Роль Л. Ф. Ларионова в становлении системы создания противоопухолевых лекарств

РОЛЬ Л. Ф. ЛАРИОНОВА В СТАНОВЛЕНИИ СИСТЕМЫ СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВ

П. В. Лопатин

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Леонид Федорович Ларионов, столетие со дня рождения которого отмечалось в 2002 г., был ученым с высокой эрудицией, широким кругозором, новаторским мышлением, человеком, который беззаветно служил отечественной науке, глубоко переживал трагедии больных злокачественными заболеваниями. Он делал все возможное, и даже более, чтобы найти пути лекарственного лечения рака.

Выдвинув гипотезу создания противоопухолевых средств на основе соединений группировки азотистого иприта с незаменимыми веществами, принимающими участие в ряде обменных и других процессов в организме, в том числе с аминокислотами, гормонами и другими соединениями, он понимал, что успеха можно добиться, лишь сплотив химиков-экспериментаторов схимиками-синтетикам, биологами, фармакологами, токсикологами, фармацевтами-технологами и другими специалистами, принимающими участие в создании лекарств.

После создания первых высокоэффективных для того времени химико-терапевтических средств: эмби-хина, сарколизина и др., что дало возможность отечественным ученым продемонстрировать всему миру плодотворную деятельность в области онкологии, правительство СССР приняло решение поддержать и усилить исследования по разработке способов лечения рака.

В 1962 г. в Москве был проведен конгресс онкологов, в котором участвовали около 8000 специалистов всего мира.

Важным шагом в развитии онкологической науки явилось строительство в Москве на Каширском шоссе нового здания для института клинической и экспериментальной онкологии Академии Медицинских Наук СССР.

В то же время правительство СССР решило организовать Государственный Комитет по науке и технике (ГКНТ СССР), на который было возложено про-граммно-целевое планирование и обеспечение исследований по важнейшим проблемам народного хозяйства, в том числе и по разработке методов диагностики и лечения злокачественных новообразований, включая разработку противоопухолевых лекарств.

Это создало предпосылки для серьезных исследований ведущих ученых, работающих в области онкологии. В их числе был и Л.Ф. Ларионов. Вместе с тем все острее вставали проблемы разработки на основе отобранных в эксперименте противоопухолевых агентов готовых лекарств.

Решение этих проблем осложнилось тем, что в стране, как и в мировой фармацевтической науке, еще не существовало законченных научных подходов к созданию лекарств на основе отобранных био-

логически активных веществ; прежде всего, не было понимания, что представляет собой система, называемая лекарством.

Это привело в конце концов к возникновению целого направления в мировой фармации, оформившегося в 70-х г. XX века в биофармацию.

В эти годы за рубежом были созданы кафедры, научные подразделения, имеющие целью объяснить биологическую неэквивалентность лекарств, содержащих одно и тоже лекарственное соединение (субстанцию) в одной и той же дозе, но выпускавшихся разными фирмами. Оказалось, что биологическая неэквивалентность объясняется тем, что при производстве готовых лекарств разные фирмы использовали различные вспомогательные вещества и технологические процессы. Эти факторы были названы фармацевтическими, а точнее, биофармацевтическими факторами.

Стало ясно, что ЛС должны стандартизоваться и контролироваться не только с использованием традиционных фармакохимических подходов, но и по критериям, контролирующим биологические эффекты.

Но каким образом следует разрабатывать на основе отобранных соединений лекарства и что такое лекарство, оставалось ноу-хау передовых фирм. И если при посещении зарубежных институтов, связанных с созданием лекарств, можно было посетить лаборатории, синтезирующие вещества, ведущие их отбор и т.п., то в лаборатории, создающие лекарства на основе отобранных соединений, доступа не было.

Первые попытки создать готовые противоопухолевые лекарства на основе отечественных противоопухолевых агентов нередко оказывались неудачными. Причинами этого были недостаточная фармакохими-ческая стандартизация, отсутствие нормативно-технической документации на производство субстанции, отсутствие возможности выпуска субстанций и готовых лекарств в количествах, необходимых для их доклинического изучения и расширенных клинических испытаний, а также, прежде всего, нечеткое представление руководителей подразделений, занятых решением отдельных задач, обо всем комплексе НИР, требующегося для продвижения идеи создаваемого лекарства к его клиническому использованию.

Вместе с тем Л.Ф. Ларионов чувствовал, что к созданию отечественных противоопухолевых лекарств должны быть привлечены специалисты по фармацевтической технологии и производственники. Поэтому Л.Ф. Ларионов обратился в ГКНТ, и были выделены средства, необходимые, чтобы приступить к решению указных задач.

На заводе «Фармакон» в Ленинграде началось проектирование, а затем был построен цех по наработке новых отечественных субстанций. С1968 г. в институте клинической и экспериментальной онкологии была организована небольшая группа (кабинет лекарственных форм), включающая одного старшего научного сотрудника-руководителя группы, одного младшего научного сотрудника, инженера и лаборанта. Наряду с обеспечением ИКиЭО противоопухолевыми лекарственными средствами, в том числе и изготовляемыми ex tempore, сотрудники кабинета начали разрабатывать подходы к направленному поиску рациональных лекарственных форм, отобранных в эксперименте противоопухолевых веществ. Эта группа испытывала большие затруднения: не было оборудования, приборов, обычного лабораторного стекла и помещений.

Л.Ф. Ларионов старался помочь группе. Встретившись с заместителем министра медицинской промышленности П.В. Гусенковым, он убедил его закупить для ИКиЭО полный комплект лабораторного оборудования фирмы Эрвека (ФРГ), выделил из состава своей лаборатории 4 бокса и одну рабочую комнату, но без вытяжной вентиляции. И работа постепенно активизировалась, хотя многие сотрудники ИКиЭО не понимали её научной и практической значимости.

Ныне, оглядываясь на прошлое, порой изумляешься, насколько последовательно и настойчиво проводил свои идеи в жизнь Л.Ф. Ларионов, и как, казалось бы, ближайшее окружение его, коллеги по институту, слабо ему помогали, а иногда и выражали недоброжелательность. Но Леонид Федорович, будучи энтузиастом, продолжал свои усилия по формированию коллектива, его научной тематики и привлечения сторонних организаций различных ведомств.

В 1968 г. по инициативе Л.Ф. Ларионова была проведена Первая Всесоюзная конференция по химиотерапии опухолей, консолидировавшая ученых, занимающихся изысканием противоопухолевых веществ и их изучением.

Однако эта конференция высветила полнее отсутствие серьезных работ по созданию готовых лекарственных средств для лечения больных со злокачественными новообразованиями. Стало ясно, что в ИКиЭО АМН СССР должна быть организована лаборатория по созданию готовых лекарств на основе отобранных в эксперименте противоопухолевых веществ (субстанций).

Эта инициатива была поддержана H.H. Блохиным, в то время директором института и президентом АМН СССР, ученым советом Минздрава СССР и ГКНТ СССР. В 1973 г. вышло постановление ГКНТ СССР, выделившее для организации исследований из резерва комитета 150 тыс. руб. Была образована лаборатория разработки готовых лекарственных форм (назвать ее лабораторией разработки готовых противоопухолевых лекарств руководство института не решалось) в составе руководителя, двух старших научных сотрудников, младших научных сотрудников и лаборанта.

В1974 г. руководителем лаборатории был избран автор этих строк, старшими научными сотрудниками стали специалисты в области фармацевтического ана-

лиза кандидат фармацевтических наук Маргарита Андреевна Краснова и технолог кандидат фармацевтических наук Людмила Анатольевна Травина.

Это позволило ставить и решать вопросы, обеспечивающие полноценные разработки смежных лабораторий, в том числе по стандартизации и контролю качества передаваемых субстанций, проводить теоретические и экспериментальные разработки по созданию рациональных лекарственных форм отобранных соединений, занять активную позицию в координационных комиссиях, на профильных совещаниях, конференциях, встречах с иностранными учеными.

Тем не менее инерция в мышлении не позволила руководящему составу ряда лабораторий, принимавших участие в создании лекарств, привлечь лабораторию лекарственных форм к широкому международному сотрудничеству, в том числе и при подготовке монографии «Система противоопухолевых лекарств в СССР и США».

Но Л.Ф. Ларионов понимал, что «конец венчает дело», т.е. каким будет готовое лекарство, так и будет оцениваться весь комплекс предшествующих НИР. Поэтому как председатель координационного совета по экспериментальной химиотерапии он попросил П.В. Лопатина и О.Ф. Гинзбурга из Ленинградского химико-технологического института им. Ленсовета продумать координацию всего комплекса работ, связанных с созданием лекарств.

Однако начались нежелательные реорганизации и кадровые перестановки. Л.Ф. Ларионов был переведен с должности зав. лаборатории экспериментальной химиотерапии на должность консультанта. Председателем координационного совета была назначена доктор химических наук, профессор М.Н. Преображенская. Курировать проблему создания противоопухолевых лекарств стали новые специалисты, и им нужно было время, чтобы вникнуть в многосложный процесс.

Поэтому выполнение задания Л.Ф. Ларионова о координации комплекса работ, связанных с созданием лекарств, затянулось, но идея его не забылась.

И хотя в 1977 г. Л.Ф. Ларионов умер, а О.Ф. Гинзбург отошел от активной деятельности и этой проблемой заниматься не стал, мы решили создать документ, регламентирующий порядок организации работ по созданию, подготовке к клиническому изучению противоопухолевых лекарственных средств ВОНЦ АМН СССР и участию в их внедрении в промышленное производство.

Импульсом этому послужила работа по сдаче межведомственной комиссии Минздрава СССР и Мин-медпрома СССР законченной разработки для организации промышленного производства на предприятиях Минмедпрома СССР таблеток фентирина - одного из самых эффективных и безопасных лекарств для лечения хронических лимфолейкозов и ретикулезов.

Оказалось, что эта разработка явилась первой, которая сдавалась учреждением АМН СССР как законченная для производства на предприятиях Минмедпрома СССР.

Написав проект методических указаний «Порядок организации работ по созданию, подготовке к клиническому изучению противоопухолевых лекарственных

средств в ВОНЦ АМН СССР к участию в их внедрении s промышленное производство», я понимал, что к этому документу должны быть подключены и другие влиятельные специалисты. Поэтому по договоренности с дирекцией я привлек к рассмотрению проекта зав. отделом экспериментальной химиотерапии доктора биологических наук З.П. Софьину, зав. химико-технологической лабораторией доктора химических наук Е.Н. Шко-динскую и старшего научного сотрудника лаборатории хим-фарм. анализа Б.С. Кикотя. После нескольких дней дискуссии документ был принят и представлен зам. директору ВОНЦ АМН СССР доктору медицинских наук J1.B. Морозу, который его утвердил, но, к сожалению, сократил раздел, где были перечислены авторы документа, указывалось, за кем он закреплен, и другие сведения, которые обычно приводились в соответствии с требованиями Минмедпрома СССР.

Документ получил название «Порядок организации работ по созданию, подготовке к клиническому изучению противоопухолевых лекарств в ВОНЦ АМН СССР и участию в их внедрении в промышленное производство (временные методические указания)» и гриф «ДСП».

В методических указаниях излагалась методология создания лекарств и реализовались принципы программ-но-целевого планирования и последовательно-параллельного выполнения необходимых фрагментов проекта, а также порядок управления процессом создания противоопухолевых лекарств, предложенных мною ранее. Вместе с тем в документе был приведен четкий понятный аппарат, позволивший всем участникам создания лекарств хорошо ориентироваться в проблеме.

Указанное обеспечило хорошее взаимодействие всех подразделений ЭДиТО, занятых в сфере разработки лекарств, что привело к повышению эффективности исследований и сокращению сроков выполне-

ния всех НИР. Как показал опыт, в комплексе совершенствования методик поиска активных соединений, изучения их противоопухолевой активности, токсичности, побочных эффектов, физико-химических и др. свойств и конструирования готовых лекарств моя концепция, рассматривающая лекарство как систему доставки действующего вещества к биологической мишени и обеспечивающую удобство пользования им, оказалась продуктивной.

В последующем названный выше документ был принят как обязательный для всех соисполнителей государственной программы 069.02.

Таким образом, были реализованы мечты Л.Ф. Ларионова о системе создания и внедрения по результатам клинических испытаний отечественных противоопухолевых лекарств.

Проведенное сравнение результативности работы НИИ ЭДиТО ВОНЦ АМН СССР и Национального ракового института США показало, что теоретические и экспериментальные подходы, предложенные отечественными учеными, обеспечивают уменьшение затрат на один препарат, направляемый на химическое изучение, почти в 10 раз.

К сожалению, в 90-е г. связи с распадом СССР и экономическим кризисом в странах постсоветского пространства работы в области создания новых противоопухолевых лекарств были сокращены.

Тем не менее в РОНЦ им. НН. Блохина РАМН поиск новых противоопухолевых лекарств продолжается. Укрепились научно-исследовательские базы, к руководству лабораториями пришла талантливая молодежь. Все это позволяет надеяться, что традиции, заложенные Л.Ф. Ларионовым, и система создания отечественных противоопухолевых лекарств, к которой он приложил немало сил, будет жить, развиваться и приносить успех в этом труднейшем, но таком важном деле.