СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям бензолсульфонамида и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также способам применения указанных соединений и фармацевтических композиций для лечения заболеваний или состояний, опосредуемых натриевыми каналами, таких как эпилепсия и/или расстройство эпилептических приступов, а также других заболеваний и состояний, связанных с опоредованием натриевыми каналами.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
V
V
V
V
V
V
V
V
V
Потенциалзависимые натриевые каналы (Na) являются важными детерминантами клеточной возбудимости в мышце и нерве (Hille, B., Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, Sinauer Associates, Inc.). Бόльшую часть натриевого тока в нейронах центральной нервной системы обеспечивают четыре изоформы, в частности Na1.1, Na1.2, Na1.3 и Na1.6. Na1.3 экспрессируется, главным образом, эмбрионально. После неонатальной возрастной стадии большое значение имеют изоформы Na1.1, Na1.2 и Na1.6, которые регулируют нервные импульсы в головном мозге (Catterall, W.A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), Vol. 54, pp. 317-338).
V
V
Na1.5 экспрессируется, главным образом, в кардиомиоцитах (Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem. (2004), Vol. 279, No. 44, pp. 46234-41), включая кардиомицеты предсердия, желудочков, синоартриального узла, атриовентрикулярного узла и сердечных волокон Пуркинье. Мутации в Na1.5 человека приводят к множественным синдромам аритмии, включая, например, синдром удлинения QT3 (LQT3), синдром Бругада (Brugada syndrome - BS), врожденное нарушение проводимости сердца, синдром внезапной ночной смерти (sudden unexpected nocturnal death syndrome - SUNDS) и синдром внезапной младенческой смерти (синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка) (sudden infant death syndrome - SIDS) (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, No. 3, pp. 173-9). Терапевтические средства на основе блокаторов натриевых каналов широко используются в лечении расстройств сердечной аритмии.
V
Эпилепсия представляет собой состояние, характеризующееся избыточной синхронной возбудимостью в головном мозге, которая возникает при нарушении тонкого баланса возбуждающих и тормозящих сигналов в головном мозге. Это может произойти либо вследствие избытка возбуждения, либо вследствие недостатка торможения (ингибирования). Оба этих типа нарушения баланса связаны с мутациями в генах, кодирующих Na каналы.
V
V
V
V
Na1.1 идентифицирован в качестве основной Na изоформы ингибиторных интернейронов (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). Эти интернейроны контактируют посредством синапсов на многих других нейронах, включая возбуждающие глутаматергические нейроны. Потенциалы действия в интернейронах индуцируют высвобождение нейротрансмиттера ГАМК в другие нейроны, гиперполяризуя их и, таким образом, успокаивая возбуждение. Это приводит к отрицательной обратной связи, которая позволяет контролировать передачу сигнала и предотвращает разрастание очагов возбуждающих сигналов до волн возбуждения, которые распространяются на больших участках головного мозга. Вследствие этой решающей роли Na1.1 в тормозящих интернейронах, мутации, которые ослабляют функцию Na1.1 канала, могут привести к несостоятельности этих нейронов в активации и высвобождении ГАМК (Ogiwara, I. et al., J. Neurosci. (2007), Vol. 27, pp. 5903-5914; Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472; Dutton, S.B., et al., (2013), Vol. 49, pp. 211-220). Результатом этого является потеря тонуса торможения мозга и неспособность сдерживать возбудимость глутаматергических нейронов. Эта недостаточность тормозящих интернейронов может привести к аномальному широкомасштабному синхронному «выстрелу» нейронов по участкам головного мозга (эпилепсии).
V
V
V
V
V
Мутации в гене, кодирующем Na1.1 (SCN1A), делятся на два больших класса: мутации, которые вызывают генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), и мутации, которые вызывают тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества (severe myoclonic epilepsy of infancy - SMEI), также известную как синдром Драве или ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 6 (EIEE6) (McKusik, V.K. et al., A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile6, EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University). SMEI мутации представляют собой гетерозиготные аутосомно-доминантные мутации и зачастую вызваны делецией гена или его усечением, что приводит к каналу со слабой или нулевой функцией. Мутации появляются впервые или, как было показано, в некоторых случаях возникают у клинически здоровых мозаичных родителей (Tuncer, F.N. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 113, pp. 5-10). Пациенты рождаются фенотипически нормальными и соответствуют основным контрольным показателям развития до тех пор, пока не начинаются припадки, обычно в возрасте от 6 месяцев до 1 года. Считается, что это время появления припадков является следствием нормального снижения экспрессии эмбриональной изоформы Na1.3 и одновременного возрастания экспрессии Na1.1. Когда Na1.1 каналы не достигают нормальных уровней, выявляется фенотип (Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472). Первый припадок зачастую вызывается лихорадочным эпизодом и может проявляться как эпилептический статус. Припадки продолжаются, в течение первых нескольких лет жизни их частота и тяжесть возрастают, и частота может достигать более 100 эпизодов в день. Припадки могут инициироваться лихорадкой или могут возникать без видимой причины. После появления припадков пациенты начинают пропускать основные контрольные показатели развития, и накапливаются значительные нарушения познавательных способностей и поведения (Dravet, C. and Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, pp. 627-633). Считается, что у от 80 до 85% фенотипически диагностированных пациентов с синдромом Драве имеется мутация в SCN1A, которая ответственна за возникновение заболевания, в то время как у остальных 15-20% пациентов имеются другие мутации или их заболевание имеет неизвестную этиологию. У пациентов с SMEI высоким является показатель внезапной необъяснимой смерти при эпилепси (sudden unexplained death in epilepsy - SUDEP): установлено, что 37% SMEI пациентов умирают от SUDEP, но механизм этого катастрофического исхода остается неясным (Massey, C.A., et al., Nature Reviews Neurology (2014), Vol. 10, pp. 271-282). Клинически применяемые противоэпилептические лекарственные средства, которые неселективно нацелены на потенциалзависимые натриевые каналы, такие как карбамазепин и фенитоин, противопоказаны SMEI пациентам, поскольку у этих пациентов могут усиливать судорожные припадки (Wilmshurst, J.M. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 1185-1197). Это, как предполагают, обусловлено тем, что такие пациенты не могут переносить дальнейшего снижения функции Na1.1.
А
GEFS+ зачастую обусловлена миссенс-мутациями SCN1A, которые вызывают относительно мягкую дисфункцию каналов, соответствующую фенотипу с относительно более мягкими эпилептическими припадками. Было идентифицировано значительное и возрастающее число мутаций, причем значительно изменяется тяжесть и пенетрантность фенотипа. Многие GEFS+ пациенты с возрастом избавляются от судорожного фенотипа, однако не все, и GEFS+ пациенты с детской эпилепсией значительно более склонны к эпилепсии во взрослом возрасте, чем население в целом. Мутации, вызывающие нарушения в других генах, вовлеченных в ГАМКергическую передачу сигнала, таких как SCN1B, который кодирует вспомогательную субъединицу натриевого канала, и GABRG2, который кодирует субъединицу ГАМК рецепторов, также могут приводить к GEFS+ (Helbig, I., Seminars in Neurology (2015) Vol. 35, pp. 288-292).
Были созданы трансгенные мыши с такими же мутациями, как и мутации, которые выявлены у SMEI и GEFS+ пациентов. Мыши хорошо воспроизводят оба эти человеческих фенотипа, хотя на пенетрантность фенотипа существенное влияние может оказывать и генетический фон. Некоторые линии мышей переносят мутации относительно хорошо, в то время как в других линиях те же мутации могут вызывать появление фенотипов сильных судорожных припадков. Предполагается, что эти различия обусловлены различными уровнями экспрессии других генов, которые модулируют фенотип возбуждения (Miller, A.R. et al., Genes, Brain, and Behavior (2014), Vol. 13, pp. 163-172; Mistry, A.M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 65, pp. 1-11; Hawkins, N.A. et al., Epilepsy Research (2016), Vol. 119, pp. 20-23).
V
V
V
V
V
V
V
V
V
В головном мозге Na1.2 и Na1.6 экспрессируются, главным образом, в возбуждающих глутаматергических нейронах. Оба канала являются особенно плотными в начальном сегменте действия (action initial segment - AIS), области нейрона, прилегающей к нейрональной соме, которая действует для интегрирования входов и инициирует распространение потенциала действия на сому и дистальные дендриты (Royeck, M. et al., J. Neurophysiol. (2008), Vol. 100, pp. 2361-2380; Vega, A.V. et al., Neurosci. Lett. (2008), Vol. 442, pp. 69-73; Hu, W. et al., Nat. Neurosci. (2009), Vol. 12, pp. 996-1002). Na1.6 имеет тенденцию особенно плотно локализовать ранний AIS (дистальный от сомы), где, как полагают, действует, вызывая инициацию потенциала действия. Na1.2 имеет более высокую степень локализации в сегменте AIS, наиболее проксимальном к соме. Мутации в SCN2A (Na1.2) и SCN8A (Na1.6) связывали с эпилепсией и задержкой развития когнитивных функций. Влияние мутаций многообразно как на уровне воздействия на функцию канала, так и на фенотип пациента. Na1.2 и Na1.6 также экспрессируются в периферических нейронах. Na1.6 является особенно плотным в узлах Ранвье миелинизированных нейронов, где он имеет решающее значение в поддержании благоприятной проводимости и высокоскоростного нервного импульса.
V
Было описано лишь небольшое количество мутаций Na1.2, но они преимущественно связаны с патологиями центральной нервной системы, в частности с эпилепсией (Kearney, J.A. et al., Neuroscience (2001), Vol. 102, pp. 307-317; Zerem, A. et al., European Journal of Paediatric Neurology: EJPN: Official Journal of the European Paediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, pp. 567-571; Fukasawa, T. et al., Brain & Development (2015), Vol. 37, pp. 631-634; Howell, K.B. et al., Neurology (2015), Vol. 85, pp. 958-966; Saitoh, M. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 117, pp. 1-6; Samanta, D. et al., Acta Neurologica Belgica (2015), Vol. 115, pp. 773-776; Carroll, L.S. et al., Psychiatric Genetics (2016), Vol. 26, pp. 60-65; Schwarz, N. et al., Journal of Neurology (2016), Vol. 263, pp. 334-343). Предполагается, что эпилептические мутации являются, главным образом, результатом усиления функциональных мутаций, а это означает, что они приводят к увеличению количества натриевого тока и, следовательно, к повышению возбудимости. Создание влияния на функцию канала в условиях in vivo, вне всякого сомнения, является стимулирующим, и некоторые из этих мутаций еще могут привести к потере функциональных фенотипов.
V
V
V
V
Сообщалось также, что мутации в SCN8A демонстрируют ряд усилений и потерь функциональных эффектов в отношении Na1.6 канала, хотя большинство исследованных мутаций Na1.6 было связано с усилением функциональных фенотипов. Мутации в Na1.6 связывались с эпилепсией и расстройствами аутистического спектра (Trudeau, M.M. et al., Journal of Medical Genetics (2006), Vol. 43, pp. 527-530; Veeramah, K.R. et al., Am. J. Hum. Genet. (2012), Vol. 90, pp. 502-510; Vaher, U. et al., Journal of Child Neurology (2013); de Kovel, C.G. et al., Epilepsy Research (2014); Estacion, M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 69, pp.117-123; Ohba, C. et al., Epilepsia (2014), Vol. 55, pp. 994-1000; Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014); Kong, W. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 431-438; Larsen, J. et al., Neurology(2015), Vol. 84, pp. 480-489). Наиболее подробно описанные пациенты с мутацией SCN8A страдают синдромом, известным как ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 13 (EIEE13). Было идентифицировано более 100 пациентов с EIEE13. Эти пациенты, как правило, страдают трудноизлечимыми припадками в возрасте от рождения до 18 месяцев. У пациентов наблюдается задержка развития и задержка развития когнитивных функций, а нарушение двигательной функции зачастую связано с хронической мышечной гипотонией. Наиболее тяжело страдающие пациенты никогда не достигают уровня контроля двигательной функции, достаточного для ходьбы. Многие из них не владеют речью. Менее тяжелые фенотипы научаются ходить и говорить, но двигательная функция у них ослаблена, и они не достигают основных контрольных показателей развития познавательной и социальной функций. Большинство идентифицированных мутаций являются миссенс-мутациями, и предполагается, что конкретное функциональное действие мутации способствует изменчивости в фенотипе, однако генетический фон, вероятно, также вовлечен в этот процесс (Larsen, J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489). Выборочные данные свидетельствуют о том, что противоэпилептические лекарственные средства, неселективно нацеленные на потенциалзависимые натриевые каналы, способны облегчать тяжесть симптомов у EIEE13 пациентов, в отличие от SMEI пациентов, хотя контролируемые клинические испытания проведены не были (Boerma, R.S. et al., Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, pp. 192-197). Несмотря на то, что фенитоин считается обеспечивающим эффективность для EIEE13 пациентов, цена ее высока. Эффективность достигается только при очень больших дозах, когда пациенты вынуждены терпеть серьезные побочные эффекты только ввиду острой необходимости лечения. Побочные эффекты, обычно связанные с терапевтическим лечением фенитоином, включают некроз печени, гипертрихоз, нервозность, дрожание рук, онемение, головокружение, сонливость, тремор, депрессию, спутанность сознания, усталость, запор, головокружение, атаксию, изменения ментального статуса, миастению, изменения настроения, беспокойство, раздражительность и эмоциональное возбуждение. Вполне вероятно, что лекарственное средство, которое селективно нацелено на Na1.6, сохранит эффективность при одновременном снижении побочных эффектов.
med
med/jo
med
med/jo
med/jo
null
null
med/jo j0
null
med/jo
V
V
V
V
Утрата функциональных мутаций в SCN8A у мышей приводит к фенотипу, известному как заболевание концевой пластинки двигательного нерва на мышце (motor endplate disease - med), и до идентификации гена SCN8A множество мутаций и фенотипов связывали с med геном ((Burgess, D.L. et al., Nat. Genet. (1995), Vol. 10, pp. 461-465). У мышей с SCN8A мутациями наблюдается мышечная гипотония различной степени, согласующейся со степенью нарушения Na1.6 функции. У мышей с SCN8A имеются Na1.6 каналы с потерей функции, но не нулевой фенотип. SCN8A и SCN8A мыши устойчивы к судорогам, вызванным химическим воздействием (флуторил, каиновая кислота и пикротоксин) (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899; Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660; Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). Любопытно, что когда SCN8A мышей скрещивали с SCN1A мутантными мышами для получения мыши, которая является гетерозиготной для SCN1A аллеля и SCN8A аллеля, у двойных мутантных мышей наблюдалось значительное облегчение эпилептических припадков и улучшенный когнитивный фенотип по сравнению с мышами с единственной SCN1A мутацией (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899). Самопроизвольные эпилептические припадки и показатель смертности у таких мышей аналогичны эпилептическим припадкам и показателю смертности мышей дикого типа, и их судорожный порог после химического воздействия также повышается. Аналогичный результат имеет место при скрещивании мышей с миссенс-мутациями SCN1A (модель GEFS+) и мышей с потерей SCN8A функциональных мутаций. Наличие единственного аллеля SCN8A защищало мышей с моделью GEFS+ от эпилептических припадков и преждевременной смерти (Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660). Возможность разрушения (knock down) SCN8A для улучшения противодействия эпилептическм припадкам не ограничивается нокаутами, при которых ген глобально отсутствует в процессе развития животного. Подход разрушения SCN8A у взрослых мышей глобально или специфически в гиппокампе через CRE-LOX-индуцируемый генный нокаут также улучшает устойчивость к электрически и химически индуцированным эпилептическим припадкам (Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). Эти данные свидетельствуют о том, что подавление тормозящего сигнала, вызванного снижением Na1.1 тока, можно компенсировать, по меньшей мере частично, подавлением возбуждающих сигналов за счет снижения Na1.6 тока.
V
V
V
V
V
V
V
V
Антагонизм в отношении потенциалзависимых натриевых каналов является наиболее распространенным механизмом действия широко используемых противоэпилептических лекарственных средств (antiepileptic drugs - AED) (Ochoa, J.R. et al., Sodium Channel Blockers. In: Antiepileptic Drugs (2016), Vol. (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives). Считается, что карбамазепин, эсликарбазепин, окскарбазепин, лакосамид, ламотриджин, фенитоин, руфинамид и зонисамид действуют, главным образом, блокируя эту функцию Na каналов. Несмотря на предполагаемый механизм действия, эти препараты являются относительно неизбирательными. Они блокируют все изоформы Na каналов без разбора, таким образом, можно ожидать, что блокирование Na1.1 способствует развитию судорог, а блокирование Na1.6 и, возможно, Na1.2, будет противосудорожным. Помимо натриевых каналов эти соединения также блокируют другие мишени, включая потенциалзависимые кальциевые каналы. И ожидается, что селективные антагонисты Na, которые не воздействуют на Na1.1 и другие нецелевые рецепторы, будут обладать большей эффективностью и показывать улучшенный терапевтический индекс по сравнению с доступными в настоящее время лекарственными средствами, блокирующими Na.
V
V
V
Таким образом, существует нереализованная медицинская потребность в лечении эпилепсии и других, связанных с Na1.6 патологических состояний, эффективно и без побочных эффектов, обусловленных блокированием других натриевых каналов, таких как Na1.1 и/или Na1.5. Настоящее изобретение относится к способам удовлетворения этих насущных потребностей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
V
Настоящее изобретение относится к соединениям бензолсульфонамида и фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также к способам применения соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения заболеваний или состояний, связанных с активностью потенциалзависимых натриевых каналов, в частности Na1.6 активностью, таких как эпилепсия и/или эпилептические припадки.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям бензолсульфонамида формулы (I):
где:
n равно 1, 2, 3;
m равно 1, 2, 3 или 4;
9
10
X представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
11
12
Y представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N-гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
3
13
R представляет собой -O- или -N(R)-;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
11
12
14
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил или -OR;
9
11
10
12
или R и R образуют необязательно замещенную алкиленовую цепь, и R и R принимают значения, определенные выше; и
13
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме его индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству;
3
2
при условии, что когда R представляет собой -O-, R не является необязательно замещенным тиадиазолилом.
V
V
V
V
V
V
V
Соединения по настоящему изобретению, которые представляют собой соединения формулы (I), описанные выше, в форме индивидуальных стереоизомеров, энантиомеров или таутомеров или их смесей; или в форме фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарства применяются в лечении заболеваний или состояний, связанных с потенциалзависимыми натриевыми каналами, предпочтительно Na1.6. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами Na1.6. Более предпочтительно, соединения по настоящему изобретению проявляют селективность ингибирования Na1.6 по сравнению с ингибированием Na1.5 и/или Na1.1. Без теоретического обоснования считается, что такая селективность преимущественно снижает любые побочные эффекты, которые могут быть связаны с ингибированием Na1.5 и/или Na1.1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (I), которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения эпилепсии и/или эпилептических припадков у млекопитающего, предпочтительно человека, где способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый эксципиент.
V
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или расстройства у млекопитающего, когда активация или гиперактивность Na1.6 вовлечена в заболевание, состояние или расстройство, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или облегчения, но не предотвращения, эпилепсии и/или расстройства эпилептических припадков у млекопитающего, где способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической терапии в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или одним или несколькими другими приемлемыми терапевтическими средствами или любой их комбинации для повышения эффективности уже существующей или будущей лекарственной терапии или для уменьшения побочных эффектов, связанных с применяемой терапией. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, объединяющей соединения по настоящему изобретению с общепринятыми или будущими терапевтическими средствами, для лечения показаний, перечисленных в настоящем описании.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам селективного ингибирования первого потенциалзависимого натриевого канала у млекопитающего относительно второго потенциалзависимого натриевого канала, где способ включает введение млекопитающему ингибиторного количества соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или фармацевтической композиции, включающей ингибиторное количество соединения по настоящему изобретения, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый эксципиент.
V
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или к применению фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью потенциалзависимого натриевого канала, предпочтительно Na1.6, у млекопитающего, где заболевание или состояние предпочтительно представляет собой эпилепсию или и/или эпилептические припадки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
7
12
4
12
Названиям некоторых химических групп в настоящем описании может предшествовать сокращенная запись, показывающая общее число атомов углерода, которое может содержать указанная химическая группа. Например, термин «С-С алкил» описывает алкильную группу, которая определена ниже, содержащую в общей сложности от 7 до 12 атомов углерода, термин «С-С циклоалкилалкил» описывает циклоалкилалкильную группу, которая определена ниже, содержащую в общей сложности от 4 до 12 атомов углерода. Общее число атомов углерода в сокращенной записи не включает атомы углерода, которые могут находиться в заместителях описанной группы.
Кроме того, если не указано иное, представленные ниже термины, которые используются в описании и прилагаемой формуле изобретения, имеют следующие значения:
20
20
20
20
20
20
20
22
20
22
20
22
22
22
20
20
22
2
2
p
p
t
p
2
Термин «алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей и включающему от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до восьми атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода, который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (изобутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу и т.п. Если в описании конкретно определено, алкильная группа может быть необязательно замещенной одной из следующих групп: галоген, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где p равно от 1 до 2), -S(O)OR (где p равно от 1 до 2), -S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -S(O)N(R) (где p равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
20
20
20
20
20
20
20
22
20
22
20
22
22
22
20
20
22
2
2
p
p
t
p
2
Термин «алкенил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь, включающему от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до восьми атомов углерода, который присоединен к остальной части молекула одинарной связью, например к этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу и т.п. Когда в описании конкретно определено, алкенильная группа может быть необязательно замещенной одной из следующих групп: галоген, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где р равно от 1 до 2), -S(O)OR (где р равно от 1 до 2), -S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -S(O)N(R) (где р равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
20
20
20
20
20
20
20
22
20
22
20
22
22
22
20
20
22
2
2
p
p
t
p
2
Терми «алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой радикала или связывающей две части молекулы, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и включающей от одного до двенадцати атомов углерода, например к метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и т.п. Алкиленовая цепь может необязательно содержать один или несколько гетероатомов, когда атом углерода в алкиленовой цепи замещен гетероатомом, выбранным из атомов кислорода, азота или серы. Алкиленовая цепь присоединяется к остальной части молекулы одинарной связью и к группе радикала одинарной связью или прикреплена к двум частям молекулы одинарной связью в каждой точке присоединения. Когда в описании конкретно определено, алкиленовая цепь может быть необязательно замещенной одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где p равно от 1 до 2), -S(O)OR (где p равно от 1 до 2), -S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -S(O)N(R) (где p равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
22
21
20
22
21
20
22
21
20
20
21
22
21
22
21
20
20
21
22
1
21
20
21
20
21
20
20
21
5
2
2
p
p
t
p
2
2
Термин «арил» относится к радикалу углеводородной циклической системы, содержащему атомы водорода, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может вклюать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но без ограничения, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеиадена, пирена и трифенилена. Когда в описании конкретно определено, арильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R-OR, -R-OC(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-C(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где p равно от 1 до 2), -R-N=C(OR)R, -R-S(O)OR (где p равно от 1 до 2), R-S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -R-S(O)N(R) (где p равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и каждый R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной арильной группе для R в данном описании выбраны из алкила, необязательно замещенного циклоалкила, галогена, галогеналкила, необязательно замещенного арила, -R-OR, -R-C(O)ORи -R-N(R) (где R и R принимают значения, определенные выше). Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной арильной группе для R в настоящем описании представляют собой галоген.
b
c
b
c
Термин «аралкил» относится к радикалу формулы -R-R, где R представляет собой алкиленовую цепь, которая определена выше, и R представляет собой один или несколько арильных радикалов, которые определены выше, например бензил, дифенилметил и т.п. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы.
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
22
21
20
22
21
20
22
21
20
20
21
22
21
22
21
20
20
21
22
4
1
2
2
p
p
t
p
2
Термин «циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может включать в себя конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно содержащие от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил и т.п. Когда в описании конкретно определено, циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R-OR, -R-OC(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-C(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где p равно от 1 до 2), -R-N=C(OR)R, -R-S(O)OR (где p равно от 1 до 2), -R-S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -R-S(O)N(R) (где p равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый Rнезависимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и каждый R представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной циклоалкильной группе, когда R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил, в данном описании представляют собой арил.
b
g
b
g
Термин «циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы -RR, где Rпредставляет собой алкиленовую цепь, которая определена выше, и R представляет собой циклоалкильный радикал, который определен выше. Когда в описании конкретно определено, алкиленовая цепь и/или циклоалкильный радикал могут быть необязательно замещенными, как определено выше для необязательно замещенной алкиленовой цепи и необязательно замещенного циклоалкила.
Термин «галоген» означает бром, хлор, фтор или йод.
Термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу, который определен выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, которые определены выше, такому как, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п. Алкильная часть галогеналькильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше для алкильной группы.
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
22
21
20
22
21
20
22
21
20
20
21
22
21
22
21
20
20
22
22
2
2
p
p
t
p
2
Термин «гетероциклил» относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклический радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленными; атом азота может быть необязательно кватернизованным; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но без ограничения, диоксоланил, диоксинил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, 1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-илиден, тетрагидрофурил, триоксанил, тритианил, триазинанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Когда в описании конкретно определено, гетероциклильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R-OR, -R-OC(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-C(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где p равно от 1 до 2), -R-N=C(OR)R, -R-S(O)OR (где p равно от 1 до 2), -R-S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -R-S(O)N(R) (где p равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и каждый R представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Термин «N-гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, который определен выше, содержащему по меньшей мере один атом азота. Точка присоединения N-гетероциклила к остальной части молекулы может находиться на атоме азота или атоме углерода в N-гетероциклиле. Когда в описании конкретно определено, N-гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, как описано выше для необязательно замещенного гетероциклильного радикала.
b
h
b
h
Термин «гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -RR, где R представляет собой алкиленовую цепь, которая определена выше, и R представляет собой гетероциклильный радикал, который определен выше, и, если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, гетероциклил может присоединяться к алкильному радикалу через атом азота. Когда в описании конкретно определено, алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определенно выше для необязательно замещенной алкиленовой цепи. Когда в описании конкретно определено, гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определенно выше для необязательно замещенной гетероциклильной группы.
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
21
20
22
21
20
22
21
20
22
21
20
20
21
22
21
22
21
20
20
21
22
2
2
p
p
t
p
2
Термин «гетероарил» относится к радикалу 5-14-членной кольцевой системе, включающей атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окисленными; и атом азота может быть необязательно кватернизованным. Примеры включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, бензоксазолинонил, бензимидазолтионил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, птеридинонил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиримидинонил, пиридазинил, пирролил, пиридо[2,3-d]пиримидинонил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, хиноксалинонил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-d]пиримидин-4-онил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-онил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Когда в описании конкретно определено, гетероарильная группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, тиоксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R-OR, -R-OC(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-C(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где p равно от 1 до 2), -R-N=C(OR)R, -R-S(O)OR (где p равно от 1 до 2), -R-S(O)R (где t равно от 0 до 2) и -R-S(O)N(R) (где p равно от 1 до 2), где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и каждый R представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
1
21
20
20
21
2
Термин «N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, который определен выше, содержащему по меньшей мере один атом азота. Точка присоединения N-гетероарила к остальной части молекулы может находиться на атоме азота или атоме углерода в N-гетероариле. Когда в описании конкретно определено, N-гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным, как описано выше для необязательно замещенного гетероарильного радикала. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной N-гетероарильной группе для R в настоящем описании представляют собой алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил и -R-OR (где R и R принимают значения, определенные выше для гетероарильных групп). Предпочтительно, необязательные заместители необязательно замещенной N-гетероарильной группы для R в данном описании представляют собой галоген.
1
Термин «О-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, определенному выше, в котором единственными присутствующими гетероатомами являются атомы кислорода. Точка присоединения O-гетероарила к остальной части молекулы находится на атоме углерода в O-гетероарильном радикале. Когда в описании конкретно определено, О-гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным, как описано выше для необязательно замещенного гетероарильного радикала. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной О-гетероарильной группе для R в данном описании представляют собой алкил и галогеналкил.
1
Термин «S-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, определенному выше, в котором единственными присутствующими гетероатомами являются атомы серы. Точка присоединения S-гетероарила к остальной части молекулы находится на атоме углерода в S-гетероарильном радикале. Когда в описании конкретно определено, S-гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным, как описано выше для необязательно замещенного гетероарильного радикала. Предпочтительно, необязательные заместители на необязательно замещенной S-гетероарильной группе для R в настоящем описании представляют собой алкил.
b
i
b
i
Термин «гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -RR, где R представляет собой алкиленовую цепь, которая определена выше, и R представляет собой гетероарильный радикал, который определен выше. Когда в описании конкретно определено, гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определенно выше для необязательно замещенной гетероарильной группы. Когда в описании конкретно определено, часть алкиленовой цепи гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определенно выше для необязательно замещенной алкиленовой цепи.
Термин «пролекарство» означает соединение, которое может подвергаться превращению в физиологических условиях или посредством сольволиза в биологически активное соединение по изобретению. Таким образом, термин «пролекарство» относится к метаболическому предшественнику соединения по настоящему изобретению, который является фармацевтический приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, нуждающемуся в этом, но в условиях in vivo подвергается превращению в активное соединение по изобретению. Обычно, пролекарства in vivo быстро превращаются в исходное соединение по настоящему изобретению, например посредством гидролиза в крови. Пролекарство зачастую обеспечивает преимущества растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см. Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обзор пролекарств приводится в публикациях Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые в полном объеме включены в настоящее описании в качестве ссылки.
Подразумевается также, что термин «пролекарство» включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение по изобретению в условиях in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством модификации функциональных групп, присутствующих в соединении по изобретению таким образом, что модификации расщепляются при обычной манипуляции или в условиях in vivo с образованием исходного соединения по настоящему изобретению. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, где гидроксильная, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства соединения по настоящему изобретению в организм млекопитающего расщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино- или меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или амидные производные аминных функциональных групп в соединениях по изобретению и т.п.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
31
32
35
18
36
123
125
3
14
Подразумевается также, что изобретение, раскрытое в настоящем описании, включает все фармацевтический приемлемые соединения формулы (I), изотопно-меченые замещением одного или нескольких атомов атомами, имеющими различающуюся атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в раскрываемые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как H, H, C,C, C, N,N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I и I, соответственно. Эти меченые соединения могут применяться для выявления или оценки эффективности соединений посредством характеристики, например, сайта или способа воздействия на натриевые каналы, или аффинности связывания с фармакологически важным сайтом воздействия на натриевые каналы. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например соединения, которые включают радиоактивный изотоп, могут применяться в исследованиях лекарственных средств и/или тканевого субстратного распределения. Радиоактивные изотопы тритий, то есть H, и углерод-14, то есть C, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их введения и наличия готовых средств обнаружения.
2
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть H, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, которые являются результатом более высокой метаболической стабильности, например к увеличению периода полувыведения в условиях in vivo или уменьшению необходимой дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) обогащены дейтерием. Такие дейтерированные соединения могут быть получены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, таких как замена протонов дейтерием или синтез молекулы из обогащенных исходных материалов.
11
8
5
3
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как C, F, О и N, может применяться в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в примерах и способах получения, изложенных ниже, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Подразумевается также, что изобретение, представленное в настоящем описании, включает продукты метаболизма раскрытых соединений в условиях in vivo. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. введенного соединения, главным образом, вследствие ферментативных процессов. Соответственно, настоящее изобретение охватывает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируют введением меченного радиоактивным изотопом соединения по настоящему изобретению в обнаруживаемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку с предоставлением времени, достаточного для метаболизма, и выделением продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов.
Термины «стабильное соединение» и «стабильная структура» предназначены для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси с подходящей степенью чистоты и введение в препарат эффективного терапевтического средства.
Термин «млекопитающее» включает людей и домашних животных, таких как, например, лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), а также «недомашних» животных, таких как дикие животные и т.п.
Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанный далее результат может произойти или не произойти и что описание включает случаи, когда указанный результат или условие имеет место и не имеет места. Например, «необязательно замещенный арил» означает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения («незамещенные). Когда функциональная группа описана как «необязательно замещенная» и, в свою очередь, заместители на функциональной группе также являются «необязательно замещенными» и т.д., для целей настоящего изобретения количество таких итераций ограничено пятью, предпочтительно двумя.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель» включает, но без ограничения, любой адъювант, носитель, эксципиент, вещество, способствующее скольжению, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как приемлемый для использования людьми или домашними животными.
Термин «фармацевтический приемлемая соль» включает кислотно- и основно-аддитивные соли.
Термин «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, не являются биологически или иным образом нежелательными и получены с неорганическими кислотами, такими как, но без ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но без ограничения, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфокислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфокислота кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглютаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.
Термин «фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли получают присоединением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но без ограничения, натриевую, калиевую, литиевую, аммониевую, кальциевую, магниевую, железную, цинковую, медную, марганцевую, алюминиевую соли и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, но без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аммониевые, изопропиламинные, триметиламиннные, диэтиламинные, триэтиламинные, трипропиламинные, диэтаноламинные, этаноламинные, деаноловые, 2-диметиламиноэтаноловые, 2-диэтиламиноэтаноловые, дициклогексиламинные, лизиновые, аргининовые, гистидиновые, кофеиновые, прокаиновые, гидрабаминовые, холиновые, бетаиновые, бенетаминовые, бензатиновые, этилендиаминные, глюкозаминные, метилглюкаминные, теоброминные, триэтаноламиные, трометаминные, пуриновые, пиперазиновые, пиперидиновые, N-этилпиперидиновые, полиаминовые смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Зачастую кристаллизация приводит к получению сольвата соединения по настоящему изобретению. Термин «сольват», когда используется в настоящем описании, относится к совокупности, которая включает в себя одну или несколько молекул соединения по настоящему изобретению и одну или несколько молекул растворителя. Растворитель может представлять собой воду, в этом случае сольват может представлять собой гидрат. Альтернативно, растворитель может быть органическим растворителем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., а также соответствующих сольватированных форм. Соединение по настоящему изобретению может представлять собой истинный сольват, в то время как в других случаях соединение по настоящему изобретению может просто удерживать остаточную воду или представлять собой смесь с водой и некоторым остаточным растворителем.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к препарату, состоящему из соединения по настоящему изобретению и среды, общепринятой в данной области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например людям. Следовательно, такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в организм млекопитающего, предпочтительно человека, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, заболевания или состояния, опосредуемого натриевыми каналами, у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения по изобретению, которое составляет «терапевтически эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, способа введения, возраста млекопитающего, подлежащего лечению, но может быть стандартно определено специалистом в данной области техники, исходя из его его знаний и данного описания.
Термин «лечащий» или «лечение», когда используется в настоящем описании, включает лечение определенного заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно у человека, страдающего указанным заболеванием или состоянием, и включает:
(a) предотвращение возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, особенно когда указанное млекопитающее предрасположено к такому состоянию, но оно еще не диагностировано у него;
(b) ингибирование заболевания или состояния, т.е. прекращение его развития;
(c) ослабление (или облегчение) заболевания или состояния, то есть регрессию заболевания или состояния; или
(d) ослабление (или облегчение) симптомов, возникающих в результате заболевания или состояния, например облегчение эпилепсии без устранения основного заболевания или состояния.
Термины «заболевание» и «состояние», когда используются в настоящем описании, могут использоваться взаимозаменяемо или могут отличаться в том, что возбудитель конкретного заболевания или состояния может быть неизвестен (так что этиология еще не разработана), и оно еще не считается заболеванием, но рассматривается только как нежелательное состояние или синдром, при котором врачами идентифицирован более или менее определенный набор симптомов.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько асимметричных центров, что может приводить к появлению энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)- изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методик, например хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, предполагается, что соединения включают E и Z геометрические изомеры. Соединения также должны включать все таутомерные формы.
Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, состоящим из одинаковых атомов, соединенных одинаковыми связями, но c разными трехмерными структурами, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает энантиомеры, относящиеся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. Подробное описание структуры и свойств энантиомеров и стереоизомеров см. в Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007).
Термин «таутомер» относится к перемещению протона от одного атома молекулы к другому атому этой же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.
Использование круглых скобок и скобок в группах заместителей применяется для экономии места. Соответственно, использование круглых скобок в группах заместителей указывает на то, что группа, заключенная в круглые скобки, присоединена непосредственно к атому, предшествующему скобке. Использование скобок в группе заместителя, указывает на то, что группа, заключенная в скобки, также присоединена непосредственно к атому, предшествующему скобке.
Химические названия в методиках и структурных диаграммах, используемые в настоящем описании, представляют собой видоизмененную форму номенклатуры IUPAC, использующую программное обеспечение ChemBioDraw Ultra Version 14.0, когда соединения по изобретению названы как производные центральной структуры ядра, например структуры бензолсульфонамида. В сложных химических названиях, используемых в данном описании, название группы заместителя находится перед названием группы, к которой она присоединена. Например, циклопропилэтил включает основную этиловую цепь с циклопропиловым заместителем. В схемах химических структур все связи определены за исключением некоторых атомов углерода, которые, как предполагается, связаны с атомами водорода в количестве, достаточным для заполнения валентности.
Термин «энантиомеры» относится к асимметричным молекулам, которые могут существовать в двух различных изомерных формах, имеющих различные пространственные конфигурации. Другие термины, используемые для обозначения или относящиеся к энантиомерам, включают «стереоизомеры» (вследствие разного расположения или стереохимии вокруг хирального центра, хотя все энантиомеры представляют собой стереоизомеры, но не все стереоизомеры являются энантиомерами) или «оптические изомеры» (вследствие оптической активности чистых энантиомеров, которая представляет собой способность различных чистых энантиомеров вращать плоскость поляризованного света в разных направлениях).
Обозначения “R” и “S” абсолютной конфигурации энантиомера по настоящему изобретению могут появиться в качестве префикса или в качестве суффикса в названии соединения; они могут отделяться или не отделяться от названия энантиомера дефисом; они могут разделяться или не разделяться дефисом; и они могут заключаться или не заключаться в круглые скобки.
В соответствии со стандартной практикой описания в химической литературе и в соответствии с настоящим описанием, изображение связи сплошной линией, которая показана в верхней части структуры (А), и пунктирной линией, которая показана в нижней части структуры (А), означает, что заместители находятся в транс-конфигурации относительно плоскости кольца:
Аналогично, связи в представленных далее типичных структурах (Аа) и (Ab) находятся в цис-конфигурации относительно плоскости кольца:
30
31
В соответствии со стандартной практикой, используемой в химической литературе, и в соответствии с настоящим описанием, связь, обозначенная сплошным клином, как показано ниже в структуре (B), означает, что заместитель, присоединенный к кольцу с помощью этой связи, в данном случае R заместитель, находится выше плоскости кольца, как показано на странице в двумерном представлении, а связь, обозначенная штриховым клином, как показано ниже в структуре (B), означает, что заместитель присоединенный к кольцу с помощью этой связи, в данном случае R заместитель, находится ниже плоскости кольца, как показано на странице в двумерном представлении;
30
В соответствии со стандартной практикой, используемой в химической литературе, и в соответствии с настоящим описанием, связь, обозначенная волнистой линией, как показано ниже в структуре (C), указывает на то, что заместитель, в данном случае R заместитель, находится либо ниже плоскости кольца, либо выше плоскость кольца:
30
31
В формулах, представленных в настоящем описании, связь с заместителем и/или связь, которая связывает фрагмент молекулы с остальной частью соединения, может быть показана как пересечение одной или нескольких связей в кольцевой структуре. Это указывает на то, что связь может присоединяться к любому из атомов, которые образуют кольцевую структуру, при условии, что в противном случае на этом атоме может находиться атом водорода. Когда для конкретного положения в структуре не определен(ы) какой-либо(какие-либо) конкретный(е) заместитель(и), тогда в этом положении находится(ятся) атом(ы) водорода. Например, в представленной далее структуре (D) связь, присоединяющая заместитель R, может находиться на любом из атомов углерода, в том числе атоме углерода, к которому присоединен R, при условии, что валентность допускает такое присоединение:
Термин «разделение» или «разделяющий», когда используется в отношении рацемического соединения или рацемической смеси соединения по изобретению, относится к разделению рацемического соединения или рацемической смеси на две ее энантиомерные формы (т.е. (+) и (-); (R) и (S) формы).
Термин «энантиомерный избыток» или «эи», когда используется в настоящем описании, относится к продукту, в котором один энантиомер присутствует в избытке относительно другого, и определяется как абсолютная разность мольных долей каждого энантиомера. Энантиомерный избыток обычно выражается в процентах содержания энантиомера в смеси относительно другого энантиомера. Для целей настоящего изобретения (S)-энантиомер соединения, полученного способами, раскрытыми в настоящем описании, считается «по существу свободным» от соответствующего (R)-энантиомера, если (S)-энантиомер присутствует c энантиомерным избытком более 80%, предпочтительно более 90%, более предпочтительно более 95% и наиболее предпочтительно более 99%.
Химические названия в методиках и диаграммах структур, используемые в настоящем описании, представляют собой видоизмененную форму номенклатуры IUPAC, использующую программное обеспечение ChemBioDraw Ultra Version 14.0, где соединения по изобретению названы как производные центральной структуры ядра, например структуры бензолсульфонамида. В сложных химических названиях, используемых в данном описании, название группы заместителя находится перед названием группы, к которой она присоединена. Например, циклопропилэтил включает основную этиловую цепь с циклопропиловым заместителем. В схемах химических структур все связи определены за исключением некоторых атомов углерода, которые, как предполагается, связаны с атомами водорода в количестве, достаточным для заполнения валентности.
11
12
1
2
3
13
4
5
6
7
11
12
13
Соответственно, (R) энантиомер соединения формулы (I), которое описано выше в разделе Сущность изобретения, где n равно 1, m равно 1, Х представляет собой прямую связь, Y представляет собой -C(R)R-, R представляет собой фенил, R представляет тиазол-2-ил, R представляет собой -N(R)-, каждый из R и R представляет собой водород, R представляет собой водород, R представляет собой хлор, R представляет собой водород, R представляет водород и R представляет собой водород, то есть соединение формулы:
названо в настоящем описании (R)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект настоящего изобретения представляют собой соединения формулы (I), которые представлены выше в разделе Сущность изобретения, в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
3
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I), где R представляет собой -О-, то есть соединение формулы (Ia):
1
2
4
5
6
7
8
где m, n, X, Y, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные для соединений формулы (I) в разделе Сущность изобретения;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), которое определено выше, где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
9
10
X представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
11
12
Y представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
11
12
14
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил или -OR;
9
11
10
12
или R и R образуют необязательно замещенную алкиленовую цепь, а R и R принимают значения, определенные выше; и
13
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), где X и Y оба представляют собой прямую связь, т.е. соединение формулы (Ia1):
где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
2
Один вариант осуществления соединений формулы (Ia1) представляют собой соединения формулы (1a1), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia1), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
В данном варианте осуществления предпочтительным соединением является 4-((1-бензилазетидин-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ia1) являются собой соединения формулы (Ia1), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia1), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
9
10
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), где X представляет собой -C(R)R-, и Y представляет собой прямую связь, т.е. соединение формулы (Ia2):
где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N-гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
14
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил или -OR;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
2
Один вариант осуществления соединений формулы (Ia2) представляют собой соединения формулы (1a2), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia2), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
Среди соединений формулы (Ia2) предпочтительные соединения выбраны из следующих соединений:
(S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-этил-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-бром-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)-3-винилбензолсульфонамид;
рац-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; и
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ia2) являются собой соединения формулы (Ia2), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia2), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
9
10
11
12
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), где X представляет собой -C(R)R-, и Y представляет собой -C(R)R-, т.е. соединение формулы (Ia3):
где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
9
10
X представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
11
12
Y представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
11
12
14
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил или -OR;
9
11
10
12
или R и R образуют необязательно замещенную алкиленовую цепь, и R и R принимают значения, определенные выше; и
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia3), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления более предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia3), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
1
9
10
11
12
В данном предпочтительном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia3), где R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород или алкил.
Среди соединений формулы (Ia3) предпочтительные соединения выбраны из следующих соединений:
5-хлор-2-фтор-4-(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3-фторбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3-(дифторметокси)бензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(2-фторбензил)-3-метилпиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(3-метил-1-(3-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-(1-бензил-3-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(2-фторбензил)-3-метилпиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(3-метил-1-(3-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-(1-бензил-3-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(2-фторбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(2-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3,4-диметилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(3,5-диметилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(4-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-илокси)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-циклогексилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(2-хлорбензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-((4-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-2,3-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-4-(((3R,4S)-1-(3-(дифторметил)бензил)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-N-(изоксазол-3-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-фенэтилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-4-ил)окси-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((цис-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид; и
4-((транс-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)окси-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
(R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-циклопропил-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-2,6-дифтор-3-метил-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; и
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид.
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ia3) являются сединения формулы (Ia3), где
1
R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил;
9
11
R и R образуют необязательно замещенную алкиленовую цепь; и
11
12
каждый из R и R независимо представляет собой водород или алкил.
В данном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia3) выбраны из следующих соединений:
4-((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-((1R,3r,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-хлорбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-хлор-2-фторбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-хлор-4-фторбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; и
3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(дифторметил)бензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ia3) являются соединения формулы (Ia3), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ia3), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил или необязательно замещенный пиримидинил.
В данном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ia3) выбраны из следующих соединений:
(R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид; и
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид.
3
13
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I), где R представляет собой -N(R)-, то есть соединение формулы (Ib):
1
2
4
5
6
7
8
13
где m, n, X, Y, R, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные для соединений формулы (I) в разделе Сущность изобретения;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib), которое определено выше, где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
9
10
X представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
11
12
Y представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
11
12
14
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил или -OR;
9
11
10
12
или R и R образуют необязательно замещенную алкиленовую цепь, и R и R принимают значения, определенные выше; и
13
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib), где X и Y оба представляют собой прямую связь, т.е. соединение формулы (Ib1):
где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
13
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
2
Один вариант осуществления соединений формулы (Ib1) представляют собой соединения формулы (1b1), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib1), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
В данном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib1) выбраны из следующих соединений:
2,2,2-трифторацетат 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида;
4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид; и
4-((1-бензилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ib1) являются соединения формулы (Ib1), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib1), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
9
10
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib), где X представляет собой -C(R)R-, и Y представляет собой прямую связь, т.е. соединение формулы (Ib2):
где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
14
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил или -OR;
13
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
2
Один вариант осуществления соединений формулы (Ia2) представляют собой соединения формулы (1b2), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил.
a
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (I2), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
a
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (I2), где R представляет собой необязательно замещенный тиадиазолил.
В данном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбраны из следующих соединений:
(S)-3-хлор-4-((1-(3,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(2,6-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-(этил(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-(метил(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид; и
(S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид.
2
1
В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (Ib2), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил, предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib2), где R представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
2
R представляет собой необязательно замещенный тиазолил или изоксазолил.
В данном предпочтительном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбраны из следующих соединений:
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-бром-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-4-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(3-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(2-гидроксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(3-гидроксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(3-(дифторметокси)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-циклопропил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2,5-дихлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-фтор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(4-пропилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-фенэтилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изотиазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(изотиазол-3-ил)-3-метилбензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
метил-(S)-3-((3-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)метил)бензоат;
(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(4-(диметиламино)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-бром-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-этил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-изопропоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(4-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2,6-диметилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-фтор-2-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-фенэтилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-метоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-(((2R,3R)-1-бензил-2-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2,3-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2,3-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(2-метоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-(((3S,5S)-1-бензил-5-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-4-(((S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2-(дифторметокси)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(4-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(4-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метилбензолсульфонамид;
(S)-2,6-дифтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-(дифторметил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(2-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-гидроксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2,3-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(3-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-метоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(2-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(4-гидроксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-(2-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(4-бромбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2-хлор-6-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-5-хлор-2-фтор-4-(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
бис(трифторацетатная) соль (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(3-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
(R)-3-хлор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-((транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
4-((цис-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид; и
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамид.
2
В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (Ib2), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил, другим предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib2), где
1
R представляет собой необязательно замещенный N-гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил; и
2
R представляет собой необязательно замещенный тиазолил.
В данном предпочтительном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбраны из следующих соединений:
(S)-4-((1-((1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((5-метилфуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((2-изопропилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(хинолин-8-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((4-циклопропилтиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((6-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(тиазол-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((2-циклопропилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((4-метилоксазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((3-изопропоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((6-бромпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1H-пиррол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((5-метилфуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(тиазол-4-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((1-метил-1H-пиррол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1H-индол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(оксазол-4-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(имидазо[1,5-a]пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-((6-(дифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-илметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(бензо[d]тиазол-2-илметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((5-метилизотиазол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(пиразоло[1,5-a]пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1H-индол-5-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(тиофен-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((4-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-4-((1-((4-изопропилтиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((5-хлортиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(метил(1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-((6-(дифторметил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((5-метилтиофен-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-((2,5-диметилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; и
(S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид.
2
В предпочтительном варианте осуществления соединений формулы (Ib2), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил, другим предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib2), где
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR или необязательно замещенный циклоалкил; и
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил.
В данном предпочтительном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбраны из следующих соединений:
2-фтор-5-метил-4-(метил((S)-1-((1s,3R)-3-фенилциклобутил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-4-((1-(3,3-диметилбутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(2-(бензилокси)этил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-4-(((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
2-фтор-5-метил-4-(метил((S)-1-((1r,3S)-3-фенилциклобутил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-(циклогексилметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
3-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
5-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-неопентилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; и
(S)-4-((1-(3,3-диметилбутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ib2) являются соединения формулы (Ib2), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib2), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
В данном предпочтительном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib2) выбраны из следующих соединений:
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамид;
(S)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамид;
(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамид;
бис(трифторацетатная) соль (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида;
3-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамид; и
5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамид.
9
10
11
12
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib), где X представляет собой -C(R)R-, и Y представляет собой -C(R)R-, т.е. соединение формулы (Ib3):
где
n равно 1 или 2;
m равно 1 или 2;
9
10
X представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
11
12
Y представляет собой прямую связь или -C(R)R-;
1
17
14
R представляет собой водород, алкил, -R-OR, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный N гетероциклил, необязательно замещенный N-гетероарил, необязательно замещенный O-гетероарил или необязательно замещенный S-гетероарил;
2
R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил или необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил;
4
5
каждый из R и R независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
4
1
5
или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, и R, если присутствует, представляет собой водород, алкил, галогеналкил или необязательно замещенный арил;
6
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, циано, -OR или необязательно замещенный циклоалкил;
7
14
R представляет собой алкил, галоген, галогеналкил, циано или -OR;
8
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или -OR;
8
или два R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенный циклоалкил;
9
10
11
12
14
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил или -OR;
9
11
10
12
или R и R образуют необязательно замещенную алкиленовую цепь, и R и R принимают значения, определенные выше; и
13
R представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
14
каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и
17
R представляет собой прямую связь или необязательно замещенную алкиленовую цепь;
в форме индивидуального стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib3), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления более предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib3), где R представляет собой необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
В данном предпочтительном варианте осуществления предпочтительные соединения формулы (Ib3) выбраны из следующих соединений:
(R)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
(R)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид;
4-((1-бензилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид; и
4-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид.
2
Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений формулы (Ia3) явлются соединения формулы (Ib3), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил.
2
В данном варианте осуществления предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (Ib3), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
7
3
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R находится в орто-положении относительно R.
7
3
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R находится в орто-положении относительно R и представляет собой галоген.
7
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения, где R представляет собой хлор или фтор.
2
2
2
2
2
2
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный моноциклический N-гетероарил. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-гетероарил, выбранный из изооксазолила, тиазолила или тиадиазолила. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный 6-членный N-гетероарил, выбранный из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила или пиразинила. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ применения соединений формулы (I) в качестве стандартных или контрольных веществ в опытах определения эффективности тестируемых соединений в модулировании потенциалзависимых натриевых каналов в условиях in vitro или in vivo.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
17
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
17
Следует иметь ввиду, что любой из вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению, которые представлены выше, и любой конкретный заместитель, представленный в настоящем описании для конкретного значения n, m и конкретной группы X, Y, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R в соединениях по настоящему изобретению, которые описаны выше, может независимо объединяться с другими вариантами осуществления и/или заместителями соединений по настоящему изобретению для образования вариантов осуществления изобретений, конкретно не представленных выше. Кроме того, в том случае, когда перечень заместителей раскрыт для любого конкретного значения n, m и конкретной группы X, Y, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R в конкретном варианте осуществления и/или формуле изобретения, следует иметь в виду, что один или несколько заместителей, могут быть удалены из перечня, и что перечень оставшихся заместителей будет рассматриваться как вариант осуществления настоящего изобретения.
Следует также иметь в виду, что условие, указанное выше в разделе Сущность изобретения для соединений формулы (I), относится ко всем соответствующим вариантам осуществления соединений формулы (I), которые описаны выше.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
v
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или состояния, связанного с активностью Na1.6 у млекопитающего, где заболевание или состояние представляет собой эпилепсию и/или расстройство эпилептических припадков, где указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
В одном варианте осуществления данного аспекта эпилепсия или расстройство эпилептических припадков выбраны из светочувствительной эпилепсии, самопроизвольной синкопе, инкурабельной эпилепсии, синдрома Ангельмана, доброкачественной роландической эпилепсии, расстройства CDKL5, детской и юношеской абсаисной эпилепсии, синдрома Драве (Dravet), лобно-долевой эпилепсии, синдрома дефицита Glutl, гипоталамической гамартомы, судорог младенческих/синдрома Веста (West's syndrome), юношеской миоклонической эпилепсии, синдрома Ландау-Клеффнера (Landau-Kleffner), синдрома Леннокса-Гасто (Lennox-Gastaut syndrome - LGS), эпилепсии с миоклоническими абсансами, синдрома Отахары (Ohtahara), синдрома Панайотопулоса (Panayiotopoulos), PCDH19 эпилепсии, прогрессирующих миоклонических эпилепсий, синдрома Расмуссена (Rasmussen), синдрома кольцевой 20 хромосомы, рефлекторной эпилепсии, височной эпилепсии, прогрессирующей миоклонус-эпилепсии Лафора, нейрокутанных синдромов, комплекса туберозного склероза, ранней младенческой эпилептической энцефалопатии, ранней эпилептической энцефалопатии, генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами +, синдрома Ретта, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, аутизма, атаксии, гипотонии и пароксизмальной дискинезии.
В одном варианте осуществления данного варианта осуществления эпилепсия или расстройство эпилептических припадков выбраны из синдрома Драве, младенческих судорог/синдрома Веста, височной эпилепсии, синдрома Леннокса-Гасто (LGS), генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами+и ранней младенческой эпилептической энцефалопатии.
V
Другим аспектом настоящего изобретения является способ уменьшения ионного потока через Na1.6 в клетке млекопитающего, где способ включает контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ селективного ингибирования первого потенциалзависимого натриевого канала по сравнению со вторым потенциалзависимым натриевым каналом у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему модулирующего количества соединения по настоящему изобретению, которое описано выше, в форме его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смеси; или его фармацевтически приемлемой солм, сольвата или пролекарства.
V
В одном варианте осуществления данного аспекта первый потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.6.
V
V
В другом варианте осуществления данного аспекта первый потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.6, а второй потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.5
V
V
В другом варианте осуществления данного аспекта первый потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.6, а второй потенциалзависимый натриевый канал представляет собой Na1.1.
Конкретные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению описаны более подробно ниже в разделе Получение соединений по настоящему изобретению.
ПРИМЕНИМОСТЬ И ИСПЫТАНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
V
Соединения по настоящему изобретению модулируют, предпочтительно ингибируют, ионный поток, проходящий через потенциалзависимый натриевый канал, предпочтительно Na1.6, у млекопитающих, в частности у человека. Любая такая модуляции, будь то частичное или полное ингибирование или предотвращение возникновения ионного потока, иногда в настоящем описании называется «блокированием», а соответствующие соединения «блокаторами» или «ингибиторами». Обычно соединения по настоящему изобретению модулируют активность потенциалзависимого натриевого канала в сторону ее уменьшения посредством ингибирования потенциалзависимой активности натриевого канала и/или уменьшением или предотвращением прохождения ионов натрия через клеточную мембрану, препятствуя проявлению активности натриевых каналов, такой как ионный поток.
V
Соединения по настоящему изобретению ингибируют ионный поток через потенциалзависимый натриевый канал, предпочтительно Na1.6. Соединения по настоящему изобретению являются зависящими от состояния и частотно-зависимыми модификаторами натриевого канала, обладающими низким сродством к состоянию покоя/закрытому состоянию и высоким сродством к инактивировнному состоянию. Эти соединения, вероятно, взаимодействовуют с перекрывающимися сайтами, расположенными во внутренней полости поры натрий-проводящей поры канала, аналогично описанным другим зависимым от состояния блокаторам натриевых каналов (Cestèle, S., et al., op. cit.). Эти соединения также, вероятно, могут взаимодействовать с сайтами вне внутренней полости и обладают аллостерическими эффектами на проводимость ионов натрия через пору канала.
Любое из этих последствий, в конечном счете, обуславливает общее полезное терапевтическое действие, обеспечиваемое этими соединениями.
V
V
V
V
V
V
V
Соответственно, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно ингибиторами Na1.6, поэтому могут применяться для лечения заболеваний и состояний, предпочтительно эпилепсии и/или расстройства эпилептических припадков, у млекопитающих, предпочтительно у людей, а также у других организмов, включая все заболевания и состояния людей, которые являются результатом аберрантной биологической активности потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно аберрантной активности Na1.6, или которые могут облегчаться с помощью модуляции биологической активности потенциалзависимых натриевых каналов. В частности, соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые описаны выше в разделе Сущность изобретения, в форме индивидуальных стереоизомеров, энантиомеров или таутомеров или их смесей; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства могут применяться для лечения заболеваний и состояний у млекопитающих, предпочтительно людей, которые являются результатом аберрантной биологической активности потенциалзависимого Na1.6 или которые могут облегчаться с помощью модуляции, предпочтительно ингибирования, биологической активности Na1.6. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению селективно ингибируют Na1.6 по сравнению с Na1.5 и/или Na1.1.
V
Как определено в настоящем описании, заболевание, расстройство или состояние, связанное с активностью Na1.6, включает, но без ограничения, эпилепсию и/или расстройство эпилептических припадков. Указанные эпилепсия и/или расстройства эпилептических припадков включают, но без ограничения, светочувствительную эпилепсию, самопроизвольный синкопе, инкурабельную эпилепсию, синдром Ангельмана, доброкачественную роландическую эпилепсию, расстройство CDKL5, детскую и юношескую абсаисную эпилепсию, синдром Драве, лобно-долевую эпилепсию, синдром дефицита Glutl, гипоталамическую гамартому, судороги младенческие/синдром Веста, юношескую миоклоническую эпилепсию, синдром Ландау-Клеффнера, синдром Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсию с миоклоническими абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, PCDH19 эпилепсию, прогрессирующие миоклонические эпилепсии, синдром Расмуссена, синдром кольцевой 20 хромосомы, рефлекторную эпилепсию, височную эпилепсию, прогрессирующую миоклонус-эпилепсию Лафора, нейрокутанные синдромы, комплекс туберозного склероза, раннюю младенческую эпилептическую энцефалопатию, раннюю эпилептическую энцефалопатию, генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами +, синдром Ретта, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, аутизм, атаксию, гипотонию и пароксизмальную дискинезию.
V
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и фармацевтических композиций для лечения заболеваний или состояний, связанных с активностью Na1.6 у млекопитающего, предпочтительно человека, введением млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.
V
Общую ценность соединений по настоящему изобретению в ингибировании Na1.6 ионного потока можно определить с помощью анализов, описанных ниже в разделе Биологические испытания. В качестве альтернативы, общая ценность соединений в лечении состояний и заболеваний у человека может быть определена в опытах на стандартизованных в данной области животных моделях для демонстрации эффективности соединений в лечении эпилепсии и/или расстройства эпилептических припадков. Были разработаны животные модели эпилептических состояний человека с воспроизводимыми нарушениями чувствительности в течение длительного периода времени, которые могут быть оценены с помощью сенсорного тестирования.
Например, было разработано большое количество моделей на грызунах для оценки склонности к припадкам или эпилептиформной активности (Klein, B.R. et al.,(2016), "Models Currently in Active Use. In: Epilepsy Therapy Screening Program", Vol. 2016, National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Они включают острые химические или электрические воздействия, которые вызывают судороги, а также хронические химические или генетические воздействия, которые делают животных склонными к припадкам. Эти модели могут использоваться для определения относительной способности соединения усиливать или предотвращать судорожную готовность. Тест максимального электрошока (maximal electroshock seizure - MES) и тест 6-герцевого (6 Гц) психомоторного эпилептического припадка являются двумя примерами анализов эпилептических припадков острых воздействий, используемых для оценки противосудорожных вмешательств (Suzuki, F. et al., Neuroscience (1995), Vo. 64, pp. 665-674; Barton, M.E. et al., Epilepsy Research (2001), Vol. 47, pp. 217-227). Оба анализа включают электрическое воздействие, применяемое с помощью электродов, помещенных на роговицах или на ушах, для провоцирования острого припадка. Острые припадки могут также вызываться химически, например введением проконвульсивного эфирного соединения флюротила (flurothyl) (Makinson, C.D. et al., Exp. Neurol. (2016), Vol. 275, Pt 1, pp. 46-58).
V
V
Генетические эпилепсии были связаны со многими различными генами, включая множество генов потенциалзависимых натриевых каналов. Могут быть созданы генетически модифицированные мыши, которые несут в себе мутации, выявленные у больных людей. В некоторых случаях эти генетические изменения приводят к тому, что животные ведут себя так же, как человеческие пациенты, у которых были первоначально идентифицированы генетические вариации. Мутантные мыши могут использоваться для тестирования противосудорожных вмешательств. Такие эксперименты могут включать предотвращение самопроизвольных припадков или могут включать использование раздражителей, вызывающих припадки, аналогичные используемым у мышей дикого типа. Животные модели ранней младенческой эпилептической энцефалопатии 6 (early infantile epileptic encephalopathy 6 - EIEE6), также известной как тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества или синдром Драве, были получены мутированием гена SCN1A, который кодирует потенциалзависимый натриевый канал Na1.1 (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). Модели EIEE13 также были получены мутацией гена SCN6A, который кодирует потенциалзависимый натриевый канал Na1.6 (Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics(2014)). Обе эти линии мышей дают возможность оценить потенциальные терапевтические вмешательства, которые могут оказаться полезными для популяций клинических пациентов (Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899).
V
V
Настоящее изобретение легко обеспечивает много различных соединений для идентификации средств, ингибирующих Na1.6, которые могут применяться в качестве терапевтических лекарственных средств. Идентификация ингибиторов Na1.6 может быть проводиться с использованием различных методов анализа в условиях in vitro и in vivo, например измерением тока, измерением мембранного потенциала, измерением ионного потока (например, ионов натрия или гуанидина), измерением концентрации натрия, измерением уровней содержания вторичных мессенджеров и уровней транскрипции и с использованием, например, потенциалочувствительных красителей, радиоактивных индикаторов и электрофизиологической фиксации потенциала (пэтч-клемп).
Одна такая методика включают скрининг химических соединений, способных модулировать активность натриевого канала, с идентификацией таким образом их в качестве модулирующих агентов.
В типичном исследовании, описанном в публикациях Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642; и Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, для изучения поведения каналов используются методики локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп методы). Такие методики известны специалистам в данной области техники и могут разрабатываться с использованием современных технологий в методах анализа с низкой или средней пропускной способностью для оценки соединений на их способность модулировать поведение натриевых каналов.
Пропускная способность по тестируемым соединениям является важным фактором при выборе скринингового анализа, который будет использоваться. В некоторых стратегиях, где должны анализироваться сотни тысяч соединений, нежелательно использовать средства с низкой пропускной способностью. Однако в других случаях низкая пропускная способность метода анализа является достаточной для выявления важных различий между ограниченным числом соединений. Зачастую необходимо комбинировать типы анализов для идентификации конкретных соединений, модулирующих натриевые каналы.
Электрофизиологические исследования с использованием метода локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп методы) приняты в качестве золотого стандарта для подробной характеристики взаимодействий натриевых каналов с соединениями, как описано в публикациях Bean et al., op. cit. и Leuwer, M., et al., op. cit. Существует способ скрининга с низкой пропускной способностью (low-throughput screening - LTS), с помощью которого можно сравнивать 2-10 соединений в сутки; недавно разработана система автоматизированного скрининга со средней пропускной способностью (medium-throughput screening - MTS) 20-50 патчей (то есть соединений) в сутки; и технология от Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA) позволяет производить автоматизированный скрининг с высокой пропускной способностью (high-throughput screening - HTS) на 1000-3000 пэтчей (то есть соединений) в сутки.
В одной автоматизированной пэтч-кламп системе используется технология плоского электрода для повышения скорости выявления лекарственных средств. Плоскостные электроды способны обеспечивать высокоомные уплотнения с прикрепленными клетками с последующей стабильной записью потенциала целой клетки при низком уровне помех, которая сопоставима со стандартными записями. Подходящим инструментом является PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc., Union City, CA). Разнообразие клеточных линий и методов выращивания культур, которые включают в себя прилипающие клетки, а также клетки, самопроизвольно вырастающиее в суспензии, ранжируется по степени успешного изолирования и стабильности. Иммортализованные клетки (например, HEK и CHO), стабильно экспрессирующие высокие уровни соответствующего ионного натриевого канала, могут быть адаптированы к суспензионным культурам высокой плотности.
Могут быть выбраны и другие методы анализа, которые позволяют исследователю идентифицировать соединения, которые блокируют специфические состояния канала, такие как открытое состояние, закрытое состояние или состояние покоя, или которые блокируют переход от открытого состоянию к закрытому, от закрытого состоянию к состоянию покоя или от состояния покоя к открытому состоянию. Специалисты в данной области техники, как правило, знакомы с такими методами анализа.
Также могут применяться анализы связывания. Схемы включают традиционные анализы связывания на основе радиоактивных фильтров или флуоресцентную систему на конфокальной основе, доступную от группы компания Evotec OAI (Hamburg, Germany), обе схемы имеют высокую пропускную способность (HTS).
22
14
Могут использоваться также анализы радиоактивного потока. В этом типе анализов каналы стимулируются для открытия вератридином или аконитином и выдерживаются в открытом состоянии, стабилизированном токсином, а блокаторы каналов идентифицируются по их способности препятствовать ионному потоку. В анализе в качестве индикаторов могут использоваться радиоактивные ионы [Na] и [C]гуанидиния. FlashPlate&Cytostar-T пластины в живых клетках позволяют избежать стадий разделения и подходят для HTS. Технология сцинтилляционных пластин также позволила усовершенствовать этот метод до уровня, подходящего для HTS. Благодаря функциональным аспектам анализа, его информативность является достаточно хорошей.
Анализ еще одного формата измеряет перераспределение мембранного потенциала с использованием набора (HTS) FLIPR системы мембранного потенциала (HTS), доступного от Molecular Dynamics (подразделение Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Данный метод ограничен медленными изменениями мембранного потенциала. Некоторые проблемы могут возникнуть вследствие флуоресцентного фона соединений. Тестируемые соединения также могут непосредственно влиять на текучесть клеточной мембраны и приводить к увеличению внутриклеточной концентрации красителя. Тем не менее, благодаря функциональным аспектам анализа, его информативность является достаточно хорошей.
Для измерения скорости или количества потока ионов натрия через канал могут использоваться натриевые красители. Этот тип анализа обеспечивает информативность очень высокого уровня, касающееся потенциальных блокаторов каналов. Анализ является функциональным и позволяет напрямую проводить измерение потока ионов Na+. Для измерения потока Na могут использоваться красители CoroNa Red, SBFI и/или натриевый зеленый (Molecular Probes, Inc. Eugene OR); все они являются красителями, чувствительными к Na. Они могут использоваться в комбинации с FLIPR инструментом. Использование этих красителей в скрининге ранее было описано в литературе. Кальциевые красители также могут применяться в этом формате.
В другом анализе для измерения способности тестируемого соединения непосредственно блокировать поток Na используются датчики напряжения на основе FRET. Коммерчески доступные HTS системы включают систему VIPR™ II FRET system (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, подразделение Vertex Pharmaceuticals, Inc.), которая может использоваться в сочетании с FRET красителями, также доступными от Aurora Biosciences. В этом анализе измеряются ответы на изменения напряжения в доли секунды. Требования к модификатору функции канала нет. Анализ измеряет деполяризацию и гиперполяризацию и обеспечивает количественную оценку ратиометрических выходных сигналов. В несколько менее дорогой MTS версии этого анализа используется FlexStation™ (Molecular Devices Corporation) в сочетании с FRET красителями от Aurora Biosciences. Другие методы тестирования соединений, раскрытых в данном описании, также хорошо известны и доступны специалистам в данной области техники.
Эти результаты служат основой для анализа взаимосвязи структура-активность (structure-activity relationship - SAR) тестируемых соединений в отношении натриевого канала. Некоторые заместители на основной структуре тестируемого соединения, как правило, обеспечивают более эффективные ингибирующие соединения. SAR анализ является одним из инструментов, который могут использовать специалисты в данной области техники для выявления вариантов соединений по изобретению, предпочтительных для применения в качестве терапевтических средств.
V
Модулирующие агенты, идентифицированные таким образом, затем тестируются в различных моделях в условиях in vivo для определения, могут ли они применяться для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью целевого натриевого канала, предпочтительно Na1.6, с минимальными побочными эффектами. Анализы, описанные ниже в разделе Биологические испытания, могут применяться для оценки биологической активности соединений по настоящему изобретению.
50
50
V
Обычно эффективность соединения по настоящему изобретению выражается его значением IC («концентрация, ингибирующая 50%»), которая является мерой количества соединения, необходимого для достижения 50% ингибирования активности целевого натриевого канала в течение определенного периода времени. Например, типичные соединения по настоящему изобретению показали значения IC в интервале от менее 100 нМ до менее 10 микромолей в электрофизиологическом анализе методом локальной фиксации потенциала Na1.6, описанным в настоящем документе.
В альтернативном применении изобретения соединения по настоящему изобретению могут использоваться в исследованиях в условиях in vitro или in vivo в качестве сравнительных соединений для выявления других соединений, также полезных в лечении или защите от различных заболеваний, описанных в настоящем документе.
V
Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности Na1.6 в биологическом образце или у млекопитающего, предпочтительно у человека, причем указанный способ включает введение млекопитающему, предпочтительно человеку, соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или контактирование указанного биологического образца с соединением формулы (I) или фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы (I). Термин «биологический образец», когда используется в настоящем описании, включает, но без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма и их экстракты.
V
Ингибирование Na1.6 активности в биологическом образце полезно для множества целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но без ограничения, исследование ионных натриевых каналов в биологических и патологических явлениях; и сравнительную оценку новых ингибиторов ионных натриевых каналов.
V
Соединения по настоящему изобретению, которые представлены выше в разделе Сущность изобретения, в форме стереоизомеров, энантиомеров, таутомеров или их смесей или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их пролекарства и/или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, которые содержат фармацевтически приемлемый эксципиент и одно или несколько соединений по настоящему изобретению, которые представлены выше в разделе Сущность изобретения, в форме стереоизомера, энантиомера или таутомера или их смесей, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, связанных с активностью потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно активности Na1.6, у млекопитающего.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ И СПОСОБЫ ИХ ВВЕДЕНИЯ
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом носителе, эксципиенте или разбавителе в количестве, эффективном для модулирования, предпочтительно ингибирования, ионного потока через потенциалзависимый натриевый канал для лечения заболеваний, опосредуемых натриевыми каналами, таких как эпилепсия и/или расстройство эпилептических припадков, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку.
Введение соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции может осуществляться любым из приемлемых способов введения средств для подобных целей. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены объединением соединения по настоящему изобретению с подходящими фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и могут вводиться в препараты в твердой, полутвердой, жидкох или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляторы, гели, микросферы, и аэрозоли. Типичные способы введения таких фармацевтических композиций включают, но без ограничения, пероральный, местный, трансдермальный, ингаляционный, парентеральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный способы введения. Термин «парентеральный», используемый в настоящем описании, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или инфузий. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают таким образом, чтобы активные ингредиенты, содержащиеся в них, были биодоступными при введении композиции пациенту. Композиции, которые будут вводиться субъекту или пациенту, получают в виде лекарственной формы стандартной дозы или нескольких стандартных доз, где, например, таблетка может представлять собой лекарственную форму стандартной дозы, а контейнер соединения по изобретению в аэрозольной форме может содержать множество стандартных доз. Современные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; см., например, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Композиция, предназначенная для введения, в любом случае должна содержать терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения целевого заболевания или состояния в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтические композиции, используемые в настоящем изобретении, содержат также фармацевтически приемлемый носитель, в том числе любой подходящий разбавитель или эксципиент, который включает любое фармацевтическое средство, не индуцирующее само по себе выработку антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, и который может быть введен без чрезмерной токсичности. Фармацевтически приемлемые носители включают, но без ограничения, жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол и т.п. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других эксцпиентов представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. current edition).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть представлена в твердой или в жидкой форме. В одном аспекте носитель(и) представляет(ют) собой твердые частицы, так что композиции представлены, например, в форме таблеток или порошков. Носитель(и) может(гут) быть жидким(и), при этом композиции представляют собой, например, сироп для перорального введения, жидкость для инъекций или аэрозоль, который может применяться, например, ингаляционным введением.
Фармацевтическая композиция, которая предназначена для перорального введения, предпочтительно представлена в твердой или жидкой форме, где полутвердая, полужидкая, суспензионная и гелевая формы включены в формы, которые в данном описании рассматриваются как твердые или как жидкие.
В качестве твердой композиции для перорального введения фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде порошка, гранул, прессованных таблеток, пилюль, капсул, жевательных резинок, облаток или т.п. форме. Такие твердые композиции обычно содержат один или несколько инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, могут присутствовать одна или несколько из следующих добавок: связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиенты, такие как крахмал, лактоза или декстрины, дезинтегрирующие агенты, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, примогель, кукурузный крахмал и т.п.; смазывающие вещества, такие как стеарат магния или Sterotex; вещества, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния; подслащивающие агенты, такие как сахароза или сахарин; вкусовое вещество, такое как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый корригент; и краситель.
Когда фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы, например желатиновой капсулы, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме жидкости, например эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Жидкая форма может предназначаться, например, для перорального введения или для доставки инъекцией. Когда она предназначена для перорального введения, предпочтительная композиция содержит, в дополнении к соединениям по настоящему изобретению, один или несколько подсластителей, консервантов, красителей/окрашивающих веществ и усилителей вкуса. В композиции, предназначенной для введения инъекцией, может вводиться одно или несколько поверхностно-активных веществ, один или несколько консервантов, смачивающих агентов, дисперсантов, суспендирующих агентов, буферных добавок, стабилизаторов и изотонических добавок.
Жидкие фармацевтические композиции по изобретению, будь то растворы, суспензии или другие подобные формы, могут включать один или несколько следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический раствор, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; бактерицидные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и добавки для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может вводиться в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы множественных доз, изготовленные из стекла или пластика. Физиологический раствор является предпочтительным адъювантом. Фармацевтическая композиция, предназначенная для введения инъекцией, предпочтительно является стерильной.
Жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, предназначенная для парентерального или перорального введения, должна содержать такое количество соединения по изобретению, чтобы обеспечивать подходящую дозу. Обычно это количество составляет по меньшей мере 0,01% соединения по изобретению в композиции. Когда композиция предназначена для перорального введения, это количество может быть изменяться и составлять от 0,1 до примерно 70% массы композиции. Предпочтительные фармацевтические композиции для перорального введения содержат от примерно 4% до примерно 50% соединения по настоящему изобретению. Предпочтительные фармацевтические композиции и препараты по настоящему изобретению получают таким образом, чтобы стандартная доза для парентерального введения составляла от 0,01 до 10% по массе соединения по настоящему изобретению перед разбавлением.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может предназначаться для местного введения, в этом случае носитель может подходящим образом включать в качестве основы раствор, эмульсию, мазь или гель. Основа, например, может включать один или несколько из следующих веществ: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. В фармацевтической композиции для местного введения также могут присутствовать загустители. Если композиция предназначена для трансдермального введения, она может представлять собой трансдермальный пластырь или устройство для ионтофореза. Композиции для местного применения могут содержать соединение по настоящему изобретению в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% масс./объем (масса на единицу объема).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может предназначаться для ректального введения в форме, например, суппозитория, который будет плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Композиция для ректального введения может содержать маслянистую основу в качестве подходящего нераздражающего эксципиента. Такие основы включают, без ограничения, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать различные материалы, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой лекарственной формы стандартной дозы. Например, композиция может включать материалы, которые образуют оболочку покрытия вокруг активных ингредиентов. Материалы, которые образуют оболочку покрытия, обычно являются инертными и могут быть выбраны, например, из сахара, шеллака и других компонентов энтеросолюбильных покрытий. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть инкапсулированы в желатиновую капсулу.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в твердой или жидкой форме может включать агент, который связывается с соединением по изобретению и тем самым способствует доставке соединения. Подходящие агенты, которые могут выступать в этом качестве, включают моноклональные или поликлональные антитела, белок или липосому.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может состоять из единичных доз, которые могут вводиться в форме аэрозоля. Термин «аэрозоль» используется для обозначения различных систем, начиная от систем коллоидной природы до систем, состоящих из аэрозольных упаковок. Доставка может осуществляться с помощью сжиженного или сжатого газа или с помощью подходящей системы пульверизатора, которая распределяет активные ингредиенты. Аэрозоли соединений по настоящему изобретению могут быть доставлены в однофазной, двухфазной или трехфазной системе для доставки активного(ых) ингредиента(ов). Система доставки аэрозоля включает необходимый контейнер, активаторы, клапаны, субконтейнеры и т.п., которые вместе могут образовывать набор. Специалисты в данной области техники могут без дополнительных экспериментов определить предпочтительные аэрозоли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены с помощью методологии, хорошо известной в области фармацевтики. Например, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения инъекцией, может быть получена объединением соединения по настоящему изобретению со стерильной дистиллированной водой с образованием раствора. Для способствования образованию гомогенного раствора или гомогенной суспензии может добавляться поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые нековалентно взаимодействуют с соединением по изобретению таким образом, что облегчают растворение или образование гомогенной суспензии соединения в водной системе доставки.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых соли вводятся в терапевтически эффективном количестве, которое будет изменяться в зависимости от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения; метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; способ и время введения; скорость выведения; совместно используемые лекарственные средства; тяжесть конкретного заболевания или состояния; и субъекта, получающего терапевтическое лечение. Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) от примерно 0,001 мг/кг (т.е. 0,07 мг) до примерно 100 мг/кг (т.е. 7,0 г); предпочтительно терапевтически эффективная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) от примерно 0,01 мг/кг (т.е. 0,7 мг) до примерно 50 мг/кг (т.е. 3,5 г); более предпочтительно терапевтически эффективная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) от примерно 1 мг/кг (т.е. 70 мг) до примерно 25 мг/кг (т.е. 1,75 г).
th
th
Интервалы эффективных доз, представленные в настоящем описании, не предназначены для ограничения и представляют собой предпочтительные интервалы доз. Тем не менее, наиболее предпочтительная дозировка будет адаптироваться для индивидуального субъекта, как ее представляет и может определить специалист в соответствующей области техники (см., например, Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19 edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12 edition, McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
Общая доза, необходимая для каждого лечения, может в течение дня вводиться в множестве доз или разовой дозой, если это желательно. Обычно лечение начинают с небольших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу увеличивают небольшими приращениями до достижения эффекта. оптимального для данных условий. Диагностическое фармацевтическое соединение или диагностическая фарацевтическая композиция может вводиться отдельно или в сочетании с другими диагностическими и/или фармацевтическими препаратами, направленными на патологию или другие симптомы патологии. Реципиентами введения соединений и/или композиций по настоящему изобретению могут быть любые позвоночные животные, такие как млекопитающие. Среди млекопитающих предпочтительными реципиентами являются млекопитающие Отрядов Приматов (Primates) (включая людей, человекообразных обезьян и обезьян), Парнокопытных (Arteriodactyla) (включая лошадей, коз, коров, овец, свиней), Грызунов (Rodenta) (включая мышей, крыс и хомяков), Лагаморфов (Lagamorpha) (включая кроликов) и Хищных (Carnivora) (включая кошек и собак). Среди птиц предпочтительными реципиентами являются индейки, куры и другие представители этого отряда. Наиболее предпочтительными реципиентами являются люди.
Для местного применения предпочтительно наносить эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению на целевую область, например на поверхность кожи, слизистые оболочки и т.п., прилегающие к периферийным нейронам, которые подлежат обработке. Обычно это количество будет заключаться в интервале от примерно 0,0001 мг до примерно 1 г соединения по настоящему изобретению на применение в зависимости от площади, подлежащей обработке, диагностическим, профилактическим или терапевтическим является применение, тяжести симптомов, а также природы применяемого наполнителя для местного введения. Предпочтительным препаратом для местного является мазь, в которой используется от примерно 0,001 до примерно 50 мг активного ингредиента на кубический сантиметр мазевой основы. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме трансдермальных композиций или в форме устройств для трансдермальной доставки («пластыри»). Такие композиции включают, например, подложку, резервуар для активного соединения, контрольную мембрану, прокладку и контактный адгезив. Эти трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной пульсирующей доставки соединений по настоящему изобретению или доставки по требованию, когда это необходимо.
Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, поддерживаемое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием методик, известных в данной области техники. Системы контролируемой доставки лекарственных средств включают системы осмотических насосов и системы растворения, содержащие резервуары с полимерным покрытием, или препараты, содержащие лекарственное средство и полимерную матрицу. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в Патентах США №№3845770 и 4326525 и в публикации P.J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), которые включены в данное описание в качестве ссылок.
Композиции по настоящему изобретению также могут быть доставлены с помощью интраназальных систем доставки лекарственных средств для местной, системной терапии и терапии с доставкой лекарственных средств из носа в мозг. Технология контролируемого распределения частиц (Controlled Particle Dispersion - CPD™), емкости, ингаляторы или небулайзеры для традиционных назальных спреев для обеспечения эффективной местной и системной доставки лекарственных средств посредством воздействия на обонятельную область и околоносовые пазухи известны специалистам в данной области техники.
Изобретение также относится к устройству интравагинальной доставки лекарственного средства в оболочке или ядре, подходящему для введения женщине или животному женского пола. Устройство может состоять из активного фармацевтического ингредиента в полимерной матрице, окруженной оболочкой и способной высвобождать соединение способом практически нулевого порядка на ежедневной основе, аналогично устройствам, используемым для применения тестостерона, как описано в Опубликованной РСТ Заявке на Патент WO 98/50016.
Современные способы глазной доставки включают местное введение (глазные капли), субконъюнктивальные инъекции, периокулярные инъекции, инъекции в стекловидное тело, хирургические имплантаты и ионофорез (применение небольшого электрического тока для транспортировки ионизированных препаратов в ткани организма и через них). Специалисты в данной области техники будут сочетать наиболее подходящие эксципиенты с соединением для безопасного и эффективного внутриглазного введения.
Наиболее подходящий способ введения будет зависеть от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Специалистам в данной области техники также известно определение способов введения (например, перорального, внутривенного, ингаляционного, подкожного, ректального и т.д.), лекарственных форм, подходящих фармацевтических эксципиентов, а также другие задачи, относящиеся к доставке соединений субъекту, нуждающемуся в этом.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединения по настоящему изобретению могут эффективно объединяться с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или одним или несколькими другими терапевтическими средствами или использоваться в виде любой их комбинации для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью потенциалзависимых натриевых каналов. Например, соединение по настоящему изобретению может вводиться одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с другими терапевтическими лекарственными средствами, включая, но но без ограничения, следующие лекарственные средства:
- опиодные анальгетики, например морфин, героин, кокаин, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, оксикодон, кодеин, дигидрокодеин, пропоксифен, налмефен, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, мерипидин, метадон, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;
- неопиодные анальгетики, например ацетаминофен, салицилаты (например, аспирин);
- нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПЛС), например ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлусинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин и зомепирак;
- противосудорожные лекарственные средства, например карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроат, топирамат, габапентин и прегабалин;
- антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин;
- селективные ингибиторы ЦОГ-2, например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб;
- альфа-адренергетики, например доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
- седативные барбитураты, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал и тиопентал;
- антагонист тахикинина (NK), в частности антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил)]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтиридин-6,13-дион (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (869 МК), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
- анальгетики, которые являются производными анилина, в частности парацетамол;
- ингибиторы обратного захвата серотонина, например пароксетин, сертралин, норфлуоксетин (метаболит десметила флуоксетина), метаболит деметилсертралин, '3 флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церидамин, тразодон и флуоксетин;
- ингибиторы обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), например мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фещроамин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и виллоксазин (Vivalan), в частности селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин, и седативные нейролептики/анксиолитики дулоксетин и венлафаксин;
- двойные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина десметилкломипрамин, дулоксетины, милнаципранны и имипрамин;
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил;
3
- антагонисты 5-НТ, такие как ондансетрон;
- антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR);
- местные анестетики, такие как мексилетин и лидокаин;
- кортикостероиды, такие как дексаметазон;
- противоаритмические лекартвенные средства, например мексилетин и фенитоин;
- антагонисты мускарина, например толтеродин, пропиверин, хлорид троспия, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;
- каннабиноиды;
- агонисты (например, резинифератоксин) или антагонисты (например, капсазепин) ваниллоидного рецептора ;
- седативные лекарственные средства, например глутетимид, мепробамат, метаквалон и дихлоралфеназон;
- анксиолитики, такие как бензодиазепины,
- антидепрессанты, такие как миртазапин,
- лекарственные средства для местного применения (например, лидокаин, капсаицин и резиниферотоксин);
- мышечные релаксанты, такие как бензодиазепины, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол и орфренадин;
- антигистаминные лекарственные средства или антагонисты H1;
- антагонисты NMDA рецептора;
- агонисты/антагонисты 5-HT рецептора;
- ингибиторы PDEV;
- Tramadol;
- холинергические (никотиновые) анальгетики;
- альфа-2-дельта лиганды;
- антагонисты простагландина подтипа Е2;
- антагонисты лейкотриена B4;
- ингибиторы 5-липоксигеназы; и
3
- 5-НТ антагонисты.
Термин «комбинация», когда используется в настоящем описании, относится к любой смеси или к любому сочетанию одного или нескольких соединений по изобретению и одного или нескольких других соединений по настоящему изобретению или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. Если контекст не указывает на иное, термин «комбинация» может включать одновременную или последовательную доставку соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими терапевтическими средствами. Если контекст не указывает на иное, термин «комбинация» может включать лекарственные формы соединения по настоящему изобретению с другим терапевтическим средством. Если контекст не указывает на иное, термин «комбинация» может включать способы введения соединения по настоящему изобретению с другим терапевтическим средством. Если контекст не указывает на иное, термин «комбинация» может включать препараты соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Лекарственные формы, способы введения и фармацевтические композиции включают, но без ограничения, лекарственные формы, способы введения и фармацевтические композиции, которые описаны в настоящем документе.
НАБОРЫ ИЗ КОМПОНЕНТОВ
V
Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат фармацевтическую композицию, включающую одно или несколько соединений по настоящему изобретению. Комплект также содержит инструкции по применению фармацевтической композиции для ингибирования активности потенциалзависимых натриевых каналов, предпочтительно Na1.6, для лечения эпилепсии, а также для других полезных применений, как описано в настоящем изобретении. Предпочтительно, коммерческая упаковка будет содержать одну или несколько стандартных доз фармацевтической композиции. Например, такая доза может составлять количество, достаточное для препарата внутривенной инъекции. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для соединений, чувствительных к воздействию света и/или воздуха, может потребоваться специальная упаковка и/или специальный препарат. Например, может использоваться упаковка, непроницаемая для света и/или герметизирующая от контакта с окружающим воздухом и/или препарат может быть приготовлен с подходящими покрытиями или наполнителями.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенные далее схемы реакций иллюстрируют способы получения соединений по настоящему изобретению, т.е. соединений формулы (I), в форме отдельных стереоизомеров, энантиомеров или таутомеров или их смесей; или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств.
nd
Следует иметь в виду, что специалист в данной области техники сможет получить соединения по настоящему изобретению подобными способами или способами, известными специалистам в данной области техники. Следует также иметь в виду, что специалист в данной области техники сможет получить способом, аналогичным описанному ниже, другие соединения по настоящему изобретению, конкретно не показанные ниже, с использованием подходящих исходных компонентов и изменяя параметры синтеза, как это необходимо. Следует также понимать, что простые трансформации функциональной группы (см., например, Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2 edition (Wiley, 1999)) могут осуществляться способами, известными специалисту в данной области техники. Обычно исходные компоненты могут быть получены от таких производителей, как Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Oakwood Chemicals, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA и т.д., или могут синтезироваться в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники (см., например, Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)) или могут быть получены как описано в настоящем изобретении.
Следует также иметь в виду, что в приведенном ниже описании комбинации заместителей и/или переменных в представленных формулах допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Специалисту в данной области техники также будет понятно, что в способе, описанном ниже, функциональным группам промежуточных соединений может быть необходима защита подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидроксильную, аминогруппу, меркаптогруппу и группу карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидроксильной группы (т.е., «кислород-защищающие группы») включают триалкилсилил или диарилалкилсили (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для аминогруппы, амидиногруппы и гуанидиногруппы (то есть, «азот-защищающие группы») включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркаптогруппы (то есть, «группы, защищающие серу») включают C(O)-Rʺ (где Rʺ представляет собой алкил, арил или аралкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для группы карбоновой кислоты включают алкил, арил или арилалкильные сложные эфиры.
Защитные группы могут быть введены или удалены в соответствии со стандартными методами, которые известны специалистам в данной области техники и которые описаны в настоящем изобретении.
th
Использование защитных групп подробно описано в Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4 Ed., Wiley. Защитная группа также может представлять собой полимерную смолу, такую смола Wang или 2-хлортритилхлоридная смола.
Специалистам в данной области техникин также будет понятно, что хотя такие защищенные производные соединений по настоящему изобретению сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, они могут вводиться в организм млекопитающего и после этого метаболизироваться в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активным. Поэтому такие производные могут быть описаны как «пролекарства». Все пролекарства соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут содержать по меньшей мере один асимметричный атом углерода и, следовательно, могут быть представлены в форме рацематов, энантиомеров и/или диастереомеров. Конкретные энантиомеры или диастереоизомеры могут быть получены с использованием подходящего хирального исходного материала. В качестве альтернативы, диастереомерные смеси или рацемические смеси соединений формулы (I) могут быть разделены на их соответствующие энантиомеры или диастереоизомеры. Способы разделения диастереоизомерных смесей или рацемических смесей соединений формулы (I), которые описаны в настоящем изобретении, или промежуточных соединений, полученных в настоящем описании, хорошо известны в данной области техники (см., например, E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7, и приведенные в уазанной публикации ссылки). Подходящие способы, такие как кристаллизация (например, избирательная кристаллизация, избирательная кристаллизация в присутствии добавок), асимметричная трансформация рацематов, химическое разделение (например, получение и разделение диастереомеров, таких как диастереомерные смеси солей, или использование других разделяющих агентов; разделение с помощью комплексов и соединений включения), кинетическое разделение (например, с катализатором тартратом титана), ферментативное разделение (например, липаза-опосредованное) и хроматографическое разделение (например, ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой и/или с технологией псевдоподвижного слоя, сверхкритической флюидной хроматографией и сходными методами) являются некоторыми из примеров способов, которые могут применяться (см., например, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).
Получение соединений формулы (I)
1
2
3
4
5
6
7
8
Обычно соединения формулы (I), которые описаны выше в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 1, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Сущность изобретения для соединений формулы (I):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 1
Соединения формул (101), (102) и (103) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (I) получают, как показано выше на реакционной схеме 1, следующим образом.
1
Соединение формулы (101) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (102) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, применение полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (103). Соединение формулы (103) после этого подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды для получения соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов. Специалист в данной области техники также легко поймет, что при определенных условиях получение соединения формулы (103) может привести к соединению формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
4
1
2
3
5
6
7
8
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой водород, которые описаны выше в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 2, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Сущность изобретения для соединений формулы (I):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 2
Соединения формул (201), (202), (203) и (204) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (I) получают, как показано выше на реакционной схеме 2, следующим образом:
2
1
Соединение формулы (201) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил или бензил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (202) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, применение апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (203). Соединение формулы (203) затем подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (204). После этого соединение формулы (204) подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (205) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
3
13
4
4
1
2
5
6
7
8
13
Соединения формулы (I), где R представляет собой -N(R)-, и R представляет собой водород, т.е. соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления настоящего изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 3, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 3
Соединения формул (301), (302), (303), (304), (305), (306) и (307) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 3, следующим образом:
2
1
13
3
3
Соединение формулы (301) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил или бензил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (302) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (303). После этого соединение формулы (303) может подвергаться алкилированию с помощью алкилирующих агентов R-Z(304) (где Z представляет собой удаляемую группу, такую как, но без ограничения, бромид, йодид, сульфат), таких как, но без ограничения, метилйодид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, бис(триметилсилил)амид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, тетрагидрофуран, при температуре в интервале примерно от -78°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (305). После этого соединение формулы (305) подвергается обрабатке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (306). Затем соединение формулы (306) подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (307) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
3
13
4
4
1
2
5
6
7
8
13
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой -N(R)- и R представляет собой водород, то есть соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, описанной ниже на реакционной схеме 4, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретение для соединений формулы (Ib):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 4
Соединения формул (401), (402), (403) и (404) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 4, следующим образом:
2
1
1
Соединение формулы (401) (где Z представляет собой защитную группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил или бензил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (402) (где Lg представляет собой удаляемую группу, например бром, йод или трифторсульфонат, и Z представляет собой водород или защитную группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях ракции кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig), таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, толуол, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат цезия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена и бис(дибензилиденацетон)палладия (O), при температуре в интервале примерно от 0°С до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (403). После этого соединение формулы (403) подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (404). Соединение формулы (404) затем подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (405) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
3
13
4
4
1
2
3
5
6
7
8
13
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой -N(R)-, и R представляет собой водород, то есть соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 5, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения соединений формулы (Ib):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 5
Соединения формул (501), (502), (503), (504), (505), (506) и (507) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 5, следующим образом:
2
1
1
13
3
3
Соединение формулы (501) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил или бензил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (502) (где Lg представляет собой удаляемую группу, например бром, йод или трифторсульфонат, и Z представляет собой водород или защитную группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2- (триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига, таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, толуол, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат цезия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и бис(дибензилиденацетон)палладия(O), при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (503). После этого соединение формулы (503) может подвергаться алкилированию алкилирующим агентом R-Z (504) (где Z представляет собой удаляемую группу, такую как, но без ограничения, бромид, иодид, сульфат), таким как, но без ограничения, метилйодид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, бис(триметилсилил)амид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, тетрагидрофуран, при температуре в интервале примерно от -78°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (505). Соединение формулы (505) затем подвергается обрабатке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (506). После этого соединение формулы (506) подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (507) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
3
13
1
2
3
4
5
6
7
8
13
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой -N(R)-, т.е. соединения формулы (Ib), которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 6, где X, Y, n, m, R, R, R, R R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 6
Соединения формул (601), (602) и (603) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают как описано выше на реакционной схеме 6 следующим образом:
1
1
Соединение формулы (601) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (602) (где Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, бром, йод или трифторсульфонат, и Z представляет собой водород или защитную группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции Бухвальда (Buchwald), таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, толуол, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат цезия, в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и бис(дибензилиденацетон)палладия (O), при температуре в итервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
1
При определенных условиях описанные выше превращения будут приводить к получению сединения формулы (603) вместо соединения формулы (Ib). В этих случаях Z может быть удален из соединения формулы (603) способами, известными в данной области техники, такими как, но без ограничения, применение кислоты, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды для получения соединения формулы (Ib).
13
3
Соединение формулы (Ib), где R представляет собой водород, может подвергаться превращению в соединение формулы (Ib), где R представляет собой алкил, такой как, но без ограничения, метил, взаимодействием с альдегидом, таким как, но без ограничения, параформальдегид, в кислотном растворителе, таком как, но без ограничения, муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия или муравьиная кислота. После этого соединение формулы (Ib) может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
3
13
4
7
4
7
1
2
3
5
6
8
13
7
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой -N(R)-, R представляет собой водород, и R представляет собой алкил или циклоалкил, то есть соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, и R представляет собой алкил или циклоалкил, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствие с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 7, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и Rпринимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib), и где R представляет собой алкил или циклоалкил:
РЕАКЦИОННА СХЕМА 7
Соединения формул (701), (702), (703), (704), (705), (706), (707) и (708) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 7, следующим образом:
2
1
1
4
15
13
3
3
2
2
Соединение формулы (701) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил или бензил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (702) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2- (триметилсилил)этоксиметил, и Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, применение полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствие основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединени формулы (703). После этого соединение формулы (703) может подвергаться взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (704) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, B(OH) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура (Suzuki-Miyaura), таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (705). После этого соединение формулы (705) может подвергаться алкилированию алкилирующими агентами R-Z (где Z представляет собой удаляемую группу, такую как, но без ограничения, бромид, йодид, сульфат), такими как, но без ограничения, метилиодид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, бис(триметилсилил)амид лития или гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале примерно от -78°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (706). После этого соединение формулы (706) подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (707). Соединение формулы (707) затем подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (708) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
3
13
4
7
4
7
1
2
3
5
6
8
13
7
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой -N(R)-, R представляет собой водород, и R представляет собой алкил или циклоалкил, то есть соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, и R представляет собой алкил или циклоалкил, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 8, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib), и где R представляет собой алкил или циклоалкил:
РЕАКЦИОННА СХЕМА 8
Соединения формул (801), (802), (803), (804), (805), (806), (807), (808) и (809) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 8, следующим образом:
2
1
1
4
5
16
2
2
Соединение формулы (801) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (802) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2- (триметилсилил)этоксиметил, и где Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, применение полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (803). После этого соединение (803) может подвергаться взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (804) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, В(ОН) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура, таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (805). Затем соединение формулы (805) подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С с получением соединения формулы (806). Соединение формулы (806) затем подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (807), в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N- диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (808). После этого соединение формулы (808) может подвергаться алкилированию по атому азота анилиновой группы при взаимодействии с альдегидом формулы (809) (где R представляет собой, например, но без ограничения, водород или метил), в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в полярном растворителе или смеси растворителей, таких как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
7
1
2
3
4
5
6
8
7
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой алкил или циклоалкил, которые описаны выше в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 9, где X, Y, n, m, R, R, R, R R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Сущность изобретения для соединений формулы (I), и R представляет собой алкил или циклоалкил:
РЕАКЦИОННА СХЕМА 9
Соединения формул (901), (902), (903), (904) и (905) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 9, следующим образом:
1
1
4
5
2
2
Соединение формулы (901) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (902) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, и Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, применение полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (903). Затем соединение формулы (903) может подвергаться взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (904) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, В(ОН) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура, таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°C в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
4
5
Альтернативно, соединение формулы (903) может подвергаться взаимодействию с оловоорганическими реагентами формулы (904) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, триметилстаннил, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил) в стандартных условиях реакции кросс-сочетания Стилле (Stille), таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, N,N- диметилформамид, в присутствии добавки, такой как, но без ограничения, хлорид лития, и в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но без ограничения, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
1
При определенных условиях описанные выше превращения будут приводить к получению соединения формулы (905), а не соединения формулы (I). В этих случаях Z может быть удален из соединения формулы (905) с помощью способов, известных в данной области техники, таких как, но без ограничения, использование кислоты, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 0°С с получением соединения формулы (I).
4
1
2
3
5
6
7
8
Альтернативно, соединения формулы (I), где R представляет собой водород, которые описаны выше в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 10, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Сущность изобретения для соединений формулы (I):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 10
Соединения формул (1001), (1002), (1003), (1004), (1005), (1006) и (1007) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (I) получают, как показано выше на реакционной схеме 10, следующим образом:
2
1
4
5
2
2
Соединение формулы (1001) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (1002) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, и Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (1003). После этого соединение формулы (1003) может быть подвергнуто взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (1004) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, В(ОН) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура, таких как, но без ограничения, использование растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (1005). Соединение формулы (1005) затем подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С с получением соединения формулы (1006). После этого соединение формулы (1006) подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (1007) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
4
1
2
3
5
6
7
8
Альтернативно, соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на Реакционной схеме 11, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 11
Соединения формул (1101), (1102), (1103), (1104), (1105), (1106), (1107), (1108), и (1109) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 11, следующим образом:
2
1
1
4
5
16
2
2
Соединение формулы (1101) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (1102) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, и Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения (1103). После этого соединение (1103) подвергается обрабатке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения (1104). Соединение формулы (1104) затем подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном (1105), в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (1106). Соединение (1106) затем может подвергаться взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (1107) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, В(ОН) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура, таких как, но без ограничения, использование растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (1108). Соединение формулы (1108) затем подвергается взаимодействию, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (1109) (где R представляет собой, например, но без ограничения, водород или метил) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и 1,2-дихлорэтан, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 0°С с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
4
3
1
2
3
5
6
7
8
3
Альтернативно, соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, и R представляет собой водород или алкил, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 12, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib), и R представляет собой водород или алкил:
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 12
Соединения формул (1201), (1202), (1203), (1204), (1205) и (1206) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 12, следующим образом:
1
1
Соединение формулы (1201) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, и Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) подвергается взаимодействию с азотным нуклеофилом, таким как, но без ограничения, азид натрия, в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов. Соединение, которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методик, затем подвергается обрабатке восстановителем, таким как, но без ограничения, цинковый порошок, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, тетрагидрофуран, в присутствии слабой кислоты, такой как, но без ограничения, водный раствор хлорида аммония, с получением соединения формулы (1202).
1
7
4
15
2
2
В качестве альтернативы, Lg в соединении формулы (1202) может подвергаться превращению в R взаимодействием с производными бороновай кислоты формулы (1203) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, В(ОН) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура, таких как, но без ограничения, использование растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (1204).
16
Соединения формулы (1202) или соединения формулы (1204) затем подвергаются взаимодействию, например, но без ограничения, с кетоном формулы (1205) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в кислотном растворителе, таком как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с последующим взаимодействием с альдегидом формулы (1206) (где R представляет собой, например, но без ограничения, водород или метил) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в кислотном растворителе, таком как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
1
2
3
4
5
6
7
8
3
Альтернативно, соединения формулы (Ib), которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 13, где X, Y, n, m, R, R, R, R R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формула (Ib), и R представляет собой водород или алкил:
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 13
Соединения формул (1301), (1302), (1303), (1304), (1305) и (1306) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (I) получают, как показано выше на реакционной схеме 13, следующим образом:
1
1
4
5
16
2
2
Соединение формулы (1301) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (1302) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, и Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, хлор, бром или йод) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (1303). После этого соединение формулы (1303) может подвергаться взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (1304) (где Z представляет собой, например, но без ограничения, В(ОН) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2λ-диоксаборолан, и R представляет собой, например, но без ограничения, метил, этил или циклопропил) в стандартных условиях реакции Сузуки-Мияура, таких как, но без ограничения, применение растворителя, такого как, но без ограничения, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, трехосновный фосфат калия, и в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из ацетата палладия и тетрафторбората трициклогексилфосфина, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (1305). Затем соединение формулы (1305) может подвергаться алкилированию по анилиновому азоту взаимодействием с альдегидом формулы (1306) (где R представляет собой, например, но без ограничения, водород или метил) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в полярном растворителе или смеси растворителей, таких как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
Альтернативно, соединения формулы (1305) могут подвергаться алкилированию по анилиновому азоту взаимодействием с алкилирующими агентами, такими как, но без ограничения, метилйодид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, N,N-диметилформамид, при температуре в интервале примерно от -5°С до температуры окружающей среды. Алкилированное соединение затем подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
1
2
4
3
5
6
7
8
13
Альтернативно, соединения формулы (Ib), которые описаны выше в разделе Варианты осуществления настоящего изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 14, где X, Y, n, m, R, R, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Варианты осуществления изобретения для соединений формулы (Ib):
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 14
Соединения формул (1401), (1402), (1403), (1404) и (1405) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (Ib) получают, как показано выше на реакционной схеме 14, следующим образом:
1
1
3
3
3
Соединение формулы (1401) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (1402) (где Lg представляет собой удаляемую группу, например, но без ограничения, бром, йод или трифторсульфонат, и Z представляет собой водород или защитную группу, например, но без ограничения, трет-бутилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции Бухвальда (Buchwald), таких как, но без ограничения, использование растворителя, такого как, но без ограничения, толуол или 2-метил-2-бутанол, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат цезия, в присутствии палладиевого катализатора, состоящего, например, но без ограничения, из 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и бис(дибензилиденацетон)палладия(0) или хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II), при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°C в течение примерно от 1 до 20 часов с получением соединения формулы (1403). После этого соединение формулы (1403) может подвергаться алкилированию алкилирующими агентами R-Z (1404) (где Z представляет собой удаляемую группу, такую как, но без ограничения, бромид, иодид, сульфат), такими как, но без ограничения, метилйодид, в присутствие основания, такого как, но без ограничения, гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, N,N-диметилформамид, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (1405). Соединение формулы (1405) затем подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (Ib), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
4
6
1
2
3
5
6
7
8
6a
Соединения формулы (Ib1), которые представляют собой соединения формулы (Ib), где R представляет собой водород, и по меньшей мере один R представляет собой галогеналкил, которые описаны выше в разделе Варианты осуществления изобретения, могут быть синтезированыв соответствии с общей методикой, представленной ниже на реакционной схеме 15, где X, Y, m, R, R, R, R, R, R и R принимают значения, определенные выше в разделе Сущность изобретения для соединений формулы (Ib), n равно 1 или 2, и R представляет собой галогеналкил:
РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 15
Соединения формул (1501), (1502), (1503), (1504) и (1505) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, либо способами, описанными в настоящем изобретении. Обычно соединения формулы (I) получают, как показано выше на реакционной схеме 15, следующим образом:
2
1
6a
Соединение формулы (1501) (где Z представляет собой азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил или бензил) подвергается взаимодействию с сульфонамидом (1502) (где Z представляет собой необязательно водород или азот-защищающую группу, например, но без ограничения, трет-бутоксикарбонил, 2,4-диметоксибензил, 4-метоксибензил или 2-(триметилсилил)этоксиметил) в стандартных условиях реакции, таких как, но без ограничения, использование полярного апротонного растворителя, такого как, но без ограничения, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, карбонат калия или гидрид натрия, при температуре в интервале примерно от 0°С до 80°С в течение примерно от 1 до 48 часов с получением соединения формулы (1503). После этого соединение формулы (1503) подвергается обработке галогенирующим реагентом, таким как, но без ограничения, трифторид диэтиламиносеры, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (1504), где R представляет собой галогеналкил. После этого соединение формулы (1504) подвергается обработке кислотой, такой как, но без ограничения, трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, дихлорметан, при температуре в интервале примерно от температуры окружающей среды до 120°С с последующим взаимодействием, например, но без ограничения, с альдегидом или кетоном формулы (1505) в присутствии восстановителя, такого как, но без ограничения, триацетоксиборгидрид натрия, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как, но без ограничения, N,N-диметилформамид и дихлорметан, при температуре в интервале примерно от 0°С до температуры окружающей среды с получением соединения формулы (I), которое может быть выделено из реакционной смеси с помощью стандартных методов.
6
6
1
1
Альтернативно, соединения формулы (I), которые описаны выше в разделе Сущность изобретения, могут быть синтезированы специалистом в данной области с помощью простых преобразований функциональных групп. Как таковые, но без ограничения, соединения формулы (I), где R представляет собой алкенил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R представляет собой алкил, обработкой водородом в присутствии, но без ограничения, палладия на угле, в растворителях, таких как, но без ограничения, метанол и этилацетат. В качестве альтернативы, но без ограничения, соединение формулы (I), где R представляет собой (метоксикарбонил)фенил, может подвергаться превращению в соединение формулы (I), где R представляет собой (2-гидроксипропан-2-ил)фенил, взаимодействием с металлоорганическим реагентом, таким как, но без ограничения, метилмагнийбромид, в полярном апротонном растворителе, таком как, но без ограничения, тетрагидрофуран.
Все соединения, получение которых описано и которые могут существовать в форме свободного основания или свободной кислоты, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли обработкой соответствующей неорганической или органической кислотой или основанием. Соли соединений, полученных ниже, могут быть превращены в свободное основание или свободную кислоту с помощью стандартных методик. Кроме того, все соединения по настоящему изобретению, которые содержат кислоту или группу сложного эфира, могут быть превращены в соответствующий сложный эфир или кислоту, соответственно, способами, известными специалисту в данной области, или с помощью способов, описанных в настоящей заявке.
Представленные далее примеры, которые относятся к синтезу соединений по настоящему изобретению, а также представленные далее примеры биологических испытаний служат руководством при практическом осуществлении настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
1
19
13
3
6
3
3
6
В приведенных ниже примерах все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное. Коммерчески доступные реагенты были приобретены у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Combi-Blocks, TCI или Oakwood Chemicals и использовались без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, приведенные ниже, обычно проводились при положительном давлении азота или аргона или с хлоркальциевой трубкой (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционный колбы обычно были снабжены каучуковыми мембранами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушили в печи и/или при нагревании. Выходы не оптимизировались. Температуры плавления были определены на аппарате Büchi hot-stage и не были скорректированы. Данные H ЯМР, F и CNMR были получены в растворах дейтерированных растворителей CDCl, ДМСО-d, CDOD, CDCN или ацетон-d с химическими сдвигами (δ), представленными в частях на миллион (м.д.) относительно триметилсилана (ТМС) или остаточных пиков недейтерированного растворителя в качестве эталона. Данные представлены следующим образом, если это применимо: химический сдвиг, мультиплетность, константа связывания в Гц, число протонов, атомов фтора или углерода. В представленных данных мультиплетности пиков используются следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), уш. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы связывания, когда они даны, приведены в герцах (Гц).
ПРИМЕР 1
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси N-(2,4-диметоксибензил)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (полученного в соответствии с Опубликованной PCT Заявкой на Патент № WO2010/079443, 15,1 г, 60,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (72,1 мл, 72,1 ммоль) при 0°C и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (13,8 г, 60,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, после этого смесь перемешивают в течение 2 часов и разбавляют этилацетатом (280 мл). Смесь промывают насыщенным наствором хлорида аммония (2×150 мл), насыщенным раствором соли (150 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают в метаноле (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (14,8 г, выход 55%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,22 (с, 1H), 7,71-7,65 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,68 (с, 3H); МС (ES+) m/z 444,0 (M+1), 446,0 (M+1).
Стадия 2: Получение трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (4,61 г, 20,3 ммоль) в безводном метаноле (75 мл) при 0°С добавляют борогидрид натрия (0,77 г, 20,3 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 48 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (300 мл), промывают 0,5 М соляной кислотой (4 × 80 мл), насыщенным раствором соли (3×60 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (4,59 г, выход 99%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3,90-3,78 (м, 1H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,41 (дд, J=9,2, 4,2 Гц, 1H), 3,08-2,99 (м, 1H), 2,73 (д, J=13,4 Гц, 1H), 1,85-1,71 (м, 2H), 1,62-1,55 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 0,95 (с, 3H), 0,88 (с, 3H); МС (ES+) m/z 230,2 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенокси)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (1,37 г, 5,97 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (180 мл) при -78°C добавляют 1,0 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (6,0 мл, 6,0 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, после этого перемешивают смесь в течение 1 часа и охлаждают до -78°C. К смеси добавляют смесь 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (2,65 г, 5,97 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают смесь в течение 4 часов и после этого разбавляют этилацетатом (200 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование: 30% этилацетат в гексанах). Указанное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла (2,36 г, выход 61%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,18 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,37-6,28 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,12 (дд, J=7,1, 4,4 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,63-3,36 (м, 4H), 3,15 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,06 (с, 3H), 1,03 (с, 3H).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенокси)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата (2,36 г, 3,61 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растирают в метаноле (60 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1,87 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,79 (уш. с, 1H), 8,64 (уш. с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,53 (дд, J=7,7, 3,0 Гц, 1H), 3,12-2,98 (м, 3H), 2,96-2,85 (м, 1H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,85-1,70 (м, 1H), 1,07 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 403,0 (M+1), 405,0 (M+1).
ПРИМЕР 2
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензил-3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,39 ммоль) и бензальдегида (0,08 г, 0,78 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (8 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,17 г, 0,78 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 18 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×30 мл) и концентрируют органическую фазу в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,075 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,71 (уш. с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,68 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,56-7,32 (м, 6H), 4,55-4,41 (м, 1H), 4,39-4,23 (м, 2H), 3,52-2,73 (м, 4H), 2,22-2,07 (м, 1H), 2,00-1,76 (м, 1H), 1,15 (с, 3H), 0,92 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 493,0 (M+1), 495,0 (M+1).
ПРИМЕР 3
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(3,5-диметилбензил)-3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 2, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3,5-диметилбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,17 г, выход 67%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,51 (уш. с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,16-7,03 (м, 3H), 4,58-4,40 (м, 1H), 4,29-4,13 (м, 2H), 3,45-3,02 (м, 3H), 2,99-2,78 (м, 1H), 2,26 (с, 6H), 2,19-2,05 (м, 1H), 2,01-1,75 (м, 1H), 1,16 (д, J=13,1 Гц, 3H), 0,93 (с, 3H) (примечание: NH не обнаружен); МС (ES+) m/z 521,0 (M+1), 523,0 (M+1).
ПРИМЕР 4
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(3,5-дихлорбензил)-3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 2, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3,5-дихлорбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,135 г, выход 51%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,92 (уш. с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,76-7,62 (м, 5H), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,56 (уш. с, 1H), 4,54-4,43 (м, 1H), 4,30 (с, 2H), 3,46-2,74 (м, 4H), 2,21-2,06 (м, 1H), 1,99-1,81 (м, 1H), 1,04 (уш. с, 6H); МС (ES+) m/z 561,0 (M+1), 563,0, 564,9 (M+1).
ПРИМЕР 5
Синтез 3-хлор-4-((1-(3-(дифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)окси-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амину (полученному в соответствии с WO 2013063459, 35,0 г, 140 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (350 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (182 мл, 182 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 0°C и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (41,6 г, 182 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 2 часов, гасят добавлением воды (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 2 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с последующим растиранием в метаноле (2×150 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (32,0 г, выход 50%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,86 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,78-7,71 (м, 1H), 7,47 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,41-6,35 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3H); МС (ES+) m/z 464,9 (M+23), 467,0 (M+23).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4,43 г, 22,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при -78°C добавляют 1,0 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (25,0 мл, 25,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид (8,86 г, 20,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,80 г, 20,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до 45°C, выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасят медленным добавлением воды (100 мл) и разбавляют этилацетатом (250 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×150 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (10,68 г, выход 86%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 7,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,39-6,35 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,69-4,63 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,67-3,49 (м, 4H), 1,95-1,82 (м, 4H), 1,49 (с, 9H); МС (ES+) m/z 624,3 (M+1), 626,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (10,68 г, 17,11 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают в метаноле (60 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета (8,35 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,79 (уш. с, 1H), 8,71 (уш. с, 2H), 7,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,88-4,78 (м, 1H), 3,23-3,00 (м, 4H), 2,13-2,00 (м, 2H), 1,91-1,75 (м, 2H); МС (ES+) m/z 374,1 (M+1), 376,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 3-хлор-4-((1-(3-(дифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)окси-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 2,2,2-трифторацетата 3-(дифторметокси)бензальдегида (0,18 г, 1,04 ммоль) и 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,25 г, 0,52 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,42 г, 1,04 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,20 г, выход 73%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,37-7,26 (м, 2H), 7,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,20 (т, J=74,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,11-7,07 (м, 1H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,78 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,64-4,55 (м, 1H), 3,50 (с, 2H), 2,66-2,54 (м, 2H), 2,36-2,25 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 530,1 (M+1), 532,1 (M+1).
ПРИМЕР 6
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, необходимыми для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида циклогексанкарбальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,16 г, выход 27%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,77 (уш. с, 1H), 9,16 (уш. с, 1H), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,69 (д, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 1H), 7,25 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,97-4,88 (м, 0,5H), 4,77-4,64 (м, 0,5H), 3,58-3,32 (м, 2H), 3,11-2,87 (м, 4H), 2,30-1,99 (м, 3H), 1,96-1,53 (м, 7H), 1,30-1,04 (м, 3H), 1,00-0,82 (м, 2H); МС (ES+) m/z 470,1 (M+1), 472,1 (M+1).
ПРИМЕР 7
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-циклогексилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида циклогексаноном, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,20 г, выход 35%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,81 (уш. с, 1H), 9,76 (уш. с, 0,5 H), 9,54 (уш. с, 0,5H), 7,77-7,72 (м, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,25 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,7 Гц, 1H), 5,01-4,93 (м, 0,5H), 4,77-4,65 (м, 0,5H), 3,45 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,31 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,24-2,99 (м, 3H), 2,33-1,69 (м, 8H), 1,63-0,97 (м, 6H); МС (ES+) m/z 456,1 (M+1), 458,1 (M+1).
ПРИМЕР 8A и 8B
Синтез 4-((цис-1-бензил-3-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и 4-((транс-1-бензил-3-метилпиперидин-4-ил)окси-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла, которое представляет собой смесь (2:1) диастереомеров (2,83 г, выход 95%). Данные основного изомера: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 4,09-3,86 (м, 2H), 3,28 (тд, J=9,7, 4,2 Гц, 1H), 2,87-2,76 (м, 1H), 2,51-2,39 (м, 1H), 2,00-1,64 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H), OH не обнаружен; МС (ES+) m/z 216,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-гидрокси-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-4-гидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены, которая представляет собой 2:1 смесь диастереомеров (3,29 г, выход 80%). Данные основного изомера: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J =3,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,39-6,35 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,82-3,72 (м, 8H), 3,26-3,14 (м, 2H), 2,05-1,92 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 638,2 (M+1), 640,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((3-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенокси)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-3-метилпиперидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,58 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 388,1 (M+1), 390,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 4-((цис-1-бензил-3-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и 4-((транс-1-бензил-3-метилпиперидин-4-ил)окси-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
1
3
3
К смеси 2,2,2-трифторацетата бензальдегида (0,28 г, 2,60 ммоль) и 3-хлор-4-((3-метилпиперидин-4-ил)окси-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,65 г, 1,30 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,55 г, 2,60 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанных в заголовке соединений в виде диастереомерно чистых твердых бесцветных веществ. Изомер первого элюирования (0,20 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,41-7,24 (м, 5H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,68 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 1H), 3,65 (д, J=2,0 Гц, 2H), 3,03-2,91 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,18-1,99 (м, 3H), 1,73-1,58 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,1 (M+1). Изомер второго элюирования (0,20 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 5H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,73-4,67 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,06-2,94 (м, 2H), 2,87-2,70 (м, 2H), 2,30-2,17 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 2,01-1,87 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,1 (M+1).
ПРИМЕР 9A и 9B
Синтез 3-хлор-4-((цис-3-метил-1-(3-метилбензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и 3-хлор-4-((транс-3-метил-1-(3-метилбензил)пиперидин-4-ил)окси-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
1
3
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 8 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3,3-диметилбензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанные в заголовке соединения получают в виде диатереомерно чистых твердых бесцветных веществ. Изомер первого элюирования (0,10 г, выход 16%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,24-7,03 (м, 6H), 6,67 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,11-4,00 (м, 1H), 3,57 (д, J=2,3 Гц, 2H), 3,00-2,89 (м, 2H), 2,36-2,25 (м, 4H), 2,17-1,96 (м, 3H), 1,72-1,57 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 492,1 (M+1), 494,1 (M+1). Изомер второго элюирования (0,24 г, выход 38%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,36-7,19 (м, 5H), 7,08 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,77-4,72 (м, 1H), 4,19 (д, J=1,3 Гц, 2H), 3,25-3,14 (м, 2H), 3,07-2,92 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 492,1 (M+1), 494,1 (M+1).
ПРИМЕР 10A и 10B
Синтез 3-хлор-4-((цис-1-(2-фторбензил)-3-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и 3-хлор-4-((транс-1-(2-фторбензил)-3-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
1
3
3
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 8 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 2-фторбензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанные в заголовке соединения получают в виде диастереомерно чистых твердых бесцветных веществ. Изомер первого элюирования (0,16 г, выход 25%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,34-7,24 (м, 1H), 7,18-7,02 (м, 4H), 6,68 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,10-3,99 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 2,96-2,88 (м, 2H), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,17-1,96 (м, 3H), 1,72-1,56 (м, 1H), 0,97 (д, J=5,8 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 496,1 (M+1), 498,1 (M+1). Изомер второго элюирования (0,16, выход 25%): H ЯМР (300 МГц, 1:1 CDCl:CDOD) δ 7,84 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,46-7,23 (м, 2H), 7,16-6,91 (м, 4H), 6,54 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 2,78-2,65 (м, 2H), 2,59-2,39 (м, 2H), 2,21-2,07 (м, 1H), 2,02-1,79 (м, 2H), 0,97 (д, J=6,1 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 496,1 (M+1), 498,1 (M+1).
ПРИМЕР 11
Синтез 3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида 3-(дифторметил)бензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,20 г, выход 75%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,46-7,40 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,99 (т, J=56,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,65-4,55 (м, 1H), 3,54 (с, 2H), 2,66-2,54 (м, 2H), 2,37-2,25 (м, 2H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 514,1 (M+1), 516,1 (M+1).
ПРИМЕР 12
Синтез 3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида 2-(трифторметил)бензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,21 г, выход 64%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,65 (уш. с, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68-7,58 (м, 3H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,68-4,57 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,66-2,54 (м, 2H), 2,38-2,24 (м, 2H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,74-1,59 (м, 2H); МС (ES+) m/z 532,1 (M+1), 534,1 (M+1).
ПРИМЕР 13
Синтез 3-хлор-4-((1-(2-хлорбензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида 2-хлорбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,14 г, выход 45%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,71 (уш. с, 1H), 7,70 (дд, J=2,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,34-7,20 (м, 4H), 6,80 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,67-4,56 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,69-2,58 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 2H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 2H); МС (ES+) m/z 498,1 (M+1), 500,1 (M+1).
ПРИМЕР 14
Синтез 3-хлор-4-((1-((4-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида 4-метилпиколинальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,09 г, выход 30%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,31 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,21 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,08-7,03 (м, 1H), 6,78 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,66-4,55 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,74-2,63 (м, 2H), 2,43-2,32 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 479,1 (M+1), 481,1 (M+1).
ПРИМЕР 15
Синтез 4-(((1R,3r,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(1R,3r,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-(1R,3r,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (0,30 г, выход 23%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (д, 3,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,50-6,46 (м, 1H), 6,39-6,34 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,76-4,72 (м, 1H), 4,26-4,13 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 2,23-2,13 (м, 3H), 2,01-1,93 (м, 2H), 1,74-1,69 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); МС (ES+) m/z 650,1 (M+1), 652,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 4-(((1R,3r,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(1R,3r,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (0,30 г, 0,46 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают в метаноле (10 мл), фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. К полученному остатку добавляют 1,2-дихлорэтан (4 мл), N,N-диметилформамид (4 мл), бензальдегид (0,15 г, 1,38 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,29 г, 1,38 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 18 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×30 мл) и объединенную органическую фазу концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,03 г, выход 13%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,65 (уш. с, 1H), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 2H), 7,38-7,27 (м, 3H), 7,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,83-4,77 (м, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 2,33-2,22 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 4H), 1,91 (с, 1H), 1,87 (с, 1H); МС (ES+) m/z 490,1 (M+1), 492,1 (M+1).
ПРИМЕР 16
Синтез 4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (0,32 г, выход 25%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,42 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,49-6,46 (м, 1H), 6,38-6,34 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,82-4,71 (м, 1H), 4,40-4,28 (м, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,72 (м, 2H), 2,17-2,09 (м, 2H), 1,99-1,82 (м, 2H), 1,74-1,66 (м, 3H), 1,50 (с, 9H); МС (ES+) m/z 650,2 (M+1), 652,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 15 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(1R,3r,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 49%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,7 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,75 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,82-4,69 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,30-3,23 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 4H), 1,80-1,64 (м, 4H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 490,1 (M+1), 492,1 (M+1).
ПРИМЕР 17
Синтез 4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
Раствор N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (20,86 г, 83,3 ммоль, полученного в соответствии с WO2013063459) в безводном тетрагидрофуране (350 мл) при -78°C обрабатывают 1 М раствором бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (100,0 мл, 100,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (20,58 г, 83,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 2 часов и затем разбавляют этилацетатом (700 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (2×150 мл), насыщенным раствором соли (2×150 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растирают с метанолом (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (12,7 г, выход 33%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,94 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,6 Гц, 1H) 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06-6,99 (м, 2H), 6,41-6,36 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,74 (с, 3H); МС (ES+) m/z 461,0 (M+1), 463,0 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
1
3
К смеси трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,18 г, 5,21 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (2,40 г, 5,21 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (35 мл) добавляют карбонат цезия (2,55 г, 7,82 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают водой (100 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (80 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1,39 г, выход 40%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43-7,41 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,03-7,00 (м, 1H), 6,69 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,37-6,35 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,76-4,65 (м, 1H), 4,43-4,29 (м, 2H), 3,82-3,71 (м, 7H), 2,15-2,06 (м, 3H), 1,95-1,81 (м, 2H), 1,73-1,66 (м, 2H), 1,50 (с, 9H); МС (ES+) m/z 668,1 (M+1), 670,0 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-(((1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,39 г, 2,08 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в метаноле (25 мл) и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтовато-коричневого цвета (0,81 г, выход 73%): МС (ES+) m/z 418,0 (M+1), 420,0 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси бензальдегида (0,16 г, 1,53 ммоль), 2,2,2-трифторацетата 4-(((1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,27 г, 0,51 ммоль), безводного N,N-диметилформамида (5 мл) и безводного 1,2-дихлорэтана (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,22 г, 1,02 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) и затем препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,025 г, выход 10%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 5H), 7,25 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,06-4,94 (м, 1H), 4,22 (с, 2H), 4,05-3,97 (м, 2H), 2,52-2,37 (м, 4H), 2,32-2,22 (м, 2H), 2,10-1,94 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 508,1 (M+1), 510,2 (M+1).
ПРИМЕР 18
Синтез 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-хлорбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 17 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3-хлорбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,08 г, выход 28%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63-7,60 (м, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,24 (д, J=11,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,06-4,93 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 4,05-3,99 (м, 2H), 2,52-2,38 (м, 4H), 2,32-2,23 (м, 2H), 2,11-1,98 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 542,1 (M+1), 544,1 (M+1).
ПРИМЕР 19
Синтез 4-((1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,75 г, 3,49 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,14 г, 3,49 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Затем к смеси добавляют 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид (0,77 г, 1,75 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением воды (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,98 г, выход 44%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,82-7,79 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 7,11-7,02 (м, 2H), 6,40-6,35 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,78-3,72 (м, 6H), 3,31-3,20 (м, 8H), 1,46 (с, 9H), 1,27 (с, 3H); МС (ES+) m/z 638,2 (M+1), 640,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенокси)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-4-метилпиперидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде не совсем белой пены (0,77 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 388,1 (M+1), 390,1 (M+1).
Стадия 3. Получение 4-((1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 2, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 3-хлор-4-((4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,065 г, выход 26%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30-7,19 (м, 6H), 6,78 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,60-2,50 (м, 2H), 2,49-2,38 (м, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,1 (M+H).
ПРИМЕР 20
Синтез 3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 3-хлорбензальдегида (0,15 г, 1,04 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,52 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,22 г, 1,04 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,065 г, выход 24%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,37-7,20 (м, 6H), 6,79 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,53-2,31 (м, 4H), 2,07-1,97 (м, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 512,0 (M+1), 514,0 (M+1).
ПРИМЕР 21
Синтез 3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)-4-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 21, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлорбензальдегида 3-(дифторметил)бензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,095 г, выход 35%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,49-7,39 (м, 4H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,98 (т, J=56,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=4,5 Гц, 1H), 3,54 (с, 2H), 2,55-2,33 (м, 4H), 2,08-1,97 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,36 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 528,1 (M+1), 530,1 (M+1).
ПРИМЕР 22
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
3
3
К смеси 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,62 ммоль) и 4-фторбензальдегида (0,13 мл, 1,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,26 г, 1,23 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (4 мл) и водой (4 мл) и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×5 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,10 г, выход 34%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,90-7,85 (м, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,67-7,53 (м, 2H), 7,32-7,21 (м, 3H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,97 (уш. с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,66-3,50 (м, 1H), 3,49-3,34 (м, 3H), 2,49-1,88 (м, 4H); NH и COOH не обнаружен; F ЯМР (282 МГц, CDOD) δ -78,5, -114,1; МС (ES+) m/z 482,0 (M+1), 484,0 (M+1).
ПРИМЕР 23
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
1
19
3
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида 4-(трифторметил)бензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,078 г, выход 15%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,85 (д, J=2,1Гц, 1H), 7,82-7,78 (м, 3H), 7,76-7,72 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,95 (уш. с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,68-3,34 (м, 3H), 2,49-1,91 (м, 5H); NH и COOH не обнаружены; F ЯМР (282 МГц, CDOD) δ -61,4, -77,1; МС (ES+) m/z 531,9 (M+1), 533,9 (M+1).
ПРИМЕР 24
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-N-(тиазол-2-ил)-4-((1-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида 4-метилбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,29 г, выход 60%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,27-7,19 (м, 1H), 7,09 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,71 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,94 (с, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,64-3,48 (м, 1H), 3,46-3,34 (м, 2H), 3,21-3,06 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,24-1,79 (м, 4H); NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,0 (M+1).
ПРИМЕР 25
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору 3-амино-3-метил-N-бензилазетидина (0,25 г, 1,42 ммоль) и 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,63 г, 1,42 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют карбонат калия (0,39 г, 2,84 ммоль), реакционную смесь нагревают до 70-75°C и выдерживают при указанной температуре в течение 24 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до тепературы окружающей среды и разбавляют смесь этилацетатом (150 мл) и водой (15 мл). Органическую фазу промывают водой (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества (0,26 г, выход 31%): МС (ES+) m/z 599,1 (M+1), 601,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,26 г, 0,44 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют метанол (10 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Растирание остатка в диэтиловой эфире (15 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого не совсем белого вещества (0,26 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 6H), 7,26 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,75-6,67 (м, 1H), 6,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,27 (д, J=10,5 Гц, 2H), 4,19 (д, J=10,6 Гц, 2 H), 1,56 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 449,0 (M+1), 451,0 (M+1).
ПРИМЕР 26
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,25 г, 0,56 ммоль) и 1-бензилпирролидин-3-амина (0,096 мл, 0,56 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют карбонат калия (0,19 г, 1,35 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную физа экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (1×5 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 6 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,33 г, выход 97%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,11 (с, 1H), 7,56-7,46 (м, 2H), 7,36-7,21 (м, 6H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,45 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,34-6,26 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,05-3,92 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 2,89-2,71 (м, 2H), 2,51-2,42 (м, 1H), 2,40-2,25 (м, 1H), 1,72-1,56 (м, 2H).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,33 г, 0,55 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают в метаноле (10 мл). Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,27 г, выход 85%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,04 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51-7,47 (м, 2H), 7,46-7,41 (м, 3H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47-6,21 (м, 1H), 6,17-5,89 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,59-3,10 (м, 4H), 2,51 (с, 1H), 2,10-1,83 (м, 1H); МС (ES+) m/z 449,9 (M+1), 451,9 (M+1).
ПРИМЕР 27
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид (3,39 г, 7,65 ммоль) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (1,71 г, 9,18 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (40 мл) добавляют карбонат калия (2,11 г, 15,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают водой (200 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 80% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (3,95 г, выход 85%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,67 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=3,6, 1,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,41-6,53 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,86 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 3,79-3,69 (м, 7H), 3,56-3,49 (м, 2H), 3,39-3,22 (м, 1H), 2,33-2,21 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); МС (ES+) m/z 609,2 (M+1), 611,2 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,44 г, 4,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) при 0°C добавляют 1,0 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (4,8 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 0°C, охлаждают до -78°C и к смеси добавляют 1,0 M раствор метилйодида в тетрагидрофуране (4,4 мл, 4,4 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 18 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×80 мл), насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1,75 г, выход 70%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,75 (с, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,43 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,0, 4,4 Гц, 1H), 7,06-7,03 (м, 2H), 6,40-6,33 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,12-4,06 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,67-3,52 (м, 2H), 3,37-3,26 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,04-2,01 (м, 2H), 1,47 (с, 9H); МС (ES+) m/z 623,2 (M+1), 625,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенокси)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены бежевого цвета (1,37 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 373,1 (M+1), 375,1 (M+1).
Стадия 4. Получение (S)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 3-хлорбензальдегида (0,15 г, 1,08 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,54 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,23 г, 1,08 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 41%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,34-7,15 (м, 6H), 6,77 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,09-3,97 (м, 1H), 3,61 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,5 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,66-2,53 (м, 3H), 2,42-2,31 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,81-1,67 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 497,0 (M+1), 499,0 (M+1).
ПРИМЕР 28
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлорбензальдегида 3-(дифторметил)бензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,195 г, выход 70%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,50-7,40 (м, 4H), 7,21 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (т, J=56,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,69 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,55 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,67-2,53 (м, 3H), 2,43-2,32 (м, 1H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,81-1,68 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 513,1 (M+1), 515,1 (M+1).
ПРИМЕР 29
Синтез гидрохлоридной соли (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (12,46 г, 28,07 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (100 мл) добавляют трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (15,69 г, 84,21 ммоль), реакционную смесь нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 6 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (550 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×200 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (17,13 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (с, 1H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,37-6,33 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,93 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,10-4,05 (м, 1H), 3,78-3,72 (м, 7H), 3,56-3,47 (м, 2H), 3,37-3,22 (м, 1H), 2,34-2,18 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,48 (с, 9H); МС (ES+) m/z 610,1 (M+1), 612,1 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (10,26 г, 16,82 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 0°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (20,2 мл, 20,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 40 минут, охлаждают до -78°C и к смеси добавляют метилйодид (1,15 мл, 18,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 минут, дают возможность смеси нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×150 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (6,50 г, выход 62%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,19 (с, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,35-6,32 (м, 1H), 6,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,09-4,03 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,64-3,55 (м, 2H), 3,36-3,26 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,48 (с, 9H); МС (ES+) m/z 624,1 (M+1), 626,1 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (18 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 минут и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с метанолом (40 мл), содержащим активированный уголь (1,0 г), и полученную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневатого цвета (2,1 г, выход 91%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,03-8,83 (м, 2H), 8,46 (с, 1H), 7,75-7,74 (м, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,44-3,23 (м, 2H), 3,20-3,06 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,11-1,88 (м, 2H), один NH не обнаружен.
Стадия 4. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,80 г, 1,6 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (8 мл) добавляют бензальдегид (0,2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем к смеси добавляют ацетоксиборогидрид натрия (0,68 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и этилацетатом (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×30 мл) и дихлорметаном (10×15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением продукта, который растирают в метаноле (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,355 г, выход 77%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,07 (уш. с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,52-7,40 (м, J=2,7 Гц, 5H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,51-3,15 (м, 4H), 2,69 (с, 3H), 2,15-1,97 (м, 2H); МС (ES+) m/z 464,0 (M+1), 466,0 (M+1).
Стадия 5. Получение гидрохлорида (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамиду (0,334 г, 0,720 ммоль) добавляют 5-10% раствор соляной кислоты в метаноле (2 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,339 г, выход 94%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,33-10,82 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,62-7,53 (м, 2H), 7,47-7,41 (м, J=3,2 Гц, 3H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,49-4,16 (м, 3H), 3,54-3,00 (м, 5H), 2,76 (с, 3H), 2,20-2,00 (м, 2H); МС (ES+) m/z 464,0 (M+1), 466,0 (M+1).
ПРИМЕР 30
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3-хлорбензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,12 г, выход 47%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,22 (уш. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,20 (с, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,98-3,89 (м, 2H), 3,04-2,75 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,11-1,99 (м, 1H), 1,93-1,81 (м, 1H); МС (ES+) m/z 498,0 (M+1), 500,0 (M+1).
ПРИМЕР 31
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3-(дифторметил)бензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,085 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,22 (уш. с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,66-7,54 (м, 6H), 7,25 (с, 1H), 7,05 (т, J=51,4 Гц, 1H), 4,19-4,09 (м, 3H), 3,46-3,32 (м, 1H), 3,22-2,93 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,98-1,86 (м, 1H); МС (ES+) m/z 514,0 (M+1), 516,0 (M+1).
ПРИМЕР 32
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3-хлор-2-фторбензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,145 г, выход 55%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,89 (с, 1H), 7,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,61-7,54 (м, 2H), 7,49-7,44 (м, 1H), 7,26 (дд, J=7,9, 0,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,12-4,07 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,05-2,74 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,91-1,79 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 516,0 (M+1), 518,0 (M+1).
ПРИМЕР 33
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 5-хлор-2-фторбензальдегидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,085 г, выход 26%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,08 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1H), 7,47 (ддд, J=8,9, 4,5, 2,7 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,40-4,33 (м, 1H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,51-3,36 (м, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,30-2,16 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 516,0 (M+1), 518,0 (M+1).
ПРИМЕР 34
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 2-фтор-3-метилбензальдегидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,085 г, выход 22%, контрольные данные): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,19 (с, 1H), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 3H), 7,16 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,42-4,32 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,54-3,41 (м, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,31-2,22 (м, 5H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 496,0 (M+1), 498,0 (M+1).
ПРИМЕР 35
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 2-фтор-5-метилбензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,085 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,89 (с, 1H), 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,1, 9,1 Гц, 1H), 4,18-4,15 (м, 3H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,13-3,04 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,98-1,91 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 496,1 (M+1), 498,1 (M+1).
ПРИМЕР 36
Синтез (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)(этил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,94 г, 1,54 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (21 мл) добавляют безводный карбонат цезия (1,0 г, 3,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем к смеси по каплям добавляют йодэтан (0,19 мл, 2,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,77 мг, выход 78%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (с, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,31-6,28 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,66-3,43(м, 2H), 3,30-3,09 (м, 4H), 2,00-1,94 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 0,92-0,88 (м, 3H); МС (ES+) m/z 638,2 (M+1), 640,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенил)(этил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены коричневого цвета (0,61 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,20 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,45-3,34 (м, 2H), 3,26-3,17 (м, 4H), 2,21-2,06 (м, 1H), 2,02-1,90 (м, 1H), 0,92 (т, J=7,1 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 388,0 (M+1), 390,0 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси бензальдегида (0,15 г, 1,08 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,60 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,32 г, 1,50 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл) и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 38%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,11 (уш. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 5H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,16-4,03 (м, 1H), 3,14-3,30 (м, 2H), 3,24-3,00 (м, 4H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,93-1,79 (м, 1H), 0,77 (т, J=7,01 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,1 (M+1).
ПРИМЕР 37
Синтез (S)-3-хлор-4-(этил(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 36 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3-метилбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 37%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,02 (уш. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,34-7,16 (м, 5H), 4,21 (с, 2H), 4,15-4,03 (м, 1H), 3,42-3,31 (м, 1H), 3,27-2,97 (м, 5H), 2,26 (с, 3H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,92-1,78 (м, 1H), 0,77 (т, J=6,6 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 492,1 (M+1), 494,1 (M+1).
ПРИМЕР 38
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
6
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (160,0 г, 799,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1500 мл) при -78°C добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1 M раствор в тетрагидрофуране, 1120 мл). Реакционную смесь нагревают до 5°C, перемешивают в течение 30 минут и охлаждают до -78°C. После этого к смеси при -78°C по каплям добавляют раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (355,3 г, 1440 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (500 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Затем к смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (200 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (3×1000 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×1000 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растирают с метанолом (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (220,0 г, выход 67%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,06-7,94 (м, 2H), 1,28 (с, 9H); МС (ES+) m/z310,8 (M - 99), 312,8 (M - 99).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (полученного в соответствии с WO2010079443, 0,28 г, 0,67 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют (S)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амин (0,26 г, 1,34 ммоль), полученную реакционную смесь нагревают до 80°C в герметичной пробирке и выдерживают при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 минут и концентрируют в вакууме. Очистка остатка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,125 г, выход 39%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,36 (уш. с, 1H), 10,61 (уш. с, 0,5H), 10,35 (уш. с, 0,5H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,38 (м, 5H), 7,21-7,13 (м, 1H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,61-4,20 (м, 3H), 3,61-3,01 (м, 4H), 2,73 (д, J=20,0 Гц, 3H), 2,17-1,89 (м, 2H); МС (ES+) m/z 481,1 (M+1), 483,1 (M+1).
ПРИМЕР 39
Синтез бис(трифторацетатной) соли (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
6
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 38 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,40 г, выход 56%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,93 (уш. с, 1H), 10,98 (уш. с, 1H), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,53-7,44 (м, 5H), 7,32 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=11,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,40-4,33 (м, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,37-3,29 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,17-2,07 (м, 2H), один протон, способный подвергаться замещению, не обнаружен; F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -73,65 (с, 6F), -109,18 (с, 1F); МС (ES+) m/z 481,1 (M+1), 483,0 (M+1).
ПРИМЕР 40
Синтез бис(трифторацетатной) соли (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-6-фторпиридин-2-амина (полученного в соответствии с WO2014066490, 20,00 г, 76,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78°C по каплям добавляют 1,6 M раствор метиллития в диэтиловом эфире (66,7 мл, 106,7 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до 0°C и перемешивают смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (33,9 г, 137,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают в смеси метанола и дихлорметана (20:1, 2×150 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (12,1 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,02 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,77-7,66 (м, 1H), 7,27-7,15 (м, 2H), 7,01 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,0, 2,8 Гц, 1H), 6,43-6,35 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,73 (с, 3H).
Стадия 2. Получение бис(трифторацетатной соли (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
6
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 38 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола (+0,2% гидроксида аммония) в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,40 г, выход 56%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,75 (уш. с, 1H), 10,63 (уш. с, 1H), 7,92-7,83 (м, 2H), 7,53-7,44 (м, 5H), 7,19 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,0, 2,5 Гц, 1H), 4,53-4,32 (м, 3H), 3,58-3,51 (м, 2H), 3,42-3,27 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,21-2,07 (м, 2H), один протон, способный подвергаться замещению, не обнаружен; F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -69,00 (с, 1F), -73,61 (с, 6F), -110,18 (с, 1F); МС (ES+) m/z 493,1 (M+1), 495,1 (M+1).
ПРИМЕР 41
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)(тиазол-5-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (8,87 г, 44,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (220 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (48,7 мл, 48,7 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (6,93 мл, 48,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 3 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (350 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 200 мл), насыщенным раствором соли (2×150 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (13,9 г, выход 80%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,83-8,81 (м, 1H), 8,30-8,25 (м, 1H), 8,14-8,07 (м, 1H), 7,58-7,55 (м, 1H), 7,39-7,28 (м, 1H), 1,38 (с, 9H); МС (ES+) m/z 393,0 (M+1), 395,0 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 38 (стадия), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)(тиазол-5-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,40 г, выход 56%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,87 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 5H), 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,43-4,40 (м, 2H), 4,38-4,28 (м, 2H), 3,64-3,38 (м, 4H), 2,79-2,77 (м, 3H), 2,35-2,10 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 463,1 (M+1), 465,1 (M+1).
ПРИМЕР 42
Синтез 3-хлор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-1,4-диилдиметансульфоната
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-(1,4-дигидроксибутан-2-ил)карбамата (5,0 г, 24,36 ммоль) и триэтиламина (17,0 мл, 121,8 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (4,15 мл, 53,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C и затем гасят добавлением воды (50 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (120 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (8,70 г, выход 99%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,26-4,06 (м, 4H), 3,18 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 1,97-1,86 (м, 1H), 1,83-1,71 (м, 1H), 1,39 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 362,1 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата
1
3
К смеси (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-1,4-диилдиметансульфоната (2,63 г, 7,28 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (6,34 мл, 36,4 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (12 мл) добавляют (S)-1-фенилэтан-1-амин (0,93 мл, 7,28 ммоль), реакционную смесь нагревают до 40°C в герметичной пробирке и выдерживают в указанных условиях в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (130 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (3×100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: 5% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,76 г, выход 36%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,36-7,25 (м, 5H), 4,86-4,81 (м, 1H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,22 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,57 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 2,36-2,20 (м, 3H), 1,71-1,57 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 291,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амина
1
3
К раствору трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата (0,76 г, 2,62 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) добавляют 1,0 M раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (5,24 мл, 5,24 ммоль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и гасят медленным добавлением 2,0 M раствора гидроксида натрия (50 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2×60 мл). Объединенную органическую фазу промывают 2,0 M раствором гидроксида натрия (20 мл), насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,46 г, выход 85%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,36-7,20 (м, 5H), 3,24-3,14 (м, 2H), 2,78-2,65 (м, 2H), 2,40-2,32 (м, 4H), 2,27 (дт, J=9,6, 4,5 Гц, 1H), 2,14-1,99 (м, 1H), 1,62-1,45 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 205,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 3-хлор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,22 г, 0,50 ммоль) и (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амина (0,10 г, 0,5 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют карбонат калия (0,14 г, 1,0 ммоль), нагревают полученную реакционную смесь до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и разбавляют смесь этилацетатом (50 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляют трифторуксусную кислоту (8 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют метанол (20 мл). Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: 5% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,07 г, выход 29%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,13 (уш. с, 1H), 7,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 5H), 7,27 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 2H), 3,08-3,03 (м, 2H), 2,78-2,69 (м, 4H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,95-1,84 (м, 1H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 477,1 (M+1), 479,1 (M+1).
ПРИМЕР 43
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 43%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,01-7,98 (м, 1H), 7,76 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 5H), 7,09-7,06 (м, 1H), 6,92 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=8,1, 2,6 Гц, 1H), 4,47-4,40 (м, 2H), 4,07-3,85 (м, 1H), 3,26-3,07 (м, 1H), 2,86-2,72 (м, 3H), 2,34-2,10 (м, 2H), 1,72 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 507,1 (M+1), 509,1 (M+1).
ПРИМЕР 44
Синтез 3-хлор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина (R)-1-фенилэтан-1-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (1,39 г, выход 66%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,35-7,23 (м, 5H), 4,96-4,79 (м, 1H), 4,39-4,26 (м, 1H), 4,22-4,06 (м, 1H), 3,26-3,19 (м, 1H), 2,69-2,54 (м, 2H), 2,31-2,18 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,59-1,52 (м, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 291,2 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-N-метил-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амина
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)-пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (0,63 г, выход 64%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,35-7,24 (м, 5H), 3,23-3,12 (м, 2H), 2,64-2,45 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 2,16-2,05 (м, 2H), 1,58-1,46 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 205,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амина (S)-N-метил-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 46%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,03 (уш. с, 1H), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,51-7,40 (м, 5H), 7,31-7,28 (м, 2H), 6,85 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,39-4,21 (м, 2H), 3,45-3,38 (м, 1H), 3,33-3,26 (м, 2H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,10-2,02 (м, 2H), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 477,1 (M+1), 479,1 (M+1).
ПРИМЕР 45
Синтез 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида (0,22 г, 0,5 ммоль) и (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амина (0,10 г, 0,5 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют карбонат калия (0,14 г, 1,0 ммоль), реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и разбавляют смесь этилацетатом (50 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,10 г, выход 39%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 5H), 7,13-7,05 (м, 1H), 6,94 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=8,1, 2,6 Гц, 1H), 4,57-4,28 (м, 2H), 3,89-3,44 (м, 2H), 3,15-3,03 (м, 2H), 2,85-2,74 (м, 3H), 2,31-2,09 (м, 2H), 1,74 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 507,1 (M+1), 509,1 (M+1).
ПРИМЕР 46
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,45 ммоль) и 1-бензилпиперидин-4-амина (0,09 мл, 0,45 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (1,8 мл) добавляют карбонат калия (0,149 г, 1,1 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 30 до 50% этилацетата в гексанах, затем 5% метанола в дихлорметане) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,158 г, выход 57%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,13 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 5H), 7,03 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,36-6,29 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,83 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 3,45-3,29 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 2H), 2,25-2,11 (м, 2H), 2,05-1,94 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 2H); МС (ES+) m/z 614,2 (M+1), 616,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,158 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 7 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют метанол (4 мл). Полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,100 г, выход 68%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,68 (уш. с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,69-7,43 (м, 7H), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,63 (уш. с, 1H), 3,44 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,13-2,95 (м, 2H), 2,15-2,01 (м, 2H), 1,87-1,67 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 464,0 (M+1), 466,0 (M+1).
ПРИМЕР 47
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 1-бензилпиперидин-4-ола (0,21 г, 1,09 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,50 г, 1,09 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,4 мл) добавляют карбонат цезия (0,86 г, 2,64 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (12 мл) и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в метаноле (7 мл) и полученную суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,27 г, выход 41%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,86 (уш. с, 1H), 10,13 (уш. с, 1H), 7,77 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,59-7,38 (м, 6H), 7,32 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,86 (уш. с, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,19 (уш. с, 4H), 2,09 (уш. с, 4H); МС (ES+) m/z 482,0 (M+1), 484,0 (M+1).
ПРИМЕР 48
Синтез 3-хлор-4-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида 4-метоксибензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,122 г, выход 40%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,01 (уш. с, 1H), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,37-7,24 (м, 4H), 6,94 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,83 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,74-4,64 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 2,87-2,71 (м, 2H), 2,63-2,52 (м, 2H), 2,07-1,92 (м, 2H), 1,85-1,69 (м, 2H); МС (ES+) m/z 494,0 (M+1), 496,0 (M+1).
ПРИМЕР 49
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиперидин-4-ола
1
3
К смеси пиперидин-4-ола (1,00 г, 9,90 ммоль) и 2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,65 г, 4,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) добавляют изопропоксид титана (IV) (4,35 мл, 14,85 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (4,20 г, 19,80 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят добавлением 2,0 M раствора гидроксида натрия (20 мл) и фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным раствором соли (3 × 60 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (0,99 г, выход 93%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,43-7,37 (м, 1H), 7,24-7,20 (м, 3H), 4,44-4,38 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 1H), 2,99-2,78 (м, 3H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,41-2,33 (м, 2H), 2,16-2,07 (м, 2H), 1,98-1,91 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 3H); МС (ES+) m/z 218,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиперидин-4-ола (0,33 г, 1,50 ммоль) и 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,44 г, 1,00 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (6 мл) добавляют карбонат цезия (0,49 г, 1,50 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают насыщенным раствором соли (2×60 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в дихлорметане (20 мл). К полученной смеси добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в метаноле (10 мл). Раствор фильтруют и концентрируют фильтрат с получением остатка. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,04 г, выход 14%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 1H), 7,62-7,56 (м, 1H), 7,47-7,30 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,03-4,93 (м, 2H), 3,62-3,44 (м, 1H), 3,39-3,31 (м, 1H), 3,26-3,12 (м, 2H), 3,09-2,94 (м, 2H), 2,68-2,32 (м, 3H), 2,29-2,03 (м, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 490,0 (M+1), 492,0 (M+1).
ПРИМЕР 50
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 25 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-амино-3-метил-N-бензилазетидина трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,3 г, выход 75%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,42 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,02 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,39-6,36 (м, 3H), 5,12-5,10 (м, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,40-4,34 (м, 2H), 4,29-4,25 (м, 1H), 3,85-3,79 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,504 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растирают в метаноле (5 мл) и полученную суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением масла, которое растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). К полученному раствору добавляют бензальдегид (0,040 мл, 0,39 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,105 г, 0,498 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов и затем гасят добавлением воды (5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 20 до 80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения твердого бесцветного вещества (0,014 г, выход 5%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,68 (уш. с, 1H), 10,28 (уш. с, 1H), 7,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,52-7,42 (м, 4H), 7,26 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,85-6,79 (м, 1H), 6,79-6,61 (м, 2H), 4,72-4,30 (м, 5H), 4,29-4,11 (м, 2H), 3,70-3,35 (м, 1H); МС (ES+) m/z 435,1 (M+1), 437,1 (M+1).
ПРИМЕР 51
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида 2-нафтальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,177 г, выход 46%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,73 (уш. с, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,86-7,68 (м, 5H), 7,55-7,42 (м, 3H), 7,13 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,51 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 3,83 (с, 2H), 2,90-2,76 (м, 2H), 2,63 (уш. с, 2H), 2,18-2,02 (м, 2H), 2,01-1,87 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 514,0 (M+1), 516,0 (M+1).
ПРИМЕР 52
Синтез 3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола
1
3
К раствору пиперидин-4-ола (1,0 г, 10 ммоль) и ацетофенона (0,78 мл, 6,7 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют изопропоксид титана (IV) (2,8 мл, 9,4 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 45°C и выдерживают при указанной температуре в течение 17 часов, после чего к смеси добавляют 1 M раствор цианоборогидрида натрия в тетрагидрофуране (14,7 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 45°C в течение дополнительных 3 часов, смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, после чего смесь гасят водой (250 мл). Полученную смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют дихлорметаном (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 15% метанола, содержащего 2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,710 г, выход 35%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,31 (с, 5H), 3,72-3,57 (м, 1H), 3,55-3,41 (м, 1H), 2,95-2,81 (м, 1H), 2,80-2,65 (м, 1H), 2,27-2,09 (м, 2H), 2,05 (уш. с, 1H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,69-1,47 (м, 2H), 1,41 (д, J=6,1 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 206,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,133 г, 0,650 ммоль) и 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,288 г, 0,650 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,6 мл) добавляют карбонат цезия (0,509 г, 1,56 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (7 мл) и к раствору при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,18 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в метаноле (7 мл) и полученную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 20 до 80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,011 г, выход 4%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,18 (с, 1H), 7,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=4,3 Гц, 1H), 6,65 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,57-4,45 (м, 1H), 3,51 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,75-2,55 (м, 2H), 2,32-2,18 (м, 2H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,71-1,56 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,1 (M+1).
ПРИМЕР 53
Синтез 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 47, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 1-бензилпиперидин-4-ола 1-бензил-N-метилпиперидин-4-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,077 г, выход 24%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 5H), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 3,47-3,32 (м, 1H), 3,00 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,28 (т, J=11,1 Гц, 2H), 1,95-1,74 (м, 2H), 1,74-1,60 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 495,1 (M+1), 497,1 (M+1).
ПРИМЕР 54
Синтез 5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 52 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,017 г, выход 5%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,14 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,19 (м, 6H), 6,77 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,63-4,52 (м, 1H), 3,55 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 2,75-2,56 (м, 2H), 2,38-2,20 (м, 2H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,73-1,56 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 496,1 (M+1), 498,1 (M+1).
ПРИМЕР 55
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение йодида 1-этил-1-метил-4-оксхопиперидин-1-ия
1
2
К раствору 1-метилпиперидин-4-она (13,8 мл, 120 ммоль) в бутан-2-оне (70 мл) добавляют йодэтан (10,6 мл, 132 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Смесь фильтруют и полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (27,8 г, выход 86%): H ЯМР (300 МГц, DO) δ 3,52-3,38 (м, 6H), 3,05 (с, 3H), 2,17-1,99 (м, 4H), 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 142,2 (M+1).
Стадия 2. Получение (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она
1
3
К теплой смеси (R)-1-фенилэтан-1-амина (0,7 мл, 6 ммоль) и карбоната калия (0,05 г, 0,37 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют раствор йодида 1-этил-1-метил-4-оксопиперидин-1-ия (1,0 г, 3,7 ммоль) в воде (2,6 мл) и кипятят полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и затем разбавляют смесь водой (6 мл) и этилацетатом (15 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2°C, 10 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой (2×10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 80% этилацетата, содержащего 10% изопропанола и 10% триэтиламина, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,583 г, выход 77%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,41-7,18 (м, 5H), 3,62 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,84-2,65 (м, 4H), 2,42 (т, J=6,0 Гц, 4H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 204,3 (M+1).
Стадия 3. Получение (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола
1
3
К раствору (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она (0,55 г, 2,71 ммоль) в этаноле (27 мл) добавляют борогидрид натрия (0,21 г, 5,42 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, к остатку медленно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (5 мл) и экстрагируют полученную смесь этилацетатом (3×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,51 г, выход 91%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,37-7,20 (м, 5H), 3,73-3,57 (м, 1H), 3,47 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,94-2,82 (м, 1H), 2,79-2,67 (м, 1H), 2,24-2,07 (м, 2H), 1,99-1,82 (м, 2H), 1,70-1,47 (м, 2H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), OH не обнаружен; МС (ES+) m/z 206,3 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
6
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 52 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-олом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,046 г, выход 12%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,86 (уш. с, 1H), 7,74-7,63 (м, 2H), 7,46-7,30 (м, 6H), 7,27 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,77-4,64 (м, 1H), 4,17-3,97 (м, 1H), 2,98-2,61 (м, 4H), 2,11-1,94 (м, 2H), 1,90-1,72 (м, 2H), 1,49 (д, J=6,7 Гц, 3H), один протон, способный подвергаться замещению, не обнаружен; F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -77,4; МС (ES+) m/z 478,0 (M+1), 480,0 (M+1).
ПРИМЕР 56
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (R)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,13 г, 0,65 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,65 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют карбонат цезия (0,51 г, 1,6 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 95% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,065 г, выход 15%): МС (ES+) m/z 646,1 (M+1), 648,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси (R)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида в дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляют трифторуксусную кислоту (0,02 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (5 мл) и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,043 г, выход 88%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,97 (уш. с, 1H), 9,79 (уш. с, 1H), 7,81-7,66 (м, 1H), 7,62-7,35 (м, 6H), 7,31 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,04-4,88 (м, 1H), 4,74-4,59 (м, 1H), 3,79-3,63 (м, 2H), 3,57-3,39 (м, 2H), 2,99-2,69 (м, 2H), 2,16-1,95 (м, 2H), 1,68 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 496,1 (M+1), 498,1 (M+1).
ПРИМЕР 57
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (30,0 г, 150 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (400 мл) при -78°C добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1 M раствор в тетрагидрофуране, 210,0 мл, 210,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 0°C, перемешивают в течение 1 часа и охлаждают до -78°C. После этого к смеси при -78°C по каплям добавляют раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (51,5 г, 225,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. После этого смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×400 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растирают с метанолом (2×200 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (47,0 г, выход 80%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1H), 8,13-8,08 (м, 1H), 7,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,4 Гц, 1H), 1,38 (с, 9 H); МС (ES+) m/z 415,0 (M +23), 417,0 (M+23).
Стадия 2. Получение 3-хлор-4-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,0 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают в диэтиловом эфире (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,55 г, выход 74%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,22 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=2,2, 6,8 Гц, 1H), 7,87-7,80 (м, 1H), 7,64 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,2 Гц, 1H); МС (ES-) m/z 291,1 (M - 1), 293,0 (M - 1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 3-хлор-4-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,06 г, 0,21 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (1,2 мл) и (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,06 г, 0,30 ммоль) добавляют карбонат цезия (0,51 г, 1,56 ммоль) и 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,025 г, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем гасят добавлением воды (5 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×5 мл), объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 12 до 54% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,030 г, выход 17%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,08 (с, 1H), 9,93-9,64 (м, 1H), 8,88 (с, 1H), 7,86-7,76 (м, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,59-7,45 (м, 5H), 7,44-7,31 (м, 1H), 7,11-7,05 (м, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,75-4,57 (м, 1H), 3,56-3,24 (м, 2H), 2,99-2,69 (м, 2H), 2,34-2,18 (м, 1H), 2,14-1,96 (м, 2H), 1,93-1,74 (м, 1H), 1,68 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 478,1 (M+1), 480,1 (M+1).
ПРИМЕР 58
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 55 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-фенилэтан-1-амина (S)-1-фенилэтан-1-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (1,17 г, выход 78%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,38-7,21 (м, 5H), 3,62 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,84-2,64 (м, 4H), 2,41 (т, J=6,0 Гц, 4H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 204,3 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 55 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-оном, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (1,15 г, выход 97%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,38-7,17 (м, 5H), 3,69-3,55 (м, 1H), 3,43 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,93-2,80 (м, 1H), 2,76-2,64 (м, 1H), 2,19-2,04 (м, 2H), 1,95-1,78 (м, 2H), 1,67-1,45 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), OH не обнаружен; МС (ES+) m/z 206,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,300 г, 0,676 ммоль) и (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,137 г, 0,668 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,5 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,052 г, 1,3 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь гасят медленным добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Полученный остаток растворяют в дихлорметане (4 мл) и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,6 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут, концентрируют в вакууме и к остатку добавляют метанол. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 20 до 85% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,05 г, выход 13%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,81 (уш. с, 1H), 10,03-9,56 (м, 1H), 7,78-7,64 (м, 2H), 7,60-7,44 (м, 5H), 7,42-7,31 (м, 1H), 7,28 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,85 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,04-4,87 (м, 1H), 4,77-4,55 (м, 1H), 3,58-3,25 (м, 2H), 3,01-2,67 (м, 2H), 2,37-2,16 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 3H), 1,68 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 478,0 (M+1), 480,0 (M+1).
ПРИМЕР 59
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-она
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 55 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-фенилэтан-1-амина 2-фенилпропан-2-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,56 г, выход 70%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,63-7,54 (м, 2H), 7,38-7,20 (м, 3H), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 4H), 2,41 (т, J=6,0 Гц, 4H), 1,40 (с, 6H); МС (ES+) m/z 218,3 (M+1).
Стадия 2. Получение 1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ола
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 55 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она 1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-оном, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,50 г, выход 88%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,63-7,46 (м, 2H), 7,36-7,26 (м, 2H), 7,25-7,16 (м, 1H), 3,78-3,56 (м, 1H), 2,87-2,63 (м, 2H), 2,32-2,10 (м, 2H), 1,96-1,77 (м, 2H), 1,62-1,43 (м, 2H), 1,35 (с, 6H), OH не обнаружен; МС (ES+) m/z 220,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 52 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола 1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-олом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,116 г, выход 28%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,80 (уш. с, 1H), 9,40 (уш. с, 1H), 7,74-7,65 (м, 4H), 7,56-7,44 (м, 3H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,28 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,85 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,03-4,92 (м, 1H), 3,51-3,28 (м, 2H), 3,00-2,73 (м, 2H), 2,32-2,17 (м, 1H), 2,13-1,97 (м, 3H), 1,82 (с, 6H); МС (ES+) m/z 492,1 (M+1), 494,1 (M+1).
ПРИМЕР 60
Синтез 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору 1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ола (0,14 г, 0,65 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,65 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют карбонат цезия (0,51 г, 1,6 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 90% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,174 г, выход 40%): МС (ES+) m/z 660,2 (M+1), 662,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(2-фенилпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и дихлорметана (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,26 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (5 мл) и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 20 до 80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,053 г, выход 40%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,96 (с, 1H), 9,48-9,31 (м, 1H), 7,80-7,65 (м, 3H), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,45-7,35 (м, 1H), 7,32 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,02-4,91 (м, 1H), 3,56-3,43 (м, 1H), 3,41-3,28 (м, 1H), 2,94-2,73 (м, 2H), 2,32-2,18 (м, 1H), 2,14-1,97 (м, 3H), 1,83 (с, 6H); МС (ES+) m/z 510,1 (M+1), 512,1 (M+1).
ПРИМЕР 61
Синтез 4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-бром-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлоридом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование: 20% этилацетата в гексанах), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,50 г, выход 50%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,16-7,14 (м, 1H), 7,09 (д, J =4,0 Гц, 1H), 6,39-6,36 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 2. Получение 4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К смеси 1-бензил-3-метилпирролидин-3-амина (полученного в соответствии с WO2007117559, 0,10 г, 0,53 ммоль) и 4-бром-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,27 г, 0,53 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,091 г, 0,158 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,060 г, 0,105 ммоль) и карбонат цезия (0,17 г, 0,53 ммоль), полученную реакционную смесь нагревают до 100°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают тонкослойной препаративной хроматографией (элюирование: 20% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (0,25 г, выход 54%): МС (ES+) m/z 613,1 (M+1), 615,1 (M+1).
Стадия 3. Получение 4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,33 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,2% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,12 г, выход 77%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,43-7,39 (м, 5H), 7,26 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,142,89 (м, 4H), 2,40 (м, 1H), 2,13-2,08 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 463,1 (M+1), 465,1 (M+1).
ПРИМЕР 62
Синтез (S)-3-хлор-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина 2-фенилпропан-2-амином, и с использованием очистки растиранием с этилацетатом (10 мл), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (1,95 г, выход 73%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,52-7,50 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,26-7,20 (м, 1H), 4,84-4,79 (м, 1H), 4,38-4,25 (м, 2H), 4,12-4,05 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,15-1,97 (м, 2H), 1,45 (с, 9H); МС (ES+) m/z 305,4 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-(S)-(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (0,55 г, выход 39%): МС (ES+) m/z 219,2 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (25,0 г, 124,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (174,8 мл, 174,8 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до 0°C, смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°C и охлаждают до -78°C. К смеси при -78°C добавляют раствор 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлорида (47,1 г, 162,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растирают с метанолом (3 × 150 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (28,0 г, выход 49%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87-7,81 (м, 1H), 7,78-7,73 (м, 1H), 7,48 (д, J=4,0 Гц, 1H), 1,29 (с, 9 H).
Стадия 4. Получение 4-бром-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К трет-бутил-((4-бром-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамату (20,0 г, 44,1 ммоль) добавляют 4 M раствор соляной кислоты в этилацетате (200 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растирают с этилацетатом (2 × 100 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (15,1 г, выход 97%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 352,9 (M+1), 355,0 (M+1).
Стадия 5. Получение (S)-3-хлор-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 4-бром-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,89 г, 2,52 ммоль), (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина (0, 55 г, 2,52 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,29 г, 0,50 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,73 г, 7,56 ммоль) в безводном диоксане (32 мл) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,23 г, 0,25 ммоль). Полученную смесь дегазируют, пропуская через нее азот, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (40 мл). К полученной смеси добавляют 6,0 M раствор соляной кислоты (40 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане). После этого остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 45% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,020 г, выход 2%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,31 (уш. с, 1H), 8,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,48 (дт, J=8,3, 1,7 Гц, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,69-2,59 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 1H), 2,43-2,35 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 1H), 1,79-1,67 (м, 1H), 1,34 (с, 6H); МС (ES+) m/z 491,1 (M+1), 493,1 (M+1).
ПРИМЕР 63
Синтез 3-хлор-4-((1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида изоникотинальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,17 г, выход 36%). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,67 (уш. с, 1H), 8,48-8,46 (м, 2H), 7,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,29 (м, 3H), 7,24-7,22 (м, 1H), 6,80-6,78 (м, 1H), 4,64-4,60 (м, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,61-2,56 (м, 2H), 2,33-2,28 (м, 2H), 1,95-1,88 (м, 2H), 1,74-1,63 (м, 2H); МС (ES+) m/z 465,0 (M+1), 467,0 (M+1).
ПРИМЕР 64
Синтез 3-хлор-4-((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида никонинальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,18 мг, выход 39%). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,47-8,42 (м, 2H), 7,70-7,66 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,34-7,28 (м, 2H), 7,21 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,64-4,57 (м, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,61-2,55 (м, 2H), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,93-1,87 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 465,0 (M+1), 467,0 (M+1).
ПРИМЕР 65
Синтез 3-хлор-4-((1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 22, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-фторбензальдегида пиколинальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,20 мг, выход 43%). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,48 (уш. с, 1H), 8,47-8,45 (м, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 6,78 (с, J=4,6 Гц, 1H), 4,65-4,58 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 2,71-2,64 (м, 2H), 2,42-2,34 (м, 2H), 1,97-1,90 (м, 2H), 1,74-1,63 (м, 2H); МС (ES+) m/z 465,0 (M+1), 467,0 (M+1).
ПРИМЕР 66
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,90 ммоль) и безводного карбоната калия (0,31 г, 2,25 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (2 мл) добавляют (R)-1-бензилпирролидин-3-амин (0,16 г, 0,90 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой (20 мл), насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Смесь концентрируют в вакууме и очищают полученный остаток колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,54 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,16 (с, 1H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,34-7,22 (м, 6H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,29-6,25 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,13- 4,05 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 2,88-2,80 (м, 2H), 2,61 (дд, J=10,1, 3,8 Гц, 1H), 2,54-2,46 (м, 1H), 2,42-2,31 (м, 1H), 1,77-1,66 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 600,1 (M+1), 602,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,14 г, 0,23 ммоль) в дихлорметане (1,4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (20 мл) и фильтруют полученную суспензию. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (0,11 г, выход 82%). H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,14 (с, 1H), 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 5H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,48-4,44 (м, 1H), 4,43-4,42 (м, 2H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 1H), 3,48-3,37 (м, 2H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 1H), 2 NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 450,0 (M+1) 452,0 (M+1).
ПРИМЕР 67
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-(1-бензилпирролидин-3-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-пирролидин-3-илкарбамата (0,30 г, 1,60 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют бензальдегид (0,26 г, 2,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,68 г, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором соли (3 × 50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,37 г, выход 84%). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,58-7,53 (м, 2H), 7,46-7,39 (м, 3H), 4,55-4,49 (м, 1H), 4,16 (с, 2H), 3,67-3,52 (м, 1H), 3,40-3,36 (м, 1H), 3,12-3,06 (м, 1H), 2,91-2,81 (м, 1H), 2,52-2,40 (м, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 1,39 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 277,2 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-1-бензилпирролидин-3-амина
К раствору трет-бутил-(S)-(1-бензилпирролидин-3-ил)карбамата (0,37 г, 1,34 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бежевого цвета (0,39 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 177,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 66 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-бензилпирролидин-3-амина 2,2,2-трифторацетатом (S)-1-бензилпирролидин-3-амина, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества (0,43 г, выход 79%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,20 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 5H), 7,32-7,26 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,33-6,28 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,17-4,09 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,89-2,84 (м, 2H), 2,65 (дд, J=10,1, 3,8 Гц, 1H), 2,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), сульфонамидный NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 600,1 (M+1), 602,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 66 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают (0,10 мг, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,14 (с, 1H), 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 5H), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,49-4,45 (м, 1H), 4,42-4,42 (м, 2H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,63-3,52 (м, 1H), 3,49-3,35 (м, 2H), 2,67-2,54 (м, 1H), 2,18-2,06 (м, 1H), 2 NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 450,0 (M+1), 452,0 (M+1).
ПРИМЕР 68
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
К смеси (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,37 г, 0,62 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (9,0 мл) при 0°C добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,027 г, 0,68 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждают до 0°C и к смеси добавляют 0,5 M раствор йодметана в безводном тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,50 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 16 часов и гасят добавлением воды (10 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 15 до 92% ацетонитрила в воде, содержащей 0,2% гидроксида аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,012 г, выход 3%): МС (ES+) m/z 614,1 (M+1), 616,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 66 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,02 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,16 (уш. с, 1H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,45 (с, 5H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,34-4,28 (м, 1H), 3,61-3,52 (м, 1H), 3,48-3,34 (м, 2H), 3,24- 3,20 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,29-2,12 (м, 2H), NH и COOH не наблюдаются; МС (ES+) m/z 464,0 (M+1), 466,0 (M+1).
ПРИМЕР 69
Синтез (R)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил) бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил) фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К суспензии 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил) бензолсульфонамида (1,08 г, 2,44 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,500 г, 2,68 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляют карбонат калия (0,843 г, 6,10 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,72 г, выход 48%): МС (ES+) m/z 609,1 (M+1), 611,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,72 г, 1,17 ммоль) в безводном дихлорметане (7,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в метаноле (20 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, фильтруют и остаток промывают метанолом (2×15 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида в виде пены бежевого цвета (0,52 г, выход 94%): МС (ES+) m/z 359,0 (M+1), 361,0 (M+1).
Стадия 3. Получение (R)-3-хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (R)-3-хлор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,170 г, 0,36 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют 3-хлорбензальдегид (0,15 г, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и затем к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,23 г, 1,08 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2 × 25 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,136 г, выход 78%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,53 (уш. с, 1H), 7,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,1, 8,5 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,23 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,82-6,77 (м, 2H), 5,72 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,41-3,28 (м, 1H), 2,83 (дд, J=6,7, 9,4 Гц, 1H), 2,72-2,64 (м, 1H), 2,53-2,44 (м, 2H), 2,29-2,17 (м, 1H), 1,81-1,71 (м, 1H); (ES-) m/z 481,0 (M - 1), 483,0 (M - 1).
ПРИМЕР 70
Синтез (R)-3-хлор-4-((1-(3-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил) бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 69 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлорбензальдегида 3-метилбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,085 г, выход 51%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,44 (уш. с, 1H), 7,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=2,1, 8,6 Гц, 1H), 7,22-7,04 (м, 4H), 6,82-6,75 (м, 2H), 5,70 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,10-3,99 (м, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,43-3,24 (м, 1H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,74-2,63 (м, 1H), 2,57-2,41 (м, 2H), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,81-1,70 (м, 1H); МС (ES+) m/z 463,0 (M+1), 465,0 (M+1).
ПРИМЕР 71
Синтез (R)-3-хлор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил) бензолсульфонамида
1
1
6
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 69 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлорбензальдегида 2-фторбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества(0,138 г, выход 82%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,44 (уш. с, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,78 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,72 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 3,38-3,30 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,53-2,46 (м, 2H), 2,28-2,16 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 1H); МС (ES+) m/z 467,0 (M+1), 469,0 (M+1).
ПРИМЕР 72
Синтез 4-((цис-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 7,03 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (110 мл) добавляют 1,0 M раствор три-втор-бутилборогидрида натрия в тетрагидрофуране (8,10 мл, 8,1 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 20 минут, затем гасят добавлением метанола (15 мл). Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и дихлорметаном (300 мл) и дают возможность смеси нагреться до температуры окружающей среды. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 × 150 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 40% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,08 г, выход 71%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 4,32-4,23 (м, 1H), 4,20-4,13 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,24 (ддд, J=13,6, 11,1, 4,7 Гц, 1H), 1,84 (ддд, J=14,4, 6,6, 3,3 Гц, 1H), 1,77-1,60 (м, 3H), 1,58-1,51 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,31 (д, J=7,1 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 216,3.
Стадия 2. Получение трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
К смеси 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (1,1 г, 2,49 ммоль) и трет-бутил-цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,535 г, 2,49 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (15 мл) добавляют карбонат цезия (2,03 г, 6,23 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтоватого цвета (1,14 г, выход 72%): МС (ES+) m/z 638,1 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((цис-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (1,14 г, 1,79 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют метанолом (20 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и фильтруют. Остаток на фильтре промывают метанолом (2×15 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (0,90 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 388,2 (M+1), 390,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 4-((цис-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((цис-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,4 г, 0,825 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют бензальдегид (0,21 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и затем к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,525 г, 2,49 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (75 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2 × 50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,214 г, выход 54%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,26 (уш. с, 1H), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,38-7,21 (м, 7H), 6,82 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,57-4,47 (м, 1H), 4,03 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,24 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,78 (дт, J=12,1, 3,7 Гц, 1H), 2,54-2,46 (м, 1H), 2,17-1,95 (м, 3H), 1,55-1,38 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 478,0 (M+1), 480,0 (M+1).
ПРИМЕР 73
Синтез 4-((транс-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-транс-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 7,03 ммоль) в безводном этаноле (30 мл) добавляют борогидрид натрия (0,4 г, 10,55 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют водой (15 мл) и смесью гексанов и этилацетата (1:1, 30 мл). Водный слой экстрагируют смесью гексанов и этилацетата (1:1, 3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 40% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,627 г, выход 41%); H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 4,51-4,42 (м, 1H), 4,06-3,87 (м, 2H), 2,85 (дт, J=13,5, 2,8 Гц, 1H), 2,14-1,96 (м, 1H), 1,94-1,77 (м, 2H), 1,56-1,45 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,41-1,22 (м, 1H), 1,12 (д, J=7,1 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 216,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-транс-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-транс-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватого цвета (1,02 г, выход 71%): МС (ES+) m/z 638,1 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((транс-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-транс-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевого цвета (0,925 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 388,2 (M+1), 390,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 4-((транс-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((цис-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 3-хлор-4-((транс-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,095 г, выход 24%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,17 (уш. с, 1H), 7,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,45-7,31 (м, 6H), 7,26 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,90-4,89 (м, 1H), 4,18 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,07-3,01 (м, 1H), 2,78-2,73 (м, 1H), 2,64-2,56 (м, 1H), 2,01-1,78 (м, 4H), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 478,0 (M+1), 480,0 (M+1).
ПРИМЕР 74
Синтез 4-((транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-транс-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-транс-3-амино-4-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватого цвета (0,927 г, выход 66%): МС (ES+) m/z 623,1 (M+1), 625,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((транс-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-транс-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевого цвета (0,734 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 373,0 (M+1), 375,0 (M+1).
Стадия 3. Получение 4-((транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((цис-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетом 3-хлор-4-((транс-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,059 г, выход 20%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 4H), 7,27-7,20 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,85-3,11 (м, 1H), 3,68-3,55 (м, 2H), 2,98-2,89 (с, 1H), 2,88-2,80 (м, 1H), 2,58-2,51 (м, 1H), 2,34-2,26 (м, 1H), 2,11-2,06 (м, 1H), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3H), сульфонамидный NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 463,0 (M+1), 465,0 (M+1).
ПРИМЕР 75
Синтез 4-((цис-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-цис-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-цис-3-амино-4-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватого цвета (0,683 г, выход 48%): МС (ES+) m/z 623,1 (M+1), 625,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(((3R,4S)-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-цис-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевого цвета (0,561 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 373,0 (M+1), 375,1 (M+1).
Стадия 3. Получение 4-((цис-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((цис-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 3-хлор-4-(((3R,4S)-4-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,032 г, выход 11%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,34-7,30 (м, 4H), 7,29-7,21 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,78 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,19-4,09 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,68-3,12 (м, 1H), 3,02 (дд, J=9,3, 7,0 Гц, 1H), 2,95-2,89 (м, 1H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,19 (дд, J=8,9, 7,6 Гц, 1H), 0,77 (д, J=7,1 Гц, 3H), сульфонамидный NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 463,0 (M+1), 465,0 (M+1).
ПРИМЕР 76
Синтез 4-((1-бензилазетидин-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)азетидин-1-карбоксилата
1
6
К раствору 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (1,02 г, 2,31 ммоль) и трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (0,400 г, 2,31 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,185 г, 4,62 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь медленно добавляют к интенсивно перемешиваемому насыщенному раствору хлорида аммония (150 мл). Полученную суспензию фильтруют и осадок на фильтре сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,43 г, количественный выход): H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,46 (кв, J=4,3 Гц, 2H), 7,04 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 2H), 6,48 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 5,19-5,15 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,37-4,31 (м, 2H), 3,87-3,83 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 1,39 (с, 9H); МС (ES+) m/z 596,0 (M+1), 597,0 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-(азетидин-3-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)азетидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены бежевого цвета (0,729 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 346,0 (M+1), 348,0 (M+1).
Стадия 3. Получение 4-((1-бензилазетидин-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 72 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((цис-2-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 4-(азетидин-3-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,073 г, выход 31%): H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 7,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 6H), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,00-4,93 (м, 1H), 3,82-3,77 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,18-3,13 (м, 2H), сульфонамидный NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 436,0 (M+1), 438,0 (M+1).
ПРИМЕР 77
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Синтез 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
3
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 40 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлоридом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 5 до 20% этилацетата в гексанах), указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтоватого цвета (2,71 г, выход 75%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,84 (ддд, J=6,7, 2,3 Гц, 1H), 7,78-7,68 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,77-6,73 (м, 1H), 6,41-6,35 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,67 (с, 3H); F ЯМР (282 МГц, CDCl) δ-67,5 (с, 1F), -107,1 (с, 1F); МС (ES+) m/z 477,1 (M+23), 479,0 (M+23).
Стадия 2. Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
3
3
3
К смеси 1-бензилпиперидин-4-ола (0,231 г, 1,21 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,054 г, 1,32 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Смесь охлаждают до 0°С и к смеси добавляют 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамид (0,50 г, 1,1 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 3 часов и гасят добавлением воды (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в дихлорметане (10 мл), и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (10 мл) и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают полученный остаток препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 40% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,333 г, выход 51%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,01 (с, 1H), 7,89 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,47 (м, 5H), 7,31-7,25 (м, 1H), 6,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,96 (уш. с, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,61-3,39 (м, 2H), 3,25-3,11 (м, 2H), 2,43-2,36 (м, 1H), 2,26-2,01 (м, 2H), 2,00-1,86 (м, 1H), сульфонамидный NH и CFCOOH не обнаружены; F ЯМР (282 МГц, CDOD) δ 70,5 (с, 1F), 76,8 (с, 3F); МС (ES+) m/z 476,0 (M+1), 478,0 (M+1).
ПРИМЕР 78
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
19
3
3
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 77 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,015 г, выход 3%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,15 (с, 1H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 5H), 7,26 (с, 1H), 6,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,99 (уш. с, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,60-3,51 (м, 2H), 3,36-3,21 (м, 2H), 2,32-2,26 (м, 2H), 2,10-1,99 (м, 2H), сульфонамидный NH и CFCOOH не обнаружены; F ЯМР (282 МГц, CDOD) δ 70,4 (с, 1F), 77,0 (с, 3F), 105,0 (с, 1F); МС (ES+) m/z 494,0 (M+1), 496,0 (M+1).
ПРИМЕРЫ 79-100
Способами, аналогичными описанным в примерах и на схемах реакций, представленных выше, с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
79
(R)-4-(1-Бензилпирролидин-3-иламино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
449,0 (M+1), 451,0 (M+1)
80
(S)-4-((1-Бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
463,0 (M+1), 465,0 (M+1)
81
3-Хлор-4-(1-(3-фторбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
482,0 (M+1), 484,0 (M+1)
82
3-Хлор-4-(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
479,0 (M+1), 480,9 (M+1)
83
(S)-3-Хлор-4-(метил(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид
478,0 (M+1), 480,0 (M+1)
84
3-Хлор-4-(1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
494,0 (M+1), 496,0 (M+1)
85
3-Хлор-4-(1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
498,0(M+1), 500,0 (M+1)
86
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
481,0 (M+1), 483,0 (M+1)
87
(S)-4-(1-бензилпирролидин-3-иламино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
467,0 (M+1), 469,0 (M+1)
88
(R)-5-Хлор-2-фтор-4-(1-(3-метилбензил)пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
481,0 (M+1), 483,0 (M+1)
89
(R)-4-(1-Бензилпирролидин-3-иламино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
467,0 (M+1), 469,0 (M+1)
90
3-Хлор-4-(1-(2-фторбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
482,0 (M+1), 484,0 (M+1)
91
3-Хлор-4-(1-(2-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
478,0 (M+1), 480,0 (M+1)
92
3-Хлор-4-(1-(3-метилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
478,0 (M+1), 480,0 (M+1)
93
3-Хлор-4-(1-(3,4-диметилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
492,1 (M+1), 494,0 (M+1)
94
3-Хлор-4-(1-(3,5-диметилбензил)пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид
492,0 (M+1), 494,0 (M+1)
95
2,2,2-Трифторацетат 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
464,0 (M+1), 466,0 (M+1)
96
2,2,2-Трифторацетат (R)-4-(1-бензилпирролидин-3-илокси)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
451,1 (M+1), 453,1 (M+1)
97
2,2,2-Трифторацетат (S)-4-(1-бензилпирролидин-3-илокси)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
451,1 (M+1), 453,1 (M+1)
98
2,2,2-Трифторацетат (R)-3-хлор-4-(1-(3,5-диметилбензил)пирролидин-3-илокси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
479,1 (M+1), 481,1 (M+1)
99
2,2,2-Трифторацетат (S)-3-хлор-4-(1-(3,5-диметилбензил)пирролидин-3-илокси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
479,1 (M+1), 481,1 (M+1)
100
2,2,2-Трифторацетат 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
465,0 (M+1), 467,1 (M+1)
ПРИМЕР 101
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (7,49 г, 18,3 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (37 мл) добавляют триэтиламин (3,1 мл, 21,9 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (4,08 г, 21,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем разбавляют водой (150 мл). Полученный твердый осадок собирают фильтрацией и промывают водой (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, которое используют далее без дополнительной очистки (выход не определяют). Аналитический чистый образец получают очисткой колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 20 до 80% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=12,2 Гц, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 4,09-4,06 (м, 1H), 3,79-3,77 (м, 1H), 3,58-3,54 (м, 2H), 3,43-3,28 (м, 1H), 2,34-2,27 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,50 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 577,3 (M+1), 579,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (12,0 г, 13,2 ммоль) в 1,4-диоксане (132 мл) добавляют метилбороновую кислоту (7,89 г, 131,6 ммоль), ацетат палладия (0,44 г, 2,0 ммоль), фосфат калия (14,00 г, 65,8 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (1,45 г, 4,0 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазируют, пропуская через нее в течение 15 минут поток сухого аргона, затем нагревают смесь до 90°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют смесь через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (300 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 15 до 65% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (5,1 г, выход 70%): H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,08-4,05 (м, 1H), 3,79-3,75 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 2H), 3,41-3,24 (м, 1H), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,99-1,94 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,37 (с, 9H); МС(ES+) m/z 557,3 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (5,0 г, 9,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (18 мл) добавляют метилйодид (1,1 мл, 18,2 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (0,55 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 13,6 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Анализ ВЭЖХ показывает полную конверсию, к реакционной смеси добавляют дополнительную порцию метилйодида (1,0 мл, 16,1 ммоль) и затем гидрида натрия (0,50 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 12,5 ммоль). Спустя 2 часа реакционную смесь гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном (3 × 75 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5% водным раствором хлорида лития (2 × 75 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 5 до 45% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (4,1 г, выход 80%): МС (ES+) m/z 571,3 (M+1).
Стадия 4. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
13
6
6
Раствор трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (4,12 г, 8,8 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (6,8 мл, 87,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка коричневого цвета, который суспендируют в N,N-диметилформамиде (18 мл). Аликвоту полученного раствора объемом 11 мл обрабатывают бензальдегидом (1,1 г, 10,4 ммоль) и триацетоксиборогидридом натрия (3,2 г, 15,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем гасят добавлением 5% водного раствора хлорида лития и экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,54 г, выход 14%):H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,17 (с, 0,12H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 5H), 6,98-6,96 (м, 1H), 6,95 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,04-3,89 (м, 3H), 3,02-2,96 (м, 2H), 2,91-2,86 (м, 1H), 2,80-2,76 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,07-2,02 (м, 1H), 1,91-1,84 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены;C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d) δ 157,44 (д, J=252,6 Гц), 157,8 (д, J=8,4 Гц), 153,5, 147,9, 135,5, 132,5 (д, J=4,6 Гц), 129,8, 129,0, 128,5, 127,5 (д, J=3,0 Гц), 120,2 (д, J=14,2 Гц), 108,8 (д, J=22,0 Гц), 103,0, 60,2, 58,9, 55,7, 53,0, 36,6, 27,6, 18,6; МС (ES+) m/z 461,2 (M+1).
ПРИМЕР 102
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида
1
3
К хлорсульфоновой кислоте (18,0 мл, 270,3 ммоль) при 0°С добавляют 2-хлор-1,3,5-трифторбензол (7,20 г, 43,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем нагревают до 65°C. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и затем по каплям добавляют к смеси льда (400 г) и концентрированной соляной кислоты (125 мл), поддерживая температуру ниже 50°С. После завершения добавления смесь энергично перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой (250 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого аморфного вещества (8,02 г, выход 70%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,07 (ддд, J=9,8, 8,3, 2,3 Гц, 1H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (3,32 г, 16,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (210 мл) при 0°С добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (16,6 мл, 16,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, охлаждают до -78°С и к смеси по каплям добавляют раствор 3-хлор-2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (4,00 г, 15,09 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема примерно 50 мл. После разбавления этилацетатом (160 мл) органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (3,35 г, выход 52%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (ддд, J=10,0, 8,2, 2,0 Гц, 1H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 329,0 (M - 100), 331,0 (M - 100).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,53 г, 3,57 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) при -42°С добавляют карбонат цезия (1,16 г, 3,57 ммоль) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,66 г, 3,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -42°С в течение 1 часа и затем при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1,54 г, выход 73%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=12,6, 1,6 Гц, 1H), 5,17-5,13 (м, 1H), 4,09-4,05 (м, 1H), 3,81-3,74 (м, 1H), 3,58-3,49 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 1H), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); МС (ES-) m/z 593,4 (M - 1), 595,4 (M - 1).
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,50 г, 2,52 ммоль) и метилйодида (0,19 мл, 3,02 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,21 г, 30,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем гасят медленным добавлением воды (5 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×50 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1,26 г, выход 82%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=12,4, 1,4 Гц, 1H), 4,33-4,27 (м, 1H), 3,67-3,59 (м, 2H), 3,38-3,30 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,14-2,08 (м, 2H), 1,48 (с, 10H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 631,4 (M+23), 633,4 (M+23).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,26 г, 2,07 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтоватого цвета (1,08 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 409,2 (M+1), 411,2 (M+1).
Стадия 6. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
3
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,76 ммоль) и бензальдегида (0,16 мл, 1,52 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,32 г, 1,52 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем гасят добавлением 2 M гидроксида натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 65% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах). Очищенный остаток растворяют в метаноле (15 мл) и муравьиной кислоте (0,5 мл). Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,09 г, выход 22%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d+ 25% CDOD) δ 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,12 (с, 0,6 H), 7,30 (д, J=4,2 Гц, 4H), 7,27-7,21 (м, 1H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,84-6,77 (м, 1H), 4,29-4,25 (м, 1H), 3,69 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,57 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,80-2,70 (м, 2H), 2,65-2,58 (м, 1H), 2,43-2,34 (м, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H), 1,91-1,79 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 499,1 (M+1), 501,1 (M+1).
ПРИМЕР 103
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((3,5-дифтор-2-метил-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,04 г, 3,43 ммоль) и метилбороновой кислоты (4,11 г, 68,6 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (35 мл) добавляют трехосновный фосфат калия (7,28 г, 34,3 ммоль) и дегазируют полученную смесь, пропуская через нее в течение 15 минут поток азота. К смеси добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,76 г, 2,05 ммоль) и ацетат палладия (0,23 г, 1,03 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и фильтруют. Фильтрат собирают и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (80 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 65% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены коричневатого цвета (1,25 г, 77%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 11,06 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,15-6,03 (м, 1H), 4,28-4,26 (м, 1H), 4,03-3,99 (м, 1H), 3,76-3,66 (м, 1H), 3,54-3,43 (м, 2H), 3,35-3,22 (м, 1H), 2,29-2,16 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 4H), 1,47 (с, 9H); МС (ES-) m/z 473,2 (M - 1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 102 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((3,5-дифтор-2-метил-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватого цвета (1,28 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 375,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 102 (стадия 6), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (0,34 г, выход 89%): МС (ES+) m/z 465,3 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,19 г, 0,40 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,8 мл) при 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,25 г, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и затем к смеси добавляют параформальдегид (24 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (15 мл) и насыщенный раствор соли (15 мл) и эстрагируют смесь этилацетатом (50 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 19%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,48 (уш. с, 1H), 10,59 (уш. с, 1H), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50-7,45 (м, 5H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,89-6,83 (м, 1H), 4,40-4,34 (м, 3H), 4,08-3,89 (м, 4H), 2,70-2,63 (м, 3H), 2,16-1,98 (м, 5H); МС (ES+) m/z 479,3 (M+1).
ПРИМЕР 104
Синтез формиата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,63 г, 1,30 ммоль) и 6-метилпиколинальдегида (0,17 г, 1,43 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и изопропаноле (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,55 г, 2,60 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл), охлаждают до 0°С и добавляют к раствору триацетоксиборогидрид натрия (2,20 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при 0°С и затем к смеси добавляют параформальдегид (0,16 г, 5,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (50 мл) и дихлорметан (15 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (75 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (75 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 19%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 0,8H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=13,4, 1,4 Гц, 1H), 4,03-3,93 (м, 1H), 3,72 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,81-2,80 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,68-2,59 (м, 2H), 2,46-2,37 (м, 4H), 2,11-1,99 (м, 4H), 1,86-1,75 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 494,3 (M+1).
ПРИМЕР 105
Синтез формиата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору 1-бензилпиперидин-4-ола (0,94 г, 4,90 ммоль) и трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (2,10 г, 4,90 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) при 0°C добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,20 г, 4,90 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 1 часа, затем разбавляют этилацетатом (80 мл) и гасят медленным добавлением воды (50 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×50 мл), насыщенным раствором соли (2×30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 65% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,62 г, выход 21%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,33-7,29 (м, 1H), 6,62 (дд, J=12,2, 1,9 Гц, 1H), 4,57-4,49 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 2,77-2,69 (м, 2H), 2,49-2,43 (м, 2H), 2,11-2,02 (м, 2H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 600,2 (M+1), 602,2 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,21 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 19%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,35-7,24 (м, 6H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,76-4,69 (м, 1H), 3,60 (с, 2H), 2,70-2,64 (м, 2H), 2,46-2,39 (м, 2H), 1,99-1,91 (м, 2H), 1,78-1,68 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 500,2 (M+1), 502,2 (M+1).
ПРИМЕР 106
Синтез формиата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,62 г, 1,03 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,62 г, 10,3 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (16 мл) добавляют трехосновный фосфат калия (1,09 г, 5,15 ммоль) и дегазируют полученную смесь, пропуская через нее в течение 15 минут поток азота. Затем к смеси добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,15 г, 0,41 ммоль) и ацетат палладия (0,046 г, 0,21 ммоль) и кипятят полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 65% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах). Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,14 г, выход 27%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,25 (дддд, J=5,2, 5,0, 2,4, 1,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=13,1, 1,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,65-4,57 (м, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,63-2,55 (м, 2H), 2,37-2,30 (м, 2H), 1,98 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,94-1,88 (м, 2H), 1,71-1,64 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 480,3 (M+1).
ПРИМЕР 107
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-4-((1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 5-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (37,0 г, 90,1 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (200 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток растирают в этилацетате (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (25,0 г, выход 89%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,75 (с, 1H), 8,00 (т, J= 7,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 1H), NH не обнаружен.
Стадия 2. Получение 5-хлор-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 5-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (50,00 г, 161,00 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляют 4-метоксибензилхлорид (30,20 г, 193,40 ммоль) и бикарбонат натрия (69,08 г, 803,85 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют охлажденной водой (2000 мл). Надосадочную жидкость декантируют и перемешивают остаток с водой (1000 мл) в течение 2 часов до образования твердого осадка желтого цвета. Твердый продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (63,80 г, выход 92%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,57 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,7, 7,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=14,5 Гц, 2H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,81-6,76 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,76 (д, J=10,2 Гц, 3H).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору 5-хлор-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (15,00 г, 34,95 ммоль) и карбоната калия (15,00 г, 108,62 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор (S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопирроолидина (6,50 г, 34,90 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в лед с получением смолы, которую растирают в воде (400 мл) и затем растворяют в этилацетате (100 мл). Органическую фазу промывают водой (3 × 150 мл), насыщенным раствором соли (3×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением твердого продукта бледно-желтого цвета, который используют далее без дополнительной очистки (18,60 г, выход 89%).
Стадия 5. Получение трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (12,80 г, 21,50 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (425 мл) добавляют ацетат палладия(II) (0,48 г, 2,15 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфония (1,58 г, 4,30 ммоль), метилбороновую кислоту (10,15 г, 169,44 ммоль) и трикалийфосфат (18,20 г, 85,74 ммоль). Смесь дегазируют, барботируя через нее аргон, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтруют через слой целита. Фильтр промывают этилацетатом (500 мл) и концентрируют объединенный фильтрат до объема примерно 150 мл. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (2×250 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета, которое используют далее без дополнительной очистки (13,0 г, количественный выход): МС(ES-) m/z 575,2 (M - 1).
Стадия 6. Получение трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (3,26 г, 5,66 ммоль) в N,N-диметилформамиде (28 мл) добавляют йодметан (0,70 мл, 11,32 ммоль) и затем гидрид натрия (0,45 г, 11,32 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (2,77 г, выход 83%): H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 3H), 6,81-6,75 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 3,81-3,71 (м, 4H), 3,65-3,47 (м, 2H), 3,34-3,19 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,04-1,88 (м, 2H), 1,47 (с, 9H); МС (ES+) m/z 591,2 (M+1).
Стадия 7. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,77 г, 4,70 ммоль) в дихлорметане (32 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3,60 мл, 46,98 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение 2 часов. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученный остаток растирают в метаноле (50 мл). Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают в диэтиловом эфире (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (2,16 г, выход 95%): МС (ES+) m/z 371,1 (M+1).
Стадия 8. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-4-((1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,081 г, 0,17 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,7 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (1,0 мл) добавляют 2-изопропилтиазол-4-карбальдегид (0,039 г, 0,25 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,071 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. После этого смесь разбавляют 1 М раствором гидроксида натрия (0,30 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (6 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,052 г, выход 49%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,25 (с, 1H), 10,47-10,30 (м, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,05 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,42-4,37 (м, 2H), 4,19-4,11 (м, 2H), 3,51-3,34 (м, 5H), 2,62 (с, 3H), 2,45-2,42 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,07-2,00 (м, 2H), 1,16-1,12 (м, 2H), 0,94 (дт, J=2,6, 2,1 Гц, 2H); МС (ES+) m/z 510,1 (M+1).
ПРИМЕРЫ 108-127
В соответствии с методикой, описанной в примере 107, с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов получают следующие соединения:
Пример №.
Название
МС (ES+)m/z
<sup>1</sup>H ЯМР
108
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
533,4(M+1)
(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (уш. с, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,99 (lкв, J=4,4, 8,6 Гц, 2H), 3,94-3,81 (м, 1H), 3,67 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,71 (тд, J=4,2, 8,8 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,61 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,89-1,78 (м, 1H)
109
Формиат 2-фтор-5-метил-4-(метил((S)-1-((1s,3R)-3-фенилциклобутил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
501,2(M+1)
(400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 8,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 0,3 Гц, 1H), 7,31-7,15 (м, 5H), 6,90 (д, J=12,6 Гц, 1H), 6,87-6,86 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,17-3,11 (м, 1H), 2,89-2,84 (м, 1H), 2,67 (д, J=1,7 Гц, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,59 (д, J=0,4 Гц, 1H), 2,42-2,33 (м, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,00-1,89 (м, 3H), 1,75-1,71 (м, 1H)
110
Формиат (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
482,1(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,42 (уш. с, 1H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,10 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,04-4,00 (м, 1H), 3,27-3,22 (м, 1H), 3,14-2,99 (м, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,19-2,15 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
111
Формиат (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
465,2(M+1)
(400 МГц, CD3OD) δ 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=0,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,08-3,99 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,19-3,07 (м, 2H), 3,03-2,99 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,00-1,94 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
112
(S)-4-((1-(2-(Дифторметил)бензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
511,2(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63-7,59 (м, 2H), 7,47-7,40 (м, 3H), 7,20 (д, J=55,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,98-3,91 (м, 1H), 3,79 (д, J=3,3 Гц, 2H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 5H), 2,49 (кв, J=8,3 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,11-2,06 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H), NH не обнаружен
113
(S)-2-Фтор-4-((1-(2-гидроксибензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
477,1(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 10,80 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,6, 0,4 Гц, 1H), 7,12-7,05 (м, 2H), 6,94-6,90 (м, 2H), 6,76-6,72 (м, 2H), 4,00-3,91 (м, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,78-2,61 (м, 6H), 2,47-2,40 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 1H), один протон, способный подвергаться замещению, не обнаружен
114
(S)-2-Фтор-4-((1-(3-гидроксибензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
477,1(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,10 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55-7,52 (м, 1H), 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=12,8 Гц, 1H), 6,73-6,70 (м, 2H), 6,65-6,61 (м, 1H), 3,97-3,87 (м, 1H), 3,60-3,43 (м, 2H), 2,72-2,57 (м, 6H), 2,45-2,36 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 1H)
115
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-фенэтилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
475,2(M+1)
(400 МГц, CD3OD) δ 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 5H), 6,97-6,92 (м, 2H), 4,03-4,00 (м, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H), 3,14-3,04 (м, 4H), 2,98-2,90 (м, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,22-2,15 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H), NH не обнаружен
116
Формиат (S)-2-фтор-4-((1-((3-изопропоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
520,3(M+1)
(400 МГц, CD3OD) δ 8,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,12-8,11 (м, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,48-7,46 (м, 1H), 7,34 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,73-4,69 (м, 1H), 4,16 (с, 2H), 4,02-3,98 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,15-3,13 (м, 2H), 3,02-2,99 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,19-2,15 (м, 1H), 2,00-1,96 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,0 Гц, 6H), NH и COOH не обнаружены
117
Формиат 2-фтор-5-метил-4-(метил((S)-1-((1r,3S)-3-фенилциклобутил)-пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
501,2(M+1)
(400 МГц, CD3OD) δ 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 5H), 7,05-7,01 (м, 2H), 4,14-4,10 (м, 1H), 3,90-3,86 (м, 1H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,46-3,40 (м, 3H), 3,24-3,19 (м, 1H), 2,78-2,72 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,55-2,50 (м, 1H), 2,32 (д, J=5,7 Гц, 3H), 2,30-2,25 (м, 2H), 2,13-2,07 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
118
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
533,4(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,94-4,91 (м, 2H), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,76-3,61 (м, 2H), 2,87 (дд, J=7,6, 10,0 Гц, 1H), 2,70 (уш. т, J=7,2 Гц, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,58 (дд, J=6,2, 10,0 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,07 (квд, J=6,8, 15,4 Гц, 1H), 1,82 (квд, J=6,8, 13,4 Гц, 1H), NH не обнаружен
119
(S)-2-Фтор-4-((1-(2-метоксибензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
491,2(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,72 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,03-6,97 (м, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,09-4,05 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,44-3,39 (м, 1H), 3,30-3,24 (м, 2H), 3,14-3,10 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,24-2,20 (м, 1H), 2,10-2,06 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
120
Формиат (S)-2-фтор-4-((1-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
492,1(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,18 (дд, J=4,7, 1,1 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,1, 0,3 Гц, 1H), 7,52-7,50 (м, 1H), 7,42 (дд, J=8,4, 4,6 Гц, 1H), 7,02-6,99 (м, 2H), 4,43 (с, 2H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,50-3,37 (м, 4H), 2,69 (с, 3H), 2,32-2,31 (м, 3H), 2,29-2,24 (м, 1H), 2,13-2,09 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
121
Формиат (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((5-метилизотиазол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
482,1(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,01-3,90 (м, 3H), 3,06-3,01 (м, 1H), 2,97-2,93 (м, 1H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,17-2,11 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
122
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-(пиразоло[1,5-a]пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
501,3(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,6, 4,3 Гц, 2H), 7,28-7,21 (м, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 4,30-4,21 (м, 2H), 4,04-4,01 (м, 1H), 3,31-3,28 (м, 1H), 3,21-3,13 (м, 2H), 3,10-3,06 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,22-2,16 (м, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H), NH не обнаружен
123
(S)-4-((1-(Циклогексилметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
467,3(M+1)
(400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,02-3,98 (м, 1H), 2,68 (с, 4H), 2,63-2,58 (м, 2H), 2,26-2,20 (м, 4H), 2,20-2,16 (м, 1H), 1,82-1,70 (м, 5H), 1,63-1,49 (м, 2H), 1,28-1,18 (м, 4H), 0,99-0,94 (м, 3H), NH не обнаружен
124
Формиат (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-неопентилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
441,1(M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,03-3,99 (м, 1H), 3,19-3,16 (м, 2H), 3,07-3,02 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,70-2,68 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,19-2,11 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,01 (с, 9H), NH и COOH не обнаружены
125
Формиат (S)-4-((1-(3,3-диметилбутил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
455,1
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,70 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98-6,96 (м, 2H), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,28-2,95 (м, 6H), 2,66 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,23-2,18 (м, 1H), 2,01-1,96 (м, 1H), 1,56-1,52 (м, 2H), 0,96-0,92 (м, 9H), NH и COOH не обнаружены
126
(S)-2-Фтор-4-((1-(4-гидроксибензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
477,1(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,10 (с, 1H), 9,35 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,6, 0,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=12,8 Гц, 1H), 6,72-6,67 (м, 2H), 3,95-3,86 (м, 1H), 3,59-3,43 (м, 2H), 2,74-2,55 (м, 6H), 2,38-2,37 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,05-1,93 (м, 1H), 1,80-1,67 (м, 1H)
127
2,2,2-Трифторацетат (S)-2-фтор-4-((1-(2-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
493,2(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,24 (с, 1H), 10,42-10,47 (м, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,5, 0,5 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=12,1 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,65-3,09 (м, 4H), 2,64 (д, J=16,1 Гц, 3H), 2,26-1,92 (м, 8H)
ПРИМЕРЫ 128-154
В соответствии с методикой, описанной в примере 107, с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов, получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
128
4-(((S)-1-((S)-2,3-Дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
487,2 (M+1)
129
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
482,1 (M+1)
130
(S)-2-Фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
494,2 (M+1)
131
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
466,1 (M+1)
132
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((5-метилфуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
465,1 (M+1)
133
(S)-2-Фтор-4-((1-((2-изопропилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
494,1 (M+1)
134
(S)-4-((1-((4-Циклопропилтиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
508,1 (M+1)
135
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
544,1 (M+1)
136
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-(тиазол-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
467,9 (M+1)
137
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
536,1 (M+1)
138
(S)-4-((1-((2-Циклопропилтиазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
508,1 (M+1)
139
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((4-метилоксазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
466,1 (M+1)
140
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-(тиазол-4-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
468,1 (M+1)
141
(S)-4-((1-((1,5-Диметил -1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
479,1 (M+1)
142
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
518,8 (M+1)
143
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-(оксазол-4-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
452,1 (M+1)
144
(S)-4-((1-(Бензо[d]тиазол-2-илметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
518,1 (M+1)
145
(S)-2-Фтор-4-((1-((4-изопропилтиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
510,2 (M+1)
146
(S)-4-((1-((5-Хлортиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
502,1 (M+1), 504,1 (M+1)
147
(S)-4-((1-((1-(Дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
501,1 (M+1)
148
(S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(2-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
475,3 (M+1)
149
(S)-4-((1-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
487,0 (M+1)
150
(S)-4-((1-((1,4-Диметил -1H-имидазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
479,2 (M+1)
151
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
505,2 (M+1)
152
(S)-2-Фтор-5-метил-4-(метил(1-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
536,1 (M+1)
153
2,2,2-Трифторацетат (S)-4-((1-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
515,0 (M +1)
154
2,2,2-Трифторацетат (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-((2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
534,2 (M+1)
ПРИМЕР 155
Синтез (S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-2-метил-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
1
3
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (8,58 г, 14,87 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (149 мл) добавляют метилбороновую кислоту (10,15 г, 169,44 ммоль) и трикалийфосфат (18,20 г, 85,74 ммоль). Смесь дегазируют, пропуская через нее аргон, затем добавляют ацетат палладия(II) (0,48 г, 2,15 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (1,58 г, 4,30 ммоль). Полученную суспензию нагревают до 115°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (200 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-60% этилацетата, содержащего 10% изопропилового спирта и 10% триэтиламина, в гексанах) с получением трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества коричневого цвета (5,13 г, выход 62%) и указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (1,84 г, выход 27%). Характеристические данные для трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата: H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=2,3, 0,5 Гц, 1H), 6,33 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,08-4,03 (м, 1H), 3,79-3,73 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 2H), 3,33-3,27 (м, 1H), 2,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,92 (дт, J=0,8, 0,4 Гц, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,35 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 557,2 (M+1), 558,3 (M+1). Характеристические данные для трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-2-метил-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,66 (тд, J=1,1, 0,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,0, 0,7 Гц, 1H), 6,98 (дт, J=1,6, 0,4 Гц, 1H), 6,29 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,05-3,98 (м, 1H), 3,76-3,70 (м, 1H), 3,54-3,47 (м, 2H), 3,30-3,25 (м, 1H), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,48 (с, 9H),NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 457,1 (M+1), 458,1 (M+1); МС (ES-) m/z 455,3 (M - 1), 456,2 (M - 1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-2-метил-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,900 г, 1,97 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (7 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают с диэтиловом эфиром (10 мл). Полученную суспензию фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,805 г, выход 87%), которое используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 357,2 (M+1), 358,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,250 г, 0,531 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (4,5 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (4,5 мл) добавляют 2-фторбензальдегид (0,170 мл, 1,59 ммоль). Спустя 15 минут к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,338 г, 1,59 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2×25 мл). Водные слои экстрагируют этилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-5% метанола, содержащего 2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,209 г, выход 85%): МС (ES+) m/z 465,2 (M+1), 466,1 (M+1); (ES-) m/z 463,2 (M - 1), 464,2 (M - 1).
Стадия 4. Получение (S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К охлажденному (0°С) раствору (S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,209 г, 0,450 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4,5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,286 г, 1,35 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и затем к смеси добавляют параформальдегид (0,020 г, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (15 мл) и насыщенный раствор соли (15 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (50 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-5% метанола, содержащего 2% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,093 г, выход 43%) H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 0,5 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 1H), 7,31-7,24 (м, 1H), 7,13 (тд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=9,9, 8,4, 1,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,63 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,88-3,75 (м, 2H), 2,93-2,68 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,21 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,16-2,04 (м, 1H), 1,90-1,83 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 479,2 (M+1); МС (ES-) m/z 477,3 (M - 1).
ПРИМЕРЫ 156-157
В соответствии с методикой, описанной в примере 155 (стадии 3-4), с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов, получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
<sup>1</sup>H ЯМР
156
(S)-4-((1-(2,3-Дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
497,2 (M+1)
(300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 0,5 Гц, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 1H), 3,79-3,68 (м, 2H), 2,80-2,57 (м, 7H), 2,22 (с, 3H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,89-1,80 (м, 1H), NH не обнаружен
157
(S)-2-Фтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
479,2 (M+1)
(300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,24 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 6,98-6,90 (м, 2H), 6,62 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,94-3,84 (м, 1H), 3,64 (кв, J=18,7 Гц, 2H), 2,78-2,51 (м, 6H), 2,22-2,14 (м, 3H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,91-1,79 (м, 1H), NH не обнаружен
ПРИМЕР 158
Синтез формиата (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-ола
1
3
К смеси бензальдегида (3,0 г, 29,7 ммоль) и (S)-3-метилпирролидин-3-ола (1,0 г, 9,90 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (6,29 г, 29,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят метанолом (5 мл) и 1 M раствором соляной кислоты (10 мл). К смеси добавляют диэтиловый эфир (30 мл) и воду (30 мл). Значение рН водного слоя доводят до 9-10 добавлением 1 M раствора гидроксида натрия и экстрагируют смесь этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (40 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 80% этилацетата, содержащего 10% 2-пропанола и 10% триэтиламина, в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла розового цвета (1,4 г, выход 76%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,33-7,24 (м, 5H), 3,66 (с, 2H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,75 (дд, J=9,6, 0,6 Гц, 1H), 2,41-2,33 (м, 1H), 2,28-2,25 (м, 1H), 1,93-1,87 (м, 2H), 1,34 (с, 3H), OH не обнаружен; МС (ES+) m/z 192,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 105 (стадия 1), с использованием незначительных изменений, необходимых для замены 1-бензилпиперидин-4-ола (S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-олом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла оранжевого цвета (0,15 г, выход 17%): МС (ES+) m/z 600,1 (M+1), 602,1 (M+1).
Стадия 3. Получение формиата (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-(S)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,15 г, 0,25 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,081 г, 13,6 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) добавляют трехосновный фосфат калия (0,16 г, 0,74 ммоль) и дегазируют полученную смесь, пропуская через нее в течение 15 минут поток аргона. К смеси добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,027 г, 0,07 ммоль) и ацетат палладия(II) (0,008 г, 0,04 ммоль), полученную смесь выдерживают в микроволновой печи при 101°С в течение 2 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и разбавляют полученную смесь насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого трет-бутил-(S)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата, который используют непосредственно без дополнительной очистки. К смеси трет-бутил-(S)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,064 г, 0,11 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,17 мл, 2,2 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,012 г, выход для двух стадий 5%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,19 (с, 0,5H), 7,35-7,20 (м, 5H), 7,08-7,03 (м, 1H), 6,75-6,74 (м, 1H), 3,64 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,53 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,91 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,79-2,70 (м, 1H), 2,59 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,55-2,47 (м, 1H), 2,28-2,18 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H), 1,94 (д, J=2,0 Гц, 3H), 1,53 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 480,1 (M+1).
ПРИМЕР 159
Синтез формиата (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору (S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-ола (0,30 г, 1,57 ммоль) и трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,58 г, 1,42 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (14 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,11 г, 2,85 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, затем смесь перемешивают в течение 16 часов, разбавляют этилацетатом (40 мл) и затем гасят медленным добавлением воды (15 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×0 мл), объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 80% этилацетата, содержащего 10% триэтиламина и 10% 2-пропанола, в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (0,45 г, выход 54%): МС (ES+) m/z 482,0 (M+1), 484,1 (M+1).
Стадия 2. Получение формамида (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,45 г, 0,94 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,31 г, 51,5 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (9 мл) добавляют трехосновный фосфат калия (0,79 г, 3,74 ммоль) и дегазируют полученную смесь, пропуская через нее в течение 15 минут поток аргона. К смеси добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,10 г, 0,28 ммоль) и ацетат палладия (0,032 г, 0,14 ммоль) и обрабатывают полученную смесь в микроволновой печи при 101°С в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и к смеси добавляют метилбороновую кислоту (0,31 г, 51,5 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, пропуская через нее в течение 15 минут поток аргона, и к смеси добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,10 г, 0,28 ммоль) и ацетат палладия(II) (0,032 г, 0,14 ммоль). После этого реакционную смесь обрабатывают в микроволновой печи при 101°C в течение 90 минут. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в этилацетате (30 мл). К раствору добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,020 г, выход 4%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (с, 0,4H), 7,58 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 7,30-7,17 (м, 6H), 6,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,63 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,54 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,92-2,89 (м, 1H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,63-2,53 (м, 1H), 2,56-2,48 (м, 1H), 2,28-2,18 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,53 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 462,1 (M+1).
ПРИМЕР 160
Синтез (S)-5-хлор-4-((1-((6-(дифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 101 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (3,36 г, выход 85%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,35-3,31 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,09 (тд, J=7,9, 2,7 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,39 (с, 9H); МС (ES+) m/z 613,4 (M+23), 615,4 (M+23).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,68 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 391,2 (M +1), 393,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2-бром-6-(дифторметил)пиридина
1
3
К раствору 6-бромпиколинальдегида (2,10 г, 11,29 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляют трифторид диэтиламиносеры (1,94 мл, 14,68 ммоль. Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 18 часов и затем выливают в охлажденным льдом насыщенный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2×120 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл), насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (2,17 г, выход 89%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,75-7,70 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 2H), 6,60 (т, J=55,1 Гц, 1H).
Стадия 4. Получение 6-(дифторметил)пиколинальдегида
1
3
К раствору 2-бром-6-(дифторметил)пиридина (2,17 г, 10,53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -42°С добавляют 1,3 M раствор комплекса изопропилмагния и хлорида лития в тетрагидрофуране (54,24 мл, 41,72 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 часа, затем охлаждают до -42°С и добавляют к смеси безводный N,N-диметилформамид (50 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, перемешивают смесь в течение 18 часов и затем разбавляют этилацетатом (140 мл). Смесь промывают 1 M водной соляной кислотой (2×60 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (60 мл), насыщенным раствором соли (60 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (1,55 г, выход 95%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,08 (с, 1H), 8,09-8,05 (м, 2H), 7,91-7,85 (м, 1H), 6,73 (т, J=55,1 Гц, 2H).
Стадия 5. Получение (S)-5-хлор-4-((1-((6-(дифторметил)пиридин-2-ил)метил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,51 г, 1,00 ммоль) и 6-(дифторметил)пиколинальдегида (0,24 г, 1.5 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,42 г, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и затем разбавляют этилацетатом (60 мл). Смесь промывают 1:1 смесью 1 M водного раствора гидроксида натрия и насыщенного раствора соли (60 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,32 г, выход 60%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,82-6,44 (м, 2H), 4,32-4,22 (м, 1H), 3,90 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,93-2,90 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,81-2,67 (м, 2H), 2,61-2,50 (м, 1H), 2,22-2,11 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 532,4 (M+1), 534,2 (M+1).
ПРИМЕР 161
Синтез формиата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-метил-3-((3-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)метил)бензоата
К смеси метил-3-формилбензоата (0,0900 г, 0,548 ммоль) и гидрохлоридной соли (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,195 г, 0,456 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,193 г, 0,913 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляют дополнительную порцию триацетоксиборогидрида натрия (0,097 г, 0,456 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,129 г, выход 52%): МС (ES+) m/z 539,0 (M+1), 541,0 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору метилмагнийбромида (3 M в тетрагидрофуране, 0,717 мл, 2,15 ммоль) при 0°С добавляют раствор (S)-метил-3-((3-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)метил)бензоата (0,129 г, 0,239 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 2 часов и затем гасят водным раствором хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,089 г, выход 68%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (уш. с, 0,75H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (уш. д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (уш. д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08-7,02 (м, 2H), 4,62 (уш. с, 1H), 4,36-4,33 (м, 1H), 4,08 (кв, J=12,8 Гц, 2H), 3,30-2,98 (м, 5H), 2,84 (с, 3H), 2,31-2,00 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 539,0 (M+1), 541,0 (M+1).
ПРИМЕР 162
Синтез 5-хлор-4-(((3R,4S)-1-(3-(дифторметил)бензил)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-(((3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(3R,4S)-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,267 г, 1,22 ммоль) и трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,500 г, 1,22 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,146 г, 3,65 ммоль) и перемешивают полученную суспензию при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К суспензии добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл), воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Слои разделяют и экстрагируют водную фазу этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-60% этилацетат в гексанах). Очищенный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,664 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 408,2 (M+1), 410,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 5-хлор-4-(((3R,4S)-1-(3-(дифторметил)бензил)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-2-фтор-4-(((3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,332 г, 0,637 ммоль) и 3-(дифторметил)бензальдегида (0,100 г, 0,637 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,268 г, 1,27 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и этилацетат (5 мл) и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-20% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,152 г, выход 43%): H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,90 (с, 1H), 7,95-7,91 (м, 1H), 7,63-7,44 (м, 5H), 7,36-6,80 (м, 1H), 7,23-7,06 (м, 1H), 5,35-4,49 (м, 1H), 4,97-4,83 (м, 1H), 3,80 (с, 2H), 2,88-2,73 (м, 1H), 2,72-2,54 (м, 2H), 2,54-2,22 (м, 1H), 1,85-1,68 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 548,2 (M+1), 550,2 (M+ 1).
ПРИМЕР 163
Синтез формиата (S)-5-хлор-4-((1-((6-(дифторметил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (6-бром-5-фторпиридин-2-ил)метанола
К раствору 6-бром-5-фторпиколиновой кислоты (4,50 г, 20,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С добавляют боран-диметилсульфидный комплекс (10 M, 5,11 мл, 51,1 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасят метанолом (30 мл) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4,0 г, выход 95%): МС (ES+) m/z 205,9 (M+1), 207,9 (M+1).
Стадия 2. Получение 6-бром-5-фторпиколинальдегида
1
3
К раствору (6-бром-5-фторпиридин-2-ил)метанола (4,00 г, 19,4 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляют диоксид марганца (8,44 г, 97,1 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 2-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (3,00 г, выход 76%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,00 (с, 1H), 8,00 (ддд, J=1,6, 3,6, 8,4 Гц, 1H), 7,68-7,54 (м, 1H).
Стадия 3. Получение 2-бром-6-(дифторметил)-3-фторпиридина
1
3
К раствору 6-бром-5-фторпиколинальдегида (2,90 г, 14,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляют порциями трифторид диэтиламиносеры (4,58 г, 28,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь медленно выливают в ледяную воду (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: 2% этилацетат в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета (2,00 г, выход 62%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,73-7,63 (м, 1H), 7,63-7,49 (м, 1H), 6,62 (т, J=55,0 Гц, 1H).
Стадия 4. Получение метил-6-(дифторметил)-3-фторпиколината
1
3
К раствору 2-бром-6-(дифторметил)-3-фторпиридина (1,80 г, 7,96 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,291 г, 0,398 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,06 г, 15,9 ммоль, 2,78 мл). Полученную смесь нагревают до 60°C в атмосфере CO (50 фунтов на кв.дюйм) (344,7 КПа) и выдерживают в указанных условиях в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: 17% этилацетат в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,30 г, выход 79%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 7,79-7,68 (м, 1H), 6,74 (т, J=54,8 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H).
Стадия 5. Получение (6-(дифторметил)-3-фторпиридин-2-ил)метанола
1
3
К охлажденному (0°С) раствору метил-6-(дифторметил)-3-фторпиколината (1,30 г, 6,34 ммоль) и хлорида кальция (1,76 г, 15,9 ммоль) в безводном метаноле (20 мл) и безводном тетрагидрофуране (10 мл) порциями добавляют борогидрид натрия (4,41 г, 117 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов и затем к смеси добавляют воду (10 мл). Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в воде (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,00 г, выход 89%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,66 (дд, J=3,8, 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,51 (м, 1H), 6,68 (т, J=55,2 Гц, 1H), 4,90 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,2 Гц, 1H).
Стадия 6. Получение 6-(дифторметил)-3-фторпиколинальдегида
1
3
К раствору (6-(дифторметил)-3-фторпиридин-2-ил)метанола (1,00 г, 5,65 ммоль) в хлороформе (30 мл) добавляют диоксид марганца (2,46 г, 28,3 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 5-9% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,70 г, выход 71%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,22 (с, 1H), 7,95 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 7,77 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,75 (т, J=55,0 Гц, 1H).
Стадия 7. Получение формиата (S)-5-хлор-4-((1-((6-(дифторметил)-3-фторпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,100 г, 0,234 ммоль) и 6-(дифторметил)-3-фторпиколинальдегида (0,102 г, 0,585 ммоль) в дихлорметане (5 мл) порциями добавляют уксусную кислоту (0,50 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (0,148 г, 0,702 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,017 г, выход 13%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,40 (уш. с, 0,8H), 7,83-7,71 (м, 3H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=12,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=55,2 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 1H), 4,16-4,02 (м, 2H), 3,09-2,96 (м, 3H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,05-1,92 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 549,9 (M+1), 551,9 (M+1).
ПРИМЕРЫ 164-194
В соответствии с методикой, описанной в примере 163, с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
<sup>1</sup>H ЯМР
164
2,2,2-Трифторацетат (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
539,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,39 (с, 1H), 8,91 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33-7,31 (м, 1H), 7,22 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,92 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,53-4,25 (м, 1H), 3,70-3,13 (м, 4H), 2,77 (с, 3H), 2,22-2,05 (м, 2H), NH не обнаружен
165
Формиат (S)-4-((1-((1-бензил-1H-пиразол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
561,1 (M+1), 563,1 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,83-7,81 (м, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,36-7,31 (м, 3H), 7,26-7,23 (м, 2H), 7,05-7,01 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 4,31 (квинт, J=7,5 Гц, 1H), 4,06-3,98 (м, 2H), 3,28 (дд, J=11,4, 7,9 Гц, 1H), 3,17-3,13 (м, 1H), 3,08-3,04 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,23-2,15 (м, 1H), 2,11-2,04 (м, 1H), NH и COOH не обнаружен
166
Формиат (S)-5-хлор-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
507,0 (M+1), 509,0 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 4H), 7,10-7,05 (м, 2H), 4,40-4,35 (м, 1H), 3,73-3,71 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,30-3,26 (м, 3H), 3,19-3,14 (м, 2H), 3,11-3,04 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,14-2,11 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
167
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-4-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
513,2 (M+1), 515,2 (M+1),
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,22 (уш. с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,10-6,98 (м, 4H), 4,22-4,16 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 2,77-2,63 (м, 5H), 2,46-2,36 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,85-1,73 (м, 1H),
168
Формиат (S)-5-хлор-4-((1-(3-(дифторметокси)бензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
546,9 (M+1), 548,9 (M+1)
(400 МГц; CD<sub>3</sub>OD) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,76 (т, J=74,1 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 1H), 3,90-3,87 (м, 1H), 3,82-3,77 (м, 1H), 2,97-2,88 (м, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,77-2,72 (м, 1H), 2,21-2,13 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
169
2,2,2-Трифторацетат (S)-5-хлор-4-((1-(2-хлор-6-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
533,2 (M+1), 535,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,30 (с, 1H), 8,90 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,21 (тд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,07-7,03 (м, 2H), 4,21-4,12 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,70-2,61 (м, 6H), 2,41-2,31 (м, 1H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,79-1,67 (м, 1H), NH не обнаружен
170
Формиат (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(хинолин-8-илметил)-пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
532,0 (M+1), 534,0 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,96 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (lкв, J=1,4, 0,5 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 8,02-8,00 (м, 1H), 7,88-7,86 (м, 1H), 7,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,05 (д, J=11,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,37-4,34 (м, 1H), 3,29-3,14 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,26-2,12 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены
171
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-(4-пропилбензил)-пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
523,1 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,06-7,00 (м, 2H), 4,32 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,03-3,94 (м, 2H), 3,19-2,98 (м, 4H), 2,82 (с, 3H), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,26-2,13 (м, 1H), 2,09-2,03 (м, 1H), 1,66 (секст, J=7,4 Гц, 2H),0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H)
172
2,2,2-Трифторацетат (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
513,2 (M+1), 515,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,39 (с, 1H), 10,22-10,61 (м, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,59-4,27 (м, 3H), 3,41 (м, 4H), 2,77 (д, J=14,9 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,24-1,98 (м, 2H)
173
2,2,2-Трифторацетат (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-5-метоксибензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
529,2 (M+1), 531,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,26 (с, 1H), 10,24-10,55 (м, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,29-7,03 (м, 5H), 4,80-4,54 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,48-3,15 (м, 4H), 2,77 (д, J=14,9 Гц, 3H), 2,16-2,01 (м, 2H)
174
Метил-(S)-3-((3-((2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-фенил)(метил)-амино)пирролидин-1-ил)метил)бензоат
538,8 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J= 6,0 Гц, 1H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,91-3,76 (м, 2H), 2,93-2,87 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,84-2,79 (м, 1H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,23-2,11 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H)
175
2,2,2-Трифторацетат (S)-5-хлор-4-((1-(3,3-диметилбутил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
477,2 (M+1), 475,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО d<sub>6</sub>) δ 11,42-11,38 (уш. с, 1H), 10,11-9,88 (уш. с, 1H), 8,93-8,91 (м, 1H), 7,77-7,74 (м, 1H), 7,26-7,18 (м, 1H), 7,10-7,07 (м, 1H), 4,47-4,25 (м, 1H), 3,69-3,08 (м, 6H), 2,77 (м, 3H), 2,21-2,07 (м, 2H), 1,52-1,49 (м, 2H), 0,96-0,72 (м, 9H)
176
Формиат (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-((3-метоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
512,1 (M+1), 514,0 (M+1),
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,39 (с, 1,3H), 8,21 (дд, J=1,2, 4,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,13 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,44 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,66-3,42 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 2,34-2,20 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены
177
Соединение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(3-изопропоксибензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида с триэтиламином (1:0,35)
539,3 (M+1), 541,3 (M+1)
<sup>1</sup>H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 8,91 (дд, J=0,5, 2,2 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,34 (тд, J=7,8, 0,4 Гц, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 7,08-7,06 (м, 2H), 7,03-6,96 (м, 2H), 4,65-4,56 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 2H), 3,47-3,25 (м, 5H), 3,14-3,05 (м, 2H), 2,81-2,74 (м, 3H), 2,17-2,10 (м, 2H), 1,26 (т, J=6,1 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3H), NH не обнаружен
178
(S)-4-((1-((6-Бромпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
560,1 (M+1), 562,1 (M+1),
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,29 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=12,4 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=2,1, 0,6 Гц, 1H), 4,28-4,16 (м, 1H), 3,74 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,63 (д, J=14,5 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,79-2,69 (м, 2H), 2,65-2,59 (м, 1H), 2,45-2,36 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 1H)
179
Формиат (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-фенэтилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
495,0 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,35-7,20 (м, 5H), 7,08-7,00 (м, 2H), 4,33 (т, J=7,4 Гц, 1H), 3,26-3,24 (м, 1H), 3,20-3,03 (м, 5H), 2,97-2,90 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,27-2,17 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
180
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(4-фторбензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
499,2 (M+1), 501,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,33 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,13 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (д, J=12,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,61 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,50 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,75-2,55 (м, 3H), 2,36-2,28 (м, 1H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,85-1,74 (м, 1H)
181
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((1-метил-1H-пиррол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
484,0 (M+1), 486,0 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,95-6,88 (м, 2H), 6,61 (т, J=2,2 Гц, 1H), 5,96 (ddt, J=4,5, 2,3, 1,8 Гц, 2H), 4,22-4,18 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,61 (т, J=9,4 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,77-2,69 (м, 3H), 2,52-2,46 (м, 1H), 2,18-2,09 (м, 1H), 1,92-1,87 (м, 1H), NH не обнаружен
182
2,2,2-Трифторацетат (S)-4-((1-((1H-индол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
520,2 (M+1), 522,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО d<sub>6</sub>) δ 11,53-11,49 (уш. с, 1H), 11,41-11,37 (уш. с, 1H), 10,28-9,99 (м, 1H), 8,91 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,61-7,59 (м, 1H), 7,45-7,43 (м, 1H), 7,23-7,07 (м, 4H), 4,61-4,27 (м, 3H), 3,66-3,14 (м, 4H), 2,75 (д, J=13,6 Гц, 3H), 2,20-2,02 (м, 2H)
183
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
485,2 (M+1), 487,3 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-д<sub> 6</sub>) δ 8,74-8,72 (м, 1H), 7,86-7,82 (м, 1H), 7,42 (дд, J=0,2, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,80-6,75 (м, 1H), 6,51-6,49 (м, 1H), 4,39-4,37 (м, 1H), 4,33-4,29 (м, 2H), 4,16-3,65 (м, 5H), 3,93-3,89 (м, 3H), 2,81-2,74 (м, 3H), 2,27-2,13 (м, 1H), NH не обнаружен
184
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(имидазо[1,5-a]пиридин-3-илметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
521,0 (M+1), 523,0 (M+1)
(300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=6,2, 1,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55-7,52 (м, 1H), 7,33 (д, J=0,8 Гц, 1H), 6,93-6,89 (м, 2H), 6,84 (ддд, J=9,2, 6,4, 0,9 Гц, 1H), 6,71 (ддд, J=7,3, 6,3, 1,0 Гц, 1H), 4,28-4,21 (м, 1H), 4,10-4,02 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,78-2,74 (м, 1H), 2,72-2,66 (м, 2H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,15-2,11 (м, 1H), 1,93-1,88 (м, 1H), NH не обнаружен
185
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((2-(трифторметил)-пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
550,0 (M+1), 552,0 (M+1)
(300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=4,8, 0,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,33-4,26 (м, 1H), 3,83 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,74 (д, J=14,5 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,86-2,77 (м, 2H), 2,71 (дд, J=10,0, 7,8 Гц, 1H), 2,54-2,48 (м, 1H), 2,23-2,14 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), NH не обнаружен
186
2,2,2-Трифторацетат (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(изохинолин-8-илметил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
532,2 (M+1), 534,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО d<sub>6</sub>) δ 11,40-11,39 (уш. с, 1H), 10,74-10,37 (уш. с, 1H), 9,97 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,71 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,25-8,20 (м, 2H), 8,02 (кв, J=3,0 Гц, 2H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,20 (д, J=12,1 Гц, 1H), 7,08-7,07 (м, 1H), 5,09-5,04 (м, 2H), 4,57-4,30 (м, 1H), 3,68-3,64 (м, 1H), 3,56-3,43 (м, 3H), 2,89-2,72 (м, 3H), 2,24-2,06 (м, 2H)
187
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((6-(трифторметил)-пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
550,2 (M+1), 552,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 8,82-8,80 (уш. с, 1H), 8,21 (уш. с, 1H), 8,07 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,67 (дд, J=7,5, 0,3 Гц, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 6,77-6,76 (м, 1H), 4,18-4,16 (м, 1H), 3,84 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,48-2,39 (м, 2H), 2,10-2,03 (м, 1H), 1,85-1,77 (м, 1H)
188
(S)-5-Хлор-4-((1-(4-хлорбензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
515,2 (M+1), 517,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,33 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,06 (д, J=12,5 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,62 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,50 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,75-2,54 (м, 3H), 2,36-2,28 (м, 1H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,86-1,74 (м, 1H)
189
Формиат (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-((5-метилтиофен-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
501,0 (M+1), 503,0 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51-8,50 (м, 1H), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,03-6,96 (м, 2H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,64-6,63 (м, 1H), 4,30-4,23 (м, 1H), 3,94 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,85-3,82 (м, 1H), 2,95-2,81 (м, 6H), 2,73-2,67 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,18-2,10 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
190
Формиат (S)-4-((1-((1H-индол-5-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
520,0 (M+1), 522,0 (M+1)
(300 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=11,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=3,1, 0,6 Гц, 1H), 4,38-4,30 (м, 1H), 4,26-4,19 (м, 2H), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,25-2,08 (м, 2H), NH(с) и COOH не обнаружены
191
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(2-фтор-3-метилбензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
МС (ES+) m/z 513,2 (M+1), 515,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,25 (уш. с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 3H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,65-3,61 (м, 2H), 2,78-2,62 (м, 5H), 2,45-2,34 (м, 2H), 2,23-2,22 (м, 3H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,84-1,75 (м, 1H)
192
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
496,3 (M+1), 498,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,31 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (т, J=9,5 Гц, 2H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,26-4,17 (м, 1H), 3,73 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,61 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,78-2,60 (м, 3H), 2,43 (д, J=6,3 Гц, 4H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H)
193
(S)-5-Хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
531,2 (M+1), 533,2 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,28 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,21-6,84 (м, 3H), 4,25-4,16 (м, 1H), 3,70 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,58 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,76-2,55 (м, 3H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H)
194
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
512,0 (M+1), 514,0 (M+1)
(400 МГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J= 8,4, 7,2 Гц, 1H), 7,06-7,00 (м, 3H), 6,76 (д, J= 8,8Гц, 1H),4,34 (кван, J= 8,4 Гц, 1H), 4,07-3,94 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,23-2,99 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 2,22-2,19 (м, 1H), 2,09-2,06 (м, 1H)
ПРИМЕРЫ 195-220
В соответствии с методикой, описанной в примере 163, с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
195
(S)-5-Хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
532,9 (M+1),534,9 (M+1)
196
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-(3-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
509,2 (M+1),511,2 (M+1)
197
(S)-5-Хлор-4-((1-(2,5-дихлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
549,0 (M+1), 551,0 (M +1), 553,0 (M+1)
198
(S)-5-Хлор-4-((1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
515,0 (M+1), 517,0 (M+1)
199
(S)-5-Хлор-4-((1-(4-(диметиламино)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
524,0 (M+1), 526,0 (M+1)
200
(S)-4-((1-(2-(Бензилокси)этил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
525,0(M+1), 527,0(M+1)
201
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-(4-метилбензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
495,1 (M+1), 497,0 (M+1)
202
(S)-4-((1-((1H-пиррол-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
470,0 (M+1), 472,0 (M+1)
203
(S)-5-Хлор-4-((1-(2,6-диметилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
509,0 (M+1), 511,0 (M+1)
204
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((5-метилфуран-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
485,1 (M+1), 487,1 (M+1)
205
(S)-5-Хлор-4-((1-(3-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
532,9 (M+1), 534,9 (M+1)
206
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(2-метоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
511,0 (M+1), 513,0 (M+1)
207
(S)-5-Хлор-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
516,9 (M+1), 518,9 (M+1)
208
(S)-5-Хлор-4-((1-(3-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
515,0 (M+1), 517,0 (M+1)
209
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(2-гидроксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
497,0 (M+1), 499,0 (M+1)
210
(S)-5-Хлор-4-((1-(2-(дифторметокси)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
547,0 (M+1), 549,0 (M+1)
211
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(4-фтор-3-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
513,0 (M+1), 515,0 (M+1)
212
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
499,0 (M+1), 501,0 (M+1)
213
(S)-5-Хлор-4-((1-(2,3-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
517,0 (M+1), 519,0 (M+1)
214
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-(3-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
549,0 (M+1), 551,0 (M+1)
215
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-(тиофен-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
486,9 (M+1), 488,9 (M+1)
216
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-(метил(1-((4-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
495,8 (M+1), 497,8 (M+1)
217
(S)-4-((1-(4-Бромбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
558,8 (M+1), 560,9 (M+1)
218
(S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
499,0 (M+1), 501,0 (M+1)
219
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
510,8 (M+1), 512,8 (M+1)
220
(S)-5-Хлор-2-фтор-4-((1-(3-фтор-2-метилбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
513,0 (M+1), 515,0 (M+1)
ПРИМЕР 221
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 58 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,025 г, выход 6%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,87 (уш. с, 1H), 7,78-7,66 (м, 2H), 7,60-7,44 (м, 6H), 7,44-7,29 (м, 1H), 5,05-4,92 (м, 1H), 4,76-4,58 (м, 1H), 3,82-3,23 (м, 2H), 3,02-2,70 (м, 2H), 2,40-1,76 (м, 4H), 1,68 (д, J=7,0 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 479,0 (M+1), 481,0 (M+1).
ПРИМЕР 222
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 57 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-4-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,04 г, выход 9%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,37-11,35 (м, 1H), 9,93-9,68 (м, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81-7,74 (м, 1H), 7,62-7,40 (м, 5H), 7,07 (с, 1H), 4,98-4,96 (м, 1H), 4,69-4,62 (м, 1H), 3,74-3,68 (м, 1H), 3,59-3,28 (м, 2H), 2,92-2,71 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 2H), 1,68 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 496,1 (M+1), 498,1 (M+1).
ПРИМЕР 223
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (4,11 г, 16,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при -78°С добавляют 1,0 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (16,40 мл, 16,40 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 1 часа и затем охлаждают до -78°С. К смеси при -78°С добавляют раствор 3-хлор-2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (3,96 г, 14,90 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 30% этилацетата в пентане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (3,48 г, выход 49%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,44 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,90-6,82 (м, 1H), 6,39-6,36 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,74 (с, 3H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,42 г, 2,10 ммоль) и 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (1,00 г, 2,10 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) при температуре окружающей среды добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,17 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов и затем гасят насыщенным раствором хлорида аммония (80 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×80 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (2×80 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,97 г, выход 70%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,43-7,42 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,53-6,47 (м, 1H), 6,39-6,36 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,60-4,56 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,58-3,51 (м, 4H), 1,94-1,81 (м, 4H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата
К смеси трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,97 г, 1,50 ммоль), метилбороновой кислоты (0,88 г, 14,7 ммоль) и фосфата калия (1,59 г, 7,50 ммоль) в безводном диоксане (30 мл) добавляют ацетат палладия (0,10 г, 0,44 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,32 г, 0,88 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазируют, барботируя через нее азот, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 18 часов. Смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют водой (100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (4×50 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 6% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла сероватого цвета (0,93 г, выход 97%): МС (ES+) m/z 640,5 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата 2,6-дифтор-3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-4-(4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,93 г, 1,45 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивают в течение 4 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с метанолом (20 мл). Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получение указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета (0,73 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 390,2 (M+1).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 2, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-((3,3-диметилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 2,6-дифтор-3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,05 г, выход 14%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,97-12,88 (м, 1H), 9,81-9,62 (м, 1H), 7,63-7,47 (м, 5H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,06-6,88 (м, 2H), 4,38 (т, J=0,4 Гц, 2H), 3,50-3,42 (м, 1H), 3,34-3,00 (м, 4H), 2,28-1,72 (м, 7H); МС (ES+) m/z 480,3 (M+1).
ПРИМЕР 224
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(метил(1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-бром-2,4,6-трифторбензол-1-сульфонилхлорида
1
3
К 2-бром-1,3,5-трифторбензолу (50,00 г, 236,00 ммоль) добавляют хлорсульфоновую кислоту (250 мл), нагревают полученную реакционную смесь до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (2×500 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (51,00 г, выход 70%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,03 (ддд, J=9,8, 7,8, 2,2 Гц, 1H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (26,90 г, 134,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (500 мл) при -78°С добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1 M в тетрагидрофуране, 168 мл, 168,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 минут, после чего по каплям при -78°С добавляют раствор 3-бром-2,4,6-трифторбензол-1-сульфонилхлорида (50,00 г, 161,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом (3×400 мл). Органическую фазу промывают водой (3 × 400 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и растирают остаток в метаноле (100 мл) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого бесцветного вещества (40,00 г, выход 62%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=9,8, 8,0, 2,2 Гц, 1H), 1,47-1,34 (м, 9H); МС (ES+) m/z 496,9 (M+23).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-бром-4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (38,1 г, 80,6 ммоль) и триэтиламина (34,0 мл, 241,8 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляют трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (15,0 г, 80,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов и затем разбавляют этилацетатом (1000 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×250 мл), насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 80% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (12,6 г, выход 25%): МС (ES+) m/z 639,2 (M+1), 641,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-бром-2,6-дифтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-бром-4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (12,6 г, 19,70 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл). Смесь перемешивают в течение 4 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают с метанолом (75 мл) с получением указанного в заголовке соединения твердого не совсем белого вещества (8,20 г, выход 75%): МС (ES+) m/z 439,0 (M+1), 441,0 (M+1).
Стадия 5. Получение (S)-3-бром-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)-4-((1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-3-бром-2,6-дифтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,80 г, 1,45 ммоль) и 6-(трифторметил)пиколинальдегида (0,38 г, 2,18 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и безводном дихлорметане (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,46 г, 2,18 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем гасят 2 M водным раствором гидроксида натрия (8 мл) и насыщенным раствором соли (8 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (0,87 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,34 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,12-8,04 (м, 2H), 7,79-7,74 (м, 4H), 6,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=14,0, 1,4 Гц, 1H), 6,21-6,18 (м, 1H), 4,14-4,11 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 2,30-2,19 (м, 2H), 1,82-1,72 (м, 1H); МС (ES+) m/z 598,2 (M+1), 600,3 (M+1).
Стадия 6. Получение (S)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)-4-((1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
К смеси (S)-3-бром-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)-4-((1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида (0,87 г, 1,45 ммоль), метилбороновой кислоты (0,52 г, 8,70 ммоль) и фосфата калия (0,92 г, 4,35 ммоль) в безводном диоксане (14 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,16 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, барботируя через нее азот, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляют дополнительное количество метилбороновой кислоты (0,52 г, 8,70 ммоль), фосфата калия (0,92 г, 4,35 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,16 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов и затем дают возможность смеси охладиться до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединение в виде масла сероватого цвета (0,72 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 534.4 (M+1).
Стадия 7. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(метил(1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 155 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (S)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)-4-((1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,070 г, выход 6%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,49 (д, J=0,4 Гц, 1H), 10,58-10,40 (м, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (тд, J=0,4, 7,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,90-6,85 (м, 1H), 4,73-4,67 (м, 2H), 4,30-4,07 (м, 1H), 3,76-3,12 (м, 4H), 2,70-2,66 (м, 3H), 2,28-2,01 (м, 5H); МС (ES+) m/z 548,2 (M+1).
ПРИМЕР 225
Синтез формиата (R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(4-бром-3-хлорфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К смеси трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (26,5 г, 132,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при -78°С добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (185,3 мл, 185,3 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до 0°С и перемешивают смесь в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси до -78°С к смеси добавляют раствор 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлорида (49,88 г, 172,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, перемешивают смесь в течение 3 часов и затем гасят добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и растирают остаток в метаноле (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (35,0 г, выход 58%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,85-8,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28-8,21 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,95-7,89 (м, 1H), 7,87-7,83 (м, 1H), 7,59-7,55 (д, J=4,0 Гц, 1H), 1,38 (с, 9H); МС (ES+) m/z 352,9 (M - 99), 354,9 (M - 99).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(R)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К смеси (R)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-амина (полученного в соответствии с WO 2013063459, 0,230 г, 1,2 ммоль) и трет-бутил-(4-бром-3-хлорфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,548 г, 1,2 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,21 г, 0,363 ммоль), карбонат цезия (1,20 г, 3,6 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,139 г, 0,242 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдержвают при указанной температуре в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляют воду (10 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрияи фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,400 г, выход 54%): МС (ES+) m/z 563,2 (M+1), 565,2 (M+1).
Стадия 3. Получение формиата (R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К трет-бутил-(R)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамату (0,400 г, 0,71 ммоль) добавляют 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (10 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,021 г, выход 6%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,23 (квд, J=4,2, 8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,65-3,53 (м, 1H), 2,78 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,58-2,52 (м, 3H), 2,19-2,08 (м, 1H), 1,86 (ддд, J=5,2, 7,2, 12,6 Гц, 1H), 1,44 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 463,0,
ПРИМЕР 226
Синтез формиата (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида (2R,3R)-2,3-бис((4-метоксибензоил)окси)сукцината
1
6
К раствору (-)-O,O′-ди-п-толуоил-L-винной кислоты (11,5 г, 27,7 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляют N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамид (9,0 г, 38,7 ммоль). Смесь перемешивают при 10°С в течение 15 минут, затем нагревают до 70°С и выдерживают при указанной температуре в течение 10 минут. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 48 часов. Полученный тверды продукт собирают фильтрацией, осадок на фильтре промывают этанолом (100 мл) и сушат при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого бесцветного вещества. Твердый продукт растворяют в этаноле (100 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут и затем дают возможность смеси охладиться до температуры окружающей среды. Образованный осадок собирают фильтрацией с получением твердого бесцветного вещества. Стадию перекристаллизации повторяют дважды с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (20,9 г, выход 33%): H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d) δ 8,07 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 4H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,36-7,25 (м, 3H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 4H), 5,69 (с, 2H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,83 (с, 6H), 3,24 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,10 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,97 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,14 (тд, J=12,8, 6,4 Гц, 1H), 1,88-1,77 (м, 1H), 1,74 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), два COOH не обнаружены.
Стадия 2. Получение (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида
1
6
К смеси (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида, (2R,3R)-2,3-бис((4-метоксибензоил)окси)сукцината (6,0 г, 9,2 ммоль) и воды (40 мл) добавляют карбонат калия (3,8 г, 27,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 10°С в течение 2 часов. Смесь экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида в виде твердого вещества желтого цвета (2,0 г, выход 93%, 100% энантиомерный избыток). Энантиомерную чистоту определяют сверхкритической жидкостной хроматографией (элюирование: 5-40% изопропанола, содержащего 0,05% диэтиламина, в сверхкритическом диоксиде углерода; объемная скорость потока 3 мл/мин., колонка Chiralpak IC-3 (100×4,6 мм, 3 мкм)). Данные для (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7,77 (с, 1H), 7,33-7,26 (м, 4H), 7,25-7,19 (м, 1H), 3,59-3,46 (м, 2H), 2,65-2,60 (м, 1H), 2,59-2,51 (м, 2H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,75 (с, 3H), 1,74-1,66 (м, 1H), 1,33 (с, 3H).
Стадия 3. Получение (S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-амина
1
3
К (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамиду (1,5 г, 6,4 ммоль) добавляют 6 M соляную кислоту (5 мл), полученную смесь нагревают до 100°C и выдерживают при указанной температуре в течение 36 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды значение рН смеси доводят до 11-12 добавлением гидроксида натрия и после этого смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла (1,0 г, выход 83%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,30-7,16 (м, 5H), 3,60-3,50 (м, 2H), 2,80 (дт, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 2,44 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,37 (дт, J=9,0, 6,8 Гц, 1H), 2,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 1,78 (ддд, J=13,2, 8,4, 5,0 Гц, 1H), 1,69-1,60 (м, 1H), 1,20 (с, 3H), NH не наблюдается.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 225 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-амина (S)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,015 г, выход 5%): МС (ES+) m/z 563,1 (M+1), 565,1 (M+1).
Стадия 5. Получение формиата (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 225 (стадия 3), с незачительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(R)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-(S)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,027 г, выход 54%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,68-3,51 (м, 1H), 2,78 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,59-2,53 (м, 2H), 2,18-2,09 (м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z463,2 (M+1), 465,2 (M+1).
ПРИМЕР 227
Синтез формиата (R)-3-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутил-N-тиазол-4-илкарбамата (110 г, 549 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1000 мл) при -78°С добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1 M в тетрагидрофуране, 659 мл, 659 ммоль). Смесь нагревают до 5°C, затем к смеси по каплям добавляют охлажденный (-78°C) раствор 3-хлор-2,4-дифтор-бензолсульфонилхлорида (163 г, 659 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 1000 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (3 × 1000 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растирают с метанолом (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (75 г, выход 33%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,14 (с, 1H), 8,26-8,09 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,66 (т, J=8,6 Гц, 1H), 1,27 (с, 9H); МС (ES+) m/z 432,8 (M+23), 434,8 (M+23).
Стадия 2. Получение 3-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-((3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (2,50 г, 6,09 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (7 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают с диэтиловым эфиром (25 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,74 г, выход 92%), которое используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 311,1 (M+1), 313,1 (M+1).
Стадия 3. Получение формиата (R)-3-хлор-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 3-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,241 г, 0,774 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,159 г, 0,774 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,092 г, 2,32 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. После этого реакционную смесь при энергичном перемешивании медленно добавляют к насыщенному водному раствору хлорида аммония (100 мл). Суспензию фильтруют и полученный твердый продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,010 г, выход 2,6%) H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,64 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,32-7,30 (м, 4H), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,11-7,08 (м, 1H), 6,62 (т, J=0,3 Гц, 1H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 2,73-2,55 (м, 2H), 2,30-2,19 (м, 2H), 1,94-1,86 (м, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 496,2 (M+1), 498,2 (M+1).
ПРИМЕР 228
Синтез 2,2,2-трифторацетата рац-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение рац-трет-бутил-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенокси)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
К смеси трет-бутил-3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (получают в соответствии с WO 2015035278, 1,19 г, 5,91 ммоль) и 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (2,83 г, 5,91 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,496 г, 12,41 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов, охлаждают до 0°С и разбавляют насыщенным аммиачным раствором (40 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывают водой (80 мл), насыщенным раствором соли (80 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0% до 50% ацетона в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,22 г, выход 6%): МС (ES-) m/z 508,2 (M - 151), 510,2 (M - 151).
Стадия 2. Получение трет-бутил-3-(4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенокси)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
К смеси трет-бутил-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенокси)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,22 г, 0,33 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,11 г, 1,83 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) добавляют трехосновный фосфат калия (0,21 г, 0,99 ммоль) и дегазируют полученную смесь, пропуская через нее в течение 15 минут поток аргона. Затем к смеси добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,049 г, 0,132 ммоль) и ацетат палладия(II) (0,015 г, 0,07 ммоль) и обрабатывают реакционную смесь в микроволновом реакторе при 101°С в течение 12 минут. После этого реакционную смесь удаляют из микроволнового реактора и выдерживают при 100°С в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют смесь через слой диатомовой земли. Фильтр промывают этилацетатом (2 × 15 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Остаток концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетона в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,065 г, выход 31%): МС (ES+) m/z 640,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата рац-2,6-дифтор-3-метил-4-((3-метилпирролидин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-4-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)фенокси)-3,3-диметилпиперидин-1-карбоксилата трет-бутил-3-(4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенокси)-3-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,051 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 390,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата рац-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 36 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 2,6-дифтор-3-метил-4-((3-метилпирролидин-3-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентное элюирование ацетонитрилом в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,026 г, выход 43%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,96 (с, 1H), 10,51 (с, 1H), 7,60-7,39 (м, 5H), 7,33 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,98-6,86 (м, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,00-3,20 (м, 4H), 2,68-2,09 (м, 2H), 2,03-1,94 (м, 3H), 1,61 (с, 3H);МС (ES +) m/z 480,3 (M+1).
ПРИМЕР 229
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(изоксазол-3-ил)карбамата
1
6
К раствору трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (10,00 г, 54,30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78°С добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (81,5 мл, 81,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°C и затем к смеси по каплям добавляют раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (13,40 г, 54,30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Реакционному раствору дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и затем промывают насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растирают с диэтиловым эфиром (75 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (6,21 г, выход 29%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=10,0, 9,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 1,31 (с, 9H); МС (ES+) m/z 395,1 (M+1), 396,1 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(изоксазол-3-ил)карбамата
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(изоксазол-3-ил)карбамата (6,21 г, 15,80 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (8,20 мл, 47,30 ммоль) с последующим добавлением при 0°C в течение 30 минут (S)-1-бензилпирролидин-3-амина (2,78 г, 15,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают насыщенным раствором хлорида аммония (3 × 100 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 20 до 60% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы коричневого цвета (4,82 г, выход 56%): МС (ES+) m/z 551,2 (M+1), 553,2 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(изоксазол-3-ил)карбамата
К смеси трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (4,82 г, 8,76 ммоль), метилбороновой кислоты (4,13 г, 70,10 ммоль), трехосновного фосфата калия (7,43 г, 35,10 ммоль), тетрафторбората трициклогексилфосфина (0,64 г, 1,75 ммоль) и ацетата палладия (0,19 г, 0,08 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (150 мл). Полученную смесь дегазируют, барботируя через нее в течение 15 минут азот, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 20 до 60% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы коричневого цвета (3,50 г, выход 75%): МС (ES+) m/z 531,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изоксазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 103 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(изоксазол-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,039 г, выход 9%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,80 (уш. с, 1H), 10,36-10,16 (м, 1H), 8,73 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50-7,45 (м, 5H), 7,07 (д, J=12,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,41-4,35 (м, 2H), 4,24-4,04 (м, 1H), 3,42-3,20 (м, 4H), 2,69-2,62 (м, 3H), 2,35-2,15 (м, 3H), 2,15-2,03 (м, 2H); МС (ES+) m/z 445,4 (M+1).
ПРИМЕР 230
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-бром-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((5-бром-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 102 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлоридом, и с использованием очистки растиранием с метанолом (50 мл), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (7,75 г, выход 75%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,39 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=2,2, 0,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=9,3, 7,9 Гц, 1H), 1,39 (с, 9H).
Стадия 2. Получение 5-бром-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору трет-бутил-((5-бром-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (7,75 г, 17,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл). К полученной смеси добавляют бикарбонат натрия (7,15 г, 85,11 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (4,62 мл, 34,04 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 45°C и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов, после чего разбавляют этилацетатом (180 мл). Органическую фазу промывают водой (150 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 50 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растирают с метанолом (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (6,57 г, выход 81%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,96 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 3H), 7,01 (дд, J=9,3, 8,0 Гц, 1H), 6,81-6,77 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,78 (с, 3H); МС (ES+) m/z 475,2 (M+1), 477,2 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-бром-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору 5-бром-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (10,00 г, 21,01 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляют карбонат калия (7,26 г, 52,50 ммоль) и (S)-1-бензилпирролидин-3-амин (3,91 г, 21,00 ммоль). Раствор перемешивают при 40°C в течение 16 часов и затем разбавляют водой (800 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой (500 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы коричневого цвета (9,80 г, выход 73%): МС (ES+) m/z 681,1 (M+1), 683,1 (M+1).
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-бром-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-бром-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 0,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют йодметан (0,49 мл, 7,80 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (0,094 г, 2,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем гасят добавлением воды (5 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и затем суспендируют в этилацетате (50 мл). Полученную смесь сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,51 г, количественный выход), которое используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 655,1 (M+1), 657,1 (M+1).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-бром-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-бром-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,51 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,1 мл) и кипятят с обратным холодильником полученный раствор в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем концентрируют в вакууме с получением остатка. К остатку добавляют N,N-диметилформамид (2 мл), бензальдегид (0,16 г, 1,56 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,50 г, 2,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. После этого реакционную смесь гасят добавлением 5% водного раствора хлорида лития (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентное элюирование ацетонитрилом в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,050 г, выход 10%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,41 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48-7,46 (м, 5H), 7,30 (с, 1H), 7,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 3H), 3,55-3,37 (м, 4H), 2,85-2,60 (м, 3H), 2,21-2,12 (м, 2H); МС (ES+) m/z: 525,0 (M+1), 527,0 (M+1).
ПРИМЕР 231
Синтез формиата 4-(((3S,5S)-1-бензил-5-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(2S,4S)-4-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,71 г, 4,16 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (8 мл) добавляют трет-бутил-(2S,4S)-4-амино-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (1,00 г, 4,99 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,70 мл, 4,99 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Сырую реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,62 г, выход 55%).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(2S,4S)-4-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 101 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(2S,4S)-4-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (1,08 г, выход 65%): МС (ES+) m/z 605,3 (M+1), 607,4 (M+1).
Стадия 3. Получение формиата 4-(((3S,5S)-1-бензил-5-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 101 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(2S,4S)-4-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,46 г, выход 31%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44-7,39 (м, 5H), 7,17 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,36 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,97-3,91 (м, 1H), 3,43-3,27 (м, 2H), 3,00-2,94 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,25-2,20 (м, 1H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,1 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС(ES+) m/z 495,2, 497,2 (M+1); примечание:кислотные протоны не обнаружены.
ПРИМЕР 232
Синтез формиата 3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 10,0 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С добавляют раствор борогидрид натрия (0,45 г, 12,1 ммоль) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа, гасят добавлением воды (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,70 г, выход 85%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 3,87-3,79 (м, 2H), 3,78-3,72 (м, 1H), 3,03 (уш. с, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,44-1,33 (м, 2H), OH не обнаружен.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата
К смеси 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,087 г, 2,19 ммоль) и безводного N,N-диметилформамида (4 мл) при 0°С добавляют раствор трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,40 г, 1,99 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Раствор перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды и затем по каплям добавляют раствор трет-бутил-(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,86 г, 2,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2 × 20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,17 г, выход 15%): МС (ES+) m/z 596,0 (M+23), 598,0 (M+23).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К смеси трет-бутил-4-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлорфенокси) пиперидин-1-карбоксилата (0,17 г, 0,30 ммоль) и дихлорметана (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После этого смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,071 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 374,0 (M+1), 376,0 (M+1).
Стадия 4. Получение формиата 3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,48 г, 1,00 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2,50 мл) добавляют 3-(дифторметил)бензальдегид (0,23 г, 1,50 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (0,64 г, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 100% этилацетата в гексанах). Дополнительная очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 20 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,26 г, выход 51%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,59-7,54 (м, 3H), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (т, J=55,8 Гц, 1H), 4,77-4,75 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 2,94-2,87 (м, 2H), 2,77-2,71 (м, 2H), 2,03-2,00 (м, 2H), 1,86-1,80 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 513,9 (M+1), 515,9 (M+1).
ПРИМЕР 233
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К раствору трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,07 г, 2,26 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (11 мл) добавляют карбонат калия (0,47 г, 3,39 ммоль) и 1-бензил-3-метилазетидин-3-амин (0,40 г, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, после чего добавляют дополнительную порцию 1-бензил-3-метилазетидин-3-амина (0,30 г, 1,70 ммоль). После этого реакционную смесь нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют насыщенным раствором соли (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (5×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 20 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,02 г, выход 72%): МС (ES+) m/z 629,2 (M+1), 631,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 224 (стадия 6), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-3-бром-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)-4-((1-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида трет-бутил-((4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)-(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,45 г, выход 50%): МС (ES+) m/z 565,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-((4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,45 г, 0,80 ммоль) в безводном дихлорметане (8 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,61 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем концентрируют смесь в вакууме. Остаток растирают с метанолом (2 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (градиентное элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,050 г, выход 11%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,29 (д, J=0,5 Гц, 1H), 10,80-10,59 (м, 1H), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 5H), 6,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,96-5,91 (м, 1H), 4,41-4,40 (м, 2H), 4,26-4,21 (м, 4H), 1,96 (д, J=1,7 Гц, 3H), 1,54 (д, J=4,9 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z465,2 (M+1).
ПРИМЕР 234
Синтез 3-хлор-4-((1-фенэтилпиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 5 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметокси)бензальдегида 2-фенилацетальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,12 г, выход 41%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,13 (уш. с, 1H), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,28-7,13 (м, 6H), 6,78 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,68-4,61 (м, 1H), 2,86-2,74 (м, 4H), 2,70-2,65 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,00-1,93 (м, 2H), 1,77-1,67 (м, 2H); МС (ES+) m/z: 478,0 (M+1), 480,0 (M+1).
ПРИМЕР 235
Синтез формиата (S)-2,6-дифтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-2,6-дифтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,41 ммоль) и 3-фторбензальдегида (0,087 мл, 0,82 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,173 г, 0,82 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. К смеси добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (3 мл) и насыщенный раствор соли (3 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (4 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 мл), насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,18 г, выход 91%): МС (ES+) m/z 483,2 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата (S)-2,6-дифтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси (S)-2,6-дифтор-4-((1-(3-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,152 г, 0,32 ммоль), 1,2-дихлорэтана (1,5 мл) и трифторуксусной кислоты (3,0 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,208 г, 0,98 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение трех дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах). Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,034 г, выход 20%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 0,9H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,18-7,03 (м, 3H), 6,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=13,4, 1,4 Гц, 1H), 4,01-3,91 (м, 1H), 3,63 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,53 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,76-2,53 (м, 6H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 4H), 1,85-1,72 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 497,3 (M+1).
ПРИМЕР 236
Синтез формиата (S)-2,6-дифтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 235 (стадии 3-4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-фторбензальдегида 2-фторбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,043 г, выход 28%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (с, 1,3H), 7,41 (тд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=13,5, 1,4 Гц, 1H), 4,00-3,91 (м, 1H), 3,66 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,61 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,76-2,56 (м, 6H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,08-1,96 (м, 4H), 1,83-1,71 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 497,4 (M+1).
ПРИМЕР 237
Синтез формиата (S)-4-((1-(2,3-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 235 (стадии 3-4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-фторбензальдегида 2,3-дифторбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,046 г, выход 29%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 0,6H), 7,35-7,16 (м, 3H), 6,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=13,4, 1,3 Гц, 1H), 3,99-3,90 (м, 1H), 3,68 (дд, J=13,4, 1,2 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=13,5, 1,1 Гц, 1H), 2,74-2,54 (м, 6H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 4H), 1,82-1,70 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 515,3 (M+1).
ПРИМЕР 238
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К смеси трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,821 г, 2,0 ммоль) и 1-бензил-4-гидроксипиперидина (0,383 г, 2,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,088 г, 2,2 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 4 часов. После добавления насыщенного раствора хлорида аммония (15 мл) смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывают водой (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильлтрат концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата, содержащего 10% изопропанола и 10% триэтиламина, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,850 г, выход 73%): МС (ES+) m/z 582,5 (M+1), 584,4 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,150 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрируют в вакууме и растирают остаток в диэтиловом эфире (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,115 г, выход 92%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,10 (уш. с, 1H), 10,00 (уш. с, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,57-7,44 (м, 6H), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,00-4,69 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,58-2,63 (м, 4H), 2,25-1,79 (м, 4H); МС (ES+) m/z 482,3 (M+1), 484,3 (M+1).
ПРИМЕР 239
Синтез 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,70 г, 1,2 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,359 г, 6,0 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) добавляют трехосновный фосфат калия (1,27 г, 6,0 ммоль), тетрафторборат трициклогексилфосфина (0,177 г, 0,48 ммоль) и ацетат палладия (0,054 г, 0,24 ммоль) и дегазируют полученную смесь, пропуская через нее в течение 15 минут поток азота. Полученную смесь нагревают до 90-100°C и выдерживают при указанной температуре в течение 24 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтровальный слой целита промывают этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 100% этилацетата, содержащего 10% изопропанола и 10% триэтиламина, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого не совсем белого вещества (0,248 г, выход 45%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 7,35-7,22 (м, 5H), 7,05 (д, J=12,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,57-4,52 (м, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,76 (кв, J=7,2 Гц, 3H), 2,61-2,53 (м, 2H), 2,33-2,26 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,93-1,85 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 4,5H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 462,3 (M+1).
ПРИМЕР 240
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,82 ммоль) и 2,5-дифторбензальдегида (0,23 г, 1,64 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) и безводном дихлорметане (8 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,34 г,1,62 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. После этого реакционную смесь гасят добавлением 2 M раствора гидроксида натрия (10 мл) и насыщенного раствора соли (30 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2×60 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,27 г, выход 66%): МС (ES+) m/z 501,2 (M+H).
Стадия 2. 2,2,2-Трифторацетат (S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 103 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,095 г, выход 38%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,48 (с, 1H), 10,90 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,40 (тд, J=6,4, 1,5 Гц, 2H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,44-4,41 (м, 2H), 4,31-4,04 (м, 1H), 3,57-3,43 (м, 3H), 2,74-2,62 (м, 3H), 2,19-2,00 (м, 6H); МС (ES+) m/z 515,3 (M+H).
ПРИМЕР 241
Синтез 4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,180 г, 0,293 ммоль) и муравьиной кислоты (2 мл) добавляют параформальдегид (2,18 г, 26,86 ммоль), реакционную смесь нагревают до 90°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 20-80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% гидроксида аммония) указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,015 г, выход 15%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 5H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,14 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,69-3,55 (м, 2H), 2,79-2,70 (м, 5H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,59-2,56 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,82-1,71 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 477,0 (M+1)
ПРИМЕР 242
Синтез 5-хлор-2-фтор-4-(метил-(S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина (S)-1-фенилпропан-1-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа желтого цвета (1,42 г, выход 58%): МС (ES+) m/z 305,2 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа светло-желтого цвета (0,76 г, выход 74%): МС (ES+) m/z 219,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 5-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (29,0 г, 93,3 ммоль), (2,4-диметоксифенил)метанола (19,6 г, 117 ммоль) и три-н-бутилфосфина (28,3 г, 140 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) добавляют раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипеперидина (35,3 г, 140 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем нагревают до 60°C и выдерживают при указанной температуре в течение 10 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 × 400 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (19,0 г, выход 44%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,58 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,88 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,04 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,43-6,35 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (с, 3H); МС (ES+) m/z 461,0 (M+1), 463,0 (M+1).
Стадия 4. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амина (0,20 г, 0,92 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,41 г, 0,88 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,80 мл, 4,6 ммоль). Полученный раствор нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 22 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют этилацетатом (150 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, (элюирование с градиентом: 0-30% этилацетата, содержащего 10% триэтиламина и 10% изопропанола, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа светло-желтого цвета (0,26 г, выход 44%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,54 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,38-7,26 (м, 5H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,63 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,40-6,34 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,24-4,14 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,01-2,95 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 3,60-2,46 (м, 2H), 2,29-2,10 (м, 2H), 1,98-1,85 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 1H), 0,70 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 659,3 (M+1), 661,3 (M+1).
Стадия 5. Получение 5-хлор-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,26 г, 0,39 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюрование с градиентом: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,052 г, выход 26%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,26 (уш. с, 1H), 8,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 5H), 7,04-7,00 (м, 2H), 4,18-4,09 (м, 1H), 3,07-3,01 (м, 1H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,47-2,42 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 1H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,93-1,73 (м, 2H), 1,66-1,55 (м, 1H), 0,61 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 509,1 (M+1), 511,1 (M+1).
ПРИМЕР 243
Синтез 5-хлор-2-фтор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина (R)-1-фенилпропан-1-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (1,65 г, выход 68%): МС (ES+) m/z 305.3 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-N-метил-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла светло-желтого цвета (0,96 г, выход 81%): МС (ES+) m/z 219,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 242 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амина (S)-N-метил-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа желтого цвета (0,29 г, выход 48%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,38-7,26 (м, 5H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,40-6,35 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,01 (дд, J=3,9, 9,4 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,84 (дд, J=4,4, 10,0 Гц, 1H), 2,66-2,50 (м, 2H), 2,35 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 1,96-1,65 (м, 4H), 0,70 (т, J=7,4 Гц, 3H);МС (ES+) m/z 659,2 (M+1), 661,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 5-хлор-2-фтор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 242 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,10 г, выход 47%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,39 (уш. с, 1H), 8,92-8,89 (м, 1H), 7,78-7,71 (м, 1H), 7,50-7,43 (м, 5H), 7,23-7,14 (м, 1H), 7,09-7,06 (м, 1H), 4,48-4,10 (м, 2H), 3,79-3,60 (м, 2H), 3,08-2,98 (м, 1H), 2,91-2,83 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 3H), 2,22-1,88 (м, 4H), 0,62 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 509,1 (M+1), 511,1 (M+1).
ПРИМЕР 244
Синтез формиата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-(1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)карбамата
К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутан-1,4-диилдиметансульфоната (2,19 г, 6,05 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (12 мл) добавляют 1-(2-фторфенил)циклобутан-1-амин (1,00 г, 6,05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,30 мл, 24,21 ммоль), полученный раствор нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,0 г, выход 99%), которое искользуют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 335,3 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)-N-метилпирролидин-3-амина
К раствору трет-бутил-(S)-(1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)карбамата (2,00 г, 5,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1 M раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (12,10 мл, 12,10 ммоль), полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят добавлением 1 M раствора гидроксида натрия (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,72 г, выход 48%): МС (ES+) m/z 249,1 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,72 г, 2,91 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,70 мл, 9,72 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид (1,12 г, 2,43 ммоль), полученный раствор нагревают до 70°C и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (0,20 г, выход 10%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,21-7,02 (м, 6H), 6,70 (д, J=12,3 Гц, 1H), 6,37 (тд, J=6,7, 2,3 Гц, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,11-4,05 (м, 1H), 3,85-3,67 (м, 6H), 2,89-2,79 (м, 4H), 2,45-2,39 (м, 5H), 2,23-2,17 (м, 2H), 2,07-2,01 (м, 2H), 1,86-1,80 (м, 2H); МС (ES+) m/z 689,3 (M+1), 691,3 (M+1).
Стадия 4. Получение формиата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору (S)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(1-(2-фторфенил)циклобутил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,29 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,22 мл, 2,90 ммоль). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,033 г, выход 19%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 7,17-7,02 (м, 5H), 4,05-4,02 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,43-2,26 (м, 5H), 2,13-1,97 (м, 3H), 1,77-1,69 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 537,2 (M+1), 539,2 (M+1).
ПРИМЕР 245
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-((2,5-диметилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-4-((1-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору (S)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,25 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 2,5-диметилоксазол-4-карбоновую кислоту (0,105 г, 0,75 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (0,286 г, 1,50 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,244 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×20 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,20 г, выход 65%): МС (ES+) m/z 614,4 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-4-((1-((2,5-диметилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору (S)-4-((1-(2,5-диметилоксазол-4-карбонил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,15 г, 0,24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) по каплям при 0°C добавляют 1 M раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,22 мл, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 минут и затем гасят медленным добавлением декагидрата сульфата натрия (1,22 г). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-8% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,055 г, выход 38%): МС (ES+) m/z 600,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-((2,5-диметилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору (S)-4-((1-((2,5-диметилоксазол-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,055 г, 0,091 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого бесцветного вещества (0,039 г, выход 89%): МС (ES+) m/z 480,2 (M+1).
ПРИМЕР 246
Синтез 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина (R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа коричневого цвета (1,44 г, выход 58%): МС (ES+) m/z 303,3 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-N-метилпирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета (0,86 г, выход 83%): МС (ES+) m/z 217,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 5-хлор-4-(((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 242 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амина (S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-N-метилпирролидин-3-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа светло-коричневого цвета (0,28 г, выход 47%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 5H), 6,68 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,40-6,34 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,28-4,18 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,10-2,99 (м, 1H), 2,93-2,78 (м, 4H), 2,74-2,53 (м, 4H), 2,17-2,07 (м, 3H), 1,96-1,84 (м, 1H);МС (ES+) m/z 657,3 (M+1), 659,3 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 242 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-4-(((S)-1-((R)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,21 г, выход 79%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,39 (уш. с, 1H), 10,39 (уш. с, 0,5H), 10,20 (уш. с, 0,5H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,98-4,85 (м, 1H), 4,53-4,42 (м, 0,5H), 4,33-4,22 (м, 0,5H), 3,62-3,46 (м, 3H), 3,38-3,08 (м, 2H), 2,94-2,84 (м, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,43-2,35 (м, 2H), 2,21-1,99 (м, 2H);МС (ES+) m/z 507,1 (M+1), 509,1 (M+1).
ПРИМЕР 247
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (110,00 г, 549,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1000 мл) при -78°С добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (659 мл, 659 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 5°C, перемешивают в течение 30 минут и охлаждают до -78°C. После этого к смеси при -78°С добавляют раствор 3-хлор-2,4-дифтор-бензолсульфонилхлорида (162,8 г, 659 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, перемешивают смесь в течение 12 часов и затем гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (200 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×1000 мл) промывают насыщенным раствором соли (3×1000 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и растирают остаток в метаноле (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (75,0 г, выход 33%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,14 (с, 1H), 8,26-8,09 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,66 (уш. т, J=8,6 Гц, 1H), 1,27 (с, 9H); МС (ES+) m/z 432,8 (M+23), 434,8 (M+23).
Стадия 2. Получение 3-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 107 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-((3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (2,83 г, выход 87%): МС (ES+) m/z 311,0 (M+1), 313,0 (M+1).
Стадия 3. Получение 3-хлор-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 3-хлор-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (2,83 г, 9,11 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляют бикарбонат натрия (3,87 г, 46,1 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,35 мл, 9,96 ммоль). Смесь перемешивают при 55°C в течение 1 часа, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией, (элюирование с градиентом: 0-30% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (3,08 г, выход 78%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,70 (ддд, J=5,8, 7,4, 9,0 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=1,7, 7,6, 9,1 Гц, 1H), 6,82-6,77 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,77 (с, 3H);МС (ES+) m/z 431,1 (M+1), 433,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 3-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 3-хлор-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,48 г, 1,12 ммоль) и (S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,25 г, 1,16 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,80 мл, 4,6 ммоль). Раствор нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 21 часа, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют этилацетатом (150 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, (элюирование с градиентом: 0-50% этилацетата, содержащего 10% триэтиламина и 10% изопропанола, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виже сиропа светло-желтого цвета (0,23 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,55 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,8, 8,8 Гц, 1H), 7,37-7,34 (м, 1H), 7,28-7,18 (м, 6H), 6,81-6,76 (м, 2H), 6,72 (дд, J=1,4, 8,9 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,30-4,26 (м, 1H), 4,24-4,13 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,09-2,99 (м, 1H), 2,89-2,75 (м, 7H), 2,71-2,63 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 3H), 1,94-1,82 (м, 1H);МС (ES+) m/z 627,3 (M+1), 629,3 (M+1).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 3-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,11 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученный реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, затем дают возможность смеси охладиться до температуры окружающей среды и концентрируют смесь в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,091 г, выход 87%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,42 (уш. с, 1H), 10,55 (уш. с, 0,5H), 10,20 (уш. с, 0,5H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72-7,60 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,13-7,09 (м, 1H), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,97-4,92 (м, 1H), 4,51-4,24 (м, 1H), 3,87-3,42 (м, 3H), 3,30-3,05 (м, 2H), 2,93-2,76 (м, 4H), 2,46-2,36 (м, 2H), 2,21-1,98 (м, 2H); МС (ES+) m/z 507,1 (M+1), 509,1 (M+1).
ПРИМЕР 248
Синтез 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)пирролидин-3-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина гидрохлоридом (S)-1-(2-хлорфенил)пропан-1-амина, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа желтого цвета (1,12 г, выход 68%): МС (ES+) m/z 339,3 (M+1), 341,3 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)-N-метилпирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-((S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла светло-желтого цвета (0,63 г, выход 78%): МС (ES+) m/z 253,3 (M+1), 255,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору (S)-1-((S)-1-(2-хлорфенил)пропил)-N-метилпирролидин-3-амина (0,56 г, 2,20 ммоль) и 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,98 г, 2,12 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,4 мл, 7,7 ммоль). Полученный раствор нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 22 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют этилацетатом (150 мл). Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток сначала очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-30% этилацетата, содержащего 10% триэтиламина и 10% изопропанола, в гексанах). Частично очищенное соединение растворяют в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 5 минут. После этого смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 20-80% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,047 г, выход 33%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,42-11,36 (м, 1H), 10,79 (уш. с, 0,5H), 10,53 (уш. с, 0,5H), 8,92-8,89 (м, 1H), 7,78-7,45 (м, 5H), 7,26-7,05 (м, 2H), 4,94-4,72 (м, 1H), 4,55-4,31 (м, 1H), 4,04-3,86 (м, 1H), 3,64-3,33 (м, 1H), 3,14-2,95 (м, 2H), 2,85-2,67 (м, 3H), 2,30-1,86 (м, 4H), 0,63 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 543,1 (M+1), 545,1 (M+1).
ПРИМЕР 249
Синтез 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина (S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа коричневого цвета (1,39 г, выход 58%): МС (ES+) m/z 303,3 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-N-метилпирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета (0,84 г, выход 85%): МС (ES+) m/z 217,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 5-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 242 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-амина (S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-N-метилпирролидин-3-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа светло-коричневого цвета (0,33 г, выход 55%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 5H), 6,70 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,40-6,34 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,28-4,24 (м, 1H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,09-2,99 (м, 1H), 2,91-2,74 (м, 7H), 2,67-2,59 (м, 1H), 2,19-2,08 (м, 3H), 1,92-1,80 (м, 1H);МС (ES+) m/z 657,3 (M+1), 659,3 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата 5-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 242 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилпропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-4-(((S)-1-((S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,23 г, выход 74%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,40 (уш. с, 1H), 10,43 (уш. с, 0,5H), 10,10 (уш. с, 0,5H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,23 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,97-4,91 (м, 1H), 4,51-4,43 (м, 0,5H), 4,32-4,25 (м, 0,5H), 3,86-3,40 (м, 3H), 3,27-3,04 (м, 2H), 2,94-2,72 (м, 4H), 2,46-2,35 (м, 2H), 2,19-2,04 (м, 2H);МС (ES+) m/z 507,1 (M+1), 509,1 (M+1).
ПРИМЕР 250
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(метил((S)-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 62 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина (S)-N-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амином, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 8%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,17-11,07 (уш. с, 1H), 10,56-10,24 (уш. с, 1H), 8,94-8,87 (м, 1H), 7,84-7,75 (м, 1H), 7,74-7,61 (м, 1H), 7,54-7,42 (м, 5H), 7,37-7,22 (м, 1H), 7,12-7,06 (м, 1H), 4,58-4,20 (м, 2H), 4,00-3,45 (м, 1H), 3,35-3,03 (м, 2H), 2,97-2,83 (м, 1H), 2,81-2,64 (м, 3H), 2,35-1,95 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 3H); МС (ES+) m/z 477,1 (M+1), 479,1 (M+1).
ПРИМЕР 251
Синтез 2,2,2-трифторацетата 3-хлор-4-(метил((S)-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 62 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина (S)-N-метил-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-амином, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,018 г, выход 3%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,15-11,12 (м, 1H), 10,35-10,19 (м, 1H), 8,92-8,89 (м, 1H), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,74-7,64 (м, 1H), 7,51-7,43 (м, 5H), 7,34-7,25 (м, 1H), 7,11-7,08 (м, 1H), 4,43-4,39 (м, 2H), 4,20-4,15 (м, 1H), 3,74-3,61 (м, 1H), 3,07-2,90 (м, 2H), 2,76-2,70 (м, 3H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,64-1,57 (м, 3H); МС (ES+) m/z 477,1 (M+1), 479,1 (M+1).
ПРИМЕР 252
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-((1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 2-хлорбензальдегидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,060 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,51 (уш. с, 2H), 8,53-8,47 (м, 1H), 7,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72-7,68 (м, 2H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,53-7,43 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,37-4,34 (м, 1H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,45-3,38 (м, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,15-2,12 (м, 2H); МС (ES+) m/z 498,0 (M+1), 500,0 (M+1).
ПРИМЕР 253
Синтез формиата (S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 62 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина трет-бутил-(S)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилатом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата в гексанах), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевого цвета (0,92 г, выход 49%): МС (ES+) m/z 473,0 (M+1), 475,0 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)-(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,92 г, 1,95 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены бежевого цвета (0,94 г, количественный выход): 373,0 (M+1), 375,0 (M+1).
Стадия 3. Получение формамида (S)-3-хлор-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,36 г, 0,75 ммоль) и 3-(дифторметил)бензальдегида (0,023 г, 1,50 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,32 г, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды и затем разбавляют этилацетатом (60 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане). Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 55% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,050 г, выход 12%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,56 (с, 2H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,03 (т, J=55,9 Гц, 1H), 4,17-4,07 (м, 1H), 3,70 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,57 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,73-2,66 (м, 1H), 2,60 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,11-1,99 (м, 1H), 1,85-1,73 (м, 1H); МС (ES+) m/z 513,1 (M+1), 515,0 (M+1).
ПРИМЕР 254
Синтез формиата (S)-3-хлор-4-((1-(5-хлор-2-фторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-(дифторметил)бензальдегида 5-хлор-2-фторбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,080 г, выход 19%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,62 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,75 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=6,3, 2,7 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=8,7, 4,5, 2,8 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,15-4,06 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,70-2,58 (м, 3H), 2,43-2,35 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,83-1,71 (м, 1H), COOH не обнаружен; МС (ES+) m/z 515,0 (M +1), 517,0 (M+1).
ПРИМЕР 255
Синтез 2,2,2-трифторацетата 4-((1-бензил-3-метилазетидин-3-ил)амино)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси трет-бутил-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,56 г, 1,42 ммоль) и 1-бензил-3-метилазетидин-3-амина (0,25 г, 1,42 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) добавляют карбонат калия (0,39 г, 2,84 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C в атмосфере азота, выдерживают в указанных условиях в течение 18 часов и затем разбавляют этилацетатом (150 мл). Смесь промывают водой (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 8 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,035 г, выход 4%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (с, 5H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,47-6,39 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,38-4,28 (м, 4H), 1,67 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 449,1 (M +1), 451,0 (M+1).
ПРИМЕР 256
Синтез 3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(дифторметил)бензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 57 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, и с использованием очистки растиранием с диэтиловым эфиром (25 мл), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (2,01 г, выход 83%): МС (ES-) m/z 498,4 (M -1), 500,4 (M - 1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата 4-(((1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(1R,3s,5S)-3-(2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (2,06 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 400,2 (M +1), 402,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(дифторметил)бензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 257 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом 4-(((1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 15% метанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,12 г, выход 38%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,94 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,75-7,67 (м, 3H), 7,54 (т, J=5,1 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,25-6,88 (м, 2H), 4,97-4,86 (м, 1H), 4,00-3,93 (м, 2H), 3,58-3,50 (м, 2H), 2,17-2,12 (м, 4H), 1,99-1,91 (м, 4H); МС (ES+) m/z 540,1 (M +1), 542,1 (M+1).
ПРИМЕР 257
Синтез формиата (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,38 г, 0,82 ммоль) и (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина (0,18 г, 0,82 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (6 мл) добавляют карбонат цезия (0,53 г, 1,64 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре окружающей среды и затем разбавляют этилацетатом (60 мл). Смесь промывают водой (50 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в метаноле (20 мл). Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением остатка, который растворяют в этилацетате (25 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 25 мл), насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,020 г, выход 4%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,23-8,17 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50-7,46 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,03 (д, J=12,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,11-4,01 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,68-2,53 (м, 3H), 2,40-2,32 (м, 1H), 2,03-1,92 (м, 1H), 1,79-1,69 (м, 1H), 1,34 (с, 6H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 509,2 (M +1), 511,2 (M+1).
ПРИМЕР 258
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (2,53 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 377,2 (M +1), 379,2 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом (S)-5-хлор-2-фтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,140 г, выход 22%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33-7,22 (м, 5H), 6,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=13,3 Гц, 1H), 6,14 (дд, J=7,1, 1,4 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,80 (дд, J=9,4, 6,9 Гц, 1H), 2,71-2,63 (м, 1H), 2,45-2,40 (м, 2H), 2,27-2,17 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 467,2 (M+1), 469,2 (M+1).
ПРИМЕР 259
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-(1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-1-фенилэтан-1-амина 1-фенилциклопропан-1-амином, и с использованием очистки растиранием с этилацетатом (35 мл), указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (2,73 г, выход 65%): МС (ES+) m/z 303,2 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-N-метил-1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)-пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-(S)-(1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (1,36 г, выход 70%): МС (ES+) m/z 217,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 257, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина (S)-N-метил-1-(1-фенилциклопропил)пирролидин-3-амином, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 7%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,64 (дт, J=5,3, 2,1 Гц, 2H), 7,53-7,46 (м, 4H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,20-4,07 (м, 1H), 3,83-3,76 (м, 1H), 3,55-3,41 (м, 2H), 2,63-2,57 (м, 3H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,59-1,55 (м, 2H), 1,31-1,27 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 507,3 (M+1), 509,3 (M+1).
ПРИМЕР 260
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-4-(метил(1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 257, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,34 г, выход 54%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 7,99 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,78 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,07 (д, J=11,8 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=7,9, 2,4 Гц, 1H), 4,34-4,24 (м, 1H), 3,63-3,56 (м, 1H), 3,43-3,35 (м, 1H), 3,29-3,21 (м, 2H), 2,82-2,66 (м, 3H), 2,18-2,08 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 521,3 (M+1), 523,3 (M+1).
ПРИМЕР 261
Синтез (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(R)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 101 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (2,04 г, выход 68%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=12,2 Гц, 1H), 5,05-5,01 (м, 1H), 4,08-4,06 (м, 1H), 3,81-3,76 (м, 1H), 3,57-3,52 (м, 2H), 3,39-3,30 (м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,02-1,98 (м, 1H), 1,50 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); МС (ES-) m/z 575,4 (M - 1), 577,4 (M - 1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-5-хлор-2-фтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(R)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (0,51 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 377,2 (M +1), 379,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом (R)-5-хлор-2-фтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,35 г, выход 75%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,11 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 4H), 7,28-7,21 (м, 1H), 6,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=13,3 Гц, 1H), 6,14-6,11 (м, 1H), 4,12-4,00 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,80 (дд, J=9,4, 6,9 Гц, 1H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,45-2,40 (м, 2H), 2,27-2,15 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 1H); МС (ES+) m/z 467,2 (M+1), 469,2 (M+1).
ПРИМЕР 262
Синтез (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(R)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 101 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(R)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (0,47 г, выход 33%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 3,63-3,59 (м, 2H), 3,36-3,32 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,10 (дд, J=7,8, 5,1 Гц, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 467,2 (M+23), 469,2 (M+23).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(R)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (0,32 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 391,2 (M +1), 393,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 29 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 2,2,2-трифторацетатом (R)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида, с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,14 г, выход 29%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,28 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,28 (м, 4H), 7,28-7,21 (м, 1H), 7,07 (д, J=12,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,64 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,52 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,77-2,53 (м, 3H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,86-1,74 (м, 1H); МС (ES+) m/z 481,2 (M+1), 483,2 (M+1).
ПРИМЕР 263
Синтез (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(этил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,67 г, 2,89 ммоль) и йодэтана (0,70 мл, 8,67 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (12 мл) при 0°C добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,35 г, 8,67 ммоль. Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл), насыщенным раствором соли (40 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 25 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1,23 г, выход 70%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,09-4,06 (м, 1H), 3,65-3,60 (м, 2H), 3,37-3,18 (м, 4H), 2,11-2,09 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,39 (с, 9H), 1,03-0,98 (м, 3H); МС (ES+) m/z 627,4 (M+23), 629,4 (M+23).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 253 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(этил)амино)-пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,05 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 405,2 (M +1), 407,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,55 г, 1,06 ммоль) и бензальдегида (0,22 мл, 2,12 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,45 г, 2,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем гасят добавлением 2 M раствора гидроксида натрия (50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах). Очищенный продукт растворяют в этаноле (10 мл), содержащем 0,1% муравьиной кислоты, раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,23 г, выход 40%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,24 (м, 5H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,19-4,10 (м, 1H), 3,76 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,41-3,20 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,65 (дд, J=10,0, 5,6 Гц, 1H), 2,57-2,51 (м, 2H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 1H), 0,84 (т, J=7,0 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 495,1 (M+1), 497,1 (M+1).
ПРИМЕР 264
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 257, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина гидрохлоридом (S)-5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,060 г, выход 22%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,17 (с, 1H), 10,71 (с, 0,5H), 10,24 (с, 0,5H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 5H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,90-6,71 (м, 1H), 6,55-6,46 (м, 0,5H), 6,20-6,14 (м, 0,5H), 4,52-4,25 (м, 2H), 4,12-4,03 (м, 1H), 3,79-3,54 (м, 1H), 3,42-3,28 (м, 2H), 0,90-0,69 (м, 4H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 493,2 (M+1), 495,2 (M+1).
ПРИМЕР 265
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-(5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)карбамата
1
3
К смеси гидрохлорида (S)-5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина (0,70 г, 2,55 ммоль) и 2 M раствора гидроксида натрия (25,5 ммоль, 12,75 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,11 г, 5,10 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 18 часов и затем разбавляют этилацетатом (85 мл). Смесь промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,74 г, выход 96%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,35-7,31 (м, 5H), 4,98-4,92 (м, 1H), 3,83 (ддд, J=9,1, 6,0, 3,1 Гц, 1H), 3,69-3,55 (м, 2H), 2,92 (дд, J=9,6, 5,9 Гц, 1H), 2,71-2,65 (м, 2H), 2,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 1,44 (с, 9H), 0,82-0,73 (м, 2H), 0,60 (ддд, J=9,3, 5,6, 3,7 Гц, 1H), 0,46 (ддд, J=9,5, 5,7, 3,9 Гц, 1H); МС (ES+) m/z 303,4 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-5-бензил-N-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина
В соответствии с методикой, описанной в примере 42 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((S)-1-((S)-1-фенилэтил)-пирролидин-3-ил)карбамата трет-бутил-(S)-(5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (0,52 г, выход 98%): МС (ES+) m/z 217,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((5-бензил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 257, с незначительными измнениями, которые необходимы для замены (S)-N-метил-1-(2-фенилпропан-2-ил)пирролидин-3-амина (S)-5-бензил-N-метил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амином, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,15 г, выход 3%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,37 (с, 1H), 10,74 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,46-7,43 (м, 3H), 7,21 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,46-4,44 (м, 2H), 4,16-4,10 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,03-2,98 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 0,96-0,71 (м, 4H); МС (ES+) m/z 507,2 (M+1), 509,2 (M+1).
ПРИМЕР 266
Синтез формиата (S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-N-(3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида
1
3
К смеси (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида (1,0 г, 4,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,46 мг) добавляют метанол (10 мл), полученную смесь нагревают до 40°C в атмосфере водорода (50 фунтов на кв.дюйм) (344,7 КПа) и выдерживают в указанных условиях в течение 24 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,600 г, выход 98%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,67 (с, 1H), 3,22 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,11 (ддд, J=11,2, 8,0, 5,9 Гц, 1H), 2,94 (ддд, J=11,2, 8,2, 6,5 Гц, 1H), 2,76 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,21 (уш. с, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,76 (ддд, J=13,1, 8,2, 5,9 Гц, 1H), 1,46 (с, 3H).
Стадия 2. Получение (S)-N-(1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида
1
3
К раствору (S)-N-(3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида (0,240 г, 1,6 ммоль) и 2-фтор-5-метил-бензальдегида (0,233 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют уксусную кислоту (0,101 г, 1,6 ммоль) с последующим добавлением ацетоксиборогидрида натрия (0,358 г, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К смеси добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3 × 10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% гидроксида аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,200 г, 0,757 ммоль): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,45 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,23-7,12 (м, 2H), 4,18-4,06 (м, 2H), 3,76 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,64-3,53 (м, 1H), 3,05 (дт, J=10,2, 4,4 Гц, 1H), 2,84-2,74 (м, 1H), 2,70 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,98 (тд, J=13,6, 8,8 13,6 Гц, 1H), 1,91 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z265,1 (M+1)
Стадия 3. Получение (S)-1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-амина
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 226 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-N-(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида (S)-N-(1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)ацетамида, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,135 г, выход 80%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,24-7,16 (м, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 6,95-6,89 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 2H), 2,90 (дт, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 2,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,53-2,45 (м, 1H), 2,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,86 (ддд, J=13,2, 8,4, 5,0 Гц, 1H), 1,79-1,74 (м, 1H), 1,28 (с, 3H), NH не обнаружен.
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-((3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 225 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-бензил-3-метилпирролидин-3-амина (S)-1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,150 г, выход 41%): МС (ES+) m/z595,1 (M+1), 597,1 (M+1).
Стадия 5. Получение формиата (S)-3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 225 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(R)-((4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)амино)-3-хлорфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-(S)-((3-хлор-4-((1-(2-фтор-5-метилбензил)-3-метилпирролидин-3-ил)амино)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,052 г, выход 41%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 0,4H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10-7,06 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 1H), 6,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,67-3,57 (м, 2H), 2,84 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,59-2,53 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,19-2,07 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z495,0 (M+1), 497,0 (M+1).
ПРИМЕР 267
Синтез (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 102 (стадия 6), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 6-метилпиколинальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,26 г, выход 67%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=13,3, 1,4 Гц, 1H), 4,32-4,23 (м, 1H), 3,76 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,64 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,90-2,75 (м, 5H), 2,66 (дд, J=9,9, 8,2 Гц, 1H), 2,46-2,34 (м, 4H), 2,18-2,06 (м, 1H), 1,92-1,77 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 514,2 (M+1), 516,2 (M+1).
ПРИМЕР 268
Синтез гидрохлорида (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К смеси (S)-1-бензилпирролидин-3-ола (0,87 г, 4,66 ммоль) и трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (2,00 г, 4,66 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,19 г, 4,66 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь затем гасят добавлением воды (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×50 мл), насыщенным раствором соли (2 × 50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,97 г, выход 36%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 4H), 7,33-7,29 (м, 1H), 6,53 (дд, J=11,9, 1,9 Гц, 1H), 4,94-4,88 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 2H), 3,11 (дд, J=10,8, 6,1 Гц, 1H), 2,88-2,78 (м, 2H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,47-2,35 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 586,4 (M+1), 588,4 (M+1).
Стадия 2. Получение гидрохлорида (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамату (0,19 г, 0,32 ммоль) добавляют 4 M соляную кислоту в диоксане (10 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этанолом (20 мл) и 3 M водным раствором соляной кислоты (0,3 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,15 г, выход 89%): H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,82-8,75 (м, 1H), 7,62-7,48 (м, 5H), 7,10-7,02 (м, 2H), 5,39-5,37 (м, 1H), 4,58-4,48 (м, 2H), 3,76-3,59 (м, 3H), 3,53-3,45 (м, 1H), 2,91-2,75 (м, 0,5H), 2,52-2,41 (м, 1H), 2,37-2,21 (м, 0,5H), HCl и NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 486,1 (M+1), 488,1 (M+1).
ПРИМЕР 269
Синтез гидрохлорида (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,97 г, 1,66 ммоль), метилбороновой кислоты (0,99 г, 16,60 ммоль) и фосфата калия (1,76 г, 8,30 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) добавляют ацетат палладия (0,075 г, 0,33 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,25 г, 0,66 ммоль). Полученную смесь дегазируют и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и фильтруют. Органический слой фильтрата промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах) с получением остатка, который обрабатывают этанолом (10 мл) и 3 M водным раствором соляной кислоты (0,3 мл). Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,30 г, выход 36%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,03 (с, 0,5H), 11,85 (с, 0,5H), 11,50 (с, 0,5H), 11,46 (с, 0,5H), 8,91 (дд, J=5,4, 2,2 Гц, 1H), 7,71-7,61 (м, 2H), 7,42 (ддд, J=7,8, 5,5, 2,4 Гц, 3H), 7,04-6,99 (м, 2H), 5,28-5,19 (м, 1H), 4,44-4,35 (м, 2H), 3,94-3,86 (м, 0,5H), 3,59-3,39 (м, 2H), 3,33-3,19 (м, 1,5H), 2,68-2,56 (м, 0,5H), 2,35-2,09 (м, 1,5H), 2,10-1,99 (м, 3H); МС (ES+) m/z 466,1 (M+1).
ПРИМЕР 270
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-(дифторметил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 2,4-дифтор-5-формил-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 5-бром-2,4-дифтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (2,73 г, 5,74 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (45 мл) при -42°C добавляют 1,3 M раствор комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития в тетрагидрофуране (5,74 мл, 7,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -42°C в течение 1 часа и затем к смеси добавляют N,N-диметилформамид (1,11 мл, 14,35 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 3 часов. Смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (60 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,07 г, выход 44%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,23 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,30 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 3H), 7,05 (т, J=9,5 Гц, 1H), 6,81-6,75 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,77 (с, 3H); МС (ES+) m/z 425,2 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-2-формил-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору 2,4-дифтор-5-формил-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (1,07 г, 2,52 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) добавляют трет-бутил-(S)-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (1,01 г, 5,04 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют этилацетатом (80 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бежевого цвета (1,45 г, выход 95%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,89 (с, 1H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,25-7,21 (м, 3H), 6,81-6,71 (м, 3H), 5,02 (с, 2H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,64-3,59 (м, 1H), 3,46-3,32 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,21-2,12 (м, 2H), 1,72-1,70 (м, 1H), 1,49 (с, 9H); МС (ES+) m/z 605,5 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-(дифторметил)-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-2-формил-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,45 г, 2,40 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют трифторид диэтиламиносеры (0,63 мл, 4,80 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов и затем при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в охлажденный льдом насыщенный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (110 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 45% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,00 г, выход 66%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,57 (д, J=0,3 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 3H), 6,97 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,84-6,66 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,73-3,69 (м, 1H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,36-3,21 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,04-2,00 (м, 1H), 1,89 (lкв, J=12,6, 8,5 Гц, 1H), 1,47 (с, 9H); МС (ES+) m/z 627,3 (M+1).
Стадия 4. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-(дифторметил)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-3-((2-(дифторметил)-5-фтор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 1,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (5 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл). К полученной смеси затем добавляют бензальдегид (0,33 мл, 3,2 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,68 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем гасят добавлением 2 M раствора гидроксида натрия (30 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах). Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 5%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35-7,22 (м, 5H), 7,16 (д, J=12,7 Гц, 1H), 7,09 (т, J=54,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,99-3,90 (м, 1H), 3,64 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,52 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,74-2,66 (м, 1H), 2,60 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,42-2,34 (м, 1H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 497,2 (M+1).
ПРИМЕР 271
Синтез формиата (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(R)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (2,46 г, 6,00 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C добавляют (R)-1-бензилпирролидин-3-амин (1,20 г, 6,81 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 18 часов. Смесь разбавляют водой (100 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (3,10 г, выход 91%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,3, 0,4 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 5H), 6,36 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,31-5,28 (м, 1H), 4,04-3,99 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 2,95-2,87 (м, 1H), 2,85-2,80 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,55-2,46 (м, 1H), 2,44-2,35 (м, 1H), 1,81-1,73 (м, 1H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 567,4 (M+1), 569,4 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 269, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-хлор-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-(R)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, получают 0,68 г смеси (4:1) трет-бутил-(R)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (МС (ES+) m/z 547,4 (M+1)) и указанного в заголовке соединения. Аликвоту смеси (0,10 г) перемешивают в муравьиной кислоте (10 мл) в течение 30 минут и затем очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,070 г): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 5H), 7,25 (дтд, J=8,1, 5,2, 2,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=13,8 Гц, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 4,04-3,93 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 2,87 (дд, J=9,4, 7,2 Гц, 1H), 2,69-2,61 (м, 1H), 2,54-2,44 (м, 2H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,79-1,68 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 447,1 (M+1).
ПРИМЕР 272
Синтез (R)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 103 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида трет-бутил-(R)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,37 г, выход 76%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,09 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,8 Гц, 4H), 7,23 (ддд, J=8,5, 5,3, 3,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,96-3,87 (м, 1H), 3,63 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,70-2,62 (м, 4H), 2,57 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,37 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,80-1,69 (м, 1H); МС (ES+) m/z 461,3 (M+1).
ПРИМЕР 273
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 268 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (2,35 г, выход 63%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=2,3, 0,4 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 5H), 6,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,92-4,86 (м, 1H), 3,75-3,71 (м, 2H), 3,15-3,10 (м, 1H), 2,87-2,71 (м, 3H), 2,40 (lкв, J=14,0, 7,1 Гц, 1H), 2,12-2,07 (м, 1H), 1,39 (с, 9H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 101 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (1,16 г, выход 51%): МС (ES+) m/z 461,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,30 г, 2,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,22 г, выход 17%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,24 (с, 1H), 11,02-10,97 (м, 1H), 8,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 7,49-7,41 (м, 3H), 7,11 (д, J=12,3 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,24-5,22 (м, 1H), 4,50-4,37 (м, 2H), 4,29-4,15 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 2H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 4H); МС (ES+) m/z 448,3 (M+1).
ПРИМЕР 274
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-бром-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 268 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (1,15 г, выход 53%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,37-7,35 (м, 4H), 7,32 (ддд, J=8,0, 3,5, 1,7 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=11,9, 1,9 Гц, 1H), 4,95-4,89 (м, 1H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,18-3,12 (м, 1H), 2,87-2,75 (м, 3H), 2,47-2,35 (м, 1H), 2,13-2,08 (м, 1H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 630,4 (M+1), 632,4 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-бром-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 273 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 49%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,35-7,30 (м, 4H), 7,28-7,21 (м, 1H), 7,09 (дд, J=12,7, 1,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,09-5,03 (м, 1H), 3,65 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,62 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=11,0, 6,0 Гц, 1H), 2,75-2,66 (м, 2H), 2,47-2,29 (м, 2H), 1,85-1,75 (м, 1H); NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 530,1 (M+1), 532,1 (M+1).
ПРИМЕР 275
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)-3-винилбензолсульфонамида
1
6
К смеси трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,00 г, 1,59 ммоль), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (0,81 мл, 4,77 ммоль) и фосфата калия (1,69 г, 7,95 ммоль) в безводном диоксане (24 мл) добавляют ацетат палладия (0,071 г, 0,32 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,24 г, 0,64 ммоль). Полученную смесь дегазируют азотом и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды. Затем к смеси добавляют 2 M водный раствор карбоната натрия (3 мл, 6,00 ммоль), пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (0,81 мл, 4,77 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,37 г, 0,32 ммоль) и кипятят полученную реакционную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (80 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×60 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 65% этилацетата, содержащего 20% этанола и 0,1% гидроксида аммония, в гексанах). Дополнительная очистка продукта препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,75 г, выход 80%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,53 (с, 1H), 10,90 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57-7,43 (м, 5H), 7,11 (с, 1H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=18,0, 11,8 Гц, 1H), 5,88 (д, J=18,0 Гц, 1H), 5,60-5,55 (м, 1H), 5,29-5,26 (м, 1H), 4,48-4,40 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 4H), 2,31-2,12 (м, 2H); МС (ES+) m/z 478,2 (M+1).
ПРИМЕР 276
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-3-этил-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)окси)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)-3-винилбензолсульфонамида (0,37 г, 0,77 ммоль) в метаноле (30 мл) и этилацетате (20 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,20 г) и перемешивают полученную смесь в атмосфере водорода (1 бар=100 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в ваууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,15 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,47 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,55-7,43 (м, 5H), 7,05-7,00 (м, 2H), 5,28-5,21 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 2H), 3,62-3,51 (м, 4H), 2,56-2,51 (м, 2H), 2,35-2,13 (м, 2H), 1,08-0,90 (м, 3H); МС (ES+) m/z 480,3 (M+1).
ПРИМЕР 277
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изотиазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутилизотиазол-3-илкарбамата
1
3
К суспензии изотиазол-3-карбоновой кислоты (5,0 г, 38,7 ммоль) в трет-бутаноле (194 мл) добавляют триэтиламин (4,3 г, 42,6 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (11,9 г, 43,3 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате (300 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), 1 N раствором гидроксида натрия (50 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (6,16 г, выход 79%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,03-8,98 (м, 1H), 8,58 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,53 (д, J=0,7 Гц, 9H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата
К раствору трет-бутилизотиазол-3-илкарбамата (1,0 г, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (13 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 10 минут, затем дают возможность смеси нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (1,23 г, 5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,8 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (2,0 г, выход 97%): МС (ES+) m/z 311,0 (M+1), 313,0 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата (2,0 г, 4,86 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляют (S)-1-бензилпирролидин-3-амин (1,06 г, 6,0 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (3,23 г, 25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл). Органический слой промывают водой (3 × 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (2,6 г, выход 94%): МС (ES+) m/z 567,0 (M+1), 569,0 (M+1).
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата
Через раствор трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата (2,6 г, 4,58 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (53 мл) в течение 10 минут барботируют аргон. После этого к раствору добавляют метилбороновую кислоту (1,8 г, 30 ммоль), трехосновный фосфат калия (3,18 г, 15 ммоль), ацетат палладия (0,112 г, 0,5 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,368 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь продувают аргоном в течение 5 минут и затем кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют смесь через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (3×30 мл) и объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,91 г, выход 36%): МС (ES+) m/z 547,4 (M+1).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изотиазол-3-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
19
6
6
К раствору трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата (0,91 г, 1,66 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3,5 мл) добавляют параформальдегид (0,150 г, 4,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,4 г, 6,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). К смеси осторожно добавляют бикарбонат натрия до прекращения выделения газа. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Органические слои промывают водой (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 5 до 50% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане). Твердый продукт дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 5 до 95% ацетнитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,159 г, выход 21%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,86-11,73 (м, 1H), 10,37-10,04 (м, 1H), 8,97-8,90 (м, 1H), 7,75-7,64 (м, 1H), 7,56-7,43 (м, 5H), 7,09-7,00 (м, 1H), 6,99-6,94 (м, 1H), 4,46-3,97 (м, 3H), 3,57-3,07 (м, 4H), 2,72-2,56 (м, 3H), 2,30-2,21 (м, 3H), 2,20-1,87 (м, 2H);F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -74,1 (с, 3F), -112,2( с, 1F); МС (ES+) m/z 461,2 (M+1).
ПРИМЕР 278
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 258 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида пиколинальдегидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,125 г, выход 13%): МС (ES+) m/z 468,2 (M+1), 470,1 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-2-фтор-5-метил-4-((1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К смеси 2,2,2-трифторацетата (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,125 г, 0,21 ммоль), метилбороновой кислоты (0,16 г, 2,7 ммоль) и фосфата калия (0,28 г, 1,30 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) добавляют ацетат палладия (0,018 г, 0,08 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,059 г, 0,16 ммоль). Полученную смесь дегазируют, барботируя через нее азот, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 15 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (0,87 г, выход 98%): МС (ES+) m/z 448,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(метил-(1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 155 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-2-фтор-4-((1-(2-фторбензил)пирролидин-3-ил)амино)-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (S)-2-фтор-5-метил-4-((1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 8 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,009 г, выход 7%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,24 (с, 1H), 10,54-10,43 (м, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (ддд, J=0,9, 1,6, 4,8 Гц, 1H), 7,92 (тд, J=1,8, 7,7 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7,04 (д, J=12,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,60-4,55 (м, 2H), 4,17-4,12 (м, 1H), 3,57-3,50 (м, 2H), 3,38-3,31 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,18-2,04 (м, 2H); МС (ES+) m/z 462,2 (M+1).
ПРИМЕР 279
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(изотиазол-3-ил)-3-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-бром-2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида
1
3
К 4-бром-1,3,5-трифторбензолу (25 г, 0,118 ммоль) добавляют хлорсульфоновую кислоту (24 мл), полученную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 72 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и смесь очень медленно выливают в лед. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в дихлорметане (200 мл). Органическую фазу промывают водой (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (28,6 г, выход 78%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,06 (ддд, J=9,9, 7,8, 2,2 Гц, 1H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутилизотиазол-3-илкарбамата (0,9 г, 4,49 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (4,94 мл, 4,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, дают возможность смеси нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 часа. После этого раствор охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 5-бром-2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (1,39 г, 4,49 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,6 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 12 часов и гасят добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения твердого вещества бежевого цвета (1,08 г, выход 97%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,76 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=4,7 Гц, 1H), 6,99 (ддд, J=9,9, 7,9, 2,1 Гц, 1H), 1,44-1,35 (м, 9H).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата (1,08 г, 2,28 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляют (S)-1-бензилпирролидин-3-амин (0,48 г, 2,74 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (0,59 г, 4,56 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C, выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов и затем разбавляют этилацетатом (150 мл). Органический слой промывают водой (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 5 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,02 г, выход 71%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,75-8,71 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 6H), 6,26-6,20 (м, 1H), 5,52-5,46 (м, 1H), 4,07-3,97 (м, 1H), 3,76-3,64 (м, 2H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,82-2,74 (м, 1H), 2,72-2,66 (м, 1H), 2,53-2,34 (м, 2H), 1,82-1,71 (м, 1H), 1,38-1,34 (с, 9H).
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метилфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата
К смеси трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-бром-2,6-дифторфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата (1,02 г, 1,62 ммоль) и безводного 1,4-диоксана (16 мл) добавляют метилбороновую кислоту (0,58 г, 9,7 ммоль), трехосновный фосфат калия (1,03 г, 4,86 ммоль), ацетат палладия (0,036 г, 0,16 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,119 г, 0,32 ммоль). Суспензию дегазируют, пропуская через нее аргон, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют смесь через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (3×30 мл) и объединенную органическую фазу концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,89 г, выход 97%): МС(ES+) m/z 565,4 (M+1).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(изотиазол-3-ил)-3-метилбензолсульфонамида
1
19
6
6
К раствору трет-бутил-(S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,6-дифтор-3-метилфенил)сульфонил)(изотиазол-3-ил)карбамата (0,89 г, 1,63 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) добавляют параформальдегид (0,120 г, 4,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,92 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и последовательно разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). После этого к смеси добавляют бикарбонат натрия до прекращения выделения газа. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола в дихлорметане). Дополнительная очистка продукта препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 5 до 95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,136 г, выход 14%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,09-11,96 (м, 1H), 10,36-9,94 (м, 1H), 8,93 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,61-7,43 (м, 5H), 6,95 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,93-6,85 (м, 1H), 4,47-4,30 (м, 2H), 4,30-3,92 (м, 2H), 3,62-3,08 (м, 2H), 2,77-2,59 (м, 3H), 2,07 (м, 5H); F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -73,5 (с, 3F), -108,1 (с, 1F), -111,5 (с, 1F); МС (ES+) m/z 479,1 (M+1).
ПРИМЕР 280
Синтез формиата (R)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((4-амино-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К раствору трет-бутил-((5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (3,0 г, 7,3 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (37 мл) добавляют азид натрия (0,570 г, 8,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и образованный осадок собирают фильтрацией. Полученный твердый продукт растворяют в тетрагидрофуране (94 мл) и охлаждают раствор до 0°С. После этого к смеси добавляют порошкообразный цинк (1,43 г, 21,8 ммоль) и насыщенный раствор хлорида аммония (31 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 18 часов и затем фильтруют через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают тетрагидрофураном (2 × 30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (2,67 г, выход 90%): МС (ES+) m/z 408,2 (M+1), 410,2 (M+1).
Стадия 2. Получение (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она
1
3
К смеси (R)-1-фенилэтан-1-амина (9,7 г, 80,4 ммоль), денатурированного этанола (287 мл) и воды (72 мл) добавляют карбонат калия (24,4 г, 176,8 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником. К полученной теплой смеси по каплям в течение часа добавляют раствор йодида 1,1-диметил-4-оксопиперидин-1-ия в воде (75 мл). После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученную водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 × 150 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование: диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтоватого цвета (10,5 г, выход 64%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,39-7,25 (м, 5H), 3,65 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 2,84-2,69 (м, 4H), 2,44 (т, J=6,1 Гц, 4H), 1,44 (д, J=6,7 Гц, 3H).
Стадия 3. Получение формиата (R)-5-хлор-2-фтор-4-(метил(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
19
6
6
К смеси трет-бутил-((4-амино-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,0 г, 2,5 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она (0,55 г, 2,7 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (4,2 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,74 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут, после чего к смеси последовательно добавляют параформальдегид (0,225 г, 7,5 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,06 г, 5 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 минут и затем разбавляют дихлорметаном (125 мл). Смесь промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане). Дополнительная очистка продукта препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 5 до 95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,195 г, выход 15%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,75-11,03 (м, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (с, 0,45H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,26 (м, 5H), 7,09 (д, J=12,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,74-3,68 (м, 1H), 3,39-3,30 (м, 1H), 3,17-3,10 (м, 1H), 2,93-2,88 (м, 1H), 2,73-2,67 (м, 3H), 2,18-2,01 (м, 2H), 1,87-1,57 (м, 4H), 1,37-1,33 (м, 3H), COOH не обнаружен; F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -110,1 (с, 1F); МС (ES+)m/z 509,1 (M+1), 511,0 (M+1).
ПРИМЕР 281
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-((4-амино-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К раствору трет-бутил-((4-амино-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (1,0 г, 2,46 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) добавляют метилбороновую кислоту (0,88 г, 15 ммоль), трехосновный фосфат калия (1,66 г, 7,8 ммоль), ацетат палладия (0,55 г, 0,25 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,18 г, 0,49 ммоль). Полученную суспензию дегазируют, пропуская через нее аргон, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды, смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (2 × 30 мл) и объединенную органическую фазу концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 20 до 100% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,496 г, выход 70%): МС(ES+) m/z 388,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-2-фтор-5-метил-4-(метил(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 280 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((4-амино-5-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-((4-амино-2-фтор-5-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, и с использованием очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 5 до 95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,074 г, выход 7%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,23-11,19 (м, 1H), 9,61-9,51 (м, 1H), 8,90-8,85 (м, 1H), 7,66-7,36 (м, 6H), 7,03-6,93 (м, 2H), 4,55-4,43 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,33-3,19 (м, 1H), 2,93-2,71 (м, 2H), 2,63-2,57 (м, 3H), 2,20-2,14 (м, 3H), 2,13-1,89 (м, 3H), 1,84-1,70 (м, 2H), 1,68-1,55 (м, 3H); МС (ES+) 489,1 m/z (M+1).
ПРИМЕР 282
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-2,6-дифтор-3-метил-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола
1
3
К раствору (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-она (5,5 г, 27,1 ммоль) в метаноле (68 мл) добавляют борогидрид натрия (1,4 г, 37,9 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), водой (2 × 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтоватого цвета (5,5 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,36-7,23 (м, 5H), 3,65-3,62 (м, 1H), 3,44 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,16-2,04 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,66-1,49 (м, 2H), 1,41-1,36 (м, 3H), OH не обнаружен.
Стадия 2. Получение трет-бутил-(R)-((3-бром-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К раствору трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (3,1 г, 6,6 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (4,04 г, 19,7 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (44 мл) добавляют гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле) (1,31 г, 32,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси медленно при 0°C добавляют смесь (1:10) 1 M соляной кислоты и воды. После разбавления смеси этилацетатом (75 мл) слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 × 30 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 60% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (2,2 г, выход 51%): МС (ES+) m/z 658,4 (M+1), 660,4 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-2,6-дифтор-3-метил-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
19
6
6
К раствору трет-бутил-(R)-((3-бром-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (2,2 г, 3,4 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (61 мл) добавляют хлорид лития (0,43 г, 10,0 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,47 г, 0,67 ммоль) и тетраметилолово (1,80 г, 10,0 ммоль). Смесь дегазируют аргоном, нагревают до 100°C и выдерживают при указанной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом (130 мл). Органический слой промывают водой (2 × 30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 100% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане) с получением масла оранжевого цвета. Масло растворяют в дихлорметане (15 мл) и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 100% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане) и затем дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 5 до 95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,403 г, выход 19%): H ЯМР (601 МГц, ДМСО-d) δ 11,41-11,40 (м, 1H), 10,08-9,83 (м, 1H), 8,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57-7,49 (м, 5H), 7,10-6,98 (м, 2H), 4,77 (м, 2H), 3,71-3,54 (м, 1H), 3,46-3,20 (м, 1H), 2,92-2,76 (м, 2H), 2,28-2,22 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 3H), 1,89-1,77 (м,3H), 1,69 (д, J=7,0 Гц, 3H); F ЯМР (565 МГц, ДМСО-d) δ -73,9 (с, 3F), -109,6 (с, 1F), -110,5 (с, 1F); МС (ES+)m/z 494,1 (M+1).
ПРИМЕР 283
Синтез формиата-трифторацетата (R)-2,6-дифтор-3-метил-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(R)-((3-хлор-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
В соответствии с методикой, описанной в примере 282 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-((3-бром-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-((3-хлор-2,4,6-трифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (1,3 г, выход 38%): МС(ES+) m/z 614,1 (M+1), 616,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата-формиата (R)-3-хлор-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
19
6
6
К смеси трет-бутил-(R)-((3-хлор-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,40 г, 0,65 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 100% этилацетата, содержащего 20% этанола и 1% гидроксида аммония, в гептане) и затем препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 5 до 95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,403 г, выход 19%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,83-10,99 (м, 2H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (с, 0,4H), 7,39-7,28 (м, 6H), 7,03 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,71-4,65 (м, 1H), 3,79-3,74 (м, 1H), 2,80-2,69 (м, 2H), 2,47-2,34 (м, 2H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 1,40-1,36 (м, 3H), COOH не обнаружен; F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -73,4 (с, 0,6F), -106,9 (с, 1F), -107,8 (с, 1F); МС (ES+) m/z 514,0 (M+1), 516,0 (M+1).
ПРИМЕР 284
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К смеси 3-хлор-4-фтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (полученного в соответствии с примером 107 (стадии 1 и 2), 0,70 г, 1,69 ммоль) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,35 г, 1,89 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляют карбонат калия (0,70 г, 5,07 ммоль), полученную смесь нагревают до 60°C и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 40% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,90 г, выход 92%): МС (ES+) m/z 579,3 (M+1), 581,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К смеси трет-бутил-(S)-3-((2-хлор-4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,90 г, 1,55 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл) добавляют метилбороновую кислоту (0,28 г, 4,67 ммоль), ацетат палладия (0,10 г, 0,31 ммоль), фосфат калия (1,30 г, 6,20 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,23 г, 0,62 ммоль). Полученную смесь дегазируют, пропуская через нее в течение 15 минут поток аргона, затем нагревают до 110°C и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (20 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,60 г, выход 69%): МС (ES+) m/z 559,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-метоксибензил)-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,60 г, 1,08 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (0,56 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 459,3 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-N-(4-метоксибензил)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К смеси бензальдегида (0,07 г, 0,63 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-метоксибензил)-3-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,53 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,17 г, 0,79 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола, содержащего 0,2% трифторуксусной кислоты, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,20 г, выход 57%): МС (ES+) m/z 549,3 (M+1).
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-N-(4-метоксибензил)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,30 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,0 мл) при 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,19 г, 0,90 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и затем к смеси добавляют параформальдегид (14 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (15 мл) и насыщенный раствор соли (15 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (30 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола, содержащего 0,2% трифторуксусной кислоты, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,067 г, выход 40%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,02 (с, 1H), 10,39 (уш. с, 0,5H), 10,24 (уш. с, 0,5H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,49-7,45 (м, 5H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,39-4,31 (м, 2H), 4,21-3,92 (м, 1H), 3,55-3,08 (м, 4H), 2,65-2,54 (м, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,22-1,84 (м, 2H); МС (ES+) m/z 443,1 (M+1).
ПРИМЕР 285
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 284 (стадии 4-5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 2,5-дифторбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,045 г, выход 17%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,02 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,39 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,23-3,94 (м, 1H), 3,54-3,09 (м, 4H), 2,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,20-1,86 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 479,2 (M+1).
ПРИМЕР 286
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутилтиазол-4-ил-((2,4,6-трифторфенил)сульфонил)карбамата
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (0,96 г, 4,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (5,76 мл, 5,76 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (1,32 г, 5,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 3 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (35 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 30 мл), насыщенным раствором соли (2 × 30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,67 г, выход 47%): МС (ES+) m/z 395,0 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 284 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-хлор-4-фтор-N-(4-метоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида трет-бутилтиазол-4-ил-((2,4,6-трифторфенил)сульфонил)карбаматом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,36 г, выход 40%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,15 (д, J=11,7 Гц, 2H), 4,00-3,92 (м, 1H), 3,67-3,62 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 2H), 2,25-2,12 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,37 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES-) m/z 559 (M - 1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,36 ммоль) и диметилсульфата (0,10 мл, 1,07 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) при 0°C добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,025 г, 1,07 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем гасят медленным добавлением воды (5 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 20 мл), насыщенным раствором соли (15 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 60% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,13 г, выход 63%): H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,30 (д, J=12,7 Гц, 2H), 4,40-4,28 (м, 1H), 3,68-3,52 (м, 1H), 3,45-3,31 (м, 2H), 2,95-2,87 (м, 3H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,67 (с, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,38 (с, 9H); МС (ES+) m/z 575,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,13 г, 0,22 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтоватого цвета (0,14 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 375,1 (M+1).
Стадия 5. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси бензальдегида (0,056 г, 0,45 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата (S)-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,14 г, 0,37 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,24 г, 1,11 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,020 г, выход 11%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,36-7,31 (м, 4H), 7,31-7,23 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 6,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,83-3,76 (м, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,74 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,65-2,54 (м, 5H), 2,31 (кв, J=7,8 Гц, 1H), 1,95-1,83 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 465,2 (M+1).
ПРИМЕР 287
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-(3-(дифторметил)бензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 286 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены бензальдегида 3-(дифторметил)бензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,035 г, выход 36%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,16 (с, 1H), 8,89-8,88 (м, 1H), 7,52-7,46 (м, 5H), 6,89-6,89 (м, 1H), 6,51 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,57-4,50 (м, 1H), 3,65 (кв, J=16,0 Гц, 2H), 2,96-2,83 (м, 5H), 2,68-2,64 (м, 1H), 2,30-2,16 (м, 2H), 1,72-1,58 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 515,3 (M+1).
ПРИМЕР 288
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси бензальдегида (0,27 г, 2,58 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата (S)-2-фтор-5-метил-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,77 г, 2,15 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,68 г, 3,22 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола, содержащего 0,2% трифторуксусной кислоты, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,12 г, выход 12%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,01 (с, 1H), 10,54 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,54-7,38 (м, 5H), 6,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,57-6,45 (м, 1H), 6,12-5,68 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,22-3,75 (м, 2H), 3,60-3,31 (м, 3H), 3,26-3,14 (м, 1H), 2,59-2,25 (м, 1H), 2,10-1,91 (м, 4H); МС (ES+) m/z 447,2 (M+1).
ПРИМЕР 289
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-циклопропил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-циклопропил-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К смеси трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,35 г, 0,60 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют циклопропилбороновую кислоту (0,15 г, 1,8 ммоль), ацетат палладия (0,027 г, 0,12 ммоль), фосфат калия (0,50 г, 2,40 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,088 г, 0,24 ммоль). Полученную смесь дегазируют, пропуская через нее в течение 15 минут поток азота, затем нагревают до 100°C и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют смесь через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (30 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 70% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,30 г, выход 85%): МС(ES+) m/z 483,2 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-5-циклопропил-2-фтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-циклопропил-5-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,51 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтоватого цвета (0,32 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 383,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-циклопропил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К смеси бензальдегида (0,13 г, 1,27 ммоль) и 2,2,2-трифторацетата (S)-5-циклопропил-2-фтор-4-(пирролидин-3-иламино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 1,06 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,34 г, 1,59 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола, содержащего 0,2% трифторуксусной кислоты, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,10 г, выход 19%): МС (ES+) m/z 473,1 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-циклопропил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-5-циклопропил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,10 г, 0,21 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,0 мл) при 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,13 г, 0,63 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут, после чего к смеси добавляют параформальдегид (9 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (10 мл) и насыщенный раствор соли (10 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (30 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,040 г, выход 39%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,24 (с, 1H), 10,48 (уш. с, 0,5H), 10,29 (уш. с, 0,5H), 8,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 5H), 7,20 (дд, J=7,9, 3,2 Гц, 1H), 7,06-7,01 (м, 2H), 4,41 (с, 2H), 4,29-4,22 (м, 1H), 3,57-3,08 (м, 4H), 2,777-2,66 (м, 3H), 2,29-1,90 (м, 3H), 1,02-0,99 (м, 2H), 0,62-0,60 (м, 2H); МС (ES+) m/z 487,2 (M+1).
ПРИМЕР 290
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-этил-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 289 (стадии 1-5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены циклопропилбороновой кислоты этилбороновой кислоты, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,015 г, выход 5%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,03 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,44-7,28 (м, 5H), 7,08-6,99 (м, 2H), 3,96-3,71 (м, 2H), 2,92-2,77 (м, 2H), 2,66-2,56 (м, 4H), 2,07-1,64 (м, 4H), 1,23 (с, 2H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 475,2 (M+1).
ПРИМЕР 291
Синтез 2,2,2-трифторацетата (R)-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(R)-((2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К раствору (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,70 г, 3,41 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют дисперсию 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,40 г, 10,2 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Затем к смеси добавляют трет-бутилтиазол-4-ил((2,4,6-трифторфенил)сульфонил)карбамат (1,60 г, 4,09 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением воды (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,52 г, выход 22%): МС (ES+) m/z 580,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (R)-2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(R)-((2,6-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,52 г, 0,89 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола, содержащего 0,2% трифторуксусной кислоты, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,41 г, выход 95%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,45 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,56-7,48 (м, 5H), 7,01-6,87 (м, 3H), 4,85 (с, 0,5H), 4,58 (с, 1,5H), 3,50-3,35 (м, 1H), 3,07-2,67 (м, 3H), 2,27-1,75 (м, 4H), 1,67 (д, J=7,2 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 480,2 (M+1).
ПРИМЕР 292
Синтез формиата (R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 5-(дифторметил)-2-фторбензонитрила
1
3
К раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (5,15 г, 34,5 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (200 мл) добавляют трифторид диэтиламиносеры (5,86 мл, 44,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем при 0°C гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (5,10 г, выход 86%): H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,82-7,75 (м, 2H), 7,34 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,66 (т, J=55,9 Гц, 1H).
Стадия 2. Получение 1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этан-1-она
1
3
К раствору 5-(дифторметил)-2-фторбензонитрила (1,80 г, 10,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) при -78°C по каплям добавляют 3 M раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (7,0 мл, 21,0 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Смесь разбавляют 1 М раствором соляной кислоты (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,70 г, выход 35%):H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,03 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,25 (т, J=9,5 Гц, 1H), 6,65 (т, J=56,1 Гц, 1H), 2,67 (д, J=5,0 Гц, 3H).
Стадия 3. Получение (R)-1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этан-1-ола
1
3
К раствору 1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этан-1-она (0,70 г, 3,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C по каплям добавляют 1 M раствор (S)-(-)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в тетрагидрофуране (3,68 мл, 3,68 ммоль) с последующим медленным добавлением боран-диметилсульфидного комплекса (0,35 мл, 3,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 20 минут, затем смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 20 минут. Реакционную смесь гасят медленным добавлением MeOH (20 мл) и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 1 M соляную кислоту (20 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 20% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,60 г, выход 87%):H-ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,68 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 7,11 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,63 (т, J=56,4 Гц, 1H), 5,22 (квд, J=6,4, 5,2 Гц, 1H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H), OH не обнаружен.
Стадия 4. Получение (R)-1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этилметансульфоната
К раствору (R)-1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этан-1-ола (0,60 г, 3,12 ммоль) в метилизобутилкетоне (5 мл) при 0°С добавляют метансульфоновый ангидрид (0,90 г, 5,31 ммоль) с последующим добавлением по каплям триэтиламина (0,87 мл, 6,24 ммоль). Спустя 20 минут реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагируют метилизобутилкетоном (2×10 мл). Объединенные органические экстракты используют в следующей стадии. МС (ES+) m/z 269,1 (M+1).
Стадия 5. Получение (R)-4-(бензилокси)-1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)пиперидина
К раствору (R)-1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этилметансульфоната (3,12 ммоль) в метилизобутилкетоне (25 мл) и воде (3 мл) добавляют 4-(бензилокси)пиперидин (0,59 г, 3,12 ммоль) и карбонат калия (0,64 г, 4,68 ммоль), реакционную смесь нагревают до 75°C и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды к смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (15 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (2×20 мл). Органическую фазу промывают водой (15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 15% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,61 г, выход 53%): МС (ES+) m/z 364,0 (M+1).
Стадия 6. Получение (R)-1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ола
К раствору (R)-4-(бензилокси)-1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)-этил)пиперидина (0,12 г, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и 1 M соляной кислоте (1 мл) добавляют гидроксид палладия на активированном угле (0,03 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) (101,3 кПа) при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (2×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 40% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,08 г, выход 88%): МС (ES+) m/z 274,0 (M+1).
Стадия 7. Получение формиата (R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К смеси (R)-1-(1-(5-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ола (0,08 г, 0,29 ммоль) и 3-хлор-4-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,085 г, 0,29 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляют карбонат калия (0,10 г, 0,73 ммоль), полученную смесь нагревают до 60°C и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×15 мл), насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 20 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,078 г, выход 48%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,69-7,65 (м, 2H), 7,55-7,50 (м, 1H), 7,30 (д, J= 13,9 Гц, 2H), 7,05 (д, J=2,7 Гц, 2H), 4,62-4,55 (м, 1H), 3,93 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 2,71-2,57 (м, 2H), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,95-1,86 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 546,0 (M+1), 548,0 (M+1).
ПРИМЕР 293
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутилтиазол-4-ил((2,4,5-трифторфенил)сульфонил)карбамата
К раствору трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (1,47 г, 7,35 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (10,3 мл, 10,3 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси добавляют раствор 2,4,5-трифторбензолсульфонилхлорида (1,22 мл, 8,82 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 3 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 30 мл), насыщенным раствором соли (2×30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (2,0 г, выход 68%): МС (ES+) m/z 395,0 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,5-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К смеси трет-бутилтиазол-4-ил((2,4,5-трифторфенил)сульфонил)карбамата (0,18 г, 0,46 ммоль) и (S)-1-бензилпирролидин-3-амина (0,08 г, 0,46 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляют карбонат калия (0,19 г, 1,38 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 8% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (0,22 г, выход 86%): МС (ES+) m/z 551,0 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,5-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-((4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-2,5-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (0,22 г, 0,40 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,0 мл) при 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,20 г, 0,97 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и затем к смеси добавляют параформальдегид (29 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 2 M раствор гидроксида натрия (10 мл) и насыщенный раствор соли (10 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (30 мл). Водный слой разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого бесцветного вещества (0,098 г, выход 42%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,29 (с, 1H), 10,37-10,31 (м, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 6H), 7,02-6,92 (м, 2H), 4,64 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,56-3,12 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,18 (с, 2H); МС (ES+) m/z 465,2 (M+1).
ПРИМЕР 294
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К смеси трет-бутилтиазол-4-илкарбамата (0,500 г, 2,50 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при -78°C добавляют 1,0 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (3,25 мл, 3,25 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси медленно добавляют раствор 4-фтор-3-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (0,985 г, 3,75 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 минут, затем смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 11 часов. После этого смесь выливают в ледяную воду (20 мл) и экстрагируют водную фазу этилацетатом (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10-12.5% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,400 г, 38%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,49-8,44 (м, 1H), 8,44-8,37 (м, 1H), 7,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,36 (с, 9H); МС (ES+) m/z 326,6 (M - 99).
Стадия 2. Получение (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-(трифторметил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси трет-бутил-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,200 г, 0,469 ммоль) и (S)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,105 г, 0,563 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,073 г, 0,563 ммоль), реакционную смесь нагревают до 36°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Остаток выливают в ледяную воду (20 мл) и экстрагируют водную фазу этилацетатом (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают тонкослойной препаративной хроматографией (элюирование: смесь (3:1) петролейного эфира и этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,140 г, выход 49%); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,12 (уш. с, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,85 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,92 (уш. с, 1H), 4,25-4,17 (м, 1H), 3,81 (уш. с, 1H), 3,56 (уш. с, 2H), 3,42-3,22 (м, 1H), 2,33 (с, 1H), 1,99 (уш. с, 1H), 1,50 (с, 9H), 1,40 (с, 9H); МС (ES+) m/z 615,4 (M+23).
Стадия 3. Получение (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-(трифторметил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-(трифторметил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,300 г, 0,506 ммоль) и йодметана (0,144 г, 1,01 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,020 г, 0,506 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Остаток выливают в ледяную воду (30 мл) и экстрагируют водную фазу этилацетатом (3×40 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,250 г, выход 81%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (уш. с, 1H), 8,31 (уш. с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,82 (уш. с, 1H), 3,67-3,48 (м, 2H), 3,32-3,11 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,02-1,84 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,36 (с, 9H); МС (ES+) m/z 629,0 (M+23).
Стадия 4. Получение (S)-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида
1
3
К (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-(трифторметил)фенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилату (0,250 г, 0,412 ммоль) добавляют раствор соляной кислоты в метаноле (25 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,120 г, выход 66%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,14-8,09 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,13-4,02 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 2H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,17 (дд, J=6,4, 12,4 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,15 (квд, J=6,6, 13,4 Гц, 1H), 1,95 (квд, J=7,0, 13,8 Гц, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 406,9 (M+1).
Стадия 5. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)-3-(трифторметил) бензолсульфонамида (0,070 г, 0,172 ммоль) и бензальдегида (0,037 г, 0,344 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,001 г, 0,009 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,109 г, 0,517 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,026 г, выход 30%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (уш. с, 1H), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (с, 5H), 7,11 (д, J =2,2 Гц, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 4,09-4,00 (м, 1H), 3,39-3,35 (м, 1H), 3,17 (дт, J=2,8, 7,0 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=6,8, 11,2 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,16 (квд, J=7,2, 13,7 Гц, 1H), 1,93 (квд, J=6,8, 13,8 Гц, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 497,1 (M+1), 499,1 (M+1).
ПРИМЕР 295
Синтез (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (1,00 г, 1,91 ммоль) и (S)-1-бензил-N-метилпирролидин-3-амина (0,363 г, 1,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют карбонат цезия (1,24 г, 3,82 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К смеси добавляют воду (20 мл) и этилацетат (20 мл), слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 5-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы светло-коричневого цвета (0,450 г, выход 34%) H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,20-8,11 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 5H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,28-6,20 (м, 2H), 6,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,18-4,09 (м, 1H), 3,70 -3,60 (м, 7H), 2,81 (с, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,65 (дд, J=3,8, 10,4 Гц, 1H), 2,47 (дд, J=8,2, 10,2 Гц, 1H), 2,30 (кв, J=8,2 Гц, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H), 1,88-1,77 (м, 1H).
Стадия 2. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
К смеси (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,240 г, 0,346 ммоль), метилбороновой кислоты (0,041 г, 0,691 ммоль) и фосфата калия (0,220 г, 1,04 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют ацетат палладия(II) (0,016 г, 0,069 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,029 г, 0,069ммоль), реакционную смесь нагревают до 110°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 5-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,060 г, выход 40%).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,070 г, 0,114ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,046 г, 0,405 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 15-45% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,017 г, выход 30%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,27 (с, 1H), 7,51 (с, 5H), 6,87 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,42 (уш. с, 2H), 4,30-4,01 (м, 1H), 3,80-3,35 (м, 4H), 2,71 (уш. с, 3H), 2,19 (д, J=2,8 Гц, 5H); NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 480,4 (M+1).
ПРИМЕР 296
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (0,665 г, 2,65 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C добавляют 1 M раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (2,91 мл, 2,91 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 30 минут. После этого при -78°C к смеси добавляют раствор 3-бром-2,4,6-трифторбензол-1-сульфонилхлорида (1,00 г, 3,23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (3×40 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 5-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,00 г, выход 72%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (с, 1H), 7,37-7,18 (м, 1H), 6,74 (ддд, J=9,8, 7,8, 2,2 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 2. Получение (S)-трет-бутил-3-((2-бром-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К смеси 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (1,00 г, 1,91 ммоль) и трет-бутил-(3S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,284 г, 1,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют карбонат цезия (1,24 г, 3,81 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 5-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,600 г, выход 45%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,14 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,98 (дд, J=12,8, 1,2 Гц, 1H), 5,31 (д, J=2,8 Гц, 2H), 5,02 (уш. д, J=6,2 Гц, 1H), 3,90 (уш. с, 1H), 3,66 (д, J=1,2 Гц, 6H), 3,46 (уш. с, 2H), 3,33-3,13 (м, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 1,86 (уш. с, 1H), 1,41 (с, 9H), NH не обнаружен.
Стадия 3. Получение (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору (S)-трет-бутил-3-((2-бром-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,600 г, 0,869 ммоль), метилбороновой кислоты (0,104 г, 1,74 ммоль), ацетата палладия(II) (0,0975 г, 0,434 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,178 г, 0,434 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) и безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют фосфат калия (0,369 г, 1,74 ммоль). Реакционную смесь подвергают обработке в микроволновом реакторе при 110°C в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду (15 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,300 г, выход 30%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39-6,35 (м, 1H), 6,31 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,11-6,01 (м, 1H), 5,37-5,31 (м, 2H), 4,02 (уш. с, 1H), 3,78-3,73 (м, 6H), 3,72-3,71 (м, 1H), 3,60-3,46 (м, 3H), 3,38-3,16 (м, 1H), 2,34-2,17 (м, 1H), 1,89 (с, 3H), 1,50 (с, 9H), NH не обнаружен.
Стадия 4. Получение (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,270 г, 0,432 ммоль), йодметана (32 мкл, 0,518 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,035 г, 0,863 ммоль). Полученной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. К смеси добавляют воду (15 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 5-33% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,070 г, выход 23%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,22 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,53-6,44 (м, 1H), 6,35 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,25 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,75 (д, J=3,4 Гц, 6H), 3,70-3,47 (м, 3H), 3,41-3,17 (м, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,05 (уш. д, J=2,4 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H).
Стадия 5. Получение гидрохлорида (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
К раствору (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,040 г, 0,0625 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 0°С добавляют 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (0,100 мл, 0,40 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды и затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,025 г, выход 94%), которое используют далее без дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору гидрохлоридной соли (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (0,0240 г, 0,0616 ммоль) и 6-метилпиколинальдегида (0,00896 г, 0,0739 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С добавляют цианоборогидрид натрия (0,00775 г, 0,123 ммоль) и уксусную кислоту (0,07 мл). Полученной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 2 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 10-40% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,011 г, выход 34%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,27 (с, 1H), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=16,2, 7,6 Гц, 2H), 6,88 (уш. д, J=11,8 Гц, 1H), 4,62-4,47 (м, 2H), 4,22 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 3,72-3,58 (м, 2H), 3,58-3,46 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 2,37 (квд, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 2,28-2,17 (м, 4H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 495,4 (M+1).
ПРИМЕР 297
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 102 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутилтиазол-4-илкарбамата N-(2,4-диметоксибензил)-1,2,4-тиадиазол-5-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,538 г, выход 56%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,26 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,83-6,69 (м, 1H), 6,36 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,19 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).
Стадия 2. Получение (S)-трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,130 г, выход 22%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,23 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,26 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,08 (д, J=11,8 Гц, 1H), 5,40 (д, J=2,6 Гц, 2H), 5,06 (уш. д, J=5,8 Гц, 1H), 4,00 (уш. с, 1H), 3,75 (д, J=1,6 Гц, 6H), 3,55 (уш. с, 2H), 3,42-3,18 (м, 1H), 2,34-2,20 (м, 1H), 1,96 (уш. с, 1H), 1,50 (с, 9H), NH не обнаружен.
Стадия 3. Получение (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметокси-бензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)-пирролидин-1-карбоксилата (S)-трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,070 г, выход 64%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (с, 1H), 7,17 (д, J =8,4 Гц, 1H), 6,31 (уш. д, J =11,8 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,08 (д, J =2,2 Гц, 1H), 5,34 (д, J =6,2 Гц, 2H), 4,07 (с, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,56-3,43 (м, 2H), 3,25 (уш. с, 2H), 2,73 (с, 3H), 1,85 (уш. с, 2H), 1,40 (с, 9H).
Стадия 4. Получение гидрохлоридной соли (S)-трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (S)-трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)-амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,095 г, выход 94%), которое используют далее без дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 6), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены гидрохлоридной соли (S)-3-хлор-2,6-дифтор-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида гидрохлоридной солью (S)-трет-бутил-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,0340 г, выход 23%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,29 (с, 1H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=17,8, 7,8 Гц, 2H), 6,98 (уш. д, J=11,2 Гц, 1H), 4,64-4,50 (м, 3H), 3,79-3,68 (м, 1H), 3,64-3,44 (м, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,42-2,27 (м, 2H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 515,3 (M+1).
ПРИМЕР 298
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-6-фторпиридин-2-амина (2,50 г, 9,53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C добавляют метиллитий (1,6 M, 7,15 мл, 11,44). Смесь нагревают до 0°C и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор 3-бром-2,4,6-трифторбензол-1-сульфонилхлорида (3,54 г, 11,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 12 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (2,30 г, выход 45%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,69 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 7,09 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 6,94-6,83 (м, 1H), 6,70 (дд, J=2,8, 8,0 Гц, 1H), 6,43-6,40 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,76 (д, J=9,6 Гц, 6H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((2-бром-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (2,00 г, выход 66%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,73-7,61 (м, 1H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,23 (уш. д, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=2,4, 7,8 Гц, 1H), 6,42-6,36 (м, 2H), 6,20 (уш. д, J=12,4 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,06 (уш. д, J=6,2 Гц, 1H), 4,03 (уш. с, 1H), 3,75 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,52 (уш. д, J=17,2 Гц, 2H), 3,42-3,21 (м, 1H), 2,34-2,20 (м, 1H), 2,05-1,88 (м, 1H), 1,49 (с, 9H); МС (ES+) m/z 701,1 (M+1), 703,1 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору (S)-трет-бутил-3-((2-бром-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,70 г, 2,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют тетраметилолово (1,30 г, 7,27 ммоль), хлорид лития (0,30 г, 7,27 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (0,34 г, 0,484 ммоль). Полученную смесь нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,30 г, выход 84%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,67 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 7,33-7,27 (м, 2H), 6,62 (дд, J=2,8, 8,0 Гц, 1H), 6,44-6,31 (м, 2H), 6,17-6,07 (м, 1H), 5,19-5,09 (м, 2H), 4,20 (уш. д, J=5,8 Гц, 1H), 4,03 (уш. с, 1H), 3,78-3,76 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,60-3,44 (м, 2H), 3,37-3,16 (м, 1H), 2,31-2,18 (м, 1H), 1,94 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z637,3 (M+1).
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,80 г, выход 71%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,69 (кв, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (с, 2H), 6,66 (дд, J=2,9, 8,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,44-6,37 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,70-3,47 (м, 2H), 3,40-3,17 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,14 (д, J=2,8 Гц, 3H), 2,06-1,90 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); МС (ES+) m/z 673,3 (M+23).
Стадия 5. Получение (S)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-3-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
1
3
К (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилату (0,30 г, 0,46 ммоль) добавляют 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (20 мл, 80 ммоль), полученную смесь нагревают до 45°C и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 5-60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% гидрохлорид аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,10 г, выход 56%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7,46-7,38 (м, 1H), 6,73-6,64 (м, 2H), 6,17 (дд, J=2,4, 7,8 Гц, 1H), 4,51 (уш. с, 1H), 3,94 (квин, J=6,5 Гц, 1H), 3,36-3,26 (м, 3H), 3,09-3,01 (м, 1H), 2,56-2,54 (м, 3H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,99 (д, J=2,7 Гц, 3H), 1,97-1,90 (м, 1H),NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 401,2 (M+1).
Стадия 6. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида
1
19
6
6
К раствору (S)-2,6-дифтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-3-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида (0,09 г, 0,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляют бензальдегид (0,047 г, 0,45 ммоль) и триацетоксигидроборат натрия (0,095 г, 0,45 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,363 г, выход 32%): H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,17 (с, 0,4H), 7,75 (кв, J=8,3 Гц, 1H), 7,32-7,30 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 1H), 6,82 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=12,9 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,9, 2,4 Гц, 1H), 3,97-3,92 (м, 1H), 3,66 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,56 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,66-2,60 (м, 2H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,05-2,01 (м, 4H), 1,83-1,75 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; F ЯМР (376,5 МГц, ДМСО-d) -68,9 (с, 1F), -108,2 (с, 1F), -111,8 (с, 1F); МС (ES+) m/z 491,1 (M+1).
ПРИМЕР 299
Синтез гидрохлорида 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К раствору трет-бутил-N-тиазол-4-илкарбамата (110,0 г, 549,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1000 мл) при -78°C добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1,0 M в тетрагидрофуране, 659,1 мл, 659,1 ммоль). Смесь нагревают до 5°С, перемешивают в течение 30 минут и затем охлаждают до -78°C. После этого к смеси при -78°C добавляют раствор 3-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (162,8 г, 659,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл). Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 1000 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3 × 1000 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растирают с метанолом (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (75,00 г, выход 33%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,14 (с, 1H), 8,26-8,09 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,66 (т, J=8,6 Гц, 1H), 1,27 (с, 9H); МС (ES+) m/z 432,8 (M+23), 434,8 (M+23).
Стадия 2. Получение трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2-фторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
1
3
К смеси трет-бутил-(3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (2,70 г, 6,57 ммоль) и 1-бензилпиперидин-4-ола (1,01 г, 5,26 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляют карбонат цезия (4,28 г, 13,14 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют водную фазу этилацетатом (4×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-66% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,00 г, выход 26%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=9,1, 6,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 5H), 6,98 (дд, J=7,7, 9,0 Гц, 1H), 4,62-4,48 (м, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,73 (уш. д, J=12,0 Гц, 2H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,79-1,65 (м, 4H), 1,26 (с, 9H).
Стадия 3. Получение трет-бутил-((4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-3-метилфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата
К смеси трет-бутил-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-3-хлор-2-фторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,200 г, 0,344 ммоль) и метилбороновой кислоты (0,031 г, 0,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и толуоле (5 мл) добавляют фосфат калия (0,146 мг, 0,687 ммоль), ацетат палладия(II) (0,015 г, 0,069 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил (0,028 г, 0,069 ммоль). Полученную смесь обрабатывают в микроволновом реакторе при 110°C в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы светло-коричневого цвета (0,150 г, выход 78%): МС (ES+) m/z 562,2 (M+1).
Стадия 4. Получение гидрохлорида 4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси трет-бутил-(4-((1-бензилпиперидин-4-ил)окси)-2-фтор-3-метилфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,130 г, 0,231 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) добавляют трет-бутоксид калия (0,0779 г, 0,694 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 20-40% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% соляной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,040 г, выход 37%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,75-8,69 (м, 1H), 7,76-7,66 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 5H), 6,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,97-6,87 (м, 1H), 4,93 (уш. с, 1H), 4,45-4,37 (м, 2H), 3,66-3,38 (м, 2H), 3,31-3,17 (м, 2H), 2,46-2,15 (м, 3H), 2,15-2,08 (м, 3H), 2,03-1,86 (м, 1H), NH и HCl не обнаружены; МС (ES+) m/z 462,1 (M+1).
ПРИМЕР 300
Синтез (R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (полученного в соответствии с WO2013064983, 15,0 г, 61,2 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (13,7 г, 122,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (150 мл) при 0°С добавляют раствор 3-хлор-4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (21,0 г, 91,7 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. После этого смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×300 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Смесь концентрируют в вакууме и растирают с метанолом (2×200 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (20,0 г, выход 75%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,88 (д, J=0,8 Гц, 1 H), 8,53 (д, J=5,6 Гц, 1 H), 7,89 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 1 H), 7,86-7,81 (м, 1 H), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 1 H), 7,20 (дд, J=5,6, 1,2 Гц, 1 H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 6,46- 6,39 (м, 2 H), 5,20 (с, 2 H), 3,80 (с, 3 H), 3,71 (с, 3 H); МС (ES+) m/z 460,1 (M+23), 462,1 (M+1).
Стадия 2. Получение (R)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,100 г, 0,228 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют карбонат цезия (0,149 г, 0,457 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ол (0,056 г, 0,274 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,120 г, выход 84%): МС (ES+) m/z 623,2 (M+1).
Стадия 3. Получение (R)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (R)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,100 мг, 0,160 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,05% гидроксида аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,030 г, выход 40%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,79 (с, 1H), 8,42 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,38 (м, 4H), 7,29-7,33 (м, 1H), 7,17 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,52 (уш. с, 1H), 3,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,75-2,90 (м, 2H), 2,49-2,75 (м, 2H), 2,12 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,95 (уш. с, 2H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 473,1 (M+1).
ПРИМЕР 301
Синтез (S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 300 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (S)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-олом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета (0,320 г, выход 8%), которое используют далее без дополительной очистка: МС (ES+) m/z 623,1 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-3-хлор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 300 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (S)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,073 г, выход 30%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (с, 1H), 8,36 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H),4,53 (уш. с, 1H), 3,89 (уш. с, 1H), 2,64-3,02 (м, 4H), 2,07-2,28 (м, 2H), 1,97 (д, J=3,6 Гц, 2H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 473,1 (M+1).
ПРИМЕР 302
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 298 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены N-(2,4-диметоксибензил)-6-фторпиридин-2-амина N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амином (в соответствии с WO 2012004743), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,500 г, выход 38%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,14 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=9,9, 8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,38-6,33 (м, 2H), 5,03 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,69 (с, 3H); МС (ES+) m/z 559,2 (M+23).
Стадия 2. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида (0,40, 0,75 ммоль) и (S)-1-бензилпирролидин-3-амина (0,16 г, 0,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,19 г, 1,5 ммоль), полученную смесь нагревают до 35°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,50 г, выход 96%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, 7H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,40-6,31 (м, 2H), 6,13 (дд, J=13,1, 1,4 Гц, 1H), 5,35 (уш. д, J=7,0 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,03-3,92 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,70-3,66 (м, 2H), 2,96-2,85 (м, 1H), 2,85-2,75 (м, 1H), 2,67 (уш. д, J=7,3 Гц, 1H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,45-2,29 (м, 1H), 1,83-1,69 (м, 1H).
Стадия 3. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-3-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,58 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют метилбороновую кислоту (0,35 г, 5,8 ммоль), фосфат калия (0,37 г, 1,7 ммоль), ацетат палладия(II) (0,013 г, 0,58 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,048 г, 0,12 ммоль) и дегазируют полученную смесь, продувая ее азотом в течение 3 минут. Полученную реакционную смесь выдерживают при 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,3 г, выход 82%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15-8,11 (м, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,36-7,31 (м, 5H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,39-6,32 (м, 2H), 6,01 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,67 (уш. с, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 2,94 (уш. д, J=3,6 Гц, 1H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,50-2,31 (м, 2H), 2,07 (с, 1H), 1,93 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,77-1,70 (м, 2H), 1,62-1,51 (м, 1H); МС (ES+) m/z 627,3 (M+1).
Стадия 4. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида (0,1 г, 0,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при -5°C добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,006 г, 0,2 ммоль). После этого к смеси добавляют йодметан (0,020 г, 143 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,05% гидроксида аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,029 г, выход 28%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,13 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,37-7,27 (м, 6H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=12,9,1,4 Гц, 1H), 6,38-6,33 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,96-3,86 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,73-3,65 (м, 4H), 3,53 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,69-2,57 (м, 2H), 2,51-2,42 (м, 1H), 2,16-2,09 (м, 1H), 2,08 (д, J=3,0 Гц, 3H), 1,94-1,83 (м, 1H); МС (ES+) m/z 641,5 (M+1).
Стадия 5. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамида (0,060 г, 0,093 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,042 г, выход 83%):H ЯМР (400 МГц, CDOH) δ 8,22 (уш. с, 1H), 8,03 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 1H), 7,47 (с, 5H), 7,16 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=12,4, 1,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,14 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 3,56-3,48 (м, 1H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,36-3,32 (м, 1H), 3,30-3,26 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,15 (д, J=2,8 Гц, 3H), 2,15-2,07 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 491,3 (M+1).
ПРИМЕР 303
Синтез 3-хлор-4-((1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-она
1
3
К раствору гидрохлорида 1-фенилциклопропанамина (0,300 мг, 1,77 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют карбонат калия (0,0367 г, 0,265 ммоль) и смесь йодида 1-диметил-4-оксопиперидин-1-ия (0,451 г, 1,77 ммоль) с водой (5 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов, после чего концентрируют в вакууме, гасят водой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,200 г, выход 53%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,26-7,36 (м, 5H), 2,82 (т, J=6,0 Гц, 4H), 2,39 (т, J =6,0 Гц, 4H), 1,01-1,06 (м, 2H), 0,88-0,94 (м, 2H).
Стадия 2. Получение 1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-ола
1
3
К раствору 1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-она (0,200 мг, 0,929 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют борогидрид натрия (0,070 г, 1,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,180 г, выход 89%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,27-7,34 (м, 4H), 7,23-7,27 (м, 1H), 3,40-3,53 (м, 1H), 2,78-2,95 (м, 2H), 2,12-2,26 (м, 2H), 1,79-1,93 (м, 2H,) 1,42-1,53 (м, 2H), 1,26 (д, J=5,2 Гц, 1H), 0,90-0,96 (м, 2H), 0,76-0,86 (м, 2H).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-((1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
К раствору 1-(1-фенилциклопропил)пиперидин-4-ола (0,150 г, 0,690 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,055 г, 1,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем к смеси добавляют трет-бутил-(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,298 г, 0,759 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем гасят водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,021 г, выход 6%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,27-7,39 (м, 5H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,18-4,41 (м, 1H), 2,82-3,03 (м, 2H), 2,33-2,66 (м, 2H), 1,89-2,20 (м, 4H), 0,99-1,35 (м, 2H), 0,79-0,95 (м, 2H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 490,1 (M+1).
ПРИМЕР 304
Синтез (R)-3-хлор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиримидин-2-амина
1
3
К раствору 5-фторпиримидин-2-амина (1,20 г, 10,6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют 2,4-диметоксибензальдегид (1,94 г, 11,7 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем при 0°С по каплям добавляют хлор(триизопропокси)титан (4,15 г, 15,9 ммоль, 5,32 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3 × 20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 10-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,30 г, выход 47%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15 (с, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 5,59 (уш. с, 1H), 4,49 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,79 (с, 3H).
Стадия 2. Получение 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 41 (стадия 1), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутилтиазол-4-илкарбамата N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиримидин-2-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,800 г, выход 92%):H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,40 (с, 2H), 7,86-7,79 (м, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,18-7,06 (м, 2H), 6,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,43 (с, 3H).
Стадия 3. Получение (R)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,100 г, 0,487 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл) добавляют 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)бензолсульфонамид (0,222 г, 0,487 ммоль) и карбонат цезия (0,317 г, 0,974 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,030 г, выход 10%):H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,36 (с, 2H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 5H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,41-6,35 (м, 1H), 6,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,61 (уш. с, 1H), 4,03 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,05 (уш. с, 1H), 2,96-2,78 (м, 3H), 2,27 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,97 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 4. Получение (R)-3-хлор-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 41 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (R)-3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-фторпиримидин-2-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,012 г, выход 48%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,44 (с, 2H), 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 1H), 7,39-7,27 (м, 5H), 6,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,54 (уш. с, 1H), 3,71 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,86-2,55 (м, 4H), 2,13 (уш. с, 2H), 1,93 (уш. с, 2H), 1,51 (д, J=6,4 Гц, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 491,1 (M+1).
ПРИМЕР 305
Синтез формиата (R)-3-хлор-N-(изоксазол-3-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-хлор-4-фтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамид
1
3
К смеси изоксазол-3-амина (0,500 г, 5,95 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,0727 г, 0,595 ммоль) и пиридина (0,941 г, 11,9 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют раствор 3-хлор-4-фторбензол-1-сульфонилхлорида (1,64 г, 7,14 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов, затем разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,250 г, выход 15%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,31 (д, J=1,8 Гц, 1 H), 7,92-7,90 (м, 1 H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,22 (т, J=8,5 Гц, 1 H), 6,62 (с, 1 H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 276,9 (M+1).
Стадия 2. Получение формиата (R)-3-хлор-N-(изоксазол-3-ил)-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
1
3
К раствору (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,089 г, 0,433 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,50 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,029 г, 0,723 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 3-хлор-4-фтор-N-(изоксазол-3-ил)бензолсульфонамид (0,100 г, 0,361 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. После этого реакционную смесь гасят водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,072 г, выход 43%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,58 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (с, 5H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,67 (уш. с, 1H), 4,32 (уш. с, 1H), 3,27 (уш. с, 1H), 3,14 (уш. с, 1H), 3,04-2,93 (м, 2H), 2,43-2,40 (м, 2H), 2,02 (уш. с, 2H), 1,76-1,74 (д, J=6,5 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены.
ПРИМЕР 306
Синтез (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-бром-2-фтор-5-метилбензолсульфонилхлорида
1
3
К 4-бром-2-фтор-5-метиланилину (5,00 г, 24,5 ммоль) при 0°С добавляют концентрированную соляную кислоту (20 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем при 0°С к смеси по каплям добавляют раствор нитрила натрия (2,54 г, 36,7 ммоль) в воде (8 мл). В отдельной колбе диоксид серы (15 фунтов на кв. дюйм=103,42 кПа) барботируют через уксусную кислоту (25 мл) при 0°С в течение 30 минут. К этому раствору при 0°С добавляют хлорид меди (I) (0,72 г, 7,35 ммоль) с последующим добавлением по каплям смеси 4-бром-2-фтор-5-метилаанилина и нитрита натрия в соляной кислоте. Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 1 часа. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 2-17% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (5,00 г, выход 70%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H).
Стадия 2. Получение 4-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амина (1,00 г, 3,81 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C добавляют метиллитий (1,6 M, 3,10 мл, 4,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Смесь охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор 4-бром-2-фтор-5-метилбензол-1-сульфонилхлорида (1,42 г, 4,95 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,00 г, выход 51%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 3H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,38-6,32 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,39 (с, 3H); МС (ES+) m/z 536,8 (M+23).
Стадия 3. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-1-бензилпирролидин-3-амина (0,31 г, 1,8 ммоль) и 4-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида (0,60 г, 1,2 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (5 мл) добавляют хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) (0,091 г, 0,12 ммоль) и карбонат цезия (1,14 г, 3,64 ммоль). Смесь нагревают до 90°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,650 г, выход 91%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,13 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 4,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 7H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,38-6,31 (м, 2H), 6,18 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,36 (уш. д, J=7,0 Гц, 1H), 4,01-3,91 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 2,87 (дт, J=8,6, 4,5 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=9,7, 6,3 Гц, 1H), 2,63 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1H), 2,50-2,42 (м, 1H), 2,40-2,29 (м, 2H), 1,77-1,64 (м, 2H); МС (ES+) m/z 609,4 (M+1).
Стадия 4. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,12 г, выход 58%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,14 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,8, 4,0 Гц, 1H), 7,38-7,27 (м, 6H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,62 (д, J=12,4 Гц, 1H), 6,38-6,30 (м, 2H), 5,00 (с, 2H), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,79-3,69 (м, 5H), 3,67 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,63 (уш. с, 1H), 2,53 (уш. с, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,86 (тд, J=6,6, 3,2 Гц, 2H), 1,62 (уш. с, 1H); МС (ES+) m/z 623,5 (M+1).
Стадия 5. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 295 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(5-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,0498 г, выход 49%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,02 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,49 (дт, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 7,44 (с, 5H), 7,18 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,23 (уш. с, 2H), 4,08 (уш. с, 1H), 3,39 (уш. с, 1H), 3,30-3,12 (м, 3H), 2,65 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,27-2,18 (м, 1H), 2,12-1,99 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 473,1 (M+1).
ПРИМЕР 307
Синтез формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-бром-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору изотиазол-4-амина (0,45 г, 4,5 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 4-(диметиламино)пиридин (0,05 г, 0,45 ммоль), пиридин (0,71 мг, 9,0 ммоль) и затем 4-бром-2-фтор-5-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,55 г, 5,39 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов и затем концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,3 г,выход 82%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,34 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 2,38 (с, 3H).
Стадия 2. Получение 4-бром-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензолсульфонамида
1
3
К смеси 4-бром-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метилбензолсульфонамида (0,40 г, 1,1 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют карбонат калия (0,47 г, 3,4 ммоль), реакционную смесь нагревают до 40°C и выдерживают при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и к смеси добавляют 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (0,19 г, 1,14 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 12 часов, затем разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,5 г, выход 91%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,50 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,74-3,63 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 0,96-0,85 (м, 2H), 0,01 (с, 9H); МС (ES+) m/z 483,2 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(изотиазол-4-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)сульфамоил)-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору 4-бром-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензолсульфонамида (1,13 г, 2,34 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляют (S)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,48 г, 2,6 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий (0,27 г, 0,47 ммоль), карбонат цезия (2,29 г, 7,03 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,27 г, 0,47 ммоль). Смесь дегазируют, барботируя через нее азот, затем нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 12 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3 × 20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 9-33% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,0 г, выход 72%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,47 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,36 (уш. д, J=8,1 Гц, 1H), 6,28 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,16 (уш. с, 2H), 4,17-4,11 (м, 2H), 4,03 (уш. с, 1H), 3,82-3,63 (м, 3H), 3,51 (уш. с, 2H), 3,40-3,18 (м, 1H), 2,30-2,21 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,28 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 0,97-0,88 (м, 2H), 0,02 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 610,9 (M+23).
Стадия 4. Получение трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(изотиазол-4-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)сульфамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(изотиазол-4-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)сульфамоил)-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,2 г, выход 48%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,48 (уш. с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,52 (уш. д, J=8,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J=12,2 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,77 (уш. д, J=6,1 Гц, 1H), 3,74-3,68 (м, 2H), 3,66-3,45 (м, 2H), 3,38-3,16 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,04-1,88 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 0,97-0,89 (м, 2H), 0,03-0,01 (м, 9H).
Стадия 5. Получение (S)-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
В соответствии с методикой, описанной в примере 295 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-3-метил-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида трет-бутил-(S)-3-((5-фтор-4-(N-(изотиазол-4-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)сульфамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,1 г, выход 58%): МС (ES+) m/z 371,1 (M+1).
Стадия 6. Получение формиата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида (0,08 г, 0,22 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляют бензальдегид (0,023 г, 0,22 ммоль) и уксусную кислоту (0,039 г, 0,65 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. К смеси добавляют триацетоксиборогидрида натрия (0,091 г, 0,43 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,053 г, выход 46%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,43 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (с, 5H), 6,77 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,15-3,98 (м, 3H), 3,37 (уш. дд, J=10,8, 7,7 Гц, 1H), 3,18-3,00 (м, 2H), 2,94 (уш. дд, J=10,6, 6,6 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,98 (квд, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 461,3 (M+1).
ПРИМЕР 308
Синтез (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 4-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 306 (стадия 2), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амина N-(2,4-диметоксибензил)-6-фторпиридин-2-амином, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,550 г, выход 94%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, J =7,2 Гц, 1H), 7,70 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 6,69 (дд, J=7,6, 3,2 Гц, 1H), 6,42-6,37 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 307 (стадия 3), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 4-бром-2-фтор-N-(изотиазол-4-ил)-5-метил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)бензолсульфонамида 4-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамидом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,514 г, выход 94%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,68 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (уш. д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (уш. с, 1H), 6,63 (дд, J=7,6, 3,2 Гц, 1H), 6,43-6,34 (м, 2H), 6,27 (д, J=12,8 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,16-4,01 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,60-3,40 (м, 2H),3,39-3,14 (м, 1H), 2,34-2,19 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,96 (уш. с, 1H), 1,62 (с, 9H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 519,0 (M- 99).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 296 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (S)-трет-бутил-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-3,5-дифтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (0,520 г, выход 91%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,68 (дд, J=8,4, 5,6 Гц, 2H), 7,34-7,29 (м, 2H), 6,77 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,0, 2,8 Гц, 1H), 6,42-6,36 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,49-3,61 (м, 2H), 3,31 (уш. д, J=8,4 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,04-1,88 (м, 3H), 1,48 (с, 9H), МС (ES+) m/z 655,0 (M+23).
Стадия 4. Получение (S)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида
1
3
К трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(6-фторпиридин-2-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилату (0,320 г, 0,506 ммоль) добавляют 4 M раствор соляной кислоты в диоксане (4,0 мл, 16,0 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К смеси добавляют воду (30 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: ацетонитрил в воде, содержащей 0,225% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,140 г, выход 72%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,44 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 7,09-7,05 (м, 1H), 6,76 (д, J=12,0 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,04-3,94 (м, 1H), 3,47-3,33 (м, 3H), 3,09 (уш. дд, J=12,0, 6,4 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,23-2,15 (м, 2H), один NH не обнаружен.
Стадия 5. Получение (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метилбензолсульфонамида
1
3
К раствору (S)-2-фтор-N-(6-фторпиридин-2-ил)-5-метил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)бензолсульфонамида (0,070 г, 0,18 ммоль), бензальдегида (0,023 г, 0,22 ммоль) и уксусной кислоты (0,0003 г, 0,005 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют цианоборогидрид натрия (0,0230 г, 0,366 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: 5-60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% гидроксида аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,251 г, выход 29%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,71-7,62 (м, 2H), 7,36-7,30 (м, 4H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,16 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,65 (д, J=12,8 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 3,76-3,66 (м, 1H), 3,56 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,79-2,72 (м, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,69-2,59 (м, 2H), 2,58-2,51 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 473,2 (M+1).
ПРИМЕР 309
Синтез рац-4-(((2R,3R)-1-бензил-2-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение рац-трет-бутил-(2R,3R)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
К суспензии 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (1,04 г, 2,35 ммоль) и цис-3-амино-1-Boc-2-метилпирроолидина (0,470 г, 2,35 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляют карбонат калия (0,974 г, 7,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем нагревают до 50°C и выдерживают при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и разделяют слои. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтоватого цвета (0,556 г, выход 37%): МС (ES+) m/z 641,2 (M+1), 643,5 (M+1).
Стадия 2. Получение рац-трет-бутил-(2R,3R)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)(метил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору рац-трет-бутил-(2R,3R)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,377 г, 0,588 ммоль) и метилйодида (0,040 мл, 0,70 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (6 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,035 г, 0,88 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 2 часов и затем гасят медленным добавлением в воду (100 мл). Полученную суспензию фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтоватого цвета (0,458 г), которое сушат в вакууме и используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 655,3 (M+1), 667,3 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата рац-5-хлор-2-фтор-4-(((2R,3R)-2-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К охлажденному (0°C) раствору рац-трет-бутил-(2R,3R)-3-((2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фторфенил)(метил)амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,458 г, 0,588 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18,3 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растирают с метанолом (30 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают на фильтре метанолом (2×25 мл). Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,340 г), которое используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 405,1 (M+1), 407,1 (M+1).
Стадия 4. Получение рац-4-(((2R,3R)-1-бензил-2-метилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата рац-5-хлор-2-фтор-4-(((2R,3R)-2-метилпирролидин-3-ил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,340 г, 0,588 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (3 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют бензальдегид (0,178 мл, 1,76 ммоль). Спустя 15 минут к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,373 г, 1,76 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2×25 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-5% метанола, содержащего 2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,119 г, выход 41%) H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,13-11,06 (м, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,28 (м, 5H), 7,16 (с, 1H), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,32-4,25 (м, 1H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,37-3,24 (м, 2H), 2,98-2,82 (м, 4H), 2,04-1,83 (м, 3H), 1,19-1,17 (м, 3H); МС (ES+) m/z 495,1 (M+1), 497,1 (M+1).
ПРИМЕР 310
Синтез рац-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение рац-трет-бутил-3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
1
3
К охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (0,975 г, 5,26 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (20 мл)) добавляют 3 M раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,50 мл, 10,53 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 1 часа, затем охлаждают до 0°C и гасят добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-40% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,735 г, выход 69%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 3,54-3,44 (м, 2H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,28-3,20 (м, 1H), 1,93-1,79 (м, 2H), 1,60-1,56 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,42 (с, 3H); МС (ES+) m/z 202,3 (M+1).
Стадия 2. Получение рац-трет-бутил-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,500 г, 1,13 ммоль) и трет-бутил-3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,250 г, 1,24 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляют дисперсию 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,185 г, 4,62 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После этого реакционную смесь при энергичном перемешивании медленно добавляют к насыщенному водному раствору хлорида аммония (150 мл). Полученную суспензию фильтруют и выделенный остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-60% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,323 г, выход 45%): МС (ES+) m/z 664,3 (M+23), 666,3 (M+23).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата рац-5-хлор-2-фтор-4-((3-метилпирролидин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору рац-трет-бутил-3-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,323 г, 0,503 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,554 мл, 7,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растирают с метанол (10 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают на фильтре метанолом (2 × 15 мл). Объединнный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (0,364 г, количественный выход), которое используют далее без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение рац-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата рац-5-хлор-2-фтор-4-((3-метилпирролидин-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,364 г) в безводном 1,2-дихлорэтане (4 мл) и N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют бензальдегид (0,218 мл, 2,16 ммоль). Спустя 15 минут к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,457 г, 2,16 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (75 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2×50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат в вакууме. Остато очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-5% метанола, содержащего 2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,100 г, выход 41%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,39-11,34 (м, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=12,3 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 5H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1H), 2,64-2,61 (м, 1H), 2,56-2,52 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 1H), 2,09-2,02 (м, 1H), 1,56 (с, 3H); МС (ES+) m/z 482,1 (M+1), 484,1 (M+1).
ПРИМЕРЫ 311A и 311B
Синтез (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида и (R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
3
Разделение рац-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,090 г) сверхкритической жидкостной хроматографией (элюирование: 30% этанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония, в диоксиде углерода в сверхкритическом состоянии; колонка Chiralcel AS-H 250×25 мм, 10 мкм) приводит к получению (S)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,030 г, 97% энатиомерный избыток) в качестве энантиомера первого элюирования и (R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,036 г, 96% энантиомерный избыток) в качестве второго энантиомера. Абсолютную конфигурацию назначают произвольно. Данные для (R)-4-((1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)окси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида: H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 4H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,70 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,60 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,09 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,98-2,90 (м, 1H), 2,64-2,54 (м, 2H), 2,47-2,37 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,62 (с, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 481,9 (M+1), 483,9 (M+1).
ПРИМЕР 312
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(этил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,300 г, 0,539 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,032 г, 0,808 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при 0°C в течение 15 минут, после чего добавляют йодэтан (0,052 мл, 0,647 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,085 г, выход 27%): МС (ES+) m/z 585,3 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-5-фтор-2-метилфенил)(этил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,085 г, 0,145 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,190 г, количественный выход), которое используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 385,2 (M+1).
Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(этил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата (S)-4-(этил(пирролидин-3-ил)амино)-2-фтор-5-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,190 г) в безводном 1,2-дихлорэтане (3 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют бензальдегид (0,115 мл, 1,14 ммоль). Спустя 15 минут к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,242 г, 1,14 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2×25 мл). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,037 г, выход 53%) H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,39-10,17 (м, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49-7,45 (м, 5H), 7,20 (д, J=12,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,39-4,31 (м, 2H), 4,18 (тд, J=1,4, 0,8 Гц, 1H), 3,95-3,94 (м, 1H), 3,60-3,03 (м, 5H), 2,25-2,15 (м, 3H), 2,08-1,81 (м, 2H), 0,79-0,77 (м, 3H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 475,1 (M+1), 476,1 (M+1).
ПРИМЕР 313
Синтез формиата (R)-2,3-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутилтиазол-4-ил((2,3,4-трифторфенил)сульфонил)карбамата
К охлажденному (-50°C) раствору трет-бутил-N-тиазол-4-илкарбамата (2,87 г, 14,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют бис(триметилсилил)амид (1 M в тетрагидрофуране, 14,3 мл, 14,3 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 30 минут. Полученную суспензию охлаждают до 0°C и затем по каплям добавляют к охлажденному (-78°C) раствору 2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида (1,82 мл, 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают смесь в течение 16 часов. После этого реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2 × 50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: 0-30% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (4,34 г, выход 85%): МС (ES+) m/z 395,1 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,3,4-трифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
К раствору трет-бутилтиазол-4-ил-((2,3,4-трифторфенил)сульфонил)карбамата (2,50 г, 6,34 ммоль) в дихлорметане (13 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3,88 мл, 50,7 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток растрают в диэтиловом эфире (25 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,68 г, выход 90%), которое используют далее без дополнительной очистки: МС (ES+) m/z 295,1 (M+1).
Стадия 3. Получение формиата (R)-2,3-дифтор-4-((1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,3,4-трифтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,265 г, 0,901 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ола (0,185 г, 0,901 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,108 г, 2,70 ммоль) и перемешивают полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. После этого реакционную смесь при энергичном перемешивании медленно добавляют к насыщенному водному раствору хлорида аммония (150 мл). Суспензию фильтруют и полученный твердый продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: градент ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,023 г, выход % ). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,50 (тд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,35-7,13 (м, 6H), 6,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,55-4,47 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 2,75-2,61 (м, 2H), 2,23-2,17 (м, 2H), 1,95-1,89 (м, 2H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 480,3 (M+1).
ПРИМЕР 314
Синтез (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 3-фтор-6-метилпиколинальдегида
1
3
К раствору 2-бром-3-фтор-6-метилпиридина (2,00 г, 10,53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) при 0°С добавляют 1,3 M раствор комплекса хлорид изопропилмагния-хлорид лития в тетрагидрофуране (16,20 мл, 21,06 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 5 часов, затем охлаждают до -42°C и к смеси добавляют безводный N,N-диметилформамид (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при -42°C в течение 2 часов и затем разбавляют этилацетатом. Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×60 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета (1,47 г, количественный выход): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,18 (с, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 2,63 (с, 3H); МС (ES+) m/z: 140,1 (M+1).
Стадия 2. Получение (S)-5-хлор-2-фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 160 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 6-(дифторметил)пиколинальдегида 3-фтор-6-метилпиколинальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,22 г, выход 43%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 10,97 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=9,7, 8,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,4, 3,7 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,20-4,11 (м, 1H), 3,76-3,64 (м, 2H), 2,77-2,67 (м, 6H), 2,47-2,39 (м, 4H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 1H); МС (ES+) m/z: 514,2 (M+1), 516,2 (M+1).
ПРИМЕР 315
Синтез (R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (S,E)-N-(5-хлор-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида
1
3
К раствору (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,87 г, 31,91 ммоль) и 5-хлор-2-фторбензальдегида (4,60 г, 29,01 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавляют изопропоксид титана(IV) (17,10 мл, 58,02 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов и затем гасят медленным добавлением 2 M раствора гидроксида натрия (80 мл). Полученную суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают дихлорметаном (200 мл). Объединенный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета (7,52 г, выход 99%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,83 (с, 1H), 7,97-7,94 (м, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,15-7,09 (м, 1H), 1,28 (с, 9H).
Стадия 2. Получение (S)-N-((R)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)-2-метилпропане-2-сульфинамида
1
3
К раствору (S,E)-N-(5-хлор-2-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,14 г, 12,00 ммоль) в безводном дихлорметане (45 мл) при -78°C добавляют 3,0 M раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (5,20 мл, 15,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа, затем нагревают до температуры окружающей среды и выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят водой (5 мл) и разбавляют этилацетатом (100 мл). Смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония (2×75 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 80% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (2,38 г, выход 71%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,34 (дд, J=6,3, 2,7 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,7, 4,4, 2,7 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=9,7, 8,8 Гц, 1H), 4,88-4,80 (м, 1H), 3,37 (д, J=4,4 Гц, 1H), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (с, 9H); МС (ES+) m/z: 287,2 (M+1), 280,2 (M+1).
Стадия 3. Получение гидрохлорида (R)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этан-1-амина
К 4 M раствору соляной кислоты в диоксане (10 мл) добавляют (S)-N-((R)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,38 г, 8,57 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (1,80 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 174,2 (M+1), 176,2 (M+1).
Стадия 4. Получение (R)-1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-она
1
3
К смеси гидрохлорида (R)-1-(5-хлор-2-фторфенил)этан-1-амина (2,54 г, 12,09 ммоль) и йодида 1-этил-1-метил-4-оксопиперидин-1-ия (3,25 г, 12,09 ммоль) в этаноле (19 мл) и воде (6 мл) добавляют карбонат калия (1,84 г, 13,30 ммоль) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 60 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли (3 × 30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 5% метанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (2,41 г, выход 78%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,43 (дд, J=6,2, 2,7 Гц, 1H), 7,19 (ддд, J=8,7, 4,5, 2,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=9,5, 8,8 Гц, 1H), 4,01 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,74 (квд, J=11,4, 6,0 Гц, 4H), 2,44 (дд, J=7,0, 5,3 Гц, 4H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 256,1 (M+1), 258,1 (M+1).
Стадия 5. Получение (R)-1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ола
1
3
К раствору (R)-1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-она (2,41 г, 9,42 ммоль) в безводном метаноле (75 мл) при 0°С добавляют борогидрид натрия (0,36 г, 9,42 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов и затем гасят насыщенным раствором гидроксида аммония (50 мл). Смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 2 M раствором гидроксида натрия (110 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3×80 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (80 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,32 г, выход 96%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,39 (дд, J=6,1, 2,7 Гц, 1H), 7,16 (ддд, J=8,7, 4,4, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=9,4, 8,8 Гц, 1H), 3,84 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,64 (тт, J=8,9, 4,4 Гц, 1H), 2,91-2,87 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 2H), 1,94-1,81 (м, 2H), 1,66-1,51 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H), OH не обнаружен; МС (ES+) m/z 258,2 (M+1), 260,2 (M+1).
Стадия 6. Получение (R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору (R)-1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ола (0,39 г, 1,51 ммоль) и 3-хлор-4-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,44 г, 1,51 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°С добавляют 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,18 г, 4,53 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды, смесь перемешивают в течение 2 часов, затем нагревают до 75°C и выдержвают при указанной температуре в течение 3 часов. Смесь охлаждают до 0°C, гасят добавлением воды (5 мл) и разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (80 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2×60 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток, который очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 60% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,20 г, выход 25%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,04 (уш. с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=6,1, 2,7 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,23 (дд, J=9,7, 8,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,60-4,54 (м, 1H), 3,89 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,66-2,60 (м, 2H), 2,30-2,22 (м, 2H), 1,94-1,88 (м, 2H), 1,67-1,60 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ES+) m/z 530,1 (M +1), 532,1 (M+1).
ПРИМЕР 316
Синтез формиата 3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-хлор-2-фторбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору 2,2,2-трифторацетата 4-(((1R,3s,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,58 ммоль) и 5-хлор-2-фторбензальдегида (0,18 г, 1,16 моль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и безводном дихлорметане (5 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,25 г, 1,6 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 × 40 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 15% метанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония, в дихлорметане). Дополнительная очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 10 до 55% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,10 г, выход 29%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=6,3, 2,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,7, 4,5, 2,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=9,6, 8,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,85-4,74 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,28-3,20 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 4H), 1,80-1,64 (м, 4H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 542,1 (M +1), 544,1 (M+1).
ПРИМЕР 317
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-((6-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение 6-(азетидин-1-ил)пиколинальдегида
К раствору 6-хлорпиколинальдегида (1,00 г, 7,06 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (12 мл) добавляют азетидин (1,05 мл, 15,54 ммоль), полученную смесь нагревают до 120°C и выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают насыщенным раствором соли (2 × 60 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла темно-красного цвета (1,14 г, количественный выход): МС (ES+) m/z 163,3 (M+1).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-((6-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 160 (стадия 5), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 6-(дифторметил)пиколинальдегида 6-(азетидин-1-ил)пиколинальдегидом, с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование с градиентом: от 7 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% муравьиной кислоты), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,020 г, выход 10%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,40 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=12,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 3H), 3,95 (т, J= 7,4 Гц, 4H), 3,69-3,61 (м, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,38-2,27 (м, 2H), 2,20-2,10 (м, 2H); МС (ES+) m/z 537,3 (M+1), 539,3 (M+1).
ПРИМЕР 318
Синтез 4-(((1R,3s,5S)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-3-хлор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 316, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-2-фторбензальдегида бензальдегидом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 15% метанола, содержащего 0,1% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,21 г, выход 74%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,07 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,39-7,29 (м, 4H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,85-4,74 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,24-3,21 (м, 2H), 2,01-1,96 (м, 4H), 1,78-1,65 (м, 4H); МС (ES+) m/z 490,1 (M +1), 492,1 (M+1).
ПРИМЕР 319
Синтез формиата 3-хлор-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-хлор-4-фторбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 316, с незначительными изменениями, которые необходимы для замены 5-хлор-2-фторбензальдегида 3-хлор-4-фторбензальдегидом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,11 г, выход 32%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 3H), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,85-4,73 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,21-3,17 (м, 2H), 2,03-1,93 (м, 4H), 1,79-1,64 (м, 4H), NH и COOH не обнаружены; МС (ES+) m/z 542,1 (M +1), 544,1 (M+1).
ПРИМЕР 320
Синтез (R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-циклопропил-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение (R)-1-(1-(5-циклопропил-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ола
1
3
К смеси (R)-1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ола (1,93 г, 5,04 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,87 г, 10,01 ммоль) и фосфата калия (4,28 г, 20,16 ммоль) в толуоле (60 мл) и воде (6 мл) добавляют ацетат палладия (0,11 г, 0,50 ммоль) и тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,37 г, 1,00 ммоль). Полученную смесь дегазируют, барботируя через нее азот, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,71 г, выход 53%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,13 (дд, J=6,9, 2,0 Гц, 1H), 6,92-6,87 (м, 2H), 3,87 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,69-3,60 (м, 1H), 2,95-2,89 (м, 1H), 2,79-2,72 (м, 1H), 2,19-2,05 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 3H), 1,69-1,52 (м, 3H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,99-0,93 (м, 2H), 0,68-0,63 (м, 2H); МС (ES+) m/z 264,2 (M +1).
Стадия 2. Получение R)-3-хлор-4-((1-(1-(5-циклопропил-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 315 (стадия 6), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены (R)-1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)этил)-пиперидин-4-ола (R)-1-(1-(5-циклопропил-2-фторфенил)этил)пиперидин-4-олом, и с использованием очистки колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 0 до 10% метанола, содержащего 0,2% гидроксида аммония, в дихлорметане), указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,35 г, выход 49%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,03 (уш. с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=10,1, 8,5 Гц, 1H), 6,92 (ддд, J=8,2, 5,3, 2,6 Гц, 1H), 4,59-4,53 (м, 1H), 3,86 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,73-2,62 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 2H), 1,96-1,87 (м, 3H), 1,70-1,59 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,95-0,88 (м, 2H), 0,68-0,56 (м, 2H), МС (ES+) m/z 536,3 (M+1), 538,3 (M+1).
ПРИМЕР 321
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
К раствору трет-бутил-((3-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил)(тиазол-4-ил)карбамата (7,50 г, 18,27 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (44 мл) добавляют триэтиламин (3,10 мл, 21,92 ммоль) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (4,10 г, 21,92 ммоль) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 5 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (6,67 г, выход 64%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,01 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,17-4,11 (м, 1H), 3,78-3,75 (м, 1H), 3,53-3,50 (м, 2H), 3,35-3,23 (м, 1H), 2,33-2,22 (м, 1H), 1,97-1,93 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,34 (с, 9H); МС (ES+) m/z 577,3 (M+1), 579,3 (M+1).
Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (6,80 г, 11,71 ммоль), метилбороновой кислоты (7,05 г, 117,10 ммоль), ацетата палладия (0,40 г, 1,76 ммоль) и тетрафторбората трициклогексилфосфония (1,30 г, 3,51 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (117 мл) добавляют фосфат калия (12,49 г, 59,00 ммоль). Реакционную смесь дегазируют, барботируя через нее азот в течение 5 минут, затем нагревают до 90°C и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрующий слой целита промывают этилацетатом (150 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (6,23 г, выход 96%): МС (ES+) m/z 557,3 (M+1).
Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (6,23 г, 11,20 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (22 мл) добавляют йодметан (1,40 мл, 22,41 ммоль) и затем гидрида натрия (0,67 г, 16,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и гасят добавлением метанола (5 мл). Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: от 10 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены светло-коричневого цвета (5,84 г, выход 91%): МС (ES+) m/z 571,2 (M+1).
Стадия 4. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (5,30 г, 9,36 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, который используют далее без дополнительной очистки. Остаток растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (18 мл) и к раствору добавляют бензальдегид (1,99 г, 18,73 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (5,96 г, 28,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем гасят добавлением 5% водного раствора хлорида лития (25 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (7×25 мл), объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и часть остатка очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (элюирование: вода в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого бесцветного вещества (0,31 г, выход 6%): H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,27 (т, J=0,7 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,60 (т, J=8,0 Гц, 3H), 7,43-7,43 (м, 3H), 6,97 (кв, J=2,7 Гц, 2H), 4,38-4,31 (м, 2H), 4,23-4,07 (м, 1H), 3,38 (с, 4H), 2,66 (с, 3H), 2,14-2,06 (м, 5H); МС (ES+) m/z 461,2 (M+1). Примечание: кислотные протоны не обнаружены.
ПРИМЕРЫ 322-324
В соответствии со способом, описанным в примере 321 (стадия 4), с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов, получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
<sup>1</sup>H ЯМР
322
2,2,2-Трифторацетат (S)-4-((1-(2,5-дифторбензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
497,1(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,30 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,39 (тд, J=6,4, 1,6 Гц, 2H), 7,00-6,97 (м, 2H), 4,46-4,44 (м, 2H), 4,25-4,02 (м, 1H), 3,71-3,16 (м, 4H), 2,65 (с, 3H), 2,24-2,10 (м, 5H), NH не обнаружен
323
(S)-4-((1-(3-(Дифторметил)бензил)-пирролидин-3-ил)(метил)амино)-2-фтор-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
511,5(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,30 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 4H), 7,27-6,90 (м, 3H), 4,56-4,42 (м, 2H), 4,24-4,01 (м, 1H), 3,65-3,55 (м, 3H), 3,44-3,40 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 3H), 2,25-1,96 (м, 5H)
324
2,2,2-Трифторацетат (S)-2-фтор-4-((1-((3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)метил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-метил-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
494,1(M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 11,31 (с, 1H), 10,73 (уш. с, 1H), 8,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,76-7,65 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,6, 3,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,21-4,15 (м, 1H), 3,65-3,31 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,26-2,10 (м, 5H),
ПРИМЕРЫ 325-327
В соответствии со способом, описанным в примере 29 (стадия 4), с использованием подходящей замены исходных веществ и промежуточных продуктов, получают следующие соединения:
Пример №
Название
МС (ES+) m/z
<sup>1</sup>H ЯМР
325
(S)-3-Хлор-4-((1-(2,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид
500,0 (M+1), 502,0 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 7,99 (с, 1H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,42-3,36 (м, 1H), 3,24-3,16 (м, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,04-1,92 (м, 2H), NH не обнаружен
326
(S)-3-Хлор-4-((1-(2,6-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид
500,0 (M+1), 502,0 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 8,01 (с, 1H), 7,68-7,54 (м, 3H), 7,23 (кв, J=7,9 Гц, 3H), 4,28-4,24 (м, 2H), 4,23-4,16 (м, 1H), 3,37 (т, J=9,3 Гц, 1H), 3,21-3,11 (м, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,11-1,92 (м, 2H), NH не обнаружен
327
Формиат (S)-3-хлор-4-((1-(3,5-дифторбензил)пирролидин-3-ил)(метил)амино)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида
500,0 (M+1), 501,9 (M+1)
(300 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 8,14 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65-7,61 (м, 1H), 7,33-7,23 (м, 4H), 4,26 (с, 2H), 4,25-4,12 (м, 1H), 3,35 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,20-3,12 (м, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,18-2,08 (м, 1H), 2,05-1,92 (м, 1H), NH и COOH не обнаружены
ПРИМЕР 328
Синтез 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата
1
3
В соответствии с методикой, описанной в примере 321 (стадия 3), незначительыми изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3-фтор-2-метилфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3-фторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,70 г, выход 86%): H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,81-8,80 (м, 1H), 7,96-7,91 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98-6,94 (м, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 3,68-3,54 (м, 2H), 3,38-3,28 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,11-2,03 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,35 (с, 9H).
Стадия 2. Получение 2,2,2-трифторацетата (S)-4-((1-бензилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-3-хлор-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
6
В соответствии с методикой, описанной в примере 321 (стадия 4), с незначительными изменениями, которые необходимы для замены трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-3-фтор-2-метилфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата трет-бутил-(S)-3-((4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-3-фторфенил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилатом, указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества (0,12 г, выход 45%): H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 5H), 6,98-6,96 (м, 2H), 5,76 (с, 1H), 4,22-4,12 (м, 1H), 3,68-3,49 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,77-2,54 (м, 3H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,88-1,76 (м, 1H), NH не обнаружен; МС (ES+) m/z 481,0 (M+1), 483,0 (M+1).
ИСПЫТАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
В данной области техники известны различные методики тестирования активности соединения по настоящему изобретению или определения его растворимости в известных фармацевтически приемлемых эксципиентах. Для того, чтобы описанное изобретение стало более понятным, далее представлены примеры биологических испытаний. Следует иметь в виду, что указанные примеры являются иллюстративными и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 1
Электрофизиологический анализ (анализ in vitro)
V
Электрофизиологический метод локальной фиксации потенциала позволяет напрямую измерять и количественно оценивать блокирование потенциалзависимых натриевых каналов (Na), а также позволяет определять зависимость блокирования от времени и напряжения, которая интерпретируется как дифференциальное связывание с натриевым каналом в состоянии покоя, в открытом и инактивированном состоянии (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).
2
V
V
V
Представленные далее испытания физиологическим методом локальной фиксации потенциала проводят на типичных соединениях по настоящему изобретению с использованием эмбриональных клеток почки человека (human embryonic kidney - HEK), перманентно трансфицированных вектором экспрессии, который содержит кДНК полной длинны, кодирующую α-субъединицу желаемых натриевых каналов человека, которые выращены в культуральной среде, содержащей 10% FBS, 1% PSG, и 0,5 мг/мл G418 при 37°С с 5% СО. Количество пассажей НЕК клеток, используемых для электрофизиологических (EP) записей, составляет менее 40 для всех исследований, и клетки используются в течение трех дней с момента высева. кДНК Na1.1, Na1.5 и Na1.6 (NM_001165964 (SCN1A), NM_000335 (SCN5A) и NM_014191 (SCN8A), соответственно) стабильно экспрессируют в НЕК-293 клетках.
2
2
2
2
Натриевые токи измеряют с помощью пэтч-кламп метода в конфигурации whole-cell (целая клетка) с использованием автоматизированного PatchXpress гальванического зажима или вручную с помощью усилителя Axopatch 200B (Axon Instruments) или Model 2400 (A-M system). Методика ручной фиксации напряжения: микропипетки из боросиликатного стекла оплавляют в пламени до диаметра наконечника с сопротивлением 2-4 МОм в рабочих растворах. Пипетку заполняют раствором, содержащим 5 мМ NaCl, 10 мМ CSCl, 120 мМ CsF, 0,1 мМ CaCl, 2 мМ MgCl, 10 мМ HEPES, 10 мМ EGTA; и доводят значение рН до 7,2 с помощью CsOH. Состав внешнего раствора: 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CACl, 1 мМ MgCl, 10 мМ HEPES; значние рН доводят до 7,4 с помощью NaOH. В некоторых исследованиях, внешний натрий снижают эквимолярной заменой холином. Осмолярность во внутреннем растворе CsF и внешнем растворе NaCl доводят глюкозой до 300 мосмоль/кг и 310 мосмоль/кг, соответственно. Все записи выполняют при температуре окружающей среды в камерной ванне объемом 150 мкл. Контрольные натриевые токи измеряют в 0,5% ДМСО. Контрольные соединения и соединения по настоящему изобретению наносят на считывающую камеру через перфузионную систему с 4 или 8 зажимными клапанами производства ALA Scientific Instruments.
Токи записывают при частоте отбора проби 40 кГц, фильтруют при 5 Гц и хранят с использованием аналогово/цифрового интерфейса Digidata-1322a с программным обеспечением pClamp (Axon Instruments). Применяют компенсацию последовательного сопротивления (60-80%). Клетки отбрасывают, если токи показывают недостаточный контроль напряжения (как оценивают по IV взаимосвязи в процессе ступенчатой активации). Все статистические данные в этом исследовании представлены как среднее значение ± SD.
Мембранный потенциал поддерживают при напряжении, когда инактивация канала является полной. Затем напряжение затем ступенчато снижают до отрицательных значаний (Vуд.=-150 мВ) напряжения в течение 20 мс, а затем для количественной оценки блокирования соединения применяется тестовый импульс. Кратковременная реполяризация длительностью 20 мс является достаточно длительной для полного восстановления свободных от соединений каналов после быстрой инактивации, но каналы, связанные соединениями, восстанавливаются медленнее, так что в течение этого периода могло произойти незначтельное восстановление. Уменьшение натриевого тока после намывки соединения, выраженное в процентах, принимают за процент блокирования натриевых каналов.
50
В таблице 9 представлены значения ICтипичных соединений по настоящему изобретению, полученные при испытании в этом анализею.
ПРИМЕР БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ 2
Определения натриевого тока (анализ in vitro)
В данном анализе натриевого тока используется применение проницаемого для клеток и чувствительного к натрию красителя ANG2 для количественного определения тока ионов натрия через натриевые каналы, которые поддерживаются в открытом состоянии с помощью модуляторов натриевых каналов. Эта анализ натриевого тока высокой пропускной способности позволяет быстро профилировать и характеризовать блокаторы натриевых каналов.
2
2
2
2
2
50
Обычно Trex HEK293 клетки стабильно трансфицируют вектором индуцируемой экспрессии, содержащим кДНК полной длинны, кодирующую α-субъединицу желаемого натриевого канала человека, и вектором экспрессии, содержащим кДНК полной длиной, кодирующую β1-субъединицу. Клеточные линии, экспрессирующие натриевые каналы, индуцируют тетрациклином (мкг/мл) и высевают на 384-луночные планшеты с PDL покрытием при плотности 25K-30К клеток/лунка в культуральной среде (DMEM, содержащая 10% FBS и 1% L-глутамина). После инкубации в течение ночи (37°С, 5% СО) культуральную среду удаляют и на клетки наносят 5 мкМ красителя ANG2 в течение 1-1,5 часа в буфере 1 (155 мМ NMDG, 5 мМ KCl, 2 мМ CACl, 1 мМ MgCl, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы, значение рН доводят до 7,4 с помощью Tris). Краситель доступа удаляют и клетки инкубируют с тестируемыми соединениями в течение 1 часа в буфере 1, содержащем модулятор натриевых каналов(ов) при комнатной температуре. Клетки Hamamatsu FDSS μCell используют для добавления 1:1 Na/K буфера провокационной пробы (140 мМ NaCl, 20 мМ HEPES, 1 мМ CaCl, 15 мМ KCl, 1 мМ MgCl, 10 мМ глюкозы, с рН 7,4, скорректированной с помощью Tris) и одновременно считывают планшет при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны эмиссии 558 нм. Процент ингибирования тока ионов натрия рассчитывают для каждого испытуемого соединения при каждой концентрации для определения значений IC.
V
V
V
Сродство типичных соединений по изобретению к инактивированному состоянию Na1.6, Na1.5 и Na1.1, которое они показали при испытании в этой модели, показано в таблице 1 ниже.
50
Номер примера в таблице 1 соответствует номеру примера в данном описании, термином «Ток» обозначены результаты, полученные в анализе определения натриевого тока, аббревиатурой «ЕР» обозначены разультаты, полученные в электрофизиологическом анализе. Значения IC представляют собой средние арифметические значения.
V
V
V
Таблица 1: Ингибирование Na1.6, Na1.5 и Na1.1
Пример №
Ток Na<sub>V</sub>1.6IC<sub>50 </sub>(мкМ)
Ток Na<sub>V</sub>1.5IC<sub>50 </sub>(мкМ)
ТокNa<sub>V</sub>1.1IC<sub>50 </sub>(мкМ)
EPNa<sub>V</sub>1.6IC<sub>50</sub> (мкМ)
EPNa<sub>V</sub>1.5IC<sub>50</sub> (мкМ)
EPNa<sub>V</sub>1.1IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
10,296
>30
>30
2
1,358
6,325
22,501
0,381
3
6,595
6,169
20,767
4
>30
10,962
>30
5
1,362
4,372
6,304
6
7,523
>30
12,152
7
27,307
>30
>30
8A
1,090
4,806
5,009
8B
0,632
14,673
4,313
9A
1,748
5,919
6,244
9B
0,874
8,745
5,100
10A
1,268
5,155
4,661
10B
1,161
8,557
5,077
11
0,253
7,583
8,123
0,082
7,211
12
13,328
6,347
13,287
13
1,703
5,086
6,830
14
0,878
10,688
>30
15
2,570
23,905
9,232
16
0,429
>30
22,836
0,030
>10
17
0,392
>30
>30
0,155
>10
18
1,057
>30
>30
19
3,167
4,680
4,956
20
5,622
6,098
5,926
21
3,178
4,685
3,154
22
3,636
16,142
14,812
23
>30
29,578
>30
24
2,539
13,530
12,630
25
0,569
24,682
5,764
0,138
>10
26
0,235
>30
15,014
0,164
27
0,437
6,901
3,732
0,070
3,413
28
0,221
5,730
3,229
0,036
4,206
29
0,244
29,511
>30
0,060
>10
>10
30
0,021
18,695
7,969
31
0,013
>30
27,674
0,029
32
0,047
7,410
6,549
33
0,041
7,791
5,109
0,070
>10
34
0,039
>30
19,920
35
0,021
>30
15,867
36
0,615
>30
>30
0,685
>10
37
0,195
>30
>30
38
1,942
26,308
17,922
0,803
>30
>10
39
0,732
13,070
4,964
40
3,253
15,801
6,793
3,880
>10
41
1,043
9,013
6,644
0,748
>10
42
0,155
9,107
4,380
43
1,890
17,102
7,866
44
0,100
>30
10,714
0,089
>10
45
1,980
>30
11,215
46
0,731
>30
4,128
0,278
47
0,943
15,902
12,294
0,479
48
3,665
7,821
10,547
49
0,491
5,395
5,586
50
1,078
5,713
4,150
51
6,580
3,476
17,585
52
0,305
14,422
8,370
53
0,601
24,525
7,407
54
0,156
16,652
9,927
55
0,187
9,834
11,752
0,032
>10
56
0,392
10,064
12,475
57
0,970
5,246
13,656
0,268
>10
58
0,402
5,578
5,137
0,093
9,145
59
0,255
7,444
7,437
0,092
9,914
60
0,452
15,905
13,302
61
0,176
6,957
6,367
0,137
>10
62
0,536
4,527
4,242
0,150
6,547
63
27,721
>30
>30
64
5,628
>30
>30
65
0,552
29,737
>30
0,839
>10
66
0,148
>30
5,508
0,144
67
0,310
>30
>30
0,453
68
1,411
>30
>30
2,920
>10
69
0,697
6,154
1,764
70
0,664
4,201
3,178
71
1,257
9,273
3,351
0,863
72
6,074
13,492
6,806
73
1,877
13,112
5,848
74
0,167
8,668
1,540
0,025
1,030
75
0,661
8,991
4,194
76
4,699
16,766
11,366
77
7,614
26,567
19,036
5,567
78
6,597
2,858
8,171
79
0,570
>30
6,336
0,138
>10
80
0,378
29,098
12,169
0,124
>10
81
0,572
7,217
7,482
82
0,423
>30
>30
0,056
>10
83
0,029
>30
>30
0,036
>10
84
0,525
3,536
6,000
85
0,353
5,712
8,701
86
0,588
12,453
5,374
87
0,744
14,288
5,959
0,393
7,276
88
0,381
5,913
1,588
0,039
1,245
89
0,501
12,012
2,130
0,091
2,874
90
0,464
8,160
12,412
91
1,197
6,944
7,198
92
0,203
3,641
6,398
0,081
7,534
93
3,625
12,485
12,573
94
3,441
7,615
11,384
95
0,416
20,852
14,689
0,177
96
11,914
>30
25,698
97
1,450
>30
>30
2,937
98
7,531
>30
21,869
99
1,408
>30
>30
4,440
100
0,190
>30
29,992
0,164
>10
101
0,272
24,339
15,599
0,054
>30
31,664
102
0,703
>30
>30
0,152
>10
103
0,061
28,245
28,506
0,017
>10
40,945
104
0,026
>30
>30
0,011
>10
105
0,268
17,562
27,643
0,151
>10
106
0,099
20,582
23,200
0,034
>10
107
0,049
9,603
4,096
108
5,486
>30
12,484
109
1,114
2,803
1,988
110
0,262
>30
>30
111
0,763
>30
>30
112
0,773
8,192
4,596
113
0,258
13,019
17,928
114
2,254
>30
25,882
115
1,603
19,301
6,749
116
0,529
>30
29,293
117
1,445
3,089
2,263
118
0,058
>30
12,860
119
0,368
20,160
28,797
120
0,390
22,878
>30
121
1,466
>30
>30
122
1,715
24,164
26,873
123
4,005
>30
7,481
124
9,918
>30
>30
125
2,323
>30
14,708
126
4,520
>30
>30
127
0,520
10,146
10,725
128
0,185
22,531
>30
129
0,828
>30
>30
130
0,285
24,220
>30
131
2,859
>30
>30
132
0,146
>30
20,900
133
0,245
>30
10,948
134
0,412
>30
12,058
135
0,640
1,665
0,564
136
6,795
>30
>30
137
0,217
16,537
5,066
138
0,050
10,374
9,481
139
7,727
>30
>30
140
2,082
>30
>30
141
0,582
>30
>30
142
0,531
6,763
3,701
143
10,181
>30
>30
144
4,802
8,474
6,717
145
0,515
17,097
9,630
146
4,402
12,134
9,321
147
0,482
>30
>30
148
0,129
12,432
7,576
149
0,613
9,180
6,023
150
0,954
>30
>30
151
0,410
>30
>30
152
1,699
8,911
7,211
153
0,185
>30
>30
154
5,572
21,740
16,556
155
0,220
14,389
12,583
156
0,298
10,348
7,798
157
0,211
18,628
8,062
158
0,009
>30
24,171
0,008
159
0,178
>30
>30
160
1,686
>30
26,678
161
4,848
>30
26,045
162
6,134
5,779
6,880
163
2,801
>30
>30
164
4,449
12,943
6,028
165
3,343
6,967
4,608
166
3,672
10,130
7,792
167
1,689
8,848
6,440
168
2,020
5,892
4,170
169
0,821
5,273
4,618
170
1,615
21,207
11,259
171
1,863
4,961
2,348
172
0,432
4,968
5,454
173
3,337
9,860
8,754
174
9,156
16,222
10,200
175
2,548
>30
13,150
176
0,740
>30
>30
177
3,150
7,522
3,909
178
1,088
15,985
12,866
179
4,892
20,413
6,905
180
5,289
25,358
16,841
181
3,152
>30
>30
182
0,877
9,858
9,410
183
6,928
>30
>30
184
5,385
>30
>30
185
7,019
22,397
8,807
186
3,274
20,119
19,205
187
1,011
25,371
17,283
188
4,145
8,241
3,247
189
1,868
16,551
7,378
190
2,333
8,252
5,169
191
0,587
8,215
8,899
192
0,857
>30
>30
0,370
>10
193
0,774
9,021
3,567
0,330
>10
194
3,197
23,538
29,205
195
1,492
3,782
5,102
196
1,262
8,196
1,871
197
3,329
3,172
5,204
198
1,462
4,699
5,363
199
8,421
>30
7,882
200
4,624
7,215
4,967
201
3,322
15,047
5,738
202
4,324
>30
25,069
203
4,146
6,702
5,741
204
1,775
>30
>30
205
1,160
8,001
10,303
206
0,532
>30
22,461
0,462
>10
207
1,384
7,478
7,309
208
1,087
5,689
4,413
209
2,146
20,224
20,037
210
1,267
8,363
7,133
211
2,915
7,850
4,979
212
2,144
18,950
10,519
213
3,456
12,843
16,111
214
1,792
5,536
2,942
215
5,202
>30
27,541
216
3,710
>30
>30
217
5,642
6,695
4,571
218
1,996
14,174
13,652
219
3,202
13,037
7,532
220
3,688
8,187
5,838
221
0,127
>30
10,782
0,098
>10
222
0,959
19,352
27,908
0,278
>10
223
0,009
23,193
2,578
224
0,024
>30
8,892
225
3,895
5,551
5,451
5,310
>10
226
2,428
9,041
11,490
3,085
>10
227
0,855
>30
>30
228
0,031
23,110
5,275
229
1,558
>30
>30
230
0,967
23,041
13,100
231
5,515
15,079
25,464
232
0,858
3,764
4,600
233
0,375
27,286
6,021
234
1,423
20,730
6,874
235
0,047
15,411
10,205
236
0,067
>30
24,258
237
0,064
14,717
8,521
238
2,100
12,969
27,775
239
0,708
16,473
27,033
240
0,093
7,456
8,062
241
0,274
15,058
9,928
242
0,650
9,963
5,375
0,668
>10
243
1,056
25,660
13,105
244
1,234
5,080
6,935
245
2,124
>30
>30
246
0,629
18,726
8,507
1,033
>10
247
0,469
13,951
6,869
248
3,310
7,056
5,526
249
0,285
17,442
11,182
0,110
>10
250
1,420
6,482
5,502
251
1,505
7,324
7,447
0,412
>10
252
0,304
8,081
17,146
253
0,756
2,523
2,674
0,491
4,761
254
1,158
0,962
2,320
16,987
255
3,701
12,700
9,144
256
3,312
6,719
4,413
257
0,701
10,588
10,313
0,170
>10
258
7,982
15,368
12,904
259
1,577
5,811
3,769
0,440
3,518
260
1,681
10,086
7,352
0,842
9,643
261
6,037
24,613
8,294
262
13,321
28,784
25,152
263
3,097
19,078
4,444
3,810
>10
264
4,785
13,077
6,007
265
4,786
6,800
6,351
266
1,771
2,065
2,670
267
0,182
>30
>30
0,066
268
4,921
28,159
>30
269
0,647
>30
>30
0,329
>10
270
4,740
28,668
21,862
271
4,091
8,175
8,702
272
3,765
18,226
11,740
273
1,993
7,100
22,537
274
1,855
10,036
>30
275
0,738
17,562
29,737
276
0,566
17,867
18,684
277
0,153
>30
24,910
0,027
278
0,893
>30
>30
279
0,064
>30
21,203
0,011
>10
280
0,228
27,124
17,423
281
0,021
13,129
14,584
282
0,005
23,949
17,278
0,005
283
0,067
>30
>30
0,037
>10
284
0,718
13,044
10,482
285
0,389
2,710
4,374
286
2,223
1,987
2,268
287
6,672
8,260
7,812
288
4,316
27,401
15,898
289
1,274
19,408
7,021
290
1,787
5,305
6,240
291
0,578
>30
>30
0,447
292
2,782
1,881
3,795
293
10,912
>30
>30
294
2,350
16,442
15,662
295
0,009
25,943
17,083
0,001
296
0,010
>30
>30
0,002
297
0,062
>30
>30
0,012
298
0,079
>30
26,039
0,043
>10
>10
299
0,324
26,630
>30
300
1,066
>30
>30
0,972
>10
301
2,139
>30
>30
302
1,157
28,880
9,549
303
2,440
4,617
7,064
304
2,478
>30
>30
305
4,595
>30
>30
5,569
>10
306
4,564
11,912
6,725
307
5,312
9,790
4,112
308
1,470
>30
24,651
309
6,859
7,350
8,437
310
2,384
18,180
27,729
311A
18,341
10,536
>30
311B
1,298
26,057
18,144
312
2,768
6,452
10,200
313
0,936
>30
29,567
314
0,730
>30
>30
315
1,071
6,383
5,624
0,377
4,248
316
3,902
5,087
2,796
317
1,030
8,121
9,892
318
5,465
17,373
13,768
1,147
>10
319
3,317
2,484
3,685
320
3,236
4,737
4,251
321
0,354
21,356
12,276
0,137
>10
322
0,237
7,346
6,019
323
0,209
13,645
12,306
324
0,403
>30
>30
325
0,260
27,026
23,226
326
0,303
24,466
>30
327
1,040
>30
17,337
328
0,786
18,264
16,255
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 3
Биологические испытания с электрической стимуляцией эпилептических припадков
Для идентификации соединений с противосудорожной активностью, то есть соединений, которые повышают порог судорожной готовности, используется множество тестов с электростимуляцией эпилептических припадков. Два примера биологических испытаний с электростимуляцией эпилептических припадков, которые часто используются в этой области, представляют собой тест 6 Гц психомоторного эпилептического припадка (6 Гц) и тест максимального электрошока (Maximal Electroshock Seizure - MES). Тест 6 Гц считается моделью парциальных припадков, наблюдаемых у человека (Löscher, W. and Schmidt, D., Epilepsy Res. (1988), Vol. 2, pp 145-81; Barton, M.E. et al., Epilepsy Res. (2001), Vol. 47, pp. 217-27). MES тест является моделью генерализованных тонико-клонических припадков у человека и обеспечивает выявление способности соединений предотвращать распространение эпилептического припадка, когда все нейронные цепи в гловном мозге максимально активны. Эти приступы легко воспроизводятся и электрофизиологические согласуются с человеческими припадками (Toman et al., 1946; Piredda et al., 1984; White et al., 1995). Эксперименты могут проводиться со здоровыми животными или с животными, склонными к судорогам, которые были генетически модифицированы для моделирования генетических синдромов эпилепсии (Piredda, S. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1985), Vol. 232, pp. 741-5; Toman, J.E. et al., J. Neurophysiol. (1946), Vol. 9, pp. 231-9; и White, H.S. et al., Ital. J. Neurol. Sci. (1995), Vol. 16 (1-2), pp. 73-7).
Для облегчения тестирования перед применением электрошока мышей предварительно обрабатывают тестируемым соединением или соответствующим разбавителем. Каждую группу (n=4-8 мышей/группа) исследуют на противосудорожное действие в различные моменты времени после введения соединения и разбавителя. Сначала анастезируют глаза мышей местным введением 0,5% алкаина (пропаракаина гидрохлорид), по одной капле в каждый глаз за 30 минут до стимуляции. После этого приступы индуцируют размещением на глазах электродов, которые обеспечивают транскорнеальной ток.
Тест 6 Гц психомоторных эпилептических припадков
После предварительной обработки каждую мышь подвергают низкочастотной (6 Гц, длительность импульса 0,3 мс) стимуляции в течение 3 сек, которая реализуется через роговичные электроды в нескольких интенсивностях (12-44 мА). Животных удерживают вручную, сразу после стимуляции выпускают и наблюдают наличие или отсутствие судорожной активности. Обычно 6 Гц стимуляция приводит к припадку, характеризующемуся минимальной клонической фазой с последующим стереотипными автоматизмом поведения, в том числе подергиванием вибрисс и Штрауб-хвостом, или генерализованному тонико-клоническому припадку. Отслеживают наличие, тип и время ожидания начала припадка (в секундах) после применения тока. Животные, не проявляющие клонического или тонико-клонического припадка, считаются «защищенными». По окончании испытания всех животных умерщвляют. Собирают образцы плазмы и головного мозга.
Тест максимального электрошока (MES)
После предварительной обработки каждую мышь подвергают воздействию переменного тока (60 Гц, длительность импульса 0,4-0,6 мс) в течение 0,2-0,5 сек., который подается через роговичные электроды, при интенсивности в интервале 44-55 мА.
Обычно MES стимуляция приводит к генерализованному тоническому припадку, за которым может следовать клонический припадок с автоматизмом поведения и Штрауб-хвостом. Отслеживают наличие, тип и время ожидания начала припадка (в секундах) после применения тока. Животные считаются защищенными от MES-индуцированных эпилептических припадков при потере компонента тонического разгибания задних конечностей эпилептического припадка. Ожидается, что после эпилептического припадка нормальное исследовательское поведение мышей восстанавливается в течение от 1 до 4 минут. Период до эпилептического припадка захвата записывают с вычетом 1 минуты, после этого всех животных умерщвляют.
* * * * *
Все патенты США, публикации заявок на патентов США, заявки на патенты США, патенты других стран, заявки на патенты других стран и непатентные публикации, упомянутые в данном описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок во всей их полноте.
Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно для облегчения понимания, будет понятно, что определенные изменения и модификации могут быть выполнены в рамках прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, описанные варианты осуществления следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие, и изобретение не должно ограничиваться подробным описанием, приведенным в настоящем документе, но может быть модифицировано в пределах объема и эквивалентов прилагаемой формулы изобретения.