ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА ЛИПИДОВ
HETEROCYCLIC LIPID SYNTHESIS MODULATORS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Настоящая заявка испрашивает преимущество и приоритет Предварительной заявки США №62/135631, поданной 19 марта 2015 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[002] Настоящий документ в общем относится к гетероциклическим модуляторам синтеза липидов и способам их применения. Настоящие гетероциклические модуляторы синтеза липидов можно применять для лечения расстройств, характеризующихся дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта путем модуляции пути синтетазы жирных кислот и/или функции синтетазы жирных кислот.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003] Вирусное заболевание является серьезной медицинской проблемой, которая угрожает большим сегментам популяции людей. Некоторые из характерных особенностей вирусной инфекции, которые входят в компетенцию медицинских работников, включают ее высоко контагиозный характер (т.е. ВИЧ, атипичная пневмония и т.д.) и высокую мутабельность. Некоторые вирусы дополнительно являются онкогенными (такие как HPV, EBV и HBV). Хотя вирусы структурно относятся к простейшим организмах, они считаются одними из самых сложных с точки зрения контроля и представляют собой серьезную проблему для НИОКР в области противовирусных средств.
[004] До настоящего времени существовало несколько противовирусных препаратов, широко применяемых у пациентов, таких как амантадин и осельтамивир при гриппе, ацикловир при инфекциях, связанных с ВПГ, ганцикловир при ЦМВ инфекции и нескольких агентов, включая комбинированные препараты (эфавиренц, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат) для лечения СПИДа. Указанные препараты вызывают множество нежелательных неврологических, метаболических и иммунологических побочных эффектов. Поэтому разработка новой противовирусной терапии стала основным направлением медицинских и фармацевтических НИОКР.
[005] Инфекция вирусом гепатита С (HCV) является серьезной медицинской проблемой. Согласно оценкам, 170 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы HCV. Инфекция HCV может привести к хроническому гепатиту, циррозу, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме. Таким образом, хроническая инфекция HCV является основной причиной преждевременной смертности, связанной с печенью.
[006] Существующая стандартная схема лечения для лечения инфекции HCV включает комбинированную терапию интерфероном-альфа и рибавирином, часто с добавлением ингибитора протеазы прямого действия (Telaprevir или Boceprevir). Лечение является громоздким и иногда вызывает изнурительные и серьезные побочные эффекты. По этой причине многие пациенты не лечатся на ранних стадиях заболевания. Кроме того, у некоторых пациентов отсутствует устойчивый ответ на лечение. Настоятельно необходимы новые и эффективные методы лечения инфекции HCV.
[007] Преобладающие терапевтические подходы, которые в настоящее время применяются для лечения рака, включают хирургическое удаление первичных опухолей, облучение опухолей и парентеральное применение антимитотических цитотоксических агентов. К сожалению, только у относительно небольшой прослойки больных раком присутствуют опухоли, «зависимые» от конкретного пути, которые, таким образом, можно лечить более новыми агентами направленного действия. Продолжающееся доминирование этих давно внедренных способов лечения отображается в отсутствии улучшения показателей выживаемости при большинстве видов рака. В дополнение к ограниченному клиническому успеху, классическая терапия сопровождается разрушительными побочными эффектами. Как лучевая, так и цитотоксическая терапия приводит к разрушению быстро делящихся гемопоэтических и кишечных эпителиальных клеток, что приводит к нарушению иммунной функции, анемии и ослаблению всасывания питательных веществ. Хирургическое вмешательство часто приводит к высвобождению опухолевых клеток в кровоток или лимфатическую систему, в которой впоследствии могут образовываться метастатические опухоли. Необходимы улучшенные способы лечения рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[008] В настоящем описании рассматриваются недостатки противовирусных и противораковых терапевтических средств и предлагаются новые гетероциклические модуляторы синтеза липидов с улучшенной противовирусной и противораковой активностью.
[009] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой водород или C алкил, и R' представляет собой водород, C алкил или отсутствует;
А представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR), или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино;
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил или они необязательно соединены между собой с образованием связи;
n равно 1 или 2; и
m равно 0 или 1.
[0010] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (II):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1-6
2
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R' представляет собой водород или C алкил, и R представляет собой водород, С алкил или отсутствует;
каждый L и D независимо представляет собой С или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR), или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино;
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил или они необязательно соединены между собой с образованием связи;
n равно 1 или 2; и
m равно 0 или 1.
[0011] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (III):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1-6
2
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R' представляет собой водород или C алкил, и R представляет собой водород, С алкил или отсутствует;
Q представляет собой С или N;
3
1-6
1-6
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси или, если Q представляет собой N, то R отсутствует;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR), или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино;
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил или они необязательно соединены между собой с образованием связи;
19
R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил;
n равно 0, 1 или 2; и
m равно 0 или 1.
[0012] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формул (IV-A), (IV-B) или (IV-C):
или
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
2
3
4
каждый L, L, L, L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
23
13
14
1-6
1-6
1
23
24
R представляет собой водород, -N(R)(R), C алкил, C алкокси, отсутствует, если L представляет собой N, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, гетероарил или циклоалкил;
24
13
14
1-6
1-6
1-6
23
24
R представляет собой водород, -N(R)(R), С алкил, С алкокси, -(C алкокси)(гетероциклил), гетероциклил, или R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, гетероарил или циклоалкил;
26
13
14
2
20
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -N(R)(R) или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
25
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси; и
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[0013] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (V):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
7
30
7
L представляет собой N или О, причем R отсутствует, если L представляет собой О;
А представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
29
30
1-6
1-6
15
16
46
48
47
29
30
30
7
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, гидроксиалкил, гетероарил, гетероциклил, -N(RR), -C(=O)R, -RC(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, где R отсутствует, если L представляет собой О;
46
47
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, -N(RR) или -S(=O)R;
48
R представляет собой алкил или отсутствует;
31
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино; и
v равно 0 или 1.
[0014] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формул (VI-A) или (VI-B):
или
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
13
14
15
каждый L, L, L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
34
1-6
1-6
3
3
2
20
15
16
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, гидроксил, гидроксиалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино, CF, -OCF, -S(=O)R, N(RR);
35
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
36
1-6
1-6
15
16
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -N(RR), гетероциклил или гетероарил;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R; и
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[0015] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (VI-J):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-С линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой Н, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
R представляет собой циклобутил, азетидин-1-ил или циклопропил;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или С-С алкил;
35
351
351
351
351
2
R представляет-С(О)R, -C(O)-NHR, -C(O)-OR или S(O)R; и
351
1
6
R представляет собой C-С линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.
3
[0016] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[0017] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой галоген, -CN или С-С галогеналкил.
22
1
2
[0018] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой С-С алкил.
21
22
1
2
[0019] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой циклобутил, и R представляет собой С-С алкил.
21
[0020] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой циклобутил.
3
[0021] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н или F.
1
[0022] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CN.
1
[0023] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CF3.
22
[0024] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[0025] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н.
22
[0026] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой метил.
35
351
[0027] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -С(О)-NHR.
351
[0028] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил.
351
[0029] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил или (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил.
1
2
3
21
22
35
351
351
3
4
[0030] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой водород, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой Н, R представляет собой -С(О)-NHR, где R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил.
35
351
[0031] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -C(O)-O-R.
351
[0032] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил.
1
2
3
21
22
35
351
351
3
4
[0033] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой Н, R представляет собой -C(O)-OR, где R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил.
351
[0034] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой (R)-3-тетрагидрофуранил или (S)-3-тетрагидрофуранил.
[0035] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из:
[0036] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формул (VII-A) или (VII-B):
или
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
16
41
16
L представляет собой С или N, причем R отсутствует, если L представляет собой N;
17
18
каждый L, L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, С алкил, С алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
40
42
43
1-6
1-6
2
20
13
14
41
42
каждый R, R и R независимо представляет собой водород, С алкил, C алкокси, -S(=O)R, -C(=O)R, гидроксиалкил, гидроксил, -N(RR), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил;
41
1-6
1-6
2
20
13
14
41
16
41
42
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -S(=O)R, -C(=O)R, гидроксиалкил, гидроксил, -N(RR), R отсутствует, если L представляет собой N, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил;
1-6
15
16
2
20
R представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, -N(RR) или -S(=O)R;
39
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R; и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[0037] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формул (VIII-A), (VIII-B) и (VIII-C):
или
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
19
каждый L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(-O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
39
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
44
45
1-6
1-6
2
20
13
14
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, гидроксиалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино, -S(=O)R, -C(=O)R или -N(RR); и
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R; и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[0038] В различных аспектах предлагаются соединения Формулы (IX):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, -O-(C-C циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или C-C линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
22
1
4
3
5
3
5
1
2
R представляет собой Н, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, причем C-C циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; R представляет собой Н, галоген или C-C алкил;
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
R представляет собой Н, C-C линейный или разветвленный алкил, -(C-C алкил)-ОН, -(C-C алкил)-O-(C-C циклоалкил) или -(C-C алкил)-O-(C-C линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1;
3
5
1
23
C-C циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; L представляет собой CR или N;
2
L представляет собой СН или N;
1
2
по меньшей мере один из L или L представляет собой N; и
23
1
4
R представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил.
24
1
4
1
4
t
1
4
[0039] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой С-С линейный или разветвленный алкил или -(С-С алкил)-О-(С-С линейный или разветвленный алкил), где t равно 0 или 1.
21
1
4
3
5
3
5
u
1
4
u
3
5
[0040] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота, -S(O)-(C-C линейный или разветвленный алкил), где u равно 0 или 2, или -S(O)-(C-C циклоалкил), где u равно 0 или 2;
3
[0041] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[0042] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой галоген, -CN или С-С галогеналкил.
1
2
[0043] В некоторых аспектах Формулы (IX) L и L оба представляют собой N.
21
22
1
2
3
5
1
2
[0044] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой С-С алкил или С-С циклоалкил, и R представляет собой С-С алкил.
21
22
3
5
1
2
[0045] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой С-С циклоалкил, и R представляет собой С-С алкил.
24
1
2
t
1
2
[0046] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой (С-С алкил)-O-(С-С-алкил), где t равно 0 или 1.
21
22
24
3
5
1
2
1
2
[0047] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой С-С алкил, и R представляет собой С-С алкил.
21
22
24
1
2
1
2
[0048] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой циклобутил, R представляет собой С-С алкил и R представляет собой С-С алкил.
21
[0049] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой циклобутил.
3
[0050] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н или F.
1
[0051] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN.
1
3
[0052] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CF.
22
[0053] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[0054] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н.
22
[0055] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой метил.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[0056] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L и L представляют собой N, и R представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[0057] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L и L представляют собой N, и R представляет собой метокси или этокси.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[0058] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L представляет собой СН, L представляет собой N, и R представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или 2-метоксиэтил.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[0059] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L представляет собой N, L представляет собой СН, и R представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или 2-метоксиэтил.
[0060] В некоторых аспектах Формулы (IX) соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из:
[0061] В различных аспектах предлагаются соединения Формулы (X):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-С линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
3
60
50
2
L представляет собой C(R), О или NR;
60
601
t
3
5
1
4
2
каждый R независимо представляет собой Н, -ОН, -CN, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил) или -C(O)-N(R), где:
t равно 0 или 1, и
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
50
501
t
1
4
t
3
5
3
5
2
1
4
каждый R независимо представляет собой Н, -C(O)-O-(C-C линейный или разветвленный алкил), -С(O)-O-(С-С циклический алкил), -С-С циклический алкил, необязательно содержащий гетероатом кислорода или азота, -C(O)-N(R), С-С, линейный или разветвленный алкил, где:
t равно 0 или 1, и
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
n равно 1, 2 или 3;
m равно 1 или 2;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота
22
1
2
R представляет собой Н, галоген, С-С алкил;
26
501
1
4
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
t
1
4
2
каждый R независимо представляет собой ОН, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -(С-С -алкил)-O-(С-С циклоалкил), -(C-С алкил)-О-(С-С линейный или разветвленный алкил), -C(O)-O-(C-C -алкил) или -C(O)-N(R), где:
t равно 0 или 1, и
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
s равно 0, 1 или 2;
601
501
26
60
50
501
601
26
60
50
501
601
26
60
50
501
601
1
4
каждый R и R независимо представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил; причем два из R, R, R, R и R необязательно соединены с образованием кольца, в котором два из R, R, R, R и R могут быть двумя R, двумя R, двумя R, двумя R или двумя R.
21
1
4
3
5
[0062] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой галоген, С-С линейный или разветвленный алкил или С-С циклоалкил.
3
[0063] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[0064] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN или C-C галогеналкил.
3
[0065] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н или F.
1
[0066] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN.
1
3
[0067] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CF.
[0068] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 1.
[0069] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 2.
[0070] В некоторых аспектах Формулы (X) m равно 1
[0071] В некоторых аспектах Формулы (X) m равно 2.
21
22
1
2
3
5
1
2
[0072] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой С-С алкил или С-С циклоалкил, и R представляет собой С-С алкил.
21
22
3
5
1
2
[0073] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой С-С циклоалкил и R представляет собой С-С алкил.
3
1
2
[0074] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 2, m равно 1, L представляет собой -N-C(O)-O-(C-C алкил).
3
50
50
21
22
3
1
1
2
[0075] В некоторых аспектах Формулы (X) L представляет собой NR; R представляет собой С-С алкил; R представляет собой циклобутил; R обозначает Н или метил; R представляет собой Н; R представляет собой -CN; m равно 2, и n равно 1 или 2.
3
[0076] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 2, m равно 1, L представляет собой О, и s равно 0.
22
[0077] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[0078] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой метил.
22
[0079] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н.
1
2
3
21
22
3
50
50
3
4
[0080] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, n равно 2, и L представляет собой NR, где R представляет собой метил или этил.
1
2
3
21
22
3
3
4
[0081] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, n равно 2, и L представляет собой О.
[0082] В некоторых аспектах Формулы (X) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
[0083] В различных аспектах предлагаются соединения Формулы (XI):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), где:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой Н, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
R представляет собой циклобутил, азетидин-1-ил или циклопропил;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген, С-С алкил; и
351
1
2
2
1
2
R представляет собой С-С алкил или С-O-(C или С-алкил).
3
[0084] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[0085] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой галоген, -CN или С-С галогеналкил.
21
22
3
4
1
2
[0086] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой С-С циклоалкил, и R представляет собой С-С алкил.
21
22
1
2
[0087] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой циклобутил, и R представляет собой С-С алкил.
21
[0088] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой циклобутил.
3
[0089] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н или F.
1
[0090] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой -CN.
1
3
[0091] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой -CF.
22
[0092] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[0093] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н.
22
[0094] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой метил.
1
2
3
21
22
351
[0095] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой циклобутил, R представляет собой метил, и R представляет собой метил или этил.
[0096] В некоторых аспектах Формулы (XI) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
[0097] В различных аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим любое из соединений формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
[0098] В различных аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI). В различных аспектах состояние, характеризующееся дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот, представляет собой вирусную инфекцию или рак. В различных аспектах вирусную инфекцию лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными противовирусными препаратами. В различных аспектах рак лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными методами лечения рака. В различных аспектах вирусная инфекция представляет собой гепатит С.
[0099] В различных аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения рака у субъекта, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI).
[00100] В различных аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения состояния, характеризующегося дисрегуляцией пути синтетазы жирных кислот у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества:
(i) первого терапевтического агента, причем первый терапевтический агент представляет собой соединение Формулы (IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, причем С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или С-С алкил;
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
R представляет собой Н, С-С линейный или разветвленный алкил, -(C-С алкил)-ОН, -(С-С алкил)-O-(С-С циклоалкил) или
1
4
t
1
4
-(С-С алкил)-О-(С-С линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1;
3
5
1
23
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; L представляет собой CR или N;
2
L представляет собой СН или N;
1
2
по меньшей мере один из L или L представляет собой N; и
23
1
4
R представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил; и
(ii) второго терапевтического агента.
[00101] В различных аспектах настоящее изобретение относится к соединению любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) для применения при лечении состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта. В различных аспектах состояние, характеризующееся дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот, представляет собой вирусную инфекцию или рак. В различных аспектах вирусную инфекцию лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными противовирусными препаратами. В различных аспектах рак лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными методами лечения рака. В различных аспектах вирусная инфекция представляет собой гепатит С.
[00102] В различных аспектах настоящее изобретение относится к соединению любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) для применения при лечении рака у субъекта.
[00103] В различных аспектах настоящего описания предлагается:
(i) первый терапевтический агент, причем первый терапевтический агент представляет собой соединение Формулы (IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
3
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил; R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или С-С алкил;
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
R представляет собой Н, С-С линейный или разветвленный алкил, -(C-С алкил)-OH, -(С-С алкил)-O-(С-С циклоалкил) или -(С-С алкил)-О-(С-С линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1;
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
1
23
L представляет собой CR или N;
2
L представляет собой СН или N;
1
2
по меньшей мере один из L или L представляет собой N; и
23
1
4
R представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил; и
(ii) второй терапевтический агент;
для применения при лечении состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта.
[00104] В различных аспектах настоящего описания предлагается применение соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) при лечении состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта. В различных аспектах состояние, характеризующееся дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот, представляет собой вирусную инфекцию или рак. В различных аспектах вирусную инфекцию лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными противовирусными препаратами. В различных аспектах рак лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными методами лечения рака. В различных аспектах вирусная инфекция представляет собой гепатит С.
[00105] В различных аспектах настоящего описания предлагается применение соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) при лечении рака у субъекта.
[00106] В различных аспектах настоящего описания предлагается применение
(i) первого терапевтического агента, причем первый терапевтический агент представляет собой соединение Формулы (IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или С-С алкил;
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
R представляет собой Н, С-С линейный или разветвленный алкил, -(C-С алкил)-OH, -(С-С алкил)-O-(С-С циклоалкил) или -(С-С алкил)- O-(C-C линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1;
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
1
23
L представляет собой CR или N;
2
L представляет собой СН или N;
1
2
по меньшей мере один из L или L представляет собой N; и
23
1
4
R представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил; и
(ii) второй терапевтический агент;
при лечении состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта.
[00107] В различных аспектах настоящее изобретение относится к соединению любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта. В различных аспектах состояние, характеризующееся дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот, представляет собой вирусную инфекцию или рак. В различных аспектах вирусную инфекцию лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными противовирусными препаратами. В различных аспектах рак лечат с применением соединения любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) в сочетании с одним или более дополнительными методами лечения рака. В различных аспектах вирусная инфекция представляет собой гепатит С.
[00108] В различных аспектах настоящее изобретение относится к соединению любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения рака у субъекта.
[00109] В различных аспектах настоящего описания предлагается:
(i) первый терапевтический агент, где первый терапевтический агент представляет собой соединение Формулы (IX):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-С линейный или разветвленный алкил), где:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или С-С алкил;
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
R представляет собой Н, С-С линейный или разветвленный алкил, -(C-С алкил)-OH, -(С-С алкил)-O-(С-С циклоалкил) или -(С-С алкил)-О-(С-С линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1;
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
1
23
L представляет собой CR или N;
2
L представляет собой СН или N;
1
2
по меньшей мере один из L или L представляет собой N; и
23
1
4
R представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил; и
(ii) второй терапевтический агент;
для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, характеризующегося дисрегуляцией функции синтетазы жирных кислот у субъекта.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[00110] На Фиг. 1 изображена корреляция между ингибированием СЖК и подавлением HCV.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00111] Настоящее изобретение направлено на решение проблем в лечении состояний, характеризующихся дисрегуляцией функции СЖК у пациента, таких как вирусная инфекция, раковые и метаболические нарушения, с помощью новых гетероциклических модуляторов синтеза липидов.
[00100] В некоторых аспектах настоящего описания предлагаются композиции и способы лечения вирусных инфекций. В общем, композиции и способы лечения вирусных инфекций направлены на модуляцию пути синтеза жирных кислот. Путь синтеза жирной кислоты участвует в репликации вирусов в клетках-хозяевах. В настоящем изобретении реализованы способы лечения вирусной инфекции, такой как инфекционный гепатит С, инфекционная желтая лихорадка и риновирусные инфекции человека, или борьбы с любым вирусом, который затрагивает путь синтеза жирных кислот.
[00101] В некоторых аспектах настоящего описания предлагаются композиции и способы для лечения рака. Синтетаза жирных кислот ответственна за превращение малонил-КоА в жирные кислоты с длинной цепью, что является ранней реакцией в биосинтезе жирных кислот. Экспрессия синтетазы жирных кислот повышена во многих раковых клетках. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, предполагается, что ингибирование экспрессии синтетазы жирных кислот или селективности действия синтетазы жирных кислот подавляет пролиферацию и вызывает гибель раковых клеток при низкой токсичности для нормальных клеток.
[00102] Кроме того, в настоящем описании предлагаются соединения и способы для модуляции целевых клеток-хозяев, на которые нацелены вирусы. Такая модуляция целевых клеток-хозяев может включать активацию или подавление целевых клеток-хозяев. Соответственно, соединения, которые модулируют, т.е. ингибируют, активность невирусного белка, т.е. белка клетки-хозяина, т.е. компонентов пути синтеза жирных кислот, можно применять в качестве противовирусных фармацевтических агентов.
Определения
3
2
2
2
[00103] Химические фрагменты, называемые одновалентными химическими фрагментами (т.е. алкил, арил и т.д.), также включают структурно допустимые поливалентные фрагменты, как будет понятно специалистам из уровня техники. Например, хотя «алкильный» фрагмент обычно относится к одновалентному радикалу (т.е. СНСН-), в соответствующих случаях «алкильный» фрагмент может также относиться к двухвалентному радикалу (т.е. -СНСН-, что эквивалентно «алкиленовой» группе). Аналогично, в обстоятельствах, где требуется двухвалентный фрагмент, специалистам из уровня техники будет понятно, что термин «арил» относится к соответствующей двухвалентной ариленовой группе.
а
[00104] Для всех атомов подразумевается их обычное количество валентностей для образования связи (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для О и 2, 4 или 6 для S, в зависимости от состояния окисления атома). Иногда фрагмент может быть определен, например, как (А)В, где а равно 0 или 1. В таких случаях, если а равно 0, то фрагмент представляет собой В, а если а равно 1, то фрагмент представляет собой АВ.
1
2
3
1
6
1
3
1
2
3
1-2
1-3
2-3
[00105] Если заместитель может варьироваться в зависимости от количества атомов или групп одного и того же типа (т.е. алкильные группы могут быть C, С, С и т.д.), то количество повторяющихся атомов или групп может быть представлено диапазоном (т.е. C-С алкил), который включает каждое число в диапазоне и любой и все субдиапазоны. Например, C-С-алкил включает C, С, С, C, C и С алкил.
[00106] «Алканоил» относится к карбонильной группе с низшей алкильной группой в качестве заместителя.
[00107] «Алкиламино» относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
3
1
1-6
1
2
3
4
5
6
[00108] «Алкокси» относится к атому О, замещенному алкильной группой, как определено в настоящем документе, например метокси [-ОСН, C-алкокси]. Термин «C алкокси» охватывает C-алкокси, С-алкокси, С-алкокси, С-алкокси, С-алкокси, С-алкокси и любой его субдиапазон.
[00109] «Алкоксикарбонил» относится к карбонильной группе с алкоксигруппой в качестве заместителя.
[00110] «Алкил», «алкенил» и «алкинил» относятся к необязательно замещенным алифатическим группам с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 1 до 30 атомов углерода или предпочтительно от 1 до 15 атомов углерода, или более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутип, изобутил, пентил, гексил, винил, аллил, изобутенил, этинил и пропинил. В настоящем документе термин «гетероалкил» обозначает алкил с одним или более гетероатомами.
2
2
2
3
[00111] «Алкилен» относится к необязательно замещенному двухвалентному радикалу, который представляет собой разветвленный или линейный углеводородный фрагмент, содержащий указанное количество атомов углерода, и имеющий две точки присоединения. Примером может служить пропилен [-СНСНСН-, С-алкилен].
2
[00112] «Амино» относится к группе -NH.
[00113] «Арил» относится к необязательно замещенным ароматическим группам, которые содержат по меньшей мере одно кольцо, имеющее систему конъюгированных пи-электронов и включающее карбоциклические арильные и биарильные группы, все из которых могут быть необязательно замещены. Фенильная и нафтильная группы являются предпочтительными карбоциклическими арильными группами.
[00114] «Аралкил» или «арилалкил» относятся к алкилзамещенным арильным группам. Примеры аралкильных групп включают бутилфенил, пропилфенил, этилфенил, метилфенил, 3,5-диметилфенил, трет-бутилфенил.
N
1
12
1
12
[00115] В настоящем документе «карбамоил» означает группу структуры , где R выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С-С алкила, С-С гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, сульфонила, сульфоната и сульфонамида.
[00116] «Карбонил» означает группу структуры .
5
7
5
[00117] «Циклоалкил» означает необязательно замещенное кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и моноциклическим, бициклическим или трициклическим, полностью состоящее из атомов углерода. Примером циклоалкильной группы является циклопентенильная группа (СН-), которая представляет собой пятиуглеродную (С) ненасыщенную циклоалкильную группу.
[00118] «Гетероцикл» означает необязательно замещенную 5-7-членную систему циклоалкильных колец, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из N, О или S и необязательно содержат одну двойную связь,
[00119] «Галоген» относится к радикалу хлора, брома, фтора или йода. Дополнительно, термин «галоген» включает термины «гало» или «галогенид».
[00120] «Гетероатом» относится к неуглеродному атому, причем бор, азот, кислород, сера и фосфор являются предпочтительными гетероатомами, и, при этом, азот, кислород и сера являются особенно предпочтительными гетероатомами в соединениях по настоящему изобретению.
[00121] «Гетероарил» относится к необязательно замещенным арильным группам, содержащим от 1 до 9 атомов углерода, причем остальная часть атомов представляет собой гетероатомы и включает те гетероциклические системы, которые описаны в «Handbook of Chemistry and Physics», 49th edition, 1968, R.C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Конкретно, см. Раздел С, Правила наименования органических соединений, В. Основные гетероциклические системы. Подходящие гетероарилы включают тиенил, пиррил, фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, пиранил, тетразолил, пирролил, пирролинил, пиридазинил, триазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.п.
2
1
12
1
12
1
12
1
12
[00122] «Необязательно замещенный» фрагмент может содержать от одного до четырех или предпочтительно от одного до трех или более предпочтительно один или два неводородных заместителя. Если не указано иное, то в случаях, когда заместитель находится при углероде, он выбран из группы, состоящей из -ОН, -CN, -NO, галогена, С-С алкила, С-С гетероалкила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, замещенного сульфонила, сульфоната, сульфонамида и амино, ни один из которых не является замещенным. Если не указано иное, то в случаях, когда заместитель находится при азоте, он выбран из группы, состоящей из С-С алкила, С-С гетероалкила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, сульфонила, сульфоната и сульфонамида, ни один из которых не является замещенным.
N
1
12
1
12
[00123] В настоящем документе термин «сульфонамид» включает группу структуры  где R выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, С-С алкила, C-С гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероцикла, арила, гетероарила, аралкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, карбамоила, замещенного сульфонила, сульфоната и сульфонамида.
N
1
10
2
10
2
10
1
10
1
10
[00124] В настоящем документе термин «сульфонат» означает группу структуры  где R выбран из группы, состоящей из водорода, С-С алкила, С-С алкенила, С-С алкинила, C-С алканоила или C-С алкоксикарбонила.
2
2
[00125] В настоящем документе «сульфонил», отдельно или как часть другой группы, означает группу SO. Группа SO необязательно является замещенной.
[00126] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, в которых присутствуют асимметричные или хиральные центры. Стереоизомеры обозначают как (R) или (S), в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. В настоящем документе термины (R) и (S) представляют собой такие конфигурации, как определено в Рекомендациях ИЮПАК 1974 года для раздела Е, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, которая включена в настоящий документе посредством ссылки. В настоящем описании рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси, которые конкретно включены в настоящее изобретение. Стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры и смеси энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены синтетическим путем из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением, как хорошо известно специалистам из уровня техники. Указанные методы разделения представляют собой: (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров путем перекристаллизации или хроматографии и выделение оптически чистого продукта из вспомогательного продукта или (2) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.
[00127] Кроме того, описанные в настоящем документе фрагменты, которые существуют в нескольких таутомерных формах, включают все такие формы, охватываемые данной таутомерной структурой.
[00128] Отдельные атомы в раскрытых соединениях могут представлять собой любой изотоп конкретного элемента. Например, водород может присутствовать в форме дейтерия.
[00129] «Фармацевтически приемлемый означает одобренный или подходящий для одобрения регуляторным органом Федерального правительства или Правительства штата или внесенный в Фармакопею США или другие общепризнанные фармакопеи для применения у животных и, более конкретно, у человека. Это может быть материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал может вводиться индивидууму, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов и не взаимодействуя вредным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.
[00130] Термин «фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают, например, кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли.
[00131] «Кислотно-аддитивные соли» в соответствии с настоящим изобретением образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образуются с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислоты, глюкогептоновая кислота, 4,4-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.
[00132] «Основно-аддитивные соли» в соответствии с настоящим изобретением образуются, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменяется ионом металла, т.е. ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или образует координационное соединение с органическим основанием. Подходящие органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Подходящие неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Необходимо понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и часто образуются в процессе кристаллизации. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают различные кристаллические упаковки одно и того же элементного состава соединения. Полиморфы обычно имеют разные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуру плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут привести к преобладанию одной из кристаллических форм.
[00133] Термин «лечение» включает введение соединений или агентов по настоящему изобретению субъекту для предотвращения или задержки, для облегчения или для остановки или подавления развития симптомов или состояний, сопровождающихся расстройствами, связанными с синтетазами жирных кислот, т.е. опухолевого роста, связанного с раком. Опытному медицинскому работнику будет известно, как применять стандартные методы для определения того, страдает ли субъект заболеванием, связанным с активностью синтетазы жирных кислот, т.е. путем обследования субъекта и определения того, страдает ли субъект заболеванием, которое, как известно, связано с активностью синтетазы жирных кислот, или путем анализа уровней синтетазы жирных кислот в плазме крови или ткани индивидуума, у которого подозревается или установлено нарушение, связанное с синтетазой жирных кислот, и сравнения уровней синтетазы жирных кислот в плазме крови или ткани человека с подозреваемым или установленным заболеванием, связанным с нарушением со стороны синтетазы жирных кислот, с уровнем синтетазы жирных кислот в плазме крови или ткани здорового человека. Повышенные уровни секурина указывают на заболевание. Соответственно, настоящее изобретение относится, среди прочего, к способам введения соединения по настоящему изобретению субъекту и определения активности синтетазы жирных кислот у пациента. Активность синтетазы жирных кислот у субъекта может быть определена до и/или после введения соединения.
[00134] «Терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» означает количество, которое при введении субъекту вызывает эффект, ради которого его вводят. Например, «терапевтически эффективное количество» при введении субъекту с целью ингибирования активности синтетазы жирных кислот является достаточным для ингибирования активности синтетазы жирных кислот. «Терапевтически эффективное количество» при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для лечения этого заболевания.
[00135] За исключением случаев, когда это специально указано, термины «субъект» и «пациент» используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим, таким как пациенты-люди и нечеловекообразные приматы, а также экспериментальные животные, такие как кролики, крысы и мыши, и другим животным. Соответственно, термин «субъект» или «пациент» в настоящем документе означает любого пациента- или субъекта-млекопитающее, которому могут быть введены соединения по изобретению. В иллюстративном аспекте настоящего изобретения для идентификации пациентов-субъектов для лечения в соответствии со способами по изобретению применяются общепринятые методы скрининга для определения факторов риска, связанных с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса существующего заболевания или состояния у пациента. Такие методы скрининга включают, например, обычное обследование для определения факторов риска, связанных с целевым или подозреваемым заболеванием или состоянием. Эти и другие шаблонные методы позволяют клиницисту отбирать пациентов, нуждающихся в терапии с применением способов и композиций по настоящему изобретению.
[00136] Подробное описание изобретения приведено в сопроводительном описании ниже. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, можно применять в практике или испытаниях настоящего изобретения, описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множественное число, если контекст явно не диктует иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно им придает специалист в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.
[00137] В настоящем описании упоминаются различные патенты, заявки на выдачу патентов и публикации. Описание этих патентов, заявок на выдачу патентов и публикаций включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме с целью более полного описания уровня техники, известного специалистам из уровня техники, на дату раскрытия настоящего изобретения. Настоящее описание будет преобладать в случае, если существует какая-либо несогласованность между патентами, патентными заявками и публикациями и настоящим описанием.
[00138] Для удобства в настоящем документе собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те же значения, которые обычно придает им специалист в области техники, к которой относится настоящее описание. Первоначальное определение, представленное для группы или термина, используемых в настоящем описании, относится к этой группе или термину на протяжении всего описания настоящего изобретения, отдельно или как часть другой группы, если не указано иное.
Модуляторы пути СЖК
[00139] Один из аспектов настоящего изобретения включает способ подавления вирусной инфекции или лечения рака путем приведения клетки в контакт с агентом, который модулирует путь синтеза жирных кислот. Данный способ подавления вирусной инфекции или лечения рака может быть реализован in vitro путем приведения в контакт инфицированных вирусом/раковых клеток с агентом, который модулирует путь синтеза жирных кислот, или in vivo путем введения агента, который модулирует путь синтеза жирных кислот, субъекту, инфицированному вирусом/больному раком. В одном аспекте агент может быть ингибитором пути синтеза жирных кислот.
[00140] Примеры ингибиторов пути синтеза жирных кислот, которые можно применять в способах и композициях по настоящему изобретению, описаны ниже.
Соединения Формулы (I)
[00141] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (I):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой водород или C алкил и R' представляет собой водород, C алкил или отсутствует;
А представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR), или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино;
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил или они необязательно соединены между собой с образованием связи;
n равно 1 или 2; и
m равно 0 или 1.
3
[00142] В некоторых аспектах Формулы (I) R представляет собой F.
[00143] В некоторых аспектах Формулы (I) А представляет собой СН.
[00144] В некоторых аспектах Формулы (I) А представляет собой N.
[00145] В некоторых аспектах Формулы (I) X, Y и Z представляют собой NR'.
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
4
11
[00146] В некоторых аспектах Формулы (I) R представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяются вместе, образуя гетероарил.
5
6
[00147] В некоторых аспектах Формулы (I) R представляет собой водород, и R представляет собой арил или гетероарил.
[00148] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-A) или (I-B):
или
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
2
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', причем R представляет собой водород или C алкил, и R представляет собой водород, C алкил или отсутствует;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR), или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино; и
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил, или они необязательно соединены между собой с образованием связи.
[00149] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (IC) или (ID):
или
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой водород или C алкил, и R' представляет собой водород, C алкил или отсутствует;
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00150] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-Е), (I-F), (I-G), (I-H):
или
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), C алкил, C алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00151] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-I), (I-J) или (I-K):
или
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X и Y независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или C алкил, и R' представляет собой Н, C алкил или отсутствует;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, C алкокси, C алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил, C алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил; R представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, -N(RR), CF, -OCF или -S(=O)R;
5
6
7
8
9
10
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00152] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-L) или (I-М):
или
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X и Y независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или C алкил и R' представляет собой Н, C алкил или отсутствует;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00153] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-N) или (I-O):
или
или их фармацевтически приемлемой соли.
[00154] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют следующую Формулу (I-P):
или ее фармацевтически приемлемой соли, где:
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00155] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-Q), (I-R) или (I-S):
или
или их фармацевтически приемлемой соли.
[00156] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют следующую Формулу (I-T):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил, и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, С алкил, С алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой H, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00157] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют следующую Формулу (I-U):
или ее фармацевтически приемлемой соли.
[00158] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-V):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил, и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, С алкил, С алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00159] В определенном аспекте соединение Формулы (I) имеет следующую Формулу (I-W):
или его фармацевтически приемлемой соли.
[00160] В некоторых аспектах соединения Формулы (I) имеют одну из следующих Формул (I-Х), (I-Y), (I-Z), (I-AA), (I-AB), (I-AC), (I-AD), (I-AF), (I-AG) или (I-AH):
или
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения Формулы (II)
[00161] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (II):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
каждый L и D независимо представляет собой С или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, С алкил, С алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR);
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино;
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил или необязательно соединяются вместе для образования связи;
n равно 1 или 2; и
m равно 0 или 1.
[00162] В некоторых аспектах соединения Формулы (II) имеют следующую Формулу (II-А):
или ее фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00163] В некоторых аспектах соединения Формулы (II) имеют следующую Формулу (II-В):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X и Y независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил, и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00164] В некоторых аспектах соединения Формулы (II) имеют одну из следующих Формул (II-С), (II-D) или (II-Е):
или
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1-6
каждый X и Y независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил, и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
2
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, галоген, С алкокси, С алкил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
3
1-6
1-6
2
3
R представляет собой водород, гидроксид, галоген, С алкил, С алкокси, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF или -S(=O)R;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
5
6
7
8
9
10
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00165] В некоторых аспектах соединение Формулы (II) имеет следующую Формулу (II-F):
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения Формулы (III)
[00166] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (III):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1-6
1-6
каждый X, Y и Z независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил, и R' представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
Q представляет собой С или N;
3
1-6
1-6
3
R представляет собой водород, гидроксид, галоген, С алкил, С алкокси, или если Q представляет собой N, то R отсутствует;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, С алкокси или -N(R)(R);
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
12
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
11
12
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
13
14
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR);
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино;
17
18
каждый R и R независимо представляет собой водород или алкил или необязательно соединяются вместе для образования связи;
19
R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил;
n равно 0, 1 или 2; и
m равно 0 или 1.
[00167] В некоторых аспектах соединения Формулы (III) имеют одну из следующих формул (III-А), (III-В) или (III-С):
или
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1-6
1
1-6
каждый X и Y независимо представляет собой CR или NR', где R представляет собой Н или С алкил, и R представляет собой Н, С алкил или отсутствует;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил или С алкокси;
4
5
6
7
8
9
10
1-6
1-6
2
20
4
11
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -C(=O)N(RR), -N(R)C(=O)R, -N(RR), С алкил, С алкокси, -S(=O)R, или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
11
1-6
1-6
13
14
3
3
2
20
4
11
R представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, -N(RR), CF, -OCF, -S(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил;
5
6
7
8
9
10
1-6
15
16
каждый R, R, R, R, R и R независимо представляет собой Н, С алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино или -N(RR); и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой Н, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или алкиламино.
[00168] В некоторых аспектах соединения Формулы (III) имеют одну из следующих Формул (III-D), (III-E) или (III-F):
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения Формулы (IV)
[00169] В некоторых аспектах соединения Формулы (IV) имеют одну из следующих Формул (IV-A), (IV-B) или (IV-C):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1
2
3
4
каждый L, L, L, L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
23
13
14
1-6
1-6
1
23
24
R представляет собой водород, -N(R)(R), C алкил, C алкокси, отсутствует, если L представляет собой N, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, гетероарил или циклоалкил;
24
13
14
1-6
1-6
1-6
23
24
R представляет собой водород, -N(R)(R), C алкил, C алкокси, -(C алкокси)(гетероциклил), гетероциклил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, гетероарил или циклоалкил;
26
13
14
2
20
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -N(R)(R) или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(-O)R;
25
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси; и
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[00170] В некоторых аспектах соединения Формулы (IV) имеют одну из следующих Формул (IV-D) и (IV-E):
или их фармацевтически приемлемой соли.
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(-O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
26
13
14
2
20
R представляет собой водород, гетероарил, гетероциклил, -N(R)(R) или -S(-O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(-O)R;
25
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси; и
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[00171] В некоторых аспектах соединения Формулы (IV) имеют одну из следующих Формул (IV-F) и (IV-G):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(-O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(-O)R;
25
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино;
s равно 0, 1 или 2;
5
2
L представляет собой CH, NH, S или О;
6
L представляет собой СН или N;
27
4
2
20
R представляет собой водород, -C(=O)R, -S(=O)R;
28
4
2
20
6
R представляет собой водород, -C(=O)R, -S(=O)R или отсутствует, если L представляет собой О; и
4
1-6
1-6
13
14
13
14
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R) или -N(R)(R).
1
1-6
1-6
13
14
[00172] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой водород, циано, C алкил, C алкокси или -C(=O)N(R)(R).
1
[00173] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой циано.
2
2
[00174] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой водород или галоген; R представляет собой водород.
3
[00175] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой водород.
21
22
1-6
[00176] В некоторых аспектах Формулы (IV) каждый R и R независимо представляет собой водород или C алкил.
21
22
1-6
[00177] В некоторых аспектах Формулы (IV) каждый R и R независимо представляет собой C алкил.
25
[00178] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой водород.
2
[00179] В некоторых аспектах Формулы (IV) L представляет собой N.
1
[00180] В некоторых аспектах Формулы (IV) L представляет собой СН.
3
[00181] В некоторых аспектах Формулы (IV) L представляет собой СН.
4
[00182] В некоторых аспектах Формулы (IV), L представляет собой СН.
[00183] В некоторых аспектах Формулы (IV) А представляет собой N.
[00184] В некоторых аспектах Формулы (IV) А представляет собой СН.
26
[00185] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой гетероциклил.
24
13
14
[00186] В некоторых аспектах Формулы (IV) R представляет собой -N(R)(R).
5
6
[00187] В некоторых аспектах Формулы (IV) каждый L и L независимо представляет собой N. В некоторых аспектах Формулы (IV) s равно 1.
[00188] В некоторых аспектах Формулы (IV) s равно 0.
[00189] В некоторых аспектах соединения Формулы (IV) имеют одну из следующих Формул (IV-H), (IV-I), (IV-J), (IV-K), (IV-L), (IV-M), (IV-N) или (IV-O):
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения Формулы (V)
[00190] В различных аспектах настоящего изобретения предлагаются соединения Формулы (V):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
7
30
7
L представляет собой N или О, причем R отсутствует, если L представляет собой О;
А представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(-O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
29
30
1-6
1-6
15
16
46
48
47
29
30
30
7
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, гидроксиалкил, гетероарил, гетероциклил, -N(RR), -C(=O)R, -RC(=O)R, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклила, причем R отсутствует, если L представляет собой О;
46
47
1-6
15
16
2
20
48
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, -N(RR) или -S(=O)R; R представляет собой алкил или отсутствует;
31
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино; и
v равно 0 или 1.
[00191] В некоторых аспектах соединения Формулы (V) имеют одну из следующих формул (5-А), (5-В), (5-С) или (V-D):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
30
1-6
1-6
15
16
46
48
47
30
7
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, гидроксиалкил, гетероарил, гетероциклил, -N(RR), -C(=O)R или -RC(=O)R, причем R отсутствует, если L представляет собой О;
46
47
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, -N(RR) или -S(=O)R;
48
R представляет собой алкил или отсутствует;
31
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино;
8
9
10
2
L, L и L независимо представляют собой СН, NH или О;
11
12
каждый L и L независимо представляет собой СН или N;
32
33
1-6
1-6
2
20
46
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -S(=O)R, -C(=O)R, гидроксиалкил, гидроксил или отсутствует;
u равно 0, 1 или 2; и
t равно 0, 1 или 2.
7
[00192] В некоторых аспектах Формулы (V) L представляет собой N.
7
[00193] В некоторых аспектах Формулы (V) L представляет собой О.
[00194] В некоторых аспектах Формулы (V) А представляет собой N.
[00195] В некоторых аспектах Формулы (V) А представляет собой СН.
1
1-6
1-6
13
14
[00196] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой водород, циано, C алкил, C алкокси или -C(=O)N(R)(R).
1
[00197] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой цианогруппу.
2
[00198] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой водород или галоген.
2
[00199] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой водород.
3
[00200] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой фтор.
21
22
1-6
[00201] В некоторых аспектах Формулы (V) каждый R и R независимо представляет собой водород или C алкил.
21
22
1-6
[00202] В некоторых аспектах Формулы (V) каждый R и R независимо представляет собой C алкил.
31
[00203] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой водород.
30
[00204] В некоторых аспектах Формулы (V) R представляет собой водород.
8
[00205] В некоторых аспектах Формулы (V) L представляет собой О.
9
[00206] В некоторых аспектах Формулы (V) L представляет собой О.
10
11
[00207] В некоторых аспектах Формулы (V) L представляет собой О и L представляет собой N.
12
[00208] В некоторых аспектах Формулы (V) L представляет собой N.
32
33
[00209] В некоторых аспектах Формулы (V) каждый R и R независимо представляет собой водород.
[00210] В некоторых аспектах соединения Формулы (V) имеют одну из следующих Формул (V-I), (V-J), (V-K), (V-L), (V-M), (V-N) или (V-O):
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения Формулы (VI)
[00211] В некоторых аспектах соединения Формулы (VI) имеют одну из следующих Формул (VI-A) или (VI-B):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
13
14
15
каждый L, L, L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(-O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(-O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
34
1-6
1-6
3
3
2
20
15
16
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, гидроксил, гидроксиалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино, CF, -OCF, -S(=O)R, N(RR);
35
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
36
1-6
1-6
15
16
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -N(RR), гетероциклил или гетероарил;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(-O)R; и
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
[00212] В некоторых аспектах соединения Формулы (VI) имеют одну из следующих Формул (VI-C) или (VI-D):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(-O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
35
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
36
1-6
1-6
15
16
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -N(RR), гетероциклил или гетероарил;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино; и
37
38
1-6
1-6
37
38
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, гидроксиалкил, гетероарил, гетероциклил, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.
1
1-6
1-6
13
14
[00213] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой водород, циано, C алкил, C алкокси или -C(=O)N(R)(R).
1
[00214] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой цианогруппу.
2
[00215] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой водород или галоген.
2
[00216] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой водород.
3
[00217] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой фтор.
21
22
1-6
[00218] В некоторых аспектах Формулы (VI) каждый R и R независимо представляет собой водород или C алкил.
21
22
1-6
[00219] В некоторых аспектах Формулы (VI) каждый R и R независимо представляет собой C алкил.
35
[00220] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой водород.
34
[00221] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой гетероарил;
34
[00222] В некоторых аспектах Формулы (VI) R представляет собой тиенил, пиририл, фурил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, тиазолил, пиранил, тетразолил, пирролил, пирролинил, пиридазинил, триазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил или бензотиадиазолил.
[00223] В некоторых аспектах Формулы (VI) L13 представляет собой N.
14
15
[00224] В некоторых аспектах Формулы (VI) каждый L и L независимо представляет собой СН.
[00225] В некоторых аспектах Формулы (VI) А представляет собой N.
[00226] В некоторых аспектах Формулы (VI) А представляет собой СН.
[00227] В некоторых аспектах соединения Формулы (VI) имеют одну из следующих Формул (VI-E), (VI-F), (VI-G), (VI-H) или (VI-I):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
[00228] В некоторых аспектах настоящего описания предлагаются соединения Формулы (VI-J):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой Н, галоген или C-C линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
R представляет собой циклобутил, азетидин-1-ил или циклопропил;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или C-C алкил;
35
351
351
351
351
2
R представляет собой -C(O)-R, -C(O)-NHR, -C(O)-OR или S(O)R; и
351
1
6
R представляет собой C-С линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый которых необязательно является замещенным.
3
[00229] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[00230] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой галоген, -CN или C-C галогеналкил.
22
1
2
[00231] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой C-C алкил.
21
22
1
2
[00232] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой циклобутил, и R представляет собой С-С-алкил.
21
[00233] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой циклобутил.
3
[00234] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н или F.
1
[00235] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CN.
1
3
[00236] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CF.
22
[00237] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[00238] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой Н.
22
[00239] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой метил.
35
351
[00240] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -С(O)-NHR.
351
[00241] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил.
351
[00242] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил или (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил.
1
2
3
21
22
35
351
351
3
4
[00243] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой Н, R представляет собой -С(O)-NHR, где R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил.
35
351
[00244] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -С(O)-O-R.
351
[00245] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил.
1
2
3
21
22
35
351
351
3
4
[00246] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой Н, R представляет собой-С(О)-OR, где R представляет собой изопропил, изобутил, (R)-3-тетрагидрофуранил, (S)-3-тетрагидрофуранил, (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метил, (R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил или (S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил.
351
[00247] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) R представляет собой (R)-3-тетрагидрофуранил или (S)-3-тетрагидрофуранил.
[00248] В некоторых аспектах Формулы (VI-J) соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из:
Соединения Формулы (VII)
[00249] В некоторых аспектах соединения Формулы (VII) имеют одну из следующих формул VII-A или VII-B:
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
16
41
16
L представляет собой С или N, причем R отсутствует, если L представляет собой N;
17
18
каждый L, L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
40
42
43
1-6
1-6
2
20
13
14
41
42
каждый R, R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -S(=O)R, -C(=O)R, гидроксиалкил, гидроксил, -N(RR), или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, Образуют гетероарил или гетероциклил;
41
1-6
1-6
2
20
13
14
41
16
41
42
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, -S(=O)R, -C(=O)R, гидроксиалкил, гидроксил, -N(RR), R отсутствует, если L представляет собой N, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил;
1-6
15
16
2
20
R представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, -N(RR) или -S(=O)R;
39
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R; и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
1
1-6
1-6
13
14
[00250] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой водород, циано, C алкил, C алкокси или -C(=O)N(R)(R).
1
[00251] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой цианогруппу.
2
[00252] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой водород или галоген.
2
[00253] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой водород.
3
[00254] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой водород.
21
22
1-6
[00255] В некоторых аспектах Формулы (VII) каждый R и R независимо представляет собой водород или C алкил.
21
22
1-6
[00256] В некоторых аспектах Формулы (VII) каждый R и R независимо представляет собой C алкил.
39
[00257] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой водород.
40
[00258] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой водород.
16
[00259] В некоторых аспектах Формулы (VII) L представляет собой N.
17
[00260] В некоторых аспектах Формулы (VII) L представляет собой N.
18
[00261] В некоторых аспектах Формулы (VII) L представляет собой СН.
18
[00262] В некоторых аспектах Формулы (VII) L представляет собой N.
[00263] В некоторых аспектах Формулы (VII) А представляет собой N.
[00264] В некоторых аспектах Формулы (VII) А представляет собой СН.
42
1-6
[00265] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой C алкил.
41
1-6
[00266] В некоторых аспектах Формулы (VII) R представляет собой C алкил.
[00267] В некоторых аспектах соединения Формулы (VII) имеют одну из следующих Формул (VII-C) или (VII-D):
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения Формулы (VIII)
[00268] В некоторых аспектах соединения Формулы (VIII) имеют одну из следующих Формул (VIII-A), (VIII-B) или (VIII-C):
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
19
каждый L и А независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)qC(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
39
1-6
1-6
R представляет собой водород, C алкил или C алкокси;
44
45
1-6
1-6
2
20
13
14
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, гидроксиалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино, -S(=O)R, -C(=O)R или -N(RR); и
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R; и
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино.
1
1-6
1-6
13
14
[00269] В некоторых аспектах Формулы (VIII) R представляет собой водород, циано, C алкил, C алкокси или -С(=O) NN(R)(R).
1
[00270] В некоторых аспектах Формулы (VIII) R представляет собой циано.
2
[00271] В некоторых аспектах Формулы (VIII) R представляет собой водород или галоген.
2
[00272] В некоторых аспектах Формулы (VIII) R представляет собой водород.
3
[00273] В некоторых аспектах Формулы (VIII) R представляет собой водород.
21
22
1-6
[00274] В некоторых аспектах Формулы (VIII) каждый R и R независимо представляет собой водород или C алкил.
21
22
1-6
[00275] В некоторых аспектах Формулы (VIII) каждый R и R независимо представляет собой C алкил.
39
[00276] В некоторых аспектах Формулы (VIII) R представляет собой водород.
19
[00277] В некоторых аспектах Формулы (VIII) L представляет собой N.
[00278] В некоторых аспектах Формулы (VIII) А представляет собой N.
[00279] В некоторых аспектах Формулы (VIII) А представляет собой СН.
[00280] В некоторых аспектах соединения Формулы (VIII) имеют следующую Формулу (VIII-D):
или его фармацевтически приемлемой соли.
[00281] В различных аспектах предлагаются соединения Формулы IX:
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил) или -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
C-C циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или C-C линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или C-C алкил;
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
R представляет собой Н, C-C линейный или разветвленный алкил, -(C-C алкил)-OH, -(C-C алкил)-O-(С-С циклоалкил) или -(C-C алкил)-O-(С-С линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1;
3
5
С-C циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
1
23
L представляет собой CR или N;
2
L представляет собой СН или N;
1
2
по меньшей мере один из L или L представляет собой N; и
23
1
4
R представляет собой Н или C-C линейный или разветвленный алкил.
24
1
4
1
4
t
1
4
[00282] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой C-C линейный или разветвленный алкил, -(C-C алкил)-O-(С-С линейный или разветвленный алкил), где t равно 0 или 1.
21
1
4
3
5
3
5
u
1
4
u
3
5
[00283] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота, -S(O)-(C-C линейный или разветвленный алкил), где u равно 0 или 2, или -S(O)-(С-С циклоалкил), где и равно 0 или 2.
3
[00284] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[00285] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой галоген, -CN или C-C галогеналкил.
1
2
[00286] В некоторых аспектах Формулы (IX) L и L оба являются N.
21
22
1
2
3
5
1
2
[00287] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой C-C алкил или С-C циклоалкил, и R представляет собой C-C алкил.
21
22
3
5
1
2
[00288] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой С-С циклоалкил, и R представляет собой C-C алкил.
24
1
2
t
1
2
[00289] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой (C-C алкил)-O-(С-С -алкил), где t равно 0 или 1.
21
22
24
3
5
1
2
1
2
[00290] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой C-C алкил, и R представляет собой C-C алкил.
21
22
24
1
2
1
2
[00291] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой циклобутил, R представляет собой C-C алкил, и R представляет собой C-C алкил.
21
[00292] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой циклобутил.
3
[00293] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н или F.
1
[00294] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN.
1
3
[00295] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CF.
22
[00296] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[00297] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой Н.
22
[00298] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой метил.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[00299] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой водород, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L и L представляют собой N, и R представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[00300] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L и L представляют собой N, и R представляет собой метокси или этокси.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[00301] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L представляет собой СН, L представляет собой N, и R представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или 2-метоксиэтил.
1
2
3
21
22
1
2
24
3
4
[00302] В некоторых аспектах Формулы (IX) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, L представляет собой N, L представляет собой СН, и R представляет собой метил, этил, гидроксиметил, метоксиметил или 2-метоксиэтил.
[00303] В некоторых аспектах Формулы (IX) соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из:
[00304] В некоторых аспектах предлагаются соединения Формулы (X):
или их фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или C-C линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
3
60
50
2
L представляет собой C(R), О или NR;
60
601
t
3
5
1
4
2
каждый R независимо представляет собой Н, -ОН, -CN, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил) или -C(O)-N(R), где:
t равно 0 или 1, и
3
5
С-C циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
50
501
t
1
4
t
3
5
3
5
2
1
4
каждый R независимо представляет собой Н, -C(O)-O-(C-C линейный или разветвленный алкил), -C(O)-O-(С-С циклический алкил), -С-С циклический алкил, необязательно содержащий гетероатом кислорода или азота, -C(O)-N(R), C-C, линейный или разветвленный алкил, где:
t равно 0 или 1, и
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
n равно 1, 2 или 3;
m равно 1 или 2;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген, C-C алкил;
26
501
1
4
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
t
1
4
2
каждый R независимо представляет собой ОН, -CN, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, -(C-C -алкил)-O-(С-С циклоалкил), -(C-C алкил)-O-(С-С линейный или разветвленный алкил), -C(O)-O-(C-C -алкил) или -C(O)-N(R), где:
t равно 0 или 1,и
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
s равно 0, 1 или 2;
601
501
1
4
каждый R и R независимо представляет собой Н или C-C линейный или разветвленный алкил; и, при этом,
26
60
50
501
601
26
60
50
501
601
26
60
50
501
601
два из R, R, R, R и R необязательно соединяются с образованием кольца, в котором два из R, R, R, R и R могут быть двумя R, двумя R, двумя R, двумя R или двумя R.
21
3
1
4
3
5
[00305] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой галоген, C-C линейный или разветвленный алкил или С-C циклоалкил. [00306] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[00307] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN или C-C гадогеналкил.
3
[00308] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н или F.
1
[00309] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN.
1
3
[00310] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CF.
[00311] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 1.
[00312] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 2.
[00313] В некоторых аспектах Формулы (X) m равно 1
[00314] В некоторых аспектах Формулы (X) m равно 2.
21
22
1
2
3
5
1
2
[00315] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой C-C алкил или С-С циклоалкил, и R представляет собой C-C алкил.
21
22
3
5
1
2
[00316] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой С-C циклоалкил, и R представляет собой С-С алкил.
3
1
2
[00317] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 2, m равно 1, L представляет собой -N-C(O)-O-(C-C алкил).
3
50
50
21
22
3
1
1
2
[00318] В некоторых аспектах Формулы (X) L представляет собой NR; R представляет собой C-C алкил; R представляет собой циклобутил; R обозначает Н или метил; R представляет собой Н; R представляет собой -CN; m равно 2, и n равно 1 или 2.
3
[00319] В некоторых аспектах Формулы (X) n равно 2, m равно 1, L представляет собой О, и s равно 0.
22
[00320] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[00321] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой метил.
22
[00322] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой Н.
1
2
3
21
22
3
50
50
3
4
[00323] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, n равно 2, и L представляет собой NR, где R представляет собой метил или этил.
1
2
3
21
22
3
3
4
[00324] В некоторых аспектах Формулы (X) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой С-С циклоалкил, R представляет собой метил, n равно 2, и L представляет собой О.
[00325] В некоторых аспектах Формулы (X) соединение имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
[00326] В различных аспектах предлагаются соединения Формулы (XI):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, C-C линейный или разветвленный алкил, -O-(C-C циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
C-C циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой Н, галоген или C-C линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
R представляет собой циклобутил, азетидин-1-ил или циклопропил;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген, C-C алкил; и
351
1
2
2
1
2
R представляет собой C-C алкил или C-O-(C или C-алкил).
3
[00327] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н или галоген.
1
1
2
[00328] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой галоген, -CN или C-C галогеналкил.
21
22
3
4
1
2
[00329] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой C-C циклоалкил, и R представляет собой C-C алкил.
21
22
1
2
[00330] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой циклобутил, и R представляет собой C-C алкил.
21
[00331] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой циклобутил.
3
[00332] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н или F.
1
[00333] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой -CN.
1
3
[00334] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой -CF.
22
[00335] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н, метил или этил.
22
[00336] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой Н.
22
[00337] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой метил.
1
2
3
21
22
351
[00338] В некоторых аспектах Формулы (XI) R представляет собой -CN, каждый R представляет собой Н, R представляет собой Н или F, R представляет собой циклобутил, R представляет собой метил, и R представляет собой метил или этил.
[00339] В некоторых аспектах Формулы (XI) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
[00340] В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим любую из структур, и являются ингибиторами синтетазы жирных кислот.
Синтез соединений
[00341] В настоящем документе также описаны способы синтеза соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как показано на СХЕМАХ СИНТЕЗА 1-13 ниже.
Схема 1
где:
4
R представляет собой водород или алкил;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, С алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино; и
17
R представляет собой водород или алкил.
Схема 2
где
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
2
1-6
1-6
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R); R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино;
23
13
14
1-6
1-6
1
23
24
R представляет собой водород, -N(R)(R), С алкил, C алкокси, отсутствует, если L представляет собой N, или R и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, гетероарил или циклоалкил; и
24
13
14
1-6
1-6
1-6
23
24
R представляет собой водород, -N(R)(R), С алкил, C алкокси, -(С алкокси)(гетероциклил), гетероциклил, или R и R, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклил, гетероарил или циклоалкил.
Схема 3
где:
LG - уходящая группа;
Nu - нуклеофил;
2
3
4
4
каждый L, L, L и L независимо представляет собой СН или N;
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, С алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или С алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино; и
17
R представляет собой водород или алкил.
Схема 4
где:
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или С алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, C алкил, C алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино;
17
R представляет собой водород или алкил; и
24
13
14
1-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, -N(R)(R), C алкил, C алкокси, -(C алкокси)(гетероциклил) или гетероциклил.
Схема 5
где:
1
1-6
1-6
13
14
2
q
13
14
3
3
2
20
R представляет собой водород, циано, галоген, C алкил, C алкокси, -C(=O)N(R)(R), -(CH)C(=O)N(R)(R), CF, -OCF или -S(=O)R;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
20
1-6
1-6
13
14
R представляет собой водород или C алкил, C алкокси или -N(R)(R);
2
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкокси или C алкил;
3
1-6
1-6
R представляет собой водород, гидроксил, галоген, C алкил или C алкокси;
21
22
1-6
1-6
3
3
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, галоген, циано, С алкил, С алкокси, CF, -OCF или -S(=O)R;
13
14
1-6
15
16
2
20
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил, алкиламино, -N(RR) или -S(=O)R;
15
16
1-6
каждый R и R независимо представляет собой водород, C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гидроксиалкил или алкиламино;
17
R представляет собой водород или алкил;
24
13
14
1-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, -N(R)(R), С алкил, C алкокси, -(С алкокси)(гетероциклил) или гетероциклил;
29
1-6
1-6
15
16
46
48
47
R представляет собой водород, С алкил, С алкокси, гидроксиалкил, гетероарил, гетероциклил, -N(RR), -C(=O)R или -RC(=O)R;
34
1-6
1-6
3
3
2
20
15
16
R представляет собой водород, C алкил, C алкокси, циклоалкил, гидроксил, гидроксиалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкиламино, CF, -OCF, -S(=O)R, N(RR); и
m равно 0, 1 или 2.
[00342] На Схемах 6-13 приведен синтез типичных соединений Формулы IX, где:
1
1
4
3
5
1
4
R представляет собой Н, -CN, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, -O-(С-С циклоалкил), -O-(C-C линейный или разветвленный алкил), причем:
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота; и
1
если R не является Н, -CN или галогеном, то он необязательно замещен одним или более атомами галогена;
2
1
4
каждый R независимо представляет собой водород, галоген или С-С линейный или разветвленный алкил;
3
R представляет собой Н, -ОН или галоген;
21
1
4
3
5
3
5
R представляет собой Н, галоген, С-С линейный или разветвленный алкил, С-С циклоалкил, где С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота;
22
1
2
R представляет собой Н, галоген или С-С алкил;
23
1
4
R представляет собой Н или С-С линейный или разветвленный алкил; и
24
1
4
1
4
t
1
4
t
t
3
5
1
4
t
1
4
R представляет собой Н, С-С линейный или разветвленный алкил, -(C-С алкил)-ОН, -(С-С алкил)-O-(С-С циклоалкил) или -(С-С алкил)-О-(С-С линейный или разветвленный алкил), где:
t равно 0 или 1; и
3
5
С-С циклоалкил необязательно содержит гетероатом кислорода или азота.
Схема 6
Схема 7
Схема 8
Схема 9
Схема 10
Схема 11
Схема 12
Схема 13
[00343] Дополнительные способы получения конкретных соединений в соответствии с настоящим изобретением приведены в ПРИМЕРАХ. Специалисту в данной области техники будет понятно, что другие соединения раскрытых Формул можно получить путем модификации конкретно раскрытых схем с применением способов, известные специалистам из уровня техники.
[00344] Многие из этих способов хорошо известны в данной области техники. Однако многие из известных методик детализированы в сборнике Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; и Vol. 6, а также в March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; и Comprehensive Organic Transformations (1999).
Пути вирусных инфекций
[00345] Мишени клеток-хозяев, ингибируемые соединениями и способами по настоящему изобретению, играют роль в путях репликации вируса и/или инфекции. Направленное действие на такие объекты-мишени хозяина модулирует пути репликации и/или инфицирования вирусов. В предпочтительных аспектах идентифицированные мишени клеток-хозяев прямо или косвенно модулируются с применением композиций по настоящему изобретению. Дополнительно, модуляцию таких целевых клеток-мишеней можно осуществлять посредством направленного действия на объекты, находящиеся перед или после мишеней клеток-хозяев в сигнальных путях.
[00346] В соответствии с настоящим изобретением вирусную инфекцию можно лечить путем направленного воздействия на путь синтеза жирных кислот и, в частности, на синтетазу жирных кислот. HRV является представителем вирусов, от которых можно лечить в соответствии с настоящим изобретением. Как и у других вирусов, репликация HRV включает шесть фаз; передача, вход, репликация, биосинтез, сборка и выход. Проникновение происходит путем эндоцитоза, репликация и сборка вРНП происходят в ядре, а отпочковывается вирус из плазматической мембраны. У инфицированного пациента вирус направленно действует на эпителиальные клетки дыхательных путей. Настоящие соединения и способы направленно действуют и модулируют по меньшей мере одну мишень клетки-хозяина, вовлеченную в такие пути.
[00347] Для некоторых вирусов был достигнут значительный прогресс в выяснении стадий инфицирования клеток-хозяев. Например, эксперименты, начатые в начале 1980-х годов, показали, что вирус гриппа следует постадийной, эндоцитозной программе входа, элементы которой разделяют другие вирусы, такими как альфа- и рабдовирусы (Marsh and Helenius 1989; Whittaker, 2006). Стадии включают: 1) первоначальное присоединение к содержащим сиаловую кислоту гликоконъюгатным рецепторам на поверхности клетки; 2) проведение сигнала, вызванное вирусной частицей; 3) эндоцитоз с помощью клатрин-зависимого и клатрин-независимого клеточного механизма; 4) индуцированное кислотой, опосредованное гемагглютинином (ГА) вход из поздних эндосом; 5) активированное кислотой, зависимое от М2 и матричного белка (M1) удаление покрытия капсида; и 6) внутрицитозольный транспорт и ядерный импорт вРНП. Указанные стадии зависят от помощи клетки-хозяина в форме сортирующих рецепторов, клеточного аппарата формирования везикул, опосредуемой киназой регуляции, закисления органелл и, наиболее вероятно, от активности цитоскелета.
[00348] Присоединение возбудителя гриппа к поверхности клеток происходит путем связывания субъединицы НА1 с гликопротеинами клеточной поверхности и гликолипидами, несущими олигосахаридные фрагменты с концевыми остатками сиаловой кислоты (Skehel and Wiley 2000). Связь, с помощью которой сиаловая кислота присоединена к следующему сахариду, способствует видовой специфичности. Птичьи штаммы, включая H5N1, предпочитают α-(2,3)-связь, а человеческие штаммы предпочитают α-(2,6)-связь (Matrosovich, 2006). В эпителиальных клетках связывание происходит преимущественно на микроворсинках апикальной поверхности, и эндоцитоз возникает у основания этих расширений (Matlin, 1982). Индуцирует ли связывание с рецептором сигналы, которые готовят клетку к инвазии, пока не известно, но это является вероятным, поскольку для эффективного входа требуется активация протеинкиназы С и синтез фосфатидилинозитол-3-фосфата (PI3P) (Sieczkarski et al., 2003; Whittaker, 2006).
[00349] Эндоцитозная интернализация происходит через несколько минут после связывания (Matlin 1982; Yoshimura and Ohnishi 1984). В клетках культуры тканей вирус гриппа использует три разных типа клеточных процессов; 1) ранее существовавшие впадины, покрытые клатрином, 2) созданные вирусом впадины, покрытые клатрином, и 3) эндоцитоз в везикулах без видимого покрытия (Matlin 1982; Sieczkarski and Whittaker 2002; Rust et al. 2004). Видеомикроскопия с применением флуоресцентных вирусов показала, что вирусные частицы подвергаются быстрому движению, вызванному актином, на периферии клеток, за чем следует направленный к минус-концу, опосредованный микротрубочками перенос в перинуклеарную область клетки. Визуализация живых клеток продемонстрировала, что вирусные частицы прежде всего проникают в субпопуляцию подвижных периферических ранних эндосом, которые переносят их глубже проникают в цитоплазму перед тем, как имеет место пенетрация (Lakadamyali et al. 2003; Rust et al. 2004). Эндоцитозный процесс регулируется белками и липид-киназами, протеасомой, а также зависимыми от Rabs и убихитина факторами сортировки (Khor et al. 2003; Whittaker 2006).
[00350] Стадия входа сквозь мембрану опосредуется опосредованной низким значением рН активацией тримерного, метастабильного ГА и превращением этого вирусного химерного белка типа I в компетентную для слияния с мембраной конформацию (Maeda et al. 1981; White et al. 1982). Это происходит примерно через 16 мин после интернализации, причем порог рН варьирует для различных штаммов в диапазоне 5,0-5,6. Мембраной-мишенью является предельная мембраной промежуточных или поздних эндосом. Механизм слияния широко изучен (Kielian and Rey 2006). Далее наблюдалось, что само слияние, по-видимому, не требует каких-либо компонентов клетки-хозяина, кроме двухслойной липидной мембраны и функциональной системы подкисления (Maeda et al. 1981; White et al. 1982). Стадия входа ингибируется такими агентами, как слабые лизосомотропные основания, карбоксильные ионофоры и ингибиторы протонного насоса (Matlin 1982; Whittaker 2006).
[00351] Чтобы позволить ядерный импорт входящих вРНП, капсид должен быть разобран. Эта стадия включает подкисление внутренней оболочки вируса через чувствительные к амантадину М2-каналы, что вызывает диссоциацию M1 и вРНП (Bukrinskaya et al. 1982; Martin and Helenius 1991; Pinto et al. 1992). Перенос отдельных вРНП на комплексы ядерных пор и перенос в ядро зависит от клеточных ядерных транспортных рецепторов (O'Neill et al., 1995, Cros et al., 2005). Репликация вирусных РНК (синтез положительных и отрицательных нитей) и транскрипция происходит в комплексах, тесно связанных с хроматином в ядре. Очевидно, что, хотя многие из стадий катализируются вирусной полимеразой, участвуют клеточные факторы, включая факторы активации РНК-полимеразы, шаперон HSP90, hCLE и фактор сплайсинга человека UAP56. Экспрессия вирусного гена подвергается сложному клеточному контролю на уровне транскрипции, причем система управления зависит от клеточных киназ (Whittaker 2006).
[00352] Окончательная сборка вирусной частицы гриппа происходит во время процесса отпочковывания на плазматической мембране. В эпителиальных клетках отпочковывание происходит только в области апикальной мембраны (Rodriguez-Boulan 1983). Вначале вРНП потомства переносятся в нуклеоплазму к оболочке ядра, затем от ядра в цитоплазму и, наконец, накапливаются на периферии клеток. Выход из ядра зависит от вирусного белка NEP и M1 и множества клеточных белков, включая CRM1 (рецептор ядерного экспорта), каспаз и, возможно, некоторых шапероновых белков ядра. Фосфорилирование играет роль в ядерном экспорте, регулируя синтез M1 и NEP, а также через систему MAPK/ERK (Bui et al. 1996; Ludwig 2006). Проведение сигнала белком G и протеинкиназой участвует в отпочковывании вируса гриппа от инфицированных клеток-хозяев (Hui Е. and Nayak D, 2002).
[00353] Три мембранных белка вируса синтезируются, свертываются и собираются в олигомеры в ЭР (Doms et al. 1993). Они проходят через комплекс Гольджи; подвергаются созреванию путем модификации их углеводных фрагментов и протеолитического расщепления. После достижения плазматической мембраны они связываются с M1 и вРНП в процессе отпочковывания, что приводит к включению всех восьми вРНП и исключению большинства компонентов клетки-хозяина, кроме липидов.
[00354] Гриппозная инфекция связана с активацией нескольких сигнальных каскадов, включая путь МАРК (ERK, JNK, р38 и BMK-1/ERK5), модуль проведения сигнала IkB/NF-kB, каскад Raf/MEK/ERK и запрограммированную гибель клеток (Ludwig 2006). Это приводит к множеству эффектов, ограничивающих прогресс инфекции, таких как транскрипционная активация IFNb, апоптотическая гибель клеток и блокирование выхода вируса из поздних эндосом (Ludwig 2006).
[00355] Большинство предыдущих исследований по взаимодействию вируса-клетки проводили в культуре тканей с применением штаммов, культивируемых в культуре тканей или яйцах. Вирусы в этих примерах были адаптированы таким образом, что были индуцированы изменения, влияющие на связывание и тропность рецепторов (Matrosovich 2006). Инфекция патогенными штаммами дикого типа обеспечивает более естественную картину вирусного взаимодействия с белками хозяина. Известно, что в дыхательных путях человека возбудитель гриппа А и В прежде всего инфицирует безреснитчатые эпителиальные клетки в верхних отделах дыхательных путей, несущие NeuSAc α-(2,6)-Gal, тогда как птичьи штаммы инфицируют реснитчатую эпителиальную клетку с α-(2,3)-связанными сиаловыми кислотами глубже в дыхательных путях (Matrosovich et al. 2004а).
[00356] Кроме того, был достигнут прогресс в выяснении стадий инфицирования HRV клеток-хозяев. Отдельные события в риновирусной инфекции нормальных дыхательных путей человека можно рассматривать как происходящие последовательно. Предполагается, что начальные стадии патогенеза риновируса включают вход вируса через нос, мукоцилиарный перенос вируса в заднюю глотку и инициирование инфекции в реснитчатых и нереснитчатых эпителиальных клетках верхних отделов дыхательных путей. Пик вирусной репликации возникает в среднем в течение 48 часов после инфицирования и сохраняется до 3 недель. За инфицированием следует активизация нескольких воспалительных механизмов, которые могут включать выделение или выработку интерлейкинов, брадикининов, простагландинов и, возможно, гистамина и стимуляцию парасимпатических рефлексов. Инициируются патофизиологические процессы, которые включают расширение кровеносных сосудов носа, транссудацию плазмы, железистую секрецию и стимуляцию нервных волокон, что вызывает боль и запускает рефлексы чихания и кашля. В результате возникает клиническое заболевание риносинусит, фарингит и бронхит, который в среднем длится одну неделю.
[00357] Были выявлены изменения в профилях экспрессии генов при риновирусных инфекциях in vivo (Proud, D., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 178. pp 962-968, 2008). Назальные эпителиальные мазки были получены до и во время экспериментальной риновирусной инфекции, а экспрессия гена была оценена с помощью микрочипа. Виперин идентифицирован как противовирусный белок, индуцированный интерфероном (IFN), вирусными инфекциями и связанными с патогенами молекулами. Естественно приобретенные риновирусные инфекции, культивируемые эпителиальные клетки человека и короткий интерферирующий нокдаун РНК были применены для дальнейшей оценки роли виперина в риновирусных инфекциях. Выраженность симптомов в баллах и титры вируса определяли у субъектов, которые были заражены риновирусом или ложным контролем, а изменения экспрессии генов оценивали через 8 и 48 часов после инокуляции. Индуцированные риновирусом изменения экспрессии генов не наблюдались через 8 часов после вирусной инфекции, однако 11887 генных транскриптов были значительно модифицированы в мазках, полученных через 2 дня после инокуляции. Основные группы активизируемых генов включают хемокины, сигнальные молекулы, чувствительные к интерферону гены и противовирусные вещества. Риновирусная инфекция значительно модифицирует экспрессию многих генов, связанных с иммунным ответом, включая хемокины и противовирусные вещества. Некоторые из генов, заметно индуцированных инфекцией HRV-16, включают, но не ограничиваясь этим, CCL2, CCL8, CXCL11, CXCL10, CXCL13, CXCL9, CCL20, IFIT2, GBP1, IFIT1, GIP2, IFIT4, IL28B, IRF7, CIG5, NOS2A, OAS3, OASL, OAS2, OAS1, МХ2, МХ1, PLSCR1, SOCS1, SOCS2, MDA5, RIGI, SOCS3, ICAM-1, HAPLN3, ММР12, EPSTI1 и TNC.
Путь синтеза жирных кислот
[00358] Различные аспекты настоящего раскрытия относятся к композициям и способам, которые модулируют активность пути синтеза жирных кислот для лечения вирусной инфекции или лечения рака. В пути синтеза жирных кислот у человека могут использоваться четыре фермента: 1) ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС), которая может синтезировать малонил-КоА; 2) яблочный фермент, который может продуцировать НАДФН; 3) цитратлиаза, которая может синтезировать ацетил-КоА; и 4) синтетаза жирных кислот, которая может катализировать НАДФН-зависимый синтез жирных кислот из ацетил-КоА и малонил-КоА. В различных аспектах настоящее описание относится к лечению вирусных инфекций и рака путем модуляции активности белка синтетазы жирных кислот.
10
14
[00359] Конечные продукты синтетазы жирных кислот представляют собой свободные жирные кислоты, для которых может применяться раздельная ферментативная дериватизация с коэнзимом-А для включения в другие продукты. У людей синтез жирных кислот может происходить в двух местах: в печени, где может быть получена пальмитиновая кислота (Roncari, (1974) Can. J. Biochem., 52:221-230) и лактирующей молочной железе, где могут быть получены С-С жирные кислоты (Thompson, et al., (1985) Pediatr. Res., 19:139-143).
[00360] Жирные кислоты могут быть синтезированы в цитоплазме из ацетил-КоА. Ацетил-КоА может быть получен из пирувата под действием пируватдегидрогеназы (ПДГ) и β-окислением жирных кислот в митохондриях. «Цитратный челнок» может переносить ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму. Ацетил-КоА может взаимодействовать с оксалоацетатом с образованием цитрата, а трикарбоксилатная транслоказа может переносить цитрат из митохондрий в цитозоль. В цитоплазме цитрат может быть расщеплен до оксалоацетата и ацетил-КоА в ходе реакции, которая может быть катализирована АТФ-цитратлиазой. Оксалоацетат можно преобразовать обратно в пируват для повторного входа в митохондрии.
[00361] Ацетил-КоА может быть превращен в малонил-КоА. Ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) представляет собой сложную многофункциональную биотинсодержащую ферментную систему, которая может катализировать карбоксилирование ацетил-КоА до малонил-КоА. Это превращение является необратимой, ограничивающей скорость стадией синтеза жирных кислот. АСС может выполнять три функции: белка-носителя биотин-карбоксила, биотинкарбоксилазы и карбокситрансферазы. АТФ-зависимое карбоксилирование биотина, протезной группы (кофактора), может сопровождаться переносом карбоксильной группы на ацетил-КоА.
3
i
-
НСО+АТФ+ацетил-КоА->АДФ+P+малонил-КоА
[00362] Существуют две формы АСС, альфа и бета, кодируемые двумя различными генами. АСС-альфа (также известный как АСС, ACAC, АСС1, АССА и АСАСА) может кодировать белок, экстенсивно обогащенный липогенными тканями. Для этого гена были найдены множественные альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, расходящиеся в последовательности и кодирующие различные изоформы. АСС-бета (также известный как АСС2, АССВ, НАСС275 и АСАСВ) может кодировать белок, который, как считается, контролирует окисление жирных кислот с помощью способности малонил-КоА ингибировать карнитин-пальмитоил-КоА-трансферазу I, огранивающую скорость стадию в захвате и окислении жирных кислот митохондриями. АСС-бета скорее может участвовать в регуляции окисления жирных кислот, чем в биосинтезе жирных кислот. Имеются данные о наличии двух изоформ АСС-бета.
[00363] АСС можно регулировать путем фосфорилирования / дефосфорилирования целевых сериновых остатков. Например, АМФ-активированная киназа (АМФК) может фосфорилировать АСС, причем такое фосфорилирование может подавлять способность АСС к образованию малонил-КоА. В АСАСА АМФК может фосфорилировать Ser79, Ser1200 и Ser1215 (Park, S.H., et al., (2002) J. Appl. Physiol. 92: 2475-82). АМФК может фосфорилировать Ser218 на АСАСВ (Hardie, D.G. (1992) Biochim. Biophys. Acta 1123: 231-8). Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа (белковая киназа А или БКА) может фосфорилировать АСС.
[00364] АСС можно регулировать аллостерическим превращением под действием цитрата или пальмитоил-КоА. Например, цитрат может быть положительным эффектором (т.е. цитрат может аллостерически активировать АСС). Концентрация цитрата может быть высокой при наличии надлежащего количества ацетил-КоА, входящего в цикл Кребса. Избыток ацетил-КоА впоследствии может быть превращен с помощью малонил-КоА в жирные кислоты. Пальмитоил-КоА может быть отрицательным эффектором. Пальмитоил-КоА, который является продуктом синтетазы жирных кислот (СЖК, FASN), может способствовать образованию неактивной конформации АСС, что может снижать выработку малонил-КоА (процесс ингибирования по механизму обратной связи). АМФ может регулировать синтез жирных кислот, регулируя доступность малонил-КоА. Инсулинсвязывающий рецептор может активировать фосфатазу до дефосфорилата АСС, что может аннулировать подавляющий эффект.
[00365] Ген синтетазы жирных кислот (также известный как FAS, ОА-519, SDR27X1; MGC14367; MGC15706; СЖК) принимает участие в синтезе жирных кислот. Фермент, кодируемый этим геном, представляет собой многофункциональный белок размером приблизительно 272 кДа с несколькими доменами, каждый из которых проявляет различные виды ферментативной активности, которые могут играть роль в биосинтезе жирных кислот. СЖК может катализировать синтез пальмитата из ацетил-КоА и малонил-КоА в присутствии НАДФН в длинноцепочечных насыщенных жирных кислотах. В некоторых клеточных линиях рака было обнаружено, что белок СЖК слит с эстрогеновым рецептором-альфа (ЭР-альфа), в котором N-конец СЖК слит в рамке считывания с С-концом ЭР-альфа.
[00366] Белок СЖК может существовать в цитозоле в виде димера идентичных субъединиц. СЖК состоит из трех каталитических доменов на N-концевом участке (-кетоацилсинтетаза (КС), малонил/ацетилтрансфераза (МАТ) и дегидраза (ДГ)). N-концевой участок отделен центральной областью размером примерно 600 аминокислот от четырех С-концевых доменов (еноилредуктаза (ЕР), -кетоацилредуктаза (КР), белок-носитель ацила (БНА) и тиоэстераза (ТЭ)). Сообщалось о кристаллической структуре синтетазы жирных кислот млекопитающих (Maier, Т., et al., (2008) Science 321: 1315-1322). Каждый из каталитических доменов СЖК может оказывать направленное действие в способах лечения вирусной инфекции по настоящему изобретению.
[00367] Ферментативные стадии синтеза жирных кислот могут включать декарбоксилативную конденсацию, восстановление, дегидратацию и другое восстановление и могут приводить к насыщению ацильной части. НАДФН может быть донором электронов в восстановительных реакциях.
Противовирусная активность
[00368] В различных аспектах настоящее описание относится к способам лечения вирусной инфекции у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI).
[00369] В различных аспектах настоящее описание относится к способам лечения вирусной инфекции, причем способ включает введение соединений по настоящему изобретения субъекту, нуждающемуся в таком агенте.
[00370] В настоящем описании рассматривается лечение любой вирусной инфекции, которая оказывает направленное воздействие на путь синтеза жирной кислоты в организме хозяина, и, в частности, путем модулирования активности синтетазы жирных кислот. Например, настоящие методы могут применяться для лечения гриппа, аденовирусной инфекции, респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, поксвирусной инфекции, инфекционного полиомиелита, инфекционного гепатита С, инфекционной желтой лихорадки, инфекционной лихорадки денге, риновирусной инфекции и т.п.
[00371] В различных аспектах настоящее раскрытие содержит способы лечения инфекции гепатита С путем введения субъекту одного или более соединений, описанных в настоящем документе. При модуляции СЖК-пути у субъекта лечат инфекционный гепатит С. Было показано, что экспрессия СЖК повышается в клеточной линии гепатомы человека Huh7, если эти клетки инфицированы HCV. Ингибирование продукции СЖК с помощью ингибитора СЖК снижало воспроизводство HCV. Таким образом, введение субъекту соединений по настоящему изобретению. (Yang, W., et al., (2008) Hepatology 48(5): 1396-1403). В ПРИМЕРАХ показано, что ингибирование СЖК коррелирует с подавлением HCV.
[00372] В некоторых аспектах способы подавления вирусной инфекции можно применять in vitro. В дальнейших аспектах способы подавления вирусной инфекции можно применять in vivo.
[00373] В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими противовирусными препаратами при лечении вирусной инфекции.
[00374] В различных аспектах вирусная инфекция представляет собой инфекционную желтую лихорадку у человека. В других аспектах вирусная инфекция представляет собой инфекционный гепатит С у человека. В еще других аспектах вирусная инфекция представляет собой риновирусную инфекцию у человека.
[00375] В различных аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения инфекции у животного субъекта, такого как человек, вызванной любым из множества вирусов.
[00376] В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять для подавления респираторного вируса в организме хозяина. Респираторные вирусы чаще всего передаются воздушно-капельным путем или с назальными секретами и могут приводить к широкому спектру заболеваний. Респираторные вирусы включают респираторный синцитиальный вирус (РСВ), вирусы гриппа, коронавирусы, такие как атипичная пневмония, аденовирусы, вирусы парагриппа и риновирусы (HRV).
[00377] Согласно одному аспекту настоящее описание может быть применено для лечения инфекции HRV. Род риновирусов является членом семейства вирусов Picornaviridae. Роды в семействе включают Род Enterovirus, Rhinovirus, Cardiovirus, Aphthovirus, Hepatovirus, Parechovirus, Erbovirus, Kobuvirus, Teschovirus. Риновирусы человека (HRV) включают наиболее распространенные вирусы, которые инфицируют людей и могут вызывать простуду. HRV литичны по своей природе. Риновирусы имеют одноцепочечный геном с положительной смысловой РНК длиной от 7,2 до 8,5 тыс. пар оснований. На 5' конце указанного генома присутствует кодируемый вирусом белок и мРНК, подобная мРНК млекопитающих, присутствует также 3' поли-А хвост. 5'-концевой НТУ вирусной РНК ковалентно связан с небольшим вирусным белком VPg (Paul, А.V., et al., Nature 1998, 393(6682): 280-284). 5'НТУ два структурных элемента. Один из них представляет собой структуру 5'-клевера, принимающую участие в синтезе РНК с плюсовой цепью и в процессе перехода от трансляции к репликации (Huang, Н., et al., Biochemistry 2001, 40(27): 8055-8064). Другой представляет собой внутренний сайт входа в рибосому (ВСВР), который способствует трансляции полибелка. Кроме того, в энтеровирусах человека (ЭВЧ), HRV-A и HRV-B были идентифицированы видоспецифические внутренние цис-действующие репликационные элементы (црэ) (Gerber, K., Wimrner, Е., Paul, A.V., J. Virol. 2001, 75(22): 10979-10990). Сами по себе вирусные частицы не содержат оболочки и являются икосаэдрическими по форме. Кроме того, риновирусы лучше всего растут при температуре 33-35°. Они также чувствительны к кислой среде.
[00378] Вирусные белки HRV транскрибируются как один длинный полипептид, который расщепляется на вирусные структурные и неструктурные белки. Риновирусы состоят из капсида, который содержит четыре вирусных белка VP1, VP2, VP3 и VP4 (Rossmann, М., et al. 1985 Nature 317 (6033): 145-53; Smith, Т., et al. 1986, Science 233 (4770): 1286-93). Диаметр изометрических нуклеокапсидов составляет 22-40 нм. VP1, VP2 и VP3 составляют основную часть белкового капсида. Белок значительно меньшего размера VP4 имеет более расширенную структуру и находится на границе между капсидом и РНК геномом. Существует 60 копий каждого из этих белков, собранных в виде икосаэдра. Человеческие антитела, которые нацелены на эпитопы, лежащие во внешних областях VP1-VP3, играют определенную роль в иммунном ответе на HRV.
[00379] HRV свойственны два общих способа передачи: 1) посредством аэрозольных капель выделений из дыхательных путей и 2) через загрязненные поверхности, включая прямой контакт между людьми. Первичный участок входа риновирусов - верхние отделы дыхательных путей. Затем HRV связывается с ICAM-1 (молекулой межклеточной адгезии 1), также известной как рецепторы CD54 (кластер дифференцировки 54) на эпителиальных клетках дыхательных путей. По мере того, как вирус реплицируется и распространяется, инфицированные клетки выделяют хемокины и цитокины, которые, в свою очередь, активируют медиаторы воспаления. Инфекция развивается быстро, причем после адгезии риновируса к поверхностным рецепторам он в течение 15 минут проникает в дыхательные пути. Инкубационный период обычно составляет 8-10 часов до появления симптомов. HRV являются наиболее частыми причинами инфекции во всех возрастных группах населения. Репликация часто ограничивается верхними дыхательными путями, что приводит к самоограниченным заболеваниям, таким как простуда. Тем не менее, инфекции HRV могут дополнительно усугублять уже присутствующие нарушения со стороны дыхательных путей, распространяться на нижние отделы дыхательных путей и приводить к серьезным осложнениям.
[00380] В другом аспекте соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения инфекции вирусом гриппа путем направленного воздействия на пути, которые вирус использует для инфицирования или репликации. Вирусы гриппа относятся к семейству вирусов Orthomyxoviridae. В это семейство также входят вирусы Thogoto и доривирусы. Известно несколько типов и подтипов вирусов гриппа, которые заражают людей и другие виды. Гриппоподобные вирусы заражают людей, птиц, свиней, лошадей, тюленей и других животных, но дикие птицы являются естественными хозяевами этих вирусов. Гриппоподобные вирусы подразделяются на подтипы, и им присваивается название на основании двух белков на поверхности вируса: гемагглютинина (ГА) и нейраминидазы (НА). Например, «вирус H7N2» обозначает подтип гриппа А, который содержит белок ГА 7 и белок НА 2. Аналогично, вирус «H5N1» содержит белок ГА 5 и белок НА 1. Существует 16 известных подтипов ГА и 9 известных подтипов НА. Возможно множество различных комбинаций белков ГА и НА. В настоящее время среди людей распространены только некоторые подтипы гриппа А (т.е. H1N1, H1N2 и H3N2). Другие подтипы чаще всего встречаются у других видов животных. Например, вирусы H7N7 и H3N8 вызывают заболевание у лошадей, а недавно было показано, что H3N8 также вызывает заболевание у собак (см. www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00381] Противовирусные агенты, которые направленно воздействуют на белки клеток-хозяев, вовлеченных в инфекцию вирусом гриппа, можно применять для защиты групп повышенного риска (больничные отделения, институции, осуществляющие уход за пожилыми людьми, иммуноскомпрометированные лица) и на индивидуальной основе. Потенциальное применение противовирусных агентов заключается в ограничении распространения и тяжести будущих пандемий, вызванных птичьим H5N1 или другими штаммами вируса гриппа. Вирусы птичьего гриппа А подтипов Н5 и Н7, включая вирусы H5N1, H7N7 и H7N3, были связаны с высокой патогенностью, а протекание инфекции человека этими вирусами варьировалось от умеренного (H7N3, H7N7) до тяжелого и смертельного заболевания (H7N7, H5N1). Зарегистрировано заболевание у человека, связанное с инфицированием вирусами с низкой патогенностью, включая спектр от очень легких симптомов (т.е. конъюнктивита) до гриппоподобного заболевания. Примеры вирусов с низкой патогенностью, которые инфицировали людей, включают H7N7, H9N2 и H7N2 (см. www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00382] Вирусы гриппа В обычно встречаются у людей, но также могут заражать тюленей. В отличие от вирусов гриппа А, эти вирусы не классифицируются в соответствии с подтипом. Вирусы гриппа В могут вызывать заболеваемость и смертность среди людей, но в целом они связаны с менее серьезными эпидемиями, чем вирусы гриппа А. Хотя вирусы гриппа типа В могут вызывать эпидемии у людей, они не вызывали пандемий. (См. www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00383] Вирусы гриппа С вызывают легкое заболевание у человека и не вызывают эпидемий или пандемий. Кроме того, эти вирусы могут заражать собак и свиней. Эти вирусы не классифицируются в соответствии с подтипом, (см. www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00384] Вирусы гриппа отличаются друг от друга специфичностью в отношении рецепторов на клеточной поверхности и клеточной тропностью, однако они используют общие пути входа. Соединения по настоящему изобретению преимущественно направленно действуют на пути, которые являются общими для нескольких вирусов, что приводит к более широкой противовирусной активности. Таким образом, настоящие соединения могут также оказаться полезными против неродственных вирусов, которые используют подобные пути. Например, агенты могут защитить эпителиальные клетки дыхательных путей от ряда различных вирусов в дополнение к вирусам гриппа.
[00385] В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения инфекции аденовирусами. Большинство аденовирусов обычно вызывают респираторное заболевание; симптомы респираторных заболеваний, вызванных аденовирусной инфекцией, варьируются синдрома общей простуды до пневмонии, крупа и бронхита. Пациенты со скомпрометированной иммунной системой особенно восприимчивы к тяжелым осложнениям аденовирусной инфекции. Острое респираторное заболевание (ОРЗ), впервые выявленное среди призывников во время Второй мировой войны, может быть вызвано аденовирусными инфекциями в условиях скопления людей и стресса. Аденовирусы представляют собой среднего размера (90-100 нм) икосаэдрические вирусы без оболочки, содержащие двухцепочечную ДНК. Существует 49 иммунологически различных типов (6 подродов: от А до F), которые могут вызывать инфекции у человека. Аденовирусы необычайно устойчивы к химическим или физическим агентам и неблагоприятным условиям рН, что позволяет длительное выживание за пределами организма. Некоторые аденовирусы, такие как AD2 и Ad5 (вид С), используют опосредованный клатрином эндоцитоз и макропиноцитоз для инфекционного входа. Другие аденовирусы, такие как Ad3 (вид В), используют динамин-зависимый эндоцитоз и макропиноцитоз для инфекционного входа.
[00386] В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). РСВ является наиболее распространенной причиной бронхиолита и пневмонии среди младенцев и детей в возрасте до 1 года. Заболевание чаще всего начинается с лихорадки, насморка, кашля и иногда хрипов. Во время первой инфекции РСВ от 25% и 40% младенцев и детей раннего возраста демонстрируют признаки или симптомы бронхиолита или пневмонии, а от 0,5% до 2% требуют госпитализации. Большинство детей восстанавливаются в течение 8-15 дней после заболевания. Возраст большинства детей, госпитализированных вследствие инфекции РСВ, составляет менее 6 месяцев. РСВ также вызывает повторные инфекции на протяжении всей жизни, обычно связанные с умеренно выраженными простудоподобными симптомами; Однако тяжелые заболевания нижних отделов дыхательных путей могут возникать в любом возрасте, особенно среди пожилых людей или среди лиц с нарушениями со стороны сердца, легких или иммунной системы. РСВ представляет собой отрицательно-смысловой РНК вирус с оболочкой. Форма и размер вириона варьируют (средний диаметр от 120 до 300 нм), он нестабилен в окружающей среде (выживает всего несколько часов на поверхностях окружающей среды) и легко инактивируется мылом, водой и дезинфицирующими средствами.
[00387] В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения инфекции вирусом парагриппа человека (ВПГЧ, HPIV). ВПГЧ представляют собой вторую по распространенности после респираторно-синцитиального вируса (РСВ) причину заболеваний нижних отделов дыхательных путей у маленьких детей. Подобно РСВ, ВПГЧ могут вызывать повторные инфекции на протяжении всей жизни, обычно проявляющиеся заболеванием верхних отделов дыхательных путей (т.е. простудой и/или болью в горле). Кроме того, ВПГЧ могут вызывать серьезное заболевание нижних дыхательных путей с повторной инфекцией (например, пневмонией, бронхитом и бронхиолитом), особенно у пожилых людей, а также у пациентов со скомпрометированной иммунной системой. Каждый из четырех ВПГЧ обладает собственными клиническими и эпидемиологическими признаками. Наиболее отличительным клиническим признаком HPIV-1 и HPIV-2 является круп (т.е. ларинготрахеобронхит); HPIV-1 является ведущей причиной крупа у детей, тогда как HPIV-2 обнаруживается реже. Оба, HPIV-1 и -2 могут вызывать другие заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей. HPIV-3 чаще ассоциируется с бронхиолитом и пневмонией. HPIV-4 обнаруживается редко, возможно, потому, что он реже вызывает серьезные заболевания. Инкубационный период ВПГЧ обычно составляет от 1 до 7 дней. ВПГЧ представляют собой вирусы с отрицательно-смысловой одноцепочечной РНК, которые содержат «шипы» слияния и гликопротеина гемагглютинина-нейраминидазы на своей поверхности. Существует четыре серотипических типа ВПГЧ (от 1 до 4) и два подтипа (4а и 4b). Вирион варьирует по размеру (средний диаметр от 150 до 300 нм) и форме, нестабилен в окружающей среде (выживает несколько часов на поверхностях окружающей среды) и легко инактивируется мылом и водой.
[00388] В различных аспектах соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения инфекции коронавирусом. Коронавирус представляет собой род вирусов животных, принадлежащий к семейству Coronaviridae. Коронавирусы представляют собой оболочечные вирусы с одноцепочечным положительно-смысловым РНК-геномом и спиральной симметрией. Геномный размер коронавирусов составляет от около 16 до 31 тыс. пар оснований, чрезвычайно большой для РНК-вируса. Название «коронавирус» происходит от латинского слова «корона», что означает корону, поскольку оболочка вируса под электронным микроскопом выглядит как увенчанная характерным кольцом мелких луковичных структур. Такая морфология фактически образована вирусными шиловидными пепломерами, которые представляют собой белки, заполняющие поверхность вируса и определяющие тропность к хозяину. Коронавирусы сгруппированы в порядке Nidovirales, названном от латинского nidus, что означает гнездо, поскольку все вирусы в этом порядке производят 3' со-концевой гнездоподобный набор субгеномных мРНК в ходе инфекции. Белки, которые вносят вклад в общую структуру всех коронавирусов, представляют собой шип, оболочку, мембрану и нуклеокапсид. В конкретном случае атипичной пневмонии определенный рецепторсвязывающий домен на S опосредует присоединение вируса к его клеточному рецептору, ангиотензинпревращающему ферменту 2.
[00389] В следующем варианте реализации изобретения патологическое состояние, связанное с нарушением регуляции пути mTOR, представляет собой вирусную инфекцию. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Herpesviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Herpesviridae, выбранным из группы, состоящей из типов 1 и 2 вируса простого герпеса (ВПН), вируса ветряной оспы, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 (варианты А и В), вируса герпеса человека 7, вируса герпеса человека 8 (ассоциированный с саркомой Капоши вирус герпеса, СКВГ) и вируса герпеса 1-го типа (вирус В). В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из цитомегаловируса человека и вируса простого герпеса-1.
[00390] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Paramyxoviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Paramyxoviridae, выбранным из группы, состоящей из респираторного синцитиального вируса (РСВ), вируса паротита, вируса кори, вирусов парагриппа человека, таких как вируса парагриппа 3 (PIV3), метапневмовирусом человека, вирусом Хендра (Hev), вирусом Нипах (NiV) и вирусом Кедар.
[00391] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Picornaviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Picornaviridae, выбранным из группы, состоящей из риновируса человека 16 (HRV-16), энтеровируса человека, вируса гепатита А, вируса Коксаки (включая вариант А24 варианта CA24v), эховируса и полиовируса.
[00392] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Orthomyxoviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Orthomyxoviridae, выбранным из группы, состоящей из птичьего гриппа (патогенного штамма (H5N1)) и свиного гриппа, включая грипп С, и подтипы гриппа А, известные как H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2 и H2N3.
[00393] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Retroviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Retroviridae, выбранным из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
[00394] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Papillomaviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Papillomaviridae, выбранным из группы, состоящей из вируса папилломы человека (ВПЧ).
[00395] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Adenoviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Adenoviridae, выбранным из группы, состоящей из аденовируса человека (Аденовирус серотипа 14).
[00396] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Poxviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Poxviridae, выбранным из группы, состоящей из ортопоксвирусов человека, вируса обезьяньей оспы, вируса натуральной оспы (ВНО), включая натуральную оспу (вирус натуральной оспы) и белую оспу (вирус малой оспы), вирус коровьей оспы (ВКО) и вирусы осповакцина (ВОВ или ВВ).
[00397] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Polyomaviridae.
[00398] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция связана с вирусом, вызывающим вирусную геморрагическую лихорадку. В одном варианте реализации изобретения вирус, вызывающий вирусную геморрагическую лихорадку, выбран из группы, состоящей из аренавирусов, филовирусов, буниавирусов и флавивирусов, включая вирус Бундибугио (ВББ), вирус Судан (СУДВ), вирус тайского леса (ТЛВ) и вирус Эболы (ЭБВ, ранее вирус Эболы Заира), Марбург, Лаоса, Крым-Конго, сеульский вирус, вирус лихорадки Лаоса, вирус Лухо и аргентинскую геморрагическую лихорадку. В одном варианте реализации изобретения вирус, вызывающий вирусную геморрагическую лихорадку, является вирусом южно-американской геморрагической лихорадки, выбранным из группы, состоящей из геморрагической лихорадки Шапаре, Гуанарито, Джунин, Мачупо, Сабиа, хантавируса геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ХВПС) и хантавирусного легочного синдрома (ХЛС).
[00399] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Flaviviridae. В одном варианте вирусная инфекция вызвана вирусом Flaviviridae, выбранным из группы, состоящей из желтой лихорадки, вируса клещевого энцефалита (TBEV), вируса заболевания Кьясанур, вируса омской геморрагической лихорадки, вируса гепатита В (HBV), вируса гепатита C(HCV), вирусы денге (DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4), вирус Западного Нила.
[00400] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Togaviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Togaviridae, выбранным из группы, включающей вирус восточного энцефалита лошадей, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, вирус западного энцефалита лошадей, зоонозные альфавирусы (вирус чикунгунья, вирусного комплекса леса Семлики) и арбовируса.
[00401] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Coronaviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Coronaviridae, выбранным из группы, состоящей из возбудителей ассоциированного с атипичной пневмонией коронавируса (SARS-CoV) и MERS (ближневосточный респираторный синдром, MERS-CoV).
[00402] В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом из семейства вирусов Bunyaviridae. В одном варианте реализации изобретения вирусная инфекция вызвана вирусом Bunyaviridae, выбранным из группы, состоящей из лихорадки долины Рифт.
[00403] Настоящее изобретение относится к лечению любой вирусной инфекции, которая направленно воздействует на путь синтеза жирных кислот в организме хозяина, в частности, путем модулирования активности синтетазы жирных кислот. Например, настоящие методы можно применять для лечения инфекций, вызванных вирусом лейкоза Абельсона, вирусом мышиного лейкоза Абельсона, вирусом Абельсона, вирусом острого ларинготрахеобронхита, вирусом Аделаиды, вирусной группой, ассоциированной с Адено, аденовирусом, вирусом африканской чумы лошадей, вирусом африканской чумы свиней, вирусом СПИДа, парвовирусом алеутской норки, альфаретровирусом, альфавирусом, связанным с лейкозом птиц вирусом (ЛПВ), вирусом Амапари, афтовирусом, акваревирусом, арбовирусом, арбовирусом С, арбовирусом группы А, группой арбовирусов группы В, группой аренавирусов, вирусом аргентинской геморрагической лихорадки, вирусом аргентинской геморрагической лихорадки, артеривирусом, астровирусом, группой вирусов герпеса Ateline, вирусом болезни Ауеску, вирусом Аура, вирусом болезни Аусдука, лиззавирусом австралийских летучих мышей, авиаденовирусом, вирусом эритробластоза птиц, вирусом инфекционного бронхита птиц, вирусом лейкоза птиц, вирусом лейкоза птиц, вирусом лимфоматоза птиц, вирусом миелобластоза птиц, птичьим парамиксовирусом, вирусом пневмоэнцефалита птиц, вирусом ретикулоэндотелиоза птиц, вирусом саркомы птиц, группой ретровирусов птичьего типа С, авигепаднавирусом, авипоксвирусом, вирусом В, вирусом В19, вирусом Бабанки, герпесвирусом бабуинов, бакуловирусом, вирусом леса Barmah, вирусом Bebaru, вирусом Berrimah, бетаретровирусом, бирнавирусом, вирусом Биттнера, вирусом BK, вирусом Black Creek Canal, вирусом синего языка овец, вирусом боливийской геморрагической лихорадки, вирусом болезни Бома, вирусом пограничной болезни овец, вирусом борна, альфагерпесвирусом крупного рогатого скота 1, альфагерпесвирусом крупного рогатого скота 2, коронавирусом крупного рогатого скота, вирусом однодневной лихорадки крупного рогатого скота, вирусом иммунодефицита крупного рогатого скота, вирусом лейкоза крупного рогатого скота, вирусом лейкоза крупного рогатого скота, вирусом крупного рогатого скота, вирусом акромастита крупного рогатого скота, вирусом папилломы крупного рогатого скота, вирусом папулезного стоматита крупного рогатого скота, парвовирусом крупного рогатого скота, синцитиальным вирусом крупного рогатого скота, онковирусом типа С крупного рогатого скота, вирусом вирусной диареи крупного рогатого скота, вирусом Buggy Creek, группой вирусов пулевидной формы, супергруппой вирусов Bunyamwera, буньявирусом, вирусом лимфомы Беркитта, лихорадки Бвамба, вирусом калифорнийского энцефалита (КЭ), калицивирусом, вирусом калифорнийского энцефалита, вирусом верблюжьей оспы, вирусом канарипокс, собачьим герпесвирусом, собачьим коронавирусом, вируса собачьей чумы, собачьим герпесвирусом, мелким вирусом собак, собачьим парвовирусом, вирусом Кано Дельгадито, вирусом артрита коз, вирусом энцефалита коз, вирусом герпеса коз, вирусом чумы коз, кардиовирусом, герпесвирусом свинковых 1, герпесвирусом мартышковых 1, герпесвирусом мартышковых 1, герпесвирусом мартышковых 2, вирусом Chandipura, вирусом Changinola, вирусом американского сома, вирусом Charleville, вирусом ветряной оспы, вирусом чикунгунья, вирусом герпеса шимпанзе, реовирусом голавля, реовирусом кеты, вирусом Кокал, реовирусом горбуши, вирусом коитусной экзантемы, вирусом колорадской клещевой лихорадки, колтивирусом, колумбийским SK вирусом, вирусом острого ринофарингита, вирусом инфекционной эктимы, вирусом инфекционного пустулезного дерматита, коронавирусом, вирус Corriparta, вирусом острого ринита, вирусом коровьей оспы, вирусом Коксаки, ВЦП (вирусом цитоплазматического полиэдроза), вирусом паралича сверчка, вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки, вирусом крупа, криптовирусом, циповирусом, цитомегаловирусом, группой цитомегаловирусов, вирусом цитоплазматического полиэдроза, вирусом папилломы оленей, дельтаретровирусом, вирусом денге, денсовирусом, депендовирусом, вирусом Dhori, вирусом диплорны, вирусом дрозофил С, вирусом гепатита уток 1, вирусом гепатита уток 2, дуовирусом, вируса Duvenhage, вирусом деформированного крыла ВДК, вирусом восточного конского энцефалита, вирусом восточного конского энцефаломиелита, вирусом ЭБ, вирусом Эбола, эболоподобным вирусом, эхо вирусом, эховирусом, эховирусом 10, эховирусом 28, эховирусом 9, вирусом эктромелии, вирусом ВКЭ, вирус конской инфекционной анемии (КИА), вирусом КИА, вирусом энцефалита, вирусом группы энцефаломиокардита, вирусом энцефаломиокардита, энтеровирусом, вирусом, повышающим уровень ферментов, вирусом, повышающим уровень ферментов (ЛДГ), вирусом эпизоотической геморрагической лихорадки, вирусом эпизоотического геморрагического заболевания, вирусом Эпштейна-Барр, альфа-герпесвирусом 1 непарнокопытных, альфа-герпесом 4 непарнокопытных, герпесвирусом 2 непарнокопытных, вирусом абортов у лошадей, вирусом конского артериита, вирусом конского энцефалоза, вирусом конской инфекционной анемии, конским морбилливирусом, вирус конского ринопневмонита, конским риновирусом, вирусом Eubenangu, вирусом папилломы европейского лося, вирусом европейской чумы свиней, вирусом Эверглейда, вирусом Эйча, герпесом 1 кошачьих, кошачьим калицивирусом, вирусом фибросаркомы кошачьих, вирусом энцефалита кошачьих, вирусом иммунодефицита кошачьих, вирусом инфекционного перитонита кошачьих, вирусом лейкоза/саркомы кошачьих, вирусом лейкоза кошачьих, вирусом панлейкопении кошачьих, кошачьим парвовирусом, вирусом саркомы кошачьих, кошачьим синцитиальным вирусом, филовирусом, вирусом Фландрии, флавивирусом, вирусом ящура, вирус Форта Морган, хантавирусом Four Comers, аденовирусом домашней птицы 1, вирусом оспы кур, вирусом Фрэнд, гаммаретровирусом, вирусом гепатита GB, вирусом GB, вирусом коревой краснухи, вирусом Гета, вирусом лейкоза гиббонов, вирусом железистой лихорадки, вирусом козьей оспы, вирусом золотого шиньона, вирусом Гонометы, гусиным парвовирусом, вирусом гранулеза, вирусом Гросса, вирусом гепатита В земляной белки, арбовирусом группы А, вирусом Гуанарито, цитомегаловирусом морских свинок, вирусом морских свинок типа С, вирусом Хантаан, хантавирусом, реовирусом двустворчатого моллюска, вирусом фибромы зайцев, ЦМВЧ (цитомегаловирус человека), вирусом гемадсорбции 2, японским гемагглютинирующим вирусом, вирусом геморрагической лихорадки, вирусом Хендра, хенипавирусами, гепаднавирусом, вирусом гепатита А, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом гепатита D, вирусом гепатита дельта, вирусом гепатита Е, вирусом гепатита F, вирусом гепатита G, вирусом гепатита ни А ни В, вирусом гепатита, вирусом гепатита (не поражающим человека), реовирусом гепатоэнцефаломиелита 3, гепатовирусом, вирусом гепатита В цапель, вирусом герпеса В, вирусом простого герпеса, вирусом простого герпеса 1, вирусом простого герпеса 2, герпесвирусом, герпесвирусом 7, Herpesvirus ateles, Herpesvirus hominis, инфекционного герпесвируса, Herpesvirus saimiri, Herpesvirus suis, Herpesvirus varicellae, вирусом Хайленд J, рабовирусом Hirame, вирусом холеры свиней, аденовирусом 2 человека, альфа-герпесвирусом 1 человека, альфагерпервирусом 2 человека, альфагерпесвирусом 3 человека, лимфотропным вирусом человека В, бетагерпесвирусом 5 человека, коронавирусом человека, группой цитомегаловирусов человека, пенистым вирусом человека, гамма-герпесвирусом 4 человека, гамма-герпесвирусом 6 человека, вирусом гепатита А человека, группой 1 герпесвирусов человека, группой 2 герпесвирусов человека, группой 3 герпесвирусов человека, группой 4 герпесвирусов человека, герпесвирусом 6 человека, герпесвирусом 8 человека, вирусом иммунодефицита человека, вирусом иммунодефицита человека 1, вирусом иммунодефицита человека 2, вирусом папилломы человека, вирусом Т-клеточного лейкоза человека, вирусом I Т-клеточного лейкоза человека, вирусом II Т-клеточного лейкоза человека, вирусом III Т-клеточного лейкоза человека, вирусом I Т-клеточной лимфомы человека, вирусом II Т-клеточной лимфомы человека, лимпофотропным вирусом Т-клеток человека 1 типа, лимпофотропным вирусом Т-клеток человека 2 типа, Т-лимфотропным вирусом I человека, Т-лимфотропным вирусом II человека, Т-лимфотропным вирусом III человека, ихновирусом, вирусом инфантильного гастроэнтерита, вирусом инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота, вирусом инфекционного гемопоэтического некроза, вирусом инфекционного некроза поджелудочной железы, вирусом гриппа А, вирусом гриппа В, вирусом гриппа С, вирусом гриппа D, вирусом гриппа pr8, вирусом радужной оболочки насекомых, вирусом насекомых, иридовирусом, японским вирусом В, вирусом японского энцефалита, вирусом Джона Каннингэма (ДК), вирусом Джунин, вирусом герпеса, связанным с саркомой Капоши, вирусом Кемерово, крысиным вирусом Килхэма, вирусом Кламат, вирусом Колонго, вирусом корейской геморрагической лихорадки, вирусом кумба, вирусом болезни Кьясанурского леса, вирусом Кызылагач, вирусом Ла Кросса, вирусом, повышающим уровня лактатдегидрогеназы, вирусом лактатдегидрогеназы, вирусом летучих мышей Лагос, вирусом Лангур, кроличьим парвовирусом, вирусом лихорадки Лаоса, вирусом Ласса, латентным крысиным вирусом, вирусом лейкоцитарного хориоменингита (ЛХМ), вирусом Leaky, лентивирусом, лепорипоксвирусом, вирусом лейкоза, лейковирусом, вирусом актиномикоза кожи, связанным с лимфаденопатией вирусом, лимфокриптовирусом, вирусом лимфоцитарного хориоменингита, группой лимфопролиферативных вирусов, вирусом Мачупо, вирусом инфекционного бульбарного паралича, группой онковирусов млекопитающих типа В, ретровирусами млекопитающих типа В, группой ретровирусов млекопитающих типа С, ретровирусами млекопитающих типа D, вирусом опухолей молочной железы, вирусом Мапуэра, вирусом Марбург, Марбург-подобным вирусом, вирусом обезьян Мейсон Пфайзер, мастаденовирусом, вирусом Майаро, вирусом миалгического энцефаломиелита (МЭ, вирусом кори, вирусом Менангле, вирусом Менго, менговирусом, вирусом Миддлбург, вирусом ложной коровьей оспы, вирусом энтерита норки, мелким вирусом мышей, связанным с лейкозом мышей вирусом, вирусом ММ, вирусом Мокола, моллюскпоксвирусом, контагиозным вирусом моллюском, вирусом обезьян В, вирусом обезьяньей оспы, Mononegavirales, морбилливирусом, вирусом летучих мышей горы Элгон, мышиным цитомегаловирусом, вирусом мышиного энцефаломиелита, вирусом мышиного гепатита, мышиным вирусом К, вирусом лейкоза мышей, вирусом опухолей молочной железы мышей, мелким вирусом мышей, вирусом мышиной пневмонии, вирусом мышиного полиомиелита, мышиным полиомавирусам, вирусом саркомы мышей, вирусом мышиной оспы, вирусом Мозамбик, вирусом Мукамбо, вирусом заболевания слизистой оболочки, вирусом эпидемического паротита, мышиным бета-герпесвирусом 1, мышиным цитомегаловирусом 2, группой мышиных цитомегаловирусов, вирусом мышиного энцефаломиелита, вирусом мышиного гепатита, вирусом мышиного лейкоза, вирусом мышиного лейкоза, вирусом мышиной конкреции, мышиным полиомавирусом, вирусом саркомы мышей, муромегаловирусом, вирусом энцефалита долины Муррея, вирусом миксомы, миксовирусом, мультиформным миксовирусом, Myxovirus parotitidis, вирусом болезни Найроби овец, найровирусом, нанирнавирусом, вирусом Нарива, вирусом Ндумо, вирусом Neethling, вирусом Нельсон Бей, нейротропным вирусом, аренавирусом Нового Света, вирусом пневмонита новорожденных, вирусом болезни Ньюкасла, вирусом Нипа, нецитопатогенным вирусом, вирусом Норуолк, вирусом ядерного полиэдроза (ВЯП), вирусом шейки соска, вирусом O'ньонг-ньонг, вирусом Окелбо, онкогенным вирусом, онкогенной вирусоподобной частицей, онкорнавирусом, орбивирусом, вирусом Orf, вирусом Оропуша, ортогепаднавирусом, ортомиксовирусом, ортопоксвирусом, ортореовирусом, Оранго, овечьим папилломавирусом, вирусом овечьей катаральной лихорадки, герпесвирусом трехполосого дурукули, вирусом Пальяма, папилломавирусом, Papillomavirus sylvilagi, паповавирусом, вирусом парагриппа, вирусом парагриппа типа 1, вирусом парагриппа типа 2, вирусом парагриппа типа 3, вирусом парагриппа типа 4, парамиксовирусом, парапоксвирусом, вирусом паравакцинии, парвовирусом, парвовирусом В 19, группой парвовирусов, пестивирусом, флебовирусом, вирусом чумы тюленей, пикорнавирусом, цитомегаловирусом свиней - вирусом свиной оспы, вирусом Пири, вирусом Пикуны, вирусом пневмонии мышей, пневмовирусом, вирусом полиомиелита, полиовирусом, полиднавирусом, полиэдральным вирусом, вирусом полиомы, полиомавирусом, полиомавирусом крупного рогатого скота, полиомавирусом мартышковых, полиомавирусом человека 2, полиомавирусом макак 1, полиомавирусом мышей 1, полиомавирусом мышей 2, Polyomavirus papionis 1, Polyomavirus papionis 2, Polyomavirus sylvilagi, свиным герпесавирусом 1, вирусом эпидемической диареи свиней, вирусом гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, свиным парвовирусом, вирусом инфекционного гастроэнтерита свиней, свиным вирусом типа С, вирусом оспы, поксвирусом, Poxvirus variolae, вирусом проспекта Хилла, провирусом, вирусом ложной коровьей оспы, вирусом ложного бешенства, вирусом оспы попугайных, вирусом оспы перепелов, кроличьим вирусом фибромы, кроличьим вирусом вакуолизации почек, кроличьим вирусом папилломы, вирусом бешенства, парвовирусом енотов, вирусом оспы енотов, вирусом псевдочумы птиц, крысиным цитомегаловирусом, крысиным паравовирусом, крысиным вирусом, вирусом лейкоза Раушера, рекомбинантным вирусом вакцины, рекомбинантным вирусом, реовирусом, реовирусом 1, реовирусом 2, реовирусом 3, вирусом рептилий типа С, вирусом респираторной инфекции, респираторно-синцитиальным вирусом, респираторным вирусом, вирусом ретикулоэндотелиоза, рабдовирусом, Rhabdovirus carpia, радиновирусом, риновирусом, ризидиовирусом, вирусом лихорадки долины Муррея, вирусом Райли, вирусом чумы крупного рогатого скота, РНК вирусом опухолей, вирусом Росс-Ривер, ротавирусом, вирусом ругеолы, вирусом саркомы Рауса, вирусом краснухи, вирусом рубеолы, рубивирусом, вирусом осеннего энцефалита России, обезьяньим вирусом SA 11, вирусом SA2, вирусом Сабия, вирусом Сагиямы, герпесвирусом Саймирин 1, вирусом слюнных желез, группой вирусов флеботомус-лихорадки, вирусом Санджимба, вирусом атипичной пневмонии (SARS), ВСДА (вирусом сиалодакриоаденита), вирусом тюленьей оспы, вирусом леса Семлики, Саульским вирусом, вирусом овечьей оспы, вирусом фибромы Шоупа, вирусом папилломы Шоупа, вирусом пенистости обезьян, обезьяньим вирусом гепатита А, вирусом иммунодефицита обезьян и человека, вирусом иммунодефицита обезьян, обезьяньим вирусом парагриппа, обезьяньим лимфотрофным вирусом Т-клеток, обезьяньим вирусом, обезьяньим вирусом 40, симплексвирусом, вирусом Син Номбре, вирусом Синдбис, вирусом оспы, вирусами южно-американской геморрагической лихорадки, вирусом оспы воробьев, спумавирусом, вирусом фибромы белок, ретровирусом беличьей обезьяны, группой вирусов SSV 1, ОТЛВ (обезьяний Т-лимфотропный вирус) типа I, ОТЛВ (обезьяний Т-лимфотропный вирус) типа II, ОТЛВ (обезьяний Т-лимфотропный вирус) типа III, вирусом папулезного стоматита, подчелюстным вирусом, свиным альфагерпесвирусом 1, свиным герпесвирусом 2, суипоксивирусом, вирусом болотной лихорадки, вирусом свиной оспы, швейцарским вирусом лейкоза мышей, вирусом ТАС, комплексом вируса Такарибе, вирусом Такарибе, вирусом Танапокс, вирусом Татерапокс, реовирусом Тенч, вирусом энцефаломиелита Тейлера, вирусом Тейлера, вирусом Тогото, вирусом Тоттапалаям, вирусом клещевого энцефалита, вирусом Тиомана, тогавирусом, торовирусом, вирусом опухолей, вирусом тупайя, вирусом ринотрахеита индюшек, вирусом оспы индюшек, ретровирусами типа С, онковирусом типа D, группой ретровирусов типа D, рабдовирусом язвенной болезни, вирусом Уна, группой вирусов Уукуниеми, вирусом вакцины, вакуолирующим вирусом, вирусом ветряной оспы, варицелловирусом, вирусом Варикола, вирусом натуральной оспы, вирусом натуральной оспы, вируса Васина Гишу, вирусом венесуэльского конского энцефалита (ВКЭ), вирусом венесуэльского конского энцефалита, вирусом венесуэльского конского энцефаломиелита, вирусом венесуэльской геморрагической лихорадки, вирусом везикулярного стоматита, везикуловирусом, вирусом Вилюйска, ретровирусом гадюк, вирусом вирусной геморрагической септицемии, вирусом Вишны Маэди, вирусом Вишны, вирусом оспы мышей-полевок, ВВС (вирусом везикулярного стоматита), вирусом Уоллала, вирусом папилломы человека, вирусом западного конского энцефалита (ЗКЭ), вирусом Западного Нила, вирусом западного конского энцефалита, вирусом западного конского энцефаломиелита, вирусом Ватароа, вирусом зимней рвоты, вирусом гепатита В лесного сурка, вирусом саркомы шерстистой обезьяны, вирусом раневых опухолей, вирусом карликовости розеток пшеницы (ВКРП), вирусом опухолей обезьян Ябы, вирусом Ябы, ятапоксвирусом, вирусом желтой лихорадки и Юг Богдановац.
Применение при метаболических заболеваниях
[00404] В различных аспектах соединения по настоящему изобретению полезны при лечении метаболических заболеваний. Было доказано, что СЖК участвует в регуляции метаболизма глюкозы, липидов и холестерина. У мышей с печеночной инактивацией СЖК присутствует нормальная физиология, если не находятся на рационе с нулевым содержанием жиров, и в этом случае у них развивается гипогликемия и жировая дистрофия печени, причем оба этих состояния обратимы при наличии жира в рационе. (Chakravarthy, М.V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). У мышей Db/+, получавших диету с высоким содержанием фруктозы, наблюдался сниженный уровень триглицеридов в печени и повышенная чувствительность к инсулину при лечении в течение 28 дней платенсимицином, ковалентным ингибитором СЖК. (Wu, М. et al. (2011) PNAS 108(13): 5378-5383). Уровни глюкозы в организме также снижаются у мышей db/db после лечения платензимицином. Эти результаты свидетельствуют о том, что ингибирование СЖК может обеспечивать терапевтически значимые преимущества на животных моделях диабета и связанных сопутствующих нарушениях обмена веществ. Таким образом, раскрытые ингибиторы СЖК полезны при лечении расстройств, характеризующихся нарушениями регуляции в этих системах. Без ограничения, примеры включают стеатоз и диабет.
Противораковая активность
[00405] В различных аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения рака у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI). В других аспектах соединения Формулы (I) (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), можно применять для производства лекарственного средства для лечения рака.
[00406] В некоторых аспектах настоящего описания предлагается способ подавления роста опухолевых клеток у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI). В других аспектах опухоль может происходить из ткани яичника, молочной железы, легкого, щитовидной железы, лимфатического узла, почек, мочеточника, мочевого пузыря, яичника, семенника, предстательной железы, кости, скелетной мышцы, костного мозга, желудка, пищевода, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, печени, гладкой мышцы, мозга, спинного мозга, нервных волокон, уха, глаза, носоглотки, ротоглотки, слюнной железы или сердца. В некоторых аспектах настоящие соединения можно вводить одновременно с одним или более дополнительными противораковыми терапевтическими средствами.
[00407] В другом варианте реализации изобретения опухоль представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из рака молочной железы; немелкоклеточного рака легкого; мантийноклеточной лимфомы; карциномы почек; острого миелоидного лейкоза (ОМЛ); хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ); диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДКБКЛ); саркомы; рабдомиосаркомы; рака яичников; опухолей эндометрия; немелкоклеточной карциномы легкого (НМККЛ); мелкоклеточной, плоскоклеточной, крупноклеточной и аденокарциномы; рака легкого; рака толстой кишки; колоректальных опухолей; KRAS-мутантных колоректальных опухолей; желудочных карцином; гепатоцеллюлярных опухолей; опухолей печени; первичных меланом; опухолей поджелудочной железы; рака поджелудочной железы; рака предстательной железы; карциномы щитовидной железы; фолликулярной карциномы щитовидной железы; анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ); гамартом, ангиомиелолипом, комплекс туберозного склероза (КТС)-ассоциированный и спорадический лимфандиолиомиоматоз: болезнь Коудена (синдром множественных гамартом); склерозирующей гемангиомы; синдрома Пейтца-Егерса (СПЕ); рака головы и шеи; нейрофиброматоза; дегенерации желтого пятна; отека желтого пятна; миелоидного лейкоза; системной красной волчанки; и аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС).
[00408] В следующем варианте реализации изобретения опухоль представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из рака молочной железы; мантийноклеточной лимфомы; карциномы почек; острого миелоидного лейкоза (ОМЛ); хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ); диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДКБКЛ); саркомы; рабдомиосаркомы; рака яичников; опухоли эндометрия; немелкоклеточной карциномы легкого (НМККЛ); мелкоклеточной, плоскоклеточной, крупноклеточной и аденокарциномы; рака легкого; рака толстой кишки; колоректальных опухолей; KRAS-мутантных колоректальных опухолей; желудочных карцином; гепатоцеллюлярных опухолей; опухолей печени; первичных меланом; опухоли поджелудочной железы; рака поджелудочной железы; рака предстательной железы; карциномы щитовидной железы; фолликулярной карциномы щитовидной железы; анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ); гамартом, ангиомиелолипом, ТСК-ассоциированного и спорадического лимфандиолиомиоматоза: болезни Коудена (синдром множественных гамартом); склерозирующей гемангиомы; синдрома Пейтца-Егерса (СПЕ); рака головы и шеи; нейрофиброматоза; дегенерации желтого пятна; отека желтого пятна; миелоидного лейкоза; системной красной волчанки; и аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС).
[00409] В некоторых аспектах настоящего описания предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI).
[00410] В некоторых аспектах настоящего описания предлагается способ лечения рака толстой кишки у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI).
[00411] Быстро пролиферирующие раковые клетки активируют путь синтеза жирных кислот для обеспечения высокого уровня липидов, необходимых для сборки мембран и окислительного метаболизма. (Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4): 551-562) Inhibitors of fatty acid synthesis have demonstrated in vivo activity in preclinical cancer models. (Orita, H. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23): 7139-7145 и Puig, Т. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13(6): R131). Кроме того, синтез жирных кислот способствуют образованию новых кровеносных сосудов, и ингибиторы этого пути проявляют активность в моделях ангиогенеза in vitro. ((Browne, C.D., et al. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035). Раскрытые в настоящем описании соединения продемонстрировали способность избирательно вызывать остановку клеточного цикла в клетках HUVEC, не вызывая общей гибели клеток по механизму апоптоза. См.
ПРИМЕРЫ.
[00412] Лечение рака по настоящему изобретению включает противоопухолевый эффект, который может быть оценен с помощью обычных показателей, таких как частота ответа, период до прогрессирования заболевания и/или продолжительность жизни. Противоопухолевые эффекты по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь этим, подавление роста опухоли, задержку роста опухоли, регрессию опухоли, уменьшение размера опухоли, увеличение периода до повторного роста опухоли после прекращения лечения и замедление прогрессирования заболевания. Например, ожидается, что при введении комбинации по настоящему изобретению теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в лечении рака, которое несет солидную опухоль, такой способ лечения даст эффект, измеримый, например, по одному или более из: степени выраженности противоопухолевого эффекта, частоты ответа, периода до прогрессирования заболевания и продолжительности жизни.
Методы лечения
[00413] Кроме того, в настоящем документе предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Предложенные композиции и способы обладают противовирусной и/или противораковой активностью.
[00414] В различных аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим любое из соединений Формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
[00415] В некоторых аспектах настоящего описания предлагаются фармацевтические композиции, содержащие любое одно из соединений из Табл. и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
[00416] Некоторые аспекты настоящего описания относятся к способам применения фармацевтических композиций и наборов, содержащих один или более агентов, которые ингибируют путь синтеза жирных кислот, для подавления или уменьшения степени тяжести вирусной инфекции или для лечения рака. Некоторые аспекты настоящего описания относятся к способам применения фармацевтических композиций и наборов, содержащих один или более агентов, которые ингибируют синтетазу жирных кислот, для подавления или уменьшения степени тяжести вирусной инфекции или для лечения рака. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам, фармацевтическим композициям и наборам для лечения животных субъектов с вирусной инфекцией или раком или подверженных риску развития вирусной инфекции или рака. В настоящем документе термин «субъект» включает человека, а также других млекопитающих. В настоящем документе термин «лечение» включает в себя достижение терапевтического эффекта и/или профилактического пользу. Под терапевтическим эффектом подразумевается устранение или улучшение состояния при базовой вирусной инфекции. Кроме того, терапевтический эффект достигается при устранении или уменьшения выраженности одного или более физиологических симптомов, связанных с базовой вирусной инфекцией, таким образом, что у животного субъекта наблюдается улучшение, несмотря на то, что субъект все еще может страдать от базового вируса.
[00417] Для аспектов, в которых желателен профилактический эффект, фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить пациенту с риском развития вирусной инфекции, такой как HRV или ВИЧ, или пациенту, сообщающему об одном или более физиологических симптомах вирусной инфекции, хотя диагноз состояния может не быть установлен. Введение может предотвратить развитие вирусной инфекции или может уменьшить, снизить, сократить и/или иным образом улучшить протекание вирусной инфекции. Фармацевтическая композиция может модулировать путь синтеза жирных кислот, т.е. экспрессию гена FASN или активность белка СЖК. В том числе, термин «модуляция» включает ингибирование пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК или, альтернативно, активацию пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК.
[00418] Снижение активности пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, также называют «ингибированием» пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК. Термин «ингибирует» и его грамматические формы, такие как «ингибирующий», не требуют полного ингибирования, но относятся к снижению активности синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК. В другом аспекте такое снижение составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% и может составлять по меньшей мере 95% активности фермента в отсутствие ингибирующего эффекта, т.е. в отсутствие ингибитора. И наоборот, выражение «не ингибирует» и ее грамматические формы относятся к ситуациям, где снижение активности фермента в присутствии агента составляет менее 20%, менее 10% и может составлять менее 5%. Кроме того, выражение «в существенной мере не ингибирует» и ее грамматические формы относятся к ситуациям, когда снижение активности фермента в присутствии агента составляет менее 30%, менее 20%, а в некоторых аспектах менее 10%.
[00419] Повышение активности пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, дополнительно называют «активацией» пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК. Термин «активированный» и его грамматические формы, такие как «активация», не требуют полной активации, но относятся к увеличению активности пути синтеза жирных кислот, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК. В другом аспекте такое увеличение составляет, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90%, и может составлять по меньшей мере 95% от активности фермента в отсутствие активационного эффекта, т.е. в отсутствие активатора. И наоборот, выражение «не активирует» и его грамматические формы относятся к ситуациям, где увеличение активности фермента в присутствии агента составляет менее 20%, менее 10% и может составлять менее 5%. Кроме того, выражение «в существенной мере не активируется» и ее грамматические спряжения относятся к ситуациям, когда увеличение активности фермента в присутствии агента составляет менее 30%, менее 20%, а в другом аспекте - менее 10%.
50
i
50
50
i
50
[00420] Способность снижать активность фермента является показателем эффективности или активности агента или комбинации агентов в отношении фермента или против него. Потенциал можно измерять с помощью неклеточных, цельноклеточных и/или in vivo анализов и показателей IC, K и/или значений ED. Значение IC представляет собой концентрацию агента, необходимую для ингибирования активности фермента наполовину (50%) при заданном наборе условий. Значение K представляет собой равновесную константу аффинности для связывания ингибирующего агента с ферментом. Значение ED представляет собой дозу агента, необходимую для получения полумаксимального ответа в биологическом анализе. Более подробная информация об этих показателях будет оценена специалистами в данной области техники и может быть определена в стандартных тестах биохимии, ферментации и т.п.
[00421] Настоящее изобретение также включает в себя наборы, которые можно применять для лечения вирусных инфекций или лечения рака. Эти наборы содержат агент или комбинацию агентов, которые ингибируют путь синтеза жирных кислот, т.е. экспрессию гена FASN или активность белка СЖК, и, необязательно, инструкции, объясняющие применение набора в соответствии с различными способами и подходами, описанными в настоящем документе. Такие наборы могут дополнительно включать в себя информацию, такую как ссылки на научную литературу, листки-вкладыши для вставки в упаковку, результаты клинических испытаний и/или их краткое описание и т.д., в которых приводится или определяется действие и/или преимущества агента. Такая информация может быть основана на результатах различных исследований, например, исследований с использованием экспериментальных животных, включая модели in vivo и исследования, основанные на клинических испытаниях. Наборы, описанные в настоящем документе, могут поставляться, продаваться и/или рекламироваться медицинским учреждениям, включая врачей, медсестер, фармацевтов, должностных лицах формулярной системы и т.п. Препараты, способы введения и эффективные дозы
[00422] Еще один аспект настоящего изобретения относится к препаратам, способам введения и эффективным дозам для фармацевтических композиций, содержащих агент или комбинацию агентов по настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции можно применять для лечения вирусных инфекций, как описано выше.
[00423] Соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций, в том числе подходящих для перорального (включая буккальное и сублингвальное), ректального, назального, местного, в виде трансдермального пластыря, легочного, вагинального, в виде суппозиториев или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, внутрикожное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, подходящей для введения путем аэрозольного распыления, ингаляции или инсуффляции. Общая информация о системах введения лекарственных средств содержится в Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999).
[00424] В различных аспектах фармацевтическая композиция содержит носители и вспомогательное вещества (включая, но не ограничиваясь этим, буферы, углеводы, маннит, белки, полипептиды или аминокислоты, такие как глицин, антиоксиданты, бактериостатические агенты, хелатирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или консерванты), воду, масла, в том числе масла, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п., солевые растворы, водные растворы декстрозы и глицерина, ароматизаторы, красители, агенты для уменьшения вязкости и другие подходящие добавки, адъюванты или связующие вещества, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для достижения физиологических условий, таких как буферные агенты, средства для коррекции осмотического давления, эмульгаторы, смачивающие агенты и т.п. Примеры вспомогательных веществ включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. В другом аспекте фармацевтический препарат практически не содержит консервантов. В другом аспекте фармацевтический препарат может содержать по меньшей мере один консервант. Общая методология фармацевтических лекарственных форм содержится в Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Необходимо признать, что, хотя любой подходящий носитель, известный специалистам из уровня техники, может быть применен для введения композиций по настоящему изобретению, тип носителя будет варьироваться в зависимости от способа введения.
[00425] Кроме того, соединения могут быть инкапсулированы в липосомы с применением хорошо известной технологии. Дополнительно, биоразлагаемые микросферы могут использоваться в качестве носителей для фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Подходящие биоразлагаемые микросферы раскрыты, например, в патентах США №№4897268; 5075109; 5928647; 5811128; 5820883; 5853763; 5814344 и 5942252.
[00426] Соединение можно вводить в липосомах или микросферах (или микрочастицах). Способы получения липосом и микросфер для введения пациенту хорошо известны специалистам из уровня техники. В патенте США №4789734, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, описаны способы инкапсулирования биологических материалов в липосомы. По существу, материал растворяют в водном растворе, при необходимости добавляют соответствующие фосфолипиды и липиды, при необходимости вместе с поверхностно-активными веществами, а материал, обрабатывают диализом или ультразвуком. Обзор известных методов представлен в G. Gregoriadis, Chapter 14, «Liposomes», Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup. 87-341 (Academic Press, 1979).
[00427] Микросферы, образованные полимерами или белками, хорошо известны специалистам из уровня техники и могут быть адаптированы для прохождения через желудочно-кишечный тракт непосредственно в кровоток. Альтернативно, соединение может быть введено в микросферы или композит из микросфер, имплантированные для замедленного высвобождения в течение периода времени длительностью от дней до месяцев. См., Например, патенты США 4906474, 4925673 и 3625214 и Jein, TIPS 19: 155-157 (1998), содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
[00428] Концентрацию лекарственного средства можно регулировать, рН буферизованного раствора и изотоничность регулируют таким образом, чтобы они быть подходящими для внутривенной инъекции, как хорошо известно их уровня техники.
th
[00429] Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде стерильного раствора или суспензии в подходящих основах, как хорошо известно из уровня техники. Фармацевтические композиции можно стерилизовать обычными, хорошо известными методами стерилизации или стерилизующей фильтрацией. Полученные водные растворы могут быть упакованы для применения или лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат объединяют со стерильным раствором перед введением. Подходящие препараты и дополнительные носители описаны в Remington «The Science and Practice of Pharmacy» (20 Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD), содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[00430] Агенты или их фармацевтически приемлемые соли могут поставляться отдельно или в сочетании с одним или более других агентов или с одной или более других форм. Например, препарат может содержать один или более агентов в определенных пропорциях, в зависимости от относительной активности каждого агента и предполагаемого показания. Например, в композициях для направленного действия на две разные мишени и в тех случаях, когда активность является сходной, можно применять соотношение агентов 1:1. Две формы могут быть составлены вместе в одной единице дозы, т.е. в одном креме, суппозитории, таблетке, капсуле, аэрозольном спрее или пакете с порошком, который следует растворить в напитке; или каждая форма может быть составлена в отдельном блоке, т.е. два крема, два суппозитория, две таблетки, две капсулы, таблетка и жидкость для растворения таблетки, два аэрозольных аэрозоля или пакет с порошком и жидкость для растворения порошка и т.д.
[00431] Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства агентов, применяемых в настоящем изобретении, которые не являются с биологической или иной точки зрения нежелательными. Например, фармацевтически приемлемая соль не влияет на благоприятный эффект агента по изобретению, ингибирующего путь синтеза жирных кислот, т.е. ингибирующего экспрессию гена FASN или активность белка СЖК.
[00432] Типичными солями являются соли неорганических ионов, таких как, например, ионы натрия, калия, кальция, магния и т.п. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, если агент(ы) содержит(ат) карбоксигруппу или другую кислотную группу, его можно превратить в фармацевтически приемлемую аддитивную соль с неорганическими или органическими основаниями. Примеры подходящих оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п.
[00433] Фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид относится к тем, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства агентов, применяемых в настоящем изобретении, и которые не являются с биологической или иной точки зрения нежелательными. Например, сложный эфир или амид не мешает полезному действию агента по изобретению, ингибирующего путь синтеза жирных кислот, т.е. ингибирующего экспрессию гена FASN или активности белка СЖК. Типичные сложные эфиры включают этиловый, метиловый, изобутиловый, этиленгликолевый и т.п. Типичные амиды включают незамещенные амиды, алкиламиды, диалкиламиды и т.п.
[00434] В другом аспекте агент можно вводить в комбинации с одним или более другими соединениями, формами и/или агентами, т.е. как описано выше. Фармацевтические композиции, содержащие комбинации ингибитора пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитора экспрессия гена FASN или активности белка СЖК, с одним или более другими активными агентами, могут быть составлены таким образом, чтобы содержать определенные молярные соотношения. Например, можно применять молярные соотношения от 99:1 до 1:99 ингибитора пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, и другого активного агента. В некоторых подмножествах аспектов диапазон молярных отношений ингибитора пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, и другого активного агента, выбирают в диапазоне от около 80:20 до около 20:80; от около 75:25 до 25:75, от около 70:30 до 30:70, от около 66:33 до около 33:66, от около 60:40 до около 40:60; около 50:50; и от около 90:10 до 10:90. Молярное соотношение ингибитора пути синтеза жирной кислоты, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, и другого активного агента может составлять около 1:9, а в другом аспекте может составлять около 1:1. Два агента, формы и/или соединения могут быть введены в одну лекарственную форму, т.е. в один крем, суппозиторий, таблетку, капсулу или пакет с порошком, который должен растворяться в напитке; или каждый агент, форма и/или соединение могут быть введены в отдельные лекарственные формы, т.е. в два крема, суппозитории, таблетки, две капсулы, таблетку и жидкость для растворения таблетки, аэрозольный спрей, пакет с порошком и жидкость для растворения порошка и т.д.
[00435] При необходимости или желании, агенты и/или комбинации агентов можно вводить с другими агентами. Выбор агентов, которые можно вводить совместно с агентами и/или комбинациями агентов по настоящему изобретению, может зависеть, по меньшей мере частично, от состояния, подлежащего лечению. Агенты, конкретно применяемые в композициях по настоящему изобретению, включают, например, любой агент, оказывающий терапевтическое действие при вирусной инфекции, включая, например, лекарственные средства, применяемые для лечения воспалительных состояний. Например, при лечении HRV в некоторых аспектах препараты по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более обычных противовоспалительных лекарственных средств, таких как НПВП, т.е. ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, кетопрофен или аспирин. В некоторых альтернативных аспектах лечения препараты против гриппа по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более обычных противовирусных агентов против гриппа, таких как амантадин, римантадин, занамивир и осельтамивир. При лечении ретровирусных инфекций, таких как ВИЧ, препараты по настоящему изобретению могут дополнительно содержать одно или более обычных противовирусных лекарственных средств, таких как ингибиторы протеазы (лопинавир/ритонавир (Kaletra), индинавир (Crixivan), ритонавир (Norvir), нелфинавир (Viracept), саквинавир в твердых гелевых капсулах (Invirase), атазанавир (Reyataz), ампренавир (Agenerase), фосампренавир (Telzir), типранавир (Aptivus)), ингибиторы обратной транскриптазы, включая ненуклеозидные и нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы (AZT (зидовудин, Retrovir), ddI (диданозин, Videx), 3TC (ламивудин, Epivir) d4T (ставудин, Zerit), абакавир (Ziagen), FTC (эмтрицитабин, Emtriva), тенофовир (Viread), эфавиренц (Sustiva) и невирапин (Viramune)), ингибиторы слияния Т20 (энфувиртид, Fuzeon), ингибиторы интегралы (MK-0518 и GS-9137), и ингибиторы созревания (PA-457 (Bevirimat)). В качестве другого примера, композиции могут дополнительно содержать одну или более добавок, таких как витамин С, Е или другие антиоксид анты.
[00436] В некоторых аспектах соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с известным лекарственным средством для лечения рака. Например, соединения можно вводить в комбинации с паклитакселом (коммерчески доступным как Taxol, Bristol-Myers Squibb), доксорубицином (также известным под торговым названием Adriamycin), винкристином (известным под торговыми названиями Oncovin, Vincasar PES и Vincrex), актиномицином D, альтретамином, аспарагиназой, блеомицином, бусульфаном, кабазитакселом, капецитабином, карбоплатином, кармустином, хлорамбуцилом, цисплатином, циклофосфамидом, цитарабином, дакарбазином, даунорубицином, доцетакселом, эпирубицином, этопозидом, флударабином, фторурацилом, гемцитабином, гидроксимочевиной, идарубицином, иринотеканом, ломустином, мелфаланом, меркаптопурином, метотрексатом, митомицином, митозантроном, оксалиплатином, прокарбазином, стероидами, стрептозоцином, таксотером, тамозоломидом, тиогуанином, тиотепа, томудэксом, топотеканом, треосульфаном, UFT (урацил-тегафур), винбластином, виндезином, агентами, направленно действующими на иммуномодуляторы, такими как PD-1, PDL-1 и IDO1, т.е. ниволумабом, пембролизумабом, MPDL3280A и MEDI4736; агентами, направленно действующими на недостаток восстановления ДНК, т.е. олапарибом; агентами, направленно действующими на рецепторные тирозинкиназы, такие как EGFR, ERBB2, с-МЕТ, VEGFR2 и IGFR1, т.е. эрлотинибом, нецитумумабом, трастузумабом, пертузумабом, лапатинибом, кризотинибом, каозантинибом, онартуамабом, рамуцирумабом или бевацизумабом; агентами, направленно действующими на MAPK/ERK, MAPK киназу, MEK1 и/или MEK2, т.е. мелуметинибом или траметинибом; агентами, направленно действующими на гормональные рецепторы, такие как рецепторы андрогенов и эстрогенов, т.е. энзалутамидом, абиратором или тамоксифеном; агентами, нацеленными на пути МАР-киназы или PI3K-AKT, т.е. кобиметинибом, вемурафенибом и эверолимусом; блокаторами пути Her2 (ErbB2), такими как лапатиниб, трастузумаб и Kadyzia; блокаторами mTOR, такими как ралапоги (т.е. сиролимус); ингибиторами mTORC1/mTORC1; блокаторами ангиогенеза или путей VEGFR, такими как авастин, нексавар или сутент; модуляторами ароматазы, такими как экземестан или фемора; модуляторами андрогенной сигнализации, такими как энзалутамид, бикалутамид; и блокаторами B-RAF, такими как Tafinlar или Zelboraf и т.п.
[00437] Агент(ы) (или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды) можно вводить отдельно или в форме фармацевтической композиции, в которой активный(ые) агент(ы) находится в смеси или с добавлением одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой любую композицию, приготовленную для введения пациенту. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены обычным способом с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, включая вспомогательные вещества, разбавители и/или вспомогательные вещества, которые облегчают введение активных агентов в препараты, которые можно вводить пациенту. Выбор надлежащего препарата может зависеть, по крайней мере частично, от выбранного способа введения. Агент(ы), применяемый(ые) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды, могут быть введены субъекту с применением нескольких путей или способов введения, включая пероральное, буккальное, местное, ректальное, трансдермальное, трансмукозальное, подкожное, внутривенное и внутримышечное применение, а также путем ингаляции.
[00438] Для перорального введения агенты могут быть с легкостью введены в препараты путем объединения активного(ых) агента(ов) с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют вводить агенты по изобретению в таблетки, включая жевательные таблетки, пилюли, драже, капсулы, пастилки, твердые конфеты, жидкости, гели, сиропы, суспензии, порошки, суспензии, эликсиры, вафли и т.п., для приема внутрь пациентом, подлежащим лечению. Такие препараты могут содержать фармацевтически приемлемые носители, включая твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, любриканты, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, дезинтегранты или инкапсулирующий материал. В порошках носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящих пропорциях, и прессуют с желаемой формой и размером. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от одного (1) до около семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Как правило, агенты по изобретению будут вводиться в препарат в концентрации от около 0,5%, около 5%, около 10%, около 20% или от около 30% до около 50%, около 60%, около 70%, около 80% или около 90% масс. от общей массы композиции пероральных лекарственных форм, в количестве, достаточном для обеспечения желательной единицы дозы.
[00439] Водные суспензии для перорального применения могут содержать агент(ы) по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как суспендирующий агент (т.е. метилцеллюлоза), увлажняющий агент (т.е. лецитин, лизолецитин и/или длинноцепочечный жирный спирт), а также красящие вещества, консерванты, ароматизаторы и т.п.
[00440] В другом аспекте могут потребоваться масла или неводные растворители для введения агентов в раствор, например, из-за наличия больших липофильных остатков. Альтернативно, можно применять эмульсии, суспензии или другие препараты, например липосомальные препараты. Что касается липосомальных препаратов, можно применять любые известные способы получения липосом для лечения состояния. См., например, Bangham, et al., J. Mol. Biol. 23: 238-252 (1965) и Szoka, et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA 75: 4194-4198 (1978), включенный в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, лиганды могут быть прикреплены к липосомам, чтобы направлять указанные композиции к конкретным местам действия. Дополнительно, агенты по настоящему изобретению могут быть введены в пищевые продукты, т.е. сливочный сыр, масло, салатную заправку или мороженое для улучшения солюбилизации, введения и/или соблюдения предписаний врача некоторыми группами пациентов.
[00441] Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены в виде твердого вспомогательного вещества, с необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси грануляцией после добавления подходящих вспомогательных веществ для получения таблеток или драже, при желании. Подходящими вспомогательными веществами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; ароматизаторы, препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При желании, могут быть добавлены дезинтегранты агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Кроме того, агенты могут быть введены в препарат с замедленным высвобождением.
[00442] Ядра драже могут быть снабжены подходящим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты можно добавлять к таблеткам или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций активных агентов.
[00443] Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают разъемные капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Разъемные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как различные виды крахмала и/или любриканты, такие как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные вещества могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны быть приготовлены с дозировками, подходящими для введения.
[00444] Другие формы, пригодные для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердой форме, которые предназначены для перевода в жидкую форму непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть получены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгаторы, например, такие как лецитин, сорбитана моноолеат или аравийская камедь. Водные растворы могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Подходящие наполнители или носители, с которыми можно вводить композиции, включают агар, спирт, жиры, лактозу, крахмал, производные целлюлозы, полисахариды, поливинилпирролидон, диоксид кремния, стерильный физиологический раствор и т.п. или их смеси, применяемые в подходящих количествах. Препараты в твердой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
[00445] Сироп или суспензию можно получить добавлением активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, т.е. сахарозы, к которому дополнительно могут быть добавлены любые вспомогательные ингредиенты. Такие вспомогательные ингредиенты могут включать ароматизатор, агент для замедления кристаллизации сахара или агент для повышения растворимости любого другого ингредиента, т.е. в форме многоатомного спирта, например глицерина или сорбита.
[00446] При введении соединений по изобретению в препараты для перорального введения может быть желательным применение гастроретентивных препаратов для усиления абсорбции из пищеварительного тракта. Препарат, который удерживается в желудке в течение нескольких часов, может медленно высвобождать соединения по изобретению и обеспечивать пролонгированное высвобождение, которое может быть применено в способах по изобретению. Описание таких гастроретентивных препаратов содержится в Klausner, Е.А., Lavy, Е., Barta, М., Cserepes, Е., Friedman, М., Hoffman, А., 2003 «Novel gastroretentive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effect on levodopa in humans.» Pharm. Res. 20, 1466-73; Hoffman, A., Stepensky, D., Lavy, E., Eyal, S., Klausner, E., Friedman, M. 2004 «Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms» Int. J. Pharm. 11, 141-53; Streubel, A., Siepmann, J., Bodmeier, R., 2006 «Gastroretentive drug delivery systems» Expert Opin. Drug Deliver. 3, 217-3; и Chavanpatil, M.D., Jain, P., Chaudhari, S., Shear, R., Vavia, P.R., «Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxacin» Int. J. Pharm. 2006 epub March 24. С целью максимизации абсорбции соединений по изобретению можно применять методы расширения, плавучести и биоадгезии.
[00447] Соединения по изобретению могут быть введены в препараты для парентерального введения (т.е. путем инъекции, например, инъекции болюса, или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в однодозовой форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в многодозовых формах - в емкостях с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например растворы в водном растворе полиэтиленгликоля.
[00448] Основа для инъекционных препаратов может быть выбрана из известных из уровня техники подходящих основ, включая водные растворы или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также в форме эликсиров, маннитом, декстрозой или стерильным водным раствором и аналогичными фармацевтическими основами. Дополнительно, композиция может содержать полимерные композиции, которые являются биосовместимыми, биоразлагаемыми, такие как поли(молочно-когликолевая) кислота. Указанные материалы могут быть превращены в микро- или наносферы, в которые помещено лекарственное средство и на которые дополнительно нанесено покрытие или осуществлена дериватизация для обеспечения лучших показателей пролонгированного высвобождения. Основы, подходящие для окологлазной или внутриглазной инъекции, включают, например, суспензии терапевтического агента в воде для инъекций, липосомы и основы, подходящие для липофильных веществ. Другие основы для окологлазной или внутриглазной инъекции хорошо известны из уровня техники.
[00449] В предпочтительном аспекте композиция составлена в соответствии с обычными процедурами в виде фармацевтической композиции, приспособленной для внутривенного введения человеку. Обычно композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буферном растворе. При необходимости, композиция может дополнительно содержать солюбилизирующий агент и местный анестетик, такой как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Как правило, ингредиенты поставляются отдельно или смешиваются вместе в стандартной лекарственной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или концентрата без воды в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного агента. Если композицию следует вводить путем инфузии, ее можно отпускать с бутылью для инфузий, содержащей стерильную фармацевтическую воду или физиологический раствор. Если композицию вводят путем инъекции, то может быть предусмотрена ампула стерильной воды для инъекций или физиологического раствора, чтобы ингредиенты можно было смешивать перед введением.
[00450] При введении путем инъекции активное соединение может быть введено в водные растворы, в частности в физиологически совместимые буферные растворы, такие как раствор Хэнкса, раствор Рингера или буферный физиологический раствор. Раствор может содержать формообразующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активное соединение может находиться в форме порошка для разведения подходящим носителем, т.е. стерильной апирогенной водой перед применением. В другом аспекте фармацевтическая композиция не содержит адъюванта или любого другого вещества, добавляемого для усиления иммунного ответа, стимулированного пептидом. В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит вещество, которое подавляет иммунный ответ на пептид. Способы составления препаратов известны из уровня техники, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, последнее издание, Mack Publishing Co., Easton P.
[00451] В дополнение к композициям, описанным ранее, агенты могут быть введены в препарата депо. Такие композиции длительного действия можно вводить путем имплантации или трансдермальной доставки (например, подкожно или внутримышечно), внутримышечной инъекции или с применением трансдермального пластыря. Так, например, агенты могут быть введены в препарат с применением подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол или в форме малорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.
[00452] В другом аспекте фармацевтические композиции, содержащие один или более агентов по настоящему изобретению, оказывают местное и локальное действие при местном применении или инъекции в или вблизи определенных участков инфекции. Для местного применения может использоваться непосредственное местное нанесение, например, растворов на основе вязкой жидкости, раствора, суспензии, растворов на основе диметилсульфоксида (ДМСО), липосомальных композиций, геля, желе, крема, лосьона, мази, суппозитория, пены или аэрозольного спрея, с целью обеспечения, например, местного и/или локального эффекта. Фармацевтически приемлемые носители для такой композиции включают, например, низшие алифатические спирты, полигликоли (т.е. глицерин или полиэтиленгликоль), сложные эфиры жирных кислот, масла, жиры, силиконы и т.п. Кроме того, такие препараты могут содержать консерванты (например, эфиры n-гидроксибензойной кислоты) и/или антиоксиданты (т.е. аскорбиновую кислоту и токоферол). См. также Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983. В другом аспекте препараты для местного/локального применения, содержащие ингибитор пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитор экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, применяются для лечения вирусных инфекций эпидермиса или слизистых.
[00453] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать косметически или дерматологически приемлемый носитель. Такие носители совместимы с кожей, ногтями, слизистыми оболочками, тканями и/или волосами и могут включать любой традиционно применяемый косметический или дерматологический носитель, отвечающий этим требованиям. Такие носители могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники. При приготовлении кожных мазей агент или комбинация агентов по настоящему изобретению могут быть введены в маслянистую углеводородную основу, безводную абсорбционную основу, абсорбционную основу вода-в-масле, водоотталкивающую основу масло-в-воде и/или водорастворимую основу. Примеры таких носителей и вспомогательных веществ включают, но не ограничиваясь этим, увлажнители (т.е. мочевину), гликоли (т.е. пропиленгликоль), спирты (т.е. этанол), жирные кислоты (т.е. олеиновую кислоту), поверхностно-активные вещества (т.е. изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), пирролидоны, монолаурат глицерина, сульфоксиды, терпены (т.е. ментол), амины, амиды, алканы, алканолы, воду, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
[00454] Мази и кремы могут, например, быть составлены с водным или масляным основанием и добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны можно приготовить с водным или масляным основанием и как правило они также содержат один или более эмульгаторов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Конструкция и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны из уровня техники. См., например, патенты США №№5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, импульсной доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов.
[00455] Любриканты, которые можно применять для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (т.е. арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этилацетат, агар или их смеси. Дополнительные любриканты включают, например, силоидный силикагель, коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния или их смеси. Любрикант может быть необязательно добавлен в количестве менее около 1% масс. фармацевтической композиции.
[00456] Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для местного применения, включая водные, водно-спиртовые или масляные растворы, дисперсии лосьона или сыворотки, водные, безводные или масляные гели, эмульсии, полученные дисперсией жирной фазы в водной фазе (М/В или масло-в-воде) или, наоборот, (В/М или вода-в-масле), микроэмульсии или, альтернативно, микрокапсулы, микрочастицы или дисперсии липидных везикул ионного и/или неионогенного типа. Такие композиции могут быть получены в соответствии с обычными способами. Помимо агентов по изобретению, количество различных составляющих композиций согласно изобретению является таким, которое обычно применяется в данной области техники. Указанные композиции, в частности, представляют собой защитные, лечебные кремы или кремы для ухода, продукты в форме молочка, лосьоны, гели или пенки для лица, рук, тела и/или слизистых оболочек или для очистки кожи. Кроме того, композиции могут состоять из твердых препаратов, имеющих форму мыла или очищающего мыла в брусках.
[00457] Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, обычно применяемые для косметических и дерматологических полей, такие как гидрофильные или липофильные гелеобразующие агенты, гидрофильные или липофильные активные агенты, консерванты, антиоксиданты, растворители, ароматизаторы, наполнители, солнцезащитные средства, ароматизаторы и красители. Различные указанные адъюванты применяются в таком количестве, которые обычно применяется в рассматриваемых областях и составляет, например, от около 0,01% до около 20% от общей массы композиции. В зависимости от их природы, указанные вспомогательные вещества могут быть введены в жирную фазу, в водную фазу и/или в липидные везикулы.
[00458] В другом аспекте вирусные инфекции глаз можно эффективно лечить офтальмическими растворами, суспензиями, мазями или вставками, содержащими агент или комбинацию агентов по настоящему изобретению. Глазные капли могут быть получены путем растворения активного ингредиента в стерильном водном растворе, таком как физиологический раствор, буферный раствор и т.д., или путем разведения порошкообразных композиций, которые должны быть растворены перед применением. Другие основы могут быть выбраны, как известно из уровня техники, включая, но не ограничиваясь ими: сбалансированный физиологический раствор, физиологический раствор, водорастворимые простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилы, такой как поливиниловый спирт и повидон, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, нефтепродукты, такие как минеральное масло и белый вазелин, животные жиры, такие как ланолин, полимеры акриловой кислоты, такие как карбоксиполиметиленовый гель, растительные жиры, такие как арахисовое масло, полисахариды, такие как декстраны, и гликозаминогликаны, такие как гиалуронат натрия. При желании можно добавлять добавки, обычно применяемые в глазных капель. Такие добавки включают осмотические агенты (например, хлорид натрия и т.д.), буферный агент (например, борная кислота, моногидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и т.д.), консерванты (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, хлорбутанол и т.д.), загустители (например, сахар, такой как лактоза, маннит, мальтоза и т.д., например, гиалуроновая кислота или ее соль, такая как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.д., например, мукополисахарид, такой как хондроитина сульфат и т.д., например, полиакрилат натрия, карбоксивиниловый полимер, поперечно-сшитый полиакрилат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или другие агенты, известные специалистам из уровня техники).
[00459] Растворимость компонентов настоящих композиций может быть усилена поверхностно-активным веществом или другим подходящим сорастворителем в композиции. Такие сорастворители включают полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic F68, F-84 и Р-103, циклодекстрин или другие агенты, известные специалистам из уровня техники. Такие сорастворители можно использовать в концентрации от около 0,01% до 2% масс.
[00460] Композиции по изобретению могут быть упакованы в многодозовой форме. Консерванты могут быть предпочтительными для предотвращения микробного загрязнения во время применения. Подходящие консерванты включают: бензалкония хлорид, тимеросал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатрия эдетат, сорбиновую кислоту, Onamer М или другие агенты, известные специалистам из уровня техники. В офтальмологических продуктах из уровня техники такие консерванты можно применять в концентрации от 0,004% до 0,02%. В композициях по настоящему изобретению консервант, предпочтительно хлорид бензалкония, можно применен в концентрации от 0,001% до менее 0,01%, например, от 0,001 до 0,008%, предпочтительно около 0,005 масс. %. Было обнаружено, что концентрация хлорида бензалкония 0,005% может быть достаточной для предотвращения микробного загрязнения композиций по настоящему изобретению.
[00461] В другом аспекте вирусные инфекции уха можно эффективно лечить ушными растворами, суспензиями, мазями или вставками, содержащими агент или комбинацию агентов по настоящему изобретению.
[00462] В другом аспекте агенты по настоящему изобретению поставляются скорее в растворимой, чем в не суспензионной форме, что позволяет обеспечить более быструю и количественную абсорбцию в месте действия. В общем, такие препараты, как желе, кремы, лосьоны, суппозитории и мази, могут обеспечить участок более длительного контакта с агентами по настоящему изобретению, тогда как препараты в форме раствора, т.е. спреи, обеспечивают более быстрое, краткосрочное воздействие.
[00463] В другом аспекте, относящемся к местному/локальному применению, фармацевтические композиции могут содержать один или более усилителей проникновения. Например, композиции могут содержать подходящие носители или вспомогательное вещества в твердом или гелеобразном состоянии, которые усиливают проникновение или способствуют доставке агентов или комбинаций агентов по изобретению сквозь барьер проникновения, например, кожу. Многие из таких соединений, усиливающих проникновение, известны из уровня техники в области местных препаратов и включают в себя, например, воду, спирты (например, терпены, такие как метанол, этанол, 2-пропанол), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид, дециметилсульфоксид, тетрадецилметилсульфоксид), пирролидоны (например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)пирролидон), лаурокарам, ацетон, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуриловый спирт, L-α-аминокислоты, анионные, катионные, амфотерные или неионогенные поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), жирные кислоты, жирные спирты (например, олеиновая кислота), амины, амиды, амины клофибриновой кислоты, гексаметиленлаурамид, протеолитические ферменты, α-бисаболол, d-лимонен, мочевину и N,N-диэтил-м-толуамид и т.п. Дополнительные примеры включают увлажнители (например, мочевину), гликоли (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), монолаурат глицерина, алканы, алканолы, ORGELASE, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин и/или другие полимеры. В другом аспекте фармацевтические композиции будут содержать один или более таких усилителей проникновения.
[00464] В другом аспекте фармацевтические композиции для местного/локального применения могут содержать один или более противомикробных консервантов, таких как соединения четвертичного аммония, органические соединения ртути, n-гидроксибензоаты, ароматические спирты, хлорбутанол и т.п.
[00465] Вирусные инфекции пищеварительного тракта можно эффективно лечить путем перорального или ректального введения растворов, суспензий, мазей, клизмами и/или суппозиториями, содержащими агент или комбинацию агентов по настоящему изобретению.
[00466] Респираторные вирусные инфекции можно эффективно лечить аэрозольными растворами, суспензиями или сухими порошками, содержащими агент или комбинацию агентов по настоящему изобретению. Введение путем ингаляции особенно уместно при лечении вирусных инфекций легких, таких как инфекция HRV. Аэрозоль можно вводить через дыхательную систему или носовые ходы. Например, специалисту в данной области будет понятно, что композицию по настоящему изобретению можно суспендировать или растворять в подходящем носителе, например, фармацевтически приемлемом пропелленте, и вводить непосредственно в легкие с применением назального спрея или ингалятора. Например, аэрозольная композиция, содержащая ингибитор пути синтеза жирных кислот, например, ингибитор экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, может быть растворена, суспендирована или эмульгирована в пропелленте или смеси растворителя и пропеллента, например, для введения в виде назального спрея или ингаляционного препарата. Аэрозольные композиции могут содержать любой приемлемый пропеллент под давлением, такой как косметически или дерматологически или фармацевтически приемлемый пропеллент, который обычно применяется в данной области техники.
[00467] Аэрозольная композиция для назального введения обычно представляет собой водный раствор, предназначенный для введения в носовые ходы в виде капель или спрея. Назальные растворы могут быть сходными с назальными выделениями, поскольку они, как правило, изотоничны и слегка буферизованы для поддержания рН в диапазоне от около 5,5 до около 6,5, хотя значения рН за пределами этого диапазона также могут применяться. Кроме того, в состав могут быть включены противомикробные агенты или консерванты.
[00468] Аэрозольный препарат для ингаляций и ингаляционные препараты могут быть составлены таким образом, что агент или комбинация агентов по настоящему изобретению переносятся в дерево дыхательных путей субъекта при введении через нос или рот. Ингаляционные растворы можно вводить, например, с помощью распылителя. Препараты для ингаляций или инсуффляций, содержащие мелкодисперсные или жидкие лекарственные средства, могут быть доставлены в дыхательные пути в виде фармацевтического аэрозоля раствора или суспензии агента или комбинации агентов в пропелленте, например, чтобы облегчить доставку. Пропелленты могут быть сжиженными газами, включая галогенуглероды, например фторуглероды, такие как фторированные хлорированные углеводороды, гидрохлорфторуглероды и гидрохлоруглероды, а также углеводороды и углеводородные эфиры.
[00469] Галогенуглеродные пропелленты, применяемые в настоящем изобретении, включают фторуглеродные пропелленты, в которых все атомы водорода замещены фтором, хлорфторуглеродные пропелленты, в которых все атомы водорода замещены хлором и по меньшей мере одним атомом фтора, водородсодержащие фторуглеродные пропелленты и водородсодержащие хлорфторуглеродные пропелленты. Галогенуглеродные пропелленты описаны в патенте США №5376359, выданном Johnson 27 декабря 1994 года; патенте США №5190029, выданном Byron и с соавт.2 марта 1993 года; и патенте США №5776434, выданном Purewalc соавт.7 июля 1998 года. Углеводородные пропелленты, применяемые в изобретении, включают, например, пропан, изобутан, н-бутан, пентан, изопентан и неопентан. Кроме того, в качестве пропеллента может применяться смесь углеводородов. Эфирные пропелленты включают, например, диметиловый эфир, а также простые эфиры. Аэрозольная композиция по изобретению может дополнительно содержать более одного пропеллента. Например, аэрозольная композиция может содержать более одного пропеллента из того же класса, такого как два или более фторуглеродов; или более одного, более двух, более трех пропеллентов из разных классов, таких как фторуглеводород и углеводород. Кроме того, дозирование фармацевтических композиций по настоящему изобретению может осуществляться сжатым газом, например, инертным газом, таким как диоксид углерода, оксид азота или азот.
[00470] Аэрозольные композиции могут дополнительно содержать другие компоненты, например этанол, изопропанол, пропиленгликоль, а также поверхностно-активные вещества или другие компоненты, такие как масла и детергенты. Эти компоненты могут служить целям стабилизации состава и/или смазывания компонентов клапана.
[00471] Аэрозольный препарат может быть упакован под давлением и может быть приготовлен в форме аэрозоля с применением растворов, суспензий, эмульсий, порошков и полутвердых препаратов. Например, аэрозольная композиция в форме раствора может содержать раствор агента по изобретению, такого как ингибитор пути синтеза жирной кислоты, например, ингибитор экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, в (по существу) чистом пропелленте или в смеси пропеллента и растворителя. Растворитель можно применять для растворения агента и/или замедления испарения пропеллента. Растворители, применяемые в изобретении, включают, например, воду, этанол и гликоли. Любая комбинация подходящих растворителей может быть применена, необязательно в сочетании с консервантами, антиоксидантами и/или другими компонентами аэрозоля.
[00472] Дополнительно, аэрозольная композиция может представлять собой дисперсию или суспензию. Композиция суспензионного аэрозоля может содержать суспензию агента или комбинации агентов по настоящему изобретению, например, ингибитора пути синтеза жирной кислоты, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК и диспергирующего агента. Диспергирующие агенты, применяемые согласно изобретению, включают, например, сорбитана триолеат, олеиловый спирт, олеиновую кислоту, лецитин и кукурузное масло. Композиция суспензионного аэрозоля может дополнительно содержать любриканты, консерванты, антиоксидант и/или другие аэрозольные компоненты.
[00473] Аэрозольный препарат аналогичным образом можно приготовить в виде эмульсии. Композиция эмульсионного аэрозоля может включать, например, спирт, такой как этанол, поверхностно-активное вещество, воду и пропеллент, а также агент или комбинацию агентов по изобретению, например, пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК. Применяемое поверхностно-активное вещество может быть неионогенным, анионным или катионным. Один пример эмульсионного аэрозольного состава содержит, например, этанол, поверхностно-активное вещество, воду и пропеллент. Другой пример эмульсионного аэрозольного состава содержит, например, растительное масло, глицерилмоностеарат и пропан.
[00474] Соединения по изобретению могут быть введены в суппозитории для введения пациенту. Вначале плавят воск с низкой температурой плавления, такой как смесь триглицеридов, глицеридов жирных кислот, Witepsol S55 (торговая марка Dynamite Nobel Chemical, Германия) или масло какао, и активный компонент гомогенно диспергируют, например, путем перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы удобного размера, дают охладиться и затвердеть.
[00475] Соединения по изобретению могут быть введены в препараты для введения во влагалище. Подходящими являются пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту носители, которые известны из уровня техники.
[00476] Кроме того, предполагается, что соединения по изобретению могут быть присоединены с возможностью отсоединения к биосовместимым полимерам для применения в композициях с замедленным высвобождением на, в или присоединены к вставкам для местного, внутриглазного, окологлазного или системного введения. Контролируемое высвобождение из биосовместимого полимера можно применять с водорастворимым полимером с получением препарата, пригодного для инстилляции. Кроме того, контролируемое высвобождение из биосовместимого полимера, например, такого как микросферы или наносферы ПМГК, можно применять в препарате, подходящем для внутриглазной имплантации или инъекции для введения с замедленным высвобождением. Можно использовать любой подходящий биоразлагаемый и биосовместимый полимер.
[00477] Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты присутствуют в эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для достижения терапевтического и/или профилактического эффекта у хозяина с по меньшей мере одной вирусной инфекцией или у субъекта с раком. Фактическое количество, эффективное при конкретном показании, будет зависеть от состояния или состояний, подлежащих лечению, состояния субъекта, препарата и способа введения, а также других факторов, известных специалистам из уровня техники. Определение эффективного количества ингибитора пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, находится в пределах возможностей специалистов в данной области техники настоящего описания и будет проводиться с применением обычных способом оптимизации.
[00478] Эффективное количество для применения у людей может быть определено на животных моделях. Например, доза для человека может быть составлена таким образом, чтобы достигать таких концентраций в кровотоке, печени, местно и/или в пищеварительном тракте, которые оказались эффективными у животных. Специалист в данной области техники может определить эффективное количество для применения у человека, особенно в свете экспериментальных данных, полученных на животных моделях, которые описаны в настоящем документе. Основываясь на данных животных моделей и других подобных типах данных, специалисты в данной области техники могут определить эффективные количества композиций по настоящему изобретению, подходящие для человека.
[00479] Эффективное количество, относящееся к агенту или комбинации агентов по изобретению, обычно будет означать диапазоны доз, способы введения, препараты и т.д., которые были рекомендованы или одобрены любой из различных регулирующих или консультативных организаций в медицинской или фармацевтической области (например, FDA, АМА) или производителем или поставщиком.
[00480] Кроме того, соответствующие дозы ингибитора пути синтеза жирных кислот, т.е. ингибитора экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, могут быть определены на основе экспериментальных результатов in vitro. Например, активность агента in vitro с точки зрения ингибирования компонента пути синтеза жирной кислоты, т.е. экспрессии гена FASN или активности белка СЖК, дает информацию, полезную для разработки эффективных дозировок in vivo для достижения аналогичных биологических эффектов.
[00481] В другом аспекте введение агентов по настоящему изобретению может быть прерывистым, например, введение один раз в два дня, каждые три дня, каждые пять дней, один раз в неделю, один или два раза в месяц и т.п. В другом аспекте количество, формы и/или количества различных форм могут варьироваться в разное время введения.
[00482] Квалифицированный специалист в данной области сможет контролировать эффект введения конкретного агента у пациента. Например, уровни вирусной нагрузки ВИЧ могут быть определены с помощью стандартных для данной области техники методов, таких как измерение количества клеток CD4 и/или уровней вируса, выявляемых с помощью ПЦР. Для специалистов в данной области техники будут очевидны другие способы.
[00483] Теперь, когда различные аспекты и аспекты изобретения описаны в общем, то же самое будет более понятным со ссылкой на следующие примеры, которые приведены для иллюстрации и не предназначены для ограничения, если это конкретно не указано.
ПРИМЕРЫ
[00484] Ниже описание иллюстрируется следующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объему или контекст настоящего изобретения конкретно описанными в настоящем документе методиками. Необходимо понимать, что примеры приведены для иллюстрации некоторых вариантов реализации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, необходимо понимать, что перестановка может быть применена к различным другим вариантам реализации изобретения, модификациям и их эквивалентам, которые могут возникнуть у специалистов в данной области техники, без выхода за пределы объема и контекста настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1. Ингибирование СЖК соединениями по настоящему изобретению
[001146] Определение биохимической активности СЖК: фермент СЖК был выделен из клеток SKBr3. SKBr3 представляет собой клеточную линию рака молочной железы человека с высоким уровнем экспрессии СЖК. По оценкам, СЖК составляет около 25% цитозольного белка в этой клеточной линии. Клетки SKBr3 гомогенизировали в гомогенизаторе, затем центрифугировали в течение 15 минут при 4°С для удаления твердых частиц. Затем супернатант анализировали на предмет содержания белка, разбавляли до соответствующей концентрации и использовали для измерения активности СЖК. Присутствие СЖК было подтверждено вестерн-блоттингом. Аналогичный метод выделения СЖК из клеток SKBr3 описан в Teresa, P. et al. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615).
[001147] Активность СЖК клеточного экстракта SKBr3 определяли путем измерения окисления НАДФН или количества тиолсодержащего коэнзима А (КоА), высвобождаемого в ходе реакции синтетазы жирных кислот. Краситель СРМ (7-диэтиламино-3-(4-малеимидил-фенил)-4-метилкумарин) содержит реакционноспособную тиольную группу, которая усиливает свое флуоресцентное излучение при реакции с сульфгидрильной группой КоА. Биохимическую активность, приведенную в Табл. 1, определяли с применением флуоресцентного измерения высвобождения КоА по методике, описанной в Chung С.С. et al. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374).
Пример 2. Противовирусная активность
[001148] Противовирусную активность Формулы (I-Z) оценивали с применением системы репликона HCV1b:
50
50
50
50
[001149] Репликон был сконструирован с применением клеточной линии ЕТ (luc-ubi-neo/ET), клеточной линии гепатомы человека Huh7, несущей репликон HCV со стабильным репортером люциферазы (Luc), и трех клеточно-адаптационных мутаций (Pietschmann, et al (2002) J. Virol. 76:4008-4021). В анализе противовирусной активности репликона HCV изучали влияние соединений в шести полулогарифмических концентрациях. Интерферон альфа-2b человека включали в каждый прогон в качестве положительного контроля. Субконфлюентные культуры линии ЕТ высеивали в 96-луночные планшеты, предназначенные для анализа количества клеток (цитотоксичность) или противовирусной активности, а препараты добавляли в соответствующие лунки на следующий день. Клетки обрабатывали через 72 часа, когда клетки все еще находились в субконфлюэнтном состоянии. Определяли EC (концентрация, ингибирующая репликон на 50% и 90%, соответственно), IC (концентрация, снижающая жизнеспособность клеток на 50%) и ИС (индекс селективности: IC/EC). Уровни репликона РНК HCV оценивали по активности Luc, полученного из РНК репликона HCV или как РНК HCV с помощью HCV TaqMan. Для оценки количества клеток (цитотоксичность) применяли два способа. Если применялась система анализа Luc, то для оценки количества клеток применяли колориметрический анализ пролиферации клеток CytoTox-1 (Promega), тогда как уровни рибосомной РНК (рРНК), определенные с помощью ОТ-ПЦР TaqMan, использовали в качестве показателя количества клеток в анализе на основе РН. Краткое изложение результатов приведено в Табл. 1 ниже.
Пример 3. Ингибирование СЖК коррелирует с ингибированием HCV
[001150] Противовирусную активность 15 соединений по настоящему изобретению определяли с применением системы репликона HCV. Получали клеточную линию 1b (репликон HCV 1b/Luc-Neo (1b Con1 с интегрированным геном светлячка)) в соответствии с опубликованными способами (Lohmann et al. (1999) Science 285(5424): 110-113, Lohmann et al. (2001) J. Virol. 75(3): 1437-1449 и Qi et al. (2009) Antiviral Res. 81(2): 166-173) с применением селекции Huh7 по G418. Репликон собирали с применением синтетических фрагментов гена. Линия GT1b содержит PV-EKT и несет 3 адаптивных мутации E1202G (NS3), T1280I (NS3), K1846T (NS4B), скелет представляет собой Con1. Состав питательной среды:
a) добавка DMEM с 10% ФТС, G418 (250 мкг/мл), стрептомицин (100 мкг/мл)/пенициллин (100 Ед/мл), L-глутамин (100х), заменимые аминокислоты ЗАК (100х);
b) среду готовили следующим образом:
i) 500 мл среды МДСИ (Gibco, кат.№11960-077)
ii) 57 мл фетальной телячьей сыворотки (Gibco, кат. №16140-071)
iii) 5,7 мл пенициллина-стрептомицина (Gibco, кат. №15140-122)
iv) 5,7 мл незаменимых аминокислот MEM (Gibco, кат. №111140-050)
v) 5,7 мл L-глутамина (Gibco, кат.№125030-081)
vi) 574,1 мл среды + 2,87 мл 50 мг/мл G418 [конечная концентрация 0,25 мг/мл] (Gibco, кат. №10131-027)
[001151] Соединения растворяли в ДМСО с получением 10 мМ запасного раствора или использовали из запасных растворов ДМСО. Соединения разбавляли для получения 10 полулогарифмических серийных разведений (в 3,16 раза) для анализа на 384-луночных планшетах (сертифицированный Echo 384-луночный ПП (Labcyte кат. № Р-05525)) плюс ДМСО в двух параллельных экспериментах. Этот эксперимент повторяли три раза в три разных дня.
4
2
[001152] Клетки собирали, когда слияние достигало 90%-100%. Концентрацию клеток доводили до 8×10 клеток/мл и добавляли на 384-луночные аналитические микропланшеты белого цвета (с тканевой культурой - Greiner кат. №781080) для достижения конечной плотности клеток 2000 клеток/лунку. Планшеты инкубировали при 5% CO и 37°С в течение 72 часов.
[001153] Через 72 часа инкубации реагент Bright-Glo Luciferase (Promega, кат.№Е2650) и Cell Titer Flo (Promega, кат. №G6080/1/2) готовили и хранили в темноте при комнатной температуре до достижения равновесия. Обработанные клетки уравновешивали подобным образом до комнатной температуры. 10 мкл Cell Titer Flo добавляли в каждую лунку с клетками, обработанными соединением, и инкубировали в микротитровальных планшетах в течение приблизительно 0,5 часа. Жизнеспособность клеток измеряли с применением считывателя Envision (производства Perkin Elmer) для оценки цитотоксичности. В каждую лунку добавляли 30 мкл субстрата люциферазы светлячков, и измеряли хемилюминесценцию как показатель степени репликации HCV.
[001154] Активность против репликона (% ингибирования) вычисляли с применением уравнения:
Цитотоксичность вычисляли с помощью уравнения:
[001155] Была установлена корреляция между эффективностью ингибирования СЖК и противовирусной активностью, как показано в Табл. 2 и на Фиг. 1 ниже. Отмечается, что ни одно из соединений не вызывало значительной цитотоксичности.
Пример 4. Ингибиторы СЖК сохраняют активность против мутантов HCV, обладающих резистентностью к противовирусным агентам прямого действия
[001156] Одной из основных проблем при лечении гепатита С является быстрое развитие резистентности в ответ на применение противовирусных агентов прямого действия. Резистентность обычно возникает, когда вирус генерирует точечный мутант, который сохраняет критические функции вируса, но предотвращает связывание с противовирусными агентами. Три ингибитора СЖК (соединения 55, 20 и 70) испытывали на предмет способности ингибировать мутанты HCV, обладающие резистинтностью к типичным противовирусным агентам. Каждый из этих мутантов вводили в конструкцию GT1b на основе скелета Con1, содержащую ген PVIRES-Luciferase Ubi-Neo и несущую 1 адаптивную мутацию (S2204I). (Lohmann et al. (1999) Science 285(5424): 110-113, Lohmann et al. (2001) J. Virol. 75(3): 1437-1449 и Qi et al. (2009) Antiviral Res. 81(2): 166-173). Противовирусную активность измеряли по методу, описанному в Примере 3.
[001157] Изученные мутации показаны в Табл. 3 ниже.
[001158] Известный аллостерический ингибитор NS4B (Соединение А), известный ингибитор NS5B (Соединение В), известный ненуклеозидный ингибитор NS5B (Соединение С), известный ингибитор протеазы NS3/NS4A (Соединение D) и известный нуклеозидный ингибитор NS5B (Соединение Е) тестировали параллельно с ингибиторами СЖК по настоящему изобретению, чтобы подтвердить эффективность мутаций резистентности.
50
50
[001159] Противовирусная ЕС для различных соединений против группы мутантов наряду с относительным сдвигом ЕС относительно репликона дикого типа GT1b приведены ниже.
50
[001160] Нормальная вариация анализа составляет ±3-4 раза. Сдвиги ЕС вне этого диапазона указывают на резистентность и выделены полужирным начертанием шрифта. Три ингибитора СЖК сохраняют активность в отношении всей группы мутантов, тогда как противовирусные агенты прямого действия демонстрируют резистентность мутаций в соответствующих сайтах связывания.
Пример 5. Ингибиторы СЖК, пригодные для комбинированной терапии
[001161] В данном примере описана противовирусная активность in vitro и цитотоксичность соединения Формулы (V-K) в комбинации с IFN-α, рибавирином, Соединениями В, С, D и Е против клеточной линии репликона HCV GT1b.
Материалы:
[001162] Вирус: плазмида репликона GT1b была собрана с применением синтетических фрагментов гена. Геном репликона содержит сегменты гена PVIRES-Luciferase Ubi-Neo и несет 1 адаптивную мутацию (S22041), скелет представляет собой Con1. Линию клеток репликона GT1b получали в соответствии с опубликованными способами.
[001163] Среда и реагенты: В Табл. 6 ниже приведена характеристика реагентов питательной среды, применяемых в этом примере.
[001164] Аналитические инструменты. Для проведения анализа из этого примера применялись следующие аналитические приборы:
- POD-810
- Topcount (РЕ)
- Envision (РЕ)
- Multidrop (Thermo)
Методы:
[001165] Получение планшетов с соединениями для тестирования индивидуальных соединений: Соединения поставлялись в виде сухих порошков, которые разводили в ДМСО для получения запасных растворов. Систему POD-810 применяли для генерации серий из 10 полулогарифмических разведений (в 3,16 раза) для анализа на 96-луночных планшетах. Наивысшие концентрации в анализе приведены для каждого соединения в Табл. 7.
2
[001166] Протокол анализа (индивидуальные соединения): каждое соединение анализировали с помощью серийных разведений в 3,16 раза (полулогарифмических) для 10 концентраций плюс ДМСО в двух параллельных экспериментах. Клетки репликона HCV GT1b собирали и доводили концентрацию клеток до 8Е + 04 клеток/мл. С помощью Multiprop на планшеты наносили 100 мкг/лунку в 96-луночных микропланшетах до конечной плотности 8000 клеток/лунку. Планшеты инкубировали при 5% СО, 37°С в течение 72 часов.
50
[001167] В конце 72-часовой инкубации измеряли противовирусную активность и цитотоксичность. Реагент Bright-Glo Luciferase и Cell Titer Flo готовили и хранили в темноте при комнатной температуре до достижения равновесия. Планшетам с клетками давали возможность уравновешиваться до комнатной температуры. С помощью Multidrop добавляли 20 мкл Cell Titer Flo в каждую лунку с клетками, обработанными соединением и без соединений. Планшеты инкубировали в течение 1 часа, и жизнеспособность клеток определяли на считывателе Envision для вычисления цитотоксичности. По 50 мкл субстрата люциферазы светлячков добавляли в каждую лунку, инкубировали в течение 2 минут и измеряли хемилюминесценцию для расчета EC.
[001168] Активность против репликона (% ингибирования) вычисляли с применением следующего уравнения:
% Ингибирования =[1 - ((Соединение - Фон) / (ДМСО - Фон)) × 100]
[001169] Исследуемые соединения и условия анализа для исследования двухкомпонентной комбинации: в данном анализе также использовались запасные растворы в ДМСО соединений, применяемых для исследования индивидуальных соединений. Матрицы разбавления комбинаций были получены с помощью POD-810 в 96-луночных аналитических микропланшетах. Система POD-810 использовалась для создания серий из 7 разведений в 2 раза в матричном формате. Максимальная концентрация, проверенная для каждого соединения, подробно описана ниже.
[001170] Соединение Формулы (V-K) испытывали отдельно и в сочетании с соединениями, подробно описанными в Табл. 8. Кроме того, каждое соединение испытывали отдельно как индивидуальный агент.
[001171] Условия анализа (комбинации двух лекарственных средств):
2
Каждое соединение анализировали с помощью 2-кратных серийных разведений для 7 концентраций в матричном формате плюс каждый препарат в отдельности. Клетки репликона HCV GT1b собирали и доводили концентрацию клеток до 8Е + 04 клеток/мл. С помощью Multiprop помещали 100 мкл на 96-луночные микротитровальные планшеты для достижения конечной плотности клеток 8000 клеток/лунку. Планшеты инкубировали при 5% CO, 37°С в течение 72 часов.
[001172] В конце 72-часовой инкубации измеряли противовирусную активность и цитотоксичность. Реагент Bright-Glo Luciferase и Cell Titer Flo готовили и хранили в темноте, позволяя уравновешиваться до комнатной температуры. Планшетам с клетками также давали возможность уравновешиваться до комнатной температуры. С помощью Multidrop добавляли 20 мкл Cell Titer Flo в каждую лунку клеток, обработанных соединением и без соединений. Планшеты инкубировали в течение 1 часа, и жизнеспособность клеток измеряли на считывателе Envision для вычисления цитотоксичности. Затем жидкость удаляли с планшета, после чего в каждую лунку добавляли 50 мкл ФСБ и 50 мкл раствора субстрата люциферазы светлячка. После 2-минутного инкубационного периода измеряли хемилюминесценцию (для вычисления репликации HCV). Данные анализировали с применением MacSynergy™ II.
Результаты анализа
50
50
[001173] Активность и цитотоксичность соединений. Значения ЕС и СС приведены в Табл. 9 ниже.
[001174] Эффект комбинации. Эффект комбинации для пар соединений вычисляли с применением MacSynergy™ II, и полученные результаты суммированы в Табл. 10 ниже.
* Ни одна из комбинаций не проявляла цитотоксичности.
Выводы
[001175] Z-факторы пар соединений, суммированные в Табл. 11, показывают, что качество анализа превышает стандарт контроля качества (КК).
50
50
[001176] Значения EC отдельных соединений в матрице комбинаций (суммированы в Табл. 12) согласуются с данными EC, полученными для ингибирования индивидуальными соединениями, которые приведены в Табл. 12.
[001177] Было продемонстрировано, что соединение Формулы (VK) обладает аддитивной противовирусной активностью без усиленной цитотоксичности в сочетании с агентами, представляющими различные механизмы действия. Полученные результаты суммированы в Табл. 13 ниже.
Таблица 13. Краткая характеристика механизмов противовирусного действия, которые являются аддитивными с соединением Формулы (V-K). Термин «противовирусное средство прямого действия» («ППД») относится к соединению, которое связывается с и ингибирует вирусный белок, а не белок хозяина
[001178] IFN-α и РБВ представляют собой текущий стандарт лечения инфекционного гепатита С, а недавно были одобрены ингибиторы протеазы HCV Telaprevir и Boceprivir. Аддитивная противовирусная активность и отсутствие повышенной цитотоксичности в сочетании с IFN-α и РБВ также указывают на то, что соединения по настоящему изобретению не будут влиять на критические процессы хозяина, такие как клеточная защита (IFN-α) или биосинтез гуанидиновых нуклеотидов (РБВ). Следовательно, соединения по настоящему изобретению, такие как соединение Формулы (V-K), должны быть подходящими с терапевтической точки зрения при введении в комбинированных схемах с текущим стандартом лечения. Кроме того, аддитивная противовирусная активность, наблюдаемая для Соединения В, Соединения С и Соединения Е, указывает н атом, что молекулы по настоящему изобретению, такие как соединение Формулы (V-K), могут быть продуктивно объединены с агентами, находящимися в стадии разработки, которые направленно действуют по новым механизмам (т.е. ингибиторы NS5A и NS5B).
Пример 6. Противоопухолевая активность - мультиплексированный анализ цитотоксичности
2
2
[001179] Клетки выращивали в среде RPMI1640, 10% ФТС, 2 мМ L-аланил-L-глутамина, 1 мМ пирувата натрия, или в специальной среде, в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО, при 37°С. Клетки высевали на 384-луночные планшеты и инкубировали в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО, при 37°С. Соединения добавляли в течение 24 часов после высевания клеток. В это же время получали планшет с необработанными клетками для нулевой точки времени.
[001180] После 72-часового периода инкубации клетки фиксировали и окрашивали флуоресцентно мечеными антителами и ядерным красителем, чтобы визуализировать ядра, апоптотические клетки и митотические клетки. Апоптотические клетки обнаруживали с применением антитела против активной каспазы-3. Митотические клетки обнаруживали с применением антитела против фосфогистона-3.
[001181] Соединения серийно разбавляли с полулогарифмическим шагом (в 3,16 раза) и анализировали более 10 концентраций с конечной концентрацией анализа 0,1% ДМСО от максимальной концентрации теста, указанной в разделе информации об образцах. Автоматизированную флуоресцентную микроскопию проводили с помощью прибора GE Healthcare IN Cell Analyzer 1000, и получали изображения с помощью объектива 4Х.
50
50
50
50
[001182] Двенадцатибитные изображения в формате tiff получали с применением InCell Analyzer 1000 3.2 и анализировали с помощью программного обеспечения Developer Toolbox 1.6. Значения ЕС и IC вычисляли с применением нелинейной регрессии для аппроксимации данных к сигмоидальной 4-х точечной, 4-мерной модели доза-реакции с одним сайтом, где: у(fit)=А+[(В-А)/(1+((С/х)^D))]. Аппроксимацию кривых, вычисление EC/IC и генерацию отчетов выполняли с помощью программного обеспечения для сбора данных на основе MathIQ (AIM).
[001183] В мультиплексированном анализе цитотоксичности применяется метод анализа на основе клеток, в котором клетки фиксируют и окрашивают флуоресцентно мечеными антителами и ядерным красителем для визуализации ядер и апоптотических и митотических клеток. Апоптотические клетки обнаруживают с применением антитела против активной каспазы-3. Митотические клетки обнаруживают с применением антитела против фосфогистона-3.
[001184] Пролиферацию клеток измеряют по интенсивности сигнала инкорпорированного ядерного красителя. Данные на выходе анализа пролиферации клеток называют относительным количеством клеток. Чтобы определить конечную точку пролиферации клеток, полученные данных о пролиферации клеток выражают как процент от контроля (ПОК) с помощью следующей формулы:
ПОК = относительное количество клеток (лунки с соединением) / относительное количество клеток (лунки с основой) × 100
[001185] Необработанный планшет нулевой точки времени используют для определения количества удвоений в течение 72-часового периода анализа: количество удвоений за 72 часа = LN [номер ячейки (конечная точка 72 часа) * номер ячейки (нулевой момент времени)] / LN(2). Полученные данные для каждого биомаркера выражают как кратность повышения по сравнению с фоновыми значениями основы, нормированную на относительное количество клеток в каждой лунке.
95
[001186] Маркер активированной каспазы-3 маркирует клетки от ранней до поздней стадии апоптоза. Полученный сигнал выражают как кратность увеличения количества апоптотических клеток по отношению к фоновым значениям основы, нормированную к относительному количеству клеток в каждой лунке. Концентрации исследуемого соединения, которые вызывают 5-кратную индукцию сигнала каспазы-3, указывают на значительную индукцию апоптоза. Лунки с концентрациями выше относительного количества клеток IC исключают из анализа индукции каспазы 3.
[001187] Маркер фосфогистона-3 маркирует митотические клетки. Полученный сигнал выражают как кратность индукции митотических клеток по отношению к фоновым значениям основы, нормированную к относительному количеству клеток в каждой лунке. Если кратность индукции сигнала митотических клеток по сравнению с фоновыми значениями составляет ~1, это означает «отсутствие влияния» на клеточный цикл. Повышение интенсивности сигнала фосфогистона-3 в два или более раз по сравнению с сигналом основы указывает на выраженную индукцию исследуемым соединением митотического блока.
95
95
95
[001188] Уменьшение интенсивности сигнала фосфогистона-3 в два или более раз может указывать на блок G1/S только в случае, если уровни цитотоксичности ниже измеренного относительного количества клеток IC. Если наблюдается уменьшение интенсивности сигнала фосфогистона-3 в 2 или более раз при концентрациях выше относительного количества клеток IC, то уменьшение количества митотических клеток, скорее всего, связано с более общим эффектом цитотоксичности, а не с истинным блоком фазы G1/S. Лунки с концентрациями, превышающими относительное количество клеток IC, исключаются из анализа фосфогистона-3.
[001189] Клеточную пролиферацию измеряют по относительному количеству клеток со следующими критериями положительного ответа.
Апоптоз:
>5-кратное повышение интенсивности активированного сигнала каспазы-3 указывает на апоптотический ответ Митоз:
>2-кратное повышение интенсивности сигнала фосфогистона-3 указывает на митотический блок
<2-кратное уменьшение сигнала фосфогистона-3 указывает на блок G1/S
[001190] Хотя предпочтительные аспекты настоящего изобретения проиллюстрированы и описаны в настоящем документе, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие аспекты приведены только в качестве примера. Многочисленные вариации, модификации и замены будут очевидными для специалистов в данной области техники без выхода за пределы изобретения. Необходимо понимать, что при практике изобретения можно применять различные альтернативы аспектов изобретения, описанных в настоящем документе. Нижеследующая формула изобретения определяет объем изобретения и охватывает способы, соединения и структуры, входящие в объем указанной формулы изобретения, а также их эквиваленты.
[001191] Все публикации и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[001192] Специалисты в данной области техники распознают или смогут установить с помощью не более чем обычных экспериментов, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в настоящем документе. Такие эквиваленты находятся в пределах следующей формулы изобретения.