АЛКАЛОИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НА ОСНОВЕ СЛОЖНЫХ АМИНОЭФИРОВ И КОМПОЗИЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
ALKALOID DERIVATIVES BASED ON AMINOESTERS AND COMPOSITIONS OF MEDICATIONS CONTAINING THEM

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к алкалоидным производным на основе сложных аминоэфиров, действующим в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, к способам их получения, к композициям, содержащим их, и к их терапевтическому применению.
Уровень техники
Соли четвертичного аммония, действующие в качестве лекарственных средств, являющихся антагонистами мускариновых (M) рецепторов, в настоящее время используют в терапии для индуцирования бронходилатации для лечения респираторных заболеваний. Примеры хорошо известных антагонистов M-рецепторов представлены, например, ипратропием бромидом и тиотропием бромидом.
Несколько химических классов селективных антагонистов M3-рецепторов, действующих в качестве лекарственных средств, разработаны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
Карбаматные производные хинуклидина и их применение в качестве антагонистов M3 описаны, например, в WO 02/051841, WO 03/053966 и WO 2008/012290.
Указанные антагонисты M- и M3-рецепторов в настоящее время вводят посредством ингаляции, чтобы доставлять лекарственные средства непосредственно в место их действия, ограничивая, таким образом, системное экспонирование и любое нежелательное побочное воздействие из-за системного поглощения.
По этой причине, является в высшей степени желательным создание антагонистов M3-рецепторов, способных действовать локально, имея в то же время высокую эффективность и продолжительное время действия. Указанные лекарственные средства, после поглощения, деградируют до неактивных соединений, которые не обладают какими-либо системными побочными воздействиями, типичными для антагонистов мускариновых рецепторов.
Одновременно рассматриваемая заявка WO 2010/072338, описывает азонийбицикло[2.2.2]октановые соединения, действующие в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, дополнительно обладающие указанными выше терапевтически желательными характеристиками.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что соединения, отличающиеся присутствием замещенной оксоэтильной группы на азонийбицикло[2.2.2]октановом кольце, обладают высокой нестабильностью в плазме и более продолжительным временем действия, чем соответствующие соединения, не имеющие такой группы.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению действуют как мягкие лекарственные средства, поскольку они способны оказывать более устойчивое бронходилатационное воздействие в легких, но они более единообразно и быстро преобразуются в неактивные метаболиты после перехода в плазму человека.
Такое поведение дает большие преимущества с точки зрения безопасности.
Сущность изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к алкалоидным производным на основе сложных аминоэфиров общей формулы (I) с замещенной оксоэтильной группой на азонийбицикло[2.2.2]октане, действующим в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, к способам их получения, к композициям, содержащим их, к их терапевтическим применениям и к их комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами, среди них присутствуют, например, те, которые в настоящее время используют при лечении респираторных расстройств, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы P38 MAP киназы, IKK2, ингибиторы HNE, ингибитор PDE4, лейкотриеновые модуляторы, NSAID и средства регуляции клеток слизистых.
Подробное описание изобретения
В частности, настоящее изобретение направлено на алкалоидные производные на основе сложных аминоэфиров общей формулы (I)
где:
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, SH, NO, CN, COOH, (C-C)алкоксикарбонила, (C-C)алкилсульфанила, (C-C)алкилсульфинила, (C-C)алкилсульфонила, (C-C)алкила, (C-C)галогеналкила, (C-C)алкокси и (C-C)галогеналкокси;
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, OH, SH, NO, CN, COOH, (C-C)алкоксикарбонила, (C-C)алкилсульфанила, (C-C)алкилсульфинила, (C-C)алкилсульфонила, (C-C)алкила, (C-C)галогеналкила, (C-C)алкокси и (C-C)галогеналкокси;
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
1
6
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
2
3
1
6
2
1
6
3
2
W выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, арила, -NH-гетероциклила и гетероарила, каждый из которых является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, оксо, -NO, -CN, (C-C)алкила, (C-C)алкокси, (C-C)галогеналкила, (C-C)галогеналкокси, (C-C)циклоалкила, гетероциклила, арила, арилокси, галогенарила, (C-C)алкил-NCO-(C-C)алкила, -OR, -N(R), -SR, -OSOR, -COR, -COR, -OCOR, -CON(R), -NHCOR, -NHCOR, -NHSOR, -NHCO-(C-C)алкил-COOH, -CO-(C-C)алкил-N(R) и -CO-гетероциклила;
3
1
6
2
2
R представляет собой H или выбран из группы, состоящей из (C-C)алкила и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, атомов галогена, OH, оксо, SH, NO, CN, CONH и COOH;
-
A представляет собой физиологически приемлемый анион;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.
1
6
Термин "(C-C)алкил", относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где количество атомов углерода составляет от 1 до 6. Примеры указанных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и, тому подобное.
1
6
Термин "(C-C)алкокси" относится к алкил-окси (например, алкокси) группам. Примеры указанных групп могут, таким образом, включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси, и тому подобное.
1
6
1
6
Подобным же образом, выражение "(C-C)алкоксикарбонил" относится к указанным выше (C-C)алкокси группам, дополнительно несущим карбонильную группу, среди которых находится, например, ацетокси (например, ацетилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонил и тому подобное.
1
6
1
6
1
6
1
6
Выражения "(C-C)галогеналкил" и "(C-C)галогеналкокси", относится к указанным выше группам "(C-C)алкил" и "(C-C)алкокси", где один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
1
6
1
6
Примеры указанных (C-C)галогеналкильных и (C-C)галогеналкокси групп могут, таким образом, включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные и алкокси группы, где один или несколько атомов водорода замещены атомами галогена, например, трифторметильную или трифторметокси группы.
1
6
1
6
1
6
2
Подобным же образом, выражение "(C-C)алкилсульфанил", "(C-C)алкилсульфинил" или "(C-C)алкилсульфонил" относится, соответственно, к алкил-S-, алкил-SO- или алкил-SO-группам.
3
8
Выражение "(C-C)циклоалкил" относится к циклическим неароматическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.
Выражение "арил" относится к моно-, или би-, или трициклическим кольцевым системам, которые имеют 6-20 атомов в кольце, предпочтительно 6-15, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Выражение "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическим кольцевым системам с 5-20 атомами в кольце, предпочтительно с 5-15, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, N, NH, S или O).
Примеры соответствующих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы, и тому подобное.
Примеры соответствующих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, дигидробензооксазиновый радикалы, и тому подобное.
Примеры соответствующих арильных или гетероарильных трициклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные указанных выше гетероарильных бициклических систем.
Выражение "арилокси" относится к арил-окси группам.
Примеры указанных групп могут, таким образом, включать фенилокси, и тому подобное.
Выражение "галогенарил" относится к арильным группам, где один или несколько атомов водорода заменены атомами галогена.
Выражение "гетероциклил" относится к насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной 3-8-членной гетероциклической кольцевой системе, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, N, NH, S или O).
Примеры включают пирролидинил, пиперидинил, пиридинил, морфолинил, фурил и имидазолил, и тому подобное.
Из указанного выше ясно, что при упоминании полностью ненасыщенного гетероциклического кольца, указанное выше определение также охватывает указанные выше гетероарильные группы.
-
Преимущественно, физиологически приемлемые анионы A включают анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, предпочтительно, хлорида, бромида и трифторацетата.
-
Наряду с присутствием аниона A, когда в соединениях формулы (I) присутствуют другие основные амино группы, могут присутствовать дополнительные физиологически приемлемые анионы, из тех, которые указаны ранее. Подобным же образом, в присутствии кислотных групп, таких как группы COOH, могут присутствовать также соответствующие физиологические катионные соли, содержащие, например, ионы щелочных или щелочноземельных металлов.
1
2
-
Первая предпочтительная группа соединений общей формулы (I) является такой, где R и R независимо представляют собой арильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогенов или группами -COOH; а W и A имеют указанные выше значения.
1
2
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения общей формулы (I), где R и R независимо представляют собой фенильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена или группами -COOH.
3
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
3
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
3
8
1
6
2
1
6
3
2
1
6
1
6
1
2
-
Другая предпочтительная группа соединений общей формулы (I) является такой, где W представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, -OR, оксо, -SR, -OSOR, -NO, -COR, -COR, OCOR, -CON(R), -CN, -N(R), -NHCOR, -NHCOR, -NHSOR, (C-C)алкила, (C-C)галогеналкила, (C-C)алкокси, (C-C)галогеналкокси (C-C)циклоалкила, (C-C)гетероциклила, арила, -NHCO-(C-C)алкил-COOH, -CO-(C-C)алкил-N(R), (C-C)алкил-NCO-(C-C)алкила и -CO-гетероциклила; и R, R и A являются такими, как определено выше.
2
-
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения формулы (I), где W выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, дигидробензодиоксепина, дигидробензодиоксина, дигидробензооксазина, нафталенила или пирролидинилфенила, каждое из которых является необязательно замещенным, как указано выше; и R и R и A являются такими, как указано выше.
2
3
3
3
2
2
3
2
1
6
3
1
2
3
-
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения формулы (I), где W представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена, -CN, -NO, -CF, -OCH, -OCF, -OH, -CONH, метила, этила, этокси, фенокси, этоксикарбонила, бутоксикарбонила, -COOH, -NH, -N(CH), (C-C)алкила, ацетамидопропила, -SCH, фенила, фторфенила, морфолинила, морфолинкарбонила, изопропоксикарбонила, диметиламиноэтокси, метилсульфонилокси, ацетокси, бутирамидила, пиваламидила, карбоксипропанамидила, метилсульфонамидила и пирролидинила; и R, R, R и A являются такими, как определено выше.
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), где W выбирают из группы, состоящей из дигидробензодиоксепина, дигидробензодиоксина, дигидробензооксазина, нафталенила или пирролидинилфенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена, -COOH и этила.
1
2
-
Другая предпочтительная группа соединений формулы (I) является такой, где W представляет собой -NH-гетероциклил; и R, R и A являются такими, как определено выше.
1
2
3
-
Еще более предпочтительными, в этом классе, являются соединения формулы (I), где W представляет собой пиридин-2-иламино; и R, R, R и A являются такими, как определено выше.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, конкретные примеры соединений общей формулы (I) приводятся ниже:
Соединение
Химическое наименование
C20
(R)-1-(2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C21
(R)-1-(2-(бифенил-4-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C22
(R)-1-(2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C23
(R)-1-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C24
(R)-1-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C25
(R)-1-(2-(2,5-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C26
(R)-1-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C27
(R)-1-(2-(3-карбамоил-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C28
(R)-1-(2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C29
(R)-1-(2-(3-хлорфенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C30
(R)-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C31
(R)-1-(2-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C32
(R)-1-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C33
(R)-1-(2-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C34
(R)-1-(2-оксо-2-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C35
(R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C36
(R)-1-(2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C37
(R)-1-(2-(4-(3-ацетамидопропил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C38
(R)-1-(2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C39
(R)-1-(2-(3-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)-ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C40
(R)-1-(2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C44
(3R)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорид
C46
(R)-1-(2-(5-этилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C47
(R)-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C48
(R)-1-(2-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C49
(R)-1-(2-(4-(метилтио)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C50
(R)-1-(2-(3,4-дигидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C51
(R)-1-(2-(3-хлор-4-фторфенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C52
(R)-1-(2-(4-морфолинофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C53
(R)-1-(2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C54
(R)-1-(2-(4-(диэтиламино)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C55
(R)-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C56
(R)-1-(2-(4-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C57
(R)-1-(2-(4-(бутоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C58
(R)-1-(2-оксо-2-o-толилэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C59
((R)-1-(2-оксо-2-м-толилэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C60
(R)-1-(2-(5-этилтиофен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорид
C61
(R)-1-(2-(4-этоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C62
(R)-1-(2-(2,5-дихлортиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорид
C63
(R)-1-(2-оксо-2-(4-феноксифенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C64
(R)-1-(2-(бифенил-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C65
(R)-1-(2-(4'-фторбифенил-4-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C66
(R)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорид
C67
(R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C68
(R)-1-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C69
(R)-1-(2-(4-(изопропоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C70
(R)-1-(2-(4-((2-(диметиламино)этокси)карбонил)-фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат 2,2,2-трифторацетат анион
C72
(R)-1-(2-(4-(метилсульфонилокси)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C73
(R)-1-(2-(4-ацетоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C75
(R)-1-(2-(4-бутирамидофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C76
(R)-1-(2-оксо-2-(4-пиваламидофенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C77
(R)-1-(2-(4-(3-карбоксипропанамидо)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C78
(R)-1-(2-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C79
(R)-1-(2-(4-(этоксикарбониламино)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан бромид
C80
(3R)-3-(2-(3-карбоксифениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан хлорид
C81
(R)-3-((S)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C82
(R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C83
(R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(3-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
C84
(R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан 2,2,2-трифторацетат
Соединения общей формулы (I) имеют по меньшей мере два хиральных центра, которые представлены атомами углерода со звездочками, как указано ниже:
1
2
Кроме того, в зависимости от значений R, R и W, будет ясно, что в соединениях формулы (I) могут присутствовать дополнительные асимметричные центры. По этой причине, настоящее изобретение также включает любой из его оптических стереоизомеров, диастереомеров и их смесей, в любой пропорции.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления хиральный центр на хинуклидиновом кольце показывает R-конфигурацию.
В настоящем изобретении, поскольку абсолютная конфигурация диастереомеров не определена, они указаны в примерах, как диастереомер 1, 2 или их смеси.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), необязательно, в комбинации или в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, пригодные для введения посредством ингаляции, такие, например, как порошки для ингаляции, содержащие пропелленты, дозирующие упаковки аэрозолей или препараты для ингаляции, не содержащие пропеллентов.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы (I) для применения при лечении бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно, астмы или хронического бронхита, или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет применение соединений формулы (I) для получения лекарственного для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD).
Настоящее изобретение также предоставляет способ для предотвращения и/или лечения бронхообструктивных или воспалительных заболеваний, предпочтительно астмы или хронического бронхита или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к устройству для введения указанной выше фармацевтической композиции, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор для сухого порошка, ингалятор с отмериванием дозы и небулайзер типа soft mist, содержащие соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему указанные выше фармацевтические композиции, в соответствующем флаконе или контейнере, и устройство, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор для сухого порошка, ингалятор с отмериванием дозы и небулайзер типа soft mist, адаптируемый для удерживания указанных выше флакона или контейнера.
Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с известными или обычными способами.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (I), где способ включает:
1
(a) алкилирование соединения общей формулы (III), где R является таким, как определено выше
соединением общей формулы (II)
2
где R является таким, как определено выше, LG представляет собой соответствующую уходящую группу, и K представляет собой карбоксильную группу, либо как есть, либо в необязательно защищенной форме, либо ацилгалогенидную группу, с получением соединения общей формулы (IV)
(b) необязательное удаление защиты карбоксильной группы с соединения общей формулы (IV) и его сочетание с соединением формулы (V)
с получением соединения общей формулы (VI)
(c) реакцию алкилирования соединения общей формулы (VI) алкилирующим агентом общей формулы (VII)
где A представляет собой соответствующую уходящую группу, и W является таким, как определено выше, с тем, чтобы получить соединение общей формулы (I); и необязательно
(d) преобразование соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
Рабочие условия, которые можно использовать в способе по настоящему изобретению, описаны более подробно ниже и дополнительно приводятся в следующей далее Схеме 1.
Исходные материалы для получения соединений формулы (I), то есть соединения формулы (II) и (III), а также любой реагент способа, являются известными или легко получаются в соответствии с известными процедурами.
Схема 1
Процедура получения соединений формулы (I)
В соответствии со стадией (a) способа, соединения формулы (IV) могут быть получены посредством алкилирования амина формулы (III) соединением формулы (II), где LG представляет собой соответствующую уходящую группу (например, галогенид, такой как бром), и K представляет собой карбоксильную группу в необязательно защищенной форме.
1
6
Как правило, LG представляет собой атом галогена, а более предпочтительно, представляет собой атом брома. K может представлять собой карбоксильную группу либо саму по себе, либо в необязательно защищенной форме, как правило, включающей группы карбоксиалкиловых сложных эфиров (например, K=COO(C-C)алкил), предпочтительно, карбоксиметил (например, COOMe).
Реакция алкилирования может быть ускорена присутствием основания, например, амина, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина, либо как есть, либо в соответствующем растворителе (например, в ацетонитриле). Эту реакцию обычно осуществляют в диапазоне температур от примерно 0°C до примерно 130°C в течение периода от примерно 1 часа до примерно 74 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (с использованием масляной бани) или при микроволновом нагревании. Реакцию можно осуществлять в открытой емкости или в герметичной пробирке.
В соответствии со стадией (b) способа, соединения общей формулы (VI) затем могут быть получены посредством сочетания спирта формулы (V) с соединением формулы (IV), полученным на стадии стадии (a).
Рабочие условия выбирают на основе химической активности соединения (IV) по отношению к спирту (V) и совместимости других групп, присутствующих в обоих реагентах (относительно общей ссылки на указанную выше реакцию и ее рабочие условия, см., например, Carey, F.A. and Sundeberg, R.J. Advanced Organic Chemistry, Third Edition (1990), Plenum Press, New York and London, pg 145).
В частности, когда K представляет собой защищенную карбоксильную группу, защитная группа должна сначала удаляться до того, как будет иметь место реакция сочетания. Когда K представляет собой фрагмент сложного эфира карбоновой кислоты (например, K=COOMe), удаление защитной группы осуществляют в условиях гидролиза, как правило, в присутствии любого водного раствора соответствующего основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, лития и калия. Реакцию осуществляют в любом пригодном растворителе, например, в присутствии тетрагидрофурана или диоксана, при комнатной температуре (RT) и в течение периода от примерно 1 часа до примерно 36 часов.
Альтернативно, когда начинают с соединения формулы (IV), где K представляет собой карбоксил, для получения соединения формулы (VI) могут применяться стандартные условия амидирования и пептидного сочетания. Указанные условия включают, например, активирование промежуточного соединения (IV) посредством одного или нескольких эквивалентов коммерчески доступного конденсирующего агента, такого как карбодиимид (например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), и тому подобное) в присутствии N-гидроксибензотриазола (HOBt). Органическое основание, такое как триэтиламин, также может присутствовать в реакционной смеси. Активированное промежуточное соединение может быть либо выделено, либо предварительно получено, либо образовано in situ, а затем соответствующим образом взаимодействовать со спиртом формулы (V). Соответствующие растворители для реакции сочетания включают, но не ограничиваясь этим, галогенуглеродные растворители (например, дихлорметан), тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил. Реакция происходит при температуре, находящейся в пределах от примерно 0°C до примерно 170°C, в течение периода времени в пределах от примерно 1 часа до примерно 72 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (с использованием масляной бани) или при микроволновом излучении. Реакцию можно осуществлять либо в открытой емкости, либо в герметичной пробирке.
Альтернативно, соединение формулы (IV), где K=COOH, может быть сначала активировано с помощью других коммерчески доступных активирующих агентов, таких как бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBrOP) или карбонилимидазол, в соответствующем апротонном растворителе (например, в дихлорметане, тетрагидрофуране), примерно при комнатной температуре, чтобы затем взаимодействовать с соединением (V).
В дополнение к этому, соединения формулы (VI) также могут быть эффективно получены посредством конденсации между карбоновыми кислотами (IV) и спиртом (V) при типичных условиях Мицунобу (Kumara Swamy, K.C., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651). Например, кислота (IV) и спирт (V) взаимодействуют в присутствии соответствующего фосфина (например, трифенилфосфина) и сложного азадикарбоксилатного эфира (например, диэтилазадикарбоксилата или диизопропилазадикарбоксилата) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию, как правило, осуществляют в диапазоне температур от примерно 0°C до примерно 100°C, в течение времени в пределах от примерно 30 минут до примерно 72 часов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, карбоновую кислоту (IV), где K=COOH, удобнее всего, можно преобразовать в соответствующий ацилгалогенид (IV), где K=COCl. Это активирование может быть осуществлено в соответствии с одной из нескольких стандартных процедур, опубликованных в литературе. Они включают, например, обработку кислоты (IV), где K=COOH, одним или несколькими эквивалентами оксалилхлорида в присутствии каталитического количества диметилформамида (DMF) в галогенуглеродном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, находящейся в пределах от примерно 0°C до примерно 35°C.
Наконец, ацилхлорид (IV) (K=COCl) непосредственно взаимодействует со спиртом (V), с использованием известных или обычных способов. Реакция может быть ускорена под действием основания, такого как триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, и осуществляться в соответствующем растворителе (например, дихлорметане). Эту реакцию осуществляют в диапазоне температур от примерно 0°C до примерно 130°C в течение периода от примерно 1 до примерно 74 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (с использованием масляной бани) или при микроволновом нагревании. Реакцию можно осуществлять в открытой емкости или в герметичной пробирке.
Из указанного выше ясно, что альтернативные обычные способы синтеза также могут применяться для получения соединений формулы (VI) из реагентов (IV) и (V).
В частности, карбоксильные производные формулы (IV) могут быть удобным образом преобразованы in situ в соответствующие ацилгалогениды, которые затем должны взаимодействовать со спиртом (V). Например, спирты (V) взаимодействуют с кислотами (IV), где K=COOH, в присутствии трифенилфосфина и галогенуглеродного растворителя, такого как четыреххлористый углерод или дихлорметан, примерно при комнатной температуре, через максимальный период времени, составляющий 16 часов (Lee, J.B. J.Am.Chem.Soc, 1966, 88, 3440).
После получения, соединения общей формулы (VI) могут быть получены либо как отдельный диастереомер, либо как смесь диастереомеров. Например, когда спирт (V) имеет R конфигурацию, соответствующие соединения формулы (VI) могут быть получены как в S-R конфигурации, так и в R-R конфигурации, а также как смесь диастереомеров (конфигураций R-R и S-R).
Смесь диастереомеров может быть преобразована в соединения формулы (I), как с помощью стадии (c) способа, или, удобнее всего, может быть разделена с получением двух отдельных диастереомеров, которые, в свою очередь, могут быть преобразованы в соединения формулы (I). Это разделение может быть осуществлено с использованием известных процедур. Эти процедуры включают, но не ограничиваясь этим, хроматографию, очистку, очистку с помощью препаративной ВЭЖХ и кристаллизацию. Например, два диастереомера могут быть разделены с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, с элюированием с помощью соответствующих растворителей или с помощью смеси растворителей, таких как DCM (дихлорметан) и метанол, и тому подобное. В другом способе по настоящему изобретению, разделение диастереомеров можно осуществлять посредством использования колонки, заполненной хиральной стационарной фазой, например, Chiralpack AY, или Chiralcel OD, или Chiralcel OZ, и элюирования например, ацетонитрилом и/или смесями ацетонитрила и спирта. Альтернативно, разделение диастереомеров удобнее всего можно осуществлять посредством кристаллизации из удобного растворителя (например, простого этилового эфира), в виде свободного основания, либо после образования соответствующей соли (например, (+)-винной кислоты)).
В соответствии со стадией (c) способа, соединения формулы (VI) затем алкилируют с помощью агента формулы (VII) с получением соединений формулы (I).
Этот вид реакции в основном описан в литературе при нескольких различных условиях. Например, реакцию можно осуществлять как есть или в соответствующем растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, этилацетата, диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO) и тетрагидрофурана (THF). Реакцию, как правило, осуществляют в диапазоне температур от примерно 0°C до примерно 170°C, в течение времени в пределах от нескольких минут до примерно 72 часов. Реакцию можно осуществлять при обычном нагревании (с использованием масляной бани) или при микроволновом излучении. Реакцию можно осуществлять либо в открытой емкости, либо в герметичной пробирке.
1
2
В соответствии со стадией (d) способа, соединения формулы (I) могут либо рассматриваться как конечные продукты, либо могут дополнительно взаимодействовать с получение других соединений общей формулы (I). Таким образом, любой соответствующий фрагмент из группы R, R или W в формуле (I) может подвергаться воздействию разнообразных реакций с получением других конечных соединений формулы (I).
Подобным же образом, необязательное получение солей соединений формулы (I) можно осуществлять посредством соответствующего преобразования любой из свободных кислотных групп (например, карбоксильных) или свободных амино групп в соответствующие фармацевтически приемлемые соли.
В этом случае также рабочие условия, используемые для необязательного получения солей соединений по настоящему изобретению, являются обычными.
Как сообщалось ранее, соединения формулы (II) и (III) являются известными, и если они не доступны коммерчески, они могут легко быть получены в соответствии с известными способами.
В частности, соединения формулы (II) являются коммерчески доступными или их можно удобно получать в соответствии со стандартными процедурами, широко освещаемыми в литературе. Например, соединения общей формулы (II), в которых LG представляет собой галоген, такой как бром, могут быть получены посредством галогенирования соответствующим образом замещенного сложного фенилового эфира уксусной кислоты (например, следуя процедуре, сообщаемой Epstein, J.W. в J.Med. Chem., 1981, 24/5, 481). Альтернативно, соединения общей формулы (II) могут быть получены, начиная с соответствующим образом замещенного производного миндальной кислоты, с использованием известных процедур (обзор соответствующих реакций приводится в Larock, L.C., Comprehensive Organic Transformation, Second edition (1999), John Wiley & Son Inc, pg 689-700).
Из указанного выше должно быть ясно, что указанный выше способ, в общем виде любого его варианта для получения соответствующих соединений формулы (I) по настоящему изобретению, может быть удобным образом модифицирован для адаптирования условий реакции для конкретных потребностей, например, посредством выбора соответствующих конденсирующих агентов, растворителей и защитных групп.
Более конкретно, функциональные группы, которые присутствуют в любом из соединений формулы (II), (III) или (IV) и которые могли бы приводить к возникновению нежелательных побочных реакций и побочных продуктов, должны быть соответствующим образом защищены до того, как имеет место реакция конденсации.
Подобным же образом, следующее далее снятие защиты с этих же защищенных групп может последовать при завершении указанных реакций.
В настоящем изобретении, если не указано иное, термин "защитная группа", обозначает защитную группу, адаптированную для сохранения функции группы, с которой она связана.
В особенности, защитные группы используют для сохранения амино, гидроксильных или карбоксильных функциональных групп.
Соответствующие защитные группы, таким образом, могут включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, сложные эфиры алкила или бензила, или другие заместители, обычно используемые для защиты таких функциональных групп, которые все хорошо известны [относительно общих сведений, см. T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N. Y. 1981)].
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции соединений формулы (I) в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, например, с теми, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
В настоящем изобретении, термины "активный ингредиент" или "активное вещество или соединение" должны рассматриваться как синонимы, которые должны использоваться взаимозаменяемо.
Введение соединений по настоящему изобретению может осуществляться в соответствии с потребностями пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и посредством вливания), посредством ингаляции, ректально, вагинально, наружно, местным образом, трансдермально и посредством внутриглазного введения.
Различные твердые пероральные дозированные формы можно использовать для введения соединений по настоящему изобретению, включая такие твердые формы, как таблетки, гелевые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, пастилки и объемные порошки. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены сами по себе или могут быть объединены с различными известными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и эксципиентами, включая, но не ограничиваясь этим, суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связующие вещества, дезинтегранты, консерванты, красители, ароматизаторы, лубриканты, и тому подобное. Капсулы, таблетки и гели с высвобождением, распределенным по времени, также являются преимущественными при введении соединений по настоящему изобретению.
Различные жидкие пероральные дозированные формы также можно использовать для введения соединений по настоящему изобретению, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы, и эликсиры. Такие дозированные формы также могут содержать соответствующие известные инертные разбавители, такие как вода, и соответствующие эксципиенты, такие как консерванты, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены как инъекции, например, внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Другие композиции также являются возможными.
Суппозитории для ректального введения соединений по настоящему изобретению могут быть получены посредством смешивания соединения с соответствующим эксципиентом, таким как масло какао, салицилаты и полиэтиленгликоли.
Препараты для вагинального введения могут находиться в форме крема, геля, пасты, пены или спрея, содержащего, в дополнение к активному ингредиенту, соответствующие известные носители.
Для местного введения фармацевтическая композиция может находиться в форме кремов, мазей, линиментов, примочек, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, паст, порошков, спреев и капель, пригодных для введения на кожу, в глаз, ухо или нос. Местное введение может также включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри.
Для лечения заболеваний респираторного тракта, соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводятся посредством ингаляции.
Композиции для ингаляции включают порошки для ингаляции, содержащие пропелленты, дозирующие упаковки аэрозолей или не содержащие пропеллентов препараты для ингаляции.
Для введения сухого порошка можно использовать известные одно- или многодозовые ингаляторы. В этом случае порошком могут быть наполнены желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки, или резервуар.
К порошкообразным соединениям по настоящему изобретению может быть добавлен разбавитель или носитель, как правило, нетоксичный и химически инертный по отношению к соединениям по настоящему изобретению, например, лактоза или любая другая добавка, пригодная для улучшения вдыхаемой фракции.
Аэрозольные упаковки для ингаляции, содержащие газообразный пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по настоящему изобретению в форме либо раствора, либо дисперсии. Препараты, вводимые с помощью пропеллента, могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и, необязательно, другие эксципиенты.
Не содержащие пропеллентов препараты для ингаляции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут находиться в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут доставляться с помощью струйных или ультразвуковых и вибрационно-сеточных небулайзеров, или с помощью небулайзеров типа soft mist.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в качестве единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая те, которые в настоящее время используют при лечении респираторных расстройств, например, бета2-агонисты, кортикостероиды, ингибиторы митоген-активируемых протеинкиназ (P38 MAP киназы), ингибиторы субъединиц бета киназы ядерного фактора каппа-B (IKK2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (HNE), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), лейкотриеновые модуляторы, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID) и средства регуляции клеток слизистых.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с β2-агонистом, выбранным из группы, состоящей из GSK-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, сальбутамола, левалбутерола, тербуталина, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола и ASF-1020.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с кортикостероидом, выбранным из группы, состоящей из пропионата, циклезонида, мометазона фуроата и будезонида.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с ингибитором P38, выбранным из группы, состоящей из семапимода, талмапимода, пирфенидона, PH-797804, GSK-725, минокина и лосмапимода.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с ингибитором IKK2.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с ингибитором HNE, выбранным из группы, состоящей из AAT, ADC-7828, Aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, респрива, AZD-9668, земаира, AAT IV, PGX-100, элафина, SPHD-400, проластина C и проластина для ингаляций.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с ингибитором PDE4, выбранным из группы, состоящей из AN-2728, AN-2898, CBS-3595, апремиласта, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, BAY19-8004 и SCH-351591, AN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, оглемиласта, OX-914, тетомиласта, MEM-1414 и RPL-554.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с лейкотриеновым модулятором, выбранным из группы, состоящей из монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) с NSAID, выбранным из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена.
Настоящее изобретение также предоставляет комбинации соединений формулы (I) со средством регуляции клеток слизистых, выбранным из группы, состоящей из INS-37217, диквафозола, сибенадета, CS-003, талнетанта, DNK-333, MSI-1956 и гефитиниба.
Дозировки соединений по настоящему изобретению зависят от разнообразных факторов, включая конкретное заболевание, которое лечат, тяжесть симптомов, способ введения, частоту интервала между дозировками, конкретно используемые соединения, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.
Преимущественно, соединения формулы (I) могут быть введены, например, при дозе, находящейся в пределах между 0,001 и 1000 мг/день, предпочтительно между 0,1 и 500 мг/день.
Когда соединения формулы (I) вводят ингаляцией, их предпочтительно вводят в дозе, находящейся в пределах между 0,001 и 500 мг/день, предпочтительно между 0,1 и 200 мг/день.
Соединения формулы (I) могут быть введены для предотвращения и/или лечения любого заболевания, где антагонисты M3 являются активными. Указанное заболевание включает: заболевания, вовлекающие воспаление, такие как астма и COPD, острый ринит; заболевания, вовлекающие желудочно-кишечный тракт, такие как язва желудка; заболевания, вовлекающие сердечно-сосудистую систему, такую как острый инфаркт миокарда; заболевания, вовлекающие мочеполовой тракт, такие как почечная колика; отравление антихолинэстеразой и грибами; применение при анестезии; применение в офтальмологии.
Они также включают неврологические и психиатрические расстройства, такие как паркинсонизм и укачивание в транспорте.
Предпочтительно, соединения формулы (I) могут быть введены для предотвращения и/или лечения респираторных заболеваний, таких как состояния, от умеренных до острых, при астме и COPD.
Другие респираторные заболевания включают бронхит, капиллярный бронхит, бронхоэктаз, острый назофарингит, острый и хронический синусит, гайморит, фарингит, тонзилит, ларингит, трахеит, эпиглоттит, круп, хроническое заболевание миндалин и аденоидов, гипертрофию миндалин и аденоидов, перитонзиллярный абсцесс, ринит, абсцесс или язва в носу, пневмонию, вирусную и бактериальную пневмонию, бронхопневмонию, грипп, внешний аллергический альвеолит, угольный пневмокониоз, асбестоз, пневмокониоз, невропатию, респираторные состояния, связанные с химическими дымами, парами и другими внешними агентами, эмфизему, плеврит, пневмоторакс, абсцесс легких и средостения, застой крови в легких и гипостаз, поствоспалительный пульмонарный фиброз, другую альвеолярную и паретоальвеолярную пневмопатию, идиопатический фиброзирующий альвеолит, синдром Хаммена-Рича, ателектаз, ARDS, острую респираторную недостаточность, медиастинит.
Настоящее изобретение будет дополнительно описано с помощью следующих далее примеров.
I = промежуточные соединения
C = соединения.
Пример 1
Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомеры 1 и 2 I2)
Схема 2
Получение 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (I1):
2
3
α-Бромфенилуксусную кислоту (5,01 г, 23,2 ммоль) растворяют в анилине (25 мл, 274 ммоль), и смесь взаимодействует в закрытой емкости при микроволновом излучении при 120°C в течение 5 мин (мониторинг UPLC-MS: полное преобразование). К реакционной смеси добавляют дихлорметан (DCM) (100 мл), и полученный твердый продукт фильтруют; к раствору добавляют 2M NaCO (50 мл), и водный слой промывают DCM (3×100 мл). Водный слой подкисляют 12 н HCl (36 мл), и указанное в заголовке соединение извлекают в виде рацемической смеси посредством фильтрования (5,1 г, выход 97%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомеры 1 и 2 I2)
2
3
2
4
3
К раствору 2-фенил-2-(фениламино)уксусной кислоты (II) (3,40 г, 14,9 ммоль) в THF (600 мл) добавляют DCC (4,02 г, 19,4 ммоль), HOBt (3,06 г, 19,44 ммоль) и 3(R)-хинуклидинол (3,80 г, 29,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре (мониторинг UPLC-MS: полное преобразование). Растворитель выпаривают, остаток извлекают с помощью EtOAc, и нерастворимые продукты удаляют посредством фильтрования. Прозрачный раствор промывают 1M KCO, а затем насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5, 0,1% NH (водный раствор)), извлекая сначала диастереомер 1 I2 (1,13 г, выход 22,5%, отдельный диастереомер), а затем диастереомер 2 I2 (0,69 г, выход 13,7%, отдельный диастереомер).
Диастереомер 1 I2:
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) м.д.: 7,48-7,59 (м, 2H), 7,26-7,46 (м, 3H), 7,02-7,14 (м, 2H), 6,67-6,79 (м, 2H), 6,51-6,64 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,26 (д, 1H), 4,61-4,78 (м, 1H), 2,96 (ддд, 1H), 2,55-2,67 (м, 3H), 2,16-2,37 (м, 1H), 2,06 (д, 1H), 1,79-1,94 (м, 1H), 1,59-1,76 (м, 1H), 1,35-1,59 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 1H);
+
LC-MS (ESI POS): 337,04 (MH);
D
[α]=-44,6 (c=0,25 MeOH).
Диастереомер 2 I2:
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) м.д.: 7,48-7,60 (м, 2H), 7,24-7,43 (м, 3H), 6,97-7,14 (м, 2H), 6,66-6,78 (м, 2H), 6,51-6,66 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 5,24 (д, 1H), 4,62-4,81 (м, 1H), 3,08 (ддд, 1H), 2,54-2,70 (м, 5H), 1,64-1,79 (м, 1H), 1,32-1,64 (м, 2H), 1,16-1,32 (м, 1H), 0,93-1,16 (м, 1H);
+
LC-MS (ESI POS): 337,04 (MH);
D
[α]=+27,6 (c=0,25 MeOH).
Пример 2
Получение (R)-3-(2-оксо-1-фенил-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензойной кислоты (I5)
Схема 3
Получение 2-(3-(аллилоксикарбонил)фениламино)-2-фенилуксусной кислоты (I3):
2-Бром-2-фенилуксусную кислоту (1,86 г, 8,65 ммоль) добавляют к раствору аллил 3-аминобензоата (2,30 г, 13,0 ммоль) и DIPEA (2,27 мл, 13,0 ммоль) в ацетонитриле (48 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5) с получением 2-(3-(аллилоксикарбонил)фениламино)-2-фенилуксусной кислоты (2,65 г, выход 98%).
Получение аллил 3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (I4):
4
К раствору 2-(3-(аллилоксикарбонил)фениламино)-2-фенилуксусной кислоты (I3) (2,69 г, 8,64 ммоль) в сухом THF (80 мл) добавляют DCC (3,57 г, 17,3 ммоль) и HOBt (2,65 г, 17,3 ммоль). Через 30 минут добавляют (R)-хинуклидин-3-ол (3,30 г, 25,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH =97/3 + 0,3% NHOH) с получением аллил 3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (2,40 г, выход 66,1%).
Получение (R)-3-(2-оксо-1-фенил-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензойной кислоты (I5):
К раствору аллил 3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензоата (I4) (1,40 г, 3,33 ммоль) в сухом THF (45 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,15 г, 1,00 ммоль) и пиперидин (0,99 мл, 1,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 1,5 часа. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (от DCM/MeOH=9/1 до MeOH) с получением (R)-3-(2-оксо-1-фенил-2-(хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензойной кислоты (500 мг, выход 39,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,49-7,66 (м, 2H), 7,24-7,48 (м, 4H), 7,15 (д, 1H), 7,02 (т, 1H), 6,61-6,86 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,23 и 5,24 (д, 1H), 4,55-4,84 (м, 1H), 2,94 и 3,06 (ддд, 1H), 2,54-2,86 (м, 4H), 1,98-2,40 (м, 1H), 1,65-1,76 и 1,85-1,96 (м, 1H), 1,18-1,63 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 381,40 (MH).
Пример 3
Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2- фенилацетата (1S,2S)-1,2-дикарбоксиэтан-1,2-бис(олата) (диастереомер 1 и 2 I8)
Схема 4
Получение этил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (I6):
3
2
4
4-Фторанилин (2,38 мл, 24,8 ммоль) добавляют к раствору этил 2-бром-2-фенилацетата (4,34 мл, 24,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь нагревают при микроволновом излучении при 100°C в течение 30 минут. Ацетонитрил выпаривают, остаток извлекают с помощью EtOAc и промывают 1 н NaHCO, 1 н HCl и насыщенным раствором соли (100 мл). Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc=99/1-8/2) с получением этил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (4,90 г, выход 72,3%).
Получение гидрохлорида 2-(4-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты (I7):
Этил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (I6) (4,10 г, 15,0 ммоль) и гидроксид лития (1,26 г, 52,5 ммоль) растворяют в THF (100 мл) и воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. THF выпаривают, и полученный основной водный раствор подкисляют до pH 1 с помощью 1 н HCl. Твердый продукт, который осаждается, извлекают с помощью фильтрования с отсасыванием и сушат при 40°C в вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 2-(4-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты (4,06 г, выход 96%).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (I8):
2
2
3
2
4
Гидрохлорид 2-(4-фторфениламино)-2-фенилуксусной кислоты (I7) (2,00 г, 8,15 ммоль), (R)-хинуклидин-3-ол (1,14 г, 8,97 ммоль), HOBt (1,10 г, 8,15 ммоль) и DCC (0,841 г, 4,08 ммоль) растворяют в THF (25 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Затем добавляют вторую порцию HOBt (0,55 г, 4,08 ммоль), DCC (0,84 г, 4,08 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (0,52 г, 4,08 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. THF удаляют в вакууме, и остаток обрабатывают HO и экстрагируют дважды EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCO и сушат над NaSO, фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/MeOH=9/1-75/25) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (1,1 г, выход 38,1%, смесь диастереомеров).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (1S,2S)-1,2-дикарбоксиэтан-1,2-бис(олата) (диастереомеры 1 и 2 I8)
(2S,3S)-2,3-Дигидроксиянтарную кислоту (0,23 г, 1,52 ммоль) добавляют к суспензии (R)-хинуклидин-3-ил 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (I8) (1,08 г, 3,05 ммоль) в ацетоне (140 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником, а затем дают возможность охлаждаться при комнатной температуре.
Осадок собирают посредством фильтрования с получением (S)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (1S,2S)-1,2-дикарбоксиэтан-1,2-бис(олата) (689 мг, выход 45%, диастереомер 2 I8).
Выпаривание маточного раствора дает (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (1S,2S)-1,2-дикарбоксиэтан-1,2-бис(олат) (535 мг, выход 41%, диастереомер 1 I8).
1
6
Диастереомер 1 I8: H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,48-7,58 (м, 2H), 7,28-7,43 (м, 3H), 6,85-6,97 (м, 2H), 6,64-6,77 (м, 2H), 6,28 (д, 1H), 5,25 (д, 1H), 4,64-4,81 (м, 1H), 3,01 (ддд, 1H), 2,54-2,72 (м, 3H), 2,21-2,40 (м, 1H), 2,03-2,15 (м, 1H), 1,86-1,97 (м, 1H), 1,38-1,74 (м, 3H), 1,21-1,38 (м, 1H);
1
6
Диастереомер 2 I8: H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,48-7,63 (м, 2H), 7,24-7,48 (м, 3H), 6,83-7,02 (м, 2H), 6,61-6,81 (м, 2H), 6,30 (д, 1H), 5,26 (д, 1H), 4,80-4,93 (м, 1H), 3,36 (ддд, 1H), 2,69-3,04 (м, 5H), 1,80-1,92 (м, 1H), 1,48-1,76 (м, 2H), 1,21-1,40 (м, 2H).
Пример 4
Получение (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)- 2-фенилацетата (диастереоизомер 1 I9)
Схема 5
2
3
2
4
(R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (1S,2S)-1,2-дикарбоксиэтан-1,2-бис(олат) (диастереомер 1 I8) (535 мг, 1,25 ммоль) растворяют в EtOAc (250 мл) и промывают насыщенным раствором NaCO (50 мл). Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают с получением (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (490 мг; выход 45%, отдельный диастереомер).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,48-7,58 (м, 2H), 7,28-7,43 (м, 3H), 6,85-6,97 (м, 2H), 6,64-6,77 (м, 2H), 6,28 (д, 1H), 5,25 (д, 1H), 4,64-4,81 (м, 1H), 3,01 (ддд, 1H), 2,54-2,72 (м, 3H), 2,21-2,40 (м, 1H), 2,03-2,15 (м, 1H), 1,86-1,97 (м, 1H), 1,38-1,74 (м, 3H), 1,21-1,38 (м, 1H);
+
LC-MS (ESI POS): 355,2 (MH).
Пример 5
Получение 2-бром-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)этанона (I10)
Схема 6
К раствору 1-(3-фтор-4-гидроксифенил)этанона (200 мг, 1,30 ммоль) в EtOAc (15 мл) добавляют мелкоизмельченный бромид меди(II) (522 мг, 2,34 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов (UPLC-MS: полное преобразование). Реакционную смесь фильтруют на подушке из целита, и растворитель выпаривают с получением 2-бром-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)этанона (290 мг, выход 96%). Это промежуточное соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
+
LC-MS (ESI POS): 233,1 (M+1), 235,1 (M+3).
2
Соединения, перечисленные в Таблице 1, получают, действуя, как описано ранее для I10, посредством взаимодействия CuBr с коммерчески доступными производными ацетофенона.
Таблица 1
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
I11
<img file="00000015.tif" he="18" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
97%
LS-MS (ESI POS):231,0 (M+1<sup>+</sup>)233,0 (M+3<sup>+</sup>)
I12
<img file="00000016.tif" he="27" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
LS-MS (ESI POS):Не детектируется
I13
<img file="00000017.tif" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
LS-MS (ESI POS):Не детектируется
I14
<img file="00000018.tif" he="29" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
LS-MS (ESI POS):291,2 (M+1<sup>+</sup>)293,2 (M+3<sup>+</sup>)
Пример 6
Получение 2-бром-1-o-толилэтанона (I15)
Схема 7
2
4
К раствору 2-метилбензоилхлорида (169 мкл, 1,29 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл), охлажденному при 0°C, в атмосфере азота добавляют (диазометил)триметилсилан (1,94 мл, 3,88 ммоль, 2M в гексане). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, затем ее охлаждают при 0°C, и медленно добавляют 48% HBr (512 мкл, 4,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют EtOAc и воду, органический слой отделяют и водную фазу нейтрализуют с помощью 1M NaOH и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают досуха с получением 2-бром-1-o-толилэтанона (250 мг, выход 91%). Это промежуточное соединение используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,82-7,91 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 2H), 4,86 (с, 2H), 2,41 (с, 3H).
Соединения, перечисленные в Таблице 2, получают, действуя, как описано ранее для I15, посредством взаимодействия (диазометил)триметилсилана и бромистоводородной кислоты с коммерчески доступными производными ацилхлорида.
Таблица 2
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
I16
<img file="00000020.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
91%
<sup>1</sup>H NMR (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,74-7,88 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 1H), 7,44 (т, 1H), 4,91 (с, 2 H), 2,39 (с, 3H)
I17
<img file="00000021.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
92%
<sup>1</sup>H NMR (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,26 (т, 1H), 7,91-8,05 (м, 2H), 7,73-7,80 (м, 2H), 7,66 (т, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,37-7,47 (м, 1H), 5,05 (с, 2 H)
I18
<img file="00000022.tif" he="23" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
100%
<sup>1</sup>H NMR (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,04-8,19 (м, 2H), 7,76-7,93 (м, 4H), 7,25-7,43 (м, 2H), 4,95 (с, 2H)
Пример 7
Получение 2-хлор-1-фенилэтанона (I19)
Схема 8
2
2
5
2
4
К раствору ацетофенона (5,00 г, 41,6 ммоль) в DCM (42 мл) добавляют бензилтриметиламмоний тетрахлориодат (28,8 г, 83,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 1 часа, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между DCM (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу последовательно промывают водным раствором NaSO и насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток перетирают с петролейным эфиром с получением 2-хлор-1-фенилэтанона (4,90 г, выход 76,2%).
+
+
LC-MS (ESI POS): 155,0 (M+1), 156,9 (M+3).
Пример 8
Получение (R)-1-(2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C20)
Схема 9
2
3-(2-Бромацетил)бензонитрил (40,0 мг, 0,18 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (60 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS: полное преобразование). EtOAc удаляют в вакууме, и остаток перетирают с EtO. Твердый продукт собирают с помощью фильтрования с отсасыванием и сушат при 40°C в течение 48 часов с получением (R)-1-(2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (61,1 мг, выход 61%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,45 (с, 1H), 8,15-8,30 (м, 2H), 7,83 (т, 1H), 7,51-7,66 (м, 2H), 7,29-7,51 (м, 3H), 7,00-7,19 (м, 2H), 6,69-6,82 (м, 2H), 6,53-6,66 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,16-5,30 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,94-4,17 (м, 1H), 3,55-3,76 (м, 3H), 3,41-3,53 (м, 1H), 3,32-3,41 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 1,83-2,16 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 480,2 (MH).
Соединения, перечисленные в Таблице 3, получают, действуя, как описано ранее для C20, посредством взаимодействия диастереомера 1 I2 с коммерчески доступными алкилирующими агентами.
Таблица 3
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C21
<img file="00000025.tif" he="36" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
69%
LC-MS (ESI POS): 531,2 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,00-8,13 (м, 2H), 7,88-8,00 (м, 2H), 7,71-7,85 (м, 2H), 7,28-7,65 (м, 8H), 7,03-7,17 (м, 2H), 6,70-6,88 (м, 2H), 6,55-6,66 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,40 (д, 1H), 5,19-5,28 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,00-4,18 (м, 1H), 3,58-3,78 (м, 3H), 3,48-3,58 (м, 1H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,33-2,43 (м, 1H), 1,77-2,18 (м, 4H)
Диастереомер 1 C22
<img file="00000026.tif" he="36" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
50%
LC-MS (ESI POS): 500,1 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,29 (дд, 1H), 8,00 (тд, 1H), 7,89 (тд, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,52-7,63 (м, 2H), 7,27-7,51 (м, 3H), 7,02-7,17 (м, 2H), 6,71-6,84 (м, 2H), 6,53-6,65 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,40 (д, 1H), 5,19-5,30 (м, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,96-4,25 (м, 1H), 3,55-3,78 (м, 3H), 3,44-3,55 (м, 1H), 3,34-3,44 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 1,66-2,19 (м, 4H)
Диастереомер 1 C23
<img file="00000027.tif" he="35" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
67%
LC-MS (ESI POS): 485,2 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,28-7,65 (м, 9H), 6,98-7,17 (м, 2H), 6,68-6,81 (м, 2H), 6,54-6,68 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,16-5,28 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,99-4,16 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,54-3,75 (м, 3H), 3,46-3,54 (м, 1H), 3,33-3,46 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 1,74-2,17 (м, 4H)
Диастереомер 1 C24
<img file="00000028.tif" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
69%
LC-MS (ESI POS): 482,2 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,80 (дд, 1H), 7,70 (ддд, 1H), 7,54-7,64 (м, 2H), 7,32-7,49 (м, 3H), 7,27 (д, 1H), 7,02-7,20 (м, 3H), 6,68-6,80 (м, 2H), 6,53-6,67 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,14-5,28 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,09 (ддд, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,55-3,70 (м, 3H), 3,43-3,55 (м, 1H), 3,31-3,43 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 1H), 1,76-2,20 (м, 4H)
Диастереомер 1 C25
<img file="00000029.tif" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
89%
LC-MS (ESI POS): 515,2 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>), δ м.д. 7,59 (д, 2H), 7,18-7,49 (м, 6H), 7,10 (т, 2H), 6,75 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,12-5,26 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 3,98-4,18 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,55-3,70 (м, 3H), 3,49 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,31-2,42 (м, 1H), 1,77-2,15 (м, 4H)
Диастереомер 1 C26
<img file="00000030.tif" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
87%
LC-MS (ESI POS): 515,2 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,53-7,74 (м, 3H), 7,31-7,51 (м, 4H), 7,01-7,23 (м, 3H), 6,74 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,14-5,28 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,00-4,17 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,47-3,76 (м, 4H), 3,34-3,47 (м, 1H), 2,31-2,43 (м, 1H), 1,81-2,16 (м, 4H)
Диастереомер 1 C27
<img file="00000031.tif" he="34" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
54%
LC-MS (ESI POS): 514,1 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 13,86 (ушир.с, 1H), 8,58-8,83 (м, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,08-8,30 (м, 1H), 8,01 (дд, 1H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,26-7,48 (м, 3H), 7,01-7,18 (м, 3H), 6,74 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,15-5,28 (м, 1H), 5,04 (д, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,48-3,77 (м, 4H), 3,33-3,48 (м, 1H), 2,32-2,42 (м, 1H), 1,80-2,17 (м, 4H)
Диастереомер 1 C28
<img file="00000032.tif" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
87%
LC-MS (ESI POS): 471,25 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 11,13 (ушир.с, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,51-7,63 (м, 3H), 7,31-7,50 (м, 3H), 6,92-7,22 (м, 4H), 6,69-6,81 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,33-5,43 (м, 1H), 5,12-5,27 (м, 1H), 4,81-4,99 (м, 2H), 3,99-4,19 (м, 1H), 3,33-3,73 (м, 5H), 2,30-2,41 (м, 1H), 1,79-2,12 (м, 4H)
Диастереомер 1 C29
<img file="00000033.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
81%
LC-MS (ESI POS): 489,22 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,01 (т, 1H), 7,92 (дт, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,53-7,72 (м, 3H), 7,29-7,49 (м, 3H), 7,09 (дд, 2H), 6,68-6,83 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,35-5,45 (м, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,96-4,18 (м, 1H), 3,33-3,73 (м, 5H), 2,32-2,43 (м, 1H), 1,78-2,18 (м, 4H)
Диастереомер 1 C30
<img file="00000034.tif" he="34" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
79%
LC-MS (ESI POS): 539,15 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,11 (д, 2H), 7,60 (с, 4H), 7,27-7,50 (м, 3H), 7,02-7,21 (м, 2H), 6,75 (дд, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,32-5,45 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 5,00-5,30 (м, 1H), 3,98-4,19 (м, 1H), 3,57-3,79 (м, 3H), 3,34-3,57 (м, 2H), 2,31-2,44 (м, 1H), 1,81-2,18 (м, 4H)
Диастереомер 1 C31
<img file="00000035.tif" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
84%
LC-MS (ESI POS): 489,24 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 11,16 (с, 1H), 7,28-7,67 (м, 7H), 6,98-7,18 (м, 3H), 6,75 (д, 2H), 6,61 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,31-5,43 (м, 1H), 5,12-5,26 (м, 1H), 4,81-4,96 (м, 2H), 4,01-4,16 (м, 1H), 3,34-3,73 (м, 5H), 2,30-2,43 (м, 1H), 1,76-2,14 (м, 4H)
Диастереомер 1 C32
<img file="00000036.tif" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
87%
LC-MS (ESI POS): 513,25 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,31-7,65 (м, 7H), 7,04-7,12 (м, 3H), 6,72-6,77 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,36-5,40 (м, 1H), 5,17-5,23 (м, 1H), 4,95-5,08 (м, 2H), 4,24-4,42 (м, 4H), 3,97-4,14 (м, 1H), 3,32-3,70 (м, 5H), 2,29-2,43 (м, 1H), 1,78-2,15 (м, 4H)
Диастереомер 1 C33
<img file="00000037.tif" he="34" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
77%
LC-MS (ESI POS): 527,3 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,31-7,65 (м, 7H), 7,04-7,12 (м, 3H), 6,72-6,77 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,36-5,40 (м, 1H), 5,17-5,23 (м, 1H), 4,95-5,08 (м, 2H), 4,24-4,42 (м, 4H), 3,97-4,14 (м, 1H), 3,32-3,70 (м, 5H), 2,29-2,43 (м, 1H), 1,78-2,15 (м, 4H)
Диастереомер 1 C34
<img file="00000038.tif" he="35" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
88%
LC-MS (ESI POS): 524,19 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,79 (д, 2H), 7,52-7,64 (м, 2H), 7,28-7,48 (м, 3H), 7,09 (дд, 2H), 6,68-6,83 (м, 2H), 6,52-6,68 (м, 3H), 6,36 (д, 1H), 5,37 (д, 1H), 5,13-5,25 (м, 1H), 4,89 (дд, 2H), 4,01-4,18 (м, 1H), 3,46-3,80 (м, 4H), 3,32-3,45 (м, 5H), 2,30-2,40 (м, 1H), 1,75-2,12 (м, 8H)
Пример 9
Получение (R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C35)
Схема 10
4-(2-Бромацетил)бензойную кислоту (50,6 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (70 мг, 0,21 ммоль) в EtOAc (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS: полное преобразование). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (53,3 мг, выход 42%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,10-8,17 (м, 2H), 8,02-8,10 (м, 2H), 7,54-7,67 (м, 2H), 7,29-7,48 (м, 3H), 7,01-7,17 (м, 2H), 6,71-6,80 (м, 2H), 6,54-6,66 (м, 1H), 6,36 (ушир.с, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,18-5,30 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,95-4,22 (м, 1H), 3,52-3,81 (м, 5H), 2,33-2,43 (м, 1H), 1,76-2,21 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 499,2 (M).
Соединения, перечисленные в Таблице 4, получают, действуя, как описано ранее для C35, посредством взаимодействия диастереомера 1 I2 с коммерчески доступными алкилирующими агентами и посредством очистки с помощью препаративной ВЭЖХ.
Таблица 4
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C36
<img file="00000040.tif" he="35" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
27%
LC-MS (ESI POS): 500,3 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H NMR (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,68 (т, 1H), 8,57 (ддд, 1H), 8,35 (ддд, 1H), 7,92 (т, 1H), 7,53-7,65 (м, 2H), 7,28-7,53 (м, 3H), 7,02-7,21 (м, 2H), 6,69-6,81 (м, 2H), 6,55-6,69 (м, 1H), 6,36 (ушир.с, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,20-5,29 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,00-4,16 (м, 1H), 3,28-3,77 (м, 5H), 2,33-2,43 (м, 1H), 1,68-2,18 (м, 4H)
Диастереомер 1 C37
<img file="00000041.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
38%
LC-MS (ESI POS): 554,3 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,88 (д, 2H), 7,81-7,85 (м, 1H), 7,51-7,63 (м, 2H), 7,29-7,49 (м, 5H), 7,09 (дд, 2H), 6,74 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,28-3,76 (м, 5H), 2,96-3,09 (м, 2H), 2,61-2,77 (м, 2H), 2,31-2,41 (м, 1H), 1,86-2,17 (м, 4H), 1,80 (с, 3H), 1,72 (квинтет, 2H)
Диастереомер 1 C38
<img file="00000042.tif" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
33%
LC-MS (ESI POS): 526,24 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 10,97 (с, 1H), 7,52-7,68 (м, 3H), 7,28-7,52 (м, 4H), 7,11 (дт, 3H), 6,74 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,20-6,53 (м, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,12-5,28 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,74 (с, 2H), 3,94-4,16 (м, 1H), 3,21-3,53 (м, 5H), 2,30-2,43 (м, 1H), 1,76-2,13 (м, 4H)
Пример 10
Получение (R)-1-(2-(3-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C39)
Схема 11
2-Бром-1-(3-нитрофенил)этанон (43,5 мг, 0,18 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (60 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS: полное преобразование).
Реакционную смесь выливают в аппарат Парра и разбавляют MeOH. Добавляют Pd/C (каталитическое количество; примерно 10 мг), и реакционную смесь гидрируют при 30 фунт на квадратный дюйм (psi) (207 КПа) в течение 30 мин (UPLC-MS: полное преобразование). Катализатор отфильтровывают, и прозрачный раствор концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(3-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (52,1 мг, выход 50,1%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,53-7,62 (м, 2H), 7,30-7,49 (м, 3H), 7,18-7,30 (м, 1H), 7,03-7,18 (м, 4H), 6,93 (дд, 1H), 6,68-6,80 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,15-5,27 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,06 (дд, 1H), 3,55-3,75 (м, 3H), 3,27-3,55 (м, 2H), 2,30-2,42 (м, 1H), 1,80-2,15 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 470,2 (M).
Соединение C40 в Таблице 5 получают, действуя, как описано ранее для C39, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью 2-бром-1-(2-нитрофенил)этанона, восстановления и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ.
Таблица 5
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C40
<img file="00000044.tif" he="36" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
55,7%
LC-MS (ESI POS): 470,2 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,53-7,65 (м, 3H), 7,27-7,48 (м, 4H), 7,05-7,16 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,74 (дд, 2H), 6,51-6,65 (м, 2H), 5,38 (с, 1H), 5,16-5,26 (м, 1H), 4,81-5,00 (м, 2H), 4,00 (дд, 1H), 3,37-3,72 (м, 5H), 2,31-2,42 (м, 1H), 1,79-2,16 (м, 4H)
Пример 11
Получение (3R)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанхлорида (диастереомер 1 C44)
Схема 12
Получение сложного метилового эфира (3-фторфенил)-(3,4,5-трифторфениламино)уксусной кислоты (I41):
Метил 2-бром-2-(3-фторфенил)ацетат (300 мг, 1,21 ммоль) и 3,4,5-трифторанилин (268 мг, 1,82 ммоль) растворяют в ацетонитриле (4 мл) и перемешивают при микроволновом нагревании в герметизированном флаконе при 120°C в течение 1 часа. Добавляют некоторое количество кристаллов KI, и полученную смесь перемешивают при таких же условиях в течение 1 часа (UPLC-MS: преобразование полное). Растворитель выпаривают, и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/EtOAc=9/1) с получением сложного метилового эфира (3-фтор-фенил)-(3,4,5-трифторфениламино)уксусной кислоты (202 мг, выход 53%).
+
LC-MS (ESI POS): 314,1 (MH).
Получение гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)уксусной кислоты (I42):
2
4
Метил 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетат (I41) (202 мг, 0,64 ммоль) растворяют в THF/вода (6 мл/3 мл). Добавляют литийгидроксид гидрат (54,1 мг, 1,29 ммоль), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS: полное преобразование). THF выпаривают, и остаток извлекают с помощью воды, и pH доводят до pH 1 с помощью HCl. Продукт дважды экстрагируют DCM, и органические слои сушат (NaSO) и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)уксусной кислоты (217 мг, выход 100%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 13,19 (ушир.с, 1H), 7,37-7,49 (м, 1H), 7,25-7,37 (м, 3H), 7,05-7,20 (м, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,32-6,62 (м, 1H), 5,25 (д, 1H).
Получение (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетата (I43):
3
2
4
Дициклогексилкарбодиимид на полимерном носителе (PS-DCC) (972 мг, 1,29 ммоль, загрузка: 1,33 ммоль/г) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Добавляют гидрохлорид 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)уксусной кислоты (I42) (217 мг, 0,65 ммоль), HOBT (198 мг, 1,29 ммоль) и (R)-хинуклидин-3-ол (247 мг, 1,94 ммоль), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 16 часов. PS-DCC отфильтровывают, фильтрат выпаривают, и остаток растворяют в EtOAc и промывают NaHCO, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и выпаривают. Полученное сырое соединение очищают посредством фильтрования через подушку из силикагеля, элюируя DCM/MeOH=93/7. Полученную белую пену растворяют в DCM и пропускают через картридж Isolute PE-AX (5 г, 0,6 ммоль/г, DCM/MeOH=9/1) с получением (R)-хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетата (264 мг, выход 32%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,26-7,57 (м, 3H), 7,07-7,24 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,36-6,78 (м, 2H), 5,45 и 5,47 (д, 1H), 4,61-4,88 (м, 1H), 2,99 и 3,09 (ддд, 1H), 2,54-2,71 (м, 4H), 1,98-2,36 (м, 1H), 1,66-1,74 и 1,87-1,95 (м, 1H), 1,10-1,66 (м, 4H).
Получение (3R)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорида (C44):
(R)-Хинуклидин-3-ил 2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетат (I43) (85 мг, 0,21 ммоль) и 2-хлор-1-(тиофен-2-ил)этанон (35,1 мг, 0,22 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, и полученное сырое соединение очищают с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=9/1) с получением (3R)-3-(2-(3-фторфенил)-2-(3,4,5-трифторфениламино)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тиофен-2-ил)этил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорида (70 мг; выход 59%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,18-8,25 (м, 1H), 8,04-8,15 (м, 1H), 7,30-7,54 (м, 4H), 7,00-7,30 (м, 2H), 6,52-6,79 (м, 2H), 5,58 (д, 1H), 5,16-5,28 (м, 1H), 5,04-5,16 (м, 2H), 3,97-4,22 (м, 1H), 3,47-3,95 (м, 5H), 2,13-2,23 (м, 1H), 1,48-2,08 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 533,4 (MH).
Пример 12
Получение (R)-1-(2-(5-этилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (C46)
Схема 13
Получение 2-бром-1-(5-этилтиофен-3-ил)этанона (I45):
3
5-Этилтиофен-3-карбонилхлорид (224 мг, 1,28 ммоль) растворяют в сухом CHCN (10 мл) и охлаждают при 0°C, в атмосфере азота. Медленно добавляют (диазометил)триметилсилан (1,92 мл, 3,85 ммоль, 2M в гексане), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают при 0°C и добавляют по каплям 48% HBr. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов. К смеси добавляют колотый лед, а затем добавляют бикарбонат натрия для доведения pH до примерно 7. Раствор экстрагируют EtOAc, органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (простой петролейный эфир/EtOAc = 9/1) с получением 2-бром-1-(5-этилтиофен-3-ил)этанона (97 мг, выход 32,4%).
Получение (R)-1-(2-(5-этилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (C46):
2-Бром-1-(5-этилтиофен-3-ил)этанон (I45) (97 мг, 0,42 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (140 мг, 0,42 ммоль) в EtOAc (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(5-этилтиофен-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (112 мг, выход 44,7%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,39 (д, 1H), 7,51-7,62 (м, 2H), 7,31-7,51 (м, 3H), 7,27 (д, 1H), 7,02-7,16 (м, 2H), 6,69-6,82 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,13-6,50 (м, 1H), 5,37 (с, 1H), 5,10-5,28 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,96-4,17 (м, 1H), 3,28-3,68 (м, 5H), 2,79-2,95 (м, 2H), 2,35 (т, 1H), 1,77-2,14 (м, 4H), 1,26 (т, 3H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,24 (M).
Пример 13
Получение (R)-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C47)
Схема 14
2
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (75 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 2-бром-1-(нафталин-2-ил)этанон (55,5 мг, 0,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 70 минут при микроволновом излучении (UPLC-MS: полное преобразование). Растворитель выпаривают, и сырой продукт перетирают с i-PrO-EtOAc (9/1) с получением (R)-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]-октана бромида (121,9 мг, выход 93%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,68 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,64-7,82 (м, 2H), 7,53-7,64 (м, 2H), 7,31-7,51 (м, 3H), 6,98-7,19 (м, 2H), 6,69-6,82 (м, 2H), 6,52-6,66 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,40 (д, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,18-5,29 (м, 1H), 4,04-4,24 (м, 1H), 3,61-3,84 (м, 3H), 3,50-3,61 (м, 1H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,32-2,44 (м, 1H), 1,80-2,19 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 505,27 (M).
Пример 14
Получение (R)-1-(2-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C48)
Схема 15
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (100 мг, 0,30 ммоль) в EtOAc (3 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 2-бром-1-(4-фтор-2-гидроксифенил)этанон (69,3 мг, 0,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов (UPLC-MS: полное преобразование). Растворитель выпаривают, и сырой продукт перетирают в i-Pr2O-EtOAc (1/1) с получением (R)-1-(2-(4-фтор-2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (154,0 мг, выход 91%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 11,71 (ушир.с, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,51-7,70 (м, 2H), 7,26-7,51 (м, 3H), 6,99-7,18 (м, 2H), 6,84 (тд, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,69-6,78 (м, 2H), 6,48-6,68 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,37 (д, 1H), 5,09-5,28 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,94-4,20 (м, 1H), 3,55-3,78 (м, 3H), 3,43-3,55 (м, 1H), 3,33-3,43 (м, 1H), 2,30-2,43 (м, 1H), 1,80-2,09 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,31 (M).
Соединения, перечисленные в Таблице 6, получают, действуя, как описано ранее для C48, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью 2-бром-1-(4-(метилтио)фенил)этанона и I11.
Таблица 6
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C49
<img file="00000049.tif" he="34" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
89%
LC-MS (ESI POS): 501,33 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,78-7,95 (м, 2H), 7,51-7,66 (м, 2H), 7,27-7,51 (м, 5H), 6,96-7,19 (м, 2H), 6,68-6,82 (м, 2H), 6,50-6,66 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,14-5,26 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,96-4,15 (м, 1H), 3,44-3,75 (м, 4H), 3,33-3,44 (м, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,30-2,44 (м, 1H), 1,79-2,14 (м, 4H)
Диастереомер 1 C50
<img file="00000050.tif" he="34" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
76%
LC-MS (ESI POS): 487,26 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>),  м.д. 7,51-7,68 (м, 2H), 7,26-7,50 (м, 5H), 7,00-7,19 (м, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,66-6,79 (м, 2H), 6,52-6,66 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,10-5,26 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,45-3,72 (м, 2H), 3,18-3,43 (м, 3H), 2,31-2,41 (м, 1H), 1,68-2,05 (м, 4H)
Пример 15
Получение (R)-1-(2-(3-хлор-4-фторфенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C51)
Схема 16
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (75 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 2-бром-1-(3-хлор-4-фторфенил)этанон (61,7 мг, 0,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Осадок собирают посредством фильтрования с отсасыванием с получением (R)-1-(2-(3-хлор-4-фторфенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (120,3 мг, выход 92%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,21 (дд, 1H), 7,99 (ддд, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,39-7,49 (м, 2H), 7,30-7,39 (м, 1H), 7,02-7,14 (м, 2H), 6,68-6,80 (м, 2H), 6,55-6,67 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,14-5,31 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,95-4,15 (м, 1H), 3,33-3,72 (м, 5H), 2,32-2,44 (м, 1H), 1,78-2,14 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,31 (M).
Соединения, перечисленные в Таблице 7, получают, действуя, как описано ранее для C51, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью 2-бром-1-(4-морфолинофенил)этанона и I10.
Таблица 7
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C52
<img file="00000052.tif" he="33" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
86%
LC-MS (ESI POS): 540,38 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,70-7,96 (м, 2H), 7,51-7,70 (м, 2H), 7,23-7,51 (м, 3H), 6,89-7,23 (м, 4H), 6,67-6,87 (м, 2H), 6,48-6,67 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,09-5,26 (м, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,91 (д, 1H), 3,91-4,24 (м, 1H), 3,70-3,81 (м, 4H), 3,45-3,70 (м, 4H), 3,34-3,42 (м, 5H), 2,30-2,41 (м, 1H), 1,77-2,13 (м, 4H)
Диастереомер 1 C53
<img file="00000053.tif" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
93%
LC-MS (ESI POS): 489,24 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,76 (дд, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,27-7,47 (м, 3H), 6,99-7,15 (м, 3H), 6,69-6,78 (м, 2H), 6,55-6,64 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,13-5,24 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,95-4,13 (м, 1H), 3,34-3,76 (м, 5H), 2,30-2,42 (м, 1H), 1,77-2,14 (м, 4H)
Пример 16
Получение (R)-1-(2-(4-(диэтиламино)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C54)
Схема 17
2
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (75 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 2-бром-1-(4-(диэтиламино)фенил)этанон (66,3 мг, 0,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают, и сырой продукт перетирают с i-PrO с получением (R)-1-(2-(4-(диэтиламино)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (129,7 мг, выход 96%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,69-7,83 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 2H), 7,27-7,49 (м, 3H), 7,02-7,17 (м, 2H), 6,68-6,83 (м, 4H), 6,54-6,64 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,13-5,26 (м, 1H), 4,90 (д, 1H), 4,83 (д, 1H), 3,94-4,18 (м, 1H), 3,49-3,74 (м, 4H), 3,46 (кв., 4H), 3,33-3,42 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 1H), 1,73-2,16 (м, 4H), 1,13 (т, 6H);
+
LC-MS (ESI POS): 526,39 (M).
Соединение C55 в Таблице 8 получают, как описано ранее для C54, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью 2-бром-1-(4-(трифторметил)фенил)этанона.
Таблица 8
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C55
<img file="00000055.tif" he="34" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
93%
LC-MS (ESI POS): 523,28 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,10-8,19 (м, 2H), 7,96-8,07 (м, 2H), 7,54-7,66 (м, 2H), 7,30-7,51 (м, 3H), 7,04-7,21 (м, 2H), 6,68-6,81 (м, 2H), 6,53-6,68 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,19-5,29 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,02-4,17 (м, 1H), 3,54-3,77 (м, 3H), 3,35-3,54 (м, 2H), 2,32-2,44 (м, 1H), 1,76-2,20 (м, 4H)
Пример 17
Получение (R)-1-(2-(4-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C56)
Схема 18
2
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (75 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют этил 4-(2-бромацетил)бензоат (I12) (66,5 мг, 0,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают, и сырой продукт перетирают с i-PrO-EtOAc (1/1) с получением (R)-1-(2-(4-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (128,5 мг, выход 95%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,11-8,20 (м, 2H), 8,01-8,11 (м, 2H), 7,50-7,66 (м, 2H), 7,29-7,49 (м, 3H), 7,03-7,18 (м, 2H), 6,68-6,81 (м, 2H), 6,55-6,65 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,18-5,29 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,38 (кв., 2H), 3,97-4,17 (м, 1H), 3,34-3,75 (м, 5H), 2,32-2,45 (м, 1H), 1,77-2,18 (м, 4H), 1,36 (т, 3H);
+
LC-MS (ESI POS): 527,38 (M).
Соединение C57 в Таблице 9 получают, как описано ранее для C56, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью I13.
Таблица 9
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C57
<img file="00000057.tif" he="34" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
72%
LC-MS (ESI POS): 555,35 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 8,11-8,18 (м, 2H), 8,03-8,11 (м, 2H), 7,53-7,65 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 2H), 7,30-7,39 (м, 1H), 7,04-7,15 (м, 2H), 6,70-6,78 (м, 2H), 6,56-6,64 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,17-5,29 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,34 (т, 2H), 3,99-4,15 (м, 1H), 3,55-3,76 (м, 3H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,33-3,45 (м, 1H), 2,33-2,41 (м, 1H), 1,82-2,18 (м, 4H), 1,65-1,82 (м, 2H), 1,44 (секстет, 2H), 0,95 (т, 3H)
Пример 18
Получение (R)-1-(2-оксо-2-o-толилэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C58)
Схема 19
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2- (фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (55 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 2-бром-1-o-толилэтанон (41,8 мг, 0,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Осадок собирают посредством фильтрования с отсасыванием с получением (R)-1-(2-оксо-2-o-толилэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (76,0 мг, выход 85%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,75-7,87 (м, 1H), 7,50-7,67 (м, 3H), 7,29-7,50 (м, 5H), 7,03-7,18 (м, 2H), 6,67-6,85 (м, 2H), 6,53-6,67 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,96-4,15 (м, 1H), 3,55-3,73 (м, 3H), 3,50 (д, 1H), 3,36-3,45 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,33-2,40 (м, 1H), 1,78-2,13 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 469,31 (M).
Соединения, перечисленные в Таблице 10, получают, действуя, как описано ранее для C58, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью I16 и коммерчески доступных алкилирующих агентов.
Таблица 10
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C59
<img file="00000059.tif" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
75%
LC-MS (ESI POS): 469,41 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,70-7,82 (м, 2H), 7,54-7,64 (м, 3H), 7,50 (т, 1H), 7,28-7,46 (м, 3H), 7,02-7,16 (м, 2H), 6,69-6,79 (м, 2H), 6,54-6,68 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,16-5,27 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,96-4,15 (м, 1H), 3,34-3,75 (м, 5H), 2,41 (с, 3H), 2,31-2,39 (м, 1H), 1,80-2,17 (м, 4H)
Диастереомер 1 C60
<img file="00000060.tif" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
80%
LC-MS (ESI POS): 489,31 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,93 (д, 1H), 7,47-7,66 (м, 2H), 7,27-7,48 (м, 3H), 7,01-7,17 (м, 3H), 6,70-6,79 (м, 2H), 6,52-6,67 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,37 (д, 1H), 5,12-5,27 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,98-4,20 (м, 1H), 3,55-3,74 (м, 3H), 3,44-3,55 (м, 1H), 3,32-3,42 (м, 1H), 2,92 (q, 2H), 2,29-2,39 (м, 1H), 1,72-2,13 (м, 4H), 1,28 (т, 3H)
Диастереомер 1 C61
<img file="00000061.tif" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
80%
LC-MS (ESI POS): 499,34 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,85-8,00 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 2H), 7,30-7,48 (м, 3H), 7,03-7,18 (м, 4H), 6,67-6,84 (м, 2H), 6,53-6,67 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,15-5,27 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,97-4,12 (м, 1H), 3,54-3,81 (м, 3H), 3,44-3,54 (м, 1H), 3,33-3,44 (м, 1H), 2,30-2,44 (м, 1H), 1,79-2,19 (м, 4H), 1,36 (т, 3H)
Диастереомер 1 C62
<img file="00000062.tif" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
70%
LC-MS (ESI POS): 529,23 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,68 (с, 1H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,29-7,50 (м, 3H), 6,97-7,17 (м, 2H), 6,69-6,84 (м, 2H), 6,55-6,65 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,14-5,25 (м, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,95-4,14 (м, 1H), 3,52-3,72 (м, 3H), 3,42-3,52 (м, 1H), 3,33-3,42 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 1H), 1,66-2,18 (м, 4H)
Пример 19
Получение (R)-1-(2-оксо-2-(4-феноксифенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C63)
Схема 20
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (75 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 2-бром-1-(4-феноксифенил)этанон (I14) (71,4 мг, 0,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривают, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-оксо-2-(4-феноксифенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (53,6 мг, выход 36,4%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,92-8,08 (м, 2H), 7,54-7,67 (м, 2H), 7,23-7,53 (м, 6H), 7,02-7,20 (м, 6H), 6,68-6,83 (м, 2H), 6,54-6,65 (м, 1H), 6,37 (ушир.с, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,16-5,29 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,01-4,18 (м, 1H), 3,22-3,74 (м, 5H), 2,31-2,42 (м, 1H), 1,69-2,20 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 547,44 (M).
Пример 20
Получение (R)-1-(2-(бифенил-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C64)
Схема 21
2
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (75 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (5 мл) и ацетонитриле (2 мл) добавляют 1-(бифенил-3-ил)-2-бромэтанон (I17) (73,6 мг, 0,268 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем растворители удаляют в вакууме. Сырой продукт сначала перетирают с i-PrO-EtOAc (1/1), а затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(бифенил-3-ил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (49,1 мг, выход 34,2%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,19 (т, 1H), 8,00-8,10 (м, 1H), 7,95 (дт, 1H), 7,73-7,80 (м, 2H), 7,71 (т, 1H), 7,50-7,64 (м, 4H), 7,27-7,50 (м, 4H), 6,99-7,16 (м, 2H), 6,69-6,83 (м, 2H), 6,54-6,64 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,22-5,27 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,99-4,22 (м, 1H), 3,35-3,81 (м, 5H), 2,32-2,43 (м, 1H), 1,45-2,19 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 531,4 (M).
Соединение C65 в Таблице 11 получают, как описано ранее для C64, посредством алкилирования диастереомера 1 I2 с помощью I18.
Таблица 11
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C65
<img file="00000065.tif" he="60" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
9,5%
LC-MS (ESI POS): 549,40 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 7,99-8,10 (м, 2H), 7,78-7,98 (м, 4H), 7,53-7,67 (м, 2H), 7,30-7,51 (м, 5H), 7,02-7,19 (м, 2H), 6,69-6,83 (м, 2H), 6,56-6,65 (м, 1H), 6,37 (ушир.с, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,17-5,29 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,01-4,17 (м, 1H), 3,25-3,61 (м, 5H), 2,32-2,42 (м, 1H), 1,78-2,20 (м, 4H)
Пример 21
Получение (R)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорида
Схема 22
2
2-Хлор-N-(пиридин-2-ил)ацетамид (30,4 мг, 0,18 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (60 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (UPLC-MS: полное преобразование). Растворитель выпаривают, и сырой продукт перетирают с EtO (2 мл). Продукт дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-оксо-2-(пиридин-2-иламино)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорида (34,5 мг, выход 38,2%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 11,06 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,96-8,10 (м, 1H), 7,73-7,96 (м, 1H), 7,50-7,65 (м, 2H), 7,27-7,50 (м, 3H), 7,18-7,27 (м, 1H), 6,98-7,11 (м, 2H), 6,66-6,77 (м, 2H), 6,50-6,66 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,37 (д, 1H), 5,09-5,25 (м, 1H), 4,22 (с, 2H), 3,97-4,13 (м, 1H), 3,35-3,75 (м, 5H), 2,30-2,39 (м, 1H), 1,63-2,15 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 471,37 (M).
Пример 22
Получение (R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида
Схема 23
К раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (300 мг, 0,89 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 4-(2-бромацетил)бензойную кислоту (238 мг, 0,98 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Осадок собирают посредством фильтрования с отсасыванием с получением (R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (500 мг, выход 97%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 12,07-13,39 (м, 1H), 8,09-8,18 (м, 2H), 7,93-8,08 (м, 2H), 7,50-7,68 (м, 2H), 7,25-7,50 (м, 3H), 6,98-7,18 (м, 2H), 6,67-6,84 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,32-5,44 (м, 1H), 5,22 (ушир.с, 1H), 5,03-5,17 (м, 2H), 4,02-4,15 (м, 1H), 3,62 (д, 3H), 3,34-3,56 (м, 2H), 2,37 (ушир.с, 1H), 1,84-2,15 (м, 4H).
Пример 23
Получение (R)-1-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло-[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C68)
Схема 24
3
2
1,1'-Карбонилдиимидазол (14,0 мг, 0,09 ммоль) добавляют к раствору (R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C67) (50 мг, 0,09 ммоль) в сухом DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют морфолин (7,52 мг, 0,09 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. DMF выпаривают, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюенты: CHCN/HO) с получением (R)-1-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (18,9 мг, выход 33,8%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,88-8,15 (м, 2H), 7,49-7,72 (м, 4H), 7,26-7,49 (м, 3H), 7,00-7,16 (м, 2H), 6,66-6,83 (м, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (дд, 1H), 5,37 (дд, 1H), 5,23 (д, 1H), 5,04-5,20 (м, 2H), 3,92-4,24 (м, 1H), 3,60-3,63 (м, 2H), 3,34-3,85 (м, 11H), 2,32-2,41 (м, 1H), 1,48-2,20 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 568,36 (M).
Пример 24
Получение (R)-1-(2-(4-(изопропоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C69)
Схема 25
1,1'-Карбонилдиимидазол (19,6 мг, 0,12 ммоль) добавляют к раствору (R)-1-(2-(4-карбоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C67) (70 мг, 0,12 ммоль) в сухом DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют пропан-2-ол (7,26 мг, 0,12 ммоль), и перемешивание поддерживают в течение двух дней (UPLC-MS: полное преобразование). DMF выпаривают, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(4-(изопропоксикарбонил)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (28,6 мг, выход 36,2%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,79-8,47 (м, 4H), 7,59 (дд, 2H), 7,26-7,51 (м, 3H), 7,10 (т, 2H), 6,74 (дд, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,14-6,52 (м, 1H), 5,37 (д, 1H), 5,01-5,30 (м, 4H), 3,97-4,24 (м, 1H), 3,76 (д, 1H), 3,64 (м, 4H), 2,14 (ушир.с, 1H), 1,99 (д, 3H), 1,44-1,84 (м, 1H), 1,36 (д, 6H);
+
LC-MS (ESI POS): 541,30 (M).
Соединение C70 в Таблице 12 получают, как описано ранее для C69, конденсируя диастереомер 1 C67 с помощью 2-(диметиламино)этанола.
Таблица 12
Соединение
Структура
Выход
Аналитически
Диастереомер 1 C70
<img file="00000070.tif" he="61" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />Отдельный диастереомер
66%
LC-MS (ESI POS): 570,33 (M<sup>+</sup>)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ м.д. 9,56-9,94 (м, 1H), 8,23 (дд, 2H), 8,09 (т, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,23-7,52 (м, 3H), 6,91-7,23 (м, 2H), 6,74 (д, 2H), 6,49-6,67 (м, 1H), 6,16-6,49 (м, 1H), 5,17-5,55 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,42-4,79 (м, 2H), 3,90-4,27 (м, 1H), 3,58-3,84 (м, 7H), 2,91 (ушир.с, 6H), 2,16 (д, 1H), 1,83-2,08 (м, 4H)
Пример 25
Получение (R)-1-(2-(4-(метилсульфонилокси)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C72)
Схема 26
Получение (R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I71):
2
2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этанон (256 мг, 1,19 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (400 мг, 1,19 ммоль) в EtOAc (15 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток перетирают с EtO с получением (R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (655 мг, выход 100%).
Получение (R)-1-(2-(4-(метилсульфонилокси)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C72):
2
3
2
К раствору (R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I71) (70 мг, 0,13 ммоль) в DCM, последовательно добавляют метансульфонилхлорид (9,9 мкл, 0,13 ммоль), а затем TEA (17,7 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Растворитель выпаривают, и сырой продукт очищают сначала посредством перетирания с EtO, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ (элюенты: CHCN/HO) с получением (R)-1-(2-(4-(метилсульфонилокси)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (25,5 мг, выход 31,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 8,08 (д, 2H), 7,59 (д, 4H), 7,30-7,51 (м, 3H), 7,02-7,16 (м, 2H), 6,74 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,15-5,27 (м, 1H), 4,92-5,15 (м, 2H), 3,94-4,19 (м, 1H), 3,54-3,77 (м, 3H), 3,52 (ушир.с, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,40 (дд, 1H), 2,32-2,43 (м, 1H), 1,82-2,15 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 549,26 (M).
Пример 26
Получение (R)-1-(2-(4-ацетоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомера 1 из C73)
Схема 27
2
3
2
Ацетилбромид (10 мкл, 0,14 ммоль) добавляют к раствору (R)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I71) (70 мг, 0,13 ммоль) в TEA (19,5 мкл, 0,14 ммоль) и DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, и сырой продукт очищают сначала посредством перетирания с EtO, затем с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=95/5) и, наконец, с помощью препаративной ВЭЖХ (элюенты: CHCN/HO) с получением (R)-1-(2-(4-ацетоксифенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (24 мг, выход 31,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 7,97-8,12 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 2H), 7,30-7,49 (м, 5H), 6,99-7,16 (м, 2H), 6,69-6,83 (м, 2H), 6,52-6,68 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,39 (д, 1H), 5,15-5,27 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,96-4,21 (м, 1H), 3,34-3,74 (м, 5H), 2,34-2,42 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,79-2,18 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 513,39 (M).
Пример 27
Получение (R)-1-(2-(4-бутирамидофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C75)
Схема 28
Получение (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I74):
2
2-Бром-1-(4-нитрофенил)этанон (290 мг, 1,19 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-фенил-2-(фениламино)ацетата (диастереомер 1 I2) (400 мг, 1,19 ммоль) в EtOAc (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в аппарат Парра и разбавляют MeOH. Добавляют Pd/C (каталитическое количество; примерно 10 мг) и реакцию гидрируют при 35 фунт на квадратный дюйм (psi) (241 КПа) в течение 8 часов (UPLC-MS: полное преобразование). Катализатор отфильтровывают, и прозрачный раствор концентрируют в вакууме. Остаток перетирают с EtO и фильтруют с получением (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (632 мг, выход 97%).
Получение (R)-1-(2-(4-бутирамидофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C75):
К раствору (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I74) (70 мг, 0,13 ммоль) в DCM последовательно добавляют бутирилхлорид (13,6 мкл, 0,13 ммоль), а затем TEA (17,7 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. DCM выпаривают, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(4-бутирамидофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (33,2 мг, выход 39,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 10,32 (с, 1H), 7,85-8,01 (м, 2H), 7,71-7,85 (м, 2H), 7,52-7,69 (м, 2H), 7,24-7,51 (м, 3H), 6,98-7,20 (м, 2H), 6,74 (д, 2H), 6,60 (т, 1H), 6,19-6,47 (м, 1H), 5,32-5,47 (м, 1H), 5,14-5,31 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,07 (дд, 1H), 3,40-3,77 (м, 5H), 2,31-2,39 (м, 1H), 2,35 (т, 2H), 1,81-2,16 (м, 4H), 1,63 (секстет, 2H), 0,93 (т, 3H);
+
LC-MS (ESI POS): 540,33 (M).
Пример 28
Получение (R)-1-(2-оксо-2-(4-пиваламидофенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C76)
Схема 29
К раствору (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I74) (70 мг, 0,13 ммоль) в DCM (3 мл), последовательно добавляют пивалоилхлорид (15,7 мкл, 0,13 ммоль), а затем TEA (17,7 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Растворитель выпаривают, и сырой продукт сначала очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, а затем с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH=97/3) с получением (R)-1-(2-оксо-2-(4-пиваламидофенил)этил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (14 мг, выход 16,5%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9,61 (с, 1H), 7,85-8,00 (м, 4H), 7,52-7,66 (м, 2H), 7,27-7,50 (м, 3H), 6,95-7,19 (м, 2H), 6,68-6,82 (м, 2H), 6,52-6,67 (м, 1H), 6,14-6,48 (м, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,13-5,29 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,85-4,25 (м, 1H), 3,56-3,75 (м, 3H), 3,47-3,56 (м, 2H), 2,36 (ушир.с, 1H), 1,81-2,12 (м, 4H), 1,25 (с, 9H);
+
LC-MS (ESI POS): 554,40 (M).
Пример 29
Получение (R)-1-(2-(4-(3-карбоксипропанамидо)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C77)
Схема 30
Дигидрофуран-2,5-дион (10,9 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I74) (60 мг, 0,11 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем ее нагревают при 100°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. Растворитель выпаривают, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(4-(3-карбоксипропанамидо)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (22,9 мг, выход 30,7%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 12,13 (ушир.с, 1H), 10,43 (с, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 2H), 7,25-7,48 (м, 3H), 6,99-7,17 (м, 2H), 6,67-6,80 (м, 2H), 6,52-6,65 (м, 1H), 6,35 (ушир.с, 1H), 5,38 (ушир.с, 1H), 5,14-5,28 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,07 (дд, 1H), 3,54-3,75 (м, 3H), 3,45-3,54 (м, 2H), 2,59-2,68 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,36 (ушир.с, 1H), 1,90 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 570,49 (M).
Пример 30
Получение (R)-1-(2-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C78)
Схема 31
2
К раствору (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I74) (134 мг, 0,24 ммоль) в DCM (2 мл), последовательно добавляют метансульфонилхлорид (20,9 мкл, 0,27 ммоль) и TEA (33,9 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, затем добавляют вторую порцию метансульфонилхлорида (20,9 мкл, 0,27 ммоль) и TEA (33,9 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 24 часов, затем растворитель выпаривают. Сырой продукт сначала перетирают с EtO, а затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(2-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (24,5 мг, выход 15,2%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 10,52 (ушир.с, 1H), 7,86-8,00 (м, 2H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,27-7,49 (м, 5H), 6,99-7,19 (м, 2H), 6,67-6,79 (м, 2H), 6,54-6,64 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,33-5,43 (м, 1H), 5,12-5,26 (м, 1H), 4,96-5,10 (м, 2H), 3,98-4,17 (м, 1H), 3,33-3,75 (м, 5H), 3,14 (с, 3H), 2,31-2,42 (м, 1H), 1,77-2,07 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 548,33 (M).
Пример 31
Получение (R)-1-(2-(4-(этоксикарбониламино)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 C79)
Схема 32
3
2
Этилхлорформиат (10,5 мкл, 0,11 ммоль) добавляют к раствору (R)-1-(2-(4-аминофенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (диастереомер 1 I74) (60 мг, 0,11 ммоль) в TEA (15,2 мкл, 0,11 ммоль) и DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюенты: CHCN/HO) с получением (R)-1-(2-(4-(этоксикарбониламино)фенил)-2-оксоэтил)-3-((R)-2-фенил-2-(фениламино)ацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида (14 мг, выход 20,6%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 10,18 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,50-7,62 (м, 2H), 7,28-7,47 (м, 3H), 7,00-7,17 (м, 2H), 6,70-6,80 (м, 2H), 6,55-6,64 (м, 1H), 6,36 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 5,14-5,27 (м, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,18 (кв., 2H), 3,99-4,13 (м, 1H), 3,35-3,75 (м, 5H), 2,36 (ушир.с, 1H), 1,75-2,18 (м, 4H), 1,27 (т, 3H);
+
LC-MS (ESI POS): 542,37 (M).
Пример 32
Получение (3R)-3-(2-(3-карбоксифениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорида (C80)
Схема 33
3
2
2-Хлор-1-фенилэтанон (I19) (24,4 мг, 0,16 ммоль) добавляют к раствору 3-(2-оксо-1-фенил-2-((R)-хинуклидин-3-илокси)этиламино)бензойной кислоты (I5) (60 мг, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюенты CHCN/HO) с получением (3R)-3-(2-(3-карбоксифениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана хлорида (12 мг, выход 14,2%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 12,67 (ушир.с, 1H), 7,86-8,04 (м, 2H), 7,69-7,85 (м, 1H), 7,52-7,69 (м, 4H), 7,26-7,52 (м, 4H), 7,10-7,26 (м, 2H), 6,88-7,08 (м, 1H), 6,70 и 6,73 (д, 1H), 5,43 (т, 1H), 5,19-5,29 (м, 1H), 5,03-5,19 (м, 2H), 3,98-4,25 (м, 1H), 3,46-3,84 (м, 5H), 2,15 и 2,38 (ушир.с, 1H), 1,50-2,11 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 499,26 (M).
Пример 33
Получение (R)-3-((S)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C81)
Схема 34
2
3
2
4
(S)-((R)-Хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (1S,2S)-1,2-дикарбоксиэтан-1,2-бис(олат) (диастереомер 2 I8) (150 мг, 0,35 ммоль) растворяют в EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным раствором NaCO (25 мл). Органическую фазу сушат над NaSO, и растворитель удаляют в вакууме, с получением (S)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (60,0 мг, 0,17 ммоль). Это соединение растворяют в ацетонитриле (2,5 мл), и добавляют 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этанон (36,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-3-((S)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (23,5 мг, выход 23%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 10,73 (с, 1H), 7,81-7,96 (м, 2H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,27-7,49 (м, 3H), 6,87-7,00 (м, 4H), 6,66-6,80 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 5,32 (д, 1H), 5,17-5,25 (м, 1H), 5,07 (д, 1H), 5,01 (д, 1H), 4,01-4,17 (м, 1H), 3,44-3,86 (м, 5H), 2,06-2,18 (м, 1H), 1,84-2,07 (м, 2H), 1,66-1,84 (м, 1H), 1,45-1,66 (м, 1H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,25 (M).
Пример 34
Получение (R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C82)
Схема 35
2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этанон (44,3 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (диастереомер 1 I9) (73 мг, 0,21 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляют вторую пропорцию 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этанона (4,4 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (64,0 мг, выход 52%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 10,71 (ушир.с, 1H), 7,76-7,99 (м, 2H), 7,51-7,62 (м, 2H), 7,27-7,49 (м, 3H), 6,64-7,03 (м, 6H), 6,34 (ушир.с, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,15-5,26 (м, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,00-4,20 (м, 1H), 3,34-3,81 (м, 5H), 2,31-2,42 (м, 1H), 1,71-2,17 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,24 (M).
Пример 35
Получение (R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(3-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C83)
Схема 36
2
2-Бром-1-(3-гидроксифенил)этанон (44,3 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору (R)-((R)-хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетата (диастереомер 1 I9) (73 мг, 0,21 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляют вторую порцию 2-бром-1-(3-гидроксифенил)этанона (4,4 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем смесь выпаривают досуха. Остаток перетирают с DCM-EtO (1 мл/3 мл). Полученный осадок фильтруют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (42,9 мг, выход 34,6%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 9,98 (ушир.с, 1H), 7,51-7,60 (м, 2H), 7,27-7,51 (м, 6H), 7,08-7,20 (м, 1H), 6,86-7,01 (м, 2H), 6,64-6,84 (м, 2H), 6,35 (ушир.с, 1H), 5,33 и 5,36 (с, 1H), 5,15-5,24 (м, 1H), 5,06 и 5,12 (с, 2H), 3,97-4,11 (м, 1H), 3,32-3,63 (м, 5H), 2,30-2,42 (м, 1H), 1,41-2,20 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,16 (M).
Пример 36
Получение (R)-3-((R)-2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетокси)-1-(2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана 2,2,2-трифторацетата (диастереомер 1 C84)
Схема 37
(R)-((R)-Хинуклидин-3-ил) 2-(4-фторфениламино)-2-фенилацетат (диастереомер 1 I9) (73 мг, 0,21 ммоль) растворяют в EtOAc (2 мл) и добавляют 2-бром-1-(2-гидроксифенил)этанон (44,3 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем опять добавляют 2-бром-1-(2-гидроксифенил)этанон (4,4 мг, 0,02 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного часа. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (25,2 мг, выход 20,3%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ м.д. 11,17 и 11,21 (с, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,49-7,64 (м, 3H), 7,28-7,49 (м, 3H), 6,85-7,12 (м, 4H), 6,67-6,80 (м, 2H), 6,34 (ушир.с, 1H), 5,36 (ушир.с, 1H), 5,12-5,22 (м, 1H), 4,91 и 4,97 (с, 2H), 4,01-4,14 (м, 1H), 3,52-3,89 (м, 5H), 2,09-2,20 и 2,31-2,39 (м, 1H), 1,45-2,19 (м, 4H);
+
LC-MS (ESI POS): 489,24 (M).
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ
Пример 37
Примеры анализа на связывание радиоактивных лигандов клонированных мускариновых рецепторов человека:
++
++
2
Клетки клона CHO-K1, экспрессирующие M1-, M2-, M3- рецепторы человека (Euroscreen, Swissprot P11229, P08172, P20309, Genbank: J02960, соответственно) собирают из культуры в не содержащем Ca/Mg фосфатном солевом буфере и собирают посредством центрифугирования при 1500 об/мин в течение 10 мин, при 4°C, минимум. Лепешки повторно суспендируют в охлажденном на льду буферном растворе A (15 мМ Tris-HCl pH 7,4, 2 мМ MgCl, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA). Клонированные клетки, экспрессирующие M1-, M2- и M3-рецепторы, гомогенизируют с помощью Politron PBI (настройка 5 в течение 15 сек). Фракцию сырых мембран собирают с помощью двух последовательных стадий центрифугирования при 40000 g в течение 20 мин при 4°C, отделяют с помощью стадии промывки в буферном растворе A.
2
Лепешки, полученные от трех линий клеток, наконец, повторно суспендируют в буферном растворе C (75 мМ Tris HCl pH 7,4, 12,5 мМ MgCl, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 250 мМ сахарозы), и аликвоты хранят при -80°C.
2
3
В день эксперимента, замороженные мембраны M1-, M2- и M3- рецепторов повторно суспендируют в буферном растворе D (50 мМ Tris-HCl pH 7,4, 2,5 мМ MgCl, 1 мМ EDTA). Неселективный мускариновый радиоактивный лиганд [H]-N-метилскополамин (Mol. Pharmacol. 45:899-907) используют для мечения сайтов связывания M1, M2 и M3. Осуществляют сдвоенные эксперименты по связыванию (кривые концентрации с десятью точками) в 96-луночных планшетах при концентрации радиоактивного лиганда 0,1-0,3 нМ. Неспецифичное связывание определяют в присутствии 10 мкМ холодного N-метилскополамина. Образцы (конечный объем 0,75 мл) инкубируют при комнатной температуре, в течение 120 мин для M1, 60 мин для M2 и 90 мин для M3, для анализа связывания.
Реакцию останавливают посредством быстрого фильтрования через пластинки GF/B Unifilter и двух промывок (0,75 мл) холодным буферным раствором, используя Packard Filtermate Harvester. Радиоактивность на фильтрах измеряют с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика TopCount NXT (Canberra Packard).
В настоящих анализах, значения Ki для исследуемых соединений определяют по наблюдаемым значениям IC50 в соответствии с известными методами. Более низкое значение Ki указывает, что исследуемое соединение имеет более высокое сродство связывания с рецептором.
Значения Ki исследуемых соединений по настоящему изобретению находятся в пределах между 0,1 нМ и 1 мкМ.
Взаимодействие с мускариновыми M3 рецепторами может оцениваться по результатам исследований in vitro, которые оценивают эффективность исследуемых соединений и проявление ингибиторной активности, появляющейся после отмывки антагонистов в изолированной трахее морской свинки.
Пример 38
Взаимодействие с M3 рецепторами морских свинок in vitro
Эффективность антагонистической активности на изолированной трахее морских свинок исследуют, следуя методу, описанному ранее Haddad EB et al. в Br J Pharmacol 127, 413-420, 1999, с небольшими модификациями.
50
Кумулятивную кривую концентрация-ответ для исследуемых антагонистов строят на препаратах, предварительно сокращающихся под действием карбахола, до тех пор, пока не будет достигнуто полное ингибирование тонуса гладких мышц. Концентрация антагониста, дающая 50% обращение тонического сокращения, вызываемого карбахолом (IC), берется в качестве показателя его эффективности в этом биологическом анализе.
50
Значения IC для исследуемых соединений находятся в пределах между 0,1 нМ и 300 нМ.
В экспериментах, имеющих целью оценку изменения ингибиторных воздействий, производимых исследуемыми соединениями, минимальную концентрацию исследуемых соединений, которая, как известно, производит максимальное ингибиторное воздействие, вводят в препараты, предварительно сокращающиеся под действием карбахола. Как только тоническое сокращение полностью обращается, раствор ванны для органа обновляют, и препараты тщательно промывают свежим раствором Кребса. Карбахол (0,3 мкМ) вводят снова (с 30-минутным интервалом между отмывкой и следующим введением) в течение следующих 4 часов.
Через 4 часа после введения карбахола, ингибиторное воздействие соединений по настоящему изобретению, вводимых при субмаксимальной концентрации (при концентрации, дающей ингибирование 80% сокращения, вызываемого карбахолом), как обнаружено, выше, чем 50%.
Пример 39
Стабильность в плазме
Для демонстрации того, что соединения разлагаются, исследуют стабильность в плазме человека через 1 и 5 часов для соединения по настоящему изобретению. Вкратце, 10 мкл исходного раствора 250 мкМ соединения в ацетонитриле добавляют к 1 мл плазмы человека, и образцы инкубируют при 37°C. Плазму (50 мкл) отбирают после 0, 1 и 5 инкубирования и добавляют к 140 мкл ацетонитрила с добавлением верапамила в качестве внутреннего стандарта (250 нг/мл). Образцы анализируют с помощью анализа посредством ВЭЖХ-МС/МС.
Стабильность в плазме вычисляют как процент, остающийся через 1 и 5 часов, посредством деления площади пика через 1 или 5 часов на площадь пика в момент времени 0.
Через 1 и 5 часов инкубирования, стабильность в плазме, которую исследуют для некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению, в результате, находится в пределах между 0 и 25%, показывая, что соединения по настоящему изобретению в плазме человека являются очень нестабильными.