Цитокины в этиологии и патогенезе депрессии

2017, том 19 [11]

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7417-2017-19-11-17-25

УДК 616.832 - 004:

ЦИТОКИНЫ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ДЕПРЕССИИ

Гольдин1 Б.Г., Гольдина2 И. А.

ФГБОУ ВПО Новосибирский Государственный Педагогический Университет, г. Новосибирск,

Российская Федерация

2НИИ фундаментальной и клинической иммунологии, г. Новосибирск, Российская Федерация

Аннотация В данном обзоре литературы представлены данные современных исследований о роли ци-токинов в формировании предрасположенности и патогенезе депрессии, полиэтиологического психического заболевания, при котором, наряду с недостаточностью моноаминов - 5-гидрокситриптамина, норэпинефрина и допамина, а также нейротрофических факторов, происходит нарушение функционирования иммунной системы. При депрессии происходит активация моноцитарно - макрофагального звена иммунитета, увеличение уровня экспрессии провоспалительных генов, а также количества Т хел-перов I типа, что сопровождается нарушением баланса цитокинов в сторону преобладания провоспалительных. Основными цитокинами, представляющими собой сигнальные полипептиды, секретируе-мые клетками иммунной системы, вовлеченными в этиологию, патопсихологию и патогенез депрессии, являются ИЛ-1Р, ИЛ - 6, ИЛ - 8, ИЛ - 11, ИЛ - 12, ИЛ - 13, ИЛ - 18, ФНО - а, ИФН - у. Приводятся данные о том, что цитокины, действуя прямо или опосредованно, как нейромодуляторы, являются ключевыми факторами, опосредующими поведенческие, нейроэндокринные и нейрохимические изменения при депрессии. Наличие определенных полиморфизмов генов цитокинов определяет риск развития депрессии у индивидуума. Результаты приведенных исследований позволяют рассматривать депрессию как иммуноопосредованное заболевание и разрабатывать новые подходы к ее иммунотропной терапии.

Ключевые слова: цитокины, гены, полиморфизм, депрессия, патогенез, предрасположенность.

Депрессия представляет собой полиэтиологическое психическое заболевание, характеризующееся выраженным и длительным снижением настроения, ментальной ретардацией, нарушением когнитивных функций, снижением воли, соматическими симптомами. Депрессия является в настоящее время

значительной медико-социальной проблемой, так как ее распространенность в мире неуклонно растет, достигнув уровня заболеваемости сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и болезнями дыхательной системы. Депрессия приводит к сни-

—--—

~ 17 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

жению качества жизни индивидуума, сопровождается нарушением способности к обучению, продуктивной работе и выполнению социальных функций, а также увеличением риска суицида.

В основе современного понимания патогенеза депрессии лежит гипотеза дефицита моноаминов - 5-гидрокситриптамина, норэпинефрина и допамина. Однако учитывая, что эффективность терапии антидепрессантами, блокирующими обратный захват моноаминов, не превышает 60 - 65% случаев, полагают, что данный механизм является лишь одним из звеньев ее патогенеза. Другим механизмом развития депрессии является гипотеза недостаточности нейротрофических факторов, протеинов, осуществляющих нейротрофические функции - самоподдержание и дифференцировку нервных клеток, рост аксонов, жизнеспособность зрелых нейронов, нейрогенез, и включающих фактор роста нервов, мозговой нейротрофический фактор, нейротрофический фактор глиальных клеток, инсулиноподобный и переносящий факторы роста. Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями подтверждена значимость снижения уровня данных протеинов в гиппокампе при развитии симптоматики депрессии. Причем дисфункция мозгового нейротрофического фактора и стимуляция апоптоза нейронов рассматриваются как ключевые механизмы каскада нарушений при большом депрессивном расстройстве.

Результатами современных исследований установлено, что изменения в функционировании иммунной системы являются важным звеном этиологии, патопсихологии и патогенеза целого ряда психических расстройств -

шизофрении, биполярного расстройства, аффективных расстройств, аутизма. Среди причин, приводящих к нарушению синтеза и функционирования нейротрофических пептидов при депрессии также идентифицированы нарушения клеточных и гуморальных механизмов иммунной системы. Наличие ре-ципрокных взаимоотношений между нервной, эндокринной и иммунной системой, высокая степень коморбидности с аутоиммунными, инфекционными и хроническими воспалительными заболеваниями, выявляемая у больных с психическими расстройствами, подтверждает гипотезу о наличии общих для данных патологических процессов иммуно-опосредованных механизмов патогенеза. Например, активная стадия заболевания ревматоидным артритом сопровождается в значительном количестве случаев симптомами депрессии. С другой стороны, терапия гепатита С и онкологических заболеваний реком-бинантными провоспалительными цитоки-нами приводит к развитию депрессивной симптоматики. Установлено, что при аффективных нарушениях происходит активация моноцитарно-макрофагального звена иммунитета, проявляющаяся в виде моноцитоза, высокого уровня экспрессии провоспалитель-ных генов, повышения соотношения глюко-кортикоидных рецепторов а/р, увеличения концентрации провоспалительных цитоки-нов, преобладания Т хелперов I типа, сопровождающаяся активацией микроглии в головном мозге. Исследования на моделях психотических состояний у животных выявили, что активация микроглии, наряду с воздействием стрессорных факторов, эндокринных изменений, генетической предрасположенности, является результатом нарушения функциониро-

—--—

~ 18 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—---

мания иммунной системы. Активация микро-глии и периваскулярных макрофагов в паренхиме головного мозга, наряду с подавлением функции астроцитов, сопровождающееся обратным захватом глютамата, выявлена и при депрессии. При этом синтез макрофагами и клетками микроглии провоспалительных ци-токинов и хинолиновой кислоты подавляет возбуждение транспортеров аминокислот и астроглиальную глутаматсинтетазу, превращающую глютамат в глютамин, что сопровождается воспалением и гибелью клеток олигодендроглии, и является одним из наиболее значимых гистологических признаков депрессии [1]. Воздействие на метаболизм триптофана/кинуренина - один из непрямых механизмов, опосредованный цитокинами, так как активность ключевого фермента, обеспечивающего данный метаболизм в центральной нервной системе, индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) находится под контролем про - и противовоспалительных цитоки-нов. Нейроактивные кинуренины, такие как кинурениновая и хинолиновая кислоты действуют на глютаматергическую нейротранс-миссию, как антагонист и агонист, соответственно. Изменения в серотонинергической, норадреналинергической и глютаматергиче-ской нейротрансмиссии наблюдаются уже при слабовыраженном воспалении в нервной системе и обусловливают генерацию симптоматики депрессии. Наряду с этим цитокины способны снижать уровень 5 - гидрокситрип-тамина через снижение биодоступности его предшественника триптофана путем активации фермента, метаболизирующего триптофан - IDO [2]. Вовлеченность иммунологических механизмов в патогенез депрессии подтверждается и выявлением в мононуклеарных

клетках больных активации эндогенного ре-тровируса человека ИЕЯУ-ЕX 4 -1 [3,4], обладающего иммунотропными свойствами -стимуляцией Т-клеточного иммунного ответа, повышением экспрессии генов и продукции провоспалительных цитокинов [5].

Цитокины представляют собой класс сигнальных полипептидов, секретируемых клетками иммунной системы. Их секреция модулируется различными стрессогенными сигналами - нарушением целостности органов и тканей, инфекцией, воспалением, воздействием психосоциальных факторов. Результатами целого ряда исследований была установлена ассоциация между развитием депрессии и изменением продукции цитокинов, что послужило основанием для формирования ци-токиновой гипотезы патогенеза депрессии. В основе данной гипотезы лежит постулат о том, что сопряженность депрессии и воспаления исходит из необходимости быстрого превентивного воспалительного ответа на любое стрессогенное воздействие, который был эво-люционно необходим для обеспечения жизнеспособности живого организма. Подобный механизм описан при активации иммунной системы вследствие социального конфликта, через активацию комплекса инфламмасом [6]. В то же время полагают, что поведенческие нарушения при депрессии, такие как социальная изоляция, сверхнастороженность, анорексия, ангедония, помогают иммунной системе противостоять инфекции. С другой стороны, повышение уровня провоспалитель-ных цитокинов, которое коррелирует с развитием воспалительного ответа, обусловливает и формирование так называемого «болезненного поведения». Учитывая эти данные, депрессия может рассматриваться как лонги-

~ 19 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

тюдное болезненное поведение. Участие иммунологических механизмов в патогенезе депрессии подтверждается и иммунотропными свойствами ряда антидепрессантов. Например, некоторые моноаминергические антидепрессанты способны снижать уровни продукции ИЛ - 1, ИЛ - 6, ИЛ - 8, сопровождающейся подавлением активности КР-кБ.

Цитокины оказывают как прямое, так и опосредованное, через клетки микроглии и астроциты, влияние на синтез и секрецию ряда нейротрансмиттеров. Центральное действие цитокинов заключается в активации ги-поталамо - гипофизарно - адреналовой системы, путем нарушения ингибирующей функции циркулирующих кортикостероидов на данную систему по механизму отрицательной обратной связи. Одним из возможных объяснений сопряженности депрессии и воспалительного ответа является наличие общего генетического субстрата, ответственного за данные процессы, что и было подтверждено исследованиями близнецов, которые установили наличие такой взаимосвязи.

Цитокиновая гипотеза депрессии подразумевает, что провоспалительные цитокины действуют как нейромодуляторы и являются ключевым фактором, опосредующим поведенческие, нейроэндокринные и нейрохимические изменения при данном заболевании. В подтверждение данной гипотезы у больных депрессией были выявлены повышенные уровни провоспалительных цитокинов и их рецепторов в периферической крови и цереброспинальной жидкости. Наряду с этим у них увеличивается содержание протеинов острой фазы воспаления, хемокинов, молекул адгезии и таких воспалительных медиаторов, как простагландины.

В настоящее время спектр цитокинов, вовлеченных в патогенез депрессии, интенсивно исследуется. И, хотя данные различных авторов во многом остаются противоречивыми, идентифицированы гены ряда цитоки-нов, вовлеченные как в формирования воспаления, так и депрессии. Наиболее релевантными из них считаются варианты полиморфизмов генов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, протеина - хемоаттрактанта моноцитов 1, С-реактивного протеина, фосфолипазы А2. Среди генов цитокинов, ассоциированных с депрессией, описаны следующие:

ИЛ-1р. Ген ИЛ-1Р является высокополиморфным. У больных депрессией, гомозиготных по 511С аллели данного гена была обнаружена более высокая степень выраженности депрессивной симптоматики, по сравнению с носителями 511Т аллели. Авторами [6] было установлено, что у больных депрессией, носителей С/С генотипа ИЛ-1Р заболевание возникало раньше, чем у гетерозиготных по данному гену, а также гомозиготных по Т/Т генотипу. Полиморфизм в позиции 31 промотор-ного региона гена ИЛ-1Р был выявлен у пациентов с рекуррентной депрессией. Сочетание генотипа Т/Т в позиции 31 и генотипа С/С в позиции 511 было ассоциированно с депрессией, в то время, как у контрольной группы здоровых индивидуумов обнаруживались гетерозиготные варианты полиморфизмов. У больных депрессией обнаружено и повышение продукции ИЛ-1Р, которое сопровождается снижением нейрогенеза клеток-предшественников в гиппокампе. Кроме того, ИЛ-1Р индуцирует транскрипцию энзимов, вовлеченных в нейротоксическое звено кинурени-нового сигнального пути - индоламин 2,3-ди-оксигеназы, кинуренин 3-монооксигеназы, кинурениназы. Причем высокие уровни

—--—

- 20 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

мРНК ИЛ-1Р в сыворотке характерны для больных, резистентных к антидепрессантам

[7].

ИЛ-6. Интерлейкин-6, секретируемый преимущественно клетками моноцитарно -макрофагального ряда дифференцировки, а также астроцитами и клетками микроглии, считается наиболее значимым цитокином, ассоциированным с депрессией. Так, функциональный полиморфизм в промоторном регионе гена ИЛ-6 (ге1800795) ассоциирован с развитием депрессии. Также было установлено, что среди женщин, гомозиготных (СС/GG) по rs1800795, риск возникновения депрессии возрастает, но в сочетании с другими факторами. У больных депрессией наблюдается и повышенный уровень сывороточного ИЛ-6 [8].

ИЛ-10. У пациентов с депрессией была выявлена ассоциация «низкопродуцирующего» ИЛ-10 генотипа с развитием заболевания. Так, данный генотип (А/А) встречался наиболее часто у пациентов с постинсультной депрессией, по сравнению с контрольной группой. У онкологических больных, гомозиготных (А/А) по ге1518111 гена ИЛ-10 также выявлялась субсиндромная депрессия [9]. В то же время, согласно данным [10], концентрация ИЛ - 10 в сыворотке больных депрессией не отличается от показателя у здоровых или даже превышает таковое у здоровых.

ИЛ-11. Авторами [11] было продемонстрировано, что больные депрессией, носители полиморфизма ге1126757 в гене ИЛ-11, в сочетании с ге7801617 гена ИЛ-6 имеют более выраженный эффект от терапии антидепрессантами. Кроме того, у носителей А аллели ге1126757 происходит большее снижение уровня мРНК ИЛ-11 в ответ на терапию, сопровождающееся купированием клинической

симптоматики. Уровень метилирования ДНК гена ИЛ 11 (СрG ге 1126757) определяет выраженность ответа на терапию антидепрессантами.

ИЛ-13. Согласно данным [12], полиморфизм ге1295686 гена ИЛ-13, ответственного за низкую продукцию данного противовоспалительного цитокина, был ассоциирован с комплексом симптомов - боли, нарушений сна, усталости, депрессии у больных раком молочной железы. Однако, согласно [10], у больных депрессией отмечался повышенный уровень ИЛ - 13 в сыворотке

ИЛ-18. Полиморфизмы в промоторном регионе гена ИЛ-18 в позициях 607 ^/Т, аллель G0 и 137 (СЮ, аллель С) увеличивают риск развития депрессии у индивидуумов, в анамнезе которых присутствовали стрессовые события. У них также наблюдали более высокие концентрации ИЛ-18 в плазме [10,

13].

ИФН - X. Участие данного цитокина в патогенезе депрессии заключается в активации индоламин 2,3 - диоксигеназы, фермента, ме-таболизирующего предшественник серото-нина триптофан, и увеличивающего выработку депрессогенных метаболитов триптофана. Ген ИФН - X в первом интроне имеет различную длину СА повтора. У индивидуумов, гомозиготных по СА повтору выявляются более высокие базальные уровни кину-ренина, продукта метаболизма триптофана. У больных депрессией, гетерозиготных и гомозиготных по данной аллели под действием терапии, отмечается более значительное снижение уровня триптофана и более высокие уровни сывороточного кинуренина [14].

Транскриптомный анализ выявил 13 кластеров генов, ассоциированных с депрессией. Наиболее статистически значимыми были

~ 21 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

гены, вовлеченные в ИЛ-12 и ИЛ-6 - опосредованные сигнальные пути, что подтверждалось повышенным уровнем рецепторов ИЛ-6, ФНО-а, STST3. Анализ сывороточных концентраций цитокинов выявил повышенные уровни рецептора ИЛ - 1р, ИЛ - 2, ФНО-а, ИЛ - 12, а также сниженный ИЛ-4 у больных депрессией. При повышении продукции ИЛ - 1 и ИЛ - 2 наблюдалась остановка дифферен-цировки нейронов, индукция их апоптоза, подавление синаптической передачи импульса, что приводило к нарушению восприятия информации, обучаемости и, в конечном итоге, к большому депрессивному расстройству. У больных с низким ответом на терапию антидепрессантами выявлялись наиболее высокие уровни ИЛ - 1р и ФНО-а. Позитивный ответ на терапию ассоциировался с нормализацией уровня ИЛ-6 [10]. Известно также, что про-воспалительные цитокины способны блокировать функции глюкокортикоидных рецепторов, это сопровождается снижением уровня мозгового нейротрофического фактора в центральной нервной системе, что в свою очередь, приводит к апоптозу и/или дегенерации нейронов, астроцитов, снижению способности транспортеров глютамата переносить ин-трацеллюлярный глютамат в астроциты и, соответственно, повышению концентрации экс-трасинаптического глютамата, который, как известно, нейротоксичен и вызывает оксида-тивный стресс, приводящий к еще большему снижению экспрессии мозгового нейротро-фического фактора, одного из ключевых механизмов патогенеза депрессии. Высокие уровни ИЛ-8 были обнаружены у больных депрессией, причем уровень ИЛ-8 коррелировал со снижением экспрессии глюкокортико-идного рецептора а, что свидетельствует о

взаимосвязи гипоталамо-адреналовой и иммунной системами [15].

Таким образом, цитокины ассоциированы с возникновением и формированием патологического процесса при депрессии: наличие определенных полиморфизмов генов цитоки-нов определяет риск развития заболевания у индивидуума; нарушение баланса цитокинов в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости больных является неотъемлемым механизмом патогенеза.

Результаты приведенных исследований позволяют рассматривать депрессию как им-муноопосредованное заболевание, что обусловливает необходимость разработки новых методов ее терапии и профилактики с учетом иммунологических механизмов этиологии и патогенеза.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Bergink V., Gibney S.M., Drexhage H.A. Autoimmunity, inflammation, and psychosis: a search for peripheral markers // Biol. Psychiatry.

2014. V. 75(4). P. 324-331. doi: 10.1016/j.bi-opsych.2013.09.037.

[2] Miller A., Raison C. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target // Nat. Rev. Immunol.

2015. V. 16. P. 22-34.

[3] Гольдина И.А., Гольдин Б.Г. Экспрессия гена envelope эндогенного ретровируса человека HERV - E X 4 - 1 при аффективных расстройствах // Электронный научно-образовательный Вестник «Здоровье и образование в XXI веке» 2016. Т. 18(11). С. 49-54.

[4] Гольдина И.А., Гольдин Б.Г. Дифференцированная экспрессия эндогенного ретровируса человека HERV - E X 4 - 1 при аффективных расстройствах // Медицинская иммунология. 2017. Т.19 (S). С.215.

—--—

~ 22 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—---

151 Гольдина И.А., Гайдуль К.В., Козлов В.А. Эндогенный ретровирус человека HERV - E X 4 - 1 в патогенезе рассеянного склероза: им-муномодулирующие свойства ретровирус-ного пептида // Нейроиммунология. 2011. Т.9 (3-4). С. 55.

[6] Maslanik T., Mahaffey L., Tannura K., Beninson L., Greenwood B., Fleshner M. The inflam-masome and danger associated molecular patterns (DAMPs) are implicated in cytokine and chemokine responses following stressor exposure // Brain. Behav. Immun. 2013. V. 28. P. 5462.

[7] Hwang J.P., Tsai S.J., Hong C.J., Yang C.H., Hsu C.D., Liou Y.J. Interleukin-1 beta -511C/T genetic polymorphism is associated with age of onset of geriatric depression // Neuromolecular. Med. 2009. V. 11. P. 322-327.

[8] Martinac M., Babic D., Bevanda M., Vasilj I., Glibo D.B., Karlovic D., Jakovljevic M. Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and inflammatory mediators in major depressive disorder with or without metabolic syndrome // Psychiatr. Danub. 2017. V. 29(1). P. 39-50.

[9] Dunn L., Aouizerat B., Langford D., Cooper B., Dhruva A., Cataldo J. Cytokine gene variation is associated with depressive symptom trajectories in oncology patients and family caregivers // Eur J. Oncol. Nurs. 2013. V. 17. P. 346-353.

[10] Köhler C.A., Freitas T.H., Maes M., de Andrade N.Q., Liu C.S., Fernandes B.S., Stubbs B., Solmi M., Veronese N., Herrmann N., Raison C.L., Miller B.J., Lanctot K.L., Carvalho

A.F. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies // Acta. Psychiatr. Scand. 2017. V. 135(5). P. 373-387. doi: 10.1111/acps.12698.

[11] Powell T.R., Smith R.G., Hackinger S., Schalk-wyk L.C., Uher R., McGuffin P., Mill J., Tansey K.E. DNA methylation in interleukin-11 predicts clinical response to antidepressants in GENDEP // Transl. Psychiatry. 2013. V.3. P. e300. doi: 10.1038/tp.2013.73.

[12] Doong S., Dhruva A., Dunn L., West C., Paul S., Cooper B. Associations Between cytokine genes and a symptom cluster of pain, fatigue, sleep disturbance, and depression in patients prior to breast cancer surgery // Biol. Res. Nurs. 2014. V. 17. P. 237-247.

[13] Haastrup E., Bukh J.D., Bock C., Vinberg M., Thorner L.W., Hansen T. Promoter variants in IL18 are associated with onset of depression in patients previously exposed to stressful-life events // J. Affect. Disord. 2012. V. 136. P. 134138.

[14] Myint A., Bondy B., Baghai T., Eser D., Nothdurfter C., Schule C. Tryptophan metabolism and immunogenetics in major depression: a role for interferon-y gene // Brain. Behav. Immun. 2013. V. 31. P. 128-133.

[15] Carvalho L., Bergink V., Sumaski L., Wijkhuijs J., Hoogendijk W., Birkenhager T. Inflammatory activation is associated with a reduced glucocorticoid receptor alpha/beta expression ratio in monocytes of inpatients with melancholic major depressive disorder // Translat. Psychiatry. 2014. V. 4. P. e344.

CYTOKINES IN ETIOLOGY AND PATHOGENESIS OF DEPRESSION

Goldin1 B.G., Goldina2 I.A.

'Federal State Government-financed Educational Institution of High professional education Novosibirsk's

State Pedagogical University, Novosibirsk, Russian Federation 2Scientific Research Institute of the fundamental and clinical immunology, Novosibirsk, Russian Federation

—-эъэ+ы-3-—

~ 23 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—--—

Annotation. This literature review describes the modern data about the role of cytokines in the formation of predisposition and the pathogenesis of depression, a polyetiological mental disorder, in which along with insufficiency of monoamines - 5-hydroxytryptamine, norepinephrine and dopamine, as well as neurotrophic factors, the functioning of the immune system is disrupted. In depression the monocytic - macrophagic branch of immunity activation, the level of proinflammatory genes expression, as well as the quantity of T helper type I increasing occurs, which is accompanied by a violation of the cytokines balance with the direction of proinflammatory ones' predominance.

The main cytokines, which are the signal polypeptides secreted by immune cells, the IL-ip, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-13, IL-18, TNF-a, IFN - y are involving in the etiology, pathopsychology and the pathogenesis of depression. It is reported that cytokines are the key factors mediating behavioral, neuroendocrine and neurochemical disorders at depression and acting directly or indirectly as neuromodulators. The presence of the certain cytokine genes polymorphisms determines the risk of depression of the individual. The results of the presenting data allow us to consider depression as an immuno-mediated disease and to develop the new approaches to its immunotropic therapy.

Key words: cytokines, genes, polymorphism, depression, pathogenesis, predisposition

REFERENCES

[1] Bergink V., Gibney S.M., Drexhage H.A. Autoimmunity, inflammation, and psychosis: a search for peripheral markers // Biol. Psychiatry.

2014. V. 75(4). P. 324-331. doi: 10.1016/j.bi-opsych.2013.09.037.

[2] Miller A., Raison C. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target // Nat. Rev. Immunol.

2015. V. 16. P. 22-34.

[3] Goldina I.A., Goldin B.G. Expressia gena envelope endogennogo retrovirusa cheloveka HERV - E X 4 - 1 pri affektivnyh rasstroistvah // On line Scientific and educational Bulletin "Health and education millennium". 2016. V. 18(11). P. 4954.

[4] Goldina I.A., Goldin B.G. Differencirovannaya expressia endogennogo retrovirusa cheloveka HERV - E X 4 - 1 pri affektivnyh rasstroistvah // Meditcinskaya immunologia. 2017. V.19 (S). P.215.

[5] Goldina I.A., Gaidul K.V., Kozlov V.A. En-dogennyi retrovirus cheloveka HERV - E X 4 - 1 v patogeneze rasseyannogo scleroza: immuno-moduliruushie svoistva retrovirusnogo peptida // Neiroimmunologia. 2011. V.9 (3-4). P. 55.

[6] Maslanik T., Mahaffey L., Tannura K., Beninson L., Greenwood B., Fleshner M. The inflam-masome and danger associated molecular patterns (DAMPs) are implicated in cytokine and chemokine responses following stressor exposure // Brain. Behav. Immun. 2013. V. 28. P. 5462.

[7] Hwang J.P., Tsai S.J., Hong C.J., Yang C.H., Hsu C.D., Liou Y.J. Interleukin-1 beta -511C/T genetic polymorphism is associated with age of onset of geriatric depression // Neuromolecular. Med. 2009. V. 11. P. 322-327.

[8] Martinac M., Babic D., Bevanda M., Vasilj I., Glibo D.B., Karlovic D., Jakovljevic M. Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and inflammatory mediators in major depressive disorder with or without metabolic syndrome // Psychiatr. Danub. 2017. V. 29(1). P. 39-50.

[9] Dunn L., Aouizerat B., Langford D., Cooper B., Dhruva A., Cataldo J. Cytokine gene variation is associated with depressive symptom trajectories in oncology patients and family caregivers // Eur J. Oncol. Nurs. 2013. V. 17. P. 346-353.

[10] Köhler C.A., Freitas T.H., Maes M., de Andrade N.Q., Liu C.S., Fernandes B.S., Stubbs B., Solmi M., Veronese N., Herrmann N., Raison C.L., Miller B.J., Lanctot K.L., Carvalho

—--—

- 24 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций

—---

VI Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies // Acta. Psychiatr. Scand. 2017. V. 135(5). P. 373-387. doi: 10.1111/acps.12698.

[11] Powell T.R., Smith R.G., Hackinger S., Schalk-wyk L.C., Uher R., McGuffin P., Mill J., Tansey K.E. DNA methylation in interleukin-11 predicts clinical response to antidepressants in GENDEP // Transl. Psychiatry. 2013. V.3. P. e300. doi: 10.1038/tp.2013.73.

[12] Doong S., Dhruva A., Dunn L., West C., Paul S., Cooper B. Associations Between cytokine genes and a symptom cluster of pain, fatigue, sleep disturbance, and depression in patients prior to breast cancer surgery // Biol. Res. Nurs. 2014. V.17. P.237-247.

[13] Haastrup E., Bukh J.D., Bock C., Vinberg M., Thorner L.W., Hansen T. Promoter variants in

IL18 are associated with onset of depression in patients previously exposed to stressful-life events // J. Affect. Disord. 2012. V. 136. P. 134138.

[14] Myint A., Bondy B., Baghai T., Eser D., Nothdurfter C., Schule C. Tryptophan metabolism and immunogenetics in major depression: a role for interferon-y gene // Brain. Behav. Immun. 2013. V. 31. P. 128-133.

[15] Carvalho L., Bergink V., Sumaski L., Wijkhuijs J., Hoogendijk W., Birkenhager T. Inflammatory activation is associated with a reduced glucocorticoid receptor alpha/beta expression ratio in monocytes of inpatients with melancholic major depressive disorder // Translat. Psychiatry. 2014. V. 4. P. e344.

—-эъэ+ы-3-—

~ 25 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций