Использование методов QSAR-моделирования для предсказания токсичности координационных соединений

Биомедицина . № 1, 2016, С. 85-89

е РЕЛЕВАНТНОЕ И АЛЬТЕРНАТИВНОЕ БИОМОДЕЛИРОВАНИЕ

Использование методов QSAR-моделирования для предсказания токсичности координационных соединений

Н.И. Баранова, A.B. Бурякина, Л.С. Гредягина, A.B. Москвин, Е.В. Федорова

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия», Санкт-Петербург

Контактная информация: Баранова Надежда Игоревна, nadezhda.baranova@pharminno-tech.com; д.х.н. МосквинАндрейВадимович, andrei.moskvin@pharminnotech.com

Осуществлена попытка разработать подход к рБАЯ-моделированию свойств координационных соединений. На примере комплексов ванадия показаны трудности, возникающие при предсказании значения полулетальной дозы (ЬО50) с использованием современных хемоинформатических программ. Установлено, что в малых выборках требуется введение поправочного коэффициента, связывающего величины предсказанной ЬБ50 с экспериментальной ЬБ50. На большей выборке соединений показано наличие корреляции между значением коэффициента распределения «н-октанол/вода» (1оёР) лиганда и ЬБ50 комплекса.

Ключевые слова: рБАЯ, CADD, компьютерное моделирование, острая токсичность, ЬБ50, комплексные соединения, ванадий, ^Р.

Введение

Проблема поиска химических веществ с определенной биологической активностью и другими заданными свойствами - одна из важнейших задач био- и хемоинформатики. В современной химической науке уделяется значительное внимание разработке методов, позволяющих осуществлять априорную оценку свойств химических соединений, исходя из структурной формулы, еще до их синтеза [1,7].

Для поиска и конструирования лекарств, а также для оценки безопасности химических веществ широко приме-

няются методы анализа количественных взаимосвязей структура-активность (quantitative structure-activity relationship - QSAR). В основе QSAR лежит предположение, что свойства химического соединения определяются его структурой. Для описания структуры химического соединения в QSAR используют т.н. дескрипторы - разнообразные характеристики молекул вещества. Однако для координационных соединений, по своей многочисленности среди лекарственных препаратов занимающих второе место после органических соединений, до сих пор не существует разработанных

ОБАЯ-методов. В связи с этим поиск новых потенциальных лекарственных препаратов из группы комплексных соединений остаётся ненаправленным и нерациональным. Существует ряд работ, описывающих корреляционные отношения между структурой комплексов и их биологической активностью [4], однако работ по ОБАЯ-моделированию и предсказанию токсичности координационных соединений нет.

Таким образом, целью данного исследования была разработка подхода к ОБАЯ-моделированию комплексов на примере координационных соединений ванадия.

Материалы и методы

Определение полулетальной дозы

Оценка острой пероральной токсичности и установление величины ЬО50 тестируемых веществ проводили экспресс-методом Прозоровского на белых беспородных крысах-самцах массой 200-220 г и на белых беспородных мышах-самцах массой 18-20 г [2]. Устанавливали ЬО50 при испытании 4-х соседних доз воздействия по 3 наблюдения. Дозы веществ для введения готовили непосредственно перед введением животным. Порошок суспендировали в очищенной воде и вводили внутрижелу-дочно натощак в первой половине дня. Смертность регистрировали в течение первых трёх суток после введения.

Предсказание значения полулетальной дозы

Для предсказания значения ЬБ50 был использован онлайн-сервис ОЦ^АЯ [5]. Структуры исследуемых веществ были представлены в формате то1-файлов с использованием программы СНЕМ

Sketch и загружены в диалоговое окно программы. Результаты предсказания выводились в виде значений LD50 при разных путях введения: пероральном, внутривенном, внутрибрюшинном, подкожном и ингаляционном. Значения приводились в виде lgLD50 (ммоль/кг) и LD50 (мг/кг).

Результаты и их обсуждение

Трудности при установлении корреляционных взаимодействий между структурой и биологической активностью координационных соединений обусловлены особенностями их строения. Так, в структуре комплексного соединения выделяют центральный атом - ком-плексообразователь, который обычно представлен ионом d-, р- или f-элемента; и лиганды, которые могут быть как анионами, так и нейтральными молекулами, и представлять собой органические или неорганические соединения. Связь между центральным атомом и лигандами относится к особому типу химической связи - координационной, которая является ковалентной связью, однако реализуется по донорно-акцепторному механизму. Прочность и полярность связи определяются химическим строением лиган-дов и центрального атома. Программное обеспечение, использующееся для проведения хемоинформатических исследований, не учитывает особенности координационной связи (длину и прочность), что приводит к присвоению неверных значений дескрипторов и, как следствие, - к созданию неверного молекулярного графа. К тому же, координационное число обычно превышает валентность центрального атома, что воспринимается некорректно многими файловыми форматами. Сложности при переводе

Биомедицина • № 1, 2016 86

химических данных в математические возникают и в случае смешанных комплексов и пространственных изомеров. У заряженных комплексов присутствуют противоионы внешней координационной сферы, практически не связанные с комплексной частицей, которые также приводят к ошибкам при создании молекулярного графа координационного соединения.

На первом этапе исследования был предложен подход к предсказанию острой токсичности для малой однородной выборки молекул (11 соединений): комплексов ванадия (IV) с производными 1, 3, 4-оксадиазола в качестве лигандов, имеющих общую формулу [У0Ь2(Н20)2] и координационное окружение V0(S202) [5]. Были использованы данные ЬО50 для крыс при пероральном введении. Для указанных соединений также было предсказано значение ЬО50 с использованием программного продукта ОЦ^АЯ. Обнаружено, что предсказанные значения коррелируют с экспериментально уста-

новленными, однако превышают их в 4,72 раза. В связи с этим было высказано предположение, что для малой выборки возможно использование поправочного коэффициента на основании значения а уравнения прямой (рис. 1). Я2 составляет 0,79, что означает пригодность данного подхода для предсказания токсичности в малой выборке сходных по структуре соединений.

Для внешней валидации было выбрано 8 соединений, сходных по структуре с исследуемыми, в результате чего установлено, что О2 составляет 0,73, т.е. позволяет считать такую модель устойчивой и точной. Недостатком данного подхода является тот факт, что для каждой новой выборки соединений требуется построение своей зависимости и расчёт значения углового коэффициента.

На следующем этапе была создана большая выборка соединений, включающая комплексы ванадия (IV) и ванадия (V). Были отобраны как нейтральные, так и отрицательно заряженные комплексы с

ьб50 эксп., мг/кг

Рис. 1. Соотношение между экспериментально установленными и предсказанными значениями токсичности.

87 Бюте&ете • № 1, 2016

лигандами различного строения. В выборке были использованы только гомо-лигандные или гетеролигандные комплексы, в которых, кроме органического лиганда, могут присутствовать только молекулы воды (рис. 2). Все молекулы относятся к классическим вернеровским комплексам. На основании того, что свойства координационной связи определяются лигандом и центральным атомом, а в нашем случае центральный атом представлен одним химическим элементом, характер связи будет определяться в большей степени строением лиганда. В связи с этим было высказано предположение, что свойства комплекса могут находиться в непосредственной зависимости от свойств и строения лиганда.

Одной из важнейших характеристик молекулы является коэффициент распределения «н-октанол/вода» - ^Р. Гидро-фильно-липофильный баланс молекулы, который численно выражается значением ^Р, отражает способность молекул растворяться в биожидкостях, проникать через биологические мембраны и, как следствие, определяет биологические

1_о§Р лиганда

Рис. 3. Корреляция между значением ^Р лиганда и токсичностью комплекса.

Биомедицина • № 1, 2016 88

свойства вещества [6, 8]. В связи с этим нами была предпринята попытка установить зависимость между ^Р лигандов и комплексов ванадия.

Рис. 2. Примеры структур, использованных при создании модели.

Для этого были отобраны 15 соединений с различной токсичностью. Установлена прямая зависимость, описываемая уравнением:

у = 0,2001х + 2,3593; коэффициент Спирмэна (выборка распределена ненормально) г = 0,625 (р<0,05) (рис. 3).

Для валидации модели были использованы данные по острой пероральной токсичности 11-ти новых комплексных соединений ванадия (IV) [3], имеющих ^Р лигандов от 0,8 до 3,8, и значение ЬО50 - от 950 до 1500 мг/кг. При сопоставлении экспериментальных данных с предсказанными было установлено, что точность предсказания составила более 75%, что свидетельствует о возможности использования данной модели. Таким образом, гипотеза о связи свойств и строения лиганда с активностью комплекса была подтверждена.

Выводы

1. Методы количественного соотношения структура-активность для комплексных соединений до настоящего времени остаются недостаточно разработанными. Системного подхода к решению данной проблемы нет, однако нами была предпринята успешная попытка создания математической модели предсказания биологических свойств координационных соединений.

2. Было разработано два подхода к предсказанию величины ЬБ50 комплексов ванадия: для малых выборок с использованием поправочного коэффициента и для больших выборок с использованием значения ^Р лиганда. Точность указанных моделей подтверждена внешней валидацией.

3. Впервые показано, что свойства комплексной частицы могут быть определены строением её части (лиганда).

Список литературы

1. Авенирова Е.Л., Алексеева П.А., Баранова Н.И., Басс М.С., Бурякина А.В., Питухина Н.Н., Федорова Е.В. Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов: использование методов компьютерного моделирования с целью создания нового противоишеми-ческого средства II Биомедицина. 2014. - № 1. -C. 4-10.

2. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований II Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. -Т.7.- № 3-4. - С. 2090-2120.

3. Федорова Е.В., Воробьева Н.М., Баранова Н.И. QSAR-Моделирование и экспериментальный скрининг комплексов ванадия с 5-за-мещенными 1,3,4-оксадиазол-2-тиолами II Сб. мат-лов XX Конгресса «Человек и лекарство».

- 450 с.

4. Fedorova E.V., Buryakina A.V., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Lagunin A.A., Poroikov V.V.

Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel Vanadium-Containing Complexes as Antidiabetic Agents II PLoS ONE, 9(7): e100386.

- 2014. doi:10.1371Ijournal.pone.0100386.

5. GUSAR ONLINE [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http:IIwww.pharmaexpert.ruI GusarIacutoxpredict.html, свободный. - Загл. с экрана. - Яз. англ.

6. Hansch С., Maloney P.P., Fujita Т., Muir R.M. The correlation of the biological activity of phen-oxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients II Nature. - 1962. -No. 194. - Pp. 178-180.

7. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction II Mol. informatics I - 2011. - No. 30(2-3). - Pp. 241-250.

8. Lipinski C.A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution Drug Discovery II Today Technol. - 2004. - No. 1(4). - Pp. 337-341.

Using QSAR-modeling for predicting the toxicity of coordination compounds

N.I. Baranova, A.V. Buryakina, L.S. Gredyagina, A.V. Moskvin, E.V. Fedorova

An attempt to develop an approach to QSAR-modeling properties of coordination compounds was made. Using complexes of vanadium as an example the difficulties in predicting the value of half-lethal dose (LDJ0) using modern chemoinformatical programs were shown. It was found that small samples require a correction factor linking the predicted and experimental value of LDJ0. A correlation between the value of the distribution coefficient "n-octanol / water" (logP) of ligands and complexes' LDJ0 values was shown on a large sample ofcompounds.

Key words: QSAR, CADD, computer modeling, acute toxicity, LDJ0, complex compounds, vanadium, logP.

89

Biomedicine • № 1, 2016