ДИСПИРОПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к диспиропирролидиновому соединению, обладающему противоопухолевой активностью посредством ингибирования гена murine double minute 2 (Mdm2), или его соли.
Предпосылки создания настоящего изобретения
p53 известен как важный фактор ингибирования перерождения клеток в злокачественные. p53 представляет собой фактор транскрипции, который индуцирует экспрессию генов, вовлеченных в клеточный цикл и клеточный апоптоз в ответ на различные стрессы. Считается, что p53 ингибирует перерождение клеток в злокачественные посредством его функции, регулирующей транскрипцию. Более того, делеция или мутация гена р53 наблюдается приблизительно в половине случаев злокачественных опухолей у людей.
При этом известно, что сверхэкспрессия murine double minute 2 (Mdm2), E3 убиквитин-лигазы, является фактором перерождения клеток в злокачественные, которые перерождаются, несмотря на присутствие нормального р53. Mdm2 представляет собой белок, экспрессия которого индуцируется р53. Mdm2 осуществляет негативную регуляцию р53 путем опосредования деградации р53 посредством связывания с доменом транскипционной активности р53 для снижения транскрипционной активности р53, экспорта р53 из ядра и дальнейшего функционирования в качестве убиквитинирующей лигазы в отношении р53. Таким образом, считается, что инактивация функций и деградация р53 усилены в клетках, в которых сверхэкспрессирован Mdm2, что приводит к перерождению клеток в злокачественные (непатентный документ 1).
Акцентируя внимание на таких функциях Mdm2, было опробовано множество подходов с использованием веществ, которые ингибируют супрессию функций р53 под действием Mdm2, в качестве противоопухолевых средств. Сообщалось о нацеленных на сайт связывания Mdm2-p53 примерах ингибиторов Mdm2, которые включают производные спирооксиндола (патентный документ 1-15, непатентный документ 1-3), производные индола (патентный документ 16), производные пирролидин-2-карбоксамида (патентный документ 17), производные пирролидинона (патентный документ 18) и производные изоиндолинона (патентный документ 19, непатентный документ 4).
Перечень процитированных источников
Патентные документы
Патентный документ 1: WO 2006/091646
Патентный документ 2: WO 2006/136606
Патентный документ 3: WO 2007/104664
Патентный документ 4: WO 2007/104714
Патентный документ 5: WO 2008/034736
Патентный документ 6: WO 2008/036168
Патентный документ 7: WO 2008/055812
Патентный документ 8: WO 2008/141917
Патентный документ 9: WO 2008/141975
Патентный документ 10: WO 2009/077357
Патентный документ 11: WO 2009/080488
Патентный документ 12: WO 2010/084097
Патентный документ 13: WO 2010/091979
Патентный документ 14: WO 2010/094622
Патентный документ 15: WO 2010/121995
Патентный документ 16: WO 2008/119741
Патентный документ 17: WO 2010/031713
Патентный документ 18: WO 2010/028862
Патентный документ 19: WO 2006/024837
Непатентные документы
Непатентный документ 1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131
Непатентный документ 2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435
Непатентный документ 3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973
Непатентный документ 4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221
Краткое описание сущности изобретения
Задача, подлежащая решению настоящим изобретением
Настоящее изобретение относится к новому ингибирующему Mdm2 соединению. Кроме того, настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, содержащему ингибирующее Mdm2 соединение.
Способы решения поставленной задачи
В результате широких исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, характеризующееся структурой, представленной следующей общей формулой (1), или его соль обладает мощной ингибирующей Mdm2 активностью и выполнили настоящее изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет:
[1] Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль:
,
где
кольцо A представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 1, или спиросоединенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 1;
кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 2, пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 2, или пиримидиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 2;
1
3
6
3
6
R представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3, C-Cциклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3, или C-Cциклоалкенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3;
2
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода; и
3
R представляет собой группу, представленную следующими общими формулами (2), (3) или (4):
,
где в формуле (2)
4
5
4
5
4
5
1
6
1
6
каждый из R и R независимо представляет собой гидроксигруппу, C-Cалкильную группу или C-Cалкоксигруппу, или R и R могут образовывать вместе с атомами углерода, с которыми группы R и R соответственно связаны, 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо;
в формуле (3)
пунктирная линия в кольцевой структуре означает, что связь может представлять собой двойную связь,
6
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C-Cалкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где
1
6
3
4
1
6
каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, оксогруппой или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы,
7
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода, или
6
7
R и R могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо,
8
1
6
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C-Cалкильной группы и C-Cалкоксигруппы, и
2
Z представляет собой CH, NH или атом кислорода; и
в формуле (4)
9
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C-Cалкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где
1
6
3
4
1
6
каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, оксогруппой или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы,
10
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода, или
9
10
R и R могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, и
11
1
6
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C-Cалкильной группы и C-Cалкоксигруппы:
1
6
1
6
Группа 1: атом галогена, C-Cалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, C-Cалкоксигруппа и цианогруппа,
1
6
3
4
1
6
Группа 2: атом галогена, C-Cалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, C-Cциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, винильная группа, этинильная группа, цианогруппа и C-Cалкоксигруппа,
1
6
3
4
1
6
3
4
1
6
Группа 3: атом галогена, C-Cалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, винильная группа, этинильная группа, цианогруппа, -OR', -NR'R'', -COOR' и -CONHR', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы,
1
6
1
6
1
6
3
4
1
6
Группа 4: атом галогена, гидроксигруппа, карбамоильная группа, морфолиногруппа, C-Cалкоксигруппа, C-Cалкилсульфонильная группа и -NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами или оксогруппой, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы, и
1
6
1
6
3
6
1
6
Группа 5: C-Cалкильная группа, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами, или C-Cалкоксигруппа, C-Cциклоалкильная группа, C-Cалкоксигруппа и тетрагидропиранильная группа.
[2] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (5), или его соль:
,
где в формуле (5)
2
3
2
3
кольцо A, R и R характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R и R, соответственно, в пункте [1];
12
13
1
6
R и R представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы;
14
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы; и
15
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из Группы 3 (которые характеризуются теми же значениями, что и группа 3 в пункте [1]).
[3] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (6), или его соль:
,
где в формуле (6)
2
3
2
3
кольцо A, R и R характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R и R, соответственно, в пункте [1];
12
13
16
1
6
R, R и R представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы; и
14
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы.
[4] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (7), или его соль:
,
где в формуле (7)
2
3
2
3
кольцо A, R и R характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R и R, соответственно, в пункте [1];
12
13
16
1
6
R, R и R представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы; и
14
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы.
[5] Соединение в соответствии с пунктом [1], представленное общей формулой (8), или его соль:
,
где в формуле (8)
2
3
2
3
кольцо A, R и R характеризуются теми же значениями, что и кольцо A, R и R, соответственно, в пункте [1];
12
13
16
1
6
R, R и R представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы; и
14
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы.
[6] Соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:
[7] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида гидрохлорид.
[8] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида сульфат.
[9] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида метансульфонат.
[10] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида этансульфонат.
[11] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида бензолсульфонат.
[12] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида пара-толуолсульфонат.
[13] (3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида бензолсульфонат.
[14] Ингибитор Mdm2, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].
[15] Ингибитор Mdm2 убиквитин-лигазы, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].
[16] Ингибитор связывания p53-Mdm2, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].
[17] Ингибитор супрессии транскрипционной активности р53, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].
[18] Ингибитор деградации р53, содержащий соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13].
[19] Лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13] в качестве активного ингредиента.
[20] Противораковое средство, содержащее соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13] в качестве активного ингредиента.
[21] Противораковое средство в соответствии с пунктом [20], где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, острый миелолейкоз, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, ретинобластому, нейробластому или саркому.
[22] Фармацевтическую композицию, содержащую соединение в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соль или соединение по любому из пп. [7]-[13] и фармацевтически приемлемый носитель.
[23] Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соли или соединение по любому из пп. [7]-[13].
[24] Способ лечения злокачественной опухоли в соответствии с пунктом [23], где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль толстой кишки, острый миелолейкоз, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, ретинобластому, нейробластому или саркому.
[25] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соли или соединения по любому из пп. [7]-[13] для производства лекарственного средства.
[26] Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[6] или его соли или соединения по любому из пп. [7]-[13] для производства противоракового средства.
Преимущества настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новому производному спиропролинамида, представленному вышеуказанной формулой (1), которое обладает ингибирующей Mdm2 активностью. Такое новое соединение применимо в качестве противоопухолевого средства.
Описание вариантов осуществления
Согласно настоящему изобретению термин «Mdm2» означает белок, кодируемый геном murine double minute 2. Термин «Mdm2» включает Mdm2 белки, кодируемые полноразмерным геном Mdm2, Mdm2 белки, кодируемые мутированными генами Mdm2 (включая делеционные мутанты, мутанты с заменами и вставками) и т.д. Согласно настоящему изобретению термин «Mdm2» также включает гомологи, полученные из различных видов животных, такие как, например, человеческий гомолог Mdm2 (HDM2).
Согласно настоящему изобретению термин «p53» означает белок, кодируемый геном р53. Термин «p53» означает белок р53, кодируемый полноразмерным геном р53, или белок р53, который содержит мутацию (включая мутации, такие как делеция, замещение и вставка), но функционирует нормально.
Согласно настоящему изобретению термин «ингибитор Mdm2» означает фактор, который восстанавливает функции р53, супрессированные Mdm2, посредством воздействия либо на Mdm2, либо на р53, или на оба p53 и Mdm2. Функции р53 особо не ограничены при условии, что они представляют собой функции, которыми р53 обладает в норме. Их примеры включают ингибирование перерождения клеток в злокачественные посредством индукции экспрессии генов, вовлеченных в клеточный цикл или апоптоз клеток. Примеры ингибиторов Mdm2 включают факторы, которые ингибируют связывание Mdm2 с p53 (здесь и далее в настоящем документе называемые ингибиторами связывания p53-Mdm2), или факторы, которые ингибируют убиквитинирование р53 посредством Mdm2 (здесь и далее в настоящем документе называемые ингибиторам Mdm2 убиквитин-лигазы).
Согласно настоящему изобретению термин «ингибитор супрессии транскрипционной активности р53» означает фактор, который восстанавливает функции р53 в качестве транскрипционного фактора, супрессированного посредством Mdm2.
Согласно настоящему изобретению термин «ингибитор деградации р53» означает фактор, который ингибирует деградацию р53 в протеосомах путем ингибирования убиквитинирования р53 посредством Mdm2.
Согласно настоящему изобретению термины «опухоль» и «злокачественная опухоль» используются взаимозаменяемо. Кроме того, согласно настоящему изобретению, опухоль, злокачественная опухоль, рак, злокачественное новообразование, карцинома, саркома и т.п. могут в совокупности называться «опухолью» или «злокачественной опухолью».
1
6
1
6
Согласно настоящему изобретению, «C-Cалкильная группа» обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «C-Cалкильной группы» включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.
1
6
1
6
«C-Cалкоксигруппа» означает алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры «C-Cалкоксигруппы» включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу.
Примеры «атома галогена» включают в себя атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.
Если не указано особо, то «оксогруппа» означает группу, представленную «=O».
«Карбамоильная группа» также включает в себя циклическую карбамоильную группу.
Здесь и далее в настоящем документе, будет разъяснен каждый заместитель в формуле (1).
В следующей общей формуле (1)
,
кольцо A представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 1, или спиросоединенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 1. В настоящем описании, термин «спиросоединенное» означает, что кольцо A и пирролидиновое кольцо, с которым связано кольцо A, образует спирокольцо, как представлено, например, в соединениях в разделе «Примеры».
Заместитель, связанный с кольцом A, может находиться в любом положении. Множество заместителей могут быть одинаковыми или разными, и два идентичных заместителя предпочтительно связаны по 2-6-положениям.
1
6
1
6
Заместитель(и) предпочтительно представляет(ют) собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, более предпочтительно, C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним атомом фтора, еще более предпочтительно, две метильные группы, этильные группы или фторметильные группы, связанные по 2-положению 4-членного кольца A, связанные по 3- и 4-положениям 5-членного кольца A или связанные по 4-положению 6-членного кольца A.
Представленное кольцом A 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой диоксан или гексагидропиримидин. 5-положение в указанных кольцах предпочтительно связано с пирролидиновым кольцом в соединении формулы (1).
Более предпочтительно, кольцо A представляет собой 4- или 6-членное насыщенное углеводородное кольцо.
Кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 2, пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 2, или пиримидиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 2.
Заместитель, связанный с кольцом B, может быть находиться в любом положении. Множество заместителей могут быть одинаковыми или различными. В бензольном кольце один или два заместителя предпочтительно связаны по 5- или 6-положению. В пиридиновом кольце один заместитель предпочтительно связан по 6-положению. В пиримидиновом кольце один заместитель предпочтительно связан по 2-положению.
1
6
1
6
Заместитель(и) предпочтительно представляет(ют) собой атом галогена, C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, цианогруппу или C-Cалкоксигруппу, более предпочтительно атом галогена или цианогруппу, более предпочтительно атом галогена. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.
1
3
6
3
6
R представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, C-Cциклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, или C-Cциклоалкенильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3.
В настоящем описании примеры арильной группы включают в себя фенильную группу, бензильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, флуоренильную группу, антрильную группу и фентантрильную группу. Фенильная группа является особенно предпочтительной.
В настоящем описании, примеры гетероарильной группы включают в себя пирролильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиофенильную группу, хинолильную группу, карбазолильную группу и дибензофуранильную группу. Особенно предпочтительными являются пиридильная группа и бензимидазолильная группа. Положение связывания гетероарильной группы с пирролидиновым кольцом конкретно не ограничено, и пиридильная группа, например, более предпочтительно связана по 4-положению.
3
6
3
6
В настоящем описании, примеры C-Cциклоалкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Предпочтительно, C-Cциклоалкильная группа представляет собой циклопентильную группу или циклогексильную группу, более предпочтительно, циклогексильную группу.
3
6
3
6
В настоящем описании, примеры C-Cциклоалкенильной группы включают в себя циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу и циклогексенильную группу. Предпочтительно, C-Cциклоалкенильная группа представляет собой циклопентенильную группу или циклогексенильную группу, более предпочтительно, циклогексенильную группу.
Число и положение заместителя(ей), связанного(ных) с арильной группой, гетероарильной группой, циклоалкильной группой и циклоалкенильной группой, не ограничено, и множество заместителей могут быть одинаковыми или разными.
1
6
3
4
1
6
3
4
1
6
Примеры типов заместителей включают в себя атом галогена, C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, винильную группу, этинильную группу, цианогруппу, -OR', -NR'R'', -COOR' и -CONHR', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы.
1
6
1
6
1
3
1
3
В настоящем описании, примеры «4-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы» в выражении «R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы, гидроксигруппы и оксогруппы» включают в себя азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, гексаметилениминильную группу, гомопиперазинильную группу и гомоморфолинильную группу. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя атом галогена, C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, -NR'R'', -CONHR', и цианогруппу. Более предпочтительными являются атом галогена, гидрокси-C-Cалкильная группа, аминогруппа, -CONHR', где R' представляет собой C-Cалкильную группу или цианогруппу.
Положение заместителя в кольце особым образом не ограничено. В случае фенильной группы и циклогексильной группы особенно предпочтительно, если один атом хлора связан по 3-положению, или атом хлора и атом фтора связаны по 3- и 2-положениям, соответственно. В случае циклогексенильной группы положение двойной связи особым образом не ограничено. Особенно предпочтительно, если один атом хлора связан по 3-положению относительно положения связывания с пирролидиновым кольцом, или атом хлора и атом фтора связаны по 3- и 2-положениям, соответственно. В случае пиридильной группы особенно предпочтительно, если один атом хлора связан по 2-положению, или атом хлора и атом фтора связаны по 2- и 3-положениям, соответственно.
2
2
2
1
6
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода. Заместитель, связанный с C-Cалкильной группой, предпочтительно представляет собой атом фтора или гидроксигруппу. R предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, и особенно предпочтительно, если R представляет собой атом водорода.
3
R представляет собой группу, представленную следующими общими формулами (2), (3) или (4):
.
4
5
4
5
4
5
1
6
1
6
В формуле (2) каждый из R и R независимо представляет собой гидроксигруппу, C-Cалкильную группу или C-Cалкоксигруппу, или R и R могут образовывать вместе с атомами углерода, с которыми группы R и R соответственно связаны, 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо.
4
5
4
5
4
5
4
5
Предпочтительно, если оба R и R представляют собой гидроксигруппу, или R и R образуют вместе с атомами углерода, с которыми группы R и R соответственно связаны, 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо. Более предпочтительно, если R и R оба представляют собой гидроксигруппу.
6
1
6
1
6
В формуле (3) пунктирная линия в кольцевой структуре обозначает, что связь может представлять собой двойную связь; R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой, или одной или несколькими C-Cалкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где
1
6
3
4
1
6
каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, оксогруппой или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы;
7
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода, или
6
7
6
7
R и R могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо (причем термин «спиросоединенное» означает, что кольцо, образованное вместе R и R, и Z-содержащее 6-членное кольцо, образуют спирокольцо);
8
1
6
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C-Cалкильной группы и C-Cалкоксигруппы; и
2
Z представляет собой CH, NH или атом кислорода.
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
4
1
6
1
6
Если R представляет собой «C-Cалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей», то примеры заместителя(ей) включают в себя атом галогена, гидроксигруппу, карбамоильную группу, морфолиногруппу, C-Cалкоксигруппу, C-Cалкилсульфонильную группу и -NR'R''. В настоящем описании, каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами или оксогруппой, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы. В настоящем описании, примеры «4-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы», если «R' и R'' образуют вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы», включают в себя азетидинильную группу, пирролидинильную группу и пиперидинильную группу.
1
6
1
3
1
3
1
3
6
«C-Cалкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленных R, предпочтительно представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 3,4-дигидроксибутильную группу, метоксиметильную группу, метилсульфонилметильную группу, аминометильную группу, ди-C-Cалкиламинометильную группу, (гидроксиэтил)аминометильную группу, C-Cалкилокси(гидроксиэтил)аминометильную группу, аминооксоэтильную группу или ди-C-Cалкиламинооксоэтильную группу.
6
1
6
1
6
3
6
1
6
Если R представляет собой «карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей», то примеры заместителя(ей) включают в себя C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, одной-тремя гидроксигруппами, или C-Cалкоксигруппу, C-Cциклоалкильную группу, C-Cалкоксигруппу и тетрагидропиранильную группу.
6
1
3
«Карбамоильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей», представленных R, предпочтительно представляет собой незамещенную карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, метилэтилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, циклопропилкарбамоильную группу, 2-гидроксиэтилкарбамоильную группу, 2-метоксиэтилкарбамоильную группу, 2-метоксиэтил-C-Cалкилкарбамоильную группу и 2-фторэтилкарбамоильную группу.
6
1
6
Если R представляет собой «5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C-Cалкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой», то примеры «5- или 6-членной азотсодержащей гетероарильной группы» включают в себя оксадиазолильную группу, триазолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу и триазинильную группу. Предпочтительными являются оксадиазолильная группа или триазолильная группа. Оксадиазолильная группа, например, предпочтительно связана по 2-положению. Положение заместителя, связанного с «5- или 6-членной азотсодержащей гетероарильной группой», особым образом не ограничено. В случае 6-членной азотсодержащей гетероарильной группы, заместитель размещен в любом положении. В случае 5-членной азотсодержащей гетероарильной группы, заместитель предпочтительно размещен в 5-положении.
1
6
6
«5- или 6-членная азотсодержащая гетероарильная группа, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C-Cалкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой», представленная R, предпочтительно представляет собой незамещенную оксадиазолильную группу, триазолильную группу или пиридильную группу, и особенно предпочтительно, если она представляет собой оксадиазолильную группу.
6
Кроме того, R может представлять собой гидроксигруппу или -NR'R''.
6
1
6
3
4
1
6
1
6
Если R представляет собой «-NR'R''», то каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, оксогруппой или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы. В настоящем описании, примеры «4-7-членной азотсодержащей гетероциклической группы», если «R' и R'' образуют вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы» включают в себя азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, 2-оксопиперазинильную группу, морфолинильную группу, гомопиперидинильную группу, гомопиперазинильную группу и 1,4-оксазепанильную группу.
6
«-NR'R''», представленный R, предпочтительно образует азетидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу.
6
R предпочтительно представляет собой гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, оксатиазолильную группу или карбамоильную группу, которые могут содержать в качестве заместителя алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, 1-гидроксиэтильную группу, оксадиазолильную группу или незамещенную карбамоильную группу.
7
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода.
7
R более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, гидроксигруппу или атом водорода, более предпочтительно, гидроксигруппу или атом водорода.
6
7
Корме того, R и R могут вместе образовывать 4-6-членное спиросоединенное углеводородное кольцо или 4-6-членное спиросоединенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. Примеры образованного кольца включают в себя циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо и тетрагидропирановое кольцо. Более предпочтительными являются циклобутановое кольцо или азетидиновое кольцо.
8
1
6
1
6
R представляет собой заместитель 6-членного кольца в формуле (3) и представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C-Cалкильной группы и C-Cалкоксигруппы.
8
6
7
8
8
8
8
8
6
6
Положение R, связанного с 6-членным кольцом в формуле (3), особым образом не ограничено, при условии, что оно отлично от положения, по которому связаны R и R. Число заместителей не ограничено. Кроме того, наличие R не является необходимым. R предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, метоксигруппу или метильную группу. Более предпочтительно, R отсутствует или присутствует одна R группа. Еще более предпочтительно, если R отсутствует, или метоксигруппа связана в той же позиционной конфигурации, что и R на атоме углерода, смежном с атомом углерода, по которому связан R.
В формуле (4)
9
1
6
1
6
1
6
3
4
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 4, карбамоильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 5, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена оксогруппой или одной или несколькими C-Cалкильными группами, которые могут быть замещены оксогруппой или одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или -NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, оксогруппой или одной-тремя гидроксигруппами, C-Cциклоалкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена или одной-тремя гидроксигруппами, или атом водорода, или R' и R'' могут образовывать вместе с атомом азота, с которым R' и R'' связаны, 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из C-Cалкильной группы и гидроксигруппы.
10
9
10
1
6
R представляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена одной гидроксигруппой, гидроксигруппу или атом водорода, или R и R могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, и
11
1
6
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C-Cалкильной группы и C-Cалкоксигруппы.
9
6
R характеризуется значением, определенным выше для R в формуле (3), а также характеризуется теми же предпочтительными примерами.
10
7
R характеризуется значением, определенным выше для R в формуле (3), а также характеризуется теми же предпочтительными примерами.
11
8
9
10
9
10
9
10
R характеризуется значением, определенным выше для R в формуле (3), а также характеризуется теми же предпочтительными примерами. Выражение «R и R могут образовывать вместе спиросоединенное 4-6-членное углеводородное кольцо или спиросоединенное 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо» означает, что R и R образуют вместе кольцевую структуру, и это кольцо и циклобутановое кольцо, с которым связаны R и R, образуют спирокольцо.
2
3
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), более предпочтительно представляет собой соединение, представленное любой из следующих общих формул (5)-(8) (в формулах (5)-(8) кольцо A, R и R характеризуются теми же значениями, что и определенные выше, а также характеризуется теми же предпочтительными примерами):
.
12
13
16
1
6
R, R и R представляют собой группу, выбранную из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы, и более предпочтительно представляют собой атом галогена или цианогруппу, более предпочтительно, атом галогена, и более предпочтительно, атом хлора или атом фтора.
14
14
14
1
6
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома галогена, C-Cалкильной группы, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, и цианогруппы, и его наличие не является необходимым. Предпочтительно, если R отсутствует, или R (при наличии) представляет собой атом фтора. Положение связанного с кольцом заместителя не ограничено.
15
15
15
1
3
1
3
R представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из представленной выше Группы 3, и его наличие не является необходимым. Более предпочтительно, если R отсутствует, или R (при наличии) представляет собой атом галогена, гидрокси-C-Cалкильную группу, аминогруппу, -CONHR', где R' представляет собой C-Cалкильную группу или цианогруппу.
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), более предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из следующей группы:
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой (1), может характеризоваться стереоизомерами или оптическими изомерами вследствие наличия асимметричных атомов углерода, и все такие стереоизомеры, оптические изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предпочтительным является соединение с абсолютной конфигурацией, представленное следующей формулой:
.
Из предшествующего уровня техники известно, что в соединении, характеризующемся структурой 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-3-карбоксамида с центральным скелетом общей формулы (9), который незамещен или монозамещен по 2-положению пирролидинового кольца, расщепление и рециклизация по C2-C3 углеродной связи пирролидинового кольца происходит в полярном растворителе для облегчения изомеризации спирокольцевой структуры по 3-положению (Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 151-168, etc.). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что внесение спирокольцевой структуры A во 2-положение пирролидинового кольца может предотвращать формирование такой изомеризации. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что группа соединений с абсолютной конфигурацией, представленной общей формулой (9), способно значительно лучше ингибировать связывание Mdm2-p53, чем это известно из предшествующего уровня техники. Кроме того, авторы настоящего изобретения получили сокристаллы белка Mdm2 с описанными ниже соединениями примеров 18, 38 и 70 согласно настоящей заявке и в результате обнаружили, что указанные соединения связывались с белком Mdm2 способом, отличным от предсказанного in silico в непатентном документе 1 и непатентном документе 2.
При необходимости, соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может образовывать фармацевтически приемлемую соль по основной группе, такой как аминогруппа. Примеры таких солей могут включать в себя: гидрогалогениды, такие как гидрохлорид и йодгидрат; соли неорганических кислот, такие как нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль орнитина, глутамата и аспартата. Предпочтительными являются гидрогалогениды и соли органических кислот.
При наличии кислотной группы, такой как карбоксигруппа, соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), обычно может образовывать основно-аддитивную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей могут включать в себя: соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; неорганические соли, такие как соль аммония; и соли органического амина, такие как соль дибензиламина, соль морфолина, соль сложного алкильного эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль циклогексиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль диэтаноламина, соль N-бензил-N-(2-фенилэтокси)амина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана.
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), или его соль может находиться в свободной форме или форме сольвата. Соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), или его соль может находиться в гидратированной форме, например, при всасывании влаги из воздуха. Сольват особым образом не ограничен при условии, что он фармацевтически приемлем. В частности, сольват предпочтительно представляет собой гидрат, этанольный сольват, 2-пропанольный сольват, и т.п. Более того, соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может находиться в форме N-оксида, при наличии атома азота. Эти сольватные формы и формы N-оксида также включены в настоящее изобретение.
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может характеризоваться различными изомерами, такими как геометрические изомеры (например, цис- и транс-формы), таутомерами и оптическими изомерами (например, D и L-формы), в зависимости от типов или комбинаций заместителей. Если не иное не указано особо, то соединение согласно настоящему изобретению также охватывает все такие формы, стереоизомеры и смеси таких изомеров и стереоизомеров в любом соотношении.
2
3
125
14
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное общей формулой (1), может содержать в качестве одного или нескольких образующих молекулу атомов изотоп в не встречающемся в природе соотношении. Примеры изотопа включают в себя дейтерий (H), тритий (H), йод-125 (I) и углерод-14 (C). Такие соединения применимы в качестве терапевтического или профилактического средства, реагента для исследования (например, аналитического реагента) и диагностического средства (например, средства для диагностической визуализации in vivo). Все изотопные варианты соединения, представленного общей формулой (1), включены в объем настоящего изобретения, независимо от наличия или отсутствия радиоактивности.
Более того, настоящее изобретения также охватывает соединение, которое при физиологических условиях in vivo преобразуется в соединение (1) в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению посредством реакции, индуцированной ферментом, желудочным соком, и т.п., т.е., соединение, которое преобразуется в соединение (1) посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза, и т.п., или «фармацевтически приемлемое соединение-пролекарство», которое преобразуется в соединение (1) посредством гидролиза, и т.п., индуцированного желудочным соком, и т.п.
Примеры пролекарства могут включать в себя: соединения, в которых аминогруппа в соединении (1) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых аминогруппа эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована); соединения, в которых гидроксигруппа в соединении (1) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединения, в которых гидроксигруппа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); и соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (1) этерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксигруппа этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, амидирована или метиламидирована).
Пролекарство соединения согласно настоящему изобретению может быть получено из соединения (1) в соответствии с известным в данной области техники способом. Более того, пролекарство соединения согласно настоящему изобретению также включает в себя те соединения, которые преобразуются в соединение (1) в физиологических условиях, как описано в “Development of Pharmaceutical Products”, vol. 7, Molecule Design, p. 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd. (1990).
Далее будет разъяснен типичный способ получения соединения, представленного общей формулой (1). Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено различными способами получения, и последующие способы получения являются иллюстративными и не должны истолковываться как каким-либо образом ограничивающие. При необходимости, реакции представленные ниже, могут проводиться с защитой заместителей соответствующими защитными группами, и типы защитных групп особым образом не ограничены.
Способ получения 1
,
1
2
3
причем кольцо A, кольцо B, R, R и R характеризуются теми же значениями, что и определенные выше.
Синтез соединения (3)
Соединение (3) может быть получено путем проведения реакции дегидратации с оксиндольным соединением (1) и альдегидным соединением (2) посредством обработки органическим основанием, таким как пирролидин, пиперидин или диизобутилэтиламин, в качестве катализатора. В настоящем описании, используемый в реакции растворитель особым образом не ограничен, и его примеры включают в себя низшие спирты, такие как метанол и этанол, и смешанные растворители, в которых любой из указанных растворителей смешан с водой в произвольном соотношении. Температура реакции особым образом не ограничена, и ее примеры включают в себя температуру от комнатной температуры до 120°C. Более того, соединение также может быть получено путем реакции циклодегидратации с применением органической кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота в качестве катализатора. В настоящем описании, используемый в реакции растворитель особым образом не ограничен, и его примеры включают в себя бензол, толуол и ксилол. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 80°C до 100°C, или представляет собой точку кипения растворителя.
Синтез соединения (6)
Соединение (6) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (3) с морфолиновым соединением (4) в качестве хирального вспомогательного соединения и кетоновым соединением (5) с применением агента дегидратации, такого как молекулярное сито, и кислоты Льюиса, такой как сульфат меди, бромид цинка или комплекса трехфтористого бора и диэтилового эфира в качестве катализатора. В настоящем описании, используемый в реакции растворитель особым образом не ограничен, и его примеры включают в себя тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, бензол, толуол и смешанные из них растворители. Однако предпочтительными являются осушенные растворители. Температура реакции, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от комнатной температуры до 100°C, или представляет собой точку кипения растворителя (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5666-5667; и Tetrahedron Lett., 2005, 5949-5951).
Синтез соединения (8)
Соединение (8) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (6) с аминовым соединением (7). При этой реакции также могут быть добавлены органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин, пиридин, 2,6-лутидин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат натрия. В настоящем описании, примеры используемого в реакции растворителя могут включать в себя дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, метанол, этанол, изопропиловый спирт, и смешанные из них растворители. Температура реакции, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от 0°C до 100°C, или представляет собой точку кипения растворителя.
Синтез соединения (9)
Соединение (9) может быть получено путем гидролиза соединения (6) основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, карбонат калия или карбонат натрия, с последующей нейтрализацией гидролизата кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или метансульфоновая кислота, а затем путем осуществления взаимодействия реакционной смеси с ацетатом свинца (IV) или нитратом аммоний-церия (IV) и нейтрализации продукта реакции, например, неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат натрия. В качестве альтернативы, соединение также может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (6) в условиях, описанных выше, гидролиза с последующим осуществлением взаимодействия гидролизата с ацетатом свинца (IV) или диаммонийнитратом церия (IV) без его нейтрализации, а затем путем нейтрализации продукта реакции в описанных выше условиях. В настоящем описании примеры используемого в реакции растворителя включают в себя метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, воду и смешанные из них растворители. Однако предпочтительными являются органические растворители, которые могут быть смешаны с водой в произвольном соотношении. Температура реакции, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от -20°C до комнатной температуры.
Синтез соединения (10) [через соединение (8)]
Соединение (10) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (8) с ацетатом свинца (IV) или диаммонийнитратом церия (IV). В настоящем описании, примеры используемого в реакции растворителя включают в себя метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, воду и смешанные из них растворители. Однако предпочтительными являются органические растворители, которые могут быть смешаны с водой в произвольном соотношении. Температура реакции, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от -20°C до комнатной температуры. Затем, реакционную смесь предпочтительно обрабатывают неорганическим основанием, таким как карбонат калия или карбонат натрия. Температура обработки, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от -20°C до комнатной температуры.
Продукт, полученный согласно представленному выше способу получения, более предпочтительно преобразуют в соединение, которое является термодинамически стабильным и характеризуется необходимой позиционной конфигурацией, путем нагревания, как правило, в диапазоне температур от комнатной температуры до 80°C, или в точке кипения растворителя, с использованием метанола, этанола, тетрагидрофурана, диоксана, воды, ацетонитрила, и т.п. или смеси из этих растворителей, или органического растворителя, который может быть смешан с водой в произвольном соотношении.
Синтез соединения (10) [через соединение (9)]
Соединение (10) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (9) с аминовым соединением (7) в присутствии конденсирующего агента. В настоящем описании, примеры используемого конденсирующего агента могут включать в себя N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), карбонилдиимидазол (CDI), 2-(2H-бензотриазол-2-ил)-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол (BOP), 1H-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат (PyBOP) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU). Используемый в реакции растворитель особым образом не ограничен, и его примеры включают в себя дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат и смешанные из них растворители. Температура реакции обычно находится в диапазоне от -20°C до 100°C, или представляет собой точку кипения растворителя, предпочтительно, в диапазоне от -5°C до 50°C. Более того, при необходимости, может быть добавлено органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или 4-диметиламинопиридин, или неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат натрия. Более того, в качестве ускорителя реакции могут быть добавлены 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид, или т.п.
Продукт, полученный согласно представленному выше способу получения, более предпочтительно преобразуют в соединение, которое является термодинамически стабильным и характеризуется необходимой позиционной конфигурацией, путем нагревания, как правило, в диапазоне температур от комнатной температуры до 80°C, или в точке кипения растворителя, с использованием метанола, этанола, тетрагидрофурана, диоксана, воды, ацетонитрила, и т.п. или смеси из этих растворителей, или органического растворителя, который может быть смешан с водой в произвольном соотношении.
Способ получения 2
,
1
2
3
где кольцо A, кольцо B, R, R и R характеризуются теми же значениями, что и определенные выше, и W означает защитную группу для карбоксигруппы. Примеры защитной группы для карбоксигруппы включают в себя замещенные или незамещенные алкильные группы или аралкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа и бензильная группа.
Синтез соединения (12)
Соединение (12) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (3), кетонового соединения (5) и соединения (11), такого как сложный глициновый эфир или его гидрохлорид, с агентом дегидратации, таким как молекулярное сито или сульфат магния. В настоящем описании, используемый в реакции растворитель особым образом не ограничен, и его примеры включают в себя тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, и смешанные из них растворители. Однако предпочтительными являются осушенные растворители. Температура реакции, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от комнатной температуры до 100°C, или представляет собой точку кипения растворителя (Tetrahedron, 2001, 57, 1129-1137). Более того, к реакционной смеси в качестве катализатора могут быть добавлены ацетат серебра, фторид серебра, или т.п. (Tetrahedron, 2003, 59, 335-340; и WO 2010/031713).
Синтез соединения (9)
Поскольку соединение, синтезированное представленным выше способом получения, представляет собой рацемат, необходимое соединение может быть получено при помощи оптического расщепления с использованием хиральной колонки или способа кристаллизации, включая образование оптически активной соли, или т.п., винной кислоты, бромкамфорсульфоновой кислоты, хлоркамфорсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, или т.п., с последующим снятием защиты со сложного эфира (W). Хотя реакционные условия отличаются в зависимости от типа W, эта реакция может представлять собой гидролиз. Если W представляет собой метильную группу, этильную группу, бензильную группу, или т.п., то соединение может быть получено путем обработки соединения (12) основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или трет-бутоксид калия, или кислотой, такой как хлористоводородная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. В настоящем описании, примеры используемого в реакции растворителя включают в себя метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, диоксан, и смешанные из них растворители. Однако предпочтительными являются органические растворители, которые могут быть смешаны с водой в произвольном соотношении. Температура реакции, как правило, предпочтительно находится в диапазоне от -20°C до 100°C, или представляет собой точку кипения растворителя. Если W представляет собой трет-бутильную группу, или т.п., то соединение может быть получено путем обработки соединения (12), например, трифторуксусной кислотой или хлористоводородной кислотой. В настоящем описании, используемый в реакции растворитель особым образом не ограничен, и его примеры включают в себя дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, и смешанные из них растворители. Температура реакции обычно находится в диапазоне от -20°C до 80°C, или представляет собой точку кипения растворителя, предпочтительно, в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Синтез соединения (10)
Соединение (10) может быть получено в соответствии со способом получения соединения (10) с использованием соединения (9) в качестве исходного вещества, как описано выше в способе получения 1.
Исходные соединения (1), (2), (3), (4), (5), (7), (11) и (12) являются коммерчески доступными продуктами или могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в справочных примерах.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в качестве ингибитора связывания p53-Mdm2 и/или ингибитора Mdm2 убиквитин-лигазы, поскольку оно ингибирует связывание p53 с Mdm2 и убиквитинирование р53 посредством Mdm2.
Условие связывания p53-Mdm2 может быть исследовано при помощи способа, традиционно используемого специалистом в данной области техники для исследования условий связывания между белками (например, иммунологические методики, методики поверхностного плазмонного резонанса, и т.п.). Примеры способов для исследования условия связывания Mdm2-p53 с использованием иммунологической методики включают иммуноседиментационный анализ и твердофазный иммуносорбентный анализ (ELISA). Антитело, используемое в таких иммунологических методиках, может представлять собой анти-Mdm2 антитело и/или анти-р53 антитело, которое может напрямую обнаруживать Mdm2 и/или p53. Если Mdm2 и/или p53 помечен меткой (например, GST метка или гистидиновая метка) или т.п., то может быть использовано антитело, подходящее для введения метки (например, анти-GST антитело или антигистидиновое антитело). Способы исследования условия связывания Mdm2-p53 с использованием иммунологической методики описаны, например, в WO 2003/51359, WO 2003/51360, опубликованной заявке на выдачу патента США № 2004/259867 или 2004/259884, и WO 2005/110996. Способы для исследования условия связывания Mdm2-p53 с использованием поверхностного плазмонного резонанса описаны, например, в Science, vol. 303, p. 844-848, 2004.
Убиквитин-лигазная активность Mdm2 в отношении р53 может быть исследована при помощи убиквитин-лигазного метода анализа, традиционно используемого специалистом в данной области техники. Убиквитин-лигазная активность может быть определена, например, путем сравнительного убиквитинирования р53 убиквитин-активирующим ферментом (E1), убиквитин-связывающим ферментом (E2) и убиквитин-лигазой (E3) (Mdm2) в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения (например, см. WO 2001/75145 и WO 2003/76608).
Waf1/Cip1
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение может быть использовано в качестве ингибитора супрессии транскрипционной активности р53, поскольку оно восстанавливает функции р53 в качестве транскрипционного фактора, которые супрессируются Mdm2 посредством ингибирования связывания Mdm2 с доменом транскрипционной активации р53. Ингибитор супрессии транскрипционной активности р53 может быть получен, например, путем измерения уровня мРНК или уровня белка, транскрипция которого регулируется р53 (например, p21), в присутствии или в отсутствии тестируемого соединения при помощи традиционно используемых специалистом в данной области техники метода измерения мРНК (например, нозерн-блот) или метода измерения белка (например, вестерн-блот) и отбора тестируемого соединения в качестве ингибитора супрессии транскрипционной активности р53, если уровень мРНК или уровень белка увеличены в присутствии тестируемого соединения по сравнении с таковыми в отсутствие тестируемого соединения. Кроме того, ингибитор супрессии транскрипционной активности р53 также может быть определен методом анализа по гену-репортеру с использованием репортерной активности гена-репортера, содержащего р53-чувствительный элемент в качестве индикатора.
Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в качестве ингибитора деградации р53, поскольку оно ингибирует убиквитинирование р53 посредством Mdm2, а потому предотвращает деградацию р53 в протеосомах. Ингибитор деградации р53 может быть получен, например, путем измерения уровня белка р53 в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения способом измерения белка (например, вестерн-блот), традиционно используемым специалистом в данной области техники, и отбора тестируемого соединения в качестве ингибитора деградации р53, если в присутствии тестируемого соединения уровень белка увеличен по сравнению с таковым в отсутствие тестируемого соединения.
Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в качестве противоопухолевого средства, поскольку оно нормализует функции р53 в качестве гена, подавляющего злокачественные опухолевые процессы, путем ингибирования связывания Mdm2-p53 и/или убиквитинирования р53 посредством Mdm2.
3
Ингибирующая клеточный рост активность может быть исследована при помощи способов тестирования ингибирования роста, традиционно используемых специалистом в данной области техники. Ингибирующая клеточный рост активность может быть определена, например, путем сравнения уровней клеточного роста (например, опухолевых клеток) в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения, как описано в последующем тестовом примере 2. Уровни клеточного роста могут быть исследованы, например, с использованием тестовой системы для измерения числа живых клеток. Примеры способов для измерения числа живых клеток включают тест на поглощение [H]-тимидина, BrdU способ, метод анализа MTT и т.д.
Кроме того, противоопухолевая активность in vivo может быть исследована при помощи способов тестирования противоопухолевой активности, традиционно используемых специалистом в данной области техники. Противоопухолевая активность in vivo согласно настоящему изобретению может быть подтверждена, например, путем трансплантации различных опухолевых клеток мышам, крысам или т.п.; после подтверждения приживления трансплантированных клеток животному перорально или внутривенно вводят соединение согласно настоящему изобретению; через несколько дней или несколько недель сравнивают опухолевый рост в группе, не получавшей лекарство, с группой, получавшей соединение.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для лечения опухолей или злокачественных опухолей, например, злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли пищеварительной системы, злокачественной опухоли яичников, злокачественной опухоли матки, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли печени, злокачественной опухоли головы/шеи, злокачественной опухоли крови, злокачественной опухоли почки, злокачественной опухоли кожи (злокачественная меланома, и т.п.), ретинобластмы, опухолей яичек и саркомы, более предпочтительно злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли толстой кишки, острого миелолейкоза, злокачественной лимфомы, злокачественной меланомы, ретинобластомы, нейробластомы и саркомы. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными злокачественными опухолями.
Фармацевтическая композиция согласно настоящим изобретением может содержать соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и может быть введена в виде различных инъекций, таких как внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция и подкожная инъекция, или различными способами, такими как пероральное введение или чрескожное введение. Фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемое вещество, которое участвует в транспортировке соединения согласно настоящему изобретению или содержащей соединение согласно настоящему изобретению композиции, (например, наполнитель, разбавитель, добавка, растворитель, и т.п.) из данного органа в другой орган.
Лекарственная форма может быть приготовлена путем подбора подходящей лекарственной формы (например, пероральная лекарственная форма или инъецируемая форма) в зависимости от способа введения и с использованием различных традиционно используемых способов приготовления лекарственных форм. Примеры пероральных лекарственных форм включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, леденцы, растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии, масляные или водные суспензии и т.п. При пероральном введении может быть использовано соединение в форме свободного основания или в форме соли. Водная лекарственная форма может быть приготовлена путем получения аддукта с фармакологически приемлемой кислотой или путем получения соли щелочного металла, такого как натрий. Что касается инъецируемой формы, то в лекарственной форме может быть использован стабилизатор, консервант, средство, способствующее растворению, и т.п. После заполнения флакона раствором, который может содержать указанные средства и т.п., применяемый состав может быть приготовлен в виде твердой лекарственной формы путем лиофилизации или т.п. Кроме того, одна доза может быть залита в один флакон, или две или несколько доз могут быть залиты во флакон.
Примеры твердых лекарственных форм включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли и леденцы. Указанные твердые лекарственные формы могут содержать фармацевтически приемлемые добавки вместе с соединением согласно настоящему изобретению. Примеры добавок включают начинки, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, средства, усиливающие растворение, средства, увлажняющие кожу, и смазки, и для приготовления лекарственной формы указанные добавки могут быть выбраны и должным образом смешаны.
Примеры жидких лекарственных форм включают растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Указанные жидкие лекарственные формы могут содержать фармацевтически приемлемые добавки вместе с соединением согласно настоящему изобретению. Примеры добавок включают средства, способствующие суспендированию, и эмульгаторы, и для приготовления лекарственной формы указанные добавки могут быть выбраны и должным образом смешаны.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для лечения злокачественной опухоли у млекопитающих, в частности, у людей. Доза и интервал введения могут быть соответствующим образом подобраны в зависимости от локализации заболевания, роста пациента, массы тела, пола или истории болезни, в соответствии с суждением лечащего врача. Если соединение согласно настоящему изобретению вводят человеку, то диапазон доз составляет приблизительно от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела. Предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению вводят человеку одни раз в сутки, или дозу разделяют на два - четыре приема, и повторяют введение через подходящие промежутки времени. Кроме того, по решению лечащего врача, суточная доза может при необходимости превышать вышеупомянутую дозу.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с дополнительным противоопухолевым средством. Их примеры включают противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые растительные компоненты, BRM (модификаторы биологического отклика), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, молекулярно таргетированные лекарства и другие противоопухолевые средства.
Более конкретно, примеры алкилирующих средств включают: алкилирующие средства, такие как азотистый иприт, N-оксид азотистого иприта и хлорамбуцил; азиридин-алкилирующие средства, такие как карбоквон и тиотепа; эпоксид-алкилирующие средства, такие как дибромманнит и дибромдульцит; нитрозомочевина-алкилирующие средства, такие как кармустин, ломустин, семустин, нимустин гидрохлорид, стрептозоцин, хлорзотоцин и ранимусин; и бусульфан, импросульфана тозилат и дакарбазин.
Примеры различных метаболических антагонистов включают: антагонисты метаболизма пуринов, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и тиоинозин; антагонисты метаболизма пиримидинов, такие как фторурацил, тегафур, тегафур-урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин и эноцитабин; и антагонисты метаболизма фолиевой кислоты, такие как метотрексат и триметрексат.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают: противоопухолевые антрациклиновые антибиотики, такие как митомицин C, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акларубицин, доксорубицин, пирарубицин, THP-адриамицин, 4'-эпидоксорубицин и эпирубицин; и хромомицин А3 и актиномицин D.
Примеры противоопухолевых растительных компонентов включают: алкалоиды барвинка, такие как виндезин, винкристин и винбластин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; и эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.
Примеры BRM включают факторы некроза опухоли и индометацин.
Примеры гормонов включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метенолон, фосфестрол, этинилэстрадиол, хлормадинон и медроксипрогестерон.
Примеры витаминов включают витамин C и витамин А.
Примеры противоопухолевых антител и лекарства к молекулярным мишеням включают трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, денозумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, иматиниб мезилат, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб и сорафениб.
Примеры других противоопухолевых средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, камптотецин, ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, L-аспарагиназа, ацеглатон, сизофиран, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарзиностатин, гидроксимочевина, убенимекс и крестин.
Настоящее изобретение также включает способ профилактики и/или лечения злокачественной опухоли, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению или его соли.
Настоящее изобретение также включает применение соединения согласно настоящему изобретению, его соли или сольвата для производства лекарственного средства.
Здесь и далее в настоящем документе, настоящее изобретение будет конкретно разъяснено со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами, и они не должны истолковываться как каким-либо образом ограничивающие. Кроме того, если иное не указано особо, то реагенты, растворители и исходные вещества, представленные в описании, могут быть легко получены из коммерческих доступных источников.
Примеры
Пример 1
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
К раствору (3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-2-фторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (WO 2006/091646) (616 мг, 2,00 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота добавляли (5R,6S)-5,6-дифенилморфолин-2-он (506 мг, 2,00 ммоль), 4,4-диметилциклогексанон (252 мг, 2,00 ммоль) и 4Å молекулярные сита (порошок) (2 г), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 70°C в течение 5 суток. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этилацетате, и промывали органический слой 1н хлористоводородной кислотой и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацета т = 9/1→6/1 (об./об.)] с получением 194 мг (14%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,19 (3H, с), 0,52 (3H, с), 0,94-1,00 (3H, м), 1,29-1,41 (3H, м), 1,80 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,27 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,61 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,86 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,35 (1H, д, J=11,4 Гц), 6,23 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,60 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6,72-6,78 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07-7,26 (11H, м), 7,67 (1H, с), 7,77 (1H, т, J=6,4 Гц).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (194 мг, 0,29 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли транс-4-аминоциклогексанол (167 мг, 1,45 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 6 суток. После охлаждения, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 100/0→30/1 (об./об.)] с получением 230 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,51-0,57 (1H, м), 0,85-0,89 (5H, м), 1,05 (3H, с), 1,29-1,35 (6H, м), 1,69-1,71 (3H, м), 1,82-1,97 (2H, м), 2,26-2,42 (2H, м), 2,90 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,43-3,46 (2H, м), 3,73-3,74 (1H, м), 4,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,64 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,90 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,55 (1H, с), 6,13 (1H, с), 6,41 (1H, т, J=6,4 Гц), 6,64 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,00-7,03 (2H, м), 7,09-7,11 (4H, м), 7,19-7,20 (5H, м), 7,36 (1H, с), 7,42 (2H, с).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (230 мг, 0,29 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и воде (3 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли аммоний-церий (IV) нитрат (318 мг, 0,58 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли карбонат калия (160 мг, 1,16 ммоль), полученную смесь перемешивали, а затем удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 100/0→30/1→20/1 (об./об.)] с получением 90 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,06-1,23 (2H, м), 1,25-1,44 (5H, м), 1,48-1,63 (2H, м), 1,71-2,06 (7H, м), 3,50-3,65 (2H, м), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,00-7,06 (2H, м), 7,16-7,24 (1H, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,57-7,64 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 588 (M+H).
Пример 2
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-1',2"(1"H)-дион
К раствору соединения (2,67 г, 8,60 ммоль), полученного в справочном примере 1, в толуоле (80 мл) добавляли (5R,6S)-5,6-дифенилморфолин-2-он (2,62 г, 10,3 ммоль), 4,4-диметилциклогексанон (1,30 г, 10,3 ммоль) и безводный сульфат меди (16,4 г, 103 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере азота. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этилацетате, органический слой промывали 1н раствором хлористоводородной кислоты и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 9/1→6/1 (об./об.)] с получением 5,1 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,20 (3H, с), 0,55 (3H, с), 0,90-1,08 (3H, м), 1,21-1,32 (1H, м), 1,33-1,47 (2H, м), 1,76-1,86 (1H, м), 2,26-2,36 (1H, м), 4,65 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,88 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,36 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,64 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,71-6,78 (2H, м), 7,06-7,24 (10H, м), 7,25-7,32 (1H, м), 7,74-7,83 (1H, м), 9,00 (1H, с).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (260 мг, 0,39 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и (транс-4-аминоциклогексил)метанол (100 мг, 0,77 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 260 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
+
MS (ESI) m/z: 799 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (260 мг, 0,33 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 63 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,04-1,10 (2H, м), 1,20-1,32 (5H, м), 1,45-1,46 (1H, м), 1,56-1,59 (2H, м), 1,71-1,78 (2H, м), 1,85-2,01 (5H, м), 3,37 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,55-3,57 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,24 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,59 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,83 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 603 (M+H).
Пример 3
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (670 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 1 примера 2, и соединение (262 мг, 2,0 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 200 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 801 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,25 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 77 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,16-1,20 (2H, м), 1,36-1,45 (2H, м), 1,58-1,61 (3H, м), 1,71-1,84 (4H, м), 2,01-2,11 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,36-3,39 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,73-3,81 (1H, м), 3,88-3,96 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,03-7,08 (2H, м), 7,21-7,27 (1H, м), 7,57 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,83 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 605 (M+H).
Пример 4
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)- 3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Циклогексанон (0,25 мл, 2,40 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 1, с получением 900 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15-1,32 (8H, м), 2,01 (1H, д, J=12,9 Гц), 2,45 (1H, д, J=13,4 Гц), 4,61 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,88 (1H, д, J=2,9 Гц), 5,36 (1H, д, J=11,5 Гц), 6,23 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6,76 (2H, д, J=6,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,05-7,23 (11H, м), 7,42 (1H, с), 7,75 (1H, т, J=6,6 Гц).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (320 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 228 мг(60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,49-0,53 (1H, м), 0,82-0,90 (3H, м), 1,28-1,30 (4H, м), 1,58-1,62 (2H, м), 1,80-1,90 (6H, м), 2,09 (1H, т, J=11,4 Гц), 2,16-2,23 (1H, м), 3,03 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,43-3,45 (2H, м), 3,72-3,73 (1H, м), 4,12 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,90 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,18 (1H, с), 6,41 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,64 (1H, т, J=8,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,00-7,03 (2H, м), 7,10 (4H, кв., J=7,6 Гц), 7,17 (3H, т, J=3,0 Гц), 7,21 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,34 (1H, с), 7,43 (2H, шир. с).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (228 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 76 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,88-0,97 (2H, м), 1,05-1,08 (1H, м), 1,29-1,43 (5H, м), 1,54-1,59 (2H, м), 1,64-1,79 (3H, м), 1,87-1,99 (5H, м), 3,56-3,58 (2H, м), 4,50 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,00-7,04 (2H, м), 7,18-7,22 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,61 (1H, т, J=6,6 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 560 (M+H).
Пример 5
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (3,42 г, 4,82 ммоль), полученного на стадии 1 примера 2, в метаноле (6 мл) в атмосфере азота добавляли раствор соединения (3,61 г, 21,0 ммоль), полученного на стадии 3 справочного примера 3, в метаноле (18 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 60°C в течение 2 суток. После охлаждения, добавляли дихлорметан, и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [дихлорметан/метанол = 99/1→49/1 (об./об.)] с получением 3,26 г указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров.
+
MS (ESI) m/z: 837 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (3,26 г, 3,89 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 1,00 г (31%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,14-1,28 (2H, м), 1,30-1,44 (3H, м), 1,46-1,61 (2H, м), 1,62-1,81 (5H, м), 2,09-2,29 (4H, м), 2,91-2,99 (1H, м), 3,17-3,30 (1H, м), 3,74-3,84 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,97 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,14-7,19 (1H, м), 7,46-7,51 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,64 (1H, дд, J=7,5, 2,3 Гц), 7,85 (1H, с), 8,33 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 641 (M+H).
Пример 6
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (335 мг, 0,50 ммоль), полученное на стадии 1 примера 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 160 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,55-0,59 (1H, м), 0,87 (3H, с), 0,95-1,01 (1H, м), 1,05 (3H, с), 1,25-1,44 (6H, м), 1,63-1,69 (2H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,29-2,33 (2H, м), 2,82 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,45 (1H, с), 3,70-3,73 (3H, м), 4,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,54 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,85 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,56 (1H, с), 5,67 (1H, с), 6,58 (1H, с), 6,77 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,03-7,05 (2H, м), 7,14-7,24 (9H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 7,48 (1H, с).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (160 мг, 0,20 моль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 30 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,25 (2H, м), 1,26-1,43 (5H, м), 1,51-1,63 (2H, м), 1,64-2,02 (7H, м), 3,49-3,64 (2H, м), 4,52 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,01-7,09 (2H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,54-7,62 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=7,9, 2,6 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 589 (M+H).
Пример 7
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3S)-3,4-дигидроксибутил]-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (1,01 г, 1,51 ммоль), полученное на стадии 1 примера 1, и (2S)-4-аминобутан-1,2-диол (WO 2007/011162) (475 мг, 4,53 ммоль), использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 644 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 774 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3S)-3,4-дигидроксибутил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (644 мг, 0,83 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 330 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,58 (3H, с), 0,88 (3H, с), 0,94 (1H, тд, J=13,9, 4,3 Гц), 1,09 (1H, д, J=13,3 Гц), 1,18 (1H, д, J=13,4 Гц), 1,30-1,63 (5H, м), 1,71-1,81 (2H, м), 3,05-3,08 (1H, м), 3,19-3,32 (3H, м), 3,40-3,47 (2H, м), 4,38 (1H, т, J=9,8 Гц), 4,49 (2H, дд, J=12,1, 5,3 Гц), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,66 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,09 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,56 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,98 (1H, т, J=6,2 Гц), 10,50 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 578 (M+H).
Пример 8
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (164 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 1 примера 1, и соединение (79,0 мг, 0,49 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 92,5 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров.
+
MS (ESI) m/z: 800 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (92,5 мг, 0,12 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 28,1 мг (19%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,27 (3H, м), 1,32-1,39 (1H, м), 1,41-1,79 (6H, м), 1,97-2,06 (1H, м), 2,08-2,14 (1H, м), 3,12 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,40-3,46 (1H, м), 3,51-3,57 (1H, м), 3,58-3,65 (1H, м), 3,84-3,95 (1H, м), 4,06-4,11 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88-6,93 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,10-7,14 (1H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,41 (1H, с), 7,47-7,55 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 604 (M+H).
Пример 9
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-хлор-8'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
К раствору соединения (873 мг, 3,00 ммоль), полученного в справочном примере 4, (5R,6S)-5,6-дифенилморфолин-2-она (760 мг, 3,00 ммоль) и 4,4-диметилциклогексанона (379 мг, 3,00 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс трифторида бора/диэтилового эфира (0,038 мл, 0,30 ммоль) и 4Å молекулярные сита (порошок) (3 г), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 70°C в течение 7 суток. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, фильтрат промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1→1/1 (об./об.)] с получением 1,18 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,54 (3H, с), 0,67 (3H, с), 0,80-0,92 (1H, м), 1,15-1,41 (4H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 1,82-1,94 (1H, м), 2,15-2,26 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,81 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,03 (1H, д, J=10,7 Гц), 6,60-6,68 (2H, м), 6,78-6,84 (2H, м), 6,85-6,89 (1H, м), 6,91-6,98 (2H, м), 7,06-7,31 (9H, м), 7,47 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=5,1 Гц).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (195 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 184 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 767 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (184 мг, 0,24 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 81 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,13-1,19 (2H, м), 1,33-1,41 (5H, м), 1,50-1,60 (2H, м), 1,76-1,78 (3H, м), 1,95-1,99 (4H, м), 3,58-3,60 (2H, м), 4,21 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,60 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=5,3, 1,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,23 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 575 (M+H).
Пример 10
Стадия 1
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (195 мг, 0,30 ммоль), полученного на стадии 1 примера 9, в 2-пропаноле (4 мл) добавляли соединение (159 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 5, и триэтиламин (0,14 мл, 1,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 70°C в течение 4 суток. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 100/0→40/1 (об./об.)] с получением 98 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 811 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (98 мг, 0,12 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в ацетонитриле (10 мл)/воде (3 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли аммоний-церия (IV) нитрат (132 мг, 0,24 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли карбонат калия (65 мг, 0,48 ммоль), и удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, остаток растворяли в хлороформе (9 мл) и метаноле (1 мл), добавляли силикагель (980 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (хлороформ) с получением 39 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,14-1,16 (9H, м), 1,31-1,34 (1H, м), 1,48-1,58 (3H, м), 1,77-1,79 (3H, м), 1,83-1,86 (1H, м), 2,06-2,08 (1H, м), 3,11-3,16 (2H, м), 3,74-3,75 (1H, м), 3,98-4,01 (1H, м), 4,23 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=5,3, 1,6 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,22-7,30 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 615 (M+H).
Пример 11
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (201 мг, 0,30 ммоль), полученного на стадии 1 примера 2, в тетрагидрофуране (6,0 мл) в условиях охлаждения на льду в атмосфере азота добавляли триметилалюминий (2,0 М раствор в н-гексане, 0,5 мл, 1,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор соединения (159 мг, 1,00 ммоль), полученного на стадии 2 справочного примера 5, в тетрагидрофуране (4 мл), полученную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения, добавляли 1н хлористоводородную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 50/0→30/1 (об./об.)] с получением 56 мг (22%) указанного в заголовке соединения в виде пурпурного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,86 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,08-1,14 (6H, м), 1,23-1,34 (2H, м), 1,38-1,70 (5H, м), 1,98-2,07 (1H, м), 2,20-2,41 (4H, м), 2,75-2,84 (1H, м), 2,85-2,91 (1H, м), 3,61-3,69 (1H, м), 3,71-3,78 (1H, м), 3,80-3,92 (1H, м), 4,37-4,44 (1H, м), 4,45-4,52 (1H, м), 4,82-4,87 (1H, м), 5,37 (1H, с), 5,52-5,57 (1H, м), 6,56-6,64 (1H, м), 6,78 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,02-7,08 (1H, м), 7,09-7,15 (2H, м), 7,16-7,25 (8H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 7,64 (1H, с).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (56 мг, 0,067 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 30 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,39 (9H, м), 1,43-1,90 (8H, м), 2,04-2,13 (1H, м), 3,04-3,17 (2H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 3,91-3,99 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,02-7,10 (2H, м), 7,20-7,28 (1H, м), 7,54-7,61 (1H, м), 7,83 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 12
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновая кислота
К раствору соединения (15,7 г, 23,4 ммоль), полученного на стадии 1 примера 1, в метаноле (250 мл) добавляли 1н раствор гидроксида натрия (50 мл, 50 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли метанол (500 мл) и воду (200 мл), а затем нейтрализовали полученную смесь добавлением 1н хлористоводородной кислоты (50 мл) в условиях охлаждения на льду. В условиях охлаждения на льду добавляли аммоний-церий (IV) нитрат (26,9 г, 49,1 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли карбонат калия (13,6 г, 98,3 ммоль), и перемешивали полученную смесь еще в течение 30 минут. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали хлороформом/метанолом [5/1 (об./об.)], органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и сушили остаток с получением 6,54 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,75 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,26-1,36 (1H, м), 1,39-1,45 (1H, м), 1,46-1,54 (1H, м), 1,60-1,67 (1H, м), 1,74-1,83 (1H, м), 1,94-2,00 (1H, м), 2,06-2,14 (1H, м), 2,34-2,43 (1H, м), 4,50-4,98 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,08-7,14 (2H, м), 7,28-7,32 (1H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,60-7,65 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 491 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (246 мг, 0,50 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли соединение (146 мг, 0,60 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 13, триэтиламин (0,14 мл, 1,00 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (74 мг, 0,55 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (105 мг, 0,55 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, затем остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 70/1 (об./об.)], полученный очищенный продукт растворяли в метаноле (10 мл) и перемешивали при 60°C в течение 24 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 150 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,06-1,39 (7H, м), 1,53-1,63 (1H, м), 1,75-2,03 (7H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,88-2,96 (2H, м), 3,26-3,32 (1H, м), 3,53-3,62 (1H, м), 3,62-3,71 (2H, м), 4,30-4,36 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,75 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,02-7,07 (2H, м), 7,22 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,63 (1H, т, J=6,6 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 643 (M+H).
Пример 13
Стадия 1
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (195 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 9, и соединение (131 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 10, с получением 233 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,87 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,07-1,19 (1H, м), 1,21-1,32 (1H, м), 1,35-1,54 (2H, м), 1,58-1,76 (3H, м), 1,89-1,98 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,20-2,37 (2H, м), 2,51 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,75-2,85 (1H, м), 3,19-3,28 (1H, м), 3,43-3,61 (3H, м), 3,68-3,76 (1H, м), 3,84-3,97 (1H, м), 4,12 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,66-4,78 (1H, м), 4,84-4,91 (1H, м), 5,20-5,30 (1H, м), 5,50-5,57 (1H, м), 6,51-6,55 (1H, м), 6,71-6,76 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,01-7,08 (1H, м), 7,08-7,18 (4H, м), 7,21-7,28 (4H, м), 7,35 (1H, с), 7,39-7,47 (2H, м), 8,00 (1H, д, J=5,0 Гц).
Стадия 2
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]- 5'-карбоксамид
Соединение (233 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 10, с получением 90 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,17-1,19 (2H, м), 1,31-1,33 (1H, м), 1,41-1,62 (4H, м), 1,75-1,79 (4H, м), 2,05 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,18 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,37-3,41 (1H, м), 3,50 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,77-3,81 (1H, м), 3,95-3,98 (1H, м), 4,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,61 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=5,3, 1,6 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,22 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 587 (M+H).
Пример 14
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-5-фторфенил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (1,55 г, 5,00 ммоль), полученное в справочном примере 6, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 2,03 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,48 (3H, с), 0,64 (3H, с), 0,83-0,92 (1H, м), 1,11-1,29 (3H, м), 1,33-1,41 (1H, м), 1,71-1,83 (2H, м), 2,15-2,24 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,80 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,02 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,73 (2H, дд, J=6,9, 2,8 Гц), 6,79 (2H, дт, J=8,4, 2,9 Гц), 6,85-6,93 (4H, м), 7,09-7,18 (5H, м), 7,21-7,28 (3H, м), 7,44 (1H, шир. с).
+
MS (APCI) m/z: 669 (M+H).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-5-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (1,01 г, 1,51 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 0,75 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
+
MS (APCI) m/z: 784 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-5-фторфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (0,72 г, 0,92 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 213 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,08-1,41 (8H, м), 1,49-1,62 (2H, м), 1,70-1,82 (3H, м), 1,87-2,02 (4H, м), 3,51-3,65 (2H, м), 4,17 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,84-6,89 (1H, м), 6,90-6,95 (1H, м), 6,97 (1H, с), 7,09 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 588 (M+H).
Пример 15
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-1',2"-диоксо-3',4'-дифенил-1",2",3',4',8',8a'-гексагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-6"-карбонитрил
Соединение (869 мг, 3,00 ммоль), полученное в справочном примере 7, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 49 мг (2%) указанного в заголовке соединения в виде черновато-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,22 (3H, с), 0,53 (3H, с), 0,91-1,09 (3H, м), 1,21-1,28 (1H, м), 1,32-1,45 (2H, м), 1,83-1,89 (1H, м), 2,29-2,35 (1H, м), 4,67 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,89 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,40 (1H, д, J=11,5 Гц), 6,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,77 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=8,0, 1,1 Гц), 7,09-7,28 (12H, м), 7,68 (1H, с), 7,84 (1H, т, J=6,6 Гц).
Стадия 2
(4'S,5'R)-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-6"-циано-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (49 мг, 0,074 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 46 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде черновато-коричневого масла.
+
MS (APCI) m/z: 775 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-6"-циано-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (46 мг, 0,06 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 21 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,09-1,17 (1H, м), 1,18-1,24 (1H, м), 1,30-1,44 (5H, м), 1,55-1,64 (2H, м), 1,74-1,85 (2H, м), 1,87-2,02 (5H, м), 3,55-3,66 (2H, м), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,77 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,02 (1H, шир. с), 7,04 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,22 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,64 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 579 (M+H).
Пример 16
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (1,86 г, 6,00 ммоль), полученное в справочном примере 8, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 3,39 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,21 (3H, с), 0,53 (3H, с), 0,89-1,08 (3H, м), 1,28-1,43 (3H, м), 1,73-1,81 (1H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,86 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,31 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,67 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 6,72-6,77 (2H, м), 6,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04-7,17 (6H, м), 7,18-7,25 (3H, м), 7,79 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,99 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (APCI) m/z: 670 (M+H).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (671 мг, 1,00 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 730 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 785 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (710 мг, 0,90 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 14, с получением 357 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,09-1,24 (2H, м), 1,28-1,42 (5H, м), 1,50-1,63 (2H, м), 1,74-1,82 (3H, м), 1,85-2,02 (4H, м), 3,51-3,65 (2H, м), 4,53 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,66 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 589 (M+H).
Пример 17
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновая кислота
+
Соединение (630 мг, 0,94 ммоль), полученное на стадии 1 примера 16, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и воде (4 мл), добавляли карбонат калия (130 мг, 0,94 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником при 85°C в течение 16 часов. После охлаждения, добавляли безводный сульфат магния (113 мг, 0,94 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. После экстрагирования этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением (4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновой кислоты (650 мг, 100%) в виде бледно-оранжевого аморфного твердого вещества. [MS (ESI) m/z: 688 (M+H).]. Полученную карбоновую кислоту (650 мг, 0,94 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и воде (8 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли церия (IV) диаммонийнитрат (1,55 г, 2,82 ммоль), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 30 минут. В условиях охлаждения на льду добавляли карбонат калия (780 мг, 5,64 ммоль), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1 часа. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 20/1→4/1 (об./об.)] с получением 152 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,74 (3H, с), 0,9 (3H, с), 1,29-1,44 (2H, м), 1,48-1,58 (2H, м), 1,64-1,76 (1H, м), 1,94-2,02 (1H, м), 2,11 (1H, ддд, J=14,0, 14,0, 4,0 Гц), 2,43-2,53 (1H, м), 5,07 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,32 (1H, д, J=10,3 Гц), 6,84 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,75 (1H, т, J=5,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 492 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (34 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 5, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 38 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,24 (8H, м), 1,29-1,39 (1H, м), 1,44-1,63 (4H, м), 1,74-1,88 (4H, м), 2,05-2,13 (1H, м), 3,07-3,19 (2H, м), 3,71-3,81 (1H, м), 3,93-4,00 (1H, м), 4,54 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,75-6,78 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,43-7,48 (1H, м), 7,65 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 18
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (180 мг, 0,27 ммоль), полученное на стадии 1 примера 16, и соединение (154 мг, 0,92 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 134 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 837 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (134 мг, 0,16 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 73 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,27 (2H, м), 1,31-1,44 (3H, м), 1,45-1,54 (2H, м), 1,58-1,82 (5H, м), 2,10-2,29 (4H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,18-3,44 (1H, м), 3,74-3,84 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,51 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,34 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 641 (M+H).
Пример 19
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)-3,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (60 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение, полученное на стадии 2 справочного примера 9, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 59 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,13-1,21 (2H, м), 1,29-1,35 (1H, м), 1,47-1,67 (3H, м), 1,73-1,78 (2H, м), 2,00 (1H, т, J=6,1 Гц), 3,26 (1H, шир. с), 3,48 (1H, дд, J=11,2, 6,3 Гц), 3,65 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,10 (1H, дд, J=11,4, 4,8 Гц), 4,25-4,29 (1H, м), 4,45-4,52 (2H, м), 4,70 (1H, д, J=9,0 Гц), 5,84 (1H, дт, J=10,3, 1,7 Гц), 5,90 (1H, дт, J=10,0, 2,6 Гц), 6,69 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,92 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,11-7,15 (1H, м), 7,33-7,36 (2H, м), 7,51 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=9,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 602 (M+H).
Пример 20
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (268 мг, 0,40 ммоль), полученного на стадии 1 примера 16, в метаноле (4 мл) добавляли соединение (131 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, и триэтиламин (0,14 мл, 1,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 5 суток. После охлаждения, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 100/0→30/1 (об./об.)] с получением 288 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,86 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,12-1,18 (1H, м), 1,26-1,29 (1H, м), 1,41-1,48 (2H, м), 1,58-1,68 (5H, м), 2,05 (1H, д, J=9,6 Гц), 2,22-2,32 (2H, м), 2,61 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,83 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,26 (1H, с), 3,48-3,51 (1H, м), 3,56-3,58 (1H, м), 3,63 (1H, д, J=10,5 Гц), 3,82-3,84 (1H, м), 3,89-3,91 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,86 (1H, с), 4,97-5,01 (2H, м), 5,53 (1H, с), 6,40 (1H, т, J=4,6 Гц), 6,79 (1H, с), 6,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,04-7,07 (1H, м), 7,12-7,13 (4H, м), 7,21-7,23 (3H, м), 7,42 (2H, с), 7,67 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=5,0 Гц).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (288 мг, 0,36 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 140 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,15-1,21 (2H, м), 1,33-1,35 (1H, м), 1,43-1,48 (1H, м), 1,56-1,59 (3H, м), 1,76-1,79 (4H, м), 2,06 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,17 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,37-3,40 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,77-3,80 (1H, м), 3,93 (1H, дд, J=9,8, 3,9 Гц), 4,54 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05-7,07 (1H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,65 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 605 (M+H).
Пример 21
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-8'-(3-бром-5-хлорфенил)-6"-хлор-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (4,25 г, 11,5 ммоль), полученное в справочном примере 10, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 3,44 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,49 (3H, с), 0,65 (3H, с), 0,83-0,93 (1H, м), 1,12-1,29 (3H, м), 1,34-1,44 (1H, м), 1,74-1,84 (2H, м), 2,14-2,25 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,80 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,00 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,62-6,68 (1H, м), 6,70-6,74 (1H, м), 6,79-6,85 (2H, м), 6,88-6,94 (2H, м), 6,99-7,03 (1H, м), 7,07-7,19 (6H, м), 7,20-7,25 (3H, м), 7,28-7,30 (1H, м), 7,48 (1H, с).
+
MS (FAB) m/z: 729 (M+H).
Стадия 2
Метил-3-хлор-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-хлор-4,4-диметил-1',2"-диоксо-3',4'-дифенил-1",2",3',4',8',8a'-гексагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-8'-ил]бензоат
Соединение (3,14 г, 4,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в диметилсульфоксиде (40 мл) и метаноле (40 мл), добавляли триэтиламин (0,71 мл, 5,16 ммоль) и комплекс дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) и дихлорметана (351 мг, 0,43 ммоль), и перемешивали полученную смесь в атмосфере монооксида углерода при нагревании при 90°C в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.)] с получением 0,40 г (13%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 709 (M+H).
Стадия 3
Метил-3-хлор-5-{(4'R,5'R)-6"-хлор-5'-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-4'-ил}бензоат
Соединение (312 мг, 0,44 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 302 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 824 (M+H).
Стадия 4
Метил-3-хлор-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-5'-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-4'-ил}бензоат
Соединение (301 мг, 0,37 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, в условиях охлаждения на льду с получением 104 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,11-1,55 (10H, м), 1,59-1,80 (2H, м), 1,93-2,06 (4H, м), 3,26 (1H, с), 3,60-3,75 (2H, м), 3,82 (3H, с), 4,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,20-7,26 (1H, м), 7,28-7,33 (2H, м), 7,53-7,58 (1H, м), 7,63 (1H, шир. с), 7,72-7,77 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 628 (M+H).
Стадия 5
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-[3-хлор-5-(метилкарбамоил)фенил]-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (81 мг, 0,13 ммоль), полученного на описанной выше стадии 4, в метаноле (4 мл) добавляли 1н раствор гидроксида натрия (0,19 мл, 0,19 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н хлористоводородной кислоты, а затем концентрировали полученную смесь в условиях пониженного давления. К остатку добавляли дихлорметан (4 мл), затем добавляли метиламина гидрохлорид (26 мг, 0,39 ммоль), триэтиламин (0,11 мл, 0,77 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (74 мг, 0,39 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле [метанол/этилацетат = 5/95 (об./об.)] с получением 42 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,08-1,24 (2H, м), 1,27-1,45 (5H, м), 1,48-1,63 (2H, м), 1,72-1,85 (3H, м), 1,87-2,02 (4H, м), 2,85 (3H, с), 3,51-3,67 (2H, м), 4,21 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,23-7,26 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,53-7,56 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 627 (M+H).
Пример 22
Стадия 1
1,5-ангидро-2-[({(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-[3-хлор-5-(метоксикарбонил)фенил]-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-ил}карбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситол
К раствору соединения (1,27 г, 1,79 ммоль), полученного на стадии 2 примера 21, в сульфолане (9 мл) добавляли соединение (253 мг, 2,20 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, и перемешивали полученную смесь при нагревании при 70°C в течение 28 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.)] с получением 511 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 840 (M+H).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-[3-хлор-5-(метоксикарбонил)фенил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-ил}карбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситол
Соединение (498 мг, 0,592 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 252 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,23 (2H, м), 1,26-1,49 (2H, м), 1,50-1,68 (3H, м), 1,71-1,87 (4H, м), 2,01-2,11 (1H, м), 3,10-3,24 (1H, м), 3,34-3,43 (1H, м), 3,44-3,54 (2H, м), 3,72-3,80 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,92-4,00 (1H, м), 4,26 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,59 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,38-7,43 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,64-7,69 (1H, м), 7,70-7,74 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 644 (M+H).
Пример 23
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-5"-фтор-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (981 мг, 3,0 ммоль), полученное в справочном примере 11, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,20 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,22 (3H, с), 0,55 (3H, с), 0,97-1,00 (3H, м), 1,29-1,38 (3H, м), 1,74 (1H, д, J=11,4 Гц), 2,27 (1H, д, J=11,4 Гц), 4,58 (1H, д, J=11,4 Гц), 4,83 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,26 (1H, д, J=11,4 Гц), 6,20 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,74 (2H, д, J=7,3 Гц), 6,93 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,05-7,07 (3H, м), 7,11-7,16 (3H, м), 7,21-7,22 (3H, м), 7,42 (1H, с), 7,76 (1H, т, J=4,8 Гц), 8,32 (1H, д, J=5,0 Гц).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-5"-фтор-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (275 мг, 0,40 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (131 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 22, с получением 205 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 819 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-5"-фтор-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (205 мг, 0,25 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 73 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,70 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,12-1,22 (2H, м), 1,38-1,46 (2H, м), 1,57-1,63 (3H, м), 1,71-1,84 (4H, м), 2,07 (1H, д, J=11,4 Гц), 3,17 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,39 (1H, дд, J=11,0, 5,0 Гц), 3,50 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,74-3,82 (1H, м), 3,93 (1H, дд, J=11,0, 4,6 Гц), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,83 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,2, 1,8 Гц), 7,65 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 623 (M+H).
Пример 24
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{транс-4-[(гидроксиацетил)амино]циклогексил}-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 1 примера 1, и N-(транс-4-аминоциклогексил)-2-гидроксиацетамида гидрохлорид (331 мг, 1,23 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 58 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 841 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{транс-4-[(гидроксиацетил)амино]циклогексил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (58 мг, 0,07 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 18 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,07-1,65 (10H, м), 1,74-2,03 (6H, м), 3,55-3,81 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,49 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,99-7,07 (2H, м), 7,16-7,23 (1H, м), 7,39-7,46 (1H, м), 7,57-7,65 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 645 (M+H).
Пример 25
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (1,46 г, 4,71 ммоль), полученное в справочном примере 12, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,90 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,21 (3H, с), 0,55 (3H, с), 0,93-1,07 (3H, м), 1,22-1,30 (1H, м), 1,33-1,42 (2H, м), 1,72-1,79 (1H, м), 2,24-2,31 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,84 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,29 (1H, д, J=11,5 Гц), 6,53 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,69 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,71-6,75 (2H, м), 7,04-7,08 (3H, м), 7,09-7,18 (3H, м), 7,19-7,25 (3H, м), 7,76-7,82 (1H, м), 8,16 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=4,6 Гц).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (204 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (120 мг, 0,91 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 136 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневато-красного твердого вещества смеси изомеров.
+
MS (ESI) m/z: 802 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (136 мг, 0,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 59 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,13-1,28 (2H, м), 1,33-1,76 (8H, м), 1,99-2,13 (2H, м), 3,13 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,39-3,47 (1H, м), 3,51-3,58 (1H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,84-3,94 (1H, м), 4,04-4,11 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,61 (1H, дд, J=7,5, 2,3 Гц), 7,97 (1H, шир. с), 8,09 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 606 (M+H).
Пример 26
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (202 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 25, и соединение (176 мг, 1,05 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 142 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 838 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (142 мг, 0,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 72 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,14-1,29 (2H, м), 1,31-1,44 (3H, м), 1,46-1,55 (2H, м), 1,57-1,82 (5H, м), 2,09-2,29 (4H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,17-3,40 (1H, м), 3,74-3,83 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,48 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,30-8,38 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 642 (M+H).
Пример 27
1,5-Ангидро-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-[3-хлор-5-(метилкарбамоил)фенил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-ил}карбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситол
Соединение (82 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 2 примера 22, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 5 примера 21, с получением 31 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,24 (2H, м), 1,26-1,38 (1H, м), 1,38-1,49 (1H, м), 1,49-1,66 (3H, м), 1,70-1,86 (4H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,85 (3H, с), 3,12-3,21 (1H, м), 3,35-3,42 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,2 Гц), 3,73-3,83 (1H, м), 3,91-3,98 (1H, м), 4,23 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,63 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,23-7,26 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,52-7,57 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 643 (M+H).
Пример 28
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-[3-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (107 мг, 0,17 ммоль), полученного на стадии 2 примера 22, в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре постепенно добавляли боргидрид лития (26 мг, 1,25 ммоль), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/этилацетат = 1/9 (об./об.)] с получением 69 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,04-1,24 (2H, м), 1,26-1,49 (2H, м), 1,50-1,65 (3H, м), 1,68-1,87 (4H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 3,06-3,20 (1H, м), 3,34-3,43 (1H, м), 3,46-3,51 (2H, м), 3,71-3,83 (1H, м), 3,89-3,99 (1H, м), 4,18 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,40 (2H, с), 4,56 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,97-7,02 (1H, м), 7,03-7,15 (3H, м), 7,49 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 616 (M+H).
Пример 29
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,5S,6R)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (39 мг, 0,27 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 14, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 68 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,10-1,27 (4H, м), 1,36-1,79 (5H, м), 2,32-2,42 (1H, м), 2,55 (1H, шир. с), 3,04-3,13 (1H, м), 3,14-3,21 (1H, м), 3,68-3,90 (3H, м), 3,95-4,07 (2H, м), 4,45 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,63 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,47-7,60 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 621 (M+H).
Пример 30
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,5S,6R)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (170 мг, 0,25 ммоль), полученное на стадии 1 примера 2, и соединение (145 мг, 0,98 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 14, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 100 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
-
MS (ESI) m/z: 815 (M-H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,5S,6R)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (99 мг, 0,12 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 44 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,28 (3H, м), 1,35-1,81 (6H, м), 2,31-2,56 (2H, м), 3,03-3,12 (1H, м), 3,13-3,21 (1H, м), 3,68-3,90 (3H, м), 3,94-4,08 (2H, м), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,94-7,01 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,14-7,21 (1H, м), 7,43-7,56 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=8,0, 2,5 Гц), 7,88 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 621 (M+H).
Пример 31
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (201 мг, 0,30 ммоль), полученного на стадии 1 примера 1, и соединения (278 мг, 1,53 ммоль), полученного в справочном примере 15, в метаноле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл, 1,58 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при нагревании при 60°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/хлороформ = 5/95 (об./об.)]. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (1,8 мл) и воде (0,6 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли аммоний-церий (IV) нитрат (136 мг, 0,25 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. Затем, добавляли карбонат калия (69 мг, 0,50 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. Добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли хлороформ (9 мл), метанол (1 мл) и силикагель (1 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/хлороформ = 5/95 (об./об.)] с получением 32 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,96 (1H, тд, J=14,1, 4,1 Гц), 1,10-1,14 (1H, м), 1,22-1,26 (1H, м), 1,35-1,59 (11H, м), 1,67-1,79 (2H, м), 3,14 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,37-3,43 (1H, м), 3,49 (1H, д, J=10,1 Гц), 3,94 (1H, с), 4,36 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,49 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,55 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,11 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,56-7,60 (1H, м), 7,72 (1H, д, J=8,7 Гц), 10,52 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 618 (M+H).
Пример 32
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (154 мг, 0,23 ммоль), полученное на стадии 1 примера 16, и соединение (115 мг, 0,69 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 16, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 130 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
-
MS (ESI) m/z: 835 (M-H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]- 5'-карбоксамид
Соединение (130 мг, 0,16 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 77 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,10-1,89 (12H, м), 2,08-2,25 (4H, м), 2,79-2,90 (1H, м), 3,72-3,87 (2H, м), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,49-7,54 (1H, м), 7,56-7,65 (1H, м), 8,01 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 640 (M+H).
Пример 33
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (108 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (0,27 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 17, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 93 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,88 (3H, с), 0,92-1,00 (1H, м), 1,10-1,14 (1H, м), 1,24-1,63 (10H, м), 1,69-1,77 (4H, м), 3,26 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,51 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,68 (1H, с), 4,02 (1H, с), 4,38-4,45 (2H, м), 4,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,11 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,56-7,60 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,53 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 618 (M+H).
Пример 34
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (81 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (34 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 18, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 72 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,27 (2H, м), 1,36-1,43 (1H, м), 1,45-1,55 (2H, м), 1,61-1,82 (4H, м), 2,11-2,29 (3H, м), 3,21-3,43 (2H, м), 3,99-4,08 (1H, м), 4,09-4,15 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,78 (1H, дд, J=9,7, 2,9 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,51 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,92 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,43 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 643 (M+H).
Пример 35
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (31 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 19, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 53 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,10-1,80 (12H, м), 2,06-2,19 (4H, м), 2,52-2,61 (1H, м), 3,19-3,40 (1H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,41 (1H, с), 7,50 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,76 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 36
Стадия 1
трет-Бутил-{3-хлор-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-хлор-4,4-диметил-1',2"-диоксо-3',4'-дифенил-1",2",3',4',8',8a'-гексагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-8'-ил]фенил}карбамат
Соединение (2,41 г, 6,16 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 20, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 859 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 766 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил-(3-хлор-5-{(4'R,5'R)-6"-хлор-5'-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-4'-ил}фенил)карбамат
Соединение (842 мг, 1,10 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 1, с получением 621 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 881 (M+H).
Стадия 3
трет-Бутил-(3-хлор-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-5'-[(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-4'-ил}фенил)карбамат
Соединение (610 мг, 0,69 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 338 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,08-1,64 (18H, м), 1,68-1,84 (3H, м), 1,87-2,02 (4H, м), 3,48-3,68 (2H, м), 4,10 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,74-6,79 (2H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,30-7,35 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=8,3 Гц).
+
MS (FAB) m/z: 685 (M+H).
Стадия 4
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-амино-5-хлорфенил)-6"-хлор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (321 мг, 0,47 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (1,16 мл, 4,64 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/этилацетат = 1/4 (об./об.)] с получением 248 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,05-1,22 (2H, м), 1,24-1,42 (5H, м), 1,48-1,61 (2H, м), 1,69-1,82 (3H, м), 1,86-2,01 (4H, м), 3,51-3,64 (2H, м), 4,02 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,34-6,37 (1H, м), 6,41-6,46 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 585 (M+H).
Пример 37
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-ацетамидо-5-хлорфенил)-6"-хлор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (101 мг, 0,172 ммоль), полученное на стадии 4 примера 36, и уксусную кислоту (0,015 мл, 0,26 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 53 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,08-1,22 (2H, м), 1,27-1,42 (5H, м), 1,49-1,61 (2H, м), 1,71-1,82 (3H, м), 1,86-2,02 (4H, м), 2,04 (3H, с), 3,51-3,66 (2H, м), 4,11 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,51 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,86-6,88 (1H, м), 7,06-7,10 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57-7,59 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 627 (M+H).
Пример 38
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (5,44 г, 21,5 ммоль), использованное в качестве исходного вещества на стадии 1 примера 1 (WO 2006/091646), и соединение (2,88 г, 21,5 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 10,2 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,95 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,26 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,79 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,88 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,82-4,02 (2H, м), 4,14-4,34 (2H, м), 4,55 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,73 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,19-5,23 (1H, м), 6,38 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,65 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,85-6,92 (3H, м), 6,95-7,01 (1H, м), 7,10-7,16 (2H, м), 7,18-7,25 (9H, м), 7,56 (1H, с).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,44 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 233 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,12-1,27 (1H, м), 1,42-1,69 (3H, м), 2,04-2,13 (1H, м), 2,53-2,66 (2H, м), 2,85 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,23-3,31 (1H, м), 3,36 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,45-3,53 (1H, м), 3,57 (1H, дд, J=11,7, 3,0 Гц), 3,79-3,86 (2H, м), 3,91-4,02 (1H, м), 4,06-4,26 (3H, м), 4,43-4,62 (3H, м), 4,85 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,59-5,64 (1H, м), 6,49-6,55 (1H, м), 6,74 (1H, т, J=8,0 Гц), 6,79-6,83 (2H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,06-7,30 (10H, м), 7,33-7,40 (2H, м), 7,72 (1H, с).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,25 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 66 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,49 (1H, м), 1,52-1,64 (1H, м), 1,64-1,78 (2H, м), 1,88 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,03-2,13 (2H, м), 2,48 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,10 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,32-3,40 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,74-3,94 (4H, м), 4,38 (1H, д, J=9,4 Гц), 4,45 (1H, д, J=9,4 Гц), 4,58-4,78 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,19-7,26 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,52-7,57 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 612 (M+H).
Пример 39
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (0,33 ммоль), полученное в справочном примере 15, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 63 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,93-1,00 (1H, м), 1,11-1,15 (1H, м), 1,23-1,25 (1H, м), 1,36-1,60 (11H, м), 1,67-1,77 (2H, м), 3,14 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,38-3,47 (1H, м), 3,54-3,57 (1H, м), 3,96 (1H, с), 4,43 (1H, т, J=9,6 Гц), 4,49 (1H, т, J=5,7 Гц), 4,54 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,71 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,63 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,0 Гц), 10,61 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 40
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (0,24 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 17, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 67 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,97 (1H, дт, J=5,5, 13,3 Гц), 1,11-1,15 (1H, м), 1,24-1,75 (14H, м), 3,27 (2H, д, J=6,0 Гц), 3,56-3,59 (1H, м), 3,69 (1H, с), 4,03 (1H, с), 4,43-4,53 (3H, м), 6,71 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,63 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,62 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 41
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (84 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (46 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 7 справочного примера 22, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 87 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,10-1,24 (2H, м), 1,32-1,67 (7H, м), 1,75-1,84 (3H, м), 1,98-2,12 (4H, м), 2,57-2,66 (1H, м), 3,62-3,71 (1H, м), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,65-7,69 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 42
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,5S,6R)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (34 мг, 0,23 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 14, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 67 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,07-1,88 (9H, м), 2,24-2,34 (1H, м), 3,04-3,15 (2H, м), 3,45-3,65 (2H, м), 3,80-3,95 (3H, м), 4,50 (1H, д, J=9,4 Гц), 4,69 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98-7,08 (2H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,39-7,46 (1H, м), 7,55-7,65 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 620 (M+H).
Пример 43
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (34 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 23, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 69 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,07-1,91 (9H, м), 2,46-2,56 (1H, м), 3,08-3,27 (3H, м), 3,39 (3H, с), 3,61 (1H, дд, J=11,7, 5,7 Гц), 3,74-3,93 (3H, м), 4,50 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,98-7,08 (2H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,40-7,47 (1H, м), 7,56-7,64 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 634 (M+H).
Пример 44
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-{[ацетил(2-гидроксиэтил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (237 мг, 0,48 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (142 мг), полученное на стадии 6 справочного примера 24, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 171 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,24 (2H, м), 1,32-1,84 (9H, м), 2,08-2,13 (4H, м), 2,14 (3H, с), 2,82 (1H, дд, J=14,2, 9,3 Гц), 3,09 (1H, т, J=11,1 Гц), 3,18-3,31 (2H, м), 3,38-3,53 (2H, м), 3,62-3,76 (3H, м), 3,82-3,92 (2H, м), 4,02 (1H, дд, J=10,7, 2,9 Гц), 4,40-4,46 (1H, м), 4,63 (1H, дд, J=9,2, 4,3 Гц), 6,73 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,43-7,52 (3H, м), 8,05 (1H, дд, J=5,1, 2,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 690 (M+H).
Пример 45
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (140 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 1 примера 16, и соединение (101 мг, 0,63 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 23, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 48 мг (27%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 833 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (48 мг, 0,06 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 26 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,83 (9H, м), 2,09-2,24 (1H, м), 2,48-2,58 (1H, м), 3,08-3,38 (4H, м), 3,40 (3H, с), 3,66-4,06 (4H, м), 4,45 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,72 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03-7,09 (1H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,47-7,52 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 46
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (40 мг, 0,08 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (16 мг, 0,10 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 5, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 15 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,23 (8H, м), 1,32-1,56 (5H, м), 1,57-1,66 (1H, м), 1,69-1,80 (3H, м), 2,08-2,15 (1H, м), 3,07-3,13 (2H, м), 3,82-3,92 (1H, м), 4,06-4,12 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,87-6,91 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,10-7,14 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,46-7,54 (2H, м), 7,72 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Пример 47
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоновая кислота
Соединение (406 мг, 0,60 ммоль), полученное на стадии 1 примера 25, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 12, с получением 134 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 493 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (65 мг, 0,13 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (25 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 5, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 20 мг (24%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,07-1,82 (16H, м), 2,05-2,16 (1H, м), 2,37-2,49 (1H, м), 3,05-3,14 (2H, м), 3,17-3,41 (1H, м), 3,80-3,92 (1H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34-7,40 (1H, м), 7,43-7,48 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,92 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 634 (M+H).
Пример 48
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (87 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (48 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 7 справочного примера 22, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 75 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,09-1,23 (2H, м), 1,27-1,50 (4H, м), 1,52-1,66 (4H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 1,95-2,12 (4H, м), 2,57-2,65 (1H, м), 3,61-3,70 (1H, м), 4,48-4,53 (1H, м), 4,54-4,60 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,00-7,06 (2H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,43 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,59-7,64 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 656 (M+H).
Пример 49
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоновая кислота
Соединение (10,6 г, 15,7 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 12, с получением 1,79 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,61-0,69 (3H, м), 0,84-0,92 (3H, м), 0,99-1,29 (3H, м), 1,33-1,67 (3H, м), 1,73-1,83 (1H, м), 1,96-2,05 (1H, м), 4,51-4,58 (1H, м), 4,68-4,74 (1H, м), 6,86-7,30 (3H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,92-7,99 (1H, м), 11,30-11,38 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 492 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (121 мг, 0,25 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (66 мг, 0,29 ммоль), полученное на стадии 7 справочного примера 22, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 56 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,50 (6H, м), 1,52-1,91 (6H, м), 1,96-2,13 (4H, м), 2,54-2,64 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 4,51-4,60 (2H, м), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,03-7,10 (1H, м), 7,17-7,29 (2H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 7,80-7,86 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 50
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (69 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (28 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 18, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 12 мг (14%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,98 (3H, с), 1,15-1,79 (8H, м), 2,10-2,29 (4H, м), 3,39 (1H, дд, J=10,9, 9,2 Гц), 3,98-4,07 (1H, м), 4,09-4,14 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,78 (1H, дд, J=9,7, 2,9 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44-7,47 (1H, м), 7,58-7,65 (2H, м), 7,67-7,72 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 644 (M+H).
Пример 51
Стадия 1
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновая кислота
Соединение (192 г, 294 ммоль), полученное на стадии 1 примера 9, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 12, с получением 53,6 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,76 (3H, с), 1,01 (3H, с), 1,33 (1H, тд, J=14,1, 4,3 Гц), 1,41 (1H, дд, J=14,0, 2,3 Гц), 1,52 (1H, тд, J=14,1, 3,7 Гц), 1,61 (1H, дд, J=14,0, 2,3 Гц), 1,80 (1H, тд, J=14,1, 3,4 Гц), 1,95 (1H, дд, J=14,1, 2,7 Гц), 2,06 (1H, тд, J=14,0, 4,1 Гц), 2,35 (1H, дд, J=14,2, 3,2 Гц), 4,43 (1H, д, J=10,1 Гц), 5,03 (1H, д, J=10,1 Гц), 6,82 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,12 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,28 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (1H, д, J=5,5 Гц).
Стадия 2
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (37 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 19, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 28 мг (26%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,10-1,82 (12H, м), 1,99-2,19 (4H, м), 2,62-2,67 (1H, м), 3,64-3,68 (1H, м), 4,22 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,05-7,09 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 639 (M+H).
Пример 52
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (84 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 49, и соединение (35 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 18, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 97 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,14-1,27 (2H, м), 1,33-1,44 (1H, м), 1,46-1,58 (2H, м), 1,61-1,86 (4H, м), 2,09-2,29 (3H, м), 3,38 (1H, дд, J=11,2, 9,5 Гц), 3,99-4,08 (1H, м), 4,09-4,15 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,78 (1H, дд, J=10,0, 2,6 Гц), 6,94 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,62-7,68 (2H, м), 8,43 (1H, с), 8,72 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 643 (M+H).
Пример 53
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (81 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 51, и соединение (35 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 18, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 74 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,27 (2H, м), 1,33-1,41 (1H, м), 1,43-1,81 (6H, м), 2,10-2,28 (3H, м), 3,22-3,36 (1H, м), 3,41 (1H, дд, J=10,9, 9,2 Гц), 3,98-4,08 (1H, м), 4,09-4,18 (2H, м), 4,53 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,78 (1H, дд, J=9,2, 2,9 Гц), 6,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,90 (1H, дд, J=5,2, 1,7 Гц), 7,07-7,09 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,43 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 625 (M+H).
Пример 54
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (86 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 51, и соединение (36 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 81 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,24 (2H, м), 1,32-1,44 (3H, м), 1,45-1,54 (2H, м), 1,56-1,83 (5H, м), 2,06-2,29 (4H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,14-3,46 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,12 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,91 (1H, дд, J=5,15, 1,7 Гц), 7,08-7,12 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,73 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,34 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 623 (M+H).
Пример 55
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[(3R,6S)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (76 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 1 примера 49, и соединение (41 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 25, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 67 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,14-1,81 (9H, м), 1,95-2,12 (2H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 3,19-3,28 (1H, м), 3,28-3,35 (1H, м), 3,94-4,04 (1H, м), 4,08-4,15 (1H, м), 4,37 (1H, дд, J=10,0, 3,2 Гц), 4,46-4,52 (1H, м), 4,69 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,95-7,01 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,02 Гц), 7,15-7,20 (1H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 7,75-7,92 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 659 (M+H).
Пример 56
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[(3R,6S)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (85 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 51, и соединение (48 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 25, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 34 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,81 (9H, м), 1,94-2,21 (3H, м), 3,30-3,38 (1H, м), 3,93-4,04 (1H, м), 4,08-4,17 (2H, м), 4,38 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 4,52 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=5,3, 1,6 Гц), 7,06-7,09 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,70-7,75 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 641 (M+H).
Пример 57
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[(3R,6S)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (81 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (44 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 25, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 57 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,82 (9H, м), 1,95-2,14 (2H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 3,21-3,39 (2H, м), 3,94-4,05 (1H, м), 4,07-4,14 (1H, м), 4,38 (1H, дд, J=9,9, 3,4 Гц), 4,47 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,50 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,62 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц), 9,23 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 659 (M+H).
Пример 58
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 49, и соединение (30 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 23, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 48 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,16-1,77 (9H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 2,48-2,58 (1H, м), 3,07-3,30 (4H, м), 3,40 (3H, с), 3,67-3,74 (1H, м), 3,81-3,89 (1H, м), 3,94-4,05 (2H, м), 4,44-4,53 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,96-7,03 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,15-7,22 (1H, м), 7,44-7,66 (4H, м).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 59
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-[(3R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 51, и соединение (36 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 23, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 48 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,13-1,78 (9H, м), 1,99-2,05 (1H, м), 2,47-2,57 (1H, м), 3,10-3,32 (4H, м), 3,40 (3H, с), 3,67-3,76 (1H, м), 3,82-4,06 (3H, м), 4,10 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,87-6,91 (1H, м), 7,06-7,13 (2H, м), 7,25-7,29 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,11 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 617 (M+H).
Пример 60
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (96 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (43 мг, 0,23 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 19, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 51 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,15-1,84 (12H, м), 1,95-2,18 (4H, м), 2,59-2,68 (1H, м), 3,61-3,70 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,69 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62-7,67 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=7,7, 2,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 658 (M+H).
Пример 61
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[цис-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (0,31 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 31, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 80 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,93-1,00 (1H, м), 1,11-1,14 (1H, м), 1,22-1,30 (1H, м), 1,33-1,65 (11H, м), 1,67-1,77 (2H, м), 3,10 (2H, с), 3,26 (3H, с), 3,39-3,44 (1H, м), 3,54-3,56 (1H, м), 4,21 (1H, с), 4,43 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,54 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,71 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,63 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,0 Гц), 10,61 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 62
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (87 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 49, и соединение (44 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 26, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 91 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,13-1,28 (2H, м), 1,32-1,85 (7H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,15-2,27 (2H, м), 3,33-3,42 (1H, м), 4,01-4,10 (1H, м), 4,16-4,23 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,68-4,74 (2H, м), 6,95 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,59-7,66 (2H, м), 8,36 (1H, с), 8,72 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 643 (M+H).
Пример 63
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (86 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 51, и соединение (45 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 26, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 71 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,27 (2H, м), 1,32-1,40 (1H, м), 1,45-1,80 (6H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,15-2,24 (2H, м), 3,36-3,43 (1H, м), 4,01-4,10 (1H, м), 4,12 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,19-4,25 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,72 (1H, дд, J=10,3, 2,3 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,06-7,09 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,73 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 625 (M+H).
Пример 64
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (84 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (42 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 26, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 92 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,27 (2H, м), 1,35-1,42 (1H, м), 1,45-1,55 (2H, м), 1,57-1,83 (4H, м), 2,03-2,13 (1H, м), 2,15-2,28 (2H, м), 3,22-3,45 (2H, м), 4,00-4,11 (1H, м), 4,15-4,22 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,72 (1H, дд, J=10,3, 2,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,50 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,82 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,73 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 643 (M+H).
Пример 65
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[(3R,6S)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (87 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (47 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 25, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 54 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,08-2,20 (12H, м), 3,34-3,41 (1H, м), 3,82-3,91 (1H, м), 3,93-4,00 (1H, м), 4,42 (1H, дд, J=10,1, 3,2 Гц), 4,60 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,71 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,61-7,66 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 660 (M+H).
Пример 66
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (88 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (44 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 26, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 81 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,15-1,29 (2H, м), 1,35-1,43 (1H, м), 1,45-1,79 (6H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,16-2,26 (2H, м), 3,20-3,47 (2H, м), 4,00-4,11 (1H, м), 4,16-4,22 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65-4,74 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=7,5, 2,3 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,28 (1H, шир. с), 8,73 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 644 (M+H).
Пример 67
(3'R,4'S,5'R)-N-(транс-4-карбамоилциклогексил)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,41 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и транс-4-аминоциклогексанкарбоксамида гидрохлорид (WO 2005/058892) (87 мг, 0,49 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 53 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,67 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,09-1,22 (2H, м), 1,26-1,41 (3H, м), 1,49-1,64 (4H, м), 1,76-1,81 (3H, м), 1,86-2,07 (4H, м), 2,18-2,27 (1H, м), 3,57-3,66 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,65 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 616 (M+H).
Пример 68
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,5R,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 49, и соединение (25 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 5 справочного примера 27, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 78 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,10-1,82 (9H, м), 2,20-2,49 (2H, м), 3,18-3,28 (1H, м), 3,40 (3H, с), 3,45-3,55 (2H, м), 3,63-3,77 (1H, м), 3,84-3,94 (1H, м), 4,05-4,28 (2H, м), 4,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,91-6,99 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,11-7,19 (1H, м), 7,42-7,69 (3H, м), 8,22-8,32 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 69
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,5R,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (25 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 5 справочного примера 27, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 66 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,10-1,82 (9H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 2,38-2,49 (1H, м), 3,20-3,28 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,46-3,55 (2H, м), 3,66-3,76 (1H, м), 3,85-3,94 (1H, м), 4,06-4,28 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,31-7,54 (4H, м), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 70
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (35 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 28, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 94 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,27 (2H, м), 1,35-1,81 (8H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,80 (1H, дд, J=11,0, 2,3 Гц), 3,85-3,95 (1H, м), 4,13 (1H, ддд, J=10,8, 4,5, 1,3 Гц), 4,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,46 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 7,62 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 618 (M+H).
Пример 71
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (35 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 28, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 41 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,15-1,27 (2H, м), 1,34-1,40 (1H, м), 1,45-1,73 (7H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,26-2,32 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,26 (1H, шир. с), 3,81 (1H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 3,87-3,93 (1H, м), 4,12 (1H, дд, J=11,0, 2,7 Гц), 4,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,52 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,42-7,47 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,20 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 72
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (197 мг, 0,40 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (117 мг, 0,48 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 13, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 107 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,70 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,07-1,41 (7H, м), 1,53-1,64 (2H, м), 1,75-1,83 (2H, м), 1,86-2,02 (4H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,90-2,96 (2H, м), 3,56-3,64 (2H, м), 3,64-3,69 (2H, м), 4,30-4,36 (1H, м), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,68 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,7 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 644 (M+H).
Пример 73
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[цис-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (68 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (0,12 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 29, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 35 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,93-0,98 (1H, м), 1,10-1,13 (1H, м), 1,19-1,59 (10H, м), 1,67-1,78 (4H, м), 2,09 (2H, с), 3,11 (3H, с), 3,28-3,49 (4H, м), 4,33-4,37 (1H, м), 4,45-4,47 (1H, м), 4,56 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,68 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,11 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,32 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,6 Гц), 10,52 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Пример 74
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (79 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (0,18 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 29, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 50 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,88 (3H, с), 0,92-1,00 (1H, м), 1,10-1,14 (1H, м), 1,23-1,26 (1H, м), 1,30-1,37 (1H, м), 1,44-1,79 (12H, м), 3,11 (3H, с), 3,39 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,50 (1H, д, J=10,1 Гц), 3,65-3,72 (1H, м), 4,38-4,47 (2H, м), 4,53 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,67 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,11 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,56-7,60 (1H, м), 7,88 (1H, д, J=7,8 Гц), 10,53 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Примеры 75 (изомер A) и 76 (изомер B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,41 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (89 мг, 0,49 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 30, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением смеси диастереоизомеров. Полученную смесь диастереоизомеров расщепляли и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 3/2 (об./об.)] с раздельным получением 12 мг (5%: изомер A) и 82 мг (32%: изомер B) указанных в заголовке соединений в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,15 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,16-1,27 (3H, м), 1,37-1,63 (6H, м), 1,70-1,77 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 3,12 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,20-3,28 (2H, м), 3,81-3,90 (2H, м), 4,06 (1H, дд, J=10,3, 4,4 Гц), 4,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,45 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H, шир. с), 8,08 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 620 (M+H).
Изомер B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,16 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,17-1,29 (3H, м), 1,34-1,63 (6H, м), 1,71-1,77 (2H, м), 2,07-2,12 (1H, м), 2,64 (1H, шир. с), 3,03-3,09 (1H, м), 3,10 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,26 (1H, шир. с), 3,63 (1H, т, J=6,2 Гц), 3,83-3,92 (1H, м), 4,04-4,10 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,66 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,45 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,61 (1H, дд, J=7,6, 2,1 Гц), 8,01 (1H, шир. с), 8,09 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 620 (M+H).
Пример 77 (изомер A) и 78 (изомер B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,63 ммоль), полученное на стадии 1 примера 51, и соединение (137 мг, 0,76 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 30, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением смеси диастереоизомеров. Полученную смесь диастереоизомеров расщепляли и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALCEL OD-H, н-гексан/этанол = 4/1 (об./об.)] с раздельным получением 45 мг (12%: изомер A) и 249 мг (66%: изомер B) указанных в заголовке соединений в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,14-1,23 (5H, м), 1,31-1,37 (1H, м), 1,40-1,53 (3H, м), 1,55-1,65 (3H, м), 1,69-1,77 (2H, м), 2,06-2,14 (2H, м), 3,14 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,21-3,26 (1H, м), 3,29 (1H, шир. с), 3,83-3,90 (2H, м), 4,09 (1H, м), 4,10 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,90 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,08 (1H, с), 7,10 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,28 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,57 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 601 (M+H).
Изомер B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,15-1,27 (5H, м), 1,30-1,36 (1H, м), 1,41-1,53 (4H, м), 1,56-1,63 (2H, м), 1,69-1,77 (2H, м), 2,03-2,11 (1H, м), 2,68 (1H, с), 3,03-3,08 (1H, м), 3,11 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,30 (1H, шир. с), 3,59-3,67 (1H, м), 3,84-3,93 (1H, м), 4,09 (1H, м), 4,10 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,49 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,08 (1H, с), 7,10 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,66 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 601 (M+H).
Пример 79
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (0,93 г, 3,00 ммоль), полученное в справочном примере 1, и 3,3-диметилциклобутанон (Tetrahedron, 1968, 6017-6028) (0,30 г, 3,00 ммоль) использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,10 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,71 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,66 (1H, д, J=13,2 Гц), 1,85 (1H, д, J=13,2 Гц), 2,45 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,62 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,60 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,83 (1H, д, J=9,3 Гц), 5,04 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,39 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,86 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,10-7,25 (12H, м), 7,77 (1H, с).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-3,3-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (430 мг, 0,67 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (263 мг, 2,00 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 390 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 773 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-3,3-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (390 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 150 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 1,33 (3H, с), 1,38-1,64 (3H, м), 1,71-1,79 (1H, м), 1,83 (1H, дд, J=12,8, 3,2 Гц), 2,00 (1H, дд, J=12,4, 3,2 Гц), 2,10 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,24 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,11 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,33-3,41 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,73-3,83 (1H, м), 3,88-3,94 (1H, м), 4,34 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,05 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,11 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,23-7,27 (1H, м), 7,52 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 577 (M+H).
Пример 80
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[цис-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (79 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (40 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 31, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 63 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,80-1,17 (16H, м), 2,19 (1H, с), 3,21 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,68-3,74 (1H, м), 4,45-4,47 (1H, м), 4,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,46-7,51 (2H, м), 7,60-7,63 (1H, м), 8,07 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,17 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 634 (M+H).
Пример 81
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (71 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 1 примера 49, и соединение (42 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 29, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 65 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,14-1,24 (2H, м), 1,34-1,70 (11H, м), 1,76-1,79 (1H, м), 1,87-1,92 (3H, м), 3,18-3,22 (4H, м), 3,60 (2H, д, J=5,7 Гц), 3,83-3,89 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,96 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,14-7,18 (1H, м), 7,48 (1H, т, J=6,3 Гц), 7,63 (2H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,87 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 82
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (96 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (42 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 29, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 26 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,14-1,26 (2H, м), 1,35-1,74 (12H, м), 1,88-1,94 (3H, м), 3,21-3,25 (4H, м), 3,60 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,82-3,90 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,59-7,63 (2H, м), 8,02 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 634 (M+H).
Пример 83
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[цис-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (67 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (0,11 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 29, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 36 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,14-1,83 (15H, м), 1,90-1,99 (2H, м), 3,21-3,26 (4H, м), 3,41-3,53 (2H, м), 3,66-3,76 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,46-7,50 (2H, м), 7,61-7,63 (1H, м), 8,08 (2H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 634 (M+H).
Пример 84
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (4,60 г, 15,0 ммоль), полученное в справочном примере 1, и соединение (2,21 г, 16,5 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,77 г (11%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,87 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,23 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,76 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,88 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,90-3,96 (1H, м), 4,02-4,08 (1H, м), 4,15 (1H, дд, J=15,3, 9,8 Гц), 4,27 (1H, дд, J=15,3, 9,8 Гц), 4,57 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,20 (1H, дд, J=4,1, 1,8 Гц), 6,39 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,96 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,05-7,09 (1H, м), 7,10-7,13 (2H, м), 7,14-7,25 (10H, м), 7,92 (1H, с).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (339 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (197 мг, 1,50 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 198 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 809 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (198 мг, 0,24 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 10, с получением 80 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,36-1,48 (1H, м), 1,53-1,64 (1H, м), 1,71-1,81 (2H, м), 1,87-1,93 (1H, м), 2,03-2,13 (2H, м), 2,42 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,11 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,32-3,40 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,74-3,85 (1H, м), 3,86-4,06 (3H, м), 4,41 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,61-4,80 (2H, м), 7,06 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,11 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,28 (1H, м), 7,52 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,92 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 613 (M+H).
Пример 85 (изомер A) и 86 (изомер B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6R)-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (60 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (21 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 32, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с раздельным получением 35 мг (46%: изомер A) и 15 мг (20%: изомер B) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,28 (3H, м), 1,32 (3H, с), 1,36-1,76 (5H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 2,33 (1H, с), 3,04-3,27 (2H, м), 3,30-3,38 (1H, м), 3,70-4,10 (4H, м), 4,40-4,50 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04-7,12 (1H, м), 7,29-7,35 (2H, м), 7,46-7,57 (2H, м), 8,06 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Изомер B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,11-1,76 (11H, м), 2,00-2,07 (1H, м), 2,37-2,44 (1H, м), 3,08-3,30 (4H, м), 3,82-3,96 (2H, м), 4,11-4,20 (1H, м), 4,21-4,33 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,62 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,69 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,46-7,62 (3H, м), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 87
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{цис-4-гидрокси-4-[(метилсульфонил)метил]циклогексил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (89 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (0,20 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 33, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 84 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,90 (3H, с), 0,93-1,00 (1H, м), 1,11-1,14 (1H, м), 1,22-1,25 (1H, м), 1,41-1,64 (9H, м), 1,67-1,76 (2H, м), 1,84-1,91 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,22 (2H, с), 3,44-3,49 (1H, м), 3,56 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,44 (1H, т, J=9,7 Гц), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,86 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,63 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,2 Гц), 10,61 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 681 (M+H).
Пример 88
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(этилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (160 мг, 0,33 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (87 мг, 0,40 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 34, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 143 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,15 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,16-1,24 (2H, м), 1,35-1,41 (1H, м), 1,43-1,62 (5H, м), 1,70-1,77 (2H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 2,28-2,34 (1H, м), 3,13 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,25-3,36 (2H, м), 3,74-3,79 (1H, м), 3,85-3,94 (1H, м), 4,11 (1H, дд, J=11,7, 3,9 Гц), 4,44 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,52 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 7,62 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,1 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 646 (M+H).
Пример 89 (изомер A) и 90 (изомер B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(1,2-дигидроксиэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (332 мг, 0,67 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (160 мг, 0,80 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 35, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением смеси диастереоизомеров. Полученную смесь диастереоизомеров расщепляли и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IA, н-гексан/этанол = 1/1 (об./об.)] с раздельным получением 100 мг (23%: изомер A) и 174 мг (40%: изомер B) указанных в заголовке соединений в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,26 (2H, м), 1,33-1,39 (1H, м), 1,42-1,63 (5H, м), 1,70-1,76 (2H, м), 1,82-1,89 (1H, м), 2,10-2,16 (2H, м), 2,56 (1H, д, J=6,4 Гц), 3,09 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,40-3,45 (1H, м), 3,61-3,66 (1H, м), 3,69-3,75 (2H, м), 3,84-3,93 (1H, м), 4,03-4,08 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,43-7,51 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Изомер B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,10-1,24 (2H, м), 1,33-1,38 (1H, м), 1,43-1,54 (3H, м), 1,57-1,79 (5H, м), 2,09-2,14 (1H, м), 2,20-2,25 (1H, м), 2,77 (1H, д, J=4,1 Гц), 3,12 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,31 (1H, шир. с), 3,37-3,43 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 3,71-3,78 (1H, м), 3,86-3,94 (1H, м), 4,06-4,11 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,46-7,51 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 91
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (5,0 г, 17,2 ммоль), полученное в справочном примере 8, и соединение (2,88 г, 21,5 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 10,2 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,82 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,35 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,84 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,07 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,90-3,98 (1H, м), 4,02-4,10 (1H, м), 4,23-4,30 (1H, м), 4,35-4,42 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,69 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,22-5,25 (1H, м), 6,30 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,84 (1H, т, J=4,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,14-7,27 (10H, м), 7,97 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,00 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 678 (M+H).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (203 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 153 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 809 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (153 мг, 0,19 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и воде (3 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли аммоний-церий (IV) нитрат (207 мг, 0,38 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли карбонат калия (104 мг, 0,76 ммоль), и удаляли выпавшие в осадок нерастворимые вещества путем фильтрования через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (хлороформ/метанол = 100/0→40/1), а затем растворяли остаток в 2-пропаноле (10 мл) и перемешивали при 50°C в течение 2 суток. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, а затем очищали остаток методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 2/3 (об./об.)] с получением 67 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,49 (1H, м), 1,55-1,78 (2H, м), 1,85-1,91 (1H, м), 2,00-2,20 (2H, м), 2,48 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,16 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,33-3,41 (1H, м), 3,45-3,51 (2H, м), 3,74-3,94 (4H, м), 4,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,50 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,60-4,77 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,60 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 613 (M+H).
Пример 92
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-хлор-8'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (1,35 г, 4,65 ммоль), полученное в справочном примере 36, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 2,35 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,56 (3H, с), 0,67 (3H, с), 0,81-1,01 (1H, м), 1,16-1,44 (4H, м), 1,74-1,83 (1H, м), 1,86-1,97 (1H, м), 2,16-2,27 (1H, м), 4,48 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,82 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,03 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,61-6,68 (2H, м), 6,77-6,84 (2H, м), 6,92-6,98 (2H, м), 7,10-7,29 (9H, м), 7,47-7,50 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,3 Гц).
+
MS (APCI) m/z: 652 (M+H).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновая кислота
Соединение (2,29 г, 3,52 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 12, с получением 827 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
+
MS (APCI) m/z: 474 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,42 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, и соединение (83 мг, 0,63 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 23 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,67-0,71 (3H, м), 0,93-0,96 (3H, м), 1,15-1,24 (2H, м), 1,27-1,66 (5H, м), 1,69-1,86 (4H, м), 2,02-2,10 (1H, м), 3,11-3,53 (4H, м), 3,73-3,82 (1H, м), 3,94-3,98 (1H, м), 4,26 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,61 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,78 (1H, т, J=2,1 Гц), 8,07 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 587 (M+H).
Пример 93 (изомер A) и 94 (изомер B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,61 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (133 мг, 0,73 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 30, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением смеси диастереоизомеров. Полученную смесь диастереоизомеров расщепляли и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALCEL OD-H, н-гексан/этанол = 7/3 (об./об.)] с раздельным получением 42 мг (11%: изомер A) и 233 мг (61%: изомер B) указанных в заголовке соединений в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,09-1,25 (5H, м), 1,34-1,65 (5H, м), 1,69-1,79 (3H, м), 2,07 (1H, д, J=4,4 Гц), 2,10-2,15 (1H, м), 3,13 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,20-3,25 (1H, м), 3,27 (1H, шир. с), 3,82-3,91 (2H, м), 4,04-4,09 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 7,40 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,1 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Изомер B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,16 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,17-1,24 (3H, м), 1,32-1,39 (1H, м), 1,42-1,64 (4H, м), 1,67-1,79 (3H, м), 2,08-2,14 (1H, м), 2,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 3,02-3,08 (1H, м), 3,10 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,60-3,65 (1H, м), 3,85-3,91 (1H, м), 4,05-4,10 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,36 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,49 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 95
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (203 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 91, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 60 мг (23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 845 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (60 мг, 0,07 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 23 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 1/4 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,49-1,57 (2H, м), 1,67-1,75 (3H, м), 1,91 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,03-2,11 (3H, м), 2,22 (2H, т, J=15,6 Гц), 2,49 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,99-3,04 (1H, м), 3,70-3,76 (1H, м), 3,81 (1H, с), 3,92 (1H, с), 4,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,64 (1H, дд, J=15,6, 9,2 Гц), 4,76 (1H, дд, J=14,7, 8,7 Гц), 6,85 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,62 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,84 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 649 (M+H).
Пример 96
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(изопропилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (80 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 37, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 182 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,16 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,17-1,22 (2H, м), 1,34-1,39 (1H, м), 1,44-1,77 (7H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 3,13 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,28 (1H, шир. с), 3,71-3,76 (1H, м), 3,84-3,93 (1H, м), 4,01-4,14 (2H, м), 4,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,36 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 7,61 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 662 (M+H).
Пример 97
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(циклопропилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (79 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 38, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 163 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,50-0,55 (2H, м), 0,68 (3H, с), 0,71-0,80 (2H, м), 0,95 (3H, с), 1,09-1,25 (2H, м), 1,33-1,1,80 (8H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,69-2,75 (1H, м), 3,11 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,73-3,78 (1H, м), 3,85-3,91 (1H, м), 4,06-4,12 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,63 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,57 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,47-7,52 (2H, м), 7,68 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 658 (M+H).
Пример 98
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-{(3R,6S)-6-[(метилсульфонил)метил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (94 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (0,21 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 39, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 86 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,59 (3H, с), 0,90 (3H, с), 0,92-1,00 (1H, м), 1,10-1,13 (1H, м), 1,19-1,22 (1H, м), 1,38-1,88 (9H, м), 2,96 (3H, с), 3,15-3,22 (2H, м), 3,41 (1H, дд, J=14,9, 8,9 Гц), 3,50-3,52 (1H, м), 3,60-3,77 (3H, м), 4,46 (1H, т, J=9,4 Гц), 4,57 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,63 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=5,0 Гц), 10,61 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 667 (M+H).
Пример 99
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(метилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (70 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 40, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 157 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,27 (2H, м), 1,34-1,39 (1H, м), 1,44-1,60 (5H, м), 1,69-1,78 (2H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 2,28-2,34 (1H, м), 2,82 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,13 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,76-3,81 (1H, м), 3,85-3,93 (1H, м), 4,12 (1H, дд, J=10,8, 3,0 Гц), 4,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,52-6,58 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,50 (2H, т, J=5,0 Гц), 7,62 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Пример 100
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (75 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 41, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 136 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,13-1,27 (2H, м), 1,35-1,40 (1H, м), 1,44-1,59 (4H, м), 1,71-1,78 (2H, м), 1,87-2,02 (2H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,25 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,89-3,99 (1H, м), 4,06 (1H, дд, J=10,8, 3,4 Гц), 4,12 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,50 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 646 (M+H).
Пример 101
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(метилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (59 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 40, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 94 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,13-1,27 (2H, м), 1,34-1,40 (1H, м), 1,45-1,74 (7H, м), 2,08-2,14 (1H, м), 2,29-2,34 (1H, м), 2,83 (3H, д, J=5,0 Гц), 3,13 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,21-3,27 (1H, м), 3,77-3,81 (1H, м), 3,84-3,91 (1H, м), 4,08-4,13 (1H, м), 4,41-4,48 (1H, м), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,52-6,57 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 8,08 (2H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 102
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(циклопропилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (60 мг, 0,27 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 38, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 106 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,51-0,54 (2H, м), 0,70 (3H, с), 0,75-0,80 (2H, м), 0,96 (3H, с), 1,13-1,19 (1H, м), 1,20-1,28 (1H, м), 1,34-1,39 (1H, м), 1,43-1,76 (7H, м), 2,07-2,13 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,70-2,75 (1H, м), 3,11 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,24 (1H, шир. с), 3,76 (1H, дд, J=11,0, 2,3 Гц), 3,85-3,90 (1H, м), 4,08 (1H, дд, J=10,8, 3,0 Гц), 4,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,56 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,45 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,61 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,26 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 659 (M+H).
Пример 103
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-гидроксиэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (81 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 42, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 86 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,13-1,28 (2H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,45-1,65 (5H, м), 1,68-1,81 (2H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 2,27-2,36 (2H, м), 3,14 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,40-3,48 (2H, м), 3,70-3,75 (2H, м), 3,80 (1H, дд, J=11,1, 2,3 Гц), 3,86-3,95 (1H, м), 4,11-4,16 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,85-6,89 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,24-7,26 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=7,9, 2,3 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 662 (M+H).
Пример 104
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (75 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 41, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 105 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,13-1,29 (2H, м), 1,36-1,41 (1H, м), 1,46-1,66 (5H, м), 1,72-1,77 (1H, м), 1,88-2,05 (2H, м), 2,15-2,23 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,23-3,29 (2H, м), 3,90-3,97 (1H, м), 4,03-4,07 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,45 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,0, 2,5 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,12 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 647 (M+H).
Пример 105
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(2R,3R,6S)-6-(гидроксиметил)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (85 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (38 мг, 0,21 ммоль), полученное на стадии 7 справочного примера 43, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 43 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,12-1,26 (6H, м), 1,35-1,94 (10H, м), 3,28 (1H, шир. с), 3,47-3,58 (1H, м), 3,68-4,17 (4H, м), 4,49 (1H, д, J=9,17 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,17 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,25, 1,83 Гц), 7,20-7,25 (1H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,49-7,53 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,71 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,04 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 106
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(азетидин-1-илкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (99 мг, 0,45 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 44, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 26 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,12-1,23 (2H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,45-1,65 (5H, м), 1,68-1,84 (3H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,23-2,31 (2H, м), 3,13 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,26 (1H, с), 3,86-3,92 (1H, м), 3,93 (1H, дд, J=10,5, 2,3 Гц), 4,04 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,05-4,08 (1H, м), 4,32 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,43 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,29-7,33 (1H, м), 7,49 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 660 (M+H).
Пример 107
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (106 мг, 0,45 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 45, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 60 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,23 (2H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,45-1,65 (4H, м), 1,67-1,83 (3H, м), 2,06-2,17 (2H, м), 2,42-2,58 (1H, м), 3,12 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,25 (1H, шир. с), 3,83-3,91 (2H, м), 3,94 (1H, дд, J=10,5, 1,8 Гц), 4,01-4,07 (1H, м), 4,14 (1H, дд, J=10,5, 4,1 Гц), 4,23-4,28 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,50-4,56 (1H, м), 4,59-4,66 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,50 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,54-7,58 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 674 (M+H).
Пример 108
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-хлор-8'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-пирроло[3,2-c]пиридин]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (3,94 г, 12,7 ммоль), полученное в справочном примере 46, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 6,51 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,20 (3H, с), 0,54 (3H, с), 0,94-1,01 (3H, м), 1,29-1,42 (4H, м), 1,83-1,85 (1H, м), 2,22-2,26 (1H, м), 4,60 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,84 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,36 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,74 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,87 (1H, с), 7,05-7,32 (10H, м), 7,79 (1H, т, J=6,7 Гц), 8,22 (1H, с).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (1,38 г, 2,06 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (1,03 г, 6,17 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 0,95 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 837 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (950 мг, 1,18 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 350 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,73 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,12-1,24 (2H, м), 1,38-2,26 (14H, м), 3,01-3,04 (1H, м), 3,68-3,72 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,75 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,79 (1H, с), 7,05 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,22-7,26 (1H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 8,31 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,85 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 641 (M+H).
Пример 109
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[(3R,6S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (95 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 47, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 121 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,25 (2H, м), 1,37 (1H, д, J=12,8 Гц), 1,47-1,77 (9H, м), 1,83-1,91 (2H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,28-2,34 (1H, м), 3,14 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,29 (1H, шир. с), 3,43-3,51 (2H, м), 3,76 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,86-4,02 (4H, м), 4,12 (1H, дд, J=10,8, 3,4 Гц), 4,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,46 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,49-7,52 (2H, м), 7,65 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 702 (M+H).
Пример 110
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(морфолин-4-илкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (112 мг, 0,45 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 48, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 98 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,25 (2H, м), 1,37 (1H, д, J=12,8 Гц), 1,45-1,65 (4H, м), 1,71-1,81 (2H, м), 1,93-2,01 (2H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 3,24 (1H, дд, J=11,0, 9,2 Гц), 3,26 (1H, шир. с), 3,52-3,59 (2H, м), 3,63-3,73 (6H, м), 3,90-3,97 (1H, м), 4,03 (1H, дд, J=10,1, 3,7 Гц), 4,10 (1H, дд, J=8,0, 3,4 Гц), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 688 (M+H).
Пример 111
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-амино-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (89 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (0,15 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 49, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 31 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,67 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,11-1,26 (2H, м), 1,36 (1H, дд, J=12,9, 2,0 Гц), 1,45-1,82 (8H, м), 2,07-2,10 (1H, м), 2,37-2,46 (2H, м), 3,14 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,29 (1H, с), 3,65-3,71 (1H, м), 3,85-3,93 (1H, м), 4,03-4,06 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,68 (1H, с), 6,29 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,27-7,30 (2H, м), 7,49-7,53 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 654 (M+Na).
Пример 112
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[транс-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклобутил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (1,00 г, 2,03 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (391 мг, 2,81 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 50, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 753 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,98 (3H, с), 1,12-1,24 (2H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,52-1,69 (2H, м), 1,77-1,92 (3H, м), 2,60-2,80 (4H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 4,56 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,57-4,65 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,66 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,90 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,89 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 613 (M+H).
Пример 113
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-4-(диметилкарбамоил)циклогексил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (29 мг, 0,06 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и транс-4-амино-N,N-диметилциклогексанкарбоксамида гидрохлорид (WO 2008/068171) (17 мг, 0,08 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 36 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,67 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,08-1,40 (6H, м), 1,42-1,55 (2H, м), 1,56-1,91 (6H, м), 2,00-2,13 (2H, м), 2,44-2,55 (1H, м), 2,93 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,66-3,79 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,71 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,49-7,57 (2H, м), 8,03 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,09 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 644 (M+H).
Пример 114
(3'R,4'S,5'R)-N-(транс-3-карбамоилциклобутил)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (90 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (21 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 51, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 66 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,79 (8H, м), 2,24-2,41 (2H, м), 2,61-2,75 (2H, м), 2,99-3,09 (1H, м), 3,73 (1H, шир. с), 4,40-4,52 (2H, м), 4,65 (1H, д, J=9,17 Гц), 5,39 (2H, шир. с), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,25, 1,8 Гц), 7,30-7,35 (1H, м), 7,41 (1H, с), 7,46-7,51 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 588 (M+H).
Пример 115
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-3-(диметилкарбамоил)циклобутил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (90 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (26 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 52, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 35 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,78 (8H, м), 2,19-2,38 (2H, м), 2,66-2,81 (2H, м), 2,90 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,23-3,37 (2H, м), 4,25-4,36 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,83 Гц), 7,31-7,41 (2H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 616 (M+H).
Пример 116
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диэтилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (73 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 53, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 124 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20-1,23 (2H, м), 1,37 (1H, д, J=11,0 Гц), 1,46-1,67 (4H, м), 1,71-1,80 (2H, м), 1,86-1,93 (1H, м), 1,97-2,06 (1H, м), 2,17-2,25 (1H, м), 3,23-3,51 (6H, м), 3,90-3,99 (1H, м), 4,05 (1H, дд, J=12,4, 4,6 Гц), 4,09 (1H, дд, J=9,4, 3,0 Гц), 4,42-4,47 (1H, м), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,42 (1H, с), 7,49 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 674 (M+H).
Пример 117
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диэтилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 47, и соединение (72 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 53, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 129 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20-1,27 (2H, м), 1,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 1,46-1,66 (5H, м), 1,73-1,77 (1H, м), 1,86-1,92 (1H, м), 1,97-2,07 (1H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 3,22-3,48 (6H, м), 3,90-3,98 (1H, м), 4,04 (1H, дд, J=10,8, 3,0 Гц), 4,09 (1H, дд, J=9,2, 3,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,45 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,63 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 8,08 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,28 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 675 (M+H).
Пример 118
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-3-(этилкарбамоил)циклобутил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (110 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (41 мг, 0,29 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 54, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 42 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,07-1,40 (7H, м), 1,51-1,91 (4H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 2,47-2,61 (2H, м), 2,96-3,06 (1H, м), 3,20 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,41-4,56 (2H, м), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,43-7,50 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 616 (M+H).
Пример 119
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-3-(гидроксиметил)циклобутил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (55 мг, 0,11 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (11 мг, 0,11 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 55, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 55 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,08-1,42 (4H, м), 1,51-1,92 (4H, м), 2,05-2,49 (5H, м), 3,60 (2H, д, J=6,9 Гц), 4,26-4,37 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 1,83 Гц), 7,43-7,50 (1H, м), 7,63-7,69 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 575 (M+H).
Пример 120
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-N-[транс-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)циклобутил]-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (95 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (46 мг, 0,23 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 56, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 66 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,09-1,91 (12H, м), 2,22-2,36 (2H, м), 2,47-2,61 (2H, м), 2,96-3,06 (1H, м), 3,41-3,52 (2H, м), 3,81-3,97 (3H, м), 4,48 (1H, т, J=7,8 Гц), 4,54 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 7,62-7,68 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 672 (M+H).
Пример 121
Стадия 1
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновая кислота
Соединение (1,95 г, 3,70 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 57, растворяли в этаноле (37 мл), добавляли 1н раствор гидроксида натрия (7,4 мл, 7,40 ммоль), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения, реакционную смесь нейтрализовали добавлением при 0°C 1н хлористоводородной кислоты (7,4 мл, 7,40 ммоль), и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток собирали путем фильтрования и сушили с получением 2,02 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,92 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,44 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,69 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,91 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,75 (1H, дд, J=15,1, 10,5 Гц), 3,87 (1H, дд, J=14,4, 9,4 Гц), 4,48 (1H, д, J=10,5 Гц), 4,54 (1H, дд, J=15,8, 9,4 Гц), 4,66 (1H, дд, J=15,8, 9,4 Гц), 4,78 (1H, д, J=10,5 Гц), 6,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,27-7,33 (1H, м), 7,54-7,59 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и транс-4-аминоциклогексанол (19,4 мг, 0,17 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 56 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,25-1,42 (5H, м), 1,68 (1H, дд, J=13,7, 2,3 Гц), 1,81-2,00 (5H, м), 2,07 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,47 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,50-3,64 (2H, м), 3,76-3,93 (2H, м), 4,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,58-4,76 (2H, м), 6,80 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,00-7,05 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,20-7,25 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,53-7,58 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 596 (M+H).
Пример 122
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (26,8 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 28, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 72 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,52-1,71 (3H, м), 1,89 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,04-2,19 (3H, м), 2,48 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,17 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,74-3,92 (4H, м), 3,94-4,00 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,59-4,77 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,00-7,06 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,20-7,25 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,52-7,57 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 625 (M+H).
Пример 123
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (32 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 91 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,58 (2H, м), 1,64-1,80 (3H, м), 1,90 (1H, д, J=13,3 Гц), 1,99 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,07-2,27 (4H, м), 2,49 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,96-3,04 (1H, м), 3,67-3,75 (1H, м), 3,79-3,91 (2H, м), 4,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,59-4,78 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,20-7,26 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,54-7,59 (1H, м), 8,85 (1H, д, J=1,4 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 648 (M+H).
Пример 124
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (33,1 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 41, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 79 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,62-1,73 (2H, м), 1,77-1,92 (3H, м), 2,07 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,11-2,18 (1H, м), 2,49 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,92 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,23 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,77-3,95 (4H, м), 4,22 (1H, дд, J=9,8, 3,4 Гц), 4,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,60-4,77 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,00-7,06 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,20-7,25 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,52-7,57 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 653 (M+H).
Пример 125
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[этил(метил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (67 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 58, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 122 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,26 (5H, м), 1,37 (1H, д, J=11,0 Гц), 1,45-1,66 (4H, м), 1,70-1,78 (2H, м), 1,88-2,02 (2H, м), 2,15-2,23 (1H, м), 2,91-3,05 (3H, м), 3,25 (1H, т, J=9,8 Гц), 3,28 (1H, шир. с), 3,34-3,51 (2H, м), 3,92-3,98 (1H, м), 4,03-4,07 (1H, м), 4,08-4,13 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,50 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,80 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 660 (M+H).
Пример 126
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-фторэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (68 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 59, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 97 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,25 (2H, м), 1,32-1,83 (8H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,28 (1H, шир. с), 3,49-3,69 (2H, м), 3,81 (1H, дд, J=11,0, 2,3 Гц), 3,86-3,95 (1H, м), 4,07-4,15 (1H, м), 4,40-4,50 (2H, м), 4,52-4,57 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,91 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,48-7,53 (2H, м), 7,60 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 664 (M+H).
Пример 127
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-метоксиэтил)(метил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (78 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 60, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 143 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,10-1,25 (2H, м), 1,34-1,41 (1H, м), 1,45-1,67 (4H, м), 1,71-1,78 (2H, м), 1,88-2,03 (2H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 2,96-3,14 (3H, м), 3,18-3,28 (1H, м), 3,33 (3H, с), 3,38-3,80 (5H, м), 3,91-3,97 (1H, м), 4,02-4,07 (1H, м), 4,14-4,21 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,50 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,59-7,64 (2H, м), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 690 (M+H).
Пример 128
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (73 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 61, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 121 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,81 (10H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,26-2,33 (1H, м), 3,14 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,36 (3H, с), 3,40-3,53 (4H, м), 3,79 (1H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 3,86-3,96 (1H, м), 4,12 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,84-6,88 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 7,61 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 676 (M+H).
Пример 129
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,5R,6R)-6-(гидроксиметил)-5-метокситетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (65 мг, 0,40 ммоль), полученное на стадии 5 справочного примера 27, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 95 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,41-1,50 (1H, м), 1,65-1,86 (2H, м), 2,03-2,17 (2H, м), 2,36-2,52 (2H, м), 3,14-3,22 (1H, м), 3,41 (3H, с), 3,45-3,55 (2H, м), 3,66-4,32 (7H, м), 4,40 (2H, шир. с), 4,54-4,82 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,93-6,99 (1H, м), 7,11-7,23 (3H, м), 7,36-7,48 (3H, м).
+
MS (ESI) m/z: 642 (M+H).
Пример 130
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{транс-4-[5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклогексил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (64 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (27 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 62, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 55 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,11-1,28 (2H, м), 1,31-1,43 (3H, м), 1,45-1,81 (7H, м), 2,10-2,28 (4H, м), 2,72-2,86 (1H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 3,18-3,43 (1H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,83 (2H, с), 6,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 7,49-7,53 (1H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 671 (M+H).
Пример 131
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-{транс-4-[5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклогексил}-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (60 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (26 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 62, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 46 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,47 (1H, м), 1,47-1,57 (1H, м), 1,63-1,78 (3H, м), 1,86-1,93 (1H, м), 1,94-2,02 (1H, м), 2,06-2,13 (2H, м), 2,14-2,27 (2H, м), 2,45-2,53 (1H, м), 2,97 (1H, тт, J=12,0, 3,7 Гц), 3,71 (1H, тт, J=11,5, 4,0 Гц), 3,77-3,93 (2H, м), 4,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,61-4,77 (4H, м), 6,81 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,00-7,06 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,20-7,25 (1H, м), 7,48-7,53 (1H, м), 7,54-7,59 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 678 (M+H).
Пример 132
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(транс-4-{5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклогексил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (74 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (33 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 63, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 71 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,27 (2H, м), 1,29-1,43 (3H, м), 1,44-1,55 (2H, м), 1,56-1,81 (8H, м), 2,09-2,28 (4H, м), 2,86-2,99 (2H, м), 3,20-3,40 (1H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,01-5,11 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=1,72 Гц), 7,05-7,08 (1H, м), 7,30-7,34 (1H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 685 (M+H).
Пример 133
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(метоксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (70 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 64, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 156 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,67 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,08-1,65 (8H, м), 1,68-1,77 (3H, м), 2,08-2,14 (1H, м), 3,13 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,33-3,45 (5H, м), 3,48-3,55 (1H, м), 3,87-3,96 (1H, м), 4,04-4,10 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,46-7,51 (3H, м), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 134
(3'R,4'S,5'R)-N-(транс-3-карбамоилциклобутил)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (75 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (19 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 51, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 66 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,67 (1H, д, J=13,3 Гц), 1,89 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,08 (1H, д, J=11,5 Гц), 2,19-2,37 (2H, м), 2,44-2,63 (3H, м), 3,00-3,09 (1H, м), 3,78-3,90 (2H, м), 4,34-4,50 (4H, м), 4,59-4,81 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,00-7,13 (1H, м), 7,19-7,26 (1H, м), 7,48-7,59 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 595 (M+H).
Пример 135
Стадия 1
(4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 38, и соединение (159 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 5, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 118 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 836 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (118 мг, 0,14 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 40 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 7/3 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,14 (3H, с), 1,16 (3H, с), 1,44-1,60 (2H, м), 1,68 (1H, д, J=13,7 Гц), 1,83 (1H, д, J=10,5 Гц), 1,89 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,02-2,12 (2H, м), 2,48 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,05-3,10 (2H, м), 3,71-3,95 (4H, м), 4,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,59-4,76 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,52-7,56 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 640 (M+H).
Пример 136
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (33 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 6 справочного примера 18, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 79 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,66-1,76 (2H, м), 1,85 (1H, дд, J=13,3, 2,7 Гц), 2,04-2,35 (4H, м), 2,40 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,33-3,40 (1H, м), 3,78-4,13 (5H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,56-4,82 (3H, м), 6,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,86-6,91 (1H, м), 7,11-7,16 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 7,41-7,45 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,85 (1H, с), 8,43 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 650 (M+H).
Пример 137
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-N-[(3R,6S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (45 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 47, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 79 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,44-1,71 (5H, м), 1,81-1,91 (3H, м), 2,03 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,14-2,21 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,39 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,10 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,43-3,51 (2H, м), 3,74-4,03 (8H, м), 4,09-4,15 (1H, м), 4,33-4,41 (2H, м), 4,55-4,76 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,87-6,92 (1H, м), 7,11-7,17 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 7,92 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 709 (M+H).
Пример 138
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-фторэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (32 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 59, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 64 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,47-1,71 (3H, м), 1,84 (1H, дд, J=13,7, 2,8 Гц), 2,01-2,07 (1H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,39 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,12 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,47-3,70 (2H, м), 3,78-4,02 (5H, м), 4,10-4,16 (1H, м), 4,35-4,40 (2H, м), 4,44 (1H, т, J=4,8 Гц), 4,54-4,77 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,89 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,93 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,12-7,18 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 2,2 Гц), 7,41-7,47 (3H, м).
+
MS (ESI) m/z: 671 (M+H).
Пример 139
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-метоксиэтил)(метил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (36 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 60, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 49 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,39-1,61 (3H, м), 1,70 (1H, дд, J=13,4, 2,4 Гц), 1,81-2,11 (4H, м), 2,21-2,30 (1H, м), 2,41 (1H, д, J=12,7 Гц), 2,91-3,17 (2H, м), 3,23 (1H, т, J=9,8 Гц), 3,32 (3H, с), 3,49-3,63 (3H, шир. с), 3,78-4,23 (6H, м), 4,38 (2H, с), 4,54-4,75 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,88-6,93 (1H, м), 7,10-7,16 (2H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,35-7,47 (3H, м).
+
MS (ESI) m/z: 697 (M+H).
Пример 140
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-хлор-8'-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (3,80 г, 13,0 ммоль), полученное в справочном примере 65, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 4,48 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 0,33 (3H, с), 0,59 (3H, с), 0,93-1,55 (6H, м), 2,07-2,16 (1H, м), 2,23-2,32 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=9,7 Гц), 4,93 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,60 (1H, д, J=9,7 Гц), 6,73-6,76 (1H, м), 6,80-6,93 (4H, м), 6,97-7,10 (3H, м), 7,10-7,37 (7H, м), 8,43 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (FAB) m/z: 653 (M+H).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоновая кислота
Соединение (952 мг, 1,46 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 12, с получением 314 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 475 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (120 мг, 0,25 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, и соединение (51 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 41, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 62 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,66 (3H, с), 0,93 (3H, с), 1,13-1,73 (9H, м), 1,90-2,08 (2H, м), 2,17-2,25 (1H, м), 2,97 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,26-3,35 (1H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,11-4,17 (2H, м), 4,33-4,42 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,85 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=5,1 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 629 (M+H).
Пример 141
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[(3R,6S)-6-(этилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (62 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 34, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 94 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,48-1,60 (2H, м), 1,68 (1H, дд, J=13,5, 2,5 Гц), 1,83-1,86 (1H, м), 2,03 (1H, д, J=11,4 Гц), 2,13-2,20 (1H, м), 2,25-2,35 (1H, м), 2,39 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,10 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,24-3,36 (2H, м), 3,71-3,98 (5H, м), 4,12 (1H, ддд, J=10,9, 4,8, 1,3 Гц), 4,37 (2H, с), 4,54-4,75 (2H, м), 6,51 (1H, т, J=5,7 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,92 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,10-7,18 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,40-7,47 (2H, м), 7,68 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 653 (M+H).
Пример 142
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-{(3R,6S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (73 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 61, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 116 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,47-1,63 (2H, м), 1,68 (1H, дд, J=13,3, 2,7 Гц), 1,84 (1H, дд, J=13,3, 2,7 Гц), 2,03 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,13-2,21 (1H, м), 2,27-2,31 (1H, м), 2,38 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,10 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,36 (3H, с), 3,44-3,47 (4H, м), 3,77-4,01 (5H, м), 4,12 (1H, ддд, J=10,9, 4,3, 1,4 Гц), 4,37 (2H, с), 4,54-4,75 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,82-6,87 (1H, м), 6,92 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,41-7,46 (2H, м), 7,60 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 683 (M+H).
Пример 143
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(метоксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (70 мг, 0,36 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 64, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 121 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,40-1,55 (2H, м), 1,63-1,76 (2H, м), 1,83 (1H, дд, J=13,5, 3,0 Гц), 2,04 (1H, дд, J=12,4, 2,7 Гц), 2,12-2,19 (1H, м), 2,37 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,09 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,34-3,45 (5H, м), 3,48-3,55 (1H, м), 3,78-4,02 (4H, м), 4,07 (1H, ддд, J=10,6, 4,3, 1,5 Гц), 4,38 (2H, с), 4,55-4,76 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,11-7,16 (2H, м), 7,35-7,40 (2H, м), 7,41-7,45 (1H, м), 7,53 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 626 (M+H).
Пример 144
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-хлор-8'-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3"-индол]-1',2"(1"H)-дион
Соединение (550 мг, 1,86 ммоль), полученное в справочном примере 66, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 344 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,26 (3H, с), 0,54 (3H, с), 0,96-1,00 (2H, м), 1,07-1,10 (2H, м), 1,31-1,39 (4H, м), 1,69-1,71 (4H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 2,25-2,28 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,91 (1H, д, J=2,9 Гц), 5,45 (1H, д, J=10,5 Гц), 6,31 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,46 (1H, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 6,52 (1H, т, J=6,8 Гц), 6,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,82-6,84 (2H, м), 7,01-7,28 (16H, м), 7,52 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,02-8,05 (1H, м), 8,21 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 658 (M+H).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6"-хлор-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4'-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (344 мг, 0,52 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (265 мг, 1,57 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 5, с получением 239 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 824 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6"-хлор-4'-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (239 мг, 0,29 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 81 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,70 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,13-1,22 (2H, м), 1,27-1,88 (10H, м), 1,94-2,02 (2H, м), 2,06-2,27 (3H, м), 3,01 (1H, тт, J=12,1, 4,1 Гц), 3,69 (1H, тт, J=12,1, 4,1 Гц), 4,49 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,68 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,72 (1H, тд, J=6,9, 0,9 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,13 (1H, тд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,62 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,89 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,84 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 628 (M+H).
Пример 145
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-3-(диметилкарбамоил)циклобутил]-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (80 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (39 мг, 0,27 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 52, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 72 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,69 (1H, дд, J=13,5, 3,0 Гц), 1,86 (1H, дд, J=13,5, 3,0 Гц), 2,10 (1H, дд, J=12,8, 2,8 Гц), 2,21-2,31 (2H, м), 2,40 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,70-2,81 (2H, м), 2,90 (3H, с), 2,96 (3H, с), 2,97 (1H, дд, J=6,2, 1,6 Гц), 3,28-3,36 (1H, м), 3,79-4,00 (2H, м), 4,30-4,38 (1H, м), 4,39 (2H, с), 4,59-4,82 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,93 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 7,43-7,48 (1H, м), 7,50 (1H, с), 7,77 (1H, д, J=7,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 623 (M+H).
Пример 146 (изомер A) и 147 (изомер B)
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,6 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (131 мг, 0,72 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 30, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением смеси диастереоизомеров. Полученную смесь диастереоизомеров расщепляли и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 3/2 (об./об.)] с раздельным получением 161 мг (42%: изомер A) и 86 мг (23%: изомер B) указанных в заголовке соединений в виде бесцветных твердых веществ.
Изомер A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,44 (1H, ддд, J=24,5, 12,1, 4,1 Гц), 1,61-1,75 (3H, м), 1,84 (1H, дд, J=13,3, 2,7 Гц), 2,01-2,09 (2H, м), 2,13-2,22 (1H, м), 2,38 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,09 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,23 (1H, дт, J=11,3, 2,9 Гц), 3,79-3,99 (5H, м), 4,07 (1H, дкв., J=10,5, 2,3 Гц), 4,38 (2H, с), 4,55-4,76 (2H, м), 6,92 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,12-7,16 (2H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 7,43-7,45 (1H, м), 7,52 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 626 (M+H).
Изомер B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,39-1,50 (2H, м), 1,67 (1H, дд, J=13,3, 2,7 Гц), 1,72-1,78 (1H, м), 1,83 (1H, дд, J=13,7, 3,2 Гц), 2,04 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,12-2,18 (1H, м), 2,38 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,64 (1H, с), 3,03-3,09 (2H, м), 3,58-3,67 (1H, м), 3,83 (1H, дд, J=23,8, 9,2 Гц), 3,88-4,03 (3H, м), 4,08 (1H, ддд, J=11,0, 4,2, 1,4 Гц), 4,38 (2H, с), 4,55-4,76 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,91 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,35-7,41 (2H, м), 7,44 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,50 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 626 (M+H).
Пример 148
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-[транс-4-(диметилкарбамоил)циклогексил]-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (70 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и транс-4-амино-N,N-диметилциклогексанкарбоксамида гидрохлорид (WO 2008/068171) (29 мг, 0,17 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 62 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15-1,34 (2H, м), 1,61-1,87 (6H, м), 2,01-2,15 (3H, м), 2,36 (1H, д, J=12,9 Гц), 2,45-2,54 (1H, м), 2,93 (3H, с), 3,06 (3H, с), 3,70-4,03 (4H, м), 4,34-4,40 (2H, м), 4,56-4,79 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,85-6,91 (1H, м), 7,08-7,14 (2H, м), 7,36 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 8,19 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 651 (M+H).
Пример 149
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-амино-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (60 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (28 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 49, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 29 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,46-1,57 (2H, м), 1,66-1,69 (1H, м), 1,79-1,85 (2H, м), 2,02-2,05 (1H, м), 2,13-2,15 (1H, м), 2,37-2,46 (3H, м), 3,10 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,66-3,70 (1H, м), 3,80-4,08 (5H, м), 4,35-4,40 (2H, м), 4,56-4,75 (2H, м), 5,35 (1H, с), 6,21 (1H, с), 6,78 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,94 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,12-7,17 (2H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 7,46-7,43 (1H, м), 7,52 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 639 (M+H).
Пример 150
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-{(3R,6S)-6-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (99 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (180 мг, 0,22 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 67, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 35 мг (27%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,59 (3H, с), 0,90-0,99 (4H, м), 1,10-1,13 (1H, м), 1,19-1,33 (2H, м), 1,40-1,43 (1H, м), 1,48-1,60 (3H, м), 1,70-1,76 (3H, м), 1,82-1,86 (1H, м), 2,14 (1H, дд, J=14,3, 5,2 Гц), 2,23 (1H, дд, J=14,0, 7,7 Гц), 2,54 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,08 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,52-3,50 (1H, м), 3,58-3,67 (3H, м), 4,45 (1H, т, J=9,5 Гц), 4,56 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,63 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,79-7,74 (2H, м), 8,17 (1H, д, J=5,2 Гц), 10,62 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 646 (M+H).
Пример 151
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-{(3R,6S)-6-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (81 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (197 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 67, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 28 мг (26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,46-1,52 (2H, м), 1,66-1,69 (1H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,01-2,04 (1H, м), 2,11-2,13 (1H, м), 2,36-2,39 (3H, м), 2,79 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,09 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,67-3,69 (1H, м), 3,80-4,05 (5H, м), 4,35-4,39 (2H, м), 4,56-4,74 (2H, м), 6,15-6,16 (1H, м), 6,78 (1H, с), 6,93 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,16-7,12 (2H, м), 7,36-7,46 (3H, м), 7,56 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 653 (M+H).
Пример 152
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (98 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (53 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 68, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 82 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,67 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,11-1,26 (2H, м), 1,34-1,62 (5H, м), 1,71-1,77 (2H, м), 1,91-1,93 (1H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,34 (1H, дд, J=15,2, 5,4 Гц), 2,67 (1H, дд, J=15,2, 6,6 Гц), 2,95 (3H, с), 3,01 (3H, с), 3,13 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (1H, шир. с), 3,82-4,00 (3H, м), 4,43 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,73 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,51-7,44 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 660 (M+H).
Пример 153
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{(3R,6S)-6-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-3,3-бис(фторметил)-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (81 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 121, и соединение (53 мг, 0,24 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 68, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 58 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,44-1,50 (2H, м), 1,66-1,68 (1H, м), 1,82-1,92 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 2,31-2,39 (2H, м), 2,67 (1H, дд, J=15,5, 6,9 Гц), 2,95 (3H, с), 3,01 (3H, с), 3,09 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,83-3,99 (6H, м), 4,37 (2H, с), 4,57-4,74 (2H, м), 6,77 (1H, с), 6,92 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,12-7,15 (2H, м), 7,36-7,37 (2H, м), 7,43-7,46 (1H, м), 7,57-7,54 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 667 (M+H).
Пример 154
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[транс-3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутил]-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (45 мг, 0,09 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (13 мг, 0,10 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 69, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 38 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,05-2,10 (16H, м), 2,31-2,46 (3H, м), 3,34 (1H, шир. с), 4,22-4,34 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=8,90 Гц), 4,66 (1H, д, J=8,90 Гц), 6,72 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,25, 1,83 Гц), 7,27-7,35 (2H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,82-7,89 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,04 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 603 (M+H).
Пример 155
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-N-[транс-4-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклогексил]-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (84 мг, 0,16 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (46 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 70, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 76 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,26 (2H, м), 1,34-1,55 (5H, м), 1,60-1,81 (5H, м), 2,10-2,20 (2H, м), 2,25-2,35 (2H, м), 3,18-3,43 (2H, м), 3,76-3,87 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=8,88 Гц), 4,66 (1H, д, J=8,88 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,72 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,31, 2,00 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=8,59 Гц), 7,98 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,15 Гц), 9,05 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 156
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (204 мг, 0,39 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (79 мг, 0,43 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 71, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 165 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,11-1,27 (2H, м), 1,35-1,43 (1H, м), 1,44-1,55 (2H, м), 1,60-1,83 (4H, м), 2,07-2,28 (3H, м), 2,55 (3H, с), 3,14-3,43 (2H, м), 3,98-4,07 (1H, м), 4,08-4,15 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=9,16 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,16 Гц), 4,69 (1H, дд, J=9,74, 2,86 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,72 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,02, 1,72 Гц), 7,29-7,33 (1H, м), 7,49-7,53 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,59 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,15 Гц), 8,08 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 157
Стадия 1
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
К раствору соединения (350 мг, 0,52 ммоль), полученного на стадии 1 примера 91, в тетрагидрофуране (5,5 мл) добавляли соединение (267 мг, 1,55 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 5, и триэтиламин (0,23 мл, 2,06 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 36 часов. После охлаждения, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 100/0→11/1 (об./об.)] с получением 232 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 837 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (162 мг, 0,38 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 58 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 1/1 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15 (3H, с), 1,19 (3H, с), 1,39-1,59 (2H, м), 1,62-1,88 (3H, м), 2,03 (1H, д, J=11,9 Гц), 2,16 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,38 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,48 (1H, с), 3,04-3,13 (2H, м), 3,78-4,11 (5H, м), 4,32-4,41 (2H, м), 4,53-4,79 (2H, м), 6,80 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,36 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,88 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 641 (M+H).
Пример 158
Стадия 1
(3'S,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,44 ммоль), полученное на стадии 1 примера 91, и соединение (240 мг, 1,33 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 28, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 180 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 822 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,18 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 76 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 3/2 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,47-1,74 (3H, м), 1,85 (1H, д, J=13,3 Гц), 2,03 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,16-2,43 (3H, м), 3,14 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,76-4,16 (6H, м), 4,29-4,43 (2H, м), 4,53-4,76 (2H, м), 5,70 (1H, с), 6,51 (1H, с), 6,83 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,41-7,47 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,30 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 626 (M+H).
Пример 159
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{транс-4-[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклогексил}-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (174 мг, 0,34 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (78 мг, 0,37 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 72, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 168 мг,(73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,10-1,26 (2H, м), 1,30-1,55 (5H, м), 1,58-1,82 (5H, м), 2,08-2,29 (4H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 3,19-3,39 (1H, м), 3,45 (3H, с), 3,71-3,85 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,62 (2H, с), 4,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,50 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 685 (M+H).
Пример 160
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(2-гидроксиэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (101 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (19 мг, 0,10 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 73, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 21 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,15-1,22 (2H, м), 1,35-1,72 (11H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,42 (1H, шир. с), 3,12 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,28 (1H, шир. с), 3,53 (1H, шир. с), 3,77 (2H, шир. с), 3,89-3,89 (1H, м), 4,02-4,04 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,64 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,72 (1H, шир. с), 7,07 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,30-7,32 (1H, м), 7,46-7,50 (3H, м), 8,05 (1H, д, J=4,6 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 161
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-илметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (200 мг, 0,41 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (58 мг, 0,26 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 74, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 72 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,59 (3H, с), 0,90-0,99 (4H, м), 1,10-1,12 (1H, м), 1,19-1,21 (1H, м), 1,41-1,63 (5H, м), 1,71-1,76 (2H, м), 1,83-1,88 (2H, м), 3,00-3,15 (3H, м), 3,51 (1H, д, J=9,7 Гц), 3,71-3,65 (3H, м), 4,45 (1H, т, J=9,2 Гц), 4,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,71 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,50 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,63 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,2 Гц), 9,14 (1H, с), 10,62 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 657 (M+H).
Пример 162
(3'R,4'S,5'R)-N-[6,6-бис(гидроксиметил)спиро[3.3]гепта-2-ил]-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (98 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (38 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 5 справочного примера 75, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 76 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,13-1,22 (2H, м), 1,33-1,36 (1H, м), 1,55-1,57 (2H, м), 1,72-1,87 (5H, м), 1,97-2,00 (4H, м), 2,36-2,47 (2H, м), 3,46-3,54 (4H, м), 4,09-4,17 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,65 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,65 (1H, м), 8,05 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 649 (M+H).
Пример 163
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-5''-фтор-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (402 мг, 3,0 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, и соединение (981 мг, 3,00 ммоль), полученного в справочном примере 11, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,20g(57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,74 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,42 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,84 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,19 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,00-4,04 (1H, м), 4,12-4,15 (1H, м), 4,31 (1H, т, J=10,1 Гц), 4,43 (1H, т, J=9,6 Гц), 4,53 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,65 (1H, д, J=10,1 Гц), 5,26 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,29 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,78-6,79 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,16-7,18 (2H, м), 7,21-7,29 (8H, м), 7,73 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=5,0 Гц).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-5''-фтор-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (348 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (251 мг, 1,50 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 353 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 827 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-5''-фтор-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (353 мг, 0,43 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 140 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,42-1,46 (1H, м), 1,59-1,65 (1H, м), 1,71-1,79 (2H, м), 1,84-1,91 (1H, м), 1,99-2,13 (2H, м), 2,46 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,16 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,37-3,39 (1H, м), 3,50 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,76-3,84 (1H, м), 3,88 (1H, с), 3,90-3,93 (1H, м), 4,00 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,51 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,60-4,82 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,60-7,61 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 635 (M+H).
Пример 164
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-хлор-8'-(3-хлор-5-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (402 мг, 3,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, и соединение (981 мг, 3,00 ммоль), полученного в справочном примере 6, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,32 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,68 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,45 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,88 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,30 (1H, д, J=14,7 Гц), 4,02 (1H, д, J=12,4 Гц), 4,07 (1H, д, J=10,1 Гц), 4,14-4,19 (1H, м), 4,39 (1H, дд, J=13,1, 9,4 Гц), 4,50 (1H, дд, J=12,8, 9,6 Гц), 4,61 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,24 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,18 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,54 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,75 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,87-6,90 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,21-7,30 (10H, м), 7,54 (1H, с).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-5-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (338 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (251 мг, 1,50 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 335 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 808 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-5-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (335 мг, 0,41 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 97 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,41-1,45 (1H, м), 1,51-1,78 (3H, м), 1,88 (1H, д, J=12,8 Гц), 1,98-2,11 (2H, м), 2,46 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,11 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,33-3,40 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,74-3,84 (2H, м), 3,87-3,94 (3H, м), 4,47 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,56-4,78 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,87 (1H, м), 6,93-6,97 (1H, м), 7,00-7,03 (1H, м), 7,14 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,2 Гц).
Пример 165
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-хлор-8'-(2-хлорпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (402 мг, 3,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, и соединение (873 мг, 3,00 ммоль), полученное в справочном примере 4, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,35 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,65 (1H, д, J=14,9 Гц), 2,46 (1H, д, J=14,9 Гц), 2,88 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,32 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,01-4,10 (2H, м), 4,13-4,21 (1H, м), 4,39 (1H, дд, J=13,2, 9,5 Гц), 4,51 (1H, дд, J=12,9, 9,5 Гц), 4,65 (1H, д, J=10,0 Гц), 5,26 (1H, т, J=3,5 Гц), 6,19 (1H, д, J=3,9 Гц), 6,76 (1H, дд, J=5,2, 1,6 Гц), 6,80 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,91-6,95 (3H, м), 7,20-7,27 (10H, м), 7,85 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=5,4 Гц).
Стадия 2
(3'S,4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Раствор соединения (330 мг, 0,50 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в метаноле (5 мл) и соединение (251 мг, 1,50 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 222 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,25-1,29 (1H, м), 1,46-1,51 (2H, м), 1,61-1,64 (1H, м), 1,99 (1H, дд, J=7,3, 4,6 Гц), 2,11 (1H, д, J=12,2 Гц), 2,63 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,70 (1H, т, J=10,6 Гц), 2,82 (1H, д, J=14,9 Гц), 3,27-3,31 (1H, м), 3,46-3,60 (3H, м), 3,81-3,84 (2H, м), 3,93-3,97 (2H, м), 4,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,18 (1H, с), 4,30 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=12,6, 9,6 Гц), 4,56 (1H, дд, J=12,5, 9,8 Гц), 4,80 (1H, д, J=2,9 Гц), 5,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,62 (1H, с), 6,61 (1H, дд, J=5,4, 1,5 Гц), 6,80-6,83 (3H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,05-7,19 (6H, м), 7,29-7,32 (4H, м), 7,65 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,1 Гц).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлорпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (222 мг, 0,28 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 80 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/2-пропанол = 2/3 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,40-1,46 (1H, м), 1,54-1,80 (3H, м), 1,88 (1H, д, J=12,4 Гц), 1,98-2,11 (2H, м), 2,47 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,15 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,36-3,39 (1H, м), 3,50 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,75-3,85 (2H, м), 3,88-4,00 (3H, м), 4,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,60-4,80 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 599 (M+H).
Пример 166
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(3R,6S)-6-{[(метилсульфонил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (199 мг, 0,40 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (81 мг, 0,33 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 76, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 184 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,12-1,22 (2H, м), 1,34-1,37 (1H, м), 1,43-1,62 (5H, м), 1,68-1,78 (3H, м), 2,09-2,11 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,02-3,12 (2H, м), 3,26-3,32 (2H, м), 3,45-3,50 (1H, м), 3,88-3,88 (1H, м), 4,02-4,05 (1H, м), 4,42-4,45 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,74 (1H, дд, J=8,0, 4,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,37 (1H, с), 7,50-7,47 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 682 (M+H).
Пример 167
Стадия 1
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (350 мг, 0,52 ммоль), полученное на стадии 1 примера 91, и соединение (267 мг, 1,55 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 77, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 157, с получением 232 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 850 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-3,3-бис(фторметил)-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (320 мг, 0,38 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 138 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 2/3 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,52-1,63 (2H, м), 1,69 (1H, дд, J=13,5, 2,5 Гц), 1,82-2,08 (4H, м), 2,21-2,31 (1H, м), 2,39 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,96 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,24 (1H, дд, J=10,5, 8,7 Гц), 3,79-4,09 (4H, м), 4,16 (1H, дд, J=9,2, 3,2 Гц), 4,34-4,41 (2H, м), 4,54-4,78 (2H, м), 6,83 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,44 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (1H, шир. с), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 654 (M+H).
Пример 168
Стадия 1
(4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[транс-4-(диметилкарбамоил)циклогексил]-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (339 мг, 0,50 ммоль), полученное на стадии 1 примера 164, и транс-4-амино-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид (144 мг, 0,85 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 178 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 847 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[транс-4-(диметилкарбамоил)циклогексил]-3,3-бис(фторметил)-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (178 мг, 0,21 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 60 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,26-1,71 (5H, м), 1,75-2,09 (6H, м), 2,46 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,60-2,72 (1H, м), 2,91 (3H, с), 3,11 (3H, с), 3,59-3,71 (1H, м), 3,79 (1H, с), 3,88-3,94 (2H, м), 4,46 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,56-4,76 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,87-6,99 (2H, м), 7,02 (1H, шир. с), 7,14 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 653 (M+H).
Пример 169
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-хлор-8'-(3,5-дихлорфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (402 мг, 3,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, и соединение (974 мг, 3,00 ммоль), полученное в справочном примере 78, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,27 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,70 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,46 (1H, д, J=14,7 Гц), 2,89 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,30 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,99-4,10 (2H, м), 4,11-4,22 (1H, м), 4,39 (1H, дд, J=12,8, 9,6 Гц), 4,51 (1H, дд, J=12,8, 9,6 Гц), 4,60 (1H, д, J=10,1 Гц), 5,24 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,17 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,78-6,84 (3H, м), 6,91 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=1,8 Гц), 7,16-7,34 (10H, м), 7,52 (1H, с).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3,5-дихлорфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (347 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (197 мг, 1,50 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 2, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 285 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 825 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3,5-дихлорфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (285 мг, 0,35 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 99 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,38-1,48 (1H, м), 1,53-1,65 (1H, м), 1,68 (1H, дд, J=13,7, 2,3 Гц), 1,75-1,78 (1H, м), 1,88 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,01-2,12 (2H, м), 2,46 (1H, д, J=13,3 Гц), 3,12 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,34-3,40 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,76-3,84 (2H, м), 3,88-3,95 (3H, м), 4,47 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,57-4,76 (2H, м), 6,85 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,12-7,17 (3H, м), 7,18-7,20 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=8,2 Гц).
Пример 170
Стадия 1
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (500 мг, 0,74 ммоль), полученное на стадии 1 примера 91, и соединение (321 мг, 2,21 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 79, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 157, с получением 378 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 823 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-3,3-бис(фторметил)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (360 мг, 0,44 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 186 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 3/2 (об./об.)].
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,38-1,89 (5H, м), 2,00-2,23 (3H, м), 2,38 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,10 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,23 (1H, д, J=11,0 Гц), 3,77-4,10 (6H, м), 4,32-4,41 (2H, м), 4,53-4,77 (2H, м), 6,81 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,39 (2H, м), 7,44 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,65 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 627 (M+H).
Пример 171
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (400 мг, 0,81 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и 1-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанамин (95 мг, 0,98 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 188 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,64 (3H, с), 0,88 (3H, с), 1,09-1,26 (3H, м), 1,37-1,52 (2H, м), 1,59-1,82 (3H, м), 3,21-3,28 (1H, м), 3,62 (3H, с), 4,40-4,53 (3H, м), 4,64 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,72 (1H, с), 7,00-7,08 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,45 (1H, с), 7,52 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,83 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,45 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 585 (M+H).
Пример 172
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-хлор-8'-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (402 мг, 3,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, и соединение (978 мг, 3,00 ммоль), полученное в справочном примере 80, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,20 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,87 (1H, д, J=13,8 Гц), 2,32 (1H, д, J=14,2 Гц), 2,83 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,01 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,89-3,95 (1H, м), 4,01-4,07 (1H, м), 4,24 (1H, дд, J=14,2, 9,6 Гц), 4,36 (1H, дд, J=14,0, 9,4 Гц), 4,48 (1H, д, J=10,1 Гц), 4,68 (1H, д, J=10,1 Гц), 5,22 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,32 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,72-6,80 (2H, м), 6,84-6,89 (2H, м), 6,92 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,09-7,16 (2H, м), 7,20-7,25 (8H, м), 7,62 (1H, с).
Стадия 2
(3'S,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (348 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 400 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,17-1,30 (1H, м), 1,42-1,56 (2H, м), 1,62 (2H, д, J=11,5 Гц), 2,10 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,58 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,70 (1H, т, J=10,5 Гц), 2,85 (1H, д, J=15,1 Гц), 3,25-3,34 (1H, м), 3,40 (1H, д, J=14,7 Гц), 3,50 (1H, дд, J=11,5, 6,9 Гц), 3,58 (1H, дд, J=11,7, 3,0 Гц), 3,82 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,88 (1H, дд, J=10,5, 2,8 Гц), 3,91-4,03 (1H, м), 4,09 (1H, с), 4,20 (2H, д, J=9,6 Гц), 4,35 (1H, с), 4,45 (1H, т, J=10,1 Гц), 4,57 (1H, т, J=10,1 Гц), 4,83 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,61 (1H, с), 6,47-6,52 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J=8,9, 6,2 Гц), 6,77-6,85 (2H, м), 6,89 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,08-7,16 (4H, м), 7,20-7,31 (4H, м), 7,36 (2H, д, J=6,9 Гц), 8,07 (1H, с).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (400 мг, 0,48 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 120 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,50 (1H, м), 1,53-1,79 (3H, м), 1,88 (1H, д, J=13,6 Гц), 2,02-2,12 (2H, м), 2,47 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,12 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,35-3,41 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,4 Гц), 3,74-3,84 (2H, м), 3,86-3,92 (2H, м), 4,33 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,44 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,57-4,78 (2H, м), 6,82 (1H, шир. с), 6,98-7,02 (1H, м), 7,08-7,14 (1H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,55-7,63 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Пример 173
Метил-(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-ил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат
Соединение (34,0 г, 69,1 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (12,6 г, 64,3 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 18, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 31,5 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,95 (3H, с), 1,15-1,26 (2H, м), 1,33-1,40 (1H, м), 1,42-2,03 (7H, м), 2,08-2,17 (2H, м), 3,22-3,31 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,91-4,07 (2H, м), 4,15 (1H, дд, J=11,3, 4,1 Гц), 4,40-4,49 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,49 (2H, т, J=4,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,4 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 174
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-ил]карбонил}амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновая кислота
К раствору соединения (1,00 г, 1,58 ммоль), полученного в примере 173, в метаноле (10 мл) добавляли 1н раствор гидроксида натрия (3 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли 1н хлористоводородную кислоту для корректировки значения pH приблизительно до 6-7, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 577 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,58 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,91-0,99 (1H, м), 1,07-1,13 (1H, м), 1,17-1,23 (1H, м), 1,37-1,76 (7H, м), 1,82-1,88 (1H, м), 1,92-1,99 (1H, м), 3,15-3,22 (1H, м), 3,56-3,91 (3H, м), 4,41-4,57 (2H, м), 6,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,50 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,62 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,0 Гц), 10,62 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 175
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-хлор-8'-(3-хлорфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (760 мг, 2,6 ммоль), полученное в справочном примере 81, и соединение (402 мг, 3,00 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,20 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,70 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,45 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,90 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,29 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,98-4,18 (3H, м), 4,38 (1H, дд, J=14,0, 9,5 Гц), 4,50 (1H, дд, J=14,0, 9,5 Гц), 4,66 (1H, д, J=10,0 Гц), 5,24 (1H, т, J=3,2 Гц), 6,18 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,77-6,82 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,93-6,96 (2H, м), 7,03 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,11-7,15 (1H, м), 7,18-7,34 (10H, м), 7,65 (1H, с).
Стадия 2
(4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлорфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (330 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 343 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 790 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'R,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлорфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (343 мг, 0,43 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 90 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,36-1,50 (1H, м), 1,53-1,80 (3H, м), 2,06 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,47 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,09 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,34-3,38 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,77-3,83 (2H, м), 3,85-3,95 (3H, м), 4,49 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,57-4,78 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03-7,14 (4H, м), 7,19-7,21 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=8,2 Гц).
Пример 176
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-хлор-8'-(3-хлор-2,5-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклобутан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-индол]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (978 мг, 3,00 ммоль), полученное в справочном примере 82, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 1,50 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,93 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,30 (1H, д, J=14,5 Гц), 2,81 (1H, д, J=14,0 Гц), 2,92 (1H, д, J=14,0 Гц), 3,87 (1H, т, J=11,6 Гц), 3,99 (1H, т, J=11,8 Гц), 4,21 (1H, дд, J=14,0, 9,5 Гц), 4,33 (1H, дд, J=14,3, 9,7 Гц), 4,50 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,61 (1H, д, J=9,1 Гц), 5,22 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,62-6,72 (2H, м), 6,88-7,02 (3H, м), 7,10-7,17 (2H, м), 7,19-7,31 (8H, м), 7,81 (1H, с).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2,5-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (348 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 321 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 826 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2,5-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-[(3R,6S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (321 мг, 0,39 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 125 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,37-1,50 (1H, м), 1,53-1,79 (3H, м), 1,88 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,02-2,12 (2H, м), 2,47 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,12 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,33-3,41 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=5,0 Гц), 3,75-3,85 (2H, м), 3,88-3,92 (2H, м), 4,36 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,41 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,58-4,78 (2H, м), 6,83 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06-7,14 (2H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц).
Пример 177
Стадия 1
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2,5-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (348 мг, 0,50 ммоль), полученное на стадии 1 примера 176, и соединение (272 мг, 1,50 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 79, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 20, с получением 303 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 840 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2,5-дифторфенил)-3,3-бис(фторметил)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (303 мг, 0,36 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 91, с получением 135 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,40-1,62 (2H, м), 1,68 (1H, д, J=13,3 Гц), 1,88 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,02-2,13 (2H, м), 2,47 (1H, д, J=12,8 Гц), 3,08-3,13 (2H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,74-3,82 (2H, м), 3,86-3,93 (2H, м), 4,36 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,41 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,56-4,78 (2H, м), 6,83 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,06-7,14 (2H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц).
Пример 178
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-N-[1-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил]-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (148 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (72 мг, 0,30 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 83, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 170 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,67 (3H, с), 0,91 (3H, с), 1,09-1,23 (2H, м), 1,27-1,34 (1H, м), 1,51-1,83 (7H, м), 1,91-2,05 (2H, м), 3,16-3,27 (2H, м), 3,80-3,95 (3H, м), 4,56 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,69 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,67 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,0 Гц).
Пример 179
Стадия 1
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоновая кислота
Соединение (18,2 г, 27,0 ммоль), полученное на стадии 1 примера 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 17, с получением 3,1 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,65-0,66 (3H, м), 0,86-0,88 (3H, м), 1,03-1,63 (6,6H, м), 1,77-1,83 (0,7H, м), 1,98-2,01 (0,7H, м), 4,27 (0,3H, д, J=9,2 Гц), 4,52-4,55 (1H, м), 4,72 (0,7H, д, J=9,7 Гц), 6,88 (0,3H, д, J=8,0 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 7,38-7,42 (1H, м), 7,51-7,55 (1H, м), 7,95 (0,7H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 11,32-11,31 (1H, м).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (248 мг, 0,50 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (104 мг, 0,57 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 84, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 258 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,16-1,27 (2H, м), 1,36-1,67 (7H, м), 1,76-1,78 (1H, м), 2,11-2,15 (1H, м), 2,26-2,30 (1H, м), 3,14 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,22 (1H, шир. с), 3,80 (1H, дд, J=11,5, 2,3 Гц), 3,87-3,93 (1H, м), 4,11-4,14 (1H, м), 4,43-4,50 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=9,7 Гц), 5,50 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=4,6 Гц), 6,97 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,16-7,19 (1H, м), 7,46-7,49 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 8,13 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 618 (M+H).
Пример 180
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[2,3-b]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (250 мг, 0,51 ммоль), полученное на стадии 1 примера 179, и соединение (104 мг, 0,57 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 79, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 282 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,70 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,14-1,24 (5H, м), 1,35-1,64 (7H, м), 1,72-1,79 (2H, м), 2,07-2,13 (2H, м), 3,12 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,21-3,24 (2H, м), 3,82-3,90 (2H, м), 4,06-4,09 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,69 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,96 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,16 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,43-7,48 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=7,4, 2,3 Гц), 8,03 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 181
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (250 мг, 0,51 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (100 мг, 0,56 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 84, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 222 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,90 (3H, с), 0,95 (1H, тд, J=13,7, 4,0 Гц), 1,10-1,12 (1H, м), 1,20-1,24 (1H, м), 1,40-1,65 (5H, м), 1,70-1,76 (2H, м), 1,87-1,91 (1H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 3,16 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,48 (1H, д, J=10,9 Гц), 3,64-3,71 (2H, м), 3,76-3,79 (1H, м), 4,38 (1H, т, J=9,7 Гц), 4,58 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,68 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,15-7,09 (3H, м), 7,31-7,34 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,57 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 10,53 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 617 (M+H).
Пример 182
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (247 мг, 0,50 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (104 мг, 0,57 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 79, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 261 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,68 (3H, с), 0,94 (3H, с), 1,11-1,21 (5H, м), 1,34-1,39 (1H, м), 1,43 (1H, тд, J=12,2, 3,6 Гц), 1,48-1,53 (1H, м), 1,56-1,64 (3H, м), 1,71-1,76 (3H, м), 2,08 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,13 (1H, д, J=12,0 Гц), 3,12 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,21-3,25 (2H, м), 3,82-3,92 (2H, м), 4,06-4,09 (1H, м), 4,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,68 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,91 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=8,0, 2,3 Гц), 7,40 (1H, с), 7,47-7,52 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 618 (M+H).
Пример 183
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (250 мг, 0,51 ммоль), полученное на стадии 1 примера 12, и соединение (100 мг, 0,60 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 251 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,12-1,26 (2H, м), 1,32-1,43 (3H, м), 1,48-1,80 (7H, м), 2,15-2,25 (4H, м), 2,93-2,98 (1H, м), 3,24 (1H, шир. с), 3,76-3,82 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,68 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,69 (1H, с), 6,89 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,33 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,55-7,50 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,34 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 640 (M+H).
Пример 184
Стадия 1
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоновая кислота
К раствору соединения (1,00 г, 1,49 ммоль), полученного на стадии 1 примера 108, в метаноле (10 мл) добавляли 1н раствор гидроксида натрия (1,8 мл), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 5 часов. К реакционной смеси в условиях охлаждения на льду по каплям добавляли раствор церия (IV) диаммонийнитрата (3,2 г, 5,96 ммоль) в 65% водном метаноле (15 мл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 30 минут. Затем, реакционную смесь слегка подкисляли (pH 4-5) добавлением 1н раствора гидроксида натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. После экстрагирования этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем выпаривали из фильтрата растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток отверждали путем добавления диэтилового эфира с получением 480 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 492 (M+H).
Стадия 2
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,61 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (111 мг, 0,61 моль), полученное на стадии 4 справочного примера 79, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 67 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,72 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,15 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,17-1,25 (2H, м), 1,28-1,63 (6H, м), 1,73-1,95 (3H, м), 2,06-2,11 (1H, м), 3,13 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,59-3,65 (1H, м), 3,72-3,80 (1H, м), 3,88-3,95 (1H, м), 4,55 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,75 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,79 (1H, с), 7,05 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,24 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,56 (1H, т, J=6,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,7 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 185
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,61 ммоль), полученное на стадии 1 примера 185, и соединение (110 мг, 0,61 моль), полученное на стадии 3 справочного примера 28, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 155 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,72 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,11-1,24 (2H, м), 1,36-1,41 (1H, м), 1,51-1,95 (7H, м), 2,09-2,19 (2H, м), 3,23 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,77-3,86 (2H, м), 4,00 (1H, дкв., J=10,5, 2,1 Гц), 4,56 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,76 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,79 (1H, с), 7,05 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,22-7,27 (1H, м), 7,57 (1H, т, J=6,3 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 618 (M+H).
Пример 186
Стадия 1
Метил-(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-ил]карбонил}амино)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат
Соединение (492 мг, 1,0 ммоль), полученное на стадии 1 примера 17, и соединение (119 мг, 0,70 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 85, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 321 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,14-1,26 (2H, м), 1,36-1,41 (1H, м), 1,46 (3H, с), 1,49-1,56 (2H, м), 1,63-1,90 (6H, м), 2,19-2,26 (1H, м), 3,19-3,23 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,84 (1H, дд, J=12,7, 2,3 Гц), 3,86-3,91 (1H, м), 4,52-4,57 (1H, м), 4,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,4, 2,5 Гц), 7,43 (1H, с), 7,51 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 647 (M+H).
Стадия 2
(5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-ил]карбонил}амино)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоновая кислота
Соединение (280 мг, 0,43 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в примере 174, с получением 222 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,60 (3H, с), 0,89 (3H, с), 0,95-1,01 (1H, м), 1,10-1,18 (1H, м), 1,28-1,86 (12H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 3,37-3,39 (1H, м), 3,47-3,59 (1H, м), 3,62-3,80 (2H, м), 4,48-4,54 (1H, м), 6,70 (1H, с), 7,05 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,58-7,65 (1H, м), 8,10 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,18 (1H, д, J=4,1 Гц), 10,63 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 187
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R)-6-карбамоил-6-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (150 мг, 0,24 ммоль), полученное в примере 187, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 16, с получением 116 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,16-1,27 (2H, м), 1,38-1,43 (1H, м), 1,47 (3H, с), 1,49-1,56 (2H, м), 1,68-1,80 (5H, м), 1,83-1,91 (1H, м), 2,15-2,21 (1H, м), 3,28 (1H, шир. с), 3,62 (1H, дд, J=12,0, 4,8 Гц), 3,82-3,93 (2H, м), 4,51 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,52 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,49 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,51 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,70 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Пример 188
Стадия 1
Метил-(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-ил]карбонил}амино)-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилат
К раствору соединения (492 мг, 1,00 ммоль), полученного на стадии 1 примера 17, в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин (0,13 мл, 1,00 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 минуты, затем по каплям добавляли раствор соединения (210 мг, 1,00 ммоль), полученного на стадии 2 справочного примера 85, в тетрагидрофуране (6 мл) и триэтиламин (0,42 мл, 3,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем, к реакционной смеси добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (191 мг, 1,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 50/1 (об./об.)] с получением 62 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,67 (3H, с), 0,93-0,98 (1H, м), 0,93 (3H, с), 1,10-1,53 (12H, м), 1,94-1,99 (1H, м), 2,31-2,37 (1H, м), 2,92 (1H, шир. с), 3,28-3,33 (1H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,91-3,96 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,64 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,7, 2,7 Гц), 7,41 (1H, с), 7,47-7,53 (2H, м), 8,05 (1H, д, J=5,4 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 647 (M+H).
Стадия 2
(2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-ил]карбонил}амино)-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоновая кислота
Соединение (130 мг, 0,20 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в примере 174, с получением 35 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,57 (3H, с), 0,86 (3H, с), 0,92-1,23 (4H, м), 1,26 (3H, с), 1,29-1,79 (7H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 3,24-3,30 (1H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,56 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,61 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,0 Гц), 10,61 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 633 (M+H).
Пример 189
(3'R,4'S,5'R)-N-[(6S)-6-карбамоил-3-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индол]-5'-карбоксамид
Соединение (23 мг, 0,04 ммоль), полученное на стадии 2 примера 189, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 16, с получением 11 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,66 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,11-1,40 (4H, м), 1,44 (3H, с), 1,46-1,77 (6H, м), 1,92-1,97 (1H, м), 2,24-2,29 (1H, м), 3,40 (1H, дд, J=11,1, 7,0 Гц), 3,85-4,00 (2H, м), 4,47 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,61 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,48 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,53 (1H, д, J=4,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,50 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,60 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 632 (M+H).
Пример 190
Стадия 1
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-1',2''(1''H)-дион
Соединение (3,00 г, 9,67 ммоль), полученное в справочном примере 86, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 примера 9, с получением 5,00 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,22 (3H, с), 0,54 (3H, с), 0,93-1,09 (3H, м), 1,24-1,37 (3H, м), 1,75-1,82 (1H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 4,56 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,82 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,29 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,73 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,90-6,93 (1H, м), 7,03-7,06 (1H, м), 7,09-7,25 (10H, м), 7,78 (1H, т, J=4,8 Гц), 7,93 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=5,0 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 671 (M+H).
Стадия 2
(4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-1'-[(1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,45 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и соединение (242 мг, 1,34 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 3, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 177 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 838 (M+H).
Стадия 3
(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-N-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (145 мг, 0,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 примера 1, с получением 62 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,72 (3H, с), 0,97 (3H, с), 1,09-1,26 (2H, м), 1,37-1,94 (10H, м), 2,01-2,29 (4H, м), 2,98-3,09 (1H, м), 3,67-3,75 (1H, м), 4,61 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,75 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,84 (1H, с), 7,64 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,36 (1H, с), 8,85 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 642 (M+H).
Пример 191
(4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (60 мг, 0,11 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 87, и соединение (20,5 мг, 0,11 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 28, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 26 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,71 (3H, с), 0,96 (3H, с), 1,10-1,41 (4H, м), 1,49-1,91 (7H, м), 2,06-2,20 (2H, м), 3,77-3,87 (2H, м), 3,98-4,04 (1H, м), 4,60 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,76 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,83 (1H, с), 7,62 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 619 (M+H).
Пример 192
6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоксамид
Соединение (40 мг, 0,76 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 87, и соединение (14 мг, 0,76 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 79, использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 18 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,73 (3H, с), 0,98 (3H, с), 1,13-1,30 (3H, м), 1,18 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,39-1,81 (9H, м), 2,12-2,21 (2H, м), 3,15 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,24-3,29 (1H, м), 3,84-3,93 (2H, м), 4,04-4,09 (1H, м), 4,49 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,71 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,72 (1H, с), 7,45-7,49 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,31-8,34 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 620 (M+H).
Пример 193
Сольват (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида гидрохлорида с водой/2-пропанолом (IPA)
К раствору соединения (192 мг, 0,31 ммоль), полученного в примере 70, в 2-пропаноле (2,0 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,026 мл, 0,31 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов, собирали осадок путем фильтрования с получением 173 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,62 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,09-1,58 (6H, м), 1,65-2,07 (5H, м), 2,53-2,94 (1H, м), 3,29-3,73 (5H, м), 4,56-4,76 (1H, м), 4,85-5,23 (1H, м), 6,80 (1H, с), 7,01-7,13 (2H, м), 7,14-7,20 (1H, м), 7,49-7,74 (2H, м), 8,19-8,42 (1H, м), 8,61-9,08 (1H, м), 10,41 (1H, шир. с), 11,25 (1H, шир. с).
30
34
2
5
4
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅HCl⋅0,75HO⋅IPA: C. 54,48; H. 6,03; N. 9,63. Найдено: C. 54,47; H. 6,14; N. 9,65.
Пример 194
Сольват (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида сульфата с водой/2-пропанолом (IPA)
К раствору соединения (52 мг, 0,08 ммоль), полученного в примере 70, в 2-пропаноле (0,5 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,005 мл, 0,08 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 суток, собирали осадок путем фильтрования с получением 20 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 0,62 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,13-1,61 (6H, м), 1,67-2,09 (5H, м), 2,45-2,88 (1H, м), 3,47-4,01 (5H, м), 4,58-4,77 (1H, м), 4,83-5,11 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,98-7,25 (3H, м), 7,51-7,73 (2H, м), 8,20-8,41 (1H, м), 8,51-8,73 (1H, м), 8,79-9,05 (1H, м), 10,35 (1H, шир. с), 11,18 (1H, шир. с).
30
34
2
5
4
2
4
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅HSO⋅0,25HO⋅IPA: C. 49,94; H. 5,71; N. 8,82. Найдено: C. 49,74; H. 5,71; N. 8,85.
Пример 195
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида метансульфоната гидрат
К раствору соединения (54 мг, 0,09 ммоль), полученного в примере 70, в 2-пропаноле (0,5 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,006 мл, 0,09 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 суток, собирали осадок путем фильтрования с получением 27 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,74 (3H, с), 1,03 (3H, с), 1,28-1,43 (2H, м), 1,44-1,82 (4H, м), 1,84-2,10 (3H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 2,56-2,79 (4H, м), 3,09-3,25 (1H, м), 3,72-3,80 (1H, м), 3,81-3,94 (2H, м), 4,72-4,85 (1H, м), 5,35-5,54 (1H, м), 5,69-5,88 (1H, м), 6,55-6,68 (1H, м), 6,90 (1H, с), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,28-7,35 (1H, м), 7,81-7,95 (1H, м), 8,14-8,36 (2H, м), 8,44-8,89 (1H, м), 9,83 (1H, шир. с), 11,03 (1H, шир. с).
30
34
2
5
4
3
3
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅CHSOH⋅HO: C. 50,82; H. 5,50; N. 9,56. Найдено: C. 50,78; H. 5,51; N. 9,53.
Пример 196
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида этансульфоната гидрат
К раствору соединения (183 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 70, в 2-пропаноле (2,4 мл) добавляли этансульфоновую кислоту (0,024 мл, 0,30 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 23 часов, собирали осадок путем фильтрования с получением 177 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,62 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,09-1,59 (6H, м), 1,62-2,06 (5H, м), 2,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 2,59-3,07 (1H, м), 3,27-3,79 (5H, м), 4,53-4,76 (1H, м), 4,78-5,16 (1H, м), 6,79 (1H, с), 7,00-7,23 (3H, м), 7,51-7,75 (2H, м), 8,21-8,41 (1H, м), 8,48-9,07 (1H, м), 10,35 (1H, шир. с), 11,19 (1H, шир. с).
30
34
2
5
4
2
5
3
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅CHSOH⋅HO: C. 51,54; H. 5,54; N. 9,39. Найдено: C. 51,42; H. 5,65; N. 9,35.
Пример 197
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида бензолсульфоната гидрат
К раствору соединения (104 мг, 0,17 ммоль), полученного в примере 70, в 2-пропаноле (1,0 мл) добавляли бензолсульфоновой кислоты моногидрат (30 мг, 0,17 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов, собирали осадок путем фильтрования с получением 116 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,69 (3H, с), 0,88 (3H, с), 1,09-1,85 (7H, м), 1,88-2,19 (4H, м), 2,53-2,77 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,53-3,69 (1H, м), 3,71-3,89 (2H, м), 4,68-4,85 (1H, м), 5,47-5,80 (2H, м), 6,52 (1H, с), 6,77-6,90 (1H, м), 7,03-7,11 (1H, м), 7,24-7,44 (5H, м), 7,63-7,98 (4H, м), 8,09-8,43 (1H, м), 10,16 (1H, шир. с), 10,96 (1H, шир. с).
30
34
2
5
4
6
5
3
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅CHSOH⋅1,5HO: C. 53,80; H. 5,39; N. 8,71. Найдено: C. 53,89; H. 5,40; N. 8,80.
Пример 198
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида пара-толуолсульфоната гидрат
К раствору соединения (52 мг, 0,08 ммоль), полученного в примере 70, в 2-пропаноле (0,5 мл) добавляли пара-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (16 мг, 0,08 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, собирали осадок путем фильтрования с получением 48 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,63 (3H, с), 0,92 (3H, с), 1,09-1,59 (6H, м), 1,66-2,03 (5H, м), 2,29 (3H, с), 2,70-2,91 (1H, м), 3,34-3,74 (5H, м), 4,67 (1H, д, J=10,1 Гц), 4,80-5,11 (1H, м), 6,80 (1H, с), 7,02-7,22 (5H, м), 7,43-7,52 (2H, м), 7,55-7,70 (2H, м), 8,23-8,39 (1H, м), 8,45-8,74 (1H, м), 10,33 (1H, шир. с), 11,14 (1H, шир. с).
30
34
2
5
4
6
4
3
3
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅CHCHSOH⋅1,5HO: C. 54,34; H. 5,55; N. 8,56. Найдено: C. 54,06; H. 5,45; N. 8,50.
Пример 199
(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-{(3R,6S)-6-[1-гидроксиэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}-4,4-диметил-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксамида бензолсульфоната гидрат
К раствору соединения (изомер A) (67 мг, 0,11 ммоль), полученного в примере 93, в ацетонитриле (0,6 мл) добавляли бензолсульфоновой кислоты моногидрат (19 мг, 0,11 ммоль), и растворяли полученную смесь при нагревании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 26 часов, собирали осадок путем фильтрования с получением 62 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,72 (3H, с), 0,98 (3H, с), 1,04 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,21-2,09 (12H, м), 2,59-2,73 (1H, м), 2,86-3,05 (2H, м), 3,67-3,87 (3H, м), 4,74 (1H, д, J=10,5 Гц), 5,52-5,70 (1H, м), 6,84 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,23-7,29 (1H, м), 7,30-7,40 (3H, м), 7,69 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,83-7,98 (2H, м), 8,04-8,17 (1H, м), 8,44 (1H, шир. с), 9,88 (1H, шир. с), 10,93 (1H, шир. с).
31
37
2
4
4
6
5
3
2
Анал. рассчитано для CHClFNO⋅CHSOH⋅1,75HO: C. 55,09; H. 5,87; N. 8,24. Найдено: C. 54,68; H. 5,62; N. 8,73.
Справочные примеры
Справочный пример 1
(3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-2-фторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-он
К раствору 6-хлор-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она (633 мг, 3,75 ммоль) и 3-хлор-2-фторбензальдегида (0,45 мл, 3,83 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,10 мл), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения, осадок собирали путем фильтрования, промывали холодным метанолом и сушили с получением 920 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 7,02 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,53 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,66-7,78 (3H, м), 11,4 (1H, с).
Справочный пример 2
Стадия 1
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситола гидрохлорид
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситол (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (6,00 г, 0,03 моль) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (60 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Из реакционной смеси в условиях пониженного давления выпаривали растворитель с получением 4,5 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,25 (1H, ддд, J=24,3, 13,3, 3,7 Гц), 1,52 (1H, ддд, J=24,7, 12,4, 3,9 Гц), 1,66-1,72 (1H, м), 2,03-2,09 (1H, м), 2,97-3,06 (1H, м), 3,19-3,37 (4H, м), 3,96-4,00 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 132 (M+H).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситол
Соединение (3,5 г, 21,0 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в 5н водном растворе гидроксида натрия (40 мл), и при 0°C по каплям добавляли бензилоксикарбонилхлорид (3,3 мл, 23,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь подкисляли добавлением 1н хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и гексан, а затем взвесь фильтровали и сушили с получением 2,06 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,33 (1H, ддд, J=24,5, 12,3, 3,9 Гц), 1,48 (1H, ддд, J=24,3, 13,2, 3,5 Гц), 1,61-1,67 (1H, м), 1,95-2,00 (1H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 3,05 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,34-3,41 (1H, м), 3,50-3,55 (1H, м), 3,57-3,64 (1H, м), 3,65-3,72 (1H, м), 4,11-4,17 (1H, м), 4,48 (1H, шир. с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,32-7,38 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 266 (M+H).
Стадия 3
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекситол
Соединение (2,00 г, 7,54 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в метаноле (30 мл), добавляли 10% палладированный уголь (300 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и сушили с получением 1,13 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,07-1,20 (2H, м), 1,54-1,61 (1H, м), 1,82-1,88 (1H, м), 2,50-2,56 (1H, м), 2,82 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,08-3,14 (1H, м), 3,24 (1H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 3,33 (1H, дд, J=11,0, 6,0 Гц), 3,73 (1H, дкв., J=10,8, 2,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 132 (M+H).
Справочный пример 3
Стадия 1
Бензил[транс-4-(гидразинокарбонил)циклогексил]карбамат
К раствору транс-4-(карбобензоксиамино)циклогексанкарбоновой кислоты (5,00 г, 18,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (75 мл) при комнатной температуре добавляли гидразина моногидрат (1,42 мл, 23,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (2,44 г, 18,0 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (4,49 г, 23,4 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 4,52 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,09-1,20 (2H, м), 1,56-1,67 (2H, м), 1,86-1,94 (2H, м), 1,96-2,05 (1H, м), 2,07-2,17 (2H, м), 3,43-3,57 (1H, м), 3,65-4,05 (2H, м), 4,54-4,63 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,68 (1H, с), 7,30-7,39 (5H, м).
Стадия 2
Бензил[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]карбамат
К раствору соединения (1,00 г, 3,43 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в N,N-диметилацетамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли триметилортоформиат (2 мл) и комплекс трифторида бора/диэтилового эфира (0,02 мл, 0,17 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,29 мл, 2,06 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 0,91 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,23-1,34 (2H, м), 1,67-1,80 (2H, м), 2,15-2,24 (4H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,52-3,65 (1H, м), 4,59-4,69 (1H, м), 5,10 (2H, с), 7,30-7,38 (5H, м), 8,33 (1H, с).
Стадия 3
Транс-4-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)циклогексанамин
Соединение (2,85 г, 9,45 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 1,55 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,21-1,31 (2H, м), 1,62-1,72 (2H, м), 1,74-1,90 (2H, м), 1,98-2,05 (2H, м), 2,14-2,21 (2H, м), 2,73-2,80 (1H, м), 2,85-2,93 (1H, м), 8,38 (1H, с).
Справочный пример 4
(3E/Z)-6-хлор-3-[(2-хлорпиридин-4-ил)метилен]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
К раствору 6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (141 г, 841 ммоль) и 2-хлоризоникотинальдегида (131 г, 925 ммоль) в метаноле (2000 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (22,5 мл, 135 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения, осадок собирали путем фильтрования, промывали холодным метанолом и сушили с получением 194 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 291 (M+H).
Справочный пример 5
Стадия 1
2-[(2S,5R)-5-(дибензиламино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]пропан-2-ол
Метил-2,6-ангидро-3,4,5-тридезокси-5-(дибензиламино)-L-эритрогексонат (16,0 г, 47,0 ммоль) в атмосфере азота растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), при 0°C по каплям добавляли раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,06 М, 300 мл, 0,32 моль), а затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После охлаждения на льду еще раз, к реакционной смеси постепенно добавляли водный раствор хлорида аммония (300 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 3/1 (об./об.)] с получением 15,5 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,08 (3H, с), 1,14 (3H, с), 1,26-1,36 (1H, м), 1,53-1,62 (1H, м), 1,69-1,75 (1H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,40 (1H, с), 2,69-2,77 (1H, м), 3,00 (1H, дд, J=11,4, 1,8 Гц), 3,41 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,61-3,71 (4H, м), 4,03-4,08 (1H, м), 7,20-7,37 (10H, м).
+
MS (ESI) m/z: 340 (M+H).
Стадия 2
2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]пропан-2-ол
Соединение (15,5 г, 46,0 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в этаноле (300 мл), добавляли 20% гидроксид палладия (3,0 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 суток в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем в условиях пониженного давления из фильтрата выпаривали растворитель, и сушили с получением 7,10 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,00 (3H, с), 1,06 (3H, с), 1,27-1,37 (1H, м), 1,45-1,54 (1H, м), 1,74-1,80 (1H, м), 2,04-2,12 (1H, м), 2,92 (1H, д, J=11,4 Гц), 2,96-3,01 (1H, м), 3,24 (1H, т, J=10,8 Гц), 4,00-4,05 (1H, м), 4,28 (1H, шир. с), 8,16 (2H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 160 (M+H).
Справочный пример 6
(3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
3-Хлор-5-фторбензальдегид (3,00 г, 18,9 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 3,19 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 6,89-6,91 (1H, м), 6,93-6,97 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,52-7,58 (2H, м), 7,58-7,62 (2H, м), 10,84 (1H, с).
+
MS (APCI) m/z: 308 (M+H).
Справочный пример 7
(3E/Z)-3-(3-хлор-2-фторбензилиден)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-карбонитрил
2-Оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-карбонитрил (400 мг, 2,53 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, с получением 685 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 7,24-7,42 (4H, м), 7,72-7,80 (3H, м), 11,07 (1H, с).
Справочный пример 8
(3E/Z)-6-хлор-3-[(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)метилен]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
2-Хлор-3-фторизоникотинальдегид (2,20 г, 13,8 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 3,37 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
MS (APCI) m/z: 309 (M+H).
Справочный пример 9
Стадия 1
2-Амино-1,5-ангидро-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекс-3-енитол
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекс-3-енитол (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1,02 г, 2,97 ммоль), трет-бутилдиметилсилила трифторметансульфонат (4,10 мл, 17,8 ммоль) и 2,6-лутидин (1,73 мл, 14,9 ммоль) смешивали с дихлорметаном (3 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 40/1→9/1 (об./об.)] с получением 295 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,07 (6H, с), 0,90 (9H, с), 1,43 (2H, шир. с), 3,23 (1H, дд, J=10,9, 7,9 Гц), 3,39-3,44 (1H, м), 3,54 (1H, дд, J=10,3, 5,9 Гц), 3,69 (1H, дд, J=10,3, 6,1 Гц), 4,06 (1H, дд, J=11,5, 5,6 Гц), 4,08-4,12 (1H, м), 5,78 (1H, дт, J=10,4, 1,8 Гц), 5,83-5,87 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 244 (M+H).
Стадия 2
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-D-эритрогекс-3-енитола гидрохлорид
Соединение (1,0 г, 3,0 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в 1,4-диоксане (4 мл), добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 620 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 3,38 (1H, дд, J=11,2, 4,8 Гц), 3,46 (1H, дд, J=11,4, 6,4 Гц), 3,52-3,59 (1H, м), 3,64-3,70 (1H, м), 4,04 (1H, дд, J=11,4, 4,6 Гц), 4,05-4,09 (1H, м), 5,89 (1H, дт, J=10,5, 2,7 Гц), 6,05-6,08 (1H, м), 8,31 (2H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 130 (M+H).
Справочный пример 10
(3E/Z)-3-(3-бром-5-хлорбензилиден)-6-хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
3-Бром-5-хлорбензальдегид (4,90 г, 22,4 ммоль) использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 8,11 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 367 (M+H).
Справочный пример 11
(3E/Z)-6-хлор-3-[(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)метилен]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
6-Хлор-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он (928 мг, 5,0 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 8, с получением 1,6 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 7,03 (1H, дд, J=6,3, 0,7 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,55 (1H, с), 7,79 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=4,9 Гц), 10,94 (1H, с).
Справочный пример 12
(3E/Z)-6-хлор-3-[(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)метилен]-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-он
2-Хлор-3-фторизоникотинальдегид (1,14 г, 7,16 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, с получением 1,46 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 7,02 (0,7H, д, J=8,0 Гц), 7,18 (0,3H, д, J=8,0 Гц), 7,54 (0,7H, д, J=8,0 Гц), 7,63 (0,7H, с), 7,78 (0,7H, т, J=4,9 Гц), 7,89 (0,3H, с), 7,99 (0,3H, д, J=5,2 Гц), 8,18 (0,3H, д, J=8,0 Гц), 8,33 (0,3H, д, J=5,2 Гц), 8,40 (0,7H, д, J=5,2 Гц).
Справочный пример 13
Стадия 1
трет-Бутил[транс-4-(3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}азетидин-1-ил)циклогексил]карбамат
К раствору трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)карбамата (3,21 г, 15,0 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли 1,3-дибром-2-пропанол (1,70 мл, 16,5 ммоль) и карбонат натрия (15,9 г, 150 ммоль), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Затем, органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл), и в условиях охлаждения на льду добавляли имидазол (2,45 г, 36,0 ммоль) и трет-бутилдифенилхлорсилан (4,29 мл, 16,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором (в указанном порядке). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 10/0→10/1 (об./об.)] с получением 2,45 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,01-1,13 (4H, м), 1,06 (9H, с), 1,46 (9H, с), 1,74-1,80 (2H, м), 1,93-2,03 (3H, м), 2,87 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,35-3,43 (1H, м), 3,51 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,42 (1H, т, J=6,3 Гц), 7,37-7,41 (4H, м), 7,42-7,47 (2H, м), 7,61-7,65 (4H, м).
Стадия 2
1-(транс-4-Аминоциклогексил)азетидин-3-ола дигидрохлорид
Соединение (2,45 г, 4,82 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, суспендировали в метаноле (9 мл), добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (18 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Спустя 48 часов, к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 1,08 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,33-1,56 (4H, м), 2,11-2,21 (4H, м), 3,13-3,15 (1H, м), 3,22-3,26 (1H, м), 3,92-3,99 (2H, м), 4,36-4,39 (2H, м), 4,56-4,67 (1H, м).
Справочный пример 14
Стадия 1
1,5-Ангидро-4,6-O-бензилиден-3-дезокси-2-O-(метилсульфонил)-D-арабиногекситол
К раствору 1,5-ангидро-4,6-O-бензилиден-3-дезокси-D-арабиногекситола (WO 2005/049582) (12,0 г, 50,8 ммоль) и триэтиламина (8,50 мл, 61,0 ммоль) в дихлорметане (250 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли метансульфонилхлорид (4,70 мл, 61,0 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 45 минут, добавляли воду, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-азидо-4,6-O-бензилиден-2,3-дидезокси-D-рибогекситол
Раствор соединения (16,0 г, 50,8 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, и азида натрия (6,60 г, 102 ммоль) в N,N-диметилформамиде (380 мл) перемешивали при 80°C в течение 66 часов. N,N-диметилформамид выпаривали в условиях пониженного давления, затем добавляли эфир, органический слой промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, добавляли н-гексан, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением 7,50 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,68-1,79 (1H, м), 2,49-2,57 (1H, м), 3,23-3,35 (2H, м), 3,54-3,72 (3H, м), 4,01-4,09 (1H, м), 4,31 (1H, дд, J=10,6, 4,6 Гц), 5,54 (1H, с), 7,33-7,52 (5H, м).
Стадия 3
1,5-Ангидро-2-азидо-2,3-дидезокси-D-рибогекситол
Соединение (8,00 г, 30,6 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в уксусной кислоте (160 мл) и воде (40 мл), полученный раствор перемешивали при 90°C в течение 1 часа, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 3/1→1/3 (об./об.)] с получением 4,70 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,47-1,58 (1H, м), 1,95-2,02 (1H, м), 2,26 (1H, д, J=5,0 Гц), 2,45-2,53 (1H, м), 3,11-3,21 (2H, м), 3,47-3,57 (1H, м), 3,66-3,75 (1H, м), 3,77-3,91 (2H, м), 3,97-4,04 (1H, м).
Стадия 4
2-Амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-D-рибогекситол
К раствору соединения (500 мг, 2,89 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, в метаноле (14 мл) добавляли 10% палладированный уголь (120 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 6 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением 341 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,00-1,10 (1H, м), 1,38 (2H, шир. с), 2,01-2,10 (1H, м), 2,55-2,65 (1H, м), 2,71-2,78 (1H, м), 2,78-2,85 (1H, м), 3,13-3,24 (1H, м), 3,29-3,39 (1H, м), 3,61-3,72 (2H, м), 4,36-4,44 (1H, м), 4,70 (1H, д, J=5,50 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 148 (M+H).
Справочный пример 15
цис-4-Амино-1-(гидроксиметил)циклогексанола гидрохлорид
трет-Бутил[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамат (WO 2010/027500) (376 мг, 1,53 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 16
Стадия 1
Бензил(транс-4-карбамоилциклогексил)карбамат
К раствору транс-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексан-карбоновой кислоты (1,40 г, 5,10 ммоль), хлорида аммония (0,54 г, 10,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,39 г, 2,50 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (1,35 г, 7,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли триэтиламин (1,4 мл, 10,1 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Добавляли воду, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением 1,20 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,07-1,21 (2H, м), 1,26-1,41 (2H, м), 1,68-1,87 (4H, м), 1,92-2,04 (1H, м), 3,15-3,27 (1H, м), 4,99 (2H, с), 6,67 (1H, шир. с), 7,12-7,21 (2H, м), 7,27-7,40 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 277 (M+H).
Стадия 2
Бензил(транс-4-{[(E)-(диметиламино)метилиден]карбамоил}циклогексил)карбамат
Раствор соединения (1,20 г, 4,34 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в N,N-диметилформамиддиметилацетале (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 часов. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, затем добавляли диэтиловый эфир, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением 0,97 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,09-1,22 (2H, м), 1,51-1,60 (2H, м), 1,97-2,14 (4H, м), 2,22-2,34 (1H, м), 3,06 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,41-3,58 (1H, м), 4,53-4,64 (1H, м), 5,09 (2H, с), 7,29-7,37 (5H, м), 8,39 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 332 (M+H).
Стадия 3
Бензил[транс-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексил]карбамат
К раствору соединения (970 мг, 2,93 ммоль), полученного на описанной выше стадии 2, в уксусной кислоте (25 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,21 мл, 3,51 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением 717 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,23-1,58 (4H, м), 1,85-2,05 (4H, м), 2,47-2,55 (1H, м), 3,29-3,36 (1H, м), 5,01 (2H, с), 7,22-7,40 (6H, м).
+
MS (ESI) m/z: 301 (M+H).
Стадия 4
Транс-4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)циклогексанамин
Соединение (360 мг, 1,20 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 63 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,22-1,38 (2H, м), 1,56-1,70 (2H, м), 1,95-2,11 (4H, м), 2,67-2,84 (2H, м), 8,05 (1H, с).
Справочный пример 17
Стадия 1
трет-Бутил[транс-4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-гидроксициклогексил]карбамат (A)
цис-трет-Бутил-1-оксаспиро[2.5]окт-6-илкарбамат (WO 2010/027500) (4,15 г, 18,3 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) и воде (200 мл), добавляли гидроксид калия (5,13 г, 91,5 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения, осадок удаляли путем фильтрования, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 2,33 г смеси трет-бутил[цис-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата и трет-бутил[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата в виде бесцветного твердого вещества. Полученную выше смесь растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (4,13 г, 15,0 ммоль) и имидазол (2,74 г, 40,0 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [ацетонитрил/бензол = 1/9 (об./об.)] с получением 0,81 г (9%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,07 (9H, с), 1,17-1,27 (2H, м), 1,43 (9H, с), 1,53-1,66 (4H, м), 1,85-1,91 (2H, м), 2,54 (1H, с), 3,53 (2H, с), 3,61 (1H, м), 4,38 (1H, м), 7,38-7,47 (6H, м), 7,64-7,66 (4H, м).
-
MS (APCI) m/z: 482 (M-H).
Стадия 2
трет-Бутил[транс-4-гидрокси-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамат
К раствору соединения (0,80 г, 1,65 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (1,0 М, 2,0 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 9/1 (об./об.)] с получением 372 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,19-1,31 (4H, м), 1,37 (9H, с), 1,61-1,67 (4H, м), 3,24 (2H, д, J=5,5 Гц), 3,34 (1H, м), 3,94 (1H, с), 4,33 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,63 (1H, д, J=6,9 Гц).
+
MS (FAB) m/z: 246 (M+H).
Стадия 3
транс-4-Амино-1-(гидроксиметил)циклогексанола гидрохлорид
Соединение (67 мг, 0,27 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 18
Стадия 1
Метил-5-амино-2,6-ангидро-3,4,5-тридезокси-L-эритрогексоната гидрохлорид
К раствору 2,6-ангидро-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,4,5-тридезокси-L-эритрогексоновой кислоты (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1,00 г, 4,08 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (20 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 0,80 г (100%) указанного в заголовке соединения.
+
MS (ESI) m/z: 160 (M+H).
Стадия 2
Метил-2,6-ангидро-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3,4,5-тридезокси-L-эритрогексонат
Соединение (0,80 г, 4,08 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и воде (20 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли бикарбонат натрия (1,71 г, 30,4 ммоль) и карбобензоксихлорид (0,72 мл, 4,89 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 5°C в течение 21 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном/метанолом [10/1 (об./об.)]. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 17/3→3/2 (об./об.)] с получением 0,97 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,38-1,54 (1H, м), 1,66-1,85 (1H, м), 2,03-2,16 (2H, м), 3,12-3,23 (1H, м), 3,70-3,80 (4H, м), 3,91-4,01 (1H, м), 4,15-4,25 (1H, м), 4,66-4,79 (1H, м), 5,01-5,17 (2H, м), 7,29-7,39 (5H, м).
Стадия 3
2,6-Ангидро-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3,4,5-тридезокси-L-эритрогексоновая кислота
К раствору соединения (8,12 г, 27,7 ммоль), полученного на описанной выше стадии 2, в тетрагидрофуране (110 мл) при комнатной температуре добавляли 1н раствор гидроксида натрия (55,4 мл, 55,4 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов. В условиях охлаждения на льду добавляли 10% раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Затем, органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления, и сушили остаток в условиях пониженного давления с получением 7,78 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,45-1,73 (2H, м), 1,98-2,16 (2H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 3,51-3,64 (1H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,00-4,09 (1H, м), 5,06 (2H, с), 6,93-7,08 (1H, м), 7,22-7,44 (5H, м).
Стадия 4
Бензил[(3R,6S)-6-(гидразинокарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
К раствору соединения (898 мг, 3,21 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, в N,N-диметилформамиде (16 мл) при комнатной температуре добавляли гидразина моногидрат (0,23 мл, 3,86 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (434 мг, 3,21 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (740 мг, 3,86 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом/метанолом [10/1 (об./об.)], органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [дихлорметан/метанол = 49/1→13/1 (об./об.)] с получением 811 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,42-1,60 (2H, м), 2,00-2,16 (2H, м), 3,11 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,50-3,62 (1H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 4,02-4,11 (1H, м), 5,06 (2H, с), 7,26-7,37 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 294 (M+H).
Стадия 5
Бензил[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (2,27 г, 7,74 ммоль), полученное на описанной выше стадии 4, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали при комнатной температуре тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 3, с получением 2,00 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,49-1,63 (1H, м), 2,04-2,30 (3H, м), 3,27-3,37 (1H, м), 3,76-3,90 (1H, м), 4,14-4,22 (1H, м), 4,66-4,77 (2H, м), 5,04-5,19 (2H, м), 7,31-7,40 (5H, м), 8,41 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 304 (M+H).
Стадия 6
(3R,6S)-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин
Соединение (749 мг, 2,47 ммоль), полученное на описанной выше стадии 5, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 418 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,36-1,48 (1H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,12-2,25 (2H, м), 2,93-3,02 (1H, м), 3,18-3,25 (1H, м), 4,04-4,11 (1H, м), 4,63-4,69 (1H, м), 8,42 (1H, с).
Справочный пример 19
Стадия 1
Бензил[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]карбамат
К суспензии соединения (1,00 г, 3,43 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 3, в 1,4-диоксане (15 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли трифосген (0,36 г, 1,17 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду, полученную смесь перемешивали в течение 70 минут, а затем твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 685 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,17-1,28 (2H, м), 1,54-1,65 (2H, м), 2,05-2,21 (4H, м), 2,46-2,56 (1H, м), 3,47-3,61 (1H, м), 4,58-4,66 (1H, м), 5,09 (2H, с), 7,29-7,39 (5H, м), 8,12 (1H, с).
Стадия 2
5-(транс-4-Аминоциклогексил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он
Соединение (685 мг, 2,16 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 341 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 1,21-1,32 (2H, м), 1,40-1,51 (2H, м), 1,88-2,05 (4H, м), 2,43-2,51 (1H, м), 2,75-2,83 (1H, м).
Справочный пример 20
Стадия 1
Метил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-хлорбензоат
К раствору метил 3-хлор-5-нитробензоата (5,00 г, 23,0 ммоль) в метаноле (230 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли цинковый порошок (7,54 г, 116 ммоль) и уксусную кислоту (23 мл), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем к фильтрату добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (250 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,52 г, 34,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (141 мг, 1,16 ммоль), и нагревали полученную смесь при 50°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 2/1 (об./об.)] с получением 2,77 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,51 (9H, с), 3,91 (3H, с), 6,61 (1H, шир. с), 7,66-7,68 (1H, м), 7,74-7,77 (1H, м), 7,80-7,85 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 286 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил-(3-хлор-5-формилфенил)карбамат
К раствору соединения (2,67 г, 9,36 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (100 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли боргидрид лития (294 мг, 1,40 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 суток, а затем перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), добавляли диметилсульфоксид (2,00 мл, 28,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (4,81 мл, 28,1 ммоль) и комплекс триоксида серы/пиридина (4,38 г, 28,1 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1 (об./об.)] с получением 2,21 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,53 (9H, с), 6,65 (1H, шир. с), 7,50-7,54 (1H, м), 7,71-7,74 (1H, м), 7,75-7,78 (1H, м), 9,92 (1H, с).
+
MS (FAB) m/z: 256 (M+H).
Стадия 3
трет-Бутил-{3-хлор-5-[(3E/Z)-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]фенил}карбамат
6-Хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он (1,31 г, 7,85 ммоль) и соединение (2,01 г, 7,85 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, растворяли в метаноле (40 мл) при комнатной температуре, и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,25 ммоль). После нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1 (об./об.)] с получением 2,53 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 405 (M+H).
Справочный пример 21
Стадия 1
1,1-бис(Фторметил)-3,3-диметоксициклобутан
К раствору (3,3-диметоксициклобутан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната) (9,0 г, 18,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (1,0 М, 74,3 мл, 74,3 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 20 часов. После охлаждения, дополнительно добавляли раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (1,0 М, 37,1 мл, 37,1 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 12 часов. После охлаждения, при 0°C добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления (80 мм рт.ст., 17°C) и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/эфир = 9/1→1/1 (об./об.)] с получением 3,90 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,05 (4H, м), 3,15 (6H, с), 4,39-4,51 (4H, м).
Стадия 2
3,3-бис(Фторметил)циклобутанон
К раствору соединения (2,8 г, 12,3 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (42 мл) при 0°C добавляли 1н хлористоводородную кислоту (61,7 мл, 61,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 13 часов, реакционную смесь при 0°C разбавляли диэтиловым эфиром, и добавляли для экстрагирования насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления (110 мм рт.ст., 17°C) с получением 3,63 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,99-3,04 (4H, м), 4,53-4,66 (4H, м).
Справочный пример 22
Стадия 1
Этил-транс-4-({[2-(триметилсилил)этокси]карбонил}амино)циклогексанкарбоксилат
Этил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилат (J. Med. Chem., 1971, 14, 600-614) (29,5 г, 143 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (290 мл) и воде (290 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли триэтиламин (30,0 мл, 215 ммоль) и 1-[2-(триметилсилил)этоксикарбонилокси]пирролидин-2,5-дион (40,8 г, 157 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали, а затем остаток разбавляли этилацетатом и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением 44,3 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных игловидных кристаллов.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,03 (9H, с), 0,92-1,01 (2H, м), 1,08-1,18 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,48-1,59 (2H, м), 1,97-2,11 (4H, м), 2,21 (1H, тт, J=12,3, 3,7 Гц), 3,38-3,54 (1H, м), 4,07-4,19 (4H, м), 4,38-4,49 (1H, м).
Стадия 2
транс-4-({[2-(Триметилсилил)этокси]карбонил}амино)циклогексанкарбоновая кислота
Соединение (44,3 г, 140 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (500 мл) и воде (100 мл), при комнатной температуре добавляли гидроксида лития моногидрат (11,8 г, 281 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 2 суток. Дополнительно добавляли гидроксида лития моногидрат (2,95 г, 70,2 ммоль), полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 27 часов, затем реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением 40,0 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,04 (9H, с), 0,92-1,02 (2H, м), 1,10-1,20 (2H, м), 1,47-1,63 (2H, м), 2,01-2,13 (4H, м), 2,23-2,31 (1H, м), 3,40-3,55 (1H, м), 4,08-4,20 (2H, м), 4,41-4,50 (1H, м).
Стадия 3
2-(Триметилсилил)этил(транс-4-карбамоилциклогексил)карбамат
Соединение (3,23 г, 11,2 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, и хлорид аммония (1,20 г, 22,5 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 16, с получением 3,16 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,04 (9H, с), 0,92-1,01 (2H, м), 1,09-1,20 (2H, м), 1,52-1,62 (2H, м), 1,95-2,02 (2H, м), 2,06-2,15 (2H, м), 3,40-3,54 (2H, м), 4,08-4,19 (2H, м), 4,38-4,49 (1H, м), 5,17-5,27 (1H, м), 5,35-5,45 (1H, м).
Стадия 4
2-(Триметилсилил)этил(транс-4-цианоциклогексил)карбамат
К раствору соединения (3,16 г, 11,0 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, и триэтиламина (3,10 мл, 22,1 ммоль) в дихлорметане (60 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли безводную трифторуксусную кислоту (2,30 мл, 16,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 75 минут, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. После экстрагирования дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 19/1→3/2 (об./об.)] с получением 3,06 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,04 (9H, с), 0,92-1,01 (2H, м), 1,14-1,24 (2H, м), 1,64-1,75 (2H, м), 2,05-2,15 (4H, м), 2,37-2,45 (1H, м), 3,43-3,59 (1H, м), 4,10-4,18 (2H, м), 4,39-4,52 (1H, м).
Стадия 5
2-(Триметилсилил)этил{транс-4-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]циклогексил}карбамат
К раствору соединения (1,03 г, 3,71 ммоль), полученного на описанной выше стадии 4, в этаноле (40 мл) при комнатной температуре добавляли безводный раствор гидроксиламина (50% масс./масс., 0,68 мл, 11,1 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 21 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 6
2-(Триметилсилил)этил[транс-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклогексил]карбамат
К раствору соединения (1,12 г, 3,71 ммоль), полученного на описанной выше стадии 5, в тетрагидрофуране (20 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли карбонилдиимидазол (1,24 г, 7,43 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном/метанолом [10/1 (об./об.)] и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором бикарбоната натрия (в указанном порядке), а затем сушили органический слой над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 9/1→13/7→дихлорметан/метанол = 49/1→19/1 (об./об.)] с получением 757 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 0,05 (9H, с), 0,94-1,02 (2H, м), 1,22-1,33 (2H, м), 1,62-1,75 (2H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,14-2,22 (2H, м), 2,55-2,65 (1H, м), 3,44-3,58 (1H, м), 4,18-4,24 (2H, м), 4,61 (1H, д, J=8,0 Гц).
Стадия 7
3-(транс-4-Аминоциклогексил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-она гидрохлорид
К соединению (349 мг, 1,06 ммоль), полученному на описанной выше стадии 6, при комнатной температуре добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (3,5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 23 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 234 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 1,45-1,67 (4H, м), 2,11-2,19 (4H, м), 2,59-2,68 (1H, м), 3,10-3,19 (1H, м).
Справочный пример 23
Стадия 1
1,5-Ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3-дидезокси-D-рибогекситол
К раствору 1,5-ангидро-2-азидо-2,3-дидезокси-D-рибогекситола (440 мг, 2,54 ммоль) и триэтиламина (0,46 мл, 3,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли раствор трет-бутилдиметилхлорсилана (381 мг, 2,54 ммоль) в дихлорметане (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 50 часов, реакционную смесь разбавляли хлороформом, и промывали органический слой водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 10/1→4/1 (об./об.)] с получением 650 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,07-0,10 (6H, м), 0,88 (9H, с), 1,41-1,53 (1H, м), 2,39-2,49 (1H, м), 3,06-3,18 (2H, м), 3,41-3,57 (2H, м), 3,62-3,71 (2H, м), 3,88-3,96 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 310 (M+Na).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3-дидезокси-4-O-метил-D-рибогекситол
К раствору соединения (650 мг, 2,26 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (11 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (60% в масле, 136 мг, 3,39 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем добавляли метилйодид (0,42 мл, 6,78 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3
1,5-Ангидро-2-азидо-2,3-дидезокси-4-O-метил-D-рибогекситол
К раствору соединения (2,26 ммоль), полученного на описанной выше стадии 2, в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (1,0 М, 3,6 мл, 3,60 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1→1/1 (об./об.)] с получением 329 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,34-1,44 (1H, м), 1,90-1,97 (1H, м), 2,61-2,69 (1H, м), 3,13-3,29 (3H, м), 3,39 (3H, с), 3,42-3,53 (1H, м), 3,65-3,73 (1H, м), 3,81-3,89 (1H, м), 3,97-4,04 (1H, м).
Стадия 4
2-Амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-4-O-метил-D-рибогекситол
Соединение (329 мг, 1,76 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 14, с получением 283 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,04-1,15 (1H, м), 2,45-2,54 (1H, м), 2,73-2,84 (1H, м), 2,94-3,08 (2H, м), 3,11-3,21 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,58 (1H, дд, J=11,69, 5,73 Гц), 3,74-3,81 (1H, м), 3,84-3,92 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 162 (M+H).
Справочный пример 24
Стадия 1
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-6-O-(метилсульфонил)-D-эритрогекситол
То же исходное вещество (2,38 г, 10,30 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 2, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 14, с получением 1,34 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,28-1,36 (1H, м), 1,44-1,54 (9H, м), 1,72 (1H, дкв., J=13,0, 3,1 Гц), 2,12-2,17 (1H, м), 3,02 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,05 (3H, с), 3,53-3,64 (2H, м), 4,13-4,10 (1H, м), 4,28-4,15 (3H, м).
+
MS (FAB) m/z: 310 (M+H).
Стадия 2
1,5-Ангидро-6-азидо-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,6-тетрадезокси-D-эритрогекситол
Соединение, полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 14, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,23-1,34 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,46-1,53 (1H, м), 1,66-1,71 (1H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 3,02 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,21 (1H, дд, J=12,6, 3,9 Гц), 3,30 (1H, дд, J=12,8, 6,9 Гц), 3,39-3,45 (1H, м), 3,60-3,64 (1H, м), 4,12 (1H, дкв., J=10,9, 2,3 Гц), 4,24 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 279 (M+Na).
Стадия 3
6-Амино-1,5-ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,6-тетрадезокси-D-эритрогекситол
Соединение, полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 14, с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,13-1,32 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,60-1,65 (1H, м), 1,78-1,84 (1H, м), 2,50 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,91 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,01-3,08 (1H, м), 3,25-3,30 (1H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,1 Гц).
Стадия 4
6-[(2-Ацетоксиэтил)амино]-1,5-ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,6-тетрадезокси-D-эритрогекситол
Соединение (500 мг, 2,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли 2-оксоэтилацетат (243 мг, 2,39 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (920 мг, 4,34 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После реакции, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), и дополнительно перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 40/1→20/1 (об./об.)] с получением 544 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,23-1,33 (1H, м), 1,39-1,49 (10H, м), 1,65-1,71 (1H, м), 2,06-2,15 (4H, м), 2,61-2,70 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 2,99 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,34-3,40 (1H, м), 3,56-3,62 (1H, м), 4,05-4,19 (3H, м), 4,24 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 317 (M+H).
Стадия 5
6-[(2-Ацетоксиэтил)(ацетил)амино]-1,5-ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,6-тетрадезокси-D-эритрогекситол
Соединение (264 мг, 0,83 ммоль), полученное на описанной выше стадии 4, растворяли в дихлорметане (8 мл), добавляли уксусный ангидрид (0,50 мл, 5,30 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, добавляли пиридин (0,10 мл, 1,24 ммоль), и перемешивали полученную смесь еще в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке) и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 40/1 (об./об.)] с получением 244 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,15-1,40 (3H, м), 1,43 (9H, с), 1,71-1,76 (1H, м), 2,05 и 2,06 (всего 3H, каждый с), 2,11 и 2,15 (всего 3H, каждый с), 2,82-3,02 (2H, м), 3,24-3,78 (5H, м), 4,01-4,30 (4H, м).
+
MS (ESI) m/z: 359 (M+H).
Стадия 6
6-[(2-Ацетоксиэтил)(ацетил)амино]-2-амино-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетрадезокси-D-эритрогекситола гидрохлорид
Соединение (240 мг, 0,67 ммоль), полученное на описанной выше стадии 5, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Справочный пример 25
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(гидразинокарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (1,52 г, 6,20 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 18, с получением 1,33 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,30-1,60 (11H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 3,03 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,55-3,68 (1H, м), 3,81 (1H, дд, J=11,7, 2,6 Гц), 4,12-4,19 (1H, м), 4,27-4,38 (1H, м), 7,63 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 260 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (1,33 г, 5,13 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 19, с получением 1,10 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 1,38-1,58 (10H, м), 1,84-1,95 (1H, м), 1,96-2,03 (1H, м), 2,05-2,13 (1H, м), 3,20 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,48-3,59 (1H, м), 3,97-4,05 (1H, м), 4,28 (1H, дд, J=10,6, 2,6 Гц), 6,59-6,71 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 286 (M+H).
Стадия 3
5-[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она гидрохлорид
Соединение (1,10 г, 3,86 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 688 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,70-1,82 (1H, м), 1,94-2,06 (1H, м), 2,08-2,17 (1H, м), 2,25-2,34 (1H, м), 3,29-3,38 (1H, м), 3,54 (1H, дд, J=11,5, 9,16 Гц), 4,07-4,15 (1H, м), 4,49 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 186 (M+H).
Справочный пример 26
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-цианотетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
трет-Бутил[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат (WO 2006/125974) (1,54 г, 6,30 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 22, с получением 1,39 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,74-1,90 (2H, м), 2,00-2,20 (2H, м), 3,52-3,67 (1H, м), 3,70-3,83 (1H, м), 4,05 (1H, дд, J=12,0, 2,9 Гц), 4,56-4,67 (1H, м), 4,85-4,98 (1H, м).
Стадия 2
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Соединение (1,39 г, 6,14 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 5 справочного примера 22, с получением 1,59 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 3
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
К раствору соединения (1,59 г, 6,14 ммоль), полученного на описанной выше стадии 2, в N,N-диметилацетамиде (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триметилортоформиат (6,0 мл), а затем добавляли комплекс трифторида бора/диэтилового эфира (0,08 мл, 0,61 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 21 часов, реакционную смесь охлаждали, при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,86 мл, 6,14 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 80 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном/метанолом [10/1 (об./об.)] и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем сушили органический слой над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 9/1→7/3 (об./об.)] с получением 1,46 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,39-1,63 (10H, м), 1,95-2,29 (3H, м), 3,20-3,36 (1H, м), 3,68-3,86 (1H, м), 4,17-4,29 (1H, м), 4,43-4,58 (1H, м), 4,60-4,68 (1H, м), 8,74 (1H, с).
Стадия 4
(3R,6S)-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-амина гидрохлорид
Соединение (1,46 г, 5,43 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 988 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,75-1,88 (1H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,16-2,25 (1H, м), 2,26-2,35 (1H, м), 3,32-3,41 (1H, м), 3,58 (1H, дд, J=11,5, 9,6 Гц), 4,14-4,21 (1H, м), 4,76-4,81 (1H, м), 9,28 (1H, с).
Справочный пример 27
Стадия 1
2,6-Ангидро-5-азидо-1-O-[трет-бутил(диметил)силил]-4,5-дидезокси-L-эритрогекс-3-улоза
К раствору 1,5-ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3-дидезокси-D-рибогекситола (450 мг, 1,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли реагент Десс-Мартина (876 мг, 2,00 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 75 минут. В условиях охлаждения на льду добавляли водный раствор тиосульфата натрия, затем полученную смесь экстрагировали эфиром, и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 50/1→20/1 (об./об.)] с получением 272 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,02 (3H, с), 0,04 (3H, с), 0,85 (9H, с), 2,55 (1H, дд, J=16,1, 6,4 Гц), 2,86 (1H, дд, J=16,1, 5,7 Гц), 3,58-3,67 (1H, м), 3,87-4,00 (3H, м), 4,06-4,16 (1H, м), 4,31-4,39 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 308 (M+Na).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3-дидезокси-D-ксилогекситол
К раствору соединения (169 мг, 0,59 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (2,5 мл) при -78°C добавляли раствор три-втор-бутилборогидрида лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,83 мл, 0,83 ммоль), и перемешивали полученную смесь при -78°C в течение 45 минут. Добавляли 1н хлористоводородную кислоту, полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 20/1→12/1 (об./об.)] с получением 101 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,07 (3H, с), 0,08 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,49-1,58 (1H, м), 2,28-2,36 (1H, м), 3,14-3,27 (2H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,85-3,96 (3H, м), 4,03-4,15 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 288 (M+H).
Стадия 3
1,5-Ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3-дидезокси-4-O-метил-D-ксилогекситол
Соединение (160 мг, 0,56 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 23, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 4
1,5-Ангидро-2-азидо-2,3-дидезокси-4-O-метил-D-ксилогекситол
Соединение (0,56 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 23, с получением 62 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43-1,52 (1H, м), 2,10 (1H, дд, J=9,2, 2,8 Гц), 2,47-2,56 (1H, м), 3,21-3,29 (1H, м), 3,40 (3H, с), 3,41-3,46 (1H, м), 3,51-3,55 (1H, м), 3,64-3,91 (3H, м), 4,09-4,17 (1H, м).
Стадия 5
2-Амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-4-O-метил-D-ксилогекситол
Соединение (62 мг, 0,33 ммоль), полученное на описанной выше стадии 4, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 14, с получением 53 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,19-1,30 (1H, м), 2,35-2,44 (1H, м), 2,93-3,10 (2H, м), 3,28-3,32 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,56-3,67 (2H, м), 3,87-3,96 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 162 (M+H).
Справочный пример 28
Стадия 1
2,6-Ангидро-3,4,5-тридезокси-5-(дибензиламино)-L-эритрогексоновая кислота
То же исходное вещество (1,60 г, 4,70 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 5, растворяли в метаноле (30 мл), в условиях охлаждения на льду постепенно добавляли 1н раствор гидроксида натрия (10 мл), а затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли Dowex 50W-X8 для корректировки значения pH до 5-6, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 1,7 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,18-1,26 (1H, м), 1,36-1,48 (1H, м), 1,79-1,97 (2H, м), 2,62 (1H, т, J=11,0 Гц), 3,18 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,40 (1H, д, J=11,5 Гц), 3,51-3,61 (4H, м), 3,90-3,99 (1H, м), 7,12-7,38 (10H, м).
+
MS (ESI) m/z: 326 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-(дибензиламино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (870 мг, 2,67 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), добавляли 1-гидроксибензотриазол (361 мг, 2,67 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (614 мг, 3,20 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли хлорид аммония (285 мг, 5,44 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,86 мл, 10,7 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 495 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,35-1,45 (1H, м), 1,60-1,70 (1H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,21-2,28 (1H, м), 2,76 (1H, тт, J=11,4, 4,0 Гц), 3,44 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,67 (4H, кв., J=14,2 Гц), 3,71-3,73 (1H, м), 4,04 (1H, дкв., J=11,0, 2,1 Гц), 5,35 (1H, с), 6,40 (1H, с), 7,21-7,36 (10H, м).
+
MS (ESI) m/z: 325 (M+H).
Стадия 3
(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (490 мг, 1,51 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 5, с получением 215 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,11-1,22 (1H, м), 1,25-1,35 (1H, м), 1,83-1,91 (2H, м), 2,51-2,60 (1H, м), 2,90 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,52 (1H, д, J=11,9 Гц), 3,78-3,84 (1H, м), 6,99 (1H, шир. с), 7,09 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 145 (M+H).
Справочный пример 29
Стадия 1
трет-Бутил[4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]карбамат (A)
К раствору того же исходного вещества (1,14 г, 5,02 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 17, в метаноле (10 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,10 мл, 1,90 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (1,34 г, 9,70 ммоль), а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с раздельным получением 422 мг (34%) указанного в заголовке соединения и 239 мг (18%) соединения (B) в виде бесцветных аморфных твердых веществ.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,22-1,38 (3H, м), 1,44 (9H, с), 1,63 (3H, т, J=6,3 Гц), 1,80-1,83 (1H, м), 1,87-1,93 (2H, м), 3,19 (0,6H, с), 3,21 (2,4H, с), 3,45 (0,4H, д, J=5,7 Гц), 3,55-3,61 (2,6H, м), 4,41-4,52 (1H, м).
Стадия 2
трет-Бутил[транс-4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метоксициклогексил]карбамат (C) и трет-бутил[цис-4-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}метил)-4-метоксициклогексил]карбамат (D)
К раствору соединения (A) (413 мг, 1,59 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (667 мг, 2,4 ммоль) и имидазол (441 мг, 6,5 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10 (об./об.)] с раздельным получением 513 мг указанного в заголовке соединения (C) (65%, сильно полярное соединение) и 123 мг указанного в заголовке соединения (D) (16%, слабо полярное соединение) в виде бесцветных аморфных твердых веществ.
Соединение (C):
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,08 (9H, с), 1,25-1,33 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,52-1,59 (2H, м), 1,63-1,70 (2H, м), 1,76-1,84 (2H, м), 3,23 (3H, с), 3,58 (2H, с), 3,61-3,67 (1H, м), 4,42-4,48 (1H, м), 7,37-7,47 (6H, м), 7,66-7,68 (4H, м).
Соединение (D):
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,05 (9H, с), 1,31-1,44 (13H, м), 1,77-1,85 (4H, м), 3,18 (3H, с), 3,39 (1H, м), 3,49 (2H, с), 4,42 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,36-7,45 (6H, м), 7,64-7,66 (4H, м).
Стадия 3
трет-Бутил[транс-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]карбамат
Соединение (C) (511 мг, 1,03 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 17, с получением 243 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,31-1,38 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,63 (4H, т, J=6,3 Гц), 1,83 (1H, т, J=6,0 Гц), 1,87-1,93 (2H, м), 3,21 (3H, с), 3,55-3,60 (3H, м), 4,47-4,51 (1H, м).
Стадия 4
(транс-4-Амино-1-метоксициклогексил)метанола гидрохлорид
Соединение (46 мг, 0,175 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 5
трет-Бутил[цис-4-(гидроксиметил)-4-метоксициклогексил]карбамат
Соединение (D) (127 мг, 0,254 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 17, с получением 59 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,25 (2H, тд, J=13,6, 3,6 Гц), 1,37 (2H, дкв., J=3,4, 12,6 Гц), 1,44 (9H, с), 1,71 (1H, т, J=5,7 Гц), 1,80-1,83 (2H, м), 1,88-1,93 (2H, м), 3,19 (3H, с), 3,41-3,45 (3H, м), 4,43-4,46 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 260 (M+H).
Стадия 6
(цис-4-Амино-1-метоксициклогексил)метанола гидрохлорид
Соединение (30 мг, 0,115 ммоль), полученное на описанной выше стадии 5, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 30
Стадия 1
2,6-Ангидро-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3,4,5-тридезокси-L-эритрогексоза
Дихлорметан (5 мл) и диметилсульфоксид (0,21 мл, 2,85 ммоль) смешивали в атмосфере азота, при -78°C по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (0,21 мл, 2,50 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. При той же температуре по каплям добавляли раствор того же исходного вещества (440 мг, 1,90 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 2, в дихлорметане (5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. Затем, по каплям добавляли раствор N,N-диизопропилэтиламина (1,65 мл, 9,50 ммоль) в дихлорметане (4 мл), полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, нагревали до комнатной температуры, и перемешивали еще в течение 1 часа. Из реакционной смеси выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 1/1→1/2 (об./об.)] с получением 347 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,36-1,44 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,53-1,63 (1H, м), 1,94-2,01 (1H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 3,15 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,59-3,67 (1H, м), 3,73 (1H, дд, J=11,0, 2,7 Гц), 4,17 (1H, дкв., J=11,0, 2,1 Гц), 4,38 (1H, шир. с), 9,65 (1H, с).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,7-тридезокси-D-эритрогептитол
Соединение (2,80 г), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в диэтиловом эфире (30 мл), при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,1 М, 54,0 мл, 59,4 ммоль), а затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Постепенно добавляли метанол (5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида аммония и солевым раствором (в указанном порядке) и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 2/1→1/1 (об./об.)] с получением 1,07 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,23-1,32 (1H, м), 1,34-1,43 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,66-1,72 (1H, м), 2,08-2,14 (1H, м), 2,64 (1H, шир. с), 2,99 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,56-3,64 (2H, м), 4,09-4,15 (1H, м), 4,25 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 268 (M+Na).
Стадия 3
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4,7-тетрадезокси-D-эритрогептитола гидрохлорид
Смесь (700 мг, 2,85 ммоль), полученную на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 484 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,06 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,35-1,46 (1H, м), 1,53-1,64 (1H, м), 1,66-1,73 (1H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,99-3,14 (2H, м), 3,31 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,55-3,63 (1H, м), 4,05-4,12 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 146 (M+H).
Справочный пример 31
Стадия 1
трет-Бутил[цис-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]карбамат (A) и трет-бутил[транс-4-гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]карбамат (B)
К раствору того же исходного вещества (0,75 г, 3,31 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 17, в метаноле (7 мл) добавляли раствор метилата натрия в метаноле (28% масс./масс., 2,0 мл, 10,0 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 2 часов. Добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.)] с получением 619 мг указанного в заголовке соединения (A) (72%, слабо полярное соединение) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Кроме того, получали 61 мг указанного в заголовке соединения (B) (7%, сильно полярное соединение) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Соединение (A):
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,35 (2H, тд, J=13,3, 4,0 Гц), 1,44 (9H, с), 1,47-1,57 (2H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,79-1,83 (2H, м), 2,06 (1H, с), 3,20 (2H, с), 3,38-3,43 (4H, м), 4,45-4,43 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 260 (M+H).
Соединение (B):
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,33-1,40 (2H, м), 1,44 (9H, с), 1,51-1,56 (2H, м), 1,64-1,69 (2H, м), 1,91-1,96 (2H, м), 2,33 (1H, с), 3,31 (2H, с), 3,40 (3H, с), 3,61-3,64 (1H, м), 4,49-4,53 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 260 (M+H).
Стадия 2
цис-4-Амино-1-(метоксиметил)циклогексанола гидрохлорид
Соединение (A) (80 мг, 0,31 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 32
Стадия 1
1,5-Ангидро-2-азидо-6-O-[трет-бутил(диметил)силил]-2,3-дидезокси-4-C-метил-D-эритрогекситол
К раствору соединения (80 мг, 0,28 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 27, в тетрагидрофуране (1,4 мл) при -40°C добавляли метилмагнийбромид (1,06 М, 0,47 мл, 0,50 ммоль), и постепенно нагревали полученную смесь до -10°C. Добавляли 1н хлористоводородную кислоту, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 50/1→20/1 (об./об.)] с получением 58 мг смеси указанных в заголовке диастереоизомеров (69%) в виде бесцветного масла.
+
MS (ESI) m/z: 324 (M+Na).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-азидо-2,3-дидезокси-4-C-метил-D-эритрогекситол
Смесь (58 мг, 0,19 ммоль), полученную на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 23, с получением 25 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3
2-Амино-1,5-ангидро-2,3-дидезокси-4-C-метил-D-эритрогекситол
Смесь (25 мг, 0,13 ммоль), полученную на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 14, с получением 21 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
+
MS (ESI) m/z: 162 (M+H).
Справочный пример 33
Стадия 1
трет-Бутил-{цис-4-гидрокси-4-[(метилтио)метил]циклогексил}карбамат
Раствор того же исходного вещества (1,00 г, 4,41 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 17, и метантиолята натрия (465 мг, 6,64 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [этилацетат/бензол = 3/7 (об./об.)] с получением 766 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,37-1,44 (11H, м), 1,49-1,57 (2H, м), 1,74 (2H, дкв., J=14,2, 3,1 Гц), 1,80-1,83 (2H, м), 2,15 (1H, с), 2,17 (3H, с), 2,61 (2H, с), 3,37-3,44 (1H, м), 4,43-4,45 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 276 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил-{цис-4-гидрокси-4-[(метилсульфонил)метил]циклогексил}карбамат
К раствору соединения (276 мг, 1,00 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в дихлорметане (5 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (содержание воды 25%, 538 мг, 2,34 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [этилацетат/н-гексан = 7/3 (об./об.)] с получением 292 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,44 (9H, с), 1,51-1,62 (4H, м), 1,80-1,86 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,19-3,21 (3H, м), 3,40-3,46 (1H, м), 4,40-4,46 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 308 (M+H).
Стадия 3
цис-4-Амино-1-[(метилсульфонил)метил]циклогексанола гидрохлорид
Соединение (62 мг, 0,20 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 34
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(этилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (500 мг, 2,04 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и этиламина гидрохлорид (250 мг, 3,06 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 123 мг (22%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,32-1,54 (11H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 2,21-2,28 (1H, м), 3,04 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,25-3,36 (2H, м), 3,60 (1H, шир. с), 3,70 (1H, дд, J=11,6, 2,6 Гц), 4,12-4,18 (1H, м), 4,30 (1H, с), 6,50 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 295 (M+Na).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-этилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (120 мг, 0,44 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 87 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,98 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,37-1,47 (1H, м), 1,56 (1H, ддд, J=23,8, 12,2, 3,7 Гц), 1,96-2,08 (2H, м), 3,04-3,13 (3H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 3,71 (1H, дд, J=11,2, 2,4 Гц), 4,02-4,07 (1H, м), 7,69 (1H, т, J=5,5 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 173 (M+H).
Справочный пример 35
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-винилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (3,90 г, 10,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор н-бутиллития в н-гексане (1,65 М, 6,60 мл, 10,9 ммоль), перемешивали полученную смесь в течение 15 минут, а затем перемешивали при 0°C в течение 45 минут. После охлаждения до -78°C еще раз, по каплям добавляли раствор соединения (1,00 г, 4,36 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 30, в тетрагидрофуране (6 мл)/триамиде гексаметилфосфорной кислоты (3 мл), полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (100 мл), а затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1 (об./об.)] с получением 553 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,33 (1H, ддд, J=24,0, 12,4, 3,9 Гц), 1,44 (9H, с), 1,47-1,56 (1H, м), 1,78 (1H, дкв., J=13,6, 3,3 Гц), 2,06-2,14 (1H, м), 3,06 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,61 (1H, шир. с), 3,71-3,77 (1H, м), 4,08-4,13 (1H, м), 4,28 (1H, шир. с), 5,12 (1H, дт, J=10,7, 1,3 Гц), 5,24 (1H, дт, J=17,4, 1,6 Гц), 5,85 (1H, дкв., J=17,4, 5,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 228 (M+H).
Стадия 2
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-D-эритрогептитол
Соединение (230 мг, 1,01 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, растворяли в смеси трет-бутанола (5 мл), этилацетата (1,5 мл) и воды (6 мл), добавляли метансульфонамид (115 мг, 1,2 ммоль) и AD-mix-α (1,7 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Постепенно добавляли бисульфит натрия (2 г), и дополнительно перемешивали полученную смесь в течение 15 минут. После экстрагирования этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 9/1 (об./об.)] с получением 206 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,23-1,36 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,51-1,82 (3H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,22-2,29 (1H, м), 2,61 и 2,78 (всего 1H, каждый д, J=5,0 и 3,7 Гц), 3,01 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,30-3,35 (1H, м), 3,51-3,56 (1H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,69-3,75 (1H, м), 4,08-4,16 (1H, м), 4,27 (1H, шир. с),
+
MS (ESI) m/z: 284 (M+Na).
Стадия 3
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-D-эритрогептитола гидрохлорид
Соединение (200 мг, 0,77 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 166 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 162 (M+H).
Справочный пример 36
6-Хлор-3-[(5-хлорпиридин-3-ил)метилен]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
5-Хлорникотинальдегид (2,04 г, 14,4 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 3,48 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
MS (APCI) m/z: 291 (M+H).
Справочный пример 37
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(изопропилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и изопропиламин (0,21 мл, 2,45 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 363 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,16 (6H, д, J=6,4 Гц), 1,33 (1H, ддд, J=24,7, 12,4, 3,9 Гц), 1,43-1,54 (10H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,21-2,27 (1H, м), 3,03 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,60 (1H, шир. с), 3,67 (1H, дд, J=11,4, 2,7 Гц), 4,01-4,11 (1H, м), 4,12-4,17 (1H, м), 4,29 (1H, шир. с), 6,34 (1H, д, J=7,3 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 309 (M+Na).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-изопропилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (350 мг, 1,22 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 198 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,04 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,42 (1H, ддд, J=24,4, 13,0, 3,6 Гц), 1,58 (1H, ддд, J=24,4, 12,3, 3,8 Гц), 1,93-1,99 (1H, м), 2,06-2,11 (1H, м), 3,04-3,12 (1H, м), 3,31-3,33 (1H, м), 3,69 (1H, дд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,82-3,90 (1H, м), 4,07-4,12 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 187 (M+H).
Справочный пример 38
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(циклопропилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и циклопропиламин (0,21 мл, 2,45 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 231 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,49-0,54 (2H, м), 0,74-0,80 (2H, м), 1,27-1,38 (1H, м), 1,42-1,53 (10H, м), 2,08-2,14 (1H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 3,01 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,57 (1H, шир. с), 3,68 (1H, дд, J=11,5, 2,4 Гц), 4,09-4,14 (1H, м), 4,29 (1H, шир. с), 6,54 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 307 (M+Na).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-циклопропилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (220 мг, 0,77 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 128 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,43-0,47 (2H, м), 0,56-0,60 (2H, м), 1,39-1,50 (1H, м), 1,57 (1H, ддд, J=23,6, 12,1, 3,4 Гц), 1,92-1,99 (1H, м), 2,03-2,11 (1H, м), 2,60-2,67 (1H, м), 3,02-3,12 (1H, м), 3,28-3,32 (1H, м), 3,69 (1H, дд, J=11,0, 2,3 Гц), 4,05 (1H, дкв., J=11,0, 2,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=4,6 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 185 (M+H).
Справочный пример 39
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[(метилсульфонил)метил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Раствор соединения (621 мг, 2,01 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 24, и метантиолята натрия (297 мг, 4,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, 1н хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, полученный остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (содержание воды 25%, 1,9 г, 8,2 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.)], а затем методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле [этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.)], с получением 505 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,30-1,56 (11H, м), 1,76 (1H, дкв., J=13,4, 3,1 Гц), 2,10-2,16 (1H, м), 2,92-2,99 (4H, м), 3,05 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,23 (1H, дд, J=15,1, 9,6 Гц), 3,57-3,64 (1H, м), 3,83-3,89 (1H, м), 4,07-4,12 (1H, м), 4,23-4,29 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 294 (M+H).
Стадия 2
(3R,6S)-6-[(метилсульфонил)метил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина гидрохлорид
Соединение (61 мг, 0,21 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 40
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(метилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и водный раствор метиламина (40% масс./масс., 0,27 мл, 3,26 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 191 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,32-1,55 (11H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,20-2,29 (1H, м), 2,82 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,04 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,57-3,64 (1H, м), 3,72 (1H, дд, J=11,5, 2,4 Гц), 4,13-4,19 (1H, м), 4,28 (1H, шир. с), 6,53 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 259 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (190 мг, 0,74 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 124 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,36-1,47 (1H, м), 1,58 (1H, ддд, J=24,0, 12,1, 3,7 Гц), 1,96-2,02 (1H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,57 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,04-3,12 (1H, м), 3,35 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,72 (1H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 4,05-4,09 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=4,6 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 159 (M+H).
Справочный пример 41
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и водный раствор диметиламина (50% масс./масс., 0,29 мл, 3,26 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 328 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,41-1,42 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,83-2,00 (2H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,08-3,15 (1H, м), 3,66 (1H, шир. с), 4,04 (1H, дд, J=10,0, 3,2 Гц), 4,11 (1H, дд, J=10,7, 3,2 Гц), 4,40 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 273 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N,N-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (320 мг, 1,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 289 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,55-1,75 (3H, м), 2,07-2,13 (1H, м), 2,99 (3H, с), 3,07-3,13 (1H, м), 3,15 (3H, с), 3,38 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,97-4,01 (1H, м), 4,13 (1H, дд, J=8,9, 3,4 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 173 (M+H).
Справочный пример 42
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[(2-гидроксиэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и 2-аминоэтанол (0,15 мл, 2,45 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 313 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,33-1,41 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,48-1,57 (1H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,21-2,28 (1H, м), 2,78 (1H, шир. с), 3,05 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,38-3,51 (2H, м), 3,58-3,63 (1H, м), 3,70-3,77 (3H, м), 4,13-4,19 (1H, м), 4,33 (1H, шир. с), 6,97 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 289 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-(2-гидроксиэтил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (310 мг, 1,07 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 310 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,38-1,48 (1H, м), 1,54-1,64 (1H, м), 1,97-2,04 (1H, м), 2,06-2,12 (1H, м), 3,06-3,17 (2H, м), 3,34-3,47 (4H, м), 3,71-3,79 (1H, м), 4,07-4,13 (1H, м), 7,56 (1H, т, J=5,7 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 189 (M+H).
Справочный пример 43
Стадия 1
2,6-Ангидро-1,3,4-тридезокси-D-арабиногепт-3-енитол
К раствору 5,7-ди-O-ацетил-2,6-ангидро-1,3,4-тридезокси-D-арабиногепт-3-енитола (Synlett, 1996, 185; и Tetrahedron: Asymm., 2003, 14, 757) (1,56 г, 6,83 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли раствор метоксида натрия в метаноле (28% масс./масс., 0,40 мл, 2,1 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли DOWEX 50WX8-200 для корректировки значения pH до 4, а затем удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2
2,6-Ангидро-7-O-[трет-бутил(диметил)силил]-1,3,4-тридезокси-D-арабиногепт-3-енитол
Соединение (6,83 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 23, с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3
2,6-Ангидро-7-O-[трет-бутил(диметил)силил]-1,3,4-тридезокси-5-O-(2,2,2-трихлорэтанимидоил)-D-арабиногепт-3-енитол
К раствору соединения (6,83 ммоль), полученного на описанной выше стадии 2, в дихлорметане (22 мл) и трихлорацетонитрилу (0,82 мл, 8,20 ммоль) в условиях охлаждения на льду добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,00 мл, 6,83 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель из реакционной смеси, остаток растворяли в хлороформе и по каплям добавляли к смеси н-гексан/этилацетат [4/1 (об./об.)]. Полученные нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и выпаривали растворитель из фильтрата в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 99/1→10/1 (об./об.)] с получением 2,1 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,04 (6H, с), 0,87 (9H, с), 1,30 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,74-3,91 (3H, м), 4,36-4,46 (1H, м), 5,25-5,30 (1H, м), 5,86-5,93 (2H, м), 8,34 (1H, с).
Стадия 4
2,6-Ангидро-7-O-[трет-бутил(диметил)силил]-1,3,4,5-тетрадезокси-3-[(трихлорацетил)амино]-D-арабиногепт-4-енитол
К раствору соединения (2,13 г, 5,29 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, в о-дихлорбензоле (11 мл) добавляли карбонат калия (50 мг, 0,36 ммоль), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 180°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, а затем выпаривали из фильтрата растворитель в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 5
2,6-Ангидро-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-7-O-[трет-бутил(диметил)силил]-1,3,4,5-тетрадезокси-D-арабиногепт-4-енитол
К раствору соединения (5,29 ммоль), полученного на описанной выше стадии 4, в 2-пропаноле (9 мл) добавляли гидроксид калия (0,89 г), и перемешивали полученную смесь в течение 28 часов. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и растворяли полученный остаток в дихлорметане (9 мл). В условиях охлаждения на льду добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,38 г, 6,35 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 30/1→10/1 (об./об.)] с получением 1,3 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 0,04 (3H, с), 0,04 (3H, с), 0,87 (9H, с), 1,15 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,42 (9H, с), 3,62 (1H, дд, J=10,6, 5,50 Гц), 3,72 (1H, дд, J=10,6, 6,4 Гц), 3,84-3,92 (1H, м), 3,96-4,04 (1H, м), 4,13-4,20 (1H, м), 4,59 (1H, д, J=9,6 Гц), 5,83-5,89 (1H, м), 5,92-6,01 (1H, м).
Стадия 6
2,6-Ангидро-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3,4,5-тетрадезокси-D-арабиногептитол
Соединение (960 мг, 2,68 ммоль), полученное на описанной выше стадии 5, растворяли в этилацетате (5 мл) и этаноле (5 мл), добавляли оксид платины (IV) (18 мг, 0,08 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 19 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, затем в условиях пониженного давления из фильтрата выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 9/1→2/3 (об./об.)] с получением 524 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,17 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,41-1,93 (14H, м), 3,45-3,83 (4H, м), 4,08-4,18 (1H, м), 4,54-4,66 (1H, м).
Стадия 7
3-Амино-2,6-ангидро-1,3,4,5-тетрадезокси-D-арабиногептитола гидрохлорид
Соединение (524 мг, 2,14 ммоль), полученное на описанной выше стадии 6, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 355 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,24 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,44-1,55 (1H, м), 1,76-2,04 (3H, м), 3,27-3,34 (1H, м), 3,52 (1H, дд, J=11,5, 4,6 Гц), 3,61-3,69 (1H, м), 3,75-3,84 (1H, м), 4,11-4,19 (1H, м).
Справочный пример 44
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(азетидин-1-илкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и азетидина гидрохлорид (305 мг, 3,26 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 244 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,29-1,39 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,68-1,78 (1H, м), 1,98-2,05 (1H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,23-2,30 (2H, м), 3,02 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,56-3,66 (1H, м), 3,86 (1H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,10 (1H, дкв., J=10,6, 2,1 Гц), 4,31 (2H, т, J=7,8 Гц), 4,33 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 285 (M+H).
Стадия 2
(3R,6S)-6-(азетидин-1-илкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-амина гидрохлорид
Соединение, полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 210 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,42-1,51 (1H, м), 1,55-1,61 (1H, м), 1,78-1,85 (1H, м), 1,95-2,03 (1H, м), 2,14-2,22 (2H, м), 3,07-3,11 (1H, м), 3,59 (1H, т, J=6,7 Гц), 3,84 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,95-4,01 (1H, м), 4,04-4,10 (1H, м), 4,20 (2H, т, J=7,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 185 (M+H).
Справочный пример 45
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)карбонил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и 3-гидроксиазетидина гидрохлорид (267 мг, 2,45 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 261 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,33-1,42 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,64-1,76 (1H, м), 2,01-2,07 (1H, м), 2,08-2,15 (1H, м), 2,37 (1H, д, J=5,6 Гц), 3,01 (1H, тд, J=10,5, 2,8 Гц), 3,60 (1H, шир. с), 3,82-3,91 (2H, м), 4,06-4,17 (2H, м), 4,23-4,30 (1H, м), 4,35 (1H, шир. с), 4,51-4,57 (1H, м), 4,60-4,68 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 301 (M+H).
Стадия 2
1-{[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]карбонил}азетидин-3-ола гидрохлорид
Соединение (310 мг, 1,03 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 249 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,53-1,61 (2H, м), 1,78-1,83 (1H, м), 2,04-2,07 (1H, м), 3,05-3,13 (1H, м), 3,30 (1H, дд, J=10,9, 6,0 Гц), 3,57 (1H, дд, J=11,2, 3,7 Гц), 3,85-4,07 (4H, м), 4,34-4,46 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 201 (M+H).
Справочный пример 46
(3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-2-фторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-он
6-Хлор-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-он (3,00 г, 17,8 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, с получением 3,94 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 6,98 (1H, с), 7,41 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,70 (1H, с), 7,78 (2H, кв., J=7,0 Гц), 8,09 (1H, с), 11,38 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 309 (M+H).
Справочный пример 47
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и тетрагидропиран-4-иламина гидрохлорид (270 мг, 1,96 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 355 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,35 (1H, ддд, J=24,6, 12,3, 3,8 Гц), 1,44 (9H, с), 1,45-1,56 (3H, м), 1,84-1,92 (2H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,22-2,27 (1H, м), 3,04 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,48 (2H, тд, J=11,7, 2,1 Гц), 3,59-3,63 (1H, м), 3,70 (1H, дд, J=11,4, 2,3 Гц), 3,92-4,02 (3H, м), 4,13-4,19 (1H, м), 4,30-4,32 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 351 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (350 мг, 1,07 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 236 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,40-1,64 (6H, м), 1,93-1,99 (1H, м), 2,06-2,13 (1H, м), 3,04-3,12 (1H, м), 3,30 (2H, тд, J=11,7, 2,3 Гц), 3,37 (1H, т, J=9,4 Гц), 3,72 (1H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 3,74-3,82 (3H, м), 4,11 (1H, дкв., J=10,5, 2,1 Гц), 7,63 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 229 (M+H).
Справочный пример 48
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(морфолин-4-илкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (400 мг, 1,63 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и морфолин (0,17 мл, 1,96 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 344 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,37-1,43 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,87-1,99 (2H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 3,11 (1H, т, J=10,1 Гц), 3,50-3,74 (9H, м), 4,01 (1H, дд, J=8,5, 3,9 Гц), 4,06-4,12 (1H, м), 4,41 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 315 (M+H).
Стадия 2
(3R,6S)-6-(морфолин-4-илкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-амина гидрохлорид
Соединение (340 мг, 1,08 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 283 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,58-1,78 (3H, м), 2,08-2,13 (1H, м), 3,06-3,13 (1H, м), 3,41-3,58 (9H, м), 3,99 (1H, дд, J=10,8, 2,5 Гц), 4,15 (1H, дд, J=9,6, 3,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 215 (M+H).
Справочный пример 49
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(цианометил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
К раствору соединения (678 мг, 2,19 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 24, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли цианид калия (741 мг, 11,4 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [этилацетат/хлороформ = 1:4 (об./об.)] с получением 392 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,28-1,57 (11H, м), 1,87 (1H, дкв., J=13,5, 3,1 Гц), 2,13-2,16 (1H, м), 2,48-2,58 (2H, м), 3,04 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,50-3,56 (1H, м), 3,60-3,65 (1H, м), 4,09-4,12 (1H, м), 4,23-4,28 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 241 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(2-амино-2-оксоэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (60 мг, 0,25 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, добавляли к смеси гидроксида натрия (94 мг, 2,36 ммоль), этанола (5 мл) и 30% водного раствора пероксида водорода (5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/хлороформ = 5/95 (об./об.)] с получением 9 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,28-1,54 (11H, м), 1,73-1,76 (1H, м), 2,08-2,10 (1H, м), 2,35-2,44 (2H, м), 3,04 (1H, т, J=10,9 Гц), 3,59-3,64 (2H, м), 4,09-4,12 (1H, м), 4,32 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,46 (1H, шир. с), 6,30 (1H, шир. с).
+
MS (FAB) m/z: 259 (M+H).
Стадия 3
2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетамида гидрохлорид
Соединение (39 мг, 0,15 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Справочный пример 50
Стадия 1
Бензил[транс-3-(гидразинокарбонил)циклобутил]карбамат
К раствору метил-транс-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклобутанкарбоксилата (Neurochemical Research, 1980, 5, 393-400) (995 мг, 3,78 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли гидразина моногидрат (10 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 24 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили с получением 760 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,21-2,25 (2H, м), 2,61-2,64 (2H, м), 2,81-2,87 (1H, м), 3,87 (2H, шир. с), 4,36 (1H, кв., J=7,5 Гц), 4,83 (1H, шир. с), 5,09 (2H, с), 6,54 (1H, шир. с), 7,30-7,35 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 265 (M+H).
Стадия 2
Бензил[транс-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклобутил]карбамат
Соединение (760 мг, 2,89 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 3, с получением 1,00 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,52-2,58 (2H, м), 2,76-2,79 (2H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 4,48-4,52 (1H, м), 5,10 (2H, с), 5,15 (1H, шир. с), 7,30-7,41 (5H, м), 8,37 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 274 (M+H).
Стадия 3
Транс-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклобутанамин
Соединение (1,00 г, 3,66 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 391 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,21-2,29 (2H, м), 2,67-2,74 (2H, м), 3,64-3,71 (1H, м), 3,83-3,91 (1H, м), 8,35 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 140 (M+H).
Справочный пример 51
Стадия 1
Бензил(транс-3-карбамоилциклобутил)карбамат
транс-3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}циклобутанкарбоновую кислоту (110 мг, 0,44 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 16, с получением 47 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,10-2,34 (2H, м), 2,59-2,71 (2H, м), 2,90-3,01 (1H, м), 4,29-4,41 (1H, м), 4,95 (1H, шир. с), 5,09 (2H, с), 5,30 (2H, шир. с), 7,29-7,40 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 249 (M+H).
Стадия 2
транс-3-Аминоциклобутанкарбоксамид
Соединение (21 мг, 0,19 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 21 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,96-2,09 (2H, м), 2,39-2,52 (2H, м), 2,94-3,04 (1H, м), 3,54-3,69 (1H, м).
Справочный пример 52
Стадия 1
Бензил[транс-3-(диметилкарбамоил)циклобутил]карбамат
То же исходное вещество, что и представленное на стадии 1 справочного примера 51, и водный раствор диметиламина (50% масс./масс., 0,16 мл, 1,77 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 48 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 277 (M+H).
Стадия 2
транс-3-Амино-N,N-диметилциклобутанкарбоксамид
Соединение (48 мг, 0,17 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 26 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 2,07-2,17 (2H, м), 2,45-2,56 (2H, м), 2,93 (3H, с), 2,95 (3H, с), 3,33-3,42 (1H, м), 3,51-3,62 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 143 (M+H).
Справочный пример 53
Стадия 1
Бензил[(3R,6S)-6-(диэтилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (400 мг, 1,43 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 18, и диэтиламин (0,22 мл, 2,15 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 514 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,41-1,48 (1H, м), 1,80-1,87 (1H, м), 1,93-2,03 (1H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 3,13-3,20 (1H, м), 3,28-3,47 (4H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 4,02 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 4,12 (1H, дд, J=11,2, 3,2 Гц), 4,69-4,73 (1H, м), 5,06-5,12 (2H, м), 7,30-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 335 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N,N-диэтилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (480 мг, 1,43 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 282 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 0,98 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,10 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,50 (1H, ддд, J=23,5, 11,8, 4,7 Гц), 1,63-1,75 (2H, м), 2,01-2,08 (1H, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,12-3,20 (1H, м), 3,23-3,39 (4H, м), 3,92 (1H, дкв., J=10,8, 2,1 Гц), 4,02 (1H, дд, J=9,6, 3,7 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 201 (M+H).
Справочный пример 54
Стадия 1
Бензил[транс-3-(этилкарбамоил)циклобутил]карбамат
То же исходное вещество, что и представленное на стадии 1 справочного примера 51, и этиламина гидрохлорид (79 мг, 0,96 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 85 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,13 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,04-2,30 (2H, м), 2,57-2,67 (2H, м), 2,77-2,91 (1H, м), 3,25-3,35 (2H, м), 4,29-4,41 (1H, м), 4,91-5,15 (3H, м), 5,37 (1H, шир. с), 7,29-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 277 (M+H).
Стадия 2
транс-3-Амино-N-этилциклобутанкарбоксамид
Соединение (84 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 43 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,95-2,06 (2H, м), 2,38-2,49 (2H, м), 2,87-2,99 (1H, м), 3,14-3,23 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 143 (M+H).
Справочный пример 55
Стадия 1
Бензил[транс-3-(гидроксиметил)циклобутил]карбамат
К раствору того же исходного вещества (260 мг, 1,04 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 51, в тетрагидрофуране (4 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли (в указанном порядке) изобутилхлороформиат (0,14 мл, 1,04 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,04 ммоль), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 10 минут. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, к фильтрату добавляли метанол (1 мл), и в условиях охлаждения на льду добавляли боргидрид натрия (79 мг, 2,09 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, добавляли 1н хлористоводородную кислоту. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, остаток экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 3/1→1/1 (об./об.)] с получением 111 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,36 (1H, шир. с), 1,95-2,08 (2H, м), 2,15-2,27 (2H, м), 2,32-2,47 (1H, м), 3,68 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,17-4,33 (1H, м), 4,93 (1H, шир. с), 5,08 (2H, с), 7,29-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 236 (M+H).
Стадия 2
(транс-3-Аминоциклобутил)метанол
Соединение (34 мг, 0,14 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 11 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,83-1,94 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,26-2,39 (1H, м), 3,42-3,52 (1H, м), 3,55 (2H, д, J=7,3 Гц).
Справочный пример 56
Стадия 1
Бензил[транс-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)циклобутил]карбамат
То же исходное вещество, что и представленное на стадии 1 справочного примера 51, и 4-аминотетрагидропирана гидрохлорид (99 мг, 0,72 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 104 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,27-1,41 (2H, м), 1,61-1,71 (2H, м), 2,01-2,13 (2H, м), 2,22-2,31 (2H, м), 2,72-2,82 (1H, м), 3,28-3,35 (2H, м), 3,67-3,86 (3H, м), 4,09-4,22 (1H, м), 4,99 (2H, с), 7,28-7,40 (5H, м), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 333 (M+H).
Стадия 2
транс-3-Амино-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклобутанкарбоксамид
Соединение (78 мг, 0,23 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 47 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,41-1,56 (2H, м), 1,74-1,84 (2H, м), 1,95-2,06 (2H, м), 2,38-2,48 (2H, м), 2,88-2,98 (1H, м), 3,41-3,51 (2H, м), 3,58-3,68 (1H, м), 3,80-3,97 (3H, м).
+
MS (ESI) m/z: 199 (M+H).
Справочный пример 57
Стадия 1
Этил-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксилат (рацемат)
Гидрохлорид сложного этилового эфира глицина (6,98 г, 50 ммоль) и соединение (6,70 г, 50,0 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, растворяли в тетрагидрофуране (210 мл), и N,N-диметилформамиде (210 мл), добавляли триэтиламин (7,6 мл, 54,5 ммоль) и 4Å молекулярные сита (порошок) (18,8 г), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли (3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-2-фторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он (WO 2006/091646) (14,0 г, 45,4 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 14 часов. К реакционной смеси дополнительно добавляли гидрохлорид сложного этилового эфира глицина (1,58 г, 11,4 ммоль) и соединение (1,52 г, 11,4 ммоль), полученное на стадии 2 справочного примера 21, и дополнительно перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 18 часов. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К остатку добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 9/1→1/1 (об./об.)] с получением 5,31 г (22%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 2
Этил-(3'R,4'S,5'R)-6"-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-3,3-бис(фторметил)-2"-оксо-1",2"-дигидродиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3"-индол]-5'-карбоксилат
Рацемат (5,31 г, 10,1 ммоль), полученный на описанной выше стадии 1, фракционировали и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/тетрагидрофуран = 4/1 (об./об.)] с получением 2,33 г (44%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,70 (1H, д, J=13,7 Гц), 1,83-1,89 (1H, м), 2,20 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,42 (1H, дд, J=12,8, 2,7 Гц), 3,66-3,76 (1H, м), 3,77-3,96 (2H, м), 4,09-4,22 (2H, м), 4,45 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,54-4,78 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,0, 1,2 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,36 (1H, шир. с), 7,40 (1H, дд, J=8,1, 2,0 Гц), 7,44-7,48 (1H, м).
Справочный пример 58
Стадия 1
Бензил-{(3R,6S)-6-[этил(метил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Соединение (400 мг, 1,43 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 18, и N-метилэтанамин (0,19 мл, 2,15 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 466 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,11 и 1,18 (всего 3H, каждый т, J=7,1 Гц), 1,39-1,50 (1H, м), 1,82-1,90 (1H, м), 1,92-2,01 (1H, м), 2,16-2,25 (1H, м), 2,91 и 3,03 (всего 3H, каждый с), 3,17 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,33-3,49 (2H, м), 3,71-3,78 (1H, м), 4,01-4,07 (1H, м), 4,10-4,15 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=6,9 Гц), 5,06-5,13 (2H, м), 7,31-7,38 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 321 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-этил-N-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (450 мг, 1,40 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 240 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,00-1,12 (3H, м), 1,49-1,55 (1H, м), 1,68-1,75 (2H, м), 2,04-2,11 (1H, м), 2,76-2,83 (1H, м), 2,91-3,00 (1H, м), 3,19 (3H, с), 3,27 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,31-3,38 (1H, м), 3,94 (1H, дд, J=11,0, 4,6 Гц), 4,06 (1H, т, J=6,4 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 187 (M+H).
Справочный пример 59
Стадия 1
Бензил-{(3R,6S)-6-[(2-фторэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Соединение (400 мг, 1,43 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 18, и 2-фторэтанамина гидрохлорид (214 мг, 2,15 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 310 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,32-1,45 (1H, м), 1,50-1,59 (1H, м), 2,13-2,19 (1H, м), 2,26 (1H, дкв., J=13,7, 3,2 Гц), 3,08 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,48-3,78 (4H, м), 4,18-4,23 (1H, м), 4,42-4,57 (3H, м), 5,06-5,14 (2H, м), 6,89 (1H, шир. с), 7,31-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 325 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-(2-фторэтил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (300 мг, 0,92 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 140 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,13-1,36 (2H, м), 1,86-1,93 (2H, м), 2,53-2,61 (1H, м), 2,93 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,30-3,44 (2H, м), 3,61 (1H, дд, J=11,2, 2,5 Гц), 3,84 (1H, дкв., J=11,0, 2,1 Гц), 4,33-4,80 (2H, м), 7,74 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 191 (M+H).
Справочный пример 60
Стадия 1
Бензил-{(3R,6S)-6-[(2-метоксиэтил)(метил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Соединение (400 мг, 1,43 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 18, и (2-метоксиэтил)метиламин (191 мг, 2,15 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 442 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,41-1,46 (1H, м), 1,82-1,99 (2H, м), 2,17-2,23 (1H, м), 2,96 и 3,12 (всего 3H, каждый с), 3,15-3,20 (1H, м), 3,33 и 3,33 (всего 3H, каждый с), 3,48-3,56 (3H, м), 3,70-3,78 (2H, м), 4,04-4,17 (2H, м), 4,67 (1H, шир. с), 5,05-5,14 (2H, м), 7,30-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 351 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-(2-метоксиэтил)-N-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (440 мг, 1,26 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 264 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,53-1,73 (3H, м), 2,06-2,12 (1H, м), 2,80 и 3,02 (всего 3H, каждый с), 3,05-3,13 (1H, м), 3,21 и 3,25 (всего 3H, каждый с), 3,35-3,41 (3H, м), 3,42-3,67 (2H, м), 3,95-4,01 (1H, м), 4,11-4,17 (1H, м), 8,10 (2H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 217 (M+H).
Справочный пример 61
Стадия 1
Бензил-{(3R,6S)-6-[(2-метоксиэтил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Соединение (600 мг, 2,15 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 18, и 2-метоксиэтиламин (0,28 мл, 3,23 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 359 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,33-1,42 (1H, м), 1,50-1,57 (1H, м), 2,12-2,17 (1H, м), 2,25 (1H, дкв., J=13,6, 3,2 Гц), 3,07 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,37 (3H, с), 3,41-3,50 (4H, м), 3,68-3,72 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=11,5, 2,4 Гц), 4,17-4,22 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,06-5,14 (2H, м), 6,84 (1H, шир. с), 7,31-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 337 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N-(2-метоксиэтил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (350 мг, 1,04 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 220 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,12-1,22 (1H, м), 1,24-1,34 (1H, м), 1,85-1,92 (2H, м), 2,53-2,60 (1H, м), 2,91 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,16-3,27 (5H, м), 3,32 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,58 (1H, дд, J=11,4, 2,3 Гц), 3,83 (1H, ддд, J=11,0, 4,2, 1,8 Гц), 7,46 (1H, с).
+
MS (ESI) m/z: 203 (M+H).
Справочный пример 62
Стадия 1
Бензил[транс-4-({2-[(бензилокси)ацетил]гидразино}-карбонил)циклогексил]карбамат
Соединение (507 мг, 1,74 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 3, и бензилоксиуксусную кислоту (0,28 мл, 1,92 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 695 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,08-1,21 (2H, м), 1,61-1,72 (2H, м), 1,90-2,02 (2H, м), 2,06-2,21 (3H, м), 3,39-3,63 (1H, м), 4,10 (2H, с), 4,50-4,70 (3H, м), 5,08 (2H, с), 7,29-7,42 (10H, м), 7,94-8,03 (1H, м), 8,80-8,88 (1H, м).
Стадия 2
Бензил(транс-4-{5-[(бензилокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклогексил)карбамат
К раствору трифенилфосфина (273 мг, 1,04 ммоль) в дихлорметане (9 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гексахлорэтан (205 мг, 0,87 ммоль), триэтиламин (0,29 мл, 2,08 ммоль) и соединение (152 мг, 0,35 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном/метанол [10/1 (об./об.)], промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 2/1→1/1 (об./об.)] с получением 125 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,20-1,33 (2H, м), 1,64-1,82 (2H, м), 2,11-2,23 (4H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,50-3,64 (1H, м), 4,62 (2H, с), 4,67 (2H, с), 4,71-4,79 (1H, м), 5,09 (2H, с), 7,28-7,39 (10H, м).
+
MS (ESI) m/z: 422 (M+H).
Стадия 3
[5-(транс-4-Аминоциклогексил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метанол
Соединение (125 мг, 0,30 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 52 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ: 1,22-1,35 (2H, м), 1,58-1,69 (2H, м), 1,97-2,04 (2H, м), 2,11-2,22 (2H, м), 2,64-2,72 (1H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 4,71 (2H, с).
Справочный пример 63
Стадия 1
Бензил[транс-4-({2-[(2R)-2-(бензилокси)пропаноил]-гидразино}карбонил)циклогексил]карбамат
Соединение (504 мг, 1,73 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 3, и (R)-(+)-2-(бензилокси)пропионовую кислоту (386 мг, 2,08 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 28, с получением 687 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 1,28-1,39 (2H, м), 1,44 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,50-1,64 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 1,96-2,06 (2H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 3,33-3,46 (1H, м), 4,12 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,57 (1H, д, J=12,0 Гц), 4,75 (1H, д, J=12,0 Гц), 5,15 (2H, с), 7,37 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,41-7,57 (10H, м), 9,86-9,90 (1H, м), 9,92-9,97 (1H, м).
Стадия 2
Бензил(транс-4-{5-[(1R)-1-(бензилокси)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклогексил)карбамат
Соединение (687 мг, 1,52 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 62, с получением 606 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,22-1,33 (2H, м), 1,61 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,65-1,78 (2H, м), 2,12-2,25 (4H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,51-3,65 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,56 (1H, д, J=11,5 Гц), 4,59-4,69 (1H, м), 4,80 (1H, кв., J=6,7 Гц), 5,10 (2H, с), 7,23-7,43 (10H, м).
+
MS (ESI) m/z: 436 (M+H).
Стадия 3
(1R)-1-[5-(транс-4-аминоциклогексил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанол
Соединение (606 мг, 1,39 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 288 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,21-1,36 (2H, м), 1,53-1,70 (5H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,11-2,22 (2H, м), 2,64-2,74 (1H, м), 2,84-2,96 (1H, м), 4,98 (1H, кв., J=6,7 Гц).
Справочный пример 64
Стадия 1
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4-тридезокси-6-O-метил-D-эритрогекситол
То же исходное вещество (500 мг, 2,16 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 2, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 23, с получением 433 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,28 (1H, ддд, J=24,6, 12,5, 4,0 Гц), 1,41-1,48 (10H, м), 1,65-1,73 (1H, м), 2,08-2,15 (1H, м), 3,02 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,34-3,46 (6H, м), 3,60-3,65 (1H, м), 4,11 (1H, дд, J=11,2, 3,4 Гц), 4,24 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 268 (M+Na).
Стадия 2
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4-тридезокси-6-O-метил-D-эритрогекситола гидрохлорид
Соединение (420 мг, 1,71 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 360 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,24-1,35 (1H, м), 1,47-1,56 (1H, м), 1,64-1,69 (1H, м), 2,01-2,07 (1H, м), 3,00-3,07 (1H, м), 3,22 (3H, с), 3,24-3,31 (2H, м), 3,40-3,46 (2H, м), 3,97 (1H, дкв., J=10,9, 2,2 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 146 (M+H).
Справочный пример 65
6-Хлор-3-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метилен]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
2-Хлорпиримидин-4-карбальдегид (3,05 г, 21,4 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 5,02 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 6,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,52 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,95 (1H, д, J=4,6 Гц), 10,94 (1H, с).
+
MS (EI) m/z: 291 (M+H).
Справочный пример 66
(3E/Z)-6-хлор-3-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметилен)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
Имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбальдегид (2,67 г, 18,3 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 2,44 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 295 (M+H).
Справочный пример 67
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[2-(1H-бензотриазол-1-илокси)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
К соединению (1,99 г, 8,28 ммоль), полученному на стадии 1 справочного примера 49, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (40 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли концентрированную серную кислоту (20 мл), а затем перемешивали полученную смесь при 100°C в течение 2 часов. К реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли лед (300 г), а затем подщелачивали полученную смесь путем постепенного добавления бикарбоната натрия (84 г). Реакционную смесь разбавляли диоксаном (400 мл), в условиях охлаждения на льду добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (11,5 г, 53,0 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь подкисляли добавлением лимонной кислоты (53 г), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, полученный остаток растворяли в хлористом метилене (20 мл), добавляли 1-гидроксибензотриазол (2,24 г, 16,6 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (3,17 г, 16,5 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли солевой раствор, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/хлороформ = 5/95 (об./об.)] с получением 2,27 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (FAB) m/z: 377 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
К раствору соединения (378 мг, 1,00 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор метиламина в тетрагидрофуране (2,0 М, 1 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [метанол/этилацетат = 5/95 (об./об.)] с получением 135 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,27-1,35 (1H, м), 1,44-1,50 (10H, м), 1,72-1,75 (1H, м), 2,06-2,10 (1H, м), 2,36 (2H, д, J=6,3 Гц), 2,80 (3H, д, J=5,2 Гц), 3,02 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,58-3,63 (2H, м), 4,07-4,11 (1H, м), 4,28 (1H, шир. с), 6,22 (1H, шир. с).
+
MS (FAB) m/z: 273 (M+H).
Стадия 3
2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]-N-метилацетамид
Соединение (60 мг, 0,22 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Справочный пример 68
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[2-(диметилметиламино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
Соединение (385 мг, 1,00 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 67, и водный раствор диметиламина (40 масс.%, 0,25 мл, 2,00 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 67 с получением 168 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,28-1,45 (11H, м), 1,85-1,88 (1H, м), 2,06-2,09 (1H, м), 2,32 (1H, дд, J=15,2, 5,4 Гц), 2,66 (1H, дд, J=15,2, 7,2 Гц), 2,95 (3H, с), 3,00-3,05 (4H, м), 3,59-3,62 (1H, м), 3,74-3,79 (1H, м), 4,01-4,04 (1H, м), 4,32-4,30 (1H, м).
+
MS (FAB) m/z: 287 (M+H).
Стадия 2
2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]-N,N-диметилацетамид
Соединение (69 мг, 0,24 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Справочный пример 69
Стадия 1
Бензил[транс-3-(2-гидроксипропан-2-ил)циклобутил]карбамат
То же исходное вещество (99 мг, 0,38 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 50, использовали и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 5, с получением 55 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,16 (6H, с), 1,87-2,01 (2H, м), 2,27-2,41 (4H, м), 4,06-4,18 (1H, м), 4,94 (1H, шир. с), 5,09 (2H, с), 7,30-7,39 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 264 (M+H).
Стадия 2
2-(транс-3-Аминоциклобутил)пропан-2-ол
Соединение (55 мг, 0,21 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 24 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,11 (6H, с), 1,76-1,86 (2H, м), 2,24-2,42 (3H, м), 3,36-3,46 (1H, м).
Справочный пример 70
Стадия 1
трет-Бутил-{транс-4-[(2-формилгидразино)карбонил]циклогексил}карбамат
То же исходное вещество (500 мг, 2,06 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 3, и формогидразид (123 мг, 2,06 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 4 справочного примера 18, с получением 459 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 286 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил[транс-4-(1,3,4-тиазол-2-ил)циклогексил]карбамат
К суспензии соединения (459 мг, 1,61 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в толуоле (18 мл) при комнатной температуре добавляли реагент Лавессона (651 мг, 1,61 ммоль), и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1→1/1) с получением 225 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,26-1,37 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,64-1,75 (2H, м), 2,11-2,31 (4H, м), 3,13-3,23 (1H, м), 3,44-3,61 (1H, м), 4,40-4,57 (1H, м), 9,04 (1H, с).
Стадия 3
транс-4-(1,3,4-Тиазол-2-ил)циклогексанамина гидрохлорид
К соединению (51 мг, 0,18 ммоль), полученному на описанной выше стадии 2, при комнатной температуре добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (2,0 мл) и дихлорметане (0,5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 46 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,56-1,66 (2H, м), 1,72-1,83 (2H, м), 2,15-2,22 (2H, м), 2,28-2,35 (2H, м), 3,18-3,34 (2H, м), 9,38 (1H, с).
Справочный пример 71
Стадия 1
Бензил[(3R,6S)-6-(5-метил-1,3,4-оксазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (401 мг, 1,37 ммоль), полученное на стадии 4 справочного примера 18, и триметилортоацетат (1,01 мл, 7,94 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 3 с получением 139 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,48-1,63 (1H, м), 1,99-2,29 (3H, м), 2,54 (3H, с), 3,24-3,36 (1H, м), 3,74-3,90 (1H, м), 4,12-4,23 (1H, м), 4,55-4,69 (1H, м), 4,72-4,85 (1H, м), 5,02-5,20 (2H, м), 7,29-7,43 (5H, м).
Стадия 2
(3R,6S)-6-(5-метил-1,3,4-оксазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин
Соединение (139 мг, 0,44 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 79 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,40-1,50 (1H, м), 1,89-1,99 (1H, м), 2,03-2,10 (1H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,53 (3H, с), 2,78-2,86 (1H, м), 3,18-3,26 (1H, м), 3,97-4,03 (1H, м), 4,59 (1H, дд, J=11,17, 2,58 Гц).
Справочный пример 72
Стадия 1
Бензил(транс-4-{[2-(метоксиацетил)гидразино]карбонил}циклогексилкарбамат
К суспензии соединения (499 мг, 1,71 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 3, и метоксиуксусной кислоты (0,16 мл, 2,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (231 мг, 1,71 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (394 мг, 2,05 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 553 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,11-1,23 (2H, м), 1,34-1,47 (2H, м), 1,70-1,79 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 3,18-3,28 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,88 (2H, с), 5,00 (2H, с), 7,21 (1H, д, J=8,02 Гц), 7,27-7,41 (5H, м), 9,61-9,74 (2H, м).
Стадия 2
Бензил-{транс-4-[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксазол-2-ил]циклогексил}карбамат
Соединение (199 мг, 0,55 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 62 с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси с трифенилфосфиноксидом.
Стадия 3
транс-4-[5-(Метоксиметил)-1,3,4-оксазол-2-ил]циклогексанамин
К раствору смеси (399 мг), полученной на описанной выше стадии 2, в метаноле (8 мл) добавляли 10% палладированный уголь (200 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в этилацетате, а затем экстрагировали 1н хлористоводородной кислотой. Затем, водный слой подщелачивали добавлением 1н раствора гидроксида натрия, а затем экстрагировали хлороформом/метанолом [5/1 (об./об.)]. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 78 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,22-1,36 (2H, м), 1,57-1,71 (2H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,12-2,21 (2H, м), 2,65-2,75 (1H, м), 2,85-2,96 (1H, м), 3,42 (3H, с), 4,62 (2H, с).
Справочный пример 73
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(2-гидроксиэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
К суспензии алюмогидрида лития (103 мг, 2,70 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли соединение (106 мг, 0,28 ммоль), полученное на стадии 1 справочного примера 67, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли (в указанном порядке) воду (0,1 мл) и 5н водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл), дополнительно добавляли воду (0,1 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. После фильтрования через целит, в условиях пониженного давления удаляли растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [этилацетат/н-гексан = 10/0 (об./об.)] с получением 15 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,24-1,33 (1H, м), 1,44-1,54 (10H, м), 1,68-1,78 (3H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,60 (1H, шир. с), 3,01 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,43-3,48 (1H, м), 3,54-3,62 (1H, м), 3,73-3,79 (2H, м), 4,06-4,09 (1H, м), 4,30 (1H, шир. с).
+
MS (FAB) m/z: 246 (M+H).
Стадия 2
2-[(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]этанол
Соединение (25 мг, 0,10 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Справочный пример 74
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[2-(2-формилгидразино)-2-оксоэтил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
К раствору соединения (397 мг, 1,10 ммоль), полученного на стадии 1 справочного примера 67, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,06 мл, 1,2 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту (0,09 мл, 2,40 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (461 мг, 2,40 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом/2-пропанолом [3/1 (об./об.)]. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 90/10 (об./об.)] с получением 118 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ: 1,21-1,41 (11H, м), 1,69-1,72 (1H, м), 1,81-1,84 (1H, м), 2,19-2,34 (2H, м), 2,92 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,28-3,33 (1H, м), 3,49-3,55 (1H, м), 3,74-3,71 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,97 (1H, с), 9,93 (2H, с).
+
MS (FAB) m/z: 302 (M+H).
Стадия 2
трет-Бутил[(3R,6S)-6-(1,3,4-оксазол-2-илметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (114 мг, 0,38 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 62 с получением 73 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,27-1,37 (1H, м), 1,43-1,58 (10H, м), 1,82-1,87 (1H, м), 2,10-2,15 (1H, м), 2,98-3,15 (3H, м), 3,61-3,61 (1H, м), 3,70-3,77 (1H, м), 4,03-4,08 (1H, м), 4,24-4,24 (1H, м), 8,35 (1H, с).
Стадия 3
(3R,6S)-6-(1,3,4-оксазол-2-илметил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин
Соединение (73 мг, 0,26 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Справочный пример 75
Стадия 1
(6,6-Диметоксиспиро[3.3]гептан-2,2-диил)диметанол
Диизопропил-6,6-диметоксиспиро[3.3]гептан-2,2-дикарбоксилат (5,60 г, 17,1 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 73, с получением 1,56 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,92 (4H, с), 2,21 (5H, с), 2,36 (2H, шир. с), 3,12 (6H, с), 3,69 (4H, д, J=4,6 Гц).
Стадия 2
2,2-бис[(бензилокси)метил]-6,6-диметоксиспиро[3.3]гептан
К раствору соединения (1,56 г, 7,20 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в диметилформамиде (40 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли гидрид натрия (755 мг, 17,3 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли бензилбромид (2,06 мл, 17,3 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1 (об./об.)] с получением 2,25 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,96 (4H, с), 2,12 (4H, с), 3,10 (6H, с), 3,43 (4H, с), 4,51 (4H, с), 7,26-7,32 (10H, м).
Стадия 3
6,6-бис[(бензилокси)метил]спиро[3.3]гептан-2-он
Соединение (2,25 г, 5,67 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 справочного примера 21, с получением 1,70 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 2,17 (4H, с), 3,01 (4H, с), 3,47 (4H, с), 4,52 (4H, с), 7,27-7,36 (10H, м).
Стадия 4
N-бензил-6,6-бис[(бензилокси)метил]спиро[3.3]гептан-2-амин
К раствору соединения (1,70 г, 4,85 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, в дихлорметане (50 мл) добавляли бензиламин (1,06 мл, 9,70 ммоль) и уксусную кислоту (0,56 мл, 9,70 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 10 минут в условиях охлаждения на льду, а затем к реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (610 мг, 9,70 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 40/1 (об./об.)] с получением 1,27 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,49 (2H, шир. с), 1,67-1,69 (2H, м), 1,85 (2H, с), 1,93 (2H, с), 2,23-2,28 (2H, м), 3,12-3,19 (1H, м), 3,42 (4H, с), 3,65 (2H, с), 4,50 (4H, с), 7,21-7,38 (15H, м).
Стадия 5
(6-Аминоспиро[3.3]гептан-2,2-диил)диметанол
К раствору соединения (1,27 г, 2,88 ммоль), полученного на описанной выше стадии 4, в этаноле (30 мл) добавляли 20% гидроксид палладия (254 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 суток в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 517 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,62-1,86 (5H, м), 2,17-2,22 (2H, м), 3,15-3,17 (6H, м), 4,58 (4H, шир. с).
Справочный пример 76
Стадия 1
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,6-тетрадезокси-6-[(метилсульфонил)амино]-D-эритрогекситол
К раствору соединения (101 мг, 0,44 ммоль), полученного на стадии 3 справочного примера 24, в дихлорметане (4 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,88 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,67 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. Добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (в указанном порядке), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 95/5 (об./об.)] с получением 105 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ: 1,25-1,35 (1H, м), 1,44-1,51 (10H, м), 1,66-1,72 (1H, м), 2,09-2,12 (1H, м), 2,97-3,06 (5H, м), 3,25-3,31 (1H, м), 3,37-3,43 (1H, м), 3,58 (1H, шир. с), 4,06-4,10 (1H, м), 4,25 (1H, шир. с), 4,67 (1H, шир. с).
+
MS (FAB) m/z: 309 (M+H).
Стадия 2
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетрадезокси-6-[(метилсульфонил)амино]-D-эритрогекситол
Соединение (101 мг, 0,33 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Справочный пример 77
Стадия 1
Бензил[(3R,6S)-6-(диметилкарбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
Соединение (200 мг, 0,72 ммоль), полученное на стадии 3 справочного примера 18, и диметиламина гидрохлорид (88 мг, 1,07 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 72 с получением 177 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,43 (1H, м), 1,84-2,00 (2H, м), 2,19-2,21 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,15-3,18 (1H, м), 3,72-3,75 (1H, м), 4,06 (1H, дд, J=9,8, 2,4 Гц), 4,13 (1H, дд, J=11,0, 4,3 Гц), 4,64-4,66 (1H, м), 5,09 (2H, шир. с), 7,30-7,40 (5H, м).
+
MS (ESI) m/z: 307 (M+H).
Стадия 2
(2S,5R)-5-амино-N,N-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Соединение (177 мг, 0,58 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 3 справочного примера 2, с получением 99 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,22-1,35 (1H, м), 1,75-2,17 (5H, м), 2,93 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,07 (1H, м), 3,98-4,04 (2H, м).
+
MS (ESI) m/z: 173 (M+H).
Справочный пример 78
(3E/Z)-6-хлор-3-(3,5-дихлорбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
3,5-Дихлорбензальдегид (3,50 г, 20,0 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 2,60 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 6,90 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,59 (1H, с), 7,73 (3H, с), 10,83 (1H, с).
Справочный пример 79
Стадия 1
трет-Бутил-{(3R,6S)-6-[метокси(метил)карбамоил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил}карбамат
То же исходное вещество (70,0 г, 0,29 моль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (34,0 г, 0,35 моль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 61,0 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,44-1,50 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,77-1,93 (2H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 3,14-3,19 (1H, м), 3,21 (3H, с), 3,67-3,72 (1H, м), 3,72 (3H, с), 4,20 (2H, дд, J=10,4, 3,6 Гц), 4,39 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 233 (M-55).
Стадия 2
трет-Бутил[(3R,6S)-6-ацетилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
К раствору соединения (61,0 г, 0,21 моль), полученного на описанной выше стадии 1, в тетрагидрофуране (600 мл) в условиях охлаждения на льду в атмосфере азота по каплям добавляли раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,0 М, 176 мл, 0,53 моль), а затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси в условиях охлаждения на льду добавляли воду (200 мл), полученную смесь перемешивали, затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 2/1 (об./об.)] с получением 38 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,30-1,40 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,48-1,56 (1H, м), 1,96-2,04 (1H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,20 (3H, с), 3,06 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,61-3,65 (1H, м), 3,69 (1H, дд, J=11,3, 2,7 Гц), 4,15 (1H, ддд, J=10,6, 5,0, 2,0 Гц), 4,30 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 266 (M+Na).
Стадия 3
1,5-Ангидро-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,3,4,7-тетрадезокси-D-рибогептитол
Соединение (20,0 г, 82,0 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, суспендировали в 0,1 М фосфатном буферном растворе (pH 6,4; 200 мл), и добавляли никотинамидадениндинуклеотид (окисленная форма) (133 мг, 0,20 ммоль), формиат аммония (1,26 г, 19,7 ммоль), хлорид магния (19 мг, 0,20 ммоль) и изопропиловый спирт (10 мл). Затем, по каплям добавляли 0,1 М фосфатный буферный раствор (pH 6,4, 10 мл) из набора Chiralscreen-OH E039 (Daicel Corp.) (1,0 г), а затем перемешивали полученную смесь при 30°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли диметилсульфоксид (8 мл), изопропиловый спирт (2 мл) и 0,1 М фосфатный буферный раствор (20 мл), затем к реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту для корректировки значения pH до 6,2-6,4, и перемешивали полученную смесь при 37°C в течение 8 часов. После экстрагирования этилацетатом, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, фильтрат дважды промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 2/1→1/1 (об./об.)] с получением 17,9 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,26 (1H, ддд, J=24,7, 12,4, 4,1 Гц), 1,44 (9H, с), 1,50-1,60 (1H, м), 1,65-1,71 (1H, м), 2,00-2,04 (1H, м), 2,10-2,17 (1H, м), 3,02 (1H, т, J=10,8 Гц), 3,14-3,19 (1H, м), 3,55-3,62 (1H, м), 3,80-3,87 (1H, м), 4,11 (1H, дкв., J=10,6, 2,3 Гц), 4,21-4,26 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 268 (M+Na).
Стадия 4
2-Амино-1,5-ангидро-2,3,4,7-тетрадезокси-D-рибогептитола гидрохлорид
Соединение (17,5 г, 71,0 ммоль), полученное на описанной выше стадии 3, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 12,6 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,03 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,21-1,33 (1H, м), 1,44-1,55 (1H, м), 1,80-1,87 (1H, м), 2,04-2,11 (1H, м), 2,91-2,95 (1H, м), 2,96-3,03 (1H, м), 3,24 (1H, т, J=10,6 Гц), 3,40-3,45 (1H, м), 3,97-4,02 (1H, м), 4,63 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 146 (M+H).
Справочный пример 80
(3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-2,4-дифторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
3-Хлор-2,4-дифторбензальдегид (4,90 г, 44,9 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 8,03 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
+
MS (APCI) m/z: 326 (M+H).
Справочный пример 81
(3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлорбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
6-Хлор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он (1,67 г, 10,0 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 760 мг (26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 6,90 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,55-7,56 (2H, м), 7,64 (1H, с), 7,65-7,69 (1H, м), 7,74 (1H, с), 10,82 (1H, с).
Справочный пример 82
(3E/Z)-6-хлор-3-(3-хлор-2,5-дифторбензилиден)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
3-Хлор-2,5-дифторбензальдегид (6,00 г, 22,0 ммоль) использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 4, с получением 2,46 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 6,87-7,10 (2H, м), 7,14-9,17 (4H, м), 10,89-10,96 (1H, м).
Справочный пример 83
Стадия 1
трет-Бутил-{1-[1H-бензотриазол-1-ил(имино)метил]пиперидин-4-ил}карбамат
К раствору 1-(1H-бензотриазол-1-ил)-1-(2H-бензотриазол-2-ил)метанамина (J. Org. Chem. 2000, 65, 8080; и J. Org. Chem. 2003, 68, 4941) (10,0 г, 37,9 ммоль) в дихлорметане (150 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (7,50 г, 37,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор карбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением 10,6 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,57-1,62 (2H, м), 2,04 (2H, д, J=11,4 Гц), 3,05-3,12 (2H, м), 3,71 (3H, д, J=13,3 Гц), 4,53 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,46 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,60 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,71 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=8,2 Гц).
Стадия 2
трет-Бутил[1-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил]карбамат
К раствору соединения (10,6 г, 30,7 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в хлороформе (300 мл) добавляли азид натрия (2,00 г, 30,7 ммоль) и уксусную кислоту (1,70 мл, 30,7 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 25 часов. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ/метанол = 30/1→10/1 (об./об.)] с получением 8,20 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 1,56-1,44 (11H, м), 1,96-1,92 (2H, м), 3,21-3,14 (2H, м), 3,57 (1H, с), 3,84-3,81 (2H, м).
Стадия 3
1-(1H-Тетразол-5-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид
Соединение (8,20 г, 28,6 ммоль), полученное на описанной выше стадии 2, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 6,90 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,57 (2H, ддд, J=24,2, 12,3, 4,0 Гц), 1,98 (2H, д, J=10,1 Гц), 3,09 (2H, тд, J=12,8, 2,0 Гц), 3,25 (1H, д, J=4,6 Гц), 3,93 (2H, д, J=13,3 Гц), 8,30 (3H, с).
Справочный пример 84
Стадия 1
трет-Бутил[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат
То же исходное вещество (2,54 г, 10,3 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 18, и аммония хлорид (1,07 г, 20,0 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 2 примера 12, с получением 1,83 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,35 (1H, ддд, J=24,7, 12,7, 3,9 Гц), 1,44 (9H, с), 1,53-1,63 (1H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,23 (1H, дкв., J=13,6, 3,3 Гц), 3,06 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,58-3,67 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=11,5, 2,4 Гц), 4,14-4,20 (1H, м), 4,29 (1H, шир. с), 5,37 (1H, шир. с), 6,47 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 267 (M+Na).
Стадия 2
(2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида гидрохлорид
Соединение (1,82 г, 7,45 ммоль), полученное на описанной выше стадии 1, использовали в качестве исходного вещества и обрабатывали тем же способом, что и описанный на стадии 1 справочного примера 2, с получением 1,31 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,39-1,48 (1H, м), 1,57 (1H, ддд, J=23,8, 12,5, 3,9 Гц), 1,95-2,01 (1H, м), 2,04-2,11 (1H, м), 3,07-3,09 (1H, м), 3,31-3,36 (1H, м), 3,67 (1H, дд, J=11,1, 2,6 Гц), 4,03-4,08 (1H, м), 7,12 (2H, с), 7,20 (2H, с).
+
MS (ESI) m/z: 145 (M+H).
Справочный пример 85
Стадия 1
Метил-2,6-ангидро-3,4,5-тридезокси-5-(дибензиламино)-5-метил-L-глицерогексонат (A) и метил-2,6-ангидро-3,4,5-тридезокси-5-(дибензиламино)-2-метил-L-глицерогексонат (B)
К раствору того же исходного вещества (6,20 г, 18,0 ммоль), что и представленное на стадии 1 справочного примера 5, и гексаметилфосфорной кислоты триамида (6,40 мл, 36,0 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1,0 М, 37 мл, 37,0 ммоль), а затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После повторного охлаждения до -78°C, по каплям добавляли метилйодид (5,6 мл, 90,0 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. В условиях пониженного давления выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 93/7 (об./об.)] с получением смеси соединений A и B. Полученную смесь фракционировали и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALCEL OD-H, н-гексан/этанол = 90/10 (об./об.)] с получением 1,10 г (17%) указанного в заголовке соединения A в виде масла. Остаток фракционировали и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IC, н-гексан/этанол = 90/10 (об./об.)] с получением 299 мг (5%) указанного в заголовке соединения B в виде масла.
Соединение A:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,32 (3H, с), 1,36-1,55 (2H, м), 1,88-1,94 (1H, м), 2,36 (1H, дт, J=13,1, 3,2 Гц), 2,75-2,82 (1H, м), 3,56 (1H, т, J=11,3 Гц), 3,58 (2H, д, J=14,0 Гц), 3,65 (2H, д, J=14,0 Гц), 3,76 (3H, с), 3,87 (1H, дкв., J=11,4, 2,2 Гц), 7,19-7,36 (10H, м).
+
MS (ESI) m/z: 354 (M+H).
Соединение B:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,45 (3H, с), 1,76-1,92 (4H, м), 2,76-2,83 (1H, м), 3,67 (2H, д, J=14,0 Гц), 3,73 (3H, с), 3,73-3,78 (3H, м), 3,86 (1H, дд, J=11,8, 5,0 Гц), 7,19-7,23 (2H, м), 7,26-7,35 (8H, м).
+
MS (ESI) m/z: 354 (M+H).
Стадия 2
Метил-5-амино-2,6-ангидро-3,4,5-тридезокси-5-метил-L-глицерогексоната гидрохлорид (C)
К раствору соединения A (1,10 г, 3,11 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в метаноле (20 мл) добавляли 4н раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (2 мл) и 10% палладированный уголь (200 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. К реакционной смеси дополнительно добавляли 20% гидроксид палладия на угле (200 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 48 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 703 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,27 (3H, с), 1,39-1,54 (2H, м), 1,93-2,00 (1H, м), 2,17-2,23 (1H, м), 3,04-3,12 (1H, м), 3,41 (1H, т, J=11,1 Гц), 3,69 (3H, с), 3,83-3,89 (1H, м), 8,17 (2H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 174 (M+H).
Стадия 3
Метил-5-амино-2,6-ангидро-3,4,5-тридезокси-2-метил-L-глицерогексонат (D)
К раствору соединения B (295 мг, 0,83 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, в метаноле (6 мл) добавляли 20% гидроксид палладия на угле (200 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 119 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 1,29 (3H, с), 1,55-1,66 (2H, м), 1,73-1,80 (1H, м), 1,84-1,90 (1H, м), 2,84-2,87 (1H, м), 3,46-3,50 (1H, м), 3,60 (1H, дд, J=12,4, 2,7 Гц), 3,65 (3H, с).
+
MS (ESI) m/z: 174 (M+H).
Справочный пример 86
(3E/Z)-6-хлор-3-[(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)метилен]-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пирролидин-2-он
6-Хлор-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пирролидин-2-он (7,00 г, 41,5 ммоль) и 2-хлор-3-фторизоникотинальдегида моногидрат (7,37 г, 41,5 ммоль) использовали в качестве исходных веществ и обрабатывали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, с получением 5,17 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ: 7,00 (1H, с), 7,62 (1H, с), 7,84 (1H, т, J=4,8 Гц), 8,10 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=4,6 Гц), 11,47 (1H, шир. с).
+
MS (ESI) m/z: 310 (M+H).
Справочный пример 87
Стадия 1
6''-Хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-1',2''(1''H)-дион
К раствору сложного трет-бутилового эфира глицина (467 мг, 3,56 ммоль) и 4,4-диметилциклогексанона (449 мг, 3,56 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли триэтиламин (0,50 мл, 3,56 ммоль) и 4Å молекулярные сита (порошок) (1,34 г), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли соединение (1,00 г, 3,23 ммоль), полученное в справочном примере 86, и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 3 часов. К реакционной смеси дополнительно добавляли сложный трет-бутиловый эфир глицина (106 мг, 0,81 ммоль) и 4,4-диметилциклогексанон (102 мг, 0,81 ммоль), и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 24 часов. После охлаждения, нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0→0/100 (об./об.)] с получением 613 мг (35%) указанной в заголовке смеси в виде твердого вещества.
+
MS (ESI) m/z: 549 (M+H).
Стадия 2
(3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-хлор-8'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-3',4'-дифенил-3',4',8',8a'-тетрагидро-1'H-диспиро[циклогексан-1,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-1',2''(1''H)-дион
Смесь изомеров (480 мг), полученную на описанной выше стадии 1, фракционировали и очищали методом хиральной жидкостной колоночной хроматографии [условия фракционирования: CHIRALPAK IA, н-гексан/тетрагидрофуран/этанол = 85/15/5 (об./об.)] с получением 187 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ: 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,70 (1H, д, J=13,7 Гц), 1,87 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,20 (1H, д, J=12,8 Гц), 2,42 (1H, дд, J=12,8, 2,7 Гц), 3,70 (1H, с), 3,81 (1H, кв., J=9,2 Гц), 3,93 (1H, кв., J=9,2 Гц), 4,09-4,22 (2H, м), 4,47 (2H, с), 4,54-4,78 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,0, 1,2 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,16-7,21 (1H, м), 7,38-7,42 (2H, м), 7,44-7,48 (1H, м).
+
MS (ESI) m/z: 549 (M+H).
Стадия 3
6''-Хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2''-оксо-1'',2''-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-пирроло[3,2-c]пиридин]-5'-карбоновой кислоты гидрохлорид
К соединению (150 мг, 0,27 ммоль), полученному на описанной выше стадии 2, в условиях охлаждения на льду добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1,12 мл, 13,7 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 137 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD) δ: 0,79 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,39-1,66 (4H, м), 1,87-2,12 (3H, м), 2,50 (1H, дд, J=14,2, 3,2 Гц), 5,16 (1H, д, J=10,1 Гц), 5,47 (1H, д, J=10,5 Гц), 6,95 (1H, с), 7,67 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,57 (1H, д, J=1,8 Гц).
+
MS (ESI) m/z: 493 (M+H).
Примеры приготовления
Пример приготовления 1: порошок
5 г соединения примера 1, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала могут быть смешаны с использованием блендера с получением порошков.
Пример приготовления 2: гранулы
Смешивают 5 г соединения примера 5, 895 г лактозы и 100 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, затем добавляют 300 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, и замешивают конечную смесь. Этот продукт может быть гранулирован с использованием прессового гранулятора и высушен с получением гранул.
Пример приготовления 3: таблетки
5 г соединения примера 12, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния могут быть смешаны с использованием блендера, а затем спрессованы в таблетирующей машине с получением таблеток.
Тестовый пример 1:
Метод анализа связывания Mdm2/p53
С использованием буферного раствора (20 мМ HEPES pH 7,4, 150 мМ NaCl, 0,1% BSA) приготавливали титр белков, содержащий по 6,25 нМ каждого из His-p53 (слитой белок из неполноценного белка р53, содержащего аминокислоты 1-132 белка р53, и гистидинового белка) и GST-Mdm2 (составной белок из неполноценного белка Mdm2, содержащего аминокислоты 25-108 белка Mdm2 с лейцином 33, замещенным глутамином, и глутатионтрансферазы). Такой титр белков добавляли в количестве 8 мкл/лунку в 384-луночный планшет (384-луночный малообъемный NBC, Corning Inc., кат. №: 3676).
Затем, тестируемое соединение разбавляли ДМСО с получением раствора белка в буфере, содержащего 10% титра, и этот раствор в буфере добавляли в планшет в количестве 4 мкл/лунку.
Затем, с использованием буферного раствора для разведения антител (20 мМ HEPES pH 7,4, 150 мМ NaCl, 0,1% BSA, 0,5 M KF) приготавливали раствор, содержащий меченое XL665 анти-His-антитело (HTRF моноклональное анти-6HIS антитело, меченое XL665 (кат. № 61HISXLB), Schering/Cisbio Bioassays) и меченое европием (Eu) анти-GST-антитело (HTRF моноклональное анти-GST-антитело, меченое криптатом европия, Schering/Cisbio Bioassays, кат. № 61GSTKLB) в концентрациях 2,5 мкг/мл и 0,325 мкг/мл, соответственно. Эти титры добавляли в количестве 8 мкл/лунку (общий объем реакционного раствора: 20 мкл/лунку). Затем планшет оставляли на 1 час при температуре 25°C.
Флуоресценцию с временным разрешением при 620 и 665 нм измеряли при длине волны возбуждения 320 нм с использованием планшетного ридера (ARVOsx, PerkinElmer Co., Ltd. или PHERAstar, BMG LABTECH). Соотношение (R) вычисляли с использованием измеренных значений (RFU 620 нм и RFU 665 нм) в соответствии со следующей формулой:
R=(RFU 665 нм-BI-C×RFU 620 нм)/RFU 620 нм,
BI: измеренное в реакционном растворе значение при 665 нм (только для каждого буферного раствора) без добавления белка, соединения или антител.
C (корректирующий фактор)=(A-BI)/D,
A и D: каждое измеренное в реакционном растворе значение при 665 нм и 620 нм с добавлением лишь раствора меченных Eu анти-GST-антител.
50
Значение R, рассчитанное для лунок с добавлением His-p53, GST-Mdm2, тестируемого соединения и каждого антитела, обозначали как R (образец). Значение R, рассчитанное для лунок с добавлением His-p53, GST-Mdm2 и каждого антитела, но в отсутствие тестируемого соединения, обозначали как R (контроль). Значение R, рассчитанное для лунок с добавлением GST-Mdm2, тестируемого соединения и каждого антитела, но в отсутствие His-p53, обозначали как R (фон). Отношение T/C вычисляли по формуле, представленной ниже. Значение IC для связывания Mdm2/p53 вычисляли посредством аппроксимации на сигмоидную кривую. Результаты представлены в таблице 1.
T/C=(R (образец)-R (фон))/(R (контроль)-R (фон))
50
Значение IC для соединения каждого из Примеров были следующими:
50
0,001≤IC (мкМ)<0,05: соединения примеров №№ 3, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 16, 20, 21, 23, 25, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 36, 38, 40, 41, 42, 44, 46, 48, 49, 53, 55, 56, 57, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 92, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 134, 136, 139, 141, 142, 144, 146, 148, 150, 151, 152, 153, 156, 158, 167, 172, 174, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193.
50
0,05≤IC (мкМ)<0,1: соединения примеров №№ 1, 2, 5, 10, 15, 17, 18, 19, 22, 24, 26, 31, 32, 35, 37, 39, 45, 47, 50, 51, 52, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 73, 74, 79, 80, 84, 88, 91, 93, 94, 95, 96, 98, 112, 121, 123, 131, 132, 133, 137, 138, 140, 143, 145, 147, 149, 154, 155, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 166, 169, 170, 171, 173, 175, 177, 183, 184, 190.
50
0,1≤IC (мкМ)<0,5: соединения примеров №№ 4, 14, 43, 135, 164, 168.
Тестовый Пример 2:
Анализ ингибирования клеточного роста
Анализ ингибирования клеточного роста проводили с использованием клеточной линии рака легкого человека NCI-H460, содержащей р53 дикого типа.
2
Клетки NCI-H460 суспендировали в среде (среда RPMI 1640, содержащая 10% фетальной бычьей сыворотки), и инокулировали суспензию в 96-луночный планшет в количестве 500 клеток/150 мкл/лунку. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО, и разбавляли этот раствор средой с получением раствора образца (концентрация ДМСО: 1% или ниже). Через сутки после инокуляции, добавляли среду без добавления тестируемого соединения или раствор образца в количестве 50 мкл/лунку. Сразу после добавления среды в количестве 50 мкл проводили MTT анализ, и после добавления раствора образца или среды клетки культивировали при температуре 37°C в течение 3 суток в атмосфере 5% CO. MTT анализ проводили, как представлено ниже.
2
С использованием раствора фосфатного буфера (физиологический раствор, забуференный фосфатом Дульбекко) приготавливали 5 мг/мл раствор MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид, Sigma-Aldrich Co., M-2128). Этот раствор MTT добавляли в количестве 20 мкл/лунку. Затем планшет культивировали при температуре 37°C в течение 4 часов в атмосфере 5% CO. Планшет центрифугировали при 1200 об/мин в течении 5 минут, и затем удаляли культуральный супернатант путем аспирации с использованием пипетки-дозатора. Для растворения образовавшегося формазана добавляли ДМСО в количестве 150 мкл/лунку. Для придания однородности формированию цвета в каждой лунке в планшете проводили перемешивание с использованием планшетного миксера. На планшетном ридере (SpectraMax PLUS384, Molecular Devices, CA, USA) в каждой лунке измеряли значение оптической плотности (OD) при 540 нм с контрольной точкой 660 нм.
50
Значение OD, измеренное в сутки добавления раствора образца, обозначали как S. Значение OD, измеренное через трое суток после добавления раствора образца, обозначали как Т. Значение OD, измеренное через трое суток после добавления ДМСО, обозначали как С. Для получения кривой дозовой зависимости, на основании которой вычисляли концентрацию 50% ингибирования роста (значение GI), для каждой концентрации определяли T/C (%) в соответствии с формулой, представленной ниже.
T/C (%)=(T-S)/(C-S)×100
50
Значения GI для соединений примеров, подвергавшихся этому тесту, были следующими:
50
GI (мкМ)<0,1: соединения примеров №№ 20, 31, 35, 70, 99, 100, 110, 113, 116, 156, 160, 182.
50
0,1≤GI (мкМ)<0,5: соединения примеров №№ 1, 8, 13, 16, 17, 18, 23, 24, 32, 34, 38, 51, 57, 67, 69, 77, 88, 90, 93, 94, 96, 97, 107, 109, 111, 112, 115, 117, 154, 161, 162, 183, 184, 185, 188, 191.
50
0,5≤GI (мкМ)<1,0: соединения примеров №№ 3, 7, 11, 14, 25, 26, 40, 47, 53, 54, 108, 114.
50
1,0≤GI (мкМ)<5,0: соединения примеров №№ 2, 4, 5, 6, 28, 29, 30, 164, 179, 180, 186.
50
5,0<GI (мкМ): соединение примера № 174.
Тестовый Пример 3:
Тест на противоопухолевую активность
3
Клеточную линию остеосаркомы человека SJSA-1 или SJSA-1-RE (клетки, в которых репортерный ген р53 встроен в SJSA-1) трансплантировали подкожно бестимусным мышам (BALB/C-nu/nu SLC, самцы, Japan SLC, Inc.). В момент времени, когда размер опухоли достигал приблизительно от 100 до 200 мм, мышей разделяли на группы (6 мышей/группа). Тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% метилцеллюлозы и вводили перорально дважды в сутки (двукратно) в дозе 50 мг/кг, один раз в сутки (однократно) в дозе 50 мг/кг, или один раз в сутки (однократно) в дозе 25 мг/кг в течение 4 последовательных суток. После 2-дневного перерыва в приеме лекарств мышей препарировали, опухоли извлекали, а затем взвешивали.
Противоопухолевый эффект (IR (%)) вычисляли в соответствии со следующей формулой:
IR (%)=[1-(средний вес опухоли в группе, получавшей соединение/средний вес опухоли в контрольной группе, не подвергавшейся обработке)]×100.
Тестовый Пример 4:
Тест на метаболическую стабильность
2
2
+
К 100 мкл реакционного раствора, содержащего 100 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4), 30 мМ глюкоза-6-фосфата, 10 мМ MgCl·6HO, 3 ед/мл глюкоза-6-фосфат-1-дегидрогеназы и от 0,3 до 1,5 mgP/мл микросом печени человека, добавляли 100 мкл 100 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4), содержащего 3 мкМ тестируемого соединения, и инкубировали смесь при температуре 37°C в течение 20 минут. Затем добавляли 70 мкл 100 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4), содержащего 3 мМ NADP, и далее инкубировали смесь при температуре 37°C в течение 30 минут для проведения теста на микросомальный метаболизм. Соединение количественно определяли методом внутреннего стандарта с использованием квадрупольного масс-спектрометра, соединенного с аппаратом для высокоэффективной жидкостной хроматографии. Метаболическую стабильность (остаточное процентное содержание соединения: MS%) определяли в соответствии со следующей формулой:
+
+
MS% (человек) = (соотношение площадей пиков тестируемого соединения после добавления NADP и инкубации в течении 30 минут)/(соотношение площадей пиков тестируемого соединения до добавления NADP)×100.
(Соотношение площадей пиков: площадь пика тестируемого соединения, разделенная на таковую для вещества, используемого в качестве внутреннего стандарта).
Из числа соединений примеров, подвергавшихся этому тесту, следующие соединения продемонстрировали значения MS% от 30 или выше:
70≤MS%≤100: соединения примеров №№ 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 45, 46, 51, 53, 54, 56, 57, 60, 63, 64, 65, 67, 69, 70, 76, 77, 79, 84, 85, 87, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 98, 103, 106, 107, 108, 109, 110, 122, 123, 124, 125, 126, 149, 151, 156, 157, 158, 159, 163, 164, 165.
50≤MS%<70: соединения примеров №№ 5, 32, 35, 37, 47, 48, 55, 59, 68, 71, 99, 128, 155.
30≤MS%<50: соединения примеров №№ 7, 19, 26, 52, 62, 66, 100, 101, 127, 153.