Синтез потенциальных радиопротекторов на основе производных циклических изотиомочевин

УДК 547.518

СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ РАДИОПРОТЕКТОРОВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ИЗОТИОМОЧЕВИН

Т.П. Трофимова, О.Н. Зефирова, А.А. Мандругин, Я.И. Лыс, А.Н. Пушин*, А.Н. Про-шин*, С.Я. Проскуряков**, В.М. Федосеев

В работе представлен синтез фокусированной библиотеки соединений с потенциальной ин-гибирующей активностью по отношению к синтазе оксида азота на основе 2-амино-2-тиазо-лина и 2-амино-5,6-дигидро-4#-1,3-тиазина.

Ключевые слова: радиопротекторы, меченые соединения, ингибиторы NO-синтазы.

Поиск соединений, защищающих организм человека от действия ионизирующего излучения, -одна из актуальных задач, решением которой интенсивно занимаются на кафедре радиохимии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова. Известно, что облучение организма млекопитающих приводит к образованию в нем большого количества свободных радикалов. Изменение уровня содержания в органах и тканях такого радикала, как оксид азота (N0'), влечет за собой появление целого ряда патологических состояний - септического шока, экстремальной гипотензии, сердечно-сосудистого коллапса и др. [1]. В последние годы в литературе появились убедительные свидетельства того, что ингибиторы синтеза оксида азота могут выступать в качестве эффективных радиопротекторных средств [2, 3] (молекулярной мишенью действия таких веществ является фермент N0-синтаза).

С 2000 г. в лаборатории радионуклидов и меченых соединений кафедры радиохимии совместно с

nh2 nh2

1 2

Рис. 1. 2-амино-5,6-дигидро-4Я-1,3-тиазин

Медицинским радиологическим научным центром РАМН и другими организациями проводятся работы по созданию химических веществ для терапии экстремальных состояний, вызванных радиационным поражением. В рамках этих исследований было показано, что известные ингибиторы NO-синтазы 2-ами-но-5,6-дигидро-4#-1,3-тиазин и 2-амино-2-тиазолин, строение которых представлено на рис. 1, проявляют заметный радиозащитный эффект [4, 5].

Цель настоящей работы - направленный синтез фокусированной библиотеки веществ, состоящей из аналогов соединений 1 и 2, для последующей оценки их способности влиять на выработку оксида азота in vivo.

Нами были выбраны четыре типа модификаций базовых структур (схема 1). Первый тип (3 - 7) представляет собой производные 1, содержащие один алкильный или бензильный заместитель в аминогруппе, второй тип (8-10) - ацильные аналоги 1, третий тип (11 -13) - структурная вариация соединений 1 и 2 с заменой аминогруппы на карбонильный фрагмент, четвертый тип (14-18) - аналоги 2, содержащие заместитель в положении 5 или 2 и 5.

Соединения 3-6 синтезированы в виде гидробромидов по модифицированной методике [6] из 3-бромпропиламина и соответствующих изотиоциа-натов. Структура 7 получена циклизацией N-бензил-N'-З-метоксипропилтиомочевины в присутствии бро-мистоводородной кислоты. Соединения 8-10 синтезировали, ацилируя гидробромид тиазина 1 ангидридами или хлорангидридами кислот [7].

^Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук, Московская область, г. Черноголовка; ^^Государственное учреждение Медицинский радиологический научный центр Российской Академии медицинских наук, г. Обнинск.

С х е м а 1

Фокусированная библиотека потенциальных ингибиторов NO-cинтaзы

С х е м а 2

Реакция синтеза соединений 11-13

Для получения оксопроизводных тиазина и тиазо-лидина (11 -13) нами был разработан удобный метод, заключающийся в нагревании соответствующих 2-аминотиазина или 2-аминотиазолинов в воде в присутствии избытка К28205 (схема 2, Я=Н, СН3; п = 1, 2). Указанные аминопроизводные являются доступными соединениями и могут быть получены

из бромалки л аминов и тиомочевины. Предложенный метод перевода аминопроизводных в оксопроизвод-ные отличается простотой проведения эксперимента и достаточно высокими выходами конечных веществ.'Тиазолиновое производное 14 было получено гидролизом 2-амино-5-бромметил-2-тиазолина в присутствии оксида свинца [8]. Ацилирование 14 ан-

Ш§Вг

Рис. 2. Общий вид молекулы 18

Рис. 3. Фрагменты упаковки молекул тиазолина 18

гидридами уксусной, пропионовой и изомасляной кислот привело к образованию ^О-диацильных производных 16, 17, 18 соответственно. Продукт 15, полученный в результате моноацетилирования 14 по гидроксильной группе О-ацетат, удалось выделить только в случае взаимодействия с уксусным ангидридом (отметим, что соединение 15 может быть также получено обработкой тиазолина 14 хлоран-гидридом уксусной кислоты).

Строение всех полученных в работе, в том числе не описанных ранее, веществ было подтверждено методом элементного анализа и ЯМР-спектроско-пии, а для соединения 18 - методом рентгено-структурного анализа (рис. 2, 3).

Для синтезированных соединений 3-18 были проведены испытания по оценке их влияния на выра-

ботку оксида азота (N0") в печени мышей. Результаты этих испытаний представлены в таблице. Активность соединения выражена в виде отношения содержания N0" в печени животных, обработанных липополисахаридом (ЬР8) и испытываемым веществом, к содержанию N0" в печени животных, обработанных только ЬР8 (в %).

Как видно из таблицы, степень влияния изученных соединений на выработку оксида азота (N0) в печени мышей варьируется в широких пределах. Это влияние невелико для структур 4, 6, 12, 13, 17 и ярко выражено в случае соединений 8-10, относящихся к типу 2.

Дополнительное исследование физиологической активности тиазинов 8-10 показало, что все они обладают антигипотензивным действием и способны эффективно нивелировать вызванное септическим шоком критическое снижение артериального

Результаты испытаний NO-ингибирующей активности соединений 3-18 в опытах на мышах при внутрибрюшинном способе введения

Номер структуры Доза, ммоль/кг % от ЬР8

3 0,1 32

4 0,1 54

5 0,1 38

6 0,1 50

7 0,1 7

8 0,03 4

9 0,03 4

10 0,01 2

11 0,1 37

12 0,1 90

13 0,1 58

14 0,1 12

15 0,1 9

16 0,1 25

17 0,1 73

18 0,1 25

давления без возникновения вторичной гипотензии, причем для соединения 8 этот эффект наиболее выражен и продолжителен. Важно подчеркнуть, что ацетилированный тиазин 8, как показано нами в работе [7], скорее всего является пролекарством тиазина 1, а его пролонгированное действие, по-видимому, связано с его более высокой липофильнос-тью по сравнению со структурой 1. Комплекс испытаний соединения 8 на экспериментальных животных [9] показал возможность его применения при лечении острых и хронических гипотензивных состояний, в том числе вызванных радиационным поражением.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ХН регистрировали на спектрометре "Вгикег СХР-200" (200 МГц) в растворе ДМСО-аб-СС14 (1:4), внутренний стандарт ТМС. Контроль хода реакций и индивидуальности полученных соединений осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках "8Иы/о1 иУ 254" в системе растворителей бутанол-ацетон-му-равьиная кислота (1:1:1).

Рентгеноструктурный анализ соединения 5 (пластинчатые кристаллы, полученные из этилового спирта) при температуре 293 К: а = 6,6410(10), Ь = 9,111(2), с = 14,256(3) , а = 90, Ь = 91.16(3), у = 90 град, У = 862,4(3) 3, Звыч = 1,360г/см3, Р2(1), 2 = 2. Съемка проведена на автоматическом диф-рактометре "Епга/-Нотш СЛБ-4" методом р/2р-сканирования с использованием Си^-излучения с X = 1,54180 . Интенсивность трех стандартных отражений, измеряемая каждые 60 мин, оставалась стабильной в пределах 0,6%. Введена поправка на поглощение рентгеновских лучей образцом, коэффициент поглощения 4,434 мм-1. Обработка экспериментальных данных и последующие расчеты выполнены по программе 8ИБЬХТ [10]. В расчете использовано 1565 отражений с I > 2 а (I). Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК в полноматричном анизотропном приближении для неводородных атомов. Все атомы водорода включены в уточнение с фиксированными параметрами в изотропном приближении. Окончательное значение фактора расходимости Я = 0,032.

2-Этиламино-5,6-дигидро-4И-1,3-тиазин гидробромид

№ОИ. Реакционную смесь обработали эфиром (25 млХ2), эфирные вытяжки высушили MgSO4. К полученному экстракту при перемешивании добавили 0,44 г (5 ммоль) этилизотиоцианата и кипятили в течение 4 ч. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали. Выделено 0,56 г соединения 3 в виде белых кристаллов, выход: 74%, Тпл = 109-110°С. Найдено, %: С 32.26, 32.12; И 5.87, 5.92; N 12.53, 12.62. С6И13ВгМД Вычислено, %: С 32.01; И 5.82; N 12.44. Спектр ЯМР 1Н (а, м.д.): 1,23 (т., 3 = 7.4, 3Н, СИ3,); 2,12 (м., 2Н, СИ2); 3,32 (м., 4Н, СИ^+СИ^ ациклическое); 3,52 (т., 3 = 5.6, 2Н, СИ2Н); 9,41 (ш. с., 1Н, НИ); 9,82 (ш. с., 1Н, НИ).

2-Пропиламино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин гидробромид (4) получали аналогично 3. Выход: 65%, Тпл = 127-129°С. Найдено, %: С 35.19, 35.28; И 6.27, 6.44; N 11.69, 11.82. С^ВгНД Вычислено, %: С 35.15; И 6.32; N 11.71. Спектр ЯМР 1Н (а, м.д.): 1,03 (т., 3 = 7.4, 3И, СИ3), 1,65 (м., 3 = 7.4, 2И, СИ2-ациклич.), 2,20 (м., 2И, СИ2), 3,30 (т., 4Н, Ш^+СЩЧ - ациклич.), 3,57 (т., 3 = 5.6, 2И, СИ2К), 9,4 (ш. с., 1И, Ш), 9,9 (ш. с., 1И, Ш).

2-Изопропиламино-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин гидробромид (5) получали аналогично 3. Выход: 53%, Тпл = 90-92°С. Найдено, %: С 35.12, 35.34; И 6.56, 6.41; N 11.84, 11.68. С7И15ВгМД Вычислено, %: С 35.15; И 6.32; N 11.71. Спектр ЯМР 1Н (а, м.д.): 1,28 (а., 3 = 6.3, 6И, СИ3), 2,18 (м., 2И, СИ2), 3,28 (т., 3 = 5.6, 2И, СИ^), 3,56 (т., 3 = 5.6, 2И, СИ^), 4,14 (ш.с., 1Н, СН), 9,34 (ш. с., 1И, NH), 9,85 (ш. с., 1И, N4).

2-Циклопропиламино-5,6-дигидро-4Н-1,3-ти-азин гидробромид (6) получали аналогично 3. Выход: 91%, Тпл = 154-155°С. Найдено, %: С 35.24, 35.38; И 5.49, 5.62; N 11.77, 11.92. С7И13ВгМД Вычислено, %: С 35.45; И 5.53; N 11.81. Спектр ЯМР 1Н (а, м.д.): 0,78 (м., 4И, СИ2), 2,14 (м., 2И, СИ2), 2,72 (ш. с. 1Н, СН), 3,22 (т., 3 = 5.6, 2И, СИ^), 3,52 (т., 3 = 5.6, 2И, СИ^), 9,75 (ш. с., 1И, МИ), 9,90 (ш. с., 1И, NИ).

2-Бензиламино-5,6-дигидро-4 Н-1,3-тиазин гидробромид (7). Раствор 0,72 г (3,0 ммоль) N бензил-N'-3-метоксипропилтиомочевины в изопропи-ловом спирте нагревали в течение 10 дней в присутствии 0,55 мл (4,57 ммоль) 46%-го ИВг. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и перекристаллизо-вывали из изопропилового спирта. Выход 0,57 г (66%). Тпл = 132-133° С. Найдено, %: С, 45.91; И,

5.54; N, 9.45. C11H14N2S HBr. Вычислено, %: C, 46.00; H, 5.26; N, 9.75. Спектр ЯМР ХН (d, м.д.): 2,25 (2H, м, CH2), 3,25 (2H, т, CH2), 3,90 (2H, т, CH.), 4,90 (2H, д, NCH2), 7,15-7,40 (5H, м, h3pom), 10,85 (1H, т, NH).

2-Ацетиламино-5,6-дигидро-4# -1,3-тиазин гидробромид (8) получали по методу [7]. Выход 82%. Тпл = 193-194°С (лит. 192-194°С [7]).

2-Пропиониламино-5,6-дигидро-4#-1,3-тиа-зин гидробромид (9) получали аналогично (8) из 0,7 г (3,6 ммоль) 2-аминотиазина гидробромида и 5 мл (39 ммоль) пропионового ангидрида при 90°С. Получили 0,5 г (56%) вещества. Тпл = 130-132°С. Найдено, %: С 33.08, 33.24; H 5.28, 5.32; N 11.03, 11.18. С^ВгМ^. Вычислено, %: C 33.21; H 5.18; N 11.07. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1,15 (т, J = 7.0, 3H, CH3), 2,17 (м, 2H, CH2), 2,58 (к, J = 7.0, 2H, CH2-ацикJзич.), 3,40 (т, J = 5Д 2H, CH2S), 3,73 (т, J = 5.6, 2H, CH2N), 11,92 (ш. с, 2H, NH).

2-Бензоиламино-5,6-дигидро-4#-1,3-тиазин гидробромид (10) получали по методу [7]. Выход 84 %. Тпл = 222-223°С (лит. 220-223°С [7]).

1,3-Тиазинан-2-он (11). В 30 мл воды растворили 1,37 г (7 ммоль) 2-аминотиазина гидробромида и 7,72 г (35 ммоль) K2S2O5 и нагревали 2 ч. Экстрагировали хлороформом (3x50 мл), сушили MgSO4, растворитель упаривали. Выход 68% (белые кристаллы с Тпл = 90-91°С (лит. 85-88°С [11])). Найдено, %:С 41.16, 41.28; H 6.09, 6.23; N 11.98, 12.09. OHNOS. Вычислено, %: C 41.00; H 6.02; N 11.95. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 2,05 (м., 2H, CH2), 3,04 (т., 2H, J = 5.9, CH2S), 3,33 (м., 2H, CH2N), 7,92 (ш. с., 1H, NH).

1,3-Тиазолидин-2-он (12) получали аналогично 11. Выход 86%, Тпл = 48-49°С (лит. 47-49°С [11]). Найдено, %:С 35.06, 35.14; H 4.93, 4.99; N 13.67, 13.72. ^HjNOS. Вычислено, %: C 34.94; H 4.89; N 13.58. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 3,32 (т., 2H, J =

7.0, CH2S), 3,54 (т., 2H, J = 7.0, CH2N), 7,82 (ш. с., 1H, NH)2. 2

5-Метил-1,3-тиазолидин-2-он (13) получали аналогично 11. Выход 75%, Тпл = 34-36°С. Найдено, %:С 41.12, 41.23; H 6.08, 6.16; N 11.83, 12.07. OHNOS. Вычислено, %: C 41.00; H 6.02; N 11.95. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1,44 (д., 3H, J=6.8, CH3), 3,14 (д.д., 2J = 10.0, 3J = 6.7, 1H, CH2N), 3,63 (д.д., 2J = 10.0, 3J = 6.8, 1H, CH2N), 3,84 (м., 1Н, CHS), 7,73 (ш. с., 1H, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d^ CCI4(1:4), d, м.д.): 21,70 (CH3), 41.63 (CHS), 50.91 (CH42N), 96.58 (C=O). 3

2-Амиио-5-гидроксиметил-2-тиазолии гидробромид (14) получали по методу [8]. Выход 92%. Тпл = 85-86°С (лит. 86°С [8]).

2-Амиио-5-ацетилоксиметил-2-тиазолии гидробромид (15) получали двумя методами (А и Б). Метод А: 0,4 г (2 ммоль) соединения 14 нагревали 20 мин при 60°С при интенсивном перемешивании в 6 мл уксусного ангидрида. Полученное масло кристаллизуется при добавлении ацетона. Выход 0,44 г (91%), Тпл = 124-125°С.

Метод Б: 0,4 г (2 ммоль) соединения 14 в 5 мл бензола и 0,6 мл (6 ммоль) хлорангидрида уксусной кислоты при перемешивании нагревали 2,5 ч при 50°С. Отфильтровывали образовавшийся осадок. Выход 0,35 г (72%), Тпл = 123-125°С. Спектр ЯМР ХН (d, м.д.): 3.81 (1Н, д.д, 2J = 11.9, 3J = 3.5, СИЮ; 3.95 (1Н, д.д, 2J= 11.9, 3J= 7.2, СНN); 4.31 (3Н, м, СН2О-СН); 9.23 (1Н, уш.с, NH); 9.62 (1Н, уш.с, NH); 9.71 (1Н, уш.с, NH). Найдено, %: С 28.03; Н 4.22; N 11.07. ^H^rN^S. Вычислено, %: С 28.25, Н 4.35; N 10.98.

2-Ацетиламиио-5-ацетилоксиметил-2-тиазо-лии гидробромид (16) получали по методу А (для соединения 15) при нагревании 2,5 ч. Выход 74%, Тпл = 188-189°С. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 2.05 (3Н, с, СН3); 2.25 (3Н, с, СН3); 3.52-5.03 (1Н, уш. с, NH); 4.05 (2Н, м, CH2N); 4.22 (3Н, м, CH2O-CH). Найдено, %: С 32.42; Н 4.58; N 9.62. С^БгНДО. Вычислено, %: С 32.33, Н 4.41; N 9.43.

2-Пропиоииламиио-5-пропиоиилоксиметил-2-тиазолии гидробромид (17) получали аналогично 16. Выход 65%, Тпл = 131-132°С. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.12 (6Н, м, СН3); 2.35 (2Н, к, J = 7.0, СН2-СН3); 2.50 (2Н, к, J =3 7.0, СН2-СН3); 3.71 (1Н, уш с, NH); 4.03 (2Н, м, СН^); 4.21 (3Н, м, СН2О+СН). Найдено, %: С 36.96; 5.29; N 8.79. С10H17BrN2О3S. Вычислено, %: С 36.93, Н 5.27; N 8.61.

2-Изобутаиоиламиио-5-изобутаиоилоксиметил-2-тиазолии гидробромид (18) получали аналогично 16. Выход 80%, Тпл = 138-139°С. Спектр ЯМР 1Н (d, м.д ): 4.25 (3Н, м™ СН2О-СН); 4.12 (2Н, м, СН^); 3.74 (1Н, уш с, NH); 1.13 (12Н, м, СН3). Найдено, %: С 40.95; Н 5.78; N 7.74. С12H21BrN2О3S. Вычислено, %: С 40.80, Н 5.99; N 7.93.

Тестироваиие in vivo. Эксперименты были проведены in vivo на группах животных (белые беспородные мыши, масса 25-30 г). За 4 ч до эвтаназии как тестируемой, так и контрольной группам животных инъецировали липополисахарид

E. coli (LPS, 1,5 мг/кг). За 1 ч до эвтаназии одна группа животных получала исследуемые вещества определенной концентрации в виде внутрибрюшин-ной инъекции (0,5 мл) в физиологическом растворе или в 3%-м растворе крахмального геля. Контрольные животные подобным образом получали только инъекции физиологического раствора. Про-

дукцию NO. в образцах печени определяли модифицированным методом А.Ф. Ванина [12]. Активность соединения выражали в виде отношения содержания NO' в печени животных, обработанных LPS и испытываемым препаратом, к содержанию NO' в животных, обработанных только LPS (%). Достоверность отличия от контроля p < 0,05.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 08-03-00929).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ГраникВ.Г., Григорьев Н.Б. // Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М., 2004.

2.Clarencon D., Lestaevel P., Lavel J., E. Multon, Gourmelon P., Buguet A., CespuglioR. // Int. J. Radiat. Boil. 1999. 75. P. 201.

3. Ohta S., Matsuda S., Gunji M., Kamogawa A. // Biol. Pharm. Bull. 2007. 30. P.1102.

4. Проскуряков С.Я., Кучеренко Н.Г., Семененко М.Н., Тришкина А.И., Трофимова Т.П., Штейн Л.В., Верховский Ю.Г., Конопляников А.Г., Мандругин А.А., ФедосеевВ.М., Скворцов В.Г. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. 43. C. 51.

5. Конопляников А.Г., Проскуряков С.Я., Коноплянникова O.A., Тришкина А.И., Штейн Л.В., Верховский Ю.Г., Колесникова А.И., Трофимова Т.П., Мандругин А.А., Федосеев В.М., Бачурин С.О., Прошин А.Н., Скворцов В.Г. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2007. 47. C. 5.

6. Shah S.K., Grant S.K., Maccoss M., Shankaran K., Guthikonda R.N. International Patent WO 96/14842. 23.05.1996.

7. Трофимова Т.П., Зефирова О.Н., Мандругин А.А., Федосеев

B.М., ПерегудД.И., ОнуфриевМ.В., ГуляеваН.В., Проскуряков С.Я. // Вести. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2008. 49.

C. 322.

8. Трофимова Т.П., Пушин А.Н., Прошин А.Н., Сташ А.И., Мандругин А.А., Федосеев В.М., Проскуряков С.Я. // ХГС. 2007. С. 456.

9. Мандругин А.А., Проскуряков С.Я, Трофимова Т.П., Верховский Ю.Г., ЗефировН.С., Зефирова О.Н., ФедосеевВ.М. Патент № 2338538 от 20.11.2008.

10. Sheldrick G.M. SHELX 97. Programs for the Solution and Refinement of the Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

11. RossyL. // Science of Synthesis. 2005. 18. P. 461.

12. VaninA.F., Mordvintsev P.I., KleschevA.L. // Studia Biophys. 1984. 102. P. 135.

Поступила в редакцию 12.01.09

SYNTHESIS OF POTENTIAL RADIOPROTECTORS ON THE BASIS OF CYCLIC ISOTHIOUREA DERIVATIVES

T.P. Trofimova, O.N. Zefirova, A.A. Mandrugin, Ya.I. Lys, A.N. Pushin, A.N. Proshin, S.Ya. Proscuryakov, V.M. Fedoseev

The present work deals with the synthesis of sixteen compounds with putative inhibiting activity towards NO-synthase on the basis of 2-amino-2-thiazoline and 2-amino-5,6-dihydro-4.ff-1,3-thiazine.

Key words: radioprotectors, radiolabeled compounds, NO synthase inhibitors.

Сведения об авторах: Трофимова Татьяна Петровна - ст. науч. сотр. кафедры радиохимии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (t_trof@radio.chem.msu.ru); Зефирова Ольга Николаевна - доцент кафедры физической химии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (olgaz@org.chem.msu.ru); Мандругин Андрей Александрович - вед. науч. сотр. кафедры радиохимии химического факультета МГУ, докт. хим. наук (mandrug@radio.chem.msu.ru); Пушин Алексей Николаевич - ст. науч. сотр. института физиологически активных веществ РАН, канд. хим. наук (push@ipac.ac.ru); Прошин Алексей Николаевич - зав. лабораторией Института физиологически активных веществ РАН, докт. хим. наук (proshin@ipac.ac.ru); Лыс Ярослав Иванович - доцент кафедры радиохимии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (lys@rector.msu.ru); Проскуряков Сергей Яковлевич - вед. науч. сотр. Государственного учреждения Медицинского радиологического научного центра РАМН, канд. хим. наук (noo@mrrc.obninsk.ru); Федосеев Владимир Михайлович - зав. кафедрой радиохимии МГУ, академик РАЕН (fedoseev @radio.chem.msu.ru).