Липопротеины низкой и очень низкой плотности: патогенетическое и клиническое значение

lest atrial ganglionated plexi for atrial fibrillation. Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2008; 16 (3): 194—201.

41. Pokushalov E., Shugaev P., Artemenko S. et al. Catheter ablation of left atrial ganglionate plexi: long-term results. Eur Heart J. 2008; 29: 902.

42. Tan A. Y., Li H., Wachsmann-Hogu S. et al. Autonomic innervation and segmental muscular disconnection at the human pulmonary vein-atrial junction: implications for catheter ablation of atrial-pulmonary vein junction. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 132—143.

43. Scherlag B. J., Nakagawa H., Jackman W. M. et al. Electrical stimulation to identify neural elements on the heart: their role in atrial fibrillation. J. Interv. Card. Electrophysiol. 2005; 13: 37—42.

44. Nakagawa H., Scherlag B. J., Aoyama H. et al. Catheter ablation of cardiac autonomic nerves for prevention of atrial fibrillation in a canine model abstract. Heart Rhythm 2004; 1: 10.

45. Tang C. W., Scheinman M. M., Van Hare G. F. et al. Use of P-wave configuration during atrial tachycardia to predict site of origin. J. Am Coll. Cardiol. 1995; 26: 1315—1324.

Поступила 19.04.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616-092:612.397

ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ И ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

В. Н. Титов, И. А. Вострое, С. И. Каба, В. А. Амелюшкина, Ю. К. Ширяева

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва

Биологическая функция липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) является разной: филогенетически ранние ЛПНП переносят жирные кислоты (ЖК) — субстраты для наработки клетками энергии и синтеза АТФ; филогенетически поздние ЛПОНП переносят ЖК — предшественники построения клеточных мембран и синтеза биологически активных эйкозаноидов; ЛПНП клетки поглощают путем аполипопротеин В-100-эндоцитоза, а ЛПОНП через апоЕ/В-100-рецепторы. Функционально ЛПОНП состоят из пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП, а ЛПНП — из линолевых и линоленовых ЛПНП. Вклад самих ЛПНП в формирование гиперлипопротеинемий, атеросклероза и атероматоза незначителен; патологию ЛПНП? формируют пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП с гидратированной плотностью ЛПНП. Этиологической основой атеросклероза является блокада поглощения ЛПНП путем аполипопротеинВ-100-рецепторного эндоцитоза и дефицит в клетках эссенциальных полиненасыщенных (ЭС-поли-ЖК) ЖК. Патогенетической основой атеросклероза является избыточное содержание в межклеточной среде пальмитиновых ЛПОНП с плотностью ЛПНП, которые блокируют поглощение клетками линолевых ЛПНП со всеми переносимыми ими ЭС-поли-ЖК. Атеросклероз — синдром внутриклеточного дефицита ЭС-поли-ЖК, патология каждой из клеток in vivo и нарушение многих процессов регуляции. Атероматоз — клинически и прогностически наиболее значимый симптом атеросклероза; накопление безлиганд-ных ЛПОНП и ЛПНП в форме биологического «мусора» в интиме артерий эластического типа как локальном пуле интерстициальной ткани для внутрисосудистого пула межклеточной среды. Патогенетически сахарный диабет 2-го типа, если он развивается в пожилом возрасте, является симптомом атеросклероза, следствием дефицита в клетках ЭС-поли-ЖК и несостоятельной функции глюкозного транспортера 4. Резистентность к инсулину в разных инсулинзависимых клетках проявляется по-разному. Неалкогольная жировая болезнь печени, синтез гепатоцитами афизиологичных пальмитиновых триглицеридов и избыточное формирование в печени пальмитиновых ЛПОНП объединяет патогенез атеросклероза и стеатоза печени. Основа патогенеза — избыточное содержание в гепатоцитах пальмитиновой насыщенной ЖК и пальмитиновых ТГ.

Кл ючевые слова: жирные кислоты, липопротеины, пальмитиновая жирная кислота, атеросклероз и атероматоз

LOW AND VERY LOW DENSITY LIPOPROTEINS: PATHOGENETIC AND CLINICAL SIGNIFICANCE V.N. Titov, I.A. Vostrov, S.I. Kaba, V.A. Amelyushkina, Yu.K. Shiryaeva

Russian Cardiologic Research and Production Complex, Moscow

LDLP and VLDLP have different biological functions: phylogenetically older LDLP transfer FA that serve as substrates for intracellular production of energy and ATP while VLDLP transfer FA — precursors of cell membranes and eicosanoids. The cells absorb LDLP via apoB-100 endocytosis and VLDLP through apoE/B-100 receptors. VLDLP consist of palmitic and oleic VLDLP and LDLP of linoleic and linolenic LDLP. The contribution of LDLP to the development of HLP, atherosclerosis and atheromatosis is negligible. LDLP form palmitic and oleic VLDLP with hydrated LDLP density. Blockade of LDLP absorption by apoB endocytosis and deficit of poly-FA constitute the etiological basis of atherosclerosis. Its pathogenetic basis is the excess ofpalmitic VLDLP with LDPL density in the intercellular space that block absorption of linoleic LDLP with all transferred SC poly-FA. Atheromatosis is clinically and prognostically most significant symptom of atherosclerosis associated with accumulation of ligand-free VLDLP and LDLP in arterial intima of the elastic type as the local pool of interstitial tissue for intravascular pool of intercellular medium. Type 2 diabetes mellitus in aged patients is a symptom of atherosclerosis resulting from SC poly-FA deficit and GLUT4 incompetence. Insulin-dependent cells differ in the degree of insulin resistance. Non-alcoholic fatty liver disease, synthesis of aphysiological palmitic TG by hepatocytes and excessive formation ofpalmitic VLDLP in liver integrate pathogenesis of atherosclerosis and hepatic steatosis. The main pathogenetic factor is the excess of palmitic s-FA and palmitic TG.

Key words: fatty acids, lipoproteins, palmitic acid, atherosclerosis, atheromatosis

В полной мере мы пока не готовы признать, что атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, ожи-

рение, неалкогольная жировая болезнь печени (стеатоз) и стеатогепатит являются нарушением одной биологической функции трофологии (функции питания) и в их

патогенезе имеется много общего [1]. Эти, казалось бы, разные нозологические формы заболеваний являются следствием нарушения переноса в составе аполипопро-теинов (апо) — апоВ-100 липопротеинов (ЛП) и поглощения клетками жирных кислот (ЖК). Если жизнь — это способ существования белковых тел, то эфиры ЖК с трехатомным спиртом глицерином в форме полярных фосфолипидов (ФЛ), неполярных триглицеридов (ТГ) и эфиров со спиртом холестерином — ХС (эфиров ХС) обеспечивают для этого все условия.

Липидами являются ЖК и все соединения, в состав которых ЖК входят [2]. ХС — одноатомный вторичный циклический гидрофобный спирт и липидом не является, однако, когда ЖК взаимодействуют с ним и образу -ют транспортную форму ЖК и депонированную форму ХС в цитозоле (холестероларахидонат, холестерололеат), то эфиры ХС становятся липидами. Если арахидоновую ЖК не этерифицировать со спиртом ХС и не образовать неполярные эфиры ХС, клетки не смогут ее поглотить в составе ЛП низкой плотности (ЛПНП) путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза. В составе ЛП спирт ХС исполняет функцию упаковочного материала для полиеновых ЖК для образования их неполярной формы. Мы пока еще нечетко различаем функцию трех классов ЛП — ЛП высокой плотности (ЛПВП), ЛПНП и ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Повышение гидратированной плотности белок-липидных комплексов (ЛП) в последовательности: хиломикроны (ХМ) ^ ЛПОНП ^ ЛПНП ^ ЛПВП ^ ЛП очень высокой плотности (ЛПОВП) «подталкивает» нас к мысли, что в таком же порядке они физиологично осуществляют и перенос ЖК [3]. Непонятно, какие ЖК к клеткам переносит апоВ-100 в составе ЛПОНП и какие — в составе ЛПНП, почему они имеют разную гидратированную плотность и в силу чего клетки активно поглощают их раздельно путем апоЕ/В-100 и апоВ-100-эндоцитоза [4, 5]. Функция апоА-1 ЛПВП и апоВ-100 ЛПОНП и ЛПНП является разной; они образованы разными апобелками (апоА-1 и апоВ-100) и начали функционировать с интервалом в многие миллионы лет. Не понята нами и патология, которая развивается раздельно при нарушении переноса ЖК в форме ТГ в составе ЛПНП и в составе ЛПОНП [6, 7]. Прояснить это, мы полагаем, можно при рассмотрении становления переноса в межклеточной среде гидрофобных ЖК в форме липидов в составе ЛП на разных ступенях филогенеза, в аспекте эволюции, принимая во внимание, что биология — наука историческая.

Функция апо — членов семейства специфичных белков у разных видов животных — описана нами ранее [8]; мы разделили апо на стационарные и динамичные. Первые — липидсвязывающие молекулы — начали связывать полярные ФЛ и формировать ЛП как липидперено-сящие молекулы. Перенос липидов происходит согласно законам общей биологии; белок связывает (нагружает на себя) гидрофобные липиды и переносит до мембраны клеток. Мы предложили иную, не биофизическую, не сформированную ультразвуком структуру ЛП; основу каждого ЛП составляют апо, а не липиды, и каждый из апо обладает разными физико-химическими свойствами. ЛП- это липидпереносящие макромолекулы, которые образованы стационарными апо в ассоциации с разными по гидрофобности липидами [9]. На ступенях филогенеза клетки последовательно синтезировали апоА-1, апоВ-48 и апоВ-100. Динамичные апо — кофакторы ферментов этерификации ЖК и гидролиза эфиров с освобождением спирта и неэтерифицированных ЖК (НЭЖК). В межклеточной среде НЭЖК связывает и переносит липид-переносящий белок альбумин (АЛБ). Функционально наиболее значимыми и динамичными являются апоА-11, апоА-Ш — апоА-У [10], апоС-11, апоС-Ш, белок, переносящий эфиры ХС; к ним относятся и белки — векторы

направленного переноса к клеткам ЖК — апоЕ и апо(а). Действуют в ЛП и специфичные ферменты: лецитин (ФЛ) холестеринацилтрансфераза, ассоциированная с ЛП фос-фолипаза А2, липазы с разными параметрами скорости гидролиза оптимальных и неоптимальных субстратов — ТГ [11]. Определяя содержание липидов в ЛП, мы оцениваем параметры переноса в составе ЛП, активное и пассивное поглощение клетками ЖК, но не процессы метаболизма [12, 13]. В период реализации биологической реакции эк-зотрофии, в период постпрандиальной гиперлипидемии, высокий уровень липидов в крови определяет наличие ХМ и прелигандных ЛПОНП, но не ЛПНП. В биологической реакции эндотрофии в физиологическом состоянии (натощак) в крови присутствуют только ЛПНП и ЛПВП.

В филогенезе ранним (из существующих) апо является апоА-I; в его структуре мало a-цепей, поэтому он связывает и переносит небольшое количество полярных липидов (ФЛ и диглицеридов); клетки поглощают ЖК из ЛПВП путем пассивной диффузии через плазматическую мембрану в форме ФЛ. В силу малого количестве липидов гидратированная плотность апоА-I ЛП высокая [14]. Миллионы лет апоА-I один не только доставлял все ЖК, но и «отвозил» ХС, который вновь в достаточном количестве на месте синтезирует каждая из клеток quantum satis, in situ de novo как биологический фактор краткосрочной адаптации. ЛП к клеткам ХС не переносят; весь ХС в ЛП — это «упаковочный» материал, эфиры ХС — это неполярная форма эссенциальных (ЭС) поли-ЖК (ЭС-поли-ЖК). Сразу после поглощения ЛПНП в клетке происходит гидролиз эфиров ХС; ЖК остается в цитозо-ле, а неэтерифицированный спирт ХС клетки выводят в межклеточную среду, где его связывают ЛПНП. Сколь высоко содержание в крови ХС ЛПНП, столько же содержится в ней и ЭС-поли-ЖК, этерифицированных ХС, который не могут поглотить клетки. Через миллионы лет, вторым в филогенезе стационарным апо стал В-48. Это липидсвязывающий протеин со многими a-спиральными цепями для связывания неполярных ТГ. В ХМ апоВ-48 связывает ТГ в форме мицелл, и выглядят ХМ наподобие ягоды малины; это определяет низкую плотность ХМ и их большой размер [15]. АпоВ-48 в ХМ переносит ЖК от энтероцитов к печени, гепатоциты поглощают ХМ путем апоВ-48-эндоцитоза. Иные клетки in vivo ХМ не поглощают; фагоцитировать их могут оседлые макрофаги при нарушении эндоцитоза, связанного с апоВ-48, когда ХМ, не сформировавшие апоВ-48-лиганд, становятся в межклеточной среде биологическим «мусором».

Более поздно на ступенях филогенеза синтезирован третий стационарный апоВ-100 — макромолекула с мол. массой 450 кДа и высокой способностью связывать неполярные липиды; разные по гидрофобности липи-ды (ТГ и эфиры ХС) апоВ-100 связывает отдельными доменами. После того как гепатоциты подвергли ХМ деструкции и оптимизировали экзогенные ЖК по составу — окислили в пероксисомах все афизиологичные для приматов и человека ЖК, происходит этерификация ЖК со спиртом глицерином с образованием раздельно пальмитиновых, стеариновых олеиновых, линолевых и линоленовых ТГ. Классификация ТГ определена тем, какая ЖК этерифицирована во второй (средней) позиции трехатомного спирта глицерина (sn-2); С 16:0 пальмитиновая насыщенная ЖК (НЖК), С 18:1 олеиновая мо-ноеновая ЖК (моно-ЖК), С 18:2 линолевая или С 18:3 линоленовая ЭС ненасыщенная (не)НЖК [16]. Образуют гепатоциты и С 18:0 стеариновые ТГ — промежуточные между пальмитиновыми и олеиновыми. В силу физико-химических различий ТГ апоВ-100 раздельно структурирует их в состав пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП и секретирует все четыре субкласса ЛПОНП в кровоток [17]. Пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП переносят к клеткам н-ЖК

+ моноЖК субстраты для окисления в митохондриях и синтеза в цикле Кребса АТФ. Линолевые и линоленовые ЛПОНП переносят ЭС не-НЖК и ЭС-поли-ЖК, которые клетки используют для образования ФЛ и построения мембран, а также для синтеза гуморальных медиаторов — эйкозаноидов. ЭС-поли-ЖК (ш-6 С 20:4 арахидо-новую и га-3 С 20:5 эйкозапентаеновую) от энтероцитов к клеткам, минуя печень, переносят филогенетически ранние апоА-! в форме полярных ФЛ в составе ЛПВП.

После секреции в кровь в ЛПОНП, которые физиологично перегружены ТГ, начинается формирование ли-гандов, которые свяжут ЛПОНП, а клетки активно их поглотят. Происходит это путем гидролиза в них части ТГ; образуемые полярные диглицериды переходят в ЛПВП, а НЭЖК связывает АЛБ. В ЛПВП переходят также ФЛ и неэтерифицированный ХС — компоненты полярного монослоя, который в составе ЛПОНП покрывает массу ТГ. Чем активнее клетки поглощают ЛПОНП, тем ниже уровень ТГ и выше — ХС ЛПВП в плазме крови. В ЛПОНП в процессе формирования лиганда и гидролиза ТГ начинают проявляться физико-химические и функциональные различия четырех субклассов ЛПОНП и то, что они образованы на разных ступенях филогенеза. ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП гидролизуют постгепариновая липопротеинлипаза (ЛПЛ) и ее кофактор апоС-П. С наиболее высокой скоростью происходит гидролиз ТГ в олеиновых ЛПОНП, они быстро формируют лиганд и их поглощают клетки. Более медленно происходит гидролиз ТГ в пальмитиновых ЛПОНП, и они при этом приобретают плотность ЛПНП. Чем выше отношение пальмитиновые/олеиновые ЛПОНП, тем длительнее гиперлипидемия после приема пищи. В норме в составе ЛПНП нет пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП; клетки поглощают их в форме лигандных ЛПОНП.

Гидролиз ТГ в линолевых и линоленовых ЛПОНП активирует иной фермент — печеночную глицеролгидро-лазу и кофермент апоС-Ш [18, 19]. Липолиз происходит медленно не только по причине липазы, но и потому, что ТГ из связи с апоВ-100 «вытесняют» более гидрофобные эфиры ХС, которые при действии белка, переносящего эфиры ХС [20], при соударении ЛП в крови по градиенту гидрофобности переходят из ЛПВП в ЛПНП. При уменьшении содержания ТГ и увеличении содержания эфиров ХС повышается плотность ЛПОНП, которая становится равной таковой ЛПНП. Они переносят не-НЖК + поли-ЖК в форме эфиров ХС; клетки поглощают их в форме лигандных ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. Если при нарушении гидролиза ТГ в линолевых и линоленовых ЛПНП или перехода недостаточного количества эфи-ров ХС из ЛПВП в ЛПНП не происходит формирования апоВ-100 лиганда, то безлигандные ЛПНП становятся в крови биологическим «мусором». Поглотить их могут только оседлые макрофаги в локальном пуле рыхлой соединительной ткани (РСТ) при реализации биологической функции эндоэкологии — поддержании «чистоты» межклеточной среды. Для внутрисосудистой среды локальный пул интерстициальной ткани расположен в интиме артерий эластического типа. Весь биологический «мусор» (эндогенные флогогены [21] и экзогенные патогены) из крови клетки эндотелия путем трансцитоза переносят в интиму для утилизации их оседлыми макрофагами [22].

Основу патогенеза атеросклероза составляют: нарушение апоВ-100-рецепторного эндоцитоза ЛПНП; дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК; накопление безлигандных ЛПНП (биологического «мусора» в интиме артерий. Следствием нарушения апоВ-100-эндоцитоза ЛПНП являются «замусоривание» внутрисосудистой среды безлигандными ЛПНП с развитием гиперлипопротеинемии (ГЛП) типа Пб, повышение содержания ХС ЛПНП и понижение содержания ХС ЛПВП, увеличение содержания апоВ-100, апоС-Ш и Р-фракции при электрофорезе ЛП; дефицит в

клетках ЭС-поли-ЖК, невозможность синтеза активных эйкозаноидов типов 2 и 3 (простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов) из физиологических ЭС а>-3 С 20:5 эйко-запентаеновой или га-6 С 20:4 арахидоновой ЭС-поли-ЖК; клетки начинают синтез суррогатных эйкозаноидов типа 1 из эндогенной а>-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой не-НЖК 1 [23]; это нарушает регуляцию метаболизма в паракринных сообществах клеток; чем выше уровень ХС ЛПНП, тем эквимольно больше содержание ЭС-поли-ЖК в межклеточной среде и меньше их в клетках. Дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК и не-НЖК нарушает синтез аннулярных ФЛ, которые в гидрофобной мембране из фосфатидилхолинов формируют менее гидрофобное локальное окружение для каждого из интегральных белков; дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК нарушает функцию всех рецепторов плазматической мембраны, функцию Na+,K+-АТФазы и всех глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), включая инсулинзави-симые ГЛЮТ4. Филогенетически древние макрофаги не поглощают ЛПНП и не имеют апоВ-100-рецепторов, поэтому в их органеллах нет и кислых гидролаз для эфиров ХС: поглощая безлигандные ЛПНП как биологический «мусор» через рецепторы-мусорщики и не имея возможности гидролизовать эфиры ХС (этерифицированные холестерином ЭС-поли-ЖК), макрофаги превращаются в пенистые клетки, погибают по типу некроза с образованием из эфиров ХС атероматозных масс ЖК и кристаллов ХС-моногидрата с развитием неспецифичной, биологической реакции воспаления, активность которой отражает уровень цитокинов и С-реактивного белка (С-РБ) при определении его высокочувствительным методом [24].

Мы пока не дифференцируем понятия «атеросклероз» и «атероматоз», говоря «атеросклероз коронарных артерий». На самом деле атеросклероз — это нарушение функции каждой из клеток in vivo, которые лишены необходимых им ЭС-поли-ЖК, эйкозаноидов и физиологической регуляции клеточных функций. Атероматоз же — это клинически наиболее важный симптом атеросклероза — деструктивный процесс в пуле РСТ, в интиме артерий эластического типа, в проксимальном отделе артериального русла . «Замусоривание» межклеточной среды безлигандными ЛПНП нарушает биологическую функцию эндоэкологии. Для устранения этого in vivo происходит активация биологической реакции воспаления, реакции трансцитоза, биологической реакции гидродинамического, артериального давления на фоне активации биологической реакции компенсации и синтеза афизиологичных эйкозаноидов типа 1 из эндогенной га-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой не-НЖК [25].

Почему же, однако, столь сложно воспроизвести атеросклероз на модели экзогенной гиперхолестеринемии у крыс, мышей и собак в отличие от кроликов [26]? С позиций же становления в филогенезе биологических функций и биологических реакций все просто: у этих видов животных in vivo нет апоВ-100-рецепторного эндоцитоза ЛПНП. У крыс и мышей в крови отсутствует белок, переносящий эфиры ХС, поэтому ЭС-поли-ЖК в форме эфиров ХС не переходят из ЛПВП в ЛПНП. В крови человека натощак при электрофорезе преобладает фракция Р-ЛП (ЛПНП) и высок уровень ХС ЛПНП, а у крыс — a-фракция (ЛПВП) и ХС-ЛПВП. В филогенезе при мутации белок, переносящий эфиры нулевого ХС, сформировался четвертый вариант переноса ЭС-поли-ЖК в форме эфиров ХС в составе ЛПОВП, постоянным компонентом которых стал апоЕ; при этом клетки поглощают ЛПОВП путем апоЕ/ А-I рецепторного эндоцитоза. АпоЕ — филогенетически поздний; от всех динамичных апо его отличает то, что синтезируют его не гепатоциты, а периферические клетки — миоциты и в структуре полипептида имеется еще один домен, предназначенный для белок-белкового взаимодействия. Не исключено, что на ступенях филогенеза после спонтанной мутации белок, переносящий эфиры

белок нулевой ХС, прекращения перехода эфиров ХС из ЛПВП в ЛПНП клетки стали поглощать ЭС-поли-ЖК в составе ЛПОВП. Для этого, можно полагать, произошел синтез апоЕ — белка-вектора; связывание его в ЛПВП с апоА-1 сформировало ЛПОВП и кооперативный апоЕ/А-1-лиганд. Миоциты же, которые секретировали апоЕ, стали «выставлять» на мембрану апоЕ/А-1-рецепторы. Так, мы полагаем, в филогенезе только у некоторых видов животных сформировалось активное, рецепторное поглощение клетками ЭС-поли-ЖК в составе ЛПОВП [27].

У крыс и мышей на модели экзогенной гиперхоле-стеринемии можно столь же быстро, как и у кроликов, смоделировать атероматоз интимы артерий, если выбить ген апоЕ. Блокада поглощения клетками ЭС-поли-ЖК путем апоЕ/А-1-эндоцитоза в ЛПОВП формирует дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК, а «замусоривание» межклеточной среды безлигандными ЛПОВП приводит к накоплению их в локальном пуле интерстициальной ткани и атероматозу интимы артерий. Таким образом, у кроликов блокада апоВ-100-эндоцитоза ЛПНП, а у крыс выбивание апоЕ/А-1 эндоцитоза ЛПОВП приводит к дефициту в клетках ЭС-поли-ЖК, «замусориванию» внутрисосудистого пула безлигандными ЛП и развитию атеросклероза и атероматоза.

На более поздних ступенях филогенеза, при становлении биологической функции локомоции (функции движения), возросла потребность в ЖК — субстрате для наработки энергии. Стал востребованным направленный перенос НЖК и моно-ЖК к поперечнополосатым миоцитам в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем [28], скелетные миоциты стали синтезировать и секретировать в межклеточную среду апоЕ, а поперечнополосатые миоциты — выставлять на плазматическую мембрану апоЕ/В-100-рецепторы. Так, апоЕ — белок-вектор — сформировал направленный перенос НЖК и моно-ЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в составе одноименных ЛПОНП избирательно к скелетным миоцитам. Синтез апоЕ окончательно отделил функцию пальмитиновых+олеиновых ЛПОНП от функции линолевых+линоленовых ЛПНП.

В филогенезе ЛПНП сформировались раньше, чем ЛПОНП; между ними много миллионов лет. Для понимания превращения ЛПОНП в ЛПНП рационально рассматривать их не по различию плотности, а на основании их функции, обоснованно полагая, что ЛПОНП реализуют энергообеспечение клеток, а ЛПНП обеспечивают клетки структурными материалами. Плотность ЛПОНП при переносе к клеткам субстратов энергии (пальмитиновая НЖК + стеариновая + олеиновая моно-ЖК) более низкая, чем ЛПНП в переносе ими не-НЖК и ЭС-поли-ЖК. Количество пальмитиновых и олеиновых ТГ в ЛПОНП в кровотоке в десятки раз больше, чем линолевых и ли-ноленовых ЛПНП. Когда при гидролизе ТГ линолевые и линоленовые ЛПОНП приобретают гидратированную плотность ЛПНП — это физиологично. Если же пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП вместо поглощения их клетками в форме лигандных ЛПОНП остаются в крови и при продолжении липолиза обретают плотность ЛПНП — это афизиологично. Приобретя плотность ЛПНП, они функционально остаются пальмитиновыми и олеиновыми переносчиками субстратов для наработки энергии [29]. В межклеточной среде безлигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП являются биологическим «мусором»; его призваны поглощать «оседлые» макрофаги интимы как локального пула РСТ для сбора и утилизации биологического «мусора» из внутрисосудистого пула межклеточной среды.

Если гидролиз ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП снижен по причине афизиологичности состава ЖК в ТГ, мутации липазы или ее кофактора апоС-11, то

ЛПНП-1 ЛПНП-2 ЛПНП-3 ЛПНП-4

Диагностическое значение субфракций ЛПНП при использовании метода ядерной магнитно-резонансной спектроскопии.

ЛПНП-1 — апоЕ-дефектные ЛПОНП с плотностью ЛПНП; ЛПНП-2 — олеиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП; ЛПНП-3 линолевые и линоленовые ЛПНП; ЛПНП-4 — пальмитиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП.

формируются (прелигандные) ЛПОНП с высоким остаточным содержанием ТГ и плотностью ЛПНП. Если же при патологии апоЕ/В-100-лиганда или рецептора клетки не могут поглотить лигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, продолжение в них липолиза формирует постлигандные ЛП с плотностью ЛПНП. Поскольку количество переносимых в крови ЛПОНП на порядок больше, чем ЛПНП, переход даже небольшого количества пре- или постлигандных ЛПОНП в состав ЛПНП существенно меняет их спектр, увеличивая количество ХС ЛПНП. Диагностически важным может стать определение не только ХС ЛПНП, но и ТГ ЛПНП. Это позволит составить объективное представление о формировании в интиме артерий атероматоза или атеротром-боза. Чем ниже уровня ТГ ЛПНП и соотношение ХС/ ТГ в ЛПНП, тем более высока вероятность поражения интимы артерий по типу атеротромбоза и образования мягких бляшек, которые склонны к разрыву, тромбозу и формированию острого коронарного синдрома. Чем выше соотношение ХС/ТГ в составе ЛПНП, тем чаще в интиме формируются бляшки из эфиров ХС, поверхность которых разрывается редко.

В физиологических условиях ЛПНП состоят только из прелигандных линолевых и линоленовых ЛПНП при высоком содержании в пище Пальм НЖК, а в крови — пальмитиновых ТГ и одноименных ЛПОНП, к физиологичным ЛПНП добавляются афизиологичные прели-гандные пальмитиновые ЛПОНП. При семейной гипер-холестеринемии (мутация апоВ-100-нулевой рецептор) к нормальным ЛПНП добавляются постлигандные малые линолевые и линоленовые ЛПНП. При дефекте постгепариновой ЛПЛ и апоС-II в ЛПНП, кроме физиологичных ЛПНП, присутствуют крупные прелигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП. При мутации апоЕ в ЛПНП, кроме физиологичных ЛПНП, накапливаются меньшие по размеру постлигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП. Таким образом, при каждом из нарушений переноса ЖК в ЛПОНП для наработки энергии спектр ЛПНП оказывается разным [30].

После описания физико-химических свойств ЖК, синтеза, этерификации с глицерином, связывания апоВ-100 и липолиза можно говорить, что повышение содержания в сыворотке крови ЛП промежуточной плотности (ЛПНП-1) является тестом врожденной патологии генотипа апоЕ, нарушения первичной структуры постгепариновой ЛПЛ и апоС-II и наиболее часто избытка в пище углеводов и резистентности к инсули-

ну. Умеренное повышение содержания ЛПНП-2 может быть физиологичным и зависеть от количества не-НЖК в пище. Увеличение содержания ЛПНП-3 — проявление наследственной, семейной гиперхолестеринемии, а повышение концентрации ЛПНП-4 — показатель избыточного поступления с пищей Пальм НЖК (см. рисунок).

Исходя из этого, нарушение переноса НжК+моно-ЖК в ЛПОНП, активного поглощения их клетками составляет основу ГЛП фенотипов I, II6, III, IV и V, сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени; они являются причиной нарушения биологической функции эндоэкологии и активации биологических реакций воспаления и гидродинамического артериального давления; одновременно. Нарушение переноса ЭС не-НЖК + поли-ЖК в ЛПНП, активного поглощения их клетками и их метаболических превращений составляет основу патогенеза семейной гиперхолестери-немии, ГЛП фенотипа На — отсутствия на мембранах клеток апоВ-100-рецепторов, атеросклероза — дефицита в клетках га-6 арахидоновой и га-3 эйкозапентаеновой ЭС-поли-ЖК и компенсаторного синтеза афизиологичных эйкозаноидов типа 1 из эндогенной га-9 С 20:3 дигомо-у-линоленовой не-НЖК. Они инициируют нарушение биологической функции эндоэкологии, активацию биологических реакций воспаления и биологическую реакцию гидродинамического артериального давления. Учитывая, что первичная патология филогенетически более ранних ЛПНП встречается редко, основной причиной изменения спектра ЛПНП является патология ЛПОНП. Можно обоснованно говорить, что этиологической основой атеросклероза является нарушение активного поглощения клетками ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза и формирование внутриклеточного дефицита ЭС-поли-ЖК, в то время как патогенетической основой его является нарушение апоЕ/В-100 эндоцитоза НЖК+моно-ЖК, филогенетически самого позднего варианта поглощения клетками ЛП, который регулирует инсулин (ИНС).

Формирование пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и апоЕ-векторный перенос их к миоцитам являются в филогенезе последним и наиболее производительным обеспечением клеток субстратами для наработки энергии. В то же время в нем участвует филогенетически ранняя ЛПЛ, которая сформировалась еще на ранних ступенях филогенеза. В те времена содержание в пище пальмитиновой НЖК не могло быть больше 15% всех ЖК при высоком содержании ЭС-поли-ЖК. В современных же условиях питания содержание пальмитиновой НЖК в fast food диете может превышать 60% [31]. Филогенетически ранняя ЛПЛ не в состоянии гидролизовать современные ТГ пищи как по составу ЖК, так и по количеству. Постгепариновая ЛПЛ и ее кофактор апоС-II гидролизуют в ТГ одну ЖК в sn-1 спирта глицерина. Константа скорости высвобождения из ТГ пальмитиновой НЖК в десятки раз ниже, чем при высвобождении олеиновой моно-ЖК [32]. С наиболее высокой скоростью липаза гидролизует олеиновые ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО), менее интенсивно — пальмитоил-олеил-олеат (ПОО) и еще более медленно — пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП). Пальмитиновые ТГ — олеил-пальмитоил-олеат (ОПО) и особенно пальмитоил-пальмитоил-олеат ППО) постгепариновая ЛПЛ гидролизует с очень низкой скоростью. Чем больше в пище пальмитиновой НЖК, чем больше гепатоциты образуют пальмитиновых ТГ и ЛПОНП, тем больше в ЛПНП накапливается прелигандных пальмитиновых ЛПНП, выше уровень ХС ЛПНП и ТГ ЛПНП, чаще формируются ГЛП типа Пб и поражение интимы артерий по типу атеротромбоза с мягкими, склонными к разрыву бляшками. Чем больше в пище экзогенной пальмитиновой НЖК, тем чаще развивается инфаркт миокарда. Можно обоснованно говорить, что этиологической основой атеросклероза является нарушение активного

поглощения клетками ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза и формирование внутриклеточного дефицита ЭС-поли-ЖК, в то время как патогенетической основой его является нарушение апоЕ/В-100 эндоцитоза НЖК+моно-ЖК, филогенетически самого позднего варианта поглощения клетками ЛП, который регулирует ИНС.

Гепатоциты этерифицируют в ТГ не только экзогенную, но и эндогенную пальмитиновую НЖК; ее клетки синтезируют на месте вновь из глюкозы. Происходит это в разных компартментах клеток, при этом перенос экзогенной и эндогенной пальмитиновой НЖК происходит в разных ЛПОНП. Поглощение экзогенной пальмитиновой НЖК сформировано на ранних ступенях филогенеза; всю ее (15% от общего количества ЖК в пище) гепатоциты эте-рифицируют в пальмитиновые ТГ и апоВ-100 связывает в одноименные ЛПОНП. Через миллионы лет, на поздних ступенях филогенеза, липогенез из глюкозы стал активировать ИНС. Происходило это при становлении биологической функции локомоции, функции движения. Единая биологическая роль ИНС — обеспечение энергией биологической функции локомоции, синтез и запасание ЖК в форме ТГ [33]. ИНС активирует синтез пальмитиновой НЖК из глюкозы, которую ИНС-зависимые клетки усиленно поглощают через ГЛЮТ4. По сути пальмитиновая НЖК, пальмитиновые ТГ и одноименные ЛПОНП — это «гидрофобная» форма глюкозы, пригодная для депонирования. Формирование же ТГ только из пальмитиновой НЖК — процесс афизиологичный; поэтому ИНС одновременно с синтезом С 16:0 пальмитиновая НЖК, активирует ее превращение в С 18:0 стеариновую н-ЖК и далее в С 18:1 олеиновую моно-ЖК [34].

Экзогенную пальмитиновую НЖК гепатоциты этери-фицируют в пальмитиновые ТГ и секретируют в кровь в одноименных ЛПОНП. Эндогенную же пальмитиновую НЖК из глюкозы гепатоциты при действии ИНС превращают в олеиновую моно-ЖК, этерифицируют в олеиновые ТГ и включают в олеиновые ЛПОНП. Далее все олеиновые ЛПОНП быстро поглощают клетки путем апоЕ/В-100-эндоцитоза, в то время как часть пальмитиновых ТГ и пальмитиновые ЛПОНП остаются в крови в форме пре-лигандных ЛПОНП с плотностью ЛПНП. Именно пальмитиновые ЛПОНП формируют афизиологичные ЛПНП, определяют высокий уровень ХС ЛПНП и ТГ ЛПНП, блокируют поглощение клетками ЛПНП и всех ЭС-поли-ЖК путем апоВ-100-эндоцитоза. При низком содержании в пище пальмитиновой НЖК избыток в пище углеводов и повышение синтеза из глюкозы пальмитиновой НЖК ^ стеариновой н-ЖК ^ олеиновой моно-ЖК увеличивают в гепатоцитах образование олеиновых ТГ, олеиновых ЛПОНП и поглощение их ИНС-зависимыми клетками, депонирование в адипоцитах и развитие ожирения. При избытке в пище пальмитиновой НЖК (содержание НЖК более 30% всех ЖК) в гепатоцитах усилено образование пальмитиновых ТГ и ЛПОНП, нарушены образование лигандных ЛПОНП и их апоЕ/В-100-эндоцитоз. При этом образуются прелигандные ЛПОНП с плотностью ЛПНП, формируется атеросклероз (дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК) и атероматоз интимы артерий.

Синтез в гепатоцитах эндогенной пальмитиновой НЖК из глюкозы более предпочтителен, чем поступление ее с пищей при условии, что в гепатоцитах не нарушено действие ИНС и синтезированная пальмитиновая НЖК будет превращена в олеиновую моно-ЖК. Инсулин в перипортальных гепатоцитах экспрессирует синтез двух ферментов: пальмитоилэлонгазы, которая удлиняет цепь С 16:0 пальмитиновая НЖК до С 18:0 стеариновой НЖК, и стеароилдесатуразы, которая вводит в стеариновую кислоту одну двойную связь (-С=С-) с образованием С 18:1 олеиновой моно-ЖК [35]. Если действие ИНС нарушено, сумма эндогенной и экзогенной пальмитиновой НЖК инициирует ГЛП типа Пб, ЛПОНП превращаются

в ЛПНП, чего в норме не происходит, нарушается поглощение ЛПНП и формируется недостаток в клетках ЭС-поли-ЖК [36]. В физиологических условиях ЛПОНП не превращаются в ЛПНП; клетки поглощают лигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП в рамках гидра-тированной плотности ЛПОНП. Превращение ЛПОНП в ЛП с гидратированной плотностью ЛПНП является афизиологичным; степень этого нарушения отражает содержание в ЛПНП апоЕ. В физиологических условиях в ЛП с гидратированной плотностью ЛПНП апоЕ быть просто не должно.

Резистентность к ИНС в разных ИНС-зависимых клетках проявляется по-разному [37, 38]: в гепатоцитах это низкая степень превращения пальмитиновой НЖК в олеиновую моно-ЖК и синтез в гепатоцитах пальмитиновых ТГ [39]. Такие ТГ с температурой плавления 480С не могут гидролизовать никакие внутриклеточные липазы [40], и они навсегда остаются в цитозоле гепатоци-тов, формируя неалкогольную жировую болезнь печени, стеатоз; для сравнения температура плавления ТГ типа ООО (триолеин) составляет -50С.

Перегруженные ТГ гепатоциты погибают путем апоп-тоза [41]. Тельца апоптоза становятся в межклеточной среде эндогенными флогогенами; они «замусоривают» межклеточную среду, нарушая биологическую функцию эндоэкологии, инициируют биологическую реакцию воспаления, реакцию артериального давления и поглощение их оседлыми макрофагами интерстициальной ткани. По мере активации биологической реакции воспаления сте-атоз печени превращается в стеатогепатит. Так происходит реализация резистентности к ИНС в ИНС-зависимых гепатоцитах; в иных ИНС-зависимых клетках (скелетные миоциты и адипоциты) реализация синдрома резистентности к ИНС происходит по-другому. Следовательно, в патогенезе стеатоза печени и атеросклероза ведущая роль принадлежит нарушению трофологии, биологической реакции экзотрофии (внешнего питания), избыточному поступлению с пищей пальмитиновой НЖК и ее этерификации в пальмитиновые ТГ, в состав таких ТГ, как ОПО, ОПП и даже в пальмитоил-пальмитоил-паль-митат (ППП) в условиях резистентности к ИНС [42]. Резистентность к ИНС в адипоцитах проявляется в неспособности гормона блокировать липолиз и не допускать повышения в крови содержания ЖК в форме НЭЖК + АЛБ [43]. Нарушение резистентности к ИНС в кардио-миоцитах проявляется сходно с гепатоцитами и выражается в формировании дилатационной кардиомиопатии при увеличении содержания в клетках ТГ как ППП [44].

Мы полагаем, что этиологическим фактором неалкогольной жировой болезни печени является низкий уровень экспрессии генов стеароилдесатуразы при превращении экзогенной пальмитиновой НЖК в олеиновую моно-ЖК; при этом основу патогенеза составляет избыток в клетках экзогенной пальмитиновой НЖК или избыток эндогенной пальмитиновой и стеариновой НЖК при резистентности к ИНС, который не превращает в олеиновую моно-ЖК. Немного пальмитиновой НЖК содержат все животные продукты, но особенно много ее в говядине, телятине и жирных продуктах из коровьего молока. Конечно, в ходе превращения пальмитиновой моно-ЖК в олеиновую происходит синтез стеариновой НЖК и образуются стеариновые ТГ, однако в патогенезе заболеваний, в которых основное значение имеют пальмитиновая НЖК и олеиновая моно-ЖК, стеариновую ЖК и стеариновые ТГ рассматривают как промежуточные.

При избыточном содержании в цитозоле пальмитиновая НЖК в форме НЭЖК + АЛБ проявляет свойства липотоксичности; это сходно с гликотоксичностью ГЛЮ, глиоксаля, метилглиоксаля в реакции гликирова-ния [45, 46]. С 16:0 пальмитиновая НЖК сворачивается в «клубок», и ее карбоксильная группа неспецифично

реагирует с активными группами протеинов в реакции пальмитоилирования [47]. Это приводит к нарушению активности структурированных и циркулирующих белков [48]. В клетках этерификация в ТГ предотвращает липотоксичность пальмитиновой НЖК [49], но формирует липотоксичность пальмитиновых ТГ как ППП (трипальмитата) и накопление ТГ в клетках, которые для этого не служат. Липотоксичность проявляют пальмитиновые ТГ в гепатоцитах, кардио- и скелетных миоцитах и Р-клетках островков поджелудочной железы [50, 51].

Избыточное содержание в пище пальмитиновой НЖК и нарушение превращения эндогенной пальмитиновой НЖК в олеиновую моно-ЖК в гепатоцитах, избыток пальмитиновых ЛПОНП с плотностью ЛПНП являются основными причинами и формирования резистентности к ИНС. Это относится к пациентам, у которых резистентность к ИНС развивается в пожилом возрасте. Избыток в крови прелигандных ЛПОНП с плотностью ЛПНП дезорганизует поглощение клетками ЛПНП со всеми переносимыми ЭС-поли-ЖК [52]. Чем выше уровень ХС ЛПНП, тем больше в крови ЭС-поли-ЖК, которые не могут поглотить клетки, и тем меньше ЭС-поли-ЖК содержится в цитозоле [53]. Без ЭС-поли-ЖК невозможно синтезировать аннулярные фосфолипиды (ФЛ). Лишенные такого окружения, ГЛЮТ4, стесненные гидрофобными ФЛ, не могут физиологично изменять пространственную форму белка при переносе глюкозы. В отсутствие ЭС-поли-ЖК и аннулярных ФЛ активность ГЛЮТ4 оказывается низкой. И сколько бы ИНС рецепторно не инициировал выставление на мембрану дополнительного количества ГЛЮТ4, функция всех транспортеров не будет физиологичной, поэтому дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК и недостаточный синтез ан-нулярных ФЛ инициируют в ИНС-зависимых скелетных миоцитах иную форму резистентности к ИНС — неспособность ИНС обеспечить функцию ГЛЮТ4. Умеренная гликопения в цитозоле миоцитов становится причиной усиления гликогенолиза (гидролиза гликогена) и глюко-неогенеза (синтеза глюкозы) в гепатоцитах с формированием компенсаторной гиперинсулинемии и сахарного диабета 2-го типа. Если ИНС-зависимые клетки слабо поглощают глюкозу, формируется гипергликемия в межклеточной среде и компенсаторная гиперинсулинемия [54]. Участие же самих ЛПНП — линолевых и лино-леновых — в формировании ГЛП и атеросклероза, по нашему мнению, является минимальным. Количество в пище пальмитиновой НЖК определяет формирование биологической функции воспаления при участии toll-рецепторов, первичных (про- и противоспалительных цитокинов) и вторичных (белки острой фазы, СРБ) гуморальных медиаторов [55]. Согласно правилу Кейтса, 1 г пальмитиновой НЖК в пище повышает уровень ХС ЛПНП больше, чем 1 г ЭС-поли-ЖК его понижает [56].

Несколько слов о еще двух системах направленного переноса к клеткам раздельно ЛПНП и ЛПОНП, которые функционируют по единому принципу, как и апоЕ, и подтверждают функциональное различие ЛПНП и ЛПОНП. Когда в какой-либо ткани in vivo происходит активация пролиферации (деления клеток) и для формирования плазматических мембран требуется дополнительное количество линолевой и линоленовой не-НЖК, клетки начинают синтезировать и секретировать в межклеточную среду апо(а). Специфичный апо(а) связывается с прелигандными линолевыми и линоленовыми ЛПНП, перекрывает апоВ-100-лиганд, сам становится лигандом и как белок-вектор переадресует ЛПНП, ненасыщенные и ЭС-поли-ЖК к тем клеткам, которые одновременно с апо(а) синтезируют и выставляют на мембрану рецепторы к апо(а). Мы рассматриваем апо(а) и его содержание в плазме крови в интервале от 3 до 300 мг/л как неспецифичный показатель активации про-

лиферации, в том числе и гладкомышечных клеток артерий эластического типа при атероматозе [57].

Белком-вектором направленного переноса пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП к клеткам РСТ, которые реализуют биологическую функцию воспаления, является и СРБ в форме пентамера. Биологическая реакция воспаления требует большой затраты энергии, особенно клетками эндотелия и макрофагами при реализации неспецифичного трансцитоза. фагоцитоза и утилизации биологического «мусора». При этом периферические клетки РСТ синтезируют СРБ, в плазме крови ассоциированная с ЛП фосфолипаза А2 обеспечивает специфичное связывание СРБ с пальмитиновыми и олеиновыми ЛПОНП [58]. СРБ далее перекрывает апоЕ/В-100-лиганд, сам становится патофизиологическим лигандом и направляет ЛПОНП к тем клеткам, которые синтезируют СРБ и выставляют на плазматическую мембрану кооперативные рецепторы, в которых задействованы СРБ и СБ36 — транслоказа ЖК. Липидные пятна в интиме артерий — это проявления биологической реакции воспаления, липоидоза клеток РСТ, который инициирует СРБ; это проявления воспаления, а не ранние проявления атероматоза [59]. Когда биологическая реакция воспаления становится генерализованной, большие количества СРБ начинают синтезировать гепатоциты. Так, на разных ступенях филогенеза при использовании функциональных различий ЛПНП, ЛПОНП и единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, белки-векторы апоЕ, апо(а) и СРБ обеспечивают биологические потребности разных клеток и тканей в ЖК. Только та теория патогенеза заслуживает внимания, которая имеет эволюционную составляющую, и только она позволит сформировать основу эффективной первичной профилактики атеросклероза. Только эффективная первичная профилактика позволит понизить в популяции заболеваемость атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда.

Выводы

1. Биологическая функция липопротеинов низкой и очень низкой плотности является разной: филогенетически ранние липопротеины низкой плотности переносят жирные кислоты — субстраты для наработки клетками энергии и синтеза аденозинтрифосфата; филогенетически поздние липопротеины очень низкой плотности — доставляют жирные кислоты — предшественники ли-пидов клеточных мембран и синтеза биологически активных эйкозаноидов; липопротеины низкой плотности клетки поглощают путем апопротеинВ-100-эндоцитоза, а липопротеины очень низкой плотности — через аполипопротеиныЕ/В-100-рецепторы.

2. Функционально липопротеины очень низкой плотности состоят из пальмитиновых и олеиновых тригли-церидов и липопротеинов очень низкой плотности, а липопротеины низкой плотности — из линолевых и линоленовых триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Вклад самих липопротеинов низкой плот-

ности в формирование гиперлипопротеинов, атеросклероза и атероматоза незначителен; патологию липопро-теинов низкой плотности формируют пальмитиновые и олеиновые липопротеины очень низкой плотности, которые приобретают плотность липопротеинов низкой плотности. В физиологических условиях пальмитиновые и олеиновые липопротеины очень низкой плотности не превращаются в липопротеины низкой плотности.

3. Этиологической основой атеросклероза являются блокада поглощения липопротеинов низкой плотности путем аполипопротеинВ-100-рецепторного эндоцитоза и дефицит в клетках эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот. Патогенетической основой его является избыточное содержание в межклеточной среде пальмитиновых липопротеинов очень низкой плотности с плотностью липопротеинов низкой плотности, которые блокируют поглощение клетками линолевых и линоленовых липопроте-инов низкой плотности со всеми переносимыми ими эссен-циальными полиненасыщенными жирными кислотами.

4. Атеросклероз — синдром внутриклеточного дефицита эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот, патология каждой из клеток in vivo и нарушение процессов регуляции. Атероматоз — клинически, прогностически наиболее значимый симптом атеросклероза; накопление безлигандных липопротеинов очень низкой плотности, редко постлигандных липопротеинов низкой плотности в форме биологического «мусора» в интиме артерий эластического типа как локальном пуле интерстициальной ткани для внутрисосудистой межклеточной среды.

5. Для атеросклероза характерно развитие не сахарного диабета 2-го типа, а резистентности к инсулину и ее можно считать объективным его симптомом. Резистентность к инсулину является следствием дефицита в клетках эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот, нарушения синтеза аннулярных фосфолипидов и несостоятельности функции глюкозного транспорта 4.

6. Увеличение в плазме крови содержания олеиновой моноеновой жирной кислоты понижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение количества стеариновой насыщенной жирной кислоты, линолевой и линоленовой ненасыщенных жирных кислот влияния не оказывает и только при повышении уровня пальмитиновой насыщенной жирной кислоты увеличивается содержание холестерина липопротеинов низкой плотности и формирование малых плотных ли-попротеинов низкой плотности.

7. Резистентность к инсулину в разных инсулинзави-симых тканях проявляется по-разному, включая «неспособность» инсулина, во-первых, активировать превращение в гепатоцитах эндогенной пальмитиновой насыщенной жирной кислоты в олеиновую моноеновую жирную кислоту и развитие стеатоза в печени, во-вторых, блокировать липолиз в адипоцитах и, в-третьих, активировать функцию глюкозного транспорта 4 и ингибировать окисление митохондриями глюкозы в присутствии в цитозоле жирных кислот в неэтерифицированной форме.

Сведения об авторах:

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва

Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии липидов и липопротеинов; e-mail: vn_titov@mail.ru

Востров Иван Александрович — инженер-хроматографист.

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России

Амелюшкина Вера Алексеевна — врач лаб. клинической диагностики.

Каба Саид Ибрагимович — лаборант-исследователь лаб. клинической биохимии липидного обмена. Ширяева Юлия Кирилловна — лаборант-исследователь лаб. клинической биохимии липидного обмена.

ЛИТЕРАТУРА

1. Титов В. Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека. Успехи соврем. биол. 2008; 128 (5): 435—452.

2. Титов В. Н., Лисицын Д. М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология, медицина. М.; Тверь: ООО «Изд-во Триада»; 2006.

3. Gibbons G. F., Wiggins D., Brown A. M., Hebbachi A. M. Synthesis and function of hepatic very-low-density lipoprotein. Biochem. Soc. Trans. 2004; 32: 59—64.

4. Титов В. Н. Транспорт в крови жирных кислот липопротеинами как макромолекулами: факты и гипотеза. Успехи физиол. наук 1999; 30 (3): 23—37.

5. Takanashi S., Sakai J., Fujino T. et al. The very low-density lipoprotein (VLDL) receptor: characterization and functions as a peripherial lipoprotein receptor. J. Atheroscler. Thromb. 2004; 11 (4): 200—208.

6. Riches F. M., Watts G. F., Naoumova R. P. et al. Hepatic secretion of very-low-density lipoprotein apolipoprotein B-100 studied with a stable isotope technigue in men with visceral obesity. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998; 22 (5): 414—423.

7. Evans D., Arzer J., Aberle J., Beil F. U. Rare variante in the lipoprotein lipase (LPL) gene are common in hypertriglyceridemia but rare in type III hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2011; 214 (2): 386—390.

8. Титов В. Н. Атеросклероз — проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии. Успехи соврем. биол. 2009; 129 (2): 124—143.

9. Титов В. Н. Конформация структуры аполипопротеинов В-100 и функциональная классификация липопротеинов низкой плотности. Биохимия 1996; 61 (1): 3—23.

10. Blade A. M., Fabritius M. A., Hou L. et al. Biogenesis of apolipoprotein A-V and its impact on VLDL triglyceride secretion. J. Lipid. Res. 2011; 52 (2): 237—244.

11. Li L., Hossain M.A., Sadat S. et al. Lecitin cholesterol acyltrans-ferase (LCAT) null mice are protected from diet-induced obesity and insulin resistance in a gender specific manner through multiple pathways. J. Biol. Chem. 2011; 286 (20): 17 809—17 820.

12. Richard J., Lingvay I. Hepatic steatosis and type 2 diabetes: current and future treatment. Exp. Rev. Cardiovasc. 2011; 9 (3): 321—328.

13. Moore J. B. Non-alcoholic fatty liver disease: the hepatic conseg-uence of obesity and the metabolic syndrome. Proc. Nutr. Soc. 2010; 69 (2): 211—220.

14. Титов В. Н. Структура липопротеинов высокой плотности апоА-1. Биохимия 1997; 62 (1): 1—14.

15. Kindel Т., Lee D. M., Tso P. he mechanism of he formation and secretion of chylomicrons. Atheroscler. Suppl. 2010; 11 (1): 11—16.

16. Верещагин А. Г. Биохимия триглицеридов. М.: Наука; 1975.

17. Титов В. Н. Олеиновая жирная кислота. Олеиновые, линолевые и линоленовые липопротеины низкой плотности. Клин. лаб. диагн. 2006; 6: 3—13.

18. ^meHy P. W., Hegele R A. Hepatic lipase deficiency. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1998; 35 (6): 547—572.

19. Kawakami A., Yoshida M. Apolipoprotein C-111 links dyslipid-emia with atherosclerosis. J. Atheroscler. Thromb. 2009; 16: 6—11.

20. Zachariah J. P., Pencina M. J. et al. Circulating plasma cholesterol ester transfer protein activity and blod pressure tracking in the community. J. Hypertens. 2011; 29: 863—868.

21. Grundtman C., Kreutmayer S. B., Almanzar G. et al. Heat shock protein 60 and immune inflammatory responses in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31: 960—968.

22. Титов В. Н. Интима — биологический сорбционный фильтр. Специфичность патогенов и биологическая классификация воспалительного поражения интимы. Вестн. PAMH. 2003; 8: 40—43.

23. Ricciotti E., FitzGerald G. A. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31: 986—1000.

24. Ait-Oufella H., Taleb S., Mallat Z., Tedgui A. recent advances in the role of cytokines in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31: 969—979.

25. Титов В. Н. Апо-Е, С-реактивный белок и аполинопротеин(а) — белки-векторы переноса жирных кислот к клеткам рыхлой соединительной ткани на этапах синдрома воспаления и при мутациях. Клин. лаб. диагн. 2008; 8: 3—12.

26. Berry D. History of cardiology: Nikolai Anichkov. Circulation 2007; 116 (3): 17—18.

27. Титов В. Н., Творогова М. Г. Аполипопротеин Е в транспорте и ре-цепторном поглощении клетками насыщенных жирных кислот; факты и гипотеза (обзор литературы). Клин. лаб. диагн. 2001; 2: 3—10.

28. Уголев А.М. Естественные технологии биологических систем. Л.: Наука; 1987.

29. Dergunov A. D. Smirnova E. A., Merched A. et al. Structurial peculiarities of the binding of very low density lipoproteins and low density lipproteins to the LDL receptor in hypertriglyceridemia: role of apolipoprotein E. Biochim. Biophys. Acta 2000; 1484(1): 29—40.

30. Sugino I., Kuboki K., Matsumoto T. et al. Influence of fatty liver on plasma small, dence LDL-cholesterol in subjects metabolic syndrome. J. Atheroscler. Thromb. 2011; 18: 1—7.

31. van Ommen B., Stierum R. Nitrigenomics: exploiting systems biology in the nutrition and health arena. Curr. Opin. Biotechnol. 2002; 13: 517—521.

32. Лисицын Д. М., Разумовский С. Д., Тишенин М. А., Титов

В. Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот. Бюл. экспер. биол. 2004; 138 (11): 517—519.

33. Титов В.Н. Инсулин гуморальный фактор обеспечения энергией биологической функции локомоции. Вестн. РАМН 2005; 2: 3—8.

34. Титов В. Н., Крылин В. В., Ширяева Ю. К. Профилактика атеросклероза. Избыток в пище пальмитиновой кислоты — причина гиперхолестеринемии, синдрома воспаления, резистентности миоцитов к инсулину и апоптоза. Клин. лаб. диагн. 2011; 2: 4—15.

35. Das U. N. A defect in Д6 and Д5 desaturases may be a factor in the initiation and progression of insulin resistance, the metabolic syndrome and ischemic heart disease in South Asians. Lipids. Hlth Dis. 201; 9: 130—139.

36. Hjelte L. E., Nilsson A. Arachidonic acid and ischemic heart disease. J. Nutr. 2005; 135: 2271—2273.

37. Mollica M. P., Lionetti L., Putti R. et al. From chronic overfeeding to hepatic injury: role of endoplasmic reticulum stress and inflammation. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011; 21 (30): 222—230.

38. Bugianesi E., Moscatielo S., Ciaravella M. F., Marchesini G. Insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Curr. Pharm. Des. 2010; 16 (17): 1941—1951.

39. Fujumoto Y., Onoduka J., Homma K. L. et al. Ong-chain fatty acids induce lipid droplet formation in a cultured human hepatocyte in a manner dependent of acyl-CoA synthetase. Biol. Pharm. Bull. 2006; 29 (11): 2174—2180.

40. Maduko C., Akoch C. C., Park Y. W. Enzymatic interesterfication of tripalmitin with vegetable oil blends for formulation of caprine molk infant formula analogs. J. Dairy. Sci. 2007; 90 (2): 594—601.

41. Aflaki E., Radovic B., Chandak P. G. et al. Triacylglycerol accumulation activates the mitochondrial apoptosis pathway in macrophages. J. Biol. Chem. 2011; 286 (9): 7418—7428.

42. Gentile C. L., Pagliassotti M. J. The role of fatty acids in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease. J. Nutr. Biochem. 2008; 19 (9): 567—576.

43. Ginsberg H. N., Zhang Y. L., Hernandez-Ono A. Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes. Arch. Med. Es. 2005; 36 (3): 232—240.

44. Castro L. F. C., Wilson J. M., Goncalves O. et al. The evolutionary history of the stearoyl-CoA desaturase gene family in vertebrates. BMC Evolut. Biol. 2011; 11: 132—141.

45. Титов В. Н., Дмитриев Л. Ф., Крылин В. В. Метилглиоксаль — тест на нарушении биологических функций гомеостаза и эндоэ-кологии, низкий уровень глюкозы в цитозоле и глюконеогенез из жирных кислот. Тер. арх. 2010; 10: 71—77.

46. Semda R. D., Nicklett E. J., Ferrucci L. Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype? J. Gerontol. 2010; (9): 963—975.

47. Dietrich L., Ungerman C. On the mechanism of protein palmitoyla-ton. Eur. Mol. Biol. Oragan. 2004; 5 (11): 1053—1057.

48. Hundt M., Harada Y., de Giorgio L. et al. Palmitoylation-dependent plasma membrane transport but lipid raft-independent signaling by linker fof activation of T cells. J. Immunol. 2009; 183: 1685—1694.

49. Listenberger L. L., Han X., Lewis S. E. et al. Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipotoxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 10096: 3077—3082.

50. Reddy J. K. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis III. Peroxi-somal P-oxidation, PPARa, and steatohepatitis. Am. J. Physiol. Gas-trointest. Liver Physiol. 2001; 281: 1333—1339.

51. Comhair T. M., Carabalo S., Dejong C. et al. Dietay cholesterol, female gender and n-3 fatty acid deficiency are more important factors in he development of non-alcoholic fatty liver disease than the saturation index of the fat. Nutr. Metab. 2011; 8: 4—17.

52. Samuel V. T., Petersen K. F., Shulman G. I. Lipid-induced insulin resistance: unraveling the mechanism. Lancet. 2010; 375: 2267—2277.

53. Bell J. G., Henderson R. J., Tocher D. R et al. Substituting fish oil with crude palm oil in he diet of atlantic salmon affects muscle fatty acid composition and hepatic fatty acid metabolism. J. Nutr. 2002; 132: 222—230.

54. Wendland E., Farmr A., Glasziou P., Neil A. Effect of alpha lino-lenic acid on cardiovascular risk markers: a systematic review. Heart 2006; 92 (2): 166—169.

55. Lionetti L., Molica M. P., Lombardi A. et al. From chronic over-nutrition to insulin resistance: the role of fat-storing capacity and inflammation. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009; 19 (20): 146—152.

56. Lopez-Alvaregna J. C., Ebbesson S. O., Ebbesson L. O. et al. Pi-lyunsaturated fatty acids effect on serum triglycrides concentration in presence of metabolic syndrome components. The Alaska-Siberia project. Metabolism 2010; 59 (10): 86—92.

57. Титов В. Н. Структура апоА-1 липопротеинов высокой плотности. Биохимия. 1997; 62 (1): 3—19.

58. Титов В. Н. Диагностическое значение определения содержания фосфолипазы А2 в липопротеинах плазмы крови и функциональные связи с С-реактивным белком. Клин. лаб. диагн. 2010; 8: 3—16.

59. Титов В. Н. С-реактивный белок — вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа. Клин. лаб. диагн. 2008; 6: 3—13.

Поступила 01.12.11