ФАКТОР КОМПЛЕМЕНТА I И КОФАКТОР ФАКТОРА КОМПЛЕМЕНТА I, КОДИРУЮЩИЕ ИХ ВЕКТОРЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЯХ

1. Продукт, содержащий (i) кофактор фактора комплемента I (CFI); и (ii) фактор комплемента I (CFI) или нуклеотидные последовательности, кодирующие их, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
2. Продукт, содержащий (i) кофактор фактора комплемента I (CFI); и (ii) фактор комплемента I (CFI) или нуклеотидные последовательности, кодирующие их, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или профилактике опосредованного комплементом расстройства, предпочтительно опосредованного комплементом расстройства глаза.
3. Продукт для применения по п. 2, отличающийся тем, что опосредованное комплементом расстройство представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) или диабетическую ретинопатию, предпочтительно ВМД.
4. Продукт для применения по п. 3, отличающийся тем, что ВМД представляет собой сухую ВМД.
5. Продукт для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что кофактор фактора комплемента I (CFI) выбран из группы, состоящей из фактора комплемента H-подобного белка 1 (FHL1); фактора комплемента H (CFH); рецептора комплемента 1 (CR1) или его фрагмента; и мембранного кофакторного белка (MCP) или его фрагмента.
6. Продукт для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что продукт обеспечивает (i) и (ii) субъекту в молярном соотношении (i):(ii) по меньшей мере 2:1, предпочтительно по меньшей мере 3:1, более предпочтительно по меньшей мере 8:1, более предпочтительно по меньшей мере 15:1.
7. Продукт для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что продукт обеспечивает (i) и (ii) субъекту в молярном соотношении (i):(ii) от 2:1 до 12:1, предпочтительно от 3:1 до 10:1.
8. Выделенный полинуклеотид, содержащий нуклеотидные последовательности, кодирующие (i) кофактор фактора комплемента I (CFI); и (ii) фактор комплемента I (CFI).
9. Выделенный полинуклеотид по п. 8, отличающийся тем, что полинуклеотид дополнительно содержит нуклеотидные последовательности, кодирующие:
(a) промотор CMV, необязательно при этом промотор CMV расположен выше нуклеотидных последовательностей, кодирующих (i) и (ii);
(b) регуляторный элемент WPRE, необязательно при этом регуляторный элемент WPRE находится ниже нуклеотидных последовательностей, кодирующих (i) и (ii); и/или
(c) сигнал поли-А, необязательно сигнал поли-А гормона роста крупного рогатого скота, при этом сигнал поли-А необязательно находится ниже нуклеотидных последовательностей, кодирующих (i) и (ii).
10. Выделенный полинуклеотид по п. 8 или 9, отличающийся тем, что нуклеотидная последовательность, кодирующая (i), расположена выше нуклеотидной последовательности, кодирующей (ii).
11. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что полинуклеотид дополнительно содержит один или более инвертированных концевых повторов(ITR) аденоассоциированного вируса (AAV).
12. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что полинуклеотид содержит ITR AAV на 5'-конце и ITR AAV на 3'-конце.
13. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-12, отличающийся тем, что полинуклеотид содержит:
(a) 5' AAV ITR;
(b) промотор CMV;
(c) нуклеотидную последовательность, кодирующую кофактор фактора комплемента I (CFI);
(d) линкер, необязательно при этом линкер представляет собой или определен сайтом расщепления фурином, GSG, последовательностью 11aа1D и последовательностью F2A;
(e) нуклеотидную последовательность, кодирующую CFI;
(f) регулирующий элемент WPRE, необязательно при этом регулирующий элемент WPRE является регулирующим элементом WPRE3;
(g) сигнал поли-А гормона роста крупного рогатого скота; и
(h) 3' AAV ITR.
14. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-13, отличающийся тем, что кофактор фактора комплемента I (CFI) выбран из группы, состоящей из фактора комплемента H-подобного белка 1 (FHL1); фактора комплемента H (CFH); рецептора комплемента 1 (CR1) или его фрагмента; и мембранного кофакторного белка (MCP) или его фрагмента.
15. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 11-14, отличающийся тем, что ITR AAV представляют собой ITR AAV2 или AAV8.
16. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-15, отличающийся тем, что нуклеотидные последовательности, кодирующие кофактор CFI и CFI, оптимизированы по кодонам.
17. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что: (а) нуклеотидная последовательность, кодирующая FHL1, по меньшей мере на 75% идентична SEQ ID NO: 12; и/или (b) нуклеотидная последовательность, кодирующая CFI, по меньшей мере на 75% идентична SEQ ID NO: 10.
18. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 14-17, отличающийся тем, что: (а) нуклеотидная последовательность, кодирующая FHL1, представляет собой SEQ ID NO: 12; и/или (b) нуклеотидная последовательность, кодирующая CFI, представляет собой SEQ ID NO: 10.
19. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-18, отличающийся тем, что полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 22 или 23, или нуклеотидную последовательность, которая по меньшей мере на 75% идентична ей.
20. Выделенный полинуклеотид по любому из пп. 8-19, отличающийся тем, что полинуклеотид имеет размер менее или равный 4,7 т.п.н.
21. Вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 8-20.
22. Вектор по п. 21, отличающийся тем, что вектор представляет собой вектор аденоассоциированного вируса (AAV).
23. Вектор по п. 21 или 22, отличающийся тем, что вектор находится в форме вирусной векторной частицы.
24. Вектор по п. 23, отличающийся тем, что частица вектора AAV содержит геном AAV2 или AAV8 и капсидные белки AAV2 или AAV8.
25. Клетка, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 8-20.
26. Клетка, трансдуцированная вектором по любому из пп. 21-24.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 8-20, вектор по любому из пп. 21-24 или клетку по п. 25 или 26 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
28. Полинуклеотид по любому из пп. 8-20, вектор по любому из пп. 21-24 или клетка по п. 25 или 26 для применения в терапии.
29. Полинуклеотид по любому из пп. 8-20, вектор по любому из пп. 21-24 или клетка по п. 25 или 26 для применения при лечении или профилактике опосредованного комплементом расстройства, предпочтительно опосредованного комплементом расстройства глаза.
30. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по п. 29, отличающийся тем, что опосредованное комплементом расстройство представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) или диабетическую ретинопатию, предпочтительно ВМД.
31. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по п. 30, отличающийся тем, что ВМД представляет собой сухую ВМД.
32. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-31, отличающийся тем, что образование географической атрофии предотвращается или уменьшается, и/или степень географической атрофии снижается.
33. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-32, отличающийся тем, что прогрессирование географической атрофии замедлено.
34. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-33, отличающийся тем, что наблюдается уменьшение увеличения площади географической атрофии по меньшей мере на 10% в течение 12 месяцев после введения в обработанный глаз субъекта по сравнению с необработанным глазом за тот же период.
35. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-34, отличающийся тем, что введение полинуклеотида, вектора или клетки увеличивает уровень инактивации C3b и деградации iC3b у субъекта или в глазу, например в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС) субъекта, необязательно до уровня, который превышает нормальный уровень для субъекта, глаза или его ПЭС.
36. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-35, отличающийся тем, что полинуклеотид, вектор или клетку вводят внутриглазно.
37. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-36, отличающийся тем, что полинуклеотид, вектор или клетку вводят в глаз субъекта путем субретинальной, прямой ретинальной, супрахориоидальной или интравитреальной инъекции.
38. Полинуклеотид, вектор или клетка для применения по любому из пп. 28-37, отличающийся тем, что полинуклеотид, вектор или клетку вводят в глаз субъекта путем субретинальной инъекции.
39. Способ лечения или профилактики опосредованного комплементом расстройства, предпочтительно опосредованного комплементом расстройства глаза, включающий введение полинуклеотида по любому из пп. 8-20, вектора по любому из пп. 21-24 или клетки п. 25 или 26 нуждающемуся в этом субъекту.
40. Способ, предлагающий (i) кофактор фактора комплемента I (CFI); и (ii) фактор комплемента (CFI) субъекту, включающий доставку полинуклеотида по любому из пп. 8-20, вектора по любому из пп. 21-24 или клетки по п. 25 или 26 субъекту, предпочтительно в глаз субъекту.