Прогнозирование развития фиброза печени у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Драпкина О. М. 1, Зятенкова Е. В. 2*

1 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва, Россия

2 Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва, Россия

PREDICTION OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE AND METABOLIC SYNDROME

O. M. Drapkina 1 E. V. Zyatenkova 2*

1 National Research Center for Preventive Medicine, Moscow, Russia

2 The first MSMU, named after I. M. Sechenov, Moscow, Russia

Резюме:

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) признана наиболее частым хроническим заболеванием печени. Число больных с НАЖБП растет с каждым годом. Среди пациентов с НАЖБП 27,8% пациентов имеют заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ), которые являются основной причиной смерти у пациентов с НАЖБП.

Цель: изучить вероятность фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом и хронической сердечной недостаточностью.

Материалы и методы: в исследование вошли 77 больных с ХСН. У всех пациентов диагноз ХСН подтверждался качественным измерением NT-proBNP. Оценивались тяжесть клинических проявлений ХСН, функциональный статус пациента. Всем больным проводились клинические и биохимические анализы крови, ЭКГ, ультразвуковое исследование печени. Оценивались размеры камер сердца, толщина стенок миокарда и эпикардиального жира по данным эхокардиографии. Всем больным проводился расчет NAFLD Fibrosis Score (NFS).

Результаты: В основной группе больных выявлены прямые корреляционные связи между значением NFS: весом (r = 0,38; p = 0,001), уровнем глюкозы (r = 0,54; p = 0,001), уровнем гликозилированного гемоглобина (r = 0,51; p = 0,002), массой миокарда ЛЖ (r = 0,51; p = 0,005), размерами правого предсердия (ПП) (r = 0,45; p = 0,013), размерами левого предсердия (ЛП) (r = 0,41; p = 0,023). обратные корреляционные связи между значением NFS: уровнем общего холестерина (r = -0,43; p = 0,008), толщиной эпикардиального жира (ЭЖ) (r = 0,29; p =0,014), конечно-диасто-лический (КД) размер ЛЖ (r = 0,27; p = 0,02), конечно-систолический (КС) размер ЛЖ (r = 0,27; p = 0,02), КД объем ЛЖ (r = 0,25; p = 0,02), КС объем ЛЖ (r = 0,28; p = 0,02). NFS коррелирует стестом шестиминутной ходьбы (ТШХ) (p = 0,023; U-критерий Манна-Уитни).

Использование NAFLD fibrosis score в рутинной практике интерниста поможет выявить пациентов с НАЖБП и ССЗ неинвазивным способом на ранних этапах заболевания ипри необходимости скорректировать текущую терапию.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сердечно-сосудистые заболевания, шкала фиброза печени.

Список сокращений:

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени,

МС -метаболический синдром,

СД — сахарный диабет,

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания,

ТИМ — толщина интимы медии,

NAFLD — Nonalcoholic fatty liver disease,

NFS- NAFLD fibrosis score.

Драпкина Оксана Михайловна

Drapkina Oxana M. drapkina@bk.ru

Summary:

Currently, the non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is recognized as the most common chronic liver disease. 27.8% of patients with NAFLD have diseases of the cardiovascular system (cardiovascular), which are the leading cause of death in patients with NAFLD.

Objective: To study the probability of liver fibrosis in patients with metabolic syndrome and chronic heart failure (CHF).

Materials and Methods: The study included 77 patients with CHF. The diagnosis of CHF was confirmed by the qualitative measurement of NT-proBNP.

The severity of the clinical manifestations of heart failure, functional status of the patient was assessed. All patients underwent clinical and biochemical blood tests, ECG, ultrasound examination of the liver. The size of the heart chambers, wall thickness of the myocardium and epicardial fat were evaluated by echocardiography. The NAFLD Fibrosis Score (NFS) was calculated in all patients enrolled in the study.

Results: In the study group patients

The direct correlations between the value of NFS: weight (r = 0,38; p = 0,001), glucose levels (r = 0,54; p = 0,001), the level of glycosylated hemoglobin (r = 0,51; p = 0,002), LV myocardium mass (r = 0, 51; p = 0,005), the sizes of the right atrium (RA) (r = 0,45; p = 0,013), sizes of the left atrium (LA) (r = 0,41; p = 0,023) were found in the study group patients. Inverse correlation between the value of NFS: total cholesterol (r = -0,43; p = 0,008), epicardial fat thickness (EFT) (r = 0,29; p = 0,014), end-diastolic (CD) left ventricular size (r = 0,27; p = 0,02), end-systolic (CS), left ventricular size (r = 0,27; p = 0,02), CD ventricular volume (r = 0,25; p = 0,02), CS LV volume (r = 0,28; p = 0,02). NFS is correlated with the six-minute walk test (6MWT) (p = 0,023; U-Mann-Whitney). Using the NAFLD fibrosis score in internist routine practice help to identify patients with NAFLD and cardiovascular diseases by non-invasive way in the early stages of the disease and to adjust the current treatment, if necessary.

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, cardiovascular disease, liver fibrosis scale.

Рис. 1.

Возможные механизмы развития ССЗ у пациентов с НАЖБП.

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) признана наиболее частым хроническим заболеванием печени. Число больных с НАЖБП растет с каждым годом. В 2007 году по данным исследования DIR.EC 1, среди пациентов, приходящих на амбулаторный прием к врачам общей практики, у 27% была выявлена данная патология [1]. В 2015 году (Э1ЯЕС 2) выявляемость НАЖБП у амбулаторных пациентов увеличилась и составила 37,3%. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени прогрессивно возрастала по мере увеличения возраста пациентов с 2,90% (12-17 лет) до 42,96% (60-69 лет). Максимальная распространенность неалкогольного стеатоза отмечена в возрастной группе 70-80 лет (34,26%), неалкогольного стеатогепатита — у пациентов 50-59 лет (10,95%) [2].

Согласно данным исследований, ведущими факторами риска НАЖБП являются метаболический синдром (МС) и его компоненты: абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, сахарный диабет (СД) 2 типа и артериальная гипер-тензия. Среди пациентов с НАЖБП у 27,8% имеются заболевания сердечно-сосудистой системы [3]. Основной причиной смерти у пациентов с НАЖБП являются ССЗ. Так, например, в исследовании Бат-Ьагееп 8. у пациентов с доказанной с помощью биопсии НАЖБП основной причиной смерти в течение 21 года явились сердечно-сосудистые

заболевания (ССЗ) [4]. НАЖБП влияет на риск ССЗ и ассоциированными с ССЗ состояниями [5]. В одной из работ, подтверждающих это, была выявлена взаимосвязь между выраженностью гистологических изменений печени и риском ССЗ [6].

Ассоциация НАЖБП с МС и его компонентами частично может объяснить повышенный риск ССЗ у пациентов с НАЖБП. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что НАЖБП сама по себе может способствовать повышенному риску ССЗ. Однако, окончательно механизм этого неясен. Возможно, в развитии ССЗ у пациентов с НАЖБП играют роль несколько факторов. Рис. 1.

О взаимосвязи НАЖБП и факторов риска ССЗ ученые предполагали давно. Уже в 2004 году ТагдЬег С. в своей работе показал, что у пациентов с НАЖБП толщина интимы медии, как раннего маркера атеросклероза (ТИМ), составила 1.18±0.14 мм У8 0.94 ± 0.12 мм (р<0.001) при сравнении со здоровыми добровольцами [7]. Увеличение ТИМ ассоциируется с ССЗ и является независимым показателем инсульта и инфаркта миокарда. За последующие 8 лет было проведено 16 исследований, где проводилась оценка ТИМ у пациентов с НАЖБП [8]. В 14 исследованиях было показано значительное увеличение ТИМ у пациентов с НАЖБП. В ряде исследований НАЖБП ассоциировалась с увеличением ТИМ вне зависимости от МС [8]. В пяти

Чрезмерное поступление жиров, углеводов Снижение физической активности

/

Постпрандиальная гипергликемия, гиперлипидемия

СС3

Ожирение t

Снижение физической активности

Резистентность к инсулину

I

Дислипидемия

А

Метаболический синдром

t

Сахарный диабет

НАЖБП

Значение Интерпретация Табл. 1.

Интерпретация значений

< _J 455 свидетельствует об отсутствии значительного фиброза индекса фиброза печени

от -1,455 до 0,675 «серая зона»

> 0,675 предиктор фиброза

исследованиях (3212 пациентов) было продемонстрировано, что у пациентов с НАЖБП чаще выявляются атеросклеротические бляшки в сонных артериях (ОШ 3.13, 95% ДИ 1,75-5,58, p = 0,0002) [9].

НАЖБП — предиктор атеросклероза не только сонных, но и коронарных артерий. В своем исследовании Kim D. продемонстрировал, что пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск атеросклероза коронарных артерий, вне зависимости от классических факторов риска атеросклероза, включая висцеральное ожирение [10]. В ряде исследований было получено, что распространенность кальци-фикации коронарных артерий среди пациентов с НАЖБП в два раза чаще, чем у пациентов без НАЖБП [11, 12]. В работах Assy N. показано, что наличие НАЖБП является предиктором кальци-фикации коронарных артерий даже у пациентов без МС (ОШ 2.03, 95% ДИ 1-4, p = 0.01) [13].

Дисфункция эндотелия является одним из ранних маркеров атеросклероза. Во многих работах выявлено, что эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии снижается примерно в 2 раза у пациентов с НАЖБП, даже без наличия МС, при сравнении с группой контроля [14-17].

Несколько исследований за последние 5 лет показали, что у пациентов НАЖБП выше риск ИБС в соответствии со фрамингемской шкалой риска. Предполагаемый 10-и летний риск ССЗ по данной шкале у пациентов с НАЖБП составляет 17% против 10% лиц аналогичного возраста и пола без признаков НАЖБП [18].

НАЖБП оказывает непосредственное влияние на состояние миокарда. У пациентов с НАЖБП без тяжелой формы ожирения, артериальной гипертен-зии и СД выявлены изменения геометрии левого желудочка (ЛЖ) и диастолической функции. У пациентов с НАЖБП и СД данные изменения более выражены [19]. Кроме того, группа итальянских ученых в своем исследовании показала, что у пациентов с СД 2 риск аортального стеноза выше у пациентов с НАЖБП [20].

«Золотым стандартом» выявления НАЖБП признана биопсия печени. Риск осложнений и стоимость

исследования ограничивают применение биопсии в широкой практике. В практических рекомендациях американской коллегии гастроэнтерологов, американской ассоциации по изучению заболеваний печени, американской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике неалкогольной жировой болезни указано, что инструментальные методы исследования, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная и магнитно-резонансная томографии, не являются полностью достоверными методами диагностики НАЖБП. Что послужило причиной для поиска неинвазивных методик для диагностики НАЖБП и оценки степени стеатоза и фиброза печени.

В вышеуказанных рекомендациях предлагается использовать NAFLD fibrosis score (NFS) для выявления группы пациентов высокого риска по трансформации неалкогольной болезни печени в фиброз и/или цирроз. Наличие метаболического синдрома и подсчет NFS могут быть решающими факторами для формирования группы пациентов высокого риска по трансформации НАЖБП в стеатогепатит и прогрессирующий фиброз печени. Он расчитывается по формуле [21]:

-1,675 + 0,037 х В + 0,094 х ИМТ + + АСТ/АЛТ - 0,013 х ТР - 0,66 х А.

В- возраст, годы; ИМТ — индекс массы тела кг/м2; АСТ аспартатаминотрансфераза, ед/л; АЛТ- алани-наминотрансфераза, ед/л; ТР — тромбоциты, 109/л; А — альбумин, г/дл.

Ценность применения NFS показана в метаана-лизе 13 исследований, включающих 3 064 пациентов. Так, значение индекса < 1.455 (90% чувствительность и 60% специфичность) свидетельствует об отсутствии значительного фиброза, при значении индекса > 0.676 (67% чувствительность и 97% специфичность), вероятность фиброза печени очень высока [21].

Все вышесказанное послужило причиной изучения в нашей работе вероятности фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом и хронической сердечной недостаточностью.

Клиническая характеристика больных

В наше исследование вошли 77 пациентов с ХСН. У 39 пациентов (основная группа) был диагностирован метаболический синдром (МС), 38 пациентов (контрольная группа) метаболического

синдрома не было. Средний возраст составил 63,9±10,3 лет. В основной группе (ОГ) 17 (43%) мужчин, в контрольной группе (КГ) 18 (47%). Средний возраст вОГ — 63,0±11,0 лет, вКГ — 64,8±9,5 лет.

Расчет NFS

Всем больным проводился расчет индекса фиброза печени (NAFLD fibrosis score). При расчете индекса фиброза печени в основной группе NFS

составил 0,45±1,1, что соответствует «серой зоне». В контрольной группе значение NFS составило -0,46±0,7, что также соответствует «серой зоне».

Диаграмма 1.

Распределение пациентов с ХСН в зависимости от значения NFS в основной и контрольной группах

p = 0,0<

<-1,455 F0-F1 fibrosis

Íp = 0,006 15

_ 4 (11%)_

1,455 до 0,675 >0,675 F3-F4 fibrosis

Несмотря на то, что значения обеих групп находятся в «серой зоне», в основной группе значение NFS больше и стремится к значению, которое соответствует высокой вероятности фиброза у данных пациентов. Различия между двумя группами статистически значимы

Как видно из диаграммы, в ОГ 15 пациентов (39%) имели признаки выраженного фиброза, 22 пациента (56%) находились в «серой зоне», а 2 пациента (5%) признаков фиброза не имели. В КГ 4 пациента (11%) имели признаки выраженного фиброза, 29 пациентов (76%) находились в «серой зоне», 5 пациентов (13%) признаков выраженного фиброза не имели.

Проведена оценка взаимосвязи между клиническими, лабораторными и инструментальными показателями у больных с ХСН в основной и контрольной группах со значением NAFLD fibrosis score.

В основной группе были получены: прямые корреляционные связи между значением NFS: весом

Обратные корреляционные связи между значением NFS: уровнем общего холестерина (r = -0,43; p = 0,008), толщиной эпикардиального жира (ЭЖ) (r = 0,29; p = 0,014), конечно-диастолический (КД) размер ЛЖ (r = 0,27; p = 0,02), конечно-систолический (КС) размер ЛЖ (r = 0,27; p = 0,02), КД объем ЛЖ (r = 0,25; p = 0,02), КС объем ЛЖ (r = 0,28; p = 0,02).

В основной группе NFS коррелирует с тестом шестиминутной ходьбы (ТШХ) (p = 0,023; U-критерий Манна-Уитни).

В контрольной группе были получены: прямые корреляционные связи между значением NFS: отношением E/A (r = 0,45; p = 0,006), массой миокарда ЛЖ (r = 0,38; p = 0,041), размерами ПП (r = 0,43; p = 0,021), размерами правого желудочка (r = 0,47; p = 0,010), размерами ЛП (r = 0,45; p = 0,016).

Обратные корреляционные связи между значениями NFS: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (r = -046; p = 0,001), пиком A(r = -0,39; p = 0,016);

Таким образом, в основной и контрольной группах, выявлены взаимосвязи между значением NFS и ТШХ, уровнями общего холестерина, глюкозы, СКФ и многими эхокардиографическими параметрами.

35

29

30

25

10

5

Обсуждение

При расчете NAFLD fibrosis score в основной группе NFS составил 0,45±1,1, в контрольной группе значение NFS составило -0,46±0,7 (p = 0,00 001). Согласно данному индексу, в ОГ 39% пациентов имели фиброз печени против 11% в КГ (p = 0,006). В ряде исследований было показано, что у пациентов с НАЖБП выраженный фиброз, определенный с помощью NFS, является значимым предиктором смертности, восновном отсердечно-сосудистых причин [22].

В нашей работе в основной группе выявлена достоверная корреляционная связь NFS с весом (r = 0,38; p = 0,001), уровнем глюкозы (r = 0,54; p = 0,001), уровнем гликозилированного гемоглобина (r = 0,51; p = 0,002), общего холестерина (r = -0,43; p = 0,008), что отражает вклад нарушений углеводного и липидного обмена в процесс фиброза печени. Схожие данные были получены в исследовании G. Sesti и сооавт. [23]. У пациентов с высокими показателями NFS был повышен ИМТ, уровни глюкозы, инсулина, общего холестерина и ЛПНП [170]. В этом исследовании была показана взаимосвязь NFS с ТИМ и массой миокарда левого желудочка, что отражало поражение органов мишеней при ССЗ.

В нашем исследовании в основной группе NFS коррелирует с толщиной ЭЖ (r = 0,29; p = 0,014), КДР ЛЖ (r = 0,27; p = 0,02), КСР ЛЖ (r = 0,27; p = 0,02), КДОЛЖ (r = 0,25; p = 0,02) и КСО ЛЖ (r = 0,28; p = 0,02), так же с массой миокарда ЛЖ (r = 0,51; p = 0,005), размерами ПП (r = 0,45; p = 0,013), ЛП (r = 0,41; p = 0,023). В ОГ NFS коррелирует с клиническими проявлениями ХСН, в частности с тестом шестиминутной ходьбы (p = 0,023; U-критерий Манна-Уитни). Полученные данные могут свидетельствовать о вкладе фиброза печени в ремоделирование миокарда и ухудшение течения ХСН.

Впечатляющая динамика роста заболеваемости НАЖБП в Российской Федерации, диктует необходимость определения мер, направленных на ее снижение и предупреждение серьезной патологии, связанной с развитием НАЖБП. Использование NAFLD fibrosis score в рутинной практике интерниста поможет выявить пациентов с НАЖБП и ССЗ неинвазивным способом на ранних этапах заболевания и при необходимости скорректировать текущую терапию.

Список литературы

1. Драпкина О. М. Алгоритм действий врача общей прак- болезни печени: Справочник поликлинического врача

тики с целью выявления неалкогольной жировой 2014; 09:28-31 (rus).

2. Drapkina O. M. Management algorithm of general practitioner for detection of non-alcoholic fatty liver disease: guide for outpatient practitioners 2014; 09:28-31.

3. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В., Трух-манов А. С., Блинов Д. В., Пальгова Л. К., Ушакова Т. И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлини-ческой практики в российской федерации: результаты исследования DIREG 2. РЖГГК. 2015;6: 31-41.

4. Alkhouri N., Tamimi R., Yerian L. The inflamed liver and atherosclerosis: a Link between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular risk. Digestive Diseases and Sciences, 2010; 55 (9): 2644-2650.

5. Dam-Larsen S., Becker U., Franzmann M. B., Larsen K., P. Christoffersen, and F. Bendtsen. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2009. vol. 44, no. 10, pp. 1236-1243.

6. Драпкина О. М., Зятенкова Е. В. Оценка ремодели-рования сердечно-сосудистой системы и толщины эпикардиального жира у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом. Терапевтический архив, 2016; 88 (2):64-70.

7. Drapkina O. M. Zyatenkova E. V. Evaluation of cardiovascular remodeling and epicardial fat thickness in patients with chronic heart failure and metabolic syndrome. Tera-pevticheskij arkhiv, 2016; 88 (2):64-70.

8. Alkhouri N., Tamimi T. A. R., Yerian L. et al. The inflamed liver and atherosclerosis: a Link between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular risk. Digestive Diseases and Sciences, 2010; 55 (9):2644-2650.

9. Targher G, Bertolini L, Padovani R. et al. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation. Diabetes Care 2004; 27 (10):2498-2500.

10. Ebenezer T. Oni, Arthur S. Agatstonb, Michael J. Blaha. et al. A systematic review: Burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; Should we care? Atherosclerosis, 2013; 230: 258-267.

11. Sookoian S, Pirola CJ. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review. J Hepatol 2008; 49:600-607.

12. KimD., Choi S. Y., ParkE. H. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification. Hepatology, 2012; 56 (2):605-613.

13. Santos R. D, Nasir K, Conceicao R. D. et al. Hepatic steatosis is associated with a greater prevalence of coronary artery calcification in asymptomatic men. Atherosclerosis 2007;194 (2):517-9.

14. Chen C. H, Nien C. K, Yang C. C. et al. Association between nonalcoholic fatty liver disease and coronary artery calcification. Dig Dis Sci 2010;55 (6):1752-60.

15. Assy N, Djibre A, Farah R. et al. Presence of coronary plaques in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Radiology 2010;254 (2):393-400.

16. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S. et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42 (2):473-80.

17. Senturk O, Kocaman O, Hulagu S. et al. Endothelial dysfunction in Turkish patients with non-alcoholic fatty liver disease. Intern Med J 2008;38 (3):183-9.

18. Colak Y, Senates E, Yesil A. et al. Assessment of endothelial function in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Endocrine 2013;43 (1):100-7.

19. Mohammadi A, Sedani HH, Ghasemi-Rad M. Evaluation of carotid intimamedia thickness and flow-mediated dilatation in middle-aged patients with nonalcoholic fatty liver disease. Vasc Health Risk Manag 2011;7:661-5.

20. Dogan S, Celikbilek M, Yilmaz YK. et al. Association between liver fibrosis and coronary heart disease risk in patients with nonalcoholic fatty liver disease. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2015, 27:298-304.

21. Goland S., Shimoni S., T. Zornitzki et al. Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echocardiographic and tissue Doppler imaging assessment. Journal of Clinical Gastroenterology, 2006; 40 (10):949-955.

22. Bonapace S, Valbusa F, Bertolini L, Pichiri I. Nonalcoholic Fatty liver disease is associated with aortic valve sclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2014; 5;9 (2):e88 371.

23. Angulo P., Hui J., Marchesini G. et al. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD. Hepatology, 2007; 4 (45):846-854.

24. Kim D, Kim WR, Kim HJ, Therneau TM. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. Hepatology. 2013; 57 (4):1357-65.

25. Sesti G, Sciacqua A., Vanessa T., Perticone M. et al. Association between Noninvasive Fibrosis Markers and Car-dio-Vascular Organ Damage among Adults with Hepatic Steatosis. PLoS One. 2014 11; 9 (8):e104 941.