Обоснование и перспективы применения трансдермальной терапевтической системы фентанила в терапии хронического болевого сндрома в современной онкологической клинической практике

ОБОСНОВАНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ФЕНТАНИЛА В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СНДРОМА В СОВРЕМЕННОЙ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Кайдаров Б.К.1, Афонин Г.А.1, Байдильбеков С.А.2, Кайдарова А.Б.1, Нургалиева М.Б1., Абабакриев А.К.3 1 Казахский национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, кафедра онкологии, маммологии и лучевой

терапии

2 Алматинский региональный онкологический диспансер, г. Алматы 3 Городской онкологический диспансер, г. Алматы

Резюме: В статье рассмотрены современные аспекты применения наркотических анальгетиков в терапии хронического болевого синдрома в онкологии. Показаны преимущества трансдермальной

терапевтической системы фентанила, как лекарственной формы, наиболее отвечающей потребностям онкологической практики и улучшающей качество жизни онкологических больных.

Ключевые слова: хронический болевой синдром, оценка боли, трансдермальные терапевтические системы, фентанил, качество жизни, онкологические больные.

THE CURRENT TRENDS AND PERSPECTIVES OF USE OF THE TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEMS OF PHENTANYL IN MANAGEMENT OF THE CHRONIC PAIN IN CANCER PATIENTS

B.K.Kaidarov, G.A.Afonin, S.A.Baidilbekov, A.B.Kaidarova, M.B.Nurgalieva and A.K.Ababakriev.

Abstract The modern approach of narcotic drugs use in management of the chronic pain in cancer patients is considered in this article. The advantages of the transdermal patches with fentanyl are presented as meeting the practical demands and needs of the clinicians in oncology and as improving quality of life of cancer patients at the most.

Keywords chronic pain syndrome, pain evaluation, transdermal therapeutic systems, phentanyl, quality of life, cancer patients.

КАЗ1РП ОНКОЛОГИЯ КЛИНИКАЛЫК

ТЭЖ1РИБЕС1НДЕП ГОЗЬтМАЛЫ Катерл! синдромныН ТЕРАПИЯСЫНДАГЫ трансдермалды фентанил ЖYЙЕСIНIH ШЕЛ! ТЕРАПЕВТИКАЛЫК КОЛДАНУЫНЫИ ДЭЛЕЛДЕУ ЖЭНЕ ПЕРСПЕКТИВАЛАРЫ

Кайдаров Б.К., Афонин Г.А., Байдильбеков С.А., Кайдарова А.Б., Нургалиева М.Б., Абабакриев А.К.

Бул баламада онкологиядагы созылмалы ауру синдромын емдеуде наркотикальщ анальгетиктердi ^олданудьщ заманауи аспектiлерi ^арастырылган. Дэрн дэрмек формасы ретшде онкология практиканыц ерекшелттерше сэйкес жэне онкологиялы^ аурулардыц eмiр суру сапасын арттыратын трансдермальдi фентанил терапевтпк жуйеашц артыщшылыгы керсетшген.

Tymíhaí сездер созылмалы катерлi синдром, ауру багалау, трансдермалды терапевтикалы^ жуйеа, фентанил, eмiр сапасы, онкологиялыщ нау^астар.

По данным ВОЗ около 70% онкологических больных страдают от боли различного генеза и различной степени выраженности. На ранних стадиях боль отмечается у 3040% пациентов, тогда как на стадии генерализации

опухолевого процесса от боли страдают до 90% больных

[1]. В целом, по данным различных авторов, свыше 80% онкологических больных с прогрессирующим метастазированием страдают от боли, вызванной, в основном, прямой инфильтрацией опухолью окружающих тканей [17]. Боль значительно ухудшает качество жизни и выступает клинически значимым индикатором прогрессирования заболевания, что требует соответствующего подхода к терапии и процессу ведения пациентов. Следует заметить, что не только опухолевый процесс как таковой может являться источником боли. Около 20% случаев возникновения боли у онкологических больных могут быть обусловлены последствиями хирургического вмешательства, лучевой или химиотерапии

[2].

Приблизительно у 90% больных наблюдается постоянная боль, около 10% испытывают приступообразную. Наиболее часто болевой синдром наблюдается при опухолях трахеи, желудка, кожи, молочной железы, ободочной и прямой кишки, поджелудочной железы, пищевода, тела и шейки матки, почек, яичников, мочевого пузыря, ЛОР-органов. Общепризнано, что патогенез хронической онкологической боли связан с продолжением роста опухоли, прорастанием ее в окружающие ткани, присоединением инфекции, распадом, с применением диагностических и лечебных процедур. В зависимости от причин возникновения рассматривают три основных типа болей: соматическую, висцеральную и нейропатическую. Причиной соматической боли и, соответственно, соматического болевого синдрома является поражение мягких тканей, костей, мышечный спазм. Причиной висцерального болевого синдрома - поражение и перерастяжение полых и паренхиматозных органов, канцероматоз серозных оболочек и асцит. В механизме нейропатического болевого синдрома основная роль отводится повреждению и/или сдавлению нервных структур. Каждый вариант болевого синдрома в зависимости от причины имеет свои особенности терапии.

Важным условием адекватной терапии болевого синдрома является его корректная оценка. На амбулаторном этапе (после проведения хирургического, лучевого или лекарственного лечения, или в случае оказания паллиативной помощи больным с далеко зашедшими формами злокачественного новообразования) в соответствии с рекомендациями экспертов ESMO обязательным является оценка наличия и выраженности болевого синдрома [3, 4]. Для проведения этой процедуры в клинической практике разработаны различные оценочные инструменты. Практическому врачу важно иметь

представление о современных методах оценки выраженности боли, что позволяет более оперативно реагировать на нужды пациента, своевременно переводить его с одной ступени противоболевой терапии на другую, проводить адекватную замену обезболивающих средств и оценивать эффект лечения, в том числе и паллиативного. В современной клинической практике наиболее часто используются следующие методы оценки выраженности боли у онкологических больных:

Визуально-аналоговая шкала. Больному

предлагается представить условную шкалу (например, отрезок линейки равный 10 см) и расположить собственные ощущения в зависимости от их выраженности по отношению к числам находящимся на отрезке. Оценка проводится от показателя «боли нет» до показателя «самая сильная боль». Метод в большей степени основывается на субъективной оценке боли самим пациентом и недостаточно надежен.

Шкала вербальных оценок. Больному предлагается оценить свое состояние по 4-балльной шкале. При этом отмечаются следующие пункты: 0 - боли нет, 1 - слабая боль, 2 - умеренная боль, 3 - сильная боль, 4 - самая сильная боль.

Минималистическая шкала оценки боли, которая принята за рубежом, в частности, в странах Европы. Состояние пациента относительно испытываемой им боли оценивается по шкале с «шагом» в 2 числа: 0 - боли нет, далее - 4, 6, 8, и, наконец, 10 - соответствует показателю «самая сильная боль» по шкале вербальных оценок [15, 16]. При оценке боли у онкологического больного, даже при использовании объективизирующих инструментов необходимо уточнять и делать поправки на то, острая это боль, или хроническая, давно ли болеет пациент, выяснить особенности его психологического статуса, чувствительности к боли, наличие в анамнезе использования обезболивающих средств, приема алкоголя или наркотических средств. Только при таком подходе оценка болевого синдрома в онкологии будет адекватной, а подход к больному с острой или хронической болью - грамотным и обоснованным.

Важно отметить новое направление в терапии у пациентов с болью, а именно - рутинное измерение степени болевого синдрома, так, как это делается с другими жизненно важными показателями: с артериальным давлением, частотой сердечных сокращений, частотой дыхания и температурой. В англоязычной медицинской литературе этот комплекс называется «5 vital signs» (5 жизненных показателей), чем подчеркивается важность контроля боли у пациентов.

Считается, что мероприятия, преследующие цель ослабления боли у онкологического больного должны планироваться уже во время диагностической ее оценки.

В настоящее время, используя арсенал современных анальгетических средств и методов адъювантного воздействия, у большинства онкологических больных удается добиться удовлетворительных результатов с помощью сочетания первичного противоопухолевого лечения, системного обезболивания и других неинвазивных методов, таких как психотерапия и индивидуальная реабилитация [5]. Согласно

общепринятым в настоящее время клиническим рекомендациям, боль, продолжающаяся на протяжении более 1 месяца считается хронической, в результате формируется сложное патологическое состояние, имеющее комплексную природу, называемое хроническим болевым синдромом (ХБС) [6, 7]. Распространенность ХБС в различных группах больных в настоящее время довольно хорошо изучена с эпидемиологической точки зрения. Широко известны результаты когортного скринингового двухэтапного исследования EPIC (2010 г.), в основе которого лежало анкетирование пациентов, и изучалась частота встречаемости боли у онкологических больных в различных странах Европы. Так, о присутствии боли на протяжении онкологического заболевания сообщили 95% онкологических пациентов из Италии, 91% - из Швейцарии, 85% - из Чехии, 83% - из Норвегии, 79% - из Дании, 77% - из Великобритании и 76% - из Франции.

Всемирной Организацией Здравоохранения разработаны принципы системной фармакотерапии хронической боли онкологического генеза. Важнейшими из них являются:

1. неинвазивный характер введения анальгетических препаратов;

2. введение обезболивающих средств «по часам», т.е. по определенной временной схеме, а не по требованию пациента, таким образом, достигается «опережение» возникновения боли;  3. назначение препаратов «по восходящей», от высоких доз слабого анальгетика к низким дозам сильного;

3. индивидуальный выбор оптимального для данного больного препарата (или их комбинации);

4. мониторинг эффективности анальгезии, профилактика и своевременная коррекция нежелательных побочных эффектов [8].

Указанные принципы были положены в основу т.н. «Трехступенчатой лестницы обезболивания ВОЗ» (ступенчатая схема терапии ХБС), которая в настоящее время признана мировым стандартом, поскольку помогает правильно подойти к выбору лекарственных препаратов, адекватно природе и интенсивности болевого синдрома и проводившемуся ранее противоболевому лечению. Рекомендованная методика основана на

последовательном использовании разных классов анальгетиков. На I ступени при болевом синдроме слабой и средней интенсивности предлагается использовать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Пациентам, у которых на фоне такого лечения боль не только не уменьшается, но усиливается до средней или сильной степени, следует назначать слабые опиоиды в сочетании с НПВП. При неэффективности лечения этими анальгетиками и при более интенсивной боли используются сильные опиоиды в дозах, дающих адекватное обезболивание. На каждой ступени наряду с НПВП схема лечения может быть дополнена адъювантными препаратами [9, 10, 18].

При наличии выраженного болевого синдрома, который часто встречается в онкологической практике, особенно у больных с далеко зашедшими формами рака, в

Казахстане, как и в большинстве стран СНГ, применяется морфин. Его анальгетический потенциал принят за единицу (1.0). Он является наиболее распространенным анальгетиком опиоидного ряда, обладая сильным анальгезирующим потенциалом, отсутствием «потолка» анальгетической дозы (его можно назначать по мере возрастания потребности), обеспечивает обезболивание в течение 8-12 часов и возможность быстрого подбора дозы. Пролонгированная таблетированная форма морфина рекомендована ВОЗ. К недостаткам морфина относится наличие активных метаболитов, характерные для опиоидов побочные эффекты (особенно ассоциированные с ЖКТ), гистаминоподобные побочные реакции (бронхоспазм, крапивница и др.). Применение морфина и его аналогов закономерно вызывает некоторую настороженность врачей. Вместе с тем в настоящее время эти препараты остаются базовыми терапевтическими средствами при лечении онкологических пациентов с сильными болями, а их применение - неотъемлемой частью паллиативной помощи [11]. Следует заметить, что согласно данным отчета за 2010 г. Международного Комитета по контролю за использованием наркотиков, по уровню потребления опиоидов, оцененному по среднему значению показателя S-DDD (на 1 млн. жителей в день) из 175 стран мира, для которых приведен данный показатель, Россия занимает 81, а Казахстан - 102 место [12]. Для сравнения, согласно данным исследования EPIC, в Италии сильные опиоиды назначаются 84% онкологических больных, в Швейцарии - 76%, в Швеции - 63% пациентов.

В настоящее время в мировой онкологической практике для лечения больных с ХБС стандартом является неивазивное введение обезболивающих препаратов. При этом оптимальным путем доставки обезболивающего средства являются трансдермальные лекарственные формы (т.н. трансдермальные терапевтические системы, ТТС). ТТС обладают преимуществами, важными в работе врача-онколога. Они обеспечивают стабильный контроль боли на протяжении 3 суток (72 ч.), обладают лучшей переносимостью, меньшим наркогенным потенциалом по сравнению с другими опиоидами, в частности с морфином. Важнейшим преимуществом является неивазивность терапии: этот фактор сочетает в себе предпочтение больных и отсутствие в необходимости в медицинском персонале для введения препарата больному.

Следует заметить, что из-за нейротоксичности метаболитов промедола (нормеперидина), разрешенная продолжительность терапии, согласно зарубежным руководствам, не превышает 2-3 дней. Наркогенный потенциал промедола приближается к таковому для героина, который запрещен для медицинского применения [13]. Важно также, что согласно инструкции, промедол, наиболее часто используемый в стационарах наркотический анальгетик, должен храниться в холодильнике при температуре 12-15°С, однако на практике ампулы обычно хранятся в сейфе, что приводит к частичной утрате эффективности препарата и необходимости в более частом инъекционном введении больным. Если речь идет о ХБС и паллиативной помощи, то

возникают осложнения на фоне многократного внутримышечного введения препарата, которые выражаются в физическом и эмоциональном страдании пациента, и постинъекционных осложнениях, отсутствии надежды на избавление от боли, что является негативным стрессовым фактором, отягчающем течение патологического процесса.

В Казахстане традиционно используются инъекционные формы анальгетиков. Эти средства характеризуются коротким (4-6 часов) эффектом, низким анальгетическим «потолком» и высоким наркогенным потенциалом. Неадекватный контроль боли в течение суток вследствие короткого действия препарата и необходимость в частых инъекциях формируют быстрое нарастание толерантности, укорочение обезболивающего эффекта и большую потребность в препарате.

Преимущество в данной ситуации имеет фентанил, как препарат, обладающий эффективностью при сильно выраженной (3-4 балла) боли, обладающий пролонгированным действием (на протяжении 72 часов) и обладающий 100% анальгетическим потенциалом. Фентанил, самый сильный из современных опиоидных анальгетиков (в 100 раз сильнее морфина и в 30 раз сильнее бупренорфина) является истинным агонистом ц-опиоидных рецепторов и в форме ТТС обеспечивает стабильный контроль боли на протяжении 72 часов. Применение ТТС фентанила удобно у больных с затрудненным процессом глотания. У этого препарата нет активных метаболитов (в отличие от морфина) и потолка анальгетической дозы (в отличие от бупренорфина). Трансдермальное введение позволяет минимизировать побочные эффекты со стороны ЖКТ, характерные для «классических» опиоидов, особенно их пероральных форм [14].

Со времени начала медицинского применения фентанила (в 1990-1996 гг.) его использование в течение 6 лет во всем мире увеличилось на 1168% и одновременно произошло снижение случаев наркотической зависимости на 59%. К настоящему времени четко установлено, что фентанил - опиоид с меньшим риском «диверсификации». Однако, несмотря на явные преимущества ТТС фентанила, в отечественной практике для терапии ХБС продолжают применяться в основном морфин и промедол. Это является отражением общей ситуации с низким уровнем использования в постсоветской медицине сильнодействующих наркотических анальгетиков опиоидного ряда. В странах СНГ и, в частности, в Казахстане, уровень потребления наркотических анальгетиков в целом, по сравнению с таковым для стран Европы, остается низким. Низкий уровень потребления связан не со стабилизацией ситуации с немедицинским использованием препаратов опиоидного ряда, а с недостаточным их использованием для целей обезболивания. В Казахстане отсутствует

пролонгированная таблетированная форма морфина (МСТ-континус) и бупренорфин. А инъекционные препараты опиатов представляют собой привлекательный объект хищения в связи с простотой использования готового

раствора в немедицинских целях. Все это создает определенное негативное отношение к наркотическим анальгетикам в среде медицинских работников и надзорных и контролирующих органов.

В то же время в клинической практике стран Европы к настоящему времени доказано, что адекватное (в соответствии с потребностью онкологических больных) применение сильнодействующих опиоидов не приводит к развитию наркотической (т.н. «физической») зависимости пациентов, чего весьма опасаются практические врачи. Не влияет это также и на ситуацию с немедицинским использованием препаратов опиоидного ряда. Развитие технологического обеспечения лекарственной терапии в онкологии сделало возможным создание высокоэффективных матрикс-контролирующих мембран, являющихся одним из основных компонентов ТТС. Липофильный компонент мембраны обеспечивает равномерное дозированное высвобождение

действующего вещества, которое проникает через слои кожи и попадает в системный кровоток. При этом отсутствует риск подтекания лекарственного препарата, также как и экстракции действующего вещества, связанного с матриксом. Все это в сочетании с минимальным влиянием на психомоторную и когнитивную функции обеспечивает удобство и простоту применения ТТС. Процессы привыкания и толерантности при использовании ТТС по сравнению с морфином и оксикодоном остаются на стабильном низком уровне.

Однако несмотря на явные преимущества ТТС фентанила в лечении онкологических больных с ХБС в практике казахстанских онкологов эти препараты все еще отсутствуют. Причины отсутствия относятся к сфере не только медицинской. Наличие и регулирование потребления и оборота таких препаратов находится в компетенции медицинской, правовой, государственной и социальной сфер. Коррекция действующих нормативно-правовых документов, регулирующих оборот и утилизацию наркотических средств, направленная на обеспечение доступности препаратов для пациента могла бы улучшить ситуацию. В частности, есть примеры из практики европейских стран, использующих ТТС фентанила, в которых эта система занимает второе после морфина место, и используется в 14% случаев сильной боли [11]. Пациенты, получающие противоболевую терапию с помощью ТТС фентанила самостоятельно управляют автотранспортом, ведут активную жизнь, качество которой значительно выше, чем у больных, получающих традиционные инъекционные формы наркотических анальгетиков.

Для улучшения качества терапии ХБС и паллиативной помощи в онкологии в настоящее время требуется совместная активность профессионалов-онкологов, представителей общественных фондов, ассоциаций пациентов и представителей органов власти. Реальным шагом на пути к улучшению ситуации с терапией ХБС в Казахстане должно стать преодоление психологических барьеров, проведение образовательных программ среди врачей и представителей

законодательных и контролирующих органов, от которых зависит принятие соответствующих нормативно-правовых документов, регулирующих оборот и медицинское использование современных обезболивающих средств.

Литература

1. Новиков Г.А., Абузарова Г.Р., Осипова Н.А. Лечение хронической боли онкологического генеза. М., 2005 г.

2. Jost L., Roila F. Treatment of cancer pain: ESMO Recommendations for Clinical Practice. //Annals of Oncology. 2010. - vol. 21 (suppl. 5). - p. 257-260.

3. Caraceni A., Cherny N., Fainsinger R. Et al. The Steering Committee of the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an expert working group of the European Association for Palliative Care. //J. Pain Symptom Manage. 2002.

- vol. 23. - p. 239-255.

4. Mercadante S., Radbruch L., Caraceni A. et al. Episodic (breakthrough) pain. Consensus Conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. //Cancer. 2002. - vol. 94. - p. 832-839.

5. Wool M.S., Mor V. A multidimensional model for understanding cancer pain. //Cancer Invest. 2005. -vol. 23. - p. 727-734.

6. Fallon M., Hanks G., Cherny N. Principles of control of cancer pain. //BMJ. 2006. - vol. 332. - p. 10221024.

7. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания. МЗ и СР РФ. МНИОИ им. П.А.Герцена. М., 2005.

8. WHO Cancer Pain Relief. 2nd Edition. Geneva. 1996.

9. Quigley C. The role of opioids in cancer pain. //BMJ. 2005. - vol. 331. - p. 825-829.

10. Cherny N. The pharmacologic management of cancer pain. //Oncology. 2004. - vol. 18. - p. 1499-1515.

11. Новиков Г.А., Рудой С.В., Абузарова Г.Р. и др. Опиоидные анальгетики в терапии хронической боли: казнить нельзя помиловать. //Медицинский вестник. Школа клинициста. 2007.

- № 40 (425). - 12 декабря.

12. Отчет Международного Комитета по контролю за использованием наркотиков за 2010 г. www.incb.org

13. Cherny N., Ripamonti C., Pereira J. Et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine. An evidence-based report. //J. Clin.Oncol. 2001. - vol. 19. - p. 2542-2554.

14. Mercadante S., Ferrera P., Villari P. Is there a ceiling effect of transdermal buprenorphine? Preliminary data in cancer patients. //Suport Care Cancer. 2007. - vol. 15. - p. 441-444.

15. Acute Pain Management Guideline Panel. Rockville, February, 1992.

16. Wong D.L., Hockenberry-Eaton M., et al. Wong's Essentials of Pediatric Nursing, 2001.

17. Евтюхин А.И., Кузнецова С.Ю., Горохов Л.В., и др. Применение таблетированного оксадола для

лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных поздних стадий заболевания. //Вопросы онкологии. 2000 - № 2 -с. 229-232.

18. Брюзгин В.В. Лечение хронического болевого синдрома у больных раком молочной железы. //Практическая онкология. 2000. - № 2 (июнь). - с. 50-53.