НОВЫЕ IL-17-СВЯЗЫВЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, которую выбирают из группы, состоящей из:
(i)
где а-h соответствуют от 0 до 20,
предпочтительно а соответствует от 1 до 10, более предпочтительно от 2 до 8, наиболее предпочтительно 6;
предпочтительно b соответствует от 0 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно 1;
предпочтительно с соответствует от 0 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно 1;
предпочтительно d соответствует от 1 до 10, более предпочтительно от 3 до 9, наиболее предпочтительно 5 или 7;
предпочтительно е соответствует от 0 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно 1;
предпочтительно f соответствует от 0 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно 1;
предпочтительно g соответствует от 0 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно 1;
предпочтительно h соответствует от 0 до 6, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно 1 или 2;
(ii) аминокислотной последовательности, имеющей, по меньшей мере, 70%, предпочтительно, по меньшей мере, 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% идентичность аминокислотной последовательности с (i);
(iii) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиновой кислотой, которая гибридизируется с комплементарной нитью нуклеиновой кислоты, кодирующей (i), предпочтительно при жестких условиях;
(iv) фрагмента или функционального производного (i) - (iii), получаемых за счет замещения, добавления и/или удаления, по меньшей мере, одной аминокислоты,
где указанный полипептид связывается с IL-17A.
D
-7
-12
-8
-12
-12
2. Полипептид по п.1, имеющий специфическую аффинность связывания с IL-17А человека, предпочтительно с K от 10 до 10 М, более предпочтительно от 10 до 10 М, наиболее предпочтительно менее чем 10 М.
3. Полипептид по п.1, который выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-119 или их функциональных производных.
4. Полипептид по п.2, который выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-119 или их функциональных производных.
5. Слитый белок, содержащий полипептид по любому из пп.1-4, слитый с фармацевтически и/или диагностически активным компонентом.
6. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является цитокин, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из IL-2, IL-12, TNF-альфа, IFN альфа, IFN-бета, IFN-гамма, IL-10, IL-15, IL-24, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, LIF, CD80, В70, TNF-бета, LT-бета, CD-40-лиганда, Fas-лиганда, TGF-бета, IL-1-альфа и IL-1бета.
7. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является токсическое соединение, предпочтительно низкомолекулярное органическое соединение или полипептид, более предпочтительно токсичное соединение выбирают из группы, состоящей из калихемицина, майтансиноида, неокарциностатина, эсперамицина, динемицина, кедарцидина, мадуропептина, доксорубицина, даунорубицина, ауристатина, А-цепи рицина, модеккина, укороченного экзотоксина A Pseudomonas, дифтерийного токсина и рекомбинантного гелонина.
8. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является хемокин, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из IL-8, GRO-альфа, GRO-бета, GRO-гамма, ENA-78, LDGF-PBP, GCP-2, PF4, Mig, IP-10, SDF-1-альфа/бета, BUNZO/STRC33, I-TAC, BLC/BCA-1, MIP-1-альфа, MIP-1-бета, MDC, TECK, TARC, RANTES, HCC-1, HCC-4, DC-CK1, MIP-3-альфа, MIP-3-бета, MCP-1-5, эотаксин, эотаксин-2,1-309, MPIF-1, 6Ckine, CTACK, MEC, лимфотактин и фракталкин.
9. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является флуоресцентный краситель, предпочтительно компонент, выбираемый из красителей Alexa Fluor или Cy.
10. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является фотосенсибилизатор, предпочтительно фототоксичный красный флуоресцентный белок KillerRed или гематопорфирин.
11. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является прокоагулянтный фактор, предпочтительно тканевый фактор.
12. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является фермент для активации пролекарств, причем фермент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из карбоксипептидаз, глюкуронидаз и глюкозидаз.
99m
123
111
18
64
68
86
124
131
90
177
67
213
2ll
13. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является радионуклеид либо из группы гамма-излучающих изотопов, предпочтительно Tc, I, In, либо из группы излучателей позитронов, предпочтительно F, Cu, Ga, Y, I, или из группы бета-излучателей, предпочтительно I, Y, Lu, Cu, либо из группы альфа-излучателей, предпочтительно Bi, At.
14. Слитый белок по п.5, в котором указанным компонентом является функциональный Fc-домен, предпочтительно функциональный Fc-домен человека, более предпочтительно содержащий мультимерные, предпочтительно димерные полипептиды из любых пп.1-4.
15. Полипептид по любому из пп.1-4 или слитый белок по любому из пп.5-14, дополнительно содержащий компонент, модулирующий время полужизни в сыворотке, предпочтительно компонент, который выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ), иммуноглобулина и альбуминсвязывающих пептидов.
16. Слитый белок, содержащий полипептид, который выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-119 или их функциональных производных.
17. Полипептид по любому из пп.1-4 или слитый белок по любому из пп.5-14 или 16, содержащий мультимеры, предпочтительно димеры или тримеры полипептида по любому из пп.1-4.
18. Изолированная и очищенная нуклеиновая кислота, содержащая
(I) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид по п.1 или 2, предпочтительно кодирующую
6
1
5-7
1
1-2
(G/E)VTLFVALYDY-(X)-D-(X)-SFHKGEKF-(X)-I-(X)-G-(X)-WW-(X)-A-(X)-SLTTG-(X)-GYIPSNYVAPVDSIQ;
(ii) нуклеиновую кислоту, имеющую последовательность с, по меньшей мере, 70%, предпочтительно, по меньшей мере, 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% идентичностью последовательности с последовательностью нуклеиновой кислоты из (i);
(iii) нуклеиновую кислоту, которая гибридизируется с комплементарной нитью нуклеиновой кислоты из (i) или (ii);
(iv) нуклеиновую кислоту, в которой указанную нуклеиновую кислоту получают за счет замещения, добавления и/или удаления в одной из нуклеиновых кислот из (i), (ii) или (iii);
(v) фрагмент любой из нуклеиновых кислот из (i) - (iv), который гибридизируется с комплементарной нитью нуклеиновой кислоты из (i), кодирующей полипептид по п.1 или 2.
19. Нуклеиновая кислота по п.18, кодирующая полипептид или слитый белок по любому из пп.1-17.
20. Нуклеиновая кислота по п.18, в которой указанная нуклеиновая кислота представляет собой ДНК, ПНК или РНК.
21. Нуклеиновая кислота по п.19, в которой указанная нуклеиновая кислота представляет собой ДНК, ПНК или РНК.
22. Нуклеиновая кислота по любому из пп.18-21, в которой указанная нуклеиновая кислота функционально связана с промотором, предпочтительно связана с промотором, который выбирают из группы прокариотических промоторов, состоящей из элемента Т5-промотор/lac-оператор, элемента Т7-промотор/lac-оператор, или из группы эукариотических промоторов, состоящей из hEF1-HTLV, CMV enh/hFerL-промотора.
23. Рекомбинантный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп.18-22, в котором вектор предпочтительно способен продуцировать полипептид или слитый белок по любому из пп.1-17.
24. Рекомбинантный вектор по п.23, который выбирают из группы, состоящей из pQE-векторов, рЕТ-векторов, pFUSE-векторов, pUC-векторов, YAC-векторов, фагмидных векторов, фаговых векторов, векторов, применяемых в генной терапии, таких как ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы.
25. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту и/или вектор по любому из вышеуказанных пп.
26. Антитела, которые специфично связывают полипептид по любому из пп.1-4.
27. Гибридомная клеточная линия, экспрессирующая моноклональные антитела по п.26.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид или слитый белок, нуклеиновую кислоту и/или рекомбинантный вектор по любому из вышеуказанных пп. и при необходимости фармацевтически приемлемый носитель.
29. Применение полипептида по любому пп.1-4, 15 или 17 для приготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния, которое выбирают из группы, состоящей из IL-17A- и Th17-связанных заболеваний или медицинских состояний.
30. Применение слитого белка по любому пп.5-17 для приготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния, которое выбирают из группы, состоящей из IL-17A- и Th17-связанных заболеваний или медицинских состояний.
31. Применение нуклеиновой кислоты по любому из пп.18-22 для приготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния, которое выбирают из группы, состоящей из IL-17A- и Th17-связанных заболеваний или медицинских состояний.
32. Применение рекомбинантного вектора по любому из пп.23-24 для приготовления лекарственного средства, предпочтительно для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния, которое выбирают из группы, состоящей из IL-17A- и Th17-связанных заболеваний или медицинских состояний.
33. Применение по любому из пп.29-32, в котором заболевание или медицинское состояние выбирают из воспалительных, аутоиммунных и/или связанных с потерей костной массы заболеваний и медицинских состояний.
34. Применение по любому из пп.29-32, в котором заболевание или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из артрита, предпочтительно ревматоидного артрита, хронического прогрессирующего артрита, реактивного артрита, псориатического артрита, энтеропатического артрита и деформирующего артрита, ревматических заболеваний, спондилоартропатий, анкилозирующего спондилита, болезни Рейтера, гиперчувствительности (включая обе дыхательную гиперчувствительность и кожную гиперчувствительность), аллергий, системной красной волчанки, воспалительных поражений мышц, полихондрита, склеродемы, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, синдрома Стивена-Джонсона, хронического активного гепатита, миастении гравис, псориаза, идиопатического спру, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки, эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, ишемии, системного склероза, рассеянного склероза, билиарного первичного цирроза печени, ювенильного диабета (сахарного диабета I типа), аутоиммунных гематологических поражений, гемолитической анемии, апластической анемии, врожденной апластической анемии, идиопатической тромбоцитопении, увеита (переднего и заднего), сухого кератоконъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита, интерстициального фиброза легких, гломерулонефрита (с и без нефротического синдрома), идиопатического нефротического синдрома или нефропатии минимальных изменений, опухолей, воспалительного заболевания кожи, воспаления роговицы, миозита, ослабления костных имплантатов, метаболических нарушений, атеросклероза, диабета и дислипидемии, потери костной массы, остеоартрита, остеопороза, парадонтоза, обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, астмы, бронхита, пневмокониоза, эмфиземы легких, острых и сверхострых воспалительных реакций, заболеваний, в патогенез которых вовлечен IL-17А-опосредованный TNF-альфа, острых инфекций, септицимии, септического шока, эндотоксического шока, синдрома расстройства дыхания у взрослых, менингита, пневмонии, тяжелых ожогов, кахексии, синдрома истощения, инсульта, герпетического стромального кератита и сухого кератита.
35. Применение по п.33, в котором заболевание или медицинское состояние выбирают из группы, состоящей из артрита, предпочтительно ревматоидного артрита, хронического прогрессирующего артрита, реактивного артрита, псориатического артрита, энтеропатического артрита и деформирующего артрита, ревматических заболеваний, спондилоартропатий, анкилозирующего спондилита, болезни Рейтера, гиперчувствительности (включая обе дыхательную гиперчувствительность и кожную гиперчувствительность), аллергий, системной красной волчанки, воспалительных поражений мышц, полихондрита, склеродемы, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, синдрома Стивена-Джонсона, хронического активного гепатита, миастении гравис, псориаза, идиопатического спру, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки, эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, ишемии, системного склероза, рассеянного склероза, билиарного первичного цирроза печени, ювенильного диабета (сахарного диабета I типа), аутоиммунных гематологических поражений, гемолитической анемии, апластической анемии, врожденной апластической анемии, идиопатической тромбоцитопении, увеита (переднего и заднего), сухого кератоконъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита, интерстициального фиброза легких, гломерулонефрита (с и без нефротического синдрома), идиопатического нефротического синдрома или нефропатии минимальных изменений, опухолей, воспалительного заболевания кожи, воспаления роговицы, миозита, ослабления костных имплантатов, метаболических нарушений, атеросклероза, диабета и дислипидемии, потери костной массы, остеоартрита, остеопороза, парадонтоза, обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, астмы, бронхита, пневмокониоза, эмфиземы легких, острых и сверхострых воспалительных реакций, заболеваний, в патогенез которых вовлечен IL-17А-опосредованный TNF-альфа, острых инфекций, септицимии, септического шока, эндотоксического шока, синдрома расстройства дыхания у взрослых, менингита, пневмонии, тяжелых ожогов, кахексии, синдрома истощения, инсульта, герпетического стромального кератита и сухого кератита.