ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДОРАВИРИН, ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ И ЛАМИВУДИН
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DORAVIRINE, TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE AND LAMIVUDINE

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим доравирин, тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин. Эти композиции являются полезными для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
В частности, настоящее изобретение относится к комбинированному препарату с фиксированными дозами доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в виде одной таблетки. Комбинированный препарат с фиксированными дозами является желательным и полезным для лечения ВИЧ-инфекции как с точки зрения соблюдения предписанного режима терапии, так и с точки зрения удобства.
Новые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению направлены на потребность во включении высоких доз доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в компактную единичную лекарственную форму при сохранении сравнимых биологических характеристик с характеристиками совместно дозируемых отдельных составов доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим доравирин, тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин. Эти композиции являются полезными для лечения ВИЧ-инфекции. Также раскрыты способы получения указанных фармацевтических композиций.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются полезными в лечении ВИЧ-инфекции. Новые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению направлены на потребность во включении высоких доз доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в компактную единичную лекарственную форму при сохранении сравнимых биологических характеристик с характеристиками совместно дозируемых отдельных единиц доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает двухслойную таблетку, которая включает высокую нагрузку аморфного дисперсионного состава доравирина в одном слое и высокие нагрузки кристаллических составов ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в отдельном слое. Получаемые в результате двухслойные таблетки представляют собой компактные единичные лекарственные формы, которые имеют биологические характеристики, сравнимые с характеристиками совместно дозируемых по отдельности доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Доравирин представляет собой ингибитор обратной транскриптазы (RT) ВИЧ, имеющий химическое название 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил и следующую химическую структуру:
.
Получение и способность доравирина к ингибированию обратной транскриптазы ВИЧ иллюстрируется в международной заявке WO 2011/120133 A1, опубликованной 6 октября 2011 года, и в патенте США № 8486975, выданном 16 июля 2013 года, причем оба из этих документов таким образом включены в данный документ посредством ссылки в своей полноте.

Тенофовира дизопроксила фумарат (который может обозначаться аббревиатурой «TDF») представляет собой противоретровирусный лекарственный препарат, применяемый для предупреждения и лечения ВИЧ/СПИД. Он представляет собой ингибитор обратной транскриптазы (NRTI) из класса нуклеозидных аналогов и представлен на рынке под торговым названием VIREAD. TDF раскрыт в патенте США № 5922695.
Ламивудин (2′,3′-дидезокси-3′-тиацитидин, обычно называемый 3TC) представляет собой противоретровирусный лекарственный препарат, применяемый для предупреждения и лечения ВИЧ/СПИД. Он относится к классу нуклеозидных аналогов-ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI) и представлен на рынке под торговым названием EPIVIR. Ламивудин также обозначается аббревиатурой «LAM». Ламивудин и способ лечения ВИЧ с применением ламивудина раскрыты с патенте США № 5047407.
Известно, что доравирин существует в трех кристаллических безводных формах, обозначаемых форма I, форма II и форма III, а также в аморфной форме. Аморфный дисперсионный состав доравирина может быть получен посредством распылительной сушки доравирина с полимером, таким как ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS, также известный как «ацетосукцинат гипромеллозы»), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, ацетотримеллитат целлюлозы, ацетофталат метилцеллюлозы, ацетофталат гидроксипропилцеллюлозы, ацетотерефаталат целлюлозы, ацетоизофталат целлюлозы, поливинилпирролидинона или сополимеры поливинилпирролидинона и поливинилацетата. В классе настоящего изобретения аморфный дисперсионный состав доравирина получают посредством распылительной сушки доравирина с ацетосукцинатом гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS-L), что значительно улучшает биологическую доступность доравирина.
Тем не менее, получаемый в результате аморфный дисперсионный состав доравирина имеет много своеобразных сложностей, в том числе физическую стабильность, поскольку доравирин характеризуется сильно выраженной способностью к кристаллизации. Было обнаружено, что доравирин легко кристаллизуется в отсутствие полимера и имеет высокую температуру плавления, составляющую 286°C (см., PCT публикацию международной заявки WO 2015/077273, которая таким образом включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте). Беспримесный аморфный доравирин, полученный посредством распылительной сушки, кристаллизируется в пределах 2 недель при хранении в открытом контейнере при температуре 5°C/относительной влажности (RH) окружающей среды, 30°C/65% RH, 40°C/75% RH и 60°C/RH окружающей среды. В случае получаемых распылительной сушкой дисперсий доравирина и HPMCAS кристаллизацию наблюдали при нагрузке лекарственным средством, составляющей 35%, после 16 недель хранения и при нагрузке лекарственным средством, составляющей 40%, после 8 недель хранения при 40°C/75% RH (в открытом состоянии). Другие факторы могут оказывать воздействие на физическую стабильность, в том числе характерная склонность лекарственного средства к кристаллизации, нагрузка лекарственным средством в дисперсии, тип применяемых полимеров, гигроскопичность состава и другие факторы.
В дополнение к сложностям, связанным с физической стабильностью, растворение аморфной дисперсии доравирина является проблемой вследствие кинетического эффекта перенасыщения. Композиция, содержащая аморфную дисперсию доравирина (доравирин и полимер), обеспечивает более высокую максимальную концентрацию доравирина в воде по сравнению с контрольной композицией, имеющей такую же концентрацию доравирина, но без полимера. Этот эффект перенасыщения является временным и основывается на быстром растворении лекарственного средства из таблетки.
Более того, существуют трудности в обработке, обусловленные нетипичными свойствами уплотнения, связанными с аморфной дисперсией доравирина. Способность к уплотнению у полученной распылительной сушкой дисперсии доравирина напрямую коррелирует с насыпной плотностью дисперсии. Более высокая насыпная плотность ведет к более низкой прочности на разрыв у таблеток. Также, обеспечение способности к повторному уплотнению у полученных распылительной сушкой дисперсионных составов после вальцевания также представляет трудность. Относительно высокая сила при вальцевании приводит в результате к более низкой способности к уплотнению в конце. В определенных случаях таблетки из составов, содержащих полученные распылительной сушкой дисперсии доравирина с высокой насыпной плотностью, демонстрируют неспособность к прессованию вследствие низкой прочности на разрыв (см., PCT публикацию международной заявки WO 2015/077273).
Требуется состав, который может стабильно доставлять высокие дозы доравирина, не сталкиваясь с наблюдаемыми трудностями, связанными с физической стабильностью, кинетическим эффектом перенасыщения и обработкой.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, которые представляют собой двухслойные таблетки, содержат аморфный дисперсионный состав доравирина в первом слое и ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат во втором слое.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения первый слой содержит аморфный дисперсионный состав доравирина, вещество, обеспечивающее скольжение, разбавитель, разрыхлитель и смазывающие вещества. В классе настоящего изобретения первый слой содержит от приблизительно 25% до 75% по массе аморфного дисперсионного состава доравирина и от приблизительно 25% до 75% по массе вспомогательных веществ, содержащих вещество, обеспечивающее скольжение, разбавители, разрыхлители и смазывающие вещества. В подклассе настоящего изобретения первый слой содержит от приблизительно 50% до 65% по массе аморфного дисперсионного состава доравирина, приблизительно от 24% до 46% по массе разбавителей и приблизительно от 0,1% до 1% по массе веществ, обеспечивающих скольжение, приблизительно от 4% до 8% по массе разрыхлителей, приблизительно от 0,25% до 2% по массе смазывающих веществ.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения второй слой содержит ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат, вещество, обеспечивающее скольжение, разбавитель, разрыхлитель и смазывающие вещества. В классе настоящего изобретения второй слой содержит от приблизительно 15% до 45% по массе ламивудина, от приблизительно 15% до 45% по массе тенофовира дизопроксила фумарата и от приблизительно 10% до 70% по массе вспомогательных веществ, содержащих вещество, обеспечивающее скольжение, разбавители, разрыхлители и смазывающие вещества. В подклассе настоящего изобретения первый слой содержит от приблизительно 30% до 40% по массе ламивудина, от приблизительно 30% до 40% по массе тенофовира дизопроксила фумарата, приблизительно от 0,1% до 2% по массе веществ, обеспечивающих скольжение, приблизительно от 6% до 38% по массе разбавителей, приблизительно от 2% до 8% по массе разрыхлителей, приблизительно от 0,25% до 4% по массе смазывающих веществ.
Необязательно, фармацевтические композиции имеют пленочное покрытие. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут содержать добавку для полировки, такую как карнаубский воск, которая помимо прочих применений, помогает проводить манипуляции с конечным продуктом.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько дополнительных ингредиентов состава, которые могут быть выбраны из широкого спектра вспомогательных веществ, известных в области получения фармацевтических составов. В соответствии с желаемыми свойствами композиций может быть выбрано любое количество ингредиентов, отдельно или в комбинации, на основании их известных применений в приготовлении композиций таблеток. Такие ингредиенты включают в себя, без ограничения, разбавители, связующие, добавки для прессования, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, обеспечивающие скольжение, стабилизаторы (такие как высушивающий аморфный диоксид кремния), ароматизаторы, интенсификаторы вкусоароматических свойств, подсластители, консерванты, красители и покрытия.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения вещество, обеспечивающее скольжение, или добавка для повышения текучести представляет собой коллоидный диоксид кремния, диоксид кремния, тальк или крахмал. В классе настоящего изобретения вещество, обеспечивающие скольжение, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения разбавители являются выбранными из группы, состоящей из лактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, двухосновного фосфата кальция, карбоната кальция и карбоната магния. В классе варианта осуществления разбавители представляют собой моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, крахмал, кросповидон, крахмал-гликолят натрия или любые их смеси. В классе варианта осуществления разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, стеариновую кислоту или стеарилфумарат натрия. В классе варианта осуществления применяемые смазывающие вещества представляют собой стеарат магния и стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту или их смеси.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция имеет пленочное покрытие. В классе настоящего изобретения пленочное покрытие представляет собой водное пленочное покрытие. В подклассе настоящего изобретения пленочное покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, как например, Opadry II. Opadry II, который является доступным от Colorcon, Inc., Харлисвилл, Пенсильвания, содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (также известную как «HPMC» или «гипромеллоза»), диоксид титана, моногидрат лактозы, триацетин и оксид железа желтый.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция имеет добавку для полировки. В классе настоящего изобретения добавка для полировки представляет собой карнаубский воск.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения первый слой содержит вещество, обеспечивающее скольжение, которое представляет собой коллоидный диоксид кремния; разбавитель, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу; разрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу натрия; и смазывающее вещество, которое представляет собой стеарат магния.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения второй слой содержит вещество, обеспечивающее скольжение, которое представляет собой коллоидный диоксид кремния; разбавитель, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу; разрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу натрия; и смазывающие вещества, которые представляют собой стеарат магния и стеарилфумарат натрия.
Термин «таблетка» в контексте настоящего документа, как предполагается, охватывает прессованные фармацевтические дозированные составы всех форм и размеров, которые либо не имеют покрытия, либо имеют покрытие. Вещества, которые можно применять для покрытия, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, диоксид титана, тальк, подсластители и красители.
Новые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению направлены на потребность во включении высоких доз доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в компактную единичную лекарственную форму при сохранении сравнимых биологических характеристик с составами совместно дозируемых по отдельности доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Первоначальные попытки простого объединения трех активных ингредиентов в однородную композицию были безуспешными. Вначале аморфный дисперсионный состав доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата подвергали вальцеванию в качестве единственной процедуры гранулирования и прессовали в монолитную таблетку массой <1,6 грамма. Тем не менее, время распада таблетки было очень долгим (более 30 мин), а растворение in vitro было слабым. Были предприняты последующие попытки получения отдельных продуктов гранулирования для аморфной дисперсии доравирина и для ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата и прессования объединенных продуктов гранулирования в монолитную таблетку массой <1,6 грамма. Эти попытки также приводили в результате к относительно медленному распаду таблетки и медленному растворению доравирина.
Стремясь к улучшению in vitro и in vivo характеристик состава доравирина, разработали двухслойную конфигурацию, при которой растворение доравиринового компонента не затрудняется составами тенофовира/ламивудина. Традиционно, двухслойную конфигурацию таблетки использовали для составления активных средств с физическими или химическими несовместимостями, что приводило в результате к нарушению взаимодействий, таких как взаимодействия, которые замедляют растворение и снижают биологические характеристики. Доравирин является соединением с низкой растворимостью, относящимся к соединениям класса II на основании Биофармацевтической классификационной системы. Следовательно, критически важно, чтобы высвобождение активного вещества из комбинированного препарата с фиксированными дозами воспроизводило высвобождение из отдельного состава для обеспечения сравнимой эффективности. В случае растворимых активных веществ, тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина, совместное гранулирование двух активных веществ приводит в результате к эрозии слоя, который отличается по механическим свойствам от отдельных единиц, которые высвобождают лекарственное средство посредством разрушения слоя. Разделение ламивудина и тенофовира посредством включения ламивудина в доравириновый (первый) слой ускоряет высвобождение как ламивудина, так и тенофовира дизопроксила фумарата, но значительно замедляет высвобождение доравирина. Следовательно, достижение сравнимого воздействия от комбинированного препарата с фиксированными дозами в отношении этих активностей представляет сложность, и конфигурация, в которой эти три молекулы присутствуют для обеспечения характеристик, подобных отдельным молекулам, ранее была неизвестна.
Таблетки в соответствии с настоящим изобретением включают высокую нагрузку аморфного дисперсионного состава доравирина в одном слое и высокие нагрузки кристаллических составов ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в отдельном слое. До открытия согласно настоящему изобретению не было известно, что может быть получена физически и химически стабильная таблетка, которая содержит все три активных ингредиента.
Повышенную сложность придает гигроскопичность аморфной дисперсии доравирина в одном слое, обусловленная полимером (например, HPMCAS), и чувствительность к гидролитическому расщеплению у кристалического тенофовира дизопроксила фумарата в другом слое. Новые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению направлены на потребность в достаточной физической и химической стабильности таблеток. Стабильность таблетки, а именно, химическую стабильность тенофовира дизопроксила фумарата и физическую стабильность доравирина, обеспечивали посредством контроля проникновения воды в упаковку и активности воды в конфигурации упаковки. Один такой способ заключается в применении высушивающих средств в закрытых контейнерах. Другой подход к обеспечению химической стабильности тенофовира заключается в физическом разделении тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина либо в пределах слоя, либо лекарственной формы. Разделение тенофовира и ламивудина может быть выполнено либо в виде отдельных слоев, либо в виде отдельных продуктов грануляции во втором слое.
Кроме того, новые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению направлены на потребность в устойчивости процесса при увеличении масштаба. Первый слой, содержащий доравирин, является чувствительным к проблемам при нанесении наружного слоя и появления трещин на поверхности раздела во время прессования в двухслойную структуру, а также к отделению наружного слоя и невозможности анализа во время обработки. Несмотря на то что растрескивание на поверхности раздела в двухслойных таблетках вследствие низкой прочности на сдвиг по поверхности раздела или неравномерного набухания при высокой температуре и относительной влажности является хорошо известным, растрескивание двухслойной структуры вследствие проблем при деаэрации аморфной дисперсии в первом слое не было известно. Низкая насыпная плотность у аморфного дисперсионного состава, предназначенного для решения проблемы потери при повторном уплотнении и обеспечения приемлемой прочности на сдвиг по поверхности раздела между двумя слоями, является ключевым фактором. Обусловленное деаэрацией растрескивание также не наблюдалось в случае состава с одним элементом, и оно усиливается в случае крупного размера двухслойной структуры. В некоторых случаях эти трещины могут изначально не присутствовать на наружной поверхности таблетки, и, следовательно, они могут быть не видимы невооруженным глазом, но в условиях стрессового воздействия, такого как нагревание и сдвиговое усилие в дражировочном котле, трещины могут распространяться в направлении наружной поверхности и становятся видимыми невооруженным глазом. Сложное взаимодействие факторов давления при вальцевании, силы уплотнения и оптимизации расположения при уплотнении во время прессования двухслойной структуры являлось критически важным для решения проблемы растрескивания двухслойной структуры. Второй слой ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата проявляет склонность к налипанию на валок во время вальцевания вследствие высоких нагрузок лекарственным средством и характерного свойства прилипания у тенофовира. Состав второго слоя также проявляет склонность к выдавливанию во время вальцевания вследствие низкой температуры стеклования у тенофовира. Уменьшение налипания на валок и выдавливания требовало оптимального выбора систем смазывающих веществ и контроля рабочей температуры. Состав второго слоя также является чувствительным к отслаиванию края слоя при нанесении пленочного покрытия вследствие низкой прочности на разрыв у второго слоя. Отслаивание по краям обходили посредством соответствующего подбора систем пленочного покрытия и оптимизации параметров процесса нанесения пленочного покрытия.
Совместное гранулирование тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина приводит в результате к эрозии слоя, который отличается по механическим свойствам от составов с одним элементом, которые высвобождают каждое лекарственное средство посредством разрушения слоя. Было неизвестно, будет ли отличающийся по механизму характер растворения оказывать воздействие на биологические характеристики. Более того, в случае комбинированной таблетке было неизвестно, будет ли происходить взаимодействие между ламивудином и тенофовира дизопроксила фумаратом, которое может приводить в результате к химической нестабильности тенофовира дизопроксила фумарата.
Настоящее изобретение также направлено на решение проблемы химической нестабильности тенофовира дизопроксила фумарата, который подвергается гидролизу с образованием метаболита, тенофовира моно-POC (также известного как «тенофовир моноизопроксил»). Проблема со стабильностью тенофовира дизопроксила фумарата усугубляется при условиях более высокой температуры и влажности. Эти условия более высокой температуры и влажности можно обнаружить в странах зоны III (жаркий, сухой климат, 30°C/35% RH)/зоны IV (жаркий, влажный климат, 30°C/75% RH), которые включают в себя страны в Южной Америке (Бразилия), страны Африки южнее Сахары, Южной Азии (Индия) и Юго-Восточной Азии. Некоторые из этих географических областей по совпадению также оказываются зонами, где заболевание ВИЧ является наиболее распространенным, что, следовательно, налагает требование стабильности продукта в этих жарких и влажных областях.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются стабильными при температурах вплоть до 25°C и при относительной влажности вплоть до 60% в течение по меньшей мере 36 месяцев. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются стабильными при температурах вплоть до 30°C и при относительной влажности вплоть до 65% в течение по меньшей мере 24 месяцев. Необязательно, хранение упаковки может включать в себя применение высушивающих средств для дополнительного повышения стабильности при высокой относительной влажности.
Настоящее изобретение также направлено на потребность в фармацевтических композициях с фиксированными дозами, содержащих доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат. Была разработана компактная единичная лекарственная форма с размером не более чем 1,6 грамма, содержащая 100 мг доравирина (эквивалентно 500 мг промежуточного продукта доравирина, полученного распылительной сушкой), 300 мг ламивудина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата. Также была разработана компактная лекарственная форма для введения двух единиц (прием двух таблеток за раз) с размером не более чем 1,0 грамм, содержащая 50 мг доравирина (эквивалентно 250 мг промежуточного продукта доравирина, полученного распылительной сушкой), 150 мг ламивудина и 150 мг тенофовира дизопроксила фумарата.
В еще одном варианте осуществления второй слой также может содержать ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат, которые подвергались гранулированию по отдельности. Как можно наблюдать в примере 7, ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат подвергали гранулированию по отдельности посредством вальцевания. В примере 8 ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат подвергали гранилированию по отдельности посредством влажного гранулирования. Данные пробного измерения стабильности указывали на то, что подходы гранулирования по отдельности могут улучшать профиль стабильности посредством снижения скорости образования тенофовира моно-POC (также называемого «моно-POC»), как показано в примере 9 (ускоренное исследование при 60°C/условиях окружающей среды, 3 недели).
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не будут рассматриваться как представляющие ограничения в отношении объема настоящего изобретения.
Пример 1
Двухслойные таблетки с 50 мг доравирина/150 мг ламивудина/150 мг тенофовира дизопроксила фумарата
Гранулирование доравиринового слоя
. Промежуточный продукт доравирина, полученный распылительной сушкой (см., PCT публикацию международной заявки WO 2015/077273), микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 30 меш с микрокристаллической целлюлозой) и кроскармеллозу натрия смешивали в V-образном смесителе при 25 об/мин в течение 10 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 37 бар, 2,0 мм зазор, решетки CONIDUR с размером ячеек 1,6 мм/0,8 мм. Затем кроскармеллозу натрия добавляли в V-образный смеситель и смешивали при 25 об/мин в течение 5 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин.
Смешивание и вальцевание LAM/TDF
. TDF, ламивудин, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, кроскармеллозу натрия просеивали через сито с размером ячеек 30 меш и смешивали в V-образном смесителе при 25 об/мин в течение 10 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 55 бар, 2,0 мм зазор, решетки CONIDUR с размером ячеек 1,6 мм/0,8 мм. Затем кроскармеллозу натрия добавляли в V-образный смеситель и смешивали при 25 об/мин в течение 5 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин.
Прессование двухслойной структуры
. Гранулы доравирина с добавленным смазывающим веществом (слой 1) и гранулы LAM/TDF с добавленным смазывающим веществом (слой 2) прессовали в двухслойные таблетки на прессе Piccola с использованием следующих параметров (оснастка овальной формы, 0,708 дюйма × 0,354 дюйма, масса наполнения слоя 1 500 мг, масса наполнения слоя 2 500 мг, твердость 20 kp (единица твердости по Кнупу), толщина 7,3 мм, сила уплотнения 1,7 кН, основное усилие прессования 18 кН, скорость вращения поворотного барабана 10 об/мин).
Пленочное покрытие
3
. Готовили водную суспензию Opadry 39K, 15% по массе. На прессованные таблетки наносили пленочное покрытие в аппарате O’Hara (19-дюймовый котел) при использовании следующих параметров (загрузка таблеток 2,5 кг, температура на выпуске = 45°C, расход воздуха = 400 фут/мин., скорость вращения котла = 10 об/мин, норма расхода при распылении = 10 г/мин.).
Пример 2
Двухслойные таблетки со 100 мг доравирина/300 мг ламивудина/300 мг тенофовира дизопроксила фумарата
Гранулирование доравиринового слоя
. Промежуточный продукт доравирина, полученный распылительной сушкой, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 30 меш с микрокристаллической целлюлозой) и кроскармеллозу натрия смешивали в бункерном смесителе Bohle на 1800 л при 6 об/мин в течение 30 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 6 об/мин в течение 10 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-200 в следующих условиях: 75 мм рифленый валок, 5,6 кН/см, зазор 2,0 мм, решетки CONIDUR с размером ячеек 2,0 мм/1,0 мм. Затем кроскармеллозу натрия добавляли в бункерный смеситель Bohle и смешивали при 6 об/мин в течение 30 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 6 об/мин в течение дополнительных 10 мин.
Смешивание и вальцевание LAM/TDF
. TDF, ламивудин, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 30 меш с микрокристаллической целлюлозой) и кроскармеллозу натрия смешивали в бункерном смесителе Bohle на 1800 л при 6 об/мин в течение 30 мин. Стеарилфумарат натрия и стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 6 об/мин в течение 10 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-200 в следующих условиях: 75 мм рифленый валок, 7,1 кН/см, зазор 2,0 мм, проволочные решетки с размером ячеек 2,0 мм/1,0 мм. Затем кроскармеллозу натрия добавляли в бункерный смеситель Bohle и смешивали при 6 об/мин в течение 30 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 6 об/мин в течение 10 мин.
Прессование двухслойной структуры
. Гранулы доравирина с добавленным смазывающим веществом (слой 1) и гранулы LAM/TDF с добавленным смазывающим веществом (слой 2) прессовали в двухслойные таблетки на прессе Fette 3090 (49 станций) с использованием следующих параметров (оснастка овальной формы, 0,850 дюйма × 0,445 дюйма, масса наполнения слоя 1 780 мг, масса наполнения слоя 2 780 мг, твердость 23 kp, толщина 7,3 мм, сила уплотнения 5 кН, основное усилие прессования 37 кН, скорость вращения поворотного барабана 10 об/мин).
Пленочное покрытие
3
. Готовили водную суспензию Opadry 39K, желтого цвета, 18% по массе. На прессованные таблетки наносили пленочное покрытие в аппарате Vector FC на 150 л с использованием следующих параметров (загрузка таблеток 88 кг, температура на выпуске = 45°C, расход воздуха = 1250 м/час, скорость вращения котла = 4-5 об/мин, норма расхода при распылении = 175-200 г/мин.). Карнаубский воск добавляли к таблеткам с пленочным покрытием в конце.
Пример 3
Монолитные таблетки со 100 мг доравирина/300 мг ламивудина/300 мг тенофовира дизопроксила фумарата
Смешивание и вальцевание доравирина
. Промежуточный продукт доравирина, полученный распылительной сушкой, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния и кроскармеллозу натрия просеивали через сито с размером ячеек 30 меш и смешивали в V-образном смесителе при 25 об/мин в течение 15 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 28 бар, 2,0 мм зазор, решетки CONIDUR с размером ячеек 1,6 мм/0,8 мм.
Смешивание и вальцевание LAM/TDF
. TDF, ламивудин, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и кроскармеллозу натрия просеивали через сито с размером ячеек 30 меш и смешивали в V-образном смесителе при 25 об/мин в течение 15 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 20 бар, 2,0 мм зазор, решетки CONIDUR с размером ячеек 1,6 мм/0,8 мм.
Смешивание и добавление смазывающего вещества к продуктам гранулирования
. Вальцованные гранулы доравирина, вальцованные гранулы LAM/TDF, микрокристаллическую целлюлозу (просеянную через сито с размером ячеек 30 меш) и кроскармеллозу натрия (просеянную через сито с размером ячеек 30 меш) добавляли в V-образный смеситель и смешивали при 25 об/мин в течение 5 мин. Затем стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин.
Прессование
. Смеси с добавленным смазывающим средством подвергали прессованию на прессе Piccola с использованием следующих параметров (оснастка овальной формы, 0,745 дюйма × 0,383 дюйма, масса наполнения 1560 мг, твердость 20 kp, толщина 9,7 мм, основное усилие прессования 15 кН, скорость вращения поворотного барабана 8 об/мин).
Пленочное покрытие
3
. Готовили водную суспензию Opadry 39K, 15% по массе. На прессованные таблетки наносили пленочное покрытие в аппарате O’Hara (19-дюймовый котел) при использовании следующих параметров (загрузка таблеток 2,82 кг, температура на выпуске = 45°C, расход воздуха = 250 фут/мин., скорость вращения котла = 8 об/мин, норма расхода при распылении = 30 г/мин.).
Пример 4
Сравнимость биологических характеристик двухслойных таблеток (50 мг/150 мг/150 мг), монолитных таблеток (100 мг/300 мг/300 мг) и совместно дозируемых лекарственных средств
Исследование сравнимости биологических характеристик проводили для оценки относительной биодоступности тройных комбинаций доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата (две 50-мг двухслойные таблетки и 100-мг монолитная таблетка) по сравнению с биодоступностью доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, вводимых совместно в виде отдельных таблеток (сравнительный образец). Состав двухслойной структуры для 50 мг-таблетки содержал 50 мг доравирин, 150 мг ламивудина и 150 мг тенофовира дизопроксила фумарата, в то время как состав для 100-мг монолитной таблетки содержал 100 мг доравирина, 300 мг ламивудина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата. Данные кратко изложены в таблице ниже.
0-∞
max
24часа
0-∞
max
24часа
max
max
1/2
Относительная биодоступность доравирина после введения или состава двухслойной структуры, или монолитного состава была сравнима со стандартным образцом. Соотношение средних геометрических значений (GMR) AUC, C и C доравирина составляло 1,00, 0,977 и 1,02, соответственно, для двухслойной таблетки, указывая на то, что биодоступность была такой же, как и у стандартного образца. Незначительные снижения, составляющие 14%, 29% и 13%, были замечены в AUC, C и C у доравирина, соответственно, после введения монолитной таблетки по сравнению со стандартным образцом с GMR, составляющими 0,858, 0,713 и 0,871, соответственно. Доравирин абсорбировался с медианным значением t, составляющим 3 часа для двухслойной таблетки и 4 часа для монолитной таблетки, что было сравнимо с t для стандартного образца (3 часа). Значение t выведения доравирина (~17-19 часов) было подобным после всех трех обработок.
0-∞
max
1/2
max
max
Относительная биодоступность ламивудина была подобной стандартному образцу со значениями GMR для AUC и C, составляющими 1,02 и 0,926, соответственно, для двухслойной таблетки, и соответствующие значения для монолитной таблетки составляли 1,09 и 1,08, соответственно. После введения в виде монолитной или двухслойной таблетки значение t выведения ламивудина не изменялось по сравнению со стандартным образцом (12,5 часа и 12,6 часа, соответственно, по сравнению с 11,6 часа). Значение t для ламивудина составляло 2 часа для двухслойной таблетки и 1 часа для монолитной таблетки, что было подобно значению t для стандартного образца (1 час).
0-∞
max
max
Относительная биодоступность тенофовира дизопроксила фумарата при введении как в составах двухслойной структуры, так и монолитной таблетки была сравнима со стандартным образцом. Соотношения средних геометрических значений AUC и C у тенофовира дизопроксила фумарата составляли 0,994 и 0,912, соответственно, для двухслойной таблетки, что было подобно стандартному образцу, в то время как значения для монолитной таблетки составляли 0,975 и 0,868, соответственно. Незначительное снижение (~13%) среднего геометрического значения C наблюдали для монолитной таблетки в сравнении со стандартным образцом.
max
max
1/2
Медианное значение t для тенофовира дизопроксила фумарата составляло 1 часа как для двухслойной, так и для монолитной таблеток, и оно было подобным значению t у стандартного образца (1 час). Значение t выведения тенофовира дизопроксила фумарат было подобным после введения двухслойной таблетки (18,0 часов), или монолитной таблетки (17,8 часа), или после совместного введения таблетки с таблетками ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата (18,1 часа).
Пример 5
Сравнимость биологических характеристик двухслойных таблеток (100 мг/300 мг/300 мг) и совместно дозируемых лекарственных средств
Исследование сравнимости биологических характеристик проводили для оценки сравнительной биодоступности комбинированного препарата с фиксированными дозами («FDC») в виде двухслойной таблетки, состоящей из 100 мг доравирина, 300 мг ламивудина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (TDF), с биодоступностью при совместном введении:
- 100 мг-таблетки доравирина для перорального приема от Merck Sharp & Dohme Corp., США
- 300 мг-таблеток Epivir (ламивудин) от ViiV Healthcare UK Limited, Великобритания, и
- 245 мг-таблеток Viread (тенофовира дизопроксила фумарат) от Gilead Sciences International Limited, Великобритания
FDC представляет собой имеющую пленочное покрытие двухслойную таблетку с доравирином в одном слое и ламивудином и TDF в другом слое, как описано в данном документе.
max
Как показано выше, фармакокиентические характеристики доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата были, в целом, подобными при введении в виде двухслойного комбинированного препарата с фиксированными дозами или отдельных компонентов. Несмотря на то что C для тенофовира дизопроксила фумарат была незначительно уменьшенной после введения комбинированного препарата с фиксированными дозами в виде двухслойной таблетки по сравнению с введением в виде Viread, не ожидается, что это снижение будет иметь значение с клинической точки зрения.
Пример 6
Данные химической стабильности для двухслойных таблеток (100 мг/300 мг/300 мг)
Датой повторной оценки («RED») для FDC (100 мг доравирина/300 мг тенофовира дизопроксила фумарата/300 мг ламивудина) в виде двухслойной таблетки с пленочным покрытием является 24 месяца (во время мире) хранения при температуре от 2 до 25°C на основании данных 12-месячного пробного исследования стабильности, полученных при 30°C/65% RH. Таблетки упаковывали в 120 мл бутылки из полиэтилена высокой плотности («HDPE») с крышками, запечатанными с использованием индукционной обработки, и 4 г или большим количеством высушивающего средства. Могли использоваться альтернативные конфигурации упаковки, такие как 90 мл или 100 мл бутылки из HDPE с по меньшей мере 3 г или 4 г высушивающего средства, соответственно. Альтернативные конфигурации упаковки должны обеспечивать подобный, если не лучший контроль влажности по сравнению с основной упаковкой. RED представляет собой назначенный в настоящее время срок хранения на основании доступных на данный момент данных, и он может быть продлен при использовании дополнительных данных стабильности, полученных в последующие моменты времени. Следовательно, конечный или достижимый коммерческий срок хранения может быть и, как ожидается, будет дольше, нежели упомянутый RED.
В таблицах ниже приведен анализ исследования и продуктов разложения для каждого из доравирина, ламивудина и TDF после хранения при различных условиях температуры/RH в различные моменты времени. Продукт разложения моно-POC в TDF является ключевым продуктом разложения, который определяет срок хранения. Характеристика содержания моно-POC в комбинированном препарате с фиксированными дозами в виде таблетки составляет 3,5 мас.%.
Доравирин
Анализ/продукты разложения для двухслойной таблетки с пленочным покрытием («FCT») 100 мг/300 мг/300 мг:
Ламивудин
Анализ/продукты разложения для двухслойной таблетки с пленочным покрытием FCT 100 мг/300 мг/300 мг:
TDF
Анализ/продукты разложения для двухслойной таблетки с пленочным покрытием FCT 100 мг/300 мг/300 мг:
Пример 7
Двухслойные таблетки со 100 мг доравирина/300 мг ламивудина/300 мг тенофовира дизопроксила фумарата
Гранулирование доравиринового слоя
. Промежуточный продукт доравирина, полученный распылительной сушкой, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 34T меш с микрокристаллической целлюлозой) и кроскармеллозу натрия смешивали в бункерном смесителе Bohle на 40 л при 25 об/мин в течение 10 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 74T меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 33 бар, 2,0 мм зазор, проволочные сетки с размером ячеек 2,0 мм/1,0 мм. Затем кроскармеллозу натрия добавляли в бункерный смеситель Bohle и смешивали при 25 об/мин в течение 10 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 74T меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин.
Смесь для слоя LAM/TDF. (i) Смешивание и вальцевание LAM.
(ii)
Смешивание и вальцевание TDF
(iii) Смешивание и добавление смазывающего вещества к продуктам гранулирования LAM и TDF.
Ламивудин (просеянный через сито с размером ячеек 22T меш), микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 34T меш с микрокристаллической целлюлозой) и кроскармеллозу натрия смешивали в бункерном смесителе Bohle на 40 л при 25 об/мин в течение 10 мин. Стеарилфумарат натрия и стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 74T меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 36 бар, 2,0 мм зазор, проволочные сетки с размером ячеек 2,0 мм/1,0 мм. . TDF, ламивудин, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 34T меш с микрокристаллической целлюлозой), кроскармеллозу натрия смешивали в бункерном смесителе Bohle на 40 л при 25 об/мин в течение 10 мин. Стеарилфумарат натрия и стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 74T меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 22 бар, 2,0 мм зазор, проволочные сетки с размером ячеек 2,0 мм/1,0 мм. Продукт гранулирования LAM, продукт гранулирования TDF и кроскармеллозу натрия добавляли в бункерный смеситель Bohle и смешивали при 25 об/мин в течение 10 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение 5 мин.
Прессование двухслойной структуры
. Гранулы доравирина с добавленным смазывающим веществом (слой 1) и гранулы LAM/TDF с добавленным смазывающим веществом (слой 2) прессовали в двухслойные таблетки на прессе Fette 3090 (14 станций) с использованием следующих параметров (оснастка овальной формы, 0,850 дюйма × 0,445 дюйма, масса наполнения слоя 1 780 мг, масса наполнения слоя 2 780 мг, твердость 24 kp, сила уплотнения 5 кН, основное усилие прессования 35 кН, скорость вращения поворотного барабана 10 об/мин).
Пленочное покрытие
3
. Готовили водную суспензию Opadry 39K, желтого цвета, 18% по массе. На прессованные таблетки наносили пленочное покрытие в аппарате Vector LCDS на 2,5 л с использованием следующих параметров (загрузка таблеток 1,5 кг, температура на выпуске = 40°C, расход воздуха = 40 фут/мин., скорость вращения котла = 12 об/мин, норма расхода при распылении = 7,0 г/мин.).
Пример 8
Двухслойные таблетки со 100 мг доравирина/300 мг ламивудина/300 мг тенофовира дизопроксила фумарата
Гранулирование доравиринового слоя
. Промежуточный продукт доравирина, полученный распылительной сушкой, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния (просеянный через сито с размером ячеек 30 меш с микрокристаллической целлюлозой), кроскармеллозу натрия смешивали в бункерном смесителе Bohle на 40 л при 25 об/мин в течение 10 мин. Стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение 5 мин. Смесь с добавленным смазывающим веществом вальцевали с использованием аппарата Alexanderwerk WP-120 в следующих условиях: 40 мм рифленый валок, 34 бар, 2,0 мм зазор, проволочные сетки с размером ячеек 2,0 мм/1,0 мм. Затем кроскармеллозу натрия добавляли в бункерный смеситель Bohle и смешивали при 25 об/мин в течение 10 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение дополнительных 5 мин.
Смесь для слоя LAM/TDF. (i) Влажная грануляция LAM.
Влажная грануляция TDF
(iii) Смешивание и добавление смазывающего вещества к продуктам гранулирования LAM и TDF.
Ламивудин, кроскармеллозу натрия и гидропропилцеллюлозу загружали в смеситель FIELDER на 10 л (всего 1,8 кг) и смешивали в течение 1 мин. при скорости рабочего колеса 300 об/мин. Затем, смесь подвергали влажной грануляции с водой в качестве гранулирующего раствора в следующих условиях: скорость вращения рабочего колеса 300 об/мин, скорость вращения ножа режущего инструмента 1800 об/мин, доставка раствора в количестве 66 г/мин в течение 10 мин. Влажные гранулы сушили на лотках при 35°C. Высушенные гранулы размалывали с использованием Co-Mil с решеткой 40G при 1500 об/мин. (ii) . TDF, кроскармеллозу натрия и гидропропилцеллюлозу загружали в смеситель Fielder 10L (всего 2 кг) и смешивали в течение 1 мин при скорости рабочего колеса 300 об/мин. Затем, смесь подвергали влажной грануляции с водой в качестве гранулирующего раствора в следующих условиях: скорость вращения рабочего колеса 300 об/мин, скорость вращения ножа режущего инструмента 1800 об/мин, доставка раствора в количестве 100 г/мин в течение 10 мин. Влажные гранулы сушили на лотках при 35°C. Высушенные гранулы размалывали с использованием Co-Mil с решеткой 40G при 1500 об/мин.  Продукт гранулирования LAM, продукт гранулирования TDF и кроскармеллозу натрия добавляли в бункерный смеситель Bohle и смешивали при 25 об/мин в течение 10 мин. Наконец, стеарат магния просеивали через сито с размером ячеек 60 меш и добавляли в смеситель, который осуществлял смешивание при 25 об/мин в течение 5 мин.
Прессование двухслойной структуры
. Гранулы доравирина с добавленным смазывающим веществом (слой 1) и гранулы LAM/TDF с добавленным смазывающим веществом (слой 2) прессовали в двухслойные таблетки на прессе Fette 3090 (7 станций) с использованием следующих параметров (оснастка овальной формы, 0,850 дюйма × 0,445 дюйма, масса наполнения слоя 1 780 мг, масса наполнения слоя 2 685 мг, твердость 26 kp, сила уплотнения 5 кН, основное усилие прессования 25 кН, скорость вращения поворотного барабана 10 об/мин).
Пленочное покрытие
3
. Готовили водную суспензию Opadry 39K, желтого цвета, 18% по массе. На прессованные таблетки наносили пленочное покрытие в аппарате Vector LCDS на 2,5 л с использованием следующих параметров (загрузка таблеток 1,5 кг, температура на выпуске = 40°C, расход воздуха = 40 фут/мин., скорость вращения котла = 12 об/мин, норма расхода при распылении = 6,5 г/мин.).
Пример 9
Данные химической стабильности для двухслойных таблеток (100 мг/300 мг/300 мг)
Стабильность различных конфигураций двухслойных таблеток в отношении образования моно-POC тенофовира показана выше. Различные конфигурации описаны в примерах 2, 7 и 8, в которых доравириновый слой является подобным, но второй слой, состоящий из TDF/ламивудина, является либо совместно гранулируемым или его компоненты подвергаются гранулированию по отдельности посредством методик сухой или влажной грануляции. В случае когда TDF и ламивудин являются разделенными пространственно, стабильность улучшается по сравнению со случаем, когда TDF и ламивудин подвергаются совместному гранулированию.