Синтез карбамоил- и аминопроизводных пиридинил- и фенилфурилоксазолидинов

УДК 547.787.2.07

СИНТЕЗ КАРБАМОИЛ- И АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНИЛ- И ФЕНИЛФУРИЛОКСАЗОЛИДИНОВ

© 2006 г. М.А. Тлехусеж, Л.А. Бадовская

This paper describes a new approach to synthesis of polyfunctional derivatives of 2-hetaryl-1,3-oxazolidines based on using amides substituted by aminohydroxybutanoic acids in processes of condensation. It enabled to synthesize carbamoil saturated 1,3 oxazolidines having phenylfuran and pyridine fragments in the second position of oxazolidine ring.

There was carried out reductione of amide group in synthesized oxazolidines as well as trans formation under effect of 5-chlorous phosphor and benzylamine.

Схема 1

^бензил-3-бензиламино-4-гидроксибутанамид (I) получен ранее разработанным нами способом - ами-нолизом 2-бутенолида [1]. Его конденсацию с фенил-фурфуролами и пиридиналями проводили при экви-молярном соотношении реагентов и кипячении реакционной смеси в хлороформе в присутствии п-толуолсульфокислоты и молекулярных сит. В качестве продуктов реакции выделены 3-бензил-4-^-бензилкарбамоилметил)-2-фенилфурил(пиридил)-1,3-оксазолидины (11а, б; 111а, б) соответственно. Выходы синтезированных веществ составляют 65-88 %.

Соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в полярных органических растворителях, но не растворимые в воде.

Индивидуальность продуктов доказана с помощью ТСХ, а структура подтверждена спектрально (табл. 1, 2). В ИК-спектрах (табл. 1) наблюдается поглощение, характерное для амидной группы. В области 1625 -1650 см-1 имеется интенсивная полоса, принадлежащая валентным колебаниям амидного карбонила. Деформационные колебания группы NH в амидах проявляются при 1540 - 1550 см-1, валентные - дают сигнал при 3290 - 3310 см-1. Характеристические полосы ароматических колец имеют место при 1595 - 1605 (vc=c) и 3000 - 3150 (vc-H) см-1. В спектре ЯМР1Н (табл. 2) отсутствуют сигналы протонов гидроксиль-ной и аминогрупп, имеющиеся в исходном амино-спирте (I). При этом сингленый сигнал протона во втором положении оксазолидинового кольца в области 5,06 - 5,20 м.д., а также величины химических сдвигов пиридинового цикла однозначно доказывают структуру синтезированных соединений.

Таблица 1

Характеристики оксазолидинов II а, б, III а, б, У

ИК спектр, см-1

Соединение Брутто-формула Rf* Т 0С V (NH) 5 (NH) (Амид I) V (C=H) (Fu (Ar)) V (C=O) V (C=C) (Fu (Ar)) V (NO2) Выход, %

II а C28H25N3O5 0,65** 205 3300 1550 3050 1625 1600 1505 71

209 (с

II б C28H25BrN2Ü3 0,68 разложением) 3290 1540 3040 1620 1595 - 65

III а C24H25N3O2 0,38 93 3310 1550 3000 1640 1605 - 91

II I6 C24H25N3O2 0,25 95 3310 1550 3000 1650 1605 - 86

У C25H27N2O 0,50 65 3240 1610 3050 - 1605 - 91

* - Элюент - толуол:этанол = 20:3, проявитель - пары иода.

** - Rf исходного 3-бензиламино-4-гидрокси-^бензилбуганамида I равен 0,19

Соединения, содержащие оксазолидиновый цикл, играют заметную роль в химии биологически активных веществ. Однако при всем многообразии работ по их синтезу в имеющихся публикациях уделено недостаточно внимания функционально замещенным 2-гетарил-1,3- оксазолидинам. Ранее нами был разработан оригинальный метод синтеза соединений подобного рода, вследствие чего получены неописанные карбамоилсодержащие оксазолидины с фурильными или фенильными фрагментами [1, 2].

В продолжение исследований в настоящей работе на основе аминоспирта (I) осуществлен синтез новых полизамещённых оксазолидиновых производных, содержащих одновременно фенилфурановые или пиридиновые фрагменты и амидную группу (II а, б; III а, б) (схема 1). Множество реакционных центров в соединениях (II, III) обусловливает их перспективность в качестве полупродуктов для получения других производных оксазолидина.

Таблица 2

Спектры ЯМР синтезированных соединений. Химические сдвиги, S, м. д.

Соединение СН2СО, м NCH2, м NCH, м ОШ2, м NH, уш. с OCHN, C NHCH2, м Ar, м

7,05-7,21

II а 2,23-2,38 3,68-3,72 3,49-3,53 4,45-4,32 7,30 5,06 3,80-4,20

7,15-7,60

II б 2,29-2,41 4,05-4,13 4,03-4,12 4,30-4,33 6,15 5,10 3,20-3,31

III а 2,25; 2,31 два д. д. 2,41; 2,51 два д.д. 3,5 4,07, 4,26 два д.д. 6,23 5,20 8,20 7,18, м

III б 2,21-2,40 2,37-2,45 3,27-3,38 4,00-4,18 6,18 5,20 3,86 8,43-8,50

В масс-спектре соединения III а имеется пик молекулярного иона с интенсивностью 5 %.

классам органических соединений, в частности к аминам и амидинам. Известно, что введение подобных групп в молекулы различных веществ способствует, во-первых, появлению новых видов биологической активности и создаёт возможность для синтеза фармакологически активных солей. Во-вторых, существенно расширяет реакционную способность соединений, так как создает возможность для осуществления различных нуклеофильных реакций. В связи с этим нами получены оксазолидины V, VI восстановлением амидной группы.

В качестве модельного соединения в реакциях восстановления амидной группы взят 3-бензил-4-^-бензилкарбамоилметил)-2-(4-бромфенил)-1,3-оксазолидин (IY), полученный нами ранее [1]. Восстановление проводили алюмогидридом лития в абсолютном тетрагидрофуране при десятикратном избытке восстановителя (схема 2).

LiAlH4

O II

-CNHCH.

PCl5, NH2CH2Ph

Br

WCH2VJ

Br

Br

Наличие амидного фрагмента в синтезированных соединениях позволяет осуществить переход к другим щество, растворимое в органических растворителях и нерастворимое в воде; Тпл составляет 65 оС.

Данные ИК-спектроскопии подтверждают структуру синтезированного вещества (табл. 1). Поглощение в области 3240 см1 принадлежит валентным колебаниям связи М-И, ее деформационные колебания находятся при 1530 см1. Ароматическому фрагменту соответствуют полосы при 1610 см1 (ус=с) и 3050 (уС-н) см-1. Поглощения карбонильной группы амида отсутствуют.

В ЯМР1Н спектре протоны фенильных радикалов резонируют в виде мультиплета в области 7,107,32 м.д., интенсивность которого соответствует 14 протонам. Синглет метинового протона при С2 окса-золидинового кольца проявляется при 5,10 м.д.

Изучена реакция соединения (IV) с пятихлори-стым фосфором и бензиламином (схема 2). В результате с выходом 85 % выделен амидин (VI), представляющий собой бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в органических растворителях и не растворимое в воде.

Процесс осуществляли при эквимоляр-ном соотношении оксазолидина и РС15 без растворителя на кипящей водяной бане с последующей обработкой бензиламином.

Очевидно, реакция проходит в 2 стадии: образование имидхлорида по реакции Брауна и далее алкилирование бензилами-на образующимся имидхлоридом.

Данные ИК- и ЯМР:Н спектроскопии подтверждают структуру синтезированного вещества (У1). Так, в ЯМР:Н спектре

С

C—NHCH^\ //

Схема 2

В результате реакции с выходом 91 % получен продукт - 3-бензил-4-(-2-бензиламино-этил-1)-2-(4-бромфенил)-1,3-оксазолидин (У). Соединение (У) представляет собой бесцветное кристаллическое ве-

синглет метинового протона при С2 оксазоли-динового кольца проявляется при 5,06 м.д. Сигналы ароматических протонов наблюдаются в виде мультиплета в области 7,08-7,45 м.д., интенсивность которого соответствует 19 протонам.

Отсутствие полос в ИК-спектре при 1630 см-1 и 1550 см-1, имеющихся в исходном оксазолидине (1У),

свидетельствует об исчезновении амидной группы. При этом поглощение в области 1660 см-1 принадлежит валентным колебаниям экзоциклической связи >С=К-, деформационные колебания группы М-И находятся при 1580 см-1. Характеристические колебания бензольных колец проявляются при 1605см-1 (ус=с) и 3050см-1 ^=С-Н).

Экспериментальная часть

ИК- спектры записаны на приборе 8ресоМ иЯ-71 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР1Н получены на спектрометре ТеБ1а Б8-467 (60 мГц), внутренний стандарт ГМДС.

Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках «БИиРоЬ» при элюировании смесью толуол: этанол (20:3). Хроматограммы перед проявлением парами йода сушили на воздухе в течение 3 мин.

Методика конденсации 3-бензиламино-4-гидрокиси^-бензилбутанамида с альдегидами. Смесь 0,01 моль 3-бензиламино-4-гидрокси-Ы-бензил-бутанамида (I), 0,01 моль соответствующего фенил-фурфурола или пиридиналя, 20 г молекулярных сит №А, 0,02г пара-толуолсульфокислоты и 50 см3 сухого хлороформа кипятят до полного расходования альдегида (контроль - ТСХ). Затем реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают, остающееся масло закристаллизовывают, растирая в гексане. Выпавший кристаллический продукт перекристаллизовывают из этанола.

3-Бензил-4-(2-бензиламиноэтил-1)-2-(4-бром-фенил)-1,3-оксазолидин (У). В колбу Эрленмейера, снабженную магнитной мешалкой, двурогой насадкой, капельной воронкой и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой помещают 0,054 моль (0,21 г) алюмогидрида лития, приливают 5 см3 абсолютного тетрагидрофурана и при постоянном перемешивании прибавляют по каплям раствор 0,0065 моль (3,0 г) восстанавливаемого оксазолидина (1У) в 5 см3 абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Колбу охлаждают, прибавляют ледяную воду до прекращения выделения

газа. Выпавший гидроксид лития отфильтровывают, оставшуюся массу промывают водой до рИ«7 и экстрагируют тетрагидрофураном. После удаления растворителя получают кристаллы 3-бензил-4-(2-бензиламино-этил-1)-2-(4-бромфенил)-1,3 -оксазолидина (У).

2- [- ( 4- Бромфенил )- 3 -бензилоксазолидинил-4]- N1, N2-дибензил-ацетамидин (У1). Смесь 1,7 г (0,0025 моль) 3-бензил-4-(Ы-бензилкарбамоилметил)-2-(4-бромфенил)-1,3-оксазолидина (1У) и 0,5 г (0,0025 моль) пятихлористого фосфора греют на кипящей водяной бане 5 мин. Затем добавляют 0,2 см3 (0,0025 моль) пиридина. После охлаждения реакционной смеси вносят 0,3 г (0,24 см3; 0,0025 моль) бензиламина. Далее промывают водой до рН~7. Образовавшуюся суспензию фильтруют и перекристаллизовывают из ацетона.

С32Н31М30. Яг = 0,71; Тпл = 152 °С; ИК-спектр, см-1: 3200 (МИ), 3050 (у=С-Н), 1660 ^С=М), 1605 ^С=С), 1580 (§жи).

ЯМР1Н -спектр, м.д.: 7,08-7,45 (м, 19Н, Аг); 5,06 (С, 1Н); 3,86-4,05 (м); 4,12-4,20 (м); 4,81-4,95 (м); 2,25-2,33 (м); 6,25 (уш.с.).

Таким образом, впервые установлены широкие возможности 3 -бензиламино-4-гидрокси-Ы-бензил-бутанамида как синтона в реакциях конденсации с фенилфурановыми и пиридиновыми альдегидами, открывающие путь к новым карбамоилсодержащим 2-гетарил-1,3-оксазолидинам. При этом показана высокая реакционная способность амидной группы в соединениях подобного рода.

Литература

1. Тлехусеж М.А. и др. // Журнал орган. химии. 1996. Т. 32. № 7. С. 1070-1075.

2. Тлехусеж М.А. и др. //Химия гетероцикл. соединений. 1996. № 5. С. 711-716.

3. Тлехусеж М.А. и др. // Хим.-фарм. журн. 1999. Т. 33. № 3. С. 28-29.

4. Тлехусеж М.А. и др. //Научный журн. Краснодар, 2002. Т. 13. Сер. химия, химическая технология и нефтегазопере-работка. Вып. 1. С. 121 - 125.

Кубанский государственный технологический университет

6 ноября 2005 г.