СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭПОТИЛОНА, НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭПОТИЛОНА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ РЕАЛИЗАЦИИ СПОСОБА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Соединения формулы 9
1
2
где R означает метил, a R означает незамещенный или замещенный арил, и соли с катионами металлов.
2. Соединения формулы 9
1
2
где R означает метил, a R означает незамещенный или замещенный фенил, и соли с катионами металлов.
3. Соединения формулы 3
2
где R имеет значения, указанные при определении формулы 9.
4. Способ получения соединений формулы 3, отличающийся тем, что соединение формулы 1,
2
где R имеет значения, указанные выше, а мезилгруппа во всех последующих реакциях заменена тозилом и подобной группой, взаимодействует с сультам-производным формулы 2 во всех последующих стадиях реакции, например,
в реакции селективной альдольной конденсации в присутствии кислоты Льюиса и при добавлении основания в инертном растворителе при пониженной температуре от -50°С до -100°С, а затем при повышенной температуре от -20°С до 20°С, с образованием соединения формулы 3.
5. Соединения формулы 4
2
где R имеет значения, указанные выше.
6. Способ получения соединений формулы 4, отличающийся тем, что соединение формулы 3
взаимодействует с соединением, образующим простой силиловый эфир, при температуре от -70°С до 25°С в присутствии 2,6-лутидина с образованием вышеуказанного соединения формулы 4.
7. Соединения формулы 5
2
где R имеет значения, указанные выше.
8. Способ получения новых соединений формулы 5, отличающийся тем, что в соединениях формулы 4
2
2
2
2
обработкой ТВАОН/НО в ДМЭ или LiOH в ТГФ/МеОН/НО отщепляют хиральную вспомогательную группу с образованием карбоновой кислоты, т.е. соединения формулы 5.
9. Соединения формулы 6
2
где R имеет значения, указанные выше.
10. Способ получения новых соединений формулы 6, отличающийся тем, что соединения формулы 5
взаимодействуют с восстанавливающим агентом в инертном растворителе с отщеплением мезил или тозилгруппы или подобной группы, с образованием соединения формулы 6.
11. Соединения формулы 7
2
где R имеет значения, указанные выше.
12. Способ получения новых соединений формулы 7, отличающийся тем, что три-замещенные трис-силиловые простые эфиры соединений вышеуказанной формулы 6 гидролизуют десилилирующим реагентом, прежде всего TASF или органической кислотой, прежде всего HF-пиридином, в инертном растворителе, например, в пиридине или ТГФ, с образованием соединений формулы 7.
13. Соединения формулы 8
2
где R имеет значения, указанные выше.
14. Способ получения соединений формулы 8, отличающийся тем, что проводят макролактонизацию соединений формулы 7 в условиях, описанных в статье M.Yamaguchi и др., Bull. Chem. Soc. Japan, 52, 1989 (1979), с образованием полностью защищенного производного эпотилона формулы 8
2
где R имеет значения, указанные выше.
15. Соединения формулы 1
2
где R означает незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, или незамещенный или замещенный гетероциклический радикал, конденсированный с бензольным циклом.
16. Способ получения соединений формулы 1, включающий а) взаимодействие соединения формулы Х
3
3
2
с РРН при температуре от 50°С до 150°С, более конкретно при температуре 100°С, а затем с KHMDS в инертном растворителе, прежде всего, в ТГФ при 0°С, охлаждение смеси до температуры от -50°С до -100°С, и более конкретно обработку CHCOCl при температуре -78°С, с образованием соединения формулы XI
б) взаимодействие полученного соединения формулы XI с соединением формулы XII
в инертном растворителе, например, в толуоле, при температуре от 20°С до 60°С, более конкретно при температуре 40°С, с образованием соединения формулы XIII
в) восстановление соединения формулы (XIII) восстанавливающим агентом, прежде всего DIBALH, в инертном растворителе, например, в толуоле, при температуре от -50°С до -100°С, более конкретно при температуре -78°С, а затем при повышенной температуре при 0°С, с образованием соединения формулы XIV
2
где R и Р имеют значения, указанные выше, и
4
г) эпоксидидирование соединения формулы XIV в условиях реакции Шарплесса [(+)-диэтил-L-тартрат, Ti(OPr), t-BuOOH] с образованием соединения формулы XV
2
где R и Р имеют значения, указанные при определении формулы 9 и формулы 1, соответственно,
3
д) введение в соединение формулы XV мезилгруппы при добавлении мезилхлорида в присутствии триэтиламина (EtN) в инертном растворителе, например, дихлорметане, (мезилгруппу можно заменить соответствующей тозилгруппой или подобной группой) с образованием соединения формулы XVI
2
где R и Р имеют значения, указанные выше,
е) обработка полученного соединения формулы XVI органической кислотой в инертном растворителе, более конкретно пара-толуолсульфонатом пиридиния или камфорсульфоновой кислотой в абсолютном этаноле, и гидролиз одной защитной группы с образованием соединения формулы XVII
2
где R имеет значения, указанные выше, и
ж) окисление продукта по методу Сверна, например, окисление спиртовой группы при катализе оксалилхлоридом и активации диметилсульфоксидом, превращение в соли алкоксисульфония и после добавления основания и внутримолекулярной перегруппировки получение кетосоединения формулы 1
2
где R и Р имеют значения, указанные выше.
17. Соединения формулы XV
2
где R и Р имеют значения, указанные выше.
4
18. Способ получения соединений формулы XV, отличающийся тем, что эпоксидирование вышеуказанного соединения формулы XIV проводят в условиях реакции Шарплесса [(+)-диэтил-L-тартрат, Ti(OPr), t-BuOOH] с образованием соединения формулы XV
2
где R и Р имеют значения, указанные при определении формулы 9 и формулы 1 соответственно.
19. Соединения формулы XVI
2
где R и Р имеют значения, указанные выше.
20. Способ получения соединений формулы XVI, отличающийся тем, что в соединение формулы XV
3
вводят мезил или тозилгруппу или подобную группу при добавлении мезилхлорида (мезил можно заменить тозилом или подобной группой) в присутствии триэтиламина (EtN) в инертном растворителе, например, дихлорметане, с образованием соединения формулы XVI
2
где R и Р имеют значения, указанные выше.
21. Соединения формулы XVII
2
где R и Р имеют значения, указанные выше.
22. Способ получения соединений формулы XVII, отличающийся тем, что полученное соединение формулы XVI обрабатывают органической кислотой в инертном растворителе, более конкретно пара-толуолсульфонатом пиридиния или камфорсульфокислотой в абсолютном этаноле, гидролизуют защитную группу Р и получают соединение формулы XVII.
23. Соединение формулы 2
2
24. Способ лечения теплокровного животного, страдающего от опухолевого заболевания и нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному теплокровному животному соединения формулы 9, где R означает незамещенный или замещенный арильный радикал по п.9, или его фармацевтически приемлемой соли, по п.9 в количестве, которое является эффективным для такого лечения.
2
25. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровному животному для лечения опухолевого заболевания, включающая количество активного ингредиента формулы 9, где R означает незамещенный или замещенный арильный радикал по п.9, которое является эффективным для лечения указанного опухолевого заболевания, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
26. Применение соединения формулы 8 для получения соединения формулы 9, предназначенного для медикаментозного лечения.