Способ лечения системной формы болезни Стилла взрослых с применением колхицина
METHOD FOR TREATING THE SYSTEMIC FORM OF ADULT STILL'S DISEASE USING COLCHICINE

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано в лечении системной формы болезни Стилла взрослых (БСВ) и его детского эквивалента ювенильного артрита с системным началом.
Терапевтические рекомендации по болезни Стилла взрослых в настоящее время окончательно не разработаны и не базируются на данных рандомизированных контролируемых исследований [Hashkes PJ, Laxer RM, Simon A, Textbook of autoinflammation. Switzerland, Springer Nature, 2019.820p. https://doi.org/10.1007/978-3-319-98605-0].
Некоторыми авторами нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) рекомендованы при не тяжелых вариантах БСВ и в качестве 1 линии.
Использование глюкокортикостероидов (ГКС) является общепринятым подходом в терапии БСВ [Feist Е, Mitrovic S, Fautrel В. Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still's disease. Nat Rev Rheumatol. 2018 Oct; 14(10):603-618. doi: 10.1038/s41584-018-0081-х. PMID: 30218025; PMCID: PMC7097309.]. Всеми авторами разделяется точка зрения 0 возможности быстрого снижения активности заболевания на фоне системного введения средних (25-60 мг), или высоких (80-200 мг) доз ГКС, однако, во многих случаях, при снижении доз до приемлемых - низких (до 10 мг), отмечается нарастание активности заболевания, формируется стероидзависимость и стероидрезистентность. В качестве стероидсберегающего препарата широко используется метотрексат. Его использование с данной целью описано в ряде клинических случаев, однако рандомизированных клинических исследований не проводилось.
Последнее время появляется все больше данных об эффективности генно-инженерных препаратов, блокирующих такие цитокины, как IL-1, [Giacomelli R, Sota J, Ruscitti P, Campochiaro C, Colafrancesco S, Dagna L, Iacono D, Iannone F, Lopalco G, Sfriso P, Cantarini L. The treatment of adult-onset Still's disease with anakinra, a recombinant human IL-1 receptor antagonist: a systematic review of literature. Clin Exp Rheumatol. 2021 Jan-Feb; 39(1): 187-195. Epub 2020 May 12. PMID: 32452353.], Il-6 [Kawaguchi H, Tsuboi H, Yagishita M, Terasaki T, Terasaki M, Shimizu M, Honda F, Ohyama A, Takahashi H, Miki H, Yokosawa M, Asashima H, Hagiwara S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T. Severe Adult-onset Still Disease with Constrictive Pericarditis and Pleuritis That Was Successfully Treated with Tocilizumab in Addition to Corticosteroids and Cyclosporin A. Intern Med. 2018 Apr 1; 57(7):1033-1038. doi: 10.2169/internalmedicine.9809-17. Epub 2017 Dec 21. PMID: 29269680; PMCID: PMC5919867.]. Как блокатор интерлейкина-1 [Kedor С, Listing J, Zernicke J,  Behrens F, Blank N, Henes JC, Kekow J, Rubbert-Roth A, Schulze-Koops H, Seipelt E, Specker C, Feist E. Canakinumab for Treatment of Adult-Onset Still's Disease to Achieve Reduction of Arthritic Manifestation (CONSIDER): phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, investigator-initiated trial. Ann Rheum Dis. 2020 Aug; 79(8): 1090-1097. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217155. Epub 2020 May 13. PMID: 32404342; PMCID: PMC7392486.], так и блокатор интерлейкина - 6 [Kaneko Y, Kameda H, Ikeda K, Ishii T, Murakami K, Takamatsu H, Tanaka Y, Abe T, Takeuchi Т. Tocilizumab in patients with adult-onset still's disease refractory to glucocorticoid treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Rheum Dis. 2018 Dec; 77(12): 1720-1729. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213920. Epub 2018 Oct 2. PMID: 30279267.] в клинических исследованиях не показали высокую эффективность, более того, исследование CONSIDER завершено досрочно. Однако, по некоторым показателям, таким как общее состояние пациента, лихорадка, уровень острофазовых показателей - данные улучшались и авторы рекомендуют интерпретировать эффект на терапию как положительный.
Эффективной базисной противовоспалительной терапии, как было описано выше, при болезни Стилла взрослых нет. Применение колхицина в качестве базисного препарата позволяет не только снизить экономическую нагрузку и отсрочить назначение генно-инженерных биологических препаратов, стоимость которых крайне высока, но также позволяет в 60% случаев избежать назначения цитостатиков, глюкокортикостероидов, имеющих большой спектр нежелательных явлений [Oray М, Abu Samra K, Ebrahimiadib N, Meese H, Foster CS. Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opin Drug Saf. 2016; 15(4):457-65. doi: 10.1517/14740338.2016.1140743. Epub 2016 Feb 6. PMID: 26789102].
Прототипом назначения данной терапии послужило его эффективное применение при схожем заболевании - идиопатической рецидивирующем перикардите (ИРП), где пройдены необходимые этапы верификации эффективности терапии - клинические исследования [Imazio М, Brucato А, Cemin R, Ferrua S, Belli R, Maestroni S, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y; CORP (Colchicine for Recurrent Pericarditis) Investigators. Colchicine for recurrent pericarditis (CORP): a randomized trial. Ann Intern Med. 2011 Oct 4; 155(7):409-14. doi: 10.7326/0003-4819-155-7-201110040-00359. Epub 2011 Aug 28. PMID: 21873705] [Imazio M, Belli R, Brucato A, Cemin R, Ferrua S, Beqaraj F, Demarie D, Ferro S, Forno D, Maestroni S, Cumetti D, Varbella F, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y. Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2014] и препарат успешно вошел в как международные [Adler Y, Charron Р, Imazio М, et al. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European heart journal.2015; 36(42):2921-64. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv318.], так и отечественные рекомендации по лечению ИРП [Adler Y., Charron P., Imazio M., Badano L.,  Bogaert J., Brucato A., Gueret P., Klingel K., Lionis C, Maisch В., Mayosi В., Pavie A.,  Tenas M., Seferovic P., Swedberg K., Tomkowski W., Таратухин E.O., Арутюновым Г.П. Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с заболеваниями перикарда 2015. Российский кардиологический журнал. 2016; (5):117-162. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-5-117-1621.
Задача, решаемая при создании заявленного изобретения, состоит в расширении арсенала средств для лечения системной формы БСВ и снижения сроков излечения больных.
Технический результат, полученный при решении указанной задачи, состоит в повышении эффективности лечения системной формы БСВ, за счет купирования ее активности и, как следствие, повышение качества жизни пациентов, страдающих системной формой БСВ.
Достижение указанного технического результата достигается за счет применения колхицина в качестве базисной противовоспалительной терапии для лечения системной формы БСВ дозой 0,5 мг 2 раза в сутки, с возможностью увеличения дозы до 3 мг в сутки, до достижения стойкой ремиссии (при отчетливой положительной динамике как клинически - регресс лихорадки, перикардита, плеврита, артритов, сыпи, так и лабораторных - снижение СРБ, ферритина, лейкоцитоза, тромбоцитоа, повышение уровня гемоглобина), с последующим приемом 0.5 мг 2 раза в сутки или оттитрованной дозы в течение 6 месяцев, с дальнейшим уменьшением дозы по истечении 6 месяцев, по 0.25 мг в месяц до полной отмены колхицина. Необходимо указать, что при наличии у пациентов хронической болезни почек доза колхицина может быть снижена до 0.5 мг в сутки по 0.25 мг 2 раза в сутки по клиренсу креатинина.
Препарат колхицин относится к группе противоподагрических средств, применяемых при остром подагрическом артрите для быстрого и осторожного купирования приступов подагры.
Противоподагрическое действие колхицина связано со снижением миграции лейкоцитов в очаг воспаления и угнетением фагоцитоза микрокристаллов солей мочевой кислоты. Обладает также антимитотическим действием, подавляет (полностью или частично) клеточное деление в стадии анафазы и метафазы, предотвращает дегрануляцию нейтрофилов. Снижая образование амилоидных фибрилл, препятствует развитию амилоидоза. Высоко эффективен для купирования острой подагры. В первые 12 ч терапии состояние существенно улучшается более чем у 75% больных.
Препарат колхицин известен также из гинекологии (например, патент РФ на изобретение №2143892), предназначенный для лечения синдрома гиперстимуляции яичников, воздействующий в данном случае на патофизиологический механизм развития повышенной проницаемости гистогематического барьера путем ингибирования гормонов и ферментов. Сроки излечения больных сокращаются.
Лекарственный препарат колхицин по своей сути не является иммуносупрессантом, а по силе воздействия не уступает нестероидным противовоспалительным препаратам. Длительное существование данного препарата (зарегстрирован в 1961 году в США) показало высокую безопасность и низкую токсичность данной группы, препарат разрешен для использования как у детей, так и беременным и кормящим пациентам (что нашло отражение в рекомендациях по средиземноморской лихорадке). Таким образом, назначение данного препарата у пациентов с системной формой БСВ имеет значимое преимущество перед такими препаратами, как кортикостероиды, метотрексат, где токсичность достаточно высока, но при этом эффективность не доказана ни в одном клиническом исследовании.
Лечению системной формы БСВ в соответствии с заявленным способом была подвергнута группа из 20 больных системной формой БСВ в Федеральном национальном медицинском исследовательском центре имени В.А. Алмазова, Минздрава РФ.
Данные лечения основаны на ретроспективном исследовании, где выявлена эффективность данной терапии, сопоставимая с результатами клинических исследований CORE и CORP-2 при ИРП. Были оценены все клинические случаи перикардита среди пациентов, госпитализированных в Национальный медицинский исследовательский центр им. А.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия, с января 2015 года по январь 2021 года. Критериями включения были: наличие серозита с перикардиальным выпотом в качестве ведущего симптома и прием колхицина в сочетании с НПВП. Были исключены пациенты со вторичными причинами перикардита: туберкулез, другие инфекции, аутоиммунные заболевания, генетические заболевания (FMF, TRAPS) и онкология. Всего было выявлено n=32 случая, соответствующих критериям нашей поисковой стратегии. Из этих случаев n=20 соответствовали критериям классификации Ямагучи для Болезни Стилла взрослых. 12 пациентам из 32 был поставлен диагноз идиопатического рецидивирующего перикардита. Клинические данные, лабораторные показатели у пациентов с болезнью Стилла взрослых до терапии колхицином представлены в таблице 1.
Поскольку не существует общепринятых критериев ремиссии при болезни Стилла, мы рассматривали ремиссию при соблюдении следующих критериев: стойкая апирексия, отсутствие сыпи, отсутствие суставного синдрома и боли в горле, выпот в перикард менее 7 мм по данным трансторакальной эхокардиографии, отсутствие боли в груди, уровень СРБ менее 5 мг/л, нормализация аминотрансфераз, лейкоцитов и уровня ферритина. Частичный ответ был подтвержден на основании следующих условий: отсутствие или умеренное повышение температуры тела, выпот в перикарде менее 7 мм по данным трансторакальной эхокардиографии, отсутствие боли в груди, снижение уровня СРБ более чем на 50% от исходного уровня, нормализация количества лейкоцитов, уменьшение клинических сиптомов, оцениваемых пациентов как улучшение на 50%.
В группу вошли двадцать пациентов: 7 мужчин и 13 женщин; средний возраст составил 47 лет (21; 68). Предыдущая терапия включала: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в 10 случаях, глюкокортикоиды (ГК) - у 1 пациента, ГК в комбинации с НПВП - у 5 пациентов, ГК в комбинации с метотрексатом - в 4 случаях. Основные клинические и лабораторные характеристики пациентов представлены в таблице 1. У 13 пациентов серозит был первым симптомом, тогда как у 7 пациентов серозит следовал за другими симптомами. Было задокументировано, что у всех пациентов был полисерозит, проявляющийся как перикардиальным, так и плевральным выпотом.
Колхицин в комбинации с НПВП вводили в тех же дозах, что и в рекомендациях для идиопатического рецидивирующего перикардита. В большинстве случаев НПВП назначались в полной дозе и рекомендовались при рецидивирующем перикардите (ибупрофен 600-800 мг каждые 8 часов). Все пациенты принимали колхицин 0,5 мг два раза в день, за исключением 2 пациентов, для которых доза была уменьшена для предотвращения побочных явлений (диарея у одного, и цитолиз у другого).
Эффект от терапии проявился в среднем через 2 недели (3 дня - 4 недели). 60% пациентов достигли ремиссии в течение первого месяца. Частичный ответ был достигнут у дополнительных 20%. Терапия колхицином длилась не менее 6 месяцев. Дозу НПВП снижали каждый месяц до отмены. В группе частичного ответа НПВП были заменены на ГК: 3 пациентам назначили 10 мг преднизолона, 1 пациенту - 20 мг преднизолона. Только 20% пациентов полностью не ответили на комбинацию и были переведены на другую терапию. Средняя продолжительность терапии колхицином после достижения ремиссии составила в среднем 15 месяцев (6-30). Средний срок наблюдения составил 29 месяцев (6-71). 6 пациентов (из 12, достигших ремиссии) прекратили терапию. У 3 из них был рецидив в течение следующих 4 месяцев (1-8 месяцев), что потребовало повторного назначения этой комбинации. Во всех этих случаях ремиссия была достигнута снова. Серьезных нежелательных явлений не было; среди классоспецифичных нежелательных явлений диарея была зарегистрирована в 3 случаях (15%), временное повышение показателей функции печени от первоначально повышенных значений - в 1 случае (5%), снижение уровня нейтрофилов - в 2 случаях (10%). Все клинические данные и распространенность симптомов до и после лечения представлены в таблице 2.
Нижеследующие клинические примеры иллюстрируют положительную практику применения лекарственного препарата колхицин в качестве базисной противовоспалительной терапии для лечения системной формы БСВ.
1. Пациентка М. 18 лет. 1992 года рождения. Основной диагноз: Болезнь Стилла взрослых, подострое течение, с поражением суставов (артриты, артралгии), кожи (salmon-like сыпь), ретикулоэндотелиальной системы (лимфоаденопатия, нейтрофильный лейкоцитоз), AIDAI 5, активность 2, ФК2.
Осложнение: анемия легкой степени хронического заболевания.
Сопутствующий: Хронический гастрит, неактивная фаза. Дефицит массы тела. НМЦ.
Амбулаторное лечение без эффекта. На терапии азитромицином усиление симптомов (лихорадка, высыпания, суставной синдром). Первоначально госпитализирована с подозрением на ангину, на фоне терапии цефтриаксоном, улучшение самочувствия в виде снижения общей слабости, выполнен анализ крови на ферритин (321, норма до 150), ЭХОКГ (нельзя исключить ИЭ). Выполнена смена а/б на ампицилин-сульбактам 6 г/сут + эритромицин 0,6 г/сут + амикацин + 2р/сут. В ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» была переведена на дообследование в отделение терапии. Посевы крови отрицательные, "нитевидное" образование на МК и лихорадка у пациентки, на фоне 7 дней антибактериальной терапии - без динамики, анализы крови (СРБ, лейкоцитоз, гиперферритинемия более 1500), а также клиническая картина без изменений на фоне проводимой а/б терапии. У пациентки заподозрена болезнь Стилла взрослых. Пациентке назначен ибупрофен в стартовой дозе 1200 мг с регрессом лейкоцитоза, уменьшением степени ЛХ до 38. Пациентка переведена в профильное отделение для дообследования (исключения ДБСТ, МПЗ, наследственных аутовопалительных заболеваний).
За время госпитализации достоверно верифицирован диагноз болезни Стилла взрослых на основании критериев Ямагучи и Фаутрел: двупиковая лихорадка более 3 недель, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, характерная сыпь, суставной синдром, нейтрофильный лейкоцитоз, острофазовая активность, повышение ферментов печени (аминотрансфераз), гликированный ферритин 0%, ферритин более 2000. Инициирована терапия ГКС в дозе 0,5 мг/кг - 20 мг преднизолона, метотрексатом 15 мг/нед, постоянный прием НПВП, на фоне чего достигнута стойкая апирексия, нормализация показателей крови, снижение уровня острофазных показателей. Данных за ДБСТ не получено. Выписана под наблюдение ревматолога по месту жительста.
Метотрексат был самостоятельно отменен в 2018 г, в летние периоды отменяла и НПВП. При обращении пациентки в марте 2021 г были выявлены артриты мелких суставов, субфебрилитет, ферритин в референтных значениях нормы. Пациентке предложен прием колхицина. Стартовая доза с учетом веса (40 кг) 0,25 мг 2 раза в сутки. На фоне терапии колхицином в течение недели детектирована ремиссия, СРБ 1,6 мг/л, суставной синдром с тотальным регрессом, достигнута стойкая аперексия, доза целевая (с учетом веса достаточная, титрации нет). Рекомендовано продолжить терапию колхицином в дозе 0.25 мг 2 раза в сутки в течение не менее 6 месяцев.
2. Пациент Ш., 18 лет. Основной диагноз: Болезнь Стилла взрослых с поражением кожных покровов (стилловская сыпь), ретикулоэндотелиальной системы (лимфоаденопатия, гепатомегалия) общими симптомами (лихорадка), серозных оболочек (перикардит, плеврит?) повышение аминтрансфераз, нейтрофильный лейкоцитоз, гликированный ферритин 18 (положительный), гиперферритинемия. Активность низкая AIDAI 0.
В ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» наблюдался амбулаторно у ревматолога ФГБУ НМИЦ им В.А. Алмазова. Из анамнеза известно, что во время учебы (военный университет) ежегодно проходил медицинский осмотр, в анамнезе не было никаких заболеваний. После экстремально интенсивных физических упражнений с декабря 2019 по январь 2020 внезапно отметил боль в горле после пробуждения, и в течение этого дня к вечеру повышение температуры тела до 39°С. Эти симптомы были оценены терапевтом как простуда, и ацетоменофен был прописан без какого-либо результата, в дальнейшем курс антибактериальных препаратов пенициллинового ряда также без эффекта. Симптомы сохранялись в течение 14 дней, а затем спонтанно исчезли.
Следующее обострение произошло через 3 недели и включало тот же симптомы, а также высыпания макуло-паппулезные, что было диагностировано как аллергия на АБ, симптомы также регрессировали самостоятельно через 14 дней вне зависимости от приема антибиотиков. Во время второго рецидива в марте 2020 пациент был госпитализирован с болью в груди. Лабораторный анализ показал повышение лейкоцитов, нейтрофилов, уровня СРБ, ферритина. Ферменты печени были в 3 раза выше нормальных значений. Такие тесты, как АНФ, РФ, АНЦА, T-SPOT, вирусные серологические тесты были отрицательными, Уровень IgG в норме. Трансторакальная эхокардиография показала наличие выпота в полости перикарда, а с учетом болей за градиной был верифицирован перикардит, по анным МСКТ - выявлен полисерозит. Пациенту был проведен короткий курс стероидов с хорошим ответом, но диагноз БСВ не был поставлен. Пациент с третьим обострением (с клиникой перикардита, либорадка, высыпаний) был осмотрен кардиологом в мае 2020 На перикардит назначена терапия колхицином 0.5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель (хороший ответ во время лечения) с достижением ремиссии. Врачом рекомендована отмена терапии, на фоне чего, через 2 недели от приема последней таблетки колхицина детектировано 4 обострение - лихорадка и сыпь. Обратился в НМИЦ им В.А Алмазова в июне 2020 года, гле для начала исключены генетические формы аутовоспалительного заюболевания - проанализированы следующие гены - MEFV, TNFRSF1A, MVK, NLRP3 - генетическое исследование не выявило патологии. Гликированный ферритин - 16%, ферритин 3000, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение аминотрансфераз до 3 норм, повышение срб до 100 мг/л. Верифицирован диагноз БСВ, однако, с учетом анамнеза положительного эффекта на колхицин терапия колхицином возобновлена, через месяц на приеме регресс как клинических, так и лабораторных показателей - индекс активности заболевания AIDFAI - 0. Терапия продолжена в течение 6 месяцев, в марте 2021 года полностью отменена. В настоящее время пациент находится в без лекарственной ремиссии.
Таким образом, заявляемый способ лечения системной формы болезни Стилла взрослых с применением колхицина, в качестве базисной противовоспалительной терапии позволяет расширить арсенал средств для лечения системной формы БСВ, повысить эффективность лечения системной формы БСВ, за счет купирования ее активности, а также сократить срок излечения больных.