СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ АПОПТОЗ АГЕНТА

1. Способ получения соединения формулы А1:
2
где R выбирают из:  и
включающий:
а) комбинирование соединения формулы (К):
1
12
где R означает C-С-алкил,
с трет-бутоксидом, апротонным органическим растворителем и водой, до получения соединения формулы (L):
и
(bʺ) комбинирование соединения формулы (L) с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом, 4-диметиламинопиридином, органическим растворителем и или с соединением формулы (N), до получения соединения формулы (А1),
2
где R означает:
2
или с соединением формулы (Р), до получения соединения формулы (А1), где R означает:
таким образом, получая соединение формулы (А1).
2
2. Способ по п. 1, где R означает: , и стадия (bʺ) включает:
(bʺ) комбинирование соединения формулы (L) с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлоридом, 4-диметиламинопиридином, органическим растворителем и соединением формулы (N):
до получения соединения формулы (А1).
2
3. Способ по п. 1 где R означает: , дополнительно включающий:
(сʺ) комбинирование соединения формулы (М):
с основанием в виде третичного амина, органическим растворителем и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамином или его солью, до получения соединения формулы (N).
2
4. Способ по п. 1, где R означает: , дополнительно включающий:
(сʺ) комбинирование соединения формулы (М):
с основанием в виде третичного амина, органическим растворителем и (1R,4R)-4-(аминометил)-1-метилциклогексанолом или его солью, до получения соединения формулы (Р).
5. Способ по любому из пп. 1-4, где, на стадии (а), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.
6. Способ по п. 5, где, на стадии (сʺ), основание в виде третичного амина представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
7. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий:
(d) комбинирование соединения формулы (D):
с соединением формулы (I):
источником палладия, трет-бутоксидом и фосфиновым лигандом, в апротонном органическом растворителе, до получения соединения формулы (К).
8. Способ по п. 7, где соединение формулы (I) комбинируют с основанием перед комбинированием на стадии (d).
2
3
2
9. Способ по п. 7, где, на стадии (d), источник палладия представляет собой Pddba или [(циннамил)PdCl].
10. Способ по п. 7, где фосфиновый лиганд на стадии (d) представляет собой соединение формулы (J):
2
3
2
3
2
3
11. Способ по п. 10, где источник палладия представляет собой Pddba, каталитическое количество Pddba используют соответственно количеству соединения (I) и где каталитическое количество Pddba составляет от примерно 0,5% мол. до примерно 2% мол.
12. Способ по п. 11, где каталитическое количество соединения формулы (J) используют соответственно количеству соединения (I) и где каталитическое количество соединения формулы (J) составляет от примерно 1% мол. до примерно 5% мол.
13. Способ по п. 7, где, на стадии (d), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.
14. Способ по п. 7, где способ далее включает:
(e) комбинирование соединения формулы (В) с соединением формулы (С):
и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D).
15. Способ по п. 14, где, на стадии (е), трет-бутоксид выбирают из группы, состоящей из трет-бутоксида натрия и трет-бутоксида калия.
16. Способ по п. 14, дополнительно включающий:
(f) комбинирование соединения формулы (А):
1
с RMgX, в апротонном органическом растворителе;
1
1
6
где R означает C-С-алкил и X означает Cl, Br или I;
1
12
1
12
(g) комбинирование С-С-алкилхлорформиата или ди(С-С-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (f), до получения соединения формулы (С).
1
17. Способ по п. 16, где, на стадии (f), R означает изопропил.
1
12
18. Способ по п. 16, где, на стадии (f), R означает трет-бутил, а ди(С-С-алкил)дикарбонат представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат.
19. Способ по п. 7, дополнительно включающий:
(h) комбинирование соединения формулы (Е):
3
с диметилформамидом и POCl, до получения соединения формулы (F):
(i) комбинирование соединения формулы (F) с источником палладия и 4-хлорфенилбороновой кислотой, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (G):
(j) комбинирование соединения формулы (G) с ВОС-пиперазином и триацетоксиборгидридом натрия, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (Н):
и
(k) комбинирование соединения формулы (Н) с соляной кислотой, до получения соединения формулы (I).
2
20. Способ по п. 19, где, на стадии (i), источник палладия представляет собой Pd(OAc).
21. Способ по п. 19, где стадия (i) включает комбинирование тетрабутиламмонийбромида с соединением формулы (F), источником палладия и 4-хлорфенилбороновой кислотой, в органическом растворителе.
22. Способ по п. 19, где стадия (j) дополнительно включает получение соединения формулы (Н) в виде кристаллического твердого вещества.
23. Способ по п. 19, где стадия (k) дополнительно включает получение соединения формулы (I) в виде твердого кристаллического вещества.
24. Способ по любому одному из п.п. 1-4, где R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила и необутила.
25. Способ по п. 24, где R означает трет-бутил.
26. Способ получения соединения формулы (С):
1
12
где R означает С-С-алкил,
включающий:
(a) комбинирование соединения формулы (А):
1
1
1
6
с RMgX, в апротонном органическом растворителе; где R означает C-С-алкил и X означает Cl, Br или I;
1
12
1
12
(b) комбинирование С-С-алкилхлорформиата или ди(С-С-алкил)дикарбоната с продуктом со стадии (а), до получения соединения формулы (С).
27. Соединение формулы:
28. Способ получения соединения по п. 27, включающий:
(х) комбинирование соединения формулы (В):
с соединением формулы (С):
где R означает трет-бутил,
и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения по п. 27.
29. Соединение формулы:
30. Способ получения соединения по п. 29, включающий:
(y) комбинирование соединения формулы (В):
с соединением формулы (С):
где R означает трет-бутил,
и с трет-бутоксидом, в органическом растворителе, до получения соединения формулы (D):
где R означает трет-бутил;
(z) комбинирование соединения формулы (D), где R означает трет-бутил;
с соединением формулы (I):
источником палладия, трет-бутоксидом и фосфиновым лигандом, в апротонном органическом растворителе, до получения соединения по п. 29.