АЛЛЕРГОИДЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ АЛЛЕРГЕНОВ

1. Модифицированные аллергены, обладающие сниженной аллергенностью по сравнению с соответствующим нативным аллергенным материалом, и отличающиеся тем, что все или часть первичных аминогрупп лизиновых или аргининовых остатков аллергенных молекул функционализированы, как показано в структуре (I), и что указанные модифицированные аллергены имеют следующую структуру (I):
2
в которой R и R независимо выбраны из Н, С1-С5 алкила, фенила, необязательно замещенного в орто-, мета- или пара-положении гидрокси-, С1-С4 алкоксигруппой, галогеном, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, меркапто-, С1-С4 алкилмеркаптогруппой;
Х представляет собой O, S или NR3, где R3 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или CN;
1
R представляет собой Н, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или арилалкил с атомами углерода в количестве до 8, или гетероциклическое кольцо, содержащее алкил;
prot
представляет собой белковый остаток аллергена;
n представляет собой количество функционализированных аргининовых групп и находится в диапазоне между 1 и числом аргининовых групп, присутствующих в аллергене;
m представляет собой количество функционализированных лизиновых групп и находится в диапазоне между 1 и числом лизиновых групп, присутствующих в аллергене.
2. Модифицированные аллергены по п.1, где указанный нативный аллергенный материал, подвергнутый модификации, может быть получен из клещей, пыльцы, эпителия животных, грибов, белков, полученных из пищевых продуктов, предпочтительно выбранных из белков молока, яиц, злаковых, персика, яблока, путем экстракции аллергенных белков с помощью подходящего растворителя; или такой нативный аллергенный материал состоит из белков, очищенных из вышеперечисленных сырых материалов; или такой нативный аллергенный материал получают в рекомбинантной форме.
3. Модифицированные аллергены по п.1, где средний процент модифицированных первичных аминогрупп лизина находится в диапазоне между 75% и 100%, предпочтительно около 90%; и средний процент замещенных аргининовых остатков находится в диапазоне между 25 и 100%, предпочтительно около 40%.
2
4. Модифицированные аллергены по п.1, где R представляет собой фенил, необязательно замещенный в орто-, мета- или пара-положении гидрокси-, С1-С4 алкоксигруппой, галогеном, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, С1-С4 алкилмеркаптогруппой, и R представляет собой водород.
1
5. Модифицированные аллергены по п.1, где Х представляет собой О или S и R представляет собой водород.
1
2
6. Модифицированные аллергены по п.1, где R представляет собой фенил, R и R представляют собой водород и Х представляет собой О или S.
7. Модифицированные аллергены по п.1 для применения в специфической иммунотерапии, где указанные модифицированные аллергены обладают способностью индуцировать специфические IgG-антитела, способные распознавать также и соответствующий нативный аллерген, но сниженной способностью связывания со специфическими IgE-антителами.
8. Способ получения модифицированных аллергенов по п.1, содержащий следующие стадии:
а) реакцию карбамилирования или тиокарбамилирования всех или части лизиновых остатков сырого нативного аллергенного материала;
b) далее реакцию всех или части аргининовых остатков указанного аллергенного материала стадии а) с диальдегидом или дикеталем.
9. Способ по п.8, где указанную реакцию карбамилирования стадии а) осуществляют путем взаимодействия указанного нативного аллергенного материала с цианатом калия до конечной концентрации соли в диапазоне между 0,1 М и 1,5 М, предпочтительно между 0,4 М и 0,8 М, и поддержания величины рН между 7 и 11, предпочтительно между 9 и 9,6; при температуре в диапазоне между комнатной температурой и 50°С, предпочтительно между 35 и 40°С, в течение общего времени проведения реакции в диапазоне между 12 и 36 часами, предпочтительно между 16 и 24 часами.
10. Способ по п.8, в котором между указанной стадией а) и указанной стадией b) модифицированный таким образом нативный аллергенный материал подвергают гель-фильтрации для удаления избыточного количества реагента и уравновешивают подходящим солевым раствором.
11. Способ по п.8, в котором указанную стадию b) осуществляют посредством реакции с фенилглиоксалем в молярном избытке в диапазоне между 100 и 1600, предпочтительно между 400 и 800, в течение периода времени в диапазоне между 30 мин и 8 ч, предпочтительно 4 ч, при температуре в диапазоне между 20 и 37°С, предпочтительно 25°С.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективную для иммунотерапии дозу одного или нескольких модифицированных аллергенов по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.