Клинико-экономический анализ применения афатиниба и гефитиниба при лечении рака легкого

Клинико-экономический анализ применения афатиниба и гефитиниба при лечении рака легкого

Д. В. Федяев1' 2, С. К. Зырянов3' 4

1 Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов РФ, Москва, Россия

2 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия

3 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

4 Городская клиническая больница № 24, Москва, Россия

Актуальность. В декабре 2015 г. были опубликованы предварительные результаты исследования клинической эффективности и безопасности афатиниба в сравнении с гефитинибом в качестве первой линии терапии для пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) и активирующими мутациями гена БОБЯ. На основе этих данных было выполнено клинико-экономическое исследование применения афатиниба и гефитиниба при лечении рака легкого. Основным ограничением проведенного исследования было отсутствие полных данных исследования ЬИХ-Ьищ 7 и окончательных данных по общей выживаемости (ОВ). В настоящее время исследование ЬИХ-Ьищ 7 завершено и его результаты опубликованы, что дает возможность уточнить результаты ранее проведенного нами клинико-экономического исследования и на его основе разработать модель влияния на бюджет российской системы здравоохранения такого фактора, как повышение доли пациентов, получающих афатиниб в первой линии терапии НМРЛ. Целью настоящей работы является актуализация результатов ранее выполненного клинико-экономического исследования и проведение анализа влияния на бюджет применения препарата афатиниб в первой линии терапии при продолжительном лечении местно-распро-странённого или метастатического НМРЛ, а также при частичном замещении афатинибом препарата гефитиниб у пациентов с частыми активирующими мутациями гена БОБЯ.

Материалы и методы. Клинико-экономический анализ проводился методом анализа влияния на бюджет на основе марковского моделирования первой, второй и третьей линии терапии НМРЛ. Для построения модели использовали результаты клинических исследований ЬИХ-Ьищ 7, данные государственного статистического наблюдения и литературные данные. Учитывались прямые медицинские затраты: стоимость медикаментозного лечения НМРЛ в первой и второй линиях терапии, затраты на паллиативную помощь, коррекцию нежелатель-68 ных явлений, а также на наблюдение пациентов в ходе лечения. В базовом сценарии оценивались финансовые последствия применения препарата афатиниб в первой линии терапии при продолжительном лечении НМРЛ вне зависимости от частных мутаций; дополнительно анализировались затраты на лечение больных с мутацией Бе119. Проводился вероятностный анализ чувствительности результатов анализа к колебаниям значений исходных параметров.

Результаты. Оценка влияния на бюджет расширенного применения афатиниба показала, что в течение второго года такой практики экономия общего бюджета на терапию НМРЛ составляет 23,553 млн руб., а в течение третьего года - 43,310 млн руб. в расчете на целевую популяцию, насчитывающую 1382 пациента. Исходя из ежегодных средних затрат на терапию афатинибом одного пациента в размере

2 968 857 руб., достигнутая экономия позволит дополнительно пролечить 24 пациента на втором году и 45 пациентов на третьем году моде-

0

см лируемой терапии.

— Показано также, что при изменении доли пациентов, получающих афатиниб, с 13% в первом году терапии до 30% во втором и 50% в ,_ третьем году общие затраты бюджета на лечение пациентов с НМРЛ при базовом сценарии снижаются на 66,8 млн руб., что позволяет до-^ полнительно пролечить 69 пациентов. Общие затраты бюджета на лечение субпопуляции больных с мутацией Бе119 гена рецептора БОБЯ __снижаются на 34,2 млн руб., и на эту сумму можно дополнительно пролечить до 35 пациентов.

о_ Выводы. Назначение препарата афатиниб позволяет экономить средства в системе здравоохранения и является целесообразным с клинико-

2 экономической точки зрения. 2

Ш КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: афатиниб, гефитиниб, БОБЯ мутация Бе119, анализ влияния на бюджет.

< Библиографическое описание: Федяев Д. В., Зырянов С. К. Клинико-экономический анализ применения афатиниба и гефитиниба при

1 лечении рака легкого. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; 1(31): 68-84.

О ^

О X

X

ш

о

X

Pharmacoeconomic Analysis of Afatinib and Gefitinib for the Treatment of Lung Cancer

D. V. Fedyayev1' 2, S. K. Zyryanov3' 4

1 Financial Research Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation, Moscow, Russia

2 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia

3 RUDN University, Moscow, Russia

4 City Clinical Hospital no. 24, Moscow, Russia

Introduction. In December 2015, preliminary results of the study of clinical effectiveness and safety of afatinib compared with gefitinib as a first-line therapy of locally advanced or metastatic non-small cell lung carcinoma (NSCLC) and activating mutations in the EGFR gene were published. Based on these data, a pharmacoeconomic study of the use of afatinib and gefitinib in treatment of lung cancer was performed. The main limitation was the lack of the full data of LUX-Lung 7 study and of the final data on overall survival rate (OSR). LUX-Lung 7 study is now completed, and its results were published. This provides an opportunity to adjust the results of the previously conducted pharmacoeconomic study, and to model the impact of the increase of share of afatinib as a first-line therapy of NSCLC on the budget of the Russian health care system.

The aim was to update the results of the previously performed pharmacoeconomic study, and to assess the budget impact of the use of afatinib as a first-line therapy in prolonged treatment of locally advanced or metastatic NSCLC, and of partial replacement of gefitinib with afatinib in patients with frequent activating mutations of the EGFR gene.

Materials and methods. Pharmacoeconomic analysis was performed using budget impact method based on Markov model of the first, second and third line of NSCLC therapy. The results of LUX-Lung 7 clinical trials, data of state statistical monitoring, and literature data were used to create the model. The following direct medical costs were considered: first and second line drug therapy of NSCLC; palliative care; addressing adverse events; and observation of patients during the treatment. In a basic scenario, financial implications of the use of afatinib as the first line therapy in prolonged treatment of NSCLC were assessed irrespective of the frequency of mutations; the cost of treatment of patients with Del19 mutation was additionally analyzed. A probabilistic analysis of the sensitivity of the results to fluctuations of initial parameters was performed.

Results. Budget impact analysis of a more extensive use of afatinib in a target population of 1 382 patients demonstrated that this approach resulted in 23,553,000 RUB less total cost of NSCLC treatment in the second year, and 43,310,000 RUB in the third year. If the average annual cost of therapy with afatinib was 968,857 RUB per patient, this would enable to treat additional 24 patients in the second year, and 45 patients in the third year of the modeled therapy.

It was also shown that the change of the share on afatinib from 13% of patients in the first year of therapy to 30% in the first year and 50% in the third year reduced the total cost of treatment of patients with NSCLC for 66,800,000 RUB in the basic scenario. This would enable to treat additional 69 patients. The total budget cost of treatment of the subpopulation of patients with Del19 mutation of the EGFR gene reduced by 34,200,000 RUB, which would enable to treat additional 35 patients.

Conclusions. The use of afatinib is cost-effective for the health care system.

KEY WORDS: afatinib, gefitinib, Del19 mutation of EGFR gene, budget impact analysis.

For citations: Fedyayev D. V., Zyryanov S. K. Pharmacoeconomic Analysis of Afatinib and Gefitinib for the Treatment of Lung Cancer. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2018; 1(31): 68-84.

69

АКТУАЛЬНОСТЬ

В РФ заболеваемость раком легкого - одна из самых высоких в мире. В 2016 г. рак легкого был выявлен в 51 768 случаях, всего на учёте с данным диагнозом состояло 137 381 человек. В 2016 г. летальность больных в течение года с момента установления диагноза злокачественного новообразования составила 50,6% больных, впервые взятых на учет в предыдущем году. Данный показатель в РФ за 10 лет наблюдения снизился на 5,4%, но продолжает оставаться одним из самых высоких среди всех злокачественных образований. Однако с 2006 по 2016 гг. наблюдается неуклонный рост показателя распространенности заболевания: с 79,8 до 93,8 случаев на 100 тыс. населения. За указанные 10 лет выросла доля больных, состоящих на учете в онкологических

учреждениях РФ 5 и более лет с момента установления диагноза, вырос также индекс накопления контингента больных - с 2,1 в 2006 г. до 2,7 в 2016 г., что свидетельствует об увеличении продолжительности жизни пациентов на фоне применения современных методов терапии [1, 2].

Около 85% всех пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) обращаются за медицинской помощью с распространенным или метастатическим процессом, либо, в конечном итоге, прогрессируют до этой стадии заболевания, при которой прогноз становится неблагоприятным; в этих условиях системная цитостатическая терапия продолжает оставаться единственным возможным вариантом лечения, позволяющим немного повысить общую выживаемость (ОВ). Традиционная комбинированная

<

со о

4

ш ^

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

70

CL

О

LQ _0 Ш

X

Ш

О ^

О X

X

ш

о

X

химиотерапия на основе препаратов платины долгое время была основным методом лечения распространенного НМРЛ, поскольку улучшает контроль симптомов, качество жизни и выживаемость по сравнению с поддерживающей терапией [3]. Чаще всего используемые варианты химиотерапии на основе препаратов платины имеют очень сходную эффективность. Частота объективного ответа на терапию редко превышает 30%, а однолетняя выживаемость находится в диапазоне от 30 до 45% [3]. Попытки повысить эффективность химиотерапии путем добавления третьего препарата не смогли достичь цели, так как дополнительные препараты были в большинстве случаев отвергнуты из-за чрезмерной токсичности. Таким образом, цитостатическая химиотерапия с использованием имеющихся препаратов, по-видимому, достигла предела эффективности. Лишь в последнее десятилетие выдающиеся достижения в области молекулярной онкологии и технологии секвенирования ДНК открыли способ выделять специфические подгруппы пациентов с раком легкого, которых можно эффективно лечить препаратами направленного действия.

Современные препараты для лечения НМРЛ, относящиеся к первому поколению обратимых ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), такие как эрлотиниб и гефитиниб, за рубежом являются стандартом терапии первой линии НМРЛ с мутациями гена EGFR благодаря повышению частоты объективного ответа и выживаемости без прогресси-рования (ВБП) по сравнению со стандартными режимами химиотерапии на основе дуплетов платины [4]. Однако затраты на данные препараты в среднем на 20-30% выше, чем на стандартную химиотерапию [5]. В результате новые дорогостоящие виды лечения увеличивают нагрузку на российскую систему здравоохранения, что заставляет государство анализировать экономическую целесообразность включения новых препаратов в различные государственные перечни и программы возмещения [6].

В 2013 г. в РФ был зарегистрирован представитель второго поколения ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) - афатиниб (Гиотриф, Берингер Ингельхайм). Афатиниб - это необратимый ИТК сразу нескольких рецепторов эпидермального фактора роста, а именно ErbB 1, HER 2 (ErbB 2), ErbB 3 и ErbB 4. Имеются исследования российских авторов, в которых оценивалась клинико-экономическая эффективность препарата афатиниб, при этом он сравнивался с ИТК 1-го поколения и со стандартными схемами химиотерапии [5, 7, 8].

В предыдущем исследовании [8] уже проводилась оценка эффективности применения афатиниба в сравнении с гефитинибом. Оно показало, что тера-

пия больных НМРЛ препаратом афатиниб приводит к большему увеличению ВБП и к возможности более длительной терапии при сохранении качества жизни пациентов, чем применение гефитиниба, и при этом требует меньших затрат на лекарственную терапию и меньших прямых медицинских затрат в условиях российского здравоохранения. Основным ограничением предыдущего исследования было отсутствие полных данных исследования ЬИХ-Ьи^ 7 и отсутствие окончательных данных по ОВ, в связи с чем для моделирования были использованы данные по ВБП и ОВ из исследования ЬИХ-Ьи^ 3. В настоящее время исследование ЬИХ-Ьи^ 7 опубликовано полностью, что дает возможность уточнить результаты ранее проведенного клинико-экономического исследования и разработать модель влияния на бюджет российской системы здравоохранения такого фактора, как повышение доли пациентов, получающих афатиниб в первой линии терапии НМРЛ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - это актуализация результатов ранее проведенного клинико-экономиче-ского исследования и проведение анализа влияния на бюджет применения препарата афатиниб в первой линии терапии при продолжительном лечении мест-но-распространённого или метастатического немел-коклеточного рака лёгкого и частичном замещении терапии препаратом гефитиниб у пациентов с частыми активирующими мутациями гена БвРЯ.

Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:

1. В разработанной ранее модели [8] обновить данные по выживаемости с учетом полных данных исследования Ьих-Ьи^7 [9].

2. Разработать клинико-экономическую модель влияния на бюджет для анализа финансовых последствий применения препарата афатиниб у больных НМРЛ и провести анализ влияния на бюджет на 3-летнем временном периоде.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика исследования

Для решения первой задачи исследования была доработана марковская модель «затраты-полезность» [8] с учетом обновленных данных по ВБП и ОВ в исследовании Ьих-Ьи^7 [9], а также цен на препараты и ценовых параметров системы здравоохранения РФ в 2017 г.

Для решения второй задачи проведен анализ влияния на бюджет (АВБ), где за исходное состояние была принята текущая практика лечения пациентов с НМРЛ препаратами афатиниб и гефитиниб, а ожидаемая (моделируемая) практика определялась как

увеличение доли препарата афатиниб во второй и третий годы моделируемой терапии. В соответствии с Методическими рекомендациями по оценке влияния на бюджет в рамках реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи (ПГГ) [10], работа была разделена на следующие этапы:

1. Определение показаний к применению лекарственного препарата, по которым будет проводиться АВБ.

2. Определение временного горизонта АВБ.

3. Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов, которым предполагается назначать препарат при оказании медицинской помощи в рамках ПГГ.

4. Определение условий оказания медицинской помощи с применением лекарственного препарата и варианты влияния на медицинскую практику.

5. Описание текущей и ожидаемой (моделируемой) практики лекарственного лечения целевой популяции пациентов с учетом условий оказания медицинской помощи, влияющих на применение лекарственного препарата; обоснование выбора препаратов сравнения для проведения АВБ.

6. Расчет прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов.

7. Расчет разницы в прямых медицинских затратах на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов в текущей и в моделируемой практике.

8. Проведение анализа чувствительности результатов расчетов к изменениям исходных параметров модели АВБ.

Исследование проведено с позиции российской системы здравоохранения. Учитывались только прямые медицинские затраты, а именно: стоимость лечения НМРЛ - затраты на препараты первой линии (афатиниб и гефитиниб), затраты на препараты второй линии (химиотерапия с применением цисплати-на и доцетаксела), затраты на паллиативную помощь (обезболивающие препараты, в частности морфин, и оказание стационарной паллиативной помощи); затраты на терапию, направленную на коррекцию нежелательных явлений (НЯ), возникающих на фоне первой и второй линии терапии; затраты на наблюдение пациентов в ходе лечения [11, 12].

Методика расчета модели «затраты-полезность» с учетом обновленных данных в исследовании Lux-Lung7

Ранее разработанная марковская модель [8] оценивает число лет жизни, среднюю ВБП для каждого состояния, число лет качественной жизни (quality-adjusted life years, QALY) и затраты на терапию когорты пациентов с мутациями EGFR при НМРЛ, получающих афатиниб и гефитиниб в первой линии терапии.

Число QALY в модели рассчитывалось на основе сведений о продолжительности жизни больных и полезности (утилитарности) пребывания их в различных состояниях здоровья, сведения о которой были получены из клинических исследований [7, 13, 14].

В модели прогнозировались результаты лечения и затраты для двух групп больных:

• вся популяция больных, получавшая лечение афатинибом или гефитинибом (пациенты с частыми мутациями Del19 и L858R) - базовый сценарий;

• субпопуляция больных с мутацией Del19 гена рецептора EGFR (сценарий Del19).

На основании результатов моделирования для каждого рассматриваемого препарата был рассчитан показатель соотношения «затраты/эффект»

где,

ŒR (cost-effectiveness ratio) - соотношение «затраты/эффективность»; показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности (QALY);

DC - прямые затраты (ожидаемые общие затраты на одного больного);

Ef - эффективность применения препарата (число сохраненных QALY у одного больного).

Для построения модели и анализа чувствительности использовалась программа EXCEL из пакета Microsoft Office, пакет для решения статистических задач STATA13 и среда статистических вычислений R.

Структура модели

Модель предусматривает переход пациентов между четырьмя состояниями (рис. 1): 1) «без прогрес-сирования (терапия гефитинибом или афатинибом)», 2) «прогрессирование, химиотерапия цисплатином и доцетакселом» (далее «прогрессирование 1»); 3) «прогрессирование, паллиативная терапия» (далее «про-грессирование 2»), 4) смерть.

В качестве терапии второй линии была выбрана комбинация цисплатина и доцетаксела как один из часто использующихся видов химиотерапии, приведенный в рекомендациях по лекарственному лечению НМРЛ [16].

Временной горизонт моделирования равен 3 годам, длительность цикла в модели (период времени

1 В настоящем исследовании проводится анализ «затраты-полез-ность», с учетом чего показатель соотношения «затраты/эффект» можно было бы называть «затраты/полезность» (CUR - cost-utility ratio). Однако, учитывая тот факт, что инкрементный показатель «затраты/эффект» тогда следует обозначать как ICUR, в то время как аббревиатуру ICER уже можно считать общепринятой, а также то, что анализ «затраты-полезность» является подвидом анализа «затраты-эффективность» и наименования этих методов часто используются как синонимы, мы использовали обозначения

CER и ICER.

71

<

m о

4

ш

5

О

о s ш 2 х

л ц

<

CL О

72

Рис. 1. Структура марковской модели для изучения затрат и результатов применения препаратов афатиниб и гефитиниб у больных НМРЛ.

CL

О

L0 -О

m

х

ш

О ^

О X

X

ш

о

X

m ш

между переходами из одного состояния в другое) была принята равной 1 месяцу. В течение каждого цикла пациент, находящийся в одном из первых трех состояний, может либо остаться в исходном состоянии, либо перейти в следующее состояние, либо умереть. «Смерть» является абсорбирующим (конечным) состоянием.

Определение вероятностей переходов между состояниями

Вероятность прогрессирования для всех пациентов, получавших на первой линии терапии афатиниб или гефитиниб (при всех сценариях), рассчитана на основании данных о ВБП из исследования LUX-Lung 7 [9] и в соответствии с опубликованными рекомендациями, согласно которым расчет вероятностей переходов из одного состояния в другое в экономических моделях должен производиться исходя из выживаемости [17].

Для определения вероятности прогрессирования для пациентов, получавших на второй линии терапии комбинацию препаратов цисплатина и доцетаксела, был использован подход, описанный и валидизиро-ванный в исследованиях Diaby V. et al., Guyot P. et al. и Briggs A. et al. [17-19]. Расчет проводился на основании данных о ВБП из исследования [20] в соответствии с описанной выше методикой.

Вероятность смерти для пациентов в состоянии «прогрессирование 1», «прогрессирование 2» и «без прогрессирования» определялась на основании результатов исследования LUX-Lung 7 c использованием такого же подхода, как и для вероятности про-грессирования [17]. Ввиду отсутствия статистически значимых различий в ОВ пациентов сравниваемых групп [9] мы применили консервативный подход, при котором ОВ для пациентов, получающих гефитиниб и афатиниб, в модели считалась одинаковой.

Вероятность смерти в состояниях «без прогрессирования», «прогрессирование 1» и «прогрессиро-вание 2» для афатиниба и гефитиниба была принята

равной вероятности смерти в общей популяции пациентов, описанной в исследовании ЬЦХ-Ьи^ 7 [9].

При построении марковской модели и расчете переходных состояний использовались данные параметризации, приведенные в глобальной модели2 на основании исследования ЬЦХ-Ьи^ 7 [21-23]. В представленной глобальной модели, так же, как и в предыдущем исследовании [8], базовым методом параметризации было выбрано распределение Вейбул-ла [19]. Параметры, определяющие масштаб и форму распределения, соответствуют таковым из глобальной модели и приведены в таблице 1.

Таблица 1. Масштаб и форма распределения Вейбулла для выживаемости без прогрессирования

Показатель Базовая модель Модель для подгруппы пациентов с мутацией del19

ВБП афатиниб

Y 1,27856 1,31508

1 0,02919 0,02494

ВБП гефитиниб

Y 1,43887 1,396414

1 0,02633 0,02572

ОВ афатиниб и гефитиниб

Y 1,58559 1,586169

1 0,00331 0,002886

При распределении Вейбулла вероятности переходов с течением времени изменяются; соответственно, на каждом цикле модели вероятности прогрессирова-ния рассчитывались отдельно.

2 CE Model for Afatinib vs. Gefitinib in EGFR mutation-positive NSCLC: UK model update and technical report, IMS Health, 20.10.2016, отчет был предоставлен производителем препарата афатиниб.

Оценка клинико-экономических показателей в модели проводилась за 3-летний временной период.

Методика учета НЯ в модели и определения ожидаемого числа лет жизни и QALY для моделируемой популяции пациентов была описана в предыдущем исследовании [8] и не претерпела изменений при введении новых данных из исследования Lux-Lung7 [9].

Для отражения сниженной на момент определения ценности отдаленных последствий число QALY для каждой из сравниваемых групп было дисконтировано. Величина ставки дисконтирования была принята равной 5% в год [12].

Определение затрат на моделируемую популяцию

Общие прямые медицинские затраты рассчитывались как сумма затрат на медикаментозную терапию НМРЛ, наблюдение за состоянием пациентов в ходе лечения и коррекцию НЯ для каждого из рассматриваемых в модели состояний.

Все затраты учитывались для каждого месяца нахождения в модели. При учете долговременных затрат в модели была использована та же ставка дисконтирования, что и при моделировании исходов -5% в год [12].

Расчет затрат на препараты, входящие в ПЖНВЛП (по состоянию на 09.01.2018), производился на основе зарегистрированных цен с учетом оптовой надбавки 10% (15% для цисплатина) и НДС 10% [24].

Отдельно стоит отметить, что 25.04.2017 был зарегистрирован воспроизведенный препарат гефи-тиниба - Гефитиниб-натив. 16.06.2017 на него была зарегистрирована предельная отпускная цена в размере 65 637,9 руб. за упаковку (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, (10) - упаковки ячейковые контурные, 3 шт.). В настоящем исследовании цена упаковки гефитиниба была рассчитана

как средневзвешенная по доле рынка препаратов Иресса и Гефитиниб-натив. Однако, по данным IMS Россия, за период с 16.06.2017 по 31.12.2017 не было заключено ни одного контракта на поставку препарата Гефитиниб-натив через систему государственных закупок. Таким образом, для целей исследования было принято, что доля рынка препарата Иресса на момент написания статьи составляет 100%.

Цена на морфин определялась как средняя цена за упаковку в 2017 г., по данным IMS Россия. Цены, используемые для расчетов затрат на лекарственную терапию, приведены в таблице 2.

Режим дозирования препаратов сравнения на первой линии терапии соответствовал таковому в исследовании LUX-Lung 7 [9] и подразумевал ежедневный прием препарата гефитиниб 250 мг/день или препарата афатиниб 40 мг/день (стартовая доза). В исследовании [9] было отмечено, что пациенты, у которых были выявлены НЯ 3-4-й степени, прекращали терапию афатинибом на 14 дней, а после купирования НЯ или уменьшения их выраженности до 1-2-й степени возобновляли прием препарата в сниженной на 10 мг суточной дозе (46,6% пациентов). При появлении и усугублении тяжести НЯ до 3-4-й степени при приёме препарата афатиниб в дозе 20мг/день пациенты полностью прекращали терапию (4,4% пациентов). Для препарата гефитиниб снижения дозы не подразумевалось в соответствии с инструкцией по применению препарата. Следует отметить, что при хорошей переносимости препарата афатиниб разрешалось повышение суточной дозы до 50 мг/день (2,8% пациентов). Исходя из данных о количестве пациентов, получавших ту или иную дозу препарата на конкретном промежутке времени, были рассчитаны медианы долей применяемых дозировок, определенных на момент достижения медианы ВБП 11 мес. по исследованию

73

Таблица 2. Цены на препараты, используемые в модели для расчетов затрат на лекарственную терапию

МНН Торговое наименование Лекарственная форма, дозировка, упаковка (полная) Дозировка 1 ед., мг Предельная цена ПЖНВЛП, руб. без НДС Оптовая надбавка, % НДС, % Цена упаковки, используемая в расчетах, руб.

Гефитиниб Иресса Таблетки 250 мг, 30 шт. 250 84 321,10 10 10 102 028,53

Афатиниб Гиотриф Таблетки 20 мг, 30 шт. 20 53 792,88 10 10 65 089,38

Афатиниб Гиотриф Таблетки 30 мг, 30 шт. 30 73 886,00 10 10 89 402,06

Афатиниб Гиотриф Таблетки 40 мг, 30 шт. 40 87 959,54 10 10 106 431,04

Афатиниб Гиотриф Таблетки 50 мг, 30 шт. 50 109 449,14 10 10 132 433,46

Доцетаксел - P-р для инъекций 1 мг/мл 309,81* 10 10 374,87

Цисплатин - P-р для инъекций 1 мг/мл 7,53* 15 10 9,52

Морфин - Таблетки, покрытые оболочкой 100 мг, 20 шт. 100 - - - 4 622,48**

* Медиана цены 1 мг препарата, рассчитанная по данным государственного реестра предельных отпускных цен на 09.01.2018 [25]. ** Данные о средней цене упаковки закупок государственного сектора за 2017 г. (закупки государственного сектора, IMS Россия).

Таблица 3. Стоимость месячного курса терапии препаратами 1-й линии

Препарат Режим приема, мг/день Длительность курса, дни Дозировка 1 ед., мг Количество в упаковке Цена упаковки по данным Госреестра ПЖНВЛП, руб. Эффективная частота использования препаратов* Средневзвешенная стоимость месячного курса по ценам Госреестра, руб.

Гефитиниб 250 30 250 30 102 028,53 Нет снижения 102 028,53

Афатиниб 20 30 20 30 65 089,38 0,124 8 071,08

Афатиниб 30 30 30 30 89 402,06 0,342 30 575,50

Афатиниб 40 30 40 30 106 431,04 0,462 49 171,14

Афатиниб 50 30 50 30 132 433,46 0,028 3 708,14

Средняя стоимость 1 месяца терапии афатинибом с учетом коэффициента пропуска приема препарата 0,963 88 139,41

* Эффективная частота использования препаратов для случаев прекращения терапии составила 0,044.

Таблица 4. Затраты на медицинские услуги, предоставляемые при наблюдении пациентов в ходе лечения и при оказании стационарной паллиативной помощи

Наименование Цена, руб. Количество в месяц Вероятность оказания услуги Месячный расход, руб.

Затраты на наблюдение пациентов в ходе лечения - первая линия терапии

Прием врача-онколога 452,50 1 1 452,50

Затраты на наблюдение пациентов в ходе лечения - вторая линия терапии

Прием врача-онколога 452,50 1 1 452,50

Затраты на наблюдение пациентов в ходе лечения после прогрессирования заболевания на второй линии терапии

Прием врача-онколога 452,50 3 1 1 357,50

1 койко-день в медицинских организациях, оказывающих паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях* 1 929,90 11,1 0,14 3 063,33

74

* Вероятность оказания паллиативной помощи определялась как отношение количества больных, получивших онкологическое паллиативное лечение в государственных лечебных учреждениях, к количеству пациентов, умерших от злокачественных новообразований по данным статистического наблюдения за 2014 г. [2, 28].

Р

О ш _0 ш

X

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

ЬЦХ-Ьи^ 73 (табл. 3). Также был учтен 14-дневный период перерыва в приеме афатиниба. Было определено количество случаев снижения дозы - 94, количество пациенто-дней, пропущенных из-за снижения дозы - 1316 и общее количество пациенто-дней на промежутке в 11 мес. - 35 723. Исходя из этих данных, был рассчитан коэффициент пропуска приема препарата - 0,963, который учитывал перерыв в приеме препарата и использовался для коррекции стоимости ежемесячного курса приема афатиниба. Расчет средневзвешенной стоимости курса терапии препаратами 1-й линии, с учетом эффективной частоты использования препаратов, приведен в таблице 3.

Стоимость годового лечения сравниваемыми препаратами 1-й линии терапии определялась как произведение стоимости месячного курса терапии (табл. 3) и количества месяцев в году.

Схема приема комбинации препаратов цисплатин + доцетаксел подразумевает одно введение препарата

I 3 Методика и результаты расчета снижения дозы соответствуют 2 предыдущему исследованию [8].

цисплатин 75 мг/м2 и доцетаксел 75 мг/м2 за 21 день (1 курс). Средняя площадь поверхности тела пациента, применяемая для расчетов, составила 1,73 м2. Исходя из этих параметров и цены на химиотерапевтические препараты (табл. 2), средняя месячная стоимость комбинации препаратов цисплатин + доцетаксел составила 72 282,46 руб. при расчете по ценам из Госреестра.

Прием препаратов поддерживающей терапии в периоде «прогрессирование 2», т. е. после применения второй линии терапии, подразумевает назначение пациенту препаратов, снижающих болевой синдром [26]. Для целей настоящего моделирования в качестве такого препарата, применяемого при метастатическом НМРЛ 3-4-й ст., был выбран морфин, который назначается пациентам ежедневно в дозировке 400 мг. С учетом расхода препарата и цены упаковки (табл. 2) стоимость месячного курса составляет 27 734,88 руб.

Затраты на наблюдение пациентов в ходе лечения для всех состояний «без прогрессирования», «прогрессирование 1» и «прогрессирование 2» включают в себя расходы на прием врача-онколога для контроля состояния и выписки рецепта (табл. 4). Тарифы

Нежелательное явление Стоимость законченного случая ПГГ 2018 г КСГ Профиль КСГ Коэф фициент затрато емкости (КЗ) Стоимость законченного случая по КСГ, руб.

Дневной стационар

Паронихий 14 619,50 97 Операции на коже, подкожной клетчатке, придатках кожи (уровень 1) 0,75 9 868,16

Сыпь/акне 14 619,50 12 Дерматозы 1,54 20 262,63

Зуд 14 619,50 12 Дерматозы 1,54 20 262,63

Стоматит 14 619,50 111 Болезни полости рта, слюнных желез и челюстей, врожденные аномалии лица и шеи;; взрослые 0,88 11 578,64

Стационар

Фебрильная нейтропения 29 910,70 158 Фебрильная нейтропения, агранулоцитоз вследствие проведения лекарственной терапии злокачественных новообразований (кроме лимфоидной и кроветворной тканей) 2,93 78 874,52

Нейтропения 29 910,70 26 Другие болезни крови и кроветворных органов (уровень 1) 1,09 29 342,40

Анемия 29 910,70 23 Анемии (уровень 1) 0,94 25 304,45

Диарея 29 910,70 210 Другие болезни органов пищеварения; взрослые 0,59 15 882,58

Тошнота 29 910,70 211 Другие болезни органов пищеварения; взрослые 0,59 15 882,58

Рвота 29 910,70 211 Другие болезни органов пищеварения; взрослые 0,59 15 882,58

на услуги брались в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 08.12.2017 № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов» [27].

Затраты на наблюдение за состоянием пациентов в ходе лечения после прогрессирования заболевания на 2-й линии терапии учитывали 3 консультации врача-онколога (что связано с ограничениями рецептурного отпуска наркотических обезболивающих средств [29]) и возможность госпитализации пациента в медицинскую организацию, оказывающую паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях [2, 28].

Затраты на коррекцию НЯ 3-4-й степени производились исходя из необходимости оказания пациентам в таком состоянии помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара. В соответствии с этим расчет затрат производился по законченному случаю [27] лечения на основе клинико-статистических групп (КСГ) [30]. Стоимость одного случая НЯ с учетом КСГ приведена в таблице 5.

Анализ чувствительности

Было изучено влияние на величину инкрементного показателя эффективности затрат двух основных допущений, сделанных при моделировании и проведении расчетов: временного горизонта моделирования и колебания клинической эффективности афатиниба и гефитиниба в пределах ±15%. Кроме того, в связи с

появлением зарегистрированной цены на воспроизведенный препарат гефитиниба, в настоящем исследовании, в отличие от предыдущего [8], был расширен предел колебаний стоимости препаратов афатиниб и гефитиниб до ±30%.

При выполнении данной части исследования были определены интервалы, в пределах которых могут принимать значения показатели клинической эффективности и стоимости препаратов сравнения. Затем было проведено 5000 симуляций, в которых рассчитывались возможные значения числа сохраненных ОЛЬУ и затрат для сравниваемых вариантов лечения.

МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ АНАЛИЗА ВЛИЯНИЯ НА БЮДЖЕТ

Определение показаний к применению лекарственного препарата, по которым будет проводиться АВБ

Согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Гиотриф [31], данный препарат показан в качестве монотерапии для лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ с мутацией (мутациями) рецептора эпидермаль-ного фактора роста БвЕЯ. В качестве базового сценария для АВБ выбрана терапия всей популяции пациентов с мутациями Бе119 и Ь858Я эпидермального фактора роста БвЕЯ. По результатам проведенного ранее исследования [8] и с учетом текущей корректировки данных

75

<

со о

4

ш ^

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

76

модели было решено в качестве дополнительного сценария выбрать терапию субпопуляции больных с мутацией Бе119 гена рецептора БвРЯ (сценарий Бе119).

Определение временного горизонта АВБ

Временной горизонт моделирования при АВБ составляет 3 года. В модели АВБ результаты представляются отдельно за первый, второй и третий год анализа.

Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов, которым предполагается назначение препарата при оказании медицинской помощи в рамках ПГГ

В настоящем исследовании было выделено две группы пациентов:

1) вся популяция больных с БвРЯ мутациями (пациенты с частыми мутациями Бе119 и Ь858Я), получавшая лечения афатинибом или гефитинибом - базовый сценарий;

2) субпопуляция больных с мутацией Бе119 гена рецептора БвРЯ - сценарий Бе119.

Модель АВБ подразумевала возможность анализа всей популяции больных в РФ или отдельные популяции в субъектах РФ. В базовом сценарии расчет проводился для всей популяции больных в РФ. Данные по численности населения РФ и субъектов РФ брались из официальной статистики Росстата за 2016 г.

[17]. Данные по заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в 2015 г. в РФ и субъектах РФ были взяты из ежегодного статистического отчета ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России [28]. Данные о доле пациентов с НМРЛ, аденокарци-номой легкого, статусом мутации гена EGFR и частым наличием мутаций Del19 брались из российских и зарубежных литературных источников [32-35].

Отдельно оценивалось количество пациентов в РФ, получающих терапию ингибиторами тирозинки-назы (ИТК). Оценка велась путем определения рыночной доли препаратов ИТК на основании сведений о государственных закупках препаратов в 2016 г. (по данным IMS Россия).

Также в модели учитывался ежегодный рост в РФ числа пациентов с ЗНО трахеи, бронхов и легкого (С33, 34) [28]. В базовом сценарии использовался ежегодный 0,65% рост популяции пациентов, рассчитанный как линейный тренд изменения заболеваемости ЗНО трахеи, бронхов и легкого за период с 2005 по 2015 гг. по данным ежегодного статистического отчета ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России [28].

Целевая популяция наивных пациентов с НМРЛ и выявленными активирующими мутациями гена EGFR в первой линии терапии составила 1382 пациента. Параметры расчета популяции пациентов и результаты расчета для базового сценария для РФ приведены в таблице 6.

Таблица 6. Параметры анализируемой популяции пациентов и результаты расчета данных для базового сценария

Показатель Значение Источник данных

Показатель заболеваемости на 100 тыс. населения РФ, чел 41,22 [28]

Численность населения РФ, чел 146 544 710 [17]

Число больных ЗНО, локализация: трахея, бронхи, легкое (С33,34), чел. 60 406

Морфологическое подтверждение диагноза, % 74% [32]

Морфологическое подтверждение диагноза, чел. 44 700

Доля больных НМРЛ, % 85,0% [32]

Аденокарцинома легкого, % 40,0% [32]

Доля больных с III и IV стадией, % 70,3% [32]

Количество пациентов с аденокарциномой III и IV стадии, чел. 10 684

Статус мутации гена EGFR в 1 линии терапии 15,0% [34]

Количество пациентов с мутацией гена EGFR в 1 линии терапии, чел. 1603

Доля мутации Del19 45,0% [34]

Количество пациентов с мутацией Del19, чел. 721

Целевая доля рынка государственных закупок препаратов ИТК

Иресса, % 74,8% IMS Россия

Количество пациентов Иресса, чел. 1199

Тарцева, % 13,8% IMS Россия

Количество пациентов Тарцева, чел. 221

Гиотриф, % 11,4% IMS Россия

Количество пациентов Гиотриф, чел. 183

Целевая популяция Иресса + Гиотриф, чел. 1382

CL

О

LO -О Ш

X

Ш

О ^

О X

X

ш

о

X

Определение условий оказания медицинской помощи для применения лекарственного препарата и варианты влияния на медицинскую практику

Терапия препаратами афатиниб и гефитиниб осуществляется преимущественно амбулаторно, однако возможно использование ИТК в условиях круглосуточного и дневного стационара. Расширение практики применения афатиниба не означает исключения из практики терапии гефитинибом, но предполагает, что часть новых пациентов с течением времени будет переходить на лечение афатинибом.

Описание текущей и ожидаемой (моделируемой) практики лекарственного лечения целевой популяции пациентов с учетом условий оказания медицинской помощи для применения лекарственного препарата. Обоснование выбора препаратов сравнения для проведения АВБ

Современные препараты для лечения НМРЛ, относящиеся к первому поколению обратимых ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), такие как эрлотиниб и гефитиниб, а также необратимый ИТК второго поколения афатиниб являются в США и европейских странах стандартом терапии первой линии НМРЛ с мутациями гена EGFR, так как демонстрируют повышение частоты объективного ответа и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению со стандартными режимами химиотерапии на основе дуплетов платины [36].

В настоящее время в РФ применяются препараты ИТК первого (Иресса и Тарцева) и второго (Гиотриф) поколения. По данным IMS Россия, в 2016 г. за бюджетные средства закупались все эти препараты. Рыночные доли каждого них приведены в таблице 6. В представленном АВБ не рассматривается препарат Тарцева, так как его не предполагается применять в первой линии терапии НМРЛ. На основании указанных данных были рассчитаны и спрогнозированы доли пациентов, получающих препараты сравнения в текущей практике на второй и третий год моделирования (табл. 7).

Таблица 7. Изменение доли пациентов, принимающих препараты сравнения, на протяжении трех лет терапии, %

Препарат Доля пациентов, принимающих препарат в 1-й год (текущее состояние) Доля пациентов, принимающих препарат во 2-й год Доля пациентов, принимающих препарат в 3-й год

Афатиниб 13 30 50

Гефитиниб 87 70 50

Методика расчета прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов

Общие прямые медицинские затраты рассчитывались как сумма затрат на медикаментозную терапию НМРЛ, наблюдение пациентов в ходе лечения и коррекцию НЯ для каждого из рассматриваемых в модели состояний.

Все затраты рассчитывались для каждого месяца нахождения в модели. При учете долговременных затрат в модели была использована ставка дисконтирования - 5% в год [24].

В основе модели АВБ лежит разработанная ранее марковская модель [8], описывающая клиническую практику лечения НМРЛ сравниваемыми препаратами. Структура модели описана выше и отображена на рисунке 1.

Марковская модель была переработана с учетом новых данных по выживаемости пациентов из исследования Ьих-Ьи^7 [9]: в неё был включен учет затрат на всю целевую популяцию в зависимости от выбранного субъекта РФ или РФ в целом, выбранного сценария определения популяции и ежегодного прироста числа пациентов. Новые пациенты входили в модель 1 раз в год. Расходы на вновь вошедших пациентов начинали учитываться с первого цикла марковской модели. Моделирование расходов производилось отдельно на первый, второй и третий год терапии с учетом ежегодного увеличения численности пациентов.

Отдельно в модели рассчитывались общие затраты на одного пациента, получающего терапию препаратами сравнения в течение года.

Методика расчета разницы в прямых медицинских затратах на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов в текущей и в моделируемой практике

Для расчета разницы в прямых медицинских затратах на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов в текущей и в моделируемой практике проводился в рамках модели анализ влияния на бюджет при текущей доле пациентов, принимающих афатиниб и гефитиниб на протяжении трех лет, и отдельно выполнялись расчеты с изменением доли препаратов на том же временном отрезке.

Влияние на бюджет рассчитывалось как разница общих затрат на терапию препаратами сравнения в текущей и в моделируемой практике, отдельно для каждого года.

Отдельно производился расчет возможного количества дополнительно пролеченных больных, если моделируемая практика в результате расчетов оказывалась менее затратной в сравнении с текущей. Количество пациентов определялось как отношение эко-

77

<

со о d

ш ^

о о

S ш 2 х

л ц

<

о. о

78

номии бюджета к затратам на одного моделируемого пациента в течении года.

Методика анализа чувствительности результатов расчетов к изменениям исходных параметров модели АВБ

В рамках анализа чувствительности модели АВБ было изучено влияние двух факторов на величину экономии бюджета; колебаний стоимости препаратов афатиниб и гефитиниб в пределах ±30% и возможного ежегодного прироста пациентов в пределах ±25%. Анализ чувствительности производился путем вероятностного изменения параметров в ранее установленных рамках. Для каждого параметра было проведено 5000 симуляций.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты расчета модели «затраты-полезность» с учетом обновленных данных исследования Lux-Lung 7

Стоимость годового курса лечения сравниваемыми препаратами 1-й линии терапии, рассчитанная с учетом снижения дозы и на основе цен из Государственного реестра предельных отпускных цен производителя, составила 1 057 673 руб. для афатиниба и 1 224 342 руб. для гефитиниба. Таким образом, годовой курс лечения афатинибом на 13,61% дешевле курса лечения гефитинибом при ценах из Государственного реестра на 09.01.2018 [25].

В базовом сценарии модели, учитывавшем всех пациентов, в том числе с частыми активирующими мутациями гена EGFR, средняя ВБП для афатини-

ба составила 14,09 месяца, а для гефитиниба 11,44 месяцев.

Результаты моделирования базового сценария на трехлетний период, полученные на основе зарегистрированных цен производителя, приведены в таблице 8.

Учитывая особенности бюджетного планирования и обеспечения пациентов лекарственными препаратами в Российской Федерации, интересным представляется анализ прямых медицинских затрат на 1 год терапии препаратами сравнения, а именно на первый год. Общие прямые медицинские затраты за первый год терапии первой линии НМРЛ в базовом сценарии моделирования составили 966 042 руб. для схемы лечения, включающей афатиниб, и 1 066 683 руб. для схемы, включающей гефитиниб. Таким образом, прямые медицинские затраты на 1-й год терапии по схеме, включающей афатиниб, оказались на 9,43% ниже, чем для схемы, содержащей гефитиниб.

Базовый сценарий показал более высокую эффективность препарата афатиниб при меньших общих прямых медицинских затратах и затратах на препараты. Таким образом, с клинико-экономической точки зрения данная технология доминирует.

В субпопуляции больных с мутацией Бе119 гена рецептора БвРЯ увеличивается (в сравнении с базовым сценарием) продолжительность ВБП: у получающих афатиниб - до 14,59 месяцев, у получающих гефитиниб - до 12,46 месяцев; как следствие возрастает и число сохраненных рЛЬУ - до 1,406 и 1,354, соответственно. В связи с увеличением продолжительно -сти ВБП возрастают прямые медицинские затраты - до 1 716 820 руб. и 1 775 970 руб., соответствен-

Таблица 8. Результаты моделирования затрат и исходов лечения НМРЛ афатинибом и гефитинибом на 3-летнем промежутке времени

Показатель Афатиниб Гефитиниб

Средняя длительность ВБП в 1-й линии терапии, мес. 14,09 11,44

Средняя длительность ВБП во 2-й линии терапии, мес. 1,16 1,41

Число сохраненных QALY:

без прогрессирования 0,920 0,748

прогрессирование 1 0,071 0,086

прогрессирование 2 0,369 0,461

НЯ 1-я линия терапии -0,0014 -0,0003

НЯ 2-я линия терапии -0,0021 -0,0026

Число сохраненных QALY, всего 1,357 1,292

Затраты, руб.:

препараты 1-й и 2-й линии терапии 1 593 403 1 603 224

медицинские услуги 49 485 59 027

коррекция НЯ 16 259 14 704

Всего 1 659 147 1 676 955

CER (руб. / QALY) 1 222 475 1 298 105

CL

О

LQ _0 Ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

но. На 3-летнем горизонте моделирования СБЯ афа-тиниба равняется 1 221 051 руб./ОЛЬУ, а гефитиниба - 1 311 739 руб./ОЛЬУ. Данный сценарий показал более высокую эффективность препарата афатиниб при меньших прямых медицинских затратах и затратах на препараты, а, следовательно, с клинико-экономиче-ской точки зрения эта технология доминирует.

Таким образом, в дополнительном сценарии афа-тиниб тоже оказался предпочтительным вариантом первой линии терапии НМРЛ в сравнении с гефити-нибом.

Проведенный вероятностный анализ чувствительности колебания клинической эффективности препаратов афатиниб и гефитиниб полностью подтверждает сделанные выводы. Вероятностный анализ чувствительности колебания стоимости препаратов афатиниб и гефитиниб показал высокую зависимость результатов моделирования от цены препаратов и горизонта моделирования. В базовом сценарии моделирования равенство показателя «затраты/эффективность» (СБЯ) для сравниваемых препаратов достигается при 9,1% разности цен на упаковки препаратов афатиниб и гефитиниб, а в популяции больных с мутацией Бе119 - при 10,5% разности цен.

Основные результаты, базовый сценарий (пациенты с часто встречающимися мутациями Бе119 и Ь858Я гена рецептора EGFR):

• Стоимость годового курса лечения препаратом афатиниб в 1-й линии терапии оказалась на 13,61% ниже стоимости лечения препаратом гефити-ниб и составила 1,058 млн руб. для афатиниба и 1,224 млн руб. для гефитиниба.

• Прямые медицинские затраты за первый год терапии афатинибом, по данным моделирования, оказались на 9,43% ниже, чем на терапию гефити-нибом, и составили 966 042 руб. и 1 066 683 руб., соответственно.

• Средняя ВБП в модели для афатиниба составила 14,09 месяца, а для гефитиниба - 11,44 месяцев.

• Прямые медицинские затраты на терапию афати-нибом составили 1,659 млн руб., на терапию гефи-тинибом - 1,677 млн руб.

• Число сохраненных ОАЪУз на терапии афати-нибом и гефитинибом оказалось равным 1,357 и 1,292, соответственно.

• Показатель «затраты/эффективность» (СБЯ) для афатиниба равнялся 1,222 млн руб./ОЛЬУ, для гефитиниба - 1,298 млн руб. /ОА1У.

Основные результаты, полученные в субпопуляции больных с мутацией Бе119 гена рецептора EGFR:

• В субпопуляции больных с мутацией Бе119 увеличивается (в сравнении с базовым сценарием) продолжительность ВБП: при лечении афатинибом -до 14,59 месяцев, а на терапии гефитинибом - до

12,46 месяцев. Соответственно, возрастает число сохраненных ОАЬУб - 1,406 и 1,354 года. При 3-летнем горизонте моделирования СБЯ афатиниба равняется 1,221 млн руб./ОЛЬУ, а гефитиниба - 1,311 млн руб./ОЛЬУ.

При анализе стоимости сохраненного ОЛ1У для афатиниба и гефитиниба чётко прослеживается большая эффективность расходов на терапию афати-нибом на всем горизонте анализа.

Таким образом, использование афатиниба приводит к лучшим клинико-экономическим результатам, а именно к большему увеличению ВБП, более длительному сохранению качества жизни пациентов и к меньшим затратам, чем применение гефитиниба, что делает афатиниб препаратом выбора в первой линии терапии НМРЛ у пациентов с часто встречающимися мутациями гена БвРЯ.

Результаты проведения анализа влияния на бюджет

Результаты расчета прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов РФ с БвРЯ мутациями (1382 пациент) в текущей и в моделируемой практике приведены в таблице 9 и 10, соответственно. В текущей практике доля пациентов, пролеченных афатинибом, составляет 13%. Параметры распределения долей пациентов в моделируемой практике приведены в таблице 6.

Согласно данным таблиц 9 и 10, оценка влияния на бюджет расширенной практики применения афа-тиниба демонстрирует экономию общего бюджета на терапию НМРЛ в размере 23,553 млн руб. на целевую популяцию во втором году терапии и в размере 43,310 млн руб. в третьем году. С учетом ежегодных средних затрат на терапию афатинибом одного пациента в размере 968 857 руб. достигнутая экономия позволит дополнительно пролечить афатинибом 24 пациента на втором году и 45 пациентов на третьем году терапии.

Результаты расчета прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи целевой субпопуляции больных с мутацией Бе119 гена рецептора БвРЯ (621 пациент) в текущей и в моделируемой практике приведены в таблице 11 и 12, соответственно.

Как видно из данных таблиц 11 и 12, оценка влияния на бюджет расширенной практики применения афатиниба выявляет экономию общего бюджета на терапию НМРЛ в размере 11,132 млн руб. на целевую субпопуляцию (621 пациент) во втором году терапии и в размере 23,075 млн руб. в третьем году. С учетом ежегодных средних затрат на терапию афатинибом одного пациента с мутацией Бе119 в размере 981 564 руб. достигнутая экономия позволит дополнительно пролечить афатинибом 11 таких пациентов на втором году и 24 пациентов на третьем году терапии.

79

Таблица 9. Прямые медицинские затраты на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов РФ в текущей практике

Препарат Прямые медицинские затраты, млн руб.

1-й год 2-й год 3-й год

Афатиниб 167,42 258,64 305,00

Гефитиниб 1216,67 1769,51 2022,10

Общий бюджет 1384,09 2028,15 2327,10

Таблица 10. Прямые медицинские затраты на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов РФ в моделируемой практике

Препарат Прямые медицинские затраты, млн руб.

1-й год 2-й год 3-й год

Афатиниб 167,42 471,46 889,63

Гефитиниб 1216,67 1533,14 1394,16

Общий бюджет 1384,09 2004,59 2283,79

Таблица 11. Прямые медицинские затраты на оказание медицинской помощи целевой субпопуляции больных с мутацией Ре!19 в текущей практике

Препарат Прямые медицинские затраты, млн руб.

1-й год 2-й год 3-й год

Афатиниб 76,12 119,06 141,68

Гефитиниб 555,37 828,94 960,91

Общий бюджет 631,49 948,00 1102,58

80

Таблица 12. Прямые медицинские затраты на оказание медицинской помощи целевой субпопуляции больных с мутацией Ре!19 в моделируемой практике

Препарат Прямые медицинские затраты, млн руб.

1-й год 2-й год 3-й год

Афатиниб 76,12 215,82 409,33

Гефитиниб 555,37 721,05 670,18

Общий бюджет 631,49 936,87 1079,51

ш тт

2 По данным проведенного анализа чувствительно-^ сти, основное влияние на общие затраты бюджета оказывает цена препаратов сравнения, тогда как резуль-ш таты АВБ практически не зависят от прироста числа

0 пациентов. Анализ чувствительности к изменению стоимости препаратов показал, что в базовом сцена-

^ рии экономия бюджета на 3-летнем горизонте моделист рования достигается при разности цен 9,3% на упаков-

1 ки препаратов афатиниб и гефитиниб, а в популяции ^ больных с мутацией Бе119 - при разности цен 10,5%.

§ ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Разработанная ранее и дополненная новыми данными марковская модель подтвердила предыдущие 5 выводы об эффективности терапии афатинибом. В

базовом сценарии модели, учитывавшем всю популяцию пациентов, средняя ВБП для афатиниба составила 14,09 месяца, а для гефитиниба 11,44 месяца. В ранее построенной модели [8] в базовом сценарии, учитывавшем всю популяцию пациентов, ВБП для афатиниба составила 13,15 месяца, а для гефитиниба 10,65 месяца. Рост значения ВБП для сравниваемых препаратов обусловлен в первую очередь полнотой данных, описывающих популяции пациентов. При этом разница средней смоделированной ВБП для афа-тиниба и гефитиниба в настоящем исследовании выросла на 0,15 месяца и достигла 2,65 месяца.

Количество рЛЬУ для афатиниба составило 1,357 года, а для гефитиниба 1,292. года, в предыдущем исследовании [8] количество рЛЬУ для афатиниба

составило 1,341 года, а для гефитиниба 1,280 года. Прирост разницы QALY для афатиниба и гефитиниба между исследованиями составил 0,004. Затраты на препараты сравнения и прямые медицинские затраты для афатиниба несколько меньше, чем для гефитиниба. Проведенный анализ чувствительности подтвердил полученные результаты и показал, что при изменении цены и эффективности препаратов сравнения не наблюдается явных различий в эффективности затрат афатиниба и гефитиниба.

При рассмотрении альтернативного сценария моделирования, где оценивается ВБП при активирующей мутации Del19 гена EGFR, у пациентов с мутацией Del19 отмечается прирост ВБП - на 0,5 месяца при приеме афатиниба и 1,02 месяца при приеме гефитиниба в сравнении с базовым сценарием. Важно, что во всех рассмотренных сценариях афатиниб характеризуется большей эффективностью при меньших или сопоставимых затратах, что свидетельствует о клини-ко-экономической целесообразности его применения.

Проведенный анализ чувствительности показал большую зависимость модели «затраты-полезность» от цены препаратов и горизонта моделирования. Анализ модели показал, что терапия афатинибом популяции больных с мутацией Del19 экономически более предпочтительна по сравнению с базовым сценарием.

Согласно данным анализа влияния на бюджет, при изменении доли пациентов, получающих афатиниб, с 13% в первом году терапии до 30% во втором и 50% в третьем году общие затраты бюджета на лечение пациентов с НМРЛ при базовом сценарии снижаются на 66,8 млн руб., что позволяет дополнительно пролечить препаратом афатиниб 69 пациентов. Общие затраты бюджета на лечение целевой субпопуляции больных с мутацией Del19 гена рецептора EGFR снижаются на 34,2 млн руб., что позволяет дополнительно пролечить до 35 таких пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение препарата афатиниб приводит к лучшим клиническим результатам, чем применение гефитиниба, что выражается в увеличении ВБП и возможности более длительной терапии при сохранении качества жизни пациентов, и при этом требует меньших общих затрат. В результате афатиниб имеет преимущество перед гефитинибом по показателю «затраты/эффективность». Таким образом, препарат афа-тиниб является доминирующей альтернативой при лечении НМРЛ в первой линии терапии по сравнению с гефитинибом.

Анализ влияния на бюджет показывает, что назначение препарата афатиниб позволяет экономить средства в системе здравоохранения и является целесообразным с фармакоэкономической точки зрения.

Препарат афатиниб можно рекомендовать для включения в стандарты медицинской помощи, программы лекарственного обеспечения населения, региональные перечни лекарственных препаратов и формуляры.

Конфликт интересов

Данное клинико-экономическое исследование было профинансировано фармацевтической компанией ООО «Берингер Ингельхайм», однако это не оказало влияния на полученные результаты исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тюляндин С. А., Носов Д. А., Переводчикова Н. И., Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2010.

2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России. Москва. 2017. 250 с.

3. Ramalingam S., Belani C. Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: Recent advances and future directions. Oncologist. 2008; 13: 5-13.

4. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/ L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine kinase inhibitors. Future Oncology. 2015; 11(8), 1245-1257.

5. Колбин А. С., Курылев А. А., Павлыш А. В., Проскурин М. А., Балыкина Ю. Е. Фармакоэкономическая целесообразность применения препарата Гиотриф (афатиниб) в терапии первой линии местнораспространённого или метастатического немел-коклеточного рака легкого с мутацией рецептора эпидермаль-ного фактора роста (EGFR). Современная онкология. 2014; №2: 66-72.

6. Фаррахов A. 3., Омельяновский B. В., Сисигина Н. Н. Проблемы формирования модели финансового обеспечения национальной системы здравоохранения. Финансовый журнал. 2015; 1(23): 5-16.

7. Горбунова A. А., Орлов С. В., Зырянов С. К., Белоусов Д. Ю. Клинико-экономический анализ применения препарата Гио-триф (афатиниб) в первой линии терапии местно-распро-странённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого с мутацией Del19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Злокачественные опухоли. 2015; 4(15): 36-48.

8. Федяев Д. В., Игнатьева В. В., Деркач Е. В., Зырянов С. К., Лактионов К. К., Семиглазова Т. Ю. Сравнительная фармако-экономическая оценка применения афатиниба и гефитиниба при лечении рака легкого. Вопросы онкологии. 2017; 63(1): 38-51.

9. Paz-Ares L., Tan E.H., O'Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase lib LUX-Lung 7 trial. Annals of Oncology. 2017; 28(2): 270-277.

10. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie-rekomendacii/.

11. Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 г. № 163. Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико -экономические исследования. Общие положения».

12. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата, Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23 декабря 2016 г. № 145-од. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie-rekomendacii/.

81

<

со о d

ш ^

о о

S ш 2 х

л ц

<

о. о

82

CL

О

LQ _0 ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

13. Chouaid C., Agulnik J., Goker E., et al. Health-related quality of life and utility in patients with advanced non-small-cell lung cancer: A prospective cross-sectional patient survey in a real-world setting. Journal of Thoracic Oncology. 2013; 8(8): 997-1003.

14. Yang J. C. H., Hirsh V., Schuler M., et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cis-platin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Journal of Clinical Oncology. 2013; 31(27): 3342-3350.

15. Клинико-экономический анализ. Под ред. П. А. Воробьева. M: Ньюдиамед. 2008: 778 с.

16. Горбунова В. А., Артамонова Е. В., Бредер В. В., Лактионов К. К., Моисеенко Ф. В., Реутова Е. В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2016; (4), спецвыпуск: 20-29.

17. Diaby V., Adunlin G., Montero A.J. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data: a tutorial. Pharmaco-economics. 2014; 32(2): 101-108.

18. Guyot P., Ades A. E., Ouwens M. J., Welton N. J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves . BMC Med Res Methodol. 2012; v. 12: 9-14.

19. Briggs A., Claxton K., Sculpher M. J. Decision modelling for health economic evaluation. Oxford Univ Press. 2006: P. 236.

20. Douillard J. Y., Shepherd F. A., Hirsh V., et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: Data from the randomized phase III INTEREST trial. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (5): 744-752.

21. Park K., Tan E. H., O'Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial, The Lancet Oncology. 2016; № 5: 577-589.

22. Schiller J. H., Harrington D., Belani C. P., et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002; 346(2): 92-98.

23. Carlson J. J., Garrison L. P., Ramsey S. D., et al. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenomic approaches to EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy in non-small-cell lung cancer. Value in Health. 2009; 12(1): 20-27.

24. Сура М. В. Ограничительные перечни лекарственных препаратов. Нормативно-правовое регулирование, выполняемые функции, источники финансирования, правила формирования. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фарма-коэпидемиология. 2017; (10)1: 46-56.

25. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (по состоянию на 08.01.2018). URL: http://grls.rosminzdrav. ru/pricelims.aspx.

26. Абузарова Г. Р., Когония Л. М., Ларионова В. Б., Снеговой А. В. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2015; №4, спецвыпуск: 417-428.

27. Постановление Правительства РФ от 08.12.2017 № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов».

28. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2017; 250 с.

29. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г № 1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения».

30. Письмо Минздрава России № 11-8/10/2-8266, ФФОМС N 12578/26/и от 22.12.2016 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».

31. Инструкцияпомедицинскомуприменениюлекарственногопрепа-рата Гиотрнф, регистрационный номер: JII1-002275. URL: http:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1e8532cc-19cc-4b6d-8528-0e72cf212711&t=.

32. Statistics from the American Cancer Society. URL: http://www. cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/.

33. Сакаева Д. Д. Современное состояние проблемы терапии не-мелкоклеточного рака легкого. Практическая онкология. 2013; 1(53): 59-67.

34. Quest Diagnostics. Lung Cancer Mutation Panel (EGFR, KRAS, ALK). URL: http://www.questdiagnostics.com/testcenter/ testguide. action?dc=TS_LungCancer Mutation_Panel.

35. Sharma S. V., Bell D. W., Settleman J., Haber D. A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: 169-181.

36. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/ L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine kinase inhibitors. Future Oncology, 2015; 11(8), 1245-1257.

REFERENCES

1. Tyulyandin S. A., Nosov D. A., Perevodchikova N. I., Minimal'nyye klinicheskiye rekomendatsii Yevropeyskogo obshchestva meditsins-koy onkologii (ESMO). RONTS im. N. N. Blokhina RAMN. 2010.

2. Kaprin A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. (red). Sostoyani-ye onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2016 godu. FGBU «MNIOI im. P. A. Gertsena» Minzdrava Rossii. Moskva. 2017. 250 s.

3. Ramalingam S., Belani C. Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: Recent advances and future directions. Oncologist. 2008; 13: 5-13.

4. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/ L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine kinase inhibitors. Future Oncology. 2015; 11(8), 1245-1257.

5. Kolbin A. S., Kurylev A. A., Pavlysh A. V., Proskurin M. A., Balyki-na Yu. Ye. Pharmacoeconomic usefulness of the drug Giotrif (afatinib) in first-line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with a mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR). Journal of modern oncology. 2014; №2: 66-72.

6. Farrahov A. Z., Omelyanovsky V. V., Sisigina N. N. Problems in the Formation of Financial Model of National Healthcare System. Financial journal. 2015; 1(23): 5-16.

7. Gorbunova V. A., Orlov S. V., Zyryanov S. K., Belousov D. Yu. Pharmacoeconomic analysis of Giotrif (afatinib) as first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer with Del19 mutation of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene. Malignant Tu-moursis. 2015; 4(15): 36-48.

8. Fedyaev D. V., Ignatieva V. V., Derkach E. V., Zyryanov S. K., Lak-tionov K. K., Semiglazova T. Yu. Comparative pharmacoeconomic evaluation of the use of afatinib and gefitinib in therapy for lung cancer. Problems in oncology. 2017; 63(1): 38-51.

9. Paz-Ares L., Tan E.H., O'Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase lib LUX-Lung 7 trial. Annals of Oncology. 2017; 28(2): 270-277.

10. Metodicheskiye rekomendatsii po otsenke vliyaniya na byudzhet v ramkakh realizatsii programmy gosudarstvennykh garantiy besplat-nogo okazaniya grazhdanam meditsinskoy pomoshchi. Utverzhdeny prikazom FGBU «TSEKKMP» Minzdrava Rossii ot 23 dekabrya 2016 g. № 145-od. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie-rekomendacii/.

11. Prikaz Minzdrava RF ot 27.05.2002 g. № 163. Ob utverzhdenii otraslevogo standarta «Kliniko -ekonomicheskiye issledovaniya. Obshchiye polozheniya».

12. Metodicheskiye rekomendatsii po provedeniyu sravnitel'noy kliniko-ekonomicheskoy otsenki lekarstvennogo preparata, Ut-verzhdeny prikazom FGBU «TSEKKMP» Minzdrava Rossii ot 23 dekabrya 2016 g. № 145-od. URL: http://rosmedex.ru/ocenka-texnologij-zdravooxraneniya/metodicheskie-rekomendacii/.

13. Chouaid C., Agulnik J., Goker E., et al. Health-related quality of life and utility in patients with advanced non-small-cell lung cancer: A prospective cross-sectional patient survey in a real-world setting. Journal of Thoracic Oncology. 2013; 8(8): 997-1003.

14. Yang J. C. H., Hirsh V., Schuler M., et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cis-platin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. Journal of Clinical Oncology. 2013; 31(27): 3342-3350.

15. Kliniko-ekonomicheskiy analiz. Pod red. P. A. Vorob'yeva. M: N'yudiamed. 2008: 778 s.

16. Gorbunova V. A., Artamonova Ye. V., Breder V. V., Laktionov K. K., Moiseyenko F. V., Reutova Ye. V. i dr. Prakticheskiye rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu nemelkokletochnogo raka legkogo. Zlokachestvennyye opukholi. 2016; (4), spetsvypusk: 20-29.

17. Diaby V., Adunlin G., Montero A.J. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data: a tutorial. Pharmaco-economics. 2014; 32(2): 101-108.

18. Guyot P., Ades A. E., Ouwens M. J., Welton N. J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves . BMC Med Res Methodol. 2012; v. 12: 9-14.

19. Briggs A., Claxton K., Sculpher M. J. Decision modelling for health economic evaluation. Oxford Univ Press. 2006: P. 236.

20. Douillard J. Y., Shepherd F. A., Hirsh V., et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: Data from the randomized phase III INTEREST trial. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (5): 744-752.

21. Park K., Tan E. H., O'Byrne K., et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial, The Lancet Oncology. 2016; № 5: 577-589.

22. Schiller J. H., Harrington D., Belani C. P., et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002; 346(2): 92-98.

23. Carlson J. J., Garrison L. P., Ramsey S. D., et al. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenomic approaches to EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy in non-small-cell lung cancer. Value in Health. 2009; 12(1): 20-27.

24. Sura M. V. Restrictive Lists of Drugs: Regulations, Functions, Sources of Finance, and Guidelines for Creation. PHARMACO-ECONOMICS. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2017; (10)1: 46-56.

25. Gosudarstvennyy reyestr predel'nykh otpusknykh tsen proiz-voditeley na lekarstvennyye preparaty, vklyuchennyye v perechen' zhiznenno neobkhodimykh i vazhneyshikh lekarstvennykh prepara-tov (po sostoyaniyu na 08.01.2018). URL: http://grls.rosminzdrav. ru/pricelims.aspx.

26. Abuzarova G. R., Kogoniya L. M., Larionova V. B., Snegova A. V. Practical recommendations for the treatment of chronic pain syndrome in cancer patients. Malignant tumors. 2015; № 4, special issue: 417-428.

27. Postanovleniye Pravitel'stva RF ot 08.12.2017 № 1492 «O Programme gosudarstvennykh garantiy besplatnogo okazaniya grazh-danam meditsinskoy pomoshchi na 2018 god i na planovyy period 2019 i 2020 godov».

28. Kaprin A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. Zlokachestvennyye no-voobrazovaniya v Rossii v 2015 godu (zabolevayemost' i smertnost'). FGU «MNIOI im. P. A. Gertsena» Minzdrava Rossii. 2017; 250 s.

29. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii ot 20 dekabrya 2012 g № 1175n «Ob utverzhdenii poryadka naznacheniya i vypisyvaniya lekarstvennykh preparatov, a takzhe form retsep-turnykh blankov na lekarstvennyye preparaty, poryadka oformleniya ukazannykh blankov, ikh ucheta i khraneniya».

30. Pis'mo Minzdrava Rossii № 11-8/10/2-8266, FFOMS N 12578/26/i ot 22.12.2016 «O metodicheskikh rekomendatsiyakh po sposobam oplaty meditsinskoy pomoshchi za schet sredstv obyazatel'nogo meditsinskogo strakhovaniya».

31. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekarstvennogo pre-parata Giotrnf, registratsionnyy nomer: JII1-002275. URL: http:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1e8532cc-19cc-4b6d-8528-0e72cf212711&t=.

32. Statistics from the American Cancer Society. URL: http://www.can-cer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/.

33. Sakayeva D. D. Sovremennoye sostoyaniye problemy terapii nemelkokletochnogo raka legkogo. Prakticheskaya onkologiya. 2013; 1(53): 59-67.

34. Quest Diagnostics. Lung Cancer Mutation Panel (EGFR, KRAS, ALK). URL: http://www.questdiagnostics.com/testcenter/ testguide. action?dc=TS_LungCancer Mutation_Panel.

35. Sharma S. V., Bell D. W., Settleman J., Haber D. A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: 169-181.

36. Reguart N., Remon J. Common EGFR-mutated subgroups (Del19/ L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better outcomes with tyrosine kinase inhibitors. Future Oncology, 2015; 11(8), 1245-1257.

Сведения об авторах:

Федяев Денис Валерьевич

научный сотрудник Центра финансов здравоохранения НИФИ Минфина РФ, научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований РАНХиГС

Адрес для переписки:

Настасьинский пер., д. 3, стр. 2, Москва 127006, Российская Федерация

Тел.: +7 (495) 699-8965 E-mail: denis.fedyaev@gmail.com

Зырянов Сергей Кенсаринович

заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН, заместитель главного врача по терапии ГКБ N24 ДЗ, д-р мед. наук, профессор

Адрес для переписки:

Ул. Писцовая д. 10, Москва 127015, Российская Федерация

Тел.: +7 (926) 228-5182

E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com

Authors:

Fedyaev Denis Valeryevich

Researcher at the Healthcare Funding Center of the Financial Research Institute at the Ministry of Finances, Russian Federation, Researcher at the Laboratory for Health Technology Assessment of the Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Address for correspondence:

Nastasyenskiy per. 3, str. 2, Moscow 127006, Russian Federation

Tel.: +7 (495) 699-8965

E-mail: denis.fedyaev@gmail.com

Zyryanov Sergey Kensarinovich

Head of the Department of General and Clinical Pharmacology at RUDN University; Deputy Chief Physician for Therapy at the City Clinical Hospital no. 24; PhD, Professor

Address for correspondence:

ul. Pistsovaya, 10, Moscow, 127015, Russian Federation

Tel.: +7 (926) 228-5182

E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com

83