Хронические миелопролиферативные заболевания: современное состояние вопроса

ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Хронические миелопролиферативные заболевания: современное состояние вопроса

А.А.Керимов

НИИ гематологии и трансфузиологии им. Б.Эйвазова, г.Баку

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) - это группа Р^негативных, патогенетически идентичных, гематологических заболеваний. Наблюдающиеся у этой группы больных клональные нарушения полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводят к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к длительной дифференцировке. Однако, патоморфологические изменения касаются в основном миелоидного ростка гемопоэза и характеризуются избыточной миелопролифера-цией с сохранением способности клеток к диф-ференцировке до зрелых форм [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Диагностика и лечение ХМПЗ является актуальной проблемой современной гематологии. ХМПЗ являются относительно редкими заболеваниями системы крови - несколько случаев на 100000 населения в год [7,8], но пациенты с ХМПЗ регулярно встречаются в практике гематолога [ 9, 10, 11]. По статистике миелопролифера-тивным заболеваниям подвержены приблизительно 100-200 тысяч человек (http://www.hema-tologiya.ru). ХМПЗ преимущественно обнаруживается у лиц зрелого и пожилого возраста, но в то же время нередко и у больных моложе 40 лет. Медиана выживаемости варьирует от 1,4 до 9,1 года [12]. Общая продолжительность жизни больных составляет около 5-ти лет [13]. Возросший за последнее время интерес к этому заболеванию обусловлен увеличением частоты диагностики ХМПЗ у пациентов разного возраста [14,15,16]. Во многом этому способствовало повсеместное применение автоматических анализаторов клеток крови, а также внедрение новых молекулярно-ге-нетических и иммунологических методов диагностики [17,18,].

В принятой в 2008году классификации ВОЗ среди миелопролиферативных новообразований наиболее часто встречаются следующие ХМПЗ: хронический миелолейкоз (ХМЛ), Ьсг-аЬ1 (Р^)-

позитивный [t(9,22) (q34;q11) bcr/abl] и классические хронические Ph-негативные - истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоците-мия (ЭТ), первичный (идиопатический) миело-фиброз (ПМФ). В число МПЗ включены также и более редко встречающиеся патологии миелопо-эза: хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозино-фильный синдром, а также неклассифицируемые МПЗ. Патогенетически близкими к ХМПЗ являются хронические миелопролиферативные заболевания с миелодисплазией, которые с 1997 года в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ выделены в отдельную группу заболеваний, занимающую промежуточное положение

между миелодиспластическим синдромом и хроническими миелопролиферативными заболеваниями. ХМЛ и Ph-негативные ХМЛ относят к т.н. миелодиспластическим/миелопролифератив-ным заболеваниям, т. к. при их возникновении наблюдается как гипер-, так и дисплазия компонентов миелоидного кроветворения. Системный мастоцитоз также относят к МПЗ в связи с мие-лоидным происхождением тучных клеток. Эти заболевания также возникают в результате трансформации стволовой кроветворной клетки, что приводит к клональному поражению гемопо-эза и гиперплазии клеток миелоидного ростка [19, 20, 21, 22, 23, 24].

Клиническую картину, свойственную ПМФ, с характерным фиброзомкостного мозга и экстрамедуллярным кроветворением, впервые описал еще в1879 г. GustavHeuck [25]. Истинную поли-цитемию в 1892 г. впервые описал Louis Henri Vaquez, который предположил, что эритроцитоз и гепатоспленомегалия у наблюдавшегося им больного были следствием усиленной пролиферации гемопоэтических клеток [26]. В 1903 г. William Osler ввел термин "болезнь Вакеза" при описании нескольких больных с выраженным эритро-цитозом и спленомегалией [27]. В 1934 г. Emil

Epstein и Alfred Goedel выделили в отдельную нозологическую форму эссенциальную тромбо-цитемию, описав больных с тромбоцитозом в отсутствие заметного эритроцитоза [28]. В 1951 г. Вильям Дамешек предложил объединить ИП,ЭТ и ПМФ вместе с хроническим миелолейкозом в одну группу хронических миелопролифератив-ных заболеваний (ХМПЗ) благодаря сходству клинических и морфологических свойств, а также на основании предположения об общей патогенетической природе этих заболеваний [29].

Наличие внутригруппового сходства клини-ко-морфологических изменений на разных стадиях является особенностью ХМПЗ. Для группы ХМПЗ характерны следующие признаки: а) преобладание клонального гемопоэза над нормальным; б) повышенная продукция форменных элементов одного или более ростка гемопоэза при отсутствии физиологических стимулов; в) вовлечение в опухолевый процесс полипотентной гемопоэтической клетки; г) способность к развитию экстрамедуллярного гемопоэза; д) способность к клональной эволюции и трансформации в острый лейкоз [1, 30].

Среди общих симптомов ХМПЗ отмечаются: слабость, субфебрилитет, повышенная потливость, потеря массы тела, кожный зуд различной, усиливающийся после водных процедур. Среди сосудистых расстройств: мигрени, головокружения, тошнота и рвота, транзиторные ишемичес-кие атаки, преходящие нарушения зрения и слух, психические расстройства, стенокардия, эритро-мелалгия; тромбозы венозных и артериальных сосудов (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, инсульт головного мозга, инфаркт миокарда и других органов, тромбозы печеночных и нижней полой вены с развитием синдрома Бадда-Киари); геморрагические осложнения (носовые, десневые кровотечения, экхимозы, желудочно-кишечные и другие кровотечения). Спленомега-лия, являющаяся характерным симптомом всех ХМПЗ, развивается на разных стадиях заболеваний; часто с гепатомегалией. При всех ХМПЗ нарушен обмен мочевой кислоты, клинически проявляющийся мочекаменной болезнью, подагрой, подагрической полиартралгией [1, 31]. Как можно видеть, все заболевания этой группы обладают сходной клинико-гематологической картиной: практические бессимптомное начало; затем наблюдается увеличение селезенки, нарастают симптомы интоксикации; в анализах - гиперкле-точность костного мозга, лейкоцитоз, эритроци-тоз, тромбоцитоз в периферической крови [32].

Патогенетическое развитие процесса при

ХМПЗ приводит к образованию миелофиброза. При ПМФ миелофиброз проявляется рано и определяет клиническую картину заболевания. В 10-15% случаев ИП развивается т.н. пост-ИП миелофиброз, в 2% случаев ЭТ пост- ЭТ миелофиброз. Иногда гематологическим исходом может явиться острый лейкоз и частота бластной трансформации может достигать 30% [11]. Кроме того, возможна взаимная трансформация ХМПЗ, поэтому в настоящее время не является ошибкой смена диагнозов ИП, ЭТ или ПМФ [33].

Т.о. при ХМПЗ опухолевая масса происходит от одной малигнизированная гемопоэтической клетки которая может дифференцироваться по всем росткам кроветворения. При этом для эрит-ремии свойственно преобладание красного ростка, для эссенциальной тромбоцитемии - мегака-риоцитов и тромбоцитов. Исследование цитоге-нетических аномалий хромосомы 9 при ХМПЗ показало, что они возникают в соматических клетках и не передаются по наследству. Классические ХМПЗ и другие, менее распространенные миелопролиферативные заболевания,в основном, являются приобретенными, спорадичес-киминарушениями гемопоэза [34, 35].

Самым изученным из ХМПЗ является хронический миелолейкоз (ХМЛ). Открытие специфической мутации - реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомой значительно активизировало поиски генетических дефектов в патогенезе опухолей. Так, выявление при ХМЛ патогенетической роли химерного онкогена Ьсг/аЫ, обладающего аномальной тирозинкиназной активностью, способствовало расшифровке механизмов развития ХМПЗ. Было установлено, что молекулярные механизмы развития ХМПЗ связаны с гиперактивацией тирозинкиназ либо с аномалиями рецепторов цитокинов [1, 31]. Патогенез Р^ негативных ХМПЗ долгое время оставался загадкой. Диагноз ХМПЗ ставился на основании гистологического исследования костного мозга и некоторых клинических и лабораторных данных. У большинства больных выявлялась гиперкле-точность костного мозга и развитие фиброза и риск лейкозной трансформации в патогенгезе болезни, наблюдалась повышенная склонность к тромбозам и геморрагиям. В большинстве случаев этого было достаточно для диагностикиХМПЗ и реактивныхклональныхмиелопролифераций. В отличие от хронического миелолейкоза ХМПЗ не имеют филадельфийскую хромосому и остаются Р^негативными. До недавнего времени не были известны молекулярные дефекты и соответствующие маркеры ИП, ЭТ и ПМФ; арсенал рутинных лабораторных методов, применявшихся для

диагностики классических Р^негативные ХМПЗ, исчерпывался методикой получения эндогенных эритропоэтин-независимых колоний (ЭЭК), оценкой клональности и определением уровня эритропоэтина итромбопоэтина в крови больных [36]. Обнаружение феномена роста ЭЭК при эритремии и других ХМПЗ привело к пониманию, что молекулярные события, лежащие в основе патогенеза ХМПЗ, связаны с дефектами генов, которые кодируют белки, ответственные за нормальное поддержание миелопоэза [37].

В 2005 г. у больных, страдающих ХМПЗ, была обнаружена точечная мутация экзона 14 гена киназы Jak2. Соматическая мутация Jak2V617F, заключающаяся в замене гуанина на тимин в положении 1849 экзона 14 на коротком плече хромосомы 9р24, приводит к замене валина на фени-лаланин в кодоне 617 полипептидной цепи Jak2 [38, 39]. Считается, что выявленая молекулярная аномалия - приобретенная точечная мутация гена Jak2V617F является общим патогенетическим механизмом, объясняющим схожесть клинических картин разных ХМПЗ [40]. Ген Jak2 расположен в локусе 9q24, для которого ранее была опи-санапотеря гетерозиготности при ХМПЗ [41]. Таким образом, удалось обнаружить и охарактеризовать молекулярный дефектхромосомы 9, лежащий в основе патогенеза ХМПЗ. Было показано, что Jak2V617F является соматической мутацией, возникающей в гемопоэтических клетках-предшественницах. Поскольку Jak2 все время фосфорилирует белки сигнальных путей, направленных на пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников, это ведет к увеличению числа клеток всех трех ростков кроветворения, что морфологически проявляется в виде ги-перклеточности костного мозга [33,42]. Оказалось, что у определенной доли пациентов при ХМПЗ, и в основном при эритремии, происходит превращение гетерозиготной мутации Jak2V617F в гомозиготную форму. Мутация Jak2V617F обнаруживается у 90-95% больных эритремией, в 50-70% случаев ЭТ и в 40-50% случаев миело-фиброза. Мутация Jak2V617F оказалась полезным маркером, с помощью которого можно проводить первичную и дифференциальную диагностику ХМПЗ, а также молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни [41].

Однако, несмотря на то что патогенетическая роль мутации Jak2V617F для классических ХМПЗ не вызывает сомнений, неясно, каким образом один и тот же молекулярный дефект может приводить к развитию, хотя и относящихся к одной группе, разных заболеваний. Каким же образом одна мутация гена Jak2 может проявляться

тремя фенотипами заболевания в виде ИП, ЭТ и ПМФ? На сегодняшний день существует два объяснения этого феномена. Первое основано на различии в аллельной нагруженности мутации (гомозиготной гетерозиготный статус мутаций). Существует гипотеза, что постепенное накопление мутации Jak2V617F (увеличение аллельной нагрузки) обуславливает переход от одного ХМПЗ к другому: при низком уровне мутантного аллеля (основная масса клеток гетерозиготны по Jak2V617F) развивается ЭТ; по мере нарастания числа клеток с мутацией, в том числе гомозиготных по ней, развивается ИП, а затем и ПМФ [42]. Однако наличие вариантов ИП, а уж тем более ПМФ и ЭТ, без мутации Jak2V617F ставит под сомнение эту гипотезу. Существует мнение, что ИП, ЭТ и ПМФ - это одна болезнь, а фенотипи-ческие проявления зависят от дозы гена. Гомозиготная мутация определяется в 30% случаев ИП, 17% случаев ПФМ и в 5% случаев ЭТ. Второе объяснение связано с тем, что Jak2 мутация может быть вторичным событием по отношению к ранее состоявшемуся генетическому дефекту, который предрасполагает к этой мутации и опреде-ляетфенотип клинических проявлений заболеваний. Вероятнее всего существует еще какое-то генетическое нарушение, лежащее в основе этих заболеваний. Предполагается, что существует клон клеток с пре-Jak2 мутацией, на основе которого возникает субклон клеток с Jak2-мутацией [43]. Пока не выяснено являются ли ИП, ЭТ и ПМФ различными заболеваниями с разными признаками или разными фазами одной болезни. Показано, что по клиническим характеристикам ЭТ с мутацией Jak2V617F схожана начальную стадию ИП [44]. Впрочем, единственная точечная мутация, обнаруживаемая у подавляющего большинства больных ХМПЗ - очень удобный диагностический маркер.

При ХМПЗ также обнаружена мутация в гене трансмембранного домена рецептора тромбо-поэтина MPLW515, что позволило понять причину гиперпролиферации клеток миелоидного ряда, но не объясняет образование фиброза, характерного для всех ХМПЗ [45].

Таким образом, в последние годы существенно пересмотрены представления о ХМПЗ. Появились новые возможности дифференциальной диагностики ХМПЗ с учетом молекулярно-генетических и иммунологических достижений, позволяющих надежно дифференцировать опухолевые и реактивные нарушения кроветворения [46,47]. Диагностика Р^негативных ХМПЗ основанная на данных морфологического исследования биоптата костного мозга, усилена молеку-

лярно-генетическими методами-ПЦР в реальном времени, FISH. Наличие мутации Jak2V617F включено в основные диагностические критерии ИП, ЭТ, ПМФ. В то же время ХМПЗ остаются сложными для диагностики, так как все заболевания этой группы клинически могут начинаться однотипно - с проявлений миелопролиферации. В каждом случае необходимо исключить вторичный характер развития тромбо-, эритро- и лейкоцитоза, вызываемое повышением цитокинов в ответ на инфекцию, воспаление, травму тканей и др. В связи со схожестью клинико-морфологических особенностей необходима как внутригрупповая дифференциация, так и с Ph-положительным лейкозом (хроническим миелолейкозом) на основании кли-нико-лабораторных данных [48, 49].

Лечение больных ХМПЗ остается актуальной задачей. Отсутствие специфических и адекватно эффективных методов лечения ХМПЗ приводит к значительному снижению качества жизни и уменьшению ее продолжительности у больных. До сих пор не разработаны единые терапевтические подходы к ведению больных этими заболеваниями. В терапии больных с ХМПЗ отмечается сходная лечебная тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В лечении больных ХМПЗ применяются следующие методы: активное наблюдение, флеботомия, аферез тромбоцитов, гемокомпонентная заместительная трансфу-зионная терапия (эритроциты, тромбоциты и лейкоциты), антикоагулянты прямого действия (низкомолекулярный гепарин) по показаниям при отклонениях в плазменном звене гемостаза, химиотерапия, лучевая терапия (облучают область селезенки), симптоматическое лечение, хирургическое лечение (спленэктомия), иммунотерапия, рекомбинантный интерферон-альфа (ИФ-а) химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток [50, 53].

Целью лечения истинной полицитемии является уменьшение количество избытка форменных элементов крови. К методам лечения истинной полицитемии относятся:флеботомия, ИФ-а, химиотерапия с или без флеботомии [51].

При первичном миелофиброзе методом лечения пациентов без клинических проявлений обычно является активное наблюдение. При появлении клинических симптомов у больных применяют: трансфузии эритроцитов для уменьшения симптомов и улучшения качества жизни, ИФ-а, спленэктомия, лучевая терапия на область селезенки, химиотерапия, аллогеннаятрансплан-тация стволовых клеток, талидомид или ленали-домид [52]. При эссенциальной тромбоцитемии

для пациентов старше 60 лет без клинических проявлений методом выбора является также активное наблюдение. В других случаях к методам лечения относят: химиотерапия, терапия анагри-лидом, ИФ-а, аферез тромбоцитов, клинические исследования новых методов лечения [53, 54].

В клинических исследованиях изучаются новые методы лечения. Выявляются новые перспективы лекарственного контроля как миелопро-лиферативного процесса в целом, так и отдельных его проявлений - эритро- и тромбоцитоза, вторичного миелофиброза, а также профилактики сосудистых осложнений [55,56]. Имеются данные об эффективности новых патогенетических методов лечения ХМПЗ, которые могут стать новым стандартом лечения [57]. Как было отмечено выше излишнее образование зрелых клеток крови при ХМПЗ во многих случаях связано с мутацией гена Jak2V617F. Данные о молекулярном механизме патогенетического действия измененного гена Jak2 были учтены при разработке низкомолекулярных лекарственных средств направленного действия для лечения пациентов, страдающих Jak2V617F- положительными вариантами ХМПЗ. Было показано, что низкомолекулярный ингибитор гена Jak2 действует на эритро-идную линию HEL, которая несет точечную мутацию Jak2V617F и приводит к остановке клеточного цикла. В 2012 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency - EMA) одобрило INC424 (руксолитиниб) - первый препарат для лечения миелофиброза. Jakavi - ингибитор Jakl и Jak2, разработанный компанией "Incyte Corporation". Jakl и Jak2,- ти-розинкиназы, ассоциированные с рецепторами цитокинов. INC424 (руксолитиниб) рекомендован для лечения пациентов с высоким риском развития миелофиброза: ПМФ, ИП и ЭТ (http:// www.investor.incyte.com). Комтния "Novartis" получила лицензию от компании "Incyte Corporation" на разработку и комерциализацию продукта INC424 (руксолитиниб) за пределами США (http://www.novartisoncology.com/pducts/ jakavi.jsp).

В последнее время при лечении онкогемато-логических заболеваний все чаще применяется так называемая таргетная терапия. Класическая таргетная терапия - это использование опухоль-специфических лекарств, целенаправленно воздействующих на онкогенные белки. Другая группа таргетных препаратов, к примеру, вызывает переключение активности онкогенного белка, возникающего при хромосомной транслокации или нацелена на молекулы, участвующие в формировании определенного клеточного цикла [58].

В Азербайджане также успешно внедрены некоторые инновационные методы использования таргетных препаратов в лечении гемобластозов. Так при поддержке Международной программы GIPAP в терапии всех больных в хронической фазе ХМЛ с успехом применяется препарат Имати-ниб (Гливек) - специфический таргетный препарат I поколения - конкурентный ингибитор связывания АТФ с онкогенной тирозинкиназой bcr/abl [59]. У нескольких больных с ХМЛ, имеющих устойчивость к Иматинибу применены новые конкурентные ингибиторы bcr/ablII поколения - нилотиниб и дазатиниб. Имеются данные по использованию при лечении острого промие-лоцитарного лейкоза полностью трансретиное-вой кислоты (all-trans retinoic acid, ATRA) [60]. Известно, что ATRA в терапевтической концентрации значительно превышающей физиологический уровень, вызывает переключение активности онкогенного PML-RAR-белка, возникающего при хромосомной транслокации t(15;17) (q22;q21), от репрессии к активации транскрипции генов-мишеней нормального ядерного рецептора ретиноевой кислоты - RAR-альфа. В результате происходит дифференцировка злокачественных промиелоцитов и ремиссия заболевания [61]. В лечении больных В-клеточных нехо-джкинских лимфом, лимфом Беркита , хронического лимфолейкоза, В-зрелоклеточного иммуно-подварианта острого лимфобластного лейкоза используется лекарство ритуксимаб (Мабтера)-моноклональные антитела к CD20. Мишенью этого таргетного препарата является CD20 антиген поверхности В-клеток [Собственные неопубликованные данные].

В заключении хотелось бы подчеркнуть, что анализ составляемого республиканского реестра больных ХМПЗ, выявил среди них немало пациентов с первичным и вторичным миелофибро-зом. Применение препарата INC424 (руксолитиниб) при Ph-негативных ХМПЗ, безусловно, значительно улучшит качество жизни пациентов с этой орфанной патологией.

ЛИТЕРАТУРА

1.Клиническаяонкогематология, ред. Волковой М.А. М.; 2001, c.263-300;

2Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови: Пер. с англ., М.,СПб.: "Издательство БИНОМ", "Невский диалект". 2000, 448 с.;

3. AdamkovМ., Plank L., Szepe P. Occurrence of myelofibrosis in individual types of chronic myeloproliferative diseases. // Bratisl. Lek.Listy, 1998, v. 99, N. 5, p. 240-244;

4. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. // Semin. Hematol., 1999., v.36, N.1, Suppl. 2, p.9-13;

5.Tefferi A., Murphy S. Current opinion in essential thrombo-

cythemia: pathogenesis, diagnosis, and management. // Blood. Rev., 2001, v. 15, N.3, p.121-131;

6. Bench A.J., Cross N.C., Huntly B.J. et al. Myeloproliferative disorders. // Best. Pract. Res. Clin. Haematol., 2001, v.14, p.531-551;

7. Kutti J., Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemiavera and idiopathic myelofibrosis. // Pathol. Biol., 2001, v.4, p.164-164;

8. Johansson P., Kutti J., Andreasson B., Safai-Kutti S., Vilen L., Wedel H., Ridell B. Trends in the incidence of chronic Philadelphia chromosome negative (Ph-) myeloproliferative disorders in the city of Goteborg, Sweden, during 1983-99. // Journal of Internal Medicine, 2004, v.256,p.161-165;

9.Bangerter M., Guthner С., Beneke H. et al. Pregnancy in essential thrombo-cythaemia: treatment and outcome of 17 pregnancies. // Eur. J. Haematol., 2000,v. 65, № 3, p. 165-169;

10.Hasselbalch H.C. Idiopathic myelofibrosis: a review. // Eur. J. Hematol., 1990,v. 45, N 2, p. 65-72;

11.Heis-Vahidi-Fard N., Forberg E., Eichinger S. et al. Ineffectiveness of interferon-gamma in the treatment of idiopathic myelofibrosis: a pilot study. // Ann. Hematol, 2001, v. 80,N 2, p.79-82;

12.Barosi G., Ambrosetti A., Finelli C.et. al.. The Italian Consensus Conference on Diagnostic Criteria for Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia. // Br J. Haematol., 1999, v. 104(4), p.730-737;

13.Thiele J., Kvasnicka H.M., Schmitt-GraeffA., Diehl V Dynamics of fibrosis in chronic idiopathic (primary) myelofibrosis during therapy: a follow-up study on 309 patients. // Leuk Lymphoma, 2003, v.44(6), p.949-53;

14.Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Стари-нского, М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 1999, 288 с;

15.Bain B.J. The relationship between the myelodysplastic syndromes and the myeloproliferative disorders. // Leuk. Lymphoma, 1999, v. 34, № 5-6, p. 443-449;

16.Kutti J., Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemiavera and idiopathic myelofibrosis. // Pathol. Biol. (Paris), 2001, v. 49, N 2, p. 164-166;

17.Epstein E., Goedel A.Hemorrhagic thrombocythemia with a cas-cular, sclerotic spleen. Virchows Arch. 1934, 293: 233-48;

18. Гематология /РукавицынО.А., ПавловА.Д., МорщаковаЕ.Ф., идр.Подред. РукавицинаО.А., СПб.: ООО "Д.П.", 2007, 912 с.;

19.Tefferi A., Vardiman J. W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008, 22: 1422;

20.AyalewTefferi, Juergen Thiele, and James W. Vardiman. The 2008 World Health Organization Classification System for Myeloproliferative Neoplasms. // Cancer, 2009, v.115, №9, p. 3842-3847;

21. James W. Vardiman, Julergen Thiele, Daniel A. Arber, Richard D. Brunning, Michael J. Borowitz, Anna Porwit, Nancy Lee Harris, Michelle M. Le Beau, Eva Hellstrom-Lindberg, Ayalew Tefferi, and Clara D. Bloomfield The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. // Blood,2009, v. 114, №5, p.937-951;

22.Соколова Н.А., Савина М.И. // Молодой ученый, 2011, №5, т.2, c. 216-219;

23.МисюринА.В. Молекулярный патогенез миелопролифера-тивных заболеваний. // Клиническая онкогематология, 2009, т.2, №3,с.211-219;

24.Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Надгорная В.А., Абраменко И.В. Новая классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лим-фоидной ткани. // Онкология, 2001, т.3, №4, с.299-300;

25. HeuckG.Two cases of leukemia with peculiar blood and bone marrow findings, respectively. // Arch.Pathol. Anat. 1879, 78: 475496;

26. Vaquez H. On a special form of cyanosis accompanied by exces-

sive and persistent erythrocytosis. // Comp. Rend. Soc. Biol. 1892, 12: 384-388;

27. Osler W.Chronic cyanosis with polycythaemis and enlarged spleen: a new entity. // Am. J. Med. Sci.1903, 126: 187-192;

28. Epstein E. GoedelA.Hemorrhagic thrombocythemia with a cas-cular, sclerotic spleen. // Virchows Arch. 1934; 293: 233-248;

29. Dameshek W.Some speculations on the myeloproliferative syn-dromes.Blood 1951, 6: 372-375;

30.Экстрагенитальная патология у беременных. Под редакцией Соколовой М.Ю. Мед. Информ.Агентство, 2011, 336 с.;

31. Руководство по гематологии ред. Воробьева А.И., М., "Нь-юдиамед", 2003, т.2, с.16-29;

32. Гематология / Рукавицын О.А., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Демихов В.Г. и др.; рец. Клюжев В.М., Павлова И.П.; Под ред. Рукавицина О.А., СПб.: ООО "Д.П.", 2007, 912 с.;

33. Рукавицын О.А., Поп В.П. // Хронические лейкозы. М., "Бином. Лаборатория знаний", 2004, с.44-81;

34.FialkowP. J., FaguetG. B., JacobsonR. J.etal. Evidence that essential thrombocythemia is aclonal disorder with origin in a multipotent stem cell. // Blood 1981, 58: 916-919;

35.Spivak J. L.The chronic myeloproliferative disorders: clonality and clinical heterogeneity. // Semin. Hematol., 2004, 41(Suppl. 3): 1-5;

36.Bench A. J., Nacheva E. P., Champion K. M., Green A. R.Molecular genetics and cytogenetics of myeloproliferative disorders. // BaillieresClin. Haematol.1998, 11: 819-848;

37.Correa P.N., Eskinaz D., Axelrad A.A. Circulating erythroid progenitors in polythemiavera are hypersensitive to insulin-like growth factor-1 in vitro: studies in an improved serum-free medium. // Blood, 1994, 83:99-112;

38.Levine R. L., Wadleigh M., Cools J., Wlodarska I. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. // Cancer Cell., 2005, 7(4): 387-397;

39. Kralovics R., Passamonti F., Buser A. S.et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. // N. Engl. J. Med., 2005, 352:1779-1790;

40. Kaushansky K. The chronic myeloproliferativedisorders and mutation of JAK2: Dameshek's 54 year old speculation comes of age. // Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2007, 20:5-12;

41.Scott L. M., Tong W., Levine R. L.et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis. // N. Engl. J. Med., 2007, 356(5):459-468;

42.Passamonti F, Rumi E. Clinical relevance of JAK2 (V617F) mutant allele burden. // Haematologica, 2009,v.94, №1, p. 7-10;

43.Ross L. Levine and D. Gary Gilliland Myeloproliferative disorders // Blood, 2008, v. 112., № 6. p.2190-2198;

44. Pardanani A., Lasho T.L., Finke C. et al., Hanson C.A., Tefferi A. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAKV617F-negative polycythemia vera. // Leukemia, 2007, 21: 1960-1963;

45. Pardanani A.D., Levine R.L., Lasho T. et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. // Blood, 2006, v. 108, p.3472-3476;

46. Соколова. М. А. Современные представления о "классических" Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях // Клиническая онкогематология, 2010, т.3, №3, с.235-242;

47. Демидова А.В., Коцюбинский Н.Н., Мазуров В.И. Эритре-мия и вторичные эритроцитозы. СПб.: Изд-во СПбМАПО, 2001, 328 с.;

48. Briere J., Guilmin F. Management of patients with essential thrombocythemia: current concepts and perspectives. // Pathol. Biol. (Paris), 2001, v.49, N.2, p.178-183;

49. Миелопролиферативные и миелодиспластические / миелоп-ролиферативные заболевания. // Онкология, 2000, т.2, №4, с.282-285;

50. Sagripanti A., Ferretti A., Nicolini A., Carpi A. Thrombotic and hemorrhagic complications in chronic myeloproliferative disorders. // Biomed. Pharmacother, 1996, v.50, N.8, p.376-382;

51. Демидова А.В. Лечение эритремии. // Тер.арх., 1992, № 7, c. 116-122;

52. Apoptosis and proliferation in the bone marrow of chronic myeloproliferative disorders - biological and prognostic importance. // Pathologe, 2000, v.21, N.1, p.55-62;

53. Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В., Туркина А .Г. и др. Место ин-терферона-альфа в коррекции гипертромбоцитоза у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями. // Ге-матол. и трансфузиол., 1999, т. 44, №4, с.43-45;

54. BarbuiT., Barosi G., Grossi A. et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythaemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. // Haematologica, 2004, Feb., 89(2), p.215-232;

55. Swolin В., Safai-Kutti S., Anghem E., Kutti J. No increased frequency of trisomies 8 and 9 by fluorescence in situ hybridization in untreated patients with essential thrombocythemia. // Cancer. Genet. Cytogenet., 2001, v.126, N 1, p.56-59;

56. Tefferi A., Meyer R.G., Wyatt W.A., Dewald G.W. Comparison of peripheral blood interphase cytogenetics with bone marrow kary-otype analysis in myelofibrosis with myeloid metaplasia. // Br. J. Haematol., 2001, v.115, N 2, p. 316-319;

57. Tibes R. Myeloproliferative neoplasms 3 years after discovery of JAK2V617F: what is the impact of JAK2 inhibitor therapy? / R. Tibes, R.A. Mesa // Leukemia & Lymphoma, 2011, v.32, №7, p. 117S-11S7;

58. Домнинский Д.А. Молекулярные механизмы лейкогенеза. Ос-новытаргетнойтерапии. // Онкогематология, 2012, №1, с.46-49;

59. Rustsmov R., 9liyeva R., Bagirov I. vs b. Xroniki mielo-leykozlu Imatinib mesylatla (Glivek) muasir mualicssi./ Metodik tovsiyyslsr, Baki, 2005, 47 s.;

60. Ksrimov A.9., Mahmudov M.C., 9limirzsyeva Z.X.Ksskin promiyelositar leykozun transretinoy tursusu ils mualicssi msssbbri. // Hematologiya vs transfuziologiyanin aktual prob-lemlsri (elmi islsrin illik mscmuasi), Baki, 2000, s.77-83;

61. LichtJ. Acutepromyelocytic leukemia -weapons of mass differentiation. // New Engl. J Med, 2009, v.360, p.928-930

SUMMARY

Chronic myeloproliferative disorders: the current state of the question

A.Kerimov

B.Eyvazov's Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology, Baku

Review presents the modern information on Ph-negative (bcr/abl negative) CMPD. The recent research has caused a reconsideration of CMPD classification, criteria for diagnostics and treatment of these diseases. It has been discovered that for patients with CMPD it is specific to have molecular anomaly, mutation of Jak2V617F. In diagnostics of CMPD, along with other clinical and laboratory diagnostics, there is a mutation of Jak2c617F. It is necessary to apply the target medicine called INC424 (ruxolitinib) for treatment of these patients in the Republic.

Поступила 12.09.2014