Психофизиологические и нейрохимические механизмы стресса и шока: эксперимент и модель

СОЦИАЛЬНЫЕ НАУКИ

ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СТРЕССА И ШОКА: ЭКСПЕРИМЕНТ И МОДЕЛЬ

© 2007 г. С.Б. Парин 1 3, В.Г. Яхно 1 3, А.В. Цверов 1, С.А. Полевая 2 3

1 Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского

2 Нижегородская государственная медицинская академия 3 Институт прикладной физики РАН, г. Нижний Новгород

parins@mail.ru

Поступила в редакцию 8.06.2007

Анализируются базовые нейрохимические и психофизиологические механизмы преобразования информации при экстремальных состояниях: стрессе и шоке. Авторы акцентируют внимание на крайней редукции разнообразия нейрохимических механизмов и психических функций, что существенно сужает диапазон реакций в ситуации опасности. Обсуждается адаптивное значение этого феномена. Предлагается обобщенная функциональная схема экстремальных состояний, рассматриваются возможности ее применения для моделирования нейронных взаимодействий.

Доминирующая роль синаптической передачи в изменении содержания передаваемой в ЦНС информации не вызывает сомнений, несмотря на недавнее открытие внесинаптических рецепторов. Однако реальная оценка механизмов этого процесса наталкивается на целый ряд препятствий объективного, а нередко и субъективного характера. С того времени, когда А.Ф. Самойлов [1] и Ч. Шеррингтон [2] постулировали возможность химической перекодировки информации в синапсе, прошло около столетия, накоплено огромное количество фактов в этой сфере, однако понимание механизма преобразования изменилось несопоставимо меньше. Например, были открыты не только возбуждающие, но и тормозные медиаторы (ГАМК, глицин и др.), последние три с лишним десятка лет лавинообразно нарастает число пептидов с доказанными трансмит-терными свойствами (сегодня счет идет на сотни медиаторов), расширяются наши представления о внесинаптическом действии медиаторов, накапливаются сведения о внутриклеточной трансляции сигнала (к примеру, через систему вторичных мессенжеров) и т.д.

Ушли в историю казавшиеся когда-то очевидными представления о том, что:

— медиаторами могут быть только сравнительно простые, «легкие» молекулы;

— справедлив принцип Г. Дейла (один нейрон - один медиатор), породивший множество «эргических» систем химической обработки информации и неуклюжий, ничего не объясняющий термин «модуляторы»;

— существует примат «быстрых» ионотроп-ных рецепторно-ионофорных комплексов в межнейрональных синапсах; и т.д.

На смену очаровывающей (особенно математиков, физиков и психологов) простоте и ясности пришла сложность и непредсказуемость поведения всего-навсего одного контакта между нейронами (например, на спинальном мотонейроне таких «контактов» - порядка 10 000!).

Число переменных в синапсе весьма велико, но не бесконечно. Моделирование синаптической передачи реально возможно только при условии чрезвычайного упрощения исходной задачи, когда относительно малыми по весовым коэффициентам переменными необходимо пренебречь. Существуют функциональные состояния, в которых мозг сам вполне закономерно избавляется от второстепенных функций и переходит в чрезвычайно упрощённый, но напряжённый режим работы. Это так называемые экстремальные состояния, возникающие или при уже свершившемся повреждении (например, шок) или также ещё и при угрозе повреждения (стресс). Необходимо отметить, что в медико-биологической среде нет единого мнения по определению этих дефиниций. Особенно пострадал в этом отношении стресс, который нередко понимается как результат любого (?!) воздействия на организм. Тем не менее мы считаем возможным рассмотрение механизмов этих процессов в качестве типичных примеров адаптивной редукции многообразия информационных потоков, при условии жёсткого определения границ этих состояний.

Определим стресс как защитную неспецифическую системную реакцию организма на повреждение или его угрозу [3, 4]. При этом необходимо подчеркнуть, что эта защитная реакция характеризуется большим разнообразием психологических реакций на начальном этапе оценки уровня угрозы, но весьма однообразна по своим физиологическим проявлениям после запуска защитных механизмов. Шок принято определять как чрезвычайную по своей интенсивности неспецифическую реакцию организма на потенциально смертоносное повреждение [5]. Психическая сфера при данном процессе в значительной мере обеднена, и основная битва развёртывается на сугубо физиологическом, висцеральном уровне.

Предлагаемые определения данных экстремальных состояний существенно сужают их границы, избавляя от необходимости обсуждать пограничные с ними области. В то же время появляется возможность параллельного анализа особенностей этих процессов и их нейрохимических механизмов.

Итак, что же характеризует стресс и шок?

1. Обе реакции возникают в ответ на угрозу целостности организма. При стрессе эта угроза может быть ещё нематериализовавшейся, при шоке - повреждение уже состоялось (и это повреждение потенциально смертоносно).

2. Обе реакции являются защитно-адаптационными. Если при шоке защитный компонент («принцип жертвы» - отдать часть, чтобы сохранить целое) абсолютно доминирует, то при стрессе защита и адаптация (то есть функциональные перестройки) более сбалансированы.

3. Обе реакции характеризуются стадийностью [5, 6]:

а) Начало стресса - фаза тревоги; начало шока - эректильная фаза. Первые фазы обоих процессов характеризуются крайней степенью напряжения висцеральных и психических функций и являются чрезвычайно энергозатратными.

б) Вторая фаза стресса - резистентность. При шоке на этот период приходится фаза тор-пидности I с периодом относительной компенсации функций. В обоих случаях наблюдается попытка устойчивого сопротивления повреждению, реализующегося благодаря усилению ка-таболических процессов, мобилизации остаточных энергетических ресурсов. При стрессе это сопротивление развивается на относительно высоком функциональном уровне, при шоке наблюдается угнетение функциональной активности.

в) Третья фаза стресса - истощение. Для шока - это торпидность II с возможным переходом

в терминальную фазу. В обоих случаях наблюдается комплекс гипобиотических реакций с крайним подавлением психических и висцеральных функций, причём при шоке степень угнетения существенно больше.

В итоге выбор одной из параллельных и сходных по динамике стратегий защиты определяется степенью разрушительности воздействия и начальной («стартовой») функциональной готовностью организма.

4. В основе обоих экстремальных состояний лежит общий принцип редукции физиологических и нейрохимических механизмов. В соответствии с эволюционно закреплёнными программами в обоих случаях запускаются сходные механизмы защиты, реализация которых приводит к минимизации внешних влияний и концентрации сил на борьбе с повреждением. Наши многолетние исследования [Г оланов, Па-рин, 1, 2, 5-11] позволяют утверждать, что как при стрессе, так и при шоке наблюдается значительное увеличение сенсорных порогов (в том числе болевых) и минимизация дисперсий вегетативных параметров.

5. Чрезвычайно многообразные в норме нейрохимические механизмы переработки информации при экстремальных состояниях в основном сводятся к параллельной активации трёх базовых систем защиты: стресс-реализующей (САС - симпато-адреналовая система), стресс-потенцирующей (ГГАС - гипоталамо-гипофи-зирно-адреналовая система) и стресс-лимити-рующей (ЭОС - эндогенная опиоидная система и система ГАМК). Эти системы запускаются практически синхронно в ответ на потенциально повреждающий стимул, но их активность закономерно меняется в процессе развития экстремального состояния (рис. 1).

а) Симпато-адреналовая система: нейроэндокринный комплекс, направленный на активацию висцеральных систем. Симпатический

активность системы САС

Л

/К АОС

/ / \ \ ГГАС САС

мя

1'1у —— \

минуты ^ часы ^ сутки Вре

Рис. 1. Динамика относительной активности стресс-реализующей, стресс-потенцирующей и стресс-лими-тирующей систем при шоке и стрессе

компонент автономной нервной системы (основные медиаторы постганглионаров - норад-реналин и адреналин) и гормоны мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадрена-лин) обеспечивают комплекс одноплановых реакций гиперэргического типа: увеличение катаболизма и гипероксию в тканях, усиление вентиляции лёгких, активизацию сердечной деятельности и перераспределение кровотока «в пользу» скелетной мускулатуры, сердца и мозга. Задача - обеспечить максимальную эффективность мышц («борьба или бегство», по Селье [12]). Стресс-реализующая система выходит на пик активности непосредственно вслед за сигналом о повреждении, обеспечивая реализацию

1-й фазы защитной реакции. Продолжительность её активности крайне невелика (минуты -часы), после чего наблюдается истощение нейрохимических механизмов САС.

б) Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система: также нейроэндокринный комплекс (ось стресса), обеспечивающий поддержание организма в работоспособном состоянии. Большинство компонентов этой системы - пептиды, обладающие и медиаторной, и гормональной активностью, и стероиды. Так, кортиколиберин активирует двигательную и поисковую активность, АКТГ (адренокортикотропный гормон) активирует кору надпочечников и стимулирует запоминание. Кортикостероиды (в данной оси) стимулируют катаболизм. Стресс-потенцирую-щая система является классической нейроэндокринной осью, которая запускается адренергическим сигналом и обеспечивает устойчивость

2-й фазы защитной реакции, поддерживая сравнительно высокий уровень энергетики.

в) Эндогенная опиоидная система: комплекс морфиноподобных пептидов (эндорфины, эн-кефалины, динорфины и др.) с выраженным тормозным действием на большинство систем

организма, реализующимся через опиатные рецепторы (в основном пресинаптическое торможение). Ранее было показано [7-15], что подавление гипобиотических свойств ЭОС с помощью блокатора опиатных рецепторов налоксона обеспечивает саногенез (то есть выход из) шока. Роль ГАМК как тормозного медиатора хорошо известна. Стресс-лимитирующая система проявляет свою активность с первых минут защитной реакции, ограничивая избыточные эффекты первых двух систем. Однако после того, как они исчерпали свои возможности, ЭОС (и ГАМК-система) начинают доминировать, предопределяя течение завершающей фазы экстремального состояния. Так как эволюционно это наиболее древняя нейрохимическая система, она формирует «первобытный» механизм защиты - гипо-биотический, обеспечивая максимальную экономию энергетических ресурсов.

Мы попытались представить механизм этого пофазного переключения стресс-реактивных систем схемой, построенной по классическим принципам функциональной системы П.К. Анохина (рис. 2).

Наконец, самое главное в нашем обсуждении: все три перечисленные стресс-реактивные системы по существу подавляют деятельность других нейрохимических механизмов, максимально минимизируя информационные потоки. Безусловно, в реализации экстремальных состояний принимают участие и холинэргическая система, и серотонин, и вазопрессин, и нейро-тензин, и субстанция Р, и множество других информонов, однако их роль сводится к малозначимой модуляции информационных потоков, тогда как системы защиты определяют стратегию организма, направленную на его выживание.

Таким образом, экстремальные состояния существенно сужают круг реально значимых

Рис.2. Схема функциональной системы стресса и шока

нейрохимичесих механизмов синаптическои передачи, сводя их к трём модульным системам. Исходя из этого, мы считаем, что построение моделей стресса и шока с жёстко ограниченным числом переменных может быть первым шагом на пути биологоправдоподобного моделирования синаптической передачи. Подобные модели не только представляют академический исследовательский интерес, но и могут использоваться для отработки методов и способов коррекции экстремальных состояний.

В настоящем исследовании проведена разработка и апробация нейроноподобной модели, которая могла бы позволить реализовать трёхкомпонентный алгоритм: воспроизведение характера динамического взаимодействия нейрохимических стресс-реактивных систем, динамики артериального давления при экстремальных состояниях и возможности фармакологической коррекции артериального давления как интегрального показателя функционального состояния организма (рис. 3).

Для описания нейрохимических процессов при развитии шока была предложена модель на основе уравнений нейроноподобной сети [1618] из четырех элементов, представляющих системы САС, ГГАС и два компонента ЭОС, соответственно.

дМг

ді

= -М+ F

І, І = 1...4

Модель (1) была реализована в виде дис-

кретного алгоритма в среде МА^АВ:

(Мг)' = Мг + -і

(

- М+ F

X а,М і + Т

і, І = 1.4 .

F И =

0,

х,

100,

х < 0

0 < х < 100 . х > 100

кой. Мі є [0.100], значения, выходящие за рамки этого интервала, усекаются до его краев. Параметры связи ац и характерные времена і і были подобраны исходя из нейробиологических соображений и лучшего соответствия экспериментальным данным:

0 0.4 0.2 0.9"

0 0 0.5 0.6

- 0.4 - 0.7 0

- 0.4 - 0.1 0

г = [4 30 600 20] (в условных единицах -

шагах алгоритма).

Для того чтобы описать затухание активности и истощение систем, параметры Т меняются со временем. Их начальные значения были выбраны следующими: Т = [10 10 100 25].

Симпато-адреналовая система М1 характеризуется быстрой активацией и дальнейшим быстрым истощением, поэтому значение Т с каждым шагом уменьшается: Т1 = 0.93 Т1.

Г ипоталамо-гипофизарно-адреналовая система М2 активируется медленнее и в дальнейшем также истощается, когда ее интегральная активность превышает некий порог: если

1 г

|М2сИ' > 1000, то Т2 = 0.9 Т2 - ЛТ2 ; (ЛТ2) =

(1) = 0.7(Д72 ).

На ранних стадиях развития шока основную роль играет быстрый компонент эндогенной опиоидной системы М4, но потом наблюдается его истощение, и на первый план выходит медленный компонент М3 , в свою очередь слабо

затухающий во времени (Т3 = 0.95Т3). Чтобы

, когда |М4dt' > 200, М4 быстро

где: М\ - активность стресс-реализующей системы; М2 - активность стресс-потенцирующей системы; М3 - активность медленного компонента стресс-лимитирующей системы; М4 - активность быстрого компонента стресс-лими-тирующей системы; - характерное время действия М{; ар - параметр влияния Мр на М; Т

- параметр собственной накачки М (меняется со временем, чтобы описать затухание и истощение нейрохимических систем);

Активность каждой из систем М определяется влиянием остальных и собственной накач-

это описать

«выключается»: Т4 уменьшается от 25 до нуля за три шага, и блокируется накачка быстрой ЭОС со стороны ГГАС (теперь возбуждается только медленная ЭОС). Некоторая «искусственность» этого приема объясняется условностью деления ЭОС на два компонента (рис. 4).

В качестве контрольного параметра для проверки биологоправдоподобности предложенной модели была выбрана динамика среднего артериального давления в процессе развития стресса и шока различной степени выраженности. Этот интегральный показатель физиологического состояния складывается из трёх базовых компонентов: объёма циркулирующей крови, сосудистого тонуса и эффективности сердечной деятельности. Данные компоненты, в свою оче-

а =

0

т

0

Шоковое воздействие. Запуск систем защиты.

Корректирующие

инъекции

I

Моделирование динамики активности стресс-реализующей, стресс-потенцирующей

У1 V, 1 дМі АЛ  77 т, = —А/, + г ’ ді ' пшрулшцсп вдн Т,а,М,+т, , У , лсм. , и = 1...4

И.

Ослабление накачки М, и М}

Истощение М2 и М4

Моделирование динамики артериального давления.

Р{*) = Ро+^аРі / 1_

І /-Дг'

Д/

Рис. 3. Схема алгоритма модели

Рис. 4. Динамика стресс-реактивных систем при моделировании процесса развития шока

редь, зависят от активности регуляторных систем, в первую очередь - стресс-реактивных. Не случайно именно параметры артериального давления, как чрезвычайно информативного эффекторного звена, используются в качестве маркёра тяжести экстремального состояния в экспериментах и в клинике.

Кроме того, имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные, характеризующие изменения артериального давления в процессе фармакологической коррекции экстремальных состояний. Это позволяет провести тестирование модели на соответствие реальным нейрохимическим процессам, включающим ак-

тивацию адренергических, энкефалинергиче-ских, эндорфинергических и других механизмов: используя принципы фармакологического анализа (применение литиков и миметиков соответствующих нейрохимических систем), принудительно активировать или ингибировать одну из стресс-реактивных систем, оценивая при этом конечный интегральный результат -динамику давления крови.

В нашей работе на основе полученных данных об изменениях сравнительной активности нейрохимических систем была построена динамика артериального давления (рис. 5). Известно, что САС и ГГАС способствуют повышению

МОДЕЛЬ

ЭKCПЕPИMЕHТAЛЬHЫЕ ^ННЫЕ

А

Б

В

Рис. 5. Реконструкция динамики среднего артериального давления при экзотоксиновом шоке. Сплошная линия - контроль. Пунктир - введение лигандов опиатных рецепторов. А - введение налоксона на 5-й минуте опыта; Б - введение налоксона на 5-й и 30-й минутах опыта; В - введение морфина на 5-й минуте опыта. Левый столбик - результат моделирования, правый -экспериментальные данные

давления и частоты сердцебиений, а ЭОС, напротив, способствует их понижению.

Пусть отклонение артериального давления p от нормы p0 в некоторый момент t определяется активностью Ы\ (САС), М2 (ГГАС) и Ы3 (ЭОС) за некоторый промежуток времени А/ до этого момента (2):

P

j /-А/ V А ) где ар р - параметр влияния Мр наp.

Были использованы следующие параметры: ар = [0.35 0.3 ^0.32]; А/ = 20.

Меняя начальные условия (степень повреждающего воздействия), мы могли наблюдать изменения характера динамики давления крови, а в дальнейшем, имитируя «инъекции» литиков (-) или миметиков (+) различных нейрохимических систем (принудительное кратковременное тормозное или активирующее воздействие на САС, ГГАС или ЭОС) на разных стадиях развития стресса или шока, оценивать позитивные или негативные отклонения динамики артериального давления при развитии экстремального состояния (рис. 5).

Таким образом, в настоящем исследовании нами разработана и апробирована нейроноподобная модель, позволившая стабильно воспро-

изводить динамику взаимодействия нейрохимических стресс-реактивных систем, характер изменений артериального давления при стрессе и шоке и элементы фармакологической коррекции этого интегрального показателя состояния организма. Возможность биологоправдоподобного воспроизведения динамики нейрохимических и физиологических процессов позволяет надеяться, что предложенная модель может стать удобным инструментом для дальнейшего исследования нейробиологических механизмов экстремальных состояний как на системном, так и на клеточном уровнях. Кроме того, появляется возможность модельного поиска оптимальных способов коррекции (препараты, дозы, время введения) патологических процессов, развивающихся при экстремальных состояниях, что крайне необходимо для реаниматологической практики.

Работа выполнена при частичной поддержке гранта РФФИ № 05-08-33526.

Список литературы

1. Samojlov A.P. // Pfluger Arch. - 1925. - V. 208.

- P. 508-519.

2. Sherrington C.S. // Proc. Roy. Soc. Ser. B. -1925. - V. 97. - P. 519-545.

3. Парин С.Б. // Вестник Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского. Сер. Социальные науки. - Н. Новгород: Изд-во ННГУ, 2001. - С. 20-28.

4. Парин С.Б., Полевая С.А. // В кн.: VIII Всероссийская научно-техническая конференция «Нейроинформатика - 2006» (Москва, 24-27 января 2006 года): Сборник научных трудов. - М.: МИФИ, 2006.

Ч. I. - С. 165-171.

5. Шутеу Ю., Бэндиле Т., Кафрицэ А. и др. Шок.

- Бухарест, 1981.

6. Selye H. Stress. - Montreal: Pergamon Press, 1950.

7. Golanov E.V., Parin S.B., Yasnetsov V.V. // Bull. of Experim. Biol. and Med. (Plenum Publishing Corporation). - 1982. - № 6. - P. 660-663.

8. Golanov E.V., Parin S.B., Yasnetsov V.V., Kalyuzhnyi L.V. // Bull. of Experim. Biol. and Med. (Plenum Publishing Corporation). - 1983. - № 8. - P. 1024-1028.

9. Golanov E.V., Parin S.B., Suchkov V.V. // Bull. of Experim. Biol. and Med. (Plenum Publishing Corporation). - 1983. - № 10. - P. 1070-1073.

10. Golanov E.V., Fufacheva A.A., Parin S.B. // Bull. of Experim. Biol. and Med. (Plenum Publishing Corporation). - 1985. - № 12. - P. 677-679.

11. Тиняков Р.Л., Парин С.Б., Соколова Н.А., Ашмарин И.П. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1997. - № 11. - С. 513-514.

12. Тиняков Р.Л., Парин С.Б., Беспалова Ж.Д., Крушинская Я.В., Соколова Н.А. // Успехи физиологических наук. - 1998. - № 3. - С. 56-65.

13. Tiniakov R.L., Parin S.B., Vazina I.R. // American Journ. of Respiratory and Critical Care Med. - 2001.

- V. 163, N 5 (Part 2). - Р. A620.

14. Голанов Е.В., Калюжный Л.В., Парин С.Б., Судаков К.В. Способ лечения шокового состояния // А.с. СССР № 1138165 от 08.10.84 (Приоритет от 07.05.80).

15. Ашмарин И.П., Соколова Н.А., Зозуля М.А. и др. Способ лечения геморрагического шока // Пат. России № 2033804 от 30.04.95 (Приоритет от 10.01.92).

16. Yakhno V.G., Bellustin N.S., Krasil'nikova I.G. et al. // Radiophysics. - 1994. - V. 37, № 8. - Р. 961986.

17. Yakhno V.G. // Optical Memory and Neural Network. - 1995. - V. 4, № 2. - Р. 141-155.

18. Кудряшов А.В., Яхно В.Г. // Динамика биологических систем. - 1978. - Вып. 2. -C. 45-59.

PSYCHOPHYSIOLOGICAL AND NEUROCHEMICAL MECHANISMS OF STRESS AND SHOCK: EXPERIMENT AND MODEL

S.B. Parin, V.G. Yakhno, A. V. Tsverov, S.A. Polevaya

We analyse base neurochemical and psychophysiological mechanisms for transformation of information in extreme conditions: stress and shock. The authors emphasize an extreme reduction of the variety of neurochemical mechanisms and mental functions, which essentially narrows the range of reactions in a situation of danger. Adaptive value of this phenomenon is discussed. A generalized function chart of extreme conditions is proposed; possible application of this chart for modelling neural interactions is considered.