Реиннервация трансплантированного сердца

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-87-91

УДК 616.12-008.3-073.96

РЕИННЕРВАЦИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д.

ГБУЗ Научно-исследовательский институт -Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.В. Очаповского,

г. Краснодар, Российская Федерация

Аннотация. Трансплантация сердца является уникальной хирургической методикой лечения хронической сердечной недостаточности. Модификация хирургической техники, совершенствование иммунносупрессивной терапии в настоящее время позволяют улучшить прогноз реципиентов сердца, но в процессе оперативного лечения не произодится восстановления целостности нервных волокон, таким образом трансплантированное сердце является полностью денервированным. Денервация объясняет особенности физиологии пересаженного органа. Отсутствие вегетативных влияний и связи аллографта с центральными механизмами регуляции объясняет отсутствие клиники стенокардии при развитии васкулопатии трансплантата, высокую частоту сердечных сокращений в покое, отсутствие циркадного ритма, реакции на физическую нагрузку, что является свидетельством нарушений в иерархии сердечного ритмогенеза. Однако в последующем у ряда пациентов были выявлены признаки частичной реиннервации сердечного аллографта, что послужило причиной для углубленного изучения данного вопроса. В настоящей статье представлен обзор доступной отечественной и зарубежной литературы по проблеме реиннервации трансплантированного сердца, описаны особенности физиологии сердечного трансплантата, инвазивные и неизвазивные методики выявления симпатической и парасимпатической реиннервации, освещены вопросы влиянии реиннервации на функциональную адаптацию реципиентов, а также на развитие наиболее грозных осложнений после операции. Ключевые слова: трансплантированное сердце, денервация, реиннервация миокарда, вариабельность сердечного ритма, физиология трансплантированного сердца.

Высокая заболеваемость и смертность больных с хронической сердечной недостаточностью является одной из серьезных проблем современной медицины. Единственным радикальным методом лечения пациентов с данной патологией является ортотопическая трансплантация сердца. Первый успешный опыт подобной операции, выполненной в 1967г. К. Бернардом, положил начало новой эре лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. В последующие годы хирургическая техника трансплантации сердца несколько модифицировалась, и в настоящее время существуют три методики ортотопической трансплантации сердца: биатриальная, бикавальная, комбинированная [1]. В основе разделения хирургических методик лежат особенности формирования анастомозов между крупными сосудами и структурами сердца, однако ни одна из описанных методик не предусматривает восстановление целостности нервных волокон, обеспечивающих иннервацию сердца. Хирургическая техника трансплантации сердца ведет к денервации -состоянию, при котором сердце лишено важных регулирующих влияний со стороны центральной нервной системы и, соответственно, вносит изменения в физиологию пересаженного органа.

Особенности физиологии трансплантированного сердца. Регуляция насосной функции сердца находится под контролем центральной нервной системы и гуморальных механизмов регуляции (циркулирующие катехоламины), а также метаболических и электролитных изменений. При трансплантации сердца происходит нарушение данных механизмов регуляции, значительно изменяющее характер ответа со стороны - сердечно сосудистой системы на действие стимулирующего фактора. Денервация сердца истощает запасы эпинефрина и норэпинефрина в миокарде ввиду прерывания постганглионарных кардиальных симпатических нервных волокон [2]. В то же время, уровень содержание в миокарда допамина незначительно снижается. «Изолированное» сердце характеризуется увеличением чувствительности к катехолами-нам. Общее число адренорецепторов не изменяется, но развивается относительное преобладание числа Ь2 -адренорецепторов над Ь1-адренорецепторами [3,4,5]. Ввиду отсутствия преобладающего ингибирующего вагусного влияния на синусовый узел, частота сердечных сокращений (ЧСС) трансплантированного сердца в покое колеблется от 90 до 100 сокращений в минуту [6]. Для иннервируемого сердца ЧСС определяется не

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-l —--—

только внутренней частотой спонтанной деполяризации в синоатриальном узле, но и воздействием внешних нейрогенных и гуморальных факторов. На фоне физической нагрузки ЧСС возрастает с момента ее начала, остается повышенной на протяжении и снижается сразу после прекращения нагрузки. Данные изменения обусловлены влиянием нервных механизмов регуляции (симпатической стимуляции и парасимпатического ингибирования). ЧСС трансплантированного сердца также повышается в ответ на динамическую нагрузку, но характер ответа несколько отличается в сравнении с иннервируемым сердцем. Происходит медленное повышение ЧСС с началом нагрузки, отсутствует достижение пика ЧСС, медленнее снижается после прекращения нагрузки [6]. Описанные явления обусловлены, прежде всего, влиянием циркулирующих катехоламинов. Изменение ЧСС коррелирует с изменением уровня циркулирующего эпинефрина и может быть ингибировано под влиянием бета-адренобло-каторов. При фармакологической блокаде эффектов циркулирирующих катехоламинов, отмечается незначительное повышение ЧСС в ответ на физическую нагрузку (до 10 ударов в минуту). Вероятно, это связано с хронотропным эффектом растяжения правого предсердия, обусловленного венозным возвратом. Также у денервированного сердца отсутствует рефлекторный ответ при выполнении пробы Вальсальвы [6], массаже каротидного синуса [6], изменении положения тела [7], введении альфа- холиноблокаторов (атропин) [8]. Инвазивное изучение показателей гемодинамики сердечного аллографта позволило выявить, что сердечный индекс трансплантированного сердца ниже, чем у иннервируемого сердца, но находится в пределах нормативных показателей [8]. Вносят свой вклад в изменение гемодинамики и иммуносупрессивные препараты, в частности, циклоспорин и преднизолон, вызывая системную гипертензию, повышая давление в правом предсердии, легочной артерии, давление заклинивания в левом предсердии, конечно-диастолическое давление в левом желудочке [2]. Данные параметры у пациентов после трансплантации сердца находятся в пределах допустимых значений, однако выше в сравнении с аналогичными параметрами иннервируемого сердца [9]. Трансплантированное сердце несмотря на отсутствие начального скорого увеличения ЧСС, способно увеличить сердечный выброс в ответ на динамическую физическую нагрузку. В данном случае закон Франка-Старлинга играет важную роль: увеличение конечно-диастолического давления левого желудочка, конечно-диастолического объема, ударного объема, сердечного выброса происходят одновременно, до каких-либо изменений в частоте сердечных сокращений [6]. При более высоком уровне нагрузки циркулирующие катехоламины увеличивают ЧСС, увеличение

фракции выброса и вносят свой вклад в последующее увеличение сердечного выброса [8,10]. Несмотря на подобные компенсаторные механизмы сердечный выброс трансплантированного сердца ниже, чем у ин-нервируемого на 25%. Даже если нагрузка увеличивается постепенно у пациентов после трансплантации сердца накапливается больше лактата и утилизируется меньше кислорода, что дает возможность предполагать о большей выраженности процессов анаэробного метаболизма [7]. Таким образом, казалось бы трансплантированное сердце полностью лишено влияния центральной нервной системы реципиента, однако ряд исследований позволил выявить признаки частичного восстановления иннервации.

Первые работы по изучению физиологии трансплантированного сердца и возможной реиннервации начались уже через год после операции, выполненной С. Barnard. Однако ни в его работах, ни в трудах коллег, признаков реиннервации не было получено [8,10]. В 1970г впервые удается в экспериментальном исследовании доказать наличие частичной реиннервации у собак после трансплантации сердца [11]. Дальнейшее изучение феномена реиннервации становится возможным с развитием диагностическим методик. Наиболее ранней и используемой с данной целью в 20 веке становится исследование вариабельности сердечного ритма путем суточного мониторирования электрокардиограммы (СМ ЭКГ). Основываясь на значениях и динамике показателей частотной области вариабельности ритма авторы делали выводы о наличии или отсутствии парасимпатической и симпатической реин-нервации. Прорывом в данной области можно считать исследования с использованием визуализирующих методик - сцинтиграфии миокарда с Мета-йод-бензил-гу-анидином (МИБГ), маркированным йодом - 123 и по-зитронно-эмиссионная томографии с введением С-11-гидроксиэфедрина. Вещества, используемые при выполнении визуализации, являются аналогами норадре-налина и позволяют судить о наличии и локализации симпатической реиннервации [12,13]. Визуализация парасимпатической реиннервации затруднена в связи с отсутствием веществ - аналогов ацетилхолина, однако перспективным считается возможное выполнение по-зитронно-эмиссионной томографии для визуализации мускариновых нервных окончаний [14].

Методы изучения симпатической реиннервации. Неинвазивной методикой выявления феномена симпатической реиннервации in vivo является анализ вариабельности ритма сердца (ВСР). Являясь методом оценки общей активности регуляторных механизмов, нейрогуморальной регуляции сердца, вариабельность сердечного ритма позволяет определить соотношение между симпатическими парасимпатическим звеном регуляции кардиальной деятельности. Для изучения

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-l —--—

активности компонентов вегетативной нервной системы используется частотный анализ ВСР. Активность симпатического звена представлена мощностью низкочастотной составляющей спектра, получившей в западной литературе название Low Frequency (LF) и характеризующаяся частотным диапазоном 0,15- 0,04 Гц. В раннем послеоперационном периоде после трансплантации сердца показатели вариабельности ритма сердца имеют значения, ниже нормативных, так как сердечный аллографт находится под влиянием только гормональной и внутренней (интракардиаль-ной) системы регуляции [15]. В наиболее длительном исследовании, проведенном Beckers F et al. положительная динамика ВРС отмечена через 2 года после операции, а увеличение мощной низкочастотной составляющей спектра и соответственно, наличие симпатической реиннервации трансплантата, - через 4 года [16]. Однако, несмотря на положительную динамику с течение времени, значения LF ниже, чем у здоровых добровольцев [13,15]. Низкие значения LF в течение первых 3 лет после операции свидетельствуют о значительно отсроченном развитии симпатической реиннер-вации после трансплантации, что также подтверждается увеличением показателя LF в период бодрствования у реципиентов 4 года [17]. По данным других источников, есть группа реципиентов, демонстрирующих показатель симпатической реиннервации в срок до1 года после операции [18]. Различие сроков и уровня показателя среди реципиентов сердца позволяет сделать вывод о гетерогенности симпатической реиннервации сердечного аллографта. Визуализирующие методы. Возможность выполнения визуализирующим исследований обусловлена наличием веществ -аналогов норэпинефрина, которые после маркировки радиоизотопными веществами, включаются в обменный процесс в синаптической щели симпатических волокон. Сцинтиграфия миокарда с мета-йод-бензил-гу-анидином (МИБГ), меченым йодом-123. В основе метода находится способность 123 I-МИБГ накапливаться в везикулах пресинаптических нервных окончаний, куда он поступает посредством тех же механизмов, что и природный аналог: нейрональным захватом и простой диффузией. Ведущая роль принадлежит нейрональному захвату (80%). Через 1-2 минуты после внутривенного введения 123 I-метайодобензилгуани-дин обнаруживается в сердце, через 30 мин возможна визуализация сердца на сцинтиграмме, а через 4 часа достигается равновесная концентрация между содержанием препарата в интра- и экстравезикулярном пространстве и становится возможным описание симпатической активности миокарда [12]. Параметром, позволяющим определить наличие данного явления, служит отношение интенсивности захвата миокардом 123 I-МИБГ к захвату его органами средостения [12]. Захват МИБГ нервными окончаниями миокарда отмечается

уже в течение первого года после трансплантации и существенно увеличивается в последующем. Признаки симпатической реинервации обнаружены описанной методикой практически у 50% пациентов, включенных в различные исследования [12]. Позитронно-эмиссио-ная томография с использованием С-11-гидрок-сиэфедрина. В основе данного метода лежит регистрация парного высокоэнергетического гамма-излучения, возникающего при позитронном распада ультракорот-коживущих изотопов, входящих в состав радиофармацевтических препаратов (РФП) с последующим формированием трехмерных изображений распределения радиоактивного вещества в исследуемом органе. В сравнении со сцинтиграфией ПЭТ обладает более высоким разрешением, что способствует получению высококачественных томосцинтиграмм. 11С-гидрок-сиэфедрин проникает в пресинаптические нервные окончания симпатических волокон под действием нейронального переносчика норадреналина и накапливается в везикулах. Он не разрушается моноаминокси-дазой или катехол-О-метилтрансферазой [19].

Методы изучения парасимпатической реиннер-вации. Анализ вариабельности ритма сердца. Для характеристики активности парасимпатического звена автономной нервной системы используется мощность высокочастотной составляющей спектра, или High Frequency- HF. Частотный диапазон HF находится в рамках 0,4- 0,15 Гц. Сведения о наличии парасимпатической реиннервации противоречивы. Ряд исследований не подтвердил наличие парасимпатической реиннерва-ции по данным анализа ВРС как в ранний срок - 1 год после операции, так и в сроки от 3 до 8 лет после трансплантации [20], в то время как другими авторами высокочастотные волны были выявлены в срок от 6 мес до 2 лет после операции [21]. Также неоднозначна и динамика показателя HF после трансплантации сердца. В работе Uberfuhr и соавт. выявлено увеличение значения HF, а соответственно, и степени парасимпатической реиннервации, с течением времени после операции. Однако более поздние исследования не выявили корреляции между данными параметрами [15,16]. Таким образом парасимпатическая реиннерва-ция была и остается в настоящее время наиболее противоречивой и дискутабельной проблемой реиннерва-ции сердечного аллографта, ввиду отсутствия методов, позволяющих визуализировать данный процесс.

Влияние реиннервации на толерантность к физической нагрузке Толерантность к физической нагрузке у пациентов после трансплантации сердца ниже, чем у здоровых лиц ввиду отсутствия иннервации синоатриального и атриовентрикулярного узлов. Увеличение сердечного выброса в ответ на физическую нагрузку достигается в основном увеличением ударного объема, а восстановление ЧСС после прекращения нагрузки происходит медленно из-за задержки

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-20-1 —--—

высвобождения катехоламинов. Реципиенты, имеющие признаки реиннервации трансплантата, переносят физические нагрузки лучше, могут выполнять более длительную нагрузку в сравнение с реципиентами без признаков реиннервации ввиду лучшего хронотроп-ного и инотропного ответа [22]. Имеются также данные о том, что процесс реиннервации значительно коррелирует с увеличением фракции выброса во время физической нагрузки [22]. Исходная фракция выброса не имела достоверных различий в состоянии покоя, но во время пиковых нагрузок глобальная фракция выброса была ниже у денервированной группы пациентов по сравнению с реиннервируемыми [23]. Улучшение сократимости у второй группы пациентов происходило в основном за счет повышение фракции выброса передне-перегородочной области, зоны начальной реин-нервации [22].

Влияние реиннервации на васкулопатию алло-графта. Васкулопатия аллографта является одним из поздних осложнений трансплантации сердца, которое встречается у 50% реципиентов через 5 лет после операции [1]. Отсутствие клиники стенокардии у этой категории пациентов делает необходимым включение в протокол наблюдения ежегодно выполняемую корона-роангиографию для ранней диагностики васкулопатии [1]. Не проводилось исследований, которые бы позволили оценить связь между степенью реиннервации и развитием коронарной болезни аллографта. Estorch и соавт. выполнили работу, в которой оценивали степень реиннервации у пациентов с васкулопатией алло-графта. В результате, у пациентов с ангиографически установленной коронарной болезнью трансплантата было меньше уровень реиннервации, оцененный путем выполнения сцинтриграфии миокарда с МИБГ.

Реиннервация сердца и исходы после трансплантации. Реиннервация миокарда улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни. Однако анализ выживаемости не выявил существенной связи между процессом реиннервации и выживаемостью реципиентов [22].

Заключение. Вегетативной иннервации миокарда после трансплантации посвящено все больше работ. Однако и в настоящее время остается множество неизученных вопросов. Исследования в данной области позволят не только пополнить теоретическую научную базу, но и повлиять на функциональную адаптацию и, соответственно, прогноз пациентов, перенесших трансплантацию сердца.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] «Трансплантация сердца» Национальные клинические рекомендации, 2013г

[2] Frist, W.H., Oyer, P.E., Shumway, N.E. Long-term hemodynamic results after cardiac transplantation// J. Thoraa Cardio-vasc. Surg.,94, 1987- P.685

[3] Donald, D.E., Shepherd, J.T.Supersensitivity to L. norepinephrine of the denervated sinoatrial node// Am. J. Physiol., 208,1965//-P.255

[4] Ebert, P.A. The effects of norepinephrine infusion on the denervated heart// J. Cardiovasc. Surg., 9,1968.- P.414

[5] Helfant R.H., DeVilla, M.A., Meister, S.G. Effect of sustained isometric handgrip exercise on left ventricular performance// Circulation, 44,1971.-P.982

[6] Braunwald, E. Regulation of the circulation// N. Eng. J. Med., 290, 1974.-P. 1124

[7] Savin, W.M. et al. Comparison of exercise training effects in cardiac denervated and innervated humans// J. Am. Col. Cardiol., 1,1983.- P.722

[8] Beck, W., Barnard, C.N.,Schrire, V. Hemodynamic studies in two long-term survivors of heart transplantation// J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 62,1961.-P.315

[9] Corcos, T. et al. Early and late hemodynamic evaluation after cardiac transplantation: a study of 28 cases// J. Am. Coli. Cardiol., 11,1988.-P.264

[10] Stinson, E.B.et al. Hemodynamic observations one and two years after cardiac transplantation in man// Circulation, 45,1972.-P.1183

[11] Kontos HA, Thames MD, Lower RR. Responses to electrical and reflex autonomic stimulation in dogs with cardiac transplantation before and after reinnervation// J Thorac Cardiovasc Surg 59,1970. - P.382-P.392

[12] Buendia-Fuentes F et al. Sympathetic reinnervation 1 year after heart transplantation, assessed using iodine-123 metaiodoben-zylguanidine imaging// Transplant Proc.43,2011.- P.2247-2248.

[13] Samarin Lovrica et al. Sympathetic reinnervation after heart transplantation, assessed by iodine-123 metaiodobenzylguani-dine imaging, and heart rate variability// Eur J Cardio-Thorac Surg. 2004;26:736-741.

[14] Avishay Grupper, Henry Gewirtz, Sudhir Kushwaha; Reinnervation post-Heart transplantation//Eur Heart J. 2017.- P.2

[15] Toledo E et al. Functional restitution of cardiac control in heart transplant patients// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 282, 2002. P.900-P.908

[16] Beckers F et al. Different evolutions in heart rate variability after heart transplantation: 10-year follow-up//Transplanta-tion.78, 2004. - P.1523-P.1531.

[17] Goncalvesova E et al. Changes in gene expression of phe-nylethanolamine Nmethyltransferase in the transplanted human heart// Ann N Y Acad Sci. 1018,2004.-P.430-P.436

[ 18] Bernardi L et al. Influence of type of surgery on the occurrence of parasympathetic reinnervation after cardiac transplanta-tion//Circulation.97,1998.- P.1368-P.1374.

[19] Odaka K, von Scheidt W, Schwaiger M et al. Raappearance of cardiac presynaptic sympathetic nerve ter- minals in the transplanted heart: correlation between Pet scan using (11) C-hy-droxyephedrine and invasively measured norepinephrine re-lease//J Nucl Med, 2001, 42. - P.1011-P.1016.

[20] Keeley EC, Toth ZK, Goldberg AD. Long-term assessment of heart rate variability in cardiac transplant recipients// J Heart Lung Transplant. 19, 2000.- P.310-P.312.

[21] Imamura T et al. Parasympathetic reinnervation accompanied by improved post-exercise heart rate recovery and quality of life in heart transplant recipients// Int Heart J. 56, 2015. -P.180-P.185.

[22] Bengel FM et al.Clinical determinants of ventricular sympathetic reinnervation after orthotopic heart transplantation// Circulation. 106, 2002. P.831-P.835.

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 1

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1 —--—

[23] Bengel FM et al. Serial assessment of sympathetic reservation after orthotopic heart transplantation: a longitudinal study

using PET and C-11 Hydroxyephedrine//Circulation. 99:1999.-P.1866-P.1871.

REINNERVATION OF THE TRANSPLANTED HEART

Lepshokova M. Kh., Kosmacheva E.D.

Scientific Research Institution - Ochapovski Regional Clinical Hospital № 1, Krasnodar, Russian Federation

Annotation. Heart transplantation is a unique surgical technique for treating chronic heart failure. Modification of surgical techniques, improvement of immunosuppressive therapy currently allow improving the prognosis of heart recipients, but in the course of surgical treatment, the integrity of nerve fibers will not be restored, thus the transplanted heart is completely denervated. Denervation explains the physiology of the transplanted organ. The absence of vegetative influences and allograft connection with the central mechanisms of regulation explains the absence of the clinic for angina in the development of vasculopathy of the graft, high heart rate at rest, the absence of circadian rhythm, the response to physical stress, which is evidence of abnormalities in the hierarchy of cardiac rhythmo-genesis. However, a number of patients subsequently showed signs of partial reinnervation of the cardiac allograft, which was the reason for an in-depth study of this issue. This article provides an overview of available domestic and foreign literature on the problem of the re-innervation of the transplanted heart, describes the features of cardiac graft physiology, invasive and non-invasive techniques for identifying sympathetic and parasympathetic reinnervation, examines the implications of reinnervation for functional adaptation of recipients, and the development of the most serious complications after surgery.

Key words: transplanted heart, denervation, reinnervation, heart rate variability, the physiology of the transplanted heart.

REFERENCES

[1] «Transplantacija serdca» Nacional'nye klinicheskie rekomen-dacii,2013g

[2] Frist, W.H., Oyer, P.E., Shumway, N.E. Long-term hemodynamic results after cardiac transplantation// J. Thorac. Cardio-vasc. Surg.,94, 1987- P.685

[3] Donald, D.E., Shepherd, J.T.Supersensitivity to L. norepinephrine of the denervated sinoatrial node// Am. J. Physiol., 208,1965//-P.255

[4] Ebert, P.A. The effects of norepinephrine infusion on the denervated heart// J. Cardiovasc. Surg., 9,1968.- P.414

[5] Helfant R.H., DeVilla, M.A., Meister, S.G. Effect of sustained isometric handgrip exercise on left ventricular performance// Circulation, 44,1971.-P.982

[6] Braunwald, E. Regulation of the circulation// N. Eng. J. Med., 290, 1974.-P. 1124

[7] Savin, W.M. et al. Comparison of exercise training effects in cardiac denervated and innervated humans// J. Am. Col. Cardiol., 1,1983.- P.722

[8] Beck, W., Barnard, C.N.,Schrire, V. Hemodynamic studies in two long-term survivors of heart transplantation// J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 62,1961.-P.315

[9] Corcos, T. et al. Early and late hemodynamic evaluation after cardiac transplantation: a study of 28 cases// J. Am. Coli. Cardiol., 11,1988.-P.264

[10] Stinson, E.B.et al. Hemodynamic observations one and two years after cardiac transplantation in man// Circulation, 45,1972.-P.1183

[11] Kontos HA, Thames MD, Lower RR. Responses to electrical and reflex autonomic stimulation in dogs with cardiac transplantation before and after reinnervation// J Thorac Cardiovasc Surg 59,1970. - P.382-P.392

[12] Buendia-Fuentes F et al. Sympathetic reinnervation 1 year after heart transplantation, assessed using iodine-123 metaiodoben-zylguanidine imaging// Transplant Proc.43,2011.- P.2247-2248.

[13] Samarin Lovrica et al. Sympathetic reinnervation after heart transplantation, assessed by iodine-123 metaiodobenzylguani-dine imaging, and heart rate variability// Eur J Cardio-Thorac Surg. 2004;26:736-741.

[14] Avishay Grupper, Henry Gewirtz, Sudhir Kushwaha; Reinnervation post-Heart transplantation//Eur Heart J. 2017.- P.2

[15] Toledo E et al. Functional restitution of cardiac control in heart transplant patients// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 282,2002. P.900-P.908

[16] Beckers F et al. Different evolutions in heart rate variability after heart transplantation: 10-year follow-up//Transplanta-tion.78, 2004. - P.1523-P.1531.

[17] Goncalvesova E et al. Changes in gene expression of phe-nylethanolamine Nmethyltransferase in the transplanted human heart// Ann N Y Acad Sci. 1018,2004.-P.430-P.436

[ 18] Bernardi L et al. Influence of type of surgery on the occurrence of parasympathetic reinnervation after cardiac transplanta-tion//Circulation.97,1998.- P.1368-P.1374.

[19] Odaka K, von Scheidt W, Schwaiger M et al. Raappearance of cardiac presynaptic sympathetic nerve ter- minals in the transplanted heart: correlation between Pet scan using (11) C-hy-droxyephedrine and invasively measured norepinephrine re-lease//J Nucl Med, 2001, 42. - P.1011-P.1016.

[20] Keeley EC, Toth ZK, Goldberg AD. Long-term assessment of heart rate variability in cardiac transplant recipients// J Heart Lung Transplant. 19, 2000.- P.310-P.312.

[21] Imamura T et al. Parasympathetic reinnervation accompanied by improved post-exercise heart rate recovery and quality of life in heart transplant recipients// Int Heart J. 56, 2015. -P.180-P.185.

[22] Bengel FM et al.Clinical determinants of ventricular sympathetic reinnervation after orthotopic heart transplantation// Circulation. 106, 2002. P.831-P.835.

[23] Bengel FM et al. Serial assessment of sympathetic reinnervation after orthotopic heart transplantation: a longitudinal study using PET and C-11 Hydroxyephedrine//Circulation. 99:1999.-P.1866-P.1871.