ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА АПЕЛИНА (APJ) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HETEROCYCLIC AGONISTS OF APELIN RECEPTOR (APJ) AND THEIR APPLICATION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 62/407206, поданной 12 октября, 2016 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится, главным образом, к получению агонистов рецептора апелина (APJ) и вариантам применения таких агонистов.
2. ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2.1. Введение: Апелин и рецептор апелина (APJ)
[0002]
et al
et al
et al
Рецептор апелина (APJ) был клонирован в 1993 г. в качестве сопряженного с G-белками рецептора-сироты (GPCR). Ген APJ человека расположен на длинном плече хромосомы 11 и кодирует сопряженный с G-белками рецептор, состоящий из 377 аминокислот. Ген APJ получил название «подобный рецептору ангиотензина 1 (AGTRL1)» из-за сходства последовательностей двух рецепторов. Carpene ., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373. Однако ни один из известных пептидергических лигандов для рецепторов ангиотензина, включая ангиотензин, не активирует APJ. APJ оставался рецептором-сиротой GPCR до 1998, когда пептид апелин был идентифицирован в качестве его эндогенного лиганда. Lee ., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata ., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35.
[0003]
et al
et al
et al
et al
et al
С течением времени было установлено, что апелин и APJ являются важными регуляторами различных физиологических процессов. Как апелин, так и APJ, экспрессируются в центральной нервной системе (ЦНС) и периферически в целом ряде тканей. Экспрессия APJ была обнаружена в сосудистой системе некоторых органов, и она является мощным регулятором связанных процессов, включая ангиогенез и вазоконстрикцию. Cobellis с соавторами сообщают о повышении уровней экспрессии как апелина, так и рецептора APJ, при беременности, осложненной преэклампсией. Cobellis ., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8. APJ также экспрессируется в не сосудистых клетках в сердце, печени и ЦНС, где его основная роль в настоящее время изучается. Medhurst ., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172. Апелин и APJ часто совместно локализованы в одном и том же органе, что указывает на аутокринную регуляцию рецептора его лигандом. Однако с тех пор апелин был обнаружен в крови, это свидетельствует о том, что также возможна одновременная паракринная регуляция рецептора. Система апелин-APJ вовлечена в качестве регулятора в различные физиологические функции и, как считают, играет важную роль в терморегуляции, иммунитете, метаболизме глюкозы, ангиогенезе, гомеостазе жидкостей, сердечной функции, функции печени и функции почек. Ladeiras-Lopes ., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349. APJ также действует в качестве корецептора при ВИЧ-инфекции. O'Donnell ., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou ., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18.
[0004]
et al
et al
Экспрессия апелина и APJ либо повышена, либо понижена, при различных патофизиологических состояниях. В частности, APJ, судя по всему, становится новой мишенью при лечении сердечно-сосудистой недостаточности, фиброза печени, рака, ангиопатий, панкреатита, а также в профилактике против ВИЧ-инфекции. В 2011 г. в обзоре Andersen . была рассмотрена возможность терапевтического применения апелина и APJ в лечении легочной гипертензии и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Andersen . Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346.
[0005]
et al
et al
et al
et al.
К сожалению, низкомолекулярные лиганды APJ, обладающие соответствующими фармакологическими свойствами, отсутствуют. К настоящему времени сообщалось о нескольких непептидных системах лигандов. В статье Iturrioz . описаны соединения, содержащие полициклические флуорофоры, такие как лиссамин, что делает их неподходящими для фармацевтического применения. Iturrioz ., FASEB J. 2010; 24:1506-1517; EP 1903052 (Llorens-Cortes .). В публикации патентной заявки США 2014/0094450 (Hachtel ) описаны амидные производные бензоимидазол-карбоновой кислоты в качестве модуляторов рецептора APJ.
[0006]
Соответственно, существует потребность в низкомолекулярных агонистах APJ.
3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007]
В конкретных неограничивающих вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение, представленное формулой I:
I,
1
2
1
2
1
2
1
2
2
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или соль пролекарства, где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G независимо выбирают из C или N; каждый G независимо выбирают из CH или N; связь между каждыми двумя представителями G или G является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, при этом по меньшей мере один G или G представляет собой N и максимум три представителя либо G1, либо G2, в кольце одновременно представляют собой N; при условии, что, если имеется два N в кольце A, и G, связанный с R, представляет собой N, смежный G не является N; R1 представлен формулой:
,
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3
2
x
7
8
7
8
7
2
2
x
7
8
2
7
3
7
2
1-8
2
1-8
2
7
8
2
x
7
8
2
x
2
7
1-8
2
x
7
8
2
7
8
(1-3)
7
7
где  представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу; каждый A независимо представляет собой C алкил, C алкил(арил), C алкокси, C алкоксиарил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -CF, -(CH)NRR, -CN, -CONRR, -COR, -CO(CH)NRR, -COR, галоген, гидроксил, -N, -NHCOR, -NHSOC алкил, -NHCOC алкил, -NO, -NRR, -O(CH)NRR, -O(CH)COR, -OCOC алкил, -OCO(CH)NRR, -SONRR, -SOR или -SR;
7
8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
2
x
9
2
x
9
2
x
2
9
7
8
7
8
2
3-8
0-8
10
10
3
4
5
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
1-8
3-8
1-8
3-8
2
7
1-8
1-8
2-4
1-8
1-8
2-8
2-8
2-8
3-8
3-8
3 8
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
x
9
7
2
x
9
2
7
2
x
9
2
7
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
y
9
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
7
8
2
9
2
9
2
7
2
x
2
7
8
4
5
4
5
9
1-8
1-8
1-8
3-8
R и R независимо представляют собой C алкокси, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -(CH)CONHR, -(CH)COR, -(CH)COR, H или гетероарил; или R и R вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; R представляет собой необязательно замещенный C алкил или необязательно замещенный C алкил-R, где R представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности; R представляет собой H; R и R независимо представляют собой адамантанил, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкил (C циклоалкил)-COR, C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилгетероциклоалкил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкенил(арил), C алкенил(гетероарил), C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкил COR, -(CH)NRR, -(CH)OR, -(CH)NRCOR, -(CH)NRSOR, -(CH)N RCOR, -(CH)NHCOR, -(CH)NHSOR, -(CH)NHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)CO, -(CH)COR, -(CH)SONR(CH)R, -CHRCOR -CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR, -CONRCHRCOR, -COR, H или -NHCOR, -(CH) SONRR; или R и R вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; R представляет собой арил, C алкокси, C алкил, C алкил(арил), C циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил; каждый x независимо равен 0-8; и каждый y независимо равен 1-8.
[0008]
Соединение, представленное формулой II:
II,
1
2
3
2
3
2
3
3
2
1
2
3
1
2
3
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или соль пролекарства, где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G независимо выбирают из C или N; каждый G или G независимо выбирают из CH, N, O или S; при этом по меньшей мере один G или G представляет собой O или S; если G представляет собой O или S, тогда G представляет собой CH или N; если G представляет собой O или S, тогда G представляет собой CH или N; связь между каждыми двумя представителями G, G или G является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, и максимум два представителя либо G, G, либо G, в кольце одновременно представляют собой N; R1 представлен формулой:
,
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3
2
x
7
8
7
8
7
2
2
x
7
8
2
7
3
7
2
1-8
2
1-8
2
7
8
2
x
7
8
2
x
2
7
1-8
2
x
7
8
2
7
8
(1-3)
7
7
где  представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу; каждый A независимо представляет собой C алкил, C алкил(арил), C алкокси, C алкоксиарил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -CF, -(CH)NRR, -CN, -CONRR, -COR, -CO(CH)NRR, -COR, галоген, гидроксил, -N, -NHCOR, -NHSOC алкил, -NHCOC алкил, -NO, -NRR, -O(CH)NRR, -O(CH)COR, -OCOC алкил, -OCO(CH)NRR, -SONRR, -SOR или -SR;
7
8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
2
x
9
2
x
9
2
x
2
9
7
8
7
8
2
3-8
0-8
10
10
3
4
5
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
1-8
3-8
1-8
3-8
2
7
1-8
1-8
2-4
1-8
1-8
2-8
2-8
2-8
3-8
3-8
3 8
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
x
9
7
2
x
9
2
7
2
x
9
2
7
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
y
9
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
7
8
2
9
2
9
2
7
2
x
2
7
8
4
5
4
5
9
1-8
1-8
1-8
3-8
R и R независимо представляют собой C алкокси, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -(CH)CONHR, -(CH)COR, -(CH)COR, H или гетероарил; или R и R вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; R представляет собой необязательно замещенный C алкил или необязательно замещенный C алкил-R, где R представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности; R представляет собой H; R и R независимо представляют собой адамантанил, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкил (C циклоалкил)-COR, C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилгетероциклоалкил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкенил(арил), C алкенил(гетероарил), C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкил COR, -(CH)NRR, -(CH)OR, -(CH)NRCOR, -(CH)NRSOR, -(CH)N RCOR, -(CH)NHCOR, -(CH)NHSOR, -(CH)NHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -(CH)SONR(CH)R, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR-CONRR, -CONR(CH)COR, -CONRCHRCOR, -COR, H или -NHCOR, -(CH) SONRR; или R и R вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; R представляет собой арил, C алкокси, C алкил, C алкил(арил), C циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил; каждый x независимо равен 0-8; и каждый y независимо равен 1-8.
[0009]
Соединение по параграфу [0007], представленное формулой III:
III.
[0010]
Соединение по параграфу [0007], представленное формулой IV:
IV.
[0011]
Соединение по параграфу [0007], представленное формулой V:
V.
[0012]
1-4
1-4
2
2-8
3-8
4
1-8
2-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
9
1-8
Соединение по любому из параграфов [0007]-[0011], где  представляет собой моноциклическую арильную группу; где n равен 1 или 2; каждый A независимо представляет собой C алкокси, C алкоксиарил или галоген; R представляет собой замещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, C алкил или C циклоалкил; R представляет собой C алкил, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR -CHRCONHCHRCOR -CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой C алкил, H или гетероарил, который представляет собой оксазол;
x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
[0013]
1
1
2
4
6
4
1-8
2-8
1-8
3-8
2
9
5
2
x
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
2
9
6
8
1-4
9
1-8
Соединение по любому из параграфов [0007]-[0012], где n равен 1 или 2; каждый A независимо представляет собой C алкокси, C алкоксиарил или галоген; R представляет собой замещенный арил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, C алкил или C циклоалкил; R представляет собой C алкил, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил) или -COR; R представляет собой -(CH)CNHCOR, -(CH)CNHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -CHRCOR-CHRCONHCHRCOR -CONRR, -CONR(CH)COR или -COR; R представляет собой H; R представляет собой C алкил или H; R представляет собой C алкил, H или гетероарил, который представляет собой оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
[0014]
1
3
1
3
Соединение по любому из параграфов [0007]-[0013], где каждый A независимо представляет собой C-C алкокси, C-C алкил, хлор или фтор.
[0015]
1
3
1
3
Соединение по параграфу [0014], где каждый A независимо представляет собой фторзамещенный C-C алкокси или фторзамещенный C-C алкил.
[0016]
2
4
9
5
11
4
8
5
10
Соединение по любому из параграфов [0007]-[0015], где R представляет собой необязательно замещенное 5 или 6-членное гетероарильное кольцо, -CH, -CH, -cCH или cCH.
[0017]
4
1-8
1-8
2-8
2-8
Соединение по любому из параграфов [0007]-[0016], где R представляет собой C алкил(арил), C алкилгетероарил, C алкенил(арил) или C алкенил(гетероарил).
[0018]
4
1-8
1-8
2-8
2-8
Соединение по параграфу [0017], где R представляет собой C алкил(дифторарил), C алкилдифторгетероарил, C алкенил(дифторарил) или C алкенил(дифторгетероарил).
[0019]
8
Соединение по любому из параграфов [0007]-[0018], где R представляет собой гетероарил.
[0020]
8
Соединение по параграфу [0019], где R представляет собой оксадиазол, оксазол, н-метилтиазол, тетразол, тиазол или триазол.
[0021]
Соединение по параграфу [0007], представляющее собой (3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-N-циклобутил-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-(1-{5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}-N-метилформамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-N-циклобутил-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-3-({1-циклопентил-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (2S)-2-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-фенилбутанамид, (2S)-2-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-фенилбутанамид, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пентановую кислоту, 5-циклопентил-N-[(2S)-4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бутан-2-ил]-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или (3S)-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту.
[0022]
Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по любому из параграфов [0007]-[0021].
[0023]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0022], при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для снижения кровяного давления.
[0024]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0022], при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения астмы, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, гипертензии, воспаления, заболевания печени, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, ожирения, преэклампсии или почечной дисфункции.
[0025]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0024], при этом гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
[0026]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0024], при этом заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени, вызванное токсинами заболевание печени или вирусное заболевание печени.
[0027]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0024], при этом почечная дисфункция представляет собой поликистоз почек.
[0028]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0022], при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения заболевания вен.
[0029]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0022], при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения ангиомы, венозной недостаточности, стаза или тромбоза.
[0030]
Фармацевтическая композиция по параграфу [0022], при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для уменьшения вероятности связанной с ВИЧ нейродегенерации.
[0031]
Применение в лечении заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ), соединения, представленного формулой II:
II,
1
2
3
2
3
2
3
3
2
1
2
3
1
2
3
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства, где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G независимо выбирают из C или N; каждый G или G независимо выбирают из CH, N, O или S; при этом по меньшей мере один G или G представляет собой O или S; если G представляет собой O или S, тогда G представляет собой CH или N; если G представляет собой O или S, тогда G представляет собой CH или N; связь между каждыми двумя представителями G, G или G является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, и максимум два представителя либо G, G, либо G, в кольце одновременно представляют собой N; R1 представлен формулой:
,
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3
2
x
7
8
7
8
7
2
2
x
7
8
2
7
3
7
2
1-8
2
1-8
2
7
8
2
x
7
8
2
x
2
7
1-8
2
x
7
8
2
7
8
(1-3)
7
7
7
8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
2
x
9
2
x
9
2
x
2
9
7
8
7
8
2
3-8
0-8
10
10
3
4
5
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
1-8
3-8
1-8
3-8
2
7
1-8
1-8
2-4
1-8
1-8
2-8
2-8
2-8
3-8
3-8
3 8
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
x
9
7
2
x
9
2
7
2
x
9
2
7
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
y
9
7
9,
7
8
9,
7
8
7
2
x
2
8
7
8
2
9
2
9
2
7
2
x
2
7
8
4
5
4
5
9
1-8
1-8
1-8
3-8
где  представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу; каждый A независимо представляет собой C алкил, C алкил(арил), C алкокси, C алкоксиарил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -CF, -(CH)NRR, -CN, -CONRR, -COR, -CO(CH)NRR, -COR, галоген, гидроксил, -N, -NHCOR, -NHSOC алкил, -NHCOC алкил, -NO, -NRR, -O(CH)NRR, -O(CH)COR, -OCOC алкил, -OCO(CH)NRR, -SONRR, -SOR или -SR; R и R независимо представляют собой C алкокси, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -(CH)CONHR, -(CH)COR, -(CH)COR, H или гетероарил; или R и R вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; R представляет собой необязательно замещенный C алкил или необязательно замещенный C алкил-R, где R представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности; R представляет собой H; R и R независимо представляют собой адамантанил, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкил (C циклоалкил)-COR, C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилгетероциклоалкил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкенил(арил), C алкенил(гетероарил), C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкил COR, -(CH)NRR, -(CH)OR, -(CH)NRCOR, -(CH)NRSOR, -(CH)N RCOR, -(CH)NHCOR, -(CH)NHSOR, -(CH)NHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -(CH)SONR(CH)R, -CHRCOR -CHRCONHCHRCOR -CONRR, -CONR(CH)COR, -CONRCHRCOR, -COR, H или -NHCOR, -(CH) SONRR; или R и R вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; R представляет собой арил, C алкокси, C алкил, C алкил(арил), C циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил; каждый x независимо равен 0-8; и каждый y независимо равен 1-8.
[0032]
Применение в лечении заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ), соединения, представленного формулой II:
II,
1
2
3
2
3
2
3
3
2
1
2
3
1
2
3
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства, где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G независимо выбирают из C или N; каждый G или G независимо выбирают из CH, N, O или S; при этом по меньшей мере один G или G представляет собой O или S; если G представляет собой O или S, тогда G представляет собой CH или N; если G представляет собой O или S, тогда G представляет собой CH или N; связь между каждыми двумя представителями G, G или G является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, и максимум два представителя либо G, G, либо G в кольце одновременно представляют собой N;
R1 представлен формулой:
,
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
3
2
x
7
8
7
8
7
2
2
x
7
8
2
7
3
7
2
1-8
2
1-8
2
7
8
2
x
7
8
2
x
2
7
1-8
2
x
7
8
2
7
8
(1-3)
7
7
7
8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
3-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
3-8
3-8
2
x
9
2
x
9
2
x
2
9
7
8
7
8
2
3-8
0-8
10
10
3
4
5
1-8
1-8
1-8
1-8
2-8
1-8
3-8
1-8
3-8
2
7
1-8
1-8
2-4
1-8
1-8
2-8
2-8
2-8
3-8
3-8
3 8
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
x
9
7
2
x
9
2
7
2
x
9
2
7
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
x
7
8
2
x
7
2
y
2
9
2
x
7
2
y
7
8
2
x
7
2
y
9
2
x
7
2
x
2
7
2
x
2
7
2
y
9
7
9
7
8
9
7
8
7
2
x
2
8
7
8
2
9
2
9
2
7
2
x
2
7
8
4
5
4
5
9
1-8
1-8
1-8
3-8
где  представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу; каждый A независимо представляет собой C алкил, C алкил(арил), C алкокси, C алкоксиарил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -CF, -(CH)NRR, -CN, -CONRR, -COR, -CO(CH)NRR, -COR, галоген, гидроксил, -N, -NHCOR, -NHSOC алкил, -NHCOC алкил, -NO, -NRR, -O(CH)NRR, -O(CH)COR, -OCOC алкил, -OCO(CH)NRR, -SONRR, -SOR или -SR; R и R независимо представляют собой C алкокси, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, -(CH)CONHR, -(CH)COR, -(CH)COR, H или гетероарил; или R и R вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; R представляет собой необязательно замещенный C алкил или необязательно замещенный C алкил-R, где R представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности; R представляет собой H; R и R независимо представляют собой адамантанил, арил, C алкил, C алкилспирт, C алкиламино, C алкиламидо, C алкил(арил), C алкил (C циклоалкил), C алкил (C циклоалкил)-COR, C алкилгуанидинил, C алкилгетероарил, C алкилгетероциклоалкил, C алкилтиоэфир, C алкилтиол, C алкенил, C алкенил(арил), C алкенил(гетероарил), C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкил COR, -(CH)NRR, -(CH)OR, -(CH)NRCOR, -(CH)NRSOR, -(CH)N RCOR, -(CH)NHCOR, -(CH)NHSOR, -(CH)NHCOR, -(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)COR, -(CH)CONR(CH)CONRR, -(CH)CONR(CH)R, -(CH)COR, -(CH)COR, -(CH)SONR(CH)R,-CHRCOR, -CHRCONHCHRCOR,-CONRR, -CONR(CH)COR, -CONRCHRCOR, -COR, H или -NHCOR, -(CH) SONRR; или R и R вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R и R вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами; R представляет собой арил, C алкокси, C алкил, C алкил(арил), C циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил; каждый x независимо равен 0-8; и каждый y независимо равен 1-8.
[0033]
Применение по любому из параграфов [0031]-[0032], при этом соединение имеет формулу I, III, IV или V, приведенную выше.
[0034]
Применение по любому из параграфов [0031]-[0033], при этом заболевание, связанное с рецептором апелина (APJ), представляет собой астму, кардиомиопатию, диабет, дислипидемию, гипертензию, воспаление, заболевание печени, метаболическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, ожирение, преэклампсию или почечную дисфункцию.
[0035]
Применение по параграфу [0034], при этом гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
[0036]
Применение по параграфу [0034], при этом заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени, вызванное токсинами заболевание печени или вирусное заболевание печени.
[0037]
Применение по параграфу [0034], при этом почечная дисфункция представляет собой поликистоз почек.
[0038]
Применение по параграфу [0034], дополнительно включающее использование α-блокатора, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокатора рецепторов ангиотензина (ARB), β-блокатора, блокатора кальциевых каналов или диуретика для лечения заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ).
[0039]
Соединение по параграфу [0007]-[0021] для применения в лечении заболевания вен.
[0040]
Применение по параграфу [0039], при этом заболевание вен представляет собой ангиому, венозную недостаточность, стаз или тромбоз.
[0041]
Соединение по параграфам [0007]-[0021] для применения в лечении с целью уменьшения вероятности связанной с ВИЧ нейродегенерации.
4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
4.1
[0042]
«Алкенил» означает ненасыщенную разветвленную, неразветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, образующуюся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может находиться как в Z-, так и в E-форме (или цис, или транс-конформации), относительно двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но без ограничения, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и тому подобное. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. В конкретных вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 20 атомов углерода, и в других вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода.
[0043]
«Алкокси» означает радикал -OR, где R представляет собой алкильную, алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в настоящем документе. Репрезентативные примеры включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное. Алкокси группа может быть замещенной или незамещенной.
[0044]
трет
«Алкил» означает насыщенную, разветвленную или неразветвленную одновалентную углеводородную группу, образующуюся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил и циклопропан-1-ил, бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, -бутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной; например, галогеном(ами), таким как дифтор или трифтор. В конкретных вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Альтернативно, алкильная группа может содержать от 1 до 8 атомов углерода.
[0045]
3
6-20
1-10
5-10
«Алкил(арил)» означает ациклическую алкильную группу, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, как правило, концевым или sp атомом углерода, заменен арильной группой. Типичные алкил(арильные) группы включают, но без ограничения, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. В конкретных вариантах осуществления алкил(арильная) группа может представлять собой (C) алкил(арил), например, алкильная группа может представлять собой (C) и арильный фрагмент может представлять собой (C). Алкил(арильная) группа может быть замещенной или незамещенной.
[0046]
«Алкинил» означает ненасыщенную разветвленную или неразветвленную группу, имеющую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, образующуюся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил, пропинил, бутенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной. В конкретных вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 3 до 20 атомов углерода, и в других вариантах осуществления от 3 до 8 атомов углерода.
[0047]
«Арил» означает одновалентную ароматическую углеводородную группу, образующуюся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической системы колец. Арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол или циклопентадиен; бициклические системы колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан; или две ароматические системы колец, например, бензилфенил, бифенил, дифенилэтан, дифенилметан. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной, например, галогеном, таким как фтор.
[0048]
3-10
6
6
12
«Циклоалкил» означает насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу. Когда нужно указать определенный уровень насыщения, используют термины «циклоалканил» или «циклоалкенил». Типичные циклоалкильные группы включают, но без ограничения, группы, производные от циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобного. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В конкретных вариантах осуществления циклоалкильная группа может представлять собой C циклоалкил, такой как, например, C циклоалкил или cCH. Циклоалкильная группа также может представлять собой соединенную мостиковой связью бициклическую циклоалкильную группу, конденсированную циклоалкильную группу или спиро-циклоалкильную группу. Неограничивающими примерами соединенных мостиковой связью бициклических циклоалкильных групп являются бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,1]гексан, бицикло[2,2,2]октан. Примером конденсированной циклоалкильной группы является бицикло[4,4,0]декан или декалин. Неограничивающими примерами спиро-циклоалкильных групп являются спиро[3,3]гептан, спиро[4,3]октан или спиро[5,4]декан.
[0049]
«Заболевание» означает любое заболевание, нарушение, состояние, симптом или признак.
[0050]
«Галоген» означает группу фтора, хлора, брома или йода.
[0051]
«Гетероарил» означает одновалентную гетероароматическую группу, образующуюся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной гетероароматической системы колец. Гетероарил включает: 5-7-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4 или в конкретных вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные атомы кольца являются атомами углерода; и полициклические гетероциклоалкильные кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4 или в конкретных вариантах осуществления от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом остальные атомы кольца являются атомами углерода, и при этом по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0052]
Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом, и 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом. В таких конденсированных бициклических гетероарильных системах колец, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или циклоалкильном кольце. Если общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В конкретных вариантах осуществления общее число атомов S и O в гетероарильной группе не превышает 2. В конкретных вариантах осуществления общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Типичные гетероарильные группы включают, но без ограничения, группы, производные от акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, пиперидина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобного. В конкретных вариантах осуществления гетероарильная группа может представлять собой 5-20-членный гетероарил, такой как, например, 5-10-членный гетероарил. В конкретных вариантах осуществления гетероарильные группы могут представлять собой группы, производные от тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
[0053]
1
4
1
4
3
«Гетероциклоалкил» означает неароматическое моноциклическое кольцо или конденсированные неароматические полициклические кольца с одним или более гетероатомами, независимо выбранными из N, S и O, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода и при этом по меньшей мере один гетероатом присутствует в каждом неароматическом кольце. Гетероциклическая группа может представлять собой трехчленное кольцо, четырехчленное кольцо, пятичленное кольцо, шестичленное кольцо или семичленное кольцо. В конкретных вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа представляет собой 1,4-диоксан, 1,3-диоксолан, 1,4-дитиан, имидазолидин, морфолин, пиперидин, пиперидон, пиперазин, пирролидон, пирролидин или 1,3,5-тритиан. Она может содержать имид. Гетероциклоалкильная группа может представлять собой бициклическое, например, гетероспиро-соединение, например, гетероспиро[3,3]гептанил, гетероспиро[3,4]октанил или гетероспиро[5,5]ундеканилы. Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Таким образом, гетероциклоалкильная группа включает гетероциклоалкильные группы, замещенные одним или более галогенами, такие как 3,3-дифторпиперидин или 4,4-дифторпиперидин. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена C-C алкильной или C-C галоалкильной группой, такой как группа -CF.
[0054]
«Фармацевтически приемлемый» означает, как правило, разрешенный к использованию для животных и, более конкретно, для человека.
[0055]
«Фармацевтически приемлемая соль» означает соль соединения, которая является фармацевтически приемлемой и обладает нужной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образующиеся с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образующиеся с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное; или (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменяется ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин и тому подобное.
[0056]
Термины «фармацевтически приемлемый эксципиент», «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый адъювант» означают, соответственно, эксципиент, носитель или адъювант, с которым вводят по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. «Фармацевтически приемлемая среда» означает любой разбавитель, адъювант, эксципиент или носитель, с которым вводят по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению.
[0057]
et al
et al
et al
«Пролекарство» означает предшественник, или производную форму, фармацевтически активной субстанции, который является менее биологически активным в сравнении с исходным лекарственным средством и способен быть ферментативно активирован или превращаться в более активную исходную форму. Пролекарственные формы соединений, описанных в настоящем документе, могут быть разработаны для улучшения биодоступности или стабильности, или для уменьшения токсичности. Например, соединения по изобретению, имеющие свободные амино, амидо, карбоновые, гидроксильные или тиоловые группы, могут быть превращены в пролекарства. Смотри Rautio ., 2008 Nat Rev Drug Dis 7 255-270. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы в виде амидов, карбаматов, сложных эфиров или N-оснований Манниха. Свободные гидроксильные группы могут быть дериватизированы с использованием групп, включая, но без ограничения, карбонаты, диметиламиноацетаты, эфиры, гемисукцинаты, сложные фосфатные эфиры и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Fleisher ., 1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115-130. Пролекарства, имеющие карбаматные производные гидроксильных и аминогрупп, также включены, как и пролекарства, имеющие карбонатные производные, сложные сульфонатные эфиры и сложные сульфоэфиры гидроксильных групп. Также охвачена дериватизация гидроксильных групп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включая, но без ограничения, функциональные группы эфира, амино и карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства такого типа описаны в Robinson ., 1996 J Med Chem 39 10-18. Свободные амины также могут быть дериватизированы в виде амидов, карбаматов, иминов, N-оснований Манниха, оксимов, фосфонамидов или сульфонамидов. Карбонилы могут быть дериватизированы до иминовых или оксимовых пролекарств. Тиолы могут быть дериватизированы в виде сложных или простых эфиров. Пролекарства также могут включать соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны амидной или сложноэфирной связью со свободной амино, гидрокси или карбоксильной группой соединений по изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются ими, 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают бета-аланин, цитруллин, десмозин, гамма-аминомасляную кислоту, гомоцистеин, гомосерин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, метионин сульфон и орнитин.
[0058]
«Стереоизомер» означает изомер, который отличается расположением составляющих его атомов в пространстве. Стереоизомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга и оптически активными, называют «энантиомеры», и стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга и оптически активны, называют «диастереоизомеры».
[0059]
Термин «субъект» включает млекопитающих и людей. В настоящем документе термины «человек» и «субъект» используют взаимозаменяемо.
[0060]
2
3
2
(1-3)
«Замещенная» означает группу, в которой один или более атомов водорода каждый независимо заменены одинаковыми или разными заместителями. Типичные заместители включают, но без ограничения, COH, циано, дифтор, галоген, гидроксил, -N, -NH, -SOH, -SH или трифтор.
[0061]
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, является достаточным для осуществления такого лечения заболевания, нарушения или симптома. «Терапевтически эффективное количество» может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, степени тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, получающего лечение, и/или массы тела субъекта, получающего лечение. В каждом конкретном случае соответствующее количество будет очевидным для специалистов в данной области или может быть определено путем рутинного экспериментирования.
[0062]
Термины «лечение» или «терапия» какого-либо заболевания или нарушения означают остановку или ослабление заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, уменьшение риска развития заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, уменьшение развития заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, или уменьшение риска развития заболевания или нарушения, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения. Термины «лечение» или «терапия» также означают ингибирование заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизацию заметного симптома), физиологически (например, стабилизацию физического параметра), либо и то, и другое, или ингибирование по меньшей мере одного физического параметра, который может быть неочевиден для субъекта. Кроме того, термины «лечение» или «терапия» означают отсрочку начала заболевания или нарушения, или по меньшей мере его симптомов, у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию или нарушению, даже если этот субъект пока не испытывает или не проявляет симптомы заболевания или нарушения.
[0063]
1
8
1
8
5
11
2
5
10
2
1
8
1
8
2
2
2
3
2
3
6
5
2
2
2
2
6
5
2
3
6
5
Пары функциональных групп, описанных в настоящем документе, могут быть объединены химически обоснованным образом. Например, C-C алкиламино означает, что функциональная группа C-C алкил, например, nCH, в сочетании с функциональной группой амино, например, -NH, образует в данном примере nCHNH. Аналогично, C C алкоксиарил означает, что функциональная группа C-C алкокси, например, CHCHOCHCH или OCHCH, в сочетании с арильной группой, например, -CHF, образует CHCHOCHCH-CHF или OCHCH-CHF, соответственно.
[0064]
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
4
5
6
7
8
et al
et al
et al
et al
При использовании в настоящем документе заместители R, R, R, R или R независимо могут представлять собой одиночные α, β, γ, δ-аминокислоты или их соответствующие боковые цепи, например, двадцать природных аминокислот, например, аланин (Ala/A); аргинин (Arg/R); аспарагин (Asn/N); аспарагиновую кислоту (Asp/D); цистеин (Cys/C); глутаминовую кислоту (Glu/E); глутамин (Gln/Q); глицин (Gly/G); гистидин (His/H); изолейцин (Ile/I); лейцин (Leu/L); лизин (Lys/K); метионин (Met/M); фенилаланин (Phe/F); пролин (Pro/P); серин (Ser/S); треонин (Thr/T); триптофан (Trp/W); тирозин (Tyr/Y) и валин (Val/V). Отдельные аминокислоты могут иметь либо R, либо S хиральность. Альтернативно, R, R, R, R или R независимо могут представлять собой две или три аминокислоты, связанные пептидной связью. R, R, R, R или R независимо могут представлять собой дипептиды или трипептиды (Hobbs ., Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913); патенты США №№ 6075121 (Bartlett .), пептоиды или винилогичные полипептиды (Hagihara ., J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568), содержание литературных источников включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. R, R, R, R или R независимо могут быть частью продленных неприродных аминокислот, смотри, например, Xie and Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82 или Wang ., Chem Biol. 2009, 16(3):323-36, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
4.2. Дейтерированные и другие изотопные варианты
[0065]
2
3
13
14
15
17
18
32
33
33
34
35
36
18
36
82
123
124
129
131
3
14
14
11
18
15
13
Изобретение также включает все соответствующие изотопные вариации соединения по изобретению. Изотопную вариацию соединения по изобретению определяют как соединение, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим то же атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно или преимущественно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как H (дейтерий), H (тритий), C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I и I, соответственно. Некоторые изотопные вариации соединения по изобретению, например, те, в которые включены один или более радиоактивных изотопов, таких как H или C, являются полезными в исследованиях распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы тритий и углерод-14, то есть, C, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и способности к обнаружению. Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как C, F, O и N, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
[0066]
in vivo
2
3
14
Кроме того, замещение такими изотопами, как дейтерий, может придавать определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличения времени полувыведения  или уменьшения необходимой дозы, и, таким образом, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопные вариации соединения по изобретению, как правило, можно получать общепринятыми методами, известными специалисту в данной области, например, с использованием иллюстративных методов или препаратов, описанных в примерах, приведенных далее в настоящем документе, используя соответствующие изотопные вариации подходящих реагентов. В другом варианте осуществления меченые изотопами соединения содержат изотопы дейтерий (H), тритий (H) или C. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области.
[0067]
2
4
2
4
3
2
2
Такие меченые изотопами соединения могут быть легко получены с использованием методов, описанных в примерах, приведенных в настоящем документе, а также схем, путем замены немеченого реагента легкодоступным меченым изотопом реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопами реагентами для замены нормального атома его изотопом, например, водород может быть заменен на дейтерий за счет действия дейтериевой кислоты, такой как DSO/DO. Альтернативно, дейтерий также может быть включен в соединение, например, такими методами, как восстановление с использованием LiAlD или NaBD, каталитическая гидрогенизация, либо кислотный или основной изотопный обмен с использованием соответствующих дейтерированных реагентов, таких как дейтериды, D и DO. В дополнение к описанному выше, способы, описанные в PCT публикациях WO2014/169280; WO2015/058067; патентах США №№ 8354557; 8704001 и публикациях патентных заявок США №№ 2010/0331540; 2014/0081019; 2014/0341994; 2015/0299166, также включены в настоящий документ посредством ссылки.
4.3. СХЕМЫ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЯДЕР
[0068]
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены рядом способов, известных специалистам в данной области. Конкретные схемы синтеза можно найти в экспериментальном разделе. Смотри схемы 1-3 в разделе 5.1. Неограничивающие способы синтеза фуранов, имидазолов, оксазолов, пиразолов, пирролов, тиазолов, тиофенов и триазолов приведены ниже.
Пирролы
4.3.1.
[0069] I
[0070] II
[0071]
III
[0072] IV
[0073]
V
Фураны
4.3.2.
[0074] I
[0075] II
Тиофены
4.3.3.
[0076] I
[0077] II
Пиразолы
4.3.4.
[0078] I
[0079] II
Имидазолы
4.3.5.
[0080] I
Oxазолы
4.3.6.
[0081] I
[0082] II
Тиазолы
4.3.7.
[0083] I
[0084] II
Триазолы
4.3.8.
[0085] I
4.4. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
[0086]
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения формулы I (например, любой из формул и/или структур, раскрытых в настоящем документе) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения; и фармацевтически приемлемый носитель.
[0087]
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. При необходимости, растворимость и биодоступность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях можно увеличивать способами, хорошо известными в данной области. Один способ включает применение липидных эксципиентов в препарате. Смотри «Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)», David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и «Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples», Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
[0088]
et al
et al
Другим известным способом увеличения биодоступности является использование аморфной формы соединения по настоящему изобретению, необязательно, сформулированной с полоксамером, таким как лютрол™ и плюроник™ (BASF Corporation) или блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Смотри патент США № 7014866 (Infeld .) и публикации патентов США 20060094744 (Maryanoff .) и 20060079502 (Lang).
[0089]
Фармацевтические композиции по изобретению включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, топического (включая трансбуккальный и подъязычный), легочного, вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. В конкретных вариантах осуществления соединение формул, приведенных в настоящем документе, вводят чрескожно (например, с использованием чрескожного пластыря или ионофоретических методов). Другие препараты могут быть для удобства предоставлены в виде стандартной лекарственной формы, например, таблеток, капсул с замедленным высвобождением и в липосомах, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).
[0090]
Такие способы получения включают этап объединения с вводимой молекулой таких ингредиентов, как носитель, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем равномерного и тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонко измельченными твердыми носителями, или и теми, и другими, с последующим приданием формы препарату, в случае необходимости. В конкретных вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть предоставлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; порошка или гранул; раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; жидкой эмульсии типа масло-в-воде; жидкой эмульсии типа вода-в-масле; инкапсулированными в липосомы; или в виде болюса и так далее. Для содержания таких суспензий могут быть полезными мягкие желатиновые капсулы, которые могут благоприятным образом увеличивать скорость абсорбции соединения.
[0091]
В случае таблеток для перорального приема, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Как правило, также добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В случае перорального введения водных суспензий активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять некоторые подсластители и/или вкусо-ароматические добавки и/или красители.
[0092]
Композиции, подходящие для перорального введения, включают пастилки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, как правило, содержащей сахарозу и гуммиарабик или трагакант; и лепешки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
[0093]
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители. Препараты могут быть предоставлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, герметичных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
[0094]
Такие инъекционные растворы могут находиться в форме, например, стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть сформулирована методами, известными в данной области, с использованием соответствующих диспергирующих или увлажняющих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых средств и растворителей, которые можно использовать, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны для изготовления инъекционных препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спирт в качестве разбавителя или диспергирующего средства.
[0095]
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Такие композиции можно получать путем смешивания соединения по настоящему изобретению с соответствующим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая активные компоненты. Такие материалы включают, но без ограничения, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0096]
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить при помощи назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают методами, хорошо известными в области изготовления фармацевтических препаратов, и их можно готовить в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, известные в данной области. Смотри, например, патент США № 6803031 (Rabinowitz & Zaffaroni).
[0097]
Топическое введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению является особенно полезным, когда лечение желательно применять к областям или органам, легко доступным для топического нанесения. В случае топического нанесения на поверхность кожи фармацевтическая композиция должна быть сформулирована с соответствующей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для топического введения соединений по настоящему изобретению включают, но без ограничения, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовые или полиоксипропиленовые соединения, эмульсионный воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть сформулирована с соответствующим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но без ограничения, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканоил, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно топически наносить на нижний отдел пищеварительного тракта при помощи ректального суппозитория или в соответствующем препарате, вводимом спринцовкой. Топические чрескожные пластыри и ионтофоретическое введение также предусмотрены по изобретению.
[0098]
et al
Введение терапевтических средств может быть локальным для введения препарата в интересующую область. Можно использовать различные методы для доставки композиций в интересующую область, такие как инъекция, использование катетеров, трокаров, бомбардирующих частиц, гелей из плюроника, стентов, полимеров для замедленного высвобождения лекарственного средства или других устройств, которые обеспечивают внутренний доступ. Таким образом, в другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты или катетеры. Соответствующие покрытия и общие методы получения имплантируемых устройств с покрытиями известны в данной области и описаны в патентах США №№ 6099562 (Ding & Helmus); 5886026 (Hunter .) и 5304121 (Sahatjian). Покрытия, как правило, представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как полимерный гидрогель, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат, а также их смеси. Покрытия могут, необязательно, быть дополнительно покрыты подходящим верхним слоем из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для придания композиции характеристик контролируемого высвобождения. Покрытия для инвазивных устройств должны быть включены в определение используемых в настоящем документе терминов «фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среда».
[0099]
В другом варианте осуществления изобретения предложен способ покрытия имплантируемого медицинского устройства, включающий этап создания контакта указанного устройства с композицией покрытия, описанной выше. Специалистам в данной области понятно, что покрытие устройства будет выполнено до имплантации устройства млекопитающему.
[00100]
В другом варианте осуществления изобретения предложен способ импрегнации имплантируемого устройства, высвобождающего лекарственное средство, включающий этап создания контакта указанного устройства, высвобождающего лекарственное средство, с соединением или композицией по настоящему изобретению. Имплантируемые устройства, высвобождающие лекарственное средство, включают, но без ограничения, капсулы или «пули» из биоразлагаемого полимера, капсулы из не разлагающегося, диффундируемого полимера и пластины из биоразлагаемого полимера.
[00101]
В другом варианте осуществления изобретения предложено имплантируемое медицинское устройство, покрытое соединением или композицией, содержащей соединение, по настоящему изобретению, при этом указанное соединение является терапевтически активным.
[00102]
В другом варианте осуществления изобретения предложено имплантируемое устройство, высвобождающее лекарственное средство, пропитанное, или содержащее, соединением или композицией, содержащей соединение, по настоящему изобретению, при этом указанное соединение высвобождается из указанного устройства и является терапевтически активным. Если орган или ткань являются доступными вследствие их удаления из организма субъекта, такой орган или ткань можно погружать в среду, содержащую композицию по настоящему изобретению, композицию по настоящему изобретению можно наносить на орган или композицию по настоящему изобретению можно применять любым другим удобным способом.
[00103]
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I или более конкретные соединения, раскрытые в настоящем документе, для лечения или предотвращения астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, связанной с ВИЧ нейродегенерации, гипертензии, воспаления, заболевания печени, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, ожирения или преэклампсии. В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I или более конкретные соединения, раскрытые в настоящем документе, для лечения или предотвращения рака, клеточной пролиферации, диабета, нарушения гомеостаза жидкостей, заболеваний сердца (например, гипертензии и сердечной недостаточности, такой как застойная сердечная недостаточность), ВИЧ-инфекции, нарушений иммунной функции, ожирения, нарушения миграции стволовых клеток, метастатического рака или заболевания вен, такого как ангиома, венозная недостаточность, стаз или тромбоз.
[00104]
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит второе лекарственное средство. В одном варианте осуществления второе лекарственное средство представляет собой одно или более дополнительных соединений по изобретению. В другом варианте осуществления второе лекарственное средство можно выбирать из любого соединения или лекарственного средства, которое, как известно, имеет или демонстрирует полезные свойства при введении с соединением, имеющим тот же механизм действия, что и соединение формулы I для рецептора APJ.
[00105]
В конкретном варианте осуществления второе терапевтическое средство представляет собой средство, полезное для лечения, или предотвращения, заболевания или состояния, выбранного из острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН), бокового амиотрофического склероза, аритмии, астмы, атеросклероза, атеросклероза, фибрилляции предсердий, синдрома Бругада, ожоговых травм (включая солнечные ожоги), рака, фиброза сердца, кардиомиопатии, цереброваскулярных травм, хронической сердечной недостаточности, диабета (включая гестационный диабет), дислипидемии, связанной с ВИЧ нейродегенерации, гипертензии, воспаления, ишемических сердечно-сосудистых заболеваний, заболевания печени, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, ожирения, заболевания периферических артерий, преэклампсии, легочной гипертензии, рестеноза, транзиторных ишемических атак, травматических повреждений мозга, желудочковой тахикардии или застоя жидкости. В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство представляет собой средство, полезное для лечения, или предотвращения, заболевания или состояния, выбранного из рака, клеточной пролиферации, диабета, нарушения гомеостаза жидкостей, заболеваний сердца (например, гипертензии и сердечной недостаточности, такой как застойная сердечная недостаточность), ВИЧ-инфекции, нарушений иммунной функции, ожирения, нарушения миграции стволовых клеток или метастатического рака.
[00106]
Например, если заболевание или состояние представляет собой застойную сердечную недостаточность, второе лекарственное средство может быть выбрано из: ингибиторов ACE, бета-блокаторов, сосудорасширяющих средств, блокаторов кальциевых каналов, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона и блокаторов рецепторов ангиотензина.
[00107]
Если заболевание или состояние, которое лечат, представляет собой гипертензию, второе лекарственное средство может быть выбрано из: α-блокаторов, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, натрийуретиков, салуретиков, антигипертензивных препаратов центрального действия, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), двойных ингибиторов ACE и нейтральной эндопептидазы (NEP), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB), ингибиторов альдостерон синтазы, антагонистов рецепторов альдостерона или антагонистов рецепторов эндотелина.
[00108]
Неограничивающие примеры α-блокаторов включают доксазозин, празосин, тамсулозин и теразозин.
[00109]
Неограничивающие примеры β-блокаторов для комбинированной терапии выбирают из ацебутолола, ацетутолола, атенолола, бисопролола, бупранолола, картеолола, карведилола, целипролола, эсмолола, мепиндолола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропанолoла, талипролола и их фармацевтически приемлемых солей.
[00110]
Неограничивающие примеры блокаторов кальциевых каналов включают дигидропиридины (DHP) и не DHP. Предпочтительные DHP выбирают из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, низолдипина, нитрендипина, нивалдипина, риозидина и их фармацевтически приемлемых солей. Не DHP выбирают из анипамила, дилтиазема, фендилина, флунаризина, галлопамила, мибефрадила, прениламина, тиапамила, верапамила и их фармацевтически приемлемых солей.
[00111]
Диуретик представляет собой, например, производное тиазида, выбранное из амилорида, хлорталидона, хлортиазида, гидрохлортиазида и метилхлортиазида.
[00112]
Неограничивающие примеры антигипертензивных препаратов центрального действия включают клонидин, гуанабенц, гуанфацин и метилдопу.
[00113]
Неограничивающие примеры ингибиторов ACE включают алацеприл, беназеприл, беназаприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, лизиноприл, моэксиприл, мовелтоприл, периндоприл, квинаприл, квинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл. Предпочтительными ингибиторами ACE являются беназеприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл.
[00114]
Неограничивающими примерами двойных ингибиторов ACE/NEP являются, например, омапатрилат, фазидотрил и фазидотрилат.
[00115]
Неограничивающие примеры предпочтительных ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, тасосартан, телмисартан и валсартан.
[00116]
Неограничивающими примерами предпочтительных ингибиторов альдостерон синтазы являются анастрозол, фадрозол и экземестан.
[00117]
Неограничивающими примерами предпочтительных антагонистов рецепторов альдостерона являются спиронолактон и эплеренон.
[00118]
Неограничивающими примерами предпочтительных антагонистов рецепторов эндотелина являются, например, босентан, энрасентан, атрасентан, дарусентан, ситаксентан и тезосентан, а также их фармацевтически приемлемые соли.
[00119]
В одном варианте осуществления изобретение относится к отдельным лекарственным формам соединения по настоящему изобретению и одного или более любых из вышеописанных вторых лекарственных средств, при этом соединение и второе лекарственное средство связаны друг с другом. Используемый в настоящем документе термин «связаны друг с другом» означает, что отдельные лекарственные формы упакованы вместе или иным образом соединены друг с другом таким образом, что очевидно, что отдельные лекарственные формы должны продаваться и вводиться совместно (в пределах менее 24 часов друг от друга, последовательно или одновременно).
[00120]
В фармацевтических композициях по изобретению соединение по настоящему изобретению присутствует в эффективном количестве. Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» означает количество, которое при введении в соответствии с надлежащим режимом дозирования является достаточным для лечения (терапевтического или профилактического) целевого заболевания. Например, эффективное количество является достаточным для уменьшения или ослабления тяжести, продолжительности или прогрессирования заболевания, которое лечат, предотвращения усугубления заболевания, которое лечат, вызывания регрессии заболевания, которое лечат, или усиления или улучшения профилактического, или терапевтического, эффекта(ов) другой терапии. Предпочтительно, соединение присутствует в композиции в количестве от 0,1 до 50 масс%, более предпочтительно от 1 до 30 масс%, наиболее предпочтительно от 5 до 20 масс%.
[00121]
et al
Взаимосвязь дозировок для животных и людей (в расчете на миллиграммы на квадратный метр поверхности тела) описана в Freireich ., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Площадь поверхности тела можно примерно определять на основании роста и массы тела субъекта. Смотри, например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
[00122]
et al
В случае фармацевтических композиций, содержащих второе лекарственное средство, эффективное количество второго лекарственного средства составляет от 20% до 100% от дозы, обычно используемой в режиме монотерапии с применением только этого средства. Предпочтительно, эффективное количество составляет примерно от 70% до 100% от обычной монотерапевтической дозы. Обычные монотерапевтические дозы таких вторых лекарственных средств хорошо известны в данной области. Смотри, например, Wells ., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton и Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), каждый из литературных источников включен в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[00123]
Соединения для использования в способе по изобретению могут быть сформулированы в стандартной лекарственной форме. Термин «стандартная лекарственная форма» означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для субъектов, получающих лечение, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического эффекта, необязательно, в сочетании с соответствующим фармацевтическим носителем. Стандартная лекарственная форма может представлять собой дозу для однократного введения в сутки или одну из доз, вводимых несколько раз в сутки (например, примерно 1-4 или более раз в сутки). При введении доз несколько раз в сутки, стандартная лекарственная форма может быть одной и той же, или отличаться для каждой дозы.
4.5. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
[00124]
et al
et al
et al
et al
Изобретение также охватывает способы лечения заболеваний, нарушений или патологических состояний, при которых может приносить пользу модулирование рецептора APJ, включающие введение эффективного количества соединения по изобретению для рецептора APJ субъекту, который нуждается в этом. Заболевания и состояния, при которых может приносить пользу модулирование (ингибирование или активация) рецептора APJ, включают, но без ограничения, острую декомпенсированную сердечную недостаточность (ОДСН), боковой амиотрофический склероз, аритмию, астму, атеросклероз, атеросклероз, фибрилляцию предсердий, синдром Бругада, ожоговые травмы (включая солнечные ожоги), рак, фиброз сердца, кардиомиопатию, цереброваскулярные травмы, хроническую сердечную недостаточность, диабет (включая гестационный диабет), дислипидемию, связанную с ВИЧ нейродегенерацию, гипертензию, воспаление, ишемические сердечно-сосудистые заболевания, заболевание печени, метаболическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, ожирение, заболевание периферических артерий, преэклампсию, легочную гипертензию, рестеноз, транзиторные ишемические атаки, травматические повреждения мозга, желудочковую тахикардию или застой жидкости. Более конкретно, гипертензия может представлять собой легочную артериальную гипертензию. Заболевание печени может представлять собой алкогольную болезнь печени, вызванное токсинами заболевание печени или вирусное заболевание печени, и почечная дисфункция может представлять собой поликистоз почек. Система рецептора апелина вовлечена в заболевание вен. Смотри, например, Lathen ., «ERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease» 2014 Circulation 130: 1179-1191. Система рецептора апелина также вовлечена в сердечную недостаточность. Смотри, например, Sheikh ., «In vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failure» 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98. Содержание публикаций Lathen . и Sheikh . включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[00125]
В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения предложен способ лечения заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ), у субъекта, включающий введение субъекту соединения по варианту осуществления 1. Заболевание, связанное с рецептором апелина (APJ), может представлять собой астму, атеросклероз, рак, кардиомиопатию, диабет, дислипидемию, гипертензию, воспаление, заболевание печени, метаболическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, ожирение или преэклампсию. По изобретению также предложены способы, дополнительно включающие лечение субъекта α-блокатором, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокатором рецепторов ангиотензина (ARB), β-блокатором, блокатором кальциевых каналов или диуретиком. Альтернативно, по изобретению предложен способ лечения или предотвращения заболевания вен, такого как ангиома, венозная недостаточность, стаз или тромбоз.
[00126]
Кроме того, по изобретению предложен способ предотвращения связанной с ВИЧ нейродегенерации у субъекта, включающий введение субъекту соединения по варианту осуществления 1.
[00127]
В одном варианте осуществления эффективное количество соединения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 0,005 мг до примерно 5000 мг на процедуру. В более конкретных вариантах осуществления диапазон составляет от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 500 мг, или от примерно 5 мг до примерно 50 мг. Препарат можно вводить один или более раз в сутки (например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, пять раз в сутки и так далее). В случае нескольких введений количества могут быть одинаковыми или разными. Понятно, что препарат можно вводить каждый день, через день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня, каждые 5 дней и так далее. Например, в случае введения через день дозу препарата можно начинать вводить в понедельник с первым последующим введением препарата в среду, вторым последующим введением препарата в пятницу, и так далее. Препарат, как правило, вводят от одного до двух раз в сутки. Эффективные дозы также будут варьироваться, как понимают специалисты в данной области, в зависимости от заболевания, которое лечат, степени тяжести заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, использования эксципиентов, возможности совместного применения с другими видами терапии, например, с использованием других средств, а также от мнения лечащего врача.
[00128]
Альтернативно, эффективное количество соединения по изобретению составляет от примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 1000 мг/кг/сутки, от примерно 0,1 мг/кг/сутки до примерно 100 мг/кг/сутки, от примерно 0,5 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки или от примерно 1 мг/кг/сутки до 10 мг/кг/сутки.
[00129]
В другом варианте осуществления любой из вышеуказанных способов лечения включает дополнительный этап совместного введения указанному субъекту одного или более вторых лекарственных средств. Второе лекарственное средство можно выбирать из любого второго лекарственного средства, которое, как известно, полезно при совместном введении с соединением, модулирующим рецептор APJ. Выбор второго лекарственного средства также зависит от конкретного заболевания или состояния, которое лечат. Примерами вторых лекарственных средств, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, являются те, которые перечислены выше для использования в комбинированных композициях, содержащих соединение по настоящему изобретению и второе лекарственное средство.
[00130]
Используемый в настоящем документе термин «совместное введение» означает, что второе лекарственное средство можно вводить совместно с соединением по настоящему изобретению в виде части одной лекарственной формы (такой как композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение по изобретению и второе лекарственное средство, описанное выше) или в виде нескольких отдельных лекарственных форм. Альтернативно, дополнительное средство можно вводить до, одновременно или после введения соединения по настоящему изобретению. При такой комбинированной терапии и соединения по настоящему изобретению, и второе лекарственное средство(а), вводят общепринятыми способами. Введение композиции по настоящему изобретению, содержащей как соединение по изобретению, так и второе лекарственное средство, субъекту не исключает отдельного введения того же лекарственного средства, любого другого второго лекарственного средства или любого соединения по настоящему изобретению указанному субъекту в другое время на протяжении курса лечения.
[00131]
В одном варианте осуществления изобретения, в котором субъекту вводят второе лекарственное средство, эффективное количество соединения по настоящему изобретению является меньшим, чем было бы его эффективное количество без введения второго лекарственного средства. В другом варианте осуществления эффективное количество второго лекарственного средства является меньшим, чем было бы его эффективное количество без введения соединения по настоящему изобретению. В этом случае могут быть сведены к минимуму нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами любого из средств. Другие потенциальные преимущества (включая, без ограничения, улучшенные режимы дозирования и/или меньшую стоимость лекарственных средств) будут очевидны специалистам в данной области.
4.6. НАБОРЫ
[00132]
Настоящее изобретение также относится к наборам для использования в лечении заболевания, нарушения или состояния. Наборы включают (a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его соль, при этом указанная фармацевтическая композиция находится в контейнере; и (b) инструкции, описывающие способ использования фармацевтической композиции для лечения целевого заболевания, нарушения или состояния.
[00133]
Контейнер может представлять собой любой сосуд или другую герметичную, или герметизируемую, емкость, способную заключать в себе указанную фармацевтическую композицию. Примеры включают бутылки, ампулы, раздельные или многокамерные держатели для бутылок, где каждое отделение или камера содержит одну дозу указанной композиции, разделенный пакет из фольги, где каждое отделение содержит одну дозу указанной композиции, или дозатор, выпускающий одиночные дозы указанной композиции. Контейнер может иметь любую общепринятую форму, известную в данной области, выполненную из фармацевтически приемлемого материала, например, представлять собой бумажную или картонную коробку, стеклянную или пластиковую бутылку или банку, повторно запечатываемый пакет (например, для хранения «дополнительных» таблеток, помещаемых в другой контейнер) или блистерную упаковку с отдельными дозами, которые выталкивают из упаковки в соответствии с терапевтическим графиком. Используемый контейнер может зависеть от точной используемой лекарственной формы, например, обычную картонную коробку, как правило, не используют для содержания жидкой суспензии. Вероятно, можно использовать более одного контейнера в одной упаковке для продажи стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться во флаконе, который, в свою очередь, содержится в коробке. В одном варианте осуществления контейнер представляет собой блистерную упаковку.
[00134]
Наборы по настоящему изобретению также могут включать устройство для введения или для отмеривания стандартной дозы фармацевтической композиции. Такое устройство может включать ингалятор, если указанная композиция является ингаляционной композицией; шприц и иглу, если указанная композиция представляет собой инъекционную композицию; шприц, ложку, насос или сосуд с маркировкой объема или без нее, если указанная композиция представляет собой пероральную жидкую композицию; или любое другое отмеряющее или доставляющее устройство, подходящее для дозирования препарата композиции, находящегося в наборе.
[00135]
В конкретных вариантах осуществления наборы по настоящему изобретению могут содержать в отдельном контейнере фармацевтическую композицию, содержащую второе лекарственное средство, например, одно из тех, которые перечислены выше, для совместного введения с соединением по настоящему изобретению.
[00136]
Если нет иных указаний, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то значение, которое им обычно придают специалисты в области, к которой относится изобретение. При использовании в настоящем документе термины в единственном числе означают «один или более, чем один» (то есть, по меньшей мере один) грамматический объект в статье. Например, «элемент» означает один или более элементов.
[00137]
Во всем тексте спецификации слово «включающий» или его вариации, такие как «включает» или «включая», подразумевают включение указанного элемента, целого числа или этапа, либо группы элементов, целых чисел или этапов, но не исключение какого-либо другого элемента, целого числа или этапа, либо группы элементов, целых чисел или этапов. Настоящее изобретение может соответствующим образом «включать», «состоять из» или «состоять в основном из» этапов, элементов и/или реагентов, описанных в формуле изобретения.
[00138]
Также следует отметить, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. В силу этого, данное утверждение предназначено служить предшествующей основой для использования такой исключительной терминологии, как «исключительно», «только» и тому подобное, в связи с перечислением элементов формулы изобретения или для использования «отрицательного» ограничения.
[00139]
При использовании диапазона значений, понятно, что каждое промежуточное значение, с точностью до десятой доли нижнего предела, между верхним и нижним пределами данного диапазона также конкретно указано, если из контекста явно не следует иное. Каждый меньший диапазон между любым указанным значением или промежуточным значением в указанном диапазоне и любым другим указанным или промежуточным значением в указанном диапазоне включен в изобретение. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут независимо быть включены в диапазон или исключены из него, и каждый диапазон, в котором какой-либо, ни один, или оба предела включены в меньшие диапазоны, также включен в изобретение, с учетом любого специально исключенного предела в заявленном диапазоне. В тех случаях, когда указанный диапазон включает один или оба из пределов, диапазоны, исключающие один или оба из этих включенных пределов, также включены в изобретение.
[00140]
Следующие далее примеры дополнительно иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения. В частности, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку они, безусловно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена лишь для целей описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен лишь прилагаемой формулой изобретения.
5. ПРИМЕРЫ
5.1. СПОСОБ И ПОЛУЧЕНИЕ РЕПРЕЗЕНТАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
[00141] Схема 1:
Получение (S)-3-(5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановой кислоты
[00142]
Реагенты и условия
S
трет-
2
3
: (a) 6 Н водн. HCl, NaNO, EtOH, 0°C, этил-2-хлорацетоацетат, 1 ч; (b) 0,5 M NH в диоксане, 0°C до rt, 18 ч; (c) циклопентанкарбонилхлорид, толуол, 0-110°C в течение 3 дней; (d) 1 Н NaOH, THF:MeOH (1:1), rt, 18 ч; (e) ()-бутил-3-амино-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноат, HATU, i-PrNEt2, DMF, 0°C до rt, 18 ч; (f) 4 M HCl в диоксане, rt, 18 ч
[00143] (
Z
)-этил-2-хлор-2-(2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)гидразоно)ацетат:
+
1
T
J
J
J
J
J
6 Н водный раствор HCl (5,9 мл) добавляли к 2-(трифторметил)пиридин-3-амину (1,00 г, 6,17 ммоль, 1,00 эквив.) при rt. Реакционную смесь охлаждали при 0°C и по каплям добавляли раствор нитрита натрия (426 мг, 6,17 ммоль, 1,00 эквив.) в воде (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. При той же температуре добавляли раствор этил-2-хлорацетоацетата (1,02 г, 6,21 ммоль, 1,00 эквив.) в этаноле (2,3 мл) в течение 1 ч, используя поршневой шприц. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и добавляли раствор ацетата натрия (1,52 г, 18,5 ммоль, 3,00 эквив.) в воде (4,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Бледно-оранжевый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, с получением 1,39 г (76%) указанного в названии соединения в виде оранжевого твердого вещества. m/z (M+H)=296,0; R=1,73 мин; чистота=98,2%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,30 (t, =7,1 Гц, 3H), 4,32 (к, =7,1 Гц, 2H), 7,76 (дд, =8,5, 4,5 Гц, 1H), 8,04 (д, =8,5 Гц, 1H), 8,46 (дд, =4,4, 0,8 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H).
[00144] (Z)-этил-2-амино-2-(2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)гидразоно)ацетат:
+
1
T
J
J
J
J
J
Раствор (Z)-этил-2-хлор-2-(2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)гидразоно)ацетата (1,39 г, 4,70 ммоль, 1,00 эквив.) в THF (3 мл) добавляли к 0,5 M раствору аммиака в диоксане (28,2 мл, 14,1 ммоль, 3,00 эквив.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли хлороформ (50 мл). Нерастворимый хлорид аммония отфильтровывали и фильтрат выпаривали, с получением 1,30 г (количественный выход) указанного в названии соединения в виде вязкого оранжевого масла. m/z (M+H)=277,0; R=1,34 мин; чистота=99%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,28 (т, =7,1 Гц, 3H), 4,25 (к, =7,1 Гц, 2H), 6,56 (с, 2H), 7,57 (дд, =8,6, 4,3 Гц, 1H), 8,02 (дд, =8,6, 0,9 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,10 (дд, =4,4, 1,2 Гц, 1H).
[00145] Этил-5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоксилат
[00146]
+
1
T
J
J
J
J
J
J
Раствор циклопентанкарбонилхлорида (96 мг, 0,73 ммоль, 2,5 эквив.) в толуоле (0,15 мл) добавляли к раствору (Z)-этил-2-амино-2-(2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)гидразоно)ацетата (100 мг, 0,362 ммоль, 1,00 эквив.) в толуоле (0,20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1,5 ч и добавляли другую порцию циклопентанкарбонилхлорида (72 мг, 0,54 ммоль, 1,5 эквив.). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 3 дней. Растворитель выпаривали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя раствор этилацетата в гексанах (10-60%), с получением 83 мг (65%) указанного в названии соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества. m/z (M+H)=355,2; R=1,62 мин; чистота=86%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,31 (т, =7,1 Гц, 3H), 1,58-1,47 (м, 2H), 1,88-1,69 (м, 6H), 2,92 (квинт, =7,9 Гц, 1H), 4,35 (к, =7,1 Гц, 2H), 8,05 (дд, =8,1, 4,7 Гц, 1H), 8,43 (д, =8,1 Гц, 1H), 9,03 (д, =4,7 Гц, 1H).
[00147] 5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота:
+
T
1 Н раствор гидроксида натрия (0,47 мл, 0,47 ммоль, 2,0 эквив.) добавляли к раствору этил-5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (83 мг, 0,23 ммоль, 1,00 эквив.) в THF:MeOH (1:1, 1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. 1 Н HCl добавляли до достижения pH=1, и смесь экстрагировали 2x этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, с получением 61 мг (80%) указанного в названии соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. m/z (M+H)=327,1; R=1,13 мин; чистота=>99%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил.
[00148] (
S
)-
трет-
бутил-3-(5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноат:
трет
3
T
+
HATU (39 мг, 0,10 ммоль, 1,1 эквив.) добавляли к раствору (S)--бутил-3-амино-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноата (27 мг, 0,092 ммоль, 1,0 эквив.), 5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,092 ммоль, 1,0 эквив.) и диизопропилэтиламина (48 мкл, 0,28 ммоль, 3,0 эквив.) в DMF (0,37 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Добавляли воду, а затем этилацетат. Фазы разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x), сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя раствор MeOH в DCM (0-5%), с получением 48,7 мг (88%) указанного в названии соединения в виде бледно-оранжевого масла. Соединение дополнительно очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C-18, используя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ формат аммония, pH=3,8) (10-70%). Фракции объединяли и выпаривали. Осадок смешивали с этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO. Фазы разделяли, и органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, с получением 28,6 мг (52%) в виде бледно-желтого масла. m/z (M+H)=601,3; R=1,72 мин; чистота=>95%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил.
[00149] (
S
)-3-(5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота:
трет
J
J
J
J
+
1
T
4 M HCl в диоксане (0,24 мл, 0,95 ммоль, 20 эквив.) добавляли к (S)--бутил-3-(5-циклопентил-1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноату (29 мг, 0,048 ммоль, 1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч, и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C-18, используя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ бикарбонат аммония, pH=10) (5-50%, 205 нм детекция). Очищенные фракции лиофилизировали, с получением 15,8 мг (61%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества. m/z (M+H)=545,2; R=1,25 мин; чистота=99,5%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,58-1,48 (м, 2H), 1,68-1,59 (м, 2H), 1,88-1,69 (м, 10H), 2,45-2,30 (м, 4H), 2,52-2,46 (м, 1H), 2,66-2,53 (м, 3H), 2,89 (квинт, =8,1 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 1H), 8,04 (дд, =8,2, 4,7 Гц, 1H), 8,41 (д, =8,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 9,02 (д, =4,7 Гц, 1H).
[00150] Схема 2:
S
H
Получение ()-3-(1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановой кислоты
[00151]
Реагенты и условия
S
трет
3
: (a) 3-(трифторметил)пиколиновая кислота, HATU, i-PrNEt2, DMF, 0°C до rt, 18 ч; (b) 4 M HCl в диоксане, rt, 18 ч; (c) этил-2-амино-2-тиоксоацетат, толуол, CHCOOH, 110°C, 3 дня; (d) NaOH, THF:MeOH (1:1), rt, 18 ч; (e) ()--бутил-3-амино-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноат, HATU, HOAт, i-PrNEt2, DMF, 0°C до rt, 18 ч; (f) 4 M HCl в диоксане, rt, 18 ч
[00152]
Трет-
трет
+
T
бутил-2-циклопентил-2-(3-(трифторметил)пиколиноил)гидразинкарбоксилат: HATU (4,18 г, 11,0 ммоль, 1,10 эквив.) добавляли к раствору -бутил-2-циклопентилгидразинкарбоксилата (2,00 г, 10,0 ммоль, 1,00 эквив.), 3-(трифторметил)пиколиновой кислоты (2,10 г, 11,0 ммоль, 1,10 эквив.) и диизопропилэтиламина (5,22 мл, 30,0 ммоль, 3,00 эквив.) в DMF (40 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Смесь растворяли в EtOAc, и раствор промывали рассолом (4x), сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя раствор этилацетата в гексанах (20-60%), с получением 2,94 г (74%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества. m/z (M+H)=374,2; R=1,67 мин; чистота=98,7%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил.
[00153]
N
-циклопентил-3-(трифторметил)пиколиногидразид:
трет-
3
T
+
4 M HCl в диоксане (20 мл, 79 ммоль, 10 эквив.) добавляли к бутил-2-циклопентил-2-(3-трифторметил)пиколиноил)гидразинкарбоксилату (2,94 г, 7,87 ммоль, 1,00 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (100 мл), а затем 6 Н NaOH до достижения pH=10. Смесь экстрагировали 4x раствором THF в DCM (1:3), объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, с получением 2,19 г (количественный выход) указанного в названии соединения в виде бледно-желтого масла. m/z (M+H)=274,1; R=1,25-1,35 мин (сигнал широкий с двумя пиками); чистота=92,6%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил.
[00154] Этил-1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоксилат:
+
1
T
J
J
J
J
J
Этил-2-амино-2-тиоксоацетат (586 мг, 4,39 ммоль, 3,00 эквив.) добавляли к раствору N-циклопентил-3-(трифторметил)пиколиногидразида (400 мг, 1,46 ммоль, 1,00 эквив.) в толуоле (2,4 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,24 мл), и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 3 дней. Растворитель выпаривали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя раствор этилацетата в гексанах (30-50%), с получением 216 мг (42%) указанного в названии соединения в виде коричневого масла. m/z (M+H)=355,2; R=1,68 мин; чистота=86%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,32 (т, =7,1 Гц, 3H), 1,62-1,50 (м, 2H), 1,95-1,78 (м, 4H), 2,05-1,96 (м, 2H), 4,36 (к, =7,1 Гц, 2H), 4,71-4,63 (м, 1H), 7,92 (ддд, =8,1, 4,9, 0,7 Гц, 1H), 8,50 (дд, =8,2, 1,2 Гц, 1H), 9,06 (дд, =4,8, 0,9 Гц, 1H).
[00155] 1-Циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота:
+
T
1 Н NaOH (1,2 мл, 1,2 ммоль, 2,0 эквив.) добавляли к раствору этил-1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата в THF:MeOH (1:1, 3,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. 1 H HCl добавляли для подкисления смеси. Смесь перемешивали в течение 2 мин, образовавшийся осадок фильтровали и сушили в вакууме, с получением 86 мг (43%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества. m/z (M+H)=327,1; R=1,13 мин; чистота=98,5%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил.
[00156] (
S
)-
трет
-бутил-3-(1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноат:
трет
J
J
J
J
+
1
T
3
HATU (39 мг, 0,10 ммоль, 1,1 эквив.) добавляли к раствору (S)--бутил-3-амино-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноата (27 мг, 0,092 ммоль, 1,0 эквив.), 1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,092 ммоль, 1,0 эквив.) и диизопропилэтиламина (48 мкл, 0,28 ммоль, 3,0 эквив.) в DMF (0,37 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Добавляли воду, а затем этилацетат. Фазы разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x), сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя раствор MeOH в DCM (0-10%), с получением 35,5 мг (64%) указанного в названии соединения в виде бледно-оранжевого масла. m/z (M+H)=601,3; R=1,74 мин; чистота=96,8%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 1,43 (с, 9H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 4H), 2,04-1,92 (м, 4H), 2,23-2,12 (м, 2H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,68-2,50 (м, 6H), 4,52-4,45 (м, 1H), 4,56 (квинт, =7,6 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,75 (д, =9,1 Гц, 1H), 8,19 (дд, =8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,93 (дд, =4,8, 1,1 Гц, 1H).
[00157]
S
)-3-(1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1
H
-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота:
трет
J
J
J
J
+
1
T
( 4 M HCl в диоксане (0,30 мл, 1,2 ммоль, 20 эквив.) добавляли к (S)--бутил-3-(1-циклопентил-5-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноату (36 мг, 0,059 ммоль, 1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 3 ч, и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C-18, используя раствор MeCN в воде (содержащий 10 мМ бикарбонат аммония, pH=10) (5-50%, 205 нм детекция). Очищенные фракции лиофилизировали, с получением 17,3 мг (54%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества. m/z (M+H)=545,3; R=1,28 мин; чистота=>99%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,66-1,53 (м, 4H), 1,77-1,68 (м, 2H), 2,03-1,77 (м, 8H), 2,44-2,31 (м, 4H), 2,54-2,44 9м, 2H), 2,63-2,55 (м, 2H), 4,34-4,24 (м, 1H), 4,60 (квинт, =7,0 Гц, 1H), 7,91 (дд, =7,8, 5,1 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,51 (д, =7,8 Гц, 1H), 9,06 (д, =3,9 Гц, 1H).
[00158] Схема 3:
S
N
H
Получение ()--(1-(циклобутиламино)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-оксопентан-3-ил)-2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1-имидазол-4-карбоксамида
[00159]
Реагенты и условия
S
трет-
2
3
3
2
4
2
2
2
: (a) 1-фтор-2-(трифторметил)бензол, KCO, DMSO, микроволновое излучение, 150°C; (b) циклопентанкарбоновая кислота, AgNO, 10% водн. HSO, 90°C, 1 ч; (c) LiOH-HO, THF, HO, MeOH, 50°C, 16 ч; (d) SOCl, 60°C, 4 ч; (e) ()-бутил-3-амино-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноат, i-PrNEt2, DCМ, 0°C до rt, 18 ч; (f) 4 M HCl в диоксане, rt, 18 ч; (г) циклобутиламин, HATU, DIPEA, DMF, 18 ч.
[00160] Этил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбоксилат:
H
J
J
J
J
J
2
3
4
T
+
1
Во флакон для микроволнового устройства добавляли этил-1-имидазол-4-карбоксилат (500 мг, 3,57 ммоль, 1 эквив.), 2-фторбензонитрил (1,17 г, 906 мкл, 7,14 ммоль, 2 эквив.), KCO (987 мг, 7,14 ммоль, 2 эквив.) и DMSO (10 мл). Флакон герметично закрывали, и смесь облучали в течение 30 мин. при 150°C, оставляли охлаждаться до RT, вливали в 250 мл воды. Продукт экстрагировали 3X 75 мл DCМ, органические экстракты объединяли, промывали 3X 250 мл воды, 3X 100 мл насыщенного водного раствора NaCl, сушили (MgSO), фильтровали, фильтрат выпаривали. Янтарное масло сушили в высоком вакууме в течение 1 часа. Продукт начинал кристаллизоваться через несколько минут, с образованием указанного в названии соединения, 962 мг (95%) янтарного кристаллического твердого вещества. m/z (M+H)=285,3; R=1,41 мин; чистота=96,3%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,29 (т, =7,1 Гц, 3H), 4,27 (к, =7,1 Гц, 2H), 7,69 (д, =7,8 Гц, 1H), 7,83-7,72 (м, 1H), 7,89 (тд, =7,7, 0,9 Гц, 1H), 8,02-7,96 (м, 3H), 8,13 (д, =0,6 Гц, 1H).
[00161] Этил-2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбоксилат:
2
4
4
4
T
+
1
J
J
J
J
J
J
J
Этил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-карбоксилат (500 мг, 1,76 ммоль, 1 эквив.) добавляли к смеси нитрата серебра (179 мг, 1,06 ммоль, 0,6 эквив.) и циклопентанкарбоновой кислоты (602 мг, 572 мкл, 5,28 ммоль, 3 эквив.) в 10% водном растворе HSO (6 мл), и реакционную смесь нагревали при 90°C. Свежеприготовленный раствор персульфата аммония (1,21 г, 5,28 ммоль, 3 эквив.) в воде (6 мл) добавляли по каплям в течение примерно 20 минут. Затем источник нагревания удаляли, и реакция протекала с выделением диоксида углерода. Через 1 час реакцию останавливали вливанием реакционной смеси в ледяную воду (примерно 100 мл). Полученную смесь защелачивали 30% раствором NHOH и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl (2 X 50 мл), сушили (MgSO) и фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме, осадок очищали с использованием Combi-Flash, 40 г колонка с силикагелем, DCM изократически 2 мин., затем до 15% метанол/DCM за 15 мин. Самые чистые фракции объединяли, растворитель выпаривали. Осадок сушили в высоком вакууме в течение ночи, с получением указанного в названии соединения, 125 мг (20%) в виде янтарного аморфного твердого вещества. m/z (M+H)=353,3; R=1,71 мин; чистота=89,2%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,27 (т, =7,1 Гц, 3H), 1,48-1,38 (м, 2H), 1,77-1,58 (м, 5H), 1,86-1,78 (м, 1H), 2,59 (к, =8,1 Гц, 1H), 4,30-4,17 (м, 2H), 7,67 (д, =7,8 Гц, 1H), 7,81 (т, =7,7 Гц, 1H), 7,89 (тд, =7,7, 1,0 Гц, 1H), 7,93 (д, =0,7 Гц, 1H), 7,99 (дд, =7,8, 1,1 Гц, 1H).
[00162] 2-Циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбоновая кислота:
2
4
T
+
1
J
К перемешиваемому раствору в THF (6 мл) этил-2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (123 мг, 0,35 ммоль, 1 эквив.) добавляли LiOH-HO (17,6 мг, 0,42 ммоль, 1,2 эквив.), а затем метанол (3 мл) и воду (3 мл). LiOH полностью не растворился, добавляли больше воды (примерно 1,5 мл), и раствор нагревали до 50°C в течение ночи. Оставляли охлаждаться до RT, органические растворители выпаривали, водный раствор разбавляли 10 мл воды, добавляли водный 1 Н раствор HCl (420 мкл, 1,2 эквив.), продукт экстрагировали 2X 10 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 10 мл насыщенного водного раствора NaCl, сушили (MgSO), фильтровали, фильтрат выпаривали, осадок сушили в высоком вакууме. Получали 115 мг (101%) указанного в названии соединения в виде аморфного твердого вещества. m/z (M+H)=325,3; R=1,37 мин; чистота=82,2%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,50-1,35 (м, 2H), 1,80-1,55 (м, 6H), 2,62-2,54 (м, 1H), 7,86-7,72 (м, 2H), 7,89 (тд, =7,7, 1,0 Гц, 1H), 8,01-7,97 (м, 1H), 13,2-11,2 (с, ушир., 1H).
[00163] 2-Циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбонилхлорид:
2-Циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (67 мг, 0,19 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1,5 мл). Раствор перемешивали и нагревали до 60°C в атмосфере азота в течение 4 часов. Оставляли охлаждаться до RT, летучие соединения выпаривали, осадок растворяли в 10 мл диоксана, раствор выпаривали до сухого состояния, осадок сушили в высоком вакууме в течение 1 часа. Получали 68 мг (105%) указанного в названии соединения в виде янтарного масла. Сырой продукт использовали, как есть, для дальнейшей трансформации.
[00164] (
S
)-
трет-
бутил-3-(2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноат:
трет
J
J
J
3
4
T
+
1
К перемешиваемому ледяному раствору в DCM (4 мл) (S)--бутил-3-амино-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноата (56 мг, 0,19 ммоль, 1 эквив.) в атмосфере азота добавляли диизопропилэтиламин (49 мг, 66 мкл, 0,38 ммоль, 2 эквив.), а затем по каплям добавляли раствор в DCM (1 мл) 2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-карбонилхлорида (65 мг, 0,19 ммоль, 1 эквив.) Смесь перемешивали 30 мин. на холоде, оставляли нагреваться до RT, перемешивали в течение ночи. Разбавляли 30 мл DCМ, промывали 2X 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO, 10 мл насыщенного водного раствора NaCl, раствор сушили (MgSO), фильтровали, фильтрат выпаривали. Осадок очищали с использованием Combi-Flash, 12 г колонка, DCM изократически 2 мин, затем до 10% MeOH/DCM за 10 мин., самые чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали. Осадок сушили в высоком вакууме, с получением 37 мг (32%) указанного в названии соединения в виде аморфного твердого вещества. m/z (M+H)=599,5; R=1,88 мин; чистота=97,6%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,40-1,33 (ротамеры, 2с, 9H), 1,50-1,41 (м, 2H), 1,93-1,55 (м, 11H), 2,72-2,28 (м, 10H), 4,35-4,23 (м, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,80 (т, =7,7 Гц, 1H), 7,89 (т, =7,7 Гц, 1H), 7,98 (д, =7,9 Гц, 1H).
[00165]
S
)-3-(2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановой кислоты гидрохлорид:
трет
t
+
T
( К перемешиваемому раствору в диоксане (500 мкл) (S)--бутил-3-(2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентаноата (33 мг, 0,055 ммоль, 1 эквив.) в атмосфере азота добавляли 1 мл 4 Н раствора HCl в диоксане. Полученный раствор перемешивали при RT 4 часа. Растворитель выпаривали, с получением янтарного масла, добавляли -BuOMe (10 мл), смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин., растворитель выпаривали, с получением 34 мг (107%) указанного в названии соединения в виде коричневатого твердого вещества. m/z (M+H)=543,3; R=1,42 мин; чистота=97,1%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил.
[00166]
S
)-
N
-(1-(циклобутиламино)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-оксопентан-3-ил)-2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1
H
-имидазол-4-карбоксамид:
3
4
T
+
1
J
J
( К перемешиваемому раствору в DMF (500 мкл) (S)-3-(2-циклопентил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-карбоксамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановой кислоты гидрохлорида (10 мг, 0,018 ммоль, 1 эквив.) в атмосфере азота добавляли HATU (8,6 мг, 0,023 ммоль, 1,25 эквив.), HOAt (3,1 мг, 0,023 ммоль, 1,25 эквив.), DIPEA (9,3 мг, 0,072 ммоль, 12,5 мкл, 4 эквив.) и циклобутиламин (1,95 мг, 0,027 ммоль, 2,34 мкл, 1,5 эквив.). Раствор перемешивали в течение ночи (16 часов), затем его разбавляли этилацетатом (примерно 30 мл), промывали 3X 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO, 20 мл насыщенного водного раствора NaCl, сушили (MgSO), фильтровали, фильтрат выпаривали. Осадок очищали с использованием Combi-Flash, 12 г колонка C18 с обращенной фазой, 10 мМ карбонат аммония изократически 2 мин, затем до 100% ацетонитрила за 15 мин. Самые чистые фракции объединяли, ацетонитрил выпаривали, оставшуюся водную суспензию переносили во взвешенный флакон, колбу промывали 2X 1 мл ацетонитрила, промывочную жидкость объединяли с водной суспензией (получали прозрачный раствор). Затем раствор замораживали и лиофилизировали, с получением 6,2 мг (58%) указанного в названии соединения в виде белого твердого вещества. m/z (M+H)=596,2; R=1,56 мин; чистота=99,0%. Условия ВЭЖХ: Колонка: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6×30 мм; Градиент: 5B 0,2 мин, 5B - 100B 1,8 мин, 100B 1 мин; 3 мл/мин. Элюент A: pH 3,8 10 мМ формат аммония в воде; Элюент B: ацетонитрил. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 1,50-1,40 (м, 2H), 1,78-1,55 (м, 10H), 1,92-1,79 (м, 4H), 2,18-2,05 (м, 2H), 2,45-2,25 (м, 6H), 2,75-2,48 (м, 5H), 4,30-4,12 (м, 2H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,80 (т, =7,7 Гц, 1H), 7,88 (т, =7,7 Гц, 1H), 8,00-7,93 (м, 2H), 8,20-8,14 (м, 1H).
[00167] Изучение активности агонистов рецепторов апелина у соединений
in vitro
et al.
et al.
Соединения, приведенные выше, изучали с точки зрения их  активности в качестве агонистов рецепторов апелина с использованием способов, описанных в публикации Giddings , 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. Способы, описанные в публикации Giddings , использовали, как описано, и апелин-13 служил положительным контролем.
ТАБЛИЦА 2
ID#
НАЗВАНИЕ IUPAC
EC50 (нМ) Сред.
4444
(3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамид
40
4446
(3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамид
310
4453
(3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
9
4454
(3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
8,3
4455
(3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
22
4456
(3S)-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
48
4461
(3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота
46
4462
(3S)-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота
384
4472
(3S)-N-циклобутил-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
15
4473
(3S)-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
46
4474
(3S)-3-(1-{5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}-N-метилформамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
588
4476
(3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота
>10000
4477
(3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид
>10000
4478
(3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-N-циклобутил-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
>10000
5512
(3S)-3-({1-циклопентил-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота
152
5513
(3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота
>10000
5530
(3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
7,5
5531
(3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
323
5532
(3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид
2537
5543
(2S)-2-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-фенилбутанамид
754
5569
(2S)-2-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-фенилбутанамид
>10000
5586
(3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пентановая кислота
74
6616
5-циклопентил-N-[(2S)-4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бутан-2-ил]-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
9
6617
(3S)-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановая кислота
13
6620
2-циклопентил-N-[(2S)-4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бутан-2-ил]-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-карбоксамид
8
5.2.
Анализ поглощения клетками
[00168]
2
app
Клетки Caco-2 (клон C2BBe1) получали из Американской коллекции типовых культур (Manassaс, VA). Монослои клеток выращивали до конфлюэнтности на покрытых коллагеном микропористых поликарбонатных мембранах в 12-луночных планшетах Costar Transwell. Подробное описание планшетов и их спецификация приведены ниже. Буфер для анализа проницаемости представлял собой сбалансированный солевой раствор Хенкса (HBSS), содержащий 10 мМ HEPES и 15 мМ глюкозу, с pH 7,4. Буфер в принимающей камере также содержал 1% бычий сывороточный альбумин. Концентрация дозирующего раствора составляла 5 мкМ для каждого тестируемого препарата в аналитическом буфере. Дозу препарата наносили на апикальную сторону (A-к-B) или базолатеральную сторону (B-к-A) монослоев клеток и инкубировали при 37°C в инкубаторе с увлажненной атмосферой, содержащей 5% CO. Образцы отбирали из донорской и принимающей камер через 120 минут. Каждое определение выполняли в двойном повторе. После завершения эксперимента все аналитические буферы удаляли из вкладышей. На монослои клеток наносили холостую пробу, 500 мкМ люцифер желтый, на сторону A-к-B и холостую пробу, HBSS, на сторону B-к-A и инкубировали при 37°C. Образцы отбирали со стороны B-к-A через 60 минут. Поток люцифера желтого измеряли для каждого монослоя для гарантии того, что монослоям клеток не был нанесен ущерб в течение периода протекания. Все образцы анализировали методом ЖХ-МС/МС с использованием электрораспылительной ионизации. Кажущуюся проницаемость (P) и процент извлечения рассчитывали следующим образом:
[00169]
[00170]
app
r
r
A
d
d
P=(C/t) × V/(A × C) (1)
[00171]
r
r
d
d
d
N
конечная
конечная
Процент извлечения=100 × ((V × C)+(V × C))/(V × C) (2),
[00172]
r
d
-1
где dC/t представляет собой наклон кривой зависимости кумулятивной концентрации в принимающем отсеке от времени, мкМ с;
[00173]
r
3
V представляет собой объем принимающего отсека, см;
[00174]
d
3
V представляет собой объем донорского отсека, см;
[00175]
2
A представляет собой площадь вкладыша (1,13 см для 12-луночного планшета Transwell);
[00176]
A
C представляет собой среднее значение номинальной концентрации дозы и измеренной через 120 минут донорской концентрации, мкМ;
[00177]
N
C представляет собой номинальную концентрацию раствора дозы, мкМ;
[00178]
r
конечная
C представляет собой кумулятивную концентрацию в принимающем отсеке, мкМ, в конце периода инкубации;
[00179]
d
конечная
C представляет собой концентрацию в донорском отсеке, мкМ, в конце периода инкубации.
[00180]
app
app
Коэффициент истечения (КИ) определяют как P (B-к-A)/P (A-к-B).
[00181]
Классификация абсорбционного потенциала:
[00182]
app
-6
P (A-к-B) < 1,0 × 10 см/с: низкий
[00183]
app
-6
P (A-к-B) ≥ 1,0 × 10 см/с: высокий
[00184]
app
-6
Значительное истечение определяют как: КИ ≥ 2,0 и P (B-к-A) ≥ 1,0 × 10 см/с
№
EC50 (нМ)
Коэффициент истечения
461
46
7
472
15
4
530
7,5
46
616
9
17
Способность соединений снижать кровяное давление
in vivo
[00185]
et al
in vitro
Соответствующие соединения также анализировали на способность снижать кровяное давление, используя мышей C57BL/6 и метод, описанный в Tatemoto . Новый пептид апелин вызывает снижение кровяного давления по механизму, зависимому от оксида азота. Regul Pept. 2001; 99:87-92. Соединения были синтезированы и охарактеризованы при помощи анализов, описанных выше. Опубликованы результаты исследований, свидетельствующие о снижении кровяного давления после введения пептида апелина. Апелин-13 был использован в качестве положительного контроля. Смотри WO 2015/188073 (Research Triangle Inst.), содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
[00186]
Следует понимать, что, хотя изобретение было изложено в виде его подробного описания, упомянутое описание предназначено для иллюстрации, но не ограничения объема изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации изобретения входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящей спецификации, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если было бы специально и индивидуально указано, что каждая отдельная публикация или патентная заявка включена посредством ссылки.