1'-АРИЛ-1-БЕНЗИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-ТРИОНЫ И 1,1'-ДИАРИЛ-4'-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-3'-ЦИННАМОИЛ-6,7-ДИГИДРОСПИРО[ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛ]-2,4,5'(1Н,1',5Н)-ТРИОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
1'-ARYL-1-BENZYL-4'-HYDROXY-6,6-DIMETHYL-3'-CINNAMOYL-6,7-DIHYDROSPIRO[INDOLE-3,2'-PYRROLE]-2,4,5'(1H,1'H,5H)-TRIONES AND 1,1'-DIARYL-4'-HYDROXY-6,6-DIMETHYL-3'-CINNAMOYL-6,7-DIHYDROSPIRO[INDOLE-3,2'-PYRROLE]-2,4,5'(1H,1',5H)-TRIONES, EXHIBITING ANALGESIC ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[индол-3,2'-пирролов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемых взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с N-замещенными 3-амино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами в абсолютном бензоле (Банникова Ю.Н., Масливец А.Н., Алиев З.Г. // ЖОрХ, 2004, т. 40, Вып.12, с.1840-1845):
1
2
l
2
1
2
l
2
6
5
6
4
2
6
4
6
5
2
6
5
6
11
6
5
6
4
2
2
6
5
6
4
6
5
6
11
I, Ar=СН, Ar=CHNO-4 (a), Ar=CHCl-4, Ar=CH (б); II, R=СНСН (а), СН-с (б); III, Ar=СН, Ar=CHNO-4, R=СНСН (а), Ar=CHCl-4, Ar=СН СН-с (б).
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[идол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов (Ia, б) с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIa-д) по схеме:
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
6
4
I, Ar=СНМе-4 (а), CHOMe-4 (б); II, R=Ph (а), СНМе-4 (б), CHOMe-4 (в), CHBr-4 (г), Bn (д); III, Ar=СНМе-4, R=Ph (а), СНМе-4 (б), CHOMe-4 (в); Ar=CHOMe-4, R=Ph (г), СНМе-4 (д), CHOMe-4 (е), CHBr-4 (ж), Bn (з).
Процесс ведут путем кипячения раствора реагентов в среде абсолютного толуола в течение 15-20 мин.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 4'-Гидрокси-6,6-диметил-1'-(4-метоксифенил)-1-(4-метилфенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1Н',5Н)-трион (IIIд).
36
32
2
6
К раствору 1.0 ммоль соединения (16) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль енамина (116), кипятили 20 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 81%, т.пл. 258-259°С (толуол). Соединение (IIIд) CHNO.
Найдено, %: С 73.46; Н 5.50; N 4.82.
Вычислено, %: С 73.45; Н 5.48; N 4.76.
Соединение (IIIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
-1
-1
-1
В ИК-спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3174 см, лактамных карбонильных групп индолонового и пирролонового фрагментов при 1757 и 1727 см соответственно, кетонных карбонильных групп циклогексенонового фрагмента и циннамоильного заместителя при 1661 и 1645 см соответственно.
6
2
3
В спектре ПМР соединения (IIIд), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют два синглета протонов двух неэквивалентных метальных групп при 0.57 и 0.92 м.д., четыре дублета протонов метиленовых групп с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) Jнн 16-18 Гц в области 1.98-2.33 м.д. и дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя с КССВ характерной для транс-замещенных алкенов Jнн 16.2 Гц при 7.62 и 7.70 м.д., а также уширенный сигнал протона енольной гидроксильной группы при 13.08 м.д.
Пример 2. 4'-Гидрокси-6,6-диметил-1,1'-ди(4-метоксифенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1Н',5Н)-трион (IIIe).
36
32
2
7
К раствору 1.0 ммоль соединения (16) в 15 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль енамина (IIв), кипятили 20 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 78%, т.пл. 237-238°С (толуол). Соединение (IIIе) CHNO.
Найдено, %: С 71.54; Н 5.28; N 4.64.
Вычислено, %: С 71.51; Н 5.33; N 4.63.
Соединение (IIIe) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).
-1
-1
-1
В ИК-спектре соединения (IIIe), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3243 см, лактамных карбонильных групп индолонового и пирролонового фрагментов при 1755 и 1721 см соответственно, кетонных карбонильных групп циклогексенонового фрагмента и циннамоильного заместителя при 1667 и 1642 см соответственно.
6
2
3
В спектре ПМР соединения (IIIe), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют два синглета протонов двух неэквивалентных метальных групп при 0.57 и 0.92 м.д., четыре дублета протонов метиленовых групп с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) Jнн 16-18 Гц в области 1.98-2.32 м.д. и дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя с КССВ характерной для транс-замещеннък алкенов Jнн 15.7 Гц при 7.64 и 7.71 м.д., а также уширенный сигнал протона енольной гидроксильной группы при 13.26 м.д.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1'-арил-1-бензил- и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы (IIIа-з) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Пример 3. Фармакологическое исследование 1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-1'-(4-метоксифенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-триона (IIIз) и 1-арил-4'-гидрокси-6,6-диметил-1'-(4-метоксифенил)-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов (IIIд-ж) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (IIIд-з) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIд-з) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Таблица.
Анальгетическая активность соединений (IIIд-з).
№ соединения
Доза, мг/кг
Время оборонительного рефлекса через 2 часа, (сек)
Контроль 2% крахм. слизь
50
n=10
10,20±0,37
Метамизол натрия
93 (ЕД<sub>50</sub>)
16,33±3,02
p<0,1
IIIд
50
19,82±2,20
р<0,05
IIIе
50
19,10±0,94
р<0,05
IIIж
50
19,10±1,64
р<0,05
IIIз
50
21,00±3,26
р<0,05