Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: взгляд клинического фармаколога

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АПИКСАБАНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ВЗГЛЯД КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА

Д.А. Сычев*, И.И. Синицина, Г.Ю. Захарова, М.И. Савельева, А.В. Рябова, А.В. Крюков, А.Ю. Юровский

Российская медицинская академия последипломного образования 123995, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

Апиксабан является «новым» оральным антикоагулянтом, прямым ингибитором Ха фактора, с хорошей доказательной базой эффективности в плане профилактики ишемических инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Статья посвящена практическим вопросам применения апиксабана: обследование перед применением апиксабана, проблемы лабораторного контроля и клинические ситуации, в которых он необходим, проблемы межлекарственных взаимодействий (на уровне CYP3A4, P-gp), проблемы ведения пациентов с кровотечениями на фоне апиксабана (в т.ч., проблемы антидотов), проблемы периоперационного ведения пациентов, принимающих апиксабан.

Ключевые слова: новые пероральные антикоагулянты, апиксабан, клиническая фармакология, межлекарственное взаимодействие, кровотечения, периоперацион-ное ведение.

Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(2):209-216

Practical aspects of apixaban use in clinical practice: view point of clinical pharmacologist

D.A. Sychev*, I.I. Sinitsina, G.Yu. Zakharova, M.I. Savel'eva, A.V. Ryabova, A.V. Kryukov, A.Yu. Yurovskii Russian Medical Academy of Postgraduate Education. Barricadnaya ul. 2/1, Moscow, 123995 Russia

Apixaban is a "new" oral anticoagulant, direct Xa factor inhibitor with a good evidence base of the efficacy in the prevention of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation. The article is devoted to apixaban use in clinical practice: examination before apixaban administration, clinical situation when laboratory control and monitoring are needed, drugs interactions (at the level of CYP3A4, P-gp), management of patients with bleeding because of apixaban therapy (including antidotes application), perioperative management of patients receiving apixaban.

Key words: new oral anticoagulants, apixaban, clinical pharmacology, drug-drug interactions, bleeding, perioperative management. Ration Pharmacother Cardiol 2015;11(2):209-216

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): dimasychev@mail.ru

Введение

Пероральные антикоагулянты широко применяются для лечения и профилактики тромботических осложнений, а их эффективность доказана в рандомизированных клинических исследованиях и не подвергается сомнению. Так, в России с 2005 по 2010 г.г. продажи пе-роральных антикоагулянтов возросли с 20 миллионов до почти 35 миллионов средне установочных суточных доз (DDD) [1]. До сих пор в России наиболее широко применяемыми пероральными антикоагулянтами остаются антагонисты витамина К (АВК). Лидирующая позиция среди них принадлежит варфарину, реже приме-

Сведения об авторах:

Сычев Дмитрий Алексеевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии РМАПО Синицина Ирина Ивановна - д.м.н., доцент, профессор той же кафедры

Захарова Галина Юрьевна - к.м.н, доцент, доцент той же кафедры

Савельева Марина Ивановна - д.м.н., профессор

той же кафедры, в.н.с. группы клинико-фармакологических

технологий НИЦ РМАПО

Рябова Анастасия Владиславовна - н.с. группы клинико-фармакологических технологий НИЦ РМАПО Крюков Александр Владимирович - аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии РМАПО Юровский Артем Юрьевич - н.с. группы клинико-фармакологических технологий НИЦ РМАПО

няется аценокумарол и фениндион (Фенилин). Однако, ситуацию с применением АВК, в частности, для профилактики ишемических инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) нельзя назвать идеальной. По результатам проведенного нами фармакоэпиде-миологического исследования применения непрямых антикоагулянтов в амбулаторной практике показано, что только 51 % пациентов с постоянной формой ФП и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, имеющих показания к приему антикоагулянтов (при отсутствии противопоказаний), в поликлинических условиях получают подобную терапию. При этом только 8% получают адекватную терапию варфарином в поликлинических условиях, т.е. доза варфарина подобрана по международному нормализованному отношению (МНО), эффективно поддерживается целевой уровень гипокоагуляции, регулярно осуществляется контроль МНО [2]. По данным российского регистра РЕКВАЗА антикоагулянты получают лишь 4,1% пациентов с ФП, средний бал по шкале CHA2DS2-VASC у которых составлял 4,62 (в большинстве случаев назначался именно вар-фарин) [3]. Хотя в условиях стационара частота назначения варфарина пациентам с ФП с 2 баллами и более по CHA2DS2-VASC, может составлять до 70,3%, целевой уровень МНО и в стационаре достигался только у 51% пациентов [4]. Следует отметить, что если даже

Таблица 1. Принципы выбора между антагонистами витамина К и НОАК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий [11, в модификации]

Выбор - варфарин Выбор -НОАК

Стабильное и хорошо контролируемое МНО Предшествующий прием варфарина с плохим контролем МНО

Клиренс креатинина <30 мл/мин Нормальная почечная функция или средние ее нарушения

Низкая стоимость лекарства является для пациента критической Стоимость не является определяющим фактором для пациента

Хороший комплайенс Отсутствие возможности рутинного мониторинга МНО

Необходимость в быстром начале действия

Сопутствующая терапия ингибиторами или индукторами CYP3A4 и P-gp Носительство аллелей генов CYP2C9*2, CYP2C9*3 и А по VCORC1, изменяющих чувствительность к варфарину

Предпочтения пациента

варфарин назначается, для эффективного снижения риска развития ишемического инсульта необходимо, чтобы время нахождения пациента в терапевтическом диапазоне МНО (2-3) составляло не менее 70%. Этого можно достигнуть в реальной клинической практике только в условиях наблюдения пациентов в анти-коагулянтной клинике с использованием специального программного обеспечения, обеспечивающего централизованный мониторинг МНО [5]. В то же время в рандомизированных клинических исследованиях этот показатель составляет 50-65%, а в реальной клинической практике - не превышает 40% [6]. Кроме того, и среди пациентов, у которых МНО контролируется, возникают проблемы с безопасностью использования варфарина: частота развития кровотечений может достигать 25-30% случаев в год. При этом «большие» кровотечения (опасные для жизни, например, кровотечения в желудочно-кишечном тракте) встречаются с частотой до 4% в год [7]. По нашим данным при анализе базы спонтанных сообщений о развитии неблагоприятных побочных реакций (НПР) Росздравнадзора оказалось, что среди них преобладают «большие» кровотечения (32%), преимущественно на фоне использования варфарина (100%), что связано с тем, что из всех непрямых антикогулянтов этот препарат применяется наиболее часто [8]. Большой проблемой при назначении варфарина является возможность большого количества межлекарственных взаимодействий как по фармакокинетическому, так и по фармакодинамическому типу. Так, у пациентов после имплантации механических протезов клапанов сердца в ранний послеоперационный период подбирались более низкие дозы варфарина, если пациенты принимали амиодарон, преднизолон, флуконазол. Показано, что чем длительнее применялись антибактерильные препараты, тем ниже была подобранная доза вафарина. Была найдена обратная корреляционная зависимость между величиной подобранной дозы варфарина и количеством применяемых лекарственных средств (r=-0,35, p=0,04) [9].

Новые пероральные антикоагулянты

На сегодняшний день т.н. «новые» пероральные антикоагулянты (НОАК) являются в ряде случаев реальной альтернативой применения АВК (варфарина, аце-нокумарола, фенилина). Имеются данные об эффективности этих препаратов при профилактике тромбозов и системных эмболий, полученные в мультицент-ровых рандомизированных исследованиях в ортопедии, при неклапанной ФП (профилактика тромбоэм-болических осложнений, в частности, кардиоэмбо-лических инсультов), для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также острого коронарного синдрома [10]. Сейчас российским врачам доступно три «новых» пероральных антикоагулянта (дабигантрана этексилат, ривароксабан и апиксабан). Новые пероральные антикоагулянты либо были сопоставимы или превосходили по параметрам эффективности и безопасности варфарин (как апиксабан при неклапанной ФП) [10]. Преимуществами применения НОАК по сравнению с варфарином являются: отсутствие необходимости в подборе дозы (есть необходимость в коррекции дозы при нарушениях функции почек) и рутинного лабораторного контроля (за исключением некоторых клинических ситуаций), также они вступают в клинически значимое взаимодействие с меньшим количеством лекарственных средств (ЛС) по сравнению с варфарином [10]. При этом в настоящее время осуществляются попытки разработки принципов выбора между варфарином и НОАК у пациентов с неклапанной ФП (табл. 1) [11].

Апиксабан - НОАК, механизм антикоагулянтного действия которого связан с ингибированием Xa фактора. В исследованиях ARISTOTLE и AVERROES продемонстрировано, что апиксабан в дозе 5 мг 2 р/сут у пациентов с неклапанной ФП более эффективен в отношении снижения риска инсульта и системной эмболии [по сравнению с варфарином и ацетилсалициловой кислотой (АСК)], общей смертности (по сравнению с варфарином), а также больших кровотечений (по сравне-

нию с варфарином) [1 2], при сходном со средней суточной дозой АСК в исследовании AVERROES (165 мг) риске кровотечений [13]. Применение апиксабана в дозе 5 мг 2 р/сут характеризовалось меньшей частотой отмены апиксабана по сравнению с варфарином и АСК, несмотря на отсутствие снижения частоты ишемических инсультов по сравнению с применением варфарина [12, 13]. Однако при применении этого препарата в реальной клинической практике врач может сталкиваться с рядом прикладных вопросов, которые будут обсуждаться в этой статье [13].

Почечная недостаточность

До начала применения апиксабана необходимо обследовать пациента на предмет возможного выявления нарушений функции печени и почек. В соответствии с Рекомендациями Европейского общества гематологов (2012) рекомендуется обязательно оценивать функцию почек (на основании рассчитанного значения клиренса креатинина) при применении всех НОАК, включая апиксабан. В последующем необходима ежегодная оценка функции почек у пациентов с исходно нормальной функцией почек (при клиренсе креатина >80 мл/мин) или легкой (при клиренсе креатинина в пределах 50-79 мл/мин) почечной дисфункцией, и 2-3 раза в год у пациентов с умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина в пределах 30-49 мл/мин) [14]. При этом расчет клиренса креатинина возможен по формуле Кокрофта-Голта.

В исследовании ARISTOTLE у пациентов с почечной недостаточностью (<80 мл/мин) наблюдался более высокий риск возникновения всех сердечно-сосудистых явлений, а частота массивного кровотечения достоверно увеличивалась пропорционально нарастанию почечной дисфункции [15]. При этом, независимо от функции почек, при применении апиксабана по сравнению с варфарином реже возникали инсульты и системная эмболия, преимущество апиксабана над варфарином в отношение снижения риска больших кровотечений даже возрастало у пациентов с более тяжелой степенью почечной [15]. При нарушениии функции преимущество в снижении риска кровотечений у апиксабана было даже больше чем у варфарина.

Лабораторный контроль эффективности и безопасости апиксабана

При применении апиксабана в рекомендуемых дозах не требуется рутинный лабораторный мониторинг, в исключительных случаях определение анти-Ха активности (методом хромогенного анализа ингибиро-вания фактора Ха) может быть целесообразно [16]:

-перед инвазивными вмешательствами (в частности, хирургическими операциями);

-при подозрении на передозировку.

На сегодняшний день нет валидированного метода оценки антикоагулянтного действия апиксабана. В результате ингибирования фактора Ха апиксабан увеличивает стандартные коагулогические показатели, такие, как протромбиновое время (ПВ), в меньшей степени - активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), но при использовании разных реагентов для их определения отмечается высокая вариабельность получаемых результатов [17]. При терапевтических концентрациях апиксабана в плазме крови в лучшем случае отмечается небольшое увеличение времени свертывания, а ПВ при этом может оставаться в пределах референтных значений [17]. В связи с этим для оценки фармакодинамических эффектов апиксабана ориентироваться на ПВ и АЧТВ не рекомендуется [16]. Для оценки антикоагулянтного действия апиксабана могут использоваться более сложные коагулогические методы, в частности, определение анти-Ха активности. Анти-Ха активность имеет прямую корреляционную взаимосвязь с концентрацией апиксабана в плазме. При этом значения анти-Ха активности наиболее высоки при достижении максимальных концентраций апиксабана в плазме. Связь между концентрацией апиксабана в плазме и анти-Ха активностью линейна для всего диапазона доз апиксабана [18].

Межлекарственное взаимодействие

Потенциал межлекарственного взаимодействия у апиксабана гораздо меньше, чем у варфарина. Метаболизм апиксабана осуществляется, главным образом, изоферментом цитохрома Р-450 (CYP3A4). Кроме того, апиксабан является субстратом т.н. эффлюкс-ных («выкачивающих» из клетки) транспортных белков Р-гликопротеина (Р-др) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) [16]. В связи с этим применение апиксабана противопоказано у пациентов, которые одновременно получают сильные ингибиторы CYP3A4 и Р-др, такие, как противогрибковые препараты азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол) и ингибиторы ВИЧ-протеиназы (ритонавир) из-за опасности развития чрезмерного антикоагулянтного действия и повышения риска кровотечений [16]. При применении апиксабана вместе с менее сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-др [16], такими как дилтиазем, на-проксен, амиодарон, верапамил, кларитромицин или хинидин, коррекция дозы апиксабана не требуется.

Одновременное применение апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и Р-др может приводить к снижению концентраций апиксабана в плазме и ослаблению антикоагулянтного действия, снижению эффективности лечения. Коррекция дозы апиксабана при его одновременном применении с такими препаратами не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при одновременной терапии сильными индукторами

CYP3A4 и Р-др [16], такими как рифампицин, фени-тоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя.

Антисекреторный препарат из группы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов фамотидин не влияет на фармакокинетику апиксабана [19]. Таким образом, маловероятно, что увеличение рН желудка в результате применения других препаратов (в частности, ингибиторов протонного насоса, таких как омепразол, эзомепразол, патопразол и т.д.), влияющих на кислотопродукцию в желудке, или, наоборот, на чрезмерно высокий уровень рН желудка (например, при заболеваниях, сопровождающихся ахлоргидрией) будут влиять на фармакокинетику апиксабана [19].

На фоне применения апиксабана следует избегать применения нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП) из-за повышения риска развития кровотечений, отдавая предпочтения «альтернативным» обезболивающим средствам (парацетамол) [16].

Переход на апиксабан с других антикоагулянтов и обратно

♦ Переход с варфарина на апиксабан. При переходе с варфарина на апиксабан важно избегать одновременного применения обоих препаратов в терапевтических дозах. Необходимо отменить варфарин, и далее ежедневно контролировать МНО после отмены варфарина. Не начинать применение апиксабана, пока МНО не достигнет уровня менее 2,0, что обычно происходит в течение трех дней после отмены варфа-рина [20].

♦ Переход с низкмолекулярного гепарина (НМГ) на апиксабан и обратно. Так как оба препарата одинаково быстро ингибируют Ха фактор и имеют схожий период полувыведения, при смене антикоагулянтной терапии НМГ (например, эноксапарином) на апиксабан (или наоборот) можно просто начать применение препарата во время следующего запланированного применения лекарственного средства [16].

♦ Переход с апиксабана на варфарин. Следует особо отметить, что в клинических исследованиях у пациентов с неклапанной ФП при смене терапии апик-сабаном на лечение варфарином наблюдалось увеличение риска инсульта [21]. При отмене апиксабана до наступления антикаогулянтного действия варфари-на возможно увеличение риска тромбоза. При переводе пациентов с апиксаба на на ва рфарин апиксабан следует продолжать применять в течение 48 час после первого применения варфарина. После двух дней одновременного применения апиксабана и варфарина необходимо оценить МНО до следующего планируемого применения апиксабана. Совместное применение апиксабана и варфарина необходимо продолжать до достижения значений МНО 2,0 и более.

Тактика ведения пациентов с кровотечением на фоне применения апиксабана

В исследовании ARISTOTLE частота возникновения массивного кровотечения при применении апиксабана в течение года составляла 2,13% в год по сравнению с 3,09% в год в группе варфарина (p<0,001) [20]. Явления внутричерепного кровоизлияния в группе апиксабана наблюдались с частотой 0,33% в год по сравнению с 0,80% в год в группе варфарина (p <0,001) [20].

Спонтанное кровотечение может возникать при применении любого антикоагулянта. В связи с отсутствием опубликованных данных о лечении пациентов с активным кровотечением на фоне терапии апикса-баном, после обсуждения в экспертной группе были составлены следующие согласованные рекомендации по ведению пациентов с явлениями кровотечения (рис. 1) [13]:

• Необходимо установить первичный источник кровотечения, если это возможно, а также обеспечить гемостаз с помощью применения местных средств.

• В большинстве случаев незначительное кровотечение прекращается после отмены препарата, проведения обычной поддерживающей терапии, в том числе после переливания крови, механического сдавления и других местных манипуляций.

• Если кровотечение возникло в течение 6 час после последнего применения апиксабана, применение активированного угля или других сорбентов может позволить снизить всасывание апиксабана, что приведет к снижению антикоагулянтного действия [16]. Также возможность приема активированного угля можно рассматривать в случае подозрения на передозировку или после случайного приема препарата.

• Специфический антидот для всех НОАКов на сегодняшний день отсутствует [16]. Проводятся первые стадии клинических исследований двух синтетических молекул для оценки их способности устранять действие апиксабана. Андексанет альфа (PRT064445) -это процессированная форма ферментативно неактивного Ха фактора, которая вызывает дозозави-симое обратное развитие ингибирующего действия апиксабана и влияет на увеличение времени свертывания крови [22]. Еще одна синтетическая молекула, арипазин (PER977), имеет широкий спектр действия в отношении НОАК и устраняет антикоагулянтное действие дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана в моделях кровотечения у крыс [23]. Апиксабан в значительной степени связывается с белками (около 87%), и поэтому не ожидается, что он будет выводиться при диализе [8]. Исходя из исследований других ингибиторов Ха фактора у здоровых добровольцев, концентраты факторов про-

АКТИВНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ

1 г

> Определение времени, прошедшего после последнего применения препарата

• Местные манипуляции; начало обычных действий для устранения кровотечения, в том числе оказание неотложной помощи и извещение соответствующей специализированной бригады

• Определение исходных показателей коагулограммы

N.B.! Эти (стандартные) исследования имеют достаточно низкую чувствительность к эффектам апиксабана

КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ

Местный гемостаз

Решение вопроса о переносе следующего применения апиксабана Консультация с врачом, назначившим препарат, до возобновления применения в обычной дозе

МАССИВНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ

• Местный гемостаз

• Перенос следующего применения апиксабана

• Если с момента последнего применения препарата прошло <6 часов пациенту можно назначить активированный уголь

• При необходимости восполнение объема жидкости или переливание крови

• Решение вопроса о применении тра-нексамовой кислоты при кровотечении из слизистых или при поверхностном кровотечении

• Если при выполнении вышеуказанных мер не удается достичь контроля кровотечения, решение вопроса о применении КФПК (Протромплекс 600) в дозе 25-50 Ед/кг и консультация гематолога

• Консультация с врачом, назначившим препарат, перед возобновлением применения апиксабана

КРОВОТЕЧЕНИЕ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕЕ УГРОЗУ ДЛЯ ЖИЗНИ

• Местный гемостаз

• Отмена апиксабана

• Восполнение объема жидкости или переливание крови, при необходимости

• Решение вопроса о применении КФПК (Протромплекс 600) в дозе 25-50 Ед/кг и консультация гематолога

• Решение вопроса о применении тра-нексамовой кислоты при кровотечении из слизистых или при поверхностном кровотечении

• При сохранении кровотечения, несмотря на вышеперечисленные меры, решение вопроса о применении ре-комбинантного fVlla

N.B. Существует риск тромбоэмболи-

ческих осложнений

Рисунок 1. Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана [13]

тромбинового комплекса (КФПК; в России доступен под торговым название «Протромплекс 600») могут вызывать обратное развитие антикоагулянтного действия, однако влияние КФПК на клиническое кровотечение не доказано [24]. При добавлении апиксабана (в дозе 200 нг/мл) in vitro к крови здоровых доноров, КФПК и активированные КФПК эффективнее уве-

личивали образование тромбина, чем рекомби-нантный фактор Vila (rFVIIa) [25].

• Клинические данные по оценке применения rFVIIa (в России доступен под торговым названием «НовоСэвен») у пациентов с кровотечением, получающих апиксабан, отсутствуют. В модели кровотечения, вызванного апиксабаном, у кроликов при приме-

нении rFVIIa и КФПК не наблюдалось уменьшения кровопотери при стандартизированном печеночно-селезеночном поражении, хотя rFVIIa устранял увеличение протромбинового времени и сокращал продолжительность кровотечения из кожи [26]. При добавлении апиксабана (в концентрации 200 нг/мл) in vitro в кровь здоровых доноров rFVIIa более эффективно, чем КФПК восстанавливал время свертывания крови и показатели тромбоэластограммы [25]. В исследованиях in vitro у животных и у здоровых добровольцев эти препараты вызывали частичное обратное развитие антикоагулянтного действия апиксабана и других ингибиторов Xa фактора [27-31]. Решение о применении этих препаратов необходимо принимать при угрожающих жизни кровотечениях, но их применение связано с доказанным риском тромбоза.

• Клинические данные в поддержку применения свежезамороженной плазмы (СЗП), кроме восполнения объема жидкости при незначительном кровотечении, отсутствуют [13].

Тактика периоперационного ведения пациентов, принимающих апиксабан

У пациентов в стабильном состоянии апиксабан имеет предсказуемый период полувыведения, составляющий 8-12 час. Препарат сохраняет свое «остаточное» антикоагулянтное действие 50% от максимального в течение 12 час, и менее 25% - до 24 час после отмены апиксабана [1 3]. Это означает, что перед инвазивными процедурами апиксабан может быть отменен за более короткий период времени, чем варфарин, и необходимость в «прикрытии» другими антикоагулянтами, такими как НМГ, отсутствует. При подготовке к плановым операциям или ин-вазивным процедурам необходимо взвешивать риск кровотечений, связанных с вмешательством, и риск тромбоза, связанный с прекращением антикоагу-лянтной терапии индивидуально у каждого пациента. «Безопасная» остаточная концентрация апиксабана перед оперативным вмешательством на сегодняшний день неизвестна, и каких-либо методов оценки, позволяющих установить ее уровень, не разработано. В связи с этим на сегодняшний день неизвестно какое-либо предельное значение, при котором имеющийся у пациента риск кровотечения мог бы быть сравним с риском у пациентов, не получающих апиксабан [32]. Как правило, апиксабан рекомендуют отменять за 2-3 дня до планового оперативного вмешательства или инвазивной процедуры [16]. У некоторых групп пациентов существует более высокий риск тромбоза (5 баллов и более по шкале CHADS2, при недавно перенесенных трнанзиторных ишемических атаках или инсульте), им требуется индивидуальный подход для максимального сокращения периода «суб-

терапевтического» антикоагулянтного действия. В недавно опубликованном обзоре применения НОАК в периоперационном периоде отмечается важность контроля клиренса креатинина у пациентов, получающих ривароксабан и апиксабан, до отмены этих препаратов перед выполнением процедур, связанных с высоким риском [33]. Отмена апиксабана на более длительный период перед операцией (на срок до 5 дней) может рассматриваться у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью или с другими заболеваниями, связанными с угнетением выведения лекарственного средства. В таких ситуациях предложена «перекрывающая терапия» НМГ у пациентов с высоким риском тромбоза [32]. Учитывая предсказуемую фармакокинетику апиксабана, «прикрытие» другим антикоагулянтом в большинстве случаев не требуется.

Рекомендации по оценке применения препарата в периоперационном периоде:

♦ Высокий риск кровотечения. Вмешательства с высоким риском кровотечения (такие, как нейрохирургические, урологические операции, крупные вмешательства на органах брюшной полости или ортопедические вмешательства): цель заключается в устранении остаточного антикоагулянтного действия апиксабана на момент выполнения операции; последнее применение препарата должно осуществляться за 3 дня до операции (т.е. 5 пропущенных доз апиксабана, включая утро перед операцией) [34].

♦ Низкий риск кровотечения. Вмешательства с низким риском кровотечения (такие, как пластика паховой грыжи, чрескожная биопсия, экстракция зубов): цель заключается в достижении минимального остаточного антикоагулянтного действия апиксабана на момент выполнения процедуры; последнее применение препарата должно осуществляться за 2 дня до вмешательства (т.е. 3 пропущенные дозы, включая утро перед операцией) [34].

♦ Минимальный риск кровотечения. Для выбранных вмешательств с минимальным риском кровотечения (таких, как операции по поводу катаракты, иссечение кожи): антикоагулянтная терапия может продолжаться [34].

Возобновление применения апиксабана возможно только после эффективного хирургического гемостаза (обычно через 24 час после операции) [34]. В целом, при возобновлении антикоагулянтной терапии в течение первых 48 час после операции, необходимо соблюдать осторожность. При высоком риске послеоперационной венозной тромбоэмболии и риске кровотечения необходимо рассмотреть вопрос о применении препарата в сниженной дозе 2,5 мг 2 р/сут в ближайшем послеоперационном периоде. Если после операции пероральный прием препаратов запрещен, может

потребоваться парентеральное введение антикоагулянтов (применение НМГ) до возобновления возможности перорального применения лекарственных средств. Постоянный эпидуральный или интратекаль-ный катетер должен быть удален, по меньшей мере, за 5 час до возобновления применения апиксабана. Опыт применения препарата при нейроаксиальной анестезии ограничен, поэтому при применении апиксабана в этой ситуации необходимо соблюдать особую осторожность [16].

Заключение

• Широкое и адекватное применение антагонистов витамина К ограничивается рядом проблем, таких, как необходимость и сложность подбора дозы, высокая вариабельность антикаоуглянтного действия, необходимость рутинного контроля МНО как при подборе дозы, так и в процессе длительного лечения, частое развитие кровотечений, большой потенциал межлекарственного взаимодействия.

• Апиксабан является прямым ингибитором Ха фактора, его высокая эффективность и безопасность для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий подтверждена в исследованиях ARISTOTLE (по сравнению с варфарином) и AVERROES (по сравнению с ацетилсалициловой кислотой).

• Перед назначением апиксабана для выбора дозы следует оценить функцию почек (по расчетному клиренсу креатинина), а также кратности оценки функции почек.

• Рутинный коагулогический контроль при применении апиксабана не требуется. Однако в некоторых клинических ситуациях (перед инвазивными вмешательствами, при развитии кровотечения, при подозрении на передозировку, при снижении функции почек) ан-тикоагулянтное действие апиксабана может оцениваться с помощью определения анти-Ха активности.

• Применение апиксабана противопоказано пациентам, которые одновременно получают сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp, но при одновременном применении апиксабана с менее сильными ингибиторами коррекция дозы препарата не требуется. При

одновременном применении апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp коррекция дозы апиксабана не требуется, но их одновременное применение может сопровождаться снижением концентрации апиксабана в плазме и снижением эффективности [1 4]. На фоне применения апиксабана следует избегать применения НПВП из-за повышения риска развития кровотечений, отдавая предпочтения «альтернативным» обезболивающим средствам (парацетамол).

• Специфический антидот апиксабана на сегодняшний день отсутствует, однако лекарственные средства, устраняющие ингибирование Ха фактора, и универсальные антидоты новых пероральных антикоагулянтов находятся на стадии клинических исследований [27,28].

• В связи с отсутствием опубликованных данных о лечении пациентов с активным кровотечением на фоне терапии апиксабаном рекомендуется отменить апиксабан и проводить стандартную поддерживающую терапию и другие местные манипуляции [5]. Активированный уголь может снизить всасывание апиксаба-на, если после последнего применения препарата прошло менее 6 час [26]. Не предполагается, что апиксабан будет выводиться при диализе, однако КФПК может устранять антикоагулянтное действие препарата, а применение рекомбинантного фактора Vila может рассматриваться при угрожающем жизни кровотечении. Введение СЗП не вызывает обратного развития действия апиксабана, но может применяться для восполнения объема жидкости при массивном кровотечении.

• При подготовке к плановым операциям или к ин-вазивным процедурам необходимо взвешивать риск кровотечения, связанного с вмешательством, и риск тромбоза, связанного с прекращением ан-тикоагулянтной терапии индивидуально у каждого пациента.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Литература

1. Tretyakov AY Vydrina ND, Sychev DA, et al. Effect of polymorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 on anticoagulant effect and the maintenance dose phenindione in patients with atrial fibrillation (pilot study). Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 2012; (2): 26-9. Russian (Третьяков А.Ю., Выдрина Н.Д., Сычев Д.А., и др. Влияние полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 на антикоагулянтный эффект и поддерживающую дозу фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий (результаты пилотного исследования). Клиническая Фармакология и Терапия 2012; (2): 26-9).

2. Gavrisyuk EV, Ignatiev IV, Sychev DA, et al. Analysis of the application of indirect anticoagulant warfarin in patients with persistent atrial fibrillation in outpatient conditions. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 2012; (1): 42-6. Russian (Гаврисюк Е.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., и др. Анализ применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях. Клиническая Фармакология и Терапия 2012; (1): 42-6).

3. Lukyanov MM, Boytsov SA, Jakushin SS, et al. Diagnosis treatment, concomitant cardiovascular disease and comorbidities in patients with a diagnosis of "atrial fibrillation" in clinical practice (according to Register Cardiovascular Disease - REKVAZA). Ration Pharmacother Cardiol 2014; 10 (4): 366-77. Russian (Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин С.С., и др. Диагностика лечение, сочетанная сердечно-сосудистая патология и сопутствующие заболевания у больных с диагнозом «фибрилляция предсердий» в условиях реальной клинической практики (по данным Регистра КардиВАскулярных Заболеваний РЕКВАЗА). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014; 10 (4): 366-77).

4. Petrov VI, Shatalova OV, Maslakov AS. Analysis of antithrombotic therapy in patients with persistent atrial fibrillation (pharmacoepidemiological study). Ration Pharmacother Cardiol 2014; 10 (2): 174-8. Russian (Петров В. И., Шаталова О. В., Маслаков А.С. Анализ антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (фармакоэпидемиологическое исследование). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014; 10 (2): 174-8).

5. Khruslov MV, Lobachyov VI, Ukhanova IY Effectiveness of centralized monitoring of the international normalized ratio in the treatment of warfarin. Tromboz, Gemostaz i Reologiya 2014; 57 (1): 36-40. Russian (Хруслов М.В., Лобачев В.И., Уханова И.Ю. Эффективность централизованного мониторинга международного нормализованного отношения при лечении варфарином. Тромбоз, Гемостаз и Реология 2014; 57(1): 36-40).

6. Serdechnaya EV, Chumak EL. Prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: Russian and international recommendations and their implementation in clinical practice. Lechashchiy Vrach 2013; 5: 80-3. Russian (Сердечная Е.В., Чумак Е.Л. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий: международные и российские рекомендации и их реализация в реальной клинической практике. Лечащий Врач 2013;5: 80-3).

7. Kropacheva ES, Panchenko EP, Ataullahanova DM. Comparison of the efficacy and safety of long-term therapy with warfarin and acenocoumarol in patients with atrial fibrillation. Klinicheskaya Meditsina 2005; 83 (1): 24-7. Russian (Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Атауллаханова Д.М. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией. Клиническая Медицина 2005; 83(1): 24-7).

8. Kukes IV, Sychev DA. Analysis of frequency and structure of adverse reactions from oral anticoagulants, recorded by spontaneous reporting in Russia. J Basic and Clinical Pharmacology 2011; 109 (Suppl 1); 76.

9. Goluhova EZ, Arslanbekova SM, Sychev DA, Kuznetsova EV Features in warfarin dosing polifarmakoterapii patient after implantation of artificial heart valves. Kreativnaya Kardiologiya 2013; (1): 58-65. Russian (Голухова Е.З., Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Кузнецова Е.В. Особенности дозирования вар-фарина в условиях полифармакотерапии у пациентов после имплантации искусственных клапанов сердца. Креативная Кардиология 2013; (1): 58-65).

10. Sulimov VA, Napalkov DA, Sokolova AA. Comparative efficacy and safety of new oral anticoagulants. Ration Pharmacother Cardiol 2013; 9 (4): 433- 8. Russian (Сулимов В.А., Напалков Д.А., Соколова А.А. Сравнительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2013; 9 (4): 433- 8).

11. Gong IY Kim RB. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol 2013;29(7 Suppl ):S24-33.

12. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010;1 59:331-9.

13.Ward C, Conner G, Donnan G, et al. Practical management of patients on apixaban: a consensus guide. Thromb J 2013;11(1):27.

14. Camm AJ, Lip GY Caterina R, et al., ESC Committee for Practice Guidelines (CPG): 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33:2719-2747.

15. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012, 33:2821-30.

16. ELIQUIS (Apixaban) Approved Product Information. Bristol-Myers Squibb Australia Pty Ltd and Pfizer Pty Ltd; 2013. Available at: http://www.bmsa.com.au/products/pages/Home.aspx. Accessed by 30.03.201 5.

17. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, et al. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost 2013; 1 10(2) :283-94.

18. Becker RC, Yang H, Barrett Y et al. Chromogenic laboratory assays to measure the factor Xa-inhibiting properties of apixaban - an oral, direct and selective factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis 2011; 32:183-7.

19. Upreti VV, Song Y Wang J, et al. Effect of famotidine on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol: Advances and Applications 2013; 5:59-66.

20. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators: apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med 2011; 365:981 -92.

21. Granger CB, Alexander JH, Hanna M, et al., for the ARISTOTLE investigators: Events after discontinuation of randomized treatment at the end of the ARISTOTLE trial [abstract]. Eur Heart J 2012; 33(Ab-stract Supplement): 685-6.

22. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013; 19(4):446-51.

23. Laulicht B, Bakhru S, Lee C, et al. Small molecule antidote for anticoagulants [abstract]. Circulation 2012; 12 6 :A1 1395.

24. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1 573-9.

25. Escolar G, Arellano-Rodrigo E, Reverter JC, et al. Reversal of apixaban induced alterations of hemo-stasis by different coagulation factor concentrates: studies in vitro with circulating human blood [abstract]. Circulation 2012; 1 26:520-1.

26. Martin AC, Le Bonniec B, Fischer AM, et al. Evaluation of recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrate, and fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model of bleeding and thrombosis. Int J Cardiol 2013; 168:4228-33.

27. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87(Suppl 1):S141-S145.

28. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol 2012; 87(Suppl 1 ):S119-S126.

29. Fukuda T, Honda Y Kamisato C, et al. Reversal of anticoagulant effects of edoxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, with haemostatic agents. Thromb Haemost 2012; 107:253-29.

30. Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban. Thromb Haemost 2012; 108:217-24.

31. Frost C, Nepal S, Wang J, et al. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single-dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013; 75(2):476-87.

32. Ferrandis R, Castillo J, de Andrés J, et al. The perioperative management of new direct oral anticoagulants: a question without answers. Thromb Haemost 2013; 110:515-22.

33. Baron TH, Kamath PS, McBane RD. Antithrombotic therapy and invasive procedures. New Engl J Med 2013; 368:1079-80.

34. Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des 2010; 16:3436-41.

Поступила: 05.1 2.201 4 Принята в печать: 06.1 2.2014