КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нейродегенеративные заболевания, такие как глаукома, дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера, поражают миллионы людей по всему миру. Исследование лекарственных препаратов и разработки в данной области являются очень важными из-за значительного снижения качества жизни, связанного с этими заболеваниями.
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) поражает от десяти до пятнадцати миллионов пациентов в США и является основной причиной слепоты у пожилого населения по всему миру. ВМД поражает центральное зрение и вызывает потерю фоторецепторных клеток в центральной части сетчатки, которая называется макулой. Дегенерация желтого пятна может быть классифицирована на два типа: сухой тип и влажный тип.Сухой тип является более распространенным, чем влажный тип; примерно у 90% пожилых пациентов с возрастной макулярной дистрофией диагностируют сухой тип. Влажный тип заболевания и географическая атрофия, которая является фенотипом поздней стадии ВМД сухого типа, вызывает самую серьезную потерю зрения. Полагают, что все пациенты, у которых развился влажный тип ВМД, ранее имели сухой тип ВМД в течение продолжительного периода времени. Точные причины ВМД до сих пор остаются неизвестными. Сухой тип ВМД может быть результатом старения и утончения тканей желтого пятна, связанного с отложением пигмента в пигментном эпителии макулярной области сетчатки. При влажном типе ВМД за сетчаткой начинают расти новые кровеносные сосуды, образуют рубцовую ткань, могут дать кровотечение и просачивание жидкости. Вышележащая сетчатка может серьезно пострадать, создавая «слепые» области в центральном зрении.
До настоящего времени не существует эффективного лечения для большинства пациентов, имеющих сухой тип ВМД. Так как сухой тип ВМД предшествует развитию влажного типа ВМД, терапевтическое воздействие будет благоприятным для предотвращения или задержки прогрессирования заболевания пациентов с сухим типом ВМД, а также снижения вероятности возникновения влажного типа ВМД.
Индикатором ВМД может служить замеченное пациентом ухудшение зрения или выявленные офтальмологом характерные признаки во время обследования глаз. Формирование «друз» или мембранного дебриса под пигментным эпителием сетчатки в области желтого пятна часто является первым физикальным признаком развития ВМД. Симптомы поздней стадии включают ощущаемое искривление прямых линий и на запущенных стадиях темную, расплывчатую область, или область с отсутствием зрения, которая появляется в центре поля зрения; и/или возможные изменения цветового восприятия.
Разные формы генетически связанных макулярных деградации также могут появляться у более молодых пациентов. В других случаях макулопатий факторами заболевания являются наследственность, питание, травма, инфекция или прочие экологические факторы.
Глаукома является широким термином, который используется для описания группы заболеваний, вызывающих медленную прогрессирующую потерю зрения, обычно протекающую бессимптомно. Отсутствие симптомов может привести к поздней диагностике глаукомы, вплоть до конечных стадий заболевания. Распространение глаукомы предположительно составляет 2.2 миллиона в США с 120,000 случаями, отнесенными к состоянию полной слепоты. Заболевание особенно распространено в Японии, в которой зафиксировано четыре миллиона случаев заболевания. Во многих частях мира лечение является менее доступным, чем в США или Японии, поэтому глаукома относится к основной причине слепоты в мире. Даже если пациенты, пораженные глаукомой, не становятся слепыми, их зрение часто является серьезно ослабленным.
Прогрессирующая потеря периферического поля зрения при глаукоме вызвана гибелью ганглиоцитов в сетчатке. Ганглиоциты являются специфицеским типом проекционного нейрона, который соединяет глаз с мозгом. Глаукома обычно сопровождается увеличением внутриглазного давления. Текущее лечение включает использование лекарственных препаратов, которые понижают внутриглазное давление; однако, современные методы понижения внутриглазного давления часто являются безуспешными для полной остановки развития заболевания. Считается, что ганглиоциты чувствительны к давлению и могут испытывать постоянное ухудшение до понижения внутриглазного давления. Возросшее число случаев глаукомы с нормальным давлением наблюдается тогда, когда ганглиоциты разрушаются без наблюдаемого повышения внутриглазного давления. Современные лекарственные препараты от глаукомы лечат лишь внутриглазное давление и являются неэффективными для предотвращения или остановки дегенерации ганглиоцитов. Согласно последним данным, глаукома является нейродегенеративным заболеванием, аналогичным заболеванию Альцгеймера и болезни Паркинсона в головном мозге, за исключением того, что оно специфично поражает нейроны сетчатки. Нейроны сетчатки глаза берут начало от нейронов промежуточного мозга. Несмотря на то, что часто ошибочно полагают, что нейроны сетчатки не являются частью мозга, ретинальные клетки являются ключевыми компонентами центральной нервной системы, передающими сигналы от светочувствительных клеток.
Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой слабоумия у пожилых людей. Слабоумие является нарушением функций мозга, которое серьезно влияет на способность человека осуществлять ежедневную деятельность. Болезнь Альцгеймера (AD) является заболеванием, которое только в США поражает четыре миллиона человек. Оно характеризуется потерей нервных клеток в участках мозга, которые являются жизненно важными для памяти и других психических функций. Современные доступные лекарственные препараты могут уменьшать симптомы заболевания в течение ограниченного периода времени, но не существует препаратов, которые лечат заболевание или полностью останавливают прогрессирующее ухудшение психических функций. На основании последних исследований полагают, что глиальные клетки, которые окружают нейроны или нервные клетки, могут иметь дефекты у пациентов с AD, но причина AD остается неизвестной. Пациенты с AD, по-видимому, имеют более высокую частоту заболевания глаукомой и возрастной макулярной дегенерацией, что указывает на то, что аналогичный патогенез может лежать в основе этих нейродегенеративных заболеваний глаза и мозга. (См. Giasson et. al., Free Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA99:11830-35 (2002); Dentchev et al., Mol. Vis. 9:184-90 (2003)).
Гибель нервных клеток лежит в основе патологии этих заболеваний. К сожалению, было разработано очень мало композиций и методов, которые повышают выживаемость нервных клеток сетчатки, в частности выживаемость фоторецепторных клеток. Таким образом, существует потребность в определении и разработке композиций, которые можно применять для лечения и профилактики ряда заболеваний и нарушений сетчатки, в которых гибель нервных клеток является первичным или сопутствующим элементом в их патогенезе.
В фоторецепторных клетках позвоночных излучение фотонов вызывает изомеризацию 11-цис-ретинилиден хромофора в полностью-транс-ретинилиден и отсоединение от зрительных рецепторов опсинов. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсинов, которые, в свою очередь, инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототрансдукцией. (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). Регенерация зрительных пигментов требует, чтобы хромофор был конвертирован обратно в 11-цис-конфигурацию в процессах, совокупно называемых ретиноидным (зрительным) циклом (см, например., МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Сначала, хромофор отделяется от опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью дегидрогеназы сетчатки. Продукт, полностью-транс-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-87(2004)).
В болезни Штаргардта (Allikmets et al., Nat. Genet. 15:236-46 (1997)), заболевание, связанное с мутациями в гене ABCR транспортере, который функционирует как флипаза, накопление полностью-транс-ретинола может отвечать за образование пигмента липофуцина, А2Е, который является токсичным по отношению к клеткам пигментного эпителия сетчатки и вызывает прогрессирующую дегенерацию сетчатки и, следовательно, потерю зрения (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)). Лечение пациентов ингибитором ретинол-дегидрогеназы, 13-цис-ретиноидной кислотой (13-цис-ЕА) (Isotretinoin, Accutane, Roche), рассматривалась как терапия, которая может предотвратить или замедлить образование А2Е и обладать защитными свойствами для сохранения нормального зрения (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). 13-цис-КА применяли для замедления синтеза 11-цис-ретиналя путем ингибирования 11-цис-ретинол дегидрогеназы (11-цис-RDH) (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), но его применение может быть также связано со значительной ночной слепотой. Другие предполагали, что 13-цис-RA функционирует для предотвращения регенерации хромофора путем присоединения белка RPE65, достаточного для процесса изомеризации в глазу (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli et al. утверждал, что 13-цис-RA блокирует образование А2Е и предложил, что это лечение может ингибировать накопление липофусцина и, таким образом, задерживать наступление потери зрения при болезни Штаргардта или возрастной макулярной дегенерации, которые связаны с накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки. Однако, блокирование ретиноидного цикла и образование не лигандного опсина может приводить к более серьезным последствиям и ухудшению прогноза пациента (см, например., Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet. 35:158-164 (2003)). Невозможность образования хромофора может привести к прогрессирующей дегенерации сетчатки и может создать фенотип, аналогичный Leber Congenital Amaurosis (LCA), который является очень редким генетическим состоянием, поражающим детей сразу же после рождения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данной области существует потребность в эффективном методе лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, приводящих к офтальмологической дисфункции, включая дисфункции, описанные выше. В частности, существует острая потребность в композициях и способах лечения болезни Штаргардта, и возрастной макулярной дистрофии без возникновения дополнительных нежелательных побочных эффектов, таких как прогрессирующая дегенерация желтого пятна, LCA-подобных условий, ночной слепоты или системного дефицита витамина А. В данной области также существует потребность в эффективных способах лечения других офтальмологических заболеваний и нарушений, которые неблагоприятно воздействуют на сетчатку.
В одном варианте представлено соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:
в которой
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
36
1
36
1
37
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и Rвместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют амино;
5
5
15
R представляет собой C-C алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, СОР или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
10
9
1
9
1
10
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R, -C(NH)NH, SOR, COR или SONRR; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R и R и R, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
5
каждый R, независимо друг от друга, является выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
В другом варианте соединение представляет собой Формулу (А), в которой Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
5
15
R представляет собой C-C алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -С(-О)-, -С(=СН)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R образуют оксо;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
каждый из R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В еще одном варианте соединение имеет структуру Формулы (В),
в которой
9
10
1
2
31
32
Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)- or -O-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
5
5
15
R представляет собой C-C алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
7
8
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
19
20
21
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R вместе образуют оксо;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
13
22
23
каждый из R, R и R, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
34
R, R и R каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;
33
34
каждый R независимо является выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
21
22
20
21
R и R каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.
В еще другом варианте соединение имеет структуру Формулы (С),
в которой
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R независимо друг от друга являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
7
8
13
7
8
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
19
20
21
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R вместе образуют оксо;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
13
22
23
каждый из R, R и R, независимо друг от друга, является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
34
R, R и R каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;
20
21
22
20
21
R и R каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
14
15
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
16
17
16
17
1
13
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила, гало или фторалкила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
33
34
18
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.
11
12
Другим вариантом является соединение Формулы (С), в которой n равно 0 и каждый из R и R является водородом.
3
4
14
15
Еще другим вариантом является соединение Формулы (С), в котором каждый из R, R, R и R является водородом.
Еще другим вариантом является соединение Формулы (С), в которой
1
2
6
1
5
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-С алкила или -OR;
9
10
19
9
10
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR; или R и R вместе образуют оксо;
6
19
R и R, каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R и Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил и R является водородом или гидрокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R и Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и R является водородом или гидрокси.
11
12
23
23
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой Rявляется водородом и R представляет собой -C(=O)R, в которой R является алкилом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой
1
2
6
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила или -OR;
9
10
19
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR; или R и R вместе образуют оксо;
6
19
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является водородом, гидрокси или алкокси.
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил или циклогексил; и
18
R является водородом или гидрокси.
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой
1
2
6
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила или -OR;
9
10
9
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR ; или R и R вместе образуют оксо;
6
19
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
16
17
1
13
R и R независимо друг от друга являются выбранными из C-C алкила; и
18
R представляет собой водород, гидрокси или алкокси.
В дополнительном варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (D),
в которой
31
32
1
5
R и Rкаждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
23
R является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
14
15
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
16
17
16
17
1
13
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила, гало или фторалкила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
18
R является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;
34
R представляет собой водород или алкил; и
33
34
каждый R независимо друг от друга является выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или4.
11
12
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0 и каждый из R и R является водородом.
3
4
14
15
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой каждый из R, R, R и R является водородом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом или C-C алкилом;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R является водородом или гидрокси.
31
32
18
1
5
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R и Rкаждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или C-C алкила; и R является водородом, гидрокси или алкокси.
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е),
в которой
2
2
30
35
35
Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -С(=O)-, -С(=СН)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
23
R является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
14
15
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
16
17
16
17
1
13
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила, гало или фторалкила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
30
34
35
R, R и R каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород или алкил;
18
R является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогено, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
11
12
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой n рано 0 и каждый из R и R является водородом.
3
4
14
15
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой каждый из R, R, R и R является водородом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом или C-С алкилом;
16
17
18
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R и Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил, и R является водородом или гидрокси.
31
32
1
5
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R и Rкаждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или С-С алкила; и
18
R является водородом, гидрокси или алкокси.
В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из группы, состоящей из:
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
и .
В еще других вариантах обеспечено соединение, имеющее структуру Формулы (I):
в виде таутомера или смеси таутомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:
1
2
6
7
8
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил; или
1
2
R и R образуют оксо;
3
4
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
5
5
15
R представляет собой C-C алкил или карбоциклилалкил;
6
R представляет собой водород или алкил;
7
8
13
7
8
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют N-гетероциклил;
9
10
Х представляет собой is -C(R)(R)- или -O-;
9
10
6
7
8
9
10
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил; или R и R образуют оксо;
11
12
13
11
12
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
13
R представляет собой алкил, алкенил, арил, аралкил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил.
Также, обеспечены соединения, имеющие структуры любой из Формул (II), (IIa) или (IIb):
1
2
3
4
5
9
10
11
12
14
15
16
17
18
в которой R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются такими, которые определены выше, и здесь (смотри Подробное описание).
В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и раскрытое здесь соединение, включая без ограничения соединение любой из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур.
50
50
50
В еще другом варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC равной 1 мкМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В определенном варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC примерно 100 нМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В других вариантах, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC, равной примерно 10 нМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели, 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев, 10 месяцев, 1 года, 2 лет, 5 лет и более, при комнатной температуре.
50
50
В дополнительном варианте представлено не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором величина ED измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение примерно 2 часов или более. В дополнительном варианте, соединением является алкоксифенил-связанное аминовое соединение. В другом варианте соединением является не ретиноидное соединение.
50
50
В другом варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола при величине IC, равной примерно 1 мкМ или менее при исследовании in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту.
В другом варианте, настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, заключающийся в введении пациенту раскрытого здесь соединения, включая соединение любой из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур. В другом варианте способ приводит к уменьшению пигмента липофусцина, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте, липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е). В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту описанных здесь соединений или фармацевтических композиций. В еще другом варианте, офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дистрофия или макулярная дистрофия Штаргардта. В еще другом варианте, способ приводит к уменьшению пигмента липофусцина, накопленного в глазу пациента. В еще другом варианте липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В дополнительных вариантах, офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, относящегося к чрезмерному воздействию света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом.
В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с раскрытым здесь соединением, включая любое соединение из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур.
50
50
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с любым соединением из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур, соединением, которое ингибирует выработку 11-цис-ретинола с величиной IC равной 1 мкМ или менее при анализе in vitro, при использовании экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре, или не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС и указанное соединение имеет величину ED равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту.
50
50
В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции любого соединения из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур, соединения, которое ингибирует выработку 11-цис-ретинола с IC=1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 and LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре, или неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, приводя к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС и указанное соединение имеет величину ED=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию в глазу.
В другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции соединения любой из Формул (А)-(Е), (I), (IIa), (IIb) и их соответствующих подструктур. В определенном варианте, фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию сетчатки.
50
50
В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальных клеток в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с формацевтической композицией, включающей соединение Формулы (А), или соединение, которое ингибирует получение 11-цис-ретинола с IC=1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре, или не ретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте, фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию в глазу. В определенном варианте представлен способ, в котором ретинальной клеткой является нейрональная клетка сетчатки. В определенном варианте, нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.
В другом варинте, обеспечен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру любой из Формул (I), (II), (IIa) или (IIb), как описано здесь и выше. В одном варианте, офтальмологическим заболеванием или нарушением является заболевание сетчатки или нарушение. В определенном варианте, заболеванием сетчатки или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте, офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, гемморагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, дистрофии Сорсби, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, относящегося к чрезмерному воздействию света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом. В еще другом варианте, офтальмологическое заболевание или нарушения является выбранным из диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки.
Кроме того, обеспечен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту описанной здесь фармацевтической композиции. В одном варианте, липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте, обеспечен способ ингибирования активности, по меньшей мере, одной транс-цис изомеразы зрительного цикла в клетке, при этом способ включает контактирование клетки с соединением, имеющим структуру любой из Формул (I), (II), (IIa) или (IIb), как описано здесь, тем самым ингибируя активность, по меньшей мере, одной транс-цис изомеразы зрительного цикла. В одном определенном варианте, клеткой является клетка пигментного эпителиалия сетчатки (ПЭС).
Также, в другом варианте обеспечен способ ингибирования активности, по меньшей мере, одной транс-цис изомеразы зрительного цикла, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру любой из Формул (I), (II), (IIa) или (IIb), как описано здесь. В определенных вариантах, пациентом является человек или не не человек. В особых вариантах описанных здесь и выше способов, накопление липофусцинового пигмента замедляется в глазу пациента, и в определенных конкретных вариантах липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е). В других определенных вариантах замедляется дегенерация клетки сетчатки. В определенном варианте, клеткой сетчатки является нейрональная клетка сетчатки, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка, амакриновая клетка, горизонтальная клетка, ганглионарная клетка или биполярная клетка. В другом конкретном варианте, клеткой сетчатки является клетка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).
В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (А) или его таутомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:
в которой,
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)R) C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, С-С алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
36
1
36
1
37
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и Rвместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
R представляет собой C5-Ci5 алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=-N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
10
9
10
9
1
10
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и Rвместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(-O)R, -C(NH)NH, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и
5
n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.
50
50
50
50
50
В дополнительном варианте представлено неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы происходит в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED=1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором величина ED измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение 2 часов или более. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором не ретиноидным соединением является алкоксисоединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, с использованием экстракта клеток, экспрессирующих RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В другом варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC примерно 0.1 мкМ или менее. В другом варианте, соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC примерно 0.01 мкМ или менее. В другом варианте, соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, является не ретиноидным соединением. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.
В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств.
1
2
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
в которой, Z представляет собой связь, -C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
36
1
37
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
1
15
R представляет собой C-C алкил, карбоциклилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил;
7
8
13
13
13
24
25
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или
7
8
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(-O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
10
9
1
9
1
10
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R, -C(NH)NH, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R является независимо друг от друга водородом или алкилом;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (F). В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, в котором липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин(А2Е).
В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией, нарушения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, миопии и нарушения сетчатки, связанного со СПИДом. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, описанного здесь, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.
В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки который включает контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, который включает контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F).
В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемия в глазу.
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза у пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию сетчатки.
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.
В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом ретинальной клеткой является нейрональная клетка. В другом варианте представлен способ ингибирования денегерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.
В другом варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F), при этом соединение Формулы (F) является выбранным из группы, состоящий из:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
и .
В одном варианте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
,  и .
Использующиеся здесь и прилагаемой формуле формы единственного числа «а», «and» и «the» обозначают множественное число, если в контексте не указано иное. Таким образом, ссылка на «агент» означает множество таких агентов, и ссылка «клетка» означает одну или более клеток (или множество клеток) и их эквивалентов, которые известны опытным специалистам в данной области и т.п. Когда множественное число используется здесь для физических свойств, таких как молекулярный вес или химические свойства, такие как химические формулы, все комбинации или подкомбинации ряда изменений и их определенных вариантов предполагаются быть включенными. Термин «примерно», при ссылке на число или числовой диапазон, означает, что число или числовой диапазон являются приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или внутри статистической экспериментальной ошибки), и таким образом число или числовой диапазон может изменяться от 1% до 15% от указанных чисел или числового диапазона. Термин «включающий» (и родственные термины, такие как «включать» или «включает», или «имеющий», или «включающий») не подразумевает включение в другие определенные варианты, например, вариант любого описанного здесь химического соединения, композиции, способа или процесса или т.п., и может «состоять из» или «главным образом состоять из» описанных характеристик.
Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены здесь в виде ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально включены в виде ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле. Более полное понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения может быть получено при обращении к нижеследующему подробному описанию, которое предлагает иллюстративные варианты, использующие принципы изобретения, и сопровождающие чертежи, в которых:
Фигура 1 иллюстрирует зависимость от времени ингибирования активности изомеразы соединением Примера 4 (Соединением 4) в модели мыши. Пять животных было включено в каждую лечебную группу. Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.
Фигура 2 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы Соединением 4 в анализе in vivo модели мыши.
Фигура 3 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы Соединением 4 в случае введения соединения ежедневно в течение недели.
Фигура 4 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы соединением Примера 28 (Соединением 28) в анализе изомеразы.
Фигура 5 иллюстрирует зависимость от времени ингибирования активности изомеразы Соединением 28 в модели мыши. Четыре животных были включены в каждую лечебную группу. Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.
Фигура 6 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования активности изомеразы Соединением 28 в анализа in vivo модели мыши. Восемь животных было включено в лечебную группу. Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.
Фигура 7 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования легкого повреждения сетчатки мыши (10 животных на группу), лечение которых проводили Соединением 4 до воздействия светолечения (8,000 люкс белого света в течение одного часа). Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.
Фигура 8 иллюстрирует зависимость от концентрации ингибирования скотопической амплитуды b-волны у взрослых мышей линии BALB/c (4 мыши/группа), которые получали Соединение 4.
max
Фигура 9 иллюстрирует влияние Соединения 4 на фотобиотический V. Жирная линия представляет средний, и точечная линия представляют верхний и нижний пределы для параметра (3 мыши/группа). Планки погрешности соответствуют стандартной ошибке.
Фигура 10 иллюстрирует содержание А2Е в глазах мышей, которых лечили Соединением 4 в течение трех месяцев (n=10; 5 самцов и 5 самок).
Фигура 11 иллюстрирует влияние Соединения 4 на снижение уровня А2Е у старых мышей линии BALB/c (возраст 10 месяцев).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Представлено описание соединений алкоксифенил-связанного аминового производного, которые ингибируют стадию изомеризации ретиноидного цикла. Соединения и композиции, включающие эти соединения, могут быть эффективными для ингибирования дегенерации ретинальных клеток или повышения выживаемости ретинальных клеток. Описанные здесь соединения могут, следовательно, быть эффективными в терапии офтальмологических заболеваний и нарушений, включая ретинальные заболевания или нарушения, такие как возрастная макулярная дегенерация и болезнь Штаргардта. Соединения алкоксифенил-связанных аминовых производных
В одном варианте представлено соединение Формулы (А) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств:
в которой
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)R) C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
36
1
36
1
37
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и Rвместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
5
15
R представляет собой С-С алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR);
9
10
19
20
21
9
10
9
10
9
1
10
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и Rвместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила,, -C(=O)R, -C(NH)NH, SOR, CORили SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
5
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (А), в которой
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
5
15
R представляет собой C-C алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R образуют оксо;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R являются независимо друг от друга водородом или алкилом;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
каждый из R независимо является выбранным из галогено, OR, алкила или фтоалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В другом варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (В),
в которой,
9
10
1
2
31
32
Z представляет собой -C(R)(R)-C(R)(R)- or -X-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C-C алкила или фторалкила;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
5
5
15
R представляет собой C-C алкил или карбоциклилалкил;
7
8
13
7
8
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
19
20
21
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R вместе образуют оксо;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
34
R, R, и R независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
21
22
20
21
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
В другом варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (С),
в которой,
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
7
8
13
7
8
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
19
20
21
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R вместе образуют оксо;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
34
R, R и R являются независимо друг от друга водородом или алкилом;
20
21
22
20
21
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
14
15
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;
16
17
16
17
1
13
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C-C алкила, гало или фторалкила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
33
3
18
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.
11
12
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0 и каждый из R и R является водородом.
3
4
14
15
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой каждый из R, R, R и R является водородом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой
1
2
6
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила, -OR;
9
10
19
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила, -OR; или R и R вместе образуют оксо;
6
19
R и R каждый, независимо друг от друга, являются водородом или алкилом;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R и Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил и R является водородом или гидрокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R и Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R является водородом или гидрокси.
11
12
23
12
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой Rявляется водородом и R является -C(=O)R, при этом R является алкилом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой
1
2
6
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-C алкила или -OR;
9
10
19
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила или -OR; или R и R вместе образуют оксо;
6
19
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является водородом, гидрокси или алкокси.
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой n равно 0;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил; и
18
R является водородом или гидрокси.
В другом варианте представлено соединении Формулы (С), в которой
1
2
6
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, C-С алкила или -OR;
9
10
19
9
10
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, галогена, алкила или -OR; или R и R вместе образуют оксо;
6
19
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;
16
17
1
13
R и R являются независимо друг от друга выбранными из C-C алкила; и
18
R является водородом или гидрокси или алкокси.
В дополнительном варианте представлено соединение, имеющее структуру Формулы (D),
в которой
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C-C алкила или фторалкила;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
23
R является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
14
15
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или алкила;
16
17
16
17
1
13
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, C-C алкила, гало или фторалкила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
18
R является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;
34
R является водородом или алкилом; и
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
11
12
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой n равно 0 и каждый из R и R является водородом.
3
4
14
15
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой каждый из R, R, R и R является водородом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом или C-Cалкилом;
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (С), в которой R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклопентил и R является водородом или гидрокси.
31
32
18
1
5
В другом варианте представлено соединение Формулы (D), в которой R и Rкаждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или C-С алкила; и R является водородом, гидрокси или алкокси.
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е),
в которой,
2
2
30
35
35
Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила; или R и R вместе образуют имино;
11
12
23
11
12
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
23
R является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
14
15
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
16
17
16
17
1
13
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила, гало или фторалкила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
30
34
35
R, R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода или алкила;
18
R является выбранным из водорода, алкила, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
11
12
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в котором n равно 0 и каждый из R и R является водородом.
3
4
14
15
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в котором каждое из R, R, R и R является водородом.
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород или C-C алкил;
16
17
R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
18
R является водородом, гидрокси или алкокоси.
16
17
18
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил и R представляет собой водород или гидрокси.
31
32
18
1
5
В другом варианте представлено соединение Формулы (Е), в которой R и Rкаждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода или C-C алкила; и R является водородом, гидрокси или алкокси.
В дополнительном варианте представлено соединение Формулы (А), выбранное из группы, состоящей из
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, .
В определенных вариантах, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного включает мета-замещенную связь, оканчивающуюся в азотсодержащей части. Связь включает соединяющие атомы, включающие, по меньшей мере, два атома углерода и до одного гетероатома, такого как сульфид, кислород или азот. Эти соединяющие атомы образуют комбинацию линейно созданных стабильных химических связей, включающих одинарные, двойные или тройные углерод-углеродные связи, углерод-азотные связи, азот-азотные связи, углерод-кислородные связи, углерод-сульфидные связи и подобные. Таким образом, соединения имеют структуру, которая может быть представлена Формулой (I):
в качестве таутомера или смеси таутомеров или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которых:
1
2
6
7
8
R и R каждый являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, алкилом, фторалкилом, -OR, -NRR или карбоциклилом; или
1
2
R и R образуют оксо;
3
4
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
5
5
15
R является C-С алкилом или карбоциклилалкилом;
6
5
5
15
R и R являются C-C алкилом, водородом или алкилом;
7
8
13
R и R являются одинаковыми или разными и каждый независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
7
8
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
Х является -C(R)(R)- или -O-;
9
10
6
7
8
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил;
9
10
или R и R вместе образуют оксо;
11
12
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
11
12
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
13
R является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом.
11
12
В определенных вариантах каждый их R и R является водородом.
11
12
13
13
В других вариантах R является водородом и R является -C(=O)R, в котором R является алкилом.
3
4
В определенных вариантах каждый из R и R является водородом.
1
2
9
10
6
6
В определенных вариантах R, R, R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом, галогеном, алкилом или -OR, где R является водородом или алкилом;
1
2
9
10
6
6
В другом определенном варианте, каждый из R, R, R и R независимо друг от друга представляет собой водород или -OR, в котором R является водородом или алкилом.
9
10
В определенном варианте, R и R вместе образуют оксо.
5
5
8
В определенном варианте R является C-C алкилом.
5
14
15
16
17
18
В одном варианте R является -C(R)(R)-C(R)(R)(R) и соединение Формулы (I) может быть представлено структурой Формулы (II):
в качестве таутомера или смеси таутомеров или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:
1
2
6
7
8
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, NRR или карбоциклил;
1
2
или R и R образуют оксо;
3
4
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
6
R является водородом или алкилом;
7
8
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
7
8
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
Х является -C(R)(R)- или -O-;
9
10
6
7
8
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил;
9
10
или R и R образуют оксо;
11
12
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
11
12
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
R представляет собой алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил;
14
15
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
16
17
1
13
16
17
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, C-C алкил, гало или фторалкил, или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, имеющий, по меньшей мере, один кольцевой атом кислорода или моноциклический гетероарил; и
18
R является водородом, алкилом, алкокси, гидрокси, гало или фторалкилом.
11
12
В определенных вариантах соединения, имеющего структуру, представленную Формулой (II), каждый из R и R является водородом.
11
12
13
13
В определенных вариантах, R является водородом и R является -C(=O)R, где R является алкилом.
3
4
14
15
В определенных вариантах, каждый из R, R, R и R является водородом.
9
10
9
10
6
6
В определенных вариантах Х является -C(R)(R)- и каждый из R и R, независимо друг от друга, является водородом, галогеном, алкилом или -OR, где R является водородом или алкилом.
1
2
9
10
6
6
16
17
18
В другом варианте, каждый из R, R, R и R, независимо друг от друга, является водородом или -OR, где R является водородом или алкилом, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R является водородом, гидрокси или алкокси.
9
10
9
10
В другом определенном варианте, Х является -C(R)(R)-, и R и R вместе образуют оксо.
1
2
6
6
9
10
16
17
18
В других вариантах, каждый из R и R, независимо друг от друга, представляют собой водород или -OR, где R является водородом или алкилом, R и R вместе образуют оксо, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
18
В другом варианте, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R является водородом или гидрокси.
16
17
1
13
18
В еще других вариантах, каждый из R и R, независимо друг от друга, является C-C алкилом, и R является водородом или водородом.
9
10
В определенных вариантах соединения Формулы (II) Х является -C(R)(R)- и соединение имеет структуру Формулы (IIa):
в качестве таутомера или смеси таутомеров, или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, в которой:
1
2
6
7
8
1
2
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, NRR или карбоциклил; или R и R образуют оксо;
3
4
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
6
R является водородом или алкилом;
7
8
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
7
8
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
6
7
8
9
10
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил; или R и R образуют оксо;
11
12
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
11
12
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
R представляет собой алкенил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил;
14
15
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
16
17
1
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, C-C алкил, гало или фторалкил, или
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, имеющий, по меньшей мере, один кольцевой атом кислорода или моноциклический гетероарил; и
18
R является водородом, алкилом, алкокси, гидрокси, гало или фторалкилом.
11
12
В определенных вариантах соединения, имеющего структуру, представленную Формулой (II), каждый из R и R является водородом.
11
12
13
13
В других вариантах, R является водородом и R является -C(=O)R, где R является алкилом.
3
4
14
15
В других вариантах, каждый из R, R, R R является водородом.
9
10
6
6
В определенных вариантах каждый из R и R независимо друг от друга является водородом, галогеном, алкилом или -OR, где R является водородом или алкилом.
11
12
1
2
9
10
6
6
16
17
18
В других вариантах, каждый из R и R является водородом, каждый из R, R, R и R, независимо друг от друга, является водородом или -OR, где R является водородом или алкилом, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R является водородом, гидрокси или алкокси.
11
12
13
13
1
2
9
10
6
6
16
17
18
В других вариантах, R является водородом, R является -C(=O)R, при этом R представляет собой алкил, каждый из R, R, R и R независимо друг от друга является водородом или -OR, при этом R является водородом или алкилом, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
9
10
В другом определенном варианте R и R вместе образуют оксо.
11
12
1
2
6
6
9
10
16
17
18
В других вариантах, каждый из R и R является водородом, каждый из R и R независимо друг от друга представляет собой водород или -OR, при этом R является водородом или алкилом, R и R вместе образуют оксо, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
18
В еще других вариантах, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R является водородом или гидрокси.
Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 1. Номер примера ссылается на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 1
Номер примера
Структура
Название
1
<img file="00000006.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-амин
4, 28, 29
<img file="00000007.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R и/или S)3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол
5
<img file="00000008.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-она
6
<img file="00000009.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-ол
14
<img file="00000010.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-амин
15
<img file="00000011.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-ол
16
<img file="00000012.tif" he="17" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-она
10
<img file="00000013.tif" he="15" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол
11
<img file="00000014.tif" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогептанол
12
<img file="00000015.tif" he="16" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
13
<img file="00000016.tif" he="12" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогептанол
Номер примера
Структура
Название
24
<img file="00000017.tif" he="16" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-она
22
<img file="00000018.tif" he="16" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-((1-гидроксициклогексил)метокси)фенил)пропан-1-она
19
<img file="00000019.tif" he="14" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(3-(3-Сциклогексилметокс^фенил^3-гидроксипропил)ацетамид
34
<img file="00000397.tif" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-ол
35
<img file="00000398.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-ол
77
<img file="00000036.tif" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)ацетамид
56
<img file="00000399.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
79
<img file="00000037.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1,2-диол
80
<img file="00000038.tif" he="16" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ол
78
<img file="00000039.tif" he="15" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ен-1-амин
81
<img file="00000040.tif" he="15" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амин
Номер примера
Структура
Название
73
<img file="00000400.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
74
<img file="00000041.tif" he="17" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
75
<img file="00000042.tif" he="17" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
48
<img file="00000043.tif" he="17" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметокси)фенил)пропан-1-ол
49
<img file="00000044.tif" he="16" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-2-(аминометил)-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ол
60
<img file="00000401.tif" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-амин
61
<img file="00000402.tif" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-амин
71
<img file="00000403.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ол
76
<img file="00000063.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
99
<img file="00000065.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-амин
103
<img file="00000066.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера
Структура
Название
106
<img file="00000068.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-ол
83
<img file="00000404.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-((тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-ол
122
<img file="00000405.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(тиазол-2-илметокси)фенил)пропан-1-амин
126
<img file="00000406.tif" he="24" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидразонопропан-1-амин
130
<img file="00000407.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропанимидамид
135
<img file="00000408.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклооктанол
168
<img file="00000409.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)пропан-1-амин
146
<img file="00000410.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(2-бром-5-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол
147
<img file="00000411.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,2-цис)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол
148
<img file="00000412.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,2-транс)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол
Номер примера
Структура
Название
162
<img file="00000413.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-амин
142
<img file="00000414.tif" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)фенил)метанол
169
<img file="00000415.tif" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-((4,4-дифторциклогексил)метокси)фенил)пропан-1-ол
170
<img file="00000416.tif" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
метил3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)бензоат
174
<img file="00000417.tif" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,2-цис)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексилацетат
173
<img file="00000418.tif" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,2-транс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексилацетат
175
<img file="00000419.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,2-транс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
176
<img file="00000420.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,2-цис)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
172
<img file="00000421.tif" he="23" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,4-транс)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
Номер примера
Структура
Название
171
<img file="00000422.tif" he="23" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1,4-цис)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
177
<img file="00000423.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол
178
<img file="00000424.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол
179
<img file="00000425.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-(циклогексилметокси)фенол
180
<img file="00000426.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол
181
<img file="00000427.tif" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-она
182
<img file="00000428.tif" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-
184
<img file="00000429.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амин
185
<img file="00000430.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)бензилокси)этанамин
186
<img file="00000431.tif" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N-метилпропан-1-амин
Номер примера
Структура
Название
187
<img file="00000432.tif" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-ол
188
<img file="00000433.tif" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-ол
189
<img file="00000434.tif" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2,2,2-трифторацетамид
190
<img file="00000435.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(циклогексилметокси)бензил)гуанидин
191
<img file="00000436.tif" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-1-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)гуанидин
192
<img file="00000437.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-метоксипропан-1-амин
193
<img file="00000438.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-фторпропан-1-амин
194
<img file="00000439.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-она
195
<img file="00000440.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-фторпропан-1-амин
11
12
1
2
9
10
6
6
16
17
1
13
18
В других вариантах каждый из R и R является водородом, каждый из R, R, R и R, независимо друг от друга, является водородом или -OR, при этом R является водородом или алкилом, каждый из R и R, независимо друг от друга, является водородом или C-C алкилом, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
11
12
13
13
1
2
9
10
6
6
16
17
1
13
18
В других вариантах R является водородом, R является -C(=O)R, при этом R является алкилом, каждый из R, R, R и R, независимо друг от друга, является водородом или -OR, при этом R является водородом или алкилом, каждый из R и R является независимо друг от друга водородом или C-C алкилом, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
9
10
В другом определенном варианте, R и R вместе образуют оксо.
11
12
1
2
6
6
9
10
16
17
1
13
18
В других вариантах, каждый из R и R является водородом, каждый из R и R, независимо друг от друга, является водородом или -OR, при этом R является водородом или алкилом, R и R вместе образуют оксо, каждый из R и R, независимо друг от друга, является С-С алкилом, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
11
12
13
1
2
6
6
9
10
16
17
1
13
18
В других вариантах R является водородом, R является -C(=O)R, каждый из R и R, независимо друг от друга, является водородом или -OR, при этом R является водородом или алкилом, R и R вместе образуют оксо, каждый из R и R, независимо друг от друга, является C-C алкилом, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 2. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 2
Номер примера
Структура
Название
2
<img file="00000441.tif" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-амин
3
<img file="00000021.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-амин
17
<img file="00000022.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол
21
<img file="00000023.tif" he="16" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)гептан-4-ол
20
<img file="00000024.tif" he="15" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((3-(3-аино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)гептан-4-ол
Номер примера
Структура
Название
23
<img file="00000442.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-она
30
<img file="00000443.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)пентан-3-ол
32
<img file="00000444.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)пентан-3-ол
33
<img file="00000445.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-амин
39
<img file="00000446.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутанамид
40
<img file="00000447.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-амин
41
<img file="00000448.tif" he="13" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1-амин
42
<img file="00000449.tif" he="11" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-амин
43
<img file="00000450.tif" he="14" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутан-1-ол
44
<img file="00000451.tif" he="14" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-амин
45
<img file="00000452.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-ол
72
<img file="00000453.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол
54
<img file="00000454.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-фенетоксифенил)пропан-1-ол
Номер примера
Структура
Название
55
<img file="00000050.tif" he="20" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-3-амино-2-метил-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол
70
<img file="00000455.tif" he="14" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-фенетоксифенил)пропан-1-амин
66
<img file="00000456.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол
67
<img file="00000059.tif" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол
68
<img file="00000060.tif" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол
69
<img file="00000457.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол
86
<img file="00000458.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-ол
87
<img file="00000459.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-ол
88
<img file="00000460.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1-ол
96
<img file="00000461.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(3-фенилпропокси)фенил)пропан-1-амин
97
<img file="00000462.tif" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-амин
98
<img file="00000463.tif" he="15" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(3-аминопропил)фенокси)пропан-1-ол
102
<img file="00000464.tif" he="12" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2-(бензоилокси)этокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера
Структура
Название
107
<img file="00000069.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-ол
108
<img file="00000465.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(3-метоксипропокси)фенил)пропан-1-ол
109
<img file="00000466.tif" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропан-1-ол
110
<img file="00000467.tif" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(3-гидроксипропокси)фенил)пропан-1-ол
114
<img file="00000468.tif" he="15" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-ол
115
<img file="00000070.tif" he="19" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-ол
116
<img file="00000469.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N-метилбутанамид
117
<img file="00000470.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамид
118
<img file="00000471.tif" he="15" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-аминопропил)фенокси)этанол
131
<img file="00000472.tif" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-ол
132
<img file="00000473.tif" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропан-1-ол
136
<img file="00000474.tif" he="15" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера
Структура
Название
155
<img file="00000475.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N-метилбутанамид
150
<img file="00000476.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-аминопропил)фенокси)-1-фенилэтанол
151
<img file="00000477.tif" he="13" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-1-ол
152
<img file="00000478.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(3-аминопропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ол
149
<img file="00000479.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)бутанамид
157
<img file="00000480.tif" he="18" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамид
158
<img file="00000481.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ол
161
<img file="00000482.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропан-1-ол
163
<img file="00000483.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-2-ол
165
<img file="00000484.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(3-амино-1-гидрокипропил)фенокси)бутан-1-ол
166
<img file="00000485.tif" he="17" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-1-ол
167
<img file="00000486.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-2-ол
Номер примера
Структура
Название
183
<img file="00000487.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3-(2-пропилпентилокси)фенил)метанамин
В определенных вариантах соединения Формулы (II), Х является -O-, и соединение имеет структуру Формулы (IIb):
Формула (IIb) в качестве таутомера или смеси таутомеров, или фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, при этом:
1
2
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, галогеном, алкилом, фторалкилом или карбоциклилом;
3
4
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
11
12
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга являются водородом, алкилом, карбоциклилом или -C(=O)R; или
11
12
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
R является алкилом, алкенилом, арилом, карбоциклилом, гетероарилом или гетероциклилом;
14
15
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
16
17
1
13
R и R являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, C-C алкил, гало или фторалкил, или
16
17
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, имеющий по меньшей мере один кольцевой атом кислорода или моноциклический гетероарил; и
18
R является водородом, алкилом, алкокси, гидрокси, гало или фторалкилом.
12
В определенных вариантах соединения, имеющего структуру Формулы (IIb), каждый из R является водородом.
11
12
13
13
В других вариантах R является водородом и R является -C(=O)R, при этом R представляет собой алкил.
3
4
14
15
В других вариантах, каждый из R, R, Rи R представляет собой водород.
11
12
1
2
3
4
14
15
16
17
18
В определенных вариантах, каждый из R и R является водородом, каждый из R и R, независимо друг от друга представляет собой водород или алкил, каждый из R, R, Rи R представляет собой водород, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил и R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
18
В определенных конкретных вариантах, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R является водородом или гидрокси.
Определенные соединения, раскрытые здесь, имеют структуру, показанную в Таблице 3. Номера примеров указывают на конкретный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 3
Номер примера
Структура
Название
7
<img file="00000025.tif" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)этанамин
9
<img file="00000026.tif" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогептилметокси)фенокси)этанамин
26
<img file="00000489.tif" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогексанол
18
<img file="00000028.tif" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогептанол
52
<img file="00000490.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин
53
<img file="00000491.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амин
57
<img file="00000492.tif" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклопропилметокси)фенокси)этанамин
58
<img file="00000052.tif" he="16" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(диклобутилметокси)фенокси)этанамин
64
<img file="00000056.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин
65
<img file="00000057.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амин
93
<img file="00000026.tif" he="18" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклооктилметокси)фенокси)этанамин
104
<img file="00000493.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)этанамин
111
<img file="00000494.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенокси)этанамин
154
<img file="00000495.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)-5-метилфенокси)этанамин
139
<img file="00000496.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклооктанол
160
<img file="00000497.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(5-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамин
164
<img file="00000498.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамин
11
12
1
2
3
4
14
15
16
17
1
13
18
В определенных вариантах, каждый из R и R является водородом, каждый из R, R, R, R, R и R является водородом, каждый из R и R, независимо друг от друга, является водородом или C-C алкилом, и R является водородом, гидрокси или алкокси.
16
17
1
13
18
В определенных вариантах, каждый из R и R независимо представляет собой C-C алкил, и R является водородом или гидрокси.
Определенные раскрытые здесь соединения, имеют структуру, показанную в Таблице 4. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего показанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 4
Номер примера
Структура
Название
25
<img file="00000029.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)этанамин
27
<img file="00000030.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)гептан-4-ол
31
<img file="00000031.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)пентан-3-ол
36
<img file="00000032.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)этанамин
46
<img file="00000033.tif" he="13" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(изопентилокси)фенокси)этанамин
47
<img file="00000499.tif" he="15" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-фенетоксифенокси)этанамин
50
<img file="00000045.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амин
51
<img file="00000046.tif" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амин
62
<img file="00000054.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амин
63
<img file="00000055.tif" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амин
82
<img file="00000500.tif" he="14" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(4-метоксибутокси)фенокси)этанамин
85
<img file="00000501.tif" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-метоксипропокси)фенокси)этанамин
89
<img file="00000502.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-фенилпропокси)фенокси)этанамин
90
<img file="00000503.tif" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(пентилокси)фенокси)этанамин
94
<img file="00000504.tif" he="17" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенокси)этанамин
95
<img file="00000505.tif" he="15" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пропан-1-ол
100
<img file="00000506.tif" he="11" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенокси)этанамин
112
<img file="00000507.tif" he="13" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этанамин
113
<img file="00000508.tif" he="15" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-метоксиэтокси)фенокси)этанамин
133
<img file="00000509.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N-метилбутанамид
134
<img file="00000510.tif" he="15" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенокси)этанамин
138
<img file="00000511.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N,N-диметилбутанамид
141
<img file="00000512.tif" he="15" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)этанол
143
<img file="00000513.tif" he="13" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-1-ол
144
<img file="00000514.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутанамид
145
<img file="00000515.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-1-фенилэтанол
153
<img file="00000516.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-3-метилбутан-2-ол
156
<img file="00000517.tif" he="14" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутан-1-ол
159
<img file="00000518.tif" he="20" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-2-ол
Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 5. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 5
Номер примера
Структура
Название
37
<img file="00000519.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-ол
38
<img file="00000520.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амин
59
<img file="00000521.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-амин
91
<img file="00000522.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-амин
Номер примера
Структура
Название
92
<img file="00000523.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-ол
105
<img file="00000524.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-амино-1-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-ол
119
<img file="00000525.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(4-метилбензидокси)фенил)пропан-1-амин
120
<img file="00000526.tif" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(4-хлорбензилокси)фенил)пропан-1-амин
121
<img file="00000527.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(4-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амин
137
<img file="00000528.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)пропан-1-амин
Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 6. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 6
Номер примера
Структура
Название
8
<img file="00000529.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(бензилокси)фенокси)этанамин
84
<img file="00000530.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенокси)этанамин
Номер примера
Структура
Название
101
<img file="00000531.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-метоксибензилокси)фенокси)этанамин
140
<img file="00000532.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенокси)этанамин
Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 7. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 7
Номер примера
Структура
Название
123
<img file="00000071.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)фенилтио)этанамин
124
<img file="00000072.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфинил)этанамин
125
<img file="00000073.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфонил)этанамин
128
<img file="00000075.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N<sup>1</sup>-метилэтан-1,2-диамин
129
<img file="00000533.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
N<sup>1</sup>-(3-(циклогексилметокси)фенил)этан-1,2-диамин
Определенные раскрытые здесь соединения имеют структуру, показанную в Таблице 8. Номер примера указывает на определенный Пример, который описывает приготовление соединения, имеющего указанную структуру/название.
ТАБЛИЦА 8
Номер примера
Структура
Название
127
<img file="00000534.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)этанол
196
<img file="00000077.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ен-1-амин
197
<img file="00000084.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)проп-2-ен-1-амин
198
<img file="00000085.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)проп-2-ен-1-амин
В дополнительном варианте представлено соединение, выбранное из:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,  or
.
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,  or
.
В дополнительном варианте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, и .
Определения
Использующиеся в описании и прилагаемой формуле следующие термины, если не указано иначе, имеют следующее значение:
Использующиеся в описании и прилагаемой формуле формы единственного числа «a», «and» и «the» относятся к форме множественного числа, если в контексте не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «соединение» означает множество таких соединений, и ссылка на «клетка» означает одну или более клеток (или множество клеток) и их эквивалентов, известных опытным в данной области специалистам, и т.п. В случае, когда диапазон используется здесь для физических свойств, таких как молекулярный вес или химические свойства, например, химические формулы, все комбинации и подкомбинации диапазонов и их специфических вариантов предполагаются быть включенными. Термин «примерно», когда он относится к числу или числовому диапазону, означает, что упомянутое число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и таким образом число или числовой диапазон может изменяться в пределах от 1% до 15% от установленного числа или числового диапазона. Термин «включающий» (и родственные термины, такие как «включать» или «включает», или «имеющий» или «включающий») не подразумевает включение в другие определенные варианты, например, вариант любого описанного здесь химического соединения, композиции, способа или процесса, или подобных, и может «состоять из» или «в основном состоять из» описанных элементов.
2
«Амино» относится к -NH радикалу.
«Циано» относится к -CN радикалу.
2
«Нитро» относится к -NO радикалу.
«Окса» относится к -О- радикалу.
«Оксо» относится к=O радикалу.
«Тиоксо» относится к=S радикалу.
«Имино» относится к=N-H радикалу.
2
«Гидразино» относится к=N-NH радикалу.
1
15
1
13
1
18
5
15
5
8
2
2
t
t
t
2
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
3
«Алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не имеющему ненасыщенности, содержащему от одного до пятнадцати углеродных атомов (например, C-C алкил). В определенных вариантах, алкил содержит от одного до тринадцати углеродных атомов (например, C-C алкил). В определенных вариантах, алкил содержит от одного до восьми углеродных атомов (например, C-C алкил). В других вариантах, алкил содержит от пяти до пятнадцати углеродных атомов (например, C-C алкил). В других вариантах, алкил содержит от пяти до восьми углеродных атомов (например, C-C алкил). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метилом (Me), этилом (Et), п-пропилом, 1-метилэтилом (изо-пропилом), п-бутилом, п-пентилом, 1,1-диметилэтилом (t-бутилом), 3-метилгексилом, 2-метилгексилом и т.п. Если в описании не указано иное, алкильная группа факультативно является замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -OR, -SR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)OR(где t равно 1 или 2) и -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
2
2
t
t
t
2
«Алкенил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь, и имеющей от двух до двенадцати углеродных атомов. В определенных вариантах, алкенил содержит от двух до восьми углеродных атомов. В других вариантах, алкенил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этенилом (например, винилом), проп-1-енилом (например, аллилом), бут-1-енилом, пент-1-енилом, пента-1,4-диенилом, и т.п. Если в описании не указано иное, алкенильная группа является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -OR, SR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)OR (где t равно 1 или 2) и -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
2
2
t
t
t
2
«Алкинил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до двенадцати углеродных атомов. В определенных вариантах, алкинил содержит от двух до восьми углеродных атомов. В других вариантах, алкинил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинилом, пропинилом, бутинилом, пентинилом, гексинилом и т.п. Если в описании не указано иначе, алкинильная группа является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -OR, SR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)OR(где t равно 1 или 2) и -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
3
2
2
t
t
t
2
«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к прямой или разветвленной бивалентной углеводородной цепи, соединяющей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, не имеющей ненасыщенности и содержащей от одного до двенадцати углеродных атомов, например, метилен, этилен, пропилен, п-бутилен, и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы одинарной связью и к радикальной группе одинарной связью. Местами соединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может быть один атом углерода в алкиленовой цепи или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании не указано иное, алкиленовая цепь является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -OR, SR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)OR (где t равно 1 или 2) и -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, карбоциклилом, карбоциклилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом.
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
a
3
2
2
t
t
t
2
«Алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к прямой или разветвленной бивалентной углеводородной цепи, соединяющей оставшуюся часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащей от двух до двенадцати углеродных атомов, например, этенилен, пропенилен, п-бутенилен, и т.п. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы двойной связью или одинарной связью, и к радикальной группе двойной связью или одинарной связью. Местами соединения алкениленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода внутри цепи. Если в описании не указано иное, алкениленовая цепь является факультативно замещенной одним или более из следующих заместителей: гало, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -OR, SR, -OC(O)-R, -N(R), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -S(O)OR (где t равно 1 или 2) и -S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый Rнезависимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (факультативно замещенным одной или более гало группой), аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, и при этом каждый из вышеперечисленных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
c
2
2
2
t
t
t
2
«Арил» относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или мультициклической углеводородной кольцевой системы путем отщепления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или мультициклическая углеводородная кольцевая система содержит только водород и от шести до восемнадцати атомов углерода, при этом, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую систему делокализованных π-электронов (4n+2) согласно теории Хюккеля. Арильная группа включает, но не ограничивается этим, такие группы, как фенил, фторфенил и нафтил. Если не в описании не указано иное, термин «арил» или префикс «ар-» (такой как в «аралкил») означает включение арильных радикалов, факультативно замещенных одним или более заместителей, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -R-OR, -R-ОС(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-С(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-O-R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2) и -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый Rнезависимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом (факультативно замещенным одной или более гало группой), аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
c
c
«Аралкил» относится к радикалу формулы -R-арил, где R является алкиленовой цепью, как определено выше, например, бензилом, дифенилметилом и т.п. Алкиленовая часть цепи аралкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы.
d
d
«Аралкенил» относится к радикалу формулы -R-арил, где R является алкениленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкениленовая часть цепи аралкенильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкениленовой группы.
e
e
«Аралкинил» относится к радикалу формулы -R-арил, где R является алкиниленовой цепью, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для арильной группы. Алкиниленовая часть цепи аралкинильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиниленовой цепи.
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
c
2
2
2
t
t
t
2
«Карбоциклил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. В определенных вариантах, карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах, карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (т.е. содержать только одинарные С-С связи) или ненасыщенным (т.е. содержать одну или более двойную или тройную связь). Полностью насыщенный карбоциклический радикал также называется «циклоалкил». Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется «циклоалкенил». Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклические радикалы включают, например, адамантил, норбомил (например, бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил, и т.п. Если в описании не указано иное, термин «карбоциклил» означает включение карбоциклических радикалов, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителелями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -R-OR, -R-ОС(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-С(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-O-R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2) и -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иначе.
c
c
«Карбоциклилалкил» относится к радикалу формулы -R-карбоциклил, где R является алкиленовой цепью, как описано выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются факультативно замещенными, как определено выше.
«Гало» или «галоген» относится к бромо-, хлоро-, фторо- или йодо-заместителям.
«Фторалкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, которой является замещенным одним или более фтор-радикалами, как определено выше, например, трифторметилом, дифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1-фторметил-2-фторэтилом, и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть факультативно замещенной, как определено выше для алкильной группы.
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
c
2
2
2
t
t
t
2
«Гетероциклил» относится к стабильному, 3-18-членному неароматическому циклическому радикалу, который содержит от двух до двенадцати углеродных атомов и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в описании не указано иное, гетероциклильный радикал является моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть факультативно окисленными. Один или более атомов азота, в случае их присутствия, являются факультативно кватернизированными. Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы любым атомом кольца(ец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизоксинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании не указано иное, термин «гетероциклил» означает включение гетероциклильных радикалов, как определено выше, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителелями, выбранных из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила-R-OR, -R-ОС(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-С(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-O-R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)OR (где t равно 1 или 2) и -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R независимо является прямой связью или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
«N-гетероциклил» или «N-присоединенный гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему, по меньшей мере, один азот, и где местом присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероциклильном радикале. N-гетероциклильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких N-гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
«С-гетероциклил» или «С-присоединенный гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом и где местом присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, 2-морфолинил, 2- или 3, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил, и т.п.
c
c
«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы - R-гетероциклил, где Rявляется алкиленовой цепью, как определено выше. Если гетероциклил является азотосодержащим гетероциклилом, гетероциклил является факультативно присоединенным к алкильному радикалу атомом азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
c
a
b
a
a
b
a
a
b
a
a
b
a
b
a
a
b
c
2
2
2
t
t
t
2
«Гетероарил» относится к радикалу, полученному из от 3-18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Использующийся здесь гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, в которой, по меньшей мере, одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую делокализированную π-электронную систему (4n+2) согласно теории Хуккеля. Гетероарил включает конденсированную или мостиковую кольцевую систему. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале является факультативно окисленными. Один или более атомов азота, в случае присутствия, являются кватернизированными. Гетероарил является присоединенным к остальной части молекулы любым атомом кольца(ец). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются этим, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бунзооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-(Цпиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента [4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидро пиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-с]придинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании не указано иначе, термин «гетероарил» означает включение гетероарильных радикалов, как определено выше, которые являются факультативно замещенными одним или более заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкинила, гало, фторалкила, галоалкенил, галоалкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, факультативно замещенного арила, факультативно замещенного аралкила, факультативно замещенного аралкенила, факультативно замещенного аралкинила, факультативно замещенного карбоциклила, факультативно замещенного карбоциклилалкила, факультативно замещенного гетероциклила, факультативно замещенного гетероциклилалкила, факультативно замещенного гетероарила, факультативно замещенного гетероарилалкила, -R-OR, -R-ОС(O)-R, -R-N(R), -R-C(O)R, -R-С(O)OR, -R-C(O)N(R), -R-O-R-C(O)N(R), -R-N(R)C(O)OR, -R-N(R)C(O)R, -R-N(R)S(O)R (где t равно 1 или 2), -R-S(O)OR(где t равно 1 или 2) и -R-S(O)N(R) (где t равно 1 или 2), при этом каждый R независимо является водородом, алкилом, фторалкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый R независимо является прямой связью, или прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и R является прямой или разветвленной алкиленовой или алкениленовой цепью, и при этом каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иное.
«N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему, по меньшей мере, один азот, и где местом присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.
«С-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и где местом присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал является факультативно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.
c
c
«Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R-гетероарил, где Rявляется алкиленовой цепью, как определено выше. Если гетероарил является азотосодержащим гетероарилом, гетероарил является факультативно присоединенным атомом азота к алкильному радикалу. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является факультативно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является факультативно замещенной, как описано выше для гетероарильной группы.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более центров ассиметрии и таким образом вызывать рост энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены, в соответствии с абсолютной стереохимией, как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, предполагается, что соединения включают как Е, так и Z геометрические изомеры (например, цис или транс). Аналогично, все возможные изомеры, а также их рацемические и факультативно чистые формы, и все таутомерные формы предполагаются быть включенными.
«Стереоизомер» относится к соединению, образованному из одинаковых атомов, соединенных одинаковыми связями, но имеющему разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Следовательно, предполагается, что разные стереоизомеры и их смеси включают «энантиомеры», которые относятся к двум стереоизомерам, чьи молекулы не накладываются друг на друга зеркальными отражениями.
«Таутомер» относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Представленные здесь соединения могут существовать в виде таутомеров. Таутомеры являются соединениями, которые являются взаимопревращаемыми путем миграции атома водорода, которая сопровождается разрывом одинарной связи и установлением двойной связи. В растворах, в которых таутомеризация возможна, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включающий температуру, растворитель и рН.
Некоторые примеры таутомерных пар включают:
«Факультативно» или «факультативный» означает, что последовательно описанные события или обстоятельства могут или не могут возникнуть, и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство возникает и примеры, в которых не возникает. Например, «факультативно замещенный арил» означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения.
«Фармацевтически приемлемая соль» включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли любых описанных здесь соединений алкоксифенил-связанных аминовых производных включают все фармацевтически приемлемые формы солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями описанных здесь соединений являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.
«Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты» относятся к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иначе нежелательными, и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтороводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включенными являются соли, которые образованны с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидрокси-алкановые кислоты, алканедионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, и т.д. и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, р-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, примеры солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты, и т.п. Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см. например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), который включен здесь в виде ссылки). Соли присоединения кислот основных соединений могут быть приготовлены путем взаимодействия форм свободных оснований с достаточным количеством целевой кислоты для получения соли согласно способам и методикам, с которыми знакомы опытные в данной области специалисты.
«Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания» относятся к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иначе нежелательными. Эти соли являются приготовленными путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включающие природные замещенные амины, циклические амины и катионные ионообменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N-N-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглукамин, глюкозамин, метилглукамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., supra.
«Не ретиноидное соединение» относится к любому соединению, которое не является ретиноидом. Ретиноид является соединением, которое имеет дитерпеновый скелет, имеющий триметилциклогексениловое кольцо и полиеновую цепь, которая заканчивается в полярной концевой группе. Примеры ретиноидов включают ретиналдегид и полученный имин/гидразид/оксим, ретинол и любой полученный эфир, ретиниламин и любой полученный амид, ретиноидная кислота и любой полученный эфир или амид. Не ретиноидное соединение может включать, хотя не требуется, внутреннюю циклическую группу (например, ароматическую группу). Не ретиноидное соединение может содержать, хотя не обязательно, алкоксифенил-связанную аминовую группу.
Использующийся здесь термин «терапия» или «лечение», или «временное облегчение», или «улучшение» являются здесь взаимозаменяемыми. Эти термины относятся к подходу для получения эффекта или требуемых результатов, включающих, но не ограничивающихся этим, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Термин «терапевтический эффект» означает ликвидацию или уменьшение интенсивности основного нарушения, подлежащего лечению. Также, терапевтический эффект достигается ликвидацией или уменьшением интенсивности одного или более физиологических симптомов, связанных с основным нарушением таким образом, что улучшение наблюдается у пациента, без учета того, что пациент может быть все еще поражен основным нарушением. Для профилактического эффекта, композиции могут вводиться пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания или пациенту, сообщившему об одном или более физиологическом симптоме заболевания, даже если диагноз этого заболевания может быть не установлен.
«Пролекарство» означает указание соединения, которое может быть превращено в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин «Пролекарство» относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении пациенту, но превращаться in vivo в активное соединение, например, с помощью гидролиза. Соединение пролекарства часто обладает преимуществами по растворимости, поглощению тканями или задержке высвобождения в организме млекопитающего (см. например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol.14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены здесь полностью в виде ссылки.
Термин «Пролекарство» также означает включение любых ковалентно соединенных носителей, которые высвобождают активное соединение in vivo при введении пролекарства млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано здесь, могут быть приготовлены с помощью изменения присутствующих в активном соединении функциональных групп таким образом, что модицикации расщепляются при обычных манипуляциях или in vivo на родительское активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или меркапто группа является присоединенной к любой группе таким образом, что при введении Пролекарства активного соединения млекопитающему происходит расщепление до образования свободной гидрокси, свободной амино или свободной меркапто группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются этим, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или аминовые функциональные группы в активных соединениях и т.п.
Приготовление соединений алкоксифенил-связанного аминового производного
Соединения, которые используются в описанных здесь реакциях, приготовлены согласно технологиям органического синтеза, которые известны опытным специалистам в данной области, с использованием коммерчески доступных химических препаратов и/или из соединений, описанных в химической литературе. «Коммерчески доступные химические препараты» получены из стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.),Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Способы, известные опытным в данной области специалистам, определены с помощью разной справочной литературы и баз данных. Справочная литература и научные труды, которые детализируют синтез реагентов, использующихся для приготовления описанных здесь соединений, или обеспечивают ссылки на статьи, которые описывают процесс приготовления, включают, например, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R.Sandier et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. 0. House, "Modem Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A.Benjamin, Inc. Menio Park, Calif. 1972; Т.L.Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительная соответствующая справочная литература и научные труды, которые детализируют синтез реагентов, использующихся для приготовления описанных здесь соединений, или обеспечивают ссылки на статьи, которые описывают приготовление, включают, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", второе, пересмотренное и расширенное издание (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2-е издание (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4-е издание (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modem Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7-e издание (2000) John Wiley& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2-е издание (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley& Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, в 55 томах; и "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, в 73 томах.
Специфические и аналогичные реагенты также могут быть определены с помощью индексов известных химических препаратов, приготовленных Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также с помощью баз данных он-лайн (the American Chemical Society, Washington, D.C., возможен контакт для более полной информации). Химические препараты, которые известны, но не имеются в продаже в каталогах, могут быть приготовлены поставщиками на объектах химического синтеза, на которых поставщики стандартных химических препаратов (например тех, которые перечислены выше) обеспечивают обслуживание клиентов. Ссылкой на приготовление и выбор фармацевтических солей соединений алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного здесь, является Р.Н.Stahl & С.G.Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Раскрытые здесь соединения могут быть приготовлены пошаговым способом, включающим алкилирование фенола и встраивание линкера к амину.
Алкилирование:
Способы А-В ниже описывают разные подходы к алкилированию.
Более конкретно. Способ А иллюстрирует структуру промежуточного соединения алкокси (А-3) с помощью алкилирования фенола (А-2). Алкилирующий агент (А-1) включает фрагмент (X), химически активный по отношению к гидроксилу фенола. Х может являться, например, галогеном, мезилатом, тозилатом, трифлатом и т.п. Как показано, в процессе алкилирования молекула НХ удаляется.
2
3
3
Основание может использоваться для способствования депротонированию фенола. Пригодными основаниями являются обычно слабые основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, КСО). В зависимости от X, другие реагенты (например, PPh в комбинации с DEAD) могут использоваться для способствования процессу алкилирования.
СПОСОБ А
Способ В показывает формирование промежуточного соединения алкокси (А-5) с помощью открытия кольца эпоксида (А-4).
МЕТОД В
Формирование и модифирование боковой цепи
Способы С-Р ниже описывают разные подходы к формированию и модифицированию боковой цепи.
В целом, соответствующим образом замещенное арилпроизводное (например, алкоксифенил) может соединяться с разными типами боковых цепей, которые могут быть далее модифицированы для обеспечения конечных связей и азотсодержащих групп раскрытых здесь соединений.
2
Способ С иллюстрирует альдольную конденсацию между арильным альдегидом или арильным кетоном и нитрильным реагентом, включающим, по меньшей мере, один α-водород. Полученное конденсацией промежуточное соединение далее может быть восстановлено до амина (-NH).
СПОСОБ С
Способ D показывает реакцию ацилирования для формирования соединения кетона Михлера. Опытный в данной области специалист определит, что R' группа включает функциональные группы, которые могут быть далее модифицированы.
СПОСОБ D
Способ Е показывает реакцию раскрытия кольца эпоксидного реагента для образования связи 3-углеродной боковой цепи. R' может быть далее модифицирован.
СПОСОБ Е
Способ F показывает формирование тройной связи на основе реакции Соногашира. Обычно катализатор палладий(0) используется в комбинации с основанием для соединения арилгалида с ацетиленовым производным. R' может быть далее модифицирован, как описано здесь. Ацетиленовая связь может быть далее моифицирована, например, гидрогенизацией для образования алкиленовой или алкениленовой связи.
СПОСОБ F
3
4
2
Палладиевые катализаторы, пригодные для реакций присоединения, известны специалистам, работающим в данной области. Примеры палладиевых(0) катализаторов включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) [Pd(PPh)] и тетракис(три(о-толилфосфин)палладий(0), тетракис(диметилфенилфосфин) палладий(0), тетракис(трис-р-метоксифенилфосфин)палладий(0) и т.п. Очевидно, что также может использоваться соль палладия(П), которая генерирует катализатор палладий(0) in situ. Пригодные соли палладия (II) включают, например, диацетат палладия [Pd(OAc)], бис(трифенилфосфин)-палладия диацетат и т.п.
Способ G показывает образование двойной связи на основе реакции Хека. Обычно, катализатор палладий(0) используется в комбинации с основанием для соединения арилгалида с виниловым производным. R' может быть далее модифицирован, как описано здесь.
СПОСОБ G
Способы Н-Р иллюстрируют присоединения фрагментов боковой цепи гетероатомами. Способ Н показывает, что боковая цепь прекурсора (R'OH) присоединяется к арильному производному атомом кислорода в реакции конденсации, при этом молекула воды удаляется. R' включает функциональные группы, которые могут быть далее модифицированы для образования связей и азотсодержащих частей соединений, описанных здесь.
СПОСОБ Н
Дополнительные или альтернативные способы модифицирования могут осуществляться согласно способам, описанным ниже.
СПОСОБ I
СПОСОБ J
СПОСОБ К
СПОСОБ L
СПОСОБ М
СПОСОБ N
СПОСОБ О
СПОСОБ Р
Схема I иллюстрирует полный синтез получения раскрытого здесь соединения.
Схема I
В схеме I промежуточное соединение алкокси образовано путем алкилирования фенола. Боковая цепь введена посредством присоединения Соногашира. Снятие защиты амина с последующей гидрогенизацией ацетилена дает целевое соединение. Другие азотсодержащие части могут быть, кроме того, получены из четвертичного амина согласно известным в данной области способам.
Дополнительно к схемам основной реакции и способам, которые обсуждались выше, обеспечены другие примеры схем реакций для иллюстрации способов приготовления любого соединения описанных здесь Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIa), (IIb) или их любых субгенных структур.
Лечение офтальмологических заболеваний и нарушений
50
50
В дополнительном варианте представлено неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис-ретинола, при этом указанная реакция изомеразы возникает в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту. В другом варианте представлено неретиноидное соединение, в котором величина ED измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение примерно 2 часов или более. В другом варианте представлено не ретиноидное соединение, в котором не ретиноидным соединением является алкоксисоединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и неретиноидное соединение, как описано здесь.
50
50
50
В дополнительном варианте представлено соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре. В другом варианте соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC, равной примерно 0.1 мкМ или менее. В другом варианте соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC, равной примерно 0.01 мкМ или менее. В другом варианте соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, является не ретиноидное соединение. В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.
В дополнительном варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F) или таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств.
в которой,
1
2
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
Z является связью, -C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-, -X-C(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)- or -X-C(R)(R)-C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, С-С алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
36
1
36
1
37
2
1
5
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или NRR; или R и R вместе образуют оксо; или факультативно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или факультативно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
3
4
3
4
3
4
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
1
15
R является C-C алкилом, карбоциклилалкилом, арилалкилом, гетероарил алкилом или гетероциклилалкилом;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)- или -C(=N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
10
9
1
9
1
10
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R вместе образуют оксо; или факультативно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или факультативно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R, -C(NH)NH, SOR, CORили SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R каждый, независимо друг от друга, является водородом или алкилом;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R каждый, независимо друг от друга, являются выбранными из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, прила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
каждый R является независимо выбранным из гелогена, OR, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хромофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (F). В другом варианте представлен способ, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновьм пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В еще другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная деренерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, при этом офтальмологическое заболевание или нарушение является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, колбочко-палочковой дистрофии, дистрояии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, врожденной невропатии зрительного нерва, увеита, повреждения сетчатки, ретинального нарушения, связанного с болезнью Альцгеймера, ретинального нарушения, связанного со множественным склерозом, ретинального нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, ретинального нарушения, связанного с вирусной инфекцией, ретинального нарушения, связанного с воздействием сильного света, миопии и ретинального нарушения, связанного со СПИДом. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшение липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента. В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, как описано выше, в результате которого происходит уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в глазу у пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано выше. В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше.
В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано выше. В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше.
В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F).
В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано выше. В другом варианте представлен способ снижения ишемии в глазу пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, что приводит к снижению ишемии в глазу.
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскудяризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и неретиноидное соединение, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В еще другом варианте представлен способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, при этом фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, что приводит к ингибированию неоваскуляризацию сетчатки.
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с не ретиноидным соединением, как описано выше. В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь.
В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом ретинальной клеткой является нейрональная клетка сетчатки. В другом варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, при этом нейрональной клеткой сетчатки является фоторецепторная клетка.
В другом варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F). В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, в котором липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и не ретиноидное соединение, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола, как описано здесь. В дополнительном варианте представлен способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, при этом липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В дополнительном варианте представлен способ модулирования мембранного транспорта хлорофоров в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей соединение Формулы (F). В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента. В другом варианте представлен способ, приводящий к уменьшению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента, при этом липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
В другом варианте представлен способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с фармацевтической композицией, включающей соединение Формулы (F).
В другом варианте представлен способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с фармацевтической композицией, включающей соединение Формулы (F).
В дополнительном варианте представлен способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с фармацевтической композицией, включающей соединение Формулы (F).
В другом варианте представлен способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F), при этом соединение Формулы (F) является выбранным из группы, состоящей из:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
и .
Соединения алкоксифенил-связанных аминовых производных, как здесь подробно описано, включают соединение, которое имеет структуру, представленную любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIa), (IIb) и их подструктур, а также описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые соединения, которые могут быть эффективными для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, а также ингибировать одну или более стадий в зрительном цикле, например, путем ингибирования или блокирования функциональной активности транс-цис изомеразы зрительного цикла (также включая транс-цис изомерогидролазу зрительного цикла). Описанные здесь соединения могут ингибировать, блокировать или каким-либо другим образом препятствовать стадии изомеризации в зрительном цикле. В конкретном варианте соединение ингибирует изомеризацию полностью - транс-ретинилового эфира, в определенных вариантах полностью - транс-ретиниловым эфиром является эфир жирной кислоты полностью - транс-ретинола, и соединение ингибирует изомеризацию полностью - транс-ретинола до 11-цис-ретинола. Соединение может связываться или каким-либо другим образом взаимодействовать и ингибировать активность, по меньшей мере, одной изомеразы зрительного цикла, которую здесь и в данной области техники можно назвать ретинальной изомеразой или изомерогидролазой. Соединение может блокировать или ингибировать связывание субстрата полностью - транс-ретинилового эфира с изомеразой. Или же, или дополнительно, соединение может связываться с каталитически активным центрам или областью изомеразы, тем самым ингибируя способность энзима катализировать изомеризацию субстрата полностью - транс-ретинилового эфира. На основании новых научных данных полагают, что по меньшей мере одна изомераза, которая катализирует изомеризацию полностью - транс-ретиниловых эфиров, расположена в цитоплазме клеток ПЭС. Как обсуждалось здесь, каждая стадия, энзим, субстрат, промежуточное соединение и продукт зрительного цикла до сих пор являются не изученными (см, например., Moiseyev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:1177-84 (2006); Lamb et al. supra).
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
Способ определения влияния соединения на изомеразную активность может быть выполнен in vitro, как описано здесь и данной области техники (Stecher et al., JBiol Chem 274:8577-85 (1999); см. также Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)). Микросомные мембраны пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), выделенные у животных (таких как бык, капуцин, например, человек), могут служить в качестве источника изомеразы. Способность соединений алкоксифенил-связанного аминового производного ингибировать изомеразу может быть также определена анализом in vivo мышиной изомеразы. Известно, что кратковременное воздействие на глаз интенсивного света («фотообесцвечивание» зрительного пигмента или просто «обесцвечивание») фото-изомеризует почти весь 11-умс-ретиналь в сетчатке. Восстановление 11-цис-ретиналя после обесцвечивания может быть использовано для оценки активности изомеразы in vivo (см, например, Maeda et al., J. Neurochem 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J Biol Chem 277:19173-82, 2002). При электроретинографическом исследовании запись ЭРГ может производиться, как описано ранее (Haeseleer et al., Nat. Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol. Sci. 22 Suppi 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). See also Deigner et al., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli et al., Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998); Radu, et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)). В определенных вариантах, соединения, которые являются эффективными для лечения пациента, имеющего или находящегося в группе риска развития любого из офтальмологических заболеваний или заболеваний сетчатки, или описанных здесь нарушений, имеют уровни IC (концентрация соединения, при которой 50% изомеразной активности ингибировано), как измерено в описанных здесь или известных в данной области техники анализах изомеразы, примерно менее чем 1 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС составляет примерно менее чем 10 нМ; в других вариантах, установленный уровень IC составляет примерно менее чем 50 нМ; в определенных вариантах, установленный уровень IС составляет примерно менее чем 100 нМ; в других определенных вариантах, установленный уровень IС составляет примерно менее чем 10 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС составляет примерно менее чем 50 нМ; в других определенных вариантах, установленный уровень IС составляет примерно менее чем 100 нМ или примерно 500 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС составляет примерно от 1 мкМ до 10 мкМ; в других вариантах, установленный уровень IС составляет примерно от 1 нМ до 10 нМ. Одно или более соединений настоящего изобретения при введении пациенту показывают величину ED, равную примерно 5 мг/кг или менее, что выявлено ингибированием реакции изомеразы, вызывающей образование 11-цис-ретинола. В некоторых вариантах, соединения настоящего изобретения имеют величину ED, равную примерно 1 мг/кг при введении пациенту. В других вариантах, соединения настоящего изобретения имеют величину ED, равную примерно 0.1 мг/кг при введении пациенту. Величины ED могут быть измерены примерно через 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов или более после введения пациенту соединения или его фармацевтической композиции.
Описанные здесь соединения могут быть эффективными для лечении пациента, который имеет офтальмологическое заболевание или нарушение, особенно заболевание или нарушение сетчатки, такое как возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта. В одном варианте, описанные здесь соединения могут ингибировать (т.е. предотвращать, уменьшать, замедлять, аброгировать или минимизировать) накопление липофцсциновых пигментов, а также родственных липуфусцину и/или ассоциированных молекул в глазу. В другом варианте, соединения могут ингибировать (т.е. предотвращать, уменьшать, замедлять, ликвидировать или минимизировать) накопление N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е) в глазу. Причиной офтальмологического заболевания может быть, по меньшей мере, отчасти, накопление липофусциновых пигментов и/или накопление А2Е в глазу. Соответственно, в определенных вариантах обеспечены способы ингибирования или предотвращения накопления липофусциновых пигментов и/или А2Е в глазу пациента. Эти способы включают введение пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый или пригодный эксепиент (т.е. фармацевтически приемлемый или пригодный носитель) и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано подробно здесь, включая соединение, имеющее структуру любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, а также специфические описанные здесь алкоксифенил-связанные аминовые соединения.
Накопление липофусциновых пигментов в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) связано с прогрессированием заболеваний сетчатки, что приводит к слепоте, включая возрастную макулярную дегенерацию (De Laey et aL, Retina 15:399-406 (1995)). Липофусциновые гранулы являются автофлуоресцирующими лизосомальными остаточными тельцами (также называемыми возрастными пигментами). Важным флуоресцирующим видом липофусцина является АДЕ (оранжево-испускающий флуорофор), который является положительно заряженньм продуктом конденсации основания Шиффа, образованньм полностью-транс-ретинальдегидом с фосфатидилэтаноламином (соотношение 2:1) (см, например., Eldred et al., Nature 361:724-6 (1993); см также Sparrow, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4353-54 (2003)). Полагают, что много неусвоенного липофусцинового пигмента образуется в фоторецепторных клетках; осаждение в ПЭС возникает, поскольку ПЭС эндоцитирует мембранозный дебрис, который ежедневно удаляется фоторецепторными клетками. Образование этого соединения не рассматривается как результат катализа любым энзимом, в большей степени образование А2Е происходит в результате спонтанной реакции циклизации. Дополнительно, А2Е имеет бисретиноидную структуру пиридиния, которая, однажды сформировавшись, не может быть энзиматически деградирована. Липофусцин, и таким образом А2Е, накапливаются при старении глаза человека, а также накапливаются при ювенильной форме макулярной дегенерации, называемой заболеванием Штаргардта, и при нескольких других конгенитальных дистрофиях сетчатки.
А2Е может вызывать повреждение сетчатки несколькими разными механизмами. При низких концентрациях, А2Е ингибирует нормальный протеолиз в лизозомах (Holz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:737-43 (1999)). При более высоких значительных концентрациях, А2Е может функционировать как положительно заряженный лизосомотропный детергент, растворяющий клеточные мембраны, и может изменять лизосомальную функцию, высвобождая проапоптотические белки из митохондрии, и в конечном итого убивать клетки ПЭС (см. например, Eldred et al., supra; Sparrow et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:2988-95 (1999); Holz et al., supra; Finneman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:3842-347 (2002); Suter et al., J. Biol. Chem. 275:39625-30 (2000)). А2Е является фототоксичным и инициирует вызванный синим цветом апоптоз в клетках ПЭС (см, например, Sparrow et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1222-27 (2002)). После воздействия синего света происходит образование фотооксидативных продуктов А2Е (например, эпоксидов), которые повреждают клеточные макромолекулы, включая ДНК (Sparrow et al., J. Biol. Chem. 278(20): 18207-13 (2003)). А2Е самогенерирует атомарный кислород, который реагирует с А2Е с образованием эпоксидов в месте двойных углерод-углеродных связей (Sparrow et al., supra). Образование активной формы кислорода после фотовозбуждения А2Е вызывает оксидативное повреждение клетки, часто приводящее к гибели клетки. Непрямой способ блокирования образования А2Е с помощью ингибирования биосинтеза ближайшего предшественника А2Е, полностъю-транс-ретаналя, было описано (см. Американскую заявку 2003/0032078). Однако, эффективность описанного здесь способа является ограниченной, так как образование полностью-транс ретиналя является важной составляющей зрительного цикла. Другие описанные терапии включают нейтрализацию повреждения, вызванного оксидированными химическими радикалами с помощью миметиков супероксиддисмутазы (см, например, заявку США 2004/0116403) и ингибирования индуцированной А2Е цитохром С-оксидазы в клетках сетчатки отрицательно заряженными фосфолипидами (см, например, заявку США 2003/0050283).
Описанные здесь соединения алкоксифенил-связанных аминовых производных могут быть эффективными для предотвращения, уменьшения, ингибирования или снижения накопления (например, отложения) А2Е и А2Е-родственных и/или производных молекул в ПЭС. Без привязки к теории, поскольку ПЭС является важным для сохранения целостности фоторецепторных клеток, предотвращение, снижение или ингибирование повреждения ПЭС может ингибировать дегенерацию (например, усиливать выживаемость или увеличивать, или продлевать жизнеспособность клеток) нейрональных клеток сетчатки, особенно фоторецепторных клеток. Соединения, которые специфично связываются или взаимодействуют с А2Е, А2Е-родственными и/или производными молекулами, или воздействуют на образование или накопление А2Е, могут также понижать, ингибировать, предотвращать или уменьшать один или более токсических эффектов А2Е или А2Е-родственных и/или производных молекул, что приводит к повреждению, потере или нейродегенерации нейрональных клеток сетчатки (включая фоторецепторную клетку), или каким-либо образом уменьшать жизнеспособность нейрональных клеток сетчатки. Такие токсические эффекты включают индуцирование апоптоза, спонтанное образование атомарного кислорода и образование активных форм кислорода; спонтанное образование атомарного кислорода для образования А2Е-эпоксидов, которые индуцируют повреждение ДНК, таким образом повреждая клеточную ДНК и индуцируя повреждение клетки; растворение клеточных мембран; изменение лизосомальной функции; и высвобождение проапоптотических белков из митохондрии.
В других вариантах, описанные здесь соединения могут использоваться для лечения других офтальмологических заболеваний или расстройств, например, глаукомы, колбочко-палочковой дистрофии, отслоения сетчатки, геморрагической или гипертензивной ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, генетических дистрофий сетчатки, травматического повреждения оптического нерва (например, путем физического повреждения, избыточного воздействия света или лазерного света), врожденной невропатии зрительного нерва, невропатии, вызванной токсическим агентом, или вызванной неблагоприятной побочной реакцией на лекарства, или недостатоком витаминов, дистрофии Сорсби, увеита, нарушения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, нарушения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом; нарушения сетчатки, связанного с вирусной инфекцией (цитомегаловирус или вирус простого герпеса), нарушения сетчатки, связанного с заболеванием Паркинсона, нарушения сетчатки, связанного с СПИДом, или других форм прогрессирующей атрофии сетчатки или дегенерации. В другом специфическом варианте, заболевание или нарушение возникает в результате механического, химического или вызванного лекарственными препаратами повреждения, теплового поражения, радиационного поражения, светового поражения, лазерного поражения. Соединения изобретения являются эффективными для лечения как врожденной, так и не врожденной дистрофии сетчатки. Эти способы также являются эффективными для предотвращения офтальмологического повреждения, вызванного окружающей средой, например вызванное воздействием света оксидативное повреждение сетчатки, вызванное воздействием лазера повреждение сетчатки, "повреждение, вызванное вспышкой" или "ослепление светом", ошибками в результате неадекватной рефракции, включающие, но не ограничивающиеся этим, миопию (см, например, Quinn GE et al. Nature 1999; 399:113-114; Zadnik К et al. Nature 2000; 404:143-144; Gwiazda J et al. Nature 2000; 404:144), и т.п.
В других вариантах обеспечены способы ингибирования неоваскуляризации (включая, но не ограничиваясь этим, неоваскулярную глаукому) в сетчатке с помощью одного или более соединений алкоксифенил-связанных аминовых производных, как описано подробно здесь, включая соединение, имеющее структуру, представленнную любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, и описанных здесь соединений алкоксифенил-связанных аминовых соединений. В других определенных вариантах обеспечены способы снижения гипоксии в сетчатке с помощью описанных здесь соединений. Эти способы включают введение пациенту, при необходимости, композицию, включающую фармацевтически приемлемый или пригодный эксепиент (т.е. фармацевтически приемлемый или пригодный носитель) и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано подробно здесь, включая соединение, имеющее структуру любой из Формул (I), (II), (11а), (11b) и их подструктур, и описанных здесь специфических алкоксифенил-связанных аминовых соединений.
Путем объяснения и не привязываясь к какой-либо теории, и как подробно обсуждается здесь далее, адаптированные к темноте палочковые фоторецепторы вызывают очень высокую метаболическую потребность (т.е. расходование энергии (потребление АТФ) и потребление кислорода). Образовавшаяся гипоксия может вызывать и/или обострять дегенерацию сетчатки, которая вероятно будет усиливаться в условиях, когда сосудистая система сетчатки уже нарушена, включая, но не ограничиваясь этим, такие условия, как диабетическая ретинопатия, макулярный отек, диабетическая макулопатия, закупорка кровеносных сосудов сетчатки (которая включает закупорку вен сетчатки и закупорку артерий сетчатки), ретролентальная фиброплазия, ишемически-реперфузионное повреждение, а также влажная форма возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Более того, дегенерация сетчатки и гипоксия могут привести к неоваскуляризации, которая в свою очередь может усиливать распространение дегенерации сетчатки. Соединения описанных здесь алкоксифенильных аминовых производных, которые модулируют зрительный цикл, могут вводиться для предотвращения, ингибирования и/или задержки темновой адаптации палочковых фоторецепторных клеток, а следовательно снижать метаболическую потребность, тем самым уменьшая гипоксию и ингибируя неовакуляризацию. В порядке пояснения, кислород является важным метаболитом для сохранения функции сетчатки у млекопитающих, и гипоксия сетчатки может быть причиной многих заболеваний и нарушений сетчатки, которые в качестве составляющей имеют ишемию. У многих млекопитающих (включая человека) с двойной системой кровоснабжения в сетчатку, насыщение кислородом внутренней сетчатки достигается через внутриретинальную микроциркуляторную часть, которая немного сравнима с хориокапиллярами, которые поставляют кислород в ПЭС и фоторецепторам. Разные системы кровоснабжения создают неравномерное давление кислорода по толщине сетчатки (Cringle et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1922-27 (2002)). Колебание кислорода в слоях сетчатки связано как с различием плотности капилляров, так и с непропорциональным потреблением кислорода разными нейронами сетчатки и глиоцитами. Локальное давление кислорода может значительно воздействовать на сетчатку и ее микроциркуляторное русло путем регулирования множества вазоактивных агентов, включая, например, васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). (См, например, Werdich et al., Exp. Eye Res. 79:623 (2004); Arden et al., Br. J. Ophthalmol. 89:764 (2005)). Полагают, что палочковые фоторецепторы имеют самую высокую метаболическую скорость любой клетки в теле (см, например, Arden et al., supra). Во время темновой адаптации палочковые фоторецепторы восстанавливают высокие уровни цитоплазматического кальция посредством цГМФ-зависимых кальциевых каналов с сопутствующим выталкиванием ионов натрия и воды. Отток натрия из клетки является АФТ-зависимым процессом, при котором нейроны сетчатки потребляют в 5 раз больше кислорода в скотопических условиях (т.е. условиях темновой адаптации) по сравнению с фотопическими условиями (т.е. в условиях световой адаптации). Таким образом, во время характерной темновой адаптации фоторецепторов, высокая метаболическая потребность приводит к значительному локальному снижению уровней кислорода в адаптированной к темноте сетчатке (Ahmed et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34:516(1993)).
He привязываясь к какой-либо теории, гипоксия сетчатки может, кроме того, увеличиваться в сетчатке пациентов, которые имеют заболевания или состояния, такие как, например, закупорка центральной ретинальной вены, когда ретинальная сосудистая система уже нарушена. Увеличение гипоксии может повышать предрасположенность к угрозе потери зрения и ретинальной неоваскуляризации. Неоваскуляризация представляет собой формирование новых функциональных сетей микрокапиллярных сосудов с перфузией эритроцитов и является характеристикой дегенеративных изменений сетчатки, включающих, но не ограничивающихся этим, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию, влажную форму ВМД и закупорку центральной ретинальной вены. Предотвращение или ингибирование темновой адаптации палочковых фоторецепторных клеток, и следовательно уменьшение расходования энергии и потребления кислорода (т.е. снижение метаболической потребности) может ингибировать или замедлять дегенерацию сетчатки, и/или может стимулировать регенерацию ретинальных клеток, включающих палочковые фоторецепторные клетки и пигментные эпителиальные клетки сетчатки, а также уменьшать гипоксию и ингибировать неоваскуляризацию.
Описаны способы ингибирования (т.е. снижения, предотвращения, замедления или торможения развития, биологичеки или статистически значимым образом) дегенерации ретинальных клеток (включающих ретинальные нейрональные клетки, как описано здесь, и клетки ПЭС) и/или снижения (т.е. предотвращения или замедления, ингибирования, ликвидации, биологически или статистически значимым образом) ретинальной ишемии. Также обеспечены способы ингибирования (т.е. снижения, предотвращения, замедления или торможения, биологически или статистически значимым образом) неоваскуляризацию в глазу, особенно в сетчатке. Такие способы включают контактирование сетчатки, и таким образом, контактирование ретинальных клеток (включающих ретинальные нейрональные клетки, такие как палочковые фоторецепторные клетки, и клетки ПЭС), по меньшей мере, с одним из описанных здесь соединений алкоксифенил аминовых производных, которые ингибируют, по меньшей мере, одну транс-цис изомеразу зрительного цикла (который может включать ингибирование изомеризации полностью-транс-ретшшлоъото эфира), в условиях и времени, достаточных для предотвращения, ингибирования или замедления темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки в сетчатке. Как описано здесь более подробно, в отдельных вариантах соединение, которое контактирует с сетчаткой, взаимодействует с энзимом изомеразой или энзиматическим комплексом в клетке ПЭС и ингибирует, блокирует или каким-либо другим способом препятствует каталитической активности изомеразы. Таким образом, изомеризация полностью-транс-ретинилового эфира является ингибированной или уменьшенной. По меньшей мере одно соединение стренильного производного (или композиция, включающая, по меньшей мере, одно соединение) может вводиться пациенту, у которого развилось или было установлено офтальмологическое заболевание или нарушение, или который находится в группе риска развития офтальмологического заболевания или нарушения, или пациенту, у которого проявился или имеется риск проявления состояния, такого как ретинальная неоваскуляризация или ретинальная ишемия.
В порядке пояснения, зрительный цикл (также называемый ретиноидным циклом) относится к сериям энзима и опосредованным светом превращениям между 11-цис и поююстыо-транс формами ретинола/ретиналя, которые наблюдаются в фоторецепторных клетках и клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) глаза. В фоторецепторных клетках позвоночных фотон света вызывает изомеризацию хромофора 11-цис-ретинилидена в полностью-тиранс-ретинилиден, связанный со зрительными рецепторами опсинами. Эта фотоизомеризация инициирует конформационные изменения опсина, который в свою очередь инициируют биохимическую цепь реакций, называемых фототрансдукцией (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). После поглощения света и фотоизомеризации 11-цис-ретиналя в полностъю-транс ретиналь, регенерация хромофора зрительного пигмента является критической стадией для возвращении фоторецепторов в их темновое состояние. Для регенерации зрительного пигмента требуется, чтобы хромофор был возвращен обратно в 11-цис-конфигурацию (см. в МсВее et al., Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001)). Хромофор высвобождается из опсина и восстанавливается в фоторецепторе с помощью ретинол-дегидрогеназ. Продукт, полностью-тйраис-ретинол, захватывается прилегающим пигментным эпителием сетчатки (ПЭС) в форме эфиров нерастворимых жирных кислот в субклеточных структурах, известных как ретиносомы (Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-78 (2004)).
Во время зрительного цикла в палочковых рецепторных клетках, хромофор 11-цис-ретиналъ внутри молекулы зрительного пигмента, которая называется родопсином, поглощает фотон света и изомеризуется в полностью-транс конфигурацию, тем самым активируя фототрансдукционный каскад. Родопсин является рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), который состоит из семи трансмембранных спиралей, которые сцеплены внеклеточными и цитоплазмическими петлями. Когда полностъю-транс форма ретиноида все еще ковалентно присоединена к молекуле пигментна, пигмент называется метародопсином, который существует в разных формах (например, метародопсин I и метародопсин II). Полностью-транс ретиноид затем подвергают гидролизу и зрительный пигмент находится в форме апопротеина, опсина, который также называется апо-родопсином здесь и в данной области техники. Этот полностью-транс ретиноид переносится или выносится из фоторецепторной клетки и через внеклеточное пространство к клеткам ПЭС, где ретиноид превращается в 11-цис изомер. Полагают, что движение ретиноидов между клетками ПЭС и фоторецепторными клетками выполняется разными шаперонами полипептидов в каждом виде клетки. См. Lamb et al., Progress in Retinal and Eye Research 23:307-80 (2004).
+
+
2+
В условиях света родопсин непрерывно переходит через три формы, родопсин, метародопсин и апо-родопсин. Когда большинство зрительного пигмента находится в форме родопсина (т.е. соединенного с 11-цис ретиналем), палочковая фоторецепторная клетка находится в состоянии «темновой адаптации». Когда зрительный пигмент в основном находится в форме метародопсина (т.е. соединен с полностъю-транс-ретиналем), состояние фоторецепторной клетки называется «световой адаптацией», и когда зрительный пигмент является апо-родопсином (или опсином) и более не присоединяет хромофор, состояние фоторецепторной клетки называется «родопсин-обедненным». Каждое из трех состояний фоторецепторной клетки имеет разные требования к энергии, и потребляются разные уровни АФТ и кислорода. В состоянии темновой адаптации родопсин не оказывает регулирующего влияния на катионные каналы, которые являются открытыми, что приводит к притоку катионов (Na/К и Са). Для сохранения нужного уровня этих катионов в клетке во время темнового состояния, фоторецепторные клетки активно перемещают катионы из клетки посредством АТФ-зависимых насосов. Таким образом, существование этой «текущей темноты» требует большого количества энергии, что приводит к высокой метаболической потребности. В состоянии световой адаптации метародопсин инициирует энзиматический каскадный процесс, что приводит к гидролизу GMP, который, в свою очередь, закрывает катион-специфические каналы в мембране фоторецепторной клетки. В родопсин-обедненном состоянии хромофор гидролизуется из метародопсина для формирования апопротеина, опсина (апо-родопсина), который частично регулирует катионные каналы таким образом, что палочковые фоторецепторные клетки проявляют ослабленный ток по сравнению с фоторецептором в состоянии темновой адаптации, что приводит к умеренной метаболической потребности.
В нормальных световых условиях распространение палочковых фоторецепторов в состоянии темновой адаптации является небольшим, в целом 2% или менее, и клетки находятся главным образом в состоянии световой адаптации или родопсин-обедненном состоянии, что в целом влечет за собой относительно низкую метаболическую потребность по сравнению с клетками в состоянии темновой адаптации. Однако в ночное время относительное распространение фоторецепторов в состоянии темновой адаптации значительно возрастает из-за отсутствия световой адаптации и продолжения действия «темнового» зрительного цикла в клетках ПЭС, которые заменяют палочковые фоторецепторные клетки 11-цис-ретиналем. Этот поворот к темновой адаптации палочкового фоторецептора вызывает увеличение метаболической потребности (т.е. увеличенному АТФ и потреблению кислорода), что в конечном итоге приводит к ретинальной гипоксии и последующему инициированию ангиогенеза. Большинство ишемических инсультов сетчатки следовательно возникает в темноте, например, ночью во время сна.
Не привязываясь к какой-либо теории, терапевтическое вмешательство во время «темнового» зрительного цикла может предотвращать ретинальную гипоксию и неоваскуляризацию, которые вызваны высокой метаболической активностью в палочковой фоторецепторной клетке, адаптированной к темноте. С помощью лишь одного примера, изменение «темнового» зрительного цикла путем введения любого из описанных здесь соединений, которое является ингибитором изомеразы, родопсином (т.е. 11-цис ретинальная связь), может быть снижено или обеднено, предотвращая или ингибируя темновую адаптацию палочковых фоторецепторов. Это в свою очередь может уменьшать ретинальную метаболическую потребность, снижая риск ретинальной ишемии и неоваскуляризации в ночное время, и тем самым ингибируя или замедляя ретинальную дегенерацию.
В одном варианте, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (т.е. соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как подробно описано здесь, которое включает соединение, имеющее структуру любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, и описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые соединения), которое, например, блокирует, снижает, ингибирует или каким-либо другим способом препятствует каталитической активности изомеразы зрительного цикла статистически или биологически значимьм образом, может предотвращать, ингибировать или задерживать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя (т.е. снижая, ликвидируя, предотвращая, замедляя развитие или ослабляя статистически или биологически значимым способом) дегенерацию ретинальных клеток (или усиливая выживаемость ретинальных клеток) сетчатки глаза. В другом варианте, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может предотвращать или ингибировать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию (т.е. снижая, предотвращая, ингибируя, замедляя развитие ишемии статистически или биологически значимым образом). В еще другом варианте, любое из описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового производного может предотвращать темновую адаптацию фоторецепторной клетки, тем самым ингибируя неоваскуляризацию в сетчатке глаза. Соответственно, здесь обеспечены способы ингибирования клеточной дегенерации сетчатки, ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента и снижения ишемии в глазу пациента, при этом способы включают введение, по меньшей мере, одного описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, в условиях и в момент времени, достаточных для предотвращения, ингибирования или задержки темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки. Эти способы и композиции являются следовательно эффективными для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, включая, но не ограничиваясь этим, диабетическую ретинопатию, диабетическую макулопатию, закупорку кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальную фиброплазию или ишемически-реперфузионное повреждение сетчатки.
Описанные здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного (т.е. алкоксифенил-связанного аминового производного, как подробно описано здесь, включающего соединение, которое имеет структуру одной из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb) и их подструктур, а также описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые производные,) могут предотвращать (т.е. задерживать, замедлять, ингибировать или уменьшать) восстановление зрительного пигмента хромофора, который может предотвращать или ингибировать, или тормозить образование ретиналов и может увеличивать уровень ретиниловых эфиров, которые нарушают зрительный цикл, ингибируя регенерацию родопсина и которые предотвращают, замедляют, задерживают или ингибируют темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки. В определенных вариантах, когда темновая адаптация палочковых фоторецепторных клеток предотвращена в присутствии соединения, темновая адаптация является в основном предотвращенной, и число или процент палочковых фоторецепторных клеток, которые являются родопсин-обедненными или адаптированными к свету, увеличивается по сравнению с количеством или процентом клеток, которые являются родопсин-обедненными или адаптированными к свету, в отсутствии агента. Таким образом, в определенных вариантах, когда темновая адаптация палочковых фоторецепторных клеток предотвращена (т.е. в основном предотвращена), только, по меньшей мере, 2% палочковых фоторецепторных клеток являются адаптированными к темноте, аналогично проценту или количеству клеток, которые находятся в состоянии, адаптированном к темноте при нормальных световых условиях. В других определенных вариантах, по меньшей мере, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60% или 60-70% палочковых фоторецепторных клеток являются адаптированными к темноте после введения агента. В других вариантах, соединение задерживает темновую адаптацию, и в присутствии соединения темновая адаптация палочковых фоторецепторных клеток может быть задержана на 30 минут, один час, два часа, три часа или четыре часа по сравнению с темновой адаптацией палочковых фоторецепторов в отсутствие соединения. Напротив, когда соединение алкоксифенил-связанного аминового производного вводится таким образом, что соединение эффективно ингибирует изомеризацию субстрата в условиях световой адаптации, соединение вводится таким образом, чтобы минимизировать процент палочковых фоторецепторных клеток, которые являются адаптированными к темноте, например, только 2%, 5%, 10%, 20% или 25% палочковых фоторецепторов являются адаптированными к темноте (см., например, Американскую заявку 2006/0069078; патентную заявку PCT/US 2007/002330).
В сетчатке в присутствии, по меньшей мере, одного соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, регенерация родопсина в палочковой фоторецепторной клетке может быть ингибирована, или скорость регенерации может быть снижена (например, ингибирована, снижена или уменьшена в статистически или биологически значимой манере), по меньшей мере, частично, путем предотвращения образования ретиналей, снижения уровня ретиналей и/или увеличения уровня ретиниловых эфиров. Для определения уровня регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке, уровень регенерации родопсина (который можно назвать первым уровнем) может быть определен перед контактированием соединения и сетчатки (например, до введения агента). Через определенное количество времени, достаточное для взаимодействия соединения с сетчаткой и клетками сетчатки (т.е. после введения соединения), может быть определен уровень регенерации родопсина (который может называться второй уровень). Понижение на втором уровне по сравнению с первым уровнем показывает, что соединение ингибирует регенерацию родопсина. Уровень генерации родопсина может быть определен после каждой дозы или после любого количества доз, и продолжаться во время терапевтического режима для характеристики влияния родопсина на регенерацию родопсина.
В определенных вариантах, пациент, нуждающийся в описанном здесь лечении, может иметь заболевание или нарушение, которое приводит или вызывает ухудшение способности палочковых фоторецепторов регенерировать родопсин в сетчатке. В качестве примера, ингибирование регенерации родопсина (или снижения скорости регенерации родопсина) может быть симптоматическим у пациентов с диабетом. Дополнительно к определению уровня регенерации родопсина у пациента, который имеет диабет, до и после введения описанного здесь соединения алкоксифенил связанного аминового производного, влияние соединения может также быть охарактеризовано путем сравнения ингибирования регенерации родопсина у первого пациента (или первой группы или множества пациентов), которому вводилось соединение, и второго пациента (или второй группе или множеству пациентов), который имеет диабет, но не получал агент.
В другом варианте обеспечен способ предотвращения или ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки (или множетсва палочковых фоторецепторных клеток) в сетчатке, включающий взаимодействие сетчатки и, по меньшей мере, одного описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, (например, соединения, как описано здесь, включающего соединение, которое имеет структуру любой из Формул (I), (II), (IIа), (IIb) и их субструктур, и описанные здесь специфические алкоксифенил-связанные аминовые соединения), в условиях и времени, достаточных для того, чтобы произошло взаимодействие между агентом и изомеразой, присутствующей в ретинальной клетке (такой, как клетка ПЭС). Может быть определен первый уровень 11-цис-ретинала в палочковой фоторецепторной клетке в присутствии соединения и произведено сравнение со вторым уровнем 11-цис-ретинала в палочковой фоторецепторной клетке в отсутствие соединения. Предотвращение или ингибирование темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки показывает, когда первый уровень 11-цис-ретинала меньше, чем второй уровень 11-цис-ретинала.
Ингибирование регенерации родопсина может также включать увеличение уровня 11-цис-ретиниловых эфиров, присутствующих в клетке ПЭС в присутствии соединения, по сравнению с уровнем 11-цис-ретиниловых эфиров, присутствующих в клетке ПЭС в отсутствие соединения (например, до введения агента). Для наблюдения и анализа структур ретиносомных структур в ПЭС может использоваться двухфотонный способ построения изображения, чьи структуры, как полагают, содержат ретиниловые эфиры (см., например, Imanishi et al., J. Cell Biol. 164:373-83 (2004), Epub 2004 January 26.). Первый уровень ретиниловых эфиров может быть определен до введения соединения, и второй уровень ретиниловых эфиров может быть определен после введения первой дозы или любой последующей дозы, при этом увеличение во втором уровне по сравнению с первым уровнем показывает, что соединение ингибирует регенерацию родопсина.
Ретиниловые эфиры могут быть проанализированы градиентной ВЭЖХ согласно способам, применяемым на практиве в данной области техники (см., например, Mata et al., Neuron 36:69-80 (2002); Trevino et al. J. Exp. Biol. 208:4151-57 (2005)). Для измерения 11-цис и полностью-транс ретиналов, ретиноиды могут быть экстрагированы с помощью формальдегидного способа (см., например, Suzuki et al., Vis. Res. 28:1061-70 (1988); Okajima and Pepperberg, Exp. Eye Res. 65:331-40 (1997)) или путем гидроксиламинового метода (см., например, Groenendijk et al., Biochim. Biophys. Acta. 617:430-38 (1980)) перед анализом изократической ВЭЖХ (см., например, Trevino et al., supra). Ретиноиды могут контролироваться спектрофотометрически (см., например, Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002)).
Другой вариант описанных здесь способов лечения офтальмологического заболевания или нарушения, ингибирования дегенерации ретинальной клетки (или усиления выживаемости ретинальной клетки), ингибирования неоваскуляризации и снижения ишемии сетчатки, предотвращения или ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки включает увеличение уровня апо-родопсина (также называемого опсином) в фоторецепторной клетке. Общий уровень зрительного пигмента приближается к содержанию родопсина и апо-родопсина, и общий уровень сохраняется постоянным. Следовательно, предотвращение, задержка или ингибирование темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки может изменять соотношение апо-родопсина к родопсину. В определенных вариантах, предотвращение, задержка или ингибирование темновой адаптации путем введения описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного может увеличивать соотношение уровня апо-родопсина к уровню родопсина, по сравнению с соотношением в отсутствие агента (например, до введения агента). Увеличение в соотношении (т.е. статистически или биологически значимое увеличение) апо-родопсина к родопсину показывает, что процент или число палочковых фоторецепторных клеток, которые являются родопсин-обедненными, является увеличенным, и что процент или число палочковых фоторецепторных клеток, которые являются адаптированными к темноте, уменьшается. Соотношение апо-родопсина к родопсину может быть определено в течение курса терапии для контроля влияния агента.
Определение или оценка свойств соединения предотвращать, задерживать или ингибировать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки может быть выполнена изучением моделей животных. Уровень родопсина и соотношение апо-родопсина к родопсину может быть определено до введения (которое можно назвать первым уровнем или первым соотношением, соответственно) агента, и затем после введения первой или любой последующей дозы агента (который можно назвать вторым уровнем или вторым отношением, соответственно) для определения и иллюстрации того, что уровень апо-родопсина больше, чем уровень апо-родопсина в сетчатке животных, которые не получали агента. Уровень родопсина в палочковых фоторецепторных клетках может быть установлен согласно способам, которые используются на практике в данной области техники и обеспечены здесь (см., например, Yan et al. J. Biol. Chem. 279:48189-96 (2004)).
Пациентом, которому необходимо такое лечение, может являться человек или низший примат, или другое животное (т.е. ветеринарное использование), у которого развились симптомы офтальмологического заболевания или нарушения, или который находится в группе риска развития офтальмологического заболевания или нарушения. Примеры низших приматов и других животных включают, но не ограничиваются этим, сельскохозяйственных животных, домашних животных и животных зоопарка (например, лошадей, коров, буйволов, лам, козлов, кроликов, кошек, собак, шимпанзе, орангутанов, горилл, обезьян, слонов, медведей, крупных кошек и т.п.). Также, здесь обеспечены способы ингибирования (снижения, замедления, предотвращения) дегенерации и усиления выживаемости нейрональных клеток сетчатки (или продления жизнеспособности клетки), включющие введение пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного подробно здесь, включая соединение, имеющее любую из структур, отраженных в Формулах (I), (II), (IIа) и (IIb) их подструктур, и представленные здесь алкоксифенил-связанные аминовые соединения. Нейрональные клетки сетчатки включают фоторецепторные клетки, биполярные клетки, горизонтальные клетки, ганглиоциты и амакриновые клетки. В другом варианте обеспечены способы повышения выживаемости или ингибирования дегенерации зрелых ретинальных клеток, таких как клетка ПЭС или глиальная клетка Мюллера. В других вариантах обеспечены способы предотвращения или ингибирования фоторецепторной дегенерации в глазу пациента. Способ, который предотвращает или ингибирует фоторецепторную дегенерацию, может включать способ восстановления фоторецепторной функции в глазу пациента. Такие способы включают введение пациенту композиции, включающей соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано здесь, и фармацевтически приемлемого носителя (т.е., наполнитель или среда). В частности, эти способы включают введение пациенту фармацевтически приемлемого носителя и соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного здесь, включающего соединения, имеющие любую из структур Формул (I), (II), (IIа) и (IIb) или их подструктур, описанных здесь. Без привязки к теории, описанные здесь соединения могут ингибировать стадию изомеризации ретиноидного цикла (т.е., зрительного цикла) и/или могут замедлять мембранный транспорт хромофора в ретиноидном цикле в глазу.
Офтальмологическое заболевание может возникать, по меньшей мере частично, в результате накопления липофусцинового пигмента(ов) и/или накопления N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е) в глазу. Соответственно, в определенных вариантах обеспечены способы ингибирования или предотвращения накопления липофусцинового пигмента (пигментов) и/или (А2Е) в глазу пациента. Эти способы включают введение пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и алкоксифенил-связанное аминовое соединение, как описано здесь подробно, включающее соединение, которое имеет структуру любой из Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа) и (IIb) или их подструктур.
Алкоксифенил-связанное аминовое соединение может вводиться пациенту, который имеет избыток ретиноида в глазу (например, избыток 11-цис-ретинола или 11-цис-ретиналя), избыток побочных ретиноидных продуктов или промежуточных соединений в рециркуляции полностью-отрдно-ретиналя или т.п. Описанные здесь способы, и способы, которые применяются на практике в данной области техники, могут использоваться для определения изменения уровня одного или более внутренних ретиноидов у пациента (повышенный или пониженный статистически или биологически значимым способом) во время или после введения любого из описанных здесь соединений. Родопсин, который состоит из белка опсина и ретиналя (форма витамина А), расположен в мембране фоторецепторной клетки сетчатки глаза и катализирует только светочувствительную стадию зрения. Хромофор, 11-цис-ретиналь, лежит в кармане белка и является изомеризованным до полностью-транс ретиналя при поглощении света. Изомеризация ретиналя ведет к изменению формы родопсина, который инициирует каскад реакций, вызывающих нервный импульс, который передается в мозг зрительным нервом.
Способы определения внутренних ретиноидных уровней в глазу позвоночного, а также избыток или дефицит таких ретиноидов раскрыты, например, а Американской заявке 2005/0159662 (раскрытие которой включено здесь полностью в виде ссылки). Другие способы определения внутренних ретиноидных уровней у пациента, которые являются эффективными для определения, находятся ли внутренние уровни ретиноидов выше нормального диапазона, включают, например, анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) ретиноидов в биологическом образце пациента. Например, ретиноидные уровни могут быть определены в биологическом образце, которым является образец крови (который включает сыворотку или плазму) пациента. Биологический образец может также включать стекловидную жидкость, внутриглазную жидкость, субретинальную жидкость или слезы.
Например, у пациента может быть получен образец крови и разные ретиноидные соединения и уровни одного или более ретиноидных соединений в образце могут быть разделены и анализированы высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с нормальными фазами (например, с помощью колонки HP 1100 HPLC и Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 мм (250 мм с использованием смеси 10% этилацетат/90% гексан при скорости потока 1.4 мл/минуту). Ретиноиды могут быть определены, например, обнаружением при 325 нм с помощью детектора на диодной матрице и программного обеспечения HP Chemstation A.03.03. Избыток ретиноидов может быть определен, например, путем сравнения профилей ретиноидов (т.е. , качественного, например, идентификации отдельных соединений, и количественного, например, уровня каждого отдельного соединения) в образце с образцом нормального пациента. Опытные в данной области специалисты знакомы с такими анализами и методами, и легко поймут, что соответствующие контрольные образцы являются включенными.
Использующиеся здесь повышенные или избыточные уровни внутреннего ретиноида, такого как 11-цис-ретинол или 11-цис-ретиналь, относятся к более высоким уровням внутреннего ретиноида, чем те, которые были обнаружены в здоровом глазу здорового позвоночного такого же рода. Введение соединения алкоксифенил-связанного аминового производного понижает или устраняет потребность во внутреннем ретиноиде. В определенных вариантах уровень внутреннего ретиноида можно сравнить до и после введения пациенту одной или более доз алкоксифенил-связанного аминового соединения для определения влияния соединения на уровень внутренних ретиноидов у пациента.
В другом варианте, описанные здесь способы лечения офтальмологического заболевания или нарушения, ингибирования неоваскуляризации и снижения ишемии в сетчатке, включают введение, по меньшей мере, одного описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового соединения, тем самым достигая снижения метаболической потребности, которая включает достижение сокращения АФТ потребления и потребления кислорода в палочковых фоторецепторных клетках. Как описано здесь, потребление АФТ и кислорода в палочковых фоторецепторных клетках, адаптированных к темноте, больше, чем в палочковых фоторецепторных клетках, адаптированных к свету или обедненных родопсином; таким образом, использование соединений в описанных здесь способах может снижать потребление АФТ в палочковых фоторецепторных клетках, которые защищаются, ингибируются или задерживаются от темновой адаптации по сравнению с палочковыми фоторецепторными клетками, которые адаптированы к темноте (такими, как клетки до введения или контакта с соединением, или клетки, которые никогда не подвергались воздействию соединения).
Описанные здесь способы, которые могут предотвратить или ингибировать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки, могут следовательно снижать гипоксию в сетчатке (т.е. снижать статистически или биологически значимым способом). Например, уровень гипоксии (первый уровень) может быть определен до начала лечения, т.е., до введения первой дозы соединения (или потребления, как описано здесь, включающего соединение). Уровень гипоксии (например, второй уровень) может быть определен после первой дозы и/или после любой второй, или последующей дозы для контроля или получения характеристик гипоксии во время режима лечения. Уменьшение (снижение) на втором (или любом последующем) уровне гипоксии по сравнению с уровнем гипоксии до начала введения показывает, что соединение и режим лечения предотвращают темновую адаптацию палочковых фоторецепторных клеток и могут использоваться для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений. Потребление кислорода, оксигенация сетчатки и/или гипоксия в сетчатке могут быть определены способами, применяющимися на практике в данной области техники. Например, оксигенация сетчатки может определяться измерением флуоресценции флавопротеидов в сетчатке (см., например. Американский патент 4,569,354). Другим примером способа является ретинальная оксиметрия, в которой измеряют насыщение кислородом крови в больших сосудах сетчатки около диска зрительного нерва. Такие способы могут применяться для идентификации и определения объема ретинальной гипоксии до обнаружения изменений в архитектуре ретинального сосуда.
Биологический образец может быть образцом крови (из которого могут быть приготовлены сыворотка или плазма), биоптат, биологическая жидкость (например, стекловидная жидкость, водянистая влага, внутриглазная жидкость, субретинальная жидкость или слезы), эксплантант ткани, органная культура или любая другая ткань, или приготовление клетки от пациента или биологического источника. Образец, кроме того, может относиться к приготовлению ткани или клетки, в которой морфологическая интегральность или физическое состояние было нарушено, например, путем расслоения, диссоциации, солюбилизации, разделения на фракции, гомогенизации, биохимической или химической экстракции, пульверизации, лиофилизации, разрушения ультразвуком или любыми другими способами для производства образца, извлеченного у пациента или биологического источника. Пациент или биологический источник может быть человеком или не относящимся к человеку, культурой эмбриональной клетки (например, ретинальная клеточная культура) или адаптированной в культуре клеточной линией, включая, но не ограничиваясь этим, генно-инженерные клеточные линии, которые могут содержать хромосомно интегрированные или эписомально рекомбинантные последовательности нуклеиновых кислот, иммортализованные или иммортализуемые клеточные линии, клеточные линии соматического клеточного гибрида, дифференцированные или дифференцируемые клеточные линии, трансформированные клеточные линии и т.п.3релые ретинальные клетки, включая ретинальные нейрональные клетки, клетки ПЭС и глиальные клетки Мюллера, могут присутствовать или быть изолированными от биологического образца, как описано выше. Например, зрелая ретинальная клетка может быть получена из эмбриональной или длительной клеточной культуры, или может присутствовать или быть изолированной от биологического образца, полученного от пациента (человека или животного).
Ретинальные клетки
Сетчатка является тонким слоем нервных тканей, расположенных между стекловидным телом и сосудистой оболочкой глаза. Важными опознавательными точками в сетчатке являются центральная ямка, макула и диск зрительного нерва. Сетчатка является самой толстой около задних секций и становится тоньше около периферии. Макула расположена в задней части сетчатки и содержит центральную ямку и фовеолу. Фовеола содержит область максимальной конической плотности и, таким образом, придает самую высокую остроту зрения. Фовеола содержится внутри центральной ямки, которая содержится внутри макулы.
Периферическая часть сетчатки увеличивает поле зрения. Периферическая сетчатка распространяется от передней части до ресничного тела и делится на четыре области: около периферии (самая граница), средне-периферийная, дальняя периферийная, и граница между зрительной и слепой частями сетчатки (самая передняя). Граница между зрительной и слепой частями сетчатки обозначает границы сетчатки.
Термин нейрон (или нервная клетка), как понимается в данной области техники и используется здесь, обозначает клетку, которая происходит от нейроэпителиальных клеточных предшественников. Зрелые нейроны (т.е. полностью дифференцированные клетки) проявляют несколько специфических антигенных маркеров. Нейроны могут быть классифицированы функционально на четыре группы: (1) афферентные нейроны (или сенсорные нейроны), которые передают информацию в мозг для сознательного восприятия и моторной координации; (2) моторные нейроны, которые передают команды мускулам и гландам; (3) интернейроны, которые ответственны за локальный канал; и (4) проецирующие нейроны, которые передают информацию из одной области мозга в другую область и следовательно имеют длинные аксоны. Промежуточные нейроны обрабатывают информацию в пределах специфических субобластей мозга и имеют относительно короткие аксоны. Нейроны обычно имеет четыре определенных области: тело клетки (или сома); аксон; дендриты; и пресинаптические окончания. Дендриты служат в качестве первичного ввода информации от других нейрональных клеток. Аксон несет электрические сигналы, которые инициированы в теле клетке к другим нейронам или эффекторному нервному отростку. В пресинаптических окончаниях нейроны передают инфорацию другой клетке (постсинаптическая клетка), которая может быть другим нейроном, мышечной клеткой или секреторной клеткой.
Сетчатка состоит из нескольких видов нейрональных клеток. Как описано здесь, виды ретинальных нейрональных клеток, которые могут быть выращены in vitro этим способом, включают фоторецепторные клетки, ганглиоциты и промежуточные нейроны, такие как биполярные клетки, горизонтальные клетки и амакриновые клетки. Фоторецепторы являются специальными реагирующими на свет нейрональными клетками и включают два важных класса, палочки и колбочки. Палочки принимают активное участие в скотопическом зрении или зрении в условиях пониженного освещения, тогда как фотопическое или дневное зрение берет начало в колбочках. Много нейродегенеративных заболеваний, таких как ВМД, которые приводят к слепоте, поражают фоторецепторы.
й
Распространяясь от их клеточных тел, фоторецепторы имеют две морфологически отличные области, внутренние и внешние сегменты. Внешний сегмент лежит дальше от тела фоторецепторной клетки и содержит диски, которые превращают входящую световую энергию в электрические импульсы (фототрансдукция). Внешний сегмент является присоединенным к внутреннему сегменту очень маленькой и укороченной ресничкой. Размер и форма внешних сегментов различается между палочками и колбочками и зависит от положения внутри сетчатки. См. Hogan, "Retina" in Histology of the Human Eye: an Atlas and Text Book (Hogan et al. (eds). WB Saunders; Philadelphia, PA (1971)); Eye and Orbit, 8 Ed., Bron et al., (Chapman and Hall, 1997).
Ганглиоциты являются выходными нейронами, которые передают информацию от промежуточных нейронов сетчатки (включая горизонтальные клетки, биполярные клетки, амакриновые клетки) в мозг. Биполярные клетки названы согласно их морфологии и получают входной сигнал от фоторецепторов, соединяются с амакриновыми клетками и посылают выходной сигнал радиально ганглиоцитам. Амакриновые клетки подвергаются обработке параллельно плоскости сетчатки и имеют обычно ингибирующий выходной сигнал ганглиоцитам. Амакриновые клетки часто подразделятся на нейротрансмиттеры или нейромодуляторы, или пептиды (такие как калретинин или калбиндин) и взаимодействуют друг с другом, с биполярными клетками и с фоторецепторами. Биполярные клетки являются промежуточными нейронами сетчатки, которые названы согласно их морфологии; биполярные клетки получают входной сигнал от фоторецепторов и посылают входной сигнал ганглиоцитам. Горизонтальные клетки модулируют и трансформируют зрительную информацию от большого числа фоторецепторов, и имеют горизонтальную интеграцию (где биполярные клетки передают инфорацию радиально через сетчатку).
Другие ретинальные клетки, которые могут присутствовать в описанных здесь ретинальных клеточных структурах, включают глиальные клетки, такие как глиальные клетки Мюллера, и клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Глиальные клетки окружают тела нервных клеток и аксоны. Глиальные клетки не несут электрических импульсов, но вносят вклад в поддержание нормального функционирования мозга. Глия Мюллера, доминирующий тип глиальной клетки внутри сетчатки, обеспечивает структурную поддержку сетчатки, и является вовлеченной в метаболизм сетчатки (например, вносит вклад в регулирование концентраций ионов, деградацию нейротрансмиттеров и удаляет определенные метаболиты (см., например, Kljavin et al., J. Neurosci. 11:2985 (1991)). Волокна Мюллера (также известные как циркулярные волокна сетчатки) являются поддерживающими нейроглиальными клетками сетчатки, которые проходят по толщине сетчатки от внутренней ограничивающей мембраны к основаниям палочек и колбочков, где они образуют ряд узловых комплексов.
Клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) образуют внешний слой сетчатки, отделенный от обогащенной кровеносными сосудами сосудистой оболочки глаза базальной пластинкой. Клетки (ПЭС) являются типом фагоцитарной эпителиальной клетки с некоторыми функциями, подобными макрофагоподобной клетке, которая лежит ниже ретинальных фоторецепторов. Дорсальная поверхность клетки ПЭС тесно примыкает к концам палочковых дисков, и поскольку диски отталкиваются от внешнего сегмента палочек, они являются усвоенными и обработанными клетками ПЭС. Аналогичным процесс возникает с дисками колбочков. Клетки ПЭС также производят, хранят и транспортируют множество факторов, которые вносят вклад в нормальное функционирование и выживаемость фоторецепторов. Другой функцией клеток ПЭС является циркулирование витамина А по мере его движения между фоторецепторами и ПЭС во время световой и темповой адаптации в процессе, известном как зрительный цикл.
Описанный здесь пример анализа in vitro системы длительной клеточной культуры допускает и повышает выживаемость в культуре зрелых ретинальных клеток, включающих ретинальные нейроны, по меньшей мере, в течение 2-4 недель, более 2 месяцев или в течение 6 месяцев. Система клеточной культуры может использоваться для идентификации и описания свойств соединений алкоксифенил-связанного аминового производного, которые являются эффективными в описанных здесь способах для лечения и/или предотвращения офтальмологического заболевания или нарушения, или для предотвращения или ингиирования накопления в глазу липофусцина(ов) и/или А2Е. Ретинальные клетки были изолированы от неэмбриональных, неонкогенных тканей и не были иммортализованны каким-либо способом, например, таким как трансформация или заражение онкогенным вирусом. Система клеточной культуры включает все главные типы ретинальных нейрональных клеток (фоторецепторы, биполярные клетки, горизонтальные клетки, амакриновые клетки и ганглиоциты), а также может включать другие зрелые ретинальные клетки, такие как клетки пигментного эпителия сетчатки и глиальные клетки Мюллера.
Например, образец крови может быть получен от пациента, и разные ретиноидные соединения и уровни одного или более ретиноидного соединения в образце могут быть разделены и анализированы высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с нормальной фазой (например, с помощью колонки HP 1100 HPLC и Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 мм (250 мм с использованием смеси 10% этилацетат/90% гексан при скорости потока 1.4 мл/мин). Ретиноиды могут быть обнаружены, например, детектированием при 325 нм с использованием детектора на диодной матрице и программного обеспечения HP Chemstation A.03.03. Избыток ретиноидов может быть определен, например, путем сравнения профиля ретиноидов (т.е. количественно, например, идентификация специфических соединений, и качественно, например, уровень каждого специфического соединения) в образце с образцом от нормального пациента. Опытным в данной области специалистам, знакомым с такими анализами и технологиями, станет понятно, что соответствующие контрольные образцы являются включенными.
Использующиеся здесь повышенные или избыточные уровни эндогенных ретиноидов, такие как 11-цис-ретинол или 11-цис-ретиналь, относятся к более высоким уровням эндогенных ретиноидов, по сравнению с уровнями, обнаруженными в здоровом глазу молодого позвоночного такого же рода. Введение соединения алкоксифенил-связанного аминового производного снижает или устраняет требования в отношении эндогенного ретиноида.
Методы In Vivo и In Vitro для определения терапевтической эффективности соединений
В одном варианте обеспечены способы применения описанных здесь соединений для усиления или пролонгирования ретинальной клеточной выживаемости, включаяющей выживаемость ретинальных нейрональных клеток и выживаемость клеток ПЭС. Также, здесь обеспечены способы ингибирования или предотвращения дегенерации ретинальной клетки, включающих ретинальную нейрональную клетку (например, фоторецепторную клетку, амакриновую клетку, горизонтальную клетку, биполярную клетку и ганглиоцит) и другие зрелые ретинальные клетки, такие как клетки пигментного эпителия сетчатки и глиальные клетки Мюллера с использованием описанного здесь соединения. Такие способы включают, в определенных вариантах, введение соединения алкокифенил-связанного аминового производного, как описано здесь. Такое соединение является эффективным для усиления ретинальной клеточной выживаемости, включая выживаемость фоторецепторных клеток и выживаемость клеток пигментного эпителия сетчатки, ингибирования или замедления денегерации ретинальной клетки и таким образом повышения жизнеспособности ретинальных клеток, в результате чего может происходить замедление или остановка прогрессирования офтальмологического заболевания или нарушения, или ретинального повреждения, которые описаны здесь.
Влияние соединения алкоксифенил-связанного аминового производного на выживаемость ретинальной клетки (и/или дегенерацию ретинальной клетки) может быть определено с помощью использования моделей клеточных культур, моделей животных и других способов, описанных здесь, и применяемых на практике опытными в данной области специалистами. С помощью примера, но не ограничения, такие способы и анализы включают такие, которые включены в Oglivie et al., Exp. Neurol. 161:675-856 (2000); патент США 6,406,840; WO 01/81551; WO 98/12303; заявка США 2002/0009713; WO 00/40699; патент США 6,117,675; патент США 5,736,516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; патент США 6,183,735; патент США 6,090,624; WO 01/09327; патент США 5,641,750; заявка США 2004/0147019; и заявка США 2005/0059148.
Описанные здесь соединения, которые могут быть эффективными для лечения офтальмологического заболевания или нарушения (включая ретинальное заболевание или нарушение), могут ингибировать, блокировать, ослаблять или каким-либо другим способом препятствовать одной или более стадиям зрительного цикла (также называемый здесь и в данной области техники ретиноидным циклом). Без привязки к конкретной теории, алкоксифенил-связанное аминовое производное может ингибировать или блокировать стадию изомеризации в зрительном цикле, например, путем ингибирования или блокирования функциональной активности транс-цис-изомеразы зрительного цикла. Описанные здесь соединения могут ингибировать, прямо или непрямо, изомеризацию полностью-трднс-ретинола в 11-цис-ретинол. Соединения могут связываться или каким-либо другим способом взаимодействовать, и ингибировать активность, по меньшей мере, одной изомеразы в ретинальной клетке. Любое из описанных здесь соединений может также прямо или непрямо ингибировать или понижать активность изомеразы, которая является вовлеченной в зрительный цикл. Соединение может блокировать или ингибировать способность изомеразы присоединяться к одному или более субстратов, включающих, но не ограничивающихся этим, субстрат полностью-транс-ретинилового эфира или полностью-транс-ретинола. Альтернативно или дополнительно, соединение может присоединяться к каталитическому сайту или области изомеразы, ингибируя тем самым способность энзима катализировать изомеризацию, по меньшей мере, одного субстрата. На основе последних научных данных полагают, что, по меньшей мере, одна изомераза, которая катализирует изомеризацию субстрата во время зрительного цикла, расположена в цитоплазме клеток ПЭС. Как обсуждалось здесь, каждая стадия, энзим, субстрат, промежуточное соединение и продукт зрительного цикла до сих пор не выяснены. Несмотря на то, что полипептид, называемый RPE65, который был обнаружен в связанных с цитоплазмой и мембраной клетках ПЭМ, гипотетически обладает изомеразной активностью (и также относится в данной области техники к обладающему изомергидролазной активностью) (см., например, Moiseyev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:12413-18 (2004); Chen et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:1177-84 (2006)), другие опытные в данной области специалисты полагают, что RPE65 действует в первую очередь как шаперон для полность-транс-ретиниловых эфиров (see, e.g., Lamb et al. Supra).
Приведены примеры описанных здесь способов, а также способов, которые применяют на практике опытные в данной области специалисты для определения уровня ферментативной активности изомеразы зрительного цикла в присутствии любого из описанных здесь соединений. Соединение, которое уменьшает активность изомеразы, может быть эффективным для лечения офтальмологического заболевания или нарушения. Таким образом, обеспечены способы обнаружения ингибирования активности изомеразы, включающие контактирование (т.е., смешивание, объединение, или каким-либо другим способом допущение взаимодействия соединения и изомеразы) биологичекого образца, включающего изомеразу и описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, а также последующее определение уровня ферментативной активности изомеразы. Опытному в данной области специалисту следует учесть, что в качестве контроля, уровень активности изомеразы в отсутствие соединения или в присутствии соединения, которое, как известно, не изменяет ферментативную активность изомеразы, можно определить и сравнить с уровнем активности в присутствии соединения. Снижение уровня активности изомеразы в присутствии соединения по сравнению с уровнем активности изомеразы в отсутствии соединения показывает, что соединение может быть эффективным для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, такого как возрастная макулярная дистрофия или болезнь Штаргардта. Снижение уровня активности изомеразы в присутствии соединения по сравнению с уровнем активности изомеразы в отсутствие соединения показывает, что соединение может быть также эффективным в описанных здесь способах ингибирования или предотвращения темновой адаптации, ингибирования неоваскуляризации и снижения гипоксии, и таким образом эффективным для лечения офтальмологического заболевания или нарушения, например, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки.
Способность описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового соединения ингибировать или предотвращать темновую адаптацию палочковой фоторецепторной клетки путем ингибирования регенерации родопсина может быть определена с помощью анализов in vitro и/или in vivo моделей животных. В качестве примера, ингибирование регенерации может быть определено в мышиной модели, в которой состояние, подобное диабету, индуцировано химически или мышиной модели, имеющей диабет {см., например, Phipps et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:3187-94 (2006); Ramsey et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5116-24 (2006)). Уровень родопсина (первый уровень) может быть определен (например, спектрофотометрически) в сетчатке животных до введения агента, и произведено сравнение с уровнем родопсина (второй уровень), измеренного в сетчатке животных после введения агента. Снижение на втором уровне родопсина по сравнению с первым уровнем указывает на то, что агент ингибирует регенерацию родопсина. Соответствующие контрольные образцы и план исследования для определения, произошло ли ингибирования регенерации родопсина статистически значимым или биологически значимым образом, могут быть легко определены и выполнены опытным в данной области специалистом.
Способы и методики определения или характеристики воздействия любого из описанных здесь соединений на темновую адаптацию и регенерацию родопсина в палочковых фоторецепторных клетках у млекопитающего, включая человека, могут быть выполнены согласно описанным здесь процедурам и применяться на практике в данной области техники. Например, обнаружение зрительных стимулов после воздействия света (т.е. фотообесцвечивания), в зависимости от времени в темноте, может быть определено до введения первой дозы соединения, и в момент времени после первой дозы и/или любой последующей дозы. Второй способ определения предотвращения или ингибирования темновой адаптации палочковыми фоторецепторными клетками включает измерение амплитуды, по меньшей мере, одного, по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, или более компонентов электроретинограммы, которые включают, например, а-волну и b-волну. Смотри, например, Lamb et al., supra; Asi et al., Documenta Ophthalmologica 79:125-39 (1992).
Ингибирование регенерации родопсина описанным здесь алкоксифенил-связанньм аминовьм соединением включает снижение уровня хромофора, 11-цис-ретиналя, который образуется и присутствует в клетке ПЭС, и последовательное снижение уровня 11-цис-ретиналя, который присутствует в фоторецепторной клетке. Таким образом, соединение, при контакте с сетчаткой в приемлемых условиях и времени, достаточных для предотвращения темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки и для ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке, влияет на снижение уровня 11-цис-ретиналя в палочковой фоторецепторной клетке (т.е. статистически или биологически значимое снижение). А именно, уровень 11-цис ретиналя в палочковой фоторецепторной клетке является выше до введения соединения, по сравнению с уровнем 11-цис-ретиналя в фоторецепторной клетке после первого и/или любого последующего введения соединения. Первый уровень 11-цис-ретиналя может быть определен до введения соединения, и второй уровень 11-цис-ретинала может быть определен после введения первой или любой последующей дозы для контроля действия соединения. Снижение во втором уровне по сравнению с первым уровнем показывает, что соединение ингибирует регенерацию родопсина и, таким образом, ингибирует или предотвращает темновую адаптацию палочковых фоторецепторных клеток.
Пример способа определения или характеристики способности алкоксифенил-связанного аминового соединения снижать ретинальную гипоксию включает измерение уровня ретинальной оксигенации, например, с помощью магнитной резонансной томографии (MRI) для измерения изменений давления кислорода (см., например, Luan et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:320-28 (2006)). В данной области техники существуют способы и применяются на практике в установленном порядке для определения или характеристики способности описанных здесь соединений ингибировать дегенерацию ретинальной клетки (см., например, Wenzel et al., Prog. Retin. Eye Res. 24:275-306 (2005)).
Модели животных могут использоваться для характеристики и идентификации соединений, которые могут применяться для лечения ретинальных заболеваний и нарушений. Недавно разработанная модель животного может быть эффективной для оценки терапий для макулярной дегенерации, описанная в Ambati et al. (Nat. Med. 9:1390-97 (2003); Epub 2003 Oct 19). Эта модель животного является одной из нескольких примеров моделей животных, существующих в настоящее время, для оценки соединения или любой молекулы для использования в лечении (включая предотвращение) прогрессирования или развития ретинального заболевания или нарушения. Модели животных, в которых ABCR ген, который кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортер, расположенный в ободках фоторецепторных внешних сегментных дисков, может использоваться для оценки воздействия соединения. Мутации в ABCR гене связаны с заболеванием Штаргардта и гетерозиготные мутации в ABCR связаны с В ДМ. Соответственно, животные были генерированы с частичной или полной потерей ABCR функций и могли использоваться для характеристики описанных здесь алкоксифенил-связанных аминовых соединений. (См., например, Mata et al., Invest. Ophthalmol. Sci. 42:1685-90 (2001); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999); Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-49 (2000); заявка США 2003/0032078; патент США 6,713,300). Другие модели животных включают использование мутантной ELOVL4 трансгенной мыши для определения накопления липофусцина, электрофизиологии и дегенерации фоторецепторов или их предотвращения или ингибирования (см., например, Кагап et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:4164-69 (2005)).
Воздействие любого из описанных здесь соединений может быть определено в моделях животных с диабетической ретинопатией, как например, описанное в Luan et al., или может быть определено в нормальной модели животного, в которой животные были адаптированы к свету или темноте в присутствии или в отсутствии любого из описанных здесь соединений. В другом примере способа определения способности агента снижать ретинальную гипоксию производится измерение ретинальной гипоксии с помощью осаждения гидроксипробы (см., например, de Gooyer et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5553-60 (2006)). Такая методика может выполняться в модели животного с помощью RhoTRho" нокаутной мыши (см. de Gooyer et al., supra), при этом, по меньшей мере, одно описанное здесь соединение вводится группе(ам) животных в присутствии и отсутствии, по меньшей мере, одного соединения, или может выполняться у нормального, дикого животного, при этом, по меньшей мере, одно описанное здесь соединение вводится группе(ам) животных в присутствии или отсутствии, по меньшей мере, одного соединения. Другие модели животных включают модели для определения фоторецепторных функций, такие как модели крыс, у которых измеряют электроретинографические (ERG) осцилляторные потенциалы (см., например, Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5447-52 (2006); Akula et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48:4351-59 (2007); Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:2639-47 (2006); Dembinska et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:2481-90 (2002); Perm et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35:3429-35 (1994); Hancock et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45:1002-1008(2004)).
Способ определения воздействия соединения на активность изомеразы может выполняться in vitro, как описано здесь и в данной области техники (Stecher et al., J. Biol. Chem. 274:8577-85 (1999); см. также Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)). Микросомные мембраны пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), выделенные у животного (такого как бык, свинья, человек, например), могут служить в качестве источника изомеразы. Способность соединений алкоксифенил-связанных аминовых производных ингибировать изомеразу может также определяться анализом in vivo изомеразы у мыши. Известно, что короткое воздействие на глаз интенсивного света («фотообесцвечивание» визуального пигмента или просто «обесцвечивание») фотоизомеризует почти весь 11-цис-ретиналь в сетчатке. Восстановление 11-цис-ретиналя после обесцвечивания может быть использовано для установления активности изомеразы in vivo (см., например, Maeda et al., J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277:19173-82, 2002). Электроретинографическая (ERG) запись может быть выполнена, как описано выше (Haeseleer et al., Nat. Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol. Sci. 22 Suppi 2:315-25 (1997); Keating et al., Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). См. также Deigner et al., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli et al., Biochim. Biophys. Acta 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998); Radu et al., Proc Nati Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004).
Способы клеточной культуры, такие как описанный здесь способ, также являются эффективными для определения воздействия описанного здесь соединения на выживаемость ретинальной нейрональной клетки. Представлено описание здесь и подробное описание в заявке США US2005-0059148 и заявке США US2004-0147019 (которые включены здесь полностью в виде ссылки) моделей клеточной культуры, которые являются эффективными для определения способности соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано здесь, усиливать или продливать выживаемость нейрональных клеток, частично ретинальных нейрональных клеток и клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), а также ингибировать, предотвращать, замедлять или тормозить дегенерацию глаза, или сетчатки, или ее клеток, или ПЭС, и определять, какие соединения являются эффективными для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений.
Модель клеточной культуры включает длительную или продленную культуру зрелых ретинальных клеток, включающих ретинальные нейрональные клетки (например, фоторецепторные клетки, амакриновые клетки, ганглиоциты, горизонтальные клетки и биполярные клетки). Система клеточной культуры и способы производства системы клеточной культуры обеспечивают длительную культуру фоторецепторных клеток. Система клеточной культуры может также включать клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и глиальные клетки Мюллера.
Система ретинальной клеточной культуры может также включать клеточный стрессор. Применение или присутствие стрессора влияет на зрелые ретинальные клетки, включая ретинальные нейрональные клетки, in vitro, таким способом, который является эффективным для изучения патологии заболевания, которое наблюдается при ретинальном заболевании или нарушении. Модель клеточной культуры обеспечивает in vitro систему нейрональной клеточной культуры, которая является эффективной для идентификации и биологического тестирования соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, которое является пригодньм для лечения неврологических заболеваний или нарушений в целом, а также для лечения дегенеративных заболеваний глаз и мозга в частности. Способность сохранять первичные, in vitro-выращенные клетки из зрелой ретинальной ткани, включающей ретинальные нейроны, на протяжении длительного периода в присутствии стрессора, позволяет сделать анализ взаимодействия клетка-клетка, произвести выбор и анализ нейроактивных соединений и материалов, использовать контролируемую систему клеточной культуры для in vitro CNS и офтальмологических тестов, а также для анализа воздействий на отдельные клетки консистентной ретинальной клеточной популяции.
Система клеточной культуры и стрессовая модель ретинальной клетки включает выращенные зрелые ретинальные клетки, ретинальные нейроны и ретинальный клеточный стрессор, которые могут использоваться для скрининга и описания свойств соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, которое способно индуцировать или стимулировать регенерацию тканей CNS, поврежденных в результате болезни. Система клеточной культуры обеспечивает культуру зрелых ретинальных клеток, которая является смесью зрелых ретинальных нейрональных клеток и не нейрональных ретинальных клеток. Система клеточной культуры включает все основные типы ретинальных нейрональных клеток (фоторецепторы, биполярные клетки, горизонтальные клетки, амакриновые клетки и ганглиоциты), а также может включать другие зрелые ретинальные клетки, такие как клетки ПЭС и глиальные клетки Мюллера. С помощью включения этих разных типов клеток в in vitro культурную систему, система главньм образом собирает «искусственный орган», который является близким к естественному in vivo состоянию сетчатки.
Жизнеспособность одного или более типов зрелых ретинальных клеток, которые выделены (заимствованы) из ретинальной ткани и высеяны на чашку для культуры тканей, может сохраняться в течение продолжительного периода времени, например, от двух недель вплоть до шести месяцев. Жизнеспособность ретинальных клеток может быть определена согласно описанным здесь способам и известным в данной области техники. Ретинальные нейрональные клетки, аналогично нейрональным клеткам в целом, не являются активно делящимися клетками in vivo и, таким образом, клеточное деление ретинальных нейрональных клеток не обязательно будет являться показателем жизнеспособности. Преимуществом системы клеточной культуры является способность выращивать амакриновые клетки, фоторецепторы и связывающие ганглии проекционные нейроны, а также другие зрелые ретинальные клетки в течение продолжительного периода, тем самым обеспечивая возможность определения эффективности описанного здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного для лечения ретинального заболевания.
Биологическим источником ретинальных клеток или ретинальных тканей может быть млекопитающее (например, человек, низшее млекопитающее, копытное животное, грызун, семейство псовых, свинья, бык или другой источник млекопитающего), птицы или другой род. Могут использоваться ретинальные клетки, включающие ретинальные нейроны, из послеродового низшего примата, послеродовых поросят или послеродовых цыплят, но любая взрослая или послеродовая ретинальная ткань может быть пригодной для использования в этой ретинальной системе клеточной культуры.
В определенных случаях может быть обеспечена система клеточной культуры для надежного продолжительного выживания ретинальных клеток без включения клеток, извлеченных или выделенных или очищенных из не ретинальной ткани. Такая система клеточной культуры включает клетки, отделенные исключительно от сетчатки глаза и, таким образом, является в основном свободной от клеток других типов из других частей или областей глаза, которые отделены от сетчатки, такие как ресничное тело, радужная оболочка, сосудистая оболочка глаза и стекловидное тело. Другие способы клеточной культуры включают добавление не ретинальных клеток, таких как ресничное тело и/или стволовые клетки (которые могут быть или не быть ретинальными стволовыми клетками), и/или дополнительно очищенные глиальные клетки.
In vitro системы ретинальных клеточных культур, описанные здесь, могут служить в качестве физиологических ретинальных моделей, которые могут использоваться для характеристики аспектов физиологии сетчатки. Эта физиологическая ретинальная модель может также использоваться в качестве общей нейробиологической модели. Клеточный стрессор может быть включен в модель системы клеточной культуры. Клеточный стрессор, который, как описано здесь, является ретинальным клеточньм стрессором, отрицательно воздействует на жизнеспособность или снижает жизнеспособность одного или более типов разных ретинальных клеток, включая типы ретинальных нейрональных клеток, в системе клеточной культуры. Опытной специалист в данной области быстро оценит и поймет, что ретинальная клетка, как описано здесь, которая проявляет пониженную жизнеспособность, означает, что длительность времени, в течение которого ретинальная клетка выживает в системе клеточной культуры, является сокращенным или уменьшенным (уменьшенная продолжительность жизни), и/или что ретинальные клетки проявляют уменьшающее, ингибирующее или неблагоприятное влияние на биологические или биохимические функции (например, уменьшение или ненормальный метаболизм; инициирование апоптоза; и т.п.) по сравнению с ретинальной клеткой, выращенной в соответствующей контрольной клеточной системе (например, система клеточной культуры, описанная здесь, в отсутствии клеточного стрессора). Пониженная жизнеспособность ретинальной клетки может быть обнаружена смертью клетки; альтерацией или изменением в клеточной структуре или морфологии; индукцией и/или прогрессированием апоптоза; инициированием, усилением и/или ускорением нейродегенерации ретинальных неврональных клеток (или повреждением неврональных клеток).
Способы и методики определения клеточной жизнеспособности подробно описаны здесь и являются такими, с которыми знакомы опытные специалисты. Эти способы и методики определения клеточной жизнеспособности могут быть использованы для контроля здоровья и статуса ретинальных клеток в системе клеточной культуры и для определения способности описанных здесь соединений аклкоксифенил-связанных аминовых производных изменять (предпочтительно увеличивать, продливать, усиливать, улучшать) жизнеспособность ретинальной клетки или клетки пигментного эпителия сетчатки, или выживаемость ретинальной клетки.
Добавление клеточного стрессора в систему клеточной культуры является эффективным для определения способности соединения алкоксифенил-связанного аминового производного аннулировать, ингибировать, ликвидировать или уменьшать действие стрессора. Система ретинальной клеточной культуры может включать клеточный стрессор, который является химическим (например, А2Е, концентрат сигаретного дыма); биологическим (например, воздействие токсина; бета-амилоид; липополисахариды); или не химическим, таким как физический стрессор, стресс-фактор окружающей среды или механическая сила (например, повышенное давление или воздействие света) (см., например, заявку США 2005-0059148).
Система модели ретинального клеточного стрессора может также включать такой клеточный стрессор, который может быть фактором риска заболевания или нарушения, или который может вносить вклад в развитие или прогрессирование заболевания или нарушения, включая, но не ограничиваясь этим, свет различной длины волны и интенсивности; А2Е; воздействие конденсата сигаретного дыма; оксидативный стресс (например, стресс, который относится к присутствию или воздейтсвию пероксида водорода, нитропруссида, Zn++, или Fe++); повышенного давления {например, атмосферного давления или гидростатического давления), глутамата или антагонистов глутамата (например, N-метил-D-аспартат (NMDA); альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат (АМРА); каиновая кислота; квискваловая кислота; иботеновая кислота; хинолиновая кислота; аспартат; транс-1-аминоциклопентил-1,3-дикарбокилат (ACPD)); аминокислоты {например., аспартат, L-цистеин; бета-N-метиламин-L-аланин); тяжелые металлы (такие как свинец); разные токсины (например, митохондриальные токсины (например., малонат, 3-нитропропионовая кислота; ротенон, цианид); МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6,-тетрагидропиридин), которые метаболизируются до их активного, токсического метаболита МРР+ (1-метил-4-фенилпиридин)); 6-гидроксидопамин; альфа-синуклеин; активаторы протеинкиназы С (например, форболмиристатацетат); биогенные амино стимуляторы (например, первитин, MDMA (3-4 метилендиоксиметамфетамин)); или комбинация одного или более стрессоров. Эффективные ретинальные клеточные стрессоры включают такие, которые имитируют нейродегенеративное заболевание, которое поражает одну или более зрелую ретинальную клетку, описанную здесь. Модель хронического заболевания является особенно важной, потому что большинство нейродегенеративных заболеваний является хроническими. Посредством использования этой in vitro системы клеточной культуры, ранние события в продолжительном развитии процесса заболевания могут быть идентифицированы, потому что расширенный период времени является доступным для клеточного анализа.
Ретинальный клеточный стрессор может изменять (т.е. увеличивать или уменьшать в статистически значимой манере) жизнеспособность ретинальных клеток, например, с помощью изменения выживаемости ретинальных клеток, включающих ретинальные нейрональные клетки и клетки ПЭС, или с помощью изменения нейродегенерации ретинальных нейрональных клеток и/или клеток ПЭС. Предпочтительно, чтобы ретинальный клеточный стрессор оказывал отрицательное воздействие на ретинальную нейрональную клетку или клетку ПЭС таким образом, что выживаемость ретинальной нейрональной клетки или клетки ПЭС уменьшалась или снижалась (т.е. протяженность времени, в течение которого клетки являются жизнеспособными, является уменьшенным в присутствии стрессора) или нейродегенерация клетки (или повреждения нейрональной клетки) является повышенной или увеличенной. Стрессор может поражать только отдельный тип ретинальной клетки в ретинальной клеточной культуре, или стрессор может поражать два, три, четыре или более разных типов клетки. Например, стрессор может изменять жизнеспособность и выживаемость фоторецепторных клеток, но не поражать другие важные типы клеток (например, ганглиоциты, амакриновые клетки, горизонтальные клетки, биполярные клетки, ПЭС и глиальные клетки Мюллера). Стрессоры могут сокращать время выживания ретинальной клетки (in vivo или in vitro), увеличивать скорость или расширять нейродегенерацию ретинальной клетки, или каким-либо другим способом отрицательно воздействовать на жизнеспособность, морфологию, зрелость или продожительность жизни ретинальной клетки.
Воздействие клеточного стрессора (в присутствии и отсутствии соединения алкоксифенил-связанного аминового производного) на жизнеспособность ретинальных клеток в системе клеточной культуры может быть определено для одного или более разных типов ретинальных клеток. Определение жизнеспособности клеток может включать непрерывную оценку структуры и/или функционирование ретинальной клетки с определенными интервалами времени или в определенное время после приготовления культуры ретинальной клетки. Жизнеспособность или длительное выживание одного или более разных типов ретинальных клеток, или одного или более разных типов ретинальных нейрональных клеток, может быть изучено согласно одному или более биохимическому или биологическому параметру, который является показателем пониженной жизнеспособности, такой как апоптоз или заболевание метаболической функции, до наблюдения морфологических или структурных изменений.
Химический, биологический или физический клеточный стрессор может снижать жизнеспособность одного или более типов ретинальных клеток в клеточной структуре, когда стрессор добавляется в клеточную структуру в описанных здесь условиях для сохранения продолжительности клеточной структуры. Или же, одно или более условий культуры может быть установлено таким образом, чтобы воздействие стрессора на ретинальные клетки можно было легко наблюдать. Например, концентрация или процент фатальной бычьей сыворотки может быть снижен или ликвидирован в клеточной культуре, когда клетки подвергаются воздействию конкретного клеточного стрессора (см, например, заявку США 2005-0059148). Или же, ретинальные клетки, выращенные в среде, содержащей сыворотку при определенной концентрации для сохранения клеток, могут быть внезапно подвергнуты воздействию среды, которая не содержит никакого уровня сыворотки.
Ретинальная клеточная культура может быть подвергнута воздействию клеточного стрессора в течение периода времени, которое определено для снижения жизнеспособности одного или более типов ретинальных клеток в системе ретинальной клеточной культуры. Клетки могут быть подвергнуты воздействию клеточного стрессора сразу же после посева ретинальных клеток после изолирования от ретинальной ткани. Или же, ретинальная клеточная культура может быть подвергнута воздействию стрессора после стабилизирования культуры, или в любое время после этого. Когда два или более клеточных стрессора включены в систему ретинальной клеточной культуры, каждый стрессор может быть добавлен в систему клеточной культуры одновременно и в течение такого же периода времени, или может быть добавлен отдельно в разные моменты времени за такой же промежуток времени, или в разные промежутки времени во время выращивания ретинальной клеточной системы. Алкоксифенил-связанное аминовое соединение может быть добавлено до того, как ретинальная клеточная культура будет подергнута воздействию клеточного стрессора, может быть добавлено параллельно с клеточным стрессором или может быть добавлено после воздействия стрессора на ретинальную клеточную культуру.
Фоторецепторы могут быть идентифицированы с помощью антител, которые особым образом присоединяются к фоторецептор-специфическим белкам, таким как опсины, периферины и т.п. Фоторецепторы в клеточной культуре могут быть также идентифицированы как морфологическая популяция иммуноцитохимически меченых клеток с помощью нейронального маркера или могут быть идентифицированы морфологически в изображениях живых культур с увеличенным контрастом. Внешние сегменты могут быть обнаружены морфологически в качестве прикрепления к фоторецепторам.
Ретинальные клетки, включающие фоторецепторы, также могут быть обнаружены с помощью функционального анализа. Например, электрофизиологические способы и методики могут использоваться для измерения отклика фоторецепторов на свет. Фоторецепторы проявляют особую кинетику в количественно оцениваемом иммунном ответе на свет. Чувствительное к кальцию контрастное вещество также может использоваться для обнаружения количественно оцениваемого иммунного ответа на свет внутри культур, содержащих активные фоторецепторы. Для анализа индуцирующих стресс соединений или возможного лечения нервных болезней, ретинальные клеточные культуры могут быть подвергнуты иммуноцитохимии и фоторецепторы и/или другие ретинальные клетки могут быть подсчитаны вручную или с помощью программного обеспечения с использованием фотомикроскопии и технологий изображения. Другой метод иммунологического анализа, известный в данной области техники, (например, ELISA, иммуноблоттинг, проточная цитометрия) также может быть эффективным для идентификации и характеристики ретинальных клеток и ретинальных нервных клеток описанной здесь модели системы клеточной культуры.
Стрессовые модели ретинальной клеточной культуры также могут быть эффективными для идентификации как прямого, так и непрямого фармакологического агента, который воздействует с помощью важного биологически активного компонента, такого как описанное здесь соединение алкоксифенил-связанного аминового производного. Например, добавленный в систему клеточной культуры биологически активный компонент, в присутствии одного или более ретинального клеточного стрессора, может стимулировать один тип клетки таким образом, чтобы усиливать или уменьшать выживаемость других типов клетки. Взаимодействия клетка/клетка и клетка/внутриклеточный компонент могут быть важными в понимании механизма заболевания и действия лекарства. Например, один тип нервной клетки может секретировать трофические факторы, которые воздействуют на рост или выживание другого типа нервной клетки (см., например, WO 99/29279).
В другом варианте, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного является включенным в скрининговые анализы, включающие описанную здесь стрессовую модельную систему клеточной культуры для определения, какой и/или до какого уровня или степени соединение увеличивает или продливает жизнеспособность (т.е. , увеличивается статистически значимым или биологически значимым образом) множества ретинальных клеток. Опытному в данной области специалисту следует учесть и понять, как описано здесь, что ретинальная клетка, которая проявляет повышенную жизнеспособность, означает, что продолжительность времени, в течение которого ретинальная клетка выживает в системе клеточной культуры, является увеличенным (увеличенная продолжительность жизни), и/или ретинальная клетка сохраняет биологическую или биохимическую функцию (нормальный метаболизм и функцию органеллы; отсутствие апоптоза; и т.п.) по сравнению с ретинальной клеткой, выращенной в соответствующей контрольной клеточной системе (например, система клеточной культуры, описанная здесь, в отсутствие соединения). Увеличенная жизнеспособность ретинальной клетки может быть идентифицирована с помощью отложенной смерти клетки или пониженного числа мертвых или умирающих клеток; сохранения структуры и/или морфологии; отсутствия или задержки инициирования апоптоза; задержки, ингибирования, замедленного прогрессирования, и/или аннулирования нейродегенерации ретинальной нейрональной клетки, или задержки или аннулирования, или предотвращения разрушения нейрональных клеток. Способы и методики определения жизнеспособности ретинальных клеток и, таким образом, проявления повышенной жизнеспособности ретинальных клеток, описаны подробно здесь и известны опытным в данной области специалистам.
В определенных вариантах обеспечен способ определения, увеличивает ли соединение алкоксифенил-связанного аминового производного выживаемость фоторецепторных клеток. Один способ включает контактирование системы ретинальной клеточной культуры, как описано здесь, с алкоксифенил-связанным аминовым соединение в условиях и за период времени, достаточных для того, чтобы произошло взаимодействие между ретинальными нервными клетками и соединением. Усиленная выживаемость (пролонгированная выживаемость) может быть измерена согласно описанным здесь способам, а также способам, известным в данной области техники, включая обнаружение экспрессии родопсина.
Способность соединения алкоксифенил-связанного аминового производного увеличивать жизнеспособность ретинальных клеток и/или усиливать, развивать или продливать выживаемость клетки (т.е. расширять период времени, в течение которого ретинальные клетки, включая ретинальные нейрональные клетки, являются живыми), и/или ослаблять, ингибировать или препятствовать дегенерации, как прямой или непрямой результат описанного здесь стресса, может быть определена любым из нескольких способов, известных опытным в данной области специалистам. Например, изменения в морфологии клетки в отсутствие или присутствии соединения могут быть определены визуальным наблюдением, таким как метод световой микроскопии, софокусной микроскопии или другим микроскопическим способом, известным в данной области техники. Выживаемость клеток также можно определить, например, подсчетом жизнеспособных и/или нежизнеспособных клеток. Иммунохимические и иммуногистологические методики (такие как окрашивание клеток или поточная цитометрия) могут использоваться для идентификации и оценки цитоскелетной структуры (например, с помощью антител, специфичных для цитоскелетных белков, таких как глиофибриллярный кислый белок, фибронектин, актин, виментин, тубулин и т.п.) или для оценки экспрессии клеточных маркеров, как описано здесь. Влияние соединения алкоксифенил-связанного аминового производного на клеточную целостность, морфологию и/или выживаемость может быть также определена путем измерения фосфорилированного состояния полипептидов нейрональных клеток, например, цитоскелетных полипептидов (см., например, Sharma et al., J. Biol. Chem. 274:9600-06 (1999); Li et al., J. Neurosci. 20:6055-62 (2000)). Клеточное выживание или смерть клетки также могут быть определены согласно описанным здесь способам и способам, известным в данной области техники для измерения апоптоза (например, аннексии V-связывание, фрагментарный анализ ДНК, активация каспазы, маркерный анализ, например, поли(АДФ-рибоза)полимераза(ПАРП), и т.п.).
В живом глазу, например, глазу млекопитающего, формирование А2Е является светозависимым процессом, и его аккумулирование приводит к ряду негативных воздействий в глазу. Это включает дестабилизацию мембран пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), повышение чувствительности клеток к повреждению синим светом и замедлению деградации фосфолипидов. Продукты оксидирования А2Е (и А2Е родственных молекул) молекулярным кислородом (оксираны) показали снижение повреждения ДНК в выращенных клетках ПЭС. Все эти факторы приводят к градиентному снижению остроты зрения и в конечном итоге к потере зрения. Если снижение образования ретиналей во время процесса зрительного восприятия было бы возможно, то это снижение приводило бы к пониженным количествам А2Е в глазу. Без привязки к какой-либо теории, пониженное накопление А2Е может уменьшать или задерживать процессы дегенерации в ПЭС и сетчатке, и таким образом замедлять или предотвращать потерю зрения в сухой ВМД и болезни Штаргардта.
В другом варианте обеспечены способы лечения и/или предупреждения дегенеративных заболеваний и нарушений, включающих нейродегенеративные ретинальные заболевания и офтальмологические заболевания, и ретинальные заболевания и нарушения, как описано здесь. Пациентом, нуждающимся в таком лечении, может являться человек или низший примат, или другое животное, у которого развились симптомы дегенеративного ретинального заболевания, или который имеет риск развития дегенеративного ретинального заболевания. Как описано здесь, обеспечен способ лечения (который включает предупреждение или профилактику) офтальмологического заболевания или нарушения путем введения пациенту композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение алкоксифенил-связанного аминового производного (например, соединения, имеющего структуру одной из Формул (I), (II), (IIа) и (IIb) и их подструктур). Как описано здесь, обеспечен способ увеличения выживаемости нейрональных клеток, таких как ретинальные нейрональные клетки, включающих фоторецепторные клетки, и/или ингибирования дегенерации ретинальных нейрональных клеток путем введения описанных здесь фармацевтических композиций, включающих соединение алкоксифенил-связанного аминового производного.
Увеличенная выживаемость (или пролонгированная или расширенная выживаемость) одного или более типов ретинальных клеток в присутствии соединения алкоксифенил-связанного аминового производного показывает, что соединение может быть эффективным агентом для лечения дегенеративного заболевания, в частности ретинального заболевания или нарушения, включающего нейродегенеративное ретинальное заболевание или нарушение. Клеточное выживание и повышенное клеточное выживание может определяться согласно описанным здесь способам и способам, известным опытным в данной области специалистам, включая анализы жизнеспособности и анализы для обнаружения экспрессии маркерных белков ретинальных клеток. Для определения повышенной выживаемости фоторецепторных клеток может быть обнаружен опсин, например, включающий белок родопсин, который экспрессируется палочками.
В другом варианте, пациент проходит лечение от болезни Штаргардта или макулярной дегенерации Штаргардта. В заболевании Штаргардта, которое связано с мутациями в АВСА4 (также называемом ABCR) транспортере, предполагалось, что аккумулирование полностью-трднс-ретиналя отвечает за формирование липофусцинового пигмента, А2Е, который является токсичным по отношению к ретинальным клеткам и вызывает ретинальную дегенерацию и последующую потерю зрения.
В еще одном варианте, пациент проходит лечение от возрастной макулярной дегенерации (ВМД). В разных вариантах, ВМД может быть влажной и сухой формы. При ВМД потеря зрения в первую очередь возникает при осложнении заболевания, вызывая рост кровеносных сосудов под макулой или атрофию макулы. Предполагается, без привязки к какой-либо конкретной теории, что накопление полностью-транс-ретиналя отвечает за формирование липофусцинового пигмента, N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е) и А2Е родственных молекул, которые являются токсичными по отношению к ПЭС и ретинальным клеткам, а также вызывают ретинальную дегенерацию и последующую потерю зрения.
Нейродегенеративное ретинальное заболевание или нарушение, для которого описанные здесь соединения и способы могут использоваться для лечения, исцеления, предупреждения, улучшения симптомов, или замедления, ингибирования или остановки прогрессирования, является заболеванием или нарушением, которое приводит или характеризуется потерей ретинальной нейрональной клетки, которая является причиной потери зрения. Такое заболевание или нарушение включает, но не ограничивается этим, возрастную макулярную дегенерацию (включая сухую форму макулярной дегенерации) и макулярную дистрофию Штаргардта.
Возрастная макулярная дистрофия, как описано здесь, является нарушением, которое поражает макулу (центральную область сетчатки) и приводит к снижению и потере центрального зрения. Возрастная макулярная дегенерация возникает обычно у человека в возрасте после 55 лет. Этиология возрастной макулярной дегенерации может включать как воздействие окружающей среды, так и генетические компоненты (см., например, Lyengar et al., Am. J. Hum. Genet. 74:20-39 (2004) (Epub 2003 December 19); Kenealy et al., Mol. Vis. 10:57-61 (2004); Gorin et al., Mol. Vis. 5:29 (1999)). Реже, макулярная дегенерация возникает у молодых людей, включая младенцев, и в целом эти нарушения происходят в результате генетической мутации. Виды подростковой макулярной дегенерации включают заболевание Штаргардта (см., например, Glazer et al., Ophthalmol. Clin. North Am. 15:93-100, viii (2002); Weng et al., Cell 98:13-23 (1999)); коллоидную дистрофию сетчатки Дойна (см., например., Kermani et al., Hum. Genet. 104:77-82 (1999)); дистрофию Сорби, Malattia Levintinese, желтопятнистую абиотрофию сетчатки и аутосомно-доминантную геморрагическую макулярную дистрофию (см. также Seddon et al., Ophthalmology 108:2060-67 (2001); Yates et al., J. Med. Genet. 37:83-7 (2000); Jaakson et al., Hum. Mutat. 22:395-403 (2003)). Географическая атрофия ПЭС является развитой формой не неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации сухого типа и связана с атрофией хориокапилляров, ПЭС и сетчатки.
Макулярная дегенерация Штаргардта, рецессивное наследственное заболевание, является наследственным онхоцеркозом у детей. Начальным патологическим дефектом в болезни Штаргардта является также накопление токсических липофусциновых пигментов, таких как А2Е, в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Это накопление по-видимому отвечает за гибель фоторецепторов и серьезную потерю зрения у пациентов с болезнью Штаргардта. Описанные здесь соединения могут замедлять синтез 11-цис-ретинальдегида (11cRAL или ретиналя), а также регенерацию родопсина путем ингибирования изомеразы в зрительном цикле. Небольшая активация родопсина приводит к высвобождению посностыо-транс-ретиналя, который образует первый реагент в А2Е биосинтезе. Лечение соединением алкоксифенил-связанного аминового производного может ингибировать накопление липофусцина, и таким образом задерживает потерю зрения у пациентов с заболеванием Штаргардта и ВМД без токсического воздействия, которое препятствует лечению соединением алкоксифенил-связанного аминового производного. Описанные здесь соединения могут использоваться для эффективного лечения других форм ретинальной или макулярной дегенерации, связанной с накоплением липофусцина.
Введение соединения алкоксифенил-связанного аминового производного пациенту может предотвращать образование липофусцинового пигмента, А2Е (и А2Е родственных молекул), который является токсичным по отношению к ретинальным клеткам и вызывает ретинальную дегенерацию. В определенных вариантах, введение соединения алкоксифенил-связанного аминового производного может уменьшать образование продуктов выделения, например, липофусцинового пигмента, А2Е (и А2Е родственных молекул), улучшать развитие ВМД (например, сухой формы) и заболевания Штаргардта, и снижать или замедлять потерю зрения (например, хориоидальную неоваскуляризацию и/или хориоидальную атрофию). В прежних исследованиях, вместе с 13-цис-ретиноевой кислотой (Аккутан or Изотретиноин), пациентам вводился лекарственный препарат, который широко использовался для лечения угревой сыпи и в качетсве ингибитора 11-цис-ретинол дегидрогеназы, для предупреждения накопления А2Е в ПЭС. Однако, важным недостатком в этом предложенном лечении является то, что 11-цис-ретиноевая кислота может легко изомеризоваться в полностью-транс-ретиноевую кислоту. Полностью-отранс-ретиноевая кислота является очень сильным тератогенным соединением, которое отрицательно воздействует на клеточную пролиферацию и развитие. Ретиноевая кислота также накопляется в печени и может служить фактором, способствующим заболеваниям печени.
В еще других вариантах, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного вводится пациенту, такому как человек, с мутацией в АВСА4 транспортере в глазу. Соединение алкоксифенил-связанного аминового производного также может назначаться пожилым пациентам. Как используется здесь, пожилым пациентом считается пациент в возрасте, по меньшей мере 45 лет, по меньшей мере 50 или по меньшей мере 60, или по меньшей мере 65 лет. Предполагалось, что в болезни Штаргардта, которое связано с мутациями в АВСА4 транспортере, накопление полностью-транс-ретиналя отвечает за формирование липофусцинового пигмента, 2Е2 (и А2Е родственных молекул), который является токсичным по отношению к ретинальным клеткам, а также вызывает ретинальную дегенерацию и последующую потерю зрения. Без привязки к какой-либо теории, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, описанное здесь, может являться сильным ингибитором изомеразы, вовлеченной в зрительный цикл. Лечение пациентов соединением алкоксифенил-связанного аминового производного, как описано выше, может предупреждать или замедлять образование А2Е (и А2Е родственных молекул) и может иметь защитные свойства для нормального зрения.
В других определенных вариантах, одно или более из описанных здесь соединений может использоваться для лечения других офтальмологических заболеваний или нарушений, например, глаукомы, отслоения сетчатки, гемморагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, вирусного ретинального заболевания, пролиферативной витреоретинопатии, ретинальной дистрофии, наследственной оптической нейропатии, дистрофии Сорби, увеита, повреждения сетчатки, невропатии зрительного нерва, ретинальных нарушений, связанных с внешними нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, множественный склероз, болезнь Паркинсона или другие нейродегенератиные заболевания, которые поражают клетки мозга, ретинальное нарушение, связанное с вирусной инфекцией или другие состояния, такие как СПИД. Ретинальное нарушение также включает легкое повреждение сетчатки, которое относится к повышенному воздействию света (т.е. сильному воздействию света), например, случайное воздействие интенсивного света во время операции; сильное, интенсивное или длительное воздействие солнечного света, такое как пустыня или покрытая снегом местность; во время боя, например, наблюдении огня или взрыва или лазерного устройства и т.п. Ретинальные заболевания могут быть дегенеративной или недегенеративной природы. Неограничивающиеся примеры дегенеративных ретинальных заболевания включает возрастную макулярную дегенерацию и макулярную дистрофию Штаргардта. Примеры недегенеративных ретинальных заболеваний включают, но не ограничиваются этим, гемморагическую ретинопатию, пигментную дистрофию сетчатки, невропатию зрительного нерва, воспалительное заболевание сетчатки, диабетическую ретинопатию, диабетическую макулопатию, ретинальную закупорку кровеносных сосудов, ретролентальную фиброплазию, ишемически-реперфузионное повреждение сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия, ретинальная дистрофия, врожденная невропатия зрительного нерва, дистрофия Сорсби, увеит, повреждение сетчатки, нарушение сетчатки, связанное с болезнью Альцгеймера, нарушение сетчатки, связанное со множественным склерозом, нарушение сетчатки, связанное с болезнью Паркинсона, нарушение сетчатки, связанное с вирусной инфекцией, нарушение сетчатки, связанное с сильным воздействием света и нарушение сетчатки, связанное со СПИДом.
В других определенных вариантах, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений может использоваться для лечения, заживления, предотвращения, улучшения симптомов, или замедления, ингибирования или остановки прогрессирования определенных офтальмологических заболеваний и нарушений, включающих, но не ограничивающихся этим, диабетическую ретинопатию, диабетическую макулопатию, диабетическую макулярную опухоль, ретинальную ишемию, ишемически-реперфузионное повреждение сетчатки и закупорка кровеносного сосуда сетчатки (включая закупорку вен и закупорку артерий).
Диабетическая ретинопатия является ведущей причиной слепоты у человека и является осложнением диабета. Диабетическая ретинопатия возникает, когда диабет поражает кровеносные сосуды внутри сетчатки. Не пролиферативная ретинопатия является распространенной, обычно мягкой формой, которая в целом не оказывает влияния на зрение. Отклонения являются ограниченными для сетчатки и зрение ослабляется только если макула является вовлеченной. При отсутствии лечения ретинопатия может прогрессировать в пролиферативную ретинопатию, более серьезную форму диабетической ретинопатии. Пролиферативная ретинопатия возникает, когда новые кровеносные сосуды быстро размножаются внутри и вокруг сетчатки. Вследствие этого может возникнуть кровоизлияние в стекловидное тело, отек сетчатки и/или отслоение сетчатки, приводящие к слепоте.
Другие офтальмологические заболевания и нарушения, которые могут лечить с помощью описанных здесь способов и композиций включают заболевания, нарушения и состояния, которые связаны, ухудшены или вызваны ишемией в сетчатке. Ретинальная ишемия включает ишемию внутренней сетчатки и внешней сетчатки. Ретинальная ишемия может возникать из хориоидальных или ретинальных сосудистых заболеваний, таких как центральная или разветвленная ретнальная закупорка зрения, коллагеноз и тромбоцитопеническая пурпура. Ретинальный васкулит и закупорка наблюдаются при болезни Илза и системной красной волчанке.
Ретинальная ишемия может быть связана с закупоркой кровеносных сосудов сетчатки. В США, как разветвленная, так и центральная закупорка ретинальных вен являются вторым самым распространенньм ретинальным заболеванием сосудов после диабетической ретинопатии. Примерно от 7% до 10% пациентов, которые имеют ретинальую закпорку вен в одном глазу в конечном итоге имеют двустороннее заболевание. Потеря поля зрения обычно возникает из-за макулярного отека, ишемии или кровоизлияния в стекловидное тело на фоне неоваскуляризации диска или ретинальной неоваскуляризации, вызванной выделением фактора роста эндотелия сосуда.
Артериолосклероз на месте ретинального артериовенозного перектеста (области, в которых артерии и вены делят общую адвентициальную оболочку) вызывает спазм стенки ретинальной вены проходящей артерией. Спазм приводит к образованию тромбоза и последующей закупорке вены. Блокированная вена может привести к макулярному отеку и кровоизлиянию на фоне разрушения барьера кровь-сетчатка в области, осушенной веной, нарушению циркуляции с турбуленцией в венозном потоке, эндотелиальному повреждению и ишемии. Клинически, области ишемии сетчатки возникают как пушистые белые пятна, которые называются хлопок-шерсть пятна.
Разветвленная закупорка ретинальных вен с аномальной ишемией вызывает резкую потерю центрального и парацентрального поля зрения, в соответствии с расположением вовлеченных ретинальных секторов. Ретинальная неоваскуляризация по причине ишемии может приводить к кровоизлиянию в стекловидное тело и подострой или острой потере зрения.
Два типа центральной ретинальной закупорки вен, ишемической и неишемической, может возникнуть в зависимости от того, присутствует ли широкое распространение ретинальной ишемии. Даже в случае неишемического типа, макула может все еще быть ишемической. Приблизительно 25% центральной ретинальной закупорки вен является ишемической. Диагноз центральной ретинальной закупорки вен может быть обычно поставлен на основании полученных офтальмологических характеристик, включающих ретинальное кровоизлияние во всех секторах, расширенные и скрученные вены и «ватные» пятна на сетчатке. Макудярный отек и фовеальная ишемия могут привести к потере зрения. Внеклеточная жидкость увеличивает тканевое давление, которое может привести к областям с закрытыми капиллярами сетчатки (т.е. очаговому ишемическому ретинальному отбеливанию) или закупорке цилиоретинальной артерии.
Пациенты с закупоркой ишемической центральной ретинальной вены более вероятно имеют неожиданное начало потери зрения и имеют остроту зрения по меньшей мере менее 20/200, родственный афферентный пупиллярный дефект, избыточное внутри рентальное кровоизлияние и обширную нонперфузию на флуоресцентной ангиографии. История природы ишемической закупорки центральной ретинальной вены связана с неблагоприятными исходами: в результате, приблизительно два-три пациента, которые имеют ишемическую закупорку центральной ретинальной вены будут иметь окулярную неоваскуляризацию и один-три будут иметь неоваекулярную глаукому. Последнее состояние является серьезным типом глаукомы, которая может привести к быстрой потере поля зрения и потере зрения, эпителиальному отеку роговой оболочки глаза со вторичной эпителиальной эрозией и предрасположенность к бактериальному кератиту, сильной боли, тошноте и рвоте, и в конечном итоге, фтизису глазного яблока (атропия шара без восприятия света).
Как используется здесь, пациент (или объект) может быть млекопитающим, включая человека, который может иметь или быть пораженным нейродегенеративным заболеванием или состоянием, включая офтальмологическое заболевание или нарушение или который может быть свободным от заболевания, которое поддается обнаружению. Соответственно, лечение может назначаться пациенту, который имеет существующее заболевание или лечение может быть профилактическим, назначаемым пациенту, который имеет риск развития заболевания или состояния. Терапия или лечение относятся к любому признаку успеха в лечении или уменьшению интенсивности повреждения, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление; ремиссия; уменьшение симптомов или повреждения, более терпимая патология или состояние для пациента; замедление скорости дегенерации или снижение; ослабление конечной точки дегенерации; или улучшение физического или морального состояния пациента.
Лечение или ослабление симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; включении результатов физического обследования. Соответственно, термин «лечение» включает введение соединений или агентов, описанных здесь, для лечения боли, гипералгезии, аллодинии или ноцицептивных событий и для предупреждения или задержки, ослабления или ареста или ингибирования развития симптомов или состояний, связанных с болью, гипералгезией, аллодинией, ноцицептивных событий или других нарушений. Термин «терапевтический эффект» относится к снижению, ликвидировани или предотвращению заболевания, симптомов заболевания или осложнений заболевания у пациента. Лечение также включает восстановление или улучшение функций ретинальных нервных клеток (включая функции фоторецепторов) в живой визуальной системе, например, таких как острота зрения, и тестирование визуального поля зрения и др., которое измеряется периодически (например, еженедельно или ежемесячно). Лечение также включает стабилизирование прогрессирования заболевания (т.е. , замедление, минимизирование или остановку прогрессирования офтальмологического заболевания и связанных симптомов) и минимизирование дополнительной дегенерации живой визуальной системы. Лечение также включает профилактику и относится к введению соединения алкоксифенил-связанного аминового производного пациенту для предотвращения дегенерации или дальнейшей дегенерации, ухудшения или дальгейшего ухудшения живой визуальной системы пациента и для предупреждения или ингибирования развития заболевания и/или относящихся к нему симптомов и осложнений.
Разные способы и методики, используемые на практике опытными специалистами в области медицины и офтальмологии для определения и оценки состояния заболевания и/или контроля и вычисления терапевтического режима включают, например, ангиограмму флуоресцеина, фотографию дна, трэкинг зеленым красителем индоцианином хороидальной циркуляторной системы, офтальмоскопию, оптическую когерентную томографию (ОСТ) и тестирование остроты зрения.
Флуоресцеиновая ангиограмма включает впрыскивание красителя флуоресцеина внутривенно и дальнейшее наблюдение протекания краски по мере ее циркулирования через глаз. Внутривенная инъекция зеленого красителя индоцианина также можт применяться для определения, подвергаются ли риску сосуды в глазу, особенно в хориоидальной циркуляторной системе, которая находится сразу же за сетчаткой. Фотография дна может использоваться для изучения оптического нерва, макулы, кровеносных сосудов, сетчатки и стекловидного тела. Микроаневризма является видимым поражением в диабетической ретинопатии, которое может быть определено в цифровых изображениях дна на ранней стадии заболевания (см., например, Американскую заявку 2007/0002275). Офтальмоскоп может использоваться для обследования сетчатки и стекловидного тела. Офтальмоскопия обычно выполняется при расширенных зрачках для лучшего вида внутри глаза. Два типа офтальмосков может использоваться: прямой и непрямой. Прямой офтальмоскоп обычно используется для наблюдения оптического нерва и центральной сетчатки. Периферия, или сетчатка в целом, может наблюдаться с использованием непрямого офтальмоскопа. Оптическая когерентная томография (ОСТ) производит изображения с высоким разрешением, высокой скоростью, неинвазивные, поперечные, тканей тела. ОСТ является неинвазивной и обеспечивает обнаружение микроскопические ранние сигналы разрушения в тканях.
Объект или пациент относится к любому живому или млекопитающему пациенту или пациенту, которому могут быть назначены описанные здесь композиции. Термин «живой» или «млекопитающее» включает человека и низшие приматы, а также подопытные животные, такие как кролики, крысы и мыши и другие животные, такие как домашние животные (такие как кошки, собаки, лошади), фермерские животные и животные зоопарка. Пациенты, которым требуется лечение с использованием описанных здесь способов, могут быть выявлены общепринятыми способам обследования в области медицины, которые используются для определения факторов риска или симптомов, связанных с офтальмологическим заболеванием или состоянием, описанным здесь, или для определения статуса существующего офтальмологического заболевания или состояния у пациента. Эти и другие принятые способы позволяют врачам выбрать пациентов, которым требуется лечение с помощью способов и технологий приготовления лекарственных средств, описанных здесь.
Фармацевтические композиции
st
В определенных вариантах, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может вводиться в виде чистого химического препарата. В других вариантах, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может быть объединено с фармацевтически пригодным или приемлемым носителем (также называетмый здесь как фармацевтически пригодное (или приемлемое) связующее, физиологически пригодный (или приемлемый) наполнитель, или физиологически пригодный (или приемлемый) носитель, выбранный на основании выбранного курса введения и стандартной фармацевтической практики, как например, описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21 Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)), раскрытие которой приведено здесь во всей полноте в виде ссыдки.
Соответственно, обеспечена фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединение алкоксифенил-связанного аминового производного, или стереоизомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, гидрат кислой соли, N-оксид или его изоморфная кристаллическая форма, соединения, описанного здесь, вместе с одним или более формацевтически приемлемым носителем и, дополнительно, другими терапевтическими и/или профилактическими инградиентами. Носитель(и) (или наполнитель(и)) является пригодным или приемлемым, если носитель соответствует другим инградиентам композиции и не вредным для реципиента (т.е. пациента). Фармацевтически приемлемая или пригодная композиция включает офтальмологически пригодную или приемлемую композицию.
Таким образом, другой вариант обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый эксепиент и соединение, имеющее структуру Формул (А)-(Е), (I), (II), (IIа), (IIb):
Соответственно, в одном варинате обеспечено соединение, которое имеет структуру Формулы (I):
в качестве таутомера или смеси таутомеров, или в качестве фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида или их пролекарств, где:
1
2
6
7
8
R и R каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил; или
1
2
R и R образуют оксо;
3
4
R и R каждый, являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
5
R представляет собой алкил, карбоциклилалкил, гетероциклилалкил, при этом гетероциклил включает, по меньшей мере, один кислород или гетероарилалкил, в котором гетероарил является моноциклическим;
6
R является водородом или алкилом;
7
8
9
R и R каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
7
8
R и R, вместе с атомо азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
9
10
Х является -C(R)(R)- или -O-;
9
10
6
11
12
R и R каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, фторалкил, -OR, -NRR или карбоциклил;
9
10
или R и R образуют оксо;
11
12
13
R и R каждый, являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, карбоциклил или -C(=O)R; или
11
12
R и R каждый, вместе с атомо азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
R представляет собой алкил, арил, карбоциклил, гетероарил или гетероциклил.
Разные варианты, кроме того, обеспечивают фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый эксепиент и соединение любой из Формул (II), (IIа) и (IIb):
1
2
3
4
5
9
10
14
15
16
17
18
в которой каждый из R, R, r, r, R, R, r, R, R, R, R и R является таким, который определен здесь выше.
В дополнительном варианте представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (А) или таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства:
в которой,
9
10
1
2
31
32
9
10
1
2
36
37
31
32
1
2
Z является -C(R)(R)-C(R)(R)-, -Х-С(R)(R)-, -C(R)(R)-C(R)(R)-C(R)(R)- или -X-C(R)(R)- C(R)(R)-;
1
2
6
7
8
1
2
1
5
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо;
31
32
1
5
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, C-C алкила или фторалкила;
36
37
6
7
8
36
37
36
1
36
1
37
2
1
5
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, C-C алкила, фторалкила, -OR или -NRR; или R и R вместе образуют оксо; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связь, и R и Rвместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
3
4
3
4
3
4
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R и R вместе образуют имино;
5
5
15
R является C-C алкилом или карбоциклилалкилом;
7
8
13
13
13
24
25
7
8
2
2
2
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
2
2
30
35
35
Х является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -N(R)-, -C(=O)-, -C(=CH)-, -C(=N-NR)-, или -C(=N-OR)-;
9
10
19
20
21
9
1
9
1
10
2
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR, -NRR или карбоциклила; или R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно, R и R вместе образуют прямую связ, и R и R вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
11
12
23
23
23
28
29
11
12
2
2
2
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R, -C(NH)NH, S02R, COR или SONRR; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
13
22
23
каждый из R, R и R является независимо друг от друга выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
6
19
30
34
35
R, R, R, R и R каждый, независимо друг от друга, представляет собой водород или алкил;
20
21
22
22
22
26
27
20
21
2
2
2
R и R, каждый, независимо друг от друга, является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R, SOR, COR или SONRR; или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует N-гетероциклил;
24
25
26
27
28
29
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо друг от друга выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
33
34
каждый R является независимо выбранным из галогена, OR, алкила или фторалкила; и
5
n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.
Фармацевтическая композиция (например, для орального введения или введения в виде инъекции, или комбинированная система, или для применения в качестве глазных капель) может быть в виде жидкости или раствора. Жидкая фармацевтическая композиция может включать, например, один или более из следующих компонентов: стерильные растворители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический солевой раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, нелетучее масло, которое может служить в качестве растворителя или питательной взвеси, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль и другие растворы; антибактериальные агенты; антиоксиданты; хелатообразующие агенты; буферы и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть закрыт в ампулах, одноразовых шприцах или флаконах для многократного приема, изготовленных из стекла или пластика. Физиологический солевой раствор широко применяется в качестве наполнителя, и впрыскиваемая фармацевтическая композиция или композиция, которая поставляется в глаз, предпочтительно является стерильной.
По меньшей мере, одно соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может вводиться человеку или не относящемуся к человеку позвоночному. В определенных вариантах, соединение является главным образом чистым, поскольку оно содержит примерно менее 5% или менее 1%, или менее 0.1% других органических маленьких молекул, таких как загрязняющие промежуточные соединения или побочные продукты, которые образуются, например, на одной или более стадий метода синтеза. В других вариантах может вводиться комбинация одного или более соединения алкоксифенил-связанного аминового производного.
Соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может вводиться пациенту любым пригодным способом, включающим, например, оральный, парентеральный, внутриглазной, внутривенный, внутрибрюшной, внутриназальный (или другими способами доставки в слизистые оболочки, например, носа, гортани и бронхиолы), или путем локального введения в глаз, или с помощью внутриглазного или окологлазного устройства. Режимы локального введения могут включать, например, глазные капли, внутриглазное впрыскивание или окологлазное впрыскивание. Окологлазное впрыскивание обычно включает впрыскивание синтерического ингибитора изомеризации, т.е. соединения алкоксифенил-связанного аминового производного под соединительную оболочку глаза или в пространство Тенона (на нижней стороне волокнистой ткани, лежащей над глазом). Внутриглазное впрыскивание обычно включает впрыскивание соединения алкоксифенил-связанного аминового производного в стекловидное тело. В определенных вариантах, введение является неинвазийным, таким как глазные капли или оральная лекарственная форма или комбинированный источник.
Соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может быть приготовлено для введения с помощью фармацевтически приемлемых (пригодных) носителей или наполнителей, а также методами, которые принято использовать в данной области техники. Фармацевтически приемлемый или пригодный носитель включает офтальмологически приемлемый или пригодный носитель. Носитель является выбранным в соответствии с растворимостью соединения алкоксифенил-связанного аминового производного. Пригодные офтальмологические композиции включают такие композиции, которые вводятся локально в глаз, такие как глазные капли, впрыскивание и т.п. В случае глазных капель приготовление также дополнительно включает, например, офтальмологически совместимые агенты, такие как изотонизирующие агенты, такие как хлорид натрия, концентрированный глицерин и т.п.; буферные агенты, такие как фосфат натрия, ацетат натрия и подобные; поверхностно-активные соединения, такие как полиоксиэтилен сорбитан моно-олеат (также называемый как Полисорбат 80), полиоксистеарат 40, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло и т.п.; стабилизирующие агенты, такие как цитрат натрия, эдентат натрия и т.п.; консерваторы, такие как бензалконий хлорид, парабены и т.п.; и другие компоненты. Консерванты могут использоваться, например, при уровне примерно от 0.001 до 1.0% вес/объем. РН состава обычно находится в диапазоне, допустимом для офтальмологических составов, например, внутри диапазона рН 4-8.
Для впрыскивания, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может быть обеспечено в градиентном солевом растворе для впрыскиваний, в форме впрыскиваемого липосомного раствора, медленно-высвобождаемой полимерной системы и т.п. Внутриглазное и окологлазное впрыскивание известно опытным в данной области специалистами и описано в многочисленных публикациях, включающих, например, Spaeth, Ed., Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, W.B.Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85-87, 1990.
Для подачи композиции, включающей, по меньшей мере, одно описанное здесь соединение, через слизистую оболочку, которая включает доставку в носовой проход, гортань и дыхательные пути, композиция может быть доставлена в форме аэрозоля. Соединение может быть в форме жидкости или порошка для внутриглазной подачи. Например, композиция может быть доставлена с помощью аэрозольного контейнера под давлением с пригодным распыляющим веществом (например, пропаном, бутаном, изобутеном). Композиция может быть досталвена при помощи поставляющей системы при нормальном давлении, такой как распылитель или аэрозольный аппарат.
st
Пригодные оральные дозированные формы включают, например, таблетки, пилюли, саше-пакеты или капсулы твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого пригодного материала, легко растворимого в желудочно-кишечном тракте. Могут использоваться пригодные нетоксические твердые носители, которые включают, например, фармацевтические фракции маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. (См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21 Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Описанные здесь соединения алкоксифенил-связанного аминового производного могут быть приготовлены для длительного или медленного высвобождения. Такие композиции могут в целом быть приготовлены с помощью хорошо известных технологий и вводиться, например, орально, периокулярно, внутрь глаза, ректально или подкожным вживлением или путем имплантации в требуемое целевое место. Составы с длительным высвобождением могут содержать агент, диспергированный в матрице носителя и/или содержаться внутри резервуара, окруженного контролирующей скорость мембраной. Наполнители для использования внутри таких составов являются биосовместимыми и могут также быть биоразлагаемыми; предпочтительно, чтобы состав обеспечивал относительно постоянный уровень высвобождения активного компонента. Количество активного компонента, содержащегося внутри состава с длительным высвобождением зависит от места имплантации, скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения, и природы состояния, подлежащего лечению или предотвращению.
Системное всасывание лекарственного препарата или композиции, вводимой через глаза, известно опытным в данной области специалистам (см., например. Lee et al., Int. J. Pharm. 233:1-18 (2002)). В одном варианте, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного поставляется путем локального глазного способа доставки (см., например, Curr. DrugMetab. 4:213-22 (2003)). Композиция может быть в форме глазной капли, мази или смазки и т.п., такой как водные глазные капли, водные офтальмологические суспензии, не водные глазные капли и не водные офтальмологические суспензии, гели, фотальмологические смазки и т.п. Для приготовления геля, например, может использоваться карбоксивиниловый полимер, метилцеллюлоза, альгинат натрия, гидроксипропилцеллюлоза, этилен малеиновый ангидрид полимер и подобные.
Доза композиции, включающей, по меньшей мере, одно соединение описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового производного, может различаться в зависимости от состояния пациента (например, человека), то есть стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов, которые опытный в данной области специалист будет использовать для определения дозы. Когда композиция применяется в виде глазных капель, например, от одной до нескольких капель на одну дозу, предпочтительно от 1 до 2 капель (примерно 50 мкл на 1 каплю), композиция может применяться примерно от 1 до 6 раз ежедневно.
Фармацевтические композиции могут вводиться способом, соответствующим подлежащему лечению заболеванию (или предупреждению), как определено опытными в области медицины специалистами. Соответствующая доза и пригодная продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и серьезность заболевания пациента, конкретная форма активного компонента и способ введения. В целом, соответствующая доза и лечебный режим обеспечивают композицию(и) в количестве, достаточном для достижения терапевтического и/или профилактического эффекта (например, улучшенный клинический результат, такой как более частая полная или частичная ремиссия, или более длительное свободное от заболевания состояние и/или полное выздоровление или снижение серьезности симптомов). Для профилактического использования доза должна быть достаточной для предупреждения, задержки появления или уменьшения серьезности заболевания, связанного с нейродегенерацией ретинальных нервных клеток и/или дегенерацией других зрелых ретинальных клеток, таких как клетки ПЭС. Оптимальные дозы могут быть определены в целом с помощью экспериментальных моделей и/или клинических испытаний. Оптимальная доза может зависеть от массы тела, веса или объема крови пациента.
Дозы соединений алкоксифенил-связанных аминовых производных могут быть подходящим образом выбраны в зависимости от клинического статуса, состояния и возраста пациента, дозированной формы и т.п. В случае глазных капель, соединение алкоксифенил-связанного аминового производного может вводиться, например, от 0.01 мг, 0.1 мг или примерно от 1 мг до 25 мг, до 50 мг, до 90 мг на однократную дозу. Глазные капли могут вводиться один или более раз в день, при необходимости. В случае впрыскиваний, пригодными дозами могут быть, например, примерно 0.0001 мг, примерно 0.001 мг, примерно 0.01 мг или примерно от 0.1 мг до 10 мг, до 25 мг, до 50 мг или до 90 мг соединения алкоксифенил-связанного аминового производного, от одного до семи раз в неделю. В одном варианте, примерно от 1.0 до 30 мг соединения алкоксифенил-связанного аминового производного может вводиться от одного до семи раз в неделю.
Оральные дозы могут обычно изменяться от 1.0 до 1000 мг, от одного до четырех раз или более в день. Примером диапазона доз для орального введения является от 10 до 250 мг от одного до трех раз в неделю. Если композиция является жидким составом, композиция включает, по меньшей мере, 0.1% активного соединения при конкретной массе или весе (например, от 1.0 до 1000 мг) на единицу объема носителя, например, от 2% до 60%.
В определенных вариантах, по меньшей мере, одно соединение описанного здесь алкоксифенил-связанного аминового производного может вводиться в условиях и момент времени, достаточных для ингибирования или предупреждения темновой адаптации палочковых фоторецепторных клеток. В определенных вариантах, соединение вводится пациенту, по меньшей мере, в течение 30 минут (полчаса), 60 минут (один час), 90 минут (1.5 часа), или 120 минут (2 часов) перед сном. В определенных вариантах соединение может вводиться перед сном. В других вариантах, световой стимул может быть заблокирован или удален в течение дня или в нормальных световых условиях путем помещения пациента в среду, в которой удален свет, такую как помещение пациента в темную комнату или путем применения маски на глаза пациенту. Когда световой стимул является удаленным таким образом или другими средствами, известными в данной области техники, агент может вводиться перед сном.
Дозы соединений, которые могут вводиться для предупреждения или ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, могут быть подходящим способом выбраны в зависимости от клинического статуса, состояния и возраста пациента, форма дозы и т.п. В случае с глазными каплями, соединение (или композиция, включающая соединение) может вводиться, например, от 0.01 мг, 0.1 мг или от 1 мг до 25 мг, до 50 мг, до 90 мг на одну дозу. В случае впрыскивания, пригодная доза может составлять примерно 0.0001 мг, 0.001 мг, 0.01 мг или примерно от 0.1 мг до 10 мг, до 25 мг, до 50 мг или до 90 мг соединения, вводимого любое количество дней, от одного до семи дней в неделю, перед сном или перед удалением пациента от всех источников света. В других определенных вариантах, для введения соединения с помощью глазных капель или впрыскивания, доза составляет 1-10 мг (соединение)/кг(вес тела пациента) (т.е. , например, 80-800 мг всего на дозу для пациента весом 80 кг). В других вариантах, примерно от 1.0 до 30 мг соединения может вводиться от одного до семи раз в неделю Оральные дозы обычно изменяются в диапазоне примерно от 1.0 до 1000 мг, вводятся любое количество дней, от одного до семи раз в неделю. Например, для орального введения доза составляет примерно от 10 до 800 мг один раз в день перед сном. В других вариантах, композиция доставляется путем внутриглазного введения.
Также обеспечены способы получения соединений и фармацевтических композиций, описанных здесь. Композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель и, по меньшей мере, одно из соединений алкоксифенил-связанного аминового производного, описанного здесь, может быть приготовлена синтезом соединения любым описанным здесь способом или используемым на практике в данной области и последующим приготовлением композиции с фармацевтически приемлемым носителем. Состав композиции будет соответствовать и зависеть от нескольких факторов, включающих, но не ограничивающихся этим, режим поставки,
дозу и стабильность соединения.
Другие варианты и применение будут очевидны опытным специалистам с учетом настоящего раскрытия изобретения. Приведенные ниже примеры представлены исключительно для иллюстрации разных вариантов и не подразумевают ограничение изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Если не указано иначе, использовали реагенты и растворители, которые получали от коммерческих поставщиков. Безводные растворители использовали для синтетических превращений, которые в целом считаются чувствительными к влаге. Флэш-колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на силикагеле, если не указано иначе. Градиентную флэш-колоночную хроматографию выполняли на оборудовании Biotage. Протонный и углеродный ядерный магнитный резонансный спектр получали на спектрометре Varian 400/54 при 400 МГц для протона и 125 МГц для углерода, как отмечено выше. Спектр представлен в ррт (δ) и константы взаимодействия J представлены в Герцах (Гц). Остаточный протонированный растворитель использовали в качестве базового пика для протонного и углеродного
спектра.
Анализ обращенно-фазовой ВЭЖХ был проведен с помощью колонки Gemini С 18 (150×4.6 мм, 5µ, Phenomenex) с детектированием при 220 нм с использованием стандартной программы градиентного растворителя.
Способ 1
Время (мин)
Поток (мл/мин)
%А
%В
0.0
1.0
70.0
30.0
6.0
1.0
20.0
80.0
9.0
1.0
5.0
95.0
11.0
1.0
70.0
30.0
15.0
1.0
30.0
30.0
А=Вода с 0.05% трифторуксусной кислотой
В=Ацетонитрил с 0.05% трифторуксусной кислотой
Способ 2
Время (мин)
Поток (мл/мин)
%А
%В
0.0
1.0
70.0
30.0
14.2
1.0
20.0
80.0
17.0
1.0
5.0
95.0
20.0
1.0
70.0
30.0
24.0
1.0
30.0
30.0
А=Вода с 0.05% трифторуксусной кислотой
В=Ацетонитрил с 0.05% трифторуксусной кислотой
Анализ хиральной ВЭЖХ проводили с помощью колонки Chiralpak IA (4.6 м (250 м, 5µ) с обнаружением детектором на диодной матрице. В качестве элюента использовали смесь 95% гептаны, 5% EtOH: 0.1% этансульфоновая кислота. Скорость потока составляла 1 мл/мин; температура колонки была 25°C.
Следующие Примеры 1-196 описывают приготовление описанного здесь соединения.
ПРИМЕР 1
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(Циклогексилметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 1:
4
6
1
Стадия 1: Смесь 3-иодфенола (1) (1.1 г, 5 ммоль), бромида 2 (2.1 мл, 15 ммоль) и карбоната калия (2.07 г, 15 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь разделяли между EtOAc и водой, и органический слой промывали 10% водным гидроксидом натрия, затем солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить эфир 3 в виде прозрачного масла. Выход (1.08 g, 68%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.26 (m, 2Н), 7.03 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.92 (dq, J=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.74 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 1.60-1.77 (m, 6H), 0.95-1.28 (m, 5H).
3
4
6
1
Стадия 2: Приготовление ацетилена 4: В ледяную смесь пропаргилбромида (50 г 80% раствора в толуоле, 336 ммоль) в DMF (200 мл) в атмосфере аргона через воронку добавляли фталимид калия (64.7 г, 350 ммоль). Воронку ополаскивали дополнительным DMF (50 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. После чего твердые вещества удаляли из смеси фильтрацией через целит (Celite), фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc и водой, и объединенные органические вещества промывали водой и насыщенным водным раствором NaHCO а затем высушивали над MgSO. Раствор концентрировали при пониженном давлении для получения грязно-белого твердого вещества. Продукт суспендировали в воде, обрабатывали ультразвуком и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. После высушивания в вакууме твердое вещество растирали в порошок с гексанами, собирали фильтрацией и высушивали для получения ацетилена 4 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход (49.7 г, 80%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.85-7.93 (m, 4Н), 4.38 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.26-3.34 (m, 1H).
1
6
Смесь иодида 3 (1.00 г, 3.16 ммоль), ацетилена 4 (0.643 г, 3.5 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (0.042 г, 0.06 ммоль), иодида меди (I) (0.011 г, 0.06 ммоль), три-(о-толил)фосфина (0.037 г, 0.12 ммоль) и триэтиламина (3 мл) в THF (10 мл) дегазировали (вакуум/аргон) и перемешивали при 55°C в атмосфере аргона в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли небольшим количеством дихлорметана. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 5 до 40% EtOAc-гексаны) позволила получить фталимид 5 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.7 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2Н), 3.74 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 1.60-1.76 (m, 6H), 0.94-1.26 (m,5H).
Стадия 3: В раствор фталимида 5 (0.7 г, 1.85 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли гидразин моногидрат (0.5 мл) и смесь перемешивали при 55°C в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в EtOAc (50 мл), после чего продукт собирали фильтрацией для получения амина 6, который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
3
6
1
Стадия 4: В раствор амина 6 (предыдущая стадия) в EtOH (10 мл) в атмосфере аргона добавляли 10% Pd/C (0.1 г). Колбу заполняли водородом и смесь перемешивали под баллоном водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через 0.45 мкм фильтр и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 80 to 100% (9:1 EtOAc: 7M NH в МеОН)-гексан) позволила получить Пример 1 в виде прозрачного масла. Выход (0.192 г, 42% для двух стадий): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.79 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 2.47-2.55 (m, 2Н), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2Н), 1.26-1.40 (m, 9H), 0.84-0.87 (m, 5H).
ПРИМЕР 2 Приготовление 3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 2:
3
6
1
Стадия 1: В раствор фенола 1 (0.66 г, 3 ммоль), спирта 7 (0.49 мл, 3.1 ммоль) и PPh (0.865 г, 3.3 ммоль) в THF (7 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (0.44 мл, 3.3 ммоль) при быстром перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Смесь концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 5 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить эфир 8 в виде прозрачного масла. Выход (0.995 г, колич.): Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) (7.24-7.26 (m, 2Н), 7.01-7.06 (m, 1Н), 6.91-6.94 (m, 1H), 3.81 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H).
1
6
Стадия 2: Связывание эфира 8 с ацетиленом 4 согласно способу, описанному в Примере 1, позволило получить фталимид 9 в виде светло-желтого твердого вещества. Выход (0.77 г, 69%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 3Н), 4.60 (s, 2H), 3.80 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.23-1.37 (m, 8H), 0.82-0.85 (m, 6H).
Стадия 3: Снятие защиты фталимида 9 гидразином согласно способу, который использовали в Примере 1, позволило получить амин 10, который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
1
6
Стадия 4: Гидрогенизация алкина 10 согласно способу, который использовали в Примере 1, позволила получить Пример 2. Выход (0.291 г, 56% две стадии): Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d) (7.12 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.67-6.71 (m, 3Н), 3.70 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.47-2.52 (m, 8Н), 1.55-1.80 (m, 8H), 1.12-1.32 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2Н).
ПРИМЕР 3
Приготовление 3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 1.
1
6
Стадия 1: Алкилирование фенола 1 1-бром-2-этилбутаном позволило получить 1-(2-этилбутокси)-3-иодбензол в виде прозрачного масла. Выход (1.29 г, 85%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.24-7.28 (m, 2Н), 7.04 (t, J=8.0, 1H), 6.94 (dq, J=8.0, 0.8, 1H), 3.83 (d, J=5.6, 2Н), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.28-1.44 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.2, 6H).*
1
6
Стадия 2: Связывание 1-(2-этилбутокси)-3-иодбензола с ацетиленом 4 позволило получить 2-(3-(3-(2-этилбутокси)фенил)проп-2-инил)изоиндолин-1,3-дион в виде светло-оранжевого твердого вещества. Выход (0.80 г, 53%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.85-7.93 (m, 4H), 7.22 (dd, J=9.2, 7.6 Гц, 1H), 6.92-6.96 (m, 3Н), 4.60 (s, 2Н), 3.81 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.85 (t, J=7.2 Гц, 6H).
Стадия 3: Снятие защиты 2-(3-(3-(2-этилбутокси)фенил)проп-2-инил)изоиндолин-1,3-диона гидразином позволило получить 3-(3-(2-этилбутокси)фенил)проп-2-ин-1-амин, который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
1
6
Стадия 4: Гидрогенизация 3-(3-(2-этилбутокси)фенил)проп-2-ин-1-амина позволила получить Пример 3 в виде прозрачного масла. Выход (0.320 г, 63% две стадии): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.69-6.73 (m, 3Н), 3.81 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 3Н), 1.33-1.45 (m, 6H), 0.87 (t, J=7.6 Гц, 6H).
ПРИМЕР 4
Приготовление 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 3:
1
6
Стадия 1: Связывание 3-гидроксибензальдегида (11) (2.3 г, 18.9 ммоль) с циклогексилметанолом (12) (2.1 г, 18.9 ммоль) выполняли согласно процедуре, представленной для Примера 2, за исключением того, что диэтилазодикарбоксилат добавляли при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром (100 мл). Полученный белый осадок удаляли фильтрацией. Растирание и фильтрацию повторяли. Фильтрат заново фильтровали через кварц (элюент 10% EtOAc-гексаны) и концентрировали при пониженном давлении для получения желтого масла. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (25% EtOAc-гексаны) неочищенных фракций позволила получить эфир 13 в виде бледно-желтого масла. Выход (1.6 г, 39%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.95 (s, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 3.82 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
Стадия 2: В раствор ацетонитрила при -78°С (0.578 мл, 10.99 ммоль) в безводном THF (20 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор LDA (5.85 мл 2М раствора в THF, 11.73 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Раствор альдегида 13 (1.6 г, 7.3 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям.
2
4
3
1
Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 20 до 60% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 14 в виде желтого масла. Выход (1.3 г, 68%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.31 (m, 1Н), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 5.00 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.76 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.77 (d, J=1.6 Гц, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H).
4
2
4
3
3
1
Стадия 3: В ледяной раствор нитрила 14 (1.3 г, 5 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли LiAlH (5 мл 2М раствора в THF, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакцию осаждали добавлением насыщенного водного раствора NaSO до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Смесь фильтровали через целит (Celite) и целит ополаскивали THF. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (от 5 до 10% 7 M NH в MeOH-EtOAc) позволила получить Пример 4 в виде бесцветного масла. Выход (0.705 г, 53%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=1.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.77 (ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Гц, 1H), 4.90 (dd, J- 8.8, 3.2 Гц, 1H), 3.75 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3,12 (br s, 2H), 3.06 (ddd, J=12.4, 6.0, 4.0 Гц, 1Н), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.67-1.81 (m, 6H), 1.15-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
ПРИМЕР 5
Приготовление 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-она
3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-он был приготовлен исходя из 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол согласно способу, показанному на Схеме 4:
2
2
4
Стадия 1: В раствор 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола (0.300 г, 1.14 ммоль) в THF (5 мл) добавили ВосO (0.249 г, 1.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Продукт 15 использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 2: В раствор соединения 15 (примерно 1.14 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (0.295 г, 1.14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли целит (Celite) и смесь перемешивали. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (ЕЮАс-гексаны) позволила получить кетон 16, который использовали без очистки для следующей стадии.
1
6
Стадия 3: В раствор кетона 16 (примерно 1.14 ммоль) в EtOAc добавляли НСl (2.7 мл 4.2 М раствора в EtOAc, 11.4 ммоль). Перемешивание при комнатной температуре позволило получить белый осадок, который собирали фильтрацией и высушивали в вакууме. Вторую партию осадка восстанавливали из фильтрата после охлаждения до 4°C для получения Примера 5 гидрохлорида в виде белого порошка. Выход (0.190 г, 56% для трех стадий): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.04 (br s, 3H), 7.52 (dt, J=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.44 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.22, (ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 3.83 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.41 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.11 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
ПРИМЕР 6
Приготовление 1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-ола
1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 5:
1
6
Стадия 1: Связывание 3-бромфенола (17) (5.0 г, 28.9 ммоль) с циклогексилметанолом (12) (3.3 г, 28.9 ммоль) выполняли согласно процедуре, представленной для Примера 2, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем перетирали со смесью 20% диэтиловый эфир-гексаны. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (100% гексаны) позволила получить эфир 18 в виде прозрачной жидкости. Выход (5.03 г, 65%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.10 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.91 (dq, J=8.4, 0.8 Гц, 1Н), 3.76 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.60-2.47 (m, 6H), 1.11-1.27 (m, 3Н), 0.95-1.05 (m, 2H).
2
2
4
6
1
Стадия 2: Эфир 18 (2.5 г, 9.29 ммоль) помещали в колбу с круглым дном и высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 3 ч, затем охлаждали в атмосфере N. Добавляли безводный THF (20 мл) и раствор охлаждали до -78°C, затем по каплям добавляли n-BuLi (6.4 мл 1.6 М раствора в гексанах, 10.2 ммоль) в течение 5 мин. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°C, добавляли трифторид эфирата бора (1.3 мл, 10.35 ммоль) с последующим добавлением частями по каплям раствора эпихлоргидрина (0.73 мл, 9.31 ммоль) в THF (5 мл) в течение 11 мин, реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при -78°C, затем гасили водой, дабавляя воду по каплям (5 мл). После нагревания до комнатной температуры смесь разделяли между МТВЕ и водой, органический слой промывали водой и солевым раствором, и высушивали над NaSO. Очистка флэш-хроматографией (EtOA стексаны 1:8, с предварительной адсорбцией на силикагеле) позволила получить хлоргидрин 19 с чистотой примерно 90%. Выход (1.11 г. 42%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 6.72-6.77 (m, 3Н), 5.14 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.53 (dd, J=11.0, 4.5 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=11.0, 5.5 Гц, 1Н), 2.75 (dd, J=13.5, 5.3 Гц, 1Н), 2.62 (dd, J=13.5, 7.4 Гц, 1Н), 1.62-1.79 (m, 6H), 1.12-1.28 (m, 3Н), 0.84-1.06 (m, 2Н).
2
3
2
4
Стадия 3: В раствор хлоргидрина 19 (1.11 г, 3.92 ммоль) в безводном DMF (30 мл) в атмосфере N добавляли NaN (1.28 г, 19.6 ммоль) и NaI (0.147 г, 2.26 ммоль). Смесь нагревали при 75°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, 5% водным LiCl и солевым раствором. Раствор высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Продукт высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение 2 ч для получения азида 20 в виде коричневого масла, которое использовали без очистки. Выход (1.11 г, 97% сырого продукта).
2
3
3
2
4
4
6
1
Стадия 4: В раствор азида 20 (1.11 г, 3.84 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере N добавляли PPh (1.01 г, 3.85 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли 10% водным раствором NaHCO и дихлорметаном. Водный слой заново экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фракции промывали солевым раствором, затем высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (100% дихлорметана, затем смесью в соотношении 85:14:1 (дихлорметан:EtOH:NHOН) позволила получить бесцветное масло, которое высушивали в вакуумной печи при 40°C в течение ночи для получения Примера 6 в виде бледно-желтого масла, которое при отстаивании превращалось в аморфное белое твердое вещество. Выход (0.70 г, 69%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 6.68-6.74 (m, 3Н), 3.71 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 3.50-3.52 (m, 1Н), 2.62 (dd, J=13.3, 5.7 Гц, 1Н), 2.49-2.52 (m, 1Н), 2.45-2.47 (m, 1Н), 2.37 (dd, J=12.7, 6.8 Гц, 1Н), 1.62-1.80 (m, 6H), 1.16-1.26 (m, 3Н), 0.99-1.05 (m, 2Н).
ПРИМЕР 7
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 6.
3
2
2
3
1
Стадия 1: В раствор фенола 21 (1.74 г, 11.44 ммоль), спирта 22 (2.25 г, 11.77 ммоль) и PPh (3.30 г, 12.58 ммоль) в безводном THF (60 мл) добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (2.30 г, 13.2 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. В вязкий раствор добавляли гексаны для образования суспензии. Медленно добавляли EtOAc до тех пор, пока раствор не изменялся до тонкоизмельченного осадка, который удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 70% EtOAc-гексаны, загрузка в виде концентрированного раствора в СНСl) позволила получить эфир 23. Выход (1.30 г, 38%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J- 8.0 Гц, 1Н), 6.75 (dq, J=8.4, 0.8 Гц, 1Н), 6.66 (dq, J=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.62 (t, J=2.4 Гц, 1Н), 4.19 (t, J=6 Гц, 2H), 4.10 (t, J- 6 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H).
4
4
4
3
1
Стадия 2: Эфир 23 (1.34 г, 4.11 ммоль) растворяли в горячем EtOH (30 мл). После охлаждения до комнатной температуры добавляли NaOEt в EtOH (2 мл 2.68 М раствор, 5.36 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 35 мин. Добавляли дополнительный раствор NaOEt в EtOH (2.68 М, 0.60 мл, 1.6 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 35 мин, затем добавляли растворы водного NaHSO (3.0 мл), насыщенного водного NHCl (10 мл) и солевого раствора (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc, и экстракт промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 100% EtOAc-гексаны) позволила получить фенол 24. Выход (0.4921 г, 42%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.0 Гц, 1Н), (6.39-6.46 (m, 3H), 5.35 (br s, 1H), 4.19 (t, J=5.2 Гц, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Гц, 2Н).
3
3
1
Стадия 3: В ледяной раствор PPh (0.498 г, 1.90 ммоль) в безводном THF (3 мл) добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (0.3508 г, 2.0 ммоль) в THF (2 мл). Охлажденную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор циклогексилметанола (0.1182 г, 1.04 ммоль) в THF (2 мл) с последующим раствором фенола 24 (0.2841 г, 0.9993 ммоль) в THF (2 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем добавляли дополнительное количество циклогексилметанола (0.1194 г, 1.308 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (0.354 г, 2.0 ммоль) и смесь недолго перемешивали. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 to 100% EtOAc-гексаны, загрузка в виде концентрированного раствора в дихлорметане, повторяли дважды) позволила получить эфир 25. Выход (0.1983 г, 52%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.78-7.81 (m, 2H), 7.63-7.76 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.35-6.41 (m, 3H), 4.13 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.03 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.62 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.59-1.79 (m, 5H), 1.07-1.27 (m, 4H), 0.85-0.99 (m, 2H).
3
6
1
Стадия 4: В раствор эфира 25 (0.1443 г, 0.379 ммоль) в EtOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли гидразин гидрат (0.1128 г, 2.26 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильников в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с гексанами. Осадок удаляли фильтрацией через целит (Celite) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (от 75 до 100% (5:5:1 гексан:EtOAc:7М NH в МеОН) гексаны) позволила получить Example 7 в виде бесцветного масла. Выход (0.0337 г, 36%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.47 (m, 3H), 3.86 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.72 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.82 (d, J- 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.75 (m, 5H), 1.48 (br s, 2H), 1.10-1.28 (m, 4H), 0.95-1.05 (m, 2H).
ПРИМЕР 8
Приготовление 2-(3-(бензилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(бензилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 7.
Стадия 1: В суспензию ацетата 23 (3.10 г, 9.50 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 6М водный раствор НСl (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем нагревали при 60°C в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество МеОН (10 мл) и смесь нагревали до полного растворения всего материала. Добавляли дополнительное количество 6М НСl (5 мл), и смесь сначала нагревали, после чего нагревали при 60°C в течение 15 мин. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. В смесь добавляли воду (примерно 50 мл), и полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и гексанами, затем высушивали в вакууме для получения фенола 24. Выход (2.27 г, 84%).
1
3
Стадия 2: Фенол 24 связывали с бензиловым спиртом согласно способу, который использовали в Примере 2, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 60°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Для формирования суспензии в остаток добавляли гексаны. EtOAc медленно добавляли до тех пор, пока тягучее твердое вещество не превращалось в осадок, который удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (градиент от 10 до 40% EtOAc-гексаны) позволила получить 2-(2-(3-(бензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион, загрязненный бензиловым спиртом. Сырую смесь растирали с гексанами и продукт собирали фильтрацией для получения 2-(2-(3-бензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде тонкого кристаллического порошка. Выход (0.7110 г, 65%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.86-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.48-6.57 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=6.0 Гц, 2H).
1
3
Стадия 3: Снимали защиту 2-(2-(3-бензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 7, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 23 ч. Пример 8 изолировали в виде бесцветного масла. Выход (0.3913 г, 85%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.31-7.45 (m, 5Н), 7.18 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.52-6.61 (m, 3Н), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.06 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.34 (br s, 2Н).
ПРИМЕР 9
Приготовление 2-(3-(циклогептилметокси)фенокси)этанамина
2-(3-(циклогептилметокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 7.
3
3
4
1
6
Стадия 1: В ледяной раствор циклогептанкарбоновой кислоты (83 г, 0.58 моль) в THF (350 мл) по каплям добавляли ВН-THF (700 мл 1М раствора в THF, 0.70 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После нагревания до комнатной температуры реакцию гасили добавлением МеОН (300 мл), сначала по каплям, а затем более быстро. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc и водным раствором NaHCO, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка дистилляцией (96°C при 19 мм.рт.ст.) позволила получить чистый циклогептилметанол. Выход (58.3 г, 78%). H ЯМР (ДМСО-d) (4.36 (dt, J=3.5, 1.9 Гц, 1H), 3.13 (t, J=6.0 Гц, 2H), 1.34-1.69 (m, 11H), 1.02-1.10 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Фенол 24 связывали с циклогептилметанолом согласно способу, который использовали в Примере 2, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли смесь 10% EtOAc-гексаны. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали, после чего осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (20% EtOAc-гексаны) позволила получить 2-(2-(3-(циклогептилметокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-дион. Выход (0.3465 г, 51%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.42-6.48 (m, 3Н), 4.20 (t, J=4.4 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.67 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.79-1.95 (m, 3Н), 1.42-1.71 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 2H).
6
Стадия 3: Снимали защиту 2-(2-(3-(циклогептилметокси)фенокси)этил) изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 7, за исключение того, что реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Пример 9 изолировали в виде бесцветного масла. Выход (0.3913 г, 85%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.47-6.51 (m, 3H), 3.97 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.71 (d, J=6.8 Hz, 2Н), 3.06 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 1.82-2.0 (m, 3H), 1.24-1.73 (m, 12H).
ПРИМЕР 10
Приготовление 1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанола
1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол был приготовлен согласно способу, описанному на Схеме 7.
4
4
6
1
Стадия 1: Приготовление циклогексенилметанола (26): В раствор при 0°C 1-циклогексен-1-карбоновой кислоты (5.0 г, 39.7 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор LiAlH (22 мл 2М раствора в THF, 44.0 ммоль). После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали с течение ночи. Затем смесь гасили добавлением по каплям воды (10 мл) при перемешивании. Органические слои разделяли, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении для получения циклогексенилметанола (26). Выход (3.6 г, 82% сырого продукта): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (4.71 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 3.31 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.98 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 1.68-1.77 (m, 4H), 1.11-1.38 (m, 4H).
2
3
4
3
1
Стадия 2: В суспензию циклогексенилметанола (26) (1.76 г, 15.69 ммоль) и NaCO (5.05 г, 47.6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (77% максимум, 4.58 г,<20.4 ммоль). Выделение газа прекращалось. Добавляли дополнительно дихлорметан (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении для получения эпоксида 27. Выход (1.59 г, 79%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (3.67 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 3.57 (d, J=12 Гц, 1Н), 3.42 (d, J=6.4, 1Н), 3.25 (d, J=3.2, 1Н), 1.65-2.0 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H).
1
3
Стадия 3: Эпоксид 27 связывали с 3-бромфенолом согласно способу, который использовали в Примере 2, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли гексаны. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали, осадок отфильтровывали. После концентрирования при пониженном давлении очищали флэш-хроматографией (20% EtOAc-гексаны), что позволило получить эпоксид 28. Выход (1.3649 г, 68%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.07-7.15 (m, 3Н), 6.83-6.86 (m, 1Н), 3.93 (q, J=10.4 Гц, 2H), 3.19 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 1.56-2.04 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 2H).
4
3
1
Стадия 4: Эпоксид 28 восстанавливали до спирта 29 согласно способу, который использовали в Примере 4, за исключением того, что LiAlH (1.25 экв.) добавляли двумя аликвотами с интервалом в 20 мин и смесь перемешивали в течение 45 мин. Обработка аналогично Примеру 4 обеспечила сырое соединение, которое очищали флэш-хроматографией (градиент от 10 to 30% EtOAc-гексаны) для получения спирта 29. Выход (1.0589 г, 78%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.08-7.16 (m, 3Н), 6.84-6.86 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.04 (s, 1Н), 1.49-2.03 (m, 10Н).
1
3
Стадия 5: Приготовление N-аллил-2,2,2-трифторацетамида (30): В ледяной раствор этилтрифторацетата (15 мл, 142.2 ммоль) в THF (40 мл) добавляли аллиламин (12 мл, 57.1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 55 мин. После чего смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток высушивали в вакууме для получения ацетамида 30. Выход (18.79 г, 98%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.46 (br s, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 5.23-5.29 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.6 Гц, 2Н).
2
3
3
1
Смесь спирта 29 (1.0589 г, 3.71 ммоль), N-аллил-2,2,2-трифторацетамида (30) (0.6505 г, 4.25 ммоль), три-(о-толил)фосфина (0.0631 г, 0.207 ммоль), Pd(OAc) (0.0558 г, 0.249 ммоль), EtN (3 мл, 21.5 ммоль) и безводного DMF (10 мл) дегазировали пропусканием потока пузырьков аргона и нагревали при 90°C в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли EtOAc и полученный осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 70% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 31. Выход (0.8051 г, 61%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.21-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.92 (t, J=1.6 Гц, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J=16 Гц, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.49-2.04 (m, 10Н).
2
3
1
Стадия 6: Раствор спирта 31 (0.8051 г, 2.25 ммоль) в EtOH (10 мл) дегазировали с помощью вакуум/аргон, затем добавляли 10% Pd/C (0.1049 г). Смесь снова дегазировали, затем помещали под баллон с Н при атмосферном давлении. Эту процедуру повторяли, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией через бумажный фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 to 50% EtOAc-гексаны) позволила получить амид 32. (Выход 0.7023 г, 87%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.24-7.29 (m, 1H), 6.75-7.19 (m, 3Н), 6.18 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (q, J=6.8 Гц, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.51-1.75 (m, 10Н).
2
3
4
3
6
1
Стадия 7: В раствор амида 32 (0.7023 г, 1.95 ммоль) в МеОН (16 мл) добавляли КСО (1.3911 г, 10.07 ммоль). Воду (7 мл) добавляли до полного растворения материала. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли между EtOAc и солевым раствором. Объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэщ-хроматографией (9:9:2 EtOAc:гексаны:7М NH в МеОН) обеспечила Пример 10. Выход (0.3192 г, 62%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.69-6.74 (m, 3Н), 4,30 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1,30 (brs, 2H).
ПРИМЕР 11
Приготовление 1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогептанола
1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогептанол был приготовлен согласно способу, описанному на Схеме 8:
4
3
1
Стадия 1: В суспензию циклогептанона (2.88 г, 25.68 ммоль) и три-метил-сульфоксониум йодида (2.88 г, 27.22 ммоль) в DMSO (15 mL) добавляли трет-бутоксид калия (27 мл 1М раствора в THF, 27.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между 25% EtOAc-гексаны и солевым раствором. Объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO, и концентрировали при пониженном давлении для получения эпоксида 34. Выход (2.86 г, 88%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (2.58 (s, 2H), 1.26-1.72 (m,12H).
2
3
4
3
1
Стадия 2: Суспензию эпоксида 34 (1.033 г, 8.185 ммоль), КСО (1.6135 г, 11.67 ммоль) и 3-бромфенола (1.6665 г, 9.632 ммоль) нагревали без растворителя при 120°C в течение 23 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продуты дважды промывали 10% водным раствором NaOH, высушивали над MgSO, и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент 20-40% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 35, загрязненный примерно 10% 3-бромфенолом. Выход (1.59 г, 65%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (7.08-7.16 (m, 3Н), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.43-1.84 (m, 12H).
1
3
Стадия 3: Спирт 35 связывали с N-аллил-2,2,2-трифторацетамидом (30) согласно способу, который использовали в Примере 10, за исключением того, что его нагревали в течение 18 ч. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 20 to 50% EtOAc-гексаны) позволила получить амид 36 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход (0.81 г, 63%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.24 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.96 (d, J=8 Гц, 1H), 6.92 (t, J=1 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 6.55 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.17 (dt, J=15.6, 6.8 Гц, 1H), 4.14 (t, J=6 Гц, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.41-1.85 (m, 12H).
1
3
Стадия 4: Амид 36 гидрогенизировали согласно способу, который использовали в Примере 10, за исклюыением того, что реакцию проводили в течение 80 мин. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 20 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить амид 37, который кристаллизовывался при отстаивании для получения белых кристаллов. Выход (0.7850 г, 97%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.21 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.75-6.79 (m, 3Н), 6.20 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (q, J=6.8 Гц, 2H), 2.67 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.42-1.95 (m, 14H).
3
6
1
Стадия 5: Снимали защиту амида 37 согласно способу, который использовали в Примере 10, за исключением того, что реакцию проводили в течение 22.5 ч. Очистка флэш-хроматографией (5:5:1 EtOAc: гексаны:7М NH в МеОН) позволила получить Пример 11 в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при сушке для получения белых кристаллов. Выход (0.2715 г, 47%): H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d) (7.13 (t, J=8 Гц, 1H), 6.73-6.89 (m, 3Н), 4,32 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.32-1.72 (m, 16Н)ю
ПРИМЕР 12
Приготовление 1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанол
1
3
Стадия 1: 3-гидроксибензальдегид (11) связывали со спиртом 27 согласно способу, который использовали в Примере 2, за исключением того, что спирт 27 использовали в качестве ограничивающего реагента и смесь перемешивали в течение 64 ч. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 30% EtOc-гексаны) позволила получить 3-(7-оксабицикло[4.1.0]гептан-1-илметокси)-бензальдегид в виде масла. Выход (0.90 г, 52%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.98 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.07 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.03 (d, J=10.4 Гц, 1H), 3.22 (t, J=3.6 Гц, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
4
3
1
Стадия 2: В раствор при -78°C ацетонитрила (240 мкл, 4.6 ммоль) в THF в атмосфере аргона добавляли раствор LDA (2.2 мл 2М раствора в смеси гептан/ТНР/этилбензола, 4.4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. В отдельной колбе раствор 3-(7-оксабицикло[4.1.0]гептан-1-илметокси)бензальдегида (0.90 г, 4.1 ммоль) в THF охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. По каплям добавляли описанный выше свежеприготовленный раствор лития в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь осаждали добавлением солевого раствора с последующим 1М раствором НСl (4 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические продукты высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 75% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-(3-(7-оксабицикло [4.1.0] гептан-1-илметокси)фенил)-3-гидроксипропан-нитрил в виде масла. Выход (0.340 г, 32%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.30 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.88-6.91 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.01 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 2.76 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.34 (br s, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
4
2
4
3
2
4
3
6
1
Стадия 3: В ледяную смесь 3-(3-(7-оксабицикло[4.1.0]гептан-1-илметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил (0.340 г, 1.3 ммоль) в THF добавляли LiAlH (1.95 мл 2М раствора в THF, 3.9 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь замораживали над льдом и осаждали добавлением насыщенных водных растворов NaSO (0.5 мл) и NH (1 мл 7М раствора в МеОН). После перемешивания в течение 15 мин смесь высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (2:2:1 EtOAc:гексаны:7М NH в МеОН) позволила получить Пример 12 в виде масла. Выход (0.240 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.83 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.61 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1.18-1.22(m, 2H).
ПРИМЕР 13
Приготовление 1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогептанола
1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогептанол был приготовлен согласно способу, который использовали на Схеме 9:
2
4
3
1
Стадия 1: В раствор при -78°C спирта 35 (550 мг, 1.83 ммоль) в THF в атмосфере аргона по каплям добавляли n-BuLi (1.8 мл 2.5 М раствора в гексанах, 4.0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 25 мин, добавляли DMF (0.6 мл, 7.3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Добавляли 1М водный раствор НСl (2 мл) с последующим EtOAc (50 мл). Органические слои разделяли, промывали солевым растворм, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый градиент 5, 30, 50% EtOAc-гексаны) позволила получить альдегид 38 в виде бесцветного масла. Выход (0.160 г, 35%); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.98 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3Н), 7.20-7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.42-1.83 (m, 12H).
4
2
4
3
1
Стадия 2: В раствор при -78°C LDA (3.3 мл 2М раствора в THF, 6.6 ммоль) в THF (10 мл) добавляли ацетонитрил (0.34 мл, 6.6 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при -78°C добавляли раствор альдегида 38 (0.16 г, 0.65 ммоль) в THF (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 45 мин, затем осаждали водным раствором NHOAc. После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические продукты высушивали над NOSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый градиент 10, 30, 50, 75% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 39 в виде бесцветного масла. Выход (0.14 г, 75%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 5 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 3H), 5.02 (t, J=7.2 Гц, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.77 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 2.32 (br s, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.42-1.85 (m, 12H).
3
2
4
3
3
1
Стадия З: Спирт 39 восстанавливали согласно способу, который использовали в Примере 12, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 ч. После перемешивания смесь осаждали, добавляли NH (3 мл 7М раствора в МеОН) и EtOAc, и смесь высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (2:2:1 EtOAc:гексаны:7М NH-MeOH) позволила получить Пример 13 в виде бесцветного масла. Выход (0.090 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.24-7.28 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.95 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.82 (t, J=7.2 Гц, 1H), 4.97 (t, J=8.8 Гц, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 1.42-2.07 (m, 18H).
ПРИМЕР 14
Приготовление 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 10.
1
3
Стадия 1: Циклогептилметанол связывали с 3-бромфенолом согласно способу, который использовали в Примере 10. После концентрирования при пониженном давлении добавляли гексаны. Смесь перемешивали и обрабатывали ультразвуком, затем осадок удаляли фильтрацией и твердые вещества промывали гексанами. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить ((3-бромфенокси)метил)циклогептан. (Выход 1.0697 г, 56%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.12 (t,J=8.4, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.82 (dq, J=8.0, 1.2, 1H), 3.70 (d, J=6.4, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.42-1.72 (m, 8H), 1.24-1.34 (m, 2H).
4
3
1
Стадия 2: ((3-бромфенокси)метил)циклогептан связывали с N-аллил-2,2,2-трифторацетамидом согласно способу, который использовали в Примере 10, за исключение того, что смесь нагревали в течение 23 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (10% EtOAc-гексаны) позволила получить (E)-N-(3-(3-(циклогептилметокси)фенил)аллил)-2,2,2-трифторацетамид. Выход (0.7015 г, 52%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.23 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 6.39 (br s, 1Н), 6.12-6.19 (m, 1Н), 4.13 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.73 (d, J=9.6 Гц, 2H), 1.92-2.10 (m, 1Н), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.42-1.76 (m, 8H), 1.24-1.36 (m, 2H).
1
3
Стадия 3: (E)-N-(3-(3-циклогептилметокс)фенил)аллил)-2,2,2-трифтор ацетамид гидрогенизировали согласно способу, который использовали в Примере 10. После гидрогенизации твердые вещества удаляли фильтрацией через силикагель (ополаскивание EtOAc) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (от 0 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить N-(3-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропил)-2,2,2-трифторацетамид. Выход (0.55 г, 78%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.19 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.71-6.76 (m, 3Н), 6.19 (br s, 1Н), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.89 (q, J=6.8 Гц, 2H), 2.65 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.82-2.10 (m, 4H), 1.44-1.74 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 3Н).
1
3
Стадия 4: Снимали защиту N-(3-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропил)-2,2,2-трифтор ацетамида согласно способу, который использовали в Примере 10, за исключением того, что соотношение смеси МеОН:вода составляло 4:1. После экстрагирования остаток растворяли в гексане, фильтровали через целит (Celite) и концентрировали при пониженном давлении. Пример 14 изолировали в чистую форму без дальнейшей обработки. H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.17 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.70-6.76 (m, 3Н), 3.71 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.62 (t, J=8 Гц, 2H), 1.43-2.02 (m, 15H), 1.23-1.33 (m, 2H).
ПРИМЕР 15
Приготовление 3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(пиклогептилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 12.
1
6
Стадия 1: В ледяной раствор циклогептилметанола (5.244 г, 40.9 ммоль), трифенилфосфина (10.73 г, 40.9 ммоль) и 3-гидроксибензальдегида (11) (5.0 г, 40.9 ммоль) в THF (50 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (9.097 г, 44.99 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в смеси 20% диэтилэтил-гексаны. Твердые вещества удаляли фильтрацией, затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (5% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-(циклогептилметокси)бензальдегид в виде бесцветного масла. Выход (3.9 г, 41%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.95 (s, 1Н), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J=6.8, 2.6 Гц, 1H), 3.81 (d,J=6.8 Гц, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.22-1.68 (m, 10Н).
4
2
4
6
1
Стадия 2: В раствор LDA при -78°C (10 мл 2М раствора в смеси гептан/ТНР/этилбензол, 20.09 ммоль) в THF (30 мл) по каплям добавляли ацетонитрил (0.97 мл, 18.41 ммоль) примерно в течение 2 мин. После перемешивания в течение 15 мин добавляли раствор 3-(циклогептилметокси)бензальдегида (3.89 г, 16.74 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 2 ч, затем осаждали добавлением насыщенного водного раствора NHCl (30 мл). Смесь экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические продукты высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (20% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде бесцветного масла. Выход (2.102 г, 46%): Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d) (7.22 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.81 (ddd, J=8.4, 2.4, 0.8 Гц, 1H), 5.89 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.83 (dt, J=6.4, 4.8 Гц, 1Н), 3.71 (d,J=6.8 Гц, 2H), 2.86 (dd,J=16.8, 5.0 Гц, 1H), 2.78 (dd, 7=16.4,6.6 Гц, 1Н), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 2H).*
2
4
2
4
3
6
1
Стадия 3: 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил восстанавливали согласно способу, который использовали в Примере 4, за исключением того, что реакцию проводили при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь осаждали насыщенным водным раствором NaSO, высушивали NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (10% 7М NH в смеси МеОН-дихлорметан) позволила получить Пример 15 в виде бесцветного масла. Выход (1.23 г, 58%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.85 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.71 (ddd, J=8.4, 2.8, 0.8 Гц, 1H), 4.60 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.70 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.37-1.68 (m, 10H), 1.20-1.29 (m, 2H).
ПРИМЕР 16
Приготовление 3-амино-1-(3-9циклогептилметокси)фенил)пропан-1-она
3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-он был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 5.
1
6
Стадия 1: Защиту 3-амино-1-(3-(циклогептилметокси)фенил)пропан-1-ол выполняли согласно способу, который использовали в Примере 5, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После концентрирования смеси при пониженном давлении, очистка флэш-хроматографией (30% EtOAc-гексаны) позволила получить трет-буткл 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамат в виде прозрачного масла. Выход (0.552 г, 81%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.49 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 3.71 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1Н), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.29 (m, 2H).
1
6
Стадия 2: В раствор трет-бутил 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамата (0.550 г, 1.46 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли целит (Celite) (примерно 3-4 г) и хлорхромат пиридиния (0.377 г, 1.75 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, твердые вещества удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (5% EtOAc-гексаны) позволила получить трет-бутал 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)-3-оксопропилкарбамат в виде прозрачного масла. Выход (0.50 г, 91%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.49 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (dd, J=4.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.18 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1Н), 6.78 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.24 (dt, J=6.6, 6.0 Гц, 2H), 3.10 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.86-1.97 (m, 1Н), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.16-1.68 (m, 19H).*
1
6
Стадия 3: Через ледяной раствор mpem-бутил 3-(3-(циклогептилметокси)фенил)-3-оксопропилкарбамата (0.495 г, 1.318 ммоль) в EtOAc (примерно 20 мл) пропускали поток пузырьков хлороводорода в течение 1-2 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли диэтиловым эфиром (примерно 30 мл). Белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и гексанами, и высушивали в вакууме в течение 4 ч. Пример 16 изолировали в виде белого твердого вещества. Выход (0.285 г, 69%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.05 (br s, 3Н), 7.52 (dt, J=8.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.44 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (t, J=2.4 Гц, 1Н), 7.23 (ddd, J=8.4, 2.8, 1.2 Гц, 1Н), 3.81 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.41 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.10 (q, J=5.6 Гц, 2Н), 1.88-1.95 (m, 1Н), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2Н), 1.38 -1.59 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 2Н).*
ПРИМЕР 17
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способам, которые использовали в Примерах 4 и 20.
1
6
Стадия 1: Связывание 3-гидроксибензальдегида с 4-гептанолом выполняли согласно способу, который использовали для Примера 4. Очистка флэш-хроматографией (5% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-(2-пропилпентилокси)бензальдегид в виде бледно-желтого масла. Выход (1.55 г, 54%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.95 (s, 1Н), 7.46-7.51 (m, 2Н), 7.40-7.41 (m, 1Н), 7.25 (dt, J=6.8, 2.8 Гц, 1Н), 3.90 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 1.74-1.79 (m, 1Н), 1.27-1.43 (m, 8H), 0.86 (t,J=7.0 Гц, 6H).
1
6
Стадия 2: Реакцию 3-(2-пропилпентилокси)бензальдегида с ацетонитрилом проводили согласно способу, который использовали в Примере 20. Очистка флэш-хроматографией (20% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-гидрокси-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропаннитрил в виде прозрачного масла. Выход (1.05 г, 59%): H ЯМР (ДМСО-d) (7.21 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.92-6.95 (m, 2Н), 6.81 (ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 5/87 (br s, 1Н), 4.82 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 3.81 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 2.86 (dd, J=16.8, 5.0 Гц, 1Н), 2.77 (dd, J=17.2, 6.8 Гц, 1Н), 1.74 (quint, J=5.6 Гц, 1Н), 1.26-1.40 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H).
1
6
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил) пропаннитрила и очистку полученного продукта выполняли согласно процедуре, представленной для Примера 15. 3-амино-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол изолировали в виде прозрачного масла. Выход (0.515 г, 50%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.85-6.89 (m, 2Н), 6.76 (ddd, J=10.8, 3.2, 1.2 Гц, 1Н), 4.64 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 3.83 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.37-3.42 (m, 1Н), 2.60-2.70 (m, 2Н), 1.75-1.78 (m, 1Н), 1.64 (q,J=8.8 Гц, 2Н), 1.28-1.45 (m, 8H), 0.87-0.92 (m, 6H).*
ПРИМЕР 18
Приготовление 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогептанола
1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогептанол был приготовлен согласно способу, описанному на Схеме 10:
2
3
2
4
6
1
Стадия 1: Смесь эпоксида 34 (300 мг, 2.4 ммоль), фенола 24 (0.750 г, 2.64 ммоль), CsCO (0.860 г, 2.64 ммоль) и DMSO (1 мл) нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1М водный раствор НС1 (2.6 мл). Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый градиент 5, 30, 50% EtOAc-гексаны) позволила получить соединение 40 в виде масла. Выход (0.130 г, 13%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.47-6.50 (m, 3Н), 4.22 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.12 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.25-2.05 (m, 13H).
2
4
3
6
Стадия 2: В смесь соединения 40 (0.110 г, 0.27 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидразин гидрат (1 мл, 17.7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (5:5:1 EtOAc:гексаны:7М NH в МеОН) позволила получить Пример 18 в виде твердого вещества. Выход (0.040 г, 53%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) 5 7.13 (t, J=10.4 Гц, 1Н), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.36 (s, 1Н), 3.87 (t,J=7.6 Гц, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.83 (t,J=7.6 Гц, 1Н), 1.32-1.74 (m, 15H).
ПРИМЕР 19
Приготовление N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)ацетамида
N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)ацетамид приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 11:
2
4
6
1
В раствор 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола (0.91 г, 3.5 ммоль) в THF (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (730 мкл, 5.3 ммоль) и раствор уксусного ангидрида (39 мг, 3.8 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении для получения Примера 19 в виде белого восковидного вещества. Выход (0.100 г, 9%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.75 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=7.6, 1Н), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 5.16 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.49 (dt, J=6.4, 4.8 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 5H), 1.61-1.71 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H).*
ПРИМЕР 20
Приготовление 4-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)гептан-4-ола
4-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)гептан-4-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 12:
Стадия 1: Гептан-4-она (41) вступал в реакцию с триметил-сульфоксониум-иодидом согласно способу, которые использовали в Примере 11 для получения эпоксида 42. Это соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
2
4
6
1
Стадия 2: Эпоксид 42 вступал в реакцию с 3-бромфенолом (17) согласно способу, который использовали в Примере 18. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый грандиент 5, 20, 30, 50% EtOAc-гексаны) позволила получить бромид 43 в виде масла. Выход (0.670 г, 57%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.24 (t, J=10.8 Гц, 1Н), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J=9.6 Гц, 6Н).
1
6
Стадия 3: Бромид 43 карбоксилировали согласно способу, который использовали в Примере 13, за исключением того, что начальное время реакции с n-BuLi составляло 45 мин. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый градиент 3, 19, 30, 50% EtOAc-гексаны) позволила получить альдегид 44 в виде масла. Выход (0.250 г, 45%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.99 (s, 1H), 7.74-7.55 (m, 3Н), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.47-1.50 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J=9.6 Гц, 6Н).
1
б
Стадия 4: Альдегид 44 вступал во взаимодействие с ацетонитрилом согласно способу, который использовали в Примере 13. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый градиент 7, 30, 50, 75% EtOAc-гексаны) позволила получить нитрил 45 в виде масла. Выход (0.105 г, 36%): H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d) (7.26 (t, J=10.4 Гц, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.84 (dd, J=10.8, 2.4 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 4.87 (q, J=8.4 Гц, 1Н), 4.40 (s, 1Н), 3.72 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.30-1.41 (m, 4Н),0.87 (t, J=9.2 Гц,6Н).
2
4
3
2
4
3
6
1
Стадия 5: Нитрил 45 восстанавливали согласно способу, который использовали в Примере 12, за исключением того, что реакцию проводили при перемешивании в течение 1.5 ч после того, как смесь нагревалась до комнатной температуры. Реакционную смесь осаждали добавлением насыщенного водного раствора NaSO. Добавляли NH-MeOH (3 мл 7 M раствора), смесь высушивали над твердым NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (EtOAc:гексаны:(7 M NH в МеОН) 4:4:1.2) позволила получить Пример 20 в виде масла. Выход (0.080 г, 79%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=10.4 Гц, 1Н), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1Н), 4.63 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.34 (s, 1Н), 3.70 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1Н), 1.22-1.67 (m, 12H), 0.87 (t, J=9.2 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 21
Приготовление 4-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)гептан-4-ола
4-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)гептан-4-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 32 и Схеме 16, а также способом, который использовали в Примере 18.
Стадия 1: Связывание 2,2-дипропилоксирана (0.36 г, 2.8 ммоль) с соединением 58 (0.5 г, 1.78 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 2-(3-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-дион, который использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.
1
Стадия 2: Снятие защиты 2-(3-(3-(2-гидрокси-2-пропил пентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 4-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)гептан-4-ол в виде бесцветного масла. Выход (0.28 г. 56% в 2 стадиях): H ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.16 (t, J- 8.4 Гц, 1Н), 6.74-6.79 (m, 3H), 5.47 (s, 1Н), 3.76 (s, 2H), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.63 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.2 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 22
Приготовление 3-амино-1-3-((1-гидроксициклогексил)метокси)фенил)пропан-1-она
3-амино-1-3-((1-гидроксициклогексил)метокси)фенил)пропан-1-он был приготовлен согласно способу, описанному на Схеме 13.
ПРИМЕР 23
Приготовление 3-амино-1-(3-((1-гидроксициклогептил)метокси)фенил)пропан-1-она
3-амино-1-(3-((1-гидроксициклогептил)метокси)фенил)пропан-1-он был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 5.
Стадия 1: Защита Примера 20 позволила получить трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропилкарбамат, который использовали на следующей стадии без очистки.
1
Стади 2: Оксидирование отрети-бутил3-гидрокси-3-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропилкарбамата позволило получить трет-6-утия 3-(3-(2-гидроки-2-пропилпентилокси)фенил)-3-оксопропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.058 г, 86% в 2 стадиях): H ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.56 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.50 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 7.39 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 3.85 (s, 2H), 3.42 (t, J=4.2 Гц, 2H), 3.18 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.57-2.0 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 13H), 0.84-0.97 (m, 6Н).
1
Стадия 3: Снятие защиты трет-бутил 3-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси) фенил)-3-оксопропилкарбамата позволило получить Пример 23 в виде белого твердого вещества. Выход (0.03 г, 65%): H ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.60 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.54 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 7.44 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.26 (m, 1Н), 3.85 (s, 2H), 3.24-3.45 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.6 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 24
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-она
3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-он был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 5.
Стадия 1: Защита 1-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси) метил)пиклогептанола позволила получить трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-((1-гидроксициклогептил)метокси)фенил)пропилкарбамат, который использовали без очистки на следующей стадии.
1
Стадия 2: Оксидирование трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-((1-гидроксициклогептил)метокси)фенил)пропилкарбамата позволило получить трет-бутил 3-(3-((1-гидроксициклогептил)метокси)фенил)-3-оксопропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.095 г, 89% в 2 стадиях): Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.51-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J=7.2, 1.6 Гц, 1Н), 3.82 (s, 2H), 3.42 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.17 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.48-1.86 (m, 12H), 1.41 (s, 9H).
1
Стадия 3: Снятие защиты трет-бутил 3-(3-((1-гидроксициклогептил) метокси)фенил)-3-оксопропилкарбамата позволило получить Пример 24 в виде белого твердого вещества. Выход (0.05 г, 6б%): Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.55-7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.19 (ddd, J=8.0, 2.4, 0.8 Гц, 1Н), 3.82 (s, 2H), 3.43 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.32 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.44-1.88 (m, 12H).
ПРИМЕР 25
Приготовление 2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примерах 2 и 18.
1
3
Стадия 1: Связывание 2-пропилпентилметансульфоната (0.2 г, 1.1 ммоль) с соединением 24 (0.28 г, 1.1 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 2-(2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.21 г, 53%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.82-7.88 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.19 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.10 (dd, J=6.0 Гц, 2Н), 3.76 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50 -1.80 (m, 8H), 0.86-0.92 (m, 6H).
1
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)этил) изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить Пример 25 в виде прозрачного масла. Выход (0.11 г, 82%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) (7.11 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 3.85 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.78 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.81 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.85 (t, J=7.2 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 26
Приготовление 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогексанола
1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогексанол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 18.
Стадия 1: Связывание 1-оксаспиро[2.5]октана (0.34 г, 3 ммоль) с фенолом 24 (0.28 г, 1 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 2-(2-(3-((1-гидроксициклогексил)метокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион, который использовали в последующих реакциях без очистки.
1
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-((1-гидроксициклогексил)метокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклогексанол в виде бесцветного масла. Выход (0.22 г, 83% в 2 стадиях): H ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.13 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.48-6.55 (m, 3H), 5.47 (d, J=1.2 Гц, 1H), 3.79 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.74 (d, J=1.2 Гц, 2Н), 3.33 (m, 2Н), 1.44-1.76 (m, 10Н), 1.24-1.36 (m, 2Н).
ПРИМЕР 27
Приготовление 4-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)гептан-4-ола
4-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)гептан-4-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 18.
ПРИМЕР 28
Приготовление (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола
(R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 14:
2
2
2
2
6
1
Стадия 1: В раствор 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола (3.76 г, 14.3 ммоль) в СНСl (40 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3.0 мл, 17.2 ммоль) и раствор 9-фторенилметоксикарбонил хлорида (4.09 г, 15.8 ммоль) в СНСl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 20 to 70% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 46 в виде масла. Выход (5.02 г, 72%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.90 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 7.42 (t, J=9.6 Гц, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.75-6.89 (m, 3Н), 5.21 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.53 (q, J=6.4 Гц, 1Н), 4.20-4.32 (m, 3Н), 3.74 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.06 (q, J=9.2 Гц, 2Н), 1.69-1.82 (m, 8H), 0.98-1.30(m, 6H).
2
2
2
2
2
2
6
1
Стадия 2: В раствор спирта 46 в СНСl (50 мл) добавляли МnО (18.2 г, 209 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество МnO (5.02 г, 57.8 ммоль) и CHCl (40 мл), и перемешивание продолжали в течение 64 ч. Твердые вещества удаляли из смеси фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc-гексаны) позволила поличить кетон 47 в виде масла. Выход (3.49 г, 70%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.85 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.26-31 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1Н), 4.26 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 4.14-4.18 (m, 1Н), 3.79 (q, J=6.0 Гц, 2Н), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 1.60-1.84 (m, 6H), 0.91-1.26 (m, 6H).
Стадия 3: Приготовление (-)-В-хлордиизопинокамфилборанового раствора ((-)-DIP-Cl): В ледяной раствор (-)-α-пинена (7.42 г, 54.56 ммоль) в гексане (5 мл) в атмосфере аргона добавляли хлорборан-метилсульфидный комплекс (2.55 мл, 24.46 ммоль) в течение 1.5 мин. Смесь перемешивали в течение 2.5 мин, после чего оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 мин. Реакционную смесь нагревали при 30°C в течение 2.5 ч. Концентрация полученного раствора составила примерно 1.5 M.
3
4
В раствор кетона 47 при -25°C (1.23 г, 2.53 ммоль) и диизопропилэтиламина (0.110 мл, 0.63 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор (-)-DIP-Cl (3.0 мл 1.5 M раствора, приготовленного выше, 4.5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 11 мин, затем до комнатной температуры в течение 45 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разделяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 70% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 48. Выход (0.896 г, 73%).
3
R
R
D
1
Стадия 4: В раствор спирта 48 (0.896 г, 1.85 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (0.31 мл, 2.07 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 50:10:40 до 0:20:80 гексаны: 7 М NH в МеОН: EtOAc) позволила получить Пример 21 в виде масла. Выход (0.280 г, 58%): Данные H ЯМР соответствовали данным Примера 4. Хиральная ВЭЖХ 96.9% положительный энантиомер (AUC), t=29.485 мин (отрицательный энантиомер: 3.1%, t=37.007 мин). [α]=+19.66 (26.7°C, с=1.125 г/100 мл в EtOH).
Определение абсолютной стереохимии
Абсолютную стереохимию Примера 28 определяли способом, показанным на Схеме 15, где Пример 28 и (R)-3-амино-1-фенилпропан-1-ол были синтезированы из обычно используемого промежуточного соединения (фенол 53). Оптическое вращение (R)-3-амино-1-фенилпропан-1-ола соответствовало величине, опубликованной в литературе (Mitchell, D.; Koenig, Т.М.Synthetic Communications, 1995, 25(8), 1231-1238.).
4
4
6
1
Стадия 1: В раствор трет-бутоксида калия при -50°С (26 мл 1.0 М раствора в THF, 26 ммоль) в THF (10 мл) добавляли ацетонитрил (1.25 мл, 23.75 ммоль) в течение 5 мин, после чего смесь перемешивали в течение 45 мин. Раствор альдегида 49 (4.11 г, 19.93 ммоль) в THF (10 мл) добавляли в течение 3-5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -50°C в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до 0°C, после чего перемешивали в течение 25 мин. Добавляли 30% водный раствор NHCl (30 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали МТВЕ и объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 70% EtOAc-гексаны) позволила получить нитрил 50 в виде масла. Выход (2.78 г, 57%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d,J=8.8 Гц, 1H), 6.99 (t, J=6.4 Гц, 1H), 6.91 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.90 (dd, J=4.4, 2.0 Гц, 1H), 5.43 (t, J=2.8 Гц, 1H), 4.82 (q, J=5.2 Гц, 1H), 3.74 (t, J=9.2 Гц, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 1.49-1.88 (m, 6H).
4
3
4
4
Стадия 2: В ледяной раствор нитрила 50 (2.78 г, 11.25 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавляли раствор LiAlH (10 мл 2.0 M в THF, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь осаждали медленным добавлением наыщенного водного раствора NaSO, после чего перемешивали при 0°C до образования белого осадка (~40 мин). Раствор высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении для получения 3-амино-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)пропан-1-ола в виде масла. Этот материал использовали на следующей стадии синтеза без очистки. Выход (2.87 г, экв.).
1
6
В раствор 3-амино-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)пропан-1-ола (2.87 г, -11.25 ммоль) в THF (20 мл) добавляли этилтрифторацетат (2.7 мл, 22.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, после чего концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить трифторацетамид 51 в виде масла. Выход (3.05 г, 78% для двух стадий): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.32 (br s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J=6.4 Гц, 1H), 6.91 (dd, J=7.6, 3.6 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 5.41 (d, J=2.8 Гц, 1H), 5.29 (dd, J=4.4, 2.0 Гц, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.22 (q, J=5.2 Гц, 2H), 1.48-1.87 (m, 8H).
2
2
2
6
1
Стадия 3: В раствор трифторацетамида 51 (3.05 г, 8.78 ммоль) в СНСl (50 мл) добавляли МnО (20.18 г, 232 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 ч. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения кетона 52 в виде масла. Этот материал использовали на следующей стадии синтеза без очистки. Выход (2.4737 г, 82%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.40 (br s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 5.54 (t, J=3.64 Гц, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.28-3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.50-1.87 (m, 6H).
3
3
4
3
1
Стадия 4: В ледяной раствор кетона 52 (1.95 г, 5.65 ммоль) в THF (12 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0.25 мл, 1.44 ммоль) и (-)-DIP-Cl (приготовление как описано выше; 6.0 мл 1.67 М раствора в гексанах, 10.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество (-)-DIP-Cl (2.0 мл, 3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли еще (-)-DIP-Cl (2.0 мл, 3.3 ммоль). После перемешивания еще в течение одного часа дополнительно добавляли (-)-DIP-Cl (1.0 мл, 1.7 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические продукты промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали над Na2SO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка дважды флэш-хроматографией (градиент от 10 до 100% EtOAc-гексаны; от 30 до 80% EtOAc-гексаны) позволила получить фенол 53 в виде масла. Выход (1.23 г, 83%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.43 (br s, 1H), 7.22 (t, J=6.4 Гц, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.0, 3.6 Гц, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.48 (d, J=2.4 Гц, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H).
2
3
3
1
Стадия 5: В раствор фенола 53 (0.2004 г, 0.76 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли КСО (0.1278 г, 0.93 ммоль) и (бромметил)циклогекеан (0.1547 г, 0.87 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 25 мин, затем при 60°C в течение 4 ч 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить (R)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2,2,2-трифторацетамид в виде масла. Выход (0.0683 г, 25%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.47 (br s, 1H), 7.24 (t, J=6.4 Гц, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 4.80-4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.68-2.01 (m, 8H), 1.17-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
2
2
3
3
D
1
Стадия 6: В раствор (R)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2,2,2-трифторацетамида (0.0683 г, 0.19 ммоль) в МеОН-НО (2:1, 6 мл) добавляли КСО (1.22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 50:10:40 до 0:20:80 гексаны: 7 М NH в МеОН: EtOAc) позволила получить Пример 28 в виде масла. Выход (0.0353 г, 71%): Н ЯМР данные соответствовали данным Примера 4. [α]=+17.15 (23.8°C, с=1.765 г/100 мл в EtOH.
Приготовление (R)-3-амино-1-фенилпропан-1-ола из фенола 53:
2
2
2
2
2
2
4
Стадия 1: В ледяной раствор фенола 53 (0.3506 г, 1.33 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0.7 мл, 4.0 ммоль) и раствор трифторметансульфонового ангидрида (0.23 мл, 1.37 ммоль) в СНСl (0.75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 ч. Смесь разделяли между СНСl и водой, и объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали через целит (Celite) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэщ-хроматографией (градиент от 10 до 80% EtOAc-гексаны) позволила получить трифлат 54 в виде масла. Выход (0.4423 г, 84%).
1
3
Стадия 2: В раствор трифлата 54 (0.4380 г, 1.1 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли триэтиламин (0.8 мл, 5.7 ммоль), затем медленно добавляли муравьиную кислоту (0.17 мл, 4.4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 мин. 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp, 0.0319 г, 0.077 ммоль), после чего добавляли ацетат палладия (0.0185 г, 0.082 ммоль) и смесь дегазировали три раза (цикл вакуум/аргон). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч 20 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 70% EtOAc-гексаны) позволила получить (R)-2,2,2-трифтор-N-(3-гидрокси-3-фенилпропил)ацетамид в виде масла. Выход (0.2348 г, 86%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.33 (br s, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (ddd, J=8.4, 2.8, 0.8 Гц, 1H), 5.59 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.66 (dt, J=8.0, 4.4 Гц, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H).
3
3
1
Снимали защиту (R)-2,2,2-трифтор-N-(3-гидрокси-3-фенилпропил)ацетамида согласно способу синтеза в Примере 28, Схеме 15. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 50:10:40 до 0:20:80 гексаны: 7 М NH в МеОН: EtOAc) позволила получить (R)-3-амино-1-фенилпропан-1-ол в виде масла. Выход (0.1035 г, 72%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.31-7.38 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.94 (dd,J=8.8, 3.2 Гц, 1Н), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.62 (br s, 3Н), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H).
Или же, (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно следующей процедуре. Комплекс боран-метилсульфид (2.80 л, 31.3 моль) погружали в раствор 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила (6.20 кг, 23.9 моль) в THF (17.9 л), при этом температуру поддерживали ниже 67°C, делая возможной отгонку метилсульфид/THF. После завершения добавления, дистилляцию метилсульфид /THF продолжали до тех пор, пока не было собрано ~6 л. Удаленный объем замещали загрузкой 6 л дополнительного количества THF. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (66-68°C) до тех пор, пока ВЭЖХ непоказала завершение реакции (обычно ~2 ч). Реакционную смесь охлаждали до -15°C и осаждали добавлением 8.1 л 3 N соляной кислоты, при этом температуру поддерживали ниже 50°C. Полученную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 18-24 ч. Ph реакционной смеси устанавливали равным 12 путем добавления частями ~2.1 л 50% водного раствора гидроксида натрия, разбавляли 9 л воды и экстрагировали 25 л МТВЕ. Органический раствор отмывали 20 л 1 N водного раствора гидроксида натрия, 20 л 5% водного раствора хлорида натрия и 10 л 25% водного раствора хлорида натрия. Раствор МТВЕ высушивали над 1 кг безводного сульфата натрия и фильтровали для удаления высушивающего вещества. Добавление 6 л МТВЕ использовали для облегчения фильтрации. В объединенные фильтраты добавляли (R)-миндальную кислоту (3.60 кг, 23.7 моль) и полученную смесь нагревали до -50°C. После образования прозрачного гомогенного раствора, смесь оставляли охлаждаться. Затравочные кристаллы (6.0 г) добавляли при 40°C. Смесь продолжали охлаждать до 10°С, продукт собирали фильтрацией и отмывали МТВЕ два раза по 3 л. Продукт высушивали в вакуумной печи при 30-35°C для получения 3.6 кг (36.4%) (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола манделата в виде белого кристаллического твердого вещества. (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола)манделат (3.60 кг) растворяли в 25.2 л смеси вода/2-пропанол (9:1) нагреванием до 55-60°C. Раствор медленно охлаждали и затравляли затравочньми кристаллами (5.5 г) при 50-52°C. Эту смесь охлаждали до 10°C, продукт собирали фильтрацией и отмывали двумя порциями по 3.6 л смеси вода/2-пропанол (9:1). Белое кристаллическое твердое вещество высушивали в вакуумной печи при 30-35°C для получения 3.40 кг (91.6%) (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола манделата. Раствор (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола манделата (3.25 кг, 7.82 моль) в 17 л изопропилацетата (iPrOAc) дважды экстрагировали 1N водным раствором гидроксида натрия (17 л и 8.5 л) с последующим 25% водным раствором хлорида натрия (8.5 л) и высушивали над 300 g безводного сульфата натрия. Этот раствор фильтровали для удаления высушивающего агента и очищали фильтрацией через вторичный фильтр 0.45 микрон. Дополнительное количество iPrOAc (6.0 л) использовали для добавления в фильтрацию. Объединенные фильтраты нагревали до 40°C и добавляли соляную кислоту в 2-пропанол (4.52 М, 2.10 л, 9.49 моль) при поддержании температуры в интервале от 40 до 50°C. Добавляли дополнительно 11 л iPrOAc и смесь охлаждали до 0-5°C. Продукт собирали фильтрацией, отмывали двумя частями iPrOAc по 1.7 л, и высушивали в вакуумной печи (35-45°C) для получения 2.10 кг (89.4%) (R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола гидрохлорида.
ПРИМЕР 29
Приготовление (S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола
(S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 28.
Стадия 1: Кетон 47 восстанавливали с помощью (+)-B-хлордиизопинокамфилборана, как описано для Примера 28, для получения (S)-(9Н-флуорен-9-ил)метил 3 -(3 -(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамата. Выход (1.33 г, 98%).
1
R
R
D
Стадия 2: Fmoc-защиту удаляли из (S)-(9Н-флуорен-9-ил)метил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 28 для получения Примера 29 в виде масла. Выход (0.397 г, 55%). Данные Н ЯМР соответствовали данным Примера 4. Хиральная ВЭЖХ 96.6% положительный энантиомер (AUC), t=36.289 мин (отрицательный энантиомер: 3.4%, t=29.036 мин), [α]=-21.05 (26.4°С, с=1.18 г/100 мл в EtOH).
ПРИМЕР 30
Приготовление 3-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)пентан-3-ола
3-((3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)пентан-3-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 13.
2
4
3
Стадия 1: 2, 2-диэтилоксиран (6.5 г 60% сырого продукта, 40 ммоль), 3-бромфенол (5.7 г, 33 ммоль) и карбонат цезия (12.0 г, 37 ммоль) объединяли в безводном DMSO (20 мл) в герметичной пробирке под давлением, после чего реакционную смесь перемешивали и нагревали при 120°С в течение 2 дней. Сырой продукт экстрагировали от воды диэтиловым эфиром. Объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент 0-20% EtOAc/гексаны) позволила получить 3-((3-бромфенокси)метил)пентан-3-ол в виде бесцветного масла. Выход (7.1 г, 79%): ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.19 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1Н), 4.31 (s, 1Н), 3.71 (s, 2H), 1.41-1.55 (m, 4H), 0.80 (1, J=7.6 Гц, 6Н).
1
3
Стадия 2: 3-(2-этил-2-гидроксибутокси)бензальдегид взаимодействовал с ацетонитрилом согласно способу, который использовали в Примере 13. Очистка флэш-хроматографией (ступенчатый градиент 30, 40, 50, 75% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-(3-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде масла. Выход (0.17 г, 79%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.23 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1Н), 5.02 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 3.83 (s, 2H), 2.76 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.62-1.68 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.6 Гц, 6Н).
2
4
3
2
4
1
Стадия 4: 3-(3-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил восстанавливали согласно способу, который использовали в Примере 13. Реакционную смесь осаждали добавлением насыщенного водного раствора NaSO. Добавляли NH-МеОН (4 мл 7 М раствора), смесь высушивали над твердым NaSO и концентрировали при пониженном давлении для получения Примера 30 в виде масла. Выход (0.034 г, 22%): H ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.22 (t, J=10.04 Гц, 1Н), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.07 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 3.80 (s, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 6Н),0.91 (У=8.0 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 31
Приготовление 3-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)пентан-3 -ола
3-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)пентан-3-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 18.
1
3
Стадия 1: Связывание 2,2-диэтилоксирана (0.34 г, 3 ммоль) с соединением 24 (0.28 г, 1 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 2-(2-(3-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион, который использовали в последующей реакции без очистки. Выход (0.16 г, 42%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.48-7.57 (m, 3Н), 7.16 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.49-6.58 (m, 3H), 4.16 (t, J-4.8 Гц, 2H), 3.86 (q, J=5.2 Гц, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H), 0.89-0.93 (m, 6Н).
1
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенокси)этил) изоиндолин-1,3-диона соглано способу, который использовали в Примере 18, позволило получить Пример 31 в виде прозрачного масла. Выход (0.08 г, 86%): H ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.14 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 6.51-6.53 (m, 3Н), 3.98 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.60 -1.66 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.6 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 32
Приготовление 3-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)пентан-3-ола
3-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)пентан-3-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 16.
2
3
1
Стадия 1: Раствор 2-(3-бромфенокси)тетрагидро-2H-пирана (5.70 г, 22.2 ммоль), 2-аллилизоиндолин-1,3-диона (4.15 г, 22.2 ммоль) и три-(о-толил)фосфина (0.1723 г, 0.57 ммоль) в безводном DMF (50 мл) дегазировали пропусканием потока пузырьков аргона, после чего три раза продували системой вакуум/аргон. Добавляли триэтиламин (7 мл) и смесь дважды продували. Добавляли Pd(OAc) (0.1447 г, 0.65 ммоль) и смесь продували три раза. После нагревания при 90°C в течение 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем растирали с EtOAc. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить аллиламин 56 в виде серого твердого вещества. Выход (5.59 г, 69%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.05 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 6.91-6.93 (m, 1Н), 6.61 (d, J=15.8 Гц, 1Н), 6.24 (dt, J=15.8, 6.5 Гц, 1Н), 5.40 (t,,7=3.1 Гц, 1Н), 4.43 (dd,J=6.5, 1.2 Гц, 1Н), 3.85-3.91 (m, 1Н), 3.56-3.61 (m, 1Н), 1.94-2.12 (m, 1Н), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 4H).
1
3
Стадия 2: Суспензию аллиламина 56 (5.59 г, 15.4 ммоль) в ЕЮН (40 мл) и THF (20 мл) продували системай вакуум/аргон три раза, после чего добавляли 10% Pd/C (0.29 г). Смесь помещали в вакуум под баллон с водородом на 4.5 ч. Баллон с водородом удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь помещали в вакуум, затем сообщали с атмосферой. Твердые вещества удаляли фильтрацией через бумажный фильтр и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения фталимида 57 в виде масла. Этот продукт использовали без очистки. Выход (5.52 г, 98%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.88 (t, J=2.0 Гц, 1Н), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.39 (t, J=3.1 Гц, 1Н), 3.87-3.93 (m, 1Н), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1Н), 2.65 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H).
1
3
Стадия 3: В раствор фталимида 57 (5.52 г, 15.1 ммоль) в смеси ацетон-вода (4:1, 50 мл) добавляли моногидрат p-толуолсульфоновой кислоты (0.34 г, 1.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После удаления летучих компонентов при пониженном давлении, водную суспензию разбавляли дополнительным количеством воды. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и гексанами. Фенол 58 высушивали в вакууме в течение ночи и изолировали в виде белого твердого вещества. Выход (3.98 г, 93%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.84 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.10 (t, 7=7.8 Гц, 1Н), 6.75 (m, 1Н), 6.68 (t, J=1.8 Гц, 1Н), 6.60-6.62 (m, 1Н), 5.06 (s, 1Н), 3.74 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.64 (t, J=7.4 Гц, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H).
1
3
Стадия 4: Реакция 2-(3-(3-гидроксифенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона с 2,2-диэтилоксираном согласно способу, описанному в Примере 18, позволила получить 2-(3-(3-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион. H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.75-7.88 (m, 4H), 7.06 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.74 (s, 2H), 3.69 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.63 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 0.91 (t,J=7.6 Гц, 6Н).
1
6
Стадия 5: Снятие защиты 2-(3-(3-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-диона с помощью гидразин-гидрата согласно способу, описанному в Примере 18, позволило получить Пример 32. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 6.69-6.73 (m, 3Н), 4.28 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.99 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 4H), 0.80 (t, J=7.6 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 33
Приготовление 3-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 17.
1
3
Стадия 1: В смесь фенола 58 (1 г, 3.6 ммоль), изоамилового спирта (0.3 мл, 3.7 ммоль) и трифенилфосфина (1.02 г, 3.8 ммоль) в THF (5 мл) добавляли DEAD (0.75 мл, 4.2 ммоль) в виде раствора в THF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% EtOAc-гексаны) позволила получить эфир 60 в виде желтого масла. Выход (0.418 г, 33%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.79-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.8, 2H), 3.75 (t, J=7.0, 2H), 2.65 (t, J=7.8, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 6Н).
3
4
3
2
2
6
6
1
1
+
Стадия 2: В раствор фталимида 60 (0.410 г, 1.2 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидразин моногидрат (0.2 мл) и смесь перемешивали при 55°C в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток суспендировали в воде и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводньм NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (от 0 до 10% 7N NH/метанол - СНСl позволила получить Пример 33 в виде желтого масла. Выход (0.260 г, 98%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15-7.21 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 3Н), 3.95 (t, J=6.6, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 3Н), 1.59-1.66 (m, 5H). 0.92-0.98 (m, 6Н). H ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.9, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 65.6, 40.6, 37.5, 33.8, 32.5, 31.5, 24.6,22.5. MS: 222 [M+1].
ПРИМЕР 34
Приготовление 3-амино-1-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 18.
1
3
Стадия 1: Смесь 3-гидроксибензальдегида (11) (1.5 г, 12.2 ммоль), циклобутилметилбромида (2.19 г, 14.7 ммоль) и карбоната цезия (5.98 г, 18.4 ммоль) в NMP (15 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем погружали в ледяную воду. Эту смесь экстрагировали EtOAc и органический слой промывали водой, затем солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% EtOAc-гексаны) позволил получить эфир 61 в виде прозрачного масла. Выход (1.7 г, 49%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.0, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 3.99 (d, J=6.8, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 5H).
2
4
3
1
Стадия 2: В перемешанную суспензию t-BuOK (1.308 г, 10 ммоль) в THF (10 мл), охлажденную до -50°C, добавляли по каплям ацетонитрил (0.51 мл, 9.8 ммоль) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -50°C в течение 30 мин с последующим медленным добавлением раствора 61 (1.7 г, ммоль) в THF (10 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь оставляли нагреваться до 0°C и перемешивали дополнительно 3 ч, во время которых происходило завершение реакции. Реакционную смесь осаждали медленным добавлением ледяной воды, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические продукты промывали водой, солевым раствором и высушивали над NaSO. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-колоночной хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) позволила получить нитрил 62. Выход (1.07 г, 52%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.32 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.86-6.90 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.01(m, 1H), 3.94 (d, J=11.6 Гц, 2H), 2.70-2.82 (m, 3Н), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H).
4
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: В раствор нитрила 61 (1.07 г, 4.6 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли конц. NHOH (1 мл) с последующим добавлением свежепромытого Raney-Ni (100 мг). Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч под баллоном с водородом. Смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 15% (9:1 МеОН-NH)-DCM) позволила получить Пример 34 в виде прозрачного масла. Выход (0.4 г, 38%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.19 (t, J=7.6 Гц,1Н), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.75 (dd, J=5.6, 4.0 Гц, 1Н), 4.60 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 3.91 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.58-2.65 (m, 3Н), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.6, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.7, 71.3, 71.2, 42.2, 34.0, 24.4, 18. I.MS: 236 [М+1].
ПРИМЕР 35
Приготовление 3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 71.
1
3
Стадия 1: Связывание 3-гидроксибензальдегида (11) (8.46 г, 69.3 ммоль) с циклопентанметанолом (5.0 г, 69.3 ммоль) позволило получить 3-(циклопентилметокси)бензальдегид в виде бесцветного масла. Выход (0.87 г, 7%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.96 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Гц, 2H), 2.37 (dddd, J=8 Гц, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Альдольная конденсация с ацетонитрилом и 3-(циклопентилметокси)бензальдегидом позволила получить 3-(3-циклопентилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде бесцветного масла. Выход (0.4 г, 38%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.22-7.28 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.95 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.81 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.83 (brs, 1H), 2.71 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.33 (dddd, J=7.2 Гц, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 2H).
1
3
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(циклопентилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила позволило получить Пример 35 в виде бесцветного масла. Выход (0.086 г, 21%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.21 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 4.90 (dd, J=8.8, 3.2 Гц, 1Н), 3.75 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3,02 (br s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 2H).
ПРИМЕР 36
Приготовление 2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно описанному способу.
1
3
Стадия 1: Связывание 2-этилбутил 4-метилбензолсульфоната (0.5 г, 1.95 ммоль) с соединением 24 (0.5 г, 1 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить 2-(2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.2 г, 31%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.86 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.78 (d,J=5.6 Гц, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.6 Гц, 6Н).
1
6
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)этил) изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить Пример 36 в виде бесцветного масла. Выход (0.2 г, 31%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.20-6.48 (m, 3H), 3.86 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.80 (d, J=5.2 Гц, 2H), 2.82 (t,J=5.6 Гц, 2H), 1.46-1.61 (m, 3H), 1.32-1.46 (m, 4H), 0.86 (t,J=7.4 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 37
Приготовление 3-амино-1-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
ПРИМЕР 38
Приготовление 3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Связывание Мицунобу 2-метоксибензилового спирта с фенолом 58 позволило получить 2-(3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.26 г, 61%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.94 -6.99 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты 2-(3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 38 в виде желтого масла. Выход (0.137 г, 81%). H ЯМР (400 МГц, ДМССl) (7.34-7.38 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 1.58 (dddd, J=7.2, 2H), 1.33 (brs, 2H).
ПРИМЕР 39
Приготовление 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутанамида
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутанамид был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 19.
2
4
3
1
Стадия 1: Смесь 2-[3-(3-гидроксифенил)пропил]изоиндол-1,3-диона (58) (5 г, 17.5 ммоль), 4-бромэтилбутирата (3.0 мл, 21 ммоль) и карбоната цезия (6.2 г, 35 ммоль) в NMP (10 мл) нагревали до 70°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем погружали в ледяную воду. Смесь экстрагировали EtOAc и органический слой промывали водой, затем солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% EtOAc-гексаны) позволила получить эфир 63 в виде прозрачного масла. Выход (5.6 г, 81%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.83 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.77 (d,J- 7.2 Гц, 1Н), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d,J=8.0 Гц, 1Н), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.97 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.74 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.63 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.50 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.00-2.12 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
2
4
3
2
2
3
1
Стадия 2: В раствор фталимида 63 (5.6 г, 14 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли гидразин моногидрат (1 мл) и смесь перемешивали при 55°C в течение 6 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток суспендировали в воде и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводньм NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (от 0 до 10% 7N NH/метанол - СНСl) позволила получить амин 64 в виде желтого масла. Выход (3.07 г, сырой продукт): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.16-7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.51 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2Н), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
2
3
2
4
3
1
Стадия 3: В раствор амина 64 (3.0 г, 11.3 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли триэтиламин (5 мл, 40 ммоль). В эту смесь добавляли (Вос)O (2.8 мл, 15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь осаждали добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaHCO, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) позволила получить Вое защищенный амин 65 в виде желтого масла. Выход (3.412 г, 83%); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.15-7.20 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.51 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
2
4
3
1
Стадия 4: В эфир 65 (3.4 г, 12.8 ммоль) в THF (80 мл) и МеОН (20 мл) добавляли IN NaOH (2.5 мл, 25.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя смесь осторожно нейтрализовали до рН 6 путем добавления холодной разбавленной НСl. После экстрагирования DCM органический слой промывали водой, высушивали над безводньм NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую кислоту 66 непосредственно использовали для дальнейших превращений. Выход (3.1 г, сырой продукт): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3Н), 4.04 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
2
4
3
1
Стадия 9: Смесь кислоты 66 (1.0 г, 2.96 ммоль), HOBt (0. 725 г, 3.3 ммоль) и EDCI (0. 915 г, 6 ммоль) в DCM (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В эту смесь добавляли аммиак в метаноле (5 мл, 2М) и реакционную смесь оставляли перемешиваться еще в течение 3 ч, за время которых происходило завершение реакции. Смесь осаждали добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 2% DCM-метанол) позволила получить амид 67 в виде желтого масла. Выход (0.66 г, 66%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m. 3Н), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.21 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 10: В раствор соединения 67 (0.66 г, 2.0 ммоль) в THF (10 мл) добавляли НС1 в диоксане (5 мл, 4 М) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, после чего полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и высушивали для получения Примера 39 гидрохлорида в виде желтого твердого вещества. Выход (0.360 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17-7.21 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.58 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.21 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (174.2, 159.1, 142.9, 129.8, 120.9, 115.0, 112.4, 67.2, 38.7, 32.3, 31.8, 29.0, 25.2. MS: 237 [M+1].
ПРИМЕР 40
Приготовление 3-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
6
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с 2-метоксиэтанолом позволила получить 2-(3-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде прозрачного масла. Выход (0.225 г, 19%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.81-7.84 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2-метоксиэтокси) фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 77 в виде грязно-белого полутвердого вещества. Выход (0.24 г, 94%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14-7.19 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.64 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.9, 144.3, 129.7, 121.1, 114.9, 111.9, 70.9, 67.1, 58.6, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 210 [M+1].
ПРИМЕР 41
Приготовление 3-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с 4-метоксибутанолом позволила получить 2-(3-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.840 г, 66%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.85 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8.2, 2.4 Гц, 1Н), 3.95 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Гц, 2H), 3.44 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(4-метоксибутокси) фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 41 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.36 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 3H), 3.94 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.37 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 4H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.6,143.9,129.1, 120.4, 114.4, 111.5, 71.5, 66.9,57.8, 41.2, 35.1, 32.6, 25.7, 25.6: MS: 238 [M+1].
ПРИМЕР 42
Приготовление 3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с 4-бензилоксибутанолом позволила получить 2-(3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.830 г, 54%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.85 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.55 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.63 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 3: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 42 в виде желтого масла. Выход (0.34 г, 50%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.24-7.37 (m, 5H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.48 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.6, 143.9, 138.7, 129.1, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.4, 111.5, 71.8, 69.3, 66.9, 41.1, 325.0, 32.6, 25.8, 25.7. MS: 314 [М+1].
ПРИМЕР 43
Приготовление 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутан-1-ола
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)бутан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному ниже.
1
13
+
3
6
Дебензилирование Примера 42 с помощью 10% Pd/C в EtOH позволило получить Пример 43 в виде гряно-белого твердого вещества. Выход (0.120 г, 51%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.42 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 2Н), 1.52-1.58 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.1, 60.4, 41.2, 35.0, 32.6, 29.0, 25.5. MS: 224 [M+1].
ПРИМЕР 44
Приготовление 3-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен способом, описанным в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 пентилбромидом позволила получить 2-(3-(3-(пентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.549 г, 46%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.84 (m, 2Н), 7.69-7.72 (m, 2Н), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.76 (d,J=7.6 Гц, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd,J=7.8, 2.2 Гц, 1Н), 3.91 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.01-2.07 (m,2H), 1.73-1.78 (m, 2Н), 1.34-1.48 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(пентилокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 44 в виде желтого масла. Выход (0.220 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.20 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.71-6.74 (m, 2Н), 3.94 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 2.62 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.34-1.47 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.1, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 111.9, 67.6, 41.6, 35.4, 33.1, 28.9, 28.2, 22.4, 14.4. MS: 222 [M+1].
ПРИМЕР 45
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 4.
1
3
Стадия 1: Связывание 2-этилбутан-1-ола с циклогексилметанол 3-гидроксибензальдегидом позволило получить 3-(2-этилбутокси)бензальдегид. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.96 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 1H), 3.90 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 4H), 0.93 (t,J=6.0 Гц, 6Н).
1
6
Стадия 2: Реакция 3-(2-этилбутокси)бензальдегида с ацетонитрилом в присутствии LDA позволила получить 3-(3-(2-этилбутокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.22 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 5.89 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 3.82 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.73-2.90 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.6 Гц, 6Н).
1
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(2-этилбутокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила с помощью литийалюминийгидрида позволило получить Пример 45 в виде бесцветного масла. Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.20 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.68 (t, J=6.0 Гц, 1H), 3.86 (d, J=7.2 Гц, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 46
Приготовление 2-(3-(изопентилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(изопентилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 7.
1
3
Стадия 1: Реакция фенола 24 (1 г, 3.6 ммоль) с изоамиловым спиртом согласно способу, который использовали в Примере 7, за исключением того, что реакция протекала в течение 24 ч, позволила получить эфир 2-(2-(3-(изопентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде желтого масла. Выход (0.50 г, 40%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.83-7.89 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.12 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.20 (t, J=6 Гц, 2H), 4.12 (t, J=6 Гц, 2H), 3.92 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.77 -1.85 (m, 1H), 1.64 (q, J=6.8 Гц, 2H), 0.91-0.97 (d, J=6.8 Гц, 6Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-(изопентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 7, за исключением того, что реакция протекала при 75°C в течение 6 ч, позволило получить Пример 46 в виде желтого масла. Выход (0.150 г, 47%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=8 Гц, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.95 (t. J=6.6 Гц, 2H), 3.87 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.84 (bs, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.56-1.61 (q, J- 6.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 6Н). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) 160.4, 160.3, 130.3, 107.1, 107.0, 101.5, 70.6, 66.2, 41.4, 37.9, 25.0, 22.9. MS: 224 [M+1].
ПРИМЕР 47
Приготовление 2-(3-фенетоксифенокси)этанамина
2-(3-фенетоксифенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 46.
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 24 с фенетиловым спиртом позволила получить 2-(2-(3-фенетоксифенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.50 г, 36%). Сырой продукт непосредственно использовали для следующей стадии.
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-фенетоксифенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона дало возможность получить Пример 47 в виде желтого масла. Выход (0.17 г, 51%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.28-7.32 (m, 4H), 7.22-7.28 (т,1Н), 7.15 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.46-6.52 (m, 3Н), 4.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.01 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.8 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.0 (bs, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) 159.9, 159.6, 138.4, 129.9, 128.9, 128.3, 126.2, 106.8, 106.7, 101.2, 69.9, 68.1, 40.8, 34.9. MS: 258 [M+1].
ПРИМЕР 48
Приготовление 3-амино-1-(3-(бицикло[2.2.1] гептан-2-илметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(бицикло [2.2.1] гептан-2-илметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 4.
1
6
Стадия 1: Конденсацию бицикло[2.2.1]гептан-2-илметанола с использованием 3-гидроксибензальдегидом (11) в условиях реакции Мицуноби выполняли согласно способу, представленному в Примере 2. Продукт очищали флэш-хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc/гексан) для получения 3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметокси)бензальдегида в виде бесцветного масла. Выход (0.88 г, 32%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.95 (s, 1Н), 7.38-7.50 (m, 3Н), 7.22-7.28 (m, 1Н), 4.01 (m, 1Н), 3.88-3.93 (m, 1Н), 3.70-3.80 (m, 1Н), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 1Н), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.24-1.40 (m,2H), 1.05-1.21 (m,2H), 0.75 (ddd,J=2.3, 5.1, 12.1 Гц, 1Н).
1
6
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметокси)бензальдегид согласно процедуре, представленной для Примера 4, позволило получить 3-(3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде бесцветного масла. Выход (1.09 г, колич.). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.19-7.24 (m, 1Н), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 5.88 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 3.91 (dd, J=7.0, 9.8 Гц, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 3H), 0.70-0.75 (m, 1H).
3
4
3
2
2
6
1
Стадия 3: В раствор 3-(3-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила (1.09 г, 4.02 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли боран-диметилсульфид (0.5 мл, 5.27 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, после чего осталяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (20 мл) с последующим МТВЕ и смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (5% 7N NH/MeOH в СНСl) для получения Примера 53 в виде бесцветного масла. Выход (0.446 г, 43%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.5 Гц, 1H), 3.86-3.93 (m 0.75H), 3.76-3.83 (m, 0.75H), 3.58-3.69 (m, 0.5H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.53-1.88 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.00-1.40 (m, 8H), 0.72 (m, 1H).
ПРИМЕР 49
Приготовление (1R,2R)-2-(аминометил)-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ола
(1R,2R)-2-(аминометил)-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 72.
1
6
Стадия 1: Конденсация (R)-4-бензил-3-бутирилоксазолидин-2-она с альдегидом 13 согласно способу, описанному в Примере 45, позволила получить (R)-4-бензил-3-((S)-2-((R)-(3-(циклогексилметокси)фенил)(триметилсилиокси)метил)бутаноил) оксазолидин-2-он в виде бесцветного масла. Выход (1.69 г, колич.). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.22-7.34 (m, 6Н), 6.90-6.943 (m, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.85 (d, J=9.4 Гц, 1H), 4.73 (tt, J=2.9 Гц, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J=8.2 Гц, 1H), 4.21 (dt, J=4.1 Гц, 9.2 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=2.7 Гц, 8.8 Hz, 1Н), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.08 (dd, J=2.9 Гц, 13.3 Гц, 1Н), 2.84 (dd, J=8.2 Гц, 13.5 Гц, 1Н), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.29-1.38 (m, 1Н), 1.07-1.25 (m, 4H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.65 (t, J=7.4 Гц, 3Н), -0.12 (s, 9H).
1
6
Стадия 2: Оксазолидиноновое расщепление (R)-4-бензил-3-((S)-2-((R)-(3-циклогексилметокси)фенил)(триметилсилилокси)метил)бутаноил)оксазолидин-2-она согласно способу, описанному в Примере 45, позволило получить (R)-2-((R)-(3-(циклогексилметокси)фенил)(триметилсилилокси)метил)бутан-1-ол в виде бесцветного масла. Выход (0.273 г, 21%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.73-6.80 (m, 3Н), 4.64 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 4.19 (t, J=5.1 Гц, 1Н), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1Н), 1.58-1.79 (m, 6H), 1.48 (m, 1Н), 0.99-1.26 (m, 7H), 0.76 (t, J=7.6 Гц, 3Н), -0.06 (s, 9H).
1
6
Стадия 3: Реакция Мицуноби согласно способу, описанному в Примере 45, позволила получить 2-((R)-2-((R)-(3-(циклогексилметокси)фенил)(триметилсилилокси) метил)бутил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.289 г, 80%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.74 (m, 4H), 7.09 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.56-6.60 (m, 1Н), 4.76 (d, J=4.3 Гц, 1Н), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.57 (dd, J=13.7 Гц, 6.5 Гц, 1Н), 3.45 (dd, J=13.9 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 2.13-2.21 (m, 1Н), 1.57-1.80 (m, 6H), 0.96-1.30 (m, 7H), 0.85 (t, J=7.6 Гц, 3Н), -0.03 (s, 9H).
Стадия 4: Снятие TMS-защиты эфира согласно способу, описанному в Примере 45, позволило получить 2-((R)-2-((R)-(3-(циклогексилметокси)фенил)(гидрокси) метил)бутил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Продукт не изолировали и использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
13
+
6
6
R
R
Стадия 5: Фталимидное расщепление имида выполняли согласно способу, описанному в Примере 45 для получения Примера 49 в виде бесцветного масла. Выход (0.112 г, 66% для двух стадий). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1Н), 4.48 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.70 (dd, J=4.3 Гц, 12.5 Гц, 1Н), 2.54 (dd, J=5.9 Гц, 12.5 Гц, 1Н), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.33-1.41 (m, 1Н), 1.08-1.27 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3Н); С ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (159.3, 147.9, 129.4, 119.4, 113.3, 113.1, 76.4, 73.2, 48.5, 42.2, 37.9, 30.0, 26.7, 26.0, 21.7, 12.2; ESI MS m/z 292.4 [M+Н]. Хиральная ВЭЖХ: 6.98 мин, 99.1% ее; Обращенно-фазная ВЭЖХ: 97.3%, t=5.06 мин; Хиральная ВЭЖХ 99.6% (AUC), t=7.0 мин. (Способ 1).
ПРИМЕР 50
Приготовление (R)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амина
(R)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 20.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенилового эфира бензойной кислоты спиртом 68 согласно способу и очистке, которые использовали в Примере 4 (за исключение того, что не производилось фильтрация через кварц), позволило получить бензоат (69) в виде бесцветного масла. Выход (8.6 г, 41%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.18-8.20 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J=8.0 МГц, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J=6.4 МГц, 3Н).
1
3
Стадия 2: Метоксид натрия (6.1 мл 30% раствора в МеОН) добавляли в раствор бензоата 69 (3.9 г, 10.5 ммоль) в МеОН (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем экстрагировали из воды дихлорметаном. Объединенные органические продукты промывали волевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент 10-15% этилацетат/гексаны), получая фенол (70) в виде бесцветного масла. (Выход (1.75 г, 64%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.04-7.10 (m, 2H), 6.40-6.48 (m, 3Н), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.0 МГц, 3Н).
1
3
Стадия 3: Алкилирование фенола 70 с использованием 2-этилбутан-1-ола согласно способу и очистке, которые использовали в Примере 55, позволило получить эфир 71 в виде бесцветного масла. Выход (0.254 г, 43%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.11-7.17 (m, 1Н), 6.44-6.52 (m, 3Н), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J=5.6 МГц, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.0 МГц, 3Н), 0.92 (t, J=7.6 МГц, 6Н).
1
3
Стадия 4: Снятие защиты фенилового эфира 71 согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 50 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.213 г, колич.). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.09 (brs, 3Н), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 3Н), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J=6.0 МГц, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.21 (d, J=6 МГц, 3Н), 0.85 (t, J=7.2 МГц, 6Н).
ПРИМЕР 51
Приготовление (R)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амина
(R)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 50.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 70 с использованием 2-пропилпентан-1-ола позволило получить (R)-трет-6утил 2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси) пропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.331, 52%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3Н), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J=5.6 МГц, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.0 МГц, 3Н), 0.88-0.93 (m, 6H).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты (Кутрет-бутил 2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси) пропилкарбамата позволило получить Пример 51 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.198 г, 60%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.11 (brs, 3Н), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 3Н), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J- 5.6 МГц, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 8H), 1.22 (d, J=6 МГц, 3Н), 0.85 (t, J=7.2 МГц, 6Н).
ПРИМЕР 52
Приготовление (R)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амина
(R)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 50.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 70 циклопентилметанолом позволило получить (R)-трет-бутил 2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.116 г, 20%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3Н), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J=5.6 МГц, 2Н), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.0 МГц, 3Н), 0.88-0.93 (m, 6H).
Стадия 2: Снятие защиты (R)-трет-бутил 2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропилкарбамата позволило получить (R)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин гидрохлорид в виде загрязненного белого твердого вещества, которое использовали далее без очистки.
3
3
1
Стадия 3: Раствор (R)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин гидрохлорид в этилацетате промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (5% (7N NH в МеОН)/EtOAc), получая Пример 52 в виде бесцветного масла. Выход (0.025 г, 30% из Вос-защиты). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.10-7.16 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3Н), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J=6.8 МГц, 2Н), 2.87 (brs, 2Н), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2Н), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.25 (d,J- 6.4 МГц, 3Н).
ПРИМЕР 53
Приготовление (R)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амина
(R)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 52.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 70 циклогексилметанолом позволило получить (Яутрет-бутил 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропилкарбамат в виде бесцветного масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.09-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3Н), 4.95 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J=6.4 МГц, 2Н), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2Н), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.10-1.34 (m, 6H), 0.96-1.1 (m, 2Н).
Стадия 2: Снятие защиты ((R)-трет-бутил 2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси) пропилкарбамата позволило получить (R)трет-бутал 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропилкарбамат гидрохлорид в виде загрязненного белого твердого вещества, которе использовали далее без очистки.
1
3
Стадия 3: (R)-трет-6утил 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропилкарбамат гидрохлорид нейтрализовали и очищали согласно способу, который использовали в примере 52, для получения Примера 53 в виде бесцветного масла. Выход (0.043 г, 28% из Вос-защиты). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.10-7.16 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3Н), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.71 (d, J=6.4 МГц, 2Н), 2.87 (d, J=5.6 МГц, 2Н), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 2Н), 1.12-1.32 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.4 МГц, 2Н), 0.96-1.08 (m, 2H).
ПРИМЕР 54
Приготовление 3-амино-1-93-фенетоксифенил)пропан-1-ола
3-амино-1-93-фенетоксифенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примерах 34 и 48.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида фенилбромидом было проведено согласно способу, который использовали в Примере 34, за исключением того, что в качестве растворителя использовали DMF, для получения 3-фенетоксибензальдегида в виде прозрачного масла. Выход (0.98 г, 54%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.96 (s, 1H), 7.21-7.48 (m, 8H), 7.18-7.20 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.13(t, J=7.0 Гц, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-фенетоксибензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-фенетоксифенил)пропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.80 г, 80%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.23-7.38 (m, 6H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J=7.6, 1.8 Гц, 1H), 5.00 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.18 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.12 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.75 (d,.7=6.4 Гц, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-фенетоксифенил)пропаннитрила согласно способу, который использовали в Примере 48, позволило получить Пример 54 в виде бесцветного масла. Выход (0.37 г, 46%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.10-7.28 (m, 6H), 6.85 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.04 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.97 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.4, 147.0, 138.4, 129.3, 129.0, 128.4, 126.3, 117.8, 112.8, 111.7, 69.7, 68.1, 36.6, 35.0, 21.1. MS: 272 [M+1].
ПРИМЕР 55
Приготовление (1R,2R)-3-амино-2-метил-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ола
(1R,2R)-3-амино-2-метил-1-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, опсианному для Примера 72.
1
6
Стадия 1: 2-((2R,3R)-3-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)-2-метилпропил) изоиндолин-1,3-диона (82) вступал в реакцию с 2-пропилпентил метансульфонатом согласно способу, описанному в Примере 72, для получения 2-((2R,3R)-3-гидрокси-2-метил-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона в виде бесцветного масла. Выход (0.414 г, 79%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.75-7.80 (m, 4Н), 7.13 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.78 (d, J=5.7 Гц, 2H), 3.70 (dd, J=5.3, 13.5 Гц, 1H), 3.41 (dd, J=9.4, 13.7 Гц, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.23-1.42 (m, 8H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 6H),0.65(d, J=6.8 Гц, 3H).
3
6
4
R
R
1
13
+
Стадия 2: Снимали защиту 2-((2R,3R)-3-гидрокси-2-метил-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 72 для получения сырого амина, который очищали хроматографией с использованием градиента 20% 7N NH/МеОН в EtOAc/гексаны (от 50 to 100%) для получения Примера 55 в виде бесцветного масла. Выход (0.085 г, 31%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J=1.0, 2.5, and 8.2 Гц, 1H), 4.37 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.85 (d, J=5.7 Гц, 2H), 2.83 (dd, J=5.9, 12.7 Гц, 1H), 2.67 (dd, J=5.9, 12.7 Гц, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 8H), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 6Н), 0.73 (d, J=7.0 Гц, 3Н); С ЯМР (100 МГц, MeOH-d) (159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 70.6, 45.2, 42.0, 37.7, 33.8, 19.9, 14.0, 13.6; LC-MS (ESI+) 294.4 [M+H]; RP-ВЭЖХ: 94.9%, t=5.43 min; Хиральная ВЭЖХ 96.6% (AUC), t=6.53 мин.
ПРИМЕР 56
Приготовление (1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ола
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклопентилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному для Примера 72.
1
6
Стадия 1: 2-((2R,3R)-3-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)-2-метилпропил) изоиндолин-1,3-дион (82) вступал в реакцию с циклопентилметил метансульфонатом согласно способу, описанному для Примера 72, для получения 2-((2R,3R)-3-(3-(цикопентилметокси)фенил)-3-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-диона в виде бесцветного масла. Выход (0.295 г, 61%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.75-7.80 (m, 4Н), 7.13 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 5.30 (d, J=4.5 Гц, 1Н), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.77 (d, J=7.0 Гц, 2H), 3.70 (dd, J=5.5, 13.7 Гц, 1H), 3.40 (dd, J=9.4, 13.7 Гц, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4Н), 1.26-1.34 (m, 2H), 0.65 (d,J=6.85 Гц, 3Н).
3
6
4
R
R
1
13
+
Стадия 2: Снимали защиту 2-((2R,3R)-3-(3-(циклопентилметокси)фенил)-3-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 72, для получения сырого амина, который очищали хроматографией с использованием градиента 20% 7N NH/МеОН в EtOAc/гексаны (от 50 до 100%) для получения Примера 56 в виде бесцветного масла. Выход (0.102 г, 53%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J=0.8, 2.5, and 8.0 Гц, 1H), 4.37 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.83 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.82 (dd, J=5.9, 12.7 Гц, 1H), 2.66 (dd, J=6.1, 12.7 Гц, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 3Н), 1.54-1.71 (m, 4Н), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.73 (d, J=6.9 Гц, 3Н); С ЯМР (100 МГц, MeOH-d) (159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 72.0, 45.2, 42.1, 39.3, 29.3, 25.25, 13.9; LC-MS (ESI+) 264.5 [М+Н]; RP-ВЭЖХ: 97.7%, t=4.22 мин; Хиральная ВЭЖХ 98.7% (AUC), t=8.77 мин.
ПРИМЕР 57
Приготовление 2-(3-(циклопропилметокси)фенокси)этанамина
2-(3-(циклопропилметокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 46.
2
4
3
1
Стадия 1: Смесь фенола 24 (1.0 г, 3.5 ммоль), (бромметил)циклопропана (0.52 мл, 5.3 ммоль) и карбоната цезия (1.72 г, 5.3 ммоль) в NMP (20 мл) нагревали при 75°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между DCM и водой. Огранический слой промывали водой, затем солевьм раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить 2-(2-(3-(циклопропилметокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде желтого масла. Выход (0.710 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.83-7.89 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.12 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.42-6.49 (m, 3Н), 4.2 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.09 (t,, J=5.6 Гц, 2H), 3.74 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.18-1.12 (m, 1Н), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-(циклопропилметокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 57 в виде желтого масла. Выход (0.254 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.18 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.45-6.5 (m, 3Н), 3.88 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.77 (d, J=7.2 Гц, 2H), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.71 (bs, 2H), 1.15-1.24 (m, 1Н), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.29-0.31 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.9, 70.1, 40.9, 10.2, 3.1. MS: 208 [M+1].
ПРИМЕР 58
Приготовление 2-(3-(циклобутилметокси)фенокси)этанамина
2-(3-(циклобутилметокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 57.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 24 (бромметил)циклобутаном позволило получить 2-(2-(3-(циклобутилметокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде полутвердого вещества. Выход (0.720 г, 58%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.83-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.42-6.48 (m, 3Н), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.71-2.74 (m, 1Н), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(3-(циклобутилметокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 58 в виде светло-желтого масла. Выход (0.316 г, 72%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.5 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.46-6.48 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 2.84 (t, J=6 Гц, 2H), 2.64-2.75 (m, 1Н), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H). С NMR (100 МГц, ДМСО-d) 160.0, 159.9, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.4, 70.0, 40.9, 34.0, 24.4, 18.1, 25.5. MS: 222 [M+1].
ПРИМЕР 59
Приготовление 3-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(бензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 33.
2
4
6
1
Стадия 1: Вместо реакции Мицуноби, эфир получали алкилированием, как описано выше. Суспензию фенола 58 (1 г, 3.5 ммоль), бромистого бензила (0.3 мл, 3.5 ммоль), карбоната цезия (1.158 г, 3.5 ммоль) в NMP (3.5 мл) нагревали при 70°C в течение 24 ч. Реакционную смесь осаждали добавление воды, экстрагировали DCM, промывали водой и высушивали над безводным NaSO. Фильтрация и концентрирование при пониженном давлении позволили получить сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией (гексан-этилацетат (градиент от 0 до 30%)) для получения 2-(3-(3-(бензилокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-диона в виде белого твердого вещества. Выход (0.708 г, 55%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.74 (dd, J=7.8, 2.0, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (t, J- 7.2 Гц, 2H), 2.67 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.0-2.08 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(бензилокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 59 в виде грязно-белого полутвердого вещества. Выход (0.51 г, 78%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 242 [M+1].
ПРИМЕР 60
Приготовление 3-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 с циклопропилметилбромидом позволила получить 2-(3-(3-(циклопропилметокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.410 г, 36%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1Н), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(циклопропилметокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 60 в виде желтого масла. Выход (0.34 г, 50%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.17 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 3.77 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.49-2.58 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.52-0.58 (m, 2H), 0.26-0.30 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.7, 143.8, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 71.8, 41.0, 34.7, 32.6, 10.2, 3.4. MS: 206 [M+1].
ПРИМЕР 61
Приготовление 3-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 циклобутилбромидом позволила получить 2-(3-(3-(циклобутилметокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.430 г, 34%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.82-7.84 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.66 (dd,.7=7.6, 2.4 Гц, 1H), 3.88 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.75 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.66 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(циклобутилметокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 61 в виде желтого масла. Выход (0.119 г, 48%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.17 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.90 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.3, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 112.0, 71.7, 41.4, 35.1, 34.5, 33.0, 24.9, 18.6. MS: 220 [M+1].
ПРИМЕР 62
Приготовление (S)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амина
(S)-2-(3-(2-этилбутокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному в Схеме 21.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 67 спиртом 73 согласно способу и очистке, которые использовали в Примере 50, позволило получить бензоат 74 в виде бесцветного масла. Выход (12.7 г, 60%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.18-8.21 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J=6.4 Гц, 3H).
1
3
Стадия 2: Деацилирование бензоата 74 согласно процедуре и очистке, которые использовали в Примере 50, позволило получить фенол 75 в виде стекловидного бесцветного масла. Выход (4.7 г, 66%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.04-7.10 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.88-5.07 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d,J=6.0 Гц, 3H).
2
4
3
1
Стадия 3: Фенол 75 (0.605 г, 2.27 ммоль), 2-этилбутил метансульфонат (0.504 г, 2.8 ммоль) и карбонат цезия (1.1 г, 3.4 ммоль) объединяли в DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали из насыщенного водного раствора хлорида аммония этилацетатом и объединенные органические продукты промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% EtOAc/гексаны) позволила получить фениловый эфир 76 в виде прозрачного масла. Выход (0.527 г, 66%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3Н), 4.92 (brs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d,J=5.6 Гц, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.0 Гц, ЗН), 0.92 (t, J=6.4 Гц, 6Н).
1
3
Стадия 4: Снятие защиты фенилового эфира 76 согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 62 гидрохлорид в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Выход (0.213 г, колич.). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.36 (brs, 3Н), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 3Н), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.78 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 2.84-3.06 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3Н), 0.90(1,7=7.2 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 63
Приготовление (S)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амина
(S)-2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 62.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 75 2-пропилпентил метансульфонатом позволило получить (S)-трет-6утцл. 2-(3-(2-пропилпентилокси)фенокси) пропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.331 г, 52%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3Н), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J=5.6 Гц, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J=6.0 Гц, 3Н), 0.88-0.93 (m, 6Н).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты (S)-трет-бутил 2-(3-(2-пропилпентилокси) фенокси) пропилкарбамата дало возможность получить Пример 63 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.198 г, 60%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.36 (brs, 3Н), 7.09 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.44-6.58 (m, 3Н), 4.63-4.74 (m, 1H), 3.76 (d, J=5.6 Гц, 2H), 2.82-3.06 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3Н), 0.89 (t, J=7.2 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 64
Приготовление (S)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амина
(S)-2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 62.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 75 циклопентилметил метансульфонатом позволило получить (S)-трет-бутил 2-(3-(циклопентилметокси)фенокси) пропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.331 г, 52%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.10-7.16 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3Н), 4.92 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.25 (d,J=6.0 Гц, 3Н).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты (S)-трет-бутил 2-(3-(циклопентилметокси) фенокси)пропилкарбамата позволило получить Пример 64 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.198 г, 60%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.32 (brs, 3Н), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.42-6.58 (m, 3Н), 4.62-4.73 (m, 1H), 3.76 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.80-3.04 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
ПРИМЕР 65
Приготовление (S)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амина
(S)-2-(3-(циклогексилметокси)фенокси)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 62.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 75 циклогексилметил метансульфонатом позволило получить (S)-трет-бутил 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси) пропилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.331 г, 52%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.13 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.43-6.50 (m, 3Н), 4.92 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.34 (m, 6H), 0.96-1.08 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты (S)-тиреуи-бутил 2-(3-(циклогексилметокси)фенокси) пропилкарбамата позволило получить Пример 64 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.198 г, 60%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.37 (brs, 3Н), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.44-6.58 (m, 3Н), 4.62-4.72 (m, 1H), 3.68 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.82-3.02 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.10-1.34 (m, 4H), 1.21 (d, J=6.0 Гц, 2H), 0.94-1.07 (m, 2H),
ПРИМЕР 66
Приготовление (S)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ола
(S)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 6.
1
6
Стадия 1: Связывание 3-бромфенола (17) (5.0 г, 28.9 ммоль) с 2-элбутан-1-олом (3.25 г, 31.79 ммоль) выполняли согласно способу, представленному в Примере 6. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем растирали с диэтиловым эфиром. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (100% генсаны) позволила получить 1-бром-3-(2-этилбутокси)бензол в виде прозрачной жидкости. Выход (5.04 г, 62%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.11 (t, J=2.2 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 6.92 (dd, J=8.4, 2.6 Гц, 1Н), 3.84 (d, J- 5.6 Гц, 2Н), 1.61-1.53 (m, 1Н), 1.46-1.30 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.4 Гц, 6Н).
1
6
Стадия 2: Замещение металлом водорода 1-бром-3-(2-этилбутокси)бензола с последующим добавлением в (R)-(-)-эпихлоргидрин позволило получить (S)-1-хлор-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол. Выход (1.57 г, 60%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.78-6.73 (m, 3H), 5.13 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.88-3.83 (m, 1Н), 3.80 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.52 (dd, J=10.8, 4.6 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=11.0, 5.8 Гц, 1Н), 2.74 (dd, J=13.8, 5.0 Гц, 1Н), 2.62 (dd, J=13.6, 7.6 Гц, 1Н), 1.61-1.55 (m, 1Н), 1.47-1.31 (m, 4Н),0.86(1, J=7.2 Гц, 6Н).
Стадия 3: Обработка (S)-1-хлор-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ола азидом натрия согласно способу, который использовали в Примере 6, позволила получить (S)-1-азидо-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол, который использовали без дальнейшей очистки.
1
6
Стадия 4: Восстановление (S)-1-азидо-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ола согласно процедуре, которую использовали в Примере 6, позволило получить Пример 66. Выход (0.95 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.11 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.75-6.69 (m, 3H), 3.79 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.53-3.47 (m, 1Н), 2.62 (dd, J=13.4, 5.8 Гц, 1Н), 2.40 (dd, obs, 1Н), 2.47 (dd, obs, 1Н), 2.36 (dd, J=12.8, 6.8 Гц, 1Н), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.4 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 67
Приготовление (S)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ола
(S)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 66.
1
6
Стадия 1: Связывание 3-бромфенола (17) (5.0 г, 28.9 ммоль) с 2-пропилпентан-1-олом (4.14 г, 31.79 ммоль) позволило получить 1-бром-3-(2-пропилпентилокси) бензол в виде прозрачной жидкости. Выход (5.42 г, 60%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.19 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.10 (t, J=2.2 Гц, 1Н), 7.07 (dd, J=8.0 2.0 Гц, 1Н), 6.91 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.83 (d, J=5.6 Гц, 2H), 1.74-1.70 (m, 1Н), 1.38-1.24 (m, 8H), 0.84 (t, J=7.0 Гц, 6Н).
1
6
Стадия 2: Замещение металлом водорода 1-бром-3-(2-пропилпентилокси) бензола с последующим добавлением (R)-(-)-эпихлоридина позволило получить (S)-1-хлор-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол. Выход (1.52 г, 58%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.14 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 3.88-3.81 (m, 1Н), 3.78 (d, J=5.6 Гц, 2H), 3.52 (dd, J=10.8, 4.4 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=11.2, 5.6 Гц, 1Н), 2.74 (dd, J=13.6, 5.2 Гц, 1Н), 2.60, (dd, J-13.6, 7.6 Гц, 1Н), 1.75-1.69 (m, 1Н), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J=7.0 Гц, 6Н).
Стадия 3: Обработка (S)-1-хлор-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ола азидом натрия согласно способу, который использовали в Примере 66, позволила получить (S)-1-азидо-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол, который использовали без дальнейшей очистки.
1
6
Стадия 4: Проведение восстановления (S)-1-азидо-3-(3-(2-пропилпентилокси) фенил) пропан-2-ола согласно процедуре, представленной для Примера 66, позволило получить Пример 67. Выход (1.02 г, 70%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.11 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.74-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.53-3.47 (m, 1Н), 2.62 (dd, J=13.6, 5.8 Гц, 1Н), 2.51 (dd, obs., 1Н), 2.47 (dd, obs., 1Н), 2.37 (dd, J=13.6, 6.8 Гц, 1Н), 1.74-1.69 (m, 1Н), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J=7.0 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 68
Приготовление (R)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ола
(R)-1-амино-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 66.
1
6
Стадия 1: Замещение металлом водорода 1-бром-3-(2-пропилпентилокси) бензола с последующим добвалением (S)-(+)-эпихлоридина позволило получить (R)-1-хлор-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол. Выход (1.55 г, 59%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.77-6.72 (m, 3Н), 5.13 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.88-3.82 (m, 1Н), 3.78 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.52 (dd, J=10.8, 4.4 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=10.8, 5.6 Гц, 1Н), 2.74 (dd, J=13.6, 5.2 Гц, 1Н), 2.61 (dd, J=13.2, 7.4 Гц, 1Н), 1.74-1.69 (m, 1Н), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J=7.0 Гц, 6Н).
Стадия 2: Обработка (R)-1-хлор-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ола азидом натрия согласно способу, который использовали в Примере 66, позволила получить (R)-1-азидо-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил)пропан-2-ол, который использовали без дальнейшей очистки.
1
6
Стадия 3: Восстановление (R)-1-азидо-3-(3-(2-пропилпентилокси)фенил) пропан-2-ола выполняли согласно процедуре, представленной в Примере 66, что позволило получить Пример 68. Выход (1.05 г, 71%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.11 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.75-6.68 (m, 3Н), 3.78 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.55-3.49 (m, 1Н), 2.64 (dd, J=13.2, 5.6 Гц, 1Н), 2.52 (dd, obs, 1Н), 2.48 (dd, obs, 1Н), 2.37 (dd, J=12.8, 7.0 Гц, 1Н), 1.75-1.69 (m, 1Н), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J=7.0 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 69
Приготовление (R)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ола
(R)-1-амино-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 6.
1
6
Стадия 1: Замещение металлом водорода 1-бром-3-(2-этилбутокси)бензола с последующим добавлением в (S)-(+)-эпихлоридин позволило получить (R)-1-хлор-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол. Выход (1.55 г, 59%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.77-6.72 (m, 3Н), 5.13 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.88-3.82 (m, 1Н), 3.78 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.52 (dd, J=10.8, 4.4 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=10.8, 5.6 Гц, 1Н), 2.74 (dd, J=13.6, 5.2 Гц, 1Н), 2.61 (dd, J=13.2, 7.4 Гц, 1Н), 1.74-1.69 (m, 1Н), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t,J=7.0 Гц, 6Н).
Стадия 2: Обработка (R)-1-хлор-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ола азидом натрия согласно способу, который использовали в Примере 66, позволила получить (R)-1-азидо-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ол, который использовали без дальнейшей очистки.
1
6
Стадия 3: Восстановление (R)-1-азидо-3-(3-(2-этилбутокси)фенил)пропан-2-ола согласно процедуре, которую использовали в Примере 66, позволило получить Пример 69. Выход (1.05 г, 71%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.11 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.75-6.68 (m, 3Н), 3.78 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.55-3.49 (m, 1Н), 2.64 (dd, J=13.2, 5.6 Гц, 1Н), 2.52 (dd, obs., 1Н), 2.48 (dd, obs., 1Н), 2.37 (dd, J=12.8, 7.0 Гц, 1Н), 1.75-1.69 (m, 1Н), 1.40-1.25 (m, 8Н),0.86(1, J=7.0 Гц,6Н).
ПРИМЕР 70
Приготовление 3-(3-фенетоксифенил)пропан-1-амина
3-(3-фенетоксифенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с фенетиловым спиртом позволила получить 2-(3-(3-фенетоксифенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.360 г, 30%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.77-7.81 (m, 2Н), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 6H), 6.71-6.78 (m, 2Н), 6.65 (dd, J=7.2, 2.0 Гц, 1Н), 3.87 (t, J=6.8, 2Н), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.88 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.98-2.06 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-фенетоксифенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить 3-(3-фенетоксифенил)пропан-1-амин в виде желтого масла. Выход (0.220 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.30-7.34 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1Н), 7.12-7.18 (m, 1Н), 6.71-6.77 (m, 3Н), 4.15 (t, J=6.8 Гц, 2H), 3.01 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (143.7, 138.4, 129.2, 128.9, 128.3, 126.2, 120.6, 114.5, 111.6, 67.9, 40.6, 35.6, 33.8, 32.4. MS: 256 [M+1].
ПРИМЕР 71
Приготовление 3-амино-1-(3-циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-циклопропилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Схеме 22.
1
3
Стадия 1: Связывание 3-гидроксибензальдегида (11) (8.46 г, 69.3 ммоль) с циклопропилкарбинолом (5.0 г, 69.3 ммоль) выполняли согласно процедуре, представленной в Примере 4. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перетирали с диэтиловьм эфиром. Полученный белый осадок удаляли фильтрацией. Повторяли перетирание и фильтрацию. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% EtOAc-гексаны), которую выполняли два раза, позволила получить фениловый эфир 77 в виде бесцветного масла. Выход (0.87 г, 7%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.62 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 3.52 (d, J=7.2 Гц, 2H), 0.89-0.99 (m, 1H), 0.29-0.34 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H).
4
2
4
3
1
Стадия 2: В раствор при -50°C трет-бутоксида калия (5.9 мл 1М раствора в THF, 5.9 ммоль) в атмосфере аргона добавляли по каплям безводный ацетонитрил (0.22 г, 5.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -50°C. В эту смесь по каплям добавляли раствор фенилового эфира 77 (0.865 г, 4.9 ммоль) в безводном THF (3 мл) при непрерывном перемешивании при -50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем осаждали насыщенным водным раствором NHCl (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 30% EtOAc-гексаны) позволил получить гидроксинитрил 78 в виде бесцветного масла. Выход (0.4 г, 38%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.92-6.98 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 1H), 4.64 (t, J=7.2 Гц, 1H), 3.47 (d, J=7.2 Гц, 2H), 2.48 (brs, 1H), 2.40 (d, J=7.2 Гц, 2H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26-0.38 (m, 2H), -0.06-0.04 (m, 2H).
3
2
4
3
3
1
Стадия 3: В раствор гидроксинитрила 78 (0.36 г, 1.56 ммоль) в безводном THF (3 мл) в атмосфере аргона медленно добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (2 мл, 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем осаждали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (5% (7 М NH/МеОН)/дихлорметан) позволила получить Пример 71 в виде бесцветного масла. Выход (0.086 г, 21%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.88-6.97 (m, 1H), 6.57-6.66 (m, 2H), 6.44-6.56 (m, 1H), 4.59 (d, J=8.0,1H), 3.48 (d, J=7.2, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26 -0.34 (m, 2H), -0.04 -0.04 (m, 2H).
ПРИМЕР 72
Приготовление (1R,2R)-3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)-2-метилпропан-1-ола
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(2-этилбутокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному в Схеме 23.
1
6
Стадия 1: Конденсация (R)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она 3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)бензальдегидом (49) согласно способу, который использовали в Примере 45, позволила получить оксазолидинон 79 в виде бесцветного масла. Выход (19.11 г, колич.). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.34-7.45 (m, 6H), 7.03-7.145 (m, 3Н), 5.54 (dt, J=3.2, 6.9 Гц, 1Н), 4.98 (dd, J=1.2, 9.6 Гц, 1Н), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.40 (t, J=8.6 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J=2.9, 8.8 Гц, 1Н), 4.09-4.20 (m, 1Н), 3.82-3.88 (m, 1Н), 3.59-3.65 (m, 1Н), 3.13 (dd, J=3.2, 13.5 Гц, 1Н), 3.02 (dd, J=7.4, 13.5 Гц, 1Н), 1.80-2.00 (m, 3Н), 1.60-1.74 (m, 3Н), 0.86 (d, J=7.0 Гц, 3Н), 0.00 (d, J=1.2 Гц, 9Н).
4
Стадия 2: В охлажденную суспензию (0°C) LiBH (6.57 г, 301.7 ммоль) в безводном THF (75 мл) добавляли МеОН (6.2 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. После этого добавляли раствор оксазолидинона 79 (19.1 г, 37.3 ммоль) в безводном THF (170 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч.
4
4
3
1
Раствор NHCl (25%, 100 мл) медленно добавляли в реакционную смесь в течение 1 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Слои разделяли, водный слой экстрагировали МТВЕ, объединенные органические слои промывали насыщенным солевьм раствором, высушивали безводным MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc/гексан) для получения спирта 80 в виде бесцветного масла. Выход (8.57 г, 68%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.22 (dt, J=2.9, 7.8 Гц, 1Н), 6.98-7.02 (m, 1Н), 6.87-7.02 (m. 2H), 5.41 (dt, J=3.3, 8.4 Гц, 1Н), 4.49 (dd, J=5.7, 6.8 Гц, 1Н), 3.87-3.94 (m, 1Н), 3.56-3.67 (m, 3H), 1.90-2.06 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3Н), 0.81 (dd, J=5.1, 7.0 Гц, 3Н), 0.00 (s, 9H).
1
6
Стадия 3: Реакция Мицунобу спирта 80 с фталимидом согласно способу, который использовали в Примере 45, позволила получить фталимид 81 в виде бесцветного масла. Выход (10.39 г, 91%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.76-7.92 (m, 4Н), 7.13-7.19 (m, 1Н), 6.93-6.98 (m, 1Н), 6.86-6.91 (m, 1Н), 6.76-6.83 (m, 1Н), 5.37 (dt, J=3.3, 15.5 Гц, 1Н), 4.57 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1Н), 3.40 (ddd, J=1.4, 9.2, 13.7 Гц, 1Н), 2.24-2.31 (m, 1Н), 1.65-1.89 (m, 3Н), 1.44-1.64 (m, 3Н), 0.64 (dd, J=3.5, 6.9 Гц, 3Н), -0.06 (s, 9H).
1
6
Стадия 4: Смесь ТНР-защищенного фенола 81 (4.10 г, 8.51 ммоль) и моногидрата p-толуолсульфоновой кислоты (0.36 г, 1.9 ммоль) в THF (40 мл) и воды (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали смесью 20% гексан/EtOA. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном, затем смесью 20% ЕToАс/гексан. Очистка осадка флэш-хроматографией (градиент от 40 до 100% EtOAc/гексан) позволила получить фенол 82 в виде белого твердого вещества. Выход (1.74 г, 83%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.21 (s, 1Н), 7.76-7.83 (m, 4Н), 7.05 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.55 (ddd, J=1.0, 2.4, 8.0 Гц, 1Н), 5.26 (d, J=4.1 Гц, 1Н), 4.32 (dd, J=4.1, 6.3 Гц, 1Н), 3.69 (dd, J=5.1, 13.7 Гц, 1Н), 3.42 (dd, J=9.8, 13.5 Гц, 1Н), 2.15-2.22 (m, 1Н), 0.61 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
2
3
4
4
6
1
Стадия 5: Смесь мезилата 83 (0.230 г, 1.28 ммоль), фенола 82 (0.348 г, 1.12 ммоль) и CsCO (0.502 г, 1.54 ммоль) в безводном DMF (7 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 60°C в течение 24 ч. Добавляли водный раствор NHCl (25%, 100 мл) и продукт дважды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc/гексан) для получения эфира 83 в виде бесцветного масла. Выход (0.216 г, 49%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.75-7.80 (m, 4Н), 7.14 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Гц, 1Н), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.79 (d, J=5.9 Гц, 2H), 3.70 (dd, J=5.5, 13.7 Гц, 1H), 3.41 (dd, J=9.4, 13.7 Гц, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 4Н), 0.87 (t, J=7.4 Гц, 6H), 0.65(d, J=6.8 Гц, 3H).
3
6
4
R
R
1
13
+
Стадия 6: Снимали защиту фталимида 83 согласно способу, который использовали в Примере 45, для получения сырого амина, который очищали хроматографией с использованием градиента 20% 7N NH/МеОН в EtOAc/гексаны (от 50 до 100%) для получения Примера 72 в виде бесцветного масла. Выход (0.051 г, 23%). Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1H), 4.37 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.87 (d, J=5.5 Гц, 2H), 2.83 (dd, J=5.7, 12.7 Гц, 1H), 2.66 (dd, J=5.9, 12.7 Гц, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 4Н), 0.93 (t, J=7.4 Гц, 6Н), 0.73 (d, J=6.8 Гц, 3Н); С ЯМР (100 МГц, MeOH-d) (159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 69.8, 45.2, 42.1, 41.3, 23.3, 14.0, 10.3; LC-MS (ESI+) 266.3 [М+Н]; Обращенно-фазовая ВЭЖХ: 94.9%, t=4.56 мин; Хиральная ВЭЖХ 97.9% (AUC), t=7.20 мин.
ПРИМЕР 73
Приготовление (1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ола
(1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 24.
2
3
6
1
Стадия 1: В смесь (S)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она (2.16 г, 9.26 ммоль), безводного MgCl (0.104 г, 1.09 ммоль) и 3-(циклогексилметокси)бензальдегида (13) (2.22 г, 10.2 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли EtN (2.7 мл, 19.4 ммоль) с последующим хлортриметилсиланом (1.8 мл, 14.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 24 ч и затем фильтровали через слой силикагеля, который затем промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 1 до 30% EtOAc/гексан) для получения имида 85 в виде бесцветного масла. Выход (4.63 г, колич.). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J=9.4 Гц, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J=8.6 Гц, 1Н), 4.12 (dd, J=3.0 Гц, 8.6 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=7.0 Гц, 9.4 Гц, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J=3.0 Гц, 13.5 Гц, 1H), 2.91 (dd, J=7.6 Гц, 13.5 Гц, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J=7.04 Гц, 3H), -0.10 (s, 9H).
4
4
4
6
1
Стадия 2: В раствор имида 85 (2.01 г, 4.45 ммоль) в безводном THF (30 мл) добавляли раствор LiBH в THF (2M, 5 мл, 10 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуры и медленно добавляли насыщенный водный раствор NHCl (15 мл) с последующим МТВЕ. Смесь перемешивали в течение 15 мин, слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 5 до 40% EtOAc/гексан) для получения спирта 86 в виде бесцветного масла. Выход (0.57 г, 37%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.73-6.80 (m, 3Н), 4.49 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 4.30 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1Н), 3.22-3.28 (m, 1Н), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3Н), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J=6.9 Гц, 3Н), -0.07 (s, 9H).
3
6
1
Стадия 3: В холодный раствор (0°C) спирта 86 (0.57 г, 1.63 ммоль), фталимида (0.35 г, 2.38 ммоль) и PhР (0.72 г, 2.75 ммоль) в безводном THF (20 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор диэтилового азодикарбоксилата (0.5 мл, 3.00 ммоль) в безводном THF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере аргона по мере нагревания до комнатной температуры и затем растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в смеси дихлорметан/гексан и очищали флэш-хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc/гексан) для получения фталимида 87 в виде бесцветного масла. Выход (0.62 г, 80%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.78 (m, 4Н), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1Н), 4.57 (d, J=6.1 Гц, 1Н), 3.63-3.74 (m, 3Н), 3.40 (dd, J=13.7 Гц, 9.2 Гц, 1Н), 2.25-2.32 (m, 1Н), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3Н), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.64 (d, J=6.9 Гц, 3Н), -0.05 (s, 9H).
1
6
Стадия 4: В раствор TMS эфира 87 (0.62 г, 1.29 ммоль) в ЕЮН (abs, 20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, после чего концентрировали при пониженном давлении, выпаривали с использованием EtOAc, затем гексана для получения спирта 88 в виде бесцветного масла. Выход (0.58 г, колич.). Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.76-7.80 (m, 4Н), 7.13 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1Н), 4.40 (d, J=6.1 Гц, 1Н), 3.67-3.74 (m, 3Н), 3.40 (dd, J=13.7 Гц, 9.4 Гц, 1Н), 2.21-2.28 (m, 1Н), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3Н), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
3
6
6
R
1
13
+
Стадия 5: Фталимидное расщепление спирта 88 выполняли согласно способу, описанному в Примере 1, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 18 ч. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 4% 7N NH/MeOH в дихлорметане для получения Примера 73 в виде бесцветного масла. Выход (0.29 г, 80%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J=1.0 Гц, 2.5 Hz and 8.2 Гц, 1Н), 4.30 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.5 Гц, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3Н), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J=6.9 Гц, 3Н); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4; ESI MS m/z 278.2 [M+H]. Хиральная ВЭЖХ 97.7% (AUC), t=8.8 мин.
ПРИМЕР 74
Приготовление (1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ола
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 73.
1
6
Стадия 1: Конденсация (R)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она альдегидом 13 согласно способу, описанному в Примере 45, позволила получить (S)-4-бензил-3-((2S,3R)-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метил-3-(триметилсилилокси) пропаноил)оксазолидин-2-он в виде бесцветного масла. Выход (4.30 г, колич.). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.22-7.34 (m, 6Н), 6.88-6.93 (m, 2Н), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J=9.4 Гц, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J=8.6 Гц, 1H), 4.12 (dd, J=3.0 Гц, 8.6 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=7.0 Гц, 9.4 Гц, 1H), 3.75 (m, 2Н), 3.03 (dd, J=3.0 Гц, 13.5 Гц, 1H), 2.91 (dd, J=7.6 Гц, 13.5 Гц, 1H), 1.60-1.79 (m, 6Н), 1.08-1.26 (m, 3Н), 0.96-1.08 (m, 2Н), 0.74 (d, J=7.04 Гц, 3H), -0.10(s, 9H).
1
6
Стадия 2: Оксазолидиноновое расщепление имида согласно способу, описанному в Примере 73, позволило получить (2R,3R)-3-(3-(циклогексилметокси) фенил)-2-метил-3-(триметилсилилокси)пропан-1-ол в виде бесцветного масла. Выход (0.77 г, 45%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.73-6.80 (m, 3Н), 4.49 (d, J=7.0 Гц, 1H), 4.30 (t, J=5.3 Гц, 1H), 3.69-3.76 (m, 2Н), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3Н), 0.96-1.07 (m, 2Н), 0.61 (d, J=6.9 Гц, 3Н), -0.07 (s, 9H).
1
6
Стадия З: Реакция Мицунобу согласно способу, описанному в Примере 73, позволила получить 2-((2S,3S)-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метил-3-(триметилсилилокси)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.58 г, 60%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.78 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.80-6.84 (m, 2Н), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.1 Гц, 1H), 3.63-3.74 (m, 3Н), 3.40 (dd, J=13.7 Гц, 9.2 Гц, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6Н), 1.12-1.27 (m, 3Н), 0.96-1.08 (m, 2Н), 0.64 (d, J=6.9 Гц, 3Н), -0.05 (s, 9H).
6
Стадия 4: Снятие TMS-защиты эфира согласно способу, описанному в Примере 73, позволило получить 2-((2S,3S)-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.58 г, колич.). Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.76-7.80 (m, 4Н), 7.13 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J=6.1 Гц, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J=13.7 Гц, 9.4 Гц, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J=6.9 Гц, 3H).
1
13
+
6
6
R
Стадия 5: Фталимидное расщепление имида выполняли согласно способу, описанному в Примере 72, для получения Примера 74 в виде бесцветного масла. Выход 0.232 г (69%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J=1.0 Гц, 2.5 Гц и 8.2 Гц, 1H), 4.30 (d, J=7.4 Гц, 1H), 3.72 (d, J=6.5 Гц, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J=6.9 Гц, 3H); С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4; ESI MS m/z 278.3 [M+H]. Хиральная ВЭЖХ 97.5% (AUC), t=8.3 мин.
ПРИМЕР 75
Приготовление (1R,2S)-3-амино-1-3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ола
(1R,2S)-3-амино-1-3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 25.
3
3
6
1
Стадия 1: В холодный (0°C) раствор PhР (0.315 г, 1.20 ммоль) в безводном THF (3 мл) добавляли раствор DIAD (0.252 г, 1.24 ммоль) в безводном THF (3 мл) под Ar. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин, после чего происходило образование белого осадка комплекса PhР-DIAD. В эту суспензию добавляли раствор 2-((2R,3S)-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-диона (88) (0.403 г, 0.99 ммоль) в безводном THF (3 мл) с последующим раствором бензойной кислоты (0.134 г, 1.10 ммоль) в безводном THF (3 мл). Дополнительное количество THF (2 мл) добавляли в реакционную смесь, которую перемешивали при 0°C в течение 20 мин, и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 10 до 100% EtOAc/гексан) для получения бензоата 89 в виде белой пены. Выход (0.316 г, 63%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.00-8.03 (m, 2Н), 7.76-7.80 (m, 4Н), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J=4.5 Гц, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J=6.8 Гц, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93(d, J=6.9 Гц, 3H).
1
+
6
R
Стадия 2: Снятие защиты имидобензоата 89 согласно способу, описанному в Примере 33, за исключением того, что использовали 5х молярный избыток гидразина моногидрата, для получения Примера 75 в виде бесцветного масла. Выход (0.030 г, 15%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J=4.1 Гц, 1H), 3.71 (d, J=6.5 Гц, 2H), 2.56 (dd, J- 6.3 Гц, 12.5 Гц, 1H), 2.40 (dd, J=6.1 Гц, 12.5 Гц, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4Н), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J=6.9 Гц, 3H). ESI MS m/z 278.6 [M+H]. Хиральная ВЭЖХ: 97.8%, t=9.13 мин.
ПРИМЕР 76
Приготовление (1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ола
(1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-метилпропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 75.
1
6
Стадия 1: Реакция Мицунобу согласно способу, описанному в Примере 75, позволила получить (1S,2R)-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропил бензоат в виде белой пены. Выход (0.456 г, 76%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4Н), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J=4.5 Гц, 1H), 3.68-3.74 (m, 3Н), 3.50 (dd, J=6.8 Гц, 13.9 Гц, 1Н), 2.50-2.53 (m, 1Н), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3Н), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
1
6
Стадия 2: Снятие защиты (1S,2R)-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропил бензоата согласно способу, описанному в Примере 75, позволило получить N-((2R,3S)-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидрокси-2-метилпропил)бензамид в виде бесцветного масла. Выход (0.179 г, 52%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.37 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 3Н), 7.17 (t, J=15.7 Гц, 1Н), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1Н), 5.14 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 4.56 (t, J=4.3 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.24-3.32 (m, 1Н), 3.10-3.18 (m, 1Н), 1.95-2.05 (m, 1Н), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3Н), 0.94-1.58 (m, 2H), 0.69 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
2
2
6
R
1
+
Стадия 3: Смесь N-((2R,3S)-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидрокси-2-метилпропил)бензамида (0.179 г, 0.47 ммоль), гидразина моногидрата (0.2 мл), водного раствора NaOH (50% масс/масса, 0.5 мл) и NaOEt (30% в МеОН, 1 мл) нагревали при 60°C в атмосфере аргона в течение 6 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли солевой раствор и продукт экстрагировали в МТВЕ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (5% 7N NH/MeOH в СНСl) для получения Примера 76 в виде бесцветного масла. Выход (0.049 г, 38%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1Н), 4.60 (d, J=4.1 Гц, 1Н), 3.71 (d, J=6.5 Гц, 2H), 2.56 (dd, J=6.3 Гц, 12.5 Гц, 1Н), 2.40 (dd, J=6.1 Гц, 12.5 Гц, 1Н), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J=6.9 Гц, 3Н); ESI MS 278.5 [M+H]. Хиральная ВЭЖХ: 92.6%, t=10.0 мин.
ПРИМЕР 77
Приготовление N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)ацетамида
N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)ацетамид был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 26.
2
4
6
1
Стадия 1: В смесь 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)уксусной кислоты (0.6 г, 3.34 ммоль), TBTU (1.2 г, 4.0 ммоль) и DIPEA (1.3 мл, 4.0 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол (1.0 г, 3.34 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (100 мл), отмывали водой (2×100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить Пример 77 в виде бесцветного масла. Выход (0.7 г, 50%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.65 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.22 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3Н), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.61-1.79 (m, 8H), 1.08-1.28 (m, 3Н), 0.98-1.06 (m, 2H).
ПРИМЕР 78
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ен-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ен-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 27.
1
3
Стадия 1: В суспензию метилтрифенилфосфоний бромида (1.2 г, 3.32 ммоль) в THF (10 мл) добавляли KOBu-t (I M в THF, 6.1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли соединение 16 (1.0 г, 2.77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и добавляли АсОН (0.18 г, 2.77 ммоль). Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 15 до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить олефин 90 в виде прозрачного масла. Выход (0.56 г, 56%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.22 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 5.35 (d, J=1.2 Гц, 1H), 5.08 (d, J=1.2 Гц, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.75 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.67 (t, J- 7.8 Гц, 2H), 1.66-1.91 (m, 7H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H).
1
6
Стадия 2: Снятие защиты трет-бутцл 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-енилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 78 в виде белого твердого вещества. Выход (0.1 г, 82%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.82 (bs, 3Н), 7.25 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.85-7.03 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.76 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 1.13-1.28 (m, 3Н), 0.98-1.08 (m, 2H).
ПРИМЕР 79
Приготовление 4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1,2-диола
4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1,2-диол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 28.
1
6
Стадия 1: Эпоксидирование трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-енилкарбамата (90) согласно способу, который использовали в Примере 10, позволило получить трет-бутил. 2-(2-(3-(циклогексилметокси)фенил)оксиран-2-ил)этилкарбамат (91) в виде прозрачного масла. Выход (0.07 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.22 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.37 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 3.74 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.93 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 2.89 (qt, J=5.6 Гц, 2H), 2.66 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.18-2.26 (m, 1Н), 1.61-1.84 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.13-1.24 (m, 4H), 0.98-1.08 (m, 2H).
3
1
Стадия 2: В смесь трет-бутил 2-(2-(3-(циклогексилметокси)фенил)оксиран-2-ил)этилкарбамата (91) (0.04 г, 0.11 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли воду (0.1 мл) и TFA (0.8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (15% 7М NH в метанол-DCM) позволила получить Пример 79 в виде бесцветного масла. Выход (0.03 г, 93%): Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.28 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1Н), 3.76 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.65 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.19-3.26 (m, 1Н), 2.86-2.95 (m, 1Н), 2.30-2.39 (m, 2H), 1.67-1.89 (m, 7H), 1.20-1.48 (m, 4H), 1.02-1.13 (m, 2H).
ПРИМЕР 80
Приготовление 4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ола
4-амино-2-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 29.
3
2
2
2
4
1
Стадия 1: В раствор трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-енилкарбамата (90) (0.32 г, 0.89 ммоль) в THF (10 мл) добавляли ВН (1 М в THF, 2.4 мл, 2.4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч добавляли водный раствор NaOH (1 М, 6.0 мл, 6.0 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 2.5 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. В смесь добавляли HO(6 мл, 30%) и перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Этилацетатную часть промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 30 до 75% EtOAc-гексаны) позволила получить трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-4-гидроксибутилкарбамат (92) в виде бесцветного масла. Выход (0.2 г, 60%); Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.17 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.73-6.78 (m, 3Н), 3.74 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.58-3.68 (m, 2Н), 2.91 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 2.66-2.76 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3Н), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 3Н), 1.01-1.14 (m,2H).
1
Стадия 2: Снятие защиты трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-4-гидроксибутилкарбамата (92) согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 80 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.06 г, 72%): Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.21 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.76-6.83 (m, 3Н), 3.74 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.60-3.72 (m, 2Н), 2.70-2.78 (m, 3Н), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.68-1.98 (m, 7H), 1.20-1.46 (m, 3Н), 1.02-1.14 (m, 2Н).
ПРИМЕР 81
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амин был приготовлен согласно способам, которые использовали в Примерах 10 и 5.
1
3
Стадия 1: Гидрирование трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-енилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 10, позволило получить трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутилкарбамат в виде бесцветного масла. Выход (0.23 г, 92%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.17 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.68-6.75 (m, 3Н), 3.69-3.74 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2Н), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 3Н), 0.98-1.09 (m, 2Н).
1
6
Стадия 2: Снятие защиты mpem-бутил 3-(3-(циклогексилметокси) фенил)бутилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 83 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.07 г, 90%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.67 (bs, 3Н), 7.18(t, J=8.0 Гц, 1H). 6.71-6.76 (m, 3Н), 3.72 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.70-2.75 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 8H), 1.10-1.26 (m, 6H), 0.96-1.06 (m, 2H).
ПРИМЕР 82
Приготовление 2-(3-(4-метоксибутокси)фенокси)этанамина
2-(3-(4-метоксибутокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 7.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицуноби фенола 24 с 4-метоксибутанолом позволила получить 2-(2-(3-(4-метоксибутокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.58 г, 44%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 6.42-6.47 (m, 3Н), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.92 (t, J=6 Гц, 2H), 3.42 (t, J=6 Гц, 2H), 3.34 (s, 3Н), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.6-1.74 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(4-метоксибутокси)фенокси) этил) изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 82 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.241 г, 66%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.45-6.51 (m, 3Н), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.87 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.23 (s, 3Н), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.5, 70.2, 67.1, 57.8, 40.9, 25.6, 25.5. MS: 240 [M+1].
ПРИМЕР 83
Приготовление 3-амино-1-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 34.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-бромбензальдегида тетрагидро-пиран-2-илметиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси) бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.4 г, 77%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.96 (s, 1Н), 7.39-7.47 (m, 3Н), 7.20-7.25 (m, 1Н), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.39-3.77 (m, 1Н), 1.89-1.94 (m, 1Н), 1.42-1.71 (m, 5H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропаннитрил в виде желтого масла. Выход (1.1 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.26-7.31 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 3.68-4.01 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.75 (d, J=6A, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.43-1.71 (m, 5H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропаннитрила ВН·DMS позволило получить Пример 83 в виде бесцветного масла. Выход (0.59 г, 53%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15-7.21 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J=6.2, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 3.58-362 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.25-1.66 (m, 7H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.4,148.3,128.9,117.9, 112.4,111.7, 75.4, 71.2, 70.8, 67.3, 42.4, 40.1, 27.7, 25.5, 22.6. MS: 266 [M+1].
ПРИМЕР 84
Приготовление 2-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
H
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 2,6-дихлорбензил бромидом позволило получить 2-(2-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде желтого масла. Выход (0.73 г, 47%): 1 ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (d, J=8.0 Гц, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 4.11 (1,7=5.6 Гц, 2Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 84 в виде желтого масла. Выход (0.27 г, 53%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.55-7.58 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.56 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Гц, 2H), С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.0, 159.6, 136.0, 131.7, 131.5, 130.0, 128.8, 107.4, 106.7, 101.3, 70.2, 64.9, 40.9. MS: 312 [M+1].
ПРИМЕР 85
Приготовление 2-(3-(3-метоксипропокси)фенокси)этанамина
2-(3-(3-метоксипропокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 3-метокси-пропиловывым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-(3-метоксипропокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.1 г, 88%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 3H), 4.19 (t, J=6.0 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.98 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.53 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(3-метоксипропокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 85 в виде желтого масла. Выход (0.209 г, 33%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.98 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.87 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.45 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-D) (159.9, 159.8, 129.9,106.7,106.6,101.1, 70.2, 68.5, 64.5, 57.9,41.0,28.9. MS: 226 [M+1].
ПРИМЕР 86
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 54.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида 2-метокси-этиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(2-метокси-этокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (0.96 г, 66%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 4.18 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.78 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.47 (s, 3H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(2-метокси-этокси)бензальдегид позволило получить 3-(3-(2-метокси-этокси)-фенил)-3-гидроксипропионитрил в виде желтого масла. Выход (1.4 г, 63%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.32 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.0, 1.8 Гц, 1H), 5.0 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.12 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.76 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (d, J=6.2 Гц, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(2-метокси-этокси)-фенил)-3-гидрокси-пропионитрила BHDMS позволило полусить Пример 86 в виде бесцветного масла. Выход (0.45 г, 36%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 2Н), 6.76 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 4.63 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.06 (t, J=5.2 Гц, 1H), 3.65 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.30 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2Н), 1.60-1.65 (m, 2Н). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.3, 148.3, 129.0, 118.0, 112.4, 111.7, 71.2, 70.4, 66.7, 58.2, 42.3. MS: 226 [M+1].
ПРИМЕР 87
Приготовление 3-амино-1-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(пентилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида (11) 1-бромпентаном позволило получить 3-пентилоксибензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.65 г, 69%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1Н), 7.42-7.45 (m, 2Н), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.01 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 1.78-1.85 (m, 2Н), 1.34-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J=6.8 Hz, 3H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-пентилоксибензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-пентилоксифенил)пропионитрил в виде желтого масла. Выход (1.11 г, 67%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.30 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.92-6.98 (m, 2Н), 6.87 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.76 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.75-1.83 (m, 2Н), 1.32-1.49 (m, 4H), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 3H).
1
13
+
6
6
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-пентилоксифенил)пропионитрила с помощью Raney-Ni позволило получить Пример 87 в виде бесцветного масла. Выход (0.310 г, 28%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.21 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2Н), 6.74 (d,J=7.6 Гц, 1H), 4.62 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.57-2.65 (m, 2Н), 1.67-1.73 (m, 2Н), 1.60-1.66 (m, 2Н), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.90 (t, J=6.8 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц. ДМСО-d) (158.5, 148.2, 128.9, 117.7, 112.3, 111.7, 71.2, 67.2, 42.4, 38.9, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS: 238 [M+1].
ПРИМЕР 88
Приготовление 3-амино-1-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1 ола
3-амино-1-(3-(4-метоксибутокси)фенил)пропан-1 ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
ПРИМЕР 89
Приготовление 2-(3-(3-фенилпропокси)фенокси)этанамина
2-(3-(3-фенилпропокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 1-бром-3-фенилпропаном позволила получить 2-(2-(3-(3-фенилпропокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде желтого масла. Выход (1.4 г, 98%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.42-6.45 (m, 1H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.91 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.78 (t, J-8.0 Гц, 2H), 2.0-2.09 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(3-фенилпропокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 89 в виде желтого масла. Выход (0.263 г, 25%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.27-7.30 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.87 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.84 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.8, 141.4, 129.9, 128.3, 125.8, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 66.6, 40.9, 31.4, 30.3. MS: 272 [M+1].
ПРИМЕР 90
Приготовление 2-(3-(пентилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(пентилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 24 пентилбромидом позволила получить 2-(2-(3-(пентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.0 г, 80%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.89 (t, J=6.6 Гц, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.2 Гц, 3H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(пентилокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 90 в виде желтого масла. Выход (0.346 г, 38%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.49 (m, 3Н), 3.92 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.89 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.84 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 1.65-1.72 (m, 2Н), 1.31-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J- 7.2 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.8, 129.9, 106.6, 106.5, 101.1, 70.2, 67.3, 41.0, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS: 224 [М+1].
ПРИМЕР 91
Приготовление 3-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 2,6-дихлорбензилбромидом позволила получить 2-(3-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.780 г, 51%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.82-7.85 (m, 2Н), 7.69-7.72 (m, 2Н), 7.35-7.38 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2Н), 6.81 (s, 1H), 6.80 (dd, J=8.2, 2.4 Гц, 1H), 5.25 (s, 2Н), 3.76 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.68 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.00-2.09 (m, 2Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2,6-дихлорбензилокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 8 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.36 г, 59%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.55-7.58 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2Н), 6.81-6.84 (m, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО- d) (158.5, 144.1, 136.0, 131.8, 131.5, 129.3, 128.8, 121.3, 114.6, 111.7, 64.7, 41.1, 34.9, 32.6. MS: 310 [M+1].
ПРИМЕР 92
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 108.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида (11) 2-метокси-бензиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(2-метоксибензилокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.62 г, 81%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.92-7.0 (m, 2H), 5.17 (s,2H), 3.85 (s, 3Н).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(2-метоксибензилокси)бензальдегид позволило получить 3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.88 г, 47%): H NMR (400 МГц, CDCl) (7.42-7.46 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(2-метоксибензилокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила ВН·DMS позволило получить Пример 8 в виде бесцветного масла. Выход (0.48 г, 54%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.07-7.41 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 3H), 6.81 (dd, J=2.0, 2.4 Гц, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.3, 156.8, 148.3, 129.2, 128.9, 124.8, 120.3, 118.0, 112.6, 111.9, 110.8, 71.2, 64.3, 55.4, 42.3. MS: 288 [M+1].
ПРИМЕР 93
Приготовление 2-(3-(циклооктилметокси)фенокси)этанамина
2-(3-(циклооктилметокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 циклооктилметиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-(циклооктилметокси) фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.920 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 3H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.11 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.65 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.21-1.80 (m, 14H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(циклооктилметокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 93 в виде желтого масла. Выход (0.260 г, 42%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.11-7.16 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 3H), 3.88 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.70 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.30-1.75 (m, 14). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.5, 70.6,41.4, 37.3, 29.2, 27.0,26.3, 25.4. MS: 264 [M+1].
ПРИМЕР 94
Приготовление 2-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенокси)этанамина
2-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 7.
2
4
6
1
Стадия 1: Суспензию фенола 24 (1 г, 3.5 ммоль), 3-бензилоксипропилового эфира метансульфоновой кислоты (0.3 мл, 3.5 ммоль), карбоната цезия (1.158 г, 3.5 ммоль) в DMF (3.5 мл) нагревали 70°C в течение 24 ч. Реакционную смесь осаждали добавлением воды. Экстрагировали DCM, промывали водой, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией сырого продукта (градиенты гексан-этилацетат) позволила получить 2-(2-(3-(3-(бензилокси)пропокси) фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.560 г, 37%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.01-7.15 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 3H), 4.51 (s,2H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.11 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.05(t, J=6.4 Гц, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 4: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(3-(бензилокси)пропокси) фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 75, позволило получить Пример 94 в виде желтого масла. Выход (0.205 г, 53%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.25-7.34 (m, 5H), 7.11-7.17 (m,lH), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.87 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.58 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.84 (t, J=6.0 Гц, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.8, 138.5, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.8, 106.7, 101.1, 71.9, 70.2, 66.3, 64.5, 40.9, 29.1. MS: 302 [M+1].
ПРИМЕР 95
Приготовление 3-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пропан-1-ола
3-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 24 3-хлор-проп-1-олом позволило получить 2-(2-(3-(3-(гидрокси)пропокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.70 г, 57%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.89 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3Н), 4.21 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 4.08-4.13 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 2H), 1.19-2.05 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(3-(гидрокси)пропокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 95 в виде желтого масла. Выход (0.135 г, 31%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.17 (m, 1H), 6.46-6.50 (m, 3Н), 3.99 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.88 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.50-3.55 (m, 2Н), 2.84 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 1.80-1.87 (m, 3Н), С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.4, 130.4, 107.1, 101.5, 70.6, 64.9, 57.7, 41.4, 32.6. MS: 212 [M+1].
ПРИМЕР 96
Приготовление 3-(3-(3-фенилпропокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(3-фенилпропокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 24 3-бром-1-пропанолом позволило получить 2-(3-(3-(3-фенилпропокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.800 г, 56%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.84 (m, 2Н), 7.69-7.72 (m, 2Н), 7.27-7.32 (m, 2Н), 7.19-7.25 (m, 2Н), 7.12-7.17 (m, 2Н), 6.77 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.94 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.75 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.81 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.66 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.99-2.13 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(3-фенилпропокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 96 в виде желтого масла. Выход (0.35 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.27-7.31 (m, 2Н), 7.20-7.24 (m, 2Н), 7.14-7.19 (m, 2Н), 6.70-6.76 (m, 3Н), 3.93 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.50-2.55 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2Н), 1.57-1.64 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.6, 143.9, 141.4, 129.2, 128.3, 125.8, 120.5, 114.5, 111.5, 66.4, 41.2, 35.0, 32.6, 31.5, 30.4. MS: 270 [M+1].
ПРИМЕР 97
Приготовление 3-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 59.
1
6
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 3-бензилокси-пропиловым эфиром сульфоновой кислоты позволила получить 2-(3-(3-(3-(бензилокси)пропокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.643 г, 44%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.80-7.83 (m, 2Н), 7.68-7.72 (m, 2Н), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J=7.6, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.0, 1H), 4.53 (s, 2Н), 4.06 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.77 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.68 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 2.0-2.10 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(3-(бензилокси)пропокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 97 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.370 г, 86%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.26-7.35 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 4.48 (s, 2Н), 4.02 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.46-2.56 (m, 4H), 1.94-2.0 (m, 2Н), 1.57-1.64 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.6, 143.9, 138.5, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.5, 114.5, 111.5, 71.9, 66.3, 64.3, 41.1, 35.0, 32.6, 29.2. MS: 300 [M+1].
ПРИМЕР 98
Приготовление 3-(3-(3-аминопропил)фенокси)пропан-1-ола
3-(3-(3-аминопропил)фенокси)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 3-бром-1-пропанолом позволила получить 2-(3-(3-(3-гидроксипропокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.300 г, 25%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.83 (m, 2Н), 7.69-7.71 (m, 2Н), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.78 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1H), 4.10 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.84-3.89 (m, 2Н), 3.73 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 1.98-2.05 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(3-гидроксипропокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 98 в виде желтого масла. Выход (0.124 г, 67%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.99 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.55 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 2Н), 1.58-1.65 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.4, 111.4, 111.5, 64.3, 57.3, 41.1, 34.9, 32.6, 32.2. MS: 210 [M+1].
ПРИМЕР 99
Приготовление 3-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с циклооктан метанолом позволила получить 2-(3-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.920 г, 65%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.86 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 3.65 (d, J- 6.4 Гц, 2H), 2.64 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 7H), 1.56-1.64 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 3H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(циклооктилметокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить 3-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-амин в виде грязно-белого масла. Выход (0.380 г, 59%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 3Н), 3.70 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.52-2.59 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 6H), 1.64-1.74 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 1H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.8, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 72.9, 40.5, 36.9, 33.7, 32.4, 28.7, 26.5, 25.8, 24.9. MS: 276 [M+1].
ПРИМЕР 100
Приготовление 2-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенокси)этанамина
2-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 4-бензилокси-бутиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-(4-бензилоксибутокси)фенокси)этил)изоиндол-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.0 г, 63%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(4-бензилоксибутокси)феноксиэтил)-изоиндол-1,3-диона позволило получить Пример 100 в виде желтого масла. Выход (0.48 г, 67%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.25-7.32 (m, 5Н), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.48 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.84 (i,J=5.6 Гц, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.8, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.1, 71.8, 70.2, 69.3, 67.2, 41.0, 25.8, 25.6. MS: 316 [M+1].
ПРИМЕР 101
Приготовление 2-(3-(2-метоксибензилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2-метоксибензилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 2-метокси-бензиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-(2-метоксибензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.320 г, 52%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.27 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.47 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-метоксибензилокси) фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 101 в виде желтого масла. Выход (0.119 г, 48%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.31-7.38 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.4, 160.2, 157.3, 130.4, 129.8, 129.6, 125.1, 120.8, 111.4, 107.4, 107.3, 101.8, 70.6, 64.9, 55.9, 41.4. MS:274[M+1].
ПРИМЕР 102
Приготовление 3-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 59.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 с 2-бензилоксиэтиловым эфиром сульфоновой кислоты позволила получить 2-(3-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропил)изоинд один-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.580 г, 40%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.83 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1Н), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.82 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.65 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.0-2.06 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 102 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.28 г, 40%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.33-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (т,1Н), 7.14-7.18 (m, 1Н), 6.73-6.77 (m, 3Н), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.76 (t, J=4.6 Гц, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.59-1.63 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.5, 144.0, 138.3, 129.2, 128.2, 127.5, 127.4, 120.6, 114.6, 111.5, 72.1, 68.3, 66.9, 41.1, 35.0, 32.6. MS: 286 [M+1].
ПРИМЕР 103
Приготовление 3-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примерах 2 и 18.
1
3
Стадия 1: Связывание циклопентилметанола (0.22 г, 2.4 ммоль) с соединением 58 (0.56 г, 2 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 2, позволило получить 2-(3-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропил)изоинд один-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.29 г, 40%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.78-7.83 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.13 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.66 (ddd, J=0.6, 2.5, 8.0 Гц), 3.78 (d, J=7.0 Гц, 2H), 3.74 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.28-2.38 (m, 1Н), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты 2-(3-(3-(циклопентилметокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить Пример 103 в виде бесцветного масла. Выход (0.15 г, 83%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.13 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1Н), 3.81 (d, J=6.9 Гц, 2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.26-2.39 (m, 1Н), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H).
ПРИМЕР 104
Приготовление 2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)этанамина
2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примерах 2 и 18.
1
3
Стадия 1: Связывание циклопентилметил метансульфоната (0.2 г, 1.1 ммоль) с соединением 24 (0.28 г, 1.1 ммоль) согласно способу, который использовали в Примере 2, позволило получить 2-(2-(3-(циклопентилметокси)фенокси)этил)изоинд один-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.07 г, 19%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.82-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.20 (d, J=6.3 Гц, 2H), 4.09 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.76 (d, J=7.0 Гц, 2H), 2.26-2.36 (m, 1Н), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.507-1.66 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Снятие защиты 2-(2-(2-(3-(пиклопентилметокси)фенокси)этил) изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 18, позволило получить Пример 104 в виде бесцветного масла. Выход (0.04 г, 89%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.10-7.60 (m, 1Н), 6.47-6.53 (m, 3H), 3.99 (t J=5.6 Гц, 2H), 3.81 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 3H).
ПРИМЕР 105
Приготовление 1-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-ола
1-(3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-бромбензальдегида (11) 2,6-дихлорбензилбромидом позволило получить 3-(2,6-дихлорбензилокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (2.18 г, 81%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (10.0 (s, 1Н), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(2,6-дихлорбензилокси)бензальдегид позволило получить 3-[3-(2,6-дихлорбензилокси)фенил]-3-гидроксипропионитрил в виде желтого масла. Выход (1.65 г, 68%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.34-7.39 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.04 (t, J=6.4 Гц, 1H), 2.78 (d, J=6.4 Гц, 2Н).
3
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: В ледяной перемешанный раствор 3-[3-(2,6-дихлорбензилокси) фенил]-3-гидроксипропионитрила (1.6 г, 4.9 ммоль) в THF (25 мл) добавляли ВН·DMS (1.42 мл, 14.9 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться до комнатной температуры и затем ступенчато нагревали с обратным холоильником и отстаивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной ванне и осаждали медленным добавлением избыточного количества МеОН. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч избыточный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли МеОН и растворитель удаляли при пониженном давлении четыре раза. Очистка флэш-хроматографией (кварц, элюент (градиент от 0 до 15% (9:1 MeOH-NH-DCM) позволил получить Пример 105 в виде коричневого твердого вещества. Выход (0.820 г, 50%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.55-7.59 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1Н), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (t, J=6.4 Гц, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.3, 148.4, 136.0, 131.8, 131.5, 129.1, 128.8, 118.6, 112.6, 111.9, 71.1, 64.8, 42.0, 38.8. MS: 326 [М+1].
ПРИМЕР 106
Приготовление 3-амино-1-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(циклооктилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 105.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида (11) циклооктилметиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(циклооктилметокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.6 г, 72%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 3.77 (d,J=6.8 Гц, 2H), 2.0-2.06 (m, 1H), 1.42-1.81 (m, 14H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(циклооктилметокси)бензальдегид позволило получить 3-(3-(циклооктилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.90 г, 48%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.25-7.31 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 1H), 5.01 (t, J=6.2 Гц, 1H), 3.72 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.74 (d, J=2.0 Гц, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.33-1.79 (m, 14H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(циклооктилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила ВН·DMS позволило получить Пример 106 в виде бесцветного масла. Выход (0.48 г, 525%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.61 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.71 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.30-1.73 (m, 16H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.7, 148.2, 128.9, 117.8, 112.5, 111.8, 73.0, 71.2, 42.1, 40.1, 36.9, 28.8, 26.6, 25.9, 24.9. MS: 292 [M+1].
ПРИМЕР 107
Приготовление 3-амино-1-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(изопентилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 108.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида (11) 3-метилбутиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(изопентилокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.26 г, 53%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3Н), 7.17-7.19 (m, 1H), 4.03 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.8 Гц, 6Н).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(изопентилокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-изопентилокси)фенил)пропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.82 г, 54%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.32 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 3.99 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.77 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 0.96 (d, J=6A Гц, 6Н).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-(изопентилокси) фенил) пропаннитрила ВН·DMS позволило получить Пример 107 в виде бесцветного масла. Выход (0.52 г, 63%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J=6.2 Гц, 1H), 3.96 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 0.96 (d, J=6.8 Гц, 6Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 242 [M+1].
ПРИМЕР 108
Приготовление 3-амино-1-(3-(3-метоксипропокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(3-метоксипропокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида (11) 3-метоксипропиловым эфиром метансульфоновой кислоты согласно способу, который использовали в Примере 34, за исключением того, что растворителем являлся DMF, позволило получить 3-(3-метоксипропокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.32 г, 55%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.56 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3H), 2.05-2.11 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(3-метоксипропокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-(3-метоксипропокси)фенил)пропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.86 г, 52%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.26-7.32 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 5.02-5.03 (m, 1H), 4.06 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-(3-метоксипропокси) фенил) пропаннитрила ВН·DMS позволило получить Пример 108. Выход (0.57 г, 65%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.98 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.46 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО- d) (158.4, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.6, 71.2, 68.5, 64.3, 57.9, 42.4, 40.1, 29.0. MS: 240 [M+1].
ПРИМЕР 109
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-бромбензальдегида 1 бромэтанолом позволило получить 3-(3-гидроксиэтокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.81 г, 33%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.98 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.16 (t, J=4.4 Гц, 2H), 4.01 (t, J=4.4 Гц, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(3-гидроксиэтокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-[3-(3-гидроксиэтокси)фенил]пропионитрил в виде желтого масла. Выход (1.13 г, 50%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.29-7.34 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.94-4.0 (m, 2H), 2.77 (d, J=6.0 Гц, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-[3-(3-гидроксиэтокси)фенил] пропионитрила Ni Ренея позволило получить Пример 109 в виде бесцветного масла. Выход (0.365 г, 32%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (717-7.22 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.58 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.94 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.68 (t, J=4.8 Гц, 2H), 2.58 (t, J=6.8 Гц, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО- d) 8 159.0, 148.6, 129.4, 118.3, 112.9, 112.2, 71.5, 69.7, 60.0, 42.2, 39.1. MS: 212 [M+1].
ПРИМЕР 110
Приготовление 3-амино-1-(3-(3-гидроксипропокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(3-гидроксипропокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 34.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида 11 3-бром-1-пропанолом позволило получить 3-(3-гидрокси-пропокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (3.3 г, 55%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.19 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.88 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(3-гидроксипропокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-[3-(3-гидроксипропокси)фенил]пропионитрил в виде желтого масла. Выход (1.80 г, 45%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.28-7.33 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.2, 2.0 Гц, 1Н), 4.15 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.87 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.77 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.02-2.09 (m, 3H).
1
13
+
6
6
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(3-гидроксипропокси)фенил)пропаннитрила Ni Ренея позволило получить Пример 110 в виде бесцветного масла. Выход (0.595 г, 32%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.58 (t, J=6.0 Гц, 1H), 3.99 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.54 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.58 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.5, 148.2, 128.9, 117.8, 112.4, 111.6, 71.2, 64.4, 57.3,42.3, 32.2. MS: 226 [M+1].
ПРИМЕР 111
Приготовление 2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенокси)этанамина
2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 тетрагидропиран-2-илметиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде желтого масла. Выход (0.70 г, 52%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 2Н), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3Н), 3.40-4.20 (m, 7H), 1.40-1.90 (m, 8H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 111 в виде желтого масла. Выход (0.12 г, 26%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.17 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3Н), 3.84-3.91 (m, 5H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.39-3.41 (41 (m, 1H), 2.87 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.3, 160.2, 130.4, 107.3, 107.2, 101.6, 75.8, 71.4, 70.1, 67.7, 40.6, 28.1, 26.0, 23.0. MS: 252 [M+1].
ПРИМЕР 112
Приготовление 2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 94.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 2-бензилокси-этиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.950 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 8H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 4.09 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.73-3.82 (m, 3Н), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.99 (t, J=6.4 Гц, 1Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 112 в виде желтого масла. Выход (0.225 г, 32%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1Н), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 3Н), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.4 Гц, 2H), 3.88 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.75 (t, J=4.4 Гц, 2H), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.7, 138.3, 129.9, 128.3, 127.6, 127.5, 106.8, 106.7, 101.2, 72.1, 70.2, 68.2, 67.1, 40.9. MS: 288 [M+1].
ПРИМЕР 113
Приготовление 2-(3-(2-метоксиэтокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2-метоксиэтокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 46.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 24 с 2-метоксиэтанолом позволила получить 2-(2-(3-(2-метоксиэтокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде прозрачного масла. Выход (0.5 г, 41%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.83-7.89 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.10-7.16 (t, J=6.4 Гц, 1H), 6.45-6.52 (m, 1Н), 4.19 (t, J=5.8 Гц, 2H), 4.05-4.12 (m, 4H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-метоксиэтокси) фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 113 в виде белой пены. Выход (0.27 г, 87%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.15 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.47-6.52 (m, 3Н), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.87 (t, J=6 Гц, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.3 (s, 3Н), 2.85 (t, J=6 Гц, 2H), 1.6 (bs, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) 160.4, 160.1, 130.4, 107.2, 107.1, 101.5, 70.8, 70.6, 67.3, 58.6, 41.4. MS: 212 [M+1].
ПРИМЕР 114
Приготовление 3-амино-1(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 54.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида 4-бензилокси-бутиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(4-бензилоксибутокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.1 г, 61%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.56 (t, J=6.2 Гц, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(4-бензилоксибутокси)бензальдегид позволило получить 3-[3-(4-бензилокси-бутокси)-фенил]-3-гидроксипропионитрил в виде желтого масла. Выход (0.3 г, 52%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.0 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 4.01 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.75 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(4-бензилокси-бутокси)фенил)-3-гидрокси-пропионитрила ВН·DMS позволило получить Пример 114 в виде бесцветного масла. Выход (0.18 г, 60%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.25-7.38 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.62 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.49 (t. J=6.2 Гц, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.0, 148.7, 139.1, 129.4, 128.7, 127.9, 127.8, 118.3, 112.9, 112.2, 72.3, 71.7, 69.8, 67.5, 42.7, 26.3, 26.2. MS: 330 [M+1].
ПРИМЕР 115
Приготовление 3-амино-1-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 54.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида 4-бензилоксипентиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(5-бензилоксипентокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.3 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3Н), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.51 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(5-бензилоксипентокси)бензальдегид позволило получить 3-[3-(5-бензилоксипентокси)-фенил]-3-гидроксипропионитрил в виде желтого масла. Выход (0.74 г, 51%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.23-7.41 (m, 6H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.0 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.51 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.75 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 2: Восстановление 3-(3-(5-бензилоксипентокси)фенил)-3-гидроксипропионитрила ВН·DMS позволило получить Пример 115 в виде бесцветного масла. Выход (0.51 г, 69%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.28-7.36 (m, 5Н), 7.16-7.21 (m, 1Н), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.0 Гц, 2H), 4.62 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.5, 148.2, 138.7, 128.8, 128.1, 127.3, 127.2, 117.7, 112.3, 111.7, 71.8, 71.2, 69.5, 67.1, 42.2, 38.8, 28.9, 28.5, 22.3. MS: 344 [M+1].
ПРИМЕР 116
Приготовление 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N-метилбутанамида
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N-метилбутанамид был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 39.
1
3
Стадия 1: Связывание кислота-амин в кислоте 65 с метиламином позволило получить трет-бутил 3-(3-(4-(метиламино)-4-оксобутокси)фенил)пропилкарбамат в виде желтого масла. Выход (0.66 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.16-7.20 (m, 1Н), 6.76 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.70-6.71 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3Н), 2.61 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.38 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44(s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие Вос-защиты трет-бутил 3-(3-(4-(метиламино)-4-оксобутокси)фенил)пропилкарбамата позволило получить Пример 116 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.360 г, 66%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.20 (m, 1Н), 6.72-6.77 (m, 3Н), 3.90 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.74 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.57-2.59 (m, 5H), 2.21 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (171.6, 158.3, 142.1, 129.1, 120.2, 114.2, 111.6, 66.5, 38.0, 31.6, 31.3, 28.3, 25.2, 24.6. MS: 251 [M+1].
ПРИМЕР 117
Приготовление 4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамида
4-(3-(3-аминопропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамид был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 39.
1
3
Стадия 9: Связывание кислота-амин кислоты 65 с диметиламином позволило получить трет-бутил 3-(3-(4-(диметиламино)-4-оксобутокси)фенил)пропилкарбамат в виде желтого масла. Выход (0.625 г, 57%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.15-7.20 (m, 1Н), 6.71-6.76 (m, 3Н), 4.02 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.52 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 10: Снятие Вос-защиты трет-бутил. 3-(3-(4-(метиламино)-4-оксобутокси)фенил)пропилкарбамата позволило получить Пример 117 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.427 г, 83%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17-7.22 (m, 1Н), 6.75-6.77 (m, 3Н), 3.95 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.81 (s, 3Н), 2.77 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.60 (t, J- 7.6 Гц, 2H), 2.43 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (171.1, 158.4, 142.2, 129.2, 120.2, 114.3, 111.7, 66.5, 38.0, 36.5, 34.7, 31.6, 28.4, 28.3, 24.2. MS: 265 [M+1].
ПРИМЕР 118
Приготовление 2-(3-(3-аминопропил)фенокси)этанола
2-(3-(3-аминопропил)фенокси)этанол был приготовлен согласно способу, описанному в Схеме 30.
1
3
Стадия 1: Вос-защита Примера 102 позволила получить mpem-бутил 3-(3-(2-бензилокси)этокси)фенил)пропилкарбамат (93) в виде желтого масла. Выход (0.570 г, 90%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1Н), 7.18 (dd, J=7.2, 2.0 Гц, 1Н), 6.73-6.78 (m, 3Н), 4.64 (s, 2H), 4.14 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.83 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
1
6
Стадия 2: Дебензилирование трет-бутил 3-(3-(2-бензилокси)этокси)фенил) пропилкарбамата (93) с использованием Pd/C позволило получить трет-бутил 3-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропилкарбамат (94) в виде желтого масла. Выход (0.370 г, 87%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14-7.19 (m, 1Н), 6.71-6.76 (m, 3H), 3.95 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 3: Снятие Вос-защиты 3-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропилкарбамата (94) с использованием НСl в диоксане позволило получить Пример 118 в виде желтого масла. Выход (0.232 г, 85%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.21 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 3.93 (t, J=4.0 Гц, 2Н), 3.69 (t, J=4.0 Гц, 2Н), 2.75 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.57 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.76-1.84 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.2, 142.8, 129.9, 121.0, 115.0, 112.4, 69.8, 60.1, 38.8, 32.3, 29.0. MS: 232 [M+1].
ПРИМЕР 119
Приготовление 2-(3-(4-метилбензилокси)фенил)пропан-1-амина
2-(3-(4-метилбензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Связывание согласно реакции Мицунобу фенола 58 с 4-метилбензиловым спиртом с последующей флэш-хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc-гексаны) позволило получить 2-(3-(3-(4-метилбензилокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого воскообразного вещества. Выход (2.6 г, 69%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80 (dd, J=3.2 Гц, 2Н), 7.67 (d, J=3.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.16 (dd, J=8.0 Гц, 3H), 6.75-6.85 (m, 3H), 4.98 (s, 2Н), 3.74 (t, J=8.0, 2Н), 2.67 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 2.35 (s, 3H), 2.04 (dddd, J=8.0, 2Н).
3
2
2
3
1
Стадия 2: Снятие гидразин-защиты 2-(3-(3-(4-метилбензилокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона с последующей флэш-хроматографией (5% 7 M NH в МеОН/ СНСl) позволило получить Пример 119 в виде белого полутвердого вещества. Выход (0.22 г, 65%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.31 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.17-7.19 (m, 3H), 6.77-6.81 (m, 3H), 4.99 (s, 2Н), 2.71 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 2.62 (t, J=8.0, 2Н), 2.35 (s, 3H), 1.76 (dddd, J=6.4, 2Н), 1.25 (br s, 2Н).
ПРИМЕР 120
Приготовление 3-(3-(4-хлорбензилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(4-хлорбензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Связывание Мицуноби фенола 58 с 4-хлорбензиловым спиртом с последующей флэш-хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc-гексаны) позволило получить 2-(3-(3-(4-хлорбензилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (2.82 г, 71%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.79-7.82 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.79-6.81 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1Н), 4.99 (s, 2H), 3.72 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.02 (dddd, J=7.2 Hz, 2H).
3
2
2
3
1
Стадия 2: Снятие гидразин-защиты 2-(3-(3-(4-хлорбензилокси)фенил)пропил) изоиндолин-1,3-диона с последующей флэш-хроматографией (5% 7 M NH в МеОН/ СНСl) позволило получить Пример 120 в виде белого твердого вещества. Выход (0.213 г, 60%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.32-7.38 (m, 4H), 7.19 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.74-6.82 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 2.71 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.75 (dddd, J=7.2,2H), 1.19 (brs, 2H).
ПРИМЕР 121
Приготовление 3-(3-(4-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(4-метоксибензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Связывание Мицунобу 4-метоксибензилового спирта с фенолом 58 позволило получить 2-(3-(3-(4-метоксибензилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого воскообразного вещества. Выход (1.9 г, 48%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81 (dd, J=2.4 Гц, 2H), 7.69 (dd, J=3.2 Гц, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.14 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.72 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.01 (dd, J=7.2 Гц, 2H).
1
3
Стадия 2: Снятие гидразин-защиты 2-(3-(3-(4-метоксибензилокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 121 в виде белого твердого вещества. Выход (161 мг, 48%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.34 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.18 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.89-6.92 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.76 (dddd, J=8.0,2H), 1.26 (bs, 2H).
ПРИМЕР 122
Приготовление 3-(3-(тиазол-2-илметокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(тиазол-2-илметокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 33.
1
3
Стадия 1: Связывание Мицунобу 2-гидроксиметилтиазола с фенолом 58 позволило получить 2-(3-(3-(тиазол-2-илметокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде бледно-желтого твердого вещества с неизвестной чистотой. Выход (2.27 г, 69%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.68-7.72 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.27 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J=3.2, 8.0 Гц, 1Н), 5.25 (s, 2H), 3.64 (t, J=3.2 Гц, 2H), 2.57 (t, J=4.0 Гц, 2H), 2.01 (dddd, J=3.2 Гц, 2H).
1
3
Стадия 2: Снятие гидразин-защиты 2-(3-(3-(тиазол-2-илметокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позвоило получить Пример 122 в виде бесцветного масла. Выход (264 мг, 74%). %). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.77 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.79-7.83 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.69 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.62 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.74 (dddd, J=7.2, 2H), 1.41 (bs, 2H).
ПРИМЕР 123
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)фенилтио)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)фенилтио)этанамин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 31.
2
4
3
Стадия 1: В дегазированный раствор в атмосфере аргона 1-(циклогексилметокси)-3-изобензола (3) (3.15 г, 9.96 ммоль), триэтиламина (4.0 мл, 28.7 ммоль) и метилтиогликолата (2.5 мл, 28.0 ммоль) в NMP (60 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)-палладия (II) (0.39 г, 0.48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагировали от воды EtOAc и объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией позволила получить метиловый эфир 95 в виде бесцветного масла. Выход (0.95 г, 32%): ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.15-7.22 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 1.64-1.90 (m, 6Н), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 2H).
3
Стадия 2: Восстановление метилового эфира 95 согласно способу, который использовали в Примере 4, позволило получить спирт 96 в виде бесцветного масла. Выход (0.79 г, 92%): ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.18 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 4Н), 3.11 (t, J=5.6, 2H), 1.80-1.90 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 4Н), 1.14-1.38 (m 3H), 0.98-1.10 (m, 2H).
3
Стадия 3: Связывание Мицунобу фталимида со спиртом 96 проводили согласно процедуре, которую использовали в Примере 2. Флэш-хроматография (градиент от 0 до 50% ЕЮАс/гексан) позволила получить тиоэфир 97 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход (1.4 г, 84%): ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.76-7.81 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.8 Гц, 2H), 3.70-3.72 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.23 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 3H), 1.15-1.40 (m, 4Н), 1.00-1.15 (m, 2H).
3
6
1
Стадия 4: Снятие защиты тиоэфира 97 согласно способу, который использовали в Примере 1, с последующей флэш-хроматографией (градиент 0-10% (7N NH/МеОН)/дихлорметан) позволило получить Пример 123 в виде бесцветного масла. Выход (0.074 г, 50%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1Н), 3.73 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.92 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.67 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.52-1.80 (m, 8H), 1.10 -1.30 (m, 3H), 0.94-1.10 (m, 2H).
ПРИМЕР 124
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфинил)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфинил)этанамин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 32.
2
2
3
2
4
3
Стадия 1: В смесь тиоэфира 97 (0.336 г, 0.85 ммоль) в ацетонитриле добавляли хлорид железа (III) (0.005 г, 0.031 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим добавлением периодной кислоты (0.214 г, 0.94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем осаждали медленным добавлением 1М NaSO. Реакционную смесь извлекали из воды EtOAc и объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (20-100% EtOAc/гексаны) позволила получить сульфоксид 98 в виде бесцветного масла. Выход (0.299 г, 85%): ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.72-7.78 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 2.26 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.20 (m, 1Н), 7.05-7.19 (m, 1Н), 6.75-6.84 (m, 1Н), 3.90-4.15 (m. 2H), 3.73 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.19 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.60-1.95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 5H).
3
3
Стадия 2: Снятие защиты сульфоксида 98 согласно способу, который использовали в Примере 1, с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (10% (7N NH/МеОН)/дихлорметан) позволило получить Пример 124 в виде бесцветного масла. Выход (0.046 г, 27%): ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.46 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 3.82 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.90-3.10 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.16-1.40 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H).
ПРИМЕР 125
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфонил)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)фенилсульфонил)этанамин был приготовлен согласно способу, показанному в Примере на Схеме 33.
2
2
3
2
4
3
Стадия 1: В смесь тиоэфира 97 (0.364 г, 0.92 ммоль) в этаноле (10 мл) при 0°C добавляли аммоний гептамолибдат тетрагидрат (0.335 г, 0.27 ммоль) и перекись водорода (0.9 мл 30% водного раствора, 8.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осаждали медленным добавлением 1М NaSO, извлекали из воды EtOAc, и объединенные органические продукты промывали водой и солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (5-60% EtOAc/гексаны) позволила получить сульфон 99 в виде бесцветного масла. Выход (0.350 г, 73%): ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.75-7.8 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1Н), 7.31-7.38 (m, 2Н), 6.95-7.00 (m, 1H), 4.07 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.78 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.59 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 1.67-1.90 (m, 6H), 1.15-1.40 (m, 3H), 1.00-1.15 (m, 2Н).
3
6
1
Стадия 2: Снятие защиты сульфона 99 согласно способу, который использовали в Примере 1, с последующей флэш-хроматографией (градиент 0-10% (7N NH/МеОН)дихлорметан), позволило получить Пример 125 в виде бесцветного масла. Выход (0.131 г, 90%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.53 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H), 3.84 (d, J- 6.4 Гц, 2Н), 3.32 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.51 (brs, 2Н), 1.12-1.30 (m, 3H), 0.98 -1.12 (m, 2H).
ПРИМЕР 126
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидразонпропан-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидразонпропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Схеме 34.
Стадия 1: Синтез альдегида 13: Смесь 3-гидроксибензальдегида (4.50 кг, 36.8 моль), бромметилциклогексана (5.90 кг, 33.3 моль), безводного карбоната калия (5.50 кг, 39.8 моль) и безводного N-метил-2-пирролидинона (NMP, 5.9 л) перемешивали при нагревании при 75°C в атмосфере азота в течение 18-26 ч. Реакционную смесь контролировали газовой хроматографией (GC). После завершения реакции содержимое реактора оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли 17 л 1N водного раствора гидроксида натрия, 6 л воды и 22 л гептана. После перемешивания и разделения слоев органическую фазу отмывали 18 л 1N водного раствора гидроксида натрия, а затем 6 л 25% водного раствора хлорида натрия. Раствор гептана высушивали над 3 кг безводного сульфата натрия, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении при 40-50°C для получения 5.55 кг (76.0%) альдегида 13 в виде янтарного масла.
4
4
6
1
В холодный (0°C) раствор бромида винилмагния в THF (1M, 120 мл) добавляли раствор альдегида 13 (20.04 г, 91.8 ммоль) в безводном THF (60 мл) в атмосфере аргона в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч 40 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Осторожно добавляли водный раствор NHCl (25%, 200 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали безводньм MgSO и фильтровали. Концентрированно фильтрата при пониженном давлении позволило получить аллиловый спирт 100, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход (23.34 г, колич.). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.74 (ddd, J=1.2, 2.2, 7.8 Гц, 1Н), 5.89 (ddd, J=5.9, 10.2, 17.0 Гц, 1Н), 5.42 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 5.21 (dt, J=1.8, 17.0 Гц, 1Н), 4.95-5.02 (m, 2H), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3Н), 0.90-1.10(m, 2H).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
4
6
1
Стадия 2: В холодный (-78°C) раствор оксалилхлорида (10 мл, 114.6 ммоль) в безводном СНCl (60 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли первую половину раствора DMSO (16 мл, 225.3 ммоль) в безводном СНСl в течение 15 мин, и затем сразу же добавляли вторую половину. После чего по каплям добавляли раствор аллилового спирта 100 (23.34 г, 91.8 ммоль) в безводном СНСl в течение 40 мин с последующим добавлением CHCl (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Триэтиламин (40 мл, 287.0 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 мин и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, и переносили в делительную воронку. Добавляли воду (500 мл), смесь взбалтывали, слои разделяли и водный слой экстрагировали СНСl (100 мл). Объединенные органические слои последовательно отмывали водным раствором НСl (1%, 200 мл), водным раствором NaHCO (5%, 200 мл), солевым раствором (30%, 200 мл). Органический слой обрабатывали активированным углем, высушивали над безводным MgSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения винилкетона 101 в виде оранжевого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход (23.1 г, колич, 80% чистоты с помощью ЯМР). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.55 (dt, J=1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J=10.6, 17.0 Гц, 1Н), 6.31 (dd, J=2.0, 17.0 Гц, 1Н), 5.94 (dd, J=2.0, 10.4 Гц, 1Н), 3.82 (d, J=6.3 Гц, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3Н), 0.90-1.10(m, 2H).
1
6
Стадия 3. В раствор фталимида (0.715 г, 4.86 ммоль), NaOMe (30% в МеОН, 0.03 мл, 0.16 ммоль) в безводном N-метилпирролидоне (ЯМР, 5 мл) добавляли чистый винилкетон 101 (1.024 г, 4.19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 ч. Добавляли воду (50 мл), осадок отфильтровывали, промывали водой, гексанами и высушивали на воздухе для получения фталимидокетона 102 в виде желтоватого твердого вещества. Выход (1.235 г, 75%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.79-7.87 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 1Н), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.16 (ddd, J=0.6, 2.0, 8.2 Гц, 1Н), 3.90 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.79 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.39 (t, J=7.0 Гц, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.28 (m, 3Н), 0.95-1.07 (m, 2H).
3
2
2
6
6
2
1
13
Стадия 4. Снятие защиты фталимида 102 выполняли согласно процедуре, описанной в Примере 7, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 6 ч и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Очистка флэш-хроматографией (4% 7N NH/MeOH в СНСl) позволила получить Пример 126 в виде желтоватого масла. Выход (0.119 г, 30%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.19 (m, 3Н), 6.73-6.78 (m, 1Н), 6.57 (br. s, 2H), 3.72 (d, J=6.5 Гц, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.55 (br. s, 2H), 1.07-1.28 (m, 3Н), 0.95-1.07 (m, 2H); С ЯМР (400 МГц, ДМСО-d + 5% DO) (159.5, 144.7, 141.1, 129.8, 117.9, 114.0, 111.1, 73.3, 38.7, 37.8, 30.0, 26.7, 26.0.
ПРИМЕР 127
Приготовление 2-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)этанола
2-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)этанол был приготовлен согласно способу, описанному на Схеме 35.
1
6
Стадия 1. Алкилирование 3'-гидрокси-ацетофенона бромметилциклогексаном (2) выполняли согласно способу, представленному в Примере 1. Продукт очищали флэш-хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc/гексан) для получения 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)этанона (103) в виде бесцветного масла. Выход (3.17 г, 45%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.50 (dt, J-1.4, 6.3 Гц, 1Н), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.16 (ddd, J=1.0, 2.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.54 (s, 3Н), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3Н), 0.90-1.10 (m, 2H).
4
6
1
Стадия 2: В раствор кетона 103 (3.17 г, 13.6 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трибромид пиридиния (5.47 г, 15.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Осадок отфильтровывали, фильтрационный кек промывали МТВЕ, солевым раствором, высушивали над безводньм MgSO, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 5% до 30% EtOAc/гексан) для получения бромида 104 в виде белого твердого вещества. Выход (3.32 г, 78%). Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d) (7.54 (dt, J=1.0, 7.6 Гц, 1Н), 7.45 (t, J=2.3 Гц, 1Н), 7.42 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.21 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 4.91 (s, 2H), 3.82 (d, J=6.3 Гц, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3Н), 0.97-1.09 (m, 2H).
3
3
3
1
Стадия 3: Азидирование бромида 104 NaN выполняли согласно способу, представленному в Примере 6, за исключением того, что NaNне использовали и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 5% до 30% EtOAc в гексанах) позволила получить азидокетон 107 в виде желтого масла. Выход (0.170 г, 57%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.37 (m, 3Н), 7.07 (ddd, J=1.2, 2.5, 8.0 Гц, 1Н), 4.47 (s, 2H), 3.73 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.08-1.29 (m, 3Н), 0.93-1.05 (m, 2H).
1
6
R
Стадия 4: Восстановление азидокетона 107 L1A1H4 согласно способу, описанному для Примера 4, позволило получить Пример 128 в виде бесцветного масла. Выход (0.023 г, 15%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.80-6.84 (m 2H), 6.71-6.75 (m, 1Н), 4.36 (dd, J=4.3, 7.6 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.62 (ABd, J=4.3,12.9 Гц, 1Н), 2.52 (ABd,J=7.6, 5.1 Гц, 1Н), 1.58-1.82 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3Н), 0.97-1.09 (m, 2H). Преп-ВЭЖХ: 96.4%, t=7.13 мин (Способ 2).
ПРИМЕР 128
Приготовление N1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N1-метилэтан-1,2-диамина
N1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N1-метилэтан-1,2-диамин был приготовлен согласно способу, описанному на Схеме 36.
2
4
3
1
Стадия 1: Смесь бромметилциклогексана (2) (18 г, 100 ммоль), фенола 106 (13 г, 12 ммоль) и карбоната цезия (65 г, 20 ммоль) в DMF (200 мл) нагревали при 50°C в течение 5 ч, затем разбавляли EtOAc, промывали 1N NaOH, водой и солевым раствором. Объединенные органические продукты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 20% до 100% EtOAc-гексаны) позволила получить анилин 107 в виде коричневого масла, которое отверждалось при отстаивании. Выход (12.4 г, 60%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.04 (t, J=8, 1H), 6.25 -6.34 (m, 3Н), 3.71 (d, J=5.8, 2H), 3.67 (br s, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 3Н), 0.97-1.10 (m, 2H).
3
3
1
Стадия 2: Смесь анилина 107 (1.37 г, 6.7 ммоль), 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетальдегида (108) (1.26 г, 6.7 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (2.1 г, 10.05 ммоль) и уксусной кислоты (0.04 г, 6.7 ммоль) в сухом дихлорметане в атмосфере аргона перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NaHCO, водой и волевым раствором. Флэш-хроматография (градиент 0-60% EtOAc-гексаны) позволила получить вторичный анилин 109 в виде желтого масла. Выход (1.6 г, 64%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.85 (m, 2H), 7.66-6.72 (m, 2H), 7.01 (t, J=6 Гц, 1H), 6.18-6.22 (m, 2H), 6.14-6.18 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.95 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.68 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.41 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 1.80 -1.88 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.12-1.34 (m, 3Н), 0.96-1.08 (m, 2H).
2
4
3
1
Стадия 3: Смесь вторичного анилина 109 (1.35 г, 3.6 ммоль), йодистого метила (0.27 мл, 4.3 ммоль) и карбоната цезия (2.3 г, 7.2 ммоль) в сухом DMF (20 мл) в атмосфере аргона перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли избыточное количество йодистого метила (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором. Органические слои объединяли, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент 0-30% EtOAc-гексаны) позволила получить третичный анилин 110 в виде желтого твердого вещества. Выход (0.84 г, 60%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.74-7.80 (m, 2H), 7.63-6.69 (m, 2H), 7.00 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.35 (dd, J=8, 2 Гц, 1H), 6.27 (t, J=2.4 Гц, 1H), 6.14 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 3.87 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.68 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.60 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.96 (s, 3Н), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 3Н), 0.97-1.10 (m, 2H).
1
3
Стадия 4: Снятие защиты третичного анилина 110 выполняли согласно способу и очистке, которые использовали в Примере 31, получая Пример 129 в виде бесцветного масла. Выход (0.42 г, 76%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7.10 (t, J=8 Гц, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.23-6.29 (m, 2H), 3.73 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.54 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.94 (s, 3Н), 2.90 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.97-1.10 (m, 2H).
ПРИМЕР 129
1
Приготовление N-(3-(циклогексилметокси)фенил)этан-1,2-диамина
l
N-(3-(циклогексилметокси)фенил)этан-1,2-диамин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 31:
1
3
Стадия 1: Снятие защиты вторичного анилина 109 позволило получить Пример 129 в виде оранжевого масла. Выход (0.116 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7.04 (t, J=8 Гц, 1Н), 6.24 (ddd, J=10, 8.4, 2 Гц, 2Н), 6.18 (t, J=2 Гц, 1H), 3.70 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.16 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.93 (t, J-5.6, Гц, 2Н), 1.80-1.90 (m, 2Н), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.10-1.38 (m, 5H), 0.96-1.08 (m, 2H).
ПРИМЕР 130
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропанимидамида
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропанимидамид был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 37.
Стадия 1: Синтез соединения 14: Ацетонитрил (0.750 л, 14.4 моль) загружали в 1.0N раствор ?-бутоксида калия в тетрагидрофуране (THF, 15.2 л, 15.2 моль), поддерживая температуру от -52 до -34°С в атмосфере азота. Смесь оставляли перемешиваться при охлаждении в течение от 30 мин до 1 ч, и затем добавляли раствор 3-(циклогексилметокси)бензальдегида (2.75 кг, 12.6 моль) в THF (1.4 л) при поддержании температуры между -50 и -34°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться, и завершение реации контролировали ВЭЖХ (-30 мин). Реакционную смесь затем нагревали примерно от -20 до -15°C и осаждали добавлением 5.5 л 25% водного раствора хлорида аммония. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение, по меньшей мере, 30 мин и слои разделяли. THF десорбировали выпариванием при пониженном давлении (40-50°C) и остаток снова растворяли в 27 л метил t-бутилового эфира (МТВЕ). Раствор отмывали 6 л 25% водного раствора хлорида натрия, высушивали над 5 кг безводного сульфата натрия, фильтровали для удаления высушивающего агента и концентрировали при пониженном давлении, 40-50°C, для получения 3.13 кг (96.2%) соединения 14 в виде темного янтарного масла.
3
2
6
1
Через ледяной раствор нитрила 14 (2.50 г, 9.64 ммоль) в чистом EtOH (50 мл) пропускали поток пузырьков газа НСl в течение 4-5 мин. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. В остаток добавляли чистый EtOH (50 мл) при охлаждении в ледяной ванне. Газ NH пропускали в виде потока пузырьков через раствор в течение 2-3 мин. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли чистый EtOH (50 мл) при охлаждении в ледяной ванне. Газ НСl пропускали через раствор в течение 1 мин и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в НО (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Водный слой выпаривали до сухого состояния и высушивали в высоком вакууме в течение ночи для получения Примера 130 в виде легкого мелкокристаллического делого вещества. Выход (2.73 г, 90%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.99 (s, 2Н), 8.65 (s, 2H), 7.22 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.2 Гц, 1Н), 5.83 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.99-4.94 (m, 1Н), 3.73 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.71 (dd, J=13.6, 4.0 Гц, 1Н), 2.57 (dd, J=13.2, 10.2 Гц, 1Н), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.28-0.96 (m, 5H).
ПРИМЕР 131
Приготовление 3-амино-1-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(3-(бензилокси)пропокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 108.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида (11) 3-бензилокси-пропиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(3-бензилокси-пропокси)-бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.5 г, 55%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1Н), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.16 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 4.53 (s, 2H), 4.15 (t, J- 6.0 Гц, 2H), 3.67 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(3-бензилокси-пропокси)-бензальдегид позволило получить 3-(3-(3-бензилокси-пропокси)-фенил)-3-гидрокси-пропионитрил в виде желтого масла. Выход (0.94 г, 54%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.23-7.38 (m, 6H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.67 (t, J=6.0, 2H), 2.75 (t, J=6.4, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(3-бензилокси-пропокси)-фенил)-3-гидрокси-пропионитрила ВН-DMS позволило получить Пример 12 в виде прозрачного масла. Выход (0.48 г, 51%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.30-7.34 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J=7.2, 2.4 Гц, 1H), 4.62 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.03 (t, J-6.4 Гц, 2H), 3.59 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.9, 148.8, 139.0, 129.4, 128.7, 127.9, 127.8, 118.4, 112.9, 112.2, 72.4, 71.7, 66.8, 64.9, 42.9, 39.4, 29.7. MS: 316 [M+1].
ПРИМЕР 132
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 54.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензальдегида 2-бензилоксиэтиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 3-(2-бензилоксиэтокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (0.96 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(2-бензилоксиметокси)бензальдегид позволило получить 3-(3-(2-бензилокси-токси)-фенил)-3-гидроксипропионитрил в виде желтого масла. Выход (0.45 г, 41%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.33-7.38 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.17 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.84 (t, J=4.8 Гц, 2H), 2.75 (d, J=5.6 Гц, 2H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление 3-(2-бензилоксиэтокси)бензальдегида позволило получить 3-(3-(2-бензилоксиэтокси)фенил)-3-гидрокси-пропионитрил и BH·DMS позволило получить Пример 132 в виде бесцветного масла. Выход (0.57 г, 65%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.33-7.37 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.0, 1.8 Гц, 1H), 4.63 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.76 (t, J=4.6 Гц, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H). C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.3, 148.2, 138.3, 129.0, 128.3, 127.5, 127.4, 118.0, 112.4, 111.8, 72.1, 71.1, 68.3, 66.9, 41.9, 38.7. MS: 302 [M+1].
ПРИМЕР 133
Приготовление 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N-метилбутанамида
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N-метилбутанамид был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 38.
2
4
3
1
Стадия 1: Смесь 2-[2-(3-гидрокси-фенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона (24) (5 г, 17.6 ммоль), 4-бромэтилбутирата (3.0 мл, 21.28 ммоль) и карбоната цезия (6.2 г, 35.38 ммоль) в NMP (30 мл) нагревали при 70°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и погружали в колотый лед. Эту смесь экстрагировали EtOAc и органический слой промывали водой, затем солевым раствором, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% EtOAc-гексаны) позволила получить эфир 5 в виде прозрачного масла. Выход (3.33 г, 47%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 3Н), 4.08-4.22 (m, 6H), 3.95 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.49 (t, J=7.4 Гц, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
2
4
3
1
Стадия 2: В раствор фталимида 111 (3.33 г, 8.3 ммоль) в EtOH (70 мл) добавляли гидразин моногидрат (1.3 мл) и смесь перемешивали при 55°C в течение 6 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводньм NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения амина в виде желтого масла. Выход (2.0 г, сырой продукт): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1Н), 6.46-6.51 (m, 3Н), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.95-4.0 (m, 4Н), 3.07 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 2.51 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.07-2.13 (m, 2Н), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
2
2
4
3
1
В раствор амина (2.0 г, 7.48 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли триэтиламин (3 мл, 22.4 ммоль) с последующим (Вос)O (2.0 г, 8.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь осаждали добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали раствором бикарбоната, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) позволила получить Вос-защищенный амин 112 в виде желтого масла. Выход (2.6 г, 94%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1Н), 6.47-6.51 (m, 2Н), 6.44 (s, 1Н), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.97-4.0 (m, 4Н), 3.51-3.52 (m, 2Н), 2.51 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.07-2.13 (m, 2Н), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
2
4
3
1
Стадия 3: В эфир 112 (2.6 г, 7.0 ммоль) в THF (28 мл) и МеОН (7 мл) добавляли 1N раствор NaOH (2.5 мл, 25.7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания растворителя смесь осторожно нейтрализовали до рН 6 с помощью добавления холодной разбавленной НС1. Смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным NOSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии. Выход (2.3 г, сырой продукт): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.13-7.18 (m, 1Н), 6.45-6.50 (m, 3Н), 5.02 (bs, 1H), 3.98-4.01 (m, 4Н), 3.51-3.52 (m, 2Н), 2.57(t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.07-2.14 (m, 2Н), 1.45 (s, 9H).
2
4
3
1
Смесь кислоты (0.5 г, 1.47 ммоль), HOBt (0.27 г, 1.7 ммоль) и EDC-HCl (0.338 г, 1.7 ммоль) в DCM (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В эту смесь добавляли аммиак в метаноле (5 мл, 2М) и смесь оставляли перемешиваться еще в течение 3 ч. Эту смесь осаждали добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 2% DCM-метанол) позволила получить амид 113 в виде желтого масла. Выход (0.407 г, 78%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1Н), 6.43-6.51 (m, 3Н), 3.97-4.01 (m, 4Н), 3.51-3.54 (m, 2Н), 2.81 (d, J=4.8, 3Н), 2.37 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
1
13
+
6
2
6
Стадия 4: К перемешанному раствору амида 113 (0.4 г, 1.7 ммоль) в THF (10 мл) добавляли НСl в диоксане (1.7 мл, 4 М) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и таким образом полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и высушивали для получения Примера 113 гидрохлорида. Выход (0.230 г, 70%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d и DO) (7.17-7.21 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 3H), 4.11 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.17 (t, J=4.8 Гц, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.87-1.91 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (172.4, 160.2, 159.5, 130.5, 107.8, 107.4,101.9, 67.5, 64.8, 38.7, 32.0, 26.0,25.3. MS: 253 [M+1].
ПРИМЕР 134
Приготовление 2-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 57.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 5-бензилоксипентиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволила получить 2-(2-(3-(5-бензилоксипентокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.0 г, 62%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (t, J=5.8 Гц, 2H), 4.10 (t, J -5.6 Гц, 2H), 3.90 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.64 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.48 (t, J=6.0 Гц, 2H), 1.40-1.80 (m, 6H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(5-бензилоксипентокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 134 в виде желтого масла. Выход (0.44 г, 61%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.27-7.36 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.88 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.44 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.85 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО- d) (159.9, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.2, 101.1, 71.8, 70.1, 69.5, 67.3, 40.9, 28.9, 28.5, 22.4. MS: 330 [M+1].
ПРИМЕР 135
Приготовление 1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклооктанола
1-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклооктанол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 16 и который использовали для Примера 18.
2
3
2
4
3
2
2
3
1
Стадия 1: Суспензию фенола 58 (1.0 г, 3.5 ммоль), 1-окса-спиро[2.7]декана (0.5 г, 3.2 ммоль) и CsСО (1.14 г, 3.5 ммоль) в DMSO (4 мл) нагревали при 120°C в течение 16 ч. После завершения реакции смесь осаждали добавлением 1N HCl и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (от 0 до 10% 7N NH/метанол - СНСl) позволила получить 2-(3-(3-((1-гидроксициклооктил)метокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.057 г, 72%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.10-7.36 (m, 2H), 6.40-6.80 (m, 6H), 3.69 (s, 2H), 2.10-2.45 (m, 2H), 1.30-2.0 (m, 18H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-((1-гидроксициклооктил)метокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 135 в виде коричневого масла. Выход (0.42 г, 59%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 12H), 1.40-1.50 (m, 6H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.3, 145.1, 130.4, 121.7, 115.9, 113.0, 76.6, 73.8, 42.4, 36.1, 34.2, 33.9, 29.2, 25.6, 22.7. MS: 292 [M+1].
ПРИМЕР 136
Приготовление 3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 59.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 58 5-бензилокси-пентиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 2-(3-(3-(5-(бензилокси)пентокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.760 г, 51%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (s, 1Н), 6.64 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.51 (s, 2Н), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.50 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.0-2.06 (m, 2Н), 1.77-1.83 (m, 2Н), 1.68-1.73 (m, 2Н), 1.52-1.58 (m, 2Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2-(бензилокси)пентокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 136 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.26 г, 65%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.24-7.36 (m, 5H), 7.12-7.17 (m, 1Н), 6.68-6.76 (m, 3H), 4.45 (s, 2Н), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.44 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.50-2.56 (m, 4H), 1.68-1.73 (m, 2Н), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.7, 143.9, 138.7, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.5, 111.5, 71.8, 69.5, 67.1, 41.2, 35.1, 32.6, 28.9, 28.6, 22.4. MS: 328 [M+1].
ПРИМЕР 137
Приготовление 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 59.
1
3
Стадия 1: Алкилирование фенола 58 2,6-диметил-бензиловым эфиром метансульфоновой кислоты позволило получить 2-(3-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.1 г, 79%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.82-7.85 (m, 2Н), 7.69-7.72 (m, 2Н), 7.13-7.21 (m, 2Н), 7.06-7.10 (m, 2Н), 6.79-6.88 (m, 3H), 5.02 (s, 2Н), 3.76 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 2.35 (s, 6H), 2.02-2.07 (m, 2Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2,6-диметилбензилокси) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 137 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.470 г, 70%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.22 (m, 2Н), 7.05-7.08 (m, 2Н), 6.84-6.86 (m, 2Н), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 2.50-2.59 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.60-1.67 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.5, 144.4, 138.2, 133.5, 129.7, 128.7, 128.5, 121.3, 115.1, 112.2, 64.7, 41.6, 35.3, 33.1, 19.6. MS: 270 [M+1].
ПРИМЕР 138
Приготовление 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N,N-диметилбутанамида
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-N,N-диметилбутанамид был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 133.
1
3
Стадия 1: Кислотно-аминовое связывание с диметиламином позволило получить трет-бутиновый эфир (2-(3-(3-диметилкарбамоилпропокси)фенокси)этил)-карбаминовой кислоты в виде желтого масла. Выход (0.305 г, 94%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1Н), 6.46-6.52 (m, 3Н), 5.0 (bs, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3Н), 2.95 (s, 3Н), 2.51 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие Вос-защиты mpem-бутилового эфира (2-(3-(3-диметилкарбамоилпропокси)фенокси)этил)-карбаминовой кислоты позволило получить Пример 138 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.213 г, 86%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.17 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3Н), 3.95 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.88 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.95 (s, 3Н), 2.82-2.85 (m, 5H), 2.43 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (171.4, 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 70.1, 68.8, 40.9, 36.6, 34.8, 28.6, 24.4. MS: 267 [М+1].
ПРИМЕР 139
Приготовление 1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклооктанола
1-((3-(2-аминоэтокси)фенокси)метил)циклооктанол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 18.
2
3
2
4
3
2
2
3
1
Стадия 1: Суспензию фенола 24 (1.0 г, 3.5 ммоль), 1-окса-спиро[2.7]декана (0.5 г, 3.2 ммоль) и CsCO (1.14 г, 3.5 ммоль) в DMSO (4 мл) нагревали при 120°C в течение 16 ч. После завершения реакции смесь осаждали добавлением 1N HCl и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% 7N NH/метанол - СНСl) позволила получить 2-(2-(3-(1-гидрокси-циклооктилметокси)-фенокси)этил)-изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.53 г, 35%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.92-7.98 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 3Н), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 3Н), 4.03 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 1.35-1.92 (m, 16H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(1-гидрокси-циклооктилметокси)-фенокси)-этил)-изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 139 в виде желтого масла. Выход (0.160 г, 43%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.16 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3Н), 3.89 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Гц, 2H), 1.39-1.68 (m, 14H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.3, 159.9, 129.8, 106.9, 106.7, 101.3, 75.5, 72.5, 69.9, 40.9, 32.8, 27.9, 24.4, 21.5. MS: 294 [M+1].
ПРИМЕР 140
Приготовление 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенокси)этанамина
2-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 7.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 24 с 2,6-диметилбензиловым спиртом позволила получить 2-(2-(3-(2,6- диметилбензилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.2 г, 85%); H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.88 (m, 2Н), 7.71-7.74 (m, 2Н), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 6.60 (dd, J=8.0, 1.8 Гц, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (dd, J=8.0, 1.8 Гц, 1H), 4.99 (s, 2Н), 4.09-4.24 (m, 4H), 2.38 (s, 6H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2,6- диметилбензилокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 140 в виде желтого масла. Выход (0.33 г, 40%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14-7.22 (m, 2Н), 7.05-7.08 (m, 2Н), 6.61-6.63 (m, 2Н), 6.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.01 (s, 2Н), 3.90 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.85 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.32 (s, 6H), C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.7, 160.4, 138.2, 133.4, 130.4, 128.8, 128.5, 107.4, 107.3, 101.8, 70.7, 64.9, 41.4, 19.6. MS: 272 [M+1].
ПРИМЕР 141
Приготовление 2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)этанола
2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)этанол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 39.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 2-бензилокси-этиловым эфиром метансульфоновой кислоты согласно способу, который использовали для Примера 57, позволило получить Пример 114 в виде желтого масла. Выход (0.950 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 1Н), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 8H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.09 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.99 (t, J=6.4 Гц, 1H).
1
13
+
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали для Примера 57, позволило получить Пример 115 в виде желтого масла. Выход (0.225 г, 32%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) (7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.4 Гц, 2H), 3.88 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.75 (t, J=4.4 Гц, 2H), 2.84 (t, J=5.6 Гц, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.7, 138.3, 129.9, 128.3, 127.6, 127.5, 106.8, 106.7, 101.2, 72.1, 70.2, 68.2, 67.1, 40.9. MS: 288 [M+1].
2
2
4
3
1
Стадия 3: К перемешанному раствору амина 115 (1.3 г, 4.5 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли триэтиламин (2 мл, 13.6 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C. В эту смесь добавляли (Вос)О (1.2 г, 5.4 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, во время которого превращение было завершено. После удаления DCM при пониженном давлении реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. После промывания водой и солевьм раствором органическую фазу высушивали над безводным NaSO. Смесь концентрировали для получения сырого желтого масла. Очистка флэш-хроматографией (градиент 15-30% этилацетаттексан) позволила получить трет-бутилкарбамат 116 в виде бледно-желтого масла. Выход (1.2 г, 68%); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.38 (m, 5H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, ЗН), 4.64 (s, 2Н), 4.13 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.99 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.82 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.51-3.53 (m, 2H), 1.45(s, 9H).
1
6
Стадия 4: Перемешанный раствор карбамата 116 (1.2 г, 3.1 ммоль) в этаноле (50 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли Pd на С (150 мг, 10%) и из колбы откачивали воздух и продували водородом. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре под баллоном с водородом в течение ночи. Затем суспензию фильтровали через слой целлита (Celite). Фильтрационный кек промывали этанолом. Фильтрат концентрировали для получения спирта 117 в виде желтого масла. Выход (0.69 г, 75%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.17 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 3.91-3.96 (m, 4H), 3.67-3.71 (m, 2Н), 3.26 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.38 (s, 9H).
3
б
6
1
13
+
Стадия 5: В раствор спирта 117 (0.135 г, 0.39 ммоль) в THF (10 мл) добавляли НС1 в диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подщелачивали до рН 10 с помощью конц. аммиака с последующей экстракцией DCM. Очистка флэш-хроматографией (градиент 0-(9.5-0.5) MeOH-NH)-DCM) позволила получить Пример 141 в виде желтого масла. Выход (0.446 г, 82%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17-7.22 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 3H), 4.12 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.94 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.68 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.18 (t, J=5.0 Гц, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.4, 159.5, 130.5, 107.8, 107.3, 102.0, 70.6, 64.7, 60.0, 38.7. MS: 198 [M+1].
ПРИМЕР 142
Приготовление (3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)фенил)метанола
(3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)фенил)метанол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 40.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-бром-5-гидроксибензальдегида с помощью (бромметил)циклогексана согласно способу, который использовали в Примере 154, позволило получить бензальдегид 118. Выход (2.4 г, 81%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.88 (s, 1H), 7.54 (t, J=1.6 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=1.6 Гц, 2Н), 3.78 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 1.66-1.88 (m, 6H), 1.14-1.36 (m, 3H), 1.00-1.11 (m, 2Н).
1
6
Стадия 2: Связывание бензальдегида 118 с N-аллил-2,2,2-трифторацетамидом согласно способу, который использовали в Примере 10, за исключением того, что в качестве растворителя использовали DMF, позволило получить акен 119 в виде белого твердого вещества. Выход (1.1 г, 77%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.93 (s, 1H), 9.72 (t, J=4.2 Гц, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (t, J=2.4 Гц, 1H), 7.27 (t, J=1.2 Гц, 1H), 6.57 (d, J-15.6 Гц, 2Н), 6.40 (dt, J=16.0, 6.0 Гц, 1H), 3.98 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 1.58-1.82 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H).
1
3
Стадия 3: Гидрогенизация акена 119 согласно способу, который использовали в Примере 10, позволила получить соединение 120 в виде белого твердого вещества. Выход (0.095 г, 47%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) (6.72 -6.74 (m, 2Н), 6.64 (t, J=1.6 Гц, 1H), 4.51 (s, 2Н). 3.74 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.27 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.60 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 1.66-1.88 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 3H), 1.02-1.11 (m, 2Н).
1
3
Стадия 4: Снятие защиты соединения 120 согласно способу, который использовали в Примере 10, позволило получить Пример 142 в виде светло-желтого масла. Выход (0.22 г, 95%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.72-6.74 (m, 2Н), 6.54 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.71 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.60 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.64-1.88 (m, 8H), 1.14-1.34 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
ПРИМЕР 143
Приготовление 5-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-1-ола
5-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 7 с последующим снятием защиты как описано ниже.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 24 с 5-(трет-бутилдиметил-иланилокси)пентан-1-олом позволила получить 2-(2-(3-(5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3 -дион в виде желтого масла. Выход (1.4 г, 82%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.90 (t, J- 6.6 Гц, 2H), 3.60-3.68 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.10 (s, 6H).
1
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить 2-(3-(5-(трет-бутил диметилсилилокси)пентилокси)фенокси)этанамин в виде желтого масла. Выход (0.65 г, 64%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.88 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.58 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Гц, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
4
2
4
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: TBS-эфир расщепляли согласно следующей процедуре: К перемешанному раствору 2-(2-(3-(5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пентилокси)фенокси)этанамина (0.64 г, 1.8 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 6N НСl (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и рН реакционной смеси доводили до 10 конц. NHOH и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент 0-(9.5-0.5) МеОН-NH)-ОСМ) позволила получить Пример 26 в виде бледно-желтого полутвердого вещества. Выход (0.34 г, 77%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.16 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 3H), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.87 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.38 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.84 (t, J=5.8 Гц, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 4H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.4, 130.3, 107.1, 107.0, 101.6, 70.6, 67.9, 61.1, 41.4, 32.7, 29.0,22.6. MS: 240 [M+1].
ПРИМЕР 144
Приготовление 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутанамида
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутанамид был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 133.
1
3
Стадия 1: Амидное связывание с метанольньм аммиаком (2М раствор) позволило получить трет-бутил 2-(3-(4-амино-4-оксобутокси)фенокси)этилкарбамат в виде желтого полутвердого вещества. Выход (0.700 г, 70%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.14-7.18 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 5.35-5.55 (m, 2H), 4.99 (bs, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.44 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие Вос-защиты трет-6-утцл 2-(3-(4-амино-4-оксобутокси)фенокси)этилкарбамата позволило получить Пример 144 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.200 г, 35%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17-7.21 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.12 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.92 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.18 (t, J=4.6 Гц, 2H), 2.21 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) 8 173.6, 159.7, 159.0, 130.0, 107.4, 106.8, 101.4, 67.0, 64.2, 38.2, 31.2,24.6. MS: 239 [M+1].
ПРИМЕР 145
Приготовление 2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-1-фенилэтанола
2-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-1-фенилэтанол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 18.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 оксидом стирола позволила получить 2-(2-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона в виде желтого масла. Выход (0.85 г, 50%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.99 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (dd, J=8.0,2.0 Гц, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.19 (t, J=5.4 Гц, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 145 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход (0.10 г, 36%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.43-7.45 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.88-4.90 (m, 1H), 3.99 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.87 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.83 (t, J=5.8 Гц, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.4, 160.2, 142.9, 130.4, 128.5, 127.7, 126.9, 107.4, 107.3, 101.7, 73.5, 71.3, 70.7, 41.4. MS: 274 [M+1].
ПРИМЕР 146
Приготовление 3-амино-1-(2-бром-5-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(2-бром-5-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способам, которые использовали для Примеров 1 и 4.
Стадия 1: Алкилирование 2-бром-5-гидроксибензальдегида с помощью (бромметил)циклогексана согласно способу, который использовали в Примере 1, позволило получить 2-бром-5-(циклогексилметокси)бензальдегид. Сырой альдегид использовали в последующих реакциях.
1
Стадия 2: Реакцию 2-бром-5-(циклогексилметокси)бензальдегида с ацетонитрилом в присутствии LDA проводили согласно процедуре, представленной дл Примера 4, что позволило получить 3-(2-бром-5-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил. Выход (0.49 г, 79%): Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 5.20 (dd, J=6.8, 4.4 Гц, 1Н), 3.77 (d, J=6.8 Гц, 2H), 2.91 (dd, J=16.8, 4.0 Гц, 1H), 2.74 (dd, J=16.8, 6.8 Гц, 1H), 1.66-1.88 (m, 6H), 1.18-1.36 (m, 3H), 1.02-1.16 (m, 2H).
1
Стадия 3: Восстановление 3-(2-бром-5-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила с использованием боран- THF согласно процедуре, представленной для Примера 4, позволило получить Пример 146 в виде бесцветного масла. Выход (0.22 г, 97%): Н ЯМР (400 МГц, MeOD) (7.36 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.13 (d, J=3.2 Гц, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 5.01 (dd, J=8.8, 4.0 Гц, 1H), 3.75 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H).
ПРИМЕР 147
Приготовление (1,2-цис)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанола
(1,2-цис)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанол был приготовлен согласно способу, показанному на схеме 41.
3
6
1
Стадия 1: В холодный (0°С) раствор этил 2-оксоциклогексанкарбоксилата (121) (5.09 г, 29.9 ммоль) в ЕЮН (abs, 30 мл) добавляли борогидрид натрия (1.25 г, 33.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли воду (25 мл) и насыщенный раствор NaHCO. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем экстрагировали гексанами (3×40 мл), EtOAc:гексаны (1:1, 50 мл), EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (градиент от 5% до 40% EtOAc/гексаны) для получения син-спирта 122 и анти-спирта 123 в виде бесцветных масел. Выход (син - 1.73 г, 34%; анти - 0.63 г, 12%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (syn: 4.44 (dd, J=0.4, 4.5 Гц, 1Н), 4.07-4.12 (m, 1Н), 3.94-4.06 (m, 2H), 2.33 (dt, J=3.5, 11.7 Гц, 1Н), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1Н), 1.24-1.32 (m, 1Н), 0.8-1.2 (m, 1Н), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H); анти: 4.71 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 4.01 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.42-3.52 (m, 1Н), 2.08 (ddd, J=3.7, 9.8, 13.5 Гц, 1Н), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.02-1.33 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.0 Гц, 3H).
4
2
4
4
6
1
Стадия 2: В холодный (0°C) раствор смн-эфира 122 (1.05 г, 6.10 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (20 мл) добавляли раствор LiAlH (2М, 2.5 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, после чего медленно добавляли насыщенный раствор NaSO (1 мл всего) при перемешивании в течение 40 мин. После образования белого осадка добавляли безводный MgSO. Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 30% до 70% EtOAc/гексаны) позволила получить сми-диол 124 в виде бесцветного масла. Выход (0.44 г, 63%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (4.18 (t, J=5.3 Гц, 1H), 4.10 (d, J=4.1 Гц, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.39 (ddd, J=5.5, 6.5, 11.9 Гц, 1Н), 3.20 (ddd, J=5.3, 6.1, 11.4 Гц, 1H), 1.43-1.64 (m, 3Н), 1.24-1.42 (m, 5H), 1.10-1.20 (m, 1H).
2
2
6
1
Стадия 3: В раствор смн-диола 124 (0.44 г, 3.85 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (DMAP) (0.485 г, 3.97 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляли раствор р-толуолсульфонил хлорида (0.767 г, 4.02 ммоль) в безводном СНСl (5 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и добавляли триэтиламин (0.5 мл). Смесь перемешивали дополнительно в течение 100 мин, концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и продукт дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (градиент от 20% до 70% EtOAc/генксаны) для получения моно-толизилированного смм-диола 125 в виде бесцветного масла. Выход (0.732 г, 71%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.72-7.77 (m, 2Н), 7.43-7.47 (m, 2H), 4.39 (d, J=4.1 Гц, 1H), 3.97 (dd, J=6.9, 9.4 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=7.8, 9.4 Гц, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3Н), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 3Н), 1.05-1.32 (m, 5H).
4
6
1
Стадия 4: Смесь смн-тозилата 125 (0.334 г, 1.24 ммоль), фталимида 58 (0.432 г, 1.54 ммоль), карбоната цезия (0.562 г, 1.73 ммоль) в безводном DMF (8 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере аргона в течение 18 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные фракции промывали насыщенным раствором NHCl, солевьм раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 20% до 70% EtOAc/гексаны) для получения смн-эфира 126 в виде бесцветного масла. Выход (0.191 г, 41%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.76-7.85 (m, 4Н), 7.09 (t, 7.6 Гц, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J=4.1 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=7.0, 9.2 Гц, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J=6.9, 9.2 Гц, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.55 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 3Н), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25(m, 1H).
3
2
2
3
3
1
13
+
Стадия 5: Снятие защиты фталимида 126 выполняли согласно способу, описанному в Примере 7, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 75% до 100% 5% 7N NH/МеОН в СНСl-гексаны) позволила получить Пример 147 в виде белого твердого вещества. Выход (0.063 г, 72%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.13 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.69-6.77 (m, 3Н), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.99 (dd, J=7.4, 9.4 Гц, 1H), 3.78 (dd, J=6.85, 9.2 Гц, 1H), 2.62 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.60 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 5H), 1.26-1.57 (m, 4H); С ЯМР (100 МГц, CDOD) (159.7, 143.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8; RP-HPLC 97.0% (AUC) ESI MS m/z=264.5 [M+H].
ПРИМЕР 148
Приготовление (1,2-транс)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)циклогексанола
(1,2-транс)-2-((3-(3-аминопропил)фенокси)метил)пиклогексанол. был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 147.
4
2
4
4
6
1
Стадия 1: В холодный (0°C) раствор анти-эфкра. 123 (1.05 г, 6.10 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (20 мл) добавляли раствор LiAlH (2М, 2.5 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, после чего медленно добавляли насыщенный раствор NaSO (1 мл, всего) при перемешивании в течение 40 мин. После образования белого осадка добавляли безводный MgSO. Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 30% до 70% EtOAc/гексаны) позволила получить (1S,2R)-2-(гидроксиметил)циклогексанол в виде бесцветного масла. Выход (0.44 г, 63%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (4.44 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.30 (dd, J=4.7, 5.7 Гц, 1H), 3.55 (dt, J=4.7, 10.4 Гц, 1H), 3.29 (dt,J=6.1, 12.3 Гц, 1H), 3.12 (септет, J=4.9 Гц, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.50-1.63 9m, 2H), 0.99-1.25 (m, 4H), 0.84-0.95 (m, 1H).
2
2
2
2
6
1
Стадия 2; В раствор (1S,2R)-2-(гидроксиметил)циклогексанола (0.44 г, 3.85 ммоль) и N,N-диметиламинопиридина (DMAP) (0.485 г, 3.97 ммоль) в безводном СНСl(10 мл) добавляли раствор р-толуолсульфонил-хлорида (0.767 г, 4.02 ммоль) в безводном СНСl (5 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и добавляли триэтиламин (0.5 мл). Смесь перемешивали дополнительно в течение 100 мин, концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и продукт экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевы раствором, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (градиент от 20% до 70% EtOAc/гексаны) для получения ((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)метил 4-метилбензолсульфоната в виде бесцветного масла. Выход (0.732 г, 71%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.72-7.76 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 4.60 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 4.12 (dd, J=3.1, 9.2 Гц, 1Н), 3.90 (dd, J=7.2, 9.2 Гц, 1Н), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3Н), 1.73-1.80 (m, 1Н), 1.46-1.65 (m, 3Н), 1.34-1.42 (m, 1Н), 0.85-1.16 (m, 4H).
4
6
1
Стадия 4: Смесь ((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)метил 4-метилбензолсульфоната (0.334 г, 1.24 ммоль), соединения 58 (0.432 г, 1.54 ммоль), карбоната цезия (0.562 г, 1.73 ммоль) в безводном DMF (8 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере аргона в течение 18 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные фракции промывали насыщенным раствором NHCl, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 20% до 70% EtOAc/гексаны) для получения 2-(3-(3-(((1R,2S)-2-гидроксициклогексил) фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона в виде бесцветного масла. Выход (0.191 г, 41%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.76-7.85 (m, 4H), 7.09 (t, 7.6 Гц, 1Н), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1Н), 4.34 (d, J=4.1 Гц, 1Н), 3.91 (dd, J=7.0, 9.2 Гц, 1Н), 3.86-3.89 (m, 1Н), 3.67 (dd, J=6.9, 9.2 Гц, 1Н), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.50 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1Н), 1.51-1.66 (m, 3Н), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1Н).
3
2
2
3
3
1
13
+
Стадия 5: Снятие защиты 2-(3-(3-(((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона выполняли согласно процедуре, описанной в Примере 7, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 75% до 100% 5% 7N NH/MeOH в СНСl-гексаны) позволила получить Пример 148 в виде белого твердого вещества. Выход (0.063 г, 72%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.13 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.69-6.77 (m, 3Н), 4.12 (dd, J=3.3, 9.2 Гц, 1Н), 3.92 (dd, J=6.7, 9.2 Гц, 1Н), 3.69 (td, J=10.0, 4.5 Гц, 1Н), 2.62 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.60 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 3Н), 1.19-1.38 (m, 4H); С ЯМР (100 МГц, CDOD) (159.7, 143.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8; Преп-ВЭЖХ 98.2% (AUC), ESI MS m/z=264.5 [M+H].
ПРИМЕР 149
Приготовление 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)бутанамида
4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)бутанамид был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 42.
t
1
2
4
3
Стадия 1: К перемешанной суспензии КOBu (4.5 г, 40 ммоль) в THF (20 мл), охлажденной до -50°C, добавляли по каплям ацетонитрил (1.88 мл, 36 ммоль) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -50°C в течение 30 мин, после чего медленно добавляли раствор 3-гидроксибензальдегида (11) (2.0 г, 16.3 ммоль) в THF (10 мл) в течение 10 мин. Смесь оставляли нагреваться до 0°C и перемешивали еще 3 ч, в течение которых реакция завершалась. Реакционную смесь осаждали медленным введением ледяной воды с последующей экстракцией EtOAc. Объединенные органические продукты промывали водой, солевым раствором и высушивали над NaSO. Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) для получения нитрила 127. Выход (2.1 г, 80%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J=6.4 Гц, 2Н).
3
3
6
1
Стадия 2: К перемешанному раствору нитрила 127 (2.1 г, 12.8 ммоль) в THF (20 мл) добавляли BH·DMS (3.67 мл, 38.6 ммоль) при 0°C. После завершения добавления охлаждающую ванну удаляли и полученную смесь ступенчато нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение ночи. Затем смесь охлаждали в ледяной ванне и осаждали медленным добавлением избыточного количества МеОН. После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно 2 ч избыточный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток заново обрабатывали МеОН и выпаривали. Процесс повторяли три раза. Коричневое масло помещали в колонку флэш-хроматографии с силикагелем и элюировали (градиент от 0 до 15%% (9:1 MeOH-NH)-DCM) для получения 3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенол (128) в виде коричневого твердого вещества. Выход (1.7 г, 81%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.04-7.09 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.58 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 4.55 (dd, J=7.2, 5.6 Гц, 1H), 2.57-2.66 (m, 2Н), 1.56-1.62 (m, 2Н).
2
3
2
2
4
3
1
Стадия 3: В раствор амина 128 (1.7 г, 10.1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли КСО (1.7 мл, 12.2 ммоль) с последующим медленным добавлением (Вос)O (2.5 мл, 11.1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем осаждали добавлением воды с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводньм NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) позволила получить трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)пропил карбамат (129) в виде грязно-белого твердого вещества. Выход (2.1 г, 78%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.05-7.10 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2Н), 6.59 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 5.11 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2Н), 1.61-1.67 (m, 2Н), 1.37 (s, 9H).
2
4
3
1
Стадия 4: Суспензию карбамата 129 (2.1 г, 7.9 ммоль), этилбромбутирата (1.24 мл, 8.7 ммоль) и карбоната цезия (3.84 г, 11.7 ммоль) в DMF (20 мл) нагревали при 70°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и осаждали добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, высушивали над безаодньм раствором NaSO. Фильтрация и концентрирование при пониженном давлении позволило получить сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией (гексан-этилацетат (0-30%) в виде желтого твердого вещества. Выход (2.3 г, 79%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.22 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.90-6.93 (m, 2Н), 6.78 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 4.22 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 4.14 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.01 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.47 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.40-2.54 (m, 3H), 1.98-2.20 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 2Н).
2
4
3
1
Стадия 5: В эфир 130 (2.3 г, 6.0 ммоль) в THF (80 мл) и МеОН (20 мл) добавляли раствор NaOH (8 мл, 2N). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении и устанавливали рН 6 добавлением холодной разбавленной НСl. Смесь затем экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным раствором NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения 4-(3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-гидроксипропил)фенокси)бутановой кислоты (131). Продукт непосредственно использовали для следующего преращения. Выход (1.94 г, 91%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.18-7.22 (m, 1Н), 6.84-6.90 (m, 2Н), 6.77 (dd, J=7.6, 1.6 Гц, 1Н), 5.18 (bs, 1Н), 4.48-4.53 (m, 1Н), 3.96 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.93-2.99 (m, 2Н), 2.38 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 1.90-1.96 (m, 2Н), 1.64-1.71 (m, 2Н), 1.45 (s, 9H).
2
4
3
1
Стадия 6: Смесь кислоты 131 (0.5 г, 1.4 ммоль), HOBt (0.260 г, 2.8 ммоль) и EDCl (0.325 г, 1.7 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В смесь добавляли аммиак в метаноле (1 мл, 2М) и смесь перемешивали дополнительно в течение 3 ч. Реакционную смесь осаждали добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным раствором NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 2% DCM-метанол) позволила получить амид 132 в виде желтого масла. Выход (0.31 г, 63%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.31 (bs, 1Н), 7.18-7.22 (m, 1Н), 6.85-6.87 (m, 2Н), 6.75-6.77 (m, 3H), 5.18 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 4.48-4.53 (m, 1Н), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.93-3.0 (m, 2Н), 2.22 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 1.88-1.96 (m, 2Н), 1.64-1.70 (m, 2Н), 1.37 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 7: В раствор амида 132 (0.31 г, 0.9 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли НСl в диоксане (3 мл, 4М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении для получения Примера 149 гидрохлорида в виде желтого масла. Выход (0.072 г, 33%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21-7.26 (m, 1Н), 6.86-6.88 (m, 2Н), 6.80 (dd, J=7.2, 2.0 Гц, 1Н), 4.62 (dd, J=7.6, 4.8 Гц, 1Н), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.80-2.88 (m, 2Н), 2.22 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 1.88-1.94 (m, 4H). С ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (174.2, 159.0, 147.4, 129.7,118.2, 113.3, 112.1, 70.0, 67.3, 37.0, 36.7, 31.8, 25.2. MS: 253 [M+1].
ПРИМЕР 150
Приготовление 2-(3-(3-аминопропил)фенокси)-1-фенилэтанола
2-(3-(3-аминопропил)фенокси)-1-фенилэтанол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 32.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 оксидом стирола позволила получить 2-(3-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.78 г, 58%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.50-7.54 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.2 Гц, 1H), 5.10 (dd, J=8.4, 3.2 Гц, 1H), 4.08 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.68 (t, J=7.4 Гц, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 25 в виде грязно-белого порошка. Выход (0.31 г, 60%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.43-7.46 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25- 7.28 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.90 (t, J=5.4 Гц, 1H), 3.98 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.48-2.56 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.5, 144.0, 142.5, 129.2, 128.0, 127.2, 126.4, 120.6, 114.5, 111.7, 72.9, 70.9, 41.2, 35.1, 32.6. MS: 272 [M+1].
ПРИМЕР 151
Приготовление 5-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-1-ола
5-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-1-ол был приготовлен согласно способам, которые использовали для Примеров 59 и 143.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пентан-1-олом позволила получить 2-(3-(3-(5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.725 г, 44%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 3.92 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.74 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.64 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.65 (t, J=7.8 Гц, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
1
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить 3-(3-(5-(треот-бутилдиметилсиланилокси)пентилокси) фенил)пропиламин в виде желтого масла. Выход (0.52 г, 95%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14-7.19 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3Н), 3.94 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.64 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.60-2.67 (m, 2Н), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2Н), 1.47-1.54 (m, 2Н), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
2
4
3
3
6
1
13
+
Стадия 3: TBS эфир расщепляли согласно следующей процедуре: В 3-(3-(5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)пентилокси)фенил)пропиламин (0.51 г, 1.4 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 6N НСl (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и реакционную смесь доводили до рН 10 с помощью конц. аммиака и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент 0-(9.5-0.5) MeOH-NH)-DCM) позволила получить Пример 151 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.23 г, 70%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.13-7.17 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 3Н), 3.92 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.40 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.51-2.57 (m, 4H), 1.68-1.74 (m, 2Н), 1.59-1.65 (m, 2Н), 1.40-1.50 (m, 4H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.2, 60.6, 41.2, 35.1, 32.6, 32.2, 28.7, 22.2. MS: 238 [M+1].
ПРИМЕР 152
Приготовление 1-(3-(3-аминопропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ола
1-(3-(3-аминопропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 32.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 1,2-эпокси-3-метилбутаном позволила получить 2-(3-(3-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.105 г, 76%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (8.11-8.14 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2Н), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 3.75 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 2.70 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.84-2.03 (m, 5H), 1.03 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 0.99 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 152 в виде желтого масла. Выход (0.48 г, 75%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.14-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3Н), 4.76-4.77 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.55 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 6H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.2, 144.4, 129.6, 120.9, 115.0, 112.0, 73.3, 70.8, 41.6, 35.6, 33.1, 31.0, 19.6, 17.7. MS: 238 [M+1].
ПРИМЕР 153
Приготовление 1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-3-метилбутан-2-ола
1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)-3-метилбутан-2-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 18.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 1,2-эпокси-З-метилбутаном позволила получить 2-(2-(3-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенокси) этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.0 g, 76%): H NMR (400 MHz, CDCl) (8.01-8.03 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3Н), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.49-6.54 (m, 3Н), 4.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 3Н), 3.68-3.73 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.01 (d,J=6.8 Hz, 3Н), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 153 в виде желтого масла. Выход (0.45 г, 69%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3Н), 3.86-3.90 (m, 3Н), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.81 (t, J=5.8 Гц, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 0.89 (d, J=5.2 Гц, 3Н), 0.87 (d, J=5.2 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.3, 71.0, 70.6, 41.4, 31.0, 19.6, 17.7. MS: 240 [M+1].
ПРИМЕР 154
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)-5-метилфенокси)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)-5-метилфенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 43.
2
2
4
3
1
Стадия 1: В раствор 5-метилбензол-1,3-диол НO (1.0 г, 7.0 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли трет-бутоксид, калия (0.86 г, 77 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. В смесь добавляли (бромметил)циклогексан (1.2 г, 7.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч, концентрировали в вакууме, разделяли между водой (40 мл) и этилацетатом (60 мл). Этилацетатную часть высушивали над NaSO. Очистка хроматографией (градиент от 10 до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить 3-(циклогексилметокси)-5-метилфенол (133) в виде светло-желтого твердого вещества. Выход (0.40 г, 26%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.31 (s, 1Н), 6.20-6.22 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.69 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.50 (s, 3H), 1.64-1.88 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
2
4
3
1
Стадия 2: Смесь фенола 133 (0.41 г, 1.85 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил метансульфоната (0.42 г, 2.22 ммоль) и карбоната цезия (0.72 г, 2.22 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 60°C в течение 18 ч, концентрировали в вакууме, разделяли между водой (40 мл) и этилацетатом (60 мл). Этилацетатную часть высушивали над NaSO. Очистка хроматографией (градиент от 10 до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить карбамат 134 в виде светло-желтого масла. Выход (0.40 г, 60%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.21 (s, 1H), 6.17-6.33 (m, 3H), 4.96 (bs, 1H), 3.97 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.69 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.50 (q, J- 5.2 Гц, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.67-1.86 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.15-1.33 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
1
3
Стадия 3: Снятие защиты карбамата 134 выполняли согласно способу, который использовали в Примере 5, для получения Примера 154 гидрохлорида в виде белого твердого вещества. Выход (0.25 г, 76%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (6.37-6.39 (m, 2H), 6.32-6.34 (m, 1H), 4.16 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.71 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.29 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H).
ПРИМЕР 155
Приготовление (4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N-метилбутанамида
(4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N-метилбутанамид был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 149.
1
3
Стадия 1: Кислотно-аминовое связывание соединения 131 с метиламином позволило получить трет-бутил-3-гидрокси-3-(3-(4-метиламино)-4-оксобутокси) фенил)пропилкарбамат в виде желтого масла. Выход (0.24 г, 47%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.77 (bs, 1Н), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 2H), 5.18 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.56 (d, J=4.8 Гц, 3Н), 2.22 (t, J=7.4 Гц, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие Вос-защиты трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-(4-(метиламино)-4-оксобутокси)фенил)пропилкарбамата позволило получить Пример 155 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.1 г, 62%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=7.8, 4.6 Гц, 1H), 3.91 (t, J=6.4, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3Н), 2.21 (t, J=7.4, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (171.9, 158.5, 146.9, 129.2, 117.7, 112.8, 111.7, 69.6, 66.8, 36.5, 36.3, 31.6, 25.4, 24.9. MS: 267 [M+1].
ПРИМЕР 156
Приготовление 4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутан-1-ола
4-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)бутан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 143.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 24 с 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1-олом позволила получить 2-(2-(3-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.3 г, 78%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 3Н), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.92 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.66 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
1
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить 2-(3-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)фенокси)этанамин в виде желтого масла. Выход (0.70 г, 74%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3Н), 3.94-3.99 (m, 4H), 3.68 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.07 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 1.81-1.87 (m, 2Н), 1.63-1.71 (m, 2Н), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
1
13
+
3
6
Стадия 3: Снятие TBDMS защиты 2-(3-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси) бутокси)фенокси)этанамина позволило получить Пример 156 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход (0.135 г, 29%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3Н), 3.94 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.88 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.44 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.84 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 1.70-1.76 (m, 2Н), 1.51-1.59 (m, 2Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.9, 159.8,129.9,106.7, 106.6,101.2, 69.9, 67.4, 60.4,40.8, 29.0,25.4. MS: 226 [M+1].
ПРИМЕР 157
Приготовление 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамида
4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-N,N-диметилбутанамид был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 149.
1
3
Стадия 1: Кислотно-аминовое связывание соединения 131 с диметиламином позволило получить трет-буткл 3-(3-(4-(диметиламино)-4-оксобутокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамат в виде желтого масла. Выход (0.3 г, 57%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.77 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2Н), 6.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.18 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.92-2.98 (m, 5H), 2.82 (s, 3Н), 2.44 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.90-1.96 (m, 2Н), 1.64-1.70 (m, 2Н), 1.37 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Снятие Вос-защиты трет-бутил 3-(3-(4-(диметиламино)-4-оксобутокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамата позволило получить Пример 157 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.09 г, 45%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21-7.25 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2Н), 6.79 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.4, 2Н), 2.93 (s, 3Н), 2.83 (t, J=7.2, 2Н), 2.79 (s, 3Н), 2.42 (t, J=7.0, 2Н), 1.79-1.93 (m, 4H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (171.8, 159.0, 147.4, 129.7, 118.5, 113.3, 112.1, 70.0, 67.2, 37.1, 37.0, 36.8, 35.3, 29.1, 24.9. MS: 281 [M+1].
ПРИМЕР 158
Приготовление 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ола
1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)-3-метилбутан-2-ол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 44.
1
3
Стадия 1: Смесь 3-гидроксибензальдегида (11) (1 г, 8.2 ммоль) и 1,2-эпокси-3-метилбутана (1.3 мл, 12.3 ммоль) нагревали в микроволновой печи при 140°C и давлении 120 psi в течение 2 ч (СЕМ, Discover). Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 15% ацетон-гексаны) позволила получить 3-(2-гидрокси-3-метилбутокси)бензальдегид (135) в виде желтого масла. Выход (1.1 г, 65%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.98 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.10 (dd, J=9.4, 3.0 Гц, 1H), 3.97 (dd как t, J=8.4 Гц, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 2.23 (t, J=4.0 Гц, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.01 (d,J=6.8 Гц, 3H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в бензальдегид 135 согласно способу, который использовали в Примере 34, позволило получить 3-гидрокси-3-(3-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил)пропаннитрил (136) в виде желтого масла. Выход (0.72 г, 55%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.29-7.34 (m, 1H), 6.96-7.0 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.2, 2.0 Гц, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.05 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 3.92 (dd как t, J=8.4 Гц, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.77 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.44 (d, J=3.6 Гц, 1H), 2.25 (d, J=3.6 Гц, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.0 (d, J=6.8 Гц, 3H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 3: Восстановление нитрила 136 BH·DMS согласно способу, который использовали в Примере 48, позволило получить Пример 158 в виде бесцветного масла. Выход (0.49 г, 54%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.2, 1.8 Гц, 1H), 4.58 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.56 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.2 Гц, 3Н), 0.87 (d, J=6.2 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.6, 148.2, 128.8, 117.8, 112.4, 111.7, 72.8, 71.2, 70.3, 42.3, 30.4, 19.1, 17.1. MS: 254 [M+1].
ПРИМЕР 159
Приготовление 1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-2-ола
1-(3-(2-аминоэтокси)фенокси)пентан-2-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 18.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 24 1,2-эпоксипентаном позволила получить 2-(2-(3-(2-гидроксипентилокси)фенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (1.1 г, 84%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.98 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1Н), 6.68-6.73 (m, 1Н), 6.46-6.52 (m, 3Н), 4.10 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.90-4.0 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 3Н), 1.32-1.56 (m, 4H), 0.94 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(2-(3-(2-гидроксипентилокси) фенокси)этил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 159 в виде желтого масла. Выход (0.27 г, 42%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.12-7.17 (m, 1Н), 6.45-6.51 (m, 3Н), 4.78 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.87 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.79 (d, J=5.8 Гц, 2H), 3.75-3.77 (m, 1Н), 2.86 (t, J=5.8 Гц, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J=6.8 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (160.0, 159.9, 129.9, 106.8, 106.7, 101.2, 72.3, 70.0, 68.0, 40.9, 35.8, 18.2, 14.1. MS: 240 [M+1].
ПРИМЕР 160
Приготовление 2-(5-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамина
2-(5-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примерах 5 и 154.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 4-метилбензол-1,3-диола с помощью (бромметил)циклогексана согласно способу, который использовали в Примере 154, позволило получить 5-(циклогексилметокси)-2-метилфенол в виде бледно-желтого масла. Выход (0.15 г, 8.5%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.96 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.36-6.41 (m, 2H), 3.68 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.16 (s, 3Н), 1.64-1.89 (m, 6H), 1.14-1.34 (m, 3Н), 0.96-1.08 (m, 2H).
Стадия 2: Алкилирование 5-(циклогексилметокси)-2-метилфенола согласно способу, который использовали в Примере 154, позволило получить смесь трет-бутил 2(5-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этилкарбамата и 5-(циклогексилметокси)-2-метилфенола в виде светло-желтого масла. Смесь непосредственно использовали в следующей стадии реакции.
1
3
Стадия 3: Снятие защиты трет-бутил 2-(5-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 160 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.05 г, 81%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.00 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.49 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.44 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.18 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.72 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.37 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.16 (s, 3Н), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.20-1.36 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H).
ПРИМЕР 161
Приготовление 3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 158.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования 3-гидроксибензальдегида оксидом стирола позволила получить 3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (0.9 г, 48%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.89 (s, 1Н), 7.23-7.41 (m, 8H), 7.16 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.35 (dd, J=8.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.93-4.0 (m, 1Н), 3.82-3.89 m, 1Н).
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил)пропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.97 г, сырой продукт): MS:284 [M+1]+.
3
6
6
1
13
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-(2-гидрокси-2-фенилэтокси)фенил) пропаннитрила BH·DMS позволило получить Пример 161 в виде бесцветного масла. Выход (0.08 г, 10%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.29-7.38 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1Н), 7.06-7.11 (m, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.76-6.80 (m, 1Н), 6.68 (dd, J=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.24 (dd, J=7.6, 4.6 Гц, 1Н), 4.47-4.52 (m, 1Н), 3.70 (dd, J=11.2, 8.0 Гц, 1Н), 3.57 (dd, J=11.2, 8.0 Гц, 1Н), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.2, 148.5, 139.7, 129.2, 128.8, 128.0, 127.0, 118.5, 113.9, 113.8, 81.0, 71.5, 66.3, 42.5, 39.2. MS:288 [M+1]+.
ПРИМЕР 162
Приготовление 3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-амина
3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 33.
1
3
Стадия 1: Реакция Мицунобу фенола 58 с (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанолом позволила получить 2-(3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.2 г, 18%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.17 (d, J=6.2 Гц, 2H), 3.76 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 162 в виде бледно-желтого масла. Выход (0.112 г, 90%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3Н), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 4H), 2.50-2.59 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 3Н), 1.48-1.54 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.0, 144.2, 129.7, 121.0, 114.9, 112.0, 75.9, 71.2, 67.7, 41.2, 34.7, 32.9, 28.2, 26.0, 23.0. MS: 250 [M+1].
ПРИМЕР 163
Приготовление 1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-2-ола
1-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-2-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 158.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования 3-гидроксибензальдегида 1,2-эпоксипентаном позволила получить 3-(2-гидроксипентилокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (0.6 г, 24%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.04 (d, J- 7.2 Гц, 2H), 3.87-3.93 (m, 1H), 2.28 (d, J=3.6 Гц, 1H), 1.42-1.62 (m, 4H), 0.98 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(2-гидроксипентилокси)бензальдегид позволило получить 3-гидрокси-3-(3-(2-гидроксипентилокси)фенил)пропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.25 г, 12%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.34 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 5.01 (t, J=5.6 Гц, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.83 (dd, J=8.8, 7.6 Гц, 1H), 2.76 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 0.97 (t,J=6.8 Гц, 3Н).
Стадия 3: Восстановление 3-гидрокси-3-(3-(2-гидроксипентилокси)фенил)
3
6
6
1
13
+
пропаннитрила ВН·DMS позволило получить Пример 163 в виде бесцветного масла. Выход (0.19 г, 76%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.59 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.72-3.80 (m, 3Н), 2.58 (t, J- 8.2 Гц, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 4H), 0.88 (t, J=6.8 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (158.5, 145.8, 130.0, 118.9, 114.0, 112.3, 72.0, 69.5, 40.0, 37.4, 34.6, 18.1, 18.0, 13.3. MS: 254 [M+1].
ПРИМЕР 164
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этанамин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примерах 5 и 154.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 2-метилбензол-1,3-диола с помощью (бромметил)циклогексана согласно способу, который использовали в Примере 154, позволило получить 3-(циклогексилметокси)-2-метилфенол. Выход (0.58 г, 37%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.98 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.42 (t, J=7.6 Гц, 2H), 4.60 (bs, 1H), 3.72 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.12 (s, 3Н), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.16-1.35 (m, 3Н), 1.01-1.11 (m, 2H).
Стадия 2: Алкилирование 3-(циклогексилметокси)-2-метилфенола согласно способу, который использовали в Примере 154, позволило получить смесь трет-бутил 2-(3-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси)этилкарбамата и 3-(циклогексилметокси)-2-метилфенола в виде светло-желтого масла. Смесь использовали непосредственно на следующей стадии реакции.
1
6
Стадия 3: Снятие защиты трет-бутил 2-(3-(циклогексилметокси)-2-метилфенокси) этилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 164 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.20 г, 61%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (8.09 (bs, 3Н), 7.06 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.57 (t, J=8.8 Гц, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.73 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.18 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.04 (s, 3Н), 1.61-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H).
ПРИМЕР 165
Приготовление 4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)бутан-1-ола
4-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)бутан-1-ол был приготовлен согласно способу, показанному в Схеме 45.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования 3-гидроксибензальдегида (11) 4-(бензилокси)бутил метансульфонатом согласно способу, который использовали в Примере 149, позволила получить 3-(4-(бензилокси)бутокси)бензальдегид (137) в виде прозрачного масла. Выход (1.5 г, 80%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.56 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в бензальдегид 137 согласно способу, который использовали в Примере 149, позволило получить нитрил 138 в виде желтого масла. Выход (0.82 г, 48%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.32-7.35 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.0 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.75 (d, J=6.2 Гц, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H).
3
6
1
Стадия 3: Нитрильное восстановление нитрила 138 с помощью BH·DMS согласно способу, который использовали в Примере 149, позволило получить амин 139 в виде желтого масла. Выход (0.65 г, 81%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.26-7.38 (m, 5H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.62 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.49 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H).
2
3
2
4
3
1
Стадия 4: В раствор амина 139 (0.65 г, 1.9 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли триэтиламин (0.4 мл, 4 ммоль) с последующим (Вос)O (0.5 мл, 2.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в течение которой превращение было завершено. Эту смесь осаждали добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) позволила получить трет-бутал. 3-(3-(4-(бензилокси)бутокси)фенил)-3 -гидроксипропилкарбамат (140) в виде желтого масла. Выход (0.69 г, 82%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.33-7.37 (m, 4Н), 7.27-7.30 (m, 1Н), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.68-4.74 (m, 1Н), 4.52 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.55 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
1
3
Стадия 5: Раствор карбамата 140 (0.69 г, 1.6 ммоль) в этаноле дегазировали и продували азотом. В эту смесь добавляли Pd на С (0.1 г, 10%). Из колбы откачивали воздух и заполняли водородом. Процесс повторяли три раза. Полученную реакционную смесь затем перемешивали под баллоном с водородом при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрационный кек промывали этанолом и фильтрат концентрировали для получения соединения 141 в виде желтого масла. Выход (0.16 г, 30%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.18-7.22 (m, 1Н), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 2H), 5.16 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 4.84-4.93 (m, 1Н), 4.43 (t, J=5.2 Гц, 1Н), 3.95 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.94-3.0 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 4Н), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
3
6
6
1
13
+
Стадия 6: В раствор соединения 141 (0.15 г, 0.4 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли НСl в диоксане (1 мл, 4 M). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь довели до рН 10 концентрированным аммиаком и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 15% (9:1 MeOH-NH)-DCM) позволила получить Пример 165 в виде бесцветного масла. Выход (0.1 г, 95%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21-7.26 (m, 1Н), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.60-4.65 (m, 1Н), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.43 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70.0, 67.7, 60.8, 37.0, 36.7, 29.5, 26.0. MS: 240 [M+1].
ПРИМЕР 166
Приготовление 5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-1-ола
5-(3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)пентан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 165.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования 3-гидроксибензальдегида 5-(бензилокси)пентил метансульфонатом позволило получить 3-(5-(бензилокси) пентилокси)бензальдегид в виде прозрачного масла. Выход (1.3 г, 66%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.97 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.51 (t, J=6.4 Гц, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54-1.62 (m,2H).
1
3
Стадия 2: Добавление ацетонитрила в 3-(5-(бензилокси)пентилокси) бензальдегид позволило получить 3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил в виде желтого масла. Выход (0.74 г, 51%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27-7.37 (m, 6H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.51 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.76 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H).
3
6
1
Стадия 3: Восстановление 3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрила BH·DMS позволило получить 3-амино-1-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)пропан-1-ол в виде бесцветного масла. Выход (0.51 г, 69%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.25-7.38 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.62 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.46-1.52 (m, 2H).
1
3
Стадия 4: Снятие Вое защиты 3-амино-1-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил) пропан- 1-ола позволило получить трет-бутил 3-(3-(5-(бензилокси)пентилокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамат в виде желтого масла. Выход (0.23 г, 54%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.20-7.36 (m, 6H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.2 Гц, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
Стадия 5: Снятие бензиловой защиты трет-бутил. 3-(3-(5-(бензилокси) пентилокси)фенил)-3-гидроксипропилкарбамата позволило получить трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-(5-гидроксипентилокси)фенил)пропилкарбамат в виде желтого масла.
1
3
Выход (0.24 г, 80%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.17-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.17 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.38 (t, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
1
13
+
6
6
Стадия 6: Снятие Вос-защиты трет-бутил 3-гидрокси-3-(3-(5-гидроксипентилокси)фенил)пропилкарбамата позволило получить Пример 166 в виде бесцветного масла. Выход (0.145 г, 90%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.92 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.39 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70.0, 67.8, 61.1, 37.0, 36.8, 32.7, 29.1, 22.6. MS: 254 [M+1].
ПРИМЕР 167
Приготовление 1-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-2-ола
1-(3-(3-аминопропил)фенокси)пентан-2-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 32.
1
3
Стадия 1: Реакция алкилирования фенола 58 1,2-эпоксипентаном позволила получить 2-(3-(3-(2-гидроксипентилокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде желтого масла. Выход (0.93 г, 73%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.74 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.2 Гц, 1H), 3.81 (d, J=4.8 Гц, 2 Н), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.30-1.52 (m, 4H), 0.89 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
1
13
+
6
6
Стадия 2: Фталимидное расщепление 2-(3-(3-(2-гидроксипентилокси)фенил) пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 167 в виде желтого масла. Выход (0.13 г, 22%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3Н), 3.79 (d, J=4.8 Гц, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J=6.6 Гц, 3Н). С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d) (159.2, 144.3, 129.6, 121.0, 115.0, 112.0, 72.6, 68.5, 41.4, 36.3, 35.1, 33.0, 18.7, 14.5. MS: 238 [M+1].
ПРИМЕР 168
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)пропан-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)пропан-1-амин был приготовлен согласно способу, описанному в Примере 142.
1
3
Стадия 1: Алкилирование 3-бром-5-фторфенола с помощью (бромметил)циклогексана согласно способу, который использовали в Примере 1, позволило получить 1-бром-3-(циклогексилметокси)-5-фторбензол. Выход (1.1 г, 73%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (6.79-6.83 (m, 2H), 6.52 (dt, J=10.4, 2.0 Гц, 1Н), 3.70 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.65-1.86 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, ЗН), 0.97-1.08 (m, 2H).
1
6
3
Стадия 2: Связывание 1-бром-3-(циклогексилметокси)-5-фторбензол с N-аллил-2,2,2-трифторацетамидом согласно способу, который использовали в Примере 10, за исключением того, что в качестве растворителя использовали DMF, позволило получить (E)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)аллил)-2,2,2-трифтор ацетамид в виде белого твердого вещества. Выход (0.44 г, 64%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.68 (t, J=4.0 Гц, 1Н), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.65 (dt, J=10.8, 2.0 Гц, 1Н), 6.45 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 6.31 (dt, J=16.0, 5.6 Гц, 1Н), 3.95 (t, J=4.8 Гц, 2H), 3.77 (d, J=5.6 Гц, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3Н), 0.90-1.06 (m, 2H).
1
3
Стадия 3: Гидрогенизация (Е)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)аллил)-2,2,2-трифторацетамида согласно способу, который использовали в Примере 10, позволила получить N-(3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)пропил)-2,2,2-трифторацетамид в виде белого твердого вещества. Выход (0.22 г, 97%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) (6.55-6.57 (m, 1Н), 6.43 -6.52 (m, 2H), 3.73 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.28 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.59 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.63-1.84 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 3Н), 1.02-1.13 (m, 2H).
1
3
Стадия 4: Снятие защиты N-(3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)пропил)-2,2,2-трифторацетамида согласно способу, который использовали в Примере 10, позволило получить Пример 168 в виде светло-желтого масла. Выход (0.14 г, 86%): H ЯМР (400 МГц, CDOD) (6.55-6.57 (m, 1Н), 6.42-6.51 (m, 2H), 3.73 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.63 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.59 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.68-1.88 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3Н), 1.02-1.13 (m, 2H).
ПРИМЕР 169
Приготовление 3-амино-1-(3-((4,4-дифторциклогексил)метокси)фенил)пропан-1-ола
3-амино-1-(3-((4,4-дифторциклогексил)метокси)фенил)пропан-1-ол приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 46.
2
2
2
2
2
4
6
1
Стадия 1: (4,4-дифторциклогексил)метанол (0.7 г, 4.11 ммоль) перемешивали в СНСl (5 мл) и охлаждали в ледяной ванне. Добавляли TEA (0.499 г, 4.93 ммоль) с последующим метансульфонил хлоридом (0.518 г, 4.52 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Добавляли 1.0 N НСl (30 мл) and СНСl (30 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Органический слой высушивали над NaSO и выпаривали, что позволило получить (4,4-дифторпиклогексил)метил метансульфонат (142) в виде масла. Выход (0.92 г, 98%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (4.06 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.14 (s, 3Н), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 5H), 1.29-1.19 (m, 2H).
2
3
2
2
4
6
1
Стадия 2: Мезилат (0.9 г, 3.94 ммоль), 3-гидроксибензальдегид (0.577 г, 4.73 ммоль), КСО (0.817 г, 5.91 ммоль) и NMP (5 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Добавляли НО (30 мл) и гексаны (50 мл), после чего перемешивали в течение 1 ч. Органический слой высушивали над NaSO и выпаривали. Очистка флэш-хроматографией (градиент 20% этил/гексаны) позволила получить 3-((4,4-дифторциклогексил)метокси) бензальдегид (143) в виде масла. Выход (0.559 г, 56%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.95 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J=6.8, 2.8 Гц, 1H), 3.91 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.06-1.98 (m, 5H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 2H).
4
2
4
6
1
Стадия 3: t-бутоксид калия (2.59 ммоль, 2.6 мл 1.0М раствора в THF) охлаждали до -50°С. Медленно добавляли ацетонитрил (0.106 г, 2.59 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли бензальдегид 143 (0.55 г, 2.16 ммоль) в THF (1.0 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NHCl (20 мл) и EtOAc (30 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органический слой высушивали над NaSO и выпаривали, что позволило получить 3-(3-((4,4-дифторциклогексил)метокси)фенил)-3-гидроксипропаннитрил (144) в виде масла. Выход (0.622 г, 97%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.22 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.82 (ddd, J=8.2, 2.6, 0.8 Гц, 1H), 5.89 (d, J=4.8 Гц, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 2.86 (ABd, J=16.4, 5.0 Гц, 1H), 2.77 (ABd, J=16.8, 6.8 Гц, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 2H).
3
3
2
2
4
2
2
3
2
2
6
1
Стадия 4: В нитрил 144 (0.61 г, 2.07 ммоль) в THF (5 мл) медленно добавляли ВН·S(СН) (4.14 ммоль, 0.41 мл 10.0М раствора). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2.5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли МеОН·НСl (25 мл 1.25М раствора) и перемешивали в течение 2.0 ч. Выпаривание до сухого состояния сопровождали подщелачиванием 1.0N NaOH (30 мл) и экстракцией EtOAc(50 мл). Органический слой высушивали над NaSO и выпаривали. Очистка флэш-хроматографией (градиентом 10% MeOH/CHCl с последующим 10% 7N МеОН NH/CHCl позволила получить Пример 169 в виде белого твердого вещества. Выход (0.51 г, 82%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.73 (ddd, J=8.2, 2.6, 0.8 Гц, 1H), 4.60 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.60 (q, J=6.6 Гц, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H).
ПРИМЕР 170
Приготовление метил 3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)бензоата
Метил 3-(3-аминопропил)-5-(циклогексилметокси)бензоат был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 142.
1
3
Стадия 1: Алкилирование этил 3-бром-5-гидроксибензоата с помощью (бромметил)циклогексана позволило получить этил 3-бром-5-(циклогексилметокси)бензоат. Выход (1.36 г, 100%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.72 (t, J=1.6 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.20 (dd, J=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.76 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.67-1.88 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Связывание этил 3-бром-5-(циклогексилметокси)бензоата с N-аллил-2,2,2-трифторацетамидом позволило получить (Е)-этил 3-(циклогексилметокси)-5-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)проп-1-енил)бензоат в виде светло-желтого твердого вещества. Выход (0.94 г, 54%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.61 (t, J=1.2 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=2.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.05 (t, J=2.4 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=15.6 Гц, 2H), 6.42 (bs, 1Н), 6.22 (dt, J=16.0, 6.4 Гц, 1Н), 4.36 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.15 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.78 (d,J=6.4 Гц, 2H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.39 (t,J=7.2 Гц, 3Н), 1.18-1.34 (m, 3Н), 1.01-1.11 (m, 2H).
1
3
Стадия 3: Гидрогенизация (Е)-этил 3-(циклогексилметокси)-5-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)проп-1-енил)бензоата позволила получить этил 3-(циклогексилметокси)-5-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пропил)бензоат в виде белого твердого вещества. Выход (0.50 г, 70%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.43 (t, J=1.2 Гц, 1Н), 7.32 (dd, J=2.4, 1.2 Гц, 1Н), 6.99 (t, J=2.4 Гц, 1Н), 4.33 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.78 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.66 (t,J=7.6 Гц, 2H), 1.67-1.92 (m, 8H), 1.04-1.39 (m, 8H).
1
3
Стадия 4: Снятие защиты этил 3-(циклогексилметокси)-5-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пропил)бензоата и последовательная обработка сырого продукта раствором гидрохлорид-метанола позволило получить Пример 170 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.30 г, 78%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.46 (t, J=1.2 Гц, 1Н), 7.36 (dd, J=2.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.03 (t, J=2.4 Гц, 1Н), 3.87 (s, 3Н), 3.79 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Гц, 2H), 2.73 (t, J=8.0 Гц, 2H), 1.68-2.02 (m, 8H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H).
ПРИМЕР 171
Приготовление (1,4-цис)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанола
(1,4-цис)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 47.
t
1
2
4
3
Стадия 1: К перемешанной суспензии KOBu (68.5 г, 614 ммоль) в THF (350 мл), охлажденной до -50°C, добавляли по каплям ацетонитрил (30.3 мл, 540 ммоль) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -50°C в течение 30 мин, после чего медленно добавляли раствор 3-гидроксибензальдегида (30.0 г, 244 ммоль) в THF (150 мл) в течение 10 мин. Эту смесь оставляли нагреваться до 0°C и перемешивали еще в течение 3 ч, за время которых происходило завершение реакции. Реакционную смесь осаждали медленным добавлением ледяной воды с последующей экстракцией EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над NaSO. Раствор концентрировали при пониженном давлении для получения 3-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)пропаннитрила (127) в виде желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc/гексаны). Выход (25.0 г, 62%): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.27 (s, 1Н), 6.95 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.4 Гц, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J=6.4 Гц, 2Н).
3
3
6
1
Стадия 2: К перемешанному раствору нитрила 127 (25.0 г, 153 ммоль) в THF (400 мл), охлажденному до 0°C, добавляли ВН·DMS (49.5 мл, 460 ммоль), после чего охлаждающую ванну убирали. Полученную смесь ступенчато нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение ночи. Затем смесь охлаждали в ледяной ванне и осаждали медленным добавлением избыточного количества МеОН. После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно 2 ч, избыточный растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток снова обрабатывали МеОН и выпаривали. Процесс повторяли дважды. Коричневое масло наносили на флэш-хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали (градиент от 0 до 15% (9:1 MeOH-NH)-DCM) для получения 3-(3-амино-1-гидроксипропил)фенола (128) в виде коричневого твердого вещества. Выход (25.0 г, 97%): H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.04-7.09 (m, 1Н), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.58 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.55 (dd, J=7.2, 5.6 Гц, 1Н), 2.57-2.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H).
2
3
2
2
4
3
1
Стадия 3: В раствор амина 128 (25.0 г, 0.149 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли КСО (20.6 г, 150 ммоль) с последующим медленным добавлением (Вос)O (36 мл, 150 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, во время которых происходило завершение реакции. Эту смесь затем осаждали добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Эту смесь высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 0 до 20% EtOAc-гексаны) позволила получить трет-бутил-3-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)пропилкарбамат (129) в виде гряно-белого твердого вещества. Выход (35.0 г, сырой продукт): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.05-7.10 (m, 1Н), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.59 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 5.11 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.42-4.47 (m, 1Н), 3.57 (s, 1Н), 2.92-2.98 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1
3
Стадия 4: Перемешанную суспензию РСС (42.3 г, 196 ммоль) и целита (Celite) (43 г) в DCM (300 мл) охлаждали до °C. В эту смесь медленно добавляли карбамат 129 (35.0 г, 131 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч, во время которых происходило завершение превращения. Реакционную массу затем фильтровали через слой целлита (Celite) и фильтр промывали DCM. Концентрированно фильтрата позволило получить черную смолистую массу, которую очищали флэш-хроматографией (градиент 30-50% этилацетат-гексаны) для получения трет-бутил-3-(3-гидроксифенил)-3-оксопропилкарбамата (145) в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход (20.3 г, 58%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.78 (s, 1Н), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 6.80-6.83 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 1.36 (s, 9H).
+
Стадия 5: К перемешанному раствору TFA (80 мл) и DCM (200 мл) медленно добавляли кетон 145 (20 г, 75 ммоль) при 0°C. Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток перетирали с толуолом. Полное удаление растворителя позволило получить соль TFA амина 146. Сырую массу непосредственно использовали для следующего превращения. Выход (21.0 г, сырой продукт). MS: 166 [M+1].
4
3
2
4
3
1
+
Стадия 6: Раствор 146 (21.0 г, 72 ммоль) в смеси ацетонитрила (100 мл) и толуола (300 мл) охлаждали до 0°C. В эту смесь добавляли DIPEA (23 мл, 179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Это сопровождали добавлением фталиевого ангидрида (10.6 г, 72 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с помощью аппарата Dean-Stark. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении и реакционную массу экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NHCl с последующим насыщенным раствором NaHCO. Полученный продукт высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения фенола 147 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход (14 г, 62%): H ЯМР (400 МГц, CDCl) (9.79 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 3.91 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.37 (t, J=7.2 Гц, 2H). MS: 296 [М+1].
2
3
2
3
1
Стадия 7: Алкилирование фенола 147 цис-тозилатом 148 согласно способу, который использовали в Примере 72, за исключением того, что вместо CsСО использовали КСО, позволило получить кетон 149 в виде белого твердого вещества. Выход (0.863 г, 32%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) (7.78-7.86 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.26 (d, J=2.8 Гц, 1H), 3.89 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.81 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.75 (brs, 1H), 3.39 (t, J=7.2 Гц, 2H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 6H).
1
Стадия 8: Восстановление кетона 149 согласно способу, который использовали в Примере 28, позволило получить R-спирт 150 в виде бесцветного стеклообразного масла. Выход (0.566 г, 66%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) (7.76-7.81 (m, 4H), 7.13 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 5.25 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.26 (d, J=3.2 Гц, 1H), 3.75 (brs, 2H), 3.73 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.66-3.70 (m, 2H), 1.86-1.94 (m,2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 6H).
1
+
Стадия 9: Снятие защиты 150 согласно способу, который использовали в Примере 7, позволило получить Пример 171 в виде бесцветного масла. Выход (0.109 г, 80%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) (7.157 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.70 -6.75 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.26 (brs, 4H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 6H). ESI MS m/z 280.19 [M+H].
ПРИМЕР 172
Приготовление (1,4-транс)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанола
(1,4-транс)-4-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 171.
1
Стадия 1: Алкилирование фенола 147 транс-тозилатом позволило получить 2-(3-(3-(((транс)-4-гидроксициклогексил)метокси)фенил)-3-оксопропил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого твердого вещества. Выход (0.863 г, 32%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) (7.78-7.86 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 4.48 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.89 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.77 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.38 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3,26-3.35 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 1H), 0.88-1.18 (m, 6H).
1
Стадия 2: Восстановление 2-(3-(3-(((тиранс)-4-гидроксициклогексил)метокси) фенил)-3-оксопропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить 2-((R)-3-гидрокси-3-(3-(((транс)-4-гидроксициклогексил)метокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного стеклообразного масла. Выход (0.566 г, 66%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) (7.76-7.81 (m, 4H), 7.13 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 5.25 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J- 4.4 Гц, 1H), 3.69 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 4H), 1.60 (brs, 1H), 0.96-1.21 (m, 5H).
1
+
Стадия 3: Снятие защиты 2-((R)-3-гидрокси-3-(3-(((транс)-4-гидроксициклогексил)метокси)фенил)пропил)изоиндолин-1,3-диона позволило получить Пример 172 в виде бесцветного масла. Выход (0.109 г, 80%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) (7.15 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.71 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.20 (brs, 4Н), 3.28-3.37 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 4Н), 1.54-1.66 (m, 3H), 0.98-1.19 (m, 4Н). ESI MS m/z 280.19 [M+H].
ПРИМЕР 173
Приготовление (1,1-транс)-1-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексил ацетата
(1,2-трднс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексил ацетат был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 48.
Стадия 1: Алкилирование фенола 147 (±)-трднс-тозилатом 151 согласно способу, который использовали в Примере 171, после очистки флэш-хроматографией (градиент от 30% до 50% EtOAc-гексаны), позволило получить сырой (±)-транс-эфир 152 в виде белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход (0.409 г, 29%).
1
3
Стадия 2: Ацетилирование спирта 152 AcCl согласно способу, который использовали в Примере 19, за исключением того, что добавляли каталитическое количество DMAP, после очистки флэш-хроматографией (градиент от 20% до 50% EtOAc-гексаны), позволило получить (±)-транс-ацетат 153 в виде бесцветного масла. Выход (0.174 г, 39%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.21-7.82 (m, 4Н), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40 (dd, J=1.8, 2.5 Гц, 1H), 7.31 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.07 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 4.73 (ddd, J=4.5,10, 10 Гц, 1H), 4.01 (t, J=7.0 Гц, 2H), 3.97 (dd, J=3.5, 9.2 Гц, 1H), 3.87 (dd, J=5.7, 9.4 Гц, 1H), 3.37 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.86-2.05 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.26-1.42(m,4H).
2
3
1
Стадия 3: Восстановление (±)-транс-кетона 153 (-)-IрcВСl согласно способу, который использовали в Примере 171, после очистки флэш-хроматографией (градиент от 30% до 60% EtOAc-гексаны), позволило получить (±)-транс-спирт 154 в виде бесцветного масла. Выход (0.163 г, 90%); Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.70-7.77 (m, 4Н), 7.08 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 4.74 (ddd, J=4.3, 10.0, 10.0 Гц, 1H), 4.63 (t, J=6.7 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=3.7, 9.4 Гц, 1H), 3.81 (dd, J=5.9, 9.2 Гц, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 1.83-2.20 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 4Н).
3
2
2
2
2
6
1
Стадия 4: Снятие защиты (±)-транс-спирта 154 согласно способу, который использовали в Примере 171, после очистки флэш-хроматографией (градиент от 30% до 100% 20% 7N NH/MeOH/CHCl - СНСl), позволило получить Пример 173 в виде бесцветного масла. Выход (0.034 г, 30%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J=1.0, 2.5, 8.2 Гц, 1H), 4.77 (ddd, J=4.7, 10.0, 10.0 Гц, 1H), 4.68 (dd, J=5.5, 8.0 Гц, 1H), 3.95 (dd, J=3.5, 9.6 Гц, 1H), 3.86 (dd, J=5.7, 9.4 Гц, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 1.70-2.06 (m, 7Н), 1.89 (s, 3H), 1.24-1.44 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322.58 [М+Н]+; Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 94.1%, tR=6.17 мин.
ПРИМЕР 174
Приготовление (1,2-цис)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексил ацетата
(1,2-цис)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексил ацетат был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 173.
Стадия 1: Алкилирование фенола 147 (±)-cis-тозилатом после очистки флэш-хроматографией (20% ацетон-гексаны) позволило получить сырой 2-(3-(3-(((±)-цис-2-гидроксициклогексил)метокси)фенил)-3-оксопропил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход (0.43 г, 27%).
1
3
Стадия 2: Ацетилирование 2-(3-(3-(((±)-цис-2-гидроксициклогексил)метокси) фенил)-3-оксопропил)изоиндолин-1,3-диона АсСl позволило получить (±)-цис-2-((3-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноил)фенокси)метил)циклогексил ацетат в виде бесцветного масла. Выход (0.182 г, 38%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) 6 7.37-7.84 (m, 4Н), 7.49-7.52 (m, 1Н), 7.41 (dd, J=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.33 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 7.09 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 5.19-5.21 (m, 1Н), 4.02 (t, J=6.9 Гц, 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), 3.38 (t, J=7.4 Гц, 2H), 2.02-2.11 (m, 1Н), 1.99 (s, 3Н), 1.88-1.96 (m, 1Н), 1.73-1.82 (m, 1Н), 1.60-1.70 (m, 1Н), 1.45-1.58 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 1Н).
2
3
1
Стадия 3: Восстановление (±)-цис-2-((3-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноил)фенокси)метил)циклогексил ацетата (-)-IрcВСl позволило получить (±)-цис-2-((3-((R)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексил ацетат в виде бесцветного масла. Выход (0.161 г, 92%); Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.71-7.79 (m, 4H), 7.09 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.59-6.63 (m, 1Н), 5.18-5.23 (m, 1Н), 4.64 (t, J=6.7 Гц, 1Н), 3.68-3.87 (m, 4H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.01 (d, J=3.1 Гц, 3Н), 1.74-1.82 (m, 1Н), 1.62-1.70 (m, 1Н), 1.35-1.58 (m, 5H).
1
6
Стадия 4: Снятие защиты (±)-цис-2-((3-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноил)фенокси)метил)циклогексил ацетата позволило получить Пример 174 в виде бесцветного масла. Выход (0.082 г, 73%): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J=1.0, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 5.20-5.24 (m, 1Н), 4.68 (dd, J=5.3, 7.8 Гц, 1Н), 3.79-3.89 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1Н), 2.00 (d, J=1.6 Гц, 3Н), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 1Н), 1.35-1.58 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322.55 [M+H]+; Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 94.7%, tR=6.22 мин.
ПРИМЕР 175
Приготовление (1,2-транс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанола
(1,2-транс)-2-((3-((R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанол был приготовлен из Примера 173 согласно способу, представленному ниже.
4
3
1
LiAlH восстановление Примера 173 согласно способу, который использовали в Примере 4, позволило получить Пример 175 в виде бесцветного масла. Выход (0.024 г, 53%); Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.92-6.95 (m, 1Н), 6.87-6.90 (m, 1Н), 6.79 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 4.68 (dd, J=5.5, 7.8 Гц, 1Н), 4.15 (dd, J - 3.5, 9.2 Гц, 1Н), 3.95 (dd, J=6.8, 9.2 Гц, 1Н), 3.45 (ddd, J=4.3, 10, 10 Гц, 1Н), 2.65-2.78 (m, 2H), 1.92-2.2 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 3Н), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 280.44 [М+Н]+; Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 94.5%, tR=5.33 мин.
ПРИМЕР 176
Приготовление (1,2-цис)-2-((3-(R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил)циклогексанола
(1,2-цис)-2-((3-(R)-3-амино-1-гидроксипропил)фенокси)метил) циклогексанол был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 175.
4
3
1
Стадия 1: LiAlH восстановление Примера 174 позволило получить Пример 176 в виде бесцветного масла. Выход (0.036 г, 55%); H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.79 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 4.68 (dd, J=5.3, 7.8 Гц, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.02 (dd, J=7.4, 9.4 Гц, 1H), 3.81 (dd, J=6.8, 9.4 Гц, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.26-1.57 (m, 5H); LC-MS (ESI+) 280.45 [М+Н]+; Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 92.5%, tR=5.33 мин.
ПРИМЕР 177
Приготовление (1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диола
(1R,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 49.
1
6
Стадия 1: (Карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (6.95 г, 20.0 ммоль) добавляли в атмосфере аргона в ледяной раствор альдегида 13 (3.88 г, 17.78 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2.5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси 10% EtOAc/гексаны, перемешивали в течение 10 мин и полученный осадок фильтровали. Концентрированно фильтрата при пониженном давлении с последующей очисткой флэш-хроматографией (силикагель, градиент от 2% до 10% EtOAc/гексаны) позволило получить аллиловый эфир 155 в виде белого твердого вещества. Выход (4.56 г, 89%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.58 (d, J=16.0 Гц, 1Н), 7.20-7.30 (m, 3Н), 6.94 (ddd, J=1.0, 2.5, 9.0 Гц, 1Н), 6.63 (d, J=15.8 Гц, 1Н), 4.16 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.78 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 1.58-1.82 (m, 6H), 1.08-1.30 (m, 3Н), 1.29 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 0.95-1.07 (m, 2Н).
2
2
4
6
1
Стадия 2: Раствор диизобутил-алюминий-гидрида (1.0 М/CHCl, 35 мл) добавляли в ледяной раствор эфира 155 (4.52 г, 15.67 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем реакционную смесь разделяли между водным раствором HCl (1М, 80 мл) и эфиром. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным MgSO. Концентрирование фильтрата при пониженном давлении позволило получить спирт 156 в виде белого твердого вещества. Выход (3.84 г, 99.5%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 6.91-6.95 (m, 2Н), 6.75 (ddd, J=1.2, 2.2, 7.8 Гц, 1Н), 6.45-6.51 (m, 1Н), 6.35 (dt, J=4.9, 16.0 Гц, 1Н), 4.82 (t, J=2.5 Гц, 1Н), 4.08 (td, J=1.8, 5.3 Гц, 2Н), 3.75 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3Н), 0.95-1.08 (m, 2H).
2
2
6
1
Стадия 3: Ацетилирование спирта 156 согласно способу, который использовали в Примере 19, за исключением того, что реакцию проводили в безводном растворе CHCl в присутствии каталитического количества DMAP, после флэш колоночной хроматографии (градиент от 2% до 20% EtOAc/гексаны) позволило получить аллилацетат 157 в виде бесцветного масла. Выход (1.947 г, 99%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 6.96-6.99 (m, 2Н), 6.80 (ddd, J=1.2, 2.2, 8.4 Гц, 1Н), 6.57-6.63 (m, 1Н), 6.34 (dt, J=6.1, 16.0 Гц, 1Н), 4.65 (dd, J=1.4, 6.3 Гц, 2Н), 3.75 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.03 (s, 3Н), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3Н), 0.95-1.08 (m, 2Н).
2
2
3
3
6
1
Стадия 4: Раствор аллилацетата 157 (1.928 г, 6.69 ммоль) в THF:HO (4:1, 50 мл) дегазировали, пропуская поток пузырьков аргона в течение 2 мин. В реакционную смесь добавляли азид натрия (0.503 г, 7.74 ммоль), dppf (0.1634 г, 0.295 ммоль), Pddba·CHCl (0.152 г, 0.147 ммоль), и дегазировали пропусканием потока пузырьков аргона в течение 1 мин и затем применяли вакуум/аргон 3 раза. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при +60°С в течение 6 ч и затем при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и солевым раствором и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Концентрирование в вакууме с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 2% до 10% EtOAc/гексаны) позволило получить азид аллила 158 в виде бесцветного масла. Выход (1.39 г, 77%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.21 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.81 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.60-6.66 (m, 1Н), 6.37 (dt, J=6.7, 15.7 Гц, 1Н), 4.00 (dd, J=1.2, 6.7 Гц, 2H), 3.76 (d, J=6.5 Гц, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H).
2
2
2
2
3
4
6
1
Стадия 5: Смесь AD-mix-((2.313 г), t-BuOH (8 мл) и воды (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли MeSONH (0.156 г, 1.64 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли аллилазид 158 (0.44 г, 1.47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 21 ч. Добавляли NaSO (2.6 г) и смесь перемешивали дополнительно в течение часа при нагревании до комнатной температуры. Смесь разделяли между EtOAc и солевым раствором, и водный слой экстрагировали EtOAc 2×. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над безводным MgSO. Концентрирование при пониженном давлении позволило получить азиддиол 159 в виде бесцветного масла. Выход (0.52 г, колич.): Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 5.34 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 5.20 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 4.43 (t, J=4.9 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.1 Гц, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.08 (ABd, J=3.3, 12.7 Гц, 1Н), 2.98 (ABd, J=7.8, 12.5 Гц, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
2
2
3
R
1
+
Стадия 6: Смесь азиддиола 159 (0.52 г), трифенилфосфина (0.508 г, 1.94 ммоль), THF (10 мл) и воды (0.5 мл) нагревали при 60°С в течение 3.5 ч, при 40°С в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl и обрабатывали гексаном при воздействии ультразвука для образования суспензии белого осадка. Суспензию охлаждали до 0°С и осадок собирали фильтрацией для получения Примера 177 в виде белого твердого вещества. Выход (0.248 г, 60% после 2 стадий); Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.79 (ddd, J=1.0, 2.5, 8.2 Гц, 1H), 4.44 (d, J=6.3 Гц, 1H), 3.76 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H); Преп-ВЭЖХ (Способ 10) t=6.28 мин, 98.2% (AUC); ESI MS m/z 280.26 [M+H].
ПРИМЕР 178
Приготовление (1S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диола
(1 S,2S)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 177.
1
6
Стадия 1: Аллилазид 158 был дегидроксилирован с помощью AD-mix-(для получения (1S,2S)-3-азидо-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диола в виде бесцветного масла. Выход (0.58 г, колич); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.17 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 5.34 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 5.20 (d, J=5.7 Гц, 1H), 4.43 (t, J=4.9 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=6.1 Гц, 2H), 3.64-3.71 (m, 1Н), 3.08 (ABd, J=3.3, 12.7 Гц, 1H), 2.98 (ABd, J=7.8, 12.5 Гц, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
3
3
3
R
1
13
+
Стадия 2: Последовательное восстановление и гидролиз (1S,2S)-3-азидо-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диола с помощью PhP позволило получить Пример 178 в виде белого твердого вещества. Выход (0.261 г, 63% после 2 стадий); Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.79 (ddd, J=1.0, 2.5, 8.2 Гц, 1H), 4.44 (d, J=6.3 Гц, 1H), 3.76 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H); С ЯМР (100 МГц, CDOD) (159.6, 143.6, 129.0, 118.9, 113.6, 112.8, 76.5, 75.8, 73.3, 43.7, 38.0, 29.8, 26.5, 25.8; Преп-ВЭЖХ (Способ 10) t=6.27 мин, 98.7% (AUC); ESI MS m/z 280.26 [M+H].
ПРИМЕР 179
Приготовление (R)-3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-(циклогексилметокси)фенола
(R)-3-(3-амино-1-гидроксипропил)-5-(циклогексилметокси)фенол был приготовлен согласно способу, показанному в Схеме 50.
Схема 50
2
3
4
6
1
Стадия 1: Смесь фенола 160 (3.03 г, 19.9 ммоль), мезилата 161 (1.91 г, 9.93 ммоль) и КСО (2.80 г, 20.3 ммоль) в безводном DMSO нагревали в течение 2.5 ч при +90°С и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между водой и смесью EtOAc:гексаны (1:1), и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10% до 30% EtOAc-гексаны) с последующей кристаллизацией из гексанов позволила получить моноалкилфенол 162 в виде белых призм. Выход (1.10 г, 45%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.72 (s, 1H), 6.88 (d, J=2.15 Гц, 2H), 6.53 (t, J=2.35 Гц, 1H), 3.74 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H).
1
3
Стадия 2: Бромирование кетона 162 трехбромистым пиридинием согласно способу, описанному в Примере 127, с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 10% до 20% EtOAc-гексаны) позволило получить бромид 163 в виде желтого масла. Выход (0.805 г, 56%); H ЯМР (400 МГц, CDCl) (7.05-7.07 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.63 (t, J=2.3 Гц, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (d, J=6.3 Гц, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.12-1.34 (m, 3H), 0.98-1.10 (m, 2H).
4
4
6
1
Стадия 3: (-)-DIP-Cl (примерно 1.6 M, 5 мл, 8 ммоль) добавляли в атмосфере аргона в перемешанный раствор бромкетона (0.80 г, 2.45 ммоль) в безводном THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч и разделяли между водным раствором NHCl (25%) и THF. Водный слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10% до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить спирт 164 в виде бесцветного масла. Выход (0.605 г, 75%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.30 (s, 1H), 6.35 (t, J=2.35 Гц, 2Н), 6.17 (t, J=2.35 Гц, 1Н), 5.65 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 4.60 (dt, J=4.5, 7.4 Гц, 1Н), 3.66 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 3.58 (dd, J=4.1, 10.2 Гц, 1Н), 3.46 (dd, J=7.4, 10.2 Гц, 1Н), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2Н).
4
6
1
Стадия 4: Раствор t-BuO-K+ (1M/THF, 2.3 мл) добавляли в атмосфере аргона в холодный (0°С) перемешанный раствор бромспирта (0.60 г, 1.82 ммоль) в безводном THF. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин с последующим добавлением водного раствора NHCl (25%). Слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Концентрированно при пониженном давлении с последующей флэш-хроматографией (градиент от 10% до 30% EtOAc-гексаны) позволило получить эпоксид 165 в виде бесцветного масла. Выход (0.354 г, 78%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.40 (s, 1Н), 6.25-6.27 (m, 1Н), 6.22-6.23 (m, 1Н), 6.19-6.21 (m, 1Н), 3.75 (dd, J=2.5, 4.1 Гц, 1Н), 3.66 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.00 (dd, J=4.3, 5.7 Гц, 1Н), 2.70 (dd, J=2.5, 5.5 Гц, 1Н), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2Н).
2
4
6
1
Стадия 5: Смесь эпоксида 165 (0.352 г, 1.42 ммоль), NaCN (0.1075 г, 2.19 ммоль) в EtOH:НО (5:3, 8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между солевым раствором и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10% до 50% EtOAc-гексаны) позволила получить гидроксинитрил 166 в виде бесцветного масла. Выход (0.123 г, 31%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (9.34 (br. s, 1Н), 6.35-6.39 (m, 2Н), 6.17 (t, J=2.15 Гц, 1Н), 5.79 (br. s, 1Н), 4.70 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 3.66 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 2.80 (ABd, J=4.9, 16.6 Гц, 1Н), 2.71 (ABd, J=6.8, 16.8 Гц, 1Н), 1.56-1.78 (m, 6H), 1.04-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2Н).
4
3
2
2
2
2
3
3
R
1
13
Стадия 6: LiAlH восстановление гидроксинитрила 166 согласно способу, описанному в Примере 4, с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 40% до 100% 20% 7N NH/МеОН/CHCl - CHCl позволило получить Пример 179 в виде белого твердого вещества. Выход (0.052 г, 42%); Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (6.39 (t, J=1.6 Гц, 1Н), 6.37 (t, J=1.76 Гц, 1Н), 6.21 (t, J=2.3 Гц, 1Н), 4.60 (dd, J=5.5, 7.6 Гц, 1Н), 3.71 (d, J=6.5 Гц, 2H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 8H), 1.15-1.36 (m, 3H), 1.00-1.11 (m, 2H); С ЯМР (100 МГц, CDOD) (160.8, 158.6, 147.4, 105.1, 103.1, 100.5, 73.3, 72.3, 38.2, 37.9, 29.8, 26.5, 25.8; LC-MS (ESI+) 280.38 [М+Н]+; Преп-ВЭЖХ (Способ 10); 96.0%, t=6.20 мин.
ПРИМЕР 180
Приготовление (1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диола
(1S,2R)-3-амино-1-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-1,2-диол был приготовлен согласно способу, описанному ниже.
2
2
2
2
4
6
1
Стадия 1: В холодную (-20°С) смесь порошка молекулярного сита 4А (2.81 г) и тетраизопропоксида титана (2.4 мл, 8.2 ммоль) в безводном растворе CHCl добавляли диизопропил-L-(+)-тартрат (DIPT, 2.1 мл, 10.05 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 10 мин и добавляли раствор аллилового спирта 156 (1.99 г, 8.08 ммоль) в безводном CHCl в течение 5 мин. После перемешивания смеси при -20°С в течение 20 мин добавляли раствор трет-бутил гидропероксида (5.0-6.0 М в нонане, 0.9 мл, примерно 4.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 7.5 ч, сохраняя при -20°С в течение ночи и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционную смесь добавляли водный раствор L-тартаровой кислоты (10%, 100 мл), смесь сильно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали разбавленным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш колоночной хроматографией (силикагель, градиент от 5% до 30% EtOAc/гексаны) позволила получить смесь (S)-(3-(циклогексилметокси)фенил)((R)-оксарин-2-ил)метанола и DIPT (молярное соотношение 1:1.38) в виде бесцветного масла, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход (1.34 г); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.20 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.79 (ddd, J=1.0, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 5.47 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 4.35 (t, J=4.9 Гц, 1Н), 3.73 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.99 (ddd, J=2.7, 3.9.6.65 Гц, 1Н), 2.63-2.70 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 3H), 0.95-0.98 (m, 2H).
3
3
2
2
2
2
3
R
1
Стадия 2: Раствор сырого (S)-(3-(циклогексилметокси)фенил)((R)-оксарин-2-ил)метанола (0.255 г, 0.972 ммоль), гидроксида аммония (водн., 25%, 3 мл) и NH/МеОН (7N, 3 мл) перемешивали в сосуде для реакций под давлением при комнатной температуре в течение 21 ч, и затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, градиент от 20% до 100% 7N NH/МеОН/CHCl-CHCl) позволила получить Пример 180 в виде бесцветного масла. Выход (0.0836 г, 67%); H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.78 (ddd, J=0.8, 2.5, 7.2 Гц, 1Н), 4.51 (d, J=6.1 Гц, 1Н), 3.76 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.61-3.66 (m, 1Н), 2.81 (ABd, J=3.3, 13.1 Гц, 1Н), 2.65 (ABd, J=7.8, 13.1 Гц, 1Н), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H), 1.15-1.38 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H); Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 97.3%, t=6.25 мин.
ПРИМЕР 181
Приготовление 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-она
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-он был приготовлен согласно способу, описанному ниже.
3
2
2
2
2
3
R
1
Смесь винилкетона 101 (0.341 г, 1.40 ммоль) и метиламина (2.0 М в THF, 1.0 мл) в чистом ЕЮН перемешивали в сосуде для проведения реакций под давлением при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 20% до 100% 20% 7N NH/MeOH/CHCl-CHCl) позволила получить Пример 181 в виде оранжевого масла. Выход (0.144 г, 38%). Пример 181 растворяли в EtOAc и добавляли HCl/EtOH (7.4 М). Образованный осадок перетирали с гексанами и собирали фильтрацией для получения Примера 181 гидрохлорида в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.59 (ddd, J=1.2, 1.6, 7.8 Гц, 1Н), 7.50 (dd, J=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.42 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 3.82 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Гц, 2H), 3.39 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 2.75 (s, 3H), 1.67-1.90 (m, 6H), 1.15-1.39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H); Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 91.5%, t=7.07 мин.
ПРИМЕР 182
Приготовление 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-она
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-он был приготовлен согласно способу, описанному ниже.
3
2
2
2
2
3
3
R
1
13
Смесь винилкетона 101 ((0.4321 г, 1.77 ммоль), диметиламин гидрохлорида (0.242 г, 2.97 ммоль) и триэтиламина (0.5 мл, 3.59 ммоль) в чистом EtOH перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 5% до 500% 20% 7N NH/MeOH/CHCl - CHCl) позволила получить Пример 182 в виде светло-оранжевого масла. Выход (0.227 г, 44%). Пример 182 растворяли в EtOAc и добавляли HCl/EtOH (7.4 М). Образовавшийся осадок перетирали с гексанами и собирали фильтрацией для получения Примера 182 гидрохлорида в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.61 (ddd, J=1.0, 1.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.52 (dd, J=1.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.43 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 3.83 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 2.5-3.61 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 1.67-1.91 (m, 6H), 1.17-1.39 (m, 3Н), 1.05-1.15 (m, 2Н); C ЯМР (100 МГц, CDOD) (197.1, 159.9, 137.3, 129.8, 120.4, 120.3, 113.3, 73.6, 53.3, 42.7, 37.9, 33.0, 29.7, 26.4, 25.8; Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 92.4%, t=7.18 мин.
ПРИМЕР 183
Приготовление (3-(2-пропилпентилокси)фенил)метанамина
(3-(2-пропилпентилокси)фенил)метанамин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 51.
Схема 51
Стадия 1: Фенол 167 является алкилированным 4-бромгептаном способом, который использовали для Примера 165, для получения эфира 168.
Стадия 2: Снимали защиту эфира 168 способом, который использовали для Примера 165, для получения Примера 183.
ПРИМЕР 184
Приготовление 4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амина
4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 52.
Схема 52
2
3
2
6
1
Стадия 1: В дегазированный раствор бромида 18 (0.677 г, 2.52 ммоль) и 3-бутин-1-ола (0.270 г, 3.85 ммоль) в триэтиламине (5 мл) и DMF (10 мл) добавляли PdCl(PPh) (0.0702 г, 0.100 ммоль) и CuI (0.0196 г, 0.103 ммоль). Полученную смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 3.5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш колоночной хроматографией (градиент от 5 до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить 4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ин-1-ол (170) в виде желтого масла. Выход (0.494 г, 76%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 3Н), 4.85 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.73 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.51 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3Н), 0.92-1.05 (m, 2H).
1
6
Стадия 2: Конденсация Мицунобу спирта 170 фталимидом согласно способу, который использовали в Примере 2, с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 5% до 30% EtOAc-гексаны) позволила получить фталимид 171 в виде бесцветного масла. Выход (0.492 г, 67%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.80-7.91 (m, 4Н), 7.16 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.84 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.4 Гц, 1Н), 6.78 (dt, J=1.0, 7.6 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J=1.6, 2.5 Гц, 1Н), 3.80 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 3.67 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 2.76 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.57-1.78 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3Н), 0.93-1.04 (m, 2Н).
1
6
Стадия 3: Гидрогенизация алкина 171 согласно способу, который использовали в Примере 1, с последующей фильтрацией через целит (Celite) и концентрирование при пониженном давлении позволило получить 2-(4-(3-(циклогексилметокси) фенил)бутил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного масла. Выход (0.236 г, 97%); H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.77-7.86 (m, 4Н), 7.10 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.64-6.72 (m, 3Н), 3.69 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.56 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.52 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 1.50-1.79 (m, 10Н), 1.07-1.28 (m, 3Н), 0.91-1.04 (m, 2Н).
1
13
3
3
R
Стадия 4: Снятие защиты 2-(4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бутил)изоиндолин-1,3-диона согласно способу, который использовали в Примере 196, позволило получить Пример 184 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.0896 г, 50%); H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.14 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.67-6.78 (m, 3Н), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 2.91 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.63 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.59-1.90 (m, 10Н), 1.15-1.37 (m, 3Н), 1.01-1.13 (m, 2Н); C ЯМР (100 МГц, CDOD) (159.7, 143.2, 129.2, 120.5, 114.7, 111.7, 73.2, 39.5, 38.0, 35.0, 29.8, 27.9, 26.9, 26.5, 25.8; Преп-ВЭЖХ (Способ 2), t=7.40 мин, 97.4% (AUC).
ПРИМЕР 185
Приготовление 2-(3-(циклогексилметокси)бензилокси)этанамина
2-(3-(циклогексилметокси)бензилокси)этанамин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 53.
Схема 53
Стадия 1: Алкилирование 3-гидроксибензилового спирта (172) бромметилциклогексаном согласно способу, который использовали в Примере 165, позволило получить спирт 173.
Стадия 2: Алкилирование спирта 173 согласно способу, который использовали в Примере 154, позволило получить эфир 174.
Стадия 3: Снятие защиты эфира 174 согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 185.
ПРИМЕР 186
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-N-метилпропан-1-амина
3-(3-циклогексилметокс)фенил)-N-метилпропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 54.
Схема 54
4
4
3
1
Стадия 1: Смесь аллиламин-карбамата 175 (1.926 г, 12.2 ммоль), порошкообразного КОН (0.734 г, 13.1 ммоль) в безводном DMSO (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли раствор йодистого метила (2.276 г, 16.03 ммоль) в DMSO (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч. Добавляли водный раствор NHCl (25%, 100 мл) и продукт экстрагировали EtOAc (3×70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения N-метилкарбамата 176 в виде светло желтой жидкости с низкой точкой кипения. Выход (1.595 г, 76%); Н ЯМР (400 МГц, CDCl) (5.74 (ddt, J=16.8, 10.6, 5.7 Гц, 1Н), 5.06-5.13 (m, 2H), 3.79 (d, J=5.5 Гц, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
Стадия 2: Связывание Хека карбамата 176 и бромида 18 выполняли способом, описанным в Примере 10 для получения алкена 177.
Стадия 3: Гидрогенизацию алкена 177 выполняли способом, который использовали в Примере 1, с последующим снятием Вос-защиты способом, описанным в Примере 5, для получения Примера 186 гидрохлорида.
ПРИМЕР 187
Приготовление 1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-ола
1-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-(метиламино)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 173.
3
2
2
2
2
3
R
1
Хиральное восстановление Примера 181 с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 20% до 100% 20% 7N NH/МеОН/CHCl - CHCl) позволило получить Пример 187 в виде бесцветного масла. Выход (0.0335 г, 29%). Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.20 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Гц, 1Н), 4.67 (dd, J=5.5, 7.6 Гц, 1Н), 3.75 (d, J=6.3 Гц, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H); Преп-ВЭЖХ (Способ 10): 98.9%, t=6.68 мин.
ПРИМЕР 188
Приготовление 1-(3-циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-ола
1-(3-циклогексилметокси)фенил)-3-(диметиламино)пропан-1-ол был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 187.
3
2
2
2
2
Хиральное восстановление Примера 182 с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 20% до 100% 20% 7N NH/MeOH/CHCl - CHCl) позволило получить Пример 188.
ПРИМЕР 189
Приготовление (R)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2,2,2-трифторацетамида
(R)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)-2,2,2-трифторацетамид был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 55.
Схема 55
2
2
6
1
Этилтрифторацетат (0.3 мл, 2.52 ммоль) добавляли в раствор Примера 28 (0.3016 г, 1.145 ммоль) в CHCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении для получения Примера 189 в виде бесцветного масла. Выход (0.346 г, 84%): Н ЯМР (ДМСО-d) (9.31 (t, J=4.7 Гц, 1Н), 7.18 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.74 (ddd, J=1.2, 2.3, 8.2 Гц, 1Н), 5.27 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 4.494.55 (m, 1Н), 3.72 (d, J=6.3 Гц, 2H), 3.22 (q, J=6.3 Гц, 2H), 1.59-1.81 (m, 8H), 1.09-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
ПРИМЕР 190
Приготовление 1-(3-(циклогексилметокси)бензил)гуанидина
1-(3-(циклогексилметокси)бензил)гуанидин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 56.
Схема 56
1
6
Стадия 1: Раствор N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-1-карбоксамидина (0.71 г, 2.28 ммоль) и (3-(циклогексилметокси)фенил)метанамина (0.50 г, 2.28 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры происходило образование белого твердого вещества, которое собирали фильтрацией и высушивали в вакууме для получения (Z)-трет-бутил (трет-бутоксикарбониламино)(3-(циклогексилметокси)бензиламино)метиленкарбамата. Выход (400 мг, 38%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (11.47 (s, 1H), 8.61 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 6.77-6.86 (m, 3Н), 4.44 (d, J=5.6 Гц, 2H), 3.72 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 0.95-1.25 (m, 5H).
1
6
Стадия 2: Снятие Вос-защиты (Z)-трет-бутил (трет-бутоксикарбониламино)(3-(пиклогексилметокси)бензиламино)метиленкарбамата выполняли способом, описанным в Примере 5 для получения Примера 190 гидрохлорида. Выход (140 мг, 95%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.99 (t, J=6.4 Гц, 1Н), 6.90-7.50 (m, 4H), 6.80-6.84 (m, 3Н), 4.30 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.74 (d, J=6.0 Гц, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 0.95-1.30 (m, 5H).
ПРИМЕР 191
Приготовление (R)-1-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)гуанидина
(R)-1-(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропил)гуанидин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 190.
4
Стадия 1: Раствор N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-1-карбоксамидина и Пример 28 в ацетонитриле перемешивали до тех пор, пока методом ТСХ не переставали наблюдать присутствие Примера 28. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли между EtOAc и водой. Органический слой высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент EtOAc-гексаны) позволила получить (R,E)-трет-бутил (трет-бутоксикарбониламино)(3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-гидроксипропиламино)метиленкарбамат.
ПРИМЕР 192
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-метоксипропан-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-метоксипропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 57.
Схема 57
Стадия 1: Алкилирование спирта 14 выполняли способом, который использовали для Примера 154 для получения нитрила 179.
Стадия 2: Восстановление нитрила 179 выполняли способом, который использовали для Примера 171 для получения Примера 192.
ПРИМЕР 193
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-фторпропан-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-3-фторпропан-1-амин был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 58.
Схема 58
2
2
Стадия 1: Диметиламиносульфотрифторид (DAST, 0.15 мл, 1.145 ммоль) добавляли в атмосфере аргона в охлажденный (-78°С) раствор спирта 15 (0.4086 г, 1.124 ммоль) в безводном CHCl. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали смесью гексаны/EtOAc и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения фторида 180, который использовали без очистки.
1
19
3
3
R
Стадия 2: Раствор EtOAc фторида 180 обрабатывали смесью HCl/EtOH и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим концентрированием при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10% до 50% EtOAc-гексаны) позволило получить Пример 193 в виде бесцветного масла. Выход (0.0784 г, 23%): H ЯМР (CDOD, 400 МГц) (7.22-7.27 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 5.50 (ddd, J=4.3, 8.6, 47.9 Гц, 1Н), 3.76 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 2.70-2.82 (m, 2Н), 1.66-2.14 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H); F ЯМР (CDOD, 376 МГц) (-178.7 (ddd, J=16.7, 31.0, 47.7 Гц); Преп-ВЭЖХ (Способ 2) t=6.94 мин, 96.5% (AUC).
ПРИМЕР 194
Приготовление 1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-она
1-амино-3-(3-(циклогексилметокси)фенил)пропан-2-он был приготовлен согласно способу, показанному на Схеме 59.
Схема 59
2
Стадия 1: Пример 6 является защищенным ВосЩ согласно способу, который использовали в Примере 5 для получения карбамата 181.
Стадия 2: РСС оксидирование спирта 181 согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить кетон 182.
Стадия 3: Снятие защиты кетона 182 согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 194 гидрохлорид.
ПРИМЕР 195
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-фторпропан-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-фторпропан-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали для Примера 193.
Стадия 1: трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-гидроксипропилкарбамат и DAST взаимодействовали друг с другом для получения трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-фторпропилкарбамата.
Стадия 2: Снятие защиты трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)-2-фторпропилкарбамата позволило получить Пример 193 гидрохлорид.
ПРИМЕР 196
Приготовление 4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ин-1-амина
4-(3-(циклогексилметокси)фенил)бут-3-ин-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 1.
3
2
2
2
2
3
3
R
1
13
Снятие защиты фталимида 171 выполняли согласно способу, который использовали в Примере 1, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Очистка флэш-хроматографией (градиент от 10% до 50% 10% 7N NH/MeOH/CHCl - CHCl) позволила получить Пример 196 в виде бесцветного масла. Масло растворяли в небольшом количестве EtOAc и добавляли HCl/EtOH (7.4M, 0.1 мл). Образованный осадок собирали фильтрацией, промывали EtOAc и гексанами, и высушивали в вакууме в течение ночи для получения Примера 196 гидрохлорида в виде белого твердого вещества. Выход (0.100 г, 55%); H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.19 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.88 (ddd, J=0.98, 2.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.74 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.16 (t, J=6.9 Гц, 2H), 2.82 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.15-1.37 (m, 3Н), 1.01-1.13 (m, 2H); С ЯМР (100 МГц, CDOD) (159.4, 129.3, 123.9, 123.75, 117.4, 114.9, 83.2, 83.1, 73.4, 38.4, 37.9, 29.7, 26.4, 25.8, 17.8; Преп-ВЭЖХ (Способ 2), t=7.25 мин, 98.8% (AUC).
ПРИМЕР 197
Приготовление 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)проп-2-ин-1-амина
3-(3-(циклогексилметокси)фенил)проп-2-ин-1-амин был приготовлен согласно Схеме 57.
Схема 57
1
6
Стадия 1: Связывание Соногашира между бромидом 18 и трет-бутил проп-2-инилкарбаматом согласно способу, который использовали в Примере 196, с последующей очисткой флэш-хроматографией (градиент от 5% до 30% EtOAc-гексаны) позволило получить mpem-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)проп-2-инилкарбамат в виде желтого масла. Выход (0.325 г, 49%); Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) (7.31 (br.t, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.86-6.94 (m, 3Н), 3.94 (d, J- 5.5 Гц, 2H), 3.74 (d, J=6.5 Гц, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.10-1.28 (m, 3Н), 0.94-1.06 (m, 2H).
1
13
+
3
3
R
Стадия 2: Снятие защиты трет-бутил 3-(3-(циклогексилметокси)фенил)проп-2-инилкарбамата согласно способу, который использовали в Примере 5, позволило получить Пример 197 гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Выход (0.1655 г, 63%); H ЯМР (400 МГц, CDOD) (7.25 (dt, J=0.6, 8.2 Гц, 1Н), 7.01 (dt, J=1.0, 7.4 Гц, 1Н), 6.92-6.98 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 3H), 1.10-1.14 (m, 2H); С ЯМР (100 МГц, CDOD) (159.5, 129.6, 123.8, 122.5, 117.4, 115.8, 86.6, 79.8, 73.4, 37.8, 29.7, 29.6, 26.4, 25.7; Преп-ВЭЖХ (Способ 2), t=7.25 мин, 98.8% (AUC), LC-MS m/z 244.31 [M+H].
ПРИМЕР 198
Приготовление (Е)-3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)проп-2-ен-1-амина
(Е)-3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)проп-2-ен-1-амин был приготовлен согласно способу, который использовали в Примере 10.
1
3
Стадия 1: Снятие защиты (Е)-N-(3-(3-(циклогексилметокси)-5-фторфенил)аллил)-2,2,2-трифторацетамида согласно способу, который использовали в Примере 10, позволило получить Пример 198 в виде светло-желтого масла. Выход (0.10 г, 95%): Н ЯМР (400 МГц, CDOD) (6.68-6.74 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.34 (dt, J=16.0, 6.0 Гц, 1Н), 3.75 (d, J=6.4 Гц, 2H), 3.38 (d, J=5.6 Гц, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 199
Анализ in vitro ингибирования изомеразы
Была определена способность раскрытых здесь соединений ингибировать активность изомеразы зрительного цикла.
Реакции ингибирования изомеразы выполняли главным образом как описано (Stecher et al., J. Biol. Chem. 274:8577-85 (1999); see also Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)). Микросомные мембраны бычего пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) являлись источником изомеразы зрительного цикла.
Приготовление микросомных мембран ПЭС.
Экстракты микросомных мембран бычьих ПЭС готовили согласно описанным способам (Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)) и хранили при -80°С. Сырые микросомные экстракты ПЭС размораживали в ванне с водой при 37°С и затем немедленно помещали на лед. 50 мл сырых микросом ПЭС помещали в тефлоново-стеклянный гомогенизатор емкостью 50 мл (Fisher Scientific, номер по каталогу 0841416М) на лед, приводимый в действие ручным сверлом DeWalt, и гомогенизировали десять раз вверх и вниз на льду при максимальной скорости. Этот процесс повторяли до тех пор, пока сырой микросомный раствор ПЭС не был гомогенизирован. Гомогенат затем центрифугировали (50.2 Ti мотор (Beckman, Fullerton, CA), 13,000 об/мин; 15360 Rcf) в течение 15 минут при 4°С. Надосадочную жидкость собирали и центрифугировали при 42,000 об/мин (160,000 Rcf; 50.2 Ti мотор) в течение 1 ч при 4°С. Надосадочную жидкость удаляли и гранулы суспендировали в 12 мл (конечный объем) холодного 10 мМ буферного раствора MOPS, pH 7.0. Ресуспендированные мембраны ПЭС в аликвотах по 5 мл гомогенизировали в стекло-стекло гомогенизаторе (Fisher Scientific, каталожный номер К885500-0021) до высокой степени гомогенности. Концентрацию белка рассчитывали с помощью количественного биуретового анализа содержания белков ВСА согласно протоколу производителя (Pierce, Rockford, IL). Гомогенизированные препараты ПЭС хранили при -80°С.
Выделение человеческого апо клеточного ретинальдегид-связывающего белка (CRALBP)
12-18
Рекомбинантный человеческий апо клеточный ретинальдегид-связывающий белок (CRALBP) клонировали и экспрессировали согласно стандартным молекулярно-биологическим методам (see Crabb et al., Protein Science 7:746-57 (1998); Crabb et al., J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988)). Коротко, полную РНК готовили из конфлюэнтных клеток ARPE19 (American Type Culture Collection, Manassas, VA), кДНК синтезировали с помощью олиго (dT) праймера и затем ДНК-кодирование CRALBP выполняли двумя последовательными цепными реакциями полимеразы (see Crabb et al., J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988); Intres, et al., J. Biol. Chem. 269:25411-18 (1994); GenBank Accession No.L34219.1). Продукт полимеразной цепной реакции (ПЦР) субклонировали в вектор pTrcHis2-TOPO ТА согласно протоколу производителя (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; каталожный номер К4400-01), и затем последовательность подтверждали согласно стандартным методикам секвенирования нуклеиновой кислоты. Рекомбинантный 6×His-меченый человеческий CRALBP экспрессировался в химически компетентных клетках E.coli One Shot TOP 10 (Invitrogen), и рекомбинантный полипептид выделяли из лизатов клеток E.coli с помощью никель-аффинной хроматографии на никелиевых (Ni) колонках Sepharose ХК 16-20 для ВЭЖХ (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; каталожный номер 17-5268-02). Очищенный 6×His-меченый человеческий CRALBP диализировали против 10 мМ Бис-Трис-Пропана (ВТР) и анализировали методом электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ). Молекулярный вес рекомбинантного человеческого CRALBP составил примерно 39 kDal.
Анализ изомеразы
-2
-3
-4
-5
-6
Раскрытые здесь соединения и контрольные соединения были ресуспендированы в этаноле до 1.0 М. Для проведения анализа изомеразы готовили серию десятикратных разбавлений (10, 10, 10, 10, 10 М) в этаноле каждого соединения.
Анализ изомеразы выполняли в 10 мМ Бис-Трис-Пропановом (ВТР) буфере, рН 7.5, 0.5% БСА (разбавленном в ВТР буфере), 1 мМ пирофосфате натрия, 20 мкМ полностью-транс ретинола (в этаноле) и 6 мкМ апо-CRALBP. Контрольные соединения (2 мкл) (конечное разведение 1/15 запасов серийного разведения) добавляли в вушеуказанную реакционную смесь, в которую добавляли микросомы ПЭС. Такой же объем этанола добавляли в контрольную реакцию (отсутствие тестируемого соединения). Затем добавляли бычьи микросомы ПЭС (9 млк) (см. выше), и смеси доводили до 37°С для инициирования реакции (общий объем=150 мкл). Реакции останавливали через 30 мин добавлением метанола (300 мкл). В реакционную смесь с помощью пипетки добавляли гептан (300 мкл). Ретиноид экстрагировали осаждением реакционных смесей с последующим центрифугированием в микроцентрифуге. Верхнюю органическую фазу переносили в ВЭЖХ пробирки и затем анализировали ВЭЖХ с помощью системы Agilent 1100 HPLC с колонкой с нормальной фазой: SILICA (Agilent Technologies, dp 5µ, 4.6 ммХ, 25СМ; скорость потока 1.5 мл/мин; объем впрыскивания 100 мкл). Компоненты растворителя составляли 20% 2% изопропанола в EtOAc и 80% 100% гексана.
50
50
Область под Asia нм кривой показала 11-цис ретиноловый пик, который был рассчитан с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation и записан вручную. Величины IC (концентрация соединения, которая дает 50% ингибирования образования 11-цис-ретинола in vitro) рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism(4 Software (Irvine, CA). Все тесты выполняли дважды. Величины IC для Соединения 28 показаны на Фигуре 4.
50
Зависимость от концентрации раскрытых здесь соединений на реакцию изомеризации ретинола также оценивали с помощью рекомбинантной человеческой ферментной системы. В частности, анализ in vitro человеческой изомеразы выполняли главным образом как в Golczak et al. 2005, PNAS 102: 8162-8167, ref. 3). Гомогенат клона клеток НЕК293, экспрессирующий рекомбинантный человеческий RPE65 и LRAT, был источником зрительных энзимов, и экзогенный полностью-транс-ретинол (примерно 20 мкМ) использовали в качестве субстрата. Рекомбинантный человеческий CRALBP (примерно 80 ug/мл) добавляли для усиления образования 11 цис-ретиналя. 200 мкл базовой реакционной смеси Бис-Трис-Фосфатного буфера (10 мМ, рН 7.2) также содержит 0.5% БСА и 1 мМ NaPPi. В этом анализе реакцию проводили при 37°С двумя параллельными опытами в течение одного часа и прекращали добавлением 300 мкл метанола. Количество продукта реакции, 11-цис-ретинола, измеряли анализом ВЭЖХ с последующей экстракцией реакционной смеси гептаном. Записывали Peak Area Units (PAUs), соответствующие 11-цис-ретинолу в ВЭЖХ хроматограммах, и кривые зависимости от концентрации анализировали с помощью GraphPad Prism на величины IC. Способность многочисленных раскрытых здесь соединений ингибировать реакцию изомеризации оценивали количественно и определяли соответствующие величины IC50. Величины IC50 разных раскрытых здесь соединений, определенных любым из двух вышеуказанных способов, сведены в приведенные ниже Таблицы 9А и 9В.
ТАБЛИЦА 9А
Данные ингибирования in vitro человека
IC<sub>50</sub> (мкМ)
Соединение/Номер примера
≤0.01 M
4, 13, 15, 17, 28, 30, 34, 35, 45, 48, 55, 56, 72, 74, 87, 88, 169, 171, 172, 175, 176
>0.01 мкМ - ≤0.1 мкМ
1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 16, 20, 25, 29, 32, 36, 37, 46, 47, 49, 54, 66, 67, 68, 69, 71, 73, 75, 81, 83, 90, 92, 93, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 114, 115, 123, 130, 131, 147, 148, 154, 158, 161, 163, 166, 170, 173, 174, 178, 179, 180, 187, 193, 197
>0.1 мкМ - ≤1 мкМ
8, 11, 14, 18, 26, 31, 33, 38, 41, 44, 50, 51, 52, 53, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 70, 78, 80, 82, 84, 85, 86, 89, 91, 94, 96, 99, 101, 102, 122, 124, 125, 126, 127, 129, 135, 139, 140, 143, 150, 151, 152, 153, 156, 157, 162, 164, 165, 167, 168, 177, 181, 198
>1 мкМ - ≤10 мкМ
40, 42, 76, 77, 79, 95, 98, 100, 109, 113, 128, 133, 134, 136, 137, 138, 142, 144, 145, 146, 149, 159, 160, 184, 190, 196
>10 мкМ
170, 182
Отсутствие поддающейся обнаружению активности
119, 120, 121, 141
ТАБЛИЦА 9В
Данные бычьего ингибирования in vitro
IC<sub>50</sub> (мкМ)
Соединение/Номер примера
≤1 мкМ
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 28, 29
>1 мкМ - ≤10 мкМ
8, 18, 19
ПРИМЕР 200
In vitro анализ мышиной изомеразы
Способность описанных здесь соединений ингибировать изомеразу определяли анализом in vitro изомеразы мыши. Известно, что короткое воздействие на глаз интенсивного света («фотообесцвечивание» зрительного пигмента или просто «обесцвечивание») фото-изомеризует почти весь 11-цис-ретиналь в сетчатке. Восстановление 11-цис-ретиналя после обесцвечивания может использоваться для оценки активности изомеразы in vivo. Замедленное восстановление, как представлено более низкими уровнями оксима 11-цис-ретиналя, является признаком ингибирования реакции изомеризации. Процедуры выполняли главным образом как описано в Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005). See also Deigner et al., Science, 244: 968-71 (1989); Gollapalli et al., Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 14609-13 (1998); Radu, et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004).
Шестинедельному адаптированному к темноте мышиному самцу линии CD-1 (альбинос) зондом орально вводили соединение (0.03-3 мг/кг), растворенное в 100 мкл кукурузного масла, содержащего 10% этанола (пять животных на группу). Мышам зондом вводили соединение Примера 4 ((3-амино-1-(3-(циклогексилметокси) фенил)пропан-1-ол) (называемое Соединением 4). После 2-24 часов пребывания в темноте, мышей подвергали воздействию фотообесцвечивания при 5,000 люкс белого света в течение 10 мин. Мышей оставляли восстанавливаться в течение 2 ч в темноте. Животных затем умерщвляли асфикцией диоксидом углерода. Ретиноиды экстрагировали из глаза, и регенерацию 11-цис-ретиналя оценивали в разные временные интервалы.
Экстракция ретиноида глаза
Все стадии выполняли в темноте при минимальном красном освещении (низкое освещение темной комнаты и мигающее освещение с красным фильтром для точечного освещения в случае необходимости) (см., например, Maeda et al., J. Neurochem 85:944-956, 2003; Van Hooser et al., J Biol Chem 277:19173-82, 2002). После умерщвления мышей, глаза немедленно удаляли и помещали в жидкий азот для хранения.
Глаза помещали в 500 мкл Бис-Трис Пропанового буфера (10 мМ, рН ~7.3) и 20 мкл 0.8 М гидроксиламина (рН ~7.3). Глаза разрезали на маленькие части с помощью ножниц для эрикэктомии и затем тщательно гомогенизировали при скорости 30000 об/мин с помощью механического гомогенизатора (Polytron PT 1300 D) в пробирке до тех пор, пока не останется видимых тканей. В каждую пробирку добавляли по 500 мкл метанола и 500 мкл гептана. Пробирки закрепляли в вортексе таким образом, чтобы содержимое тщательно перемешивалось в течение 15 мин при комнатной температуре. Органическую фазу отделяли от водной фазы центрифугированием в течение 10 мин при 13К об/мин, 4°С. Из верхнего слоя (органическая фаза) удаляли 240 мкл раствора и переносили в чистый 300 мкл стакан, помещали в виалы ВЭЖХ с помощью стеклянной пипетки, и виалы плотно закрывали.
Образцы анализировали на системе Agilent 1100 HPLC с колонкой с нормальной фазой: КВАРЦ (Beckman Coutlier, dp 5 µm, 4.6 мМ (250 мМ). Скорость потока составляла 1.5 мл/мин; компонентами растворителя являлись 15% растворителя 1 (1% изопропанола в этилацетате) и 85% растворителя 2 (100% гексаны). Объем загрузки каждого образца составлял 100 мкл; обнаружение при длине волны 360 нм. Область под кривой для оксима 11-цис-ретиналя рассчитывали с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation и записывали вручную. Данные процесса выполняли с помощью программного обеспечения Prizm.
Положительно контролируемых мышей (соединение не вводилось) умерщвляли полностью адаптированными к темноте, и анализировали ретиноиды глаз. Адаптированных к свету (обесцвеченные) контрольных мышей (соединение не вводилось) умерщвляли, и ретиноиды изолировали и анализировали сразу же после светолечения.
50
Зависимость от времени ингибирующей активности изомеразы Соединения 4 представлено на Фигуре 1. Зависимость ингибирующей активности от концентрации Соединения 4 представлена на Фигуре 2. Рассчитанная величина ED (доза соединения, которая дает 50% ингибирования 11-цис-ретинального (оксим) восстановления) составляла 0.32 мг/кг для Соединения 4.
50
Дополнительный эксперимент выполняли для определения величины ED Соединения 4 при введении животным ежедневно в течение одной недели. Соединение 4 вводили зондом орально пяти группам мышей в дозах от 0.015 до 4 мг/кг ежедневно. После последней дозы на седьмой день мышей помещали на 4 ч в темноту и затем фотообесцвечивали воздействием на животных 5,000 люкс белого света в течение 10 минут. Мышей оставляли восстанавливаться в течение 2 часов в темноте. Животных затем умерщвляли асфикцией диоксидом углерода. Ретиноиды экстрагировали из глаза и оценивали регенерацию 11-цис-ретиналя. Данные представлены на Фигуре 3.
Изучение зависимости от времени выполняли для определения ингибирующей активности изомеразы соединения Примера 28 (Соединение 28). Мышиный самец линии Balb/c (4/группа) получал 0.3 мг Соединения 28 - HCl (в воде) на кг веса тела зондом орально. Животные затем были «фото-обесцвечены» (5000 люкс белого света в течение 10 мин) через 2, 4, 8, 16 и 24 часа после введения дозы и возвращались в темноту для восстановления содержания 11-цис-ретиналя глаз. Мышей умерщвляли через 2 ч после ослепления, глаза удаляли и содержание ретиноида анализировали ВЭЖХ.
Полный эффект наблюдали через 4 ч после введения Соединения 28. Контрольную мышь восстановления (обработка только носителем) ослепляли и оставляли для восстановления на 2 ч в темноте перед умерщвлением и проведением анализа. Контрольных мыши, адаптированные к свету (обработка только носителем), умерщвляли для анализа сразу же после фото-обесцвечивания. Результаты представлены на Фигуре 5. Максимальный эффект был достигнут примерно через 4 ч после орального введения зондом Соединения 28. Восстановление было значительно ингибировано во все последующие моменты времени, с возвращение к норме через 24 ч. Временная отметка в 4 ч была выбрана для оценки в последующих изучениях.
50
50
Изучение in vivo доз-зависимого ингибирования изомеразы выполняли с Соединением 28. Мышиным самцам линии Balb/c (8/группа) вводили дозу 0.03, 0.1, 0.3, 1 и 3 мг/кг Соединения 28- НС1 в стерильной воде в качестве раствора и фотоослепляли через 4 ч после дозирования. Восстановление и ретиноидный анализ выполняли как описано выше. Адаптированных к темноте мышей обрабатывали только носителем, умерщвляли полностью адаптированных к темноте без светолечения и анализировали. Контрольные мыши восстановления и контрольные мыши, адаптированные к свету, соответствовали исходной форме. Результаты представлены на Фигуре 6. Ингибирование восстановления было дозозависимым, с величиной ED, оцененной как 0.18 мг/кг (n=8). Аналогичный эксперимент выполняли с соединением Примера 29 (Соединение 29). По расчетным данным величина ED составила 0.83 мг/кг.
50
В другом эксперименте мышиным самцам линии Balb/c вводили Соединение 28 - HCl, как описано выше, но введение доз повторяли дважды в день в течение 7 последовательных дней. Животных фотообесцвечивали через 4 ч после последней дозы. Восстановление и ретиноидный анализ соответствовали исходной форме и величину ED оценивали в 0.16 мг/кг в этом исследовании повторных доз (n=8). Соединение 28 эффективно ингибировало изомеризацию дозозависимым образом у мышей. Максимальное ингибирование было достигнуто через 4 ч после введения дозы.
50
В аналогичных экспериментах крысиным самкам линии Sprague-Dawley (n=4) вводили зондом орально однократную дозу Соединения 28 - HCl в стерильной воде. Период действия и эффект дозы после введения однократной дозы были схожими у крыс (ED=0.12 мг/кг), как наблюдалось у мышей.
Таблица 10 представляет in vivo данные ингибирования изомеразы.
ТАБЛИЦА 10
Данные ингибирования in vivo
Номер примера
% ингибирования 1 мг/кг, 4 ч
ED<sub>50 </sub>(мг/кг)
1
68
2
1
3
12
4
94
0.32
5
1
7
17
4.2
9
6
12
59
13
41
14
89
15
91
16
60
17
96
20
98
28
98
0.18
29
0.83
30
57
35
95
45
98
47
6
48
47
55
82
56
10
72
13
73
23
74
6
77
22
88
78
107
62
125
4
130
3
* Соединения Примеров 6, 8, 10-11, 18, 49 и 75 не имеют обнаруживаемой активности в этом конкретном анализе.
ПРИМЕР 201
Приготовление системы ретинальной нейроналыюй клеточной культуры
Этот пример описывает способы приготовления длительной культуры нейрональных клеток сетчатки. Все соединения и реагенты могут быть получены от Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, МО) или других подходящих производителей.
Ретинальная нейрональная клеточная культура
2
Глаза свиньи получали от Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA). Глаза энуклеировали, и мышцы и ткани удаляли с орбиты. Глаза разрезали пополам вдоль их экватора, и нейральная сетчатка отсекали от передней части глаза в забуференном солевом растворе согласно стандартным способам, известным в данной области. Коротко, сетчатка, ресничное тело и стекловидное тело отсекали от передней половины глаза целоком, и сетчатку осторожно отделяли от очищенного стекловидного тела. Каждую сетчатку отщепляли папаином (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) с последующей инактивацией фетальной бычьей сывороткой (FBS) и добавлением 134 ед. Кунитца/мл ДНКазы. Энзиматически диссоциированные клетки перетирали и собирали центрифугированием, ресуспендировали в смеси модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (DMEM) и субстрата Хэма F-12 (Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA), содержащей примерно 25 мкг/мл инсулина, примерно 100 мкг/мл трансферрина, примерно 60 мкМ путресцина, примерно 30 нМ селена, примерно 20 нМ прогестерона, примерно 100 ед/мл пенициллина, примерно 0.05 М Hepes и примерно 10% FBS. Диссоциированные исходные ретинальные клетки помещали на покрытые Поли-D-лизином и Матригелем (BD, Franklin Lakes, NJ) стеклянные покровные стекла, которые помещали в 24-ячеечный культуральный планшет (Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). Клетки сохранялись в культуре от 5 дней до одного месяца в 0.5 мл среды (как описано выше, за исключением только 1% FBS) при 37°С и 5% CO.
Иммуноцитохимический анализ
Нейрональные клетки сетчатки культивировали в течение примерно 1, 3, 6 и 8 недель, и проводили иммуногистохимический анализ клеток в каждый момент времени. Иммуноцитохимический анализ выполняли согласно стандартным методикам, известным в данной области. Палочковые фоторецепторы определяли мечением антителом, специфичным в отношении родопсина (мышиные моноклональные антитела, разбавленные примерно 1:500; Chemicon, Temecula, CA). Антитело к нейрофиламенту средней молекулярной массы (поликлональные кроличьи антитела к NFM, разбавленные примерно 1:10,000, Chemicon) использовали для определения ганглиоцитов; антитело к β3-тубулину (моноклональные мышиные антитела G7121, разбавленные примерно 1:1000, Promega, Madison, WI) использовали для общего определения промежуточных нейронов и ганглиоцитов, и антитело к кальбиндину (поликлональные кроличьи антитела к АВ1778, разбавленные примерно 1:250, Chemicon) и калретинину (поликлональные кроличьи антитела АВ5054, разбавленные примерно 1:5000, Chemicon) использовали для определения субпопуляций кальбиндин- и калретинин-экспрессирующих промежуточных нейронов во внутреннем ядерном слое. Коротко, культуры ретинальных клеток фиксировали 4% параформальдегидом (Polysciences, Inc, Warrington, PA) и/или этанолом, ополаскивали в фосфатно-солевом буфере Дюльбекко (DPBS) и инкубировали с исходным антителом в течение примерно 1 ч при 37°С. Затем клетки споласкивали DPBS, инкубировали со вторичным антителом (вторичные антитела, конъюгированные с Alexa 488- или Alexa 568 (Molecular Probes, Eugene, OR)), и споласкивали DPBS. Ядра окрашивали 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI, Molecular Probes) и культуры ополаскивали DPBS перед удалением стеклянных покровных стекол и помещением их в среду Fluoromount-G (Southern Biotech, Birmingham, AL) на предметные стекла для наблюдения и анализа.
Выживаемость зрелых нейронов сетчатки в культуре с изменением времени определяли гистохимическими анализами. Фоторецепторные клетки определяли с помощью антитела к родопсину; ганглиоциты идентифицировали с помощью NFM антитела; и амакриновые и горизонтальные клетки определяли окрашиванием антителом, специфичным для калретинина.
Культуры анализировали подсчетом родопсин-меченых фоторецепторов и NFM-меченых ганглиоцитов с помощью микроскопа Olympus IX81 или CZX41 (Olympus, Токио, Япония). Двадцать полей зрения рассчитывали на покровное стекло с помощью 20х линз объектива. Шесть покровных стекол анализировали этим способом для каждого условия в каждом эксперименте. Подсчитывали клетки, которые не подвергали воздействию какого-либо стрессора, и клетки, которые подвергали воздействию стрессора, приводили в соответствие с количеством клеток в контрольном образце. Предполагается, что соединения, представленные в этом описании, улучшают зависимую от дозы и времени выживаемость зрелых нейронов сетчатки.
ПРИМЕР 202
Влияние соединений на выживаемость клеток сетчатки
Этот Пример описывает использование системы зрелой ретинальной клеточной культуры, которая включает клеточный стрессор для определения влияния любого раскрытого здесь соединения на жизнеспособность ретинальных клеток.
2
Культуры ретинаьных клеток были приготовлены как описано в Примере 201. В качестве ретинального клеточного стрессора добавляли А2Е. Химический стресс, А2Е, применяли после выращивания клеток примерно в течение 1 недели. А2Е разбавляли в этаноле и добавляли в ретинальные клеточные культуры при концентрации примерно 0,10 мкМ, 20 мкМ, и 40 мкМ. Культуры обрабатывали в течение примерно 24 и 48 часов. А2Е получали от Dr. Koji Nakanishi (Columbia University, New York City, NY) или синтезировали согласно способу Parish et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14602-13 (1998)). Затем в культуру добавляли любое раскрытое здесь соединение. В другие культуры ретинальных клеток любое раскрытое здесь соединение добавляли до применения стрессора или одновременно с добавлением А2Е в культуру ретинальной клетки. Культуры сохраняли в инкубаторах культур тканей на время действия стрессора при at 37°С и 5% CO. Клетки затем анализировали иммуноцитохимически, как описано в Примере 201.
Анализ апоптоза
2
Ретинальные клеточные культуры готовили, как описано в Примере 201, и культивировали в течение 2 недель, после чего подвергали воздействию белого света при примерно 6000 lux в течение 24 часов с последующим 13-часовым периодом отдыха. Устройство было сконструировано для равномерного поступления света определенных длин волн в определенные ячейки 24-ячеечных планшетов. Устройство содержит флуоресцентную лампу белого света (GE P/N FC12T9/CW), соединенную с источником переменного тока. Лампу монтировали внутри стандартного инкубатора для культуры тканей. Воздействие белым светом осуществляли помещением планшетов с клетками непосредственно под флуоресцентную лампу. Уровни CO поддерживали примерно 5%, и температуру клеточного планшета поддерживали при 37°С. Температуру контролировали с помощью тонкопленочной термопары. Интенсивности света для всех устройств измеряли и регулировали с помощью люксметра от Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, MA). Любое раскрытое здесь соединение добавляли в ячейки культуральных планшетов до воздействия на клетки белого света, и добавляли в другие ячейки культур после воздействия света. Для оценки апоптоза выполняли терминальное дезоксиуридиновое мечение концов (TUNEL), как описано здесь.
2
Анализ апоптоза также выполняли после воздействия на ретинальные клетки синего света. Ретинальные клеточные культуры выращивали, как описано в Примере 201. После выращивания клеток в течение примерно 1 недели, применяли воздействие синего света. Синий свет поступал от источника света, изготовленного специально на заказ, состоящего из двух элементов 24 (4×6) синих светодиодов (Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12), разработанных таким образом, что каждый LED был совмещен с отдельной ячейкой 24-ячеечного одноразового планшета. Первый элемент помещали на верхнюю часть 24-ячеечного планшета, заполненного клетками, в то время как второй элемент помещали под планшет с клетками, что позволяло обоим элементам обеспечивать одновременное воздействие света на планшет с клетками. Все устройство помещали внутри стандартного инкубатора для выращивания культур тканей. Уровни СО поддерживали примерно 5% и температуру клеточного планшета поддерживали примерно при 37°С. Температуру контролировали с помощью тонкопленочной термопары. Ток в каждый LED контролировали индивидуально с помощью отдельного потенциометра, что способствовало равномерной световой отдаче для всех LED. Клеточные планшеты подвергали воздействию примерно 2000 люкс синего света в течение 2 часов или 48 часов с последующим 14-часовым периодом отдыха. Одно или более раскрытых здесь соединений добавляли в ячейки планшетов с культурами до воздействия на клетки синего света, и добавляли в другие ячейки культур после воздействия синего света. Для оценки апоптоза, TUNEL выполняли как описано здесь.
Для оценки апоптоза, TUNEL выполняли согласно стандартным методикам, применяемым на практике в данной области техники, и согласно инструкциям производителя. Коротко, ретинальные клеточные культуры сначала фиксировали 4% параформальдегидом и затем этанолом, после чего споласкивали в DPBS. Фиксированные клетки инкубировали с энзимом TdT (конечная концентрация 0.2 ед/млк) в реакционном буфере (Fermentas, Hanover, MD), объединенном с Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (конечная концентрация 0.1 мкМ) (Molecular Probes) в течение примерно 1 ч при 37°С. Культуры ополаскивали DPBS и инкубировали с исходным антителом в течение ночи при 4°С или в течение примерно 1 часа при 37°С. Клетки затем ополаскивали DPBS, инкубировали со вторичными антителами, конъюгированными с Alexa 488 и ополаскивали DPBS. Ядра окрашивали DAPI и культуры ополаскивали DPBS перед удалением покровных стекол и помещением их в среду Fluoromount-G на предметные стекла для наблюдения и анализа.
Культуры анализировали подсчетом TUNEL-меченых ядер с помощью микроскопа Olympus IX81 или CZX41 (Olympus, Токио, Япония). Двадцать полей зрения подсчитывали на каждое предметное стекло с помощью 20х объективных линз. Шесть предметных стекол анализировали этим способом для каждого условия. Подсчитывали клетки, которые не подвергали воздействию тестируемого соединения, и клетки, которые подвергали воздействию антитела, приводили в соответствие с числом клеток в контрольном образце. Данные анализировали с помощью непарного Student t-теста. Предполагается, что соединения этого раскрытия снижают индуцированный А2Е апоптоз и смерть клетки в ретинальных клеточных культурах дозозависимьм и зависимым от времени образом.
ПРИМЕР 203
Мышиная модель in vivo, адаптированная к свету
Этот Пример описывает влияние раскрытого здесь соединения в мышиной модели in vivo, разрушенной светом.
Воздействие на глаз интенсивного белого света может вызывать фотоповреждение сетчатки. Степень повреждения после обработки светом можно оценить измерением содержания цитоплазматического гистон-ассоциированного-ДНК-фрагмента (моно- и олигонуклеосомы) в глазу (см., например, Wenzel et al., Prog. Retin. Eye Res. 24:275-306 (2005)).
50
Адаптированным к темноте мышиным самцам линии Balb/c (альбинос, 10/группа) зондом вводили Соединение Примера 4 (Соединение 4) в разных дозах (0.03, 0.1, 0.3, 1 и 3 мг/кг) или вводили только носитель. Через шесть часов после введения доз животных подвергали светолечению (8,000 люкс белого света в течение 1 часа). Мышей умерщвляли через 40 часов после восстановления в темноте, и сетчатку отсекали. Анализ ELISA обнаружения смерти клетки выполняли согласно инструкциям производителя (ROCHE APPLIED SCIENCE, Cell Death Detection ELISA plus Kit). Содержание фрагментированной ДНК в сетчатке измеряли для установления ретинально-защитной активности Соединения 4; результаты представлены на Фигуре 7. Соединение 4 имело величину ED, равную 0.3 мг/кг.
ПРИМЕР 204
Электроретинографический анализ (ЭРГ)
ЭРГ эксперименты проводили с помощью 11-16 недельных мышей линии balb/c обоих полов (n=5). Все исследования включали фармакодинамическую оценку ЭРГ-ответов в условиях темновой адаптации (скотопическую, палочково-доминирующую) и в условиях световой адаптации (скотопическую, колбочково-диминирующую). Эксперименты проводили с помощью Соединения Примера 4 (Соединение 4). Все записывающие процедуры выполняли согласно тому же протоколу и с тем же оборудованием. Данные группировали по индивидуальному изучению для создания итоговой диаграммы.
2
2
50
Результаты четырех независимых исследований объединяли для построения функциональной зависимости «доза-отклик» между введением Соединения 4 и изменениями в амплитуде скотопической b-волны (0.01 cd.s/m), через 4 часа после однократного орального введения лекарства (базовая форма, растворенная в кукурузном масле). Полученные зависимости представлены на Фигуре 8. Как показано на Фигуре 8, типичная сигмоидальная функциональная зависимость «доза-отклик» соответствует данным относительно хорошо (R=0.62). На основании подбора определяли величину ED, равную 0.23 мг/кг.
max
max
50
2
Влияние на колбочковую систему определяли на основании записи и измерения функции интенсивность-отклик b-волны ЭРГ в фотопических условия. В таких исследованиях два параметра оценивают обычным способом: максимальный отклик (V), измеренный в микровольтах, и константа полунасыщения (k), измеренная в cd.s/m. Результаты трех независимых исследований объединяли для установления влияния однократной дозы Соединения 4 на фотопическую ЭРГ (11-16 недельные мыши обоих полов линии BALB/c, n=5). Как показано на Фигуре 9, Соединение 4 не влияет на максимальный фотопический отклик (V). Однако, константа полунасыщения (фотопическая k) была увеличена при примерной величине ED, равной 0.36 мг/кг.
ПРИМЕР 205
Влияние соединений на снижение липофусциновых флуорофоров
Этот Пример описывает способность описанного здесь соединения снижать уровень присутствующего А2Е в сетчатке мыши, а также предупреждать образование А2Е.
-/-
Глаза мутантной мыши abca4-null (abca4 -/-) (see, e.g., Weng et al., Cell 98:13-23 (1999) имеют избыточное накопление флуорофоров липофусцина, такого как А2Е (см., например, Karan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:4164-69 (2005)). Соединение Примера 4 (Соединение 4) (1 мг/кг) или носитель вводили зондом орально ежедневно в течение трех месяцев 2-х месячным мышам abca4. Мышей умерщвляли через три месяца лечения. Сетчатки и ПЭС экстрагировали для анализа А2Е.
-/-
-/-
Соединение 4-HCl значительно понижало уровни А2Е (10.4 пикомолей/глаз) в сетчатке мышей abca4, которых обрабатывали 1 мг/кг/день в течение трех месяцев, по сравнению с мышами abca4, которых обрабатывали носителем (18.9 пикомолей/глаз, р<0.001). Данные представлены на Фигуре 10.
Аналогичный эксперимент проводили со старыми мышами линии balb/c (возраст 10 месяцев). Тестируемых мышей обрабатывали 1 мг/кг/день Соединения 4 в течение трех месяцев, и контрольную мышь обрабатывали носителем. Результаты представлены на Фигуре 11. Этот эксперимент показывает, что соединение изобретения ингибирует способность понижать уровень существующего А2Е.
ПРИМЕР 206
Влияние соединений на активность ядерных ретиноидных рецепторов
Активность ядерных ретиноидных рецепторов связана с трансдукцией не зрительных физиологических, фармакологических и токсикологических ретиноидных сигналов, которые отрицательно влияют на рост тканей и органов, развитие, дифференциацию и гомостаз.
α
α
(
(
Влияние Соединений Примеров 4, 28 и 29 (Соединение 4, Соединение 28 и Соединение 29) и влияние агониста (E-4-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтиленил)-1-пропенил]бензойная кислота) (TTNPB) рецепторов ретиноевой кислоты (RAR), и полностью-трямс-ретиноевой кислоты (at-RA), которая служит агонистом RAR и ретиноид-Х-рецептором (RXR), изучали на RAR и RXR рецепторах главным образом как описано Achkar et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4879-84 (1996)). Результаты этих анализов представлены в Таблице 11. Количества, такие как 10 мкМ каждого из Соединения 4-HCl, Соединения 28-HCl, и Соединения 29-HCl не оказали значительного влияния на ядерные ретиноидные рецепторы (RAR или RXR). При сравнении, TTNPB и at-RA активировали RXR, RAR, RARи RARрецепторы как предполагалось (Таблица 11).
Таблица 11
Соединение
RAR(ЕС<sub>50</sub> (нМ)
RAR(EC<sub>50</sub> (нМ)
RAR(EC<sub>50</sub> (нМ)
RXR(ЕС<sub>50</sub> (нМ)
TTNPB
5.5 +/-4.5
0.3 +/-0.1
0.065 +/-0.005
N/A
at-RA
N/A
N/A
N/A
316 +/-57
Cmpd 4
N/D
N/D
N/D
N/D
Cmpd 28
N/D
N/D
N/D
N/D
Cmpd 29
N/D
N/D
N/D
N/D
N/D=Активности не обнаружено; N/A=He применимо
В случае, когда диапазоны использовали здесь для физических свойств, таких как молекулярный вес или химические свойства, такие как химические формулы, все комбинации и подкоминации диапазонов и их специфических вариантов предполагаются быть включенными.
Разные описанные здесь варианты могут быть объединены для обеспечения дополнительных вариантов. Все Американские патенты, Американские заявки, Американские опубликованные заявки, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и не патентные публикации, относящиеся к этой заявке и/или перечисленные в инструкциях по применению, являются полностью включенными здесь в виде ссылки.
Из упомянутого выше следует учесть, что несмотря на то, что определенные варианты были описаны здесь для иллюстрации, могут быть сделаны разные модификации. Опытные в данной области специалисты с помощью общепринятых методик проведения исследований смогут понять или установить много эквивалентов описанных здесь специфических вариантов. Такие эквиваленты являются охваченными следующей формулой. В целом, нижеприведенная формула и использованные термины не ограничивают формулу раскрытыми в описании и формуле определенными вариантами, а включают все возможные варианты наряду с комплексом эквивалентов, к которым такая формула относится. Соответственно, формула изобретения не ограничивается раскрытием.
В то время как здесь были показаны и описаны предпочтительные варианты настоящего изобретения, опытным в данной области специалистам будет очевидно, что такие варианты представлены только в качестве примера. Многочисленные варианты, изменения и замены будут ясны опытным специалистам без отступления от сущности изобретения. Следует понимать, что разные модификации описанных здесь вариантов изобретения могут применяться при осуществлении на практике изобретения. Следует понимать, что нижеприведенная формула определяет объем изобретения, и что способы и структуры находятся в пределах этой формулы и их эквивалентов.