Оптимизация гипотензивной терапии у больных артериальной гипертонией

Материал поступил в редакцию 6.04.2006

УДК 616.12.-008.331.1-085.225.2

О.В. Хлынова, А.В. Туев, В.В. Щекотов

ОПТИМИЗАЦИЯ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

Артериальная гипертония (АГ) является самой актуальной проблемой современной кардиологии, что обусловлено эпидемическими масштабами ее распространения. По данным последнего отечественного эпидемиологического исследования ЭПОХА-АГ, частота встречаемости АГ в России среди всех слоев населения составляет 39,7 %, что соответствует 50 млн. человек при переводе на абсолютные цифры. Другими словами, АГ страдает каждый 2-й или 3-й житель нашей страны, и их число постоянно растет [6,7].

Значительная распространенность АГ беспокоит практически все страны мира, но только в России она достигает масштабов прямой угрозы национальной безопасности. Возможно, именно поэтому АГ является сегодня самым изучаемым заболеванием и пред-метом поиска новых диагностических, лечебных и профилактических программ

[11,14].

К началу XXI века АГ достаточно изучена с позиции патогенетических, морфологических и функциональных изменений всех органов и систем организма человека, участвующих в поддержании уровня АД, а также характера их изменений в процессе проведения современной гипотензивной терапии [1-3,5,8-11,12]. Однако в этой области остается немало нерешенных проблем.

Так, одной из них является отсутствие данных об изучении возможностей оптимизации гипотензивной терапии с учетом особенности влияния современных гипотензивных препаратов на характер взаимосвя-

зей между отдельными звеньями сердечнососудистой системы у больных АГ, особенно в контексте их венотропного действия. При этом имеющиеся единичные клинические данные и результаты экспериментов, посвященные этому вопросу, нередко противоречивы [4,13].

Все это потребовало проведения клинического исследования, целью которого явилось выделение особенностей структурно-морфологических и функциональных изменений, а также взаимосвязей, лежащих в основе понимания единого процесса ре-моделирования сердечно-сосудистой системы у больных АГ, что в дальнейшем позволит разработать методы медикаментозной коррекции выявленных нарушений и оптимизации гипотензивной терапии с использованием современных вазоактивных препаратов.

Материалы и методы

Всего в исследование были включены 184 пациента с первичной АГ I и II стадий, различной степенью повышения уровня АД и группой риска 1-3. Наряду с общеклиническими исследованиями до и после терапии применяли специально разработанный диагностический комплекс, включающий исследование центральной гемодинамики, структурно-функционального состояния и упруго-эластических свойств артериальной системы, структурно-функционального статуса поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, геометрическое и функциональное состояние

миокарда левого желудочка, а также проводилась проба с активной ортостатикой. Все обследуемые больные были разделены на 6 групп для проведения индивидуальной схемы терапии. Исследование было рандомизированным, открытым, с использованием интраиндивидуального лонгиту-динального контроля. Для изучения возможностей оптимизации проводимой гипотензивной терапии использовался дис-криминантный анализ.

Результаты и их обсуждение

В первой подгруппе больных АГ препаратом для гипотензивной терапии на протяжении 4 недель был арифон (инда-памид, Servier, Франция) в суточной дозе 2,5 мг. Затем было проведено комплексное динамическое обследование больных, в ходе которого отмечено значимое гипотензивное действие индапамида с доминирующим влиянием на артериальное звено гемоциркуляции и минимальным кардио- и венотропным действием. Более того, оказалось, что препарат способен повышать порог ортостатической толерантности и нивелировать симптомы по-стуральной гипотензии.

При проведении дискриминантного анализа получена следующая классификационно-прогностическая формула:

р=0,01 0ПС-0,28 САДорто-0,29 Уоорто+31,56

где р - прогностический балл; ОПС - общее периферическое сопротивление, динс-см"5 (в клиностатике); САДорто - систолическое АД, мм рт.ст. (в ортостатике);

УОорто - ударный объем, мл (в ортостати-ке).

На основании представленной классификационной формулы (Wilks lambda=0,66, р=0,048) рассчитан прогно-

стический балл, что делает оптимальным применение индапамида у больных АГ с учетом исходных структурно-

гемодинамических параметров. Так, из разницы классификационных функций следует, что препарат наиболее эффективен у лиц, имеющих исходно высокий уровень ОПС и низкую толерантность к ортостатическим нагрузкам (значимое снижение САД и УО в ортостатике).

Во второй подгруппе препаратом выбора был небилет (небиволол, BerlinChemie AG/ Menarini Group, Германия) в суточной дозе 5 мг. Через 4 недели терапии было установлено существенное воздействие препарата на основные звенья в общем ремоделировании сердечнососудистой системы у больных АГ. При этом даже небольшой срок применения небиволола способствовал развитию значимых положительных гемодинамических изменений как на кардиальном уровне, так и в различных звеньях сосудистого бассейна. Следует отметить, что антигипер-тензивный эффект препарата сочетался с повышением уровня ортостатической толерантности у больных АГ преимущественно через стабилизацию венозной гемодинамики, что значимо улучшило качество медикаментозной терапии.

Классификационно-прогностическая формула (Wilks lambda=0,87, р=0,043) для небиволола выглядит следующим образом:

р=0,05 ЧСС+0,004 0ПС+0,034 ВТ-0,01 ММЛЖ-0,019 У0-10,9

где р - прогностический балл; ЧСС - частота сердечных сокращений, уд ./мин (в клиностатике); ОПС - общее периферическое сопротивление, дин-с-см-5 (в клиностатике); ВТ - венозный тонус, мм рт.ст./мл/ 100 г ткани (в клиностатике); ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, г;

УО - ударный объем, мл (в клиностатике).

Из этого следует, что препарат является оптимальным для лиц, имеющих исходно большую ЧСС, высокий уровень ОПС и ВТ, меньшую ММЛЖ и низкую толерантность к ортостатическим нагрузкам (значимое снижение УО в ортостати-ке).

В третьей подгруппе исследовали действие престариума (периндоприл, Servier, Франция) в дозе 4 мг/сут. Результаты анализа динамики основных параметров системы кровообращения показали, что пе-риндоприл имеет высокое гипотензивное влияние, ассоциированное со способностью улучшать упруго-эластические свойства сосудов артериальной системы, обеспечивая тем самым снижение величины ОПС, а также венодилатирующим действием на уровне периферических вен. Отличительным свойством препарата является отсутствие развития симптомов орто-статической недостаточности у больного АГ при 4-недельном периоде наблюдения.

Классификационно-прогностическая формула (Wilks lambda=0,71, р=0,03) для периндоприла выглядит следующим образом:

р=-0,084 У0+0,0032 ОПС-0,18-ИЭАС+3,47,

где р - прогностический балл; УО - ударный объем, мл (в клиностатике); ОПС - общее периферическое сопротивление, динссм-5 (в клиностатике); ИЭАС - индекс эластичности артериальной системы, см3/кПа/м2.

Всё это даёт основание утверждать, что препарат наиболее эффективен для лиц, имеющих исходно меньшее значение УО, более высокий уровень ОПС и малый ИЭАС.

Пациентам четвертой подгруппы был назначен дилрен (дилтиазем, Sanofi, Франция) в дозе 200 мг/сут. Динамика клинических данных и показателей центральной гемодинамики после 4 недель терапии сви-

детельствует о достаточном гипотензивном эффекте дилтиазема, реализованного через артериодилатирующее и кардиоде-прессивное действия препарата. Более того, он обладает выраженным венотропным влиянием, что выражается в создании периферической венодилатации у больных АГ. Несмотря на достоверные гемодина-мические сдвиги на фоне проводимой терапии, обратного структурного ремодели-рования сердечно-сосудистой системы за 4 недели добиться не удалось. Анализ динамики ортостатической устойчивости выявил негативное влияние препарата на уровень постуральной толерантности и выраженность гемодинамического ответа системы кровообращения.

Классификационно-прогностическая формула (Wilks lambda=0,78, />=0,03) для дилтиазема следующая:

р= 0,31 -СИ-0,19еЕа +0,08ВТ+8,48,

где р - прогностический балл; СИ - сердечный индекс, л/мин/м2 (в клиностатике);

Еа - конечно-систолическая упругость артерий, кПа/л;

ВТ - венозный тонус, мм рт.ст./мл/100 г ткани (в клиностатике).

Из данной формулы следует, что препарат может быть препаратом выбора у гипертензивных лиц, имеющих исходно более высокие значения СИ и ВТ, сочетающиеся с относительно низким уровнем упругости артериальной системы (Еа).

В пятой подгруппе пациенты принимали гипотензивный препарат кардура (доксазозина малеат, USA, Pfizer) в дозу 2 мг/сут. На фоне терапии у больных АГ значимо изменилось взаимоотношение между основными звеньями сердечнососудистой системы. При этом даже небольшой срок применения доксазозина обеспечил достоверные положительные гемодинамические изменения как на сис-

темном, так и на органном уровне, обусловленные фармакодинамическими свойствами периферического селективного а^ адреноблокатора. Более того, проведенная гипотензивная терапия, в группе в целом, не оказывала негативного влияния ни на состояние кардиальной гемодинамики и периферического вено-артериального кровообращения, ни на уровень ортостатиче-ской устойчивости пациента. Однако у лиц с исходной венозной гипотонией доксазо-зин привел к усугублению признаков дисфункции сосудов системы низкого давления и способствовал формированию условий для развития венозной недостаточности.

Получена классификационно - прогностическая формула lambda= 0,76, р=0,037):

р=-0,27 -СИ+0,19 еЕа+0,014 -ВТ--0,33ДВОорто+1,09,

где р - прогностический балл;

СИ - сердечный индекс, л/мин/м2 (в кли-

ностатике);

Еа - конечно-систолическая упругость артерий, кПа/л;

ВТ - венозный тонус, мм рт.ст./мл/ 100 г ткани (в клиностатике); ДВОорто - дополнительный венозный объем, % (в ортостатике).

Из нее следует, что препарат наиболее эффективен для лиц, имеющих исходно меньший СИ, высокие значения ВТ и Еа. При этом пациент дополнительно должен обладать достаточным вегетативным обеспечением системы кровообращения при ортостатической пробе.

В шестой подгруппе препаратом выбора служил тенорик (комбинированный препарат, в состав 1 таблетки которого входит 100 мг атенолола (тенормина) и 25 мг хлорталидона (оксодолина), 1РСА, Индия), суточная доза которого назначалась в зависимости от уровня повышения АД. Так, при 1-й степени больные принимали

1/2 таблетки, а при 2-й и 3-й - 1 таблетку в сутки в течение 4 недель при однократном приеме.

Результаты полученных данных и прогностический балл дискриминантного анализа

р=0,036-ЧСС+0,029-ФВ+0,008-КДР - 5,2,

где р - прогностический балл;

ЧСС - частота сердечных сокращений,

уд ./мин (в клиностатике);

ФВ - фракция выброса левого желудочка,

%;

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка, мм, свидетельствуют о том, что терапия тенориком на протяжении 4 недель способна обеспечить значимый гипотензивный эффект и приводит к функциональному ремоделированию сердечной и артериальной гемодинамики, но без влияния на систему сосудов низкого давления. При этом одним из условий эффективности терапии является наличие у пациента ГВ. Отличительной особенностью проводимого лечения также является отсутствие негативного влияния препарата на уровень ортостатической толерантности у больных АГ.

Отдельно нами было проведено наблюдение за больными АГ с низким уровнем ортостатической толерантности «венозного генеза».

Для изучения возможностей развития нарушений ортостатической толерантности у больных артериальной гипертонией можно использовать следующую математическую прогностическую модель:

р=-0,44 -У0+0,01 -ОПС+ +0,17 -ВТ+0,2 -возраст+30,36,

где р - прогностический балл; УО - ударный объем, мл (в клиностатике); ОПС - общее периферическое сопротивление, дин.с.см-5 (в клиностатике);

ВТ - венозный тонус, мм рт.ст. /мл/ 100 г тк. (в клиностатике); Возраст - в годах.

Согласно данной формуле при величине р (прогностического балла) > 0, вероятность развития ортостатических нарушений максимальна, что необходимо учитывать при выборе вазоактивной терапии.

Так, после оценки исходных гемоди-намических параметров сердечнососудистой системы таким пациентам, помимо основной гипотензивной терапии ингибитором АПФ - энамом (эналаприл ма-леат) 10 мг/сут, был назначен препарат из группы венотоников- эскузан 400 мг/сут. Лечение комбинацией препаратов проводилось в течение 4 недель. В результате терапии комплексом препаратов эналаприла и эскузана гипотензивный эффект был достигнут, в основном, за счет доминирующего действия эналаприла. Однако, несмотря на артерио- и венодилатирующее действие выбранного ИАПФ, признаков развития венозной недостаточности не было отмечено благодаря венотоническому влиянию эскузана, обеспечивающего поддержание на достаточном уровне величины венозного возврата и пропульсивную деятельность сердца. Более того, эскузан улучшил переносимость ортостатических нагрузок у лиц с АГ и исходно гипореактивными сосудами системы низкого давления.

Выводы

1. Протестированные современные гипотензивные препараты обладают достаточно высокой эффективностью в достижении непосредственной цели антиги-пертензивной терапии - снижения АД до целевого уровня (<130/80 мм рт.ст.). Более того, эти препараты улучшают гемо-динамический профиль и характер взаимосвязей между звеньями сердечнососудистой системы у больных АГ со-

гласно ведущему механизму их фармако-динамического влияния.

2. Венотропное действие и возможности влияния на уровень ортостатической устойчивости у препаратов различны. Так, индапамид и небиволол обладают слабо-выраженным действием на систему венозных сосудов, но и при этом способны повышать порог ортостатической толерантности. Дилтиазем и доксазозин, кроме выраженного артериодилатирующего действия, индуцируют периферическую венозную гипотонию, значительно снижающую уровень постуральной обеспеченности, что отрицательно сказывается на состоянии системной гемодинамики у лиц с исходной венозной гипотонией. Периндоприл тро-пен к сосудам системы низкого давления, что проявляется в снижении периферического венозного тонуса, однако он оказался ортостатически нейтральным препаратом. Тенорик не обладает возможностью значимо изменять ни показатели венозной гемодинамики, ни степень постуральной устойчивости.

3. Для оптимизации гипотензивной терапии у больных АГ необходимо учитывать не только фармакодинамические характеристики, тип «венозного и орто-статического» влияния препарата, но и исходный структурно-гемодинамический профиль пациента. Так, индапамид является препаратом выбора для лиц, имеющих исходно высокие значения общего периферического сопротивления и низкий уровень ортостатической толерантности; небиволол наиболее эффективен для больных с I стадией АГ с исходно гиперкинетическим или чрезмерно гипокинетическим типом гемоциркуляции, с нормальной геометрией левого желудочка или его эксцентрической гипертрофией; периндоприл следует рекомендовать больным АГ I или II стадии с исходно гипокинетическим или чрезмерно гипокинетическим типом центральной гемоди-

намики, при этом венозный профиль и тип геометрии левого желудочка у пациента принципиального значения не имеют; дилтиазем - препарат выбора при гипертонии выброса любой стадии, сочетающейся с относительно низким уровнем упругости артериальной системы; доксазозин максимально эффективен для лиц с небольшим сердечным ндеексом, высоким тонусом периферических вен, значительной степенью сопротивления артериальных сосудов и достаточным уровнем ортостатической толерантности; тенорик может быть оптимальным препаратом для больных АГ I и II стадии с исходно гиперкинетическим типом гемо-циркуляции и сохраненной систолической функцией левого желудочка.

4. Вероятность благоприятного влияния современных препаратов на уровень АД, характер взаимосвязей и ортостати-ческую устойчивость исходит из математической модели, рассчитываемой для каждого конкретного пациента. Более того, наличие у больных АГ объективных данных, свидетельствующих о низком уровне ортостатической толерантности, требует проведения комплексного обследования для исключения «венозного» ге-неза гемодинамических расстройств. Так, при выявлении венозной гипотонии и недостаточной степени кинетической активности сосудов системы низкого давления у больных АГ в ходе пробы с активной ортостатикой целесообразно ввести в схему гипотензивной терапии венотони-зирующий препарат, а в качестве основного рекомендовать современный гипотензивный препарат без негативного влияния на уровень ортостатической толерантности.

Библиографический список

1. Белоусов Ю.Б. Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция / Ю.Б. Белоусов // РМЖ. -2000. - Спец. выпуск. -С.25-27.

2. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ангио-тензинпре-вращающего фермента / Ю.А. Карпов //РМЖ. - 2000. - Спец.выпуск. - С.10-14.

3. Кобалава Ж.Д. Лечение артериальной гипертонии: диуретики / Ж.Д. Кобалава // РМЖ. - 2000. -пец.выпуск. - С.15-18.

4. Мазур Е.С. Взаимосвязь структурно - функциональных особенностей левого желудочка сердца и суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью/ Е.С. Мазур //Рос.кардиол. журнал. - 1999. - №6. -С.15 -17.

5. Влияние гипотензивной терапии на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев, С.Ю.Гедгафова // Междунар. мед. журнал. - 2001. - №2. - С.11-15.

6. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипер-тензии //Consilium medicum. - 2001. - №3 (1).

7. Оганов Р.Г. Вклад сердечно- сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России / Р.Г. Оганов, Г.Я.Масленникова// Сердце. -2003. - №2. - С. 58-62.

8. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики/ Р.Г. Оганов //Тер. архив. - 1997. - №8. - С.66-69.

9. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации // Клин.фармакол.и тер. - 2000. - №9(3). - С.5-30.

10. Хирманов В.Н. Ортостатическая недостаточность. Клинико-гемодинамические сопоставления у пациентов с нарушениями регуляции артериального давления / В.Н. Хирманов, Т.В.Тюрина //Кардиология. - 2001. -№12. - С.70-72.

11. Left ventricular geometry and vascular structural changes in hypertensive patients / M. Muiesan, D.Fizzoni , M.Salvetti et al. //Eur Heart J. - 1999. - №20. -Р. 84.

12. Safavian A. Diuretiques et vasodilatation dans l'hypertension arterielle / A. Safavian, U.Safar // JAMA.-1998. -Vol.88 (9). - P.5-8.

13. Soubrier F. Search for the genes of human essеntiale hypertension / F. Soubrier // Hypertens. - 1993. - №5. - Р. 20-26.

14. Torbova S. Determination of aortic distensibility and its variations in arterial hypertension / S. Torbova, Е.Sheiretova, Р. Be-lov // Cor. et Vass. - 1981. -Vol.23. - P.126-131.

O.V. Khlynova, A.V. Tuev, V.V. Shchekotov

OPTIMIZATION OF HYPOTENSIVE

DISEASES IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION

Under the effect of modern hypotensive therapy, there occurs a complex of struc-tural-and- functional changes at the level of separate links of cardio-vascular system which are determined by initial state of circulatory system and pharmacodynamic peculiarities of the preparation. These aspects predetermine changes in the system of interaction between parameters of heart, arterial and venous systems. They also influence the level of patient's orthostatic tolerance. The possibility of hypotensive therapy optimization in AH patients directly depends on initial structural-and-hemodynamic profile of a patient determined with modern instrumental diagnosis. Differential approach to the choice of hypotensive therapy requires initial complex estimation of central hemodynam-ics, mechanical properties of peripheral veins and elastic characteristic features of arterial vessels both at rest and in loading tests. Revealing signs of orthostatic «venous genesis» insufficiency is found to be a relative contraindication for application of venous and mixed vasodilators and needs inclusion of venotonic preparations into therapy scheme.

Keywords: arterial hypertension, hy-potensive preparations, tactics of treatment.

Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера

Материал поступил в редакцию 20.05.2006