ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
и ,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
3. Композиция по п.2 в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.
4. Композиция по п.3, в которой дополнительным терапевтическим агентом является химиотерапевтическое средство.
5. Способ ингибирования активности киназы BTK или ее мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или воздействия на указанный биологический образец соединения по п.1.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что активность указанной BTK или ее мутанта ингибируется необратимо.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что активность указанной BTK или ее мутанта ингибируется необратимо за счет ковалентной модификации Cys 481 указанной BTK.
8. Способ лечения нарушения, опосредованного BTK, у пациента, нуждающегося в указанном лечении, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п.1.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой аутоимунное заболевание, гетероиммунное заболевание, воспалительное заболевание, рак, заболевание костей и суставов или тромбоэмболическое осложнение.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное нарушение выбрано из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета, B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, лейкоза ворсистых клеток, неходжкинской лимфомы, ходжкинской лимфомы, множественной миеломы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака костей, метастаз в кости, остеопороза, диабета, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, системной красной волчанки или нарушений, связанных с ренальным трансплантатом.
11. Способ ингибирования активности одной или нескольких киназ семейства ТЕС или их мутантов у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или воздействия на указанный биологический образец соединения по п.1.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что активность указанной киназы семейства ТЕС или ее мутанта ингибируется необратимо.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанная киназа семейства ТЕС выбрана из одной или нескольких киназ TEC, ITK или BMX.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что активность одной или нескольких указанных киназ TEC, ITK или BMX ингибируется необратимо за счет ковалентной модификации Cys 449 указанной TEC, Cys 442 указанной ITK или Cys 496 указанной BMX.
15. Способ лечения нарушения, опосредованного киназой TEC, у пациента, нуждающегося в указанном лечении, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п.1.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, пролиферативное заболевание, гиперпролиферативное заболевание, иммунноопосредованное заболевание, заболевание дыхательных путей, заболевание костей и суставов, заболевание кожи, заболевание желудочно-кишечного тракта, системное заболевание или отторжение аллотрансплантата.
17. Способ ингибирования активности одного или нескольких ErbB1, ErbB2, ErbB3 или ErbB4 или их мутантов у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или воздействия на указанный биологический образец соединения по п.1.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что активность одного или нескольких указанных ErbB1, ErbB2 или ErbB4 или их мутантов ингибируется необратимо.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что активность одного или нескольких указанных ErbB1, ErbB2 или ErbB4 или их мутантов ингибируется необратимо за счет ковалентной модификации Cys 797 указанного ErbB1, Cys 805 указанного ErbB2 или Cys 803 указанного ЕгЬВ4.
20. Способ лечения нарушения, опосредованного ErbB1, ErbB2, ErbB3 или ErbB4, у пациента, нуждающегося в указанном лечении, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п.1.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой карциному, выбранную из рака молочной железы, глиобластомы, рака легких, рака головы и шеи, колоректального рака, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легких, карциномы сквамозных клеток, карциномы слюнных желез, карциномы яичников, колоректального рака или рака поджелудочной железы.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное нарушение выбрано из нейрофиброматоза I типа (NF1), нейрофиброматоза II типа (NF2), неоплазмы клеток Шванна (например, MPNST) или невриномы.
23. Способ ингибирования активности киназы JAK3 или ее мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или воздействия на указанный биологический образец соединения по п.1.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что активность указанной JAK3 или ее мутанта ингибируется необратимо.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что активность указанной JAK3 или ее мутанта ингибируется необратимо за счет ковалентной модификацией Cys 909 указанно: JAK3.
26. Способ лечения нарушения, опосредованного киназой JAK3, у пациента, нуждающегося в указанном лечении, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п.1.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное нарушение выбрано из аутоимунного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного расстройства или твердой или гематологической злокачественной опухоли.
28. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой диабет.
29. Способ лечения нарушения, опосредованного BTK, у пациента, нуждающегося в указанном лечении, включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы I-a или I-b
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
кольцо A представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих:
фенил; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10 членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
кольцо В представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих:
фенил; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 8-10 членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
R представляет собой высокореакционноспособную группу;
y
3
1-4
1-4
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -CF, C алифатическую группу, C гало-алифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R);
1-6
каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C алифатическая группа; фенил; 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
2
1
2
2
2
2
2
2
1-3
2
2
2
W и W каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную C алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W или W возможно замещено на -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO-;
2
1-6
R представляет собой водород, возможно замещенную C алифатическую группу или -C(O)R, или:
2
R и заместитель в кольце A, взятые вместе с разделяющими из атомами, образуют 4-6-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;
или
2
y
R и R, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;
m и p независимо равны 0-4; и
x
v
2
q
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R и R независимо выбраны из -R, галогена, -OR, -O(CH)OR, -CN, -NO, -SOR, -SON(R), -SOR, -C(O)R, -COR, -C(O)N(R), -NRC(O)R, -NRC(O)N(R), -NRSOR или -N(R), где q равно 1-4; или:
x
1
1-6
R и R, если они одновременно присутствуют в кольце В, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей высокореакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранных из оксогруппы, галогена, CN или C алифатической группы; или
v
1
1-6
R и R, если они одновременно присутствуют в кольце А, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей высокореакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранных из оксогруппы, галогена, CN или C алифатической группы;
в котором указанное нарушение, опосредованное BTK, представляет собой рак поджелудочной железы.
30. Способ лечения нарушения, опосредованного BTK, у пациента, нуждающегося в указанном лечении, включающий стадию введения указанному пациенту соединения формулы I-a или I-b
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
кольцо A представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих:
фенил; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 8-10 членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
кольцо B представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих:
фенил; 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо; 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; 8-10 членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
1
R представляет собой высокореакционноспособную группу;
y
3
1-4
1-4
2
R представляет собой водород, галоген, -CN, -CF, C алифатическую группу, C гало-алифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R);
1-6
каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C алифатическая группа; фенил; 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
1
2
1
2
2
2
2
2
2
1-3
2
2
2
W и W каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную C алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W или W возможно замещено на -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO-;
2
1-6
R представляет собой водород, возможно замещенную C алифатическую группу или -C(O)R, или:
2
R и заместитель в кольце A, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;
или
2
y
R и R, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;
m и p независимо равны 0-4; и
x
v
2
q
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R и R независимо выбраны из -R, галогена, -OR, -O(CH)OR, -CN, -NO, -SOR, -SON(R), -SOR, -C(O)R, -COR, -C(O)N(R), -NRC(O)R, -NRC(O)N(R), -NRSOR или -N(R), где q равно 1-4; или:
x
1
1-6
R и R, если они одновременно присутствуют в кольце B, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей высокореакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранных из оксогруппы, галогена, CN или C алифатической группы; или
v
1
1-6
R и R, если они одновременно присутствуют в кольце A, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей высокореакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранных из оксогруппы, галогена, CN или C алифатической группы;
в котором указанное нарушение, опосредованное BTK, представляет собой колоректальный рак.
31. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что кольцо A выбрано из следующих
или
32. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что кольцо А выбрано из i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, lii, lxiii, lxxi, lxxiv, lxxvi, lxxviii и lxxxi.
33. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что кольцо В выбрано из следующих
или
или
34. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что кольцо В выбрано из i, ii, iii, iv, v, ix, x, xi, xiii, xvi, xvii, xix, xx, xxv, xxvi, xxxii, xxxiv, xxxv, xxxviii, xlii, xlvi, xlviii, l, lviii, lxiv, lxxviii, lxxxiii, lxxxvi, xciv, c, ci, cii, ciii, civ и cv.
1
2
1
2
2
2
2
2
2
1-3
2
2
2
35. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что W и W каждый представляет собой бивалентную C алкиленовую цепь, причем одно метиленовое звено в W или W возможно замещено на -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO-.
1
2
2
36. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что W и W каждый независимо представляет собой -C(=O), -NR-, -S- или -O-.
37. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы II-а или II-b
или его фармацевтически приемлемую соль.
38. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы III-a или III-b
или его фармацевтически приемлемую соль.
39. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы IV-a или IV-b
или его фармацевтически приемлемую соль.
1
40. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что R представляет собой -L-Y, где:
2-8
2
2
2
L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и один или два дополнительных метиленовых звена в L возможно и независимо замещены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -S-, -S(O)-, -SO-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропиленовую группу, -O-, -N(R)- или -C(O)-;
1-6
2
2
1-6
2
e
e
Y представляет собой водород, C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1 -4 группы R; и каждая группа R независимо выбрана из -Q-Z, оксогруппы, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C алифатической группы, возможно замещенной оксогруппой, галогеном, NO или CN, причем:
1-6
2
2
2
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо замещены на -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- или -SO-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO- или -SON(R)-; и
1-6
2
Z представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что:
2-8
2
2
2
L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L замещено на -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -S-, -S(O)-, -SO-, -OC(O)- или -C(O)O-, и один или два дополнительных метиленовых звена в L возможно и независимо замещены на циклопропиленовую группу, -O-, -N(R)- или -C(O)-; и
1-6
2
Y представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
2-8
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -C(O)-, и один или два дополнительных метиленовых звена в L возможно и независимо замещены на циклопропиленовую группу, -O-, -N(R)- или -C(O)-.
2-8
43. Способ по п.41, отличающийся тем, что L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L замещено на -OC(O).
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2
44. Способ по п.41, отличающийся тем, что L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCHN(CH)-, -NRC(O)CH=CHCHO-, -CHNRC(O)CH=CH-, -NRSOCH=CH-, -NRSOCH=CHCH-, -NRC(O)(C=N)-, -NRC(O)(C=N)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCHN(CH)-, -NRSOCH=CH-, -NRSOCH=CHCH-, -NRC(O)CH=CHCHO-, -NRC(O)C(=CH)CH-, -CHNRC(O)-, -CHNRC(O)CH=CH-, -CHCHNRC(O)- или -CHNRC(O)циклопропилен-; при этом R представляет собой водород или возможно замещенную C алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCHN(CH)-, -NHC(O)CH=CHCHO-, -CHNHC(O)CH=CH-, -NHSOCH=CH-, -NHSOCH=CHCH-, -NHC(O)(C=N)-, -NHC(O)(C=N)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCHN(CH)-, -NHSOCH=CH-, -NHSOCH=CHCH-, -NHC(O)CH=CHCHO-, -NHC(O)C(=CH)CH-, -CHNHC(O)-, -CHNHC(O)CH=CH-, -CHCHNHC(O)- или -CHNHC(O)циклопропилен-.
2-8
2
2
2
46. Способ по п.41, отличающийся тем, что L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь в составе алкилиденила, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L замещено на -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -S-, -S(O)-, -SO-, -OC(O)- или -C(O)O-, и один или два дополнительных метиленовых звена в L возможно и независимо замещены на циклопропиленовую группу, -O-, -N(R)- или -C(O)-.
1
2-8
2
2
2
47. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что R представляет собой -L-Y, где: L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно и независимо замещены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -S-, -S(O)-, -SO-, -OC(O)- или -C(O)O-;
1-6
2
2
1-6
2
e
e
Y представляет собой водород, C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; и каждая группа R независимо выбрана из -Q-Z, оксогруппы, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C алифатической группы, возможно замещенной оксогруппой, галогеном, NO или CN, причем:
1-6
2
2
2
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо замещены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- или -SO-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO- или -SON(R)-; и
1-6
2
Z представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
1-6
2
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что Y представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
2
2
2
2
2
2
2
2
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что L представляет собой -C≡С-, -C≡CCH(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCHCH-, -СН-C≡C-CH-, -C≡CCHO-, -CHC(O)C≡C-, -C(O)C≡C- или -CHOC(=O)C≡C-.
1
50. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что R представляет собой -L-Y, где:
2-8
2
2
2
L представляет собой бивалентную C линейную или разветвленную, углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L замещено циклопропиленовой группой, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L независимо замещены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO-, -SON(R)-, -S-, -S(O)-, -SO-, -OC(O)- или -С(O)O-;
1-6
2
2
1-6
2
e
e
Y представляет собой водород, C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; и каждая группа R независимо выбрана из -Q-Z, оксогруппы, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C алифатической группы, возможно замещенной оксогруппой, галогеном, NO или CN, причем:
1-6
2
2
2
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо замещены на -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO- или -SON(R)-; и
1-6
2
Z представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
1-6
2
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что Y представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
1
52. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что R представляет собой -L-Y, где:
1-8
L представляет собой ковалентную связь, -C(O)-, -N(R)C(O)- или бивалентную C насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и
Y выбран из следующих с (i) по (xvii):
1-6
2
(i) C алкил, замещенный оксогруппой, галогеном, NO или CN;
2-6
2
(ii) C алкенил, возможно замещенный оксогруппой, галогеном, NO или CN; или
2-6
2
(iii) C алкинил, возможно замещенный оксогруппой, галогеном, NO или CN;
или
e
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1 -2 группы R; или
e
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; или
(vi) ,  или , причем каждый R, Q, Z; или
e
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; или
e
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; или
e
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R;
(x) ; или
e
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; или
(xii) , ,  или ; или
e
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R; или
(xiv)
e
причем каждый R определен выше и описан в настоящем тексте; или
e
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы R; или
(xvi)
или ;
e
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы R;
где:
1-6
2
1-6
2
e
каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C алифатическая группа; фенил; 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждая группа R независимо выбрана из -Q-Z, оксогруппы, NO, галогена, CN, подходящей уходящей группы или C алифатической группы, возможно замещенной оксогруппой, галогеном, NO или CN, причем:
1-6
2
2
2
Q представляет собой ковалентную связь или бивалентную C насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо замещены на -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO- или -SO-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO- или -SON(R)-; и
1-6
2
Z представляет собой водород или C алифатическую группу, возможно замещенную оксогруппой, галогеном, NO или CN.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
53. Способ по п.52, отличающийся тем, что L представляет собой ковалентную связь, -CH-, -NH-, -C(O)-, -CHNH-, -NHCH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CHOC(O)-, -CHNHC(O)-, -NHSO-, -NHSOCH-, -NHC(O)CHOC(O)- или -SONH-.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что L представляет собой ковалентную связь.
55. Способ по п.52, отличающийся тем, что Y выбран из
e
при этом каждая группа R независимо выбрана из галогена.
1
56. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что R выбран из
или
e
2
причем каждая группа R независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO, CN или оксогруппу.
57. Способ по п.29 или 30, отличающийся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
и
или их фармацевтически приемлемых солей.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений
и
или их фармацевтически приемлемых солей.