ПЕПТИДОМИМЕТИЧЕСКИЕ МАКРОЦИКЛЫ

1. Пептидомиметический макроцикл, содержащий:
аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере приблизительно на 60% GHRH 1-29, и
по меньшей мере два макроцикл-образующих линкера,
причем первый из указанных двух макроцикл-образующий линкеров соединяет первую аминокислоту со второй аминокислотой, и второй из указанных двух макроцикл-образующих линкеров соединяет третью аминокислоту с четвертой аминокислотой.
2. Пептидомиметический макроцикл по п. 1, содержащий ровно два макроцикл-образующих линкера.
3. Пептидомиметический макроцикл по п. 1, в котором каждый из указанных макроцикл-образующих линкеров соединяет одну из следующих пар аминокислот: 4 и 8; 5 и 12; 8 и 12; 8 и 15; 9 и 16; 12 и 16; 12 и 19; 15 и 22; 18 и 25; 21 и 25; 21 и 28; 22 и 29; и 25 и 29.
4. Пептидомиметический макроцикл по п. 3, в котором каждый из указанных макроцикл-образующих линкеров соединяет следующие пары аминокислот: 4 и 8; 5 и 12; 12 и 19; 15 и 22; 18 и 25; 21 и 25; и 21 и 28.
5. Пептидомиметический макроцикл по п. 3, в котором первый макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислотные пары 4 и 8; 5 и 12; 8 и 12; 8 и 15; 9 и 16; 12 и 16; или 12 и 19; а второй макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислотные пары 15 и 22; 18 и 25; 21 и 25; 21 и 28; 22 и 29; или 25 и 29.
6. Пептидомиметический макроцикл по п. 3, в котором первый
макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислотные пары 4 и 8; 5 и 12; или 12 и 19; а второй макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислотные пары 15 и 22; 18 и 25; 21 и 25; или 21 и 28.
7. Пептидомиметический макроцикл по п. 3, в котором первый макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислотные пары 4 и 8, а второй макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислотные пары 21 и 25.
8. Пептидомиметический макроцикл, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 60% идентична GHRH 1-29, и содержит макроцикл-образующий линкер, соединяющий первую аминокислоту со второй аминокислотой, где первая и вторая аминокислоты выбраны из следующих пар аминокислот: 4 и 8; 5 и 12; 8 и 12; 8 и 15; 9 и 16; 12 и 16; 12 и 19; 15 и 22; 18 и 25; 21 и 25; 21 и 28; 22 и 29.
9. Пептидомиметический макроцикл по п. 8, в котором макроцикл-образующий линкер соединяет аминокислоты 12 и 19.
10. Пептидомиметический макроцикл, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 60% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных в Таблицах 1, 2 или 4.
11. Пептидомиметический макроцикл по п. 10, где аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла на по меньшей мере приблизительно 80% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных
последовательностей, представленных в Таблицах 1, 2 или 4.
12. Пептидомиметический макроцикл по п. 11, в котором аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла на по меньшей мере приблизительно 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных в Таблицах 1, 2 или 4.
13. Пептидомиметический макроцикл по п. 11, причем аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла выбрана из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных в Таблицах 1, 2 или 4.
14. Пептидомиметический макроцикл по п. 10, причем пептидомиметический макроцикл содержит спираль.
15. Пептидомиметический макроцикл по п. 14, причем спираль представляет собой α-спираль.
16. Пептидомиметический макроцикл по п. 1, причем пептидомиметический макроцикл содержит α,α-двузамещенную аминокислоту.
17. Пептидомиметический макроцикл по п. 16, в котором каждая аминокислота, соединенная с помощью макроцикл-образующего линкера, представляет собой α,α-двузамещенную аминокислоту.
18. Пептидомиметический макроцикл по п. 1, имеющий формулу:
где каждый A, C, D и E независимо представляет собой аминокислоту;
каждый В независимо представляет собой аминокислоту или;
1
2
каждый L независимо представляет собой макроцикл-образующий линкер Формулы -L-L-;
1
2
каждый R и R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, или гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный на галоген;
3
5
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R;
1
2
4
4
n
5
каждый L и L независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен, или [-R-K-R-], каждый из которых который необязательно замещен на R;
4
каждый R независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, или гетероарилен;
2
2
3
каждый K независимо представляет собой O, S, SO, SO, CO, CO, или CONR;
5
6
6
2
6
6
2
6
2
6
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, -OR, -N(R), -SR, -SOR, -SOR, -COR, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство;
6
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство;
7
5
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R,иличасть циклической структуры с остатком D;
8
5
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R,иличасть циклической структуры с остатком E;
каждый v и w независимо представляет собой целое число от 1 до 100;
u представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый x, y и z независимо представляет собой целое число от 0 до 10; и
каждый n независимо представляет собой целое число от 1 до 5.
19. Пептидомиметический макроцикл по п. 18, где u представляет собой 2.
20. Пептидомиметический макроцикл по п. 19, который имеет Формулу:
где каждый A, C, D, и E независимо представляет собой аминокислоту;
каждый B независимо представляет собой аминокислоту или;
1
2
L' представляет собой макроцикл-образующий линкер Формулы -L'-L'-;
1
2
каждый R' и R' независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, или гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный на галоген;
1
2
4
4
n
5
каждый L' и L' независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен, или [-R-K-R-], каждый из которых который необязательно замещен на R;
2
2
3
каждый K независимо представляет собой O, S, SO, SO, CO, CO, или CONR;
7
5
R' представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R,иличасть циклической структуры с остатком D;
8
5
R' представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R,иличасть циклической структуры с остатком E;
каждый v' и w' независимо представляет собой целое число от 1 до 100;
каждый x', y' и z' независимо представляет собой целое число от 0 до 10; и
каждый n независимо представляет собой целое число от 1 до 5.
21. Пептидомиметический макроцикл по п. 18, в котором сумма x+y+z представляет собой 2, 3 или 6.
22. Пептидомиметический макроцикл по п. 20, в котором сумма x'+y'+z' представляет собой 2, 3 или 6.
23. Пептидомиметический макроцикл по п. 18, в котором каждый из v и w независимо представляет собой целое число от 1 до 25.
24. Пептидомиметический макроцикл по п. 10, причем пептидомиметический макроцикл содержит сшивающее средство, сшивающее остов аминогруппы первой аминокислоты со второй аминокислотой в структуре пептидомиметического макроцикла.
25. Пептидомиметический макроцикл по п. 24, причем указанный пептидомиметический макроцикл имеет Формулу (II) или (IIa):
где каждый A, C, D и E независимо представляет собой аминокислоту;
каждый B независимо представляет собой аминокислоту или;
1
2
каждый R и R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, или гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный на галоген, или часть циклической структуры с остатком E;
3
5
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R;
1
2
4
4
n
5
каждый L и L независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен, или [-R-K-R-], каждый из которых который необязательно замещен на R;
4
каждый R независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, или гетероарилен;
2
2
3
каждый K независимо представляет собой O, S, SO, SO, CO, CO, или CONR;
5
6
6
2
6
6
2
6
2
6
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, -OR, -N(R), -SR, -SOR, -SOR, -COR, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство;
6
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство;
7
5
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R;
каждый v и w независимо представляет собой целое число от 1 до 100;
u представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый x, y и z независимо представляет собой целое число от 0 до 10; и
каждый n независимо представляет собой целое число от 1 до 5.
26. Пептидомиметический макроцикл, имеющий Формулу:
где каждый A, C, D и E независимо представляет собой аминокислоту;
каждый B независимо представляет собой аминокислоту или;
1
2
каждый L независимо представляет собой макроцикл-образующий линкер Формулы -L-L-;
и где A, B, C, D, и E, взятые вместе со сшитыми аминокислотами, соединенные с помощью макроцикл-образующего линкера L, образуют аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 60% идентична GHRH 1-29;
1
2
каждый R и R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, или гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный на галоген;
3
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоарил, или
5
гетероциклоарил, который необязательно замещен на R;
1
2
4
4
n
5
каждый L и L независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен, или [-R-K-R-], каждый из которых который необязательно замещен на R;
4
каждый R независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, или гетероарилен;
2
2
каждый K независимо представляет собой O, S, SO, SO, CO, или CO;
5
6
6
2
6
6
2
6
2
6
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, -OR, -N(R), -SR, -SOR, -SOR, -COR, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство;
6
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство;
7
5
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R,иличасть циклической структуры с остатком D;
8
5
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил, или гетероциклоарил, который необязательно замещен на R,иличасть циклической структуры с остатком E;
каждый v и w независимо представляет собой целое число от 1 до 100;
u представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый x, y и z независимо представляет собой целое число от 0 до 10; и
каждый n независимо представляет собой целое число от 1 до 5.
27. Пептидомиметический макроцикл по п. 26, причем пептидомиметический макроцикл по меньшей мере приблизительно на 70% идентичен аминокислотной последовательности в Таблице 1, 2 или 4.
28. Пептидомиметический макроцикл, содержащий аминокислотную последовательность Формулы:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29
где X1 представляет собой Tyr или His;
X2 представляет собой Ala, D-Ala или Val;
X3 представляет собой Asp;
X4 представляет собой Ala или сшитую аминокислоту;
X5 представляет собой Ile;
X6 представляет собой Phe;
X7 представляет собой Thr;
X8 представляет собой Gln, Asn или сшитую аминокислоту;
X9 представляет собой Ser или сшитую аминокислоту;
X10 представляет собой Tyr;
X11 представляет собой Arg, Ala или Gln;
X12 представляет собой Lys, Ala, Gln или сшитую аминокислоту;
X13 представляет собой Val или Ile;
X14 представляет собой Leu;
X15 представляет собой Gly, Ala или сшитую аминокислоту;
X16 представляет собой Gln, Glu или сшитую аминокислоту;
X17 представляет собой Leu;
X18 представляет собой Ser, Tyr или сшитую аминокислоту;
X19 представляет собой Ala или сшитую аминокислоту;
X20 представляет собой Arg или Gln;
X21 представляет собой Lys, Gln или сшитую аминокислоту;
X22 представляет собой Leu, Ala или сшитую аминокислоту;
X23 представляет собой Leu;
X24 представляет собой Gln, Glu или His;
X25 представляет собой Asp, Glu или сшитую аминокислоту;
X26 представляет собой Ile;
X27 представляет собой Met, Ile, Leu или Nle;
X28 представляет собой Ser или сшитую аминокислоту;
X29 представляет собой Arg, Ala, Gln или сшитую аминокислоту;
где пептидомиметический макроцикл содержит по меньшей мере один макроцикл-образующий линкер, соединяющий по меньшей мере одну пару аминокислот, выбранную из X1-X29;
1
2
где каждый макроцикл-образующий линкер имеет Формулу -L-L-;
1
2
каждый L и L независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен,
4
4
n
5
гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен, или [-R-K-R-], каждый из которых необязательно замещен на R;
4
каждый R независимо представляет собой алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, или гетероарилен;
2
2
каждый K независимо представляет собой O, S, SO, SO, CO или CO;
5
6
6
2
6
6
2
6
2
6
каждый R независимо представляет собой галоген, алкил, -OR, -N(R), -SR, -SOR, -SOR, -COR, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство; and
6
каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, флуоресцентную функциональную группу, радиоизотоп или терапевтическое средство.
29. Пептидомиметический макроцикл по п. 28, в котором каждый макроцикл-образующий линкер соединяет одну из следующих пар аминокислот: X4 и X8; X5 и X12; X8 и X12; X8 и X15; X9 и X16; X12 и X16; X12 и X19; X15 и X22; X18 и X25; X21 и X25; X21 и X28; X22 и X29; и X25 и X29.
30. Пептидомиметический макроцикл по п. 29, в котором каждый макроцикл-образующий линкер соединяет одну из следующих пар аминокислот: X4 и X8; X5 и X12; X12 и X19; X15 и X22; X18 и X25; X21 и X25; и X21 и X28.
1
2
31. Пептидомиметический макроцикл по п. 26, в котором каждый L и L независимо представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен.
1
2
3
10
32. Пептидомиметический макроцикл по п. 31, в котором каждый L и L независимо представляет собой C-C алкилен или алкенилен.
1
2
3
6
33. Пептидомиметический макроцикл по п. 31, в котором каждый L и L независимо представляет собой C-C алкилен или алкенилен.
1
2
34. Пептидомиметический макроцикл по п. 26, в котором R и R представляют собой H.
1
2
35. Пептидомиметический макроцикл по п. 26, в котором каждый R и R независимо представляет собой алкил.
1
2
36. Пептидомиметический макроцикл по п. 26, в котором R и R представляют собой метил.
37. Пептидомиметический макроцикл по п. 25, причем пептидомиметический макроцикл по меньшей мере приблизительно на 70% идентичен аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей в Таблице 1, 2 или 4.
38. Пептидомиметический макроцикл по п. 25, причем пептидомиметический макроцикл по меньшей мере приблизительно на 80% идентичен аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей в Таблице 1, 2 или 4.
39. Пептидомиметический макроцикл по п. 25, причем пептидомиметический макроцикл по меньшей мере приблизительно на 90% идентичен аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей в Таблице 1, 2 или 4.
40. Способ увеличения циркулирующего уровня гормона роста
(GH) у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
41. Способ увеличения сухой мышечной массы у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
42. Способ уменьшения жировой ткани у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
43. Способ по п. 42, в котором жировая ткань представляет собой абдоминальную ткань.
44. Способ по п. 42, в котором пациент страдает ожирением.
45. Способ лечения мышечных атрофий, включая анорексии, кахексии (такие как раковая кахексия, кахексия при хронической сердечной недостаточности, кахексия при хроническом обструктивном заболевании легких, кахексия при ревматоидном артрите) или саркопении, у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
46. Способ лечения липодистрофий, включая липодистрофию при HIV, у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
47. Способ лечения нарушения гормона роста у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
48. Способ по п. 47, в котором нарушение представляет собой недостаток гормона роста у взрослых.
49. Способ по п. 47, в котором нарушение представляет собой недостаток гормона роста у детей.
50. Способ по п. 49, в котором недостаток гормона роста у детей является сопутствующим с идиопатической низкорослостью, SGA (низкая масса для данного гестационного возраста у новорожденного), хронической почечной недостаточностью, синдромом Прадера-Вилли, синдромом Тернера, дефектом гена SHOX (shortstaturehomeobox), или первичным недостатком IGF-1.
51. Способ лечения пареза желудка или синдрома короткой кишки у пациента, который включает введение пациенту пептидомиметического макроцикла по любому из п.п. 1-39.
52. Способ лечения мышечных атрофий, липодистрофий, нарушений деятельности гормона роста или пареза желудка/синдрома короткой кишки у пациента с помощью введения агониста рецептора GHRH, отличающийся тем, что агонист вводят не чаще, чем раз в день, не чаще, чем раз в два дня, не чаще, чем дважды в неделю, не чаще, чем раз в неделю или не чаще, чем раз в две недели.
53. Способ лечения мышечных атрофий, липодистрофий, нарушений деятельности гормона роста или пареза желудка/синдрома короткой кишки у пациента, который включает введение аналога GHRH, отличающийся тем, что аналог GHRH вводят не чаще, чем раз в день, не чаще, чем раз в два дня, не чаще, чем дважды в неделю, не чаще, чем раз в неделю или не чаще, чем раз в две недели.
54. Способ увеличения циркулирующего уровня гормона роста (GH) у пациента, который включает введение агониста рецептора GHRH, отличающийся тем, что агонист вводят не чаще, чем раз в день, не чаще, чем раз в два дня, не чаще, чем дважды в неделю, не чаще, чем раз в неделю или не чаще, чем раз в две недели.
55. Способ увеличения циркулирующего уровня гормона роста (GH) у пациента, который включает введение аналога GHRH, отличающийся тем, что аналог GHRH вводят не чаще, чем раз в день, не чаще, чем раз в два дня, не чаще, чем дважды в неделю, не чаще, чем раз в неделю или не чаще, чем раз в две недели.