ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ
HIGHLY CONCENTRATED COMPOSITION

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Алопеция представляет собой группу заболеваний со многими и разнообразными этиологиями, приводящими к выпадению волос на теле. Наиболее типичной формой алопеции является андрогенная алопеция (AGA). AGA также часто называют alopecia androgenetica, залысинами по мужскому типу или выпадением волос по мужскому или по женскому типу. По имеющимся данным AGA поражает приблизительно 50% мужчин в возрасте более 40 лет. Данная форма алопеции может в итоге поражать до 80% белых мужчин в возрасте 70 лет или около половины всех женщин. Выпадение волос часто создает большие проблемы для пациента по косметическим и психологическим соображениям, но также оно может быть важным признаком системного заболевания.
AGA представляет собой наследственное заболевание волосяных фолликулов, которое также зависит от андрогенов. В частности, дигидротестостерон играет важную роль в развитии и прогрессировании AGA. Выпадение волос при AGA является прогрессирующим, так что у больных со временем происходит уменьшение нормального соотношения 4:1 между терминальными волосами и пушковыми волосами. В ходе этого процесса терминальные волосы превращаются в недетерминированные волосы и, наконец, в пушковые волосы. У мужчин происходит истончение волос в височных областях, которое по мере прогрессирования AGA продвигается к теменной (макушечной) области. У женщин обычно происходит более диффузное истончение в теменной области и с меньшей частотой происходит алопеция по мужскому типу.
In vivo
AGA характеризуется повышенными уровнями и активностью изоферментов 5α-редуктазы. Эти ферменты превращают тестостерон (T) в его активный метаболит дигидротестостерон (DHT). Высокие концентрации DHT на уровне волосяного фолликула, обусловленные повышенной способностью гормона к связыванию с андрогенными рецепторами волосяного фолликула, укорачивают цикл развития волоса и постепенно уменьшают размер фолликулов волосистой части кожи головы. После уменьшения размера фолликулов остаются волокнистые пучки. Такие DHT-зависимые эффекты считаются в большинстве случаев обратимыми, поэтому AGA может быть чувствительна к терапии лекарственными средствами, способными снижать продукцию DHT или оказывающимися антагонистами взаимодействия DHT/T с андрогенными рецепторами волосяных фолликулов.
Современная терапия AGA включает хирургические и фармакологические варианты лечения. Наиболее распространенной формой хирургического вмешательства в случае AGA является трансплантация волос. Эту процедуру успешно применяют последние четыре десятилетия. Трансплантация волос включает сбор интактных волосяных фолликулов из безопасной донорской области (SDA) на волосистой части кожи головы пациента, либо используют лоскутный метод пересадки фолликулярных объединений (FUSS) или экстракцию фолликулярных соединений (FUE). Совершенствование этих процедур в течение последнего десятилетия привело к существенному улучшению выживаемости волос и более естественному внешнему виду результата.
Хотя косметические результаты после хирургии часто являются удовлетворительными, хирургию можно применять только при наличии достаточного количества донорских вставок (или фолликулов), способного покрыть область (-и) залысин. Кроме этого, трансплантацию волос обычно применяют для пациентов, у которых произошло массированное выпадение волос, и у тех, у которых AGA еще не развивается. Например, у пациентов более молодого возраста трансплантацию волос обычно не рекомендуют, поскольку андрогены, в частности DHT, могут воздействовать на новые трансплантированные фолликулы, приводя к такому же истончению и, в итоге, выпадению волос, от которого пострадали исходные фолликулы. По этой причине при первом появлении и в начальных фазах AGA предпочтительным является фармакологическое воздействие.

В настоящее время для лечения AGA одобрены только два лекарственных средства: миноксидил (продаваемый под торговым наименованием ROGAINE и его формы-дженерики) и финастерид (продаваемый под торговым наименованием PROPECIA). Миноксидил, разработанный как лекарственное средство для местного применения, в настоящее время предлагается в двух концентрациях - 2% (раствор для местного применения) и 5% (раствор или пена для местного применения). Для реализации эффекта миноксидил должен превращаться в активный метаболит, миноксидилсульфат, при помощи фермента сульфотрансферазы. Этот фермент присутствует во внешнем корневом влагалище фолликулов в стадии анагена.
Хотя точный механизм, при помощи которого миноксидил стимулирует рост волос, по-прежнему неизвестен, считается, что миноксидилсульфат открывает чувствительные к АТФ калиевые каналы в клеточных мембранах, приводя к расширению сосудов. Однако расширение сосудов, по-видимому, не является ответственным за индуцированный миноксидилом рост волос. К другим возможным эффектам миноксидила на волосяные фолликулы относятся: a) повышенная экспрессия мРНК васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) в дермальном сосочке, и это указывает, что препарат усиливает ангиогенез в дермальном сосочке; b) активация цитопротекторной простагландинсинтазы-1, цитопротекторного фермента, стимулирующего рост волос; и c) повышенная экспрессия фактора роста гепатоцитов (HGF), являющегося стимулятором роста волос.
В различных клинических исследованиях было обнаружено, что миноксидил способен достоверно улучшать общее количество волос и волос непушкового типа после 6-12 месяцев лечения по сравнению с использованием плацебо. Более того, препараты миноксидила хорошо переносятся и имеют лишь слабые побочные эффекты. Несмотря на благоприятные эффекты, миноксидил не снижает уровень дигидротестостерона (DHT) или фермента, ответственного за его накопление вокруг волосяного фолликула, 5-альфа-редуктазы - основного медиатора облысения по мужскому типу у генетически предрасположенных индивидуумов. В результате, после окончания лечения DHT вызывает сжатие и, в конечном счете, разрушение волосяных фолликулов, имеющих к этому генетическую предрасположенность.
С другой стороны, финастерид ингибирует 5-альфа-редуктазу II типа, ответственную за превращение тестостерона в DHT в фолликуле. Финастерид вводят перорально в виде таблетированной композиции, содержащей 1 мг. Однократное пероральное введение 1 мг финастерида уменьшает содержание DHT в сыворотке крови, а также DHT в волосистой части кожи головы на величину до 70% относительно исходного уровня. В нескольких опубликованных клинических исследованиях было обнаружено, что финастерид в дозе 1 мг способен достоверно повышать общее количество волос по сравнению с плацебо после 6 месяцев лечения. Достоверное увеличение общего количества волос по сравнению с применением плацебо у пациентов, получавших 1 мг финастерида, сохранялось при длительном лечении (до 60 месяцев).
Хотя финастерид эффективно прекращал выпадение волос и улучшал рост новых волос, его использование может быть связано с неблагоприятными явлениями. Прежде всего, финастерид противопоказан женщинам из-за подозрения на тератогенные эффекты. Следовательно, беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть, независимо от того, страдают ли они AGA, настоятельно рекомендуется избегать контакта с расколотыми или раздавленными таблетками. Кроме этого, поскольку финастерид распределяется системно, он снижает уровень DHT не только в волосяном фолликуле, но и в плазме крови. Такое системное действие ответственно за основные побочные эффекты финастерида, которые включают снижение либидо, эректильную дисфункцию (импотенцию), нарушения эякуляции или уменьшение объема эякулята. К другим, менее распространенным побочным эффектам относится набухание грудных желез, учащенное сердцебиение, боль в яичках, устойчивое снижение полового влечения после перерыва, бесплодность и депрессия.
Учитывая недостатки и отрицательные стороны, связанные с терапией финастеридом и миноксидилом, очевидно, что в данной области существует потребность в новых способах и активных агентах для лечения алопеции и, в частности, AGA.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кортексолон-17α-пропионат (17α-пропионилокси-21-гидрокси-прегна-4-ен-3,20-дион) представляет собой известный антиандроген для местного применения, который вытесняет андрогенные гормоны при связывании с соответствующими рецепторами. Известно, что его можно применять для лечения акне, алопеции и других заболеваний кожи и кожных придатков. См., например, патенты США № 8,143,240 и 8,865,690. Также известно, что это соединение существует в нескольких различных кристаллических полиморфных формах, каждая из которых имеет уникальные свойства. См., например, патент США № 8,785,427. Каждый из патентов целиком включается в настоящую заявку путем ссылки.
Хотя некоторые композиции кортексолон-17α-пропионата раскрыты в данной области техники, эти композиции были ограничены концентрацией менее чем 2 масс. % из-за присущих им ограничений растворимости активного вещества, а также вопросов, связанных с тем, что применение более высоких концентраций может приводить к повышенному и нежелательному системному воздействию активного вещества и/или его метаболитов, в особенности после многократного применения.
Несмотря на эти вопросы, в данный момент было неожиданно обнаружено, что можно приготовить фармацевтические композиции, содержащие кортексолон-17α-пропионат, в качестве терапевтического средства для местного применения в концентрациях, превышающих 2 масс. %. Эти фармацевтические композиции имеют благоприятные характеристики для лечения алопеции и обеспечивают оптимальную местную доставку терапевтического средства, на что указывают описанные в настоящем документе фармакокинетические профили. В частности, эти фармакокинетические профили показывают, что описанные в настоящем документе композиции благоприятно максимально увеличивают местную доставку кортексолон-17α-пропионата в кожу и/или в волосистую часть кожи головы, одновременно сводя к минимуму системное воздействие кортексолон-17α-пропионата или любого из его метаболитов. В результате такого распределения лекарственного препарата благоприятный клинический результат можно получить после ежедневного местного применения в течение подходящего периода времени, например нескольких дней, недель или месяцев. Более того, также было обнаружено, что фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, обладают благоприятными профилями стабильности, которые позволяют хранить готовый продукт при комнатной температуре в течение по меньшей мере двух лет.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции у нуждающегося в этом пациента, включающий местное применение у пациента фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 2,1 масс. % кортексолон-17α-пропионата и один или более фармацевтически приемлемых растворителей.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 2,1 масс. % до около 20 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 2,1 масс. % до около 17 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 2,5 масс. % до около 17 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 2,5 масс. % до 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 3 масс. % до около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 6 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 7 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 7,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 8 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 9 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 10 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 11 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 12 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 13 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 14 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от около 2,1 масс. % до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 2,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 3 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 4 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В еще других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В еще других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 5 масс. % кортексолон-17α-пропионата.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является жидкой или полужидкой композицией. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию, эмульсию, микроэмульсию, крем, гель, пену или мазь.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является безводной и содержит менее чем около 5 масс. % воды. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой раствор.
max
max
max
В некоторых вариантах осуществления композиция после местного применения единственной дозы обеспечивает среднюю C кортексолон-17α-пропионата от около 0,5 до около 3 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления средняя C кортексолон-17α-пропионата после нанесения единственной дозы для местного применения составляет от около 0,5 до около 1,5 нг/мл. В других вариантах осуществления средняя C кортексолон-17α-пропионата после нанесения единственной дозы для местного применения составляет 1,04 ± 0,41 нг/мл.
max
В еще других вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю C кортексолон-17α-пропионата менее чем около 3 нг/мл после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
max
max
max
max
В некоторых вариантах осуществления композиция обеспечивает среднее T кортексолон-17α-пропионата менее чем около 20 часов после нанесения единственной дозы для местного применения. В других вариантах осуществления композиция обеспечивает среднее T кортексолон-17α-пропионата менее чем около 15 часов после нанесения единственной дозы для местного применения. В еще одном варианте осуществления композиция обеспечивает среднее T кортексолон-17α-пропионата менее чем около 12 часов после нанесения единственной дозы для местного применения. И в еще одном варианте осуществления композиция обеспечивает среднее T кортексолон-17α-пропионата около 6,22 ± 5,17 часа после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
0-t
0-t
0-t
В некоторых вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю AUC менее чем около 25 (нг*ч)/мл после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю AUC менее чем около 20 (нг*ч)/мл после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата. И в еще других вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю AUC около 15,69 ± 4,3 (нг*ч)/мл после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
max
В некоторых вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю равновесную Cкортексолон-17α-пропионата около 3,82 ± 1,34 нг/мл после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
max
В еще других вариантах осуществления композиция обеспечивает среднее равновесное T кортексолон-17α-пропионата около 4,38 ± 1,96 часа после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
0-t
В некоторых вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю равновесную AUC около 37,37 ± 12,36 (нг*ч)/мл после местного применения единственной дозы, содержащей около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
2
В некоторых вариантах осуществления композиции изобретения обеспечивают среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 8 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления алопеция представляет собой андрогенную алопецию, очаговую алопецию, телогеновую алопецию, анагеновую алопецию, тракционную алопецию или комбинацию любых из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления очаговая алопеция выбрана из группы, состоящей из диффузной очаговой алопеции, одноочаговой алопеции, многоочаговой алопеции, краевой гнездной алопеции, генерализованной алопеции и универсальной алопеции.
В некоторых вариантах осуществления алопеция представляет собой андрогенную алопецию.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант, по меньшей мере эмульгатор или комбинацию из вышеперечисленных.
В некоторых вариантах осуществления композицию применяют один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой жидкость.
В некоторых вариантах осуществления при каждом применении наносят от около 0,2 до около 2,0 мл композиции.
В дополнительном варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая кортексолон-17α-пропионат в концентрации по меньшей мере 2,1 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от около 2,1 масс. % до около 20 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит от около 2,1 масс. % до около 17 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит от около 2,5 масс. % до около 17 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит от около 2,5 масс. % до 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В другом варианте осуществления композиция содержит от около 3 масс. % до около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 6 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 7 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 7,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 8 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 9 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 10 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 11 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 12 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 13 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 14 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция содержит около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в концентрации от около 2,1 масс. % до около 5,5 масс. %. В других вариантах осуществления композиция содержит около 2,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция для местного применения содержит около 3 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит около 4 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит около 5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. И в еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 5 масс. % кортексолон-17α-пропионата.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является жидкой или полужидкой композицией. В некоторых вариантах осуществления жидкая или полужидкая композиция представляет собой раствор, суспензию, эмульсию, микроэмульсию, крем, гель, пену или мазь.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является безводной и содержит менее чем около 5 масс. % воды. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция является безводной и содержит менее чем около 3 масс. % воды.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для местного применения представляет собой раствор.
max
В некоторых вариантах осуществления композиция обеспечивает среднюю равновесную C менее чем около 7,0 нг/мл кортексолон-17α-пропионата при применении количества композиции, включающего около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
max
В других вариантах осуществления композиция обеспечивает среднее равновесное T кортексолон-17α-пропионата менее чем около 8,0 часа, при применении количества композиции, включающего около 50 мг кортексолон-17α-пропионата.
τ
В некоторых вариантах осуществления композиция обеспечивает AUC кортексолон-17α-пропионата менее чем около 64,1 (нг*ч)/мл при применении количества композиции, включающего около 50 мг кортексолон-17α-пропионата
В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для применения в лечении алопеции.
1
7
1
7
1
7
В некоторых вариантах осуществления один или более фармацевтически приемлемых растворителей выбирают из группы, состоящей из полиола, простого эфира полиола и C-Cспирта. В некоторых вариантах осуществления C-Cспирт представляет собой этанол, изопропанол или метанол. В других вариантах осуществления C-Cспирт представляет собой этанол. В некоторых вариантах осуществления этанол является 96°. В некоторых вариантах осуществления этанол представляет собой абсолютный этанол.
В некоторых вариантах осуществления полиол выбран из группы, состоящей из этиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина и гексантриола. В конкретных вариантах осуществления полиол представляет собой пропиленгликоль.
В некоторых вариантах осуществления простой эфир полиола выбран из группы, состоящей из полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полиэтилен-полипропиленовых триблок-сополимеров, дипропиленгликоля и моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля. В конкретных вариантах осуществления простой эфир полиола представляет собой моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля.
1
7
В некоторых вариантах осуществления полиол представляет собой пропиленгликоль, простой эфир полиола представляет собой моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, а C-Cспирт представляет собой этанол.
В некоторых вариантах осуществления композиция является безводной и содержит менее 5 масс. % воды или менее 3 масс. % воды.
В других вариантах осуществления композиция дополнительно содержит эмульгатор.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (BHT), бутилированного гидроксианизола (BHA), аскорбилпальмитата, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола и пропилгаллата. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой аскорбилпальмитат.
В некоторых вариантах осуществления эмульгатор выбирают из группы, состоящей из ПЭГ-15 гидроксистеарата (также известного как полиоксил-15-гидроксистеарат), ПЭГ-30 стеарата, ПЭГ-40 лаурата, ПЭГ-40 олеата, полисорбата 20, полисорбата 60, полисорбата 80, ПЭГ-20 цетостеарилового простого эфира, полиоксил 25 цетостеарила, цетомакрогола 1000, сорбитана монолаурата, сорбитана монопальмитата, сорбитана моноолеата, сложных эфиров пропиленгликоля и жирных кислот, сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот, полиоксил 5 касторового масла, полиоксил 15 касторового масла, полиоксил 35 касторового масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, глицеридов каприлокаприлполиоксиила-8; каприлокапроилполиоксилглицеридов, лауроилполиоксилглицеридов, олеоилполиоксилглицеридов и комбинаций любых из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления эмульгатор представляет собой полисорбат 80.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции, который включает местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции для местного применения, описанной в настоящем документе, причем местное нанесение композиции два раза в день в течение по меньшей мере шести месяцев позволяет добиться роста волос, сравнимого с ростом волос, наблюдаемым при пероральном приеме финастерида в течение того же периода времени. В одном аспекте способ обеспечивает сниженную частоту возникновения неблагоприятных явлений, выбранных из группы, состоящей из снижения либидо, эректильной дисфункции (импотенции), нарушений эякуляции или уменьшения объема эякулята.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции, данный способ включает местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции для местного применения, описанной в настоящем документе, причем местное нанесение композиции в течение по меньшей мере шести месяцев позволяет добиться среднего изменения количества непушковых волос в целевой области (TAHC) относительно исходного уровня около 12,7 по сравнению с применением носителя.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции, данный способ включает местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции для местного применения, описанной в настоящем документе, причем местное нанесение композиции в течение по меньшей мере шести месяцев позволяет добиться средневзвешенного балла оценки роста волос (HGA) около 0,30 по сравнению с применением носителя.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции, который включает местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтических композиций для местного применения, описанных в настоящем документе, причем местное нанесение композиции в течение по меньшей мере шести месяцев позволяет добиться предложенного исследователями средневзвешенного балла общей оценки исследователем (IGA) около 0,43 по сравнению с применением носителя.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции, который включает местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции для местного применения, описанной в настоящем документе, причем местное нанесение композиции в течение по меньшей мере шести месяцев не оказывает системных антиандрогенных побочных эффектов.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения алопеции, который включает местное нанесение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции для местного применения, описанной в настоящем документе, причем местное нанесение композиции обеспечивает:
2
среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 9 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день; или
2
среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 10 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день; или
2
среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 11 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день; или
2
среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 12 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день; или
средневзвешенный балл HGA, равный или превышающий 0,20 после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
средневзвешенный балл HGA, равный или превышающий 0,30 после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
средневзвешенный балл HGA, равный или превышающий 0,40 после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
средневзвешенный балл IGA, равный или превышающий 0,10 после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
средневзвешенный балл IGA, равный или превышающий 0,20 после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
средневзвешенный балл IGA, равный или превышающий 0,30 после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл HGA у по меньшей мере около 10% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл HGA у по меньшей мере около 20% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл HGA у по меньшей мере около 30% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 10% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 20% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 30% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день; или
благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 40% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Приведенное выше краткое описание, а также приведенное ниже подробное описание вариантов осуществления будут более понятны при изучении вместе с приложенными фигурами. Для иллюстративных целей на фигурах может описываться использование конкретных вариантов осуществления. Однако следует понимать, что соединения, составы и композиции, описанные в настоящем документе, не ограничиваются точными вариантами осуществления, обсуждаемыми или изображенными на фигурах.
На Фиг. 1показано распределение частотности оценок роста волос (HGA), присвоенных субъектами исследования в двух экспериментальных группах после 6 месяцев лечения в ходе клинического исследования фазы 2 у мужчин с андрогенной алопецией (AGA), описанного в примере 9.
На Фиг. 2показано распределение частотности общей оценки исследователя (IGA) для роста волос в двух экспериментальных группах после 6 месяцев лечения в ходе клинического исследования фазы 2 у мужчин с AGA, описанного в примере 9.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Композиции, описанные в настоящем документе, представляют собой значительное улучшение доступных в настоящее время видов терапии алопеции и конкретно AGA и позволяют врачам иметь эффективный, полезный и безопасный вид лечения алопеции и, в частности, AGA.

per os
Было обнаружено, что фармацевтические композиции для местного применения, описанные в настоящем документе, обеспечивают оптимальную местную доставку терапевтического средства кортексолон-17α-пропионата и при использовании в лечении алопеции, в частности AGA, позволяют достигать результатов, сходных по эффективности с имеющимися в продаже таблетками финастерида 1 мг (PROPECIA), принимаемыми ежедневно, при минимальных неблагоприятных явлениях. Препарат PROPECIA одобрен для лечения AGA. Сравнение эффекта композиции, описанной в настоящем документе, и эффекта PROPECIA представлено в примере 11 на основе информации, имеющейся на веб-сайте Агентства по пищевым продуктам и лекарствам США и указанной на вкладыше в упаковку PROPECIA.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, сводят к минимуму системное воздействие и, следовательно, являются безопасными. Результаты исследования, описанные в примере 9 экспериментального раздела, демонстрируют, что 5% раствор кортексолон-17α-пропионата хорошо переносился при локальном применении. Частота возникновения признаков местной непереносимости была низкой, а частота «появившихся при лечении» местных признаков непереносимости была по существу сходной между экспериментальными группами, получавшими 5% раствор кортексолон-17α-пропионата и получавшими носитель. Большинство локальных признаков непереносимости имели тяжесть от минимальной/следовой до слабой. Отслаивание и зуд представляли собой признаки, наиболее часто «появляющиеся при лечении», и у меньшего числа субъектов отмечались эритема, фолликулит и гиперпигментация. Кроме этого, частота возникновения неблагоприятных явлений (НЯ) у двух экспериментальных групп была сходной, а большинство явлений, как правило, имели слабую выраженность и не были связаны с исследуемым препаратом. Важно то, что в ходе 6-месячного лечения не возникло ни одного из НЯ, которое можно было бы связать с системной антиандрогенной активностью кортексолон-17α-пропионата (например, уменьшения либидо, эректильной дисфункции и нарушений эякуляции). Исследование в примере 9 также подтверждает, что композиции, описанные в настоящем документе, при местном нанесении на волосистую часть кожи головы являются оптимальными для достижения местной доставки терапевтического средства при одновременном предотвращении чрезмерного системного распределения, которое может вызывать возникновение антиандрогенных эффектов у получавших лечение субъектов. Низкие уровни кортексолон-17α-пропионата в кровотоке после нанесения кортексолон-17α-пропионата на волосистую часть кожи головы также очевидны из фармакокинетических (ФК) параметров, приведенных в качестве примера в примере 6. По меньшей мере эта особенность отличает композиции, описанные в настоящем документе, от таблеток финастерида 1 мг (PROPECIA): как указывается на вкладыше в упаковку PROPECIA, это лекарственное средство имеет много побочных эффектов, включая сниженное либидо, эректильную дисфункцию (импотенцию), нарушения эякуляции и уменьшение объема эякулята. Эти неблагоприятные явления PROPECIA, которые отмечены у ≥ 1% пациентов, обусловлены системной антиандрогенной активностью, проявляемой терапевтическим средством. В отличие от PROPECIA, композиции, описанные в настоящем документе, способны обеспечивать максимальную доставку терапевтического средства к целевой области (т. е. волосяному фолликулу), сводя к минимуму системное всасывание, что дает фармакологический профиль, характеризующийся эффективной стимуляцией возобновления роста волос (из-за местного воздействия на волосяные фолликулы) при отсутствии существенных неблагоприятных явлений, включая обусловленные системными антиандрогенными эффектами.

Из исследований, описанных в экспериментальном разделе, очевидно, что композиции, описанные в настоящем документе, представляют собой значительное улучшение по сравнению с имеющимся антиандрогенным препаратом системного действия PROPECIA для лечения AGA. Пример композиции изобретения, раскрытый в примере 4b, при тестировании в ходе клинического исследования фазы II на субъектах с AGA (при местном нанесении дважды в день на волосистую часть кожи головы в пораженных местах в течение 6 месяцев) продемонстрировал эффективную стимуляцию роста волос, которую оценивали по двум комбинированным основным конечным точкам (среднее изменение количества непушковых волос в TAHC относительно исходного уровня и анкета для самооценки HGA субъектами) и которая проявила более сильное улучшение относительно группы, получавшей носитель. Как описано в примере 11, местное нанесение данной примерной композиции из примера 4b обеспечивало среднее изменение непушковых волос в TAHC после 6 месяцев, что было почти идентичным таковой величине для препарата PROPECIA после 6 месяцев (12,7 для композиции из примера 4b против 12,2 из расчетов по опубликованным результатам двух клинических исследований фазы III для Propecia), без системных антиандрогенных эффектов, которые, как известно, ответственны за основные побочные эффекты PROPECIA, такие как снижение либидо, эректильная дисфункция (импотенция) и нарушения эякуляции.
Существительные в единственном числе используются в настоящем документе для обозначения одного или более одного (т. е. по меньшей мере одного) грамматических объектов публикации. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.
При использовании в настоящем документе термин «около» означает ± 10% от указанного значения, если не указано иное.
При использовании в настоящем документе фразы «активный агент» и «терапевтическое средство» являются взаимозаменяемыми и означают кортексолон-17α-пропионат.
Термин «алопеция» при использовании в настоящем документе означает в совокупности или по отдельности, в соответствии с указаниями андрогенную алопецию (AGA), очаговую алопецию (включая диффузную очаговую алопецию, одноочаговую алопецию, многоочаговую алопецию, краевую гнездную алопецию, генерализованную алопецию и универсальную алопецию), телогеновую алопецию, анагеновую алопецию и тракционную алопецию.
При использовании в настоящем документе термин «безводный» означает по существу не содержащий воды, т. е. содержащий менее чем около 5 масс. % воды и в некоторых указанных в настоящем документе вариантах осуществления менее чем около 3 масс. % воды.
При использовании в настоящем документе термин «антиоксидант» включает фармацевтически приемлемые антиоксиданты, известные средним специалистам в данной области. К примерам относятся, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), аскорбилпальмитат, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол (также известный как витамин E), пропилгаллат и т. п.
0-∞
0
0-t
τ
При использовании в настоящем документе фраза «площадь под кривой», или AUC, означает площадь под кривой, образованной изменениями концентрации в плазме активного агента (или одного из его метаболитов согласно указаниям) в течение времени после применения дозы самого активного агента или содержащей ее композиции. AUC - площадь под кривой «концентрация-время», экстраполированной от tдо бесконечности, после применения дозы препарата. AUC - это площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого времени до момента времени t после применения дозы препарата, где t - это последняя временная точка с измеряемой концентрацией. AUC означает среднюю равновесную AUC.
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
При использовании в настоящем документе фраза «C-Cспирт» означает спирт, содержащий до 7 атомов углерода, который пригоден для использования в фармацевтической композиции для местного применения. К примерам таких C-Cспиртов относятся, без ограничений, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, н-пропанол, бензиловый спирт и т. п. Без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории полагают, что C-Cспирты и, в частности, короткоцепочечные C-Cспирты, такие как этиловый, пропиловый или изопропиловый спирты, оказывают солюбилизирующее действие на кортексолон-17α-пропионат. Дополнительно считается, что C-Cспирты вносят вклад в способность композиций, описанных в настоящем документе, к растеканию.
max
maxτ
При использовании в настоящем документе термин C относится к максимальной концентрации активного агента или его метаболита на графике зависимости концентрации в плазме активного агента (или его метаболита) от времени. C относится к максимальной концентрации активного агента или продукта его деградации на графике зависимости концентрации в плазме активного агента (или продукта его деградации или метаболита) от времени после достижения равновесного уровня.
При использовании в настоящем документе «кортексолон» (также известный как «11-дезоксикортизол» или «вещество Рейхштейна») относится к соединению, имеющему следующую структуру:
При использовании в настоящем документе термин «кортексолон-17α-пропионат» означает соединение 17α-пропионилокси-21-гидрокси-прегна-4-ен-3,20-дион, которое эквивалентно химической структуре:
in vivo
При использовании в настоящем документе термин «метаболит» означает соединения, возникающие в результате метаболизма или деградации кортексолон-17α-пропионата. К примерам известных метаболитов относятся, без ограничений, кортексолон и тетрагидрокортексолон.
in vitro
При использовании в настоящем документе термин «продукт деградации» означает соединения, возникающие в результате деградации кортексолон-17α-пропионата. К примерам известных продуктов деградации кортексолон-17α-пропионата относятся, без ограничений, кортексолон-21-пропионат и кортексолон.
При использовании в настоящем документе термин «сложный эфир» означает эстерифицированные органические растворители, включая, без ограничений, этилацетат и этиллактат.
При использовании в настоящем документе фраза «натуральное масло» относится к маслам, которые могут быть выделены из природных источников. К примерам натуральных масел относятся, без ограничений, миндальное масло, оливковое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло и т. п.
При использовании в настоящем документе термин «полиол» означает органические молекулы, содержащие две или более гидроксильные группы. К примерам полиолов относятся, без ограничений, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, гексантриол и т. п.
При использовании в настоящем документе фраза «простой эфир полиола» означает простой эфир полиола, пригодный для использования в фармацевтической композиции для местного применения. К примерам простых эфиров полиола относятся, без ограничений, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полиэтилен-полипропиленовые триблок-сополимеры, дипропиленгликоль, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля и т. п.

При использовании в настоящем документе фраза «вещество, способствующее проникновению» означает фармацевтически приемлемые соединения, увеличивающие способность активного агента к проникновению. К примерам веществ, способствующих проникновению, относятся, без ограничений, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, полиоксилглицериды, диметилсульфоксид, пирролидон, N-метил-2-пирролидон, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля (TRANSCUTOL), диметилизосорбид, диэтилсебацат, азон, ментол, нерол, камфора, метилсалицилат, Твин 80, ДСН, хлорид бензалкония, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (CREMOPHOR RH40, KOLLIPHOR RH40), бромид дидецилдиметиламмония (DDAB), бромид дидецилтриметиламмония (DTAB), сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат и т. п., жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, линолевая кислота и их соли, жирные спирты, такие как олеиловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт и т. п., среднецепочечные триглицериды и комбинации любых из вышеперечисленных.
При использовании в настоящем документе термин «растворитель» означает один или смесь нескольких фармацевтически приемлемых растворителей, подходящих для местного применения, включая, без ограничения, применение на волосистой части кожи головы, который используется для солюбилизации кортексолон-17α-пропионата в композиции, описанной в настоящем документе.
При использовании в настоящем документе «тетрагидрокортексолон» означает соединение, имеющее в реестре Химической реферативной службы (CAS) номер 68-60-0.
max
max
При использовании в настоящем документе термин T означает промежуток времени, за который достигается максимальная концентрация в плазме активного агента (или его метаболита) после применения активного агента. Термин T означает время, соответствующее максимальной концентрации активного агента или его метаболита на графике зависимости концентрации в плазме активного агента (или его метаболита) от времени, после достижения равновесного уровня.
Термины «лечить», «лечащий» и «лечение» относятся к любым признакам успеха в лечении или устранении повреждения, болезни или патологического состояния, включая любой объективный или субъективный показатель, такой как ослабление; ремиссия; облегчение симптомов или улучшение переносимости пациентом повреждения, болезни или патологического состояния; замедление скорости дегенеративных процессов или ухудшения состояния; или улучшение физического и психического самочувствия пациента. Лечение или облегчение симптомов может основываться на объективных или субъективных показателях, в том числе результатах физического осмотра, психоневрологических осмотров или психиатрического освидетельствования.
Термин «предотвращение» означает воспрепятствование возникновению, присутствию или иную отсрочку появления или рецидива заболевания, нарушения или патологического состояния, к которому относится такой термин, или одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием, нарушением или патологическим состоянием. Термин «предотвращение» также относится к снижению частоты появления заболевания, нарушения или патологического состояния. Термин «профилактика» относится к акту предотвращения.
При использовании в настоящем документе обозначение «масс. %» предназначено охватывать и раскрывать варианты осуществления, в которых масс. % для данного значения представляет собой массовый процент по объему (масс./об.) и массовый процент по общей массе (масс./масс). В качестве примера вариант осуществления, содержащий 10 масс. % элемента X, раскрывает варианты осуществления, содержащие как 10 масс. % элемента X (масс./об.), так и 10 масс. % X (масс./масс.). Аналогично также в качестве примера вариант осуществления, содержащий 10 масс. % X, 20 масс. % Y и 60 масс. % Z, раскрывает варианты осуществления, содержащие: a) 10 масс. % X (масс./об.), 20 масс. % Y (масс./об.) и 60 масс. % Z (масс./об.); и b) 10 масс. % X (масс./масс.), 20 масс. % Y (масс./масс.) и 60 масс. % Z (масс./масс.). Несмотря на вышеизложенное, в некоторых вариантах осуществления значение будет указываться конкретно (масс./масс.) или (масс./об.). В этих случаях значение следует интерпретировать как описывающее только указанное значение, т. е. только (масс./масс.) или только (масс./об.), но не оба варианта.
При использовании в настоящем документе термины «содержит», «содержащий», «имеющий», «включающий в себя», «вмещающий» и т. п. представляют собой неограничивающие термины, означающие «содержащий, без ограничений». В тех случаях, когда данный вариант осуществления, раскрытый в настоящем документе, «содержит» определенные элементы, следует понимать, что настоящее описание также конкретно предусматривает и раскрывает варианты осуществления, которые «по существу состоят из» этих элементов и которые «состоят из» этих элементов.
При использовании в настоящем документе термины «по существу состоит из», «состоящий по существу из» и т. п. следует понимать как полуограничительные термины, означающие, что другие ингредиенты, фактически влияющие на основные и новые характеристики варианта осуществления, не содержатся.
При использовании в настоящем документе термины «состоит из», «состоящий из» и т. п. следует понимать как ограничивающие термины, так что вариант осуществления, «состоящий из» конкретного набора элементов, исключает любой элемент, этап или ингредиент, не указанный в варианте осуществления.
2
2
При использовании в настоящем документе термины «количество волос в целевой области» или «TAHC» относятся к изменению относительно исходного уровня количества непушковых волос в целевой области волосистой части кожи головы. Целевая область может представлять собой, например, 1 смили круг диаметром 5,1 см(диаметром 1 дюйм).
При использовании в настоящем документе термины «оценка роста волос» или «HGA» означают балл, присвоенный субъектом при сравнении исходной стандартизованной общей фотографии волосистой части кожи головы субъекта со стандартизованной общей фотографией в «реальном времени».
При использовании в настоящем документе термины «общая оценка исследователем» или «IGA» означают балл, присвоенный оценщиком при сравнении исходной стандартизованной общей фотографии волосистой части кожи головы субъекта со стандартизованной общей фотографией в «реальном времени».
При использовании в настоящем документе термин «дважды в день», или «два р/д», означает «два раза в день».
При использовании в настоящем документе термин «группа распределения» означает группу людей, участвующих в клиническом исследовании, которые были случайным образом распределены либо в группу, получающую исследуемое лечение, либо в группу, получающую стандартное лечение (или лечение плацебо) в качестве контроля.
3
2
При использовании в настоящем документе термин «этанол» означает этиловый спирт, т. е. CHCHOH, и включает чистый (абсолютный) этанол и 96° этанол, причем последний представляет собой этанол, содержащий воду в количестве, как правило, лежащем в диапазоне от около 4% до около 5,1% по объему.
В настоящем описании предлагаются полностью солюбилизированные фармацевтические композиции кортексолон-17α-пропионата, содержащие растворитель и по меньшей мере от 2,1 масс. % кортексолон-17α-пропионата до около 20 масс. % кортексолон-17α-пропионата, включая все промежуточные значения, входящие в этот диапазон. В конкретных вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере от 2,1 масс. % до около 17 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,5 масс. % до около 17 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,5 масс. % до около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата или по меньшей мере от 3 масс. % до около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция может содержать около 6, около 7, около 7,5, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14 или около 15 масс. % кортексолон-17α-пропионата.
В настоящем описании также предлагаются полностью солюбилизированные фармацевтические композиции кортексолон-17α-пропионата, содержащие растворитель и по меньшей мере от 2,1 масс. % кортексолон-17α-пропионата до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, включая все промежуточные значения, входящие в этот диапазон. В конкретных вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере от 2,2 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,3 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,4 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,5 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,6 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,7 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,8 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата, по меньшей мере от 2,9 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата или по меньшей мере от 3,0 до около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления композиция может содержать около 2,3, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5 или около 5,5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В конкретном варианте осуществления композиция может содержать около 5 масс. % кортексолон-17α-пропионата. В каждом из этих вариантов осуществления кортексолон-17α-пропионат в композиции является полностью солюбилизированным. При использовании в настоящем документе «полностью солюбилизированный» означает, что по меньшей мере 95 масс. %, по меньшей мере 98 масс. %, по меньшей мере 99 масс. % или по меньшей мере 99,9 масс. % кортексолон-17α-пропионата в композиции являются солюбилизированными.
Растворимость кортексолон-17α-пропионата свыше 2 масс. % ранее не отмечалась и являлась труднодостижимой. Например, в WO 2009/019138 раскрываются композиции, содержащие до 2 масс. % кортексолон-17α-пропионата, но не указывается и не предполагается, можно ли приготовить композиции с более высокой концентрацией или как такие композиции можно приготовить.
Аналогично в Celasco, et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res.54, No. 12, 881-886 (2004) описывается суспендирование образца 5 мг кортексолон-17α-пропионата в 0,2 мл суспендирующего носителя. Но, как и в WO 2009/019138, Celasco ничего не говорит о том, могут ли и должны ли готовиться полностью солюбилизированные высококонцентрированные композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиция является безводной и содержит менее чем около 5 масс. % воды. В других вариантах осуществления безводная композиция содержит менее чем около 3 масс. % воды.
В некоторых вариантах осуществления композиция может быть жидкой (включая, например, раствор, или суспензию, или эмульсию, или микроэмульсию) или может быть полужидкой (включая, например, крем, гель, мазь или пену). Независимо от формы композиции (раствор, гель, эмульсия и т. п.), композиция имеет консистенцию, подходящую для распределения по волосистой части кожи головы и/или по коже других частей тела.
В одном варианте осуществления композиция может представлять собой жидкую композицию.
В другом варианте осуществления композиция может быть безводной. В другом варианте осуществления композиция может представлять собой раствор. В некоторых вариантах осуществления раствор является безводным, содержащим менее чем около 5 масс. % воды. В других вариантах осуществления безводная композиция содержит менее чем около 3 масс. % воды.
В одном варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для местного применения, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве по меньшей мере 2,1 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для местного применения, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве в диапазоне от около 2,1 масс. % до около 20 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей. Подходящие диапазоны и количества кортексолон-17α-пропионата в данном аспекте изобретения описаны выше применительно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кортексолон-17α-пропионат.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для местного применения, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве в диапазоне от около 2,1 масс. % до около 5,5 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей. Подходящие диапазоны и количества кортексолон-17α-пропионата в данном аспекте изобретения описаны выше применительно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кортексолон-17α-пропионат.
В еще одном варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для местного применения в лечении и/или профилактике алопеции, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве по меньшей мере 2,1 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для местного применения в лечении и/или профилактике алопеции, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве в диапазоне от около 2,1 масс. % до около 20 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей. Подходящие диапазоны и количества кортексолон-17α-пропионата в данном аспекте изобретения описаны выше применительно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кортексолон-17α-пропионат.
В еще одном варианте осуществления в настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, подходящая для местного применения в лечении и/или профилактике алопеции, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве в диапазоне от около 2,1 масс. % до около 5,5 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей. Подходящие диапазоны и количества кортексолон-17α-пропионата в данном аспекте изобретения описаны выше применительно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кортексолон-17α-пропионат.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предлагается способ лечения и/или профилактики алопеции у нуждающегося в этом млекопитающего, причем способ включает местное применение эффективного количества фармацевтической композиции, подходящей для местного применения, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве по меньшей мере 2,1 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей.
Дополнительным аспектом изобретения является способ лечения и/или профилактики алопеции у нуждающегося в этом млекопитающего, причем указанный способ включает местное применение терапевтического количества фармацевтической композиции, подходящей для местного применения, причем композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве в диапазоне от около 2,1 масс. % до около 20 масс. % и один или более фармацевтически приемлемых растворителей. Подходящие диапазоны и количества кортексолон-17α-пропионата в данном аспекте изобретения описаны выше применительно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кортексолон-17α-пропионат.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики алопеции у нуждающегося в этом млекопитающего, причем указанный способ включает местное применение терапевтического количества фармацевтической композиции, подходящей для местного применения, причем указанная композиция содержит кортексолон-17α-пропионат в количестве в диапазоне от около 2,1 масс. % до около 5,5 масс. % и один или более физиологически приемлемых растворителей. Подходящие диапазоны и количества кортексолон-17α-пропионата в данном аспекте изобретения описаны выше применительно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кортексолон-17α-пропионат.
В конкретных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.
В конкретных вариантах осуществления местное применение включает нанесение композиции на кожу и/или волосистую часть кожи головы.
В конкретных вариантах осуществления алопеция представляет собой андрогенную алопецию (AGA), очаговую алопецию (включая диффузную очаговую алопецию, одноочаговую алопецию, многоочаговую алопецию, краевую гнездную алопецию, генерализованную алопецию и универсальную алопецию), телогеновую алопецию, анагеновую алопецию и тракционную алопецию. В конкретных вариантах осуществления алопеция представляет собой AGA.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может иметь форму раствора, геля, жидкой мази, суспензии, микроэмульсии или пены.
В дополнение к растворителю и указанному количеству кортексолон-17α-пропионата описанная в настоящем документе композиция также может необязательно содержать по меньшей мере одно вещество, способствующее проникновению, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант, по меньшей мере один эмульгатор или комбинацию из вышеперечисленных.
Растворитель
В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть безводным, содержащим менее чем около 5 масс. % воды. В других вариантах осуществления растворитель может быть безводным и содержать менее чем около 3 масс. % воды.
1
7
В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из группы, содержащей, или из группы, состоящей из: воды, C-Cспирта, простого эфира полиола, полиола, натурального масла, сложного эфира, трикаприлина 2,3-ди(октаноилокси)пропилоктаноата, среднецепочечного триглицерида, каприлокапроилполиоксил-8 глицеридов и комбинаций любых из вышеперечисленных.
В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере около 50 масс. % растворителя. В других вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере около 60 масс. % растворителя. В других вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере около 70 масс. % растворителя. В других вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере около 80 масс. % растворителя. В других вариантах осуществления композиция может содержать по меньшей мере около 85 масс. % растворителя, по меньшей мере около 90 масс. % растворителя, по меньшей мере около 91 масс. % растворителя, по меньшей мере около 92 масс. % растворителя, по меньшей мере около 93 масс. % растворителя, по меньшей мере около 94 масс. % растворителя или по меньшей мере около 95 масс. % растворителя.
1
7
1
7
1
7
1
7
В конкретных вариантах осуществления растворитель может содержать смесь C-Cспирта, простого эфира полиола, полиола. В таких вариантах осуществления композиция может содержать от около 10 до около 50 масс. % полиолового простого эфира; от около 5 масс. % до около 55 масс. % полиола; и от около 5 до около 50 масс. % C-Cспирта. В определенном варианте осуществления смесь C-Cспирта, простого эфира полиола и полиола может присутствовать в соотношении около 1: 1: 1 в расчете на масс./масс./масс. В конкретных вариантах осуществления каждый из C-Cспирта, простого эфира полиола и полиола присутствует в количестве около 30 масс. %.
В определенных вариантах осуществления композиция может содержать от около 15 масс. % до около 45 масс. % простого эфира полиола; от около 20 масс. % до около 40 масс. % простого эфира полиола; от около 25 масс. % до около 35 масс. % простого эфира полиола; от около 30 масс. % до около 35 масс. % простого эфира полиола. В определенных вариантах осуществления композиция может содержать около 30 масс. % простого эфира полиола. В других вариантах осуществления композиция может содержать около 32 масс. % простого эфира полиола.

В определенных вариантах осуществления простой эфир полиола выбирают из группы, содержащей, или группы, состоящей из: полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полиэтилен-полипропиленовых триблок-сополимеров, дипропиленгликоля, моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля (TRANSCUTOL) и их комбинаций.
Если простой эфир полиола представляет собой полиэтиленгликоль, его можно выбирать из группы, содержащей, или группы, состоящей из: полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 540 и полиэтиленгликоля 600. В определенных вариантах осуществления простой эфир полиола может представлять собой полиэтиленгликоль 200. В других вариантах осуществления простой эфир полиола может представлять собой полиэтиленгликоль 400. В еще других вариантах осуществления простой эфир полиола может представлять собой моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля.
В определенных вариантах осуществления полиол можно выбирать из группы, содержащей, или группы, состоящей из: пропиленгликоля, этиленгликоля, глицерина, гексантриола и их комбинаций. В определенных вариантах осуществления полиол может быть глицерином. В других вариантах осуществления полиол может представлять собой пропиленгликоль.
В определенных вариантах осуществления полиол может присутствовать в количестве в диапазоне от около 5 масс. % до около 55 масс. % от общей композиции; от около 10 масс. % до около 50 масс. % от общей композиции; от около 20 масс. % до около 45 масс. % от общей композиции; а в конкретных вариантах осуществления от около 25 масс. % до около 40 масс. %. В определенном варианте осуществления полиол составляет около 30 масс. % от общей композиции. В дополнительном варианте осуществления полиол, составляющий около 30 масс. % от общей композиции, может представлять собой пропиленгликоль.
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать от около 5 до около 50 масс. % C-Cспирта. В определенных вариантах осуществления композиция может содержать от около 15 до около 45 масс. % C-Cспирта; от около 20 до около 40 масс. % C-Cспирта; или от около 25 до около 35 масс. % C-Cспирта. В определенных вариантах осуществления композиция может содержать около 30 масс. % C-Cспирта. В еще дополнительных вариантах осуществления композиция может содержать C-Cспирт в количестве в диапазоне от около 10 масс. % до около 40 масс. % или от около 15 масс. % до около 35 масс. %.
1
7
1
7
1
7
В определенных вариантах осуществления C-Cспирт выбирают из группы, содержащей, или группы, состоящей из: метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, н-пропанола и бензилового спирта. В некоторых вариантах осуществления C-Cспирт представляет собой этанол. В некоторых вариантах осуществления этанол составляет около 30 масс. % от общей композиции. В других вариантах осуществления C-Cспирт представляет собой изопропанол.
1
7
1
7
В некоторых вариантах осуществления C-Cспирт содержит небольшую водную фракцию, в общем случае в диапазоне от около 4 до около 5,1 об. %. В вариантах осуществления, в которых композиция является безводной, C-Cспирт, имеющий от около 4 до около 5,1 об. % воды, может присутствовать в композиции в таком количестве, что содержание собственно воды в окончательной композиции составляет менее чем около 5 масс. % или менее чем около 3 масс. %.
1
7
1
7
В конкретных вариантах осуществления растворитель может содержать полиол, простой эфир полиола и C-Cспирт. В определенных вариантах осуществления растворитель может содержать этанол в качестве C-Cспирта, монометиловый простой эфир диэтиленгликоля в качестве простого эфира полиола и пропиленгликоль в качестве полиола. Эти растворители могут присутствовать в любом приемлемом соотношении, но, как правило, присутствуют таким образом, что каждый составляет от около 25 до около 35 масс. % композиции.
Вещества, способствующие проникновению
В конкретных вариантах осуществления в дополнение к растворителю композиции, раскрытые в настоящем документе, могут содержать одно или более веществ, способствующих проникновению. Без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории полагают, что вещества, способствующие проникновению, положительным образом влияют на доставку терапевтического средства внутрь кожи (включая волосистую часть кожи головы) и/или волосяных фолликулов. Преимущественно и в некоторых вариантах осуществления растворитель или определенный (-ые) компонент (-ы) растворителя выступают в качестве способствующего проникновению вещества. Например, в вариантах осуществления, в которых композиция содержит этанол и/или моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, эти растворители могут также действовать в направлении усиления проникновения активного агента внутрь кожи (включая волосистую часть кожи головы) и/или фолликулов. Безотносительно к присутствию этанола и/или моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно дополнительно содержать добавочные вещества, способствующие проникновению.

Примеры дополнительного способствующего проникновению вещества, которое можно включать в композиции, описанные в настоящем документе, включают, без ограничений, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, полиоксилглицериды, диметилсульфоксид, пирролидон, N-метил-2-пирролидон, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля (TRANSCUTOL), диметилизосорбид, диэтилсебацинат, азон, ментол, нерол, камфору, метилсалицилат, Твин 80, ДСН, хлорид бензалкония, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло (CREMOPHOR RH40, KOLLIPHOR RH40), бромид дидецилдиметиламмония (DDAB), бромид дидецилтриметиламмония (DTAB), сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат и т. п., жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, линолевая кислота и их соли, жирные спирты, такие как олеиловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт и т. п., среднецепочечные триглицериды и комбинации любых из вышеперечисленных.
В одном варианте осуществления способствующее проникновению вещество представляет собой диметилизосорбид. В другом варианте осуществления способствующее проникновению вещество представляет собой смесь, содержащую диметилизосорбид и моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля. В другом варианте осуществления по меньшей мере одно способствующее проникновению вещество представляет собой диметилсульфоксид.
В конкретных вариантах осуществления способствующее проникновению вещество может присутствовать в количестве в диапазоне от около 1 масс. % до около 50 масс. % по отношению к общей массе композиции. В других вариантах осуществления способствующее проникновению вещество может присутствовать от около 2 масс. % до около 40 масс. % по отношению к общей массе композиции; или от около 5 масс. % до около 35 масс. % по отношению к общей массе композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способствующее проникновению в кожу вещество может присутствовать в композиции, описанной в настоящем документе, в количестве около 1% масс. %, около 2 масс. %, около 5 масс. %, около 10 масс. %, около 15 масс. %, около 20 масс. %, около 25 масс. %, около 30 масс. %, около 35 масс. %, около 40 масс. %, около 45 масс. % или около 50 масс. % по отношению к общей массе композиции.
Прочие ингредиенты
Поскольку окисление может приводить к деградации активного агента, в некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать до около 1 масс. % антиоксиданта. Антиоксидант можно выбирать из группы, содержащей, или группы, состоящей из: BHT, BHA, аскорбилпальмитата, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола (также известного как витамин Е), пропилгаллата и комбинаций любых из вышеперечисленных.
В определенных вариантах осуществления композиция может содержать до около 0,5 масс. % антиоксиданта или содержать около 0,5 масс. % антиоксиданта. В определенных вариантах осуществления антиоксидант может представлять собой аскорбилпальмитат. В других вариантах осуществления антиоксидант может представлять собой BHA. В еще других вариантах осуществления антиоксидант может представлять собой BHT. В еще дополнительных вариантах осуществления композиция может содержать около 0,5 масс. % аскорбилпальмитата.
В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать эмульгатор. Без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории полагают, что эмульгаторы, в случае присутствия, помогают или облегчают растворение в композиции любых твердых веществ, таких как активный агент. В других вариантах осуществления, однако, эмульгатор может присутствовать для облегчения внедрения двух несмешивающихся жидкостей друг в друга (например, эмульсии или микроэмульсии).
В других вариантах осуществления и без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории эмульгатор может увеличивать способность продукта к растеканию. Например и без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории, если композиция представляет собой жидкий раствор, полагают, что присутствие подходящего количества эмульгатора снижает поверхностное натяжение между композицией и липидным окружением поверхностного слоя кожи и/или волосистой части кожи головы. Это упрощает нанесение композиции и, как полагают, помогает проникновению терапевтического средства в кожу (включая волосистую часть кожи головы) и/или волосяные фолликулы.
В конкретных вариантах осуществления эмульгатор можно выбирать из группы, содержащей, или группы, состоящей из: моноэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ), таких как ПЭГ-15 гидроксистеарат (также известен как полиоксил-15-гидроксистеарат), ПЭГ-30 стеарат, ПЭГ-40 лаурат, ПЭГ-40 олеат и т. п.; полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, таких как полисорбат-20, полисорбат-60, полисорбат-80 и т. п.; полиоксиэтиленовых алкильных простых эфиров, таких как цетостеариловый простой эфир ПЭГ-20, полиоксил 25 цетостеарил, цетомакрогол 1000 и т. п.; сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, таких как сорбитана монолауреат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моноолеат и т. п.; пропиленгликолевых сложных эфиров жирных кислот; полиглицероновых сложных эфиров жирных кислот; полиоксиэтиленовых производных касторового масла, таких как полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и т. п.; каприлокаприлполиоксиил-8-глицеридов; полиоксилглицеридов, таких как каприлокапроилполиоксилглицериды, лауроилполиоксилглицериды, олеоилполиоксилглицериды и т. п.; вместе с комбинациями любых из вышеперечисленных.
В определенных вариантах осуществления композиция может включать эмульгатор в количестве до около 0,5 масс. % от общей композиции. В некоторых вариантах осуществления эмульгатор может присутствовать в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,2 масс. %. В еще дополнительных вариантах осуществления композиция может включать эмульгатор в количестве до около 0,1 масс. %, или она может включать около 0,1 масс. % эмульгатора. В определенных вариантах осуществления эмульгатор может представлять собой полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло. В других вариантах осуществления эмульгатор может представлять собой полиоксил-15-гидроксистеарат. В определенных вариантах осуществления эмульгатор может представлять собой полисорбат 80. В еще дополнительных вариантах осуществления эмульгатор присутствует в композиции в количестве около 0,1 масс. %.
Фармакокинетические параметры
Неожиданно было обнаружено, что композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают приемлемые фармакокинетические профили как кортексолон-17α-пропионата, так и/или его метаболитов, и оказалось, что композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают превосходную местную доставку терапевтического средства и при этом сводят к минимуму системную экспозицию. Это является результатом, обеспечивающим преимущество, поскольку без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории полагают, что активный агент наиболее эффективен, если он доставляется непосредственно к волосяным фолликулам, а не посредством системной циркуляции. Таким образом, преимущество композиций настоящего описания заключается в способности доставлять активный агент с проникновением, достаточным для достижения фолликулов, но без такого значительного проникновения, когда он становится в значительной степени системно доступным после местного применения.
max
max
max
Например, в конкретных вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают среднюю равновесную C кортексолон-17α-пропионата на уровне от около 2 нг/мл до около 6 нг/мл; от около 2,5 нг/мл до около 5,5 нг/мл; от около 3 нг/мл до около 5 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления средняя равновесная C кортексолон-17α-пропионата может составлять около 4 нг/мл или около 3,8 нг/мл. В других вариантах осуществления средняя равновесная C может составлять менее чем около 6 нг/мл, менее чем около 5 нг/мл, менее чем около 4 нг/мл, менее чем около 3 нг/мл или менее чем около 2 нг/мл.
max
max
max
В конкретных вариантах осуществления композиция, описанная в настоящем документе, обеспечивает среднее равновесное Т кортексолон-17α-пропионата на уровне от около 2 до около 7 часов; от около 2,5 до около 6,5 часа; от около 3 до около 6 часов; от около 3,5 до около 5 часов; или от около 4 до около 5 часов. В определенных вариантах осуществления среднее равновесное Т кортексолон-17α-пропионата может составлять около 4,5 или около 4,4 часа. В конкретных вариантах осуществления среднее равновесное Т кортексолон-17α-пропионата может составлять менее чем около 8 часов, менее чем около 7 часов, менее чем около 6 часов, менее чем около 5 часов или менее чем около 4 часов.
τ
τ
τ
Настоящая композиция также обеспечивает желаемую AUC от около 20 (нг*ч)/мл до около 55 (нг*ч)/мл; от около 25 (нг*ч)/мл до около 50 (нг*ч)/мл; от около 25 (нг*ч)/мл до около 45 (нг*ч)/мл; или от около 30 (нг*ч)/мл до около 40 (нг*ч)/мл. В определенных вариантах осуществления средняя AUC может составлять около 35 (нг*ч)/мл или около 37 (нг*ч)/мл. В других вариантах осуществления AUC может составлять менее чем около 55 (нг*ч)/мл, менее чем около 45 (нг*ч)/мл, менее чем около 40 (нг*ч)/мл или менее чем около 35 (нг*ч)/мл.
Настоящая композиция также обеспечивает желаемый профиль выведения кортексолон-17α-пропионата. Например, после первоначального местного применения композиции в конкретных вариантах осуществления в моче пациента можно определить менее чем около 0,5 процентов примененного кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления в моче данного пациента можно определить менее чем около 0,4, менее чем около 0,35, менее чем около 0,3 или менее чем около 0,25, менее чем около 0,2 или менее чем около 0,15 процентов кортексолон-17α-пропионата. В конкретных вариантах осуществления кортексолон-17α-пропионат не определяется в моче данного пациента.
В конкретных вариантах осуществления после достижения равновесного состояния в моче пациента можно определить менее чем около 700 мкг примененного кортексолон-17α-пропионата. В других вариантах осуществления в моче данного пациента можно определить менее чем около 650, менее чем около 600, менее чем около 500, менее чем около 400, менее чем около 300 или менее чем около 250 мкг кортексолон-17α-пропионата. В конкретных вариантах осуществления даже после достижения равновесного состояния кортексолон-17α-пропионат невозможно определить в моче данного пациента.
В конкретных вариантах осуществления в моче пациента также можно определить кортексолон. Например, в конкретных вариантах осуществления после первоначального местного применения композиции в моче пациента можно определить менее чем около 0,5 мкг кортексолона. В других вариантах осуществления в моче данного пациента можно определить менее чем около 0,4, менее чем около 0,35, менее чем около 0,3 или менее чем около 0,25, менее чем около 0,2 или менее чем около 0,15 мкг кортексолона. В конкретных вариантах осуществления кортексолон невозможно определить в моче данного пациента.
После достижения равновесного состояния и в конкретных вариантах осуществления в моче пациента можно определить менее чем около 2 мкг кортексолона. В других вариантах осуществления в моче данного пациента можно определить менее чем около 1,75, менее чем около 1,5, менее чем около 1,25, менее чем около 1, менее чем около 0,75 или менее чем около 0,5 мкг кортексолона. В конкретных вариантах осуществления даже после достижения равновесного состояния кортексолон невозможно определить в моче данного пациента.
В конкретных вариантах осуществления в моче пациента также можно определить тетрагидрокортексолон. Например, в конкретных вариантах осуществления после первоначального местного применения композиции в моче пациента можно определить менее чем около 150 мкг тетрагидрокортексолона. В других вариантах осуществления в моче данного пациента можно определить менее чем около 125, менее чем около 100, менее чем около 75, менее чем около 65, менее чем около 55 или менее чем около 50 мкг тетрагидрокортексолона. В конкретных вариантах осуществления тетрагидрокортексолон невозможно определить в моче данного пациента.
После достижения равновесного состояния и в конкретных вариантах осуществления в моче пациента можно определить менее чем около 400 мкг тетрагидрокортексолона. В других вариантах осуществления в моче данного пациента можно определить менее чем около 350, менее чем около 325, менее чем около 300, менее чем около 225, менее чем около 150 или менее чем около 230 мкг тетрагидрокортексолона. В конкретных вариантах осуществления даже после достижения равновесного состояния тетрагидрокортексолон невозможно определить в моче данного пациента.
Режимы применения
Композиции, описанные в настоящем документе, можно применять в соответствии с различными схемами. В одном варианте осуществления режим применения композиций может быть постоянным. Например, композиции можно наносить местно один раз в день, дважды в день, три раза в день, четыре раза в день или более, как предписано врачом. В определенных вариантах осуществления композицию, описанную в настоящем документе, можно наносить местно один раз в день или дважды в день. В соответствии с определенным вариантом осуществления композицию, описанную в настоящем документе, можно наносить местно один раз в день. В соответствии с другим вариантом осуществления композицию, описанную в настоящем документе, можно наносить местно дважды в день.
В конкретных вариантах осуществления режим дозирования может быть сужающимся. Так, композицию можно наносить один раз в день в течение первого периода времени, после этого дважды в день в течение второго периода времени, после этого три раза в день в течение третьего периода времени и так далее. В определенном варианте осуществления композицию можно наносить один раз в день в первый день и после этого дважды в день с подходящей длительностью лечения, определяемой врачом пациента.
В некоторых вариантах осуществления композицию можно наносить в течение курса сроком порядка дней, недель или месяцев. Например, композицию можно наносить один, два, три, четыре или пять раз в день в течение до: 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней; около 2 недель, около 3 недель или около 4 недель; около 2 месяцев, около 3 месяцев, около 4 месяцев, около 5 месяцев, около 6 месяцев, около 7 месяцев, около 8 месяцев, около 9 месяцев, около 10 месяцев, около 11 месяцев, около года (т. е. около 12 месяцев), около 13 месяцев, около 14 месяцев, около 15 месяцев, около 16 месяцев, около 17 месяцев, около 18 месяцев, около 19 месяцев, около 20 месяцев, около 21 месяца, около 22 месяцев, около 23 месяцев или около 24 месяцев. В соответствии с определенным вариантом осуществления композицию можно наносить однократно в первый день и после этого дважды в день в течение около 4 недель.
В других вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы один раз в день в течение 1 месяца, один раз в день в течение 2 месяцев, один раз в день в течение 3 месяцев, один раз в день в течение 4 месяцев, один раз в день в течение 5 месяцев, один раз в день в течение 6 месяцев, один раз в день в течение 8 месяцев, один раз в день в течение 12 месяцев, один раз в день в течение 14 месяцев, один раз в день в течение 16 месяцев, один раз в день в течение 18 месяцев, один раз в день в течение 20 месяцев, один раз в день в течение 22 месяцев или один раз в день в течение 24 месяцев. В конкретных вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы один раз в день в течение 6 месяцев. В конкретных вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы один раз в день в течение 12 месяцев.
В других вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы дважды в день в течение около 1 месяца, в течение около 2 месяцев, в течение около 3 месяцев, в течение около 4 месяцев, в течение около 5 месяцев, в течение около 6 месяцев, в течение около 8 месяцев, в течение около 12 месяцев, в течение около 14 месяцев, в течение около 16 месяцев, в течение около 18 месяцев, в течение около 20 месяцев, в течение около 22 месяцев или в течение около 24 месяцев. В конкретных вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы дважды в день в течение 6 месяцев. В конкретных вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы дважды в день в течение 12 месяцев.
В других вариантах осуществления композицию можно наносить более чем два раза в день (т. е. три раза в день, четыре раза в день и т. д.) в течение около 1 месяца, в течение около 2 месяцев, в течение около 3 месяцев, в течение около 4 месяцев, в течение около 5 месяцев, в течение около 6 месяцев, в течение около 8 месяцев, в течение около 12 месяцев, в течение около 14 месяцев, в течение около 16 месяцев, в течение около 18 месяцев, в течение около 20 месяцев, в течение около 22 месяцев или в течение около 24 месяцев. В конкретных вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы более чем два раза в день (т. е. три раза в день, четыре раза в день и т. д.) в течение 6 месяцев. В конкретных вариантах осуществления композицию можно местно наносить на волосистую часть кожи головы более чем два раза в день (т. е. три раза в день, четыре раза в день и т. д.) в течение 12 месяцев.
В другом варианте осуществления режим применения композиций может быть циклическим. Например, композиции можно вначале наносить в постоянном режиме, как описано выше, в течение желаемого периода времени, затем нанесение прекращают в течение некоторого периода времени, например нескольких дней, а затем нанесение композиции начинают снова, как описано выше. Период лечения может включать один или более циклов, которые могут быть одинаковыми или различными. В конкретных вариантах осуществления период лечения может быть следующим: а) композицию местно наносят на волосистую часть кожи головы в течение некоторого периода времени, например 4 месяцев, посредством постоянного применения; b) нанесение прекращают на несколько дней, например 2-5 дней; и 3) местное нанесение продолжают в течение дополнительного периода времени, например 6 месяцев.
Количество кортексолон-17α-пропионата, которое можно наносить пациенту, нуждающемуся в этом, может варьировать. В некоторых вариантах осуществления можно наносить около 400 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 375 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 350 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 325 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 300 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 275 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 250 мг кортексолон-17α-пропионата или можно наносить около 225 мг кортексолон-17α-пропионата. В некоторых вариантах осуществления можно наносить около 200 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 175 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 150 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 125 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 100 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 75 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 50 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 25 мг кортексолон-17α-пропионата, можно наносить около 12,5 мг кортексолон-17α-пропионата или можно наносить около 6,25 мг кортексолон-17α-пропионата. Определение подходящего количества композиции, которую следует применять данному пациенту при однократном нанесении, находится в пределах компетенции врача со средними навыками.
В определенных вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 400 мг. В других вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 350 мг. В других вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 300 мг. В других вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 250 мг.
В определенных вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 200 мг. В других вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 170 мг. В других вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 150 мг. В определенных вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может варьировать в диапазоне от около 20 мг до около 100 мг. В определенных вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 55 мг, около 60 мг, около 75 мг, около 80 мг, около 85 мг, около 90 мг или около 100 мг. В другом варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 25 мг. В другом варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 30 мг. В еще другом варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 50 мг. В еще другом варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 75 мг. В еще другом варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 80 мг. В еще другом варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 100 мг. В других вариантах осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 110 мг, около 111 мг, около 112 мг, около 113 мг, около 114 мг, около 115 мг, около 116 мг, около 117 мг, около 118 мг, около 119 мг или около 200 мг. В еще одном варианте осуществления количество кортексолон-17α-пропионата при однократном нанесении может составлять около 150 мг.
Исключительно для примера можно применять около 50 мг кортексолон-17α-пропионата в 1 мл варианта осуществления композиции, раскрытой в настоящем документе, причем данная композиция содержит около 5 масс. % кортексолон-17α-пропионата.
В некоторых вариантах осуществления композиция может самостоятельно применяться пациентом один раз в день или дважды в день. В определенных вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного средства около 5 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 2,5 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 3 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 7,5 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 8 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 10 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 15 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
В других вариантах осуществления, если композиция находится в жидкой форме, имеющей концентрацию активного агента около 20 масс. %, композицию можно самостоятельно применять один раз в день или дважды в день в дозе в диапазоне от около 0,2 до около 2,0 мл, от около 0,5 до около 1,5 мл, а в дополнительных вариантах осуществления - в дозе около 1 мл.
Композицию, описанную в настоящем документе, можно наносить на любую поверхность тела, которая нуждается в лечении, например волосистую часть кожи головы, лицо (например, бровь, ресницы, верхнюю губу, нижнюю губу, подбородок, щеки, область бороды или область усов), руки, подмышки, ноги, грудь, живот или любую комбинацию из вышеперечисленных. В конкретных вариантах осуществления лечение не осуществляют на лице. В других вариантах осуществления композицию можно наносить на волосистую часть кожи головы.
Параметры эффективности
Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, способны максимизировать доставку терапевтического средства, кортексолон-17α-пропионата, к целевому месту (т. е. волосяному фолликулу), сводя к минимуму системную адсорбцию. Таким образом, преимущество фармацевтических композиций настоящего описания заключается в способности доставлять активный агент с проникновением, достаточным для достижения фолликулов, но без такого значительного проникновения, когда он становится в значительной степени системно доступным после местного применения. Это преобразуется в фармакологический профиль, характеризующийся эффективной стимуляцией возобновления роста волос (местное воздействие на волосяные фолликулы) при отсутствии существенных нежелательных явлений, включая обусловленные системными антиандрогенными эффектами (низкая системная адсорбция терапевтического средства).
2
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 8 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день.
2
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 9 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день.
2
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 10 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день.
2
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 11 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день.
2
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают среднее изменение количества волос в целевой области относительно исходного уровня, равное или превышающее 12 волос/смпосле 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают средневзвешенный балл HGA, равный или превышающий 0,20 после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают средневзвешенный балл HGA, равный или превышающий 0,30 после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают средневзвешенный балл HGA, равный или превышающий 0,40 после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают средневзвешенный балл IGA, равный или превышающий 0,10 после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают средневзвешенный балл IGA, равный или превышающий 0,20 после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают средневзвешенный балл IGA, равный или превышающий 0,30 после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл HGA у по меньшей мере около 10% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл HGA у по меньшей мере около 20% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл HGA у по меньшей мере около 30% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 10% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 20% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 30% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В других вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, обеспечивают благоприятный (положительный) балл IGA у по меньшей мере около 40% субъектов после 6 месяцев применения один или два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, являются эффективными для стимулирования возобновления роста волос, обеспечивая TAHC, баллы HGA и баллы IGA выше раскрытых, без проявления системной антиандрогенной активности. Такие композиции лишены побочных эффектов, присущих системным антиандрогенным воздействиям. Указанные побочные эффекты включают, без ограничений, снижение либидо, эректильную дисфункцию (импотенцию), нарушения эякуляции и снижение объема эякулята.
Стабильность при хранении
Стабильность при хранении является важным критерием для фармацевтических продуктов. Как правило, более высокая стабильность означает, что данную композицию проще транспортировать и хранить, что увеличивает вероятность того, что ее будут складировать в аптеках и что пациенты не должны будут беспокоиться относительно особых инструкций по хранению. Композиции, описанные в настоящем документе, имеют желаемый профиль стабильности, который позволяет хранить готовую композицию в течение по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 12 месяцев, по меньшей мере около 15 месяцев, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 21 месяца или по меньшей мере около двух лет, в каждом случае при комнатной температуре или температуре холодильника.
Например, одним из основных путей деградации кортексолон-17α-пропионата является трансэстерификация до кортексолон-21-пропионата (17a-гидрокси-21-пропионилокси-прегна-4-ен-3,20-дион):
Неожиданным образом было обнаружено, что при поддержании композиций, раскрытых в настоящем документе, при рН менее чем около 6, а в конкретных вариантах осуществления менее чем около 5, между около 4 и около 5 или при около 4 этот процесс деградации можно резко затормозить. В определенных вариантах осуществления pH может составлять 4. Приемлемое значение рН можно получить посредством добавления подходящего количества модификатора рН.
Приемлемые модификаторы рН включают фармацевтические приемлемые органические и неорганические кислоты, известные среднему специалисту в данной области. Примеры таких кислот включают, без ограничений, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту; 2,2-дихлоруксусную кислоту; 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту; 2-оксоглутаровую кислоту; 4-ацетамидобензойную кислоту; 4-аминосалициловую кислоту; уксусную кислоту; адипиновую кислоту; L-аскорбиновую кислоту; L-аспарагиновую кислоту; бензолсульфоновую кислоту; бензойную кислоту; (+)-камфорную кислоту; (+)-камфор-10-сульфоновую кислоту; каприновую кислоту (декановую кислоту); капроновую кислоту (гексановую кислоту); каприловую кислоту (октановую кислоту); угольную кислоту; коричную кислоту; лимонную кислоту; цикламовую кислоту; додецилсерную кислоту; этан-1,2-дисульфоновую кислоту; этансульфоновую кислоту; муравьиную кислоту; фумаровую кислоту; галактаровую кислоту; гентизиновую кислоту; D-глюкогептоновую кислоту; D-глюконовую кислоту; D-глюкуроновую кислоту; глутаминовую кислоту; глутаровую кислоту; глицерофосфорную кислоту; гликолевую кислоту; гиппуровую кислоту; бромистоводородную кислоту; соляную кислоту; изомасляную кислоту; молочную кислоту; лактобионовую кислоту; лауриновую кислоту; малеиновую кислоту; L-яблочную кислоту; малоновую кислоту; миндальную кислоту; метансульфоновую кислоту; нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту; нафталин-2-сульфоновую кислоту; никотиновую кислоту; азотную кислоту; олеиновую кислоту; щавелевую кислоту; пальмитиновую кислоту; памовую кислоту; фосфорную кислоту; пропионовую кислоту; L-пироглутаминовую кислоту; салициловую кислоту; себациновую кислоту; стеариновую кислоту; янтарную кислоту; серную кислоту; L-винную кислоту; тиоциановую кислоту; п-толуолсульфоновую кислоту; и ундециленовую кислоту. В определенных вариантах осуществления модифицирующий pH агент может представлять собой лимонную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут при комнатной температуре или температуре холодильника содержать менее чем около 5 масс. % кортексолон-21-пропионата или другого продукта деградации после хранения в течение периода времени около 24 месяцев.
Хотя pH может иметь большое значение для стабильности, также было обнаружено, что добавление к композиции антиоксиданта способствует поддержанию стабильности при хранении. Антиоксидант может присутствовать в дополнение к модификатору pH. Однако в некоторых вариантах осуществления модификатор pH может по существу или полностью отсутствовать. Антиоксидант может присутствовать в количествах, указанных в другой части настоящего документа.
Неожиданно было обнаружено, что композиция, содержащая кортексолон-17α-пропионат, раскрытая в настоящем документе, обеспечивает приемлемые фармакокинетические профили кортексолон-17α-пропионата и/или его метаболитов, обеспечивая терапевтически эффективное количество терапевтического средства на коже и/или на волосистой части кожи головы при сведении к минимуму системного воздействия. Без намерения быть привязанными к какой-либо определенной теории полагают, что композиции, раскрытые в настоящем документе, доставляют терапевтическое средство в дерму при сведении к минимуму глубокого проникновения из-за самой природы композиций, раскрытых в настоящем документе. Этот эффект доказывается данными, полученными в ячейке Франца и приведенными в примерах 6 и 7 ниже.
Благодаря такому благоприятному фармакокинетическому профилю с высокими терапевтическими уровнями терапевтического средства в целевой области и с низкими уровнями в системной циркуляции композиция, раскрытая в настоящем документе, является эффективной для лечения алопеции и не проявляет существенных неблагоприятных явлений.
Кроме этого, раскрытая в настоящем документе композиция имеет оптимальный профиль стабильности, что позволяет хранить готовый продукт по меньшей мере в течение двух лет (хранение при температуре холодильника или комнатной температуре согласно определению в фармацевтических руководствах).
ПРИМЕРЫ
Композиции, описанные в настоящем документе, ниже рассматриваются подробно со ссылками на следующие примеры. Такие примеры приведены только в целях иллюстрации, и описанные в настоящем документе варианты осуществления никоим образом не должны рассматриваться как ограниченные такими примерами. Напротив, варианты осуществления следует рассматривать как включающие все без исключения вариации, которые станут очевидными в результате приведенного в настоящем документе описания.
Пример 1. Оценка растворимости кортексолон-17α-пропионата
5 г кортексолон-17α-пропионата добавляли к 100 мл каждого из растворителей или смесей растворителей, показанных в табл. 1 ниже, пытаясь получить раствор 5% масс./об. кортексолон-17α-пропионата. В примерах в табл. 1 этанол представляет собой этанол 96°.
Таблица 1
Растворитель (об.: об.)
Растворимость кортексолон-17α-пропионата при комнатной температуре
Вода
Нерастворим
Этанол
Высокорастворим
TRANSCUTOL<sup></sup>
Хорошо растворим
Пропиленгликоль
Умеренно растворим
Изопропилмиристат
Нерастворим
Изопропилпальмитат
Нерастворим
Каприлокапроилполиоксил-8 глицериды NF (LABRASOL<sup></sup>)
Умеренно растворим
TRANSCUTOL<sup></sup>/вода (1:1)
Нерастворим
TRANSCUTOL<sup></sup>/вода/этанол(1:1:1)
Растворим
Этанол/пропиленгликоль(1:1)
Растворим
Этанол/пропиленгликоль/TRANSCUTOL<sup></sup> (1:1:1)
Хорошо растворим
Вода/пропиленгликоль/TRANSCUTOL<sup></sup> (1:1:1)
Нерастворим
Вода/пропиленгликоль/TRANSCUTOL<sup></sup> (1:1:2)
Растворим

Как можно видеть по данным в табл. 1, вода является неподходящим растворителем для кортексолон-17α-пропионата, если она используется самостоятельно или в двухкомпонентной смеси. TRANSCUTOL увеличивал растворимость терапевтического средства в каждой смеси, в которой он использовался. Аналогично оказалось, что этанол легко солюбилизировал кортексолон-17α-пропионат, но его нельзя использовать самостоятельно из-за возможного возгорания после местного применения, а также потенциала для злоупотребления.
Пример 2. Оценка влияния pH на стабильность кортексолон-17α-пропионата

Используя подходящий контейнер, при перемешивании растворяли 50 г кортексолон-17α-пропионата в смеси TRANSCUTOL (461 г) и этанола 96° (200 г). После полного растворения кортексолон-17α-пропионата медленно добавляли воду (283 г). И, наконец, к композиции добавляли полисорбат 80 (5 г) и альфа-токоферолы (витамин E) (1 г). Естественное значение pH данной композиции измеряли, используя стандартный pH-электрод, и оно составило около 5,1.
Композицию далее разделяли на три равные партии, приблизительно по 300 г каждая. К первой партии добавляли лимонную кислоту, чтобы снизить pH до около 4. Ко второй партии добавляли цитрат натрия, чтобы увеличить pH до около 6. Третью партию, имеющую естественное значение pH около 5,1, использовали в качестве контроля. Эти три партии далее подвергали исследованию краткосрочной стабильности при 30 °C, результаты которого приведены в табл. 2.
Таблица 2
pH
Содержание кортексолон-21-пропионата<sup>*</sup>
Момент времени 0
Через 1 месяц (30 °C)
Через 2 месяца (30 °C)
Через 3 месяца (30 °C)
4
0,04%
0,16%
0,26%
0,37%
5,1
0,68%
1,48%
1,85%
1,80%
6
10,79%
Н/Д
Н/Д
Н/Д
*Содержание кортексолон-21-пропионата вычисляли как (% масс./масс. кортексолон-21-пропионата)/(% масс./масс. кортексолон-17α-пропионата x 100)
Приведенные выше данные четко показывают, что образование кортексолон-21-пропионата существенно уменьшалось при pH около 4.
Пример 3. Оценка антиоксидантов

К композиции, содержащей 5 масс.% кортексолон-17α-пропионата в смеси TRANSCUTOL, пропиленгликоль и этанол (96°) в соотношении около 1: 1: 1 по массе, а также содержащей полисорбат 80 в концентрации 0,1 масс. %, добавляли следующие антиоксиданты: альфа-токоферолы (витамин E), 0,3 масс. %; бутилированный гидроксианизол (BHA), 0,01 масс. %; или аскорбилпальмитат, 0,5 масс. %. Эти три композиции далее исследовали в условиях испытания краткосрочной стабильности. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3
Антиоксидант
Общее содержание примесей (процентная доля примеси=(сумма % масс./масс. каждой примеси)/% масс./масс. кортексолон-17-альфа пропионата * 100)
Момент времени 0
Через 1 месяц(30°C)
Через 2 месяца(30°C)
Через 3 месяца(30°C)
Альфа-токоферолы (витамин E)
0,62%
1,33%
1,56%
1,78%
BHA
1,37%
2,86%
2,57%
Н/Д
Аскорбилпальмитат
0,05%
0,22%
0,29%
0,37%
Аскорбилпальмитат обеспечивал наименьшее количество общих продуктов деградации.
Пример 4a. Безводный раствор 5% масс./масс.
Раствор кортексолон-17α-пропионата 5 масс. % (масс./масс.), содержащий компоненты, показанные в табл. 4 ниже, готовили путем солюбилизации терапевтического средства в смеси растворителей с последующим добавлением антиоксиданта (аскорбилпальмитата) и эмульгатора (полисорбата 80).
Таблица 4
Компонент
Количество (г/100 г)
Количество(кг/партия 15 кг)
Кортексолон-17α-пропионат
5,00
0,75
Моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля
31,50
4,725
Спирт (этанол)
31,50
4,725
Аскорбилпальмитат
0,50
0,075
Полисорбат 80
0,10
0,015
Пропиленгликоль
31,40
4,710
Данная композиция обеспечивала профиль стабильности (40 °C/отн. влажн. 75%), показанный в табл. 5.
Таблица 5
Момент времени
Кортексолон-17α-пропионат(% масс./масс.)
Кортексолон 21-пропионат %*
Общие примеси %*
0
5,108
0,07
0,13
1 месяц
5,046
1,08
1,19
3 месяца
4,989
2,78
3,11
6 месяцев
4,847
4,76
5,23
*Процентные доли кортексолон-21-пропионата и общих примесей, вычисленные, как указано в примерах 2 и 3.
Пример 4b. Безводный раствор 5% масс./об.
Раствор кортексолон-17α-пропионата 5% (масс./об.), содержащий компоненты, показанные в табл. 6 ниже, готовили путем солюбилизации терапевтического средства в смеси растворителей с последующим добавлением антиоксиданта (аскорбилпальмитата) и эмульгатора (полисорбата 80).
Таблица 6
Компонент
Количество (г/100 мл)
Количество(кг/партия20 л)
Количество(кг/партия50 л)
Кортексолон-17α-пропионат
5,000
1,000
2,500
Моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля (TRANSCUTOL<sup></sup>)
30,000
6,000
15,000
Спирт (этанол)
30,000
6,000
15,000
Аскорбилпальмитат
0,500
0,100
0,250
Полисорбат 80
0,100
0,020
0,050
Пропиленгликоль
Доведение до 100 мл
Доведение до 20 л
Доведение до 50 л
Пример 5. Водный раствор 5% масс./масс.
Композицию кортексолон-17α-пропионата, содержащую компоненты, показанные в табл. 7 ниже, готовили путем солюбилизации терапевтического средства в смеси растворителей с последующим добавлением антиоксиданта и эмульгатора.
Таблица 7
Компонент
Количество(г/100 г)
Количество(кг/партию 15 кг)
Кортексолон-17α-пропионат
5,00
0,750
TRANSCUTOL<sup></sup>
46,10
6,915
Вода очищенная
28,30
4,245
Этанол
20,00
3,00
Полисорбат 80
0,50
0,075
Альфа-токоферолы (витамин E)
0,10
0,015
Лимонная кислота, моногидрат
Достаточное кол-во для доведения pH до 4,0-4,5
Достаточное кол-во для доведения pH до 4,0-4,5
Стабильность этой композиции при 40 °C/относит. влажн. 75% показана в табл. 8.
Таблица 8
Момент времени
Кортексолон-17α-пропионат(% масс./масс.)
Кортексолон 21-пропионат %
Общие примеси %
0
5,127
0,08
0,14
1 месяц
5,064
1,19
1,38
3 месяца
4,962
3,79
4,21
6 месяцев
4,546
7,66
8,41
Судя по профилю примесей, композиция, полученная в примере 4a, является более стабильной, чем водная композиция примера 5.
Пример 6. Клиническая оценка

Композицию, описанную в примере 4b, изучали в клиническом исследовании для оценки ее фармакокинетического профиля, безопасности и переносимости. Согласно протоколу исследования 1 мл композиции (соответствует 50 мг кортексолон-17α-пропионата) наносили один раз в день в 1 день исследования, а затем дважды в день на 2-28 дни исследования на области волосистой части кожи головы, затронутые алопецией. Композиция обеспечивала фармакокинетический профиль, показанный в табл. 9 и 10, а данные по выведению показаны в табл. 11. Статистические анализы выполняли с использованием пакетов SAS, версия 9.1.3, пакет обновления 4 для Windows и Phoenix WinNonLin 6.3, Pharsight Corporation, США.
Таблица 9. ФК-параметры после применения единственной дозы
C<sub>max</sub>(нг/мл) <b>(N=18)</b>
T<sub>max</sub> (ч) <b>(N=18)</b>
AUC<sub>0-t</sub> (нг*ч)/мл <b>(N=18)</b>
Среднее (± СО)
1,04 ± 0,41
6,22 ± 5,17
15,69 ± 4,30
Медианное значение (диапазон)
0,98(0,57-1,96)
4,0(4-24)
15,26 (9,47-24,53)
Таблица 10. ФК-параметры после многократного применения (равновесное состояние)
C<sub>max</sub> (нг/мл) <b>(N=17)</b>
T<sub>max</sub> (ч) <b>(N=17)</b>
AUC<sub>τ</sub>(нг*ч)/мл <b>(N=17)</b>
T<sub>1/2 </sub>(ч) <b>(N=16)</b>
Среднее (± СО)
3,82 ± 1,34
4,38 ± 1,96
37,37 ± 12,36
17,84 ± 9,12
Медианное значение (диапазон)
4,03 (1,77-7,04)
4,0 (0,5-8)
37,71 (18,39-64,11)
14,84 (7,93-47,73)
Таблица 11. Параметры выведения при 1
и 55
нанесении
-ом
-м
Нанесение
<b>1</b><sup><b>-е</b></sup><b> нанесение (день 1) (N=18)</b>
<b>55</b><sup><b>-е</b></sup><b> нанесение (день 28) (N=17)</b>
Кортексолон-17α-пропионат
Параметр
Всего
Свободный
Всего
Свободный
Выведенный аналит (мкг)
126,37 ± 48,99
0,16 ± 0,34
429,53 ± 178,24
2,72 ± 1,54
% выведения
0,25 ± 0,10
0 ± 0
--
--
Кортексолон
Выведенный аналит (мкг)
0,06 ± 0,26
ниже НПКО
0,64 ± 0,74
ниже НПКО
Тетрагидрокортексолон
Выведенный аналит (мкг)
71,45 ± 21,36
ниже НПКО
226,03 ± 100,10
0,46 ± 0,65
Пример 7. Тест 1 в диффузионной ячейке Франца
in vitro
2
Проведенное исследование потенциала проникновения кортексолон-17α-пропионата в кожу сравнивали с ципротероном ацетатом с использованием стандартной ячейки Франца. Согласно протоколу 300 мг каждой исследуемой композиции наносили в виде насыщенного раствора с концентрацией в диапазоне от 0,7 до 1 масс. (масс./масс.) на 2,54 смплощади подвергаемой воздействию кожи. Объем рецепторной камеры варьировал от 4,75 мл до 6,4 мл смеси фосфатно-солевого буферного раствора/эмбриональной телячьей сыворотки (2: 1), содержащей пенициллин/стрептомицин в соответствии со стандартным протоколом, при поддержании температуры 32°C +/- 1 °C. Перемешивание осуществлялось при 300 об/мин.
Эксперименты проводили в течение 48 ч в трех повторах. Отбирали фракции по 100 мкл в 5-7 временных точках в течение 48 ч периода исследования. После отбора фракции 100 мкл для анализа ее замещали свежей приемной жидкостью равного объема. В конце эксперимента кожу извлекали из ячеек Франца и роговой слой кожи удаляли путем соскоба липкой лентой (20x), для чего использовали прозрачную липкую ленту (Kores, Испания).
Соскобы анализировали путем растворения в смеси пропиленгликоль: олеиловый спирт 9: 1. Полученную смесь анализировали на концентрацию ципротерона ацетата и кортексолон-17α-пропионата; результаты представлены в табл. 12 ниже.
Таблица 12
Соединение
Нанесенная концентрация [%]
Концентрация в коже [мкг/г]
Скорость проникновения [нг/мл/ч]
Ципротерон ацетат
0,94
89,4 ± 4,6
141 ± 17
Кортексолон-17α-пропионат
0,99
231 ± 19
1410 ± 137
Как видно из представленных данных, кортексолон-17α-пропионат проникает в кожу приблизительно в 3 раза лучше, чем ципротерон ацетат, и имеет скорость проникновения приблизительно в 10 раз больше, чем у ципротерона ацетата.
Пример 8. Тест 2 в диффузионной ячейке Франца
2
Далее измеряли концентрацию активного агента в приемной жидкости, используя систему, в основном идентичную системе в примере 7. Использовали 3 образца человеческой донорской кожи, и величина проникания, выраженная в виде совокупного проникшего количества (мкг/см), представлена в табл. 13. В этом эксперименте сравнивали безводный раствор из примера 4a и водный раствор из примера 5. Каждый раствор содержал одинаковое количество кортексолон-17α-пропионата (5%).
Таблица 13
Время [ч]
Безводный растворпр. 4a
Водный растворпр. 5
5
0,862
0,94
7
2,75
1,36
9
6,36
1,97
24
38,1
12,5
26
45,7
14,9
28
55,7
19,6
Как видно из данных в табл. 13, вода в составе композиции может снижать проникновение кортексолон-17α-пропионата в кожу.
Пример 9. Клиническое исследование фазы 2 на мужчинах с андрогенной алопецией (AGA)
Композицию, описанную в примере 4b, изучали в ходе мультицентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования фазы 2. В этом исследовании композицию примера 4b (5% раствор кортексолон-17α-пропионата) сравнивали с раствором-носителем, используемым в качестве плацебо. И композицию, содержащую активное вещество, и композицию носителя наносили дважды в день в течение 26 недель мужчинам с андрогенной алопецией (AGA). Исследование соответствовало надлежащим клиническим практикам (GCP) проведения клинических исследований.
Цель
Основной задачей этого исследования было сравнение безопасности и эффективности местного применения 5% раствора кортексолон-17α-пропионата (имеющего состав из примера 4b) (дважды в день) и раствора-носителя (дважды в день) у мужчин с AGA.
Субъекты исследования
Субъекты имели возраст от 18 до 50 лет, и AGA от слабой до умеренной степени в височной и макушечной областях волосистой части кожи головы с оценкой по модифицированной шкале Гамильтона-Норвуда от III на макушке до V (IIIv, IV, V), и продолжающееся выпадение волос.
Обработка
Субъекты получали 5% раствор кортексолон-17α-пропионата или контрольный раствор-носитель, в зависимости от группы распределения, и наносили предоставленную композицию на области залысин на волосистую часть кожи головы (на макушку и виски) дважды в день в течение 6 месяцев.
График визитов
Субъекты наносили визиты в исходном состоянии (визит 2), через 1 месяц (визит 3), через 2 месяца (визит 4), через 4 месяца (визит 5) и через 6 месяцев (визит 6). Скрининговое исследование субъектов (визит 1) имело место в течение 2 недель до визита для оценки исходного состояния (визит 2). При всех визитах в ходе исследования осуществляли все измерения для определения конечных точек эффективности и безопасности, за исключением визитов 2 и 3, при которых проводили лишь оценку переносимости в месте нанесения (LTA) и оценку неблагоприятных явлений (НЯ).
Измерения при исследовании
В табл. 14 приведены проведенные при исследовании измерения для классификации выпадения волос, конечные точки эффективности и конечные точки безопасности.
Таблица 14. Измерения при исследовании
Тип оценки
Измерения при исследовании
Классификация выпадения волос
Для оценки пригодности субъектов к участию в исследовании при скрининговом визите использовали модифицированную шкалу Норвуда-Гамильтона. Субъект для участия в исследовании должен был иметь AGA от слабой до умеренной степени в височной и макушечной областях, оценку по модифицированной шкале Гамильтона-Норвуда от III на макушке до V (IIIv, IV, V) и продолжающееся выпадение волос.
Эффективность
⋅Стандартизованную макрофотографию для оценки количества волос в целевой области (TAHC) делали на сроках 2, 4 и 6 месяцев.⋅Стандартизованную общую фотографию (для самооценки субъекта и для общей оценки исследователем) делали при скрининговом визите и на сроках 2, 4 и 6 месяцев.⋅Анкеты самооценки субъекта (SSA) заполнялись субъектом на сроках 2, 4 и 6 месяцев. Субъект использовал исходную стандартизованную общую фотографию своей волосистой части кожи головы и сравнивал ее совместно со стандартизованной общей фотографией «реального времени» текущего визита для получения сравнительных значений оценки роста волос (HGA), индекса роста волос (HGI) и балла по шкале удовлетворенности ростом волос (HGSS).1. HGA - рост волос на волосистой части кожи головы сравнивали с исходным уровнем, используя следующую 7-балльную шкалу: сильно уменьшился (-3), умеренно уменьшился (-2), немного уменьшился (-1), не изменился (0), немного увеличился (1), умеренно увеличился (2) и сильно увеличился (3).2. HGI - рост волос сравнивался с исходным уровнем по трем вопросам из анкеты последствий для здоровья: [1] «по сравнению с началом лечения, когда я смотрю на область истончения волос, я могу видеть.(волосистая часть кожи головы)»; [2] «по сравнению с началом исследования мои волосы теперь покрывают…(волосистая часть кожи головы)»; и [3] «по сравнению с началом исследования внешний вид (толщина/качество/количество) в области истончения волос на моей голове…»; оценка проводилась по следующей 7-балльной шкале: намного меньше (-3), умеренно меньше (-2), немного меньше (-1), то же количество (0), немного больше (1), умеренно больше (2), намного больше (3).3. HGSS - внешний вид/рост волос сравнивали с исходным, используя пять вопросов: насколько вы удовлетворены следующим: [1] общим внешним видом своих волос; [2] внешним видом области (-ей) истончения в областях лечения на своей голове; [3] площадью волосистой части кожи головы, видимой в областях лечения; [4] количеством волос в областях лечения; [5] ростом волос в областях лечения; оценка проводилась по следующей 7-балльной шкале: совершенно неудовлетворен (-3), неудовлетворен (-2), немного неудовлетворен (-1), нейтрально/нет ни удовлетворения, ни отсутствия удовлетворения (0), немного удовлетворен (1), удовлетворен (2), совершенно удовлетворен (3).⋅Общая оценка исследователем (IGA), измеряющая изменение роста волос на волосистой части кожи головы. Оценщик использовал стандартизованную общую фотографию (см. выше) волосистой части кожи головы субъекта, сделанную в исходном состоянии, и сравнивал ее с оценкой роста волос на волосистой части кожи головы, сделанной при текущем клиническом оценочном визите, используя 7-балльную шкалу: сильно уменьшился (-3), умеренно уменьшился (-2), немного уменьшился (-1), без изменений (0), немного увеличился (1), умеренно увеличился (2) и сильно увеличился (3).
Безопасность
При каждом визите оценивали местные и системные неблагоприятные явления (НЯ). Оценку переносимости в месте нанесения (LTA) по эритеме, отслаиванию, зуду и жжению/пощипыванию давали по дискретной 5-балльной шкале: отсутствует (0), минимальный (1), слабый (2), умеренный (3) и тяжелый (4), и оценку проводили в исходном состоянии и на сроках 1, 2, 4 и 6 месяцев. Кроме этого, исследователь оценивал известные реакции, ассоциированные с местным применением стероидов, включая атрофию кожи, телеангиэктазию, фолликулит, гипопигментацию и гиперпигментацию по дискретной 5-балльной шкале: отсутствует (0), следовая (1), слабая (2), умеренная (3) и сильная (4).
В табл. 15 приведены конечные точки исследования, распределенные по категориям конечных точек эффективности или безопасности.
Таблица 15. Конечные точки исследования
Типы конечных точек
Конечные точки
Эффективность
<u>Основные конечные точки</u>1. Изменения относительно исходного уровня в количестве волос в целевой области (TAHC) [в количестве непушковых волос] с использованием анализа цифровых изображений через 6 месяцев.2. Оценка субъектом пользы лечения при помощи опросника «оценка роста волос» (HGA) через 6 месяцев.
<u>Вторичные конечные точки</u>1. Оценка субъектом пользы лечения при помощи опросников «индекс роста волос» (HGI) и «шкала удовлетворенности ростом волос» (HGSS) через 6 месяцев.2. Общая оценка исследователем (IGA) через 6 месяцев.
Безопасность
1. Переносимость в месте нанесения.2. Местные и системные НЯ.
Выборка «все субъекты, начавшие получать лечение» (ITT) включала всех субъектов, прошедших рандомизацию, которые получали по меньшей мере одно применение исследуемого препарата; это была основная выборка, использованная при оценке безопасности. Выборка «все субъекты, выполнившие требования протокола» (PP) представляла собой часть выборки ITT, прошедшую исследование без существенных отклонений от протокола; эта выборка считалась основной выборкой для статистического анализа конечных точек эффективности. В конце исследования выборка ITT была разделена на исследуемые группы следующим образом: 31 субъект в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, и 33 субъекта в группе, получавшей раствор-носитель. В конце исследования выборка PP была разделена на исследуемые группы следующим образом: 23 субъекта в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, и 25 субъектов в группе, получавшей раствор-носитель.
Изменение количества непушковых волос в целевой области (TAHC) через 6 месяцев относительно исходного уровня (основная конечная точка эффективности)
2
Количество непушковых волос в целевой области (TAHC) вычисляли, используя анализ цифровых изображений стандартизованных макрофотографий, полученных через 2, 4 и 6 месяцев. В табл. 16 представлено изменение относительно исходного уровня TAHC непушковых волос через 6 месяцев для выборки PP: значения означают изменение относительно исходного уровня количества непушковых волос на площади 1 смволосистой части кожи головы после 6 месяцев лечения.
Таблица 16. Изменение относительно исходного уровня TAHC непушковых волос через 6 месяцев
Изменение относительно исходного уровня TAHC непушковых волос через 6 месяцев(Площадь: 1 см<sup>2</sup>)
5% раствор кортексолон-17α-пропионата(пример 4b)n
Носитель
Выборка PP
N
23
25
Среднее значение
12,7
2,9
Медианное значение
13,0
1,0
Стандартное отклонение
32,94
18,08
Минимум, максимум
-66,0; 86,0
-26,0; 50,0
Как показывают приведенные выше данные, раствор кортексолон-17α-пропионата (5%) приводил к большим изменениям TAHC непушковых волос через 6 месяцев относительно исходного уровня по сравнению с носителем. 5% раствор кортексолон-17α-пропионата (согласно примеру 4b) приводил к большему среднему изменению TAHC непушковых волос относительно исходного уровня (12,7), чем носитель, для которого среднее изменение TAHC непушковых волос относительно исходного уровня составляло 2,9.
Оценка роста волос через 6 месяцев
Субъекты использовали исходную стандартизованную общую фотографию своей волосистой части кожи головы и сравнивали ее совместно со стандартизованной общей фотографией «реального времени» через 6 месяцев для получения сравнительной оценки HGA. Субъекты оценивали рост волос по 7-балльной шкале. На Фиг. 1 показано распределение частот HGA для двух экспериментальных групп через 6 месяцев. На фигуре отрицательные значения HGA (-3, -2 и -1) сгруппированы в общую оценку HGA, названную «неблагоприятной»; оценка 0 названа «без изменений», а положительные оценки (+1, +2 и +3) сгруппированы в общую оценку HGA, названную «благоприятной». Значения HGA для популяции PP через 6 месяцев представлены в табл. 17.
Таблица 17. Баллы HGA для выборки PP через 6 месяцев
Оценка HGA
5% раствор кортексолон-17α-пропионата (пример 4b)Кол-во субъектов (%)
НосительКол-во субъектов (%)
+3
1 (4,3%)
0 (0,0%)
+2
3 (13,0%)
2 (8,0%)
+1
5 (21,7%)
2 (8,0%)
0
8 (34,8%)
11 (44,0%)
-1
5 (21,7%)
8 (32,0%)
-2
1 (4,3%)
2 (8,0%)
-3
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Доля субъектов, оценивших рост волос на волосистой части кожи головы как благоприятный, была определенно больше в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата (39%), чем в группе, получавшей носитель (16%). Из субъектов с благоприятным ростом волос доля субъектов, оценивших скорость роста волос как сильно увеличившуюся (+3), умеренно увеличившуюся (+2) и немного увеличившуюся (+1), составила 4%, 13% и 22% соответственно в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, и 0%, 8% и 8% соответственно в группе, получавшей носитель. Было вычислено средневзвешенное значение HGA через 6 месяцев для обеих экспериментальных групп (выборки PP): группа, получавшая 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, имела более высокое средневзвешенное значение HGA через 6 месяцев (0,30), чем группа плацебо (-0,24).
Данные показывают, что субъекты в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, имели большую величину улучшений, чем субъекты в группе, получавшей раствор-носитель.
Индекс роста волос (HGI) через 6 месяцев
Субъекты использовали исходную стандартизованную общую фотографию своей волосистой части кожи головы и сравнивали ее совместно со стандартизованной общей фотографией «реального времени» через 6 месяцев для получения сравнительной оценки HGI. Рост волос сравнивался с исходным уровнем по трем вопросам из анкеты последствий для здоровья. Доля субъектов, оценивших рост волос на волосистой части кожи головы как благоприятный, была выше в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата (Q1: 39%, Q2: 35% и Q3: 43%), чем в группе, получавшей носитель (Q1: 16%, Q2: 12% и Q3: 20%).
Шкала удовлетворенности ростом волос (HGSS) через 6 месяцев
Субъекты использовали исходную стандартизованную общую фотографию своей волосистой части кожи головы и сравнивали ее совместно со стандартизованной общей фотографией «реального времени» через 6 месяцев для получения сравнительной оценки HGSS. Внешний вид/рост волос сравнивали с исходным, используя пять вопросов. Доля субъектов, удовлетворенных ростом волос на волосистой части кожи головы, была выше в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, чем в группе, получавшей раствор-носитель. Для вопросов № 1-5 (Q1-Q5) доля субъектов, оценивших рост волос на волосистой части кожи головы как благоприятный (баллы +1, +2 и +3), была выше в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата (Q1: 38%, Q2-Q5: 30%), чем в группе, получавшей раствор-носитель (Q1/Q3: 8%, Q2/Q4/Q5: 20%). В группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, ни один из субъектов через 6 месяцев не был «совершенно неудовлетворен» (балл -3) ни по одному из вопросов HGSS, тогда как в группе, получавшей носитель, некоторые субъекты через 6 месяцев оказались совершенно неудовлетворенными в ответах на все вопросы HGSS.
Общая оценка исследователем (IGA) через 6 месяцев
Через 6 месяцев исследователи использовали стандартизованную общую фотографию волосистой части кожи головы субъекта, сделанную в исходном состоянии, и сравнивали ее с текущей оценкой роста волос на волосистой части кожи головы субъекта, используя 7-балльную шкалу. На Фиг. 2 представлено распределение частот IGA для двух экспериментальных групп (одна получала раствор кортексолон-17α-пропионата, а другая получала раствор-носитель) через 6 месяцев. На Фиг. 2 отрицательные значения IGA (-3, -2 и -1) сгруппированы в общую оценку IGA, названную «неблагоприятной»; оценка 0 названа «без изменений», а положительные оценки (+1, +2 и +3) сгруппированы в общую оценку IGA, названную «благоприятной». Значения IGA для популяции PP через 6 месяцев представлены в табл. 18.
Таблица 18. Баллы IGA для выборки PP через 6 месяцев
Оценка IGA
5% раствор кортексолон-17α-пропионата (пример 4b)Кол-во субъектов (%)
НосительКол-во субъектов (%)
+3
0 (0,0%)
0 (0,0%)
+2
3 (13,0%)
0 (0,0%)
+1
7 (30,4%)
9 (36,0%)
0
11 (47,8%)
11 (44,0%)
-1
1 (4,3%)
4 (16,0%)
-2
1 (4,3%)
1 (4,0%)
-3
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Доля субъектов, имевших благоприятную оценку IGA (баллы +1, +2 и +3), была выше в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата (43%), чем в группе, получавшей носитель (36%), а доля субъектов, имевших неблагоприятную оценку IGA (баллы -1, -2 и -3), была ниже в группе, получавшей кортексолон-17α-пропионат (9%), чем в группе, получавшей носитель (20%). Было вычислено средневзвешенное значение IGA через 6 месяцев для обеих экспериментальных групп (выборки PP): группа, получавшая 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, имела более высокое средневзвешенное значение IGA через 6 месяцев (0,43), чем группа плацебо (0,12).
Данные показывают, что субъекты в группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, имели большую величину улучшений, чем субъекты в группе, получавшей носитель.
Оценка переносимости в месте нанесения и оценка неблагоприятных явлений
Оценку переносимости в месте нанесения (LTA) выполняли у всех субъектов, которым исследуемый препарат был нанесен по меньшей мере один раз (популяция ITT). Частота возникновения всех признаков в LTA на всем протяжении исследования была низкой и по существу сходной между экспериментальными группами. Из признаков, относящихся к переносимости в месте нанесения, большинство признаков имели тяжесть от минимальной до слабой, где после лечения присутствовали (в порядке уменьшения частоты возникновения) зуд, отслаивание, эритема, фолликулит, гиперпигментация и гипопигментация.
Частота возникновения неблагоприятных явлений (НЯ) у экспериментальных групп была сходной, и большинство явлений, как правило, имели слабую выраженность и не были связаны с исследуемым препаратом. В группе, получавшей 5% раствор кортексолон-17α-пропионата, НЯ возникали у 18/31 субъектов (58,1%), тогда как в группе, получавшей носитель, НЯ возникали у 17/33 субъектов (51,5%). Большинство НЯ были слабыми. 4 НЯ в группе, получавшей носитель, были расценены как тяжелые, и только одно из них (головная боль) было возможно связано с исследуемым препаратом. В группе, получавшей кортексолон-17α-пропионат, тяжелые НЯ не возникали.
Важно отметить, что ни у одного из пациентов, получавших 5% раствор кортексолон-17α-пропионата в течение 6 месяцев, не возникло неблагоприятных явлений, которые могли быть связаны с системным антиандрогенным эффектом (например, уменьшения либидо, эректильной дисфункции и/или нарушения эякуляции).
Выводы
Исследование представляло собой исследование фазы II по проверке концепции на ограниченном количестве субъектов и было недостаточно мощным, чтобы показать статистически значимые отличия между исследуемыми группами; тем не менее, в исследовании продемонстрировано более сильное улучшение роста волос под действием 5% раствора кортексолон-17α-пропионата по сравнению с действием носителя: через 6 месяцев в выборке PP кортексолон-17α-пропионат (12,7) демонстрировал более сильные изменения относительно исходного уровня количества непушковых волос в целевой области (TAHC) по сравнению с носителем (2,9). Результат по опроснику для субъектов «оценка роста волос» (еще одна основная конечная точка эффективности) соответствовал количественным измерениям TAHC, и доля субъектов, оценивших рост волос на волосистой части кожи головы как благоприятный, была больше в группе, получавшей кортексолон-17α-пропионат (39%), чем в группе, получавшей носитель (16%); среди субъектов, оценивших рост волос на волосистой части кожи головы как благоприятный, для кортексолон-17α-пропионата отмечена тенденция к большей величине улучшения по сравнению с носителем. Результаты по вторичным конечным точкам по существу согласовывались с результатами по основным конечным точкам.
Пример 10. 15% (масс./об.) раствор
Раствор кортексолон-17α-пропионата 15% (масс./об.), содержащий компоненты, показанные в табл. 19 ниже, готовили путем солюбилизации терапевтического средства в смеси растворителей с последующим добавлением антиоксиданта (аскорбилпальмитата) и эмульгатора (полисорбата 80).
Таблица 19
Компонент
Количество(г/100 мл)
Количество (кг/партия 20 л)
Кортексолон-17α-пропионат
15,000
3,000
Моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля (Transcutol<sup></sup>)
28,000
5,600
Спирт (этанол)
28,000
5,600
Аскорбилпальмитат
0,500
0,100
Полисорбат 80
0,100
0,020
Пропиленгликоль
Доведение до100 мл
Доведение до20 л
Пример 11. Сравнение эффектов композиции примера 4b и имеющейся в продаже таблетки финастерида 1 мг (PROPECIA
)

per os
Судя по результатам для таблеток 1 мг финастерида (PROPECIA), описанным в двух клинических исследованиях фазы III и опубликованным онлайн Агентством по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA), можно заключить, что среднее изменение относительно исходного уровня TAHC непушковых волос через 6 месяцев при использовании 5% раствора кортексолон-17α-пропионата (соответствующего примеру 4b), как отмечено в примере 9, является очень сходным со средним изменением относительно исходного уровня TAHC непушковых волос через 6 месяцев, наблюдавшимся в 2 клинических исследованиях фазы III при использовании таблеток финастерида 1 мг (торговое наименование Propecia), принимаемых один раз в день. В табл. 20 ниже приведено изменение относительно исходного уровня TAHC через 6 месяцев в этих двух исследованиях финастерида (данные по группам активного финастерида), как это описано в заявке на новый препарат (NDA) для PROPECIA, опубликованной онлайн FDA.
Таблица 20. Среднее изменение относительно исходного уровня TAHC через 6 месяцев в 2 клинических исследованиях финастерида фазы III (приведены данные по группам активного финастерида) - оригинальные данные
Исследование
Изменение относительно исходного уровня TAHC непушковых волос через 6 месяцев(целевая область: 5,1 см<sup>2</sup>, соответствует кругу диаметром 1 дюйм)
087
69,5
089
58,4
Объединенные (исследования 087+089)
62,4
2
2
В двух исследованиях финастерида целевая область составила 5,1 см, что соответствует кругу диаметром 1 дюйм. Для сравнения изменений TAHC через 6 месяцев относительно исходного уровня, полученных в ходе исследований финастерида, и изменений TAHC через 6 месяцев относительно исходного уровня, полученных с использованием кортексолон-17α-пропионата в исследовании настоящего примера 9 (где целевая область составила 1 см), оригинальные данные по финастериду были пересчитаны с учетом различий между общими поверхностями целевых областей (т. е. значения были поделены на 5,1), как показано в табл. 21.
Таблица 21. Среднее изменение относительно исходного уровня TAHC через 6 месяцев в 2 клинических исследованиях финастерида фазы III (приведены данные по группам активного финастерида) с пересчетом на целевую область 1 см
2
Исследование
Изменение относительно исходного уровня TAHC для непушковых волос через <i>6 месяцев</i> с пересчетом на целевую область 1 см<sup>2</sup>
087
13,6
089
11,5
Объединенные (исследования 087+089)
12,2
per os
Соответственно, изменения TAHC относительно исходного уровня через 6 месяцев в случае финастерида были следующими: 13,6 в исследовании 087, 11,5 в исследовании 089 и 12,2 для двух объединенных исследований. Очевидно, что эти значения почти идентичны изменению TAHC через 6 месяцев относительно исходного уровня в выборке PP в случае 5% раствора кортексолон-17α-пропионата, приготовленного в соответствии с примером 4b (12,7). Как описано выше, через 6 месяцев эффективность, измеренная по росту волос, в случае таблеток финастерида 1 мг, принимаемых один раз в день, и в случае 5% раствора кортексолон-17α-пропионата при местном применении дважды в день на волосистую часть кожи головы пациентов является сопоставимой.
Используемые в настоящем документе фразеология или терминология применяются для целей описания и не предполагают ограничений. По существу терминологию и/или фразеологию настоящего описания должен интерпретировать опытный специалист в свете идей и инструкций, приведенных в настоящем документе.
Сфера действия и объем настоящего изобретения не должен быть ограничен каким-либо из описанных выше примеров его осуществления, а должен определяться только в соответствии с приведенными ниже пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Все патенты, заявки на выдачу патентов и другие публикации, упомянутые или процитированные в данной заявке, тем самым полностью включены в нее путем ссылки.