ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИ-C5 АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. pH-Зависимое антитело, которое специфически связывается с C5 человека,
где pH-зависимое антитело содержит по меньшей мере одну CDR, выбранную из группы, состоящей из:
VH-CDR1, содержащей вариант SEQ ID NO: 3 с по меньшей мере одной заменой относительно SEQ ID NO: 3;
VH-CDR2, содержащей вариант SEQ ID NO: 4 с по меньшей мере одной заменой относительно SEQ ID NO: 4;
VH-CDR3, содержащей вариант SEQ ID NO: 5 с по меньшей мере одной заменой относительно SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1, содержащей вариант SEQ ID NO: 8 с по меньшей мере одной заменой относительно SEQ ID NO: 8;
VL-CDR2, содержащей вариант SEQ ID NO: 9 с по меньшей мере одной заменой относительно SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3, содержащей вариант SEQ ID NO: 10 с по меньшей мере одной заменой относительно SEQ ID NO: 10.
2. Антитело по п.1, где связывание антитела зависит от pH,
где антитело сильнее связывается с C5 при нейтральном pH, чем при кислом pH.
3. Антитело по п.1 или п.2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 47;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 57;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 49;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
4. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59 или ее вариант.
5. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
6. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 3;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 4;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 8;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 11
или их вариант или варианты.
7. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 или ее вариант.
8. Антитело по п.1 или 2, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 или ее вариант.
9. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13,
или их вариант или варианты.
10. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 3;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 4;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 14;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
11. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 или ее вариант.
12. Антитело по п.1 или 2, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или ее вариант.
13. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16,
или их вариант или варианты.
14. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 17;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 4;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 8;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
15. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 или ее вариант.
16. Антитело по п.1 или 2, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 или ее вариант.
17. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, или их вариант или варианты.
18. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 20;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 4;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
19. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 или ее вариант.
20. Антитело по п.1 или 2, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 или ее вариант.
21. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
22. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 3;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 26;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 8;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 29
или их вариант или варианты.
23. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28 или ее вариант.
24. Антитело по п.1 или 2, содержащее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 или ее вариант.
25. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31,
или их вариант или варианты.
26. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 3;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 34;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 5;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 8;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
27. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36 или ее вариант.
28. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7,
или их вариант или варианты.
29. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 37;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 38;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 39;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
30. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41 или ее вариант.
31. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
32. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 42;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 43;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 44;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10 или их вариант или варианты.
33. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 или ее вариант.
34. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
35. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 47;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 48;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 49;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
36. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51 или ее вариант.
37. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
38. Антитело по п.1 или п.2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 52;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 53;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 54;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
39. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56 или ее вариант.
40. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
41. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 37;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 62;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 39;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
42. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64 или ее вариант.
43. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
44. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 42;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 65;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 44;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
45. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67 или ее вариант.
46. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
47. Антитело по п.1 или 2, содержащее CDR:
VH-CDR1: SEQ ID NO: 52;
VH-CDR2: SEQ ID NO: 68;
VH-CDR3: SEQ ID NO: 54;
VL-CDR1: SEQ ID NO: 23;
VL-CDR2: SEQ ID NO: 9; и
VL-CDR3: SEQ ID NO: 10
или их вариант или варианты.
48. Антитело по п.1 или 2, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70 или ее вариант.
49. Антитело по п.1 или 2, содержащее
тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и
легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
или их вариант или варианты.
50. Антитело по пп.3, 7, 11, 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44 или 47, содержащее замену пролина 4 (P4) в VH CDR2 относительно SEQ ID NO: 4.
51. Антитело по п.50, в котором замена пролина 4 (P4) представляет собой одну замену, выбранную из группы, состоящей из P4→F4 (P4F), P4→L4 (P4L), P4→M4 (P4M), P4→W4 (P4W) и P4→I4 (P4I).
52. Антитело по п.51, содержащее замену пролина 4 (P4) в VH CDR2 относительно SEQ ID NO: 4 и замену треонина 9 в VH CDR2 относительно SEQ ID NO: 4.
53. Антитело по п.52, в котором замена пролина 4 (P4) представляет собой одну замену, выбранную из группы, состоящей из P4→F4 (P4F), P4→L4 (P4L), P4→M4 (P4M), P4→W4 (P4W) и P4→I4 (P4I); и замена треонина 9 (T9) представляет собой одну замену, выбранную из группы, состоящей из T9→H9 (T9H), T9→F9 (T9F), T9→L9 (T9L), T9→M9 (T9M), T9→W9 (T9W) и T9→I9 (T9I).
54. Антитело по пп.3, 7, 11, 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44 или 47, содержащее замену валина 16 (V16) в VH CDR3 относительно SEQ ID NO: 5.
55. Антитело по п.54, в котором замена валина 16 (V16) представляет собой одну замену, выбранную из группы, состоящей из V16→F16 (V16F), V16→E16 (V16E) и V16→W16 (V16W).
56. Антитело по пп.15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44 или 47, содержащее замену лейцина 9 (L9) в VH CDR1 относительно SEQ ID NO: 20.
57. Антитело по п.56, в котором замена лейцина 9 (L9) представляет собой одну замену, выбранную из группы, состоящей из L9→W9 (L9W), L9→I9 (L9I), L9→V9 (L9V), L9→Y9 (L9Y) и L9→F9 (L9F).
58. Антитело по пп.3, 7, 11, 15, 19, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41, 44 или 47, содержащее замену из двух или более замен, выбранных из группы состоящей из
пролина 4 (P4) в VH CDR2 относительно SEQ ID NO: 4,
треонина 9 (T9) в VH CDR2 относительно SEQ ID NO: 4,
валина 16 (V16) в VH CDR3 относительно SEQ ID NO: 5 и
лейцина 9 (L9) в VH CDR1 относительно SEQ ID NO: 20.
59. Антитело по п.58, содержащее две или более замен, выбранных из группы, состоящей из L9I/P4M, L9I/P4W, L9I/P4F, L9F/P4M, L9F/P4W, L9F/P4F, L9I/P4M/V16W, L9I/P4W/V16W, L9I/P4F/V16W, L9F/P4M/V16W, L9F/P4W/V16W, L9F/P4F/V16W, L9I/P4M/V16E, L9I/P4W/V16E, L9I/P4F/V16E, L9F/P4M/V16E, L9F/P4W/V16E, L9F/P4F/V16E, L9I/P4M/T9H/V16W, L9I/P4W/T9H/V16W, L9I/P4F/T9H/V16W, L9F/P4M/T9H/V16W, L9F/P4W/T9H/V16W, L9F/P4F/T9H/V16W, L9I/P4M/T9H/V16E, L9I/P4W/T9H/V16E, L9I/P4F/T9H/V16E, L9F/P4M/T9H/V16E, L9F/P4W/T9H/V16E и L9F/P4F/T9H/V16E.
60. Антитело по п.1 или 2, содержащее Fc-фрагмент.
61. Антитело по п.60, содержащее Fc-фрагмент IgG4 человека, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.
62. Антитело по п.60, содержащее Fc-фрагмент IgG4 человека с мутацией S108P относительно SEQ ID NO: 32, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33.
63. Антитело по п.60, содержащее Fc-фрагмент IgG4 человека с мутацией S108P, мутацией M308L и мутацией N314A относительно SEQ ID NO: 32, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61.
64. Способ лечения комплемент-опосредованного заболевания или расстройства у индивидуума, включающий стадию введения указанному индивидууму анти-C5 антитела по любому из пп.1-63.
65. Способ по п.64, в котором заболевание или расстройство по меньшей мере выбирают из группы, состоящей из: дегенерации желтого пятна (MD), возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), ишемического реперфузионного повреждения, артрита, ревматоидного артрита, волчанки, язвенного колита, инсульта, синдрома системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде, астмы, аллергической астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), миастении гравис, оптического нейромиелита (NMO), рассеянного склероза, задержки функции трансплантата на фоне антитело-опосредованного отторжения, атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS), окклюзии центральной вены сетчатки (CRVO), окклюзии центральной артерии сетчатки (CRAO), буллезного эпидермолиза, сепсиса, трансплантации органов, воспаления (включая, помимо прочего, воспаление, связанное с операцией в условиях искусственного кровообращения и диализом почек), гломерулопатии C3, мембранозной нефропатии, нефропатии IgA, гломерулонефрита (включая, помимо прочего, гломерулонефрит, опосредованный цитоплазматическими антителами против нейтрофилов (ANCA), волчаночный нефрит и их комбинацию), ANCA-опосредованного васкулита, HUS, индуцированного Шига-токсином, и потери беременности, вызванной антифосфолипидными антителами, или любых их комбинаций.
66. Способ снижения активности системы комплемента у индивидуума, включающий введение антитела индивиду способом введения, выбранным из группы, состоящей из энтерального введения, парентерального введения и их комбинации, где антитело представляет собой антитело по любому из пп.1-63.
2
2
67. Способ по п.66, где антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fab, Fab’, F(ab), F(ab’), scFv и их комбинаций.
68. Клетка, содержащая антитело по меньшей мере по одному из пп.1-63.
69. Клетка по п.68, которая продуцирует антитело по меньшей мере по одному из пп.1-63.
70. Клетка по п.69, которая является гибридомой.