Способ получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия
PROCESS OF OBTAINING 4,4'-(PROPANEDIAMIDE) SODIUM DIBENZOATE

I
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к совершенствованию способа получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия формулы , который может быть использован в медицине в качестве потенциального антиатеросклеротического, антиалкогольного, антиоксидантного и гипотензивного средства [А.с. 1773234 СССР, A61K 31/19; А.с. 1787030 СССР, A61K 31/19].
В патентной и научно-технической литературе описаны методы синтеза 4,4'-(пропандиамидо)дибензойной кислоты и ее динатриевой соли путем ацилирования п-аминобензойной кислоты недокисью углерода [Дашкевич Л.Б. Недокись углерода и ее некоторые реакции. Взаимодействие ароматических электрофильнозамещенных аминов с недокисью углерода в неводной среде / Л.Б. Дашкевич, Е.Н. Куваева // Журнал общей химии. - 1961. - Т. 31. - С. 1669] или малонилдихлоридом [А.с. 207236 СССР, МПК С07С. Способ получения натриевых или калиевых солей N,N'-малонил-бис-аминобензойных кислот]. Очевидным недостатком приведенных методов является токсичность недокиси углерода и малонилхлорида.
Решение, предложенное в А.с. СССР №207236, является наиболее близким разрабатываемому и выбрано в качестве прототипа.
Способ по А.с. СССР №207236 заключается в том, что эфиры аминобензойных кислот подвергают взаимодействию с малонилхлоридом с последующим гидролизом полученных эфиров N,N'-малонил-бис-аминобензойных кислот в спиртовом растворе едкого натра или калия.
Процесс осуществляют в две стадии.
Первая стадия. Получение эфира N,N'-малонил-бис-аминобензойной кислоты.
В среде сухого дихлорэтана при перемешивании вводят этиловый эфир п-аминобензойной кислоты (анестезин), раствор медленно нагревают до полного растворения анестезина, после чего, перемешивая, по каплям прибавляют раствор малонилхлорида в дихлорэтане.
Во время прикапывания малонилхлорида начинает выпадать белый осадок, температура реакционной массы повышается, осадок переходит в раствор с выделением газообразного хлористого водорода. Затем реакционную массу охлаждают до нулевой температуры, выпавший осадок этилового эфира N,N'-малонил-бис-аминобензойной кислоты промывают дихлорэтаном.
Вторая стадия. Получение N,N'-малонил-бис-аминобензоата натрия.
Продукт первой стадии нагревают с этанолом до кипения при перемешивании, пока все не растворится, после чего приливают водный раствор едкого натра. При перемешивании и кипении выдерживают 4-5 часов. Начинает выпадать осадок, к концу выдержки представляющий собой густую пасту. Массу вновь охлаждают до нулевой температуры, фильтруют и дважды промывают холодным спиртом. Порошок сушат, получают N,N'-малонил-бис-аминобензоат натрия. Выход на стадии 92%.
Недостатками прототипа являются:
• Двустадийность и многооперационность процесса, требующие усложнения аппаратурного оформления и контроля;
• Невозможность применения в фармацевтической промышленности ввиду использования запрещенных токсичных реагентов.
I
Задачей данного изобретения является создание эффективного одностадийного метода получения соединения формулы .
Техническим результатом данного решения является создание простого способа, который может быть использован фармацевтической промышленностью ввиду отсутствия токсичных компонентов для получения фармакологически активного средства.
II
IV
III
Задача решается тем, что процесс проводится в среде апротонного растворителя - N,N-диметилформамида (ДМФА) или диметилсульфоксида (ДМСО), в котором растворяется п-аминобензойная кислота . Дальнейшим прибавлением карбоната натрия получают ее натриевую соль , которая затем взаимодействует со стехиометрическим количеством малонового эфира  при 150-155°С.
I
Способ получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия  изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
По сравнению с прототипом разработанный новый способ обладает следующими достоинствами:
• Сокращается количество операций, требующих постоянного контроля и контрольного оборудования;
• Более простое аппаратурное оформление по причине одностадийности процесса;
• Способ не требует использования токсичных реагентов и соблюдения мер безопасности при работе с газообразным хлористым водородом.
Предлагаемое изобретение проиллюстрировано схемой реакции и примером практического осуществления.
Пример 1. Получение 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия I.
Установка представляет собой круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и прямым холодильником для отгона образующегося этанола. В колбу загружают 200 мл ДМФА (х.ч., ГОСТ 20289-74) или ДМСО (х.ч., ТУ 2635-114-44493179-08), в котором при перемешивании и нагревании до 50-60°C растворяют 55 г (0,4 моль) п-аминобензойной кислоты (ч., ТУ 6-09-08). Затем небольшими порциями, избегая излишнего вспенивания, прибавляют 21 г (0,2 моль) карбоната натрия (марка Б, ГОСТ 5100-85). После добавления всего карбоната натрия и прекращения выделения углекислого газа в реакционную массу приливают 32 г (0,2 моль) малонового эфира (ч., ТУ 6-09-75). Далее реакционную смесь нагревают до 150-155°C, при этом начинает отгоняться этанол с примесью растворителя (ДМФА или ДМСО). Через 2-2,5 часа отгон этанола прекращается, для завершения реакции смесь выдерживают еще 0,5 часа при 150-155°C. Затем реакционную суспензию охлаждают и отфильтровывают белый осадок, который промывают на фильтре тремя порциями по 40 мл этанола и сушат 5 часов при 100-110°C. Целевой продукт представляет собой мелкокристаллический порошок белого цвета. Выход 71 г (92%, считая на п-аминобензойную кислоту), температура плавления выше 300°C.
17
12
2
2
6
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: CHNNaO. Найдено, %: С - 52,62, Н - 3,07, N - 7,19. Вычислено, %: С - 52,86, Н - 3,13, N - 7,25.
1
13
1
13
6
C
6
Строение синтезированного вещества было доказано данными спектроскопии ЯМР Н и С. Спектр ЯМР Н (δ, м.д., ДМСО-d): 3,55 с (1Н, ); 7,73 д (2Н, J 8,5 Гц, Ar); 7,84 д (2Н, J 8,5 Гц, Ar); 10,50 с (1Н, ). Спектр ЯМР С (δ, м.д., ДМСО-d): 46,7 ; 118,9, 128,8, 130,9, 143.9 (Ar); 167,4 ; 177,1 .