Роль мелких дыхательных путей при бронхиальной астме

Роль мелких дыхательных путей при бронхиальной астме

Н.М. Ненашева

Традиционно бронхиальная астма (БА) рассматривалась как заболевание крупных и средних бронхов, однако за последнее время получены убедительные данные, свидетельствующие, что воспалительный процесс при БА захватывает и дистальные отделы нижних дыхательных путей (ДП) [1-3]. Действительно, мелкие дыхательные пути (МДП) играют важную роль при БА, хотя оценка морфологии и функции МДП in vivo представляется в настоящее время очень сложной. Существует лишь небольшое число методов, с помощью которых молекулярные, клеточные, морфологические и физиологические аспекты МДП могут быть оценены в отношении патогенеза, диагностики, фенотипов и терапевтических подходов к БА.

К МДП относят бронхи с внутренним диаметром <2 мм (или окружностью базальной мембраны <6 мм). В стенке этих ДП нет хряща, но отмечается значительное количество гладких мышц. Они включают мембранозные и терминальные бронхиолы, которые являются воздухопроводящими структурами, и респираторные бронхиолы, имеющие в своей стенке альвеолы. Термин “дистальный отдел легких” объединяет ДП, начиная с терминальных бронхиол, и примыкающие альвеолы (рис. 1) [4].

В легких человека, по данным разных исследований, содержится от 28000 до 44000 бронхиол [5]. Эпителий МДП состоит из цилиндрических, бокаловидных, резервных и базальных клеток, при этом реснитчатых клеток меньше, чем в бронхах более крупного калибра, и они становятся совсем редкими в респираторных бронхиолах. Характерными для бронхиол являются особые эпителиальные клетки - клетки Клара. Стромальные элементы: фиброциты, миоциты, эндотелиальные клетки, макрофаги и другие антигенпредставляющие клетки (дендритные и клетки Лангерганса) имеют приблизительно такую же распространенность в МДП, как и в бронхах среднего и крупного калибра.

Патология МДП при БА

Вовлечение МДП в патологический процесс при БА было выявлено при изучении аутопсийного материала. Гипертрофия гладкомышечной ткани, гиперплазия бокаловидных клеток, слизистые пробки и воспаление присутствуют в крупных и мелких бронхах у больных, умерших от БА [1]. N. Carroll et al. изучали содержание воспалительных клеток

Наталья Михайловна Ненашева - профессор кафедры клинической аллергологии РМАПО.

на протяжении всего бронхиального дерева при БА, в том числе в летальных случаях, и выявили увеличение числа лимфоцитов и эозинофилов у больных и легкой, и тяжелой БА по сравнению с контрольной группой. Выраженное воспаление и утолщение стенок наблюдалось как в крупных, так и в мелких бронхах, причем воспалительные клетки были равномерно распределены в проксимальных и дистальных отделах ДП [2, 3]. Такое же равномерное распределение Т-лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов в крупных и мелких бронхах было отмечено в редких случаях острой смерти от БА (вызванных вдыханием соевой пыли), когда летальный исход наступал в течение 1 ч от момента появления первых симптомов [6].

При аутопсийных исследованиях установлено, что воспаление и ремоделирование максимально выражены в наружной части стенки МДП (между гладкомышечным слоем и областью прикрепления альвеол), тогда как в крупных и средних бронхах сильнее поражается ее внутренняя часть (область между базальной мембраной и гладкомышечным слоем) [7-9]. Эта региональная разница выраженности воспаления в проксимальных и дистальных бронхах, возможно, обусловлена разными путями поступления воспалительных клеток и/или различной продукцией цитокинов и хемокинов в этих отделах ДП. Возможно, гладкомышечный слой МДП служит местом избыточного синтеза хемокинов [10].

Рис. 1. Строение бронхиального дерева.

о

I—

CD

500

400

300

§ 200

о

ч

U

£

т

100

Т-клетки

Эозино-

филы

Активи- Тучные рованные клетки эозинофилы

Бронхи диаметром <2 мм  Бронхи диаметром >2 мм

Рис. 2. Содержание воспалительных клеток в слизистой оболочке бронхов разного калибра у больных БА [12]. * Различия достоверны, р < 0,05.

180 г

2

2

оз

X

а

О

I—

ф

о

5

5

Т

160 -140 -120 -100 -

Контроль

БА

Контроль

Бронхи диаметром <2 мм  Бронхи диаметром >2 мм

Рис. 3. Содержание клеток, экспрессирующих интерлейкин-5, в слизистой оболочке бронхов разного калибра [15]. * Различия с контрольной группой достоверны, р < 0,05.

Некоторые воспалительные и структурные изменения в дистальном отделе легких при фатальной БА распространяются на периваскулярную область и перибронхиальные альвеолы, нарушая нормальное прикрепление альвеол. Это, вероятно, обусловливает функциональные нарушения на этом уровне - экспираторное закрытие ДП с формированием “воздушных ловушек” и снижение эластической отдачи легких [11].

Значительно меньше проведено исследований in vivo по изучению состояния МДП у больных БА. Несколько таких работ с применением трансбронхиальной биопсии легкого были выполнены в сугубо научных целях и подтвердили вовлечение МДП у пациентов с БА, особенно с тяжелой формой БА [12, 13]. Эти исследования показали, что воспаление, обусловленное экспрессией ТИ2-цитокинов, эозино-филами и тучными клетками, выявляется как в централь-

ных, так и в периферических отделах ДП. Причем у больных тяжелой БА количество активированных эозинофилов было даже выше в МДП (рис. 2), что наводит на мысль о наличии более выраженного воспаления в периферических ДП [14]. На той же когорте пациентов было показано более высокое содержание клеток, экспрессирующих интерлейкины 4 и 5, в МДП у больных БА по сравнению со здоровыми людьми [15]. Клеток, экспрессирующих интерлейкин-5, было больше в мелких, чем в крупных бронхах (рис. 3) [15]. С помощью иммуноцитохимических методов эти клетки были идентифицированы, и оказалось, что более 80% из них принадлежат к CD3+-клеткам (Т-лимфоцитам).

C помощью эндобронхиальной катетеризации было выявлено, что дистальный отдел легких, включая мелкие бронхи, отнюдь не “спокойная зона”, как предполагали раньше, а активно участвует в формировании бронхиальной гиперреактивности при БА. Экспериментальные исследования на изолированных гладких мышцах дистальных ДП животных и человека, а также исследования in vivo у людей продемонстрировали наличие даже более выраженной бронхиальной гиперреактивности МДП по сравнению с крупными ДП в ответ как на неспецифические (ацетилхо-лин), так и специфические (аллерген) стимулы [16, 17].

МДП и фенотипы БА

БА - гетерогенное заболевание, и хотя подавляющее большинство пациентов имеет фенотип аллергической БА, который характеризуется ранним дебютом, полной обратимостью бронхиальной обструкции и хорошим ответом на ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), однако существует не очень большая (5-10%) часть пациентов с так называемой “трудной” (тяжелой) астмой. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, имеют высокую частоту обострений, визитов к врачам и госпитализаций. Именно тяжелая БА обусловливает до 50% всех экономических затрат, связанных с заболеванием в целом.

Тяжелая БА тоже неоднородна: среди этих пациентов можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями с персистирующей бронхиальной обструкцией, несмотря на адекватную противоастматичес-кую терапию; пациентов, резистентных к глюкокортикостероидам (ГКС). Анализ маркеров воспаления у больных тяжелой БА позволяет говорить о различных фенотипах БА -эозинофильном и неэозинофильном. Изучение патофизиологических особенностей тяжелой БА, безусловно, будет способствовать оптимизации терапии таких пациентов с целью достижения контроля заболевания.

С помощью трансбронхиальной биопсии, выполнявшейся у пациентов с БА в 4 ч утра и в 16 ч дня, было показано, что у больных с ночными астматическими проявлениями перибронхиальные альвеолы инфильтрированы эози-нофилами и T-хелперами в отличие от пациентов без ночных симптомов, причем альвеолярная эозинофилия у больных с “ночной” БА коррелировала со снижением легочной функции [18]. Это исследование свидетельствует о

N

вовлечении паренхимы легких в воспалительный процесс при БА. Также у пациентов с ночными симптомами БА было выявлено снижение аффинности рецепторов к ГКС, пролиферации мононуклеарных клеток крови и ответа на ГКС по сравнению с больными, не имеющими ночных симптомов.

Одним из объяснений данных нарушений могут служить результаты исследования количества ГКС-рецепто-ров (ß-изоформы) в клетках ДП у больных фатальной БА [19]. Было установлено, что основными клетками, экспрессирующими эти рецепторы, являются CD3+-лимфоциты, а в меньшем количестве ß-ГКС-рецепторы обнаруживаются на эозинофилах, нейтрофилах и макрофагах. Повышенное содержание клеток с ß-ГКС-рецепторами было выявлено у умерших больных именно в МДП. Предполагается, что увеличение количества клеток, экспрессирующих ß-ГКС-ре-цепторы, служит отражением феномена стероидорезис-тентности или сниженной чувствительности к ГКС, что в конечном счете привело к формированию тяжелой БА у этих пациентов и летальному исходу. Выраженное воспаление в МДП у больных тяжелой стероидорезистентной БА было подверждено с помощью техники эндобронхиальной и трансбронхиальной биопсии и в исследовании S.E. Wenzel et al. [20]. Таким образом, можно предположить, что фенотип тяжелой БА, характеризующийся высоким риском летального исхода, а также фенотип с персистирующей бронхиальной обструкцией могут быть связаны с выраженным воспалением МДП, их обструкцией и нарушением связи с альвеолами, что приводит к формированию “воздушных ловушек” и нарушению механики дыхания.

Функциональные изменения, демонстрирующие правомерность этого заключения, были выявлены в исследовании, где сравнивались две сопоставимые группы больных тяжелой БА, в одной из которых БА контролировалась, а в другой отмечались частые обострения [21]. Единственное различие в функциональных показателях между группами заключалось в том, что объем закрытия легких и емкость закрытия легких у больных с трудноконтролируемой БА были больше, чем у пациентов со стабильной БА, причем это различие сохранялось даже в период стабилизации клинического состояния пациентов. Объем и емкость закрытия легких являются специфическими показателями функции мелких бронхов, а их увеличение у больных с повторными обострениями БА указывает на раннее закрытие ДП в процессе выдоха и на персистирование патологии мелких бронхов даже в периоды относительного контроля заболевания. Вероятно, патология мелких бронхов индуцирует раннее закрытие ДП, приводя к развитию гиперинфляции во время обострения БА, что является ключевым фактором патогенеза астматического приступа с летальным исходом.

Методы оценки МДП при БА

Функциональные методы

В норме МДП принимают небольшое участие в формировании сопротивления ДП воздушному потоку, ибо суммарная площадь их поперечного сечения намного больше,

чем у центральных ДП. Исследования, выполненные более 30 лет назад, показали, что вклад МДП в общее сопротивление составляет менее 10% [22], поэтому МДП и описывались как “спокойная зона” легких [23]. Однако при обструк-тивных заболеваниях легких, когда просвет ДП сужается, участие МДП в формировании сопротивления существенно возрастает [24]. У пациентов с легкой БА и нормальными показателями спирометрии периферическое сопротивление было повышено в 7 раз по сравнению со здоровыми людьми, причем оно коррелировало с ответом на метахо-лин, т.е. с бронхиальной гиперреактивностью [25].

Вместе с тем значительная обструкция МДП может не определяться с помощью обычных функциональных методов. Более чувствительные методы измерения сопротивления периферических ДП, такие как бронхоскопия с использованием клиновидного бронхоскопа и измерение сопротивления при различных объемах легких, не получили распространения из-за технических трудностей.

Измерение легочных объемов может быть наиболее полезным для функциональной оценки МДП при БА. Воспалительная клеточная инфильтрация, отек и сокращение гладких мышц приводят к сужению просвета бронхов, удлинению времени выдоха и преждевременному закрытию ДП, что препятствует опустошению альвеол и приводит к формированию “воздушных ловушек”. Повышение остаточного объема легких (ООЛ), часто наблюдаемое у больных об-структивными заболеваниями, становится результатом преждевременного закрытия ДП и образования “воздушных ловушек”. ООЛ служит наиболее чувствительным параметром среди всех легочных объемов у больных БА, он чаще отклоняется от нормы и последним возвращается к норме в ответ на адекватную терапию [26]. Как правило, при БА увеличивается и общая емкость легких (ОЕЛ), однако на начальных этапах заболевания ОЕЛ может находиться в пределах нормальных значений [27]. Вследствие обычного повышения ОЕЛ у больных с обструктивными заболеваниями, а также из-за большой вариабельности ООЛ более полезным для суждения об увеличении ООЛ может быть отношение ООЛ/ОЕЛ. Это отношение зависит от возраста и пола, поэтому процент от должных значений и верхний лимит нормальных значений являются более точными показателями, чем абсолютные величины легочных объемов [28]. Отношение ООЛ/ОЕЛ увеличивается часто, но чтобы считаться аномальным, оно должно составлять >150% от должного значения (это справедливо и для ООЛ) [26].

Перед измерением ООЛ и ОЕЛ необходимо измерить функциональную остаточную емкость, которая определяется при бодиплетизмографии либо дилюционным методом с применением инертного газа (метод вымывания азота, метод разведения гелия). Бодиплетизмография более предпочтительна, чем методы разведения, поскольку присутствие “ловушечного” газа ложно занижает объемы, измеренные дилюционным методом, и может привести к неправильному заключению о присутствии вентиляционных нарушений смешанного типа [26].

Однако бодиплетизмография является прерогативой крупных пульмонологических лабораторий, поэтому в отсутствие возможности измерить ООЛ и ОЕЛ некоторые показатели спирометрии могут служить косвенными индикаторами “воздушных ловушек”, т.е. поражения МДП. В частности, в исследовании по изучению тяжелой БА у детей и взрослых было установлено, что жизненная емкость легких и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), выраженные в процентах от должных значений, являются показателем наличия “воздушных ловушек” и значимо коррелируют с ООЛ/ОЕЛ [28]. У детей ФЖЕЛ (в процентах от должной) хуже коррелировала с ООЛ/ОЕЛ, возможно вследствие неточности уравнений должных величин.

Качественным признаком гетерогенности легочной вентиляции, повышения сопротивления ДП и преждевременного их закрытия (всё это характеристики поражения МДП) является изменение формы кривой “поток-объем”, когда нисходящее колено кривой приобретает вогнутую форму вследствие нарушения линейного снижения скорости потока. Нарушение линейности этой части кривой служит характерной чертой обструктивных нарушений и предполагает наличие бронхиальной обструкции, даже если объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФЖЕЛ и их отношение не выходят за пределы нормальных значений [27].

Еще одним неинвазивным методом, позволяющим измерить сопротивление ДП, является импульсная осциллометрия. Суть метода заключается в том, что в ДП пациента при обычном дыхании подается поток воздуха с осцилляциями (низкоамплитудными импульсами) частотой от 5 до 35 Гц, а в выдыхаемом воздухе измеряется давление и поток. Математический анализ позволяет выделить отраженные колебания, рассчитать общее сопротивление, а также определить изменение сопротивления на разных уровнях, т.е. выявить локализацию обструкции (проксимальная или дистальная). Этот метод не требует усилий от пациента и может выполняться у детей и у больных с тяжелой обструкцией, в том числе находящихся в отделении интенсивной терапии. К его недостаткам относятся невысокая воспроизводимость параметров, широкий диапазон нормальных значений, занижение сопротивления при снижении эластичности легких и грудной клетки. Метод импульсной осциллометрии, безусловно, перспективен для оценки механики дыхания, но по чувствительности он не может конкурировать со спирометрией [27].

Методы лучевой диагностики

Развитие этих методов позволило непосредственно оценить состояние МДП при обструктивных заболеваниях легких. Методы лучевой диагностики включают компьютерную томографию высокого разрешения (КТВР), магнитно-резонансную томографию с ингаляцией гиперполяри-зованного гелия, позитронно-эмиссионную томографию и фотонно-эмиссионную томосцинтиграфию (последние два метода находятся в стадии экспериментального применения).

КТВР - неинвазивный метод, позволяющий оценить анатомические детали бронхиального дерева, включая бронхи диаметром >2 мм. Таким образом, данный метод не может дать непосредственной оценки МДП, но позволяет количественно оценить “воздушные ловушки” и гетерогенность легочной вентиляции [29]. Количественные параметры КТВР коррелируют с функциональными показателями и могут быть полезны для оценки патофизиологических особенностей БА и терапевтического эффекта. Применение данного метода в рутинной практике ограничивает лучевая нагрузка.

Этого ограничения не имеет магнитно-резонансная томография с ингаляцией гиперполяризованного гелия, которую можно безопасно повторять в динамике. Метод позволяет количественно оценить вентиляционную и пер-фузионную гетерогенность легочной ткани, а при сочетании с бронхолитическим или бронхопровокационным тестом оценить динамику этой гетерогенности [30]. Однако поляризация газа - технически сложный процесс, и лишь несколько центров в мире могут использовать этот метод.

Методы оценки биомаркеров

В последние годы активно разрабатываются методы оценки биомаркеров воспаления в ДП при БА, к которым относятся определение оксида азота в выдыхаемом воздухе (Шех), определение метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха и исследование клеточного состава и медиаторов в индуцированной мокроте.

В многочисленных исследованиях было показано, что уровень Шех у больных БА значительно повышен по сравнению со здоровыми людьми и пациентами с другими заболеваниями легких, что обусловлено повышенной экспрессией индуцибельной Ш-синтазы в эпителиальных клетках ДП в ответ на воздействие провоспалительных ци-токинов [31]. В ряде исследований продемонстрирована высокая информативность определения Шех, сравнимая с информативностью таких методов, как исследование бронхоальвеолярного лаважа и бронхиальной биопсии, традиционно считающихся “золотым стандартом” в оценке воспаления в ДП.

Обычная техника измерения Шех с помощью одного постоянного респираторного потока не позволяет дифференцировать источник повышенной продукции N0: проксимальные или дистальные отделы респираторного тракта. Однако техника измерения N0ex при множественных экспираторных потоках позволяет оценить альвеолярную фракцию N0, которая служит маркером воспаления в дистальном отделе легких [32]. В ряде исследований было обнаружено повышение альвеолярной фракции N0ex у больных тяжелой БА и у пациентов с ночными симптомами БА [33, 34]. У детей с клиническими проявлениями БА альвеолярная фракция N0ex была выше, чем у детей без симптомов БА [35]. Кроме того, в результате 8-недельного лечения больных БА флутиказона пропионатом (ФП) происхо-

N

Г руппа ФП

і 900,9 ± ± 434,0

БДП-ГФА

2000 р 1800 -2 1600 -и 1400 -1200 -1000 -800 -600 -400 -200 -0 —

с

*

со

л

т

ш

ш

О

а

>

Ранняя фаза ИМ

246,7 ± ±84,8

310,3 ± ±119,5

БДП-ГФА

ФП

235,3 ± ±84,0

—І

БДП-ГФА

Группа БДП-ГФА

2000 1800 2 1600 и 1400 1200 1000 800 600 400 200 0

с

*

со

л

т

а>

m

О

а

>.

Поздняя фаза ИМ

р = 0,012 р = 0,023

156,3 ± ± 149,7

531,1 ± ± 150,1

148,1 ± ± 197,7

БДП-ГФА

БДП-ГФА

Рис. 4. Уровень эозинофильного катионного протеина (ЭКП) в индуцированной мокроте (ИМ) ранней и поздней фазы у больных БА в процессе лечения экстрамелкодисперсным БДП-ГФА и флутиказона пропионатом, исследование с перекрестным дизайном [47].

дило снижение бронхиальной, но не альвеолярной фракции Шех [36], тогда как при применении экстрамелкодис-персного ИГКС циклесонида у больных среднетяжелой и тяжелой БА достоверно снижалась и альвеолярная фракция Шех [37].

Таким образом, на сегодняшний день в обычной практике большинства врачей пока не существует методов, позволяющих достоверно оценить состояние МДП при БА. Однако косвенно судить об интенсивности воспаления в дистальном отделе легких возможно на основании формы кривой “поток-объем” и ФЖЕЛ (которая служит индикатором “воздушных ловушек” у взрослых больных БА), причем особенно полезно оценить динамику этих параметров до и после применения бронходилататоров.

Значение МДП для терапии БА

Приведенные данные убедительно свидетельствуют об участии в патогенезе БА дистального отдела легких, включая МДП, но вместе с тем клиническое значение этого факта остается пока до конца не понятным и активно изучается [38]. ИГКС в виде монотерапии или в комбинации с р2-агонистами длительного действия составляют основу эффективной фармакотерапии БА, однако у некоторых пациентов (как правило, с тяжелой БА) не удается достичь

оптимального контроля заболевания даже при использовании высоких доз этих препаратов. Возможно, у этих пациентов ингаляционные препараты не достигают дистального отдела легких и воспаление в мелких бронхах персис-тирует, приводя к раннему закрытию ДП и образованию “воздушных ловушек”.

В этом контексте представляет интерес и активно исследуется в настоящее время возможность повлиять на воспаление в МДП с помощью экстрамелкодисперсных форм ИГКС, содержащих в качестве пропеллента гидро-фторалканы (ГФА). Размер частиц лекарственного препарата в дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ) с пропеллентом ГФА значимо меньше (средний аэродинамический диаметр 1-2 мкм), чем во фреонсодержащих ДАИ, благодаря чему увеличивается доля препарата, доставляемого в периферические отделы легких [39-41]. При исследовании экстрамелкодисперсного бекломета-зона дипропионата (БДП) на основе ГФА оказалось, что клинический эффект и улучшение легочной функции у больных БА достигаются при использовании в 2,5 раза меньшей дозы по сравнению с БДП во фреонсодержащем ДАИ [42]. При этом эффективность экстрамелкодисперс-ного БДП была еще выше, если учитывались функциональные параметры, характеризующие мелкие ДП. Уве-

ФОСТЕР»

<ПС&МГГф1г

Первая экстрамедкодисперсная фиксированная комбинация для эффективного контроля бронхиальной астмы

fj г

Достижение высокой легочной депозиции в центральных и периферических респираторных путях1-2

Эффективное улучшение ФВД* и контроля над симптомами бронхиальной астмы1

Более быстрое начало действия по сравнению с фиксированной комбинацией салметерол/флутиказон3

* ФВД - функция внешнего дыхания

1 Pagg la га et al. Expert Rev Resp. Med. 2008; 2(2):16'1-‘166

2 Marlottl et al. Poster presented at AIPO 2007

3 Papl A. PagglaroP, Nlcollnl Get al. Allergy 2007;

62 (10):1182-1188

3 а!|ч||с°"п| с в*а|-Ачв'эу2оо7; Люди, идеи, инновации

ООО «Кьези фариасьютикалс» 127055, Москва, ул. Бутырский Вал, д. 68/70, стр. 1, тел. (495) 967-12-12, факс (495) 967-12-11, www.chiesi.ru

личение легочной депозиции БДП-ГФА не привело к усилению нежелательных эффектов в виде супрессии эндогенной секреции кортизола как при применении БДП-ГФА в качестве монотерапии, так и при терапии комбинированным препаратом БДП/формотерол (Фостер) [43, 44].

Даже напротив, терапия экстра-мелкодисперсной комбинацией БДП/формотерол привела к увеличению уровня эндогенного кортизола у больных по сравнению с пациентами, лечившимися фреонсодержащим БДП и фор-мотеролом [45, 49]. Эти данные привели к представлению о том, что благодаря воздействию на МДП у больных БА клинический эффект экстрамелкодисперсных ИГКС достигается при использовании меньших доз и сопровождается меньшим риском нежелательных эффектов.

Несколько предварительных исследований было посвящено изучению сравнительного влияния экстрамелкодисперсных и обычных форм ИГКС на воспаление у больных БА, в том числе в МДП [46, 47]. Выявлено более значимое влияние экстрамелко-дисперсного БДП по сравнению с флутиказона пропионатом на эозинофильное воспаление (количество эозинофилов и уровень эозинофильного катионного протеина в индуцированной мокроте, собранной в раннюю и позднюю фазы индукции, рис. 4) [47]. Считается, что образцы поздней фазы поступают из МДП и могут отражать интенсивность воспаления в них.

В более раннем исследовании аналогичный результат был продемонстрирован с помощью КТВР [48]. В недавнем крупном международном исследовании (проводившемся в том числе в нескольких российских центрах) экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация БДП и формотерола в виде ДАИ с про-пеллентом ГФА (Фостер) показала значимо более высокую эффективность в отношении достижения контроля БА по сравнению с неэкстрамелкодисперсным БДП и формоте-ролом в виде раздельных ингаляторов [49]. При этом доза БДП в группе фиксированной комбинации была в 2,5 раза меньше, чем при использовании отдельного ингалятора.

N

Заключение

Подводя итоги, можно сделать несколько выводов:

• мелкие дыхательные пути играют важную роль в патогенезе БА, внося существенный вклад в нарушение функции дыхания;

• особенно значима роль воспаления в МДП при тяжелой БА;

• прямые методы для оценки состояния МДП при БА пока дорогостоящи и труднодоступны;

• форма кривой “поток-объем” и ФЖЕЛ позволяют косвенно судить о состоянии МДП, причем наиболее полезно оценивать их динамику до и после назначения брон-ходилататоров;

• влиять на воспаление в дистальном отделе легких при БА возможно с помощью экстрамелкодисперсных препаратов ИГКС и ИГКС/р2-агонистов длительного действия, клинический эффект которых достигается с использованием меньших доз ИГКС и сопровождается сниженным риском нежелательных эффектов.

Список литературы

1. Saetta M. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. V. 143. P 138.

2. Carroll N. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 292.

3. Caroll N. et al. // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. P 709.

4. Colby T.V. // Am. J. Clin. Pathol. 1998. V. 109. P 101.

5. Weibel E.R. Morphometry of the Human Lung. Berlin; Gottingen;

Heidelberg, 1963.

6. Synek M. et al. // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. P 54.

7. Haley K.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158.

P. 565.

8. de Magalhaes Simoes S. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. V 35.

P. 602.

9. Dolhnikoff M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. V. 123.

P 1090.

10. Tulic M. et al. // Respir. Res. 2001. V. 2. P 333.

11. Mauad T. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170.

P. 857.

12. Hamid Q.A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. P 44.

13. Balzar S. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. P 254.

14. Hamid Q.A. // Respir. Med. 1997. V. 91. Suppl. A. P 11.

15. Minshall E.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V. 101. P 386.

16. Mitchell H.W. et al. // Eur. Respir. J. 1998. V. 12. P 1053.

17. Ellis J.L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. V. 150. P 717.

18. Kraft M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 159. P 228.

19. Christodoulopoulos P et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. P 479.

20. Wenzel S.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156. P 737.

21. in’t Veen J.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 1902.

22. Macklem PT., Mead J. // J. Appl. Physiol. 1967. V. 22. P 395.

23. Mead J. et al. // J. Appl. Physiol. 1970. V. 28. P 596.

24. Baraldo S. et al. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2003. V. 24. P 465.

25. Wagner E.M. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 141. P 584.

26. Айсанов З.Р, Калманова Е.Н. Легочные функциональные тесты в диагностике бронхиальной астмы. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2008.

27. Айсанов З.Р и др. // Респираторная медицина / Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2007.

28. Sorkness R.L. et al. // J. Appl. Physiol. 2008. V. 104. P 394.

29. de Jong PA. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P 140.

30. Sames S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P 1205.

31. Ненашева Н.М. // Рос. аллергол. журн. 2010. № 1. С. 26.

32. Tsoukias N.M., George S.C. // J. Appl. Physiol. 1998. V. 85. P 653.

33. van Veen I.H. et al. // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P 951.

34. Lehtimaki L. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. P 841.

35. Mahut B. et al. // Chest. 2004. V. 125. P 1012.

36. Lehtimaki L. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. P 635.

37. Cohen J. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P 1213.

38. Contoli М. et al. // Allergy. 2010. V. 65. P 141.

39. Leach C.L. et al. // Chest. 2002. V. 122. P 510.

40. Holz O. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2004. V. 17. P 233.

41. Haussermann S. et al. // J. Aerosol. Med. 2007. V. 20. P 331.

42. Busse W.W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 104. P 1215.

43. Van Schayck C.P, Donnell D. // Int. J. Clin. Pract. 2004. V. 58. P 678.

44. Papi A. et al. // Allergy. 2007. V. 62. P 1182.

45. Ohbayashi H. // Respiration. 2007. V. 74. P 146.

46. Hauber H.P et al. // Can. Respir. J. 2006. V. 13. P 73.

47. Ohbayashi H., Adachi M. // Allergol. Int. 2008. V. 57. P 1.

48. Goldin J.G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 104. P 258.

49. Huchon G. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. P 41. S

Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” — периодическое учебное издание РГМУ

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 60 руб., на один номер - 30 руб.

Подписной индекс 20832

ÜhritlDt ІЕЛІ

IJ1R