Изучение ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rsis00470 гена трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-ß1) с риском развития бронхиальной астмы

of sudden cardiac death in the general population // J. Clin. Epidemiol. -2004. - Vol. 57, № 1. - P. 98-102.

41. Sturzebecher A.S., Hu J., Smith E.S., Frahm S., Santos-Torres J., Kampfrath B., Auer S., Lewin G.R., Ibafiez-Tallon I. Several An in vivo tethered toxin approach for the cell-autonomous inactivation of voltage-gated sodium channel currentsin nociceptors // J. Physiol. - 2010. - Vol. 588, № 10. - P. 1695-1707.

42. Tan H.L., Bink-Boelkens M.T., Bezzina C.R., Viswanathan P.C., Beaufort-Krol G.C., van Tintelen P.J., van den Berg M.P., Wilde A.A., Balser J.R. A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease // Nature. - 2001. -Vol. 409, № 6823. - P.1043-1047 .

43. Verkerk A.O., Remme C.A., Schumacher C.A., Scicluna B.P., Wolswinkel R., de Jonge B., Bezzina C.R., Veldkamp M.W. Functional NaV1.8 channels in intracardiac neurons: the link between SCN10A and cardiac electrophysiology // Circ. Res. - 2012. - Vol. 111, № 3. - P. 333-343.

44. Yang T., Atack T.C., Stroud D.M., Zhang W., Hall L., Roden D.M. Blocking Scn10achannels in heart reduces late sodium current and is antiarrhythmic // Circ. Res. - 2012. -Vol. 111, № 3. - P. 322-332.

45. Yu FH, Catterall WA. Overview of the voltage-gated sodium channel family // Genome Biol.- 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 207

46. Zimmermann K., Leffler A., Bades A., Cendan C.M., Carr R.W., Kobayashi J., Nau C., Wood J.N., Reeh P.W. Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures // Nature. - 2007. - Vol. 447, № 7146. - Р. 855-858. Сведения об авторах

Никулина Светлана Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2638009; e-mail: ter-1@ktk.ru.

Чернова Анна Александровна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2638009; e-mail: ter-1@ktk.ru.

Третьякова Светлана Сергеевна - ординатор кафедры внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2638009; e-mail: ter-1@ktk.ru.

Мариловцева Ольга Валерьевна - аспирант кафедры внутренних болезней № 1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2638009; e-mail: ter-1@ktk.ru.

Базарова Айсулуу Султанбаева - студентка 5 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2638009; e-mail: ter-1@ktk.ru.

Оригинальные исследования

© РАЗВОДОВСКАЯ А. В., ЧЕРКАШИНА И. И., НИКУЛИНА С. Ю., ШЕСТОВИЦКИЙ В. А.,

ВОЕВОДА М. И., МАКСИМОВ В. Н.

УДК 575.174.015.3:616.248

ИЗУЧЕНИЕ АССОЦИАЦИИ ОДНОНУКЛЕОТИДНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ЯБ1800470 ГЕНА ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТА БЕТА 1 (ГСЯ01) С РИСКОМ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

А. В. Разводовская *, И. И. Черкашина 2, С. Ю. Никулина 2,

В. А. Шестовицкий 2, М. И. Воевода 3, В. Н. Максимов 3

1 МБУЗ Городская поликлиника № 6, Красноярск, гл. врач - Н. Д. Павлова ;

2 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, ректор - д. м. н., проф. И. П. Артюхов; кафедра внутренних болезней № 1, зав. - д. м. н., проф. С. Ю. Никулина; кафедра терапии ИПО, зав. - д. м. н., проф. Ю. И. Гринштейн;

3 ФГБУ РАМН НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, директор - член-корр. РАМН М. И. Воевода.

Цель исследования. Изучение влияния гя 1800470 полиморфизма гена трансформирующего ростового фактора бета-1 (ТОР-^1) на предрасположенность к развитию бронхиальной астмы среди жителей г. Красноярска.

Матери алы и методы. Геномную ДНК выделяли из 10 мл венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Однонуклеотидный полиморфизм гена тестировали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды ТадМап, АррИе&В1о$у$1ет$, ША) на приборе АВ17900НТ. Группа больных бронхиальной астмой - 108 человек, контрольная группа - 282 человека.

Результаты. При изучении распределения генотипов гв180047гена ТОР-^1 не выявлено статистически значимых различий между целой выборкой больных бронхиальной астмой и контрольной группой. И только для группы больных неаллергической бронхиальной астмой показано отсутствие редких гомозиготОО (отношение шансов (ОШ) - 0,88; 95%-ный доверительный интервал(ДИ) - 0,84-0,92;р=0,023).

Заключение. Возможно, носительство данного генотипа можно рассматривать, условно, протективным фактором в отношении развития бронхиальной астмы. Для проверки полученных данных планируется увеличение исследуемых групп. Ключевые слова: однонуклеотидный полиморфизм (ОНП), генг$180047ТСР-в1, бронхиальная астма.

THE STUDY OF ASSOCIATION SNP RS1800470 GENE TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA 1 (TGF-fi1) WITH THE RISK OF ASTHMA

A. V. Razvodovskaya 1, I. I. Cherkashina 2, S. Yu. Nikulina 2,

V. A. Shestovitsky 2, M. I. Voevoda 3, V. N. Maksimov 3 1 Municipal Budget Health Service Institution (MBHSI) City Polyclinic № 6, Krasnoyarsk;

2 Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V. F.Voino-Yasenetsky;

3 Inner DiseasesResearch Institute of Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk.

The purpose of the study. To study the influence of rsl800470 polymorphism of gene transforming growth factor beta 1 (TCF-fil) on the predisposition to developing of asthma among inhabitants of Krasnoyarsk.

Materials and methods. Genomic DNA was separated from 10 ml of venous blood by phenol-chloroform extraction. Single nucleotide polymorphism was tested by polymerase chain reaction in real time in accordance with the protocol of the manufacturer (probes TaqMan, AppliedBiosystems, USA) on the apparatus ABI7900HT. The group of patients with bronchial asthma -108 persons, the control group - 282 people.

Results. When studying the distribution of genotypes rs180047 gene TGF-pi were not found statistically significant differences between the patients with bronchial asthma and the control group. And just for a group of patients with non-allergic asthma was shown the absence of rare gomozigotGG (odds ratio (OR) - 0.88, 95% confidence interval (CI) - 0,84-0,92, p = 0.023). Conclusion. Perhaps this carrier state genotype can be considered conditionally as a protective factor against the development of asthma. To verify the data is planned to increase test groups.

Keywords: single-nucleotide polymorphisms (SNPs), gene rs180047TGF-fi1, bronchial asthma.

Введение

Рост заболеваемости, хроническое, часто неконтролируемое течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят бронхиальную астму (БА) в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины. Среди взрослого населения заболеваемость во всем мире составляет более 300 миллионов человек [1].

В развитии БА, наряду с внешне-средовыми факторами, важную роль играет и генетическая предрасположенность. На сегодняшний день можно выделить группы генов, нарушения структуры и функционирования которых могут вносить вклад в развитие БА. К генам-кандидатам БА относят гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции; гены, связанные с дифференцировкой и функционированием ТЪ2; гены иммунитета слизистых оболочек; гены легочной функции и др.[4]. К настоящему моменту получены данные о связи БА и полиморфизма примерно 80 генов [4].

Среди большого числа генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию БА, мало изученным остается ген трансформирующего ростового фактора бета-1

и различных интерлейкинов. ТСР-Р1 может также увеличить экспрессию определенных цитокинов в Т-клетках и способствовать их распространению, особенно если клетки являются незрелыми. ТСР-Р1 усиливает пролиферацию, синтез коллагена и фибробластов [10].

Ген ТОР-^1 расположен на 19 хромосоме, содержит 7 экзонов и очень большое количество интронов [6]. Всего в гене ТСР-^1 идентифицировано 5 значимых однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП).

Установлена ассоциация гена ТСР-Р1 с развитием онкологических заболеваний. Исследования показали, что снижение активности экспрессии ТСР-Р1 и его рецептора ТСР-рИ1 ассоциировано с повышением риска развития рака молочной железы. Также повышается риск развития онгогематологических состояний, рака яичников, толстой кишки [11].

В ряде исследований была показана связь гя1800470 ТОР-@1 (данного полиморфного локуса) с предрасположенностью к развитию ХОБЛ. Генотип АА показал протектив-ный эффект в отношении развития данного заболевания [5].

Полиморфизм (гя1800470) гена ТОР-^1 у больных БА изучен недостаточно, его роль в патогенезе заболевания еще окончательно не определена. Данный ОНП расположен в промоторной области гена (С-509Т) [12]. Известно, что хромосомная область 19д13 имеет связь с аллергическими заболеваниями. Зарубежными авторами найдена ассоциация гя1800470 гена ТОРВ1 с атопической БА. Лица-носители Т аллеля (С-509Т) имели повышенный риск развития БА [12]. Выявлен повышенный риск развития БА у детей с генотипом ТОР-^1 С-509Т, если мать в период внутриутробного развития злоупотребляла курением [14].

Ряд исследователей считает, что ген ТОР-^1 относится к генам, регулирующим врожденный иммунный ответ

и иммуннорегуляцию при БА. TGF-^І имеет значение при росте и дифференцировке клеток дыхательных путей во время воспалительного процесса при БА, то есть участвует в патогенезе астмы [Іб]. По некоторым данным, rsI800470 ген TGF-ftI способствует развитию астмы, влияет на реактивность и ремоделирование дыхательных путей [2,9]. Показана взаимосвязь данного гена с тяжестью астмы [8]. Существует мнение, что TGF-^І выступает в качестве противовоспалительного цитокина, т. е. подавляет аллергическое воспаление. TGF-^І косвенно ингибирует активацию Т-клеток, предотвращает развитие аллергического воспаления через способность ингибировать синтез IgE и за счет ингибирования пролиферации клеток [6,І3]. Наряду с этим, в исследовании среди польского населения не доказана роль гена TGF-fth развитии БА.

Цель настоящего исследования: изучение влияния rs I800470 полиморфизма гена трансформирующего ростового фактора бета-І (TGF-ftI) на предрасположенность к развитию бронхиальной астмы среди жителей г. Красноярска.

Материалы и методы

В исследование включены больные БА в возрасте от І6 до 70 лет. Всеми пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования №36/20ІІ от 22.І2.20ІІ г. был одобрен Локальным этическим комитетом КрасГМУ. Больные БА обследованы в период 20ІІ-20І2 гг. на базе МБУЗ Городская поликлиника №6.

Критерии включения:

1. Наличие подтверждённого диагноза БА.

2. Способность больного выполнять необходимые процедуры.

3. Согласие на исследование.

Критерии исключения:

1. Больные с неуточнённым диагнозом БА.

2. Больные БА с другими хроническими и острыми заболеваниями легких (ХОБЛ, рак легких, туберкулёз, пневмония и др.).

3. Больные БА в сочетании с ХОБЛ.

4. Больные БА с тяжёлой сопутствующей и сочетанной патологией (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность и др.).

Всем обследуемым было проведено клинико-инструментальное исследование: клинический осмотр, спирометрия с бронходилатационной пробой, аллергологическое обследование.

Обследовано І08 больных БА жителей г. Красноярска (женщин было 8І чел., муж. - 27 чел). Они составили основную группу. Средний возраст больных БА составил б0,0(37; б7) лет.

Диагноз БА у всех пациентов был ранее установлен. Степень тяжести, уровень контроля, форма заболевания установлены в соответствии с рекомендациями, изложенными в документе «Глобальная стратегия лечения и профилактики БА» GINA 20ІІ [І].

Среди наблюдавшихся больных диагностированы следующие формы БА: аллергическая - у 75 чел. (69,4±4,4%) и неаллергическая - у 33 чел. (30,6±4,4%).

По уровню контроля: контролируемая БА была у 21 чел. (19,4±3,8%), частично контролируемая - у 72 чел. (66,7±4,5%) и неконтролируемая - у 15 чел. (11,9±3,3%).

Длительность заболевания у больных БА в среднем составила: с аллергической БА - 7,0 (4;14,5) лет; с неаллергической БА - 8,0 (4;12,5) лет. Среди сопутствующих заболеваний у больных БА выделены: внелегочные аллергические заболевания - 25 чел. (23,1±4,1%), ишемическая болезнь сердца -6 чел. (5,6±2,2%), гипертоническая болезнь - 21 чел. (19,4±3,8%), заболевания желудочно-кишечного тракта -

3 чел. (2,8±1,6%), заболевания суставов - 2 чел. (1,9±1,3%), заболевания эндокринной системы - 3 чел. (2,8±1,6%).

В качестве контроля использовали популяционную выборку здоровых лиц, жителей г. Новосибирска в количестве 282 человек. Средний возраст их составил 49,0 (15;61) лет. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05).

Молекулярно-генетическое исследование больных БА проводилось в лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Выделение ДНК проводили стандартным методом с фенол-хлороформной экстракцией. Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе [3].

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы 8Р88, версии 19,0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок. Расчет ошибок для 0% производился по методике А.М. Меркова (1974) [2]. Для количественных нормально распределенных (по критерию Шапиро-Уилкса) признаков в описательной статистике использовались средние арифметические (М), стандартные отклонения (о), в остальных случаях медианы и перцентили Ме (У25;У75). Значимость различий качественных признаков в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия х2 Пирсона с поправкой на непрерывность. При частоте встречаемости признака 5 и менее использовался точный критерий Фишера. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р<0,05.

Для оценки риска развития БА по конкретному или генотипу производили оценку отношения шансов (ОШ) в таблицах сопряженности 2х2 с расчетом доверительных интервалов. Отношение шансов считали статистически значимым, если в его доверительный интервал не попадала единица.

Результаты и обсуждение

По полиморфизму гя1800470 гена ТСР-^1 были прогено-типированы108 больных с диагнозом БА и 282 лица контрольной группы. По результатам аллель-специфической ПЦР выявлены 3 вида генотипов у больных с диагнозом БА и лиц контрольной группы: АА - гомозиготный дикий, АС - гетерозиготный, СС - гомозиготный мутантный.

Таблица 1

Распределение частот встречаемости генотипов по ОНП гв1800470 гена ТСР-@1 среди больных бронхиальной астмой и в контрольной группе

Основная группа

Генотипы абс. %±т абс. %±т

АА 42 38,9±4,7 111 39,4±2,9

AG 46 42,6±4,8 131 46,5±3,0

GG 13 12,0±3,1 40 14,2±2,1

Р 0,906

Примечание: р - критерий значимости при сравнении частоты встречаемости генотипов среди больных БА с показателями группы контроля.

При сравнении основной и контрольной группы по частоте встречаемости генотипов гв1800470 гена ТОР-^1 статистически значимых различий не получено (табл. 1). Частоты генотипов в группе больных БА составили для распространенного гомозиготного генотипа АА - 38,9±4,7%, гетерозиготного генотипа АС - 42,6±4,8% и редкого гомозиготного генотипа СС - 12,0±3,1%. В контрольной группе частоты генотипов составили 39,4±2,9%, 46,5±3,0% и 14,2±2,1% соответственно.

На следующем этапе анализа сравнили частоты встречаемости генотипов гв1800470 гена ТОР-в 1 в группе больных аллергической БА с контролем различий также не обнаружили (табл. 2) Частота распространения гомозиготного генотипа по распространенному аллелю (АА) у больных аллергической БА составила 39,1±5,9%, в контрольной группе 39,4±2,9%. Частота гетерозиготного генотипа (АС) у больных аллергической БА была 42,0±5,9%, в контроле -46,5±3,0%. Частота генотипа СС у больных аллергической БА составила 18,8±3,0% и в контроле 14,2±2,1%.

Таблица 2

Распределение ч астот встреч аемости генотипов по ОНП гв 1800470 ген а ТОР-1 среди больных аллергической бронхи альной астмой и в контрольной группе

Больные аллергической БА

Генотипы абс. %±т абс. %±т

АА 27 39,1±5,9 111 39,4±2,9

AG 29 42,0±5,9 131 46,5±3,0

GG 13 18,8±4,7 40 14,2±2,1

р 0,596

Генотип AA+AG 56 39,1±5,9 242 39,4±2,9

Генотипы GG 13 60,9±5,9 40 60,6±2,9

р 0,333

ОШ; 95% ДИ 0,88;0,84-0,92

Примечание: р - критерий значимости, при. сравнении частота встречаемости генотипов среди больных аллергической БА с показателями группы контроля.

Таблица 3

Распределение ч астот встреч аемости генотипов по ОНП гэ1800470 гена ТЄР-^1 среди больных неаллергической бронхи альной астмой и в контрольной группе

Больные неаллергической БА

Генотипы абс. %±т абс. %±т

АА 15 46,9±8,8 111 39,4±2,9

AG 17 53,1±8,8 131 46,5±3,0

GG 0 0+11,1 40 14,2±2,1

р 0,074

Генотип AA+AG 32 100+11,1 242 85,8±2,1

ГенотипыGG 0 0+11,1 40 14,2±2,1

р 0,02?

ОШ; 95% ДИ 0,88; 0,84 -0,92

Примечание: р - критерий значимости при сравнении частоты встречаемости генотипов среди больных неаллергической БА с показателями группы контроля; *- значимые различия с контролем.

И только для группы больных неаллергической БА показано отсутствие редких гомозигот СС (ОШ 0,88; 95% ДИ

0,84-0,92; р = 0,023). Риск развития неаллергической астмы при наличии генотипов АА и АСстатистически значимо выше, по сравнению с присутствием в геноме пациентов генотипа СС (р = 0,023) (табл. 3).

Таблица 4

Распределение ч астот встреч аемости генотипов по ОНП гэ1800470 гена ТЄР-^І среди мужчин больных аллергической бронхи альной астмой и в контрольной группе

Мужчины с аллергической БА

Генотипы абс. %±т абс. %±т

АА 6 35,3±11,6 49 43,4±4,7

AG 8 47,1±12,1 48 42,5±4,7

GG 3 17,6±9,2 16 14,2±3,3

р 0,810

Примечание: р - критерий значимости, при. сравнении частоты встречаемости генотипов среди мужчин с аллергической. БА с показателями группы контроля.

Таблица 5

Распределение ч астот встреч аемости генотипов по ОНП гв180047 гена ТОР-01 среди женщин больных аллергической бронхи альной астмой и в контрольной группе

Женщины с аллергической БА

Генотипы абс. %±т абс. %±т

АА 21 40,4±6,8 62 36,7±3,7

AG 21 40,4±6,8 83 49,1±3,8

GG 10 19,2±5,5 24 14,2±2,7

р 0,486

Примечание: р - критерий значимости при сравнении частоты встречаемости генотипов среди женщин с аллергической БА с показателями группы контроля.

Таблица 6

Распределение частот генотипов встреч аемости по ОНП гв 1800470 ген а ТСР-01 среди мужчин больных неаллергической бронхи альной астмой и в контрольной группе

Примечание: р - критерий значимости при сравнении частоты встречаемости генотипов среди мужчин с неаллергической БА с показателями группы контроля.

Таблица 7

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма гв1800470 гена ТСР-01 среди женщин больных неаллергической бронхи альной астмой и в контрольной групп х

Примечание: р - критерий значимости при сравнении частоты встречаемости генотипов среди женщин с неаллергической БА с показателями группы контроля.

Изучение распределения генотипов полиморфизма Г8І800470 гена ТС¥-$1 среди мужчин и женщин больных аллергической и неаллергической БА и лицами контрольной группы статистически значимых различий также не выявило (табл. 4,5,6,7).

Заключение

Таким образом, для гя1800470 гена ТС¥-$1 ассоциация с БА не была подтверждена. При сравнении основной и контрольной группы по частоте встречаемости генотипов Гв1800470 гена ТС¥-$1 значимых различий не получено. Анализ частот генотипов в группе больных аллергической БА с контролем различий также не обнаружил. И только для группы больных неаллергической БА показано отсутствие редких гомозигот СС (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,84-

0,92; р = 0,023). Возможно, носительство данного генотипа можно рассматривать, условно, как протективный фактор в отношении развития БА. Для проверки полученных данных планируется увеличение исследуемых групп.

Литература

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011г.) / Под ред. А. С. Белевского. - М.: Российское респираторное общество, 2012. - 108 с.

2. Мерков А. М., Поляков Л. Е. Санитарная статистика: пособие для врачей. - 1974. - С. 82-92.

3. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома / Под ред. К. Дейвиса, пер. с англ. - М: Мир, 1990. - С. 58-94.

4. Фрейдин М. Б., Огородова Л. М, Цой А. Н., Бердникова Н. Г. Генетика бронхиальной астмы // Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. В.П. Пузырев, Л.М. Огородовой. - М.: Издательскийхолдинг «Атмосфера»,

2010. - С. 78-104.

5. Castaldi P. J., Cho M. H., Cohn M., Langerman F., Moran S., Tarragona N., Moukhachen H., Venugopal R., Hasimja D., Kao E., Wallace B., Hersh C. P., Bagade S., Bertram L., Silverman E. K., Trikalinos T. A. The COPD genetic association compendium: a comprehensive online database of COPD genetic associations // Hum. Mol. Genet. - 2010. -Vol. 19. - P. 526 - 534.

6. Derynck R., Rhee L., Chen E.Y., Van Tilburg A. Intron-exon structure of the human transforming growth factor-^ precursor gene // Nucl. Acids Res. - 1987. - Vol. 15. -P. 3188-3189.

7. Fink S. P., Swinler S. E., Lutterbaugh J. D., Massague J., Thiagalingam S., Kinzler K. W., Vogelstein B., Willson J. K. V., Markowitz S. Transforming Growth Factor-B-induced Growth Inhibition in a Smad4 Mutant Colon Adenoma Cell Line // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 256-260.

8. Freimuth J., Clermonta F. F., Huangc X., DeSapio A., Tokuyasu T. A., Sheppard D., Akhurst R. J. Epistatic interactions between Tgfb1 and genetic loci, Tgfbm2 and Tgfbm3, determine susceptibility to an asthmatic stimulus // PNAS. - 2012. -Vol. 109, № 44. - P. 18042-18047.

9. Heinzmann A., Bauer E., Ganter K., Kurz T., Deichmannet K. A. Polymorphisms of the TGF-beta1 gene are not associated with bronchial asthma in Caucasian children // Pediatr. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 16. - P. 310-314.

10. Ishmael F.T. The Inflammatory Response in the Pathogenesis of Asthma // J. Am. Osteopath. Assoc. - 2011. -Vol. 111. - P. 11-17.

11. Lee E., Van Den Berg D., Hsu C., Ursin G., Koh W. P., Yuan J. M., Stram D. O., Yu M. C., Wuet A. H. Genetic Variation in Transforming Growth Factor Beta1 and Mammographic Density in Singapore Chinese Women // Cancer Res. -2013. - Vol. 73. - P. 1876-1882.

12. Li H., Romieu I., Wu H., Sienra-Monge J. J., Ramirez-Aguilar M., del Rio-Navarro B.E., del Lara-Sanchez IC, Kistner E. O., Gjessing H. K., London S. J. Genetic polymorphisms in transforming growth factor beta-1 (TGFB1) and childhood asthma and atopy // Hum Genet. - 2007. - Vol. 121. № 5. - P. 529-538.

Мужчины с неаллергической БА

Генотипы абс. %±m абс. %±m

АА 4 44,4±16,6 49 43,4±4,7

AG 5 55,6±16,6 48 42,5±4,7

GG 0 0+30,8 16 14,2±3,3

р 0,448

Женщины с неаллергической БА

Генотипы абс %±m абс %±m

АА 11 47,8±10,4 62 36,7±3,7

AG 12 52,2±10,4 83 49,1±3,8

GG 0 0+14,8 24 14,2±2,7

р 0,138

13. Massague J., Seoane J., Wotton D. Smad transcription factors // Genes & Dev. - 2005. - Vol. 19. - P. 2783-2810.

14. Salam M.T., Gauderman W.J., McConnell R., Lin P.C., Gilliland F.D. Transforming growth factor- 1 C-509T polymorphism, oxidant stress, and early-onset childhood asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. № 12. - P. 1192-1199.

15. Sharma S., Raby B. A., Hunninghake G. M., Soto-Quiros M., Avila L., Murphy A. J., Lasky-Su J., Klanderman B. J., Sylvia J. S., Weiss S. T., Celedon J. C. Variants in TGFB1, dust mite exposure, and disease severity in children with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 179. -P. 356-362.

References

1. Global strategy for the prevention and treatment of asthma (Review 2011) / Ed. A.S. Belevsky. - M.: Russian Respiratory Society, 2012. - P. 108.

2. Mercov A.M., Polyakov L.E. Health Statistics: A Guide for Physicians. - 1974. - P. 82-92.

3. Smith K., Kalko S., Cantor Ch. Pulse electrophoresis and methods of work with large DNA molecules // Genome analysis / Ed. K. Davis, tr. from English. - M: Mir, 1990. -P. 58-94.

4. Freidin M.B., Ogorodova L.M., Tsoi A.N., Berdnikova N.G. Genetics of asthma // Genetics of bronchopulmonary diseases / Ed. V.P. Puzyryov, L.M. Ogorodova. -M.: Publishing Holding «Atmosphere», 2010. - P. 78-104.

5. Castaldi P. J., Cho M. H., Cohn M., Langerman F., Moran S., Tarragona N., Moukhachen H., Venugopal R., Hasimja D., Kao E., Wallace B., Hersh C. P., Bagade S., Bertram L., Silverman E. K., Trikalinos T. A. The COPD genetic association compendium: a comprehensive online database of COPD genetic associations // Hum. Mol. Genet. - 2010. -Vol. 19. - P. 526 - 534.

6. Derynck R., Rhee L., Chen E.Y., Van Tilburg A. Intron-exon structure of the human transforming growth factor-^ precursor gene // Nucl. Acids Res. - 1987. - Vol. 15. -P. 3188-3189.

7. Fink S. P., Swinler S. E., Lutterbaugh J. D., Massague J., Thiagalingam S., Kinzler K. W., Vogelstein B., Willson J. K. V., Markowitz S. Transforming Growth Factor-B-induced Growth Inhibition in a Smad4 Mutant Colon Adenoma Cell Line // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 256-260.

8. Freimuth J., Clermonta F. F., Huangc X., DeSapio A., Tokuyasu T. A., Sheppard D., Akhurst R. J. Epistatic interactions between Tgfb1 and genetic loci, Tgfbm2 and Tgfbm3, determine susceptibility to an asthmatic stimulus // PNAS. - 2012. -Vol. 109, № 44. - P. 18042-18047.

9. HeinzmannA., Bauer E., Ganter K., Kurz T., Deichmannet K. A. Polymorphisms of the TGF-beta1 gene are not associated with bronchial asthma in Caucasian children // Pediatr. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 16. - P. 310-314.

10. Ishmael F.T. The Inflammatory Response in the Pathogenesis of Asthma // J. Am. Osteopath. Assoc. -

2011. - Vol. 111. - P. 11-17.

11. Lee E., Van Den Berg D., Hsu C., Ursin G., Koh W. P., Yuan J. M., Stram D. O., Yu M. C., Wuet A. H. Genetic Variation in Transforming Growth Factor Beta1 and Mammographic Density in Singapore Chinese Women // Cancer Res. -2013. - Vol. 73. - P. 1876-1882.

12. Li H., Romieu I., Wu H., Sienra-Monge J. J., Ramirez-Aguilar M., del Rio-Navarro B.E, del Lara-Sanchez IC, Kistner E. O., Gjessing H. K., London S. J. Genetic polymorphisms in transforming growth factor beta-1 (TGFB1) and childhood asthma and atopy // Hum Genet. - 2007. - Vol. 121. № 5. - P. 529-538.

13. Massague J., Seoane J., Wotton D. Smad transcription factors // Genes & Dev. - 2005. - Vol. 19. - P. 2783-2810.

14. Salam M.T., Gauderman W.J., McConnell R., Lin P.C., Gilliland F.D. Transforming growth factor-1 C-509T polymorphism, oxidant stress, and early-onset childhood asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. № 12. - P. 1192-1199.

15. Sharma S., Raby B. A., Hunninghake G. M., Soto-Quiros M., Avila L., Murphy A. J., Lasky-Su J., Klanderman B. J., Sylvia J. S., Weiss S. T., Celedon J. C. Variants in TGFB1, dust mite exposure, and disease severity in children with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 179. -P. 356-362.

Сведения об авторах

Разводовская Анастасия Владимировна - врач-терапевт, КГБУЗ Красноярская городская поликлиника № 6.

Адрес: 660019, г. Красноярск, ул. Волжская д. 19; тел. 8(391)2676365; e-mail: asenochek@bk.ru.

Черкашина Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2642980; e-mail: cherkashina@list.ru.

Никулина Светлана Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, проректор по учебной работе, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2200914; e-mail: nikulina@mail.ru.

Шестовицкий Владимир Андреевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии ИПО ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка д. 1; тел. 8(391) 2642980; e-mail: chestovitzkij@yandex.ru.

Воевода Михаил Иванович -член-корр. РАМН, директор ФГБУ НИИ терапии СО РАМН.

Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова д. 175/1; тел. 8(383) 2642516; e-mail: Mvoevola@ya.ru.

Максимов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ НИИ терапии СО РАМН.

Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова д. 175/1; тел. 8(383) 2642516; e-mail: medik11@mail.ru.