СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
METHOD OF PREDICTING VASCULAR DISORDERS IN PATIENTS WITH ESSENTIAL ARTERIAL HYPERTENSION

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, кардиологии, функциональной диагностике, и может быть использовано для оценки поражения сосудистой стенки у больных эссенциальной артериальной гипертонией (АГ).
Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения имеет повышенный уровень артериального давления (АД), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6):3-32).
В настоящее время доказано, что в патогенезе АГ ведущее место занимает нарушение функционального состояния эндотелия (Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.Г. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. // Русский Медицинский Журнал, - 2002. - №1 - С.11-16.; Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. // J Hypertens Suppl. - 1996; - 14(5) - P.S83-S93). Одновременно появились эпидемиологические и экспериментальные данные, констатирующие наличие протромботических изменений в системе гемостаза при гипертонической болезни, роль дисфункции эндотелия в формировании этих изменений до настоящего времени постоянно изучается (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н.Петрищева. Санкт-Петербург: Издательство СПбГМУ, 2003, стр.4-38; Celermajer DS. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // J Am. Coll. Cardiol 1997; - 30(3) - 325-33).
Жесткость артерий определяется способностью артериальной стенки сопротивляться растяжению под воздействием потока крови. Известно, что увеличение жесткости аорты является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ (Mattace-Raso, F.U. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam study / F.U.Mattace-Raso, T.J. van der Cammen, A.Hoffman et al. // Circulation. - 2006. - Vol.69. - P.259-264).
Известен патент РФ №2107915 (1998) на способ дифференциальной диагностики артериальной гипертонии, сущность которого состоит в том, что в венозной крови больного, взятой после венозной окклюзии, определяют активность фактора Виллебранда. При величине фактора Виллебранда больше 115% определяют первичную артериальную гипертонию, а при величине меньше или равно 115% - вторичную.
Недостатком данного способа является невозможность прогнозирования сосудистых изменений у пациентов с эссенциальной АГ.
В настоящее время способ оценки жесткости аорты путем измерения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) рекомендован к использованию в клинической практике как наиболее точно отражающий риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности больных АГ. При этом выявлено, что максимальный риск сердечно-сосудистых осложнений наблюдался при СРПВ, превышающей 13 м/с (Blacher, J. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients / J.Blacher, R.G.Asmar, S.Djane et al. // Hypertension. - 1999. - Vol.33. - P.1111-1117). Данный способ принят нами за прототип.
К недостаткам данного способа следует отнести использование дорогостоящего оборудования и необходимость участия высококвалифицированных специалистов. Также к недостаткам данного способа относятся технические сложности при получении устойчивого контура пульсовой волны. Кроме того, оснащенность приборами по измерению СРПВ в медицинских учреждениях остается крайне низкой.
Известен по патенту РФ №2343841 (20.01.2009) способ оценки жесткости аорты у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста. Определяют пульсовое артериальное давление при проведении активной ортостатической пробы. По изменению пульсового артериального давления от исходного, а также с учетом уровня общего холестерина сыворотки крови определяют коэффициенты F1 и F2 по формулам. При значении F1, равном или большем значения F2, жесткость аорты оценивают как повышенную, а при значении F1 меньше значения F2 - жесткость аорты не увеличена.
Установлено, что прогноз у пациентов с артериальной гипертонией определяется не только степенью повышения артериального давления, но и выраженностью поражения органов-мишеней, в том числе сосудистой стенки, непосредственно подвергающейся гемодинамической травме. В настоящее время специалистами не получен ответ на вопрос, имеют ли изменения структуры артериальной стенки какую-либо зависимость от величин АД и таких показателей, как фактор Виллебранда и микроальбуминурия (МАУ).
В доступной научно-медицинской и патентной литературе нами не выявлены работы, по изучению количественной зависимости особенностей функции эндотелия и эластичности сосудистой стенки у пациентов в возрастном аспекте (пожилые и старые пациенты), а также использование в качестве прогностического критерия развития фактора Виллебранда и МАУ у пациентов группы риска в зависимости от возраста.
Задача изобретения: повысить точность прогнозирования сосудистых изменений в доклиническую стадию этих заболеваний для пациентов пожилого и старческого возраста с эссенциальной АГ.
Поставленная задача решается тем, что если у пациента при измерениях АД не менее двух раз в день в течение 7 дней артериальное давление превышает 140/90 мм рт.ст. не менее чем два раза, ему дополнительно в крови измеряют уровень фактора Виллебранда и в моче определяют значение микроальбуминурии, и если уровень фактора  Виллебранда выше 168,7+9,1%, а значение микроальбуминурии равно 117 мг/л, прогнозируют поражение сосудистой стенки.
Технический результат, получаемый в результате использования заявляемого изобретения, состоит в повышении точности и информативности способа.
Предпосылками для выбора существенных признаков изобретения и выявления причинно-следственной связи между ними и получаемым техническим результатом явились наши многочисленные научно-клинические исследования.
Впервые представление о факторе Виллебранда как о маркере повреждения эндотелия было сформулировано в 1975 году Boneu с соавторами (Boneu В, Abbal M, Plante J, Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage. // Lancet. - 1975; №1 -:1430). Им было выявлено, что пациенты с периферическим атеросклерозом имели повышенный уровень фактора Виллебранда и степень его повышения коррелировала с распространенностью сосудистого поражения. В то же время, имеется ряд существенных ограничений для использования фактора Виллебранда в качестве маркера эндотелиального повреждения. Во-первых, в случаях, когда имеются условия для активации тромбоцитов, существенная часть белка может быть не эндотелиального, а тромбоцитарного происхождения. Кроме того, фактор Виллебранда является белком острой фазы.
Несомненный интерес представляет собой изучение не только уровня фактора Виллебранда у пациентов с АГ, но и других показателей, характеризующих нарушение функции эндотелий (ФЭ), а именно генерализованного маркера эндотелиальной дисфункции (локально-почечного маркера повреждения эндотелия) - микроальбуминурия (МАУ), а также последствий нарушения ФЭ, ведущих к изменению структуры сосудистой стенки и увеличению ее жесткости. Рядом исследователей отмечено повышение фактора Виллебранда при АГ, особенно в сочетании с микроальбуминурией (МАУ) (Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. // J Hum Hypertens. - 1993; - 7 - P:107-111; Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, Melillo E, Dell'Omo G, Catapano G, et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. // Lancet. - 1994; - 344: - 14-18).
В результате проведенных нами исследований установлено, что у пациентов с АГ старше 60 лет более чем в половине случаев наблюдаются генерализованные нарушения функции эндотелия, которые проявляются повышением фактора Виллебранда, коррелируют со степенью МАУ (локально-почечного маркера повреждения эндотелия) и в конечном итоге приводят к структурной перестройке сосудистой стенки и повышению СРПВ. При проведении корреляционного анализа между уровнем фактора Виллебранда и МАУ получена связь средней силы (r=0,46 (p<0,05), что не противоречит гипотезе возникновения МАУ, как локально-почечного маркера генерализованных нарушений функции эндотелия (Munakata M, Nunokawa Т, Yoshinaga K et al. Brachial-ankle pulse wave velocity is an independent risk factor for microalbuminuria in patients with essential hypertension - a Japanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity (J-TOPP). // Hypertens Res. - 2006; - 29(7) - P:515-21). Таким образом, любое экзогенное или эндогенное воздействие на стенку сосуда проявляется универсальным механизмом дисфункции эндотелия, которая присутствует практически у 50% пациентов с АГ старше 60 лет. Дисфункция эндотелия, являясь начальным звеном прогрессирования сердечно-сосудистого континуума, приводит к дисбалансу между продукцией вазоконстрикторов и вазодилататоров, ангиопротекторов и протромботических факторов, пролиферативных и антипролиферативных факторов и в конечном итоге способствует структурной перестройке сосудистой стенки и повышению сосудистой жесткости, проявляющейся повышенной СРПВ.
Подробное описание способа и примеры его клинического применения.
У всех пациентов диагноз эссенциальной АГ устанавливают на основании клинических измерений АД в соответствии с Российскими рекомендациями, 2008 г. (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6):3-32). Осуществляют сбор анамнестических данных, оценку факторов риска (ФР): пол, возраст, наследственность, индекс массы тела, показатели липидограммы, уровень АД, статус курения. Каждому пациенту производят измерения АД по стандартной методике не менее двух раз в день в течение 7 дней, данные фиксируют. Тем больным, у которых артериальное давление превышало 140/90 мм рт.ст. не менее чем 2 раза за период измерений, дополнительно исследуют активность фактора Виллебранда в крови и МАУ в моче. Кровь (из вены) и мочу брали на анализ в утренние часы. Для определения в моче МАУ используют микраль-тест (тест-полоски для определения МАУ до 100 мг/л, производство фирмы «Рош Диагностика ГмбХ», ФРГ). Для того чтобы определить концентрацию альбумина свыше 100 мг/л, образец мочи разбавляют, смешивая одну часть мочи с двумя частями воды. Исходное значение концентрации альбумина получают при умножении полученного результата на 3. Аналитическая чувствительность: пороговое значение (cut-off)>20 мг/л:>95% (границы 90-99%), аналитическая специфичность: пороговое значение (cut-off)>20 мг/л:>80% (границы 70-90%). Нижняя граница определения: 20 мг/л. Референтный метод: количественное иммунологическое определение.
Активность фактора Виллебранда в центрифугированной плазме переферической крови определяют методом прямого количественного фермент-связанного иммуносорбентного химического анализа (Axis-Shield Diagnostic Limited, Bnited Kingom). Результат автоматически рассчитывается прибором относительно калибровочной кривой. Нормальная область значений фактора Виллебранда в 95% случаев определялась в пределах 50-150%. В качестве метода верификации поражения сосудов используют величину скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) на участке между сонной и бедренной артериями: повышение скорости пульсовой волны от сонной к бедренной артерии более 13 м/с у данного больного подтверждало наличие сосудистых нарушений.
Клинический пример 1.
Пациент В-ев B.C., 68 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь, II стадии, III степень риска.
За период измерений в течение 7 дней два раза в день артериальное давление два раза превысило значение 140/90 мм рт.ст.: 168/104 мм рт.ст. и 170/100 мм рт.ст. Больному дополнительно назначено исследование крови и мочи. Фактор Виллебранда имеет значение 178,5%, а уровень микроальбуминурии равен 117 мг/л, что дает основание прогнозировать поражение сосудистой стенки. Оно подтверждается СРПВ, величина которого 13,8 м/с и последующими клиническими наблюдениями за больным.
Клинический пример 2.
Пациентка С-ва З.Ф., 48 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь, II стадии, II степень риска.
За период измерений в течение 7 дней два раза в день артериальное давление два раза превысило значение 140/90 мм рт.ст.: 145/95 мм рт.ст., 148/96 мм рт.ст. Больной дополнительно назначено исследование крови и мочи. Фактор Виллебранда не превышал значение 168,7+9,1% (составил 168,7%), а уровень микроальбуминурии равен 116 мг/л, что дает основание прогнозировать отсутствие поражения сосудистой стенки. Это подтверждается СРПВ, величина которого 9,8 м/с и последующими клиническими наблюдениями за больным.
В нашем открытом, не сравнительном исследовании участвовало 99 пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией I-II степени, средний возраст которых составил (63,2±2,6 года), длительность заболевания в среднем 12,3±3,1 года. Из них было 54 женщин (54,5% обследованных) и 45 мужчин (45,5% обследованных). Ни одна из женщин не находилась в периоде пре- и менопаузы, все пациентки пребывали в состоянии постменопаузы, в связи с этим гендерные особенности в нашем исследовании не учитывались и не определялись. Критериями исключения больных из исследования были следующие: острые заболевания бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта; наличие симптоматической АГ; нарушения функции почек - клиренс креатинина менее 60 мл/мин; нарушение функции печени - ACT, АЛТ в 2 раза выше нормы; наличие: инфаркта миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения; сердечной недостаточности, сахарного диабета, злокачественных новообразований.
Оценивали исходную тяжесть АГ и соответствие критериям включения и исключения из исследования.
При оценке МАУ у пациентов выявлено, что она наблюдается у 24,2% обследованных (24 человек), что выше, чем в общей популяции, но не противоречит полученным нами ранее данным о более высоком проценте выявления МАУ у пациентов с повышенным ИМТ и ожирением (Хаишева Л.А., Кательницкая Л.И. Микроальбуминурия как фактор риска и маркер эффективности терапии у пациентов с гипертонической болезнью. // РФК. - 2008. - №1. - С.51-55).
Фактор Виллебранда, рассматриваемый как маркер эндотелиальной дисфункции, был повышен у 59,5% обследованных пациентов и составил в среднем по группе 168,7+9,1%.
Преимущества заявляемого способа состоят в том, что способ оценки сосудистых нарушений у больных эссенциальной артериальной гипертонией обеспечивает повышение достоверности прогноза, который позволяет уточнить сроки госпитализации, своевременно скорректировать медикаментозное лечение, направленное на предотвращение осложнений АГ и улучшение исходов лечения. Применение изобретения в клинической практике позволило существенно повысить точность прогнозирования сосудистых изменений на фоне факторов риска, что позволило повысить качество лечебно-диагностического процесса и повлекло значительный социально-экономический эффект.
Способ оценки сосудистых нарушений у больных эссенциальной артериальной гипертонией апробирован в клинике и может быть рекомендован к использованию в амбулаторных и стационарных условиях.