Клинико-иммунологическая оценка эффективности препаратов, применяемых для лечения различных вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

УДК 616.72-002-053.2-08

клинико-иммунологичЕСКАя оценка эффективности

препаратов, применяемых для лечения различных вариантов ЮВЕниЛЬного идиоПАТиЧЕСКого артрита у детей и подростков

Е. Н. Тепикина

Самарский государственный медицинский университет, г. Самара

Ювенильный идиопатический артрит занимает одно из ведущих мест в структуре ревматологических патологий детского возраста. Изучены особенности течения заболевания, проведен сравнительный анализ эффективности препаратов, используемых для лечения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков. В результате было выявлено, при всех формах заболевания отмечаются существенные изменения цитокинового и клеточного статусов в сыворотке крови, при этом степень выраженности зависит от варианта и активности воспалительного процесса. Эффективность базисных препаратов различается в зависимости от варианта ювенильного идиопатического артрита. Наибольшая эффективность при лечении полиартикулярной и олигоартикулярной форм отмечена у ремикейда, сандиммун-неорал предпочтительнее использовать при олигоартикулярном варианте, метотрексат и оренсию — для системного варианта ювенильного идиопатического артрита.

Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, метотрексат, ремикейд, оренсия.

Введение

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из наиболее частых ревматических заболеваний, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной тканей, развитием широкого спектра внесуставных проявлений, начавшееся у детей до 16-летнего возраста [2].

Иммунорегуляторный компонент ЮИА определяется активацией CD4+T-лимфоци-тов по 1Ъ1 типу (синтез интерлейкина-1 (Ил-1), интерлейкина-2 (Ил-2), интерфе-рона-гамма (ИФН-у), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и др.), а эффекторный — активацией макрофагов. Важное последствие поляризации иммунного ответа по 1Ы типу — нарушение баланса «провоспали-

тельных» и «антивоспалительных» цитоки-нов №2 типа — интерлейкина-4 (Ил-4), ин-терлейкина-10 (Ил-10), интерлейкина-13 (Ил-13). Среди широкого спектра «провоспа-лительных» цитокинов центральное место занимает ФНО-а, а также Ил-1, которые индуцируют синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и вызывающих деструкцию суставов [1, 2].

В настоящее время для лечения ювениль-ного идиопатического артрита используется широкий спектр противоревматических средств (сульфасалазин, препараты золота, метотрексат, сандиммун-неорал и др.), обладающих общим иммуносупрессивным эффектом [1].

Кроме того, в последние годы внедряются препараты с селективным действием на иммунную систему. Инфликсимаб (реми-

Пермский медицинский журнал

2011 том XXVIII № 3

кейд) стал одним из первых широко использоваться в ревматологической практике [3]. Он представляет собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли а. Предварительный анализ эффективности антици-токиновой терапии позволил установить, что у большинства обследованных больных отмечалось значительное клиническое улучшение, выражавшееся в уменьшении болей и отечности пораженных суставов, длительности утренней скованности, увеличении объема движений в суставах, улучшении общего самочувствия [4, 5].

Однако эффективность используемых препаратов напрямую зависит от правильно подобранной схемы лечения. Комплексное исследование иммунокомпетентных клеток имеет важное значение для подбора адекватной терапии, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка.

Цель исследования — на основании кли-нико-иммунологических и цитокиновых параметров гомеостаза провести сравнительный анализ эффективности препаратов, применяемых для лечения ювенильного идиопа-тического артрита у детей и подростков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В комплексное клинико-иммунологиче-ское исследование были включены 58 детей в возрасте от 2 до 17 лет, больных различными вариантами ювенильного идиопатиче-ского артрита.

Контрольную группу составили 30 условно здоровых детей той же возрастной категории. На включение в исследование получено информированное согласие детей старше 14 лет или родителей детей младше 14 лет.

Клинические исследования проводились на базе детского кардиоревматологического

и кардиохирургического отделений Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Иммунологические исследования выполнены на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского государственного медицинского университета.

Комплексное клиническое обследование включало изучение данных анамнеза, общеклинических показателей, проведение лабораторных и инструментальных методов исследования.

Количественное определение содержания лимфоцитов и их субпопуляций (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD3+HLADR+) в сыворотке крови осуществляли стандартным методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител ИКО-86 и ИКО-31 к их поверхностным антигенам (НПК «Препарат», Россия).

Количественные показатели ФНО-а, Ил-2, Ил-4, Ил-6, Ил-17 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).

Патогенетическая терапия ювенильного идиопатического артрита включала:

— сульфасалазин — 30—40 мг/кг/сутки в два приема; лечение начинали с дозы 5—10 мг/кг/сутки, постепенно повышая дозу до 30—40 мг/кг/сутки, по 125 мг, 5—7 дней;

— иммунодепрессанты — циклоспорин А (ЦиА) (сандиммун-неорал) — действующее вещество циклоспорин по 1,5 мг/кг/сутки каждые 12 часов; первые 4 недели терапия ЦиА проводилась в дозе 3,5 мг/кг/сутки, в случае отсутствия эффекта в течение одного месяца лечения доза препарата повышалась на 25 мг. Период времени между повышением дозы составлял не менее 2 недель;

— метотрексат — 7,5—15 мг/м2/нед внутримышечно 1 раз в неделю;

— инфликсимаб (ремикейд) — по 6 мг/кг первые две инфузии через 2, 4 недели, затем каждые 8 недель.

клинические исследования

Результаты и их обсуждение

Согласно классификации ювенильных идиопатических артритов (Durban, 1997; Edmonton, 2001), больные были распределены в соответствии с вариантом ЮИА и возрастом больных (табл. 1).

В младшей возрастной группе наиболее часто встречался персистирующий вариант олигоартикулярной формы ЮИА — 10 (17,3%) больных, который характеризовался поражением не более 4 суставов на протяжении всей болезни. Полиартикуляр-ный вариант вовлекал в патологический процесс 5 и более суставов в течение первых 6 месяцев болезни. Олигоартит распространяющийся одинаково часто встречался в младшей и средней возрастных группах — по 7 (12%) пациентов, несколько реже в подростковом возрасте — 5 (8,6%) пациентов, характеризовался поражением более 5 суставов после 6 месяцев заболевания.

Количественное распределение показателей клеточного и цитокинового профилей при различных вариантах ЮИА представлено в таблице 2.

Наиболее выраженными изменениями в клеточных популяциях лимфоцитов сопровождался полиартикулярный вариант ЮИА. Изменения состава СD-маркеров при этом варианте носили четко определенный харак-

тер, соответствующий основным патогенетическим механизмам заболевания: увеличение общего количества лимфоцитов (СD3+) и активированных форм (CD3+HLADR+), существенное повышение Т-лимфоцитов-хелпе-ров (CD4+), снижение активности Т-лимфо-цитов с цитотоксической активностью (CD8+), умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (CD19+).

При олигоартрите распространяющемся направленность изменений показателей клеточного иммунитета носила тот же характер, что и при полиартикулярном варианте, только степень этих изменений была менее выражена.

При персистирующем артрите также выявлены изменения субпопуляций лимфоцитов, но большинство показателей соответствуют норме.

При анализе содержания цитокинов в сыворотке крови замечено значительное повышение уровня провоспалительного Ил-2, Ил-6, увеличение содержания Ил-17, ФНО-а, снижение концентрации противовоспалительного Ил-4 при всех вариантах ювенильного идиопатического артрита. Более существенный процент отклонения от нормы отмечен при полиартикулярном варианте ЮИА, что связано с течением заболевания на фоне максимальной активности воспалительного процесса.

Таблица 1

Соотношение больных ЮИА в зависимости от возраста и варианта заболевания

Возраст Вариант

олигоартрит персистирующий олигоартрит распространяющийся полиартрит серонегативный

абс., n отн., % абс., n отн., % абс., n отн., %

2—6 лет 10 17,3 7 12 5 8,7

7—13 лет 4 7 7 12 7 12

14—17 лет 6 10,3 5 8,7 7 12

ВСЕГО 20 34,6 19 32,7 19 32,7

Таблица 2

Соотношение показателей субпопуляций лимфоцитов и цитокинов в зависимости от варианта ЮИА

Вариант заболевания Показатели цитокинового профиля, пг/мл Показатели субпопуляций лимфоцитов, пг/мл

ИЛ-2 ИЛ-4 ИЛ-6 ИЛ-17 ФНО-а СОЗ+ С019+ СОЗ+Н1АБК+ СБ4+ С08+

Контрольная группа 20±0,3 6±0,4 * 2,5±0,2 0,5+0,1 * 0,3±0,4 1,7+0,05 0,5+0,1 * 15+0,5 * 1,1+0,1* 0,9+0,4

Олигоартрит персистиру- ющий 18,3+0,5 * 3,7±0,3 * 4,54±0,5 0,5±0,3 0,4+0,1 2,4±0,3 0,5+0,1 15±0,09* 1,2+0,05* 0,9+0,2

Олигоартрит распространяющийся 19,2+0,1 2,4+0,1 7,2±0,3 0,78+0,1 * 0,58±0,05 3,2±0,2 0,6±0,2 16+0,2 * 1,5+0,06 0,7±0,6 *

Полиартрит серонегатив- ный 21,3+0,05 0,9+0,1 24,6+0,1 0,99+0,2 0,72±0,04* 3,2±0,4 0,81+0,5 * 16,8+0,1 1,9+0,1 0,3±0,5

Примечание. * — статистически достоверные различия с контролем при р<0,05.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все дети, больные ювенильным идиопа-тическим артритом, были распределены на группы в зависимости от получаемой модифицирующей терапии.

Формирование групп проводилось так, чтобы в каждой группе были представлены все возрастные категории, распределение детей осуществлялось по полу, лабораторной активности и количеству пораженных суставов.

Комбинированная терапия (сандиммун-неорал + метотрексат) была назначена 16 (27%) больным, 10 (17%) человек находились на лечении ремикейдом, 12 (21%) — сульфасалазином, 20 (35%) человек получали метотрексат в виде монотерапии.

Клиническая эффективность препаратов оценивалась по динамике суставного синдрома и активности воспалительного процесса по критериям Американской ассоциации ревматологов АСИ 30 Рedi. Низкая эффективность характеризовалась суммарным улучшением клинико-лабораторных показателей (не менее 5 из 8) у конкретного больного на 20% (АСИ20), удовлетворительная — на 50% (АСИ50), хорошая — на 70% и более (АСИ70).

Для оценки динамики основных иммунологических показателей была использована аналогичная система иммунологического улучшения. Для низкой эффективности характерно улучшение менее чем на 25% от исходного уровня, удовлетворительный эффект — улучшение до 50% (ИИУ50), хороший эффект — улучшение до 75% (ИИУ 75), отличный эффект — улучшение более чем на 75% (ИИУ 100) (рис. 1, 2, 3).

При анализе полученных данных было выявлено, что эффективность базисных препаратов различается в зависимости от варианта ЮИА. При персистирующем олиго-артрите высокие клинические и иммунологические показатели были получены при комбинированной терапии сандиммуном-

Р и с. 1. Динамика критериев ACR и ИИУ в зависимости от вида терапии у детей с олигоартикулярныж персистирующим вариантом артрита

Рис. 2. Динамика критериев ACR и ИИУ в зависимости от вида терапии у детей с олигоартикулярныж распространяющимся вариантом артрита

Рис. 3. Динамика критериев ACR и ИИУ в зависимости от вида терапии у детей с полиартикулярныж серонегативным вариантом артрита

неоралом и метотрексатом — 56,5, 53%. При лечении ремикейдом наблюдались наиболее высокие клинико-иммунологические показатели при олигоартикулярном распространяющемся и полиартикулярном вариантах ЮИА — 51, 55% и 43, 51,3% соответственно. Отмечена эффективность комбинированной терапии сандиммуном-неоралом и метотрек-сатом по сравнению с монотерапией ме-

Пермский медицинский журнал

2011 том XXVIII № 3

тотрексатом. При применении сульфасала-зина выявлены наиболее низкие показатели при всех формах заболевания.

Выводы

1. Для детей младшей возрастной группы наиболее характерна олигоартикулярная персистирующая форма артрита; олигоарти-кулярная распространившееся форма и по-лиартикулярный вариант ЮИА отмечены у детей старшего возраста.

2. При всех формах ЮИА отмечается изменение цитокинового и клеточного статусов в сыворотке крови. Выраженность этих изменений зависит от варианта и степени активности воспалительного процесса.

3. Наибольшей эффективностью для лечения полиартикулярной и олигоартикуляр-ной распространяющейся форм обладает ремикейд, при лечении персистирующего варианта олигоартрита предпочтительнее использовать комбинированную терапию сандиммуном-неоралом и метотрексатом.

Библиографический список

1. Алексеева Е. И. Протокол лечения ювениль-ного ревматоидного артрита/Е. И. Алексеева, И. Е. ШахбазяН///Международный журнал медицинской практики.— 2000.— № 4.— С. 9—11.

2. Кельцев В. А. Клиническая артрология/ В. А. Кельцев,— Самара, 2010.— 594 с.

3. Насонов Е. Л. Теоретические обоснование антицитокиновой терапии при ревматических заболеваниях/Е. Л. Насонов//Тези-сы докладов научно-практической конференции школы для терапевтов по ревматологии.— М., 2004.— С. 4—5.

4. Mangge H. Therapeutic experience with infliximab in a patient with polyarticular juvenile idiopathic arthritis and uveitis/H. Mangge,

В. Heinzl, H. M. Grubbauer^//Rheumatol. Int.— 2003.— Vol. 23.— № 2.— P. 258—261. 5. Martini G. Juvenile idiopathic arthritis: current and future treatment options/G. Martini, F. Zulian//Expert. Opin. Pharmacother.— 2006.— Vol. 7.— № 3.— P. 387—399.

E. N. Tepikina

CLINICOIMMUNOLOGICAL EFFICIENCY ASSESSMENT OF PREPARATIONS USED

FOR TREATMENT OF DIFFERENT VARIANTS OF JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

Peculiar features of the disease course were studied. Comparative analysis of the efficiency of preparations used for the treatment of juvenile idiopathic arthritis in children and adolescents was carried out. As a result of investigation, significant changes in the blood serum cytokine and cellular status were detected in all forms of this disease; the degree of severity depends on the variant and activity of inflammatory process. Efficiency of basic drugs varies depending on the variant of juvenile idiopathic arthritis. The greatest efficiency of remicade in the treatment of polyarticular and oligoarticular forms was noted; sandimmun-neoral is more preferable for oligoarticular variant, methotrexate and orencia — for systemic variant of juvenile idiopathic arthritis.

Keywords: juvenile idiopathic arthritis, methotrexate, remicade, orencia.

Контактная информация: Теткина Екатерина Николаевна, аспирант кафедры факультетской педиатрии Самарского государственного медицинского университета, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89, тел. 8 (846) 333-71-44

Материал поступил в редакцию 20.01.2011