HLA-антигены у больных сифилисом в тувинской популяции

HLA-антигены у больных сифилисом в тувинской популяции Обухов А.П., Прохоренков В.И., Поспелов Л.Е., Карачева Ю.В. HLA antigens in syphilis patients in Tuvinian population ObukhovA.P., Prokhorenkov V.I., Pospelov L.Ye., Karacheva Yu.V.

Красноярская государственная медицинская академия, г. Красноярск Тувинский республиканский кожно-венерологический диспансер, г. Кызыл

© Обухов А.П., Прохоренков В.И., Поспелов Л.Е., Карачёва Ю.В.

Изучалась роль распределения антигенов и гаплотипов HLA при разных формах сифилиса в монголоидной популяции тувинцев. Были обследованы 133 здоровых донора, 41 больной сифилисом с проявлениями и 45 больных ранним скрытым сифилисом. Все обследованные были типированы по антигенам HLA класса I стандартным микролимфоцитотоксическим тестом. У больных сифилисом по сравнению со здоровыми лицами была повышена частота встречаемости антигенов HLA A3, B17, B40 и понижена B5. У больных сифилисом с проявлениями с повышенной частотой встречались HLA-антигены A3, B7, B17, B40 и HLA-гаплотипы A3B17, A3B40, A9B7. В то же время у больных ранним скрытым сифилисом с повышенной частотой встречались HLA-антигены A1, Cw3, B8, B17 и HLA-гаплотипы AB17, A9B8 и с пониженной частотой — HLA-антиген B5. Обсуждается влияние антигенов HLA на возникновение разных форм сифилиса.

Ключевые слова: сифилис, HLA-антигены, монголоидная популяция тувинцев.

The role of distribution of HLA antigens and haplotypes at different forms of syphilis in the Tuvinian mongoloid population was studied. We have examined 133 healthy donors, 41 syphilis patients with symptoms, and 45 patients with early latent syphilis. All the examined persons were grouped by class I HLA antigens using the standard microlymphocytotoxic test. In syphilis patients, as compared to healthy persons, the frequency of HLA antigens A3, B17, and B40 was increased, while the frequency of B5 was decreased. In syphilis patients with symptoms, HLA antigens A3, B7, B17, B40 and HLA haplotypes A3B17, A3B40, A9B7 were observed with increased frequency. At the same time, in patients with early latent syphilis, HLA antigens A1, Cw3, B8, B17 and HLA haplotypes AB17, A9B8 were observed with increased frequency, while HLA antigen B5 occurred with decreased frequency. The influence of HLA antigens on occurrence of different forms of syphilis is discussed.

Key words: yphilis, HLA antigens, Tuvinian mongoloid population.

Введение

Большая группа рецепторов на Т- и В-клетках относится к системе Human leukocyte antigens (HLA) главного генетического комплекса гистосовместимости — Mayor histocompatibility complex (МНС). Установлены ассоциации отдельных маркеров системы HLA с заболеваниями разнообразной природы [3, 13, 14, 16, 17].

Данные литературы об особенностях распределения HLA-антигенов у больных сифилисом немногочисленны [4, 5, 10]. У больных сифилисом — носителей HLA-антигенов А1, А3, А10, В5 и В8 заболевание протекает более благоприятно, чем у лиц, не несущих эти антигены [5]. Пациенты со скрытым сифилисом, несущие HLA-антигены В7, имеют высокий риск развития серорезистентности, причем антиген В11 у этих больных определяет благоприятное течение сифилиса с негативацией комплекса серологических реакций

УДК 616.972(571.5)-097

(КСР); вместе с тем антиген А10 встречается реже при скрытом сифилисе [10].

Известно, что имеется этническая обусловленность ассоциаций генов, антигенов, гаплотипов НLA с болезнями, поэтому считается целесообразным проведение исследований в разных этнических группах. Изучение распределения антигенов и гаплотипов НLA у больных сифилисом в монголоидной популяции тувинцев не проводилось.

Проявления сифилиса у коренного населения Тувы имеют определенные особенности, характеризующиеся как клиническими, так и серологическими признаками. В частности, отмечалось широкое распространение скрытого сифилиса на территории Тувы даже на высоте эпидемии [7, 9], а также снижение реактивности по КСР у лиц коренного населения республики [6].

Обухов А.П., Прохоренков В.И., Поспелов Л.Е., Карачева Ю.В.

HLA-антигены у больных сифилисом в тувинской популяции

Целью работы явилось изучение распределения антигенов системы HLA у больных различными формами сифилиса и у здоровых лиц тувинской национальности.

Материал и методы

В ходе работы были обследованы 133 здоровых донора, 41 больной сифилисом с клиническими проявлениями и 45 больных ранним скрытым сифилисом. Все лица обследованных групп были сопоставимы по полу и возрасту. Типи-рование по 10 HLA-антигенам локуса А, по 18 HLA-антиге-нам локуса В и по 4 HLA-антигенам локуса С осуществлялось стандартным микролимфоцитотоксическим тестом антисыворотками производства фирмы «Гисанс» (г. Санкт-Петербург).

Частоту антигенов, гаплотипов HLA вычисляли с помощью общепринятых для этой системы генетико-статистиче-ских методов [15].

Величину относительного риска RR вычисляли по В. Bengtsson, G. Thomson [12]. Достоверность ассоциации с заболеванием определяли по критерию х2 для альтернативных признаков.

Результаты и обсуждение

Как показали результаты исследования, в общей группе больных сифилисом тувинской национальности по сравнению со здоровыми донорами была повышена частота встречаемости HLA-антигенов A1 (32,5% против 15,8%; х2 = 7,50, р < 0,01, RR = 2,57), B17 (30,2% против 14,3%; х2 = 7,19, р < 0,01, RR = 2,60), B40 (42,0% против 26,3%; х2 = 5,07, р < 0,05, RR = 2,02).

В то же время частота встречаемости HLA-антигена B5 у больных сифилисом была понижена по сравнению со здоровыми донорами (9,3% против 21,0%; х2 = 4,43, р < 0,05, RR = 0,38) (табл. 1). Частота встречаемости HLA-антигенов локуса С в обеих группах была практически одинаковой.

При сравнении разных групп больных сифилисом между собой и со здоровыми донорами тувинской национальности были обнаружены другие закономерности в распределении частот антигенов изученных локусов системы HLA человека. Так, у больных сифилисом с проявлениями по сравнению с больными ранним скрытым сифилисом и со здоровыми донорами была повышена частота встречаемости HLA-антигена A3 (39,0% против 20,0 и 20,3% соответственно). В то же время у больных ранним скрытым сифилисом обнару-

жено повышение частоты встречаемости НLA-антигенов А1 (42,2%) и Cw3 (64,4%) (табл. 2).

Таблица 1

Частота встречаемости антигенов HLA у больных сифилисом и здоровых лиц тувинской национальности

Д итыгои Здоровые

Г\П 1 V\\ СП Число | Частота Число | Частота

А1 21 0,1579 28 0,3256*

А2 47 0,3534 32 0,3721

A3 27 0,2030 25 0,2907

А9 48 0,3609 25 0,2907

А10 41 0,3083 20 0,2326

А11 20 0,1504 12 0,1395

А19 8 0,0602 5 0,0581

А28 7 0,0526 3 0,0349

А29 1 0,0075 3 0,0349

А30+31 20 0,1504 10 0,1163

B5 28 0,2105 8 0,0930**

B7 22 0,1654 23 0,2674

B8 19 0,1429 17 0,1977

B12 15 0,1128 7 0,0814

B13 10 0,0752 4 0,0465

B14 3 0,0226 1 0,0116

B15 18 0,1353 9 0,1047

B16 4 0,0301 4 0,0465

B17 19 0,1429 26 0,3023+

B18 4 0,0301 3 0,0349

B21 14 0,1053 8 0,0930

B22 8 0,0602 3 0,0349

B27 11 0,0827 6 0,0698

B35 17 0,0977 6 0,0698

B40 35 0,2632 36 0,4186++

B41 6 0,0451 2 0,0233

B51 8 0,0602 3 0,0349

B53 1 0,0075 1 0,0116

Cw1 10 0,0752 8 0,0930

Cw2 19 0,1429 15 0,1744

Cw3 61 0,4586 41 0,4767

Cw4 30 0,2256 21 0,2442

* х2 = 7,50; р <0,01; ЯЯ = 2,57.

** X = 4,43; р < 0,05; ЯЯ = 0,38.

+ X = 7,19; р < 0,01; ЯЯ = 2,60.

++ X2 = 5,07; р < 0,05; ЯЯ = 2,02.

В локусе Н1.А В у больных сифилисом с проявлениями была повышена частота встречаемости НЬД-антигенов В7 (36,6%), В17 (29,3%) и В40 (48,8%), тогда как у больных ранним скрытым сифилисом с повышенной частотой встречались НLД-антигены В8 (29,9%) и В17 (31,1 %), а НLД-антиген В5 встречался с пониженной частотой (4,4%) (табл. 3). Разница в частоте встречаемости антигенов по сравнению со здоровыми донорами во всех случаях была статистически достоверна.

Т а бл и ца 2

Частота встречаемости HLA-антигенов локусов А и С у больных разными формами сифилиса

Больные сифилисом Больные ранним скры-

Здоровые с проявлениями тым сифилисом

Антиген

1 2 3

Число Частота Число | Частота Число | Частота

А1 21 0,1579 9 0,2195 19 0,4222*

А2 47 0,3534 12 0,2927 20 0,4444

А3 27 0,2030 16 0,3902** 9 0,2000

А9 48 0,3609 13 0,3171 12 0,2667

А10 41 0,3083 9 0,2195 11 0,2444

А11 20 0,1504 8 0,1951 4 0,0889

А19 8 0,0602 3 0,0732 2 0,0444

А28 7 0,0526 2 0,0488 1 0,0222

А29 1 0,0075 1 0,0244 2 0,0444

А30+31 20 0,1504 5 0,1220 5 0,1111

С\«1 10 0,0752 3 0,0732 5 0,1111

С\«2 19 0,1429 7 0,1707 8 0,1778

С\«3 61 0,4586 12 0,2927 29 0,6444***

С\«4 30 0,2256 9 0,2195 12 0,2667

* х = 12,01; р < 0,001; ЯЯ = 3,90. ** х = 4,94; р < 0,05; ЯЯ = 2,51. '** х = 3,93; р < 0,05; ЯЯ = 2,14; х = 9,28; р < 0,001; ЯЯ = 4,38.

Частота встречаемости антигенов HLA-локуса В у формами сифилиса

Таблица 3 больных разными

Антиген Здоровые

1 2 3

Число | Частота Число | Частота Число | Частота

В 5 28 0,2105 6 0,1463 2 0,0444*

В 7 22 0,1654 15 0,3659** 8 0,1778

В 8 19 0,1429 4 0,0976 13 0,2889+

В12 15 0,1128 3 0,0731 4 0,0889

В13 10 0,0752 1 0,0244 3 0,0667

В14 3 0,0226 0 0 1 0,0222

В15 18 0,1353 3 0,0731 6 0,1333

В16 4 0,0301 2 0,0488 2 0,0444

В17 19 0,1429 12 0,2927++ 14 0,3111++

В18 4 0,0301 2 0,0488 1 0,0222

В21 14 0,1053 3 0,0731 5 0,1111

В22 8 0,0602 2 0,0488 1 0,0222

В27 11 0,0827 3 0,0731 3 0,0667

В35 13 0,0977 2 0,0488 4 0,0889

В40 35 02632 20 0,4878* 16 0,3556

В41 6 0,0451 1 0,0244 1 0,0222

В51 8 0,0602 1 0,0244 2 0,0444

В53 1 0,0075 0 0 1 0,0222

* х = 5,49; р < 0,05; ЯЯ = 0,17. ** х = 6,37; р < 0,05; ЯЯ = 2,91. + х = 3,92; р < 0,05; ЯЯ = 2,44; х = 3,82; р < 0,05; ЯЯ = 3,76. ++ х = 3,84; р < 0,05; ЯЯ = 2,48; х = 5,24; р < 0,05; ЯЯ = 2,71. НLA. У больных этой формой заболевания по сравнению со здоровыми донорами и больными сифилисом с проявления-

# х = 6,31; р < 0,05; ЯЯ = 2,67.

Относительно частоты встречаемости гаплотипов НLA можно заметить, что у больных сифилисом значительно чаще встречались гаплотипы НLA, в состав которых входили НLA-антигены В17 и В40 (гаплотипы А2В17, А3В17, А3В40) (табл. 4). Гаплотип А9В5, наоборот, у больных сифилисом встречался с пониженной частотой, что позволяет говорить об определенной роли последнего в детерминировании резистентности к заболеванию сифилисом. Разница в частоте встречаемости указанных гаплотипов у больных сифилисом и здоровых доноров была статистически достоверна.

Т а бл и ца 4

Частота встречаемости НЬА-гаплотипов А/В у здоровых лиц и больных сифилисом тувинской национальности

Гаплотип Здоровые

Число | Частота Число | Частота

А1В5 7 0,0526 6 0,0698

А2В5 16 0,1203 5 0,0581

А2В7 11 0,0827 8 0,0930

А2В15 9 0,0677 4 0,0465

А2В17 7 0,0526 12 0,1395*

А2В40 9 0,0677 5 0,0581

А3В7 6 0,0451 9 0,1047

А3В17 3 0,0226 8 0,0930**

А3В40 5 0,0376 13 0,1512+

А9В5 13 0,0977 1 0,0116++

А9В7 9 0,0677 10 0,1163

А9В8 10 0,0752 11 0,1279

А9В40 14 0,1053 13 0,1512

А10В17 9 0,0677 4 0,0465

А10В40 13 0,0977 11 0,1279

А30+31В40 9 0,0677 5 0,0581

А11В40 5 0,0376 2 0,0233

* х2 = 3,94; р < 0,05; ЯЯ = 2,92.

** х2 = 4,06; р < 0,05; ЯЯ = 4,44. + х2 = 7,49; р < 0,01; ЯЯ = 4,56. ++ х2 = 8,74; р <0,01; ЯЯ = 0,11.

При сравнении частоты встречаемости гаплотипов НLA в разных группах больных сифилисом между собой и здоровыми лицами также были обнаружены определенные различия (табл. 5). В табл. 5, как и в табл. 4, приводятся данные наиболее часто встречающихся гаплотипов. Так, у больных сифилисом с проявлениями была значительно повышена частота встречаемости Н1_А-гаплотипов А3В17 (14,6%), А3В40 (19,5%), А9В7 (19,5%) по сравнению с больными ранним скрытым сифилисом (4,4; 12,2; 4,4% соответственно) и здоровыми лицами (2,3; 3,8; 6,8% соответственно). В то же время ранний скрытый сифилис положительно ассоциировался с другими гаплотипами ми с повышенной частотой встречались НLA-гаплотипы А2В17 (17,8 против 5,3 и 9,8% соответственно) и А9В8 (20,0

Обухов А.П., Прохоренков В.И., Поспелов Л.Е., Карачева Ю.В.

Н1А-антигены у больных сифилисом в тувинской популяции

против 7,5 и 4,9% соответственно). Разница со здоровыми лицами была статистически достоверной.

Т а б л и ца 5

Частота встречаемости HLA-гаплотипов А/В у здоровых лиц и больных разными формами сифилиса

Больные сифили- Больные ранним

Здоровые (п = 133) сом с проявления- скрытым сифили-

Гаплотип ми

1 2 3

Число | Частота Число | Частота Число Частота

А1В5 7 0,0526 5 0,1220 1 0,0222

А2В5 16 0,1203 3 0,0732 2 0,0444

А2В7 11 0,0827 5 0,1220 3 0,0667

А2В15 9 0,0677 1 0,0244 3 0,0667

А2В17 7 0,0526 4 0,0977 8 0,1778

А2В40 9 0,0677 3 0,0732 2 0,0444

А3В7 6 0,0451 5 0,1220 4 0,0889

А3В17 3 0,0226 6 0,1463 2 0,0444

А3В40 5 0,0376 8 0,1951 5 0,1220

А9В5 13 0,0977 1 0,0244 0 0

А9В7 9 0,0677 8 0,1951 2 0,0444

А9В8 10 0,0752 2 0,0488 9 0,2000

А9В40 14 0,1053 5 0,1220 8 0,1778

А10В17 9 0,0677 2 0,0488 2 0,0444

А10В40 13 0,0977 6 0,1463 5 0,1111

А30+31В40 9 0,0677 3 0,0732 2 0,0444

А11В40 5 0,0376 4 0,0977 2 0,0444

А3В40: х = 9,09; р < 0,01; ЯЯ = 6,21.

А9В40: х = 7,94; р < 0,01; ЯЯ = 3,34.

А3В17: х = 7,43; р < 0,01; ЯЯ = 7,43.

А2В17: х = 5,30; р < 0,05; ЯЯ = 3,90.

А9В8: х = 4,26; р < 0,05; ЯЯ = 3,08.

Итак, проведенное исследование выявило разницу в частоте встречаемости ряда антигенов и гаплотипов системы НLA у больных сифилисом и здоровых лиц тувинской национальности. В более ранних публикациях при изучении связи антигенов НLA с заболеванием сифилисом также была показана разница между больными сифилисом и здоровыми лицами по частоте встречаемости некоторых антигенов системы НLA. Так, по данным Н.Ф. Цераиди и соавт. [12], у больных ранним скрытым сифилисом была повышена частота встречаемости НLД-антигенов В7, В18, DR2. Э.Г. Ким [5] и А.Э. Ким [4] показали, что у больных с активными проявлениями сифилиса чаще встречаются НLД-ан-тигены Д3, В5, а с латентным — НLД-антигены Д11, В15. Однако эти исследователи изучали взаимоотношения паразита и хозяина в других этнических группах.

Известно, что тувинцы имеют значительные отличия от европеоидов в отношении популяционного распределения антигенов НLA [1, 2].

Следует отметить также, что у тувинцев повышена частота встречаемости вторичного иммунодефицита по сравнению с европеоидами как самой республики, так и Сибири. Как показали исследования, с иммунодефицитным синдромом в тувинской популяции положительно ассоциируются НLA-антигены Д3, В21, В12, В40. В то же время НLД-антиге-ны Д1, Д11, В5 являются маркерами резистентности по отношению к данному иммунопатологическому синдрому. Помимо этого, было показано снижение общей функциональной активности системы макрофагов по сравнению с европеоидами [2].

Вполне вероятно, что указанные особенности иммунологических параметров накладывают отпечаток на течение сифилиса у тувинцев, у которых отмечается высокий удельный вес его скрытых форм в структуре заболеваемости.

В ряду «скрытый сифилис — вторичный сифилис» наблюдается прогрессивное угнетение Т-клеточного звена иммунитета с одновременным усилением реакций гуморального и фагоцитарного звена, но, как было рассмотрено выше, у тувинцев активность фагоцитарного звена понижена [2, 8], а оно, как филогенетически более древнее и устойчивое, определяет особенности течения сифилитической инфекции. По результатам последнего исследования, больные ранним скрытым сифилисом являются более устойчивой группой в отношении инфекции по сравнению с группой больных сифилисом с клиническими проявлениями, что выражается, например, в повышенной частоте встречаемости у этих больных антигенов HLА, отрицательно ассоциирующихся с синдромом иммунодефицита в тувинской популяции. Как отмечал В.Д. Беляков и соавт. [11] при описании законов саморегуляции паразитарных систем, пассирование микроорганизма через иммунные человеческие особи способствует появлению маловирулентных форм паразита. При сифилитической инфекции, по-видимому, также происходит изменение вирулентности бледной трепонемы, формирование скрытого сифилиса как на индивидуальном, так и на по-пуляционном (исторически) уровне, что подтверждается им-муногенетическими данными.

Заключение

Таким образом, у больных сифилисом по сравнению со здоровыми лицами была повышена частота встречаемости HLA-антигенов Д3, В17, В40 и понижена частота В5. У больных сифилисом с проявлениями с повышенной частотой встречались HLA-антигены Д3, В7, В17, В40 и HLA-га-

плотипы Д3В17, Д3В40, Д9В7. В то же время у больных ранним скрытым сифилисом с повышенной частотой встречались HLA-антигены Д1, Cw3, В8, В17 и HLД-гаплотипы Д2В17, Д9В8 и с пониженной частотой HLA-антиген В5. Проведенное исследование позволяет объяснить особенности течения сифилиса в монголоидной популяции тувинцев.

Литература

1. Генофонд и геногеография народонаселения: Т. 1. Генофонд населения России и сопредельных стран / Ю.Г. Рычков, О.В. Жукова, В.А. Шереметьева и др. СПб.: Наука, 2000. 611 с.

2. Голованова О.В., Гельфгат Е.Л., Прокофьев В.Ф. и др. Исследование иммуногенетической структуры тувинской популяции // Проблемы развития и сохранения тувинского генофонда. Томск, 2000. С. 110—124.

3. Зареикая ЮМ Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983. 208 с.

4. Ким А.Э. Частота встречаемости НЬД-гаплотипов у больных скрытым сифилисом // ИППП. 2000. № 3. С. 18—21.

5. Ким Э.Г. Особенности иммуногенетики и иммуногенеза при сифилисе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1992. 30 с.

6. Обухов А.П. Серологическая картина скрытого сифилиса у лиц коренной национальности в Республике Тува // Сиб. журн. дерматологии и венерологии. 2007. № 8. С. 159—160.

7. Обухов А.П., Куулар Ч.К. К вопросу об эпидемиологии сифилиса в Республике Тува // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. Новосибирск, 2006. С. 88—89.

8. Прохоренков В.И., Карачева Ю.В. Современные представления об инфекционном процессе при сифилисе // Клинич. дерматология и венерология. 2005. № 4. С. 4—6.

9. Прохоренков В.И., Шергин С.Н., Карачева Ю.В., Охотникова Л.А. О некоторых спорных вопросах эволюции сифилиса // ИППП. 2003. № 1. С. 17—20.

10. Резайкина А.В., Аковбян В.А. Антигены HLA у больных скрытым сифилисом // Вестн. дерматологии и венерологии. 2000. № 5. С. 23—26.

11. Саморегуляция паразитарных систем: молекулярно-генетиче-ские механизмы / В.Д. Беляков, Д.Б. Голубец, Г.Д. Каминский и др. Л.: Медицина, 1987. 238 с.

12.ЦераидиН.Ф., МажниковА.Т., ПоспеловЛ.Е. Антигены HLA у больных с ранним, поздним и серорезистентным сифилисом // Вестн. дерматологии и венерологии. 1992. № 8. С. 14—18.

13. Яздовский В.В. HLA и аллергические заболевания // Пульмоно-логия.1994. № 4. С. 6—19.

14. Bengtsson В., Thomson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases // Tissue Antigens. 1981. V. 18. P. 356.

15. Mattiuz Р., Ihde D, Piazza А. et al. New approaches to the population genetics and segregation analysis of the HLA-system // Histocompatibility Testing. Copenhagen, 1970. Р. 193.

16. Tat В., Drummond В., Varney М. et al. HLA-DRRI *0401 is associated with susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus independently of the FQB1 locus // Eur. J. Immunogenet. 1995. V. 22. P. 289—297.

17. Yasunaga S, Kimura А, Hamaguchi К. et al. Different contributions of HLA-DR and DQ genes in susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus (IDDm) // Tissue Antigens. 1996. V. 47. P. 37—48.

Поступила в редакцию 21.05.2007 г.