Роль антилейкотриенового препарата монтелукаста в лечении детей с бронхиальной астмой

роль антилейкотриенового препарата монтелукаста в лечении детей с бронхиальной астмой

романова и.с.1, кожанова и.н.1, гавриленко л.н.1,

Давидовская Е.и.2, сачек м.м.3

1 Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

3 РНПЦ медицинских технологий, информатизации, управления и экономики здравоохранения, Минск

Romanova I.S.1, Kozhanova I.N.1, Gavrilenko L.N.1, Davidovskaya E.I.2, Sachek м.м.3

1 Belarusian State Medical University, Minsk

2 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

3 Republican Scientific Practical Center of Medical Technologies, Informatization, Management and

Economics in Health Care, Minsk

The role of montelukast leukotriene receptor antagonist in the treatment of children with bronchial asthma

Резюме. Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейко-триенов 1-го субтипа (монтелукаст, зафирлукаст) и ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон). Позиция этих препаратов в лечении бронхиальной астмы, как у взрослых, так и у детей определена в основополагающем документе по диагностике, профилактике и лечению этого заболевания - GINA «Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы». Клиническая эффективность монтелукаста (может назначаться детям с двухлетнего возраста) доказана более чем в 50 контролируемых исследованиях, включающих в общей сложности более 25 тысяч пациентов. В представленной статье обсуждаются наиболее значимые клинические исследования монтелукаста у детей дошкольного и школьного возрастов, страдающих бронхиальной астмой.

Ключевые слова: бронхиальная астма, антилейкотриеновые препараты, монтелукаст, рандомизированные клинические исследования.

Summary. Leukotriene blockers include receptor antagonists (montelukast, zafirlukast) and 5-iipoxygenase inhibitor (zileuton). The position of these drugs in the treatment of asthma in adults and children is defined in a seminal paper on the diagnosis, prevention and treatment of this disease - GINA «Global Strategy for prevention and treatment of asthma». Clinical efficacy of montelukast (may be administered to children aged two years) has been proved in more than 50 controlled studies involving a total of more than 25,000patients. In the present article discusses the most important clinical trials of montelukast in preschool and school age suffering from bronchial asthma.

Keywords: bronchial asthma, leukotriene blockers, montelukast, randomized clinical trials.

Бронхиальная астма (БА) отно- человека и представляет собой

сится к числу наиболее рас- значительную социальную, эпидеми-

пространенных заболеваний ологическую, медицинскую и эконо-

мическую проблему. Около 300 млн человек в мире страдают от этой патологии, и их число увеличивается в

1,5 раза каждое десятилетие [22]. Распространенность астмы особенно высока в развитых странах. По результатам четырех крупных международных исследований (Asthma in America [43], Asthma Insights and Reality in Europe [47], Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific [34]), в странах Северной Америки астмой болеет каждый десятый человек, что составляет более 35,5 млн больных. В Западной Европе БА болеют почти 30 млн человек, причем за десять лет с 1996 по 2006 г. число больных удвоилось. По оценкам одного из исследований в Великобритании симптомы астмы, требующие постоянной фармакотерапии, отмечают примерно 3,4 млн человек, в том числе 1 из 7 детей в возрасте до 15 лет (1,5 млн) и 1 из 25 взрослых (1,9 млн человек) [43]. Распространенность астмы в развивающихся странах растет по мере урбанизации и повышения уровня жизни. По разным оценкам, БА зарегистрирована примерно у 40 млн человек в Южной и Центральной Америке, 50 млн человек в Африке и у 44 млн человек в Тихоокеанском регионе и Восточной Азии [34].

В Республике Беларусь в последние десятилетия исследователи также отмечают рост зарегистриро-

ванной заболеваемости БА. Общая заболеваемость увеличилась в 1,5 раза с 318,8 на 100 тыс. человек до 495,8 на 100 тыс. за 1991-2000 гг. [3]. Анализ общей заболеваемости астмой у детей Республики Беларусь по результатам мониторинга за период 1988-2003 гг. показал, что стандартизированный показатель увеличился в 3 раза (294,4 на 100 тыс. детского населения в 1988 г. и 846,8 на 100 тыс. в 2003 г.) [1]. Данные статистики за 2005-2010 гг. подтверждают эту тенденцию роста общей заболеваемости у взрослого населения - рост в 1,2 раза (с 44 593 до 53 999 больных в общем по республике). Зарегистрированная общая заболеваемость у детей за тот же период остается стабильной и даже имеет тенденцию к снижению (с 19 193 до 18 915 больных) [8]. Таким образом, в соответствии с официальной статистикой астмой страдают около 0,57% населения (на 2010 год). Эта цифра значительно отличается от значений, полученных в эпидемиологических исследованиях в мире, что говорит о возможно недостаточной диагностике и учете заболевания [13, 34, 47]. Например, анализ количества больных БА, зарегистрированных в 2004 г. по обращаемости в случайно выбранных четырех крупных поликлиниках с общей численностью населения от 130 600 человек, по-

казал, что на диспансерном учете состояли больные БА преимущественно среднетяжелого течения, причем количество зарегистрированных случаев БА составляло 759, т.е. примерно 0,5% [2].

Рост распространенности заболевания влечет за собой увеличение экономического бремени. По утверждению ВОЗ, общие затраты, связанные с БА, превышают суммарные расходы на ВИЧ/СПИД и туберкулез [58]. В развитых странах затраты на лечение одного больного составляют от 300 до 1300 долларов в год [53]. В 1994 г. прямые и непрямые расходы на БА составили около 12 млрд долл. [11]. Непрямые расходы включают, помимо материальных потерь самого пациента, расходы семьи, особенно если болен ребенок. В Великобритании 69% родителей или опекунов больных детей сообщали о необходимости пропускать работу из-за заболевания ребенка, а 13% сообщили о потере работы [13].

Последние десятилетия ХХ в. принесли значительные успехи в лечении БА. Во многом этому способствовало создание в 1989 г. Глобальной стратегии по лечению и профилактике бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma - GINA), объединяющей рекомендации ведущих мировых организаций (the National Heart, Lung and Blood Institute, the National Institutes for

Health и др.), специалистов и ВОЗ. Документ создан на основе принципов доказательной медицины, регулярно пересматривается и способствует распространению лучшей клинической практики лечения и профилактики заболевания в разных регионах мира. Основа ведения БА, согласно документу, - объективная оценка симптомов, взаимодействие врача и больного, контроль окружающей среды и фармакотерапия.

GINA предусматривает ступенчатый подход к терапии с разделением лекарств на средства базисной терапии и скорой помощи. Способы доставки лекарственных средств (ЛС) могут быть как ингаляционными, так и пероральными, и инъекционными. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - самые эффективные из имеющихся средств базисной терапии. К препаратам выбора скорой помощи и профилактики бронхоспазма при физической нагрузке относятся Р2-агонисты короткого действия.

Ступенчатый подход к терапии реализуется путем выделения ключевых групп препаратов, использование которых по отдельности или в виде комбинаций с последовательным усилением терапии позволяет контролировать заболевание. Стратегически в лечении БА выделяют 5 ступеней, отличающихся объемом терапии с усилением ее от меньшей

ступени к большей. На всех ступенях лечения необходимы обучение пациента, контроль окружающей среды и уверенность в том, что неудача в лечении связана именно с тяжестью основного заболевания, а не с сопутствующими факторами (сопутствующие состояния, неумение пользоваться ингалятором и т.д.). Также допустимо использование ЛС быстрого действия для купирования или предупреждения приступа по потребности. Препаратами выбора для этой цели являются Р2-агонисты быстрого действия. К альтернативным препаратам для облегчения симптомов относятся ингаляционные антихоли-нергические средства, пероральные Р2-агонисты короткого действия, некоторые Р2-агонисты длительного действия и теофиллин короткого действия. Регулярное использование Р2-агонистов короткого и длительного действия рекомендуется только в случае одновременного регулярного применения ИГКС [22].

Ступень 1 терапии включает использование только Р2-агонистов короткого действия по потребности

- этого достаточно для контроля заболевания. Ступень 2 предлагает альтернативный выбор между ИГКС в низких дозах (предпочтительно) или антилейкотриеновыми препаратами. Ступень 3 предполагает использование одной из следующих стратегий: низкие дозы ИГКС + Р2-агонист дли-

тельного действия; средние или высокие дозы ИГКС; низкие дозы ИГКС + антилейкотриеновый препарат; низкие дозы ИГКС + тео-филлин замедленного высвобождения. Ступень 4 - добавление к предыдущему лечению одного из вариантов: средние или высокие дозы ИГКС + Р2-агонист длительного действия; антилейкотри-еновый препарат; теофиллин замедленного высвобождения. Ступень 5 включает использование минимально возможной дозы перорального глюкокортикостероида (ГКС) или антител к IgE [22].

В разделе GINA, посвященном вопросам лечения детей до 5 лет, определена стратегия терапии в зависимости от уровня контроля (1

- БА контролируется по мере необходимости Р2-агонистами быстрого действия; 2 - БА частично контролируется по мере необходимости Р2-агонистами быстрого действия; 3

- БА не контролируется или только частично контролируется низкими дозами ИГКС). Для каждого из этих трех уровней контроля определен перечень групп препаратов для базисной терапии. В первом случае предлагается продолжить применение Р2-агониста быстрого действия по потребности. Во втором случае предлагается альтернативный выбор между низкой дозой ИГКС (предпочтительно) или антилейкотриено-вым препаратом. В третьем случае

следует выбирать между удвоением дозы ИГКС и комбинацией ИГКС с антилейкотриеновым препаратом.

Несмотря на то что рекомендации, представленные в данном документе, подтверждены серьезной доказательной базой, ответственность за подбор терапии (с учетом соотношения стоимость/эффективность) для лечения ребенка ложится на лечащего врача, который обязан следовать рекомендациям регулирующих органов своей страны при выборе тактики лечения, препарата и дозировки [23].

Таким образом, GINA предусматривает использование антилейко-триеновых препаратов в качестве второй линии терапии как альтернативу низким дозам ИГКС, дополнительную терапию к ИГКС вместо Р2-агонистов длительного действия или удвоения дозы ИГКС в случае недостаточного контроля БА у детей и взрослых. Согласно данным клинических исследований, ИГКС превосходят антилейкотриеновые препараты по противовоспалительному действию, однако отличительной особенностью этой группы является возможность перорального приема (как у теофиллинов замедленного высвобождения) и самый благоприятный профиль безопасности на сегодняшний день. Актуальность обзора фармакологической и клинической эффективности данной группы

препаратов в условиях Республики Беларусь обусловлена регистрацией в стране первого, помимо уже зарегистрированного брендового препарата Сингуляра (Merck Sharp & Dohme Idea, Inc., Швейцария), дженерика монтелукаста - Синглона (Gedeon Richter Plc., Венгрия).

цистеиновые лейкотриены (цл). Лейкотриены LTC4, LTD4, LTE4 с общим названием цистеиновые лейкотриены (CysLTs) - группа липидных высокоактивных веществ, образующаяся из арахидоновой кислоты в активированных эозино-филах, базофилах, тучных клетках и макрофагах [27]. Свое название эта группа веществ получила потому, что впервые оригинальные молекулы были получены из лейкоцитов, их химическая структура содержит три двойные связи - «триен» и аминокислоту цистеин [17]. ЦЛ образуются в каскаде арахидоновой кислоты при ее распаде по 5-липооксигеназно-му пути [38]. Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов под действием фосфо-липазы А2. Затем под действием

5-липооксигеназы образуется лей-котриен А4 (5,6-oxido-7,9-trans-

11,14-cis-eicosatetraenoic acid). Нестабильный лейкотриен А4 быстро преобразовывается в лейкотриен С4 или лейкотриен В4. В эозинофилах, тучных клетках и макрофагах, трех видах клеток, связанных с воспале-

нием при БА, преобразуется в лей-котриен С4 путем добавления глутаминовой кислоты к атому углерода в положение С-6 лейкотриена А4 под действием лейкотриен С4-синтазы. Во внеклеточном пространстве, куда лейкотриен С4 переносится специфическим трансмембранным переносчиком, происходит отделение участка глутаминовой кислоты и формирование лейкотриена D4 под действием гамма-глутанил-транспептидазы. Последний, в свою очередь, под действием внеклеточной дипептидазы преобразуется в лейкотриен Е4 [35].

ЦЛ - высокоактивные медиаторы воспаления, реализуют свои эффекты (бронхоконстрикцию, хемотаксис, гиперсекрецию) путем взаимодействия с двумя типами специфических сопряженных с G-белками рецепторов лейкотриенов - CysLT1 (бронхоспазм) и CysLT2 (изменение тонуса и проницаемости сосудов). Лейкотриен B4 (образуется в ней-трофилах из лейкотриена А4 под действием эпоксидной гидралазы) модулирует другой тип рецепторов

- ЦГВ4-рецепторы (обеспечивают хемотаксис) [58]. CysLT1 являются целью антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в том числе монтелука-ста - мощного и высокоселективного антагониста лейкотриеновых рецепторов 1-го типа. Сродство мон-телукаста к рецепторам в два раза

выше естественных лигандов - лей-котриенов [20].

фармакология. Монтелукаст ингибирует физиологическую активацию рецепторов лейкотриенов 1-го типа (CysLT1) лейкотриеном D4 [20, 27, 35]. Он быстро всасывается после употребления, достигая максимальной концентрации в плазме (Tmax) через 3-4 ч. Средний уровень биодоступности составляет 64% при приеме дозы 10 мг [6, 38]. При приеме жевательной таблетки дозой 5 мг максимальная концентрация вещества в плазме достигается через 2-2,5 ч. Для этой формы средний уровень биодоступности составляет 73% натощак, при приеме препарата после еды биодоступность снижается до 63% [5, 38]. При приеме натощак жевательных таблеток с дозой монтелукаста 4 мг у детей 2-5 лет максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч [5, 38]. Более 99% монтелукаста связывается с белками крови. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер в минимальных количествах [4-6, 26, 38]. Метаболизм монтелу-каста осуществляется при участии субъединиц 3А4 и 2СР цитохрома Р450. Исследования с микросома-ми печени человека показали, что монтелукаст в терапевтических концентрациях в плазме не ингибирует цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 или 2D6. Вклад метаболитов в

Анализ резюме пу

Публикации, не соответствующие задачам исследования по результатам анализа заголовков, ключевых слов и ппшмр ґп =

Анализ отобранных полнотекстовых статей для более летальной оценки

веские исследования исключены (п = 10), так как 'ветствуют критериям:

исследование монтелукаста в виде монотерапии

или как дополнения к И ПСС,

возраст детей 2 5 и 6 17 лет,

астма легкой или средней степени тяжести,

язык публикации - английский или русский.

указано количество и степень тяжест и

обострений БА,

число госпитализаций и обращений за

неотложной помощью,

число дней без симптомов Б А

число дней с симптомами БА,

количество используемых препаратов короткого

действия для купирования симптомов БА

помимо основной базисной терапии,

информация о побочных эффектах.

число летальных исходов связанных с БА и

общее число летальных исходов,

длительность исследования больше 12 недель

Рисунок. Стратегия анализа публикаций, отобранных при систематическом поиске

терапевтический эффект монтелукаста минимален. В исследованиях с терапевтическими дозами монтелукаста метаболиты в равновесном состоянии в плазме ни у взрослых, ни у детей не обнаруживаются [56]. Выведение монтелукаста осуществляется преимущественно через желчь. Период полувыведения в исследованиях на здоровых добровольцах составил 2,7—5,5 ч. Фармакокинетические кри-

вые одинаковы для пациентов всех возрастов и обоих полов [4-6, 38].

Для больных с легкой и средней степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не нужна, однако исследования у пациентов с тяжелой степенью отсутствуют. Монтелукаст не исследовался у больных с почечной недостаточностью, так как его выведение осуществляется через желчь. В тера-

певтических дозах монтелукаст не влияет на метаболизм других лекарственных препаратов, в

свою очередь, фенобарбитал, индуктор микросомальных ферментов печени, снижает плазменную

Таблица. Краткая характеристика клинических исследований, включенных в анализ

Автор, год Дизайн Деклари- руемая степень тяжести астмы Дли- тель- ность иссле- дования Группы сравнения Пол

Sorkness, 2006 Рандомизированное контролируемое клиническое исследование Легкая и среднетяжелая персисти-рующая астма 12 мес. Флутика- зона пропионат 100 мг два раза в сутки 59,4/40,6 97,8 ± 12,2 96 9,8 ± 2,2 лет

Флути-казона пропионат 100 мг / салмете-рол 50 мг утром и салмете-рол 50 мг вечером 64,9/35,1 96,8 ± 11,2 94 10,3 ± 2,1 лет

Монтелу-каст 5 мг один раз в сутки 57/43 97,7 ± 13,6 95 9,6 ± 2,2 лет

Bisgaard, 2004 Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование Легкая интермит- тирующая астма 12 мес. Монтелу-каст 4 мг или 5 мг в зависимости от возраста 62/38 278 44 мес.

Плацебо 65/35 271 45 мес.

Кпогг, 2001 Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование Персисти- рующая астма 12 нед. Плацебо 58/42 228 3,6 ± 1,1 (2-6) лет

Монтелу-каст 4 мг 59/41 461 3,6 ± 1,1 (2-6) лет

Эагаа, 2005 Многоцентровое рандомизирован-ное контролируемое двойное слепое клиническое исследование Легкая персисти- рующая астма 12 мес. Монтелу-каст 5 мг один раз в сутки 64,8/35,2 86,8 (34,2-129) 495 9 (6-14) лет

Флути-казона пропионат 100 мг два раза в сутки 58,5/41,5 87,7 (51,8-125) 499 9 (5-15) лет

Ostrom, 2005 Рандомизирован-ное контролируемое двойное слепое клиническое исследование Персисти- рующая астма 12 нед. Флути-казона пропионат 50 мгдва раза в сутки 63/37 75,4 ± 9,4 172 9,1 (5-12) лет

Монтелу-каст 5 мг один раз в сутки 68/32 76,4 ± 8,5 170 9,6 (6-12) лет

Szefler, 2007 Открытое контролируемое рандомизированное клиническое исследование Легкая астма или повторяющиеся более 3 раз эпизоды свистящих хрипов 52 нед. Будесонид порошок для ингаляций 0,5 мг 61,9/38,1 89,88 197 4,6 ± 2,0 лет

Монтелу-каст 4 мг или 5 мг один раз в день 59,9/40,1 91,67 197 4,7 ± 1,9 лет

концентрацию монтелукаста на 40% [4-6, 38].

Монтелукаст хорошо переносится. Наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, боль в животе, утомляемость, фа-

рингит, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь. Вместе с тем в большинстве клинических исследований частота наступления нежелательных явлений в группе монтелука-ста была сопоставима с плацебо или

препаратом сравнения. Монтелукаст (Синглон) показан для применения у детей и взрослых. На рынке Республики Беларусь он представлен в виде таблеток 10 мг (для детей старше 15 лет и взрослых), жевательных таблеток 5 мг (для детей от 6 до 14 лет) и жевательных таблеток 4 мг (для детей от 2 до 5 лет) [4-6]. Таблетки 10 мг могут применяться независимо от приема пищи, детские дозы необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды [4-6, 38]. Монтелукаст относится к противо-астматическим средствам системного применения [25]. Монтелукаст также рекомендован для профилактики БА, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм, возникающий на фоне физической нагрузки [16, 28, 37, 45]. Краткосрочные исследования у детей в возрасте 6-16 лет с БА физического напряжения продемонстрировали превосходство монтелукаста над плацебо на основании сокращения времени восстановления показателей функции внешнего дыхания после провокационной пробы [28, 37], улучшения ранней фазы реакции непосредственно после нагрузки и предотвращения реакции поздней фазы, провоцируемой физическим напряжением [37]. Регулярный прием (на протяжении месяца) монтелукаста обеспечивает долгосрочный протективный эффект по сравнению с плацебо в отношении

бронхоспазма, обусловленного физическим напряжением у детей 6-12 лет с БА [16]. Авторы сравнительного исследования утверждают, что через 12 ч после приема монтелукаста отмечается максимальный защитный эффект, на который не влияет дополнительное назначение лоратадина у детей 7-13 лет с БА физического напряжения [46].

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) дана оценка влияния монтелукаста на течение аллергического ринита у взрослых пациентов [33, 41]. У детей 2-6 лет с аллергическим ринитом сравнение монтелукаста и цетиризи-на выявило равную эффективность этих препаратов по шкале оценки общих симптомов и на основании «Опросника качества жизни у детей с риноконъюнктивитом» [15]. Однако качество ночного сна у детей, принимающих монтелукаст, было значительно лучше в сравнении с группой принимавших цетиризин [15].

Для оценки клинической эффективности монтелукаста, его влияния на течение БА, а также определения безопасности применения препарата у детей с БА был проведен библиографический поиск по базе данных MEDLINE (с 1966 г. до февраля 2012 г.) и Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials и Database of Abstracts of Reviews

of Effects (февраль 2012 г.). Далее проводился поиск в библио-графиях медицинских журналов и материалах конгрессов по ссылкам, полученным при анализе публикаций, отобранных при первоначальном поиске: Thorax, The American Journal of Managed Care, British Medical Journal, The New England Journal of Medicine, Фарматека, РМЖ, Consilium-medicum, Pharmacoeconomics, Journal of Managed Care Pharmacy, The Journal of American Medical Association, Journal of Allergy and Clinical Immunology, материалам конгрессов ISPOR. Также проведен поиск по общим и специализированным электронным источникам: US Food and Drug Administration, NICE, The European Medicines Agency, The Global Initiative for Asthma. Кроме того, компания-производитель Син-глона (ООО «(едеон Рихтер», Польша) предоставила информацию о клинической эффективности и исследованиях биоэквивалентности препарата.

В анализ были включены публикации результатов РКИ, соответствующих следующим критериям: исследование монтелукаста в виде монотерапии или как дополнения к ИГКС у детей 2-5 и 6-17 лет, с астмой легкой или средней степени тяжести, язык публикации - английский или русский. Оцениваемые критерии эффективности: количество

и качество обострений БА, число госпитализаций и обращений за неотложной помощью, число дней без симптомов БА и число дней с симптомами БА, количество используемых препаратов короткого действия для купирования симптомов БА помимо основной базисной терапии. Исследования, представляющие информацию о побочных эффектах, число летальных исходов связанных с БА и общее число летальных исходов. Длительность исследования - больше 12 недель. Публикации, отобранные при первоначальном поиске, анализировались независимо двумя авторами. Первоначально проводился анализ по названиям и резюме для исключения статей, однозначно не относящихся к предмету обзора. Оставшиеся публикации изучались полностью для отбора необходимых исследований. Включение исследований в анализ было согласовано со всеми авторами. Из 643 предварительно отобранных резюме публикаций в соответствии с критериями включения были выбраны 6 исследований (см. рисунок), подробный анализ которых представлен в таблице.

Оценка эффективности и безопасности монтелукаста у детей 2-5 лет с персистирующей и интермит-тирующей БА дана в плацебо-кон-тролируемых РКИ. В 48-недельном исследовании с включением детей 2-5 лет с интермиттирующей БА в

качестве первичных конечных точек эффективности монтелукаста рассматривались эпизоды ухудшения БА, длящиеся 3 и более дней подряд с дневными симптомами, требующими применения Р2-агонистов короткого действия, или ГКС (системных или ингаляционных), или госпитализации [12]. Отмечено снижение частоты использования системных ГКС на 31,6% (р = 0,024) и ИТО на 39,8% (р = 0,027) на фоне применения монтелукаста. Время до наступления первого обострения составило в среднем 206 дней в группе монтелукаста (147 дней на фоне плацебо, р = 0,024). Доля пациентов с эпизодами ухудшения астмы, длящимися свыше 3 дней подряд с дневными симптомами, требующими применения Р2-агонистов короткого действия, была значительно ниже в группе, принимающих монтелукаст (45%) по сравнению с плацебо (56%, р = 0,008). Также различия в пользу монтелукаста отмечены в отношении по крайней мере одного незапланированного визита к лечащему врачу по поводу астмы (37,0 и 42,4%). Как отметили авторы исследования, у детей 2-5 лет с интермиттирующей БА длительное применение монте-лукаста безопасно и эффективность лечения препаратом не меняется на протяжении всего года [12].

Известно, что у детей с интер-миттирующей астмой могут иметь

место длительные бессимптомные периоды, а обострения БА носят четкий сезонный характер. В таком случае требуется кратковременное вмешательство, которое может начинаться до наступления периода, связанного с высоким риском вирусных инфекций и высокой вероятностью обострения заболевания. РКИ с включением детей 2-14 лет с интермиттирующей БА показало, что в период обострения назначение монтелукаста в амбулаторных условиях на срок не менее 7 дней или до истечения 48 ч с момента фиксации последних клинических проявления обострения (максимально до 20 дней) приводит к снижению на 28,5% абсолютного числа обращений за медицинской помощью (незапланированный визит к врачу, госпитализацию, оказание неотложной помощи в отделении интенсивной терапии). Хотя значимого влияния на частоту использования Р2-агонистов короткого действия и системных ГКС не было отмечено, количество эпизодов астмы, требующих обращения за медицинской помощью, уменьшилось на 24,6% в группе монтелу-каста. Кроме того, эпизодическое лечение монтелукастом в период обострения значительно повлияло на количество пропущенных дней в школе и время отсутствия на работе родителя или опекуна [49].

Детям 2-5 лет с персистирующей

астмой монтелукаст назначали в 12-недельном плацебо-контролируе-мом клиническом исследовании [32]. В результате применения препарата улучшились параметры контроля БА независимо от сопутствующей терапии: ИГКС (применялись 27% пациентов в группе монтелукаста и 29% в группе плацебо) и кромогликат натрия (11% в группе плацебо и 14% в группе монтелукаста) [32]. Преимущества монтелукаста выявлены при оценке ночных (p = 0,026) и дневных симптомов: кашель (p = 0,003), свистящее дыхание (p = 0,042), затрудненное дыхание (p = 0,007), ограничение активности (p < 0,001). Частота применения Р2-агонистов короткого действия как средства первой помощи снизилась на 6,25% (ДИ 95%: 2,43-10,06%, p = 0,001). В группе монтелукаста достоверно уменьшилось применение системных ГКС (р = 0,008), на 5,57% увеличилось число дней без симптомов астмы (ДИ 95%: 1,23-9,91%, p = 0,012), снизилась, хотя и статистически недостоверно, доля пациентов перенесших хотя бы одно обострение (с 32 до 26%, р = 0,107). Эффект лечения достигался уже после применения первой дозы [32].

«Золотым стандартом» базисной терапии для детей и взрослых с БА являются ИГКС [19, 23, 24, 42, 57]. Эта группа препаратов используется в качестве контроля при проведении РКИ

других ЛС альтернативной терапии, включая монтелукаст [21, 44, 51, 55].

РКИ детей 6-14 лет с легкой пер-систирующей БА показало, что доля дней без симптомов БА (определены как отсутствие необходимости применения Р2-агонистов короткого действия, системных ГКС или других препаратов для лечения астмы, обращений к врачу или в отделение интенсивной терапии, отсутствие необходимости госпитализации) составила 84,0% в группе детей (n = 495), принимающих монтелукаст 5 мг в день и 86,7% в группе детей (n = 499), принимающих флутиказон пропионат 100 мкг дважды в день [21]. В среднем за 12 месяцев исследования на фоне применения ИГКС число дней с использованием Р2-агонистов короткого действия уменьшилось на 25,4% (при назначении монтелу-каста - на 22,7%). Дополнительное лечение астмы (за исключением Р2-агонистов короткого действия) потребовалось 20,7% детей в группе монтелукаста и 13,5% в группе ИГКС (из которых 17,5 и 10,5% соответственно использовали системные ГКС, по другим дополнительно назначаемым препаратам различий в группах не было). И хотя количество детей с обострением астмы к концу исследования было ниже в группе ИГКС в сравнении с группой монте-лукаста - 25,6 и 32,2% соответственно (относительный риск 1,26; 95% ДИ

1,04-1,52), количество обострений в год было одинаковым между группами. Оба препарата улучшили качество жизни: при применении монтелукаста балльная оценка увеличилась с 5,4 до 6,3, в группе флутиказона пропио-нат -с 5,3 до 6,4 (р < 0,001) [21].

В исследовании PACT (Pediatric Asthma Controller Trial) проведено сравнение эффективности трех режимов лечения персистирующей астмы легкой и средней степени тяжести у детей 6-14 лет в течение 48 недель [51]. В общей сложности 285 детей были рандомизированы в группу монотерапии флутиказоном (100 мкг два раза в день), в группу, принимающих РАСТ-комбинацию: утром - флутиказон пропионат 100 мкг и сальметерол 50 мг, вечером - сальметерол 50 мг, и в группу монтелукаста (5 мг вечером). По окончании исследования процент дней контроля астмы (дни без применения Р2-агонистов короткого действия) составил 64,2% для монотерапии флутиказоном пропионат, 59,6% для РАСТ-комбинации и 52,5% для монотерапии монтелукастом (р = 0,004 при сравнении флутиказона пропионата и монтелукаста). В отличие от монотерапии монтелукастом (17,8%), на фоне применения флути-казона пропионата (26,4%) и при назначении РАСТ- комбинации (26,8%) отмечается больший процент дней свободных от эпизодов обострения

астмы. По результатам исследования указаны преимущества ИГКС по сравнению с монтелукастом в случае необходимости применения преднизолона (р = 0,002) и назначения дополнительного лечения БА (р = 0,015), но различий между РАСТ комбинацией и монтелукастом по этим параметрам не было. На протяжении исследования зарегистрировано 28 эпизодов дополнительного лечения БА: 5 эпизодов в группе флутиказона пропионата, 8 - в группе РАСТ и 15 - в группе монтелука-ста; статистически достоверная разница при сравнении группы ИГКС и монтелукаста (р = 0,04). В 25 случаях потребовалось назначение пред-низолона, в 3 - госпитализация (0 в группе флутиказона пропионата, 2 в группе РАСТ и 1 в группе монтелу-каста). Назначение ИГКС улучшило показатели ОФВ1 (объема форсированного выдоха за 1 секунду) и ОФВ1/ФЖЕЛ в сравнении с монтелукастом (р < 0,001) [51]. Так называемая РАСТ - комбинация не имеет преимуществ перед монотерапией флутиказоном по показателям контроля астмы у детей 6-14 лет. Такой результат отличается от данных, полученных в исследованиях с включением взрослых пациентов, у которых применение длительно действующих Р2-агонистов улучшает бронходила-тацию. Тем не менее включение этих препаратов позволяет снизить дозу

ИГКС у детей с неконтролируемой астмой.

Применение флутиказона пропионата в дозе 50 мкг дважды в день по сравнению с приемом монтелукаста 5 мг/сут на протяжении 12 недель у детей 6-12 лет, страдающих персистирующей БА, более эффективно влияет на функцию легких, и течение заболевания [44]. Исследование показало, что в группе детей, принимающих ИГКС (п = 172), получен значительный прирост ОФВ1 (р = 0,002), утренней и вечерней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (р = 0,004 и 0,020 соответственно) по сравнению с исходными величинами. Увеличилась доля свободных от приема препаратов дней (р = 0,002), значительно снизилась балльная оценка ночных симптомов (р < 0,001). Доля дней без симптомов астмы (р = 0,087), балльная оценка дневных симптомов (р = 0,202), использование в дневное время Р2-агонистов короткого действия (р = 0,100) не различались в обеих группах [44].

В сравнительном исследовании, включающем детей дошкольного возраста (2-8 лет) с легкой перси-стирующей астмой или с эпизодами свистящего дыхания и получающих либо суспензию бедесонида 0,5 мкг либо монтелукаст 4 или 5 мг в зависимости от возраста, авторы не отметили статистической разницы

между группами по времени, когда впервые появилась необходимость дополнительного лечения БА (увеличение дозы ИГКС или назначение системного ГКС для лечения обострения легкой или средней степени тяжести соответственно, р = 0,285) [55]. Отсутствие статистически значимого различия между двумя группами лечения по первичному показателю авторы объясняют как более легкой астмой, основываясь на небольшой доле пациентов, использовавших ИГКС до скрининга (12,4%) и принимавших преднизолон на протяжении 52 недель (28,8%) так и тем, что тяжесть астмы могла измениться (улучшиться) спонтанно за период исследования. На результат могла повлиять также приверженность пациентов к лечению - менее 80% в двух группах (в других исследованиях около 90%) [21, 44, 51]. Доля детей, получающих более одного курса дополнительного лечения БА (увеличение дозы ИГКС или назначения преднизолона) к 12-й неделе исследования составила 29,1% в группе ИГКС и 38,6% в группе монтелукаста; к 26-й неделе - 41,3 и 48,2% соответственно; к 52-й неделе - 52,0 и 56,9% соответственно. На фоне применения будесонида частота обострения БА к концу исследования была на 24,5% ниже, чем в группе, принимающих монтелукаст (р = 0,050). Доля детей, которые

получали системные ГКС по поводу тяжелого обострения БА, к 12-й неделе составила 10,7% в группе ИГКС и 14,7% в группе монтелукаста; к 26-й неделе - 17,3 и 22,3% соответственно; к 52-й неделе - 25,5 и 32,0% соответственно. Частота тяжелых обострений БА, потребовавших назначения системных ГКС, была ниже в группе будесонида в сравнении с монтелукастом (0,52 и 0,67, р = 0,149), со снижением общего числа курсов дополнительного назначения системных ГКС на 22,7% в группе ИГКС. Исследования показателей функции легких, в частности ПСВ, различались в двух группах к 52-й неделе исследования в пользу будесо-нида: утренняя ПСВ - 28,39 и 20,63; вечерняя ПСВ - 25,25 и 16,85 [55].

Рассмотренные исследования подтверждают хорошую переносимость монтелукаста у детей 2-14 лет. Ни в одном из них не было отмечено различий по частоте развития побочных эффектов, связанных с применением препаратов. Безопасность применения монте-лукаста сочетается с быстрым терапевтическим эффектом. Так, у детей с персистирующей астмой, продемонстрировано наступление действия препарата в течение первых суток применения [31, 30], а при внутривенном введении мон-телукаста в период обострения астмы достигнута значительная

бронходилатация в пределах 10 минут [14].

Авторы представленных выше исследований указывают на статистически значимое снижение количества эозинофилов в периферической крови на фоне применения монтелукаста, что подтверждает его противовоспалительные свойства [12, 21, 32].

Практически во всех цитируемых исследованиях дана оценка влиянию монтелукаста на частоту использования Ь2-агонистов короткого действия - показатель, отражающий качество жизни больных и уровень контроля БА [40]. Статистически значимые различия по частоте назначения Р2-агонистов получены в плацебо-контролируемых исследованиях. По сравнению с плацебо у детей 2-5 лет с персистирующей БА использование Р2-агонистов короткого действия снизилось с 5,6 дней в неделю в двух группах до 3,4 дней в неделю в группе, принимающих монтелукаст и 3,8 дней в неделю в группе плацебо [32]. Различия между группами составили 0,4 дня в неделю, что приближается к результатам другого плацебо-контролируемого исследования у детей, в котором на фоне применения будесонида 0,25 мкг в день по сравнению с плацебо различия в среднем составили 0,6 дней в неделю [29]. У детей 2-5 лет с интермиттирующей астмой посто-

янное применение монтелукаста по сравнению с плацебо на протяжении года снизило количество эпизодов ухудшения астмы, требующих применения Р2-агонистов [12]. У детей

6-14 лет с легкой персистирующей БА и в группе монтелукаста и в группе флутиказона снижение в использовании Р2-агонистов короткого действия составило более 50% в сравнении с исходными данными за первые 4 месяца терапии [21]. Такие же результаты получены в исследовании у детей 6-14 лет с БА легкой и средней степени тяжести за 8 недель использования монтелукаста по сравнению с плацебо. Использование в дневное время Р2-агонистов короткого действия у детей 6-12 лет, страдающих персистирующей БА, за 12 недель было сопоставимо в группе, принимающих ИГКС (флутиказо-на пропионат 50 мкг дважды в день) и в группе, принимающих монтелукаст 5 мг/сут (р = 0,100) [44]. По завершению исследования РАСТ доля дней с использованием Р2-агонистов короткого действия составила 35,8% для монотерапии флутиказоном пропионат и 47,8% для монотерапии монтелукастом (р = 0,004) [51].

Один из неблагоприятных эффектов ГКС, связанных с их системным действием, - влияние на рост детей. Воздействие ИГКС на этот параметр остается спорным. В нескольких исследованиях выявлено

подавление роста на фоне применения ИГКС в зависимости от препарата, дозы и способа доставки [1, 48, 50]. Результаты метаанализа исследований применения бекло-метазона 200 мкг два раза в день у детей с легкой и среднетяжелой БА, указывают на снижение линейного роста (на 1,54 см в год) [50]. У детей с персистирующей астмой, принимающих флутиказон 100 мкг два раза в день, разница в росте через год лечения составила 0,42 см в год по сравнению с плацебо (хотя разница была статистически недостоверна) [1]. Сравнительное исследование показало, что дети, принимающие флутиказон, через 12 мес. были на 0,41 см ниже по сравнению с детьми, принимающими монтелукаст [21]. В исследовании PACT различия в росте среди детей, на фоне трех схем терапии астмы составили 0,4 и 0,46 см в группе флутиказона и РАСТ-комбинации к концу исследования по сравнению с группой монтелука-ста (р = 0,13 и 0,80 соответственно) [51]. Изменений роста не отмечено в сравнительном исследовании будесонида (от 110,1 до 116,6 см) и монтелукаста (от 110,3 до 117,1 см) [55]. Тем не менее при назначении ИГКС необходимо использовать минимальную дозу, которая позволяет эффективно контролировать симптомы астмы у ребенка и внимательно следить за ростом.

Признаками недостаточного контроля БА являются ночные симптомы, которые могут быть предикторами неблагоприятного исхода и неотложным поводом для пересмотра схемы лечения пациента [36, 39, 52]. Ночные симптомы астмы отрицательно влияют на успеваемость детей в школе, а также на работоспособность родителей [18]. Монтелукаст в плацебо-контроли-руемых исследованиях эффективно снижал оценку ночных симптомов астмы [32], однако при сравнении с ИГКС преимущества не было выявлено [44].

В Республике Беларусь выполнено единственное проспективное исследование с включением монтелу-каста в схему лечения детей 6 -14 лет с аллергической формой БА с легким течением (11 человек), средней степени тяжести (71 ребенок) и тяжелой степени тяжести (4 человека) на протяжении двух месяцев [9].

В процессе терапии монтелу-кастом отмечено достоверное снижение бронхиальной гиперреактивности, снижение содержания маркеров аллергического воспаления (специфических 1дЕ, катионного белка эозинофилов, общего 1дЕ). Терапия монтелукастом у детей с БА существенно повлияла на увеличение значения ОФВ1 и улучшение проходимости особенно на уровне дистальных бронхов. В ходе иссле-

дования в группе монтелукаста не было отмечено побочных эффектов, случаев прекращения терапии из-за недостаточной эффективности, необходимости применения дополнительной поддерживающей базисной терапии. Проведенное исследование показало хороший терапевтический эффект монотерапии монтелукастом у детей с БА легкой и средней степени тяжести. Субъективное улучшение отмечалось при анализе дневников, заполняемых детьми или их родителями в виде улучшения оценки дневных симптомов астмы, уменьшения частоты ночных пробуждений, снижения потребности в приеме Р2-агонистов короткого действия, уменьшения числа дней с утренними симптомами астмы, уменьшения и/или исчезновения симптомов аллергического ринита, конъюнктивита. Дети и их родители отмечали увеличение объема доступных физических нагрузок [9].

Сравнительные клинические исследования показывают, что ИГКС в качестве монотерапии представляют собой наиболее эффективные астма-контролирующие препараты у детей дошкольного и школьного возраста с персистирующей астмой, особенно с низкими показателями функции легких и высоким уровнем маркеров аллергического процесса [54]. Монтелукаст может быть пре-

паратом выбора у детей с интер-миттирующей или персистирующей БА легкой степени тяжести в случае невозможности использования ингаляционных препаратов, при наличии сопутствующего аллергического ринита, противопоказаний или невозможности использования ИГКС. В случаях плохо контролируемой или неконтролируемой астмы монтелу-каст необходимо рассматривать как альтернативу увеличению дозы ИГКС в качестве компонента комбинированной терапии.

Широкое применение в клинической практике антилейкотриеновых препаратов, в частности монтелука-ста, в значительной степени ограничивается их стоимостью. Появление на рынке Беларуси производимого в Европе дженерика монтелукаста Синглона с более благоприятным финансовым профилем требует проведения экономических исследований антилейкотриеновых препаратов в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Василевский И.В. // Мед. панорама. - 2004. -№ 10. - С. 18-20.

2. Давидовская Е.И. // http://www.belmapo.by/pa-де/5/355.

3. Дуболенко А.И. // Белорус. мед. журн. - 2004.

- № 1. - С. 43-45.

4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сингуляр/ Singuliar таблетки жевательные 4 мг. Согласовано Министерством здравоохранения

Республики Беларусь. Приказ от 29.11.2010 г. № 1284

5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон  жевательные таблетки, 4 мг Синглон  жевательные таблетки 5 мг. Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь. Приказ от 25.08.2011 г. № 844.

6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон таблетки, покрытые оболочкой 10 мг. Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь. Приказ от 10.06.2011 г. № 625.

7. Клинический обзор «Монтелукаст 4 мг и 5 мг». - Гедеон Рихтер А.О., Польша RGD: 68015/ EN/2.5; 2008-02-25.

8. Министерство статистики и анализа Республики Беларусь // http://www.belstat.gov.by.

9. Скепьян Е.Н. //Здравоохранение. - 2002. -№ 9. - С. 38-41.

10. Allen D. // J. Pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 472-477.

11. Beasley R. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. -Vol. 109 (Suppl. 5). - S482-S489.

12. Bisgaard H. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -

2005. - Vol. 171. - P. 315-322.

13. Braman S. // Chest. - 2006. - N 130. - 4S-12S.

14. Camargo C. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2003. - Vol. 167. - P. 528-533.

15. Chen S. // Pediatr. Allergy Immunol. - 2006. -N 17. - P. 49-54.

16. De Benedictis FM. // Eur. Respir. J. - 2006. - N 28 (2). - P. 291-295.

17. Dempsey O. // Postgrad. Med. J. - 2000. - N 76. - P. 767-773.

18. Diette G. // Arch. Ped. Adolescent Med. - 2000.

- N 154. - P. 923-928.

19. DoullI. // BMJ. - 1997. - Vol. 315. - P. 858-862.

20. Drazen J. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340.

- P. 197-206.

21. Garcia M. // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116, N 2.

- P. 360-369.

22. GINA. Revised 2011. - 124 p. // www. ginasthma.org.

23. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger. Revised 2008. - 28 p. // www. ginasthma.org.

24. Guilbeii T // N. Engl J Med. - 2006. - Vol. 345.

- P. 1985-1997.

25. Hay D. // Chest. - 1997. - N 111 (Suppl. 2). -35S-45S.

26. Drug class review: Controller Medications for Asthma. Final update 1 report / D. Jonas et al. // http://www. ncbi.nlm.nih.gov/books.

27. Kanoaka Y // J. Immunolgy. - 2004. - Vol. 173.

- P. 1503-1510.

28. Kemp J. // Pediatr. - 1998. - N. 133. - P. 424-8

29. Kemp J. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1999.

- Vol. 83. - P. 231-239.

30. Knorr B. // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - N. 41.

- P. 612-619.

31. Knorr B. // JAMA. - 1998. - Vol. 279. - P. 1181-1186.

32. Knorr B. // Pediatrics. - 2011. - Vol. 108, N 3.

- P. 1-10.

33. Kupczyk M, Kuprys I, Gorski P., Kuna P. // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 20, N 1. - P. 85-89.

34. Lai C. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. -Vol. 111. - P. 263-268.

35. Lipworth B. // Lancet. - 1999. - Vol. 353. -P. 57- 62.

36. Martin R. // Immunol. Allergy Pract. - 1990. -N 12. - P. 165-169.

37. Melo C. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. -N. 111. - P. 301-307.

38. Michael S. // Therapeutics. - 2009. - N 1. -P. 1253-1261.

39. Miller B. // Am. J. Dis. Child. - 1989. - Vol. 143.

- P.1294-1299.

40. MoyM. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001.

- Vol. 163. -P. 924-929.

41. Mucha S.M. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2006. - Vol. 132. - P. 164-172.

42. Murray C. // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 6745-6762.

43. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report: guidelines for the diagnosis and

management of asthma update on selected topics // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110. - P. 141-219.

44. Ostrom N. // Pediatrics. - 2005. - Vol. 147. -P. 213-220.

45. Payaron-Fernandez H. // Pediatric Pulmonol. -

2006. - N. 41. - P. 222-227.

46. Peroni L. // Eur. Respir. J. - 2002. - N 19. -P. 104-107.

47. Rabe K. // Eur. Respir. J. - 2000. - N 16. -P. 802-807.

48. Randall T // Pediatr. Drugs. - 2003. - Vol. 5. -P. 481-504.

49. Robertson C. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -

2007. - Vol. 175. - P. 323-329.

50. Sharek P. // Pediatrics. - 2000. - Vol. 106, N 1. - E8.

51. Sorkness C. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. -Vol. 119, N 1. -P. 64-72.

52. Strunk R. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. -Vol. 110. - P. 395-403.

53. Sullivan S. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1996. - Vol. 154. - S84-S95.

54. Szefler S. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. -Vol. 115, N 2. - P. 233-242.

55. Szefler S. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. -Vol. 120. -P. 1043-1050.

56. Walsky E. // Drug Metab. Dispos. - 2005. -Vol. 33. - P. 413-418.

57. Wilson N. // Arch. Dis. Child. - 1995. - Vol. 72.

- P. 317-320.

58. World Health Organization. WHO factsheet 206: bronchial asthma // www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs206/en.

59. Yokomizo T. // Nature. - 1997. - Vol. 387. -P. 620-624.