Патогенетические механизмы нарушения перистальтики при хроническом запоре

Российский медико-биологический вестник

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ Том 32, № 1, 2024 имени академика И. П. Павлова - 111

УДК 616.348-009.1 1-02

DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ321316

Патогенетические механизмы нарушения перистальтики при хроническом запоре

Т. И . Шевченко, Д. С . Шворобн, А. А. Абрамян, И . С . Греков

Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, Донецк, Донецкая народная республика, Российская Федерация

АННОТАЦИЯ

Актуальность. Хронический запор является одной из наиболее актуальных проблем в современной колопроктологии и наблюдается у 14-16% населения развитых стран . Причины хронического запора широко варьируют от функциональных до органических. В основе патогенеза данного синдрома лежит расстройство перистальтики

Цель. Анализ и систематизация актуальных литературных данных о патогенетических механизмах нарушения перистальтики при хроническом запоре

Перистальтика контролируется посредством влияния симпатического и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на энтеральную . Последняя, в свою очередь, регулируется с помощью сложного взаимодействия нервных клеток (афферетные, двигательные, механочувствительные нейроны, интернейроны, глиальные клетки) со вспомогательными (энтерохромафинные, интерстициальные, тучные клетки, фибробласты, иммунные клетки, эндотелий) . Межклеточные связи обуславливают гомеостаз ионов, гормонов и нейромедиаторов .

Заключение. Нарушение любого из многочисленных механизмов регуляции способно привести к развитию хронического запора, а понимание многосторонних путей патогенеза заболевания позволит обосновывать и применять наилучшие методы лечения .

Ключевые слова: хронический запор; колостаз; патогенез; перистальтика Для цитирования:

Шевченко Т.И., Швороб Д.С., Абрамян А.А., Греков И.С. Патогенетические механизмы нарушения перистальтики при хроническом запоре // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2024. Т. 32, № 1. С. 111-120. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ321316

Рукопись получена: 13. 03. 2023

Рукопись одобрена: 11. 07 . 2023

Опубликована: 31. 03. 2024

© Эко-Вектор, 2024 Все права защищены

REVIEWS 112 -

DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ321316

Pathogenetic Mechanisms of Peristalsis Disorders in Chronic Constipation

Tat'yana I . Shevchenko, Danil S . ShvorobH, Arina A. Abramyan, Il'ya S . Grekov

Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Donetsk People's Republic, Russian Federation

ABSTRACT

INTRODUCTION: Chronic constipation is one of the most pressing problems in the contemporary coloproctology, which is observed in 14%—16% of the population of developed countries . The causes of chronic constipation widely vary from functional to organic. Pathogenesis of this syndrome is based on peristalsis disorders .

AIM: Analysis and systematization of the relevant literature data on pathogenetic mechanisms of disorders in peristalsis in chronic constipation .

Peristalsis is controlled by the influence of the sympathetic and parasympathetic divisions of the autonomic nervous system on the enteric nervous system . The latter, in turn, is regulated by a complex interaction of nerve cells (afferent, motor, mechanosensitive neurons, interneurons, glial cells) with auxiliary cells (enterochromaffin, interstitial, mast cells, fibroblasts, immune cells, endothelium). The intercellular relations provide homeostasis of ions, hormones and neurotransmitters

CONCLUSION: A disorder in any of the numerous regulatory mechanisms can lead to chronic constipation, and understanding of many-sided pathways of the pathogenesis of the disease will permit to justify and apply the best treatment methods

Keywords: chronic constipation; colostasis; pathogenesis; peristalsis For citation:

Shevchenko TI, Shvorob DS, Abramyan AA, Grekov IS. Pathogenetic Mechanisms of Peristalsis Disorders in Chronic Constipation. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2024;32(1):11 1-120. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ321316

Received: 13 . 03 . 2023 Accepted: 11. 07 . 2023 Published: 31. 03. 2024

eco. vector £) Ecu-Vector 2024

All rights reserved

Российский медико-биологический вестник

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ Том 32, № 1, 2024 имени академика И. П. Павлова - 113

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВИП — вазоактивный интестинальный пептид

ИКК — интерстициальные клетки Кахаля

ВМС — высокоамплитудные медленноволновые сокращения

HAPC — high amplitude propagated contractions (гигантские

мигрирующие пропульсивные сокращения)

АКТУАЛЬНОСТЬ

«Местное механическое раздражение стенок кишечника вызывает их сокращение выше этой точки и расслабление ниже нее. Данный механизм зависит от активности местного нервного аппарата» — «закон кишечника», Бейлисс и Старлинг, 1899 г [1].

Хронический запор — это симптомокомплекс общих и желудочно-кишечных расстройств, являющийся серьезной медицинской и социальной проблемой, одной из наиболее актуальных в современной колопроктологии. В современной терминологии «запор» — это редкое и затрудненное отхождение стула . Одним из главных проявлений и симптомов хронического запора является колостаз

В основе патогенеза хронического запора лежит расстройство перистальтики толстой кишки. В большей части желудочно-кишечного тракта пропульсив-ная (или проталкивающая) сила, обусловливающая перистальтику, включает в себя скоординированное сокращение и расслабление мышечной оболочки, что приводит к местному повышению внутрипросвет-ного давления, изменению градиента в дистальном направлении, и, как следствие, продвижению химуса [4]. Перистальтика в толстой кишке, представлена сегментарными непропульсивными сокращениями, маятникообразными движениями, а также пропуль-сивными (или гигантскими) сокращениями

Цель — анализ и систематизация актуальных литературных данных о патогенетических механизмах нарушения перистальтики при хроническом запоре .

Перистальтика

Регуляция энтеральной нервной системой. В конце XIX в . было продемонстрировано, что нейронная система, отвечающая за перистальтику кишечника, состоит из восходящей сократительной и нисходящей релаксирующей части. Это открытие привело к обособлению так называемой энтеральной нервной системы в качестве третьего отдела вегетативной нервной системы, наряду с симпатическим и парасимпатическим отделами, и к попыткам идентифицировать клетки и межклеточные соединения, ответственные за возникновение и распространение пропульсивной моторики.

К энтеральным нервным клеткам относятся афферетные, двигательные и механочувствитель-ные нейроны, интернейроны и глиальные клетки. К вспомогательным, поддерживающим, клеткам относят энтерохромафинные, интерстициальные и тучные клетки, фибробласты, иммунные клетки, эндотелий В энтеральной нервной системе выделяют диффузно расположенные нервные сети и очаговые сплетения, формирующие рефлекторные дуги Активация одной нервно-мышечной рефлекторной дуги способно привести к сокращению и перистальтике лишь небольшого участка кишечника, а их последовательная активация приводит к волнообразному распространению сократительного кольца гладкомышечных клеток [5].

Энтеральные глиальные клетки располагаются как скоплениями внутри межмышечного и подсли-зистого сплетений, так и диффузно в поверхностном слое подслизистой оболочки. Глиальные клетки, взаимодействуя с нейронами, непосредственно участвуют в перистальтике, их снижение in vitro приводит к замедлению моторики толстой кишки, помимо этого, они способствуют регуляции транспорта ионов и секреторной функции [6]

Перистальтика может активизироваться под действием химических и механических стимулов, которые направлены на энтероэндокринные клетки (например, энтерохромаффинные клетки) и механо-чувствительные нейроны в кишечных ганглиях

Одним из главных нейромедиаторов, участвующим в регуляции моторики, секреции и чувствительности толстой кишки является серотонин (5-гидрокситриптамин) . Большая часть серотонина синтезируется энтерохромаффинными клетками, и се-кретируется в ответ на поступление белковых молекул, желчных кислот, механическую стимуляцию [7]. Молекулы серотонина активируют серотонинэргиче-ские рецепторы на отростках первичных афферентных нейронов в слизистой оболочке, с дальнейшей передачей импульса через интернейроны межмышечного сплетения и активацией вышерасположенных возбуждающих и нижерасположенных ингибирующих мотонейронов . Первые вызывают сокращение глад-комышечных клеток за счет высвобождение ацетил-холина, тогда как вторые, выделяя пуринергические факторы и оксид азота, приводят к расслаблению гладких миоцитов [8]. Серотонин также связывается с рецептором, расположенным на поверхности энтероцитов, повышая уровень циклического адено-зинмонофосфата, что приводит к открытию хлорных каналов, секреции ионов хлора и воды [9].

Интерстициальные клетки играют ведущую роль в передаче возбуждающих и тормозных сигналов между энтеральной нервной системой и гладко-мышечными клетками, благодаря многочисленным синцитиальным связям . В толстой кишке существует два типа таких клеток — интерстициальные клетки Кахаля (ИКК) и клетки рецептора тромбоцитарного фактора роста а+ [10]. Особая роль отводится ИКК, являющимися клетками водителями ритма, инициирующими медленноволновые потенциалы действия в гладкомышечных клетках желудочно-кишечного тракта Возбуждающие и тормозные сигналы от соответствующих мотонейронов увеличивают или уменьшают частоту и амплитуду медленноволновых потенциалов действия соответственно, что приводит к изменению тонуса мышечного аппарата толстой кишки [11]. Активация пуринергических рецепторов на клетках рецептора тромбоцитарного фактора роста а+ приводит к гиперполяризации, которая распространяется на гладкомышечные клетки, в результате снижая их сократительную активность [12].

Интерстициальные клетки Кахаля. Транзи-торная функция толстой кишки зависит от работы гладкомышечных клеток, воспринимающих сигналы от вспомогательных клеток, которые обеспечивают возникновение и передачу нервного импульса Последние исследования с использованием высокочувствительной манометрии позволяют считать ИКК ведущим компонентом в определении частоты нервных импульсов и их распространения, наряду с парасимпатическими ганглиями сплетений Ауэрбаха [13].

ИКК названы в честь нобелевского лауреата Сантьяго Рамон-и-Кахаля, описавшего их в желудке

в 1893 г . В толстой кишке эти клетки были обнаружены лишь сто лет спустя, тогда же была предположена ведущая их роль в качестве клеток-водителей ритма. Позже была сформулирована гипотеза, что дисфункция или уменьшение количества клеток Кахаля является ведущим механизмом развития медленно транзиторного запора, хронической идиопатической псевдообструкции и болезни Гирш-прунга [14].

Клетки Кахаля имеют черты гладкомышечных клеток и фибробластов . В них содержатся актино-вые филоменты, большое количество митохондрий и эндоплазматического ретикулума для производства энергии и синтеза белка. На поверхности плазматических мембран расположено большое количество кавеол для передачи клеточных импульсов ИКК формируют гнездовые соединения с гладкомышеч-ными клетками и плотные контакты с нервными волокнами [15].

В толстой кишке существует четыре разновидности клеток Кахаля:

1. связанные со сплетениями Ауэрбаха в мышечной оболочке — ИКК межмышечного сплетения, предположительно являющиеся клетками-водителями ритма, управляющие высокоамплитудными медленноволновыми сокращениями;

2 расположенные в Мейснеровских сплетениях подслизистого слоя — ИКК подслизистого сплетения, являющиеся водителями ритма с частотой деполяризации 3 цикла в минуту;

3 . расположенные в циркулярном и продольном слоях мышечной оболочки — внутримышечные ИКК, служащие для передачи нервных импульсов от водителей ритма на гладкомышечные клетки;

4 расположенные в субсерозном слое, выполняющие функцию водителя ритма для продольного мышечного слоя

Высокоамплитудные медленноволновые сокращения (ВМС), генерируемые ИКК межмышечного сплетения наряду с вегетативными сплетениями, являются важнейшим компонентом пропульсивной активности толстой кишки. Именно пропульсивная перистальтика ответственна за продвижение содержимого кишечника и осуществление акта дефекации [16]. При манометрии ВМС регистрируются как кратковременное повышение давление выше 50 мм рт ст , распространяющееся в направлении анального канала ВМС могут быть вызваны желу-дочно-ободочным рефлексом при приеме пищи, или дефекацией при раздражении стенок прямой кишки Следовательно, появление ВМС зависит от внешней вегетативной нервной системы в сочетании с энтеральной нервной системой На данный момент окончательно не определен механизм регуляции ВМС, однако последняя

гипотеза предполагает, что скорость распространения и продолжительность данных сокращений определяется нейронной активностью головного мозга через парасимпатическую нервную систему [17] Нейронные окончания блуждающего и крестцового парасимпатических нервов, переплетаясь со сплетениями Ауэрбаха, стимулируют ИКК, которые, в свою очередь, генерируют медленные волны, вызывая ритмическую деполяризацию и сокращение циркулярной и продольной гладкой мускулатуры, с частотой 12 циклов в минуту

У пациентов с рефрактерным к фармакотерапии запором при гистологических исследованиях было обнаружено значительное снижение клеток Кахаля, связанных со сплетениями Ауэрбаха и Мейснера. Манометрические данные подтверждают морфологию — высокоамплитудные медленноволновые сокращения регистрируются намного реже у пациентов с хроническим колостазом [18].

Существуют, однако, исследования, ставящие под сомнение роль ИКК в формировании хронических запоров . S . S . Рао, et al . (2001) отметили, что активность ВМС импульсов в прямой кишке у некоторых пациентов с хроническим запором была повышена, относительно здоровых людей [19]. P . G . Dinning, et al . (2015) также отмечали усиление ВМС импульсов в толстой кишке, однако активность волн не была синхронизирована Вероятно, это связано с аномальной работой ИКК в результате воспаления, дистрофических или атрофических изменений [20]

Регуляция внешними сигналами. Энтеральная нервная система находится под влиянием внешних симпатических и парасимпатических сигналов . Но-радреналин, высвобождаемый из симпатических постганглионарных отростков, действует на а2-адренорецепторы, экспрессируемые нейроцитами межмышечного сплетения, вызывая пресинаптиче-ское ингибирование высвобождения норадреналина и снижая пропульсивную моторику Влияние симпатической нервной системы регулируется центральной нервной системой, а также, по системе обратной связи, расположенными в сплетениях Ауэрбаха кишечно-фугальными нейронами, волокна которых образуют синаптическую связь с клетками преверте-бральных ганглиев [21].

Механизмы, посредством которых парасимпатические эфферентные отростки влияют на перистальтику, до сих пор не ясны Известно, что регуляция моторной активности толстой кишки осуществляется бульбар-ным и сакральным сплетениями парасимпатической нервной системы Волокна от этих сплетений идут в составе блуждающего и тазового нервов, иннер-вируя отдельно правую и левую половину толстой кишки соответственно, формируя связь непосредственно с межмышечным и подслизистыми нервными

сплетениями [22]. Парасимпатические нервы стимулируют моторику толстой кишки путем активации М-холинорецепторов. Связывание ацетилхолина с М-холинорецепторами способствует открытию натриевых каналов и притоку ионов натрия в клетку В результате снижается потенциал покоя клеточной мембраны (фаза деполяризации) и открываются кальциевые каналы, через которые ионы кальция поступают в клетку, вызывая мышечное сокращение [23].

Регуляция перистальтики толстой кишки центральной нервной системой осуществляется в основном через вегетативную нервную систему Блуждающий нерв является основным компонентом парасимпатической нервной системы, который может передавать сигналы из толстой кишки в центральную нервную систему . Дополнительный механизм регуляции осуществляется через нейроэндокринную систему, а также ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Например, нейротензин, высвобождаемый преганглионарными нейронами, способствует секреции субстанции Р, которая способна стимулировать перистальтику .

Регуляция нейромедиаторами. Патогенез хронического запора часто связан с аномалиями кишечных нейромедиаторов, вырабатываемых эндокринными и нервными клетками толстой кишки Существует два типа нейромедиаторов, тормозные и возбуждающие . К первым относят вазоактивный интестиналь-ный пептид (ВИП), оксид азота, аденозинтрифосфат и сероводород, приводящие к расслаблению гладкой мускулатуры и снижению чувствительности кишечника. Серотонин, ацетилхолин и субстанция Р являются возбуждающими нейромедиаторами, которые могут стимулировать сокращение кишечных мышц и стимулировать перистальтику кишечника [24].

ВИП, экспрессируемый клетками энтеральной нервной системы, приводит к расслаблению циркулярного слоя мышечной оболочки толстой кишки, а также участвует в секреции жидкости Связываясь с рецептором УРДС1, ВИП вызывает зависимую от циклического аденозинмонофосфата секрецию ионов натрия и воды в просвет кишечника. Следовательно, снижение экспрессии данного нейромедиатора опосредовано обезвоживает химус, что может стать фактором ухудшения симптомов запора. ВИП регулирует выработку оксида азота, который, стимулируя гуанилатциклазу, снижает уровень внутриклеточного кальция и приводит к расслаблению гладкомышеч-ных клеток, ослабляя моторику толстой кишки [25]

Сероводород — сигнальная молекула газообразного вещества может ингибировать пейсмекер-ную активность интерстициальных клеток, регулируя внутриклеточный кальций и приводить к расслаблению гладкой мускулатуры Высокие концентрации сероводорода могут ингибировать перистальтику

кишечника, взаимодействуя с холинергическими и тахикинергическими путями [26].

Регуляция гормонами. Мотилин, гастрин, ме-латонин, соматостатин и кальцитонин-ген связывающий пептид имеют важное физиологическое значение в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта Мотилин связывается с рецептором на клетках гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и стимулирует перистальтику . Гастрин усиливает моторику тонкого кишечника [27]. Мелатонин в низких концентрациях ускоряет кишечный транзит, в то время как высокие дозы гормона снижают перистальтику. Соматостатин ингибирует кишечную секрецию, перистальтику и высвобождение желудочно-кишечных гормонов, связываясь с рецепторами на гладких мышцах желудка [28].

Регуляция микробиотой. Исследования выявили важную связь между кишечной микробиотой и запорами. Выявлено большее количество бактероидов у пациентов с хроническими запорами, а также сниженное количество бифидо- и лактобактерий по сравнению со здоровыми людьми [29]. Коротко-цепочечные жирные кислоты, эндотоксины и другие продукты вырабатываются в процессе кишечного микробного метаболизма и могут влиять на перистальтику кишечника Кишечная микробиота может регулировать высвобождение серотонина, влияя на перистальтику кишечника . Было обнаружено, что активность эндотоксина в сыворотке напрямую связана с запорами у пациентов, находящихся на гемодиализе . Участие эндогенной каннабиноидной системы в замедлении моторики желудочно-кишечного тракта было продемонстрировано in vitro и in vivo [30].

Пропульсивные сокращения

Гигантские мигрирующие сокращения. Перистальтика толстой кишки в значительной степени осуществляется пропульсивными сокращениями, а именно, гигантскими мигрирующими (англ. : high amplitude propagated contractions, HAPC) . Принято считать, что такие сокращения генерируются парасимпатической нервной системой при раздражении механорецепторов, в ответ на растяжение стенки Конкретные нейрофизиологические механизмы, связанные с образованием HAPC, до конца не изучены HAPC регистрируются от 2 до 10 раз в сутки, чаще при приеме пищи в качестве так называемого гастро-толстокишечного рефлекса, а также утром при пробуждении. В ночное время частота пропульсивных сокращений существенно снижается . НАРС возникают в проксимальной части ободочной кишки и распространяются в дистальном направлении со скоростью 1,0 см в секунду. На уровне прямой кишки НАРС вызывают расслабление внутренних сфинктеров и поступление кала в анальный канал, с последующим

возникновением позыва на дефекацию При хроническом запоре частота гигантских пропульсивных сокращений и чувствительность гастро-толстоки-шечного рефлекса снижается или может вовсе отсутствовать, что свидетельствует о нейромышечной дисфункции толстой кишки [19].

Антиперистальтические сокращения. Задержка химуса в толстой кишке обеспечивается антиперистальтическими сокращениями, возникающими в дистальном отделе толстой кишки и перемещающими химус в ретроградном направлении, тем самым способствуя качественному всасыванию воды Антиперистальтические сокращения возникают после приема пищи и при сознательном воздержании от дефекации. Частота таких сокращений, по данным толстокишечной манометрии, напрямую влияет на количество актов дефекации. У больных с хроническим запором регистрируется увеличение частоты ретроградных сокращений. Напротив, у пациентов с функциональной диареей снижение активности антиперестальтических сокращений в дистальных отделах толстой кишки способствует быстрому поступлению содержимого в прямую кишку и частым позывам на дефекацию [19].

Транспорт воды

В среднем за сутки в желудочно-кишечный тракт поступает около 9 л жидкости, из которых 1 л достигает толстой кишки, в конечном стуле же содержится всего 0,2 л воды Толстая кишка способна реабсорбировать до 3 л жидкости в сутки и компенсировать незначительные нарушения тонкокишечного всасывания . Просекреторные слабительные вызывают избыточную секрецию жидкости в тонкой кишке, превышая абсорбционные возможности толстой кишки, изменяя консистенцию стула и ускоряя его транзит Схожим образом действуют и осмотические слабительные

Нарушение регуляции транспорта жидкости и электролитов в толстой кишке не является основным фактором в патогенезе хронического запора, однако влияние на секрецию и абсорбцию широко используется при медикаментозном лечении Основными механизмами регуляции транспорта жидкости и ионов являются всасывание МаС1 и N8+, а также секреция С1- . За счет ионов N8+ создаются электрический и осмотический градиенты, кроме того, они участвуют в сопряженном транспорте других веществ . Способность обезвоживать стул также зависит от барьерной функции эпителия, способного предотвращать обратную диффузию в просвет толстой кишки электролитов и других растворенных веществ после их абсорбции [31].

Аквапорины. Известно о двух способах транспортировки воды через эпителий крипт — пара-

целлюлярный и трансцеллюлярный. Так как энтероци-ты толстой кишки соединены между собой плотными контактами, что препятствует свободному движению воды в межклеточном пространстве, трансцеллюлярный путь является основным в абсорбции жидкости. Он включает в себя свободную диффузию, ко-транспорт с ионами Na+ и Cl-, и транспорт через каналы-аквапорины . Последние играют важную роль в поддержании водного гомеостаза и действуют как специальный канал для быстрого транспорта молекул воды и низкомолекулярных растворенных веществ .

Аквапорины представляют собой семейство водных каналов, способствующих транспорту жидкости из области с низкой водопроницаемостью в область с высокой под действием осмотического градиента. Аквапорины играют ключевую роль в регуляции кишечной абсорбции, секреции и водного обмена В толстой кишке основным аквапорином является аквапорин-3,уровень его экспрессии напрямую влияет на эффективность транспорта воды. Исследования показали, что повышенная экспрессия аквапо-рина-3 вызывает выраженную дегидратацию химуса в просвете кишки, что приводит к тяжелым запорам . Регуляция водных каналов осуществляется через изменение их активности или количества. Первый механизм опосредуется зависимой от циклического аденозинмонофосфата системой через протеинкиназу А, что приводит к блокировке секреции Cl- и воды, а также стимуляции транскрипции гена аквапорина. Второй, сигнальный механизм, считается долговременным, и опосредуется фактором некроза опухоли, который снижает экспрессию аквапорина-3 в энте-роцитах Интерферон гамма способен повышать проницаемость энтероцитов и ингибировать экспрессию аквапорин-3, повышая секрецию жидкости. Белок-активатор транскрипции STAT1 способен подавлять интерферон гамма, в то время как сигнальный белок и активатор транскрипции напрямую повышает экспрессию аквапорин-3 и абсорбцию воды [32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хронический запор является заболеванием, развивающимся в результате как функциональных, так

и органических причин, ведущих к нарушению перистальтики толстой кишки . В патогенезе хронического запора выделяют нарушение взаимодействия клеток энтеральной нервной системы (например, энтерохро-маффинных клеток с афферентными нейронами, интер-стициальных клеток Кахаля с гладкими миоцитами), нарушение регуляции симпатической и парасимпатической нервной системой кишечных нейронов, нарушение гормональной стимуляции, транспорта ионов и воды . Данные факторы, самостоятельно или в комбинации, приводят к снижению скорости кишечного транзита, уменьшению секреции жидкости или увеличению ее абсорбции, что, в конечном итоге, приводит к хроническому запору. Дальнейшее изучение путей патогенеза данного заболевания является актуальным направлением в медицине, открывает возможности к персонифицированному лечению больных и улучшению качества жизни .

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Шевченко Т. И. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование; Швороб Д. С. — концепция и дизайн исследования, написание текста; Абрамян А. А., Греков И. С. — сбор и обработка материала. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. This article was not supported by any external sources of funding. Conflict of interests. The authors declare that there is no external funding for the study.

Contribution of the authors: T. I. Shevchenko — concept and design of the study, text writing, editing; D. S. Shvorob — concept and design of the study, text writing; A. A. Abramyan, I. S. Grekov — collection and processing of the material. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Bayliss W.M., Starling E.H. The movements and innervation of the small intestine // J. Physiol. 1899. Vol. 24, No. 2. P. 99-143. doi: 10.1113/jphysiol.1899.sp000752

2. Flemming G. Chronic Functional Constipation in Infants and Children // Handb. Exp. Pharmacol. 2020. Vol. 261. P. 377-396. doi: 10.1007/164_2019_223

3. Bharucha A.E., Lacy B.E. Mechanisms, Evaluation, and Management of Chronic Constipation // Gastroenterology. 2020. Vol. 158, No. 5. P. 1232-1249.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.034

4. Camilleri M., Ford A.C., Mawe G.M., et al. Chronic constipation // Nat. Rev. Dis. Primers. 2017. Vol. 3. P. 17095. doi: 10.1038/nrdp.2017.95

5. Avetisyan M., Schill E.M., Heuckeroth R.O. Building a second brain in the bowel // J. Clin. Invest. 2015. Vol. 125, No. 3. P. 899-907. doi: 10.1172/jci76307

6. Grubisic V., Gulbransen B.D. Enteric glial activity regulates secretomotor function in the mouse colon but does not acutely affect gut permeability // J. Physiol. 2017. Vol. 595, No. 11. P. 3409-3424. doi: 10.1113/jp273492

7. Reynaud Y., Fakhry J., Fothergill L., et al. The chemical coding of 5-hydroxytryptamine containing enteroendocrine cells in the mouse gastrointestinal tract // Cell Tissue Res. 2016. Vol 364, No. 3 P. 489-497. doi: 10.1007/s00441-015-2349-7

8. Bellono N.W., Bayrer J.R., Leitch D.B., et al. Enterochromaffin Cells Are Gut Chemosensors that Couple to Sensory Neural Pathways // Cell. 2017. Vol. 170, No. 1. P. 185—198.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.034

9. Wang F., Knutson K., Alcaino C., et al. Mechanosensitive ion channel Piezo2 is important for enterochromaffin cell response to mechanical forces // J. Physiol. 2017. Vol. 595, No. 1. P. 79-91. doi: 10.1113/jp272718

10. Cohen M., Cazals-Hatem D., Duboc H., et al. Evaluation of interstitial cells of Cajal in patients with severe colonic inertia requiring surgery: a clinical-pathological study // Colorectal Dis. 2017. Vol. 19, No. 5. P. 462-467. doi: 10.1111/codi.13511

11. Sanders K.M., Ward S.M., Koh S.D. Interstitial cells: regulators of smooth muscle function // Physiol. Rev. 2014. Vol. 94, No. 3. P. 859-907. doi: 10.1152/physrev.00037.2013

12. McClain J., Grubisic V., Fried D., et al. Ca2+ responses in enteric glia are mediated by connexin-43 hemichannels and modulate colonic transit in mice // Gastroenterology. 2014. Vol. 146, No. 2. P. 497-507.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.061

13. Shimizu K., Ogura H., Matsumoto N., et al. Interstitial cells of Cajal are diminished in critically ill patients: Autopsy cases // Nutrition. 2020. Vol. 70. P. 1 10591. doi: 10.1016/j.nut.2019.1 10591

14. Wang H., Zhang Y., Liu W., et al. Interstitial cells of Cajal reduce in number in recto-sigmoid Hirschsprung's disease and total colonic aganglionosis // Neurosci. Lett. 2009. Vol 451, No. 3. P. 208-211. doi: 10.1016/j.neulet.2009.01.015

15. Yu C.S., Kim H.C., Hong H.K., et al. Evaluation of myenteric ganglion cells and interstitial cells of Cajal in patients with chronic idiopathic constipation // Int. J. Colorectal Dis. 2002. Vol. 17, No. 4. P. 253-258. doi: 10.1007/s00384-001-0380-5

16. Zhou X., Qian H., Zhang D., et al. Inhibition of autophagy of Cajal mesenchymal cells by gavage of tong bian decoction based on the rat model of chronic transit constipation // Saudi J. Biol. Sci. 2020. Vol. 27, No. 2. P. 623-628. doi: 10.1016/j.sjbs.2019.1 1.040

17. Foong D., Zhou J., Zarrouk A., et al. Understanding the Biology of Human Interstitial Cells of Cajal in Gastrointestinal Motility // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, No. 12. P. 4540. doi: 10.3390/ijms21 124540

18. Bassotti G., Chistolini F., Battaglia E., et al. Are colonic regular contractile frequency patterns in slow transit constipation a

relevant pathophysiological phenomenon // Dig. Liver Dis. 2003. Vol. 35, No. 8. P. 552-556. doi: 10.1016/s1590-8658(03)00271-8

19. Rao S.S., Sadeghi P., Beaty J., et al. Ambulatory 24-h colonic manometry in healthy humans // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. Vol. 280, No. 4. P. G629-G639. doi: 10.1152/ajpgi.2001. 280.4.g629

20. Dinning P.G., Wiklendt L., Maslen L., et al. Colonic motor abnormalities in slow transit constipation defined by high resolution, fibre-optic manometry // Neurogastroenterol. Motil. 2015. Vol. 27, No. 3. P. 379-388. doi: 10.1111/nmo.12502

21. LePard K.J., Ren J., Galligan J.J. Presynaptic modulation of cholinergic and non-cholinergic fast synaptic transmission in the myenteric plexus of guinea pig ileum // Neurogastroenterol. Motil. 2004. Vol. 16, No. 3. P. 355-364. doi: 10.1111/j.1365-2982.2004.00505.x

22. Bonaz B., Bazin T., Pellissier S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis // Front. Neurosci. 2018. Vol. 12. P. 49. doi: 10.3389/fnins.2018.00049

23. Smith-Edwards K.M., Najjar S.A., Edwards B.S., et al. Extrinsic Primary Afferent Neurons Link Visceral Pain to Colon Motility Through a Spinal Reflex in Mice // Gastroenterology. 2019. Vol. 157, No. 2. P. 522-536. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.034

24. Schneider S., Wright C.M., Heuckeroth R.O. Unexpected Roles for the Second Brain: Enteric Nervous System as Master Regulator of Bowel Function // Annu. Rev. Physiol. 2019. Vol. 81. P. 235-259. doi: 10.1146/annurev-physiol-021317-121515

25. Beck K., Voussen B., Reigl A., et al. Cell-specific effects of nitric oxide on the efficiency and frequency of long distance contractions in murine colon // Neurogastroenterol. Motil. 2019. Vol. 31, No. 6. P. e13589. doi: 10.1111/nmo.13589

26. Martinez-Cutillas M., Gil V., Mane N., et al. Potential role of the gaseous mediator hydrogen sulphide (H2S) in inhibition of human colonic contractility // Pharmacol. Res. 2015. Vol. 93. P. 52-63. doi: 10.1016/j.phrs.2015.01.002

27. Ahmed M., Ahmed S. Functional, Diagnostic and Therapeutic Aspects of Gastrointestinal Hormones // Gastroenterology Res. 2019. Vol. 12, No. 5. P. 233-244. doi: 10.14740/gr1219

28. Ceccotti C., Giaroni C., Bistoletti M., et al. Neurochemical characterization of myenteric neurons in the juvenile gilthead sea bream (Sparus aurata) intestine // PLoS One. 2018. Vol. 13, No. 8. P. e0201760. doi: 10.1371/journal.pone.0201760

29. Dimidi E., Christodoulides S., Scott S.M., et al. Mechanisms of Action of Probiotics and the Gastrointestinal Microbiota on Gut Motility and Constipation // Adv. Nutr. 2017. Vol. 8, No. 3. P. 484-494. doi: 10.3945/an.116.014407

30. Li Y.-Y., Li Y.-N., Ni J.-B., et al. Involvement of cannabinoid-1 and cannabinoid-2 receptors in septic ileus // Neurogastroenterol. Motil. 2010. Vol. 22, No. 3. P. 350-e388. doi: 10.1111/j.1365-2982. 2009.01419.x

31. Barrett K.E. Endogenous and exogenous control of gastrointestinal epithelial function: building on the legacy of Bayliss and Starling // J. Physiol. 2017. Vol. 595, No. 2. P. 423-432. doi: 10.1113/jp272227

32. Zhu S., Ran J., Yang B., et al. Aquaporins in Digestive System // Adv. Exp. Med. Biol. 2017. Vol. 969. P. 123-130. doi: 10.1007/978-94-024-1057-0_8

REFERENCES

1. Bayliss WM, Starling EH. The movements and innervation of the small intestine. J Physiol. 1899;24(2):99-143. doi: 10.1113/ jphysiol.1899.sp000752

2. Flemming G. Chronic Functional Constipation in Infants and Children. Handb Exp Pharmacol. 2020;261:377-96. doi: 10.1007/164_2019_223

3. Bharucha AE, Lacy BE. Mechanisms, Evaluation, and Management of Chronic Constipation. Gastroenterology. 2020;158(5):1232-49.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2019.12.034

4. Camilleri M, Ford AC, Mawe GM, et al. Chronic constipation. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17095. doi: 10.1038/nrdp.2017.95

5. Avetisyan M, Schill EM, Heuckeroth RO. Building a second brain in the bowel. J Clin Invest. 2015;125(3):899-907. doi: 10.1172/jci76307

6. Grubisic V, Gulbransen BD. Enteric glial activity regulates secretomotor function in the mouse colon but does not acutely affect gut permeability. J Physiol. 2017;595(11):3409-24. doi: 10.1113/jp273492

7. Reynaud Y, Fakhry J, Fothergill L, et al. The chemical coding of 5-hydroxytryptamine containing enteroendocrine cells in the mouse gastrointestinal tract. Cell Tissue Res. 2016;364(3):489-97. doi: 10.1007/s00441-015-2349-7

8. Bellono NW, Bayrer JR, Leitch DB, et al. Enterochromaffin Cells Are Gut Chemosensors that Couple to Sensory Neural Pathways. Cell. 2017;170(1):185-98.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.034

9. Wang F, Knutson K, Alcaino C, et al. Mechanosensitive ion channel Piezo2 is important for enterochromaffin cell response to mechanical forces. J Physiol. 2017;595(1):79-91. doi: 10.1113/jp272718

10. Cohen M, Cazals-Hatem D, Duboc H, et al. Evaluation of interstitial cells of Cajal in patients with severe colonic inertia requiring surgery: a clinical-pathological study. Colorectal Dis. 2017;19(5):462-7. doi: 10.1111/codi.13511

11. Sanders KM, Ward SM, Koh SD. Interstitial cells: regulators of smooth muscle function. Physiol Rev. 2014;94(3):859-907. doi: 10.1152/physrev.00037.2013

12. McClain J, Grubisic V, Fried D, et al. Ca2+ responses in enteric glia are mediated by connexin-43 hemichannels and modulate colonic transit in mice. Gastroenterology. 2014;146(2):497-507.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.061

13. Shimizu K, Ogura H, Matsumoto N. Interstitial cells of Cajal are diminished in critically ill patients: Autopsy cases. Nutrition. 2020:70:110591. doi: 10.1016/j.nut.2019.1 10591

14. Wang H, Zhang Y, Liu W, et al. Interstitial cells of Cajal reduce in number in recto-sigmoid Hirschsprung's disease and total colonic aganglionosis. Neurosci Lett. 2009;451(3):208-11. doi: 10.1016/j.neulet. 2009.01.015

15. Yu CS, Kim HC, Hong HK, et al. Evaluation of myenteric ganglion cells and interstitial cells of Cajal in patients with chronic idiopathic constipation. Int J Colorectal Dis. 2002;17(4):253-8. doi: 10.1007/s00384-001-0380-5

16. Zhou X, Qian H, Zhang D, et al. Inhibition of autophagy of Cajal mesenchymal cells by gavage of tong bian decoction based on the rat model of chronic transit constipation. Saudi J Biol Sci. 2020;27(2):623-8. doi: 10.1016/j.sjbs.2019.11.040

17. Foong D, Zhou J, Zarrouk A, et al. Understanding the Biology of Human Interstitial Cells of Cajal in Gastrointestinal Motility. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4540. doi: 10.3390/ijms21 124540

18. Bassotti G, Chistolini F, Battaglia E, et al. Are colonic regular contractile frequency patterns in slow transit constipation a relevant pathophysiological phenomenon. Dig Liver Dis. 2003;35(8):552-6. doi: 10.1016/s1590-8658(03)00271-8

19. Rao SS, Sadeghi P, Beaty J, et al. Ambulatory 24-h colonic manometry in healthy humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280(4):G629-39. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.4.g629

20. Dinning PG, Wiklendt L, Maslen L, et al. Colonic motor abnormalities in slow transit constipation defined by high resolution, fibre-optic manometry. Neurogastroenterol Motil. 2015;27(3):379—88. doi: 10.1111/nmo.12502

21. LePard KJ, Ren J, Galligan JJ. Presynaptic modulation of cholinergic and non-cholinergic fast synaptic transmission in the myenteric plexus of guinea pig ileum. Neurogastroenterol Motil. 2004;16(3):355—64. doi: 10.1111/j.1365-2982.2004.00505.x

22. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front Neurosci. 2018; 12:49. doi: 10.3389/fnins.2018.00049

23. Smith-Edwards KM, Najjar SA, Edwards BS, et al. Extrinsic Primary Afferent Neurons Link Visceral Pain to Colon Motility Through a Spinal Reflex in Mice. Gastroenterology. 2019; 157(2):522-36. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.034

24. Schneider S, Wright CM, Heuckeroth RO. Unexpected Roles for the Second Brain: Enteric Nervous System as Master Regulator of Bowel Function. Annu Rev Physiol. 2019;81:235-59. doi: 10.1146/annurev-physiol-021317-121515

25. Beck K, Voussen B, Reigl A, et al. Cell-specific effects of nitric oxide on the efficiency and frequency of long distance contractions in murine colon. Neurogastroenterol Motil. 2019;31(6):e13589. doi: 10.1111/nmo.13589

26. Martinez-Cutillas M, Gil V, Mané N, et al. Potential role of the gaseous mediator hydrogen sulphide (H2S) in inhibition of human colonic contractility. Pharmacol Res. 2015;93:52-63. doi: 10.1016/j.phrs. 2015.01.002

27. Ahmed M, Ahmed S. Functional, Diagnostic and Therapeutic Aspects of Gastrointestinal Hormones. Gastroenterology Res. 2019; 12(5):233-44. doi: 10.14740/gr1219

28. Ceccotti C, Giaroni C, Bistoletti M, et al. Neurochemical characterization of myenteric neurons in the juvenile gilthead sea bream (Sparus aurata) intestine. PLoS One. 2018;13(8):e0201760. doi: 10.1371/journal.pone.0201760

29. Dimidi E, Christodoulides S, Scott SM, et al. Mechanisms of Action of Probiotics and the Gastrointestinal Microbiota on Gut Motility and Constipation. Adv Nutr. 2017;8(3):484-94. doi: 10.3945/ an.116.014407

30. Li Y-Y, Li Y-N, Ni J-B, et al. Involvement of cannabinoid-1 and cannabinoid-2 receptors in septic ileus. Neurogastroenterol Motil. 2010;22(3):350-e88. doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01419.x

31. Barrett KE. Endogenous and exogenous control of gastrointestinal epithelial function: building on the legacy of Bayliss and Starling. J Physiol. 2017;595(2):423-32. doi: 10.1113/jp272227

32. Zhu S, Ran J, Yang B, et al. Aquaporins in Digestive System. Adv Exp Med Biol. 2017;969:123-30. doi: 10.1007/978-94-024-1057-0_8

ОБ АВТОРАХ

Шевченко Татьяна Ивановна, д.м.н., профессор;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2073-9772;

eLibrary SPIN: 1379-4868; e-mail: tatianashev4enko57@gmail.com

*Швороб Данил Сергеевич;

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6578-0050; eLibrary SPIN: 6093-7067; e-mail: mcshady@mail.ru

Абрамян Арина Ашотовна;

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6819-652X; e-mail: dr.arinaashotovna@mail.ru

Греков Илья Сергеевич;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6140-5760;

eLibrary SPIN: 1887-6655; e-mail: ilya.grekov.1998@gmail.com

AUTHOR'S INFO

Tat'yana I. Shevchenko, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2073-9772;

eLibrary SPIN: 1379-4868; e-mail: tatianashev4enko57@gmail.com

*Danil S. Shvorob;

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6578-0050; eLibrary SPIN: 6093-7067; e-mail: mcshady@mail.ru

Arina А. Abramyan;

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6819-652X; e-mail: dr.arinaashotovna@mail.ru

Il'ya S. Grekov;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6140-5760;

eLibrary SPIN: 1887-6655; e-mail: ilya.grekov.1998@gmail.com

* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author