Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей

Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых

I W W

респираторных инфекции у детей

Беляева Л.М., Микульчик Н.В.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Belyaeva L.M., Mikulchik N.V.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Inducers of interferon in the prevention and complex treatment

of acute respiratory infections in children

Резюме. Рассмотрены особенности применения индукторов интерферонов для профилактики и комплексного лечения острых респираторных инфекций у детей. Изучена терапевтическая эффективность применения препарата Кагоцел для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ у детей. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, грипп, дети, индукторы интерферонов, КагоцеЛ.

Summary. The features of the use of interferon inducers for prevention and complex treatment of acute respiratory infections in children were described. Investigated the therapeutic efficacy of the drug KagoceP for treatment and prevention of SARS and flu caused by different types and strains of flu and other acute respiratory viral infections in children.

Keywords: acute respiratory infections, flu, children, Inducers of interferon, KagoceP.

В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит респираторным болезням. Сохраняется четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии. Нередко болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты. Особого внимания заслуживают пациенты, часто и длительно болеющие (ЧДБ) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые составляют около 30% всех детей второй группы здоровья [2, 11, 17, 20, 27].

Возбудители респираторных заболеваний (вирусы, бактерии) у ребенка с «незрелой» иммунной системой нередко приводят к угнетению защитных иммунных механизмов и к различным осложнениям, что способствует формированию хронических форм болезней. Причины, способствующие этому, многообразны. Наиболее значимой среди них является высокая распространенность в природе респираторных вирусов, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфекции инициируют развитие вторичных им-мунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета [2, 8, 31].

Вторичные иммунодефицитные состояния К факторам, способствующим развитию индуцированных вторичных иммуно-

дефицитных состояний, относят также наличие у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета [2, 8, 30]. Частое использование антибиотиков наряду с их токсическим влиянием нередко приводит к нарушению состава микрофлоры слизистых оболочек, формируя дисбиоз кишечника [17-19, 27].

Вторичным иммунодефицитным состоянием принято считать симптомо-комплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к снижению показателей функции фагоцитоза, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, ряда цитокинов и биологически активных веществ, что формирует иммуноде-фицитное состояние различной степени тяжести, продолжительности с разной степенью и характером вовлечения иммунной системы [1, 17, 22].

Значительное влияние оказывает и физиологическая незрелость иммунной системы ребенка, которая может проявляться в различных вариантах временного иммунодефицита, таких как:

- количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;

- дефицит образования цитокинов;

- временный дефицит иммуноглобулинов классов А, М и в;

- дефицит гранулоцитарного и моно-цитарно-макрофагального хемотаксиса и др. [1, 2, 17, 22].

Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты наиболее

явно регистрируются после перенесенной острой инфекции и частично влекут за собой формирование порочного круга, который обуславливает рецидивы респираторных инфекций [4, 6]. Эпителиальные клетки респираторного тракта слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-интерферон (ИфН), интерлейкины 1 и 6 и фактор некроза опухоли альфа на низком уровне в ответ на ее воздействие. Это может служить объяснением легочного тропизма вируса гриппа и других респираторных вирусов. При ослабленной защитной функции легочного эпителия компенсаторным механизмом защиты и продукции цитокинов служат макрофаги-моноциты дыхательных путей с наибольшей их потенцией у альвеолярных макрофагов.

Важную роль на себя берет и лим-фоглоточное кольцо, когда при повреждении эпителиальных клеток слизистой носоглотки значительно увеличивается количество вирусно-бактериальных антигенов в лимфоидной ткани, вызывая ее пролиферацию для адекватного иммунного ответа, что приводит к увеличению объема аденоидной ткани и морфологических структур миндалин [2, 17, 22].

В последние годы изучение роли цитокинов, особенно ИФН, в патогенезе ОРИ стало основополагающим для осмысления причин тяжелого и осложненного течения этих заболеваний, а также для установления причин формирования особой группы ЧДБ. Развитие инфекционного процесса при ОРИ реализуется

№12 • 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |29

в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами иммунокомпе-тентных клеток. Иммунная система детей характеризуется высокой пролифератив-ной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток.

В результате ряда исследований установлено, что у 75-90% пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у ЧДБ, имеющих неблагоприятный аллерго-анамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [7, 14, 30].

Особая роль при формировании вторичных иммунодефицитов у детей и подростков принадлежит различным загрязнителям внешней среды (ксенобиотики, в том числе тяжелые металлы, радионуклиды), частым психоэмоциональным стрессам, нерациональному питанию, недостаточности витаминов и микроэлементов в пищевом рационе, социальной и экономической нестабильности семьи [2, 8, 17, 28, 32].

Современные подходы

к профилактике и лечению ОРВИ

Учитывая вышеизложенное, очевидно, что наряду с оптимизацией питания, внедрением методов закаливания, адекватным лечением и профилактикой острых эпизодов ОРИ, необходимо внедрять новые средства медикаментозной терапии. Они должны оказывать мягкое модулирующее действие на все звенья иммунной системы и обеспечивать двойную защиту от инфекций, т.е. следует использовать препараты, содержащие антитела к бактериям, вирусам, а также включать в себя гуморальные факторы, способные влиять на активность иммуно-компетентных клеток [6, 21, 29].

За последние годы достигнуты значительные успехи в области вирусологии. Тем не менее лечение многих вирусных, вирусно-бактериальных инфекций и их осложнений по-прежнему остается актуальной проблемой практического здравоохранения [1, 4, 6, 7, 9].

Несмотря на несомненные успехи вирусологии, эпидемиологии, химиотерапии, вакцинологии, грипп и ОРВИ остаются самыми массовыми заболеваниями человека в мире, где их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%. Обширная группа ОРВИ включает в себя ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызы-

ваются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания [4, 10].

К числу значимых ОРВИ относятся грипп, аденовирусные заболевания, парагрипп, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РС-инфекция), ри-новирусная и коронавирусная инфекции.

Хроническое носительство любой вирусной инфекции способствует присоединению вторичной бактериальной флоры (стрептококк, стафилококк, патогенная кишечная флора и др.) [2, 15]. Актуальное направление современной биотехнологической науки - разработка эффективных средств и способов применения иммунобиологических препаратов.

Иммунобиологические препараты (иммуноглобулины, эубиотики, цитоки-ны, иммуномодуляторы и др.) находят всё большее применение в медицинской практике, как в нашей стране, так и за рубежом при лечении острых и хронических заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза [1, 6, 18].

Как известно, сами интерфероны являются медиаторами иммунитета (ци-токинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система интер-феронов есть во всех клетках организма. При проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусоспецифических белков.

Выработка интерферона - первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток.

Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РС-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем - разработку для этих целей индукторов ИФН.

Несмотря на подобный механизм действия и спектр активности индукторы ИФН имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными иФн. В частности, образование эндогенного интерферона при введении индукторов ИФН является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интер-феронов, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) ИФН по принципу отрицательной обратной связи [1, 7, 13, 15, 19].

Кагоцел в профилактике и лечении ОРИ

Препарат Кагоцел является индуктором собственных эндогенных интер-феронов. Препарат разработан на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (г. Москва, Россия). Он вызывает в организме человека образование смеси так называемых поздних ИФН-а и ИФН-р, обладающих высокой противовирусной активностью, стимулирует длительную продукцию интерферонов. При однократном применении препарата ИФН циркулируют в организме пациента на терапевтическом уровне в течение целой недели, что позволяет эффективно использовать Кагоцел для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.

Кагоцел представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбокси-метилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатник) путем химического синтеза [7, 16].

Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма, - Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.

При приеме внутрь одной дозы Кагоцела титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуляцией ИФН в кровотоке [14].

Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности Кагоцела при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены в 2000-2003 гг. Клинические исследования по оценке эффективности профилактического действия Кагоцела проводились в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ [14-16].

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№12 • 2012

30

В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского противовирусная активность Кагоцела была изучена в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа птиц А/Н5М. В 2009 г. в НИИ гриппа СЗО РАМН доказана его высокая эффективность при пандемическом гриппе А/Н1N1 /Калифорния/04/09 [3, 5].

В 2007-2010 гг. в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на кафедре инфекционных болезней у детей и на базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и института иммунологии ФМБА России были проведены клинические исследования по изучению клинической и профилактической эффективности Кагоцела при гриппе и ОРВИ у детей старше 6 лет [23, 25].

В 2010 г. проведено исследование Кагоцела для лечения гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет на кафедре детских инфекционных болезней РГМУ и на базе НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.

С лечебной целью Кагоцел в исследованиях назначался детям в возрасте от 2 до 6 лет при гриппе и других ОРВИ по схеме: по 1 таблетке два раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение последующих двух дней, а детям старше 6 лет: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день в течение последующих двух дней. Кагоцел с профилактической целью дети в возрасте от 3 лет и старше получали 7-дневными циклами в течение четырех недель: первые два дня по 1 таблетке 1 раз в день, затем пять дней перерыв и повторение цикла в течение последующих трех недель. Результаты указанных исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности и безопасности применения препарата. Профилактический прием Кагоцела в течение 1 месяца не только предохраняет ребенка от заболевания гриппом и ОРВИ в момент приема препарата, но и по его окончании оказывает благоприятное профилактическое влияние на тяжесть и течение ОРВИ в течение последующих 4 месяцев наблюдения за детьми. Прием препарата сокращает продолжительность антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей [26].

Все это позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы им-мунореабилитации и профилактики ОРВИ у детей, начиная с трехлетнего возраста.

Для лечения пациентов старше 6 лет с гриппом и другими ОРВИ, в том числе и при осложнении их бактериальной инфекцией (ангина), рекомендуется следующая схема применения Кагоцела: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня - по 1 таблетке 2 раза в день. Всего на курс 10 таблеток, длительность курса - 4 дня. Для детей в возрасте 3-6 лет по 1 таблетке 2 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня - по 1 таблетке 1 раз в день. Всего на курс 6 таблеток, длительность курса - 4 дня.

Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 3 лет проводится 7-дневными циклами: 2 дня подряд - по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса - от одной недели до нескольких месяцев.

Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность Кагоцела, что проявлялось в укорочении лихорадочного периода, более быстром исчезновении симптомов интоксикации и катарального синдрома по сравнению с плацебо. По клиническим данным и лабораторным параметрам установлено отсутствие побочных явлений, токсических реакций, иммуносупрессивного влияния Кагоцела на показатели гуморального и клеточного иммунитета [14, 15, 24].

Таким образом, новый российский препарат Кагоцел является эффективным средством для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ, у детей с трехлетнего возраста. С профилактической целью препарат может применяться планово в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, а также экстренно, непосредственно после контакта с заболевшими пациентами.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Афанасьев С.С. // Мед. картотека. - 2001. -№ 11. - С. 35.

2. Беляева Л.М. Профилактические и лечебно-профилактические мероприятия для детей и подростков I и II групп здоровья. Современная тактика ведения часто и длительно болеющих детей. - Минск, 2006. - 60 с.

3. Киселев О.И. Изучение вирусингибирующей активности кагоцела в отношении вируса гриппа А (НШ^ / Отчет о НИР НИИ гриппа СЗО РАМН. -СПб., 2009.

4. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. - М., 2008. - 208 с.

Б. Дерябин П.Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (Н5Ж) / Отчет ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. - М., 2006.

6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. - 2-е изд. - М., 2006. - 312 с.

7. Ершов Ф.И, Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М., 2005. -368 с.

8. Запруднов A.M. Клинико-патогенитические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. - М., 1999. - 48 с.

9. Кареткина Г.Н. // Лечащий врач. - 2009. - № 10. -С. 36-41.

10. Киселев О.И, Маринич ИГ, Соминина A.A. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. - СПб., 2003. - 88 с.

11. Коровина H.A., Заплатников A.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). - М., 2001. - 62 с.

12. Лыткина И.Н. // Лечащий врач. - 2006. - № 9. -С. 88-89.

13. Лыткина И.Н, Малышев H.A. // Лечащий врач. -2010. - № 10. - С. 66-69.

14. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. // Медлайн-экспресс. - 2009. - № 1. - С. 4245.

15. Малышев H.A., Колобухина Л£, Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. // Consilium medicum. - 2005. -Т. 7, № 10. - С. 831-835.

16. Меркулова Л.Н., Колобухина Л£, Кистенева Л.Б. и др. // Клин. фармакология и терапия. -2002. - Т. 11, № 5. - С. 21-23.

17. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. - М., 2002. -С. 73.

18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М., 2002. - 112 с.

19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: руководство для практикующих врачей / под ред. А.Г. Чучалина. - М., 2005. - 110 с.

20. Развитие и воспитание детей раннего возраста: учеб. пособие для студентов высш. пед. учеб. заведений / под ред. В.А. Доскина, С.А. Козловой. - М., 2002. - 312 с.

21. Смирнов B.C. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. - СПб., 2004. -46 с.

22. Стефани Д£, Bельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. - М., 1996. -384 с.

23. Харламова Р.С., Учайкин B.Ф., Бевза С.Л. и др. // Детские инфекции. - 2008. - № 4. - С. 28-35.

24. Харламова Ф.С., Кладова O.B., Сергеева Э.М. и др. // Детские инфекции. - 2010. - № 4. - С. 34-41.

25. Bартанян P.B., Сергеева Э.М, Чешик С.Г. // Детские инфекции. - 2011. - № 1. - С. 36-41.

26. Харламова Ф.С., Учайкин B.Ф., Кладова O.B. и др. // Педиатрическая фармакология. - 2012. - Т. 9, № 1. - С. 81-89.

27. Bellanti J.A. // Drugs. - 1997. - Vol. 54, Suppl. 1. -P. 1-4.

28. Berdeaux G, Hervie C., Smajda C, Marquis P. // Qual-Life-Res. - 1998. - Vol. 7, N 6. - P. 501-512.

29. DeaBerux G, Lafuma A.., Perruchet A.M., Fagnani F // Pharmacoeconomics. - 1998. - Vol. 14. -P. 313-322.

30. Hendley J.O. // Semin. Pediatr Infect Dis. - 1998. -Vol. 9. - P. 50-55.

31. Koga T., Oshita Y, Kamimura N. et al. // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100. - P. 273-278.

32. NafstadP., Hagen J.A., Oie L. et al. // Pediatrics. -1999. - Vol. 103, N 4, Pt 1. - P. 753-758.

Поступила 23.11.2012 г.