СПОСОБ ОЧИСТКИ ТЕХНИЧЕСКОГО 1-(1-АМИНОЭТИЛ) АДАМАНТАНА ГИДРОХЛОРИДА (РЕМАНТАДИНА) ДО ФАРМАКОПЕЙНОЙ ЧИСТОТЫ
METHOD FOR PURIFYING COMERCIAL 1-(1-AMINOETHYL) ADAMANTANE HYDROCHLORIDE (REMANTADIN) TO PHARMACOPOEIAL PURITY

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу очистки технического 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина) и может применяться для получения фармакопейного 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина).
Ремантадин является специфическим химиотерапевтическим препаратом, оказывающим профилактическое действие в отношении гриппозной инфекции. Ремантадин активен в отношении различных штаммов вируса гриппа А (особенно А2 типа). Активен в отношении вирусов клещевого энцефалита (центрально-европейского и российского весенне-летнего), которые принадлежат группе Арбовирусов семейства Flaviviridae.
Являясь слабым основанием, ремантадин действует за счет повышения pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей, которые окружают вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая, таким образом, передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Ремантадин также угнетает выход вирусных частиц из клетки, т.е. прерывает транскрипцию вирусного генома.
Он эффективен в отношении разных штаммов вируса гриппа типа А, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом типа Б. Ремантадин применяют с целью раннего лечения и профилактики гриппа в период эпидемий (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1977, т.2, с.319).
В связи с широким применением получение 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина) фармакопейной чистоты не менее 99% является важной технической задачей.
Известен способ получения ремантадина, при котором в конце химического процесса реакционную массу охлаждают до 20°C, прибавляют бензол, осадок отфильтровывают, высушивают при 40-50°C до содержания влаги не более 1% и перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта с добавлением угля, выделение и фильтрацию ведут при (-2)-(-4)°C, затем сушат при температуре не выше 50°C (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М., Медицина, 1983 г., стр.54-57).
Недостатками известного способа являются использование легколетучего, высокотоксичного и пожароопасного бензола, использование в качестве растворителя легковоспламеняющегося изопропилового (этилового) спирта, что влечет за собой необходимость в специальных помещениях категории А и Б, использование оборудования и приборов во взрыво- и пожаробезопасном исполнении.
Известен способ получения 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида, при котором в конце химического процесса технический 1-(1-аминоэтил) адамантан гидрохлорид кристаллизуют добавлением толуола, а затем очищают до фармакопейной чистоты не менее 99,0% последовательным промыванием водой, толуолом и ацетоном с последующей дробной перекристаллизацией осушенного до содержания влаги не более 0,5 мас.% 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида из изопропилового спирта (массовое соотношение ремантадин: изопропиловый спирт 1:31) или этилового спирта (массовое соотношение 1:6) с добавлением осветительного угля (патент РФ №2118313, МПК С07С 211/19, С07С 13/615, А61К 31/13, опубл. 27.08.1998).
Недостатком известного способа является использование в качестве растворителя легковоспламеняющегося изопропилового (этилового) спирта, что влечет за собой использование специальных помещений категории А и Б, использование оборудования и приборов во взрыво- и пожаробезопасном исполнении, высокие материальные и энергозатраты, сложность процесса, требующего повторного использования и регенерации маточных растворов.
Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в создании простого технологического процесса очистки 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида, обеспечивающего высокий и стабильный выход фармакопейно чистого продукта при снижении материальных, энергетических затрат и повышении взрыво- и пожаробезопасности.
Поставленная задача достигается тем, что в способе очистки технического 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина), включающем перекристаллизацию с добавлением осветительного угля, согласно изобретению технический 1-(1-аминоэтил) адамантан гидрохлорид растворяют в очищенной воде в соотношении 0,96:10 при температуре 60-65°C, при постоянном перемешивании в раствор добавляют осветительный уголь из расчета 10-15 мас.% с дальнейшим перемешиванием раствора в течении 10-15 минут, далее раствор фильтруют, кристаллизуют путем охлаждения при комнатной температуре, полученную суспензию отжимают, измельчают и сушат при температуре 100-120°C до остаточной влаги 0,5 мас.%.
Поставленная задача решена новым способом перекристаллизации 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида, который осуществляется следующим образом.
В реактор, снабженный рубашкой для теплоносителя, загружают воду очищенную, соответствующую требованиям ФС 42-2619-97 из расчета 10:0,96 относительно используемого 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида. После нагрева воды до 40°C, при включенной мешалке, в реактор загружают технический 1-(1-аминоэтил) адамантан гидрохлорид из расчета 0,96:10 относительно используемой воды очищенной. При постоянном перемешивании температуру воды в реакторе доводят до 65°C, после чего начинается активное растворение технического 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида, полное растворение которого будет достигнуто через 20-25 минут. В нагретый раствор добавляют осветительный уголь из расчета 10-15 мас.% с дальнейшим перемешиванием раствора в течение 10-15 минут. Полученный раствор фильтруют через друк-фильтр, предварительно прогретый горячей водой очищенной (70-80)°С в кристаллизатор. Кристаллизатор выполнен в форме опрокидывающейся чаши, без нижнего слива, без подвода хладагента. По достижению температуры раствора в кристаллизаторе 20-25°С начинается образование кристаллов 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида. По окончании кристаллизации полученную суспензию отжимают на центрифуге, полученную массу измельчают на грануляторе и сушат в полочной или вакуумной сушилке при температуре 100-120°С до остаточной влаги 0,5%. По желанию производителя в схему можно включать:
- сушильный аппарат типа «Венулет» или подобные, вместо центрифуги и полочного сушильного шкафа;
- сушильный аппарат с псевдоожиженным слоем, вместо вакуумной или полочной сушилки.
Выход целевого продукта составляет 97,45%.
Полученное экспериментальным путем соотношение технического 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида и растворителя - вода очищенная определялась с учетом оптимального использования теплоносителей для нагрева массы. В заявленном способе определена возможность использования теплоносителя из общей системы теплоснабжения предприятия, что позволяет исключить из схемы парогенератор.
В заявленном способе не требуется повторное использование и регенерация маточных растворов. Содержание 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина) в маточном растворе не превышает 0,05%.
Способ иллюстрируется примерами конкретного выполнения.
В лабораторный реактор загружают 1000 мл воды очищенной по ФС 42-2619-97. В рубашку лабораторного реактора подают горячую воду от системы теплоснабжения, включают мешалку и нагревают воду в реакторе до 40°С. При включенной мешалке в реактор загружают технический 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида с содержанием основного вещества 96,5% в количестве 96 грамм. Доводят температуру воды в реакторе до 65°С (визуально определено начало растворения 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида). По истечении 23 минут 1-(1-аминоэтил) адамантан гидрохлорид полностью растворился в воде, жидкость однородна, без кристаллов. При постоянном перемешивании добавляют в реактор 100 грамм осветляющего угля и перемешивают раствор в течение 12 минут. Раствор отфильтровывают в стеклянную лабораторную чашу объемом 3 литра, накрывают крышкой и оставляют для охлаждения. Образование кристаллов в растворе началось при температуре 24°С. Через 30 минут после начала кристаллизации и температуре раствора 20°С полученную суспензию фильтруют под вакуумом. Полученную массу сушат в чашках Петри в сушильном шкафу с температурой 105°С при периодическом перемешивании. При остаточной влаге 0,5% массу выгружают и передают на лабораторный анализ.
Лабораторный анализ проводят согласно НД ПN 014012/01-190609.
Полученный 1-(1-аминоэтил) адамантан гидрохлорид (ремантадин) соответствует всем требованиям НД ПN 014012/01-190609 по описанию, растворимости, подлинности, прозрачности раствора, цветности раствора, pH, посторонним примесям, потере в массе при высушивании, по наличию: сульфатов, соли аммония, сульфатной золы и тяжелых металлов, микробиологической чистоте. Количественное определение показывает 99,52% основного вещества в точной навеске.
Трехкратное повторение опыта дает точное совпадение результатов с отклонением не более 0,01% по всем показателям.
Заявленный способ характеризуется следующими преимуществами:
- использование в качестве растворителя воды очищенной;
- отсутствие затрат на приобретение изопропилового (этилового) спирта;
- количество растворителя (воды очищенной) в три раза меньше, чем при использовании изопропилового (этилового) спирта;
- при одной и той же производительности объем используемых реакторов и другого оборудования в три раза меньше;
- категория производственного помещения В1-В4;
- размещение производственного помещения в удобном для производителя месте;
- нет потребности в специальных конструкциях, требуемых для строительства помещений категорий А и Б;
- нет потребности в оборудовании и приборах во взрыво- и пожаробезопасном исполнении;
- возможность использования теплоносителя из общей системы теплоснабжения предприятия, что позволяет исключить из схемы парогенератор;
- не требуются повторное использование и регенерация маточных растворов.