5-ГЕТЕРОЦИКЛИЛПИРИМИДИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ВИЧ
HIV INHIBITING 5-HETEROCYCLYL PYRIMIDINES

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, имеющим свойства ингибирования репликации ВИЧ (вируса иммуннодефицита человека). Дополнительно изобретение относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Изобретение также относится к применению указанных соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.
Резистентность вируса ВИЧ к доступным в настоящее время препаратам против ВИЧ остается основной причиной неудачи терапии. Это привело к введению комбинированной терапии с применением двух или более агентов против ВИЧ, обычно имеющих различный профиль активности. Значительный прогресс был достигнут за счет введения терапии HAART (высокоактивная антиретровирусная терапия), которая привела к значительному снижению осложненного течения и летальности в группах ВИЧ-пациентов, которых лечили с ее помощью. HAART включает различные сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). В настоящих нормах для антиретровирусной терапии рекомендован такой режим терапии тройного сочетания для начального лечения. Однако данные терапии со множеством препаратов не устраняют ВИЧ полностью, и длительное лечение обычно приводит к резистентности ко множеству препаратов. В частности, половина пациентов, получающих комбинированную терапию против ВИЧ, не реагируют на лечение в полной мере, главным образом, вследствие резистентности вируса к одному или более используемым препаратам. Также показано, что резистентный вирус переносится на недавно инфицированных индивидуумов, что приводит к строго ограниченному выбору терапии для данных пациентов, не получающих лекарственный препарат.
В связи с этим продолжает существовать потребность в новых сочетаниях активных ингредиентов, эффективных против ВИЧ. В новых типах комбинированной терапии полезны новые типы эффективных активных ингредиентов против ВИЧ, различающихся по химической структуре и профилю активности. В связи с этим нахождение таких активных ингредиентов представляет собой очень желательную цель для достижения.
Настоящее изобретение направлено на обеспечение отдельного нового ряда производных пиримидина, имеющих свойства ингибирования репликации ВИЧ. В WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 раскрыты определенные замещенные аминопиримидины и в WO 99/50256 и EP-834507 раскрыты аминотриазины, имеющие свойства ингибирования репликации ВИЧ.
Соединения в соответствии с изобретением отличаются от соединений из предшествующего уровня техники по структуре, фармакологической активности и/или фармакологической эффективности. Обнаружено, что введение гетероциклильной группы в положении 5 специфично замещенных пиримидинов приводит к соединениям, действующим благоприятно не только с точки зрения их способности ингибирования репликации вируса иммуннодефицита человека (ВИЧ), но также к улучшенной способности ингибирования репликации мутантных штаммов, в частности штаммов, которые стали резистентными к одному или более известным препаратам NNRTI (препаратам ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы), такие штаммы называются штаммами ВИЧ, резистентными к препарату или множеству препаратов.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы
их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четверичным аминам или стереохимически изомерным формам, где
1
2
3
4
-a=a-a=a- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-CH=CH-CH=CH-
(a-1);
-N=CH-CH=CH-
(a-2);
-N=CH-N=CH-
(a-3);
-N=CH-CH=N-
(a-4);
-N=N-CH=CH-
(a-5);
1
2
3
4
-b=b-b=b- представляет собой двухвалентный радикал формулы
-CH=CH-CH=CH-
(b-1);
-N=CH-CH=CH-
(b-2);
-N=CH-N=CH-
(b-3);
-N=CH-CH=N-
(b-4);
-N=N-CH=CH-
(b-5);
1
2
3
4
n равен 0, 1, 2, 3 и в случае, если -a=a-a=a- представляет собой (a-1), n может также быть равен 4;
1
2
3
4
1
2
6
6
6
6
6
6
6
6
2a
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2-6
2-6
1-6
1-6
p
p
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
m равен 0, 1, 2, 3 и в случае, если -b=b-b=b- представляет собой (b-1), тогда m может также быть равен 4; каждый R независимо представляет собой водород; арил; формил; Cалкилкарбонил; Cалкил; Cалкилоксикарбонил; Cалкил, замещенный формилом, Cалкилкарбонилом, Cалкилоксикарбонилом, или Cалкилкарбонилокси; каждый R независимо представляет собой гидрокси; галоген; Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R; Cциклоалкил; Cалкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)R; -N-S(=O)R; -C(=O)R; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH; NHC(=O)R; C(=NH)R; R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Cалкил; галоген; Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; CалкилоксиCалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R;
1
2
p
1
X представляет собой -NR-, -O-, -C(=O)-, -CH-, -CHOH-, -S-, -S(=O)-;
3
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Cалкил; галоген; Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; CалкилоксиCалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R;
3
p
1
X представляет собой -NR-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-;
4
6
6
6
7
1-6
2-6
2-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
R представляет собой галоген; гидрокси; Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R; Cциклоалкил; Cалкилокси; циано; нитро; полигалогенCалкил; полигалогенCалкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Cалкилоксикарбонил; Cалкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Cалкил)амино или R;
5
1-6
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2-6
2-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой 5- или 6-членную полностью ненасыщенную циклическую систему, где один, два, три или четыре члена цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где остающиеся члены цикла представляют собой атомы углерода; и где, возможно, любой азотный член цикла может быть необязательно замещен Cалкилом; данная циклическая система может быть необязательно аннелирована с бензольным циклом; и где любой атом углерода в цикле, включая любой углерод необязательно аннелированного бензольного цикла, может быть необязательно, каждый независимо, замещен заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, меркапто, циано, Cалкила, гидроксиCалкила, карбоксиCалкила, CалкилоксиCалкила, цианоCалкила, ди(Cалкил)аминоCалкила, Het-Cалкила, арилCалкила, полигалогенCалкила, Cциклоалкила, Cалкенила, арилCалкенила, Cалкилокси, -OCONH, полигалогенCалкилокси, арилокси, амино, моно- и диCалкиламино, Cалкилкарбониламино, формила, Cалкилкарбонила, Cалкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и диCалкиламинокарбонила, арила, Het;
1-4
где Het представляет собой пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя Cалкильнымы радикалами;
1-6
1-6
Q представляет собой водород, Cалкил, галоген, полигалогенCалкил или
9
10
-NRR;
6
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Cалкил, амино, моно- или ди(Cалкил)амино или полигалогенCалкил;
7
8
7a
7a
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-4
R представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклической или гетероциклической систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, формила, Cалкилкарбонила, Cциклоалкила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R), R, -X-R или R-Cалкила;
7a
8
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклической или гетероциклической систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, формила, Cалкилкарбонила, Cциклоалкила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-OR);
8
1-4
1-4
R представляет собой водород, Cалкил, арил или арилCалкил;
9
10
11
7
6
6
6
6
6
7
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
p
p
2
R и R, каждый независимо представляет собой водород; Cалкил; Cалкилкарбонил; Cалкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; -CH(=NR) или R, где каждая из указанных выше Cалкильных групп может быть необязательно и каждая отдельно замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, Cалкилокси, гидроксиCалкилокси, карбоксила, Cалкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(Cалкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)R, -NН-S(=O)R, -C(=O)R, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH, -NHC(=O)R, -C(=NH)R, R; или R и R могут вместе формировать двухвалентный или трехвалентный радикал формулы
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-
(d-1);
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-
(d-2);
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-O-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-
(d-3);
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-S-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-
(d-4);
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NR<sup>12</sup>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-
(d-5);
-CH<sub>2</sub>-CH=CH-CH<sub>2</sub>-
(d-6);
=CH-CH=CH-CH=CH-
(d-7);
11
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой циано; Cалкил, необязательно замещенный Cалкилокси, циано, амино, моно- или ди(Cалкил)амино или аминокарбонил; Cалкилкарбонил; Cалкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил;
12
1-4
R представляет собой водород или Cалкил;
13
14
1-6
2-6
2-6
R и R, каждый независимо представляет собой Cалкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, Cалкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, Cалкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;
15
1-6
R представляет собой Cалкил, замещенный циано или аминокарбонилом;
16
7
1-6
R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R;
каждый p равен 1 или 2;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cциклоалкила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси, аминокарбонила, Het или -X-Het.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, где соединение имеет формулу (I), как указано в настоящей заявке.
1-4
1-6
1-4
2-6
3-7
2-6
2-6
2-6
2-6
2-4
2-4
В используемом выше или далее контексте данного изобретения Cалкил как группа или часть группы определяет такие насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; Cалкил как группа или часть группы определяет такие насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, как группа, определенная для Cалкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; Cалкил как группа или часть группы определяет такие насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; Cциклоалкил является обобщением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; Cалкенил определяет такие углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие двойную связь, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; Cалкинил определяет такие углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие тройную связь, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Среди Cалкенила и Cалкинила предпочтительными являются ненасыщенные аналоги, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, то есть Cалкенил и Cалкинил соответственно.
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
Во многих случаях радикалы Cалкил, Cалкенил, Cалкинил или CалкилоксиCалкил могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно указанные радикалы замещены 2 заместителями, более предпочтительно одним заместителем.
Моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь при условии, что циклическая система не является системой ароматического цикла; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой систему ароматического цикла, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин "ароматический" известен специалисту в данной области и определяет циклически сопряженные системы 4n + 2 электронов, то есть с 6, 10, 14 и т.д. π-электронами (правило Хюккеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, указанная циклическая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, и, по меньшей мере, одну двойную связь при условии, что циклическая система не является системой ароматического цикла; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклицескую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; более предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил. Предпочтительным является фенил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, дигидрооксазолил, триазолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Предпочтительными являются пирролинил, имидазолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, индолинил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Предпочтительными ароматическими гетероциклами являются моноциклические или бициклические ароматические гетероциклы. Представляющими интерес моноциклическими, бициклическими или трициклическими ароматическими гетероциклами авляются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Представляющими особый интерес ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и т.п.
В контексте настоящего изобретения обозначение (=O) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу, когда два указанных обозначения присоединены к атому серы.
Термины "карбоксил", "карбокси" или "гидроксикарбонил" относятся к группе -COOH.
1-4
1-6
1-4
1-6
1-4
1-6
Термин "галоген" является обобщением для фтора, хлора, брома и йода. В используемом выше и далее смысле полигалогенметил как группа или часть группы определен как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалогенCалкил или полигалогенCалкил как группа или часть группы определены как моно- или полигалогензамещенный Cалкил или Cалкил, например группы, определенные для галогенметила, 1,1-дифторэтила и т.п. В случае, если в рамках определения полигалогенметила, полигалогенCалкила или полигалогенCалкила к алкильной группе присоединено более одного атома галогена, они могут быть одинаковыми или различными.
5
5
R представляет собой 5- или 6-членную полностью ненасыщенную циклическую систему, как определено в настоящей заявке. Термин "полностью ненасыщенный" в используемом в данном определении смысле означает, что цикл содержит максимальное число двойных связей. Во многих случаях 5- или 6-членная циклическая система является ароматической. В связи с этим конкретными подгруппами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются группы или подгруппы, как определено в настоящей заявке, где R представляет собой 5- или 6-членную систему ароматического цикла, как определено в настоящей заявке. Радикал Het, в частности, может представлять собой любой из гетероциклов, приведенных в группах моноциклов, бициклов или трициклов, отмеченных выше, которые входят в общее определение Het, например пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, бензопиранил.
Каждый арил независимо определен выше в определении соединений формулы (I) всегда, когда он встречается в определении соединений формулы (I) или в любой из подгрупп, отмеченных в настоящей заявке, или каждый арил может иметь любое из значений, определенных далее.
7
7a
Предполагается, что термин "гетероцикл" в определении R или R включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил.
7
7a
"Карбоцикл" или "гетероцикл" в определении R или R могут быть присоединены к остальной молекуле формулы (I) через любой подходящий атом углерода или гетероатом в цикле, если не указано иначе. Таким образом, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, он может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п., или когда карбоцикл представляет собой нафталенил, он может представлять собой 1-нафталенил, 2-нафталенил и т.п.
7
2
Когда любая переменная (например, R, X) встречается в любом компоненте более одного раза, каждое определение такой переменной является независимым.
Предполагается, что в настоящей заявке к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или отмеченной в настоящей заявке, применимо любое ограничение в определениях радикалов.
Линии, изображенные от заместителей внутрь кольцевых систем, указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Солями соединений формулы (I) для терапевтического применения являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, не являющихся фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и не являющиеся таковыми, включены в объем настоящего изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано выше, представляют собой терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны формировать соединения формулы (I). Последние могут быть получены удобным образом путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, например хлорводородная, бромводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. С другой стороны, солевая форма может быть преобразована в свободную основную форму путем обработки щелочью.
Соединения формулы (I), содержащие протоны кислот, могут быть преобразованы в терапевтически активные аддитивные солевые формы нетоксичного металла или амина путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы содержат, например соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, такими первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, как соли метиламина, этиламина, пропиламина, изопропиламина, четырех изомеров бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, N-метил-D-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с такими аминокислотами, как, например, аргинин, лизин и т.п. С другой стороны, солевая форма может быть преобразована в форму свободной кислоты путем обработки кислотой. Термин "аддитивная соль" также содержит гидраты и аддитивные формы растворителя, которые в состоянии формировать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин "четверичный амин" в используемом выше смысле определяет четвертичные аммониевые соли, которые в состоянии формировать соединения формулы (I) путем взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и таким подходящим кватернизирующим агентом, как, например, необязательно замещенный алкилгалид, арилгалид или арилалкилгалид, например, метилйодид или бензилйодид. Также могут быть использованы другие такие реагенты с легко отщепляемыми группами, как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четверичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменной смолы.
Предполагается, что N-оксидные формы настоящих соединений содержат соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин "стереохимически изомерные формы" в используемом в настоящей заявке смысле выше определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины или физиологически функциональные производные. Если не оговорено или отмечено иначе, химическое обозначение соединений указывает на смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждая из отдельных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов, солей, сольватов или четверичных аминов являются в основном чистыми, то есть объединены меньше, чем с 10%, предпочтительно меньше, чем с 5%, в частности меньше, чем с 2%, и, наиболее предпочтительно, меньше, чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I), например, определено как (E), это означает, что соединение в основном не содержит изомер (Z). В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E (entgegen) или Z (zusammen) -стереохимию на указанной двойной связи. Термины "цис", "транс", "R", "S", "E" и "Z" хорошо известны специалисту в данной области. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.
Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Предполагается, что такие формы включены в объем настоящего изобретения, несмотря на то, что они не обозначены явно в приведенной выше формуле.
Предполагается, что всякий раз при использовании далее термин "соединения формулы (I)" также включает их N-оксидные формы, их соли, их четверичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I), являющиеся стереохимически чистыми.
Конкретными подгруппами соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), определенными в настоящей заявке, являются несолевые формы, соли, N-оксидные формы и стереохимически изомерные формы. Среди них представляют интерес несолевые формы, соли и стереохимически изомерные формы. В используемом в настоящей заявке смысле термин "несолевая форма" означает форму соединения, которая не является солью, что в большинстве случаев представляет собой свободную основную форму.
9
10
При каждом указании выше или далее, что "заместители могут быть выбраны каждый независимо из списка множества таких определений, как, например, для R и R", предполагаются все возможные комбинации, являющиеся химически возможными или приводящие к химически устойчивым молекулам.
Следует понимать, что, как предполагается, любая из подгрупп соединений формул (I), как определено в настоящей заявке, также содержит любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы таких соединений.
1
2
3
4
Конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где -a=a-a=a- представляет собой -CH=CH-CH=CH- (a-1).
1
2
3
4
Дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где -b=b-b=b- представляет собой -CH=CH-CH=CH- (b-1).
Дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где (a) n равен 0, 1, 2, 3; или где (b) n равен 0, 1 или 2; или (c) n равен 0.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где (a) m равен 0, 1, 2, 3; или где (b) m равен 0, 1 или 2; или (c) m равен 2.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
1
1-6
1-6
1-6
(a) R представляет собой водород; формил; Cалкилкарбонил; Cалкил; Cалкилоксикарбонил; или
1
1-6
(b) R представляет собой водород; Cалкил; или
1
(c) R представляет собой водород.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
2
6
6
6
6
6
6
6
6
1-6
3-7
2-6
2-6
1-6
1-6
p
p
2
(a) R представляет собой гидрокси; галоген; Cалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cциклоалкил; Cалкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)R; -NН-S(=O)R; -C(=O)R; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH; NHC(=O)R; C(=NH)R;
2
6
6
6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
(b) R представляет собой гидрокси; галоген; Cалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; трифторметил;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
(c) R представляет собой галоген, Cалкил, необязательно замещенный циано, Cалкенил, необязательно замещенный циано, Cалкинил, необязательно замещенный циано, Cалкилоксикарбонил, карбоксил, циано, амино, моно(Cалкил)амино, ди(Cалкил)амино;
2
1-6
1-6
1-6
2-6
(d) R представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, Cалкилокси, Cалкил, Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
2
1-4
2-4
(e) R представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
2
(f) R представляет собой циано, аминокарбонил; или
2
(g) R представляет собой циано.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
2a
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
(a) R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Cалкил; галоген; Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; CалкилоксиCалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R;
2a
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
(b) R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Cалкил; галоген; Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; CалкилоксиCалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; Cалкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; Cалкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR;
2a
1-6
2-6
(c) R представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, Cалкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, Cалкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;
2a
1-6
2-6
(d) R представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, Cалкил, замещенный циано или аминокарбонилом, или Cалкенил, замещенный циано или аминокарбонилом;
2a
1-6
2-6
(e) R представляет собой циано, аминокарбонил, Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
2a
1-4
2-4
(f) R представляет собой циано, аминокарбонил, Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
2a
2a
1-4
2-4
(g) R представляет собой циано, Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано; или (h) R представляет собой циано.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
1
p
1
(a) X представляет собой -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-;
1
1-4
p
(b) X представляет собой -NH-, -N(Cалкил)-, -O-, -S-, -S(=O)-;
1
3
(c) X представляет собой -NH-, -N(CH)-, -O-, -S-;
1
(d) X представляет собой -NH-, -O-, -S-;
1
(е) X представляет собой -NH-, -O-; или
1
(f) X представляет собой -NH-.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
3
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
8
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
1-6
1-4
3
(a) R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Cалкил; галоген; Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; CалкилоксиCалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; Cалкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R; -C(=N-O-R)-Cалкил; R или -X-R; в частности,
3
13
13
14
13
13
14
15
16
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
(b) R представляет собой циано; аминокарбонил; амино; Cалкил; галоген; Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано; NHR; NRR; -C(=O)-NHR; -C(=O)-NRR; -C(=O)-R; -CH=N-NH-C(=O)-R; Cалкил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; Cалкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; CалкилоксиCалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; Cалкенил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR; Cалкинил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано, -C(=O)-NRR;
3
1-6
2-6
(c) R представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, Cалкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, Cалкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;
3
1-6
2-6
(d) R представляет собой галоген, циано, аминокарбонил, Cалкил, замещенный циано или аминокарбонилом, или Cалкенил, замещенный циано или аминокарбонилом;
3
1-4
2-4
(e) R представляет собой циано, Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
3
1-4
2-4
(f) R представляет собой Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
3
2-4
2-4
(g) R представляет собой Cалкил, замещенный циано, или Cалкенил, замещенный циано;
3
2-4
(h) R представляет собой Cалкенил, замещенный циано;
3
(i) R представляет собой этенил, замещенный циано;
3
(j) R представляет собой (E)-2-цианоэтенил.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
4
6
6
6
7
1-6
2-6
2-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
(a) R представляет собой галоген; гидрокси; Cалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cалкинил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, циано или -C(=O)R; Cциклоалкил; Cалкилокси; циано; нитро; полигалогенCалкил; полигалогенCалкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Cалкилоксикарбонил; Cалкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Cалкил)амино или R;
4
7
1-6
2-6
2-6
3-7
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
(b) R представляет собой галоген; гидрокси; Cалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из циано; Cалкенил, необязательно замещенный циано; Cалкинил, необязательно замещенный циано; Cциклоалкил; Cалкилокси; циано; нитро; трифторметил; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Cалкилоксикарбонил; Cалкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Cалкил)амино или R;
4
1-6
2-6
2-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-4
(c) R представляет собой галоген; гидрокси; Cалкил, необязательно замещенный циано; Cалкенил, необязательно замещенный циано; Cалкинил, необязательно замещенный циано; Cалкилокси; циано; нитро; трифторметил; аминокарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; Cалкилоксикарбонил; Cалкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(Cалкил)амино;
4
1-6
2-6
2-6
1-6
(d) R представляет собой галоген, гидрокси, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cалкилокси, циано, нитро, амино;
4
1-4
1-4
(e) R представляет собой галоген, гидрокси, Cалкил, Cалкилокси, циано; или
4
1-4
1-4
(f) R представляет собой галоген, Cалкил, Cалкилокси.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
5
1-6
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
(a) R представляет собой 5- или 6-членную полностью ненасыщенную циклическую систему, где один, два, три или четыре члена цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где остающиеся члены цикла представляет собой атомы углерода; и где, возможно, любой азотный член цикла может быть необязательно замещен Cалкилом; данная циклическая система может необязательно быть аннелирована с бензольным циклом; и где, любой атом углерода в цикле, включая любой углерод необязательно аннелированного бензольного цикла, может быть, каждый независимо, необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, меркапто, циано, Cалкила, гидроксиCалкила, карбоксиCалкила, CалкилоксиCалкила, цианоCалкила, ди(Cалкил)аминоCалкила, Het-Cалкила, арилCалкила, полигалогенCалкила, Cциклоалкила, арилCалкенила, Cалкилокси, -OCONH, полигалогенCалкилокси, арилокси, амино, моно- и диCалкиламино, Cалкилкарбониламино, формила, Cалкилкарбонила, арила, Het;
5
1-6
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
3-7
2-4
1-4
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
(b) R представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, тиатриазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, индолила, бензотиадиазолила, бензофуразанила, бензоксадиазолила, индазолила, хинолинила, указанный гетероцикл необязательно замещен на атомах углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, циано, Cалкила, гидроксиCалкила, карбоксиCалкила, CалкилоксиCалкила, цианоCалкила, ди(Cалкил)аминоCалкила, Het-Cалкила, арилCалкила, полигалогенCалкила, Cциклоалкила, арилCалкенила, Cалкилокси, -OCONH, полигалогенCалкилокси, арилокси, амино, моно- и диCалкиламино, Cалкилкарбониламино, формила, Cалкилкарбонила, Cалкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и диCалкиламинокарбонила, арила, Het;
5
1-6
1-4
1-4
1-4
(c) R представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, тиатриазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, бензофуранила, индолила, бензотиадиазолила, хинолинила, указанный гетероцикл необязательно замещен на атомах углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, Cалкила, амино, моно- и диCалкиламино, Cалкилкарбониламино, аминокарбонила, моно- и диCалкиламинокарбонила, арила, Het;
5
1-6
1-4
1-4
(d) R представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролила, фуранила, тиенила, изотиазолила, тиатриазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридила, пиримидинила, бензофуранила, хинолинила, указанный гетероцикл необязательно замещен на атомах углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, Cалкила, амино, моно- и диCалкиламино, Cалкилкарбониламино, аминокарбонила, арила (последний, в частности, представляет собой фенил), Het;
5
1-6
1-4
1-4
(e) R представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролила, фуранила, тиенила, изотиазолила, тиатриазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридила, пиримидинила, бензофуранила, хинолинила, указанный гетероцикл необязательно замещен на атомах углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, Cалкила, амино, моно- и диCалкиламино, Cалкилкарбониламино, арила (последний, в частности, представляет собой фенил), Het;
5
1-6
(f) R представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролила, фуранила, тиенила, оксадиазолила, пиридила, указанный гетероцикл необязательно замещен на атомах углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, Cалкила, арила (последний, в частности, представляет собой фенил), Het;
5
1-6
(g) R представляет собой гетероцикл, выбранный из пирролила, фуранила, тиенила, тиазолила, оксадиазолила, пиридила, бензофуранила, хинолинила, указанный гетероцикл необязательно замещен на атомах углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Cалкила, амино, аминокарбонила, фенила, Het.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
1-4
(a) Het представляет собой пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя Cалкильными радикалами;
1-4
(b) Het представляет собой пиридил, тиенил, фуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя Cалкильными радикалами; или
(c) Het представляет собой пиридил, тиенил, фуранил;
(d) Het представляет собой пиридил.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
1-6
9
10
(a) Q представляет собой водород, Cалкил или -NRR;
9
10
(b) Q представляет собой водород или -NRR;
1-4
(c) Q представляет собой водород, амино, моно- или диCалкиламино; или
(d) Q представляет собой водород.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
6
1-4
1-4
(a) R представляет собой Cалкил, амино, моно- или ди(Cалкил)амино; в частности,
6
1-4
(b) R представляет собой Cалкил или амино; или
6
1-4
(c) R представляет собой Cалкил.
Другими дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(a) R представляет собой моноциклический или бициклический, частично насыщенный или ароматический карбоцикл, или моноциклический или бициклический частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических систем может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси или аминокарбонила; в частности,
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(b) R представляет собой любой из конкретных моноциклических или бициклических, частично насыщенных или ароматических карбоциклов или моноциклических или бициклических, частично насыщенных или ароматических гетероциклов, конкретно указанных в данной спецификации, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических систем может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалоген-Cалкила, полигалогенCалкилокси или аминокарбонила;
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(c) R представляет собой моноциклический или бициклический, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический или бициклический, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических систем может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси или аминокарбонила; в частности,
7a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(d) R представляет собой любой из конкретных моноциклических или бициклических, частично насыщенных или ароматических карбоциклов или моноциклических или бициклических, частично насыщенных или ароматических гетероциклов, конкретно указанных в данной спецификации, где каждая из указанных карбоциклических или гетероциклических систем может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси или аминокарбонила.
Дополнительными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
3
3
3
1-4
3
3
3
1
1
(a) X представляет собой -NR-, -O- или -S-; (b) X представляет собой -NR- или -O-; (c) X представляет собой -NH-, -N(Cалкил)-, -O-; (d) X представляет собой -NH-, -N(CH)-, -O-; или (e) X представляет собой -NH-, -O-.
1-4
1-4
1-4
8
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где (a) R представляет собой водород, Cалкил или арилCалкил; или (b) R представляет собой водород или Cалкил.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
9
10
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
(a) R и R, каждый независимо представляет собой водород; Cалкил; Cалкилкарбонил; Cалкилоксикарбонил; моно- или ди(Cалкил)аминокарбонил; -CH(=NR), где каждая из указанных выше Cалкильных групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, Cалкилокси, гидроксиCалкилокси, карбоксила, Cалкилоксикарбонила, циано, амино, моно- или ди(Cалкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси;
9
10
1-6
1-6
1-6
(b) R и R, каждый независимо представляет собой водород; Cалкил; Cалкилкарбонил или Cалкилоксикарбонил;
9
10
1-6
(c) R и R, каждый независимо представляет собой водород или Cалкил;
9
10
(d) R и R представляют собой водород.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
13
14
1-6
2-6
2-6
(a) R и R, каждый независимо представляет собой Cалкил, необязательно замещенный циано, Cалкенил, необязательно замещенный циано, Cалкинил, необязательно замещенный циано;
13
14
1-6
(b) R и R, каждый независимо представляет собой водород или Cалкил;
13
14
(c) R и R представляют собой водород.
15
1-6
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный циано.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
16
1-6
(a) R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом; или где
16
1-6
(b) R представляет собой Cалкил, необязательно замещенный циано.
Другими подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), определенной в настоящей заявке, где
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(a) арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cциклоалкила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, полигалогенCалкила, полигалогенCалкилокси, аминокарбонила, фенила, тиенила или пиридила;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(b) арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, Cалкилтио, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила, фенила;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
(c) арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, Cалкила, гидроксиCалкила, аминоCалкила, моно- или ди(Cалкил)аминоCалкила, Cалкилкарбонила, Cалкилокси, Cалкилоксикарбонила, циано, нитро, трифторметила;
1-6
1-6
(d) арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, Cалкила, Cалкилокси, циано, нитро, трифторметила.
Один вариант выполнения содержит подгруппу соединений формулы (I), имеющих формулу:
1
2
3
4
1
2
2a
3
4
5
1
их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четверичных аминов или стереохимически изомерных форм, где -b=b-b=b-, R, R, R, R, R, R, m, n и X определены выше в общих определениях соединений формулы (I) или их различных подгруппах.
Еще один вариант выполнения относится к подгруппе соединений формулы (I), имеющих формулу:
1
2
3
4
1
2
2a
3
4
5
1
их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четверичных аминов или стереохимически изомерных форм, где -a=a-a=a-, R, R, R, R, R, R, m, n и X определены выше в общих определениях соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
Другой вариант выполнения относится к подгруппе соединений формулы (I), имеющих формулу:
1
2
2a
3
4
5
1
их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четверичных аминов или стереохимически изомерных форм, где R, R, R, R, R, R, m, n и X определены выше в общих определениях соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
Дополнительный вариант выполнения охватывает подгруппу соединений формулы (I), имеющих формулу:
1
2a
3
4
5
1
их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четверичных аминов или стереохимически изомерных форм, где R, R, R, R, R и X определены выше в общих определениях соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
Также представляющий интерес вариант выполнения охватывает подгруппу соединений формулы (I), имеющих формулу:
1
2
2a
3
5
1
их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четверичных аминов или стереохимически изомерных форм, где R, R, R, R, R и X определены выше в общих определениях соединений формулы (I) или в их различных подгруппах.
1
Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где W представляет собой такую подходящую отщепляемую группу, как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (III).
Взаимодействие производного пиримидина (II) с амином (III) обычно проводится в присутствии подходящего растворителя. Подходящими растворителями являются, например, такой спирт, как, например, этанол, 2-пропанол; такой диполярный апротонный растворитель, как ацетонитрил, N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; такой эфир, как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Реакция может быть проведена в кислотных условиях, которые могут быть получены путем добавления различных количеств подходящей кислоты, например камфорсульфоновой кислоты, и такого подходящего растворителя, как, например, тетрагидрофуран или спирт, например 2-пропанол, или путем использования подкисленных растворителей, например хлористоводородной кислоты, растворенной в таком алифатическом спирте, как 1- или 2-пропанол.
1
Соединения формулы (I) также могут быть получены за счет образования связи с X путем взаимодействия либо (IV-a) с (V-a), либо (IV-b) с (V-b), как отмечено в следующей схеме.
2
1
1
1
1
В данной схеме реакции W представляет собой подходящую функциональную группу, которая при объединении с группой -XH может преобразоваться в связь с X. Данная процедура является самой удобной для получения соединений формулы (I), где X представляет собой такой гетероатом, как -NR-, -O-, -S-.
1
1
1
3
5
1
В частности, соединения формулы (I), где X представляет собой NR, указанные соединения представлены формулой (I-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV-c), где W представляет собой подходящую отщепляемую группу, например хлор или бром, с промежуточным соединением формулы (V-c). Отщепляемая группа W также может быть введена in situ, например, путем преобразования соответствующей гидроксифункции в отщепляемую группу, например, с помощью POCl. Реакция (IV-c) с (V-c) предпочтительно проводится в подходящем растворителе в присутствии основания, например триэтиламина. Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, такие спирты, как, например, этанол, 2-пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, такие полярные апротонные растворители, как N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, [bmim]PF; такие простые эфиры, как 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля.
1
1
1
2
3
1
Данное преобразование также подходит для случая, где X представляет собой -O- или -S-. В частности, соединения формулы (I), где X представляет собой O, указанные соединения представлены формулой (I-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI), где W представляет собой такую подходящую отщепляемую группу, как, например, галоген, например хлор и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии такого подходящего основания, как, например, KCO или трет-бутилат калия (KO t-Bu), и такого подходящего растворителя, как, например, ацетон или тетрагидрофуран. В конкретном исполнении промежуточное соединение (VII) сначала подвергают реакции с подходящим гидридом металла в органическом растворителе при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляют промежуточное соединение (VI), где -W представляет собой подходящую отщепляемую группу.
1
3
2
3
Соединения формулы (I-b) также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV-b), где -XH представляет собой -OH, указанные промежуточные соединения представлены (IV-d), с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии POCl, такого подходящего основания, как, например, KCO или трет-бутилат калия (KO t-Bu), и такого подходящего растворителя, как, например, ацетон или тетрагидрофуран.
1
Тио-соединения (X представляет собой -S-) могут быть получены аналогичным образом и могут быть удобным способом переведены в соответствующий сульфоксид или сульфон с применением известных из уровня техники процедур окисления.
1
1
2
Соединения формулы (I), где X отличен от гетероатома, могут быть получены путем взаимодействия (IV-a) с (V-a) или (IV-b) с (V-b), как отмечено в приведенной выше схеме, путем выбора подходящих функциональных групп -XH и -W.
1
1
2
4
2
1
1
4
В частности, где X представляет собой -C(=O)-, исходный материал (V-a) или (IV-b), где группа -XH представляет собой группу типа Гриньяра (-Mg-галоген) или литий, подвергают реакции с исходным материалом (IV-a) или (V-b), где W представляет собой сложный эфир (-COOалкил). Последний сложный эфир может также быть восстановлен до спирта, например, с помощью LiAlH и затем окислен с помощью такого умеренного окислителя, как MnO, до соответствующего альдегида, который затем подвергают реакции с подходящим исходным материалом, где группа -XH представляет собой группу типа Гриньяра (-Mg-галоген) или литий. Соединения, где -X- представляет собой -C(=O)-, могут быть преобразованы в аналоги -CHOH- путем подходящей реакции восстановления, например, с LiAlH.
1
2
1
2
2
1
4
В тех случаях, где X представляет собой -CH-, данная связь может быть введена с помощью реакции Гриньяра, например, путем взаимодействия исходного материала (V-a) или (IV-b), где группа -XH представляет собой CH-Mg-галоген, с промежуточным соединением (IV-a) или (V-b), где W представляет собой галоген. Метиленовая группа может быть окислена до группы -C(=O)- (X представляет собой -C(=O)-), например, диоксидом селена. В свою очередь, группа -C(=O)- может быть восстановлена таким подходящим гидридом, как LiAlH, до группы -CHOH-.
1
2
2
Соединения формулы (I) также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения (VIII), где W представляет собой такую подходящую отщепляемую группу, как, например, галоген, например хлор, бром, с гетероциклическим соединением с такими специальными группами, как бороновая кислота (то есть -B(OH)) или боратные сложные эфиры (то есть -B(OR), где R представляет собой алкил или алкилен, например, R представляет собой метил, этил или этилен). Данный тип реакции обычно может быть проведен в присутствии соли меди, в частности ацетата меди(II), и в реакционную смесь может быть добавлен такой подходящий гаситель, как пиридин. Введение гетероциклильной группы также может быть проделано с помощью других таких производных бора, как бис(пинаколато)дибор. Диборовый сложный эфир бис(пинаколато)дибор взаимодействует с гетероциклилгалогенидами в присутствии катализаторов палладия с образованием гетероциклилбороновых сложных эфиров, которые легко преобразуются в гетероциклилбороновые кислоты, которые реагируют с (VIII). Данная реакция может быть проведена как однотигельная процедура; она может быть проведена в мягких реакционных условиях, например, в таком биполярном апротонном растворителе, как ДМФА, или в любых других из таких указанных выше растворителей.
Промежуточные соединения (VIII) могут быть получены путем галогенирования исходного материала (X), например, с помощью N-хлор- или N-бромсукцинимида или других хлоридов йода. Другие отщепляемые группы могут быть введены путем замещения галогена с применением подходящих реагентов.
Соединения формулы (I), где R представляет собой пирролил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения (IX) с подходящим производным 1,2-этандиаля, например, его таким ацетальным производным, как 2,5-диметокситетрагидрофуран.
Промежуточные соединения (IX) могут быть получены путем аминирования соответствующего исходного материала (VIII).
Дополнительно соединения формулы (I) могут быть получены путем преобразования соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными из уровня техники реакциями преобразования групп.
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие N-оксидные формы за счет осуществления известных из уровня техники процедур для преобразования третичного азота в его N-оксидную форму. По существу, указанная реакция N-окисления может быть выполнена путем взаимодействия исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды содержат, например перекись водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут содержать такие гидропероксиды кислот, как, например, пербензойная кислота или пербензойная кислота, замещенная галогеном, например 3-хлорпербензойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
2
2a
3
4
2
2a
3
4
2-6
2-6
3
Соединения формулы (I), где R, R, R или R представляют собой Cалкенил, замещенный аминокарбонилом, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R, R, R или R представляют собой Cалкенил, замещенный циано, за счет взаимодействия с POCl.
4
Соединения формулы (I), где m равно нулю, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где m отлично от нуля, и R представляет собой галоген, за счет взаимодействия с таким подходящим агентом введения галогена, как, например, N-хлорсукцинимид или N-борсукцинимид или их комбинацией, в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, уксусная кислота.
3
3
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
2-6
1-6
2-6
1-6
Соединения формулы (I), где R представляет собой галоген, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R представляет собой Cалкенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R, путем взаимодействия с соответствующим Cалкеном, замещенным одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R, в присутствии такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, такого подходящего катализатора, как, например, ацетат палладия в присутствии трифенилфосфина, и такого подходящего растворителя, как, например, N,N-диметилформамид.
2a
2a
9
10
9
10
7
9
10
9
10
7
2-6
1-6
2-6
1-6
Соединения формулы (I), где R представляет собой галоген, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R представляет собой Cалкенил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R, путем взаимодействия с соответствующим Cалкеном, замещенным одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NRR, -C(=O)-NRR, -C(=O)-Cалкила или R, в присутствии такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, такого подходящего катализатора, как, например, ацетат палладия в присутствии трифенилфосфина, и такого подходящего растворителя, как, например, N,N-диметилформамид.
1
1
1
1
1-6
Соединения формулы (I), где R представляет собой Cалкилоксикарбонил, могут быть преобразованы в соединение формулы (I), где R представляет собой водород, путем взаимодействия с таким подходящим основанием, как, например, гидроксид или метоксид натрия. В тех случаях, где R представляет собой трет-бутилоксикарбонил, соответствующие соединения, где R представляет собой водород, могут быть получены путем обработки трифторуксусной кислотой.
Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены путем приложения известных из уровня техники процедур. Например, диастереоизомеры могут быть разделены с помощью таких физических способов, как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например способы противоточного распределения, жидкостной хроматографии и т.п. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей за счет, во-первых, преобразования указанных рацемических смесей такими подходящими разделяющими агентами, как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереоизомерных солей или соединений; затем физического разделения указанных смесей диастереоизомерных солей или соединений, например, путем селективной кристаллизации или хроматографических методик, например способов жидкостной хроматографии и т.п.; и, наконец, преобразования указанных разделенных диастереоизомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных материалов, при условии, что промежуточные реакции проходят стереоспецифичным образом.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных материалов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными из уровня техники процедурами.
1
2
3
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI), где W определен выше, с промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, тетрагидрофуран, и необязательно в присутствии такого подходящего основания, как, например, NaCO.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены в соответствии с известными из уровня техники процедурами.
1
1
2
4
2
Промежуточные соединения формулы (III), где R представляет собой водород, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-a), или промежуточные соединения (V-a-1), которые представляют собой промежуточные соединения (V-a), где -XH представляет собой -NH, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) или (XIV) с таким подходящим восстановителем, как Fe, в присутствии NHCl и такого подходящего растворителя, как, например, тетрагидрофуран, HO и спирт, например метанол и т.п.
2a
3
2-6
Промежуточные соединения формулы (III-a) или (V-a-1), где R или соответственно R представляет собой Cалкил, замещенный циано, указанные промежуточные соединения представлены формулами (III-a-1) и (V-a-2), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII-a) или соответственно (XIV-a) с Pd/C в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, спирт, например этанол и т.п.
2a
3
2a
3
9
10
2-6
2
3
3
Промежуточные соединения формул (III), (V-a) или (VII), где R или соответственно R представляет собой галоген, указанные промежуточные соединения представлены формулами (III-b), (V-b) и (VII-a), могут быть преобразованы в промежуточные соединения формулы (III) или соответственно (V) или (VII), где R или соответственно R представляет собой Cалкенил, замещенный C(=O)NRR, указанные промежуточные соединения представлены формулами (III-c), (V-c) и (VII-b), путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии Pd(OAc), P(o-Tol), такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, и такого подходящего растворителя, как, например, CH-CN.
9
10
2
2
Промежуточные соединения формул (III-c), (V-c) и (VII-b) также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формул (III-f), (V-f) и (VII-c) с H-NRR в присутствии оксалилхлорида и в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, N,N-диметилформамид, CHCl и тетрагидрофуран.
2-6
2
3
3
Промежуточные соединения формул (III-d), (V-d) и (VII-c) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формул (III-b), (V-b) и (VII-a) с H-Cалкенил-C(=O)-OH в присутствии Pd(OAc), P(o-Tol), такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, и такого подходящего растворителя, как, например, CH-CN.
2a
3
2-6
2-6
2
3
3
Промежуточные соединения формул (III-b), (V-b) и (VII-a) также могут быть преобразованы в промежуточные соединения формулы (III) или соответственно (V) или (VII), где R или соответственно R представляет собой Cалкенил, замещенный CN, указанные промежуточные соединения представлены формулами (III-e), (V-e) и (VII-d), путем взаимодействия с H-Cалкенил-CN в присутствии Pd(OAc), P(o-Tol), такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, и такого подходящего растворителя, как, например, CH-CN.
3
9
10
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVI), где W представляет собой такую подходящую отщепляемую группу, как, например, галоген, например хлор, с H-NRR в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
2a
3
3
Промежуточные соединения формулы (XIII) или (XIV), где R или соответственно R представляет собой циановинил, указанные промежуточные соединения представлены формулами (XIII-b) и (XIV-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) или соответственно (XIX) с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии такого подходящего основания, как, например, NaOCH, и такого подходящего растворителя, как, например, тетрагидрофуран.
2a
3
3
3
Промежуточные соединения формулы (XIII) или (XIV), где R или соответственно R представляет собой -C(CH)=CH-CN, указанные промежуточные соединения представлены формулами (XIII-c) и (XIV-c), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XX) или соответственно (XXI) с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии такого подходящего основания, как, например, NaOCH, и такого подходящего растворителя, как, например, тетрагидрофуран.
2
Промежуточные соединения формул (XVIII) и (XIX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) или соответственно (XXIII) с таким подходящим окислителем, как, например, MnO, в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, ацетон.
4
Промежуточные соединения формул (XXII) и (XXIII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) или соответственно (XXV) с NaBH в присутствии этилхлорформиата, такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, и такого подходящего растворителя, как, например, тетрагидрофуран.
2a
3
2a
3
2a
3
1-6
1-6
4
2
3
Промежуточные соединения формул (XIII) и (XIV), где R или соответственно R представляет собой гидрокси, указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIII-d) или соответственно (XIV-d), могут быть преобразованы в промежуточное соединение формулы (XIII) или соответственно (XIV), где R или соответственно R представляет собой Cалкилокси, где Cалкил может быть необязательно замещен циано, указаный R или соответственно R представлен P и указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIII-e) или соответственно (XIV-e), путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (XXV), где W представляет собой такую подходящую отщепляемую группу, как, например, галоген, например хлор и т.п., в присутствии NaI, такого подходящего основания, как, например, KCO, и такого подходящего растворителя, как, например, ацетон.
3
3
3
Промежуточные соединения формул (XIII) и (XIV) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVI) или соответственно (XXVII) с NaNO в присутствии CHSOH.
Промежуточные соединения формулы (IV-d) могут быть получены следующим образом:
5
2
Промежуточные соединения формулы (XXX) могут быть преобразованы в промежуточные соединения формулы (IV-e), которые являются промежуточными соединениями формулы (IV-d), где R представляет собой бром, путем взаимодействия с Br в присутствии такого подходящего основания, как, например, N,N-диэтилэтанамин, и такого подходящего растворителя, как, например, диметилсульфоксид.
5
2
3
Промежуточные соединения формулы (IV-e) могут быть преобразованы в промежуточные соединения формулы (VI), где R и W представляют собой хлор, указанное промежуточное соединение представлено формулой (VI-a), путем взаимодействия с POCl.
Соединения формулы (I) обладают противоретровирусными свойствами (свойствами ингибирования обратной транскриптазы), в частности, против вируса иммуннодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ избирательно инфицирует T-4-клетки человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, в частности координацию иммунной системы. В результате инфицированный пациент имеет постоянно уменьшающееся количество T-4-клеток, которые, кроме того, ведут себя аномально. Следовательно, система иммунологической защиты неспособна противостоять инфекциям и опухолям, и ВИЧ-инфицированный индивидуум обычно умирает по причине таких условно-патогенных инфекций, как пневмония или раковые опухоли. Другие условия, связанные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к деменции и таким симптомам, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентировка. Дополнительно ВИЧ-инфекция также была связана с периферической невропатией, прогрессирующей распространенной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-ассоциированным комплексом (ARC).
Настоящие соединения также проявляют активность против штаммов ВИЧ, резистентных к (множественным) препаратам, в частности штаммов ВИЧ-1, резистентных к (множественным) препаратам, конкретнее настоящие соединения проявляют активность против штаммов ВИЧ, в особенности штаммов ВИЧ-1, обладающих приобретенной резистентностью к одному или более известным из уровня техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известными из уровня техники ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы являются ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, отличные от настоящих соединений и известные специалисту в данной области, в частности коммерческие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Настоящие соединения также обладают малым или не обладают сродством связывания к α-1 кислотному гликопротеину человека; α-1 кислотный гликопротеин человека не влияет или слабо влияет на анти-ВИЧ-активность настоящих соединений.
По причине противоретровирусных свойств, в частности анти-ВИЧ-свойств, в особенности анти-ВИЧ-1 активности, соединения формулы (I), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четверичные амины и стереохимически изомерные формы являются полезными в лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики данных инфекций. По существу, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезными в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые могут быть предотвращены или от которых можно вылечить с помощью соединений в соответствии с настоящим изобретением, в особенности состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессирующую распространенную лимфаденопатию (PGL), а также такие хронические заболевания центральной нервной системы, вызванные ретровирусами, как, например, деменция, опосредованная ВИЧ, и рассеянный склероз.
В связи с этим соединения в соответствии с настоящим изобретением или любая их подгруппа могут быть использованы в качестве лекарственного средства против описанных выше состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает введение ВИЧ-инфицированным индивидуумам количества, эффективного для противостояния состояниям, связанным с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в особенности ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) могут быть использованы в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекций.
Ввиду полезности соединений формулы (I) был обеспечен способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от вирусных инфекций, в особенности ВИЧ-инфекций, или способ их предотвращения у теплокровных животных, включая человека. Указанный способ включает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четверичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая человека.
Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для лечения вирусных инфекций, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением или любая их подгруппа могут быть получены в различных фармацевтических формах для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения препаратов. Для получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать широкий спектр форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Желательно данные фармацевтические композиции находятся в виде стандартной дозированной формы, подходящей, в частности для перорального, ректального, подкожного введения или введения путем парентеральной инъекции. Например, в получении композиций в пероральной дозированной форме может быть использована любая из таких обычных фармацевтических сред, как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае таких пероральных жидких препаратов, как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или таких твердых носителей, как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В тех случаях, когда однозначно используют твердые фармацевтические носители, таблетки и капсулы представляют самые предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы в силу простоты их введения. Для парентеральных композиций носитель обычно включает, по меньшей мере, значительную долю стерильной воды, однако могут быть включены другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь раствора глюкозы и солевого раствора. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые, как предполагается, преобразуют в препараты в жидкой форме незадолго до применения. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, которые не привносят значительного отрицательного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде капли, в виде мази. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены путем ингаляции или вдувания посредством способов и препаратов, используемых в уровне техники для введения данным путем. Таким образом, по существу, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Для введения настоящих соединений подходит любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем ротовой или носовой ингаляции или вдувания.
1-6
1-6
1-6
1-6
Для облегчения растворимости соединений формулы (I) в композиции могут быть включены подходящие ингредиенты, например циклодекстрины. Подходящими циклодекстринами являются α-, β-, γ-циклодекстрины или их эфиры и смешанные эфиры, где одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных остатков циклодекстрина замещены Cалкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например случайным образом метилированный β-CD; гидроксиCалкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиCалкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; Cалкилкарбонилом, в частности ацетилом. Особенно заслуживают внимания как комплексообразователи и/или солюбилизаторы β-CD, случайным образом метилированный β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксипропил-β-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD и, в частности, 2-гидроксипропил-β-CD (2-HP-β-CD).
Термин "смешанный эфир" означает производные циклодекстрина, где, по меньшей мере, две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы такими различными группами, как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
В качестве меры среднего количества молей алкоксиединиц на моль ангидроглюкозы используют среднее молярное замещение (M.S.). Средняя степень замещения (D.S.) означает среднее количество замещенных гидроксилов на ангидроглюкозный остаток. Значение M.S. и D.S. может быть определено с помощью таких различных аналитических методик, как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (MS) и инфракрасная спектроскопия (IR). В зависимости от используемой методики могут быть получены несколько различных значений для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, в соответствии с измерением с помощью масс-спектрометрии, M.S. находится в диапазоне от 0,125 до 10 и D.S. находится в диапазоне от 0,125 до 3.
Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения содержат частицы, состоящие из твердой дисперсии, содержащей соединение формулы (I) и один или более подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Используемый далее термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкости или газообразному состоянию), содержащую, по меньшей мере, два компонента, в данном случае соединение формулы (I) и водорастворимый полимер, где один компонент диспергирован более или менее равномерно по всему объему другого компонента или компонентов (в случае, если включены общеизвестные в уровне техники такие дополнительные фармацевтически приемлемые агенты для получения препарата, как пластификаторы, консерванты и т.п.). Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всему объему или состоит из одной фазы, в соответствии с определением в термодинамике такую твердую дисперсию называют "твердым раствором". Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку компоненты в них обычно являются биодоступными для организмов, которым их вводят. Вероятно, данное преимущество можно объяснить легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контактировании с такой жидкой средой, как желудочно-кишечные соки. Легкость растворения может быть объяснена, по меньшей мере, частично тем фактом, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, меньше, чем требуется для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин "твердая дисперсия" также означает дисперсии, которые являются менее гомогенными по всему объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными по всему объему или содержат более одной фазы. Например, термин "твердая дисперсия" также относится к системе, содержащей домены или малые области, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер или оба диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, содержащей водорастворимый полимер или соединение формулы (I) или твердый раствор, содержащий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Указанные домены представляет собой области в твердой дисперсии, отчетливо выделенные некоторым физическим свойством, малого размера и равномерно и случайным образом распределены по всему объему твердой дисперсии.
Для получения твердой дисперсии существуют различные методики, включая экструзию из расплава, сушку распылением и выпаривание раствора.
Процесс выпаривания раствора включает следующие этапы:
a) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в подходящем растворителе, необязательно, при повышенных температурах;
b) нагревание раствора, получаемого на этапе a), необязательно, в вакууме до испарения растворителя. Раствор также может быть вылит на обширную поверхность для образования тонкой пленки и испарения растворителя из нее.
В методике сушки путем распыления два компонента также растворяют в подходящем растворителе и затем получающийся раствор распыляют через форсунку распылительной сушилки с последующим выпариванием растворителя из получающихся капель при повышенных температурах.
Предпочтительной методикой для получения твердых дисперсий является процесс экструзии из расплава, содержащий следующие этапы:
a) смешивание соединения формулы (I) и подходящего водорастворимого полимера,
b) необязательное смешивание добавок с полученной таким образом смесью,
c) нагревание и смешивание полученной таким образом смеси до тех пор, пока не будет получен однородный расплав,
d) нагнетание полученного таким образом расплава через одну или более форсунок и
e) охлаждение расплава до затвердевания.
Термины "расплав" и "плавление" следует интерпретировать в широком смысле. Данные термины не только обозначают изменение из твердого состояния в жидкое состояние, но могут также обозначать переход в стеклообразное состояние или резиноподобное состояние, и в котором возможно включение одного компонента смеси в другой более или менее однородно. В конкретных случаях один компонент плавится и другой компонент (компоненты) растворяется в расплаве, формируя таким образом раствор, который после охлаждения может формировать твердый раствор, содержащий преимущественные свойства растворения.
После получения твердой дисперсии, как описано выше, полученные продукты необязательно могут быть перемолоты и просеяны.
Продукт твердой дисперсии может быть перемолот или истолчен до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и наиболее предпочтительно менее 125 мкм.
Затем из частиц, полученных, как описано выше, обычными методиками могут быть получены такие фармацевтические лекарственные формы, как таблетки и капсулы.
Следует понимать, что специалист в данной области способен оптимизировать такие параметры методик получения твердых дисперсий, описанных выше, как наиболее подходящий растворитель, рабочая температура, тип используемого прибора, скорость сушки распылением, скорость прохождения материала в экструдере.
Водорастворимые полимеры в частицах представляют собой полимеры, которые имеют эффективную вязкость при растворении при 20°C в водном растворе при 2% (мас./об.), равную 1-5000 мПа·с, более предпочтительно 1-700 мПа·с и наиболее предпочтительно 1-100 мПа·с. Например, подходящие водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов и карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, производные хитина, такие ди-, олиго- и полисахариды, как трегалозы, альгиновую кислоту или ее соли щелочных металлов и аммония, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровую камедь и ксантановую камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, сочетания поливинилового спирта и поливинилпирролидона, оксиды полиалкилена и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы.
Также в получении описанных выше частиц в качестве водорастворимого полимера может быть использован один или более циклодекстринов, как раскрыто в WO 97/18839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в уровне техники, конкретно α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-3
2-4
1-2
Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы для получения описанных выше частиц, включают простые полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Дополнительными замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, где водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен Cалкилом, гидроксиCалкилом, карбоксиCалкилом или CалкилоксикарбонилCалкилом, или их смешанные простые эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, где водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен Cалкилом, гидроксиCалкилом или карбоксиCалкилом или более предпочтительно метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
Особенно полезными являются простые эфиры β-циклодекстрина, например диметил-β-циклодекстрин, как описано в Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578, M. Nogradi (1984), и простые полиэфиры, например гидроксипропил-β-циклодекстрин и гидроксиэтил-β-циклодекстрин. Такой алкиловый простой эфир может представлять собой диметиловый эфир со степенью замещения приблизительно от 0,125 до 3, например приблизительно от 0,3 до 2. Такой гидроксипропилциклодекстрин, например, может быть образован в результате взаимодействия между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может иметь значение MS приблизительно от 0,125 до 10, например приблизительно от 0,3 до 3.
Другим типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины.
Соотношение соединения формулы (I) по отношению к водорастворимому полимеру может быть изменено в широких пределах. Например, могут быть применены соотношения от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес соотношения соединения формулы (I) по отношению к циклодекстрину находятся в диапазоне от приблизительно 1/10 до 10/1. Представляющие больший интерес коэффициенты находятся в диапазоне от приблизительно 1/5 до 5/1.
Дополнительно может оказаться удобным получение соединения формулы (I) в форме наночастиц, которые имеют поверхностный модификатор, адсорбированный на поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Предполагается, что полезные поверхностные модификаторы включают поверхностные модификаторы, которые физически приклеиваются к поверхности соединения формулы (I), но не связываются химически с указанным соединением.
Подходящие поверхностные модификаторы предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических инертных наполнителей. Такие инертные наполнители включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, естественные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные поверхностные модификаторы включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один представляющий интерес способ получения соединений формулы (I) включает фармацевтическую композицию, в которой соединения формулы (I) включены в гидрофильные полимеры, и введение данной смеси в качестве пленочной оболочки, покрывающей множество небольших гранул, что таким образом обеспечивает композицию, которая может быть произведена удобным способом и которая подходит для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения.
Указанные гранулы содержат центральное, округлое или сферическое ядро, оболочку в виде пленки из гидрофильного полимера и соединения формулы (I) и необязательно слой изолирующего покрытия.
Существует множество материалов, подходящих для применения в качестве ядра в гранулах, при условии, что указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют подходящие размеры и жесткость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Особенно предпочтительно получение указанных выше фармацевтических композиций в виде стандартной дозированной формы для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма в контексте настоящего изобретения обозначает физически раздельные единицы, подходящие в качестве стандартных доз, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для продуцирования требуемого терапевтического эффекта в комплексе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая делимые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошками, пластинки, свечи, растворы для инъекций или суспензии и т.п. и их множество в разделенном виде.
Специалисты в области лечения ВИЧ-инфекции могли бы определить эффективное ежедневное количество из результатов тестов, представленных в настоящей заявке. По существу, ожидается, что эффективное ежедневное количество составляло бы от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Может оказаться уместным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в подходящие интервалы времени в течение дня. Указанные субдозы могут быть получены в виде стандартной лекарственной дозы, содержащей, например, 1-1000 мг и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента в каждой стандартной лекарственной форме.
Точная частота и дозировка введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), тяжести заболевания, от которого лечат, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого фармацевтического средства, которое может принимать индивидуум, как известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции индивидуума, которого подвергают лечению, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения в соответствии с настоящим изобретением. В связи с этим отмеченные выше диапазоны эффективного ежедневного количества представляют собой только рекомендации, и предполагается, что они ни в коей мере не ограничивают объем или применение изобретения.
Настоящие соединения формулы (I) могут быть использованы отдельно или в сочетании с такими другими терапевтическими агентами, как противовирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Они также могут быть использованы отдельно или в сочетании с другими профилактическими средствами для предотвращения вирусных инфекций. Настоящие соединения могут быть использованы в вакцинах и способах для предохранения индивидуумов от вирусных инфекций в течение длительного периода времени. Данные соединения могут быть использованы в таких вакцинах либо отдельно, либо вместе с другими соединениями в соответствии с данным изобретением, или вместе с другими противовирусными агентами способом, совместимым с обычным использованием ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Таким образом, настоящие соединения могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми адъювантами, традиционно используемыми в вакцинах, и быть введены в профилактически эффективных количествах для предохранения индивидуумов от ВИЧ-инфекции в течение длительного периода времени.
Кроме того, в качестве лекарственного средства может быть использовано сочетание одного или более дополнительных противоретровирусных соединений и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение формулы (I) и (b) одно или более дополнительных противоретровирусных соединений в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении против ВИЧ. В едином препарате могут быть объединены различные препараты вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие противоретровирусные соединения могут представлять собой такие известные противоретровирусные соединения, как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (декстрансульфат), фоскарнет натрий (тринатрий фосфонформиат); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'-дезокситимидин, AZT), диданозин (2',3'-дидезоксиинозин; ddI), залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) или ламивудин (2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин, 3TC), ставудин (2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидин, d4T), абакавир и т.п.; такие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, как невипарин (11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6H-дипиридо-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]диазепин-6-он), эфавиренц, делавирдин, TMC-120, TMC-125 и т.п.; фосфонатные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.; соединения типа TIBO (тетрагидроимидазо-[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1H)-он и тион), например (S)-8-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-2(1H)-тион; соединения типа α-APA (α-анилинофенилацетамид), например α-[(2-нитрофенил)амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и т.п.; такие ингибиторы трансактивирующих белков, как ингибиторы TAT, наприме RO-5-3335, или ингибиторы REV и т.п.; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритонавир, сакинавир, лопинавир (ABT-378), нелфинавир, ампренавир, TMC-126, BMS-232632, VX-175 и т.п.; ингибиторы слияния, например T-20, T-1249 и т.п.; антагонисты рецептора CXCR4, например AMD-3100 и т.п.; ингибиторы вирусной интегразы; нуклеотидподобные ингибиторы обратной транскриптазы, например тенофовир и т.п.; ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, например гидроксимочевина и т.п.
За счет введения соединений в соответствии с настоящим изобретением с другими противовирусными агентами, которые воздействуют на различные события в вирусном жизненном цикле, может быть усилен терапевтический эффект данных соединений. Комбинированные терапии, как описано выше, проявляют синергичное действие в ингибировании репликации ВИЧ, поскольку все компоненты сочетания действуют на различные области репликации ВИЧ. Применение таких сочетаний может уменьшить дозировку данного обычного противоретровирусного агента, необходимого для требуемого терапевтического или профилактического действия средства по сравнению с тем случаем, когда данный агент был введен в виде монотерапии. Данные сочетания могут уменьшить или устранить побочные эффекты обычной единичной противоретровирусной терапии, не препятствуя противовирусной активности агентов. Данные сочетания уменьшают потенциал резистентности к терапиям с единичным агентом, сводя к минимуму любую сопряженную токсичность. Данные сочетания также могут увеличить эффективность обычного агента без увеличения сопряженной токсичности.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть введены в сочетании с иммуномодулирующими агентами, например левамизолом, бропиримином, античеловеческим антителом альфа-интерферона, альфа-интерфероном, интерлейкином-2, метионинэнкефалином, диэтилдитиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налтрексоном и т.п.; антибиотиками, например изотионатом пентамидина и т.п.; холинергическими агентами, например такрином, ривастигмином, донепезилом, галантамином и т.п.; блокаторами канала NMDA, например мемантином, для предотвращения или борьбы с инфекцией и заболеваниями или симптомами заболеваний, связанных с такими ВИЧ-инфекциями, как СПИД и ARC, например деменция. Соединение формулы (I) также может быть объединено с другим соединением формулы (I).
Несмотря на то, что настоящее изобретение сосредотачивается на применении настоящих соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекций, настоящие соединения также могут быть использованы в качестве ингибиторов для других вирусов, которые зависят от схожих обратных транскриптаз для необходимых событий в их жизненном цикле.
Следующие примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения.
Примеры
Далее, "ДМСО" определено как диметилсульфоксид, "ТФА" определено как трифторуксусная кислота, "ДМФА" определено как N,N-диметилформамид и "ТГФ" определено как тетрагидрофуран.
A. Получение промежуточных соединений
2
Пример A1: Получение промежуточного соединения
1
2
2
3
3
2
2
3
К промежуточному соединению  (0,0327 моль), получение которого описано в WO-03/016306, в CHCN (100 мл) добавляли по частям N-бромсукцинимид (0,0393 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывали, промывали CHCN и сушили с получением 10,08 г требуемого конечного продукта. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: CHCl 100; 35-70 мкм). Собирали чистые фракции, растворитель выпаривали и остаток кристаллизовали из CHCN. Выход: 2,4 г промежуточного соединения . Собирали две данные фракции. Полный выход: 12,48 г промежуточного соединения  (86%, точка плавления: >250°C).
3
Пример A2: Получение промежуточного соединения
1
3
3
3
К промежуточному соединению  (0,000273 моль) в CHCN (5 мл) добавляли по частям N-хлорсукцинимид (0,000327 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывали, промывали CHCN и сушили. Выход: 0,065 г промежуточного соединения  (59%, точка плавления: >250°C).
4
Пример A3: Получение промежуточного соединения
1
4
3
Использовали процедуру, аналогичную процедуре примера A1, начинающуюся с аналога промежуточного соединения  (0,000128 моль) с 2-фтор-6-хлором и N-бромсукцинимида (0,000154 моль) в CHCN (5 мл); выход: 0,037 г промежуточного соединения  (62%, точка плавления: 236°C).
5
Пример A4: Получение промежуточного соединения
1
5
3
2
2
3
3
К суспензии промежуточного соединения  (0,0273 моль) в EtOH (180 мл) добавляли суспензию CaCO (1,64 г) в воде (30 мл). Добавляли по каплям хлорид йода (ICl) в CHCl (1 н.) (22,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем охлаждали до 0°C и фильтровали. Фильтрат сушили в вакууме, затем поглощали EtOH (180 мл), фильтровали, промывали EtOH и CHCN и сушили. Выход: 8,5 г. Часть фильтрата выпаривали. Остаток кристаллизовали из горячего CHCN. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 1,54 г промежуточного соединения  (полный выход 78%).
6
7
8
Пример A5: Получение промежуточных соединений ,  и
2
3
2
2
2
2
6
Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,0516 моль) и 4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (0,0516 моль) перемешивали при 140°C в масляной бане в течение 45 минут, затем вливали в смесь воды и 10% KCO. Осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl 100; 35-70 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель, получая 6,0 г промежуточного соединения  (35%, точка плавления: >250°C).
7
Получение промежуточного соединения
6
7
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения  (0,0182 моль) и 4-цианоанилина (0,0182 моль) нагревали при объединении в течение 5 минут, затем вливали в смесь воды и 10% KCO. Добавляли CHCl и малое количество MeOH и осадок отфильтровывали и сушили осадок. Выход: 7,4 г промежуточного соединения  (95%, точка плавления: >250°C)
8
Получение промежуточного соединения
7
8
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения  (0,0180 моль) и дигидрата хлорида олова(II) (0,125 моль) в этаноле (100 мл) перемешивали при 700°C в течение ночи, затем вливали в смесь воды и 10% KCO. Осадок отфильтровывали на целите. Удаляли фильтрат и осадок промывали CHCl и ТГФ. Выпаривали растворитель. Выход: 6,0 г промежуточного соединения  (87%, точка плавления: >250°C).
Пример A6
Получение 2-фтор-6-хлорфенильных аналогов промежуточных соединений 6, 7 и 8
2
3
2
2
2
2
9
Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (0,0153 моль) и 4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламина (0,0153 моль) нагревали при объединении в течение 5 минут, затем вливали в смесь воды и 10% KCO и экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl 100; 35-70 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 1,9 г 2-хлор-4-[4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламино]-5-нитропиримидина, промежуточного соединения  (35%, точка плавления: 217°C).
9
10
2
3
2
2
Cмесь промежуточного соединения  (0,000424 моль) и 4-цианоанилина (0,000424 моль) нагревали при объединении в течение 5 минут, затем вливали в смесь воды и 10% KCO. Добавляли CHCl и малое количество MeOH и осадок фильтровали и сушили. Выход: 1,34 г 4-[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламино]-5-нитропиримидин]амино]бензонитрила, промежуточного соединения  (73%, точка плавления: >250°C)
10
11
2
3
2
2
Смесь промежуточного соединения  (0,00306 моль) и дигидрата хлорида олова(II) (0,0214 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи, затем вливали в смесь воды и 10% KCO. Осадок отфильтровывали на целите. Удаляли фильтрат и осадок промывали CHCl и ТГФ. Выпаривали растворитель. Выход: 1,1 г 4-[4-[4-(2-цианоэтенил)-2-фтор-6-хлорфениламино]-5-аминопиримидин]амино]бензонитрила, промежуточного соединения  (89%, точка плавления: >250°C).
12
Пример A7: Получение промежуточного соединения
2
12
12
12
2
2
2
2
Смесь промежуточного соединения  (0,0247 моль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,00494 моль) и триэтиламина (0,107 моль) в этаноле (100 мл) перемешивали при 100°C в течение 72 часов при давлении 15 бар монооксида углерода. Смесь вливали в воду. Осадок отфильтровывали, получая 6 г промежуточного соединения . Фильтрат экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 99,5/0,5; 15-40 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель, получая 1,9 г промежуточного соединения . Две части промежуточного соединения  объединяли, что давало полный выход 7,9 г (73%, точка плавления: >250°C).
1
Пример B1: Получение соединения
8
1
2
3
2
2
2
2
К промежуточному соединению  (0,00524 моль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (0,00157 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°C в течение 50 минут. После охлаждения смесь вливали в воду, добавляли 10% KCO и смесь экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl 100; 35-70 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель, получая 0,145 г (64%, точка плавления: 163°C) соединения .
2
Пример B2: Соединение
2
2
2
2
К раствору тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0449 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане добавляли промежуточное соединение  (0,449 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли раствор 1,3-пропандиолового циклического эфира пиридин-3-бороновой кислоты (0,135 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 95°C в течение 20 часов и затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали концентрированным раствором соли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl/MeOH 98/2; 10 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель, получая 0,130 г (65%, точка плавления: 238°C) соединения .
3
22
Пример B3: Соединения  и
3
3
22
2
2
К раствору соединения  (0,347 ммоль) в ТГФ (50 мл) и метаноле (30 мл) добавляли 10% палладий на активированном угле (0,069 ммоль) в аргоне. Соединение  получали в соответствии с процедурами примера B2, начиная с 1,3-пропандиолового циклического эфира фуран-2-илбороновой кислоты. Данную смесь вносили в прибор для гидрогенизации под давлением водорода (3 бара) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем смесь отфильтровывали на целите, промывали ТГФ и выпаривали растворитель. Остаток поглощали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Затем его сушили над сульфатом магния, фильтровали, выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюэнт: CHCl/AcOEt 90/10; 35-70 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 0,149 г (98%, точка плавления: 211-212°C) соединения .
Пример B4
11
4
2
3
2
2
2
2
К промежуточному соединению  (0,000246 моль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (0,000739 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°C в течение 50 минут. После охлаждения смесь выливали в воду, добавляли 10% KCO и смесь экстрагировали CHCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюэнт: CHCl/MeOH 99/1; 35-70 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 0,050 г (45%, точка плавления: 211°C) соединения .
Пример B5
12
5
2
2
4
3
Смесь промежуточного соединения  (0,00057 моль), 2-пиридиламидоксима (0,00171 моль), 60% гидрида натрия (0,00285 моль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем смесь вносили в микроволновый (МВТ) прибор и облучали при 300 Вт в течение 15 минут (T=142°C). Смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюэнт: CHCl/MeOH 99/1; 10 мкм, затем элюэнт: MeOH/NHHCO 0,5%/ТГФ: 45/35/20; Hyperprep HS-C18 8μm). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 0,021 г (7%, точка плавления: >250°C) соединения .
Пример B6
5
6
2
2
2
2
3
2
2
2
4
2
2
3
4
Смесь промежуточного соединения  (0,002 моль), PdCl(dppf) (0,0004 моль), бис(пинаколато)дибора (0,0024 моль) и AcOK (0,006 моль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 85°C в течение 18 часов в потоке N. Добавляли смесь 4-амино-3-бромпиридина (0,004 моль), PdCl(dppf) (0,0004 моль) и 2 н. KCO (0,01 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали при 85°C в течение 3 дней. Добавляли HO. Смесь дважды экстрагировали CHCl/ТГФ. Органический слой промывали насыщенным NaCl, сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на кромасиле (элюент: CHCl/CHOH/NHOH от 98/2/0,2 до 90/10/0,1; 5 мкм). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель. Выход: 0,075 г (8%) (точка плавления: 188°C) соединения  (структура: смотрите таблицу).
В таблице 1 приведен список соединений, полученных в соответствии с одним из приведенных выше примеров (Пример №).
<img file="00000045.tif" he="42" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
Номер соединения
Пример
R<sup>4</sup>
R<sup>4a</sup>
R<sup>5</sup>
Физические данные и стереохимия
1
В1
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000046.tif" he="10" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)163°С
2
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000047.tif" he="12" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)238°С
3
В3
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000048.tif" he="10" wi="11" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
4
В4
F
Cl
<img file="00000049.tif" he="10" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
211°С
5
В5
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000050.tif" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
>250°С
6
В6
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000051.tif" he="13" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)188°С
7
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000052.tif" he="10" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)226°С
8
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000053.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
9
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000054.tif" he="10" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)250°С
10
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000055.tif" he="11" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)245°С
11
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000056.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)235°С
12
В2
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000057.tif" he="11" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
13
В5
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000058.tif" he="24" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е/Z:40/60)>250°С
14
В5
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000059.tif" he="24" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
15
В5
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000060.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
16
В5
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000061.tif" he="11" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
17
В5
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000062.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
18
В6
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000063.tif" he="10" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
19
В6
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000064.tif" he="16" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)156°С
20
В6
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000065.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
(Е)>250°С
21
В6
СН<sub>3</sub>
СН<sub>3</sub>
<img file="00000066.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
>250°С
В таблице 2 приведен список соединений, полученных в соответствии с одним из приведенных выше примеров (Пример №).
<img file="00000067.tif" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
Номер соединения
Пример
R<sup>4</sup>
R<sup>4a</sup>
R<sup>5</sup>
Физические данные и стереохимия
22
B3
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
<img file="00000068.tif" he="11" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
211-212°C
Примеры препаратов
Капсулы
Соединение формулы (I) растворяют в таком органическом растворителе, как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно в смеси этанола и метиленхлорида. Такие полимеры, как сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (PVP-VA) или гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), обычно 5 мПа·с, растворяют в таких органических растворителях, как этанол, метанол, метиленхлорид. Полимер растворяют предпочтительно в этаноле. Полимер и растворы соединения смешивают и затем сушат распылением. Соотношение соединения/полимера выбирают от 1/1 до 1/6. Промежуточные диапазоны могут составлять 1/1,5 и 1/3. Подходящее соотношение может равняться 1/6. Затем высушенным распылением порошком, твердой дисперсией заполняют капсулы для введения. Порция лекарственного средства в одной капсуле находится между 50 и 100 мг в зависимости от размера используемой капсулы.
Таблетки с пленочным покрытием
Получение ядра таблетки
Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и после этого увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в приблизительно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем в нее добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Все компоненты тщательно смешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Плавят 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют в формующее устройство и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии и все компоненты гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Противовирусный спектр
Из-за увеличивающейся частоты возникновения резистентных к препаратам штаммов ВИЧ настоящие соединения были протестированы на эффективность против клинически изолированных штаммов ВИЧ, несущих несколько мутаций. Данные мутации связаны с резистентностью к ингибиторам обратной транскриптазы и приводят к появлению вирусов, проявляющих различные степени фенотипической кросс-резистентности к таким коммерчески доступным в настоящее время препаратам, как, например, AZT и делавирдин.
50
50
Противовирусную активность соединения в соответствии с настоящим изобретением оценивали в присутствии ВИЧ дикого типа и мутантов ВИЧ, несущих мутации в гене обратной транскриптазы. Активность соединений оценивали с применением клеточного анализа и остаточную активность выражали в значениях pEC. В колонках IIIB и A-G в таблице перечислены значения pEC по отношению к различным штаммам IIIB, A-G.
Штамм IIIB представляет собой штамм ВИЧ-LAI дикого типа.
Штамм A содержит мутацию Y181C в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм B содержит мутацию K103N в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм C содержит мутацию L100I в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм D содержит мутацию Y188L в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм E содержит мутации L100I и K103N в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм F содержит мутации K103N и Y181C в обратной транскриптазе ВИЧ.
Штамм G содержит мутации L100I, K103N, Y181C, V179I, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I и A327A/V в обратной транскриптазе ВИЧ.
<b>Номер соединения</b>
<b>IIIB</b>
<b>A</b>
<b>B</b>
<b>C</b>
<b>D</b>
<b>E</b>
<b>F</b>
<b>G</b>
1
9
8
9,1
9
8,2
8,4
8,1
5,8
2
9,2
8,3
9,2
8,7
8,4
7,9
7,5
5,1
3
9,2
8,5
9,1
9,2
8,6
8,5
8,4
6,2
4
9
8,3
9
9,1
7,9
8,5
8,5
5,6
6
8,0
6,9
-
-
-
6,3
6,3
5,3
7
8,9
8,1
8,6
8,7
8,1
8,1
8
5,6
8
7,8
7,2
8
8,1
7,1
7,3
7,3
4,6
9
9,2
8,5
9,1
9,2
8,5
8,8
8,6
5,9
10
8,5
7,7
8,5
8,4
7,7
7,7
7,7
4,6
11
8,1
6,7
7,5
6,5
6,1
-
6,5
4,6
12
8,9
7,9
8,6
8,1
7,7
7,6
7,8
4,6
13
7,8
7,1
7,7
7,8
7
7
7
4,6
14
8,3
7,1
7,8
7,3
6,7
7
6,9
5,3
15
7,6
6,9
-
6,7
6,2
4,6
6,6
4,6
16
8,3
7,8
-
8,4
7,8
7,7
8,0
5,5
17
7,0
6,3
-
6,0
5,7
5,0
5,9
4,6
18
8,0
7,7
-
-
-
7,7
7,3
6,1
19
8,4
8,1
-
-
-
8,3
7,8
6,2
20
8,7
7,9
-
-
-
7,1
7,0
4,9
21
7,5
6,9
-
-
-
6,2
6,3
5,6