КОМБИНАЦИИ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ FGF21/АГОНИСТА GLP-1R С ОПТИМИЗИРОВАННЫМ СООТНОШЕНИЕМ АКТИВНОСТИ

1. Комбинация, содержащая соединение на основе FGF21 (фактора роста -+фибробластов 21) и агонист GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1),
где соединение на основе FGF21 характеризуется активностью FGF21, которая является идентичной или практически идентичной активности FGF21 нативного FGF21, и
при этом агонист GLP-1R характеризуется агонистической активностью в отношении GLP-1R, которая в 9-531 раз снижена по сравнению с агонистической активностью в отношении GLP-1R нативного GLP-1(7-36).
2. Комбинация по п. 1, где агонист GLP-1R характеризуется агонистической активностью в отношении GLP-1R, которая в 9-482 раза, или в 9-319 раз, или в 9-121 раз снижена по сравнению с агонистической активностью в отношении GLP-1R нативного GLP-1(7-36).
3. Комбинация по п. 1, где агонист GLP-1R характеризуется агонистической активностью в отношении GLP-1R, которая в 18-501 раз, или в 18-469 раз, или в 18-313 раз, или в 18-123 раза снижена по сравнению с агонистической активностью в отношении GLP-1R нативного GLP-1(7-36).
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, где соединение на основе FGF21 представляет собой нативный FGF21 или вариант FGF21, характеризующийся по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95% идентичностью аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью нативного FGF21.
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, где агонист GLP-1R
содержит или состоит из аминокислотной последовательности
10
12
14
15
18
20
21
27
28
29
30
H-G-E-G-T-F-T-S-D-X-S-X-Q-X-X-E-E-X-V-X-X-F-I-E-W-L-X-X-X-X (SEQ ID NO: 37),
где
10
X представляет собой L или K;
12
X представляет собой K или I;
14
X представляет собой L или M;
15
X представляет собой E или D;
18
X представляет собой A или R;
20
X представляет собой R или Q;
21
X представляет собой L или E;
27
X представляет собой L, E, K или V;
28
X представляет собой A, N или K;
29
X представляет собой T или G;
30
X представляет собой G или R;
при этом аминокислотная последовательность необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный аминокислотный остаток на своем N-конце; и
при этом аминокислотная последовательность необязательно содержит пептидное удлинение, состоящее из не более 12, 11 или 10 аминокислотных остатков, на своем С-конце.
6. Комбинация по любому из пп. 1-5, где агонист GLP-1R содержит или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 19 и 20.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение на основе FGF21 (фактора роста фибробластов 21) и агонист GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1) вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом,
где соединение на основе FGF21 характеризуется активностью FGF21, которая является идентичной или практически идентичной активности FGF21 нативного FGF21, и
при этом агонист GLP-1R характеризуется агонистической активностью в отношении GLP-1R, которая в 9-531 раз снижена по сравнению с агонистической активностью в отношении GLP-1R нативного GLP-1(7-36).
8. Слитая молекула, содержащая соединение на основе FGF21 (фактора роста фибробластов 21) и агонист GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1),
где соединение на основе FGF21 характеризуется активностью FGF21, которая является идентичной или практически идентичной активности FGF21 нативного FGF21, и
при этом агонист GLP-1R характеризуется агонистической активностью в отношении GLP-1R, которая в 9-531 раз снижена по сравнению с агонистической активностью в отношении GLP-1R нативного GLP-1(7-36).
9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или слитая молекула по п. 8, где агонист GLP-1R и/или соединение на основе FGF21 определены в любом из пп. 2-6.
10. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая слитую молекулу по п. 8 или 9.
11. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10.
12. Набор, содержащий комбинацию по любому из пп. 1-6, фармацевтическую композицию по п. 7 или 9, слитую молекулу по п. 8 или 9, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10 или клетку-хозяина по п. 11.
13. Комбинация по любому из пп. 1-6, фармацевтическая композиция по п. 7 или 9, слитая молекула по п. 8 или 9, молекула нуклеиновой кислоты по п. 10 или клетка-хозяин по п. 11 для применения в качестве лекарственного препарата.
14. Комбинация по любому из пп. 1-6, фармацевтическая композиция по п. 7 или 9, слитая молекула по п. 8 или 9, молекула нуклеиновой кислоты по п. 10 или клетка-хозяин по п. 11 для применения в лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из ожирения, избыточного веса, метаболического синдрома, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, гипергликемии, дислипидемии, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и атеросклероза.
15. Применение комбинации по любому из пп. 1-6, фармацевтической композиции по п. 7 или 9, слитой молекулы по п. 8 или 9, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 10 или клетки-хозяина по п. 11 в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из ожирения, избыточного веса, метаболического синдрома, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, гипергликемии, дислипидемии, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и атеросклероза.
16. Способ лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из ожирения, избыточного веса, метаболического синдрома, сахарного диабета, диабетической ретинопатии, гипергликемии, дислипидемии, неалкогольного стеатогепатита (NASH) и атеросклероза, при этом способ включает введение комбинации по любому из пп. 1-6, фармацевтической композиции по п. 7 или 9, слитой молекулы п. 8 или 9, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 10 или клетки-хозяина по п. 11 субъекту, нуждающемуся в этом.
17. Комбинация, фармацевтическая композиция, слитая молекула, молекула нуклеиновой кислоты или клетка-хозяин для применения по п. 14, применение по п. 15 или способ по п. 16, где сахарный диабет представляет собой сахарный диабет 1 типа или сахарный диабет 2 типа.
18. Агонист GLP-1R, характеризующийся агонистической активностью в отношении GLP-1R, которая в 9-531 раз снижена по сравнению с агонистической активностью в отношении GLP-1R нативного GLP-1(7-36).
19. Агонист GLP-1R по п. 18, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности
10
12
14
15
18
20
21
27
28
29
30
H-G-E-G-T-F-T-S-D-X-S-X-Q-X-X-E-E-X-V-X-X-F-I-E-W-L-X-X-X-X (SEQ ID NO:37),
где
10
X представляет собой L или K;
12
X представляет собой K или I;
14
X представляет собой L или M;
15
X представляет собой E или D;
18
X представляет собой A или R;
20
X представляет собой R или Q;
21
X представляет собой L или E;
27
X представляет собой L, E, K или V;
28
X представляет собой A, N или K;
29
X представляет собой T или G;
30
X представляет собой G или R;
при этом аминокислотная последовательность необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный аминокислотный остаток на своем N-конце; и
при этом аминокислотная последовательность необязательно содержит пептидное удлинение, состоящее из не более 12, 11 или 10 аминокислотных остатков, на своем С-конце.
20. Агонист GLP-1R по п. 18 или 19, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 19 и 20.