СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЦЕТАТА БЕТУЛИНОЛА
METHOD OF PRODUCING BETULINOL DIACETATE

Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения диацетата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).
Диацетат бетулинола - 3β,28-диацетокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.
34
54
4
Диацетат бетулинола (СНО) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Толстиков Г.А., Флехтер О.Б, Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №13. С. 1-30].
Известно, что ацетильные производные спиртов получают прямой этерификацией спиртов уксусной кислотой в присутствии кислотных катализаторов, переэтирификацией - обработкой спиртов ацетатами в присутствии катализаторов или ацетилированием хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты.
Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси бензола и уксусного ангидрида [Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.Н., Полежаева Н.М. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» // Химия растительного сырья. 1998. №1. С. 5-9].
Предложен также способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида [Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность // Биоорганическая химия. 2005. Т. 31, №3. С. 320-325].
Недостатками данных способов является использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина, бензола и уксусного ангидрида.
1
4
Известен способ получения диацетата бетулинола при ацетилировании бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C-C в присутствии катализатора [RU 2150473, опубл. 10.06.2000]. В известном способе диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол : уксусная кислота и бетулинол : алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют пара-толуолсульфокислоту. Смесь нагревают до температуры кипения. Процесс проводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°C. Полученный продукт имеет в своем составе до 93% диацетата бетулинола.
Известный способ имеет следующие недостатки:
- использование дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты);
- длительность процесса ацетилирования.
Отмеченные недостатки известного способа обусловлены использованием катализатора пара-толуолсульфокислоты и алкилацетатов, которые являются достаточно дорогими и экологически опасными химикатами.
Известен способ получения диацетата бетулинола непосредственно из бересты путем кипячения ее в уксусной кислоте [RU 2324700, опубл. 09.01.2007].
Недостатки данного способа: большой расход уксусной кислоты (на ацетилирование 30 г бересты требуется 750 мл уксусной кислоты), продолжительность процесса до 13 часов, низкое качество целевого продукта (массовая доля диацетата бетулинола в продукте 92-95%).
30
50
2
Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид СНО олеананового ряда. Так, кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола [Chem. Ber., 1922. B.55.S2322], а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола [Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs CD. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc, 1952, р. 78-92]. Нагревание бетулинола в хлороформе в присутствии бромисто-водородной [Disehendorfen О., Monatshefte Chemie, 1923. B.44.S.23] или в этаноле в присутствии соляной кислоты [Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphor-biaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3β,16β,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevi-folia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, №8, 1809-1814] также приводит к образованию аллобетулинола.
При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол [RU 2174126 опубл. 27.09.2001].
Нами было обнаружено, что при малых концентрациях (2-3%) ортофосфорной кислоты и удалении воды из реакционной массы при кипячении бетулинола в толуоле в присутствии уксусной кислоты образуется диацетат бетулинола.
Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты [RU 2341531, опубл. 20.12.2008.].
Недостатки данного способа заключаются в том, что для ацетилирования бетулинола требуется большой избыток уксусной и ортофосфорной кислот, так на 4,42 г (0,01 моль) бетулинола требуется 50 мл уксусной и 25-30 г ортофосфорной кислот.
Задача изобретения - упрощение технологии, интенсификация процесса, снижение затрат на получение продукта.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой при нагревании в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты, согласно изобретению ацетилирование проводят кипячением в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация уксусной кислоты в реакционной смеси составляет 13% мас., а ортофосфорной кислоты 2% мас.
Технический результат изобретения - повышение экономической эффективности процесса получения диацетата бетулинола за счет сокращения расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола.
Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:
- диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола в среде толуола в присутствии каталитического количества ортофосфорной кислоты, так на 4,42 г (0,01 моль) бетулинола требуется всего 0,7 мл (1,26 г) ортофосфорной кислоты, в прототипе же на такое количество бетулинола используется 30 г ортофосфорной кислоты.
- ацетилирование проводят с удалением воды, образующейся в процессе реакции.
Благодаря данным отличительным признакам удалось при ацетилировании бетулинола в 7-8 раз сократить расход уксусной кислоты и в 30-40 раз расход ортофосфорной кислоты, при этом используемый в процессе реакции растворитель - толуол - легко регенерируется и используется многократно.
Способ осуществляют следующим образом.
В круглодонную колбу, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции, помещают бетулинол, заливают толуол, уксусную кислоту и добавляют каталитическое количество ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды. Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.
Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.
Способ подтверждается конкретным примером.
2
Пример. В круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции (насадка Дина-Старка), помещают 13,26 г (0,03 моль) бетулинола, заливают 130 мл толуола, 20 мл (13% мас.) ледяной уксусной кислоты и 2 мл (2% мас.) ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды (продолжительность 2 часа; выделяется 1,1 мл НО). Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют 150-200 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход составил 15,3 г (97%).
Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет повысить экономическую эффективность процесса получения диацетата бетулинола за счет сокращения расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможность многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола.