ПОВТОРНО ЗАКРЫВАЕМЫЙ КОНТЕЙНЕР ДЛЯ УПАКОВКИ МЯГКИХ КАПСУЛ
RECLOSABLE CONTAINER TO KEEP SOFT CAPSULES

Изобретение относится к повторно закрываемому контейнеру для упаковки одной или нескольких мягких капсул, а также к способу увеличения срока хранения мягких капсул.

Мягкие капсулы представляют собой капсулы, которые благодаря дополнительным смягчителям, таким, например, как глицерин, сорбитол, мальтитол и полиэтилен гликоли, присутствующим в капсульной оболочке, имеют определенную эластичность и мягкость, и применяются для введения различных веществ, таких как, например, лекарств, пищевых добавок и/или функциональных ингредиентов. Мягкие капсулы могут быть изготовлены, например, на основе желатина или крахмала. Мягкие капсулы на желатиновой основе давно известны как мягкие желатиновые капсулы и коммерчески доступны от различных поставщиков. Мягкие капсулы на крахмальной основе - это относительно новая разработка, их примером являются мягкие капсулы продаваемые Swiss Caps, Switzerland, под торговой маркой VegaGels.
Если с помощью мягких капсул должны вводится жидкие или полутвердые вещества, они могут быть инкапсулированы непосредственно, твердые вещества сначала растворяют или суспендируют в жидких или полутвердых основах, таких как, например, жиры, масла, смеси воска или полиэтиленгликоли, возможно в комбинации с эмульгаторами. В зависимости от способа введения, например перорального, ректального или вагинального, мягкие капсулы могут иметь различную форму, например, они могут быть сформированы круглыми, овальными, продолговатыми или торпедоподобными. Мягкие капсулы могут быть изготовлены способами, известными в предыдущем уровне техники, такими как, например, способ Шерера, способ Аккогела, капельным или вдувающим способом.
Смягчающее действие смягчителей, присутствующих в оболочках мягких капсул, по существу основывается на их гигроскопичности и связывающем присоединении воды капсульной оболочкой. При комнатной температуре (22°С/45-65% OB (ОВ=относительная влажность)) содержание воды в мягких капсулах составляет около 7-8 мас.%. Если содержание воды существенно ниже, например, обусловлено хранением в чрезмерно сухом месте или высыханием, то это приводит к ломкости капсульной стенки, с последующим увеличением хрупкости капсульной оболочки и образованием трещин. Если содержание воды существенно выше, например обусловлено хранением в чрезмерно влажном месте, капсульная оболочка набухает и происходит слипание мягких капсул. Хранение как в чрезмерно сухом, так и в чрезмерно влажном месте приводит к непрогнозируемым эффектам на вещества, которые должны быть введены, и любые дополнительные вспомогательные вещества, означая, что снабжение предназначенным веществом, присутствующим там, вместе с мягкими капсулами может больше не гарантироваться. Меняющееся влияние окружающей среды приводит к полностью непредсказуемому влиянию на стабильность мягких капсул, означая, что их срок хранения, т.е. период, в течение которого мягкие капсулы находятся в пределах соответствующих технических условий, применяемых для них, которым они должны соответствовать для того, чтобы их могли использовать, как планировалось, не может долго быть прогнозированным с необходимой уверенностью. Это недопустимо, в частности, также по факторам безопасности.
Задачей настоящего изобретения было найти простой и недорогой способ избегания потерь по качеству, возникающих в результате повышения хрупкости капсульной оболочки, так и вследствие раздувания и слипания, значительно увеличить срок хранения мягких капсул при высокой сухости, высокой влажности воздуха, возможно также при высоких температурах, распространенных, например, в климатических зонах III и IV, а также в условиях сильно изменяющейся атмосферной влажности.
Задача была достигнута, неожиданно, путем помещения мягких капсул в упаковочный материал, во внутреннюю стенку или стенки которого, по меньшей мере на части ее (их) площади, введены абсорбент и по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество. Изобретение, таким образом, относится к повторно закрываемому контейнеру для упаковки одной или нескольких мягких капсул, во внутреннюю стенку или стенки которого, по меньшей мере на части ее (их) площади, введено по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество вместе с по меньшей мере одним абсорбентом.
Неожиданно, хранение мягких капсул привело к увеличению срока годности, несмотря на присутствие контейнера с абсорбирующим агентом, которое приводит к высушиванию. Это потому, что высыхание мягких капсул приводит, через обезвоживание, именно к повышению хрупкости и ломкости капсульной оболочки или даже образованию трещин, т.е. точно такому состоянию, которого избегали в изобретении.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, упаковка согласно изобретению содержит мягкие желатиновые капсулы в качестве мягких капсул. Изобретение, таким образом, относится к упаковке, которая отличается тем, что мягкая капсула(ы), присутствующая там, является (являются) мягкой желатиновой капсулой(ами).
Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления, упаковка согласно изобретению содержит мягкие капсулы на крахмальной основе в качестве мягких капсул. Изобретение таким образом относится к упаковке, которая отличается тем, что мягкая капсула(ы), присутствующая там, является (являются) мягкой капсулой(ами) на крахмальной основе.
Контейнер представляет собой повторно закрываемый контейнер и может иметь любую пространственную форму, такую как, например, цилиндра или кубоида, при условии, что он достаточно большой, чтобы вмещать внутри мягкие капсулы.
"Повторно закрываемый" означает, что контейнер может неоднократно открываться и повторно закрываться, т.е. по меньшей мере один раз, предпочтительно несколько раз, особенно предпочтительно по меньшей мере каждый раз соотносительно числу мягких капсул, присутствующих в контейнере. Контейнер так плотно герметически закрывается после каждого действия открытия и закрытия, что эффективно предотвращается попадание влаги и газов во внутренность контейнера.
Открывание и герметизация контейнера осуществляется плотным герметическим закрыванием, соответствующим контейнеру. Могут использоваться все виды закрывания так долго, пока они гарантируют, что газы и/или влага не могут проникать внутрь контейнера в закрытом состоянии, или могут проникать только в чрезвычайно малых количествах, даже после повторного открытия и закрытия контейнера.
Согласно варианту осуществления изобретения, крышки используются как затвор. Примерами крышек являются винтовые колпачки, колпачки, которые перевернуты над верхним краем резервуаров, или введены во внутрь резервуара. В случае пространственных форм, которые имеют углы, как, например, кубоиды, углы открытия и соответствующая крышка могут быть также слегка закругляемы для того, чтобы увеличить герметичность контейнера от попадания газов и влаги.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, контейнер имеет кубоидовидную пространственную форму, закругляемые углы и является легко складируемым. Вариант осуществления этого типа изображен в качестве примера на чертеже. Контейнер включает стенки (2), чьи внутрь-направленные стороны содержат, по меньшей мере на части ее (их) площади, по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество вместе с по меньшей мере одним абсорбентом, имеет закругленные углы (7) и крышку (1) как затвор.
Абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества, присутствующие в контейнере, могут совместно или присутствовать непосредственно во внутренней стенке(ах) полимера, образующего контейнер; или быть нанесенными в виде слоя на внутреннюю стенку(и) полимерного контейнера. Также, абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества могут встраиваться в инкрустации, вводимые в контейнер в качестве вставки, таким образом, что по меньшей мере часть внутренних стенок контейнера облицована таким образом.
Внутренняя стенка(и) взята, чтобы означать внутрь-направленную поверхность стенки/стенок контейнера, т.е. поверхность(и) контейнера, которая находится (находятся) в контакте с мягкой капсулой(ами), присутствующей там.
Подходящими материалами для контейнера являются полимеры. Полимерами, которые могут применяться в смеси с абсорбентами и каналообразующими веществами, в частности, являются термопласты, такие как, например, полиолефины, такие как, например, полиэтилен и/или полипропилены, полиизопрены, полибутадиены, полибутены, полисилоксаны, полиамиды, сополимеры этиленвинилацетата, сополимеры этиленметакрилата, полистиролы, сложные полиэфиры, полиангидриды, полиарилонитрилы, полисульфонаты, полиэфирамиды, полиакриловые эфиры, пропилен-малеиновый ангидрид, полиэтилен-малеиновый ангидрид, полиэтилен-уританы, полиэтилен-этилвиниловые спирты, полиэтилен-нейлон и/или полиуретаны. Стенки, снабженные абсорбентами и каналообразующими веществами по их внутренней поверхности, имеют, в пересчете на общую массу смеси полимера, каналообразующих веществ и абсорбентов, содержание полимера около 10-90 мас.%.
Абсорбентами, которые могут присутствовать, являются в принципе любые типы влагопоглотителей, т.е. связывающие влагу связующие материалы. Рассматриваются три группы влагопоглотителей:
Первая группа содержит химические вещества, которые формируют гидраты с водой. Примерами химических веществ этого типа являются безводные соли, которые стремятся поглотить воду или влагу, и в процессе формируют стойкий гидрат. Влага связывается, и ее освобождение предотвращается химическим противодействием.
Вторая группа влагопоглотителей содержит вещества, которые являются реакционноспособными. Вещества реагируют с водой или влагой путем формирования нового вещества. Новосформированные вещества обычно стабильны при низких температурах, способны к оборотной реакции только с затратой высокой энергии. Влагопоглотители этого типа используются главным образом для высушивания растворителей и в качестве водоабсорбирующего материала в полимерах, которые непосредственно должны остаться в состоянии уменьшенной влажности.
Третья группа влагопоглотителей связывает влагу физической адсорбцией. Влагопоглотитель содержит частицы, имеющие тонкие капилляры, в которые втягивается влага. Размер пор капилляров и их густота в влагопоглотителе определяют свойства абсорбции. Примеры влагопоглотителей этого типа - это молекулярные сита, силикагели, определенные синтетические полимеры, такие как, например, те, которые используются в детских подгузниках, и крахмалы. Присутствие влагопоглотителей третьей группы в контейнере лучше, так как они существенно инертны и водорастворимы. Особенное предпочтение здесь отдают молекулярным ситам, имеющим размер поры от 3 до 15 Ангстрем и/или силикагели, имеющие размер поры 24 Ангстрема.
Подходящими каналообразующими веществами являются такие гидрофильные вещества, как, например, полигликоли, этилвиниловые спирты, глицерин, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон, винилпирролидон, N-метилпирролидон, полисахариды, сахариды и/или сахарные спирты. Предпочтительными полигликолями являются полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль. Сахариды, которые могут использоваться, например, - это глюкоза, манноза, галактоза и/или фруктоза. Подходящими сахарными спиртами являются, например, маннитол, сорбитол, гекситол, дульцитол, ксилитол, рибитол и/или эритрол. Полисахариды подразумевают, например, декстрины и/или гидролизованный крахмал.
Во внутренних стенках, обеспеченных абсорбентами и каналообразующими веществами, каналообразующие вещества могут иметь пропорцию 10-40 мас.%, в пересчете на общую массу смеси полимера, каналообразующих веществ и абсорбентов.
Абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества могут вводиться во внутреннюю стенку(и) контейнера на части ее (их) площади или по всей ее (их) площади. "На части площади" означает, что по меньшей мере часть общей площади контейнера, образуемая внутренней стенкой(ами), включает абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества.
"По всей площади" означает, что вся площадь контейнера, образуемая внутренними стенками, включает абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества. Согласно предпочтительному варианту осуществления, абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества присутствуют в, по меньшей мере 10%, предпочтительно в по меньшей мере 50%, особенно предпочтительно в по меньшей мере 90%, внутренних стенок, в пересчете на общую внутреннюю площадь поверхности контейнера.
Контейнеры, сделанные из полимеров, которые охватывают абсорбенты и гидрофильные каналообразующие вещества и которые являются подходящими в качестве контейнера для упаковки согласно изобретению, известны в предшествующем уровне техники и описаны, например, в WO 97/32663 А1, ЕР 1000873 А2 и WO 03/086900 А1, ЕР 1421991 А1. Контейнеры, которые могут быть применены в упаковке согласно изобретению, коммерчески доступны и имеются в продаже, например, от Capitol Specialty Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, USA, под торговой маркой Activ-Vial или от Sud Chemie, Ostenrieder Str. 15, 85368 Moosburg, Germany, под торговой маркой 2 АР Multipolymer.
Упаковка согласно изобретению изготавливается путем распределения мягкой капсулы (капсул) в повторно закрываемом контейнере, во внутреннюю стенку или стенки которого, по меньшей мере на части ее (их) площади, введено по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество вместе с по меньшей мере одним абсорбентом, с последующей герметизацией контейнера.
Упаковка согласно изобретению приводит к увеличению срока хранения мягких капсул, находящихся в контейнере. Изобретение, таким образом, также относится к способу увеличения срока хранения мягких капсул, включающему помещение мягких капсул в повторно закрываемый контейнер, во внутреннюю стенку или стенки которого, по меньшей мере на части ее (их) площади, введено по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество вместе с по меньшей мере одним абсорбентом, и последующую герметизацию контейнера.
Стабилизирующие действие упаковки согласно изобретению основано на влиянии контейнера на включенную мягкую капсулу(ы), которая поэтому может стать доступной с долгим сроком хранения. Для достижения действия согласно изобретению таким образом нужно, чтобы мягкая капсула(ы) присутствовала в контейнере, т.е. мягкая капсула(ы) и контейнер вместе в форме упаковки.
Кроме стабилизирующего действия на оболочку мягкой капсулы, в упаковке согласно изобретению, также в итоге происходит стабилизация активных соединений и/или присутствующих там вспомогательных веществ, т.е. всего препарата. Это используется, в частности, если активные соединения и/или присутствующие там вспомогательные вещества чувствительны к влажности. Примерами чувствительных к влажности активных соединений, которые поэтому предпочтительно хранятся в мягких капсулах в упаковке, являются многие фармацевтические активные соединения, такие как, например, гормоны или белки, витамины, клетки, такие как, например, культуры пробиотиков.
Примеры объясняют изобретение без ограничений к нему.
Пример 1
Исследование стабильности мягких капсул в упаковке согласно изобретению в сравнении с мягкими капсулами в общепринятых упаковочных материалах.
2
Мультивитаминные мягкие капсулы (состав активного соединения и оболочки капсулы, как описано ниже) вводили индивидуально в термоформированную пленку канала, сделанную из PVC толщиной 250 мкм+40 г/м PVDC, и герметически закрывали с нагреванием алюминиевой фольгой (20 мкм) и вводили в повторно закрываемый контейнер, во внутреннюю стенку или стенки которого введено, по меньшей мере на части ее (их) площади, по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество вместе с по меньшей мере одним абсорбентом (тип: М-3006-16 Activ-Vial), в внутренних стенках которого встроено молекулярное сито, имеющее емкость 1.92 г.
Блистеры и контейнеры, содержащие мультивитаминные мягкие капсулы, хранили при 40°С и 75% относительной влажности (ОВ), забирали с хранения через заранее установленное время, оценивали визуально относительно их внешнего вида и исследовали аналитически относительно количеств присутствующего активного соединения. Результаты собраны в Таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Продукт
Мультивитаминная мягкая капсула*
Партия
9018401
Упаковочный материал
PVC/PVDC-алюминиевый блистер
Условия хранения
40°С/75% ОВ
Продолжительность хранения
Начало
3 месяца
Параметр
мг/капсула
%
мг/капсула
%
Аскорбиновая кислота
209
100
159
76
Д-пантенол
13.5
100
9.7
72
Тиамин*НСL
19.7
100
17.1
87
Цианокобаламин
0.199
100
0.171
86
Фолиевая кислота
0.62
100
0.57
92
* Состав оболочки мягкой капсулы: желатин 209.76 мг, глицерин 85% 65.83 мг, раствор сорбитола 70% 44.21 мг, черный железный окисел 1.22 мг, красный железный окисел 3.89 мг.
Таблица 2
Продукт
Мультивитаминная мягкая капсула*
Партия
9018802
Упаковочный материал
Контейнер, в внутренней стенках которого введены каналообразующее вещество и абсорбент
Условия хранения
40°С/75%ОВ
Продолжительность хранения
Начало
6 месяцев
Параметр
мг/капсула
%
мг/капсула
%
Аскорбиновая кислота
213
100
210
99
Д-пантенол
13.3
100
12.8
96
Тиамин*НСL
19.6
100
19.3
98
Цианокобаламин
0.21
100
0.173
82
Фолиевая кислота
0.60
100
0.520
87
* Состав оболочки мягкой капсулы: желатин 209.76 мг, глицерин 85% 65.83 мг, раствор сорбитола 70% 44.21 мг, черный железный окисел 1.22 мг, красный железный окисел 3.89 мг.
Пример 2
Исследование стабильности мягких капсул в упаковка согласно изобретению.
Мультивитаминные мягкие капсулы (состав активного соединения и оболочки капсулы, как описано ниже) вводили в повторно закрываемый контейнер, во внутреннюю стенку или стенки которого, по меньшей мере на части ее (их) площади, введено по меньшей мере одно гидрофильное каналообразующее вещество вместе с по меньшей мере одним абсорбентом (тип: М-3006-16 Activ-Vial), в внутренних стенках которого введено молекулярное сито, имеющее емкость 1.92 г.
Мультивитаминные мягкие капсулы хранили при 30°С и 65% относительной влажности (ОВ), забирали с хранения через заранее установленное время, оценивали визуально относительно их внешнего вида и исследовали аналитически относительно количеств присутствующего активного соединения. Результаты собраны в Таблице 3.
Таблица 3
Продукт
Мультивитаминная мягкая капсула*
Партия
GD 06 0045
Упаковочный материал
Контейнер, в внутренней стенках которого введены каналообразующее вещество и абсорбент
Условия хранения
30°С/65%ОВ
Продолжительность хранения
Начало
6 месяцев
Параметр
мг/капсула
%
мг/капсула
%
β-Каротин
2.3
100
2.0
87
Нитрат тиамина
2.40
100
2.37
99
Рибофлавин
2.09
100
2.23
107
Никотинамид
20.6
100
20.1
98
Пиридоксин *HCL
3.60
100
3.39
94
Аскорбиновая кислота
120.5
100
115.0
95
Токоферолацетат
20.0
100
19.8
99
Фолиевая кислота
0.581
100
0.603
104
Биотин
0.176
100
0.185
105
Цианокобаламин
0.0163
100
0.0158
97
Пантотенат кальция
15.6
100
14.9
96
* Состав оболочки мягкой капсулы: желатин, глицерин 98-100%, раствор сорбитола 70%, вода.