Роль генетических факторов в развитии многофакторных заболеваний у населения Республики Бурятия

УДК 575.174.015.3

Е.Р. Еремина 1, А.Н. Кучер

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БУРЯТИЯ

1 Бурятский государственный университет

В статье представлен краткий обзор литературных данных о значимости полиморфных вариантов генов в детерминации некоторых многофакторных состояний (эссенциальная артериальная гипертония, гестоз, хроническая обструктивная, болезнь легких, сахарный диабет. I типа) у бурят, и русских — основных этнических групп, проживающих в Республике Бурятия.

Ключевые слова: полиморфизм, этнические группы, многофакторные заболевания

ROLE OF GENETIC FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF MULTIFACTOR DISEASES OF POPULATION OF BURYAT REPUBLIC

E.R. Eremina 1, A.N. Kucher 2 1 Buryat State University, Ulan-Ude

2 Scientific Research Institute of Medical Genetics SB RAMS, Tomsk

The article presents short review of literary data about significance of polymorphic variants of genes in the determination, of some multifactorial conditions (essential arterial hypertension, gestosis, chronic obstructive illness of lungs, type I diabetes) in the Buryats and the Russians living in Buryat Republic.

Key words: polymorphism, ethnic groups, multifactorial diseases

Исследования, посвященные изучению оценки вклада полиморфных вариантов генов-кандидатов в формирование предрасположенности к многофакторным заболеваниям у населения Бурятии, немногочисленны. Такие работы проведены для

небольшого числа патологических состояний (эссенциальная артериальная гипертония (ЭАГ), гестоз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет I типа (СДІ)) с привлечением ограниченного спектра маркеров (табл. 1).

Таблица 1

Полиморфизм генов-кандидатов мультифакторной патологии у населения Бурятии

Заболевание Локус Аллель (гаплотип) Обследованные группы Уровень значимости Источник литературы

АСЕ i/d буряты р > 0,05

русские р > 0,05 Л.И. Колесникова и др., 2008

AGT T174M буряты р > 0,05

Эссенциальная артериальная гипертензия русские р > 0,05

eNOS VNTR буряты р > 0,05

русские р > 0,05 Т.А. Баирова, 2009

ApoA1 i/d буряты р > 0,05

русские р > 0,05

MTHFR C6777T бурятки р > 0,05 М.Г. Спиридонова и др., 2004

Г естоз АСЕ i/d бурятки р < 0,01 Е.Р. Еремина, 1999

AGT T174M бурятки р > 0,05

мтДНК AspS9I, BamHI, Bme18I, EcoRV, KpnI, Kzo9I, HaeIII (16517) бурятки HaeIII 16517 (Р < 0,05) М.В. Голубенко и др., 2000

Р^ PTС(-) буряты р < 0,05 М.М. Митупова др., 2005

Хроническая обструктивная болезнь легких GSTM1 GSTM1 0/0 буряты р > 0,05

GSTT1 GSTT1 0/0 буряты р > 0,05 М.М. Митупова, 2006

ММР9 1562 С/T буряты р > 0,05

Сахарный диабет HLA II класса Гаплотип DRB1*08 -DQA1*0301 - DQB1 *0302 буряты нет данных И.И. Дедов и др., 2008

I типа СГ.LA4 49 A/G буряты р > 0,05

Примечание: названия локусов приведены в тексте.

ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОВЫШЕНИЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

При изучении значимости генов-кандидатов для формирования предрасположенности к развитию ЭАГ было использовано два похода: оценка роли полиморфных вариантов в определении нормальной изменчивости ряда показателей функционирования сердечно-сосудистой системы (систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление, пульсовое артериальное давление (АД) и некоторые другие) и в детерминации собственно патологического состояния (ЭАГ) [1]. Согласно данным многомерного дисперсионного анализа, у под-ростков-бурят такие полиморфные варианты, как I/D полиморфизм гена АСЕ, VNTR-полиморфизм гена NOS3, оказались ассоциированы с уровнем САД, ДАД, пульсового АД, индексом времени САД и ДАД, а также с параметрами системной и внутрисердечной гемодинамики (ударный объем, удельное периферическое сосудистое сопротивление, индекс массы миокарда левого желудочка) [7].

Частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена эндотелиальной окиси азота (NOS3) и полиморфизма гена аполипопротеина А1 (ApoA 1) у русских и бурятских подростков с ЭАГ не отличались от величин для популяционных выборок [1, 8]. Предрасполагающими к раннему развитию ЭАГ у подростков-бурят являются генотипы ID гена АСЕ, TM гена AGT, 4а4а гена NOS3 (величина относительного риска RR = 2,8, 2,1 и 2,2 соответственно). Для русских подростков полиморфизм I/D гена АроА1и полиморфизм I/D гена АСЕ ассоциированы с повышением уровня САД, индекса времени ДАД [1].

Повышенное артериальное давление является одним из проявлений гестоза у беременных. У женщин бурятской национальности с осложнениями беременности (гестоз), проживающих в Бурятии, частота аллеля Т677 в локусе С677Т гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) статистически значимо не отличалась от популяционной выборки буряток [13]. В то же время известно, что отклонения от нормативных значений гомоцистеи-на представляют собой один из факторов риска развития осложнений беременности — тяжелых форм гестоза [5, 18], ранних и поздних выкидышей, синдрома задержки внутриутробного развития плода и антенатальной гибели плода [9], венозного тромбоза в течение беременности и в послеродовом периоде [19].

У женщин-буряток с проявлениями гестоза исследовался инсерционно-делеционный полиморфизм гена АСЕ и локуса T174M гена AGT в связи с возможной патогенетической ролью продуктов этих генов в регуляции сосудистого тонуса. По частотам генотипов варианта T174M гена AGT не найдено статистически значимых различий между выборкой буряток с патологическим течением беременности и контрольной популяционной группой. Наряду с этим для женщин-буряток с отягощенным акушерским анамнезом, показана более высокая частота делеционного варианта I/D полиморфизма гена АСЕ в сравнении с популяци-

онным контролем (р < 0,01) [6]. Инсерционно-де-леционный полиморфизм гена АСЕ известен как потенциально кандидатный для широкого спектра сердечно-сосудистой патологии с гипертензивной компонентой: коронарной болезни [22], инфаркта миокарда [16], пульсового давления крови при артериальной гипертензии [14, 21]. Поскольку повышение артериального давления является одним из проявлений гестоза, то высокая частота аллеля D в выборке женщин-буряток с этим осложнением беременности, вероятно, связана с патогенетическим значением данного аллеля [3].

При сравнении частот регистрации отдельных сайтов рестрикции митохондриальной ДНК (мтДНК) (сайты AspS9I, BamHI, Bme18I, EcoRV, Kpnl, Kzo9I в D-петле и делеция / инсерция в V районе) между группами женщин-буряток с гестозом и популяционной выборки бурят различие установлено только по полиморфизму HaeIII 16517 (р < 0,05). Поскольку мтДНК не рекомбинирует, и сайт HaeIII 16517 находится в наиболее консервативном домене D-петли, то, возможно, данный вариант маркирует какую-либо гаплогруппу или митотип, в состав которого входит функционально значимый полиморфный вариант [6].

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

Для изучения роли генетических факторов в формировании предрасположенности к ХОБЛ привлекались морфофункциональные признаки, классические и молекулярно-генетические маркеры. Отдельные морфофункциональные признаки при ХОБЛ у бурят-курильщиков могут рассматриваться как наследственные детерминанты заболевания. Среди бурят у курильщиков с ХОБЛ, по сравнению с курильщиками-бурятами без хронических болезней органов дыхания (БОД), чаще регистрируются индивидуумы с зубной диастемой (р < 0,05) и оттопыренными ушами (р < 0,05), но реже — со свободной мочкой уха (р < 0,05) и наличием волос на средних фалангах пальцев рук (р < 0,05) [10]. Вероятность заболеть ХОБЛ у бурят выше, чем для популяции в целом, если они имеют группу крови III (В) системы АВО (отношение шансов OR = 1,74), фактор Glm (+1) иммуноглобулиновой системы Gm (OR = 2,44), группу Le (a — b — ) системы Lewis (OR = 2,84). Фенотип группы крови Le (a — b + ) системы Lewis ассоциируется со снижением риска развития ХОБЛ у бурят (OR = 0,35) [11].

У курильщиков-бурят с ХОБЛ частота встречаемости фенотипа РТС(-) (phenylthiocarbamide) была выше (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой курильщиков-бурят, в которую были включены индивиды без БОД, а фенотип РТС(-) у курильщиков-бурят можно рассматривать как маркер предрасположенности к ХОБЛ (OR = 5,07). Кроме того, отсутствие ощущения горького вкуса фенилтиокарбамида у больных является одним из неблагоприятных факторов при лечении ХОБЛ. У таких индивидуумов не происходит ингибирования фермента фосфодиэстеразы, и тогда использова-

ние других горечей не приводит к уменьшению бронхоспазма [11].

У бурят-курильщиков с ХОБЛ генотип 0/0 глу-татион-трансферазы М1 (GSTM1 0/0) ассоциирован с манифестацией заболевания в возрасте до 50 лет (р < 0,05). Генотип 0/0 глутатион-трансферазы Т1 (GSTТ1 0/0) чаще встретился у бурят-курильщиков с ХОБЛ по сравнению с бурятами-курильщиками без БОД (р < 0,05), что является значимым для развития ХОБЛ у бурят (OR = 2,16). Для европеоидов с ХОБЛ, проживающих на Дальнем Востоке России, генотип 0/0 GSTM1 увеличивает риск тяжелого течения ХОБЛ (OR = 1,93) по сравнению с контрольной группой лиц без хронических заболеваний бронхолегочной системы. Генотип GSTТ1 0/0 выявлен у большего числа больных ХОБЛ европеоидов по сравнению с контрольной группой (р < 0,05), но ассоциации с тяжелым течением болезни и данным генотипом не обнаружено [15].

Частоты генотипов гена матриксной метал-лопротеиназы 9 (ММР9 С/Т) между выборками бурят-курильщиков с ХОБЛ и бурят-курильщиков без БОД не отличались (р > 0,05). Продукты генов глутатион-трансфераз определяют способность индивида метаболизировать ксенобиотики (в том числе никотин и курительные смолы), матриксной металлопротеиназы — осуществлять протеолиз-антипротеолиз [10].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ I ТИПА

Факторами риска развития СД I являются отдельные полиморфные варианты аллелей и гапло-типов НІЛ II класса. Показано, что к предрасполагающим к развитию СД I у бурят относится гаплотип DRB1*08-DQA1*0301-DQB1*0302 О = 7,83), что согласуется с данными, полученными для больных сахарным диабетом I типа японцев [20], менее выраженный предрасполагающий эффект имеет га-плотип DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 О = 5,78). У здоровых бурят не был найден «классический» предрасполагающий к сахарному диабету у славян гаплотип DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302/DRB1*17-DQA 1*0501-DQB 1*0201. Для русских жителей Бурятии, больных диабетом, частота данного гаплотипа достигла 35 %, в то время как аналогичный показатель у больных бурят составил 0,07 % [4].

Для ряда этно-территориальных групп населения было показано, что многие аутоиммунные заболевания, в том числе сахарный диабет I типа, ассоциированы с полиморфизмом гена СТІЛ4 (49 А^) [12], однако для бурят, больных сахарным диабетом I типа, такой связи выявлено не было [2], тогда как у русских обнаружена ассоциация этого полиморфизма с заболеванием [17]. Белковый продукт гена СТІЛ4 кодирует поверхностный рецептор Т-лимфоцитов и играет важную роль в их пролиферации [12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные данные о вкладе некоторых полиморфных вариантов генов в реализацию патологических состояний у основных этнических

групп, проживающих в Бурятии (бурят и русских), свидетельствуют о межэтнических различиях в значимости конкретных полиморфных вариантов для определения групп риска по развитию заболеваний. Различия в течении и клинических проявлениях многофакторных болезней, частотах и спектре ДНК маркеров, показавших ассоциацию с отдельными патологиями для бурят и русских, демонстрируют необходимость учитывать этническую составляющую при формировании групп риска развития заболеваний на основе генетических данных для целенаправленного планирования оказания медицинской помощи представителям различных этнических групп Бурятии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баирова Т.А. Молекулярно-генетические маркеры и клинико-эпидемиологические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков разных популяций, проживающих в Республике Бурятия : автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Иркутск, 2009. — 39 с.

2. Бардымова Т.П. Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья : автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Иркутск, 2007. — 37 с.

3. Голубенко М.В. и др. Полиморфизм ядерного и митохондриального геомов в популяции бурят и у женщин-буряток с отягощенным акушерским анамезом // Генетика человека и патология. — Вып. 5. — Томск, 2000. — С. 251 —260.

4. Дедов И.И. и др. Этнические аспекты сахарного диабета у народов Прибайкалья // Бюлл. СО РАМН. - 2008. - № 1 (129). - С. 16-20.

5. Доброхотова Ю.Э. и др. Роль гипергомо-цистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 17. -С. 1110-1112.

6. Еремина Е.Р. Полиморфизм ДНК у коренного населения Республики Бурятия и у женщин-буряток с аномальным течением беременности : автореф. дис. ... к.м.н. - Томск, 1999. - 24 с.

7. Колесникова Л.И. и др. Эссенциальная артериальная гипертензия и гены ренинангио-тензиновой системы. - Новосибирск : Наука, 2008. - 107 с.

8. Колесникова Л.И. и др. Ген эндотелиальной синтазы окиси азота и эссенциальная артериальная гипертензия у подростков разных этнических групп, проживающих на территории Республики Бурятия // Бюлл. СО РАМН. - 2009. - № 6 (140). -С. 109-115.

9. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений // Российские медицинские вести. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 63-67.

10. Митупова М.М. Молекулярно-генетические особенности предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких у коренных жителей Бурятии : автореф. дис. . к.м.н. - СПб., 2006. - 22 с.

I І І І І І І ПІ ІІІІІ I

51

11. Митупова М.М. и др. Влияние групповых факторов крови и чувствительности к фенилтио-карбамиду на риск развития хронической обструк-тивной болезни легких у бурят // Медицинская генетика. — 2005. — Т. 4, № 5. — С. 229.

12. Носиков В.В. и др. Молекулярная генетика сахарного диабета типа 1: достижения и перспективы // Молекулярная биология. — 2008. — Т. 42, № 4. - С. 867-879.

13. Спиридонова М.Г. и др. Молекулярногенетическое обследование бурятских женщин с гестозами по локусу С677Т гена метилентетра-гидрофолатредуктазы // Генетика человека и патология. — Вып. 7. — Томск, 2004. — С. 220-227.

14. Степанов В.А. и др. Полиморфизм генов ангиотензин-превращающего фермента и эндотелиальной окиси азота у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатией // Генетика. — 1998. — Т. 34, № 11. — С. 1578—1581.

15. Тилик Т.В. и др. Полиморфизм генов глюта-тинонтрансфераз при хронической обструктивной болезни легких, ассициированной с ишемической болезнью сердца // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2010. — № 1. — С. 13 — 15.

16. Ariyaratnam R. et al. Genetics of ischaemic stroke among persons of non-European desent: a meta-analysis of eight genes involving approximately

32500 individuals // PLoS medicine. — 2007. — N 4. — P. 131.

17. Chistyakov D.A. et al. CTLA4gene are associated with and linked to, insulin-depended diabetes mellitus in a Russian population // BMS Genetics. — 2010. - N 2. - P. 6.

18. Djordjevic V. et al. Factor V Leiden, FII G20210A, MTHFR C677T mutation as risk factors for venous thrombosis during pregnancy and puer-perium // Vojnosanit Pregl. — 2005. — Vol. 62. — P.201 — 205.

19. Druil L. et al. Genetic thrombophilias and uterine artery Doppler velocimetry and preeclampsia // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2005. — Vol. 88. — P. 265 — 270.

20. Myrao S. et al. Differeces in the contribution of HLA-DR and -DQ haplotypes to susceptibility to adult- and childhood-onset type 1 diabetes in Japanese patients // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 2684 — 2690.

21. Safar M.E. et al. Angiotensin-converting enzyme D/I gene polymorphism and age-related changes in pulse pressure in subjects with hypertension // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — Vol. 24 (4). — P. 782 — 786.

22. Zintaras E. et al. Trends in meta-analysis of genetic association studies // J. Hum. Genet. — 2008. — Vol. 53, N 6. — P. 1—9.

Сведения об авторах

Еремина Е.Р. - кандидат медицинских наук, доцент Бурятского государственного университета (670042, г. Улан-Удэ, пр. Строителей, 2а; тел.: 8 (3012) 45-19-08; e-mail: ereelrob@rambler.ru).

Кучер А.Н. - доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории популяционной генетики Научно-исследовательского института медицинской генетики СО РАМН (634050, г. Томск, Набережная реки Ушайки, 10; e-mail: aksana. kucher@medgenetics.ru).