PH-ДАТЧИК ОДНОРАЗОВОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЙ БИОРЕАКТОРА
SINGLE-USE PH SENSOR FOR BIORECATOR APPLICATIONS

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Определение pH является одним из самых распространенных процессов химических измерений на сегодня. pH является показателем относительного количества водорода и гидроксид-ионов в водном растворе. При ферментации и культивировании клеток одной из наиболее критичных задач процесса является поддержание оптимального pH-уровня. Процессы ферментации используют живой организм, такой как дрожжи, бактерии или штамм гриба, чтобы производить активный ингредиент. Процессы ферментации обычно имеют относительно короткую продолжительность (2-7 дней). Культивирование клеток является процессом, в котором клетка млекопитающего растет, чтобы производить активный ингредиент. Процесс культивирования клеток типично занимает отчасти более длительное время (2-8 недель).
[0002] Одной значимой задачей для измерения pH в областях ферментации и культивирования клеток является процесс очистки, связанный с ферментером или биореактором. В частности, ферментер или биореактор должен быть стерилизован перед началом того или иного процесса, чтобы предотвращать перекрестное загрязнение партий или какие-либо нежелательные культуры бактерий. Кроме того, pH-датчики типично подвергаются двухточечной калибровке с помощью буферных растворов. Остаточные буферные химикаты должны быть устранены перед началом ферментации или культивирования партии. Такая очистка может включать в себя обработку паром ферментера или биореактора, также как pH-датчика. Подвергание высоким температурам, пару и быстрому термическому удару может значительно влиять на срок службы датчика.
[0003] Биологическая промышленность переходит от больших, капиталоемких установок, выполненных из нержавеющей стали с большой инфраструктурой очистки на месте (CIP) и к меньшим установкам, использующим полимерные мешки или контейнеры, функционирующие в качестве биореакторов одноразового использования. Мешок биореактора одноразового использования может быть использован однократно и затем выброшен. Использование биореакторов одноразового использования может значительно снижать капитальные затраты, требуемые для производства. Например, в существующих установках, использующих CIP-инфраструктуру из нержавеющей стали, до 90% эксплуатационных затрат может быть отнесено к CIP-инфраструктуре, включая в себя высококачественную контрольно-измерительную аппаратуру, предназначенную, чтобы выдерживать цикл очистки паром. Посредством перехода к выбрасываемым мешкам биореакторов одноразового использования CIP-доля капитальных затрат может быть устранена, установки могут быть гибкими и гораздо меньшими, что, в свою очередь, предоставляет возможность производства меньших партий, которые необходимы, например, для более целевых медикаментозных лечений и других прикладных задач малого масштаба.
[0004] pH-датчик одноразового использования описывается в патенте США № 8900855. Датчик, описанный в этом патенте, является pH-датчиком одноразового использования, который подходит для биореакторов. Датчик может быть присоединен к стенке мешка биореактора одноразового использования с отсеком, выполненным с возможностью размещения pH-датчика одноразового использования на основе стеклянного pH-электрода. Во время хранения стеклянный электрод погружается в буферный раствор хранения. При активации pH-датчик одноточечным образом калибруется относительно известного значения pH буферного раствора хранения и затем вталкивается в мешок биореактора в рабочее положение посредством выдвижного механизма. Настоящее изобретение предоставляет множество улучшений по сравнению с датчиком, описанным в патенте США № 8900855.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] pH-датчик для контейнера одноразового использования включает в себя плунжерную гильзу, выполненную с возможностью соединения с фланцем контейнера одноразового использования. Плунжер является подвижным в осевом направлении в плунжерной гильзе между положением хранения и рабочим положением. Чувствительный к pH элемент соединен с плунжером, при этом pH-элемент расположен в камере хранения в положении хранения и выполнен выдвигаемым внутрь контейнера одноразового использования в рабочем положении. В одном примере чувствительный к температуре элемент расположен в pH-датчике и выполнен с возможностью восприятия температуры рядом с чувствительным к pH элементом. В другом примере запорный элемент соединен с плунжером, где запорный элемент имеет запертое положение и незапертое положение, запирающий элемент с возможностью запрещать перемещение плунжера, когда находится в запертом положении. В еще одном примере плунжер включает в себя по меньшей мере один наполнительный канал, который обеспечивает доступ в наполнительную камеру сравнения, когда плунжер находится в положении наполнения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0006] Фиг. 1A - это схематичный вид pH-датчика, соединенного с фланцем мешка биореактора в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0007] Фиг. 1B - это схематичный вид pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0008] Фиг. 2 - это схематичный вид защелки pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0009] Фиг. 3A-3D - это схематичные виды, иллюстрирующие различные запертые/незапертые положения хранения/работы pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0010] Фиг. 4A и 4B иллюстрируют pH-датчик в его рабочем положении с присоединением к фланцу биореактора (фиг. 4A) и без присоединения к фланцу биореактора (фиг. 4B).
[0011] Фиг. 5A и 5B - это виды в поперечном сечении pH-датчика в положениях работы и хранения, соответственно.
[0012] Фиг. 6A и 6B - это схематичные виды наполнения наполнительной полости сравнения pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0013] Фиг. 7A и 7B - это схематичные виды, иллюстрирующие наполнение наполнительной полости хранения для pH-датчика через наполнительный канал в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0014] Фиг. 7C - это вид в перспективе колпачка для хранения, который может быть присоединен к pH-датчику в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0015] Фиг. 8 - это схематичный вид в поперечном сечении альтернативной конструкции наполнительного колпачка в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.
[0016] Фиг. 9 - это схематичный вид альтернативного интерфейса датчика с мешком в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0017] Температура является важным параметром, который влияет на показатели pH, изменяя теоретическую реакцию чувствительного к pH стеклянного электрода. Во время операции калибровки pH-датчик все еще находится в положении хранения, когда стеклянный электрод находится вне биореактора. Температура процесса внутри мешка обычно регулируется при постоянной температуре, такой как 36,5°C, тогда как присоединенный pH-датчик подвергается воздействию комнатной температуры (обычно 20-25°C) без компактного механизма регулирования. Это создает температурный градиент через весь pH-датчик, так что температура калибрующего буферного раствора хранения является неизвестной и непрогнозируемой. Это может вести к ошибкам в калибровке датчика.
[0018] Во время работы датчика стеклянный электрод вталкивается в процесс биореактора. Однако локальная температура рядом с электродом и температура термометра биореактора могут быть различными. Следовательно, чтобы гарантировать точную компенсацию температуры, измерение температуры стеклянного электрода является предпочтительным. Это является особенно важным, когда стеклянная колба находится рядом со стенкой мешка биореактора, что может вести к температуре, отличной от центра мешка. Соответственно, по меньшей мере один аспект настоящего изобретения предусматривает чувствительный к температуре элемент в узле pH-датчика предпочтительно рядом со стеклянной колбой. Чувствительный к температуре элемент может быть любым подходящим устройством, которое имеет электрическую характеристику, которая изменяется с температурой. Примеры включают в себя, без ограничения, резистивные температурные датчики (RTD), термопары, термисторы и т.д.
[0019] Во время работы датчика часть стеклянного электрода может быть отодвинута из своего рабочего положения в положение хранения посредством внутреннего давления мешка. Это создает риск деактивации датчика во время его работы. Для того чтобы устранять эту ситуацию по меньшей мере один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает запорный механизм, выполненный с возможностью не допускать перемещения pH-датчика из рабочего положения.
[0020] По меньшей мере некоторые варианты осуществления, описанные в данном документе, предусматривают pH-датчик с улучшенной возможностью производства. Как правило, существуют две изолированные полости в узле pH-датчика, которые должны быть заполнены растворами без оставления воздушных пузырьков, которые могут вероятно вести к отказу датчика, создавая разомкнутые цепи. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ заполнения этих двух полостей без формирования воздушных пузырьков. Это может улучшать скорость производства и выход продукции, когда такие pH-датчики производятся в большом масштабе.
[0021] Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения, как правило, включают в себя один или более отличительных признаков, изложенных выше. Конструкция иллюстрируется относительно различных чертежей.
[0022] Фиг. 1A - это схематичный вид pH-датчика, соединенного с фланцем мешка биореактора в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. pH-датчик 100 иллюстрируется соединенным с фланцем 102 мешка биореактора, который соединяется со стенкой 104 биореактора на интерфейсе 106. Фланец 102 мешка биореактора включает в себя соединительный элемент 108 в виде штуцера-«елочки». Дополнительно, соединительная часть 110 pH-датчика предпочтительно включает в себя штуцер-«елочку» 112. Плунжерная гильза 114 (показанная на фиг. 1B) вставляется в соединительный элемент 108 в виде штуцера-«елочки», штуцер-«елочка» 112 соединительной части 110 располагается рядом со штуцером-«елочкой» 108 фланца 102 мешка биореактора. Пластмассовая или полимерная трубка 116 позиционируется поверх штуцеров-«елочек» 112, 108, чтобы прикреплять pH-датчик 100 к фланцу 102 мешка биореактора. Пластмассовая трубка также уплотняет pH-датчик 100 по отношению к фланцу 102 мешка биореактора. Пластмассовая трубка 116 может быть дополнительно закреплена с помощью пластиковых хомутиков или других подходящих крепежей.
[0023] Как показано на фиг. 1A, pH-датчик 100 включает в себя фланец 118 плунжера, который предоставляет возможностью конечному пользователю вталкивать плунжер в процесс биореактора, чтобы активировать pH-датчик 100 в его рабочее положение. pH-датчик 100 также включает в себя защелку 120, подвижную в направлении стрелок 122, чтобы обеспечивать запертое или незапертое положение. Будучи в незапертом положении, pH-датчик 100 является подвижным в осевом направлении внутрь или наружу из мешка биореактора. Наоборот, когда защелка 120 находится в запертом положении, pH-датчик не является подвижным в осевом направлении относительно фланца 102 мешка или мешка биореактора.
[0024] Фиг. 1A также показывает pH-датчик 100, включающий в себя электрический соединитель 124 на конце, который находится напротив плунжерной гильзы 114. В одном примере соединитель 124 является соединителем variopin (VP), который является многоштырьковым соединителем, который предоставляет возможность одновременной передачи pH-сигналов, также как и сигналов температуры. Дополнительно, VP-соединитель 124 также является герметичным, даже когда находится в несоединенном состоянии.
[0025] Фиг. 1B - это схематичный вид в перспективе pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. На фиг. 1B датчик 100 показан без фланца 102 мешка (показан на фиг. 1A). Плунжерная гильза 114 является практически цилиндрической по форме, имеющей диаметр меньше диаметра соединительной части 110. Эта компоновка предоставляет возможность уступу 124 плотно прилегать к штуцеру-«елочке» 108 фланца 102 мешка, чтобы создавать принудительный осевой стопор, когда плунжерная гильза вставляется в соединительный элемент 108 в виде штуцера-«елочки». Такой стопор помогает создавать воспроизводимую осевое положение pH-датчика относительно фланца 102 мешка биореактора.
[0026] Фиг. 2 является схематичным видом защелки 120, показывающим ее использование в положениях хранения и работы. Как показано на фиг. 2, защелка 120 включает в себя пару взаимосвязанных отверстий 130, 132, имеющих различные внешние диаметры. Отверстие 132 имеет размер, позволяющий осевое перемещение плунжера 134 (показан на фиг. 3A-3D). Напротив, отверстие 130 имеет размер, препятствующий осевому перемещению плунжера 134 посредством трения или посадки с натягом или посредством совместного зацепления с канавкой или структурой на плунжерной гильзе 114. Запертое/незапертое положение защелки 120 может переключаться посредством скольжения в направлении стрелки 122. Это предусматривает механизм блокирования перемещения плунжера 134 в положениях хранения и работы, таким образом, предотвращая нежелательную активацию или деактивацию pH-датчика. Защелка 120 также предусматривает два отверстия 136, 138 для запирания/блокировки, чтобы предотвращать нежелательное скольжение.
[0027] Фиг. 3A-3D - это схематичные виды, иллюстрирующие различные запертые/незапертые положения хранения/работы pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Фиг. 3A показывает pH-датчик 100, запертый в положении хранения. Запертое положение может быть идентифицировано посредством нахождения защелки 120 в самом левом положении. Дополнительно, положение хранения может быть идентифицировано посредством позиционирования конца 140 вплотную к плунжерной гильзе 114. Фиг. 3B показывает pH-датчик 100 в незапертом положении хранения. Как может быть видно, конец 140 все еще позиционируется вплотную к плунжерной гильзе 114, но защелка 120 была передвинута из самого левого положения (показана на фиг. 3A) в самое правое положение. Таким образом, плунжер 134 является подвижным в осевом направлении на фиг. 3B.
[0028] Фиг. 3C показывает pH-датчик 100 в незапертом рабочем положении. В сравнении с фиг. 3B защелка 120 все еще находится в том же положении. Однако, фланец 118 плунжера находится ближе к защелке 120 на фиг. 3C по сравнению с фиг. 3B. Дополнительно, плунжер 134 переместился в осевом направлении в мешок биореактора, вынуждая конец 140 разнесен с плунжерной гильзы 114. Это предоставляет возможность содержимому биореактора контактировать с чувствительной к pH колбой 142, чтобы получать значение pH для содержимого биореактора. Фиг. 3D показывает pH-датчик 100 запертым в рабочем положении, когда защелка 120 была возвращена в свою самое левое положение. В этом положении плунжер 134 предохраняется от перемещения в осевом направлении и, таким образом, поддерживает разнесение между концом 140 и плунжерной гильзой 114. В то время как фиг. 3A-3D предоставляют один пример запорного механизма, специалисты в области техники поймут, что множество механизмов может быть применено для выборочного запрета осевого перемещения.
[0029] Фиг. 4A и 4B иллюстрируют pH-датчик 100 в его рабочем положении (фиг. 4A) и без присоединения к фланцу мешка биореактора (фиг. 4B). Фиг. 4A и 4B показывают pH-датчик в его рабочем положении. В этом положении плунжер 134 вместе с раствором хранения был вытолкнут в процесс (т.е., внутрь биореактора), так что стеклянный pH-электрод 142 и переход сравнения (показан на фиг. 5A и 5B) подвергаются воздействию процесса. Конец плунжера 134 проектируется открытым, что предоставляет возможность воздушным пузырькам в процессе проходить насквозь, таким образом, уменьшая риск скопления воздушных пузырьков на стеклянном pH-электроде 142 или переходе сравнения.
[0030] Фиг. 5A и 5B - это виды в поперечном сечении одного варианта осуществления pH-датчика в положениях работы и хранения, соответственно. На фиг. 5A конец 140 разнесен с плунжерной гильзой 114, тем самым, помещая pH-датчик 100 в рабочее положение. В этом положении пробная текучая среда (например, рабочая текучая среда или содержимое биореактора) контактирует со стеклянным pH-электродом 142, также как с переходом сравнения 150 электрода 152 сравнения. Переход 150 сравнения может быть сформирован из керамики и имеет достаточную пористость, чтобы поддерживать поток ионов из наполнительной полости 154 сравнения в процесс. Наполнительная полость 154 сравнения наполняется подходящим жидким или гелеобразным электролитом, таким как KCl или Ag/KCl. Наполняющая жидкость сравнения вводится в наполнительную полость 154 сравнения через один или более наполнительных каналов 156 сравнения. Наполняющая жидкость сравнения практически герметизируется в наполнительной полости 154 сравнения посредством пары уплотнительных элементов (например, уплотнительных колец) 158, 160. Наполнительная полость 154 сравнения наполняется через два наполнительных канала 156 сравнения, которые располагаются на конце плунжерной гильзы 114, и операция наполнения иллюстрируется относительно фиг. 6A и 6B.
[0031] Электрод 152 предпочтительно является электродом сравнения с двойным переходом, имеющим переход 162 сравнения и переход 150 сравнения. Переход 162 сравнения, аналогично переходу 150 сравнения, имеет достаточную пористость, чтобы поддерживать поток ионов между наполнительной полостью 154 сравнения и внутренностью электрода 152. Электрод 152 сравнения с двойным переходом называется так вследствие пары переходов 150, 162 сравнения, через которые ионы протекают во время измерения pH. В одном варианте осуществления электрод 152 сравнения основывается на серебряном/хлорсеребряном проводе (не показан), который защищается стеклянной трубкой, и двух керамических переходах 162, 150 сравнения. Первый переход 162 сравнения находится на конце стеклянной трубки, а второй переход 150 находится между наполнительной полостью 154 сравнения и полостью 168 для наполняющего раствора хранения (показана на фиг. 5B), чтобы изолировать две полости, защищая электрод 152 сравнения от загрязнения или отравления процессом биореактора.
[0032] Как показано на фиг. 5A и 5B, pH-датчик 100 включает в себя чувствительный к температуре элемент 164, расположенный в стеклянной трубке 166 стеклянного pH-электрода 142. Чувствительный к температуре элемент может быть любой подходящей структурой, которая имеет электрическую характеристику, которая изменяется с температурой. Примеры включают в себя, без ограничения, резистивные температурные датчики (RTD, термопары, термисторы и т.д.). Размещение чувствительного к температуре элемента 164 в трубке 166 помогает гарантировать, что измеренная температура является точно температурой стеклянного pH-электрода 142. Это тесное термическое связывание между элементом 164 и стеклянным pH-электродом 142 помогает улучшать точность калибровки(ок), также как измерение pH.
[0033] Фиг. 5B является видом в поперечном сечении, показывающим pH-датчик 100 в его положении хранения. Как показано на фиг. 5B, фланец 118 плунжера разнесен с защелкой 120 на фиг. 5B по сравнению с фиг. 5A. Дополнительно, конец 140 прижимается в соприкосновении с плунжерной гильзой 114. Дополнительно, полость 168 для наполняющего раствора хранения герметизируется в плунжерной гильзе 114 посредством уплотнительных элементов (например, уплотнительных колец) 160 и 170. В этом положении стеклянный pH-электрод 142 герметизируется в полости 168 для наполняющего раствора хранения. Наполняющий раствор хранения выбирается имеющим известное значение pH. Таким образом, перед помещением pH-датчика 100 в его рабочее положение, операция калибровки может быть выполнена посредством выдачи команды стеклянному pH-электроду воспринимать pH наполняющего раствора хранения. Наполняющий раствор хранения с известным значением pH предоставляет возможность одноточечной калибровки для pH-датчика, таким образом, минимизируя погрешность, когда pH-датчик помещается в его рабочее положение (показана на фиг. 5A).
[0034] Фиг. 6A и 6B - это схематичные виды наполнения наполнительной полости сравнения pH-датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. На фиг. 6A плунжер был поднят или вынут достаточно, чтобы предоставлять возможность уплотнительному кольцу 158 располагаться над наполнительными каналами 156 сравнения. В этом положении наполняющий раствор сравнения может быть введен в наполнительную камеру 154 сравнения. Нижняя часть наполнительной камеры 154 сравнения все еще герметизируется посредством уплотнительного кольца 160 (показано на фиг. 5A и 5B). Когда достаточный объем наполняющего раствора сравнения вводится в наполнительную полость 154 сравнения, плунжер опускается (в направлении, показанном стрелкой 180 на фиг. 6B) до тех пор, пока уплотнительное кольцо 158 не будет располагаться ниже наполнительных каналов 156 для раствора сравнения. В этом положении (фиг. 6B) наполняющий раствор сравнения герметизируется в наполнительной камере 154 сравнения посредством уплотнительных колец 158, 160. В одном примере плунжерная гильза 114 является прозрачной для того, чтобы предоставлять возможность пользователю наблюдать операцию наполнения, чтобы гарантировать отсутствие воздушных пузырьков, скапливающихся на переходе сравнения.
[0035] Фиг. 7A и 7B - это схематичные виды, иллюстрирующие наполнение наполнительной полости хранения для pH-датчика через наполнительный канал в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. На фиг. 7A наполнительный колпачок 190 (показан на фиг. 7B) был снят, предоставляя возможность доступа в наполнительную полость 168 хранения через наполнительный канал 192 хранения. Наполняющий раствор хранения вводится в наполнительную полость 168 хранения через наполнительный канал 192 хранения и затем герметизируется посредством наполнительного колпачка 190 с помощью уплотнительного элемента, такого как уплотнительное кольцо. Фиг. 7B иллюстрирует наполнительный колпачок 190, соединенный с pH-датчиком 100, когда наполнительная полость 168 хранения была наполнена раствором хранения. Как показано на фиг. 7C, наполнительный колпачок 190 содержит уплотнительный элемент (такой как пробка 194, которая соединяется с уплотнительным кольцом, чтобы герметизировать наполнительную полость 168 хранения). Фиг. 8 показывает наполнительный колпачок 190, зацепленный так, что пробка 194 уплотняет наполнительный канал 192. Согласно одному варианту осуществления фиг. 8 также показывает наполнительный колпачок 190, имеющий механическую запорную деталь 196 на резьбе 200 наполнительного колпачка 190. Это может быть выполнено либо с помощью выреза в резьбе, чтобы предоставлять возможность наполнительному колпачку 190 свободно вращаться, либо наличия резьбы только на колпачке, а не на корпусе. Это будет происходить только после того, как требуемое расстояние достигается, чтобы предоставлять возможность уплотнительному элементу (пробке, или уплотнительному кольцу) правильно уплотнять. Выполнение этого будет гарантировать, что наполнительный колпачок 190 запирается на месте без помощи дополнительных эпоксидных смол, клеев и т.д., которые столкнутся с процессом.
[0036] Фиг. 9 - это схематичный вид альтернативного интерфейса датчика с мешком в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения. В иллюстрированном примере механическая деталь 302 была добавлена к pH-датчику, которая взаимодействует с фланцем мешка биореактора производителя мешка. Так как мешок находится под давлением во время применения, единственной точкой присоединения, представляющей интерес, является присоединение к мешку. Это будет устранять пластмассовые крепежные устройства (пластиковые хомутики и т.д.), чтобы гарантировать, что датчик удерживается на месте.
[0037] Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, специалисты в данной области техники признают, что изменения могут быть сделаны в форме и деталях без отступления от духа и области применения изобретения.