ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ И/ИЛИ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕАЗЫ (ММП)

1. Композиция для направленной доставки, включающая:
(a) наноноситель, включающий терапевтический или диагностический агент или их комбинацию; и
и
(b) конъюгат, имеющий формулу: А-(ЛПЭГ)-ММП; где
А является соединяющим компонентом для прикрепления указанного конъюгата к указанному наноносителю;
(ЛПЭГ) выбран из:
(i) связывающей группы, имеющей линейный блок из 1-3 полиэтиленгликольных компонентов,
m
(ii) связывающей группы, имеющей формулу [(ЭГ)(Р)], в которой каждый ЭГ является этиленгликольной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из триэтиленгликоля, тетраэтиленгликоля, пентаэтиленгликоля, гексаэтиленгликоля, гептаэтиленгликоля и октаэтиленгликоля; Ρ является фосфорильной или тиофосфорильной группой, a m является целым числом от 1 до 20; или
1
2
3
(iii) связывающей группы, имеющей формулу -Ζ-Ζ-Ζ-, в которой
1
3
n
Z и Z независимо выбраны из группы, состоящей из ПЭГ-компонента, имеющего определенную длину и W, где W является аминокислотой, а нижний индекс n является целым числом от 0 до 3; и
2
1
3
Ζ выбран из группы, состоящей из ПЭГ-компонента, имеющего определенную длину, и соединительной группы, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения Ζ и Ζ;
и
ММП является ингибитором фермента ММП.
1
2
3
2. Композиция для направленной доставки по п. 1, где (ЛПЭГ) является -Ζ-Ζ-Ζ-.
1
2
3
n
3. Композиция для направленной доставки по п. 2, в которой Ζ является W; Ζ выбран из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины; a Ζ является ПЭГ-компонентом, имеющим определенную длину.
4. Композиция для направленной доставки по п. 3, в которой нижний индекс n равен 3.
5. Композиция для направленной доставки по п. 3, в которой нижний индекс n равен 2.
6. Композиция для направленной доставки по п. 3, в которой нижний индекс n равен 1.
7. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой нижний индекс n равен 0.
8. Композиция для направленной доставки по любому из пп. 1-7, в которой аминокислотой является α-аминокислота.
9. Композиция для направленной доставки по п. 8, в которой α-аминокислота выбрана из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лизина, аргинина и глицина.
10. Композиция для направленной доставки по п. 9, в которой α-аминокислота выбрана из группы, состоящей из глутаминовой кислоты и лизина.
11. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой указанный ингибитор ММП имеет формулу:
в которой
X является элементом, выбранным из группы, состоящей из О и S;
3
3
3
Y является элементом, выбранным из группы, состоящей из пиридила и фенила, где указанный фенил необязательно является замещенным ОН, ОСН, OCF и СН; а
волнистая линия указывает точку присоединения к (ЛПЭГ).
12. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой указанный наноноситель выбран из группы, состоящей из липосомы, мицеллы, покрытого липидами пузырька, и мицеллы из блок-сополимера.
13. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой указанный наноноситель дополнительно содержит "стелс-агент".
14. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой указанный наноноситель содержит терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, 5-фторурацила, гемцитибина и таксана.
15. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой указанным соединяющим компонентом является липид.
1
2
3
1
3
2
16. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой (ЛПЭГ) имеет формулу: -Z-Z-Z-, в которой каждый из Z и Z является ПЭГ-компонентом, имеющим определенную длину, a Z является соединительной группой, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения двух ПЭГ-компонентов.
и
17. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой ММП выбран из группы, состоящей из:
и
и
18. Композиция для направленной доставки по п. 1, в которой ММП выбран из группы, состоящей из:
и
19. Композиция для направленной доставки по п. 1, включающая:
(a) наноноситель, включающий терапевтический или диагностический агент, или их комбинацию; и
и
(b) конъюгат, имеющий формулу: А-(ЛПЭГ)-ММП; в которой:
А является соединяющим компонентом для прикрепления указанного конъюгата к указанному наноносителю;
m
(ЛПЭГ) является связывающей группой, имеющей линейный блок из 1-3 полиэтиленгликольных компонентов, или связывающей группой, имеющей формулу [(ЭГ)(Р)], в которой каждый ЭГ является этиленгликольной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из триэтиленгликоля, тетраэтиленгликоля, пентаэтиленгликоля, гексаэтиленгликоля, гептаэтиленгликоля и октаэтиленгликоля; Р является фосфорильной или тиофосфорильной группой, a m является целым числом от 1 до 20; и
и
ММП является ингибитором фермента ММП.
20. Композиция для направленной доставки по п. 19, в которой указанный ингибитор ММП имеет формулу:
, в которой
X является элементом, выбранным из группы, состоящей из О и S;
3
3
3
Y является элементом, выбранным из группы, состоящей из пиридила и фенила, где указанный фенил необязательно является замещенным ОН, ОСН, OCF и СН; а
волнистая линия указывает точку присоединения к (ЛПЭГ).
21. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный наноноситель выбран из группы, состоящей из липосомы, мицеллы, покрытого липидами пузырька, и мицеллы блок-сополимера.
22. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный наноноситель дополнительно содержит "стелс-агент".
23. Композиция для направленной доставки по п. 22, в которой указанным "стелс-агентом" является поли(этиленгликоль).
24. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный терапевтический или диагностический агент встроен, инкапсулирован, или привязан к указанному наноносителю.
25. Композиция для направленной доставки по п. 24, в которой указанным наноносителем является липосома.
26. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный наноноситель является липосомой, выбранной из группы, состоящей из малых униламеллярных везикул, больших униламеллярных везикул и мультиламеллярных везикул.
27. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный наноноситель содержит терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, 5-фторурацила, гемцитибина и таксана.
28. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный диагностический агент является радиоактивным агентом, флуоресцентным агентом или контрастным агентом.
111
99m
99m
3
3
29. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный диагностический агент является радиоактивным агентом, выбранным из группы, состоящей из In-DTPA, Tc(CO)-DTPA и Tc(CO)-ENPy2.
30. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный диагностический агент является флуоресцентным агентом.
31. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный диагностический агент является MP агентом или рентгеноконтрастным агентом.
32. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанный соединяющий компонент содержит функциональную группу для ковалентного присоединения к указанному наноносителю.
33. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой указанным соединяющим компонентом является липид.
34. Композиция для направленной доставки по п. 33, в которой указанным липидом является фосфолипид, гликолипид, сфинголипид или холестерин.
35. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой часть А указанного конъюгата присутствует в липидной двухслойной части указанного наноносителя.
36. Композиция для направленной доставки по п. 35, в которой указанным наноносителем является липосома.
37. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой (ЛПЭГ) является связывающей группой, имеющей линейный блок от 1 до 3 полиэтиленгликольных компонентов.
1
2
3
1
3
2
38. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой (ЛПЭГ) имеет формулу: -Z-Z-Z-, в которой каждый из Z и Z является ПЭГ-компонентом, имеющим определенную длину, a Z является соединительной группой, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения двух ПЭГ-компонентов.
1
3400
5000
39. Композиция для направленной доставки по п. 38, в которой Z является ПЭГ-компонентом, присоединенным к А, и выбран из ПЭГ и ПЭГ.
3
2
2
2
2
24
40. Композиция для направленной доставки по п. 38, в которой Z является присоединенным ПЭГ-компонентом, имеющим формулу: -С(О)-CHCH-(OCHCH)NH-.
и
41. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой ММП выбран из группы, состоящей из:
и
и
42. Композиция для направленной доставки по п. 1 или 19, в которой ММП выбран из группы, состоящей из:
и
и
43. Конъюгат, имеющий формулу: А-(ЛПЭГ)-ММП; в которой
А является соединяющим компонентом для прикрепления указанного конъюгата к указанному наноносителю;
(ЛПЭГ) выбран из:
(i) связывающей группы, имеющей линейный блок из 1-3 полиэтиленгликольных компонентов,
(ii) связывающей группы, имеющей формулу [(ЭГ)(Р)]m, в которой каждый ЭГ является этиленгликольной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из триэтиленгликоля, тетраэтиленгликоля, пентаэтиленгликоля, гексаэтиленгликоля, гептаэтиленгликоля и октаэтиленгликоля; Р является фосфорильной или тиофосфорильной группой, a m является целым числом от 1 до 20; или
1
2
3
(iii) связывающей группы, имеющей формулу -Z-Z-Z-, в которой
1
3
n
Z и Z независимо выбраны из группы, состоящей из ПЭГ-компонента, имеющего определенную длину, и W, где W является аминокислотой, а нижний индекс n является целым числом от 0 до 3; и
2
1
3
Z выбран из группы, состоящей из ПЭГ-компонента, имеющего определенную длину, и соединительной группы, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения Z и Z; и
и
ММП является ингибитором ММП.
и
44. Конъюгат по п. 43, имеющий формулу: А-(ЛПЭГ)-ММП; в которой
А является соединяющим компонентом для прикрепления указанного конъюгата к указанному наноносителю;
(ЛПЭГ) является связывающей группой, имеющей линейный блок из 1-3 полиэтиленгликольных компонентов, или связывающей группой, имеющей формулу [(ЭГ)(Р)]m, в которой каждый ЭГ является этиленгликольной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из триэтиленгликоля, тетраэтиленгликоля, пентаэтиленгликоля, гексаэтиленгликоля, гептаэтиленгликоля и октаэтиленгликоля; Р является фосфорильной или тиофосфорильной группой, a m является целым числом от 1 до 20; и
и
ММП является ингибитором ММП.
45. Конъюгат по п. 43 или 44, в котором указанным соединяющим компонентом является липид.
46. Конъюгат по п. 45, в котором указанный липид выбран из группы, состоящей из фосфолипида, гликолипида, сфинголипида и холестерина.
47. Конъюгат по п. 43 или 44, в котором (ЛПЭГ) является связывающей группой, имеющей линейный блок из от 1 до 3 полиэтиленгликольных компонентов.
1
2
3
1
3
48. Конъюгат по п. 43 или 44, в котором (ЛПЭГ) имеет формулу: -Z-Z-Z-, в которой каждый из Z и Z является ПЭГ-компонентом, имеющим определенную длину, а Z является соединительной группой, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения двух ПЭГ-компонентов.
1
3400
5000
49. Конъюгат по п. 48, в котором Z является ПЭГ-компонентом, присоединенным к А, и выбран из ПЭГ и ПЭГ.
3
2
2
2
2
24
50. Конъюгат по п. 48, в которой Z является присоединенным ПЭГ-компонентом, имеющим формулу: -C(O)-CHCH-(OCHCH)NH-.
и
51. Конъюгат по п. 43 или 44, в котором ММП выбран из группы, состоящей из
и .
и
52. Конъюгат по п. 43 или 44, в котором ММП выбран из группы, состоящей из:
и .
n
и
53. Способ получения композиции для направленной доставки, включающий присоединение наноносителя, включающего терапевтический или диагностический агент к конъюгату, имеющему формулу: А-(ЛПЭГ)-(W)-ММП; в которой
А является соединяющим компонентом для прикрепления указанного конъюгата к указанному наноносителю; (ЛПЭГ) выбран из:
(i) связывающей группы, имеющей линейный блок из 1-3 полиэтиленгликольных компонентов,
(ii) связывающей группы, имеющей формулу [(ЭГ)(Р)]m, в которой каждый ЭГ является этиленгликольной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из триэтиленгликоля, тетраэтиленгликоля, пентаэтиленгликоля, гексаэтиленгликоля, гептаэтиленгликоля и октаэтиленгликоля; Ρ является фосфорильной или тиофосфорильной группой, a m является целым числом от 1 до 20; или
1
2
3
(iii) связывающей группы, имеющей формулу -Z-Z-Z-, в которой
1
3
n
Z и Z независимо выбраны из группы, состоящей из ПЭГ-компонента, имеющего определенную длину, и W, где W является аминокислотой, а нижний индекс n является целым числом от 0 до 3; и
2
1
3
Ζ выбран из группы, состоящей из ПЭГ-компонента, имеющего определенную длину, и соединительной группы, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения Ζ и Ζ; и
и
ММП является ингибитором ММП.
и
54. Способ приготовления композиции для направленной доставки по п. 53, включающий присоединение наноносителя, включающего терапевтический или диагностический агент, к конъюгату, имеющему формулу: А-(ЛПЭГ)-ММП; в которой
А является соединяющим компонентом для прикрепления указанного конъюгата к указанному наноносителю;
(ЛПЭГ) является связывающей группой, имеющей линейный блок из 1-3 полиэтиленгликольных компонентов, или связывающей группой, имеющей формулу [(ЭГ)(Р)]m, в которой каждый ЭГ является этиленгликольной группой, независимо выбранной из группы, состоящей из триэтиленгликоля, тетраэтиленгликоля, пентазтиленгликоля, гексаэтиленгликоля, гептаэтиленгликоля и октаэтиленгликоля; Ρ является фосфорильной или тиофосфорильной группой, a m является целым числом от 1 до 20; и
и
ММП является ингибитором ММП.
55. Способ по п. 53 или 54, в котором указанным соединяющим компонентом является липид.
56. Способ по п. 55, в котором указанным липидом является фосфолипид, гликолипид, сфинголипид, холестерин или производное холестерина.
57. Способ по п. 53 или 54, в котором А часть указанного конъюгата присутствует в липидной двухслойной части указанного наноносителя.
58. Способ по п. 57, в котором указанным наноносителем является липосома.
59. Способ по п. 53 или 54, в котором (ЛПЭГ) является связывающей группой, имеющей линейный блок из от 1 до 3 полиэтиленгликольных компонентов.
1
2
3
1
3
2
60. Способ по п. 53 или 54, в котором (ЛПЭГ) имеет формулу: -Z-Z-Z-, в которой каждый из Z и Z является ПЭГ-компонентом, имеющим определенную длину, а Z является соединительной группой, выбранной из амида, тиоамида, сложного эфира, карбамата или мочевины, для соединения двух ПЭГ-компонентов.
1
3400
5000
61. Способ по п. 60, в котором Z является ПЭГ-компонентом, присоединенным к А, и выбран из ПЭГ и ПЭГ.
3
2
2
2
2
24
62. Способ по п. 60, в котором Z является присоединенным ПЭГ-компонентом, имеющим формулу: -C(O)-CHCH-(OCHCH)NH-.
и
63. Способ по п. 53 или 54, в котором ММП выбран из группы, состоящей из
и .
и
64. Способ по п. 53 или 54, в котором ММП выбран из группы, состоящей из:
и .
65. Способ лечения или диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающий введение указанному субъекту композиции для направленной доставки по п. 1, в которой указанный терапевтический или диагностический агент является достаточным для лечения или диагностики указанного заболевания.
66. Способ лечения или диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающий введение указанному субъекту композиции для направленной доставки по п. 19, в которой указанный терапевтический или диагностический агент является достаточным для лечения или диагностики указанного заболевания.
и
67. Способ по п. 65 или 66, в котором ММП выбран из группы, состоящей из
и .
и
68. Способ по п. 65 или 66, в котором ММП выбран из группы, состоящей из:
и .
69. Способ по п. 65 или 66, в котором указанный наноноситель встроен, инкапсулирован, или привязан к противораковому агенту, выбранному из группы, состоящей из доксорубицина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, 5-фторурацила, гемцитибина и таксана.
70. Способ определения пригодности субъекта для лечения с применением направленной терапии, включающий введение указанному субъекту композиции для направленной доставки по п. 1, где указанный наноноситель содержит диагностический агент, и визуализацию указанного субъекта для детекции указанного диагностического агента.
71. Способ определения пригодности субъекта для лечения с применением направленной терапии, включающий введение указанному субъекту композиции для направленной доставки по п. 19, где указанный наноноситель содержит диагностический агент, и визуализацию указанного субъекта для детекции указанного диагностического агента.
72. Способ доставки терапевтического агента субъекту, включающий введение указанному субъекту конъюгата по п. 1, где указанная композиция содержит терапевтический агент.
73. Способ доставки терапевтического агента субъекту, включающий введение указанному субъекту конъюгата по п. 19, где указанная композиция содержит терапевтический агент.