Микрочастицы на основе сложноэфирных производных гиалуронана, способ получения, композиция, включающая их, и их применение

1. Микрочастицы на основе сложноэфирных производных гиалуронана, отличающиеся тем, что они содержат конъюгат полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана общей формулы I:
где n является целым числом в диапазоне от 1 до 5000 димеров,
4
+
R представляет собой Н или фармацевтически приемлемую соль,
3
R представляет собой -Н или остаток полностью транс-ретиноевой кислоты формулы II, где  находится в месте ковалентной связи остатка полностью транс-ретиноевой кислоты формулы II.
3
при условии, что по меньшей мере один R конъюгата представляет собой остаток полностью транс-ретиноевой кислоты формулы II и где степень замещения остатка полностью транс-ретиноевой кислоты формулы II в конъюгате гиалуронана находится в диапазоне от 0,1 до 8%.
2. Микрочастицы по п. 1, отличающиеся тем, что молярная масса конъюгата формулы I находится в диапазоне от 3200 г/моль до 100000 г/моль, предпочтительно в диапазоне от 6000 до 20000 г/моль, более предпочтительно 15000 г/моль.
3. Микрочастицы по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что степень замещения в конъюгате гиалуронана находится в диапазоне от 0,5 до 8%, предпочтительно степень замещения находится в диапазоне от 0,5 до 6,5%, когда молярная масс а конъюгата общей формулы I находится в диапазоне от 6000 г/моль до 30000 г/моль, предпочтительно от 6000 г/моль до 20000 г/моль.
4. Микрочастицы по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что степень замещения в конъюгате гиалуронана находится в диапазоне от 0,3% до 3,1%, предпочтительно от 0,3% до 2,5%, когда молярная масса конъюгата формулы I находится в диапазоне от 6000 г/моль до 30000 г/моль, от 6000 г/моль до 20000 г/моль.
+
+
2+
+
5. Микрочастицы по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей любой из ионов щелочных металлов или ионов щелочноземельных металлов, предпочтительно Na, K, Mg или Li.
6. Микрочастицы по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что средний диаметр микрочастиц находится в диапазоне от 500 нм до 5 мкм, предпочтительно от 800 нм до 2 мкм.
7. Способ производства микрочастиц по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что активированная, полностью транс-ретиноевая кислота общей формулы III
2
2
1
6
где R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей Н, -NO, -СООН, галогениды, C-Салкилкокси, предпочтительно галогениды, метокси или этокси, более предпочтительно Cl;
вступает во взаимодействие с гиалуроновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью в присутствии органического основания в смеси воды и смешивающегося с водой полярного растворителя в соотношении 99% к 50% об./об. смешивающегося с водой полярного растворителя, в частности 50% об./об. с образованием раствора, содержащего конъюгат полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана общей формулы I как определено в п. 1; затем распылительная сушка раствора при температуре на входе от 150°С до 200°С, в частности 180°С, и температуре на выходе от 80°С до 100°С, в частности 90°С, с образованием микрочастиц конъюгата полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана общей формулы I.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что концентрация конъюгата полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана находится в диапазоне от 0,25% до 2,5% (мас./об.), предпочтительно от 0,25 до 1,0 (мас./об.) в растворе.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия активированной, полностью транс-ретиноевой кислоты общей формулы III и гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли проводят в интервале температур от 0°С до 37°С, предпочтительно от 5°С до 25°С, более предпочтительно от 5°С до 10°С в течение от 1 до 4 часов в темноте.
3
30
10. Способ по любому из пп. 7-9, отличающийся тем, что органическое основание выбрано из группы, включающей алифатический амин, имеющий линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, С-С алкильную группу, и полярный растворитель выбран из группы, включающей изопропанол, диметилсульфоксид, трет-бутанол, диоксан и тетрагидрофуран.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что органическое основание выбрано из группы, включающей N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, диметиламинопиридин, и полярный растворитель представляет собой предпочтительно изопропанол.
12. Способ по любому из пп. 7-10, отличающийся тем, что молярное количество активированной, полностью транс-ретиноевой кислоты общей формулы III составляет от 0,01 до 2,0 эквивалентов, предпочтительно от 0,03 до 0,3 эквивалентов по отношению к димеру гиалуроновой кислоты.
13. Способ по любому из пп. 7-11, отличающийся тем, что активированная, полностью транс-ретиноевая кислота формулы III образуется в результате реакции полностью транс-ретиноевой кислоты с активирующим агентом, который представляет собой замещенный или незамещенный бензоилхлорид или его производные общей формулы IV
2
2
1
6
где R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей Н, -NO, -СООН, галогениды, C-Салкилкокси, предпочтительно галогениды, метокси или этокси, более предпочтительно Cl, предпочтительно бензоилхлорид; в присутствии органического основания и смеси воды и смешивающегося с водой полярного растворителя.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что образование активированной, полностью транс-ретиноевой кислоты общей формулы III, как определено в п. 8, проводят при температуре в диапазоне от 5°С до 37°С, предпочтительно от 5°С до 10°С, в течение от 0,5 до 24 часов в темноте.
15. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что молярное количество активирующего агента находится в диапазоне от 0,03 до 0,3 молярных эквивалентов по отношению к димеру гиалуронана.
16. Способ по любому из пп. 13-15, отличающийся тем, что растворитель выбран из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, диоксан и тетрагидрофуран.
17. Способ по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой бензоилхлорид, органическое основание выбрано из группы, включающей N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, триметиламин, диметиламинопиридин, предпочтительно триметиламин, и растворитель выбран из группы, включающей изопропанол, трет-бутанол, THF, диоксан, изопропанол.
18. Композиция, содержащая микрочастицы конъюгата полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что она содержит конъюгат полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана общей формулы I в количестве конъюгата в диапазоне от 0,001 до 20 мас. %, предпочтительно от 0,005 до 10 мас. %, более предпочтительно от 0,01 до 5 мас. %, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас. % от массы композиции.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер в количестве от 1 до 75 мас. % от массы композиции.
20. Композиция, содержащая микрочастицы конъюгата полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно гидрофобное соединение, инкапсулированное конъюгатом полностью транс-ретиноевой кислоты и гиалуронана.
21. Применение микрочастиц по любому из пп. 1-6 или композиции по любому из пп. 18-20 в качестве косметического или лекарственного средства для улучшения поддержания эпидермального барьера в коже, что транскрипционно регулирует синтез липидов, в частности, синтез холестерина.
22. Применение микрочастиц по любому из пп. 1-6 или композиции по любому из пп. 18-20 в качестве антивозрастного средства для индукции экспрессии коллагена 1, фибронектина или эластина.
23. Применение микрочастиц по любому из пп. 1-6 или композиции по любому из пп. 18-20 в качестве противомикробного средства, эффективного против грамположительных бактерий.