СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ СОЛЕЙ НА ПОВЕРХНОСТЬ ИЗДЕЛИЙ ИЗ ПОЛИМОЛОЧНОЙ КИСЛОТЫ
METHOD FOR POLYACRYLIC ACID AND ITS SALTS APPLICATION TO POLYLACTIC ACID PRODUCTS SURFACES

Изобретение относится к области химии, а именно к созданию композиций высокомолекулярных соединений, и может быть использовано в медицине для изготовления имплантатов, в том числе винтов, пластин и зубных имплантатов.
Нанесение полиакриловой кислоты на поверхность изделий из полимолочной кислоты позволяет получать композиционные материалы, которые быстрее биодеградируют, являются более гидрофильными и несут большее количество карбоксильных групп на поверхности (Modification of Poly(lacticacid) Films: Enhanced Wettability from Surface-Confined Photografting and Increased Degradation Rate Due to an Artifact of the Photografting Process. Janorkar A.V., Metters A.T., Hirt D.E. Macromolecules. 2004. Т. 37. C. 9151-9159.). Наличие на поверхности имплантатов из полимолочной кислоты большого количества карбоксильных групп позволяет проводить дальнейшее модифицирование поверхности с целью прививки необходимых биомолекул (белки, нуклеиновые кислоты, лекарственные препараты, биогенные металлы и др.), например, через реакции ацилирования биогенных аминов и спиртов или посредством образования солей с металлами (Surface Modification of Ethylene-co-Acrylic Acid Copolymer Films: Addition of Amide Groups by Covalently Bonded Amino Acid Intermediates. Luo N., Stewart M.J., Hirt D.E., Husson S.M., Schwark D.W. Journal of Applied Polymer Science. 2004. T. 92. C. 1688-1694.).
Известен способ получения композиций из полиакриловой и полимолочной кислоты, в котором полимолочную кислоту растворяют в акриловой кислоте и оставляют на определенное время при перемешивании до гомогенизации раствора, после чего раствор выливают в воду (US 7037983 В2, МПК C08G 63/47, C08G 63/78, C08G 63/91, C08F 283/01, опубл. 2006.05.02).
Недостатком описанного способа является то, что он позволяет получать изделия из полимолочной кислоты, содержащие полиакриловую кислоту не только на поверхности, но и в объеме композитного материала, что изменяет механические свойства имплантатов.
Известен способ получения композиций из полиакриловой и полимолочной кислоты, в котором полимолочную кислоту растворяют в акриловой кислоте, добавляют в смесь инициатор полимеризации и подвергают воздействию излучения (US 7037983 В2, МПК C08G 63/47, C08G 63/78, C08G 63/91, C08F 283/01, опубл. 2006.05.02).
Недостаток способа - изделия из полимолочной кислоты содержат полиакриловую кислоту в объеме, а не только на поверхности. Другой недостаток состоит в необходимости использования инициаторов полимеризации, которые могут диффундировать из материала имплантата в организм. Кроме того, при таких способах получения композиций полимолочной и полиакриловой кислот меняются механические свойства имплантатов на основе полимолочной кислоты, что является нежелательным.
Известен способ получения композиций из производных полиметилметакрилата и полимолочной кислоты, включающий следующие стадии: раствор полимолочной кислоты в диоксане концентрацией 1% смешивают с определенным количеством раствора полиметилметакрилата в диоксане концентрацией 1%, смесь перемешивают в течение определенного времени, после чего добавляют пятикратный избыток петролейного эфира. В результате выпадает осадок полимера, который отделяют от петролейного эфира и высушивают в вакууме в течение 48 ч при 50°C (Miscibility and Phase Structure of Binary Blends of Polylactide and Poly(methylmethacrylate). Zhang G., Zhang J., Wang S., Shen D. Journal of Polymer Science: Part B: Polymer Physics. 2003. T. 41. C. 23-30.).
Недостаток способа - он позволяет получать композиции в виде гранул полимера из полимолочной кислоты, содержащие полиметилметакрилат в объеме, а не только на поверхности. Кроме того, при использовании полиметилметакрилата в получаемом композите отсутствуют свободные карбоксильные группы, что затрудняет дальнейшее модифицирование поверхности имплантатов. Использование способа для налива пленок из 1% раствора полимолочной кислоты и полиметилметакрилата показало, что полимеры имеют ограниченную смешиваемость.
2
Наиболее близким, принятым за прототип, является способ нанесения полиакриловой кислоты и ее соединений на поверхность изделий из полимолочной кислоты, включающий следующие стадии: образец пленки из полимолочной кислоты размером 0.5 на 3 см поливают 5% раствором бензофенона в этаноле, оставляют при комнатной температуре на 30 мин, затем помещают в находящуюся в атмосфере азота кварцевую кювету УФ-процессора с ртутной лампой мощностью 100 Вт и облучают образец в кювете УФ-излучением интенсивностью 25 мВт/см при длине волны 365 нм в течение 10 мин. После облучения образец достают из кюветы, помещают в этанол и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Образец пленки из полимолочной кислоты, покрытый бензофеноном, помещают в пробирку, содержащую 10% раствор акриловой кислоты в этаноле, создают атмосферу азота, облучают образец УФ-светом в течение 3 ч. После облучения образец помещают в этанол и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, далее высушивают в течение 24 ч (Modification of Poly(lacticacid) Films: Enhanced Wettability from Surface-Confined Photografting and Increased Degradation Rate Due to an Artifact of the Photografting Process. Janorkar A.V., Metters A.T., Hirt D.E. Macromolecules. 2004. T. 37. C. 9151-9159.).
Недостатки способа - трудность определения молекулярной массы образующегося слоя полиакриловой кислоты и ее регулирование, необходимость использования инициаторов фотополимеризации, которые не являются биологически инертными веществами. Для проведения реакции фотополимеризации необходимо создавать атмосферу азота, что значительно затрудняет масштабирование данного способа. Другим недостатком прототипа является использование УФ-излучения, приводящего к деградации полимерных цепей полимолочной кислоты, находящихся на поверхности. В результате изменяются свойства изделия (Surface modification of poly(lacticacid) by UV/Ozoneirradiation. Koo G.H., Jang J. Fibers and Polymers. 2009. T. 9. №6. C. 674-678). Кроме того, способ использован для модифицирования поверхности пленок полимолочной кислоты, и его трудно или невозможно осуществить для равномерной модификации поверхности объемных изделий, которые чаще всего и используются в качестве имплантатов.
Задача способа - нанесение полиакриловой кислоты и ее солей на поверхность изделий из полимолочной кислоты различной формы (пленки и объемные структуры).
В способе нанесения полиакриловой кислоты и ее солей на поверхность изделий из полимолочной кислоты изделие из полимолочной кислоты помещают в смесь двух смешивающихся между собой растворителей. Один из растворителей относится к классу ароматических углеводородов, или галогенпроизводных углеводородов, или амидов и его объемное содержание в смеси не менее 10%. Второй растворитель относится к классу спиртов, или сложных эфиров, или кетонов, или является водой и его объемное содержание в смеси не более 90%. Изделие помещают в смесь растворителей на время не менее 10 сек. Затем изделие помещают в раствор полиакриловой кислоты или ее солей на время не менее 30 мин, извлекают, промывают и высушивают.
14
2
Технический результат достигается за счет того, что изделие из полимолочной кислоты помещают на определенное время в смесь двух растворителей, один из которых хорошо растворяет полимолочную кислоту, а второй - очень плохо. В результате, поверхность изделия набухает с образованием активного слоя, способного поглощать различные вещества, в том числе, полиакриловую кислоту и ее соли. Такое поглощение происходит в ходе второй операции, в которой обработанное смесью двух растворителей изделие из полимолочной кислоты помещают на определенное время в раствор полиакриловой кислоты или ее солей, затем изделие извлекают и высушивают. В результате двух указанных операций на поверхности изделия из полимолочной кислоты прочно закрепляется слой полиакриловой кислоты или ее солей, который не удаляется с поверхности полимолочной кислоты при выдерживании модифицированных образцов в воде или физиологическом растворе в течение, по крайней мере, 3-4 недель. Полученные материалы обладают повышенной гидрофильностью поверхности: краевой угол смачивания водой составляет от (55.63±1.91)° до (66.37±1.70)° (n=3, р=0.95) (фиг. 1 (2)), в то время как краевой угол смачивания водой поверхности изделий из полимолочной кислоты составляет (76.95±0.64)°(n=3, р=0.95) (фиг. 1 (1)), а также несут большое количество карбоксильных групп - до (2.90±0.13)⋅10 групп/см (n=5, р=0.95). Важно отметить, что без указанной обработки изделий из полимолочной кислоты смесью двух растворителей, полиакриловая кислота не закрепляется на поверхности имплантатов.
На фиг. 1 изображена капля воды на поверхности пленки из полимолочной кислоты (1) и на поверхности пленки из полимолочной кислоты с нанесенной на поверхность полиакриловой кислотой (2).
В табл. 1 приведены механические свойства пленки из полимолочной кислоты до и после нанесения на поверхность полиакриловой кислоты.
В табл. 2 приведены примеры условий нанесения полиакриловой кислоты и ее солей на поверхность изделий из полимолочной кислоты.
Пример 1 (№1 в табл. 2). Пленку из полимолочной кислоты размерами 2×2 см и толщиной 35 мкм помещают в 10 мл смеси растворителей толуол/этанол с объемным соотношением 95:5 (%) на 10 с. Затем пленку извлекают и помещают в раствор полиакриловой кислоты в воде концентрацией 5% на 30 мин. После этого пленку извлекают, промывают водой, высушивают на воздухе при комнатной температуре.
-6
2
Концентрацию полиакриловой кислоты на поверхности изделия определяют путем титрования раствора полиакриловой кислоты в воде до и после погружения изделия 0.01 н гидроксидом натрия в присутствии индикатора бромтимолового синего. Концентрация полиакриловой кислоты на поверхности изделия составила (1.75±0.15)⋅10 моль/см (n=3, р=0.95).
Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия определяют индикаторным способом с использованием в качестве индикатора бромтимолового синего. Для этого образец изделия в виде навески массой 0.02 г инкубируют в водном растворе бромтимолового синего концентрацией 0.05% (5 мл) до установления равновесия (3-4 ч), параллельно проводят холостой опыт, учитывающий влияние взаимодействия образца с растворителем на изменение оптической плотности в процессе адсорбции красителя. Для этого заливают навески образца раствором растворителя. Определяют оптическую плотность исходных растворов, растворов, в которые были погружены образцы, и растворов из холостого опыта (предварительно добавив индикатор). Растворы фотометрируют при длине волны 420 нм на приборе SPECORD 200 PLUS (Analytik Jena, Германия), принимая в качестве базовой линии спектр чистой воды. Концентрацию активных центров (моль/г), эквивалентную количеству адсорбированного красителя, рассчитывают по формуле 1:
где q - концентрация активных центров, моль/г;
ind
C - концентрация индикатора, моль/л;
ind
V - объем индикатора, взятого для анализа, мл;
0
D - оптическая плотность раствора индикатора до сорбции;
1
D - оптическая плотность раствора индикатора после сорбции;
2
D - оптическая плотность раствора индикатора в "холостом" опыте;
a
1
- навеска образца в рабочем опыте, г;
a
2
- навеска образца в «холостом» опыте, г;
1
2
0
Знак «-» соответствует однонаправленному изменению D и D относительно D.
Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия рассчитывают по формуле 2:
S
2
где q - число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия, групп/см;
q - концентрация карбоксильных групп, моль/г;
a
1
- навеска образца в рабочем опыте, г;
2
S - площадь поверхности образца, см;
A
-1
N - число Авогадро, моль.
14
2
Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия составило (2.01±0.11)⋅10 групп/см (n=5, р=0.95).
Краевой угол смачивания поверхности изделия измеряют методом «сидячей» капли (объем 20 мкл) по воде спустя 1 мин после помещения жидкости на исследуемую поверхность на установке «Easy Drop» (Kriiss, Германия). Краевой угол смачивания поверхности изделия составил (62.23±2.24)° (n=3, р=0.95).
Механические свойства изделия до и после нанесения полиакриловой кислоты исследуют на испытательной машине Zwick Roellz 2.5 (Zwick GmbH & Co. KG, Германия) согласно стандарту ISO 527-3. Модуль упругости, предел прочности при растяжении и относительное удлинение изделия до и после нанесения полиакриловой кислоты представлены в таблице 1.
Пример 2 (№2 в табл. 2). Диск из полимолочной кислоты диаметром 1 см и высотой 2 мм помещают в 10 мл смеси растворителей дихлорметан/ацетон с объемным соотношением 10:90 (%) на 12 мин. Затем диск извлекают и помещают в раствор калиевой соли полиакриловой кислоты в воде концентрацией 3% на 2 ч. После этого диск извлекают, промывают водой, высушивают на воздухе при комнатной температуре.
-6
2
Концентрацию калиевой соли полиакриловой кислоты на поверхности изделия определяют путем титрования раствора натриевой соли полиакриловой кислоты в воде до и после погружения пленки 0.01 н соляной кислотой в присутствии индикатора бромтимолового синего. Концентрация калиевой соли полиакриловой кислоты на поверхности изделия составила (1.79±0.09)⋅10 моль/см (n=3, р=0.95).
14
2
Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия определяют индикаторным способом, описанным в примере 1. Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия составило (1.91±0.12)⋅10 групп/см (n=5, р=0.95).
Краевой угол смачивания поверхности изделия измеряют методом «сидячей» капли, описанным в примере 1. Краевой угол смачивания поверхности изделия составил (64.20±3.47)° (n=3, р=0.95).
Пример 3 (№3 в табл. 2). Куб из полимолочной кислоты с ребром длиной 1.5 см помещают в 20 мл смеси растворителей диметилформамид/этанол с объемным соотношением 10:90 на 10 мин. Затем куб извлекают и помещают в раствор натриевой соли полиакриловой кислоты в воде концентрацией 6% на 1 ч. После этого куб извлекают, промывают водой, высушивают на воздухе при комнатной температуре.
-6
2
Концентрацию натриевой соли полиакриловой кислоты на поверхности изделия определяют путем титрования раствора натриевой соли полиакриловой кислоты в воде до и после погружения пленки 0.01 н соляной кислотой в присутствии индикатора бромтимолового синего. Концентрация натриевой соли полиакриловой кислоты на поверхности изделия составила (1.90±0.14)⋅10 моль/см (n=3, р=0.95).
14
2
Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия определяют индикаторным способом, описанным в примере 1. Число карбоксильных групп на единицу поверхности изделия составило (2.40±0.11)⋅10 групп/см (n=5, р=0.95).
Краевой угол смачивания поверхности изделия измеряют методом «сидячей» капли, описанным в примере 1. Краевой угол смачивания поверхности изделия составил (59.98±2.88)° (n=3, р=0.95).
Другие примеры условий нанесения полиакриловой кислоты и ее солей на поверхность изделий из полимолочной кислоты, последовательность действий в которых аналогична последовательности действий, описанной в примерах 1-3, приведены в табл. 2.
Предложенный способ позволяет получать изделия из полимолочной кислоты различной формы, обладающие повышенной гидрофильностью поверхности без изменения механических свойств материала имплантата и несущие на поверхности карбоксильные группы, которые обеспечивают возможность дальнейшего модифицирования поверхности.