НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ И МИГРЕНИ
NEW COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION AND MIGRAINE

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области медицины человека и ветеринарной медицины. В частности, изобретение относится к амидным производным 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты для лечения расстройства настроения, головных болей и/или мигрени. Соединения по изобретению можно использовать для лечения любого индивидуума, страдающего от расстройства настроения, головных болей и/или мигрени, и, в частности, их можно использовать для лечения расстройства настроения, головных болей и/или мигрени у пациентов, страдающих от митохондриального заболевания.
Уровень техники
Мигрень, рецидивирующий тип лишающей трудоспособности головной боли с хроническими и эпизодическими проявлениями, является одним из наиболее комплексных неврологических нарушений (Goadsby et al. 2002). Мигрень остается одним из нарушений, вызывающих наибольшую нетрудоспособность во всем мире. Мигрень является тяжело протекающей и обычно односторонней формой эпизодической головной боли, которая может вызывать тяжелую ритмичную боль или пульсирующее ощущение, обычно только на одной стороне головного мозга. Она часто сопровождается тошнотой, рвотой и чрезвычайной чувствительностью к свету (фотофобия), звуку (фонофобия) и запахам (осмофобия), нарушением сна или депрессией. Мигренозные атаки могут вызывать значительную боль в течение от нескольких часов до трех суток, когда их не лечат, и могут быть настолько тяжелыми, что боль лишает трудоспособности. Терапевтический контроль мигрени основан в основном на неспецифическом медикаментозном лечении, и на него влияет плохое соблюдение пациентом применяемых режимов лечения. Мигрень ассоциирована с существенным ухудшением качества жизни индивидуума и высоки уровнем экономической нагрузки для общества. Мигрени включают кластерные головные боли и сосудистые головные боли, и иногда их называют головными болями с тошнотой или гистаминовыми головными болями. Существуют другие менее часты типы мигрени, и они включают мигрень с длительной аурой; мигрень с аурой без головной боли; мигрень с аурой, имеющей острое начало; базилярная мигрень, которая может быть ассоциирована с головокружением, нарушениями походки и/или потерей сознания; офтальмологическая мигрень, ассоциированная с глазным параличом, диплопией и/или птозом; ретинальная мигрень; и семейная гемиплегическая мигрень, ассоциированная с гемипарезом или гемиплегией. Фармакологические вмешательства для контроля мигрени могут быть разделены на две общих стратегии. Острое лечение представляет собой терапию, используемую для остановки атаки, когда она начинается. Профилактическое лечение представляет собой терапию, используемую для уменьшения количества атак, снижения интенсивности боли и предупреждения возникновения будущих атак. Современные возможности лечения часто лишены эффективности и индуцируют различные побочные эффекты, таким образом, все еще остается высокая потребность в разработке новых фармакологических подходов с более высокой терапевтической мощностью для лечения мигреней (Kalra and Elliott, 2007; Ahmed, 2012; Obermann and Holle, 2016).
Расстройства настроения являются одними из наиболее частых психических заболеваний. Некоторые примеры расстройств настроения включают большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство, циклотимическое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, персистирующее депрессивное расстройство (дистимия), деструктивное расстройство дисрегуляции настроения, депрессию, связанную с медицинским заболеванием, депрессию, индуцированную употреблением психоактивных веществ или лечением. Депрессия и тревожность являются наиболее частыми расстройствами настроения, и часто могут возникать совместно. Депрессия представляет собой психологическое расстройство, характеризующееся значительным снижением как психического, так и физического состояния. Эти нарушения можно лечить посредством психотерапии и медикаментозного лечения, такого как антидепрессанты. К сожалению, современные лекарственные средства могут отнимать от недель до месяцев для достижения их полных эффектов и между тем пациенты продолжают страдать от их симптомов и продолжают иметь риск. Более того, побочные эффекты этих медикаментов могут находиться в диапазоне от неприятных до угрожающих жизни; например, может увеличиваться риск суицида, враждебности и даже гомицидного поведения. Таким образом, являются желательными фармакологические способы лечения, которые имеют быстрое начало антидепрессантных или противотревожных эффектов в пределах часов или нескольких суток, и которые имеют длительное действие.
Множественные перекрестные испытания неизменно показывали, что мигрень часто встречается совместно с депрессией ((Ashina et al., 2012; Fuller-Thomson et al., 2013; Yang et al., 2016). Например, значительная доля пациентов, страдающих от митохондриального заболевания, страдает от мигрени и расстройств настроения, таких как депрессия (Kraya et al. 2017; Verhaak et al. 2016; Koene et al. 2009; Bansal & Kuhad 2016; Vollono et al. 2017).
В WO2014/011047 и WO2017/060432 описаны амидные производные 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты, включая KH176, для лечения или предупреждения митохондриальных нарушений и/или состояний, ассоциированных с митохондриальной дисфункцией. В недавних клинических испытаниях KHENERGY (clinicaltrials.gov identifier NCT02909400), было показано, что исследуемое лекарственное средство KH176 по настоящему изобретению значительно снижает симптомы депрессии у пациентов с митохондриальным заболеванием, имеющих мутацию в митохондриальной ДНК. Кроме того, все пациенты, участвовавшие в испытании KHENERGY, которые ранее страдали от мигрени, сообщили о снижение интенсивности и количества приступов мигрени в ходе периода лечения KH176.
Исходя из вышеуказанного, задачей настоящего изобретения является предоставление новых способов лечения индивидуумов, страдающих от расстройств настроения, головных болей и/или мигрени.
Сущность изобретения
I
Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей структуре ():
I
()
где
- T представляет собой растворимое в воде производное витамина E, имеющее центральный каркас хроманила или хроманилхинона и часть в виде карбоновой кислоты, замещенную в положении 2, где T связан с азотом через часть в виде карбоновой кислоты, по существу формируя амидную часть;
- L представляет собой линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, содержащий 1-10 необязательно замещенных атомов основной цепи, выбранных из углерода, азота и кислорода;
IIa
IIb
- N* соответствует структуре () или ()
IIa
()
IIb
()
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
- каждый из R и R независимо выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, или R и R соединены вместе и, таким образом, образуют второй линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру и/или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру;
3
3
1
6
1
6
- R выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, где алкильная или алкенильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными частями или (галоген)алкоксичастями, или R отсутствует, когда дистальный атом азота является частью иминочасти; или необязательно R3 соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру; и
4
1
6
- R выбран из водорода (H) или C-C алкила, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями;
- X представляет собой анион, предпочтительно фармацевтически приемлемый анион,
для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных по меньшей мере с одним из a) расстройства настроения и b) головной боли или мигрени.
VI
Предпочтительно, соединение соответствует структуре ():
VI
()
3
+
3
4
-
3
4
где N* представляет собой -NR или -NRR X, где T, X, R и R являются такими, как определено выше.
IIIa
IIIb
В соединении по изобретению предпочтительно T соответствует структуре () или ():
IIIa
()
IIIb
()
7
7
1
6
где R индивидуально представляет собой C-C алкильную часть, предпочтительно каждый R представляет собой метил.
В первом аспекте соединения по изобретению предназначены для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройством настроения, где предпочтительно расстройство настроение включает депрессию. Предпочтительно при лечении применение соединения согласно этому аспекту изобретения устраняет, снижает тяжесть и/или уменьшает частоту возникновения по меньшей мере одного симптома расстройства настроения, предпочтительно как определяют с использованием индекса депрессии Бека. Предпочтительно, симптом расстройства настроения включает по меньшей мере одно из апатии, непроходящего ощущения печали, ощущений безнадежности или беспомощности, низкую самооценку, ощущения неадекватной чрезмерной вины, ощущения желания умереть, утраты интереса к повседневной активности или активности, которая ранее приносила удовольствие, затруднения со взаимоотношениями, нарушения сна, изменения аппетита или массы тела, уменьшения энергии, затрудненности концентрации, снижения способности к принятию решений, суицидальных мыслей или попыток самоубийства, частых жалоб на здоровье, убегания или угрозы убежать из дома, гиперчувствительности к неудачам или несогласию, раздражительности, враждебности или агрессии. В одном варианте осуществления согласно этому аспекту изобретения лечение, кроме того, включает введение дополнительного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из ингибитора обратного захвата норадреналина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, трициклического антидепрессанта, ингибитора моноаминоксидазы и их комбинаций.
Во втором аспекте соединения по изобретению предназначены для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с головной болью и/или мигренью, где, предпочтительно, головная боль включает головные боли тензионного типа и где мигрень включает обычную мигрень, классическую мигрень, семейную гемиплегическую мигрень, спорадическую гемиплегическую мигрень, мигрень с аурой в области ствола головного мозга, ретинальную мигрень, рецидивирующую мигрень и хроническую мигрень. Предпочтительно, при лечении применение соединения согласно этому аспекту изобретения устраняет, снижает тяжесть и/или снижает частоту возникновения по меньшей мере одного симптома головных болей тензионного типа и/или мигрени, который предпочтительно включает по меньшей мере одно из (от умеренных до тяжелых) головных болей и ассоциированных с ними симптомов, включающих ауру, неясное зрение, тошноту, рвоту, бред, заложенность носа, диарею, звон в ушах, полиурию, бледность, потение, локализованный отек кожи черепа или лица, болезненность кожи черепа, рельефность вены или артерии на виске, ригидность и болезненность шеи, ухудшение концентрации и настроения, ощущение холода и влаги в выступающих частях, и чувствительность к свету, звуку или запаху. В одном варианте осуществления в соответствии с этим вариантом осуществления лечение, кроме того, включает введение дополнительного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из профилактического лечения мигрени, болеутоляющего средства, триптана и эрготамина.
Соединение для применения в соответствии с обоими аспектами изобретения предпочтительно вводят в общей суточной дозе, которая находится в диапазоне приблизительно от 5 до 2000 мг, предпочтительно приблизительно от 20 до 800 мг, более предпочтительно общая суточная доза находится в диапазоне приблизительно от 30 до 400 мг и наиболее предпочтительно общая суточная доза находится в диапазоне приблизительно от 150 до 250 мг.
Соединение для применения в соответствии с обоими аспектами изобретения предпочтительно вводят перорально. Более предпочтительно, соединение вводят в твердой форме или в жидкой форме, где предпочтительно соединение смешивают с водным раствором пере введением, где более предпочтительно водный раствор представляет собой изотонический водный раствор и где еще более предпочтительно изотонический водный раствор представляет собой солевой раствор. Соединение для применения в соответствии с обоими аспектами изобретения предпочтительно вводят по меньшей мере два раза в сутки, предпочтительно где соединение вводят два раза в сутки, где более предпочтительно соединение вводят два раза в сутки в двух сходных или равных дозах. Предпочтительно, интервал между двумя введениями составляет по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов.
Соединение для применения в соответствии с обоими аспектами изобретения предпочтительно используют для лечения индивидуума, который является приматом, более предпочтительно индивидуумом является человек. Индивидуумом, подвергаемым лечению, может быть пациент, страдающий от митохондриального заболевания, или индивидуумом может быть пациент, который не страдает от митохондриального заболевания, в частности не пациент, страдающий от митохондриального заболевания, связанного с m.3243A>G.
Описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии, что соединения по изобретению, такие как амидные производные 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты или 2-гидрокси-2-метил-4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутановой кислоты, способны эффективно подавлять симптомы расстройства настроения, а также снижать возникновение головных болей и мигреней. Эти эффекты соединений по изобретению впервые наблюдались в клиническом испытании соединения по изобретению KHENERGY фазы II (www.clinicaltrials.gov: NCT 02909400), когда его тестировали в перекрестном плацебо-контролируемом испытании у пациентов, страдающих от связанного с m.3243A>G митохондриального заболевания. Однако авторы изобретения ожидают, что соединения по изобретению также будут подавлять симптомы расстройства настроения, а также возникновение головных болей и мигреней у индивидуумов, нуждающихся в этом, причем эти индивидуумы не обязательно являются пациентами, страдающими от связанного с m.3243A>G митохондриального заболевания.
В первом аспекте изобретение, таким образом, относится к способу лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройством настроения, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений по изобретению, как определено в настоящем описании ниже. Предпочтительно эффективное количество представляет собой количество, как определено в настоящем описании ниже.
Альтернативно изобретение относится к соединению по изобретению, как определено в настоящем описании ниже, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройством настроения, предпочтительно путем введения эффективной дозы соединения, как определено в настоящем описании ниже.
Во втором аспекте изобретение, таким образом, относится к способу лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных по меньшей мере с одним из головной боли и мигрени, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений по изобретению, как определено в настоящем описании ниже. Предпочтительно эффективное количество представляет собой количество, как определено в настоящем описании ниже.
Альтернативно изобретение относится к соединению по изобретению, как определено в настоящем описании ниже, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных по меньшей мере с одним из головной боли и мигрени, предпочтительно путем введения эффективной дозы соединения, как определено в настоящем описании ниже.
Медицинское применение, описанное в настоящем описании, формулируется как соединение, как определено в настоящем описании, для применения в качестве лекарственного средства для лечения указанного состояния(ий) (например, путем введения эффективного количества соединения), однако оно также может быть сформулировано как i) способ лечения указанного состояния(й) с использованием соединения, как определено в настоящем описании, включающий стадию введения индивидууму эффективного количества соединения, ii) соединение, как определено в настоящем описании, для применения для производства лекарственного средства для лечения указанного состояния(й), где предпочтительно соединение предназначено для введения в эффективном количестве, и iii) применение соединения, как определено в настоящем описании, для лечения указанного состояния(й), предпочтительно путем введения эффективного количества. Все такие медицинские применения охватываются настоящим изобретением.
I
Соединение по изобретению может быть идентифицировано с помощью общей структуры ():
I
()
здесь
- T представляет собой растворимое в воде производное витамина E, имеющее центральный каркас хроманила или хроманилхинона и часть в виде карбоновой кислоты, замещенную в положении 2, где T связан с азотом через часть в виде карбоновой кислоты, по существу формируя амидную часть;
- L представляет собой линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, содержащий 1-10 необязательно замещенных атомов основной цепи, выбранных из углерода, азота и кислорода;
IIa
IIb
- N* соответствует структуре () или ()
IIa
()
IIb
()
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
- каждый из R и R независимо выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, или R и R соединены вместе и, таким образом, образуют второй линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру и/или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру;
3
3
1
6
1
6
- R выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, где алкильная или алкенильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными частями или (галоген)алкоксичастями, или R отсутствует, когда дистальный атом азота является частью иминочасти; и
4
1
6
- R выбран из водорода (H) или C-C алкила, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями;
- X представляет собой анион, предпочтительно фармацевтически приемлемый анион.
I
Ia
Ib
Соединение в соответствии со структурой () содержит по меньшей мере два атома азота: атом азота, с которым соединен T, который также называют "атомом азота амида", и атом азота части N*, который также называют "дистальным атомом азота". N* может представлять собой аминочасть, когда ковалентная связь между дистальным атомом азота и соседним атомом остова представляет собой одинарную связь, или часть иминочасти, когда ковалентная связь между дистальным атомом азота и соседним атомом остова представляет собой двойную связь. Дистальный атом азота может быть нейтральным или катионным. В случае, когда N* является нейтральным, соединение по изобретению также может быть указано посредством общей структуры (). В случае, когда N* является катионным, соединение по изобретению может быть указано посредством общей структуры ().
Ia
()
Ib
()
TM
19
1
2
2
3
3
IIIa
IIIb
IIIb
IIIa
S, R
T представляет собой растворимое в воде производное витамина E, где каркас хроманила или хроманилхинона замещен карбоновой кислотой во 2 положении. Вариант 2-карбокси витамина E также известен как Trolox (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота). Растворимые в воде производные витамина E известны в данной области и включают 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраалкил-2-карбоксихроманил (общая структура (), также указываемый как "закрытая форма") и его окисленную форму 2-(3-гидрокси-3-алкил-4-оксобутил)-3,5,6-триалкилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион (общая структура (), также указываемая как "открытая форма"). Авторы изобретения обнаружили, что открытая форма согласно общей структуре () встречается в качестве метаболита закрытой формы в соответствии с общей структурой (), когда последнюю вводят. После обработки в течение 24 ч клеточной линии P4 соединением I-IVa-X (соединение общей структуры (I), где T представляет собой общую структуру (IVa), в конфигурации , и где в отношении соединения X применимо следующее: L=L; R=H; R-R’ = L; R=H), приблизительно 48% (±10%) закрытого соединения конвертировалось в открытую форму. Приблизительно 15% (±3%) конвертировалось в ходе того же периода при инкубации только со средой. Такое конвертирование также описано в Beyrath et al., DOI: 10.1038/s41598-018-24900-3, и в Koene et al., DOI: 10.1186/s13023-017-0715-0. Предпочтительным каркасом хроманила является каркас 6-гидроксихромана. Предпочтительным каркасом хроманила является 2-(3-гидроксиалкил)-циклогекса-2,5-диен-1,4-дион, где предпочтительно 3-гидроксиалкил представляет собой 3-гидроксибутил, более предпочтительно 4-оксо-3-гидроксибутил, содержащийся в общей структуре (IIIb).
7
2 положение закрытой формы представляет собой положение в кольце оксана, имеющее карбоновую кислоту (или амид, как в случае молекулы по изобретению) и часть R, которое представляет собой 2 положение в соответствии с соглашениями по наименованию, известными в данной области, такими ка номенклатура IUPAC. Для открытой формы тот же атом углерода подразумевается для 2 положения, так что указывается атом углерода, имеющий гидроксильную часть и часть R7. Как показано для общей структуры (IIIb) ниже. Это положение также может считаться 3 положением алкильной части, которое замещено хиноном. Таким образом, T представляет собой растворимое в воде производное витамина E, где каркас хроманила замещен карбоновой кислотой во 2 положении или где каркас хроманилхинона замещен карбоновой кислотой в 3 положении 3-гидроксиалкильной части, которое в свою очередь заменяется на 2’ положение циклогекса-2,5-диен-1,4-диона.
IIIa
()
IIIb
()
7
7
7
7
7
7
7
1
6
1
6
2
IVa
IVb
IVa
IIIa
IVb
IIIb
Здесь R в каждом случае индивидуально выбран из галогена, алкила, амино, нитро или -NHCO-алкила. Предпочтительными вариантами для R являются галоген и алкил, наиболее предпочтительно алкил. В контексте R, галоген предпочтительно представляет собой фтор или хлор, наиболее предпочтительно хлор. В этом контексте алкил предпочтительно представляет собой C-C алкильную часть, предпочтительно C-C алкильную часть, наиболее предпочтительно метил. В контексте R амино предпочтительно представляет собой -NH. В контексте R -NHCO-алкил предпочтительно представляет собой -NHCOMe. Предпочтительно, каждый R представляет собой один и тот же заместитель. Наиболее предпочтительно, R представляет собой метил. В предпочтительном варианте осуществления T соответствует структуре () или (). Иными словами, структура () является предпочтительным вариантом осуществления структуры (), и структура () является предпочтительным вариантом осуществления структуры ().
IVa
()
IVb
()
IIIa
IVa
IIIb
IVb
В предпочтительном варианте осуществления T соответствует структуре IIIa или IIIb, предпочтительно структуре IVa или IVb. В более предпочтительном варианте осуществления T соответствует структуре (), предпочтительно структуре (). В альтернативном предпочтительном варианте осуществления T соответствует структуре (), предпочтительно структуре ().
I
IIIa
IIIa
S
R
S
R
Соединение, идентифицируемое общей структурой (), содержит по меньшей мере один хиральный атом углерода (стереоцентр), т.е. атом во 2 положении T (например, кольца оксана структуры () или части в виде бутановой кислоты структуры ()). Как соединение, имеющее -конфигурацию, так и соединение, имеющее -конфигурацию атома углерода во 2 положении, охватываются настоящим изобретением, также как и смеси различных стереоизомеров. Такая смесь может иметь одну из конфигураций в энантиомерном избытке или может быть рацемической. Когда один или несколько дополнительных стереоцентров присутствуют в соединении по изобретению, например, в линкере L, каждый из них может индивидуально существовать в -конфигурации, в -конфигурации, или в качестве смеси обеих конфигураций. Такая смесь может иметь только одну из конфигураций в энантиомерном избытке или может быть рацемической. В случае, когда присутствуют дополнительные стереоцентры, настоящее изобретение охватывает все диастереомеры соединения, имеющего общую структуру (I), в каждом возможном соотношении.
ow
ow
ow
ow
ow
ow
1
2
3
4
В предпочтительном варианте осуществления растворимость соединения по изобретению в воде, выражаемая в качестве log(P), составляет от 2,0 до 5,0, предпочтительно от 2,5 до 4,5, более предпочтительно от 3,0 до 4,0. Log(P), логарифм коэффициента распределения между 1-октанолом и водой, является хорошо известной мерой растворимости в воде. Соединения, имеющие величину log(P) между 3 и 4, являются идеально сбалансированными между достаточной растворимостью в воде для получения водных растворов или суспензий и достаточной липофильностью для обеспечения эффективного транспорта соединения через клеточную мембрану. Квалифицированному специалисту будет понятно, как определить, какие комбинации L, R, R, R, R и X, как определено в настоящем описании, обеспечивают соединение, имеющее величину log(P) между 3 и 4. Подходящие тесты для определения величины log(P) соединения хорошо известны специалисту в данной области и включают, но не ограничиваются ими, способ вращающегося флакона, ITIES, капельный способ или способ с использованием ВЭЖХ. Log(P) соединения также можно спрогнозировать с использованием алгоритмов QSPR.
1
2
1
2
1
1
2
1
1
1
1
2
1
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
2
1
2
1
2
1
2
Каждый из R и R независимо выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, или один или оба из R и R заключены в циклическую структуру, как описано в настоящем описании ниже. Предпочтительно, R представляет собой H или C-C алкил или R и R соединены вместе и, таким образом, образуют второй линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру, более предпочтительно R представляет собой H или C-C алкил, еще более предпочтительно R представляет собой H или метил (Me), наиболее предпочтительно R представляет собой H. Предпочтительно, R представляет собой H или C-C алкил или R и R соединены вместе и, таким образом, образуют второй линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру, более предпочтительно R представляет собой H, C-C алкил или соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру, еще более предпочтительно R представляет собой H, метил (Me), или соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру. В одном варианте осуществления R представляет собой H, метил (Me), предпочтительно R представляет собой H. В особенно предпочтительном варианте осуществления R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру, как дополнительно определено ниже, предпочтительно в насыщенную циклическую структуру, наиболее предпочтительно в кольцо пиперидина.
1
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления атом азота амида соединен с дистальным атомом азота через второй линкер. Этот второй линкер определяется соединением вместе R на атоме азота амида и R на дистальном атоме азота. Таким образом, атом азота амида, дистальный атом азота, первый линкер и второй линкер вместе образуют циклическую структуру, предпочтительно 4-10-членную циклическую структуру, более предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, наиболее предпочтительно 6-членную циклическую структуру. В предпочтительном варианте осуществления второй линкер представляет собой мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, наиболее предпочтительно мостик -CH-CH-, где два или три, предпочтительно два, атома углерода присутствуют между атомом азота амида и дистальным атомом азота.
1’
1
1’
1’
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления атом азота амида соединен с атомом остова линкера через второй линкер, тем самым образуя циклическую структуру, предпочтительно 4-10-членную циклическую структуру, более предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, наиболее предпочтительно 6-членную циклическую структуру. В этом отношении, атом остова линкера, с котором соединен атом азота, имеет заместитель R, который присоединен вместе с R к атому азота амида. Таким образом, атом азота амида, часть первого линкера, находящаяся между атомом азота амида и атомом, несущим R, атом остова, имеющий R, и второй линкер вместе образуют циклическую структуру. В этом варианте осуществления дистальный атом азота не включен в циклическую структуру, а вместо этого включена только часть остова линкера. В предпочтительном варианте осуществления это соединение между атомом азота амида и атомом остова линкера представляет собой мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, наиболее предпочтительно мостик -CH-CH-, где два или три, предпочтительно два, атома углерода присутствует между атомом азота амида и атомом остова линкера. Наиболее предпочтительно, циклическая структура, содержащая атом азота амида, представляет собой полностью насыщенное кольцо, предпочтительно выбранное из кольца пиперидина, кольца пирролидина, кольца пиперазина, кольца имидазолидина, кольца пиразолидина и кольца азепана, более предпочтительно кольца пиперазина, кольца пиперидина или кольца пирролидина, наиболее предпочтительно кольца пиперидина.
2’
2
2’
2’
1
1’
2
2’
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления дистальный атом азота соединен с атомом остова линкера через второй линкер, тем самым образуя циклическую структуру, предпочтительно 4-10-членную циклическую структуру, более предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, наиболее предпочтительно 6-членную циклическую структуру. В этом отношении, атом остова линкера, с которым соединен атом азота, имеет заместитель R, который соединен с R на дистальном атоме азота. Таким образом, дистальный атом азота, часть первого линкера, находящаяся между дистальным атомом азота и атомом, несущим R, атом остова, имеющий R,и второй линкер вместе образуют циклическую структуру. В этом варианте осуществления атом азота амида не включен в эту циклическую структуру, а вместо этого включена только часть остова линкера. В предпочтительном варианте осуществления это соединение между дистальным атомом азота и атомом остова линкера представляет собой мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, наиболее предпочтительно мостик -CH-CH-, где два или более, предпочтительно два, атома углерода присутствуют между дистальным атомом азота и атомом остова линкера. Наиболее предпочтительно, циклическая структура, содержащая дистальный атом азота, представляет собой полностью насыщенное кольцо, предпочтительно выбранное из кольца пиперидина, кольца пирролидина, кольца пиперазина, кольца имидазолидина, кольца пиразолидина и кольца азепана, более предпочтительно, кольца пиперидина или кольца пирролидина, наиболее предпочтительно кольца пиперидина. Также является возможным, что существует связь между R на атоме азота амида и заместителем R на линкере и между R на дистальном атоме азота и заместителем R на линкере.
2’
3
2
3
2’
2’
2
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления дистальный атом азота соединен с атомом остова линкера через второй и третий линкер, тем самым образуя бициклическую структуру, предпочтительно 6-12-членную циклическую структуру, более предпочтительно 6-9-членную циклическую структуру, такую как структура, подобная бициклооктану, наиболее предпочтительно структура, подобная [2.2.2]бициклооктану. В этом отношении атом остова линкера, с которым соединен атом азота, имеет заместители R и R’, которые соединены вместе с R и R, соответственно, на дистальном атоме азота. Таким образом, дистальный атом азота, часть первого линкера, находящаяся между дистальным атомом азота и атомом, несущим R, атом остова, несущий R,и второй линкер вместе образуют один цикл бициклической структуры, и часть первого линкера, находящаяся между дистальным атомом азота и атомом, несущим R3’, и третий линкер образуют второй цикл бициклической структуры. В этом варианте осуществления атом азота амида не включен в эту бициклическую структуру, а вместо этого включена только часть остова линкера. В предпочтительном варианте осуществления эта связь между дистальным атомом азота и атомом остова линкера представляет собой мостик -CH-, -CH-CH- или -CH-CH-CH-, наиболее предпочтительно мостик -CH-CH-, где два или более, предпочтительно два, атома углерода присутствуют между дистальным атомом азота и атомом остова линкера. Наиболее предпочтительно, циклическая структура, содержащая дистальный атом азота, является полностью насыщенной структурой.
2
2
2’
Среди упомянутых выше возможностей для R наиболее предпочтительно, чтобы дистальный атом азота был соединен с атомом остова линкера через второй линкер, где R соединен с R, как дополнительно определено в настоящем описании выше.
2
2
2
3
1
6
Ic
Когда дистальный атом азота является частью иминочасти, линкер L содержит по меньшей мере одну двойную связь, находящуюся между дистальным атомом азота и соседним атомом остова линкера, или R содержит по меньшей одну двойную связь, находящуюся между дистальным атомом азота и соседним атомом R (т.е. R=C-C алкенил). В таких случаях R отсутствует. В случае когда дистальный атом азота являются частью иминочасти, где двойная связь находится между дистальным атомом азота и соседним атомом остова линкера, соединение по изобретению может быть указано посредством структуры ().
Ic
()
Ic
IIa
IIb
Id
Ie
3
Когда дистальный атом азота является частью иминочасти в структуре (), он может быть либо катионным, либо нейтральным. Для N*, как определяется структурами () и (), где R отсутствует, применимы те же возможности. В случае когда дистальный атом азота является нейтральным и составляет часть иминочасти, где двойная связь находится между дистальным атомом азота и соседним атомом остова линкера, соединение согласно изобретению также может быть указано посредством общей структуры (). В случае когда дистальный атом азота является катионным и составляет часть иминочасти, где двойная связь находится между дистальным атомом азота и соседним атомом остова линкера, соединение согласно изобретению также может быть указано посредством общей структуры ().
Id
()
Ie
()
2
2
3
1
2
3
4
В контексте настоящего изобретения дистальный азот, являющийся частью иминочасти, включает случаи, когда дистальный атом азота является частью гетероароматического кольца, в частности, кольца пиррола, кольца пиридина или кольца имидазола, и в этих случаях двойная связь формально присутствует между дистальным атомом азота и соседним атомом углерода, либо в линкере, либо в R. Предпочтительные части, содержащие иминочасть, включают гуанидин, амидин и пиридин. Для гуанидина и амидина один из атомов азота замещен с образованием связи с атомом азота амида через линкер L. Для пиридина замещен один из атомов углерода. Когда дистальный атом азота является частью аминочасти, он соединен с линкером и R через две одинарных связи, и R присутствует. Предпочтительно, чтобы дистальный атом азота был частью аминочасти, т.е. имел три или четыре одинарных связи с каждым из R, R, R и необязательно R.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
1
6
1
6
1
4
1
2
3
2
2
3
2
2
2
3
1
4
1
2
n
В случае когда R присутствует, R выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, где часть алкила или алкенила может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными группами или (галоген)алкоксичастями, предпочтительно R представляет собой H, C-C алкил, более предпочтительно R представляет собой H или C-C алкил, еще более предпочтительно R представляет собой H или C-C алкил, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными группами или (галоген)алкоксичастями. Атомы галогена включают фтор (F), хлор (Cl), бром (Br), йод (I) и астат (At), предпочтительно атом галогена представляет собой фтор (F). Предпочтительные алкоксичасти включают метокси и этокси. В галогеналкоксичастях по меньшей мере один атом водорода алкоксичасти заменен атомом галогена, предпочтительно F. Предпочтительными заместителями для алкильных частей являются атомы галогена и алкоксичасти. Подходящие части для R включают, предпочтительно ограничиваются ими, H, метил (Me), трифторметил (-CF), этил (Et), изопропил (iPr), циклопропил (-cPr), метиленциклопропил (-CHcPr), н-пропил (-Pr), 2,2,2-трифторэтил (-CHCF), 2-гидроксиэтил (-CHCHOH) и метоксиметил (-CHOCH), более предпочтительно R представляет собой H или метил (Me), наиболее предпочтительно R представляет собой H. Альтернативно R предпочтительно представляет собой C-C алкил, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями, более предпочтительно R представляет собой C-C алкил, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями.
В случае когда дистальный атом азота находится в катионной форме, она формально образуется в результате протонирования или алкилирования, предпочтительно протонирования или метилирования, трехвалентного атома азота. Трехвалентный атом азота предпочтительно представляет собой аминочасть, либо первичную, либо вторичную, либо третичную, или иминочасть, либо первичную, либо вторичную. Противоион (X) катионного дистального атома азота представляет собой отрицательно заряженный ион, предпочтительно одновалентный отрицательно заряженный ион, более предпочтительно анион, как указано в настоящем описании ниже. Синтез соединений по изобретению не обязательно охватывает протонирование или алкилирование атома азота амина или имина. Катионный дистальный атом азота также может быть образован другим путем. По существу, катионный дистальный атом азота только "формально" образуется посредством протонирования или алкилирования атома азота амина или имина.
4
4
2
4
3
3
2
3
4
1
6
R представляет собой заместитель на катионном дистальном атоме азота, который образуется путем формального протонирования или алкилирования аминочасти или иминочасти. Таким образом, соединение согласно этому варианту осуществления ввиду присутствия катионного атома азота и X представляет собой соль, предпочтительно фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые пригодны для введения в качестве лекарственных средств или фармацевтических средств человеку и/или животным. Фармацевтически приемлемые соли аминочасти или иминочасти соединения согласно изобретению известны специалистам в данной области и образуются посредством формальной обработки соединения кислотой (протонирующий агент) или алкилирующим средством. Подходящие кислоты включают органические кислоты или неорганические кислоты. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную кислоту (HCl), бромистоводородную кислоту (HBr), йодистоводородную кислоту (HI), серную кислоту (HSO), азотную кислоту (HNO), трифторуксусную кислоту (TFAH или CFCOH) и фосфорную кислоту (HPO). Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются ими, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфоновые кислоты и салициловую кислоту. Когда кислоту, проиллюстрированную в настоящем описании, используют для формального получения соли, R представляет собой водород, и тип кислоты определяет противоион X. Альтернативно соль может быть получена посредством формальной обработки алкилирующим средством. Подходящие алкилирующие средства включают, но не ограничиваются ими, C-C алкилгалогениды (такие как метилйодид, этилйодид, пропилйодид, бутилхлорид, бутилфторид, бутилбромид), диметилсульфат, диметилкарбонат, метилтрифлат, метилфторсульфонат, метилхлорсульфонат, метилметансульфонат и метилбензолсульфонат. Соль может быть получена посредством фактической обработки соединения не в форме соли кислотой или алкилирующим средством, как указано выше, или другими способами, известными в данной области и/или дополнительно проиллюстрированными ниже.
4
4
4
4
4
4
1
6
1
4
1
2
3
2
2
3
2
3
н
n
R выбран из водорода (H) или C-C алкила, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями, предпочтительно R представляет собой H или C-C алкил, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями, более предпочтительно R представляет собой H или C-C алкил, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями. Атомы галогена включают фтор (F), хлор (Cl), бром (Br), йод (I) и астат (At), предпочтительно атом галогена представляет собой фтор (F). Предпочтительные алкоксичасти включают метокси и этокси. В галогеналкоксичастях по меньшей мере один атом водорода алкоксичасти заменен атомом галогена, предпочтительно F. Подходящие части для R включают, предпочтительно ограничиваются ими, H, метил (Me), трифторметил (-CF), этил (Et), изопропил (iPr), циклопропил (-cPr), метиленциклопропил (-CHcPr), -пропил (-Pr), 2,2,2-трифторэтил (-CHCF), метоксиметил (-CHOCH). Еще более предпочтительно R представляет собой H или метил (Me), наиболее предпочтительно R представляет собой H.
4
3
3
2
3
2
4
-
4
-
-
X может представлять собой любой анион, предпочтительно физиологически или фармацевтически приемлемый анион, более предпочтительно одновалентный анион. X предпочтительно выбран из F, Cl, Br, I, HSO, NO, TFA (CFCO), формиата, ацетата, пропионата, гликолята, пирувата, оксалата, малеата, малоната, сукцината, фумарата, тартрата, цитрата, бензоата, циннамата, манделата, сульфоната и салицилата. Предпочтительно X представляет собой Cl, I, TFA или формиат, более предпочтительно Cl, I, TFA или формиат, еще более предпочтительно X представляет собой Cl или формиат, наиболее предпочтительно X представляет собой Cl. Когда катионный атом азота образован путем формального протонирования, это протонирование предпочтительно проводят с использованием хлористоводородной кислоты (HCl), трифторуксусной кислоты (TFAH или CFCOH) или муравьиной кислоты (HCOOH), более предпочтительно с использованием HCl или муравьиной кислоты. Формальное метилирование предпочтительно проводят с использованием метилйодида (MeI). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления R=Me, когда X=I, и R=H, когда X=Cl, TFA или формиат.
5
5’
5
5’
5
5’
5
5’
2
n
2
2
2
2
2
Подходящие линкеры L для соединения атома азота амида с дистальным атомом азота представляют собой линкеры, предпочтительно содержащие 1-10 необязательно замещенных атомов остова, более предпочтительно содержащие 1-8 необязательно замещенных атомов остова. Таким образом, L может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 необязательно замещенных атомов остова. Предпочтительно, чтобы линкер L содержал 1-10 необязательно замещенных атомов остова, выбранных из углерода, азота и кислорода. В рамках настоящего изобретения атомы остова представляют собой атомы, которые составляют наиболее короткую цепь между атомом азота амида и дистальным атомом азота. Остов может представлять собой линейную структуру, однако остов (часть) также может быть частью циклической структуры. Когда остов является частью циклической структуры, остов определяют как наиболее короткую цепь между атомом азота амида и дистальным атомом азота. В одном варианте осуществления один из атомов азота содержит заместитель R, и один из атомов остова содержит заместитель R, предпочтительно два различных атома остова содержат заместители R и R, где R и R соединены в образованием циклической структуры, предпочтительно 4-10-членной циклической структуры, более предпочтительно 5-8-членной циклической структуры, наиболее предпочтительно 6-членной циклической структуры. В этом варианте осуществления атом азота амида и дистальный атом азота не включены в циклическую структуру, а вместо этого включена только часть остова линкера. В предпочтительном варианте осуществления эта соединение между атомом(ами) линкера, имеющего заместители R и R, представляет собой мостик -(CH)-, где n=1-6, предпочтительно мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, где между замещенными атомами остова линкера присутствуют атомы углерода.
n-m
m
n-m
m
2
4
3
3
5
2
4
5
5
В предпочтительном варианте осуществления атомы остова выбраны из углерода, азота и кислорода, предпочтительно из углерода и азота. Такой остов согласно этому предпочтительному варианту осуществления может быть идентифицирован как CN, где n обозначает общее количество атомов в остове, и m представляет собой количество атомов азота в остове. Каждый из n и m представляет собой неотрицательное целое число. Подходящие линкеры имеют n=1-10 и m=0-4, предпочтительно n=2-7 и m=0-3, более предпочтительно n=4-7 и m=0-2. Особенно предпочтительные линкеры имеют остов, обозначаемый как CN, где n=2 и m=0 (C); n=5 и m=1 (CN); n=3 и m=0 (C); n=4 и m=1 (CN); n=7 и m=2 (CN); n=4 и m=0 (C); n=6 и m=1 (CN); или n=5 и m=0 (C). Наиболее предпочтительно, все атомы остова представляют собой атомы углерода (m=0).
Для соблюдения требований валентности атомы углерода и атомы азота остова линкера могут иметь атомы водорода, могут быть замещены, или между соседними атомами остова могут присутствовать двойные или тройные связи, как будет понятно специалисту в данной области. В контексте изобретения водород не считается заместителем. Когда в качестве атома остова линкера присутствует кислород, специалисту в данной области будет понятно, что кислород атом остова не имеет атомов водорода, заместителей или двойных или тройных связей. Между двумя атомами углерода остова могут присутствовать тройные связи. Атомы остова вместе с атомами водорода и/или заместителями составляют линкер. В контексте настоящего изобретения, "необязательно замещенный" используют для указания на то, что атом (остова) может иметь один или несколько заместителей, или может не иметь заместителей, и вместо этого может присутствовать достаточное количество атомов водорода, чтобы соблюдались требования валентности для указанного атома (остова).
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-
6
1-
2
2
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1
2
спиро
Подходящие заместители включают, но не ограничиваются ими, галоген, NH, NHR, N(R), NHNH, N, NHC(=O)R, NHC(=O)NHR, NHC(=O)NH, NHC(=O)OR, OH, OR, OC(=O)R, R (например, алкил, циклоалкил), аралкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, OC(=O)OR, OC(=O)NHR, O(SO)R, O(SO)OH, O(PO)OH, SH, SR, C(=O)R, алкил-NH, алкил-OH, алкил-SH, C(=O)CF, C(=O)OR, C(=O)OH, C(=O)H, C(=O)OR, C(=O)NH, C(=O)NMe, C(=O)N(R), C(=S)NH C(=S)SH, CN, NC, CNO, ONC, OCN, SCN, SNC, CNS, S(=O)R, S(=O)R, S(=O)(OH), P(=O)(OH) или P(=O)(OH)(OR). Атомы, имеющие две или более остаточных валентностей, такие как атомы углерода остова, могут иметь заместитель, присоединенный через двойную связь, такой как оксо (=O), имино (=NH или =NR), тиоксо (=S), алкилиден (=CH или =CHR или =C(R)). В настоящем описании каждый R независимо представляет собой алкильную часть, предпочтительно CC алкильную часть, более предпочтительно CC алкильную часть. В R каждая из одной или нескольких частей CH может быть независимо заменена на O, S или NH, и/или одна или несколько частей CH могут быть заменены на N. Кроме того, два заместителя на одном атоме или на различных атомах могут быть соединены с образованием циклических структур. Если два заместителя на одном атоме остова соединены в циклическую структуру, эту циклическую структуру можно считать соединенной через -соединение с остовом. Если два заместителя на различных атомах остова соединены в циклическую структуру, часть этой циклической структуры представляет собой (часть) остова, и остов считается наиболее короткой цепью атомов между атомом азота амида и дистальным атомом азота. Образовавшиеся циклические структуры по сути могут быть полностью углеродными или могут содержать 0-3 гетероатома (например, N, O, S и/или P) и могут содержать 0-3 двойных связи. Все этомы в этих циклических структурах необязательно могут быть замещенными. Примерами подходящих циклических структур являются необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклогетероалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Как дополнительно указано ниже, циклическая структура также может быть образована путем соединения одного заместителя на атоме остова с R на атоме азота амида или с R на дистальном атоме азота.
1-
6
1-
6
1-
6
В контексте настоящего изобретения, термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, включающим прямые, разветвленные, циклические группы и их комбинации, имеющие указанное количество атомов углерода, или, если количество не указано, предпочтительно имеющие вплоть до 12 атомов углерода. "Прямая алкильная" или "линейная алкильная" группа относится к алкильным группам, которые не являются ни циклическими, ни разветвленными, часто обозначаемым как "н-алкильные" группы. Одной подгруппой алкильных групп является CC алкил, который включает группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и любую другую алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, где CC алкильные группы могут быть присоединены через любую валентность на CC алкильных группах.
6
1
2
6
6
1
6
1-
2
3
2
В одном варианте осуществления атомы остова необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из R, карбокси, оксо и первичного амино, или атом остова может быть соединен с R с образованием 4-10-членной циклической структуры и/или атом остова может быть соединен с R с образованием 4-10-членной циклической структуры, или два атома остова могут быть соединены с образованием циклической структуры, где R является таким, как определено выше, предпочтительно R представляет собой C-C алкил, более предпочтительно CC алкил. Предпочтительными заместителями атомов остова являются алкил, такой как метил (Me или -CH), карбоксил (-C(=O)OH), оксо (=O) и первичный амино (-NH).
1
28
1
26
Предпочтительные линкеры L идентифицированы в настоящем описании ниже как L-L. Более предпочтительными являются L-L:
L<sup>1</sup> =
<img file="00000017.jpg" he="5" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-
L<sup>2</sup> =
<img file="00000018.jpg" he="18" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(O)-CH<sub>2</sub>- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>-
L<sup>3</sup> =
<img file="00000019.jpg" he="5" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-
L<sup>4</sup> =
<img file="00000020.jpg" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(NH<sub>2</sub>)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(NH<sub>2</sub>)=
L<sup>5</sup> =
<img file="00000021.jpg" he="18" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(O)-CH<sub>2</sub>-NH-C(NH<sub>2</sub>)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>NHC(NH<sub>2</sub>)=
L<sup>6</sup> =
<img file="00000022.jpg" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(NH<sub>2</sub>)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(NH<sub>2</sub>)=
L<sup>7</sup> =
<img file="00000023.jpg" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(Me)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(Me)=
L<sup>8</sup> =
<img file="00000024.jpg" he="18" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(O)-CH<sub>2</sub>-NH-C(Me)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NHC(O)CH<sub>2</sub>NHC(Me)=
L<sup>9</sup> =
<img file="00000025.jpg" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(Me)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(Me)=
L<sup>10</sup> =
<img file="00000026.jpg" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NR<sup>1’</sup>-C(NH<sub>2</sub>)= или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NR<sup>1’</sup>C(NH<sub>2</sub>)=
L<sup>11</sup> =
<img file="00000027.jpg" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-C(CO<sub>2</sub>H)-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-C(CO<sub>2</sub>H)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-
L<sup>12</sup> =
<img file="00000028.jpg" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-C(CO<sub>2</sub>H)-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-NH-C(NH<sub>2</sub>)= или-C(CO<sub>2</sub>H)(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NHC(NH<sub>2</sub>)=
L<sup>13</sup> =
<img file="00000029.jpg" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-C(CO<sub>2</sub>H)-CH<sub>2</sub>- или-C(CO<sub>2</sub>H)CH<sub>2</sub>-
L<sup>14</sup> =
<img file="00000030.jpg" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-C(CO<sub>2</sub>H)-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-C(CO<sub>2</sub>H)(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-
L<sup>15</sup> =
<img file="00000031.jpg" he="13" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-C(CO<sub>2</sub>H)-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-C(CO<sub>2</sub>H)(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-
L<sup>16</sup> =
<img file="00000032.jpg" he="5" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-
L<sup>17</sup> =
<img file="00000033.jpg" he="5" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-
L<sup>18</sup> =
<img file="00000034.jpg" he="21" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CHR<sup>2’</sup>-C(O)- или-CHR<sup>2’</sup>C(O)-
L<sup>19</sup> =
<img file="00000035.jpg" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CHR<sup>2’</sup>-CH<sub>2</sub>- или-CHR<sup>2’</sup>CH<sub>2</sub>-
L<sup>20</sup> =
<img file="00000036.jpg" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CHR<sup>5</sup>-CH<sub>2</sub>-NR<sup>5’</sup>-C(Me)= или-CHR<sup>5</sup>CH<sub>2</sub>NR<sup>5’</sup>C(Me)=
L<sup>21</sup> =
<img file="00000037.jpg" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CHR<sup>2’</sup>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-CHR<sup>2’</sup>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-
L<sup>22</sup> =
<img file="00000038.jpg" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CHR<sup>1’</sup>- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CHR<sup>1’</sup>-
L<sup>23</sup> =
<img file="00000039.jpg" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CHR<sup>1’</sup>-NH-C(O)-C(Me)- или-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CHR<sup>1’</sup>NHC(O)C(Me)-
L<sup>24</sup> =
<img file="00000040.jpg" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CHR<sup>1’</sup>- или-CH<sub>2</sub>CHR<sup>1’</sup>-
L<sup>25</sup> =
<img file="00000041.jpg" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CH<sub>2</sub>-CHR<sup>1’</sup>-NH-C(Me)= или-CH<sub>2</sub>CHR<sup>1’</sup>NHC(Me)=
L<sup>26</sup> =
<img file="00000042.jpg" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CHR<sup>5</sup>-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-CHR<sup>5’</sup>- или-CHR<sup>5</sup>(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CHR<sup>5’</sup>-
L<sup>27</sup> =
<img file="00000043.jpg" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CHR<sup>2</sup>’-CHR<sup>3</sup>’-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- или-CHR<sup>2</sup>’CHR<sup>3</sup>’(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-
L<sup>28</sup> =
<img file="00000044.jpg" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-CR<sup>5</sup>=CH-CH=CR<sup>5</sup>’-CH<sub>2</sub>-, где R<sup>5</sup>-R<sup>5</sup>’ представляет собой -CH=CH-
1
28
1
28
В рамках настоящего изобретения пунктирная связь с левой стороны каждой из структур L-L предпочтительно указывает на связь между линкером и атомом азота амида, и пунктирная связь с правой стороны каждой из структур L-L предпочтительно указывает на связь между линкером и дистальным атомом азота.
1’
1’
1
1
1’
2’
2’
2
2
2’
5
5’
5
5’
5’
5
5
5’
10
22
23
24
25
1’
1
10
1’
1
1
1’
10
1
18
19
21
2’
2
20
26
5’
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае представляет собой соединение между вторым линкером и атомом азота амида, где R соединен с R через второй линкер, таким образом образуя 4-10-членную циклическую структуру, предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, наиболее предпочтительно 6-членную циклическую структуру, которая состоит из атома азота амида, 1-4 атомов остова линкера и 1-4 атомов, которые составляют мостик, соединяющий R и R. Аналогично R в каждом случае представляет собой соединение между вторым линкером и катионным атомом азота, где R соединен с R через второй линкер, таким образом образуя 4-10-членную циклическую структуру, предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, наиболее предпочтительно 6-членную циклическую структуру, которая построена из катионного атома азота, 1-4 атомов остова линкера и 1-4 атомов, которые составляют мостик, соединяющий R и R. Аналогично, R и R в каждом случае представляют собой соединение во втором линкере между одним атомом остова линкера, имеющим R, и другим атомом остова линкера, имеющим R, где R соединен с R через второй линкер, таким образом образуя 4-10-членную циклическую структуру, предпочтительно 5-8-членную циклическую структуру, наиболее предпочтительно 6-членную циклическую структуру, которая построена из 2-5 атомов остова линкера, и 1-5 атомов, которые составляют мостик, соединяющий R и R. Таким образом, в линкерах L, L, L, L и L, R соединен с R через второй линкер, предпочтительно мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, более предпочтительно мостик -CH-CH-. Таким образом, в соединении, содержащем линкер L, где R и R соединены через мостик -CH-CH-, атом азота амида включен в шестичленную циклическую структуру, которая построена из атома азота амида, двух атомов углерода и одного атома азота линкера, и еще двух атомов углерода, которые составляют мостик из R и R. Этот мостик -CH-CH- между атомом азота амида и центральным атомом азота в остове линкера L может быть представлен как L. Аналогично, в линкерах L, L и L, R соединен с R через второй линкер, предпочтительно мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, более предпочтительно мостик -CH-CH-CH-. Аналогично, в линкере L и L, R соединен с R через второй линкер, предпочтительно мостик -CH-CH- или -CH-CH-CH-, более предпочтительно мостик -CH-CH-.
26
Линкер L содержит двухзамещенную циклоалкильную часть, предпочтительно двухзамещенную циклогексильную часть, и, таким образом, может встречаться либо в цис-форме, либо в транс-форме, предпочтительно в транс-форме.
27
27
2
3
Линкер L содержит бициклическую циклоалкильную часть, предпочтительно бициклическую циклооктильную часть. Когда L=L, в высокой степени предпочтительно, чтобы L, R и R вместе содержали 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Наиболее предпочтительно L27 находится на азабициклооктане, таком как азабицикло[2.2.2]октан.
11
12
13
14
15
18
2
2’
19
2
2’
20
5
5’
21
2
2’
22
1
1’
23
1
1’
24
1
1’
25
1
1’
23
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
S,
R
R, R
S, R
R, S
S, S
R
S
Линкеры L, L, L, L, L, L (при условии, что R-R не является -C(O)-), L (при условии, что R-R не является -CH-), L (при условии, что R-R не является -CH-), L (при условии, что R-R не является -CH-CH-), L (при условии, что R-R не является -CH-CH-), L (при условии, что R-R не является -CH-CH-), L (при условии, что R-R не является -CH-) и L (при условии, что R-R не является -CH-) содержат дополнительный стереоцентр. Стереоизомер, когда он указан в структурах этих линкеров, выше, является иллюстративным, а не ограничивающим. Как дополнительно указано выше, каждый стереоцентр, присутствующий в соединениях по изобретению, может индивидуально присутствовать в каждой из его стереоизомерных форм, либо либо, или в качестве смеси обоих изомеров в любом соотношении. С учетом того, что стереоцентр уже присутствует во 2 положении T, соединения, имеющие линкеры, могут представлять собой (); (); () или (). На протяжении описания первый символ ( или ) конфигурации приведен для 2 положения T, и второй его символ определяет конфигурацию дополнительного стереоцентра, который может присутствовать в соединении по изобретению. Для L метильная группа, как указано посредством "Me" в таблице выше, предпочтительно является (S).
5
8
11
12
16
17
19
21
26
27
28
5
8
11
12
16
17
19
21
26
11
16
19
26
19
19
2
2’
1
3
2
2’
3
21
2
2’
1
3
2
2’
1
26
5
5’
1
3
5
5’
1
19
2
2’
3
3
3
3
транс
2
3
2
3
2
3
В предпочтительных вариантах осуществления особенно предпочтительными линкерами являются L, L, L, L, L, L, L, L, L, L и L. Особенно предпочтительными линкерами являются L, L, L, L, L, L, L, L и L. Еще более предпочтительными линкерами являются L, L, L и L, и наиболее предпочтительно линкер представляет собой L. Предпочтительно, L скомбинирован с R-R = L или L, наиболее предпочтительно с R-R = L. Предпочтительно, L скомбинирован с R-R = L или L, наиболее предпочтительно с R-R = L. Предпочтительно, L скомбинирован с R-R = L или L, более предпочтительно с R-R = L, наиболее предпочтительно, где циклогексил является -1,4-двухзамещенным. Особенно предпочтительной является комбинация линкера L с R-R = L и R=H, Me, Et, iPr, CHOCH или CHCF, более предпочтительно R=Me, Et, iPr или CHCF, наиболее предпочтительно R=H.
IIa
IIa
IIa
IIb
IIb
IIb
2
2
2
4
21
23
25
26
27
28
2
4
21
23
25
26
5
8
11
12
16
17
19
21
26
4
4
2
4
21
23
25
26
27
28
2
26
5
8
11
12
16
17
19
21
26
В случае когда N* соответствует структуре (), предпочтительно, чтобы линкер L содержал 1-5 необязательно замещенных атомов остова и/или чтобы линкер содержал по меньшей мере один атом остова, отличный от углерода. В случае когда N* соответствует структуре (), особенно предпочтительно, чтобы дистальный атом азота был соединен с атомом атом остова линкера через второй линкер, где R соединен с R’, более предпочтительно, где циклическая структура, образованная таким образом, представляет собой кольцо пиперидина, кольцо пирролидина, кольцо имидазолидина, кольцо пиразолидина или кольцо азепана, наиболее предпочтительно кольцо пиперидина, и/или по меньшей мере один из атомов остова замещен частью в виде карбоновой кислоты. В случае когда N* соответствует структуре (), предпочтительно, чтобы L представлял собой любой из L, L- L, L, L, L, L и L, особенно предпочтительно, чтобы L представлял собой любой из L, L- L, L, L и L, более предпочтительно любой из L, L, L, L, L, L, L, L и L. В случае когда N* соответствует структуре (), предпочтительно, чтобы R представлял собой H или Me, более предпочтительно R представляет собой H, и X представляет собой Cl, I, TFA или формиат, еще более предпочтительно X представляет собой Cl или формиат, наиболее предпочтительно X представляет собой Cl. В случае когда N* соответствует структуре (), предпочтительно, чтобы линкер L содержал 3-10 атомов остова, или 2 атома остова, один из которых соединен с дистальным атомом азота через второй линкер. В случае когда N* соответствует структуре (), предпочтительно, чтобы L представлял собой любой из L, L-L, L, L, L, L и L, особенно предпочтительно, чтобы L представлял собой любой из L-L, более предпочтительно один из L, L, L, L, L, L, L, L и L.
1
1
2
1
19
2
2’
3
В одном варианте осуществления линкер L представляет собой L, и R и R соединены вместе в циклическую структуру через второй линкер L, таким образом, образуя шестичленное кольцо пиперазина, включающее всего четыре атома углерода из двух линкеров, атом азота амида и дистальный атом азота. В одном варианте осуществления линкер L представляет собой L, и R и R соединены в циклическую структуру через второй линкер L, таким образом образуя шестичленное кольцо пиперидина, включающее всего пять атомов углерода из ликеров и дистальный атом азота.
I
В предпочтительном варианте осуществления соединение соответствует общей структуре (), где:
- L представляет собой линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота;
IIa
- N* соответствует структуре ();
IIIa
IIIb
7
1
6
- T соответствует структуре () или (), где R представляет собой C-C алкильную часть;
1
1
1
6
1
6
- R выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру;
2
- R соединен с атомом остова линкера L с образованием циклической структуры, выбранной из кольца пиперидина, кольца пирролидина, кольца имидазолидина, кольца пиразолидина или кольца азепана; и
3
3
1
6
1
6
- R выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, где алкильная или алкенильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными частями или (галоген)алкоксичастями, или R отсутствует, когда дистальный атом азота является частью иминочасти.
I
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления соединение согласно изобретению соответствует общей структуре (), где
- L представляет собой линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, содержащий 3-10 атомов остова, или 2 атомов остова, один из которых соединен с дистальным атомом азота через второй линкер;
IIb
- N* соответствует структуре ();
IIIa
IIIb
7
1
6
- T соответствует структуре () или (), где R представляет собой C-C алкильную часть;
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
- каждый из R и R независимо выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, или R и R соединены вместе и, таким образом, образуют второй линкер между атомом азота амида и дистальным атомом азота, или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру и/или R соединен с атомом остова линкера L в циклическую структуру;
3
3
1
6
1
6
- R выбран из водорода (H), C-C алкила или C-C алкенила, где алкильная или алкенильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, гидроксильными частями или (галоген)алкоксичастями, или R отсутствует, когда дистальный атом азота является частью иминочасти;
4
1
6
- R выбран из водорода (H) или C-C алкила, где алкильная часть может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (галоген)алкоксичастями; и
- X представляет собой анион, предпочтительно фармацевтически приемлемый анион.
VI
IX
I
VI
Особенно предпочтительные соединения в контексте настоящего изобретения указаны в настоящем описании ниже как структуры ()-(). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре ():
VI
()
2
3
+
3
4
-
3
4
IIIa
IIIb
IVa
IVb
IIIa
IVa
VI
VI
R
S
S
R
S
R
R, R
S, R
R, S
S, S
S, R
В рамках настоящего изобретения R соединен с атомом остова через второй линкер, образующий циклическую структуру, таким образом, N* представляет собой -NR или -NRR X. В рамках настоящего изобретения, R, R, X и T являются такими, как определено выше. Предпочтительно, T соответствует структуре () или (), более предпочтительно соответствует структуре () или (), наиболее предпочтительно соответствует структуре () или (). В соединении согласно структуре (), атом углерода во 2 положении T может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Аналогично, атом углерода во 2 положении кольца пиперидина может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно, он находится в -конфигурации. Таким образом, конфигурация соединений согласно структуре () может представлять собой (); (); () или (), предпочтительно она представляет собой ().
I
VIIa
VIIb
В предпочтительном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре () или ():
VIIa
()
VIIb
()
2
3
+
3
4
-
3
4
7
7
7
3
+
3
4
-
-
3
4
VIIa
VIIb
VIIa
VIIb
VIIa
VIIb
I
VIIa
I
VIIb
VIIa
R
S
S
R
S
R
R, R
S, R
R, S
S, S
S, R
S, R-
В рамках настоящего изобретения R соединен с атомом остова через второй линкер, образующий циклическую структуру, таким образом N* представляет собой -NR или -NRR X. В рамках настоящего изобретения, R, R, X и R являются такими, как определено выше. В соединении согласно структуре () или (), R предпочтительно представляет собой метил. В соединении согласно структуре () или (), атом углерода во 2 положении T может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Аналогично, атом углерода во 2 положении кольца пиперидина может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Таким образом, конфигурация соединения согласно структуре () или () может представлять собой (); (); () или (), предпочтительно она представляет собой (). В одном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре (). В альтернативном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре (). В высокой степени предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению для применения, как описано выше, где соединение соответствует структуре (), где каждый R представляет собой метил; N* представляет собой -NR или -NRR X; X является таким, как определено выше и предпочтительно представляет собой Cl; R является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой водород; и R является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой водород. В еще более предпочтительном варианте осуществления соединение находится в конфигурации.
I
VIIIa
VIIIb
В предпочтительном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре () или ():
VIIIa
()
VIIIb
()
2
+
3
4
-
3
4
3
3
4
4
VIIIa
VIIIb
VIIIa
VIIIb
VIIIa
VIIIb
VIIIa
VIIIb
VIIIa
VIIIb
I
VIIIa
I
VIIIb
1
2
1
2
R
S
S
R
S
R
R, R
S, R
R, S
S, S
S, R
В рамках настоящего изобретения R соединен с атомом остова через второй линкер, образующий циклическую структуру, и N* представляет собой -NRR X. В рамках настоящего изобретения R, R и X являются такими, как определено выше. В соединении согласно структуре () или () R предпочтительно представляет собой H или C-C алкил, наиболее предпочтительно R представляет собой H. В соединении согласно структуре () или () R предпочтительно представляет собой H или C-C алкил, наиболее предпочтительно R представляет собой H. В соединении согласно структуре () или () X предпочтительно представляет собой Cl, I, TFA или формиат, наиболее предпочтительно X представляет собой Cl. В соединении согласно структуре () или () атом углерода во 2 положении T может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Аналогично, атом углерода во 2 положении кольца пиперидина может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Таким образом, конфигурация соединений согласно структуре () или () может представлять собой (); (); () или (), предпочтительно она представляет собой (). В одном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре (). В альтернативном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре ().
I
IXa
IXb
В предпочтительном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре () или ():
IXa
()
IXb
()
2
3
3
3
3
VIIIa
VIIIb
IXa
IXb
IXa
IXb
I
IXa
I
IXb
1
2
R
S
S
R
S
R
R, R
S, R
R, S
S, S
S, R
В рамках настоящего изобретения R соединен с атомом остова через второй линкер, образующий циклическую структуру, и N* представляет собой -NR. В рамках настоящего изобретения R является таким, как определено выше. В соединении согласно структуре () или () R предпочтительно представляет собой H или C-C алкил, наиболее предпочтительно R представляет собой H. В соединении согласно структуре () или () атом углерода во 2 положении T может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Аналогично, атом углерода во 2 положении кольца пиперидина может быть в -конфигурации или в -конфигурации, предпочтительно он находится в -конфигурации. Таким образом, конфигурация соединения согласно структуре () или () может представлять собой (); (); () или (), предпочтительно она представляет собой (). В одном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре (). В альтернативном варианте осуществления соединение общей структуры () соответствует структуре ().
I
IVa
IVb
IIa
IIb
4
В предпочтительном варианте осуществления соединение соответствует общей структуре (), где T соответствует структуре () или (), N* соответствует структуре () или структуре () где R=H и X=Cl, и где:
1
1
2
1
3
(A) L=L, R-R=L, R=H;
1
1
2
3
(B) L=L, R=H, R=H, R=H;
2
1
2
3
(C) L=L, R=H, R=H, R=H;
3
1
2
3
(D) L=L, R=H, R=H, R=H;
4
1
2
3
(E) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
5
1
2
3
(F) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
6
1
2
3
(G) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
3
1
2
3
(H) L=L, R=H, R=Me, R=Me;
1
1
2
3
(I) L=L, R=H, R=Me, R=Me;
7
1
2
3
(J) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
8
1
2
3
(K) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
9
1
2
3
(L) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
10
1
1’
1
2
3
(M) L=L, R-R = L, R=H, R=отсутствует;
11
1
2
3
(N) L=L, R=H, R=H, R=H;
12
1
2
3
(O) L=L, R=H, R=H, R=отсутствует;
13
1
2
3
(P) L=L, R=H, R=H, R=H;
14
1
2
3
(Q) L=L, R=H, R=H, R=H;
15
1
2
3
(R) L=L, R=H, R=H, R=H;
11
1
2
3
(S) L=L, R=H, R=Me, R=Me
16
1
2
3
(T) L=L, R=H, R=H, R=H;
17
1
2
3
(U) L=L, R=H, R=H, R=H;
16
1
2
3
(V) L=L, R=H, R=Me, R=Me;
18
1
2
2’
3
3
(W) L=L, R=H, R-R = L, R=H;
19
1
2
2’
3
3
(X) L=L, R=H, R-R = L, R=H;
20
1
2
5
5’
3
3
(Y) L=L, R=H, R=H, R-R = L, R=отсутствует;
21
1
2
2’
1
3
(Z) L=L, R=H, R-R = L, R=H;
22
1
1’
1
2
3
(AA) L=L, R-R = L, R=H, R=H;
23
1
1’
1
2
3
(AB) L=L, R-R = L, R=H, R=H;
24
1
1’
3
2
3
(AC) L=L, R-R = L, R=H, R=H;
25
1
1’
3
2
3
(AD) L=L, R-R = L, R=H, R=отсутствует;
26
1
2
5
5’
1
3
(AE) L=L, R=H, R=H, R-R = L, R=H.
19
1
2
2’
3
3
(AF) L=L, R=H, R-R = L, R=Me;
19
1
2
2’
1
3
(AG) L=L, R=H, R-R = L, R=H;
21
1
2
2’
1
3
(AH) L=L, R=H, R-R = L, R=Me;
27
1
2
2
3
3
1
2
4
(AI) L=L, R=H, R-R’ = -CH-, R-R’ = L, R=H, X=Cl;
28
1
2
3
4
(AJ) L=L, R=H, R=H, R=H, R=H, X=Cl.
I
IVb
IVb
IIb
IVb
4
Таким образом соединение согласно структуре () предпочтительно выбрано из соединений A-AJ, определенных выше, более предпочтительно из соединений A-AH, определенных выше, еще более предпочтительно оно выбрано из соединений A - AJ, исходя из общей структуры (), наиболее предпочтительно оно выбрано из соединений A - AH на основе общей структуры (). Особенно предпочтительные соединения выбраны из F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG, AH, AI и AJ, более предпочтительные соединения выбраны из F, K, N, O, U, V, T, X, Z, AE, AF, AG и AH, еще более предпочтительно N, T, X и AE, наиболее предпочтительно X. В рамках настоящего изобретения, N* предпочтительно соответствует структуре (), где R=H и X=Cl, и соединение предпочтительно имеет общую структуру ().
R
S
R
S
R
S
R, R
R, S
S, R
S, S
R, R
S, R
R, R
R, R
R, S
S, R
S, S
R, S
S, S
R
S
R
S
R
S
R
R
S
R
S
R
R, R
R, S
S, R
S, S
R, S
S, R
S, R
R
S
R,транс
R,цис
S,транс
S,цис
R,транс
S,транс
R,транс
R, R
R, S
S, R
S, S
S, R
R, R
R, S
S, R
S, S
S, S
S, R
R
S
S
R
S
R, R
R, S
S, R
S, S
S, R
R, R
R, R
Соединение F может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение F представляет собой смесь - и -энантиомеров, более предпочтительно рацемическую смесь. Соединение K может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение K представляет собой смесь R- и S-энантиомеров, более предпочтительно рацемическую смесь. Соединение N может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию или любую их смесь, предпочтительно соединение N имеет -конфигурацию или -конфигурацию, наиболее предпочтительно -конфигурацию. Соединение O может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию или любую их смесь, предпочтительно соединение O представляет собой смесь - и -диастереомеров, более предпочтительно смесь приблизительно 1/1 (моль/моль). Соединение U может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение U имеет -конфигурацию или -конфигурацию. Соединение V может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение V имеет -конфигурацию. Соединение T может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение T имеет -конфигурацию или -конфигурацию, наиболее предпочтительно -конфигурацию. Соединение X может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию или любую их смесь, предпочтительно соединение X имеет -конфигурацию или -конфигурацию, наиболее предпочтительно -конфигурацию. Соединение Z может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение Z представляет собой смесь R- и S-энантиомеров, более предпочтительно рацемическую смесь. Соединение AE может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию или любую их смесь, предпочтительно соединение AE имеет -конфигурацию или -конфигурацию, наиболее предпочтительно -конфигурацию. Соединение AF может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию или любую их смесь, предпочтительно соединение AF имеет -конфигурацию. Соединение AG может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию или любую их смесь, предпочтительно соединение AG имеет -конфигурацию или -конфигурацию. Соединение AH может иметь -конфигурацию, -конфигурацию или их смесь, предпочтительно соединение AH имеет -конфигурацию. В рамках настоящего изобретения, первый символ ( или ) конфигурации относится ко 2 положению T, и в случае, когда в соединении по изобретению присутствует дополнительный стереоцентр, его конфигурацию определяет второй символ. Соединение AJ может иметь -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, -конфигурацию, или их смесь, предпочтительно соединение AJ имеет -конфигурацию или -конфигурацию или их смесь, наиболее предпочтительно соединение AJ имеет -конфигурацию.
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R
R
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
S, R
S, R
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIb
IIb
IIa
IIa
4
4
В высокой степени предпочтительные соединения включают соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE), соединение AJ в -конфигурации (-AJ), и соединение X в любой конфигурации. Наиболее предпочтительные соединения включают соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, наиболее предпочтительно соединение согласно изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X). В одном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения согласно изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где N* соответствует структуре (), где R=H и X=Cl, более предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где N* соответствует структуре (), где R=H и X=Cl. В одном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где N* соответствует структуре (), наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где N* соответствует структуре ().
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIIb
IIIb
В одном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где соединение имеет структуру (), наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где соединение имеет структуру ().
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIIb
IIb
IIIb
IIb
4
4
В другом варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где соединение имеет структуру (), где N* соответствует структуре (), где R=H и X=Cl, наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где соединение имеет структуру () и где N* соответствует структуре (), где R=H и X=Cl.
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIIa
IIa
IIIa
IIa
В одном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где соединение имеет структуру (), где N* соответствует структуре (), наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где соединение имеет структуру () и где N* соответствует структуре ().
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIIa
IIIa
В одном предпочтительном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где соединение имеет структуру (), наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где соединение имеет структуру ().
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIIa
IIb
IIIa
IIb
4
4
В одном в высокой степени предпочтительном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где соединение имеет структуру (), где N* соответствует структуре (), где R=H и X=Cl, наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где соединение имеет структуру () и где N* соответствует структуре (), где R=H и X=Cl.
R, R
R, R
R
R
R,транс
R,транс
R, R
S, R
S, R
IIIa
IIa
IIIa
IIa
В другом в высокой степени предпочтительном варианте осуществления эти наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединение N в -конфигурации (-N), соединение T в -конфигурации (-T), соединение AE в -конфигурации (-AE) и соединение X в любой конфигурации, и необязательно соединение AJ предпочтительно в качестве -AJ, где соединение имеет структуру (), где N* соответствует структуре (), наиболее предпочтительно соединение по изобретению представляет собой соединение X в -конфигурации (-X), где соединение имеет структуру () и где N* соответствует структуре ().
цис
транс
Также изобретение относится ко всем стереоизомерам и геометрическим изомерам соединений, включая диастереомеры, энантиомеры и / (E/Z)-изомеры. Также изобретение включает смеси стереоизомеров и/или геометрических изомеров в любом соотношении, включая, но не ограничиваясь ими, рацемические смеси.
Соединения для применения в соответствии с изобретением можно получать, как описано в WO2014/011047 и в WO2017/060432.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения, как описано выше, предназначены для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных по меньшей мере с одним из:
a) расстройства настроения; и
b) головной боли и/или мигрени.
Таким образом, соединения, как описано выше, предназначены для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных по меньшей мере с одним из расстройства настроения, головной боли и мигрени.
Как указано выше, в первом аспекте изобретение, таким образом, относится к способу лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройством настроения, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений по изобретению, как определено в настоящем описании ниже. В предпочтительном варианте осуществления этого аспекта расстройство настроения включает депрессию.
Расстройства настроения, такие как депрессия, могут быть диагностированы, когда индивидуум имеет определенные симптомы таких нарушений. Симптомы расстройства настроения могут включать: апатию, непроходящее ощущение печали, ощущения безнадежности или беспомощности, низкую самооценку, ощущение неадекватной чрезмерной вины, ощущения желания умереть, утрату интереса к повседневной активности или активности, которая ранее приносила удовольствие, затруднения со взаимоотношениями, нарушения сна, изменения аппетита или массы тела, уменьшения энергии, затрудненности концентрации, снижения способности к принятию решений, суицидальные мысли или попытки самоубийства, частые жалобы на здоровье, убегание или угрозы убежать из дома, гиперчувствительность к неудачам или несогласию, раздражительность, враждебность или агрессию.
Таким образом, лечение расстройства настроения в соответствии с настоящим изобретением может включать устранение или снижение частоты или тяжести любого из указанных симптомов или других симптомов в зависимости от индивидуума или медицинского специалиста, поставившего диагноз расстройства настроения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лечению индивидуума, имеющего по меньшей мере один симптом расстройства настроения, путем введения индивидууму соединения по изобретению, как определено в настоящем описании выше, отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами, как описано в настоящем описании, в количестве, эффективном для устранения или снижения тяжести симптома. В конкретных вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой депрессию. В других вариантах осуществления изобретение может быть конкретно описано как устранение или снижение частоты или тяжести любого из конкретных симптомов расстройства настроения, как описано выше.
В конкретном варианте осуществления способ включает устранение или снижение тяжести или частоты конкретного симптома депрессии. В таких вариантах осуществления способ может включать введение индивидууму соединения по изобретению, как определено в настоящем описании выше, отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами, как описано в настоящем описании. Эффективность способ может быть установлена путем анализа подвергаемого лечению индивидуума, по собственному отчету подвергаемого лечению индивидуума или посредством диагностики эффективного лечения, предоставляемого медицинским специалистом после оценки подвергнутого лечению индивидуума. В предпочтительном варианте осуществления эффективность способа определяют с использованием индекса депрессии Бека (BDI) и/или госпитальной шкалы тревожности и депрессии (HADS), где BDI предпочтительно представляет собой BDI-II (Beck et al., 1996, J Personality Assessment. 67: 588-97).
В другом варианте осуществления лечение расстройства настроения в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может включать введение или применение одного или нескольких дополнительных активных веществ для лечения расстройства настроения. Такие дополнительные активные вещества могут, но не должны, быть введены одновременно с введением соединения по изобретению. Предпочтительно дополнительное активное вещество выбрано из ингибитора обратного захвата норадреналина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, трициклического антидепрессанта, ингибитора моноаминоксидазы и их комбинаций.
Ингибиторы обратного захвата норадреналина также известны как ингибиторы обратного захвата эпинефрина, и, главным образом, они функционирую для повышения уровня норадреналина в центральной нервной системе посредством ингибирования обратного захвата норадреналина из синаптической щели в пресинаптическое нервное окончание. Норадреналин представляет собой катехоламин и фенилэтиламин, который выполняет функцию нейротрансмиттера и известно, что он влияет на многие состояния. Термин "ингибитор обратного захвата норадреналина" включает любое соединение, как правило, признанное как ингибирующее обратный захват норадреналина в центральной нервной системе. Неограничивающие примеры ингибиторов обратного захвата норадреналина, пригодных в соответствии с изобретением, включают атомоксетин, ребоксетин, вилоксазин, мапротилин, бупропион, радафаксин и их комбинации.
Неограничивающие примеры специфических селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, пригодных в соответствии с изобретением, включают флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, сертралин и их комбинации.
Трициклические антидепрессанты представляют собой класс антидепрессантов, который может быть описан как включающий любое соединение, демонстрирующее активность антидепрессанта и имеющее химическую формулу, включающую конденсированную структуру из трех колец. Иллюстративные трициклические антидепрессанты для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими, амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, клопирамин, дезипрамин, дибензепин, досулепин, доксепин, имипрамин, лофепрамин, нортриптилин, протриптилин, триимипрамин и их комбинации.
Ингибиторы моноаминоксидазы включают класс соединений, которые, как подразумевается, действуют путем ингибирования активности моноаминоксидазы, фермента, главным образом, встречающемся в головном мозге и печени, который функционирует, разрушая соединения моноаминов, как правило, посредством дезаминирования. Существует две изоформы соединений, ингибирующих моноаминоксидазу, MAO-A и MAO-B. Изоформа MAO-A предпочтительно дезаминирует моноамины, обычно встречающиеся в качестве нейротрансмиттеров (например, серотонин, мелатонин, адреналин, норадреналин и дофамин). Таким образом, ингибиторы моноаминоксидазы исторически назначают в качестве антидепрессантов и для лечения других социальных расстройств, таких как агорафобия и социальная тревожность. Изоформа MAO-B предпочтительно дезаминирует фенилэтиламин и следовые количества аминов. Дофамин в равной степени дезаминируется обеими изоформами. Ингибиторы моноаминоксидазы могут быть обратимыми и необратимыми, и могут быть селективными в отношении конкретной изоформы. Например, известно, что ингибитор моноаминоксидазы моклобемид (также известный как Манерикс или Аурорикс) является приблизительно в три раза более селективным в отношении MAO-A, чем в отношении MAO-B. Любое соединение, общепризнанное как являющееся ингибитором моноаминоксидазы, может быть пригодным в соответствии с настоящим изобретением. Неограничивающие примеры ингибиторов моноаминоксидазы, пригодных в комбинации с соединениями по изобретению, включают следующие: изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин, транилципромин, селегилин, ниаламид, ипрониазид, ипроклозид, толоксатон, хармала, брофаромин, бенмоксин, 5-метокси-N, N-диметилтриптамин, 5-метокси-α-метилтриптамин и их комбинации.
Как указано выше, во втором аспекте изобретение, таким образом, относится к способу лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных по меньшей мере с одной из головной боли и мигрени, причем способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений по изобретению, как определено в настоящем описании ниже.
Головная боль представляет собой боль в голое, такую как боль в коже черепа, лице, области лба или шее. Головная боль может представлять собой первичную головную боль или вторичную головную боль. Первичная головная боль представляет собой головную боль, которая не вызвана другим состоянием. Напротив, вторичная головная боль является следствием заболевания или медицинского состояния, такого как болезнь, инфекция, травма, инсульт или другая аномалия. Таким образом, в случае вторичной головной боли существует лежащее в ее основе нарушение, которое вызывает головную боль в качестве симптома этого лежащего в ее основе нарушения.
Тензионная головная боль является наиболее распространенным типом первичной головной боли и тензионные головные боли составляют приблизительно 90% от всех головных болей. Тензионную головную боль часто ощущают в области лба, в задней части головы и шеи или в обеих областях. Ее описывают как чувство тяжести, как будто голова в тисках. Частой является болезненность в плечах или шее. Тошнота в случае тензионных головных болей является нечастой. В одном варианте осуществления изобретение, таким образом, относится к способу лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с головной болью, где головная боль включает головные боли тензионного типа.
В следующем варианте осуществления лечение головной боли в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может включать введение или применение одного или нескольких дополнительных активных веществ для лечения головной боли. Такие дополнительные активные вещества могут, но не должны, вводиться одновременно с введением соединения по изобретению. Дополнительное активное вещество при лечении представляет собой обезболивающее средство, например, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), включая, например, диклофенак и ибупрофен, или парацетамол и аспирин, и их комбинации, например с кофеином.
Мигренозные головные боли представляют собой рецидивирующие головные боли, которые могут быть односторонними или двухсторонними. Мигренозные головные боли могут встречаться с предвестниками или без них. Аура мигрени может состоять из неврологических симптомов, таких как головокружение, звон в ушах, скотомы, светобоязнь или визуальные вспышки (например, яркие зигзагообразные линии). Мигрени без ауры являются наиболее частыми, составляя более 80% всех мигреней. Согласно оценке, 10-20% популяции страдает от мигренозных головных болей. Таким образом, мигрень, как правило, включает одностороннюю пульсирующую головную боль от умеренной до тяжелой. Другие симптомы мигрени, или связанные с мигренью симптомы включают, но не ограничиваются ими, ауру, неясное зрение, тошноту, рвоту, бред, заложенность носа, диарею, звон в ушах, полиурию, бледность, потение, локализованный отек кожи черепа или лица, болезненность кожи черепа, рельефность вен или артерий на висках, ригидность и болезненность шеи, снижение концентрации и настроения, ощущение холода и влажности в выступающих частях и чувствительность к свету, звуку или запаху.
В одном варианте осуществления изобретение, таким образом, относится к способу лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с мигренью, где мигрень включает обычную мигрень, классическую мигрень, семейную гемиплегическую мигрень, спорадическую гемиплегическую мигрень, мигрень с аурой в стволе головного мозга, ретинальную мигрень, рецидивирующую мигрень и хроническую мигрень. Под пациентом понимают пациента с хронической или рецидивирующей мигренью, когда пациент имеет головные боли более половины времени, в течение 15 суток или более в месяц, в течение по меньшей мере трех месяцев.
В предпочтительном варианте осуществления лечение в соответствии с изобретением устраняет, снижает тяжесть и/или снижает частоту возникновения по меньшей мере одного симптома мигрени (или ассоциированного с мигренью), причем предпочтительно симптомы мигрени (или ассоциированные с мигренью) являются такими, как определено выше.
В следующем варианте осуществления лечение мигрени в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, может включать введение или применение одного или нескольких активных веществ для лечения мигрени. Такие дополнительные активные вещества могут, но не должны, вводиться одновременно с введением соединения по изобретению. Дополнительное активное вещество при лечении может представлять собой средство для предупреждения мигрени, например, такое как топирамат, дивалпрекс/вальпроат натрия, пропранолол или метопролол. Более того, дополнительное активное вещество может представлять собой болеутоляющее средство, триптан или эрготамин. Предпочтительными болеутоляющими средствами являются NSAID, включая, например, диклофенак и ибупрофен, или парацетамол и аспирин, и их комбинации, например, с кофеином. Предпочтительным триптаном является, например, суматриптан (например, в комбинации с напроксеном). Примерами подходящих эрготаминов являются эрготамин и дигидроэрготамин.
"Эффективное количество" соединения представляет собой количество соединения, которое при введении индивидууму является достаточным для снижения или устранения любого одного или нескольких симптомов заболевания или для замедления прогрессирования одного или нескольких симптомов заболевания, или для снижения тяжести одного или нескольких симптомов заболевания, или для подавления проявления заболевания, или для подавления проявления неблагоприятных симптомов заболевания. Эффективное количество может быть введено за одно или несколько введений.
"Эффективное количество", которое можно комбинировать с материалами носителя для получения единичной дозированной формы, варьируется в зависимости от хозяина, которому вводят активный ингредиент, и конкретного пути введения. Выбранную дозировку обычно изготавливают и вводят для обеспечения желаемой конечной концентрации соединения в крови.
Эффективное количество (т.е. эффективную суточную дозу), предпочтительно для взрослых, определяют в настоящем описании как общую суточную дозу приблизительно от 5 до 2000 мг, или приблизительно от 10 до 1000 мг, или приблизительно от 20 до 800 мг, или приблизительно от 30 до 800 мг или приблизительно от 30 до 700 мг, или приблизительно от 20 до 700 мг или приблизительно от 20 до 600 мг, или приблизительно от 30 до 600 мг, или приблизительно от 30 до 500 мг, приблизительно от 30 до 450 мг или приблизительно от 30 до 400 мг, или приблизительно от 30 до 350 мг или приблизительно от 30 до 300 мг или приблизительно от 50 до 600 мг, или приблизительно от 50 до 500 мг, или приблизительно от 50 до 450 мг, или приблизительно от 50 до 400 мг или приблизительно от 50 до 300 мг, или приблизительно от 50 до 250 мг, или приблизительно от 100 до 250 мг или приблизительно от 150 до 250 мг. В наиболее предпочтительном варианте осуществления эффективное количество составляет приблизительно от 200 мг.
Альтернативно эффективное количество соединения, предпочтительно для взрослых, предпочтительно вводят на кг массы тела. Таким образом, общая суточная доза, предпочтительно для взрослых, составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 0,2 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, или от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг или от приблизительно 0,4 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 14 мг/кг или от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 14 мг/кг или от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 13 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 13 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 11 мг/кг.
Общая суточная доза для детей предпочтительно составляет не более 200 мг. Более предпочтительно общая суточная доза составляет приблизительно от 5 до 200 мг, приблизительно от 10 до 200 мг, приблизительно от 20 до 200 мг приблизительно от 30 до 200 мг приблизительно от 40 до 200 мг, или приблизительно от 50 до 200 мг. Предпочтительно, общая суточная доза для детей составляет приблизительно от 5 до 150 мг, приблизительно от 10 до 150 мг, приблизительно от 20 до 150 мг приблизительно от 30 до 150 мг приблизительно от 40 до 150 мг, или приблизительно от 50 до 150 мг. Более предпочтительно, общая суточная доза составляет приблизительно от 5 до 100 мг, приблизительно от 10 до 100 мг, приблизительно от 20 до 100 мг приблизительно от 30 до 100 мг приблизительно от 40 до 100 мг, или приблизительно от 50 до 100 мг. Еще предпочтительно, общая суточная доза составляет приблизительно от 5 до 75 мг, приблизительно от 10 до 75 мг, приблизительно от 20 до 75 мг приблизительно от 30 до 75 мг приблизительно от 40 до 75 мг, или приблизительно от 50 до 75 мг.
Альтернативные примеры дозировок, которые можно использовать, представляют собой эффективное количество соединений по изобретению, находящееся в диапазоне дозировок от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно от 300 мг/кг, или в диапазоне от приблизительно 1,0 мкг/кг до приблизительно 40 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 1,0 мкг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 1,0 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 10,0 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 50 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 150 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 200 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг массы тела, или в диапазоне от приблизительно 250 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг массы тела. Другие дозировки, которые можно использовать, составляют приблизительно 0,01 мг/кг массы тела, приблизительно 0,1 мг/кг массы тела, приблизительно 1 мг/кг массы тела, приблизительно 10 мг/кг массы тела, приблизительно 20 мг/кг массы тела, приблизительно 30 мг/кг массы тела, приблизительно 40 мг/кг массы тела, приблизительно 50 мг/кг массы тела, приблизительно 75 мг/кг массы тела, приблизительно 100 мг/кг массы тела, приблизительно 125 мг/кг массы тела, приблизительно 150 мг/кг массы тела, приблизительно 175 мг/кг массы тела, приблизительно 200 мг/кг массы тела, приблизительно 225 мг/кг массы тела, приблизительно 250 мг/кг массы тела, приблизительно 275 мг/кг массы тела или приблизительно 300 мг/кг массы тела.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе, или общую суточную дозировку можно вводить разделенными дозами два, три или четыре раза в сутки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения под "субъектом", "индивидуумом" или "пациентом" подразумевают индивидуальный организм, предпочтительно позвоночное, более предпочтительно млекопитающее, еще более предпочтительно примата и наиболее предпочтительно человека.
Доза, как определяют в настоящем описании, предпочтительно пригодна для введения человеку. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению, как определено в настоящем описании выше, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройствами настроения, головными болями или мигренью, посредством введения эффективной дозы, как определено в настоящем описании, где индивидуумом, подлежащим лечению, является примат, где предпочтительно индивидуум является человек.
2
2
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения человек является взрослым, например, человеком в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, в рамках настоящего изобретения подразумевается, что средний вес взрослого человека составляет 62 кг, хотя известно, что средний вес варьируется между странами. В другом варианте осуществления изобретения средний вес взрослого человека, таким образом, составляет приблизительно 50-90 кг. В рамках настоящего изобретения подразумевается, что эффективная доза, как определено в настоящем описании, не ограничивается индивидуумами, имеющими средний вес. Предпочтительно, индивидуум имеет ИМТ (индекс массы тела) от 18,0 до 40,0 кг/м, и более предпочтительно ИМТ от 18,0 до 30,0 кг/м.
Альтернативно индивидуумом, подвергаемым лечению, является ребенок, например, человек в возрасте 17 лет или младше. Кроме того, индивидуумом, подвергаемым лечению, может быть человек от рождения до пубертатного периода или от пубертатного периода до зрелого возраста. В рамках настоящей заявки подразумевается, что пубертатный период начинается для девочек в возрасте 10-11 лет для мальчиков в возрасте 11-12 лет. Более того, индивидуум, подвергаемый лечению, может быть новорожденным (первые 28 суток после рождения), младенцем (0-1 год), ребенком преддошкольного возраста (1-3 года), ребенком дошкольного возраста (3-5 лет); ребенком школьного возраста (5-12 лет) или подростком (13-18 лет).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, как определено в настоящем описании выше, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройствами настроения, головными болями и мигренью, посредством введения эффективной дозы, как определено в настоящем описании, индивидууму (человеку), страдающему от митохондриального нарушения, как определено в настоящем описании ниже, в то время как в другом варианте осуществления индивидуум, подвергаемый лечению, не является индивидуумом (человеком), страдающим от такого митохондриального нарушения. Более конкретно, индивидуум, подвергаемый лечению, является или не является индивидуумом (человеком), страдающим от митохондриального заболевания, связанного с m.3243A>G.
Под митохондриальным нарушением предпочтительно, но не исключительно, подразумевают в настоящем описании митохондриальное нарушение с нарушением функции оксидативного фосфорилирования. Предпочтительным митохондриальным нарушением с нарушением функции оксидативного фосфорилирования является нарушение, выбранное из группы, состоящей из: миоклонической эпилепсии; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (MERRF); наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON); невропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP); митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочный ацидоз, инсульт-подобные эпизоды (MELAS); синдром Лея; синдром, подобный синдрому Лея; доминантную оптическую атрофию (DOA); синдром Кирнса-Сейра (KSS); наследуемые по материнской линии диабет и глухота (MIDD); синдром Альперса-Гуттенлохера; спектр атаксии-нейропатии; хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO); синдром Пирсона; митохондриальная нейро-гастро-интестинальная энцефалопатия (MNGIE); синдром Сенгерса; 3-метилглутаконовая ацидурия, сенсорно-невральная глухота, энцефалопатия и нейро-радиологические признаки Лей-подобного синдрома (MEGDEL); синдром Лея SURF1; миопатия; митохондриальная миопатия; кардиомиопатия и энцефаломиопатия, и изолированные или комбинированные нарушения окислительного фосфорилирования.
Митохондриальные заболевания могут быть ассоциированы со специфическими мутациями в ядерной ДНК (яДНК) и/или митохондриальной ДНК (мтДНК). В предпочтительном варианте осуществления изобретения митохондриальное нарушение или заболевание, или состояние, ассоциированное с митохондриальной дисфункцией, таким образом, ассоциировано с одной или несколькими специфическими мутациями в ядерной ДНК и/или митохондриальной ДНК. Неограничивающими примерами таких генов, являющихся этиологическими факторами, являются MT-ND1 (ген мтДНК), NDUFS1 (ген яДНК), POLG (ген яДНК), MT-TL1 (ген мтДНК) и C10ORF2 (ген яДНК) (Niyazov et al, Mol. Syndromol (2016) 7(3):122-137). В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения митохондриальное нарушение ассоциировано с мутацией в гене MT-TL1 (кодируемая в митохондриях тРНК лейцина 1). Более предпочтительно, мутация в гене MT-TL1 представляет собой по меньшей мере одну из m.3243A>G, m.3271T>C и m.3251A>G. В наиболее предпочтительном варианте осуществления митохондриальное нарушение ассоциировано с мутацией m.3243A>G в гене митохондриальной тРНК(Leu).
Соединение для применения, как определено в настоящем описании (т.е. для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, ассоциированных с расстройствами настроения, головными болями и мигренью, посредством введения эффективной общей суточной дозы) можно вводить в качестве композиции.
Композиции, содержащие соединения, как описано выше, можно получать в качестве медицинского или косметического препарата или в различных других носителях, таких как продукты питания для человека или животных, включая продукты лечебного питания и пищевые добавки. "Продуктом лечебного питания" является продукт, который предназначен для специального контроля заболевания или состояния посредством диетотерапии, для которого существуют особые требования к питанию. В качестве неограничивающего примера, продукты лечебного питания могут включать витаминные и минеральные составы, вводимые через питательную трубку (посредством так называемого энтерального введения). "Биологически активная добавка" означает продукт, предназначенный для дополнения рациона человека и, как правило, ее предоставляют в форме пилюли, капсулы и таблетки, или сходного состава. В качестве неограничивающего примера, пищевая добавка может включать один или несколько из следующих ингредиентов: витамины, минералы, травы, средства фитотерапии; аминокислоты, питательных веществ, предназначенных для дополнения рациона путем увеличения общего пищевого рациона, и концентраты, метаболиты, компоненты, экстракты или комбинации любых из вышеуказанных. Биологически активные добавки также могут быть включены в продукты питания, включая, но не ограничиваясь ими, питательные батончики, напитки, порошки, злаки, готовые продукты, пищевые добавки и сладости; или другие функциональные продукты питания, предназначенные для улучшения здоровья головного мозга или для предупреждения или остановки прогрессирования расстройства настроения, головной боли или мигрени.
Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно составлять с другими физиологически приемлемыми материалами, которые могут быть проглочены, включая, но не ограничиваясь этим, продукты питания. Дополнительно или альтернативно, композиции для применения, как описано в настоящем описании, можно вводить перорально в комбинации с употреблением (по отдельности) пищи.
st
nd
Композиции можно вводить отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими или косметическими средствами, и их можно комбинировать с их физиологически приемлемым носителем. В частности, соединения, описанные в настоящем описании, можно составлять в качестве фармацевтических или косметических композиций путем составления с добавками, такими как фармацевтически или физиологически приемлемые эксципиенты, носители и наполнители. Подходящие фармацевтически или физиологически приемлемые эксципиенты, носители и наполнители включают технологические добавки и модификаторы и усилители доставки лекарственных средств, например, такие как фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, декстроза, гидроксипропил-P-циклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воски, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или более из них. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), и "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003), 21 edition (2005) and 22 edition (2012), включенные в настоящее описание в качестве ссылок.
Фармацевтические или косметические композиции, содержащие соединения для применения в соответствии с изобретением, могут быть в любой форме, пригодной для предполагаемого способа введения, включая, например, раствор, суспензию или эмульсию. В предпочтительном варианте осуществления соединение вводят в твердой форме или в жидкой форме.
Твердые дозированные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут включать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы также могут содержать буферные средства. Кроме того, таблетки и пилюли можно получать с кишечнорастворимыми покрытиями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или солевой раствор. Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, циклодекстрины и подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Жидкие носители обычно используют для получения растворов, суспензий и эмульсий. В предпочтительном варианте осуществления жидкие носители/жидкие дозированные формы, предусматриваемые для применения настоящего изобретения на практике, включают, например, воду, солевой раствор, фармацевтически приемлемый органический растворитель(и), фармацевтически приемлемые масла или жиры и т.п., а также смеси двух или более из них. В предпочтительном варианте осуществления соединение для применения, как определено в настоящем описании, смешивают с водным раствором перед введением. Водный раствор должен быть пригодным для введения, и такие водные растворы хорошо известны в данной области. Кроме того, в данной области известно, что пригодность водного раствора для введения может зависеть от пути введения.
В предпочтительном варианте осуществления водный раствор представляет собой изотонический водный раствор. Изотонический водный раствор предпочтительно является практически (или полностью) изотоничным с плазмой крови. В еще более предпочтительном варианте осуществления изотонический водный раствор представляет собой солевой раствор.
Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, пищевые добавки, буферы, консерванты, суспендирующие вещества, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы, вкусовые добавки и т.п. Предпочтительными вкусовыми добавками являются подсластители, такие как моносахариды и/или дисахариды. Подходящие органические растворители включают, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Подходящие масла включают, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло и т.п.
Для парентерального введения носитель также может представлять собой жирный сложный эфир, такой как этилолеат, изопропилмиристат и т.п. Композиции для применения в рамках настоящего изобретения также могут иметь форму микрочастиц, микрокапсул, инкапсулированных в липосомы средств и т.п., а также комбинаций любых двух или более из них.
in situ
in vivo
Можно использовать системы доставки с модифицированным во времени высвобождением, замедленным высвобождением или контролируемым высвобождением, такие как матриксная система с контролируемой диффузией или эродируемая система, как описано, например, в: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 и Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992. Матрикс может представлять собой, например, биодеградируемый материал, который может деградировать самопроизвольно  и , пример, посредством гидролиза или ферментативного расщепления, например, протеазами. Система доставки может представлять собой, например, встречающийся в природе или синтетический полимер или сополимер, например, в форме гидрогеля. Иллюстративные полимеры с поддающимися расщеплению связями включают простые полиэфиры, сложные полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, сложные полифосфоэфиры, полиамиды, полиуретаны, поли(имидокарбонаты) и поли(фосфазены).
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосом. Как известно в данной области, липосомы, как правило, получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образованы однослойными или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в форме липосом могут содержать, в дополнение к соединению, как определено в рамках настоящего изобретения, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны в данной области. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., p. 33 et seq (1976).
Фармацевтическая или косметическая композиция может содержать состав единичной дозы, где единичная доза представляет собой дозу, достаточную для терапевтического или супрессивного эффекта на нарушение или состояние, как определено в настоящем описании. Единичная доза может быть достаточной в качестве однократной дозы для терапевтического или супрессивного эффекта на нарушение или состояние, как определено в настоящем описании. Альтернативно, единичная доза может представлять собой дозу, вводимую периодически в ходе лечения или подавления нарушения или состояния, как определено в настоящем описании. В ходе лечения можно проводить мониторинг концентрации композиций по изобретению, чтобы обеспечить поддержание желаемого уровня соединения по изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению, как определено в настоящем описании, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, опосредуемых или ассоциированных расстройствами настроения, головными болями или мигренью, путем введения эффективной общей суточной дозы, и где предпочтительно соединение достигает стационарного уровня в крови в течение 5 суток. Более предпочтительно стационарные уровни достигаются в течение 4 суток, еще более предпочтительно в течение 3 суток и наиболее предпочтительно стационарные уровни достигаются в течение 2 суток после первого введения.
Под стационарным состоянием подразумевают в настоящем описании, что общее поступление соединения, как определено выше (приблизительно) находится в динамическом равновесии с его выведением. В стационарном состоянии уровни соединения в плазме предпочтительно сохраняются в эффективном терапевтическом диапазоне. Иными словами, уровни соединения в крови поддерживаются между минимальной терапевтически эффективной концентрацией и максимальной терапевтически эффективной концентрацией. При концентрации ниже минимальной соединение не имеет достаточного терапевтического эффекта, чтобы считать его эффективным. При концентрации выше максимальной побочные эффекты возрастают, что в конечном итоге приводит к токсичности.
av
Для поддержания эффективного терапевтического диапазона в ходе лечения средние концентрации в плазме (C) соединения, как определено в настоящем описании, поддерживают на уровне от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 20000 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 10000 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 2000 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, или от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, или от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, или от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, или от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, или от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 2000 нг/мл, или от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл. В более предпочтительном варианте осуществления поддерживают среднюю концентрацию соединения в плазме приблизительно 50 нг/мл-500 нг/мл или 100 нг/мл-500 нг/мл.
Средние концентрации в плазме можно определять с использованием любого общепринятого способа, известного в данной области. Однако в предпочтительном варианте осуществления концентрации в плазме определяют путем экстракции соединения, как определено в настоящем описании, из плазмы человека посредством преципитации с белком, с последующей жидкостной хроматографией - тандемной масс спектрометрией (LC-MS/MS). Затем можно определять концентрацию соединения с использованием калибровочных стандартов.
av
Соединение, как определено в настоящем описании, может метаболизироваться и вместо или в дополнение к не метаболизированному соединению в ходе лечения можно поддерживать эффективный терапевтический диапазон метаболизированного соединения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения средние концентрации в плазме (C) метаболизированного соединения поддерживают на уровне от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, или от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 2000 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 600 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 400 нг/мл, или от приблизительно 20 нг/мл до приблизительно 200 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, или от приблизительно 50 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 600 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 400 нг/мл, или от приблизительно 30 нг/мл до приблизительно 200 нг/мл. В более предпочтительном варианте осуществления поддерживают среднюю концентрацию соединения в плазме приблизительно 40 нг/мл-500 нг/мл или 50 нг/мл-200 нг/мл.
max
В ходе или после введения соединения, как определено в рамках настоящего изобретения, максимальные концентрации в плазме (C) остаются на уровне ниже приблизительно 20000 нг/мл, или ниже 10000 нг/мл, или ниже 5000 нг/мл, или ниже приблизительно 4000 нг/мл, или ниже приблизительно 3000 нг/мл, или ниже приблизительно 2000 нг/мл или ниже приблизительно 1000 нг/мл. В наиболее предпочтительном варианте осуществления максимальные концентрации в плазме остаются на уровне ниже 500 нг/мл.
Аналогично, максимальные концентрации в плазме метаболизированного соединения остаются на уровне ниже приблизительно 5000 нг/мл, или 2000 нг/мл, или 1000 нг/мл, или ниже приблизительно 800 нг/мл, или ниже приблизительно 600 нг/мл, или ниже приблизительно 400 нг/мл. В наиболее предпочтительном варианте осуществления максимальные концентрации метаболизированного соединения в плазме остаются на уровне ниже приблизительно 250 нг/мл.
bis in die
Для поддержания эффективного диапазона в ходе лечения соединение можно вводить один раз в сутки, или один раз в двое, трое, четверо или пятеро суток. Однако предпочтительно соединение можно вводить по меньшей мере один раз в сутки. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению, как определено в настоящем описании выше, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, опосредуемых или ассоциированных расстройствами настроения, головными болями и мигренью, посредством введения эффективной общей суточной дозы, где эффективная доза определена в настоящем описании выше. Общую суточную дозу можно вводить в качестве однократной суточной дозы. Альтернативно соединение вводят по меньшей мере два раза в сутки. Таким образом, соединение, как определено в настоящем описании, можно вводить один раз, два раза, три раза, четыре раза или пять раз в сутки. По сути, общая суточная доза может быть разделена на несколько доз (единиц), которые обеспечивают введение общей суточной дозы, как определено в настоящем описании. В предпочтительном варианте осуществления соединение вводят два раза в сутки. Кроме того, понятно, что термины "два раза в сутки", "bid" и "" могут использоваться в настоящем описании взаимозаменяемо.
В предпочтительном варианте осуществления общая суточная доза разделена на несколько доз в сутки. Эти отдельные дозы могут различаться количеством. Например, для каждой общей суточной дозы первая доза может иметь большее количество соединения, чем вторая доза, или наоборот. Однако предпочтительно соединение вводят в сходных или равных дозах. Таким образом, в наиболее предпочтительном вариант осуществления соединение вводят два раза в сутки в двух сходных или равных дозах.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения общую суточную дозу соединения, как определено в настоящем описании выше, вводят по меньшей мере в двух отдельных дозах. Интервал между введением по меньшей мере двух отдельных доз составляет по меньшей мере приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов, предпочтительно интервал между по меньшей мере двумя отдельными дозами составляет по меньшей мере приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов и более предпочтительно интервал между по меньшей мере двумя отдельными дозами составляет по меньшей мере приблизительно 8, 9, 10, 11 или 12 часов.
Композицию можно вводить в эффективной суточной дозе, как определено в рамках настоящего изобретения, в качестве либо профилактики, либо лечения, пациенту любым из ряда способов. В частности, способ введения может варьироваться в зависимости от конкретного индивидуума, состояния или стадии заболевания и других факторов, известных специалисту в данной области.
Соединения для применения, как определено в настоящем описании, можно вводить энтеральным путем, перорально, парентерально, сублингвально, посредством ингаляции (например, в качестве аэрозолей или спреев), ректально или местным путем в единичных дозированных составах, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически или физиологически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, если желательно. Например, подходящие способы введения включают пероральный, подкожный, трансдермальный, трансмукозальный, ионофоретический, внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный (например, через слизистую оболочку носа), субдуральный, ректальный, желудочно-кишечный и т.п., и прямо в конкретный или пораженный орган или ткань. Для доставки в центральную нервную систему можно использовать спинномозговое или эпидуральное введение или введение в желудочки головного мозга. Местное введение также может вовлекать использование трансдермального введения, такого как трансдермальные пластыри или устройства для ионофореза. Термин "парентеральный", как используют в рамках изобретения, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или способы инфузии.
Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнителями, пригодными для требуемого пути введения. Предпочтительным путем введения является пероральное введение, и предпочтительными составами являются составы, пригодные для перорального введения. Альтернативно соединения можно вводить путем подпитки через желудочные или подкожные трубки.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению, как определено в настоящем описании выше, для применения для лечения, предупреждения или подавления симптомов, опосредуемых или ассоциированных с расстройствами настроения, головными болями и мигренью, посредством введения эффективной общей суточной дозы, где соединение вводят перорально.
Пероральный путь является предпочтительным способом введения и (по меньшей мере для взрослых) предпочтительно используемая дозированная форма представляет собой твердую пероральную дозированную форму. Класс твердых пероральных дозированных форм состоит в основном из таблеток и капсул, хотя другие формы известны в данной области и могут быть в равной степени пригодными. При использовании в качестве твердой пероральной дозированной формы, соединение, как определено в настоящем описании, можно вводить, например, в форме таблетки немедленного высвобождения (или капсулы и т.п.) или таблетки замедленного высвобождения (или капсулы и т.п.). В контексте изобретения можно использовать любые подходящие твердые дозированные формы немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, как будет понятно специалисту в данной области.
Соединения, описанные для применения, как описано в настоящем описании, можно вводить в твердой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошковых смесей, капсул, гранул, инъекционных форм, кремов, растворов, суппозиториев, клизм, кишечных орошений, эмульсий, дисперсий, пищевых готовых смесей и в других подходящих формах. Соединения также можно вводить в липосомальных составах. Соединения также можно вводить в качестве пролекарств, где пролекарство претерпевает трансформацию у подвергаемого лечению индивидуума в форму, которая является терапевтически эффективной. Дополнительные способы введения известны в данной области.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, можно составлять известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в качестве раствора в пропиленгликоле. Приемлемыми носителями и растворителями, которые могут использоваться, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных составов применимы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно получать путем смешения лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоль, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, плавится в прямой кишке и высвобождает лекарственное средство.
В то время как соединения для применения, как описано в настоящем описании, можно вводить в качестве единственного фармацевтического (или косметического) средства, их также можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими средствами, используемыми для лечения или подавления нарушений.
Когда в комбинации с соединениями по настоящему изобретению используют дополнительные активные вещества, дополнительные активные вещества можно, главным образом, использовать в терапевтических количествах, указанных в Physicians' Desk Reference (PDR) 53rd Edition (1999), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, или в таких терапевтически полезных количествах, которые известны специалисту в данной области. Соединения по изобретению и другие терапевтически активные вещества можно вводить в рекомендованной максимальной клинической дозе или в более низких дозах. Дозировки активных соединений в композициях по изобретению могут варьироваться для достижения желаемого терапевтического ответа в зависимости от пути введения, тяжести заболевания и ответа пациента. При введении в комбинации с другими терапевтическими средствами, терапевтические средства можно составлять в качестве отдельных композиций, которые вводят в то же время или в другое время, или терапевтические средства можно вводить в качестве единой композиции.
В этом документе и его формуле изобретения глагол "содержать" и его спряжения используют в его неограничивающем значении для обозначения того, что приведенные далее положения включены, однако положения, конкретно не упомянутые, не исключены. Кроме того, указание на элемент в форме единственного числа не исключает возможности, что присутствует более одного элемента, если контекст явно не требует, чтобы был один и только один из элементов. Таким образом, форма единственного числа обычно означает "по меньшей мере один".
Слово "приблизительно" или "примерно", когда оно используется совместно с числовой величиной (например, приблизительно 10), предпочтительно означает, что эта величина может представлять собой данную величину (10) и величину, которая больше или меньше этой величины в пределах 0,1%.
Все патенты и источники литературы, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.
Настоящее изобретение далее описано с использованием следующих примеров, которые не следует считать ограничивающими объем изобретения.
Ссылки
Ahmed, F. (2012). Headache disorders: differentiating and managing the common subtypes. Br. J. Pain 6: 124-32.
Ashina, S., et al., (2012). Depression and risk of transformation of episodic to chronic migraine. J. Headache Pain 13: 615-624.
Bansal, Y., and Kuhad, A. (2016). Mitochondrial Dysfunction in Depression. Curr. Neuropharmacol. 14: 610-618.
Fuller-Thomson, E., et al., (2013). Depress. Res. Treat. 2013: 1-10.
Goadsby, P.J., Lipton, R.B., and Ferrari, M.D. (2002). Migraine - Current Understanding and Treatment. N. Engl. J. Med. 346: 257-270.
Janssen, M.C.H. et al., 2018, Clin. Pharm. Ther. DOI: 10.1002/cpt.1197
Kalra, A.A., and Elliott, D. (2007). Acute migraine: Current treatment and emerging therapies. Ther. Clin. Risk Manag. 3: 449-59.
Koene, S., et al., (2009). Major depression in adolescent children consecutively diagnosed with mitochondrial disorder. J. Affect. Disord. 114: 327-332.
Kraya, T., et al., (2017). Prevalence of Headache in Patients With Mitochondrial Disease: A Cross-Sectional Study. Headache J. Head Face Pain.
Obermann, M., and Holle, D. (2016). Recent advances in the management of migraine. F1000Research 5: 2726.
Verhaak, C., Laat, P. De, Koene, S., Tibosch, M., Rodenburg, R., Groot, I. De, et al. Quality of life, fatigue and mental health in patients with the m.3243A > G mutation and its correlates with genetic characteristics and disease manifestation.
Vollono, C., Primiano, G., Marca, G. Della, Losurdo, A., and Servidei, S. (2017). Migraine in mitochondrial disorders: Prevalence and characteristics. Cephalalgia 33310241772356.
Yang, Y., et al., (2016). Familial Aggregation of Migraine and Depression: Insights From a Large Australian Twin Sample. Twin Res. Hum. Genet. 19: 312-21.
Примеры
Пример 1
Испытание Khenergy
Испытание Khenergy (clinicaltrial.gov, идентификационный номер NCT02909400) представляло собой двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, одноцентровое, двухстороннее перекрестное испытание. Двадцать пациентов с подтвержденной мутацией митохондриальной ДНК tRNALeu(UUR) m.3243A>G и с клиническими признаками митохондриального заболевания случайным образом распределяли на 2 группы (активное вещество или сначала плацебо). После периода скрининга и учебного сеанса каждая группа имела 2 периода дозирования по 28 суток с периодом вымывания по меньшей мере 28 суток между ними. В этих случаях (т.е. в периоды дозирования), пациентам вводили 100 мг KH176 два раза в сутки (лечение A) или соответствующее плацебо (лечение B) два раза в сутки на протяжении 28 суток. Клиническую оценку проводили один раз в ходе учебного сеанса до исходного уровня, на исходном уровне и через 4 недели после дозирования в ходе каждой фазы (A и B). Условия и обстоятельства тестирования в отношении времени оценки, госпитализации и приема пищи, были стандартизированными для каждого периода оценки. Более того, оценку биомаркеров на функционирование митохондрий, оценку фармакокинетики и специфической безопасности проводили каждую неделю. Результаты испытания были опубликованы (Janssen, Koene, De Laat, et al., 2018)
Эффект KH176 на депрессию
Эффект KH176 на симптомы депрессии у пациентов, имеющих мутацию m.3243A>G в митохондриальной ДНК оценивали с использованием шкалы оценки депрессиии Бека (BDI) и госпитальной шкалы тревожности и депрессии (HADS) в ходе клинического испытания Khenergy фазы 2 (clinicaltrial.gov, идентификационный номер NCT02909400). Шкала оценки депрессии Бека продемонстрировала статистические отличия между периодами введения KH176 и плацебо по общей шкале (величина эффекта, −2,9 (95% CI, от −5,7 до −0,13); P=0,04) и аффективной подшкале (величина эффекта, −1,1 (95% CI, от −1,7 до −0,4); P=0,004). В поддержку этого наблюдения служила положительная тенденция по госпитальной шкале тревожности и депрессии (размер эффекта, −1,9 (95% CI, от −3,6 до −0,2); P=0,03).
Таблица 1
. Шкала оценки депрессии Бека II и госпитальная шкала тревожности и депрессии. Оценка эффекта лечения и значений p между лечением (KH176) и плацебо.
Конечный результат
Сравнение KH176-плацебо
Величина эффекта
Значение P
Шкала оценки депрессии Бека
-2,9
0,041
Аффективная подшкала шкалы депрессии Бека
-1,1
0,004
Госпитальная шкала тревожности и депрессии
1,9
0,03
Эффект KH176 на мигрень
Два пациента из клинического испытания Khenergy фазы 2 сами сообщили о снижение частоты случаев мигрени в ходе периода лечения KH176 (сообщили до демаскирования в испытании). Третий пациент ретроспективно сообщил, что у него было больше мигреней в ходе периода введения плацебо относительно периода введения KH176. Все другие пациенты, включенные в испытание, не имели мигреней, что указывает на то, что KH176 имел положительный эффект на мигрень у 3 из 3 пациентов, которые страдали от хронической мигрени.
Сообщения пациентов из испытания Khenergy
:
Через трое суток после начала приема KH176 у меня не было более головных болей
Пациент A: "На протяжении лет у меня были тяжелые головные боли каждый день и мигрень 2 раза в неделю. Я принимал лекарственные средства от боли и мигрени каждые сутки. , в течение 4 недель, когда я принимал его, у меня не было головной боли и я не принимал лекарственных препаратов. К сожалению, через 3 суток после прекращения приема KH176 головная боль и мигрень вернулись с той же тяжестью, что и ранее."
В период приема KH176 мои головные боли и мигрень уменьшились
Пациент B: "У меня всегда была мигрень 4 раза в неделю, даже в выходные дни. , до от 0 до 2 раз в неделю. После прекращения приема этого лекарственного средства мигрень вернулась так, как никогда прежде".
мигрень была большей в ходе приема плацебо
Пациент C: "Ретроспективно этот пациент описывал, что ."