АНТИТЕЛА

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывается с альфа-синуклеином, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
(a) вариабельную область легкой цепи, содержащую
CDR-L1, содержащую SEQ ID NO:1;
CDR-L2, содержащую SEQ ID NO:2, и
CDR-L3, содержащую SEQ ID NO:3; и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR-H1, содержащую SEQ ID NO:4;
CDR-H2, содержащую SEQ ID NO:8, и
CDR-H3, содержащую SEQ ID NO:9; или
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую
CDR-L1, содержащую SEQ ID NO:7;
CDR-L2, содержащую SEQ ID NO:2, и
CDR-L3, содержащую SEQ ID NO:3; и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR-H1, содержащую SEQ ID NO:4;
CDR-H2, содержащую SEQ ID NO:5, и
CDR-H3, содержащую SEQ ID NO:6; или
(c) вариабельную область легкой цепи, содержащую
CDR-L1, содержащую SEQ ID NO:7;
CDR-L2, содержащую SEQ ID NO:2, и
CDR-L3, содержащую SEQ ID NO:3; и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
CDR-H1, содержащую SEQ ID NO:4;
CDR-H2, содержащую SEQ ID NO:8, и
CDR-H3, содержащую SEQ ID NO:9.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, которое связывается с эпитопом альфа-синуклеина, содержащим, со ссылкой на SEQ ID NO:10, остатки E123, Y125, E126, M127, P128, S129, E130 и E131.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.2, где эпитоп содержит А124 и G132.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-3, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент предотвращает агрегацию альфа-синуклеина, индуцированную фибриллами альфа-синуклеина.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент способно связывать альфа-синуклеин как в виде мономера, так и в фибриллах.
D
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, которое имеет более высокое сродство связывания с альфа-синуклеином в фибриллах по сравнению с альфа-синуклеином в виде мономера, характеризующееся константой диссоциации (K), по меньшей мере в 10 раз более высокой для мономерного альфа-синуклеина, чем для альфа-синуклеина в фибриллах.
D
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, которое имеет (K) к альфа-синуклеину в фибриллах 300 пМ или менее.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, которое не связывается с бета-синуклеином.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, которое не связывается с гамма-синуклеином.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой химерное, гуманизированное антитело.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, где антитело является полноразмерным антителом.
12. Антитело по п.11, где полноразмерное антитело выбирают из IgG1, IgG4 или IgGP.
2
13. Антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-10, где антигенсвязывающий фрагмент выбирают из Fab, Fab’, F(ab’), scFv или dAb.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
а. вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:15, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:27 или 35; или
b. легкую цепь, содержащую SEQ ID NO:17, и тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO:29 или 37.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
a. вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:19, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:23 или 31; или
b. легкую цепь, содержащую SEQ ID NO:21, и тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO:25 или 33.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-13, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
a. вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:19, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:27 или 35; или
b. легкую цепь, содержащую SEQ ID NO:21, и тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO:29 или 37.
17. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16.
18. Выделенный полинуклеотид по п.17, кодирующий
a. вариабельную область легкой цепи, где полинуклеотид:
i. содержит SEQ ID NO:20; или
ii. состоит из SEQ ID NO:20;
b. вариабельную область тяжелой цепи, где полинуклеотид:
ii. содержит SEQ ID NO:28 или SEQ ID NO:36; или
ii. состоит из SEQ ID NO:28 или SEQ ID NO:36;
c. легкую цепь, где полинуклеотид:
i. содержит SEQ ID NO:22; или
ii. состоит из SEQ ID NO:22;
d. тяжелую цепь, где полинуклеотид:
i. содержит SEQ ID NO:30 или SEQ ID NO:38; или
ii. состоит из SEQ ID NO:30 или SEQ ID NO:38.
19. Вектор клонирования или экспрессии, содержащий полинуклеотид по любому из п.17 или 18.
20. Клетка-хозяин, содержащая:
а. полинуклеотид по любому из п.17 или 18; или
b. векторов экспрессии по п.19.
21. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-16, включающий культивирование клетки-хозяина по п.20 в подходящих условиях для продуцирования антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и выделение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16 или фармацевтическая композиция по п.22 для применения для лечения одной или более синуклеинопатий.
24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п.23, где синуклеинопатия выбрана из болезни Паркинсона (PD) (включая идиопатические и наследственные формы болезни Паркинсона), деменции с тельцами Леви (DLB), болезни диффузных телец Леви (DLBD), варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви (LBVAD), комбинированной болезни Альцгеймера и Паркинсона, множественной системной атрофии (MSA) и нейродегенерации с накоплением железа в мозге 1-го типа (NBIA-1).
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения по п.24, где синуклеинопатия представляет собой болезнь Паркинсона.
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-16 для применения для диагностики альфа-синуклеинопатии, предпочтительно диагностики болезни Паркинсона.