ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ C-KIT
QUINOLINE-2 DERIVATIVES AS C-KIT KINASE INHIBITORS

Предпосылки к созданию изобретения
Задача изобретения состояла в том, чтобы обнаружить новые соединения, обладающие ценными свойствами, в частности те, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к производным хинолин-2-она, которые ингибируют киназу c-KIT в широком диапазоне мутаций с-KIT и вторичных мутаций (мутация вторичной резистентности V654A в Exon 13), которые могут возникать у пациентов с ГИСО (гастроинтестинальные стромальные опухоли).
Поэтому соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения заболеваний, таких как рак.
Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к соединениям для применения в лечении заболеваний и к способам лечения заболеваний с применением фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Мутировавшие формы рецепторной тирозинкиназы с-KIT являются «драйверами» в некоторых видах раках и являются привлекательными мишенями для терапии. Хотя и были получены эффекты от применения ингибиторов активности киназы KIT, таких как иматиниб, особенно при ГИСО, с некоторыми онкогенными мутациями возникает первичная резистентность. Кроме того, резистентность часто развивается из-за вторичных мутаций (L.K. Ashman & R. Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115).
L.L. Chen et al. описывают «A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors» (Миссенс-мутация в домене 1 киназы KIT коррелирует с резистентностью к иматинибу при желудочно-кишечных стромальных опухолях) в Cancer res. 2004; 64:5913-5919.
K.G. Roberts et al. описывают «Resistance to с-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation» (Резистентность к ингибиторам киназы c-KIT, полученным мутацией V654A) в Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
ГИСО определяются как c-KIT (CD117, рецептор фактора стволовых клеток)-положительные мезенхимные веретеноклеточные или эпителиоидные новообразования.
Обычно ГИСО имеют первичные активирующие мутации гена KIT (90%), что приводит к лиганд-независимой активации рецепторной тирозинкиназы с-KIT, делая опухоль зависимой от онкогенной активности KIT.
Лечение иматинибом ГИСО с первичной мутацией имеет начальную частоту ответа ~70%, но вторичная резистентность возникает почти во всех опухолях.
Приблизительно у 60-70% пациентов при неудовлетворительном результате с иматинибом, поддерживают вторичную мутацию устойчивости V654A в c-KIT.
В медицине существует высокая неудовлетворенная потребность в разработке безопасного и специфического ингибитора против мутации устойчивости KIT V654A.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости.
В частности настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют киназу c-KIT, предпочтительно мутант V654A киназы с-KIT.
Кроме того, соединения формулы I ингибируют PDGFRα (V651D). Мутации с усилением функции PDGFRα по-видимому, играют важную роль в развитии ГИСО без мутаций KIT (S. Hirota et al., Gastroenterology 2003; 125:660-667).
Реципиент или пациент могут принадлежать любому виду млекопитающих, например, виду приматов, в особенности людей; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, коров, собак, кошек и т.д. Модели животных представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями согласно изобретению может быть определена с помощью тестов in vitro. Обычно культуру клетки соединяют с соединением согласно изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные средства, такие как анти-IgM, индуцировали клеточный ответ, такой как экспрессия поверхностного маркера, обычно примерно от одного часа до одной недели. Тестирование in vitro можно проводить с использованием культивируемых клеток из крови или из образца биопсии. Количество выраженного поверхностного маркера оценивают с помощью проточной цитометрии с использованием специфических антител, распознающих маркер.
Доза изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Терапевтической дозы обычно достаточно для уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, в то время как жизнеспособность пациента сохраняется. Как правило, лечение продолжают до тех пор, пока не произойдет значительное снижение, например, снижение нагрузки на клетку по меньшей мере на 50%, и может быть продолжено до тех пор, пока в организме более не обнаружены нежелательные клетки.
Известный уровень техники
У Т.N. Glasnov and С.О. Kappe в QSAR Comb. Sci 2007, 26, 1261 описано соединение
6,7-диметокси-3-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)хинолин-2(1H)-он
с флуоресцентными характеристиками.
Дигидронафтиридины и родственные соединения описаны в WO 2013/184119 А1 в качестве ингибиторов мутантов c-Kit, включая мутанта V654A.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
в которых
1
2
3
4
X, X, X, X каждый независимо друг от друга означает СН или N,
Y означает N или СН,
3
Q означает Н или СН,
1
3
3
3
R означает Н, F, Cl, Br, CN, СН, CF или ОСН,
2
R означает Н, F или Cl,
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
2
n
n
2
n
m
n
2
n
n
2
2
n
2
n
2
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
2
n
n
n
n
R означает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, CN, NO, A, (CR)OR, (CR)N(R), (CR)S(O)R, (CR)CON(R), (CR)COHet, (CR)SON(R), (CR)SOHet, (CR)N(R), (CR)Het, O(CR)COHet, (CR)O(CR)Het, (CR)N(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)N(R), (CR)N(R)COA, (CR)N(R)COHet', (CR)OCyc и/или (CR)COOR,
4
R означает H или A',
2
5
А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством N-, О- и/или S-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R,
или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
2
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством О-атомов,
4
4
4
4
4
2
n
n
2
Сус означает циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Hal, OR, N(R), Het', (CR)O(CR)Het', CON(R) и/или =O,
5
R означает F, Cl или OH,
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
2
n
n
n
2
n
m
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR, ОСОА, СОА, (CR)N(R), (CR)Het', (CR)O(CR)Het', CON(R), COHet', (CR)S(O)R, и/или =O,
4
4
2
Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, дизамещенным посредством A, Hal, OR, N(R) и/или =O,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 0, 1 или 2,
1
2
3
4
при условии, что только один или два из X, X, X, X означают N,
и к их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I.
Термин сольваты соединений следует понимать как аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются вследствие силы их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоксиды.
Следует понимать, что изобретение также относится к сольватам солей.
Термин фармацевтически приемлемые производные следует понимать как, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.
-е
Как используют в настоящей заявке и если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения формулы I, которое может подвергаться гидролизу, окислению, или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с обеспечением активного соединения, в частности, соединения формулы I. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленным, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амидные, биогидролизуемые сложноэфирные, биогидролизуемые карбаматные, биогидролизуемые карбонатные, биогидролизуемые уреидные и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах осуществления пролекарствами соединений с карбоксильными функциональными группами являются низшие сложные алкиловые эфиры карбоновых кислот. Сложные эфиры карбоновых кислот обычно получают путем этерифицирования каких-либо фрагментов карбоновых кислот, присутствующих на молекуле. Как правило, пролекарства могут быть получены с использованием известных методов, таких как методы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 изд. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Выражение «эффективное количество» означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного вещества, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.
Кроме того, выражение «терапевтически эффективное количество» означает то количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества имеет следующие последствия:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или ликвидация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, нарушения или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или нарушения.
Выражение «терапевтически эффективное количество» также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей из двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Термин «таутомеры» относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от среды, в которой находится соединение, и могут быть различными, в зависимости, например, от того, представляет ли соединение твердое вещество, или находится в органическом или водном растворе.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически применимых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что
а) для получения соединений формулы I,
в которой
1
2
3
4
X, X, X, X означают CH и
Y означает N,
соединение формулы II
1
2
в которой R, R и Q имеют значения, указанные в пункте 1,
вступает в реакцию с соединением формулы III
3
в которой R имеет значения, указанные в пункте 1,
или
б) для получения соединений формулы I,
в которой
Y означает N,
соединение формулы IV
в которой
1
2
3
4
1
2
и X, X, X, X, R, R и Q имеют значения, указанные в пункте 1,
вступает в реакцию с соединением формулы V
3
в которой R имеет значения, указанные в пункте 1,
или
3
3
в) радикал R превращается в другой радикал R путем
i) превращения карбоновой группы в амид,
ii) ацилирования или алкилирования аминогруппы,
или
г) что соединение формулы I выделяют из одного из его функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим средством,
и/или
основание или кислота формулы I превращается в одну из его(ее) солей.
1
2
3
4
1
2
3
Как приведено выше и ниже, радикалы X, X, X, X, R, R, R, Q и Y имеют значения, указанные для формулы I, если конкретно не указано иное.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, более предпочтительно, например, трифторметил.
А особенно предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Циклический алкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
2
3
2
2
2
2
3
Кроме того, А предпочтительно означает СНОСН, СНСНОН или СНСНОСН.
2
3
2
2
2
2
3
А' означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 4 атомов С. А' предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Кроме того, А' означает предпочтительно СНОСН, СНСНОН или СНСНОСН.
1
3
3
3
R предпочтительно означает Н, F, Cl, Br, CN, СН, CF или ОСН; в особенности предпочтительно F или Cl.
2
R предпочтительно означает Н или F; в особенности предпочтительно F.
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
n
2
n
m
n
2
n
n
2
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
2
n
n
n
n
R предпочтительно означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, A, (CR)OR, (CR)N(R), (CR)S(O)R, (CR)CON(R), (CR)COHet, (CR)SOHet, (CR)Het, O(CR)COHet, (CR)O(CR)Het, (CR)N(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)N(R), (CR)N(R)COA, (CR)N(R)COHet', (CR)OCyc и/или (CR)COOR.
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
n
2
n
m
n
2
n
n
2
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
2
n
n
n
n
R более предпочтительно означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (CR)OR, (CR)N(R), (CR)S(O)R, (CR)CON(R), (CR)COHet, (CR)SOHet, (CR)Het, O(CR)COHet, (CR)O(CR)Het, (CR)N(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)N(R), (CR)N(R)COA, (CR)N(R)COHet', (CR)OCyc и/или (CR)COOR;
2
5
А предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R.
Het' предпочтительно означает пирролидинил.
1
2
3
4
X, X, X, X предпочтительно означают СН.
Y предпочтительно означает N.
По всем тексту описания изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть они независимы друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеет одно из предпочтительных приведенных выше значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia - If, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых
1
3
3
3
в Ia R означает Н, F, Cl, Br, CN, СН, CF или ОСН,
2
R означает Н или F;
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
n
2
n
m
n
2
n
n
2
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
2
n
n
n
n
в Ib R означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (CR)OR, (CR)N(R), (CR)S(O)R, (CR)CON(R), (CR)COHet, (CR)SOHet, (CR)Het, O(CR)COHet, (CR)O(CR)Het, (CR)N(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)N(R), (CR)N(R)COA, (CR)N(R)COHet', (CR)OCyc и/или (CR)COOR;
2
5
в Ic А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R;
в Id Het' означает пирролидинил;
1
2
3
4
в Ie X, X, X, X каждый независимо друг от друга означает СН или N,
Y означает N или СН,
3
Q означает Н или СН,
1
3
3
3
R означает Н, F, Cl, Br, CN, СН, CF или ОСН,
2
R означает Н или F,
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
n
2
n
m
n
2
n
n
2
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
2
n
n
n
n
R означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (CR)OR, (CR)N(R), (CR)S(O)R, (CR)CON(R), (CR)COHet, (CR)SOHet, (CR)Het, O(CR)COHet, (CR)O(CR)Het, (CR)N(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)N(R), (CR)N(R)COA, (CR)N(R)COHet', (CR)OCyc и/или (CR)COOR,
4
R означает H или A',
2
5
А означает неразветвленный или разветвленный ал кил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R,
4
4
4
4
4
2
n
n
2
Сус означает циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Hal, OR, N(R), Het', (CR)O(CR)Het', CON(R) и/или =O,
2
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством О-атомов,
5
R означает F, Cl или ОН,
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
2
n
n
n
2
n
m
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR, ОСОА, СОА, (CR)N(R), (CR)Het', (CR)O(CR)Het', CON(R), COHet', (CR)S(O)R, и/или =O,
Het' означает пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил или пиразолил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 0, 1 или 2,
1
2
3
4
в If X, X, X, X означают СН,
Y означает N,
3
Q означает Н или СН,
1
3
3
3
R означает Н, F, Cl, Br, CN, СН, CF или ОСН,
2
R означает Н или F,
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
n
2
n
m
n
2
n
n
2
n
n
n
n
n
n
n
n
n
n
2
n
n
n
n
R означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, A, (CR)OR, (CR)N(R), (CR)S(O)R, (CR)CON(R), (CR)COHet, (CR)SOHet, (CR)Het, O(CR)COHet, (CR)O(CR)Het, (CR)N(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)Het, (CR)CON(R)(CR)N(R), (CR)N(R)COA, (CR)N(R)COHet', (CR)OCyc и/или (CR)COOR,
4
R означает H или A',
2
5
А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R,
4
4
4
4
4
2
n
n
2
Сус означает циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Hal, OR, N(R), Het', (CR)O(CR)Het', CON(R) и/или =O,
2
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна или две несмежные СН- и/или СН-группы могут быть заменены посредством О-атомов,
5
R означает F, Cl или ОН,
4
4
4
4
4
4
4
4
4
n
2
n
n
n
2
n
m
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR, ОСОА, СОА, (CR)N(R), (CR)Het', (CR)O(CR)Het', CON(R), COHet', (CR)S(O)R, и/или =O,
Het' означает пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил или пиразолил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 0, 1 или 2,
и к их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
К тому же соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут быть получены при помощи по сути известных методов, как описано в литературных источниках (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и пригодны для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые по сути известны, но о которых подробно не упоминается в настоящей заявке.
Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены, по сути, известными методами.
4
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Реакция известна как «клик-реакция» и, как правило, ее осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии CuSO и аскорбата натрия или изоаскорбата.
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от 0° до 140°, обычно от 20° до 130°, в особенности предпочтительно от 80° до 120°С.
Примерами пригодных инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ДМФА.
Исходные соединения формулы IV и V в основном являются известными. Однако если же они являются новыми, то их можно получить, по сути, известными способами.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V.
Как правило, реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Кроме того, реакцию, как правило осуществляют в присутствии [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметил-аммония гексафторфосфат (HATU).
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет примерно от -30° до 140°, обычно от -10° до 90°, в особенности примерно от 0° до примерно 70°.
Примерами пригодных инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ацетонитрилу, дихлорметану и/или ДМФА.
В качестве альтернативы, реакцию осуществляют при модифицированных условиях синтеза хинолона по Фридландер, с ангидридом карбоновой кислоты, таким как ангидрид уксусной кислоты, в качестве растворителя и конденсирующего средства и со связывающим кислоту средством, таким как триметиламин или DIPEA.
Кроме того, можно превратить соединение формулы I в другое соединение формулы I, например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или на Pd/углероде в инертном растворителе, таком как метанол или этанол).
Помимо этого, свободные аминогруппы можно ацилировать обычным образом, используя хлорангидрид или ангидрид кислоты или алкилировать, используя незамещенный или замещенный алкилгалогенид, преимущественно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60 и +30°.
3
Алкилирование можно также осуществлять при восстанавливающих условиях алкилирования, таких как применение НСНО и NaBHCN.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены путем их выделения в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.
2
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те вещества, которые содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп, предпочтительно те вещества, которые несут аминозащитную группу вместо атома Н, связанного с атомом N, например те, которые соответствуют формуле I, но содержат группу NHR' (где R' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или CBZ) вместо группы NH.
Кроме того, предпочтение отдают исходные вещества, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те вещества, которые соответствуют формуле I, но содержат R''O-фенильную группу (в которой R'' представляет собой гидроксил-защитную группу) вместо гидроксифенильной группы.
Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.
Термин «аминозащитная группа», в общем, известен и относится к группам, которые являются пригодными для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер больше не являются критическими; однако, предпочтение отдают тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Термин «ацильная группа» следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает в себя ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ («карбобензокси»), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr, Pbf и Pmc. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.
Термин «гидроксил-защитная группа» также, в общем, является известным и относится к группам, которые являются пригодными для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксил-защитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдают группам, которые имеют 1-20, особенности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, в числе других, трет-бутоксикарбонил, бензил, n-нитробензоил, n-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, причем особенно предпочтительными являются бензил и трет-бутил.
Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно используя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или n-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, а перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°, предпочтительно между 15 и 30° (комнатная температура).
Группы ВОС, OBut, Pbf, Pmc и Mtr предпочтительно могут, например, быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30°, и группа FMOC может быть отщеплена с использованием приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.
Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, CBZ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом пригодными растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводят при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100° и под давлением между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Pd/C в метаноле/ДМФА при 20-30°.
3
3
Кроме того, соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем преобразования радикала R в другой радикал R посредством превращения карбоновой группы в амид.
Обычно реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как HATU и связывающего кислоту средства, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Также может быть выгодным добавление гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет примерно от -30° до 140°, обычно от -10° до 90°, в особенности примерно от 0° до примерно 70°.
Примерами пригодных инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ацетонитрилу, дихлорметану и/или ДМФА.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения в соответствии с изобретением могут быть использованы в их конечной несолевой форме. В то же самое время, настоящее изобретение также охватывает применение этих соединений в виде их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из различных органических и неорганических кислот и оснований путем известных в уровне техники методик. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I в основном получают обычными способами. Если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то одна из ее пригодных солей может быть образована посредством взаимодействия соединения с пригодным основанием, чтобы получить соответствующую соль присоединения основания. Подобными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как, гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Равным образом включены соли алюминия соединений формулы I. В случае некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими, как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие, но не ограничиваясь только ними: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, соли оснований соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ними, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются соли аммония; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые получают из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ними, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
1
4
1
4
10
18
1
4
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С-С)-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-(С-С)-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (С-С)-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-(С-С)-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем введения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем введения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако для целей настоящего изобретения во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислотных соединений в соответствии с изобретением получают путем введения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем введения в контакт формы соли с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако для целей настоящего изобретения во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ними, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
Что касается вышеизложенного, то можно увидеть, что выражение «фармацевтически приемлемая соль» в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного вещества, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного вещества или любой другой солью указанного активного вещества, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного вещества может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного вещества в отношении его терапевтической активности в организме.
Изотопы
2
3
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
3
14
3
14
2
Кроме того, также предусматривают, что соединение формулы I включает его изотопно-меченые формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения были замещены атомом или атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличающееся от атомной массы или атомного числа указанного атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются легкодоступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, Н, Н, С, С, N, O, O, Р, Р, S, F и соответственно CI. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также входят в объем притязаний настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I можно применять в ряде способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как Н или С, являются пригодным для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти радиоактивные изотопы, например, тритий (Н) и углерод-14 (С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и превосходной способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (Н), в соединение формулы I, имеет терапевтические преимущества, благодаря большей метаболической стабильности указанного соединения, меченого изотопами. Более высокая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in vivo или снижении требуемой дозы, что в большинстве условий будет представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Как правило, меченое изотопом соединение формулы I может быть получено путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в относящемся к ним описании, в разделе, касающемся примеров и способов получения, описанных в настоящей заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченым изотопом.
2
M
D
Дейтерий (Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или вблизи участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Для объяснения: в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости k/k=2-7 являются типичными. Если такое отличие в скорости с успехом применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, то профиль этого соединения in vivo может быть изменен радикально и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
max
В процессе обнаружения и усовершенствования терапевтических средств специалист в данной области техники пытается оптимизировать фармакокинетические параметры наряду с сохранением желательных свойств in vitro. Разумно предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время анализы in vitro микросом печени обеспечивают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть выражено количественно в величинах увеличения периода полураспада in vivo (t/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
Приведенное в дальнейшем предназначено для иллюстрации указанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все из указанных атомов водорода заменяются на атомы дейтерия. Определения периода полураспада обеспечивают благоприятное и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким способом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I можно также применять для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного вещества на дозированную единицу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения, а также возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного вещества на дозированную единицу. Предпочтительными составами дозированных единиц являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей порцию активного вещества. Фармацевтические составы этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут быть приспособлены для введения при помощи любого приемлемого способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие составы могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем соединения активного вещества с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтические составы, предназначенные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или пенящихся пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, компонент активного вещества может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до необходимого малого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Равным образом могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения нею формованных желатиновых капсул. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять придающие скользкость и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, при желании или необходимости в смесь также можно добавлять пригодные связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Пригодные связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые можно применять в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ними, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного приемлемым образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим веществом, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или фосфат дикальция. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим веществом, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового герметизирующего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозированными единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозированных единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с приемлемым ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло перечной мяты, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные подсластители и т.п.
При желании составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или введения вещества в виде частиц в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтические приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, таутомеры и стереоизомеры также могут быть доставлены путем применения моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, предназначенные для трансдермального введения, можно применять в виде независимых пластырей для пролонгированного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может быть доставлен из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, предназначенные для местного применения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде мази или крема для локального нанесения. Для приготовления состава в виде мази, активное вещество может быть применено или с парафиновым, или смешиваемым с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Фармацевтические составы, предназначенные для местного применения для глаз, включают в себя глазные капли, в которых активное вещество растворено или суспендировано в приемлемом носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Фармацевтические составы, предназначенные для местного введения в полость рта, включают в себя лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, предназначенные для ректального введения, можно вводить в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, предназначенные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупнозернистый порошок, имеющий размер частичек, например, в пределах 20-500 микрон, который вводят путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Пригодные составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Фармацевтические составы, предназначенные для введения путем ингаляции, включают в себя тонкоизмельченные частички в виде тонкого порошка или аэрозоля, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением при помощи аэрозолей, распылителей или инсуффляторов.
Фармацевтические составы, предназначенные для вагинального введения, можно вводить в виде маточных колец, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления.
Фармацевтические составы, предназначенные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, которого лечат; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут быть введены с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и их можно хранить в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Само собой разумеется, что дополнительно к предпочтительным описанным выше составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используют в данной области техники для конкретных типов составов; например, составы, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и массу животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в пределах от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Таким образом, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в сутки или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в сутки, так что общая суточная доза является такой же самой. Эффективное количество его соли, сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением как таковое. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Комбинированное лечение такого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. В комбинированных продуктах такого типа применяются соединения в соответствии с изобретением.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных упаковок
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и
(б) эффективного количества дополнительного активного вещества лекарственного средства.
Комплект содержит в себе пригодные емкости, такие как коробки, отдельные бутылочки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и эффективное количество дополнительного активного вещества лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Термин «лечение», используемый в настоящей заявке, обозначает облегчение, полностью или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения у субъекта, имеющего риск развития такого заболевания или нарушения.
Термин «эффективное количество» применительно к соединению формулы (I) может обозначать количество, способное облегчать, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевания или нарушения у субъекта, имеющего заболевание или с риском развития заболевания, описанного в настоящей заявке, такого как воспалительные состояния, иммунологические состояния, злокачественные новообразования или метаболические состояния.
В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы (I) представляет собой количество, которое ингибирует киназу с-KIT в клетке, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество соединения формулы (I) ингибирует киназу c-KIT в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью киназы с-KIT в необработанной клетке. Эффективное количество соединения формулы (I), например, в фармацевтической композиции, может находиться на уровне, который превышает желаемый эффект; например, от приблизительно 0,005 мг/кг веса тела субъекта до приблизительно 10 мг/кг веса тела субъекта в единичной лекарственной форме как для перорального, так и для парентерального введения.
ПРИМЕНЕНИЕ
Данные соединения пригодны в качестве фармацевтических активных веществ для млекопитающих, в особенности для людей, в лечении рака, такого как гастроинтестинальная стромальная опухоль.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения рака, предпочтительно для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, причем заболевание представляет собой рак, преимущественно гастроинтестинальную стромальную опухоль.
В особенности предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, где заболевание представляет собой рак, при этом введение является одновременным, последовательным или чередуется с введением по меньшей мере одного другого активного лекарственного средства.
Описанные соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Используемый в данном описании термин « противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту с раковым заболеванием с целью излечения от рака.
Определенное выше противораковое лечение можно применять в виде монотерапии или дополнительно к соединениям формулы I, описанным в настоящей заявке, может включать в себя стандартное оперативное вмешательство или лучевую терапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать одно или несколько, но предпочтительно одно из следующих противоопухолевых средств:
Алкилирующие средства
такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлороэтамин, карбоквон;
4
4
апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-302, VAL-083;
Соединения платины
такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Средства, изменяющие ДНК
такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин;
1,3
амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин;
Ингибиторы топоизомеразы
такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан,
амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек
такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин,
фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты
3
2,3
такие как аспарагиназа, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур, триметрексат;
Противораковые антибиотики
такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты
такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол;
1,3
аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид;
Ингибиторы ароматазы
такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон;
форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ
такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб;
4
1,3
1,3
4
2
4
1,3
1,3
1
4
афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб, кабозантиниб S-малат, ибрутиниб, икотиниб, бупарлисиб, ципатиниб, кобиметиниб, иделалисиб, федратиниб, XL-647;
Фотосенсибилизаторы
3
такие как метоксален;
порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела
такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб,
2,3
трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб;
1,2,3
1,3
1
1,3
4
1,3
катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб, онартузумаб, ракотумомаб, табалумаб, EMD-525797, ниволумаб;
Цитокины
2
3
2,3
такие как альдеслейкин, интерферон альфа, интерферон альфа2а, интерферон альфа2b;
1,3
4
целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин, рекомбинантный интерферон бета-1а;
Конъюгаты лекарственных препаратов
такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт;
1,3
цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб,
1,3
винтафолид;
Вакцины
3
3
3
4
3
4
4
4
такие как сипулейцел, витеспен, эмепепимут-S, онкоВАКС, риндопепимут, троВакс, MGN-1601, MGN-1703;
Прочие препараты
3
алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат;
4
целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин,
4
4
1,3
2,3
4
1,3
4
4
3
4
пицибанил, реолизин, гидрохлорид ретаспимицина, требананиб, вирулизин, карфилзомиб, эндостатин, иммукотел, белиностат, MGN-1703;
1
Предл. МНН (предложенное Международное Непатентованное Название)
2
Рекоменд. МНН (рекомендованное Международное Непатентованное Название)
3
Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США)
4
МНН отсутствует.
3
3
3
6
2
2
3
4
3
4
Следующие сокращения соответственно относятся к приведенным ниже определениям: водн. (водный), ч (час), г (грамм), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мин. (минута), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), экв. (эквивалент), мл (миллилитр), мкл (микролитр), ACN (ацетонитрил), АсОН (уксусная кислота), CDCl (дейтерированный хлороформ), CDOD (дейтерированный метанол), CHCN (ацетонитрил), c-hex (циклогексан), DCC (дициклогексил карбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIC (диизопропил карбодиимид), DIEA (диизопропилэтил-амин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d (дейтерированный диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ЭРИ (электрораспылительная ионизация), EtOAc (этилацетат), EtO (простой диэтиловый эфир), EtOH (этанол), HATU гексафторфосфат (диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (2-пропанол), KCO (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), МеОН (метанол), MgSO (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), NaHCO (бикарбонат натрия), NaBH (борогидрид натрия), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), РуВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония), КТ (комнатная температура), By (время удержания), SPE (твердофазная экстракция), TBTU (тетрафторборат 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Все приведенные выше и ниже температуры указаны в градусах Цельсия °С. В последующих примерах «обычная обработка» обозначает: при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, до значений от 2 до 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Значения Rf на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
1
1
1
6
Н ЯМР записывали на спектрометре Bruker 400 или 500 МГц, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в виде част, на млн. относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2.49 част, на млн. для Н ЯМР в ДМСО-d). Данные Н ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия и число атомов водорода). Мультиплетность сокращали следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий).
ВЭЖХ/МС условия А:
ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100
элюент А: вода + 0.05% муравьиная кислота
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиная кислота
колонка: Chromolith HR RP-18e; 50-4.6 мм
скорость потока: 3.3 мл/мин
градиент: 0% ->100% В: 0.0 ->2.0 мин ⏐ 100% В: 2.0 ->2.5 мин
УФ детектирование: 220 нм
МС детектирование: 65-800 amu положительная
ВЭЖХ/МС условия В:
ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100
элюент А: вода + 0.05% муравьиная кислота
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиная кислота
колонка: Kinetex ХВ-С18; 2.6 мкм; 50-4.6 мм
скорость потока: 2.5 мл/мин
градиент: 0% ->100% В: 0.0 ->1.4 мин ⏐ 100% В: 1.4 ->2.0 мин
УФ детектирование: 220 нм
МС детектирование: 65-800 amu положительная
Условия СВЭЖХ/МС:
СВЭЖХ/МС: Waters Acquity/SQD
элюент А: вода + 0.05% муравьиная кислота
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиная кислота
колонка: Kinetex ХВ-С18; 1.7 мкм; 50-2.1 мм
скорость потока: 0.9 мл/мин
градиент: 2% ->100% В: 0.0 ->1.0 мин ⏐ 100% В: 1.0 ->1.3 мин
УФ детектирование: 220 нм/254 нм / MaxPlot / TotalPlot
МС детектирование: 61-800 amu положительная
Анализы
Анализ c-Kit(V654A):
c-Kit(V654A) (N-концевая GST-меченная, рекомбинантная c-Kit человека, 544-остаток аминокислот, содержащий мутацию V654A) инкубируют с 8 мМ MOPS рН 7.0, 0.2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYEFMGGKKK, 10 мМ МgАцетат и [гамма-33Р-АТФ] (удельная активность ок. 500 распад в минуту/пмоль, концентрация 200 мкМ). Реакцию инициируют путем добавления смеси МgАТФ. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре, реакцию останавливают добавлением 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси помещают на фильтр Р30 и перед сушкой и сцинтилляционным подсчетом промывают три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле.
Анализ PDGFRальфа(V561D):
РDGFRальфа(V561D) (N-концевая GST-меченная, рекомбинантная c-Kit человека РDGFRальфа, аминокислоты 550- остаток аминокислот, содержащий мутацию V561D) инкубируют с 8 мМ MOPS рН 7.0, 0.2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYEFMGGKKK, 10 мМ МgАцетат и [гамма-33Р-АТР] (удельная активность ок. 500 распад в минуту/пмоль, концентрация 200 мкМ). Реакцию инициируют путем добавления смеси МgАТФ. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре, реакцию останавливают добавлением 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси помещают на фильтр Р30 и перед сушкой и сцинтилляционным подсчетом промывают три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле.
Фармакологические данные
-6
Пояснение: 1.4Е-06 означает 1.4×10
Представленные в Таблице 1 соединения являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением.
Синтез промежуточных соединений
Бромхинолоны и бромнафтриридины
Синтез 3-бром-6-фтор-1Н-хинолин-2-она
+
1
6
Раствор из 2-амино-5-фтор-бензальдегида (7.42 г, 53.3 ммоль) в диметилмалонате (45 мл) нагревают до 140°С и перемешивают при этой температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают, промывают трет-бутил-метиловым эфиром и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (В), [М+Н] 222. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.11 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 7.70 (dd, J=9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.52 (td, J=8.9, 2.9 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H).
+
К взвеси из метилового эфира 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (6.92 г, 31,3 ммоль) в смеси из ТГФ (30 мл) и воды (38 мл) добавляют гидроксид лития (6.59 г, 275 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют 1 N водную хлористоводородную кислоту, пока значение рН не достигнет 1. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (В), [М+Н] 208.
+
Суспензию из 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (6.70 г, 32.3 ммоль) в пиридине (108 мл) охлаждают до 0°С. При перемешивании и непрерывном внешнем охлаждении, добавляют по каплям бром (6.63 мл, 129 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливают в воду (160 мл). Добавляют 37% водную хлористоводородную кислоту, пока значение рН не достигнет 4. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат экстрагируют три раза дихлорметаном; органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток объединяют с осадком и подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 3-бром-6-фтор-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.26 мин (В), [М+Н] 242,244.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.31 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 7.54 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом
+
3-Бром-6-хлор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (В), [М+Н] 261.
+
3-Бром-6-метокси-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (В), [М+Н] 255,257.
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.59 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 3.86 (s, 3Н).
+
3-Бром-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н] 225,227.
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.74 (s, 1Н), 8.56 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H).
+
3-Бром-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он, твердое вещество оранжево-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.00 мин (В), [М+Н] 225,227.
+
3-Бром-7-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (В), [М+Н] 239,241.
+
3-Бром-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (В), [М+Н] 243,245.
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.80 (s, 1Н), 8.62 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.9 Гц, 1H).
Этинил-хинолоны и этинил-нафтиридоны
Синтез 3-этинил-1Н-хинолин-2-она
+
К суспензии из 3-бром-1Н-хинолин-2-она (2.24 г, 10.0 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляют триэтиламин (3.67 мл, 26.5 ммоль) и йодид меди(I) (1.90 г, 10.0 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом и добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (286 мг, 0.40 ммоль) и триметилсилилацетилен (2.37 мл, 17.1 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом и перемешивают в закрытом сосуде для реакции в течение 16 часов при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и фильтруют через пробку из кизельгура. Остаток промывают дихлорметаном и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 3-триметилсиланилэтинил-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.52 мин (В), [М+Н] 242.
+
К раствору из 3-триметилсиланилэтинил-1Н-хинолин-2-она (2.16 г, 8.95 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляют фторид калия на оксиде алюминия (1.04 г, ~5.7 ммоль фторид), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить 3-этинил-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (В), [М+Н] 170.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.02 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.67 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (m, 1Н), 7.20 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 4.34 (s, 1Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
+
6-Хлор-3-этинил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (В), [М+Н] 205.
+
3-Этинил-6-метокси-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (В), [М+Н] 201.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 8.30 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.72 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 4.41 (s, 1Н), 3.84 (s, 3Н).
+
3-Этинил-6-фтор-1Н-хинолин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 188.
+
3-Этинил-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он, порошок бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 0.97 мин (В), [М+Н] 171;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (bs, 1Н) 8.60 (s, 1Н), 8.22 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.51 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 4.41 (s, 1Н).
+
3-Этинил-7-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.13 мин (В), [М+Н] 185;
+
3-Этинил-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество оранжево-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (В), [М+Н] 189;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.45 (s, 1Н), 8.47 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 8.10 (s, 1Н; 7.96 (dd, J=8.5, 3.0 Гц, 1Н), 4.38 (s, 1Н).
Ароматические азиды
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-азидо-фенил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты
+
К перемешанному раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-фенил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты (4.37 г, 15.0 ммоль) в смеси из этанола (47 мл) и воды (47 мл) добавляют водную хлористоводородную кислоту (37%, 9.15 мл). Раствор охлаждают до 0°С и медленно добавляют раствор нитрита натрия (1.24 г, 18.0 ммоль) в воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляют азид натрия (1.46 г, 22.5 ммоль) порциями, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить трет-бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.60 мин (А), [М+Н] 318.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.39 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 3.76-3.62 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
1
3
(4-Азидо-бензил)-диметил-амин; Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.46 (d, 2Н), 6.99 (d, 2Н), 3.38 (s, 2Н), 2.25 (s, 6Н).
1
6
(4-Азидо-фенил)-метанол; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.36 (d, 2Н), 7.07 (d, 2Н), 5.25 t, 1Н), 4.49 (d, 2H).
+
1-[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-пирролидин, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н] 233.
+
4-[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-морфолин, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.05 мин (В), [М+Н] 249.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.08-6.96 (m, 4Н), 4.08 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.56-3.60 (m, 4Н), 2.68 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.44-2.49 (m, 2Н).
t
+
трет-Бутиловый эфир 4-(5-азидо-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.83 мин (A), [M-Bu] 250.
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8.29 (s, 2Н), 3.72-3.65 (m, 4Н), 3.46-3.36 (m, 4Н), 1.42 (s, 9Н).
+
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, порошок бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.30 мин (А), [М+Н] 348.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.94 мин (А), [М+Н] 304.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.97 мин (А), [М+Н] 318.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.97 мин (А), [М+Н] 318.
+
(4-Азидо-3-метил-фенил)-морфолин-4-ил-метанон, смола желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н] 247.
+
5-Азидо-1,2,3-триметокси-бензол, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 210.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 6.42 (s, 2Н), 3.80 (s, 6Н), 3.64 (s, 3Н).
+
(4-Азидо-2-фтор-фенил)-морфолин-4-ил-метанон, масло светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н] 251.
+
4-Азидо-2-фтор-N-метил-бензамид, масло светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 195.
+
4-[2-(3-Азидо-фенокси)-этил]-морфолин, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.03 мин (А), [М+Н] 249.
+
1
6
3-(4-Азидо-фенил)-оксазолидин-2-он, порошок бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н] 205. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.60 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.59-4.33 (m, 2Н), 4.10-4.00 (m, 2Н).
+
2-(4-Азидо-фенил)-изотиазолидина 1,1-диоксид, порошок бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н] 239.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензолсульфонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.90 мин, [М+Н] 268.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензолсульфонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.93 мин (А), [М+Н] 275.
t
+
1
6
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-азидо-фенил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 1.13 мин, [M-Bu] 290. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.31-7.25 (m, 2Н), 7.15-7.04 (m, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 3.50-3.42 (m, 4Н), 3.30-3.23 (m, 4Н), 1.41 (s, 9Н).
+
1
6
[2-(4-Азидо-фенил)-этил]-диметил-амин, масло красно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н] 191. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 7.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.07-6.99 (m, 2Н), 2.75-2.66 (m, 2Н), 2.47-2.38 (m, 2Н), 2.17 (s, 6Н).
+
1
6
1-[2-(4-Азидо-фенил)-этил]-пирролидин, масло красно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.78 мин, [М+Н] 217. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 7.30-7.26 (m, 1Н), 7.06-7.01 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 1H), 2.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 2.49-2.43 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 4H).
+
[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-диэтил-амин, жидкость коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н] 235.
Синтез 4-(4-азидо-фенил)-морфолин-3-она
+
Суспензию из 4-(4-амино-фенил)-морфолин-3-она (3.00 г, 15.6 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) охлаждают до 0°С. Затем добавляют по каплям бутилнитрит (2.43 г, 23.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°С. Затем добавляют по каплям триметилсилилазид. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 4-(4-азидо-фенил)-морфолин-3-он в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.21 мин (В), [М+Н] 219.
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7.45 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.20 (s, 2Н), 4.04-3.92 (m, 2Н), 3.81-3.66 (m, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-феноксиметил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.85 мин (В), [M-tbu] 277.
+
4-(4-Азидо-2-фтор-фенил)-морфолин-3-он, порошок желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 237.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.49 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.17 (dd, J=11.0,2.5 Гц, 1Н), 7.05 (ddd, J=8.6, 2.5, 1.0 Гц, 1Н), 4.22 (s, 2Н), 4.03-3.82 (m, 2Н), 3.73-3.58 (m, 2Н).
+
4-(5-Азидо-пиридин-2-ил)-морфолин-3-он, твердое вещество желтого цвета ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н] 220.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.27 (dd, J=2.9, 0.7 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=8.9, 2.9 Гц, 1Н), 4.27 (s, 2Н), 4.05-3.90 (m, 4Н).
Синтез 2-(4-азидо-фенил)-пропан-2-ола
2
+
К суспензии из 2-(4-бром-фенил)-пропан-2-ола (1.00 г, 4.65 ммоль), йодида меди(I) (177 мг, 0.93 ммоль) и гидрата (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолата натрия (100 мг, 0.46 ммоль в смеси из ДМФА (4 мл) и воды (5 мл) добавляют азид натрия (605 мг, 9.3 ммоль) и N,N'-диметил-этан-1,2-диамин (123 мг, 1.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь выливают в 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют при помощи этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 2-(4-азидо-фенил)-пропан-2-ол в виде масла светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (В), [M-N-OH] 132.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.49 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 5.01 (s, 1Н), 1.41 (s, 6Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
+
5-Азидо-1Н-индол, масло темно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.46 мин (В), [М+Н] 159.
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11.19 (s, 1Н), 7.43 (dt, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 7.40 (t, J=2.8 Гц, 1H), 7.29 (dt, J=2.2, 0.7 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 6.42 (ddd, J=3.0, 2.0, 0.9 Гц, 1H).
+
Метиловый эфир (5-азидо-индол-1-ил)-уксусной кислоты, черная камедь; ВЭЖХ/МС 1.72 мин (А), [М+Н] 231.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.47 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.47 (dd, J=3.2, 0.8 Гц, 2Н), 5.16 (s, 1Н), 3.69 (s, 3Н).
Синтез (4-азидо-фенил)-морфолин-4-ил-метанон
2
3
+
К раствору из 4-азидобензойной кислоты (2.50 г, 15.3 ммоль), морфолина (1.35 мл, 15.5 ммоль) и гексафторфосфата [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-диметил-аммония (HATU; 5.85 г, 15.4 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют этил-диизопропил-амин (7.90 мл, 46.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат, насыщенный водный раствор NaCO и воду. Органическую фазу отделяют, промывают водой, 2 н. водным раствором HCl и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить (4-азидо-фенил)-морфолин-4-ил-метанон в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 233.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.48 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.20 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.38-3-66 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
+
4-Азидо-N,N-диметилбензамид, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 2.24 мин (А), [М+Н] 191.
+
трет-Бутиловый эфир 4-[(4-азидо-бензоил)-метил-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, масло желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.42 мин (В), [M-tbu] 304.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.44 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.24-7.08 (m, 1Н), 4.41 (m, 1Н), 4.02 (m, 4Н), 2.79 (s, 3Н), 1.73-1.51 (m, 4Н), 1.41 (s, 9Н).
+
4-Азидо-N-(2-гидрокси-этил)-бензамид, кристаллы белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н] 207.
4-Азидо-N-(2-метокси-этил)-бензамид.
+
трет-Бутиловый эфир [1-(4-азидо-бензоил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты, светло-желтое стекло; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н] 346.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.40 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.84 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 4.10-4.40 (m, 1Н), 3.45-3.60 (m, 2Н), 2.85-3.15 (m, 2Н), 1.65-1.85 (m, 2Н), 1.38 (s, 9Н), 1.20-1.40 (m, 2Н).
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (В), [М-tbu] 276.
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7.47 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.30-3.62 (m, 8Н), 1.42 (s, 9Н).
+
4-Азидо-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид, коричневое стекло; ВЭЖХ/МС 0.98 мин (В), [М+Н] 276.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(4-Азидо-бензоиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (В), [М-tbu] 290.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.26 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.20 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.90-4.03 (m, 3Н), 2.77-2.94 (m, 2Н), 1.75-1.82 (m, 2Н), 1.42 (s, 9Н), 1.36-1.48 (m, 2Н).
+
4-Азидо-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид, масло светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.00 мин (В), [М+Н] 274.
+
(4-Азидо-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил-метанон, смола коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.35 мин (А), [М+Н] 247
+
(4-Азидо-фенил)-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-ил]-метанон, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.00 мин (А), [М+Н] 304.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(3-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.69 мин (А), [М+Н] 232.
+
4-(4-Азидо-бензоил)-1-метил-пиперазин-2-он, камедь светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н] 269.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.55-7.47 (m, 2Н), 7.24-7.17 (m, 2Н), 4.06 (s, 1Н), 3.87-3.54 (m, 2Н), 3.36 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 2.86 (s, 3Н).
+
(4-Азидо-фенил)-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон, масло бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (А), [М+Н] 233.
+
(4-Азидо-фенил)-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон, масло бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (А), [М+Н] 233.
+
(4-Азидо-фенил)-[1,3']бипирролидинил-1'-метанон, коричневая смола; ВЭЖХ/МС 0.94 мин (А), [М+Н] 286.
+
1-(4-Азидо-бензоил)-4-метил-[1,4]диазепан-5-он, смола желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н] 274.
+
1-(4-Азидо-бензоил)-пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты, смола желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.48 мин (А), [М+Н] 289.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.38 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.16-6.99 (m, 2Н), 4.87 (tt, J=7.9, 3.8 Гц, 1Н), 4.06-3.11 (m, 4Н), 1.93 (s, 3Н), 1.80 (bs, 2Н), 1.53 (bs, 2Н).
Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(5-азидо-индол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
+
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(5-азидо-индол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н] 329.
Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(4-азидо-фенокси)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
+
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-азидо-фенокси)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н] 306.
Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(5-азидо-индазол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
+
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(5-азидо-индазол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество пурпурного цвета, СВЭЖХ/МС 1.04 мин, [М+Н] 386.
Триазолил-уксусные кислоты
Синтез трет-бутилового эфира 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
+
1
6
К суспензии из пентагидрата сульфата меди(II) (86 мг, 0.54 ммоль) и натрия (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолатгидрата (116 мг, 0.54 ммоль в смеси из трет-бутанола (10 мл) и воды (10 мл) добавляют 3-бутиновую кислоту (451 мг, 5.37 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1.78 г, 5.37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 19 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток растирают с трет-бутил-метиловым эфиром, чтобы получить трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета. Дополнительное вещество может быть получено путем экстракции фильтрата этилацетатом. ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н] 416. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, d-TFA) δ 8.59 (s, 1Н), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.35-3.75 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
+
1
6
[1-(4-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-уксусной кислоты, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (В), [М+Н] 222. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, d-TFA) δ 8.48 (s, 1Н), 7.86 (dd, J=9.0, 4.6 Гц, 2H), 7.27 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.73 (s, 2H).
+
1
6
{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.01 мин (А), [М+Н] 317. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.58 (s, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 8.35-7.83 (m, 2Н), 7.86-7.52 (m, 2Н), 3.80 (s, 2Н), 3.48 (d, J=124.8 Гц, 9Н).
+
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н] 388.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, d-TFA) δ 8.56 (s, 1Н), 7.85 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Гц, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.33-3-39 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
+
1
6
{1-[4-(3-Оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (А), [М+Н] 303. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d1) δ 8.58 (s, 1Н), 7.90 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Гц, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 4H).
+
(1-{4-[4-(3-Метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 0.86 мин (А), [М+Н] 388.
+
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, твердое вещество фиолетового цвета; ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н] 402.
+
трет-Бутиловый эфир 4-(3-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.38 мин (А), [М+Н] 416.
+
{1-[4-(4-Метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты, порошок светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.40 мин, [М+Н] 344.
+
{1-[3-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 0.88 мин (А), [М+Н] 333
+
1
6
[1-(1-Метоксикарбонилметил-1Н-индол-6-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-уксусная кислота, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 315. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.61 (bs, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.03 (t, J=1.3 Гц, 1Н), 7.63-7.61 (m, 2Н), 7.51 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 6.62 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 5.24 (s, 2Н), 3.78 (s, 2Н), 3.71 (s, 3Н).
+
{1-[4-((R)-3-Гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, масло темно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.95 мин (А), [М+Н] 317.
+
{1-[4-((S)-3-Гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, масло темно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.95 мин (А), [М+Н] 317.
+
1
6
1
{1-[4-(2-Оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н] 289. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 8.63 (s, 1Н), 8.19-7.87 (m, 2Н), 7.87-7.70 (m, 2Н), 4.50 (m, 2Н), 4.16 (m, 2Н), 3.80 (s, 2Н).
+
{1-[4-(1,1-Диоксо-изотиазолидин-2-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (А), [М+Н] 323.
+
{1-[4-(1,1-Диоксо-изотиазолидин-2-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (А), [М+Н] 323.
+
{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.84 мин (А), [М+Н] 370.
+
{1-[4-(4-Метил-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.40 мин, [М+Н] 358.
+
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.57 мин (А), [М+Н] 415.
+
{1-[4-(4-Ацетокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н] 373.
+
{1-[4-(3-Ацетокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, пена светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н] 373.
+
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-этил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (А), [М+Н] 432.
+
трет-Бутиловый эфир 4-{3-[4-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-пропил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (А), [М+Н] 446.
+
{1-[4-(3-Метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, пена коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.13 мин (А), [М+Н] 345.
+
{1-[3-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.84 мин (А), [М+Н] 370.
+
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-этил}-пиперидин-1-карбоновая кислота, масло коричневого цвета, которое медленно кристаллизуется; ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н] 431.
+
{1-[4-((R)-3-Метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, смола зеленого цвета; СВЭЖХ/МС 0.73 мин, [М+Н] 331.
+
{1-[4-((S)-3-Метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, смола зеленого цвета; СВЭЖХ/МС 0.73 мин, [М+Н] 331.
+
Трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин [М+Н] 430.
+
{1-[4-(4-трет-Бутоксикарбониламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.90 мин [М+Н] 430.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.59 (s, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 8.12-7.73 (m, 2Н), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.88 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.33 (bs, 1Н), 3.80 (s, 2Н), 3.55 (bs, 2Н), 3.14 (bs, 1Н), 2.99 (bs, 1Н), 1.77 (m, 2Н), 1.40 (m, 11Н).
+
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[5-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-индол-1-ил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н] 469.
+
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н] 446.
+
{1-[4-(2-Диметиламино-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты, остаток темно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.63 мин, [М+Н] 275.
+
{1-[4-(2-Пирролидин-1-ил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество темно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н] 301.
+
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н] 402.
+
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[5-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-индазол-1-ил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, порошок серого цвета; СВЭЖХ/МС 0.88 мин, [М+Н] 470.
+
{1-[4-(2-Диэтиламино-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, остаток коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.91 мин (А), [М+Н] 391.
+
{1-[4-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердая пена коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.89 мин (А), [М+Н] 317.
2-Аминобензальдегиды
Синтез 6-амино-2,3-дифтор-бензальдегида
+
Суспензию из 2,3-дифтор-6-аминобензойной кислоты (1.00 г, 5.78 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждают до 0°С под азотом. Литийалюминийгидрид (1.0 М раствор в ТГФ, 8.7 мл, 8.7 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°С и в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой и фильтруют через кизельгур. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить (6-амино-2,3-дифтор-фенил)-метанол в виде твердого вещества коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.99 мин (А), [М+Н] 160.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.01 (dt, J=10.6, 9.0 Гц, 1Н), 6.42 (ddd, J=8.9, 4.1, 1.9 Гц, 1Н), 5.13 (s, 2Н), 5.07 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.47 (dd, J=5.5, 2.3 Гц, 2Н).
+
1
6
К раствору из (6-амино-2,3-дифтор-фенил)-метанола (565 мг, 3.56 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют диоксид марганца (620 мг, 7.13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и фильтруют через кизельгур. Фильтрат выпаривают, чтобы получить 6-амино-2,3-дифтор-бензальдегид в виде твердого вещества коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н] 158, Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10.16 (d, J=0.5 Гц, 1Н), 7.44 (dt, J=10.5, 9.3 Гц, 1Н), 7.34 (s, 2Н), 6.57 (dddd, J=9.4, 3.8, 2.0, 0.7 Гц, 1Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
+
2-Амино-4,6-дифтор-бензальдегид, твердое вещество темно-красного цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н] 158;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 10.08 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.73 (s, 2Н), 6.42-6.34 (m, 2Н).
+
2-Амино-4,5-дифтор-бензальдегид, остаток темно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н] 158.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9.73 (s, 1Н), 7.66 (dd, J=11.0, 9.1 Гц, 1Н), 7.23 (s, 2Н), 6.70 (dd, J=13.2, 6.7 Гц, 1Н).
+
2-Амино-4-трифторметил-бензальдегид, твердое вещество светло-оранжевого цвета; СВЭЖХ/МС 1.05 мин, [М+Н] 190.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 9.95 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.40 (s, 2Н), 7.13 (s, 1Н), 6.90 (dd, J=8.1, 1.7 Гц, 1Н).
+
2-Амино-5-фтор-4-метокси-бензальдегид, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н] 170.
Пример 1
6-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А1")
+
К суспензии из 3-этинил-6-фтор-1Н-хинолин-2-она (46.8 мг, 0.25 ммоль), меди(II) сульфат пентагидрат (4.0 мг, 0.03 ммоль) и натрия (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолат гидрат (5.4 мг, 0.03 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляют (4-азидо-фенил)-морфолин-4-ил-метанон (65.0 мг, 0.28 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и перемешивают при этой температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н] 420.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.47 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (m, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом: 3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А2")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.27 мин (В), [М+Н] 402; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.92 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.57 (t, J=7.7 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.27 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
N,N-диметил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("A3")
1
6
порошок бежевого цвета; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.58 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.38 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 3.00 (s, 3Н).
N,N-диметил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А4")
+
1
6
твердое вещество светло-желтого цвета, ВЭЖХ/МС 1.28 мин (В), [М+Н] 360; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.22 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.14-8.04 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.68-7.62 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.02 (s, 4Н), 2.97 (s, 3Н).
3-[1-(4-Диметиламинометил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А5")
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.25 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.27 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.74 (s, 6H).
3-(1-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("A6")
1
6
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.22 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H).
3-[1-(4-Гидроксиметил-фенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]-1H-[1,8]нафтиридин-2-он ("A7")
1
6
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.20 (br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H).
N-(2-Гидрокси-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("A8")
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.31 (br s, 1Н), 8.87 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.13 (dd, 4H), 7.31 (br s, 1H), 3.51(m, 2H), 3.37 (m, 2H).
N-(2-Метокси-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("A9")
1
6
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) 8 9.29 (br s, 1Н), 8.83 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.05 (br s, 4H), 7.83 (br s, 0.5H), 7.54 (br s, 0.5H), 7.26 (br s, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.23 (s, 3H).
3-[1-(4-Метокси-фенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("A10")
+
1
6
твердое вещество желто-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.43 мин (В), [М+Н] 319; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.19 (s, 1Н), 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
4-[4-(6-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-диметил-бензамид ("A11")
+
1
6
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (В), [М+Н] 395; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.78 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.60 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.55 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.65 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.97 (s, 3Н).
3-[1-(4-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А12")
+
1
6
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (В), [М+Н] 307; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.12-8.02 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2Н), 7.40 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н).
3-[1-(2-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А13")
+
1
6
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.43 мин (В), [М+Н] 307; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 7.95 (td, J=7.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.68-7.52 (m, 3Н), 7.51-7.44 (m, 1Н), 7.41 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н).
3-{1-[4-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А14")
+
1
6
кристаллы светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.13 мин (В), [М+Н] 402; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.17 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.91-7.86 (m, 3Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.28-7.22 (m, 1Н), 7.19-7.11 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.82 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (m, 3Н), 1.72-1.68 (m, 4Н).
N-(1-Метил-пиперидин-4-илметил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А15")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.50 мин (В), [М+Н] 443; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.63 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Гц, 1H), 3.19 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.73 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.32-1.13 (m, 2H).
4-[4-(6-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-диметил-бензамид ("A16")
+
1
6
твердое вещество желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (В), [М+Н] 391; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.51 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.36 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 8.13-8.06 (m, 2Н), 8.03 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 7.71-7.62 (m, 2Н), 3.91 (s, 3Н), 3.03 (s, 3Н), 2.98 (s, 3Н).
Метиловый эфир 4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты ("А17")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.30 мин (В), [М+Н] 348; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.23 (s, 1Н), 9.52 (s, 1Н), 8.91 (d, J=5.3 Гц, 1H), 8.87 (s, 1Н), 8.66 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.38 (dd, J=5.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 3.96 (s, 3Н).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-диметил-бензамид ("А18")
+
1
6
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (В), [М+Н] 378; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.14 -8.07 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.70-7.63 (m, 2Н), 7.52-7.40 (m, 2Н), 3.03 (s, 3Н), 2.99 (s, 3Н).
N-(2-Гидрокси-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А19")
+
1
6
кристаллы светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (В), [М+Н] 376; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.60 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.09 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.91 (d, J=7.1 Гц, 0Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (m, 1Н), 4.73 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 3.55 (q, J=6.0 Гц, 2Н), 3.37 (q, J=6.0 Гц, 2Н).
3-[1-(1Н-Индол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А20")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.38 мин (В), [М+Н] 328; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.19 (s, 1Н), 11.43 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.91 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.70-7.50 (m, 4Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1Н).
N-(2-Морфолин-4-ил-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А21")
+
1
6
порошок светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н] 445; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.58 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 8.20-8.11 (m, 2Н), 8.11-8.02 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 0Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.60-3.56 (m, 4Н), 3.43 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 2.52-2.48 (m, 2Н), 2.47-2.39 (m, 4Н).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид ("А22")
+
1
6
твердое вещество красно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (В), [М+Н] 461; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.62 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.53-7.34 (m, 2Н), 3.18 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.81-2.71 (m, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.93-1.75 (m, 2Н), 1.71-1.61 (m, 2Н), 1.60-1.48 (m, 1Н), 1.26-1.14 (m, 2Н).
Метиловый эфир 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты ("А23")
+
1
6
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н] 347; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.32 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1H), 8.08 (dt, J=7.8, 1.3 Гц, 1H), 7.91 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.4 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H).
3-[1-(3-Метокси-фенил)-1H-[l,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("A24")
+
1
6
твердое вещество желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н] 319; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.17 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.90 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.60-7.48 (m, 4Н), 7.43-7.38 (m, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.08 (ddd, J=8.1, 2.4, 1.2 Гц, 1Н), 3.89 (s, 3Н).
3-{1-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А25")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (В), [М+Н] 388; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.03 (m, 2Н), 7.95-7.88 (m, 1Н), 7.74-7.65 (m, 2Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.32-7.22 (m, 1Н), 4.27 (s, 2Н), 4.01-4.05 (m, 2Н), 3.87-3.82 (m, 2Н).
3-{1-[4-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А26")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (В), [М+Н] 418; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.17 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.92-7.87 (m, 3Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.45-7.38 (m, 1Н), 7.32-7.24 (m, 1Н), 7.22-7.13 (m, 2Н), 4.20 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.65-3.57 (m, 4Н), 2.75 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.52-2.49 (m, 4Н).
3-(1-Фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А27")
+
1
6
кристаллы желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.43 мин (В), [М+Н] 289; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.19 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.03-7.97 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.67-7.59 (m, 2Н), 7.59-7.49 (m, 2Н), 7.43-7.39 (m, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н).
3-[1-(3Н-Бензимидазол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А28")
+
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н] 329; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.67 (s, 1Н), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.21 (dd, J=8.9, 2.0 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.49 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.27-7.12 (m, 1H).
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("A29")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (В), [М+Н] 403; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.47 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.85 (bs, 1Н), 8.48 (bs, 1Н), 8.17-8.06 (m, 2Н), 7.91 (b, 1Н), 7.75-7.60 (m, 2Н), 3.80-3.35 (m, 8Н).
7-Метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А30")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (В), [М+Н] 417; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.46 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.24 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 8.13-8.05 (m, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.71-7.61 (m, 2Н), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 3.64 (bs, 4Н), 2.51 (bs, 4Н), 1.25 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("A31")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.24 мин (В), [М+Н] 421; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.73 (s, 1H), 9.31 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.63 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=8.7, 3.0 Гц, 1Н), 8.17-8.04 (m, 2Н), 7.77-7.55 (m, 2Н), 3.75-3.40 (m, 8Н).
3-{1-[3-Фтор-4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А32")
+
1
6
порошок бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н] 406; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12 (dd, J=11.0, 2.4 Гц, 1Н), 8.04-7.95 (m, 1Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.73 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[3-фтор-4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А33")
+
1
6
порошок бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н] 424; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.13 (dd, J=11.0, 2.4 Гц, 1Н), 8.01-7.95 (m, 1Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.73 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (m, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 4.08-3.99 (m, 2Н), 3.90-3.66 (m, 2Н).
3-{1-[6-(3-Оксо-морфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А34")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.41 мин (А), [М+Н] 389; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н), 9.11 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.50 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 8.31 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.95-7.90 (m, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.31-7.24 (m, 1Н), 4.33 (s, 2Н), 4.05 (s, 4Н).
3-{1-[2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А35")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.40 мин (А), [М+Н] 416; Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12.16 (s, 1Н), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.1, 1.9 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.2 Гц, 1H), 3.75-3.35 (m, 8H), 2.26 (s, 3H).
3-{1-[4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А36")
+
1
6
твердое вещество светло-коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н] 347; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.18 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.88 (m, 3Н), 7.73-7.66 (m, 2Н), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 5.17 (s, 1Н), 1.49 (s, 6Н).
3-{1-[3-Фтор-4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А37")
+
1
6
твердое вещество желтого цвета, ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н] 420; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.22 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1Н), 8.12 (dd, J=10.4, 2.0 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=8.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.92 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (dd, J=8.3, 7.4 Гц, 1Н), 7.58 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 3.69 (s, 4Н), 3.61-3.56 (m, 2Н), 3.35-3-30 (m, 2Н).
3-[1-(3,4,5-Триметокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А38")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.57 мин (А), [М+Н] 379; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.18 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.31 (s, 2Н), 7.26 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.93 (s, 6Н), 3.75 (s, 3Н).
2-Фтор-N-метил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А39")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н] 364; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.23 (s, 1Н), 9.36 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.42-8.35 (m, 1Н), 8.11 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.92 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.86 (t, J=8.1 Гц, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.33-7.23 (m, 1Н), 2.83 (d, J=4.6 Гц, 3Н).
3-{1-[3-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А40")
+
1
6
порошок желтого цвета, ВЭЖХ/МС 1.43 мин (А), [М+Н] 416; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.00 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 7.93-7.89 (m, 2Н), 7.57 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.46-7.40 (m, 2Н), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.70 (s, 4Н), 3.55 (s, 2Н), 3.21 (s, 2Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 2
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он ("А41")
+
К раствору из 4-амино-пиридин-3-карбальдегида (61.1 мг, 0.50 ммоль), {1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (158 мг, 0.50 ммоль) и гексафторфосфата [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметил-аммония (HATU; 380 мг, 1.0 ммоль) в ДМФА (1.3 мл) добавляют N-этилдиизопропиламин (257 мкл, 1.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.02 мин (А), [М+Н] 403.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.46 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.30 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 3.35-3.75 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
N,N-Диметил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,7]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А42")
+
порошок коричневого цвета, MC-ESI: [М+Н] 361.
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А43")
+
1
6
порошок коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.34 мин (В), [М+Н] 289; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.40 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.51 (dd, J=4.7, 1.7 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.11 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 2Н), 7.63-7.50 (m, 2Н), 7.40-7.33 (m, 1Н), 7.29 (dd, J=1.1, 4.7 Гц, 1Н).
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("А44")
+
1
6
порошок коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.21 мин (В), [М+Н] 289; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.35 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.97-7.80 (m, 2Н), 7.60 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 7.58-7.50 (m, 2Н), 7.42-7.26 (m, 1Н).
3-[1-(4-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он ("А45")
+
1
6
1
твердое вещество коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н] 308; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.44 (s, 1Н), 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (d, J=6.7 Гц, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.31 (t, J=8.7 Гц, 2H).
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-[1,6]нафтиридин-2-он ("A46")
+
1
6
порошок бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.06 мин (В), [М+Н] 289; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.11 (s, 1H), 8.86 (d, J=0.7 Гц, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Гц, 2H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.25 (d, J=5.7 Гц, 1H).
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-[1,8]нафтиридин-2-он "A47")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 403; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.58 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.59 (dd, J=4.7, 1.8 Гц, 1Н), 8.38 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.78-7.60 (m, 2Н), 7.34 (dd, J=7.8, 4.7 Гц, 1Н), 3.76-3.36 (m, 8Н).
5-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А48")
+
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н] 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.44 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.57 (td, J=8.2, 6.0 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.18-7.05 (m, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
3-{1-[4-(3-Оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("А49")
+
6
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н] 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.57 (td, J=8.2, 6.0 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 8H).
Пример 3
3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А50")
+
Суспензию из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (43 мг, 0.09 ммоль; синтезированную по аналогии с примером 1) в 4 М растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (0.5 мл) нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в закрытом реакционном сосуде в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и промывают с ТГФ. Остаток обрабатывают посредством водного раствора карбоната натрия. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и этанолом, и сушат под вакуумом, чтобы получить 3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка светло-серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н] 401.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.21 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.90 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.56 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.26 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 3.65-3.35 (m, 4Н), 2.8-2.6 (m, 4Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
4-[4-(2-Оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-пиперидин-4-ил-бензамид ("А51")
1
6
трифторацетат: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.62 (br s, 1Н), 9.33 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.64-8.58 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.34 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H),
3-[1-(4-Пиперазин-1-ил-фенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А52")
+
1
6
1
кристаллы светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н] 373; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.11 (s, 1Н), 8.83 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А53")
+
6
гидрохлорид: твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н] 419; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 9.22 (bs, 2Н), 8.86 (s, 1Н), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.72 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 3.72 (bs, 4Н), 3.20 (bs, 4Н).
3-[1-(2-Пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А54")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.14 мин (А), [М+Н] 375; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.18 (m, 3Н), 8.99 (s, 2Н), 8.82 (s, 1Н), 7.90 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (m, 1Н), 4.06 (t, J=5.3 Гц, 4Н), 3.26-3.19 (m, 4Н).
3-[1-(4-[1,4]Диазепан-1-ил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А55")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н] 387; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.13 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 8.79 (s, 1Н), 7.88 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 7.54 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 6.85 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 3.60 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.52 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 2.95-2.85 (m, 2Н), 2.70-2.61 (m, 2Н), 1.80 (р, J=6.1 Гц, 2Н).
Пример 4
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А56")
+
1
6
К раствору из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (52 мг, 0.10 ммоль; получен по аналогии с примером 1) в муравьиной кислоте (0,5 мл) добавляют формальдегид (37% водный раствор, 22.5 мкл, 0.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он в виде белого порошка; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н] 433. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 3.78-3.50 (m, 4Н), 2.47-2.26 (m, 4Н), 2.22 (s, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А57")
+
1
6
белый порошок; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (В), [М+Н] 415; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.89 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.28-8.07 (m, 2Н), 7.90 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.72-7.68 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.7-3.0 (m, 8Н), 2.81 (s, 3Н).
N-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А58")
+
1
6
формиат: твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н] 429; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.22 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.43 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.20 (s, 2Н), 8.14 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.11-8.07 (m, 2Н), 7.92 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.27 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 3.79 (tdt, J=11.7, 8.3,4.4 Гц, 1Н), 2.87-2.78 (m, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 2.02 (td, J=11.8, 2.5 Гц, 2Н), 1.88-1.77 (m, 2Н), 1.63 (qd, J=12.1, 3.8 Гц, 2Н).
N-Метил-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А59")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н] 443; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12-8.04 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H).
3-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("A60")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (В), [М+Н] 416; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.16 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.91-7.84 (m, 3Н), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.33-7.22 (m, 1Н), 7.19-7.07 (m, 2Н), 3.92 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.82-2.76 (m, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 1.92-1.84 (m, 2Н), 1.81-1.70 (m, 3Н), 1.45-1.26 (m, 2Н).
3-{1-[4-(4-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А61")
+
1
6
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (В), [М+Н] 443; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.19 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.11-8.03 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 4.45 (bs, 1Н), 3.64 (bs, 1Н), 3.06 (bs, 1Н), 2.89 (bs, 1Н), 2.36 (tt, J=11.0, 3.6 Гц, 1Н), 2.19 (s, 6Н), 1.90-1.65 (m, 2Н), 1.45-1.30 (m, 2Н).
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он ("А62")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 0.87 мин (А), [М+Н] 416; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.48 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 9.09 (bs, 1Н), 8.92 (s, 1Н), 8.52 (bs, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.29 (d, J=5.6 Гц, 1H), 3.72-3.54 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("A63")
+
1
6
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.98 мин (А), [М+Н] 416; Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12.47 (bs, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1Н), 8.39 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 3.5-3.2 (m, 4Н), 2.42-2.29 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А64")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (А), [М+Н] 416; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.59 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (dd, J=4.7, 1.8 Гц, 1H), 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=7.7, 4.7 Гц, 1H), 3.7-3.3 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
7-Метил-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-[1,8]нафтиридин-2-он ("А65")
+
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (А), [М+Н] 430.
3-{1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А66")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (А), [М+Н] 389; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.17 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.88 (s, 2Н), 8.81 (s, 1Н), 7.89 (dd, J=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.28-7.23 (m, 1Н), 3.88-3.77 (m, 4Н), 2.45-2.35 (m, 4Н), 2.24 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А67")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (А), [М+Н] 434; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.73 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.61 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=8.7, 2.9 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.74-3.30 (m, 4Н), 2.44-2.26 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А68")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н] 401; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.18 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.90 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.25 (td, J=7.5, 1.1 Гц, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
3-{1-[4-(4-Метил-[1,4]диазепан-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А69")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 401; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.15 (s, 1Н), 8.97 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 7.86 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 7.52 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.22 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.2 Гц, 1H), 6.85 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 3.65-3.55 (m, 2Н), 3.50 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.70-2.58 (m, 2Н), 2.49-2.45 (m, 2Н), 2.27 (s, 3Н), 1.92 (р, J=5.9 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А70")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н] 405; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.23 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.92-7.66 (m, 3Н), 7.49-7.37 (m, 2Н), 7.11 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 3.24 (t, J=5.0 Гц, 4Н), 2.47 (t, J=5.0 Гц, 4Н), 2.24 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А71")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (A), [M+H] 419; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.48-7.40 (m, 2Н), 3.74 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.16 (s, 2Н), 2.76 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3Н).
3-(1-{4-[2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А72")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 431; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.16 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.92-7.85 (m, 3Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.20-7.12 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.54-2.50 (m, 4Н), 2.33 (bs, 4Н), 2.15 (s, 3Н).
Пример 5
3-{1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А73") и 3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А74")
а) синтез 4-{4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
б) реакция Судзуки - синтез 4-{4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А75") получают подобным образом:
+
1
6
белый порошок; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н] 288; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.00 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 7.91-7.85 (m, 2Н), 7.68 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.56-7.51 (m, 2Н), 7.49 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.39-7.31 (m, 2Н), 7.22 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.2 Гц, 1Н).
в) синтез 3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А73") и 3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А74")
+
1
6
"А73": твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (В), [М+Н] 400; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.03 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.99-7.93 (m, 2Н), 7.70 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (m, 2Н), 7.51 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.46 (bs, 4Н), 2.78 (bs, 4Н).
+
1
6
"А74" формиат: твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н] 400; Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.05 (s, 1Н), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Гц, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.34 (bs, 4H), 2.21 (s, 3H).
Пример 6
3-{1-[3-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А76")
а) синтез 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты
+
1
6
К суспензии из метиловый эфир 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты (346 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ/water (1:1, 4 мл) добавляют гидроксид лития (211 мг, 8.8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют 1 N водную хлористоводородную кислоту, пока рН не достигнет 1. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота в виде твердого вещества оливково-зеленого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (В), [М+Н] 333; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 13.40 (s, 1Н), 12.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.06 (dt, J=7.6, 1.3 Гц, 1H), 7.91 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.76 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H).
4-[4-(2-Оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота ("А77") получают подобным образом
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.31 (d, 1Н), 8.86 (br s, 1H), 8.54-8.53 (m, 3H), 8.34 (dd, 2H), 8.16 (m, 4H), 7.30 (m, 1H).
б) синтез "A76"
2
3
+
К раствору из 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты (99.7 мг, 0.30 ммоль), морфолина (26 мкл, 0.39 ммоль) и гексафторфосфата [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-диметил-аммония (HATU; 114 мг, 0.30 ммоль) в ДМФА (0.6 мл) добавляют этил-диизопропил-амин (153 мкл, 0.90 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NaCO и водой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 3-{1-[3-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.28 мин (В), [М+Н] 402.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.11 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Гц, 1Н), 8.05 (t, J=1.9 Гц, 1Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.69 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.59-7.50 (m, 2Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (td, J=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 3.74-3.34 (m, 8Н).
Пример 7
3-{1-[3-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А78") и 3-{1-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А79")
+
"А78": твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н] 401.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 8.01 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.49 (dt, J=1.1, 1.3 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 3.58 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 2.81-2.62 (m, 4H).
+
"A79": твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н] 415.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.19 (s, 1Н), 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Гц, 1H), 8.02 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.50 (dt, J=7.7, 1.2 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.38 (bs, 2H), 2.45-2.25 (m, 4), 2.21 (s, 3H).
Пример 8
3-[1-(4-Изопропенил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А80") и 3-{1-[4-(1-метансульфонил-1-метил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А81")
К раствору из 3-{1-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-она (97.0 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) добавляют метансульфинат натрия (62.6 мг, 0.61 ммоль), после чего следует раствор трифторуксусной кислоты (176 мкл, 2.28 ммоль) в дихлорметане (0.4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 19 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяют и органическую фазу экстрагируют два раза с водой. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить два продукта:
+
1
6
"А80": 3-[1-(4-изопропенил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он, кристаллы белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.80 мин (А), [М+Н] 329; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.18 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.03-7.95 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 5.56 (s, 1Н), 5.23-5.20 (m, 1Н), 2.18 (d, J=1.1 Гц, 3Н).
+
"А81": 3-{1-[4-(1-метансульфонил-1-метил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он, белые пластинки; ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н] 409;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.18 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.12-8.02 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.87-7.81 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 2.77 (s, 3Н), 1.83 (s, 6Н).
Пример 9
7-Хлор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А82")
+
К суспензии из {1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (158 мг, 0.50 ммоль) и 2-амино-4-хлорбензальдегида (77.8 мг, 0.5 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (0.5 мл) добавляют триэтиламин (277 мкл, 2.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют при помощи этилацетата. Твердое вещество отфильтровывают и сушат. Остаток обрабатывают водой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 7-хлор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.53 мин (А), [М+Н] 436.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15 -8.04 (m, 2Н), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.75-7.59 (m, 2Н), 7.42 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 3.85-3.33 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
7-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А83")
+
1
6
кристаллы не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н] 420; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17-8.04 (m, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 6.1 Гц, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.80-3.35 (m, 8H).
7-Метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A84")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н] 416; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.13 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 8.13-8.07 (m, 2Н), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.70-7.63 (m, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 7.11 (dd, J=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н), 2.43 (s, 3Н).
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,5]нафтиридин-2-он ("А85")
+
1
6
кристаллы светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 403; Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.40 (s, 1Н), 9.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (dd, J=4.5, 1.4 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.78 (dd, J=8.3, 1.4 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.58 (dd, J=8.3, 4.4 Гц, 1H), 3.65 (bs, 4H), 3.40 (bs, 4H).
6-Фтор-3-(1-{4-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("A86")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 491; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.1, 2.6 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.50-7.37 (m, 2Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.47-2.32 (m, 6Н), 1.67 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
5-Фтор-3-(1-{4-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А87")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 491; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.43 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.57 (td, J=8.2, 6.1 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.11 (ddd, J=10.1, 8.1, 0.9 Гц, 1Н), 3.70-3.30 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.40 (bs, 4Н), 2.36 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.78-1.57 (m, 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А88")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.14 мин (А), [М+Н] 492; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.70 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.61 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=8.7, 3.0 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.39 (bs, 4 Н) 2.36 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.67 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
3-(1-{4-[4-(3-Метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А89")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н] 474; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.58 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.57 (dd, J=4.7, 1.8 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.33 (dd, J=7.7, 4.7 Гц, 1H), 3.70-3.32 (m, 4H), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (bs, 4H), 2.36 (t, J=7.3 Гц, 2H), 1.67 (m, 2H).
5,7-Дифтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A90")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н] 438; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.54 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.67 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (td, J=9.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=9.9, 2.1 Гц, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
7-Бром-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А91")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 482; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.07 (m, 2Н), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.72-7.63 (m, 2Н), 7.59 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1Н), 3.74-3.38 (m, 8Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А92")
+
1
6
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.62 мин, [М+Н] 447; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.07 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.75-7.66 (m, 2Н), 7.52-7.38 (m, 2Н), 4.12 (bs, 2Н), 3.94-3.58 (m, 2Н), 3.40 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
7-Метокси-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А93")
+
1
6
порошок бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.66 мин, [М+Н] 432; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.06 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.13-8.04 (m, 2Н), 7.82 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.73-7.62 (m, 2Н), 6.96-6.83 (m, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.72-3.38 (m, 8Н).
6-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он ("А94")
+
1
6
твердое вещество желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н] 404; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.97 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 9.03 (s, 1Н), 8.91 (s, 1Н), 8.15-8.10 (m, 2Н), 7.71-7.66 (m, 3Н), 3.64 (s, 16Н).
6-Фтор-3-{1-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А94а")
+
1
6
твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н] 436; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.25 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (m, 2Н), 7.50 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.46-7.39 (m, 2Н), 7.08 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.2 Гц, 1Н), 4.24 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.64-3.55 (m, 4Н), 2.74 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.53-2.49 (m, 4Н).
5,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А95")
+
1
6
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.66 мин, [М+Н] 465; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.50 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.27-8.03 (m, 2Н), 7.81-7.59 (m, 2Н), 7.21 (td, J=9.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=9.9, 2.3 Гц, 1Н), 4.13 (bs, 2Н), 3.94-3.60 (m, 2Н), 3.44-3.36 (m, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А96")
+
1
6
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.67 мин, [М+Н] 463; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.16-8.08 (m, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.13 (bs, 2Н), 3.94-3.60 (m, 2Н), 3.40 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
7-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А97")
+
1
6
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.67 мин, [М+Н] 463; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.16-8.08 (m, 2Н), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.77-7.66 (m, 2Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 4.12 (bs, 2Н), 3.94-3.60 (m, 2Н), 3.40 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А98")
+
1
6
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н] 392; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.23-7.95 (m, 2Н), 7.90-7.77 (m, 3Н), 7.51-7.34 (m, 2Н), 4.49 (m, 2Н), 4.15 (m, 2Н).
3-{1-[4-(1,1-Диоксо-116-изотиазолидин-2-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А99")
+
1
6
порошок бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.53 мин (А), [М+Н] 426; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1Н), 8.13-7.94 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.48-7.37 (m, 4Н), 3.84 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.45 (р, J=6.8 Гц, 2Н).
3-{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А100")
+
1
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 473; Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.32 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.81 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.8 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.37 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 4.18-3.46 (m, 7H), 3.33-3.01 (m, 2H), 2.51-1.95 (m, 6H).
3-(1-{4-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А100а")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.21 мин (А), [М+Н] 477; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.85 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.49-7.38 (m, 2Н), 7.21-7.12 (m, 2Н), 4.19 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.50-3.39 (m, 4Н), 2.77 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.52 (m, 2Н), 2.45 (m, 2Н), 1.99 (s, 3Н).
3-(1-{4-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А101")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 495; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 7.24-7.10 (m, 2Н), 4.19 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.50-3.38 (m, 4Н), 2.77 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.52 (m, 2Н), 2.45 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 1.99 (s, 3Н).
1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты ("А102")
+
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н] 476.
1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперидин-3-иловый эфир уксусной кислоты ("А103")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н] 476.
3-{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А104")
+
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н] 491.
3-{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-5,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А105")
+
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 491.
6-Фтор-3-{1-[4-(3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А106")
+
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н] 448.
3-{1-[3-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А107")
+
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 473.
3-{1-[3-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А108")
+
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н] 491.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А109")
+
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 466.
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А110")
+
твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.89 мин, [М+Н] 461.
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A111")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.94 мин, [М+Н] 434.
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А112")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.94 мин, [М+Н] 434.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А113")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.96 мин, [М+Н] 452.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А114")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.96 мин, [М+Н] 452.
3-{1-[4-(2-Диметиламино-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А115")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 396. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12.31 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.1, 8.6 Гц, 1Н), 7.93-7.84 (m, 2Н), 7.50-7.43 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 2.81 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.53 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.21 (s, 6Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А115а")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 396. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12.31 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.1, 8.6 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 2.81 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.56-2.49 (m, 6Н), 2.21 (s, 4Н).
3-{1-[4-(2-Диэтиламино-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А116")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н] 440; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=11.0, 8.5 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 2Н), 7.31 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 7.19-7.07 (m, 2Н), 4.10 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 2.81 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 2.57 (q, J=7.1 Гц, 4Н), 0.99 (t, J=7.1 Гц, 6Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А186")
+
1
6
Твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.28 мин (А), [М+Н] 438; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.06 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.31 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.16 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.83 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.58-2.53 (m, 4Н), 1.74-1.66 (m, 4Н).
N-{4-[4-(6,7-Дифтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид ("А352")
+
1
6
ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н] 396; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12-8.05 (m, 3Н), 7.68-7.54 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5,7.1 Гц, 1Н), 3.24 (bs, 3Н), 1.90 (bs, 3Н).
N-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-Н-метил-ацетамид ("A353")
+
1
6
ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н] 378; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.07 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.53-7.38 (m, 2Н), 3.24 (bs, 3Н), 1.90 (bs, 3Н).
6-Фтор-3-[1-(2-метил-1-оксо-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А354")
+
СВЭЖХ/МС 0.66 мин, [М+Н] 376;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.31 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.15 (dd, J=8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.54-7.30 (m, 2Н), 3.13 (s, 3Н), 2.55 (s, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((транс)-3-метокси-циклопентилокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A355")
+
ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н] 421;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.92-7.83 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.1, 2.6 Гц, 1Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 7.15-7.00 (m, 2Н), 4.85 (tt, J=7.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.83 (р, J=4.7 Гц, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 2.39 (dt, J=14.1, 7.0 Гц, 1Н), 2.07-1.96 (m, 1Н), 1.90-1.74 (m, 2Н), 1.69 (dt, J=14.4, 3.9 Гц, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((1S,3R)-3-метокси-циклопентилокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А356")
+
ВЭЖХ/МС 1.83 мин (А), [М+Н] 437;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.19-6.97 (m, 2Н), 4.86 (tt, J=7.1, 3.8 Гц, 1Н), 3.84 (dq, J=6.6, 4.7 Гц, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 2.40 (dt, J=14.1, 7.0 Гц, 1Н), 2.02 (dtd, J=15.1, 7.6, 5.8 Гц, 1H), 1.89-1.74 (m, 3Н), 1.70 (dt, J=14.4, 4.0 Гц, 1Н).
6-Фтор-3-[1-(4-метокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А357")
+
СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н] 337;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.25 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.09-7.86 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.1, 2.5 Гц, 1Н), 7.58-7.36 (m, 2Н), 7.23-7.01 (m, 2Н), 3.86 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A358")
+
ВЭЖХ/МС 1.63 мин (А), [М+Н] 470;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.31 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.13-7.97 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.47 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1Н), 3.86 (dq, J=5.7, 3.0 Гц, 1Н), 3.37-3.30 (m, 3Н), 3.17 (td, J=9.6, 7.2 Гц, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 1.92-1.72 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A359")
+
ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н] 486;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.35 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.38-8.23 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.05-7.97 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.87 (р, J=3.2 Гц, 1Н), 3.38-3.30 (m, 3Н), 3.18 (td, J=9.4, 7.5 Гц, 1Н), 1.89-1.70 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А360")
+
ВЭЖХ/МС 1.63 мин (А), [М+Н] 470;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.31 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.13-7.97 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.47 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1Н), 3.86 (dq, J=5.7, 3.0 Гц, 1Н), 3.37-3.30 (m, 3Н), 3.17 (td, J=9.6, 7.2 Гц, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 1.92-1.72 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А361")
+
ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н] 486;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.35 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.38-8.23 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.05-7.97 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.87 (р, J=3.2 Гц, 1Н), 3.38-3.30 (m, 3Н), 3.18 (td, J=9.4, 7.5 Гц, 1Н), 1.89-1.70 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((1S,2S)-2-метокси-циклопентилокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А362")
+
ВЭЖХ/МС 1.83 мин (А), [М+Н] 421;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.03-7.86 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1Н), 7.20-7.13 (m, 2Н), 4.74 (dt, J=6.0, 2.9 Гц, 1Н), 3.85-3.81 (m, 1Н), 3.30 (s, 3Н), 2.19-2.07 (m, 1Н), 2.03-1.90 (m, 1Н), 1.75-1.61 (m, 4Н).
6-Хлор-3-[1-(4-циклопентилокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А363")
+
СВЭЖХ/МС 0.97 мин, [М+Н] 407;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.95-7.82 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.16-7.06 (m, 2Н), 4.95-4.90 (m, 1Н), 2.07-1.85 (m, 2Н), 1.84-1.68 (m, 4Н), 1.67-1.57 (m, 2Н).
3-[1-(4-Циклопентилокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А364")
+
СВЭЖХ/МС 0.91 мин, [М+Н] 391;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.91-7.85 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 7.15-7.09 (m, 2Н), 4.95-4.90 (m, 1Н), 2.02-1.92 (m, 2Н), 1.80-1.68 (m, 4Н), 1.68-1.56 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А365")
+
СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н] 393;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.13 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.04-7.87 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1Н), 7.18-7.11 (m, 2Н), 5.15 (ddt, J=6.2, 3.9, 1.7 Гц, 1Н), 3.93 (dd, J=10.2, 4.5 Гц, 1Н), 3.91-3.82 (m, 2Н), 3.79 (td, J=8.4, 4.6 Гц, 1Н), 2.28 (dtd, J=16.4, 8.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.06-1.94 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А366")
+
СВЭЖХ/МС 0.82 мин, [М+Н] 409;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.98-7.83 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 5.14 (ddd, J=6.2, 4.2, 1.9 Гц, 1Н), 3.93 (dd, J=10.2, 4.5 Гц, 1Н), 3.91-3.82 (m, 2Н), 3.79 (td, J=8.4, 4.6 Гц, 1Н), 2.28 (dtd, J=14.4, 8.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.07-1.95 (m, 1Н).
Пример 10
7-фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А117") и 7-фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А118")
+
К суспензии из трет-бутилового эфира 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (291 мг, 0.70 ммоль) и 2-амино-4-фтор-бензальдегида (97.4 мг, 0.7 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (1.17 мл) добавляют триэтиламин (388 мкл, 2.80 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить 4-{4-[4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.70 мин (А), [М+Н] 519.
Пример 10а
Синтез "А117"
2
3
+
Суспензию из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (83.0 мг, 0.16 ммоль) в 4 М растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (362 мкл) нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре в закрытом реакционном сосуде в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaCO и смесь выпаривают. Твердый остаток экстрагируют при помощи смеси из дихлорметана и метанола. Экстракционный раствор выпаривают, и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить 7-фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н] 419.
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.26 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.90 (dd, J=8.8, 6.0 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.22 (dd, J=10.2, 2.5 Гц, 1H), 7.06 (td, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 3.83 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
5-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А119")
+
1
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 419; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.17 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.40 (td, J=8.2, 5.9 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 3.72 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H).
8-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A120")
+
1
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н] 419; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.66 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 (ddd, J=11.0, 8.1, 1.2 Гц, 1H), 7.23 (td, J=8.0, 4.8 Гц, 1H), 3.85 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H).
3-{1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("A121")
+
1
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.05 мин (А), [М+Н] 402; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.21 (s, 1Н), 8.83 (s, 1H), 8.52 (dd, J=4.9, 1.8 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.27 (dd, J=7.8, 4.9 Гц, 1H), 3.72 (bs, 4H), 3.18 (bs, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-[1,8]нафтиридин-2-он ("А122")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н] 420; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.74 (s, 1H), 9.32 (s, 1Н), 9.30 (bs, 1Н), 8.88 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 8.37 (dd, J=8.7, 2.9 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.75 (bs, 4Н), 3.19 (s, 4Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А123")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.26 мин (А), [М+Н] 435; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.35 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.28 (bs, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.13 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 3.75 (bs, 4Н), 3.20 (s, 4Н).
3-[1-(4-[1,4]Диазепан-1-ил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А124")
+
1
6
1
твердое вещество зелено-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н] 406; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.05 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.18 (dd, J=8.5, 2.9 Гц, 1H), 7.78 (d, J=9.1 Гц, 2H), 6.99 (d, J=9.2 Гц, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.65 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.38 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.19 (p, J=5.9 Гц, 2H).
6-Фтор-3-{1-[3-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("A125")
+
1
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н] 419; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.31 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.37 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.89 (bs, 4H), 3.27 (s, 4H).
7-Хлор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А126")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 435; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (bs, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 3.65-3.35 (m, 4Н), 2.72 (bs, 4Н).
5,6-Дифтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А127")
+
1
6
1
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 437; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.27 (s, 1Н), 8.83 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.51 (q, J=9.3, 8.9 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=9.4, 3.6 Гц, 1H), 3.73 (bs, 4H), 3.20 (bs, 4H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A128")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 437; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.35 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.97 (bs, 2Н), 8.85 (s, H), 8.23-8.02 (m, 3Н), 7.71 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.35 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.71 (bs, 4Н), 3.16 (bs, 4Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А129")
+
1
6
гидрохлорид: порошок бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 455 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 9.07 (s, 2Н), 8.87 (s, 1Н), 8.58-8.28 (m, 2Н), 8.17-7.95 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.56-7.37 (m, 2Н), 3.26-3.19 (m, 8Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А130")
+
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 453.
6-Фтор-3-{1-[4-(3-пиперазин-1-ил-пропокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А131")
+
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н] 449.
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А132")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 418. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.31 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.64 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 8.45-8.33 (m, 1Н), 8.25 (m, 4Н), 7.83 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.48 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1Н), 3.86 (tt, J=11.2, 3.6 Гц, 1Н), 3.37 (d, J=13.0 Гц, 2Н), 3.15-3.02 (m, 2Н), 2.06-1.96 (m, 2Н), 1.79 (dtd, J=14.5, 11.4, 10.9, 4.0 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-пиперидин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А133")
+
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н] 434.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пиперидин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А134")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н] 452.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(3-пиперазин-1-ил-пропокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А135")
+
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н] 467.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А136")
+
1
6
гидрохлорид; твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.76 мин, [М+Н] 436. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.36 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.83 (bs, 1Н), 8.55 (bs, 1Н), 8.24 (s, 4Н), 8.10 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 3.86 (ddd, J=11.2, 7.7, 3.5 Гц, 1Н), 3.33 (m, 2Н), 3.08 (q, J=11.8 Гц, 2Н), 2.01 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 1.89-1.68 (m, 2Н).
6-Метил-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А137")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.72 мин, [М+Н] 415. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.14 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.14 (bs, 2Н), 8.77 (s, 1Н), 8.29-8.00 (m, 2Н), 7.75-7.70 (m, 2Н), 7.69 (bs, 1Н), 7.41 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 3.74 (bs, 4Н), 3.20 (bs, 4Н), 2.40 (s, 3Н).
5,7-Дифтор-3-{1-[1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А138")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н] 490. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (bs, 2Н), 9.11 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=11.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=3.1 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 5.34 (s, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.26 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А139")
+
гидрохлорид: твердое вещество светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.93 мин, [М+Н] 490.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А140")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.87 мин, [М+Н] 467. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.15 (bs, 2Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, H), 7.93-7.83 (m, 2Н), 7.34 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.24-7.11 (m, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 3.71 (bs, 4Н), 3.20 (bs, 2Н), 3.11 (bs, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А141")
+
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н] 449.
3-{1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7-трифторметил-1Н-хинолин-2-он ("А142")
+
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н] 469.
3-{1-[4-(4-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А143")
+
гидрохлорид: твердое вещество светло-бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.85 мин, [М+Н] 451.
3-{1-[4-(4-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А144")
+
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.81 мин, [М+Н] 433.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А145")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 423. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.72 (s, 2Н), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-1Н-индазол-5-ил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А146")
+
1
6
трифторацетат: твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 491. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.76 (s, 2Н), 8.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 5.61 (s, 2Н), 3.80 (bs, 2Н), 3.65 (bs, 2Н), 3.26 (bs, 2Н), 3.12 (bs, 2Н).
6-Фтор-7-метокси-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А147")
+
1
6
твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 449. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.18 (s, 1Н), 9.24 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.83 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (bs, 4H), 3.20 (b, 4H).
6-Хлор-7-фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А148")
+
1
6
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 453. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.41 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.21 (bs, 2Н), 8.85 (s, 1Н), 8.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.72 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.33 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.36 (bs, 4H), 3.19 (bs, 4H).
Пример 10b
Синтез "A118"
3
+
К раствору из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (83.0 мг, 0.16 ммоль) в муравьиной кислоте (0.9 мл) добавляют формальдегид (37% водный раствор, 36.5 мкл, 0.49 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°C. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением и обрабатывают насыщенным раствором NaHCO. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 7-фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А118") в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н] 433.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.85 (s, H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.99 (dd, J=9.5, 6.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.18-7.09 (m, 2Н), 3.86-3.32 (m, 4Н), 2.35 (bs, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом: 5-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А149")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н] 433; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.46 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (td, J=8.2, 6.0 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, 4H), 2.35 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
8-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А150")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н] 433; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.88 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.13-8.05 (m, 2Н), 7.75 (dd, J=8.0, 1.1 Гц, 1Н), 7.66-7.59 (m, 2Н), 7.46 (ddd, J=11.1, 8.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.24 (td, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 3.78-3.30 (m, 4Н), 2.44-2.27 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А151")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н] 449; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.07 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (dd, J=9.1, 2.7 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 2.36 (bs, 4Н), 2.23 (s, 3Н).
5,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А152")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 451; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.54 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.10 (d, J=Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (td, J=10.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.03 (dt, J=9.8, Гц, 1H), 3.72-3.32 (m, 4Н), 2.35 (bs, 4Н), 2.22 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А153")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 433; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.10 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Гц, 1Н), 8.02 (t, J=1.8 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.50 (dt, J=7.6, 1.3 Гц, 1Н), 7.49-7.39 (m, 2Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 2.45-2.25 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
7-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А154")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 449; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 3.70-3.30 (m, 4Н), 2.35 (bs, 4Н), 2.22 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А155")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н] 420; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.64 (s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.55 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.22 (dd, J=8.8, 3.0 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 6.86 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 3.63-3.54 (m, 2Н), 3.50 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.71-2.58 (m, 2Н), 2.49-2.45 (m, 2Н), 2.27 (s, 3Н), 1.92 (р, J=5.9 Гц, 3Н).
5,6-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А156")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.21 мин (А), [М+Н] 451; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.48 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.13-8.06 (m, 2Н), 7.72-7.60 (m, 3Н), 7.23 (ddd, J=9.3, 3.9, 1.6 Гц, 1Н), 3.64 (bs, 4Н), 2.36 (bs, 4Н), 2.23 (s, 3Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А157")
+
1
6
твердое вещество белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 451; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.92 (bs, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.17-8.12 (m, 2Н), 8.09 (dd, J=10.9, 8.6 Гц, 1Н), 7.75-7.67 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.44 (bs, 2Н), 3.7 (bs, 2Н), 3.18 (bs, 4Н), 2.81 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А158")
+
1
6
порошок бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 469; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.31 (s, 1Н), 9.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51-8.15 (m, 2H), 8.14-7.90 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.62-7.33 (m, 2H), 2.98 (t, J=4.9 Гц, 4H), 2.38 (t, J=4.9 Гц, 4H), 2.15 (s, 3H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А159")
+
1
6
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 467; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 8.03 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.92-7.81 (m, 2Н), 7.30 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.21-7.08 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.50 (m, 4Н), 2.32 (m, 4Н), 2.15 (s, 3Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А160")
+
1
6
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н] 463; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, H), 9.10 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.91- 7.84 (m, 2Н), 7.78 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.48-7.38 (m, 2Н), 7.18-7.06 (m, 2Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.43 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.42-2.26 (m, 8Н), 2.15 (s, 3Н), 1.89 (р, J=6.1 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А161")
+
твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н] 432.
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А162")
+
1
6
Порошок светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 481. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.09 (s, H), 8.79 (s, 1Н), 8.04 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.30 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.13 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.43 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.45-2.24 (m, 8Н) 2.15 (s, 3Н), 1.89 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А163")
+
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.72 мин (А), [М+Н] 448.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А164")
+
формиат; твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н] 450.
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А165")
+
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н] 463.
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А166")
+
1
6
формиат: твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.35 мин (А), [М+Н] 466. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н, формиат), 8.07 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.95-7.73 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.20-7.03 (m, 2Н), 4.09 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.82-2.76 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 1.92 (td, J=11.7, 2.6 Гц, 2Н), 1.65-1.72 (m, 4Н), 1.50-1.40 (m, 1Н), 1.25 (qd, J=12.1, 3.8 Гц, 2Н).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А167")
+
формиат: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.86 мин, [М+Н] 481.
6-Метил-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А168")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н] 429. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.14 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.77 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А169")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.97 мин, [М+Н] 465. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, H), 9.17 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.0, 8.5 Гц, H), 8.00-7.87 (m, 2Н), 7.57-7.41 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 3.83 (s, 2Н), 3.51 (dt, J=15.5, 5.0 Гц, 4Н), 2.27 (t, J=5.1 Гц, 4Н), 2.18 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7- трифторметил-1Н-хинолин-2-он ("А170")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н] 483. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.48 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 8.17 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.13-8.07 (m, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.66-7.61 (m, 2Н), 7.57 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1Н), 3.73-3.34 (m, 4Н), 2.34 (bs, 4Н), 2.23 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А171")
+
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.86 мин, [М+Н] 479.
3-{1-[4-(4-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А172")
+
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.83 мин, [М+Н] 461.
6,7-Дифтор-3-(1-{1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индазол-5-ил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А173")
+
1
6
трифторацетат: твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 505. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.87 (s, 1Н), 9.21 (s, H), 8.85 (s, 1Н), 8.39 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=11.0,8.6 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 5.63 (bs, 2Н), 4.5-4.1 (m, 2Н), 3.6-2.9 (m, 6Н), 2.86 (s, 3Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А174")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н] 437. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 8.05-8.00 (m, 2Н), 7.62-7.55 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5, 7.0 Гц, 1Н), 3.78-3.71 (m, 2Н), 3.16 (s, 2Н), 2.77 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А367")
+
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 406;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.98-7.85 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.53-7.36 (m, 2Н), 7.17-7.02 (m, 2Н), 5.05-4.93 (m, 1Н), 2.81 (dd, J=10.4, 6.0 Гц, 1Н), 2.74-2.63 (m, 2Н), 2.42-2.30 (m, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 1.87-1.76 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А368")
+
ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н] 422;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.01-4.93 (m, 1Н), 2.81 (dd, J=10.5, 6.0 Гц, 1Н), 2.76-2.63 (m, 2Н), 2.43-2.29 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 1.90-1.74 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А369")
+
ВЭЖХ/МС 1.30 мин (А), [М+Н] 422;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.30 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н, формиат-Н), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.15-7.04 (m, 2Н), 5.06-4.91 (m, 1Н), 2.90-2.65 (m, 3Н), 2.47-2.26 (m, 5Н), 1.88-1.77 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А370")
+
ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н] 406;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н, формиат-Н), 7.92-7.85 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (m, 2Н), 7.14-7.06 (m, 2Н), 5.03-4.92 (m, 1Н), 2.93-2.63 (m, 3Н), 2.45-2.23 (m, 5Н), 1.88-1.77 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А371")
+
СВЭЖХ/МС 0.52 мин, [М+Н] 418;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.11 (s, 1Н), 8.76 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.60 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.29 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 1H), 3.38 (d, J=12.2 Гц, 2H), 2.90-3.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (d, J=6.6 Гц, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.41 (q, J=12.3, 11.9 Гц, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А372")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 424;
1
+
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 10.25 (s, 1H, NH), 9.13 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.3, 7.0 Гц, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.2-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.0 (m, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((R)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A373")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 424;
1
+
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 10.25 (s, 1Н, NH), 9.13 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.3,7.0 Гц, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.2-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.0 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A374")
+
СВЭЖХ/МС 0.55 мин, [М+Н] 434;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, H), 8.03-7.89 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.47-7.39 (m, 3Н), 3.44-3.26 (m, 2Н), 2.96-2.81 (m, 2Н), 2.74 (s, 3Н), 2.71-2.61 (m, 2Н), 1.87-1.73 (m, 3Н), 1.49-1.30 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А375")
+
ВЭЖХ/МС 1.28 мин (А), [М+Н] 420;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.83 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 7.16 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.48 (tt, J=8.2, 4.0 Гц, 1Н), 2.67-2.58 (m, 2Н), 2.31-2.14 (m, 5Н), 2.04-1.92 (m, 2Н), 1.74-1.62 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А376")
+
ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н] 436;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.91-7.74 (m, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.22-7.00 (m, 2Н), 4.48 (tt, J=8.3, 3.9 Гц, 1Н), 2.71-2.58 (m, 2Н), 2.22-2.17 (m, 5Н), 2.00-1.94 (m, 2Н), 1.71-1.64 (m, 2Н).
Пример 11
6-Фтор-3-(1-{4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А175")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (А), [М+Н] 478; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.72 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.35 (dd, J=8.7, 3.0 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.62 (bs, 2Н), 3.45 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.36 (bs, 2Н), 3.24 (s, 3Н), 2.55-2.40 (m, 6Н).
Пример 12
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А176")
3
+
Суспензию из 6-фтор-3-[1-(4-метокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н- хинолин-2-она (211 мг, 0.63 ммоль, полученную по аналогии с примером 1) в дихлорметане (6 мл) охлаждают до -78°С и добавляют трибромид бора (9.38 мл 1 М раствора в дихлорметане, 9.38 ммоль). Смесь оставляют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор NaHCO. Нерастворимое твердое вещество, которое образовалось, отфильтровывают, промывают дихлорметаном и водой, и сушат под вакуумом, чтобы получить 6-фтор-3-[1-(4-гидрокси- фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества серого цвета; СВЭЖХ/МС 0.68 мин, [М+Н] 323.
+
К суспензии из 6-фтор-3-[1-(4-гидрокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-она (203 мг, 0.63 ммоль) в ТГФ (2 мл) последовательно добавляют трифенилфосфин (198 мг, 0.76 ммоль), 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этанол (109 мг, 0.76 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (148 мкл, 0.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляют трифенилфосфин (198 мг, 0.76 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (148 мкл, 0.76 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 55 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и обрабатывают метанолом. Нерастворимое твердое вещество собирают и очищают препаративной ВЭЖХ, чтобы получить 6-фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества белого цвета. СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 449.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.25 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.85 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 7.20-7.10 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.50 (bs, 4Н), 2.33 (bs, 4Н), 2.15 (s, 3Н).
Пример 13
3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-7-карбонитрил ("А177")
+
1
6
В реакционный сосуд помещают 7-бром-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)- фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он (250 мг, 0.52 ммоль), N-метил- пирролидон (2.5 мл) и цианид меди(1) (56.1 мг, 0.63 ммоль). Реакционный сосуд продувают азотом, закрывают и нагревают до 170°. Реакционную смесь перемешивают в закрытом реакционном сосуде при этой температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и обрабатывают водой. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, чтобы получить 3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-7-карбонитрил в виде твердого вещества бежевого цвета. ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н] 427; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.48 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.94 (s, 1Н), 8.18-8.08 (m, 3Н), 7.76-7.73 (m, 1Н), 7.71-7.63 (m, 3Н), 3.74-3.34 (m, 6Н).
Пример 14
6-Фтор-3-(1-{1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А178")
+
1
6
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 486; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.25 (s, 1Н), 9.13 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.12 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.52 - 7.38 (m, 3Н), 6.62 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 5.29 (bs, 2Н), 3.64 (bs, 2Н), 3.52 (bs, 2Н), 2.57 (bs, 2Н), 2.45 (bs, 2Н), 2.33 (s, 3Н).
Пример 15
(R)-1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил1-бензоил}-пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты ("А179")
+
К суспензии из {1-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (94.9 мг, 0.30 ммоль) и 2-амино-5-фторбензальдегида (41.7 мг, 0.3 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (1 мл) добавляют триэтиламин (166 мкл, 1.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н] 462.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.86-7.73 (m, 3Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 2.06 (s, ротамер 1), 1.99 (s, ротамер 2).
(S)-1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты ("А180")
+
1
6
получают подобным образом: твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н] 462. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.86-7.73 (m, 3Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 2.06 (s, ротамер 1), 1.99 (s, ротамер 2).
Пример 16
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А181")
+
К раствору из (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (94.9 мг, 0.30 ммоль) и добавляют 2-амино-5-фторбензальдегида (21.9 мг, 0.05 ммоль) в метаноле (1 мл) 1 М раствор гидроксида натрия (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и остаток обрабатывают водой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н] 420.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.26 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.03 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (m, 2Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 5.02 (d, J=3 Гц, ротамер 1), 4.96 (d, J=3.1 Гц, ротамер 2), 4.35 (bs, ротамер 1), 4.27 (bs, ротамер 2).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А182")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н] 420; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.26 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.03 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (m, 2Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 5.02 (d, J=3 Гц, ротамер 1), 4.96 (d, J=3.1 Гц, ротамер 2), 4.35 (bs, ротамер 1), 4.27 (bs, ротамер 2).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А183")
+
1
6
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н] 434; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.91 (s, 1Н), 8.21-8.00 (m, 2Н), 7.86 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.74-7.60 (m, 2Н), 7.59-7.39 (m, 2Н), 4.85 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 4.08 (bs, 1Н), 3.83 (tq, J=8.0, 3.8 Гц, 1Н), 3.59 (bs, H), 3.29 (bs, 2Н), 1.84 (m,, 2Н), 1.46 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А184")
+
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.40 мин (А), [М+Н] 434.
Пример 17
4-Метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А185")
+
К суспензии из {1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (94.9 мг, 0.30 ммоль) и 1-(2-амино-фенил)-этанона (40.6 мг, 0.3 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (1 мл) добавляют триэтиламин (166 мкл, 1.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 100°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и добавляют воду. Твердые вещества отфильтровывают и частично растворяют в малом количестве ДМСО. Добавляют метанол. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и сушат под вакуумом, чтобы получить 4-метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.87 мин, [М+Н] 416.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11.98 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.20-8.03 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.76-7.63 (m, 2Н), 7.57 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=8.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.27 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Гц, 1Н), 3.70-3.35 (m, 8Н), 2.65 (s, 3Н).
Пример 18
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-
[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А186")
+
К суспензии из пентагидрата сульфата меди(II) (449 мг, 1.80 ммоль) и (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолат гидрата натрия (389 мг, 1.80 ммоль) в смеси из трет-бутанола (20 мл) и воды (20 мл) добавляют 3-бутиновую кислоту (1.51 г, 18.0 ммоль) и метиловый эфир 4-азидо- бензойной кислоты (3.19 г, 18.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензойной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.55 мин, [М+Н] 262.
+
К суспензии из метилового эфира 4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)- бензойной кислоты (1.23 г, 4.70 ммоль) и 2-амино-5-фтор-бензальдегида (654 мг, 4.70 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (4 мл) добавляют триэтиламин (2.61 мл, 18.8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 80°С. Реакционную смесь осторожно разбавляют с метанолом. Твердое вещество отфильтровывают, промывают трет-бутил-метиловым эфиром и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.80 мин, [М+Н] 365.
+
К суспензии из метилового эфира 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты (1.24 г, 3.30 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют водный 2 М раствор гидроксида натрия (8.25 мл, 16.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и фильтруют. Твердый остаток растирают с избытком 0.5 N хлористоводородной кислоты. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и ацетонитрилом, и сушат под вакуумом, чтобы получить 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота в виде твердого вещества бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н] 351.
+
К суспензии из 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота (35.0 мг, 0.10 ммоль) в смеси из 1,4-диоксан (0.5 мл) и ДМФА (0.5 мл) добавляют (R)-2-метилпирролидин n-толуолсульфонат (30.9 мг, 0.12 ммоль), гидрохлорид N-(3- диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (28.8 мг, 0.15 ммоль), гидрат 1- гидроксибензотриазола (13.5 мг, 0.10 ммоль) и 4-метилморфолин (16.5 мкл, 0.15 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде кристаллов белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.59 мин (А), [М+Н] 418.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d), смесь ротамеров; главный ротамер: δ 12.31 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.26-7.95 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.25-4.14 (m, 1Н), 3.57-3.51 (m, 1Н), 3.37-3.32 (m, 1Н), 2.10 (dq, J=13.4, 6.8 Гц, 1Н), 1.99-1.84 (m, H), 1.79-1.68 (m, 1Н), 1.64-1.53 (m, 1Н), 1.29 (d, J=6.2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
N-(2-Диэтиламино-этил)-4-[4-(6,7-дифтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А187")
+
ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 467;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.33 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.9 Гц, 2H), 8.15 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.95 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 3.73 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.36 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.30 (qd, J=7.0, 3.8 Гц, 4H), 1.29 (t, J=7.3 Гц, 6H).
4-[4-(7-Хлор-6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид ("А188")
+
ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н] 483;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.28 (s, 1Н), 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.87 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.5 Гц, 1H), 3.65 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.29 (t, J=6.5 Гц, 2H), 3.22 (qd, J=6.9, 3.5 Гц, 3Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 6H).
3-(1-{4-[4-(2-Диэтиламино-этил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("A189")
+
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 534;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.24 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.90 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.31 (dd, J=11.3, 7.1 Гц, 1H), 4,0-3,6 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.52 (dt, J=10.0, 3.3 Гц, 2H), 3.5-3.35 (m, 4H), 3.20 (q, J=7.2 Гц, 4H), 1.22 (t, J=7.3 Гц, 6H).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А190")
+
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.13 - 8.01 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.69-7.58 (m, 2Н), 7.47 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (m, 1Н), 4,1-3,8 (m, 1Н), 3.65-3.41 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3,4-3,1 (m, 2Н), 1.87 (bs, 2Н), 1.48 (bs, 2Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил} -1Н-хинолин-2-он ("А191")
+
СВЭЖХ/МС 0.73 мин, [М+Н] 466;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.29-7.99 (m, 3Н), 7.76-7.58 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4,1-3,8 (m, 1Н), 3.65-3.41 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3,4-3,1 (m, 2Н), 1.87 (bs, 2Н), 1.48 (bs, 2Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А192")
+
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 466;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.13-8.04 (m, 3Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.0-3-6 (m, 1Н), 3.5-3.0 (m, 7Н), 2.0-1.35 (m, 4Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А193")
+
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 466;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.13-8.04 (m, 3Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.0-3.6 (m, 1Н), 3.5-3.0 (m, 7Н), 2.0-1.35 (m, 4Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А194")
+
ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н] 448.
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18-8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 2H), 4.0-3.6 (m, 1H), 3.5-3.0 (m, 7H), 201-1.34 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A195")
+
ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.18-8.04 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.65-7.55 (m, 2Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 4.0-3.6 (m, 1Н), 3.5-3.0 (m, 7Н), 2.01-1.34 (m, 4Н).
N-(2-Диэтиламино-этил)-4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А196")
+
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 449;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.55 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.56-7.36 (m, 2Н), 3.38-3.32 (m, 2Н), 2.61-2.50 (m, 6Н), 0.98 (t, J=7.1 Гц, 6Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А197")
+
МС [М+Н] 434;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.88-4.68 (m, 1Н), 4.18 (br. s, 0,7Н), 3.91 (br. s, 0,3Н), 3.71-3.54 (m, 2Н), 3.54-3.43 (m, 1Н), 3.37 (br. s, 0,7Н), 3.11 (br. s, 0,3H), 2.04-1.84 (m, 3Н), 1.80-1.65 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А198")
+
МС[М+Н] 448:
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.72 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.53-7.35 (m, 2Н), 4.37-4.23 (m, 1Н), 3.68-3.56 (m, 1Н), 3.48 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.11-2.97 (m, 1Н), 2.09-1.96 (m, 1Н), 1.96-1.82 (m, 2Н), 1.81-1.68 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А199")
+
ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 3.69-3.57 (m, H), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.41-3.17 (m, 6Н), 2.55-2.40 (m, 1Н), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((11)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А200")
+
ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н] 466;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.10-8-04 (m, 3Н), 7.77-7.72 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.69-3.57 (m, H), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.42-3.46 (m, 1Н), 3.36-3.19 (m, 5Н), 2.55-2.40 (m, H), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А201")
+
ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н] 466;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.10-8-04 (m, 3Н), 7.77-7.72 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.69-3.57 (m, 1Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.42-3.46 (m, 1Н), 3.36-3.19 (m, 5Н), 2.55-2.40 (m, 1Н), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А202")
+
ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н] 448.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, H), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 3.69-3.57 (m, 1Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.41-3.17 (m, 6Н), 2.55-2.40 (m, 1Н), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
3-(1-{4-[3-(2-Диэтиламино-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А203")
+
МС [М+Н] 519;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d)) смесь из 2 ротамеров δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.16 (s, 0,4Н), 4.07 (s, 0,6Н), 3.64 (td, J=13.1, 12.2, 4.6 Гц, 1Н), 3.53 (dt, J=23.1, 6.6 Гц, 2Н), 3.44-3.37 (m, 3Н), 2.57 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 2.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.05-1.91 (m, 2Н), 0.96 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 0.88 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонан-7-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А204")
+
МС [М+Н] 460;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.84-7.72 (m, 3Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 3.81 (t, J=7.1 Гц, 1Н), 3.78-3.47 (m, 6Н), 3.43 (s, 1Н), 2.03-1.85 (m, 3Н), 1.82 (t, J=7.1 Гц, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А205")
+
МС [М+Н] 446;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.10 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J=8.2, 6.1 Гц, 2Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 4.65 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 4.55-4.44 (m, 3Н), 3.74 (d, J=17.9 Гц, 2Н), 3.51 (dt, J=20.1, 7.0 Гц, 2Н), 2.26-2.12 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А206")
+
МС [М+Н] 434;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, H), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (dd, J=8.6, 3.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 4.72 (t, J=5.3 Гц, 0,4Н), 4.65 (t, J=5.2 Гц, 0,6Н), 3.69-3.57 (m, 1Н), 3.57-3.37 (m, 3Н), 3.30-3.23 (m, 2Н), 2.45-2.24 (m, H), 2.03-1.87 (m, 1Н), 1.75-1.60 (m, 1Н).
3-{1-[4-(3-Диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А207")
+
МС [М+Н] 447;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.29 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.77 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 3.81-3.72 (m, 0,5Н), 3.71-3.63 (m, 0,5Н), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.41-3.17 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 0,5H), 2.74-2.64 (m, 0,5H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1H-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А208")
+
МС [М+Н] 503;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.29 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.08 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (m, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 3.84-3.39 (m, 5Н), 3.32 (s, 1Н), 2.94-2.68 (m, 2Н), 2.22-1.94 (m, 3Н), 1.84-1.58 (m, 3Н), 1.51-1.29 (m, 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А209")
+
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 533;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 1H), 3.74-3.37 (m, 12H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(11)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("A210")
+
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н] 492;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, H), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.11-8.07 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.73 (m, 2Н), 7.49-7.40 (m, 2Н), 3.73-3.14 (m, 13Н), 2.54-2.42 (m, 1Н), 2.08-1.90 (m, 1Н), 1.73-1.62 (m, 1Н).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(2-метокси-этил)-N-метил-бензамид ("А211")
+
ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н] 422;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.07 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.69-7.60 (m, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 3.72-3.55 (m, 2Н), 3.45 (bs, 2Н), 3.36-3.16 (m, 3Н), 3.00 (s, 3Н).
4-[4-(6,7-Дифтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(2-метокси-этил)-N-метил-бензамид ("А212")
+
ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н] 440;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.36-3.16 (m, 3H), 3.00 (s, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидроксиметил-морфолин-4-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А213")
+
МС [М+Н] 450;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.94 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.52-3.35 (m, 8H), 3.30-2.94 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А214")
+
МС [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.5 Гц, H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 4.79 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.34 (s, H), 3.81-3.60 (m, 2Н), 3.61-3.34 (m, 1Н), 3.14-2.71 (m, 1Н), 1.90-1.49 (m, 6Н), 1.50-1.30 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А215")
+
МС [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 4.29 (br. s, 1Н), 3.61 (br. s, 1Н), 3.53-3.42 (m, 2Н), 3.04 (br. s, 1Н), 2.11-1.96 (m, 1Н), 1.96-1.83 (m, 2Н), 1.81-1.64 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-гидроксиметил-морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А216")
+
МС [М+Н] 450;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.94 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.52-3.35 (m, 8Н), 3.30-2.94 (m, 1Н).
3-{1-[4-((28,58)-2,5-бис-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А217")
+
СВЭЖХ/МС 0.75 мин, [М+Н] 492;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, H), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.27-8.03 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.59-7.36 (m, 2Н), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 5H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.10-1.96 m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H).
3-{1-[4-((2R,5R)-2,5-бис-Метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A218")
+
СВЭЖХ/МС 0.74 мин, [М+Н] 492;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.27-8.03 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.59-7.36 (m, 2Н), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1Н), 3.58-3.51 (m, 1Н), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 3.32 (s, 3Н), 3.05-2.88 (m, 5Н), 2.26-2.13 (m, 1Н), 2.10-1.96 т, H), 1.90-1.75 (m, 2Н).
3-{1-[4-((2S,5S)-2,5-бис-Метоксимегил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А219")
+
СВЭЖХ/МС 0.75 мин, [М+Н] 510;
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.22-7.99 (m, 3Н), 7.78-7.66 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5,7.1 Гц, 1Н), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1Н), 3.58-3.51 (m, 1Н), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 3.32 (s, 3Н), 3.05-2.88 (m, 5Н), 2.26-2.13 (m, 1Н), 2.10-1.96 m, 1Н), 1.90-1.75 (m, 2Н).
3-{1-[4-((2R,5R)-2,5-бис-Метоксимегил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А220")
+
СВЭЖХ/МС 0.76 мин, [М+Н] 510;
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.22-7.99 (m, 3Н), 7.78-7.66 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5,7.1 Гц, 1Н), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 5H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.10-1.96 m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1H-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А221")
+
СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 551;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.13-8.06 (m, 3Н), 7.78-7.73 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.23-3.93 (m, 1Н), 3.73-3.36 (m, 10Н), 2.47-2.30 (m, 6Н), 2.06-1.94 (m, 2Н).
6-Фтор-7-метил-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А222")
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А223")
+
ВЭЖХ/МС 1.54 мин (А), [М+Н] 510;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, H), 9.27 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.17-8.04 (m, 3Н), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 3.73-3.37 (m, 9Н), 3.36-3.18 (m, 5Н), 2.56-2.41 (m, 1Н), 2.06-1.90 (m, 1Н), 1.76-1.58 (m, 1Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А224")
+
СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 517;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.32 (s, 1Н), 8.88 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.48 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 7.43 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 4.32-4.12 (m, 1H), 3.83-3.31 (m, 10H), 3.21-2.98 (m, 3H), 2.21-1.76 (m, 5H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("A225")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 535;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.30 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 8.02 (dd, J=10.9, 8.5 Гц, 1H), 7.82-7.76 m, 2H), 7.37 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1H), 4.32-4.12 (m, 1H), 3.83-3.31 (m, 10H), 3.21-2.98 (m, 3H), 2.21-1.76 (m, 5H).
Амид (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("А226")
+
СВЭЖХ/МС 0.59 мин, [М+Н] 447.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.06 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.53-7.34 (m, 3Н), 6.99-6.91 (m, 1Н), 3.77-3.45 (m, 4Н), 3.05-2.91 (m, 1Н), 2.20-1.93 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((2S,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А227")
+
МС [М+Н] 450;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.53-7.37 (m, 2Н), 4.83 (d, J=3.1 Гц, H), 4.78 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 4.31 (q, J=6.2, 5.2 Гц, 1Н), 4.23 (br. s, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.26 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A228")
+
МС [М+Н] 460;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.50-7.37 (m, 2Н), 4.49-3.98 (m, 4Н), 3.88 (br. s, 1Н), 3.60 (br. s, 2H), 3.33 (br. s, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.58-1.37 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонан-7-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A229")
+
МС [M+H] 460;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, H), 8.85 (s, H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.50-7.37 (m, 2Н), 4.35 (s, 4Н), 3.55 (br. s, 2Н), 3.32 (br. s, 2Н), 1.83 (br. s, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А230")
+
МС [М+Н] 475;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.32-9.23 (m, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55-7.30 (m, 2H), 4.55 (t, J=6.5 Гц, 2H), 4.46 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.66 (br. s, 2H), 3.47 (p, J=6.3 Гц, 1Н), 3.42 (br. s, 2H), 2.32 (br. s, 4H).
3-{1-[4-(2,5-Диокса-8-аза-спиро[3.5]нонан-8-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А231")
+
MC [М+Н] 462;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.12 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.53-7.33 (m, 2H), 4.60-4.12 (m, 4H), 4.03-3.32 (m, 6H).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-оксетан-3-ил-бензамид ("А232")
+
MC [М+Н] 406;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.33 (s, 1Н), 9.26 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.17 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (m, 2H), 5.04 (ddt, J=14.0, 7.5, 6.5 Гц, 1Н), 4.80 (dd, J=7.5, 6.4 Гц, 2H), 4.63 (t, J=6.4 Гц, 2Н).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А233")
+
ВЭЖХ/МС 1.54 мин (А), [М+Н] 510;
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 3.73-3.37 (m, 8H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.56-2.41 (m, 1Н), 2.06-1.90 (m, 1Н), 1.76-1.58 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]октан-5-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А234")
+
МС [M+H] 446;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55-7.30 (m, 2Н), 5.47 (d, J=5.1 Гц, 2Н), 4.33 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 3.39 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 2.34 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 1.71 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А235")
+
МС [М+Н] 432;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Гц. 2Н), 7.84 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.50-7.38 (m, 2Н), 4.70 (s, 4H), 4.55 (s, 2Н), 4.25 (s, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А236")
+
ВЭЖХ/МС 1.49 мин (A), [М+Н] 492;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16-8.03 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н). 3.73-3.37 (m, 8H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 1H).
3-{1-[4-((3R,4S)-3,4-Диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А237")
+
СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н] 464;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.03 (q, J=5.1 Гц, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-бис-(2-метокси-этил)-бензамид ("А238")
+
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н] 466;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 3.75-3.11 (m, 14H).
3-{1-[4-(3-Диэтиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А239")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 507;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H, формиат-Н), 8.12-8.07 (m, 2H), 8.01 (dd, J=10.9, 8.5 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.4,7.1 Гц, 1H), 3.90-3.47 (m, 4H), 3.38-3.04 (m, 6H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.28-1.11 (m, 6H).
N-(3-Ацетил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А240")
+
МС [M+H] 473;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J=3.9 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.52-7.38 (m, 2Н), 3.66 (qd, J=10.2, 4.1 Гц, 2Н), 3.44-3.32 (m, 2Н), 2.60 (q, J=2.8 Гц, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.10 (t, J=7.0 Гц, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2S,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А241")
+
МС [М+Н] 464;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 4.81 (t, J=5.8 Гц, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J=11.8 Гц, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H).
Амид (S)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты ("А242")
+
СВЭЖХ/МС 0.60 мин, [М+Н] 447;
1
6
смесь ротамеров, некоторые сигналы главного ротамера: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.97 (bs, 1H), 4.40 (dd, J=8.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.75-3.56 (m, 2Н), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 3H).
Амид (S)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("А243")
+
СВЭЖХ/МС 0.60 мин, [М+Н] 447;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 1H), 3.77-3.45 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2R,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А244")
+
МС [М+Н] 464;
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 4.83 (s, 0,7H), 4.70 (s, 0,3H), 4.22 (br. s, 0,7H), 4.04 (br. s, 0,3H), 3.91 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-5-аза-спиро[3.5]нонан-5-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А245")
+
МС [М+Н] 460;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.52-7.35 (m, 2H), 4.71 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 4.38 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.23 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.06 (t, J=6.0 Гц, 2H), 1.70 (p, J=6.0 Гц, 2H), 1.26 (p, J=5.7 Гц, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А246")
+
МС [М+Н] 450;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.2 Гц, 1H). 7.73 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.79 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.60 (s, 2Н), 3.48 (dt, J=10.2, 6.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((2R,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А247")
+
МС [М+Н] 480;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.81 (br. s, 0,7H), 4.68 (br. s, 0,3H), 4.22 (br. s, 0,7H), 4.05 (br. s, 0,3H), 3.90 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2Н), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((2S,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А248")
+
МС [M+H] 480;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.91 (q, J=4.2 Гц, 1Н), 3.74 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 3.61 (dd, J=11.7, 3.7 Гц, 1Н), 3.55 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.40 (d, J=11.7 Гц, 1Н), 3.11 (s, 3H), 2.08 (dd, J=8,2, 4.9 Гц, 2Н).
6-Хлор-3-(1-{4-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А249")
+
МС [M+H] 519;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.75 (t, J=9.1 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.53 (d, J=4.0 Гц, 0.5H), 4.50 (d, J=4.0 Гц, 0.5Н), 3.83-3.37 (m, 4H), 3.37-3.18 (m, 1Н), 2.94-2.51 (m, 3H), 2.21-1.94 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.47-1.27 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А250")
+
MC [M+H] 491;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.55 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 4.46 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.66 (br. s, 2Н), 3.54-3.33 (m, 3H), 2.32 (br. s, 4H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А251")
+
ВЭЖХ/МС 1.46 мин (А), [М+Н] 478;
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров: δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (m, 0.5 H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 0.5 H), 4.13-4.08 (m, 0.5H), 3.71-3.37 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 11.5H), 2.06-1.95 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А252")
+
ВЭЖХ/МС 1.46 мин (А), [M+H] 478;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров; δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 0.5 H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 0.5 H), 4.13-4.08 (m, 0.5H), 3.71-3.37 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 11.5H), 2.06-1.95 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А253")
+
МС [М+Н] 464;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.29 (br.s, 0.7H), 4.07 (br. s, 0.3H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16-2.92 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А254")
+
МС [М+Н] 463;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.75 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.70-3.61 (m, 0.5H), 3.60-3.43 (m, 2Н), 3.38-3.20 (m, 1Н), 2.82-2.61 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1Н), 1.84-1.67 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А255")
+
МС [М+Н] 464;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.32 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12-7.99 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.79 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.73-4.52 (m, 0.3H), 4.52-4.15 (m, 0.7H), 3.95-3.36 (m, 3H), 3.19-2.77 (m, 1Н), 1.96-1.29 (m, 6H).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонан-7-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А256")
+
МС [М+Н] 476;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.35 (br. s, 4H), 3.55 (br. s, 2Н), 3.27 (br. s, 2Н), 1.83 (br. s,4H).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А257")
+
МС [М+Н] 462;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.28 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.09 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.75 (dd, J=8.4, 4.2 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.64 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 4.55-4.42 (m, 3H), 3.73 (d, J=14.1 Гц, 2Н), 3.50 (dt, J=14.7, 6.9 Гц, 2H), 2.18 (dt, J=12.8, 7.0 Гц, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А258")
+
МС [M+H] 448;
1
1
6
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.70 (s, 4Н), 4.55 (s, 2Н), 4.25 (s, 2H).
6-Хлор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А259")
+
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 494;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров: δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.22-4.15 (m, 0.5H), 4.13-4.07 (m,0.5H), 3.74-3.35 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.12-1.88 (m, 2Н).
6-Хлор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он("А260")
+
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н] 494;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров: δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.22-4.15 (m, 0.5H), 4.13-4.07 (m, 0.5H), 3.74-3.35 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.12-1.88 (m. 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А261")
+
ВЭЖХ/МС 1.46 мин (А), [М+Н] 477;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.01-7.91 (m, 2Н), 7.70 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.49 (dt, J=9.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.44-7.35 (m, 2Н), 4.21-4.14 (m, 0.5H), 4.13-4.06 (m, 0.5H), 3.75-3.35 (m, 7H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.05-1.93 (m, 2H).
Амид (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты ("А262")
+
СВЭЖХ/МС 0.62 мин, [М+Н] 447;
1
6
смесь ротамеров, некоторые сигналы главного ротамера: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.97 (bs, 1Н), 4.40 (dd, J=8.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.75-3.56 (m, 2Н), 2.26-2.16 (m, 1Н), 1.95-1.75 (m, 3H).
3-{1-[4-((3R,4R)-3,4-Диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А263")
+
ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н] 464;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.13-8.06 (m, 2Н), 7.81 (dd. J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.79-7.73 (m, 2Н), 7.52-7.39 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
3-{1-[4-((3S,4S)-3,4-Диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А264")
+
ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н] 464;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1Н), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s,3H), 3.26 (s,3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А265")
+
МС [М+Н] 422;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 5.38 (dd, J=52.9, 40.3 Гц, 1H), 3.94-3.52 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А266")
+
МС [М+Н] 438;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.53-5.23 (m, 1H), 3.94-3.52 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 2H).
3-{1-[4-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А267")
+
МС [M+H] 440;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 2H), 3.96 (t, J=13.2 Гц, 2Н), 3.76 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А268")
+
МС [М+Н] 440;
1
1
0
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.07 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.96 (t, J=13.2 Гц, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 2.48 (br.s, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А269")
+
МС [М+Н] 421;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.52-5.20 (m, 1H), 3.91-3.58 (m, 4H), 2.29-2.02 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А270")
+
МС [М+Н] 438;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.53-5.23 (m, 1H), 3.94-3.52 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((3R,4R)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А271")
+
ВЭЖХ/МС 1.60 мин (А), [М+Н] 480;
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.81-7.73 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.94 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.69 (td, J=14.3, 13.2, 4.5 Гц, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.26 (s, 3Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((3S,4S)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А272")
+
ВЭЖХ/МС 1.59 мин (A), [M+H] 480;
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.81-7.73 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.69 (td, J=14.3, 13.2, 4.5 Гц, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.37 (s. 3Н), 3.26 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А273")
+
СВЭЖХ/МС 0.72 мин, [М+Н] 404;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18-8.03 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.46 (t, J=6.3 Гц, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А274")
+
МС [М+Н] 422;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.71 (dt, J=6.1, 4.1 Гц, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J=1.7 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А275")
+
МС [М+Н] 438;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.59 (dd, J=8.8,2.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.77-4.62 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.4, 1.6 Гц, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А276")
+
МС [M+H] 422;
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.50-7.39 (m, 2Н), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.71 (dt, J=6.1, 4.1 Гц, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J=1.7 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А277")
+
МС [М+Н] 438;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.77-4.62 (m. 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.4, 1.6 Гц, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А278")
+
ВЭЖХ/МС 1.28 мин (А), [М+Н] 487;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.22 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 2Н), 7.74 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.70-7.60 (m, 2Н), 7.49-7.30 (m, 2H), 4.34-3.88 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 3H), 2.78-2.02 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.32 (m,4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А279")
+
ВЭЖХ/МС 1.29 мин (А), [М+Н] 487;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.22 (s, 1Н), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.74 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 2H), 4.34-3.88 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 3H), 2.78-2.02 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.32 (m, 4H).
3-{1-[4-(Азетидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А280")
+
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н] 390;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22-8.00 (m, 2H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.4 Гц, 2H), 4.10 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.38-2.18 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А281")
+
СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н] 530;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.69 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.56 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1H), 7.26 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 5.06-4.70 (m, 2H), 4.60-4.19 (m, 3H), 3.78-2.85 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метансульфонил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А282")
+
ВЭЖХ/МС 1.41 мин (А), [М+Н] 482;
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 2H), 4.15-3.55 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.43-2.20 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метансульфонил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А283")
+
ВЭЖХ/МС 1.40 мин (А), [М+Н] 482;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 2H), 4.15-3.55 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.43-2.20 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-(3-метансульфонилметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А284")
+
СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н] 496;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров, избранные пики δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 0.5 Н), 9.30 (s, 0.5 Н), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.1, 2.9 Гц, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1H), 3.05 (s, 1.5H), 2.98 (s, 1.5H).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А285")
+
МС [М+Н] 484;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.32 (s, 1H), 9.31 (s, 0,70H), 9.26 (s. 0,30H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Гц, 1,4Н), 7.97 (d, J=8.1 Гц, 0,60Н), 7.81 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.68 (s, 1H), 5.26-5.14 (m, 0,70H), 4.99-4.87 (m, 0,30H), 3.80 (s, 2Н), 3.72 (s, 1H), 3.71-3.61 (m, 1.40 H), 3.46-3.38 (m, 0,6H), 2.29-2.13 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-пиридин-3-ил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А286")
+
МС [M+H] 481;
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, J=91.1 Гц, 2Н), 8.12 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.90-7.85 (m, 2Н), 7.84-7.78 (m, 2Н), 7.54-7.31 (m, 3H), 5.18 (t, J=6.9 Гц, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1Н), 2.03-1.74 (m, 3H).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А287")
+
МС [М+Н] 516;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.86 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.78 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.50-7.39 (m, 2Н), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.35-3.30 (m, 12H), 2.93 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.03-1.73 (m, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А288")
+
СВЭЖХ/МС 0.76 мин, [М+Н] 418;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.31 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26-7.95 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J=13.4, 6.8 Гц, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Гц, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-метил-2,6-диаза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А289")
+
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н] 459;
1
+
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H, NH), 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 8.86 (s, 1H), 8.20-8.04 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.48 (ddd, J=9.2, 6.1, 2.3 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 4.6 Гц, 1H), 4.26-3.94 (m, 4H), 3.79-3. 69 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.87 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.24-2.13 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-метил-2,6-диаза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А290")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 475;
1
+
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров δ 12.38 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H, NH), 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 8.86 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.08 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.61 (dt, J=8.8, 1.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.26-3.94 (m, 4H), 3.79-3. 69 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H), 2.24-2.13 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((3aR,6aR)-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А291")
+
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 459;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.33 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18-8.02 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 4.56 (ddd, J=8.1, 5.8, 2.2 Гц, 1H), 3.62 (td, J=10.3, 6.6 Гц, 1H), 3.46 (ddd, J=10.5, 8.0, 2.7 Гц, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J=9.9, 2.2 Гц, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=12.1, 6.0, 2.8 Гц, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А292")
+
ВЭЖХ/МС 1.69 мин (А), [М+Н] 434;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.07 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.18 (h, J=5.9 Гц, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J=13.3, 6.8 Гц, 1H), 1.85-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.57 (dq, J=13.4, 6.8 Гц, 1Н), 1.28 (d, J=6.2 Гц, 2H).
3-{1-[4-(2,2-Диметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А293")
+
ВЭЖХ/МС 1.68 мин (А), [М+Н] 432;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1Н), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.53-7.37 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.5 Гц, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.53 (s, 6H).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А294")
+
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н] 530;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров, выбор сигналов δ 12.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.85-7.67 (m, 3H), 7.50-7.34 (m, 2H), 2.20 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H).
Пример 19
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А295")
К раствору из метил 4-(1Н-пиразол)-1-ил)-бензолкарбоксилата (9.58 г, 47.4 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляют N-бромсукцинимид (9.00 г, 50.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить метил 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бензоат в виде кристаллического твердого вещества белого цвета;
+
СВЭЖХ/МС 0.82 мин, [М+Н] 281/283.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
+
Суспензию из метил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бензоата (5.12 г, 18.2 ммоль), бис(пинаколато)диборона (6.10 и, 24.0 ммоль) и сухого ацетата калия (5.36 г, 54.6 ммоль) в ТГФ (110 мл) продувают азотом и добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (260 мг, 0.37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С под азотом и перемешивают при этой температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур и промывают дихлорметаном. Фильтрат выпаривают и хроматографируют на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бензойная кислота метиловый эфир в виде твердого вещества белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.86 мин, [М+Н] 329.
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
+
Суспензию из 3-бром-6-фтор-1Н-хинолин-2-она (980 мг, 4.05 ммоль), метилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты (1,46 г, 4.45 ммоль) и 645 мг (6.44 ммоль) гидрокарбонат калия в ДМФА (13 мл) и воды (6.5 мл) продувают азотом и добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (60 мг, 0.085 ммоль). Смесь облучают в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и метанолом, и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты в виде твердого вещества серого цвета; СВЭЖХ/МС 0.80 мин, [М+Н] 364.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.14 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
К раствору из метилового эфира 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты (832 мг, 2.29 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляют водный 2 М раствор гидроксида натрия (9.5 мл, 19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и подкисляют посредством 2 N HCl. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойная кислота в виде твердого вещества серого цвета;
+
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н] 350.
+
К суспензии из 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты (28.0.0 мг, 0.08 ммоль) в смеси из 1,4-диоксан (0.4 мл) и ДМФА (0.4 мл) добавляют (R-)-2-метилпирролидин n-толуолсульфонат (25.5 мг, 0.10 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (23.0 мг, 0.12 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (10.8 мг, 0.08 ммоль) и 4-метилморфолин (13.2 мкл, 0.12 ммолей). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде кристаллов белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.60 мин (А), [М+Н] 417.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d), смесь ротамеров; главный ротамер: δ 12.15 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.49 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.09 (dq, J=12.6, 6.2, 5.7 Гц, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А296")
+
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н] 432;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.11 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 3.5 (bs, 4H), 2.36 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((8)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А297")
+
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н] 433;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.49 (dt, J=9.1, 1.7 Гц, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 0.5H), 3.99-3.93 (m, 0.5H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.13-1.87 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А298")
+
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н] 433;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.49 (dt, J=9.1, 1.7 Гц, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 0.5H), 3.99-3.93 (m, 0.5H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.13-1.87 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А299")
+
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н] 477;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1Н), 9,19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.49 (dt, J=9.1, 1.7 Гц, 1H), 7.44-7.34 (m, 2Н), 4.22-4.14 (m, 0.5H), 4.13-4.06 (m, 0.5H), 3.73-3.36 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.06-1.90 (m, 2H).
3-{1-[4-((3R,4R)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А300")
+
ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н] 463;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2Н), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.50 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 3.94 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=11.8,4.3 Гц, 1H), 3.65 (dd, J=13.3,4.9 Гц, 1H), 3.55 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.44 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2S,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A301")
+
МС [М+Н] 463;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.49 (dt, J=9.2, 1.5 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 2Н), 4.79 (t, J=5.8 Гц, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.61 (dd, J=11.8,3.6 Гц, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Гц, 2H), 3.10 (s, 3H) 2.17-1.99 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2R,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А302")
+
MC [M+H] 463;
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.49 (dt, J=9.2, 1.5 Гц, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.81 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.41 (dd, J=11.3, 5.0 Гц, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.16 (d, J=8.3 Гц, 1H), 2.02 (s, 1H).
3-{1-[4-((3S,4S)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A303")
+
ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н] 463;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) δ 12.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 3.94 (d, J=4.7 Гц, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=11.8, 4.3 Гц, 1H), 3.65 (dd, J=13.3,4.9 Гц, 1H), 3.55 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.44 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А304")
+
ВЭЖХ/МС 1.24 мин (A), [M+H] 450;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.20 (s, 1Н), 9.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1H), 3.70-3.31 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-ОН ("А305")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.13 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.8-3.3 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
Пример 20
3-{1-[4-((S)-3-амино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А306")
+
МС [М+Н] 419; HCl соль;
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 3.97-3.65 (m, 3H), 3.66-3.45 (m, 2H), 2.25 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((цис)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А307")
+
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н] 463;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23-8.09 (m, 2H), 7.98 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.37 (dd, J=11.3, 7.0 Гц, 1H), 3,85-3,05 (m, 10H).
6-Фтор-3-(1-[4-((цис)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А308")
+
ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 445;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.72 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.40 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.90-3.04 (m, 10H).
3-{1-[4-((R)-3-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А309")
+
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н] 451;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34-8.01 (m, 6H), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 4.47-3.01 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.86-1.49 (m, 4H).
3-{1-[4-((S)-3-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А310")
+
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н] 451.
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.36 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34-8.01 (m,6H), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.36 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 4.47-3.01 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.86-1.49 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А311")
+
МС [М+Н] 433; НС1 соль;
1
+
6
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27-8.91 (m, 2Н, NH), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 2Н), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.68-3.51 (m, 2Н), 2.65 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 2.27 (br. s, 1H), 2.17 (br. s, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А312")
+
МС [М+Н] 433; НС1 соль;
1
+
6
2
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27-8.91 (m, 2Н, NH), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 2Н), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.68-3.51 (m, 2Н), 2.65 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 2.27 (br. s, 1H), 2.17 (br. s, 1H).
3-{1-[4-((R)-3-Амино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("A313")
+
МС [М+Н] 419; HCl соль;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 3.97-3.65 (m, 3H), 3.66-3.45 (m, 2H), 2.25 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидроксиметил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("A314")
+
МС [М+Н] 449; дигидрохлорид;
1
1
6
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 2.29 (s, 1H), 9.42 (br. s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.10 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.22-2.95 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A315")
+
МС [М+Н] 449;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2H). 7.50-7.40 (m, 2H), 4.91 (br. s, 1H), 4.49-4.04 (m, 1H), 3.93-3.45 (m, 3H), 3.13-2.54 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A316")
+
МС [М+Н] 449;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) смесь из 2 ротамеров δ 2.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 4.91 (br. s, 1H), 4.49-4.04 (m, 1H), 3.93-3.45 (m, 3H), 3.13-2.54 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 1H).
3-{1-[4-(6-Амино-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A317")
+
МС [M+H] 431;
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 3.89 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=10.6, 4.4 Гц, 1H), 3.45 (dd, J=12.0, 4.4 Гц, 1H), 3.38 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.00 (t, J=2.2 Гц, 1H), 1.56-1.41 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-2-диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A318")
+
ВЭЖХ/МС 1.35 мин (А), [М+Н] 477;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2Н), 7.84 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.43 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.55 (qd, J=7.7, 3.4 Гц, 1H), 3.56 (dt, J=10.3, 7.3 Гц, 1Н), 3.50 -3.38 (m, 2H), 3.18 (dd, J=13.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (dq, J=13.2, 6.6 Гц, 1Н), 1.86 (dq, J=11.3, 5.8 Гц, 1Н), 1.80-1.61 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A319")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 461;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.19 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Гц. 2H), 7.55-7.48 (m, 1Н), 7.39 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1Н), 7.23 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 4.57-4.47 (m, 1Н), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.15 (dd, J=13.5, 3.3 Гц, 1Н), 2.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1Н), 1.97-1.79 (m, 1Н), 1.79-1.58 (m, 2H).
3-{1-[4-((R)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А320")
+
СВЭЖХ/МС 0.52 мин, [М+Н] 479;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.17 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.01 (d, J=8.6 Гц,2Н), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.27 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 4.58-4.48 (m, 1Н), 3.63-3.50 (m, 1Н), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.16 (dd, J=13.4, 3.4 Гц, 1Н), 2.20-2.10 (m, 1Н), 1.92-1.80 (m, 1Н), 1.80-1.57 (m, 2H).
3-{1-[4-((R)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А321")
+
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н] 461;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.26 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1Н), 7.32 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 4.57 (qd, J=7.5, 3.7 Гц, 1Н), 3.58 (dt, J=10.5, 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.20 (dd, J=13.4, 3.8 Гц, 1Н), 3.00 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1Н), 1.95-1.84 (m, 1Н), 1.82-1.64 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-2-диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А322")
+
СВЭЖХ/МС 0.53 мин, [М+Н] 477;
1
6
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.21 (s, 1Н), 8.75 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.55 (qd, J=7.7, 3.4 Гц, 1Н), 3.56 (dt, J=10.3, 7.3 Гц, 1Н), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.18 (dd, J=13.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (dq, J=13.2,6.6 Гц, 1Н), 1.86 (dq, J=11.3,5.8 Гц, 1Н), 1.80-1.61 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А323")
+
СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н] 479;
1
+
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.35 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.11 (bs, 1H, NH), 8.86 (s, 1Н), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.34 (dd, J=11.4,7.1 Гц, 1Н), 4.64-4.54 (m, 1Н), 3.64-3.54 (m, 1Н), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.28-2.16 (m, 1Н), 3.08-2.80 (m, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А324")
+
СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н] 460;
1
+
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H, NH), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, 1Н), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.55-3.14 (m, 3Н), 3.01 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.88 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H).
3-{1-[4-((R)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А325")
+
СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н] 460;
1
+
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H, NH), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.55-3.14 (m, 3Н), 3.01 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.88 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H).
Пример 21
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А326")
+
СВЭЖХ/МС 0.46 мин, [М+Н] 461;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.28 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.87-3.07 (m, 6H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[4-((цис)-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А327")
+
ВЭЖХ/МС 1.26 мин (А), [М+Н] 459;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.31 (bs, 1H), 2.82 (bs, 2H), 2.52-2.34 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А328")
+
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 479;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1H), 4.5-4-2 (m, 1H), 3.77-2.74 (m, 4H), 2.32-2.02 (m, 7H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.73 (d, J=36.7 Гц, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А329")
+
ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н] 479;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.32 (s, 1Н), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.5-4-2 (m, 1H), 3.77-2.74 (m, 4H), 2.32-2.02 (m, 7H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.73 (d, J=36.7 Гц, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H).
3-{1-[4-(6-Диметиламино-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А330")
+
МС [M+H] 459;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 3.90 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 4.4 Гц, 1H), 3.44 (dd, J=12.2, 4.5 Гц, 1H), 3.37 (d, J=10.6 Гц, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.35 (t, J=2.1 Гц, 1Н).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А331")
+
ВЭЖХ/МС 1.21 мин (А), [М+Н] 461;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s. 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.39 (m, 2Н), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А332")
+
ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н] 461;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.39 (m, 2H), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А333")
+
СВЭЖХ/МС 0.46 мин, [M+H] 461;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.27-6.99 (m, 2Н), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А334")
+
СВЭЖХ/МС 0.46 мин, [М+Н] 461;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Гц. 2H), 7.59 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.28 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.87-3.07 (m, 6H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("A335")
+
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 479;
1
6
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, TFA-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.28 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 3.87-3.07 (m, 6H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А336")
+
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 461;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.27-6.99 (m, 2H), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((S)-3-Диэтиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А337")
+
ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [M+H] 489;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.55-7.33 (m, 2H), 4.60-4.35 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.78-2.34 (m, 6H), 2.03-1.38 (m, 4H), 0.94 (d, J=69.7 Гц, 6Н).
3-{1-[4-((R)-3-Диэтиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А338")
+
ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н] 489;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.55-7.33 (m, 2H), 4.60-4.35 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.78-2.34 (m, 6H), 2.03-1.38 (m, 4H), 0.94 (d, J=69.7 Гц, 6Н).
3-{1-[4-(4-Диметиламино-3,3-дифтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A339")
+
ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н] 483;
1
6
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров, δ 12.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.85-7.78 (m, 3Н), 7.47 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 4.8 Гц, 1H), 4.21-3.78 (m, ЗН), 3.68 (t, J=10.1 Гц, 0.5Н), 3.47 (t, J=10.9 Гц, 0.5Н), 3.23 (dq, J=17.7, 9.0 Гц, 1H), 2.33 (s, 3Н), 2.24 (s, 3H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А340")
+
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н] 460;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров, выбор сигналов δ 12.16 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3Н), 2.08 (s, 3H).
3-{1-[4-((транс)-3-Диметиламино-4-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А341")
+
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н] 465;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров δ 12.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24-7.95 (m, 2H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.04-3.49 (m, 4H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.26 (s,3H), 2.16 (s,3H).
Пример 22
6-Фтор-3-[1-(4-метиламино-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А342") и {4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид (R)-тетрагидро-фуран-2-карбоновой кислоты ("А343")
+
"А342": МС [M+H] 336;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.22 (s, 1Н), 8.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 4.07 (br. s, 1H), 2.50 (p, J=1.9 Гц, 3Н).
+
"А343": МС [М+Н] 434;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.79 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.81 (q, J=7.1 Гц, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид (S)-тетрагидро-фуран-2-карбоновой кислоты ("А344")
+
МС [М+Н] 434;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.79 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.81 (q, J=7.1 Гц, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s, 1H).
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты ("А345")
+
МС [М+Н] 448;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.27 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 3.78 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br. s, 2H), 1.65 (qd, J=12.3, 4.4 Гц, 2H), 1.58-1.43 (m, 2H).
(R)-N-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-2-метокси-N-метил-пропионамид ("А346")
+
МС [М+Н] 422;
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 3.88 (br. s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.16 (br. s, 3H).
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид (2S,4S)-4-метокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты ("А347")
+
МС [М+Н] 463; гидрохлорид
1
6
3
Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d+CFCOOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.78 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.26 (dd, J=10.3, 6.9 Гц, 1H), 3.94 (br. s, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J=12.4, 4.7 Гц, 1Н), 2.07 (ddd, J=16.0, 10.5, 6.1 Гц, 1Н), 1.95-1.84 (m, 1Н).
(S)-N-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-2-метокси-1-метил-пропионамид ("А348")
+
МС [М+Н] 422;
1
1
6
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12.24 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 3.88 (br. s, 1Н), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.16 (br. s, 3H).
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид 1-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты ("А349")
+
МС [М+Н] 461; гидрохлорид
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12.34 (s, 1Н), 9.76 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 7.52-7.41 (m, 2Н), 3.35-3.26 (m, 2Н), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2Н), 2.61 (s, 3H), 2.44 (br. s, 1Н), 1.99-1.74 (m, 4H).
Пример 23
6-Фтор-3-{1-[5-((S)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-тиофен-3-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А350")
+
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н] 440;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.35 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Гц, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 8.19 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 7.82 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.75-3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.25-1.90 (m, 2H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[5-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-тиофен-3-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А351")
+
СВЭЖХ/МС 0.71 мин, [М+Н] 440;
1
6
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) 1:1 смесь ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.35 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Гц, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 8.19 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 7.82 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.75-3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.25-1.90 (m, 2H).
Нижеследующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Флаконы для инъекций
рН раствора 100 г активного вещества формулы I и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды устанавливают до 6.5, с применением 2 н. хлористоводородной кислоты, стерильно фильтруют, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
Пример Б: Суппозитории
Смесь из 20 г активного вещества формулы I расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в пресс-формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.
Пример В: Раствор
2
4
2
2
4
2
Раствор приготавливают из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaHPO⋅2 HO, 28.48 г NaHPO⋅12 НО и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают до 6.8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного вещества формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Пример Е: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д, и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы
2 кг активного вещества формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
Пример 3: ампулы
Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.