Преимущества применения гликлазида МВ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Преимущества применения гликлазида МВ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Е.В. ПЕКАРЕВА

The advantages of the treatment of the patients with type 2 diabetes mellitus with gliclazide MR

E.V. PEKAREVA

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — хроническое заболевание, характеризующееся прогрессирующей гипергликемией вследствие дисфункции в-клеток и снижения секреции инсулина. Поддержание целевых показателей гликемии способствует не только сохранению пула в-клеток, но и снижению риска сосудистых осложнений. Представлены результаты сравнения эффектов производных сульфонилмочевины у пациентов с СД2.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, патогенез, производные сульфонилмочевины, гликлазид.

Type 2 diabetes mellitus (DM2) is a chronic condition characterized by progressive hyperglycemia resulting from beta-cell dysfunction and impaired insulin secretion. The maintenance of the target blood glucose level not only promotes preservation of the beta-cell pool but also reduces the risk of the development and progression of vascular complications of diabetes. This paper is designed to report the results of comparative investigations of the application of sulphonylurea derivatives for the treatment of the patients with type 2 diabetes mellitus.

Key words: type 2 diabetes mellitus, pathogenesis, sulphonylurea derivatives, gliclazide.

Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний. Основную часть (85—90%) пациентов с данной патологией составляют больные СД 2-го типа (СД2). К моменту диагностики примерно у 50% пациентов уже имеются осложнения СД, что значительно ухудшает качество жизни и повышает стоимость лечения.

Важная роль в патогенезе СД2 отводится инсу-линорезистентности (ИР) и дисфункции р-клеток, которая в свою очередь приводит к относительному дефициту инсулина. Около 15 лет назад ключевую роль в развитии заболевания усматривали лишь в ИР [1]. Позже внимание начали уделять и дисфункции р-клеток поджелудочной железы [2]. В настоящее время очевидно, что эти дефекты нельзя рассматривать отдельно друг от друга. У лиц с факторами риска СД2, даже без наличия нарушений углеводного обмена, выявляется дисфункция р-клеток. Известно, что ИР присутствует у большинства пациентов с ожирением, что может влиять на развитие СД при наличии у этих лиц дисфункции р-клеток [3, 4].

На проявление этих составляющих патогенеза СД2 оказывает влияние генетическая предрасположенность, а также факторы внешней среды, такие как питание и образ жизни.

Наибольшее значение в развитии ИР имеют дефекты инсулиновых рецепторов (уменьшение количества и сродства к инсулину) и патология транспортеров глюкозы. При нарушении последовательности аминокислот в молекуле инсулина или

превращения проинсулина в инсулин снижается его сродство к рецепторам, что и обусловливает гипергликемию. Нарушение секреции инсулина может быть связано с дефектами развития р-клеток при неадекватном внутриутробном и постнатальном питании, при длительной глюкозотоксичности, которая усугубляет нарушение секреции инсулина. Возможны и генетические дефекты в механизмах инкреции гормона [3, 5].

На ранних стадиях заболевания ИР не сопровождается выраженной гипергликемией, поскольку р-клетки секретируют достаточно инсулина. На этой стадии может быть выявлено нарушение толерантности к глюкозе. Хроническая гиперинсулине-мия уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, и ИР усиливается. Кроме того, гиперинсулине-мия способствует ожирению. Постепенно р-клетки теряют способность реагировать на повышение концентрации глюкозы. Гипергликемия развивается вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину, нарушения индуцированной глюкозой секреции инсулина и истощения «немедленного» запаса инсулина [6, 7]. Длительная гипергликемия сама по себе уменьшает чувствительность к инсулину, что усугубляет имеющиеся нарушения [8]. В дебюте СД2, как правило, имеют место оба дефекта. Однако основной вклад в клиническую манифестацию и прогрессирование СД вносит относительный дефицит инсулина, связанный с уменьшением массы функционирующих р-клеток [9, 10].

© Е.В. Пекарева, 2012

e-mail: pekarevaev@mail.ru

Большинство пациентов с СД2 в дебюте заболевания имеют нормальный или повышенный уровень инсулина в крови; при этом для них характерен недостаточный инсулиновый ответ на постпранди-альную гипергликемию. Нарушатся первая фаза секреции инсулина (снижается ранний пик его секреции). Продукция глюкозы печенью во время приема пищи не подавляется, как и секреция глюкагона. Наряду с ИР это приводит к повышению концентрации глюкозы в плазме. Постпрандиальная гликемия не успевает возвратиться к нормальному уровню до следующего приема пищи, что обусловливает хроническую гипергликемию в течение дня [11]. Учитывая эти патогенетические особенности, очевидным подходом было бы восстановление ранней фазы секреции инсулина путем фармакологических вмешательств.

В настоящее время в распоряжении эндокринолога имеется несколько классов сахарснижающих препаратов: бигуаниды, производные сульфонил-мочевины, глиниды, ингибиторы а-глюкозидазы, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпепти-дазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и инсулин.

Производные сульфонилмочевины широко применяются в клинической практике для лечения пациентов с СД2, поскольку они эффективно снижают уровень глюкозы в плазме. Одним из представителей данной группы препаратов является гликлазид, который, помимо гипогликемизирую-щего действия, положительно влияет на микроциркуляцию и реологические показатели. В настоящее время в клинической практике в основном используется форма препарата с модифицированным высвобождением — диабетон МВ («Сервье»), что позволяет принимать его однократно. Этот препарат стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, тогда как глибенкламид не влияет на раннюю фазу высвобождения инсулина. Глибенкламид вызывает преимущественно увеличение концентрации инсулина в позднюю фазу, а также влияет в основном на базальную концентрацию гормона, что повышает риск гипогликемических состояний.

Другой группой препаратов, стимулирующих раннюю фазу секреции инсулина, являются гли-ниды. Они оказывают наибольшее влияние на скорость секреции инсулина в течение первых 30 мин после приема пищи [12]. С.-2. Wu и соавт. [13] сравнивали эффективность гликлазида и репаглинида у пациентов с впервые выявленным СД2. Авторы не наблюдали значимых различий в концентрации глюкозы натощак, инсулина, гликированного гемоглобина, показателях артериального давления, индекса массы тела, липидного спектра крови при использовании двух препаратов.

В другом исследовании также не было отмечено значимых различий в действии гликлазида и

репаглинида на гликемический контроль [14]. После 4-недельного лечения у пациентов обеих групп значительно улучшились показатели глюкозы плазмы натощак и после еды, увеличилась постпрандиальная концентрация инсулина (^<0,05). Площадь под кривой инсулина увеличилась в обеих группах (^<0,05). Индекс ранней фазы секреции инсулина (AI30/AG30) также увеличился у пациентов обеих групп (р<0,05). Был сделан вывод о сходном влиянии репаглинида и гликлазида на гликемический контроль и общую секрецию инсулина.

Длительное повышение концентрации глюкозы в крови, помимо нарушения функции р-клеток, приводит к их апоптозу [15]. Одним из механизмов, инициирующих апоптоз р-клеток, является избыточное образование реактивных форм кислорода (РФК) в островках поджелудочной железы. Стойкое избыточное образование РФК приводит также к подавлению экспрессии гена инсулина [16] и индуцирует апоптоз р-клеток [17]. Постоянное использование производных сульфонилмочевины также может приводить к дисфункции и апоптозу р-клеток, причиной которого может явиться увеличение поступления ионов Ca2+ в клетку [18, 19].

Показано, что инкубация островковых клеток человека глибенкламидом значительно снижает содержание инсулина в р-клетках, а также примерно в 2 раза усиливает их апоптоз, преимущественно за счет повышения концентрации РФК [20, 21]. С другой стороны, длительное лечение гликлазидом МВ (диабетоном МВ) защищает панкреатические р-клетки от апоптоза [22—24].

F. Sawada и соавт. [24] изучили дозозависимые эффекты глибенкламида, глимепирида, гликлазида, а также натеглинида на образование РФК и апоптоз в культуре панкреатических р-клеток линии MIN6 и мышиных островках. Глибенкламид, глимепи-рид и натеглинид в концентрации 0,1—10 мкмоль/л увеличивали внутриклеточный синтез РФК. Эти эффекты полностью блокировались ингибиторами НАД(Ф)Н-оксидазы (апоцинин) или протеинки-назы С (кальфостин C). Воздействие сахарснижаю-щих препаратов в течение 48 ч увеличивало и число апоптозных клеток. Этот эффект подавлялся апоци-нином и антиоксидантом ^ацетил^-цистеином. Гликлазид в любых концентрациях не влиял на внутриклеточное образование РФК и число апоп-тозных клеток. Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид или глимепирид, но не гликлазид), а также натеглинид стимулировали образование РФК посредством зависимой от протеинкиназы С активации НАД(Ф)Н-оксидазы и, как следствие, вызывали апоптоз р-клеток in vitro. Поскольку при использовании гликлазида подобных нежелательных эффектов не наблюдалось, данный препарат может быть более полезным в отношении сохранения массы функционирующих р-клеток.

Контроль Глибенкламид Гликлазид Глимепирид Натетинид

Апоптоз клеток, индуцированный производными сульфонилмо-чевины и натеглинидом. Данные представлены в виде среднего процента от контрольного значения [0].

*р<0,01 при сравнении с контролем; **р<0,01 при сравнении с клетками МШ6, обработанных глибенкламидом.

В структуре гликлазида присутствует аминоаза-бициклооктиловое кольцо, которое обладает анти-оксидантными свойствами [25, 26]. Этим может быть обусловлено защитное действие гликлазида на р-клетки поджелудочной железы [22, 23]. Кроме того, этот препарат защищает р-клетки от окислительного стресса через увеличение активности су-пероксиддисмутазы и каталазы [27]. L. Chen и со-авт. [28] оценили влияние гликлазида на функцию эндотелия у больных с впервые выявленным СД2. Пациенты получали гликлазид МВ в течение 12 нед. После лечения отмечено значительное улучшение функции эндотелия, увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и активности супероксиддисмутазы (р<0,05). Уровни малонового диальдегида и окиси азота в сыворотке снизились. Эти результаты показывают, что гликлазид МВ (диабетон МВ) улучшает функцию эндотелия у больных СД за счет своих антиокси-дантных свойств.

В исследование польских ученых [29] были включены 24 пациента в возрасте 61,2±15,4 года

с плохо контролируемым СД2 (уровень HbAlc 7,6+1,1%). Все пациенты в течение 12 нед получали гликлазид МВ. Лечение эффективно снизило концентрацию глюкозы в плазме натощак (с 7,6+1,4 до 6,6+1,2 ммоль/л, р<0,01), уровень HbA1c (с 7,6+1,1 до 6,9+ 0,8%, р<0,01) и концентрацию ИЛ-6 в плазме (с 2,5+1,8 до 1,8+1,2 пг/мл, р<0,05). Было отмечено также повышение уровня адипонектина в плазме (с 6,4+3,3 до 7,6+4,4 мкг/мл, р<0,05). Снижение концентрации ФНО-а в плазме и показателя ИР (HOMA-IR) оказалось незначительным.

Таким образом, применение гликлазида МВ (диабетона МВ) не только улучшает гликемический контроль, но и положительно влияет на концентрацию в крови некоторых маркеров воспаления и адипонектина. Этим, по крайней мере, частично, может быть объяснено антиатерогенное действие диабетона МВ. С другой стороны, конечные продукты гликирования и свободные радикалы ускоряют прогрессирование атеросклероза и сосудистых осложнений СД [30]. Образование свободных радикалов зависит от скорости гликозилирования белков, уровня и продолжительности гипергликемии. Исследования последних 15 лет показали, что гликлазид МВ не только снижает содержание глюкозы в крови, но и улучшает реологические свойства крови у больных СД с осложнениями [31, 32]. Гли-клазид МВ (диабетон МВ) уменьшает реактивность тромбоцитов и стимулирует синтез простациклина клетками эндотелия, а также увеличивает фибри-нолиз путем влияния на тканевой активатор плаз-миногена. Эти эффекты, наблюдаемые как in vitro, так и in vivo, не зависят от гликемического контроля и не отмечены в отношении других производных сульфонилмочевины. Они обусловлены снижением проявлений окислительного стресса [33].

Таким образом, гликлазид МВ (диабетон МВ) обладает уникальными свойствами, а именно оказывает щадящее действие на р-клетки, способствуя сохранению их массы и функции, положительно влияет на реологические свойства крови и снижает окислительный стресс. Эти преимущества позволяют рекомендовать данный препарат широкому кругу пациентов с СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595—1607.

2. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46: 3—19.

3. De Fronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabet Rev 1997; 5: 177—269.

4. Weyer C, Bogardus C, Mott D.M, Pratley R.E. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the

pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104: 787—794.

5. Tusie Luna M.T. Genes and type 2 diabetes mellitus. Arch Med Res 2005; 36: 210—222.

6. Krauss S., Zhang C.Y., Scorrano L., Dalgaard L.T., St-Pierre J., Grey S.T., Lowell B.B. Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction. J Clin Invest 2003; 112: 1831—1842.

7. Ritzel R.A., Hansen J.B., Veldhuis J.D., Butler P.C. Induction of beta-cell rest by a Kir6.2/SUR1-selective K (ATP)-channel open-

er preserves beta-cell insulin stores and insulin secretion in human islets cultured at high (11 mM) glucose. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 795—805.

8. Tomas E., Lin Y.S., Dagher Z., Saha A., Luo Z., Ido Y., Ruderman N.B. Hyperglycemia and insulin resistance: possible mechanisms. Ann N Y Acad Sci 2002; 967: 43—51.

9. ButlerA.E., Janson J., Bonner-WeirS., RitzelR., Rizza R.A., Butler P.C. p-Cell deficit and increased p-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52: 102—110.

10. Kahn S.E., Zraika S., Utzschneider K.M., Hull R.L. The beta cell lesion in type 2 diabetes: there has to be a primary functional abnormality. Diabetologia 2009; 52: 1003—1012.

11. Ritzel R..A, Butler A.E., Rizza R..A, Veldhuis J.D., Butler P.C. Relationship between p-cell mass and fasting blood glucose concentration in humans. Diabetes Care 2006; 29: 717—718.

12. Owens D.R., Cozma L.S., Luzio S.D. Early-phase prandial insulin secretion: its role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and its modulation by repaglinide. Diabet Nutr Metab 2002; 15: 19—27.

13. Wu C.Z., Pei D, Hsieh A.T., Wang K, Lin J.D., Lee L.H., Chu Y.M., Hsiao F.C., Pei C., Hsia T.L. Comparison of insulin sensitivity, glucose sensitivity, and first phase insulin secretion in patients treated with repaglinide or gliclazide. Arch Pharm Res 2010; 33: 411—416.

14. Zhang H., Bu P., Xie Y.H., Luo J., Lei M.X., Mo Z.H., Liao E.Y. Effect of repaglinide and gliclazide on glycaemic control, early-phase insulin secretion and lipid profiles in newly diagnosed type 2 diabetics. Chin Med J 2011; 124: 172—176.

15. Leahy J.L., Bonner-Weir S., Weir G.C. Beta-cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia. Current ideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion. Diabetes Care 1992; 15: 442—455.

16. Robertson R.P. Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes. J Biol Chem 2004; 279: 42351—42354.

17. Federici M., Hribal M., Perego L., Ranalli M., Caradonna Z., Perego C., Usellini L., Nano R., Bonini P., Bertuzzi F., MarlierL.N., Davalli A.M., Carandente O., Pontiroli A.E., Melino G., Marchetti P., Lauro R., Sesti G., Folli F. High glucose causes apoptosis in cultured human pancreatic islets of Langerhans. Diabetes 2001; 50: 1290—1301.

18. Efanova I.B., Zaitsev S.V., Zhivotovsky B., Kohler M., Efendic S., Orrenius S., Berggren P.O. Glucose and tolbutamide induce apoptosis in pancreatic P-cells. J Biol Chem 1998; 273: 33501—33507.

19. Iwakura T., Fujimoto S., Kagimoto S., Inada A., Kubota A., Someya Y., Ihara Y., Yamada Y., Seino Y. Sustained enhancement of Ca2+ influx by glibenclamide induces apoptosis in RINm5F cells. Bio-chem Biophys Res Commun 2000; 271: 422—428.

20. Del Guerra S., Marselli L., Lupi R., Boggi U., Mosca F., Benzi L., Del Prato S., Marchetti P. Effects of prolonged in vitro exposure to sulphonylureas on the function and survival of human islets. J Diabet Compl 2005; 19: 60—64.

21. Maedler K., Carr R.D., Bosco D., Zuellig R.A., Berney T., Donath M.Y. Sulfonylurea induced p-cell apoptosis in cultured human islets. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 501—506.

22. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M., Lupi R., Bugliani M., Torri S., Boggi U., Del Chiaro M., Vistoli F., Mosca F., Del Prato S., Marchetti P. Gliclazide protects human islet p-cells from apoptosis induced by intermittent high glucose. Diabet Metab Res Rev 2007; 23: 234—238.

23. Kimoto K., Suzuki K., Kizaki T., Hitomi Y., Ishida H., Katsuta H., Itoh E., Ookawara T., Suzuki K., Honke K., Ohno H. Gliclazide protects pancreatic p-cells from damage by hydrogen peroxide. Biochem Biophys Res Commun 2003; 303: 112—119.

24. Sawada F., Inoguchi T., Tsubouchi H., Sasaki S., Fujii M., Maeda Y., Morinaga H., Nomura M., Kobayashi K., Takayanagi R. Differential effect of sulfonylureas on production of reactive oxygen species and apoptosis in cultured pancreatic p-cell line, MIN6. Metab Clin Exp 2008; 57: 1038—1045.

25. O'Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabet Compl 2000; 14: 201—206.

26. Scott N.A., Jennings P.E., Brown J., Belch J.J. Gliclazide: a general free radical scavenger. Eur J Pharmacol 1991; 208: 175—177.

27. Gier B. Suppression of KATP channel activity protects murine pancreatic p-cells against oxidative stress. J Clin Invest 2009; 119: 3246—3256.

28. Chen L.L., Yu F., Zeng T.S., Liao Y.F., Li Y.M., DingH.C. Effects of gliclazide on endothelial function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Eur J Pharmacol 2011; 659: 296—301.

29. Drzewoski J., Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1921 — 1926.

30. Аметов А.С., Соловьева О.Л. Сердечно-сосудистые осложнения при сахарном диабете: патогенез и пути коррекции. РМЖ 2011; 27: 1694—1699.

31. Смирнова О.М., Кононенко И.В. Диабетон МВ в лечении сахарного диабета 2-го типа и профилактике его поздних осложнений. Фарматека 2011; 16: 30—36.

32. Avogaro A. Treating diabetes today with gliclazide MR: a matter of numbers. Diabet Obes Metab 2012; 14: Suppl 1: 14—19.

33. Jennings P.E. Vascular benefits of gliclazide beyond glycemic control. Metabolism 2000; 49: 17—20.