Получение 18F-флуцикловина

18
18
1. Способ получения 1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновои кислоты ([F]-FACBC), включающий:
а) получение адсорбированного на твердой фазе соединения формулы II:
,
где:
1
PG представляет собой карбокси-защитную группу, и
2
PG представляет собой амин-защитную группу;
1
б) взаимодействие указанного адсорбированного соединения формулы II с агентом для удаления защитной группы PG;
1
в) отправление агента для удаления защитной группы PG в отходы после указанной стадии взаимодействия (б);
г) пропускание элюирующего раствора через указанную твердую фазу с получением элюированного соединения формулы III:
;
2
18
д) взаимодействие указанного элюированного соединения формулы III, полученного на стадии (г), с агентом для удаления защитной группы PG с получением реакционной смеси, содержащей [F]-FACBC.
18
18
18
2. Способ по п. 1, где указанная [F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[F]-FACBC):
;
указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa:
; и
указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa:
,
1
2
где PG и PG являются такими, как определено в п. 1.
1
3. Способ по п. 1, где PG представляет собой этил.
2
4. Способ по п. 1, где PG представляет собой трет-бутоксикарбонил.
5. Способ по п. 1, где указанная твердая фаза представляет собой tC18-колонку для твердофазной экстракции (SPE).
1
6. Способ по п. 1, где указанный агент для удаления защитной группы PG представляет собой NaOH.
2
7. Способ по п. 1, где указанный агент для удаления защитной группы PG представляет собой HCl.
8. Способ по п. 1, где указанный элюирующий раствор представляет собой воду.
9. Способ по п. 1, где указанная стадия получения (а) включает:
1) взаимодействие соединения-предшественника формулы I:
18
с подходящим источником [F]фторида,
где:
LG представляет собой уходящую группу,
1
PG является такой, как определено в п. 1 или п. 3, и
2
PG является такой, как определено в п. 1 или п. 4,
с получением реакционной смеси, содержащей указанное соединение формулы II;
2) нанесение реакционной смеси, полученной на стадии (1), на твердую фазу, так что указанное соединение формулы II становится адсорбированным на указанной твердой фазе, где указанная твердая фаза является такой, как определено в п. 1 или п. 5.
10. Способ по п. 9, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia:
,
и указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa:
,
1
2
где LG является такой, как определено в п. 7, PG является такой, как определено в п. 1 или п. 3, и PG является такой, как определено в п. 1 или п. 4.
11. Способ по п.9, где LG представляет собой трифторметансульфоновую кислоту.
18
12. Способ по п. 1, включающий дополнительную стадию очистки (е) указанной реакционной смеси, полученной на стадии (д), с получением по существу чистой [F]-FACBC.
13. Способ по п. 12, где стадия (е) включает осуществление первой стадии очистки, включающее пропускание указанной реакционной смеси через гидрофильно-липофильно сбалансированную (HLB) твердую фазу.
14. Способ по п. 13, где стадия (е) дополнительно включает осуществление второй стадии очистки, включающее пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу из оксида алюминия.
15. Способ по любому из пп. 1-14, который является автоматизированным.
16. Система для осуществления способа по любому из пп. 1-8, содержащая:
а) твердую фазу, определенную в п. 1 или 5,
1
б) источник агента для удаления защитной группы PG, определенного в п. 1 или 6,
в) источник элюирующего раствора, определенного в п. 1 или п. 8,
2
г) источник агента для удаления защитной группы PG, определенного в п. 1 или 7,
д) реакционный контейнер и
е) устройство для сбора отходов;
где указанная система дополнительно содержит средства, позволяющие последовательно осуществлять операции:
(1) от (д) к (а),
(2) от (б) к (а),
(3) от (а) к (е),
(4) от (в) к (д) через (а) и
(5) от (г) к (д).
17. Система для осуществления способа по любому из пп. 9-11, содержащая систему по п. 16 и дополнительно содержащая:
ж) источник указанного соединения-предшественника формулы I и
18
з) источник [F]фторида.
18
18. Система для осуществления способа по любому из пп. 12-14, содержащая систему по п. 16 и дополнительно содержащая (1) средства для очистки указанной реакционной смеси, полученной на стадии (д), с получением по существу чистой [F]-FACBC.
19. Система по п. 18, где указанные средства для очистки содержат HLB твердую фазу и возможно твердую фазу из оксида алюминия.
20. Кассета для осуществления способа по любому из пп. 1-8 на устройстве для автоматизированного синтеза, содержащая систему по п. 16.
21. Кассета для осуществления способа по любому из пп. 12-14 на устройстве для автоматизированного синтеза, содержащая систему по п. 19.