Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа

М.Ю. ЮКИНА*, д.м.н., проф. Н.П. ГОНЧАРОВ, д.м.н. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ, д.м.н., проф. Е.А. ТРОШИНА Multiple type 2 endocrine neoplasia

M.YU. YUKINA, N.P. GONCHAROV, D.G. BELTSEVICH, E.A. TROSHINA ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва

Наследственная форма феохромоцитомы отличается склонностью к рецидиву, двустороннему, мультицентричному и первично-множественному поражению. Для пациентов с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2-го типа не характерны вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы и наличие метастазов. Обследование и лечение данной категории пациентов необходимо проводить с учетом этих особенностей. На примере семьи с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2-го типа освещены вопросы ведения пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой.

Ключевые слова: множественная эндокринная неоплазия 2-го типа, феохромоцитома, мутация гена RET, медуллярный рак щитовидной железы.

The congenital form of pheochromocytoma is known to be fraught with high risk of post-treatment relapse, bilateral, multicentric or primarily multiple lesions. The patients presenting with the syndrome of multiple type 2 endocrine neoplasia usually have no extra-adrenal pheochromocytomas or metastases. Both examination and treatment of these patients should be performed taking these peculiarities into consideration. We describe a family with multiple type 2 endocrine neoplasia and highlight selected aspects of the management of the patients presenting with genetically determined pheochromocytoma.

Key words: multiple type 2 endocrine neoplasia, pheochromocytoma, RET gene mutation, medullary thyroid cancer.

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН 2) — синдром с аутосомно-доминантным характером наследования и с предполагаемой распространенностью 1: 30 000 населения. МЭН 2 обусловлена герминативными мутациями гена RET, который расположен на хромосоме 10q11.2 и включает 21 экзон. RET (REarranged during Transfection) был открыт в 1985 г. как протоонкоген, способный активироваться после генетической перестановки [1]. Его продуктом является тирозинкиназа рецеп-торного типа отвечающая за рост, дифференциров-ку и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию [2—8]. Более чем в половине случаев причиной синдрома является герминативная мутация RET, которая возникает только в отцовском аллеле [9—11].

Синдром МЭН 2 включает типы 2А (синдром Сиппла) и 2В (синдром Горлина); выделяют также семейную форму МРЩЖ (медуллярный рак щитовидной железы — МРЩЖ) [12, 13]. Эти формы отличаются друг от друга распространенностью, возрастом манифестации заболевания, типом мутации, ассоциацией с другими заболеваниями, агрессивностью МРЩЖ и прогнозом [2, 3] (см. таблицу).

Синдром МЭН 2A более распространен (90% пациентов с МЭН 2) [14—18], тогда как синдром

МЭН 2B (5—10% всех случаев) — более агрессивный вариант.

МЭН 2 имеет высокую пенетрантность (90— 100%) относительно MРЩЖ (кальцитонинпроду-цирующей опухоли из парафолликулярных клеток щитовидной железы) [19, 20]. На долю МРЩЖ приходится 2—8% всех раков щитовидной железы [21—23]. Лучший маркер опухоли — кальцитонин [24, 25]. Уровень кальцитонина как базальный, так и стимулируемый пентагастрином или глюконатом кальция при МРЩЖ почти всегда повышен [26— 28]. МРЩЖ — самая частая причина смерти больных с МЭН 2 [29]. Агрессивность МРЩЖ уменьшается в следующем порядке: МЭН 2В > МЭН 2А > семейный вариант МРЩЖ [30]. При МЭН 2B клинические проявления МРЩЖ манифестируют уже на первом году жизни, при МЭН 2А — в возрасте от 2 до 25 лет в зависимости от мутации [31, 32]. Наследственный МРЩЖ обычно бывает двусторонним и мультифокальным [33]. МРЩЖ является быстрометастазирующей опухолью с тенденцией к медленному росту [34]. Метастазы определяются в лимфоузлах средостения, центральных и боковых лимфоузлах шеи или имеют более отдаленную локализацию: в легкие, печень, кости [35]. Выживаемость зависит от распространения опухоли: 10-летняя выживаемость 95% для пациентов с опухолью, не выходящей за пределы щитовидной железы, и 40% для пациентов с отдаленными метастазами [12].

© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2011

*e-mail: kuronova@yandex.ru

Варианты поражений при мутации RET

Синдром

Характеристика

1. Семейный МРЩЖ

2. МЭН 2А

3. МЭН 2А + кожный лихеноидный амилоидоз

4. МЭН 2А или СМРЩЖ + болезнь Гиршпрунга

5. МЭН 2В

МРЩЖ

1. МРЩЖ

2. Феохромоцитома

3. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) Составляющие МЭН 2А и кожный лихеноидный амилоидоз Составляющие МЭН 2А или МРЩЖ и болезнь Гиршпрунга

1. МРЩЖ

2. Феохромоцитома

3. Ганглионейроматоз слизистых ЖКТ

4. Марфаноподобный фенотип_

МРЩЖ относительно устойчив к лучевой терапии и стандартной химиотерапии [36, 37]. Хирургическое лечение остается единственным лечением для пациентов с МРЩЖ [38]. Недавние молекулярно-биологические исследования выявили определенные генетические изменения, связанные с МРЩЖ и привели к модификациям диагностических и терапевтических алгоритмов [39]. Так, профилактическая тиреоидэктомия оказалась эффективной лечебно-профилактической мерой при наследственном МРЩЖ у молодых пациентов [35].

Феохромоцитома манифестирует приблизительно у 50% пациентов с МЭН 2A или 2B. Феохромоцитома у пациентов с МЭН 2 всегда локализована в надпочечниках [40] и в 30% случаев уже при первичном диагнозе присутствует с обеих сторон [41]. У 50% пациентов с односторонней феохромоцитомой в течение 10 лет выявляется феохромоцитома кон-тралатерального надпочечника [42]. Для диагностики используют измерение метанефрина и нормета-нефрина в плазме или суточной моче, КТ или МРТ надпочечников [43]. При выявлении феохромоци-томы хирургическое лечение проводится после соответствующей предоперационной подготовки.

ПГПТ отмечается у 20—30% больных с МЭН 2А [44]. Большинство случаев протекают бессимптомно, хотя могут выявляться гиперкальциурия и мочекаменная болезнь. При МЭН 2А отмечается более мягкое течение ПГПТ, чем при МЭН 1. Средний возраст выявления заболевания — 38 лет [45, 46]. Обследование на ПГПТ включает определение уровня кальция и паратиреоидного гормона в сыворотке. При определении показаний и тактики хирургического лечения (резекция увеличенных желез, субтотальная паратиреоидэктомия, тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией) необходимо учитывать множественное поражение околощитовидных желез и высокую вероятность рецидива ПГПТ [43].

Терминальная мутация RET в 10—40% обусловливает болезнь Гиршпрунга, причем чаще — семейные ее формы [47, 48]. Болезнь Гиршпрунга

приводит к кишечной непроходимости в раннем детстве [49].

Кожный амилоидоз по типу красного плоского лишая или кожный зуд в верхней части спины может указывать на наличие мутации в 634 кодоне RET. При гистологической верификации у данных пациентов рекомендуется генетическое исследование. При наличии лихеноидного амилоидоза кожи показано симптоматическое лечение, направленное на уменьшение кожного зуда [43].

Фенотипические признаки синдрома МЭН 2В включают костно-мышечные нарушения: марфано-подобную внешность, ганглионейромы губ, перед-нелатеральной поверхности языка и конъюнктивы, полую стопу, воронкообразную грудную клетку, слабость проксимальных мышц, миелинизацию роговичного нерва, ганглионейроматоз и мальфор-мацию мочевого пузыря, интестинальный ганглио-нейроматоз [31,50—55].

В рамках обсуждаемой темы, представляем клиническое наблюдение семьи с синдромом МЭН 2А (см. рисунок).

Пациентка Н., 1958 г. рождения; из семейного анамнеза известно, что ее сестра умерла в 30-летнем

Родословная семьи Н/Г.

возрасте от острого нарушения мозгового кровообращения во время родов (анамнез ее дочери описан ниже). Впервые обратилась за медицинской помощью в 1978 г. (после родов, анамнез сына описан ниже) с жалобами на повышение АД (максимально до 260/130 мм рт.ст.), сопровождающееся повышенным потоотделением, чувством жара, дрожью в руках, учащенным сердцебиением, болями в области сердца, (симптомы купировались самопроизвольно). В 1979 г. проведена двусторонняя резекция надпочечников с феохромоцитомой; в 1980, 1988 и 1995 гг. — операции по поводу рецидива феохромоцитомы правого надпочечника, в 1987 г. — адре-налэктомия с феохромоцитомой слева. Назначена заместительная терапия надпочечниковой недостаточности. В 1996 г. проведено молекулярно-генетическое исследование; выявлена гетерозиготная мутация в 11-м экзоне RET-протоонкогена TGC^CGC Cys634Arg. В 1997 г. произведена экс-трафасциальная тиреоидэктомия по поводу МРЩЖ (Т1ШвМ0). Назначен левотироксин, препараты кальция. При УЗИ и КТ надпочечников данных за рецидив феохромоцитомы не выявлено. В 2001 г. на основании положительной пробы с глюконатом кальция (кальцитонин >100 пг/мл) произведено удаление клетчатки и лимфоузлов левого и правого боковых треугольников шеи. С 2006 г. начала вновь отмечать подъемы АД (максимально до 160/90 мм рт.ст.), повышение гликемии до 8 ммоль/л. При УЗИ в проекции правого надпочечника определяется ги-поэхогенное образование диаметром 1,9 см. Уровень норметанефрина в моче — 537 мкг/сут (норма 30—440 мкг/сут), метанефрина — 371 мкг/сут (норма 20—345 мкг/сут). Учитывая спаечный процесс после неоднократных оперативных вмешательств в области проекции объемного образования в надпочечнике, небольшой размер опухоли и отсутствие риска ее метастазирования при данном синдроме, решено придерживаться выжидательной тактики. Назначен доксазозин (4 мг/сут). С августа 2008 г. повышение АД максимально до 260/130 мм рт.ст. При МРТ забрюшинного пространства надпочечники не визуализируются (удалены); в проекции правого надпочечника объемное образование округлой формы с четкими несколько неровными контурами, размерами до 2,3x2,5 см. Назначен доксазозин (6 мг утром и 6 мг вечером). Уровень метанефрина в моче — 490 мкг/сут, норметанефрина — 670 мкг/сут. В ноябре 2008 г. выполнена правосторонняя поперечная боковая лапаротомия. При ревизии за нижним краем правой доли печени, располагаясь по задней поверхности нижней полой вены в сращениях, связанных с предыдущими операциями, обнаружена опухоль около 2,5 см в диаметре. Опухоль удалена. Гистологическое заключение: феохромоцитома без прорастания капсулы и сосудов. В послеоперационном периоде возникло кровотечение диффузного

характера из рубцовой ткани, что привело к развитию ДВС-синдрома. Явления полиорганной недостаточности постепенно нарастали и пациентка скончалась.

Пациент Н., 1978 г. рождения, сын пациентки Н. В 1999 г. выявлена мутация в кодоне Cys634Arg (TGC>CGC) 11-го экзона протоонкогена RET (у сына пациента Н. мутация не выявлена). Проведена тиреоидэктомия. Гистологическое заключение: микрофокусы медуллярной аденокарциномы. Назначен левотироксин, препараты кальция. В 2003 г. выполнена правосторонняя адреналэктомия по поводу феохромоцитомы правого надпочечника. В декабре 2008 г. на фоне тяжелой физической нагрузки возник приступ длительностью около 15 мин, сопровождавшийся слабостью, сердцебиением, дрожью в руках; АД 90/60 мм рт.ст., приступ купировался самостоятельно. В марте 2009 г. уровень метанефрина — 789 мкг/сут, норметанефрина — 352 мкг/сут. МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства: из типично расположенного левого надпочечника исходит овоидной формы образование неоднородной структуры с участками кистоз-ной трансформации и некроза в центре, размерами 3,54x3,57x4,82 см. В апреле 2009 г. была произведена лапароскопическая левосторонняя адреналэкто-мия с опухолью. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистологическое исследование послеоперационного материала: феохромоцитома надпочечника альвеолярного строения. Назначена заместительная терапия надпочечниковой недостаточности.

Пациентка Г., 1988 г. рождения, дочь сестры пациентки Н. В 1996 г., учитывая семейный анамнез, проведено молекулярно-генетическое исследование, результаты которого подтвердили наличие гетерозиготной мутации в 11-м экзоне RET-протоонкогена TGC^CGC Cys634Arg. В 11-летнем возрасте выполнена превентивная тиреоидэктомия (без удаления околощитовидных желез). При гистологическом исследовании удаленной ткани признаков С-клеточной гиперплазии не обнаружено. Назначен левотироксин. В августе 2008 г. обратилась с жалобами на повышение АД в ночное время (максимально до 180/100 мм рт.ст.), сопровождающееся чувством жара, головной болью, перебоями в сердце, чувством страха, потливостью, головокружением, дрожью в руках. Симптомы самостоятельно купировались через 15—30 мин. Уровень метанефрина в моче — 2366 мкг/сут, норметанефрина — 1616 мкг/ сут. При МРТ в области правого надпочечника определяется неоднородно изогипоинтенсивное по Т1 и гиперинтенсивное по Т2 объемное образование неправильной овоидной формы с четкими контурами без перифокального отека размером 2,7x1,9x2,0 см; в проекции левого надпочечника визуализируется кистозное образование с гипоинтенсивной капсу-

лой, четкими контурами, гиперинтенсивным по Т2 содержимым, округлой формы без перифокальной реакции до 4,7 см в диаметре. В предоперационном периоде получала доксазозин 4 мг/сут. Произведена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия с опухолями. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистологическое заключение: феохромоцитомы надпочечников. Назначена заместительная терапия хронической надпочечниковой недостаточности.

Данное наблюдение является хорошим примером неэффективности органосохраняющих операций при генетически-детерминированной феохро-моцитоме. Генетическая составляющая синдрома, предполагающего прогрессирование первично-множественного процесса, не позволяет сомневаться в необходимости очень осторожного решения относительно органосохраняющих операций. Семейный анамнез и время манифестации заболевания, агрессивность течения, сопряженная с определенными вариантами мутации ЛЁТ-протоонкогена, возраст и комплаентность пациента могут определять тактику лечения. Хирургическое вмешательство с сохранением коркового вещества надпочечника может считаться показанным лишь при наличии только одного надпочечника, а при двусторонней феохро-моцитоме — в случаях «неагрессивных» мутаций с клинической манифестацией в позднем возрасте. Важно максимально информировать пациента о необходимости пожизненной заместительной терапии и ее недостатках (в случае тотальной адреналэкто-мии), а также о вероятности рецидива феохромоци-томы при органосохраняющих операциях и высокого интра- и послеоперационного риска повторных вмешательств.

Приведенные описания позволяют внести коррективы в интерпретацию результатов определения уровня метилированных катехоламинов у пациентов с генетически-детерминированной феохромо-цитомой. Обычно 2- или 4-кратное превышение верхней границы нормы или уровень норметанеф-рина в моче более 1500 мкг/сут и метанефрина более 600 мкг/сут с большой долей вероятности предпо-

лагает наличие феохромоцитомы. При таких значениях биохимических показателей вероятность феохромоцитомы у пациента настолько высока, что проведение дополнительных лабораторных исследований не требуется. Следующая задача — определение местонахождения опухоли [56]. При меньшем увеличении экскреции катехоламинов, не достигающей диагностического уровня (в пределах «серой зоны»), проводят дополнительные исследования: повторное определение метанефрина и нормета-нефрина с исключением влияния лекарственных препаратов, тест с клонидином или определение уровня хромогранина А. Тактика обследования пациентов из группы риска (с известным наследственным синдромом) несколько иная. Известно, что при наличии опухоли могут иметь место отрицательные биохимические результаты (26—29%) или повышение показателей в пределах «серой зоны» [57, 58]. Наиболее вероятными причинами является небольшой размер опухоли и ее невысокая метаболическая активность на ранней стадии [58]. Таким образом, у пациентки Н. повышение уровней метанефрина и норметанефрина, остающихся в пределах «серой зоны», было правильно интерпретировано как манифестация феохромоцитомы. Учет ее генетического анамнеза позволил исключить необходимость дополнительных уточняющих исследований.

Выводы

1. Хирургическое вмешательство с сохранением коркового вещества надпочечника может рассматриваться при наличии только одного надпочечника, а при двусторонней феохромоцитоме — в случаях получения данных о «неагрессивных» мутациях с манифестацией в позднем возрасте.

2. Повышенный уровень метилированных кате-холаминов в пределах «серой зоны» при известном генетическом синдроме можно рассматривать как показатель манифестации феохромоцитомы. В отличие от спорадических феохромоцитом, в данном случае возможна инициация топографического поиска без проведения дополнительных исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Takakaski M., Ritz J., Cooper G.M. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell 1985; 42: 2: 581—588.

2. Raue F., Frank-Raue K. Multiple endocrine neoplasia type 2. Horm Res 2007; 68: 101—104.

3. Kouvaraki M.A., Shapiro S.E., Perrier N.D. et al. RET proto-on-cogene: a review and update of genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid cancer and associated endocrine tumors. Thyroid 2005; 15: 531—544.

4. Mulligan L.M., Kwok J.B., Healey C.S., Elsdon M.J., Eng C., Gardner E., Love D.R., Mole S.E., Moore J.K., Papi L., Ponder M.A., Telenius H., Tunnacliffe A., Ponder B.A.J. Germ-line mutations

of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993; 363: 458—460.

5. Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson K.M., Toshima K., Lair-more T.C., Howe J.R., Moley J.F., GoodfellowP., WellsS.A.Jr. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993; 2: 851—856.

6. de Groot J.W., Links T.P., Plukker J.T., Lips C.J., Hofstra R.M. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic and hereditary endocrine tumors. Endocr Rev 2006; 27: 535—560.

7. Romei C., Elisei R., Pinchera A., Ceccherini I., Molinaro E., Man-cusi F., Martino E., Romeo G., Pacini F. Somatic mutations of the ret protooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma are

not restricted to exon 16 and are associated with tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1619—1622.

8. Elisei R., Cosci B., Romei C., Bottici V., Renzini G., Molinaro E., Agate L., Vivaldi A., Faviana P., Basolo F., Miccoli P., Berti P., Pacini F., Pinchera A. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 682—687.

9. Carlson K.M., Bracamontes J., Jackson C.E., Clark R., Lacroix A., Wells S.A.Jr., Goodfellow P.J. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. Am J Hum Genet 1994; 55: 1076— 1082.

10. Schuffenecker I., Ginet N., Goldgar D., Eng C., Chambe B., Boneu A., Houdent C., Pallo D., Schlumberger M., Thivolet C., Lenoir G.M. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2A and familial medullary thyroid carcinoma. Le Groupe d'Etude des Tumeurs a Calcitonine. Am J Hum Genet 1997; 60: 233—237.

11. Kaufman F.R., Roe T.F., Isaacs H.Jr., Weitzman J.J. Metastatic medullary thyroid carcinoma in young children with mucosal neuroma syndrome. Pediatrics 1982; 70: 263—267.

12. Roman S., Lin R., Sosa J.A. Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 2006; 107: 2134—2142.

13. Wygoda Z., Oczko-Wojciechowska M., Gubata E., Pawlaczek A., Kula D., Wiench M., Wtoch J. Medullary thyroid carcinoma: the comparison of the hereditary and sporadic types of cancer. Endokrynol Pol (Polsh) 2006; 57: 407—414.

14. Vasen H.F., Nieuwenhujzen Kruseman A.C., Berkel H., Beukers E.K., Delprat C.C., Van Doorn R.G., Geerdink R.A., Haak H.R., Hackeng W.H., Koppeschaar H.P. et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 2: the value of screening and central registration. A study of 15 kindreds in The Netherlands. Am J Med 1987; 83: 5: 847—52. PMID:2890300.

15. Howe J.R., Norton J.A., Wells S.A.Jr. Prevalence of pheochromocytoma and hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A: results of long-term follow-up. Surgery 1993; 114: 6: 1070—1077. PMID: 7903003.

16. Lee N.C., Norton J.A. Multiple endocrine neoplasia type 2B-ge-netic basis and clinical expression. Surg Oncol 2000; 9: 3: 111— 118. Review. PMID: 11356339.

17. Skinner M.A., Safford S.D., Freemerman A.J. RET tyrosine kinase and medullary thyroid cells are unaffected by clinical doses of STI571. Anticancer Res 2003; 23: 5A: 3601—3606. PMID:14666655.

18. Danko M.E., Skinner M.A. Surgical intervention in children with multiple endocrine neoplasia type 2. Curr Opin Pediatr 2006; 18: 3: 312—315. Review. PMID: 16721155.

19. Kakudo K., Carney J.A., Sizemore G.W. Medullary carcinoma of thyroid. Biologic behavior of the sporadic and familial neoplasm. Cancer 1985; 55: 2818—2821.

20. Ponder B.A., Ponder M.A., Coffey R. et al. Risk estimation and screening in families of patients with medullary thyroid carcinoma. Lancet 1988; 1: 8582: 397—401.

21. Poston G.J. Medullary carcinoma of the thyroid. In: Surgical Endocrinology. Eds. J. Lynn, S.R. Bloom. Oxford: ButterworthHeinemann 1993; 270—276.

22. Phay J.E., Moley J.F., Lairmore T.C. Multiple endocrine neoplasias. Seminars. Surg Oncol 2000; 18: 324—332.

23. Clayman G.L., El-Baradie T.S. Medullary thyroid cancer. Otolaryngol Clin North Am 2003; 36: 91—105.

24. Gagel R.F., Tashjian A.H.Jr., Cummings T. et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a: an 18-year experience. N Engl J Med 1988; 318: 478— 484.

25. PaciniF., FontanelliM., Fugazzola L., EliseiR., Romei C., DiCoscio G., Miccoli P., Pinchera A. Routine measurement of secum calci-

tonin in nodular thyroid disease allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78: 826—829.

26. HeshmatiH.M., Ghabib H., van Heerden J.A., Sizemore G.W. Advances and controversies in the diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Am J Med 1997; 103: 60—69.

27. NiccoliP., Wion-Barbot N., Caron P., Henry J.F., de Micco C., Saint Andre J.P., Bigorgne J.C., Modigliani E., Conte-Devolx B. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The French Medullary Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 338—341.

28. Cohen R., Campos J.M., Salaun C., Heshmati H.M., Proye C., Sarfati E., Henry J.F., Niccoli-Sire P., Modigliani E. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 919—922.

29. Skinner M.A., Moley J.A., Dilley W.G., Owzar K., Debenedetti M.K., Wells S.A.Jr. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 2005; 353: 11: 1105—1113.

30. Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A. et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 12: 5658—5671.

31. Samaan N.A., Draznin M.B., Halpin R.E., Bloss R.S., Hawkins E., Lewis R.A. Multiple endocrine syndrome type IIb in early childhood. Cancer 1991; 68: 1832—1834.

32. Skinner M.A., DeBenedetti M.K., Moley J.F., Norton J.A., Wells S.A.Jr. Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. J Pediatr Surg 1996; 31: 177—181; discussion 172—181.

33. Farndon J.R., Leight G.S., Dilley W.G. et al. Familial medullary thyroid carcinoma without associated endocrinopathies, a distinct clinical entity. Br J Surg 1986; 73: 4: 278—281.

34. Modigliani E., Cohen R., Campos J.M. et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma, results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'etude des tumeurs a calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 3: 265—273.

35. Papotti M., Botto Micca F., Favero A., Palestini N., Bussolati G. Poorly differentiated thyroid carcinomas with primordial cell component. A group of aggressive lesions sharing insular trabecular and solid patterns. Am J Surg Pathol 1993; 17: 291—301.

36. Kebebew E., Ituarte P.H., Siperstein A.E., Duh Q.Y., Clark O.H. Medullary thyroid carcinoma, clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000; 88: 5: 1139—1148.

37. Quayle F.J., Moley J.F. Medullary thyroid carcinoma, including MEN 2A and MEN 2B syndromes. J Surg Oncol 2005; 89: 3: 122—129.

38. Lodish M., Stratakis С. RET oncogene in MEN2, MEN2B, MTC, and other forms of thyroid cancer: molecular genetics and therapeutic advances. Exp Rev Anticancer Ther 2008; 8: 4: 625—632.

39. You Y.N., Lakhani V., Wells S.A.Jr. New directions in the treatment of thyroid cancer. J Am Coll Surg 2007; 205: 4: Suppl:S45—S48.

40. Gimm O., Koch C.A., Januszewicz A., Opocher G., Neumann H.P. The genetic basis of pheochromocytoma. Front Horm Res 2004; 31: 45—60.

41. Kaltsas G.A., Papadogias D., Grossman A.B. The clinical presentation (symptoms and signs) of sporadic and familial chromaffin cell tumours (phaeochromocytomas and paragangliomas). Front Horm Res 2004; 31: 61—75.

42. Frank-Raue K., Kratt T., Hoppner W., Buhr H., Ziegler R., Raue F. Diagnosis and management of pheochromocytomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 2-relevance of specific mutations in the RET proto-oncogene. Eur J Endocrinol 1996; 135: 222—225.

43. Kloos R.T. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 6: 565—612.

44. Schuffeneker I., Virally-Monod M., Brohet R., le Groupe D'Etude des Tumeurs a Calcitonine. Risk and penetrance of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A families with mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 487—491.

45. Kraimps J.L., Denizot A., Carnaille B., Henry J.F., Proye C., Ba-court F., Sarfati E., Dupond J.L., Maes B., Travagli J.P., Boneu A., Roger P., Houdent C., Barbier J., Modigliani E. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type IIa: retrospective French multicentric study. Groupe d'Etude des Tumeurs a' Calcitonine (GETC, French Calcitonin Tumors Study Group), French Association of Endocrine Surgeons. World J Surg 1996; 20: 808—812; discussion 803—812.

46. Raue F., Kraimps J.L., Dralle H., Cougard P., Proye C., Frilling A., Limbert E., Llenas L.F., Niederle B. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A. J Int Med 1995; 238: 369—373.

47. Eng C. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. The RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung's disease. N Engl J Med 1996; 335: 943—951.

48. Romeo G., Ceccherini I., Celli J., Priolo M., Betsos N., Bonardi G., Seri M., Yin L., Lerone M., Jasonni V., Martucciello G. Association of multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung disease. J Intern Med 1998; 243: 515—520.

49. Mulligan L.M., Eng C., Attie T., Lyonnet S., Marsh D.J., Hyland V.J., Robinson B.G., Frilling A., Verellen-Dumoulin C., Safar A., Venter D.J., Munnich A., Ponder B.A.J. Diverse phenotypes associated with exon 10 mutations of the RET protooncogene. Hum Mol Genet 1994; 3: 2163—2167.

50. O'Riordain D.S., O'Brien T., Crotty T.B., Gharib H., Grant C.S., van Heerden J.A. Multiple endocrine neoplasia type 2B: more than an endocrine disorder. Surgery 1995; 118: 936—942.

51. Leboulleux S., Travagli J.P., Caillou B., Laplanche A., Bidart J.M., Schlumberger M., Baudin E. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. Cancer 2002; 94: 44—50.

52. Smith V.V., Eng C., Milla P.J. Intestinal ganglioneuromatosis and multiple endocrine neoplasia type 2B: implications for treatment. Gut 1999; 45: 143—146.

53. Unruh A., Fitze G., Janig U., Bielack S., Lochbuhler H., Coerdt W. Medullary thyroid carcinoma in a 2-month-old male with multiple endocrine neoplasia 2B and symptoms of pseudo-Hirschsprung disease: a case report. J Pediatr Surg 2007; 42: 1623—1626.

54. Yin M., King S.K., Hutson J.M., Chow C.W. Multiple endocrine neoplasia type 2B diagnosed on suction rectal biopsy in infancy: a report of 2 cases. Pediatr Dev Pathol 2006; 9: 56—60.

55. Carney J.A., Go V.L., Sizemore G.W., Hayles A.B. Alimentary-tract ganglioneuromatosis. A major component of the syndrome of multiple endocrine neoplasia, type 2b. N Engl J Med 1976; 295: 1287—1291.

56. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4069—4079.

57. Lenders J.W., Pacak K., Walther M.M., Linehan W.M., Mannelli M., FribergP., KeiserH.R., Goldstein D.S., Eisenhofer G. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 2002; 287: 1427—1434.

58. Eisenhofer G., Goldstein D.S., Walther M.M., Friberg P., Lenders J.W., Keiser H.R. et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2656—2666.