СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-бис(2-МЕТОКСИЭТИЛ)-3-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛОВ
METHOD FOR OBTAINING 2,5-BIS(2-METHOXYETHYL)-3-ALKYL(PHENYL)-1H-PYRROLES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов общей формулы (1):
Замещенные пирролы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Пиррольный фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства, а также в витаминах (Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007, 234; G. Yin, Z. Wang, A. Chen, М. Gao. For a detailed list of uses of these heterocycles in a multitude of applications. J. Org. Chem. 2008, 73, 3377-3383; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. In Progress in heterocyclic chemistry. G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds. Pergamon, Oxford, 2003, 115, 167-205).
2
Известен способ (A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E.F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения замещенных пирролов общей формулы (2) циклизацией пропаргиловых спиртов в присутствии каталитических количеств Au[P(t-Bu)(o-biphenyl)]Cl (2 мол %) и AgOTf (2 мол %) в тетрагидрофуране с выходами 91-92% по схеме:
Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).
2
3
2
Известен способ (D. Zhu, J. Zhao, Y. Wei, H. Zhou. A simple and efficient protocol to 1,2,4-substituted pyrroles via a sonogashira coupling - acid-catalyzed cyclization. Synlett. 2011, 15, 2185-2186) получения 4-метил-2-фенил-1H-пирролов общей формулы (3) реакцией терминальных ацетиленов с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в присутствии каталитических количеств CuI/PdCl(PPh) с выходами 58-72% по схеме:
Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).
Известен способ (D. J. Gorin, N. R. Davis, and F. D. Toste. Gold(I)-catalyzed intramolecular acetylenic schmidt reaction. J ACS. 2005, 127, 11260-11261) получения замещенных пирролов общей формулы (4) путем внутримолекулярной циклизации гомопропаргилазидов, катализируемой комплексами золота, с выходами 41-82% по схеме:
Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1H-пирролы общей формулы (1).
4
Известен способ (D. Suzuki, Y. Nobe, Y. Watai, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. JACS, 2005, 127, 7474-7479) получения замещенных пирролов общей формулы (5) путем взаимодействия дизамещенных ацетиленов с Ti(O-i-Pr), i-PrMgCl и нитрилами по схеме:
Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).
2
2
2
2
2
2
3
2
Известен способ (M.G. Shaibakova, L.O. Khafizova, U.M. Dzhemilev, N. A. Rikhter, T.V. Tyumkina. One-pot synthesis of 2,3,5-substituted 1H-pyrroles via the reaction of terminal acetylenes with nitriles and EtAlCl catalyzed by CpTiCl Tetrahedron, 2019, 75(7), 906-911) получения замещенных пирролов общей формулы (6) взаимодействием терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, с бензонитрилом (PhCN) и EtAlCl в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора CpTiCl и BF⋅EtO, по схеме:
Известным способом не могут быть получены 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы общей формулы (1).
Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов.
5
11
7
15
2
2
2
2
2
2
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, (где R=СН, CH, Ph) с 3-метоксипропионитрилом и EtAlCl в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора CpTiCl, взятых в мольном соотношении RC≡CH: MeO(CH)CN: EtAlCl: Mg: CpTiCl=10: 20: (20-30): (16-20): (0.8-1.2), предпочтительно 10: 20: 25: 18: 1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране (ТГФ), в атмосфере аргона при температуре 60°С и атмосферном давлении. Время реакции 8-12 ч. Выход целевого продукта 50-72%. Реакция протекает по схеме:
2
2
2
2
3
3
2
i
Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием терминальных ацетиленов, 3-метоксипропионитрила, EtAlCl, катализатора CpTiCl и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, EtAlCl, EtAl, BuAl, i-BuAlH), других нитрилов (например 1-адамантанкарбонитрил, бензонитрил), других непредельных соединений (например, дизамещенные ацетилены, α-олефины и дизамещенные олефины) или других металлов (например Со, Сu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.
2
2
2
2
2
Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к терминальному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl, 3-метоксипропионитрила или Mg по отношению к терминальному ацетилену уменьшает выход 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролов. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора СрТCl больше 1,2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CpTiCl менее 0,8 ммолей снижает выход замещенных пирролов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили температуре 60°С. При более высокой температуре (например, 70°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°С) снижается скорость реакции.
2
2
2
3
2
Существенные отличия предлагаемого способа: В известном способе используются в качестве исходных реагентов используется бензонитрил (PhCN), EtAlCl, каталитическая система (CpTiCl- BF⋅EtO). Способ каталитический. Синтез осуществляется при комнатной температуре.
2
2
2
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных терминальных ацетиленов, этилалюминийдихлорида (EtAlCl), 3-метоксипропионитрила, магния (Mg, порошок), катализатора CpTiCl.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
В отличие от известного способа предлагаемый способ позволяет получать 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-алкил(фенил)-1Н-пирролы (1). Способ поясняется следующими примерами:
2
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл (25 ммолей) EtAlCl, 0,42 г (16 ммоль) магния,
2
2
4
0,248 г (1 ммоль) катализатора CpTiCl. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 0,96 г (10 ммоль) гепт-1-ина, 1,70 г (20 ммоль) и 3-метоксипропионитрила. Реакционную массу перемешивают при нагревании до 60°С в течение 8-12 часов, затем обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH. Добавляют 15-20 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15-20 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (силикагель L, 180/250 μ.; элюент: (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат, 100:3 → 100:5 → 10:1). Получают 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-пентил-1H-пиррол формулы (1а) с выходом 73%.
Спектральные характеристики 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-пентил--1Н-пиррола (1а).
-1
1
13
+
3
15
27
2
ИК-спектр, ν, см: 3437, 2955, 2923, 2853, 1734, 1601, 1462, 1379, 1260, 1187, 1114, 864, 701, 493. Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д.: 0,89-0.93 т (3Н, J=8 Гц), 1.28-1.36 м (2Н), 1.28-1,45 м (4Н,), 2.84-2.77 м (2Н, J=8 Гц), 3.41 с (6Н), 3.64-3.57 м (4Н), 3.74-3.57 секст (4Н, J=5,3 Гц), 5.72 д (1Н, J=4 Гц), 8.52 уш.с (1H). Спектр ЯМР С, δ м.д.: 14.11, 22.69, 25.77, 29.69, 31.40,58.67,68.87,72.96, 105.55, 119.44, 124.45, 125.46 Масс-спектр m/z=253 [М]. Найдено, (%): С 71.11, Н 10.55. CHNO. Вычислено, С 71.10, Н 10.74.
Спектральные характеристики 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-гексил-1Н-пиррола (16).
-1
1
13
+
3
16
29
2
ИК-спектр, ν, см: 3435, 2957, 2921, 2850, 1733, 1605, 1460, 1377, 1251, 1190, 1117, 865, 703, 495 Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д.: 0.90 с (3Н), 1.26-1.32 м (6Н), 2.33 м (2Н,), 2.78-2.82 м (2Н), 3.40 с (6Н), 3.56-3.62 кв (4Н, J=8 Гц), 4.14 секст (4Н, J=6.7 Гц), 5.72 д (1Н, J=4 Гц), 8.51 уш.с (1Н). Спектр ЯМР С, δ м.д.: 14.20, 22.69, 25.90, 28.07, 29.38, 31.83, 58.67, 71.97, 72,74, 105.55, 119.45, 124.52, 127.86 Масс-спектр m/z=267 [М]. Найдено, (%): С 71.80, Н 10.85. CHNO. Вычислено, С 71.86, Н 10.93. Спектральные характеристики 2,5-бис(2-метоксиэтил)-3-фенил--1Н-пиррола (1в).
1
13
+
3
16
21
2
Спектр ЯМР Н, CDCl, δ м.д.:3.39 с (3Н), 3.41 с (3Н), 3.55-3,58 м (4Н), 3.60-3.63 м (4Н), 5.98 с (1Н), 7.16-7.47 м (5Н), 9.06 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР С, δ м.д.: 58.68, 58.87, 66.98, 72.62, 105.52, 117.91, 124.96, 125.64, 127.88, 128.26, 128.31, 128.79, 132.08. Масс-спектр m/z=259 [М]. Найдено, (%): С 74.15, Н 8.12. CHNO. Вычислено, С 74.10, Н 8.16. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице
Реакции проводили при температуре 60°С в тетрагидрофуране.