СОСТАВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕЙТЕРИРОВАННЫЙ ДОМПЕРИДОН
COMPOSITIONS CONTAINING DEUTERATED DOMPERIDONE

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001]
Настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 62/750491, поданной 25 октября 2018 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002]
4
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим d-домперидон.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003]
Гастропарез представляет собой состояние, при котором двигательная активность желудка отсутствует или не функционирует надлежащим образом, что препятствует эвакуации содержимого желудка и нарушает пищеварение. Лечение гастропареза требует лекарственных средств, например, метоклопрамида, эритромицина или цизаприда, для стимуляции мышц желудка. Метоклопрамид имеет серьезные побочные эффекты, такие как развитие двигательных нарушений или неблагоприятные взаимодействия с другими лекарственными средствами; эритромицин подвержен утрате эффективности по мере возрастания толерантности пациента к лекарственному средству; и цизаприд имеет ограниченную доступность.
[0004]
Также для лечения гастропареза можно вводить лекарственные средства для контроля тошноты и рвоты, например, прохлорперазин, триэтилперазин, дифенгидрамин или ондансетрон. Симптомы гастропареза также можно лечить хирургическим путем, например, посредством установки еюностомических трубок, желудочных вентиляционных трубок или питающих трубок.
[0005]
Домперидон, как в дейтрерированной, так и в недейтерированной форме, является эффективным дофаминовым антагонистом, который не легко проходит через гематоэнцефалический барьер и может использоваться для лечения гастропареза. Необходимы безопасные и эффективные составы домперидона.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006]
4
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему d-домперидон формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль; глицерилстеарат и триглицерид средней цепи.
[0007]
4
В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим d-домперидон формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль; стеароилполиоксилглицерид, неионный полимер полиэтиленоксид и триглицерид средней цепи.
[0008]
4
В следующих вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим d-домперидон формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль; неионный полимер полиэтиленоксид и полиэтиленгликоль.
[0009]
В других вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения нарушения, которое представляет собой гастропарез, тошноту независимо от гастропареза, рвоту независимо от гастропареза, тошноту, ассоциированную с гастропарезом, рвоту, ассоциированную с гастропарезом, желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание, недостаточную лактацию или их комбинацию у пациента, включающим введение пациенту состава, описанного в настоящем описании. В некоторых аспектах нарушение представляет собой гастропарез. В других аспектах нарушение представляет собой желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание. В следующих аспектах нарушение представляет собой недостаточную лактацию.
[00010]
Другие аспекты и варианты осуществления изобретения станут понятными из приведенного ниже подробного описания изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[00011]
Настоящая заявка станет более понятной после прочтения совместно с прилагаемыми чертежами. Для иллюстрации изобретения на чертежах представлены иллюстративные варианты осуществления изобретения; однако описанное в настоящей заявке изобретение не ограничивается конкретными описанными композициями, способами, устройствами и системами. Кроме того, чертежи не обязательно приведены в масштабе.
[00012]
4
На фиг.1 приведен линейный график, демонстрирующий конечные уровни в плазме d-домперидона после введения составов A-F.
[00013]
На фиг.2 приведен увеличенный фрагмент фиг.1.
[00014]
4
На фиг.3 приведен линейный график, демонстрирующий среднюю концентрацию домперидона или d-домперидона у собак после 1 мг/кг, как описано в примере 3.
[00015]
max
4
На фиг.4 представлено продолжение фиг.3, которое далее иллюстрирует C и AUC домперидона и d-домперидона в формате столбиковой диаграммы.
[00016]
4
На фиг.5 представлен линейный график, сравнивающий уровни в плазме d-домперидона после введения состава A, B или F собаке, как описано в примере 4.
[00017]
4-
На фиг.6 представлен линейный график, демонстрирующий профиль фармакокинетики домперидона и dдомперидона, дозированного собакам в дозе 1 мг/кг.
[00018]
4
На фиг.7 представлена блок-схема для составления заполнением образцов плацебо d-домперидона и образцов 5 мг и 10 мг домперидона.
[00019]
max
4
На фиг.8 представлен линейный график, демонстрирующий C и AUC для суспензионных составов, содержащих d-домперидон и домперидон.
[00020]
c
4
На фиг.9 представлен линейный график, демонстрирующий скорректированный QT - абсолютные величины для образцов d-домперидона согласно примеру 3.
[00021]
c
На фиг.10 представлен график, на котором приведен скорректированый QT- абсолютные величины для образцов недейтерированного домперидона согласно примеру 3.
[00022]
max
4
На фиг.11 представлена столбиковая диаграмма, демонстрирующая изменение C % относительно носителя для образцов d-домперидона и недейтерированного домперидона согласно примеру 3.
[00023]
max
4
На фиг.12 представлена столбиковая диаграмма, демонстрирующая изменение C % относительно носителя в зависимости от дозы образцов d-домперидона и недейтерированного домперидона согласно примеру 3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[00024]
В описании форма единственного числа включает множественное число, и указание на конкретную числовую величину включает по меньшей мере эту конкретную величину, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "материал" представляет собой указание на по меньшей мере один из таких материалов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д.
[00025]
Когда величина выражена в качестве приближения с использованием описателя "приблизительно", будет понятно, что конкретная величина составляет другой вариант осуществления. Как правило, использование термина "приблизительно" указывает на приближения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств для описанного изобретения, и его следует интерпретировать в конкретном контексте, в котором он используется, исходя из его функции. Специалист в данной области способен интерпретировать это без труда. В некоторых случаях количество значимых цифр, используемых для конкретной величины, может представлять собой один неограничивающий способ определения степени слова "приблизительно". В других случаях градации, используемые в серии величин, могут использоваться для определения предполагаемого диапазона, доступного для термина "приблизительно" для каждой величины. Когда они присутствуют, все диапазоны являются инклюзивными и комбинируемыми. Таким образом, указание на величины, упоминаемые в диапазонах, включают каждую величину в этом диапазоне.
[00026]
Когда приведен перечень, если нет иных указаний, следует понимать, что каждый индивидуальный элемент этого перечня и каждая комбинация этого перечня должны интерпретироваться как отдельный вариант осуществления. Например, перечень вариантов осуществления, приведенный в качестве "A, B или C" следует понимать как включающий варианты осуществления "A", "B", "C", "A или B", "A или C", "B или C" или "A, B или C".
[00027]
Должно быть понятно, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в настоящем описании в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в едином варианте осуществления. Следовательно, если они не являются очевидно несовместимыми или не исключены, каждый индивидуальный вариант осуществления считается поддающимся комбинированию с любым другим вариантом(ами) осуществления и такая комбинация считается другим вариантом осуществления. Напротив, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены по отдельности или в любой подкомбинации. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена с исключением необязательного элемента. По существу, это утверждение предназначено для того, чтобы служить в качестве предшествующего основания для применения такой исключительной терминологии, как "единственно", "только" и т.п. применительно к упоминанию элементов формулы изобретению, или для применения "негативного" ограничения. Наконец, в то время как вариант осуществления может быть описан в качестве части серии стадий или части более общей структуры, каждая указанная стадия сама по себе может считаться независимым вариантом осуществления.
[00028]
Термины "индивидуум" и "пациент" используют взаимозаменяемо и они, как правило, относятся к млекопитающим. В некоторых вариантах осуществления пациентом или индивидуумом является человек. В других вариантах осуществления пациентом или индивидуумом является ветеринарное или сельскохозяйственное животное, домашнее животное или питомец, или животное, используемое для проведения клинических испытаний.
[00029]
"Лечение" или его варианты относится к устранению или уменьшению по меньшей мере одного физического параметра заболевания или нарушения.
[00030]
"Домперидон", как упоминают в настоящем описании, относится к 5-хлор-1-(1-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил]пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-ону, который имеет следующую структуру:
[00031]
4
"D-домперидон", как упоминают в настоящем описании, относится к 1-{3-[4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-2,3-дигидро(4,5,6,7-D4)-1H-1,3-бензодиазол-2-ону, который имеет следующую структуру:
[00032]
4
4
Любое упоминание d-домперидона также может включать, когда это указано, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты, пролекарственные формы и их производные, которые широко определяют как соединения d-домперидона, которые являются модифицированными или частично замещенными, включая, но не ограничиваясь ими, добавление одного атома, добавление реакционноспособной группы, добавление функциональной группы, образование димера или мультимера, конъюгацию с другой молекулой, такой как антитело, и т.д.
[00033]
"Фармацевтически приемлемый" относится к свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для осуществляющего производство фармацевтического химика с физической/химической точки зрения в отношении композиции, состава, стабильности, приемлемости для пациента и биодоступности.
[00034]
Фармацевтически приемлемая соль включает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, например, неорганическими кислотами, например, хлористоводородной, серной, фосфорной, дифосфорной, бромистоводородной, йодистоводородной и азотной кислотой, и органическими кислотами, например, лимонной, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной, аскорбиновой, щавелевой, янтарной, виннокаменной, бензойной, уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, циклогексилсульфаминовой (цикламовая) или п-толуолсульфоновой кислотой. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов, например, натрия или калия, и щелочноземельных металлов, например, кальция или магния, и органические основания, например, алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.
[00035]
2
Сокращенное обозначение "D", как используют в рамках изобретения, относится к стабильному изотопу водорода, который представляет собой дейтерий (тяжелый водород или H). Такие случаи "D" включают количество дейтерия, которое превышает встречающееся в природе распределение дейтерия. В некоторых вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 1%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 5%. В следующих вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 10%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 20%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 30%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 40%. В следующих вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 50%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 60%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 70%. В следующих вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 80%. В других вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 90%. В следующих вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 98% дейтерия. В следующих вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием не менее чем приблизительно 99% дейтерия. В следующих вариантах осуществления D имеет обогащение дейтерием по меньшей мере 99% дейтерия.
[00036]
c
max
Неожиданно было обнаружено, что составы недейтерированного домперидона демонстрировали пролонгирование скорректированного QT (QT), которое может иметь потенциально смертельные эффекты. Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что пролонгация QT может быть ассоциирована с относительно высокой C, которую также наблюдали для составов недейтерированного домперидона.
[00037]
4
max
max
4
in vivo
Фармацевтические составы, содержащие d-домперидон, описанные в настоящем описании, демонстрируют различные неожиданные эффекты при введении . В некоторых вариантах осуществления эти фармацевтические составы приводят к снижению C по сравнению с составами, содержащими домперидон. В других вариантах осуществления эти фармацевтические составы приводят к снижению AUC по сравнению с составами, содержащими домперидон. В следующих вариантах осуществления эти фармацевтические составы приводят к снижению C и сравнимой AUC. Кроме того, как описано в настоящем описании, описанные составы d-домперидона имеют значительно более высокую биодоступность по сравнению с недейтерированным домперидоном.
[00038]
4
4
4
4
4
Фармацевтические составы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20% (масс./масс.) в расчете на массу состава d-домперидона. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 2 до приблизительно 19% (масс./масс.), от приблизительно 3 до приблизительно 18% (масс./масс.), от приблизительно 4 до приблизительно 17% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 16% (масс./масс.), от приблизительно 6 до приблизительно 15% (масс./масс.), от приблизительно 7 до приблизительно 15% (масс./масс.), от приблизительно 8 до приблизительно 14% (масс./масс.), от приблизительно 9 до приблизительно 13% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 12% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 15% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 14% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 13% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 12% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 11% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 9% (масс./масс.), от приблизительно 1 до приблизительно 15% (масс./масс.), или от приблизительно 1 до приблизительно 10% (масс./масс.) d-домперидона. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 12% (масс./масс.) d-домперидона.В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19 или приблизительно 20% (масс./масс.) d-домперидона. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 10% (масс./масс.) d-домперидона.
[00039]
4
4
4
4
Количество d-домперидона в фармацевтических составах также может быть выражено посредством количества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг d-домперидона. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 45 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 40 мг, от приблизительно 15 до приблизительно 35 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 45 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 40 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг, от приблизительно 1 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 40 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 35 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 30 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 20 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 30 до приблизительно 50 мг, или от приблизительно 40 до приблизительно 50 мг d-домперидона. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 31, приблизительно 32, приблизительно 33, приблизительно 34, приблизительно 35, приблизительно 36, приблизительно 37, приблизительно 38, приблизительно 39, приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49 или приблизительно 50 мг d-домперидона.
[00040] Составы D
-домперидона, содержащие глицерилстеарат и триглицерид средней цепи
4
[00041]
4
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим d-домперидон или его фармацевтически приемлемую соль, глицерилстеарат и триглицерид средней цепи.
[00042]
В качестве одного из компонентов фармацевтические составы содержат глицерилстеарат. Термин "глицерилстеарат", как используют в рамках изобретения, относится к соединению, имеющему компоненты глицерил и стеарат, как показано ниже, где компоненты связаны вместе с образованием химически стабильной молекулы.
<img file="00000003.jpg" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b>Глицерил</b>
<img file="00000004.jpg" he="13" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" /><b>стеарат</b>
[00043]
В некоторых вариантах осуществления глицерилстеарат представляет собой глицерилпальмитостеарат. В других вариантах осуществления глицерилстеарат представляет собой глицериндистеарат. В следующих вариантах осуществления глицерилстеарат представляет собой глицерилдистеарат. В других вариантах осуществления фармацевтический состав может содержать комбинации глицерилстеаратов. Таким образом, фармацевтический состав может содержать 1, 2, 3, 4 или более глицерилстеаратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат глицерилпальмитостеарат и глицериндистеарат. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат глицерилпальмитостеарат и глицерилдистеарат. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат глицериндистеарат и глицерилдистеарат. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат глицерилпальмито, глицериндистеарат и глицерилдистеарат. В других вариантах осуществления глицерилстеарат представляет собой Precirol ATO 5.
[00044]
Фармацевтические составы содержат от приблизительно 2 до приблизительно 20% (масс./масс.) в расчете на массу состава глицерилстеарата. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 15% (масс./масс.) глицерилстеарата. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 6 до приблизительно 14% (масс./масс.), от приблизительно 7 до приблизительно 13% (масс./масс.), от приблизительно 8 до приблизительно 12% (масс./масс.), от приблизительно 9 до приблизительно 11% (масс./масс.), или 5 до приблизительно 15% (масс./масс.) глицерилстеарата. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14 или приблизительно 15% (масс./масс.) глицерилстеарата. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 9% (масс./масс.) глицерилстеарата. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 10% (масс./масс.) глицерилстеарата.
[00045]
.
Термин "триглицерид средней цепи", как используют в рамках изобретения, относится к триглицеридам, где часть жирной кислоты имеет алифатическую хвостовую часть из от приблизительно 6 до приблизительно 12 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления часть жирной кислоты имеет алифатическую хвостовую часть из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. В следующих вариантах осуществления алифатические хвостовые части жирных кислот являются одинаковыми. В других вариантах осуществления алифатические хвостовые части жирных кислот различаются. В следующих вариантах осуществления жирная кислота имеет алифатическую хвостовую часть из 6 атомов углерода, т.е триглицерид средней цепи представляет собой капроевую кислоту. В других вариантах осуществления жирная кислота имеет алифатическую хвостовую часть приблизительно из 8 атомов углерода, т.е. триглицерид средней цепи представляет собой каприловую кислоту. В других вариантах осуществления жирная кислота имеет алифатическую хвостовую часть приблизительно из 10 атомов углерода, т.е. триглицерид средней цепи представляет собой каприновую кислоту. В следующих вариантах осуществления жирная кислота имеет алифатическую хвостовую часть приблизительно из 12 атомов углерода, т.е. триглицерид средней цепи представляет собой лауриновую кислоту.
[00046]
Триглицерид средней цепи присутствует в фармацевтическом составе в количестве от приблизительно 70 до приблизительно 90% (масс./масс.) в расчете на массу состава. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 72 до приблизительно 88% (масс./масс.), от приблизительно 74 до приблизительно 86% (масс./масс.), от приблизительно 76 до приблизительно 84% (масс./масс.), от приблизительно 78 до приблизительно 82% (масс./масс.), от приблизительно 70 до приблизительно 85% (масс./масс.), от приблизительно 70 до приблизительно 80% (масс./масс.), от приблизительно 75 до приблизительно 90% (масс./масс.), от приблизительно 75 до приблизительно 85% (масс./масс.), от приблизительно 75 до приблизительно 80% (масс./масс.), от приблизительно 80 до приблизительно 90% (масс./масс.), от приблизительно 80 до приблизительно 85% (масс./масс.), или от приблизительно 80 до приблизительно 90% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 80 до приблизительно 85% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 70, приблизительно 71, приблизительно 72, приблизительно 73, приблизительно 74, приблизительно 75, приблизительно 76, приблизительно 77, приблизительно 78, приблизительно 79, приблизительно 80, приблизительно 81, приблизительно 82, приблизительно 83, приблизительно 84, приблизительно 85, приблизительно 86, приблизительно 87, приблизительно 88, приблизительно 89 или приблизительно 90% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 90% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 91% (масс./масс.) триглицерида средней цепи.
[00047]
4
4
В некоторых аспектах, фармацевтические составы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20% (масс./масс.) d-домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 2 до приблизительно 20% (масс./масс.) глицерилстеарата и от приблизительно 70 до приблизительно 90% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В других аспектах фармацевтические составы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 15% (масс./масс.) d-домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 5 до приблизительно 15% (масс./масс.) глицерилстеарата, и от приблизительно 80 до приблизительно 85% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В следующих аспектах, фармацевтические составы содержат от приблизительно 10% (масс./масс.) глицерилстеарата и приблизительно 90% (масс./масс.) триглицерида средней цепи.
[00048] Состав D
-домперидона, содержащий стеароилполиоксилглицерид, неионный полимер полиэтиленоксид и триглицерид средней цепи
4
[00049]
4
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим d-домперидон или его фармацевтически приемлемую соль, стеароилполиоксилглицерид, неионный полиимер полиэтиленоксид и триглицерид средней цепи.
[00050]
n
n
n
n
12
n
16
18
8-18
В качестве первого компонента фармацевтические составы содержат стеароилполиоксилглицерид. Термин "стеароилполиоксилглицерид", как используют в рамках изобретения, относится к смеси сложных эфиров глицерина и полиэтиленгликоля. Как правило, полиэтиленгликоль имеет среднюю молекулярную массу (M) от приблизительно 350 до приблизительно 1700. В некоторых вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет M от приблизительно 400 до приблизительно 1500, от приблизительно 500 до приблизительно 1400, от приблизительно 600 до приблизительно 1300, от приблизительно 700 до приблизительно 1200, от приблизительно 800 до приблизительно 1100, от приблизительно 400 до приблизительно 1300, от приблизительно 400 до приблизительно 1100, от приблизительно 400 до приблизительно 900, от приблизительно 400 до приблизительно 700, от приблизительно 500 до приблизительно 1500, от приблизительно 700 до приблизительно 1500, от приблизительно 900 до приблизительно 1500, от приблизительно 1100 до приблизительно 1500, или от приблизительно 1300 до приблизительно 1500. В других вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет M приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 650, приблизительно 700, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 850, приблизительно 900, приблизительно 950, приблизительно 1000, приблизительно 1050, приблизительно 1100, приблизительно 1150, приблизительно 1200, приблизительно 1250, приблизительно 1300, приблизительно 1350, приблизительно 1400, приблизительно 1450, приблизительно 1500, приблизительно 1550, приблизительно 1600, приблизительно 1650 или приблизительно 1700. В следующих вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет M от приблизительно 1450 до приблизительно 1550. В других вариантах осуществления смесь сложных эфиров полиэтиленгликоля и глицерина представляет собой продукт Gelucire (доступный от Gattefosse), такой как Gelucire 44/14 (содержащий моно, ди- и триглицериды и моно- и диэфиры PEG-32 (молекулярная масса от приблизительно 1450 до приблизительно 1550) и лауриновой кислоты (C), имеющие диапазон температур плавления от приблизительно 42,5 до приблизительно 47,5°C, или критическую концентрацию мицелл (CMC) 72 ± 53 г/мл при приблизительно 25°C), Gelucire 50/13 (содержащий моно-, ди- и триглицериды и моно- и диэфиры PEG-32 (M от приблизительно 1450 до приблизительно 1550) и пальмитиновой (C) и стеариновой (C) кислот, имеющие диапазон температур плавления от приблизительно 46 до приблизительно 51°C, гидрофильно-липофильный баланс (HLB) приблизительно 13, CMC приблизительно 100 мг/л при приблизительно 25°C), Gelucire 43/01 (содержащий сложные эфиры моно-, ди- и триглицеридов и жирных кислот (C), имеющие температуру плавления в диапазоне от приблизительно 42 до приблизительно 46°C, и/или HLB приблизительно 1) или Gelucire 48/16 (содержащий сложные эфиры PEG-32 (молекулярная масса от приблизительно 1450 до приблизительно 1550) и жирных кислот, имеющие температуру плавления в диапазоне от приблизительно 46 до приблизительно 50°C, HLB приблизительно 16, и/или CMC 153 ± 31 мг/л при приблизительно 25°C). В некоторых вариантах осуществления стеароилполиоксилглицерид содержит сложные моноэфиры, диэфиры и триэфиры глицерина. В других вариантах осуществления стеароилполиоксилглицерид содержит сложные моноэфиры и диэфиры полиэтиленгликолей. В следующих вариантах осуществления стеароилполиоксилглицерид содержит (i) сложные моноэфиры, диэфиры и/или триэфиры глицерина и (ii) сложные моноэфиры и/или диэфиры полиэтиленгликолей. В других вариантах осуществления стеароилполиоксилглицерид представляет собой стеароилполиоксил-32 глицерид (содержащий 32 повторяющихся элемента оксиэтилена). В следующих вариантах осуществления стеароилполиоксилглицерид представляет собой Gelucire 50/13.
[00051]
Фармацевтические составы содержат от приблизительно 3 до приблизительно 15% (масс./масс.) в расчете на массу состава стеароилполиоксилглицерида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 4 до приблизительно 14% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 13% (масс./масс.), от приблизительно 6 до приблизительно 12% (масс./масс.), от приблизительно 7 до приблизительно 11% (масс./масс.), от приблизительно 8 до приблизительно 10% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 12% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.), или от приблизительно 6 до приблизительно 8% (масс./масс.) стеароилполиоксилглицерида. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14 или приблизительно 15% (масс./масс.) стеароилполиоксилглицерида. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 7% (масс./масс.) стеароилполиоксилглицерида.
[00052]
Фармацевтический состав также содержит неионный полимер полиэтиленоксид. Термин "неионный полиэтиленоксид", как используют в рамках изобретения, относится к полимеру, имеющему следующую структуру, который является жидким при комнатной температуре.
В некоторых вариантах осуществления n составляет от приблизительно 2000 до приблизительно 100000. В других вариантах осуществления n составляет от приблизительно 2000 до приблизительно 90000; от приблизительно 2000 до приблизительно 80000; от приблизительно 2000 до приблизительно 60000; от приблизительно 2000 до приблизительно 40000; от приблизительно 2000 до приблизительно 20000; от приблизительно 2000 до приблизительно 10000; от приблизительно 2000 до приблизительно 8000; от приблизительно 2000 до приблизительно 6000; от приблизительно 2000 до приблизительно 4000; от приблизительно 4000 до приблизительно 100000; от приблизительно 8000 до приблизительно 100000; от приблизительно 10000 до приблизительно 100000; от приблизительно 20000 до приблизительно 100000; от приблизительно 40000 до приблизительно 100000; от приблизительно 60000 до приблизительно 100000; от приблизительно 80000 до приблизительно 100000; от приблизительно 4000 до приблизительно 80000; от приблизительно 6000 до приблизительно 60000; от приблизительно 8000 до приблизительно 40000; от приблизительно 10000 до приблизительно 20000. В следующих вариантах осуществления n составляет приблизительно 2000; 3000; 4000; 5000; 6000; 7000; 8000; 9000; 10000; 15000; 20000; 25000; 30000; 35000; 40000; 45000; 50000; 55000; 60000; 65000; 70000; 75000; 80000; 85000; 90000, 95000 или 100000.
[00053]
w
w
w
w
TM
В некоторых вариантах осуществления неионный полимер полиэтиленоксида имеет молекулярную массу (M) от приблизительно 400000 до приблизительно 8000000. В других вариантах осуществления неионный полиэтиленоксид имеет M от приблизительно 500000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 600000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 700000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 800000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 900000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 1000000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 2000000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 3000000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 4000000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 5000000 до приблизительно 8000000, от приблизительно 6000000 до приблизительно 8000000. В следующих вариантах осуществления неионный полимер полиэтиленоксида полимер имеет M приблизительно 500000, приблизительно 600000, приблизительно 700000, приблизительно 800000, приблизительно 900000, приблизительно 1000000, приблизительно 2000000, приблизительно 3000000, приблизительно 4000000, приблизительно 5000000, приблизительно 6000000, приблизительно 7000000 или приблизительно 8000000. В других вариантах осуществления неионный полиэтиленоксид имеет M приблизительно 7000000. В других вариантах осуществления неионный полиэтиленоксид представляет собой полиэтиленоксид 303. В следующих вариантах осуществления неионный полиэтиленоксид представляет собой POLYOX WSR 303.
[00054]
Неионный полимер полиэтиленоксид присутствует в фармацевтических составах в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40% (масс./масс.) в расчете на массу состава. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 10 до приблизительно 35% (масс./масс.), от приблизительно 15 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 20 до приблизительно 25% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 35% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 25% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 20% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 15% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 40% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 20% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 25% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 35% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 25% (масс./масс.), или от приблизительно 5 до приблизительно 20% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 12 до приблизительно 25% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 19% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида.
[00055]
Фармацевтические составы, кроме того, содержат триглицерид средней цепи, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления часть, представляющая собой жирную кислоту, имеет алифатическую хвостовую часть приблизительно из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. В следующих вариантах осуществления триглицерид средней цепи представляет собой капроевую кислоту. В других вариантах осуществления триглицерид средней цепи представляет собой каприловую кислоту. В следующих вариантах осуществления триглицерид средней цепи представляет собой каприновую кислоту. В других вариантах осуществления триглицерид средней цепи представляет собой лауриновую кислоту.
[00056]
Триглицерид средней цепи присутствует в фармацевтическом составе в количестве от приблизительно 40 до приблизительно 80% (масс./масс.) в расчете на массу состава. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 45 до приблизительно 75% (масс./масс.), от приблизительно 50 до приблизительно 70% (масс./масс.), от приблизительно 55 до приблизительно 65% (масс./масс.), от приблизительно 50 до приблизительно 80% (масс./масс.), от приблизительно 60 до приблизительно 80% (масс./масс.), от приблизительно 70 до приблизительно 80% (масс./масс.), от приблизительно 40 до приблизительно 70% (масс./масс.), от приблизительно 40 до приблизительно 60% (масс./масс.), или от приблизительно 50 до приблизительно 70% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 50 до приблизительно 68% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 40, приблизительно 41, приблизительно 42, приблизительно 43, приблизительно 44, приблизительно 45, приблизительно 46, приблизительно 47, приблизительно 48, приблизительно 49, приблизительно 50, приблизительно 51, приблизительно 52, приблизительно 53, приблизительно 54, приблизительно 55, приблизительно 56, приблизительно 57, приблизительно 58, приблизительно 59, приблизительно 60, приблизительно 61, приблизительно 62, приблизительно 63, приблизительно 64, приблизительно 65, приблизительно 66, приблизительно 67, приблизительно 68, приблизительно 69, приблизительно 70, приблизительно 71, приблизительно 72, приблизительно 73, приблизительно 74, приблизительно 75, приблизительно 76, приблизительно 77, приблизительно 78, приблизительно 79, или приблизительно 80% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 64% (масс./масс.) триглицерида средней цепи.
[00057]
4
4
В некоторых аспектах фармацевтические составы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20% (масс./масс.) в расчете на массу состава d-домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 3 до приблизительно 15% (масс./масс.) стеароилполиоксилглицерида, от приблизительно 5 до приблизительно 40% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида и от приблизительно 40 до приблизительно 80% (масс./масс.) триглицерида средней цепи. В других аспектах фармацевтические составы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.) в расчете на массу состава d-домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.) стеароилполиоксилглицерида, от приблизительно 12 до приблизительно 25% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида и от приблизительно 50 до приблизительно 68% (масс./масс.) триглицерида средней цепи.
[00058] Состав D
-домперидона, содержащий неионный полимер полиэтиленоксид и полиэтиленгликоль
4
[00059]
4
В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим d-домперидон или его фармацевтически приемлемую соль, неионный полимер полиэтиленоксид и полиэтиленгликоль.
[00060]
TM
В качестве одного из компонентов фармацевтические составы содержат неионный полимер полиэтиленоксид, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления неионный полиэтиленоксид представляет собой полиэтиленоксид 303. В следующих вариантах осуществления неионный полиэтиленоксид представляет собой POLYOX WSR 303.
[00061]
Неионный полимер полиэтиленоксид присутствует в фармацевтических составах в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 30% (масс./масс.) в расчете на массу состава. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 10 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 15 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 20 до приблизительно 25% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 30% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 25% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 20% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 15% (масс./масс.), от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 20% (масс./масс.), от приблизительно 10 до приблизительно 25% (масс./масс.) или от приблизительно 5 до приблизительно 20% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 10 до приблизительно 20% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, или приблизительно 30% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 15% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида.
[00062]
Фармацевтические составы также содержат полиэтиленгликоль. Термин "полиэтиленгликоль", как используют в рамках изобретения, относится к химическому соединению, имеющему следующую структуру, которое является жидким при комнатной температуре, где m составляет от приблизительно 7 до приблизительно 20.
w
w
w
w
В некоторых вариантах осуществления m составляет от приблизительно 7 до приблизительно 15, от приблизительно 7 до приблизительно 10, от приблизительно 8 до приблизительно 15, от приблизительно 8 до приблизительно 10, от приблизительно 9 до приблизительно 15, или от приблизительно 9 до приблизительно 13. В других вариантах осуществления m составляет приблизительно от 8 до 9. В следующих вариантах осуществления m составляет приблизительно 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или приблизительно 20. В следующих вариантах осуществления m составляет приблизительно 8. В других вариантах осуществления m составляет приблизительно 9. Полиэтиленгликоль также имеет молекулярную массу (M) от приблизительно 300 до приблизительно 1000. В некоторых вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет M от приблизительно 400 до приблизительно 900, от приблизительно 500 до приблизительно 800, от приблизительно 600 до приблизительно 700, от приблизительно 300 до приблизительно 900, от приблизительно 300 до приблизительно 800, от приблизительно 300 до приблизительно 700, от приблизительно 300 до приблизительно 600, от приблизительно 300 до приблизительно 500, от приблизительно 400 до приблизительно 1000, от приблизительно 500 до приблизительно 1000, от приблизительно 600 до приблизительно 1000, от приблизительно 700 до приблизительно 1000, от приблизительно 800 до приблизительно 1000 или от приблизительно 900 до приблизительно 1000. В следующих вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет M приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 650, приблизительно 700, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 850, приблизительно 900, приблизительно 950 или приблизительно 1000. В других вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет M приблизительно 400. В других вариантах осуществления полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.
[00063]
Фармацевтические составы содержат от приблизительно 70 до приблизительно 90% (масс./масс.) в расчете на массу состава полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат от приблизительно 70 до приблизительно 85% (масс./масс.), от приблизительно 70 до приблизительно 80% (масс./масс.), от приблизительно 70 до приблизительно 75% (масс./масс.), от приблизительно 75 до приблизительно 90% (масс./масс.), от приблизительно 80 до приблизительно 90% (масс./масс.) или от приблизительно 85 до приблизительно 90% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 70, приблизительно 71, приблизительно 72, приблизительно 73, приблизительно 74, приблизительно 75, приблизительно 76, приблизительно 77, приблизительно 78, приблизительно 79, приблизительно 80, приблизительно 81, приблизительно 82, приблизительно 83, приблизительно 84, приблизительно 85, приблизительно 86, приблизительно 87, приблизительно 88, приблизительно 89 или приблизительно 90% (масс./масс.). В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 75% (масс./масс.) полиэтиленгликоля.
[00064]
4
4
В некоторых аспектах фармацевтические составы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20% (масс./масс.) в расчете на массу состава d-домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 5 до приблизительно 30% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида и от приблизительно 70 до приблизительно 90% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В других аспектах фармацевтические составы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.) в расчете на массу состава d-домперидона или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 10 до приблизительно 20% (масс./масс.) неионного полимера полиэтиленоксида и от приблизительно 70 до приблизительно 80% (масс./масс.) полиэтиленгликоля.
[00065]
Фармацевтические составы, описанные в настоящем описании, также могут содержать один или несколько антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы содержат один антиоксидант. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат два антиоксиданта. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат три антиоксиданта. Антиоксидант может быть выбран специалистами в данной области. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), пропилгаллат, метабисульфит калия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия или витамин E. В других вариантах осуществления антиоксидант представляет собой BHA. В следующих вариантах осуществления антиоксидант представляет собой BHT. В других вариантах осуществления антиоксидант представляет собой BHA и BHT.
[00066]
Общее количество антиоксиданта в фармацевтическом составе составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5% (масс./масс.) от общей массы состава. В некоторых вариантах осуществления количество одного или нескольких антиоксидантов в фармацевтическом составе составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,4, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,1% (масс./масс.). В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,01, приблизительно 0,02, приблизительно 0,03, приблизительно 0,04, приблизительно 0,05, приблизительно 0,06, приблизительно 0,07, приблизительно 0,08, приблизительно 0,09, приблизительно 0,10, приблизительно 0,11, приблизительно 0,12, приблизительно 0,013, приблизительно 0,014, приблизительно 0,015, приблизительно 0,016, приблизительно 0,017, приблизительно 0,018, приблизительно 0,019, приблизительно 0,20, приблизительно 0,21, приблизительно 0,22, приблизительно 0,23, приблизительно 0,24, приблизительно 0,25, приблизительно 0,26, приблизительно 0,27, приблизительно 0,28, приблизительно 0,29, приблизительно 0,30, приблизительно 0,31, приблизительно 0,32, приблизительно 0,33, приблизительно 0,34, приблизительно 0,35, приблизительно 0,36, приблизительно 0,37, приблизительно 0,38, приблизительно 0,39, приблизительно 0,40, приблизительно 0,41, приблизительно 0,42, приблизительно 0,43, приблизительно 0,44, приблизительно 0,45, приблизительно 0,46, приблизительно 0,47, приблизительно 0,48, приблизительно 0,49 или приблизительно 0,50% (масс./масс.). В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,05% (масс./масс.) антиоксиданта. В следующем варианте осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,15% (масс./масс.) антиоксиданта. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,1% (масс./масс.) BHA. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,05% (масс./масс.) BHT. В других вариантах осуществления фармацевтические составы содержат приблизительно 0,1% (масс./масс.) BHA и 0,05% (масс./масс.) BHT.
[00067]
4
Составы d-домперидона, описанные в настоящем описании, являются пригодными в различных способах лечения, включая, но не ограничиваясь ими, способы лечения нарушения, которое представляет собой гастропарез, тошноту независимо от гастропареза, рвоту независимо от гастропареза, тошноту, ассоциированную с гастропарезом, рвоту, ассоциированную с гастропарезом, желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание, недостаточную лактацию, тошноту и/или рвоту, ассоциированную с химиотерапией, или их комбинацию. Способы включают введение пациенту фармацевтического состава, описанного в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения гастропареза. В других вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения тошноты независимо от гастропареза. В следующих вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения рвоты независимо от гастропареза. В других вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения тошноты, ассоциированной с гастропарезом. В следующих вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения рвоты, ассоциированной с гастропарезом. В других вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения желудочно-кишечного рефлюксного заболевания. В следующих вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения недостаточной лактации. В других вариантах осуществления способы являются пригодными для лечения тошноты и/или рвоты, ассоциированной с химиотерапией.
[00068]
Фармацевтические составы можно вводить любым путем, который является приемлемым для введения недейтерированного домперидона. В некоторых вариантах осуществления фармацевтических составов введение является пероральным, трансдермальным, парентеральным или их комбинацией. В следующих вариантах осуществления введение является пероральным.
[00069]
Фармацевтические составы могут быть составлены для введения в твердой или жидкой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме таблетки, каплеты, капсулы, порошка, мягкой таблетки, суспензии или жидкости, или их комбинации. В других вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме таблеток. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме каплет. В других вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме капсулы. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме порошка. В других вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме мягких таблеток. В следующих вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме суспензии. В других вариантах осуществления фармацевтические составы составлены в форме жидкости.
[00070]
Следующие примеры предоставлены для иллюстрации некоторых из идей, описанных в настоящем описании. В то время как считается, что в каждом примере приведены конкретные индивидуальные варианты осуществления составов, способов получения и применения, ни один из примеров не следует считать ограничивающим более общие варианты осуществления, описанные в настоящем описании.
[00071]
max
max
last
last
В приведенных ниже примерах были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количества, температура и т.д.), однако необходимо учитывать некоторую экспериментальную погрешность и отклонение. Если нет иных указаний, температура приведена в градусах C; C=максимальная концентрация в плазме; t=время максимальной концентрации в плазме; MRT=среднее время нахождения, вычисленное до последнего наблюдаемого момента времени; AUC=площадь под кривой, вычисленная до последнего наблюдаемого момента времени.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение состава
[00072]
4
Пять составов, т.е A-E, содержавших d-домперидон, получали путем комбинирования компонентов, идентифицированных в таблице 1.
<b>Таблица 1</b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Состав</b><b>(%)</b>
<b>A</b>
<b>B</b>
<b>C</b>
<b>D</b><b>Таблетка</b>
<b>E</b>
d<sub>4</sub>-домперидон
10,0
9,6
10,0
2,5
4,6
Precirol ATO 5
9,75
0
0
0
0
Gelucire 50/13
0
7,2
0
0
0
Cremophor RH40
0
0
0
0
13,9
PEO 303
0
19,4
15,0
20,0
0
PEG 400
0
0
75,0
0
6,9
Avicel PH 102
0
0
0
77,5
0
Compritol ATO 888
0
0
0
0
10,0
Олеиновая кислота
0
0
0
0
64,6
MCT
80,25
63,8
0
0
0
Масса содержимого/таблетки (мг)
100,0
104,0
100,0
400,0
217,0
[00073]
Составы A-C и E составляли в качестве жидкости или полутвердого вещества, и ими заполняли капсулы, и состав D прессовали для формирования таблетки с использованием объединенного пресса-резчика.
Пример 2: Исследование PK на собаках с составами d
-домперидона
4
[00074]
4
4
TM
В этом испытании проводили оценку пероральной экспозиции домперидона и d-домперидона у самцов собак породы бигль после перорального введения различных составов капсул или таблеток с d-домперидоном, как показано в примере 1, и суспензионного состава домперидона, полученного посредством комбинирования 0,5% эфира целлюлозы Methocel, 0,2% полисорбата 80 (Tween 80) и 0,72% молочной кислоты.
[00075]
4
4
Каждый состав d-домперидона дозировали перорально (п/о) в количестве 10 мг/собака, и состав домперидона дозировали перорально в дозе 1 мг/кг. Взятие образцов крови проводили вплоть до 24 часов после дозирования и проводили определение концентраций домперидона или домперидона-d в плазме посредством LCMS/MS. Фармакокинетические параметры определяли с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin (v8.0). Средние концентрации в плазме и фармакокинетические параметры обобщенно приведены в таблице 2.
<b>Таблица 2</b>
<b>Показатель</b>
<b>Состав</b>
<b>A</b>
<b>B</b>
<b>C</b>
<b>D</b>
<b>E</b>
<b>F</b>
<b>Дозируемая масса (мг)</b>
10
10
10
10
10
10
<b>Доза (мг/кг)</b>
0,8
0,9
0,9
0,8
0,9
1
<b>C</b><sub><b>max</b></sub><b> (нг/мл)</b>
23,7
38,5
55,1
7,09
165
100
<b>t</b><sub><b>max</b></sub><b> (ч)</b>
3
3
2
3
0,8
1
<b>MRT</b><sub><b>last </b></sub><b>(ч)</b>
7,9
6,46
4,64
10,2
3,1
3,34
<b>AUC</b><sub><b>last</b></sub><b> (ч нг/мл)</b>
332
415
359
130
641
475
[00076]
max
max
last
last
max
max
max
В таблице 2 представлены измеренные C, t, MRT и AUC и показано, что составы A-C продемонстрировали значительное уменьшение C, более длительное MRT и сравнимую AUC относительно состава F. Состав D продемонстрировал значительно более низкую C и AUC и значительно более высокое MRT по сравнению с составом F. Однако состав E продемонстрировал значительно более высокую C и AUC по сравнению с составом F. См. фиг.1-2.
Пример 3: Сердечно-сосудистое испытание на собаках, демонстрирующее минимизацию QT
с использованием d
-домперидона
c
4
[00077]
4
Потенциальные сердечно-сосудистые эффекты недейтерированного домперидона и d-домперидона оценивали у собак породы бигль. Пероральные суспензии вводили посредством принудительного кормления для целей сравнения.
[00078]
TM
4
В одном исследовании проводили оценку недейтерированного домперидона с использованием состава 0,5% Methocel (гидроксипропилметилцеллюлоза), 0,2% полисорбата 80 (Tween 80) и 0,72% молочной кислоты в стерильной воде для инъекций. USP. Состав d-домперидон представлял собой состав A, пример 1. Для недейтерированного домперидона составы получали путем смешения соответствующего количества недейтерированного домперидона для достижения номинальной концентрации 0,2, 1 и 4 мг/мл. Собакам породы бигль проводили дозирование 5 мл/кг посредством принудительного кормления для обеспечения доз 1, 5 и 20 мг/кг и контроля в виде носителя. См. таблицу 3. Одному животному/введение проводили дозирование каждую неделю с периодом вымывания между введениями по меньшей мере 2 суток до тех пор, пока животному не проводили все введение. Тем же 4 животным проводили введение в соответствии со схемой латинского квадрата. Систолическое кровяное давление, диастолическое кровяное давление, частоту сердечных сокращений и электрокардиограмму в отведении II регистрировали непрерывно. Измерение начинали за 1,5 часа перед введением дозы, и все параметры непрерывно регистрировали в течение 24 ч после окончания дозирования последнему животному.
<b>Таблица 3</b>
<b>Номер введения</b>
<b>Путь введения</b>
<b>Уровень дозы (мг/кг)</b>
<b>Количество самцов животных</b>
1
Принудительное кормление
0
4
2
Принудительное кормление
1
4
3
Принудительное кормление
5
4
4
Принудительное кормление
20
4
[00079]
c
c
Индивидуальную коррекцию у животного (QTVdW) вычисляли с использованием формулы Van de Water. При коррекции с помощью формулы Van de Water, QTVdW возрастал вплоть до 23 и 21 мс при дозах 5 и 20 мг/кг, соответственно, после дозирования недейтерированного домперидона.
[00080]
В таблице 4 указано изменение (% и мс) от соответствующего совпадающего по времени контроля для каждого введения недейтерированного домперидона.
<b>Таблица 4: Процентное изменение QT</b><sub><b>c</b></sub><b></b>
<b>Введение</b>
<b>Сегмент 1 (0-6 часов)</b>
<b>Сегмент 2 (7-24 часов)</b>
<b>Максимальное % изменение/</b><b>время</b>
<b>Длительность эффекта (количество часов после введения дозы)</b>
1 мг/кг
+6% (13 мс)
+2% (4 мс
6% (2 часа)
1-2
5 мг/кг
+11% (23 мс)
+7% (15 мс)
11% (2 часа)*
0,5-6
20 мг/кг
+10% (21 мс)
+7% (16 мс)
10% (2 часа)*
0,5-4
мс - миллисекунды* - статистически значимое
[00081]
4
Для дейтерированного домперидона самцам собак независимо перорально вводили носитель (0 мг; капсула) и капсулы, содержавшие d-домперидон на уровнях доз 20, 110 или 385 мг. Одному животному/введение проводили дозирование каждую неделю по меньшей мере с 3-дневным периодом вымывания между введениями до проведения у каждого животного всех введений. См. таблицу 5. Тем же 5 животным проводили все введения согласно схеме латинского квадрата с вымыванием в течение по меньшей мере 3 суток между введениями. Мониторинг температуры тела, кровяного давления, частоты сердечных сокращений и электрокардиограммы (ЭКГ) проводили непрерывно в течение по меньшей мере 2 часов перед дозированием и в течение по меньшей мере 24 часов после дозирования.
<b>Таблица 5</b>
<b>Номер введения</b>
<b>Путь введения</b>
<b>Уровень дозы</b>
<b>Количество самцов животных </b>
1
Капсула
0 мг
5
2
Капсула
20 мг
5
3
Капсула
110 мг
5
4
Капсула
385 мг
5
[00082]
c
За трое суток перед исследованием животным проводили непрерывный мониторинг в течение по меньшей мере 24 часов в отношении температуры тела и сердечно-сосудистых конечных результатов, в то время как они находились в исходной колонии (за 10 дней до первого введения). Эти данные получали с интервалами 1 минута. Первые 24 часа получения данных использовали для вычисления интервала QTc. Мониторинг температуры, кровяного давления, частоты сердцебиений (установленных из измерения кровяного давления и ЭКГ) и ЭКГ проводили непрерывно от по меньшей мере 2 часов до введения дозы до по меньшей мере 24 часов после введения дозы. Данные получали и анализировали с интервалами 1 минута и указывали с 15-минутными интервалами. Интервал QT вычисляли с использованием методики на основе способа, описанного Spence ("The heart rate corrected QT interval of conscious beagle dogs: a formula based on analysis of covariance," Toxicol Sci, 1998; 45:247 258) и модифицированного Miyazaki and Tagawa ("Rate-correction technique for QT interval in long term telemetry ECG recording in beagle dogs," Exp. Anim., 2002; 51:465 475). Взятие образцов крови (приблизительно 1 мл) проводили через яремную вену и через 8 и 24 часов после введения дозы для подтверждения экспозиции.
[00083]
c
4
Происходило зависимое от времени повышение интервала QT после введения 110 мг и 385 мг, которое имело сходную величину между введениями. Индивидуальные временные интервалы от 9 до 20 часов после введения 110 мг и 385 мг достигали статистической значимости с максимальным повышением вплоть до 13% (30 мс) по сравнению с совпадающим по времени введением носителя. В таблице 6 указано изменение (% и мс) относительно соответствующего совпадающего во времени контроля для каждого введения d-домперидона.
<b>Таблица 6: Процентное изменение QT</b><sub><b>c</b></sub><b></b>
<b>Введение</b>
<b>Сегмент 1 (0-6 часов)</b>
<b>Сегмент 2 (7-24 часа)</b>
<b>Максимальное % изменение/время</b>
<b>Длительность эффекта (часы после введения дозы)</b>
20 мг
+1% (3 мс)
+0% (1 мс)
4% (3,5 часа)
1,5-12
110 мг
+5% (12 мс)
+1% (2 мс)
10% (5 часов)*
0,5-12
385 мг
+8% (17 мс)
+6% (13 мс)
13% (6 часов)*
0,5-24+
мс - миллисекунды* - статистически значимое
[00084]
4
c
c
c
На фиг.9 и 10 проиллюстрирован эффект различных доз d-домперидона и недейтерированного домперидона на изменение QT. На графиках продемонстрировано, что при более низких дозах недейтерированного состава существует более высокий эффект на изменение QT по сравнению с более высокими дозами дейтерированного состава. Этот также графически представлено на фиг.11 и 12, на которых показан эффект изменения QT при максимальной концентрации в плазме.
Пример 4: Сравнение параметров PK для суспензионных составов d
-домперидона и домперидона
4
[00085]
max
4
Проводили сравнение величин C и AUC домперидона и d-домперидона, дозированных в различных дозах, у собак. Данные для недейтерированного домперидона получали, как описано в Heykants, "On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man I. Plasma levels of domperidone in rats and dogs. Age related absorption and passage through the blood brain barrier in rats," European J. of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 1981, 6(1):27-36, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, где собакам вводили капсулы, содержащие различные количества домперидона.
[00086]
4
4
Получалисуспензионный состав d-домперидона, и он содержал 0,5% Methocel, 0,1% полисорбат 80 и 0,72% молочную кислоту. Затем суспензию d-домперидона вводили собакам, как описано в примере 2 или 3, в различных дозах, показанных в таблице 7.
<b>Таблица 7</b>
<b>Доза (мг/кг)</b>
<b>Суспензия d</b><sub><b>4</b></sub><b>-домперидона </b>
<b>Суспензия домперидона </b>
<b>Суспензия D</b><sub><b>4</b></sub><b>-домперидона </b>
<b>Суспензия домперидона </b>
<b>C</b><sub><b>max</b></sub>
<b>AUC</b>
2,5
-
94
-
700
3
356
-
1440
-
10
1570
322
6760
2600
40
5610
975
34200
8900
[00087]
4
max
Данные, приведенные в таблице 7 и на фиг.8, показывают, что d-домперидон обеспечивает значительно более высокую биодоступность, в том числе более высокую C (в 4-5 раз) и AUC (в 2-4 раза), по сравнению с домперидоном.
Пример 5: Исследование PK на собаках для снижающей восприимчивость C
max
[00088]
4
4
4
TM
В этом исследовании проводили оценку пероральной экспозиции домперидона и d-домперидона у самцов собак породы бигль после перорального введения капсул, независимо содержащих составы A и B d-домперидона согласно примеру 1, и суспензионного состава домперидона, полученного посредством комбинирования 0,5% простого эфира целлюлозы Methocel, 0,2% полисорбата 80 (Tween 80) и 0,72% молочной кислоты. Композиции составов d-домперидона (A и B) повторно указаны в таблице 8.
<b>Таблица 8</b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество (%)</b>
<b>Состав A</b>
d<sub>4</sub>-домперидон
10,0
Precirol ATO 5
9,75
Триглицериды средней цепи
80,25
Итого
100,0
<b>Состав B</b>
d<sub>4</sub>-домперидон
9,6
Gelucire 50/13
7,2
PEO 303
19,4
Триглицериды средней цепи
63,8
Итого
100,0
[00089]
4
4
Состав d-домперидона вводили перорально (п/о) в дозе 10 мг/собака и состав домперидона вводили перорально в дозе 1 мг/кг. Взятие образцов крови проводили вплоть до 24 часов после введения дозы и концентрации домперидона или d-домперидона в плазме определяли посредством LCMS/MS. Фармакокинетические параметры определяли с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin (v8.0). Средние концентрации в плазме и фармакокинетические параметры обобщенно представлены в таблице 9.
<b>Таблица 9</b>
<b>Состав A</b>
<b>Состав B</b>
<b>Состав F (домперидон)</b>
<b>Дозированная масса (мг)</b>
10
10
10
<b>Доза (мг/кг)</b><sup><b>1</b></sup>
0,8
0,9
1
<b>C</b><sub><b>max</b></sub><b> (нг/мл)</b>
23,7
38,5
39,2
<b>t</b><sub><b>max</b></sub><b> (ч)</b>
3
3
0,67
<b>MRT</b><sub><b>last</b></sub><b> (ч)</b>
7,9
6,46
2,57
<b>AUC</b><sub><b>last</b></sub><b> (ч∙нг/мл)</b>
350<sup>1</sup>
415<sup>1</sup>
129
<sup>1</sup> доза, нормализованная к 1 мг/кг
[00090]
max
См. фиг.5. Эти данные иллюстрируют, что состав A продемонстрировал значительное уменьшение C по сравнению с недейтерированным домперидоном, и составы как A, так и B, продемонстрировали значительное повышение среднего времени нахождения AUC по сравнению с недейтерированным домперидоном.
Пример 6: Исследование PK на собаках с составом A
[00091]
4
4
TM
В этом исследовании проводили оценку пероральной экспозиции состава домперидона и d-домперидона у самцов собак породы бигль. Получали независимо состав капсул d-домперидона ("состав A" из примера 1), как повторно указано в таблице 10, и суспензионный состав домперидона, полученный посредством комбинирования 0,5% простого эфира целлюлозы Methocel, 0,2% полисорбата 80 (Tween 80) и 0,72% молочной кислоты.
<b>Таблица 10: Состав A</b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество (%)</b>
d<sub>4</sub>-домперидон
10,0
Precirol ATO 5
9,75
Триглицериды средней цепи
80,25
<b>Итого</b>
100,0
[00092]
4
4
Состав d-домперидона вводили перорально (п/о) в дозе 10 мг/собака и состав домперидона вводили перорально в дозе 1 мг/кг. Взятие образцов крови проводили вплоть до 36 часов после введения дозы и концентрации домперидона или d-домперидона в плазме определяли посредством LCMS/MS. Фармакокинетические параметры определяли с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin (v8.0). Средние концентрации в плазме и фармакокинетические параметры обобщенно представлены в таблице 11.
<b>Таблица 11</b>
<b>Домперидон</b>
<b>d</b><sub><b>4</b></sub><b>-домперидон (состав A)</b>
<b>Изменение</b>
<b>C</b><sub><b>max</b></sub><b> (нг/мл)</b>
52,7 (0,656)
14,3 (3,9)
-72,87%
<b>MRT</b><sub><b>last</b></sub><b> (ч)</b>
5,00 (0,327)
14,8 (2,88)
2,96 x
<b>AUC</b><sub><b>∞</b></sub><b> (ч∙нг /мл)</b>
335
315
-5,97%
[00093]
max
См. фиг.6. Эти данные иллюстрируют, что состав A демонстрирует сходную AUC, значительное снижение C и увеличение среднего времени нахождения по сравнению с недейтерированным домперидоном.
Пример 7: Использование антиоксидантов
[00094]
4
4
18
Проводили исследование для оценки эффекта антиоксидантов на деградацию d-домперидона. Образцы получали и анализировали изначально, и хранили при 60°C и вновь анализировали через 28 суток. Способ обращенно-фазовой ВЭЖХ использовали для определения примесей d-домперидона. Анализ посредством градиентной ВЭЖХ проводили с использованием колонки Waters Atlantis dC (или эквивалента), содержащей метанол аммоний-ацетатной подвижной фазы и УФ-детекции. Состав представлен в таблице 12, и результаты для составов с антиоксидантами и без них представлены в таблице 13.
<b>Таблица 12</b>
<b>Ингредиент</b>
<b>%</b>
<b>мг/капсула</b>
d<sub>4</sub>-домперидон
10,00%
10,00
Precirol ATO 5
9,75%
9,75
Бутилированный гидроксианизол (BHA)
0,10%
0,10
Бутилированный гидрокситолуол (BHT)
0,05%
0,05
Триглицериды средней цепи (MCT)
80,1%
80,10
<b>Итого</b>
<b>100,0 мг</b>
<b>Таблица 13: Обобщение результатов для примесей </b>
<b>Пик примесей</b>
<b>% примесей</b>
<b>Состав без BHT/BHA, T=0</b>
<b>Состав без BHT/BHA, T=28</b>
<b>Состав с BHT/BHA</b>
RRT 0,45
0,040
0,039
0,051
RRT 0,76
1,548
1,682
0,045
RRT 0,93
0,034
0,033
0,053
RRT 1,09
0,123
0,108
0,155
RRT 1,12
0,144
0,140
0,146
RRT 1,14
0,373
0,352
0,381
RRT 1,26
0,508
0,461
0,515
<b>Общее количество примесей</b>
2,77
2,82
1,35
[00095]
Эти данные иллюстрируют, что составы, содержащие антиоксидант, выдерживали окисление в условиях нагревания до 60°C. Однако образцы, в которых отсутствовал антиоксидант, в тех же условиях нагревания продемонстрировали значительный уровень окисления.
Пример 8
[00096]
4
Фармацевтические составыD-домперидона получали и инкапсулировали на устройстве GMP с использованием количеств, указанных в таблицах 14-16. В частности, составление активных веществ проводили в атмосфере азота и при желтом освещении. См. фиг.7. Затем партии инкапсулировали с использованием овального штампа 2C и клина, обеспечивающего одно отверстие на дне размером 0,040", при температуре приблизительно от 38,7 до 51,7°C. Капсулы полировали вручную смесью триглицерид средней цепи/лецитин (97% MCT/3%лецитин).
<b>Таблица 14: Состав для содержимого мягких таблеток плацебо d</b><sub><b>4</b></sub><b>-домперидона </b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Теоретическое количество /капсула (мг)</b>
<b>Теоретическое количество (г)</b>
Триглицериды средней цепи
90,1
4505,0
Глицерилдистеарат
9,75
487,5
Бутилированный гидроксианизол, NF
0,1
5,0
Бутилированный гидрокситолуол, NF
0,05
2,5
Итого
100,0
5000,0
<b>Таблица 15: Состав для содержимого мягких таблеток d</b><sub><b>4</b></sub><b>-домперидона 5 мг </b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Теоретическое количество/капсула (мг)</b>
<b>Теоретическое количество (г)</b>
d<sub>4</sub>-домперидон
5,0
100,00
Триглицериды средней цепи
85,1
1702,00
Глицерилдистеарат
9,75
195,00
Бутилированный гидроксианизол, NF
0,1
2,00
Бутилированный гидрокситолуол, NF
0,05
1,00
Итого
100,0
2000,00
<b>Таблица 16: Состав для содержимого мягких таблеток d</b><sub><b>4</b></sub><b>-домперидона 10 мг </b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Теоретическое количество/капсула (мг)</b>
<b>Теоретическое количество (г)</b>
d<sub>4</sub>-Домперидон
10,0
200,00
Триглицериды средней цепи
80,1
1602,00
Глицерилдистеарат
9,75
195,00
Бутилированный гидроксианизол, NF
0,1
2,00
Бутилированный гидрокситолуол, NF
0,05
1,00
Итого
100,0
2000,00
[00097]
Следует понимать, что, хотя изобретение описано применительно к его предпочтительным конкретным вариантам осуществления, вышеуказанное описание и примеры, которые следуют после него, предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что могут быть внесены различные изменения, и может быть осуществлена замена на эквиваленты без отклонения от объема, и, кроме того, что другие аспекты, преимущества и модификации станут понятными специалистам в области, к которой изобретение относится. В дополнение к вариантам осуществления, описанным в настоящем описании, настоящее изобретение предусматривает и притязает на изобретения в результате комбинирования признаков изобретения, цитированных в настоящем описании, и признаков цитированных документов уровня техники, которые дополняют признаки настоящего изобретения. Аналогично, будет понятно, что какой-либо описанный материал, признак или изделие можно использовать в комбинации с любым другим материалом, признаком или изделием, и что такие комбинации считаются входящими в объем настоящего изобретения.
[00098]
Раскрытие каждого патента, патентной заявки и публикации, цитированных или описанных в настоящем документе, включено в настоящее описание в качестве ссылки в каждом случае в полном объеме для всех целей.