Взаимосвязь саркопении и сахарного диабета типа 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Взаимосвязь саркопении и сахарного диабета типа 2

Онучина Ю.СЛ 2, Гурьева И.В.1, 3

1 ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, Москва

2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России - ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва

3 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

Обзор литературы посвящен саркопении у пожилых людей с сахарным диабетом типа 2 (СД2). Из-за ускоренного снижения мышечной массы и силы у пациентов, страдающих СД2, риск развития саркопении в 3 раза выше, чем у пациентов без диабета. В обзоре приведены факторы, объясняющие развитие саркопении у лиц с сахарным диабетом: гипергликемия, осложнения диабета, ожирение, инсулинорезистент-ность, хроническое воспаление. Обсуждаются возможные механизмы усугубления нейродегенеративных изменений в периферической нервной системе, которые играют важную роль в снижении мобильности и нарушении равновесия в пожилом возрасте. Приведены сведения о влиянии ряда гормонов и пептидов на мышечную массу и силу. Кроме гормональных и связанных с ними метаболических изменений, представлен анализ влияния особенностей питания пожилого человека с СД2, что также повышает риск развития и прогрессирования саркопении. Рассмотрены методы немедикаментозной и медикаментозной коррекции саркопении.

Ключевые слова:

сахарный диабет, саркопения

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 4. С. 32-41.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-14004. Статья поступила в редакцию: 07.11.2018. Принята в печать: 28.11.2018.

Association of sarcopenia and type 2 diabetes mellitus

Onuchina Yu.S.1'2, GurievaI.V.13 1 Federal Bureau for Medical-social Expertise, Moscow

2 Pirogov Russian National Medical University, Russian Clinical and Research Center for Gerontology, Moscow

3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

This article is а review of the potential mechanism attributed to sarcopenia in diabetes. Patients with diabetes are characterized with three times higher risk of sarcopenia than subjects without diabetes due to accelerated decline of muscle mass and strength. Numerous factors have been implicated in the pathophysiology of sarcopenia in patents with diabetes. These factors include hyperglycemia, and insulin resistance, chronic subclinical inflammation, obesity and diabetic complications. Diabetic neuropathy is a common complication of diabetes and in combination with sarcopenia resulted to weakness of distal skeletal muscles and disturbance of balance. Features of nutrition in older people, particularly in patients with diabetes, also play a role in the progression of sarcopenia. Basic treatment strategies of sarcopenia are discussed: resistance exercises, protein and vitamin D supplementation, perspectives of drugs therapy.

Keywords:

diabetes mellitus, sarcopenia

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (4): 32-41.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-14004. Received: 07.11.2018. Accepted: 28.11.2018.

Сахарный диабет (СД) - одно из самых распространенных заболеваний обмена веществ, достигшее масштабов пандемии. По данным Федерального регистра РФ, за последние 17 лет прирост пациентов с СД составил 2,5 млн человек, при этом подавляющее большинство - это пациенты с СД типа 2 (СД2). Общая численность пациентов с ранее зарегистрированным СД2 в Российской Федерации составляет 4,15 млн человек [1]. Однако, по результатам российского эпидемиологического исследования NATION, диагностируется лишь 50% случаев СД2 [2]. Согласно результатам исследования NATION, наиболее высокая частота СД2 зафиксирована у людей в возрасте 65-69 лет [2]. Увеличение распространенности СД у лиц пожилого возраста связано с физиологическими изменениями метаболизма углеводов при старении организма. Известно, что гипергликемия, артериальная гипертензия и липидные нарушения оказывают неблагоприятное действие на многие органы и системы организма человека, способствуют формированию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек, глаз, периферической нервной системы. Полиорганное поражение ухудшает и укорачивает жизнь пожилых людей. Кроме того, СД2 может ускорять развитие гериатрических синдромов, в частности саркопении. Согласно European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP2, 2018), саркопения - это прогрессирующее генерализованное заболевание скелетных мышц, ассоциированное с повышенным риском снижения физических возможностей пожилого человека, а также с повышенным риском падений, переломов и соответственно снижением качества жизни и ее продолжительности [3]. При этом развитие медицины позволяет надеяться, что возраст активной старости - состояния, когда пожилой человек может вести полноценную жизнь, будет неуклонно повышаться. Появился термин «успешное старение», в котором есть такие составляющие, как хорошее здоровье, внешний вид, социальная адаптация, чувство цели. В таком контексте старение воспринимается не как конец жизни, а как очередной этап развития человека.

Патофизиологические взаимосвязи сахарного диабета и саркопении

Динамика количества мышечной массы в организме человека связана с возрастом и физической активностью индивидуума. Пик количества мышечной массы достигается к 40 годам, после чего начинается ее постепенная потеря. За одно десятилетие жизни теряется до 8% мышечной массы. После достижения 70 лет потери мышечной массы увеличиваются до 15% за десятилетие. Частота саркопении

в популяции неуклонно увеличивается с возрастом: с 7-14% среди людей в возрасте 65-70 лет до 53% и выше в возрасте 80 лет [4]. Саркопения наблюдается как у мужчин, так и у женщин. Саркопения признана одним из 5 основных факторов риска заболеваемости и смертности у лиц старше 65 лет (Center for Disease Control and Prevention, CDC: 19931997) [5]. Распространенность саркопении выше у пациентов с СД, чем у лиц без СД [6]. Сведения о распространенности саркопении противоречивы в связи с использованием различных методов и критериев диагностики. Наиболее изучена азиатская популяция: так, в исследовании корейских ученых распространенность саркопении у пациентов с СД2 составила 15,7%, в группе контроля - 6,9%. В этом же исследовании продемонстрировано, что у пациентов с СД2 риск развития саркопении в 3 раза выше [отношение шансов (ОШ) - 3,06, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,42-6,62], чем у пациентов без диабета [7]. По данным исследования, проведенного в России в ГБУЗ Московской области «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», при обследовании 42 пациентов с СД2 старше 45 лет методом рентгеновской денситометрии, было обнаружено, что 97,6% пациентов с СД2 соответствовали критериям саркопении [7]. По результатам собственного выборочного кросс-секционного исследования с применением кистевой динамометрии, стандартного набора коротких тестов оценки физической работоспособности (SPPB - Short Physical Performance Battery) и биоимпедансного анализа состава тела («МЕДАСС», Россия) пациенты с саркопенией составили 17% среди 66 обследованных в стационаре лиц с СД2 старше 50 лет [8]. Значимые различия в количестве пациентов с саркопенией связаны с отсутствием единых подходов и критериев диагностики этого состояния.

При СД ряд факторов ускоряет снижение мышечной массы и силы: гипергликемия, осложнения диабета, ожирение, инсулинорезистентность, повышение маркеров хронического воспаления [9].

Отмечено, что изменения состава тела, связанные с возрастом, приводят к увеличению количества жировой ткани и уменьшению мышечной массы и/или силы. В связи с этим появился термин «саркопеническое ожирение» [10]. Согласно различным эпидемиологическим исследованиям, распространенность саркопенического ожирения в старшей возрастной группе у мужчин варьирует от 4 до 84%, у женщин - от 4 до 94% [11]. Такие различные показатели связаны с отсутствием единых критериев и четких рекомендаций, позволяющих установить саркопеническое ожирение. Важно отметить, что связь с ухудшением физического статуса более сильна для саркопенического ожирения, чем только для ожирения или только саркопении. В своем исследовании

R.N. Baumgartner использовал шкалу повседневной активности (Activities of Daily Living Scale, ADA), основанную на балльной оценке ответов на вопросы о подвижности, самообслуживании в повседневной жизни, и шкалу инструментальной активности в повседневной жизни (Instrumental Activities of Daily Living, IADL), в которой оцениваются возможности выполнения действий, связанных с удовлетворением уже более сложных бытовых нужд человека, например использование телефона, посещение магазинов для покупки продуктов питания и товаров повседневного пользования. В результате установлено, что и мужчины, и женщины старше 60 лет с саркопеническим ожирением характеризуются повышенным риском развития различных видов зависимости (>3) от посторонней помощи в повседневной жизни [12]. Кроме ограничений в повседневной жизни, пациенты с избыточным количеством жировой массы и саркопеническими мышцами (т.е. со снижением мышечной массы и силы) характеризуются высоким уровнем инвалидности и смертности [9]. Предполагается, что саркопения и ожирение взаимно усугубляют друг друга: саркопения приводит к снижению физической активности и, как следствие, к увеличению жировой массы, тогда как развитие ожирения сопровождается повышением продукции провоспалительных цитокинов, нарушением регуляции секреции лептина и адипонектина, снижением чувствительности мышц к инсулину, усугубляя саркопению [13]. Таким образом, саркопеническое ожирение, которое может считаться осложнением саркопении, ограничивает мобильность, приводя к зависимости от посторонней помощи, инвалидности и к другим неблагоприятным последствиям.

Одним из основных факторов риска развития и прогрес-сирования саркопении при СД2 является хроническая гипергликемия, при которой увеличивается количество конечных продуктов гликирования. Гипергликемия ускоряет снижение мышечной массы, а увеличение концентрации конечных продуктов гликирования за счет их накопления в скелетных мышцах и хрящах способствует снижению мышечной силы и эластичности суставов у пациентов с диабетом. Выявлено, что высокие уровни продуктов гликирования связаны с худшими показателями кистевой динамометрии и низкой скоростью ходьбы у пожилых лиц [14].

Наиболее частое осложнение СД - диабетическая поли-нейропатия (ДПН) также приводит к снижению силы и функций мышц вследствие снижения нервной проводимости. В различных исследованиях показано, что при манифестации СД2 у 3,5-7,5% пациентов уже имеются признаки ДПН; через 5 лет от начала заболевания она выявляется у 12,5-14,5% больных, через 10 лет - у 20-25% (т.е. у 1/4 пациентов), а через 25 лет - у 55-65% больных СД [15]. ДПН -самая распространенная форма периферических нейропа-тий в мире. ДПН, а также уменьшение количества функционирующих мотонейронов с возрастом играют несомненную роль в снижении мышечной массы и координации сокращения мышц [16]. В совместном согласительном документе, принятом группой экспертов на заседании в Торонто в 2009 г., предложено выделить типичную диабетическую сенсомоторную полинейропатию (ДСПН) и атипичную диабетическую полинейропатию (АДПН) [17]. Типичная ДСПН представляет собой хроническую симметричную сенсомо-

торную полинейропатию (так назваемая Length-dependent polyneuropathy - зависящая от длины нервов невропатия). Типичная ДСПН может характеризоваться как сенсорными, так и моторными нарушениями и включать патологию волокон крупного и мелкого калибра. Большинство нейропатий у пожилых людей в первую очередь связано с патологией волокон малого и крупного калибра [18]. В одном из исследований было обнаружено, что пациенты с СД и диабетической нейропатией отличаются прогрессирующим снижением мышечной силы нижних конечностей, тогда как пациенты с СД без диабетической нейропатии сохраняли свою мышечную силу. В этом же исследовании выявлена корреляционная связь между изменением мышечной силы нижних конечностей и суммой баллов по шкале NDS [19]. Однако в настоящий момент трудно пояснить, что больше влияет на снижение мышечной силы - ДПН или возраст-ассоцииро-ванное снижение двигательных мотонейронов. Возрастные изменения нервной регуляции затрагивают все уровни, в том числе кору головного мозга, спинной мозг, периферические нейроны и нейромышечные синапсы. По данным электромиографии показано, что с возрастом существенно снижается количество функционирующих мотонейронов в проксимальных и дистальных группах мышц верхних и нижних конечностей [20]. Однако при диабете тяжелая периферическая нейропатия также довольно четко связана с мышечной атрофией [21]. Таким образом, нейродегенеративные изменения как в мотонейронах, так и в периферических нервах играют важную роль в патогенезе саркопении, потере подвижности и нарушении равновесия в пожилом возрасте.

Способствовать развитию и прогрессированию саркопе-нии при СД2 может дефицит витамина В12, который нередко встречается у пациентов с этим типом диабета. В 14-22% случаев снижению содержания витамина В12 способствует прием метформина [22]. Известно, что дефицит B12 вызывает нейрогенные расстройства, включая мышечную слабость, что увеличивает вероятность падения [22]. Дефицит витамина В12 может провоцировать развитие мегалобластной анемии, атрофического гастрита, психических расстройств, депрессии, инсульта. Однако метформин - патогенетически обоснованный и широко применяемый препарат для лечения СД2, имеющий надежную доказательную базу использования при диабете.

Имеется достаточно сведений о влиянии многих гормонов и их метаболизма на мышечную массу и силу, а соответственно на развитие и прогрессирование саркопении. Так, снижение чувствительности к инсулину, возможно, играет важную роль при саркопении. В условиях инсулинорези-стентности снижается синтез белка в мышечной ткани, кроме того, аденозинтрифосфат в митохондриях не синтезируется в количествах, необходимых для мышечного сокращения [23]. В исследовании Nomura и соавт. доказано, что инсулино-резистентность является независимым фактором риска снижения мышечной силы (по данным кистевой динамометрии) [24]. Следует отметить, что анаболические гормоны играют важную роль в поддержании мышечной массы за счет активации фосфатидилинозитол-3-киназы в клетках, участвующей в синтезе белка [9]. Гормон, доказавший влияние на силу мышц и мышечную массу, - это тестостерон

[25]. Низкая концентрация тестостерона у больных СД2 и у пожилых мужчин играет важную роль при потере мышечной массы и силы [9]. Гормон роста стимулирует синтез инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который играет важную роль в увеличении синтеза белка и снижении белкового катаболизма. С возрастом при СД2 уменьшается уровень гормона роста и, как следствие, уровень ИФР-1, что снижает синтез белка [9]. В результате физической нагрузки продукт гена ИФР-1 претерпевает изменения, которые приводят к образованию механозависимого фактора роста. Этот фактор осуществляет свое влияние как аутокринный ростовой фактор, увеличивает пул стволовых клеток скелетной мышцы (клеток-сателлитов) [26].

Сниженная физическая активность и/или вынужденная иммобилизация (в результате травмы или оперативного лечения) приводят к активации синтеза мышечной тканью миостатина - мощного катаболического фактора для мышечной ткани [27]. Грелин - гормон, секретируемый клетками, расположенными в слизистой оболочке дна желудка. Грелин стимулирует потребление пищи, секрецию гормона роста, память [9]. Уровень грелина ниже у лиц с СД2, в связи с чем предполагают его возможную роль в регуляции мышечной массы [9]. При СД2 повышается уровень провос-палительных цитокинов, предполагается, что хроническое воспаление участвует в развитии саркопении, связанной с диабетом [28]. Провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли а, интерлейкин-6) играют важную роль в стимулировании протеолиза и апоптоза в мышечных клетках [28]. По данным некоторых исследований, выявлена корреляционная связь между повышением уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и снижением массы и силы мышц [29]. При СД происходит повышение уровня ангиотензина II [9]. Ангиотензин II активирует ферменты, расщепляющие комплекс «актин-миозин». Это расщепление представляет первый шаг в разрушении мышечной ткани.

Другая распространенная проблема, которая обнаруживается у 15-40% пациентов с СД2, - это хроническая болезнь почек (ХБП). При ХБП увеличивается катаболизм белка, как следствие, происходит уменьшение мышечной массы и мышечной функции [30]. С патологией почек связан и дефицит витамина D. Известно, что уровень витамина D ниже у больных с СД, чем у больных без СД, в частности именно за счет развития диабетической нефропатии и снижения СКФ. Кроме того, исследования у животных и людей предполагают, что дефицит витамина D может внести свой вклад в дисфункцию ß-клеток, вызвав резистентность к инсулину и воспаление, т.е. усугубить дисбаланс выработки инсулина и чувствительности к нему, что, в свою очередь, может привести как к манифестации СД2, так и к ухудшению течения уже выявленного СД2 [31]. К тому же витамин D играет важную роль в мышечной системе, так как большое количество рецепторов витамина D расположено в мышечной ткани человека [32]. Активация этих рецепторов способствует синтезу белка в мышцах; однако с возрастом количество рецепторов уменьшается [32]. По данным исследований на животных, мыши, у которых отсутствовали рецепторы к витамину D, отличались меньшим размером и вариабельностью мышечных волокон [33]. Кроме того, влияние витамина D

на мышечную ткань включает активацию протеинкиназы C и выделения иона Ca2+ в цитозоль [34], что обеспечивает перенос Са2+ в саркоплазматический ретикулум, необходимый для мышечного сокращения. Активация протеинкиназы С влияет на синтез белка в мышечной клетке [34]. Таким образом, витамин D нужен для поддержания функции мышечной клетки.

Кроме гормональных и связанных с ними метаболических изменений, следует отметить и такой немаловажный фактор, как изменение с возрастом особенностей питания человека (изменение состава пищи, нарушение жевания, снижение аппетита). Недостаточное количество и качество питания при старении человека связано с повышенным риском развития и прогрессирования саркопении [9]. Так, потеря массы тела, связанная с хронической гипергликемией, может привести к потере мышечной массы и ее силы [35]. Потеря массы тела, обусловленная снижением аппетита и соблюдением низкокалорийных диет, также ослабляет мышечную силу пациентов. Изменение качества питания у пожилых людей может быть обусловлено низким потреблением нутриентов. В частности, на метаболизм скелетных мышц выраженное влияние оказывает белок, поступающий в организм с пищей. Недостаточное содержание белка в пище является одним из основных механизмов развития саркопении [9]. По современным рекомендациям, человеку средних лет необходимо потреблять белка >0,8 г/кг в день. Поддержание мышечной массы у пожилых лиц требует сравнительно высокого потребления белка - порядка 1,0-1,2 г/кг. Учитывая распространенность диабетической нефропатии, вызывающей потерю белка, рекомендации по его ограничению в рационе могут привести к тому, что больные СД получат слишком мало белка с пищей. Некоторые лекарственные средства, применяемые при диабете (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, агонисты ГПП-1), могут вызвать незначительную потерю массы тела [36]. Однако нет данных, свидетельствующих, насколько подобное снижение массы влияет на изменение состава тела, мышечную массу и силу.

Известно, что СД является одним из основных факторов риска, влияющих на раннее развитие и быстрое прогрес-сирование распространенного атеросклероза. При атеросклерозе артерий нижних конечностей снижается кровоснабжение мышц этой же области, что приводит к снижению мышечной силы и толерантности пациента к физической нагрузке [37].

Таким образом, достаточно много исследований и сведений подтверждают взаимосвязь двух важных возрастных проблем: саркопении и СД2. В ежедневной практической деятельности необходимо учитывать возможное развитие и прогрессирование саркопении у пациентов с СД2, а следовательно, необходимо выявлять данное состояние как можно раньше. Следует отметить: современное состояние проблемы саркопении таково, что, несмотря на принятые Европейской группой по изучению саркопении у пожилых (European Working Group on Sarcopenia, EWG-SOP) в 2010 [38] и 2018 гг. [3] консенсусы, возникает много вопросов по терминологии и диагностике этого состояния.

Методы коррекции саркопении

Основными методами коррекции саркопении являются оптимальное потребление белка, прием витамина D, анаэробные тренировки. В настоящий момент не зарегистрировано ни одного препарата для лечения саркопении.

Ведущую роль в восстановлении мышечного статуса отводят силовым тренировкам. Так, в исследовании L. Ver-dijk продемонстрировано, что в результате курса анаэробных тренировок в течение 3 мес у пожилых мужчин происходит прирост площади поперечного сечения четырехглавой мышцы бедра на 6-9% [39]. В исследованиях B. Nicklas и K. Ogawa продемонстрировано снижение активности факторов субклинического иммунного воспаления в плазме крови пожилых участников после курса силовых тренировок [40, 41]. В обзоре H. Kim и соавт. представлены результаты исследования, в которое были включены пожилые пациенты с саркопенией [42]. Сравнивали 4 группы пожилых пациентов: в 1-й группе пациенты выполняли в течение 3 мес регулярные физические упражнения по 60 мин дважды в неделю в сочетании с ежедневными белковыми добавками (6 г смеси из незаменимых аминокислот), во 2-й группе пациенты выполняли только физические упражнения, в 3-й группе пациенты получали только белковые добавки, а в 4-й группе пациенты прошли обучение принципам здорового образа жизни. Через 3 мес во всех группах, кроме 4-й, отмечено значимое увеличение скорости ходьбы, мышечной массы нижних конечностей в 1-й и во 2-й группах, силы мышц нижних конечностей только в 1-й группе. Таким образом, несмотря на снижение возможностей скелетной мускулатуры с возрастом, существует возможность их восстановления на фоне регулярных физических тренировок и дополнительного приема смесей из незаменимых аминокислот [42]. Исходя из того что у пациентов с саркопенией и СД, осложненным ДПН, эти состояния взаимно отягощены, что проявляется снижением мышечной силы нижних конечностей, необходимо как можно раньше применять физические нагрузки для улучшения состояния мелких мышц стопы, т.е. до выраженных изменений нервных волокон. Кроме того, при легкой и умеренно выраженной ДПН препаратом, способным замедлить нейродегенеративные процессы в мышцах стоп и нижних конечностей, является а-липоевая кислота. Имеются данные о длительном (на протяжении 4 лет) применении а-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут по сравнению с группой плацебо, что позволило предотвратить уменьшение проявлений ДПН, оцененной по шкале NIS-LL [43].

Наряду с эффективными регулярными физическими нагрузками для пациентов с саркопенией и СД важно рациональное питание. Существенная роль отводится оценке и коррекции потребления белка. Оптимальное количество потребляемого белка у пожилых людей для предотвращения снижения мышечной массы составляет 1,1-1,2 г/кг в день, за исключением пациентов с почечной недостаточностью IV или V стадии [44]. Так, по данным некоторых исследований, пищевые добавки, включавшие аминокислоты лейцин (2,5 г) [45] или ß-гидрокси-ß-метилмаслянную кислоту [46], улучшали мышечную массу и силу.

Установлено, что дополнительное назначение витамина D лицам пожилого возраста предупреждает развитие сарко-пении, нарушения мышечной функции и снижает риск падений [47]. В некоторых зарубежных исследованиях показано, что добавление к питанию витамина D в дозе 800 МЕ в сочетании с кальцием (1000 мг/сут) в течение 12 мес по сравнению с монотерапией кальцием увеличивает мышечную силу и улучшает показатели равновесия, а также снижает риск падений [48]. Снижение риска падений продемонстрировано и в другом исследовании при ежедневном употреблении витамина D в дозе 700-1000 МЕ [49]. В исследовании, опубликованном в 2018 г., при назначении витамина D в более высоких дозах (2800 МЕ/сут) по сравнению с плацебо не выявлено положительного влияния на мышечную силу и функцию [50]. По данным метаанализа S.W. Muir и соавт., обнаружено, что при употреблении витамина D при его содержании в плазме крови >25 нмоль/л отсутствует значительный положительный эффект на силу верхних или нижних конечностей, а использование витамина D при его концентрации в плазме <25 нмоль/л, напротив, сопровождалось увеличением мышечной силы бедра [51]. Таким образом, очевидно, что пациентам с СД2 и саркопенией необходимо исследовать содержание витамина D в плазме и подбирать адекватную дозу препаратов, содержащих витамин D.

Установлено, что эффекты тестостерона на мышечную массу и силу являются дозозависимыми: в низких дозах тестостерон увеличивает мышечную и уменьшает жировую массу, но не влияет на мышечную силу; при назначении высоких доз тестостерона наблюдается увеличение как мышечной массы, так и силы [52]. Эффекты тестесте-рона как анаболического гормона на увеличение мышечной массы не вызывают сомнения. Однако, по данным ряда исследований, значительного увеличения мышечной силы можно добиться только в том случае, если прием препаратов тестостерона сопровождается адекватными физическими нагрузками [53]. При назначении препаратов тестостерона следует помнить о возможном увеличении сердечнососудистых рисков. Альтернативным вариантом терапии тестостероном может быть применение недавно разработанных селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM) [54], которые оказывают мио- и остеоанабо-лическое действие. Прием этих нестероидных препаратов считается более безопасным по сравнению с препаратами тестостерона.

Учитывая данные патогенеза, предложена гипотеза, что назначение терапии лекарственным препаратом, содержащим соматолиберин или ИФР, у пожилых людей может предупреждать потерю мышечной ткани. Назначение соматолибе-рина повышало уровень соматотропного гормона и умеренно увеличивало мышечную силу. Однако ряд исследований показал, что данная терапия не столько эффективна для улучшения и увеличения мышечной массы и функции, сколько сопряжена с различными побочными эффектами, такими как кистевой туннельный синдром и гинекомастия [55]. В исследовании S. Boonen и соавт. отмечено, что при назначении непосредственно ИФР пожилым женщинам с недавним переломом шейки бедренной кости наблюдалось увеличение мышечной силы [56].

При саркопении возможно и патогенетически обусловлено применение ингибиторов миостатина, мощного отрицательного регулятора мышечного роста, действующего путем подавления синтеза мышечных белков, дифференциации и пролиферации миоцитов. Существуют несколько подходов к ингибированию эффектов миостатина: блокада рецепторов активина 2-го типа или непосредственное ингибиро-вание миостатина. При использовании у лиц старше 65 лет с саркопенией нового лекарственного средства, содержащего моноклональные антитела и блокирующего рецептор активина 2-го типа - бимагрумаба в дозе 30 мг/кг, отмечено увеличение мышечной массы, силы и скорости ходьбы через 16 нед лечения [57]. Таким образом, воздействие на рост мышечных волокон путем ограничения действия миостатина является крайне перспективным методом лечения для пациентов с саркопенией, однако исследования по использованию подобных средств еще не завершены.

Результаты нижеописанных исследований демонстрируют аргументы и открывают дополнительные перспективы для использования у пожилых пациентов с саркопенией таких хорошо известных фармакологических средств, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и бигуаниды.

Установлено, что представители такой часто используемой в клинической практике группы антигипертензивных средств, как иАПФ, могут положительно влиять на мышечную ткань. Выявлено, что эти препараты могут улучшать мышечную функцию, улучшая эндотелиальную функцию сосудов, повышая противовоспалительный эффект и соответственно опосредованно улучшая кровоток в скелетных мышцах. иАПФ могут увеличивать число митохондрий и уровень ИФР-1 [58]. Длительное применение иАПФ способствует снижению скорости уменьшения мышечной силы и повышению скорости ходьбы у больных с артериальной гипертензией по сравнению с другими антигипертензивными фармакологическими средствами [59]. Однако требуются дополнительные исследования, прежде чем рекомендовать иАПФ для лечения сар-копении.

Перспективным лекарственным средством для лечения саркопении является и метформин. Открыта еще одна грань его использования. Так, в последние годы появляется все больше исследований, проведенных на животных, демонстрирующих потенциальные возможности метформина как препарата, направленного против старения. Имеются сообщения о снижении окислительного стресса, воспаления и увеличении продолжительности жизни у мышей при приеме метформина [36]. Perez и соавт. показали, что метформин снижает провоспалительные цитокины, даже несмотря на высокий уровень глюкозы. Метформин активизирует АМРК [adenosine monophosphate (AMP)-activated proteinkinase] - клеточный сенсор энергии, усиливает усвоение глюкозы скелетными мышцами, подавляя глюконеоге-нез. Существуют литературные данные, свидетельствующие о том, что метформин может как ингибировать белок mTOR (mammalian target of rapamycin - белок или киназная субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов), так и не влиять на его работу [60]. Именно с этим белком связана противоопухолевая и антипролифе-

ративная активность метформина. Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клеток. Известно, что подтипы этого белка mTORCl и mTORC2 регулируют как клеточный рост, так и выживание клеток. Механизмы влияния метформина на замедление старения клеток сложны и продолжают изучаться. В 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) США одобрило клиническое испытание оценки воздействия метформина на старение человека [61]. В этом исследовании изучалась возможность метформина восстанавливать профиль экспрессии генов у пожилых людей с нарушенной толерантностью к глюкозе до профиля экспрессии генов молодых здоровых субъектов. В настоящий момент этот проект завершен, однако его результаты пока не опубликованы.

Получены сведения о плейотропном (несвойственном) эффекте и косвенном влиянии на мышечную массу и функцию при использовании лекарственных средств с совершенно другим основным механизмом действия. Так, имеются сведения о возможном влиянии на мышечную массу и силу аллопури-нола, широко используемого для лечения подагры. Механизм действия этого препарата связан с уменьшением содержания в плазме уровня мочевой кислоты вследствие ингибиро-вания фермента ксантиноксидазы (КО). Некоторые авторы продемонстрировали взаимосвязь КО с повышением маркеров окислительного стресса, снижением мышечной массы и силы у пожилых животных [62]. J. Springer и соавт. [63] показали, что ингибирование КО снижает интенсивность окислительного стресса, поддерживает мышечную массу и снижает проявления кахексии у животных. L. Beve ridge и соавт. [64] после анализа историй болезни 3593 пациентов выявили улучшение в динамике индекса Бартеля, непосредственно связанного с повседневной активностью человека, у пациентов, получавших аллопуринол, по сравнению с теми, кто его не получал. Учитывая полученные данные, можно предположить, что ингибирование КО таким препаратом, как аллопуринол, может предотвращать прогрессиро-вание саркопении.

Отмечено повышение синтеза белка и увеличение мышечной регенерации при применении формотерола (селективный агонист ß-адренорецепторов), применяемого для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний легких. В исследовании на крысах с раковой кахексией лечение формотеролом уменьшало мышечные потери [65].

Таким образом, медикаментозное лечение саркопе-нии находится на этапе изучения и разработок. При этом сохраняются возможность и перспектива использовать рациональное питание, препараты витамина D и анаэробные физические нагрузки у пациентов старшей возрастной категории.

Заключение

Мы рассмотрели 2 важные проблемы пациентов старшего возраста. Несомненно, СД2 и саркопения взаимно отягощают друг друга. Саркопения усугубляет процесс ста-

рения, снижает качество жизни, приводит к инвалидности и беспомощности в повседневной жизни. Цели терапии пациентов с СД2 известны и обсуждаемы, но сложно достигаются в повседневной практике, а следовательно, этим больным нужны постоянный контроль, помощь и своевременная диагностика. В 2018 г. вышли новые рекомендации по диагностике саркопении, в которых приводится более простой алгоритм диагностики и дальнейшее руководство к действию. Однако они требуют дальнейшего уточнения. Для лечения саркопении в мире не зарегистрировано ни одного лекарственного препарата, однако ведутся разработки новых крайне перспективных препаратов,

а также оцениваются дополнительные свойства широко используемых. В настоящий момент для коррекции сарко-пении можно применять анаэробные физические нагрузки, рациональное питание и прием витамина D. Авторы уверены, что совместное решение проблем СД2 и саркопе-нии с учетом знаний о взаимных механизмах развития поможет обеспечить пациентам активное и качественное долголетие.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Онучина Юлия Сергеевна - научный сотрудник научно-практического сектора медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, врач-эндокринолог ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России - ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва E-mail: onuchina90@list.ru https://orcid.org/0000-0002-0556-1697

Гурьева Ирина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-практическим сектором медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: igurieva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2284-2893

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 144-159.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

3. Cruz-Jentoft A.J. et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis // Age and Ageing. 2018. Oct 13.

4. Grimby G., Saltin B. The ageing muscle // Clin. Physiol. 1983. Vol. 3, N 3. Р. 209-218.

5. Kamimoto L.A. et al. Surveillance for five health risks among older adults - United States, 1993-1997 // MMWR CDC Surveill. Summ. 1999. Vol. 48, N 8. P. 89-130.

6. Kim T.N. et al. Prevalence and determinant factors of sarcopenia in patients with type 2 diabetes: the Korean Sarcopenic Obesity Study (KSOS) // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 7. P. 1497-1499.

7. Мисникова И.В., Ковалева Ю.А. Климина Н.А., Полякова Е.Ю. Оценка мышечной и жировой массы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по результатам двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии // Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46, № 3. С. 222-232.

8. Гурьева И.В., Онучина Ю.С., Дымочка М.А., Щелыкалина С.П. и др. Особенности саркопении и состава тела на основании биоимпе-

дансометрии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Вопр. диетологии. 2017. Т. 7, № 3. С. 11-19.

9. Morley J.E. Diabetes, sarcopenia, and frailty // Clin. Geriatr. Med. 2008. Vol. 24, N 3. P. 455-469.

10. Roubenoff R. Sarcopenic obesity: the confluence of two epidemics // Obes. Res. 2004. Vol. 1. P. 887-888.

11. Мисникова И.В., Ковалева Ю.А., Климина Н.А. Саркопеническое ожирение // РМЖ. 2017. Т. 25, № 1. С. 24-29.

12. Baumgartner R.N. Body composition in healthy aging // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. Vol. 904. P. 437-448.

13. Шостак Н.А., Мурадянц А.А., Кондрашов А.А. Саркопения и перекрестные синдромы - значение в клинической практике // Клиницист. 2016. Т. 10, № 3. С. 10-14.

14. Dalal M. et al. Elevated serum advanced glycation end products and poor grip strength in older community-dwelling women // J. Gerontol. A Biomed. Sci. Med. Sci. 2009. Vol. 64, N 1. P. 132-137.

15. Гурьева И.В., Онучина Ю.С. Современные подходы к определению, диагностике и классификации диабетической полинейропатии. Патогенетические аспекты лечения // Consilium Medicum. 2016. Т. 18, № 12. С. 103-109.

16. Casellini C., Vinik A. Clinical manifestations and current treatment options for diabetic neuropathies // Endocr. Pract. 2007. Vol. 13, N 5. P. 550-566.

17. Tesfaye S. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 10. P. 2285-2293.

18. Vinik A.I. et al. Diabetic neuropathy in older adults // Clin. Geriatr. Med. 2008. Vol. 24, N 3. P. 407-435.

19. Andreassen C.S., Jakobsen J., Andersen H. Muscle weakness: a progressive late complication in diabetic distal symmetric polyneuropathy // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 3. P. 806-812.

20. Остеопороз : руководство для врачей / под ред. О.М. Лесняк. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

21. Bus S.A. et al. Intrinsic muscle atrophy and toe deformity in the diabetic neuropathic foot: a magnetic resonance imaging study // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 8. P. 1444-1450.

22. Pflipsen M.C. et al. The prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study // J. Am. Board Fam. Med. 2009. Vol. 22, N 5. P. 528-534.

23. Fujita S. et al. Effect of insulin on human skeletal muscle protein synthesis is modulated by insulin-induced changes in muscle blood flow and amino acid availability // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 291, N 4. P. E745-E754.

24. Nomura T. et al. Muscle strength is a marker of insulin resistance in patients with type 2 diabetes: a pilot study // Endocr. J. 2007. Vol. 54, N 5. P. 791-796.

25. Kohn F.M. Testosterone and body functions // Aging Male. 2006. Vol. 9, N 4. P. 183-188.

26. Кравченко И.В., Фуралев В.А., Тихонов А.В. Титин, миомезин и миозин-связывающий белок С активируют синтез механо-ростового фактора в миобластах мыши // Соврем. пробл. науки и образования. 2012. № 6. C. 9.

27. Ундрицов И.М., Ундрицов В.М., Андреев Э.Ф. Миостатин - отрицательный регулятор мышечной массы - революция или сенсация? // Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации. 2003. № 1. С. 64-69.

28. Morley J.E., Baumgartner R.N. Cytokine-related aging process // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004. Vol. 59, N 9. P. 924-929.

29. Cesari M. et al. Inflammatory markers and physical performance in older persons: the InCHIANTI study // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004. Vol. 59, N 3. P. M242-M248.

30. Pereira R.A. Sarcopenia in chronic kidney disease on conservative therapy: prevalence and association with mortality // Nephrol. Dial. Transplant. 2015. Vol. 30, N 10. P. 1718-1725.

31. Perry H.M. et al. Longitudinal changes in serum 25-hydroxyvitamin D in older people // Metabolism. 1999. Vol. 48, N 8. P. 1028-1032.

32. Bischoff-Ferrari H.A., Borchers M., Gudat F., Durmuller U. et al. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age // J. Bone Miner. Res. 2004. Vol. 19. Р. 265-269.

33. Bouillon R., Bischoff-Ferrari H., Willett W. Vitamin D and health: perspectives from mice and man // J. Bone Miner. Res. 2008. Vol. 23, N 7. P. 974-979.

34. De Boland A.R., Boland R.L. Non-genomic signal transduction pathway of vitamin D in muscle // Cell. Signal. 1994. Vol. 6, N 7. P. 717724.

35. Kalyani R.R. et al. Hyperglycemia and incidence of frailty and lower extremity mobility limitations in older women // J. Am. Geriatr. Soc. 2012. Vol. 60, N 9. P. 1701-1707.

36. Abbatecola A.M. et al. Antidiabetic oral treatment in older people // Drugs Aging. 2009. Vol. 26, N 1. P. 53-62.

37. Mcdermott M.M.G. et al. Impairments of muscles and nerves associated with peripheral arterial disease and their relationship with lower extremity functioning: the InCHIANTI Study // J. Am. Geriatr. Soc. 2004. Vol. 52, N 3. P. 405-410.

38. Cruz-Jentoft A.J.; European Working Group on Sarcopenia in Older People: Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis. Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People // Age Ageing. 2010. Vol. 39. P. 412-423.

39. Verdijk L.B., Gleeson B.G., Jonkers R.A.M. et al. Skeletal muscle hypertrophy following resistance training is accompanied by a fiber type -specific increase in satellite cell content in elderly men // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2009. Vol. 64, N 3. P. 332-339.

40. Nicklas B.J., Brinkley T.E. Exercise training as a treatment for chronic inflammation in the elderly // Exerc. Sport Sci. Rev. 2009. Vol. 37, N 4. P. 165-170.

41. Ogawa K. et al. Resistance exercise training-induced muscle hypertrophy was associated with reduction of inflammatory markers in elderly women // Mediators Inflamm. 2010. Vol. 2010. Article ID 171023.

42. Kim H.K., Suzuki T., Saito K. et al. Effects of exercise and amino acid supplementation on body composition and physical function in community-dwelling elderly Japanese sarcopenic women: a randomized controlled trial // J. Am. Geriatr. Soc. 2012. Vol. 60. P. 16-23.

43. Ziegler D. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, N 9. P. 2054-2060.

44. Bauer J. et al. Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE Study Group // J. Am. Med. Dir. Assoc. 2013. Vol. 14, N 8. P. 542-559.

45. Leenders M., van Loon L.J.C. Leucine as a pharmaconutrient to prevent and treat sarcopenia and type 2 diabetes // Nutr. Rev. 2011. Vol. 69, N 11. P. 675-689.

46. Fitschen P.J. et al. Efficacy of p-hydroxy-p-methylbutyrate supplementation in elderly and clinical populations // Nutrition. 2013. Vol. 29, N 1. P. 29-36.

47. Daly R.M. Independent and combined effects of exercise and vitamin D on muscle morphology, function and falls in the elderly // Nutrients. 2010. Vol. 2, N 9. P. 1005-1017.

48. Pfeifer M. et al. Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals // Osteoporos. Int. 2009. Vol. 20, N 2. P. 315322.

49. Beaudart C. et al. The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass, and muscle power: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 11. P. 4336-4345.

50. Bislev L.S. et al. Effects of vitamin D3 supplementation on muscle strength, mass, and physical performance in women with vitamin D insufficiency: a randomized placebo-controlled trial // Calcif. Tissue Int. 2018. Vol. 103, N 5. P. 483-493.

51. Muir S.W., Montero-Odasso M. Effect of vitamin D supplementation on muscle strength, gait and balance in older adults: a systematic review and meta-analysis // J. Am. Geriatr. Soc. 2011. Vol. 59, N 12. P. 2291-2300.

52. Bhasin S., Woodhouse L., Casaburi R., Singh A.B. et al. Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle // J. Clin. Endocrniol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 678-688.

53. Sullivan D.H. et al. Effects of muscle strength training and testosterone in frail elderly males // Med. Sci. Sports Exerc. 2005. Vol. 37, N 10. P. 1664-1672.

54. Dalton J.T. et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind,

placebo-controlled phase II trial // J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011. Vol. 2, N 3. P. 153-161.

55. Cohn L., Feller A.G., Draper M.W., Rudman I.W. et al. Carpal tunnel syndrome and gynaecomastia duruing growth hormone treatment of elderly men with low circulating IGF-1 concentrations // Clin. Endocrniol. (Oxf.). 1993. Vol. 39. Р. 417-425.

56. Boonen S. et al. Musculoskeletal effects of the recombinant human IGF-I/IGF binding protein-3 complex in osteoporotic patients with proximal femoral fracture: a double-blind, placebo-controlled pilot study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 4. Р. 1593-1599.

57. Rooks D., Praestgaard J., Hariry S., Laurent D. et al. Treatment of sarcopenia with bimagrumab: results from a phase II, randomized, controlled, proof-of-concept study // J. Am. Geriatr. Soc. 2017. Vol. 65, N 9. Р. 1988-1995.

58. Maggio M., Ceda G.P., Lauretani F., Pahor M. et al. Relation of angiotensin converting enzyme inhibitor treatment to insulin-like growth factor-1 serum levels in subjects > 65 years of age (the InCHIANTI study) // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. Р. 1525-1529.

59. Bunout D., Barrera G., De La Maza M.P., Leiva L. et al. Effects of enalapril or nifedipine on muscle strength or functional capacity in

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., et al. Diabetes mellitus in Russian federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of glucose lowering therapy according to the federal diabetes register, status 2017. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2018; 21

2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia

3. Cruz-Jentoft A.J., et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2018. Oct 13.

4. Grimby G., Saltin B. The ageing muscle. Clin Physiol. 1983; 3 (3): 209-18.

5. Kamimoto L.A., et al. Surveillance for five health risks among older adults - United States, 1993-1997. MMWR CDC Surveill Summ. 1999; 48 (8): 89-130.

6. Kim T.N., et al. Prevalence and determinant factors of sarcopenia in patients with type 2 diabetes: the Korean Sarcopenic Obesity Study (KSOS). Diabetes Care. 2010; 33 (7): 1497-9.

7. Misnikova I.V., Kovaleva Y.A., Klimina N.A., Polyakova E.Y. Assessment of muscle and fat mass in type 2 diabetes mellitus patients by dual-energy X-ray absorptiometry. Almanakh klinicheskoy meditsini [Almanac of Clinical Medicine]. 2018; 46

8. Gurieva I.V., Onuchina Yu.S., Shchelykalina S.P., Begma I.V. Features of sarcopenia and body composition on the basis of bioimpedance measurements in patients with type 2 diabetes mellitus. Voprosy dietologii [Problems of Dietology]. 2017; 7

9. Morley J.E. Diabetes, sarcopenia, and frailty. Clin Geriatr Med. 2008; 24 (3): 455-69.

10. Roubenoff R. Sarcopenic obesity: the confluence of two epidemics. Obes Res. 2004; 1: 887-8.

11. Misnikova I.V., Kovaleva Yu.A., Klimina N.A. Sarcopenic obesity. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2017; 25

12. Baumgartner R.N. Body composition in healthy aging. Ann N Y Acad Sci. 2000; 904 (1): 437-48.

13. Shostak N.A., Muradyanc A.A., Kondrashov A.A. Sarcopenia and overlapping syndromes: their value in clinical practice. Klinitsist [Clinician]. 2016; 10

elderly subjects. A double blind trial // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2009. Vol. 10. Р. 77-84.

60. Campins L., Camps M., Riera A., Pleguezuelos E. et al. Oral drugs related with muscle wasting and sarcopenia. A review // Pharmacology. 2017. Vol. 99, N 1-2. P. 1-8.

61. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432287.

62. Aranda R., Domenech E., Rus A.D., Real J.T. et al. Age-related increase xanthine oxidase activity in human plasma and rat tissues // Free Radic. Res. 2007. Vol. 41. Р. 1195-1200.

63. Springer J., Tschirner A., Hartman K., Palus S. et al. Inhibition of xanthine oxidase reduces wasting and improves outcome in a rat model of cancer cachexia // Int. J. Cancer. 2012. Vol. 131. Р. 2187-2196.

64. Beveridge L.A., Ramage L., McMurdo M.E., George J., Witham M.D. Allopurinol use is associated with greater functional gains in older rehabilitation patients // Age Ageing. 2013. N 42. Р. 400-404.

65. Busquets S., Figueras M.T., Fuster G., Almendro V. et al. Antica-chectic effects of formoterol: a drug for potential treatment of muscle wasting // Cancer Res. 2004. Vol. 64. Р. 6725-6731.

14. Dalal M., et al. Elevated serum advanced glycation end products and poor grip strength in older community-dwelling women. J Gerontol A Biomed Sci Med Sci. 2009; 64 (1): 132-7.

15. Gurieva I.V., Onuchina Yu.S. Modern approaches to the definition, classification and diagnosis of diabetic polyneuropathy. Pathogenetic aspects of treatment. Consilium Medicum. 2016; 18

16. Casellini C., Vinik A. Clinical manifestations and current treatment options for diabetic neuropathies. Endocr Pract. 2007; 13 (5): 550-66.

17. Tesfaye S., et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010; 33 (10): 2285-93.

18. Vinik A.I., et al. Diabetic neuropathy in older adults. Clin Geriatr Med. 2008; 24 (3): 407-35.

19. Andreassen C.S., Jakobsen J., Andersen H. Muscle weakness: a progressive late complication in diabetic distal symmetric polyneurop-athy. Diabetes. 2006; 55 (3): 806-12.

20. Lesnyak O.M.

21. Bus S.A., et al. Intrinsic muscle atrophy and toe deformity in the diabetic neuropathic foot: a magnetic resonance imaging study. Diabetes Care. 2002; 25 (8): 1444-50.

22. Pflipsen M.C., et al. The prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. J Am Board Fam Med. 2009; 22 (5): 528-34.

23. Fujita S., et al. Effect of insulin on human skeletal muscle protein synthesis is modulated by insulin-induced changes in muscle blood flow and amino acid availability. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 291 (4): E745-54.

24. Nomura T., et al. Muscle strength is a marker of insulin resistance in patients with type 2 diabetes: a pilot study. Endocr J. 2007; 54 (5): 791-6.

25. Kohn F.M. Testosterone and body functions. Aging Male. 2006; 9 (4): 183-8.

26. Kravchenko I.V., Furalev V.A., Tihonov A.V. Titin, myomesin and myosin-binding protein C activate the synthesis of mechano-growth factor in mouse myoblasts. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2012;

27. Undricov I.M., Undricov V.M., Andreev Eh.F. Miostatin - a negative regulator of muscle mass - a revolution or a sensation? Fizkul'tura v pro-

fiLaktike, Lechenii i reabiLitatsii [Physical Education in Prevention, Treatment and Rehabilitation]. 2003;

28. MorLey J.E., Baumgartner R.N. Cytokine-reLated aging process. J GerontoL A BioL Sci Med Sci. 2004; 59 (9): 924-9.

29. Cesari M., et aL. Inflammatory markers and physicaL performance in oLder persons: the InCHIANTI study. J GerontoL A BioL Sci Med Sci. 2004; 59 (3): M242-8.

30. Pereira R.A. Sarcopenia in chronic kidney disease on conservative therapy: prevaLence and association with mortaLity. NephroL DiaL TranspLant. 2015; 30 (10): 1718-25.

31. Perry H.M., et aL. LongitudinaL changes in serum 25-hydroxyvi-tamin D in oLder peopLe. MetaboLism. 1999; 48 (8): 1028-32.

32. Bischoff-Ferrari H.A., Borchers M., Gudat F., DurmuLLer U., et aL. Vitamin D receptor expression in human muscLe tissue decreases with age. J Bone Miner Res. 2004; 19: 265-9.

33. BouiLLon R., Bischoff-Ferrari H., WiLLett W. Vitamin D and heaLth: perspectives from mice and man. J Bone Miner Res. 2008; 23 (7): 974-9.

34. De BoLand A.R., BoLand R.L. Non-genomic signaL transduction pathway of vitamin D in muscLe. CeLL SignaL. 1994; 6 (7): 717-24.

35. KaLyani R.R., et aL. HypergLycemia and incidence of fraiLty and Lower extremity mobiLity Limitations in oLder women. J Am Geriatr Soc. 2012; 60 (9): 1701-7.

36. AbbatecoLa A.M., et aL. Antidiabetic oraL treatment in oLder peopLe. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 53-62.

37. Mcdermott M.M.G., et aL. Impairments of muscLes and nerves associated with peripheraL arteriaL disease and their reLationship with Lower extremity functioning: the InCHIANTI Study. J Am Geriatr Soc. 2004; 52 (3): 405-10.

38. Cruz-Jentoft A.J.; European Working Group on Sarcopenia in OLder PeopLe: Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis. Report of the European Working Group on Sarcopenia in OLder PeopLe. Age Ageing. 2010; 39: 412-23.

39. Verdijk L.B., GLeeson B.G., Jonkers R.A.M., et aL. SkeLetaL muscLe hypertrophy foLLowing resistance training is accompanied by a fiber type -specific increase in sateLLite ceLL content in eLderLy men. J GerontoL A BioL Sci Med Sci. 2009; 64 (3): 332-9.

40. NickLas B.J., BrinkLey T.E. Exercise training as a treatment for chronic inflammation in the eLderLy. Exerc Sport Sci Rev. 2009; 37 (4): 165-70.

41. Ogawa K., et aL. Resistance exercise training-induced muscLe hypertrophy was associated with reduction of inflammatory markers in eLderLy women. Mediators InfLamm. 2010; 2010: 171023.

42. Kim H.K., Suzuki T., Saito K., et aL. Effects of exercise and amino acid suppLementation on body composition and physicaL function in community-dweLLing eLderLy Japanese sarcopenic women: a randomized controLLed triaL. J Am Geriatr Soc. 2012; 60: 16-23.

43. ZiegLer D., et aL. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-Lipoic acid over 4 years in diabetic poLyneuropathy: the NATHAN 1 triaL. Diabetes Care. 2011; 34 (9): 2054-60.

44. Bauer J., et aL. Evidence-based recommendations for optimaL dietary protein intake in oLder peopLe: a position paper from the PROT-AGE Study Group. J Am Med Dir Assoc. 2013; 14 (8): 542-59.

45. Leenders M., van Loon L.J.C. Leucine as a pharmaconutrient to prevent and treat sarcopenia and type 2 diabetes. Nutr Rev. 2011; 69 (11): 675-89.

46. Fitschen P.J., et aL. Efficacy of ß-hydroxy-ß-methyLbutyrate suppLementation in eLderLy and cLinicaL popuLations. Nutrition. 2013; 29 (1): 29-36.

47. DaLy R.M. Independent and combined effects of exercise and vitamin D on muscLe morphoLogy, function and faLLs in the eLderLy. Nutrients. 2010; 2 (9): 1005-17.

48. Pfeifer M., et aL. Effects of a Long-term vitamin D and caLcium suppLementation on faLLs and parameters of muscLe function in community-dweLLing oLder individuaLs. Osteoporos Int. 2009; 20 (2): 315-22.

49. Beaudart C., et aL. The effects of vitamin D on skeLetaL muscLe strength, muscLe mass, and muscLe power: a systematic review and meta-anaLysis of randomized controLLed triaLs. J CLin EndocrinoL Metab. 2014; 99 (11): 4336-45.

50. BisLev L.S., et aL. Effects of vitamin D3 suppLementation on muscLe strength, mass, and physicaL performance in women with vitamin D insufficiency: a randomized pLacebo-controLLed triaL. CaLcif Tissue Int. 2018; 103 (5): 483-93.

51. Muir S.W., Montero-Odasso M. Effect of vitamin D suppLementation on muscLe strength, gait and baLance in oLder aduLts: a systematic review and meta-anaLysis. J Am Geriatr Soc. 2011; 59 (12): 2291-300.

52. Bhasin S., Woodhouse L., Casaburi R., Singh A.B., et aL. OLder men are as responsive as young men to the anaboLic effects of graded doses of testosterone on the skeLetaL muscLe. J CLin EndocrnioL Metab. 2005; 90: 678-88.

53. SuLLivan D.H., et aL. Effects of muscLe strength training and testosterone in fraiL eLderLy maLes. Med Sci Sports Exerc. 2005; 37 (10): 1664-72.

54. DaLton J.T., et aL. The seLective androgen receptor moduLator GTx-024 (enobosarm) improves Lean body mass and physicaL function in heaLthy eLderLy men and postmenopausaL women: resuLts of a doubLe-bLind, pLacebo-controLLed phase II triaL. J Cachexia Sarcopenia MuscLe. 2011; 2 (3): 153-61.

55. Cohn L., FeLLer A.G., Draper M.W., Rudman I.W., et aL. CarpaL tunneL syndrome and gynaecomastia duruing growth hormone treatment of eLderLy men with Low circuLating IGF-1 concentrations. CLin EndocrnioL (Oxf). 1993; 39: 417-25.

56. Boonen S., et aL. MuscuLoskeLetaL effects of the recombinant human IGF-I/IGF binding protein-3 compLex in osteoporotic patients with proximaL femoraL fracture: a doubLe-bLind, pLacebo-controLLed piLot study. J CLin EndocrinoL Metab. 2002; 87 (4): 1593-9.

57. Rooks D., Praestgaard J., Hariry S., Laurent D., et aL. Treatment of sarcopenia with bimagrumab: resuLts from a phase II, randomized, controLLed, proof-of-concept study. J Am Geriatr Soc. 2017; 65 (9): 1988-95.

58. Maggio M., Ceda G.P., Lauretani F., Pahor M., et aL. ReLation of angiotensin converting enzyme inhibitor treatment to insuLin-Like growth factor-1 serum LeveLs in subjects > 65 years of age (the InCHIANTI study). Am J CardioL. 2006; 97: 1525-9.

59. Bunout D., Barrera G., De La Maza M.P., Leiva L., et aL. Effects of enaLapriL or nifedipine on muscLe strength or functionaL capacity in eLderLy subjects. A doubLe bLind triaL. J Renin Angiotensin ALdosterone Syst. 2009; 10: 77-84.

60. Campins L., Camps M., Riera A., PLeguezueLos E., et aL. OraL drugs reLated with muscLe wasting and sarcopenia. A review. PharmacoLogy. 2017; 99 (1-2): 1-8.

61. URL: https://cLinicaLtrials.gov/ct2/show/NCT02432287.

62. Aranda R., Domenech E., Rus A.D., ReaL J.T., et aL. Age-reLated increase xanthine oxidase activity in human pLasma and rat tissues. Free Radic Res. 2007; 41: 1195-200.

63. Springer J., Tschirner A., Hartman K., PaLus S., et aL. Inhibition of xanthine oxidase reduces wasting and improves outcome in a rat modeL of cancer cachexia. Int J Cancer. 2012; 131: 2187-96.

64. Beveridge L.A., Ramage L., McMurdo M.E., George J., Witham M.D. ALLopurinoL use is associated with greater functionaL gains in oLder rehabiLitation patients. Age Ageing. 2013; (42): 400-4.

65. Busquets S., Figueras M.T., Fuster G., ALmendro V., et aL. Antica-chectic effects of formoteroL: a drug for potentiaL treatment of muscLe wasting. Cancer Res. 2004; 64: 6725-31.