АНТИТЕЛА ПРОТИВ ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО БЕЛКА РЕЦЕПТОРА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 (IL1RAP) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент со специфичностью связывания с вспомогательным белком рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL1RAP), содержащее
(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR из вариабельной области, определенной в SEQ ID NO: 1, или ее гуманизированной версии, определенной в SEQ ID NO: 8, 9,10 или 11; и
(ii) вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR из вариабельной области, определенной в SEQ ID NO: 2, или ее гуманизированной версии, определенной в SEQ ID NO: 15, 16 или 17.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, отличающиеся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент проявляют следующие свойства:
D
a) аффинность связывания (K) с человеческим IL1RAP, составляет 200 пМ или больше;
b) перекрестная реактивность с IL1RAP Масаса fascicularis (яванский макак);
c) ингибирующее действие на сигнализацию IL1;
d) способность индуцировать ADCC в одной или нескольких раковых клеточных линиях; и
e) способность к интернализации при связывании с одной или несколькими клеточными линиями рака.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащие или состоящие из интактного антитела.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1 или 2, содержащие или состоящие из антигенсвязывающего фрагмента, выбранного из группы, состоящей из фрагментов Fv, Fab-подобных фрагментов и доменных антител.
5. Антитело или его антигенсвязьшающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащие вариабельный участок тяжелой цепи последовательности SEQ ID NO: 1, или его гуманизированную версию, определенную в SEQ ID NO: 8, 9, 10 или 11, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или его гуманизированную версию, определенную в SEQ ID NO: 15, 16 или 17.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащие вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
7. Антитело или его антигенсвязьшающий фрагмент по любому из пп. 1-5, содержащие вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 8-11, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 15-17.
8. Антитело или его антигенсвязьшающий фрагмент по п. 7, содержащие:
a) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15;
b) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15;
c) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15;
d) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15;
e) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16;
f) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16;
g) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16;
h) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:16;
i) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17;
j) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17;
к) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NО: 10, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17; или
1) вариабельный участок тяжелой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11, и вариабельный участок легкой цепи, который содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 17.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащие константный участок тяжелой цепи, или его часть, и константный участок легкой цепи, или его часть.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 9, отличающиеся тем, что константный участок тяжелой цепи принадлежит субтипу иммуноглобулина, выбранному из группы, состоящей из lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 10, отличающиеся тем, что константный участок тяжелой цепи принадлежит субтипу иммуноглобулина lgG1.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 11, отличающиеся тем, что константный участок тяжелой цепи содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 19, или ее варианта, содержащего мутацию K97R, D239E или L241M, или не содержащего С-концевой лизин.
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 9, отличающиеся тем, что константный участок легкой цепи представляет собой легкую цепь каппа или лямбда.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 13, отличающиеся тем, что константный участок легкой цепи представляет собой легкую цепь каппа.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 14, отличающиеся тем, что константный участок легкой цепи содержит или состоит из аминокислотнойпоследовательности SEQ ID NO: 18 или ее варианта, имеющего мутацию W40R или V83L.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, содержащие область Fc.
17. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 16, отличающиеся тем, что область Fc не встречается в природе.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 17, отличающиеся тем, что область Fc содержит одну или несколько мутаций, указанных в Таблице 1.
19. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, не содержащие или имеющие низкое содержание остатков фукозы в области Fc.
20. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащие фрагмент для увеличения in vivo периода полужизни агента.
21. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 20, отличающиеся тем, что фрагмент для увеличения in vivo периода полужизни выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ), человеческого сывороточного альбумина, групп гликозилирования, жирных кислот и декстрана.
22. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 21, отличающиеся тем, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент являются пегилированными.
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий цитотоксический фрагмент.
24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 23, отличающиеся тем, что цитотоксический фрагмент содержит или состоит из радиоизотопа.
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающиеся тем, что радиоизотоп выбирают из группы, состоящей из бета-излучателей, оже-излучателей, излучателей конверсионных электронов, альфа-излучателей и излучателей низкоэнергетических фотонов.
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающиеся тем, что радиоизотоп имеет характер эмиссии локально абсорбированной энергии, создающий высокое поглощение дозы вблизи агента.
27. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 24-26, отличающиеся тем, что радиоизотоп выбирают из группы, состоящей из дальнодействующих бета-излучателей, бета-излучателей среднего радиуса действия, низкоэнергетических бета-излучателей, конверсионных или оже-излучателей, и альфа-излучателей.
177
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 27, отличающиеся тем, что радиоизотоп представляет собой Lu.
29. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 23, отличающиеся тем, что цитотоксический фрагмент содержит или состоит из цитотоксического лекарственного средства.
30. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 29, отличающиеся тем, что цитотоксическое лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из цитостатического лекарственного препарата; антиандрогенного лекарственного препарата; кортизона и его производных; фосфоната; ингибитора тестостерон-5-α-редуктазы; адденда бора; цитокина; тапсигаргина и его метаболитов; токсина; химиотерапевтического агента; или любых других цитотоксических лекарственных препаратов, применимых при лечении неопластических расстройств.
31. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 30, отличающиеся тем, что цитотоксический лекарственный препарат является пригодным для использования в активационной терапии, такой как фотонная активационная терапия, нейтронная активационная терапия, нейтрон-индуцированная оже-электронная терапия, терапия синхротронного излучения или активационная терапия низкоэнергетических рентгеновских фотонов.
32. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что полипептид антитела дополнительно содержит детектируемый фрагмент.
33 Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 32, отличающиеся тем, что детектируемый фрагмент содержит или состоит из радиоизотопа.
99m
111
67
68
72
89
123
201
34. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 33, отличающиеся тем, что радиоизотоп выбирают из группы, состоящей из Tc, In, Ga, Ga, As, Zr, l и TI
89
35. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 34, отличающиеся тем, что радиоизотоп представляет собой Zr.
36. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что полипептид антитела содержит пару детектируемого и цитотоксического радионуклидов.
37. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 36, отличающиеся тем, что радиоизотоп способен одновременно проявлять мультимодальное действие как детектируемый фрагмент, а также как цитотоксический фрагмент.
38. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 37, отличающиесятем, что детектируемый фрагмент содержит или состоит из парамагнитного изотопа.
157
55
162
52
56
39. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 38, отличающиеся тем, что парамагнитный изотоп выбирают из группы, состоящей из Gd, Mn, Dy, Cr и Fe.
40. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 32-39, отличающиеся тем, что детектируемый фрагмент детектируется с помощью метода визуализации.
41. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 23-40, отличающиеся тем, что цитотоксический фрагмент и/или детектируемый фрагмент присоединен к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту не напрямую, а через линкерный фрагмент.
42. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 41, отличающиеся тем, что линкерный фрагмент представляет собой комплексон.
43. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 42, отличающиеся тем, что комплексон выбирают из группы, состоящей из производных 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), дефероксамина (DFO), производных диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), производных S-2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислоты (NOTA) и производных 1,4,8,11-тетраазациклододекан-1,4,8,11-тетрауксусной кислоты (ТЕТА).
44. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-22, отличающиеся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент не содержит цитотоксического фрагмента.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, предназначенная для парентеральной доставки.
47. Фармацевтическая композиция по п. 46, предназначенная для внутривенной доставки.
48. Фармацевтическая композиция по п. 46, предназначенная для местной доставки.
49. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-44 для применения в медицине.
50. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-44 для применения при лечении неопластического расстройства у субъекта, отличающиесятем, что неопластическое расстройство ассоциировано с клетками, экспрессирующими IL1RAP.
51. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 50, представляющего собой неопластическое гематологическое расстройство.
52. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 51, отличающиеся тем, что неопластическое гематологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из хронического миелоидного лейкоза (CML), миелопролиферативного расстройства (MPD), миелодиспластического синдрома (MDS), острого лимфобластного лейкоза (ALL) и острого миелоидного лейкоза (AML).
53. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 52, отличающиеся тем, что неопластическое гематологическое расстройство представляет собой CML.
54. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 52, отличающиеся тем, что неопластическое гематологическое расстройство представляет собой ALL.
55. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 50, отличающиеся тем, что неопластическое расстройство ассоциировано с образованием солидных опухолей в организме субъекта.
56. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 55, отличающиеся тем, что солидную опухоль выбирают из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, эзофагеального рака, рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
57. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для применения при лечении неопластического расстройства по п. 56, отличающиеся тем, что солидная опухоль представляет собой меланому.
58. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44 в изготовлении медикамента для лечения или диагностики неопластического расстройства у субъекта, причем неопластическое расстройство ассоциировано с клетками, экспрессирующими IL1RAP.
59. Применение по п. 58, отличающееся тем, что неопластическое расстройство представляет собой неопластическое гематологическое расстройство.
60. Применение по п. 59, отличающееся тем, что неопластическое гематологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из хронического миелоидного лейкоза (CML), миелопролиферативного расстройства (MPD), миелодиспластического синдрома (MDS), острого лимфобластного лейкоза (ALL) и острого миелоидного лейкоза (AML).
61. Применение по п. 60, отличающееся тем, что неопластическое гематологическое расстройство представляет собой CML.
62. Применение по п. 60, отличающееся тем, что неопластическое гематологическое расстройство представляет собой ALL.
63. Применение по п. 58, отличающееся тем, что неопластическое расстройство ассоциировано с образованием солидных опухолей в организме субъекта.
64. Применение по п. 63, отличающееся тем, что солидную опухоль выбирают из группы, состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, эзофагеального рака, рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
65. Применение по п. 64, отличающееся тем, что солидная опухоль представляет собой меланому.
66. Способ лечения или диагностики неопластического расстройства у субъекта, включающий стадию введения субъекту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44, причем неопластическое расстройство ассоциировано с клетками, экспрессирующими IL1RAP.
67. Способ по п. 66, в котором неопластическое расстройство представляет собой неопластическое гематологическое расстройство.
68. Способ по п. 67, в котором неопластическое гематологическое расстройство выбирают из группы, состоящей из хронического миелоидного лейкоза (CML), миелопролиферативного расстройства (MPD), миелодиспластического синдрома (MDS), острого лимфобластного лейкоза (ALL) и острого миелоидного лейкоза (AML).
69. Способ по п. 68, в котором неопластическое гематологическое расстройство представляет собой CML.
70. Способ по п. 68, в котором неопластическое гематологическое расстройство представляет собой ALL.
71. Способ по п. 66, в котором неопластическое расстройство ассоциировано с образованием солидных опухолей в организме субъекта.
72. Способ по п. 71, в котором солидную опухоль выбирают из группы,состоящей из рака простаты, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, эзофагеального рака, рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
73. Способ по п. 72, в котором солидная опухоль представляет собой меланому.
74. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-44 для применения при лечении болезни или состояния, восприимчивых к лечению ингибитором сигнализации IL-1.
75. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 74, отличающиеся тем, что болезнь или состояние, восприимчивые к лечению ингибитором сигнализации IL-1, выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, всех типов ювенильного артрита, включая системное начало ювенильного идиопатического артрита (SOJIA), остеоартрита, семейного холодового аутовоспалительного синдрома (FCAS), синдрома Макла-Уэльса, младенческого мультисистемного воспалительного заболевания (NOMID), семейной средиземноморской лихорадки (FMF), пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и акне-синдрома (PAPA), болезни Стилла, развившейся у взрослых, синдрома гипериммуноглобулинемии D, сахарного диабета типа 2, синдрома активации макрофагов, периодического синдрома, ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли, болезни Блау, анкилозирующего спондилоартрита, острого лихорадочного нейтрофильного дерматоза, волчаночного артрита, болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, саркоидоза, атопического дерматита, системной красной волчанки, буллезного пемфигоида, сахарного диабета типа I, хронической обструктивной болезни легких, гастрита, вызванного Helicobacter pylori, воспалительной болезни кишечника, гепатита С, ишемически-реперфузионного повреждения, рассеянного склероза, нейссериального или пневмококкового менингита, туберкулеза, синдрома Бехчета, септического шока, гомологичной болезни, астмы, диабета типа I, болезни Альцгеймера, атеросклероза, Т-клеточного лейкоза взрослых, множественной миеломы, периодонтита, ожирения и ассоциированных с ожирением болезней, болезни межпозвоночных дисков, синдрома раздраженной толстой кишки, синдрома Шницлера, аллергии/атопического дерматита и подагры.
76. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44 в изготовлении медикамента для лечения болезни или состояния, восприимчивых к лечению ингибитором сигнализации IL-1.
77. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по п. 76, отличающееся тем, что болезнь или состояние, восприимчивые к лечению ингибиторомсигнализации IL-1, выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, всех типов ювенильного артрита, включая системное начало ювенильного идиопатического артрита (SOJIA), остеоартрита, семейного холодового аутовоспалительного синдрома (FCAS), синдрома Макла-Уэльса, младенческого мультисистемного воспалительного заболевания (NOMID), семейной средиземноморской лихорадки (FMF), пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и акне-синдрома (PAPA), болезни Стилла, развившейся у взрослых, синдрома гипериммуноглобулинемии D, сахарного диабета типа 2, синдрома активации макрофагов, периодического синдрома, ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли, болезни Блау, анкилозирующего спондилоартрита, острого лихорадочного нейтрофильного дерматоза, волчаночного артрита, болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, саркоидоза, атопического дерматита, системной красной волчанки, буллезного пемфигоида, сахарного диабета типа I, хронической обструктивной болезни легких, гастрита, вызванного Helicobacter pylori, воспалительной болезни кишечника, гепатита С, ишемически-реперфузионного повреждения, рассеянного склероза, нейссериального или пневмококкового менингита, туберкулеза, синдрома Бехчета, септического шока, гомологичной болезни, астмы, диабета типа I, болезни Альцгеймера, атеросклероза, Т-клеточного лейкоза взрослых, множественной миеломы, периодонтита, ожирения и ассоциированных с ожирением болезней (например, метаболического синдрома, кардиомегалии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, варикозного расширения вен, синдрома поликистоза яичников, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), жировой инфильтрации печени, колоректального рака, рака молочной железы, рака матки, хронической почечной недостаточности, инсульта и гиперурикемии), болезни межпозвоночных дисков, синдрома раздраженной толстой кишки, синдрома Шницлера, аллергии/атопического дерматита и подагры.
78. Способ лечения болезни или состояния, восприимчивых к лечению ингибитором сигнализации IL-1 у субъекта, включающий стадию введения субъекту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44.
79. Способ по п. 78, в котором болезнь или состояние, восприимчивые к лечению ингибитором сигнализации IL-1, выбирают из группы, состоящей из ревматоидного артрита, всех типов ювенильного артрита, включая системное начало ювенильного идиопатического артрита (SOJIA), остеоартрита, семейного холодового аутовоспалительного синдрома (FCAS), синдрома Макла-Уэльса, младенческого мультисистемного воспалительного заболевания (NOMID), семейной средиземноморскойлихорадки (FMF), пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и акне-синдрома (PAPA), болезни Стилла, развившейся у взрослых, синдрома гипериммуноглобулинемии D, сахарного диабета типа 2, синдрома активации макрофагов, периодического синдрома, ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли, болезни Блау, анкилозирующего спондилоартрита, острого лихорадочного нейтрофильного дерматоза, волчаночного артрита, болезни Альцгеймера, псориаза, астмы, атеросклероза, саркоидоза, атопического дерматита, системной красной волчанки, буллезного пемфигоида, сахарного диабета типа I, хронической обструктивной болезни легких, гастрита, вызванного Helicobacter pylori, воспалительной болезни кишечника, гепатита С, ишемически-реперфузионного повреждения, рассеянного склероза, нейссериального или пневмококкового менингита, туберкулеза, синдрома Бехчета, септического шока, гомологичной болезни, астмы, диабета типа I, болезни Альцгеймера, атеросклероза, Т-клеточного лейкоза взрослых, множественной миеломы, периодонтита, ожирения и ассоциированных с ожирением болезней, болезни межпозвоночных дисков, синдрома раздраженной толстой кишки, синдрома Шницлера, аллергии/атопического дерматита и подагры.
80. In vitro способ детектирования раковых клеток у субъекта, включающий:
(a) обеспечение образца клеток от тестируемого субъекта;
(b) необязательно, экстракцию и/или очистку клеток, присутствующих в образце;
(c) введение в контакт антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44 с клетками, присутствующими в образце;
(d) определение того, связывается ли антитело или его антигенсвязывающий фрагмент с клетками,
причем связывание антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с клетками указывает на присутствие раковых клеток в ткани субъекта.
81. In vitro способ идентификации пациента с раком, который получит пользу от лечения антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 23-44, включающий:
(a) обеспечение образца раковых клеток от пациента, подлежащего тестированию;
(b) необязательно, экстракцию и/или очистку клеток, присутствующих в образце;
(c) введение в контакт антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-44 с клетками, присутствующими в образце;
(d) определение того, связывается ли антитело или его антигенсвязывающийфрагмент с клетками,
причем связывание антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с раковыми клетками указывает, что пациент получит пользу от лечения антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 23-44.
82. Способ лечения пациента с раком, включающий введение субъекту, у которого был идентифицирован рак с применением способа по п. 80 или 81, терапевтического агента, эффективного при лечении указанного рака.
83. Способ лечения пациента с раком по п. 82, в котором терапевтический агент представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-44.
84. Способ лечения пациента с раком, включающий:
(a) подготовку образца клеток от субъекта, подлежащего тестированию на присутствие раковых клеток, экспрессирующих IL1RAP выше пороговых критериев с применением способа по п. 80 или 81;
(b) выбор субъектов для лечения, образцы клеток которых, протестированные на стадии (а), содержат раковые клетки с экспрессией IL1RAP выше пороговых критериев; и
(c) введение субъекту, выбранному на стадии (b), терапевтического агента, эффективного для лечения указанного рака.
85. Способ лечения пациента с раком по п. 84, включающий:
(a) получение образца клеток от субъекта;
(b) тестирование указанных клеток на присутствие раковых клеток, экспрессирующих IL1RAP выше пороговых критериев с применением способа по п. 80 или 81;
(c) выбор субъектов для лечения, образцы клеток которых, протестированные на стадии (b), содержат раковые клетки с экспрессией IL1RAP выше пороговых критериев; и
(d) введение субъекту, выбранному на стадии (с), терапевтического агента, эффективного для лечения указанного рака.