COMPOUND HAVING AGONISTIC ACTIVITY TO SOMATOSTATIN RECEPTOR AND MEDICINAL USE THEREOF
СОЕДИНЕНИЕ С АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРОВ СОМАТОСТАТИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), описанной ниже, имеющему агонистическую активность в отношении рецепторов соматостатина, в частности, рецептора соматостатина подтипа 2, его соли, его N-оксиду или его сольвату или пролекарству вышеупомянутого и их фармацевтическому применению.
[Уровень техники]
[0002] Акромегалия является гормональным расстройством в результате избыточной секреции гормонов роста из питуитарной железы, вызванной питуитарной аденомой и подобным. Пораженные пациенты имеют гипертрофию головы, костей рук и ног и мягких тканей. Частота случаев акромегалии составляет приблизительно 60 пациентов на 1 миллион населения, что не является слишком высоким показателем. Однако заболевание наносит удар по жизням пациентов из-за аберраций в частях тела и является опасным заболеванием с повышенным риском смерти из-за болезней сердца, которые встречаются у одной трети пациентов.
[0003] Больных акромегалией в настоящее время лечат, кроме хирургического иссечения аденомы, секретирующей гормон роста, и радиотерапии, лекарственной терапией для экзогенного введения аналога соматостатина - гормона, который подавляет секрецию гормона роста. Аналоги соматостатина включают ацетат октреотида (сандостатин) от Novartis Pharmaceuticals и ацетат ланреотида (соматулин) от Ipsen Pharma S.A.S., пригодность которых выяснена и доказана. Между тем, эти лекарственные средства представляют собой пептидные лекарственные средства и поэтому требуют введения путем инъекции, и сообщается, что внутримышечная инъекция их препарата с пролонгированным высвобождением один раз в несколько недель сопровождается сильной болью. Полагают, что для решения проблемы наилучшим выбором является получение непептидного низкомолекулярного соединения, которое можно вводить перорально, а не пептидного лекарственного средства, для которого требуется инъекция.
[0004] Между тем обнаружено, что существует 5 подтипов рецепторов соматостатина SSTR1-SSTR5, и сообщается, что ацетат октреотида и ацетат ланреотида связываются с рецептором соматостатина подтипа 2 (SSTR2) с высокой аффинностью. Также сообщается, что лекарственные средства связываются с рецептором соматостатина подтипа 3 (SSTR3) и рецептором соматостатина подтипа 5 (SSTR5) с умеренной аффинностью и не связываются с рецептором соматостатина подтипа 1 (SSTR1) или рецептором соматостатина подтипа 4 (SSTR4).
[0005] Так как в научных исследованиях обнаружено различие в аффинности ацетата октреотида и ацетата ланреотида к подтипам рецепторов, синтезировано несколько непептидных низкомолекулярных агонистов рецепторов соматостатина.
[0006] Например, в ПТЛ1 (PTL1) раскрывается, что соединение, представленное общей формулой [A]
[0007]
,
А
A
А
A
А
А
A
A
1A
1aA
2A
3A
4A
5A
2
mA
6-10
2
mA
5-10
6A
7A
[0008] в которой В и D представляют собой независимо углерод или азот; А и F представляют собой независимо СН или азот, при условии, что только два или меньше из А, В, D и F одновременно представляют собой азот; R и R представляют собой независимо водород, алкил С1-12 или подобное; R представляет собой водород, алкил С1-12 или подобное; R и R представляют собой независимо водород, галоген, алкил С1-12 или подобное; R представляет собой (CH)С-арил или (CH)С-гетероциклил; R представляет собой водород, галоген, CN или подобное; R представляет собой водород, галоген, алкил С1-6 или подобное; mA равен целому числу 0-6; и хА равен целому числу 1-3;
и его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, энантиомер, диастереомер или их смесь (определения соответствующих групп отвлеченные) являются SSTR-2-специфическими агонистами и применимы для лечения диабета и связанных с ним нарушений (ретинопатии, невропатии, нефропатии и т.д.).
[0009] В НПЛ1 (NPL1) раскрывается, что соединение, представленное следующей формулой (В)
[0010]
[0011] имеет агонистическую активность в отношении SSTR-2 и подавляет секрецию гормона роста путем системного введения и подавляет глазные ангиогенные повреждения путем местного введения.
[0012] Кроме того, в ПТЛ2 раскрывается, что соединение, представленное общей формулой (С)
[0013]
,
1C
2C
C
1C
2C
2
3C
C
3C
1C
2C
3C
[0014] в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С1-С16)алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или подобное; R представляет собой группу, представленную -C(Y)NHX, -C(O)X или -SOX; Y представляет собой атом кислорода или атом серы; R представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, алкинильную группу, аралкильную группу, которая может быть замещенной, гетероарилалкильную группу, которая может быть замещенной, или подобное; Х представляет собой линейную или разветвленную (С1-С15)алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу или подобное; Х представляет собой линейную или разветвленную (С1-С10)алкильную группу, алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или подобное; Х представляет собой линейную или разветвленную (С1-С10)алкильную группу, алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, или подобное;
или его соль присоединения кислоты с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой (определения соответствующих групп отвлеченные) показывают предпочтительную аффинность к соматостатиновым рецепторам и, в частности, применимы для лечения патологических состояний и заболеваний, в которые вовлечены соматостатиновые рецепторы.
[0015] В НПЛ2 раскрывается, что производное 3-тио-1,2,4-триазола, представленное следующей формулой D
[0016]
[0017] является агонистом SSRT2 и SSTR3.
[0018] Далее, в ПТЛ3 раскрывается, что соединение, имеющее пиридинпиперидиновую структуру, представленное следующей формулой (Е)
[0019]
,
E
E
E
4E
E
6E
1E
2E
3E
4E
аE
5E
6E
7E
7E
8E
6E
7E
8E
аE
аE
bE
cE
dE
bE
сE
dE
dE
[0020] в которой W, X и Y соответственно и независимо представляют собой СН, С(R) или N; Z представляет собой С(R) или N; R и R соответственно и независимо представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкил; R и R соответственно и независимо представляют собой галоген или группу, выбранную из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, карбоцикла и гетероцикла, любой из которых может быть замещен 1-5 группами R; R представляет собой атом водорода, CN, -N(R)R, -C(O)N(R)R или подобное; R представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил или подобное; R и R соответственно и независимо представляют собой атом водорода или группу, выбранную из (С1-С6)алкила, который может содержать 1-3 гетероатома, карбоцикл и гетероцикл, любой из которых может быть замещен 1-5 группами R; каждый R независимо представляет собой галоген, трифторметил, оксо, -N(R)R, R или подобное; R и R соответственно и независимо представляют собой водород или R; R выбирают из углеводорода, карбоцикла, карбоцикл(С1-С6)алкила или гетероцикла, любой из которых может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси и подобного; mE и nE соответственно и независимо равны 1-3;
является соединением, ингибирующим передачу сигнала Wnt.
[0021] Однако ни в одном из документов известного уровня техники не раскрывается соединение, описанное в данном описании, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеописанного, или их фармацевтическое применение, которые нельзя установить из любой комбинации документов известного уровня техники.
[Известный уровень техники]
[Патентная литература]
[0022]
[ПТЛ 1] WO 2008/051272
[ПТЛ 2] Публикация заявки на патент Франции № 2802206
[ПТЛ 3] WO 2010/041054
[Непатентная литература]
[0023]
[НПЛ 1] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol.54, p.2351-2358
[НПЛ 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, Vol.15, p.3555-3559
[Сущность изобретения]
[Техническая проблема]
[0024] Проблемой настоящего изобретения является низкомолекулярное соединение, которое не является пептидным лекарством, для введения которого требуется инъекция, такое как обычные агонисты рецепторов соматостатина, и которое обладает агонистической активностью в отношении рецепторов соматостатина, в частности, агонистической активностью в отношении SSTR2, может быть введено простым способом, имеет высокую устойчивость и имеет низкую токсичность.
[Решение проблемы]
[0025] Авторы настоящего изобретения осуществили широкие исследования для того, чтобы достичь указанной выше цели, и в результате нашли, что соединение, представленное общей формулой (I), описанной далее, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого может достичь указанной выше цели. Авторы изобретения выполнили дополнительные исследования и доработали настоящее изобретение.
[0026] Таким образом, конкретные воплощения, раскрываемые в данном описании, включают, например, следующее:
[A01] соединение, представленное общей формулой (I)
[0027]
,
1
1
2
3
4
2
4
2
4
A
B
D
А
В
D
1
2
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
3-8
1-4
1-4
[0028] в которой R представляет собой (1) атом галогена, (2) цианогруппу, (3) С-алкил, (4) С-алкокси или (5) С-циклоалкил, где С-алкил, С-алкокси и С-циклоалкил могут быть соответственно и независимо замещены 1-3 атомами галогена и/или цианогруппами; р равен целому числу 0-2; когда р равен 2, несколько R могут быть одинаковыми или различными; R и R соответственно и независимо представляют собой атом водорода или С-алкил; R представляет собой атом водорода; или R и R вместе с атомом, с которым R и R связаны, могут образовывать 5-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл; L представляет собой (1) связь, (2) -CR=CR→ или (3) -C(=O)-NR→ (где в каждой группе стрелка указывает место присоединения к пиридиновому циклу); R, R и R соответственно и независимо представляют собой атом водорода или С-алкил; Х и Х соответственно и независимо представляют собой атом галогена;
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[A02] соединение, представленное общей формулой (I-1)
[0029]
,
1
A
B
D
[0030] в которой L представляет собой (1) -CR=CR→ или (2) -C(=O)-NR→ (где в каждой группе стрелка указывает место присоединения к пиридиновому циклу); и другие символы имеют значения, указанные в [A01],
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[A03] соединение согласно [A02], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
(1)
N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид;
(2)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[(Е)-2-(3-хлорфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(3)
3-{(Е)-2-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил;
(4)
(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(Е)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин;
(5)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(6)
3-[(Е)-2-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил;
(7)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(8)
3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил;
(9)
3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил и
(10)
N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[A04] соединение, которое выбрано из группы, включающей следующие соединения:
(1)
(3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол;
(2)
рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин и
(3)
рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[A05] соединение, которое представляет собой
1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[A06] соединение, представленное общей формулой (I-4)
[0031]
,
24
1-4
[0032] в которой R представляет собой атом водорода или С-алкил; и другие символы имеют значения, указанные в [A01], его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[A07] соединение согласно [А06], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
(1)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(2)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(3)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(4)
1-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбоонитрил;
(5)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(6)
1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;
(7)
2-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил;
(8)
2-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)-2-метилпропаннитрил;
(9)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин и
(10)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[В01] соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
(1)
N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид;
(2)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[(E)-2-(3-хлорфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(3)
3-{(E)-2-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил;
(4)
(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин;
(5)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(6)
3-[(Е)-2-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил;
(7)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(8)
3-{(1E)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил;
(9)
3-[(1E)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}]-1-пропен-2-ил]бензонитрил;
(10)
N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид;
(11)
(3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол;
(12)
1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;
(13)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(14)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(15)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(16)
1-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбонитрил;
(17)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(18)
1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;
(19)
2-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил;
(20)
2-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)-2-метилпропаннитрил;
(21)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(22)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(23)
рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин и
(24)
рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[В02] соединение согласно [В01], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
(1)
N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид;
(2)
3-{(Е)-2-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил;
(3)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-2-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(4)
3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил;
(5)
N-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид;
(6)
(3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол;
(7)
1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;
(8)
1-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбонитрил и
(9)
2-{4-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[В03] соединение согласно [В01], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
(1)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(2)
(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин;
(3)
3-[(Е)-2-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил;
(4)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(5)
1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(6)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(7)
1-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил;
(8)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(9)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин;
(10)
рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин и
(11)
рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[В04] соединение согласно [В01], которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:
(1)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин;
(2)
3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил;
(3)
1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин и
(4)
2-(4-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил)-2-метилпропаннитрил,
его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[С01] фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого и фармацевтически приемлемый носитель;
[С02] фармацевтическая композиция согласно [С01], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство от заболевания, связанного с соматостатином;
[С03] фармацевтическая композиция согласно [С02], причем заболевание, связанное с соматостатином, представляет собой акромегалию или гастроинтестинальный симптом, сопровождающий гастроинтестинальную обструкцию;
[D01] лекарственное средство, включающее соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого, в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей пегвисомант, бромкриптин и каберголин;
[D02] лекарственное средство, включающее соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого, в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей прохлорперазин, левомепромазин, рисперидон, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, хлорфенирамин, дименгидринат, прометазин, дипрофиллин, фамотидин, циметидин, скополамин, трописетрон, гранисетрон, ондасетрон, азасетрон, рамосетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, мозаприд, дексаметазон, бетаметазон, преднизолон, апрепитант, оланзапин, кветиапин, пероспирон, метилналтрексон и морфин;
[E01] соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого для профилактики и/или терапии заболевания, связанного с соматостатином;
[F01] применение соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его N-оксида или его сольвата или пролекарства вышеупомянутого для получения профилактического и/или терапевтического средства от заболевания, связанного с соматостатином;
[Z01] соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[Z02] фармацевтическая композиция, включающая соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого и фармацевтически приемлемый носитель;
[Z03] фармацевтическая композиция согласно [Z02], которая является профилактическим и/или терапевтическим средством от заболевания, связанного с соматостатином;
[Z04] фармацевтическая композиция согласно [Z03], причем заболевание, связанное с соматостатином, представляет собой акромегалию или гастроинтестинальный симптом, сопровождающий гастроинтестинальную обструкцию;
[Z05] лекарственное средство, включающее соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей пегвисомант, бромкриптин и каберголин;
[Z06] лекарственное средство, включающее соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, включающей прохлорперазин, левомепромазин, рисперидон, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, хлорфенирамин, дименгидринат, прометазин, дипрофиллин, фамотидин, циметидин, скополамин, трописетрон, гранисетрон, ондасетрон, азасетрон, рамосетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, мозаприд, дексаметазон, бетаметазон, преднизолон, апрепитант, оланзапин, кветиапин, пероспирон, метилналтрексон и морфин;
[Z07] способ профилактики и/или терапии заболевания, связанного с соматостатином, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого;
[Z08] соединение, выбранное из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого для профилактики и/или терапии заболевания, связанного с соматостатином; и
[Z09] применение соединения, выбранного из группы, включающей (1) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (2) 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, (3) 3-{(1Е)-1-[4-(4-амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил, (4) 3-[(1Е)-1-{5-(3,5-дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил, (5) (3S,4R)-4-амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол и (6) 1-{3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин, его соли, его N-оксида или его сольвата или пролекарства вышеупомянутого для получения профилактического и/или терапевтического средства от заболевания, связанного с соматостатином.
[Действия изобретения]
[0033] Соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого (далее все вместе называемые соединением по настоящему изобретению), раскрываемые в данном описании, представляют собой низкомолекулярные соединения с сильной агонистической активностью, в частности, в отношении рецепторов из числа рецепторов соматостатина - рецептора соматостатина подтипа 2 (SSTR2), и могут быть введены пероральным или трансдермальным введением. Поэтому соединение по настоящему изобретению не требует внутримышечной инъекции, которая требуется для введения существующих пептидных лекарственных средств, обычно включающих ацетат октреотида и ацетат ланреотида, и могут быть легко введены и могут ослаблять боль, сопровождающую лечение пациентов. Соединение по настоящему изобретению также характеризуется низкой токсичностью и поэтому может безопасно применяться для пациентов с заболеваниями, связанными с соматостатином, нуждающихся в его введении, в частности, для пациентов с акромегалией и гастроинтестинальной обструкцией.
[Описание воплощений]
[0034] Примеры «атома галогена», используемые в данном описании, включают атомы фтора, хлора, брома и иода.
1-4
[0035] Используемый в данном описании термин «С-алкил» включает метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную и изобутильную группы.
1-4
[0036] Используемый в данном описании термин «С-алкокси» включает группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и изобутокси.
3-8
[0037] Используемый в данном описании термин «С-циклоалкил» включает циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы.
2
4
2
4
[0038] Используемые в данном описании примеры «5-8-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла», образованного R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, включают оксазолидин, морфолин, 1,4-оксазепам, 1,4-оксазокан и т.п. Когда R и R вместе с атомом, с которым они связаны, образуют такой цикл, общая формула (I) может быть, например, представлена общей формулой (I-Q)
[0039]
,
[0040] в которой все символы имеют значения, указанные выше.
[0041] В настоящем изобретении, если определенно не указано иное, символ
[0042]
[0043] показывает, что связь выступает ниже плоскости бумаги (т.е., на α-конфигурацию), символ
[0044]
[0045] показывает, что связь выступает выше плоскости бумаги (т.е., на β-конфигурацию), и символ
[0046]
[0047] показывает, что связь представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или смесь таких конфигураций в произвольных пропорциях, что очевидно для специалиста в данной области техники.
1
2
3
4
1
2
[0048] В настоящем изобретении циклы, группы и атомы, которые представлены R, R, R, R, L, X и X, все являются предпочтительными, и соединения, представленные общей формулой (I), включающие комбинации предпочтительных циклов, групп и атомов, являются более предпочтительными, и соединения, описанные в примерах, являются особенно предпочтительными. Предпочтительные циклы, предпочтительные группы и предпочтительные атомы описаны в настоящем описании. Символы, используемые в настоящем описании, все имеют значения, указанные выше.
1
1-4
1-4
3-8
1-4
[0049] В настоящем изобретении R предпочтительно представляет собой, например, атом галогена, цианогруппу, С-алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, С-алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, С-циклоалкильную группу, замещенную цианогруппой, С-алкильную группу, замещенную цианогруппой, и т.п. В частности, предпочтительными являются атом галогена, цианогруппа, трифторметильная группа, дифторметоксигруппа, метоксигруппа, 1-цианоциклопропильная группа и 2-цианопропан-2-ильная группа и подобные группы.
2
3
[0050] В настоящем изобретении R и R предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу и подобные группы. В частности, предпочтительными являются комбинация атома водорода и атома водорода и комбинация атома водорода и этильной группы.
A
B
D
A
B
D
3
[0051] В настоящем изобретении L предпочтительно представляет собой любое из связи, -CR=CR→ и -C(=O)-NR→. R, R и R предпочтительно представляют собой, например, атом водорода, метильную группу и т.п. В частности, L предпочтительно представляет собой связь, -C(CH)=CH→, -CH=CH→ и -C(=O)-NH→.
1
2
[0052] В настоящем изобретении Х и Х предпочтительно представляют собой, например, атом хлора, атом фтора, атом иода и т.п.
[0053] В настоящем изобретении примеры предпочтительных воплощений соединения, представленного общей формулой (I), включают соединение, представленное общей формулой (I-1), и соединение, представленное общей формулой (I-4).
[0054] [Изомеры]
Настоящее изобретение включает все изомеры, если конкретно не указано иное. Например, алкильная группа или алкоксигруппа включают линейные и разветвленные группы. Кроме того, настоящее изобретение включает изомеры по двойным связям, циклам и конденсированным циклам (Е-формы, Z-формы, цис-формы и транс-формы), изомеры из-за асимметричных атомов углерода (R- и S-формы, α- и β-конфигурации, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества с активностью оптического вращения (D-, L-, d- и l-формы), полярные вещества, которые могут быть разделены хроматографией (вещества с высокой полярностью и вещества с низкой полярностью), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в произвольных пропорциях и рацемические смеси. Настоящее изобретение также включает таутомеры.
[0055] Обозначение соединения, используемое в настоящем описании, включающее «рац», является хорошо известным способом показать, что соединение представляет собой рацемические вещества (см., например, Pure and Applied Chemistry, 1996, Vol.68, No.12, p.2193-2222 (в частности, p.2216)).
[0056] [Соль, N-оксид и сольват]
Соль соединения, представленного общей формулой (I), раскрытого в данном описании, включает все фармакологически приемлемые соли. Фармакологически приемлемая соль предпочтительно является водорастворимой солью с низкой токсичностью. Примеры соответствующих солей включают соли щелочных металлов (таких как калий, натрий и литий), соли щелочноземельных металлов (таких как кальций и магний), аммониевые соли (такие как соли тетраметиламмония и соли тетрабутиламмония), соли органических аминов (таких как алкиламины [примеры: метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин и т.п.], гетероциклические амины [примеры: пиридин, пиколин, пиперидин и т.п.], алканоламины [примеры: моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п.], циклопентиламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибензиламин, фенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, N-метил-D-глюкамин, основные природные аминокислоты [примеры: аргинин, лизин, орнитин, гистидин и т.п.] и т.п.), соли присоединения кислот (такие как соль неорганической кислоты [примеры: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.], соли органических кислот [примеры: ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изэтионат, глюкуронат, глюконат и т.п.], соли кислых природных аминокислот [примеры: аспартат, глутамат и т.п.], и т.п.) и подобные соли.
0
0
1-8
[0057] Соль также включает четвертичные аммониевые соли. Четвертичная аммониевая соль представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в котором его атом азота кватернизован группой R. Группа R, используемая в настоящем описании, представляет собой, например, С-алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой.
[0058] N-Оксид соединения, представленного общей формулой (I), представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в котором его атом азота окислен. N-Оксид может образовывать соли, такие как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли, соли органических аминов и соли присоединения кислот, описанные выше.
[0059] Соединение, представленное общей формулой (I), его соль или его N-оксид могут образовывать сольваты с, например, водой или спиртовым растворителем (таким как этанол). Сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым.
[0060] Соединение, представленное общей формулой (I), может быть превращено в соль, N-оксид и сольват согласно хорошо известным способам.
[0061] [Пролекарство]
Пролекарством соединения, представленного общей формулой (I), называется соединение, которое превращается in vivo в соединение, представленное общей формулой (I), путем взаимодействия с ферментами, желудочным соком и подобным. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет аминогруппу, соединения, в которых аминогруппа ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых их аминогруппа превращена в эйкозаноил, аранил, пентиламинокарбонил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонил, тетрагидрофуранил, пирролидилметил, пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, трет-бутил или подобную группу); когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет гидроксигруппу, соединения, в которых гидроксигруппа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых их гидроксигруппа превращена в ацетил, пальмитоил, пропаноил, пивалоил, сукцинил, фумарил, аланил, диметиламинометилкарбонил или подобную группу); когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет карбоксигруппу, соединения, в которых карбоксигруппа этерифицирована или амидирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых их карбоксигруппа превращена в метилэфирную, этилэфирную, изопропилэфирную, фенилэфирную, карбоксиметилэфирную, диметиламинометилэфирную, пивалоилоксиметилэфирную, фталидилэфирную, 1-{(этоксикарбонил)окси}этилэфирную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэфирную, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилэфирную, метиламидную или подобную группу) и т.п. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, таких как условия, раскрытые в «Iyakuhin no Kaihatsu», vol. 7 «Bunshi Sekkei», p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), можно получить способами, известными сами по себе. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может образовывать, подобно соединению, представленному общей формулой (I), например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли, соли органических аминов и соли присоединения кислот, или могут образовывать сольваты с водой или спиртовым растворителем (таким как этанол).
[0062] [Меченое соединение]
2
3
13
14
15
16
17
18
35
36
77
125
В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого включают так называемые меченые соединения, в которых некоторые или все атомы, составляющие соединение, заменены их изотопами. Меченое соединение можно получить согласно способам, известным сами по себе. Примеры изотопов, которые могут быть использованы для мечения, соответственно включают, но не ограничиваются указанным, H, H, C, C, N, N, O, O, S, Cl, Br, I и т.п.
[0063] [Способ получения]
Соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его N-оксид или его сольват или пролекарство вышеупомянутого можно получить хорошо известными способами, например, способами, описанными далее в [A1]-[A5], способами, эквивалентными таким способам, способами, описанными в примерах, способами, эквивалентными способам, описанным в примерах, или способами, описанными в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), способами, адаптированными из вышеуказанных, или способами, объединяющими вышеуказанные способы, без ограничения. В способах получения, описанных в настоящем описании далее, исходные материалы могут представлять собой соединения, образующие соли. Примеры солей включают соли, упомянутые выше как соли соединения, представленного общей формулой (I).
[0064] [А1]
D
D
1-4
Из соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), соединение, в котором L представляет собой -C(=O)-NR→ (где в группе R представляет собой атом водорода или С-алкил, и стрелка указывает место присоединения к пиридиновому циклу), а именно, соединение, представленное общей формулой (I-Р1)
[0065]
,
[0066] в которой все символы имеют значения, указанные выше; можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р2)
[0067]
,
[0068] в которой все символы имеют значения, указанные выше, и соединение, представленное общей формулой (I-Р3)
[0069]
,
[0070] в которой все символы имеют значения, указанные выше, реакции амидирования. После амидирования функциональную группу можно, необязательно, защитить и/или удалить защитную группу.
[0071] Реакция амидирования хорошо известна. Ее примеры включают
(1) способ с использованием галоидоангидрида;
(2) способ с использованием смешанного ангидрида;
(3) способ с использованием конденсирующего агента;
и подобные способы.
[0072] Такие способы описываются конкретно.
(1) Способ с использованием галоидоангидрида можно выполнить, например, подвергая карбоновую кислоту взаимодействию с агентом, образующим галоидоангидрид (примеры: оксалилхлорид, тионилхлорид и т.п.), в органическом растворителе (примеры: хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанные растворители из них) или без какого-либо растворителя при температуре от -20°С до температуры образования флегмы, и подвергая полученный галоидоангидрид в присутствии основания (примеры: пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.) взаимодействию с амином в органическом растворителе (примеры: хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанные растворители из них) при температуре 0-40°С. С другой стороны, способ можно осуществить, подвергая полученный галоидоангидрид взаимодействию с амином в органическом растворителе (примеры: диоксан, тетрагидрофуран или смешанные растворители из них) с использованием водного раствора щелочи (примеры: водный раствор бикарбоната натрия или гидроксида натрия) при 0-40°С.
[0073] (2) Способ с использованием смешанного ангидрида можно осуществить, например, подвергая карбоновую кислоту взаимодействию с галоидоангидридом (примеры: пивалоилхлорид, тозилхлорид, мезилхлорид и т.п.) или производным кислоты (примеры: этилхлорформиат, изобутилхлорформиат и т.п.) в органическом растворителе (примеры: хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанные растворители из них) или без какого-либо растворителя в присутствии основания (примеры: пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п.) при 0-40°С, и подвергая полученный смешанный ангидрид взаимодействию с амином в органическом растворителе (примеры: хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанные растворители из них) при 0-40°С.
[0074] (3) Способ с использованием конденсирующего агента можно осуществить, например, подвергая карбоновую кислоту взаимодействию с амином в органическом растворителе (примеры: хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или смешанные растворители из них) или без какого-либо растворителя в присутствии основания (примеры: пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин и т.п.) или в его отсутствие с использованием конденсирующего агента (примеры: 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), иодид 2-хлор-1-метилпиридиния, циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (РРА), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония (руВОР) и т.п.) и, необязательно, с использованием 1-гидроксибензотриазола (HOBt) при 0-40°С.
[0075] Реакции (1), (2) и (3) желательно осуществлять в атмосфере инертного газа (аргон, азот и т.п.) и в условии отсутствия воды.
[0076] Когда соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I-Р1), и исходное соединение, представленное общей формулой (I-Р2) или общей формулой (I-Р3), имеют гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу или меркаптогруппу, функциональную группу перед реакцией амидирования можно соответственно защитить, а затем защитную группу удалить и получить соединение по настоящему изобретению, что легко представляет себе специалист в данной области техники.
[0077] Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (МОМ) группу, 1-этоксиэтильную (ЕЕ) группу, метоксиэтоксиметильную (МЕМ) группу, 2-тетрагидропиранильную (ТНР) группу, триметилсилильную (TMS) группу, триэтилсилильную (TЕS) группу, трет-бутилдиметилсилильную (TВDMS) группу, трет-бутилдифенилсилильную (TВDРS) группу, ацетильную (Ас) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и подобные группы.
[0078] Примеры защитной группы для карбоксигруппы включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, фенацильную группу, бензильную группу и подобные группы.
[0079] Примеры защитной группы для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Врос) группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (ВОМ) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу, 2-нитробензолсульфонильную группу и подобные группы.
[0080] Примеры защитной группы для меркаптогруппы включают бензильную группу, метоксибензильную группу, метоксиметильную (МОМ) группу, 2-тетрагидропиранильную (ТНР) группу, дифенилметильную группу, ацетильную (Ас) группу и подобные группы.
[0081] Защитные группы для гидроксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы или меркаптогруппы не ограничиваются группами, описанными выше, пока они легко и селективно отщепляются. Можно использовать, например, группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999).
[0082] Реакции удаления защитных групп гидроксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы или меркаптогруппы хорошо известны, и их примеры включают
(1) реакцию удаления защитной группы щелочным гидролизом;
(2) реакцию удаления защитной группы в кислой среде;
(3) реакцию удаления защитной группы гидрогенолизом;
(4) реакцию удаления защитной группы с использованием хелатного комплекса металла;
(5) реакцию удаления защитной группы с использованием металла;
(6) реакцию удаления силильной защитной группы;
и подобные реакции.
[0083] Указанные способы описываются конкретно.
(1) Реакцию удаления защитной группы щелочным гидролизом (такую как реакция удаления трифторацетильной группы и т.п.) можно осуществить, например, в органическом растворителе (примеры: метанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или смешанные растворители из них) с использованием гидроксида щелочного металла (примеры: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.), гидроксида щелочноземльного металла (примеры: гидроксид бария, гидроксид кальция и т.п.) или соли карбоната (примеры: карбонат натрия, карбонат калия и т.п.) или их водных растворов или их смесей при температуре 0-40°С.
[0084] (2) Реакцию удаления защитной группы в кислой среде (такую как реакция удаления трет-бутоксикарбонильной группы, тритильной группы и т.п.) можно осуществить, например, в водном или органическом растворителе (примеры: дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, этилацетат, анизол или смешанные растворители из них) и в органической кислоте (примеры: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), неорганической кислоте (примеры: хлороводородная кислота, серная кислота и т.п.) или их смеси (примеры: бромоводород/уксусная кислота и т.п.) при температуре 0-100°С.
[0085] (3) Реакцию удаления защитной группы гидрогенолизом (такую как реакция удаления бензильной группы, бензгидрильной группы, бензилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы и т.п.) можно осуществить, например, в растворителе (примеры: растворители простые эфиры (примеры: тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.п.), спиртовые растворители (примеры: метанол, этанол и т.п.), растворители кетоны (примеры: ацетон, метилэтилкетон и т.п.), нитрильные растворители (примеры: ацетонитрил и т.п.), амидные растворители (примеры: N,N-диметилформамид и т.п.), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанные растворители из них) в присутствии катализатора (примеры: палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид палладия, никель Ренея и т.п.) при нормальном или повышенном давлении в атмосфере водорода или в присутствии формиата аммония при температуре 0-200°С.
[0086] (4) Реакцию удаления защитной группы с использованием хелатного комплекса металла (такую как реакция удаления аллилоксикарбонильной группы) можно осуществить, например, в органическом растворителе (примеры: дихлорметан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, 1,4-диоксан, этанол и т.п.), воде или в смешанном растворителе из них в присутствии улавливающего реагента (примеры: гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин, пирролидин и т.п.), органической кислоты (примеры: уксусная кислота, муравьиная кислота, 2-этилгексановая кислота и т.п.) и/или соли органической кислоты (примеры: 2-этилгексаноат натрия, 2-этилгексаноат калия и т.п.), в присутствии реагента на основе фосфина (примеры: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия(II), хлорид трис(трифенилфосфин)родия(I) и т.п.) или в его отсутствие при температуре 0-40°С.
[0087] (5) Реакцию удаления защитной группы с использованием металла можно осуществить, например, в кислотном растворителе (примеры: уксусная кислота, буфер с рН 4,2-7,2 или смешанный раствор указанных выше веществ с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран) и в присутствии порошка цинка, необязательно, с использованием ультразвуковых волн при температуре 0-40°С.
[0088] (6) Реакцию удаления защитной силильной группы можно осуществить, например, в смешивающемся с водой органическом растворителе (примеры: тетрагидрофуран, ацетонитрил или смешанные растворители из них) с использованием фторида тетрабутиламмония при температуре 0-40°С.
[0089] Нужное соединение по настоящему изобретению можно легко получить с использованием соответственно любой из реакций удаления защитной группы в соответствии с целью, что легко представляет себе специалист в данной области техники.
[0090] При необходимости за реакцией может дополнительно следовать процедура превращения продукта в нужную соль согласно хорошо известным способам.
[0091] [A2]
Из соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), соединение, в котором L представляет собой связь, а именно, соединение, представленное общей формулой (I-Р4)
[0092]
,
[0093] в которой все символы имеют значения, указанные выше; можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р5)
[0094]
,
[0095] в которой [P5] представляет собой удаляемую группу (примеры: атом галогена, мезилат, трифлат и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р6)
[0096]
,
2
1-3
[0097] в которой [P6] представляет собой группу бороновой кислоты (-В(ОН)) или группу боронового эфира (-B(ORi)(ORii) (где в указанной группе Ri и Rii соответственно и независимо представляют собой С-алкил или вместе могут образовывать цикл) (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
или подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р7)
[0098]
,
2
1-3
[0099] в которой [P7] представляет собой группу бороновой кислоты (-В(ОН)) или группу боронового эфира (-B(ORi)(ORii) (где в указанной группе Ri и Rii соответственно и независимо представляют собой С-алкил или вместе могут образовывать цикл) (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р8)
[0100]
,
[0101] в которой [P8] представляет собой удаляемую группу (примеры: атом галогена, мезилат, трифлат и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше. После реакции функциональную группу можно необязательно защитить и/или удалить защитную группу, как описано выше.
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
[0102] Описанная выше реакция хорошо известна. Например, реакцию можно осуществить в органическом растворителе (примеры: бензол, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, метанол, ацетонитрил, диметоксиэтан, ацетон или смешанные растворители из них) в присутствии основания (примеры: этилат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат таллия, трикалийфосфат, фторид цезия, гидроксид бария, фторид трибутиламмония и т.п.) или его водного раствора или их смеси и катализатора (примеры: бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) ((А-taPhos)PdCl), дихлорид тетракис(трифенилфосфин)палладия (PdCl(PPh)), ацетат палладия (Pd(OAc)), палладиевая чернь, 1,1’-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (PdCl(dppf)), дихлорид диаллилпалладия (PdCl(аллил)), иодид фенилбис(трифенилфосфин)палладия (PhPdI(PPh)) и т.п.) при температуре от комнатной до 120°С.
[0103] Реакцию введения и/или удаления защитной группы для функциональной группы можно осуществить согласно способам, описанным выше.
[0104] [A3]
A
B
A
B
1-4
Из соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), соединение, в котором L представляет собой -CR=CR→ (где в указанной группе R и R соответственно и независимо представляют собой атом водорода или С-алкил, и стрелка указывает место присоединения к пиридиновому циклу), а именно, соединение, представленное общей формулой (I-Р9)
[0105]
,
[0106] в которой все символы имеют значения, указанные выше; можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р10)
[0107]
,
[0108] в которой все символы имеют значения, указанные выше; взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р11)
[0109]
,
[0110] в которой [Р11] представляет собой атом галогена, и другие символы имеют значения, указанные выше;
или подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р12)
[0111]
,
[0112] в которой [Р12] представляет собой атом галогена, и другие символы имеют значения, указанные выше; взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р13)
[0113]
,
[0114] в которой все символы имеют значения, указанные выше. После реакции функциональную группу можно необязательно защитить и/или удалить защитную группу, как описано выше.
3
4
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
[0115] Описанная выше реакция хорошо известна. Например, реакцию можно осуществить в органическом растворителе (примеры: диоксан, толуол, диметилацетамид, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан, метанол, этанол, ацетонитрил или смешанные растворители из них) или смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии основания (примеры: дициклогексилметиламин, трикалийфосфат, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат серебра, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин, трибутиламин, ацетат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, гидроксид лития и т.п.) или его водного раствора или их смеси и катализатора (примеры: тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh)), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (Pd(трет-BuP)), палладий, ацетат палладия (Pd(OAc)), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd(dba)), дихлор(1,2-бис(дифенилфосфино)этан)палладий(II) (PdCl(dppе)), хлорид палладия (PdCl), дихлорид диаллилпалладия (PdCl(аллил)), ацетат меди (Cu(OAc)), трибутилфосфин (PBu), трифенилфосфин (PPh), три-о-толилфосфин (Р-о-толил)) или смешанный катализатор из них) при температуре от комнатной до 160°С.
[0116] Реакцию введения и/или удаления защитной группы для функциональной группы можно осуществить согласно способам, описанным выше.
[0117] [A4]
С другой стороны, соединение, представленное общей формулой (I-Р9), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р14)
[0118]
,
2
1-3
[0119] в которой [Р14] представляет собой группу бороновой кислоты (-В(ОН)) или группу боронового эфира (-B(ORi)(ORii) (где в указанной группе Ri и Rii соответственно и независимо представляют собой С-алкил или вместе могут образовывать цикл) (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-р15)
[0120]
,
[0121] в которой [Р15] представляет собой удаляемую группу (примеры: атом галогена, мезилат, трифлат и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
или подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р16)
[0122]
,
[0123] в которой [Р16] представляет собой удаляемую группу (примеры: атом галогена, мезилат, трифлат и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р17)
[0124]
,
2
1-3
[0125] в которой [Р17] представляет собой группу бороновой кислоты (-В(ОН)) или группу боронового эфира (-B(ORi)(ORii) (где в указанной группе Ri и Rii соответственно и независимо представляют собой С-алкил или вместе могут образовывать цикл) (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше. После реакции функциональную группу можно, необязательно, защитить и/или удалить защитную группу, как описано выше.
[0126] Описанную выше реакцию можно осуществить способом, схожим со способом для реакции, описанным в [A2].
[0127] Реакцию введения и/или удаления защитной группы для функциональной группы можно осуществить согласно способам, описанным выше.
[0128] [A5]
Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), можно получить, подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р18)
[0129]
,
[0130] в которой [Р18] представляет собой удаляемую группу (примеры: атом галогена, мезилат, трифлат и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р19)
[0131]
,
2
1-3
[0132] в которой [Р19] представляет собой группу бороновой кислоты (-В(ОН)) или группу боронового эфира (-B(ORi)(ORii) (где в указанной группе Ri и Rii соответственно и независимо представляют собой С-алкил или вместе могут образовывать цикл) (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
или подвергая соединение, представленное общей формулой (I-Р20)
[0133]
,
2
1-3
[0134] в которой [Р20] представляет собой группу бороновой кислоты (-В(ОН)) или группу боронового эфира (-B(ORi)(ORii) (где в указанной группе Ri и Rii соответственно и независимо представляют собой С-алкил или вместе могут образовывать цикл) (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше;
взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (I-Р21)
[0135]
,
[0136] в которой [Р21] представляет собой удаляемую группу (примеры: атом галогена, мезилат, трифлат и т.п.), и другие символы имеют значения, указанные выше. После реакции функциональную группу можно, необязательно, защитить и/или удалить защитную группу, как описано выше.
[0137] Описанную выше реакцию можно осуществить способом, схожим со способом для реакции, описанным в [A2].
[0138] Реакцию введения и/или удаления защитной группы для функциональной группы можно осуществить согласно способам, описанным выше.
[0139] Из соединений по настоящему изобретению оптически активные соединения можно получить с оптически активным исходным материалом или реагентом или получить, расщепляя рацемическое промежуточное соединение и доводя расщепленный продукт до соединения по настоящему изобретению, или расщепляя рацемическое соединение по настоящему изобретению.
[0140] Способ расщепления хорошо известен и его примеры включают способ, в котором получают соль или хелат с другим оптически активным соединением с последующей перекристаллизацией и выделением нужного соединения, или способ, в котором разделение осуществляют непосредственно с помощью хиральной колонки и подобного.
[0141] Исходные соединения, т.е., соединения, представленные общими формулами (I-P2), (I-P3), (I-P5), (I-P6), (I-P7), (I-P8), (I-P10), (I-P11), (I-P12), (I-P13), (I-P14), (I-P15), (I-P16), (I-P17), (I-P18), (I-P19), (I-P20) и (I-P21), являются хорошо известными сами по себе или могут быть легко получены способами, хорошо известными сами по себе, или комбинацией способов, описанных, например, в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999), и подобными способами.
[0142] В реакциях, приведенных в настоящем описании в качестве примеров, можно использовать любые средства для нагревания, такие как водяная баня, масляная баня, песчаная баня и микроволновое излучение.
[0143] В реакциях, приведенных в настоящем описании в качестве примеров, можно использовать реагент на твердофазном носителе, нанесенный на полимер (такой как полистирол, полиакриламид, полипропилен и полиэтиленгликоль), в соответствующем случае.
[0144] Продукты реакций, приведенных в настоящем описании в качестве примеров, можно очищать обычными способами очистки, например, перегонкой при нормальном и пониженном давлении, хроматографией (такой как высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография) с использованием силикагеля, ионообменной смолы, поглотительной смолы или силиката магния, или промывкой или перекристаллизацией. Очистку можно осуществлять после каждой стадии реакции или после ряда реакций.
[0145] [Токсичность]
Соединение по настоящему изобретению имеет низкую токсичность и, следовательно, может безопасно использоваться в качестве лекарственного средства.
[0146] [Применение для лекарственных средств]
Соединение по настоящему изобретению имеет антагонистическую активность в отношении рецепторов соматостатина и, следовательно, может использоваться в качестве средства для профилактики и/или терапии заболеваний, связанных с соматостатином (заболеваний, в которые вовлечен соматостатин сам по себе или гормон, модулируемый соматостатином), у млекопитающих, в частности, у людей.
123
125
111
[0147] Примеры таких заболеваний включают гормональные заболевания (примеры: акромегалия, гигантизм, питуитарный гигантизм, болезнь Кушинга, болезнь Грейвса, гипертиреоидизм и т.п.), ателиоз (примеры: скелетная дисплазия, синдром Нунан, ожирение, ателиоз, сопровождающий ожирение, гипоплазия матки, почечная недостаточность, сопровождающая ателиоз, синдром Х и т.п.), рак или аденому (примеры: лейкозы, хондросаркома, меланома, липома, менингиома, нейробластома, питуитарная аденома, головная боль, сопровождающая питуитарную аденому, аденома, секретирующая гормон роста, аденома, секретирующая фактор, высвобождающий гормон роста, гонадотропин-секретирующая аденома, пролактинома, тиреотропинома, ВИПома, АСТН-секретирующая аденома, рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы, рак легких, рак молочной железы, рак печени, гастроинтестинальная и панкреатическая нейроэндокринная аденома, гастринома, карциноидный синдром, колоректальный рак, панкреатический рак, карцинома островковой ткани, инсулин-секретирующая карцинома, глюкагонома, рак предстательной железы, раковая кахексия, колоректальная гемангиома и т.п.), жедудочно-кишечные заболевания (примеры: гастроинтестинальные симптомы, сопровождающие гастроинтестинальную обструкцию, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастродуоденеальная рефлюксная болезнь, избыточная секреция желудочного сока, пептическая язва, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэнтеропатия с потерей белка, демпинг-синдром, синдром укороченной тонкой кишки, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, энтерокожная фистула, функциональная дисплазия, тошнота, рвота, метеоризм и т.п.), диарею (примеры: синдром водянистой диареи, хроническая вторичная диарея, диарея, вызванная химиотерапией, стойкая диарея, сопровождающая синдром приобретенного иммунодефицита, диарея, сопровождающая синдром раздраженного кишечника, диарея после операции и т.п.), сосудистые заболевания (примеры: пролиферативная ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, жедудочно-кишечное кровотечение, кровотечение, сопровождающее гастродуоденеальную язву, кровотечение при эзофагеальном варикозе, кровотечение при варикозе у больных циррозом, портальная гипертензия, кровотечение при сосудистом трансплантате, рестеноз, рубцевание, псориаз, системный склероз (склеродерма), хроническое отторжение аллотрансплантата, гипотензия, атеросклероз, рестеноз после РТСА, гипертрофическая кардиомиопатия, артериосклероз, сердечная вальвулопатия, инфаркт миокарда и т.п.), фиброз (примеры: фиброз кожи, фиброз центральной нервной системы, назальный фиброз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, фиброз, вызванный химиотерапией, и т.п.), диабет и диабетические осложнения (примеры: диабет, инсулинзависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, феномен «утренней зари», инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперлипидемия и т.п.), воспалительные заболевания (примеры: артрит, ревматоидный артрит, псориаз, локализованное воспаление, солнечная эритема, экзема и т.п.), заболевания центральной нервной системы (примеры: деменция, болезнь Альцгеймера, эпилепсия и т.п.), заболевания дыхательных путей (примеры: синдром апноэ во сне и т.п.), болезни поджелудочной железы (примеры: панкреатит, острый панкреатит, хронический панкреатит, панкреатокожная фистула, панкреатический кистоид, асцит, панкреатическая фистула, симптомы, связанные с операцией на поджелудочной железе, и т.п.), заболевания печени (примеры: киста печени и т.п.), заболевания почек (примеры: гепаторенальный синдром, киста почек, нефропатия и т.п.), заболевания яичников (примеры: синдром поликистоза яичников и т.п.), заболевания костей и суставов (примеры: остеопороз, остеоартрит и т.п.), боль, головную боль и т.п. Соединение по настоящему изобретению также можно использовать, после введения радиоактивного вещества (примеры: I, I, In и т.п.) в соединение непосредственно или через соответствующий спейсер, для получения изображения опухолей, имеющих рецепторы соматостатина. Соединение по настоящему изобретению также можно использовать, после введения в соединение противоракового лекарственного средства непосредственно или через соответствующий спейсер, для таргетинга опухолей, имеющих рецепторы соматостатина.
[0148] Среди прочего соединение по настоящему изобретению применимо для профилактики и/или терапии акромегалии, гигантизма, питуитарного гигантизма, питуитарной аденомы, головной боли, сопровождающей питуитарную аденому, аденомы, секретирующей гормон роста, гастроинтестинальной и панкреатической нейроэндокринной аденомы, гастриномы, карциноидного синдрома, инсулинсекретирующей карциномы, глюкагономы, гастроинтестинальных симптомов, сопровождающих гастроинтестинальную обструкцию, почечной кисты, кисты печени, кровотечения при эзофагеальном варикозе, портальной гипертензии, диабетической ретинопатии, деменции, болезни Альцгеймера, боли и головной боли. Соединение по настоящему изобретению особенно подходит для профилактики и/или терапии акромегалии и гастроинтестинальных симптомов, сопровождающих гастроинтестинальную обструкцию.
[0149] Примеры гастроинтестинальных симптомов, сопровождающих гастроинтестинальную обструкцию, используемые в настоящем описании, включают гастроинтестинальные симптомы, сопровождающие гастроинтестинальную обструкцию, при паллиативном уходе за пациентами с продвинутыми и возвратными раковыми заболеваниями, которые может облегчить соединение по настоящему изобретению.
[0150] Примеры методов испытания для оценки фармакологической активности соединений по настоящему изобретению, иные, чем описанные в примерах, включают систему оценки супрессии секреции желудочного сока с использованием крыс. Например, супрессию секреции желудочного сока соединениями по настоящему изобретению можно оценить с использованием следующего далее метода.
[0151] (Оценка супрессии секреции желудочного сока с использованием крыс)
Перед оценкой крыс (7-недельные самцы крыс Crl:CD(SD) IGS (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) не кормят в течение ночи и за 2 часа лишают воды. Крысам, получившим анестезию изофлураном, вводят в хвосты постоянную иглу. После того, как крысы проснутся, им непрерывно и внутривенно через постоянную иглу вводят среду (физиологический раствор (Otsuka Normal Saline, Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)) или испытываемое соединение, растворенное в среде. Через один час после начала введения животы крыс вскрывают под наркозом изофлураном, и пилорус желудка лигируют нитью. После закрытия животов крыс будят. Через 5 часов после начала введения (4 часа после лигирования пилоруса) животы крыс снова вскрывают под наркозом изофлураном, кардиальные части желудков зажимают зажимами, и крыс умервщляют, спуская кровь. Содержимое желудков центрифугируют при 500×g в течение 15 минут, супернатант извлекают как желудочный сок, и определяют количество желудочного сока на массу тела (мл/100 г BW). Концентрацию кислоты (моль/мл) в желудочном соке определяют обратным титрованием с использованием автоматического титратора COM-1600ST (Hitachi High-Technologies Corporation (Hiranuma Sangyo Co., Ltd.)). Продукт количество желудочного сока и концентрацию кислоты определяют как количество секреции желудочного сока (моль/100 г BW), и затем определяют процент (%) супрессии секреции желудочного сока согласно уравнению {[количество секреции желудочного сока (%)]=([количество секреции желудочного сока в группе, которой вводили среду]-[количество секреции желудочного сока в группе, которой вводили испытываемое соединение])/[количество секреции желудочного сока в группе, которой вводили среду]×100}. Авторы настоящего изобретения нашли, что согласно такой системе оценки октреотид, например, показывает процент супрессии секреции желудочного сока 39% при введении крысе 1 мкг (микрограмм)/кг/час.
[0152] Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для профилактики и/или лечения заболеваний иных, чем перечисленные выше, различных патологических состояний, в которые вовлечен соматостатин, например, заболеваний, описанных в Life Sciences, 1987, Vol.40, p.419-437; и в The European Journal of Medicine, 1993, Vol.2, p.97-105.
[0153] При использовании соединения по настоящему изобретению для фармацевтических целей его можно использовать не только как единственное лекарственное средство, но также как комбинированное лекарственное средство с дополнительным активным компонентом, например, активными компонентами, перечисленными в настоящем описании ниже, для целей, например, (1) дополнения и/или усиления его действия в случае профилактики, терапии и/или облегчения симптомов, (2) улучшения кинетики и абсорбции, снижения его дозировки и/или (3) ослабления его побочного действия.
[0154] Когда соединение по настоящему изобретению используют для профилактики и/или терапии акромегалии, примеры лекарственных средств, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают аналоги соматостатина, антагонисты рецепторов гормона роста, агонисты допаминовых рецепторов и т.п.
[0155] Пациенты с акромегалий часто ассоциируются с заболеваниями, связанными с образом жизни, такими как диабет, гипертензия, гиперлипидемия и ожирение, и различными другими заболеваниями. Следовательно, соединение по изобретению можно использовать в комбинации с, например, терапевтическими средствами от диабета (примеры: инсулин-сенсибилизирующие агенты, средства, промотирующие секрецию инсулина (примеры: сульфонилмочевина и т.п.), бигуанид, инсулин, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты адренорецепторов β3, ингибиторы дипептидилпептидазы IV, агонисты амилина, ингибиторы фосфотирозинфосфатазы, ингибиторы гликогенеза, ингибиторы SGLT (котранспортер натрия-глюкозы) и другие терапевтические средства от диабета), терапевтическими средствами от диабетических осложнений (примеры: ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы гликирования, ингибиторы протеинкиназы С, нейротрофические факторы, средства, усиливающие нейротрофические факторы, средства, промотирующие регенерацию нервов, и другие терапевтические средства от диабетических осложнений), терапевтическими средства от гипертензии (примеры: ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов, антагонисты кальция, открыватели калиевых каналов, антагонисты ангиотензина II и т.п.), терапевтическими средствами от гиперлипидемии (примеры: ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, фибраты, ингибиторы скваленсинтазы, антиоксиданты и т.п.), средствами от ожирения (примеры: ингибиторы панкреатической липазы, средства от ожирения центрального действия, пептидные супрессанты аппетита, агонисты холецистокинина и другие средства от ожирения), терапевтическими средствами от артрита, средствами от тревоги, антидепрессантами, терапевтическими средствами от остеопороза, лекарственными средствами от эпилепсии, химиотерапевтическими средствами, иммунотерапевтическими средствами, антитромботическими средствами, терапевтическими средствами от деменции, терапевтическими средствами от эриктильной дисфункции, терапевтическими средствами от недержания мочи/частого мочеиспускания, терапевтическими средствами от дизурии, ннстероидными противовоспалительными средствами, местными анестетиками, витаминами и т.п. Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с гормонами, которые промотируют секрецию других гормонов роста (примеры: GHRH), GH, IGF-1, цитокинами и средствами для усиления действия цитокинов.
[0156] Когда соединение по настоящему изобретению используют для профилактики и/или терапии гастроинтестинального симптома, сопровождающего гастроинтестинальную обструкцию, примеры лекарственных средств, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают аналоги соматостатина, антагонистов рецептора допамина D2, антагонистов рецептора гистамина Н1, сопутствующие лекарственные средства антагонистов рецептора гистамина Н1 и ингибиторы PDE, антагонистов рецептора гистамина Н2, антихолинергические средства, антагонистов рецептора серотонина 5НТ3, антагонистов рецептора серотонина 5НТ4, кортикостероид, антагонистов рецептора NK1, атипичные антипсихотические средства (MARTA), опиоиды, агонистов опиоидов и т.п.). С другой стороны, соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации, например, с прохлорперазином, левомепрозамином и подобным средством.
[0157] Примеры аналогов соматостатина включают октреотид, ланреотид, пазиреотид и подобные средства.
[0158] Примеры антагонистов рецепторов гормона роста включают пегвисомант и подобные средства.
[0159] Примеры агонистов допаминовых рецепторов включают бромкриптин, каберголин и подобные средства.
[0160] Примеры инсулин-сенсибилизирующих агентов включают балаглитазон, нетоглитазон, пиоглитазон, ривоглитазон, розиглитазон, фарглитазар, мураглитазар, навеглитазар, рагаглитазар, тезаглитазар, регликсан, ВМ-13.1258, FK-614, KRP-297, LM-4156, LY-510929, MBX-102, MX-6054, R-119702, T-131, THR-0921, соединения, раскрытые в WO 2001/038325, соединения, раскрытые в WO 1999/058510 (такие как (Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксимино]-4-фенилмасляная кислота), и подобные средства.
[0161] Примеры сульфонилмочевин включают ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глибузол, гликлопирамид, митиглинид, натеглинид, репаглинид, сенаглинид, толазамид, толбутамид, JTT-608 и подобные средства.
[0162] Примеры бигуанида включают буформин, фенформин, метформин и подобные средства.
Escherichia coli
[0163] Примеры инсулина включают инсулин животного происхождения, экстрагированный из поджелудочных желез коровы или свиньи, полусинтетический человеческий инсулин, синтезированный из инсулина, экстрагированного из поджелудочных желез свиней, человеческий инсулин, синтезированный методами генной инженерии с использованием  или дрожжей, инсулин-цинк, содержащий 0,45-0,9% (масс./масс.) цинка, протамин цинк инсулин, полученный из хлорида цинка, сульфата протамина и инсулина, и подобные препараты. Инсулин может представлять собой его фрагмент или производное (примеры: INS-1 и т.п.) и может представлять собой пероральный препарат инсулина. Инсулин включает инсулины различного типа, такие как сверхбыстрого действия, быстрого действия, двухфазный, промежуточного действия и длительного действия, которые все могут использоваться путем соответствующего выбора типа согласно патологическим состояниям пациентов.
[0164] Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, эмиглитат, миглитол, воглибозу и подобные средства.
[0165] Примеры агонистов адрогенного рецептора β3 включают AJ-9677, AZ40140 и подобные средства.
[0166] Примеры ингибиторов дипептидилпептидазы IV включают ситаглиптин, алоглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, анаглиптин, саксаглиптин, тенелиглиптин, базаглиптин, кармеглиптин, эвоглиптин, омариглиптин, денаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, гозоглиптин, мелоглиптин, NVP-DPP-728, PT-100, P32/98, TS-021, TA-6666, KRP-104, DSP-7238, SYR-472 (трелаглиптин), TAK-100 и подобные средства.
[0167] Примеры агонистов амилина включают прамлинитид и подобные средства.
[0168] Примеры ингибиторов фосфотирозинфосфатазы включают ванадат натрия и подобные средства.
[0169] Примеры ингибиторов гликогенеза включают ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и подобные средства.
[0170] Примеры ингибиторов SGLT (котранспортер натрия-глюкозы) включают ипраглифлозин, лузеоглифлозин, тофоглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин и подобные средства.
2
[0171] Примеры терапевтических средств от диабета иных, чем упомянутые выше, включают бромокриптин, лептин, BAY-27-9955, агонистов рецептора GLP-1 (примеры: GLP-1, GLP-1MR, лираглутид, AC-2993 (экзендин-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH, CJC-1131, экзенатид и т.п.), агонисты GPR40 (примеры: ТК-875 и т.п.), агонисты GPR119, ингибиторы 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы (примеры: BVT-3498 и т.п.), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (примеры: AS-2868 и т.п.), лептинсенсибилизирующие агенты, агонисты рецепторов соматостатина (примеры: соединения, раскрытые в WO 2001/025228, WO 2003/042204, WO 1998/044921, WO 1998/045285, WO 1999/022735, и т.п.), агенты активации глюкогеназы (примеры: RO-28-1675 и т.п.) и подобные средства.
[0172] Примеры ингибиторов альдозоредуктазы включают толрестат, эпалрестат, имирестат, зенарестат, фидарестат, зополрестат, миналрестат, ранирестат, СТ-112 и подобные средства.
[0173] Примеры ингибиторов гликирования включают пимагедин, ALT-946, ALT766, EXO-226 и подобные средства.
[0174] Примеры ингибиторов протеинкиназы С включают рубоксистаурина мезилат и подобные средства.
[0175] Примеры нейротрофических факторов включают NGF, NT-3, BDNF и подобные средства.
[0176] Примеры агентов, усиливающих нейротрофические факторы, включают средства, промотирующие продуцирование/секрецию нейротрофина, раскрытые в WO 2001/014372 (примеры: 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол и т.п.).
[0177] Примеры агентов, промотирующих регенерацию нервов, включают Y-128, VX-853, просаптид и подобные средства.
[0178] Примеры других терапевтических средств от диабетических осложнений, иных, чем средства, упомянутые выше, включают алпростадил, тиаприд, цилостазол, мексилетин, этиликозапентат, мемантин, пимагедлин, ингибиторы AGE (примеры: ALT-946, алагебрий, пиридорин, пиридоксамин и т.п.), средства, устраняющие реактивный кислород (примеры: тиоктовая кислота и т.п.), агонисты рецепторов соматостатина (примеры: BIM-23190), ингибиторы киназы-1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK-1), и подобные средства.
[0179] Примеры ингибиторов ангиотензинконвертирующих ферментов включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, цилазаприл, темокарпил, трандолаприл и подобные средства.
[0180] Примеры антагонистов кальция включают манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин и подобные средства.
[0181] Примеры открывателей калиевых каналов включают левкромакалим, AL0671, NIF-121 и подобные средства.
[0182] Примеры антагонистов ангиотензина II включают лозартан, кандесартана цилексетил, эпросартан, валсартан, ирбесартан, олмесартана медоксомил, Е4177, 1-[[2’-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту и подобные средства.
[0183] Примеры ингибиторов HMG-Co-редуктазы включают праваститин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и подобные средства.
[0184] Примеры фибратов включают безафибрат, клинофибрат, клофибрат, симфибрат, фенофибрат и подобные средства.
[0185] Примеры ингибиторов скваленсинтазы включают соединения, раскрытые в WO 1997/01224 (примеры: N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензооксазепин-3-ил]ацетил]пиперидн-4-уксусная кислота и т.п.) и подобные средства.
[0186] Примеры антиоксидантов включают липоевую кислоту, пробукол и подобные средства.
[0187] Примеры ингибиторов панкреатической липазы включают орлистат, цетилистат и подобные средства.
[0188] Примеры средств от ожирения центрального действия включают мазиндол, дексфенфлурамин, флуоксетин, сибутрамин, фенфлурамин, фентермин, амфепрамон, дексамфетамин, фенилпропаноламин, клобензорекс и подобные средства.
[0189] Примеры пептидных супрессантов аппетита включают лептин, CNTF (целиарные нейротрофические факторы) и подобные средства.
[0190] Примеры агонистов холецистокинина включают линтитрипт, FPL-15849 и подобные средства.
[0191] Примеры средств от ожирения иных, чем средства, упомянутые выше, включают липстатин, антагонисты рецептора МСН (примеры: SB-568849, SNAP-7941, соединения, раскрытые в WO 2001/082925, соединения, раскрытые в WO 2001/087834, и т.п.), антагонисты нейропептида Y (примеры: СР-422935 и т.п.), антагонисты каннабиноидных рецепторов (примеры: SR-141716, римонабант и т.п.), антагонисты грелина, ингибиторы 11β-гидроксистероид-гидрогеназы (примеры: BVT-3498 и т.п.), агонисты β3 (примеры: AJ-9677, AZ40140 и т.п.), антифиданты (примеры: Р-57 и т.п.) и подобные средства.
[0192] Примеры терапевтических средств от артрита включают ибупрофен и подобные средства.
[0193] Примеры противотревожных средств включают хлордиазепоксид, диазепам, оксазолам, медазепам, клоксазолам, бромазепан, лоразепам, алпразолам, флудиазепам и подобные средства.
[0194] Примеры антидепрессантов включают флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, пароксетин, сертралин и подобные средства.
[0195] Примеры терапевтических средств от остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элкатонин, кальцитонин лосося, эстриол, иприфлавон, динатрия ризедронат, динатрия памидронат, гидрат алендроната натрия, динатрия инкадронат и подобные средства.
[0196] Примеры средств от эпилепсии включают габапентин, трилептал, кеппру, зонегран, прегабалин, харкозерид, карбамазепин и подобные средства.
[0197] Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (примеры: циклофосфамид, ифосфамид и т.п.), антиметаболиты (примеры: метотрексат, 5-флуороурацил, производные 5-флуороурацила (примеры: доксифлуридин и т.п.) и т.п.), противораковые антибиотки (примеры: митомицин, доксорубицин и т.п.), противораковые средства растительного происхождения (примеры: винкристин, виндезин, пклитаксел и т.п.), цисплатин, карбоплатин, этопозид и подобные средства.
[0198] Примеры иммунотерапевтических средств включают компоненты микроорганизмов или бактерий (примеры: производные мурамилдипептида, пицибанил и т.п.), полисахариды с иммуностимулирующей активностью (примеры: лентинан, сизофиран, крестин и т.п.), цитокины, полученные процедурами генной инженерии (примеры: интерфероны, интерлейкины (IL) (примеры: IL-1, IL-2, IL-12 и т.п.) и т.п.), колониестимулирующие факторы (примеры: гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, эритропоэтин (ЕРО) и т.п.) и подобные средства.
[0199] Примеры антитромботических средств включают гепарин (примеры: дальтепарин, гепарин и т.п.), варфамин (примеры: варфарин и т.п.), антитромбины (примеры: аргатробан и т.п.), тромболитические средства (примеры: урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза и т.п.), ингибиторы агрегации тромбоцитов (примеры: тиклопидин, цилостазол, этиликозапентат, берапрост, сарпогрелат и т.п.) и подобные средства.
[0200] Примеры терапевтических средств от деменции включают донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин и подобные средства.
[0201] Примеры терапевтических средств от эректильной дисфункции включают апоморфин, силденафил и подобные средства.
[0202] Примеры терапевтических средств от недержания мочи/частого мочеиспускания включают флавоксат, имидафенацин, оксибутинин, пропиверин и подобные средства.
[0203] Примеры терапевтических средств от дизурии включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (примеры: дистигмин и т.п.) и подобные средства.
[0204] Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают ацетаминофен, аспирин, индометацин и подобные средства.
[0205] Примеры местных анестетиков включают капсаицин, лидокаин и подобные средства.
[0206] Примеры витаминов включают витамин В1, витамин В12 и подобные средства.
[0207] Примеры антагонистов рецептора допамина D2 включают прохлорперазин, левомепромазин, рисперидон, метоклопрамид, домперидон и подобные средства.
[0208] Примеры антагонистов рецептора гистамина Н1 включают дифенидрамин, хлорфенирамин, дименгидринат, прометазин и подобные средства.
[0209] Примеры сопутствующих лекарственных средств антагонистов рецептора гистамина Н1 с ингибиторами PDE включают сопутствующие лекарственные средства дифенилдрамина/дипрофиллина и подобные средства.
[0210] Примеры антагонистов рецептора гистамина Н2 включают фамотидин, циметидин и подобные средства.
[0211] Примеры антихолинергических средств включают скополамин и подобные средства.
[0212] Примеры антагонистов рецептора серотонина 5НТ3 включают трописетрон, гранисетрон, ондансетрон, азасетрон, рамосетрон, индисетрон, палоносетрон и подобные средства.
[0213] Примеры антагонистов рецептора серотонина 5НТ4 включают цизаприд, мозаприд и подобные средства.
[0214] Примеры кортикостероида включают дексаметазон, бетаметазон, преднизолон и подобные средства.
[0215] Примеры антагонистов рецептора NK1 включают апрепитант, фосапрепитант и подобные средства.
[0216] Примеры атипичных антипсихотических средств (MARTA) включают оланзапин, кветиапин, пероспирон и подобные средства.
[0217] Примеры опиоида включают морфин и подобные средства.
[0218] Примеры антагонистов опиоидов включают метилналтрексон и подобные средства.
[0219] Комбинированное лекарственное средство из соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства можно вводить в форме совместного лекарственного средства, содержащего оба компонента в одном препарате, или можно вводить отдельные препараты одним и тем же или различными путями введения. Не является необходимым введение отдельных препаратов одновременно, и раздельные препараты можно вводить последовательно в различное время. Когда препараты вводят последовательно, порядок введения практически не ограничивается и может быть соответственно подобран так, чтобы можно было получить желательную эффективность лекарственных средств.
[0220] Дозировка дополнительного лекарственного средства, которое используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может быть соответственно повышена или снижена согласно клинической дозировке его или подобного лекарственного средства. Соотношение между соединением по настоящему изобретению и дополнительным лекарственным средством может быть соответственно подобрано с учетом возраста и массы тела пациента, способа введения, времени введения, намеченного заболевания и состояния и т.п. Как правило, 1 массовую часть соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с 0,01-100 массовыми частями дополнительного лекарственного средства. Можно использовать несколько дополнительных лекарственных средств. Дополнительное лекарственное средство может представлять собой, кроме средств, упомянутых выше, лекарственное средство, имеющее такой же механизм действия, как лекарственные средства, упомянутые выше. Такое дополнительное лекарственное средство включает не только средство, которое уже разработано, но также средство, которое будет разработано в будущем.
[0221] Дозировка соединения по настоящему изобретению может изменяться в соответствии с возрастом, массой, состоянием, терапевтическим действием, способом введения, периодом лечения и подобным. Соединение по настоящему изобретению можно вводить взрослому перорально один-несколько раз ежесуточно в количестве 1 мг - 300 мг на введение, парентерально вводить взрослому один-несколько раз ежесуточно в количестве 0,1 мг - 150 мг на введение или вводить внутривенно и подкожно на протяжении 1 часа - 24 часов ежесуточно.
[0222] Как описано выше, дозировка может изменяться согласно различным состояниям, и таким образом, количество меньшее, чем дозировка, описанная выше, может быть достаточным в некоторых случаях, и в некоторых случаях может потребоваться количество, превышающее дозировку, описанную выше,
[0223] Когда соединение по настоящему изобретению используют для профилактики и/или терапии вышеуказанных заболеваний как единственное лекарственное средство или как комбинированное лекарственное средство с дополнительным лекарственным средством, соединение по настоящему изобретению, которое является активным компонентом, как правило, включают в композицию с фармацевтически приемлемым носителем, таким как различные добавки или растворители, и полученный препарат вводят системно или местно и перорально или парентерально. Фармацевтически приемлемый носитель, как используется в данном описании, означает вещество иное, чем активный компонент, которое обычно используют для медицинских препаратов. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно не проявляет фармакологической активности, безвреден и не препятствует терапевтическому действию активного компонента в дозировке препарата. Фармацевтически приемлемый носитель также можно использовать для того, чтобы повысить полезность активного компонента и препарата, облегчить получение препарата, стабилизировать качество или улучшить применимость. Конкретно, соответственно потребности можно выбрать вещества, описанные в «Iyakuhin Tenkabutsu Jiten», 2000, Yakuji Nippo Ltd. (Ed. IPEC Japan).
[0224] Примеры лекарственной формы включают препараты для перорального введения (примеры: таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пероральные жидкости, сиропы, пероральные композиции в форме желе и т.п.), препараты для полости рта (примеры: таблетки для полости рта, препараты в форме спреев для полости рта, полутвердые препараты для полости рта, оральные ополаскиватели и т.п.), препараты для инъекции (примеры: инъекции и т.п.), препараты для диализа (примеры: средства для диализа и т.п.), препараты дли ингаляции (примеры: средства для ингаляции и т.п.) глазные препараты (примеры: глазные растворы, глазные мази и т.п.), отологические препараты (примеры: ушные капли и т.п.), назальные препараты (примеры: капли в нос и т.п.), ректальные препараты (примеры: суппозитории, полутвердые препараты для ректального введения, клизмы и т.п.), вагинальные препараты (примеры: вагинальные таблетки, вагинальные суппозитории и т.п.), кожные препараты (примеры: твердые препараты для местного применения, жидкости для местного применения, спреи, мази, кремы, гели, пластыри и чувствительные к давлению лейкопластыри и т.п.) и подобные средства.
[0225] [Препараты для перорального введения]
Примеры препаратов для перорального введения включают таблетки, капсулы, гранулы, порошки, жидкости для перорального применения, сиропы, пероральные препараты в форме желе и подобные препараты. Препарат для перорального введения можно классифицировать как быстро распадающиеся препараты, в которых высвобождение активного компонента из препаратов практически не регулируется, и препараты с регулируемым высвобождением, в которых высвобождение регулируется согласно целям путем подбора лекарственной формы и способа получения, такие как энтеросолюбильные препараты и препараты с пролонгированным высвобождением. Энтеросолюбильные препараты относятся к препаратам, которые созданы для высвобождения активного компонента главным образом в тонком кишечнике, а не в желудке, с целью предотвращения разложения активного компонента в желудке или снижения стимуляции желудка активным компонентом. Энтеросолюбильный препарат обычно можно получить, создавая покрытие на энтеросолюбильной основе, нерастворимой в кислоте. Препарат с пролонгированным высвобождением относят к препарату, в случае которого скорость высвобождения, время высвобождения и место высвобождения активного компонента из препарата регулируется с целью снижения частоты введения или уменьшения побочного действия. Препарат с пролонгированным высвобождением обычно можно получить, используя соответствующее средство для пролонгированного высвобождения. Из пероральных препаратов капсулы, гранулы, таблетки могут быть предоставлены с соответствующим пленочным покрытием из сахаридов, сахарного спирта, полимера и т.п. с целью облегчения приема внутрь или предотвращения разложения активного компонента.
[0226] (1) Таблетки
Таблетки являются перорально вводимым твердым препаратом определенной формы. Их примеры включают таблетки, которые обычно относят к таким таблеткам, как плоские таблетки, таблетки, покрытые пленкой, таблетки с сахарным покрытием, многослойные таблетки и таблетки с сухим покрытием, а также таблетки, рассыпающиеся во рту, жевательные таблетки, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки, растворимые таблетки и т.п. Плоские таблетки обычно можно получить согласно следующим процедурам (а), (b) или (с):
(а) активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество и дезинтегратор, и получают однородную смесь, которую гранулируют соответствующим способом с использованием воды или раствора, содержащего связующее вещество, смешивают со смазывающим веществом и т.п., прессуют и формуют;
(b) активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество и дезинтегратор, и получают однородную смесь, которую затем непосредственно прессуют и формуют, или гранулы, полученные с добавкой, смешивают с активным компонентом, смазывающим веществом и т.п., и получают однородную смесь, которую затем прессуют и формуют;
(с) активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель и связующее вещество, и получают однородную смесь, которую затем смачивают и перемешивают с растворителем, формуют в определенной форме и сушат соответствующим способом. Таблетки, покрытые пленкой, обычно можно получить, создавая на плоских таблетках тонкие пленочные покрытия из полимера и подобного. Таблетки с сахарным покрытием обычно можно получить, создавая на плоских таблетках покрытия, содержащие сахарид или сахарный спирт. Многослойные таблетки можно получить, укладывая в стопку слои гранулированных порошков различных составов и прессуя и формуя продукт согласно соответствующему способу. Таблетки с сухим покрытием можно получить, нанося на внутренние срединные таблетки наружные слои различного состава. Таблетки можно сформировать как энтеросолюбильные таблетки или таблетки с пролонгированным высвобождением согласно соответствующим хорошо известным способам. Таблетки, рассыпающиеся во рту, жевательные таблетки, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки и растворимые таблетки представляют собой таблетки, которым уникальные функции приданы путем выбора соответствующих добавок, и могут быть получены согласно процедурам получения, описанным для таблеток выше. Таблетки, рассыпающиеся во рту, относят к таблеткам, которые принимают путем быстрого растворения или рассыпания в полости рта; жевательные таблетки относят к таблеткам, которые принимают путем жевания; шипучие таблетки относят к таблеткам, которые растворяют или диспергируют в воде с быстрым выделением пузырьков; диспергируемые таблетки относят к таблеткам, которые принимают после диспергирования в воде; и растворимые таблетки относят к таблеткам, которые принимают после растворения в воде. Шипучие таблетки можно получить с использованием добавки, которая является соответствующим кислым веществом, солью карбонатом, гидрокарбонатом и т.п.
[0227] (2) Капсулы
Капсулы представляют собой препарат, содержащий капсульную оболочку, наполненную активным компонентом или активным компонентом с покрытием из основы капсулы. Их примеры включают твердые капсулы, мягкие капсулы и подобные формы. Твердые капсулы можно получить путем смешивания активного компонента с добавкой, такой как наполнитель, и получить однородную смесь, или получая гранулы или формованное вещество соответствующим способом, которое затем непосредственно или после соответствующего формования добавляют в оболочку капсулы. Мягкие капсулы можно получить путем капсулирования и формования смеси активного компонента и добавки в определенную форму с соответствующей основой капсулы, такой как желатин, имеющей повышенную пластичность за счет добавления глицерина, D-сорбита или подобного вещества. Капсулы можно сформировать как энтеросолюбильные капсулы или капсулы с пролонгированным высвобождением согласно соответствующим хорошо известным способам. К основе капсулы могут быть добавлены краситель, консервант или подобные добавки.
[0228] (3) Гранулы
Гранулы представляют собой гранулированный препарат. Их примеры включают гранулы, обычно относимые к гранулам, а также шипучие гранулы. Гранулы обычно можно получить согласно следующим процедурам (а), (b) или (с):
(а) порошок активного компонента смешивают с добавкой, такой как наполнитель, связующее вещество или дезинтегратор, и получают однородную смесь, которую затем гранулируют соответствующим способом;
(b) гранулированный активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, и получают однородную смесь;
(с) гранулированный активный компонент смешивают с добавкой, такой как наполнитель, и получают однородную смесь, которую затем гранулируют соответствующим способом. Гранулы можно поставлять, необязательно, с пленкой или можно сформировать как энтеросолюбильные гранулы или гранулы с пролонгированным высвобождением с использованием соответствующих хорошо известных способов. Шипучие гранулы можно получить с использованием добавки, которая представляет собой соответствующее кислое вещество, соль карбонат, гидрокарбонат и т.п. Шипучие гранулы относятся к гранулам, которые растворяются или диспергируются в воде с быстрым выделением пузырьков. Гранулы также можно формовать в виде мелких гранул путем регулирования размера частиц.
[0229] (4) Порошки
Порошки представляют собой порошкообразные препараты и обычно могут быть получены путем смешивания активного компонента с добавкой, такой как носитель, с получением однородной смеси.
[0230] (5) Жидкие пероральные препараты
Жидкие пероральные препараты представляют собой препараты в форме раствора или текучего и вязкого геля. Их примеры включают жидкости, обычно относимые к жидким пероральным препаратам, а также эликсиры, суспензии, эмульсии, лимонады и т.п. Жидкие пероральные препараты обычно можно получить путем смешивания активного компонента с добавкой и дистиллированной водой для гомогенного растворения, эмульгирования или суспендирования активного компонента и, необязательно, фильтрования продукта. Эликсиры относятся к прозрачным пероральным жидким препаратам, содержащим этанол, имеющим сладкий вкус и аромат. Эликсиры обычно можно получить путем растворения твердого активного компонента или его инфузии в этаноле, дистиллированной воде, корригенте и сахарозе, дополнительном сахариде или подслащивающем веществе и получения прозрачной жидкости фильтрацией или другими способами. Суспензии относятся к пероральным жидким препаратам, в которых тонко и равномерно суспендирован активный компонент. Суспензии обычно можно получить путем суспендирования активного компонента в суспендирующем агенте или дополнительной добавке и дистиллированной воде или масле и гомогенизации всего продукта согласно соответствующему способу. Эмульсии относятся к пероральным жидким препаратам, в которых тонко и равномерно эмульгирован активный компонент. Эмульсии обычно можно получить путем добавления эмульгатора и дистиллированной воды к жидкому активному компоненту и эмульгирования и гомогенизации всего продукта согласно соответствующему способу. Лимонады отнсятся к прозрачным пероральным жидким препаратам, имеющим сладкий вкус и кислый вкус.
[0231] (6) Сиропы
Сиропы представляют собой вязкие жидкие или твердые препараты, содержащие сахарид или подслащивающее вещество. Их примеры включают вещества для сиропов. Сиропы обычно можно получить путем растворения, смешивания, суспендирования или эмульгирования активного компонента в растворе сахарозы, других сахаридов или подслащивающего вещества или только сиропа и, необязательно, кипячения продукта с последующей фильтрацией при нагревании. Композиции для сиропов относятся к гранулированным или порошковым препаратам, к которым добавляют воду для получения сиропов, и иногда могут называть сухими сиропами. Композиции для сиропов обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для гранул или порошков, используя в качестве добавки сахарид или подслащивающее вещество.
[0232] (7) Пероральные препараты в форме желе
Пероральные препараты в форме желе представляют собой препараты в форме гелей, не имеющих текучести. Пероральные препараты в форме желе обычно можно получить путем смешивания активного компонента с добавкой и полимерной основой геля, дающей возможность образования геля и придания ему определенной формы согласно соответствующему способу.
[0233] [Препараты для полости рта]
(1) Таблетки для полости рта
Таблетки для полости рта представляют собой препараты, имеющие некоторую форму, которые вводят в полость рта. Их примеры включают пастилки, сублингвальные таблетки, трансбуккальные таблетки, прилипающие таблетки, таблетки жевательной резинки и т.п. Таблетки для полости рта обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным для таблеток. Пастилки относятся к таблеткам для полости рта, которые постепенно растворяются или рассыпаются в полости рта, и применяются местно для полости рта или глотки; сублингвальные таблетки относятся к таблеткам для полости рта для быстрого растворения под языком для возможности абсорбции активного компонента через слизистую оболочку полости рта; трансбуккальные таблетки относятся к таблеткам для полости рта для постепенного растворения между молярами и щеками для возможности абсорбции активного компонента через слизистую оболочку полости рта; прилипающие таблетки относятся к таблеткам для полости рта, которые прилипают к слизистой оболочке полости рта; и таблетки жевательной резинки относятся к таблеткам для полости рта, которые жуют для высвобождения активного компонента.
[0234] (2) Препараты в форме спреев
Препараты в форме спреев для полости рта представляют собой препараты для распыления активного компонента в форме аэрозоля, порошка, пены или пасты. Препараты в форме спреев для полости рта обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента и добавки в растворителе или подобном, необязательно, с фильтрацией их, и упаковки продукта в контейнер вместе со сжиженным газом или сжатым газом, или путем получения раствора или суспензии с активным компонентом и добавкой и упаковки продукта в контейнер, к которому присоединяют пульверизатор.
[0235] (3) Полутвердые препараты для полости рта
Полутвердые препараты для полости рта представляют собой препараты для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Их примеры включают кремы, гели, мази и т.п. Полутвердые препараты для полости рта обычно можно получить путем эмульгирования активного компонента вместе с добавкой в дистиллированной воде и масляном компоненте, таком как петролатум, или путем смешивания активного компонента и добавки с основой, такой как полимерный гель или масло или жир, и получения однородной смеси. Кремы относятся к полутвердым препаратам в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, и лиофильные препараты в форме эмульсии вода-в-масле также можно отнести к кремам на масляной основе. Кремы обычно можно получить путем получения масляной фазы из петролатума или высшего спирта или их смеси с добавкой, такой как эмульгатор, отдельного получения водной фазы из дистиллированной воды или ее смеси с добавкой, такой как эмульгатор, добавления активного компонента или к масляной фазе или к водной фазе, нагревания обеих фаз и смешивания масляной фазы и водной фазы до получения однородной эмульсии. Гели относятся к гелевым препаратам, и их примеры включают гели на водной основе, гели на масляной основе и т.п. Гели на водной основе можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в добавке, такой как полимер, и дистиллированной воде и создания возможности для сшивания путем нагревания и охлаждения или добавления гелеобразователя. Гели на масляной основе можно получить путем смешивания активного компонента с жидкой масляной основой, такой как гликоль или высший спирт, и добавкой. Мази относятся к полутвердым препаратам, содержащим активный компонент, растворенный или диспергированный в основе. Их примеры включают мази на масляной или жировой основе, водорастворимые мази и т.п. Мази на масляной или жировой основе обычно можно получить, расплавляя масляную или жировую основу, такую как масло или жир, воск и углеводород, включая парафин, путем нагревания, растворяя или диспергируя в ней активный компонент и смешивая и перемешивая до получения однородной смеси. Водорастворимые мази обычно можно получить, расплавляя водную основу, такую как макрогол, путем нагревания и смешивая и перемешивая в ней активный компонент до получения однородной смеси.
[0236] (4) Оральные ополаскиватели
Оральные ополаскиватели представляют собой жидкие препараты для местного применения к полости рта или глотке и могут включать твердые препараты, которые растворяют перед применением. Оральные ополаскиватели обычно можно получить путем гомогенного растворения активного компонента в растворителе и добавке и, необязательно, фильтрации раствора. Твердые препараты, которые растворяют перед применением, обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток и гранул.
[0237] [Препараты для инъекции]
(1) Инъекции
Инъекции представляют собой асептические препараты в форме раствора или эмульсии или твердого вещества, которое растворяют или суспендируют перед применением, которые непосредственно вводят в ткани и органы пациента, такие как кожа, в мышцу или сосуд. Их примеры включают препараты, обычно относимые к инъекциям, а также лиофилизованные инъекции, порошковые инъекции, предварительно заполненные шприцы, картриджи, трансфузии, имплантируемые инъекции, инъекции с пролонгированным высвобождением и т.п. Инъекции обычно можно получить согласно следующей процедуре (а) или (b):
(а) активный компонент или смесь активного компонента с добавкой растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде для инъекции или другом водном растворителе или неводном растворителе, и продукт упаковывают в контейнер для инъекции, который затем стерилизуют;
(b) активный компонент или смесь активного компонента с добавкой растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде для инъекции или другом водном растворителе или неводном растворителе, и продукт подвергают асептической фильтрации, или продукт получают в однородном состоянии асептическим способом и загружают в контейнер для инъекции, который затем герметично закрывают. Лиофилизованные инъекции обычно можно получить путем растворения активного компонента или смеси активного компонента с добавкой, такой как носитель, в воде для инъекции, подвергнуть раствор асептической фильтрации, загрузить раствор в контейнер для инъекции с последующей лиофилизацией, или лиофилизовать раствор в контейнере, предназначенном для лиофилизации, с последующей упаковкой продукта в контейнер для инъекции. Порошковые инъекции обычно можно получить путем асептической фильтрации и кристаллизации для получения порошка, который непосредственно или его смесь со стерилизованной добавкой загружают в контейнер для инъекции. Предварительно заполненные шприцы обычно можно получить, загружая активный компонент или раствор, суспензию или эмульсию активного компонента и добавку в шприц. Картриджи относятся к инъекциям в форме картриджа, содержащего раствор лекарственного вещества, помещенный в предназначенный для этого шприц. Картриджи, содержащие раствор лекарственного вещества, обычно можно получить, загружая активный компонент или раствор, суспензию или эмульсию активного компонента и добавку в картридж. Трансфузии относятся к инъекциям обычно в 100 мл или более, которые вводят внутривенно. Имплантируемые инъекции относятся к инъекциям в форме твердого вещества или геля, которые вносят с использованием имплантируемого инструмента или операции под кожу или в мышцу для того, чтобы высвобождать активный компонент в течение длительного периода времени. Имплантируемые инъекции обычно можно получить путем формирования чешуйки, микросферы или геля с биоразлагаемым полимером. Инъекции с пролонгированным высвобождением относяся к инъекциям, применяемым к мышце с целью высвобождения активного компонента в течение длительного периода времени, и их обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в растительном масле или получения суспензии микросфер с биоразлагаемым полимером.
[0238] [Препараты для диализа]
(1) Средства для диализа
Средства для диализа представляют собой жидкие препараты или твердые препараты, растворяемые перед применением, которые используют для перитонеального диализа или гемодиализа. Их примеры включают средства для перитонеального диализа, средства для гемодиализа и т.п. Средства для перитонеального диализа относятся к асептическим средствам для диализа, используемым для перитонеального диализа, и их обычно можно получить, загружая раствор активного компонента и добавку в растворитель в определенном объеме или смесь активного компонента и добавки в контейнер, герметизируя его и, необязательно, стерилизуя продукт. Твердые препараты, которые растворяют перед применением, обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток и гранул. Средства для гомодиализа относятся к средствам для диализа, используемым для гомодиализа, и их обычно можно получить, загружая раствор активного компонента и добавку в растворитель в определенном объеме или смесь активного компонента и добавки в контейнер. Твердые препараты, которые растворяют перед применением, обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток и гранул.
[0239] [Препараты для ингаляции]
(1) Средства для ингаляции
Средства для ингаляции представляют собой препараты, применяемые для бронхов или легких путем ингаляции аэрозолей активного компонента. Их примеры включают порошки для ингаляции, жидкости для ингаляции, аэрозоли для ингаляции и т.п. Порошки для ингаляции относятся к препаратам, которые вдыхают в виде аэрозолей твердых частиц в предварительно установленном количестве, и их обычно можно получить путем получения тонких частиц активного компонента и, необязательно, смешивания их с добавкой, такой как лактоза, с получением однородной смеси. Жидкости для ингаляции относятся к жидким средствам для ингаляции, которые применяют с помощью небулайзера и подобного устройства, и их обычно можно получить путем гомогенного растворения или суспендирования активного компонента в растворителе с соответствующим тонизирующим средством, рН-регулирующим средством и т.п. и, необязательно, фильтрации продукта. Аэрозоли для ингаляции относятся к дозируемым средствам для ингаляции для распыления предварительно установленного количества активного компонента, упакованного в контейнер вместе с пропеллентом. Аэрозоли для ингаляции обычно можно получить, получая раствор или суспензию из активного компонента, растворителя, соответствующего дисперсанта, стабилизатора и т.п., и загружая продукт в аэрозольный контейнер, соединенный с клапаном, регулирующим поток, вместе с пропеллентом.
[0240] [Глазные препараты]
(1) Глазные растворы
Глазные растворы представляют собой жидкие асептические препараты или твердые асептические препараты, которые растворяют или суспендируют перед применением, которые применяют к глазной ткани, такой как конъюнктивальный мешок. Глазные растворы обычно можно получить, загружая раствор или суспензию активного компонента и добавку в растворитель или подобное в определенном объеме или смесь активного компонента и добавку в контейнер.
[0241] (2) Глазные мази
Глазные мази представляют собой полутвердые асептические препараты для применения к глазной ткани, такой как конъюнктивальный мешок, и их обычно можно получить, загружая в контейнер однородную смесь основы, такой как петролатум, и раствор или тонкий порошок активного компонента.
[0242] [Отологические препараты]
(1) Ушные капли
Ушные капли представляют собой жидкий или полутвердый или твердый препарат, который растворяют или суспендируют перед применением, который вводят в наружное ухо или среднее ухо. Ушные капли обычно получают, загружая в контейнер раствор или суспензию активного компонента и добавку в растворитель или подобное в определенном объеме или смесь активного компонента и добавки.
[0243] [Назальные препараты]
(1) Капли в нос
Капли в нос представляют собой препарат, который вводят в носовую полость или слизистую оболочку носовой полости, и их примеры включают назальные порошки, назальные жидкости и т.п. Назальные порошки относятся к тонким порошкам, которые вводят в носовую полость, и их обычно можно получить путем смешивания тонкого порошка активного компонента и, необязательно, смешивания активного компонента с добавкой с получением однородной смеси. Назальные жидкости относятся к каплям в нос, которые представляют собой жидкость, или твердое вещество, которое растворяют или суспендируют перед применением, и вводят в носовую полость. Назальные жидкости обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в растворителе и добавке и, необязательно, фильтрации продукта. Добавка для назальных жидкостей, которую можно использовать, включает тонизирующее средство, рН-регулирующее средство и подобные средства.
[0244] [Ректальные препараты]
(1) Суппозитории
Суппозитории представляют собой полутвердые препараты определенной формы, которые применяются к прямой кишке и высвобождают активный компонент при расплавлении в прямой кишке при температуре тела или постепенном растворении или диспергировании в воде. Суппозитории обычно можно получить путем растворения или гомогенного диспергирования однородной смеси активного компонента с добавкой, такой как дисперсант и эмульгатор, в основе, сжиженной путем нагревания и т.п., загрузки предварительно установленного количества продукта в контейнер и отверждения/формования продукта. Основа для суппозиториев, которую обычно можно использовать, включает основы на основе масел или жиров и гидрофильные основы.
[0245] (2) Полутвердые препараты для ректального введения
Полутвердые препараты для ректального введения представляют собой препараты, применяемые вблизи или в анусе, и их примеры включают ректальные кремы, ректальные гели, ректальные мази и т.п. Полутвердые препараты для ректального введения обычно можно получить путем эмульгирования активного компонента вместе с добавкой в дистиллированной воде и масляном компоненте, таком как петролатум, или путем равномерного смешивания активного компонента и добавки с основой, которая представляет собой полимерный гель или масло или жир. Ректальные кремы обычно можно получить, получая масляную фазу из петролатума или высшего спирта или их смеси с добавкой, такой как эмульлгатор, отдельного получения водной фазы из дистиллированной воды или ее смеси с добавкой, такой как эмульгатор, добавляя активный компонент или в масляную фазу или в водную фазу, нагревая обе фазы и смешивая масляную фазу и водную фазу до однородного состояния, чтобы получить эмульсию. Ректальные гели относятся к гелевым препаратам, и их примеры включают гели на водной основе, гели на масляной основе и т.п. Гели на масляной основе можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в добавке, такой как полимер, и дистиллированной воде, и допуская сшивание путем нагревания и охлаждения или добавления гелеобразователя. Гели на масляной основе можно получить путем смешивания активного компонента с жидкой масляной основой, такой как гликоль или высший спирт, и добавкой. Ректальные мази относятся к полутвердым препаратам, содержащим активный компонент, растворенный или суспендированный в основе, и их примеры включают мази на масляной или жировой основе, водорастворимые мази и т.п. Мази на масляной или жировой основе обычно можно получить, расплавляя масляную или жировую основу, такую как масло или жир, воск и углеводород, включая парафин, путем нагревания, растворяя или суспендируя в ней активный компонент и смешивая и размешивая до получения однородной смеси. Водорастворимые мази обычно можно получить, расплавляя водорастворимую основу, такую как макрогол, путем нагревания и смешивая и размешивая в ней активный компонент до получения однородной смеси.
[0246] (3) Клизмы
Клизмы представляют собой жидкие или вязкие гелевые препараты, применяемые через анус. Клизмы обычно получают путем растворения или суспендирования активного компонента в растворителе или подобном в определенном объеме с использованием дистиллированной воды или соответствующего водного растворителя и загружая продукт в контейнер. Добавка, которую можно использовать для клизм, включает дисперсант, стабилизатор, рН-регулирующий агент и т.п.
[0247] [Вагинальные препараты]
(1) Вагинальные таблетки
Вагинальные таблетки представляют собой твердые препараты определенной формы, которые применяются во влагалище и высвобождают активный компонент путем постепенного растворения или диспергирования в воде. Вагинальные таблетки обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для таблеток.
[0248] (2) Вагинальные суппозитории
Вагинальные суппозитории представляют собой полутвердые препараты определенной формы, которые применяются во влагалище и высвобождают активный компонент, плавясь при температуре тела или путем постепенного растворения или диспергирования в воде. Вагинальные суппозитории обычно можно получить согласно процедурам получения, описанным выше для ректальных суппозиториев, и подобными способами.
[0249] [Кожные препараты]
(1) Твердые препараты для местного применения
Твердые препараты для местного применения представляют собой твердые препараты, которые наносят или намазывают на кожу, включая волосистую часть головы или ногти, и их примеры включают порошки для местного применения. Порошки для местного применения относятся к твердым порошковым препаратам для местного применения, и их обычно можно получить путем смешивания активного компонента с добавкой, такой как наполнитель, с получением однородной смеси, которую затем формируют в порошки.
[0250] (2) Жидкие препараты для местного применения
Жидкие препараты для местного применения представляют собой жидкие препараты, которые наносят на кожу, включая волосистую часть головы или ногти, и их примеры включают линименты, лосьоны и т.п. Жидкие препараты для местного применения обычно можно получить путем растворения, эмульгирования или суспендирования активного компонента в растворителе, добавке и т.п., и, необязательно, фильтрации продукта. Линименты относятся к жидким или грязевым жидким препаратам для местного применения, которые втирают в кожу. Лосьоны относятся к жидким препаратам для местного применения, содержащим активный компонент, растворенный, эмульгированный или тонко диспергированный в водной жидкости. Лосьоны обычно можно получить, получая раствор, суспензию или эмульсию активного компонента, добавки и дистиллированной воды с образованием гомогенного продукта.
[02501 (2) Препараты в форме спреев
Препараты в форме спреев (спреи) представляют собой препараты для распыления активного компонента в форме аэрозоля, порошка, пены или пасты на коже, и их примеры включают местные аэрозоли, препараты с пульверизатором и т.п. Спреи обычно можно получить, получая раствор или суспензию активного компонента, необязательно, фильтруя продукт и загружая продукт в контейнер. Местные аэрозоли относятся к спреям, которые распыляют активный компонент с помощью сжиженного газа или сжатого газа, упакованного в контейнер. Местные аэрозоли обычно можно получить, получая раствор или суспензию активного компонента и упаковывая продукт в аэрозольный контейнер, соединенный с клапаном для непрерывной инъекции, вместе с жидким пропеллентом. В местные аэрозоли необязательно можно добавить добавку, такую как дисперсант и стабилизатор. Препараты с пульверизатором относятся к спреям, которые распыляют активный компонент из контейнера с помощью пульверизатора. Препараты с пульверизатором обычно можно получить, растворяя или суспендируя активный компонент и добавку и загружая продукт в контейнер, к которому присоединен пульверизатор.
[0252] (4) Мази
Мази представляют собой полутвердые препараты, наносимые на кожу, содержащие активный компонент, растворенный или диспергированный в основе. Их примеры включают мази на масляной или жировой основе, водорастворимые мази и т.п. Мази на масляной или жировой основе обычно можно получить, расплавляя масляную или жировую основу, такую как масло или жир, воск и углеводород, включая парафин, путем нагревания, растворяя или суспендируя в ней активный компонент и смешивая и перемешивая до получения однородной смеси. Водорастворимые мази обычно можно получить, расплавляя водорастворимую основу, такую как макрогол, путем нагревания и смешивая и перемешивая в ней активный компонент до получения однородной смеси.
[0253] (5) Кремы
Кремы представляют собой полутвердые препараты в форме эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, наносимые на кожу, и липофильные препараты в форме эмульсии вода-в-масле также можно отнести к кремам на маслной основе. Кремы обычно можно получить, получая масляную фазу из петролатума или высшего спирта или их смеси с добавкой, такой как эмульгатор, отдельно получая водную фазу из дистиллированной воды или ее смеси с добавкой, такой как эмульгатор, добавляя активный компонент или в масляную фазу или в водную фазу, нагревая обе фазы и смешивая масляную фазу и водную фазу до однородного состояния для получения эмульсии.
[0254] (6) Гели
Гели представляют собой гелевые препараты, наносимые на кожу, и их примеры включают гели на водной основе и гели на масляной основе. Гели на водной основе обычно можно получить путем растворения или суспендирования активного компонента в добавке, такой как полимер, и дистиллированной воде, и создавая возможность сшивания путем нагревания и охлаждения или добавления гелеобразователя. Гели на масляной основе обычно можно получить путем смешивания активного компонента с жидкой масляной основой, такой как гликоль или высший спирт, и добавкой.
[0255] (7) Пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри
Пластыри и чувствительные к надавливанию лейкопластыри представляют собой препараты для приклеивания к коже, и их примеры включают тэпы и припарки. Пластыри и лейкопластыри обычно можно получить путем гомогенного смешивания активного компонента с основой, которая представляет собой полимер, или их смеси, распределяя смесь на подложке или прокладочном материале (высвобождающий материал) и придавая продукту форму. Пластырям и лейкопластырям можно придать форму препаратов с трансдермальной абсорбцией, используя пленку, регулирующую высвобождение. Для пластырей и лейкопластырей можно, необязательно, использовать добавку, такую как адгезив или агент, промотирующий абсорбцию. Тэпами называют пластыри и лейкопластыри, содержащие основу, которая содержит мало воды, и их примеры включают пластыри и т.п. Тэпы обычно можно получить с основой, которая представляет собой водонерастворимый природный или синтетический полимер, такой как смола, пластик, резина или подобное, путем распределения на ткани или распределения на или включения в пластичную пленку активного компонента или однородной смеси активного компонента и добавки, и придания продукту формы. Тэпы также можно получить, включая смесь активного компонента и основы или другой добавки в высвобождающий материал, изготовленный из пленки, регулирующей высвобождение, подложки и прокладочного материала (высвобождающий материал), и придавая продукту форму. Припарки относятся к пластырям и лейкопластырям, содержащим основу, которая содержит воду, и их обычно можно получить путем гомогенного смешивания активного компонента с жидким веществом, таким как дистиллированная вода или глицерин, или гомогенного смешивания и перемешивания природного или синтетического полимера, такого как водорастворимый полимер или водопоглощающий полимер, и дистиллированной воды вместе с активным компонентом, распределения смеси на ткани или подобном и придания продукту формы.
[0256] Если не определено иное, все технические и научные термины и аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют значения, какие им обычно придаются специалистами в данной области техники, для которых предназначено настоящее изобретение.
[0257] Вся патентная литература и непатентная литература или ссылки, цитированные отчетливо в данном описании, могут быть включены в данное описание как часть настоящего описания.
[Примеры]
[0258] Настоящее изобретение далее конкретно описывается с помощью примеров и биологических примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Соединения по настоящему изобретению и соединения, описанные в примерах, названы с использованием ACD/Name (версия 6.00, доступна от Advanced Chemistry Development Inc.) или Chemdraw Ultra (версия 12.0, доступна от Cambridge Soft).
[0259] Растворители, написанные в скобках в частях, касающихся хроматографического разделения и ТСХ, показывают растворители, используемые для элюирования, или проявляющие растворители, и их соотношения представляют собой объемные соотношения. Ссылка на «NH-диоксид кремния» показывает, что используется CHROMATOREX NH TLC PLATE (каталожный № 3800003), доступный от Fuji Silysia Chemical Ltd.
[0260] Упоминание «Hi-flash SI» и «Hi-flash NH» в скобках в частях, касающихся препаративной жидкостной хроматографии среднего давления, соответственно показывает тип используемых колонок (Hi-flash SI: силикагель (доступен от Yamazen Corporation), и Hi-flash NH: силкагель, связанный с аминопропильной группой (доступен от Yamazen Corporation)).
[0261] ЖХ-МС/ELSD выполняют в следующих условиях (1):
18
-6
условия (1): (колонка Waters Xterra MS C (диаметр частиц 5×10 м; длина колонки 50×4,6 мм I.D.); скорость потока 1,5 мл/мин; температура колонки 40°С; подвижная фаза (А): 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты; подвижная фаза (В): 0,1% раствор трифторуксусной кислоты в метаноле; градиент (отношение подвижная фаза (А) : подвижная фаза (В)) [0 мин] 95:5; [1 мин] 95:5; [4 мин] 0:100; [4,5 мин] 0:100; [4,51 мин] 95:5; [6 мин] 95:5; детектор УФ (PDA), ELSD, MS).
UPLC-МS/ELSD выполняют в следующих условиях (2):
18
-6
условия (2): (колонка Waters ACQUITY C (диаметр частиц 1,7×10 м; длина колонки 30×2,1 мм I.D.); скорость потока 1,0 мл/мин; температура колонки 40°С; подвижная фаза (А): 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты; подвижная фаза (В): 0,1% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент (отношение подвижная фаза (А) : подвижная фаза (В)) [0 мин] 95:5; [0,1 мин] 95:5; [1,2 мин] 5:95; [1,4 мин] 5:95; [1,41 мин] 95:5; [1,5 мин] 95:5; детектор УФ (PDA), ELSD, MS).
[0262] Числовые величины, указанные в разделах ЯМР, являются величинами, измеренными с использованием указанных растворителей.
[0263] В структурных формулах некоторые функциональные группы могут быть указаны символами или аббревиатурами. Например, «Вос» означает «трет-бутоксикарбонильная группа».
[0264] Биологический пример 2, описанный в данном описании ниже, представляет собой пример испытаний, показывающий полезность соединений по настоящему изобретению в случае акромегалии. Однако заболевания, на которые нацелены соединения по настоящему изобретению, не ограничиваются акромегалией. Выше описано, что соединения по настоящему изобретению применимы для профилактики и/или терапии всех заболеваний, в которые вовлечен соматостатин сам по себе или гормон, модулируемый соматостатином.
[0265] Ссылочный пример А1
Метил-5-бром-4-[4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-пиперидинил]пиридин-3-карбоксилат
К раствору в диметилформамиде (20 мл) метил-5-бром-4-иодпиридин-3-карбоксилата (3,0 г), полученного взаимодействием 5-бром-4-иодпиридин-3-карбоновой кислоты (CAS# 491588-98-8) с триметилсилилдиазометаном, добавляют триэтиламин (1,84 мл) и 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин (CAS# 73874-95-0) (2,63 г), и смесь перемешивают при 70°С в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (доступна от Yamazen Corporation, YFLC-Wprep-2XY) (Hi-flash SI) (н-гексан:этилацетат=1:1), и получают названное в заголовке соединение (2,47 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-желтый - белый порошок;
TCХ (Rf): 0,26 (н-гексан:этилацетат=1:2);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,65 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,76-3,63 (м, 1H), 3,36-3,25 (м, 2H), 3,16-3,03 (м, 2H), 2,09-1,98 (м, 2H), 1,71-1,59 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
[0266] Ссылочный пример А2
Метил-[4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-пиперидинил]-5-фенилпиридин-3-карбоксилат
К раствору полученного в ссылочном примере А1 соединения (207 мг) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляют трикалийфосфат (425 мг), фенилбороновую кислоту (CAS# 98-80-6) (122 мг) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (7,1 мг), и смесь перемешивают при 90°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (доступна от Yamazen Corporation, YFLC-Wprep-2XY) (Hi-flash SI) (н-гексан:этилацетат=1:1), и получают названное в заголовке соединение (206 мг), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-желтое - белое маслянистое вещество;
TCХ (Rf): 0,31 (н-гексан:этилацетат=1:2);
+
MASS (APCI, полож.): 412 (М+Н).
[0267] Ссылочный пример А3
трет-Бутил-N-(1-{3-[3,5-диметилфенил)карбамоил]-5-фенил-4-пиридил}-4-пиперидинил)карбамат
В атмосфере аргона раствор 3,5-диметиланилина (CAS# 108-69-0) (194 мг) в обезвоженном тетрагидрофуране (10 мл) охлаждают до 0°С, к полученному раствору добавляют раствор н-бутиллития (1,6 моль) в гексане (2,0 мл), и раствор возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждают до -78°С, и к нему добавляют раствор соединения (206 мг), полученного в ссылочном примере А2, в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционный раствор возвращают к комнатной температуре в течение 3 или более часов, к нему добавляют насыщенный раствор хлорида аммония для прекращения реакции и подвергают экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (доступна от Yamazen Corporation, YFLC-Wprep-2XY) (Hi-flash SI) (н-гексан:этилацетат=3:1), и получают названное в заголовке соединение (52 мг), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-желтый - белый порошок;
TCХ (Rf): 0,33 (н-гексан:этилацетат=1:1);
+
MASS (APCI, полож.): 501 (М+Н).
[0268] Ссылочный пример В1
4-(4-Амино-1-пиперидинил)-N-(3,5-диметилфенил)-5-фенилпиридин-3-карбоксамид
К раствору соединения (52 мг), полученного в ссылочном примере А3, в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), перемешивают в течение 30 мин и концентрируют. Полученный остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (доступна от Yamazen Corporation, YFLC-Wprep-2XY) (Hi-flash SI) (этилацетат:метанол=95:5), и получают названное в заголовке соединение (26 мг), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бежевое аморфное вещество;
чистота (ЖХ-МС/ELSD): 100% (время удерживания 3,45 мин);
TCХ (Rf): 0,24 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,94 (уш.с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,53-7,28 (м, 7H), 6,81 (с, 1H), 3,21-3,05 (м, 2H), 2,83-2,56 (м, 3H), 2,34 (с, 6H), 1,74-1,59 (м, 2H), 1,48 (уш.с, 2H), 1,35-1,18 (м, 2Н);
+
MASS (ESI, полож.): 401 (М+Н).
[0269] Ссылочный пример 1
трет-Бутил-N-[1-(3-бром-5-нитро-4-пиридил)-4-пиперидинил]карбамат
[0270]
[0271] К раствору 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина (CAS# 31872-63-6) (39,18 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют триэтиламин (46 мл) и 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин (CAS# 73874-95-0) (36,35 г), и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа. Реакционный раствор выливают в воду (800 мл) при перемешивании и тщательно промывают водой (700 мл). Выпавшее в осадок желтое вещество отфильтровывают и сушат, и получают названное в заголовке соединение (59,78 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: желтый порошок;
TCХ (Rf): 0,23 (н-гексан:этилацетат=4:1).
[0272] Ссылочный пример 1(1) - ссылочный пример 1(3)
Названные в заголовках соединения, имеющие указанные далее физические свойства, получают способом, схожим с ссылочным примером 1, с использованием вместо 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина (4aS,8aS)-трет-бутилоктагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилата (CAS# 1391733-55-3), трет-бутил(рац-(3R,4R)-3-метоксипиперидин-4-ил)карбамата (CAS# 1033748-33-2) или трет-бутил(рац-(3R,4S)-3-метоксипиперидин-4-ил)карбамата (CAS# 808739-28-8).
[0273] Ссылочный пример 1(1)
(4aS,8aS)-трет-Бутил(3-бром-5-нитропиридин-4-ил)октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-1-карбоксилат
[0274]
[0275] ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,73 (д, J=0,4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=0,4 Гц, 1), 4,01-3,81 (м, 2H), 3,81-3,60 (м, 2H), 3,42 (ддд, J=11,9, 4,5, 2,6 Гц, 1H), 3,38-3,19 (м, 3H), 3,06 (тд, J=12,6, 2,3 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=11,9, 10,1 Гц, 1H), 2,75-2,64 (м, 1H), 2,20-2,03 (м, 1H), 1,47 (с, 9H).
[0276] Ссылочный пример 1(2)
трет-Бутил(рац-(3R,4R)-1-(3-бром-5-нитропиридин-4-ил)-3-метоксипиперидин-4-ил)карбамат
[0277]
Рацемические вещества (1:1)
[0278] TCХ (Rf): 0,46 (н-гексан:этилацетат=3:1);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,74 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 4,63 (уш.с, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,33 (тд, J=9,1, 4,4 Гц, 1H), 3,23-3,04 (м, 2H), 2,85 (дд, J=12,2, 9,1 Гц, 1H), 2,38-2,22 (м, 1H), 1,79-1,61 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
[0279] Ссылочный пример 1(3)
трет-Бутил(рац-(3R,4S)-1-(3-бром-5-нитропиридин-4-ил)-3-метоксипиперидин-4-ил)карбамат
[0280]
Рацемические вещества (1:1)
[0281] TCХ (Rf): 0,64 (н-гексан:этилацетат=2:1);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,74 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 4,99 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,87 (уш.с, 1H), 3,59 (с, 1H), 3,47 (к, J=3,3 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,16-2,98 (м, 3H), 2,21 (с, 1H), 1,92-1,76 (м, 1H), 1,47 (с, 9H).
[0282] Ссылочный пример 2
трет-Бутил-N-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-нитро-4-пиридил]-4-пиперидинил}карбамат
[0283]
[0284] К раствору соединения (128,35 г), полученного в ссылочном примере 1, в 1,4-диоксане (1283 мл) добавляют 2 М водный раствор трикалийфосфата (39,72 мл), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (CAS# 67492-50-6) (64,08 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,84 г), и смесь перемешивают при 100°С в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки органический слой концентрируют, и получают остаток (168 г), содержащий названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства. Полученный остаток используют в последующей реакции без очистки.
Свойства: желтый порошок;
TCХ (Rf): 0,40 (н-гексан:этилацетат=4:1);
MASS (ESI, полож.): 467 (М+Н)+.
[0285] Ссылочный пример 3
трет-Бутил-N-{1-[3-амино-5-(3,5-дихлорфенил)-4-пиридил]-4-пиперидинил}карбамат
[0286]
[0287] Суспензию железа (3,58 г) в уксусной кислоте (80 мл) нагревают до 80°С, с использованием капельной воронки добавляют к ней раствор соединения (6,00 г), полученного в ссылочном примере 2, в уксусной кислоте (10 мл), и смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, и нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит. Фильтрат концентрируют, при охлаждении на льду остаток разбавляют трет-бутилметиловым эфиром, и добавляют 5 N водный раствор гидроксида натрия, делая смесь щелочной. Смесь снова фильтруют через целит для удаления нерастворимого вещества, и затем органический слой промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки органический слой концентрируют, и получают остаток (4,40 г), содержащий названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства. Полученный остаток используют в последующей реакции без очистки.
Свойства: коричневое аморфное вещество;
TCХ (Rf): 0,51 (этилацетат, NH-диоксид кремния);
MASS (ESI, полож.): 437 (М+Н)+.
[0288] Ссылочный пример 3(1)
трет-Бутил-N-{1-[3-амино-5-(3-хлор-5-фторфенил)-4-пиридил]-4-пиперидинил}карбамат
[0289]
[0290] Названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочных примерах 2 → 3, используя вместо 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты 3-хлор-5-фторфенилбороновую кислоту (CAS# 328956-61-2).
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,09 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,16-6,86 (м, 3H), 3,91 (уш.с, 2H), 3,45 (уш.с, 1H), 2,96-2,91 (м, 2H), 2,55-2,47 (м, 2H), 1,94-1,91 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,47-1,22 (м, 4H);
+
MASS (ESI, полож.): 421 (М+Н).
[0291] Ссылочный пример 4
трет-Бутил-N-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-иод-4-пиридил]-4-пиперидинил}карбамат
[0292]
3
2
[0293] Суспензию соединения (1,00 г), полученного в ссылочном примере 3, в ацетонитриле охлаждают на льду, с использованием шприца добавляют к ней комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (BF-EtO) (649 мг) и амилнитрит (0,68 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют раствор иодида натрия (CAS# 7681-82-5) (1,02 г) в ацетоне (5,00 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия и насыщенный водный раствор сульфита натрия, и выпавшее в осадок целевое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении при комнатной температуре. Высушенный остаток очищают перекристаллизацией с использованием ацетона и воды, и получают названное в заголовке соединение (0,85 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бежевый порошок;
TCХ (Rf): 0,44 (н-гексан:этилацетат=4:1).
[0294] Пример 1
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил)-4-пиперидинамин
[0295]
[0296] Соединение по настоящему изобретениию, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 2 → ссылочном примере В1, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 1, соединения, полученного в ссылочном примере 4, и с использованием вместо 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (CAS# 128796-39-4).
Свойства: белый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,9% (время удерживания 0,58 мин);
TCХ (Rf): 0,71 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,20 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,53-7.50 (м, 1H), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 2H), 2,91 (уш.д, J=13,0 Гц, 2H), 2,52-2,35 (м, 3H), 1,49-1,37 (м, 2H), 1,06-0,88 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 466 (М+Н).
[0297] Пример 2
1-{3-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил)-4-пиперидинамин
[0298]
[0299] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 4 → ссылочном примере 1, с использованием вместо 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты (CAS# 128796-39-4).
Свойства: белый порошок;
TCХ (Rf): 0,32 (этилацетат, NH-диоксид кремния);
NMR (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,27 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24-7,19 (м, 1H), 7,14 (дт, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (ддд, J=9,0, 2,1, 1,5 Гц, 1H), 2,85 (д, J=13,0 Гц, 2H), 2,52 (с, 1H), 2,46-2,35 (м, 2H), 1,45 (дд, J=11,6, 2,7 Гц, 2H), 0,94 (кд, J=11,6, 3,9 Гц, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 450 (М+Н).
[0300] Пример 2(1)-пример 2(7)
Соединения по настоящему изобретению, имеющие указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами ссылочного примера 2 → ссылочного примера 3 → ссылочного примера 4 → примера 1, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 1, или вместо продукта, полученного в ссылочном примере 1(1), или ссылочном примере 1(2) или ссылочном примере 1(3), с использованием 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты или вместо нее 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты, и с использованием 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты или вместо нее соответствующего соединения бороновой кислоты.
[0301] Пример 2(1)
1-{3-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин
[0302]
[0303] Свойства: желтое вязкое маслянистое вещество;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,3% (время удерживания 0,53 мин);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,26 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 3H), 7,16-7,10 (м, 1H), 7,06-6,99 (м, 1H), 6,59 (т, J=73,6 Гц, 1H), 2,85 (уш.д, J=13,0 Гц, 2H), 2,58-2,32 (м, 3H), 1,52-1,32 (м, 2H), 1,04-0,86 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 448 (М+Н).
[0304] Пример 2(2)
1-{4-[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}циклопропанкарбонитрил
[0305]
[0306] Свойства: желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,8% (время удерживания 0,55 мин);
TCХ (Rf): 0,51 (этилацетат, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,27-8,20 (м, 2H), 7,43-7,24 (м, 7H), 2,84 (уш.д, J=13,0 Гц, 2H), 2,69-2,51 (м, 1H), 2,48-2,30 (м, 2H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 4H), 1,12-0,93 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 449 (М+Н).
[0307] Пример 2(3)
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин
[0308]
[0309] Чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,54 мин);
TCХ (Rf): 0,57 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,26 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,41-7,30 (м, 5H), 7,26-7,19 (м, 2H), 6,58 (т, J=73,6 Гц, 1H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,57-2,34 (м, 3H), 1,47-1,38 (м, 2H), 1,03-0,86 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 464 (М+Н).
[0310] Пример 2(4)
2-{4-[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]фенил}-2-метилпропаннитрил
[0311]
[0312] Свойства: аморфный порошок цвета слоновой кости;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 94,6% (время удерживания 0,70 мин);
TCХ (Rf): 0,74 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,27 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41-7,31 (м, 5H), 2,89-2,79 (м, 2H), 2,60-2,32 (м, 3H), 1,79 (с, 6H), 1,50-1,41 (м, 2H), 1,03-0,84 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 465 (М+Н).
[0313] Пример 2(5)
1-(4-{5-(3,5-Дихлорфенил)-4-[(4aS,8aS)-октагидро-6Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил]-3-пиридинил}фенил)циклопропанкарбонитрил
[0314]
[0315] Свойства: бледно-желтый порошок;
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,27 (с, 2H), 7,42-7,20 (м, 7H), 3,75 (дд, J=11,1, 2,1 Гц, 1H), 3,47 (ддд, J=11,1, 11,1, 2,7 Гц, 1H), 3,00-2,75 (м, 5H), 2,53 (ддд, J=12,6, 12,6, 2,7 Гц, 1H), 2,30-2,18 (м, 2H), 1,84-1,76 (м, 2H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,02 (м, 1H).
[0316] Пример 2(6)
Рац-(3R,4R)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин
[0317]
Рацемические вещества (1:1)
[0318] Свойства: белый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,62 мин);
TCХ (Rf): 0,68 (н-гексан:этилацетат=1:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,29 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,39 (т, J=1,8 Гц, 1H), 3,22 (с, 3H), 3,04-2,90 (м, 2H), 2,83-2,67 (м, 2H), 2,59 (с, 1H), 2,24 (дд, J=12,7, 2,1 Гц, 1H), 1,33-1,11 (м, 2H).
[0319] Пример 2(7)
Рац-(3R,4S)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-метокси-4-пиперидинамин
[0320]
Рацемические вещества (1:1)
[0321] Свойства: белый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,63 мин);
TCХ (Rf): 0,68 (н-гексан:этилацетат=1:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,30 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,42 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,16-3,29 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,74-2,61 (м, 1H), 2,45-2,14 (м, 4H), 1,58-1,48 (м, 1H), 1,22-1,03 (м, 1H).
[0322] Ссылочный пример 5
2-[(E)-2-(3-Фторфенил)-1-пропенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Реакционный сосуд сушат нагреванием и продувают аргоном, и в него загружают хлорид меди(1) (206 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (1,2 г) и бис(пинаколато)диборон (11,1 г). В сосуд добавляют обезвоженный тетрагидрофуран (107 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют раствор трет-бутоксида натрия в тетрагидрофуране (1 М) (43 мл). К смеси добавляют 1-этинил-3-фторбензол (5,0 г) и метилиодид (10,4 мл), и смесь перемешивают при 35°С в течение 18 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит и концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 100:0 → 96:4), и получают названное в заголовке соединение (7,3 г), имеющее указанные далее физические свойства.
TCХ (Rf): 0,37 (н-гексан:этилацетат=12:1).
[0323] Пример 3
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[(1E)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин
[0324]
[0325] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 1 → ссылочном примере В1, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 1, соединения, полученного в ссылочном примере 4, и с использованием вместо 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 5.
Свойства: белый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,8% (время удерживания 0,77 мин);
TCХ (Rf): 0,19 (н-гексан:этилацетат=2:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,26 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,39 (м, 5H), 7,09-7,00 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 3,19-3,09 (м, 2H), 2,73-2,53 (м, 3H), 2,22 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,73-1,62 (м, 2H), 1,34-1,18 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 456 (М+Н).
[0326] Пример 3(1)-пример 3(2)
Соединения по настоящему изобретению, имеющие указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами ссылочного примера 2 → ссылочного примера 3 → ссылочного примера 4 → примера 3, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 1, или вместо него соединения, полученного в ссылочном примере 1(1), с использованием 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты или вместо нее 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты, и с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 5, соответствующего боронового эфира.
[0327] Пример 3(1)
1-{3-(3-Хлор-5-фторфенил)-5-[(E)-2-(3-хлорфенил)винил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин
[0328]
[0329] Свойства: бледно-желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,9% (время удерживания 0,60 мин);
TCХ (Rf): 0,65 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,61 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,7Hz, 1H), 7,42-7,05 (м, 6H), 3,23 (уш.д, J=13,4 Гц, 2H), 3,15-3,02 (м, 1H), 2,80-2,65 (м, 2H), 1,91 (уш.д, J=12,1 Гц, 2H), 1,73-1,54 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 442 (М+Н).
[0330] Пример 3(2)
(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[(E)-2-(3-фторфенил)винил]-4-пиридинил}октагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин
[0331]
[0332] Свойства: желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,7% (время удерживания 0,78 мин);
TCХ (Rf): 0,20 (н-гексан:этилацетат=2:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,61 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,47-7,33 (м, 5H), 7,30 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,09-6,99 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,23-3,14 (м, 1H), 3,12-3,03 (м, 1H), 3,00-2,70 (м, 3H), 2,47-2,30 (м, 2H), 1,71-1,52 (м, 2H);
+
MASS (ESI, полож.): 484 (М+Н).
[0333] Ссылочеый пример 6
3-Этинилбензонитрил
3-Иодбензонитрил (3,115 г) и иодид меди(2) (103 мг) смешивают, к смеси добавляют тетрагидрофуран (13 мл) и триэтиламин (3,0 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. После обезгаживания и продувки аргоном добавляют трифенилфосфин дихлорпалладия (191 мг), и смесь обезгаживают и продувают аргоном. К смеси добавляют по каплям этинил(триметил)силан (2,38 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют через целит, и органический слой экстрагируют, добавляя этилацетат и воду. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток (3,11 г) растворяют в метаноле (20 мл), к раствору добавляют карбонат калия (1,8 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор фильтруют через целит, промывают метил-трет-бутиловым эфиром и концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 100:0 → 95:5), и получают названное в заголовке соединение (1,22 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-коричневая жидкость;
TCХ (Rf): 0,40 (н-гексан:этилацетат=13:1).
[0334] Ссылочный пример 7
3-[(Е)-1-Метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил]бензонитрил
Названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере 5, с использованием вместо 1-этинил-3-фторбензола соединения, полученного в ссылочном примере 6.
Свойства: бледно-желтое маслянистое вещество;
TCХ (Rf): 0,32 (н-гексан:этилацетат=13:1).
[0335] Ссылочный пример 8
трет-Бутил-N-(1-{3-[(Е)-2-(3-цианофенил)-1-пропенил]-5-(3,5-дихлорфенил)-4-пиридил}-4-пиперидинил)карбамат
Названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере 2, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 1, соединения, полученного в ссылочном примере 4, и с использованием вместо 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты соединения, полученного в ссылочном примере 7.
TCХ (Rf): 0,14 (н-гексан:этилацетат=4:1).
[0336] Пример 4
3-{(1Е)-1-[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-1-пропен-2-ил}бензонитрил
[0337]
[0338] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере В1, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере А3, соединения, полученного в ссылочном примере 8.
Свойства: белый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,58 мин);
TCХ (Rf): 0,31 (н-гексан:этилацетат=1:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,30 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,97-7,92 (м, 2H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,53 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,86 (с, 1H), 3,23-3,13 (м, 2H), 2,90-2,76 (м, 1H), 2,75-2,63 (м, 2H), 2,25 (д, J=1,1 Гц, 3H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,41-1,25 (м, 2H);
+
MASS (ESI, положит.): 463 (М+Н).
[0339] Пример 4(1)
3-{(Е)-2-[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]винил}бензонитрил
[0340]
[0341] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 8 → примере 4, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 7, соответствующего боронового эфира.
Свойства: желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 97,70% (время удерживания 0,59 мин);
TCХ (Rf): 0,51 (этилацетат, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,62 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,83-7,74 (м, 2H), 7,63-7,46 (м, 2H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,27 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 3,08 (уш.д, J=13,0 Гц, 2H), 2,87-2,71 (м, 1H), 2,70-2,58 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 2H), 1,50-1,30 (м, 2H);
+
MASS (ESI, положит.): 449 (М+Н).
[0342] Ссылочный пример 9
трет-Бутил-N-(1-{3-[(Е)-2-(3-цианофенил)-1-пропенил]-5-(3,5-дихлорфенил)-4-пиридил}-4-пиперидинил)-N-этилкарбамат
Раствор соединения (82 мг), полученного в ссылочном примере 8, в безводном диметилформамиде (1 мл) перемешивают в атмосфере аргона при 0°С. К раствору добавляют этилиодид (171 мкл) и гидрид натрия (17 мг), и смесь перемешивают при 0°С. Реакцию завершают, соответственно добавляя гидрид натрия, и затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой экстрагируют, добавляя к реакционному раствору этилацетат и воду. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 90:10 → 70:30), и получают названное в заголовке соединение (10 мг), имеющее указанные далее физические свойства.
TCХ (Rf): 0,18 (н-гексан:этилацетат=4:1).
[0343] Пример 5
3-[(1E)-1-{5-(3,5-Дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}-1-пропен-2-ил]бензонитрил
[0344]
[0345] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере В1, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере А3, соединения, полученного в ссылочном примере 9.
Свойства: коричневый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 97,1% (время удерживания 0,62 мин);
TCХ (Rf): 0,27 (н-гексан:этилацетат=1:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,30 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 2H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,63-7,56 (м, 1H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,39-7,35 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 3,24-3,14 (м, 2H), 2,77-2,58 (м, 5H), 2,25 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,39-1,27 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H);
+
MASS (ESI, положит.): 491 (М+Н).
[0346] Пример 5(1) - пример 5(6)
Соединения по настоящему изобретению, имеющие указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 9 → примере 5, с использованием соответствующих соединений вместо соединения, полученного в ссылочном примере 8,.
[0347] Пример 5(1)
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин
[0348]
[0349] Свойства: белый аморфный порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,67 мин);
TCХ (Rf): 0,63 (н-гексан:этилацетат=1:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,26 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,40 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,8 Гц, 2H), 2,86 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,56 (к, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (дт, J=12,6, 3,2 Гц, 2H), 2,37-2,25 (м, 1H), 1,53-1,41 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,02-0,89 (м, 2H);
+
MASS (ESI, положит.): 494 (М+Н).
[0350] Пример 5(2)
1-(4-{5-(3,5-Дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил]циклопропанкарбонитрил
[0351]
[0352] Свойства: желтый аморфный порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 88,2% (время удерживания 0,74 мин);
TCХ (Rf): 0,75 (этилацетат, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,26-8,21 (м, 2H), 7,44-7,25 (м, 7H), 2,87 (уш.д, J=12,8 Гц, 2H), 2,58 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,51-2,28 (м, 3H), 1,84-1,76 (м, 2H), 1,59-1,42 (м, 4H), 1,12-0,93 (м, 5H);
+
MASS (ESI, положит.): 491 (М+Н).
[0353] Пример 5(3)
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[4-(дифторметокси)фенил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин
[0354]
[0355] Чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,9% (время удерживания 0,57 мин);
TCХ (Rf): 0,60 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,25 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,40-7,33 (м, 3H), 7,30-7,28 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,59 (т, J=73,7 Гц, 1H), 2,93-2,81 (м, 2H), 2,56 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,47-2,25 (м, 3H), 1,51-1,43 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,01-0,86 (м, 2H);
+
MASS (ESI, положит.): 492 (М+Н).
[0356] Пример 5(4)
2-(4-{5-(3,5-Дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}фенил]-2-метилпропаннитрил
[0357]
[0358] Свойства: бледно-желтый аморфный порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 99,4% (время удерживания 0,59 мин);
TCХ (Rf): 0,42 (н-гексан:этилацетат=1:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,25 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42-7,29 (м, 5H), 2,87 (уш.д, J=13,0 Гц, 2H), 2,56 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,47-2,24 (м, 3H), 1,79 (с, 6H), 1,58-1,47 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,01-0,88 (м, 2H);
+
MASS (ESI, положит.): 493 (М+Н).
[0359] Пример 5(5)
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[(1Е)-2-(3-фторфенил)-1-пропен-1-ил]-4-пиридинил}-N-этил-4-пиперидинамин
[0360]
[0361] Свойства: желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,65 мин);
TCХ (Rf): 0,30 (н-гексан:этилацетат=3:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,36 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,44-7,33 (м, 3H), 7,24-7,19 (м, 3H), 7,08-6,95 (м, 1H), 6,75 (с, 1H), 3,16-3,05 (м, 2H), 2,75-2,54 (м, 5H), 2,24 (с, 3H), 1,85-1,74 (м, 2H), 1,43-1,31 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H);
+
MASS (ESI, положит.): 484 (М+Н).
[0362] Пример 5(6)
3-[(Е)-2-{5-(3,5-Дихлорфенил)-4-[4-(этиламино)-1-пиперидинил]-3-пиридинил}винил]бензонитрил
[0363]
[0364] Свойства: желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,66 мин);
TCХ (Rf): 0,52 (н-гексан:этилацетат=2:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,62 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,86-7,79 (м, 1H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,42 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,02 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,17-3,04 (м, 2H), 2,73 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,68-2,56 (м, 3H), 1,93-1,82 (м, 2H), 1,58-1,41 (м, 2H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H);
+
MASS (ESI, положит.): 477 (М+Н).
[0365] Ссылочный пример 10
Бензил-(3R,4R)-4-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-N-бензил-N-[(3R,4R)-3-гидрокси-4-пиперидинил]карбамата (Synlett, 2013, 24, 0305-0312; Organic Process Research and Development, 2012, 16, 1558-1565) (5,8 г) в метиленхлориде (47 мл) добавляют триэтиламин (7,9 мл), и смесь перемешивают в атмосфере аргона при -5°С. К смеси добавляют бензилхлорформиат (3,6 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом, и полученный органический слой промывают раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 84:16 → 63:37), и получают названное в заголовке соединение (6,7 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-фиолетовое маслянистое вещество;
TCХ (Rf): 0,68 (н-гексан:этилацетат=1:1).
[0366] Ссылочный пример 11
Бензил-(3R,4R)-4-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилсульфонилоксипиперидин-1-карбоксилат
К раствору соединения (6,51 г), полученного в ссылочном примере 10, в метиленхлориде (50 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (7,7 мл), и смесь перемешивают при 0°С. Добавляют метансульфонилхлорил (1,7 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический слой промывают раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 90:10 → 75:25), и получают названное в заголовке соединение (5,4 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бесцветное маслянистое вещество;
TCХ (Rf): 0,51 (н-гексан:этилацетат=3:2).
[0367] Ссылочный пример 12
Бензил-(3aS,7aR)-1-бензил-2-оксо-4,6,7,7а-тетрагидро-3аН-оксазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоксилат
Раствор соединения (3,4 г), полученного в ссылочном примере 11, в толуоле (20 мл) перемешивают при 100°С в течение 30 минут. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 75:25 → 50:50), и получают названное в заголовке соединение (1,2 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бесцветное маслянистое вещество;
TCХ (Rf): 0,21 (н-гексан:этилацетат=1:1).
[0368] Ссылочный пример 13
(3aS,7aR)-1-Бензил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-2-он
К раствору соединения (1,2 г), полученного в ссылочном примере 12, в этаноле (10 мл), добавляют гидроксид палладия/уголь (Pd 20%) (влажный продукт с приблизительно 50% воды) (230 мг), и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, затем растворитель отгоняют, и получают названное в заголовке соединение (0,78 г), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-желтое твердое вещество;
TCХ (Rf): 0,19 (этилацетат:метанол : 28% водный аммиак=80:20:2).
[0369] Ссылочный пример 14
(3aS,7aR)-1-Бензил-5-(3-бром-5-нитро-4-пиридил)-4,6,7,7а-тетрагидро-3аН-оксазоло[5,4-с]пиридин-2-он
Названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере 1, с использованием вместо 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидина соединения, полученного в ссылочном примере 13.
Свойства: желтый порошок;
TCХ (Rf): 0,25 (н-гексан:этилацетат=2:1).
[0370] Ссылочный пример 15
(3aS,7aR)-1-Бензил-5-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-иод-4-пиридил]-4,6,7,7а-тетрагидро-3аН-оксазоло[5,4-с]пиридин-2-он
Названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 2 → ссылочном примере 3 → ссылочном примере 4, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 1, соединения, полученного в ссылочном примере 14.
Свойства: желтый порошок;
TCХ (Rf): 0,46 (н-гексан:этилацетат=2:1).
[0371] Ссылочный пример 16
(3aS,7aR)-1-Бензил-5-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридил}-4,6,7,7а-тетрагидро-3аН-оксазоло[5,4-с]пиридин-2-он
Названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере 2, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 1, соединения, полученного в ссылочном примере 15, и с использованием вместо 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (CAS# 128796-39-4).
Свойства: желтое маслянистое вещество;
время удерживания (UPLC) 0,99 мин.
[0372] Ссылочный пример 17
(3S,4R)-4-(Бензиламино)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридил}пиперидин-3-ол
К раствору соединения (108 мг), полученного в ссылочном примере 16, в этаноле (2 мл) добавляют 5 N водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл), и смесь перемешивают при 90°С в течение 24 часов. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. После сушки полученный органический слой концентрируют, и получают остаток (100 мг), содержащий названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства. Полученный остаток используют в последующей реакции без очистки.
Время удерживания (UPLC) 0,72 мин.
[0373] Пример 6
(3S,4R)-4-Амино-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-3-пиперидинол
[0374]
[0375] К раствору соединения (100 мг), полученного в ссылочном примере 17, в толуоле (2 мл) добавляют изопропил-(NE)-N-изопропоксикарбонилиминокарбамат (38 мкл), и смесь перемешивают при 110°С в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют 1 N хлороводородную кислоту (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют 1 N водным раствором гидроксида натрия, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают на колонке с аминофункциональным силикагелем (н-гексан:этилацетат = 75:25 → 0:100, этилацетат:метанол = 100:0 → 95:5), и получают соединение по настоящему изобретению (30 мг), имеющее указанные далее физические свойства.
Свойства: бледно-желтый порошок;
чистота (UPLC-MS/ELSD): 100% (время удерживания 0,60 мин);
TCХ (Rf): 0,69 (н-гексан:этилацетат=1:4, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 8,29 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,47 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,43-7,39 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,80-2,59 (м, 3H), 2,26 (дд, J=12,6, 2,2 Гц, 1H), 1,19-1,07 (м, 2H);
+
Mass (ESI, положит.): 482 (М+Н).
[0376] Ссылочный пример 18
трет-Бутил-{1-[3-(3-хлор-5-фторфенил)-5-(3-хлорбензамид)пиридин-4-ил]пиперидин-4-ил}карбамат
[0377]
[0378] К раствору соединения (150 мг), полученного в ссылочном примере 3(1), в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют пиридин (0,5 мл) и 3-хлорбензоилхлорид (72 мкл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, и затем органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (доступной от Yamazen Corporation, YFLC-Wprep-2XY) (Hi-flash SI) (н-гексан:этилацетат=1:1), и получают названное в заголовке соединение, имеющее указанные далее физические свойства.
TCХ (Rf): 0,58 (этилацетат, NH-диоксид кремния);
+
Mass (ESI, положит.): 559 (М+Н).
[0379] Пример 7
N-[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-3-пиридинил]-3-хлорбензамид
[0380]
[0381] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурой, схожей с процедурой в ссылочном примере В1, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере А3, соединения, полученного в ссылочном примере 18.
Свойства: бледно-желтый порошок;
чистота (ЖХ-MС/ELSD): 100% (время удерживания 0,50 мин);
TCХ (Rf): 0,56 (этилацетат:метанол=10:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, хлороформ-d): δ 9,68 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,95 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,64-7,44 (м, 2H), 7,23-7,16 (м, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H), 6,99-6,89 (м, 1H), 2,99-2,87 (м, 2H), 2,78-2,51 (м, 3H), 1,93-1,77 (м, 2H), 1,48-1,19 (м, 2H);
+
Mass (ESI, положит.): 459 (М+Н).
[0382] Пример 7(1)
N-[4-(4-Амино-1-пиперидинил)-5-(3,5-дихлорфенил)-3-пиридинил]-5-фтор-2-метоксибензамид
[0383]
[0384] Соединение по настоящему изобретению, имеющее указанные далее физические свойства, получают процедурами, схожими с процедурами в ссылочном примере 18 → примере 7, с использованием вместо соединения, полученного в ссылочном примере 3(1), соединения, полученного в ссылочном примере 3, и с использованием вместо 3-хлорбензоилхлорида 5-фтор-2-метоксибензоилхлорида (CAS# 704-03-0).
Чистота (ЖХ-MС/ELSD): 99,9% (время удерживания 0,54 мин);
TCХ (Rf): 0,64 (этилацетат:метанол=9:1, NH-диоксид кремния);
ЯМР (300 MГц, метанол-d4): δ 8,84 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,55 (дд, J=2,00, 1,80 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,83 Гц, 2H), 7,39-7,24 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,14-3,02 (м, 2H), 2,76-2,64 (м, 2H), 2,63-2,51 (м, 1H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,35-1,16 (м, 2H);
+
Mass (ESI, положит.): 489 (М+Н).
[0385] Биологический пример 1
Оценка агонистической активности в отношении SSTR2 с использованием клеток, экспрессирующих SSTR2 человека
[Процедуры]
(1) Выделение гена SSTR2 человека
Закупают кДНК головного мозга человека у Ambion (каталожный № 7962; Lot No.: 040200121). Праймеры ПЦР(PCR) hSSTR2_F1_XhoI: 5’-CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT-3’ (SEQ ID NO: 1) и hSSTR2_R1_EcoRI: 5’-CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT-3’ (SEQ ID NO: 2 создают на базе последовательности GenBank NM_001050.
Xho
Eco
E. coli
[0386] Реакцию ПЦР (95°C в течение 2 мин → [98°C в течение 10 c, 60°C в течение 30 c и 68°C в течение 90 c]×30 циклов) осуществляют с использованием кДНК головного мозга человека в качестве матрицы и с использованием KOD -plus- (TOYOBO Co., Ltd.). Амплифицированный продукт ПЦР подвергают электрофорезу в 1% агарозном геле, очищенном с использованием набора QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN), и гидролизуют рестриктазами I и RI. Гидролизованные фрагменты лигируют с экспрессирующим вектором (pIRESneo-Myc) с использованием набора DNA Ligation Kit, Ver.2 (Takara) и используют для трансформации  DH5a. Получают плазмиду pIRESneo-Myc/hSSTR2 и подтверждают ее последовательность ДНК.
[0387] (2) Культивирование клеток СНО-К1
СНО-К1 (-) культивируют в среде F12 Хэма (содержащей сыворотку плода коровы (10%), пенициллин (100 Е/мл) и стрептомицин (0,1 мг/мл)). Трансдуцированные клетки культивируют в такой же среде с добавлением генетицина (1 мг/мл).
[0388] (3) Трансдукция клеток СНО-К1
Клетки СНО-К1 трансдуцируют плазмидой pIRESneo-Myc/hSSTR2 с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen). Через 48 часов осуществляют селекцию, заменяя среду на среду, содержащую 1 мг/мл генетицина, для создания устойчивой сверхэкспрессирующей клеточной линии (SSTR2-СНО-К1).
[0389] (4) Оценка агонистической активности в отношении SSTR2
4
Агонистическую активность испытываемого соединения в отношении SSTR2 человека оценивают согласно следующим далее процедурам с использованием в качестве показателя супрессорной активности в отношении продуцирования внутриклеточного циклического АМР (сАМР) путем стимуляции форсколином. Клетки SSTR2-СНО-К1, суспендированные в среде F12 Хэма (содержащей сыворотку плода коровы (10%), пенициллин (100 Е/мл) и стрептомицин (0,1 мг/мл)) с добавлением 0,25 мг/мл генетицина, инокулируют в 96-луночный планшет при плотности 4,0×10 клеток/0,1 мл на лунку. На следующий день среду удаляют, и клетки дважды промывают 0,1 мл буфера для промывки [сбалансированный солевой раствор Хэнкса, содержащий 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA), 20 ммоль/л 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES)(HBSS)]. В лунки добавляют буфер для анализа [500 нмоль/л 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX), 0,1% BSA, 20 ммоль/л HEPES-содержащего HBSS] по 0,06 мл на лунку, и планшет инкубируют в течение 15 минут в условиях 5% диоксида углерода и 37°С. После этого в лунки добавляют буфер для анализа, содержащий испытываемое соединение в концентрации в два раза выше конечной концентрации и 0,02 ммоль/л форсколина, по 0,06 мл на лунку, и планшет инкубируют в течение 30 минут в условиях 5% диоксида углерода и 37°С. Затем в лунки добавляют буфер для анализа/лизиса, включенный в набор сАМР-Screen (доступный от Applied Biosystems) по 0,12 мл на лунку, и планшет инкубируют в течение 30 минут в условиях 5% диоксида углерода и 37°С. Концентрацию сАМР в образцах измеряют ELISA согласно инструкции к набору. Вычисляют 50% эффективную концентрацию (ЕС50) для агонистической активности в отношении SSTR2 человека после определения процента (%) супрессии продуцирования сАМР путем стимуляции форсколином для каждого образца, причем процент в случае 1000 нмоль/л октреотида принимают за 100%, методом нелинейного регрессионного анализа в отношении к независимой переменной общей логарифмической концентрации испытываемого соединения и зависимой переменной процента соответствующей концентрации.
[0390] [Результаты]
Соединения по настоящему изобретению обнаруживают сильную агонистическую активность в отношении SSTR2. Соединения и величины ЕС50 коррелируют как представлено далее.
Соединение, полученное в примере 1: 0,031 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2: 0,083 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(1): 0,041 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(2): 0,013 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(3): 0,021 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(4): 0,024 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(5): 0,050 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(6): 0,047 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 2(7): 0,17 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 3: 0,040 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 3(1): 0,11 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 3(2): 0,097 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 4: 0,034 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 4(1): 0,038 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5: 0,047 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5(1): 0,045 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5(2): 0,036 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5(3): 0,028 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5(4): 0,021 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5(5): 0,071 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 5(6): 0,048 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 6: 0,027 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 7: 0,34 нмоль/л
Соединение, полученное в примере 7(1): 0,26 нмоль/л
Согласно настоящей системе оценки октреотид, например, имеет ЕС50 0,24 нмоль/л, и соединение, представленное следующей формулой (М)
[0391]
,
[0392] раскрытое в WO 2008/051272, имеет ЕС50 0,06 нмоль/л.
[0393] Между тем, соединение, раскрытое в ПТЛ 3, не показывает какой-либо агонистической активности в отношении SSTR2 по настоящей системе оценки даже в концентрации 10 мкМ.
[0394] Биологический пример 2
Оценка супрессии секреции гормона роста (GH) с использованием крыс
[Процедура (А). Ведение испытываемого соединения заблаговременно за 30 минут]
Среду (дистиллированная вода (дистиллированная вода Otsuka, Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)) или испытываемое соединение, растворенное в среде, вводят перорально крысам (7-недельные самцы крыс Crl:CD(SD) IGS (Charles River Laboratories Japan, Inc.)), и через 27 минут животным вводят 50 мг/кг пентобарбитал натрия (Somnopentyl, Kyoritsu Seiyaku Corporation) через хвостовую вену для анестезии. Через три минуты после введения пентобарбитал натрия крысам через хвостовую вену вводят 0,01 мг/кг гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH, Bachem), для индукции секреции GH. Для того, чтобы измерить концентрацию GH в крови, берут 0,2 мл крови из яремной вены через 5 минут после введения GHRH. Собранную кровь центрифугируют при 4°С, 13000хg, в течение 5 минут, и получают плазму. Концентрацию GH в крови измеряют с использованием Rat/Mouse Growth Hormone ELISA (Millipore), следуя инструкции к набору. Процент (%) супрессии секреции GH определяют, используя полученную концентрацию GH в крови и уравнение {[супрессия(%) секреции GH] = ([концентрация GH в крови в группе, которой вводили среду] - [концентрация GH в крови в группе, которой вводили испытываемое соединение])/[ концентрация GH в крови в группе, которой вводили среду] × 100). В уравнении группа, которой вводили среду, представляет собой группу животных, которым вводили среду, и группа, которой вводили испытываемое соединение, представляет собой группу животных, которым вводили испытываемое соединение, растворенное в среде.
[0395] [Процедура (В). Введение испытываемого соединения заблаговременно за 8 часов]
Среду (дистиллированная вода (дистиллированная вода Otsuka, Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)) или испытываемое соединение, растворенное в среде, вводят перорально крысам (7-недельные самцы крыс Crl:CD(SD) IGS (Charles River Laboratories Japan, Inc.)), и через 7 часов и 57 минут животным вводят 50 мг/кг пентобарбитал натрия (Somnopentyl, Kyoritsu Seiyaku Corporation) через хвостовую вену для анестезии. Через три минуты после введения пентобарбитал натрия крысам через хвостовую вену вводят 0,01 мг/кг гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH, Bachem), для индукции секреции GH. Остальная часть процедуры такая же, как в разделе [Процедура (А)], описанном выше.
[0396] [Результаты]
Соединения по настоящему изобретению обнаруживают супрессию секреции GH. Соединения и процент супрессии (процедура; дозировка) коррелируют как представлено далее.
Соединение, полученное в примере 1: 93% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 2: 93% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 2(1): 91% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 2(2): 93% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 2(3): 88% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 2(4): 88% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 2(5): 85% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 3: 88% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 3(1): 86% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 3(2): 84% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 4: 84% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 4(1): 84% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5: 90% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5(1): 90% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5(2): 90% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5(3): 96% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5(4): 89% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5(5): 85% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 5(6): 89% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 6: 89% (процедура (В); 1 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 7: 93% (процедура (В); 10 мг/кг)
Соединение, полученное в примере 7(1): 88% (процедура (В); 3 мг/кг)
Согласно настоящей системе оценки октреотид, например, показывает супрессию секреции GH 98% (процедура (А)) в дозировке 0,003 мг/кг (подкожное введение).
[0397] Биологический пример 3
Оценка цитотоксичности с использованием культивированных гепатоцитов человека
[Процедуры]
-6
Замороженные адгезивные гепатоциты человека оттаивают, суспендируют в гепатоцеллюлярной среде (НСМ), закупленной у Lonza, и инокулируют в 96-луночном планшете, сенсибилизированном коллагеном. Культуральную среду гепатоцитов, культивированных в течение ночи в термостате (5% диоксида углерода, 95% воздуха, 37°С), заменяют на среду, содержащую испытываемое соединение в концентрации 0, 12,5, 25, 50, 100, 200 или 400 (×10 моль/л), и клетки дополнительно культивируют в течение 24 часов. Цитотоксичность оценивают, измеряя внутриклеточную концентрацию АТФ. Конкретно, с использованием набора для люминесцентного анализа Promega Celltiter-Glo, доступного от Promega, клетки лизируют в буфере для анализа, включенном в набор, и измеряют концентрацию АТФ, высвобожденного из клеток, в соответствии с люминесценцией, являющейся результатом ферментативной активности люциферина-люциферазы. Люминесценцию измеряют на планшет-ридере SpectraMax от Molecular Devices. Степень цитотоксичности испытываемого соединения представляют концентрацией (IC50) соединения, при которой люминесценция подавляется на 50%.
[0398] [Результаты]
Соединения по настоящему изобретению имеют низкую токсичность в отношении культивированных гепатоцитов человека. Соединения и величины IC50 коррелируют как показано далее.
Соединение, полученное в примере 1: 0,019 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 2: 0,010 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 2(1): 0,019 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 2(2): 0,011 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 2(3): 0,009 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 2(4): 0,013 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 2(5): 0,019 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 3: 0,036 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 3(1): 0,019 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 3(2): 0,017 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 4: 0,017 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 4(1): не испытывали
Соединение, полученное в примере 5: 0,018 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 5(1): 0,018 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 5(2): 0,022 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 5(3): 0,010 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 5(4): 0,017 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 5(5): 0,017 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 5(6): 0,018 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 7: 0,074 ммоль/л
Соединение, полученное в примере 7(1): 0,034 ммоль/л
Согласно настоящей системе оценки соединение, представленное формулой (М), показывает IC50 0,013 ммоль/л. На основании величин агонистической активности в отношении SSTR2, полученных в биологическом примере 1, и результатов по цитотоксичности, полученных в биологическом примере 3, находят, что соединения по настоящему изобретению имеют превосходное расхождение между активностью и токсичностью.
[0399] Биологический пример 4
Испытание на устойчивость с микросомами печени человека
[Процедуры]
В реакционный сосуд, нагретый до 37°С на водяной бане, загружают 0,392 мл фосфатного буфера (0,1 моль/л, рН 7,4), содержащего микросомы печени человека (1 мг/мл, Xenotech) и NADF-Со-фактор (NADP+ 1,3 ммоль/л, BD-Bioscience) и предварительно инкубируют в течение 5 минут. В сосуд добавляют 50% ацетонитрильный раствор (0,008 мл), содержащий 0,05 ммоль/л испытываемого соединения, для инициации ферментативной реакции (конечная концентрация испытываемого соединения 0,001 ммоль/л). Сразу же после инициации реакции и спустя 60 минут отбирают по 0,050 мл реакционного раствора соответственно, которые сразу же добавляют к ацетонитрильному раствору (0,2 мл), содержащему внутренний стандарт (45 ммоль/л, 1-[3-(3,5-диметилфенил)-4-хинолинил]-4-пиперидинамин), для прекращения ферментативной реакции.
[0400] Остаточную долю (%), которая является показателем устойчивости испытываемого соединения, вычисляют с использованием отношения между площадями пиков испытываемого соединения и внутреннего стандарта, определенных анализом ЖХ/МС/МС (TSQ Quantum Discovery MAX, Thermo) образца, полученного описанными выше процедурами с последующей фильтрацией, и уравнения {[остаточная доля (%) = [площадь пика испытываемого соединения в образце через 60 минут после инициации реакции / площадь пика внутреннего стандарта] / [площадь пика испытываемого соединения в образце сразу же после инициации реакции / площадь пика внутреннего стандарта] × 100).
[0401] [Результаты]
Соединения по настоящему изобретению устойчивы в испытании на устойчивость с микросомами печени человека. Соединения и остаточные доли коррелируют как показано далее.
Соединение, полученное в примере 1: 94,6 (%)
Соединение, полученное в примере 2: 88,0 (%)
Соединение, полученное в примере 2(1): 100,0 (%)
Соединение, полученное в примере 2(2): 100,0 (%)
Соединение, полученное в примере 2(3): 96,4 (%)
Соединение, полученное в примере 2(4): 94,0 (%)
Соединение, полученное в примере 2(5): 53,1 (%)
Соединение, полученное в примере 3: 85,2 (%)
Соединение, полученное в примере 3(1): 50,3 (%)
Соединение, полученное в примере 3(2): 48,4 (%)
Соединение, полученное в примере 4: 100,0(%)
Соединение, полученное в примере 4(1): 49,9 (%)
Соединение, полученное в примере 5: 79,7 (%)
Соединение, полученное в примере 5(1): 57,6 (%)
Соединение, полученное в примере 5(2): 80,37 (%)
Соединение, полученное в примере 5(3): 67,7 (%)
Соединение, полученное в примере 5(4): 74,9 (%)
Соединение, полученное в примере 5(5): 88,6(%)
Соединение, полученное в примере 5(6): 83,9 (%)
Соединение, полученное в примере 6: 89,9 (%)
Соединение, полученное в примере 7: 100,0 (%)
Соединение, полученное в примере 7(1): 92,9 (%)
Согласно настоящей системе оценки соединение, представленное следующей формулой (Р)
[0402]
,
[0403] раскрытое в примере 21(1) в поданной в Международное патентое ведомство заявке № РСТ/JP3013/068084, имеет остаточную долю 1,2%.
[0404] Пример препарата 1
Таблетки, содержащие 5 мг 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамина
Перечисленные далее компоненты смешивают и прессуют в таблетки согласно стандартным методам, и получают 10000 таблеток, причем каждая содержит 5 мг активного компонента.
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин: 50 г
Карбоксиметилцеллюлоза кальция (дезинтегратор): 20 г
Стеарат магния (смазывающее вещество): 10 г
Микрокристаллическая целлюлоза: 920 г
Пример препарата 2
Инъекции, содержащие 20 мг 1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамина
Перечисленные далее компоненты смешивают согласно стандартному способу, затем раствор стерилизуют согласно стандартному способу, распределяют в ампулы в 5-мл аликвотах и лиофилизуют согласно стандартному способу, и получают 10000 ампул, причем каждая содержит 20 мг активного компонента.
1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиридинил}-4-пиперидинамин: 200 г
Маннит: 20 г
Дистиллированная вода: 50 л.
[Промышленная применимость]
[0405] Соединения по настоящему изобретению обладают сильной агонистической активностью в отношении соматостатинового рецептора подтипа 2, и таким образом, применимы в качестве профилактического и/или терапевтического средства в случае различных заболеваний, в которые вовлечен соматостатин сам по себе или гормон, модулируемый соматостатином, в частности, акромегалии и гастроинтестинальных симптомов, сопровождающих гастроинтестинальную обструкцию.