СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРА LSD1 НА ОСНОВЕ ЭКСПРЕССИИ INSM1

1. Способ прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, на основе уровня экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком.
2. Способ по п. 1, где способ прогнозирует, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечивает достаточный эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком, является высоким.
3. Способ по п. 1 или 2, включающий стадии (1) и (2) ниже:
(1) стадия измерения экспрессии INSM1 в образце, содержащем опухолевые клетки, выделенные у пациента с раком; и
(2) стадия прогнозирования того, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечивает достаточный эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1, полученный на стадии (1), равен или выше, чем заданная точка завершения сбора данных.
4. Способ по любому из пп. 1–3, где ингибитором LSD1 является соединение бифенила, представленное формулой (I) ниже
где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей 1–3 атома азота, 0–1 атом серы и 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов;
кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5–14–членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–14–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода;
R1 является нитро или циано,
R2 является галогеном,
R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом;
R4 является галогеном, нитро, циано, карбокси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или замещенным или незамещенным карбамоилом;
где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C6 алкенилом, замещенным C1–C6 алкокси, замещенным C3–C7 циклоалкилом или замещенным карбамоилом, заместителем является галоген, карбокси, C1–C6 алкокси, гидрокси, C1–C6 алкил, который может быть замещен гидрокси, моноциклический 5–10–членный ненасыщенный углеводород, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом или моноциклическим 5–10–членным ненасыщенным углеводородом, (C2–C7 ацил)окси, амино, который может быть замещен C1–C6 алкилом или C2–C7 ацилом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси, или (C1–C6 алкокси)(C1–C6 алкил); причем если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными, и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; в других случаях R5 и R6 вместе могут образовывать оксо или тиоксо;
если R5 и R6 являются одинаковыми или разными, и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом;
l является целым числом от 0 до 2,
m является целым числом от 0 до 2, и
n является целым числом от 0 до 5,
где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными;
если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными;
если n равно 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными;
или его соль, GSK2879552, ORY–1001 или GSK690.
5. Способ по п. 4, где соединением бифенила, представленным формулой (I), является соединение, в котором кольцо A является пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, азепанилом, диазепанилом,
2,7–диазаспиро[3.4]октанилом, 3,7–диазаспиро[3.4]октанилом, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанилом, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанилом, 3,7–диазаспиро[3.5]нонанилом, 3,8–диазаспиро[4.4]нонанилом, 3,8–диазаспиро[4.5]деканилом или 9–оксадиазаспиро[3.5]нонанилом,
кольцом B является фенил, нафтил, пиридил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, индолил, индолинил, 2–оксоиндолинил, индазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]оксазолил, 1,3–дигидроизобензофуранил, дигидробензооксазинил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил или 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]тиазолил,
R1 является нитро или циано,
R2 является фтором, и присутствует в положении орто относительно R1 в фениле,
R3 является амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, циклобутиламино или метилом (если присутствуют два или более R3, R3 могут быть одинаковыми или разными);
R4 является фтором, хлором, бромом, йодом, нитро, циано, карбокси, метилом, этилом, н–пропилом, изопропилом, трет–бутилом, дифторметилом, трифторметилом, фторэтилом, аминоэтилом, гидроксиметилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксидиметилэтилом, гидроксиметилпропилом, гидроксиметилбутилом, гидроксиэтилбутилом, карбоксиметилом, карбамоилметилом, метилкарбамоилметилом, диметилкарбамоилметилом, ацетиламиноэтилом, метоксиэтилом, гидроксициклопропилметилом, гидроксициклопропилэтилом, гидроксициклобутилметилом, метилкарбонилоксиэтилом, изобутенилом, метокси, гидроксипропокси, циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом, метоксиметилциклопропилом, гидроксициклопропилциклопропилом, фенилкарбамоилциклопропилом, бензилокси, диметиламино, карбамоилом, метилкарбамоилом или диметилкарбамоилом (если присутствуют два или более R4, R4 могут быть одинаковыми или разными);
R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными, и каждый является водородом или C1–C6 алкилом; R5 и R6 в других случаях могут образовывать оксо или тиоксо вместе;
если R5 и R6 являются одинаковыми или разными, и каждый является водородом или C1–C6 алкилом, по меньшей мере, один из R5 и R6 являются водородом;
n является целым числом от 0 до 3; и
если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными.
6. Способ по п. 5, где соединение бифенила, представленное формулой (I), является соединением, в котором кольцо А является пирролидинилом,
кольцо В является фенилом, индазолилом или бензотриазолилом;
R1 является циано;
R2 является фтором и присутствует в положении орто относительно R1 в фениле;
R3 является амино (если присутствуют два или более R3, R3 могут быть одинаковыми или разными);
R4 является фтором, бромом, гидроксиметилпропилом или гидроксиэтилбутилом;
R5 и R6 могут быть водородом или образовывать оксо вместе;
l равно целому числу от 0 до 2;
m равно целому числу от 0 до 2;
n равно целому числу от 0 до 3;
если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными; и
если n равно от 2 до 3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными.
7. Способ по п. 6, где соединением бифенила, представленным формулой (I), является соединение согласно любому из следующих соединений (1)–(9):
(1) 4–[5–[(3S)–3–аминопирролидин–1–карбонил]–2–[2–фтор–4–(2–гидрокси–2–метилпропил)фенил]фенил]–2–фторбензонитрил;
(2) 4–[5–[(3–эндо)–3–амино–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–карбонил]–2–[2–фтор–4–(2–гидрокси–2–метилпропил)фенил]фенил]–2–фторбензонитрил;
(3) 5’–((3–эндо)–3–амино–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–карбонил)–2’–(6,7–дифтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–бензо[d][1,2,3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1’–бифенил]–4–карбонитрил;
(4) 5’–((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–карбонил)–2’’,3–дифтор–4’’–(2–гидрокси–2–метилпропил)–[1,1’:2’,1’’–терфенил]–4–карбонитрил–изомер–B;
(5) 5’–((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–карбонил)–3–фтор–2’–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индазол–5–ил)–[1,1’–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–B;
(6) 5’–((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–карбонил)–2’–(6,7–дифтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–бензо[d][1,2,3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1’–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–B;
(7) 5’–((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–карбонил)–2’–(1–(2–этил–2–гидроксибутил)–6,7–дифтор–1H–бензо[d][1,2,3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1’–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X;
(8) 5’–((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–карбонил)–2’–(7–бром–6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–бензо[d][1,2,3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1’–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X;
(9) 5’–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2’–(6,7–дифтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–бензо[d][1,2,3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1’–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X.
8. Набор, содержащий реагент для измерения уровня экспрессии INSM1 для прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, на основе уровня экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком.
9. Набор по п. 8, где набор применяют для прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, посредством способа прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, включающего следующие стадии (1) и (2):
(1) стадия измерения экспрессии INSM1 в образце, содержащем опухолевые клетки, выделенные у пациента с раком; и
(2) стадия прогнозирования того, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечивает достаточный эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1, полученный на стадии (1), равен или выше, чем заданная точка завершения сбора данных.
10. Антитело, которое специфически распознает белок INSM1 и которое применяют для прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1.
11. Способ лечения рака, включающий:
стадию прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком на основе уровня экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком; и
стадию проведения химиотерапии у пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение достаточного терапевтического эффекта на вышеуказанной стадии.
12. Способ по п. 11, включающий:
стадию прогнозирования того, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечит достаточный терапевтический эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком, высок; и
стадию проведения химиотерапии у пациента, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение достаточного терапевтического эффекта на вышеуказанной стадии.
13. Способ по п. 11 или 12, включающий следующие стадии (1)–(3):
(1) стадия измерения экспрессии INSM1 в образце, содержащем опухолевые клетки, выделенные у пациента с раком;
(2) стадия прогнозирования того, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечивает достаточный эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1, полученный на стадии (1), равен или выше, чем заданная точка завершения сбора данных; и
(3) стадия проведения химиотерапии у пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение достаточного терапевтического эффекта на стадии (2).
14. Противоопухолевый агент, содержащий ингибитор LSD1, для применения в химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение терапевтических эффектов способом прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии у пациента с раком на основе уровня экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком.
15. Противоопухолевый агент по п. 14, где противоопухолевый агент применяют для проведения химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, в отношении пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение терапевтических эффектов способом прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии у пациента с раком, включающим следующие стадии (1) и (2):
(1) стадия измерения экспрессии INSM1 в образце, содержащем опухолевые клетки, выделенные у пациента с раком; и
(2) стадия прогнозирования того, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечивает достаточный эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1, полученный на стадии (1), равен или выше, чем заданная точка завершения сбора данных.
16. Применение ингибитора LSD1 для производства противоопухолевого агента, применяемого для проведения химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение терапевтических эффектов способом прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии у пациента с раком на основе уровня экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком.
17. Применение ингибитора LSD1 по п. 16, где ингибитор LSD1 применяют для производства противоопухолевого агента, применяемого для проведения химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение достаточного терапевтического эффекта от химиотерапии у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1 в образце, выделенном у пациента с раком, высок.
18. Применение ингибитора LSD1 для производства противоопухолевого агента, применяемого для проведения химиотерапии с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, у пациента с раком, у которого было спрогнозировано с высокой вероятностью получение терапевтических эффектов способом прогнозирования терапевтического эффекта химиотерапии у пациента с раком, включающим следующие стадии (1) и (2):
(1) стадия измерения экспрессии INSM1 в образце, содержащем опухолевые клетки, выделенные у пациента с раком; и
(2) стадия прогнозирования того, что химиотерапия с применением противоопухолевого агента, содержащего ингибитор LSD1, с высокой вероятностью обеспечивает достаточный эффект у пациента с раком, если уровень экспрессии INSM1, полученный на стадии (1), равен или выше, чем заданная точка завершения сбора данных.