СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ РУБЦЕ ПРИ УНИЦЕНТРИЧЕСКОМ ИНВАЗИВНОМ ПРОТОКОВОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ С СОХРАНЕННОЙ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИЕЙ
METHOD FOR PREDICTION OF ONSET OF LOCAL RECURRENCES IN SURGICAL SCARS IN UNICENTRIC INVASIVE DUCT BREAST CANCER IN PATIENTS WITH PRESERVED MENSTRUAL FUNCTION

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией.
Известно, что одним из неблагоприятных факторов, связанных с высоким риском возникновения рецидивов при раке молочной железы, считается молодой возраст пациенток. Имеются сведения, что безрецидивная выживаемость у больных до 35 лет составляет 51%, 36-50 лет - 65% и старше 50 лет - 71% [1]. Однако непосредственно с состоянием менструальной функции риск рецидивирования не связывают.
Также известна прогностическая значимость зависимости частоты рецидивов опухоли от стадии заболевания [2], важный клинико-морфологический признак - состояние регионарных лимфатических узлов связан с частотой рецидивирования при раке молочной железы. Показано, что частота рецидива у пациенток без метастазов в лимфатические узлы составила 4%, для больных с 1-3 пораженными опухолью лимфоузлами 10%, 21% с 4-9 лимфатическими узлами, 22% - с метастазами в 10 и более лимфоузлов [3].
В настоящее время органосохраняющие операции все более широко используются для лечения раннего рака молочной железы (I и II стадия заболевания). Однако отмечается, что частота местных рецидивов опухоли после органосохраняющего хирургического лечения в сравнении с мастэктомией была выше [4]. Кроме того, отмечена зависимость частоты рецидивирования от вида органосохраняющей операции. Частота рецидива опухоли выше в группе больных после лампэктомии, чем после квадрантэктомии [5].
Среди гистологических прогностических параметров опухоли наибольшее значение придают степени гистологической злокачественности. Высокая степень злокачественности опухоли связана с большей частотой рецидивирования при РМЖ [6, 7, 8]. В то же время некоторые исследователи не находят отчетливой связи частоты рецидивов РМЖ со степенью гистологической злокачественности [9].
Среди других морфологических факторов отмечается связь частоты рецидивов с экспрессией рецепторов к эстрогенам (РЭ), прогестерону (РП) и гиперэкспрессией онкопротеина Her2/neu в первичной опухоли [10, 11, 12, 13, 14].
Риск рецидива у больных РЭ(+)/РП(-) на 25%, а у больных с РЭ(+)/РП(+) на 53% ниже, чем у больных с фенотипом опухоли РЭ(-)/РП(-) [15].
Исследованиями подтверждена связь локальных рецидивов с субтипами рака молочной железы, основанных на экспрессии РЭ, РП и Her2/neu [16]. Во многих исследованиях было доказано, что трипл-негативный, базальноподобный и Her2-позитивный субтипы РМЖ имеют наибольшую частоту развития локальных рецидивов и наименьшие показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости [17, 18, 19, 20, 21, 22].
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ прогнозирования рецидивов, предложенный Nguyen P.L. Суть этого способа основывается на определении гистогенетического типа рака молочной железы в зависимости от сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и Her2/neu. Люминальным А типом называют рак молочной железы в случаях с позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и негативным Her2/neu статусом. Люминальным В типом - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и позитивным Her2/neu статусом. Трипл-негативным типом - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и негативным Her2/neu статусом. Типом с гиперэкспрессией Her2/neu - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и позитивным Her2/neu статусом. Люминальный тип А (РЭ+/РП+и Her2/neu -) связывают с низкой частотой возникновения рецидивов, а трипл-негативный и тип с гиперэкспрессией Her2/neu - с высокой [23]. Известный способ является недостаточно точным, поскольку при прогнозировании не учитывается такой важный показатель, как состояние менструальной функции пациенток и локализация возникновения рецидивов.
Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.
Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, риск развития рецидивов в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:
1
2
3
4
Y=(-6+1X+2,1Х+1,03Х+1,4Х), где
Y - значение уравнения регрессии;
(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я),
(1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
2
Х - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),
(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
3
Х - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),
(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;
4
Х - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),
(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Y
Y
Значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле: Р=e/(1+e),
где Р - значение вероятности развития признака,
Y - значение уравнения регрессии;
е - математическая константа, равная 2,72.
и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск, а при Р>0,5 - высокий риск развития рецидивирования в послеоперационном рубце.
Способ осуществляют следующим образом:
проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, риск развития рецидивов в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:
1
2
3
4
Y=(-6+1X+2,1Х+1,03Х+1,4Х), где
Y - значение уравнения регрессии;
(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я), (1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
2
Х - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),
(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
3
Х - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),
(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;
4
Х - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu), (1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Y
Y
Значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле: Р=e/(1+e),
где Р - значение вероятности развития признака,
Y - значение уравнения регрессии;
е - математическая константа, равная 2,72.
Чувствительность 95,4%; Специфичность 66%; Точность 85,5%.
И при Р<0,5 прогнозируют низкий риск рецидивирования в послеоперационном рубце, а при Р>0,5 - высокий риск развития рецидивов.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная А., 37 лет, с сохраненной менструальной функцией, с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы без предоперационной химиотерапии, стадии T1N0M0 (1). Прооперирована в объеме секторальной резекции молочной железы (3). При иммуногистохимической оценке ткани первичной опухоли определялась гомогенная экспрессия рецепторов к эстрогенам (1). Опухоль соответствовала люминальному В гистогенетическому типу (РЭ+, РП-, позитивный HER2/neu статус) (2).
1
2
3
4
Риск развития рецидивов в послеоперационном рубце оценивался по формуле: Y=-6+1X+2,1Х+1,03Х+1,4Х=-6+1×1+2,1×3+1,03×1+1,4×2=5,13;
Y
Y
5,13
5,13
Значение вероятности развития рецидивов определялось по формуле: Р=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=0,99. Вероятность развития рецидивов в послеоперационном рубце составила 99%. При динамическом наблюдении за больной спустя 34 месяца после операции развился рецидив в рубце.
Пример 2. Больная М., 40 лет, с сохраненной менструальной функцией, с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы без предоперационной химиотерапии, стадии T1N0M0 (1). Прооперирована в объеме радикальной мастэктомии (1). При иммуногистохимической оценке ткани первичной опухоли определялась гомогенная экспрессия рецепторов к эстрогенам (1). Опухоль соответствовала люминальному А гистогенетическому типу (РЭ+, РП+, негативный HER2/neu статус) (1).
1
2
3
4
Риск развития рецидивов в послеоперационном рубце оценивался по формуле: Y=-6+1X+2,1Х+1,03Х+1,4Х=-6+1×1+2,1×1+1,03×1+1,4×1=-0,37.
Y
Y
-0,37
-0,37
Значение вероятности развития рецидивов определялось по формуле: Р=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=0,40. Вероятность развития рецидивов в послеоперационном рубце составила 40%. При динамическом наблюдении за больной в течение 60 месяцев после операции рецидивирования не возникло.
Способ основан на анализе данных исследования операционного материала от 176 больных уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы стадии Т1-3N0-3M0, с сохраненной менструальной функцией. Средний возраст больных составил 43,3±5,7 лет. Больные не получали неоадъювантной терапии. Операция выполнялась в объеме радикальной мастэктомии, радикальной или секторальной резекции молочной железы.
Макроскопической оценке подвергалась ткань первичной опухоли, ткань молочной железы вне новообразования для определения возможного скрытого мультицентрического роста и все удаленные лимфатические узлы.
Материал фиксировался в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводка материала и изготовление гистологических препаратов осуществлялись по стандартной методике. Препараты окрашивались гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ, Женева, 2003.
Иммуногистохимическое исследование осуществлялось по стандартной методике. Применялись антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину с - erbB - 2 (рабочее разведение 1:500, кроличьи).
Определяли положительную ядерную экспрессию рецепторов к эстрогенам и к прогестерону и положительную мембранную экспрессию HER2/neu. На основании сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и экспрессии HER2/neu случаи условно подразделяли на 4 гистогенетических типа: люминальный А (позитивная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, негативная экспрессия HER2/neu), люминальный Б (позитивная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu), трипл-негативный (негативная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, негативная экспрессия HER2/neu), тип с гиперэкспрессией HER2/neu (негативная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu). Оценивали характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам. Выделяли гомогенное распределение (при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии), гетерогенное (при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии).
Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows».
Для прогнозирования риска развития рецидивов в рубце использовали метод логистической регрессии.
Была определена формула:
1
2
3
4
Y=(-6+1X+2,1Х+1,03Х+1,4Х), где
Y - значение уравнения регрессии;
(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я),
(1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
2
Х - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),
(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
3
Х - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),
(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;
4
X - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),
(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Y
Y
Значение вероятности развития рецидивов определяется по формуле: Р=e/(1+e),
где
Р значение вероятности развития признака);
Y - значение уравнения регрессии;
е - математическая константа, равная 2,72.
Чувствительность 95,4%; Специфичность 66%; Точность 85,5%.
2
При анализе частоты возникновения рецидивов в рубце от признаков, вошедших в прогностическую модель, оказалось, что рецидивы чаще возникали при ШБ стадии заболевания (табл.1), в случаях выполнения секторальной резекции молочной железы (табл.2) и при гетерогенном характере распределения рецепторов к эстрогенам (табл.3). Изолированно, вне прогностической модели, связи рецидивирования с гистогенетическим типом рака молочной железы обнаружено не было (χ=4,1; p=0,25).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью прогнозировать возникновение местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы и оптимизировать тактику ведения пациенток с сохраненной менструальной функцией.
Таблица 1
Распределение стадий инвазивного протокового рака молочной железы в зависимости от наличия рецидивов в рубце
Стадия
Рецидив в рубце, а.ч., %
р
нет
есть
I
27/151 (18,6%)
4/25 (16%)
0,40
IIA
75/151 (49%)
9/25 (36%)
0,11
IIБ
34/151 (22,5%)
6/25 (24%)
0,41
IIIA
10/151 (6,6%)
2/25 (8%)
0,35
IIIБ
5/151 (3,3%)
4/25 (16%)
0,002
χ<sup>2</sup>=7,7; р=0,10
Таблица 2
Наличие рецидивов в рубце в зависимости от объема оперативного лечения
Объем операции
Рецидив в рубце, а.ч., %
Р
нет
есть
Радикальная мастэктомия
108/151 (72%)
11/25(44%)
0,003
Радикальная резекция
33/151 (22%)
8/25 (32%)
0,14
Секторальная резекция
10/151 (6%)
6/25 (24%)
0,001
χ<sup>2</sup>=10,4; р=0,005
Таблица 3
Характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам в первичной опухоли в зависимости от наличия рецидивов в рубце
Характер распределения экспрессии РЭ
Рецидив в рубце, а.ч., %
Р
нет
есть
гомогенный
33/75 (44%)
2/17 (12%)
0,008
гетерогенный
15/75 (20%)
9/17(53%)
0,003
негативная
27/75 (36%)
6/17 (35%)
0,47
χ<sup>2</sup>=9,5; р=0,008