ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

1. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора CDK, соответствующего формуле Ib:
Ib,
или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективного количества ингибитора BCL-2.
2. Способ по п.1, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль крови, которая выбрана из острого миелоидного лейкоза (AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), острой лимфоцитарной лимфомы (ALL) и хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной B-клеточной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфом из B-клеток маргинальной зоны, экстранодальных лимфом из B-клеток маргинальной зоны, нодальной лимфомы из B-клеток маргинальной зоны, селезеночной лимфомы из B-клеток маргинальной зоны, лимфомы Беркитта, лимфоплазматической лимфомы и первичной лимфомы центральной нервной системы.
3. Способ по п.2, где злокачественная опухоль крови представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз или хронический лимфоцитарный лейкоз.
4. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор CDK и ингибитор BCL-2 вводят одновременно.
5. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор CDK и ингибитор BCL-2 вводят последовательно в пределах приблизительно 12 часов друг от друга.
6. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор CDK и ингибитор BCL-2 вводят последовательно в пределах приблизительно 5 часов друг от друга.
7. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор CDK и ингибитор BCL-2 составлены совместно в фармацевтической композиции.
8. Способ по любому из пп.1-7, где ингибитор CDK и ингибитор BCL-2 вводят каждые сутки, раз в двое суток или раз в трое суток.
9. Способ по любому из пп.1-8, где ингибитор BCL-2 представляет собой миметик BH3.
10. Способ по любому из пп.1-9, где ингибитор BCL-2 специфически ингибирует белок Bcl-2.
11. Способ по любому из пп.1-10, где ингибитор BCL-2 выбран из навитоклакса, венетоклакса, A-1155463, A-1331852, ABT-737, обатоклакса, S44563, TW-37, A-1210477, AT101, HA14-1, BAM7, сабутоклакса, UMI-77, гамбогиновой кислоты, маритоклакса, MEVI1, метилпреднизолона, iMAC2, ингибирующего Bax пептида V5, ингибирующего Bax пептида P5, блокатора каналов Bax, ARRY 520 трифторацетата и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
12. Способ по любому из пп.1-10, где ингибитор BCL-2 выбран из навитоклакса и венетоклакса, и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
13. Способ по любому из пп.1-12,где соединение формулы Ib представляет собой гидрохлорид (+)-транс-2-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она.
14. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора CDK, соответствующего формуле Ib:
Ib,
или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективного количества ингибитора протеасом.
15. Способ по п.14, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль крови.
16. Способ по п.15, где злокачественная опухоль крови выбрана из острого миелоидного лейкоза (AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), острой лимфоцитарной лимфомы (ALL) и хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной B-клеточной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфом из B-клеток маргинальной зоны, экстранодальных лимфом из B-клеток маргинальной зоны, нодальной лимфомы из B-клеток маргинальной зоны, селезеночной лимфомы из B-клеток маргинальной зоны, лимфомы Беркитта, лимфоплазматической лимфомы и первичной лимфомы центральной нервной системы.
17. Способ по п.15, где злокачественная опухоль крови представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз или хронический лимфоцитарный лейкоз.
18. Способ по п.14, где злокачественная опухоль представляет собой трижды негативный рак молочной железы (TNBC).
19. Способ по любому из пп.14-18, где ингибитор CDK и ингибитор протеасом вводят одновременно.
20. Способ по любому из пп.14-18, где ингибитор CDK и ингибитор протеасом вводят последовательно в пределах приблизительно 12 часов друг от друга.
21. Способ по любому из пп.14-18, где ингибитор CDK и ингибитор протеасом вводят последовательно в пределах приблизительно 5 часов друг от друга.
22. Способ по любому из пп.14-18, где ингибитор CDK и ингибитор протеасом составляют совместно в фармацевтической композиции.
23. Способ по любому из пп.14-22, где ингибитор CDK и ингибитор протеасом вводят каждые сутки, раз в двое суток или раз в трое суток.
24. Способ по любому из пп.14-23, где ингибитор протеасом выбирают из бортезомиба, маризомиба, иксазомиба, дисульфирама, эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида A, карфилзомиба, ONX 0912, CEP-18770, MLN9708, эпоксомицина, MG132 и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
25. Способ по любому из пп.14-23, где ингибитор протеасом выбирают из бортезомиба, маризомиба, иксазомиба и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
26. Способ по любому из пп.14-25,где соединение формулы Ib представляет собой гидрохлорид (+)-транс-2-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она.
27. Способ лечения злокачественной опухоли крови, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора CDK, соответствующего формуле Ib:
Ib,
или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Способ по п.27, где злокачественная опухоль крови выбрана из острого миелоидного лейкоза (AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), острой лимфоцитарной лимфомы (ALL) и хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной B-клеточной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфом из B-клеток маргинальной зоны, экстранодальных лимфом из B-клеток маргинальной зоны, нодальной лимфомы из B-клеток маргинальной зоны, селезеночной лимфомы из B-клеток маргинальной зоны, лимфомы Беркитта, лимфоплазматической лимфомы и первичной лимфомы центральной нервной системы.
29. Способ по п.27, где злокачественная опухоль крови представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз или хронический лимфоцитарный лейкоз.
30. Способ по любому из пп.27-29, где ингибитор CDK вводят каждые сутки, раз в двое суток или раз в трое суток.
31. Способ по любому из пп.27-30, где соединение формулы Ib представляет собой гидрохлорид (+)-транс-2-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она.
32. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли крови, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора CDK, соответствующего формуле Ib:
Ib,
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент,
где композиция необязательно содержит терапевтически эффективное количество ингибитора BCL-2 или ингибитора протеасом.
33. Композиция по п.32, где композиция содержит ингибитор BCL-2.
34. Композиция по п.32, где ингибитор BCL-2 представляет собой миметик BH3.
35. Композиция по любому из пп.32-34, где ингибитор BCL-2 специфически ингибирует белок Bcl-2.
36. Композиция по любому из пп.32-35, где ингибитор BCL-2 выбран из навитоклакса, венетоклакса, A-1155463, A-1331852, ABT-737, обатоклакса, S44563, TW-37, A-1210477, AT101, HA14-1, BAM7, сабутоклакса, UMI-77, гамбогиновой кислоты, маритоклакса, MEVI1, метилпреднизолона, iMAC2, ингибирующего Bax пептида V5, ингибирующего Bax пептида P5, блокатора каналов Bax, ARRY 520 трифторацетата и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
37. Композиция по любому из пп.32-35, где ингибитор BCL-2 выбран из навитоклакса и венетоклакса, и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
38. Композиция по п.32, где композиция содержит ингибитор протеасом.
39. Композиция по п.38, где ингибитор протеасом выбирают из бортезомиба, маризомиба, иксазомиба, дисульфирама, эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида A, карфилзомиба, ONX 0912, CEP-18770, MLN9708, эпоксомицина, MG132 и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
40. Композиция по п.38, где ингибитор протеасом выбирают из бортезомиба, маризомиба, иксазомиба и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
41. Композиция по любому из пп.32-40, где где соединение формулы Ib представляет собой гидрохлорид (+)-транс-2-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она.