ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
ANTIVIRAL REMEDIES FOR TREATMENT AND PREVENTION OF HIV INFECTION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, обладающим свойствами ингибирования репликации ВИЧ. В изобретении предлагаются новые соединения пиримидина формулы I, предназначенные для лечения и профилактики ВИЧ-опосредованных заболеваний. Изобретение также относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, их содержащим. Изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения и профилактики ВИЧ у субъектов, страдающих от ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека), либо подверженных риску заражения ВИЧ-инфекцией.
Уровень техники
Соединения, структурно родственные настоящим противовирусным соединениям, описаны в предшествующем уровне техники:
Список источников:
J. Guillemont и др., заявка WO 2006/035068, опубликованная 6 апреля 2006 г,
J. Guillemont и др., заявка WO 2006/035067, опубликованная 6 апреля 2006 г.,
J. Guillemont и др., заявка WO 2006/045828, опубликованная 4 мая 2006 г.,
J. Guillemont и др., заявка WO 2006/035369, опубликованная 6 апреля 2006 г.,
Н.А. De Коек и Р. Wigerinck, заявка WO 2006/094930, опубликованная 14 сентября 2006 г.
Н.А. De Коек и Р. Wigerinck, заявка WO 2006/087387, опубликованная 24 августа 2006 г.
P.A.J. Jansen и др., J. Med Chem, 48(6), 1901-1909 (2005)
K. Das и др., J. Med. Chem., 47(10), 2550-2660 (2004).
J. Guillemont и др., J. Med. Chem., 48(6), 2072-2079 (2005).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1
,
1
где R выбирается независимо и представляет собой Н-, -CN, CN-СН=СН-;
1
2
2
n
1
2
X, X представляют собой заместитель вида (СН), причем n выбирается независимо для X, X и может принимать значения от 1 до 3;
1
2
Y выбирается независимо и представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, или заместители вида:
b
1
6
1
6
6
3
9
R выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C-C-алкил, замещенный или незамещенный -C-C-алкенил, замещенный или незамещенный-C-арил, замещенный или незамещенный -5÷6-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный -C-C-циклоалкил, или замещенный или незамещенный 4÷9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; или его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы 1 ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 и могут использоваться в способе профилактики и лечения ВИЧ-опосредованных заболеваний.
Настоящее изобретение относится также к композиции, содержащей соединения формулы I, которую можно использовать для профилактики и лечения ВИЧ-опосредованных заболеваний. Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, которые можно использовать при лечении одним лекарственным средством или при комбинированном лечении с другими противовирусными агентами.
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к одному из следующих соединений
Раскрытие изобретения
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы I
,
1
где R выбирается независимо и представляет собой Н-, -CN, CN-СН=СН-;
1
2
2
n
1
2
X, X представляют собой заместитель вида (СН), причем n выбирается независимо для X, X и может принимать значения от 1 до 3;
1
2
Y выбирается независимо и представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, или заместители вида:
b
1
6
1
6
6
3
9
R выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -C-C-алкил, замещенный или незамещенный -C-C-алкенил, замещенный или незамещенный -С-арил, замещенный или незамещенный -5÷6-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный -C-C-циклоалкил, или замещенный или незамещенный 4÷9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; или его фармацевтически приемлемые соли,
2
n
Где Rb может быть присоединен к остальной части молекулы через линкер вида (CH), n выбирается из 1 до 3.
В другом варианте настоящее изобретение к соединению формулы I
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-4
9
9
10
9
9
10
9
9
8
7
7
где R1 выбирается независимо и представляет собой Н, CN, CN-CH=CH, C=O, СН=СН-СООН, замещенный или незамещенный 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома О; аминокарбонил; NH; замещенный или незамещенный Cалкил; галоген; замещенный или незамещенный Cалкилокси; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; замещенный или незамещенный CалкилоксиСалкил, замещенный или незамещенный Салкенил; замещенный или незамещенный Салкинил; -С(=N-О-R)-Cалкил; R и -Rb-R;
1
2
2
n
1
2
X, X представляют собой заместитель вида (СН), причем n выбирается независимо для X, X;
1
2
Y выбирается независимо и представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, или заместители вида:
b
7
9
1
6
6
6
3
6
3
9
R выбирается независимо и представляет собой -Н, циано, аминокарбонил, замещенный или незамещенный -C-C-алкил, замещенный или незамещенный -C2-C-алкенил, замещенный или незамещенный -C2-C-алкинил, замещенный или незамещенный -C-C-арил, замещенный или незамещенный 4-6-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный -C-C-циклоалкил, замещенный или незамещенный 4-9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, R или R
2
n
где Rb может быть присоединен к остальной части молекулы через линкер вида (CH)
7
8
7a
7a
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
R - представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или же моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический 4-6 членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы S, N и О, где каждый из упомянутых карбоциклических или гетероциклических фрагментов может быть необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоСалкила, моно- и ди(Салкил)аминоСалкила, формила, Cалкилкарбонила, Cциклоалкила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенСалкила, полигалогенСалкилокси, аминокарбонила, -C(=N-O-R), R, -Rb-R, и R-Cалкила;
7a
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или же моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический 4-6 членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы S, N и О, где каждый из упомянутых карбоциклических или гетероциклических фрагментов может быть необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Салкил)аминоCалкила, формила, Cалкилкарбонила, Cциклоалкила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси, аминокарбонила и -CH(=N-O-R);
8
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, арил или арилCалкил.
9
10
11
7
8
8
8
8
8
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
p
p
2
Каждый из R и R независимо представляет собой водород; циано, аминокарбонил, гидроксигруппу; Cалкил; Cалкилокси; Cалкилкарбонил; Cалкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; -CH(=NR) или R, где каждая из упомянутых выше Cалкильных групп может быть необязательно, причем каждая в отдельности, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, Cалкилокси, гидроксиCалкилокси, карбоксила, Cалкилоксикарбонила, циано, амино, аминокарбонил, имино, моно- и ди(Cалкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси; полигалогенметилтио, S(=O)R, -NH-S(=O)R, -C(=O)R, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH, NHC(=O)R, C(=NH)R, R
2
2
1-6
c
c
9
10
9
10
где заместители R1, Rb каждый независимо выбирается из группы, включающей: СОО-изобутил, ОН, CN, NH, C1-4-алкокси, С1-4алкил, 4-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы S, N и О, при этом указанный гетероарил незамещен или замещен CN, NH, ОН, C1-6-алкилом, О или R; ВОС, СООН, R, C3-6-арил, возможно замещенный CN, NH2, ОН, О или ОСН2С≡СН, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, О, N, S-C1-6-алкил, галоген, NRR, -C(=O)-NRR, -С(=O)-Cалкил.
c
R представляет собой NHCOO-C1-6-алкил?
n может принимать значения от 1 до 3.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединение по п. 1, где где R1 выбирается независимо и представляет собой Н, CN, CN-CH=CH, C=O, СН=СН-СООН, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома О;
b
R выбирается независимо и представляет собой:
-Н,
1
6
замещенный или незамещенный -C-C-алкил,
1
6
замещенный или незамещенный -C-C-алкенил,
3
6
замещенный или незамещенный -C-C-арил,
замещенный или незамещенный -5-6-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О,
3
9
замещенный или незамещенный -C-C-циклоалкил, или
замещенный или незамещенный 4-9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О,
где указанные заместители Rb каждый независимо выбирается из группы, включающей:
СОО-изобутил,
2
NH,
CN,
C1-4-алкокси,
4-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы S, N и О, при этом указанный гетероарил незамещен или замещен ОН, C1-6-алкилом, О или Rc;
BOC;
COOH;
c
R;
2
C3-6-арил, возможно замещенный ОН, О или ОСНС≡СН,
4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О,
O, N,
S-C1-6-алкил,
галоген,
Остальные заместители определены в настоящем изобретении.
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором R выбирается независимо и представляет собой Н, -CN, -СН=СН-CN, -С=O или -СН=СН-СООН.
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором R выбирается независимо и представляет собой 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома О.
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению в котором R представляет собой оксетан, тетрагидрофуран или тетрагидропиран.
1
2
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Y представляет собой -O-, -S-, -S(=O)- или -S(=O)-.
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Y представляет собой заместители вида:
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Y представляет собой заместители вида:
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Rb представляет собой замещенный или незамещенный метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил, где заместители определены в настоящем изобретении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Rb представляет собой замещенный или незамещенный этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, где заместители определены в настоящем изобретении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Rb представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместители определены в настоящем изобретении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Rb представляет собой замещенный или незамещенный тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил, бензо[b]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, где заместители определены в настоящем изобретении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Rb представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октанил, спиро[5.5]ундеканил, где заместители определены в настоящем изобретении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором Rb представляет собой замещенный или незамещенный пиримидин, пиперидин, азетидин, морфолин, пиперазин, пирролидин, тетрагидропиран, фуран, пиррол, пиразин, имидазол или пиразол.
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего имзобретения, в котором в котором Y представляет собой заместители вида:
а Rb представляет собой замещенный или незамещенный -5÷6-членный-гетероарил или гетероциклил, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, где заместители определены в настоящем изобретении.
1
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, в котором в котором Y представляет собой заместители вида:
3
6
3
9
a Rb представляет собой замещенный или незамещенный -C-C-арил или замещенный или незамещенный -C-C-циклоалкил, где заместители определены в настоящем изобретении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из:
4-((4-(2,6-диметилфенокси)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[д]пиримидин-2-ил)амино)-бензонитрил
4-(2,6-диметилфенокси)-N-(пиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-2-амин
Этиловый эфир 4-(((6-бензил-4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты
Этиловый эфир 4-(((6-бензил-4-(2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты
4-(((7-Бензил-4-(2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)метил)бензонитрил
N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-амин
N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(2,6-диметилфенокси)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-2-амин
4-((2-((4-цианофенил)амино)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((4-(4-Формил-2,6-диметилфенокси)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензонитрил
трет-Бутил 4-(4-(1,3-диоксалан-2-ил)-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилат
трет-Бутил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(4-формил-2,6-диметилфениокси)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилат
трет-Бутил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитирил
Этил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-карбоксилат
(Е)-3-(4-((7-(терт-Бутоксикарбонил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилфенил)акриловая кислота
трет-Бутил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
трет-Бутил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенокси)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-пиколиноил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-изоникотиноил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-никотиноил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиридин-2-илметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиридин-3-илметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиридин-4-илметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
трет-Бутил 4-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азеин-7-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиперидин-4-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
трет-Бутил 4-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиперидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((6-(2-Аминоацетил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-({2-[(4-цианофенил)амино]-6-[2-(морфолин-4-ил)ацетил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил}окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-({2-[(4-цианофенил)амино]-6-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)ацетил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил}окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(циклопропанкарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-({2-[(4-цианофенил)амино]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил}окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-({2-[(4-цианофенил)амино]-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил}окси)-3,5-диметилбензонитрил
трет-Бутил 2-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат
(R)-трет-Бутил 2-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат
(S)-трет-Бутил 2-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(5-метилфуран-2-ил)метил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(4-гидроксибензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(1-метоксипропан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
трет-Бутил 2-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пирролидин-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((6-(Азетидин-3-карбонил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пиразин-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
(S)-4-((6-(2-Аминопропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат
(S)-4-((6-(2-Амино-3-фенилпропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(2-морфолиноэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(R)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)карбамат
трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-4-(метилтио)-1-оксобутан-2-ил)карбамат
4-({6-[2-амино-3-(1Н-имидазол-5-ил)пропаноил]-2-[(4-цианофенил)амино]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил}окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((6-(2-Амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)пропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
трет-Бутил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат
(R)-4-((6-(2-Амино-3-гидроксипропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
(S)-4-((6-(2-Амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(R)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат
(R)-4-((6-(2-Амино-3-метилбутаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамат
(S)-4-((6-(2-Амино-4-метилпентаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
(S)-Ди-трет-бутил (6-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-6-оксогексан-1,5-диил)дикарбамат
(S)-4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2,6-диаминогексаноил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((7-(2-Хлорацетил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
Метил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилат
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пиридин-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пиридин-3-илметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2-гидроксибензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2-(проп-2-ин-1-илокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
3-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-ил)пропановая кислота
4-((7-Аллил-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((7-Ацетил-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((7-(2-(1Н-Имидазол-1-ил)ацетил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(2-(метил-1Н-имидазол-1-ил)ацетил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-[(4-цианофенил)амино]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-сульфонамид
метил 2-{2-[(4-цианофенил)амино]-4-(4-формил-2,6-диметилфенокси)-5Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-ил}-2-оксоацетат
4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-[(4-цианофенил)амино]-N-(оксан-4-ил)-4аН,5Н,6Н,7Н,8Н,8аН-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксамид
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, которое включает по меньшей мере один изотоп.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения в форме свободного основания
или фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или образованные органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты,
или фармацевтически приемлемыми солями: адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат,
или фармацевтически приемлемой соли, содержащей щелочные и/или щелочноземельные металлы или нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина,
или фармацевтически приемлемой соли, полученной с использованием таких противоионов, таких как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения для применения в качестве ингибитора обратной транскриптазы.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства, обладающего противовирусной активностью в отношении ВИЧ.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения для получения лекарственного средства, обладающего противовирусной активностью в отношении ВИЧ.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении обратной транскриптазы, включающая соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один носитель, эксципиент или разбавитель.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики ВИЧ, включающая по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один носитель, эксципиент или разбавитель.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении обратной транскриптазы ВИЧ, включающая соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, антагонисты CCR5 и ингибиторы вирусного проникновения в клетку.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении обратной транскриптазы ВИЧ, где обратная транскриптаза ВИЧ содержит по меньшей мере одну мутацию по сравнению с ВИЧ дикого типа, включающая соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении обратной транскриптазы ВИЧ, где обратная транскриптаза ВИЧ обладает пониженной чувствительностью к препаратам эфавиренц, невирапин, доравирин или делавирдин, включающая соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для получения средства для лечения или профилактики ВИЧ, включающая по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения для получения средства для лечения или профилактики ВИЧ.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для получения средства для лечения или профилактики ВИЧ.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ВИЧ, включающему применение соединения настоящего изобретения.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ВИЧ, включающему применение композиции настоящего изобретения.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции ВИЧ, заключающемуся в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения.
В другом варианте настоящее изобретение относится к указанному способу лечения или профилактики, в котором указанное терапевтически эффективное количество соединения означает суточную дозу, которая составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела при парентеральном введении.
В другом варианте настоящее изобретение относится к указанному способу лечения или профилактики, в котором суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или 1-5 раздельными дозами.
В другом варианте настоящее изобретение относится к комбинации для лечения или профилактики ВИЧ-опосредованных заболеваний, включающей терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, антагонисты CCR5 и ингибиторы вирусного проникновения в клетку.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ВИЧ-опосредованных заболеваний, заключающемуся в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, антагонисты CCR5 и ингибиторы вирусного проникновения в клетку.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ в организме субъекта, инфицированного ВИЧ, заключающемуся в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми носителями.
Термин "как указано выше" означает наиболее широкое определение каждой группы, указанной в разделе Сущность изобретения или в наиболее широком пункте формулы изобретения или в настоящем описании. В других вариантах, представленных ниже, в каждом варианте присутствуют заместители, которые необязательно сохраняют наиболее общий объем, указанный в разделе Сущность изобретения или в настоящем описании.
Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют значения, известные специалисту в той области техники, к которой относится изобретение. Описание включает ссылки на различные методики и материалы, известные специалисту в данной области. Стандартным документом, в котором рассматриваются общие закономерности фармакологии, является монография Goodman и Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13 изд., McGraw Hill Companies Inc., New York (2017). При осуществлении настоящего изобретения могут использоваться любые пригодные материалы и/или методы, известные специалисту в данной области. Однако в описании настоящего изобретения описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и т.п., упомянутые в описании и в примерах, являются коммерческими препаратами, если не указано иное.
Упоминаемый здесь термин «соединение настоящего изобретения» или «соединение по настоящему изобретению» относится по меньшей мере к одному соединению, упомянутому в настоящем изобретении, а также к их любой комбинации, в том числе двойной комбинации, тройной комбинации и т.д.
В описании изобретения, например, в любом разделе заявки или в формуле изобретения, термины "включает (включают)" и "включающий" имеют общепринятое значение. Т.е. термины приблизительно соответствуют положениям "содержащий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В отношении способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере упомянутые стадии. В отношении соединения или композиции, термин "включающий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере указанные признаки или компоненты, однако может также включать дополнительные признаки или компоненты.
Термин "приблизительно", используемый в описании заявки, означает приблизительно, около, примерно или ориентировочно. Термин "приблизительно", используемый в связи с численным интервалом, означает, что максимальное и минимальное значения интервала имеют указанные значения. В общем случае термин "приблизительно" используется для указания допустимых изменений численного значения выше и ниже указанного значения на 20%.
Подразумевается, что используемое в описании указание интервала численных значений означает, что изобретение может использоваться при любом значении в пределах указанного интервала. Таким образом, переменная величина, которая является дискретной по природе, может иметь любое целое значение в пределах указанного интервала, включая конечные значения интервала. Аналогичным образом, переменная величина, которая является непрерывной по природе, может иметь любое фактической значение в пределах указанного интервала, включая конечные значения интервала. Например, переменная величина, которая согласно описанию имеет значения от 0 до 2, может означать 0, 1 или 2, если это дискретная величина, и может иметь значения 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, или любое иное фактическое значения, если это непрерывная переменная величина.
1
Если любая группа (например, R) содержится в составе фрагмента или в любой указанной формуле или в любом описанном соединении более одного раза, а описанные соединения используются или заявлены в настоящей изобретении, то ее значение в каждом случае является независимым. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если полученные соединения являются стабильными соединениями.
1
1
2
1
В одном варианте настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше. Термины "указанный выше" и "как указано выше" означают переменные, включенные в виде ссылки в наиболее широкое определение переменных, указанных в разделе Сущность изобретения или в наиболее широком пункте формулы изобретения.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается соединение, которое представляет собой свободное основание или фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению.
1
1
2
1
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения инфекции ВИЧ или профилактики инфекции ВИЧ, который заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше.
1
1
2
1
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения или профилактики ВИЧ-опосредованных заболеваний, который заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, антагонисты CCR5 и ингибиторы вирусного проникновения в клетку.
1
1
2
1
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ в организме субъекта, инфицированного ВИЧ, заключающийся в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше.
1
1
2
1
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ в организме субъекта, инфицированного ВИЧ, где обратная транскриптаза ВИЧ содержит по меньшей мере одну мутацию по сравнению с ВИЧ дикого типа, который заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше.
1
1
2
1
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ в организме субъекта, инфицированного ВИЧ, где обратная транскриптаза ВИЧ обладает пониженной чувствительностью к препаратам эфавиренц, невирапин или делавирдин, который заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше.
1
1
2
1
В одном варианте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, где R, X, X, Y имеют значения, указанные выше, и по меньшей мере один носитель, эксципиент или разбавитель.
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.
1-6
Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, C-алкил подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил.
Термин «алкинил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является тройной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой простые, двойные или дополнительные тройные связи, включая углеводородные группы, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.д.
Термин «алкенил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является двойной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой либо простые связи, либо дополнительные двойные связи, включая углеводородные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и т.п.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термины «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относятся к группе -СООН.
Термины «алкокси» и «алкилокси» сами по себе или в словосочетаниях относятся (если не указано иного) к алифатическим радикалам вида алкил-О-, в котором алкил определен выше. Иллюстративные примеры алкоси-групп включают (но не ограничены перечисленным) метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, изопентокси-, неопентокси-, трет-пентокси-, гексокси-, изогексокси-, гептокси, октокси-группу и т.п. Предпочтительными алкокси-группами являются метокси- и этокси-группа.
Моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и включает по меньшей мере двойную связь, при условии, что циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» очень хорошо известен специалистам в данной области техники, и он означает циклические сопряженные системы, включающие 4n+2 электронов, т.е. 6, 10, 14 и т.д. π-электронов (правило Хюккеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую хотя бы один гетероатом, выбранный из О, N или S, причем указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую хотя бы один гетероатом, выбранный из О, N или S.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]-октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, более предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил. Предпочтительным является фенил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гескагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиофорфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, дигидрооксазолил, триазолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических и трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Предпочтительными являются пирролинил, имидазолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, индолинил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Предпочтительными ароматическими гетероциклами являются моноциклические или бициклические ароматические гетероциклы. Представляющими интерес моноциклическими, бициклическими или трициклическими ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от 3 до 12 атомов углерода в моно- или полициклической структуре, включая спироциклы. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октанил, спиро[5.5]ундеканил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические моно- или полициклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от трех до двенадцати атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Гетероцикл может быть присоединен к основному фрагменту молекулы через атом азота (N-гетероциклил) либо через атом углерода. Гетероциклы также могут быть замещенными. В частности, гетероцикл может представлять собой, без ограничения, азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, оксазепанил, 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонил, или 3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонил. Конкретными примерами гетероциклов являются также дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил, дигидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил. Термин «циклоалкенил» означает в настоящем документе частично ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 5 до 12 атомов углерода, имеющий в своем составе от одной до двух двойных углерод-углеродных связей.
Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий от пяти до десяти атомов углерода. Примером арильных циклических групп являются фенил и нафтил.
Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-10 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[b]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п.. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».
1-3
1-3
Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, Cl, Br или I), C-алкил, -CN, -ОН, -C-алкил и другие, как указано в настоящем изобретении.
7
7a
Карбоциклы или гетероциклы, упоминаемые в определении R или R, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой подходящий циклический атом углерода или гетероатом, если конкретно не указано иное. Так, например, если гетероцикл представляет собой имидазолил, он может являться 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т.д., или, если карбоцикл представляет собой нафталинил, он может быть 1-нафталинилом, 2-нафталинилом и т.д.
7
Если любой из заместителей (например, R) одновременно встречается в одном и том же соединении более одного раза, каждое из определений такого заместителя является независимым.
Термин «замещенный» должен обозначать, что один или более атом водорода при атоме или группе, упоминаемой как «замещенный», заменен на любую из перечисленных групп, при условии, что упоминаемый атом обладает нормальной валентностью, или что валентность замещаемого соответствующего атома группы не является избыточной, и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин «замещенный или незамещенный» означает, что данное соединение или подструктура является либо незамещенным, либо замещенным, как определено в заявке, одним или более заместителями, как упоминается или как определено ниже.
В данном документе алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, а также другие подструктуры, содержащие в своем составе по крайней мере один атом водорода, могут замещаться одним или более заместителями:
2
2
3
2
2
1
4
2
4
2
4
3
9
2
2
2
2
2
2
1
6
3
9
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
-F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO, -NH, -CF, -CHF, -CHF, -С-С-алкил, -С-С-алкенил, -С-С-алкинил, -С-С-циклоалкил, -4÷9-членный-гетероциклил, присоединенный через С или N-атомы, -фенил, -5÷6-членный-гетероарил, присоединенный через С или N-атомы, -O-R, -N(R), -NR-C(=O)-R, -NR-S(=O)-R, -S-R, -C(=O)-R, -C(=O)-OR, -C(=O)-N(R), -O-C(=O)-R, -O-C(=O)-(NR), -SO-N(R), -SO-R, в которых каждый R независимо выбран и представляет собой -Н, -C-С-алкил, -С-С-циклоалкил, -5÷6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4÷9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов;
Другая группа, из которой могут быть выбраны заместители представляет собой:
2
1-4
1-6
3-6
2
1-6
СОО-изобутил, NH, CN, C-алкокси, 4-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы S, N и О (17, 18, 67, 45, 60), при этом указанный гетероарил незамещен или замещен -ОН, C-алкилом, О или Rc; ВОС, СООН, Rc, С-арил, возможно замещенный ОН, О или ОСНС≡СН, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, О, атом азота, S-C-алкил, галоген. Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40°С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.
Например, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров 1-3, находящихся в состоянии динамического равновесия. При нормальных условиях их разделение невозможно, поэтому фармакологические свойства соединений настоящего изобретения представляют собой совокупность эффектов таутомеров.
Пример таутомерных форм соединений по изобретению представляет собой:
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S-изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
2
3
11
13
14
36
18
123
125
13
15
15
17
18
32
35
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как Н и Н, углерода, такие как С, С и С, хлора, такие как Cl, фтора, такие как F, йода, такие как I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как O, O и O, фосфора, такие как Р, и серы, такие как S.
3
14
Некоторые изотопно меченые соединения настоящего изобретения, например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. В частности, с этой целью используют радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть Н, и углерод-14, то есть С, ввиду легкости их введения и доступности средств их обнаружения.
2
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть Н, может обеспечить определенные терапевтические эффекты, обусловленные метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения in vivo или снижением норм дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.
Изотопно меченые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах способов синтеза, при использовании соответствующих изотопно меченых реагентов вместо немеченого ранее применяемого реагента.
Таким образом настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению для диагностики, в том числе распределения лекарственного средства по настоящему изобретению или определению мишеней, обладающих аффинностью по отношению к соединениям настоящего изобретения, в частности изотопно меченых соединений по настоящему изобретению.
Термин "дикий тип", используемый в описании заявки, означает штамм вируса ВИЧ, обладающий доминантным генотипом, присутствующий в нормальной популяции и устойчивый к действию ингибиторов обратной транскриптазы. Термин "обратная транскриптаза дикого типа", используемый в описании заявки, означает обратную транскриптазу, экспрессированную штаммом дикого типа, которая секвенирована и представлена в базе данных SwissProt под номером Р03366.
Термин "пониженная чувствительность", используемый в описании заявки, означает приблизительно изменение чувствительности изолята конкретного вирусного штамма в 10 раз или более по сравнению с чувствительностью, которая наблюдается у вируса дикого типа в аналогичных экспериментальных условиях.
Соединения по настоящему изобретению получают с использованием методов, показанных на приведенных схемах и описанных в разделе Осуществление изобретения. Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении указанных соединений, являются коммерческими реактивами, поставляемыми фирмами, например, Acros Organics, Alfa Aesar, Lancaster, Merck и Sigma-Aldrich и другими, или их получают известными методами по методикам, описанным в литературе, такой, как Fieser и Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, т.т. 1-21, R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2 изд., Wiley-VCH, New York (1999), Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost и I. Fleming (Eds.), т.т. 1-9 Pergamon, Oxford (1991), Comprehensive Geterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky и C.W.R. ees (Eds) Pergamon, Oxford, т.т.. 1-9 (1984), Comprehensive Geterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky и C.W. Rees (Eds), Pergamon, Oxford, т.т. 1-11 (1986) и Organic Реакциюэ, Wiley & Sons: New York, т.т. 1-40 (1991), а также приводимыми в базах данных, подобных SciFinder и Reaxis, но не ограничивающихся ими. Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих схем реакций может разработать и предложить специалист в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.
Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных схемах реакций можно получить и при необходимости очистить соответствующими способами, включая, без ограничения перечисленным, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать соответствующими методами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, приведенные в описании заявки, предпочтительно проводили в атмосфере инертного газа при атмосферном давлении при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С, и наиболее предпочтительно обычно при комнатной температуре, например, при приблизительно 20°С.
Некоторые соединения в указанных схемах представлены с включением обобщенных заместителей, однако для специалиста вполне очевидно, что природа групп R может варьировать в соответствии со структурой различных соединений по настоящему изобретению. Кроме того, условия реакций являются типичными, а альтернативные условия также являются общеизвестными. Подразумевается, что последовательность реакций в следующих примерах не ограничивает объем изобретения, указанный в пунктах формулы изобретения.
2
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель может быть изотопно замещен, например, DO, d6-ацетон, d6-ДМСО.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде фармацевтически приемлемых эфиров. Термин "фармацевтически приемлемые эфиры" относится к производным соединений настоящего изобретения, в которых карбоксигруппа конвертирована в эфир. Низший алкил, низший гидроксиалкил, низший-алкокси-низший-алкил, амино-низший-алкил, моно- или ди-низший-алкил-амино-низший-алкил, морфолино-низший-алкил, пирролидино-низший-алкил, пиперидино-низший-алкил, пиперазино-низший-алкил, низший-алкил-пиперазино-низший-алкил и арилкильные эфиры являются примерами подходящих эфиров. Конкретными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры. Термин "фармацевтически приемлемые эфиры" кроме того, охватывает соединения настоящего изобретения, в которых гидроксигруппы конвертированы в соответствующие эфиры с органическими или неорганическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота и аналогичные, которые нетоксичны для живых организмов.
Если один из исходных материалов или соединений настоящего изобретения содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение настоящего изобретения может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, содержащим соединения по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например, носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. РН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В другом воплощении соединения настоящего изобретения являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Таким образом настоящее изобретение также относится к:
Соединение настоящего изобретения для применения в качестве терапевтически активного вещества;
Соединение настоящего изобретения для применения в качестве ингибитора обратной транскриптазы;
Соединение настоящего изобретения для применения в качестве лекарственного средства, обладающего противовирусной активностью в отношении ВИЧ
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель;
Применение соединения по настоящему изобретению для лечения или профилактики ВИЧ;
Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении обратной транскриптазы ВИЧ, включающая соединение по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, антагонисты CCR5 и ингибиторы вирусного проникновения в клетку;
Применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ;
Соединение настоящего изобретения для лечения или профилактики ВИЧ; и
Способ лечения или профилактики ВИЧ, который включает введение эффективного количество соединения настоящего изобретения нуждающемуся в этом пациенту.
Модификация соединений по изобретению для придания им более высокой растворимости в воде или другом носителе достигается с использованием достаточно простых приемов (получение соли, этерификации и т.п.), которые хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, специалист может изменить способ введение и курс лечения конкретным соединением с целью регуляции фармакокинетики соединения по изобретению для достижения максимального лечебного действия на пациента.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в описании заявки, означает количество, необходимое для снижения интенсивности симптомов заболевания у пациента. Уровень развития инфекции ВИЧ регистрируют, измеряя вирусную нагрузку (РНК) или уровень Т-клеток. Дозу изменяют в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Доза может изменяться в широком интервале в зависимости от множества факторов, таких, как тяжесть излечиваемого заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, применение пациентом других лекарственных средств, способ и форма введения, опыт и квалификации лечащего врача. При пероральном введении пригодная суточная доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела при лечении одним лекарственным средством и/или при комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 1,0 до приблизительно 10 мг/кг массы тела. Таким образом, для введения пациенту с массой тела 70 кг доза составляет от приблизительно 7 мг до приблизительно 0,7 г в сут. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или 1-5 раздельными дозами. Обычно лечение начинают с введения доз, не превышающих оптимальную дозу. Затем дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального действия на конкретного пациента. Специалист по указанным заболеваниям без особого экспериментирования, на основании своего опыта и описания настоящего изобретения, может определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению, необходимое для данного заболевания у конкретного пациента.
Активное соединение по изобретению или его соль можно вводить в комбинации с другим противовирусным агентом, таким, как нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или ингибитор протеазы ВИЧ. При введении активного соединения или его производного или соли в комбинации с другим противовирусным агентом активность комбинации может превышать активность исходного соединения. При комбинированной терапии такое введение можно проводить одновременно или последовательно с введением производных нуклеозидов. Следовательно, термин "одновременное введение", используемый в описании заявки, включает введение агентов одновременно или в разное время. Два или более агентов можно вводить одновременно в составе одной лекарственной формы, содержащей два или более активных ингредиентов или практически одновременно вводить две или более лекарственных формы, содержащих каждая один активный агент.
Подразумевается, что ссылки на лечение включают профилактику, а также лечение наблюдающихся состояний. Кроме того, термин лечение инфекции ВИЧ, используемый в описании заявки, включает также лечение или профилактику заболевания или состояния, ассоциированного или опосредованного инфекцией ВИЧ, или его клинических симптомов.
Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой стандартные лекарственные формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие, как упакованные таблетки, капсулы, и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная доза может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку, или может представлять собой упаковку, содержащую определенное количество любой из указанных форм.
Осуществление изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Указанные ниже примеры и препараты приводятся с целью пояснить сущность изобретения и содействовать его практическому применению.
ПРИМЕРЫ
Общая методика замещения сульфогруппы на активированный амин
(Реакция XIX)
К раствору формамида (3.9 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (15 мл.) добавляют при 0°С NaH (7 ммоль, 1.8 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. 20 минут. Затем снова охлаждают смесь до 0°С и добавляют к ней сульфон (3.9 ммоль, 1.0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, затем упаривают органический растворитель, к остатку добавляют воду (рН=9). Сформировавшийся осадок фильтруют и промывают водой. Осадок растворяют в хлористом метилене и осуществляют очистку с использованием хроматографии использую в качестве элюента Нех:ЕА (1:1)
Общая методика алкилирования производных замещенных тетрагидропиримидинов
(Реакция XX)
В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную эффективным обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают пиримидин в виде свободного основания (1 ммоль, 1 экв.) и алкилбромид (1.1. ммоль). Смесь кипятят до тех пор, пока вся масса не затвердеет. Образуется гидробромид целевого продукта. По окончании реакции охлаждают колбу и приливают порциями (при охлаждении во избежание сильного разогревания) раствор 1 г едкого натра в 20 мл воды. Выделившийся продукт отделяют в делительной воронке, добавляют хлористый, промывают органическую фазу водой, сушат над безводным сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с использованием хроматографии, используя в качестве элюента Нех:ЕА (1:3)
Пример 1.
Синтез 4-((7-бензил-4-(2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила
1-(трет-Бутил)4-этил3-оксопиперидин-1,4-дикарбоксилат (27)
2
Гидрохлорид 26 (59.6 г, 0.2 моль, 1 экв.) растворяют в этаноле (400 мл) и добавляют триэтиламин (27.8 мл, 0.2 моль, 1 экв.), перемешивают в течение 5 минут. Затем к реакционной массе добавляют 5% Pd/C (5 г). Реакционную смесь дегазируют и проводят реакцию дебензилирования в атмосфере  водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 3-ех дней, затем добавляют ВосО (43.6 г, 0.2 моль, 1 экв.). Реакцию перемешивают в течение 3-х часов, затем пропускают через слой селита, добавляют холодной воды (250 мл) и хлористого метилена (500 мл). Органический слой отделяют, промывают дважды водой (2×150 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывают, а органический растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии с использование в качестве элюента Hex:EA (3:1). Rf=0.6.
Масса = 20 g.
Выход = 52%
трет-Бутил 4-гидрокси-2-(метилтио)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилат (28)
К раствору этилата натрия, полученного растворением Na (1.95 г, 81 ммоль, 3.0 экв.) в абсолютном этаноле (100 мл.) добавили  тиомочевину (3.22 г, 42 ммоль, 1.5 экв.) и кетоэфир (27) (7.67 г, 28.2 ммоль, 1.0 экв.). Реакционную смесь кипятили в течение 8 часов, затем охладили смесь до комнатной температуры и добавили к ней по каплям из делительной воронки при перемешивании Mel (1.76 мл, 28.2 ммоль, 1 экв.). После окончания прибавления алкилирующего реагента смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь упарили, остаток растворили в воде. При подкислении водного раствора лимонной кислотой до рН 3-4 выпал осадок, который отфильтровали, промыли последовательно водой, гексаном, этилацетатом, эфиром.
Масса = 7.8 г.
Выход = 85%
трет-Бутил 4-((1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)окси)-2-(метилтио)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилат (29)
Пиримидин 28 (5.68 г, 19.1 ммоль, 1 экв.) растворяют в 80 мл ДМФА, затем добавляют триэтиламин (TEA) (2.66 мл, 19.1 ммоль, 1 экв.) и через 5 минут добавляют бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфониум гексафлуорофосфат (РуВор) (9.9 г, 19.1 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов, затем выливают в этилацетат и органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой упаривают и производят очистку методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента Нех:ЕА (3:1).
Масса = 4.6 g.
Выход = 68%.
трет-Бутил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-(метилтио)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилат (30)
Пиримидин 29 (4.1 г, 8.5 ммоль, 1 экв.) растворяют в ДМФА (50 мл), затем добавляют фенол 21 (1.24 г, 8.5 ммоль, 1 экв.) и карбонат цезия (2.76 г, 8.5 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, затем выливают в этилацетат и промывают водой. Органический слой упаривают и производят очистку методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента Нех:ЕА (3:1).
Масса = 3.2 g.
Выход = 85%.
LCMS (М+Н) = 402
трет-Бутил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-(метилсульфонил)-5,8-дигидро-пиридо[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилат (31)
3
К раствору пиримидина 30 (3.0 г, 7 ммоль, 1 экв.) в хлористом метилене (50 мл.) при 0°С добавляют м-хлорпербензойную кислоту (mCPBA) (3.8 г, 21.1 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов. Затем добавляют к смеси для  остановки реакции насыщенный водный раствор МаНСО. Образовавшийся продукт экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу упаривают на роторном испарителе и осуществляют очистку с использованием колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента Нех:ЕА (1:1).
Масса = 2.2 г
Выход = 54%
6
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d, δ, м.д.): 1.46 (с, 9Н), 2.11 (с, 6Н), 2.98 (т, J=5.4 Hz, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 3.76 (т, J=5.5 Hz, 2Н), 4.72 (уш.с., 2Н), 7.72-7.78 (м, 3Н)
LCMS (М+Н) = 434
трет-Бутил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(2,6-диметилфенокси)-5,8-дигидропири-до[3,4-d]пиримидин-7(6Н)-карбоксилат (32)
К раствору формамида 32 (0.51 г, 3.9 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (15 мл.) добавляют при 0°С NaH (0.28 г., 7 ммоль, 1.8 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. 20 минут. Затем снова охлаждают смесь до 0°С и добавляют к ней сульфон 31 (1.8 г., 3.9 ммоль, 1.0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, затем упаривают органический растворитель, к остатку добавляют воду (рН=9). Сформировавшийся осадок фильтруют и промывают водой. Осадок растворяют в хлористом метилене и осуществляют очистку с использованием хроматографии использую в качестве элюента Нех:ЕА (1:1).
Масса = 520 мг
Выход = 42%
4-(((4-(2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-бензонитрил гидрохлорид (33)
Пиримидин 32 (500 мг) растворяют в метаноле насыщенным хлороводородом, перемешивают в течение часа, органический растворитель упаривают, образовавшийся осадок перекристализовывают из этанола.
Масса = 500 мг
Выход = 96%
4-(((7-Бензил-4-(2,6-диметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)метил)бензонитрил (ВВ 0273459)
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную эффективным обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают пиримидин 20 в виде свободного основания (500 мг, 1 ммоль, 1 экв.) и бензилбромид (205.5 мг, 1.1. ммоль). Смесь кипятят до тех пор, пока вся масса не  затвердеет. Образуется гидробромид целевого N-бензил пиримидина. По окончании реакции охлаждают колбу и приливают порциями (при охлаждении во избежание сильного разогревания) раствор 1 г едкого натра в 20 мл воды. Выделившийся продукт отделяют в делительной воронке, добавляют хлористый, промывают органическую фазу водой, сушат над безводным сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с использованием хроматографии, используя в качестве элюента Нех:ЕА(1:3).
Масса = 300 мг
Выход = 58%
ВВ 0273459
ЯМР 1Н (400 MHz, DMSO-d6, δ, м.д.): 1.95-2.13 (м, 6Н), 2.78 (уш. с.., 2Н), 3.43 (уш. с., 2Н), 3.47-3.57 (м, 2Н), 3.64-3.79 (м, 2Н), 7.19-7.46 (м, 12Н)
LCMS m/z(M+H): 462.
Пример 2.
Синтез 4-((2-((4-цианофенил)амино)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил
ВВ 0273774
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.26 (с, 3Н), 2.18 (с, 6Н), 2.20-2.22 (м, 2Н), 3.12-3.15 (м, 2Н), 7.22 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.55 (с, 2Н).
Массовый выход - 4,5 мг (8%)
LCMS m/z(M+H): 411.
Пример 3.
Синтез 4-((4-(4-Формил-2,6-диметилфенокси)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)бензонитрила
ВВ 0273775
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.26 (с, 3Н), 2.18-2.20 (м, 2Н), 2.23 (с, 6Н), 3.14-3.18 (м, 2Н), 3.74-3.78 (м, 2Н), 7.20 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.28 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.76 (с, 2Н), 10.07 (с, 1Н).
Массовый выход - 8,2 мг (12%)
LCMS m/z(M+H): 413
Пример 4.
Синтез трет-Бутил 4-(4-(1,3-диоксалан-2-ил)-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилата
ВВ 0273892
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl. δ, м.д.): 1.51 (с, 10Н), 2.09 (с, 6Н), 2.20-2.42 (м, 1Н), 2.94-3.18 (м, 4Н), 3.66 (уш. с., 4Н), 4.06 (т, J=12.3 Гц, 2Н), 4.36 (дд., J=10.97 Гц, 4.86 Гц, 2Н), 5.55 (с, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 7.16 (д, J=8.56 Гц, 2Н), 7.30 (с, 2Н), 7.41 (д, J=8.74 Гц, 2Н),
Массовый выход - 0.0043 г. (12%)
LCMS m/z (М+Н): 572.
Пример 5.
Синтез трет-Бутил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(4-формил-2,6-диметилфениокси)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилата
ВВ 0273943
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.51 (с, 9Н), 2.19 (с, 6Н), 3.09 (уш. с., 4Н), 3.68 (уш. с., 4Н), 7.12 (уш. с., 1Н), 7.30 (с, 4Н), 7.70 (с, 2Н), 10.02 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.056 г. (12%)
LCMS m/z(M+H): 514.
Пример 6.
Синтез трет-Бутил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-карбоксилата
ВВ 0273961
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.53 (с, 9Н), 2.16 (с, 6Н), 2.82-2.89 (м, 2Н), 3.81 (т, J=5.6 Гц, 2Н), 4.62 (уш. с., 2Н), 7.39 (д, J=8.8 Гц, 4Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 2.87 г. (46%)
LCMS m/z (М+Н): 497.
Пример 7.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0273963
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.11 (с, 6Н), 3.02 (т, J=5.8 Гц, 2Н), 3.50 (д, J=5.2 Гц, 2Н), 4.31 (уш.с., 2Н), 7.47 (уш. с., 4 Н), 7.79 (с, 2Н).
Массовый выход - 2.08 г. (96%)
LCMS m/z (М+Н): 397.
Пример 8.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитирила
ВВ 0273964
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.16 (с, 6Н), 2.98 (с, 3Н), 3.04 (т, J=5.8 Гц, 2Н), 3.67-3.72 (м, 2Н), 4.50 (с, 2Н), 7.34-7.40 (м, 2Н), 7.41-7.45 (м, 2Н), 7.49 (с, 2Н)
Массовый выход - 0.072 г. (84%)
LCMS m/z (М+Н): 475.
Пример 9.
Синтез Этил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-карбоксилата
ВВ 0273965
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.33 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 2.17 (с, 6 Н), 2.89 (т, J=5.5 Гц, 2Н), 3.86 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 4.24 (кв., J=7.1 Гц, 2Н), 4.67 (с, 2 Н), 7.39 (д, J=8.9 Гц, 4Н), 7.49 (с, 2Н)
Массовый выход - 0.056 г. (56%)
LCMS m/z (М+Н): 468.
Пример 10.
Синтез (Е)-3-(4-((7-(трет-Бутоксикарбонил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилфенил)акриловой кислоты
ВВ 0273969
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 140 (уш. с., 9Н), 2.07 (с, 6Н), 3.02 (уш. с., 4Н), 3.59 (уш. с., 4Н), 6.56 (д, J=16.0 Гц, 1Н), 7.27-7.39 (м, 2Н), 7.40-7.52 (м, 2Н), 7.53-7.67 (м, 2Н), 9.95-10.09 (м, 1Н).
Пример 11.
Синтез трет-Бутил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилата
ВВ 0273972
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.51 (с, 9Н), 2.14 (с, 6Н), 3.06-3.10 (м, 4Н), 3.65-3.68 (м, 4Н), 7.07 (уш. с., 1Н), 7.29-7.35 (м, 2Н), 7.36-7.42 (м, 2Н), 7.48 (с, 2Н),
Массовый выход - 0.462 г. (24%)
LCMS m/z(M+H): 511.
Пример 12.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил дигидрохлорида
ВВ 0273976
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.11 (с, 6Н), 3.14-3.45 (м, 8Н), 7.43 (с, 4Н), 7.78 (с, 2Н), 9.79 (уш. с., 2Н), 10.12 (уш. с., 1Н),
Массовый выход - 0.237 г. (92%)
LCMS m/z (M+H): 411.
Синтез трет-Бутил 2-((4-цианофенил)амино)-4-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенокси)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилата
ВВ 0274009
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.51 (с, 9Н), 2.10-2.17 (м, 6Н), 3.08 (уш.с., 4Н), 3.67 (уш.с., 4Н), 5.90-5.46 (м, 1Н), 7.63-7.04 (м, 8Н),
Массовый выход - 0.06 г. (8%)
LCMS m/z (М+Н): 537.
Пример 13.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-пиколиноил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274010
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.01-2.08 (м, 3Н), 2.12 (с, 3Н), 3.08 (д, J=2.4 Гц, 2Н), 3.17 (д, J=3.7 Гц, 2Н), 3.63 (уш.с., 2Н), 3.83-3.97 (м, 2Н), 7.42 (д, J=7.8 Гц, 4Н), 7.50 (т, J=5.8 Гц, 1Н), 7.59 (д, J=7.7 Гц, 1Н), 7.78 (д, J=13.8 Гц, 2Н), 7.90-8.00 (м, 1Н), 8.62 (д, J=4.3 Гц, 1Н), 10.09 (уш.с., 1Н),
Массовый выход - 0.072 г. (29%)
LCMS m/z (M+H): 516.
Пример 14.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-изоникотиноил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274011
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.05 (с, 3Н), 2.12 (с, 3Н), 3.05 (уш.с., 2Н), 3.12-3.24 (м, 2Н), 3.51 (уш.с., 2Н), 3.82-3.96 (м, 2Н), 7.32-7.51 (м, 6Н), 7.78 (д, J=14.6 Гц, 2Н), 8.69 (д, J=4.8 Гц, 2Н), 10.10 (д, J=4.0 Гц, 1Н).
Массовый выход - 0.067 г. (32%)
LCMS m/z (M+H): 516.
Пример 15.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-никотиноил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274012
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d δ, м.д.): 2.04 (с, 3Н), 2.12 (уш., 3Н), 3.06 (уш.с., 2Н), 3.19 (уш.с., 2Н), 3.58 (уш.с., 2Н), 3.90 (уш.с., 2Н), 7.41 (д, J=11.6 Гц, 4Н), 7.50 (дд, J=7.5, 5.0 Гц, 1Н), 7.77 (д, J=14.4 Гц, 2Н), 7.87 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 8.60-8.71 (м, 2Н), 10.10 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.055 г. (30%)
LCMS m/z (M+H): 516.
Пример 16.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиридин-2-илметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274014
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.08 (с, 6Н), 2.72 (д, J=7.5 Гц, 4Н), 3.01 (д, J=8.5 Гц, 4Н), 3.80 (с, 2Н), 7.27 (дд, J=6.7, 5.2 Гц, 1Н), 7.40 (с, 4Н), 7.54 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 7.72-7.84 (м, 3Н), 8.50 (д, J=4.2 Гц, 1Н), 10.04 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.106 г. (78%)
LCMS m/z (М+Н): 502.
Пример 17.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиридин-3-илметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274015
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.08 (с, 6Н), 2.67 (д, J=6.3 Гц, 4Н), 3.00 (дд, J=6.3, 2.6 Гц, 4Н), 3.71 (с, 2Н), 7.33-7.46 (м, 5Н), 7.71-7.82 (м, 3Н), 8.48 (дд, J=4.7, 1.5 Гц, 1Н), 8.56 (д, J=1.5 Гц, 1Н), 10.04 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.090 г. (64%)
LCMS m/z (М+Н): 502
Пример 18.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиридин-4-илметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274016
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.09 (с, 6Н), 2.68 (д, J=5.8 Гц, 4Н), 3.02 (д, J=6.2 Гц, 4Н), 3.72 (с, 2Н), 7.33-7.46 (м, 6Н), 7.78 (с, 2Н), 8.54 (д, J=5.6, 2Н), 10.04 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.095 г. (66%)
LCMS m/z (М+Н): 502.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274021
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.09 (уш.с., 6Н), 2.73-3.08 (м, 8Н), 7.41 (уш.с., 4Н), 7.77 (уш.с., 2Н), 9.99 (уш.с., 1Н),
Массовый выход - 0.174 г. (96%)
LCMS m/z(M+H):411
Пример 19.
Синтез трет-Бутил 4-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азеин-7-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата
Схема синтеза 1.56.
ВВ 0274025
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.47 (с, 9Н), 1.64-1.90 (м, 5Н), 2.14 (д, J=1.6 Гц, 6Н), 2.64-2.89 (м, 3Н), 3.03-3.22 (м, 4Н), 3.70-3.91 (м, 4Н), 4.05-4.34 (м, 2Н), 7.05-7.16 (м, 1Н), 7.33 (т, J=8.4 Гц, 2Н), 7.36-7.42 (м, 2Н), 7.48 (д, J=4.5 Hz, 2Н).
Массовый выход - 0.230 г. (55%)
LCMS m/z (М+Н): 622.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиперидин-4-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил дигидрохлорида
ВВ 0274026
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1,78 (уш.с., 4Н), 2.09 (уш.с., 6Н), 2.81-3.16 (м, 7Н), 3.23 (уш.с., 2Н), 3.62-3.90 (м, 4Н), 7.41 (уш.с., 4Н), 7.78 (уш.с., 2Н), 8.86 (уш.с., 1Н), 9.27 (уш.с., 1Н), 10.08 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.090 г. (80%)
LCMS m/z (М+Н): 522.
Пример 20.
Синтез трет-Бутил 4-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата
ВВ 0274027
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.26-1.46 (м, 11Н), 1.68 (д, J=11.0 Гц, 2Н), 2.08 (с, 6Н), 2.58-2.83 (м, 7Н), 2.94 (уш.с., 4Н), 3.91-4.08 (м, 2Н), 7.41 (с, 4Н), 7.78 (с, 2Н), 10.01 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.203 г. (82%)
LCMS m/z (М+Н): 594.
Пример 21.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(пиперидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил тригидрохлорида
ВВ 0274028
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.97-2.19 (м, 8Н), 2.35 (д, J=11.9 Гц, 2Н), 2.94 (кв, J=11.1 Гц, 2Н), 3.09 (дд, J=16.5, 6.54 Гц, 1Н), 3.24-3.36 (м, 1Н), 3.37-3.53 (м, 5Н), 3.58-3.70 (м, 2Н), 3.71-3.87 (м, 2Н), 7.44 (с, 4Н), 7.79 (с, 2Н), 9.25 (д, J=10.2 Гц, 1Н), 9.40 (д, J=9.1 Гц, 1Н), 10.14 (уш.с., 1Н), 12.13 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.182 г. (87%)
LCMS m/z (М+Н): 494.
Пример 22.
Синтез 4-((6-(2-Аминоацетил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274051
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.18 (с, 6Н), 2.82-3.11 (м, 2Н), 3.56-3.88 (м, 2Н), 3.90-4.27 (м, 2Н), 4.49-4.87 (м, 2Н), 7.41 (с, 4Н), 7.49 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.029 г. (26%)
LCMS m/z (М+Н): 453
Пример 23.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274052
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 190 (уш.с., 1Н), 2.34 (уш.с., 1Н), 2.57-2.69 (м, 2Н), 3.12-3.28 (м, 2Н), 3.43-3.55 (м, 2Н), 3.57-3.74 (м, 2Н), 3.94-4.24 (м, 1Н), 4.31-4.54 м, 2Н), 4.65-4.88 (м, 1Н), 7.05 (д, J=7.5 Гц, 2Н), 7.19 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 7.26 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.005 г. (12%)
LCMS m/z (М+Н): 510
Пример 24.
Синтез трет-Бутил 2-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата
ВВ 0274063
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.25 (уш.с., 9Н), 1.36 (с, 3Н), 1.59-1.91 (м, 3Н), 2.02-2.14 (м, 6Н), 2.14-2.33 (м, 1Н), 2.74-3.33 (м, 5Н), 3.36-4.06 (м, 5Н), 4.58-4.78 (м, 1Н), 7.41 (уш.с., 4Н), 7.78 (уш.с., 2Н), 9.96-10.16 (м, 1Н).
Массовый выход - 0.128 г. (57%)
LCMS m/z (М+Н): 608
Пример 25.
Синтез (R)-трет-Бутил 2-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата
ВВ 0274064
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.25 (уш.с., 6Н), 1.36 (с, 3Н), 1.58-1.91 (м, 3Н), 2.02-2.15 (м, 6Н), 2.15-2.34 (м, 1Н), 2.76-3.32 (м, 5Н), 3.36-4.05 (м, 5Н), 4.54-4.79 (м, 1Н), 7.41 (уш.с., 4Н), 7.78 (д, J=2.4 Гц, 2Н), 9.97-10.17 (м, 1Н).
Массовый выход - 0.103 г. (52%)
LCMS m/z (М+Н): 608.
Пример 26.
Синтез (S)-трет-Бутил 2-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата
ВВ 0274065
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMO-d, δ, м.д.): 1.25 (уш.с., 6Н), 1.36 (с, 3Н), 1.58-1.92 (м, 3Н), 2.03-2.14 (м, 6Н), 2.14-2.34 (м, 1Н), 2.79-3.33 (м, 5Н), 3.35-4.03 (м, 5Н), 4.53-4.78 (м, 1Н), 7.41 (уш.с., 4Н), 7.77 (уш.с., 2Н), 9.93-10.16 (м, 1Н).
Массовый выход - 0.098 г. (50%)
LCMS m/z (М+Н): 608
Пример 27.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274072
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.40-1.74 (м, 4Н), 2.09 (с, 6Н), 2.77 (уш.с., 4Н), 2.97 (уш.с., 4Н), 3.19-3.46 (м, 3Н), 3.81-3.96 (м, 2Н), 7.41 (с, 4Н), 7.78 (с, 2Н), 10.00 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.096 г. (82%)
LCMS m/z (М+Н): 495
Пример 28.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(5-метилфуран-2-ил)метил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274073
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.14 (с, 6Н), 2.30 (с, 3Н), 2.64-2.82 (м, 4Н), 3.08 (д, J=6.7 Гц, 4Н), 3.68 (с, 2Н), 5.92 (уш.с., 1Н), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.24-7.33 (м, 2Н), 7.34-7.41 (м, 2Н), 7.47 (м, 2Н).
Массовый выход - 0.038 г. (44%)
LCMS m/z (М+Н): 505
Пример 29.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274074
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.15 (с, 6Н), 2.68 (дд, J=12.2 Гц, 10.3 Гц, 4Н), 2.94-3.14 (м, 4Н), 3.59 (с, 2Н), 3.74 (с, 3Н), 6.00-6.05 (м, 1Н), 6.07 (т, J=3.0 Гц, 1Н), 6.61-6.70 (м, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.24-7.33 (м, 2Н), 7.34-7.42 (м, 2Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.152 г. (38%)
LCMS m/z (М+Н): 504
Пример 30.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(4-гидроксибензил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274075
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.08 (с, 6Н), 2.62 (уш.с., 4Н), 2.98 (уш.с., 4Н), 3.53 (уш.с., 2Н), 6.72 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 7.14 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 7.40 (с, 4Н), 7.77 (с, 2Н), 9.30 (уш.с., 1Н), 10.03 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.042 г. (24%)
LCMS m/z (M+H): 517
Пример 31.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(1-метоксипропан-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
Схема синтеза 1.75.
ВВ 0274080
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.06 (д, J=5.8 Гц, 3Н), 2.04-2.27 (м, 6Н), 2.81 (уш.с., 4Н), 3.04 (уш.с., 5Н), 3.32 (уш.с., 1Н), 3.36 (уш.с., 3Н), 3.51 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 7.14 (уш.с., 1Н), 7.24-7.33 (м, 2Н), 7.36 (д, J=7.90 Гц, 2Н), 7.47 (уш.с., 2Н).
Массовый выход - 0.128 г. (48%)
LCMS m/z (М+Н): 483
Пример 32.
Синтез 4-((7-(Цианометил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274095
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.10 (с, 6Н), 2.72 (уш.с., 4Н), 3.03 (уш.с., 4Н), 3.89 (с, 2Н), 7.42 (уш.с., 4Н), 7.78 (с, 2Н), 10.05 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.042 г. (24%)
LCMS m/z (М+Н): 450
Пример 33.
Синтез трет-Бутил 2-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-{(4-цианофенил)амино)-5,б,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата
ВВ 0274097
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.40-1.48 (м, 9Н), 2.18 (с, 6Н), 2.80-3.09 (м, 2Н), 3.64-4.00 (м, 2Н), 4.59-4.92 (м, 2Н), 5.25-5.63 (м, 1Н), 7.34-7.44 (м, 4Н), 7.48 (с, 2 Н).
Массовый выход - 0.068 г. (67%)
LCMS m/z (М+Н): 494 (М-Вос).
Пример 34.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пирролидин-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274098
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.91 (уш.с., 3Н), 2.07-2.17 (м, 6Н), 2.78-2.98 (м, 2Н), 3.10-3.32 (м, 2Н), 3.90 (уш.с., 2Н), 4.50-4.85 (м, 3Н), 7.46 (уш.с., 4Н), 7.79 (с, 2Н), 8.35-8.63 (м, 1Н), 10.12 (уш.с., 2Н).
Массовый выход - 0.032 г. (88%)
LCMS m/z (М+Н): 494
Пример 35.
Синтез 4-((6-(Азетидин-3-карбонил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274099
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.10 (с, 6Н), 2.73-2.91 (м, 2Н), 3.00-3.56 (м, 1Н), 3.65 (с, 2Н), 4.05-4.09 (м, 2Н), 4.25-4.31 (м, 2Н), 4.68 (с, 2Н), 7.46 (уш.с., 4Н), 7.79 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.075 г. (52%)
LCMS m/z (М+Н): 480
Пример 36.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пиразин-2-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274100
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.19 (с, 6Н), 3.00-3.14 (м, 2Н), 3.73-4.31 (м, 2Н), 4.84-5.05 (м, 2Н), 7.32-7.60 (м, 9Н).
Массовый выход - 0.012 г. (20%)
LCMS m/z (М+Н): 503
Пример 37.
Синтез (S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-дигиетилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата
ВВ 0274101
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.35-1.49 (м, 9Н), 1.61 (с, 3Н), 2.17 (с, 6Н), 2.55-2.86 (м, 1Н), 3.07 (уш.с., 2Н), 3.62-4.07 (м, 2Н), 4.56 (с, 2Н), 4.94-5.57 (м, 2Н), 7.35 (уш.с., 2Н), 7.39-7.44 (м, 2Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.075 г. (52%)
LCMS m/z (М+Н): 468 (М-Вос).
Пример 38.
Синтез (S)-4-((6-(2-Аминопропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274102
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.28-1.44 (м, 3Н), 2.11 (с, 6Н), 2.74-2.84 (м, 1Н), 3.73-4.03 (м, 2Н), 4.49-4.61 (м, 2Н), 4.71-4.77 (м, 2Н), 7.46 (уш.с., 4Н), 7.79 (с, 2Н), 7.94 (с, 1Н), 8.33 (уш.с., 2Н).
Массовый выход - 0.0233 г. (88%)
LCMS m/z (М+Н): 468
Пример 39.
Синтез (S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамата
ВВ 0274103
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.41-1.51 (м, 9Н), 2.15-2.20 (м, 6Н), 2.83-2.96 (м, 2Н), 3.38-4.01 (м, 6Н), 4.47-4.96 (м, 4Н), 6.90-7.14 (м, 2Н), 7.41 (уш.с., 6Н), 7.50 (м, 3Н).
Массовый выход - 0.082 г. (63%)
LCMS m/z (М+Н): 544 (М-Вос).
Пример 40.
Синтез (S)-4-((6-(2-Амино-3-фенилпропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274111
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.09 (уш.с., 6Н), 2.59-2.82 (м, 1Н), 3.15 (уш.с., 2Н), 3.33-3.60 (м, 1Н), 3.67-4.08 (м, 1Н), 4.40-4.56 (м, 2Н), 4.79 (уш.с., 2Н), 7.26 (м, 5Н), 7.43 (уш.с., 4Н), 7.79 (уш.с., 2Н), 8.46 (уш.с., 2Н), 10.10 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.078 г. (86%)
LCMS m/z (М+Н): 544
Пример 41.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(2-морфолиноэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274118
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.14 (с, 6Н), 2.52 (уш.с., 4Н), 2.58 (т, J=6.90 Гц, 2Н), 2.70-2.86 (м, 6Н), 3.00-3.12 (м, 4Н), 3.73 (т, J=4.5, 4Н), 7.09 (с, 1Н), 7.28-7.33 (м, 2Н), 7.34-7.40 (м, 2Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.014 г. (24%)
LCMS m/z (М+Н): 524
Пример 42.
Синтез (R)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)карбамата
ВВ 0274119
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.45 (с, 9Н), 2.17 (с, 6Н), 3.71-4.17 (м, 4Н), 4.59-5.03 (м, 3Н), 5.37-5.77 (м, 1Н), 7.31-7.45 (м, 4Н), 7.49 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.011 г. (42%)
LCMS m/z (М+Н): 484 (М-Вос).
Пример 43.
Синтез трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-4-(метилтио)-1-оксобутан-2-ил)карбамата
ВВ 0274120
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.43 (уш.с., 10Н), 2.07 (с, 3Н), 2.11-2.23 (м, 6Н), 2.45-2.68 (м, 2Н), 3.72-4.14 (м, 2Н), 4.47-4.73 (м, 1Н), 4.80-5.02 (м, 2Н), 5.23-5.52 (м, 1Н), 7.39 (д, J=4.6 Гц, 4Н), 7.48 (уш.с., 2Н), 8.01 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.089 г. (55%)
LCMS m/z (М+Н): 528 (М-Вос)
Пример 44.
Синтез 4-((6-(2-Амино-3-(1Н-пиразол-4-ил)пропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274121
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.11 (уш.с., 6Н), 2.60-3.01 (м, 2Н), 3.05-3.42 (м, 2Н), 3.84-4.29 (м, 3Н), 4.51-4.64 (м, 1Н), 4.77-5.00 (м, 2Н), 7.46 (с, 4Н), 7.80 (с, 2Н), 8.44 (уш.с., 2Н), 9.13 (с, 1Н), 10.05 (уш.с., 1Н).
Массовый выход - 0.005 г. (8%)
LCMS m/z (М+Н): 534
Пример 45.
Синтез трет-Бутил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-оксопропил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата
ВВ 0274122
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.36-1.48 (м, 9Н), 1.50-1.65 (м, 9Н), 2.15 (с, 6Н), 3.02-3.21 (м, 1Н), 3.61-3.95 (м, 1Н), 4.01-4.28 (м, 1Н), 4.45-4.69 (м, 1Н), 4.75-4.84 (м, 1Н), 4.88-5.01 (м, 1Н), 5.04-5.18 (м, 1Н), 5.42-5.58 (м, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.35-7.44 (м, 4Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.032 г. (33%)
LCMS m/z (М+Н): 534 (М-2 Вос)
Пример 46.
Синтез (R)-4-((6-(2-Амино-3-гидроксипропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274123
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.13 (с, 6Н), 2.71-3.01 (м, 2Н), 3.74 (уш.с., 2Н), 3.95 (уш.с., 2Н), 4.52-4.68 (м, 2Н), 4.80 (уш.с., 2Н), 7.46 (уш.с., 4Н), 7.79 (с, 2Н), 8.30 (уш.с., 3Н).
Массовый выход - 0.008 г. (85%)
LCMS m/z (М+Н): 484
Пример 47.
Синтез (S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата
ВВ 0274124
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.43 (д, J=6.9 Hz, 9Н), 2.17 (уш.с., 6Н), 2.61-2.85 (м, 2Н), 3.03-3.45 (м, 1Н), 3.56-3.80 (м, 1Н), 3.92-4.22 (м, 1Н), 4.37-4.64 (м, 1Н), 4.69-5.02 (м, 2Н), 5.36-5.53 (м, 1Н), 6.59-6.75 (м, 2Н), 6.97-7.10 (м, 2Н), 7.35 (д, J=15.5 Гц, 4Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.055 г. (40%)
LCMS m/z (М+Н): 560 (М-Вос).
Пример 48.
Синтез (S)-4-((6-(2-Амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274125
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.09 (уш.с, 6Н), 2.59-2.82 (м, 1Н), 3.15 (уш.с, 2Н), 3.33-3.60 (м, 1Н), 3.67-4.08 (м, 1Н), 4.40-4.56 (м, 2Н), 4.79 (уш.с, 2Н), 7.26 (м., 5Н), 7.43 (уш.с, 4Н), 7.79 (уш.с, 2Н), 8.46 (уш.с, 2Н), 10.10 (уш.с, 1Н).
Массовый выход - 0.048 г. (90%)
LCMS m/z (М+Н): 560
Пример 49.
Синтез (R)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата
ВВ 0274126
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 0.90-1.07 (м, 6Н), 1.38-1.47 (м, 9Н), 1.79-2.08 (м, 1Н), 2.12-2.25 (м, 6Н), 2.98-3.27 (м, 1Н), 3.76-4.07 (м, 2Н), 4.44-4.73 (м, 2Н), 5.22-5.53 (м, 1Н), 7.33-7.44 (м, 4Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.042 г. (52%)
LCMS m/z (М+Н): 496 (М-Вос).
Пример 50.
Синтез (R)-4-((6-(2-Амино-3-метилбутаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274127
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 1.36-1.48 (м, 2Н), 1.53-1.86 (м, 4Н), 2.08-2.22 (с, 6Н), 3.02-3.29 (м, 2Н), 3.75-4.08 (м, 2Н), 4.51-5.06 (м, 4Н), 5.30 (с, 1Н), 7.31-7.45 (м, 4Н), 7.48 (с, 2 Н).
Массовый выход - 0.038 г. (92%)
LCMS m/z (М+Н): 496
Пример 51.
Синтез (S)-трет-Бутил (1-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-4-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамата
ВВ 0274128
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 0.88-1.13 (м, 6Н), 1.35-1.48 (м, 9Н), 1.58 (д, J=1.4 Гц, 2Н), 2.16 (с, 6Н), 2.99-3.26 (м, 1Н), 3.72-4.27 (м, 2Н), 4.64-4.98 (м, 3Н), 5.30 (с, 1Н), 7.33-7.45 (м, 4Н), 7.45-7.56 (м, 2Н).
Массовый выход - 0.064 г. (56%)
LCMS m/z (М+Н): 510 (М-Вос
Пример 52.
Синтез (S)-4-((6-(2-Амино-4-метилпентаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274129
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 0.82-0.99 (м, 6Н), 1.49-1.86 (м, 3Н), 2.12 (с, 6Н), 2.71-3.11 (м, 2Н), 3.65-4.11 (м, 2Н), 4.70 (с, 2Н), 7.46 (уш.с, 4Н), 7.79 (с, 2Н), 8.28 (уш.с, 2Н)
Массовый выход - 0.060 г. (90%)
LCMS m/z (M+H): 510
Пример 53.
Синтез (S)-Ди-трет-бутил (6-(4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5Н)-ил)-6-оксогексан-1,5-диил)дикарбамата
ВВ 0274130
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.22-1.76 (m, 22Н), 1.70-1.87 (м, 2Н), 2.13 (с, 6Н), 2.62-2.80 (м, 2Н), 2.84-3.12 (м, 2Н), 3.75-3.88 (м, 2Н), 4.50-4.60 (м, 2Н), 7.46 (уш.с, 4Н), 7.80 (с, 2Н), 8.02-8.14 (м, 2Н), 8.34-8.38 (м, 3Н).
Массовый выход - 0.022 г. (18%)
LCMS m/z (М+Н): 525 (М-2Вос)
Пример 54.
Синтез (S)-4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2,6-диаминогексаноил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274131
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 1.30-1.66 (м, 4Н), 1.71-1.85 (м, 2Н), 2.12 (с, 6Н), 2.63-2.79 (м, 2Н), 2.85-3.09 (м, 2Н), 3.77-4.04 (м, 2Н), 4.53-4.59 (м, 2Н), 7.46 (уш.с, 4Н), 7.79 (с, 2Н), 8.01-8.14 (м, 3Н), 8.36-8.40 (м, 3Н)
Массовый выход - 0.018 г. (85%)
LCMS m/z (М+Н): 525
Пример 55.
Синтез (S)-4-((6-(2-Амино-4-(метилтио)бутаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274132
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.08 (с, 3Н), 2.15 (уш.с, 6Н), 2.51-2.73 (м, 2Н), 2.80-3.07 (м, 2Н), 3.79-4.08 (м, 2Н), 4.47-4.57 (м, 2Н), 4.81-5.01 (м, 2Н), 7.46 (уш.с, 4Н), 7.79 (с, 2Н), 8.40 (уш.с, 2Н)
Массовый выход - 0.076 г. (82%)
LCMS m/z (М+Н): 528
Пример 56.
Синтез 4-((7-(2-Хлорацетил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274133
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.10 (с, 6Н), 3.02 (уш.с, 2Н), 3.13 (уш.с, 2Н), 3.75 (уш.с, 4Н), 4.49 (уш.с, 2Н), 7.42 (уш.с, 4Н), 7.78 (уш.с, 2Н), 10.06 (уш.с, 1Н).
Массовый выход - 0.045 г. (57%)
LCMS m/z (М+Н): 487
Пример 57.
Синтез Метил 4-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-карбоксилата
ВВ 0274134
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.09 (с, 6Н), 3.03 (уш.с, 4Н), 3.64 (с, 7Н), 7.41 (с, 4Н), 7.77 (с, 2Н), 10.06 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.095 г. (82%)
LCMS m/z (М+Н): 469
Пример 58.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(метилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274135
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.10 (уш.с, 6Н), 2.94 (с, 3Н), 3.02-3.20 (м, 4Н), 3.40-3.59 (м, 4Н), 7.42 (с, 4Н), 7.78 (с, 2Н), 10.09 (с, 1Н).
Массовый выход - 0.08 г. (75%)
LCMS m/z (М+Н): 489
Пример 59.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пиридин-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274137
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.12 (с, 6Н), 2.90 (дд, J=15.1 Гц, 4.8 Гц, 4Н), 3.71 (с, 2Н), 3.81 (с, 2Н), 7.31-7.41 (м, 6Н), 7.45 (с, 2Н), 8.58-8.60 (м, 2Н).
Массовый выход - 0.026 г. (38%)
LCMS m/z (М+Н): 488
Пример 60.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(пиридин-3-илметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274138
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.12 (с, 6Н), 2.80-3.00 (м, 4Н), 3.71 (с, 2Н), 3.81 (с, 2Н), 7.28-7.41 (м, 4Н), 7.46 (с, 2Н), 7.50 (дд, J=7.9 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.77 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 8.19 (дт, J=7.9 Гц, 1.9 Гц, 1Н), 8.53-8.68 (м, 1Н).
Массовый выход - 0.030 г. (40%)
LCMS m/z (М+Н): 488
Пример 61.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2-гидроксибензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274140
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.14 (с, 6Н), 3.00 (д, J=6.6 Гц, 4 Н), 3.83 (уш.с, 2Н), 4.01 (с, 2Н), 6.83-6.92 (м, 2Н), 7.02-7.11 (м, 2Н), 7.33-7.38 (м, 2Н), 7.39-7.44 (м, 2Н), 7.47 (С 2Н).
Массовый выход - 0.033 г. (41%)
LCMS m/z (М+Н): 503
Пример 62.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-6-(2-(проп-2-ин-1-илокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274141
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.13 (с, 6Н), 2.51 (дт, J=10.6 Гц, 2.4 Гц, 2Н), 2.90 (с, 4Н), 3.78 (с, 2Н), 3.87 (с, 2Н), 4.75 (дц, J=8.3 Гц, 2.4 Гц, 2Н), 6.95-7.07 (м, 2Н), 7.25-7.33 (м, 4Н), 7.33-7.38 (м, 2Н), 7.45 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.062 г. (70%)
LCMS m/z (М+Н): 541
Пример 63.
Синтез 3-(4-(4-Циано-2,6-диметилфенокси)-2-((4-цианофенил)амино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-7(6Н)-ил)пропановая кислоты
ВВ 0274143
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.01-2.22 (м, 6Н), 2.60-2.82 (м, 2Н), 3.16 (уш.с, 10Н), 7.43 (уш.с, 4Н), 7.79 (с, 2Н), 10.09 (уш.с, 1Н).
Массовый выход - 0.09 г. (33%)
LCMS m/z (М+Н): 483
Пример 64.
Синтез 4-((7-Аллил-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274144
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.15 (с, 6Н), 2.61-2.81 (м, 4Н), 3.07 (уш.с, 4Н), 3.19 (д, J=6.2 Гц, 2Н), 5.15-5.29 (м, 2Н), 5.82-6.03 (м, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.28-7.33 (м, 2Н), 7.34-7.41 (м, 2Н), 7.48 (с, 2Н).
Массовый выход - 0.011 г. (17%)
LCMS m/z (М+Н): 451
Пример 65.
Синтез 4-((7-Ацетил-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274145
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.10 (уш.с, 9Н), 2.98 (уш.с, 2Н), 3.09 (уш.с, 2Н), 3.70 (уш.с, 4Н), 7.41 (уш.с, 4Н), 7.78 (уш.с, 2Н), 10.06 (уш.с, 1Н).
Массовый выход - 0.074 г. (69%)
LCMS m/z (М+Н): 453
Пример 66.
Синтез 4-((7-(2-(1Н-Имидазол-1-ил)ацетил)-2-((4-цианофенил)амино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274227
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.11 (д, J=10.2 Гц, 6Н), 3.03 (уш.с, 2Н), 3.17 (уш.с, 2Н), 3.76 (уш.с, 4Н), 5.13 (д, J=6.1 Гц, 2Н), 6.90 (уш.с, 1Н), 7.10 (д, J=7.40 Гц, 1Н), 7.43 (д, J=5.8 Гц, 4Н), 7.61 (д, J=6.7 Гц, 1Н), 7.79 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 10.08 (уш.с, 1Н).
Массовый выход - 0.011 г. (21%)
LCMS m/z(M+H): 519
Пример 67.
Синтез 4-((2-((4-Цианофенил)амино)-7-(2-(метил-1Н-имидазол-1-ил)ацетил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0274236
1
6
ЯМР Н (400 МГц, DMSO-d, δ, м.д.): 2.00-2.23 (м, 9Н), 2.92-3.25 (м, 4Н), 3.77 (уш.с, 4Н), 5.02 (д, J=13.0 Гц, 2Н), 6.69 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 6.96 (д, J=11.4 Гц, 1Н), 7.43 (д, J=6.8 Гц, 4Н), 7.79 (д, J=7.5 Гц, 2Н), 10.08 (уш.с, 1Н).
М=0.038 г. (41%)
LCMS m/z (М+Н): 533
Пример 68.
Синтез 4-((6-(2-Амино-3-(1Н-имидазол-5-ил)пропаноил)-2-((4-цианофенил)амино)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила
ВВ 0275622
1
3
ЯМР Н (400 МГц, CDCl, δ, м.д.): 2.42 (с, 5Н), 2.51-2.68 (м, 1Н), 2.73-2.92 (м, 1Н), 3.01-3.30 (м, 2Н), 3.74-3.96 (м, 2Н), 4.05-4.33 (м, 1Н), 4.61-4.77 (м, 1Н), 4.82-4.97 (м, 1Н), 6.94 (д, J=0.9 Hz, 1Н), 7.37 (с, 2Н), 7.47 (дд, J=4.9, 1.0 Hz, 1Н), 7.63 (д, J=8.7 Hz, 2Н), 7.83 (д, 2Н)
М=0.006 г. (33%)
LCMS m/z (M+H): 535
Оценку подавления репродукции ВИЧ/защиты клеток человека исследуемыми препаратами от ВИЧ проводили путем определения изменения концентрации живых клеток в экспериментальных лунках с клетками МТ-4, инфицированных ВИЧ-1, а также по продукции вирусного белка р24 при добавлении разных концентраций соединений по п. 1.
Противовирусная активность препаратов определялась по отношению к ВИЧ-1 субтипа А штамм 12RU 69831 при инфицировании культуры клеток постоянной дозой вируса, соответствующей 300 CCID50.
Результаты определения IC50 соединений по п. 1 приведены в таблице 1.
Признаки, заявленные в описании изобретения или в пунктах формулы изобретения, выраженные в специальных формах и в терминах для осуществления заявленной функции или метода или способа для достижения заявленного результата, можно использовать отдельно или в любой комбинации таких признаков для осуществления изобретения в его различных формах.
Настоящее изобретение описано со ссылкой на иллюстрации и примеры с целью пояснения и понимания сущности изобретения. Для специалиста в данной области представляется очевидным, что в пределах объема и заявленных пунктов формулы изобретения возможны различные изменения и модификации. Следовательно, подразумевается, что описание заявки лишь иллюстрирует изобретение и не ограничивает его объем. Объем изобретения определяется со ссылкой на заявленные пункты формулы изобретения, включая весь объем эквивалентов, на который претендуют указанные пункты.
Все патенты, патентные заявки и публикации, цитированные в описании, включены в текст заявки в качестве ссылки в полном объеме в каждом случае в той же степени, как, если бы каждый патент, патентная заявка и публикация цитировались отдельно.