Влияние вспомогательных веществ на растворимость сухого экстракта имбиря

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

УДК 515.322

© Коллектив авторов, 2015

Н.Б. Демина, М.Н. Анурова, Н. Алаа, В.В. Смирнов, А.И. Бардаков ВЛИЯНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА РАСТВОРИМОСТЬ СУХОГО ЭКСТРАКТА ИМБИРЯ

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва

В последние десятилетия ведутся активные исследования в направлении повышения растворимости гидрофобных фармацевтических субстанций. Одним из простых технологических решений этой проблемы является солюбилизация. В статье приведены данные по изучению растворимости экстракта имбиря в присутствии вспомогательных веществ - солю-билизаторов. Для определения степени растворения экстракта использовали спектрофотометрию. Показано, что растворимость возрастает с ростом доли солюбилизатора и с увеличением длительности перемешивания раствора. Наибольшую со-любилизирующую способность показал матричный полимер, состоящий из полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата. На основании полученных результатов его следует считать наиболее перспективным для дальнейших исследований по разработке лекарственной формы.

Ключевые слова: растворимость, солюбилизация, экстракт имбиря.

N.B. Diomina, M.N. Anurova, N. Alaa, V.V. Smirnov, A.I. Bardakov EFFECT OF EXCIPIRNTS ON THE SOLUBILITY OF DRY EXTRACT OF GINGER

During recent decades active research are being carried out on the problem of improvement the solubility of hydrophobic pharmaceutical ingredients. One of the simple technological solutions for this problem is solubilization. The article presents the data about solubility of ginger extract with presence of special excipients - solubilizators. To determine the solubilization of extract spectrophotometry was used. It is shown, that the solubility increases with increasing proportion of solubilizer and prolonged duration of solution stir. The greatest solubilizing ability was obtained with the matrix polymer of polyethylene glycol 6000, vinylcaprolactam and vinyl acetate. The obtained results allow to consider this method as the most promising for further development of medicinal forms.

Key words: solubility, solubilization, ginger extract.

Из всех фармацевтических субстанций в настоящее время 30% относятся ко II классу (низкая растворимость, высокая проницаемость) биофармацевтической классификационной системы (БКС) и 10 % - к IV классу (низкая растворимость, низкая проницаемость). Это означает, что 40% лекарственных средств, применяемых в практической медицине, имеют низкую растворимость. Среди новых разработок доля таких веществ еще выше. Согласно оценкам научных исследований более чем 90% фармацевтических субстанций в недалеком будущем будут иметь низкую растворимость. Причиной этого является тот факт, что применяемые методы компьютерного скрининга активных ингредиентов в большей мере поддерживают разработку липофильных субстанций, вследствие того, что они особенно хорошо взаимодействуют с необходимым участком организма. Однако чем более липо-фильно вещество, тем оно меньше растворяется в водной среде организма. А следовательно, скорее всего демонстрирует низкую биологическую доступность. Поэтому в настоящее время актуализируются разработки, посвященные технологии повышения растворимости гидрофобных субстанций [5].

В последние десятилетия в этом направлении ведутся активные исследования.

Разработаны различные способы повышения растворимости, такие как получение соединений включения, твердых дисперсий, сокри-сталлов и др. Большинство из них заключаются в дополнительной обработке гидрофобных субстанций перед включением в лекарственную форму с помощью специфических технологий и оборудования. Одним из простых технологических решений проблемы недостаточной растворимости является солюбилиза-ция. С этой целью в состав лекарственной формы вводят солюбилизирующие агенты, образующие водорастворимые структуры с лекарственными веществами [1,3].

Целью настоящего исследования являлось изучение возможности повышения растворимости сухого экстракта имбиря с помощью используемых в фармации солюбилизаторов.

Материал и методы

Объектом исследования явился стандартизованный сухой экстракт имбиря лекарственного (СЭИЛ), содержащий 5% гингеро-лов (Naturex S.A, Франция).

Для повышения растворимости экстракта в работе использовали солюбилизаторы: растворимый поливинилпирролидон Kollidon 25, матричный полимер, состоящий из полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата Soluplus, синтетический сопо-

лимер этиленоксида и пропиленоксида (по-локсамер) Kolliphor P 188.

Растворы экстракта и вспомогательных веществ (ВВ) солюбилизаторов в фосфатном буфере с рН 7,5 в различных соотношениях получали перемешиванием с помощью магнитной мешалки в течение 1, 6 и 12 часов.

Количество растворившегося экстракта определяли прямой спектрофотометрией на спектрофотометре Analytik Jena «Specord 250» (Германия) в кювете толщиной слоя 1 см при длине волны 280±2 нм [3]. Предварительно установлено отсутствие адсорбции растворами вспомогательных веществ.

Статистическую обработку результатов проводили согласно ГФ XI изд. (вып.1, с.199) с помощью пакета Microsoft Office Excel 2007.

Результаты и обсуждение

Имбирь лекарственный обладает широким спектром фармакологического действия, он включен во многие зарубежные фармакопеи [2]. Основными ингредиентами биологически активного комплекса растения считаются фенольные соединения, которые, как известно, относятся к ограниченно растворимым в воде веществам.

По мнению производителей, растворимые марки коллидона способны улучшать растворимость субстанций в воде за счет образования растворимых в воде комплексов и солю-билизации. Так, в работе Ф. Бюлера [1] показано увеличение растворимости резерпина практически в 2 раза в результате простого смешивания с коллидоном 30 в соотношении 1 : 3.

Синтетический сополимер этиленоксида и пропиленоксида (полоксамер) KolliphorP188 применяется в фармацевтической технологии как увлажняющий агент в качестве эмульгатора и солюбилизатора. Kolliphor P188 и рекомендуется для подготовки твердых дисперсий и улучшения растворимости низкорастворимых активных субстанций в твердых пероральных лекарственных формах [6].

Soluplus представляет собой матричный полимер, состоящий из полиэтиленгли-коля 6000, винилкапролактама и винилацета-та. Он разработан для солюбилизации плохо растворимых фармацевтических субстанций и подходит для экструзии горячего расплава. Однако, по мнению производителя, его можно также применять в обычных процессах с целью использования его солюбилизационных свойств [7].

Экспериментальные результаты изучения влияния вспомогательных веществ на растворимость СЭИЛ в фосфатном буфере с рН 7,5 приведены на рис. 1, 2, 3. Принимая во

внимание предположение о возможном влиянии времени на протекание процесса солюбилизации, концентрацию растворившегося СЭИЛ определяли через 1 час, 6 часов и 12 часов от начала опыта.

Koilipho г Р 18В

О 1 2,5 5 7,5 10 15 концентрация солюбилизаторз в растворе, г/мл '10-3

Рис. 1. Зависимость растворимости СЭИЛ в фосфатном буфере с рН 7,5 от количества солюбилизаторов при растворении в течение 1 часа

1.5 т

J о,5 -1— ----— ---..........-ч^КоШрЬог

0 :---------------------- ----- pigg

О 1 2,5 5 7,5 10 15 концентрация солюбилизатора в растворе, г/мл -10-3

Рис. 2. Зависимость растворимости СЭИЛ в фосфатном буфере с рН 7,5 от количества солюбилизаторов при растворении в течение 6 часов

1.5

0 1 2,5 5 7.5 10 15

концентрация солюбилизатора в растворе, г/мл -10-3

Рис. 3. Зависимость растворимости соединений СЭИЛ в фосфатном буфере с рН 7,5 от количества солюбилизаторов при растворении в течение 12 часов

Показано, что Kollidon 25 и Kolliphor P 188 практически не влияют на растворимость экстракта на начальных этапах эксперимента. Наилучшие результаты эти вещества показали при большом массовом соотношении СЭИЛ : ВВ, равном 1 : 15. В течение 12 часов эксперимента растворимость СЭИЛ повышалась медленно, достигнув 125,4±2,8 % для смесей с Kollidon 25 и 139,2±3,3 % для смесей с Kolliphor P 188.

Soluplus показал более высокую солю-билизирующую способность. Уже через 1 час при соотношении СЭИЛ : ВВ, равном 1 : 2,5, растворимость экстракта увеличилась до 119,31±3,2% и достигла 166,4±3,7% в течение 12 часов. При максимальном соотношении

СЭИЛ : ВВ, равном 1 : 15, эти цифры составили 252,41±2,5 % и 331,2±4,0% соответственно.

KolliphorPlS« KolhphDf Р 18Й

KOI li don 25

Soluplus SoHjpíus

111'  12 к асов  woe

jllllllllll iiiiiiiiiiIiiiiíiiiiiiíiiiiiiiiii muiwi

lili

шпини III II Mill lllllllllll lltlllllll .......Ill

1 шиши шиши iiim lllllljlllllll 111 III! Illlllljll [IIII1 111

0,00* 20.00х 40,00«. 60,0». м,00*100.00!ц;(0,00%и0,00!аб0,00*1г0,0с!1

Рис. 4. Влияние вспомогательных веществ на растворимость экстракта имбиря в фосфатном буфере после перемешивания в течение 1 часа при массовом соотношении ЭИ : ВВ, равном 1 : 2,5

Кривые растворимости СЭИЛ в присутствии изученных ВВ носили одинаковый ха-

рактер, что видно из данных рис. 1, 2, 3. Во всех случаях растворимость возрастала по мере увеличения доли солюбилизатора и при увеличении длительности перемешивания раствора. Последнее демонстрирует диаграмма, представленная на рис. 4.

Заключение

На основании полученных результатов наиболее перспективным для дальнейших исследований по разработке лекарственной формы СЭИЛ следует считать 8о1ир1ш, поскольку в ряду изученных вспомогательных веществ его солюбилизирующая способность выше при наименьшем массовом соотношении СЭИЛ : ВВ.

Сведения об авторах статьи: Демина Наталья Борисовна - д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8. E-mail: diomina.nb@yandex.ru

Анурова Мария Николаевна - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8. Тел./факс: 8(495)614-09-00. E-mail: amn25@yandex.ru. Алаа Надер - аспирант кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8. Тел./факс: 8(495)614-09-00. E-mail: alaanader13@hotmail.com.

Смирнов Валерий Валериевич - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8. E-mail: vall@mail.mipt.ru.

Бардаков Александр Иванович - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бюлер, Ф. Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности: пер. с англ. / под ред. К.В. Алексеева.-2001. - 310с.

2. Вальчихина, О.Ю. Корневище имбиря как перспективное растительное сырье для создания лекарственных средств / Вальчихи-на О.Ю., Демина Н.Б., Надер А. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - № 4. - С. 62-70.

3. Определение биологически активных веществ в сухом экстракте имбиря лекарственного (Zingiber officinale Roscoe) / О.Ю. Щепочкина [и др.]// Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - N° 2 (3). - С. 86-90.

4. Hsu CH. Micellar solubilization of some poorly soluble antidiabetic drugs / Hsu CH, Cui Z, Mumper RJ, Jay M. // AAPS PharmSciTech. - 2008. - Vol. 9 (2). - P. 939-943.

5. Benet L. Predicting drug absorption and the effects of food on oral bioavailability / Benet L., C.-Y. Wu // Bulletin Technique Gattefosse 99. - 2006. - Р. 9-16.

6. Kolliphor™ P Grades / Technical Information. - BASF, June 2013. - 8 р.

7. Shaukat Ali. Soluplus - The Solid Solution Opening New Doors in Solubilization. - BASF, 2010. - 8 р.

УДК 615.454.124 © Коллектив авторов, 2015

Р.М. Габитов, Ф.Х. Кильдияров, В.А. Катаев, Р.Ф. Кильдияров ИССЛЕДОВАНИЕ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЗАЩИТНЫХ МАЗЕЙ НА ОСНОВЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛИЭТИЛЕНА

ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа

В процессе переработки полимерных материалов происходит их деформирование, сопровождающееся структурными превращениями и изменением реологических свойств полимеров. Показано, что значения реологических характеристик мазевых композиций различного состава при различных температурах и напряжениях сдвига дают возможность применять научно обоснованные методы расчета технологических режимов переработки компонентов мазей, прогнозировать оптимальные условия технологии получения. Для решения поставленной задачи использовали пленкообразующую мазевую основу и мазь с полисорбом МП. Исследования реологических характеристик проводили с использованием программируемого ротационного вискозиметра Брукфильд ЭУ-11+РКО. Изучение температурной зависимости вязкости исследуемых мазевых композиций показало, что с увеличением температуры показатели вязкости уменьшаются, что связано с изменением связи между структурой низкомолекулярного полиэтилена и другими компонентами основы. Установлена обратно пропорциональная зависимость значений эффективной вязкости от значений скорости сдвига во всем интервале скоростей. Исследуемые образцы основы и мази имеют неодинаковые значения вязкости при одновременном существенном различии скоростей сдвига. При введении в состав основы полисорба МП наблюдается существенное увеличение вязкости в более узком диапазоне изменения скоростей сдвига.

Ключееые слова: дерматозы, низкомолекулярный полиэтилен, защитная мазь, скорость сдвига, напряжение сдвига, вязкость.