6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
6-SUBSTITUTED ISOQUINOLINES AND ISOQUINOLINONES EFFECTIVE AS Rho-KINASE INHIBITORS

Настоящее изобретение относится к новым изохинолиновым и изохинолиноновым производным, их получению и их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легких цепей миозина.
Активация малой GTPазы RhoA после стимуляции агонистом приводит к превращению RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и ее активацией. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной GTP-связанной RhoA ведет к повышению чувствительности гладкомышечных клеток к кальцию посредством опосредованного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легких цепей миозина и к повышению, тем самым, активности регуляторных легких цепей миозина (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа принимает активное участие в сужении сосудов, включая формирование собственного тонуса мышц и гиперсократимость гладкомышечной мускулатуры (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), сокращении гладких мышц бронхов (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), бронхиальной астме (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) и хроническом обструктивном заболевании легких (COPD, Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертонии, легочной гипертензии (Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994), внутриглазной гипертензии и регуляции внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальной дисфункции (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардии (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), нефропатиях, включая нефропатии, индуцированные гипертензией или иной причиной и диабетические, почечной недостаточности и окклюзионном заболевании периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркте миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), гипертрофии сердца и сердечной недостаточности (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747), коронарной болезни сердца, артериосклерозе, рестенозе (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), сахарном диабете, осложнениях сахарного диабета, обмене глюкозы и метаболическом синдроме (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), сексуальной дисфункции, например, эректильной дисфункции (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатии, воспалении, иммунных заболеваниях, СПИД, остеопорозе, эндокринных дисфункциях, например, гиперальдостеронизме, нарушениях центральной нервной системы, таких как нейрональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), церебральной ишемии (Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), церебральном вазоспазме (Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), боли, например, невропатической боли (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), бактериальной инфекции желудочно-кишечного тракта (WO 98/06433), развитии и прогрессировании рака, неоплазии, где было показано, что ингибирование Rho-киназы ингибирует рост и метастазирование опухолевых клеток (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ангиогенезе (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280), пролиферации и подвижности гладкомышечных клеток сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферации эндотелиальных клеток, сократимости и подвижности эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), формировании стрессорных волокон (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботических нарушениях (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al. J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645-648) и агрегации лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410), в биологических процессах, связанных со стволовыми клетками и индуцированными полипотентными стволовыми клетками, например, в межклеточном взаимодействии, пролиферации, развитии клеточного цикла, регуляции генов, миграции, модуляции актинового цитоскелета, и в родственных процессах, например, таких как жизнеспособность, выживаемость, восстановление, рост, предрасположенность к апоптозу, дифференцировка, развитие, модуляция генов, модуляция морфогенеза, внедрение и хостинг (Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199), модуляции эпителиально-мезенхимального перехода (Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782; Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Development 2004, 131, 2641-2651; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62, 180-194; Wu et al. Cancer Res. 2006, 66, 9527-9534; Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185, 123-130; Rodrigues-Díez et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), резорбции костной ткани (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), активации Na/H обменной транспортной системы (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезни Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активации аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и в передаче сигнала через SREB (стерол-индуцируемый элемент связывания) и в его эффектах на метаболизм липидов (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304).
Вследствие этого, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу и/или на опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легких цепей миозина, применимо для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых и отличных от сердечно-сосудистых заболеваний с вовлечением Rho-киназы как первичной или вторичной причины заболевания, таких как гипертония, легочная гипертензия, внутриглазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая органная недостаточность (конечное повреждение органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая нефропатии, индуцированные гипертензией или иной причиной и диабетические, почечная недостаточность, фиброз почек, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, инсульт, церебральный вазоспазм, церебральная ишемия, боль, например, невропатическая боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, сахарный диабет и его осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, бактериальная инфекция желудочно-кишечного тракта, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например, злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легких и их метастазов.
Кроме того, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу, может быть также применимо в подходах к лечению, связанных с применением стволовых клеток или индуцированных полипотентных стволовых клеток, для улучшения распознавания или для лечения или предотвращения фиброза миокарда, депрессии, эпилепсии, медуллярного некроза почки, тубуло-интерстициальной дисфункции, рассеянного склероза, стеноза кровеносных сосудов, например, стеноза сонной артерии, или расстройств липидного обмена.
2
1-6
2
0-6
2
0-6
2
0-6
2
0-6
В WO 2001/64238 описаны изохинолин-5-сульфонамидные производные, необязательно замещенные -(CH)-O-(CH)-, -(CH)-S-(CH)- или -(CH)-связанной гетероциклической группой, применимые в качестве нейропротекторных средств.
В WO 2004/106325 (Schering AG) описаны пролекарства ингибитора Rho-киназы фасудила, содержащие эфирную или сложноэфирную группу в 1-положении изохинолинового кольца.
0
10
В WO 2001/039726 обобщенно описаны -O-(C-C)алкилгетероарил-замещенные циклогексильные производные, применимые для лечения микробных инфекций.
Helicobacter pylori
1
6
0-1
В JP 10087629A описаны изохинолиновые производные, применимые для лечения заболеваний, вызываемых , таких как, например, гастрит, рак или язва. Изохинолиновые производные могут быть замещены OH в 1-положении и предпочтительно замещены X-[(C-C)алкилен]-Y в 5-положении, где X может представлять собой атом кислорода, и Y может представлять собой арильную или гетероциклическую группу.
Helicobacter pylori
В работе Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) раскрыт 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных .
1
m
1
n
2
1
3-7
В патенте США № 5480883 в качестве ингибиторов рецепторов к EGF и/или PDGF, применимых для ингибирования пролиферации клеток, обобщенно раскрыты соединения формулы «ArI-X-ArII», в которой X может представлять собой (CHR)-Z-(CHR), например, Z-CH, где Z может представлять собой O, R представляет собой атом водорода или алкил, ArI среди прочих может представлять собой необязательно замещенный изохинолон, и ArII среди прочих может представлять собой необязательно замещенную C-моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.
e
f
43
43
51
52
51
52
43
81
p
3
10
1
6
В WO 2005/030791 (Merck & Co.) в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечных аритмий, инсультов, застойной сердечной недостаточности и тому подобное обобщенно описаны изохинолоновые производные, необязательно замещенные в 6-положении группой (CRR)OR, в которой p может быть равно 0, и R представляет собой, например, (C-C)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NRR, где R и R могут представлять собой атом водорода, (C-C)алкил и тому подобное; или R представляет собой группу R, определенную как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и замещенные путем прямого связывания с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.
e
f
43
43
51
52
51
52
43
81
p
3
10
1
6
В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения сердечных аритмий, инсультов, застойной сердечной недостаточности и тому подобное обобщенно описаны изохинолиновые производные, которые могут быть замещены гидроксигруппой в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CRR)OR, в которой p может быть равно 0, и R представляет собой, например, (C-C)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NRR, где R и R могут представлять собой атом водорода, (C-C)алкил и тому подобное; или R представляет собой группу R, определенную как (4-6)-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и замещенные путем прямого связывания с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.
В WO 2003/053330 (Ube) обобщенно описаны изохинолоновые производные формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
В WO 2007/012422 (Sanofi-Aventis) обобщенно описаны изохинолиновые и изохинолоновые производные формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
В WO 2008/020081 (Organon) описаны 6-замещенные изохинолиновые производные в качестве ингибиторов Rho-киназы.
В частности, избирательность по отношению к другим киназам была определена как необходимое условие для применения ингибиторов киназ в качестве терапевтических средств. Например, фасудил, широко рекламируемый ингибитор Rho-киназы, обладает лишь умеренной избирательностью по отношению к некоторым другим киназам, например, к протеинкиназе A и протеинкиназе G (см., например, Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins and Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252). Еще один ингибитор Rho-киназы, Y-27632, обладает лишь 20-кратной избирательностью по отношению к протеинкиназе G.
Поэтому, хотя некоторые ингибиторы Rho-киназы и были описаны, по-прежнему остается потребность в дополнительных соединениях, применимых для лечения опосредованных Rho-киназой заболеваний, в частности, с улучшенной избирательностью.
Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I)
в которой
1
2
R представляет собой H, OH или NH;
3
1
6
2
R представляет собой H, атом галогена, CN, (C-C)алкил, OH, NH или NHR';
4
1
6
1
6
R представляет собой H, атом галогена, гидрокси, CN, (C-C)алкил, R' или (C-C)алкилен-R';
5
1
6
R представляет собой H, атом галогена, CN, (C-C)алкил или R';
7
1
6
1
6
2
2
R представляет собой H, галоген, CN, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, R' или SO-NH;
8
1
6
R представляет собой H, атом галогена или (C-C)алкил;
9
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
R представляет собой R', OH, атом галогена, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкенил, (C-C)алкинил, (C-C)алкилен-O-R', (C-C)алкилен-CH[R'], (C-C)алкилен-C(O)-R', (C-C)алкилен-C(O)NH, (C-C)алкилен-C(O)NH-R', (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-C(O)N[R'], (C-C)алкилен-C(O)O-(C-C)алкил, COOH, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)OR', C(O)(C-C)алкил, C(O)R', C(O)NH, C(O)-NH-(C-C)алкенил, C(O)-NH-(C-C)алкинил, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NHR', C(O)-NH(C-C)алкилен-R', C(O)N[(C-C)алкил]R', C(O)N[(C-C)алкил], C(O)-(C-C)алкилен-R' или C(O)O(C-C)алкилен-R';
6
R отсутствует;
1
4
1
4
или представляет собой (C-C)алкилен, связанный с циклоалкильным кольцом, где (C-C)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы,
15
2
где в бициклической кольцевой системе необязательно один или два атома углерода заменены группой, независимо выбранной из O, N-R, S, SO или SO;
или, если m и s равны 2, m равно 3 и s равно 1, или m равно 4 и s равно 0,
6
2
2
2
2
2
то R представляет собой CH-CH-(CH), который связан одним CH с циклоалкильным кольцом, а двумя другими CH связан с другими атомами углерода циклоалкильного кольца;
и, если m равно 3 и s равно 3,
6
2
2
2
то R представляет собой две метиленовые группы, связанные с различными атомами углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа CH-CH-(CH) связаны с атомами углерода циклоалкильного кольца таким образом, что они образуют адамантановую систему формулы
где L может быть связана с любым вторичным или третичным атомом углерода, и
9
где бициклическая кольцевая система или адамантановая система является незамещенной или необязательно замещенной R;
10
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
3
8
1
6
6
10
1
6
5
10
1
6
3
8
1
6
1
6
2
1
6
1
6
R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)N[(C-C)алкил], C(O)NH-R', C(O)N-((C-C)алкил)-R' или C(O)NH-(C-C)алкилен-R';
11
1
6
1
6
R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', R',
11
12
3
8
3
8
или R и R образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, (C-C)циклоалкильное или (C-C)гетероциклоалкильное кольцо;
12
1
6
3
8
5
10
3
8
6
10
R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил или (C-C)арил;
12
12
или R представляет собой H, при условии, что r=2, а другой R не представляет собой H;
11
12
3
8
3
8
или R и R образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, (C-C)циклоалкильное или (C-C)гетероциклоалкильное кольцо;
13
14
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
R и R независимо друг от друга представляют собой H, R', (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-R', (C-C)алкилен-CH[R'], (C-C)алкилен-C(O)-R', (C-C)алкилен-C(O)NH, (C-C)алкилен-C(O)NH-R', (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-C(O)N[R'], (C-C)алкилен-C(O)O-(C-C)алкил, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)OR', C(O)(C-C)алкил, C(O)R', C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NHR', C(O)N[(C-C)алкил]R', C(O)N[(C-C)алкил], C(O)-(C-C)алкилен-R', C(O)O(C-C)алкилен-R' или
13
14
3
8
R и R образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (C-C)гетероциклоалкил;
15
1
6
R представляет собой H или (C-C)алкил;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
m равно 1, 2, 3 или 4;
s равно 0, 1, 2 или 3;
r равно 1 или 2;
2
p
2
p
2
p
2
2
p
2
p
1
6
2
p
3
6
2
p
1
3
2
p
L представляет собой O(CH), S(CH), S(O)(CH), SO(CH), NH(CH), N(C-C)алкил-(CH), N(C-C)циклоалкил-(CH); или N[(C-C)алкилен-R']-(CH);
p равно 0, 1, 2, 3 или 4;
3
8
5
10
3
8
6
10
R' представляет собой (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)арил;
3
15
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
где в остатках R-R алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими OH, OCH, C(O)OH, C(O)OCH, NH, NHCH, N(CH), C(O)NH, C(O)NHCH или C(O)N(CH);
3
15
1
6
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
где в остатках R-R циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими (C-C)алкилами, атомами галогена, OH, OCH, C(O)OH, C(O)OCH, NH, NHCH, N(CH), C(O)NH, C(O)NHCH или C(O)N(CH);
3
15
где в остатках R-R алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена;
3
15
6
10
5
10
2
3
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
3
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
5
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
10
2
5
10
2
3
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
3
8
1
6
5
10
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
3
8
где в остатках R-R (C-C)арил и (C-C)гетероарил являются незамещенными или необязательно замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO, N, CN, C(O)-(C-C)алкила, C(O)-(C-C)арила, C(O)OH, C(O)O(C-C)алкила, C(O)NH, C(O)NH(C-C)алкила, C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)циклоалкила, (C-C)алкила, (C-C)алкилен-NH(C-C)алкила, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], (C-C)алкенила, (C-C)алкинила, O-(C-C)алкила, O-C(O)-(C-C)алкила, POH, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкила, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкила; SO-(C-C)алкила, SO-(C-C)алкила, SO-N=CH-N[(C-C)алкил], SF, C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкила, N[(C-C)алкил], NH-C(O)-(C-C)алкила, NH-C(O)O-(C-C)алкила, NH-SO-(C-C)алкила, NH-SO-(C-C)арила, NH-SO-(C-C)гетероарила, NH-SO-(C-C)гетероциклоалкила, N(C-C)алкил-C(O)-(C-C)алкила, N(C-C)алкил-C(O)O-(C-C)алкила, N(C-C)алкил-C(O)-NH-(C-C)алкил], (C-C)арила, (C-C)алкилен-(C-C)арила, O-(C-C)арила, O-(C-C)алкилен-(C-C)арила, (C-C)гетероарила, (C-C)гетероциклоалкила, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарила, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкила, O-(C-C)алкилен-(C-C)гетероарила, O-(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкила,
6
10
5
10
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
где указанные (C-C)арил или (C-C)гетероарил, или (C-C)гетероциклоалкил, или (C-C)циклоалкил могут быть замещены одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO, CN, O-(C-C)алкила, (C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N[(C-C)алкил], SOCH, C(O)OH, C(O)O-(C-C)алкила, C(O)NH, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкила, (C-C)алкилен-O-(C-C)арила или O-(C-C)алкилен-(C-C)арила;
6
10
1
4
или где (C-C)арил является вицинально замещенным группой O-(C-C)алкилен-O, где (5-8)-членное кольцо образовано вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода; и
6
10
5
10
3
8
где арильные заместители в (C-C)арильной, (C-C)гетероарильной, циклоалкильной или (C-C)гетероциклоалкильной группах могут не быть дополнительно замещены группой, содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства. Оно также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения опосредованных Rho-киназой заболеваний, таких как гипертония, легочная гипертензия, внутриглазная гипертензия, ретинопатия, глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая органная недостаточность (конечное повреждение органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, почечная недостаточность, фиброз почек, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органов, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, инсульт, церебральный вазоспазм, церебральная ишемия, боль, нейрональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, эндокринные дисфункции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, сахарный диабет и его осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, бактериальная инфекция желудочно-кишечного тракта, сепсис или развитие и прогрессирование рака. Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, содержащему эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. Другой целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I).
1
2
1
4
1
6
1
6
2
2
3
2
3
3
3
2
2
Термин «алкил», используемый в (C-C)алкиле, (C-C)алкиле или (C-C)алкиле и в соответствующих алкиленовых заместителях, понимают как углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. с неразветвленной цепью, или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, соответственно. Он также применяется, если алкильная группа выступает в качестве заместителя другой группы, например, в алкоксигруппе (O-алкил), S-алкиле или -O(C-C)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех указанных групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы могут быть необязательно галогенированы один или несколько раз, например, алкильные группы могут быть фторированы, например, перфторированы. Примерами галогенированных алкильных групп являются CHF, CHF, CF и CHCF, OCF, SCF или -O-(CF)-O-.
2
6
Термин «(C-C)алкенил» означает углеводородный остаток, углеродная цепь которого является неразветвленной или разветвленной и содержит от 2 до 6 атомов углерода и, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойные связи, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил. Там, где это возможно, двойная связь может иметь E или Z ориентацию. Двойные связи могут быть внутренними или концевыми.
2
6
(C-C)алкинильные группы представляют собой углеводородные остатки, углеродная цепь которых является неразветвленной или разветвленной и содержит от 2 до 6 атомов углерода и, в зависимости от длины цепи, 1 или 2 тройные связи, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил. Тройные связи могут быть внутренними или концевыми.
Термин «атом галогена» означает атом фтора (F), атом хлора (Cl), атом брома (Br) или атом йода (I).
1
8
1
8
1
8
1
8
1
8
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
Термин «(C-C)гетероалкил» или соответствующие (C-C)гетероалкиленовые заместители понимают как (C-C)алкильные или (C-C)алкиленовые группы, где, по меньшей мере, один атом углерода, предпочтительно один или два атома углерода, более предпочтительно один атом углерода, заменены группой, выбранной из O, NH или S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены. Гетероатом может быть расположен в любом положении алкильной или алкиленовой группы. Примеры (C-C)гетероалкильных групп включают -CH-O-CH, -CH-CH-O-CH-CH, -CH-NH-CH-CH, -CH-N(CH-CH) -CH-CH-CH-O-CH, -CH-CH-CH-S-CH, -CH-O-CH(CH), -CH-O-CH-CH-O-CH или O-CH-CH.
3
8
(C-C)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые также могут быть замещены и/или могут содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), такие как, например, циклопентенил или циклогексенил, которые могут быть связаны через любой атом углерода.
6
10
6
10
Термин «(C-C)арильная группа» означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или иным образом связанными, или которая содержит два конденсированных ароматических кольца, где одно кольцо является насыщенным или частично насыщенным, т.е. содержит, по меньшей мере, одну одинарную C-C связь, например, фенильная, нафтильная, бифенильная, тетрагидронафтильная, α- или β-тетралон-, инданил- или индан-1-онильная группа. Предпочтительной (C-C)арильной группой является фенил.
3
8
Термин «(C-C)гетероциклоалкильная группа» означает насыщенную (не содержит двойных связей) моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Гетероциклоалкильные остатки могут быть присоединены по любому положению, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. Также учитываются соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны указанных соединений.
3
8
Примерами (C-C)гетероциклоалкильных групп являются оксиранил, оксетанил, азиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, например, 1,3-диоксоланил, диоксанил, например, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, триазолидинил, гаксагидропиримидинил, пиперазинил, триазинанил, например, 1,3,5-триазинанил, 1,2,3-триазинанил или 1,2,4-триазинанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, дитиоланил, например, 1,3-дитиоланил, дитианил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксатиоланил, например, 1,3-оксатиоланил, морфолинил или тиоморфолинил, диазепанил, например, 1,4-диазепанил.
3
8
Предпочтительной (C-C)гетероциклоалкильной группой является морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксетанил или тетрагидропиранил.
5
10
5
10
Термин «(C-C)гетероарил» означает моно- или бициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 4 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или сочетания различных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть присоединены по любому положению, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. (C-C)гетероарильные группы могут представлять собой (1) ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему или (2) бициклическую кольцевую систему, где одно кольцо является ароматическим, а второе кольцо является, по меньшей мере, частично насыщенным.
Также учитываются соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны указанных соединений.
5
10
Подходящими (C-C)гетероарильными группами являются бензимидазолил, бензофурил, бензотиенил, азаиндолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карболинил, циннолинил, хроманил, хроменил, нафтириднил, фталазинил, пиридоимидазолил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, индолизинил, индолил, фурил, фуразанил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, 1H-индазолил, пиразолил, оксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолинил, пирролил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил.
Пиридил означает 2-, 3- и 4-пиридил. Тиенил означает 2- и 3-тиенил. Фурил означает 2- и 3-фурил. Также учитываются соответствующие N-оксиды указанных соединений, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.
5
10
Заместители в (C-C)гетероарильных остатках могут находиться на свободных атомах углерода или атомах азота.
5
10
Предпочтительными примерами (C-C)гетероарильных остатков являются бензофурил, хинолинил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и тетразолил.
5
10
5
6
5
6
5
6
Предпочтительным (C-C)гетероарилом является (C-C)гетероарильная группа. Предпочтительными (C-C)гетероарильными остатками являются фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Предпочтительными примерами (C-C)гетероарильных остатков являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил.
3
15
6
10
5
10
2
3
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
2
3
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
5
2
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
2
6
10
2
5
10
2
3
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
6
10
1
6
6
10
5
10
3
8
1
6
5
10
1
6
3
8
1
6
5
10
1
6
3
8
В остатках R-R (C-C)арильные и (C-C)гетероарильные остатки являются незамещенными или, если не указано иное, необязательно замещенными одной или несколькими, предпочтительно одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO, N, CN, C(O)-(C-C)алкила, C(O)-(C-C)арила, C(O)OH, C(O)O(C-C)алкила, C(O)NH, C(O)NH(C-C)алкила, C(O)N[(C-C)алкил], (C-C)циклоалкила, (C-C)алкила, (C-C)алкилен-NH(C-C)алкила, (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], (C-C)алкенила, (C-C)алкинила, O-(C-C)алкила, O-C(O)-(C-C)алкила, POH, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкила, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкила, SO-(C-C)алкила, SO-(C-C)алкила, SO-N=CH-N[(C-C)алкил], SF, C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкила, N[(C-C)алкил], NH-C(O)-(C-C)алкила, NH-C(O)O-(C-C)алкила, NH-SO-(C-C)алкила, NH-SO-(C-C)арила, NH-SO-(C-C)гетероарила, NH-SO-(C-C)гетероциклоалкила, N(C-C)алкил-C(O)-(C-C)алкила, N(C-C)алкил-C(O)O-(C-C)алкила, N(C-C)алкил-C(O)-NH-(C-C)алкил], (C-C)арила, (C-C)алкилен-(C-C)арила, O-(C-C)арила, O-(C-C)алкилен-(C-C)арила, (C-C)гетероарила, (C-C)гетероциклоалкила, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарила, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкила, O-(C-C)алкилен-(C-C)гетероарила, O-(C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкила,
6
10
5
10
3
8
3
8
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
6
10
где указанные (C-C)арил или (C-C)гетероарил, или (C-C)гетероциклоалкил, или (C-C)циклоалкил могут быть замещены одной-тремя группами, независимо выбранными из атома галогена, OH, NO, CN, O-(C-C)алкила, (C-C)алкила, NH, NH(C-C)алкила, N[(C-C)алкил], SOCH, C(O)OH, C(O)O-(C-C)алкила, C(O)NH, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкила, (C-C)алкилен-O-(C-C)арила или O-(C-C)алкилен-(C-C)арила;
6
10
1
4
или где (C-C)арил является вицинально замещенным группой O-(C-C)алкилен-O, посредством чего образуется (5-8)-членное кольцо вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода;
6
10
5
10
3
8
и где арильные заместители в (C-C)арильных, (C-C)гетероарильных, циклоалкильных или (C-C)гетероциклоалкильных группах могут быть дополнительно замещены группой, содержащей арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил.
6
10
5
10
1
4
1
4
1
6
1
4
2
2
2
2
1
4
2
1
6
2
2
1
4
2
1
4
3
8
1
4
1
4
2
1
6
2
1
4
2
1
4
1
4
2
1
4
1
4
5
6
3
8
1
4
6
10
6
10
1
4
1
4
1
4
1
6
6
10
1
6
6
10
1
4
Предпочтительными заместителями для (C-C)арильных и (C-C)гетероарильных групп являются OH, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C-C)алкил, C(O)OH, C(O)-(C-C)алкил, атом галогена, NO, SONH, CN, SO-(C-C)алкил, SO-N=CH-N[(C-C)алкил], NH-SO-(C-C)алкил, NH, NH-C(O)-(C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкил-OH, C(O)N[(C-C)алкил], C(O)NH(C-C)алкил, C(O)NH, N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-N[(C-C)алкил], (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, где (C-C)арил может быть дополнительно замещен одним-тремя, предпочтительно одним, атомом галогена, (C-C)алкилом, O-(C-C)алкилом, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкилом, (C-C)арилом, O-(C-C)алкилен-(C-C)арилом или может быть вицинально замещен группой O-(C-C)алкилен-O, посредством чего образуется (5-8)-членное кольцо вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода.
6
10
5
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
2
2
2
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
5
6
1
4
1
4
Более предпочтительными заместителями для (C-C)арила и (C-C)гетероарила являются OH, атом галогена, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C-C)алкил, C(O)-(C-C)алкил, C(O)-O(C-C)алкил, (C-C)алкил, O-(C-C)алкил, CONH, SO-NH, SO-(C-C)алкил или SO-N=CH-N[(C-C)алкил], (C-C)алкиленфенил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил или (C-C)гетероарил, где фенил является незамещенным или необязательно замещенным одним-тремя, предпочтительно одним, OH, атомом галогена, (C-C)алкилом или O-(C-C)алкилом.
6
10
5
10
1
4
3
1
4
3
1
4
3
1
4
3
3
1
4
3
2
2
2
2
1
4
2
3
2
3
2
1
4
2
2
3
2
Еще более предпочтительными заместителями для (C-C)арила и (C-C)гетероарила являются OH, атом галогена, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C-C)алкил, особенно NH-C(O)-CH, C(O)-(C-C)алкил, особенно C(O)-CH, C(O)-O(C-C)алкил, особенно C(O)-OCH, (C-C)алкил, особенно CH или CF, O-(C-C)алкил, особенно O-CH, CONH, SO-NH, SO-(C-C)алкил, особенно SO-CH или SO-CF; или SO-N=CH-N[(C-C)алкил], особенно SO-N=CH-N[(CH),
1
4
1
4
где фенил является незамещенным или необязательно замещенным одним-тремя, предпочтительно одним, OH, атомом галогена, (C-C)алкилом или O-(C-C)алкилом.
6
10
5
10
1
4
3
3
1
4
3
1
4
3
3
1
4
3
Особенно предпочтительными заместителями для (C-C)арильных и (C-C)гетероарильных групп являются OH, CN, (C-C)алкил, особенно CH или CF, O(C-C)алкил, особенно O-CH, атом галогена или фенил, где фенил может быть дополнительно замещен одним-тремя, предпочтительно одним, OH, атомом галогена, (C-C)алкилом, особенно CH или CF, или O-(C-C)алкилом, особенно O-CH.
6
10
5
10
1
4
3
3
1
4
3
Наиболее предпочтительными заместителями для (C-C)арильных и (C-C)гетероарильных групп являются OH, CN, атом галогена, (C-C)алкил, особенно CH или CF, O(C-C)алкил, особенно O-CH, или атом галогена.
В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в 2-положении, 3-положении или 4-положении, причем 3-положение и 4-положение являются предпочтительными. Если фенильная группа содержит два заместителя, то они могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В фенильных группах, содержащих три заместителя, заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении.
Приведенные выше пояснения, касающиеся фенильных групп, соответственно применимы к двухвалентным группам, полученным из фенильных групп, т.е. к фенилену, который может быть незамещенным или замещенным, 1,2-фенилену, 1,3-фенилену или 1,4-фенилену. Приведенные выше пояснения также соответственно применимы к арильной подгруппе в составе арилалкиленовых групп. Примерами арилалкиленовых групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в арильной подгруппе, а также и в алкиленовой подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенилпропилен.
3
15
В остатках R-R алкил или алкилен являются незамещенными или, если не указано иное, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена. При наличии заместителей алкил или алкилен предпочтительно являются замещенными одним-тремя атомами галогена, выбранного из хлора или брома, но могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора, например, являясь перфторированными. Предпочтительным галогеном является фтор. Предпочтительно алкилен не является галогенированным. Более предпочтительно алкил или алкилен не являются галогенированными.
3
15
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
3
4
5
7
8
4
15
В остатках R-R алкил или алкилен являются незамещенными или, если не указано иное, необязательно замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из OH, OCH, C(O)OH, C(O)OCH, NH, NHCH, N(CH), C(O)NH, C(O)NHCH или C(O)N(CH). При наличии заместителей число заместителей предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2, причем еще более предпочтительно равно 1. Предпочтительно алкилен не является замещенным одной из указанных групп. Более предпочтительно алкил или алкилен не являются замещенными одной из указанных групп. Предпочтительно алкил или алкилен в R, R, R, R и R не являются замещенными. В дополнительном варианте осуществления алкил или алкилен в R-R не являются замещенными одной из указанных групп.
3
15
1
6
3
3
2
3
3
2
2
3
3
2
3
9
3
15
В остатках R-R циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или, если не указано иное, необязательно замещенными одним или несколькими (C-C)алкилами, атомами галогена, OH, OCH, C(O)OH, C(O)OCH, NH, NHCH, N(CH), C(O)NH, C(O)NHCH или C(O)N(CH). При наличии заместителей число заместителей предпочтительно равно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2, причем еще более предпочтительно равно 1. Предпочтительно циклоалкил или гетероциклоалкил в R-R не являются замещенными. В дополнительном варианте осуществления циклоалкил или гетероциклоалкил в R-R не являются замещенными. В предпочтительном варианте осуществления гетероциклоалкил не является замещенным. В другом варианте осуществления циклоалкил не является замещенным.
6
10
5
10
3
8
3
8
1
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Общие и предпочтительные заместители (C-C)арильных, (C-C)гетероарильных, (C-C)гетероциклоалкильных и (C-C)циклоалкильных групп, определенные выше, могут быть объединены с общими и предпочтительными определениями для R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, n, s, m, r, p и L, описанных в последующих вариантах осуществления соединения формулы (I).
Последующие варианты осуществления соединения формулы (I) дополнительно характеризуют настоящее изобретение и являются его частью.
1
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) R представляет собой H, и соединение характеризуется формулой (II)
1
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R представляет собой OH, и соединение характеризуется формулой (IIIa)
1
Изохинолиновое производное формулы (I), в которой R представляет собой OH, включает соответствующее таутомерное 1-изохинолоновое производное, которое характеризуется формулой (IIIb)
Данная таутомерная форма также представляет собой вариант осуществления настоящего изобретения.
1
2
В дополнительном варианте осуществления R представляет собой NH, и соединение характеризуется формулой (IV)
Последующие дополнительные варианты осуществления в равной степени относятся к соединениям формулы (I), (II), (IIIa), (IIIb) и (IV).
1
1
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H или OH; более предпочтительно R представляет собой OH.
3
1
6
3
5
6
3
8
3
5
6
3
В одном варианте осуществления R предпочтительно представляет собой H, атом галогена, (C-C)алкил или NH-R'. В другом более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом галогена, незамещенный или замещенный NH-(C-C)гетероарил, незамещенный или замещенный NH-(C-C)гетероциклоалкил или незамещенный или замещенный NH-фенил. В еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой незамещенный или замещенный NH-(C-C)гетероарил, содержащий один или несколько атомов азота, или незамещенный или замещенный NH-фенил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H.
3
Примерами заместителей NHR' в R являются
Звездочка (*) означает место связывания с C-атомом кольца.
4
1
6
1
2
4
1
4
1
2
1
4
1
2
4
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом галогена, (C-C)алкил или (C-C)алкенилфенил. В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом галогена или незамещенный или замещенный (C-C)алкил или (C-C)алкенилфенил, предпочтительно незамещенный (C-C)алкил или (C-C)алкенилфенил. Наиболее предпочтительно R представляет собой H.
5
1
6
6
10
5
10
5
1
6
6
10
5
10
5
5
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, CN, атом галогена, незамещенный или замещенный (C-C)алкил, незамещенный или замещенный (C-C)арил или незамещенный или замещенный (C-C)гетероарил. Примерами R являются атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, метил, этил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, (п-метокси)фенил, N-анилин, циклопропил, тетразол, 4-метоксианилин. В более предпочтительном варианте осуществления (C-C)алкил, (C-C)арил или (C-C)гетероарил являются незамещенными. В еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом галогена, метил, этил, фенил, тиенил или пиридил, более конкретно, H, атом галогена, метил или этил. Наиболее предпочтительно R представляет собой H.
7
1
6
1
6
7
1
4
1
4
5
6
3
6
1
6
5
6
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом галогена, нитрил, незамещенный или замещенный (C-C)алкил, незамещенный или замещенный O-(C-C)алкил или незамещенный или замещенный R'. В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом галогена, нитрил, незамещенный или замещенный (C-C)алкил, незамещенный или замещенный O-(C-C)алкил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный (C-C)гетероарил или незамещенный или замещенный (C-C)циклоалкил. Предпочтительно, (C-C)алкил, фенил или (C-C)гетероарил являются незамещенными.
7
7
7
В еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил или тиенил. Более предпочтительно R представляет собой H, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил или метокси, в частности, H или атом хлора. Наиболее предпочтительно R представляет собой атом хлора.
8
8
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, Cl, F, метил или этил. В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H.
9
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
9
1
6
1
6
2
6
2
1
6
1
6
2
9
1
6
2
3
9
1
6
9
1
6
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой R', OH, атом галогена, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкенил, (C-C)алкилен-C(O)NH-R', (C-C)алкилен-C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)OH, C(O)NH, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NHR', C(O)-NH-(C-C)алкинил, C(O)-NH(C-C)алкилен-R' или C(O)N[(C-C)алкил]; где алкил, алкилен и R' являются незамещенными или замещенными. В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой OH, атом галогена, (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкенил, C(O)OH, C(O)NH, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NHR' или C(O)N[(C-C)алкил], где алкил, алкилен и R' являются незамещенными или замещенными. Более предпочтительно R представляет собой OH, атом галогена, (C-C)алкил, C(O)OH, C(O)NH или O-CH, где алкил является незамещенным или замещенным. В еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой незамещенный или замещенный (C-C)алкил, предпочтительно R представляет собой незамещенный (C-C)алкил.
9
R может быть связан с любым атомом углерода в кольце, включая положение, по которому связана линкерная группа L.
9
В качестве примеров указанных вариантов осуществления, R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил,
Звездочка (*) означает место связывания с C-атомом кольца.
10
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
3
8
1
6
6
10
1
6
5
10
1
6
3
8
1
6
6
10
1
6
6
10
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил, C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NH-(C-C)арил или C(O)NH-(C-C)алкилен-(C-C)арил,
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
6
10
5
10
где (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен, (C-C)арил или (C-C)гетероарил являются незамещенными или замещенными.
10
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
3
8
1
6
6
10
1
6
5
10
1
6
3
8
В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил или (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил,
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
6
10
5
10
где (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен, (C-C)арил или (C-C)гетероарил являются незамещенными или замещенными.
10
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
3
8
1
6
1
6
5
6
1
6
5
6
В особенно предпочтительном варианте осуществления R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкиленфенил или (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил,
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
5
10
где (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен, фенил или (C-C)гетероарил являются незамещенными или замещенными.
10
1
6
1
8
3
8
3
8
1
6
3
8
1
2
1
6
5
6
В еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкиленфенил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил, или
1
6
1
8
3
8
3
8
5
10
1
4
1
4
1
4
1
6
1
8
3
8
3
8
5
10
где (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, фенил и (C-C)гетероарил являются незамещенными или замещенными, предпочтительно фенил является незамещенным или необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо друг от друга выбранными из атома галогена, (C-C)алкила или O-(C-C)алкила, где (C-C)алкил может быть необязательно замещен атомом фтора. В особенно предпочтительном варианте осуществления (C-C)алкил, (C-C)гетероалкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероциклоалкил, фенил и (C-C)гетероарил являются незамещенными.
10
В еще более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметилен, изопропилоксиметилен, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или бензил, циклогексил, трифторметил, 3,3,3-трифторпропил, метокси, этокси, этоксиметил, тетрагидропиранилметилен, диоксотетрагидротиопиранил.
10
В наиболее предпочтительном варианте осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметилен, изопропилоксиметилен, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или бензил.
11
1
6
3
8
5
6
1
6
1
6
3
8
5
10
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил или (C-C)гетероарил, предпочтительно H или (C-C)алкил, где (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил или (C-C)гетероарил являются незамещенными или замещенными, предпочтительно незамещенными.
11
1
6
1
6
11
В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой H или (C-C)алкил, где (C-C)алкил является незамещенным или замещенным, предпочтительно незамещенным. Наиболее предпочтительно, R представляет собой H.
12
1
6
3
8
5
6
6
10
3
8
5
10
6
10
3
8
5
6
6
10
1
4
1
4
1
4
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой (C-C)алкил, где один или несколько атомов водорода необязательно заменены атомом фтора; (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероарил или (C-C)арил, где (C-C)циклоалкил, (C-C)гетероарил и (C-C)арил являются незамещенными или замещенными, предпочтительно (C-C)циклоалкил и (C-C)гетероарил являются незамещенными. Предпочтительно (C-C)арил представляет собой фенил, который является незамещенным или необязательно замещенным одной или двумя группами, независимо друг от друга выбранными из атома галогена, (C-C)алкила или O-(C-C)алкила, где (C-C)алкил может быть необязательно замещен атомом фтора.
12
В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, трифторметил, пентафторэтил, тиазолил или фенил.
11
12
3
8
В дополнительном варианте осуществления R и R образуют вместе атомом углерода, к которому они присоединены, (C-C)циклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, предпочтительно незамещенным.
11
12
3
8
В дополнительном варианте осуществления R и R образуют вместе атомом углерода, к которому они присоединены, (C-C)гетероциклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным. Предпочтительно, образованная гетероциклильная группа представляет собой оксетанил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил. Более предпочтительно гетероциклильная группа представляет собой морфолинил или пиперазинил. Образованная гетероциклоалкильная группа предпочтительно является незамещенной.
13
14
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) R и R независимо друг от друга представляют собой H, R', (C-C)алкил, (C-C)алкилен-R', (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, (C-C)алкилен-O-R', C(O)NH-(C-C)алкил, C(O)NHR', C(O)N[(C-C)алкил], где R', (C-C)алкил и (C-C)алкилен являются незамещенными или замещенными.
13
14
3
8
3
8
В дополнительном варианте осуществления R и R образуют вместе атомом азота, к которому они присоединены, (C-C)-гетероциклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным. Предпочтительно, (C-C)-гетероциклоалкил является незамещенным.
13
14
1
6
3
8
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
3
8
1
4
6
10
1
4
1
6
1
6
В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) R и R независимо друг от друга представляют собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил, C(O)NH-(C-C)алкил, или
13
14
3
8
R и R образуют вместе атомом азота, к которому они присоединены, (C-C)гетероциклоалкильную группу,
1
6
3
8
1
4
5
10
3
8
6
10
где (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен, (C-C)гетероарил, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)арил являются незамещенными или замещенными.
13
14
Предпочтительно, образованная R и R гетероциклильная группа представляет собой морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил. Более предпочтительно гетероциклильная группа представляет собой морфолинил или пиперазинил.
13
1
6
3
8
1
4
3
8
В более предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I) R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил или (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил; и
14
1
6
3
8
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
3
8
1
4
6
10
1
4
1
6
1
6
R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил, (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил или C(O)NH-(C-C)алкил,
1
6
3
8
1
4
3
8
6
10
где (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)арил являются незамещенными или замещенными.
В еще более предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (I)
13
1
6
R представляет собой H или (C-C)алкил; и
14
1
6
3
8
1
4
3
8
1
4
5
10
1
4
3
8
1
4
6
10
1
4
1
6
R представляет собой H, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероарил, (C-C)алкилен-(C-C)гетероциклоалкил, (C-C)алкилен-(C-C)арил или (C-C)алкилен-O-(C-C)алкил,
1
6
3
8
1
4
3
8
6
10
где (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, (C-C)алкилен, (C-C)гетероциклоалкил, (C-C)арил являются незамещенными или замещенными.
13
1
6
Более предпочтительно R представляет собой H, (C-C)алкил, и
14
1
6
3
8
1
6
3
8
R представляет собой H, (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил, где (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил являются незамещенными или замещенными, предпочтительно незамещенными.
13
14
1
6
3
8
1
6
3
8
В дополнительном варианте осуществления R представляет собой H и R представляет собой H, (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил, где (C-C)алкил или (C-C)циклоалкил являются незамещенными.
13
14
Наиболее предпочтительно R и R представляют собой H.
13
14
В качестве упомянутых выше вариантов осуществления, R или R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбранный из группы, состоящей из
Звездочка (*) означает место связывания с N-атомом амина.
15
1
6
15
1
4
В одном варианте осуществления R представляет собой H или (C-C)алкил, который является незамещенным или необязательно замещенным, более предпочтительно R представляет собой H или (C-C)алкил, наиболее предпочтительно H. Предпочтительно, алкил является незамещенным.
6
6
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) R отсутствует или образованный с R бицикл или адамантан выбирают из группы, состоящей из
11
12
r
13
14
(связь с пунктирной линией указывает положение остатка -(CRR)NRR)
или
9
который является незамещенным или необязательно замещенным R. Предпочтительно, бицикл или адамантан являются незамещенными (n равно 0) или замещенными один раз (n равно 1).
Предпочтительно адамантан имеет следующую структуру
Также включают цис- и транс-изомеры указанных адамантановых остатков, такие как, например, в структурах
6
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) R отсутствует, т.е. бицикл или адамантан не образуются.
В одном варианте осуществления m равно 2 и s равно 2, что приводит к образованию в составе соединения формулы (I) остатка формулы
во всех ее стереохимических формах.
В другом варианте осуществления m равно 3 и s равно 1, что приводит к образованию в составе соединения формулы (I) остатка формулы
В дополнительном варианте осуществления m равно 2 и s равно 1. В еще одном другом варианте осуществления m равно 3 и s равно 0. В еще одном варианте осуществления m равно 4 и s равно 0.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) n равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно, n равно 0 или 1. Наиболее предпочтительно, n равно 0.
В предпочтительном варианте осуществления r равно 1.
2
p
2
p
2
p
2
2
p
2
p
1
6
2
p
3
6
2
p
1
3
2
p
1
3
5
6
2
p
2
p
1
6
2
p
1
6
1
4
3
2
3
3
2
p
2
2
p
В другом варианте осуществления L представляет собой O(CH). В дополнительном варианте осуществления L представляет собой S(CH), S(O)(CH) или SO(CH). В другом варианте осуществления L представляет собой NH(CH), N[(C-C)алкил](CH), N[(C-C)циклоалкил](CH), N[(C-C)алкиленарил](CH) или N[(C-C)алкилен-(C-C)гетероарил](CH), причем более предпочтительными являются NH(CH), N(C-C)алкил-(CH). Предпочтительно N(C-C)алкил представляет собой N(C-C)алкил, более предпочтительно NCH или NCHCH, причем NCH является более предпочтительным. В предпочтительном варианте осуществления L представляет собой O(CH). В другом предпочтительном варианте осуществления L представляет собой S(CH)p. В дополнительном варианте осуществления L представляет собой NH(CH). Наиболее предпочтительно L представляет собой O, S или NH, причем O является особенно предпочтительным.
Предпочтительно, p равно 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно, 0 или 1, причем наиболее предпочтительно равно 0.
Более предпочтительно, m равно 2 и s равно 2, а L представляет собой O, S или NH, предпочтительно O.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-пропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-пропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминобутил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-амино-2-метилпропил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропоксиметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклобутилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклобутилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопентилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(аминофенилметил)-4-циклопентилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-изобутилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-бензилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминобутил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминобутил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-бутилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-бутилциклогексилокси]-4-бензил-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-амино-2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(аминотиазол-2-илметил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она и
6-[4-(аминотиазол-5-илметил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном варианте осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминобутил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминобутил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-бутилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она и
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-бутилциклогексилокси]-4-бензил-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном варианте осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из
цис-6-[4-((S)-1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-((R)-1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-((S)-1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-((R)-1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-((R)-1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-((S)-1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-((S)-аминоциклопропилметил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она и
цис-6-[4-((R)-аминоциклопропилметил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
их таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном варианте осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-фтор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-фтор-5-метил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-5,7-диметил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[-4-(1-аминопропил)-4-метоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
транс-6-[4-(1-аминопропил)-4-метоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-аминопропил)-4-этоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминофенилметил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминобутил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминофенилметил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-амино-3-метилбутил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-амино-2-метилпропил)-4-циклогексилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(4,4,4-трифторбутил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этоксиметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-(4,4,4-трифторбутил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(аминоциклопропилметил)-4-циклопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидротиопиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-пропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-фтор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-фтор-5-метил-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-4-бензил-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-7-хлор-6-{4-[1-(циклопропилметиламино)пропил]-4-этилциклогексилокси}-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-бензиламинопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-7-хлор-6-[4-этил-4-(1-изобутиламинопропил)циклогексилокси]-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-бутиламинопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-амино-2-метилпропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-4-фтор-2H-изохинолин-1-она (90),
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-4-фтор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-4-бром-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрила,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-4-бром-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-амино-2-фторэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
транс-6-[4-(1-амино-2-фторэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[4-(1-амино-3-метоксипропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
6-[3-(1-аминопропил)-3-пропилциклопентокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она и
6-[4-(1-аминопропил)-4-трифторметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она,
их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном варианте осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из
цис-1-[4-(5,7-диметилизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]пропиламина,
цис-1-[1-этил-4-(7-фторизохинолин-6-илокси)циклогексил]пропиламина,
цис-1-[1-этил-4-(7-метилизохинолин-6-илокси)циклогексил]пропиламина,
цис-1-[1-этил-4-(7-фтор-5-метилизохинолин-6-илокси)циклогексил]пропиламина,
цис-1-[1-этил-4-(7-фтор-5-метилизохинолин-6-илокси)циклогексил]этиламина,
цис-1-[4-(7-бромизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]этиламина,
цис-1-[4-(7-метилизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]этиламина,
цис-1-[4-(5-хлоризохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]этиламина,
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-пропилциклогексилокси]-7-хлоризохинолин-1-иламина и
[4-(1-аминопропил)-4-метилциклогексил]изохинолин-6-иламина,
и их стереоизомерных и/или таутомерных форм и/или их фармацевтически приемлемых солей.
В любых вариантах осуществления настоящего изобретения одна или несколько или все группы, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь любые из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп, указанных выше, или любое одно или несколько из конкретных точных значений, охватываемых определениями групп и упомянутых выше, причем все комбинации предпочтительных определений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или конкретных точных значений являются предметом настоящего изобретения. Кроме того, применительно ко всем предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (I) во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
Схема замещения в изохинолине пронумерована в соответствии с правилами IUPAC:
Термины «изохинолон» и «изохинолинон» используются как синонимы.
Все ссылки на «соединение(я) формулы (I)» в данном документе относятся к соединению(ям) формулы (I), (II) (IIIa), (IIIb) и (IV), описанным выше, и к их фармацевтически приемлемым солям, и/или к их стереоизомерным формам, полиморфам и сольватам. Также включены физиологически активные производные, описанные в данном документе.
Термин «фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I)» означает как органические, так и неорганические соли, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences (17-е издание, страница 1418 (1985)). По причине физической и химической стабильности и растворимости предпочтение отдают кислым группам, в частности, солям натрия, калия, кальция и аммония; предпочтение отдают основным группам, в частности, солям малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, например, таким как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты и соли аминокислот, естественных оснований или карбоновых кислот. Получение фармацевтически приемлемых солей из соединений формулы (I), которые способны образовывать соли, включая их стереоизомерные формы, осуществляют способом, известным per se. Соединения формулы (I) образуют стабильные соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или необязательно замещенные соли аммония с основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммиак или органические основания, например, триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол или другие основные аминокислоты, например, лизин, орнитин или аргинин. Если соединения формулы (I) содержат основные группы, то также могут быть получены стабильные кислотно-аддитивные соли с сильными кислотами. Подходящими фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений по настоящему изобретению являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Соль хлористоводородной кислоты является предпочтительной солью.
in vitro
Соли с фармацевтически неприемлемыми анионами, такие как, например, трифторацетат, также входят в объем изобретения как пригодные промежуточные продукты для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для применения в нетерапевтических целях, например, .
Настоящее изобретение также включает физиологически активные производные соединения формулы (I). Используемый в данном документе термин «физиологически активное производное» относится к любому физиологически допустимому производному соединения формулы (I) по настоящему изобретению, например, к N-оксиду, который при введении млекопитающим, таким как, например, человек, способен образовывать (прямо или опосредованно) соединение формулы (I) или его активный метаболит.
in vivo
Физиологически активные производные включают пролекарства соединений по настоящему изобретению, как описано, например в публикации H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут быть метаболизированы  до соединения по настоящему изобретению. Сами по себе указанные пролекарства могут быть активными или неактивными.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в виде их стереоизомерных форм, которые включают рацематы, обогащенные энантиомерами смеси, чистые энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любых соотношениях.
Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в различных полиморфных формах, таких как, например, аморфная и кристаллическая полиморфные формы. Все полиморфные формы соединений по настоящему изобретению находятся в рамках настоящего изобретения и представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.
Если радикалы или заместители могут находиться в соединениях формулы (I) в количестве более одного, то все они, независимо друг от друга, имеют определенное значение и являются одинаковыми или разными.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве фармацевтических средств (или лекарственных средств), к применению соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и/или их пролекарств для получения фармацевтических средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, ассоциированных с Rho-киназой и/или с опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легких цепей миозина, т.е. для лечения и/или предотвращения гипертонии, легочной гипертензии, внутриглазной гипертензии, ретинопатии и глаукомы, нарушения периферического кровообращения, окклюзионного заболевания периферических артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, ишемической органной недостаточности (конечное повреждение органа), пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, включая нефропатии, индуцированные гипертензией или иной причиной и диабетические, почечной недостаточности, фиброза почек, почечного гломерулосклероза, гипертрофии органов, бронхиальной астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослых, тромботических нарушений, инсульта, церебрального вазоспазма, церебральной ишемии, боли, например, невропатической боли, нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, сахарного диабета и его осложнений, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, СПИДа, остеопатии, такой как остеопороз, бактериальной инфекции желудочно-кишечного тракта, сепсиса, развития и прогрессирования рака, например, злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легких и их метастазов.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения гипертонии, легочной гипертензии, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, почечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), церебрального вазоспазма, боли, повреждения спинного мозга, эректильной дисфункции, рестеноза кровеносных сосудов или развития и прогрессирования рака.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли в подходах к лечению, связанных с применением стволовых клеток или индуцированных полипотентных стволовых клеток, для улучшения распознавания или для лечения или предотвращения фиброза миокарда, депрессии, эпилепсии, медуллярного некроза почки, тубуло-интерстициальной дисфункции, рассеянного склероза, стеноза кровеносных сосудов, например, стеноза сонной артерии, или расстройств липидного обмена.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим препаратам (или фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, то есть одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей (или растворителей) и/или вспомогательных веществ (или эксципиентов). Лекарственные препараты могут быть введены перорально, например, в виде пилюль, таблеток, глазурованных таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Тем не менее, введение может также быть осуществлено ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно в виде инъекционных или инфузионных растворов, микрокапсул, имплантов или стержней, или подкожно или местно, например, в виде мазей, растворов или настоек, или другими путями, например, в виде аэрозолей или назальных спреев.
Фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением получают способом, известным per se и знакомым специалисту в данной области техники, при этом, в дополнение к соединению(ям) формулы (I) и/или его (их) фармацевтически приемлемым солям и/или его (их) пролекарствам, используют фармацевтически приемлемые инертные неорганические и/или органические вещества-носители и/или добавки. Для приготовления пилюль, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, и твердых желатиновых капсул возможно использование, например, лактозы, кукурузного крахмала или его производных, талька, стеариновой кислоты или ее солей, и т.д. Веществами-носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые или жидкие полиолы, натуральные или гидрогенизированные масла, и т.д. Подходящими веществами-носителями для приготовления растворов, например, инъекционных растворов или эмульсий, или сиропов, являются, например, вода, солевой раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла, и т.д. Подходящими веществами-носителями для микрокапсул, имплантов или стержней являются, например, сополимеры гликолевой и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% по весу соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и/или их пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или их пролекарств обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг.
В дополнение к активным ингредиентам формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солям и веществам-носителям, фармацевтические препараты могут содержать одну или несколько добавок, таких как, например, наполнители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, отдушки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, средства для достижения депо-эффекта, соли-регуляторы осмотического давления, глазировочные средства или антиоксиданты. Они также могут содержать два или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. В том случае, когда фармацевтический препарат содержит два или более соединений формулы (I), выбор конкретных соединений может быть нацелен на конкретный суммарный фармакологический профиль фармацевтического препарата. Например, высокоэффективное соединение с короткой продолжительностью действия может быть объединено с соединением пролонгированного действия с низкой эффективностью. Гибкость, обеспечиваемая за счет выбора заместителей в соединениях формулы (I), позволяет в значительной мере регулировать биологические и физико-химические свойства соединений, позволяя, тем самым, выбирать желаемые соединения. Кроме того, в дополнение, по меньшей мере, к одному соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтические препараты также могут содержать один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
При использовании соединений формулы (I) доза может варьировать в широких пределах и, что обыкновенно известно врачам, должна быть согласована с конкретными условиями в каждом конкретном случае. Это зависит, например, от конкретно используемого соединения, от природы и тяжести подлежащего лечению заболевания, от способа и режима введения, или от того, хроническое или острое состояние подвергается лечению или проводится профилактика. Подходящая доза может быть назначена с использованием клинических подходов, хорошо известных в области медицины. Как правило, суточная доза для достижения желаемых результатов у взрослого человека массой около 75 кг составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, в частности, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточная доза может быть разделена, в частности, в случае введения сравнительно большого количества, на несколько, например, на 2, 3 или 4, частичных введений. Как правило, в зависимости от индивидуальной реакции может возникнуть необходимость повысить или снизить указанную суточную дозу.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения других соединений, в частности, других фармацевтически активных компонентов, которые могут быть получены из соединений формулы I, например, путем введения заместителей или модификации функциональных групп.
Соединения формулы (I) могут быть получены следующим образом:
Соединения общей формулы (I) могут быть сконструированы из замещенного подходящим образом изохинолинового фрагмента и замещенного подходящим образом циклоалкиламинного фрагмента.
3
4
5
7
8
Изохинолины и изохинолоны типа (i) или (ii), несущие подходящий остаток для сочетания в 6-положении, могут быть получены широким разнообразием способов, например, описанных в публикации Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838 и 839-906 и в приведенных там ссылочных материалах. Изохинолины также могут быть преобразованы в изохинолоны способами, описанными в литературе, например, в WO 2007/012421 или WO 2007/012422, как преобразование подходящего изохинолина в соответствующий N-оксид окислителем, таким как перекись водорода или метахлорпербензойная кислота, и последующее преобразование в соответствующее 1-хлорпроизводное с помощью хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, с последующим замещением хлора спиртом в основных условиях, таких как метоксид натрия в метаноле, или преобразование в соответствующий 2H-изохинолон, например, путем обработки ацетатом аммония в уксусной кислоте при повышенной температуре. Также N-оксид может быть непосредственно преобразован в соответствующее 1-алкоксипроизводное путем его взаимодействия с подходящим хлорформиатом в спиртовом растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Понятно, что гидроксильная группа в 6-положении формулы (ii) может высвобождаться на подходящей стадии синтеза, например, при обработке соответствующего 6-метоксипроизводного кислотами Льюиса, такими как хлорид алюминия или трибромид бора. Кроме того, понятно, что 2H-изохинолоны могут быть преобразованы в защищенные подходящим образом 1-алкоксиизохинолоны различными способами, например, путем обработки соответствующих 2H-изохинолонов алкилирующими агентами, такими как бензилбромид или метилйодид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат серебра или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол или ТГФ, или путем преобразования указанных 2H-изохинолонов в их 1-хлорпроизводные путем обработки хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, с последующим замещением хлора спиртом, например, в основных условиях, таких как метоксид натрия в метаноле. Понятно, что остатки R, R, R, R и/или Rмогут также быть либо включены в состав исходных веществ для синтеза соответствующих изохинолинов или изохинолонов, либо могут быть введены на подходящей более поздней стадии, например, путем галогенирования, такого как бромирование или хлорирование, с последующей заменой указанного галогена способом, хорошо представленным в литературе, например, таким как сочетание по Судзуки или Бухвальду-Хартвигу с использованием соответствующих катализаторов и контрагентов сочетания, таких как бороновые кислоты, амины или анилины.
Один из возможных путей синтеза для циклоалкиламинозамещенного изохинолинона с L=O (v) описан ниже в качестве иллюстрации без ограничения настоящего изобретения.
Циклоалкиламинозамещенные изохинолиноны (например, соединение v) могут быть синтезированы различными способами. Следующая общая схема 1 иллюстрирует некоторые из возможных путей получения изохинолинонов без ограничения настоящего изобретения.
Схема 1
3
4
5
7
8
13
14
13
14
6-Фторизохинолоны (i), например, замещенные R, R, R, R и/или R, которые, например, независимо друг от друга представляют собой заместители, такие как водород, алкил, алкокси или галогенид, могут быть подвергнуты  взаимодействию с подходящими R/R замещенными аминоспиртами, где R/R независимо друг от друга представляют собой, например, водород, алкил или защитную группу, такую как, например, Boc или Cbz, в присутствии основания, такого как DBU, карбонат цезия или гидрид натрия, при температурах, варьирующих от температуры окружающей среды до 100°C, с получением соответствующих производных (iv). Необязательно, это преобразование может быть выполнено уже на более ранних стадиях синтеза (например, путем вступления в реакцию подходящего промежуточного продукта). При этом полагают, что в случае незащищенных изохинолонов может потребоваться защита азота или кислорода изохинолонового фрагмента подходящими способами, такими как взаимодействие с замещенными подходящим образом алкил- или бензилгалогенидами в присутствии основания.
В качестве альтернативы, аминоспирты можно сочетать с 6-гидроксиизохинолонами, такими как (ii), в условиях инверсии несущего гидроксил углеродного центра соединений типа (iii), либо защищенных подходящей защитной группой Q, либо незащищенных, посредством реакции Мицунобу с использованием трифенилфосфина и диалкилазодикарбоксилатов, таких как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол.
Продукты типа (iv), полученные этими способами, могут быть либо выделены в свободном состоянии с получением соединений типа (v), или, при наличии подходящей функциональной аминогруппы, может быть осуществлено их взаимодействие с подходящими альдегидами или кетонами в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе и в присутствии влагоудаляющего агента, такого как молекулярные сита или подходящий сложный ортоэфир. Эта аминогруппа, возможно, должна высвобождаться на начальной стадии, такой как, например, кислотное удаление Boc-групп. Кроме того, аминогруппа может быть ацилирована путем ее взаимодействия с подходящим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, или путем ее взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, и конденсирующего реагента, такого как EDC, PyBOP или TOTU.
При использовании защищенных изохинолонов для высвобождения искомых изохинолонов типа (v) необходимо отщепление используемых защитных групп. Это высвобождение, однако, может быть осуществлено до или после стадии восстановительного аминирования, в зависимости от природы используемого альдегида/кетона и используемой защитной группы.
Изохинолоновые производные типа (v) могут быть получены в виде свободных оснований или в виде различных солей, например, таких как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, трифторацетаты, сульфаты или фумараты. Полученные соли могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания либо путем проведения ионообменной хроматографии, либо, например, путем обработки их водным раствором щелочи с последующей экстракцией подходящими органическими растворителями, например, такими как метил-трет-бутиловый эфир, хлороформ, этилацетат или смеси изопропанол/дихлорметан, и последующим выпариванием досуха.
Циклоалкиламинные фрагменты, например, типа (iii), могут быть синтезированы различными способами. Следующие общие схемы иллюстрируют некоторые из возможных путей получения аминов без ограничения настоящего изобретения. В рамках компетентности специалиста в данной области техники находится замена типичных соединений, представленных на схеме, и типичного реагента, приведенного в тексте, на подходящие альтернативные соединения или реагенты, или исключение или добавление стадий синтеза, в случае необходимости.
Синтез циклоалкиламиноспиртов (iii) иллюстративно описан на схемах 2 и 3 без ограничения диапазона заместителей настоящего изобретения.
Циклоалкиламинный фрагмент (iii) с подгруппой вторичного или третичного амина может быть получен, например, исходя из замещенного подходящим образом циклоалкилнитрила (vi), который может быть замещен функциональными группами, такими как алкил, алкокси или ацетали. Нитрилы могут быть функционализированы в альфа-положении путем взаимодействия с подходящими электрофилами (например, алкилгалогениды, циклоалкил-п-толуолсульфонаты, алкоксигалогениды или альдегиды) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или гидриды металлов, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, толуол или гептан.
Схема 2
11
12
11
12
Затем функционализированный нитрил (vii) может быть подвергнут непосредственному взаимодействию с подходящими нуклеофилами для введения функциональных групп R и R, например, с литийорганическими соединениями или реактивом Гриньяра, с получением соединений типа (viii). После этой стадии, в зависимости от природы исходного нитрила и сложности последующих реакций, может быть присоединена или/и не присоединена подходящая защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Если R=R, то литийорганические соединения могут быть использованы в качестве нуклеофилов, активированных добавлением кислот Льюиса, таких как изопропоксилат титана и хлорид церия.
11
Если R представляет собой водород (H), то промежуточный имин, образованный при добавлении нуклеофилов, может быть выделен и восстановлен подходящими восстановителями, такими как цианоборгидриды или боргидриды, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или спирты. Альтернативно, нитрил (vii) может быть восстановлен до альдегида (x) подходящими гидрид-донорными реагентами, такими как диизобутилалюминийгидрид, в холодных органических растворителях, таких как диэтиловый эфир или толуол, и преобразованы в соответствующие имины (xi), такие как бензилимины или N-трет-бутансульфинилимины, по реакции, катализируемой кислотами Льюиса, с функционализированными подходящим образом аминами. Указанные имины (xi) могут быть затем подвергнуты взаимодействию с подходящими нуклеофильными реагентами, такими как литийорганические соединения, реактивы Гриньяра или триметилсиланы, в сочетании с тетраалкилфторидами для введения различных заместителей, таких как алкильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы. Функциональная кетогруппа может быть затем высвобождена способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем обработки водными кислотами, такими как уксусная кислота или хлористоводородная кислота в смеси с ацетоном, и затем восстановлена до соответствующих спиртов (iii), как правило, в виде смесей цис/транс-изомеров, подходящими восстановителями, такими как боргидриды в спиртах, тетрагидрофуран или толуол, при очень низких температурах.
Такое высвобождение, однако, может также быть осуществлено после стадии функционализации нитрила (схема 3), в зависимости от природы используемого нитрила и схемы замещения. Если кетон восстанавливается до функционализации нитрила, то, как правило, с высокой селективностью получают только один изомер (цис или транс). Для преобразования нитрилов типа (xiii) в амины (iii) может оказаться полезным использование подходящих защитных групп для спиртовых функциональных групп. Подходящие защитные группы известны специалисту в данной области техники, и это могут быть эфиры, такие как тетрагидропирановые, метоксиметиловые или силиловые эфиры.
Схема 3
Для получения циклоалкильных аминосодержащих фрагментов, отличных от циклоалкильных аминоспиртов, можно применять различные способы. Следующая общая схема (схема 4) иллюстрирует некоторые из возможных путей получения указанных аминов, но не ограничивает настоящее изобретение.
Схема 4
2
Например, функциональная гидроксигруппа соединения (iii) может быть преобразована в тиол посредством реакции Мицунобу с использованием тиоацетата и последующего основного расщепления с подходящим основанием, ведущего к образованию аминосодержащих фрагментов типа (xiv). Указанные тиолы могут быть затем - после сочетания с подходящими изохинолинонами в приемлемых реакционных условиях, например, в сходных с описанными выше на схеме 1 для сочетания (iii) - использованы для получения соединений формулы (I) с линкерным элементом L=S - или необязательно могут быть окислены способами, известными специалисту в данной области техники до соответствующих сульфоксидов и сульфонов (для получения соединений формулы (I) с линкерным элементом L=SO и SO). Соответствующие амины могут быть получены с помощью стадии восстановительного аминирования, исходя из кетонов, таких как соединение (ix или xii), с использованием подходящих аминов в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии влагоудаляющего агента, такого как молекулярные сита или подходящий сложный ортоэфир.
Как правило, защитные группы, которые все еще могут присутствовать в продуктах, полученных в реакции сочетания, затем удаляют с использованием стандартных методик. Например, с трет-бутильных защитных групп, в частности, с трет-бутоксикарбонильной группы, которая представляет собой защитную форму аминогруппы, может быть снята защита, то есть группа может быть преобразована в аминогруппу путем обработки трифторуксусной кислотой. Как уже упоминалось, после реакции сочетания из подходящих групп-предшественников также могут быть образованы функциональные группы. Кроме того, затем известными способами может быть осуществлено преобразование в фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы (I).
Как правило, из реакционной смеси, содержащей конечное соединение формулы (I) или промежуточный продукт, выделяют продукт, а затем, при желании, очищают продукт стандартными методами, известными специалистам в данной области техники. Например, синтезированное соединение может быть очищено с использованием хорошо известных способов, таких как кристаллизация, хроматография или обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография, или других способов разделения, основанных, например, на размере, заряде или гидрофобности соединения. По аналогии, для характеризации соединения по настоящему изобретению могут быть использованы хорошо известные методы, такие как ЯМР, ИК и масс-спектрометрия (МС).
ПРИМЕРЫ
11
12
r
13
14
Последующие примеры иллюстрируют различные варианты осуществления настоящего изобретения и являются частью настоящего изобретения. Цис и транс номенклатура в названии соответствующих соединений указывает на относительную конфигурацию остатка -[CRR]NRR и L-остатка в циклоалкильном кольце. Это правило сохраняется и для соответствующих предшественников.
6,7-Дифтор-5-метилизохинолин (соединение 25)
a) [1-(3,4-Дифтор-2-метилфенил)метилиден]-2,2-диметоксиамин (соединение 22)
3,4-Дифтор-2-метилбензальдегид (26,0 г, 166 ммоль) растворяли в толуоле (182 мл) и подвергали взаимодействию с диметилацеталем 2-аминоацетальдегида (19,3 г, 183,2 ммоль) и толуолсульфоновой кислотой (3,2 г) в течение 2 часов в аппарате Дина-Старка. Раствор оставляли охлаждаться, экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 40,4 г темно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
b) 3,4-Дифтор-2-метилбензил-2,2-диметоксиэтиламин (соединение 23)
[1-(3,4-Дифтор-2-метилфенил)метилиден]-2,2-диметоксиамин (соединение 22, 40,4 г) растворяли в этаноле (225 мл). Порциями добавляли боргидрид натрия (4,8 г, 124 ммоль). Перемешивание продолжали в течение ночи. Для выделения продукта реакции добавляли уксусную кислоту до завершения видимого выделения газа. Затем раствор упаривали досуха, поглощали дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт (37,8 г) использовали без очистки.
c) N-(3,4-Дифтор-2-метилбензил)-N-(2,2-диметоксиэтил)-4-метилфенилсульфониламин (соединение 24)
3,4-Дифтор-2-метилбензил-2,2-диметоксиэтиламин (соединение 23, 37,8 г) растворяли в дихлорметане (100 мл). Добавляли пиридин (42 мл). По каплям при 0°C добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (36,8 г, 193 ммоль) в дихлорметане. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание до завершения преобразования. Для выделения продукта реакции реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и дважды экстрагировали 1,5M хлористоводородной кислотой, дважды раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали досуха с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла (68,3 г). Масло использовали без дополнительной очистки.
d) 6,7-Дифтор-5-метилизохинолин (соединение 25)
t
+
Трихлорид алюминия (111,7 г, 838 ммоль) суспендировали в дихлорметане (250 мл) при 0°C. Добавляли раствор N-(3,4-дифтор-2-метилбензил)-N-(2,2-диметоксиэтил)-4-метилфенилсульфониламина (соединение 24, 68,3 г) в дихлорметане (250 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов, после чего охлаждали до 0°C и выливали на лед. Органический слой разделяли, и водный слой еще дважды экстрагировали смесью дихлорметан/изопропанол (3:1). Объединенную органическую фазу дважды экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния, после чего фильтровали и упаривали с получением 63,5 г неочищенного темно-коричневого полутвердого продукта. Этот продукт очищали методом хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью этилацетат/гептан (от 5%:95% до 35%:65%) дало 11,3 г указанного в заголовке соединения 25 в виде желто-коричневого твердого вещества. R=0,86 мин (способ G). Обнаруженная масса: 180,1 (M+H).
Следующие изохинолины синтезировали из соответствующих бензальдегидов аналогично способу, описанному для соединения 25.
Соединение
Исходное соединение
Продукт
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
R<sub>t</sub> [мин]
Способ
26
3,5-диметил-4-фтор-бензальдегид
<img file="00000027.tif" he="23" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
5,7-диметил-6-фторизохинолин
176,1
1,06
G
27
3,4-дифтор-бензальдегид
<img file="00000028.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
6,7-дифтор-изохинолин
166,1
1,07
C
28
3-бром-4-фтор-бензальдегид
<img file="00000029.tif" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-бром-6-фтор-изохинолин
226,0 228,3
0,91
J
29
4-фтор-3-метокси-бензальдегид
<img file="00000030.tif" he="20" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-7-метокси-изохинолин
178,1
0,90
G
30
4-фтор-3-метил-бензальдегид
<img file="00000031.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-7-метилизохинолин
161,9
0,90
G
1-Бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолин (соединение 1)
t
+
7-Хлор-6-фтор-2H-изохинолин-1-он (полученный в соответствии с WO 2007/012422; 52,2 г) растворяли в ТГФ (1 л). После добавления карбоната серебра (145,5 г) и бензилбромида (40,6 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 6,2 мл бензилбромида и перемешивали смесь при 70°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли путем добавления 1 л этилацетата и фильтровали через целит. Остаток на фильтре тщательно промывали, органический слой упаривали и подвергали хроматографии на силикагеле (н-гептаны:метил-трет-бутиловый эфир) с получением 27,8 г указанного в заголовке соединения 1. R=3,73 мин (способ A). Обнаруженная масса: 288,1 (M+H).
1-Бензилокси-4-бензил-7-хлор-6-фторизохинолин (соединение 2)
t
+
В качестве побочного продукта получения 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 1) методом хроматографии на силикагеле может быть выделено 8,45 г 1-бензилокси-4-бензил-7-хлор-6-фторизохинолина. R=4,04 мин (способ A). Обнаруженная масса: 378,1 (M+H).
1-Бензилокси-7-метил-6-фторизохинолин (соединение 3)
t
+
1-Бензилокси-7-метил-6-фторизохинолин (соединение 3) получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1, исходя из 7-метил-6-фтор-2H-изохинолин-1-она (полученного в соответствии с методикой, описанной в WO 2007/012421 или WO 2007/012422). R=4,00 мин (способ A). Обнаруженная масса: 268,1 (M+H).
7-Хлор-6-фторизохинолин-2-оксид (соединение 31)
t
+
50 г 7-хлор-6-фторизохинолина (полученного в соответствии с WO 2007/012422) растворяли в дихлорметане и охлаждали до 5°C. Порциями добавляли 69,6 г м-хлорпербензойной кислоты (70%). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения преобразования смесь разбавляли 1,5 л дихлорметана и трижды экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 47,6 г желаемого соединения 31. R=0,98 мин (способ D). Обнаруженная масса: 198,1 (M+H).
7-Хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолин (соединение 4)
t
+
10 г 7-хлор-6-фторизохинолин-2-оксида (соединение 31) растворяли в 100 мл безводного метанола. По каплям при -10°C добавляли 12 мл этилхлорформиата. Смесь оставляли перемешиваться в течение 15 минут, а затем при -20°C в течение 1 ч по каплям добавляли 28 мл триэтиламина, растворенного в 55 мл метанола. Добавляли 100 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и выделяли образовавшийся осадок фильтрованием. Дополнительно продукт осаждали путем добавления 2 н. раствора гидроксида натрия и воды к маточному раствору. Объединенные твердые вещества сушили с получением 7,8 г желаемого продукта. R=3,75 мин (способ A). Обнаруженная масса: 212,0 (M+H).
Следующие соединения получали аналогично способу, описанному для синтеза соединения 4, исходя из соответствующих изохинолинов.
Соединение №
Исходное соединение
Продукт
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
R<sub>t</sub> [мин]
Способ
32
5-хлор-6-фтор-изохинолин
<img file="00000037.tif" he="27" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-хлор-6-фтор-1-метокси-изохинолин
212,0
1,78
G
33
27
<img file="00000038.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
6,7-дифтор-1-метокси-изохинолин
196,1
3,53
A
34
25
<img file="00000039.tif" he="27" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
6,7-дифтор-1-метокси-5-метил-изохинолин
210,1
3,85
C
35
30
<img file="00000040.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-1-метокси-7-метил-изохинолин
192,1
3,44
C
36
26
<img file="00000041.tif" he="27" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-1-метокси-5,7-диметил-изохинолин
206,1
3,74
C
37
29
<img file="00000042.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-1,7-диметокси-изохинолин
208,1
3,1
C
Пример 1 и 2: 6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) 8-(Тетрагидропиран-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил (соединение 5)
2
t
+
К 2M раствору диизопропиламида лития в смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол (18 мл, 35,9 ммоль, 1,5 экв.) при -78°C по каплям добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (доступного коммерчески или полученного с использованием методики, например, описанной в Becker et al. Synthesis 1992, 11, 1080-1082; 4,0 г, 23,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -78°C осторожно добавляли 4-йодтетрагидро-2H-пиран (5,1 г, 23,9 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, после чего гасили путем последовательного медленного добавления этанола (10 мл) и воды (20 мл). Полученную суспензию фильтровали через целит и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→30% метанол в дихлорметане) с получением 2,80 г 8-(тетрагидропиран-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (соединение 5). R=1,03 мин (способ B). Обнаруженная масса: 252,3 (M+H).
b) Бензиловый эфир {1-[8-(тетрагидропиран-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 6)
К 8-(тетрагидропиран-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрилу (соединение 5, 1,4 г, 5,57 ммоль) добавляли 2M раствор этилмагнийхлорида в ТГФ (5,6 мл, 11,1 ммоль, 2,0 экв.) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 72 ч. Полученную суспензию охлаждали до -20°C и обрабатывали метанолом (8 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 0°C порциями добавляли боргидрид натрия (376 мг, 9,95 ммоль, 2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли 1 н. водным раствором гидроксида натрия (20 мл) и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 1,46 г неочищенного амина.
2
t
+
Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (15 мл), охлаждали до -78°C и последовательно обрабатывали триэтиламином (0,79 мл, 5,67 ммоль, 1,1 экв.) и бензилхлорформиатом (0,87 мл, 5,15 ммоль, 1 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакцию гасили добавлением воды (20 мл) и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→100% этилацетат в гептане) с получением 717 мг указанного в заголовке соединения. R=1,48 мин (способ B). Обнаруженная масса: 418,4 (M+H).
c) 4-(1-Аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанол (соединение 7)
Бензиловый эфир {1-[8-(тетрагидропиран-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 6, 717 мг, 1,72 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл) и добавляли 6 н. водную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем осторожно по каплям вводили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном, органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 577 мг неочищенного кетона.
Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), охлаждали до -30°C и добавляли боргидрид натрия (64,3 мг, 1,7 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего гасили водой (15 мл). Раствор подкисляли до pH 2 путем добавления 2 н. водной хлористоводородной кислоты и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 517 мг желаемого спирта.
t
+
N-защищенный спирт растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 14,6 мг палладия на угле (10%). Смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения преобразования. Катализатор отфильтровывали и упаривали реакционную смесь досуха с получением 370 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров. R=0,36 мин, 0,60 мин (способ B). Обнаруженная масса: 242,3 (M+H).
d) 1-[4-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексил]пропиламин (соединения 8 и 9)
2
t
+
К суспензии гидрида натрия (60%, 167 мг, 4,17 ммоль, 3 экв.) в диметилацетамиде (8 мл) добавляли раствор 4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанола (соединение 7, 369 мг, 1,53 ммоль, 1,1 экв.) в диметилацетамиде (8 мл). После перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре добавляли раствор 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 1, 400 мг, 1,39 ммоль) в диметилацетамиде (8 мл) и продолжали перемешивание сначала при комнатной температуре, а затем при 50°C до завершения реакции. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и реакционную смесь трижды экстрагировали смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1). Объединенные органические слои упаривали и полученный неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→30% метанол в дихлорметане) с получением 83 мг (элюируемый ранее изомер 1, соединение 8) и 48 мг (элюируемый позднее изомер 2, соединение 9) чистых диастереоизомеров в виде рацематов. Относительную стереохимию не определяли. Кроме того, может быть выделено 166 мг продукта в виде диастереоизомерной смеси. R=0,92 мин (соединение 8), 0,93 мин (соединение 9) (способ B). Обнаруженная масса: 419,4 (M+H).
e) 6-[4-(1-Аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединения примеров 1 и 2)
t
+
Раствор 1-[4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексил]пропиламина (соединение 8, 83 мг, 0,16 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) обрабатывали 2 н. водной хлористоводородной кислотой (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре до полного преобразования. Реакционную смесь упаривали и дважды лиофилизировали из воды с получением 68 мг указанного в заголовке соединения (соединение примера 1) в виде его гидрохлорида. R=2,40 мин (способ A). Обнаруженная масса: 419,4 (M+H).
t
+
45 мг второго диастереоизомера (соединение примера 2) может быть синтезировано из 48 мг соединения 9, следуя той же методике. R=2,40 мин (способ A). Обнаруженная масса: 419,4 (M+H). Относительную стереохимию не определяли.
Следующие продукты синтезировали в виде рацемических гидрохлоридов аналогично способу, описанному для синтеза соединения примера 1, исходя из соответствующих аминоспиртов (полученных с соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 7) и 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 1). Если диастереоизомеры не могли быть разделены на ранней стадии синтеза, то продукты со снятой защитой очищали методом препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали последовательно из 1 н. HCl и воды.
Пр. №
Продукт
Изо-мер
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
3
<img file="00000048.tif" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
349,2
2,39
C
4
<img file="00000049.tif" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
349,2
2,47
C
5
<img file="00000050.tif" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-пропилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
377,1
2,58
A
6
<img file="00000051.tif" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(амино-циклопропилметил)-4-пропилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
389,2
2,60
A
7
<img file="00000052.tif" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(амино-циклопропилметил)-4-пропилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
389,3, 372,3 [M-NH<sub>3</sub>+H<sup>+</sup>]
3,04
D
8
<img file="00000053.tif" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
377,2
2,50
A
9
<img file="00000054.tif" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
377,2
2,64
A
10
<img file="00000055.tif" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
375,2
2,55
C
11
<img file="00000056.tif" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
375,2
2,64
C
12
<img file="00000057.tif" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
389,2
2,58
A
13
<img file="00000058.tif" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
389,2
2,61
A
14
<img file="00000059.tif" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминобутил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
403,3
2,68
A
15
<img file="00000060.tif" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминобутил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
403,3
2,64
A
16
<img file="00000061.tif" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(амино-циклопропилметил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
401,2
2,62
A
17
<img file="00000062.tif" he="29" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(амино-циклопропилметил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
401,2
2,66
C
18
<img file="00000063.tif" he="28" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1+2
6-[4-(1-амино-2-метилпропил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
403,2
2,50, 2,55
A
19
<img file="00000064.tif" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропоксиметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
407,2
2,56
A
20
<img file="00000065.tif" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропоксиметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
407,2
2,70
A
21
<img file="00000066.tif" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклобутил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
375,2
2,46
A
22
<img file="00000067.tif" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклобутил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
389,2
2,57
A
23
<img file="00000068.tif" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклобутил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
389,2
2,88
A
24
<img file="00000069.tif" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопентил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
403,2
2,88
A
25
<img file="00000070.tif" he="29" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(аминофенил-метил)-4-циклопентил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
451,2, 434,2 [M-NH<sub>3</sub>+H<sup>+</sup>]
2,87
A
Получение 4-(1-аминопропил)-4-бензилциклогексанола (соединения 13 и 14)
a) трет-Бутиловый эфир [1-(1-бензил-4-оксоциклогексил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 10)
1 г 8-бензил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила, полученного из 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила и бензилбромида аналогично способу, описанному для соединения 5, растворяли в 6 мл 1M раствора этилмагнийхлорида в диэтиловом эфире. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли добавлением 100 мл метил-трет-бутилового эфира и добавляли 2 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Смесь фильтровали через целит и промывали осадок метил-трет-бутиловым эфиром. Смесь упаривали и остаток поглощали 30 мл этанола.
Добавляли 189 мг боргидрида натрия и оставляли смесь перемешиваться до завершения преобразования. Смесь упаривали и поглощали 100 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали разбавленной хлористоводородной кислотой. После завершения декетализации водный слой доводили до щелочного значения pH путем добавления 2M раствора гидроксида натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный дихлорметановый слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия.
t
+
Добавляли 2,05 г ди-трет-бутилдикарбоната и 1,2 г триэтиламина и оставляли смесь перемешиваться в течение 2 суток. Смесь промывали 1 н. гидроксидом натрия, 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Оставшееся масло подвергали хроматографии с получением 286 мг желаемого продукта. R=3,57 мин (способ A). Обнаруженная масса: 290,2 (M-трет-бутил+H).
b) трет-Бутиловый эфир [1-(1-бензил-4-гидроксициклогексил)пропил]карбаминовой кислоты (соединения 11 и 12)
t
+
280 мг соединения 10 растворяли в 10 мл этанола и при -20°C добавляли 34 мг боргидрида натрия. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Смесь упаривали, остаток растворяли в этилацетате и дважды промывали 2 н. хлористоводородной кислотой и один раз насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (гептаны:этилацетат) с получением 86 мг изомера 1 (соединение 11) и 105 мг изомера 2 (соединение 12). Относительную стереохимию не определяли. R=1,61 мин (11), 1,57 мин (12) (способ B). Обнаруженная масса: 274,2 (M+H).
c) 4-(1-Аминопропил)-4-бензилциклогексанол (соединения 13 и 14)
t
+
86 мг соединения 11 растворяли в 2 мл изопропанола и добавляли 1 мл 6M хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, затем добавляли воду и удаляли изопропанол в вакууме. Смесь трижды лиофилизировали из воды с получением 66 мг соединения 13 в виде гидрохлорида. Относительную стереохимию не определяли. R=2,34 мин (способ A). Обнаруженная масса: 248,2 (M+H).
t
+
Другой изомер (соединение 14) получали соответственно, исходя из соединения 12. R=2,34 мин (способ A). Обнаруженная масса: 248,2 (M+H).
Следующие продукты синтезировали в виде гидрохлоридов аналогично способу, описанному для синтеза соединения примера 1 (стадии d и e), исходя из соответствующих аминоспиртов (полученных в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединений 13 и 14) и соответственно защищенного 7-хлор-6-фторизохинолина. Если диастереоизмеры не могли быть разделены на ранней стадии синтеза, то продукты со снятой защитой очищали методом препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали последовательно из 1 н. HCl и воды.
Пр. №
Продукт
Изо-мер
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
26
<img file="00000074.tif" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
349,2
2,76
D
27
<img file="00000075.tif" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
349,3
2,77
D
28
<img file="00000076.tif" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-изобутилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
391,3
2,73
C
29
<img file="00000077.tif" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-изобутилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
391,2
2,67
A
30
<img file="00000078.tif" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-аминопропил)-4-бензилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
425,2
3,20
D
31
<img file="00000079.tif" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-аминопропил)-4-бензилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
425,1
2,76
A
Альтернативный способ получения соединения примера 26: 6-[4-(1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) 1-Метил-4-оксоциклогексанкарбонитрил (соединение 15)
5 г 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила, полученного из 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила и метилйодида аналогично способу, описанному для соединения 5, растворяли в 100 мл ацетона, добавляли 25 мл 1 н. HCl и оставляли смесь перемешиваться до завершения преобразования. В процессе реакции дополнительно добавляли концентрированную HCl. Смесь нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом.
Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали фильтрованием на силикагеле с получением 3,75 г желаемого продукта.
t
+
В качестве альтернативы, соединение может быть получено путем нагревания при кипении с обратным холодильником 14,2 г 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила в 190 мл 80% уксусной кислоты до завершения преобразования. Смесь охлаждали и вливали в 1,2 л холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Добавляли 600 мл насыщенного раствора соли и несколько раз экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток поглощали водой и ацетонитрилом и лиофилизировали с получением 6,75 г желаемого продукта, который могли использовать непосредственно в последующих преобразованиях. R=0,63 мин (способ B). Обнаруженная масса: 138,2 (M+H).
b) цис-4-Гидрокси-1-метилциклогексанкарбонитрил (соединение 16)
t
+
1 г соединения 15 растворяли в 50 мл этанола и порциями при -65°C добавляли 303 мг боргидрида натрия. Смесь оставляли перемешиваться до завершения преобразования, добавляли 150 мл воды и доводили значение pH до 2 путем добавления 2 н. хлористоводородной кислоты. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 840 мг соединения 16 в виде отдельного изомера. R=0,70 мин (способ B). Обнаруженная масса: 140,1 (M+H).
c) цис-4-(1-Аминопропил)-4-метилциклогексанол (соединение 17)
t
+
400 мг соединения 16 растворяли в 6 мл 3M раствора этилмагнийхлорида в диэтиловом эфире и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли добавлением 200 мл ТГФ и фильтровали через целит. Остаток на фильтре промывали ТГФ. Смесь упаривали и поглощали остаток 50 мл этанола. Добавляли 217 мг боргидрида натрия и оставляли смесь перемешиваться до завершения преобразования. Смесь упаривали и поглощали 50 мл 1 н. HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом и экстрагировали этилацетатный слой 30 мл 1 н. HCl. Объединенный водный слой доводили до щелочного значения pH путем добавления 5M раствора гидроксида натрия и дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные эфирные слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 225 мг соединения 17. R=0,47 мин (способ B). Обнаруженная масса: 172,2 (M+H).
d) цис-1-[4-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-метилциклогексил]пропиламин (соединение 18)
t
+
224 мг соединения 17 дважды подвергали перегонке совместно с толуолом, растворяли в 13 мл безводного диметилацетамида и добавляли 132 мг 95% гидрида натрия. Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 минут. Добавляли 414 мг 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 1) и перемешивали смесь в атмосфере аргона в течение 3 ч при 50°C. Перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Осторожно добавляли воду (~20 мл). Смесь несколько раз экстрагировали смесью дихлорметана и изопропанола (3:1). Объединенный органический слой трижды промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. К остатку добавляли воду и смесь лиофилизировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол) с получением 395 мг желаемого продукта. R=1,40 мин (способ B). Обнаруженная масса: 439,2 (M+H).
e) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 26)
t
+
400 мг соединения 18 растворяли в 10 мл смеси изопропанол/1 н. HCl (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного преобразования. Реакционную смесь упаривали и дважды лиофилизировали из воды с получением 300 мг указанного в заголовке соединения примера 26 в виде его гидрохлорида. R=2,37 мин (способ A). Обнаруженная масса: 349,2 (M+H).
Путем проведения ЯМР-спектроскопии полученный продукт был определен как цис-продукт. Поэтому был сделан вывод, что соединения 16-18 также существуют в цис-форме.
Следующие продукты синтезировали в виде гидрохлоридов аналогично способу, описанному для альтернативного синтеза соединения примера 26, исходя из соответствующих аминоспиртов (полученных в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 17) и соответственно защищенного 6-фторизохинолина. В случае соединения примера 38, высвобождения конечного продукта достигали путем нагревания защищенного изохинолинового производного, полученного как описано выше, в смеси изопропанол/1 н. хлористоводородная кислота в течение 1 ч при 100°C в микроволновой печи, выделяя конечный продукт аналогично способу, описанному в представленной выше методике (например, для соединения примера 26, стадия e).
Пр. №
Продукт
Стр. элем.
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
34
<img file="00000085.tif" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
363,2
2,42
A
35
<img file="00000086.tif" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
цис-6-[4-(1-аминобутил)-4-изопропилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
391,1
1,12
B
36
<img file="00000087.tif" he="21" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
цис-6-[4-(1-аминобутил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-он
357,2
1,08
B
37
<img file="00000088.tif" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-он
329,2
0,98
B
38
<img file="00000089.tif" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-бутилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
391,2
1,10
B
39
<img file="00000090.tif" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-бутилциклогексилокси]-4-бензил-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
481,3
1,25
B
49
<img file="00000091.tif" he="29" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
37
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-метокси-2H-изохинолин-1-он
359,2
1,25
G
50
<img file="00000092.tif" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
33
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-фтор-2H-изохинолин-1-он
347,2
1,25
G
51
<img file="00000093.tif" he="30" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
34
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-фтор-5-метил-2H-изохинолин-1-он
361,2
1,29
G
52
<img file="00000094.tif" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
35
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-метил-2H-изохинолин-1-он
343,2
1,29
G
53
<img file="00000095.tif" he="27" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
26
цис-1-[4-(5,7-диметил-изохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]-пропиламин
341,2
1,21
G
54
<img file="00000096.tif" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
36
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-5,7-диметил-2H-изохинолин-1-он
357,3
1,29
G
55
<img file="00000097.tif" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
27
цис-1-[1-этил-4-(7-фтор-изохинолин-6-илокси)циклогексил]-пропиламин
331,2
1,17
G
56
<img file="00000098.tif" he="29" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
цис-1-[1-этил-4-(7-метил-изохинолин-6-илокси)циклогексил]-пропиламин
327,2
1,19
G
57
<img file="00000099.tif" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
25
цис-1-[1-этил-4-(7-фтор-5-метилизохинолин-6-илокси)циклогексил]-пропиламин
345,2
1,13
G
Пример 58: цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-метоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) (4,4-Диметоксициклогексилоксиметил)бензол (соединение 38)
К раствору 4-бензилоксициклогексанона в 20 мл безводного метанола добавляли 5,29 мл триметилортоформиата и 32 мг п-толуолсульфоновой кислоты и перемешивали смесь в течение ночи. Добавляли 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл дихлорметана, водный слой несколько раз экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили и упаривали досуха с получением 1,50 г желаемого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
b) 4-Бензилокси-1-метоксициклогексанкарбонитрил (соединение 39)
t
+
1,5 г (4,4-диметоксициклогексилоксиметил)бензола (соединение 38) растворяли в 20 мл безводного дихлорметана и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 3,05 мл триметилсилилцианида и после перемешивания в течение 2 минут по каплям добавляли 1,31 мл триметилсилилтрифторметансульфоната. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем по каплям добавляли 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли и несколько раз экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили и упаривали досуха с получением 1,5 г неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 1,3 г желаемого соединения в виде цис/транс смеси. R=4,68 мин (способ D). Обнаруженная масса: 246,1 (M+H).
c) 1-(4-Бензилокси-1-метоксициклогексил)пропиламин (соединение 40)
t
+
В атмосфере аргона 1,2 г соединения 39 растворяли в 60 мл абсолютного толуола. Затем по каплям добавляли 2,9 мл этилмагнийбромида (3M в диэтиловом эфире). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После завершения преобразования реакционную смесь охлаждали до 5°C и добавляли 2 мл безводного этанола. Смесь фильтровали через целит и промывали остаток на фильтре тетрагидрофураном. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток растворяли в 20 мл безводного этанола, добавляли 331 мг боргидрида натрия и перемешивали смесь в течение 2 ч при 0°C. Смесь упаривали, добавляли 20 мл метил-трет-бутилового эфира и 20 мл воды и по каплям добавляли 1 н. водную хлористоводородную кислоту до завершения выделения газа. Органический слой разделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением 1 г желаемого продукта в виде цис/транс смеси. R=0,96/0,99 мин (способ M). Обнаруженная масса: 278,3 (M+H).
d) 4-(1-Аминопропил)-4-метоксициклогексанол (соединение 41)
t
+
35 мл аммиака конденсировали в сосуде Шленка, охлажденном на бане с сухим льдом и изопропанолом. Растворяли 170 мг натрия и добавляли 1,1 г соединения 40, растворенного в 3 мл безводного тетрагидрофурана. После полного преобразования реакцию гасили добавлением метанола и нагревали смесь до комнатной температуры. Растворители выпаривали, неочищенное вещество поглощали метанолом и разбавленной хлористоводородной кислотой и несколько раз упаривали с получением 1,19 г неочищенного продукта в виде цис/транс смеси, которую использовали непосредственно на следующей стадии, R=0,10 мин (способ P). Обнаруженная масса: 188,1 (M+H).
e) 1-[4-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-метоксициклогексил]пропиламин (соединения 42 и 43)
t
t
+
+
650 мг соединения 41 растворяли в 40 мл безводного диметилацетамида. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 369 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 10 минут добавляли 536 мг 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина (соединение 4) и нагревали смесь до 50°C. Перемешивание продолжали при комнатной температуре до завершения реакции, при необходимости добавляли небольшие дополнительные количества изохинолина. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл воды и 50 мл смеси дихлорметан/изопропанол (3:1). Органический слой дважды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии с получением 100 мг соединения 42, 330 мг соединения 43 и 130 мг смеси двух соединений. Соединение 42: R=1,03 мин (способ M). Обнаруженная масса: 379,2 (M+H). Соединение 43: R=1,04 мин (способ M). Обнаруженная масса: 379,2 (M+H).
f) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-метоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 58)
t
+
100 мг соединения 42 растворяли в 8 мл смеси 2-пропанол/1 н. водная хлористоводородная кислота (1:1) и нагревали в микроволновой печи в течение 10 мин при 120°C. Реакционную смесь упаривали и дважды лиофилизировали из воды с получением 100 мг указанного в заголовке соединения (соединение примера 58) в виде его гидрохлорида. R=1,24 мин (способ G). Обнаруженная масса: 365,2 (M+H).
Пример 59: транс-6-[4-(1-Аминопропил)-4-метоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
t
+
транс-6-[4-(1-Аминопропил)-4-метоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 59) получали из соединения 43 по аналогии с реакцией, описанной для соединения примера 58. R=1,22 мин (способ G). Обнаруженная масса: 365,2 (M+H).
Пример 60: 6-[4-(1-Аминопропил)-4-этоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
t
+
6-[4-(1-Аминопропил)-4-этоксициклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 60) получали, следуя аналогичной последовательности реакции, описанной для синтеза соединения примера 58, исходя из 4-бензилоксициклогексанона и используя триэтилортоформиат вместо триметилортоформиата на стадии a. В этом случае, изомеры не могли быть разделены на стадии с сохранением защитных групп, продукт получали в виде цис/транс смеси. R=1,27 мин (способ G). Обнаруженная масса: 379,2 (M+H).
Альтернативное получение соединения примера 1: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) 4-Оксо-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанкарбонитрил (соединение 44)
t
+
Раствор 10,3 г (40,8 ммоль) 8-(тетрагидропиран-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (соединение 5) в смеси 90 мл уксусной кислоты и 18 мл воды нагревали при 100°C в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в 1,2 л холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь разбавляли 600 мл насыщенного раствора  соли и шесть раз экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток лиофилизировали из ацетонитрила и воды, поглощали водой и снова лиофилизировали с получением 5,95 г кетона, который использовали непосредственно на следующей стадии. R=0,82 мин (способ O). Обнаруженная масса: 208,1 (M+H).
b) цис-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанкарбонитрил (соединение 45)
5,95 г (28,7 ммоль) кетона 44 растворяли в 85 мл абсолютного этанола, охлаждали до -70°C и порциями добавляли 1,20 г (31,6 ммоль) боргидрида натрия. Реакционной смеси давали медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли 150 мл воды, доводили значение pH до pH 2 добавлением 2 н. водной хлористоводородной кислоты и трижды экстрагировали смесь этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4,5 г спирта, который использовали непосредственно на следующей стадии.
t
+
3,00 г (14,3 ммоль) спирта растворяли в 15 мл абсолютного дихлорметана, охлаждали до 0°C и обрабатывали 4,17 мл (3,84 г, 35,8 ммоль) 2,6-лутидина и 3,95 мл (4,55 г, 17,2 ммоль) трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана, дважды промывали 50 мл воды, дважды 0,1 н. хлористоводородной кислотой (по 50 мл каждый раз), дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом магния, упаривали досуха и очищали методом хроматографии на силикагеле (гептаны/этилацетат) с получением 2,12 г желаемого продукта. R=1,21 мин (способ P). Обнаруженная масса: 324,4 (M+H).
c) цис-4-(1-Аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанол (соединение 46)
В атмосфере аргона 400 мг (1,24 ммоль) 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанкарбонитрила (соединение 45) растворяли в 0,5 мл абсолютного толуола. Затем по каплям добавляли 618 мкл (1,85 ммоль) этилмагнийбромида (3M в диэтиловом эфире) и нагревали реакционную смесь до 90°C. Спустя 16 ч дополнительно добавляли 200 мкл этилмагнийбромида (3M в диэтиловом эфире) и продолжали перемешивание до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 3 мл безводного метанола. Спустя 10 мин добавляли 93,1 мг (2,46 ммоль) боргидрида натрия и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 50 мл 1M водного раствора гидроксида натрия и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром (каждый раз по 60 мл).
t
+
Объединенные органические фазы обрабатывали 120 мл 2 н. водной хлористоводородной кислоты. Двухфазную систему энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Фазы разделяли и экстрагировали органическую фазу 60 мл 2 н. водной хлористоводородной кислоты. Объединенный водный слой промывали 50 мл этилацетата, доводили до pH 12 путем добавления 5 н. раствора гидроксида натрия и дважды экстрагировали смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1, каждый раз по 80 мл). Объединенные органические слои упаривали с получением 115 мг желаемого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. R=0,65 мин (способ O). Обнаруженная масса: 242,2 (M+H).
d) цис-1-[4-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексил]пропиламин (соединение 47)
2
t
+
К суспензии гидрида натрия (60%, 369 мг, 9,22 ммоль, 3 экв.) в диметилацетамиде (8 мл) добавляли раствор цис-4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексанола (соединение 46, 619 мг, 3,38 ммоль, 1,1 экв.) в диметилацетамиде (8 мл). После перемешивания в течение 60 мин при комнатной температуре добавляли раствор 1-метокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 4, 650 мг, 3,07 ммоль) в диметилацетамиде (8 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и гасили путем добавления воды (50 мл). Реакционную смесь трижды экстрагировали 50 мл смеси дихлорметана и 2-пропанола (3:1). Объединенные органические слои упаривали и очищали полученный неочищенный продукт методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→30% метанол в дихлорметане) с получением 701 мг соединения 47 в виде рацемата. R=0,74 мин (способ P). Обнаруженная масса: 433,3 (M+H).
e) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 1)
t
+
Раствор 1-[цис-4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексил]пропиламина (соединение 47, 701 мг, 1,62 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) обрабатывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой (2 мл) и нагревали в микроволновом реакторе, сначала в течение 20 мин при 100°C, а затем в течение 5 мин при 120°C до полного завершения преобразования. Реакционную смесь упаривали и дважды лиофилизировали из воды с получением 653 мг указанного в заголовке соединения (соединение примера 1) в виде его гидрохлорида. R=2,34 мин (способ C). Обнаруженная масса: 419,2 (M+H).
Альтернативное получение соединения примера 34: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) цис-1-[4-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]пропиламин (соединение 48)
t
+
В соответствии с методикой, описанной для альтернативного получения соединения примера 1 (стадия d), синтезировали 1,47 г соединения 48, исходя из 1,16 г (5,50 ммоль) 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина, 927 мг (5,0 ммоль) цис-4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексанола (полученного из 8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила и этилмагнийбромида с использованием методики, аналогичной описанной для синтеза соединения 46) и 450 мг (15,0 ммоль) гидрида натрия (80% минеральном масле). R=0,76 мин (способ P). Обнаруженная масса: 377,4 (M+H).
b) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 34)
t
+
1,25 г цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (соединение примера 34) синтезировали в виде гидрохлорида аналогично способу, описанному для альтернативного синтеза соединения примера 1 (стадия e), исходя из 1,47 г цис-1-[4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]пропиламина (соединение 48). R=2,43 мин (способ C). Обнаруженная масса: 363,2 (M+H).
Следующие продукты синтезировали в виде гидрохлоридов аналогично способу, описанному для альтернативного синтеза соединения примера 1 (стадии d и e), исходя из соответствующих аминоспиртов (полученных в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 46) и соответственно защищенного 6-фторизохинолина.
Пр. №
Продукт
Стр. элем.
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
61
<img file="00000115.tif" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
цис-6-[4-(амино-фенилметил)-4-метилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
397,2
2,42
A
62
<img file="00000116.tif" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
цис-6-[4-(1-аминобутил)-4-метилциклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
363,2
1,76
N
63
<img file="00000117.tif" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
цис-6-[4-(амино-фенилметил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
437,2
2,14
H
64
<img file="00000118.tif" he="28" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
цис-6-[4-(1-амино-3-метилбутил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
417,2
1,92
J
65
<img file="00000119.tif" he="29" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-амино-пропил)-4-циклогексил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
417,2
1,99
K
66
<img file="00000120.tif" he="31" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(4,4,4-трифтор-бутил)циклогексил-окси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
445,1
1,91
K
67
<img file="00000121.tif" he="31" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
433,2
1,74
K
68
<img file="00000122.tif" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(амино-циклопропил-метил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
445,2
1,76
K
69
<img file="00000123.tif" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(амино-циклопропил-метил)-4-метил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
361,2
1,73
K
70
<img file="00000124.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(амино-циклопропил-метил)-4-этил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
375,2
1,74
K
71
<img file="00000125.tif" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этоксиметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
393,1
1,78
N
72
<img file="00000126.tif" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-циклопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
361,2
1,65
N
73
<img file="00000127.tif" he="24" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(амино-циклопропил-метил)-4-(4,4,4-трифторбутил)-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
457,2
1,89
N
74
<img file="00000128.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-циклопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
375,2
1,73
N
75
<img file="00000129.tif" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(амино-циклопропил-метил)-4-циклопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
387,2
1,76
N
76
<img file="00000130.tif" he="24" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидро-тиопиран-4-ил)-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
434,2
1,24
L
77
<img file="00000131.tif" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-пропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
363,3
2,48
C
78
<img file="00000132.tif" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
33
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этил-циклогексилокси]-7-фтор-2H-изохинолин-1-он
333,3
1,19
J
79
<img file="00000133.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
34
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этил-циклогексилокси]-7-фтор-5-метил-2H-изохинолин-1-он
347,3
1,24
G
80
<img file="00000134.tif" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
25
цис-1-[1-этил-4-(7-фтор-5-метил-изохинолин-6-илокси)-циклогексил]-этиламин
331,3
0,80
M
81
<img file="00000135.tif" he="38" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-этил-циклогексилокси]-4-бензил-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
439,2
1,42
G
82
<img file="00000136.tif" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
28
цис-1-[4-(7-бромизохинолин-6-илокси)-1-этил-циклогексил]-этиламин
377,1
1,11
G
83
<img file="00000137.tif" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
30
цис-1-[4-(7-метилизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]-этиламин
313,2
1,10
G
84
<img file="00000138.tif" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-хлор-6-фтор-изо-хинолин
цис-1-[4-(5-хлоризохинолин-6-илокси)-1-этил-циклогексил]-этиламин
333,2
1,12
G
Пример 85: цис-7-хлор-6-{4-[1-(циклопропилметиламино)пропил]-4-этилциклогексилокси}-2H-изохинолин-1-он
t
+
100 мг соединения примера 34 растворяли в 1,5 мл метанола, добавляли 69 мкл триэтиламина, 143 мкл уксусной кислоты, 100 мг измельченных молекулярных сит и 56 мкл циклопропанкарбоксальдегида и оставляли смесь перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли 47 мг цианоборгидрида натрия и перемешивали смесь при 40°C до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли 10 мл метанола, фильтровали и упаривали раствор досуха. Остаток растворяли в 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали неочищенное вещество методом обращенно-фазной ВЭЖХ (вода:ацетонитрил) с получением 95 мг желаемого продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. R=1,39 мин (способ G). Обнаруженная масса: 417,2 (M+H).
Соединения следующих примеров получали аналогично способу, описанному для соединения примера 85, с использованием соединения примера 34 и соответствующих альдегидов в качестве исходных веществ:
Пр. №
Продукт
Альдегид
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
86
<img file="00000140.tif" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
Бенз-альдегид
цис-6-[4-(1-бензиламино-пропил)-4-этил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
453,2
1,44
G
87
<img file="00000141.tif" he="26" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
Изобутил-альдегид
цис-7-хлор-6-[4-этил-4-(1-изобутиламино-пропил)-циклогексилокси]-2H-изохинолин-1-он
419,2
1,41
G
88
<img file="00000142.tif" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
Бутаналь
цис-6-[4-(1-бутиламино-пропил)-4-этил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
419,2
1,40
G
Синтез 4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-циклопропилметилциклогексанола (соединение 21)
a) 1-(8-Циклопропилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метилиденамид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 19)
К раствору 8-циклопропилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (3,00 г, 13,6 ммоль), полученного из 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила и циклопропилметилбромида аналогично способу, описанному для соединения 5, в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C добавляли 1M раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (20,3 мл, 20,3 ммоль, 1,5 экв.) и давали реакционной смеси нагреться до 0°C в течение 3 ч. Смесь снова охлаждали до -78°C, нейтрализовали добавлением по каплям 10% водного раствора лимонной кислоты и нагревали до комнатной температуры. Смесь распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и водой, водную фазу дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 8-циклопропилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида.
2
t
+
Неочищенный альдегид растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и добавляли 2-метил-2-пропансульфинамид (1,81 г, 14,9 ммоль, 1,1 экв.) и этоксид титана (IV) (4,27 мл, 20,3 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч, нагревая при кипении с обратным холодильником, и в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывали водой (10 мл) и фильтровали через целит. Остаток на фильтре промывали этилацетатом, водный слой разделяли и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→100% этилацетат в гептане) с получением 1,90 г указанного в заголовке соединения 19. R=1,58 мин (способ B). Обнаруженная масса: 328,3 (M+H).
b) [1-(8-Циклопропилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2,2,2-трифторэтил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 20)
t
+
Раствор 1-(8-циклопропилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 19, 1,00 г, 3,05 ммоль) в тетрагидрофуране охлаждали до -40°C и последовательно обрабатывали тетраметиламмонийфторидом (313 мг, 3,36 ммоль, 1,1 экв.) и (трифторметил)триметилсиланом (587 мкл, 3,97 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, после чего гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 960 мг указанного в заголовке соединения. R=1,63 мин (способ B). Обнаруженная масса: 398,3 (M+H).
c) 4-(1-Амино-2,2,2-трифторэтил)-4-циклопропилметилциклогексанол (соединение 21)
t
+
Раствор [1-(8-циклопропилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2,2,2-трифторэтил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 20, 1,00 г, 2,52 ммоль) в 80% уксусной кислоте (10 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 10 мин при 130°C. Затем реакционную смесь медленно по каплям добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия (150 мл), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного кетона, который поглощали этанолом (20 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали боргидридом натрия (190 мг, 5,03 ммоль, 2,0 экв.). После завершения реакции смесь вливали в воду (20 мл) и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои концентрировали в вакууме и растворяли остаток в смеси 2-пропанола (15 мл) и 6 н. водной хлористоводородной кислоты (5 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли еще 5 мл 6 н. водной хлористоводородной кислоты и нагревали смесь до 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и дважды лиофилизировали из воды с получением указанного в заголовке соединения 21 в виде рацемической смеси диастереоизомеров в виде гидрохлорида. R=0,73 мин, 0,82 мин (способ B). Обнаруженная масса: 252,3 (M+H).
Следующие продукты синтезировали в виде гидрохлоридов в соответствии с методикой, описанной для соединения примера 1 (стадии d и e), исходя из соответствующих аминоспиртов (полученных с использованием методики, описанной для синтеза соединения 21) и 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 1). Аминоспирты для соединений примеров 46 и 47 получали исходя из 2-(триметилсилил)тиазола, используя методику, описанную для синтеза соединения 21. Региоизомеры, образованные на стадии алкилирования (аналогично получению соединения 20), разделяли методом флэш-хроматографии. Стереохимию полученных продуктов не определяли.
Пр. №
Продукт
Изомер
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
40
<img file="00000146.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
429,1
2,55
A
41
<img file="00000147.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-циклопропилметил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
429,3
3,63
D
42
<img file="00000148.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
417,1
2,49
A
43
<img file="00000149.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-амино-2,2,2-трифторэтил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
417,1
2,58
A
44
<img file="00000150.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(1-амино-2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
467,1
3,24
A
45
<img file="00000151.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(1-амино-2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
467,1
3,27
A
46
<img file="00000152.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1+2
6-[4-(аминотиазол-2-илметил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
432,1
1,05, 1,13
F
47
<img file="00000153.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
6-[4-(аминотиазол-5-илметил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
432,3
0,64
F
48
<img file="00000154.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
6-[4-(аминотиазол-5-илметил)-4-изопропил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
432,3
0,67
F
Пример 89: 6-[4-(1-амино-2-метилпропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
t
+
11 мг соединения примера 89 синтезировали в виде гидрохлорида в соответствии с методикой, описанной для соединения примера 1 (стадии d и e), исходя из 137 мг (642 мкмоль) соответствующего аминоспирта (полученного из 1-(8-изопропил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты с использованием методики, аналогичной методу получения соединения 21, но с использованием изопропиллития в качестве нуклеофила) и 168 мг (584 мкмоль) 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (соединение 1). R=1,84 мин (способ J). Обнаруженная масса: 391,2 (M+H).
Пример 90: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-4-фтор-2H-изохинолин-1-он
a) трет-Бутиловый эфир цис-{1-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-1-изопропилциклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 49)
t
+
К раствору 1,71 г (4,14 ммоль) соединения примера 8 в 200 мл абсолютного дихлорметана добавляли триэтиламин (0,86 мл, 6,21 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,35 г, 6,21 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана и промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия, дважды 1 н. водной хлористоводородной кислотой, дважды водой и один раз насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол) с получением 1,00 г желаемого продукта. R=0,89 мин (способ Q). Обнаруженная масса: 421,2 ([M-трет-бутил]+H).
b) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-7-хлор-4-фтор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 90)
250 мг соединения 49 растворяли в 3,6 мл смеси ацетонитрила и метанола (1:1). Добавляли N-фтор-N'-хлорметилтриэтилендиамин-бис(тетрафторборат) (204 мг) и оставляли смесь перемешиваться в течение 5 суток. Смесь разбавляли дихлорметаном, несколько раз экстрагировали водой, а затем 2 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой упаривали досуха, остаток растворяли в 10 мл смеси изопропанола и 1 н. хлористоводородной кислоты и нагревали в течение 45 минут в микроволновой печи при 110°C.
t
+
Смесь разбавляли водой, дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и лиофилизировали. Неочищенное вещество поглощали водой и дважды лиофилизировали с получением 177 мг желаемого продукта в виде гидрохлорида. R=2,59 мин (способ C). Обнаруженная масса: 395,2 (M+H).
Пример 91: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-4-фтор-2H-изохинолин-1-он
a) трет-Бутиловый эфир цис-{1-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-1-изопропилциклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 50)
t
+
К раствору 1,8 г соединения примера 34 в 20 мл абсолютного дихлорметана добавляли триэтиламин (0,75 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,18 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия, 1 н. водной хлористоводородной кислотой и водой и один раз насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 2,05 г желаемого продукта. R=1,86 мин (способ G). Обнаруженная масса: 407,2 ([M-трет-бутил]+H).
b) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-4-фтор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 91)
200 мг соединения 50 растворяли в 3 мл смеси ацетонитрила и метанола (1:1). Добавляли N-фтор-N'-хлорметилтриэтилендиамин-бис(тетрафторборат) (168 мг) и оставляли смесь перемешиваться в течение 6 суток. Смесь разбавляли дихлорметаном, несколько раз экстрагировали водой, затем 2 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой упаривали досуха, остаток растворяли в 10 мл смеси изопропанола и 1 н. хлористоводородной кислоты и нагревали в течение 30 минут в микроволновой печи при 100°C.
t
+
Смесь разбавляли водой, дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и лиофилизировали. Неочищенное вещество поглощали водой и дважды лиофилизировали с получением 106 мг желаемого продукта в виде гидрохлорида. R=1,31 мин (способ G). Обнаруженная масса: 381,2 (M+H).
Пример 92: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-4-бром-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) трет-Бутиловый эфир цис-{1-[4-(4-бром-7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-1-этилциклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 51)
t
+
1,5 г соединения 50 растворяли в 25 мл хлороформа и по каплям при 0°C добавляли 3,8 мл 1M раствора брома в хлороформе. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После завершения преобразования смесь гасили путем добавления 20% раствора дитиосульфита натрия, экстрагировали 1 н. HCl и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением желаемого продукта. R=2,02 мин (способ G). Обнаруженная масса: 485,1/487,1 ([M-трет-бутил]+H).
b) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-4-бром-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 92)
t
+
70 мг соединения 51 растворяли в 6 мл смеси изопропанола и 1 н. хлористоводородной кислоты и нагревали в течение 33 минут в микроволновой печи при 120°C. Смесь разбавляли водой и лиофилизировали. Неочищенное вещество поглощали водой и дважды лиофилизировали с получением 177 мг желаемого продукта в виде гидрохлорида. R=1,36 мин (способ G). Обнаруженная масса: 441,2/443,1 (M+H).
Пример 93: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил
t
+
150 мг соединения 51 растворяли в 9 мл дегазированного диметилформамида и в атмосфере аргона добавляли 43 мг цианида цинка и 32 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь нагревали в микроволновой печи в течение 90 минут при 150°C. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали и очищали неочищенный продукт методом ВЭЖХ. Очищенный продукт поглощали 2 мл изопропанола и 2 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 1 часа. Добавляли воду, раствор дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и лиофилизировали водный слой. Остаток поглощали водой и снова лиофилизировали с получением 115,7 мг желаемого продукта в виде его гидрохлорида. R=2,55 мин (способ F). Обнаруженная масса: 388,2 (M+H).
Пример 94: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-4-бром-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
t
+
Следуя методике, описанной для синтеза соединения примера 92, синтезировали цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-изопропилциклогексилокси]-4-бром-7-хлор-2H-изохинолин-1-он исходя из трет-бутилового эфира цис-{1-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-1-изопропилциклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 49) и брома. R=1,14 мин (способ O). Обнаруженная масса: 455,1/457,2 (M+H).
Примеры 95 и 96: цис-6-[4-(1-амино-2-фторэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 95) и транс-6-[4-(1-амино-2-фторэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 96)
a) [2-Бензолсульфонил-1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-фторэтил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 52)
t
+
К раствору 1,70 г (5,64 ммоль) 1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (полученного из 8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила с использованием методики, описанной для синтеза соединения 19) и 982 мг (5,64 ммоль) фторметилфенилсульфона в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана при -78°C добавляли 5,92 мл (5,92 ммоль) 1M раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, после чего гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,65 г неочищенного указанного в заголовке соединения. R=0,91 мин (способ P). Обнаруженная масса: 476,4 (M+H).
b) [1-(8-Этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-фторэтил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 53) и [2-бензолсульфонил-1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 54)
2
t
t
+
+
1,0 г (2,10 ммоль) [2-бензолсульфонил-1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-фторэтил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 52) растворяли в 30 мл безводного метанола и добавляли 895 мг (6,31 ммоль) вторичного кислого фосфата натрия. Суспензию охлаждали до -20°C и обрабатывали 1,41 г натрий-ртутной амальгамы (5% ртути). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 ч и добавляли еще 470 мг натриевой амальгамы. После перемешивания в течение 7 ч при комнатной температуре раствор отделяли (декантировали) от твердых веществ, упаривали досуха и распределяли остаток между 50 мл насыщенного раствора соли и 100 мл диэтилового эфира. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Путем очистки методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→100% этилацетат в гептане) получали 296 мг соединения 53 [R=0,81 мин (способ P). Обнаруженная масса: 336,4 (M+H)] и 96 мг соединения 54 [R=0,82 мин (способ P). Обнаруженная масса: 458,3 (M+H)].
c) 4-(1-Амино-2-фторэтил)-4-этилциклогексанол (соединение 55)
t
+
99 мг соединения 55 синтезировали в виде смеси стереоизомеров в виде гидрохлорида из 236 мг (704 мкмоль) соединения 53, используя методику, описанную для синтеза соединения 21. R=0,09, 0,14 мин (способ P). Обнаруженная масса: 190,3 [M+H).
Следующие продукты синтезировали в виде их соответствующих гидрохлоридов аналогично способу, описанному для альтернативного синтеза соединения примера 1 (стадии d и e), исходя из соответствующих аминоспиртов, полученных, как описано выше, и 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина (соединение 4).
Пр. №
Продукт
Химическое название
[M+H<sup>+</sup>]
Rt [мин]
Способ
95
<img file="00000167.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
цис-6-[4-(1-амино-2-фторэтил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
367,1
1,64
N
96
<img file="00000168.tif" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
транс-6-[4-(1-амино-2-фторэтил)-4-этил-циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
367,1
1,66
N
Пример 98: 6-[4-(1-амино-3-метоксипропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) [1-(8-Этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)аллил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 57)
2
t
+
В атмосфере аргона 2,00 г (6,64 ммоль) 1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (полученного из 8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила с использованием методики, описанной для синтеза соединения 19) растворяли в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем при 0°C по каплям добавляли 7,30 мл (7,30 ммоль) винилмагнийбромида (1M в тетрагидрофуране) и перемешивали реакционную смесь в течение 17 ч при комнатной температуре. Добавляли еще 16,6 мл (16,6 ммоль) винилмагнийбромида (1M в тетрагидрофуране) и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 15 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия. Суспензию фильтровали через целит, органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→100% этилацетат в гептане) с получением 1,30 г указанного в заголовке соединения 57 в виде смеси диастереоизомеров. R=2,19, 2,26 мин (способ N). Обнаруженная масса: 330,2 (M+H).
b) [1-(8-Этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-3-метоксипропил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 58)
К раствору 600 мг (1,82 ммоль) [1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)аллил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 57) в 5 мл ТГФ при 0°C добавляли 10,9 мл (5,46 ммоль) 0,5M раствора 9-BBN в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, после чего охлаждали до 0°C. Затем медленно добавляли 13,5 мл 3M водного гидроксида натрия и 13,5 мл 30% водного пероксида водорода и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь дважды экстрагировали 50 мл этилацетата, промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
t
+
Неочищенный спирт растворяли в 9 мл тетрагидрофурана и при 0°C медленно добавляли к суспензии 145 мг (3,63 ммоль) гидрида натрия (60%) в 9 мл тетрагидрофурана. Суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 339 мкл (5,45 ммоль) йодметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и дважды дополнительно добавляли 339 мкл (5,45 ммоль) йодметана. Затем добавляли 30 мл метанола и 15 мл водного раствора гидроксида аммония (33%). Реакционную смесь упаривали досуха с получением 655 мг указанного в заголовке соединения 58 с чистотой, достаточной для дальнейшего преобразования. R=0,85 мин (способ P). Обнаруженная масса: 362,3 (M+H).
c) 4-(1-Амино-3-метоксипропил)-4-этилциклогексанол (соединение 59)
t
+
60 мг 4-(1-амино-3-метоксипропил)-4-этилциклогексанола (соединение 59) в виде смеси диастереоизомеров получали в виде гидрохлорида с использованием аналогичной методики, описанной для синтеза соединения 21, исходя из 315 мг [1-(8-этил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-3-метоксипропил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 58). R=0,20, 0,39 мин (способ P). Обнаруженная масса: 216,2 (M+H).
d) 6-[4-(1-Амино-3-метоксипропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 98)
t
+
Соединение примера 98 синтезировали с использованием последовательности реакций, описанной для альтернативного синтеза соединения примера 1 (стадии d и e). Использовали 60 мг 4-(1-амино-3-метоксипропил)-4-этилциклогексанола (соединение 59) и 53,9 мг 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина (соединение 4) с получением 43 мг соединения примера 98 в виде гидрохлорида. Стереохимию не определяли. R=1,78 мин (способ N). Обнаруженная масса: 393,3 (M+H).
Пример 99: цис-6-[4-(1-аминопропил)-4-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) трет-Бутиловый эфир цис-{1-[4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)циклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 60)
t
+
К раствору 61 мг (136 мкмоль) цис-1-[4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)циклогексил]пропиламина [полученного из цис-4-(1-аминопропил)-4-(тетрагидротиопиран-4-ил)циклогексанола и 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина (соединение 4) аналогично способу, описанному для альтернативного синтеза соединения примера 1] в 2 мл дихлорметана добавляли 28,2 мкл (20,6 мг, 204 мкмоль) триэтиламина и 44,4 мг (204 мкмоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, поглощали диэтиловым эфиром, фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в вакууме с получением 76 мг указанного в заголовке соединения с чистотой, достаточной для дальнейшего преобразования. R=1,06 мин (способ Q). Обнаруженная масса: 549,2 (M+H).
b) цис-6-[4-(1-Аминопропил)-4-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединение примера 99)
2
t
+
Раствор 76 мг (138 мкмоль) трет-бутилового эфира цис-{1-[4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-(тетрагидротиопиран-4-ил)циклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 60) в 3 мл абсолютного дихлорметана обрабатывали при 0°C раствором 102 мг (415 мкмоль) м-хлорпербензойной кислоты в 1 мл дихлорметана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 25 мл воды и трижды экстрагировали смесь дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 0,1M водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. После очистки методом флэш-хроматографии (SiO, 0%→30% метанол в дихлорметане) получали 36 мг трет-бутилового эфира {1-[цис-4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)циклогексил]пропил}карбаминовой кислоты, продукт растворяли в 2 мл смеси 2-пропанола и 1 н. водной хлористоводородной кислоты (1:1) и нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 100°C. Реакционную смесь упаривали и дважды лиофилизировали из воды с получением 21 мг указанного в заголовке соединения (соединение примера 99) в виде его гидрохлорида. R=1,17 мин (способ G). Обнаруженная масса: 467,2 (M+H).
Пример 100: цис-6-[4-(1-аминоэтил)-4-пропилциклогексилокси]-7-хлоризохинолин-1-иламин
a) трет-Бутил-(7-хлор-6-фторизохинолин-1-ил)амин (соединение 61)
t
+
Раствор 5,0 г (25,3 ммоль) 7-хлор-6-фторизохинолин-2-оксида (соединение 9) в 120 мл бензотрифторида обрабатывали 15,9 мл (11,1 г, 152 ммоль) трет-бутиламина и охлаждали до 0°C. Затем при контроле температуры (<10°C) медленно порциями добавляли 17,3 г (53,1 ммоль) п-толуолсульфонового ангидрида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего охлаждали до 0°C и добавляли еще 8,0 мл (76,1 ммоль) трет-бутиламина и 8,26 г (25,3 ммоль) п-толуолсульфонового ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем концентрировали и распределяли между 120 мл воды и 150 мл дихлорметана. Фазы разделяли, органическую фазу 8 раз промывали 3 н. водным гидроксидом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт дважды очищали методом хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол) с получением 277 мг чистого желаемого продукта (соединение 61) и 714 мг продукта, слегка загрязненного п-толуолсульфоновой кислотой. R=2,35 мин (способ C). Обнаруженная масса: 253,1 (M+H).
b) цис-6-[4-(1-Аминоэтил)-4-пропилциклогексилокси]-7-хлоризохинолин-1-иламин (соединение примера 100)
t
+
28 мг соединения примера 100 получали в соответствии с последовательностью реакций, аналогичной последовательности, используемой для синтеза соединения примера 1 (стадии d и e), исходя из 73,4 мг (396 мкмоль) 4-(1-аминоэтил)-4-пропилциклогексанола и 100 мг (0,40 ммоль) трет-бутил-(7-хлор-6-фторизохинолин-1-ил)амина (соединение 61). R=2,26 мин (способ C). Обнаруженная масса: 362,3 (M+H).
Примеры 101 и 102: 6-[3-(1-аминопропил)-3-пропилциклопентокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он
a) 1-Циано-1-пропилциклопент-3-ен (соединение 62)
К перемешанному раствору валеронитрила (20 г, 25,3 мл, 241 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78°C в атмосфере аргона по каплям добавляли LDA (276 мл, 553 ммоль 2M в ТГФ), а затем перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 20 минут. После охлаждения до -78°C по каплям в течение 10 минут добавляли цис-1,4-дихлорбутен (30,1 г, 25,3 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили острожным добавлением к 150 мл ледяной воды, а затем экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. В результате упаривания получали 47,5 г оранжевого масла. Путем вакуумной перегонки (0,2-16 мбар, 55-105°C) получали 2,3 г желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
b) 1-(1-Аминопропил)-1-пропилциклопент-3-ен (соединение 63)
1-Циано-1-пропилциклопент-3-ен (соединение 62, 2,3 г, 16,9 ммоль) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли этилмагнийбромид (11,2 мл, 33,7 ммоль, 3M в эфире). После перемешивания в течение 30 минут при 90°C реакционную смесь охлаждали и по каплям добавляли к ледяному метанолу (66 мл), затем добавляли боргидрид натрия (638 мг, 17 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Белую суспензию обрабатывали раствором гидроксида натрия (водный, 1M), фильтровали через целит, а затем экстрагировали смесью дихлорметан/изопропанол (3/1). Фильтрат промывали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 3,8 г желтого масла. Это масло поглощали дихлорметаном и дважды экстрагировали хлористоводородной кислотой (2M). Водный слой подщелачивали раствором гидроксида натрия (6M) и экстрагировали дихлорметаном. Путем упаривания получали 1,38 г желаемого продукта в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
c) 1-(1-Аминопропил)-1-пропилциклопентан-3-ол (соединение 64)
t
+
1-(1-Аминопропил)-1-пропилциклопент-3-ен (соединение 63, 1,4 г, 8,25 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) при 0°C в атмосфере аргона. По каплям в течение 10 минут добавляли боран (9,1 мл, 9,07 ммоль, 1M в ТГФ). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение ночи. После охлаждения до 0°C добавляли воду (4 мл), затем пероксид водорода (5,8 мл, 30% раствор в воде) и раствор гидроксида натрия (9,1 мл, 1M водный раствор). После перемешивания в течение 5 минут смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 1,54 г желаемого продукта в виде смеси изомеров. R=0,81, 0,84, 0,88 мин (способ M). Обнаруженная масса: 186,2 (M+H).
d) 1-[3-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)циклопентил]-1-пропилпропиламины (соединения 65 и 66)
t
t
+
+
1-[3-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)циклопентил]-1-пропилпропиламины (соединения 65 и 66) получали в виде смеси изомеров из 1-(1-аминопропил)-1-пропилциклопентан-3-ола (соединение 64) и 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина (соединение 4), как описано для альтернативного синтеза соединения примера 1, стадия d. R=1,51 мин (способ G). Обнаруженная масса: 377,2 (M+H) и R=1,56 мин (способ G). Обнаруженная масса: 377,2 (M+H).
e) 6-[3-(1-Аминопропил)-3-пропилциклопентокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (соединения примеров 101 и 102)
t
t
+
+
6-[3-(1-Аминопропил)-3-пропилциклопентокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-оны примера 101 и примера 102 получали из 1-[3-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)циклопентил]-1-пропилпропиламинов 65 и 66, как описано для альтернативного синтеза соединения примера 1, стадия e. R=1,33 мин (способ G). Обнаруженная масса: 363,2 (M+H) и R=0,94 мин (способ M). Обнаруженная масса: 363,3 (M+H).
Соединения обоих примеров получали в виде смеси изомеров, относительную стереохимию не определяли.
Пример 103: 6-[4-(1-аминопропил)-4-трифторметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (изомер 1)
a) N-Метокси-N-метил-2-трифторметилакриламид (соединение 67)
2
2
2
2
t
16,6 г (167 ммоль) гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина суспендировали в 900 мл CHCl и по каплям при 0°C добавляли 29,1 мл (167 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный раствор при -40°C добавляли по каплям к раствору 20,0 г (143 ммоль) 2-(трифторметил)пропеновой кислоты в 500 мл CHCl. После этого добавляли 34,5 г (167 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивали смесь при 0°C в течение 16 ч. Полученную суспензию затем фильтровали и осторожно упаривали фильтрат (желаемый продукт является летучим!). После этого добавляли 100 мл н-пентана и перемешивали суспензию в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Осадок удаляли фильтрованием, фильтрат осторожно упаривали. Методом хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-пентан (1:4) получали 22,8 г желаемого продукта. R=0,56 мин (способ P).
b) Метоксиметиламид 4-оксо-1-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 68)
4
t
21,8 г (119 ммоль) N-метокси-N-метил-2-трифторметилакриламида (соединение 67) и 36,1 мл (29,6 ммоль) 2-(триметилсилокси)-1,3-бутадиена смешивали и делили на 3 порции. Каждую порцию обрабатывали при 120°C микроволновым излучением в течение 2 ч. Объединенные продукты реакции затем разбавляли с использованием 150 мл ТГФ, добавляли 100 мл 5% водного раствора HCl и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После этого смесь трижды экстрагировали с использованием каждый раз 200 мл этилацетата, сушили с использованием MgSO и упаривали с получением 18,0 г, использованных без дополнительной очистки. R=0,72 мин (способ P).
c) Метоксиметиламид 4-гидрокси-1-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 69)
4
4
3
4
t
18,0 г (71,1 ммоль) метоксиметиламида 4-оксо-1-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 68) растворяли в 350 мл безводного этанола и порциями при -70°C добавляли 2,96 г (78,2 ммоль) NaBH. Смесь затем перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем добавляли 500 мл воды. Сначала значение pH доводили до pH=4-5 с использованием 10% водного раствора HCl для удаления оставшегося NaBH. После этого значение pH доводили до pH=8 с использованием насыщенного водного раствора NaHCO и этанол выпаривали. Остаточный раствор трижды экстрагировали с использованием каждый раз 300 мл этилацетата. После этого органический слой промывали с использованием 300 мл насыщенного водного раствора NaCl, сушили над MgSO и упаривали. Методом хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гептан получали 6,00 г соединения 69 в виде бесцветного масла, содержащего только один цис/транс изомер неизвестной конфигурации. R=0,66 мин (способ P).
d) Метоксиметиламид 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 70)
2
2
2
2
3
4
t
6,00 г (23,5 ммоль) метоксиметиламида 4-гидрокси-1-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 69) растворяли в 20 мл CHCl и добавляли 6,8 мл 2,6-лутидина. После этого при 0°C добавляли 6,48 мл (28,2 ммоль) трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната и оставляли смесь отстаиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли 30 мл CHCl и последовательно промывали дважды 30 мл воды, дважды 30 мл 0,1 н. водного раствора HCl и один раз 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO. Органический слой затем сушили над MgSO и упаривали с получением 8,40 г соединения 70. R=0,99 мин (способ Q).
e) 4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексанкарбальдегид (соединение 71)
2
2
4
t
4,15 г (11,2 ммоль) метоксиметиламида 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 70) растворяли в 40 мл безводного ТГФ. После этого при 0°C добавляли 28,1 мл (28,1 ммоль) 1M раствора диизобутилалюминийгидрида в CHCl и перемешивали смесь при 0°C в течение 30 минут. Добавляли 40 мл 10% водного раствора тетрагидрата тартрата калия-натрия и перемешивали смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь дважды экстрагировали с использованием каждый 50 мл этилацетата. Органический слой сушили над MgSO и упаривали с получением 3,40 г соединения 71. R=0,98 мин (способ Q).
f) 1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексил]метилиденамид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 72)
3
4
t
3,20 г (10,3 ммоль) 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексанкарбальдегида (соединение 71) растворяли с использованием 25 мл безводного ТГФ. Добавляли 1,31 г (10,8 ммоль) 2-метил-2-пропансульфинамида и 4,32 мл (20,6 ммоль) этоксида титана (IV) и нагревали смесь при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 75 мл насыщенного водного раствора NaHCO и удаляли осадок фильтрованием. Фильтрат трижды экстрагировали с использованием каждый раз 50 мл этилацетата. Органический слой сушили с использованием MgSO и упаривали с получением 3,90 г соединения 72. R=1,02 мин (способ Q).
g) {1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексил]пропил}амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 73)
2
4
4
t
13,4 мл (26,8 ммоль) 2M раствора этилмагнийхлорида в диэтиловом эфире разбавляли с использованием 8 мл безводного диэтилового эфира и охлаждали до -78°C. При этой температуре по каплям добавляли раствор 3,7 г (8,95 ммоль) 1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексил]метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 72) в безводном диэтиловом эфире. После этого смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляли 100 мл насыщенного водного раствора NaSO, органический слой отделяли, сушили с использованием MgSO и упаривали с получением 3,22 г соединения 73 в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки. R=1,09 мин (способ Q).
h) 4-(1-Аминопропил)-4-трифторметилциклогексанол (соединение 74)
2
4
4
t
3,22 г (7,26 ммоль) {1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-трифторметилциклогексил]пропил}амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение 73) растворяли с использованием 200 мл 2-пропанола. Добавляли 60 мл 10% водного раствора HCl, перемешивали смесь в течение 5 ч при температуре окружающей среды и оставляли смесь отстаиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После этого добавляли 300 мл насыщенного водного раствора KHPO и выпаривали 2-пропанол. Полученную смесь дважды экстрагировали с использованием каждый раз 100 мл этилацетата. Органический слой сушили с использованием MgSO и упаривали с получением 1,50 г соединения 74 в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки. R=0,82 мин (способ P).
i) 1-[4-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-трифторметилциклогексил]пропиламин (соединение 75)
3
4
t
160 мг (4,00 ммоль) NaH суспендировали с использованием 3 мл DMA и добавляли раствор 300 мг (1,33 ммоль) 4-(1-аминопропил)-4-трифторметилциклогексанола (соединение 74) в 3 мл DMA. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После этого добавляли раствор 282 мг (1,33 ммоль) 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина в 4 мл DMA и перемешивали смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь вливали в 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO и трижды экстрагировали с использованием каждый раз 50 мл этилацетата. Органический слой дважды промывали 50 мл воды, сушили с использованием MgSO и упаривали. Методом хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гептан, а затем методом хроматографии на силикагеле с использованием смеси трет-бутилметиловый эфир/н-гептан (1:1 + 1% уксусной кислоты) получали 162 мг желаемого продукта в виде ацетата. R=0,77 мин (способ P).
k) 6-[4-(1-Аминопропил)-4-трифторметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (изомер 1) (соединение примера 103)
t
+
229 мг (480 ммоль) 1-[4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-трифторметилциклогексил]пропиламина (соединение 75) растворяли с использованием 2 мл 2-пропанола и 2 мл 1 н. водного раствора HCl. Смесь обрабатывали при 100°C в течение 1 ч при микроволновом облучении. После этого смесь разбавляли с использованием 50 мл воды и лиофилизировали с получением 195 мг соединения примера 103 в виде гидрохлорида. R=0,64 мин (способ P). Обнаруженная масса: 403,10 (M+H).
Пример 104: 6-[4-(1-аминопропил)-4-трифторметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (изомер 2)
a) 7-Хлор-6-гидрокси-1-метоксиизохинолин (соединение 81)
t
+
К раствору 7-хлор-6-фтор-1-метоксиизохинолина (соединение 4, 10 г, 47,2 ммоль) в DMA (200 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор триметилсиланоата натрия (149,2 мл, 1M в ТГФ). После перемешивания при 60°C в течение 24 часов раствор упаривали при пониженном давлении, а затем лиофилизировали с получением неочищенного продукта (20,4 г). Этот продукт растворяли в воде и доводили значение pH до pH=6,5. Светло-коричневый осадок собирали фильтрованием и очищали методом обращенно-фазной хроматографии (0-4 мин, 15% ацетонитрил/вода, 4-24 мин 15-90% смеси ацетонитрил/вода, а затем 100% ацетонитрил) с получением 7 г желаемого продукта. R=2,60 мин (способ C). Обнаруженная масса: 210,0 (M+H).
b) 1-[4-(7-Хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-трифторметилциклогексил]пропиламин (соединение 76)
2
2
4
2
2
4
t
+
790 мг (3,51 ммоль) 4-(1-аминопропил)-4-трифторметилциклогексанола (соединение 74) растворяли с использованием 8,0 мл безводного ТГФ. Добавляли 1,20 г (4,56 ммоль) трифенилфосфина, 0,58 мл (3,51 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 735 мг (3,51 ммоль) 7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-ола (соединение 81) и охлаждали смесь до 0°C. При этой температуре добавляли 0,83 мл (5,26 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и перемешивали смесь в течение 16 ч при температуре окружающей среды. После этого смесь разбавляли 20 мл CHCl и последовательно промывали 20 мл 1 н. водного раствора NaOH, 20 мл насыщенного водного раствора NHCl, 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора NaCl, соответственно. Затем органический слой обрабатывали 20 мл 1 н. водного раствора HCl. Неочищенный продукт осаждали, отфильтровывали и повторно суспендировали в 20 мл 1 н. водного раствора NaOH. Эту суспензию трижды экстрагировали 20 мл CHCl. Затем органический слой сушили с использованием MgSO и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси трет-бутилметиловый эфир/н-гептан (1:1 + 1% уксусной кислоты), получая 160 мг желаемого продукта в виде ацетата. R=0,79 мин (способ P). Обнаруженная масса: 417,2 (M+H).
c) 6-[4-(1-Аминопропил)-4-трифторметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (изомер 2) (соединение примера 104)
t
+
160 мг (336 ммоль) 1-[4-(7-хлор-1-метоксиизохинолин-6-илокси)-1-трифторметилциклогексил]пропиламина (соединение 76) растворяли с использованием 2 мл 2-пропанола и 2 мл 1 н. водного раствора HCl. Смесь обрабатывали при 100°C в течение 1 ч при микроволновом облучении. После этого смесь разбавляли с использованием 50 мл воды и лиофилизировали с получением 154 мг желаемого продукта. R=0,66 мин (способ P). Обнаруженная масса: 403,2 (M+H).
Пример 111: [4-(1-аминопропил)-4-метилциклогексил]изохинолин-6-иламин
a) Бензиловый эфир [1-(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 77)
7,50 г (41,4 ммоль) 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила (синтезированного из 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрила и метилйодида аналогично способу, описанному для соединения 5) растворяли в 17 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем по каплям добавляли 20,7 мл (62,1 ммоль) этилмагнийхлорида (3M в диэтиловом эфире) и нагревали реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения до 0°C добавляли 20 мл безводного метанола. Спустя 10 мин при 0°C порциями добавляли 2,56 г (67,7 ммоль) боргидрида натрия и перемешивали смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления 1M водного раствора гидроксида натрия (200 мл) и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром (каждый раз по 150 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель.
t
+
Неочищенный амин (8,20 г) растворяли в 115 мл безводного дихлорметана, охлаждали до -78°C и добавляли 5,89 мл (4,28 г, 42,3 ммоль) триэтиламина и 6,49 мл (6,56 г, 38,4 ммоль) бензилхлорформиата. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли 100 мл воды и трижды экстрагировали смесь дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 77, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (гептан:этилацетат) с получением 5,50 г чистого желаемого продукта (соединение 77). R=1,03 мин (способ P). Обнаруженная масса: 348,2 (M+H).
b) Бензиловый эфир [1-(1-метил-4-оксоциклогексил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 78)
t
+
5,50 г бензилового эфира [1-(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 77) растворяли в 15 мл смеси ацетона и 6 н. водной хлористоводородной кислоты (2:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем по каплям добавляли к 150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 100 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением кетона 78, который использовали непосредственно на следующей стадии. R=0,59 мин (способ P). Обнаруженная масса: 304,2 (M+H).
c) Бензиловый эфир [1-(4-амино-1-метилциклогексил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 79)
t
+
2,10 г (6,92 ммоль) кетона (соединение 78) растворяли в 21 мл абсолютного метанола, затем добавляли 5,34 г (69,2 ммоль) ацетата аммония и 435 мг (6,92 ммоль) цианоборгидрида натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в 50 мл 1 н. водного гидроксида натрия и дважды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 1,70 г указанного в заголовке соединения 79 с чистотой, достаточной для использования непосредственно на следующей стадии. R=0,75 мин (способ P). Обнаруженная масса: 305,2 (M+H).
d) Бензиловый эфир {1-[4-(изохинолин-6-иламино)-1-метилциклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 80)
t
+
В 2 мл абсолютного толуола растворяли 100 мг (481 мкмоль) 6-бромизохинолина, 176 мг (577 мкмоль) бензилового эфира [1-(4-амино-1-метилциклогексил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 79) и 235 мг (721 мкмоль) карбоната цезия. Раствор дважды дегазировали, затем добавляли 3,24 мг (14,4 мкмоль) ацетата палладия и 13,5 мг (21,6 мкмоль) 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и нагревали реакционную смесь до 100°C пока не наблюдалось полное преобразование. Смесь упаривали, остаток растворяли в 50 мл дихлорметана и дважды промывали 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол) с получением 66 мг чистого желаемого продукта. R=1,32 мин (способ O). Обнаруженная масса: 432,3 (M+H).
e) [4-(1-Аминопропил)-4-метилциклогексил]изохинолин-6-иламин (соединение примера 111)
t
+
66 мг (153 мкмоль) бензилового эфира {1-[4-(изохинолин-6-иламино)-1-метилциклогексил]пропил}карбаминовой кислоты (соединение 80) растворяли в 500 мкл безводного метанола и добавляли 5 мг палладия на активированном угле (10%). Смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения преобразования. Катализатор отфильтровывали и упаривали реакционную смесь досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил) с получением 30 мг чистого соединения примера 111 в виде соли трифторуксусной кислоты. R=1,02 мин (способ L). Обнаруженная масса: 298,2 (M+H).
Следующие рацематы разделяли методом ВЭЖХ с использованием хиральной колонки. Абсолютную стереохимию не определяли, элюируемый первым энантиомер обозначали как «энантиомер 1».
Пример №
Рацемат
Энантиомер
Способ
Rt [мин], хиральная колонка
32
Пример 26
1
E
8,68
33
Пример 26
2
E
9,98
105
Пример 1
1
T
8,33
106
Пример 1
2
T
11,3
107
Пример 34
1
R
6,31
108
Пример 34
2
R
8,30
109
Пример 16
1
S
6,56
110
Пример 16
2
S
10,6
Энантиомерами, полученными в этих примерах путем разделения рацемата, являются
цис-6-[4-((S)-1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
цис-6-[4-((R)-1-аминопропил)-4-метилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
цис-6-[4-((S)-1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
цис-6-[4-((R)-1-аминопропил)-4-(тетрагидропиран-4-ил)циклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
цис-6-[4-((R)-1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
цис-6-[4-((S)-1-аминопропил)-4-этилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
цис-6-[4-((S)-аминоциклопропилметил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он и
цис-6-[4-((R)-аминоциклопропилметил)-4-циклопропилметилциклогексилокси]-7-хлор-2H-изохинолин-1-он.
(Энантиомерам не присваивали названия «энантиомер 1» или «энантиомер 2», соответственно).
Методы ВЭЖХ
Метод A:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
ACN+0,05% ТФУК:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 5:95 (0 мин) → 5:95 (0,3 мин) → 95:5 (3,5 мин) → 95:5 (4 мин)
Скорость потока:
1,3 мл/мин
Метод В:
Неподвижная фаза:
Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент:
ACN:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 4:96 (0 мин) → 95:5 (2,0 мин) → 95:5 (2,4 мин)
Скорость потока:
1 мл/мин
Метод С:
Неподвижная фаза:
Col YMC Jsphere 33×2,1
Градиент:
ACN+0,05% ТФУК:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 2:98 (0 мин) → 2:98 (1 мин) → 95:5 (5 мин) → 95:5 (6,25 мин)
Скорость потока:
1 мл/мин
Метод D:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
ACN+0,1% FA:H<sub>2</sub>O+0,08% FA 3:97 (0 мин) → 60:40 (3,5 мин) → 98:2 (4,0 мин) → 98:2 (5,0 мин) → 3:97 (5,2 мин) → 3:97 (6,5 мин)
Скорость потока:
1,3 мл/мин
Метод Е:
Неподвижная фаза:
Chiralpak IA 250×4,6 мм
Элюент:
Гептан:EtOH:MeOH 5:1:1+0,1% диэтиламин
Скорость потока:
1 мл/мин
Метод F:
Неподвижная фаза:
Luna 3 мкм C18(2) 10×2,0 мм
Градиент:
ACN:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 7:93 (0 мин) → 95:5 (1,2 мин) → 95:5 (1,4 мин)
Скорость потока:
1,1 мл/мин
Метод G:
Неподвижная фаза:
Merck Chromolith fast Grad
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,035% ТФУК 98:2 (0 мин) → 98:2 (0,2 мин) → 2:98 (2,4 мин) → 2:98 (3,2 мин) → 98:2 (3,3 мин) → 98:2 (4 мин)
Скорость потока:
2 мл/мин
Метод H:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 95:5 (0 мин )→ 5:95 (3,3 мин) → 5:95 (3,85 мин) → 95:5 (4,3 мин)
Скорость потока:
1,7 мл/мин
Метод I:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 95:5 (0 мин) → 5:95 (3,3 мин) → 5:95 (3,85 мин) → 95:5 (4 мин)
Скорость потока:
1,7 мл/мин
Метод J:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 95:5 (0 мин) → 5:95 (2,6 мин) → 5:95 (3,0 мин) → 95:5 (3,1 мин) → 95:5 (4,0 мин)
Скорость потока:
1,7 мл/мин
Метод K:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 95:5 (0 мин) → 95:5 (0,2 мин) → 5:95 (2,4 мин )→ 5:95 (3,2 мин) → 95:5 (3,3 мин) → 95:5 (4,0 мин)
Скорость потока:
1,7 мл/мин
Метод L:
Неподвижная фаза:
Merck Chromolith fast Grad
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 98:2 (0 мин) → 98:2 (0,2 мин) → 2:98 (2,4 мин) → 2:98 (3,2 мин) → 98:2 (3,3 мин) → 98:2 (4 мин)
Скорость потока:
2,4 мл/мин
Метод M:
Неподвижная фаза:
Waters Aquity SDS
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,1% FA:ACN+0,08% FA 95:5 (0 мин) → 5:95 (1,1 мин) → 5:95 (1,7 мин) → 95:5 (1,8 мин) → 95:5 (2,0 мин)
Скорость потока:
0,9 мл/мин
Метод N:
Неподвижная фаза:
Waters XBridge C18
Градиент:
H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 95:5 (0 мин) → 95:5 (0,2 мин) → 5:95 (2,4 мин) → 5:95 (3,5 мин) → 95:5 (3,6 мин) → 95:5 (4,5 мин)
Скорость потока:
1,7 мл/мин
Метод O:
Неподвижная фаза:
Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент:
ACN:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 4:96 (0 мин) → 95:5 (2,0 мин) → 95:5 (2,4 мин) → 4:96 (2,45 мин)
Скорость потока:
1 мл/мин
Метод P:
Неподвижная фаза:
Luna 3 мкм C18(2) 10×2,0 мм
Градиент:
ACN:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 7:93 (0 мин) → 95:5 (1,2 мин) → 95:5 (1,4 мин) → 7:93 (1,45 мин)
Скорость потока:
1,1 мл/мин
Метод Q:
Неподвижная фаза:
Luna 3 мкм C18(2) 10×2,0 мм
Градиент:
ACN:H<sub>2</sub>O+0,05% ТФУК 20:80 (0 мин) → 95:5 (0,8 мин) → 95:5 (1,4 мин) → 20:80 (1,45 мин)
Скорость потока:
1,1 мл/мин
Метод R:
Неподвижная фаза:
Chiralpak AD-H/83, 250×4,6 мм
Элюент:
MeOH:EtOH (1:1)+0,1% диэтиламин
Скорость потока:
1 мл/мин
Обнаружение:
249 нМ
Метод S:
Неподвижная фаза:
Chiralpak AD-H/55, 250×4,6 мм
Элюент:
MeOH:EtOH (1:1)+0,1% диэтиламин
Скорость потока:
1 мл/мин
Обнаружение:
249 нМ
Метод T:
Неподвижная фаза:
IA 250×4,6 мм
Элюент:
Гептан:EtOH:MeOH (1:1:1)+0,1% диэтиламин
Скорость потока:
1 мл/мин
Обнаружение:
249 нМ
Метод U:
Неподвижная фаза:
Merck Chromolith fast Grad
Градиент:
Вода+0,05% ТФУК:ACN+0,05% ТФУК 98:2 (0 мин) → 98:2 (0,2 мин) → 2:98 (2,4 мин)
Скорость потока:
1,3 мл/мин
Определение ингибирования Rho-киназы
1)
50
Для измерения ингибирования Rho-киназы значения IC определяли в соответствии со следующим протоколом:
Активный человеческий рекомбинантный ROCK II (N-концевые остатки 11-552 His6-меченного рекомбинантного человеческого ROCK-II) приобретали у Millipore GmbH, Schwalbach, Germany. Пептидный субстрат, Флуоресцеин-AKRRRLSSLRA-COOH, приобретали у JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany. Аденозин-5'-трифосфат (ATP), бычий сывороточный альбумин (BSA), диметилсульфоксид ДМСО), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту (Hepes), Brij-35, дитиотреитол (DTT) и Pluronic F-68 приобретали у Sigma-Aldrich, Munich, Germany. Трис(гидроксиметил)аминометан (Tris), хлорид магния, NaOH, 1M HCl и EDTA приобретали у Merck Biosciences, Darmstadt, Germany. Коктейль ингибиторов протеазы “Complete” был производства Roche Diagnostics, Mannheim, Germany.
2
2
2
Тестируемые соединения разбавляли до соответствующих концентраций буфером 1 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT, 0,02% (масс./об.) BSA, 0,01% Pluronic F-68 и 3% ДМСО). Фермент ROCK II разбавляли до концентрации 100 нг/мл буфером 2 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT и 0,02% (масс./об.) BSA). Пептидный субстрат и ATP разбавляли до концентраций 3 мкМ и 120 мкМ, соответственно, буфером 2. Два мкл раствора соединения смешивали с 2 мкл разбавленного фермента в 384-луночном титрационном микропланшете (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany) и инициировали киназную реакцию добавлением 2 мкл раствора, содержащего пептидный субстрат и ATP. После 60 минут инкубации при температуре 32°C реакцию останавливали добавлением 20 мкл раствора, содержащего 100 мМ Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015% (об./об.) Brij-35, 45 мМ EDTA и 0,227% chip coating reagent 1 (реагент для покрытия чипа) (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Фосфорилирование пептидного субстрата определяли на приборе Caliper 3000, по существу как описано в публикации Pommereau et al (J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416). Условия разделения были следующими: давление - 1,3 фунтов/дюйм, повышающее напряжение -1562В, понижающее напряжение - 500В, sample sip time 200 мс. Положительный контроль (буфер 1 вместо соединения) и отрицательный контроль (буфер 1 вместо соединения и буфер 2 вместо ROCK II) ставили параллельно на каждом планшете.
Следующие продукты/соединения были протестированы указанным методом анализа с использованием соответствующей формы (соль или свободное основание), полученной, как в описанных выше примерах, и были измерены следующие значения активности.
Пример №
pIC<sub>50</sub>
1
+++++++
2
+++++
3
+++++++
4
++++++
5
+++++++
6
+++++++
7
++++++
8
+++++++
9
++++++
10
+++++++
11
++++++
12
+++++++
13
++++++
14
+++++++
15
++++++
16
+++++++
17
++++++
18
+++++++
19
++++++
20
+++++
21
++++++
22
++++++
23
+++++
24
++++++
25
++++++
26
+++++++
27
++++++
28
+++++
29
++++++
30
++++++
31
++++++
32
+++++++
33
+++++++
34
+++++++
35
++++++
37
++++++
38
+++++++
39
+++++
40
+++++
41
+++++
46
+++++
47
++++++
50
++++++
51
+++++
52
+++++
53
+++++
54
+++++
56
+++++
57
+++++
58
++++++
59
++++++
60
++++++
61
++++++
62
+++++++
63
+++++
64
+++++++
65
++++++
66
+++++++
67
++++++
68
+++++++
69
+++++++
70
+++++++
71
+++++++
72
++++++
73
+++++++
74
+++++++
75
+++++++
76
+++++++
77
+++++++
78
++++++
79
+++++
80
+++++
81
+++++
82
+++++
84
+++++
85
+++++
86
+++++
87
+++++
88
+++++
89
+++++
90
++++++
95
+++++++
96
++++++
97
+++++
98
++++++
99
+++++++
100
+++++
103
+++++++
104
+++++
105
++++++
106
+++++++
107
+++++++
108
+++++++
50
50
Активность представлена в виде отрицательного десятичного логарифма значения IC (pIC) следующим образом:
+:
pIC<sub>50</sub> ≤ 3,0
++:
3,0 ≤ pIC<sub>50</sub> < 4,0
+++:
4,0 ≤ pIC<sub>50</sub> < 5,0
++++:
5,0 ≤ pIC<sub>50</sub> < 6,0
+++++ :
6,0 ≤ pIC<sub>50</sub> < 7,0
++++++:
7,0 ≤ pIC<sub>50</sub> < 8,0
+++++++:
8,0 ≤ pIC<sub>50</sub>
2) Определение ингибирования протеинкиназы A и протеинкиназы G
50
Для измерения ингибирования PKA и PKG1β значения IC определяли в соответствии со следующим протоколом:
Активный человеческий рекомбинантный PKG1β (первичный продукт трансляции, с N-концевым His-мечением) приобретали у Millipore GmbH, Schwalbach, Germany. Активный человеческий рекомбинантный PKA (остатки 1-351, с N-концевым His-мечением) приобретали у Invitrogen, KKarlsruhe, Germany. Пептидный субстрат, Флуоресцеин-AKRRRLSSLRA-COOH, приобретали у JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany. Аденозин-5'-трифосфат (ATP), бычий сывороточный альбумин (BSA), диметилсульфоксид ДМСО), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту (Hepes), Brij-35, дитиотреитол (DTT) и Pluronic F-68 приобретали у Sigma-Aldrich, Munich, Germany. Трис(гидроксиметил)аминометан (Tris), хлорид магния, NaOH, 1M HCl и EDTA приобретали у Merck Biosciences, Darmstadt, Germany. Коктейль ингибиторов протеазы “Complete” был производства Roche Diagnostics, Mannheim, Germany.
2
2
Тестируемые соединения разбавляли до соответствующих концентраций буфером 1 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl, 2 мМ DTT, 0,02% (масс./об.) BSA, 0,01% Pluronic F-68 и 3% ДМСО). PKG1β и PKA разбавляли до концентрации 150 нг/мл и 30 нг/мл, соответственно, буфером 2. Пептидный субстрат и ATP разбавляли до концентраций 3 мкМ и 120 мкМ, соответственно, буфером 2. Два мкл раствора соединения смешивали с 2 мкл разбавленного фермента в 384-луночном титрационном микропланшете (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany) и инициировали киназную реакцию добавлением 2 мкл раствора, содержащего пептидный субстрат и ATP. После 60 минут инкубации при температуре 32°C реакцию останавливали добавлением 20 мкл раствора, содержащего 100 мМ Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015% (об./об.) Brij-35, 45 мМ EDTA и 0,227% chip coating reagent 1 (реагент для покрытия чипа) (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Фосфорилирование пептидного субстрата определяли на приборе Caliper 3000, по существу как описано в публикации Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416). Условия разделения были следующими: давление - 1,3 фунтов/дюйм, повышающее напряжение -1562В, понижающее напряжение - 500В, sample sip time 200 мс. Положительный контроль (буфер 1 вместо соединения) и отрицательный контроль (буфер 1 вместо соединения и буфер 2 вместо раствора киназы) ставили параллельно на каждом планшете.
Следующие продукты/соединения были протестированы указанным методом анализа с использованием соответствующей формы (соль или свободное основание), полученной как в описанных выше примерах, и были измерены следующие значения активности.
Пример №
Избирательность в отношении PKA
Избирательность в отношении PKG
1
>1000-кратная
>300-кратная
2
>10-кратная
>1-кратная
3
>1000-кратная
>1000-кратная
4
>300-кратная
>100-кратная
5
>1000-кратная
>1000-кратная
6
>1000-кратная
>1000-кратная
7
>300-кратная
>100-кратная
8
>100-кратная
>100-кратная
9
>10-кратная
>10-кратная
10
>1000-кратная
>300-кратная
11
>100-кратная
>300-кратная
12
>1000-кратная
>300-кратная
13
>10-кратная
>10-кратная
14
>1000-кратная
>100-кратная
15
>10-кратная
>10-кратная
16
>300-кратная
>300-кратная
17
>10-кратная
>10-кратная
18
>300-кратная
>300-кратная
19
>1000-кратная
>300-кратная
21
>300-кратная
>100-кратная
22
>300-кратная
>100-кратная
23
>10-кратная
>10-кратная
25
>300-кратная
>100-кратная
27
>1000-кратная
>1000-кратная
28
>10-кратная
>10-кратная
30
>300-кратная
>10-кратная
31
>10-кратная
>100-кратная
32
>1000-кратная
>300-кратная
33
>1000-кратная
>1000-кратная
34
>1000-кратная
>300-кратная
35
>300-кратная
>10-кратная
37
>300-кратная
>100-кратная
38
>1000-кратная
>300-кратная
47
>300-кратная
>300-кратная
50
>300-кратная
>10-кратная
52
>100-кратная
>10-кратная
54
>10-кратная
>10-кратная
58
>300-кратная
>300-кратная
59
>100-кратная
>100-кратная
61
>100-кратная
>300-кратная
62
>1000-кратная
>100-кратная
64
>1000-кратная
>300-кратная
65
>300-кратная
>100-кратная
68
>1000-кратная
>300-кратная
69
>1000-кратная
>300-кратная
70
>1000-кратная
>1000-кратная
72
>300-кратная
>100-кратная
73
>1000-кратная
>300-кратная
74
>1000-кратная
>1000-кратная
75
>1000-кратная
>1000-кратная
76
>1000-кратная
>1000-кратная
77
>1000-кратная
>300-кратная
78
>300-кратная
>100-кратная
90
>300-кратная
>100-кратная
95
>1000-кратная
>300-кратная
96
>300-кратная
>100-кратная
99
>1000-кратная
>300-кратная
103
>1000-кратная
>1000-кратная
106
>1000-кратная
>1000-кратная
107
>1000-кратная
>1000-кратная
108
>1000-кратная
>10-кратная
109
>300-кратная
>100-кратная
110
>1000-кратная
>1000-кратная