Сахарный диабет и гипотиреоз. Аспекты коморбидности

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Сахарный диабет и гипотиреоз. Аспекты коморбидности

И.И. Дубинина, С.В. Берстнева

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

В обзоре представлены современные данные исследований отечественных и зарубежных авторов по проблеме сочетанной эндокринной патологии - сахарный диабет и первичный гипотиреоз. В большинстве публикаций отмечается, что гипотиреоз, как манифестный, так и субклинический, оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного, липидного обмена, функцию эндотелия, течение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом и способствует более раннему развитию и про-грессированию микро- и макроваскулярных осложнений.

Ключевые слова:

сахарный диабет, первичный гипотиреоз, коморбидность

Diabetes mellitus and primary hypothyroidism. Comorbidity aspects

I.I. Dubinina, 5.K Berstneva

Ryazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov

The review presents modern data publications of domestic and foreign authors on the problem of combined endocrine pathology - diabetes mellitus and primary hypothyroidism. In most studies, it is noted that hypothyroidism, both overt and subclinical, has an additional negative impact on carbohydrate and lipid metabolism, endothelial function, flow of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus and contributes to early development of micro- and macrovascular complications.

Keywords:

diabetes

mellitus, primary

hypothyroidism,

comorbidity

Сахарный диабет (СД) - актуальная проблема современности в связи с высокой распространенностью, ростом заболеваемости и развитием микро- и макро-васкулярных осложнений. По прогнозам Международной диабетической ассоциации, к 2035 г. число больных СД в мире увеличится на 55% и достигнет 592 млн. Официальный показатель распространенности СД в Российской Федерации на 01.01.2015 - 4094 млн больных, что составляет 2,8% населения [1].

Наряду с СД заболевания щитовидной железы имеют высокую распространенность и тенденцию к росту. По данным различных эпидемиологических исследований общая частота манифестного гипотиреоза варьирует от 0,8 до 10%, субклинического - от 1 до 15% [2], зависит от пола, возраста, выше у представителей белой расы [3]. По данным Фре-мингемского исследования, среди лиц старше 60 лет уровень тиреотропного гормона (ТТГ) >10 мкМЕ/мл обнаружен у женщин в 5,9% случаев, у мужчин - в 2,3% [4].

Эпидемиология

Частота гипотиреоза у больных СД значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным разных авторов, от 6,9 до 35% [5, 6], субклинического - от 8,6 до 31,0% [7, 8]. В публикации Р. Wu (Калифорния) приведены следующие данные о частоте тиреоидной патологии: распространенность в общей популяции - 6,6%, у больных СД - 10,8%, в том числе: манифестный гипотиреоз - 36%, субклиниче-

ский гипотиреоз (СГ) - 51%, гипертиреоз - 13% [9]. В исследовании P. Perros наибольшая распространенность гипотиреоза выявлена у больных СД типа 1 женского пола, наименьшая - у мужчин с СД типа 2 [5].

Известна ассоциация СД типа 1 с аутоиммунным тирео-идитом (АИТ) как проявление аутоиммунного полиглан-дулярного синдрома. Показано, что риск развития АИТ в 3,5 раза выше у GADA-позитивных пациентов. Антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) обнаружены у 38% детей больных СД типа 1, у 8% выявлен гипотиреоз [10]. Показано, что у 25-30% беременных с СД типа 1 развивается послеродовой тиреоидит [11]. Некоторые клинические рекомендации предлагают всем пациентам с СД типа 1 проводить исследование уровня ТТГ и антител к щитовидной железе с последующим ежегодным определением ТТГ, особенно при повышении титра АТ-ТПО на предмет раннего выявления бессимптомных нарушений функции щитовидной железы.

Как и у пациентов с СД типа 1, так и при СД типа 2, распространенность первичного гипотиреоза выше у женщин: в исследовании L.A. Distiller гипотиреоз выявлен у 22,5% женщин и у 5,4% мужчин с СД типа 2, в среднем - 11,8%, причем выше у представителей белой расы [12].

Учитывая высокую распространенность данной сочетанной патологии, актуально изучение клинических, метаболических, иммунологических аспектов коморбидности, влияние гипотиреоза на формирование микро- и макрова-скулярных осложнений СД.

Углеводный обмен, инсулинорезистентность

Влияние тиреоидных гормонов на углеводный обмен неоднозначно. С одной стороны, они стимулируют глюконеоге-нез в печени, оказывая прямое действие на транскрипцию генов, и непрямое - на центральный механизм через симпатические волокна, иннервирующие гепатоциты. С другой стороны, Т4 и Т3 стимулируют инсулинозависимый транспорт глюкозы в мышечную и жировую ткань, воздействуя на компоненты клеточной мембраны и регулируя экспрессию генов, влияющих на транспорт глюкозы. В скелетных мышцах индукция транспортера ГЛЮТ-4 приводит к увеличению транспорта глюкозы в мышцы [13].

Содержание инсулина, С-пептида при сопутствующем гипотиреозе может быть нормальным, но чаще повышается, что связано с развитием инсулинорезистентности и повышением уровня свободных жирных кислот, с уменьшением активности ряда ферментов метаболизма глюкозы. Также было показано, что снижение экспрессии и активности дейодина-зы типа 2 ассоциировано с инсулинорезистентностью [14].

У больных гипотиреозом и СД типа 1 отмечено увеличение эпизодов гипогликемии, связанное с уменьшением продукции глюкозы печенью, деградации инсулина и снижением потребности в инсулине [9], причем частота гипогликемии уменьшалась на фоне заместительной терапии левотирокси-ном [15].

Что касается СД типа 2, в большинстве исследований, как in vitro, так и in vivo, в том числе с использованием эуглике-мического гиперинсулинемического клэмпа и расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA и Matsuda, показано снижение утилизации глюкозы в мышечной и жировой ткани при дефиците тиреоидных гормонов, обусловленное инсулинорезистентностью [16-21], но это подтверждается не всеми авторами [22]. Установлена отрицательная корреляция св.Т4 с уровнем инсулина и HOMA-IR [23]. Однако не во всех исследованиях выявлена корреляционная зависимость показателей углеводного обмена и параметров тиреоидного гормонального спектра [8], что требует дальнейшего изучения.

Метаболический синдром

Компоненты метаболического синдрома (МС), такие как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность, часто бывают и при гипотиреозе. Показано, что МС и абдоминальное ожирение чаще встречаются у пациентов с манифестным и субклиническим гипотиреозом. У лиц с метаболическим синдромом отмечен более высокий уровень ТТГ, в литературе приводятся данные о более частом развитии у них субклинического гипотиреоза [24]. Некоторые авторы считают субклинический гипотиреоз фактором риска МС [25].

Дислипидемия

Как известно, дислипидемия считается ведущим фактором развития атеросклероза и формирования диабетических макроангиопатий, а также одним из наиболее важ-

ных прогностических маркеров кардиоваскулярного риска у больных СД типа 2 [26]. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что дислипидемия играет ключевую роль и в патогенезе микрососудистых осложнений: персистирующая гиперлипидемия стимулирует оксидативный стресс в тканях сетчатки, периферической нервной системе и в почках, что приводит к увеличению проницаемости сосудов, эндотелиальной дисфункции [27]. Для пациентов с гипотиреозом в эпидемиологических и патологоанатомических исследованиях подтвержден повышенный риск развития атеросклероза, что может быть объяснено наличием атерогенной дислипидемии [3, 28]. По данным большинства исследователей, наблюдается повышение концентрации общего холестерина, три-глицеридов, ХС ЛПНП [29], что объясняется уменьшением скорости распада липидов вследствие снижения активности липопротеидлипазы и ухудшением экскреции ате-рогенных фракций липидов с желчью [30]. Установлена положительная корреляция уровня ТТГ с концентрацией общего холестерина, триглицеридов, св.Т4 - с ХС ЛПВП [23]. В исследовании A.M. Kanaya и соавт. выявлена ассоциация гипертиреотропинемии (>5,5 мкМЕ/мл) c гиперхолесте-ролемией, а ТТГ <0,35 мкМЕ/мл - со сниженным уровнем холестерина [3]. Однако существует мнение, что более выраженные атеросклеротические изменения обнаруживаются у больных гипотиреозом только при сопутствующей АГ, и в этом случае гипотиреоз рассматривается как фактор риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) [30].

Артериальная гипертензия

АГ является одним из самых значимых факторов риска развития и прогрессирования диабетических микро- и макроангиопатий. У больных СД частота АГ в 2 раза превышает общепопуляционные значения, составляя 10-30% у больных СД типа 1 и 60-80% при СД типа 2 [31]. Вопреки традиционным представлениям о том, что гипотиреоз сопровождается артериальной гипотензией, в 1990-х гг. P. Landerson впервые указал, что АГ при первичном гипотиреозе - распространенное явление и диагностируется у 15-28% больных. В настоящее время известно, что АГ при первичном гипотиреозе встречается в 23-67% случаев и носит преимущественно диастолический характер, что связано в основном с повышением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) (мукоидный отек, снижение эластичности сосудистой стенки), задержкой натрия и воды за счет избытка гликоза-миногликанов и вазопрессина в тканях, снижением эндоте-лийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и натрийуретического пептида, уменьшением прямого вазодилатирующего эффекта Т3 при недостатке тиреоидных гормонов. Большинством авторов отмечен низкорениновый характер АГ при гипотиреозе [30].

Эндотелиальная дисфункция

В последние годы в патогенезе развития поражения сердечно-сосудистой системы доминирующее место отво-

дят эндотелиальной дисфункции. В настоящее время эндо-телиальные клетки сосудов рассматриваются не только как барьерный, но и как мощный эндокринный орган, продуцирующий различные биологически активные вещества: сосудорасширяющие и сосудосуживающие, про- и анти-тромботические факторы, активаторы и ингибиторы фи-бринолиза, факторы роста и пролиферации и др. Показана роль дисфункции эндотелия (ДЭ) как патогенетического механизма и фактора риска развития атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. ДЭ играет ключевую роль и в патогенезе сосудистых осложнений СД. Метаболические нарушения -гипергликемия, инсулинорезистентность, увеличение свободных жирных кислот, оксидативный стресс, вызывают молекулярные изменения, приводящие к ДЭ и прогрессиро-ванию атеросклероза [27].

В настоящее время получены данные о нарушении функции эндотелия и на фоне гипотиреоза. Так, согласно публикации Л. Lekakis и соавт. [32], отмечено снижение ЭЗВД плечевой артерии не только у пациентов с ТТГ >10 мкМЕ/мл и от 4 до 10 мкМЕ/мл, но и с так называемым высоконормальным ТТГ (2,01-4,0 мкМЕ/мл) по сравнению с контрольной группой (0,4-2,0 мкМЕ/мл). Уровень ТТГ отрицательно коррелировал с параметром ЭЗВД. Обнаружены статистически значимо более высокие концентрации эн-дотелина-1, ингибитора активации плазминогена 1 (РА1-1) у пациентов с манифестным и СГ и положительная динамика данных показателей на фоне заместительной терапии левотироксином [28].

В исследовании К. ОЬиоЫе и соавт. [33] у пациентов с гипотиреозом и ТТГ >10 мкМЕ/мл выявлено увеличение жесткости артерий, что может быть связано с различными механизмами: нарушением эндотелиальной функции, ги-перхолестеринемией, гипергомоцистеинемией. В другом исследовании выявлено повышение жесткости магистральных артерий при манифестном и субклиническом гипотиреозе (СГ) и положительное влияние заместительной терапии левотироксином на скорость пульсовой волны у пациенток с СГ. При этом наличие гипотиреоза увеличивало шанс повышения жесткости артерий почти в 3,5 раза после введения поправок на уровень артериального давления (АД) и возраст [34].

В исследовании С.Г. Касаткиной изучена динамика показателей ДЭ-растворимых молекул межклеточной адгезии 1-го типа ^1САМ-1), растворимых молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа ^УБАМ-1) и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных СД типа 2 на фоне естественного течения СГ и заместительной терапии. В группе больных, получавших левотироксин в течение 1 года, уровень sVSAM-1 и КИМ достоверно уменьшились по сравнению с группой динамического наблюдения [35].

Микро- и макроангиопатии

Ухудшение показателей липидного спектра способствует прогрессированию макрососудистых осложнений СД. Кроме того, в качестве факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с первичным гипотиреозом, могут

выступать диастолическая гипертензия вследствие увеличения ОПСС, увеличение жесткости стенок артерий, нарушения гемостаза и увеличение уровня С-реактивного белка [28]. В проведенном метаанализе было выявлено увеличение риска развития ИБС и смертности у лиц с СГ, при этом различий по риску между разными возрастными группами не получено [36]. Интересным представляется вопрос о влиянии гипотиреоза на формирование микрососудистых осложнений СД.

Диабетическая ретинопатия

Выявлено увеличение частоты диабетической ретинопатии (ДР) у больных СД типа 2 в группе пациентов с СГ [37], причем обнаружена зависимость тяжести ДР от уровня ТТГ [38]. В эксперименте гипотиреоз индуцировал неоваскуляризацию сетчатки [39]. Авторы рекомендуют проводить скрининг СГ - определение ТТГ всем больным СД с диабетической ретинопатией [38].

Диабетическая нефропатия

Известно, что дефицит тиреоидных гормонов приводит к изменению функции почек: снижению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, нарушению концентрационной функции, уменьшению экскреции мочевой кислоты. При гипотиреозе повышается ОПСС, в результате этого снижаются ренальный кровоток и скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) [40]. Высказывается мнение, что функциональное состояние почек ухудшается вторично из-за гемодинамических нарушений при гипотиреозе: отрицательного инотропного эффекта, уменьшения объема циркулирующей крови, повышения ОПСС, почечной вазо-констрикции [41]. Гистологически при манифестном гипотиреозе выявляются утолщение базальной мембраны клубочков и канальцев, расширение мезангиального матрикса, включения эпителиальных и интерстициальных клеток. При гипотиреозе, индуцированном АИТ, выявлено повышение продукции провоспалительных цитокинов (интер-лейкина-6, интерлейкина-8), что позволяет предположить возможную роль воспаления в формировании патологии почек при данной патологии [42]. В литературе высказывается мнение о более раннем появлении протеинурии и микроальбуминурии (МАУ) у больных с сочетанной патологией - СД и гипотиреоз. В работе R. Gilles и соавт. пациенты с СД и протеинурией имели более высокие показатели ТТГ [43]. Исследование R. Srinidhi, целью которого было определение связи между тиреоидным статусом и уровнем НЬА1с, креатинина и МАУ у пациентов с СД типа 2 и диабетической нефропатией, выявило достоверно более высокие уровни ТТГ в группе больных с диабетической нефропатией (4,3±1,6 мкМЕ/мл), а также статистически значимую отрицательную корреляционную связь между уровнем Т3 и МАУ. Положительная корреляция между показателем ТТГ и НЬА1с, креатинином и МАУ также обнаружена, но данные были недостоверны [44].

В ряде публикаций отмечено увеличение частоты диабетической нефропатии при наличии сопутствующего ма-

нифестного и субклинического гипотиреоза, предложено проведение скрининга функции щитовидной железы у всех больных СД с диабетической нефропатией. Так, в исследовании Л.А. СИатош частота диабетической нефропатии была значительно выше у больных СГ по сравнению с эутиреоид-ной группой (16,7 и 6,1% соответственно) [45]. Кроме того, было показано, что компенсация гипотиреоза приводит к улучшению функции почек у больных СД. При обследовании детей с компенсированным врожденным гипотиреозом (на фоне адекватной терапии препаратами лево-тироксина) не отмечено достоверных различий в уровне СКФ по сравнению со здоровыми детьми того же возраста и массы тела [46].

Диабетическая невропатия

Наиболее частое осложнение СД - дистальная невропатия (ДН). Частота выявления ДН у больных СД колеблется от 10 до 90%, в зависимости от применяемых методов исследования, распространенность в европейской популяции составляет около 50% [47]. По данным электрофизиологического исследования, ДН выявляется у 50-70% больных первичным гипотиреозом, проявляется легкими или умеренными сенсорными и сенсомотор-ными нарушениями в дистальных отделах конечностей, часто остается субклинической. При электронейромио-графическом исследовании регистрируются снижение амплитуды и замедление скорости по чувствительным и двигательным нервам. Возникновение данного синдрома при гипотиреозе связывают с компрессией нервов в результате муцинозной инфильтрации, а также нарушением окислительных процессов, вызванном дефицитом тиреоидных гормонов. Вследствие метаболических нарушений в первую очередь страдают шванновские клетки, это приводит к сегментарной демиелинизации. Показано, что дистальная невропатия при комбинированной патологии - СД и первичный гипотиреоз имеют более выраженные клинические и инструментальные проявления, чем в группах с изолированным течением

СД и гипотиреоза. Выявлена положительная корреляционная зависимость клинических проявлений ДН от ее длительности, показателей углеводного обмена и уровня ТТГ [48].

Однако не во всех исследованиях обнаружена ассоциация манифестного и субклинического гипотиреоза с развитием микроваскулярных осложнений (диабетической ретинопатии и нефропатии), а также невропатии [49].

Качество жизни

Гипотиреоз служит дополнительным фактором ухудшения качества жизни (КЖ) у больных СД. При оценке параметров КЖ с помощью опросника SF-36 у больных с сочетанной патологией отмечено ухудшение показателей по шкалам: физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, социальное функционирование и жизнеспособность. Компенсация гипотиреоза под влиянием заместительной гормональной терапии ле-вотироксином способствует улучшению большинства показателей [48].

Интересным представляется вопрос о влиянии СД на щитовидную железу. В ряде исследований отмечен пролифера-тивный эффект инсулинорезистентности и гиперинсулине-мии, приводящий к увеличению объема щитовидной железы и формированию узлового зоба [50].

Таким образом, в настоящее время актуален вопрос изучения аспектов коморбидности СД и первичного гипотиреоза, с учетом высокой распространенности данной сочетанной патологии. В большинстве исследований отечественных и зарубежных авторов отмечается, что гипотиреоз, как манифестный, так и субклинический, оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного, липидного обмена, функцию эндотелия, течение АГ у больных СД и способствует более раннему развитию микро-и макроваскулярных осложнений. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения данной научной проблемы и оптимизации лечения пациентов с полиэндокринной патологией.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дубинина Инесса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая курсом эндокринологии кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Е-шаН: rzgmu@rzgmu.ru

Берстнева Светлана Вячеславовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Е-шаН: rzgmu@rzgmu.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Государственный ре- 2. Bensenor I.M., Olmos R.D., Lotufo P.A. Hypothyroidism in

гистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и пер- elderly: diagnosis and management // Clin. Interv. Aging. 2012. Vol. 7. спективы развития // Сахарный диабет. 2015. № 3. С. 5-22. P. 97-111.

3. Kanaya A.M., Harris F., VoLpato S., Perez-Stable E.J. et al. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population: the health, aging and body composition study // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162, N 7. P. 773.

4. Sawin C.T., CasteLLi W.P., Hershman J.M., McNamara P. et al. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study // Arch. Intern. Med. 1985. VoL. 145, N 8. P. 1386-1388.

5. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G. et aL. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening // Diabet. Med. 1995. VoL. 12. P. 622-627.

6. Umpierrez G.E., Latif K.A., Murphy M.B. et aL. Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a LongitudinaL study // Diabetes Care. 2003. VoL. 26. P. 1181-1185.

7. Chubba S.A., Dawis V.A., Ihman Z., Dawis T.M. PrevaLence and progression of subcLinicaL hypothyroidism in women with type 2 diabetes: the FremantLe Diabetes Study // CLin. EndocrinoL. 2005. VoL. 62, N 4. P. 480-486.

8. Swamy R.M., Naveen K., Srinivasa K., Manjunath G.N. et aL. EvaLuation of hypothyroidism as a compLication in Type 2 Diabetes MeLLitus // Biomed. Res. 2012. VoL. 23, N 2. P. 170-172.

9. Wu P. Thyroid disease and diabetes // CLin. Diabetes. 2000. VoL. 18, N 1. P. 1-4.

10. Kordonouri O., Charpentier N., Hartmann R. GADA positivity at onset of type 1 diabetes is a risk factor for the deveLopment of autoimmune thyroiditis // Pediatr. Diabetes. 2011. VoL. 12, N 1. P. 31-33.

11. Okosieme O.E., Marx H., Lazarus J.H. MedicaL management of thyroid dysfunction in pregnancy and the postpartum // Expert Opin. Pharmacother. 2008. VoL. 13, N 9. P. 2281-2293.

12. DistiLLer L.A., PoLakow E.S., Joffe B.I. Type 2 diabetes meLLitus and hypothyroidism: the possibLe influence of metformin therapy // Diabet. Med. 2014. VoL. 31, N 2. P. 172-175.

13. Brenta G. Diabetes and Thyroid disorders // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2010. VoL. 10, N 4. P. 172-177.

14. Dora J.M., Machado W.E., Rheinheimer J. et aL. Association of the type 2 deiodinase Thr92ALa poLymorphism with type 2 diabetes: case-controL study and meta-anaLysis // Eur. J. EndocrinoL. 2010. VoL. 163, N 3. P. 427-434.

15. Leong K. S., WaLLymahmed M., WiLding J., MacFarLane I. CLinicaL presentation of thyroid dysfunction and Addison's disease in young aduLts with type 1 diabetes // Postgrad. Med. J. 1999. VoL. 75, N 886. P. 467-470.

16. Brenta G., CeLi F.S., Pisarev M. et aL. Acute thyroid hormone withdrawaL in athyreotic patients resuLts in a state of insuLin resistance // Thyroid. 2009. VoL. 19. P. 665-669.

17. Cettour-Rose P., Theander-CarriLLo C., Asensio C. et aL. Hypothyroidism in rats decreases peripheraL gLucose utiLization, a defect partiaLLy corrected by centraL Leptin infusion // DiabetoLogia. 2005. VoL. 48, N 4. P. 624-663.

18. Dimitriadis G., Mitrou P., Lambadiari V. et aL. InsuLin action in adipose tissue and muscLe in hypothyroidism // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2006. VoL. 91, N 12. P. 4930-4937.

19. Maratou E., Hadjidakis D. J., KoLLias A. et aL. Studies of insuLin resistance in patients with cLinicaL and subcLinicaL hypothyroidism // Eur. J. EndocrinoL. 2009. VoL. 160, N 5. P. 785-790.

20. Rochon C., Tauveron I., Dejax C. et aL. Response of gLucose disposaL to hyperinsuLinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism // CLin. Sci. 2003. VoL. 104, N 1. P. 7-15.

21. Stanicka S., Vondra K., PeLikanova T. et aL. InsuLin sensitivity and counter-reguLatory hormones in hypothyroidism and during thyroid

hormone replacement therapy // Clin. Chem. Lab. Med. 2005. Vol. 43. P. 715-720.

22. Owecki M., Nikisch E., Sowinski J. Hypothyroidism has no impact on insulin sensitivity assessed with HOMA-IR in totally thyroidectomized patients // Acta Clin. Belg. 2006. Vol. 61. P. 69-73.

23. Garduno-Garcia Jde J., Alvirde-Garcia U., Lopez-Carrasco G. et al. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 2. P. 273-278.

24. Uzunlulu M., Yorulmaz E., Oguz A. Prevalance of subclinical hypothyroidism in patients with metabolic syndrome // Endocr. J. 2007. Vol. 54. P. 71-76.

25. Lai Y., Wang J., Jiang F. et al. The relationship between serum thyrotropin and components of metabolic syndrome // Endocr. J. 2011. Vol. 58, N 1. P. 23-30.

26. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Острые и хронические осложнения. М. : МИА, 2011. С. 107-113.

27. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 429-435.

28. Самитин В.В., Родионова Т.И. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия при субклиническом гипотиреозе // Клин. и экспер. тиреоидология. 2009. № 1. С. 26-29.

29. Петунина Н.А., Альтшулер Н.Э. Сравнительный анализ уровней адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и ин-сулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 27-31.

30. Трошина Е.А, Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Е.М., Мазурина Н.В. Синдром гипотиреоза в практике интерниста. Метод. пособие для врачей. М., 2003. С. 39-41.

31. Hypertension in Diabetes Study Group. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients // Hypertension. 1993. Vol. 11. P. 319-325.

32. Lekakis J., Paramichael C., Alevizaki M., Pireringos G. et al. Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotrohin (TSH) values // Thyroid. 1997. Vol. 7, N 3. P. 411-414.

33. Obuobie K., Smith J. Evans L.M., Davies J.S. et al. Increased central arterial stiffness in hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 4662-4666.

34. Рябцева О.Ю., Бланкова З.Н., Орлова Я.А., Чазова Т.Е., Агеев Ф.Т. Влияние заместительной терапии левотироксином на состояние сосудистой стенки у женщин в постменопаузе с гипотиреозом и артериальной гипертонией // Рос. мед. журн. 2014. № 1. С. 47-53.

35. Касаткина С.Г., Панова Т.Н. Влияние заместительной терапии субклинического гипотиреоза у больных сахарным диабетом 2-го типа на маркеры риска развития сердечно-сосудистых осложнений // Тер. арх. 2012. № 11. С. 47-50.

36. Rodondi N., den Elzen W.P.J., Bauer D.C. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // JAMA. 2010. Vol. 304, N 12. P. 1365-1374.

37. Kim B., Kim C., Jung C. et al. Association between subclinical hypothyroidism and severe diabetic retinopathy in Korean patients with type 2 diabetes // Endocr. J. 2012. Vol. 12. P. 1065-1070.

38. Khodeir, S.A., Raouf Y.M., Farouk G., Allam W.A. A Study on the Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetic Patients // J. Am. Sci. 2012. Vol. 8, N 1. P. 525-530.

39. Mookadam M., Leske D.A., Fautsch M.P., Lanier W.L. et al. The antithyroid drug metimazole induces neovascularization in the neonatal rat analogous to ROP // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. Vol. 45. P. 41454150.

40. Asvold B.O., Bjoro T., Vatten L.J. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 164. P. 101-105.

41. Diekman M. J., Harms M.P., Endert E. et al. Endocrine factors related to changes in total peripheral vascular resistance after treatment of thyrotoxic and hypothyroid patients // Eur. J. Endocrinol. 2002. Vol. 144. P. 339-343.

42. Орлова М.М., Родионова Т.И. Функциональное состояние почек у больных манифестным гипотиреозом // Сарат. науч.-мед. журн. 2012. № 2 С. 333-338.

43. Gilles R., Hejier D., Ross A.H., Sweep E.S. et al. Thyroid function in patient with proteinuria // Neth. J. Med. 2008. Vol. 66, N 11. P. 483485.

44. Srinidhi R., Ashok K.J., Prajna K., Shobith K.S. et al. Thyroid function in type 2 diabetes mellitus and in diabetic nephropathy // J. Clin. Diagn. Res. 2013. Vol. 7, N 8. P. 1583-1685.

REFERENCES

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., VikuLova O.K. National register of diabetes mellitus in Russian Federation: status on 2014. Sakharni diabet [Diabetes Mellitus]. 2015; 3: 5-22.

2. Bensenor I.M., Olmos R.D., Lotufo P.A. Hypothyroidism in elderly: diagnosis and management. Clin Interv Aging. 2012; Vol. 7: 97111.

3. Kanaya A.M., Harris F., VoLpato S., Perez-Stable E.J., et al. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biraciaL population: the health, aging and body composition study. Arch Intern Med. 2002; Vol. 162 (7): 773.

4. Sawin C.T., CasteLLi W.P., Hershman J.M., McNamara P. et al. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham study. Arch Intern Med. 1985; VoL. 145 (8): 1386-8.

5. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G., et aL. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening. Diabet Med. 1995; VoL. 12: 622-7.

6. Umpierrez G.E., Latif K.A., Murphy M.B., et aL. Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a LongitudinaL study. Diabetes Care. 2003; VoL. 26: 1181-5.

7. Chubba S.A., Dawis V.A., Ihman Z., Dawis T.M. PrevaLence and progression of subcLinicaL hypothyroidism in women with type 2 diabetes: the FremantLe Diabetes Study. CLin EndocrinoL. 2005; VoL. 62 (4): 480-6.

8. Swamy R.M., Naveen K., Srinivasa K., Manjunath G.N., et aL. EvaLuation of hypothyroidism as a compLication in type 2 diabetes meLLitus. Biomed Res. 2012; VoL. 23 (2): 170-2.

9. Wu P. Thyroid disease and diabetes. CLin Diabetes. 2000; VoL. 18 (1): 1-4.

10. Kordonouri O., Charpentier N., Hartmann R. GADA positivity at onset of type 1 diabetes is a risk factor for the deveLopment of autoimmune thyroiditis. Pediatr Diabetes. 2011; VoL. 12 (1): 31-3.

11. Okosieme O.E., Marx H., Lazarus J.H. MedicaL management of thyroid dysfunction in pregnancy and the postpartum. Expert Opin Phar-macother. 2008; VoL. 13 (9): 2281-93.

45. Charnow J.A. Diabetic nephropathy linked to hypothyroidism // News in Brief. 2014. Aug 11. Issue of Renal Urology News.

46. Gheissari A., Hashemipour, Khosravi P., Abidi Atoosa. Different aspect of kidney function in well-controlled congenital hypothyroidism // J. Clin. Pediatr. Endocrinol. 2012. Vol. 4, N 4. P. 193-198.

47. Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин Р.Р. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // Рус. мед. журн. 2005. № 6. С. 339-343.

48. Дубинина И.И., Урясьев О.М., Карапыш Т.В. Оценка качества жизни и корреляция углеводного обмена, гормонального спектра у больных сахарным диабетом 2 типа с первичным гипотиреозом, осложненным дис-тальной нейропатией // Рос. мед.-биол. вестн. 2011. № 4. С. 1-4.

49. Gao F., Poulle N.P., Zafar M.I., Shafgat R.A. Assotiation among subclinical hypothyroidism, TSH level and microvascular complication in Type 2 diabetic patient // IOSR-JDMS (IOSR Journal of Dental and Medical Sciences). 2014. Vol. 13, N 3. P. 1-6.

50. Gursoy A., Kut A., Anil C., Nar A., Tutuncu N.B. Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161, N 4. P. 599-605.

12. Distiller L.A., Polakow E.S., Joffe B.I. Type 2 diabetes mellitus and hypothyroidism: the possible influence of metformin therapy. Diabet Med. 2014; Vol. 31 (2): 172-5.

13. Brenta G. Diabetes and Thyroid disorders. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010; Vol. 10 (4): 172-7.

14. Dora J.M., Machado W.E., Rheinheimer J., et al. Association of the type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism with type 2 diabetes: case-control study and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2010; Vol. 163 (3): 427-34.

15. Leong K.S., Wallymahmed M., Wilding J., MacFarlane I. Clinical presentation of thyroid dysfunction and Addison's disease in young adults with type 1 diabetes. Postgrad Med J. 1999; Vol. 75 (886): 467-70.

16. Brenta G., Celi F.S., Pisarev M., et al. Acute thyroid hormone withdrawal in athyreotic patients results in a state of insulin resistance. Thyroid. 2009; Vol. 19: 665-9.

17. Cettour-Rose P., Theander-Carrillo C., Asensio C., et al. Hypothyroidism in rats decreases peripheral glucose utilization, a defect partially corrected by central leptin infusion. Diabetologia. 2005; Vol. 48 (4): 624-63.

18. Dimitriadis G., Mitrou P., Lambadiari V., et al. Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2006; Vol. 91 (12): 4930-7.

19. Maratou E., Hadjidakis D. J., Kollias A., et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2009; Vol. 160 (5): 785-90.

20. Rochon C., Tauveron I., Dejax C., et al. Response of glucose disposal to hyperinsulinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism. Clin Sci. 2003; Vol. 104 (1): 7-15.

21. Stanicka S., Vondra K., Pelikanova T., et al. Insulin sensitivity and counter-regulatory hormones in hypothyroidism and during thyroid hormone replacement therapy. Clin Chem Lab Med. 2005; Vol. 43: 715-20.

22. Owecki M., Nikisch E., Sowinski J. Hypothyroidism has no impact on insulin sensitivity assessed with HOMA-IR in totally thyroidectomized patients. Acta Clin Belg. 2006; Vol. 61: 69-73.

23. Garduno-Garcia Jde J., Alvirde-Garcia U., Lopez-Carrasco G., et al. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects. Eur J Endocrinol. 2010; Vol. 163 (2): 273-8.

24. Uzunlulu M., Yorulmaz E., Oguz A. Prevalance of subclinical hypothyroidism in patients with metabolic syndrome. Endocr J. 2007; Vol. 54: 71-6.

25. Lai Y., Wang J., Jiang F., et al. The relationship between serum thyrotropin and components of metabolic syndrome. Endocr J. 2011; Vol. 58 (1): 23-30.

26. Shestakova M.V. Diabetes. Acute and chronic complications. Moscow : Medical Information Agency, 2011: 107-13.

27. Ametov A.S. Type 2 diabetes mellitus. Problems and solutions. Moscow : GEOTAR-Media, 2013: 429-35.

28. Samitin V.V., Rodionova T.I. Endothelium-related Cardiovascular Risk Factors in Subclinical Hypothyroidism. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya [Clinical and Experimental Thyroidolo-gists]. 2009; 1: 26-9.

29. Petunina N.A., Al'tshuler N.E. A comparative analysis of the adipo-nectin, leptin, resistin concentration, rates of lipids metabolism and insulin resistance in subclinical hypothyroidism depending on the presence/absence of the levothyroxin replacement therapy. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Views, Education]. 2013; 2: 27-31.

30. Troshina E.A, Aleksandrova G.F., Abdulkhabirova E.M., Mazurina N.V. Hypothyroidism syndrome in the practice of an internist. Methodological manual for doctors. Moscow, 2003: 39-41.

31. Hypertension in Diabetes Study Group. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. Hypertension. 1993; Vol. 11: 319-25.

32. Lekakis J., Paramichael C., Alevizaki M., Pireringos G., et al. Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotrohin (TSH) values. Thyroid. 1997; Vol. 7 (3): 411-4.

33. Obuobie K., Smith J. Evans L.M., Davies J.S., et al. Increased central arterial stiffness in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2002; Vol. 87: 4662-6.

34. Ryabtseva O.Yu., Blankova Z.N., Orlova Ya.A., Chazova T.E., Ageev F.T. The effect of substitutive therapy with levothyroxine on condition of vascular wall in women with hypothyroidism and arterial hypertension in period of menopause. Rossiyskiy Meditsinskiy Zhurnal [Medical Journal of the Russian Federation]. 2014; 1: 47-53.

35. Kasatkina S.G., Panova T.N. Effect of substitution treatment of subclinical hypothyroidism in patients with type 2 diabetes risk markers for cardiovascular complications. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archives]. 2012; 11: 47-50.

36. Rodondi N., den Elzen W.P.J., Bauer D.C. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010; Vol. 304 (12): 1365-74.

37. Kim B., Kim C., Jung C., et al. Association between subclinical hypothyroidism and severe diabetic retinopathy in Korean patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2012; Vol. 12: 1065-70.

38. Khodeir, S.A., Raouf Y.M., Farouk G., Allam W.A. A Study on the relationship between subclinical hypothyroidism and diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients. J Am Sci. 2012; Vol. 8 (1): 525-30.

39. Mookadam M., Leske D.A., Fautsch M.P., Lanier W.L., et al. The antithyroid drug metimazole induces neovascularization in the neonatal rat analogous to ROP. Invest Ophthalmol. Vis Sci. 2004; Vol. 45: 4145-50.

40. Asvold B.O., Bjoro T., Vatten L.J. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study. Eur J Endocrinol. 2011; Vol. 164: 101-5.

41. Diekman M. J., Harms M.P., Endert E., et al. Endocrine factors related to changes in total peripheral vascular resistance after treatment of thyrotoxic and hypothyroid patients. Eur J Endocrinol. 2002; Vol. 144: 339-43.

42. Orlova M.M., Rodionova T.I. Renal function in patients with the manifest hypothyroidism. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Saratov Journal of Medical Scientific Research]. 2012; 2: 333-8.

43. Gilles R., Hejier D., Ross A.H., Sweep E.S., et al. Thyroid function in patient with proteinuria. Neth J Med. 2008; Vol. 66 (11): 483-5.

44. Srinidhi R., Ashok K.J., Prajna K., Shobith K.S., et al. Thyroid function in type 2 diabetes mellitus and in diabetic nephropathy. J Clin Diagn Res. 2013; Vol. 7 (8): 1583-685.

45. Charnow J.A. Diabetic nephropathy linked to hypothyroidism. News in Brief. 2014. Aug 11. Issue of Renal Urology News.

46. Gheissari A., Hashemipour, Khosravi P., Abidi Atoosa. Different aspect of kidney function in well-controlled congenital hypothyroidism. J Clin Pediatr Endocrinol. 2012; Vol. 4 (4): 193-8.

47. Ametov A.S., Strokov I.A., Samigullin R.R. Antioxidant therapy of diabetic polyneuropathy. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2005; 6: 339-43.

48. Dubinina I.I., Uryas'ev O.M., Karapysh T.V. Evaluation of quality of life and correlation carbohydrate metabolism, hormonal spectrum of patients with diabetes type 2 primary hypothyroidism, complicated distal neuropathy. Rossiyskij mediko-biologicheskij vestnik imeni akademika I.P. Pavlova [I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald]. 2011; 4: 1-4.

49. Gao F., Poulle N.P., Zafar M.I., Shafgat R.A. Assotiation among subclinical hypothyroidism, TSH level and microvascular complication in Type 2 diabetic patient // IOSR-JDMS (IOSR Journal of Dental and Medical Sciences). 2014. Vol. 13, N 3. P. 1-6.

50. Gursoy A., Kut A., Anil C., Nar A., Tutuncu N.B. Metabolic syndrome and its components are associated with increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161, N 4. P. 599-605.