АНТИТЕЛА ПРОТИВ DLL4 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Выделенное анти-DLL4-антитело, содержащее
(a) по меньшей мере (a) одну, две, три, четыре или пять последовательностей гипервариабельных областей (HVR), выбранных из группы, состоящей из
(i) HVR-L1, содержащей последовательность A1-A11, где A1-A11 представляет собой RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:10);
(ii) HVR-L2, содержащей последовательность B1-B7, где B1-B7 представляет собой SASFLYS (SEQ ID NO:11);
(iii) HVR-L3, содержащей последовательность C1-C9, где C1-C9 представляет собой QQSYTGTVT (SEQ ID NO:18);
(iv) HVR-H1, содержащей последовательность D1-D10, где D1-D10 представляет собой GFTFTDNWIS (SEQ ID NO:1);
(v) HVR-H2, содержащей последовательность E1-E18, где E1-E18 представляет собой GYISPNSGFTYYADSVKG (SEQ ID NO:8) и
(vi) HVR-H3, содержащей последовательность F1-F15, где F1-F15 представляет собой VYYCARDNFGGYFDY (SEQ ID NO:9); и
(b) по меньшей мере один вариант HVR, где указанный вариант последовательности HVR имеет модификацию по меньшей мере одного остатка последовательности, представленной в SEQ ID NO:1-18.
2. Выделенное анти-DLL4-антитело, содержащее
(a) по меньшей мере одну, две, три, четыре или пять последовательностей гипервариабельных областей (HVR), выбранных из группы, состоящей из:
(i) HVR-L1, содержащей последовательность A1-A11, где A1-A11 представляет собой RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:10);
(ii) HVR-L2, содержащей последовательность B1-B7, где B1-B7 представляет собой SASFLYS (SEQ ID NO:11);
(iii) HVR-L3, содержащей последовательность C1-C9, где C1-C9 представляет собой QQSYNGPST (SEQ ID NO:15);
(iv) HVR-H1, содержащей последовательность D1-D10, где D1-D10 представляет собой GFTFTDNWIS (SEQ ID NO:1);
(v) HVR-H2, содержащей последовательность E1-E18, где E1-E18 представляет собой GVINPNSGATEYADSVKG (SEQ ID NO:5); и
(vi) HVR-H3, содержащей последовательность F1-F15, где F1-F15 представляет собой VYYCARDNFGGYFDY (SEQ ID NO:9); и
(b) по меньшей мере один вариант HVR, где указанный вариант последовательности HVR имеет модификацию по меньшей мере одного остатка последовательности, представленной в SEQ ID NO:1-18.
3. Антитело по п.1 или 2, где вариант HVR-L3 содержит 1-6 (1, 2, 3, 4, 5 или 6) замен в любой комбинации из нижеследующих положений: 91 (S или W), 92 (Y или F), 93 (T, N или S), 94 (T или G), 95 (P, Q, A или T) и/или 96 (P, S, A или V).
4. Антитело по п.1 или 2, где вариант HVR-H2 содержит 1-4 (1, 2, 3 или 4) замены в любой комбинации из следующих положений: 50 (V, L или Y), 52 (N или S), 52a (P или S) или 53 (N, Q, T или I).
5. Выделенное анти-DLL4-антитело, содержащее одну, две, три, четыре, пять или шесть HVR, где каждая HVR включает в себя, состоит или по существу состоит из последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:1-18, причем SEQ ID NO:10 соответствует HVR-L1, SEQ ID NO:11 соответствует HVR-L2, SEQ ID NO:12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 соответствует HVR-L3, SEQ ID NO:1 или 2 соответствует HVR-H1, SEQ ID NO:3, 4, 5, 6, 7 или 8 соответствует HVR-H2, и SEQ ID NO:9 соответствует HVR-H3.
6. Антитело по п.5, содержащее HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVR-H1, HVR-H2 и HVR-H3, где каждая из этих областей содержит, соответственно, либо SEQ ID NO:10, 11, 14, 2, 3 и 9; либо SEQ ID NO:10, 11, 15, 1, 5 и 9; либо SEQ ID NO:10, 11, 16, 1, 6 и 9; либо SEQ ID NO:10, 11, 17, 1, 7 и 9; либо SEQ ID NO:10, 11, 18, 1, 8 и 9.
7. Антитело по любому из пп.1, 2 или 5, 6, где по меньшей мере часть каркасной последовательности представляет собой человеческую консенсусную каркасную последовательность.
8. Антитело по п.1 или 2, где указанной модификацией является замена, инсерция или делеция.
9. Антитело по любому из пп.1, 2 или 5, 6, содержащее человеческую консенсусную каркасную последовательность подгруппы каппа.
10. Антитело по любому из пп.1, 2 или 5, 6, содержащее человеческую консенсусную каркасную последовательность тяжелой цепи подгруппы III.
11. Антитело по п.10, где указанное антитело имеет замену в одном или нескольких из положений 71, 73 и 78, причем указанными заменами являются, соответственно, замены R71A, N73T и N78A.
12. Полинуклеотид, кодирующий антитело по любому из пп.1-11.
13. Вектор, содержащий полинуклеотид по п.12.
14. Вектор по п.13, который является экспрессирующим вектором.
15. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.13 или 14.
16. Клетка-хозяин по п.15, являющаяся прокариотической клеткой, эукариотической клеткой или клеткой млекопитающего.
17. Способ получения анти-DLL4-антитела, предусматривающий (a) экспрессию вектора по п.14 в подходящей клетке-хозаине и (b) выделение указанного антитела.
18. Способ получения иммуноконъюгата, содержащего анти-DLL4-антитело, предусматривающий (a) экспрессию вектора по п.14 в подходящей клетке-хозаине и (b) выделение указанного антитела.
19. Способ по п.17 или 18, где указанной клеткой-хозяином является прокариотическая клетка или эукариотическая клетка.
20. Способ детектирования DLL4, предусматривающий детектирование комплекса «DLL4-анти-DLL4-антитело» в биологическом образце.
21. Способ диагностики расстройства, ассоциированного с экспрессией DLL4, предусматривающий детектирование комплекса «DLL4-анти-DLL4-антитело» в биологическом образце, полученном у пациента, страдающего указанным расстройством, или у пациента с подозрением на такое расстройство.
22. Способ по любому из пп.20 и 21, где указанное анти-DLL4-антитело метят подходящим для детектирования образом.
23. Композиция, содержащая анти-DLL4-антитело по любому из пп.1-11.
24. Композиция, содержащая полинуклеотид по любому из пп.12-14.
25. Композиция по п.23 или 24, которая дополнительно содержит носитель.
26. Способ лечения опухоли, рака или расстройства клеточной пролиферации, предусматривающий введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества антитела по любому из пп.1-11.
27. Способ по п.26, где указанным опухолевым, раковым или клеточно-пролиферативным заболеванием является рак толстой кишки, рак легких или рак молочной железы.
28. Способ по п.26 или 27, дополнительно предусматривающий введение эффективного количества антиангиогенного средства.
29. Способ по п.28, где указанным антиангиогенным средством является антагонист фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF).
30. Способ по п.29, где указанным антагонистом VEGF является анти-VEGF-антитело.
31. Способ по п.30, где указанным анти-VEGF-антителом является бевацизумаб.
32. Способ по любому из пп.26, 27 или 29-31, дополнительно предусматривающий введение эффективного количества химиотерапевтического средства.
33. Способ повышения эффективности антиангиогенного средства у индивидуума, страдающего патологическим состоянием, ассоциированным с ангиогенезом, предусматривающий введение индивидууму, помимо антиангиогенного средства, эффективного количества антитела по любому из пп.1-11.
34. Способ по п.33, где указанным патологическим состоянием, ассоциированным с ангиогенезом, является опухоль, рак и/или расстройство клеточной пролиферации, или внутриглазное неоваскулярное заболевание.