Расширение механизмов действия медикаментозных средств, нормализующих уровень холестерина

Расширение механизмов действия медикаментозных средств, нормализующих уровень холестерина

Н.В. Перова

Система

транспорта липидов

Система транспорта жиров и жи-роподобных веществ - липидов (три-глицеридов, холестерина и его эфи-ров, фосфолипидов) является сложной системой. Она гармонично построена и в физиологических условиях нормально работает, но в патологических условиях возможно множество нарушений. Это обусловлено тем, что система обеспечивает транспорт в водных средах (плазма крови, тканевая жидкость и др.) нерастворимых в воде гидрофобных соединений - ли-пидов, являющихся веществами, необходимыми для организма [1, 2].

Холестерин (ХС) является жиропо-добным веществом - стерином (сте-ролом), т.е. стероидным спиртом. Холестерин содержит гидроксильную группу, заряженную отрицательно, которая имеет сродство к водным средам и возможность эстерификации высшей жирной кислотой с образованием эфиров ХС, которые не имеют сродства к водным средам, т.е. являются полностью гидрофобными. ХС является составной частью всех клеточных мембран, в печени и других органах играет роль ключевого промежуточного продукта в синтезе биологически активных соединений стероидной природы, а также желчных кислот. ХС является жизненно необходимым веществом, но при нарушениях в системе его транспорта и накоплении в ар-

Наталия Владимировна Перова -

докт. мед. наук, профессор, зав. отделом липопротеидов ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ.

териальной стенке становится одним из главных компонентов ее атероскле-ротического повреждения [3].

ХС, как и другие липиды, транспортируется липопротеидами плазмы крови. Транспорт экзогенных, т.е. поступающих в организм извне, липи-дов, в том числе ХС, осуществляется хиломикронами (ХМ), которые образуются в кишечных клетках и секретиру-ются в лимфу, далее поступают в кровоток. В капиллярах ХМ подвергаются действию фермента липопротеидли-пазы (ЛПЛ), расщепляющей основной липидный компонент их ядра - тригли-цериды (ТГ), а остатки ХМ, так называемые ремнанты ХМ, проникают в печеночные клетки посредством рецепторов к ремнантам, принося в них липиды, в том числе ХС. Ремнанты ХМ также способны проникать в артериальную стенку, транспортируя туда ХС, это является причиной атероген-ности постпрандиальной липемии. Второй системой, осуществляющей транспорт ХС к тканям, в том числе в артериальную стенку, является система липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛНП и ЛОНП). Частицы ЛОНП формируются в печени из синтезированных в ней липидов, в том числе ХС и ТГ, поэтому ЛОНП и продукты воздействия на них ферментов: ЛПЛ и печеночной липазы, а именно липопротеиды промежуточной плотности (ЛПП) и ЛНП, представляют собой систему транспорта эндогенных липидов к тканям.

Систему обратного транспорта ХС из тканей, в том числе из артериальной стенки, в печень представляют липопротеиды высокой плотности (ЛВП). Частицы ЛВП синтезируются в

печени или освобождаются в виде фрагментов поверхностного слоя частиц, обогащенных триглицеридами, т.е. ХМ и ЛОНП при распаде в их ядре ТГ с участием фермента ЛПЛ. При этом ядро, состоящее из гидрофобных ТГ и эфиров ХС, уменьшается, а "излишние" фрагменты поверхностного слоя, содержащие молекулы свободного ХС, фосфолипиды и аполипо-протеины (синонимы: апобелки, апо-протеины), освобождаются в виде дисковидных частиц, подобных вновь синтезированным в печени частицам ЛВП и обладающих ХС-акцепторной способностью.

Системы экзогенного и эндогенного транспорта ХС включают множество реакций и регуляторов. В состав липо-протеидов разных классов входят во многом определяющие их функции белки - аполипопротеины (апо). Основным структурным и функциональным белком хиломикронов является апоВ-48, синтезирующийся в клетках кишечника и ассоциированный с формированием в них ХМ - транспортной формы абсорбированных из просвета кишечника экзогенных и эндогенных (поступающих с желчью из печени) липидов, в том числе ХС. Основным структурным белком эндогенных ЛОНП и ЛНП является синтезирующийся в печени апоВ-100, обладающий функционально важной способностью взаимодействовать с клеточными ЛНП-рецепторами. В состав ЛВП этот белок не входит, их основные белки -апоА (апоА-1 и апоА-11), выполняют, кроме структурной роли, функции активаторов акцепции ХС из клеток. В липопротеиды низкой и высокой плотности входят и другие более мел-

кие аполипопротеины (С, Э, Е, Р), выполняющие роль регуляторов различных процессов метаболизма липопро-теидов, транспортирующих как экзогенные, так и эндогенные липиды.

Таким образом, транспорт экзогенного и эндогенного ХС взаимосвязан и представляет систему реакций, оказывающих взаимное влияние. Среди них имеется ряд ключевых реакций, определяющих спектр липопротеидов плазмы в норме и вызывающих при их нарушении развитие различных дис-липопротеидемий (ДЛП), которые способствуют развитию атеросклеро-тического поражения артериальной стенки.

В настоящей статье основное внимание уделяется тем механизмам, которые являются местом приложения действия различных лекарственных препаратов, используемых для коррекции атерогенных ДЛП, а также взаимосвязям этих механизмов. Во многих оригинальных и обзорных статьях опубликованы результаты медикаментозных исследований, проведенных по правилам доказательной медицины, которые доказывают влияние препаратов, нормализующих уровень ли-пидов, на судьбу ангиографически документированных стенозов, а также на клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ате-ротромбозом, смертность от них и общую смертность [4, 5].

Метаболические пути действия используемых липид-нормализующих медикаментозных препаратов

Первые результаты, показавшие возможность снижения уровня общего ХС в плазме крови за счет ХС ЛНП, были получены при использовании для лечения гиперхолестеринемии анионообменных смол. Анионооб-менные смолы представляют собой полимеры, не всасывающиеся в кишечнике и содержащие анионные группы, способные к обмену. Принимаемые обычно в довольно значительном количестве (24-30 г/сут) ани-онообменные смолы способны заме-

щать свои анионные группы другими соединениями с анионными группами, в том числе желчными кислотами -продуктами катаболизма ХС в печени. Связавшись с анионообменными смолами, желчные кислоты выводятся из организма с кишечным содержимым. Это стимулирует катаболизм ХС до желчных кислот в печени. Количество ХС в печеночных клетках снижается, вследствие чего по механизму обратной связи активируется синтез ХС, а также рецепторов к ЛНП, которые захватывают ЛНП из кровотока -гиперхолестеринемия снижается. Но при этом наблюдается некоторое увеличение синтеза в печеночных клетках ЛОНП и их секреции в плазму крови, в результате чего развивается ги-пертриглицеридемия. Обычно это бывает в тех случаях, когда исходно имеется умеренная гипертриглицери-демия. Так что применять ионообменные смолы при комбинированной ги-перлипидемии нельзя. Поскольку основное действие анионообменных смол связано с активацией катаболизма ХС в печени и выведением его продуктов - желчных кислот, несмотря на то, что анионообменные смолы действуют в кишечнике, механизмы их влияний направлены на эндогенные пути транспорта и обмена ХС.

Хотя использование анионооб-менных смол для лечения гиперхолес-теринемии отошло в прошлое в связи с появлением более эффективных и удобных в применении препаратов, надо отметить: первые данные о том, что снижение уровня ХС на 1% ведет к снижению риска ишемической болезни сердца (ИБС) на 2%, были получены именно при применении анионооб-менных смол [6].

Механизмы действия другого давно используемого вещества - никотиновой кислоты - направлены также на эндогенные реакции обмена липидов: в основном это торможение липолиза ТГ жировой ткани вследствие торможения накопления циклического аде-нозинмонофосфата (ц-АМФ) - активатора триглицеридлипазы жировой ткани [7]. Это приводит к снижению выброса из жировой ткани в кровоток

и поступлению в печень свободных жирных кислот, вследствие чего в печени снижается синтез ТГ и ЛОНП. При этом снижается содержание в плазме крови продукта липопротеид-липолиза последних - ЛНП (в меньшей степени).

Фибраты (производные фиброе-вой кислоты) отличаются множественным действием на реакции и параметры системы липопротеидов, обусловленные преимущественно их аполипо-протеиновыми компонентами. Это объясняется тем, что фибраты (в основном исследования проводили с фе-нофибратом) являются одним из ли-гандов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (сокращенно их называют РРДЯа). Эти рецепторы, как оказалось, находятся в клетках органов, участвующих в метаболизме липидов (печень, мышцы, жировая ткань), и регулируют экспрессию генов, занимающих ключевые позиции в обмене липопротеидов. Так связывание лигандов (фибраты, жирные кислоты) с РРДЯа ведет к увеличению экспрессии ряда генов:

а) фермента ЛПЛ, вследствие чего активизируется липопротеидлиполиз как ХМ, транспортирующих экзогенные липиды, так и ЛОНП, транспортирующих эндогенные липиды, а уровень в плазме крови ХМ и ЛОНП (ТГ) снижается;

б) ферментов, вовлеченных в Р-окисление жирных кислот, вследствие чего синтез эндогенных ТГ в печени снижается;

в) апоА-1 и апоА-11, вследствие чего увеличивается образование вновь синтезированных дисковидных ЛВП, которые обладают высокой ХС-акцептор-ной способностью. При этом уменьшается экспрессия гена апоС-111-ингиби-тора фермента ЛПЛ, что способствует активации липопротеидлиполиза. Это сопряжено с уменьшением образования подфракции особо атерогенных мелких плотных частиц ЛНП, которые легко окисляются.

В результате в стенке артерий под действием фибратов уменьшается количество окисленных ЛНП, их захват макрофагами с превращением по-

следних в пенистые клетки и выработкой ряда факторов воспаления (цито-кинов, простагландинов, интерлейки-нов, лейкотриенов, факторов некроза опухоли и др.). Макрофаги выделяют также ферменты - металлопротеазы, расщепляющие соединительнотканные покрышки бляшки. Это ведет к разрыву покрышки с последующим образованием на этом месте тромба, который может закупорить просвет сосуда. Таким образом, фибраты, которые принято характеризовать как препараты, преимущественно снижающие уровень ТГ, имеют целый спектр метаболических действий, препятствующих развитию атеротромбогенеза.

Статины снижают эндогенный синтез ХС за счет обратимого временного ингибирования ключевого фермента синтеза ХС - ГМГ-КоА-редуктазы - на ранней стадии этого многоступенчатого процесса - образовании мевало-новой кислоты. Вследствие этого в клетке снижается уровень ХС. Он снижается тем больше, чем продолжительнее ингибирование фермента статином. Для статинов с коротким временем связывания с молекулой фермента снижение количества ХС в клетке кратковременно и в печени имеет преимущественное значение индукции синтеза и экспрессии ЛНП-рецепторов. Активация ЛНП-рецепто-ров продолжается более длительное время и исчисляется днями, в течение которых для пополнения количества ХС в клетке захватываются ЛНП из кровотока, и это является преобладающим механизмом гиполипидемичес-кого действия статинов. Для статинов с длительным временем связывания и ингибирования фермента возрастает значимость довольно длительного снижения синтеза ХС, формирования и секреции ЛОНП. Поэтому считается, что статины имеют два механизма ги-полипидемического действия:

1) снижение эндогенного синтеза ХС и апоВ-содержащих ЛНП;

2) повышение рецепторного захвата липопротеидов низких плотностей из кровотока ЛНП-рецепторами печеночных клеток; в этих клетках ЛНП распадаются и ХС катаболизируется

до желчных кислот, которые и выводятся в кишечник с желчью [2, 7].

В последние годы для статинов описан большой ряд так называемых плейотропных воздействий на механизмы атеро- и тромбогенеза, не связанные напрямую со снижением ги-перлипидемии. Однако не исключена возможность, что плейотропные эффекты статинов (действие на эндоте-лиальные клетки, на миграцию и пролиферацию клеток, в том числе глад-комышечных, на процессы окисления, воспаления, вазомоторную активацию, систему коагуляции крови и др.) могут быть связаны с тем, что ингиби-рование синтеза ХС статинами происходит на очень раннем этапе последовательной цепи синтеза соединений, только одним из которых является ХС. Именно благодаря воздействию и на эти биологически активные соединения статины имеют столь широкий спектр воздействия на факторы ате-ротромбогенеза.

Таким образом, практически все реакции, на которые влияют используемые в настоящее время липидснижа-ющие средства, направлены на эндогенные пути метаболизма ХС в организме. Увеличение дозы этих препаратов для достижения большей степени снижения показателя атеро-генности ХС-транспортной системы -ХС ЛНП, во-первых, повышает опасность нежелательных эффектов, в частности, увеличения активности печеночных ферментов аминотрансфе-раз, во-вторых, удвоение дозы, например, статинов обычно приводит к добавочному снижению ХС ЛНП всего лишь на 6%. Сочетание различных препаратов, влияющих на эндогенные механизмы обмена липидов, например статинов и фибратов, значительно увеличивает опасность нежелательных явлений, особенно таких опасных, как миалгия, рабдомиолиз.

В истории развития терапии, нормализующей уровень ХС, уже были попытки разработать подходы к снижению поступления ХС из кишечника в кровоток - это использование фито-стеролов и фитостанолов, т.е. близких к ХС соединений растительного про-

исхождения [8]. Они находятся в очень малых количествах в растительных жирах, в большем количестве - в масле семян хвойных деревьев. Показано, что они снижают всасывание ХС в кишечнике посредством конкурентного ингибирования. В результате ряда экспериментальных работ показано, что оптимальным количеством фито-стеролов/фитостанолов, которое способствует снижению уровня ХС и ХС ЛНП на 10-15%, является 2 г в сутки. Фитостеролами и станолами обогащают маргарины из расчета 2 г на 20 г маргарина. Недостатком использования фитостеролов и станолов является то, что они ингибируют всасывание жирорастворимых витаминов. Однако в комплексе мер немедикаментозного воздействия на умеренную гиперхо-лестеринемию они могут занять определенное место. Но опыт их использования пока невелик, а в России пока нет маргаринов, обогащенных растительными стеролами/станолами.

Селективное ингибирование абсорбции холестерина эзетимибом

Появление специфических ингибиторов абсорбции ХС, первым лекарственным препаратом которых явился эзетимиб (Эзетрол, компании MSD, Schering Plough Pharmaceutical), стало новым шагом механизмов действия медикаментозных средств, нормализующих спектр липопротеи-дов. Эзетимиб блокирует транспорт ХС, поступившего в кишечник с пищей и с желчью, через стенку кишечника в энтероцит [9].

Механизм действия эзетимиба

• Локализуется в щеточной кайме клеток тонкого кишечника и предотвращает или снижает доставку кишечного ХС в печень.

• Уменьшение количества ХС в печени ведет к увеличению удаления в печень ХС из крови.

Кишечник является первичным звеном экзогенного пути (рис. 1) поступления и метаболизма ХС [10]. Источниками пищевого ХС являются в ос-

Сосудистая стенка

ХС пищи

Рис. 1. Схема транспорта, обмена и метаболических влияний абсорбируемого в кишечнике ХС. Здесь и на рис. 2 ТХС -транспорт ХС, ЭХС - эфиры ХС, ФЛ - фосфолипиды.

новном мясные и молочные продукты. Но в кишечник поступает и эндогенный ХС, находящийся в желчи. В просвете кишечника молекулы ХС освобождаются из эфиров ХС с участием фермента поджелудочной железы - гидролазы эфиров ХС. Свободный ХС вместе с другими липидами и жирорастворимыми витаминами и желчными кислотами входит в состав мицелл. Из мицелл молекулы ХС селективно абсорбируются энтероцитами посредством механизма, который еще полностью не раскрыт. После абсорбции свободный ХС реэстерифицируется и вместе с другими липидами участвует в образовании частиц ХМ. В составе ХМ абсорбированный ХС секретируется в лимфу и затем поступает в кровь [11]. В капиллярах частицы ХМ подвергаются липопротеидлиполизу с образованием меньших частиц - ремнантов, которые удаляются из кровотока печенью, увеличивая содержание ХС в гепатоцитах или, если они достаточно малы, прони-

кают через эндотелий в артериальную стенку, где могут принимать участие в образовании атерогенной бляшки [12].

Блокирование экзогенного пути метаболизма ХС посредством селективного ингибирования его захвата на уровне щеточной каймы энтероцита эзетимибом может снижать содержание эфиров ХС в ХМ и в их ремнантах. Вследствие этого значительно уменьшается экзогенный путь формирования атеросклеротической бляшки, зависящего от доставки ХС ремнантами ХМ [13]. Эзетимиб, снижая количество ХС в ХМ, может снижать потенциальную атерогенность ХМ и их ремнантов (рис. 2).

Печень - важнейший орган в регуляции уровня ХС в плазме крови. Ее можно сравнивать с ключевым перекрестком путей транспорта экзогенного и эндогенного ХС. Печень синтезирует ХС и секретирует его в желчь или включает в состав формирующихся апоВ-содержащих атерогенных ли-

попротеидных частиц. С другой стороны, при снижении количества ХС в ге-патоците печень захватывает из кровотока посредством ЛНП-рецепторов обогащенные холестерином частицы ЛНП, ЛПП и ремнанты ХМ. Этот процесс ведет к снижению гиперхолесте-ринемии. Взаимозависимые реакции снижения синтеза ХС и активации рецепторов, удаляющих из кровотока атерогенные ХС-содержащие липо-протеиды, лежат в основе действия статинов.

Таким образом, сосуществуют два пути регуляции уровня ХС плазмы крови:

1) блокирование такими агентами, как селективные ингибиторы абсорбции ХС, его поступления в органы и ткани из кишечника, где находится как экзогенный ХС пищи, так и эндогенный ХС, секретированный из печени в желчь в виде желчных кислот и ХС;

2) активация удаления ХС из кровотока посредством блокирования эн-

Рис. 2. Схема изменения транспорта, обмена и метаболических влияний ХС в результате ингибирования его абсорбции в кишечнике эзетимибом.

догенных путей его синтеза и метаболизма такими агентами, как статины.

В организме человека за сутки синтезируется 1000-1200 мг ХС, больше всего в печени. С пищей в кишечник поступает от 200 до 1000 мг ХС, в среднем 400 мг в день. Поскольку избыток ХС токсичен для клеток, его количество, равное эндогенно синтезированному плюс абсорбированному из кишечника ХС, должно удаляться ежедневно. Но катаболизм ХС осуществляется, кроме печени, лишь в нескольких тканях и в малых количествах: 50 мг в день расходуется на биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках, яичках и яичниках, еще примерно 100 мг слущивается с кожей. Печень является основным органом, обеспечивающим выведение ХС с желчью, - до 2000 мг/сут. В печени происходит катаболизм ХС до солей желчных кислот, которые выводятся с желчью, обеспечивая выведение еще 400 мг ХС. Примерно 50% билиарного

ХС реабсорбируется энтероцитами, т.е. около 1200 мг в день. Выводится из организма с кишечным содержимым около 1200 мг ХС свободного и 400 мг ХС в виде желчных кислот.

Таким образом, основными источниками ХС для организма являются синтез ХС и абсорбция ХС в кишечнике.

Блокада абсорбции ХС из кишечника энтероцитами является основой действия селективного ингибитора этого процесса эзетимиба [14]. Эзети-миб ингибирует примерно 50% абсорбции ХС в кишечнике. Эзетимиб предотвращает переход молекул ХС из мицелл в энтероцит, но не влияет на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот и жирорастворимых витаминов. Метаболитом эзетимиба является его глюкуронид, который еще более активен как ингибитор абсорбции ХС энте-роцитами. Из клеток кишечника эзети-миб попадает в плазму крови воротной вены, которая доставляет его в печень, откуда он очень быстро (в течение ми-

нут) переходит в желчь. Поэтому глюку-ронид эзетимиба циркулирует в системе кишечник-печень длительное вре-

Возможности регуляции уровня ХС

• Биосинтез в печени и абсорбция в кишечнике ХС являются главными факторами, определяющими уровень ХС и липопротеидов в плазме крови.

• Уровень ХС в плазме и риск ИБС могут быть снижены медикаментозной терапией:

- снижением в печени синтеза и/или секреции ХС (статины, никотиновая кислота);

- увеличением удаления через кишечник (смолы, связывающие желчные кислоты);

- снижением абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб).

• Сочетанная терапия препаратами, которые имеют комплементарные механизмы действия, может дать наилучшие результаты.

мя (его период полужизни 22 ч), осуществляя блокирование абсорбции все новых порций ХС [14]. В экспери-

Печень

Рис. 3. Схема влияния совместного введения эзети-миба и статина на ключевые реакции обмена ХС и ли-попротеидов в печени.

ментальных исследованиях на животных с гиперхолестеринемией не только показана способность эзетимиба в зависимости от дозы снижать содержание в плазме крови ХС ЛНП при некотором повышении ХС ЛВП, но и снижать выраженность атеросклеротического повреждения сонных артерий [15].

В работе Bays H.E. et al. [16] у людей было показано, что применение эзетимиба уже в дозе 0,25 мг в день приводит к снижению ХС ЛНП через 4 нед на 10%, и это снижение сохраняется на протяжении курса 12 нед. Анализ ряда исследований использования эзетимиба в качестве монотерапии (фаза II) показал, что применение эзетимиба в дозе 5 мг в день (n = 124) приводит к достоверному снижению ХС ЛНП на 15,7% по сравнению с плацебо (n = 87). Удвоение дозы эзетими-ба до 10 мг в день приводит к снижению ХС ЛНП до 18,5% (n = 118), что на 28% превышает эффект, полученный от дозы 5 мг в день.

Однако использование только одного препарата, блокирующего абсорбцию ХС клетками кишечника, снижает поступление ХС с ремнантами ХМ в печень и по принципу обратной связи активирует синтез ХС в гепатоцитах (см. рис. 2).

Поэтому сочетание ингибирования абсорбции ХС из кишечника эзетимибом с блокадой эндогенного синтеза ХС в гепатоцитах одним из статинов является оптимальным

Эзетимиб: дозировка и применение

• Рекомендуемая доза - 10 мг один раз в день.

• Можно принимать в любое время дня вне зависимости от приема пищи.

• Эзетимиб можно принимать в сочетании со статином для усиления эффективности (можно принимать в одно и то же время).

• С обычно используемыми препаратами нет важного взаимодействия, но:

- не рекомендуется сочетание с фи-братами;

- с осторожностью применять с циклоспорином.

для снижения атерогенной гиперхоле-стеринемии (рис. 3).

Действительно, в ряде недавних клинических исследований был показан наилучший эффект сочетанного воздействия на эндогенный и экзогенный пути развития гиперхолестерине-

Влияние на уровень триглицеридов и ХС ЛВП сочетания эзетимиба со статинами: объединенные результаты исследований [18-20]

ТГ ХС ЛВП

Статины статин статин + + эзетимиб Д% статин статин + + эзетимиб Д%

Симвастатин -17% -24% 47%** +7% +9% |2%**

Ловастатин -11% -22% 411% +4% +9% Т5%*

Правастатин -8% -18% 410%** +7% +8% Т1%

Аторвастатин -25% -33% 48% +4% +7% Т3%*

* p < 0,005. ** p < 0,01.

мии при комбинировании эзетимиба с одним из статинов.

Для такой комбинации рекомендована доза эзетимиба 10 мг в день (информации по меньшей дозе пока нет). Все опубликованные исследования влияния сочетанного лечения эзети-мибом с разными статинами (симва-статином, ловастатином, правастати-ном, аторвастатином), используемыми в широком спектре доз - от минимальных до максимальных для каждого ста-тина, проведены с вышеуказанной одной дозой эзетимиба. В проведенных клинических исследованиях показано, что добавление эзетимиба к статину увеличивает эффект по снижению ХС ЛНП на 18-23% [17, 18]. И если вспомнить "правило шести", т.е. тот факт, что при удвоении дозы статина обычно увеличивается его снижающее ХС ЛНП действие на 6%, то добавочное действие 10 мг эзетимиба можно считать эквивалентным трехкратному удвоению дозы статина.

Сочетание эзетимиба со статина-ми ведет также к достоверно более выраженному действию по снижению ТГ и повышению ХС ЛВП (таблица).

При этом эзетимиб имеет профиль безопасности, подобный плацебо, а его сочетание со статинами не увеличивает достоверно малого числа побочных явлений, свойственных статинам.

Пока нет достаточного опыта применения эзетимиба с другими классами гиполипидемических препаратов, действующих на метаболические реакции обмена и транспорта эндогенных липидов (фибраты, никотиновая кислота, анионообменные смолы). Поэтому для практического применения такие сочетания пока рекомендовать нельзя.

Таким образом, можно заключить, что появление в арсенале средств для лечения ДЛП, в первую очередь с ги-перхолестеринемией (изолированной или комбинированной), препарата, избирательно влияющего на абсорбцию в кишечнике ХС как эндогенного (реаб-сорбция), так и экзогенного происхождения, значительно расширило метаболические возможности нормализации спектра липопротеидов плазмы

крови. Актуальным является вопрос об эффективности такого сочетанного подхода, включающего ингибирова-ние синтеза и абсорбции ХС, в отношении клинических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеротромбозом, а также характером атеросклеротического поражения артериальной стенки.

Заключение

• Сочетание эзетимиба со статинами приводит к двойному ингибирова-нию: синтеза ХС в печени и абсорбции (и реабсорбции) ХС в кишечнике.

• Сочетание эзетимиба с 10 мг стати-на дает такое же снижение ХС ЛНП, как 80 мг одного статина.

• 72% пациентов, не достигших целевого уровня на одном статине, достигают его при добавлении эзети-миба.

• Эзетимиб дополнительно снижает ХС ЛНП на 18-23%, если принимается вместе со статином.

Профиль безопасности сочетанной терапии с эзетимибом подобен таковому одного статина. Эзетимиб имеет профиль безопасности и толерантности, подобный плацебо.

Эзетимиб не метаболизируется через систему CYP 450.

Список литературы

. Климов А.Н., Никульева Н.Г. Обмен ли-пидов и липопротеидов и его нарушения. СПб., 2000. 505 с. . Перова Н.В. Нарушения липидного обмена, их диагностика и коррекция // Кардиология: Руководство для врачей / Под ред. Оганова Р.Г., Фоминой И.Г. М., 2004.

. Russel D.W. // Cardiovasc. Drugs Ther.

1992. V. 6. P. 103. . Аронов Д.М. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. № 5. С. 66. . Затейщиков Д.А., Талызин П.А. // Фар-

матека. 2004. № 19/20 (96). С. 25. . Lipid Research Clinics Program // JAMA.

1984. V. 251. P. 351. . Olsson A.G. at al. Pharmacological control of hyperlipidemia: action, effects and

clinical usage / Ed. by Fear R., Spain J.R. Barcelona, 1986. P. 217-230.

8. Katan B.B. et al. // Mayo. Clin. Proc.

2003. V. 78. P. 965.

9. Van Heek M., Davis H. // Eur. Heart J. 2002. V. 4. Suppl. J. P. J5.

10. Beisiegel U. // Eur. Heart. J. 1998. V. 19. Suppl. A. P. 20.

11. Dawson P.A., Rudel L.L. // Curr. Opin. Lipidol. 1999. V. 10. P. 315.

12. Mamo J.C.L. // Endocrinol. Metab. 1995. V. 2. P. 229.

13. Shepherd J. // Eur. Heart J. 2001. V. 3. Suppl. E. P. E2.

14. Catapano A.L. // Eur. Heart J. 2001. V. 3. Suppl. E. P. E6.

15. Davis H.R. et al. // Atherosclerosis. 2000. V. 151. P. 133.

16. Bays H.E. et al. // Clin. Ther. 2001. V. 23. № 8. P. 1209.

17. Bays H.E. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2002. V. 11. P. 1587.

18. Ballantine C.M. et al. // Amer. J. Cardiol.

2004. V. 93. P. 1487.

19. Davidson M.H. et al. Ezetimibe co-admin-istred with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia // J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. V. 40. P. 2125.

20. Melani L. et al. // Eur. Heart. J. 2003. V. 24. P. 717.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.

Научно-популярный журнал "Легкое СЕРДЦЕ" -

это журнал для тех, кто болеет, и не только.

Издание предназначено для людей, болеющих сердечно-сосудистыми заболеваниями и желающих больше узнать о своем недуге. В журнале в популярной форме для больных, а также их родственников и близких рассказывается об особенностях течения различных сердечно-сосудистых заболеваний, современных методах лечения и лекарствах, мерах профилактики, методах самоведения и самонаблюдения на фоне постоянного контроля со стороны доктора. Журнал также будет интересен здоровым людям, заботящимся о своем здоровье и интересующимся достижениями современной медицины.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год.

Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать"-30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 81611.