Способ лечения диабетической ретинопатии
METHOD FOR TREATMENT OF DIABETIC RETINOPATHY

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в качестве сопроводительного терапевтического лечения на любой стадии пролиферативной диабетической ретинопатии.
Диабетическая ретинопатия (далее - ДР) - одно из наиболее ранних и частых осложнений диабета. В офтальмологии диабетическая ретинопатия выступает причиной инвалидности по зрению у пациентов с сахарным диабетом в 80-90% случаев.
Постепенное утяжеление процесса приводит в результате к резкому ухудшению зрения, вызванному обширными внутриглазными кровоизлияниями, выраженной фиброваскулярной пролиферацией, отслоением сетчатки в пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, лечение которой возможно только хирургическим путем.
Наиболее эффективным, относящимся к патогенетическому, методом лечения пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) в настоящее время считается витреоэктомия (ВЭ).
Удаление стекловидного тела и задней гиалоидной мембраны, иссечение или сегментирование пролиферативных мембран (шварт) разрывает цепь патологических процессов в диабетическом глазу, в результате чего происходит замедление прогрессирования ПДР, уменьшение отека сетчатки, восстановление прозрачности витреальной полости, устранение тракционных воздействий на сетчатку со стороны пролиферативных мембран. Также проведение ВЭ у больных ПДР выравнивает уровень оксигенации в полости стекловидного тела.
Однако результат хирургического вмешательства также зависит от патогенетического сценария развития различных форм и стадий ведущей патологии, которой является сахарный диабет (СД).
Среди различных причин развития ДР имеют место иммунологические, метаболические, гормональные, гипотоксические, генетические и другие факторы, приводящие последовательно или одновременно к повреждению стенок капилляров сетчатки и нарушению сосудистой проницаемости, носящие генерализованный характер, что диктует необходимость комбинированного лечения данной патологии.
Комбинированное лечение в настоящее время по-прежнему осуществляется путем трех основных стратегий - фармакологической (компенсация уровня гликемии, артериального давления, коррекция метаболизма), лазерной и хирургической (интравитреальное введение анти-VEGF препаратов и витрэктомия, проводимая в пролиферативной фазе процесса).
За последние 25 лет офтальмохирургия добилась значительных успехов в лечении диабетической ретинопатии именно за счет сопроводительного комбинированного лечения.
Известные способы лечения эндокринной офтальмопатии: хирургический, медикаментозный с включением кортикостероидов, ферментотерапии, иммунокорригирующего лечения, лучевой терапии.
Поскольку эффективность изолированной консервативной терапии крайне низка, для обеспечения более выраженного лечебного эффекта часто предпринимают их сочетание.
Большое значение в тактике лечения ДР отводится способам и средствам, обладающим иммуномодулирующим действием, т.к. развитие многих хирургических болезней сопровождается выраженными изменениями в иммунной системе, характеризующимися как состояние вторичного иммунодефицита.
Известен ряд способов (https://findpatent.ru/patent/231/2314101.html; Кузин В.Б., Соколова Т.П. Послеоперационная иммунокоррекция деринатом препролиферативной диабетической ретинопатии после панретинальной лазеркоагуляции //Казанский медицинский журнал, 2009. - Т. 90, №4. - С. 575-577), включающих назначение иммунокорректоров, которые способствуют ликвидации послеоперационных осложнений, ускоряют заживление тканей, уменьшают время реабилитации больных после операций. Выбор оптимального иммунокорректора и оценка его действия обычно производится на основании клинических проявлений и динамики показателей иммунограммы.
Известен способ дооперационной подготовки больных группы риска, основанный на определении исходных нарушений обменных процессов в глазу и состояния иммунной системы (Веселовская З.Ф. Прогнозирование и предупреждение развития воспалительной реакции глаза после экстракции катаракты с имплантацией искусственного хрусталика: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Одесса, 1989), включающий комбинацию препаратов: «Аскорутин», индометацин и глюконат кальция в таблетках, а также дексаметазон в инъекциях и инсталляциях.
За прототип предлагаемого способа, взят «Способ лечения диабетической ретинопатии» (https://findpatent.ru/patent/221/2219943.html), включающий комплексную неспецифическую иммуномодулирующую терапию, с использованием средства, обеспечивающего медиаторные взаимодействия в иммунной системе.
Сущность способа состоит в том, что в полость орбиты устанавливают катетер, через который в лимфатический регион орбиты вводят лекарственные средства, лимфостимуляторы, преимущественно лидокаин и лидазу, затем вводят лечебную смесь, содержащую 10-30 мг глутоксима, 30-90 тыс. клеток/мл аутолимфоцитов и 6-8 мл физраствора.
Введение лекарственной смеси осуществляют два-три раза с интервалом 48-72 ч.
Препарат глутоксим является представителем нового класса лекарственных препаратов - тиопоэтинов, обладающих модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена, играющего важную роль в регуляции генетических и метаболических процессов в клетках и тканях.
Аутолимфоциты содержат иммунопептиды, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе. Они, в частности, регулируют продукцию белков в острой фазе воспаления, отвечают за активацию Т-клеток, стимулируют пролиферацию и ускоряют процессы заживления в травмированных тканях.
Данный способ позволяет воздействовать лишь на местные патологические процессы, являющиеся по своей сути следствием развития диабетической ретинопатии, без учета причины и причинно-следственных связей в патогенетическом механизме развития заболевания.
В плане воздействия на причины развития заболевания необходимо учесть, что за последние годы специалисты все чаще приходят к выводу, что ДР является не осложнением, а ранним симптомом диабета (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31814880/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32113513/).
Задачей изобретения является разработка способа лечения диабетической ретинопатии, обеспечивающего более безопасное проведение оперативного вмешательства (ВЭ) на возможно ранних стадиях ретинальных нарушений и своевременное предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания.
Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе лечения диабетической ретинопатии, включающем неспецифическую иммуномодулирующую терапию, с использованием средства, обеспечивающего медиаторные взаимодействия в иммунной системе, при установления факта снижения содержания лизоцима в слезной жидкости, в качестве средства, обеспечивающего медиаторные взаимодействия в иммунной системе вводят лизоцим сублингвально по 100 мг в день.
Техническим результатом настоящего способа является возможность системного воздействия на основные пусковые патогенетические механизмы развития заболевания.
Показатели реверсирования: усиление репаративных процессов, улучшение функциональных показателей (повышение остроты зрения, расширение полей зрения), а также улучшения общего состояния больных с диабетической ретинопатией.
Научно-технический уровень предлагаемого способа обусловлен в первую очередь использованием результатов исследования особенностей иммунологических ауторегуляторных процессов при различных антигенных нагрузках на организм человека, проведенных авторами (д.м.н. Дорофейчук В.Г. и д.м.н. Чупровым А.Д.) и изложенных в научном открытии «Общебиологическое свойство эндогенного лизоцима обеспечивать нейтрализацию влияния антигенных факторов на живой организм», сделанного и зарегистрированного под №435 в 2012 году в «Международной академии авторов научных открытий и изобретений».
Более глубокое понимание этих механизмов позволило расширить представления о патогенезе ПДР и повысить эффективность мер, направленных на реверсирование или замедление прогрессирования диабетической ретинопатии.
Новый подход к лечению ПДР обоснован также тем, что, согласно современным представлениям, в понимание механизмов возникновения и развития СД в настоящее время внесены существенные изменения, хотя до сих пор не сделан вывод о том, что в механизмах возникновения и формирования аутоиммунных реакций и заболеваний ключевую роль играет нарушение местного иммунного гомеостаза, вызванное снижением содержания лизоцима в защитных барьерах органов и тканей, заложенных в эмбриогенезе позже иммунной системы, к которым относятся глаза.
Подтверждением тому служат научные публикации, авторы которых рассматривают многие биологически активные вещества в качестве участников развития ПДР, и эти данные позволяют считать активацию синтеза VEGF одним из ключевых, но не первичных звеньев патогенеза диабетической ретинопатии (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652721/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24630762/: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25714990/).
В частности, в последние годы, исследования в области иммунологии и генетики, позволили выделить отдельный, характерный для взрослых пациентов тип СД - " Latent Autoimmune Diabetes in Adults" (LADA) - медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых. Этот вариант диабета называют также СД 1,5 типа или СД 1 типа «маскирующийся» под СД 2 типа (https://www.verywellhealth.com/adult-type-l-diabetes-1087319; https://www.ccjm.org/content/87/2/100; Никонова Т.В. Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты: Автореф. дис.… д-ра мед. наук. - Москва, 2011).
Установлено, что, также, как и СД1, LAD А связан с потерей иммунологической толерантности к собственным антигенам и постепенному развитию метаболических нарушений, приводящих к абсолютной инсулиновой недостаточности и развитию ПДР.
Прямая связь снижения содержания лизоцима в крови и слюне больных при раннем (у детей) возникновении сахарного диабета установлена и описана в монографии «Лизоцим: теория и практика, стр. 64» А.А. Баранов, В.Г. Дорофейчук, 1999 г.
Связь лизоцима и ретинопатии (катаракты) доказана в эксперименте на животных (там же на стр. 71).
Современными исследованиями установлено, что содержание лизоцима в слезной жидкости у больных ПДР снижено в среднем в 3 раза по сравнению со здоровыми людьми, у которых содержание лизоцима в слезной жидкости составляет 1330±690 мкг/мл (Волкович Т.К. Защитные факторы слезной жидкости и их значение в диагностике заболеваний глаз// Вестник ВГМУ, 2008 -Т. 7, №3. -С. 1-8; Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Слеза. Физиология, методы исследования, клиника. - СПб.: Наука, 1994 - 156 с.).
Предлагаемое техническое решение является новым, так как совокупность заявляемых признаков для объектов того же назначения в доступных авторам источниках информации не выявлена.
Основным отличием предлагаемого способа от всех известных является то, что он основан на принципе воздействия на тригерные механизмы нарушения обмена углеводов, фактора, провоцирующего окислительный стресс, чрезмерную выработку свободных радикалов с гиперпродукцией активных форм кислорода и конечных гипергликемических продуктов, запускающего известный каскад сосудистых реакций, специфичных для развития диабетической ретинопатии.
Использование лизоцима для обеспечения нейтрализации влияния антигенных факторов на организм является новым подходом в контексте лечения ПДР.
Каждый, из заявленных отличительных признаков изобретения, является необходимым и достаточным для решения поставленной задачи, т.к. все указанные приемы технического решения приводят к предотвращению или снижению влияния аутоантигенов на системы иммунобиологического гомеостаза, что позволяет остановить или замедлить прогрессирование диабетической ретинопатии.
Повышение общеорганизменной активности эндогенного лизоцима обеспечивает естественную толерантность организма к генетически чужеродным агентам, что создает условия для саморегуляции иммунных и метаболических процессов, что, в свою очередь обеспечивает более безопасное проведение оперативного вмешательства (ВЭ) на возможно ранних стадиях ретинальных нарушений и своевременное предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания.
Способ осуществляют следующим образом.
Забор слезы из глаз осуществляют при помощи пипетки в нижнем своде конъюнктивы глазного яблока, предварительно раздражая нос вдыханием паров нашатырного спирта.
Определение содержания лизоцима в слезной жидкости осуществляют по следующей методике (https://patents.google.com/patent/RU2126051C1 /ru).
В качестве тест-культуры используют 24 ч агаровую культуру Micrococcus lysodeikticus (ML). Бактериальные клетки убивают хлороформом в течение 20 минут и затем смывают физраствором. Культуру ML отделяют путем центрифугирования при 3000 об/мин 5 мин (3 раза). После этого к осадку ML добавляют буферный раствор и на спектрофотометре (λ=540 нм) определяют оптическую плотность (OD), доводят OD раствора ML до 1. Лизоцим для построения калибровочного графика разводят на фосфатном буфере в нескольких разведениях (стандартные растворы), начиная с 1000 мкг/мл до 0 мкг/мл по схеме. Исследуемые образцы слезы разводят буферным раствором в соотношении 1:1. В 1-е и 2-е вертикальные ряды 96-луночного планшета раскапывают по 10 мкл стандартных растворов в возрастающих концентрациях, во все последующие лунки по 10 мкл исследуемый слезы (в 2-х дублях). После этого во все лунки с помощью многоканальной пипетки вносят по 90 мкл раствора ML. После раскапывания всех компонентов сразу же определяют OD при λ=540 нм, затем через 2, 4 и 6 минут, соответственно. Результаты анализа определяют по типичной стандартной кривой. Для каждого проводимого анализа формируют новую стандартная кривую.
Средняя концентрация лизоцима в слезе
Далее у конкретного больного при установлении снижения уровня содержания лизоцима в слезной жидкости ниже среднестатистической нормы проводят неспецифическую иммуномодулирующую терапию.
В качестве средства, обеспечивающего общеорганизменные медиаторные взаимодействия в иммунной системе, используют лизоцим содержащие средства для сублингвального применения в терапевтических дозах.
Клинический пример:
Пациентка Г., 1994 г.р. с диагнозом Пролиферативная диабетическая ретинопатия IV, тракционная отслойка сетчатки. Состояние после лазерной коагуляции сетчатки левого глаза.
Пролиферативная диабетическая ретинопатия I, кровоизлияние в стекловидное тело. Состояние после лазерной коагуляции сетчатки правого глаза.
Концентрация лизоцима в слезе 546 мкг/мл.
Пациентке назначено оперативное вмешательство на левый глаз: микроинвазивная витрэктомия, швартотомия с тампонадой витреальной полости воздухом и дополнительной ЭЛКС.
За 2 недели до операции назначен прием препарата лизоцим по 100 мг в день.
У пациентки до операции функции:
OD 0,7 sph (-)0,5=0,8, OS 0,01 н/к, поля зрения:
OD в пределах нормы
OS Сужение полей зрения с выпадением центральных отделов сетчатки.
ВГД
OD 16 мм рт. ст.OS 14 мм рт.ст
Пациентке выполнена витрэктомия по стандартной 3-х портовой методике 25G.
В раннем послеоперационном периоде экссудативная реакция со стороны глаза не наблюдалась. В витреальной полости отмечалась взвесь форменных элементов эритроцитов, которая рассосалась в течении 3 дней.
При выписке зрительные функции снижены из-за тампонады витреальной полости газовоздушной смесью.
Пациентке назначено стандартное противовоспалительное лечение при выписке, из дополнительного - продолжить прием препарата лизоцим.
На контрольном осмотре через 1 месяц пациентка отмечает улучшение:
Острота зрения:
OD 0,7 sph (-)0,5=0,8
OS 0,05 н/к
Расширение полей зрения на левом глазу с уменьшением центральной скотомы на левом глаза.
При проведении компьютерной периметрии отмечалось снижение индекса сохранности макулы и средней пороговой чувствительности.
При исследовании уровня лизоцима в слезе отмечается повышение уровня до 798 мкг/мл.
Пациентке рекомендовано продолжить амбулаторное лечение.
При следующем контрольном осмотре еще через месяц.
Острота зрения:
OD 0,7 sph (-) 0,5=0,8
OS 0,1 н/к
Отмечается расширение полей зрения, отсутствие центральной скотомы. Повышение светочувствительности сетчатки при исследовании на компьютерной периметрии (повышение индекса сохранности макулы и средней пороговой чувствительности).
При исследовании уровня лизоцима в слезе отмечается повышение уровня до 1232 мкг/мл, что приблизилось к среднестатистической норме для пациентов с диабетической ретинопатией.
Применение лизоцима в указанных дозах в течение месяца позволило повысить его содержание в слезной жидкости выше нижних границ нормы.
Таким образом можно предположить, что комплексное лечение, включающее прием препарата лизоцим позволяет снизить воспалительные осложнения, а также усилить репаративные процессы в послеоперационном периоде, улучшить функциональные показатели (повышение остроты зрения, расширение полей зрения, улучшение электрофизиологических показателей), а также улучшить общее состояние больных с диабетической ретинопатией.