ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ 21 (ФРФ-21)

1. Генная конструкция, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую фактор роста фибробластов 21 (ФРФ-21), для применения в лечении и/или предотвращении метаболического нарушения, причем указанная терапия включает экспрессию указанной генной конструкции в центральной нервной системе (ЦНС), предпочтительно в головном мозге, более предпочтительно - в гипоталамусе, и/или в коре головного мозга, и/или в гиппокампе, и/или в мозжечке, и/или в обонятельной луковице, наиболее предпочтительно - в гипоталамусе.
2. Генная конструкция для применения по п. 1, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая ФРФ-21, функционально связана с универсальным промотором.
3. Генная конструкция для применения по п. 1 или 2, в которой универсальный промотор выбран из группы, состоящей из промотора CAG и промотора ЦМВ, причем предпочтительно универсальный промотор является промотором CAG.
4. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-3, причем указанная генная конструкция содержит по меньшей мере одну целевую последовательность микроРНК, экспрессирующейся в той ткани, в которой желательно предотвратить экспрессию ФРФ-21.
5. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-4, в которой по меньшей мере одна целевая последовательность микроРНК выбрана из тех целевых последовательностей, которые связываются с микроРНК, экспрессирующимися в сердце и/или печени млекопитающего.
6. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-5, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая ФРФ-21, функционально связана с универсальным промотором и по меньшей мере одной целевой последовательностью микроРНК, экспрессирующейся в печени, и по меньшей мере с одной целевой последовательностью микроРНК, экспрессирующейся в сердце.
7. Генная конструкция для применения по п. 5 или 6, в которой целевая последовательность микроРНК, экспрессирующейся в сердце, выбрана из SEQ ID NO: 13 и 21-25, а целевая последовательность микроРНК, экспрессирующейся в печени, выбрана из SEQ ID NO: 12 и 14-20.
8. Генная конструкция для применения по любому из пп. 5-7, причем указанная генная конструкция содержит целевую последовательность микроРНК-122a и целевую последовательность микроРНК-1.
9. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-8, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая ФРФ-21, выбрана из группы, которая состоит из:
(a) нуклеотидной последовательности, которая кодирует полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 60% идентичностью последовательностей аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 1, 2 или 3;
(b) нуклеотидной последовательности, которая обладает по меньшей мере 60% идентичностью последовательностей нуклеотидной последовательности из SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11; и
(c) нуклеотидной последовательности, последовательность которой отличается от последовательности нуклеотидной последовательности по (b) в связи с вырожденностью генетического кода.
10. Экспрессионный вектор, который содержит генную конструкцию, описанную в любом из пп.1-9, для применения в лечении и/или предотвращении метаболического нарушения, причем указанная терапия включает экспрессию указанной генной конструкции в ЦНС, предпочтительно в головном мозге, более предпочтительно - в гипоталамусе, и/или в коре головного мозга, и/или в гиппокампе, и/или в мозжечке, и/или в обонятельной луковице, наиболее предпочтительно - в гипоталамусе.
11. Экспрессионный вектор для применения по п. 10, причем указанный экспрессионный вектор представляет собой вирусный вектор.
12. Экспрессионный вектор для применения по п. 10 или 11, причем указанный экспрессионный вектор выбран из группы, которая состоит из аденовирусных векторов, аденоассоциированных вирусных векторов, ретровирусных векторов и лентивирусных векторов, причем предпочтительно указанный экспрессионный вектор представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор.
13. Экспрессионный вектор для применения по любому из пп. 10-12, причем указанный экспрессионный вектор представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор серотипа 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, rh10, rh8, Cb4, rh74, DJ, 2/5, 2/1, 1/2 или Anc80, причем предпочтительно указанный экспрессионный вектор представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор серотипа 1, 2 или 9.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит генную конструкцию по любому из пп.1-9 и/или экспрессионный вектор по любому из пп. 10-13, совместно с одним или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, для применения в лечении и/или предотвращении метаболического нарушения, причем указанная терапия включает экспрессию указанной генной конструкции в ЦНС, предпочтительно в головном мозге, более предпочтительно - в гипоталамусе, и/или в коре головного мозга, и/или в гиппокампе, и/или в мозжечке, и/или в обонятельной луковице, наиболее предпочтительно - в гипоталамусе.
15. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-9, и/или экспрессионный вектор для применения по любому из пп.10-13, и/или фармацевтическая композиция для применения по п. 14, причем указанную генную конструкцию, и/или экспрессионный вектор, и/или фармацевтическую композицию вводят путем введения в СМЖ.
16. Генная конструкция для применения по любому из пп. 1-9, и/или экспрессионный вектор для применения по любому из пп. 10-13, и/или фармацевтическая композиция для применения по п. 14, причем метаболическое расстройство представляет собой диабет и/или ожирение.