Перспективы ксеноновой анестезии в детской хирургии

Обзор литературы

В.Г. Багаев, В.Г. Амчеславский, Д.И. Леонов

НИИ неотложной детской хирургии и травматологии, Москва

Перспективы ксеноновой анестезии в детской хирургии

Контактная информация:

Багаев Владимир Геннадьевич, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения анестезиологии и реанимации НИИ неотложной детской хирургии и травматологии

Адрес: 119180, Москва, ул. Большая Полянка, д. 22, тел.: (495) 633-58-27, e-mail: bagaev61@mail.ru Статья поступила: 09.05.2011 г., принята к печати: 11.07.2011 г.

Эффективное и безопасное обезболивание является важной проблемой в детской анестезиологии. Авторы представляют данные об относительно новом препарате — ксеноне. Приводятся результаты исследований как зарубежных, так и российских ученых. Представлены механизм действия ксенона, его влияние на системное и церебральное кровообращение, центральную нервную систему, гемостаз и другие системы. Авторы обращают внимание и на те факторы, которые обусловливают ограничение использования данного газа в широкой практике; указывают особенности его применения в детской практике.

Ключевые слова: ксенон, механизм действия, анестезия, преимущества, недостатки, влияние на организм, дети.

В 2010 г. Минздрав РФ выдал «Разрешение на проведение клинических исследований газа «КсеМед» (ксенон) на базе НИИ неотложной детской хирургии и травматологии (№ 183 от 22 апреля 2010 г.) как средства для анестезии у детей.

Несмотря на широкий выбор ингаляционных анестетиков, исследователями ведется постоянный поиск «идеального анестетика», который, по мнению A. Aitkenhead и C. Smith (1990), должен отвечать следующим требованиям: иметь приятный запах, обеспечивать быструю индукцию, легко выводиться, вызывать анальгезию и миорелаксацию, не подвергаться метаболизму в организме, не вызывать аллергических реакций и не обладать кардиодепрессивным эффектом. Этим требованиям более всего соответствует природный, инертный газ — ксенон (Хе), который не подвергается биотрансформации и не вступает ни в какие хими-

ческие реакции в живом организме. Ксенон состоит из одноатомных молекул, не имеет ни запаха, ни цвета, не горит и не поддерживает горение, не взрывоопасен, слабо растворяется в воде и очень быстро выделяется из организма через легкие [1]. Газ открыт в 1898 г. британскими химиками Ramsay и Travers. В переводе с греческого xenos — чужой, странный, необычный; Xe = 128; химический элемент VIII группы периодической системы; относится к благородным или инертным газам. В 1939 г. были обнаружены анестезирующие свойства Хе, и он стал использоваться в анестезиологии. Повышенный интерес к ксенону в последнее время объясняется еще и тем, что, согласно международным протоколам Копенгагена (1992), Лондона, Монреаля, Киото (1997), производство таких анестетиков, как галотан, пенотран, энфлуран, изофлуран, содержащих радикалы углерода, хлора и фтора, будет приостанов-

V.G. Bagaev, V.G. Amcheslavsky, D.I. Leonov

Research Institute of Emergency Children's Surgery and Traumatology, Moscow

Prospects of the xenon anesthesia in pediatric surgery

Effective and safe anesthesia is the especially important problem in pediatric anesthesiology. The authors present data on the relatively new drug — xenon. Results of the investigations of both foreign and Russian scientists are cited. The mechanism of action of xenon and its effect on systemic and cerebral circulation and central nervous system, hemostasis, and other systems are demonstrated. The authors pay special attention to the factors responsible for the restricted use of the gas in general practice, indicate the peculiarities of its use in pediatric practice.

Key words: xenon, the mechanism of action, anesthesia, advantages, disadvantages, impact on the body, children.

Обзор литературы

лено к 2030 г. Анестезиологическая безопасность становится частью глобальной экологической проблемы, и не случайно ученые прогрессивных стран за последние 10 лет вновь вернулись к проблеме экологически чистой ксеноновой анестезии.

Механизм действия ксенона. Впервые наркотические свойства Хе были заподозрены при наблюдении за подводниками, у которых при погружении появлялась симптоматика «опьянения от морских глубин» [2]. В начале предполагали, что опьяняющим действием обладает индифферентный газ азот, однако в 1939 г. Behnke и Varbrough установили, что сходное состояние вызывает не только азот, но и все инертные газы (аргон, неон, криптон и ксенон) и термин «азотный наркоз» заменили на «наркоз инертными газами». Фармакологической точкой приложения Хе являются NMDA (N-methyl-D-aspartate)-рецепторы, которые выполняют множественные функции в организме человека и животных: ноцицептивную функцию, участвуют в образовании нейрональной сети и синаптической передаче импульсов, необходимых для обучения и формирования памяти [3]. Являясь толерантным антагонистом NMDA-рецепторов, Хе демонстрирует хорошую нейропротекцию in vitro и in vivo — там, где закись азота и кетамин вызывали нейротоксичность. Другим органом-мишенью Хе являются надпочечники, в которых благородный газ накапливается, снижает в плазме крови человека уровень гидрокортизона и повышает уровень инсулина (S. Vovk и соавт.). Ксенон оказывает влияние также на GABAa- или не NMDA-глутаматергические рецепторы, кайнат-рецепторы [4]. Будучи инертным газом, Хе имеет ряд преимуществ перед галоген-содержащими анестетиками: не вступает в организме человека в химические реакции, включая адсорбент; не раздражает дыхательные пути; не подвергается биотрансформации; обладает быстро насыщающими свойствами и выделяется в неизменном виде; не приводит к развитию злокачественной гипертермии [5, 6]. Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) чистого Хе, необходимая для достижения наркоза, составляет 50%, что значительно ниже, чем у закиси азота (105%). Это позволяет использовать Хе как препарат для моноанестезии [1]. Помимо анальге-зирующих свойств, Хе обеспечивает умеренную мио-релаксацию, что также выгодно отличает его от закиси азота [6, 7]. Общую анестезию с использованием Хе относят к наиболее управляемым наркозам, когда проводят сравнение хода анестезии при применении других ингаляционных анестетиков [8, 9]. Помимо быстрой индукции анестезии при применении Хе было показано более быстрое пробуждение в сравнении с анестезией закисью азота в комбинации с изофлураном и закисью азота в комбинации с севофлураном. То же отмечено и при сравнении общего наркоза Хе и внутривенной анестезии пропофолом [10, 11]. Сравнивая анестезии Хе и пропофолом, необходимо отметить, что Хе обеспечивает стабильную гемодинамику на всем ее протяжении, не изменяя среднее артериальное давление (АД), а пропофол вызывает снижение этого показателя [12]. Н. Буров и соавт. (1996, 1998) описали стадии ксено-

новой анестезии, подчеркивая, что потерю ресничного рефлекса наблюдали уже через 0,8-1,1 мин от начала индукции анестезии Хе, а через 4-5 мин достигали хирургической стадии наркоза. Авторы обращали особое внимание на стремительное пробуждение больных, что соответствовало полному восстановлению сознания с приятными субъективными ощущениями уже через 2-3 мин после прекращения подачи газа [13]. В другом исследовании было показано, что и Хе, и закись азота требовали дополнительного обезболивания больных в ходе анестезии фентанилом. В то же время было отмечено, что дополнительное количество фентанила для достижения анальгезии было в 3-4 раза меньшим при анестезии Хе в сравнении с анестезией закисью азота. А при малоинвазивных оперативных вмешательствах (грыжесечение, лапароскопическая холецистэктомия) анальгезирующие и миорелаксирующие свойства Хе позволяли вовсе отказаться от дополнительного обезболивания фентанилом [14]. В исследованиях, посвященных оценке глубины седации, достигаемой при анестезии Хе, проанализированы результаты биспектрального анализа ЭЭГ по величине BIS-индекса в сравнении с общей анестезией закисью азота и кета-мином [15, 16]. Авторами показано сопоставимое достижение глубины седативного эффекта, оцениваемое по величине BIS-индекса при достижении концентрации Хе > 60%. В другом исследовании показано, что при анестезии Хе уровень BIS-индекса менее 50 (соответствует глубокому сну) не всегда отражает глубину седативного компонента анестезии, поэтому следует ориентироваться на клинические показатели [17]. После проведения анестезии ксеноном происходит несущественное падение парциального давления кислорода (РаО2) в отличие от анестезии закисью азота, когда возникает диффузионная гипоксия. Несмотря на незначительное снижение РаО2, авторы предлагают проводить оксигенацию после анестезии Хе (т. к. альвеолярное пространство легких заполнено газом, что приводит к развитию диффузионной гипоксии) [18]. Наибольший интерес в хирургии представляет комбинация ксенона и внутривенных анестетиков, что является перспективным направлением анестезиологии [19].

Особенности системной гемодинамики при анестезии Хе. В исследовании M. Coburn и соавт. подчеркнуто стабилизирующее системную гемодинамику действие Хе в сравнении с внутривенной анестезией пропофолом [20, 21]. Изучая влияние Хе на гемодинамику, все исследователи отмечают стабильность гемодинамических показателей при проведении ксеноновой анестезии в отличие от других ингаляционных (галотан, изофлуран, закись азота) анестетиков [22-25]. Положительные гемодинамические эффекты Хе в виде стабилизации величин среднего АД, сердечного индекса, индекса ударной работы левого желудочка, центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии, индекса сопротивления периферических сосудов обосновали показания и безопасность общей анестезии Хе при аортокоронарном шунтировании у больных с ишемической болезнью сердца [26]. Результаты эхокардиографических исследований, подтвержденные исследо-

ваниями системной гемодинамики с использованием катетера Свана-Ганца, показали, что Хе в концентрациях 30, 50, 70% проявляет симпатолитическое действие, не угнетает систолическую функцию левого желудочка и поддерживает стабильную работу миокарда во время всего периода общей анестезии [27, 28]. В ряде исследований было показано незначительное снижение ЧСС при увеличении сократимости миокарда за счет роста фракции выброса левого желудочка, систолического индекса, индекса доставки кислорода и ударного индекса работы левого желудочка, что позволило рекомендовать общую анестезию Хе при операциях у больных с компрометированным функциональным состоянием миокарда [29, 30].

В целой серии исследований было показано кардио-протективное действие Хе, что связано с непосредственным воздействием на протеинкиназу С, которая, в свою очередь, через р38 митоген-активированную протеинкиназу взаимодействует с белками цитоскелета кардиомиоцита [31, 32]. Учитывая кардиопротектив-ные свойства Хе, его успешно внедряют в кардиологии и кардиоанестезиологии [33]. Так, Минздравом России одобрены методические рекомендации по применению ксенона для снятия болевого приступа при стенокардии и остром инфаркте миокарда с одновременным уменьшением зоны инфаркта [14].

Оценка нейротропного и церебрососудистого действия Хе. Как в эксперименте у молодых животных, так и у детей доказано, что длительное использование анестетиков и гипнотиков может вызывать гибель нейронов, неврологические и когнитивные расстройства, а также влиять на обучаемость детей. Предположительный механизм такого воздействия анестетиков на молекулярном уровне до настоящего времени не изучен, что требует проведения дальнейших исследований [34]. В то же время существуют исследования, результаты которых свидетельствуют о нейро-протективном действии Хе при очаговой транзиторной ишемии мозга [35]. При экспериментальной ишемии головного мозга у грызунов было доказано нейропро-тективное действие Хе в различных концентрациях (от 30 до 70%). В том же исследовании отмечалась вероятность повреждающего действия на мозг при концентрации Хе более 75% [24]. Сравнительное исследование (рандомизированное контролируемое) быстроты восстановления когнитивных функций (внимательность и память) у «неосложненных» больных (с предоперационным риском по ASA 1-2) по окончании анестезии Хе или изофлураном, проведенное немецкими учеными, выявило статистически значимое преимущество Хе по индексу восстановления внимательности и памяти (р < 0,01) [35]. N. Parker et al., изучая КТ-перфузию при ингаляции 33% ксенона у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой (уровень сознания по ШКГ ^ 7 баллов), выявили повышение внутричерепного давления и снижение церебрального перфузион-ного давления без развития церебральной ишемии, что связали с увеличением кровотока в головном мозге [36]. Механизм действия Хе на церебральный кровоток был изучен в другом исследовании, в котором было

показано, что Хе, ингалируемый 0,35 и 0,7 МАК, вызывал статистически более значимую дилятацию артериол (на 10 и 18%), нежели венул (на 2 и 4%, соответственно) (р < 0,05) [37].

Влияние ксенона на систему дыхания. Проведение моноанестезии Хе в условиях спонтанного дыхания пациента показало изменение параметров дыхания соответственно стадиям наркоза. Так, неравномерность дыхания во второй стадии наркоза сменяется появлением ритмичного глубокого (с увеличением дыхательного объема) дыхания с неизменным минутным объемом дыхания и газовым составом крови при достижении хирургической стадии наркоза. Авторами отмечено, что в этих условиях у больных сохранена чувствительность дыхательного центра к гипоксии и гиперкапнии [5]. Исследований, посвященных влиянию ксенона на систему дыхания, в доступной литературе недостаточно. По мнению Н. Бурова, депрессия дыхания при моноанестезии Хе обусловлена введением наркотических анальгетиков и альвеолярной гипокапнией в результате быстрой диффузии ксенона из крови в альвеолы. Преимущество анестезии Хе в сравнении с наркозом закисью азота по влиянию на транспорт кислорода было показано при лапароскопических вмешательствах [22]. Хе не влиял на сократительную способность диафрагмы, вентиляционно-перфузионные отношения и не вызывал гипоксемии даже в условиях однолегочной искусственной вентиляции легких [38, 39].

Изучение влияния ксенона на состав крови и гемостаз. Исследования, проведенные Н. Буровым и соавт. [1], показали отсутствие значимых изменений морфологического состава крови и клеточного звена гемостаза под действием анестезии Хе. Умеренный лейкоцитоз, увеличение моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов соответствовали обычно наблюдаемым и при других видах анестезии [5]. Ксенон не влиял на тромбоцитар-ный гемостаз в исследованиях in vitro и in vivo, будучи примененным как в виде моноанестезии, так и в комбинации с изофлураном или севофлураном [40]. Состояние гормонов стресс-реализующей системы при анестезии Хе. Незначительное повышение кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролак-тина, альдостерона было выявлено при моноанестезии Хе [1]. В другом рандомизированном исследовании было сопоставлено влияние на уровень гормонов стресса комбинированной анестезии с применением закиси азота и нейролептанальгезии и моноанестезии Хе. Авторы показали достоверно меньшее влияние на уровень гормонов стресса при применении анестезии Хе [5]. В исследованиях с изучением соотношения гормонов стресса (соматотропный гормон (СТГ)/корти-зол и АКТГ/СТГ) при анестезии Хе был сделан вывод об изменении направленности процессов обмена в сторону анаболизма [41]. По данным А. Година и соавт., Хе не влиял на уровни тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы (Т3, Т4) [42].

Скрининг безопасности применения Хе у человека и животных. Установлено, что Хе не влияет на углеводный, жировой, белковый, водно-электролитный обмены, показатели кислотно-щелочного состояния и газо-

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 4

Обзор литературы

обмена, а также ферментный состав крови [5, 42, 43]. Это объясняется отсутствием биотрансформации Хе и, соответственно, каким-либо токсическим воздействием на органы и ткани организма человека и животных [5]. Большое значение для клиницистов имеют исследования у животных, доказавшие отсутствие каких-либо мутагенных, тератогенных, канцерогенных и эмбрио-токсических свойств у Хе [44, 45]. Токсикологические исследования Хе на неполовозрелых животных, проведенные в 2009 г. на базе ФГУН «Института токсикологии» под руководством С. Колбасова, продемонстрировали отсутствие у препарата КсеМед (медицинский Хе) репро-токсических, мутагенных, иммунотоксических, аллергенных, генотоксических и местно-раздражающих свойств. Недостатки ксеноновой анестезии. Высокая стоимость газа (1 л Хе в России стоит 17-18 евро), определяемая технологией его производства (особенно удалением примесей для получения медицинского газа), в определенной степени является препятствием к широкому использованию в медицине [46]. До определенной степени стоимость анестезии ксеноном обусловлена высокой текучестью газа, что требует особых (герметичных) условий его циркуляции в дыхательном контуре во избежание избыточного расхода из-за утечки. Ограничением для применения Хе у больных с недренированным пневмотораксом, воздушными вну-трилегочными кистами, кишечной непроходимостью, воздушными эмболиями, пансинуситами, средними отитами является высокая диффузионная способность газа. Благодаря этому Хе способен увеличивать объем замкнутых воздушных полостей за счет быстрой диффузии в них [47]. Проведение анестезии Хе в условиях использования специальных наркозных аппаратов (приставок) с закрытым контуром и минимальными потоками (< 0,5 л/мин) в сочетании с технологией реци-клинга Хе значительно уменьшает стоимость такого наркоза и способствует более широкому его использованию [48]. Специфичность проведения ксеноновой анестезии требует дополнительного обучения медицинского персонала [31]. После проведения анестезии с использованием Хе у больных отмечается высокая частота послеоперационной тошноты и рвоты [49].

Анестезия Хе у детей. Первый опыт использования Хе у детей показал большой расход газа при проведении анестезии через лицевую маску, что становится экономически нецелесообразно в сопоставлении с ларингомасочной и эндотрахеальной анестезией. Сравнительный анализ анестезий Хе и севофлураном у детей выявил, что седативный компонент сравниваемых анестетиков, оцениваемый по В^-индексу, был сопоставим, а анальгетический при анестезии ксеноном был достоверно выше, нежели при анестезии севофлу-раном [50]. При анестезии Хе у детей в плановой хирургии отмечена гемодинамическая стабильность в ходе оперативного вмешательства, которая проявляется умеренным повышением АД (до 10% исходных цифр), увеличением индекса перфузии в 3,8 раза и отсутствием тахикардии. Отличительной особенностью анестезии Хе является быстрое послеоперационное пробуждение с восстановлением адекватной реакции на внешние раздражители и последующей ориентировкой в пространстве и времени [51].

Заключение. Таким образом, Хе является экологически чистым и безопасным природным газом, не представляет угрозы для больного и персонала операционной, в значительной степени удовлетворяет требованиям «идеального анестетика». До последнего времени, благодаря работам коллектива профессора Н. Бурова, существует отечественный приоритет в изучении Хе. Комплекс доклинических и клинических исследований, выполненный под его руководством на кафедре анестезиологии и реаниматологии РМАПО, открыл путь к клиническому применению Хе. Положительный опыт по анестезии Хе у взрослых, отсутствие токсичности в эксперименте (в том числе у молодых млекопитающих) и клинике, а также первый опыт использования Хе у детей открывают перспективы его использования как в плановой, так и экстренной детской хирургии. При использовании Хе в детской анестезиологии необходимо учитывать его достоинства, кардио- и нейропротекцию, отсутствие депрессии сердечно-сосудистой системы и хорошую управляемость, а его комбинация с другими анестетиками (фентанил, севофлуран) позволит расширить область его применения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Буров Н. Е., Молчанов И. В., Николаев Л. Л. и др. Применение ксенона в отечественной медицине / Материалы второй конференции анестезиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в отечественной медицине». — Москва: ГВКГ, 2010. — С. 55-74.

2. Крепс Е. К. К истории развития подводной физиологии в нашей стране // Физиология человека. — 1975; 6.

3. Dinse A., Fohr K. J., Georgieff M. et al. Xenon reduces glutamate-, AMPA-, and kainate-induced membrane currents in cortical neurones // Br. J. Anaesth. — 2005; 94: 479-485.

4. De Sousa S. L., Dickinson R., Lieb W. R. Contrasting synaptic actions of the inhalational general anesthetics isoflurane and xenon // Anesthesiology. — 2000; 92: 1055-1066.

5. Буров Н. Е., Потапов В. Н., Макеев Г. Н. Ксенон в анестезиологии (клинико-экспериментальные исследования). — М.: Пульс, 2000.

6. Baur C., Marx T., Klinger W. et al. Xenon and malignant hyperthermia susceptibility in vitro results / 10 European Congress of Anesthesiology, Frankfurt. — 1998; 33: 416.

7. Nakata Y., Goto T., Saito H. et al. Plasma concentration of fentanyl with xenon to block somatic and hemodynamic responses to surgical incision // Anesthesiology. — 2000; 92: 1043-1048.

8. Fukuda T. et al. The Effekts of 30 and 60% xenon inhalation on pial vessel diameter and intracranial pressure in rabbits // Anesth. Analg. — 2001; 92: 1245-1250.

9. Rasmussen L. S., Schmehl W., Jakobsson J. Comparison of xenon with propofol for supplementary general anaesthesia for knee replacement: a randomized study // Br. J. Anaesth. — 2006; 97: 154-159.

10. Goto T., Hanne P., Ishiguro Y. et al. Cardiovascular effects of xenon and nitrous oxide in patients during fentanyl-midazolam anaesthesia // Anaesthesia. — 2004; 59: 1178-1183.

11. Rasmussen J.H., Mosfeldt M., Pott F. C. et al. Xenon for induction of anaesthesia // Acta Anaesthesiol. Scand. — 2009; 53 (4): 549-550.

12. Coburn M., Kunitz O., Baumert J. H. et al. Randomized controlled trial of the haemodynamic and recovery effects of xenon or propofol anaesthesia // Br. J. Anaesth. — 2005; 94: 198-202.

13. Буров Н. Е., Джабаров Д. А., Остапченко Д. А. и др. Клинические стадии и субъективные ощущения при ксеноновой анестезии // Анест. и реаниматол. — 1993; 4: 7-11.

14. МЗ РФ. РМАПО. Наркоз ксеноном. Методические рекомендации. — Москва: РМАПО, 2003.

15. Hirota K. Special cases: ketamine, nitrous oxide and xenon // Best. Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. — 2006; 20: 69-79.

16. Jordan B. D., Wright E. L. Xenon as an anesthetic agent // AANA J. — 2010; 78 (5): 378-392.

17. Rosow C., Manberg J. Bispectral index monitoring // Anesthesiol. Clin. N. Am. — 2001; 19: 947-966.

18. Calzia E., Stahl W., Handschuh T. et al. Continuous arterial P (O2) and P (CO2) measurements in swine during nitrous oxide and xenon elimination: prevention of diffusion hypoxia // Anesthesiology. — 1999; 90: 829-834.

19. Goto T., Saito H., Shinkai M. et al. Xenon provides faster emergence from anesthesia than does nitrous oxide-sevoflurane or nitrous oxide-isoflurane // Anesthesiology. — 1997; 86: 1273-1278.

20. Coburn M., Kunitz O., Baumert J. H. et al. Patients' self-evaluation after 4-12 weeks following xenon or propofol anaesthesia: a comparison // Eur. J. Anaesthesiol. — 2005; 22: 870-874.

21. Coburn M., Kunitz O., Baumert J. H. et al. Randomized controlled trial of the haemodynamic and and recovery effects of xenon or propofol anaesthesia // Brit. J. Anaesth. — 2005; 94 (2): 198-202.

22. Белов А. В., Сокологорский С. В., Шифман Е. М. Сравнительный анализ гемодинамики и транспорта кислорода при анестезии ксеноном и закисью азота в эндоскопической гинекологии // Анест. и реаниматол. — 2010; 6: 25-29.

23. Николаев Л. Л., Буров Н. Е., Антонов А. А. Систолическая функция сердца при комбинированной ксеноновой анестезии / Материалы второй конференции анестезиологов-реаниматоло-гов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в отечественной медицине». — М.: ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, 2010. — С. 163.

24. Суслов Н. И., Потапов В. Н., Шписман М. Н. и др. Применение ксенона в медицине. — Томск: Изд-во Томского университета, 2009. — С. 300.

25. Goto T., Hanne P, Ishiguro Y. et al. Cardiovascular effects of xenon and nitrous oxide in patients during fentanyl-midazolam anaesthesia // Anaesthesia. — 2004; 59: 1178-1183.

26. Baumert J. H., Falter F., Eletr D. et al. Xenon anaesthesia may preserve cardiovascularfunction in patients with heart failure // Acta Anaesthesiol Scand. — 2005; 49: 743-749.

27. Baumert J. H., Hecker K. E., Hein M. Haemodynamic effects of haemorrhage during xenon anaesthesia in pigs // Br. J. Anaesth. — 2005; 94: 727-732.

28. Francis R. C., Reyle-Hahn M. S., Hohne C. et al. The haemodynamic and catecholamine response to xenon / remifentanil anaesthesia in Beagle dogs // Lab Anim. — 2008; 42 (3): 338-349.

29. Baumert J. H., Falter F., Eletr D. Xenon anaesthesia may preserve cardiovascular function in patients with heart failure // Acta Anaesthesiol Scand. — 2005; 49: 743-749.

30. Preckel B. Xenon produces minimal haemodynamic effects in rabbits with chronically compromised left ventricular function // Br. J. Anaesth. — 2002; 88 (2): 264-269.

31. Toma O., Weber N. C., Obal D. et al. Xenon induces myocardial protection by preconditioning. Involvement of protein kinase C (PKC) // ASA Abstr. — 2003; 1540.

32. Weber N. C., Stursberg J., Wirthle N. M. et al. Xenon preconditioning differently regulates p44/42 MAPK (ERK 1/2) and p46/54 MAPK (JNK 1/2 and 3) in vivo // Br. J. Anaesth. — 2006; 97: 298-306.

33. Козлов И. А., Воронин С. В., Степанова О. В. Ксеноновая

анестезия у больных высокого риска / Сб. «Ксенон и ксенон-сберегающие технологии в медицине. — М.: НИКИЭТ,

2005. — С. 68-72.

34. Istaphanous G. K., Loepke A. W. General anesthetics and the developing brain // Curr. Opin. Anaesthesiol. — 2009; 22 (3): 368-373.

35. Schwarzkopf K., Schreiber T., Gaser E. et al. The effects of xenon or nitrous oxide supplementation on systemic oxygenation and pulmonary perfusion during one-lung ventilation in pigs // Anesth. Analg. — 2005; 100: 335-339.

36. Parker N. W., Behringer E. C. Nitrous Oxide: A Global Toxicological Effect to Consider (Letter) // Anesthesiology. — 2009; 110 (5): 1195-1196.

37. Stuttmann R., Jakubetz J., Schultz K. et al. Recovery index, attentiveness and state of memory after xenon or isoflurane anaesthesia: a randomized controlled trial // BMC Anesthesiol. — 2010; 7 (10): 5.

38. Sanders R. D., Weimann J., Maze M. Biologic Effects of Nitrous Oxide: A Mechanistic and Toxicologic Review // Anesthesiology. — 2008; 109 (4): 707-722.

39. Hoshi T., Fujii Y., Takahashi S., Toyooka H. Effect of xenon on diaphragmatic contractility in dogs // Can. J. Anaesth. — 2000; 47: 819-822.

40. Horn N. A., Hecker K. E., Bongers B. et al. Coagulation assessment in healthy pigs undergoing single xenon anaesthesia and combinations with isoflurane and sevoflurane // Acta Anaesthesiol Scand. — 2001; 45: 634-638.

41. Шулунов М. В. Оценка адекватности ксеноновой анестезии по данным гормональных, гемодинамических и биохимических показателей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1995. — С. 25.

42. Годин А. В., Титов В. А., Стамов В. И. и др. Наш первый опыт применения ксенона в анестезиологической практике // Анестезиология и реаниматология. — 1999; 5: 56-59.

43. Шишнева Е. В., Подоксенов Ю. К., Горохов А. С., Шипулин В. М. Непрерывная минимально-поточная анестезия ксеноном во время кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения / Материалы второй конференции анесте-зиологов-реаниматологов медицинских учреждений МО РФ «Ксенон и инертные газы в отечественной медицине». — М.: ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, 2010. — С. 282.

44. Буров Н. Е., Арзамасцев Е. В., Корниенко Л. Ю. и др. Влияние ксенона на репродуктивную функцию // Анест. и реаниматол. — 2002; 4: 71-72.

45. Abraini J. H., David H. N., Lemaire M. Potentially neuroprotective and therapeutic properties of nitrous oxide and xenon // Ann NY. Acad Sci. — 2005; 1053: 289-300.

46. Вяткин А. А., Мизиков В. М. Ксенон в анестезиологии: достоинства и недостатки, реальность и перспективы // Анестезиология и реаниматология. — 2008; 5: 103-107.

47. Сидоров В. А., Цыпин Л. Е., Гребенников В. А. Ингаляционная анестезия в педиатрии. — М.: Медицинское информационное агенство, 2010. — С. 73.

48. Буров Н. Е., Николаев Л. Л., Потапов В. Н. и др. // Клин. ане-стезиол. и реаниматол. — 2008; 5 (3): 32-39.

49. Coburn M., Kunitz O., Apfel C. C. et al. Incidence of postoperative nausea and emetic episodes after xenon anaesthesia compared with propofol-based anaesthesia // Br. J. Anaesth. — 2008; 100 (6): 787-791.

50. Багаев В. Г., Амчеславский В. Г., Давыдов М. Ю. Сравнительная оценка седации и аналгезии при анестезии ксеноном и севофлураном у детей / Сб. тезисов Пленума Правления Федерации анестезиологов и реаниматологов России, 18-19 мая 2011 года. — Геленджик, 2011. — С. 19.

51. Багаев В. Г., Амчеславский В. Г., Колыхалкина И. А. и др. Опыт анестезии ксеноном у детей / Сб. тезисов Пленума Правления Федерации анестезиологов и реаниматологов России, 18-19 мая 2011 года. — Геленджик, 2011. — С. 19.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 4