Современные подходы в лечении метастазов в кости рака молочной железы: от бисфосфонатов к таргетной терапии

Раздел - обзоры

Современные подходы в лечении метастазов в кости рака молочной железы: от бисфосфонатов к таргетной терапии

Большакова С.А., Бычков Ю.М.

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.86 Аннотация

При раке молочной железы часто наблюдается метастазирование в кости. Использование костно-таргетной терапии в виде бисфосфонатов или деносумаба рекомендуется всем пациентам с метастазами в кости рака молочной железы. Выбор между этими двумя группами препаратов остается открытым. В статье обсуждается эффективность костно-таргетной терапии, использование онкомаркеров в качестве предсказателя эффективности, вопросы безопасности применения бисфосфонатов и деносумаба. Представлен алгоритм выбора тактики лечения. Обсуждены вопросы адъювантного использования бисфосфонатов. Представлены новые препараты, находящиеся на стадии изучения при метастатическом поражении костей при раке молочной железы.

Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, костные метастазы, костно-таргетная терапия, бисфосфонаты, деносумаб

Modern treatment of breast cancer bone metastases: from bisphosphonates to targeted therapy

Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR) 86 Profsoyuznaya str., Moscow, Russia, 117997. Abstract

The most common site of breast cancer metastases is bone. Bone-targeted therapies with bisphosphonates or denosumab are recommended for all patients with bone metastases of breast cancer. The choice between these two different agents, however, remains open. In this review we discuss the effectiveness of bone-targeted agents, the use of bone turnover markers for treatment decision and efficacy prediction, safety of bisphosphonates and denosumab. We provide a possible therapeutic algorithm and present new agents which are being investigated for the treatment of bone metastases of breast cancer.

Keywords: Metastatic breast cancer, bone metastases, bone-targeted therapy, bisphosphonates, denosumab

Авторы

Большакова Светлана Алексеевна - к.м.н., с.н.с. группы противоопухолевой лекарственной терапии научно-исследовательского отдела инновационных технологий радиотерапии и химио-лучевого лечения злокачественных образований. Бычков Юрий Маркович - к.м.н., зав. дневным стационаром клиники радиотерапии

Введение

При раке молочной железы часто наблюдается метастатическое поражение костей, печени, легких и других органов. Следует отметить, что метастазы в кости встречаются чаще всего. Метастазирование РМЖ в кости является комплексным процессом. Исследования по возникновению и молекулярным механизмам развития костных метастазов РМЖ остаются самыми актуальными в настоящее время.

Метастазирование - это поэтапный процесс. Все звенья этого процесса еще до конца не изучены. Многие молекулы играют важную роль в нем: молекулы адгезии эпителиальных клеток, матриксные металлопротеиназы (ММР), интегрины, хемокины и несколько факторов роста. С того времени как Muller с соавторами (Muller et al., 2001) впервые опубликовали данные о том, что хемокиновые рецепторы ассоциированы с метастазированием опухоли, все большее количество хемокиновых рецепторов связывают с процессами развития опухоли. Хемокины относятся к группе цитокинов с низким молекулярным весом, секретируются различными видами клеток. Их рецепторы являются разновидностью G- протеиновых парных рецепторов, содержащих 7 трансмембранных доменов, которые могут экспрессироваться различными типами клеток. Хемокины и их рецепторы играют важную роль в опухолевых миграционных процессах в костном мозге и других органах и тканях, содержащих гемопоэтические клетки.

Более 100 лет тому назад Paget создал seed-and-soil теорию, в которой говорится о том, что опухолевые клетки метастазируют в те органы, где имеется подходящее

микроокружение для их существования (Paget et al., 1989). Кости являются большим источником факторов роста, молекул клеточной адгезии и цитокинов, что создает субстрат для выживания метастатических клеток рака молочной железы.

Основой костной ткани является коллаген, который минерализуется кристаллами гидроксиапатита и постоянно ремоделируется. В норме процессы формирования и резорбции костной ткани находятся в равновесии. Остеобласты происходят из мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. Факторы роста, включающие фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста в (TGF-в), и морфогенные протеины кости (BMPs) индуцируют пролиферацию мезенхимальных стромальных клеток и их дифференцировку в остеобласты. Остеобласты формируют новые костные структуры и контролируют активность остеокластов при помощи экспрессии рецептора активатора лиганд рецептора ядерного фактора каппа-В (RANKL) и продукцию остеопротегерина (OPG). RANKL индуцирует остеокластогенез. RANKL- и RANK рецепторы взаимодействуют в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), они индуцируют синтез мононуклеаров - предшественников остеокластов (Boyle et al., 2003, Kayamori, 2010). Остеопротегерины являются рецептором - ловушкой для RANKL, они блокируют дифференцировку остеокластов (Simonet et al., 1997). Активность остеокластов и степень костной резорбции определяется путем баланса между RANKL и OPG. Паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон-зависимый пептид (PTHrP), простагландин Е2 (PGE2) через рецептор ЕР4, интерлейкин 6 (IL6) и IL11 также стимулируют продукцию остеокластов (Большакова, 2012; Hortobagyi et al., 1998; Kudo et al., 2003; Ohshiba et al., 2003).

Наиболее часто костные метастазы встречаются в позвоночнике, ребрах и метафизах длинных трубчатых костей. Как уже отмечалось выше, процессы продукции и деградации костного матрикса в норме хорошо сбалансированы. Метастазирующие клетки РМЖ

нарушают этот баланс. Опухоль может продуцировать PTHrP, который является основным регулятором избыточного костного разрушения. Происходит запуск патологического цикла, приводящего к остеокластогенезу, остеолизису и увеличению времени жизни и роста опухолевых клеток (Guise, 1997). В процессе костной резорбции происходит высвобождение таких факторов роста как инсулиноподобный фактор роста 1 (IL1), TGF-P в костное микроокружение (Hauschka, 1986). Эти факторы роста, а также IL6, IL11, PGF2, M-CSF, фактор некроза опухоли - a (TNFa) и PDGF продуцируются опухолевыми клетками или высвобождаются на фоне процессов остеолизиса, являющегося продолжением патологического цикла. Все лечебные манипуляции направлены на разрыв этого патологического цикла. Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами природных пирофосфатов и довольно широко используются в клинике для лечения состояний, связанных с резорбцией костной ткани. Впервые о них заговорили в конце 60-х годов, и с тех пор они успешно применяются в клинике уже более трех десятилетий. На сегодняшний день существует 3 поколения бисфосфонатов (таблица 1). Механизм их действия основан на том, что бисфосфонаты блокируют разрушение кристаллов гидроксиапатита в костной ткани. Они поглощаются при помощи эндоцитоза остеокластами и метаболически внедряются в негидролизированные аналоги аденозинтрифосфата (АТФ). Эти метаболиты аккумулируются в остеокластах, блокируют их абсорбционную способность и индуцируют апоптоз путем ингибирования АТФ-зависимых энзимов. Нитроген-содержащие бисфосфонаты, которые относятся ко второму и третьему поколениям бисфосфонатов, ингибируют фарнезилтрансферазу (FPP) - ключевой фермент мевалонатного пути патогенеза, который отвечает за продукцию молекул, участвующих в посттранскрипционном пренилировании ГТФ-связывающих сигнальных белков. Благодаря этой способности, золедроновая кислота в некоторых преклинических

исследованиях показала в 10000 раз больший потенциал эффективности, чем бисфосфонаты первого поколения. Таблица 1. Три поколения бисфосфонатов

1 поколение 2 поколение 3 поколение

Клодронат Аледронат Золедронат

Этидронат Ибандронат Минодронат

Памидронат Ризедронат

Потеря фарнезилдифосфат синтетазы и нарушение процессов метаболизма предотвращает посттраснляционные модификации маленьких ГТФаз, таких как Ras, Rab, Rho, Rac. Дефектные сигнальные белки и избыточное накопление метаболитов, как результат блокады этих энзимов, приводит к нарушению функции остеокластов и индуцирует их апоптоз (Russell et al., 2011). Эффективность бисфосфонатов

Первое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, доказывающее эффективность бисфосфонатов у пациентов с метастазами в кости РМЖ, было опубликовано в 1993 г. (Paterson, 1993). В этом исследовании клодронат достоверно снизил количество костных осложнений. Эффективность клодроната также была

продемонстрирована в двух других исследованиях (Kristensen, 1999; Tubiana-Hulin, 2001).

На фоне приема клодроната время до появления первого костного осложнения достоверно увеличивалось. Другим препаратом из группы нитроген-содержащих бисфосфонатов является памидронат. Было проведено два больших рандомизированных плацебо контролируемых исследования, в одном из которых пациенты получали цитостатики, в другом - гормонотерапию на фоне внутривенного памидроната 90 мг 1 раз в 3-4 недели, что снизило количество костных осложнений и увеличило время до появления первого костного осложнения (Hortobagy, 1998; Therault, 1999). При периоде наблюдения в 2 года в этих исследованиях уровень костных осложнений составил 51% и 64% (р<0,001), медиана времени до первого костного осложнения составила 12,7 мес. и 7,0 мес. (р<0,001),

соответственно, уровень болевого синдрома был достоверно ниже в группе памидроната. Рекомендуемая доза памидроната - 90 мг в\в капельно в течение 2-х часов каждые 3-4 недели.

Проводилось сравнение 4 мг и 8 мг золедроновой кислоты и 90 мг памидроната у пациенток с метастазами в кости РМЖ или множественной миеломной болезнью (Rosen , 2001). Были проанализированы данные 1130 пациентов с РМЖ (Rosen, 2004). Золедроновая кислота в дозе 8 мг вызывает увеличение уровня нефротоксичности, в связи с чем, в данной дозировке препарат не рекомендован к использованию. Через 13 месяцев лечения количество пациентов с костными осложнениями было сравнимо в двух группах. В группе пациентов с остеолитическими костными метастазами при назначении золедроновой кислоты было достигнуто 17% относительное снижение числа пациентов с костными осложнениями по сравнению с группой памидроната, однако, различия статистически недостоверны (p=0,058). При проведении многофакторного анализа показано, что золедроновая кислота удлиняет время до появления первого костного осложнения (310 дней против 179 дней, р=0,013), и на 20% снижается риск появления костных осложнений (р=0,037) по сравнению с памидронатом. Принято решение продолжить проведение данного исследования, дополнительно было включено 412 пациентов (Rosen et al., 2003). При анализе результатов в новой подгруппе получены аналогичные результаты. Оба этих препарата имеют благоприятный профиль токсичности и сравнимо снижают риск развития костных осложнений.

Еще одним препаратом из второго поколения бисфосфонатов является ибандронат, эффективность которого была доказана в плацебо контролируемом исследовании III фазы (Body et al., 2003). Была продемонстрирована эффективность его пероральной формы. В промежуточном анализе двух рандомизированных, плацебо контролируемых исследований 50 мг перорального ибандроната снижало риск появления костных осложнений по сравнению с плацебо (р=0,0001), необходимость проведения лучевой

терапии (р<0,001) и хирургических вмешательств (р=0,073). Ибандронат хорошо переносится, за исключением проявлений гастроинтестинальной токсичности (Body et al., 2004). В недавно законченном исследовании ZICE (Zoledronate Versus IbandronateComparative Evaluation) было показано, что пероральный ибандронат менее эффективен, чем золедроновая кислота в снижении частоты костных осложнений. Оба препарата имеют сравнимый профиль безопасности (Barret-Lee et al., 2014). В связи с этим назначение перорального ибандроната допустимо для пациентов, отказывающихся от их парентерального введения. Деносумаб

Деносумаб, IgG2 моноклональное антитело, связывается с RANKL. Блокада RANKL-RANK взаимодействия предотвращает синтез остеокластов, что приостанавливает процессы костной резорбции и позволяет прервать замкнутый круг костной деструкции (Brown et al., 2012). Назначение деносумаба в дозе 120 мг подкожно 1 раз в 4 недели является наиболее эффективным режимом для подавления костного метаболизма при благоприятном профиле токсичности (Lipton et al., 2012). Проведено большое клиническое исследование, в которое вошли 2046 пациентов с РМЖ, где сравнивались деносумаб и золедроновая кислота (Stopeck et al., 2010). Эффективность деносумаба была выше, чем у золендроновой кислоты, как по времени наступления костных осложнений (медиана 8,2 мес. (р=0,004)), так и по снижению риска развития серьезных костных осложнений (на 17% (р=0,001)). Он оказался эффективнее золедроновой кислоты по снижению риска множественных костных осложнений на 18% (р<0,001) (Lipton et al., 2012). Различий в общей выживаемости (ОВ) между группами не наблюдалось (р=0,49).

По рекомендациям ASCO (Американского общества клинической онкологии) начинать лечение костных метастазов можно после подтверждения их наличия при помощи КТ (компьютерной томографии) или МРТ (магнитно-резонансной томографии). При этом наличие признаков костного метастазирования только по данным ОСГ

(остеосцинтиграфии) не является показанием для начала терапии. Если костные метастазы диагностированы при помощи ПЭТ КТ (позитронно-эмиссионной томографии совмещенной с компьютерной томографией), выполнение ОСГ не требуется (Morris et al., 2010). Оптимальная продолжительность и схемы введения бисфосфонатов окончательно не определены. По имеющимся результатам клинических исследований препараты назначают до 2-х лет или до появления неприемлемой токсичности. Соблюдение рекомендуемых доз, режимов и длительности введения снижают риск развития костных осложнений (Hatoum et al., 2011). Известно, что данное лечение уменьшает время до появления первого и последующих костных осложнений (Van Poznak et al., 2011). Таким образом, появление костного осложнения не является показанием для отмены этих препаратов.

Другим вопросом для дискуссии является замена одного бисфосфоната другим при развитии костного осложнения. В двух исследованиях II фазы было показано, что после прогрессирования костных метастазов или развития костного осложнения на фоне приема клодроната или памидроната, переход на прием более эффективных бисфосфонатов (золедроновой кислоты или ибандроната) может обеспечить снижение болевого синдрома и снижение уровня маркеров костного метаболизма (Clemens et al., 2006; Clemens et al., 2008). В другом исследовании II фазы, в котором также изучался переход с терапии одним бисфосфонатом на другой, у пациентов, у которых уровень N-телопептида мочи (uNTx) продолжал повышаться на фоне лечения золедроновой кислотой, после перевода на терапию деносумабом, который значимо снижал уровень N-телопептида мочи, наблюдалось уменьшение костных осложнений (Fizazi et al., 2009). Результатов этого исследования недостаточно для рекомендации перевода пациентов с одного препарата на другой в случае неэффективности лечения. Однако переход на более эффективный препарат был бы логичен (рисунок 1).

Рисунок 1. Алгоритм выбора варианта лечения

Маркеры костного метаболизма, как суррогатный показатель результатов лечения

Биохимические маркеры процессов костного формирования и резорбции получили

название маркеров костного метаболизма. Широко изучается содержание в моче N-

концевого телопептида коллагена I типа (uNTx). Пациенты с высоким или средним

уровнем этого онкомаркера имеют в 2 раза более высокий риск развития костных

осложнений и прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами с низким

уровнем uNTx (р<0,001), несмотря на лечение золедроновой кислотой (n=1462) или

памидронатом (n=362) (Coleman et al., 2005). Более того, постепенное повышение уровня

uNTx через 3 месяца терапии золедроновой кислотой коррелирует с ухудшением ОВ

(Lipton A, 2008; Lipton, 2012). В одно из исследований II фазы были включены пациенты с

костными метастазами различных солидных опухолей и уровнем uNTx выше нормальных

10

значений (>50 нмоль/л/mM креатинина), несмотря на продолжающуюся терапию не менее 8 недель бисфосфонатами (Fizazi et al., 2009). При рандомизации одна группа пациентов продолжила терапию бисфосфонатами, другая - стала получать деносумаб п/к (180 мг каждые 4 недели или 180 мг каждые 12 недель) в течение 25 недель. Первичной целью данного исследования стала нормализация уровня uNTx к 13-ой неделе лечения, и у 71% пациентов в группе деносумаба эта цель была достигнута, по сравнению с 29% пациентов из группы бисфосфонатов (р<0,001), что отразилось на боле низком уровне серьезных костных осложнений у пациентов из группы деносумаба. Также при ретроспективном анализе данных III фазы исследования с золедроновой кислотой было показано, что нормализация изначально повышенного уровня uNTx коррелирует с увеличением ОВ (Henry et al., 2014).

Известны другие маркеры костного метаболизма, такие как сывороточный С-телопептид (sCTx), N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа (P1NP), остеокальцин, костная фракция щелочной фосфатазы (BSAP), тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5b (TRAP-5b).

Так как костные очаги, в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1) попадают в категорию неизмеряемых, то оценка ответа на лечение, в случае наличия только костных метастазов, несколько затруднена. Cуществует необходимость изучения маркеров костного метаболизма с целью оценки эффективности лечения, особенно в тех случаях РМЖ, когда уровень онкомаркера СА 153 остается в пределах референсных значений. Безопасность костно-таргетной терапии

К наиболее часто встречающимся побочным проявлениям при в/в введении бисфосфонатов относят гриппоподобный синдром и миалгию (острофазные реакции), которые могут наблюдаться в 55% случаев в первые 24 часа после первого введения препарата. Жаропонижающие и противовоспалительные препараты обычно облегчают это

состояние (Mortimer et al., 2010). Важно отметить, что не все бисфосфонаты вызывают развитие острофазных реакций, чаще других они наблюдаются при введении золедроновой кислоты. Патофизиология развития острофазных реакций связана с транзиторным высвобождением противоспалительных циткинов (чаще всего TNF-a, IL-6, интерферон у) из Т-лимфоцитов, которые активизируются в ответ на введение бисфосфонатов. Электролитные изменения, включающие в себя гипофосфатемию, гипокальциемию и гипо или гипермагнезиемию также могут наблюдаться в ответ на введение бисфосфонатов, в связи с чем рекомендуется профилактическое назначение препаратов кальция с витамином Д (Mortimer et al., 2010).

Почечная токсичность является основной проблемой внутривенного назначения нитрогенсодержащих бисфосфонатов. Повышение уровня креатинина наблюдается у 10% пациентов и чаще всего варьирует в зависимости от препарата, дозового режима, длительности введения и сопроводительной терапии. Снижение дозы препарата согласно рекомендациям и удлинение времени инфузии может помочь решить эту проблему (Mortimer et al., 2010).

Остеонекроз челюсти встречается у 1,3% пациентов, получающих золедроновую кислоту (Lipton et al., 2012). Факторами риска развития остеонекроза челюсти являются плохая гигиена полости рта, болезни десен, использованием глюкокортикоидов и антиангиогенных препаратов, хирургические манипуляции в полости рта (Mortimer et al., 2010; Saad et al., 2012). По возможности все манипуляции в полости рта лучше завершить до начала терапии бисфосфонатами (Weitzman et al., 2007).

Почечная токсичность и «гриппоподобный» синдром при введении деносумаба развиваются гораздо реже (Lipton et al., 2012). Деносумаб в отличие от бисфосфонатов экскретируется не почками, а элиминируется посредством интрацеллюлярного катаболизма в фагоцитах, аналогично механизму выведения других терапевтических

моноклональных антител, и следовательно, его можно использовать у пациентов с хронической почечной недостаточностью (Block et al., 2012; Wang et al., 2008).

В регистрационных исследованиях гипокальциемия любой степени наблюдалась в 2 раза чаще в группе деносумаба при сравнении с золедроновой кислотой, и тяжелая форма гипокальциемии (<1,75 ммоль/л) была зарегистрирована в 3,1% против 1,3% случаев, соответственно (Lipton et al., 2012). В наиболее тяжелых случаях гипокальциемия носила пролонгированный характер (Krentle et al., 2014; Milat et al., 2013).

В мета-анализе, где проводилось сравнение деносумаба и золедроновой кислоты, остеонекроз челюсти чаще наблюдался в группе деносумаба, однако, полученные различия оказались статистически недостоверными (1,8% против 1,3%, р<0,13) (Lipton et al., 2012). Стоматологические манипуляции безопаснее выполнять через 26 дней после введения деносумаба по сравнению с 6 месяцами при сравнении с бисфосфонатами, так как период полужизни деносумаба короче. Использование бисфосфонатов в адъювантном режиме

На сегодняшний день имеются данные доклинических исследований, где указывается на то, что использование бисфосфонатов может увеличивать выживаемость онкологических пациентов, так как бифосфонаты обладают противоопухолевой активностью. Однако, не смотря на первоначально многобещающие результаты, особенно у пациентов с РМЖ, недавно полученные данные поколебали уверенность в эффективности бисфосфонатов в адъювантном режиме (Mauri et al., 2010; Valachis et al., 2010). Возможно, причиной несогласованных результатов является использование бисфосфонатов разных групп. Недавно проведенный мета-анализ показал, что назначение бисфосфонатов в адъювантном режиме при РМЖ не снижает уровень рецидивов, статистически достоверное снижение риска рецидива отмечено только при лечении золедроновой кислотой (Mauri et al., 2010). Известно, что золедроновая кислота обладает уникальным фармакологическим профилем при сравнении с другими

нитрогенсодержащими бисфосфонатами. Произведена оценка влияния золедроновой кислоты на общую выживаемость и частоту переломов по сравнению с группой без золедроновой кислоты у пациентов I-III стадии заболевания. Эти данные в виде мета-анализа, в который вошли результаты 15-ти клинических исследований по использованию золедроновой кислоты в адъювантном режиме, были опубликованы в 2013 г. (He et al., 2013).

Основные характеристики этих исследований представлены в таблице 2. Дизайн 8-ми исследований (Clemens et al., 2006; Clemons et al., 2008; Colrman et al., 2005; Hatoum et al., 2011; Kristensen et al., 1999; Morris et al., 2010; Stopeck et al., 2010; Tubiana-Hulin et al., 2001) предполагал использование золедроновой кислоты с целью предотвращения снижения плотности костной ткани. В этих работах не отслеживалась выживаемость, а только изучались данные по возникновению переломов. И только в 7-ми исследованиях была поставлена цель - отследить выживаемость пациентов.

Таблица 2. Характеристика 15-ти исследований, включенных в мета-анализ

Исследование Препараты Режим Длитель Кол-во Период Рецид Леталь

введения ность пациен наблю ивы ный

ЗК лечения (годы) тов дения (мес.) исход

AZURE ЗК 4мг 1681 59,3 377 243

(2011) [17] каждые 4

Наблюдение нед х 6 > каждые 3 мес. х 8 > каждые 6 мес. х 5 5 1678 58,6 375 276

ABCSG-12 ЗК 4мг 3 900 84 98 33

(2011) [25] Наблюдение каждые 6 месяцев 903 84 132 49

ZO-FAST ЗК сначала 4мг 5 532 54 34 26

(2011) [21] Отсроченное введение ЗК каждые 6 месяцев 533 54 53 36

Z-FAST ЗК сначала 4мг 5 300 61 16 7

(2011) [11] Отсроченное введение ЗК каждые 6 месяцев 300 61 21 4

N03CC (2009) ЗК сначала 4мг 5 274 24 НД НД

[33] Отсроченное введение ЗК каждые 6 месяцев 277 24

EZO- ЗК сначала 4мг 5 263 36 18 9

FAST(2009) Отсроченное каждые 6 264 36 11 2

[15] введение ЗК месяцев

HOBOE ЗК 4мг 5 154 НД НД НД

(2011) [58] Наблюдение каждые 6 305

месяцев

Takahashi et al ЗК сначала 4мг 5 97 12 1 НД

2011 [67] Отсроченное каждые 6 97 12 0

введение ЗК месяцев

Aft et al ЗК 4мг 1 60 61,9 19 14

(2010) [2] Наблюдение каждые 3 59 61,9 18 13

недели

KCSG-BR06- ЗК 4мг 1 57 НД НД НД

01 (2011) [37] Наблюдение каждые 6 59

месяцев

Hershman et al ЗК 4мг 1 50 24 НД НД

(2010) [32] Плацебо каждые 3 53 24

месяца

Safra et al ЗК 4мг 2 47 41.4 НД НД

(2011) [62] Наблюдение каждые 6 43 41,4

месяцев

ProBone ЗК 4мг 2 40 НД НД НД

(2011) [28] Плацебо каждые 3 41

месяца

Leal et al ЗК 4мг 1 36 96 5 5

(2010) [41] Наблюдение каждые 3 32 96 5 5

месяца

Swenson et al ЗК 4мг 15 33 12 НД НД

(2010) [66] Физическая каждые 3 месяцев 29 12

активность месяца

ЗК - золендроновая кислота, НД - нет данных По результатам мета-анализа применение золедроновой кислоты в адъювантном

режиме при раке молочной железы приводило к снижению уровня смертности на 19%, а риска переломов - на 21%. Таким образом, при сопоставлении эффективности лечения с возможным уровнем токсичности в виде остеонекроза челюсти (0,52%), был сделан вывод о рассмотрении возможности использования золедроновой кислоты в адъювантном режиме при раке молочной железы.

В связи с тем, что золедроновая кислота может увеличивать уровень плотности костной ткани при остеопорозе, она, соответственно, может предотвращать появление переломов, и влиять на уровень смертности, связанной с этим состоянием. В более ранних исследованиях было показано, что при всех типах остеопорозных переломов повышается риск смертности (Blinc et al., 2009). Соответственно, достоверное снижение риска

переломов можно расценить как кумулятивное влияние на уровень общей выживаемости. Эти выводы полностью соответствуют результатам большого Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Reccurence (AZURE) исследования, в котором продемонстрирован низкий риск развития переломов у пациентов, пролеченных золедроновой кислотой (Coleman et al., 2011), а также результатам других рандомизированных исследований (Kim et al., 2011; Brufsky et al., 2009; Gnaut et al., 2008; Hershman et al., 2010), продемонстрировавших эффективность золедроновой кислоты в предотвращении потери плотности костной ткани, развивающейся в результате терапии рака молочной железы.

Ключевым остается вопрос: почему терапия золедроновой кислотой влияет как на уровень переломов, так и на уровень общей выживаемости, в то время как другие бисфосфонаты не обладают таким влиянием (Mauri et al., 2010; Valachis et al., 2010)? В доклинических исследованиях было показано, что золедроновая кислота обладает большим потенциалом противоопухолевой активности, чем другие бисфосфонаты (Daubine et al., 2007, Verdijk et al., 2007). Эти различия могут быть связаны с различным фармакологическим профилем препаратов и большей потенциальной активностью золедроновой кислоты (Daubine et al., 2007; Nancollas et al., 2006; Russell et al., 2007; Verdijk et al., 2007). Больший потенциал препарата может быть детерминирующим фактором в эффективности лечения пациентов с РМЖ. Потенциальным объяснением эффективности золедроновой кислоты может служить наличие у этого препарата противоопухолевой активности. Эти данные получены по результатам доклинических исследований, в которых выявлено, что золедроновая кислота способствует предотвращению адгезии опухолевых клеток к кости (Daubine et al., 2007; Senarante et al., 2000), индуцируется их апоптоз (Senarante et al., 2000), блокируются процессы их взаимодействия с мезенхимальными стромальными клетками (Gallo et al., 2012). Также в исследованиях было показано, что золедроновая кислота обладает способностью

элиминировать микрометастатические клетки опухоли из костного мозга, что ассоциируется с увеличением выживаемости (Aft et al., 2010).

Интересный анализ был проведен в исследовании AZURE (Coleman et al., 2011) в подгруппе пациенток, находящихся в состоянии менопаузы >5 лет на момент постановки диагноза РМЖ. У данной категории больных достоверно выше выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость при использовании золедроновой кислоты при сравнении с подгруппой плацебо. У пациенток, находящихся в состоянии пременопаузы, перименопаузы или при неизвестном менопаузальном статусе, аналогичных результатов не отмечено. Эти данные совпадают с результатами исследования Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial (De Boer et al., 2011) и Australian Breast and Colorectal Cancer Study Group 12 Trial (Gnaut et al., 2008), в которых достоверное улучшение общей выживаемости отмечено у пациентов с длительностью менопаузы > 5 лет или старше 40 лет при низком уровне эстрогенов на фоне назначения аналогов ЛГРГ (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), соответственно. Эти данные позволяют предположить, что золедроновая кислота обладает противоопухолевым потенциалом в микроокружении с низким содержанием эстрогенов. Механизм данного феномена не ясен, однако появилось предположение, что изучение влияния эстрогенов на костное микроокружение может помочь выявить пациентов, которые выиграют от применения золедроновой кислоты в адъювантном режиме.

Вышеприведенные результаты достаточно сильно контрастируют с результатами недавно проведенного мета-анализа, освещающего аналогичные вопросы (Yan et al., 2012). Yan с коллегами не получили статистически значимых доказательств в пользу применения золедроновой кислоты, что, скорее всего связано с методологическими параметрами.

Таким образом, по результатам проведенного мета-анализа по изучению использования золедроновой кислоты в адъювантном режиме при раке молочной железы

выяснено, что золедроновая кислота не только снижает риск развития переломов, но и увеличивает общую выживаемость по сравнению с группой плацебо, что позволяет считать золедроновую кислоту привлекательным препаратом для использования в адъювантном режиме. Дальнейшие исследования необходимы для подтверждения результатов мета-анализа и для определения подгруппы пациентов, для которых, при назначении золедроновой кислоты в адъювантном режиме, может быть получен противоопухолевый ответ. Будущие перспективы

Продолжаются исследования новых препаратов для лечения метастазов в кости (рисунок 2). Таргетные препараты, работающие через Src киназы (дазатиниб, саракатиниб, бозутиниб и другие) продемонстрировали эффективность на доклиническом и раннем клиническом этапах. Недавно были опубликованы результаты II фазы исследования дазатиниба в комбинации с летрозолом при метастазах в кости рака молочной железы. Было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости без прогрессирования в группе комбинированного лечения при сравнении с группой, где был назначен только летрозол (Paul et al., 2012). Идет II фаза исследования с бозутинибом, который блокирует Src/Abl тирозинкиназы, а также другие группы киназных ферментов, он также демонстрирует высокий противоопухолевый потенциал и в монотерапии, однако, не отмечено изменения уровня костных маркеров (Campone et al., 2012). Оданакатиб является ингибитором катепсина К, который снижает уровень N-телопептида мочи (uNTx), аналогично золедроновой кислоте, через 4 недели лечения при метастазах в кости рака молочной железы (Jensen et al., 2010).

Предварительный анализ данных исследования BOLERO-2 при метастатическом раке молочной железы показал, что m-TOR ингибитор - эверолимус может влиять на процессы костного метаболизма, потенциально снижая уровень костной резорбции и осуществляя вклад в костно-протективные процессы (Hadji et al., 2013).

Рисунок 2. Таргетные препараты, находящиеся в стадии исследования для лечения костных метастазов

Таким образом, костно-таргетная терапия является важной частью мультидисциплинарного подхода лечения метастазов в кости рака молочной железы. Необходимо начинать лечение с нитроген-содержащих бисфосфонатов (золедроновая кислота или памидронат) или деносумаба у всех пациентов вне зависимости от клинических проявлений заболевания (Coleman et al., 2014). Выбор между этими двумя группами препаратов остается открытым. В рекомендациях ASCO отмечено, что недостаточно данных, указывающих на большую эффективность одних препаратов по сравнению с другими (Van Poznak et al., 2011). Большая эффективность относительно первого и последующих костных осложнений получена в III фазе исследования в пользу деносумаба (Stopeck et al., 2010). Легкость введения и отсутствие необходимости

мониторировать уровень креатинина являются дополнительными преимуществами.

19

Отсутствие различий во времени до прогрессирования, общей выживаемости, а также в числе осложнений в виде остеонекрозов нижней челюсти, значительно более высокая стоимость, и более высокий уровень гипокальциемий 3 степени может повлиять на выбор препарата в пользу бисфосфонатов, особенно, когда риск развития костных осложнений низок. Другой возможной стратегией является использование деносумаба у тех пациентов, у которых уровень N-телопептида мочи (uNTx) не нормализовался. Возможный алгоритм выбора варианта лечения представлен на рисунке 1.

Многие вопросы остаются открытыми. Какова оптимальная продолжительность лечения? Какова роль новых костно-таргетных препаратов? Продолжающиеся исследования, возможно, ответят на эти вопросы. Список литературы

1. Большакова С.А. Метастазы в кости рака молочной железы: механизм развития, осложнения, современный взгляд на сочетание бисфосфонатов и лучевой терапии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии.2012.

2. Aft R., Naughton M., Trinkaus K., et al. Effect of zoledronic acid on disseminated tumor cells in women with locally advanced breast cancer: An open label, randomized, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010. V. 11. N. 5. P. 421-428.

3. Barret-Lee P., Casbard A., Abraham L., et al. Oral ibandronic acid versus intravenous zoledronic acid in treatment of bone metastases from breast cancer: a randomized, open label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. V. 15. N. 1. P. 114-122.

4. Blinc D., Nguyen N.D., Milch V.E., et al. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women. JAMA. 2009. V. 301. N. 5. P. 513-521.

5. Block G.A., Bone H.G., Fang .L, et al. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res. 2012. V. 27. N. 7. P. 1371-1479.

6. Body J.J., Diel I.J., Lichinitser M.R., et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomizeplacebo-controlled phase III studies. Br J Cancer. 2004. V. 90. N. 6. P. 1133-1137.

7. Body J.J, Diel I.J., Lichinitser M.R, et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol. 2003. V. 14. N. 9. P. 1399-1405.

8. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey O.D. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003. V. 423. P. 337-342.

9. Brown J.E., Colemann R.E. Denosumab in patients with cancer - a surgical strike against the osteoclast. Nat Rev Clin Oncol. 2012. V. 9. N. 2. P. 110-118.

10. Brufsky A.M., Bosserman L.D., Caradonna RR, et al. Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor - associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FAST study 36 month follow-up results. Clin Breast Cancer. 2009. V. 9. N. 2. P. 77-85.

11. Brufsky A.M., Harker W.G., Beck J.T., et al. Final 5-yaer results of Z-FAST trial: Adjuvant zoledronic acid maintains bone mass in postmenopausal breast cancer patients receiving letrozole. Cancer. 2012. V. 118. N. 5. P. 1192-1201.

12. Campone M., Bondarenko I., Brincat S., et al. Phase II study of single-agent bosutinib, a Src/Abl tyrosine kinase inhibitor, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer pretreated with chemotherapy. Ann Oncol. 2012. V. 23. N. 3. P. 610-617.

13. Clemens M.J., Dranitsaris G., Ooi W.S., et al. Phase II trial evaluating the palliative benefit of second-line zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal - related event or progressive bone metastases despite first-line bisphosphonate therapy. J Clin Oncol. 2006. V. 24. P.4895-4900.

14. Clemons M., Dramitsaris G., Ooi W., Cole D.E. A phase II trial evaluating the palliative benefit of second-line oral ibandronate in breast cancer patients with either a skeletal related

event (SRE) or progressive bone metastases (BM) despite standard bisphosphonate (BP) therapy. Breast Cancer Res Treat. 2008. V. 108. N. 1. P. 79-85.

15. Coleman R., BundredN., de Boer R., et al. Impact of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FASR, Z)-FAST and E-ZO-FAST. Cancer Res. 2009. V. 69. (24 Suppl) P. 4082.

16. Coleman R.E., Major P., Lipton A., et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol. 2005. V. 23. N. 22. P. 4925-4935.

17. Coleman R.E., Marshall H., Cameron D., et al. AZURE Investigators. Breast cancer adjuvant therapy with zoledronic acid. N Engl J Med. 2011. V. 365. N. 15. P. 1396-1405.

18. Colemdn R., Body J.J., Aapro M., et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2014. V. 25. (supple 3). iii124-137.

19. Daubine F., Le Gall C., Gasser J., et al. Antitumor effects of clinical dosing regimens of bisphosphonates in experimental breast cancer bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2007. V. 99. P. 322-330.

20. De Boer R., Bundred N., Eidtmann H., et al. Long-term survival outcomes among postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole and zoledronic acid: 5-year follow-up of ZO-FAST. Cancer Res. 2011. V. 71. (24 supple). S1-S3.

21. Eidtmann H., de Boer R., Bundred N., et al. Efficacy of zolendronic zcid in poatmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant petrozole: 36-month resulta of the ZO-FAST study. Ann Oncol. 2010. V. 21. N. 11. P. 2188-2194.

22. Fizazi K., Lipton A., Mariette X., et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol. 2009. V. 27. N. 10. P. 1564-1571.

23. Gallo M., Le Luca A., Lamura L., et al. Zoledronic acid blocks the interaction between mesenchymal stem cells and breast cancer cells: implications for breast cancer. Ann Oncol. 2012. V. 23. N. 3. P. 597-604.

24. Gnaut M., Mlineritsch B., Luschin-Ebengreuth G., et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol. 2008. V. 9. N. 9. P. 840-849.

25. Guant M., Mineritsch B., Stoeger H., et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomized trial. Lancet Oncol. 2011. V. 12. N. 7. P. 631-641.

26. Guise T.A. Parathyroid hormone-related protein and bone metastases. Cancer. 1997. V. 80. P. 1572-1580.

27. Hadji P., Coleman R., Guant M. Bone effects of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition with everilimus. Crit Rev Oncol Hematol. 2013. V. 87. N. 2. P. 101-111.

28. Hadji P., Kauka A., Bauer T., et al. Influence of acid on BMD in premenopausal women with breast cancer and neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and/or endocrine treatment - the ProBone studies. Cancer Res. 2011. V. 71. (24 supple). P2-19-03.

29. Hatoum H.T., Lin S.J., Smith M.R, et al. Treatment persistence with monthly zoledronic acid is associated with lower risk and frequency of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Clin Breast Cancer. 2011. V. 11. N. 3. P. 177-183.

30. Hauschka P.V., Mavrakos A.E., Iafrati M.D., et al. Growth factors in bone matrix. Isolation of multiple types by affinity chromatography on heparin - Sepharose. J Biol Chem. 1986. V. 261. N. 27. P. 12665-12674.

31. He M., Fan W., Zhang X. Adjuvant zoledronic acid therapy for patients with early stage breast cancer: an updated systematic review and meta-analysis. J Hematol Oncol. 2013. V. 6. N. 1. P. 80.

32. Henry D., Vadhan-Raj S., Hirsh V., et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase III study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advance cancer: an analysis of data, from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014. V. 22. N. 3. P. 679-687.

33. Hershman D.L., McMahon G.J., Crew K.D., et al. Prevention of bone loss by zoledronic acid in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy persist up to one year following discontinuating treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2010. V. 95. N. 2. P. 559-566.

34. Hines S.L., Mincey B., Deutcher T., et al. Immediate versus delayed zoledronic acid for prevention of bone loss in postmenopausal women with breast cancer starting letrozole after tamoxifen - N033CC. Breast Cancer Res Treat. 2009. V. 117. P. 603-609.

35. Hortobagyi G.N., Theriault R.L., Lipton A., et al. Long term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1998. V. 16. P. 2038-2044.

36. Jensen A.B., Wynne C., Ramiry G., et al. The cathepsin K inhibitor odanacathib suppresses bone resorption in women with breast cancer and established bone metastases: results of a 4-week, double-blind, randomized, controlled trial. Clin Breast Cancer. 2010. V. 10. P. 452458.

37. Kayamori K., Sakamoto K., Nakashima T., et al. Roles of interleukin-6 and parathyroid hormone-related peptide in osteoclast formation associated with oral cancers: significance of interleukine-6 synthesized by stromal cells in response to cancer cells. Am J Pathol. 2010. V. 176. P. 968-80.

38. Kim J.E., Ahn J.H., Jung K.H., et al. Zoledronic acid prevents bone loss in postmenopausal women with early breast cancer undergoing adjuvant chemotherapy: A phase III trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-BR06-01). Breast Cancer Res Treat. 2011. V. 125. P. 99-106.

39. Krentle V., Blum C., Meier C., et al. Bisphosphonate induced hypocalcaemia - report of six cases and review of the literature. Swiss med Wkly . 2014. V. 144. w13979.

40. Kristensen B., Ejlertsen B., GroenvoldM., et al. Oral clodronate in breast cancer patients with bone metastases: a randomized study. J Intern Med. 1999. V. 246. P. 67-74.

41. Kudo O., Sabokbar A., Pocock A., et al. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL - independent mechanism. Bone. 2003. V. 32. P. 1-7.

42. Leal T., Tevaarwerk A., Love R., et al. Randomized trial of adjuvant zoledronic acid in postmenopausal women with high - risk breast cancer. Clin Breast Cancer. 2010. V. 10. N. 6. P. 471-476.

43. Lipton A., Cook R., Saad F., et al. Normalization of bone markers is associated with improved survival in patient with bone metastases from solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid. Cancer. 2008. V. 113. P. 193-201.

44. Lipton A., EizazikK., Stopeck A.T., et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomized, phase III trial. Eur J Cancer. 2012. V. 48. P. 3082-3092.

45. Lipton A., Steger G.G., Figueroa J., et al. Randomize active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer - related bone metastases. J Clin Oncol. 2007. V. 25. P. 4431-4437.

46. Mauri D., Valachis A., Polyzos N.P., et al. Does adjuvant bisphosphonate in early breast cancer modify the natural cause of the disease? A meta - analysis of randomize controlled trials. J Natl Compr Canc Netw. 2010. V. 8. P. 279-286.

47. Milat F., Goh S., Gani L.U., et al. Prolonged hypocalcaemia following denosumab therapy in metastatic hormone refractory prostate cancer. Bone. 2013. V. 55. P. 305-308.

48. Morris P.G., Lynch C., Funey J.N., et al. Integrated positron emission tomography/computed tomography may render bone scintigraphy unnecessary to investigate suspected metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010. V. 28. P. 3154-3159.

49. Mortimer J.E., Pal S.K. Safety considerations for use of bone-targeted agents in patients with cancer. Semin Oncol. 2010. V. 37suppl 1. S66-72.

50. Muller A., Honey B., Soto H., et al. Involvment of chemokine receptors in breast cancer metastases. Nature. 2001. V. 410. N. 6824. P. 50-56.

51. Nancollas G.H., Tang R., Phipps R.J., et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone : Differences in interaction with hydroxyapatite. Bone. 2006. V. 38. P. 617-627.

52. Ohshiba T., Miyaura C., Ito A. Role of prostaglandin E produced by osteoblasts in osteolysis due to bone metastases. Biochem Biophys Res Commun. 2003. V. 300. P. 957-964.

53. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Cancer Metastases Rev. 1989. V. 8. P. 98-101.

54. Paterson A.H., Powles T.J., Kanis J.A., et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol. 1993. V. 11. P. 5965.

55. PaulD., Vuikelja S.J., Holmes F.A., et al. Letrozole plus dasatinib improves progressionfree survival (PFS) in hormone receptor - positive, HER2-negative postmenopausal metastatic breast cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase inhibitor (AI) therapy. Cancer Res. 2012. V. 73 (24 suppl.). abstr S3-07.

56. Rosen L.S., Gordon D., Kaminski M., et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001. V. 7. N. 5. P. 377-387.

57. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W.Jr., et al. Zoledronic acdi is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer. 2004. V. 100. N. 1. P. 36-43.

58. Rosen L.S., Goron D.H., Kaminski M., et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients

with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003. V. 98. N. 8. P. 1735-1744.

59. Rossi E., Morabito A., Di Rella F., et al. Endocrine effects of adjuvant letrozole compared with tamoxifen in hormone-responsive postmenopausal patients with early breast cancer. The HOBOE trial. J Clin Oncol. 2009. V. 27. N. 19. P. 3192-3197.

60. RussellR.G. Bisphosphonates: the first 40 years. Bone. 2011. V. 49. N. 1. P. 2-19.

61. Russell R.G. Determinations of structure-function relationships among bisphosphonates. Bone. 2007. V. 40. P. S21-S25.

62. Saad F., Brown J.E., Van Poznak C., et al. Incidence, risk factors an outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol. 2012. V. 23. N. 5. P. 1341-1347.

63. Safra T., Berustein-Molho R., Greenberg .J, et al. The protective effect of zoledronic acid on bone loss in postmenopausal women with early breast cancer treated with sequential tamoxifen and letrozole: A prospective , randomized, phase II trial. Oncology. 2011. V. 81. N. 56. P. 298-305.

64. Senarante S.G., Pirianov G., Mausi J.L., et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer. 2000. V. 82. N. 8. P. 1459-1468.

65. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., et al. Osteoprogerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell. 1997. V. 89. N. 2. P. 309-19.

66. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J., et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study. J Clin Oncol. 2010. V. 28. P. 5132-5139.

67. Swenson K.K., Nissen M.J., Anderson E., et al. Effects of exercise vs bisphosphonates on bone mineral density in breast cancer patients receiving chemotherapy. J Support Oncol. 2009. V. 7. P. 101-107.

68. Takahashi S., Iwase T., Kohno N., et al. Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal Japanese women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 12-month results. Breast Cancer Res Treat. 2012. N. 133. P. 685-693.

69. Therault R.L., Lipton A., Hortobagyi G.N., et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1999. V. 17. N. 3. P. 846-54.

70. Tubiana-Hulin M., Benzeboc P., Mauriac L., et al. Double-blinded controlled study comparing clodronate versus placebo in patients with breast cancer bone metastases. Bull Cancer. 2001. V. 88. P. 701-707.

71. Valachis A., Polyzos N.P., Georgoullas V., et al. Lack of evidence for fracture prevention in early breast cancer bisphosphonate trials: A meta - analysis. Gynecol Oncol. 2010. V. 117. P. 139-145.

72. Van Poznak C.H., Temin S., Yee G.C., et al. American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011. V. 29. P. 1221-1227.

73. Verdijk R., Franke H.R., Wolbers F., et al. Differential effects of bisphosphonates on breast cancer cell lines. Cancer Lett. 2007. V. 246. P. 308-312.

74. Wang W., Wang E.G., Balthasar J.P. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008. V. 84. P. 548-558.

75. Weitzman R., Sauter N., Eriksen E.F., et al. Critical review: updated recommendations for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients - May 2006. Crit Rev Oncol Hematol. 2007. V. 62. P. 148-152.

76. Yan T., Yin M., Zhou Q., et al. The efficacy of zoledronic acid in breast cancer adjuvant therapy: A mets-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin. 2012. V. 48. P. 187-195.