АНТАГОНИСТЫ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА CCR3
ARYLSULPHONAMIDE CCR3 ANTAGONISTS

Ссылка на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/171780, поданной 22 апреля 2009, описание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область
Изобретение относится к арилсульфонамидам, которые являются пригодными для модуляции активности CCR3, и к их фармацевтическим композициям. Также изобретение относится к способам их применения для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.
Уровень техники
+
Рецептор СС хемокина 3 (CCR3) представляет собой семитрансмембранный слитый с G-белком рецептор, который связывается с различными C-C хемокинами, включая эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). CCR3, как известно, является главным рецептором хемокина, экспрессированным на аллергических воспалительных клетках, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки и T-хелперные CD4 клетки типа 2 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Эозинофилы участвуют в патогенезе множества аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (Durham and Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), аллергический ринит (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16), аллергический дерматит (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) и эозинофильный гастроэнтерит (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Было продемонстрировано, что активированные эозинофилы высвобождают главный основной белок (MBP), который блокирует ингибирующие M2 мускариновые рецепторы (M2R) на нервах, увеличивая высвобождение ацетилхолина и потенцируя вагоопосредованный бронхоспазм (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262).
Многочисленные отчеты показывают, что CCR3 играет важную роль в аллергических состояниях. Например, сообщалось, что у пациентов как с атопической, так и с неатопической астмой имеет место увеличение содержания как мРНК, так и белка CCR3 и его лигандов, эотаксина, эотаксина-2, RANTES и MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). Также было продемонстрировано, что делеция гена CCR3 ослабляет рекрутирование эозинофила в острой модели экспериментальной астмы (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Кроме того, исследования показали, что антагонисты CCR3, такие как анти-CCR3 моноклональные антитела, блокируют связывание CCR3-лигандов как с CCR3 трансфектантами, так и с эозинофилами, таким образом блокируя хемотаксис эозинофилов, индуцированный C-C хемокинами, такими как эотаксин, RANTES или MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Поэтому антагонисты CCR3 потенциально пригодны для лечения воспалительных заболеваний, таких как аллергический ринит и аллергическая астма. Кроме того, антагонисты CCR3 также потенциально пригодны для блокирования инфекции CCR3-экспрессирующих клеток некоторыми микроорганизмами, такими как ВИЧ, поскольку известно, что CCR3 является cо-рецептором проникновения для некоторых микроорганизмов.
Сущность изобретения
Изобретение относится к арилсульфонамиду формулы I:
(I)
или к его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеру или смеси двух или более таутомеров; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству;
где:
1
2
3
4
5
6
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1а
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
5-14
7-15
2
2
2
2
2
2
R, R, R, R, R и R, каждый независимо, означает (a) водород, галоген, циано, нитро или гуанидин; (b) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
7
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
13
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1-6
2-6
2-6
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
R означает (a) галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин; (b) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, циклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
X означает O или S;
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
Ya
2
2
2
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NR)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; при условии, что R не является ни -C(O)O-трет-бутилом, ни -C(O)Н;
m равно целому числу от 0 до 3;
n равно целому числу от 1 до 3;
p равно целому числу от 0 до 4; и
1a
1b
1c
1d
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
каждый R, R, R и R независимо означает водород, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, гетероарил или гетероциклил; или каждая пара R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует гетероарил или гетероциклил;
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
a
a
b
c
a
b
с
a
a
a
b
c
a
b
с
a
a
b
c
b
c
b
с
a
d
a
d
a
b
с
a
d
b
с
a
d
a
d
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
b
c
a
b
c
d
b
c
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (a) циано, галогена и нитро; (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q;
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
е
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
е
f
g
е
е
f
g
f
g
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
h
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
f
g
е
f
g
h
f
g
где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образует гетероциклил.
Ya
1-6
В одном варианте осуществления R не является ни -C(O)O-Cалкилом, ни -C(O)H.
Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, раскрытое в данном описании, например соединение формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Также изобретение относится к способу модуляции активности CCR3, включающему введение CCR3 в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения, раскрытого в данном описании, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.
Дополнительно изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном описании, например соединения формулы I, его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомера или смеси двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.
Подробное описание изобретения
Для облегчения понимания изобретения, раскрытого в данном описании, многие термины определены ниже.
Как правило, номенклатура, используемая в данном описании, и лабораторные методики в органической химии, лекарственной химии и фармакологии, описанные в данном описании, являются известными и обычно используемыми в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, в основном имеют то же самое значение, как обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Когда имеется множество определений для термина, используемого в данном описании, указанные в этом разделе используются по преимуществу, если не указано иное.
Термин "пациент" относится к животному, включая, но не ограничиваясь ими, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины "субъект" и "пациент" используются в данном описании взаимозаменяемо в отношении, например, млекопитающего, такого как субъект, являющийся человеком, в одном варианте осуществления изобретения.
Термины "лечить" и "лечение" включают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или облегчение или устранение непосредственной причины нарушения, заболевания или состояния.
Термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" включают способ замедления и/или предупреждения начала нарушения, заболевания или состояния и/или его сопутствующих симптомов; ограждение пациента от приобретения нарушения, заболевания или состояния; или уменьшение для пациента риска приобретения нарушения, заболевания или состояния.
Термин "терапевтически эффективное количество" включает количество соединения, которое при введении является достаточным, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов подвергаемого лечению нарушения, заболевания или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству соединения, которое является достаточным, чтобы вызвать биологический или медицинский ответ биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, который изыскивается исследователем, ветеринаром, врачом или клиницистом.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый эксципиент", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый эксципиент" относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходящим для использования в контакте с тканью или органом человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, соразмерным с приемлемым отношением польза-риск. См. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et ah, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
Термин "около" или "приблизительно" означает приемлемую ошибку в случае определенного значения при определении специалистом в данной области, которая зависит частично от того, как это значение измеряют или определяют. В некоторых вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает нахождение в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления термин "около" или "приблизительно" означает нахождение в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% данного значения или диапазона.
Термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое вводят индивидуально или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, пациенту для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания. Как использовано в данном описании, "активный ингредиент" и "активное вещество" может быть оптически активным изомером соединения, раскрытого в данном описании.
Термин "лекарственное средство", "терапевтическое средство" и "химиотерапевтическое средство" относится к соединению, или его фармацевтической композиции, которое вводят пациенту для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов состояния, нарушения или заболевания.
1-15
1-10
1-6
3-20
3-15
3-10
3-6
1-6
3-6
1-6
Термин "алкил" относится к прямому или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, где алкил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой прямой насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который имеет 1-15 (C), 1-10 (C) или 1-6 (C) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, включающий 3-20 (C), 3-15 (C), 3-10 (C) или 3-6 (C) атомов углерода. Как использовано в данном описании, прямой C и разветвленный Cалкил также называют "низший алкил". Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, Cалкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 1-6 атомов углерода, или к разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 3-6 атомов углерода.
2-6
2-20
2-15
2-10
2-6
3-20
3-15
3-10
3-6
Термин "алкенил" относится к прямому или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну-пять, в другом варианте осуществления одну, углерод-углеродную двойную связь. Алкенил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. Термин "алкенил" также охватывает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации или, альтернативно, "Z" и "E" конфигурации, что понятно специалисту в данной области. Как использовано в данном описании, термин "алкенил" охватывает как прямой, так и разветвленный алкенил, если не указано иное. Например, Cалкенил относится к прямому ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 2-06 атомов углерода, или к разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой прямой одновалентный углеводородный радикал, включающий 2-20 (C), 2-15 (C), 2-10 (C) или 2-6 (C) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, включающий 3-20 (C), 3-15 (C), 3-10 (C) или 3-6 (C) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.
2-20
2-15
2-10
2-6
3-20
3-15
3-10
3-6
2
2-6
Термин "алкинил" относится к прямому или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну-пять, в другом варианте осуществления одну, углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. Термин "алкинил" также охватывает как прямой, так и разветвленный алкинил, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой прямой одновалентный углеводородный радикал, включающий 2-20 (C), 2-15 (C), 2-10 (C) или 2-6 (C) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, включающий 3-20 (C), 3-15 (C), 3-10 (C) или 3-6 (C) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH) и пропаргил(-CHC≡CH). Например, Cалкинил относится к прямому ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, включающему 3-6 атомов углерода.
3-20
3-15
3-10
3-7
Термин "циклоалкил" относится к циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании. В одном варианте осуществления циклоалкильные группы могут быть насыщенными и/или соединенными мостиковой связью, и/или несоединенными мостиковой связью, и/или конденсированными бициклическими группами. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил имеет от 3 до 20 (C), от 3 до 15 (C), от 3 до 10 (C) или от 3 до 7 (C) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, декалинил и адамантил.
6-20
6-15
6-10
Термин "арил" относится к одновалентному моноциклическому ароматическому радикалу и/или одновалентному мультициклическому ароматическому радикалу, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое углеродное кольцо. В некоторых вариантах осуществления арил имеет от 6 до 20 (C), от 6 до 15 (C) или от 6 до 10 атомов кольца (C). Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, дифенил и терфенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например  дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В некоторых вариантах осуществления арил может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании.
Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к одновалентной алкильной группе, замещенной арилом. В некоторых вариантах осуществления алкил и арил являются необязательно замещенными, как описано в данном описании.
Термин "гетероарил" относится к одновалентному моноциклическому ароматическому радикалу и/или мультициклическому ароматическому радикалу, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, в кольце. Гетероарильные группы присоединены к остальной части молекулы через ароматическое кольцо. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S и/или от одного до четырех атомов N, при условии, что общее количество гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарил имеет от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов кольца. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил также может быть необязательно замещенным, как описано в данном описании.
Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к одновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе и/или мультициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, в которой один или более неароматических атомов кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N; и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклическая группа имеет от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов кольца. Гетероциклильные группы присоединены к остальной части молекулы через неароматическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную или соединенную мостиковой связью кольцевую систему и в которой атомы азота или серы могут быть окислены, атомы азота могут быть кватернизированы, и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к главной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, который приводит к образованию стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа также может быть необязательно замещенной, как описано в данном описании.
Термин "галоген", "галид" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
a
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
a
b
c
a
a
b
c
b
c
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
d
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
b
c
a
b
c
d
b
c
Термин "необязательно замещенный" означает, что группа, такая как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, может быть замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из, например, (a) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (b) галогена, циано (-CN), нитро(-NO), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q. Как использовано в данном описании, все группы, которые могут быть замещены, являются "необязательно замещенными», если не указано иное.
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
е
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
е
f
g
е
е
f
g
f
g
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
h
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
f
g
е
f
g
h
f
g
В одном варианте осуществления каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; и (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O) -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR; где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.
В некоторых вариантах осуществления "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул, которая имеет энантиомерный избыток не менее чем приблизительно 50%, не менее чем приблизительно 70%, не менее чем приблизительно 80%, не менее чем приблизительно 90%, не менее чем приблизительно 91%, не менее чем приблизительно 92%, не менее чем приблизительно 93%, не менее чем приблизительно 94%, не менее чем приблизительно 95%, не менее чем приблизительно 96%, не менее чем приблизительно 97%, не менее чем приблизительно 98%, не менее чем приблизительно 99%, не менее чем приблизительно 99,5% или не меньше чем приблизительно 99,8%. В некоторых вариантах осуществления соединение включает приблизительно 95% или более одного энантиомера и приблизительно 5% или менее другого энантиомера, в расчете на общую массу рассматриваемого рацемата.
В описании оптически активного соединения приставки R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). (+) и (-) используются для обозначения вращения плоскости поляризации соединения, то есть направления, в котором плоскость поляризованного света отклоняется оптически активным соединением. Приставка (-) указывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение отклоняет плоскость поляризованного света влево, или против часовой стрелки. Приставка (+) указывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение отклоняет плоскость поляризованного света вправо, или по часовой стрелке. Однако знак вращения плоскости поляризации, (+) и (-), не связан с абсолютной конфигурацией молекулы, R и S.
Термин "сольват" относится к соединению по изобретению или его соли, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия. Если растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат.
Термин "природный" или "нативный", когда он используется в отношении биологических материалов, таких как молекулы нуклеиновой кислоты, полипептиды, клетки-хозяева и т.п., относится к материалам, которые обнаруживаются в природе и не подвергаются манипуляциям человеком. Точно так же "природный" или "ненативный" относится к материалу, который не обнаруживается в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.
Термин "CCR3" относится к рецептору 3 хемокина СС или его варианту, который способен опосредовать клеточный ответ на различные хемокины, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и RANTES (CCL5). Варианты CCR3 включают белки, в основном гомологичные нативному CCR3, то есть белки, имеющие одну или более делеций, вставок или замен природно или неприродно встречающихся аминокислот (например, производные CCR3, гомологи и фрагменты), по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного CCR3. Аминокислотная последовательность варианта CCR3 по меньшей мере приблизительно на 80% идентична, по меньшей мере приблизительно на 90% идентична или по меньшей мере приблизительно на 95% идентична нативному CCR3.
Термин "антагонист CCR3" относится к соединению, которое, например, частично или полностью блокирует, уменьшает, предотвращает, ингибирует или даун-регулирует активность CCR3. Термин "антагонист CCR3" также относится к соединению, которое связывается с, задерживает активацию, инактивирует или десенсибилизирует рецептор CCR3. Антагонист CCR3 может действовать, препятствуя взаимодействию рецептора CCR3 и его лиганда хемокина, включая, но не ограничиваясь ими, эотаксин (CCL11), эотаксин-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) и/или RANTES (CCL5).
Термины "CCR3-опосредованное нарушение или заболевание" и "состояние, нарушение или заболевание, опосредованное CCR3" относятся к состоянию, нарушению или заболеванию, характеризующемуся патологической, например меньшей или большей, чем нормальная, активностью CCR3. Патологическая функциональная активность CCR3 может возникнуть в результате экспрессии CCR3 в клетках, которые обычно не экспрессируют CCR3, увеличенной экспрессии CCR3 или степени внутриклеточной активации, приводящей, например, к воспалительным и иммунно-связанным нарушениям или заболеваниям; или уменьшенной экспрессии CCR3. CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание может быть полностью или частично опосредовано патологической активностью CCR3. В частности, CCR3-опосредованное состояние, нарушение или заболевание является таким, в котором модуляция рецептора CCR3 приводит к некоторому влиянию на основное состояние или нарушение, например, антагонист или агонист CCR3 приводят к некоторому выздоровлению по меньшей мере некоторых из подвергнутых лечению пациентов.
Соединения
Изобретение относится к арилсульфонамидам, которые являются пригодными для модуляции активности CCR3. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к способам применения соединений и композиций для лечения CCR3-опосредованного нарушения, заболевания или состояния.
В одном варианте осуществления изобретение относится к арилсульфонамиду формулы I:
(I)
или к его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеру или смеси двух или более таутомеров; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству;
где:
1
2
3
4
5
6
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1а
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
5-14
7-15
2
2
2
2
2
2
R, R, R, R, R и R, каждый независимо, означает (a) водород, галоген, циано, нитро или гуанидин; (b) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
7
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1-6
2-6
2-6
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
R означает (a) галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин; (b) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, циклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
X означает O или S;
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
Ya
2
2
2
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NR)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; при условии, что R не является ни -C(O)O-трет-бутилом, ни -C(O)Н;
m равно целому числу от 0 до 3;
n равно целому числу от 1 до 3;
p равно целому числу от 0 до 4; и
1a
1b
1c
1d
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
каждый R, R, R и R независимо означает водород, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, гетероарил или гетероциклил; или каждая пара R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует гетероарил или гетероциклил;
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
a
a
b
c
a
b
с
a
a
a
b
c
a
b
c
a
a
b
c
b
c
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
d
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
b
c
a
b
c
d
b
c
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (a) циано, галогена и нитро; (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q;
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
е
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
е
f
g
е
е
f
g
f
g
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
h
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
f
g
е
f
g
h
f
g
где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образует гетероциклил.
Ya
1-6
В некоторых вариантах осуществления в формуле I R не является ни -C(O)O-Cалкилом, ни -C(O)H.
Ya
Ya
1-6
В некоторых вариантах осуществления в формуле I R не является ни -C(O)O-Cалкилом, ни -C(O)H. В некоторых вариантах осуществления в формуле I R не означает -C(O)O-трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления в формуле I соединение представляет собой 4-(2-(3,5-диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбальдегид.
В другом варианте осуществления изобретение относится к арилсульфонамиду формулы I:
(I)
или к его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров, таутомеру или смеси двух или более таутомеров; или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству;
где:
1
2
3
4
5
6
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1а
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
5-14
7-15
2
2
2
2
2
2
R, R, R, R, R и R, каждый независимо, означает (a) водород, галоген, циано, нитро или гуанидин; (b) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
7
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
R означает (a) галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин; (b) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR;
X означает O или S;
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
Ya
2
2
2
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NR)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; при условии, что R не является ни -C(O)O-трет-бутилом, ни -C(O)Н;
m равно целому числу от 0 до 3;
n равно целому числу от 1 до 3;
p равно целому числу от 0 до 4; и
1a
1b
1c
1d
1b
1c
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
каждый R, R, R и R независимо означает водород, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, гетероарил или гетероциклил; или каждая пара R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образует гетероарил или гетероциклил;
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
a
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
a
b
c
a
a
b
c
b
c
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
d
b
c
a
d
a
d
a
b
c
a
b
c
a
a
a
b
c
b
c
a
b
c
d
b
c
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из (a) циано, галогена и нитро; (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR, где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q;
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
е
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
е
f
g
е
е
f
g
f
g
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
h
f
g
е
h
е
h
е
f
g
е
f
g
е
е
е
f
g
f
g
е
f
g
h
f
g
где каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из (a) циано, галогена и нитро; (b) Cалкила, Cалкенила, Cалкинила, Cциклоалкила, Cарила, Cаралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR и -S(O)NRR; где каждый R, R, R и R независимо означает (i) водород; (ii) Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
Ya
Ya
1-6
1-6
В одном варианте осуществления R не является ни -C(O)O-Cалкилом, ни -C(O)Н. В другом варианте осуществления R означает -C(O)O-Cалкил, но не -C (O)O-трет-бутил.
В одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
1-6
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген или Cалкил;
6
R означает циано или нитро;
7
1-6
R означает Cалкил;
X означает O или S;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
a
a
a
a
a
1b
2
2
2
1-6
3-7
6-14
1-6
1-6
6-14
3-7
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где каждый R и R независимо означает (a) водород; (b) Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, галогена, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -C(O)R, -C(O)OR и -SR, где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый, дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил; (c) Cалкенил, необязательно замещенный Cарилом; (d) Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумяCалкилами; (e) Cарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, -OR, -C(O)R иCалкила, где алкил дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами; (f) гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил; или (g) гетероциклил; и R означает водород или Cалкил.
В другом варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
1-6
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген или Cалкил;
6
R означает циано или нитро;
7
1-6
R означает Cалкил;
X означает O или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
a
a
a
a
1b
2
2
2
1-6
2-6
3-7
6-14
1-6
3-7
6-14
1-6
1-6
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где каждый R и R независимо означает (a) водород; или (b) Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, Сарил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый, необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил; и R означает водород или Cалкил.
В еще одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
1-6
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген или Cалкил;
6
R означает циано или нитро;
7
1-6
R означает Cалкил;
X означает O или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
13
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
1b
2
2
2
1-6
2-6
3-7
6-14
1-6
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где каждый R и R независимо означает (a) водород; или (b) Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил, Cарил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила; и R означает водород или Cалкил.
В еще одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
1-6
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген или Cалкил;
6
R означает циано или нитро;
7
1-6
R означает Cалкил;
X означает O или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
1b
2
2
2
1-6
2-6
3-7
6-14
1-6
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где R и R, каждый независимо, означает (a) водород; (b) Cалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила; (c) Cалкенил, необязательно замещенный фенилом; (d) Cциклоалкил; (e) Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила; (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя метилами; или (g) гетероциклил; и R означает водород или Cалкил.
В еще одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
4
5
R, R, R3, R и R, каждый независимо, означает водород, хлор или метил;
6
R означает циано или нитро;
X означает O или S;
m равно 0, 1, или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
1b
2
2
2
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где R и R, каждый независимо, означает (a) водород; (b) метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила; (c) винил или аллил, каждый необязательно замещенный фенилом; (d) циклобутил, циклопентил или циклогексил; (e) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила; (f) фуранил, тиенил, изоксазолил, пиразолил, 1,2,3-тиадиазолил, пиридинил, пиразил, бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя метилами; или (g) морфолинил; и R означает водород, метил или этил.
В еще одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, хлор или метил;
6
R означает циано или нитро;
X означает O или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
1b
2
2
2
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где каждый R и R независимо означает водород, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, этоксикарбонилэтил, метилтиопропил, цианометил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептилметил, бензил, хлорбензил, фуранилметил, морфолинилэтил, пропионилэтил, винил, аллил, фенилэтенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил), фторфенил (например, 2-фторфенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил), цианофенил (например, 2-цианофенил, 3-цианофенил или 4-цианофенил), нитрофенил (например, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил или 4-нитрофенил), метилфенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил), трифторметилфенил (например, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил), этилфенил (например, 2-этилфенил, 3-этилфенил или 4-этилфенил), метоксифенил (например, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил или 4-метоксифенил), ацетилфенил (например, 2-ацетилфенил, 3-ацетилфенил или 4-ацетилфенил), дихлорфенил (например, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 3,5-дихлорфенил), фуранил (например, фуран-2-ил или фуран-3-ил), тиенил (например, тиен-2-ил или тиен-3-ил), метилтиенил, изоксазолил, диметилпиразолил, метил-1,2,3-тиадиазолил, пиридинил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пиразил (например, 2-пиразил или 3-пиразил), бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил, бензотиазолил или морфолинил; и каждый R независимо означает водород, метил или этил.
В еще другом варианте осуществления в формуле I,
1
R означает водород;
2
R означает хлор или метил;
3
R означает водород;
4
R означает хлор или метил;
5
R означает водород;
6
R означает циано;
X означает O или S;
m равно 1;
n равно 1;
p равно 0; и
Ya
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1c
1b
2
2
2
R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(S)NRC(O)NRR, -C(NNO)NRR, -S(O)R или -S(O)NRR; где каждый R и R независимо означает водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 4-хлорбутил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-метилтиопропил, 1-цианометил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептилметил, бензил, 3-хлорбензил, фуран-2-илметил, 2-морфолин-4-илэтил, 2-пропионилэтил, винил, аллил, 2-фенилэтенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 4-нитрофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 3-ацетилфенил, 3,4-дихлорфенил, фуран-2-ил, тиен-2-ил, 3-метилтиен-2-ил, изоксазол-5-ил, 2,5-диметилпиразол-3-ил, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 2-пиразил, бензофуран-2-ил, бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил или морфолин-4-ил; и каждый R независимо означает водород, метил или этил.
В одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
1-6
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген или Cалкил;
6
R означает циано или нитро;
7
1-6
R означает Cалкил;
X означает O или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ya
1a
1b
1c
1a
1a
1c
1b
2
1-6
3-7
1-6
6-14
1-6
R означает -C(O)R, -C(O)NRR или -S(O)R; где R и R, каждый независимо, означает Cалкил; Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумяCалкилами; или Cарил, необязательно замещенный одним или более галогенами или Cалкилами, где алкил необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя галогенами; и R означает водород.
В другом варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
1-6
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, галоген или Cалкил;
6
R означает циано или нитро;
7
1-6
R означает Cалкил;
X означает О или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Ya
1a
1b
1c
1a
1a
1c
1b
2
1-6
3-7
6-14
R означает -C(O)R, -C(O)NRR или -S(O)R; где R и R, каждый независимо, означает Cалкил; Cциклоалкил, необязательно замещенный двумя метильными группами; или Cарил, необязательно замещенный фтором, хлором, метилом, трифторметилом или этилом; и R означает водород.
В еще одном варианте осуществления в формуле I,
1
2
3
4
5
R, R, R, R и R, каждый независимо, означает водород, хлор или метил;
6
R означает циано или нитро;
X означает О или S;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p равно 0; и
Ya
1a
1b
1c
1a
1a
1c
1b
2
R означает -C(O)R, -C(O)NRR или -S(O)R; где R и R, каждый независимо, означает метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил), пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), циклобутил, циклопентил, циклогексил, диметилбицикло[2.2.1]гептил (например, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил), фенил, фторфенил (например, 2-фторфенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил), метилфенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил), трифторметилфенил (например, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил) или этилфенил (например, 2-этилфенил, 3-этилфенил или 4-этилфенил); и R означает водород.
В другом варианте осуществления в формуле I,
1
R означает водород;
2
R означает хлор или метил;
3
R означает водород,
4
R означает хлор или метил;
5
R означает водород,
6
R означает циано;
X означает О или S;
m равно 1;
n равно 1;
р равно 0; и
Ya
1a
1b
1c
1a
1a
1c
1b
2
R означает -C(O)R, -C(O)NRR или -S(O)R; где R и R, каждый независимо, означает метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил, фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил или 4-этилфенил; и R означает водород.
1
2
3
4
5
6
7
1a
1b
1c
1d
Ya
Группы, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, X, m, n и p в формуле I далее определены в вариантах осуществления, описанных в данном описании. Все комбинации вариантов осуществления, приведенных в данном описании для таких групп, входят в объем настоящего изобретения.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает водород, галоген, циано, нитро или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает водород, галоген, циано, нитро или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает водород, галоген, циано, нитро или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает водород, галоген, циано, нитро или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает водород, галоген, циано, нитро или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления Rозначает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
3
5
2
4
1
3
5
2
4
1
3
5
2
4
1
3
5
2
4
2
3
5
1
4
2
3
5
1
4
2
3
5
1
4
2
3
5
1
4
1-6
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах осуществления два из R, R, R, R и R означают галоген или Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления два из R, R, R, R и R означают галоген или Cалкил, который необязательно замещен, как описано в данном описании, и остальные три означает водород. В некоторых вариантах осуществления два из R, R, R, R и R означают хлор или метил. В некоторых вариантах осуществления два из R, R, R, R и R означают хлор или метил, и остальные три означает водород. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают галоген или Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают хлор или метил. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают хлор. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают метил. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают галоген или Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают хлор или метил. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают хлор. В некоторых вариантах осуществления R, R и R означают водород, и R и R означают метил.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает водород, галоген, циано, нитро или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает циано. В некоторых вариантах осуществления R означает нитро. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R, -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1
1b
1c
1b
1c
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1d
1b
1c
1a
1d
1a
1d
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1a
1a
1b
1c
1b
1c
1a
1b
1c
1d
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
7-15
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает галоген, циано, нитро, оксо или гуанидин. В некоторых вариантах осуществления R означает галоген. В некоторых вариантах осуществления R означает фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R означает циано. В некоторых вариантах осуществления R означает нитро. В некоторых вариантах осуществления R означает оксо. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, Cалкинил, Cциклоалкил, Cарил, Cаралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(NR)NRR, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, -OC(=NR)NRR, -OS(O)R, -OS(O)R', -OS(O)NRR, -OS(O)NRR, -NRR, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(=NR)NRR, -NRS(O)R, -NRS(O)R, -NRS(O)NRR, -NRS(O)NRR, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)NRR или -S(O)NRR; где R, R, R и R являются такими, как определено в данном описании.
В некоторых вариантах осуществления X означает O. В некоторых вариантах осуществления X означает S.
Ya
1a
1a
Ya
Ya
1a
1a
Ya
1a
1a
1a
Ya
Ya
1b
1c
1b
1c
Ya
1b
1c
1b
1c
Ya
1a
1b
1c
1a
1b
1c
Ya
1a
1b
1c
1a
1b
1c
Ya
1b
1c
1b
1c
Ya
1a
1a
Ya
1a
1a
Ya
1b
1c
1b
1c
Ya
1b
1c
1a
1d
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R не означает -C(O)H. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)OR, где R является таким, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)OR, где R является таким, как определено в данном описании, при условии, что R не означает трет-бутил, 9-флуоренилметил или бензил. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)O-этил. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(O)NRR, где R и R являются такими, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(S)NRR, где R и R являются такими, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(S)NRC(O)NRR, где R, R и R являются такими, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(NR)NRR, где R, R и R являются такими, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -C(NNO)NRR, где R и R являются такими, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -S(O)R, где R является таким, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -S(O)R, где R является таким, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -S(O)NRR, где R и R являются такими, как определено в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает -S(O)NRR, где R и R являются такими, как определено в данном описании.
В некоторых вариантах осуществления m равно 0. В некоторых вариантах осуществления m равно 1. В некоторых вариантах осуществления m равно 2. В некоторых вариантах осуществления m равно 3.
В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 3.
В некоторых вариантах осуществления m равно 1, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления m равно 1, и n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2. В некоторых вариантах осуществления p равно 3. В некоторых вариантах осуществления p равно 4.
1a
1a
1a
a
a
a
1a
a
a
a
a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1-6
1-6
3-7
6-14
1-6
1-6
1-6
3-7
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, галогена, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -C(O)R, -C(O)OR и -SR, где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1, 2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил или 2,2-диметилпропил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил), пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, этоксикарбонилэтил, метилтиопропил, цианометил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептилметил, бензил, хлорбензил, фуранилметил, морфолинилэтил или пропионилэтил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 4-хлорбутил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-метилтиопропил, 1-цианометил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептилметил, бензил, 3-хлорбензил, фуран-2-илметил, 2-морфолин-4-илэтил или 2-пропионилэтил.
1a
1a
1a
a
a
a
a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
2-6
1-6
6-14
2-6
1-6
3-7
6-14
1-6
2-6
2-6
6-14
2-6
В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный Cарилом. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный Cарилом. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный фенилом. В некоторых вариантах осуществления R означает винил или аллил, каждый необязательно замещенный фенилом. В некоторых вариантах осуществления R означает этенил, аллил или фенилэтенил. В некоторых вариантах осуществления R означает этенил, аллил или 2-фенилэтенил.
1a
1a
1a
1a
a
a
a
a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
2-6
3-7
3-7
1-6
3-7
1-6
3-7
6-14
1-6
3-7
3-7
1-6
3-7
В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкинил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумяCалкилами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумяCалкилами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный двумя метильными группами. В некоторых вариантах осуществления R означает циклобутил, циклопентил, циклогексил или диметилбицикло[2.2.1]гептил (например, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил). В некоторых вариантах осуществления R означает циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления R означает циклобутил, циклопентил, циклогексил или (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил.
1a
1a
a
a
1a
a
a
a
a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
1a
6-14
6-14
1-6
6-14
1-6
3-7
6-14
1-6
6-14
6-14
6-14
1-6
6-14
В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, -OR, -C(O)R иCалкила, где алкил дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или более галогенами или Cалкилами, где алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный фтором, хлором, метилом, трифторметилом или этилом. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, фторфенил (например, 2-фторфенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил), метилфенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил), трифторметилфенил (например, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил) или этилфенил (например, 2-этилфенил, 3-этилфенил или 4-этилфенил). В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил или 4-этилфенил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил), фторфенил (например, 2-фторфенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил), цианофенил (например, 2-цианофенил, 3-цианофенил или 4-цианофенил), нитрофенил (например, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил или 4-нитрофенил), метилфенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил), трифторметилфенил (например, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил), этилфенил (например, 2-этилфенил, 3-этилфенил или 4-этилфенил), метоксифенил (например, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил или 4-метоксифенил), ацетилфенил (например, 2-ацетилфенил, 3-ацетилфенил или 4-ацетилфенил), дихлорфенил (например, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 3,5-дихлорфенил). В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 4-нитрофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 3-ацетилфенил или 3,4-дихлорфенил.
1a
1a
1a
a
a
a
a
1a
1a
1a
1a
1a
1-6
1-6
3-7
6-14
1-6
В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя метилами. В некоторых вариантах осуществления R означает фуранил, тиенил, изоксазолил, пиразолил, 1,2,3-тиадиазолил, пиридинил, пиразил, бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя метилами. В некоторых вариантах осуществления R означает фуранил (например, фуран-2-ил или фуран-3-ил), тиенил (например, тиен-2-ил или тиен-3-ил), метилтиенил, изоксазолил, диметилпиразолил, метил-1,2,3-тиадиазолил, пиридинил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пиразил (например, 2-пиразил или 3-пиразил), бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил. В некоторых вариантах осуществления R означает фуран-2-ил, тиен-2-ил, 3-метил-тиен-2-ил, изоксазол-5-ил, 2,5-диметилпиразол-3-ил, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 2-пиразил, бензофуран-2-ил, бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил, бензотиен-2-ил или бензотиазол-2-ил.
1a
1a
a
a
a
a
1a
1a
1a
1-6
3-7
6-14
1-6
В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает морфолинил. В некоторых вариантах осуществления R означает морфолин-4-ил.
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1b
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкинил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил, необязательно замещенный, как описано в данном описании.
1c
1c
1c
a
a
a
1c
a
a
a
a
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1-6
1-6
3-7
6-14
1-6
1-6
1-6
3-7
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано, галогена, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -C(O)R, -C(O)OR и -SR, где циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1, 2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил). В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил или 2,2-диметилпропил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), каждый необязательно замещенный заместителем, выбранным из хлора, циано, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, пропил (например, н-пропил или изопропил), бутил (например, н-бутил, 2-бутил, изобутил или трет-бутил), пентил (например, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил или 2,2-диметилпропил), хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, этоксикарбонилэтил, метилтиопропил, цианометил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептилметил, бензил, хлорбензил, фуранилметил, морфолинилэтил или пропионилэтил. В некоторых вариантах осуществления R означает метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 4-хлорбутил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-метилтиопропил, 1-цианометил, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептилметил, бензил, 3-хлорбензил, фуран-2-илметил, 2-морфолин-4-илэтил или 2-пропионилэтил.
1c
1c
1c
a
a
a
a
1c
1c
1c
1c
1c
1c
2-6
1-6
6-14
2-6
1-6
3-7
6-14
1-6
2-6
2-6
6-14
2-6
В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный Cарилом. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный Cарилом. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный фенилом. В некоторых вариантах осуществления R означает этенил или аллил, каждый необязательно замещенный фенилом. В некоторых вариантах осуществления R означает этенил, аллил или фенилэтенил. В некоторых вариантах осуществления R означает этенил, аллил или 2-фенилэтенил.
1c
1c
1c
1c
a
a
a
a
1c
1c
1c
1c
1c
1c
2-6
3-7
3-7
1-6
3-7
1-6
3-7
6-14
1-6
3-7
3-7
1-6
3-7
В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкинил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумяCалкилами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумяCалкилами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный двумя метильными группами. В некоторых вариантах осуществления R означает циклобутил, циклопентил, циклогексил или диметилбицикло[2.2.1]гептил (например, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил). В некоторых вариантах осуществления R означает циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления R означает циклобутил, циклопентил, циклогексил или (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил.
1c
1c
a
a
1c
a
a
a
a
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
6-14
6-14
1-6
6-14
1-6
3-7
6-14
1-6
6-14
6-14
6-14
1-6
6-14
В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, -OR, -C(O)R иCалкила, где алкил дополнительно необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси и ацетила. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный одним или более галогенами или Cалкилами, где алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя галогенами. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный фтором, хлором, метилом, трифторметилом или этилом. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, фторфенил (например, 2-фторфенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил), метилфенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил), трифторметилфенил (например, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил) или этилфенил (например, 2-этилфенил, 3-этилфенил или 4-этилфенил). В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил или 4-этилфенил. В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил), фторфенил (например, 2-фторфенил, 3-фторфенил или 4-фторфенил), цианофенил (например, 2-цианофенил, 3-цианофенил или 4-цианофенил), нитрофенил (например, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил или 4-нитрофенил), метилфенил (например, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил), трифторметилфенил (например, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил), этилфенил (например, 2-этилфенил, 3-этилфенил или 4-этилфенил), метоксифенил (например, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил или 4-метоксифенил), ацетилфенил (например, 2-ацетилфенил, 3-ацетилфенил или 4-ацетилфенил), дихлорфенил (например, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил или 3,5-дихлорфенил). В некоторых вариантах осуществления R означает фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 4-нитрофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 3-ацетилфенил или 3,4-дихлорфенил.
1c
1c
1c
a
a
a
a
1c
1c
1c
1c
1c
1-6
1-6
3-7
6-14
1-6
В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметил, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя метилами. В некоторых вариантах осуществления R означает фуранил, тиенил, изоксазолил, пиразолил, 1,2,3-тиадиазолил, пиридинил, пиразил, бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил, каждый необязательно замещенный одним или двумя метилами. В некоторых вариантах осуществления R означает фуранил (например, фуран-2-ил или фуран-3-ил), тиенил (например, тиен-2-ил или тиен-3-ил), метилтиенил, изоксазолил, диметилпиразолил, метил-1,2,3-тиадиазолил, пиридинил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пиразил (например, 2-пиразил или 3-пиразил), бензофуранил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензотиенил или бензотиазолил. В некоторых вариантах осуществления R означает фуран-2-ил, тиен-2-ил, 3-метил-тиен-2-ил, изоксазол-5-ил, 2,5-диметилпиразол-3-ил, 4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 2-пиразил, бензофуран-2-ил, бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил, бензотиен-2-ил или бензотиазол-2-ил.
1c
1c
a
a
a
a
1c
1c
1c
1-6
3-7
6-14
1-6
В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, Cалкила, Cциклоалкила, Cарила, гетероарила, гетероциклила, -OR, -SR и -C(O)R, где R является таким, как определено в данном описании, и алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, каждый необязательно дополнительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо означает галоген или Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, циано, нитро, метила, трифторметила, этила, метокси, этокси, метилтио, (1S,2S,4R)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептила, фенила, хлорфенила, фуранила, морфолинила, ацетила, пропионила и этоксикарбонила. В некоторых вариантах осуществления R означает морфолинил. В некоторых вариантах осуществления R означает морфолин-4-ил.
1b
1c
1b
1c
В некоторых вариантах осуществления R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, независимо образуют гетероциклил, необязательно замещенный, как описано в данном описании.
1d
1d
1d
1d
1d
1d
1d
1d
1-6
2-6
2-6
3-7
6-14
В некоторых вариантах осуществления R означает водород. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкенил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cалкинил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cциклоалкил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает Cарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероарил, необязательно замещенный, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления R означает гетероциклил, необязательно замещенный, как описано в данном описании.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
и
и их энантиомеров, смесей энантиомеров, смесей двух или более диастереомеров, таутомеров и смесей двух или более таутомеров; и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и пролекарств.
Соединения по изобретению охватывают все возможные стереоизомеры, если не определена специфическая стереохимия. Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, соединение может существовать в форме индивидуальных или смеси геометрических цис-транс (или Z/E) изомеров. Если структурные изомеры являются взаимопревращаемыми, соединение может существовать как единственный таутомер или смесь таутомеров. Это может принимать форму протонной таутомерии в соединении, которое содержит, например, имино, кето или оксимную группу; или так называемую таутомерию валентности в соединении, которое содержит ароматическую группу. Из этого следует, что отдельное соединение может показывать более чем один тип изомерии.
Соединения по изобретению могут быть энантиомерно чистыми, такими как отдельный энантиомер или отдельный диастереомер, или представлять собой стереоизомерные смеси, такие как смесь энантиомеров, например рацемическая смесь двух энантиомеров; или смесь двух или более диастереомеров. Также специалисту в данной области будет понятно, что введение соединения в (R) форме является эквивалентным, для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введению соединения в (S) форме. Обычные способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают синтез из подходящего оптически чистого предшественника, асимметричный синтез из ахиральных исходных веществ или разделение энантиомерной смеси, например, хиральной хроматографией, перекристаллизацией, разделением, формированием диастереомерной соли или дериватизацией в диастереомерные аддукты с последующим разделением.
Когда соединение по изобретению содержит кислую или основную группу, его можно также получить в форме фармацевтически приемлемой соли (См., Berge et al. , J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use», Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
Подходящие кислоты для использования в получении фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфамовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, (+)-1-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтоевую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, хлорную кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, сахарную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-1-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундециленовую кислоту и валериановую кислоту.
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой гидрохлоридную соль.
Подходящие основания для использования при получении фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четверичные алифатические и ароматические амины, включая L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.
Соединение по изобретению можно также получить в форме пролекарства, которое является функциональным производным соединения, например, формулы I и легко преобразуется в родительское соединение in vivo. Пролекарства часто являются полезными, потому что, в некоторых ситуациях, они могут быть легче для введения, чем родительское соединение. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как родительское соединение не является биодоступным в этих условиях. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с родительским соединением. Пролекарство может быть преобразовано в исходное лекарственное средство различными механизмами, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs», Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application», Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs», Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems», Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Νathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; и Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
Способы синтеза
1
1
Соединение по изобретению может быть приготовлено, выделено или получено любым способом, известным специалисту в данной области. В качестве примера, соединение формулы I может быть получено, как показано на схеме 1, где P означает водород или аминозащитную группу, например Вос, Cbz или Fmoc; и X означает уходящую группу, например хлор, бром, йод, имидазол или карбоксилат.
1
2
3
4
5
5
6
7
1
1
Ya
1
Соединение  взаимодействует с соединением  посредством нуклеофильной ароматической реакции замещения, с образованием соединения  с высвобождением гидрохлорида. Нитрогруппу соединения 3 восстанавливают до аминогруппы с помощью восстанавливающего реагента, например гидросульфита натрия или хлорида олова (II), с образованием аналина , который затем превращают в сульфонилхлорид  реакцией Sandmeyer. Соединение  затем подвергают реакции сочетания с амином , где в некоторых вариантах осуществлениях используют защитную группу аминогруппы P. Удаление защитной группы P ведет к соединению , которое подвергают взаимодействию с RX, с образованием соединения формулы I.
Фармацевтические композиции
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению, например соединение формулы I, в качестве активного ингредиента, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смеси двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; в комбинации с фармацевтически приемлемой основой, носителем, разбавителем или эксципиентом или их смесью.
Соединение по изобретению может вводиться отдельно или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению. Фармацевтические композиции, которые включают соединение по изобретению, например соединение формулы I, могут быть составлены в различных дозированных формах для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции могут также быть составлены как дозированные формы модифицированного высвобождения, включая дозированные формы отсроченного, расширенного, пролонгированного, замедленного, пульсирующего, контролируемого, ускоренного, быстрого, нацеленного, программируемого высвобождения и задерживаемые в желудке дозированные формы. Такие дозированные формы могут быть получены согласно обычным способам и методикам, известным специалисту в данной области (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et ah, Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).
Схема 1
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции получают в дозированной форме для перорального введения, которая содержит соединение по изобретению, например соединение формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в дозированной форме для парентерального введения, которая содержит соединение по изобретению, например соединение формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции получают в дозированной форме для местного введения, которая содержит соединение по изобретению, например соединение формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
Фармацевтические композиции по изобретению можно получить в форме для введения однократной дозы или множества доз. Форма для введения однократной дозы, как использовано в данном описании, относится к физически дискретной единице, подходящей для введения человеку и животным и упакованной отдельно, как это известно в данной области техники. Каждая единичная доза содержит предопределенное количество активного ингредиента(ов), достаточное для того, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в комбинации с необходимыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры дозированных форм для введения однократной дозы включают ампулу, шприц и индивидуально упакованную таблетку и капсулу. Форма для введения однократной дозы может вводиться частями или может вводиться множеством таких форм. Форма множественных доз представляет собой множество идентичных форм для введения однократной дозы, упакованных в одной емкости, которые вводят в виде разделенных дозированных форм. Примеры формы множественных доз включают пузырек, баночку таблеток или капсул или баночку пинт или галлонов.
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться единовременно или за несколько раз с временными промежутками. Следует понимать, что точная дозировка и продолжительность лечения могут варьировать в зависимости от возраста, массы тела и состояния получающего лечение пациента и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытаний или экстраполяцией тестов in vivo или in vitro или диагностических данных. Далее следует понимать, что для любого конкретного пациента особый режим введения должен быть уточнен по ходу времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением специалиста, осуществляющего введение или наблюдение за введением составов.
A. Пероральное введение
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения можно получить в твердых, полутвердых или жидких дозированных формах для перорального введения. Как использовано в данном описании, пероральное введение также включает щечное, язычное и подъязычное введение. Подходящие пероральные дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, таблетки, быстро тающие жевательные таблетки, капсулы, пилюли, полоски, таблетки для рассасывания, леденцы, пастилки, облатки, пеллеты, содержащие лекарственное средство жевательный резинки, рассыпные порошки, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, пероральные аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, лепешки, составы для опрыскивания, эликсиры и сиропы. В дополнение к активному ингредиенту(ам), фармацевтические композиции могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включая, но не ограничиваясь ими, связующие, наполнители, разбавители, дезинтеграторы, смачивающие вещества, лубриканты, глиданты, красители, ингибиторы миграции краски, подсластители, ароматизаторы, эмульгаторы, суспендирующие и диспергирующие агенты, консерванты, растворители, неводные жидкости, органические кислоты и источники диоксида углерода.
Связующие или грануляторы придают таблетке когезионную способность, чтобы гарантировать интактность таблетки после прессования. Подходящие связующие или грануляторы включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинированный крахмал (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, патоки и лактоза; природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт Ирландского мха, смола панвара, смола гатти, мазь на основе камеди кожиц псиллиума, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP), Veegum, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант и гуаровая смола; целлюлоза, такая как этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, кальцийкарбоксилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC); микрокристаллическая целлюлоза, такая как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); и их смеси. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремневую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал и их смеси. Количество связующего или наполнителя в фармацевтических композициях по изобретению варьирует в зависимости от типа состава и может быть легко определено специалистом в данной области. Связующее или наполнитель могут присутствовать в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 99% масс. от массы фармацевтических композиций по изобретению.
Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются ими, дикальций фосфат, кальций сульфат, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошкообразный сахар. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и гексагидрогексаоксибензол, когда они присутствуют в достаточном количестве, могут придать некоторым прессованным таблеткам свойства, которые обеспечивают разложение во рту при жевании. Такие прессованные таблетки могут использоваться как жевательные таблетки. Количество разбавителя в фармацевтических композициях по изобретению варьирует в зависимости от типа состава и может быть легко определено специалистом в данной области.
Подходящие дезинтеграторы включают, но не ограничиваются ими, агар-агар; бентонит; целлюлозу, такую как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; древесные продукты; природную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; смолы, такие как гуаровая смола и Veegum HV; пульпу цитрусовых; поперечно сшитую целлюлозу, такую как кроскармеллоза; поперечно сшитые полимеры, такие как кросповидон; поперечно сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как гликолят крахмала натрия; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и предварительно желатинированный крахмал; глины; альгинаты и их смеси. Количество дезинтегратора в фармацевтических композициях по изобретению варьирует в зависимости от типа состава и может быть легко определено специалистом в данной области. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать приблизительно от 0,5 до приблизительно 15% или приблизительно от 1 до приблизительно 5% масс. дезинтегратора.
Подходящие лубриканты включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицерин бегенат и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллаурат; агар-агар; крахмал; ликоподий; кремнезем или силикагели, такие как AEROSIL 200 (W.R. Grace Co., Балтимор, MD) и CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston, MA); и их смеси. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать приблизительно 0,1 приблизительно к 5% масс. смазки.
Подходящие глиданты включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston, MA) и тальк без асбеста. Подходящие красители включают, но не ограничиваются ими, любой из апробированных сертифицированных водорастворимых в воде красок FD&C и водонерастворимых красок FD&C, суспендированных на гидрате оксида алюминия, и цветные лаки и их смеси. Цветной лак представляет собой комбинацию путем адсорбции водорастворимой краски с гидроксидом тяжелого металла, приводящую к нерастворимой форме краски. Подходящие ароматизаторы включают, но не ограничиваются ими, природные ароматизаторы, экстрагируемые из растений, таких как плоды, и синтетические смеси соединений, которые производят приятные вкусовые ощущения, такие как мята и метиловый эфир салициловой кислоты. Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгаторы включают, но не ограничиваются ими, желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (TWEEN 20), моноолеат полиоксиэтиленсорбитана 80 (TWEEN 80) и олеат триэтаноламина. Подходящие суспендирующие и диспергирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, Veegum, гуммиарабик, натрийкарбометилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Подходящие смачивающие вещества включают, но не ограничиваются ими, моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый эфир полиоксиэтилена. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, глицерин, сорбит, этанол и сироп. Подходящие неводные жидкости, используемые в эмульсиях, включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и хлопковое масло. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, лимонную и винную кислоту. Подходящие источники диоксида углерода включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия и карбонат натрия.
Следует понимать, что многие носители и эксципиенты могут выполнять несколько функций даже в одном и том же составе.
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения могут быть предоставлены в виде прессованных таблеток, растираемых в порошок таблеток, жевательных таблеток, быстрорастворимых таблеток, многократно прессованных таблеток или имеющих энтеросолюбильное покрытие таблеток, таблеток с сахарным или пленочным покрытием. Имеющие энтеросолюбильное покрытие таблетки представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые сопротивляются действию кислоты желудка, но растворяются или распадаются в кишечнике, таким образом защищая активные ингредиенты от кислой среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, жиры, фениловый эфир салициловой кислоты, воски, шеллак, содержащий аммоний шеллак и фталаты ацетилцеллюлозы. Таблетки с сахарным покрытием представляют собой таблетки, окруженные сахарным покрытием, которое может быть полезным в маскировке нежелательного вкуса или запаха и в защите таблеток от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые тонким слоем или пленкой водорастворимого вещества. Пленочные покрытия включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетилцеллюлозы. Пленочное покрытие придает такие же общие характеристики, как и сахарное покрытие. Многократно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные более чем одним циклом прессования, включая слоеные таблетки и таблетки, покрытые оболочкой путем прессования или сухим способом.
Дозированные формы таблетки могут быть получены из активного ингредиента в порошкообразных, кристаллических или зернистых формах, отдельно или в комбинации с одним или более носителями или эксципиентами, описанными в данном описании, включая связующие, дезинтеграторы, полимеры контролируемого высвобождения, лубриканты, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители особенно полезны в формировании жевательных таблеток и леденцов.
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения можно получить в форме мягких или твердых капсул, которые могут быть приготовлены из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как сухо-наполненная капсула (DFC), состоит из двух секций, одна из которых накинута поверх другой, таким образом полностью окружая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую шаровидную раковину, такую как желатиновая раковина, которую пластифицируют добавлением глицерина, сорбита или подобного многоатомного спирта. Мягкие желатиновые раковины могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящими консервантами являются такие, как описано в данном описании, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые дозированные формы по изобретению могут быть инкапсулированы в капсуле. Подходящие жидкие и полутвердые дозированные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, могут быть получены, как описано в патентах США 4328245; 4409239 и 4410545. Капсулы могут также быть покрыты, как известно специалисту в данной области, для модификации или замедления растворения активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения можно получить в жидких и полутвердых дозированных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой жидкость диспергирована в виде маленьких шариков в другой жидкости, и она может быть эмульсией масло-в-воде или вода-в-масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемую неводную жидкость или растворитель, эмульгатор и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида, например ацетальдегиддиэтилацеталь; и водорастворимый растворитель, имеющий одну или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и могут также содержать консервант. Для жидкой дозированной формы, например, раствор в полиэтиленгликоле может быть разведен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, для удобства отмеривания для введения.
Другие пригодные жидкие и полутвердые дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, такие, которые содержат активный ингредиент(ы), описанный в данном описании, и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, полиэтилен гликоль-350-диметиловый эфир, полиэтилен гликоль-550-диметиловый эфир, полиэтилен гликоль-750-диметиловый эфир, где 350, 550 и 750 относится к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Эти составы могут дополнительно содержать один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин E, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновую кислоту, яблочную кислоту, сорбит, фосфорную кислоту, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовую кислоту и ее эфиры, и дитиокарбаматы.
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения можно также получить в формах липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные дозированные формы могут быть получены, как описано в патенте США 6350458.
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения можно получить в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков для ресуспендирования в жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в нешипучих гранулах или порошках могут включать разбавители, подслащивающие вещества и смачивающие вещества. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.
Красители и ароматизаторы могут использоваться во всех описанных выше дозированных формах.
Фармацевтические композиции по изобретению для перорального введения могут быть составлены в виде дозированных форм немедленного или модифицированного высвобождения, включая формы отсроченного, замедленного, импульсного, контролируемого, нацеленного и программируемого высвобождения.
B. Парентеральное введение
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться парентерально инъекцией, инфузией или имплантацией, для местного или системного введения. Парентеральное введение, как использовано в данном описании, включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочковое, внутрижелудочковое, интрауретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисиновиальное, внутрипузырное и подкожное введение.
Фармацевтические композиции по изобретению для парентерального введения могут быть составлены в любых дозированных формах, которые являются подходящими для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Такие дозированные формы могут быть получены согласно обычным способам, известным специалисту в фармацевтической области (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше).
Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, включая, но не ограничиваясь ими, водные носители, водорастворимые носители, неводные носители, противомикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические средства, буферизующие средства, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие агенты или эмульгаторы, комплексообразующие реагенты, секвестранты или хелатирующие агенты, криопротекторы, лиопротекторы, загустители, регуляторы рН и инертные газы.
Подходящие водные носители включают, но не ограничиваются ими, воду, солевой раствор, физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом солевой раствор (PBS), хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор декстрозы и лактата Рингера для инъекций. Подходящие неводные носители включают, но не ограничиваются ими, нелетучие масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, перечно-мятное масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрированные растительные масла, гидрированное соевое масло и триглицериды кокосового масла со средней длиной цепи и растительного масла из семян пальмы. Подходящие водорастворимые носители включают, но не ограничиваются ими, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид.
Подходящие противомикробные агенты или консерванты включают, но не ограничиваются ими, фенолы, крезолы, меркуриали, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил и пропил п-гидроксибензоаты, тимерозал, бензалконийхлорид (например, бензетонийхлорид), метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Подходящие изотонические средства включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие буферизующие средства включают, но не ограничиваются ими, фосфат и цитрат. Подходящими антиоксидантами являются такие, как описано в данном описании, включая метабисульфит и бисульфит натрия. Подходящие местные анестетики включают, но не ограничены им, новокаин. Подходящими суспендирующими и диспергирующими агентами являются такие, как описано в данном описании, включая натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящими эмульгаторами являются описанные в данном описании, включая монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана 80 и олеат триэтаноламина. Подходящие секвестранты или хелатирующие агенты включают, но не ограничены ей, EDTA. Подходящие регуляторы рН включают, но не ограничиваются ими, гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразующие агенты включают, но не ограничиваются ими, циклодекстрины, включая α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутилокси-β-циклодекстрин и сульфобутилокси-7-β-циклодекстрин (CAPTISOL, CyDex, Lenexa, KS).
Когда фармацевтические композиции по изобретению составлены для введения множественных доз, парентеральные составы множественных доз должны содержать противомикробный агент в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные составы должны быть стерильными, как известно и осуществляется в данной области техники.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции для парентерального введения получают в виде готовых стерильных растворов. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включая лиофилизированные порошки и подкожные таблетки для ресуспендирования с носителем перед применением. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде готовых стерильных суспензий. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов для ресуспендирования с носителем перед применением. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде готовых стерильных эмульсий.
Фармацевтические композиции по изобретению для парентерального введения могут быть составлены в виде дозированных форм немедленного или модифицированного высвобождения, включая формы отсроченного, замедленного, импульсного, контролируемого, нацеленного и программируемого высвобождения.
Фармацевтические композиции по изобретению для парентерального введения могут быть составлены в виде суспензии, твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости, для введения в форме имплантируемого депо. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению диспергируют в твердой внутренней матрице, которая окружена внешней полимерной мембраной, которая является нерастворимой в жидкостях организма, но позволяет активному ингредиенту в фармацевтических композициях диффундировать через нее.
Подходящие внутренние матрицы включают, но не ограничиваются ими, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицировавший поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, полиметилбутадиен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры карбоната кремнийорганического соединения, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, поперечно сшитый поливиниловый спирт и поперечно сшитый частично гидролизованный поливинилацетат.
Подходящие внешние полимерные мембраны включают, но не ограничиваются ими, полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена/этилакрилата, сополимеры этилена/винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, полиэтилентерефталат ионосодержащего полимера, бутилкаучук, эпихлоргидринкаучук, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимер этилена/винилоксиэтанола.
C. Местное введение
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться местно на кожу, отверстия или слизистую оболочку. Местное введение, как использовано в данном описании, включает (внутри)кожное, конъюнктивальное, интракорнеальное, внутриглазное, глазное, ушное, чрескожное, носовое, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введение.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены в любых дозированных формах, которые являются подходящими для местного введения для локального или общего действия, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, дрессинги, эликсиры, лосьоны, суспензии, тинктуры, пасты, пены, пленки, аэрозоли, ирригации, спреи, суппозитории, бандажи и кожные пластыри. Состав фармацевтических композиций по изобретению для местного введения может также включать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.
Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, подходящие для использования в составах для местного введения по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, водные носители, водорастворимые носители, неводные носители, противомикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические средства, буферизующие средства, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачиватели или эмульгаторы, комплексообразующие агенты, секвестранты или хелатирующие агенты, усилители проникновения, криопротекторы, лиопротекторы, загустители и инертные газы.
Фармацевтические композиции могут также вводиться местно электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом или микроиглой или безигольной инъекцией, такой как POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Фармацевтические композиции по изобретению можно получить в формах мазей, кремов и гелей. Подходящие носители мази включают масляные или углеводородные носители, включая полутвердый жир, бензоинированный полутвердый жир, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла, белый вазелин; эмульгируемые или абсорбирующие носители, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеаринсульфат и безводный ланолин; удаляемые водой носители, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые носители мази, включая полиэтиленгликоли различной молекулярной массы; эмульсионные носители или эмульсии вода-в-масле (W/O) или эмульсии масло-в-воде (OAV), включая цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше). Эти носители представляют собой мягчитель, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.
Подходящая основа для крема может быть основой типа масло-в-воде или вода-в-масле. Подходящие носители крема могут быть смываемыми водой и содержать масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляную фазу также называют "внутренней" фазой, которая обычно состоит из вазелина и спирта жирного ряда, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя необязательно, превышает масляную фазу в объеме и обычно содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе крема может быть неионным, анионным, катионным или амфотерным поверхностно-активным веществом.
Гели являются полутвердыми системами суспензионного типа. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные в основном однородно в жидком носителе. Подходящие желирующие средства включают, но не ограничиваются ими, сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены и CARBOPOL; гидрофильные полимеры, такие как полиоксиэтилены, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и поливиниловый спирт; полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; смолы, такие как трагакант и ксантановая смола; альгинат натрия; и желатин. Для получения однородного геля могут быть добавлены диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или желирующее средство может быть диспергировано растиранием, механическим смешиванием, и/или перемешиванием.
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться ректально, уретрально, вагинально или перивагинально в формах суппозиториев, пессариев, бужей, припарок или катаплазм, паст, порошков, дрессингов, кремов, пластырей, противозачаточных средств, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Эти дозированные формы могут быть получены с использованием обычных способов, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше.
Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые тела для введения в отверстия организма, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая в организм активный ингредиент(ы). Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают основы или носители, такие как наполнители, увеличивающие жесткость смеси, которые приводят точку плавления в близость к температуре тела, когда их составляют с фармацевтическими композициями по изобретению; и антиоксиданты, как описано в данном описании, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, масло какао, глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, и гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат и полиакриловая кислота. Могут также использоваться комбинации различных носителей. Ректальные и вагинальные суппозитории могут быть получены прессованием или отливкой. Обычная масса ректального и вагинального суппозитория составляет приблизительно от 2 до приблизительно 3 г.
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться офтальмологически в формах растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гельобразующих растворов, порошков для растворения, гелей, глазных вставок и имплантатов.
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться внутриносовым путем или ингаляцией в дыхательные пути. Фармацевтические композиции можно получить в форме аэрозоля или раствора доставки с использованием герметичной емкости, насоса, спрея, распылителя, такого как распылитель, в котором используют электрогидродинамические приспособления, чтобы произвести тонкий аэрозоль, или небулайзер, отдельно или в комбинации с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции можно также получить в форме сухого порошка для вдувания, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и носовых капель. Для внутриносового введения порошок может включать биоадгезивное средство, включая хитозан или циклодекстрин.
Растворы или суспензии для использования в герметичной емкости, насосе, спрее, распылителе или небулайзере могут быть составлены таким образом, чтобы содержать этанол, водный раствор этанола или подходящее альтернативное средство для диспергирования, растворения или замедленного высвобождения активного ингредиента по изобретению; пропеллент в качестве растворителя; и/или поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть микронизированы до размера, подходящего для доставки ингаляцией, такого как приблизительно 50 микрометров или меньше, или приблизительно 10 микрометров или меньше. Частицы таких размеров могут быть получены с использованием способа измельчения, известного специалисту в данной области, такого как размол на спиральной струйной мельнице, размол в струе кипящего слоя, обработка надкритической жидкости с формированием наночастиц, гомогенизация высокого давления или сушка распылением.
Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь фармацевтических композиций по изобретению; подходящую основу порошка, такую как лактоза или крахмал; и модификатор функционирования, такой как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты или носители включают, но не ограничиваются ими, декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции по изобретению для ингаляции/внутриносового введения могут дополнительно включать подходящий ароматизатор, такой как ментол и левоментол; и/или подсластители, такие как сахарин и сахарин натрия.
Фармацевтические композиции по изобретению для местного введения могут быть составлены таким образом, чтобы представлять собой композиции немедленного высвобождения или модифицированного высвобождения, включая композиции отсроченного, замедленного, импульсного, контролируемого, нацеленного и программируемого высвобождения.
D. Модифицированное высвобождение
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены в виде дозированных форм модифицированного высвобождения. Как использовано в данном описании, термин "модифицированное высвобождение" относится к дозированной форме, в которой скорость или место высвобождения активного ингредиента(ов) отличаются от скорости дозированных форм немедленного высвобождения при введении таким же путем. Дозированные формы модифицированного высвобождения включают, но не ограничиваются ими, дозированные формы отсроченного, расширенного, пролонгированного, замедленного, импульсного, контролируемого, ускоренного и быстрого, нацеленного, программируемого высвобождения и задерживаемые в желудке. Фармацевтические композиции в дозированных формах модифицированного высвобождения могут быть получены с использованием различных устройств и способов модифицированного высвобождения, известных специалисту в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, матричные устройства контролируемого высвобождения, осмотические устройства контролируемого высвобождения, мультичастичные устройства контролируемого высвобождения, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного ингредиента(ов) может также быть изменена путем изменения величины частиц и полиморфизма активного ингредиента(ов).
Примеры модифицированного высвобождения включают, но не ограничиваются ими, описанные в патентах США: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 и 6699500.
1. Матричные устройства контролируемого высвобождения
Фармацевтические композиции по изобретению в дозированной форме модифицированного высвобождения могут быть получены с использованием матричного устройства контролируемого высвобождения, известного специалисту в данной области (см., Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery», Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению в дозированной форме модифицированного высвобождения составляют, используя разрушающееся матричное устройство, которое представляет собой набухающие в воде, разрушаемые или растворимые полимеры, включая, но не ограничиваясь ими, синтетические полимеры и природные полимеры, и их производные, такие как полисахариды и белки.
Вещества, пригодные для формования разрушаемой матрицы, включают, но не ограничиваются ими, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; агаровую смолу, гуммиарабик, камедь карайи, смолу плода рожкового дерева, трагакант, каррагенан, смолу гатти, гуаровую смолу, ксантановую смолу и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; альгинат пропиленгликоля; желатин; коллаген; производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (EC), метилэтилцеллюлоза (MEC), карбоксилметилцеллюлоза (CMC), CMEC, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), ацетат целлюлозы (СА), пропионат целлюлозы (СР), бутират целлюлозы (СВ), ацетобутират целлюлозы (САВ), САР, САТ, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), HPMCP, HPMCAS, ацетат тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAT) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; сложные эфиры жирной кислоты и глицерина; полиакриламид; полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT, Rohm America, Inc, Piscataway, NJ); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-1-глутамата; разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилового эфира метакриловой кислоты, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и (триметиламиноэтил)метакрилатхлорида.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют с неразрушаемым матричным устройством. Активный ингредиент(ы) растворяют или диспергируют в инертной матрице, и он высвобождается прежде всего диффузией через инертную матрицу после введения. Материалы, подходящие для использования в качестве неразрушаемого матричного устройства, включают, но не ограничиваются ими, нерастворимые пластики, такие как полиэтилен, полипропилен, полиметилбутадиен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорзамещенный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры метилакрилата-метилметакрилата, сополимеры этилена-винилацетата, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена/этилакрилата, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, полиэтилентерефталат ионсодержащего полимера, бутилкаучуки, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта, сополимер этилена/винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны и сополимеры карбоната кремнийорганического соединения; гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, кросповидон и поперечно сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; и соединения жирного ряда, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.
В матричной системе контролируемого высвобождения желаемую кинетику высвобождения можно контролировать, например, через тип используемого полимера, вязкость полимера, размер частиц полимера и/или активного ингредиента(ов), отношение активного ингредиента(ов) к полимеру и другие эксципиенты или носители в композициях.
Фармацевтические композиции по изобретению в дозированной форме модифицированного высвобождения могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, включая прямое прессование, сухую или влажную грануляцию с последующим прессованием и грануляцию в расплаве с последующим прессованием.
2. Осмотические устройства контролируемого высвобождения
Фармацевтические композиции по изобретению в дозированной форме модифицированного высвобождения могут быть получены с использованием осмотического устройства контролируемого высвобождения, включая, но не ограничиваясь ими, систему с одной камерой, систему с двумя камерами, технологию асимметричной мембраны (АМТ) и систему экструдирующего ядра (ECS). В целом, такие устройства имеют по меньшей мере два компонента: (a) ядро, которое содержит активный ингредиент; и (b) полупроницаемую мембрану с по меньшей мере одним отверстием для доставки, которая инкапсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует поступление воды в ядро из водной внешней среды применения, чтобы вызвать высвобождение лекарственного средства путем экструзии через отверстие(я) для доставки.
В дополнение к активному ингредиенту(ам), ядро осмотического устройства может включать осмотическое средство, которое создает движущую силу для транспорта воды из среды применения в ядро устройства. Один класс осмотических средств составляют набухающие в воде гидрофильные полимеры, на которые также ссылаются как на "осмополимеры" и "гидрогели." Подходящие набухающие в воде гидрофильные полимеры в качестве осмотических средств включают, но не ограничиваются ими, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую)кислоту, поли(метакриловую)кислоту, поливинилпирролидон (ПВП), сшитый ПВП, поливиниловый спирт (ПВС), сополимеры ПВС/ПВП, сополимеры ПВС/ПВП с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие блоки ПЭО, натрийкроскармеллоза, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксилметилцеллюлоза (CMC) и карбоксиэтилцеллюлоза (CEC), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановая смола и гликолят крахмала натрия.
Другой класс осмотических средств составляют осмогены, которые способны впитывать воду, чтобы воздействовать на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают, но не ограничиваются ими, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозитол, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; карбамид и их смеси.
Осмотические средства с различной степенью растворимости могут быть использованы для того, чтобы повлиять на то, как быстро активный ингредиент(ы) первоначально высвобождается из дозированных форм. Например, аморфные сахара, такие как MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), могут использоваться для обеспечения более быстрой доставки в течение первой пары часов, чтобы быстро произвести желаемый терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения оставшегося количества, чтобы поддержать желаемый уровень терапевтического или профилактического эффекта в течение расширенного промежутка времени. В этом случае, активный ингредиент(ы) высвобождается с такой скоростью, чтобы заменить количество активного ингредиента, которое метаболизируется и выводится.
Ядро может также включать широкую разновидность других эксципиентов и носителей, как описано в данном описании, чтобы усилить эффективность дозированных форм или промотировать стабильность или процессинг.
Материалы, пригодные для использования в формировании полупроницаемой мембраны включают различные марки акриловых производных, винилов, простых эфиров, полиамидов, полиэфиров и целлюлозных производных, которые являются водопроницаемыми и водонерастворимыми при физиологически релевантных значениях рН или которые могут стать водонерастворимыми в результате химического изменения, такого как сшивка. Примеры подходящих полимеров, пригодных для использования в формировании покрытия, включают пластифицированную, непластифицированную и усиленную ацетилцеллюлозу (СА), диацетилцеллюлозу, триацетат целлюлозы, пропионат СА, нитроцеллюлозу, ацетобутиратцеллюлозу (САВ), этилкарбамат СА, САР, метилкарбамат СА, сукцинат СА, тримеллитатацетилцеллюлозу (САТ), диметиламиноацетат СА, этилкарбонат СА, хлорацетат СА, этилоксалат СА, метилсульфонат СА, бутилсульфонат СА, п-толуолсульфонат СА, агарацетат, триацетат амилозы, бета глюканацетат, бета глюкантриацетат, ацетальдегид диметилацетат, триацетат смолы плода рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, EC, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые)кислоты и их сложные эфиры и поли(метакриловые)кислоты и их сложные эфиры, и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, сложные и простые эфиры поливинила, природные воски и синтетические воски.
Полупроницаемая мембрана может также быть гидрофобной микропористой мембраной, в которой поры в основном заполнены газом и не увлажнены водной средой, но проницаемы для водяного пара, как раскрыто в патенте США 5798119. Такая гидрофобная, но проницаемая для водяного пара мембрана обычно состоит из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфторид, сложные и простые эфиры поливинила, природные воски и синтетические воски.
Отверстие(я) для доставки на полупроницаемой мембране можно сформировать после нанесения покрытия механическим или лазерным сверлением. Отверстие(я) для доставки можно также сформировать in situ за счет эрозии слоя водорастворимого материала или разрушением более тонкой части мембраны при вдавливании в ядро. Кроме того, отверстия для доставки можно сформировать в ходе процесса создания покрытия, как в случае покрытий типа асимметричной мембраны, раскрытой в патентах США 5612059 и 5698220.
Общее количество высвобождаемого активного ингредиента(ов) и скорость высвобождения могут в основном модулироваться через толщину и пористость полупроницаемой мембраны, состава ядра и числа, размера и расположения отверстий для доставки.
Фармацевтические композиции в осмотической дозированной форме контролируемого высвобождения могут дополнительно включать обычные дополнительные эксципиенты или носители, как описано в данном описании, чтобы промотировать эффективность или процессинг состава.
Осмотические дозированные формы контролируемого высвобождения могут быть получены согласно обычным способам и методикам, известным специалисту в данной области (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют в виде дозированной формы АМТ-контролируемого высвобождения, которая включает асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент(ы) и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители. См. патент США 5612059 и WO2002/17918. Дозированные формы АМТ-контролируемого высвобождения могут быть получены согласно обычным способам и методикам, известным специалисту в данной области, включая прямое прессование, сухую грануляцию, влажную грануляцию и способ нанесения покрытия методом макания.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению составляют в виде дозированной формы ESC-контролируемого высвобождения, которая включает осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент(ы), гидроксиэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители.
3. Мультичастичные устройства контролируемого высвобождения
Фармацевтические композиции по изобретению в дозированной форме модифицированного высвобождения могут быть получены в виде мультичастичного устройства контролируемого высвобождения, которое включает множество частиц, гранул или пеллетов приблизительно от 10 мкм до приблизительно 3 мм, приблизительно от 50 мкм до приблизительно 2,5 мм или приблизительно от 100 мкм до приблизительно 1 мм в диаметре. Такие мультимакрочастицы могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, включая влажную и сухую грануляцию, экструзию/сферонизацию, валковое уплотнение, замораживание расплава и создание на ядрах покрытия, наносимого распылением. См., например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.
Другие эксципиенты или носители, как описано в данном описании, могут быть смешаны с фармацевтическими композициями для облегчения процессинга и формирования мультимакрочастиц. Полученные частицы сами по себе могут составлять мультичастичное устройство или могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как энтеросолюбильные полимеры, набухающие в воде и водорастворимые полимеры. Мультимакрочастицы могут быть далее переработаны в капсулу или таблетку.
4. Нацеливаемая доставка
Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть составлены таким образом, чтобы нацеливаться на особую ткань, рецептор или другую область тела подвергаемого лечению пациента, который будет обработан, включая системы доставки на основе липосом, запечатанных эритроцитов и антител. Примеры включают, но не ограничиваются ими, раскрытые в патентах США 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542 и 5709874.
Способы применения
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов нарушения, заболевания или состояния, связанного с CCR3, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов нарушения, заболевания или состояния, чувствительного к модуляции активности CCR3, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов нарушения, заболевания или состояния, опосредуемого рецептором CCR3, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов связанного с эозинофилами нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов связанного с базофилами нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов связанного с тучными клетками нарушения, заболевания или состояния у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов воспалительного заболевания у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства. В одном варианте осуществления пациентом является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом является человек.
Нарушения, заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединением по изобретению, например соединением формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом или пролекарством, включают, но не ограничиваются ими, (1) воспалительные или аллергические заболевания, включая системные анафилактические и гиперсензитивные нарушения, атопический дерматит, крапивницу, лекарственные аллергии, аллергии на укусы насекомых, пищевые аллергии (включая глютеиновую болезнь и т.п.) и мастоцитоз; (2) воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, илеит и энтерит; (3) васкулит и синдром Бехчета; (4) псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, вирусные патологии кожи, включая вызванные папилломавирусом человека, инфекциями ВИЧ или RLV, бактериальные, грибковые и другие паразитарные патологии кожи и кожную красную волчанку; (5) астму и респираторные аллергические заболевания, включая аллергическую астму, индуцированную физической нагрузкой астму, аллергический ринит, средний отит, аллергический конъюнктивит, аллергические заболевания легкого и хроническое обструктивное заболевание легких; (6) аутоиммунные заболевания, включая артрит (включая ревматоидный и псориатический), системную красную волчанку, диабет типа 1, миастению гравис, рассеянный склероз, болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) и гломерулонефрит; (7) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и заболевание «трансплантат против хозяина»), например отторжение кожного трансплантата, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение трансплантата костного мозга; (8) лихорадку; (9) сердечно-сосудистые нарушения, включая острую сердечную недостаточность, гипотензию, артериальную гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, заболевание коронарных артерий, рестеноз и сосудистый стеноз; (10) цереброваскулярные нарушения, включая травматическое повреждение головного мозга, удар, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризму; (11) рак молочной железы, кожи, предстательной железы, шейки, матки, яичника, яичек, мочевого пузыря, легкого, печени, гортани, полости рта, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы; (12) фиброз, коллагеноз и саркоидоз, (13) половые и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию; (14) желудочно-кишечные нарушения, включая гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту; (15) неврологические нарушения, включая болезнь Альцгеймера; (16) расстройства сна, включая бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне и синдром Пиквика; (17) боль; (18) нарушения почек; (19) глазные нарушения, включая глаукому; и (20) инфекционные заболевания, включая ВИЧ.
В некоторых вариантах осуществления нарушение, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, индуцированной физической нагрузкой астмы, аллергического ринита, многолетнего аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперсензитивности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, гипер IgE синдрома, системной красной волчанки, псориаза, угрей, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, COPD (хронического обструктивного расстройства легких), артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита.
В некоторых вариантах осуществления нарушение, заболевание или состояние представляет собой астму, индуцированную физической нагрузкой астму, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит.
В зависимости от нарушения, заболевания или состояния, подлежащего лечению, и состояния пациента, соединения или фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, ICV, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантацией), ингаляцией, носовым, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным (например, чрескожным или местным) путями введения и могут быть составлены, по отдельности или вместе, в подходящей дозированной форме с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями, адъювантами и основами, подходящими для каждого пути введения. Также изобретение относится к введению соединений или фармацевтических композиций по изобретению в составе депо, в котором активный ингредиент высвобождается в течение предопределенного интервала времени.
При лечении, профилактике или облегчении одного или более симптомов астмы, аллергического ринита, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантата, воспалительного заболевания кишечника, рака или других состояний, нарушений или заболеваний, связанных с рецептором CCR3, подходящий уровень дозировки обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в сутки (мг/кг в сутки), приблизительно от 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в сутки, приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно от 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в сутки или приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг/кг в сутки, которые могут вводиться в виде одной или множественных доз. В пределах этого диапазона дозировка может быть в пределах приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05, приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,5, приблизительно от 0,5 до приблизительно 5,0, приблизительно от 1 до приблизительно 15, приблизительно от 1 до приблизительно 20 или приблизительно от 1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг/кг в сутки.
Для перорального введения фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены в форме таблеток, содержащих приблизительно от 1.0 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, в одном варианте осуществления приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 900 и приблизительно 1000 мг активного ингредиента для симптоматического уточнения дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Фармацевтические композиции могут вводиться в режиме от 1 до 4 раз в сутки, включая один раз, два раза, три раза и четыре раза в сутки.
Следует понимать, однако, что определенный уровень дозы и частота введения для любого конкретного пациента могут быть различными и будут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинации лекарственных средств, серьезность конкретного состояния и хозяина, проходящего терапию.
Также изобретение относится к способам коррекции активности CCR3, включающим введение рецептора CCR3 в контакт с соединением по изобретению, например соединением формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом или пролекарством. В одном варианте осуществления рецептор CCR3 экспрессируется клеткой.
Соединения по изобретению, например соединение формулы I, включая его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров, таутомер или смесь двух или более таутомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство также могут быть скомбинированы или использоваться в комбинации с другими средствами, пригодными для применения в лечении, профилактике или облегчении одного или более симптомов нарушений, заболеваний или состояний, в случае которых соединения по изобретению являются полезными, включая астму, аллергический ринит, экзему, псориаз, атопический дерматит, лихорадку, сепсис, системную красную волчанку, диабет, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, рак, инфекционные заболевания и патологии, отмеченные выше.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более стероидными лекарственными средствами, известными в данной области техники, включая, но без ограничений, группу, включающую альдостерон, беклометазон, бетаметазон, деоксикортикостерон ацетат, флудрокортизон, гидрокортизон (Кортизол), преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и триамцинолон.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более антибактериальными агентами, известными в данной области техники, включая, но без ограничений, группу, включающую амикацин, амоксициллин, ампициллин, арсфенамин, азитромицин, азтреонам, азлоциллин, бацитрацин, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефдинир, цефдиторин, цефепим, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефподоксим, цефпрозил, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, хлорамфеникол, циластин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клиндамицин, клоксациллин, колистин, дальфопристин, демеклоциклин, диклоксациллин, диритромицин, доксициклин, эритромицин, энрофлоксацин, эртепенем, этамбутол, флуклоксациллин, фосфомицин, фуразолидон, гатифлоксацин, гелданамицин, гентамицин, гербимицин, имипенем, изониазид, канамицин, левофлоксацин, линезолид, ломефлоксацин, лоракарбеф, мафенид, моксифлоксацин, меропенем, метронидазол, мезлоциллин, миноциклин, мупироцин, нафциллин, неомицин, нетилмицин, N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин, норфлоксацин, офлоксацин, окситетрациклин, пенициллин, пиперациллин, платенсимицин, полимиксин B, пронтоцил, пиразинамид, хинупристин, рифампин, рокситромицин, спектиномицин, стрептомицин, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфаметоксазол, тейкопланин, телитромицин, тетрациклин, тикарциллин, тобрамицин, триметоприм, тролеандомицин, тровафлоксацин и ванкомицин.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более противогрибковыми агентами, известными в данной области техники, включая, но без ограничений, группу, включающую аморолфин, амфотерицин B, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол, каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, равуконазол, позаконазол, римоцидин, сертаконазол, сульконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и вориконазол.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более антикоагулирующими средствами, известными в данной области, включая, но без ограничений, группу, включающую аценокумарол, аргатробан, бивалирудин, лепирудин, фондапаринукс, гепарин, фениндион, варфарин и ксимелагатран.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более тромболитиками, известными в данной области, включая, но без ограничений, группу, включающую анистреплазу, ретеплазу, t-РА (альтеплазу активазу), стрептокиназу, тенектеплазу и урокиназу.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более нестероидными противовоспалительными средствами, известными в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, ацеклофенак, ацеметацин, амоксиприн, аспирин, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, целекоксиб, холин магний салицилат, диклофенак, дифлунисал, этодолак, эторикоксиб, файсламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, супрофен, теноксикам, тиапрофеновую кислоту и толметин.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть скомбинированы с одним или более антитромбоцитарными средствами, известными в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, абциксимаб, цилостазол, клопидогрел, дипиридамол, тиклопидин и тирофибин.
Соединения по изобретению могут также вводиться в комбинации с другими классами соединений, включая, но не ограничиваясь ими, (1) альфа-адренергические средства; (2) антиаритмические средства; (3) антиатеросклеротические средства, такие как ингибиторы ACAT; (4) антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; (5) противораковые средства и цитотоксические средства, например алкилирующие агенты, такие как азотные горчицы, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены; (6) антикоагулирующие средства, такие как аценокумарол, аргатробан, бивалирудин, лепирудин, фондапаринукс, гепарин, фениндион, варфарин и ксимелагатран; (7) антидиабетические средства, такие как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид и глипизид), тиозолидиндионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) и агонисты PPAR-гамма; (8) противогрибковые средства, такие как аморолфин, амфотерицин B, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол, каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, равуконазол, позаконазол, римоцидин, сертаконазол, сулконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и вориконазол; (9) противовоспалительные средства, например нестероидные противовоспалительные средства, такие как ациклофенак, ацеметацин, амоксиприн, аспирин, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, целекоксиб, холин магний салицилат, диклофенак, дифлунисал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота и толметин; (10) антиметаболиты, такие как антагонисты фолата, аналоги пурина и аналоги пиримидина; (11) антитромбоцитарные средства, такие как блокаторы GPIIb/IIIa (например, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан), антагонисты P2Y (АС) (например, клопидогрел, тиклопидин и CS-747), цилостазол, дипиридамол и аспирин; (12) антипролиферативные средства, такие как метотрексат, FK506 (такролимус) и микофенолат мофетила; (13) антитела анти-ФНО или растворимый рецептор ФНО, такой как этанерцепт, рапамицин и лефлунимид; (14) ингибиторы aP2; (15) бета-адренергические средства, такие как карведилол и метопролол; (16) секвестранты желчных кислот, такие как квестран; (17) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин безилат; (18) химиотерапевтические средства; (19) ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; (20) циклоспорины; (21) цитотоксические лекарственные средства, такие как имуран и циклофосфамид; (22) мочегонные средства, такие как хлортиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензотиазид, этакриновая кислота, тикринафен, хлорталидон, фуросенид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; (23) ингибиторы эндотелинпревращающего фермента (ECE), такие как фосфорамидон; (24) ферменты, такие как L-аспарагиназа; (25) ингибиторы фактора VIIa и ингибиторы фактора Xa; (26) ингибиторы фарнезил-протеин трансферазы; (27) фибраты; (28) ингибиторы фактора роста, такие как модуляторы активности PDGF; (29) средства, усиливающие секрецию гормона роста; (30) ингибиторы HMG CoA редуктазы, такие как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (также известный как итавастатин, нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (также известный как росувастатин, атавастатин или висастатин); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP); (31) гормональные средства, такие как глюкокортикоиды (например, кортизон), эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон, и октреотид ацетат; (32) иммунодепрессанты; (33) антагонисты рецептора минералокортикоидов, такие как спиронолактон и эплеренон; (34) средства, разрывающие микротрубочки, такие как эктеинасцидины; (35) стабилизаторы микротрубочек, такие как пацитаксел, доцетаксел и эпотилоны A-F; (36) ингибиторы MTP; (37) ниацин; (38) ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибиторы PDE III (например, цилостазол) и ингибиторы PDE V (например, силденафил, тадалафил и варденафил); (39) продукты растительного происхождения, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотаксины и таксаны; (40) антагонисты тромбоцитактивирующего фактора (PAF); (41) платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин; (42) средства, открывающие калиевые каналы; (43) ингибиторы пренил-протеин-трансферазы; (44) ингибиторы протеин-тирозин-киназы; (45) ингибиторы ренина; (46) ингибиторы сквален синтетазы; (47) стероиды, такие как альдостерон, беклометазон, бетаметазон, деоксикортикостерон ацетат, флудрокортизон, гидрокортизон (Кортизол), преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и триамцинолон; (48) ингибиторы TNF альфа, такие как тенидап; (49) ингибиторы тромбина, такие как гирудин; (50) тромболитические средства, такие как анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза, активатор плазмогена ткани (tPA), рекомбинантный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс анизоилированного плазминогена и активатора стрептокиназы (APSAC); (51) антагонисты рецептора тромбоксана, такие как ифетробан; (52) ингибиторы топоизомеразы; (53) ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE), такие как омапатрилат и гемопатрилат; и (54) различные другие средства, такие как гидроксикарбамид, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин и соединения золота.
Такие другие агенты или лекарственные средства могут вводиться таким путем и в таком количестве, которые обычно используются для этого, одновременно или последовательно с соединениями по изобретению, например, соединением формулы I, включая его единственный энантиомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством. Когда соединение по изобретению применяется одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, может использоваться фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по изобретению, но это не является обязательным. Соответственно, фармацевтические композиции по изобретению включают такие, которые также содержат один или более других активных ингредиентов или терапевтических средств в дополнение к соединению по изобретению.
Массовое отношение соединения по изобретению ко второму активному ингредиенту может варьировать и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно используют эффективную дозу каждого. Таким образом, например, когда соединение по изобретению скомбинировано с NSAID, массовое отношение соединения к NSAID может составлять приблизительно от 1,000:1 до приблизительно 1:1000, или приблизительно от 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения по изобретению и других активных ингредиентов обычно также будут находиться в указанном выше диапазоне, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
Соединения по изобретению можно также получить в форме промышленного изделия с использованием упаковочных материалов, известных специалисту в данной области. См., например, патенты США 5323907; 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются ими, блистерные упаковки, колбы, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, ампулы, контейнеры, шприцы и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и намеченного способа введения и лечения.
Изобретение также относится к наборам, которые, при применении врачом, могут упростить введение соответствующих количеств активных ингредиентов пациенту. В некоторых вариантах осуществления набор по изобретению содержит контейнер и дозированную форму соединения по изобретению, включая его единственный энантиомер или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
В некоторых вариантах осуществления набор включает контейнер, содержащий дозированную форму соединения по изобретению, включая его единственный энантиомер или смесь диастереомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, причем в контейнере содержится одно или более других терапевтических средств, описанных в данном описании.
Наборы по изобретению могут дополнительно включать устройства, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются ими, шприцы, безыгольные инжекторы для капельниц с мешками, пластыри и ингаляторы. Наборы по изобретению могут также включать кондом для введения активных ингредиентов.
Наборы по изобретению могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент находится в твердой форме, которая должна быть ресуспендирована для парентерального введения, набор может включать герметизированный контейнер с подходящим носителем, в котором активный ингредиент может быть растворен с образованием не содержащего частиц стерильного раствора, который является подходящим для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются ими: водные носители, включая, но не ограничиваясь ими, воду для инъекций USP, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций, и дополненный лактатом раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой носители, включая, но не ограничиваясь ими, этанол, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, включая, но не ограничиваясь ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Изобретение будет более полно понято с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
3
6
Как использовано в данном описании, символы и условные обозначения, используемые в этих способах, схемах и примерах, независимо от того, определено ли специально конкретное обозначение, соответствуют используемым в современной научной литературе, например Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry. В частности, но без ограничения, следующие сокращения могут использоваться в примерах и по всему описанию: г (граммы); мг (миллиграммы); мл (миллилитры); мкл (микролитры); мМ (миллимоль); мкМ (микромоль); Гц (Герц); МГц (мегагерц); ммоль (ммоль); ч (часы); мин (минуты); МС (масс-спектрометрия); ESI (ионизация с электрораспылением); ТСХ (тонкослойная хроматография); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); ТГФ (тетрагидрофуран);CDCl (дейтерированный хлороформ); ДМСО (диметилсульфоксид);ДМСО-d (дейтерированный диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат) и MeOH (метанол).
Для всех следующих примеров могут использоваться стандартные способы обработки и очистки, известные специалисту в данной области. Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусов Цельсия). Все реакции проводят при температуре окружающей среды, если не указано иное. Способы синтеза, проиллюстрированные в данном описании, предназначены для иллюстрации прикладной химии с помощью частных примеров и не отражают объем изобретения.
Пример 1
57
Получение 4-(3,5-диметилфенокси)-3-(4-пропионилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила
57
Соединение  синтезировали, как показано на схеме 2.
Схема 2
21
21
4
4-(3,5-диметилфенокси)-3-нитробензонитрил . К раствору 4-хлор-3-нитробензонитрила (12,00 г, 65,75 ммоль) в ТГФ добавляли карбонат калия (45,58 г, 328,70 ммоль) и 3,5-диметилфенол (9,658 г, 78,88 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов, вследствие чего исходные вещества оказывались израсходованными (ТСХ, 25% EtOAc в гексанах). Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, карбонат калия отфильтровывали и промывали большим количеством EtOAc. Фильтрат промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с гексанами и фильтровали, с получением соединения  в виде беловато-желтого порошка (15,022 г, выход 85,2%, 100%-я чистота ВЭЖХ).
1
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,65 (д, J=2 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,84 (с, 2H), 2,29 (с, 6H).
22
22
3-Амино-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . К раствору соединения 21 (15,00 г, 55,91 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли раствор гидросульфита натрия (58,41 г, 335,5 ммоль) в воде (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C. Через 24 часа исходные вещества оказывались израсходованными, как отслеживали ТСХ (10% EtOAc в гексанах), и реакционную смесь удаляли нагреванием. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, пока продукт не осаждался в оставшуюся воду. Осадок отделяли вакуумным фильтрованием и промывали водой. Продукт сушили в течение ночи в вакууме при 40°C, с получением соединения  (12,681 г, выход 95,2%, чистота ВЭЖХ 99,9%).
1
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 7,08 (д, J=2 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,73 (д, J=8 Гц, 1H), 6,63 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 2,24 (с, 6H).
23
22
22
23
2
2
5-Циано-2-(3,5-диметилфенокси)бензол-1-сульфонилхлорид . Соединение  (12,00 г, 50,36 ммоль) добавляли к HO (50,0 мл) и концентрированной HCl (100 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем перемешивали на бане со льдом. Нитрит натрия (10,434 г, 151,1 ммоль) в HO (50 мл) добавляли к реакционной смеси по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение часа. В отдельной колбе диоксид серы барботировали через уксусную кислоту (430 мл) в течение 45 мин. Дигидрат хлорида меди (2) (4,305 г, 25,2 ммоль) затем добавляли к насыщенному раствору диоксида серы и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Насыщенный раствор диоксида серы затем перемешивали на бане со льдом в течение еще пяти мин. Реакционную смесь, содержащую соединение , затем добавляли по каплям к раствору хлорида меди (2). После завершения добавления раствор перемешивали в течение дополнительного часа и затем медленно выливали на суспензию воды и льда и перемешивали в течение часа. Полученный осадок затем отфильтровывали и желтое твердое вещество промывали водой, с получением соединения  (13,944 г, выход 86,1%).
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,06 (д, J=2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,81 (д, J=9 Гц, 1H), 6,66 (с, 2H), 2,26 (с, 6H).
24
23
24
2
2
2
2
2
2
2
2
4
2
2
2
2
2
2
4-(3,5-диметилфенокси)-3-(пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . К раствору пиперазина (16,144 г, 186,4 ммоль) в CHCl (80 мл), перемешиваемого на бане со смесью лед-насыщенный раствор соли, добавляли по каплям раствор соединения  (3,009 г, 9,35 ммоль) в CHCl (270 мл) в течение двух дней. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 74 часов, вследствие чего исходные вещества оказывались израсходованными (ТСХ, 5% MeOH вCHCl). Реакционную смесь распределяли междуCHCl и водой. Органический слой затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводнымMgSO. Органический слой затем концентрировали в вакууме, повторно растворяли в минимальном количествеCHCl и хроматографировали на силикагеле с нормальной фазой(MeOH/CHCl). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая светло-желтое масло. Масло затем растирали со смесью CHCl/диизопропиловый эфир и фильтровали в вакууме, с получением соединения  в виде белого порошка (2,032 г, выход 58,5%, чистота ВЭЖХ 95,5%).
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,21 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,96 (д, J=11 Гц, 1H), 6,80 (д, J=9 Гц, 2H), 3,19 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,30 (с, 1H), 2,27 (с, 6H).
57
24
57
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4-(3,5-диметилфенокси)-3-(4-пропионилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . К раствору соединения  (0,102 г, 0,27 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли пропионилхлорид (0,035 г, 0,38 ммоль) и триэтиламин (0,039 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов, вследствие чего исходные вещества оказывались израсходованными (ТСХ, 1% MeOH в CHCl). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в минимальном количестве CHCl и хроматографировали на силикагеле с нормальной фазой(MeOH/CHCl). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая белый порошок, который затем растирали со смесью CHCl/диизопропиловый эфир и фильтровали в вакууме, с получением желаемого продукта в виде порошка. Порошок повторно растворяли вCHCl и хроматографировали второй раз на силикагеле с нормальной фазой(MeOH/CHCl). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, с получением белого порошка. Порошок растирали с диизопропиловым эфиром и фильтровали в вакууме, с получением соединения  (0,061 г, выход 52,1%, чистота ВЭЖХ 96,6%).
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,35 (м, 4H), 2,34 (с, 6H), 2,32 (м, 2H), 1,13 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI, EI): m/z=428 (MH).
Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в данном примере.
54
4-(3,5-Диметилфенокси)-3-(4-(4-(трифторметил)бензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 96,6%;
1
+
+
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d8,23 (д, J=2 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8 Гц, 2H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,86 (с, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,26 (м, 2H), 2,30 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=544 (MH).
55
3-(4-Бензоилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 95,5%;
1
+
+
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d8,23 (д, J=2 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,87 (с, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,30 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=478 (MH).
59
3-(4-(2,2-Диметилбутаноил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 92,2%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,67 (с, 2H), 3,72 (м, 4H), 3,34 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 1,60 (м, 2H), 1,21 (с, 6H), 0,85 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI, EI): m/z=470 (MH).
63
4-(3,5-Диметилфенокси)-3-(4-пивалоилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,8%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,72 (м, 4H), 3,34 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 1,25 (с, 9H); МС (ESI, EI): m/z=456 (MH).
64
3-(4-(Циклобутанкарбонил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 97,4%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,67 (с, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,21 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 2,29 (м, 2H), 2,12 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,85 (м, 1H); МС (ESI, EI): m/z=454 (MH).
65
3-(4-(Циклогексанкарбонил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 97,9%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,41 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 1,79 (м, 2H), 1,66 (м, 3H), 1,50 (м, 2H), 1,24 (м, 3H); МС (ESI, EI): m/z=482 (MH).
66
4-(3,5-Диметилфенокси)-3-(4-(3-метилбутаноил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 2,19 (д, J=7 Гц, 2H), 2,09 (м, 1H), 0,95 (д, J=7 Гц, 6H); МС (ESI, EI): m/z=456 (MH).
67
3-(4-(3,3-Диметилбутаноил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,5%;
1
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,73 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 3,35 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 2,24 (с, 2H), 1,03 (с, 9H).
68
3-(4-(Циклопентанкарбонил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 95,3%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,33 (с, 6H), 1,78 (м, 4H), 1,70 (м, 2H), 1,58 (м, 2H); МС (ESI, EI): m/z=468 (MH).
69
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(4-(трифторметил)бензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 99,1%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (с, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,29 (м, 2H); МС (ESI, EI): m/z=589 (MH).
70
3-(4-Бензоилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 96,8%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,36 (м, 4H); МС (ESI, EI): m/z=517 (MH).
71
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(3,3-диметилбутаноил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 99,3%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 3,73 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,31 (м, 4H), 2,24 (с, 2H), 1,03 (с, 9H); МС (ESI, EI): m/z=511 (MH).
72
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(3-метилбутаноил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 99,1%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2 Гц, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,31 (м, 4H), 2,19 (д, J=7 Гц, 2H), 2,09(м, 1H), 0,95 (д, J=7 Гц, 6H); МС (ESI, EI): m/z=497 (MH).
73
3-(4-(Циклобутанкарбонил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 96,6%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2 Гц, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,28 (м, 4H), 3,22 (м, 1H), 2,32 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,97 (м, 1H), 1,86 (м, 1H); МС (ESI, EI): m/z=495 (MH).
74
3-(4-(Циклопентанкарбонил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 97,5%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2 Гц, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,31 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 1,80 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,57 (м, 2H); МС (ESI, EI): m/z=509 (MH).
78
3-(4-(4-Хлорбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 94,4%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (с, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,35 (м, 4H); МС (ESI, EI): m/z=551 (MH).
81
3-(4-(3-Хлорбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 92,5%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2 Гц, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,38 (м, 4H); МС (ESI, EI): m/z=551 (MH).
82
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(4-метилбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 91,7%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,29 (м, 3H), 7,21 (д, J=8 Гц, 2H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2 Гц, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,33 (м, 4H), 2,38 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=531 (MH).
83
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(2-метилбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 90,1%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, J=7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2 Гц, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,47 (м, 1H),3,36 (м, 3H), 3,22 (м, 2H), 2,27 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=531 (MH).
84
3-(4-(2-Хлорбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-дихлорфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,6%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,26 (м, 1H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,33 (м, 5H); МС (ESI, EI): m/z=551 (MH).
85
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,6%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (т, J=9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2 Гц, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,43 (м, 4H), 3,33 (м, 2H); МС (ESI, EI): m/z=535 (MH).
86
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98%;
1
+
+
3
2
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,09 (д, J=9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,36 (м, 4H); МС (ESI, EI): m/z=535 (MH).
87
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,11 (т, J=9 Гц, 2H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (с, 2H), 3,71 (м, 4H), 3,35 (м, 4H); МС (ESI, EI): m/z=535 (MH).
88
4-(3,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(4-(трифторметил)бензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,9%;
1
+
+
3
1
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,18 (д, J=2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8 Гц, 2H), 7,48 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,36 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=560 (MH).
89
3-(4-Бензоилпиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенилтио)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,7%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,18 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,14 (с, 3H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,40 (м, 4H), 2,36 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=492 (MH).
90
4-(3,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(4-метилбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил .
1
+
3
1=
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,17 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 3,77 (м, 4H), 3,39 (м, 4H), 2,37 (д, J=8 Гц, 9H); МС (ESI, EI*): m/z=506 (MH).
91
4-(3,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(3-метилбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил .
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,18 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,26 (м, 3H), 7,15 (м, 4H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,40 (м, 4H), 2,36 (с, 9H); МС (ESI, EI): m/z=506 (MH).
92
4-(3,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(2-метилбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил .
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,18 (д, J=2 Гц, 1H), 7,48 (дд J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,14 (м, 4H), 6,96 (д, J=8 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,26 (м, 1H), 2,36 (с, 6H), 2,29 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=506 (MH).
Пример 2
58
Получение 4-(5-циано-2-(3,5-диметилфенокси)фенилсульфонил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамида
58
Соединение  синтезировали, как показано на схеме 3.
58
24
58
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4-(5-Циано-2-(3,5-диметилфенокси)фенилсульфонил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид . К раствору соединения  (0,100 г, 0,27 ммоль) в CHCl (3 мл) добавляли изопропилизоцианат (0,032 г, 0,38 ммоль) и триэтиламин (0,039 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды, вследствие чего исходные вещества оказывались израсходованными (ТСХ, 1% MeOH вCHCl). Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, повторно растворяли в минимальном количестве CHCl и хроматографировали на силикагеле с нормальной фазой(MeOH/CHCl). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая белый порошок, который затем растирали со смесьюCHCl/гексаны и фильтровали в вакууме, с получением порошка. Порошок повторно растворяли вCHClи хроматографировали второй раз на силикагеле с нормальной фазой (MeOH/CHCl). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, с получением белого порошка, который затем растирали с гексанами и фильтровали в вакууме, с получением соединения  в виде белого порошка (0,014 г, выход 11,3%, чистота ВЭЖХ 99,1%).
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H) 6,93 (с, 1H), 6,89 (с, J=9 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H), 4,17 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,44 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 2,34 (с, 6H), 1,14 (д, J=7 Гц, 6H); МС (ESI, EI): m/z=457 (MH).
Схема 3
Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в данном примере.
61
4-(5-Циано-2-(3,5-диметилфенокси)фенилсульфонил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 99,2%;
1
+
.
3
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,97 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,91 (д, J=9 Гц, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,70 (с, 2H), 6,43 (с, 1H), 3,59 (м, 4H), 3,42 (м, 4H), 2,33 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=509 (MH
62
4-(5-Циано-2-(3,5-диметилфенокси)фенилсульфонил)-N-(4-этилфенил)пиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 98,7%;
1
+
+
3
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,11 (д, J=8 Гц, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,70 (с, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,41 (м, 4H), 2,59 (кв, J=15 Гц, J=8 Гц, 2H), 2,33 (с, 6H), 1,20 (т, J=8 Гц, 3H); МС (ESI, EI):m/z=519 (MH).
75
4-(5-Циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфонил)-N-(3-фторфенил)пиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 97%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,31 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H) 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2 Гц, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 3,61 (м, 4H), 3,40 (м, 4H); МС (ESI, EI): m/z=550 (MH).
80
4-(5-Циано-2-(3,5-дихлорфенокси)фенилсульфонил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 99,4%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2 Гц, 2H), 4,18 (д, J=7 Гц, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,45 (м, 4H), 3,32 (м, 4H), 1,15 (д, J=7 Гц, 6H); МС (ESI, EI): m/z=498 (MH).
94
4-(5-циано-2-(3,5-дихлорфенилтио)фенилсульфонил)пиперазин-1-этилкарбоксилат .
1
+
+
3
1
2=
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9 Гц, J2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (с, 2H), 4,14 (м, 2H), 3,57 (м, 4H), 3,30 (м, 4H), 1,25 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ESI, EI): m/z=525 (MH).
Пример 3
60
Получение 4-(3,5-диметилфенокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила
60
Соединение  синтезировали, как показано на схеме 4.
60
24
60
2
2
2
2
2
2
2
2
4-(3,5-диметилфенокси)-3-(4-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . К раствору соединения  (0,099 г, 0,27 ммоль) в CHCl (3 мл) добавляли 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (0,093 г, 0,38 ммоль) и триэтиламин (0,039 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, вследствие чего исходные вещества оказывались израсходованными (ТСХ, 1% MeOH в CHCl). Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, повторно растворяли в минимальном количествеCHCl и хроматографировали на силикагеле с нормальной фазой(MeOH/CHCl). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество. Твердое вещество растирали со смесью диизопропиловый эфир/гексаны и фильтровали в вакууме, с получением соединения  в виде белого порошка (0,065 г, выход 42.2%, чистота ВЭЖХ 95,7%).
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,23 (д, J=2 Гц, 1H), 7,86 (м, 4H), 7,67 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,89 (д, J=9 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 2,35 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=580 (MH).
Схема 4
Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в данном примере.
51
3-(4-((7,7-Диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилсульфонил)пиперазин-1-илсульфонил)-4-(3,5-диметилфенокси)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 99,3%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1 H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,71 (с, 2H), 3,43 (м, 5H), 3,32 (д, J=15 Гц, 1H), 2,75 (д, J=15 Гц, 1H), 2,41 (м, 4H), 2,34 (с, 6H), 2,12 (т, J=4 Гц, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,94 (д, J=19 Гц, 1H), 1,63 (м, 1H), 1,56 (с, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 0,87 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=586 (MH).
52
4-(3,5-Диметилфенокси)-3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 97,2%;
1
+
+
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,25 (д, J=2 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,87 (с, 2H), 3,36 (т, J=4 Гц, 4H), 3,19 (т, J=5 Гц, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,30 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=450 (MH).
53
4-(3,5-Диметилфенокси)-3-(4-тозилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 98,2%;
1
+
+
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,19 (д, J=2 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9 Гц, 2H), 6,77 (с, 2H), 3,35 (м, 4H), 2,92 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 2,29 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=526 (MH).
56
4-(3,5-Диметилфенокси)-3-(4-(изобутилсульфонил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 97,9%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=9 Гц, 1H), 6,70 (с, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 2,75 (д, J=7 Гц, 2H), 2,34 (с, 6H), 2,28 (м, 1H), 1,11 (с, J=7 Гц, 6H); МС (ESI, EI): m/z=492 (MH).
76
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 88,5%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,30 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2 Гц, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 2,82 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=491 (MH).
77
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-тозилпиперазин-1-илсульфонил)бензонитрила . Чистота ВЭЖХ: 91,7%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30 (т, J=2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 1H), 6,97 (d J=2 Гц, 2H), 3,43 (м, 4H), 3,09 (м, 4H), 2,46 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=567 (MH).
79
4-(3,5-Дихлорфенокси)-3-(4-(3-метилбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил . Чистота ВЭЖХ: 90,2%;
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,19 (с, 1H) 7,14 (д, J=7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2 Гц, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,36 (м, 4H), 2,37 (с, 3H); МС (ESI, EI): m/z=531 (MH).
93
4-(3,5-Диметилфенилтио)-3-(4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-илсульфонил)бензонитрил .
1
+
+
3
1
2
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,18 (д, J=2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,14 (с, 3H), 6,98 (м, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,44 (м, 4H), 2,36 (с, 6H); МС (ESI, EI): m/z=525 (MH).
Пример 4
Получение 1-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазина
40
Соединение  синтезировали, как показано на схеме 5.
Схема 5
37
2-Хлор-5-нитробензол-1-сульфонилхлорид. К охлажденному на бане со льдом концентрированному раствору HCl (100 мл) добавляли частями 2-хлор-5-нитроанилин (10 г). По достижении полного растворения добавляли по каплям водный раствор нитрита натрия (6,0 г в 50 мл воды) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Полученный выше раствор иона диазония затем аккуратно добавляли к охлажденной на бане со льдом смеси дигидрата хлорида меди (2) (5 г) в уксусной кислоте (500 мл), предварительно насыщенной газообразным диоксидом серы. После перемешивания полученной реакционной смеси при 0°C в течение 1 часа ее аккуратно добавляли частями к суспензии воды со льдом при энергичном перемешивании. Отделенные твердые частицы собирали всасыванием, промывали водой и сушили в вакууме, с получением желаемого продукта  в виде кремового порошка (8,2 г, 55%).
1
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,61 (д, J=3 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=9 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9 Гц, 1H).
38
37
38
f
4
4-(2-хлор-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат . К раствору соединения  (0,600 г, 2,34 ммоль) в DCM (20,00 мл) добавляли 1-пиперазин-трет-бутилкарбоксилат (0,566 г, 3,04 ммоль) и ТЕА (0,422 мл, 3,04 ммоль). Реакцию отслеживали ТСХ (25% EtOAc в гексанах,R=0,53). Реакционная смесь была полной после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа, о чем свидетельствовало отсутствие исходного материала (ТСХ). Добавляли воду и водный слой экстрагировали дважды DCM. Объединенные экстракты последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили надMgSO, фильтровали и упаривали в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. Это твердое вещество растирали с DCM и гексанами и затем фильтровали, с получением соединения  в виде желтого твердого вещества (0,789 г, 100%-я чистота ВЭЖХ, 83%-й выход).
1
6
2
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,60 (д, J=3 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=3 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 1,37 (с, 9H).
39
38
39
2
3
4
4-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат . К раствору 2,5-дихлорфенола (0,414 г, 2,54 ммоль) в ТГФ (20,00 мл), перемешиваемому на бане со льдом, медленно добавляли NaH (0,101 г, 2,54 ммоль). После добавления смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли соединение  (0,790 г, 1,95 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 75°C в течение ночи. Реакцию отслеживали ВЭЖХ. Однако реакция не была полной после 16 часов (ВЭЖХ), поэтому ТГФ выпаривали и добавляли 18-кроун-6 (1,057 г, 4,00 ммоль), ДМФА (15 мл) и KCO (0,553 г, 4,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C еще 16 часов, после чего ВЭЖХ показала, что реакция была полной, на основании отсутствия исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (0,250 мл). Реакционную смесь экстрагировали трижды EtOAc. Объединенные экстракты промывали последовательно 1н. NaOH, водой и насыщенным раствором соли, сушили надMgSO, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве DCM и очищали хроматографией, используя градиент 5% EtOAc в гексанах. Чистые фракции объединяли и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с DCM и гексанами и затем фильтровали, с получением соединения  в виде бело-желтого порошка (0,120 г, 100%-я чистота ВЭЖХ, выход 10,0%).
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8 Гц, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,37 (с, 9H).
40
39
40
f
2
1-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин . К раствору соединения  (0,100 г, 0,19 ммоль) в DCM (6,00 мл) добавляли 1н. HCl в 1,4-диоксане (0,570 мл). Реакцию отслеживали ТСХ (25% EtOAc в гексанах,R=0,0). Реакция была полной после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 часов, о чем свидетельствовало отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали и остаток повторно растворяли в MeOH (2,00 мл). Затем добавлялиEtO (4,00 мл) и смесь перемешивали до образования осадка (10 минут). Твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением соединения  в виде белого твердого вещества (0,080 г, 100%-я чистота ВЭЖХ, 83%-й выход).
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,39 (с, 2H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=3 Гц, J=9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,16 (м, 4H).
Следующие соединения получали согласно методикам, как описано в данном примере, и с последующей модификацией, как описано в данном описании, например, в примерах 1-3.
1-(4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанон 151. Чистота ВЭЖХ: 99,5%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 1,99 (с, 3H); точка плавления: 190-193°C,
1-(4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он 152. Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,34 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,17 (д, J=8 Гц, 2H), 1,93 (м, 1H), 0,86 (д, J=8 Гц, 6H); точка плавления: 180-183°C.
(4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метанон 153. Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 2H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,35-3,40 (м, 6H); точка плавления: 190-193°C.
160
4-Хлор-1-(4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он . Чистота ВЭЖХ: 98,5%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,63 (т, J=8 Гц, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,33 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 1,91 (м, 2H); точка плавления: 179-182°C.
161
(4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклобутилметанон . Чистота ВЭЖХ: 99,6%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,24-3,31 (м, 5H), 2,12 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,69 (м, 1H); точка плавления: 189-192°C.
162
(4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклогексилметанон . Чистота ВЭЖХ: 99,3%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,59 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 2,53 (м, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,59 (м, 3H), 1,25 (м, 4H), 1,13 (м, 1H); точка плавления: 207-210°C.
163
(4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,39 (м, 2H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 3,72 (м, 2H), 3,38 (м, 6H).
164
(4-Хлорфенил)(4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,37 (м, 6H); точка плавления: 172-175°C.
165
(4-Метоксифенил)(4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H),6,95 (д, J=8 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,60 (м, 4H), 3,37 (м, 4H); точка плавления: 185-188°C.
166
(4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,52 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,73 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,40 (м, 4H); точка плавления: 199-202°C.
167
1-(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,55 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,00 (с, 3H); точка плавления: 151-153°C.
168
(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8 Гц, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,76 (м, 2H), 3,35-3,41 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 2,26 (с, 3H); точка плавления: 200-203°C.
169
1-(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,32 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (д, J=8 Гц, 2H), 1,94 (м, 1H), 0,87 (д, J=8 Гц, 6H); точка плавления: 157-160°C.
170
4-хлор-1-(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,64 (т, J=J=1 Гц, 2H), 3,57 (м, 4H), 3,33 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 2,46 (т, J=J=1 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,93 (м, 2H); точка плавления: 156-159°C.
171
(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклогексилметанон . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,67 (м, 2H), 1,59 (м, 3H), 1,27 (м, 4H), 1,12 (м, 1H); точка плавления: 170-173°C.
172
(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99,9%;
1
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,35-7,48 (м, 8H), 6,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,38 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); точка плавления: 190-193°C.
173
(4-Хлорфенил)(4-(2-(2,5-диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,49 (т, J=J=8 Гц, 3H), 7,44 (т, J=J=8 Гц, 3H), 7,35 (д, J=8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,37 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); точка плавления: 205-207°C.
174
(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-метоксифенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,37 (м, 3H), 6,97 (д, J=8 Гц, 2H), 5,82 (д, J=8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,60 (м, 4H), 3,36 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); точка плавления: 163-167°C.
175
(4-(2-(2,5-Диметилфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 96%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,40 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H); точка плавления: 160-163°C.
176
1-(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанон . Чистота ВЭЖХ: 98,7%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,31 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 1,98 (с, 3H); точка плавления: 270-273°C.
177
1-(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 3,29 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,16 (д, J=8 Гц, 2H), 1,92 (м, 1H), 0,86 (д, J=8 Гц, 6H); точка плавления: 157-160°C.
178
(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8 Гц, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,30-3,60 (м, 6H); точка плавления: 230-233°C.
179
4-Хлор-1-(4-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он . Чистота ВЭЖХ: 97,5%;
1
4
1
2
1
2
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,63 (т, J=J=8 Гц, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,31 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,43 (т, J=J=8 Гц, 2H), 1,91 (м, 2H); точка плавления: 145-149°C.
180
(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклобутилметанон . Чистота ВЭЖХ: 98%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,58 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,25 (м, 5H), 2,10 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,70 (м, 1H); точка плавления: 237-241°C.
181
(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)циклогексилметанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,55 (д, J=32 Гц, 4H), 3,24 (д, J=32 Гц, 4H), 2,52 (м, 1H), 1,56-1,66 (м, 5H), 1,27 (м, 4H), 1,13 (м, 1H); точка плавления: 200-203°C.
182
(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 98%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 5H), 7,13 (д, J=8 Гц, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,35 (м, 6H); точка плавления: 206-209°C.
183
(4-Хлорфенил)(4-(2-(2,5-дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 97%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8 Гц, 1H), 3,69 (м, 2H), 3,34 (м, 6H); точка плавления: 226-229°C.
184
(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-метоксифенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 97%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,56 (м, 4H), 3,29 (м, 4H); точка плавления: 197-200°C.
185
(4-(2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 98%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2 Гц, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,37 (м, 4H); точка плавления: 236-240°C.
187
1-(4-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он . Чистота ВЭЖХ: 97,3%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,84 (д, J=8 Гц, 1H), 3,54 (м, 4H), 3,29 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,17 (д, J=8 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,93 (м, 1H), 0,86 (д, J=8 Гц, 6H); точка плавления: 155-158°C.
188
(4-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-(трифторметил)фенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,58 (д, J=2 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8Гц, 2H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,86 (д, J=8 Гц, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,40 (м, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); точка плавления: 177-180°C.
189
(4-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(4-метоксифенил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99,7%;
1
4
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, H), 6,86 (д, J=8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,57 (м, 4H), 3,33 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (с, 3H); точка плавления: 161-164°C.
190
(4-(2-(2,5-Диметилфенокси)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон . Чистота ВЭЖХ: 99,5%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,59 (д, J=2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,99 (д, J=4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2 Гц, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,37 (м, 4H), 2,29 (с, 3H), 2,08 (с, 3H); точка плавления: 170-174°C.
191
N-Аллил-4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 98,2%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,52 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8 Гц, 1H), 6,70 (т, J=4 Гц, 1H), 5,76 (м, 1H), 5,06 (д, J=9 Гц, 1H), 4,97 (д, J=4 Гц, 1H), 3,62 (м, 2H), 3,42 (м, 4H), 3,26 (м, 4H); точка плавления: 198-202°C.
192
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N,N-диэтилпиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 99%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,32 (м, 4H), 3,17 (м, 4H), 3,09 (м, 4H), 1,00 (м, 6H); точка плавления: 160-163°C.
193
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N-п-толилпиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 97%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,53 (м, 2H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8 Гц, 3H), 3,56 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 2,21 (с, 3H); точка плавления: 231-234°C.
194
N-(4-Цианофенил)-4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 97,7%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 9,09 (с, 1H), 8,53 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8 Гц, 2H), 7,62(д, J=2 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,36 (м, 4H); точка плавления: 232-235°C.
195
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксамид . Чистота ВЭЖХ: 98,3%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 9,31 (с, 1H), 8,53 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8 Гц, 2H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 3,62 (м, 4H), 3,37 (м, 4H); точка плавления: 242-246°C.
196
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N-изопропилпиперазин-1-карботиоамид . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,90 (с, 4H), 3,32 (с, 4H), 1,10 (д, 6H); точка плавления: 190-193°C.
197
N-(3-Хлорбензил)-4-(2-(2,5-дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)пиперазин-1-карботиоамид . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,52 (д, J=2 Гц, 1H), 8,41 (т, J=J=4 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=8 Гц, 2H), 3,97 (м, 4H), 3,37 (м, 4H); точка плавления: 170-174°C.
198
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N-(3-охопентил)пиперазин-1-карботиоамид . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
2
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,89 (т, J=J=4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8 Гц, 1H), 4,02 (кв, J=J=8 Гц, 2H), 3,89 (м, 4H), 3,67 (м, 2H), 2,57 (т, J=J=6 Гц, 2H), 1,15 (т, J=J=6 Гц, 3H); точка плавления: 200-204°C.
199
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N-фенилпиперазин-1-карботиоамид . Чистота ВЭЖХ: 99,8%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 9,46 (с, 1H), 8,54 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,10 (м, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 4,03 (м, 4H), 3,42 (м, 4H); точка плавления: 198-201°C.
200
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N-(2-морфолиноэтил)пиперазин-1-карботиоамид . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8 Гц, 1H), 3,89 (м, 4H), 3,58 (м, 2H), 3,50 (м, 4H), 2,43 (т, J=J=6 Гц, 2H), 2,35 (м, 4H); точка плавления: 130-136°C.
202
1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-(метилсульфонил)пиперазин . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,54 (д, J=8 Гц, 2H), 8,30 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 3,44 (м, 4H), 3,24 (м, 4H), 2,92 (с, 3H); точка плавления: 277-281°C.
203
4-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамид . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,53 (д, J=2 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 3,39 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 2,74 (с, 6H); точка плавления: 231-234°C.
204
1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-(фенилсульфонил)пиперазин . Чистота ВЭЖХ: 100%;
1
6
1
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d):δ 8,48 (д, J=2 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H), 7,69-7,76 (м, 5H), 7,60 (м, 2H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 3,43 (м, 4H), 2,99 (м, 4H); точка плавления: 236-239°C.
205
1-(2-(2,5-Дихлорфенилтио)-5-нитрофенилсульфонил)-4-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)пиперазин . Чистота ВЭЖХ: 100.
1
4
1
2
1
2
):
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dδ 8,51 (д, J=2 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8 Гц, 2H), 7,94 (д, J=8 Гц, 3H), 7,74 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8 Гц, 1H), 3,44 (м, 4H), 3,05 (м, 4H); точка плавления: 264-267°C.
Пример 4
Тест связывания с рецептором CCR3
2
2
3
5
125
125
Клетки промывали однократно PBS и повторно суспендировали в связывающем буфере (25 мМ HEPES рН 7,6,5 мM MgCl, 1 мM CaCl, 0,5% BSA, 0,1% NaN). 100 мл суспензии клеток (2×10 клеток/лунка) и 0,1 нМ [I]-меченного человеческого эотаксина/CCL11 (удельная активность 2000 Ci/ммоль) смешивали в полипропиленовом 96-луночном планшете с U-образным дном и инкубировали в течение 60 минут при температуре окружающей среды для реакции связывания. Суспензию клеток затем перемещали на планшет для фильтрации (#MAFB, Millipore) и промывали 3 раза связывающим буфером, содержащим 0,5М NaCl, добавляли сцинтиллятор и радиоактивность подсчитывали на TopCount (Packard). Для определения неспецифического связывания суспензию клеток и [I]-меченный человеческий эотаксин/CCL11 инкубировали в присутствии 500 нМ немеченого человеческого эотаксина/CCL11. См. Lino et al., "Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor, CCR3», Cytokine 2002, 19, 276-286.
Биологические результаты представлены в таблице 1, в которой A представляет собой значение не более чем 50 нМ; B представляет собой значение более чем 50 нМ, но не более чем 500 нМ; C представляет собой значение более чем 500 нМ, но не более чем 5 мкМ; и D представляет собой значение более чем 5 мкМ.
<b>Таблица 1</b>
<b>№ соединения</b>
<b>K</b><sub>j</sub>
<b>№ соединения</b>
<b>K</b><sub>j</sub>
51
D
52
D
53
D
54
D
55
D
56
D
57
C
58
B
59
D
60
D
61
D
62
D
63
D
64
D
65
D
66
D
67
D
68
D
69
D
70
A
71
D
72
C
73
D
74
D
75
A
76
A
77
A
78
B
79
A
80
C
81
C
82
C
83
C
84
c
85
C
86
D
87
D
88
D
89
B
90
B
91
B
92
D
93
B
94
D
95
B
96
C
97
B
98
D
99
D
100
D
101
D
102
D
103
D
104
D
105
D
106
D
107
D
108
D
109
A
110
A
111
A
112
D
113
D
114
C
115
D
116
D
117
D
118
D
119
D
120
D
121
D
122
D
123
D
124
B
125
A
126
D
127
A
128
C
129
D
130
D
131
D
132
D
133
B
134
B
135
A
136
A
137<sup>1</sup>
B
138
B
139
A
140
A
141
A
142
B
143
B
144
A
145
A
146
A
147
D
148
B
149
D
150
D
152
D
153
D
154
D
155
D
156
D
157
D
158
D
159
D
160
D
161
D
162
D
163
D
164
D
165
D
172
D
173
D
174
D
177
D
182
D
184
D
185
D
189
D
190
D
191
A
193
D
194
D
195
D
198
A
202
D
203
D
204
D
205
D
Соединение тестировали в виде гидрохлоридной соли
Примеры, приведенные выше, представлены для того, чтобы дать специалисту в данной области полное раскрытие и описание того, как получить и использовать заявленные варианты осуществления, и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия. Модификации, которые являются очевидными для специалиста в данной области техники, входят в объем следующей формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, процитированные в данном описании, включены в описание посредством ссылки, как если бы каждая такая публикация, патент или патентная заявка были конкретно и индивидуально обозначены, как включенные в настоящее описание посредством ссылки.