СПЕЦИФИЧЕСКИЕ В ОТНОШЕНИИ АМИЛОИДА БЕТА (А БЕТА) 1-42 МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ

1. Антитело или его активный фрагмент, которое связывается с пептидом Aβ,
где указанное антитело содержит все шесть областей, определяющих комплементарность, (CDR) моноклонального антитела, получаемого из гибридомной клеточной линии FP 12H3-C2, депонированной 01 декабря 2005 как DSM ACC2750.
2. Антитело или его активный фрагмент, где указанное антитело, или его активный фрагмент, содержит
вариабельную область легкой цепи (LCVR) с последовательностью SEQ ID NO:7 и/или
вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с последовательностью SEQ ID NO:8.
3. Антитело по п. 1 или 2, которое является моноклональным антителом.
4. Антитело или его активный фрагмент по п. 1 или 2, где антитело распознает и связывается по меньшей мере c двумя индивидуальными сайтами связывания на β-амилоидном белке,
где по меньшей мере два индивидуальных сайта связывания содержат по меньшей один аминокислотный остаток и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где по меньшей мере один остаток, образующий первый индивидуальный сайт связывания, представляет собой Leu, и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, образующие второй индивидуальный сайт связывания,
представляют собой -Phe-Phe-, находящимися в следующей коровой последовательности:
1
2
3
4
5
6
7
-Xaa-Хаа-Хаа-Leu-Хаа-Phe-Phe-Xaa-Хаа-Хаа-,
где
1
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей His, Asn, Gln, Lys и Arg;
2
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
3
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Lys, His, Asn, Gln и Arg;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
5
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile;
6
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
7
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp.
5. Антитело или его активный фрагмент по п. 1 или 2, которое распознает и связывается по меньшей мере с двумя индивидуальными сайтами связывания на белке β-амилоида,
где указанные индивидуальные сайты связывания содержат по меньшей мере один аминокислотный остаток и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где меньшей мере один аминокислотный остаток и по меньшей
мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, которые разделены друг от друга по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не участвует в связывании антитела или участвует в значительно меньшей степени по сравнению с аминокислотными остатками, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела, представляют собой -His- и -Lys-Leu-, соответственно, находящимися в следующей коровой последовательности:
2
3
4
5
6
7
8
-His-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Хаа-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-,
где
2
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
3
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
5
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
6
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile;
7
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
8
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp;
2
3
6
7
8
и где аминокислотные остатки Хаа, Хаа, Хаа, Хаа, Xaa не вовлечены в связывание антитела или участвуют в значительно меньшей степени по сравнению с сайтом связывания -His- и -Lys-
Leu-.
6. Антитело или его активный фрагмент по п. 1 или 2, где антитело распознает и связывается по меньшей мере с двумя индивидуальными сайтами связывания на β-амилоидном белке,
где указанные индивидуальные сайты связывания содержат по меньшей мере один аминокислотный остаток и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, образующие первый сайт связывания, представляют собой -Phe-Phe-, и
по меньшей мере один аминокислотный остаток представляет собой -His-, находящимися в следующей коровой последовательности:
1
3
4
5
6
7
8
9
Xaa-His-Хаа-Хаа-Xaa-Xaa-Phe-Phe-Xaa-Xaa-Хаа-,
где
1
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей His, Asn, Gln, Lys и Arg;
3
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей His, Asn, Gln, Lys и Arg;
5
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile;
6
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu и Ile;
7
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu и Ile;
8
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
9
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
1
3
6
7
8
9
где аминокислотные остатки Xaa, Хаа, Хаа, Хаа, Xaa и Хаа не вовлечены в связывание антитела или участвуют в значительно меньшей степени по сравнению с сайтом связывания His и -Phe-Phe-.
7. Антитело или его активный фрагмент по п. 4, где антитело распознает и связывается по меньшей мере с двумя индивидуальными сайтами связывания на β-амилоидном белке,
где указанные индивидуальные сайты связывания содержат по меньшей мере один аминокислотный остаток и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где первый по меньшей мере из двух последовательно расположенных аминокислотных остатков, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела, представляет собой -Lys- и -Leu-, а второй по меньшей мере из двух последовательно расположенных аминокислотных остатков представляет собой -Phe-Phe-, находящимися в следующей коровой последовательности:
1
2
4
5
6
7
-Xaa-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Phe-Phe-Хаа-Хаа-Хаа-,
где
1
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей His, Asn, Gln, Lys и Arg;
2
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
5
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile;
6
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
7
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
2
4
5
6
7
где аминокислотные остатки Хаа, Хаа, Xaa, Хаа, Хаа не вовлечены в связывание антитела или участвуют в значительно меньшей степени по сравнению с сайтом связывания -Lys-Leu и -Phe-Phe-.
8. Антитело или его активный фрагмент по п. 4, где антитело распознает и связывается по меньшей мере с тремя индивидуальными сайтами связывания на β-амилоидном белке,
где указанные индивидуальные сайты связывания содержат по меньшей мере один аминокислотный остаток и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где первый из по меньшей двух последовательно расположенных аминокислотных остатков, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела, представляет собой -Lys-Leu-, а второй по меньшей мере из двух последовательно расположенных
аминокислотных остатков представляет собой -Phe-Phe-, а третий по меньшей мере один аминокислотный остаток представляет собой -His-, находящимися в следующей коровой последовательности:
2
4
5
6
7
-His-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Phe-Phe-Xaa-Хаа-Xaa-,
где
2
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
5
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile;
6
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
7
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
2
4
5
6
7
где аминокислотные остатки Хаа, Хаа, Xaa, Хаа, Xaa не вовлечены в связывание антитела или участвуют в существенно меньшей степени по сравнению с сайтом связывания -His-, -Lys-Leu и -Phe-Phe-.
9. Антитело или его активный фрагмент по п. 4, где антитело распознает и связывается по меньшей мере с тремя индивидуальными сайтами связывания на β-амилоидном белке,
где указанные индивидуальные сайты связывания содержат по меньшей мере один аминокислотный остаток и по меньшей мере два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где первый из по меньшей двух последовательно расположенных аминокислотных остатков, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела, представляет собой -Lys-Leu-, а второй по меньшей мере из двух последовательно расположенных аминокислотных остатков представляет собой -Phe-Phe-, а третий по меньшей мере один аминокислотный остаток представляет собой -Asp-, находящимися в следующей коровой последовательности:
1
2
4
5
6
-Xaa-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Phe-Phe-Xaa-Хаа-Asp-,
где
1
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей His, Asn, Gln, Lys и Arg;
2
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
5
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile; и
6
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp; и
2
4
5
6
где аминокислотные остатки Хаа, Хаа, Xaa, Хаа не вовлечены в связывание антитела или участвуют в значительно меньшей степени по сравнению с сайтом связывания -Asp-, -Lys-Leu и -Phe-Phe-.
10. Антитело или его активный фрагмент по п. 4, где антитело связывается с четырьмя индивидуальными сайтами связывания на β-амилоидном белке,
где указанные индивидуальные сайты связывания содержат один
аминокислотный остаток и два последовательно расположенных аминокислотных остатка, соответственно,
где остатки преимущественно вовлечены в связывание антитела,
где указанные четыре индивидуальных сайта связывания находятся в непосредственной близости друг от друга на антигене и разделены по меньшей мере одним аминокислотным остатком, который не участвует в связывании антитела или участвует в значительно меньшей степени по сравнению с указанным аминокислотным остатком и двумя указанными последовательно расположенными аминокислотными остатками четырех индивидуальных сайтов связывания, формируя тем самым конформационный прерывистый эпитоп,
где первый из двух последовательно расположенных аминокислотных остатков, которые преимущественно вовлечены в связывание антитела, представляет собой -Lys-Leu-, а второй по меньшей мере из двух последовательно расположенных аминокислотных остатков представляет собой -Phe-Phe-,
первый из индивидуальных аминокислотных остатков представляет собой -His-, а второй из индивидуальных аминокислотных остатков представляет собой -Asp-, находящимися в следующей коровой последовательности:
2
4
5
6
-His-Хаа-Lys-Leu-Хаа-Phe-Phe-Xaa-Хаа-Asp-,
где
2
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Asn и Gln;
4
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, норлейцин, Met, Phe и Ile;
5
Xaa обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Ala, Val, Leu, Ser и Ile; и
6
Хаа обозначает аминокислотный остаток, выбранный из группы, содержащей Glu и Asp, и
2
4
5
6
где аминокислотные остатки Хаа, Хаа, Xaa, Хаа не вовлечены в связывание антитела или участвуют в существенно меньшей степени по сравнению с сайтом связывания -His-, -Asp-, -Lys-Leu и -Phe-Phe-.
11. Антитело или его активный фрагмент по п. 4, где указанные последовательно расположенные аминокислотные остатки, в частности, -Lys-Leu- в положении 16 и 17 и -Phe-Phe- в положении 19 и 20, которые преимущественно вовлечены в связывание β-амилоидного белка, находятся в следующей коровой области β-амилоидного пептида:
Val
His
His
Gln
Lys
Leu
Val
Phe
Phe
Ala
Glu
Asp
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23.
12. Антитело, или его активный фрагмент по п. 2, которое содержит вариабельный домен легкой цепи (LCVR) с последовательностью SEQ ID NО:7.
13. Антитело или его активный фрагмент по п. 2, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи (HCVR) с последовательностью SEQ ID NО:8.
14. Антитело или его активный фрагмент по п. 2, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с последовательностью SEQ ID NО:8 и вариабельную область легкой цепи (LCVR) с последовательностью SEQ ID NO:7.
15. Антитело или его активный фрагмент по п. 2, которое содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR),
где вариабельная область легкой цепи (LCVR) имеет аминокислотную последовательность, которая на 97%, 98% и 99% идентична последовательности SEQ ID NO:7.
16. Антитело или его активный фрагмент по п. 1, которое содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR),
где вариабельная область тяжелой цепи (HCVR) имеет аминокислотную последовательность, которая на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентична последовательности SEQ ID NO:8.
17. Антитело или его активный фрагмент по п. 1, которое содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR),
где вариабельная область легкой цепи (LCVR) имеет аминокислотную последовательность, которая на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентична последовательности SEQ ID NO:7 и 8.
18. Антитело или его активный фрагмент по п. 1,
где антитело имеет характеристики антитела, продуцируемого гибридомной клеточной линии, депонированной как DSM ACC2750.
19. Антитело или его активный фрагмент,по п. 18,
где антитело продуцируется гибридомной клеточной линии, депонированной как DSM ACC2750.
20. Антитело,или его активный фрагмент по любому из пп. 1-19, где антитело, или его активный фрагмент, представляет собой антитело человека, гуманизированное антитело или химерное антитело.
21. Антитело или его активный фрагмент,по п. 1 или 2, где
1-15
1-16
антитело продуцируется в ответ на надмолекулярную антигенную конструкцию, которая содержит антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида Aβ или Aβ, модифицированный гидрофильной молекулой, такой как, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ), или комбинацией гидрофильной и гидрофобной молекулы, такой как, например, комбинация полиэтиленгликоля (ПЭГ) и пальмитиновой кислоты,
где гидрофобная и гидрофильная молекулы, соответственно, ковалентно связаны на каждом конце через аминокислоту, такую как, например, лизин или любую другую подходящую аминокислоту или аминокислотный аналог, которые могут служить в качестве линкерной молекулы.
22. Полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, которая кодирует антитело, или его активный фрагмент, по любому из пп. 1-21.
23. Полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, которая кодирует антитело, или его активный фрагмент, по любому из пп. 1-21, где указанный полинуклеотид содержит:
(i) нуклеотидную последовательность вариабельной области легкой цепи или легкую цепь, выбранную из группы, состоящей из:
а) нуклеотидной последовательности вариабельной области легкой цепи с последовательностью SEQ ID NO:9,
b) нуклеотидной последовательности, которая отличается от нуклеотидной последовательности подпункта (а) последовательностью кодонов, что связано с вырожденностью генетического кода,
c) нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности подпунктов (а) или (b),
d) нуклеотидной последовательности легкой цепи с последовательностью SEQ ID NO:10,
e) нуклеотидной последовательности, которая отличается от нуклеотидной последовательности подпункта (d) последовательностью кодонов, что связано с вырожденностью генетического кода, или
f) нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности подпунктов (d) и (e); и
(ii) нуклеотидную последовательность вариабельной области тяжелой цепи или тяжелую цепь, выбранную из группы, состоящей из:
g) нуклеотидной последовательности вариабельной области тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO:11;
h) нуклеотидной последовательностью, которая отличается от нуклеотидной последовательности подпункта (g), последовательностью кодонов, что связано с вырожденностью генетического кода;
i) нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности подпунктов (g) и (h);
j) нуклеотидной последовательности тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO:12;
k) нуклеотидной последовательности, которая отличается от нуклеотидной последовательности подпункта (j), последовательностью кодонов, что связано с вырожденностью генетического кода; или
l) нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности подпунктов (j) и (k).
24. Полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи (LCVR) с последовательностью SEQ ID NO:7.
25. Полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с последовательностью SEQ ID NO:8.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемый носитель, которая используется для профилактики, лечения и уменьшения тяжести заболеваний и нарушений, которые вызваны или ассоциированы с амилоидом или амилоидо-подобными белками, включая амилоидоз.
27. Смесь, содержащая антитело, или его активный фрагмент, по любому из пп. 1-21, и необязательно, дополнительное биологически активное вещество и/или фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и/или эксципиент, которая используется для получения композиции для лечения заболеваний и нарушений, которые вызваны или ассоциированы с амилоидом или амилоидо-подобными белками, включая амилоидоз.
28. Смесь по п. 27, в которой дополнительным биологически активным веществом является соединение, которое используют для лечения заболеваний или нарушений, которые вызываны или ассоциированы с амилоидом или амилоидо-подобными белками, включая амилоидоз.
29. Смесь по п. 27, которая кроме антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21, дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из
ниацина, мемантина, хелатов металлов, пирензепина и метаболитов, 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты (3APS), 1,3-пропандисульфоната (1,3PDS), белки tau, нейтротрансмиттеры, ингибиторов холинэстеразы (ChEl), таких как такрин, ривастигмин, донепезил и/или галантамин, и других лекарственных средств и пищевых добавок.
30. Способ получения антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21, где способ включает
1-15
1-16
- продукцию в приемлемом организме-хозяине антител, но предпочтительно моноклональных антител, против надмолекулярной антигенной конструкции, содержащей антигенный пептид, соответствующий аминокислотной последовательности β-амилоидного пептида Aβ или Aβ, модифицированный гидрофильной молекулой, такой как, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ), или комбинацией гидрофильной и гидрофобной молекулы, такой как, например, комбинация полиэтиленгликоля (ПЭГ) и пальмитиновой кислоты,
где указанная гидрофобная и гидрофильная молекула, соответственно ковалентно связана на каждом конце через аминокислоту, такую как, например, лизин или любую другую приемлемую аминокислоту или аминокислотный аналог, которые могут служить в качестве линкерной молекулы; и
- выделение антитела.
31. Применение антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21 и/или фармацевтической композиции по п. 26, или смеси по любому из пп. 27-29 для получения лекарственного средства для лечения или облегчения эффектов амилоидоза, группы заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и связанный с возрастом амилоидоз, включая, но ими не ограничиваясь, неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), и заболевания или нарушения, характеризующиеся утратой когнитивной способности к запоминанию, такие, например, как умеренное ухудшение когнитивной способности (MCI), деменция, связанная с тельцами Леви, синдром Дауна, наследственное церебральное кровоизлияние, сопровождающееся амилоидозом (типа Дутча); комплекс деменции Гуама-Паркинсона, а также другие заболевания, которые обусловлены или ассоциированы с амилоидоподобными белками, такие как прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз; болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Паркинсона, связанная с ВИЧ деменция, ALS (амиотрофический боковой склероз), миозит, вызываемый тельцами включения (IBM), диабет взрослых; старческий сердечный амилоидоз; эндокринные опухоли и другие заболевания, включая дегенерацию желтого пятна.
32. Способ получения фармацевтической композиции по п. 26 или смеси по любому из пп. 27-29, где указанный способ включает формирование композиции антитела в фармацевтически приемлемой форме.
33. Способ профилактики, лечения или уменьшения эффектов заболеваний и нарушений, которые вызваны или ассоциированы с амилоидом или амилоидо-подобными белками, включая амилоидоз, или группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и старческий амилоидоз, включающий введение животному, в частности, млекопитающему, предпочтительно, человеку, при необходимости, фармацевтической композиции по п. 26, или смеси по пп. 27-29.
34. Способ снижения обилия бляшек, или снижения количества бляшек, в мозге, животного, в частности млекопитающего, более предпочтительно человека, страдающего заболеванием и нарушением, которое вызвано или ассоциировано с амилоидом или амилоидо-подобными белками, включая амилоидоз, группу заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и старческий амилоидоз, включающий введение животному, в частности млекопитающему, предпочтительно человеку, при необходимости, фармацевтической композиции по п. 26, или смеси по пп. 27-29.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или его активного фрагмента, по любому из пп. 1-21, которая используется для снижении обилия бляшек, или количества бляшек, в головном мозге животного, предпочтительно, млекопитающего, но наиболее предпочтительно человека, страдающего заболеванием или состоянием, как определено в п. 31.
36. Композиция по п. 35, где обилие бляшек в головном мозге снижается по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 25%, более предпочтительно по меньшей мере на 30%, еще более предпочтительно более чем на 30%.
37. Композиция по п. 35, где число бляшек в головном мозге снижается по меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 15%, более предпочтительно по меньшей мере на 20%.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или его активного фрагмента, по любому из пп. 1-21, которая используется для снижения общего количества растворимого Aβ в головном мозге животного, предпочтительно, млекопитающего, но наиболее предпочтительно, человека, страдающего заболеванием или состоянием, как определено в п. 31.
39. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21, которая используется для профилактики, лечения или облегчения эффектов амилоидоза, группы заболеваний и нарушений, ассоциированных с образованием амилоидных бляшек, включая вторичный амилоидоз и связанный с возрастом амилоидоз, включая, но ими не ограничиваясь, неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), и заболевания или нарушения, характеризующиеся утратой когнитивной способности к запоминанию, такие, например, как умеренное ухудшение когнитивной способности (MCI), деменция, связанная с тельцами Леви, синдром Дауна, наследственное церебральное кровоизлияние, сопровождающееся амилоидозом (типа Дутча); комплекс деменции Гуама-Паркинсона, а также другие заболевания, которые обусловлены или ассоциированы с амилоидоподобными белками, такие как прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз; болезнь Крейцфельдта-Якоба, болезнь Паркинсона, связанная с ВИЧ деменция, ALS (амиотрофический боковой склероз), миозит, вызываемый тельцами включения (IBM), диабет взрослых; старческий сердечный амилоидоз; эндокринные опухоли и другие заболевания, включая дегенерацию желтого пятна.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или его антигенного фрагмента по любому из пп. 1-21, которая используется для сохранения или повышения когнитивной способности к запоминанию у млекопитающего, имеющего ассоциированное с амилоидом заболевание или состояние, как определено в п. 31.
41. Клетка-хозяин, содержащая один или несколько полинуклеотидов любому из пп. 22-25, которая продуцирует антитело по любому из пп. 1-21.
42. Способ диагностики ассоциированного с амилоидом заболевания или нарушения у пациента, как определено в п. 31, который включает обнаружение иммуноспецифического связывания антитела или его активного фрагмента с эпитопом амилоидного белка в образце, который включает стадии, в которых:
(а) образец, который предположительно содержит амилоидный антиген, приводят в контакт с антителом или его активным фрагментом по любому из пп. 1-21;
(b) позволяют антителу или его активному фрагменту связаться с амилоидным антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(c) определяют формирование иммунологического комплекса; и
(d) определяют корреляцию между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса и присутствием или отсутствием амилоидного антигена в образце.
43. Способ определения степени поражения ткани амилоидогенными бляшками, который включает:
(а) получение образца, характерного для исследуемой ткани;
(b) оценку наличия в образце амилоидного антигена с помощью антитела по любому из пп. 1-21;
(c) определение количества антитела, связанного с антигеном;
и
(d) расчет поражения бляшками ткани.
44. Способ по п. 42, в котором определяют формирование иммунологического комплекса на стадии с), так что присутствие или отсутствие иммунологического комплекса коррелирует с присутствием или отсутствием амилоидного антигена.
45. Способ диагностики предрасположенности к ассоциированному с амилоидом заболеванию или состоянию у пациента, как определено в п. 31, который включает выявление иммуноспецифического связывания антитела или его активного фрагмента с эпитопом амилоидного белка в образце, для чего:
(а) приводят образец, который предположительно содержит амилоидный антиген, в контакт с антителом или его активным фрагментом по любому из пп. 1-21;
(b) позволяют антителу или его активному фрагменту связаться с амилоидным антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(c) обнаруживают формирование иммунологического комплекса;
(d) определяют корреляцию между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием амилоидного антигена в образце; и
(e) сравнивают количество иммунологического комплекса с количеством в нормальном контрольном образце,
где повышение количества агрегатов по сравнению с количеством в нормальном контрольном образце свидетельствует о том, что пациент страдает или имеет риск развития ассоциированного с амилоидом заболевания или нарушения.
46. Способ мониторинга минимальных остаточных признаков заболевания у пациента после лечения антителом или композицией вакцины по любому из предыдущих пунктов, где способ включает:
(а) приведение образца, который предположительно содержит амилоидный антиген, в контакт с антителом или его активным фрагментом по любому из пп. 1-21;
(b) связывание антитела с амилоидным антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(c) обнаружение формирования иммунологического комплекса;
(d) определение корреляции между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием амилоидного антигена в образце; и
(е) сравнение количества указанного иммунологического комплекса с количеством в нормальном контрольном образце,
где повышение количества агрегатов по сравнению с количеством в нормальном контрольном образце свидетельствует о том, что пациент все еще страдает минимальными остаточными признаками заболевания.
47. Способ прогнозирования чувствительности пациента, получающего лечение антителом или его активным фрагментом по любому из пп. 1-21, который включает:
(а) приведение образца, который предположительно содержит амилоидный антиген, в контакт с антителом или его активным фрагментом по любому из пп. 1-21;
(b) связывание антитела с амилоидным антигеном с образованием иммунологического комплекса;
(c) обнаружение формирования иммунологического комплекса;
(d) определение корреляции между присутствием или отсутствием иммунологического комплекса с присутствием или отсутствием амилоидного антигена в образце; и
(e) сравнение количества иммунологического комплекса до и после начала лечения,
где снижение количества указанных агрегатов свидетельствует о том, что пациент имеет высокую вероятность того, что он будет отвечать на лечение.
48. Тест-набор для обнаружения и диагностики ассоциированных с амилоидами заболеваниями и нарушениями, содержащий
(i) контейнер, содержащий одно или несколько антител или его активных фрагментов по любому из пп. 1-21; и
(ii) инструкции по применению антител или их активных фрагментов для связывания с амилоидным антигеном с образованием иммунологического комплекса и для обнаружения образования иммунологического комплекса так, что присутствие или отсутствие иммунологического комплекса коррелирует с наличием или отсутствуем амилоидного антигена.
49. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 41.
50. Способ получения антитела или его активного фрагмента, включающий экспрессию в клетке антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21.
51. Применение антитела или его активного фрагмента по любому из пп. 1-21 в тест-наборе для диагностики амилоид-ассоциированного заболевания или состояния.