Исследование роли простагландина Е2 в регуляции мочеотделения при хронической почечной недостаточности и ночном энурезе

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Клинические исследования

© Коллектив авторов. 2001 УДК 616.61-008.64-036,12:612,466.2

А.Е.Боголепова, А.Л.Кузнецова, Б.Г.Лукичев, А.В.Папаян, С.И.Рябов, Н.П.Пруцкова, Е.И.Шахматова, Ю.В.Наточин

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 В РЕГУЛЯЦИИ МОЧЕОТДЕЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И НОЧНОМ ЭНУРЕЗЕ

A.E.Bogolepova, A.A.Kuznetsova, B.G.Lukichev, A.V.Papayan, S.I.Ryabov, N.P.Prutskova, E.I.Shakhmatova, Yu.V.Natochin

INVESTIGATION OF THE ROLE OF PROSTAGLANDIN E2 IN REGULATION OF URINE FLOW IN CHRONIC RENAL FAILURE AND NOCTURNAL ENURESIS

Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет, Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия

РЕФЕРАТ

Цель исследования состояла в изучении роли простагландина Е2 в дисфункции почки при двух патологических состояниях — ночном энурезе у детей и хронической почечной недостаточности (ХПН). Полученные данные демонстрируют клинические варианты функциональной гиперсекреции простагландина Ег в почке. У пациентов с ХПН это приводит к угнетению реабсорб-ции осмотически активных веществ и увеличению мочеотделения. Усиление образования простагландина Ег в почке детей с ночным энурезом вызывает уменьшение канальцевой реаб-сорбции ионов и воды, что сопровождается увеличением мочеотделения и провоцирует эпизоды ночного недержания мочи. Полученные результаты обьясняют клиническую эффективность применения вольтарена при ночном энурезе и причину противопоказания использования нестероидных противовоспалительных средств у пациентов с ХПН (применение ингибиторов циклооксигеназы может ухудшить функцию почки, снизить диурез). Высказано предположение, что исследованные в данной работе патологические состояния с измененной продукцией аутакоидов являются лишь первыми примерами новой перспективной для исследований группы заболеваний.

Ключевые слова: диурез, ночной энурез, простагландин Ег, хроническая почечная недостаточность.

ABSTRACT

The aim of the work was to study the role of prostaglandin E2 in renal dysfunction in two pathological states: chronic renal failure (CRF) and nocturnal enuresis in children. The data obtained demonstrate clinical variants of the prostaglandin E2 functional hypersecterion in the kidney. In patients with CRF it leads to an inhibition of reabsorption of osmotically active substances and increased diuresis. An increase of the prostaglandin E2 formation in the kidney of children with nocturnal enuresis produces a reduction of the ion and water tubular reabsorption which causes a rise in diuresis and provokes episodes of nocturnal enuresis. The data obtained explain the clinical efficiency of using Voltaren in nocturnal enuresis and the cause of contraindication to using non-steroid antiinflammatory drugs in patients with CRF (the use of cyclooxygenase inhibitors can deteriorate the renal function and decrease diuresis). It has been suggested that the pathological states under study with a changed production of autacoids are merely the first example of a new group of diseases perspective for investigations.

Key words: diuresis, nocturnae enuresis, prostaglandin E^ chronic renal failure.

ВВЕДЕНИЕ

Одним из клинических проявлений нарушений функций почки при некоторых патологических состояниях являются увеличение диуреза, умеренные формы полиурии. В настоящей ра-

боте проанализированы две весьма далекие друг от друга нозологические формы — ХПН и ночной энурез у детей. Сходство этих состояний в том, что на одной из стадий ХПН отмечается небольшая полиурия [4], а при ночном энурезе

полиурия обнаруживается в определенное время суток [1]. У здорового человека изменение скорости мочеобразования в обычных условиях зависит от изменения секреции вазопрессина. Известно, что при ХПН нарушается осмотическое концентрирование мочи, изменения в почке приводят к изостенурии и регуляция величины мочеотделения считается обусловленной не действием вазопрессина, а осмотическим диурезом. При ночном энурезе некоторые клиницисты объясняют эпизоды недержания мочи дисфункцией нервной системы [1], в других работах ведущую роль приписывают сниженной ночью секреции вазопрессина [6], а также некоторыми другими причинами [7, 8, 12]. Нельзя было исключить и иного ведущего звена в патогенезе небольшой полиурии по крайней мере в части случаев ХПН и ночного энуреза, речь может идти и о дисбалансе в соотношении регулирующих влияний на почку гормонов и аутакоидов. Проведенные нами ранее исследования показали значение локально секретируемых физиологически активных веществ — аутакоидов в регуляции реабсорбции ионов и воды в почке и мочевом пузыре [9, 10]. Целью нашей работы явилось исследование возможной роли изменения секреции одного из аутакоидов — простагландина Е2 (ПГЕ2) в регуляции мочеотделения при хронической почечной недостаточности и ночном энурезе у детей.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Были обследованы 35 пациентов с ХПН (0-ША ст. по классификации С.И.Рябова и Б.Б.Бондаренко), в том числе 12 женщин и 23 мужчины в возрасте от 16 до 75 лет, 30 детей с ночным энурезом, в их числе 21 мальчик, 9 девочек в возрасте от 5 до 15 лет, и контрольная группа — 10 практически здоровых людей, 3 мужчины и 7 женщин в возрасте от 16 до 51 года, 20 практически здоровых детей, в том числе 16 мальчиков и 4 девочки в возрасте от 5 до 15 лет. Контрольная группа включала здоровых детей, родители которых, как правило, были сотрудниками института или клиники, эти дети не имели симптомов каких-либо заболеваний. Здоровые дети и пациенты с ночным энурезом не принимали каких-либо лекарственных средств в течение 2 нед до исследования.

У детей с ночным энурезом было от 4 до 11 мочеиспусканий в течение суток (в среднем, 7,2±0,4), включая обычно одно непроизвольное мочеиспускание ночью. В контрольной группе у детей было от 4 до 7 произвольных мочеиспусканий (в среднем, 4,8±0,2) в течение 24 ч, без мочеиспусканий во время ночного сна, выделившуюся ночью мочу собирали утром. Лечение пациентов с ночным энурезом заключалось в одно-

кратном интраназальном введении водного раствора десмопресссина Adiuretin-SD(Ferring), в дозе от 10,5 до 24,5 мг вечером перед сном либо диклофенака натрия в дозе 1 мг/кг массы тела. Все дети находились на обычном водном и пищевом режиме.

В каждой порции мочи и сыворотке крови определяли концентрацию креатинина на спектрофотометре СФ-16 методом H.Popper и соавт. [11], осмоляльность на осмометре МТ-2. Концентрацию ПГЕ2 в моче измеряли иммунофер-ментным методом на автоматическом ридере Е1-800 Bio-Tek Instruments. Обследование проводили с согласия пациентов. Статистическую обработку результатов производили с использованием t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациентов с ХПН из собранных в течение суток при произвольном мочеиспускании проб мочи 43,6% проб было с мочеотделением менее 1,5 мл/(мин* 1,73 м2) поверхности тела, а с диурезом более 1,5 мл — 56,4%. Выбор этой грани для разделения проб был обусловлен следующими соображениями. Считается, что суточный диурез, начиная с 2 л, относят к черте, за которой отмечают умеренную поли-урию. При расчете в мл/мин это означает величину более 1,5, поэтому нами были сопоставлены особенности функционального состояния почки при мочеотделении у пациентов с ХПН при мочеотделении менее 1,5 и более 1,5 мл/(мин  1,73 м2) поверхности тела.

Средняя величина мочеотделения в пробах мочи с диурезом ниже 1,5 мл/(мин- 1,73 м2) составляла 0,65+0,08 мл/(мин-1,73 м2) [пределы колебаний от 0,228 до 1,304 мл/(мин • 1,73 м2)], при диурезе более 1,5 мл, среднее значение было 2,17±0,13 млДмин* 1,73 м2) [пределы колебаний от 1,617 до 4,4 млДмин • 1,73 м2)]. Иными словами, сопоставление скорости мочеотделения в группах с диурезом менее 1,5 и более 1,5 мл/мин указывает на то, что различие скорости мочеотделения составляло 334% (р<0,001). Существенно отметить, что столь значительные отличия величины мочеотделения не зависели от скорости гломерулярной фильтрации (рисунок), клиренс креатинина не отличался статистически значимо при сопоставлении пациентов обеих групп — 42,7 и 56,1 мл/мин, соответственно, в группе с диурезом до 1,5 и более 1,5 мл/мин. Сопоставление концентрационного показателя креатинина, который характеризует степень изменения объема клубочкового фильтрата в процессе мочеобразования, дало ответ на вопрос о причине большего объема выделяющейся мочи в пробах с диурезом более 1,5 мл/мин. В этих случаях кон-

центрационный показатель креатинина был на 32,4% меньше, чем при меньшем диурезе, т. е. происходило снижение канальцевой реабсорб-ции воды.

Увеличение мочеотделения из-за снижения канальцевой реабсорбции воды могло зависеть от уменьшения реабсорбции осмотически свободной воды либо от уменьшения реабсорбции воды, связанной с осмотически активными веществами, всасывание которых в канальцах уменьшалось. Расчеты показали, что реабсорб-ция осмотически свободной воды не отличалась в обеих группах пациентов (см. рисунок). Эти данные говорят о том, что причиной увеличения мочеотделения не является уменьшение секреции или действия вазопрессина. В основе возрастания выделения мочи лежит более высокая (на 229%) экскреция осмотически активных веществ (см. рисунок).

Изучение механизма повышения диуреза у пациентов с ХПН могло зависеть от увеличения секреции простагландина Е2 в почке и его

выделения с мочой. Полученные результаты показали, что при более высоком диурезе выведение простагландина Е2 с мочой растет на 209,8%, (р<0,001). Аналогичный анализ проведен в отношении пациентов с ночным энурезом. При ХПН, по сравнению с ночным энурезом и группой контроля, скорость клубочковой фильтрации снижена более чем в 2 раза, однако не найдено достоверных различий в средних величинах диуреза, отсутствует зависимость уровня мочеотделения и от гломерулярной фильтации (см. рисунок). При сравнении средних величин реабсорбции осмотически свободной воды обследованных групп также не было выявлено статистически значимой разницы. При анализе пказателей, характеризующих обратное всасывание осмотически активных веществ в канальцах нефрона, была найдена зависимость диуреза от изменения канальцевой реабсорбции осмотически активных веществ и осмотически связанной с ними воды (см. рисунок).

Скорость клубочковой фильтрации, реабсорбция осмотически свободной воды, экскреция осмотически активных веществ и простагландина Ег при разном уровне мочеотделения у больных с ХПН или ночным энурезом.

Белые столбики — показатели работы почки при диурезе менее 1,5 мл/мин -1,73 м2 поверхности тела; темные столбики — то же при диурезе более 1,5 мл/мин • 1,73 м2 поверхности тела. Объяснение в тексте.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несколько десятилетий прошло со времени открытия нового класса биологически активных веществ, названных простагландинами и действующих локально и в очень низких концентрациях — Ю-11 моль/л и менее [2, 3]. Были идентифицированы ПГЕ2, ПГЕ2, ИГО,, выделены лейкотриены и ряд других физиологически активных производных липидов широкого спектра физиологического действия. Многие из них вырабатываются в структурах почки и оказывают влияние на функции ее клеток. Так, ПГЕ2 изменяет транспорт воды и ионов в почке [2], но он действует и на функции сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта, репродуктивной системы, органов дыхания, является медиатором воспаления.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о возможной функциональной роли простагландина Е, в почке у пациентов с ХПН — установлено, что у них больший диурез наблюдается при более высокой экскреции простагландина Е2 в почке. Синтез этих простагландинов обнаружен в коре и в мозговом слое почки [2]. Выработка простагландинов в мозговом слое почки по меньшей мере на порядок превышает таковую в коре почки. Этот процесс интенсивно происходит в интерстиции мозгового вещества и эпителии толстого восходящего отдела петли Генле [2, 3]. Почечные простагландины оказывают диуретическое и натрийуретическое действие, они являются функциональными антагонистами вазопрессина [2], блокируют обратное всасывание ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, снижают реабсорбцию воды в собирательных трубках и мочевом пузыре. Поскольку вазопрессин оказывает свое действие путем стимуляции аденилатциклазы и увеличения внутриклеточного содержания цАМФ, существенное значение имеет выяснение эффекта простагландинов на эту систему. Имеющиеся работы, посвященные влиянию простагландинов на стимулируемую вазопрессином адени-латциклазу, свидетельствуют об антагонизме между простагландином Е, и вазопрессином |5]. Эти данные литературы позволяют корректно обсудить функциональную роль повышенной секреции простагландина Е2 у пациентов с ХПН и ночным энурезом. В первом случае большая секреция простагландина Е2, по-видимому, способствует снижению реабсорб-ции осмотически активных веществ в толстом восходящем отделе петли Генле и снижению ре-абсорбции осмотически связанной с ними воды, а потому и увеличению диуреза. В случае пациентов с ночным энурезом увеличение секреции простагландина Е, снижает

эффективность влияния вазопрессина, который в толстом восходящем отделе петли Генле увеличивает реабсорбцию ионов, а в собирательных трубках — повышает реабсорбцию воды — в итоге растет диурез. Предотвратить негативное влияние увеличенной секреции простагландина можно двумя способами — либо блокадой синтеза простагландина Е2 ингибиторами простагландинсинтазы (нестероидные противоспалительные средства), либо введением десмопрессина, агониста У2-рецепторов (мембранных рецепторов вазопрессина), ответственных за последующую активацию аденилатциклазы и продукцию цАМФ. В этом случае функциональный антагонизм вазопрессина (соответственно, десмопрессина) и простагландина Е2 способствует увеличению реабсорб-ции воды в собирательных трубках и снижению диуреза. Сказанное свидетельствует о том, что полученные результаты позволяют непротиворечиво объяснить клиническое значение измененного уровня секреции простагландина Е, в почках при изученных формах патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты подтверждают высказанное нами ранее предположение, что в патогенезе ряда патологических состояний существенное значение имеет усиленное образование аутакоидов [8, 9]. Представленные выше материалы демонстрируют два клинических результата функциональной гиперсекреции простагландина Е2. В случае пациентов с ХПН это носит клинически позитивный характер, приводит к увеличению мочеотделения. Другое выражение имеет усиление образования простагландина Е, в почке у детей с ночным энурезом, когда этот процесс тоже сопровождается увеличением мочеотделения, но провоцирует эпизоды ночного недержания мочи. В случае ночного энуреза ингибирование синтеза простагландинов диклофенаком дает лечебный эффект и у этой группы больных устраняет симптомы ночного энуреза [9]. Иная ситуация наблюдается у пациентов с ХПН, которым противопоказано применение ингибиторов циклооксигеназы, так как они могут уменьшить мочеотделение и благодаря этому ухудшить состояние пациентов. Можно думать, что приведенные в данном исследовании клинические формы с измененной продукцией аутакоидов являются лишь первыми примерами новой перспективной для исследований группы патологических состояний.

Работа поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (99-04-49189 и 00-15-97803), ИНТАС (97-11404) и программы Интеграция (№ 326.68).

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. ПапаянА.В. Энурез у детей.—СПб.: Фолиант, 1998,—

80 с.

2. Перов Ю.Л. Инкреторная функция почки // Физиология почки и водно-солевого обмена: Основы современной физиологии,—СПб.: Наука, 1993.—С. 494-552.

3. Руководство по нефрологии / Ред. Дж.Витворт, Дж.Лоренса,—М.; Медицина, 2000.—486 с.

4. Рябов С.И, Нефрология: Руководство для врачей,— СПб.: Спец. лит-ра, 2000.—672 с,

5. Breyer М,, Jacobson Н., Hebert R. Cellular mechanisms of prostaglandin E2 and vasopressin interactions in the collecting duct // Kidney Int.-1990,—Vol. 38,—P. 618-624.

6. Djurhuus J.C., Riffig S. Current trends, diagnosis, and treatment of enuresis // Eur. Urol.—1998,—Vol. 33, Suppl, 3.— P. 30-33.

7. Frakiaer J., Nielsen S. Do aquaporins have a role in nocturnal enuresis? Ц Scand. J. Urol. Nephro!.—1997, Suppl. 183.-P. 31-32

8. Kuznetsova A.A., Shakhmatova E.I., Prutskova N.P. et al. Possible role of prostaglandins in pathogenesis of nocturnal enuresis in children // Scand. J. Urol, Nephrol. 2000.—Vof. 34, N° 1,—P. 27-31.

9. Natochin Y.V., Kuznetsova A.A. Nocturnal enuresis: correction of renal function by desmopressin and diclofenac // Pediatr. Nephrol.—2000.—Voi. 14, № 1 .—P. 42-47.

10. Natochin Y.V., Parnova R.G., Shakhmatova E.I. et al. AVP-independent high osmotic water permeability of frog urinary bladder and autacoids // Eur. J. Physiol.—1996.—Vol. 433.— P. 136-145.

11. Popper H., Mandel E., Mayer H. Zur Kreatininbes-timmung in 8lute//Bioohem Z.—1937.—Bd. 291.— S. 354-367,

12. Vurgun N., Gurnus B.H., Ece A. et al. Renal function of enuretic and nonenuretic children: hype mat riuria and kaliuresis as causes of nocturnal enuresis // Eur. Urol.—1997.—Vol. 32, Ns 1,—P. 85-90.

Поступила в редакцию 11.01.2001 г.