СТАБИЛЬНЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ МОНОГИДРАТ ЭПИРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

1. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида, характеризующийся:
(i) содержанием воды в диапазоне от 2,7 до 3,5% (вес./вес.);
(ii) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при средних углах дифракции  5,1°, 9,1°, 13,6°, 22,1°, 22,5° и 24,0° (каждый ±0,2°); и
(iii) способом получения, включающим:
(a) добавление по меньшей мере первого растворителя и по меньшей мере второго растворителя к эпирубицина гидрохлориду, при этом:
- первый растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей;
- второй растворитель выбран из группы, состоящей из 1-пропанола, изопропанола, этанола и их смесей; и
- объемное соотношение первого растворителя ко второму растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (в объемном отн.);
(b) доведение содержания воды в растворе, полученном на стадии (а), до количества в диапазоне от 8 до 11% (вес./вес.);
(c) нагревание раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 70 до 90°C для того, чтобы обеспечить кристаллизацию; и
(d) очистку кристаллов, полученных на стадии (c);
при этом полученные кристаллические частицы:
(e) имеют средний диаметр в диапазоне от 20 до 50 мкм;
(f) имеет распределение по размеру частиц по меньшей мере 60%, и, в частности, по меньшей мере 80% частиц имеют размер в диапазоне вида: средний диаметр ±20%; и
(g) по существу не содержат остаточных растворителей.
2. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 1, отличающийся тем, что полученные кристаллические частицы имеют распределение по размеру характеризующееся тем, что по меньшей мере 60%, и, в частности, по меньшей мере 80% частиц имеют размер в диапазоне вида: средний диаметр ±10%.
3. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по п. 1 или 2, отличающийся тем, что содержание воды находится в диапазоне от 2,8 до 3,3% (вес./вес.).
4. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-3, дополнительно характеризующийся: (iv) термостабильностью, приводящей к получению <0,5% (вес./вес.) доксорубицинона, после выдерживания при 100°C в течение одного месяца, согласно руководству Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH).
5. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что первый растворитель на стадии (iii)(а) представляет собой 1-бутанол, а второй растворитель представляет собой 1-пропанол.
6. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что стадия (iii)(а) дополнительно включает: нагревание смеси до температуры, составляющей от 40 до 55°C до завершения полного растворения реакционной смеси.
7. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что конечная концентрация эпирубицина гидрохлорида в растворе на стадии (iii)(b) находится в диапазоне от 10 до 100 г/л.
8. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что раствор на стадии (iii)(c) нагревают до температуры от 75 до 85°C.
9. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что стадия (iii)(b) дополнительно включает: введение затравки в раствор с тем, чтобы вызвать кристаллизацию.
10. Кристаллический моногидрат эпирубицина гидрохлорида по любому из пп. 1-9 для применения для предотвращения и лечения рака.