Эпидемиологические и генетические аспекты злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы

Наталья Антоненкова

заведующая научно-организационным отделом НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова, кандидат медицинских наук

УДК 618.14 - 006.6: 575. 191+616 - 036.2

Эпидемиологические и генетические аспекты злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы

Ежегодно в мире регистрируется 10 млн новых случаев злокачественных новообразований и более 6,2 млн — смерти от этой патологии. Среди причин смертности она занимает одно из ведущих мест, что отражается на средней продолжительности жизни и размерах невосполнимых потерь населения, а также наносит значительный экономический ущерб. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), онкологическая заболеваемость во всем мире за период с 1999 по 2050 г. возрастет с 10 до 24 млн случаев, а смертность — с 6 до 16 млн.

Согласно расчетам, произведенным Международным агентством по исследованию рака (МАИР), в Европе ежегодно следует ожидать 2,9 млн новых случаев этого заболевания (54% среди мужчин, 46% среди женщин) и 1,7 млн смертных случаев (56% и 44% соответственно). Рак остается важнейшей проблемой здравоохранения в данном регионе. Старение европейского населения будет вызывать постоянное увеличение этих цифр, даже если повозрастные показатели останутся постоянными.

Проведенная различными исследователями оценка роли факторов образа жизни и окружающей среды в этиологии злокачественных новообразований показала, что причиной развития 30% всех опухолей человека является курение, 35% — неправильное питание. Инфекционные факторы приводят к возникновению 10% злокачественных опухолей, профессиональные канцерогенные воздействия — 4—5%, ионизирующее излучение — 4—5%, ультра-

фиолетовое излучение — 2—3%, потребление алкоголя — 2—3%, загрязнение атмосферного воздуха — 1—2% .

Наследственные формы рака составляют 5—7% от общего числа злокачественных новообразований человека [1, 2, 3]. Это опухоли у больных с наследуемыми синдромами, предрасполагающими к новообразованиям, и опухоли у больных с семейным анамнезом. Люди с наследственно детерминированной предрасположенностью к новообразованиям составляют около 1% от всего населения. Это значит, что, например, в одной только Республике Беларусь с населением около 10 млн проживает более 100 тыс. человек с повышенным риском заболеть раком, связанным с наследственностью. Выявление таких людей позволяет своевременно консультировать их семьи, формировать группы повышенного риска и проводить профилактические мероприятия.

Таблица 1

Заболеваемость женского населения Беларуси злокачественными новообразованиями

Годы Локализация

Молочная железа Яичники Тело матки Шейка матки

1995 45,8 13,9 16,7 13,8

1999 52,5 15,1 20,0 14,1

2004 64,8 15,6 23,7 16,6

Одной из самых заметных особенностей распространенности злокачественных новообразований среди населения развитых стран в XXI в. стало значительное учащение опухолей органов женской репродуктивной системы (рака яичников, эндометрия и молочной железы). Во всех развитых странах, кроме Японии, первое место в структуре заболеваемости женского населения злокачественными новообразованиями занимает рак молочной железы (РМЖ). По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется свыше 1 млн новых случаев этого заболевания.

Не является исключением в этом плане и Беларусь (табл. 1) [4].

В нашей республике в последние годы отмечается снижение смертности от злокачественных новообразований: стандартизованные показатели (мировой стандарт, на 100 тыс. населения) снизились среди мужчин с 210,0 в 1995 г. до 178,5 в 2004 г., среди женщин с 92,3 до 75,8 соответственно. У мужчин снизились показатели смертности от злокачественных новообразований губы, желудка, гортани, легкого, мочевого пузыря; у женщин — от злокачественных опухолей желудка, молочной железы, шейки и тела матки, яичников (табл. 2).

По данным МАИР, ожидаемое число смертных случаев в 15 странах — членах Европейского Союза в период с 1995 по 2000 г. снизилось на 9%. В 2000 г. было зарегистрировано 1 млн 122 тыс. случаев смерти от рака в 25 странах — членах ЕС. Даже если повозрастные показатели смертности останутся неизменными на уровне 2000 г., произойдет большое увеличение абсолютных чисел заболеваемости и смертности в обозримом будущем. Хотя общая численность населения будет оставаться примерно посто-

Таблица 2

Смертность населения Беларуси от злокачественных новообразований (мировой стандарт, на 100 тыс. населения) [4]

Годы Локализация

Молочная железа Яичники Тело матки Шейка матки

1995 24,3 10,9 8,0 11,2

1999 26,8 10,4 8,7 9,3

2004 23,0 9,8 6,0 7,5

янной, сопоставимой с 2000 г., произойдет увеличение численности людей в возрасте старше 65 лет на 22%, а старше 80 лет — на 50%. С учетом прямой связи между риском заболевания и возрастом произойдет большое увеличение распространенности рака. В соответствии с демографическими прогнозами, при условии, что повозрастные показатели смертности останутся неизменными, абсолютное число смертных случаев от рака в 2015 г. возрастет до 1 млн 405 тыс.

Известно, что доброкачественные дисплазии молочных желез наиболее часто (в 69—82% случаев) развиваются у больных миомой матки [5, 6]. За последнее десятилетие достаточно подробно изучено влияние эстрогенов на процессы пролиферации и апоптоза при миоме матки, проведен анализ экспрессии факторов роста, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, факторов пролиферации и апоптоза. Следует отметить, что результаты исследований, посвященных патогенезу миомы матки, достаточно отчетливо коррелируют с данными, полученными при изучении механизмов пролиферации и апоптоза в ткани молочной железы при мастопатии [7].

Обобщенные данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что злокачественные опухоли органов женской репродуктивной системы, несмотря на биологические особенности рака конкретных анатомических локализаций, единообразны по своему происхождению. Так, при сопоставлении данных разных исследований, посвященных изучению факторов, влияющих на распространение этих новообразований, становится очевидным, что большинство достоверно установленных этиологических факторов являются общими для всех форм рака органов женской репродуктивной системы. К таковым относят определенные наследственно-конституциональные и эндокринно-обменные особенности женского организма:

• раннеесозреваниеи позднееугасаниеполовойфункции женщин— так называемый длительный репродуктивный период жизни (начало менструаций до 12 лет и наступление менопаузы после 55 лет);

• позднее начало половой жизни, ее отсутствие, а также большое количество искусственно прерванных беременностей (более 4-х) и небольшое число родов (1—2) в репродуктивном анамнезе;

• наличие преморбидного фона в виде гиперпластических и воспалительных заболеваний органов малого таза, вегетососудистых и гипоталамических нарушений, нарушения жирового обмена;

• отягощенный семейный анамнез.

Недавно разработанная модель Тайрера — Кьюзика учитывает дополнительные факторы риска, повышающие точность оценки индивидуального риска заболевания у родственников: рост; масса тела; родственники, страдавшие раком яичников; число больных РМЖ родственников второй степени родства; возраст начала заболевания у родственников, а также наличие у них одностороннего или двустороннего поражения молочной железы [8]. Модель Клауса более подробно учитывает степень родственных отношений, в которых состояла пациентка с больной РМЖ, и разработана исключительно для женщин в возрасте от 20 до 54 лет [9]. Ретроспективный клинический анализ иссле-

Таблица 3

Факторы риска развития РМЖ

Наследственность Относительный риск

РМЖ у родственника первой степени родства: 1,2-3,0

в пременопаузе 3,1

билатеральный в пременопаузе 8,5-9,0

в постменопаузе 1,5

билатеральный в постменопаузе 4,0-5,4

Гинекологический анамнез:

возраст менархе < 12 лет 1,3

возраст менопаузы >55 лет 1,5-2,0

Бесплодие 3,0

Возраст рождения первого живорожденного ребенка:

25-29 лет 1,5

после 30 лет 1,9

после 35 лет 2,0

Заболевания молочных желез:

пролиферативные заболевания 1,9

пролиферация с атипической гиперплазией 4,2

лобулярная карцинома in situ 6,9-12,0

дований, проведенных на основании предложенных моделей, позволяет выделить основные факторы риска развития РМЖ (табл. 3) [7].

В последние годы в клинической медицине, в том числе и в гинекологии, активно изучаются различные молекулярно-био-логические факторы, экспрессия которых подвергается изменению при возникновении и прогрессии гиперпластического процесса. К иммуногистохимическим маркерам относятся рецепторы факторов роста (HER-2/neu), показатели пролифера-тивной активности (Ki-67, PCNA), клеточной атипии (AgNOR), апоптоза (р53, bcl2, Bax, Fas, CD95L, Rb) и ангиогенеза (VEGF. bFGF) [10, 11]. Интенсивно изучаются также молекуляр-но-генетические маркеры — полиморфизмы индивидуальных генов и тканевые профили экспрессии [12].

В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований лежат повреждения генетического аппарата в герминальной (половой) и соматической клетках, делающие их чувствительными к воздействию канцерогенных факторов внешней среды, способных запустить процесс малигнизации. В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация — половой или соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным.

Мысль о генетическом компоненте возникает в тех случаях, когда риск заболевания среди родственников больных превышает по-

пуляционный. Исследованием этих факторов занимается генетическая эпидемиология, которая изучает этиологию, частоту и распределение заболевания среди родственников больных, а также случаи наследственных форм заболевания в популяции. Эти две родственные дисциплины — генетика и эпидемиология — являются ключевыми элементами при изучении роли генов и факторов внешней среды как отдельно, так и во взаимосвязи в возникновении и развитии заболевания. Однако более высокий риск заболевания среди членов семьи не всегда является свидетельством того, что оно обусловлено генетическими факторами. Семейное накопление (агрегация) может быть следствием не генетических факторов, а факторов внешней среды (характер и особенности питания) или физических (загрязнение токсическими веществами, промышленными отходами, радиационный фон, вредные привычки). Поэтому необходимо понимать, что «семейный» рак не всегда означает наследственный.

наследственный рак молочной железы. Считается, что основным предрасполагающим фактором к РМЖ является генетическая предрасположенность (14—45%). Согласно Н.Т. Lynch et al. (1993), наследственная, так называемая «site specific» («специфичная по месту») форма рака характеризуется локализацией только в области молочной железы и нередко проявляется первичной множественностью. У женщин, перенесших это заболевание, риск развития рака второй молочной железы увеличивается в 5 раз. У больных из наследственно отягощенных семей частота двустороннего поражения молочных желез в 3 раза выше. Выяснилось также, что в некоторых семьях со «специфичным по месту» раком молочной железы определенные опухоли встречаются несколько чаще, чем можно было бы ожидать: это главным образом рак яичников (РЯ), эндометрия, простаты, толстой кишки. В зависимости от семейного анамнеза «риск в течение жизни» может варьировать от 8 до 48% и даже до 87%. Поэтому очень важно при раке молочной железы прежде всего попытаться установить, идет ли речь об одном из наследственно обусловленных синдромов.

рак органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы и яичников). В настоящее время четко установлено, что 5—18% семей, имеющих больных РМЖ и РЯ, относятся к наследственным вариантам, развитие которых связано с первоначальной мутацией в терминальных клетках с последующими генетическим событиями в эпителиальных клетках-мишенях молочных желез и яичников [13]. Таким образом, предрасположенность к данным патологиям в таких семьях наследуется.

Семейный синдром «рак молочной железы — рак яичников» характеризуется доминантной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников. Синдром был картирован в хромосомном регионе 17q12-q21. В большинстве случаев он ассоциирован с ло-кусом предрасположенности, обозначенным BRCA1. Только приблизительно у 76% семей с данным синдромом было выявлено сцепление с локусом BRCA1.

синдром семейного рака яичников. Предполагается, что «семейный фактор» может быть причиной развития рака яичников и

встречается приблизительно у 10% больных данной патологией. Генетико-эпидемиологические исследования семейной предрасположенности к этому заболеванию показали, что относительный риск его развития в 2—20 раз выше для женщин с наследственной историей заболевания. Степень риска зависит от числа пораженных раком яичников родственниц первой степени родства. Риск умереть для женщин с одним пораженным родственником составляет приблизительно 3—4% (в 3—4 раза выше, чем в популяции), в то время как для женщин с двумя и более пораженными родственниками он может превышать 40%. Генеалогическое исследование семей с высокой частотой рака позволило выявить три синдрома, ассоциированных с раком яичников. Наиболее частая наследственная форма последнего встречается с карциномой молочной железы. Реже рак яичников является проявлением синдрома Lynch II. И, наконец, встречающийся довольно редко наследственный «специфичный по месту» рак яичников. Предполагается, что ответственным за возникновение этих синдромов является ген BRCA1.

Н.Т. Lynch et al. еще в 1984 г. на основе изучения обширных родословных, включавших подчас более 100 родственников, предложили критерии для выделения «наследственного» рака в целом и рака молочной железы в частности [14]. По мнению авторов, для наследственных форм рака молочной железы и яичников характерны: факт семейного накопления; «вертикальная» передача заболевания; ранний возраст начала заболевания; двусторонность или полифокусность поражения, специфические опухолевые ассоциации. Факт семейного накопления (три и более пораженные родственницы) и ранний возраст манифестации заболевания являются кардинальными признаками всех наследственных раков, в том числе и рака молочной железы и яичников.

Синдром гормонассоциированных раков. Существует достаточно обоснованное предположение, что некоторые сочетания злокачественных опухолей (рак молочной железы, эндометрия, яичников, толстой кишки (РТК) обусловлены общим предрасполагающим фактором, в частности — нарушением гормонального гомеостаза и эмбриональной общностью тканей. Не исключено, что предрасположенность к злокачественным новообразованиям раньше проявляется в тканях-мишенях с наибольшим содержанием рецепторов к половым гормонам. Женщины, которые успешно лечились по поводу рака молочной железы и репродуктивных органов, имеют повышенный риск развития колоректального рака. У женщин, пораженных РТК, повышен риск развития рака молочной железы и репродуктивных органов.

К настоящему моменту выделен еще целый ряд синдромов, при которых РМЖ является одним из проявлений генетически детерминированного фенотипа. Описаны такие специфические опухолевые ассоциации, как РМЖ/опухоли мозга, костей и мягких тканей (синдром Ли-Фраумени), РМЖ/опухоли мягких тканей, языка, гортани, надпочечников, гемобластозы (SBLA-синдром). Кроме перечисленных, существуют наследственные болезни и синдромы, на фоне которых развиваются РМЖ и РЯ. К ним относятся синдромы Гарднера, Пейтца-Егерса, Каудена, а также такое имму-нодефицитное состояние, как синдром Луи-Бар.

Одним из значительных достижений в области изучения наслед-ственныхформРМЖиРЯявилосьоткрытиегеновBRCA1иBRCA2, герминальная мутация в одном из аллелей которых дает высокий риск развития этих заболеваний. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече 17-й хромосомы [15], а в 1994 г. он был выделен с использованием позиционного клонирования [16]. Последующие исследования этого гена показали, что мутация BRCA1 имеется в семьях с ранним началом заболевания РМЖ и РЯ. BRCA1 экспрессируется во многих тканях, включая яичники и молочные железы. Участок хромосомы ^21, где располагается ген BRCA, часто делетирует при РМЖ и РЯ. Мутации этого гена в основном происходят в герминальных клетках, что приводит к развитию наследственных форм РЯ и РМЖ. Соматические мутации гена BRCA1 при спорадическом раке яичников очень редки и большой роли в канцерогенезе этих опухолей не играют [17]. Другой ген — BRCA2 — был картирован на 13-й хромосоме (^12-13) и клонирован в том же 1994 г. [18]. Это огромный ген, кодирующий белок, состоящий из 3418 аминокислот. С молекулярно-генетической точки зрения функция генов BRCA1 и BRCA2 (особенно BRCA2) до конца еще не выяснена. Однако многие считают, что они представляют собой рецессивные гены-супрессоры, обеспечивающие негативную регуляцию клеточной пролиферации. Инактивация обоих аллелей приводит к злокачественной трансформации клетки. В настоящее время идентифицировано более 300 различных мутаций (большинство из них представлены делециями и ин-серциями), локализованных в различных областях гена BRCA1, которые дают очень высокий риск возникновения рака яичников и/или молочной железы. Мутации гена BRCA2, определяющие высокий риск развития РЯ, локализованы внутри 3.3 т.п.н. 11-го экзона 13-й хромосомы [19]. Некоторые мутации гена BRCA2 предрасполагают к раку поджелудочной железы.

Риск развития РЯ и/или РМЖ у женщин — носительниц гер-минальных мутаций гена BRCA1, по исследованиям разных авторов, различен: согласно одним данным, при раке яичников он равен 44% [20], а при РМЖ — 87%, а согласно другим, риск развития РЯ и/или РМЖ в течение всей жизни (до 70 лет) равен 60—65%. У носительниц мутаций гена BRCA2 риск развития рака яичников значительно ниже и равен 20% [21], причем наибольший риск наблюдается у женщин в возрасте 40—49 лет и в семьях, где накопление РЯ ассоциируется с РМЖ. Получены неожиданные факты, свидетельствующие о том, что риск развития РЯ у носительниц мутаций генов BRCA значительно повышается при большом количестве беременностей и родов и значительно снижается с увеличением возраста первых родов. По данным S. Napod [17], поздние беременность и роды (после 30 лет) у носительниц мутаций гена BRCA1 снижают риск развития РЯ на 48%. По данным канцер-регистра США, у носительниц мутаций гена BRCA1 по сравнению с таковыми с мутациями гена BRCA2 заболевание рМж и РЯ проявляется на 10 лет раньше (средний возраст проявления болезни у первых равен 50,2 года, у вторых — 59,9) [22]. На основании этих данных был сделан вывод, что и наследственные варианты РЯ,

обусловленные мутацией гена BRCA2, могут проявляться в более позднем возрасте.

Наследственный и ненаследственный варианты РМЖ и РЯ отличаются и по гистологическим характеристикам. Для наследственных форм РЯ характерна серозная аденокарцинома яичников, которая встречается в 83% случаев (49% — в контрольной группе со спорадическим раком яичников). Муцинозная аденокарцинома яичников при наследственном варианте встречается более редко (1,4%) по сравнению со спорадическим (12,7%) [23]. Отмечен и такой интересный факт, что пограничные эпителиальные опухоли практически не встречаются при наследственных вариантах РЯ. При РМЖ, обусловленном мутацией генов BRCA1, чаще встречаются медуллярный и атипично-медуллярный варианты [24].

Установлено, что мутации гена BRCA1 предрасполагают к развитию рака молочной железы (риск до 95%) и рака яичников (риск до 63%) у женщин и повышают риск возникновения рака толстой кишки и простаты у мужчин. У носителей этой мутации очень высок риск билатерального поражения молочных желез [25]. Мутации в гене BRCA2 предрасполагают женщин к раку молочной железы (риск до 80%) и мужчин к раку грудной железы [26].

Различия в молекулярном патогенезе BRCA-ассоциированного и ненаследственного (спорадического) РМЖ и/или РЯ предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим признакам. Характерной также является разница в частоте соматических изменений, а герминальные мутации генов BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение. Так, было показано, что опухоли молочной железы у носителей мутаций BRCA1/2 больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижало их смертности [27, 28]. Полагают, что опухоли, ассоциированные с патологическим BRCA-генотипом, имеют короткий период удвоения; это делает скрининговую программу для пациентов-носителей неэффективной при больших промежутках времени между обследованиями. Изучение гистологического фенотипа также выявило различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей терминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлены медуллярным и атипично-медуллярным типом опухоли, малой пропорцией рака in situ. Большее число долькового и тубуло-долькового рака, а также рака in situ характерно для мутантного генотипа BRCA2.

Опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III), что говорит об агрессивности наследственного варианта по сравнению со спорадическим РМЖ; в то же время выраженный лимфоцитарный инфильтрат активно формируется вокруг опухолей, также обусловленных мутациями генов BRCA1/2, что, в свою очередь, может быть причиной активной реакции иммунной системы, благоприятно отражающейся на прогнозе. В связи с этим для пациентов-носителей, возможно, стоит рассматривать методы иммунотерапии и иммунопрофилактики [24].

Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный РМЖ и/или РЯ характеризуется лучшей выживаемостью по сравнению со спорадическим. Скорее всего это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению заболевания как врачей, так и самих пациенток из онкологически отягощенных семей. С внедрением молекулярно-генетических методов появилась возможность изучения выживаемости больных, классифицированных по геноти-пическим вариантам генов предрасположенности BRCA1/2, однако на сегодняшний день результаты спорны. В этом отношении интересна работа, посвященная изучению выживаемости 71 больной — носительницы терминальных мутаций BRCA1 (33 случая РМЖ, 7 — РМЖ/РЯ, 31 — РЯ) из шведских семей [29]. Сравнительный анализ исследуемой и контрольной групп, отобранных по возрасту и стадии заболевания, не обнаруживает различий в показателях выживаемости. Показано также, что безрецидивная выживаемость при контралатеральном метахронном раке молочной железы, обусловленном мутацией BRCA2, была значительно хуже по сравнению со спорадическим РМЖ. Накопленные данные и длительный период наблюдения пациентов - носителей мутаций позволят сделать более точные выводы.

В заключение анализа литературных данных, касающихся эпидемиологических и генетических аспектов рака органов женской репродуктивной системы, хотелось бы подчеркнуть, что хотя формально генетический анализ остается основным способом получения данных и расчета риска развития злокачественного новообразования в онкологически отягощенных семьях, применение ДНК-диагностики с целью выявления герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA1/2 позволяет подтвердить генетический диагноз наследственного РМЖ и/или РЯ и идентифицировать носителей мутаций. Такая информация позволяет более дифференцированно подходить к медико-генетическому консультированию пациентов и индивидуальному прогнозированию течения заболевания, а, следовательно, и находить этиопатогенети-ческие подходы к их лечению и профилактике. Для проведения медицинского мониторинга носителей онкопатологических генов необходимо участие группы специалистов по нескольким дисциплинам: клинических генетиков, молекулярных биологов, онкологов-хирургов (специалистов в области маммологии, гинекологии и др.), психологов.

Литература

1. Ильницкий А.П., Чудина А.П. Организация регионального онко-генетического регистра (служба онкогенетической помощи населению): Пособие для врачей. М., 2002.

2. Чудина А.П. Заполнение генетической анкеты онкологическими больными как метод выявления наследственной предрасположенности к раку // Российский онкологический журнал, 1998, № 1. С. 55—58.

3. Familial cancer /Eds H.J. Muller, W. Weber. Basel, 1985.

4. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачественные новообразования в Беларуси. 1995—2004. Мн., 2005.

5. Результаты обследования женщин с сочетанными доброкачественными гиперпластическими процессами молочных желез и половых органов // Акушерство и гинекология, 2003, № 5. С. 27—31.

6. Хасханова Л.Х., Поддубный М.И., Гуриев П.Д. Мастопатия и гинекологические заболевания // Акушерство и гинекология, 1998, № 1. С. 57—61.

7. Профилактика рака молочной железы у больных с пролифератив-ными процессами репродуктивной системы // Вопросы онкологии, 2006, т. 52, № 3. С. 247—248.

8. Tyrer J., Duffy S.W., Cuzucr J.A. Breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors // Stat. Med. 2004. Vol. 23. P. 1111—1130.

9. Claus E.B., Risch N.J., Thompson W.D. Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer //Amer. J. Epidemiol. 1990. Vol. 131. P. 961—972.

10. Упоров А.В., Семиглазов В.Ф., Пожарисский К.М. Иммуногистохи-мическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации // Архив патологии, 2000. Вып. 2. С. 26—30.

11. Coradini D., Daidone M.Y. Biomolecular prognostic factors in breast cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 16. P. 49—55.

12. Nathanson K.L., Wooster R., Weber B.L. Breast cancer genetics: what we know and what we need / Nat. Med. 2001. Vol. 7. P. 552—556.

13. Hereditary ovarian cancer. Heterogeneity in age at diagnosis / H.T. Lynch, P. Watson, C. Bewtra et al. // Cancer, 1991. Vol. 67. P. 1460—1466.

14. Genetics, biomarkersandcontrol ofbreast cancer:areview/H.T.Lynch, W.A. Albano, J.J. Heieck et al. // Cancer Genet. Cytogenet, 1984. Vol. 13. P. 43—92.

15. Frank T.S. Testing for hereditary risk of ovarian cancer // JMCC, 1999. Vol. 4, № 4. P. 327—334.

16. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Y. Miki, J. Swensen, D. Shattuck-Eidens et. al. // Science, 1994. Vol. 266. P. 66—71.

17. An evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer families / S.A. Narod, D. Ford, P. Devilee et. al. Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J. Hum. Genet, 1995. Vol. 56. P. 254—264.

18. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome VJ3q12-13 / R. Wooster, S.L. Neuhausen, J. Mangion et al. // Science, 1994. Vol. 265. P. 2088—2090.

19. Hussain S.P., Harris C.C. Molecular epidemiology of human cancer: contribution of mutation spectra studies of tumor suppressor genes // Cancer Res, 1998. Vol. 58. P. 4023—4037.

20. Risks of cancer in BRCAI-mutation carriers / D. Ford, D.F. Easton, D.T. Bishop et al. // Lancet, 1994. Vol. 343. P. 692-695.

21. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCAl and BRCA2 genes in breast cancer families / D. Ford, D.F. Easton, M. Strat-ton et. al. // Am. J. Hum. Genet, 1998. Vol. 62. P. 676-689.

22. Kasprzak L., Foulkes W.D., Shelling A.N. Hereditary ovarian cancer // BMJ, 1999. Vol. 318. P. 786-789.

23. Purification of an MCM-containing complex as a component of the DNA replication licensing system / J.P. Chong, H.M. Mahbubani, C.Y. Khoo et al. // Ann. Oncol, 1995. Vol. 6. P. 80-82.

24. Наследственные формы рака молочной железы и/или яичников: прогноз, тактика лечения и профилактика // Тез. докл. VI Рос. онкол. конф. Москва, 25-27 ноября 2003 г. М., 2003. С. 3-4.

25. Ford D., Easton D.F. The breast-ovarian cancer syndrom and BRCA1 // Genetic Predisposition to Cancer. London: Chapman and Hull Medical,

1996. P. 239-252.

26. Friedman L.S., Gayther S.A, Kurosaki T. Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 in male breast cancer population // Am. J. Hum. Genet.,

1997. Vol. 60. P. 313-319.

27. Hereditary breast cancer: pathobiology, prognosis, and BRCAl and BRCA2 gene linkage / J.N. Marcus, P. Watson, D.L. Page et al. // Cancer, 1996. Vol. 77. P. 697-709.

28. Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1 mutations / D. Stoppa-Lyonnet, Y. Ansquer, H. Dreyfus et al. // JCO, 2000. Vol. 18. P. 4053-4059.

29. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: A population-based study from southern Sweden / O.T. Johansson, J. Ranstam, A. Borg et al. // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 397-404.

Summary

The paper presents curreut data on epidemiology and hereditary factors of malignant neoplasms of the female reproductive system. Thegrowth of cancer incidence in the above anatomik sites, high risk of ovarian and/or breast cancer in women carrying mutations of BRCA1/2 genes (60-65%) necessitate wide-scale introduction of medicogenetic consulting intro publik health service which would make it possible to individually prognosticate the course of the diseases and find etiopathogenetic ways of their treatment and prevention.