АНАЛОГИ VEGF И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

1. Модифицированный фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), содержащий, по меньшей мере, одну мутацию, заставляющую модифицированный VEGF действовать в качестве антагониста рецептора, где мутация приводит к разобщению аффинности связывания рецептора и биоактивности.
2. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где аффинность связывания рецептора для антагониста в отношении природного рецептора VEGF превышает аффинность связывания рецептора в отношении природного рецептора VEGF для VEGF дикого типа.
3. Антагонист рецептора VEGF по п.2, где природный рецептор VEGF представляет собой Flt-1 или KDR.
4. Антагонист рецептора VEGF по п.2, где имеет место увеличение аффинности связывания рецептора, по меньшей мере, приблизительно в 3-4 раза.
5. Антагонист рецептора VEGF по п.2, где имеет место увеличение аффинности связывания рецептора, по меньшей мере, приблизительно в 2 раза.
6. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где биоактивность антагониста снижена в сравнении с биоактивностью VEGF дикого типа.
7. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где антагонист экспрессируется в виде гомодимера или гетеродимера.
8. Антагонист рецептора VEGF по п.7, где каждая субъединица гомодимера или гетеродимера содержит, по меньшей мере, одну мутацию.
9. Антагонист рецептора VEGF по п.8, где одна субъединица гомодимера или гетеродимера содержит, по меньшей мере, одну мутацию.
10. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где антагонист экспрессируется в виде слитого белка, содержащего одну или более субъединиц VEGF.
11. Антагонист рецептора VEGF по п.10, где каждая из одной или нескольких субъединиц VEGF содержит, по меньшей мере, одну мутацию.
12. Антагонист рецептора VEGF по п.10, где, по меньшей мере, одна субъединица VEGF содержит, по меньшей мере, одну мутацию.
13. Антагонист рецептора VEGF по п.10, дополнительно содержащий линкерный пептид.
14. Антагонист рецептора VEGF по п.10, дополнительно содержащий токсин.
15. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где мутация представляет собой основную аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 83 в SEQ ID NO:4.
16. Антагонист рецептора VEGF по п.15, где указанная основная аминокислота представляет собой I83K.
17. Антагонист рецептора VEGF по п.15, где указанная основная аминокислота представляет собой I83R.
18. VEGF по п.15, где антагонист содержит одну или более дополнительных основных аминокислотных замен, соответствующих группе, которая состоит из положений 44, 67, 72, 73 и 87 в SEQ ID NO:4.
19. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где дополнительные замены выбирают из группы, состоящей из E72R и E73R.
20. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где дополнительные замены выбирают из группы, состоящей из E72K и E73K.
21. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где дополнительная замена представляет собой E44R или E44K.
22. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где дополнительная замена представляет собой Q87K или Q87L.
23. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где дополнительная замена представляет собой E67K.
24. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где взаимодействие антагониста рецептора VEGF-A и природного рецептора VEGF приводит к ингибированию ангиогенеза.
25. Антагонист рецептора VEGF по п.24, где природный рецептор VEGF представляет собой KDR.
26. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где антагонист содержит аминокислоты E72R+E73R+I83K.
27. Антагонист рецептора VEGF по п.18, где антагонист содержит аминокислоты E44R+E72R+E73R+I83K.
28. Антагонист VEGF по пп.15 и 18, где антагонист содержит одну или более дополнительных аминокислотных замен в аминокислотах, соответствующих положениям 111-165 в SEQ ID NO:4, которые нарушают связывание нейропилина-1.
29. Антагонист VEGF по п.28, где дополнительные аминокислотные замены не нарушают связывание сульфата гепарина.
30. Антагонист VEGF по п.28, где антагонист содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем C146 или C160 в SEQ ID NO:4.
31. Антагонист VEGF по п.30, где аминокислотная замена представляет собой C146S или C160S.
32. Антагонист VEGF по п.28, где антагонист содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих C146 и C160 в SEQ ID NO:4.
33. Антагонист VEGF по п.32, где аминокислотная замена представляет собой C146S и C160S.
34. Антагонист VEGF по пп.15 и 18, где антагонист содержит одну или более дополнительных аминокислотных замен, ослабляющих или предотвращающих расщепление антагониста протеазами.
35. Антагонист VEGF по п.34, где протеаза представляет собой плазмин.
36. Антагонист VEGF по п.34, где одну или более дополнительных аминокислотных замен выбирают из группы положений, соответствующих положениям A111 и A148 в SEQ ID NO:4.
37. Антагонист VEGF по п.36, где аминокислотная замена представляет собой A111P или A148P.
38. Антагонист VEGF по п.36, где аминокислотные замены представляют собой A111P и A148P.
Pseudomonas
Diphtheria
Y. pestis
39. Антагонист VEGF по п.14, где токсин выбирают из группы, состоящей из экзотоксина  (PE), токсина  (DT), токсина рицина, токсина абрина, токсинов сибирской язвы, шига-токсина, токсина ботулизма, столбнячного токсина, холерного токсина, майтотоксина, палитоксина, сигуатоксина, текстилотоксина, батрахотоксина, альфа-конотоксина, тайпоксина, тетродотоксина, альфа-титиустоксина, сакситоксина, анатоксина, микроцистина, аконитина, экзфолиатиновых токсинов A, экзфолиатина B, энтеротоксина, токсина синдрома токсического шока (TSST-1), токсина  и токсина газовой гангрены.
40. Антагонист VEGF по пп.8-12, где, по меньшей мере, одна из указанных субъединиц представляет собой субъединицу VEGF-A.
165
41. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой субъединицу VEGF.
165
42. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой VEGFb.
121
43. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой субъединицу VEGF.
145
44. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой VEGF.
148
45. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой субъединицу VEGF.
183
46. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой VEGF.
189
47. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой субъединицу VEGF.
206
48. Антагонист VEGF по п.40, где указанная субъединица VEGF-A представляет собой VEGF.
49. Антагонист VEGF по пп.8-12, где, по меньшей мере, одна из указанных субъединиц представляет собой субъединицу VEGF-B.
167
50. Антагонист VEGF по п.49, где указанная субъединица VEGF-B представляет собой субъединицу VEGF-B.
186
51. Антагонист VEGF по п.49, где указанная субъединица VEGF-B представляет собой VEGF-B.
52. Антагонист VEGF по пп.8-12, где, по меньшей мере, одна из указанных субъединиц представляет собой субъединицу VEGF-C.
53. Антагонист VEGF по пп.8-12, где, по меньшей мере, одна из указанных субъединиц представляет собой субъединицу VEGF-D.
54. Антагонист VEGF по пп.8-12, где, по меньшей мере, одна из указанных субъединиц представляет собой субъединицу PlGF.
55. Антагонист VEGF по п.54, где указанная субъединица PlGF представляет собой PlGF-1.
56. Антагонист VEGF по п.54, где указанная субъединица PlGF представляет собой PlGF-2.
57. Антагонист VEGF по п.1, где ангиогенез частично ингибирован.
58. Антагонист VEGF по п.1, где ангиогенез ингибирован приблизительно практически полностью.
59. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора VEGF по любому из пп.1-58.
60. Композиция по п.59, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
61. Композиция по п.60, где указанная композиция составлена для аэрозольной доставки.
62. Композиция по п.61, где указанная композиция составлена в виде назального спрея.
63. Композиция по п.60, где композиция составлена для перорального введения.
64. Композиция по п.63, где композиция составлена в виде таблетки, пилюли или капсулы.
65. Композиция по п.60, где композиция составлена в виде депо или суппозитория.
66. Композиция по п.60, дополнительно содержащая одно или более дополнительных лекарственных средств из группы, которая состоит из лекарственного средства против VEGF, противоангиогенного лекарственного средства, противоракового лекарственного средства, лекарственного средства против бесплодия, лекарственного средства против аутоиммунного заболевания, противовоспалительного лекарственного средства, лекарственного средства против заболевания глаз и лекарственного средства против заболевания кожи.
67. Способ лечения пациента с диагнозом рак посредством терапевтически эффективного количества антагониста рецептора VEGF по любому из пп.1-58, включающий введение указанному пациенту указанного антагониста таким образом, что распространение указанного рака снижается или ингибируется.
68. Способ по п.67, где указанный рак представляет собой рак в виде солидной опухоли, выбранный из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака печени, рака кости, рака почек, рака толстой кишки, рака яичника, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака головного мозга, рака молочной железы и рака кожи.
69. Способ лечения пациента, у которого диагностировано связанное с ангиогенезом заболевание глаз, посредством терапевтически эффективного количества антагониста рецептора VEGF по любому из пп.1-58, включающий введение указанному пациенту указанного антагониста таким образом, что указанное заболевание глаз ослабляется или ингибируется.
70. Способ по п.69, где указанное заболевание глаз выбирают из группы, состоящей из ретинопатии недоношенных, диабетической ретинопатии, окклюзии вен сетчатки, возрастной дегенерации желтого пятна и неоваскуляризации, связанной с повреждениями или трансплантатами роговицы.
71. Способ лечения пациента, у которого диагностировано связанное с ангиогенезом заболевание или состояние, посредством терапевтически эффективного количества антагониста рецептора VEGF по любому из пп.1-58, включающий введение указанному пациенту указанного антагониста таким образом, что указанное заболевание, связанное с ангиогенезом, ослабляется или ингибируется.
72. Способ по п.71, где указанное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из гемангиом, ревматоидного артрита, остеоартрита, септического артрита, астмы, атеросклероза, идиопатического фиброза легких, рестеноза сосудов, артериовенозных пороков развития, менингиом, неоваскулярной глаукомы, псориаза, синдрома Капоши, ангиофибромы, гемофилического артроза, гипертрофических рубцов, синдрома Ослера-Вебера, пиогенной гранулемы, ретролентальной фиброплазии, склеродермии, трахомы, заболевания фон Гиппеля-Линдау, патологий сосудистой адгезии, синовита, дерматита, необъясненного бесплодия женщин, эндометриоза, необъясненного бесплодия мужчин, птеригиума, ран, нарывов, язв кожи, язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки.
73. Антагонист рецептора VEGF по п.1, где одна или обе субъединицы VEGF содержат модификацию для увеличения времени полужизни.
74. Антагонист рецептора VEGF по п.73, где модификация для увеличения времени полужизни представляет собой удлинение с N-конца или C-конца.
75. Антагонист рецептора VEGF по п.73, где модификация для увеличения времени полужизни представляет собой пегилирование.
76. Антагонист рецептора VEGF по п.10, где слитый белок содержит две субъединицы VEGF или родственного VEGF белка, слитые вместе.
77. Антагонист рецептора VEGF по п.76, где две субъединицы VEGF или родственного VEGF белка выбирают из группы, состоящей из субъединицы VEGF-A, которая слита с субъединицей VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, PDGF или PlGF; субъединицы VEGF-B, слитой с субъединицей VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, PDGF или PlGF; субъединицы VEGF-C, слитой с субъединицей VEGF-A, VEGF-B, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, PDGF или PlGF; субъединицы VEGF-D, слитой с субъединицей VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-E, VEGF-F, PDGF или PlGF; и субъединицы PlGF, слитой с субъединицей VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F или PDGF.
165
78. Антагонист рецептора VEGFb, содержащий одну или более мутаций, которые выбирают из группы, состоящей из E44B, E67B, E72B, E73B, I83B и Q87B в SEQ ID NO:13, где B представляет собой основную аминокислоту.
165
165
165
79. Антагонист рецептора VEGFb по п.78, где антагонист обладает повышенной аффинностью связывания рецептора в сравнении с VEGF дикого типа или VEGFb дикого типа.
80. Антагонист рецептора VEGF, содержащий одну или более мутаций, которые нарушают связывание нейропилина-1, и содержащий одну или несколько основных аминокислотных замен из группы, которая состоит из E44, E67, E72, E73, I83 и Q87 в SEQ ID NO:4.
81. Антагонист рецептора VEGF по п.80, где указанные одна или более мутаций, нарушающие связывание нейропилина-1, выбраны из группы, состоящей из C146S и C160S.