ИДЕНТИФИКАЦИЯ МУТАЦИИ LKB1 В КАЧЕСТВЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОГО БИОМАРКЕРА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНГИБИТОРАМ TOR-КИНАЗЫ

1. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса, характеризующихся потерей или мутацией гена или белка LKB1 относительно дикого типа.
2. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующихся потерей или мутацией гена или белка LKB1.
3. Способ прогноза вероятности наличия у пациента немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы, будет воздействовать на указанные немелкоклеточную карциному легких или рак шейки матки.
4. Способ прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки ингибитором TOR-киназы, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 являются прогностическими для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
5. Способ лечения синдрома Пейтца-Егерса, включающий скрининг пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимся потерей или мутацией гена или белка LKB1.
6. Способ прогноза вероятности наличия у пациента синдрома Пейтца-Егерса, поддающегося лечению ингибиторами TOR-киназы, включающий скрининг указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанный синдром Пейтца-Егерса.
7. Способ прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с синдромом Пейтца-Егерса ингибитором TOR-киназы, включающий скрининг указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка LKB1 относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка LKB1 являются прогностическими для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
8. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы и эффективного количества одного или нескольких средств, модулирующих уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс, пациенту с немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор TOR-киназы и одно или несколько средств, модулирующих уровни АМФ, захват глюкозы, метаболизм или ответ на стресс, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
10. Набор, содержащий один или несколько контейнеров, заполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагентами для детекции потери или мутации гена или белка LKB1, потери или мутация гена или белка AMPK или обоих относительно дикого типа в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом и инструкции для детекции потери или мутации гена или белка LKB1, потери или мутации гена или белка AMPK, или обоих в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом.
11. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса, характеризующихся потерей или мутацией гена или белка AMPK, относительно дикого типа.
12. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно дикого типа, и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующихся потерей или мутацией гена или белка AMPK.
13. Способ прогноза вероятности наличия у пациента немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка AMPK позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы, будет воздействовать на указанные немелкоклеточную карциному легких или рак шейки матки.
14. Способ прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки ингибитором TOR-киназы, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка AMPK является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
15. Способ лечения синдрома Пейтца-Егерса, включающий скрининг пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK, относительно дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимся потерей или мутацией гена или белка AMPK.
16. Способ прогноза вероятности наличия у пациента синдром Пейтца-Егерса, поддающегося лечению ингибиторами TOR-киназы, включающий скрининг указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка AMPK позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанный синдром Пейтца-Егерса.
17. Способ прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с синдромом Пейтца-Егерса ингибитором TOR-киназы, включающий скрининг указанного пациента на потерю или наличие мутации гена или белка AMPK относительно дикого типа, где потеря или наличие мутации гена или белка AMPK является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
18. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких, рака шейки матки или синдрома Пейтца-Егерса, включающий введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с немелкоклеточной карциномой легких, раком шейки матки или синдромом Пейтца-Егерса, характеризующихся сниженным уровнем белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа.
19. Способ лечения немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки, характеризующихся сниженным уровнем белка pAMPK, активности AMPK или обоих.
20. Способ прогноза вероятности наличия у пациента немелкоклеточной карциномы легких или рака шейки матки, поддающихся лечению ингибиторами TOR-киназы, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанные немелкоклеточную карциному легких или рак шейки матки.
21. Способ прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с немелкоклеточной карциномой легких или раком шейки матки ингибитором TOR-киназы, включающий скрининг карциномы или злокачественной опухоли указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
22. Способ лечения синдрома Пейтца-Егерса, включающий скрининг пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа и введение эффективного количества ингибитора TOR-киназы пациенту с синдромом Пейтца-Егерса, характеризующимся сниженным уровнем белка pAMPK, активности AMPK или обоих.
23. Способ прогноза вероятности наличия у пациента синдрома Пейтца-Егерса, поддающегося лечению ингибиторами TOR-киназы, включающий скрининг указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих позволяет предполагать повышенную вероятность того, что лечение ингибиторами TOR-киназы будет воздействовать на указанный синдром Пейтца-Егерса.
24. Способ прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с синдромом Пейтца-Егерса ингибитором TOR-киназы, включающий скрининг указанного пациента на наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа, где наличие сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих является прогностическим для терапевтической эффективности лечения ингибитором TOR-киназы.
25. Набор, содержащий один или несколько контейнеров, заполненных ингибитором TOR-киназы или его фармацевтической композицией, реагентами для детекции сниженного уровня белка pAMPK, активности AMPK или обоих относительно дикого типа в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом и инструкции для детекции сниженного уровня белка pAMPK и/или активности AMPK в злокачественной опухоли пациента или у пациента с опухолевым синдромом.
26. Способ по любому из пп.1-8 или 11-24, фармацевтическая композиция по п.9 или набор по любому из пп.10 или 25, где ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство, где:
3
3
X, Y и Z в каждом случае независимо представляют собой N или CR, где по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой N, и по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой CR;
4
4
3
2
2
-A-B-Q-, взятые вместе, формируют -CHRC(O)NH-, -C(O)CHRNH-, -C(O)NH-, -CHC(O)O-, -C(O)CHO-, -C(O)O- или C(O)NR;
L представляет собой прямую связь, NH или O;
1
1-8
2-8
R представляет собой H, замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный C-алкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
2
1-8
R представляет собой H, замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
3
4
4
1-8
2
R представляет собой H, замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, -NHR или -N(R); и
4
1-8
R в каждом случае независимо представляет собой замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил.
27. Способ по любому из пп.1-8 или 11-24, фармацевтическая композиция по п.9 или набор по любому из пп.10 или 25, где ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство, где:
1
1-8
R представляет собой замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
2
2
2
2
2
2
2
-X-A-B-Y-, взятые вместе, формируют -N(R)CHC(O)NH-, -N(R)C(O)CHNH-, -N(R)C(O)NH-, -N(R)C=N- или -C(R)=CHNH-;
L представляет собой прямую связь, NH или O;
2
1-8
R представляет собой замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил; и
3
4
1-8
R и R независимо представляют собой H или C-алкил.
28. Способ по любому из пп.1-8 или 11-24, фармацевтическая композиция по п.9 или набор по любому из пп.10 или 25, где ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение формулы (III):
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство, где:
1
1-8
R представляет собой замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
2
1-8
R представляет собой H, замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
3
4
3
4
1-8
каждый из R и R независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, или R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклил;
2
3
4
или R и один из R и R, вместе с атомами, с которыми они связаны, формируют замещенный или незамещенный гетероциклил.
29. Способ по любому из пп.1-8 или 11-24, фармацевтическая композиция по п.9 или набор по любому из пп.10 или 25, где ингибитор TOR-киназы представляет собой соединение формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемую соль, клатрат, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарственное средство, где:
1
1-8
R представляет собой замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный гетероциклилалкил;
2
1-8
R представляет собой H, замещенный или незамещенный C-алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный аралкил, или замещенный или незамещенный циклоалкилалкил;
3
1-8
R представляет собой H, или замещенный или незамещенный C-алкил.