Современные подходы к хирургическому лечению ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом

Научные сообщения

Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова, И.Ю. Сигаев, М.А. Керен

ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН, Москва

Современные подходы к хирургическому лечению ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом

В последние годы отмечается постоянное увеличение числа лиц с сахарным диабетом (СД), особенно среди трудоспособного населения. Неуклонный рост числа пациентов с СД неизбежно приводит к возрастанию этого контингента среди больных ИБС, являющихся кандидатами на проведение операции реваскуляризации миокарда. В данной статье проводится анализ, посвященный вопросу выбора метода рева-скуляризации миокарда у больных ИБС с СД. Также приводятся данные исследования, проведенного в НЦССХим. А.Н. Бакулева, целью которого стала оценка результатов эндоваскулярного и хирургического лечения ИБС у больных СД, а также анализ послеоперационных осложнений с выявлением предикторов их развития. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что наличие СД у больных ИБС увеличивает относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечная смерть, инфаркт миокарда и рестеноз целевого стеноза) после ЧКВ с применением стентов. СД является независимым фактором риска, увеличивающим риск развития инфаркта миокарда, возврата стенокардии и дисфункции шунтов в трехлетний период наблюдения после АКШ у больных ИБС. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, осложнения реваскуляризации миокарда.

20

В XXI веке проблема сахарного диабета (СД) приобрела масштабы глобальной эпидемии, которая коснулась населения всех стран мира, всех возрастов и национальностей. Согласно результатам эпидемиологических исследований, в 2000 году в мире насчитывалось порядка 171 млн больных сахарным диабетом, из которых 95% пациентов — с СД 2-го типа. По прогнозам, к 2025 году их количество возрастет до 300 млн человек (рис. 1).

В России, по данным Государственного регистра 2010 г., более 3 млн больных СД, однако фактическая распространенность СД превышает регистрируемую в 2—4 раза. Продолжительность жизни больных СД существенно ниже, чем лиц без диабета во всех возрастных группах. Ежегодная летальность в 2 раза выше, чем у больных без диабета. Ведущей причиной смерти у пациентов с диабетом являются сердечно-сосудистые заболевания. До 70% этих пациентов погибают от осложнений — ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и ате-росклеротического поражения магистральных артерий (рис. 2).

На сегодняшний день очевидно, что СД — потенциальный фактор риска, приводящий к осложнениям сердечно-сосудистых заболеваний и требующий большого количества в пропорциальном соотношении рева-скуляризации миокарда. Распространенность СД среди пациентов, направляемых на реваскуляризацию миокарда, на сегодняшний день достаточно высока, по различным данным — 35%. Таким образом, больные СД все чаще становятся кандидатами на хирургическое или эндоваскулярное лечение по поводу ИБС (рис. 3).

Результаты подобных оперативных вмешательств среди больных СД гораздо хуже, чем у пациентов с другими патологиями, что связано с высокой частотой полисиндромальных состояний, рестенозов и поражения шунтов, быстрым прогрессированием атеросклероза (рис. 4). Совокупность факторов приводит к ухудшению клинических результатов операции у этих больных.

Одним из самых сложных вопросов остается выбор метода реваскуляризации для больного СД: аортокоро-нарное шунтирование (АКШ) или чрескожное коро-

LA. Bokeria, E.Z. Golukhova, I.Y. Sigaev, М.А. Keren

Bakulev Scientific centre of cardiovascular surgery RAMS, Moscow

Modern approach towards surgical treatment of coronary heart disease

in diabetic patients

In the recent years there has been registered an increase in diabetes mellitus (DM) morbidity, especially among able-bodied citizens. The steady increase in amount of DM patients inevitably leads to the increase in the amount of diabetic CHD patients — candidates for the surgical myocardial revascularization. This article contains analysis of choice of myocardial revascularization technique in patients with CHD and concomitant DM. It also contains data from the study of endovascular and surgical treatment of CHD results in diabetic patients. This study also included postoperative complications analysis with exposure of complication development predictors and was held in Bakulev Scientific Centre of cardiovascular surgery. Results obtained in the study testify to the fact that DB increases relative risk of cardio-vascular complications (cardiac death, myocardial infarction and restenosis of special-purposed stenosis) development in patients with CHD after percutaneous coronary intervention with stenting. DM is an independent risk factor that increases myocardial infarction development risk, recurrence ofstenocardia and shuntfailure during the three yearfollow up after the coronary artery bypass grafting done in CHD patients. Key words: coronary heart disease, diabetes mellitus, myocardial revascularization complications.

#

НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ

К 2025 году распространенность СД 2 типа достигнет 300 миллионов человек

i<fí

США

2000 г. - 15 млн 2025 г. - 21.9 млн

Южная Америка

2000 г. - 20 млн 2025 г. - 42 млн

щ

А

Европа

2000 г. - 30.8 млн 2025 г. - 38.5 млн

Азия

2000 г. - 71.8 млн 2025 г. - 165.7 млн

Африка

2000 г. - 9.2 млн 2025 г. - 21.5 млн

г

Япония

2000 г. - 6.9 млн 2025 г. - 8.5 млн

Океания

2000 г. - 0.8 млн 2025 г. - 1.5 млн

King H. et al Diabetes Care, 2000

Рис. 1. К 2000 году в мире было около 171 млн взрослых больных сахарным диабетом: 83 млн женщин и 72 млн мужчин

21

Причины смерти больных диабетом

67%

ИБС, ХСН, инсульт, заболевания периферических сосудов

Другие заболевания

Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.

Рис. 2. Две трети больных сахарным диабетом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний

50 40 30 "20 10 0

European Adalt Cardiac Surgical Database Report

i—I—h-M

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2008

calendar year

Больные ИБС с СД все чаще становятся кандидатами на проведение хирургического или эндоваскулярного лечения ИБС

Коморбидность:

. высокая частота ХОБЛ, СН, ХПН, дислипидемии . гиперкоагуляции, гиперагрегация тромбоцитов,

оксидативный стресс, воспаление Высокая частота рестенозов и поражения шунтов: . неоинтимальная гиперплазия, нарушение вазомоторной активности • гиперпролиферация гладко-мышечных клеток . патологическое ремоделирование сосудов . малый диаметр / диффузное поражение КА . пролонгированные атеросклеротические бляшки в КА, многососудистое поражение КА, частое поражение ЛКА Быстрое прогрессирование атеросклероза

Клинические результаты у больных с СД хуже, чем у больных без СД - выше смертность, частота ИМ, инсультов, выше частота TVR/TLR.

Рис. 3. Распространенность СД среди больных, направляемых на реваскуляризацию миокарда

Рис. 4. Проблемы реваскуляризации: почему результаты у больных ИБС с СД хуже?

#

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 1

1.000.90-

аз CD

Я 0.80-

CD

§0.70-

ГО ш О

0.60-

0 60 120 180 240 300 360 Time since randomisation (days) -CABG -PCI

Рис. 5. CARDia — больные СД + 3-сосудистое поражение КА. Сравнение АКШ и стентирования покрытыми стентами. 1 год: смерть + нефатальный ИМ или нефатальный инсульт

о

0.600.50 -L,_,_,_,_,_,_,_

0 60 120 180 240 300 360 Time since randomisation (days) -CABG -PCI

Рис. 6. CARDia — смерть, инфаркт миокарда, инсульт или повт. реваскуляризация

нарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием. Рекомендации по проведению ЧКВ, опубликованные в 2010 г., предусматривают рутинное использование стентов с лекарственным покрытием при выборе стратегии реваскуляризации у больных СД. Подобное заявление основано на результате метаанализа 9 рандомизированных исследований, показавших преимущество использования стентов с лекарственным покрытием в сравнении с «голыми» металлическими стентами: достоверно снизились частота рестеноза, потребность в повторной реваскуляризации стентированной артерии, риск развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ). И

Сравнение групп АКШ Покрытые стенты Р

Смерть 3,3% 3,9% 0,723

Не фатальный инфаркт миокарда 5,7% 6,2% 0,852

Не фатальный инсульт 2,5% 0% 0,041

Смерть + не фатальный инфаркт миокарда + не фатальный инсульт за 1 год 10.2% 10,1% 0.90

Повторная реваскуляризации за 1 год 2% 7,3% ( W

Смерть + не фатальный инфаркт миокарда + не фатальный инсульт + повторная реваскуляризация 11% 15,1% 0.217

Рис. 7. Сравнение результатов аортокоронарного шунтирования и стентирования покрытыми стентами

Огентирование АКШ Р

МАССЕ 28 20,2 ^0,00^

Смерть, инсульт инсульт, инфаркт миокарда 14,1 12,0 0,21

Смерть от всех причин 8,6 6,7 0,13

Инсульт 2,0 3,4 0,07

Инфаркт миокарда 7,1 3,6

Повт. реваскуляризация 19,78 10,7 (о,оо£

Рис. 8. 3-летний результат. 1800 больных с 3-сосудистым поражением КА, которым было выполнено АКШ или стентирование паклитаксель-покрытыми стентами

действительно, на сегодняшний день ЧКВ — самая частая в мире операция.

В исследовании CARDia (2008), включавшем только больных с СД при наличии у них трехсосудистого поражения коронарных артерий после АКШ или стентирования с лекарственным покрытием, достоверных различий в частоте смертельного исхода, развития нефатального инфаркта миокарда и инсульта выявлено не было. Однако при суммарной оценке риска развития смерти, инфаркта миокарда, инсульта или потребности в повторной реваску-ляризации миокарда различие между группами достигло достоверности в пользу АКШ (рис. 5, 6).

Таким образом, было подтверждено достоверное уменьшение потребности в повторной реваскуляризации после проведения АКШ у больных СД (рис. 7).

В другом исследовании, SYNTAX, включившем в себя результаты АКШ и ЧКВ с паклитаксель-покрытыми стентами у 1800 пациентов с трехсосудистым поражением, было показано значительное увеличение частоты «больших» осложнений МАССЕ (смерть + инфаркт миокарда + инсульт + повторная реваскуляризация) после применения стентов с лекарственным покрытием в общей группе больных. Достоверное преимущество АКШ было доказано в отношении снижения частоты развития инфаркта миокарда и потребности в повторной реваску-ляризации (рис. 8).

В отношении больных с сопутствующим СД различий по частоте развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти не получено. Однако потребность в повторной реваскуляризации у пациентов с СД оказалась достоверно меньше после аортокоронарного шунтирования (рис. 9, 10).

Получив недостоверные различия между частотой осложнений у пациентов с СД, исследователи предприняли попытку распределить пациентов по тяжести состояния, используя шкалу SYNTAX Score, что привело к кардинальному изменению результатов — пациенты с СД, набравшие средний и высокий баллы, получили достоверно меньшее количество сердечно-сосудистых и неврологических осложнений, включая смертельный исход, после АКШ. Напротив, применение стентов с лекарственным покрытием ассоциировалось с увеличением смертельных исходов и МАССЕ среди больных с СД (рис. 11).

Таким образом, при наличии показаний к оперативному вмешательству у больного с СД и многососудистым поражением коронарных артерий необходимо учитывать

АКШ Стент ОР (95%ДИ) р Int. P

Общий МАССЕ 14,2 26 1,83 0.003 0.12

Смерть/инсульт/ инфаркт 10,3 10,1 0,98 0.96 0.98

Смерть 6,4 8,4 1,31 0.43 0.75

Сердечная смерть 3,9 7,0 1,80 0.16 0.86

Инсульт 2,5 0,9 0,36 0.26 0.60

Инфаркт миокарда 4,4 4,8 1,1 0.83 0.45

Рис. 9. SYNTAX: результаты 1 года наблюдения за пациентами с СД

2520151050-

P<0.001 20.3

6.4

CABG PES Repeat Revasc

2520151050-

P<0.001

16.7

4.4 11

CABG PES PCI

P<0.22

2

I I

CABG PES CABG

Banning et. al. JACC 2010;55:1067-1075

Рис. 10. SYNTAX: результаты 1 года наблюдения за пациентами с СД

не только преимущества, но и недостатки каждого метода. К преимуществам АКШ можно отнести: выраженное снижение функциональных классов стенокардии на отдаленных этапах, снижение потребности в повторной рева-скуляризации, предпочтение при анатомически тяжелом поражении коронарного русла, достижение полной рева-скуляризации, снижение смертности в определенных группах больных. К недостаткам — высокую стоимость, инвазивность, большую частоту цереброваскулярных осложнений. Среди преимуществ ЧКВ следует выделить быстрое восстановление, меньшее число госпитальных

осложнений, меньшую инвазивность, меньшее число осложнений при остром коронарном синдроме, меньшую стоимость. К недостаткам — рестенозы, потребность в повторных ЧКВ, поздние тромбозы при использовании стентов с лекарственным покрытием (рис. 12). Так что же является оптимальным?

В рекомендациях Американской коллегии кардиологов (2009), посвященных критериям целесообразности коронарной реваскуляризации, указывается целесообразность проведения АКШ у больных с двух- и трехсосуди-стым поражением, изолированным поражением ствола

23

4

60-,

-40-

20-

P=0.78

P=0.046 P=0.003

32.4

18.3

11

20.3 26.0

12.9 12.2

II II

0-22 n=136

23-32 0>22

n=156 n=157

60-1

-40-

20-

P=0.11

13.3

5.4

I I

P=0.71

P=0.31

8.6 10.4 9.5

II I I II

14.9

0-22 n=136

23-32 n=156

0>22 n=157

0

0

60-,

40-

20-

P=0.51

P=0.99

P=0.04

8.3 5.4

11 i"i

13.5

7.1 6.5

I I I

4.1 I I

0-22 n=136

23-32 n=156

0>33 n=157

60-,

40-

20-

P=0.24

8.3

II

P=0.21

P=0.99

2.7 I_L

1.4

6.5

I I

4.1 I I

5.4

I I

0-22 n=136

23-32 n=156

0>33 n=157

0

0

I CABG I I PES

Banning et. al. JACC 2010;55:1067-1075

r. 11 ™,Tiv 1 г г-тг Bavvivy st. aX. ЭАХХ 2010;55:1067-1075

Рис. 11. SYNTAX: результаты 1 года наблюдения за пациентами с СД

#

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 1

+ Отдаленно лучше снижает

ФК стенокардии + Снижает частоту повторных

реваскуляризаций + Показано при анатомически

тяжелых поражениях КА + Полная реваскуляризация + Снижает смертность в определенных группах больных

- Высокая стоимость

- Инвазивность

- Частота цереброваскулярных осложнений

АКШ

+ Быстрая реабилитация + Менее инвазивная операция + Меньшая стоимость + Меньше госпитальных

осложнений + Меньше осложнений при ОКС

- Рестенозы

- Повторные ЧКВ

- Поздние тромбозы при СЛП

ЧКВ

24

Рис. 12. СД и многососудистое поражение КА: преимущества и недостатки

левой коронарной артерии и сочетанием поражения ствола и других коронарных артерий вне зависимости от наличия СД и сохранности сократительной способности. Интервенционное вмешательство рекомендуется лишь при двухсосудистом поражении с проксимальным стенозом передней межжелудочковой ветви. ЧКВ со стенти-рованием не показано у больных со стволовым поражением левой коронарной артерии. Лишь по поводу трехсо-судистого поражения нет единого мнения исследователей в целесообразности проведения ЧКВ. Таким образом, несмотря на неуклонный прогрессирующий рост числа ангиопластик со стентированием в мире, операция аор-токоронарного шунтирования удерживает свои позиции с точки зрения стандарта лечения больных с многососудистым поражением коронарных артерий (рис. 13).

В одном из проведенных НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева исследований, оценивавшем годичные результаты стен-тирования больных СД, было показано достоверное увеличение частоты развития грозных осложнений, таких как смерть, инфаркт миокарда и рестеноз целевого стеноза, при применении у пациентов с СД стентов без покрытия. Согласно результатам регрессионного анализа, при использовании стентов без покрытия предикторами развития МАСЕ (смерть + инфаркт миокарда + повторная реваскуляризация) стали сахарный диабет, индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2, повышение триглицеридов

Операция АКШ ЧКВ со стентированием

Без СД, норм. ФВ ЛЖ СД Сниженная ФВ Без СД, норм. ФВ СД Сниженная ФВ

Двухсосудистое поражение с прокс.стенозом ПМЖВ А А А А А А

Трехсосудистое поражение А А А U U U

Изолированное поражение ствола ЛКА А А А I I I

Стеноз ствола ЛКА и поражение других коронарных артерий А А А I I I

<1

A — реваскуляризация оправдана, U — польза от реваскуляризации сомнительна, I — реваскуляризация не показана. Критерии целесообразности коронарной реваскуляризации, American Collage of Cardiology, 2009

Рис. 13. Выбор метода реваскуляризации при выраженном поражении коронарных артерий

Стенты без покрытия

Сахарный диабет

Стенты с покрытием

Сахарный диабет

Рис. 14. Факторы и предикторы, влияющие на кумулятивный уровень трехлетней выживаемости без развития сердечной смерти, инфаркта миокарда и рестеноза целевого стеноза после ЧКВ в зависимости от типа стента

100%

° Завершенные

Среди больных СД кумулятивный уровень выживаемости (то есть процент больных, проживших указанный период времени) составил

2 3

+ Цензурированные

годы

Среди больных группы контроля

кумулятивный уровень выживаемости составил через 1 год - 97,3%

Рис. 15. Кумулятивный уровень выживаемости больных ИБС с СД и без после АКШ

0

#

_

НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ

75%

14 21 28 Время наблюдения, мес

35

Кумулятивный уровень жизни без ИМ в группе с СД составил через 1 год - 96,6%

ЛПВП<1,0 ммоль/л

ЛПНП>3,0 ммоль/л

Рис. 16. Кумулятивный уровень жизни без ИМ после АКШ среди больных с СД и без диабета

Рис. 17. Факторы риска развития ИМ после АКШ по результатам многофакторной регрессионной модели Кокса

0

7

крови >1,7 ммоль/л, диаметр стента <3 мм, длина стента >23 мм. При использовании стентов с лекарственным покрытием значимыми предикторами развития МАСЕ явились сахарный диабет, снижение ЛПВП крови <1 ммоль/л, диаметр стента <3,0 мм и длина стента >23 мм (рис. 14). Из полученных данных следовало, что в течение первых полутора лет наблюдения после ЧКВ с использованием металлических стентов без покрытия СД является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых событий, увеличивающим риск развития МАСЕ в 4,5 раза. Использование стентов с покрытием позволило добиться у больных СД снижения относительного риска до 1,2 раз.

В другом, проведенном в нашем Центре исследовании, оценивавшем трехлетние результаты АКШ у больных СД, при сравнении актуарных кривых выживаемости между двумя группами больных по методу Каплана—Мейера обнаружены статистически значимые различия. При этом в течение первого года наблюдения актуарные кривые были практически одинаковы, после чего, в связи с большей частотой летальных исходов во второй и третий годы наблюдения в группе больных СД, актуарные кривые расходились, и появлялись статистические различия в показателях кумулятивного уровня выживаемости (р=0,041). Таким образом, среди больных с СД показатель трехлетней выживаемости оказался хуже (рис. 15).

При сравнении кумулятивного уровня жизни без инфаркта миокарда между группами также были получены статистически значимые различия. Уже в течение первого года наблюдения актуарные кривые расходились из-за большей частоты развития инфаркта миокарда в группе с СД; на втором и третьем годах наблюдения между показателями кумулятивного уровня жизни без инфаркта миокарда в группах появились статистические различия (рис. 16).

Нами был проведен многофакторный регрессионный анализ для определения наиболее значимых, действующих совместно, факторов риска развития инфаркта миокарда после аортокоронарного шунтирования у больных ИБС с сахарным диабетом. Таковыми оказались повышение гликированного гемоглобина (что свидетельствует о хронической гипергликемии), снижение, повышение триглицеридов, гомоцистеина и агрегация тромбоцитов > 40% (рис. 17).

Привлек внимание тот факт, что в отдаленном после АКШ периоде у больных СД клинические проявления не всегда были связаны с дисфункцией шунтов. В 39% 25 случаев у больных СД клиника ИБС была обусловлена прогрессированием атеросклероза коронарных артерий, в 24% — неполной реваскуляризацией вследствие различных причин и лишь в 36% — дисфункцией шунтов. Для сравнения: у больных группы контроля (без СД) среди причин стенокардии доминировала дисфункция шунтов (52%), прогрессирование атеросклероза (25%), неполная реваскуляризация (22%) (рис. 18).

Для оценки роли СД и сопутствующих ему факторов риска в развитии таких неблагоприятных отдаленных осложнений после операции АКШ, как возврат стенокардии, инфаркт миокарда и дисфункция шунтов, нами был проведен пошаговый регрессионный анализ. Результаты многофакторного анализа продемонстрировали, что наличие СД является независимым фактором риска развития возвратной стенокардии в трехлетний период после АКШ (относительный риск повышен в 1,67 раза), инфаркта миокарда (ОР = 1,61) и развития дисфункции шунтов (ОР = 2,16) (рис. 19).

60-, 50-

Дисфункция Прогрессирование Неполная шунтов атеросклероза реваскуляризация

II СД II без СД

Рис. 18. Основные причины клинических проявлений ИБС после АКШ

#

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 1

Факторы риска Возврат Инфаркт Дисфункция

стенокардии миокарда шунтов

ОР Р ОР Р ОР Р

Дислипидемия 1,49 <0,001 1,88 0,01 1,31 0,01

Сахарный диабет 1,67 <0.001 1,61 0,002 2,16 0,01

ИМТ более 35 кг/м2 1,38 0,035 1,51 0,001 1,29 0,02

Артериальная 1,36 0,56 1,55 0,88 1,20 0,57

гипертония

Сочетание всех факторов риска 3,82 <0,001 2,80 2,46 <0,001

Рис. 19. Роль факторов риска в развитии нелетальных сердечных осложнений (возврат стенокардии, инфаркт миокарда, дисфункция шунтов) за трехлетний период наблюдения

В настоящее время больные с сахарным диабетом все чаще подвергаются оперативным вмешательствам по поводу ИБС. Прямая реваскуляризация миокарда и чрескожное коронарное вмешательство со стентирова-нием позволяют достоверно продлить жизнь пациентам с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде. При этом только операция реваскуля-ризации миокарда дает длительный клинический эффект и позволяет пациенту с сахарным диабетом быть социально реабилитированным на долгие годы.

26

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Бокерия Лео Антонович, доктор медицинских наук, академик РАН и РАМН, директор ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, 135 Тел.: (495) 414-75-71 Е-mail: leoan@heart-house.ru

Голухова Елена Зеликовна, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, руководитель отделения неинва-

зивной аритмологии ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН

Адрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, 135

Тел.: (495) 414-75-71

Е-mail: egolukhova@yahoo.com

Сигаев Игорь Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения хирургии сочетанных

поражений коронарных и магистральных артерий ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии

им. А.Н. Бакулева» РАМН

Адрес: 119049, Москва, Ленинский проспект, 8

Тел.: (499) 236-82-65

Е-mail: sigaeviu@mail.ru

Керен Милена Абрековна, доктор медицинских наук, научный сотрудник отделения хирургии сочетанных поражений коронарных и магистральных артерий ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» РАМН

Адрес: 119049, Москва, Ленинский проспект, 8 Тел.: (499) 236-92-53 Е-mail: milenamailru@mail.ru

<1