КОМПОЗИЦИОННЫЙ СОСТАВ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТ
2-ETHYL-6-METHYL-3-OXYPYRIDINE SUCCINATE COMPOSITION OF CYTOPROTECTION MEDICATION

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и связано с препаратом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.
Основное применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат имеет в качестве средства, снижающего потребность клеток и тканей в оксигенации, повышающего способность тканей переносить гипоксию, ускоряющего восстановление функциональной активности ткани или органа в постишемическом периоде или других состояниях, угнетающих энергетический обмен. Кроме того, отдельные кардиопротекторы способны уменьшать последствия острого или хронического окислительного стресса при нарушении внутриклеточного энергообмена, что наблюдается при ишемических, дистрофических и воспалительных процессах, токсических поражениях органов, которыми сопровождаются многие заболевания [5].
В настоящее время препараты, содержащие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат применяют для лечения ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, неврологической практике, гнойно-воспалительных процессах брюшной полости и ряда других состояний. Введение препаратов осуществляется перорально либо парентерально (1-4; 6, 7).
Действующее вещество - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, не обладает способностью к прямому таблетированию, к тому же его разовая средняя доза составляет 0,1 г. Поэтому оптимальной формой выпуска 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината следует считать капсулированную форму - желатиновую капсулу, в которой находится действующее вещество (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) и вспомогательные компоненты.
Известен лекарственный препарат по патенту RU 2144822 «Противоишемическое и антисклеротическое средство» Л.Н.Сернов, Л.Д.Смирнов, Г.А.Иванова, в котором капсула, содержащая 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, содержит 40,5-50,5% картофельного крахмала, талька 0,9-1,1%, а также стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Высокое содержание крахмала в указанном патенте является нежелательным, так как при растворении капсулы в кишечнике, содержащем химус (перевариваемая пища), перемешанные с микрокристаллической целлюлозой частицы крахмала набухают и частично адгезируют действующее вещество (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат), и препятствуют его быстрому высвобождению и всасыванию. Такой состав капсулы должен предусматривать для обеспечения быстрого всасывания препарата слизистой кишечника употребление капсул натощак, за долгое время до приема пищи, что практически при трехкратном приеме препарата нереально и не отражено в инструкции к препарату. Вместе с тем тальк также является балластным веществом в процессе всасывания мексидола. Поэтому исключение талька из состава препарата и значительное снижение уровня крахмала в препарате ускорит всасывание действующего вещества (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) и улучшит его биодоступность.
Наиболее близким к настоящему изобретению является лекарственный препарат по патенту RU 2145855 («Анксиолитическое, противоалкогольное, церебропротективное лекарственное средство» Л.Д.Смирнов, Т.А.Воронина), в котором содержится от 7,7 до 12,2% микрокристаллической целлюлозы и 2,5-3,5% поливинилпирролидона. Высокое содержание микрокристаллической целлюлозы (хотя и в рамках допустимых количеств), используемой при производстве препарата для грануляции действующего вещества, также способствует сорбированию действующего вещества и замедляет всасывание препарата. Следует отметить, что микрокристаллическая целлюлоза не ферментируется (не разлагается) и не метаболизируется в кишечнике, выводится в неизмененном виде, что в итоге также способствует замедлению высвобождения действующего вещества в кишечнике при приеме капсулы внутрь.
Кроме того, содержащийся в указанном препарате (по Патенту RU 2145855) поливинилпирролидон в концентрациях, не противоречащих существующим нормам в технологии изготовления лекарственных форм (ВФС 42-1194-98), является нежелательным компонентом для введения в организм. В соответствии с приказом Росздравнадзора N 1100 - Пр/05 от 24.05.2005 использование поливинилпирролидона в составе парентеральных средств запрещено, а препараты, его содержащие, - гемодез, полиэфер и др. сняты с производства. Разумеется, незначительные объемы поливинилпирролидона при приеме внутрь не оказывают ощутимого негативного действия, но тем не менее снижение его концентрации в качестве дополнительного компонента в пероральных лекарственных формах является перспективной в плане снижения возможных побочных отдаленных последствий приема препаратов.
Задачей данного изобретения является оптимизация состава лекарственной пероральной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината с целью улучшения биодоступности действующего вещества, уменьшение содержания в лекарственной форме балластных для кишечника веществ.
Указанная задача достигается путем создания капсулированной лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, представляющей собой желатиновую капсулу, содержащую
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат
100 мг (50%)
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
4,0-5,0 мг (2,0-2,5%)
Крахмал картофельный
34-60 мг (17-30%)
Магния стеарат
0,4-2,4 мг (0,2-1,2%)
Микрокристаллическая целлюлоза
1,0-2,0 мг (0,5-1%)
Сахар молочный
24-44 мг (12-22%)
Пример 1:
Состав изготовленной капсулы
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат
в пересчете на 100% вещество
100 мг (50%).
Вспомогательные вещества
до массы
содержимого капсулы 200 мг,
в том числе:
Крахмал картофельный
54,5 мг (27,25%)
(ГОСТ 7699-78, сорт «Экстра»,
или Eur. Ph.)
Повидон (поливинилпирролидон
низкомолекулярный
медицинский 12600±2700)
4,0 мг (2%)
(ФС 42-0117-03, ФСП 42-0345-4368-03,
или Eur. Ph.)
Лактоза (сахар молочный)
40 мг (20%)
(ТУ 9229-128-04610209-2003,
фармакопейный или Eur. Ph.)
Магния стеарат
0,5 мг (0,25%)
(ТУ 6-09-16-1533-90 или Eur. Ph.)
Целлюлоза микрокристаллическая
1,0 мг (0,5%)
Предложенная лекарственная форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукциката отличается от известных тем, что в ней снижено содержание крахмала, исключен тальк, уменьшено содержание микрокристалической целюлозы и поливинилпирролидона, что обеспечивает улучшение биодоступности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и снижение балластных для организма веществ в лекарственной форме. При изготовлении предложенной лекарственной формы указанного состава использовались известные в лекарственной технологии вещества, желатиновые капсулы произведены традиционным способом (ГФ XI, вып.2, с.143).
Улучшение биодоступности было подтверждено при оценке фармакокинетики предложенной лекарственной формы в сравнении с капсулированными формами, воспроизведенными по патентам RU 2144822 (препарат Мексикор) и RU 2145855 (препарат Мексикол), таблица.
Было изготовлено 2 варианта состава препарата сравнения по патенту RU 2145885: вариант I и вариант II, различающиеся содержанием микрокристаллической целлюлозы (минимальное и максимальное содержание в соответствии с RU 2145885).
Состав варианта I, вес.%:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат
50% (100 мг)
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
2,0%
Крахмал картофельный
25%
Магния стеарат
1%
Микрокристаллическая целлюлоза
<u>7,9%</u>
Сахар молочный
14,1%
Состав варианта II, вес.%:
2-этил-6-метил-3-оксипиридинасукцинат
50% (100 мг)
Поливинилпирролидон низкомолекулярный
2,0%
Крахмал картофельный
22,9%
Магния стеарат
1%
Микрокристаллическая целлюлоза
<u>12,1%</u>
Сахар молочный
12,0%
Была проведена сравнительная оценка биодоступности действующего вещества у экспериментальных животных (кроликах шиншилла) при однократном введении предложенного в изобретении состава, варианта I и варианта II по (RU 2145855) в дозе 150 мг/кг действующего вещества. Результаты исследования представлены в таблице.
Из таблицы видно, что биодоступность действующего вещества (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) зависит от содержания микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). При максимальном содержании МКЦ (в соответствии с RU 2145885) биодоступность действующего вещества ниже, чем при минимальном содержании МКЦ. В обоих случаях биодоступность препарата сравнения (вариант I, вариант II) была хуже, чем биодоступность предложенного нами состава.
ТаблицаФармакокинетика 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в крови лабораторных животных (кролики шиншилла) при однократном введении препарата внутрь в дозе 150 мг/кг. (M±m)
Показатели
Лекарственные формы
Предлагаемый вариант
Вариант I по патенту N 2145855
Вариант II по патенту N 2145855
Время установления максимального уровня концентрации (час)
0,51±0,01
0,68±0,01*
0,86±0,01*^
Период полувыведения (час)
1,47±0,11
1,46±0,09
1,23±0,12*^
Общий клиренс (мл/час)
466±37
446±27
423±23
Примечание: * - p<0,05 - достоверность различий с предлагаемым вариантом, ^ - р<0,05 - достоверность различия между вариантами I и II.
Из приведенных выше результатов также следует, что предложенный нами вариант состава капсул, отличающийся от аналога содержанием вспомогательных веществ, обеспечивает более высокую биодоступность, а значит и больший фармакологический эффект препарата, что крайне важно при использовании препарата в клинической практике.
Фармакокинетика предложенной и сравниваемых форм проводились на кроликах породы шиншилла, весом 3-4 кг, рандомизированных на три группы, которым однократно вводилась либо предложенная новая капсулированная лекарственная форма, либо препараты сравнения. Установлено, что при введении предложенного в настоящем изобретении препарата концентрация действующего вещества 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината достигается быстрее.
Таким образом, приведенные результаты оценки фармакокинетики 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, содержащегося в качестве действующего вещества в предложенном в настоящем изобретении составе лекарственной формы, свидетельствует об улучшении биодоступности действующего вещества в сравнении с существующими запатентованными аналогами, а предложенный состав вспомогательных ингредиентов содержит меньший объем балластных для организма веществ.
Литература
1. Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А., Голиков П.П., Давыдов Б.В., Полумисков В.Ю. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - N3-4. - C.56-59.
2. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П., Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Давыдов Б.В., Руднев Д.В., Фролов А.А., Богословская Е.Н. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Ч.2. - N6. - С.66-74.
3. Голиков А.П., Михин В.П., Полумисков В.Ю., Бойцов С.А., Богословская Е.Н., Весельева Н.В., Лукьянов М.М., Руднев Д.В., Фролов А.А. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии // Терапевтический архив. - 2004. - T.76. - N4. - С.60-65.
4. Голиков А.П., Давыдов Б.В., Руднев Д.В., Клычникова Е.В., Быкова Н.С., Рябинин В.А., Полумисков В.Ю., Николаева Н.Ю., Голиков П.П. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда // Кардиология. - 2005. - Т45. - N7. - C.21-26.
5. Полумисков В.Ю., Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Шляхто Е.В., Трешкур Т.В., Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Балаболкин М.И., Лукьянов М.М., Руднев Д.В., Спасский А.А. Мексикор - новый подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Агрокурорт (Научно-практический журнал). - 2006. - №2 (24). - С.20-32.
6. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М: Изд. Института биомедицинской химии РАМП; 1995.
7. Лукьянова Л.Д. Метаболические эффекты 3-оксипиридина сукцината. Хим. фарм. журнал 1990, 8:8-11.