Ubc-тест в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря

Онкология

10]. По данным С.П. Даренкова и соавт. [1], большинство неоцистов, выполненных по современным методикам, являются системами низкого давления, и возникновение рефлюкса в верхние мочевыводящие пути клинически незначимо.

Выводы.

Радикальная цистэктомия с ортотопической экстраперитонеальной илеоцистопластикой по Hautmann-Abol-Eneim в нашей модификации позволяет значительно сократить количество фатальных осложнений за счёт отсутствия контакта сформированного неоциста, мочеточниковорезервуарных и резервуарно-уретральных анастомозов с брюшной полостью. Оригинальная конструкция неоциста позволяет избежать натяжения мочеточников и сформировать прямые анастомозы. Данный вид ортотопической пластики является приоритетным в настоящее время в отделении онкоурологии МКМЦ «Медицинский город» (г. Тюмень).

Литература:

1. Даренков С.П., Оччархаджиев С.Б., Дзитиев В.К. Сравнительный анализ антирефлюксных и прямых методов имплантации мочеточников при кишечной континентной деривации мочи // Урология. - 2007. - № 35. - С. 7-10.

2. Изгейм В.П., Лыков А.В., Купчин А.В., и соавт. Малоинвазивная экстраперитонеальная цистэктомия при инвазивном раке мочевого пузыря // Материалы IV Конгресса Российского общества онкоурологов, 1-2 октября 2009. - С. 92-93.

3. Журавлёв В.Н., Зырянов А.В., Борзунов И.В., Качмазов А.А. Проблемы выбора метода деривации мочи после радикальной цистэктомии // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 11 (65). - С. 4041.

4. Карпатовский В.И., Тилляшайхов И.С., Мудрая С.А. и соавт. Биологические аспекты выбора участка кишечника для пластики мочевого пузыря // Урология. - 2010. - № 2. - С. 27-31.

5. Красный С.А. Предикторы ранних и тяжелых осложнений радикальной цистэктомии // Онкоурология. - 2010. - № 4. - С. 34-37.

6. Burkhard F.C., Studer U.E. Orthotopic bladder substitution // Curr. Opin. Urol. - 2000. - № 10. - P. 343349.

7. Gore J.L, Yu H.Y, Setodji C. Urologic diseases in American project. - 2010. - № 11 (2). - Р. 331-339.

8. Hautmann R.E. Urinary diversion: ileal conduit to neobladder // J. Urol. - 2003. - Vol. 169, № 3. - P. 834842.

9. Hautmann R.E., Egghart G., Frohneberg D. at al. The ileal neobladder // J. Urol. - 1988. - № 1. - C. 39-42.

10. Pitts W.R., Muecke E.S. A 20 years experience with ileal conduits the fate of the kidneys // J. Urol. (Baltimore). - 1979. - № 107. - Р. 37-45.

11. Richie J.P., Skinner D.J Waisman L. The effect of reflux on the development of pyelonefritis in urinary diversion, an expiremental study // J. Surg. Res. - 1974. -№ 16. - Р. 256.

UBC-ТЕСТ В КАЧЕСТВЕ УРИНОЛОГИЧЕСКОГО МАРКЕРА РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Е.А. Усынин, Е.М. Слонимская, С.Л. Стуканов Томский НИИ онкологии, г. Томск, Россия

С помощью иммуноферментного анализа у 54 больных РМП исследована диагностическая ценность уровня опухолевого маркера UBC. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования UBC-теста для диагностики первичного РМП, при мониторинге за больными для выявления поверхностных и инвазивных рецидивов после проведенного органосохранного лечения. UBC может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, позволяющего предполагать наличие инвазивного характера роста опухоли, а также для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.

Ключевые слова: рак, мочевой пузырь, опухолевый маркер UBC.

Среди всех злокачественных новообразований на долю рака мочевого пузыря (РМП) в России приходится 2,4%, а в структуре онкоурологических заболеваний он занимает второе место после рака предстательной железы. За последнее десятилетие прирост заболеваемости РМП составил 23,6% [1, 3].

В качестве основного метода выявления первичной опухоли мочевого пузыря, а также при контрольных обследованиях используют инвазивный способ диагностики - цистоскопию. Она позволяет определить наличие, размеры, количество, локализацию новообразований, установить стадию заболевания, осуществить забор биопсийного материла с последующим морфологическим исследованием, которые необходимы для оценки прогноза и выбора метода лечения. Установить распространенность процесса помогает ряд дополнительных неинвазивных способов обследования, таких как ультразвуковое исследование и компьютерная томография. К преимуществам этих лучевых методов диагностики можно отне-

Том 17, № 1, 2015 Тюменский медицинский журнал

55

Онкология

сти получение информации о глубине опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря, состоянии забрюшинной и тазовой клетчатки, лимфатических узлов. Следует подчеркнуть, что, несмотря на высокую разрешающую способность, УЗИ не может заменить цистоскопическое исследование, которое остается методом выбора в визуализации первичной и рецидивной опухоли, а также при поверхностных опухолях малого размера. Эффективность сонографии при опухолях размерами менее 5 мм составляет всего 37% [7].

Разработаны и лабораторные способы диагностики РМП. Одним из таких методов является цитологическое исследование клеточного осадка мочи, которое используется при проведении скрининга, но в большей мере для мониторинга с целью выявления рецидивов после органосохранного лечения РМП [4, 5, 7]. Однако в 30-40% случаев цитологическое исследование оказывается неинформативным, вследствие отсутствия для анализа достаточного количества клеток в осадке мочи [7, 6, 10].

В последнее десятилетие внимание исследователей сосредоточено на поиске новых, более информативных неинвазивных методов диагностики, в частности различных онкомаркеров РМП [8, 9]. Так, в зарубежной литературе были представлены данные, свидетельствующие о возможности использования ряда мочевых онкомаркеров для скрининга и первичного выявления опухолей мочевого пузыря: NMP22 (ядерный матричный белок), BTA-stat, BTA-Trak, определение уровня теломераз и тканевых полипептидных антигенов. Однако основным их недостатком явилась низкая специфичность - 66-73%. Это привело к необходимости выполнения большого количества уточняющих методов обследования - в частности цистоскопий, что явилось препятствием для широкого применения онкомаркеров в онкоурологической практике.

Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным, благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тестсистем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда зарубежных авторов, эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность -67-81%, но что более значимо, и специфичность -78-90% в отношении диагностики РМП. Цитоке-

ратины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток, количество которых повышается при злокачественной трансформации клеток [2]. Особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В России он был применен в качестве нового неинвазивного метода выявления злокачественных новообразований мочевого пузыря специалистами МНИОИ им. П.А.Герцена в 2003 году. Исследователями было показано, что в целом, чувствительность UBC для выявления РМП составила 72%: для первичных пациентов - 81%, а для больных с рецидивами -63%, специфичность - 87,5%. Большинство онкоурологов рекомендуют использовать онкомаркер UBC для выявления первичного РМП, поверхностных и инвазивных рецидивов. При этом единой точки зрения в отношении применения этого онкомаркера для определения прогноза заболевания, оценки эффективности и контроля за проведенным лечением на сегодняшний день нет.

Цель исследования: изучение возможности использования опухолевого маркера UBC для диагностики первичного РМП, поверхностных, инвазивных рецидивов и оценки эффективности предоперационной цитостатической терапии.

Материал и методы.

В исследование включено 54 пациента с верифицированным переходно-клеточным РМП. Средний возраст составил 52,8±0,5 года. Поверхностный рост опухоли был выявлен у 28 больных (TjNoMq Gi_3), а инвазивный у 26 пациентов (Т2-3bN0M0 Gi_3). Всем больным было проведено органосохранное лечение, которое включало трансуретральную резекцию новообразований мочевого пузыря. Пациентам с поверхностным РМП в адъювантном режиме выполнялась внутрипузырная химиотерапия цисплатином в суммарной дозе 200 мг. Больные с мышечно-инвазивными формами РМП получали по 2 курса системной полихимиотерапии в неоадъювантном и адъювантном режимах по стандартной схеме M-VAC (метотрексат - 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, винбластин - 4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин - 70 мг/м2 во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м2 во 2-й день), перерыв между курсами составлял 4-6 недель.

Для оценки распространенности процесса выполнялась светооптическая цистоскопия с измерением двух максимальных размеров опухоли. Учитывались количество новообразований, характер их роста, осуществлялся забор биопсийно-

56

Тюменский медицинский журнал Том 17, № 1, 2015

Онкология

го материала. Дополнительно проводились УЗИ, компьютерная томография. Исследование биопсийного и операционного материала включало определение гистотипа опухоли, степени ее диф-ференцировки и инвазии, оценку терапевтического патоморфоза после цитостатической терапии. Стадия заболевания определялась в соответствии с международной классификацией TNM 6-го пересмотра (2002).

Объективная оценка эффективности предоперационного лечения проводилась по шкале RECIST после 2 курсов химиотерапии и основывалась на данных УЗИ, компьютерной томографии и цистоскопии.

Для определения уровня UBC производился забор мочи из мочевого пузыря, наполненного не менее трёх часов. Принцип метода основан на количественном радиометрическом выявлении цитокератинов 8 и 18 в моче с помощью тест-ситемы UBC методом сендвича в твердой фазе на основе иммуно-химической реакции с эталоном, контролем и опытной пробами, реагирующими одновременно с антителами, связанными в твердой фазе фрагментами 6D7 и 3F3 и антителами, меченными J125 во время инкубации в пробирках. За норму принято считать показатель UBC от (0 до 12)*10-4 мкг/мкмоль.

Точки исследования: на этапе первичной диагностики, после проведения предоперационной химиотерапии, а после окончания лечения один раз в 3 месяца перед контрольными цистоскопическими исследованиями на протяжении двух лет наблюдения.

Полученные данные были обработаны с использованием программы Statistica 6,0.

Результаты и обсуждение.

У всех пациентов, страдающих РМП, исходно до проведения инвазивных диагностических процедур было зарегистрировано стойкое повышение уровня онкомаркера UBC в моче от 20,1 *10-4

мкг/мкмоль до 110,5*10-4 мкг/мкмоль (сред. уровень (41,3±16,2)*10-4 мкг/мкмоль)). Выявлено, что имеются существенные различия в средних величинах UBC. Из данных, представленных в таблице 1 видно, что наиболее высокий средний показатель исследуемого онкомаркера (61,1±14,9)*10-4 мкг/мкмоль был у больных с мышечноинвазивным РМП, а у пациентов с поверхностными новообразованиями, он был значимо ниже -(32,4±13,7)*10-4 мкг/мкмоль (p<0,05).

Таблица 1

Уровень UBC у больных раком мочевого пузыря в зависимости от характера поражения стенки мочевого

пузыря

Группы больных Уровень UBC, 10-4 мкг/мкмоль

Пределы колебаний Средний

Поверхностный, n=28 21,7-90,7 32,4 ±13,7*

Инвазивный, n=26 22,3-106,1 61,1±14,9*

Примечание: * - различия между группами достоверны

(p<0,05).

Таблица 3

Эффективность неоадъювантной химиотерапии в зависимости от уровня UBC у больных раком мочевого пузыря

Эффективность неоадъювантной химиотерапии n (%) Средний уровень UBC*10-4 мкг/мкмоль

До лечения После 2-х курсов НАХТ

Частичная регрессия 11 (42,3) 60,4±14,1 24,6±12,5*

Стабилизация процесса 13 (50) 68,1±15,4 35,1±14,1*

Прогрессирование 2 (7,7) 63,7±12,9 81,5±17,3

Примечание: * - различия между показателями при сравнении групп “частичная регрессия” с группой “прогрессирование” и группа “стабилизация” с группой “прогрессирование” достоверны (p<0,05).

Таблица 2

Распределение первичных больных раком мочевого пузыря в зависимости от характера поражения стенки мочевого

пузыря и уровня UBC

Уровень UBC, 10-4 мкг/мкмоль

Группы больных 20-40 40-60 60-80 >90

n % n % n % n %

Поверхностный, n = 28 14 50* 8 28,6* 5 17,9* 1 3,5*

Инвазивный, n = 26 3 11,5 9 34,7 11 42,3 3 11,5

Примечание: * - различия между группами больных в рамках одного интервала UBC достоверны (p<0,05).

Том 17, № 1, 2015 Тюменский медицинский журнал

57

Онкология

Таблица 4

Зависимость уровня UBC от характера поражения стенки мочевого пузыря рецидивной опухолью

Значение Первичный рак мочевого пузыря Поверхностная форма Первичный рак мочевого пузыря Инвазивная форма

Уровень UBC Исходные значения UBC после лечения первичной опухоли Поверхностный рецидив, n=12 Инвазивный рецидив, n=7 Исходные значения UBC после лечения первичной опухоли Поверхностный рецидив, n=8 Инвазивный рецидив, n=6

Пределы колебаний UBC, 10-4 мкг/мкмоль 2,4-10,1 20,1-86,3 22,3-106,1 2,9-11,3 23,6-91,4 20,5-101,2

Средний уровень UBC, 10-4 мкг/мкмоль 6,3±2,2 22,3±12,1* 57,1±16,4* 7,5±2,6 24,1±13,2* 53,8±15,1*

Примечание: * — различия при сравнении групп больных с поверхностными и инвазивными рецидивами достоверны (p<0,05).

Таблица 5

Зависимость уровня UBC от характера рецидива опухоли мочевого пузыря, кол-во больных

Характер рецидива Уровень UBC, 10-4 мкг/мкмоль

20-40 40-60 60-80 >90

n % n % n % n %

Поверхностный рецидив, n=20 12 60,0* 5 25,0* 3 15,0 2 10,0

Инвазивный рецидив, n=13 1 7,7 6 46,1* 4 30,8* - -

Примечание: * - различия между группами больных в рамках одного интервала UBC достоверны (p<0,05).

Кроме того отмечено, что по мере усиления опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря имеет место тенденция количественного увеличения уровня UBC. У 50% больных с поверхностными формами заболевания уровень UBC не превышал 40 мкг/мкмоль, тогда как при инвазивном РМП, у 89,5% эти значения были выше (табл. 2). Полученные данные свидетельствуют, что маркер может быть использован в качестве дополнительного диагностического критерия при определении наличия опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря.

После проведения двух курсов НАХТ из 26 больных инвазивным РМП у 11 (42,3%) пациентов была отмечена частичная регрессия злокачественного процесса с уменьшением размеров опухоли на 30-70% от исходных. У половины 13 (50%) больных после двух курсов лечения новообразования уменьшились менее чем на 20%, что соответствовало стабилизации процесса. Лишь у 2 (7,7%) пациентов, несмотря на проведение цитостатической терапии, отмечалось прогрессирование заболевания, проявляющегося увеличением размеров опухолевых очагов и их слиянием. Проведено сопоставление изменения уровня онкомаркера UBC в зависимости от клинической эффективности проведенного лечения. Так, макси-

мальное снижение значений UBC после проведения двух курсов НАХТ отмечено у больных с частичной регрессией и составило (24,6±12,5)*10-4 мкг/мкмоль. У пациентов со стабилизацией процесса этот показатель был несколько выше -(35,1±14,1)*10-4 мкг/мкмоль. Наряду с этим у 2-х больных с прогрессированием заболевания уровень UBC существенно вырос по сравнению с первоначальными значениями и составил (81,5±17,3)*10-4 мкг/мкмоль (p<0,05) (табл. 3).

Следует отметить, что после выполненного органосохранного лечения у всех пациентов уровень маркера UBC приходил к нормальным значениям. За двухлетний период динамического наблюдения рецидивы РМП были диагностированы у 19 (67,9%) пациентов с поверхностным и у 14 (53,8%) больных с инвазивным РМП (табл. 4). У всех этих больных показатель UBC был выше нормы и зависел, как и у первичных пациентов, от характера поражения стенки мочевого пузыря. Как видно из данных, представленных в таблице, самый высокий средний показатель онкомаркера ((53,8 и 57,1)*10-4 мкг/мкмоль) наблюдался у больных с мышечно-инвазивным рецидивом РМП, а наиболее низкий у пациентов с поверхностными рецидивными новообразованиями -

58

Тюменский медицинский журнал Том 17, № 1, 2015

Онкология

(22,3 и 24,1)*10-4 мкг/мкмоль (p<0,05). В то же время средний уровень UBC как поверхностных, так и инвазивных рецидивов опухоли был ниже показателей маркера у первичных больных с соответствующим характером поражения стенки мочевого пузыря.

Отмечено, что при наличии инвазии рецидивной опухоли в стенку мочевого пузыря, имеют место более высокие показатели UBC. По данным, представленным в таблице 5, у 60% больных с поверхностными формами заболевания уровень UBC не превышал 40 мкг/мкмоль, тогда как при инвазивном РМП у 92,3% пациентов эти значения были выше. Эти данные также подтверждают наши предположения в том, что маркер может служить дополнительным диагностическим критерием.

Заключение. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о возможности использования UBC-теста для диагностики первичного РМП, при мониторинге за больными для выявления поверхностных и инвазивных рецидивов после проведенного органосохранного лечения. UBC может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, позволяющего предполагать наличие инвазивного характера роста опухоли, а также для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.

Литература:

1. Журавлев В.Н., Баженов И.В., Зырянов А.В. и др. Организация ранней диагностики онкоурологических заболеваний в Свердловской области // Онкоурология. - 2009. -№ 1. - С. 72-75.

2. Маршутина Н.В., Сергеева Н.С., Стороженко И.В. и др. Оценка новых опухолевых маркеров TAG12, CA242 и UBC у онкологических больных // Материалы V Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 190-191.

3. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Корякин О.Б. Рак мочевого пузыря. - М., 2001. - 243 с.

4. Матвеенко А.А. Цитодиагностические критерии прогрессии рака мочевого пузыря // Материалы V Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - С. 340-342.

5. Мационис А.Э., Матвеенко А.А., Медведева Л.А., Ягу-бянц Ю.Т. Поверхностный рак мочевого пузыря. Роль патолога // Материалы IV Всероссийской конференции. -Москва, 2001. - С. 30-38.

6. Меньшиков В.В. Качество клинических лабораторных исследований. - М.: М, 2002.

7. Переверзев А.С., Петров С.Б., Опухоли мочевого пузыря.

- Харьков: Факт, 2002. - 303 с.

8. Вol M.G., Baak J.P., Van Diermen B. et al. Proliferation markers and DNA content analysis in urinary bladder TaTi urothelial cell carcinomfs: identification of subgroups with low and high stage progression risk // J. Clin. Pathol. - 2003.

- Vol. 56. - P. 447-452.

9. Dai G., Wang X. Development of bladder cancer chemopreven-tion // Wei. Sheng. Yan. Jiu. - 2003. - Vol. 32. - P. 159-162.

10. Yamashita S., Hoshi S., Ohyama C. et al. Urethral reccurence following neobladder in bladder cancer patients // Tohoku J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 199. - P. 197-203.

UBC-TEST USE IN THE CAPACITY OF URINARY MARKER OF BLADDER CANCER

E.A. Usynin, E.M. Slonimskaya, S.L. Stukanov

The enzyme immunoassay was used to evaluate diagnostic value of level of tumoral marker UBC at 54 patients with muscle invasive bladder cancer. The obtained data testify to possibility of use of the UBC-test for diagnostics primary bladder cancer, at monitoring for patients for revealing superficial and muscle invasive relapses after spent treatments. UBC it can be considered as the additional diagnostic marker, allowing to assume presence muscle invasive character of growth of a tumors, and also for an efficiency estimation neoadjuvant chemotherapy.

Keywords: cancer, urinary bladder, tumor UBC marker.

ОПУХОЛИ МАЛОГО ТАЗА

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ТАЗОВЫХ ЭВИСЦЕРАЦИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МАЛОГО ТАЗА

В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, Р.И. Сафиуллин, Л.М. Кутлияров, И.Р. Кабиров, М.Ф. Урманцев

Башкирский ГМУ, г. Уфа, Россия

Цель: проанализировать основные осложнения после эвисцерации тазовых злокачественных новообразований. Методы: в отделении онкологии клиники БГМУ за период с января 2012 по февраль 2015 года эвисце-рации малого таза по различным показаниям была выполнена 24 пациентам. Результаты: общая частота осложнений составила 11 случаев (45%) Смертность -12,5%. Заключение: Эвисцерация органов малого таза играет ключевую роль в комплексном подходе в лечении пациентов с местно-распространенными опухолями малого таза. ЭМТ остается серьезной хирургической процедурой из-за случаев развития ранних и поздних послеоперационных осложнений.

Ключевые слова: эвисцерация органов малого таза, рак прямой кишки, рак шейки матки, местнораспространенные опухоли малого таза, результаты хирургического лечения, обзор.

Для большинства пациентов с местнораспространенными первичными или рецидивирующим злокачественными новообразованиями малого таза, эвисцерация является лучшим вариантом лечения. Тотальная эвисцерация органов малого таза (ЭОМТ) - удаление всех органов малого таза, включая прямую кишку, мочевой пузырь, а также органы репродуктивной системы -традиционно ассоциируется с высокой частотой осложнений и низких долгосрочный показателей выживаемости [1-5, 7, 8]. Не смотря на это, начи-

Том 17, № 1, 2015 Тюменский медицинский журнал

59