СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОМИЕЛОХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ НОСОГЛОТКИ
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL EFFECTIVENESS OF AUTOMYELOCHEMORADIATION IN PATIENTS WITH NASOPHARYNGEAL CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при аутомиелохимиотерапии рака носоглотки в сочетании с дистанционной гамма-терапией для прогнозирования эффективности лечения и дальнейшего течения заболевания.
Локализация злокачественной опухоли в носоглотке в связи с анатомическими особенностями данной области исключает возможность хирургического вмешательства и ограничивает противоопухолевые мероприятия у данной категории больных только химио- и/или лучевой терапией, что значительно повышает требования к их эффективности. В этом аспекте, наряду с разработкой новых схем, режимов и способов введения химиопрепаратов, направленных на повышение их противоопухолевого действия, особое значение имеет своевременная оценка результатов лечения с использованием предикторных тестов, позволяющих уже на его этапах получить информацию об индивидуальной эффективности лечения и характере дальнейшего течения заболевания.
Известен способ лечения онкологических заболеваний (Патент на изобретение №201883 5 от 11.11.1990 г. Бюл. №16 от 30.04.1994 г.).
Авторы предлагают использовать для этой цели содержание в лимфоцитах и нейтрофилах крови гистамина. Его определение в клетках крови проводят в течение 4-45 суток, рассчитывают отношение уровня гистамина в лимфоцитах к его уровню в нейтрофилах и при величине отношения более 0,9 прогнозируют осложнение течения заболевания в виде развития рецидивов и метастазов. К недостаткам данного способа прогноза можно отнести тот факт, что его использование требует проведения многократных исследований концентрации гистамина в клетках в течение длительного наблюдения за больными, что значительно осложняет практическое применение указанного способа.
Известен способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы (Патент на изобретение №2328747 от 10.07.2008 г. Бюл. №19 от 10.07.2008 г.), выбранный нами в качестве прототипа.
Авторы предлагают оценивать эффективность данного вида лекарственной предоперационной терапии путем определения в крови больных концентрации половых гормонов - прогестерона, эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Исследователи установили, что в результате указанного противоопухолевого лечения регресс опухоли наблюдался у пациенток только на фоне снижения уровня прогестерона в крови с 0,95-1,34 нмоль/л до лечения до 0,41-0,83 нмоль/л после лечения, увеличения коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ с 0,83-3,81 до 2,07-4,41 и повышения коэффициента соотношения эстрадиол/прогестерон. В отличие от этого у женщин с отсутствием клинического эффекта химиотерапия сопровождалась противоположной динамикой перечисленных показателей. К недостаткам данного способа оценки эффективности лечения можно отнести два факта - то, что его разработка проводилась только для женского контингента онкологических больных и то, что он не позволяет проводить оценку влияния лечения на злокачественный процесс иной локализации.
Известно, что одним из значимых факторов в развитии злокачественной опухоли является состояние различных систем организма, способных влиять на особенности его взаимодействия с опухолью. К числу таких систем, наряду с нервной и иммунной, относится и эндокринная система, отдельные звенья которой продуцируют ряд гормонов с широким спектром физиологического действия, обеспечивающим регуляцию основных процессов жизнедеятельности организма, как в норме, так и на фоне развивающейся патологии. Это определяет целесообразность поиска предикторных свойств при оценке индивидуальных особенностей развития заболевания биорегуляторов гормональной природы, в частности, секретируемых надпочечниками.
Глюкокортикортикоидный гормон коры надпочечников кортизон относится к основным регуляторам всех видов метаболизма в организме, выполняет роль многоцелевого клеточного, тканевого и органного фактора контроля многих физиологических процессов, ему принадлежит ключевая функция в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса, ответственного за развитие неспецифических механизмов реактивности организма и его адаптации к изменяющимся эндо- и экзогенным воздействиям. В отношении развития злокачественного процесса важно отметить способность кортизола влиять на скорость пролиферации, дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток (Xu Ming-Iuan et al. Acta Pharmacol. Sci., 2002, V.23, №9, P.819).
Целью изобретения является выявление факторов прогноза эффективности и течения заболевания после аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки.
0-4
0-3
0
Поставленная цель достигается тем, что у больных раком носоглотки IV (TNM) стадии после 1-го этапа двухэтапного курса аутомиелохимиолучевой терапии определяют содержание в крови кортизола и при его концентрации в границах 480-540 нмоль/л прогнозируют полную регрессию опухоли в результате полного курса лечения и длительность ремиссии более 14-25 месяцев, а при концентрации кортизола в границах 32-50 нмоль/л прогнозируют частичную регрессию опухоли в результате курса лечения и прогрессирование заболевания через 2-7 месяцев.
Изобретение «Способ прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки» является новым в области прогнозирования эффективности лечения и дальнейшего течения заболевания больных раком носоглотки на основе биохимических исследований.
Новизна изобретения заключается в том, что у больных раком носоглотки IV стадии после 1-го этапа двухэтапного курса аутомиелохимиолучевой терапии определяют содержание в крови кортизола и при его концентрации в границах 480-540 нмоль/л прогнозируют полную регрессию опухоли в результате курса лечения и длительность ремиссии более 14-25 месяцев, а при концентрации кортизола в границах 32-50 нмоль/л прогнозируют частичную регрессию опухоли и прогрессирование заболевания через 2-7 месяцев.
«Способ прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в различных медицинских учреждениях, онкодиспансерах, онкологических институтах.
«Способ прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки» выполняется следующим образом:
0-5
0-3
0
2
2
2
Под наблюдением находились 7 больных раком носоглотки IV стадией (TNM) заболевания в возрасте 42-59 лет.Больные получали курс аутомиелохимиолучевой терапии, состоявшей из 2-х этапов с 7 дневным интервалом между ними. На 1-ом этапе лечения пациенты получили 100 мг цисплатина на костно-мозговой взвеси, 500 мг 5-фторурацила на физиологическом растворе и лучевое лечение в виде дистанционной гамма-терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования РОД по 1,5 Гр + 1,5 Гр в сутки до СОД=32,0 изо Гр (ВДФ=52,0 ед.) - на область носоглотки, а на зону лимфатического коллектора РОД=2,4 Гр до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 ед.). После недельного запланированного перерыва больным повторялась схема полихимиотерапии с введением цисплатина (100 мг/м) на КМВ с сопроводительной стандартной инфузионной терапией, а также введением внутривенно 5-фторурацила (500 мг/м) и блеомицина (30 мг/м). Далее проводился 7-дневный перерыв, за которым следовал II-ой этап лучевого лечения. ДГТ на зону остаточной опухоли в носоглотке продолжалось в режиме ускоренного гиперфракционирования РОД 1,3 Гр + 1,3 Гр до общей суммарной очаговой дозы 65,0±5,2 Гр (ВДФ=106,0±8 ед.) На шейный л/коллектор облучение проводилось по одному сеансу в день РОД=2,4 Гр в дни облучения носоглотки до СОД=50 изо Гр (ВДФ=88 ед.) при отсутствии метастазов в л/узлах и до 60 изо Гр (ВДФ=101 ед.) при наличии вторичных изменений.
После 1-го этапа лечения в крови больных радиоиммунным методом определяли содержание кортизола, которое существенно различалось у отдельных пациентов.
В результате полного (двухэтапного) курса аутомиелохимиолучевой терапии у 3-х пациентов произошла полная регрессия опухоли, у 4-х - только частичная регрессия, составившая более 50% от исходного размера опухоли.
В ходе дальнейшего наблюдения за пролеченными больными было установлено, что у пациентов с частичной регрессией опухоли в период от 2 до 7 месяцев произошло прогрессирование заболевания, в то время как у пациентов с полной регрессией патологического очага в течение 14-25 месяцев после лечения признаки прогрессирования процесса отсутствуют. Ретроспективно у тех и у других больных были проанализированы показатели уровня в крови кортизола на этапах лечения. Результаты анализа показали, что у 3 человек, у которых концентрация гормона в крови составляла после 1-го этапа от 480 до 540 нмоль/л при норме от 260 до 720 нмоль/л, лечение сопровождалась полной регрессией опухоли с длительностью ремиссии более 14-25 месяцев. В отличие от этого, у 4 больных, у которых 1-й этап лечения сопровождался резким ингибированием кортизол-образующей функции надпочечников с падением уровня гормона в крови до 32-50 нмоль/л, лечение завершалось частичной регрессией опухоли, а в период от 2 до 7 месяцев у них наблюдалось прогрессирование процесса. Следует подчеркнуть, что и после 2-го этапа лечения у пациентов в первом случае сохранялся нормальный физиологический уровень кортизола, а во втором случае он также оставался крайне низким, тогда как до начала химиолучевой терапии у всех обследованных пациентов не имелось отклонений в содержании циркулирующего кортизола.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что для больных раком носоглотки уже после 1-го этапа двухэтапного курса аутомиелохимиолучевой терапии уровень кортизола в крови является предикторным тестом для прогнозирования как степени регрессии опухоли в результате полного лечебного курса, так и длительности бессобытийного периода у пролеченных пациентов.
Практическое применение предлагаемого теста позволит уже на первом этапе лечения больных с данной патологией получать информацию о дальнейшей реакции опухоли на полный курс противоопухолевого воздействия, а также о характере последующего течения заболевания с целью проведения у пациентов с плохим прогнозом дополнительных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию функциональной активности коры надпочечников.
Пример клинического выполнения «Способа прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки».
Пример №1. Больной М. 1949 г.р. (ист. бол. №24767/ч) находится под наблюдением РНИОИ с 10.11.2008 г. по поводу рака носоглотки.
Жалобы при обращении на отсутствие носового дыхания, слизисто-гнойные выделения из носа, снижение слуха с обеих сторон, наличие увеличенных л/узлов на шее с обеих сторон, головные боли выраженную общую слабость и отсутствие аппетита. При осмотре в РНИОИ 10.11.2008 г. в верхней трети шеи с обеих сторон определяются увеличенные лимфатические узлы размером до 7 см, плотные, спаянные с окружающими тканями, кожа над ними не изменена, и в надключичной области справа л/узел до 2 см в диаметре, безболезненный, мягкоэластичный, подвижный. При задней риноскопии в просвете носоглотки определяется опухолевый инфильтрат, занимающий весь просвет носоглотки, хрящевой консистенции, поверхность которого бугристая, изъязвлена, при контакте кровоточит.
10.11.08 при ретроградной фиброэпифарингоскопии - Слизистая носоглотки у основания сошника инфильтрирована, бугристая, просвет заполнен опухолевой тканью, полностью перекрывая просвет Евстахиевых труб. Заключение: рак носоглотки. Результат гистологического исследования №66476-78 - от 10.11.08.: недифференцированный носоглоточный с-r.
10.11.08 при СРКТ головного мозга и шеи - опухоль носоглотки с распространением на носовые ходы и евстахиевы трубы. В веществе мозга mts нет. Л/узлы с обеих сторон увеличены до 6,5 см, единичный л/узел в надключичной ямке справа до 2 см.
10.11.08 на УЗИ л/узлов шеи с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется выраженный патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 6,7 до 7,5 см в диаметре. Единичный метастатический л/узел в надключичной области справа до 2 см.
2
3
0
Клинический диагноз: Рак носоглотки TNM, st IV, метастазы в л/узлы шеи с обеих сторон и надключичный л/узел справа, кл. гр.2.
10.11.08 года больной госпитализирован в отделение лучевых методов лечения РНИОИ.
11.11.08 проведена 1-ая аутомиелохимиотерапия: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина, была введена в/в капельно. Режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.
С 13.11.08 по 26.11.08 проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×8 см и одного переднего носового поля размером 5×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).
С 27.11.08 по 03.12.08 перерыв.
03.12.08 - через 1 неделю после 1-го этапа аутомиелохимиолучевой терапии проведено исследование содержания в крови кортизола - его уровень составил 480 нмоль/л.
04.12.08 проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5- фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.
С 05.12.08 по 11.12.08 перерыв в лечении.
С 12.12.08 по 31.12.08 - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).
Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больной обследован.
02.02.09 при РФЭС - Признаков опухоли и рецидива не определяется. Выраженная положительная динамика после химиолучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.
02.02.09 на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических - патологический кровоток не визуализируется. Размеры лимфатических узлов от 0,4 до 0,7 см в диаметре.
02.02.09 на СРКТ головного мозга и шеи - в носоглотке опухолевая ткань не визуализируется, утолщение слизистой. В клетчатке шеи участки инфильтрации, лимфатические узлы с обеих сторон (подчелюстные) размерами 0,5×0,7 см.
Лечение закончено с полной регрессией опухоли (клиническое выздоровление).
Больной наблюдается в РНИОИ до февраля 2011 года без признаков рецидивирования и метастазирования.
Таким образом, у больного с содержанием кортизола в крови после 1-го этапа аутомиелохимиолучевой терапии, равным 480 нмоль/л при норме 260-700 нмоль/л, полный курс лечения сопровождался 100%-ной регрессией опухоли (клиническое выздоровление) и отсутствием признаков прогрессирования заболевания в период 24-месячного наблюдения.
Пример №2. Больной Ц. 1953 г.р. (ист. бол. №11136/я) находится под наблюдением РНИОИ с 02.06.2010 г. по поводу рака носоглотки.
Жалобы при обращении на снижение слуха (больше слева), затруднение носового дыхания (больше слева), наличие увеличенных л/узлов на шее с обеих сторон. При осмотре в РНИОИ 02.06.2010 г. Слева в средней трети кивательной мышцы спереди л/узел до 3 см в диаметре, подвижный, тугоэластичный, безболезненный. Справа в подчелюстной области mts л/узел до 3 см в диаметре, тугоэластичный, спаянный с окружающими тканями, безболезненный. В подключичной области слева метастатический - л/узел до 3 см. При задней риноскопии в просвете носоглотки определяется опухолевый инфильтрат с инфильтрацией мягкого неба плотной консистенции, поверхность которого бугристая, изъязвлена.
02.06.10 при ретроградной фиброэпифарингоскопии - гортань подвижна, задняя стенки левой половины носоглотки занята подслизистым образованием. В области верхушки узла слизистая инфильтрирована. Заключение: рак носоглотки. Результат гистологического исследования №35190/10 - картина более всего соответствует недифференцированному носоглоточному раку.
02.06.10 при СРКТ головного мозга и шеи - Вещество головного мозга без очагов. Опухоль носоглотки с распространением в ротоглотку 6,7×4,6×5,8 см. Увеличены шейные л/узлы с обеих сторон до 3 см, в надключичной области слева л/узел до 2 см в диаметре.
02.06.10 на УЗИ л/узлов шеи с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется выраженный патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 2,5 до 3 см в диаметре. Единичный метастатический л/узел в надключичной области слева до 2 см.
2
3
0
Клинический диагноз: Рак носоглотки с распространением в ротоглотку, ТММ, st IV, метастазы в л/узлы шеи с обеих сторон и надключичный л/узел слева, кл. гр.2.
03.06.10 года больной госпитализирован в отделение лучевых методов лечения РНИОИ.
04.06.10 проведена 1-ая аутомиелохимиотерапия: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 100 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут с 120 мг цисплатина, была введена в/в капельно. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила. Режим гипергидратации стандартный.
С 07.06.10 по 18.06.10 проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×10 см и одного переднего носового поля размером 5×10 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед), сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).
С 19.06.10 по 27.06.10 перерыв.
При обследовании перед вторым этапом лечения на СРКТ головного мозга и шеи от 28.06.10 - образование носоглотки слева 2,0×3,1 см с четкими контурами. Л/узлы шеи до 2 см в диаметре с обеих сторон. Надключичный л/узел слева не определяется.
РФЭС от 28.06.10 - Состояние после ДГТ+ХТ. Выраженная положительная динамика. Остаточная опухоль до 3 см на левой задней стенке.
28.06.10 - после 1-го этапа двухэтапного курса аутохимиолучевой терапии проведено исследование содержания в крови кортизола - его уровень составил 48 нмоль/л.
28.06.10 на УЗИ л/узлов шеи с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется слабый патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 1,5 до 2 см в диаметре. В надключичной области слева патологический кровоток не регистрируется.
29.06.10 проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5 - фторурацила - 1000, блеомицина 60 мг.
С 30.06.10 по 06.07.10 перерыв в лечении.
С 07.07.08 по 26.07.10 - II-й этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).
Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больной обследован.
26.08.10 при РФЭС - Признаки остаточной опухоли на задней стенке носоглотки слева до 1,2 см. Положительная динамика после химиолучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.
28.08.10 на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических - патологический кровоток не визуализируется. Размеры лимфатических узлов от 1 до 1,4 см в диаметре.
28.08.10 на СРКТ головного мозга и шеи - в носоглотке остаточная опухоль до 1 см, утолщение слизистой. В клетчатке шеи участки инфильтрации, лимфатические узлы с обеих сторон размерами 1×1,4 см.
Лечение закончено с частичной регрессией (>50%) опухоли (клиническое улучшение).
Больной явился на очередной осмотр в РНИОИ в январе 2011 года с жалобами на сухой кашель. При дообследовании на СРКТ органов грудной клетки - множественное метастатическое поражение правого легкого. Рекомендовано курсы полихимиотерапии по месту жительства.
Таким образом, у больного с содержанием кортизола в крови после 1-го этапа аутомиелохимиолучевой терапии, равным 48 нмоль/л при норме 260-700 нмоль/л полный курс лечения сопровождался только частичной регрессией опухоли (клиническое улучшение) и прогрессированием заболевания (метастазы в легкое) через 5 месяцев после лечения.
Технико-экономическая эффективность от использования "Способа прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки" заключается в том, что применение предлагаемого теста позволяет уже на раннем этапе лечения больных с данной патологией получить информацию о реакции опухоли на лечебный процесс и характер дальнейшего течения заболевания с целью проведения у пациентов с плохим прогнозом дополнительных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию функциональной активности коры надпочечников. Своевременный прогноз эффективности лечения позволяет корректировать течение заболевания.