СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛ-N,N-БИС[ω-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)АЛКАДИИН-1-ИЛ]АМИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ
METHOD OF PRODUCING N-ALKYL-N,N-BIS[Ω-(PIPERIDIN-1-YL)ALKADIIN-1-YL]AMINES EXHIBITING FUNGICIDAL ACTIVITY

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов общей формулы (1).
Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве прекурсоров для тонкого органического синтеза [Haraburda Е.,  Roglans А., Pla-Quintana A. Org. Lett, 2015, 17, 2882; Jin P.-Yu., Jin P., Ruan Yi-A., Ju Yo., Zhao Yu-F. Synlett, 2007,19, 3003; Shibata Т., Uchiyama Т., Endo K. Org. Lett, 2009,11, 3906].
Известен способ (Jin P.-Yu., Jin P., Ruan Yi-A., Ju Yo., Zhao Yu-F. Synthesis of Some Novel 1,2,3-Triazole-Fused Oligonucleoside and Oligosacharide Analogues. Synlett, 2007, 19, 3003-3006) получения тетрапропаргиламина (2) с выходом 80% реакцией α,ω-диаминов (в смеси с KOH и ацетонитрилом) с 80%-ным пропаргилбромидом в толуоле в течение 6 ч.
Известным способом не могут быть получены N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).
2+
2+
Известен способ [Shi W.-J., Liu Ji.-Yo., Ng D. К. P. A highly selective colorimetric and fluorescent probe for Cu and Hg ions based on a distyryl BODIPY with two bis(l,2,3-triazole)amino receptors. Chem. Asian. J., 2012, 7, 196-200] получения тетрапропаргиламина (3) реакцией BODIPY с 4-(дипропаргиламин)бензальдегидом с выходом 39%.
Известным способом не могут быть получены N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов общей формулы (1).
2
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N-алкилзамещенных 1,5,3-диоксазепанов общей формулы RN(CHOCH), где R=н-Bu, изо-Pr с α,ω-диацетиленами в присутствии катализатора CuCl, взятых в мольном соотношении N-алкилзамещенный 1,5,3-диоксазепан : α,ω-диацетилен : CuCl = 1:2:0.05, в атмосфере аргона при температуре 80°С и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя в течение 6 ч с последующим добавлением к реакционной массе параформа, пиперидина и CuCl, взятых в мольном соотношении параформ : пиперидин : CuCl = 2:2(0.03-0.07), предпочтительно 2:2:0.05, и перемешиванием 6 ч при температуре 80°С.
Выход N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]аминов составляет 23-42%. Реакция проходит по схеме:
2
2
2
2
4
N-Алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1) образуются только лишь с участием N-алкилзамещенных 1,5,3-диоксазепанов, α,ω-диацетиленов, пиперидина и формальдегида, взятых в стехиометрических количествах под действием катализатора CuCl (5 мол. % на первой и 3-7 мол. % на второй стадии). При другом соотношении исходных реагентов или в присутствии другого Cu-содержащего катализатора (CuCl, CuBr, CuBr, CuCl⋅2НО, CuI, CuSO) снижается выход целевых продуктов (1). Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl больше 7 мол. % по отношению к N-алкилзамещенному 1,5,3-диоксазепану на второй стадии не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl менее 3 мол. % на второй стадии снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°С. При температуре выше 80°С (например, 100°С) увеличиваются энергозатраты, при температуре ниже 80°С (например, 60°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа:
Известные способы не позволяют получать индивидуальные N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N-алкилзамещенные 1,5,3-диоксазепаны, α,ω-диацетилены, параформ и пиперидин. Предлагаемый способ позволяет получать N-алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины общей формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами:
Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.159 гр (1 ммоль) 3-(н-бутил)-1,5,3-диоксазепана в 3 мл толуола, 0.297 мл 1,7-октадиина (2 ммоль), 0.005 г CuCl (0.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 6 ч, затем в атмосфере аргона добавляют 0.06 г параформа (2 ммоль), 0.19 мл пиперидина (2 ммоль) и 0.005 г CuCl (0.05 ммоль), перемешивают при температуре 80°С в течение 6 ч, колоночной хроматографией выделяют 0.196 г (39%) N-(н-бутил)-10-(пиперидин-1-ил)-N-[10-(пиперидин-1-ил)дека-2,8-диин-1-ил]дека-2,8-диин-1-амин (1а).
Другие примеры, подтверждающие способ с использованием 1,6-гептадиина, 1,7-октадиина и 3-(изо-пропил)-1,5,3-диоксазепана, приведены в табл. 1.
*
*
1
13
3
C
Все опыты проводили в атмосфере аргона при температуре 80°С в течение 12 ч в среде толуола, т.к. в нем хорошо растворяются исходные и целевые продукты. Физико-химические характеристики соединений 1а-1в: (Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 400.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDC1 (δ 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры (MALDI-TOF) соединений регистрировали на спектрометре MALDI-TOF Autoflex III (Bruker, Germany). Масс-спектры ХИАД (APCI) соединений получены на жидкостном хромато-масс-спектрометре LCMS-2010 EV (Shimadzu).)
N-Бутил-10-(пиперидин-1-ил)-N-[10-(пиперидин-1-ил)дека-2,8-диин-1-ил]дека-2,8-диин-1-амин (1а).
f
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
34
54
3
отн
-1
1
3
3
13
+
+
Н
H
Н
H
Н
H
H
H
H
H
H
C
С
C
C
C
C
C
H
C
C
Коричневое масло, выход: 0.196 г (39%); R=0.4 (EtO-CHCl-(CH)CO, 1:1:1). ИК-спектр, ν, см (пленка): 1115, 1203, 1324, 1443, 1443, 1454, 2234, 2858, 2932. Спектр ЯМР Н (500 МГц, CDCl), δ, м. д. (J, Гц): 0.83 (3Н, т, J=7.2, СН); 1.25 (2Н, кв, J=7.2, ССН); 1.30-1.36 (6Н, м, N(CHCH)C, ССНСН); 1.52 (16Н, уш с, N(CHC)CH, С≡ССН(С)СНС≡С); 2.13 (8Н, с, 2NCHC≡CC(СН)CC≡C), 2.38 (10Н, уш. с, NC(CH)(СН), 2N(CCH)CH); 3.26 (4Н, с N(CC≡C-)). Спектр ЯМР С (125 МГц, CDCl), δ, м. д.: 13.9 (СН); 18.2 (CC≡CCH-Ar, NCHC=CH); 20.5 (СНН); 24.9 (N(CHCH)H); 25.8 (N(CHH)CH); 27.8, 27.9 (C≡C-CH(H)CHC≡CH); 29.5 (CHCHH); 42.4 (N(HC≡C-)); 47.9 (NCC≡C), 52.5 (CH(CH)HN); 53.2 (N(HCH)CH); 75.2 (C≡C); 75.4 (C≡С); 84.4 (C≡С); 87.6 (C≡С). Масс-спектр (MALDI-TOF) найдено, m/z: 504.3535 [M+H]. CHN. Вычислено, m/z: 504.4318. Масс-спектр (APCI), m/z (I, %): 504 [M+H](100).
N-Бутил-11-(пиперидин-1-ил)-N-[11-(пиперидин-1-ил)ундека-2,9-диин-1-ил]ундека-2,9-диин-1-амин (1б).
f
6
6
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
36
57
3
36
57
3
-1
1
13
+
+
+
H
H
H
Н
Н
H
H
H
H
H
H
H
H
С
C
С
C
C
С
C
С
C
C
C
C
C
C
C
C
Коричневое масло, выход: 0.223 мг (42%); R=0.68 (СН-(СН)СО-i-PrOH, 2:1:0.5). ИК-спектр, ν, см (пленка): 993, 1104, 1116, 1179, 1325, 1340, 1366, 1453, 2257, 2857, 2932. Спектр ЯМР Н (500 МГц, CDCl), δ, м. д. (J, Гц): 0.88-0.91 (3Н, м, СН); 1.28-1.37 (2Н, м, CCH); 1.38-1.55 (18Н, м, 2N(CHC)C, ССНСН, C≡С(СН)С(СН)C≡С); 1.56-1.65 (8Н, м, С≡CCHCCHCCHC≡С); 2.15-2.20 (8Н, уш с, С≡CC(CH)CC≡С); 2.20-2.25 (2Н, м, NC(CH)CH); 2.40-2.50 (8Н, м, 2(N(CCH)CH); 3.17-3.20 (4Н, м, 2NCC≡С); 3.34 (4Н, с, NCC≡C). Спектр ЯМР С (125 МГц, CDCl), δ, м. д.: 14.0 (СН); 18.6, 19.1 (C≡СН(СН)HC≡С); 20.6 (СНН); 24.0 (N(CHCH)H); 25.8 (N(CHH)CH); 27.8, 28.0, 28.4 (C≡С-СН(Н)HC≡СН); 29.6 (СНСНН); 42.5 (N(HC≡C-)); 48.0 (2NHC≡C); 52.6 (CH(CH)HN); 53.3 (N(HCH)CH); 75.1 (NCH≡C), 75.3 (C≡CH); 84.7 (NCHC≡); 84.9 (≡CCH). Масс-спектр (MALDI-TOF) найдено, m/z: 554.4797 [M+Na]. CHNNa. Вычислено, m/z: 554.4450. Найдено, m/z: 570.4558 [M+K]. CHNK. Вычислено, m/z: 570.4190. Масс-спектр (APCI), m/z: 532 [M+H](100).
N-Изопропил-(9-пиперидин-1-ил)-N-[9-(пиперидин-1-ил)нона-2,7-диин-1-ил]нона-2,7-диин-1-амин (1в).
f
2
3
2
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
31
46
3
-1
1
3
3
3
13
+
Н
H
H
H
Н
Н
H
Н
H
H
С
С
С
C
C
С
C
C
C
C
C
C
C
C
Желтое масло, выход: 0.115 мг (25%); R=0.35 (EtO-(СН)СО-CHCl, 1:1:1). ИК-спектр, ν, см (пленка): 993, 1038, 1104, 1068, 1104, 1168, 1251, 1310, 1325, 1365, 1439, 1451, 1466, 2257, 2854, 2931. Спектр ЯМР H (500 МГц, CDCl), δ, м. д. (J, Гц): 1.11 (6Н, д, J=6.5, С); 1.44 (4Н, уш с, 2N(CHCH)C); 1-64 (8Н, т, J=5.8, N(CHC)CH); 1.69-1.73 (4Н, м, С≡CCHCCHC≡С); 2.30-2.34 (8Н, м, C≡СССНСС≡C); 2.50 (8Н, уш с, N(CCH)CH); 2.89 (1H, пент, J=6.5, СН(С)); 3.24 (4Н, с, 2NCC≡C), 3.47 (4Н, с, N(CC≡C-)). Спектр ЯМР С (125 МГц, CDCl), δ, м. д.: 18.0, 18.1 (НСНН); 20.3 (Н); 23.9 (N(CHCH)H); 25.8 (N(CHH)CH); 28.1 (СННСН); 39.5 (N(HC≡C-)); 48.0 (2NHC≡C); 50.9 (HN); 53.3 (N(HCH)CH); 75.6 (C≡CHN(CHCH)CH); 76.5 (NCH≡C); 83.6 (NCHC≡); 84.3 (=CCHN(CHCH)CH). Масс-спектр (MALDI-TOF) найдено, m/z: 460.4028 [M-H]. CHN. Вычислено, m/z: 460.3692.
Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum, которые вызывают корневые гнили зерновых культур. Кроме того, в тест-систему включен Rhizoctonia solani - фитопатогенный гриб, возбудитель бурой и сухой гнили (ризоктониоза), поражающий более 230 видов сельскохозяйственных растений (картофель, томат, капуста, редис, свекла, фасоль, чечевица, люцерна, лен и др.) (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова Думка, 1988, 552 с.).
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.). Для испытания использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия ДМФА на развитие микроскопических грибов. Результаты испытаний приведены в таблице 2. Соединения испытаны в концентрации 5% (0.025 г вещества в 5 мл ДМФА). Контролем служило развитие тест-культур на картофельно-глюкозной среде без внесения веществ.
N-Алкил-N,N-бис[ω-(пиперидин-1-ил)алкадиин-1-ил]амины (1) в изученной концентрации проявили фунгицидную активность по отношению Bipolaris sorokiniana. Соединения la и 1в проявили фунгицидную активность по отношению к Rhizoctonia solani, отмечена фунгистатическая активность к Fusarium oxysporum, выражающаяся в подавлении развития воздушного мицелия и спорообразования в зоне действия соединений. Максимальной активностью обладало вещество 1а.