ПАТОЛОГИЯ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ COVID-19

ЕД ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Патология плаценты при COVID-19

Жуковская С.В., Можейко Л.Ф.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Zhukovskaya S.V., Mozheiko L.F

Belarusian State Medical University, Minsk

COVID-19 influence on placental pathology

Резюме. Обзор посвящен проблеме изучения влияния нового инфекционного заболевания COVID-19 на состояние функциональной системы«мать - плацента - плод». Представлены результаты актуальных научных исследований, описывающих визуальное и лабораторное подтверждение наличия вируса SARS-CoV-2 в плаценте. Отмечено, что у женщин с заболеванием COVID-19 обнаружены признаки патологии плаценты, свидетельствующие о нарушении как материнского, так и плодового кровотока (материнская и плодная мальпер-фузия). Среди наиболее часто встречающихся изменений: децидуальная артериопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артериол, хорангиоз, интрамуральное отложение фибрина и наличие межворсинчатых тромбов. Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, SARS-CoV-2, беременность, плацента.

Медицинские новости. — 2020. — №8. — С.3—7. Summary. This review is dedicated to the problem of novel infectbus disease COVID-19 and tts influence on placental pathology. The results of contemporary scientific studies describing visual and laboratory confirmation of presence of SARS-CoV-2 in placental tissues are noted. It is stated that women with confirmed COVID-19 present with specfic placental lesions confirming maternal and fetal malperfusion. The most common pathological placental findings are decidual vasculopathy, atherosis and fibrinoid necrosis, mural hypertrophy of membrane arterioles, chorangiosis, intramural fibrin deposition, and intervillous thrombi. Keywords: coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, pregnancy, placenta. Meditsinskie novosti. - 2020. - N8. - P.3-7.

Влияние вируса SARS-CoV-2 и вызываемого им заболевания COVID-19 на состояние функциональной системы «мать - плацента - плод» представляет значительный научно-практический интерес, что обусловлено глобальным распространением COVID-19 и отсутствием однозначных данных о его влиянии на течение беременности.

Известно, что SARS-CoV-2 относится к семье коронавирусов, имеющих общие характерные особенности: это одноцепочечные инкапсулированные РНК-вирусы со сложным геномом. SARS-CoV-2 обладает менее выраженной патогенностью в сравнении с наиболее опасными представителями семьи ко-ронавирусов (SARS-CoV и MERS-CoV), однако ассоциирован со значительно более тяжелым течением заболевания в сравнении с относительно безвредными вирусами, которые вызывают у человека широко распространенные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с нетяжелым течением: HCoV-OC43, НШ-НКШ, НСДО-229Е и НСотбЗ [1].

Быстрое глобальное распространение вируса можно объяснить следующими особенностями:

- способность передаваться от человека к человеку;

- аэрозольный и контактно-бытовой пути передачи;

- возможность вируса длительно существовать на поверхностях;

- высокий индекс репродукции (2,5-3) [1].

Коэффициент летальности от С0-

VID-19, согласно статистическим данным, может достигать 16%. Среди стран с наиболее высокими коэффициентами

летальности COVID-19 можно выделить следующие: Бельгия (16,1%), Франция (15,2%), Италия (14,5%) и Великобритания (14,1%) [2, 3].

Согласно данным отчета Всемирной организации здравоохранения от 14.06.2020 года, общее число подтвержденных случаев заболевания COVID-19 достигло 7 670 887; отмечено более 427 097 летальных исходов [4].

На данный момент отсутствуют основания полагать, что беременность является фактором риска тяжелого течения COVID-19, в отличие от инфекций SARS и MERS [5-7]. Однако, согласно результатам систематического обзора и мета-анализа D. Di Mascio и соавт. (2020), заболевание COVID-19 ассоциировано со статистически значимым возрастанием риска преждевременных родов и преэклампсии, с увеличением доли оперативного родоразрешения и ростом перинатальной смертности [8].

Известно, что для ряда вирусных заболеваний характерны специфические изменения в плаценте, например, для цито-мегаловирусной инфекции - инфильтрация стромы ворсин лимфоцитами и плазмоци-тами, отложения гемосидерина в строме и вокруг сосудов, некроз ворсин, очаговый или диффузный виллузит и интервиллузит [9]. В публикации W. Ng и соавт. (2006) были описаны изменения в плацентах у женщин с заболеванием SARS (тяжелый острый респираторный синдром): перивиллезные и субхориальные отложения фибрина, крупные очаги аваскуляризированных ворсин, инфаркты ворсин [10].

Очевидно, что гистологическое исследование плаценты позволит более глубоко изучить влияние вируса SARS-CoV-2 на со-

стояние функциональной системы «мать -плацента - плод».

Выявление вируса SARS-CoV-2 в плаценте

Впервые визуализация вириона SARS-CoV-2 в плаценте была описана 8 мая 2020 года G. Algarroba и соавт. в журнале «American Journal of Obstetrics and Gynecology». С помощью трансмиссионной электронной микроскопии были обнаружены вирионы SARS-CoV-2 в микроворсинах синцитиотрофобласта и мезенхиме терминальных ворсин [11].

Исследуемая плацента получена от беременной 40 лет (паритет беременности - 3, паритет родов - 2), которая была госпитализирована в отделение интенсивной терапии и реанимации в сроке гестации 28 недель и 4 дня в связи с септической пневмонией, вызванной COVID-19. В сроке 29 недель и 1 день выполнено экстренное кесарево сечение в связи с ухудшением состояния женщины (метаболический ацидоз, гиперкоагуля-ционный синдром, гипотензия, острый респираторный дистресс-синдром). Масса плода при рождении - 1340 г масса плаценты - 271 г (соответствует 75-90 пер-центилям). При гистологическом исследовании отмечен очаговый отек ворсин и участок децидуальной ангиопатии на материнской поверхности плаценты [11].

Практически одновременно (12 мая 2020 года) опубликованы результаты исследования H. Hosier и соавт., в которых также описан клинический случай выявления вируса SARS-CoV-2 в плаценте, полученной от 35-летней женщины с лабораторно верифицированным заболеванием COVID-19 [12].

_| Вирион SARS-CoV-2

в синцитиотрофобласте (ув. х50000, трансмиссионная электронная микроскопия) [11]

Беременная поступила в стационар в сроке гестации 22-23 недели с характерными для COVID-19 симптомами (фебрильная температура, сухой кашель, миалгия, отсутствие аппетита, тошнота,

диарея) и с жалобами на кровотечение из половых путей и боли внизу живота. При поступлении отмечено: повышение артериального давления до 150/100 мм рт. ст. и клинически значимая протеинурия, тахикардия - 110 уд. в 1 минуту, частота дыхания - 22/мин, сатурация кислорода -99%. На рентгенограмме органов грудной клетки - типичная картина «матового стекла» в левом легком. Лабораторные показатели: превышение уровня печеночных трансами-наз, выраженная тромбоцитопения (40хШл), удлинение частичного тромбопластинового времени и гипофибриногенемия. По результатам тромбоэластографии подтверждена тяжелая коагулопатия. С учетом тяжести состояния и срока беременности было выполнено прерывание беременности: мифепристон 200 мг перорально, мизопростол 400 мкг буккально, расширение цервикального канала и эвакуация содержимого полости матки.

При гистологическом исследовании плаценты отмечено диффузное пери-

виллезное отложение фибрина и воспалительная макрофагальная инфильтрация, а также скопление Т-лимфоцитов, что обнаружили при иммуногистохимическом исследовании для выявления CD68 и CD3. Проведено иммуногистохимическое исследование ткани плаценты (обнаружение spike-белка, характерного для SARS-CoV-2) и выделение РНК вируса SARS-CoV-2 методом гибридизации п situ - выявлена преимущественная локализация вируса в клетках синцитиотрофобласта (рис. 2).

При проведении электронной микроскопии были получены изображения вирусных частиц sARS-CoV-2 в цитозоле клеток плаценты.

Также выполнено исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени: подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2 в плаценте, пуповине, слюне и моче пациентки. При секвенировании генома вируса, выделенного из плацен-

Гистопатология плаценты при COVID-19. А-С: участок плаценты с гистиоцитарным интервиллузитом (гематоксилин - эозин, ув. х40, х100, х400); C: указателем отмечено межворсинчатое пространство, инфильтрированное иммунными клетками, стрелкой отмечено перивиллезное отложение фибрина; D, E: иммуногистохимическое окрашивание на CD68 - межворсинчатый воспалительный макрофагальный инфильтрат (х40, х400); F: окрашивание на CD3, маркер Т-лимфоцитов (х100); G, H: иммуногистохимическое окрашивание на spike-белок SARS-CoV-2 (преимущественно клетки синцитиотрофобласта; х50, х100); I: выявление РНК вируса SARS-CoV-2 in situ в плаценте

Примечание: иллюстрация является собственностью авторов H. Hosier и соавт. [12]

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№8 • 2020

Патология плаценты при COVID-19. А: нейтрофилы и макрофаги в субхориальном пространстве, свидетельствующие об остром субхорионите (гематоксилин - эозин, ув. х20); В: отложение фибрина в межворсинчатом пространстве и синцитиальные узлы (гематоксилин - эозин, х10); С: фуникулит и васкулит (гематоксилин - эозин, х20); D: фуникулит со специфическим окрашиванием для нейтрофилов (иммуногистохимия с миелопероксидазой, 20).

0 ' --  * -Jí ^ ; . - ..о Vv' -- £ ?  - ~ - ^ J ' ~ i-  * — - " - vt ' * -í. • -- -  ~ ; 1 - -• \ .ГЦ-л - \--> >4. * ifiJ-J- \ SÍ-ÍL*1  ^ V VSV . / * * ' \ ч: - , - V ' , . ^ Г Ч: " '"*•" ; ' • - „* itv- • ^ .i- - . •

|Примечание: иллюстрация является собственностью авторов D. Baud и соавт. [14]. |

ты, установлено его филогенетическое подобие другим SARS-CoV-2, обнаруженным в той же местности (Коннектикут, США) и за рубежом (Европа и Австралия) [12].

Патология плаценты при COVID-19

В статье S. Chen и соавт. (2020) описаны результаты гистологического исследования 3 плацент, полученных от женщин с подтвержденным COVID-19. Во всех 3 экземплярах обнаружено перивил-лезное отложение фибрина, в 1 случае -множественные инфаркты ворсин, еще в 1 - хорангиома (гемангиома плаценты) [13]. Также были опубликованы описания двух клинических случаев самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре у женщин с COVID-19, при которых выявлена плацентарная патология [12, 14]. В публикации D. Baud и со-авт. (2020) описан острый воспалительный процесс в плаценте, в которой методом ПЦР было подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2. При гистологическом исследовании выявлена смешанная воспалительная инфильтрация субхориального пространства (скопление нейтрофилов и моноцитов) и отложения фибрина в межворсинчатом пространстве. Также отмечено наличие фуникулита (воспаление соединительной ткани пуповины), что предполагает острую воспалительную реакцию со стороны плода. Наличие инфекций, вызванных бактериями, грибами и вирусами (кроме SARS-CoV-2), было исключено на основании исследований, проведенных методом ПЦР в режиме реального времени. Следовательно, воспалительные изменения были вызваны непосредственно вирусом SARS-CoV-2 (рис. 3).

Наиболее крупное исследование влияния заболевания COVID-19 на состояние плаценты опубликовано E. Shanes и соавт. в журнале «American Journal of Clinical Pathology» 22 мая 2020 года [15].

В ходе исследования изучены 16 плацент, полученных от женщин с лабо-раторно подтвержденным COVID-19. С целью проведения сравнительного статистического анализа сформированы 2 исторические контрольные группы: контроль 1 - плаценты от 215 женщин с меланомой без метастазирования в плаценту; контроль 2 - плаценты от 17 479 родильниц без COVID-19.

У 4 женщин в исследуемой группе диагноз COVID-19 был выставлен за 25-34 дней до родов; у 2 пациенток - за 6-7 дней до родов; у 10 - коронавирус-ная инфекция выявлена при поступлении в стационар для родоразрешения. У 10

(62,5%) беременных COVID-19 протекал с наличием клинической симптоматики, при этом двум пациенткам требовалось проведение оксигенотерапии. Необходимости в искусственной вентиляции легких и материнской летальности в исследуемой группе отмечено не было.

Беременность завершилась в срок у 14 женщин, в 1 случае - преждевременное родоразрешение в сроке 34-35 недель. Также отмечена 1 неразвивающаяся беременность в сроке 16-17 недель - этот случай исключен из дальнейшего статистического анализа. Таким образом, окончательная исследуемая группа составила 15 родильниц.

Состояние всех новорожденных было в пределах нормы: 8-9 баллов на 1-й и 9 баллов на 5-й минуте жизни по шкале Апгар. Новорожденные обследованы на наличие вируса SARS-CoV-2 (мазки из полости носа и горла после первых суток жизни) - не получено ни одного положительного результата. Эти данные свидетельствуют о том, что вертикальная передача вируса не исключена, но маловероятна; морфологические изменения в плаценте объясняются, в первую очередь, инфицированием и воспалительным ответом материнского организма, а не непосредственным инфицированием плода.

Плаценты родильниц с COVID-19 хранились при температуре 4°С, были фиксированы в 10% забуференном

формалине, окрашены гематоксилином и эозином. Важно отметить, что исследование каждого материала проводилось двумя экспертами с целью минимизации риска ошибочных заключений.

При макроскопической оценке выявлено, что в 5 (33,3%) из 15 случаев масса плаценты была ниже, чем ожидаемая для срока гестации; в 1 (6,7%) - незначительно выше ожидаемой.

По результатам проведения сравнительного анализа патологии плаценты в исследуемой и в двух группах исторического контроля выявлены статистически значимые различия (табл. 1).

В исследуемой группе достоверно чаще встречались признаки материнской маль-перфузии: децидуальная артериопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артериол. Также в плацентах от родильниц с c0vlD-19 отмечено наличие центральных (1/15) и периферических (3/15) инфарктов ворсин, агглютинация ворсин (3/15); ускоренное созревание ворсин (2/15).

Признаки плодной мальперфузии обнаружены в 12 случаях из 15 исследуемых, однако статистически значимые различия по суммарной частоте выявления в сравнении с историческими контрольными группами отсутствуют (р1-2=0,1; р1-3=0,09). Достоверно чаще в сравнении с контролем встречались отдельные патологии: замедленное созревание ворсин и хорангиоз. Важно отметить, что хорангиоз в двух случаях обнаружен

ШЕИ Патология плаценты при COVID-19

Показатель Группа 1, исследуемая (n=15) Группа 2, исторический контроль 1 (n=215) Группа 3, исторический контроль 2 (П=17 479) ОШ,-2 ОШ1-3 р,-2 р,-3

абс

Признаки материнской мальперфузии

Наличие любого признака 11 (73) 59 (27) 7,754 (44) 7,3 3,4 0,001 0,046

Децидуальная артериопатия 7 (47) 17 (8) 2,816 (16) 5,4 2,4 <0,001 0,004

Атероз и фибриноидный некроз 3 (20) 0 (0) 264 (2) бесконечное 16,3 <0,001 <0,001

Гипертрофия стенок артериол 5 (33) 9 (4) 1,365 (8) 11,4 5,9 0,001 0,001

Признаки плодной мальперфузии

Замедленное созревание ворсин 4 (27) 9 (4) 617 (4) 8,3 9,9 0,006 <0,001

Хорангиоз 4 (27) 11 (5) 889 (5) 6,7 6,8 0,011 0,001

Другие патологические состояния

Отек ворсин 4 (27) 19 (9) 1,532 (9) 3,8 3,8 0,049 0,046

Межворсинчатые тромбы 6 (40) 18 (8) 1,601 (9) 7,3 6,6 0,002 <0,001

Рисун

_| Патологические изменения в плаценте при COVID-19. А: материнская

артериола с атерозом и фибриноидным некрозом

Примечание: иллюстрация является собственностью авторов E. Shanes и соавт. [15].

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№8 • 2020

6

у женщин с бессимптомным течением COVID-19. Выявление хорангиоза при COVID-19 интересно тем, что это патологическое изменение может рассматриваться как компенсаторная реакция в ответ на хроническую гипоксию и снижение сатурации кислорода у беременной [16, 17].

Также отмечались такие признаки плодной мальперфузии, как скопления бессосудистых ворсин, отложение фибрина в стенках плодовых сосудов, чрезмерно извитые сосуды пуповины.

У двух пациенток в плаценте наблюдали признаки хронического воспалительного поражения: слабо выраженный лимфоцитарный виллузит и хронический плазмоцитарный децидуит. При этом статистически значимой разницы в частоте выявления перечисленных патологических изменений в исследуемой и контрольной группах обнаружено не было (р=0,082).

В 1 случае в плаценте отмечали характерные признаки острой воспалительной реакции матери (хориоамнионит) и плода (воспаление в артериях пуповины), что соответствует 2-й степени острых инфекци-онно-воспалительных поражений плаценты согласно Международной классификации поражений плаценты (2015) [18].

Авторы обращают внимание на то, что лишь у 1 из 16 исследуемых женщин с COVID-19 наблюдались гипертензивные расстройства, следовательно, обнаруженные морфофункциональные изменения в плацентах нельзя было объяснить артериальной гипертензией и/или преэклампсией.

Отдельно следует отметить статистически достоверное увеличение частоты обнаружения межворсинчатых тромбов в плацентах, полученных от родильниц исследуемой группы (р1-2=0,002; р1-3=0,0002), что подтверждает выраженное влияние заболевания COVID-19 на систему гемостаза с развитием гиперкоагуляционных осложнений [19].

Гистологическая картина обнаруженных патологических изменений в плацентах представлена на рис. 4.

В публикации R. Ваегдеп и соавт. (2020) представлено описание результатов исследования 20 плацент, полученных от родильниц с подтвержденным COVID-19 (табл. 2). В 16 (80%) случаях родоразре-шение происходило при доношенной беременности, в 2 (20%) - преждевременно.

Признаки, свидетельствующие о плодной мальперфузии, выявлены в 9 (45%) случаях. Среди наиболее частых: тромбозы, интрамуральное отложение фибрина, кариорексис сосудов и стромы ворсин, наличие аваскуляризи-

ЛИШЗ Патология плаценты при COVID-19 (R. Baergen и соавт.) [20]

Признаки плодной мальперфузии Другие патологические изменения

Тромбоз, интрамуральное отложение фибрина Локальные отложения фибрина, межворсинчатые тромбы, очаги хорангиоза

Интрамуральное отложение фибрина Наличие мекония

Кариорексис сосудов и стромы ворсин Наличие мекония

Тромбоз, аваскуляризированные ворсины, интрамуральное отложение фибрина Наличие мекония

Тромбоз, интрамуральное отложение фибрина Не выявлены

Не выявлены Наличие мекония, материнская мальперфузия

Интрамуральное отложение фибрина, аваскуляризированные ворсины, кариорексис сосудов и стромы ворсин Децидуальная артериопатия, острый хориоамнионит и фуникулит, наличие мекония

Не выявлены Выраженный хронический виллузит, облитерационная ангиопатия

Не выявлены Материнская мальперфузия

Кариорексис сосудов и стромы ворсин Не выявлены

Не выявлены Не выявлены

Интрамуральное отложение фибрина Наличие мекония, ранние признаки острого фуникулита

Интрамуральное отложение фибрина Хронический базальный виллузит

Не выявлены Материнская мальперфузия

Не выявлены Ретроплацентарная гематома, наличие мекония

Не выявлены Материнская мальперфузия

Не выявлены Инфаркт ворсин, выраженный хронический виллузит

Не выявлены Незначительно выраженный хронический виллузит

Не выявлены Не выявлены

Не выявлены Чрезмерная извитость пуповины, краевое прикрепление пуповины

рованных ворсин. Также следует отметить и другие патологические изменения: признаки материнской мальперфузии (ускоренное созревание ворсин), децидуальная артериопатия, виллузит, мекониальная имбибиция и наличие мекониофагов.

Авторы статьи обращают внимание на то, что лишь в 1 случае из 9 признаки плодной мальперфузии были обнаружены в сочетании с макроскопическими аномалиями пуповины (расхождение сосудов пуповины в районе прикрепления), которые могли бы привести к подобным изменениям. В остальных случаях наиболее вероятным фактором, повлиявшим на возникновение патологических процессов в плаценте, авторы считают заболевание COVID-19.

Однако в публикациях E. Shanes и со-авт. (2020) и R. Baergen и соавт. (2020) отмечено, что выборки являются недостаточно крупными для того, чтобы можно было с уверенностью заявить о достоверном наличии прямых причинно-следственных отношений между инфицированием вирусом SARS-CoV-2 и патологией плаценты [15, 20].

Заключение

Получены доказательства наличия вируса SARS-CoV-2 в плаценте: генетический материал вируса выделен с использованием метода полимеразной цепной реакции,

геном вируса секвенирован и идентифицирован; также вирионы визуализированы при проведении электронной микроскопии.

У женщин с заболеванием COVID-19 обнаружены признаки патологии плаценты, свидетельствующие о нарушении как материнского, так и плодового кровотока (материнская и плодная мальперфузия). Среди наиболее часто встречающихся изменений: децидуальная артериопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артериол, хорангиоз, интрамуральное отложение фибрина и наличие межворсинчатых тромбов.

Очевидно, что изучение плацент, полученных от женщин с COVID-19, позволит более глубоко и полно изучить влияние вируса SARS-CoV-2 на функциональную систему «мать - плацента - плод», что в свою очередь даст возможность оптимизировать подходы к оказанию медицинской помощи беременным с COVID-19.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Dömling A., Gao L. // Chemistry. - 2020. - Vol.6, N6. - P.1283-1295.

2. Mortality Analyses [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://coronavirus.jhu.edu/data/ mortality. - Дата доступа: 14.06.2020.

3. Khafaie M., Rahim F // Osong Public Health Res. Perspect. - 2020. - Vol.11, N2. - P.74-80.

4. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard

[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// covid19.who.int/. - Дата доступа: 14.06.2020.

5. Yu N., et al. // Lancet Infect Dis. - 2020. - Vol.20, N5. - P.559-564.

6. Yang H., et al. // J. Infect. - 2020. - V0l.81, N1. - e40-e44.

7. Schwartz D. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.archivesofpathology.org/doi/l0.5858/ arpa.2020-0901-SA. - Дата доступа: 14.06.2020.

8. Di Mascio D., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. - 2020. - Vol.2, N2. - P.100-107.

9. Lindholm K., O'Keefe M. // Arc. Pathol. Labor. Med. - 2019. - Vol.143, N5. - P.639-642.

10. Ng W., et al. // Pathology. - 2006. - Vol.38, N3. -P.210-218.

11. Algarroba G., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// www.ajog.org/article/S0002-9378(20)30549-4/ fulltext. - Дата доступа: 15.06.2020.

12. Hosier H., et al. // medRxiv [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://www.medrxivorg/content/10.1101 /2020.04.30.20083907v3. - Дата доступа: 15.06.2020.

13. Chen S., et al. // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. -2020. - Vol.49, N5. - P.418-423.

14. Baud D., et al. // JAMA. - 2020. - Vol.323, N21. - P.2198.

15. Shanes E., et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2020. -Vol.154, N1. - P.23-32.

16. Petersen S., et al. // Case Rep. Obstet. Gynecol. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// www.hindawi.com/journals/criog/2017/5610945. -Дата доступа: 17.06.2020.

17. Suzuki K., et al. // Congenital Anomalies. -2009. - Vol.49, N2. - P.71-76.

18. Redline R. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. -Vol.213, N4. - S21-S28.

19. Song J., et al. // Military Med. Res. - 2020. - Vol.7, N1. - P.19.

20. Baergen R., Heller D. // Pediatr. Dev. Pathol. -2020. - Vol.23, N3. - P.177-180.

Поступила 17.06.2020 г.