СПОСОБЫ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИДОФТАЛАЗИНОНА

1. Способ получения соединения формулы (1):
или его соли, включающий:
взаимодействие соединения формулы (5),
1
6
или его соли, с моногидратом гидразина, где R представляет собой C-C  алкил.
2. Способ по п.1, где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (4):
1
6
или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса, где R представляет собой C-C алкил.
3. Способ по п.2, в котором восстанавливающий реагент представляет собой галогенид металла.
3
2
4. Способ по п.3, в котором галогенид металла представляет собой TiCl или SnCl.
5. Способ по п.2, в котором восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe.
6. Способ по п.2, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии металлического катализатора.
7. Способ по п.6, в котором металлический катализатор выбирают из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
3
4
8. Способ по п.2, в котором восстанавливающий реагент представляет собой MCNBH, где М выбирают из группы, состоящей из Li, Na, K, и BuN.
2
4
3
4
9. Способ по п.2, в котором кислота представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из HCl, HBr, HI, HSO и HPO.
10. Способ по п.2, в котором кислота представляет собой органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и метилсульфоновой кислоты.
3
4
4
2
11. Способ по п.2, в котором кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из AlCl, TiCl, SnCl и ZnCl.
12. Способ по п.2, в котором соединение формулы (4) или его соль получают обработкой соединения формулы (3):
или его соли соединением R-OH в присутствии кислоты, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила; и кислоту выбирают из группы, состоящей из HCl, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
13. Способ по п.12, в котором соединение формулы (3) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (2):
с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом в условиях конденсации.
14. Способ по п.13, в котором условия конденсации включают использование основания в присутствии нейтрализатора воды при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 90°C.
15. Способ по п.14, в котором основание представляет собой триэтиламин, и нейтрализатор воды представляет собой уксусный ангидрид.
16. Способ получения соединения формулы (1):
или его соли, включающий:
взаимодействие соединения формулы (8):
или его соли с основанием.
17. Способ по п.16, в котором основание представляет собой карбонат металла или гидрид металла.
2
3,
2
3
2
3
18. Способ по п.17, в котором карбонат металла выбирают из группы, состоящей из NaCO KCO и CsCO.
19. Способ по п.17, в котором гидрид металла представляет собой NaH или KH.
20. Способ по п.16, в котором соединение (8) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (7):
или его соли с 4-фторбензальдегидом.
21. Способ по п.20, в котором соединение формулы (7) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (3):
или его соли с моногидратом гидразина в присутствии кислоты.
22. Способ по п.21, в котором кислоту выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, HCl и п-толуолсульфоновой кислоты.
23. Способ по п.1, в котором соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (9):
1
6
или его соли с восстанавливающим реагентом в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 14 до приблизительно 48 ч, где R представляет собой C-C алкил.
24. Способ по п.23, в котором восстанавливающий реагент представляет собой боргидрид металла.
4
3
25. Способ по п.24, в котором боргидрид металла представляет собой NaBH или NaCNBH.
26. Способ по п.23, в котором восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe.
3
2
27. Способ по п.23, в котором восстанавливающий реагент представляет собой TiCl или SnCl.
28. Способ по п.23, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии переходного металла.
29. Способ по п.28, в котором переходный металл выбирают из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
30. Способ по п.1, в котором соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (10):
1
6
или его соли с восстанавливающим реагентом, где R представляет собой C-C алкил.
31. Способ по п.30, в котором восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe.
32. Способ по п.30, в котором восстанавливающий реагент представляет собой борогидрид металла.
4
33. Способ по п.32, в котором боргидрид металла представляет собой NaBH.
34. Способ по п.30, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии переходного металла.
35. Способ по п.34, в котором переходный металл выбирают из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
36. Способ по п.30, в котором соединение формулы (10) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (9):
1
6
или его соли с восстанавливающим реагентом, где R представляет собой C-C алкил.
37. Способ по п.36, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород при атмосферном давлении при комнатной температуре.
38. Способ получения соединения формулы (1а) или (1b):
или его соли, включая хиральное хроматографическое разделение соединения формулы (1):
39. Способ по п.38, в котором хиральное разделение достигается с помощью устройства для сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).
40. Способ по п.38, дополнительно включающий использование хиральной неподвижной фазы, в котором хиральная неподвижная фаза представляет собой колонку CHIRALPAK.
41. Способ по п.40, в котором колонку CHIRALPAK выбирают из группы, состоящей из колонок AD, IA, OJ и OD.
2
42. Способ по п.38, дополнительно включающий использование подвижной фазы, в котором подвижная фаза содержит СО и спирт, где спирт представляет собой MeOH или EtOH.
43. Способ получения соединения формулы (1а) или (1b):
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (6а) или (6b):
1
6
или его соли с гидразином в спирте, где R представляет собой С-C алкил.
44. Способ по п.43, в котором соединение формулы (6а) или (6b) получают, осуществляя хиральное хроматографическое разделение соединения формулы (5):
45. Способ по п.44, в котором хиральное разделение достигается с помощью устройства для сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).
46. Способ по п.45, дополнительно включающий использование хиральной неподвижной фазы, в котором хиральная неподвижная фаза представляет собой колонку CHIRALPAK.
47. Способ по п.46, в котором колонка CHIRALPAK представляет собой колонку IC или AY.
2
48. Способ по п.45, дополнительно включающий использование подвижной фазы, где подвижная фаза содержит СО и MeOH.
49. Способ по п.44, в котором хиральное разделение достигается с помощью устройства для хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB).
50. Способ по п.49, дополнительно включающий использование хиральной неподвижной фазы, в котором хиральная неподвижная фаза представляет собой колонку CHIRALPAK.
51. Способ по п.50, в котором колонка CHIRALPAK представляет собой колонку IC.
52. Способ по п.49, дополнительно включающий использование подвижной фазы, где подвижная фаза представляет собой ацетонитрил.
53. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и
1
6
где R представляет собой C-C алкил.