Отечественная инактивированная субъединичная вакцина «Гриппол® плюс»: безопасность и эффективность у детей от 6 месяцев до 3 лет

Вакцинопрофилактика

Отечественная инактивированная субъединичная вакцина «Гриппол плюс»: безопасность и эффективность у детей от 6 месяцев до 3 лет

В. В. РОМАНЕНКО1, А. В. АНКУДИНОВА1, О. Ю. АВЕРЬЯНОВ2, Т. В. ЧЕБЫКИНА2, Л. Ю. СПЕСИВЦЕВА2

Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области1, Детская городская клиническая больница № 112, Екатеринбург

В статье представлены результаты клинического исследования безопасности и эффективности вакцины «Гриппол плюс» у детей в возрасте от 6 мес. до 3 лет при двукратном введении препарата в дозах 0,25 (п = 70) и 0,5 (п = 70) мл с интервалом в 21 день. Проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах. Установлено, что вакцина «Гриппол плюс» при двукратном введении детям в возрасте от 6 мес. до 3 лет в дозах 0,25 и 0,5 мл обладает слабой реактогенностью и выраженной иммунологической активностью. Ключевые слова: грипп, дети 6—36 мес., вакцинопрофилактика, Гриппол плюс

Domestic Inactivated Subunit Influenza Vaccine Grippol Plus: Safety And Efficacy In Infants Aged 6 Months To 3 Years Old

V. V. Romanenko1, A. V. Ankudinova1, O. Yu. Averyanov2, T. V. Chebykina2, L. Yu. Spesivtseva2

Center for Hygiene and Epidemiology in the Sverdlovsk Region, Yekaterinburg1, Children's City Clinical Hospital №11, Yekaterinburg2

The paper presents the results of a clinical trial of the safety and efficacy of the vaccine Grippol plus twice administered in doses of 0,25 ml (n = 70) and 0,5 ml (n = 70) at a 21-day interval in children aged 6 months to 3 years. This is a randomized, double-blind controlled, parallel-group comparative study. The vaccine Grippol plus twice administered in doses of 0,25 and 0,5 ml in children aged 6 months to 3 years has been ascertained to have a weak reactogenicity and a pronounced immunological activity.

Key words: influenza, children aged 6—36 months, vaccine prevention, Grippol plus

Контактная информация: Романенко Виктор Васильевич — д.м.н., зам. гл. врача Центра гигиены и эпидемиологии в Свердловской области; 620078, Екатеринбург, пер. Отдельный, д. 3; (343) 270-15-63; Romanenko_VV@66.rospotrebnadzor.ru

УДК 615.371:616.916.1

Дети младшего возраста относятся к группе повышенного риска по гриппу: многолетний анализ уровня заболеваемости гриппом свидетельствует о том, что наиболее эпидемически значимой группой являются дети младшей возрастной группы от 6 месяцев до 6 лет, среди которых зарегистрировано наибольшее число заболевших данной инфекцией. Так, по данным И. Г. Маринича [1], за период с 1986 по 2008 гг. в Российской Федерации заболеваемость гриппом и ОРВИ детей по сравнению с взрослыми была выше в 10 раз, детей дошкольного возраста — в 16 раз. Кроме того, дети данной возрастной категории входят в группу риска развития тяжелых пост-инфекционных осложнений со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем, а также риска отсроченной смерти [2, 3]. Учитывая также тот факт, что именно дети являются основными распространителями гриппа в период эпидемий, необходимо отметить, что возможность контролировать заболеваемость данной инфекцией не только среди детского контингента, но и в других возрастных группах является важным стратегическим моментом в решении задач национального здравоохранения [4, 5].

Вакцинация является основным профилактическим мероприятием в борьбе против гриппа и рекомендована ежегодно, как в России, так и за рубежом, всем детям в возрасте от 6 мес. в рамках календаря профилактических прививок. Противоэпидемическая эффективность гриппозных вакцин у привитых детей, в том числе — часто болеющих гриппоподобными заболеваниями, подтверждена во мно-

гих исследованиях [6, 7]. Доказано, что при своевременной вакцинации можно предотвратить заболевание у 80— 90% детей и взрослых. Если же привитые заболевают, болезнь у них протекает легче и без каких-либо осложнений.

В России в настоящее время вакцинация детей против гриппа в рамках Национального календаря осуществляется преимущественно современными, безопасными инактиви-рованными субъединичными вакцинами, как отечественными, так и зарубежными.

Отечественная субъединичная инактивированная вакцина Гриппол плюс одобрена для применения у детей с трех лет, подростков и взрослых без ограничения возраста, и с 2009 года используется в качестве педиатрической вакцины для массовой вакцинопрофилактики детского контингента [8]. За эти годы вакцина Грипполплюс проявила себя как малореактогенный препарат, обладающий высоким профилем безопасности и высокой иммуногенностью. Результатами независимых исследований, проведенных на базе ведущих профильных учреждений страны, показано, что при массовой вакцинопрофилактике Гриппол плюс индуцирует специфический иммунный ответ у вакцинируемых всех возрастных групп, обладает хорошей переносимостью, практически не вызывает побочных эффектов, обеспечивает высокую противоэпидемическую эффективность в организованных детских коллективах [9—11].

Целью проведенного исследования явилась оценка безопасности, реактогенности и иммуногенности вакцины

Гриппол плюс в дозах 0,25 и 0,5 мл у детей в возрасте от 6 мес до 2 лет включительно.

Материалы и методы исследования

Отечественная гриппозная тривалентная инактивированная полимер-субъединичная вакцина Гриппол плюс (регистрационное удостоверение № ЛСР-006981/08) разработана российской компанией ООО «НПО Петровакс Фарм». Вакцина включает высоко очищенные протектив-ные антигены (гемагглютинин и нейраминидазу), выделенные из актуальных штаммов вирусов гриппа типов А и В, выращенных на куриных эмбрионах производства компании «Эбботт Биолоджикалз Б. В.» (Нидерланды), и водорастворимый иммуноадъювант полиоксидоний. Одна иммунизирующая доза (0,5 мл) содержит по 5 мкг гемагглюти-нина каждого из 3 вирусов гриппа и 500 мкг полиоксидо-ния; вакцина не содержит консервантов.

Гриппол плюс активно используется для иммунизации населения Свердловской области и в структуре вакцин ее доля составляет не менее 20%. В эпидемический сезон 2011—2012 гг. её доля в структуре всех вакцин составила 28,2%. Данный препарат, в соответствии с инструкцией, применялся для иммунизации детей с 3 лет [8]. Всего в области этой вакциной было привито 440 тыс. детей, из них 25,8% посещали дошкольные образовательные учреждения, 74,2% — учащиеся 1—11 классов.

В соответствии с утвержденным Протоколом клинического исследования, в течение эпидемических сезонов 2010—2011 и 2011—2012 гг. нами было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах, в которое были включены 140 детей в возрасте от 6 мес до 3 лет.

Включение детей в исследование проводили в соответствии с критериями включения/исключения Протокола. Дети, удовлетворяющие критериям включения, были ран-домизированы в 2 группы. В 1-ю вошли 70 детей [36 (51%), мальчиков и 34 (49%) девочки, средний возраст —

1 8 ± 7 мес.], вакцинированных Гриппол плюс в дозе 0,5 мл, во 2-ю — 70 детей [35 (50%) мальчиков и 35 (50%) девочек, средний возраст — 19 ± 7 мес.], вакцинированных в дозе 0,25 мл.

Оценку безопасности и переносимости проводили, анализируя до и после каждой вакцинации клинические и лабораторные показатели, частоту и выраженность местных и общих реакций. Все общие и местные вакцинальные реакции разделяли по общепринятым критериям как слабые, средней степени выраженности и сильные.

Для оценки иммуногенности у привитых проводили забор крови до и через 21-28 дней после 1-й и 2-й вакцинации. Уровень антигемагглютинирующих антител в сыворотке крови определяли в РТГА по общепринятой методике в лаборатории биотехнологии диагностических препаратов НИИ гриппа Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург). Сыворотки исследовали с диагностикумом, приготовленным на основе антигенов эпидемических штаммов вируса гриппа А/Са11^тю/7/2009 (Н1 N1 )-подобный, А/РеиЬ/16/2009 (Н3№)-подобный и В/ВпэЬапе/60/ 2008-подобный.

Антигенную активность вакцины оценивали по следующим показателям:

— уровень сероконверсий по сравнению с фоновой сывороткой (число лиц с 4-кратным приростом титров антител);

— уровень серопротекций (определение процента детей с защитным титром антител до и через 3-4 нед. после 1-й и 2-й вакцинации);

— кратность прироста антител.

Поскольку специальных критериев оценки иммуноген-ности гриппозных вакцин у детей нет, использовали критерии для взрослых (СPMP/BWP/214/96): уровень серо-конверсий — не менее 40%, серопротекций — не менее 70%, кратность нарастания титров — не менее 2,5.

Полученные данные анализировали с помощью критерия Пирсона (х2) или точного критерия Фишера. Разли-

Таблица 1. Результаты исследования сывороток, взятых через 21—28 дней после 1-й и 2-ой вакцинации, с диагностикумом к штамму А/Са11к>гпю/7/2009 (И1Ы1)-подобный у серонегативных детей

Показатель Гриппол плюс 0,25 мл Гриппол плюс 0,5 мл

абс. % ± т абс. % ± т

Первая вакцинация

Количество парных сывороток 41 27

Из них с сероконверсиями (норма ^ 40%) 28 68,3 ± 7,4 16 59,3 ± 9,5

Кратность нарастания титров (норма ^ 2,5) 4,6* 3,1

Число лиц с серопротекцией (норма ^ 70%) 22 53,7 ± 7,9 12 44,4 ± 9,6

Вторая вакцинация

Количество парных сывороток 40 27

Из них с сероконверсиями (норма ^ 40%) 36 90,0 ± 4,8 24 88,9 ± 6,0

Кратность нарастания титров (норма ^ 2,5) 9,7* 10,3*

Количество лиц с серопротекциями (норма ^ 70%) 36 90,0 ± 4,8 23 85,2 ± 6,8

* — р < 0,01

Таблица 2. Результаты исследования сывороток, взятых через 21—28 дней после 1-й и 2-й вакцинации, с диагностикумом к штамму А/Рвг|Ь/16/2009 (Н3№)-подобный у серонегативных детей

Показатель Гриппол плюс 0,25 мл Гриппол плюс 0,5 мл

абс. % ± т абс. % ± т

Первая вакцинация

Количество парных сывороток 60 41

Из них с сероконверсиями (норма ^ 40%) 20 33,3 ± 6,1 15 36,6 ± 7,6

Кратность нарастания титров (норма ^ 2,5) 2,2 2,2

Число лиц с серопротекцией (норма ^ 70%) 12 20,0 ± 5,2 8 19,5 ± 6,3

Вторая вакцинация

Количество парных сывороток 58 40

Из них с сероконверсиями (норма ^ 40%) 51 87,9 ± 4,3 34 85,0 ± 5,7

Кратность нарастания титров (норма ^ 2,5) 7,7 9,7

Количество лиц с серопротекциями (норма ^ 70%) 41 70,7 ± 6,0 30 75,0 ± 6,9

чия считали достоверными при р < 0,05. Вариационный анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ 6.0. Сравнение количественных показателей (предварительно логарифмированных) иммуногенности выполнено с помощью двухвыборочного критерия Стьюдента и парного ^кри-терия Стьюдента; средняя геометрическая титра антител (СГТА) представлена вместе с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Результаты и их обсуждение

Клинический анализ крови до и после вакцинации показал, что все значения исследуемых показателей в обеих группах оставались в пределах нормы. Вакцинация препаратом Гриппол плюс в дозе как 0,25, так и 0,5 мл не приводит к патологическим отклонениям от нормы.

Оценка реактогенности вакцины Гриппол плюс

Оценивали местные реакции: боль в месте инъекции при надавливании, покраснение, припухлость. Местные реакции в 1-й группе проявились у 3 (4,3%) детей после 1-й и у 4 (6,6%) после 2-й прививки, во 2-й группе — у 5 (7,4%) детей после 1-й и у 2 (3,1%) после 2-й прививки. Не выявлено достоверных различий в частоте и выраженности местных реакций после 1-й и 2-й вакцинации в обеих группах. Все реакции были слабыми, разрешались самостоятельно в течение 3 дней, не требовали медикаментозного вмешательства.

Оцениваемые общие реакции включали субферильную и фебрильную температуру, недомогание, головную боль, нарушение аппетита, нарушение сна, потливость, насморк, кашель. В 1-й группе общие реакции отмечены у 10 (14,5%) детей после 1-й и у 3 (4,5%) после 2-й прививки, во 2-й группе — у 4 (5,9%) детей после 1-й и у 1 (1,5%) ребенка после 2-й прививки. Кратковременный подъем температуры выше 37,5 °С регистрировали в 1-й группе у 1 ребенка после 1-й и у 1 — после 2-й вакцинации. В боль-

шинстве случаев общие реакции не вызывали нарушений самочувствия, длились не более нескольких часов и не требовали дополнительного медицинского вмешательства.

Оценка иммунологической эффективности вакцины Гриппол плюс

По результатам исследований сывороток, взятых до и на 21 —28-й день после 1-й вакцинации, группы наблюдения были разделены на исходно серонегативных (титр до 1 : 20) и серонегативных (титры 1 : 40 и более). Результаты анализа сывороток исходно серонегативных детей после 1-й и 2-й вакцинации представлены в табл. 1—3.

После 1-й вакцинации в обеих группах показатели 4-кратного прироста титров антител (сероконверсии) и кратность нарастания титров соответствовали международным критериям СРМР только для штамма А/Н1Ж (68,3 и 59,3%; 4,6 и 3,1 для доз 0,25 и 0,5 мл соответственно; табл. 2). Ответ на 1-ю вакцинацию на 2 других вакцинных штамма А/Н3№ и В был значительно слабее: уровень серокон-версий по штамму А/Н3№ составил 33,3 и 36,6% для доз 0,25 и 0,5 мл, кратность нарастания титров — соответственно 2,2 и 2,2; уровень сероконверсий по штамму В — 19,3 и 17,5% для доз 0,25 и 0,5 мл, кратность нарастания титров — соответственно 1,8 и 1,4.

Показатели серологической защиты (уровень серопро-текций) по 3 штаммам вируса гриппа после 1-й вакцинации были низкими.

Следует отметить, что в группе исходно серонегативных детей все 3 показателя иммуногенности (серопротекции, сероконверсии и кратность прироста титров) после 1-й вакцинации дозой 0,25 мл были не ниже, а по кратности нарастания титров к штамму А/Н1Ж — достоверно выше (р < 0,05) по сравнению с показателями у детей, вакцинированных дозой 0,5 мл.

После двукратной вакцинации препаратом Гриппол плюс во 2-й группе показатели иммуногенности (серопро-текция, сероконверсия и кратность нарастания титров ан-

Таблица 3. Результаты исследования сывороток, взятых через 21—28 день после 1-й и 2-й вакцинации, с диагностикумом к штамму В/Вп$Ьапе/60/2008-подобный у серонегативных детей

Показатель Гриппол плюс 0,25 мл Гриппол плюс 0,5 мл

абс. % ± m абс. % ± m

Первая вакцинация

Количество парных сывороток 57 40

Из них с сероконверсиями (норма S 40%) 11 19,3 ± 5,3 7 17,5 ± 6,1

Кратность нарастания титров (норма S 2,5) 1,8 1,4

Число лиц с серопротекцией (норма S 70%) 9 15,8 ± 4,9 5 12,5 ± 5,3

Вторая вакцинация

Количество парных сывороток 55 39

Из них с сероконверсиями (норма S 40%) 45 81,8 ± 5,2 29 74,4 ± 7,1

Кратность нарастания титров (норма S 2,5) 6,7 4,2

Количество лиц с серопротекциями (норма S 70%) 39 70,9 ± 6,2 23 59,0 ± 8,0

тител) соответствовали критериям СРМР для всех вакцинных штаммов (табл. 1 и 2). В 1-й группе показатели имму-ногенности также, в основном, соответствовали этим критериям, за исключением показателя серопротекции к штамму В (табл. 3).

Следует отметить, что после 2-й вакцинации большинство показателей иммуногенности по всем 3 штаммам были выше у детей 2-й группы, однако данные различия статистически недостоверны.

Согласно руководству СРМР по иммуногенности гриппозных вакцин, вакцина считается иммуногенной в том случае, если соответствует, по крайней мере, одному из критериев. Таким образом, на основании анализа результатов проведенного исследования можно рекомендовать для профилактики гриппа двукратную вакцинацию детей в возрасте от 6 мес. до 35 мес. вакциной Гриппол плюс в дозе 0,25 мл с интервалом в 21 день.

Выводы

1. В результате проведенных клинических исследований установлено, что вакцина Гриппол плюс для профилактики сезонного гриппа обладает выраженной иммунологической активностью в отношении вирусов гриппа А и В.

2. Проведенная вакцинация 140 детей в возрасте от 6 мес. до 35 мес. гриппозной тривалентной инактивиро-ванной полимер-субъединичной вакциной Гриппол плюс в дозах 0,25 и 0,5 мл позволила получить данные, свидетельствующие о безопасности, хорошей переносимости и слабой реактогенности вакцины при двукратном применении. При введении дозы 0,25 мл после 2-й вакцинации жалобы практически отсутствовали.

3. На основании анализа результатов исследования можно рекомендовать вакцину Гриппол плюс для профилактики гриппа у детей в возрасте от 6 мес. до 3 лет по следующей схеме: двукратная вакцинация дозой 0,25 мл с 3— 4-недельным интервалом.

Литература:

1. Маринич И.Г., Карпова Л.С., Смородинцева Е.А. Социальные аспекты эпидемического процесса при гриппе и других острых респираторных заболеваниях в России: Отчет об исследовании. — ГУ Научно-исследовательский институт гриппа РАМН, 2009. — 112 с.

2. Семенов Б.Ф. Концепция отложенной смерти при гриппе и тактика вакцинопрофилактики инфарктов, инсультов и летальных исходов при этой инфекции // РМЖ. 22 ноября 2003 г.. — Т. 11. — № 22.

3. Rennels M.B., Meissner H. C. Technical Report. Reduction of influenza burden at the children // Pediatrics. — 2002. — 110. — Р. 80.

4. Брико Н.И. Вакцинация — решающая мера профилактики гриппа // Лечащий врач. — 2011. — № 8.

5. Массовая вакцинация детей против гриппа снижает заболеваемость рядом болезней невакцинированных пожилых лиц во время гриппозной эпидемии / Ю.З. Гендон, А.Н. Каира, Г.А. Ель-шина, Р.Р. Ахмадулина // Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2004. — № 5. — С. 62—67.

6. Гендон Ю.З. Массовая вакцинация детей снижает заболеваемость гриппом непривитого населения // Педиатрическая фармакология. — 2007. — 4(3). — С. 70—72.

7. Nichol K.L. Benefits of influenza vaccination among healthy and high-risk persons across the age spectrum / / International Congress Series. — 2004. — 1263. — Р. 48—50.

8. Инструкция по применению «Гриппол плюс» вакцины гриппозной тривалентной инактивированной полимер-субъединичной. Утверждена 15.07.2008.

9. Оценка эффективности применения гриппозной вакцины Грип-пол плюс у детей школьного возраста в период эпидемии гриппа 2008—2009 гг. / М.К. Ерофеева и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2010. — № 3.

10. Ильина Т.Н. Оценка противоэпидемической эффективности гриппозной инактивированной полимер-субъединичной вакцины при иммунизации школьников // Вопр. совр. педиатрии. — 2008. — Т. 8, № 5. — С. 48—52.

11. Анализ медико-эпидемиологической эффективности вакцинопрофилактики гриппа в эпидсезон 2009—2010 среди детей организованных коллективов / И.И. Баташева и др. // Инфекционные болезни. — 2010. — Т. 8, № 3. — С. 72—76.