СОЕДИНЕНИЯ N-ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ, N'-ПИРАЗОЛИЛМОЧЕВИНЫ, ТИОМОЧЕВИНЫ, ГУАНИДИНА И ЦИАНОГУАНИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TRKA
N-PYRROLIDINYL-UREA, N'-PYRAZOLYL-UREA, THIOUREA, GUANIDINE AND CYANOGUANIDINE COMPOUNDS AS TRKA KINASE INHIBITORS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам получения этих соединений и к применению этих соединений в терапии. В частности, оно относится к соединениям пирролидинилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, которые проявляют ингибирующую активность в отношении киназы TrkA, и которые применяют для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
В настоящее время в схемах лечения при болевых состояниях применяют несколько классов соединений. Опиоиды (например, морфин) имеют несколько недостатков, в том числе вызывают рвоту, запор и имеют отрицательные эффекты на дыхание, а также склонность к привыканию. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как СОХ-1 или СОХ-2 типов) также имеют недостатки, в том числе недостаточную эффективность для лечения сильной боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язвы слизистой оболочки. Таким образом, существует постоянная потребность в новых и более эффективных способах лечения для облегчения боли, особенно хронической.
Trk представляют собой высокоаффинные рецепторные тирозинкиназы, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство Trk-рецепторов состоит из трех членов: TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся: (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нервной ткани и участвуют в поддержании, передаче сигнала и выживании нервных клеток (Patapoutian, А. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
По результатам многочисленных доклинических исследований боли на животных была продемонстрирована эффективность ингибиторов пути Trk/нейротрофина. Например, при исследованиях воспалительной и нейропатической боли на животных была показана эффективность антагонистических антител NGF и TrkA, таких как RN-624, (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. и Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и животных моделей нейропатической боли (Ramer, М. S. и Bisby, М. А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).
Кроме того, было показано, что NGF, секретируемый опухолевыми клетками и макрофагами, проникающими в опухоль, непосредственно стимулируют TrkA, расположенные на периферических болевых волокнах. С применением различных моделей опухолей у мышей и крыс было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами ингибирует связанную с раком боль до той степени, которая является аналогичной или выше наблюдаемой при самой высокой переносимой дозе морфина. Поскольку киназа TrkA может служить в качестве медиатора NGF-управляемых биологических ответов, ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечить эффективное лечение хронических болевых состояний.
Последние данные также показывают, что избыточная экспрессия, активация, усиление и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, в том числе нейробластомой (Brodeur, G. М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), раком яичников (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальным раком (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), меланомой (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), раком головы и шеи (Yilmaz, Т., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp.644-653), карциномой желудка (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp.1431-1434), раком легких (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp.439-446), раком молочной железы (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp.1939-1947), глиобластомой (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp.181-188), медуллобластомой (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp.1932-1944), секреторным раком молочной железы (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp.347-348), раком слюнных желез (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp.428-430), папиллярной карциномой щитовидной железы (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321 (1), pp.44-49) и миелоидной лейкемией у взрослого (Eguchi, М., et al., Blood 1999, 93 (4), pp.1355-1363). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы TrkA, В и С являются эффективными как в ингибировании роста опухоли, так и остановке метастазирования опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. и Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
Кроме того, ингибирование пути нейротрофина/Trk, как было показано, является эффективным при лечении доклинических моделей воспалительных заболеваний антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами TrkA. Например, ингибирование пути нейротрофина/Trk имеет отношение к доклиническим моделям воспалительных заболеваний легких, в том числе астмы (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y; et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), синдрома боли мочевого пузыря (Liu, Н.-Т., et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp.1681-1685), воспалительных заболеваний кишечника, в том числе язвенного колита и болезни Крона (Di Mola, F. F, et al., Gut (2000) 46(5), 670-678) и воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит (Dou, Y.-C, et al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), экземы и псориаза (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).
Рецептор TrkA также считается имеющим решающее значение в процессе заболевания паразитарной инфекцией Trypanosoma cruzi (болезнь Шагаса) у хозяина-человека (de Melo-Jorge, М. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости. Метастазы в кости являются частым осложнением рака, которое наблюдается у до 70 процентов пациентов с поздними стадиями рака груди или предстательной железы и у около 15-30 процентов пациентов с раком легких, толстой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызвать сильную боль, патологические переломы, опасную для жизни гиперкальциемию, компрессию спинного мозга и другие компрессионные нейропатии. По этим причинам метастазирование в кости является серьезным и дорогостоящим в лечении осложнением рака. Таким образом, средства, которые могут индуцировать апоптоз пролиферирующих остеобластов, были бы очень желательными. Экспрессия рецепторов TrkA наблюдается в области формирования костной ткани в мышиных моделях перелома кости (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Кроме того, локализация NGF наблюдалась почти во всех клетках формирования костной ткани (K. Asaumi, et al.). В последнее время было показано, что ингибитор Trk ингибирует передачу сигнала, активируемую связыванием нейротрофинов со всеми тремя рецепторами Trk в остеобластах hFOB человека (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают обоснованность применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний ремоделирования костной ткани, таких как метастазы в кости у больных раком.
Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний и расстройств, таких как синдром Шегрена (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp.50-57), эндометриоз (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp.1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp.1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp.94-106), диабетическая периферическая нейропатия (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp.1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp.523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp.185-192), простатит и синдром тазовой боли (Watanabe, Т., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp.248-251; и Miller, L.J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp.603-608).
Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов киназ Trk, которые, как указывают, применимы для лечения боли или рака (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).
В международной публикации заявки WO 2010/032856 приведены соединения, представленные формулой
3
3
4a
4b
4a
4b
где кольцо В представляет собой ароматическое кольцо, кольцо D представляет собой ароматическое кольцо, a L представляет собой NR, NRC(RR), О или OC(RR), которые, как утверждают, являются антагонистами тахикининовых рецепторов.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения пирролидинилмочевины, тиомочевины, гуанилина и цианогуанилина являются ингибиторами TrkA и являются пригодными для лечения расстройств и заболеваний, таких как боль, в том числе хроническая и острая боль. Соединения по настоящему изобретению применяют для лечения множественных типов боли, в том числе воспалительной боли, нейропатической боли и боли, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. Кроме того, соединения по настоящему изобретению применяют для лечения рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли и заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
Более конкретно, в данном документе предлагаются соединения Формулы I:
1
2
a
b
c
d
или их стереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, a R, R, R, R, R, R, X, Кольцо В и Кольцо С являются такими, как это определено в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения заболевания или расстройства, модулированного с помощью TrkA, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации изобретения заболевание и расстройства включают хронические и острые боли, включая, но не ограничиваясь воспалительной болью, нейропатической болью и болью, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. В другом варианте реализации изобретения заболевание и расстройства включают, но не ограничиваются раком, воспалением или воспалительными заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями, некоторыми инфекционными заболеваниями, синдромом Шегрена, эндометриозом, диабетической периферической нейропатией, простатитом или синдромом тазовой боли и заболеваниями, связанными с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, такими как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости. В одном варианте реализации изобретения лечение включает лечение млекопитающего соединением по настоящему изобретению в комбинации с дополнительным терапевтическим средством.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по настоящему изобретению для применения в терапии.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь воспалительной болью, нейропатической болью и болью, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, выбранных из рака, воспалений или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, и заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь воспалительной болью, нейропатической болью и болью, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания и расстройств, выбранных из рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, и заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются интермедиаты для получения соединений Формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений по настоящему изобретению.
Подробное описание сущности изобретения
Предлагаемое в данном документе представляет собой соединения и их фармацевтические составы, которые применяют для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых с помощью TrkA.
Иллюстративное соединение по настоящему изобретению (см. Таблицу В ниже), как было установлено, является высокоселективным по отношению к TrkA на панели из 230 других киназ в концентрации 10 мкМ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, такие как те, которые приведены в Таблице А ниже, как было установлено, являются по меньшей мере в 1000 раз более избирательными по отношению к TrkA, по сравнению с р38α.
В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы I:
или его стереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или про лекарства, где:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила,
c
d
a
b
или R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, и R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3 С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-3Cалкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н, F или ОН;
1
1
Кольцо В представляет собой Ar или hetAr;
1
3
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
1
3
2
hetAr представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила;
Кольцо С представляет собой
3
2
1
2
R представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar, hetCyc, (3-7С)циклоалкил, hetAr или карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8;
2
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
1
hetCyc представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
hetAr представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
4
2
R выбран из (1-6С алкил)SO-, (1-6С алкил)С(=O)- и из структур:
m
R представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
n
R представляет собой (1-3C)алкил;
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
x
2
2
R представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин или трифтор(1-3C)алкокси;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2 или 3;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
z
R представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
5
R представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3C алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3C алкил)амид.
4
2
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают соединения, где R является отличным от (1-6С алкил)SO- и (1-6С алкил)С(=O)-.
Следует понимать, что в тех случаях, когда последовательно встречаются два или более радикала, то для того, чтобы определить название заместителя, присоединенного к структуре, сначала называют радикал, который считают концевым, а затем называют радикал, который считают прикрепленным к структуре, о которой идет речь. Так, например, радикал «алкоксиалкил» присоединен к структуре, о которой идет речь, с помощью алкильной группы.
Термины «(1-6С)алкил», «(1-4С)алкил» и «(1-3C)алкил», как используется в данном документе, соответствуют насыщенным линейным одновалентным углеводородным радикалам из от одного до шести атомов углерода, от одного до четырех атомов углерода и от одного до трех атомов углерода, соответственно, или разветвленным насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от трех до шести атомов углерода, от трех до четырех атомов углерода или три атома углерода, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются метилом, этилом, 1-пропилом, 2-пропилом, 1-бутилом, 2-метил-1-пропилом, 2-бутилом, 2-метил-2-пропилом, 2,2-диметилпропилом, 1-пентилом, 2-пентилом, 3-пентилом, 2-метил-2-бутилом, 3-метил-2-бутилом, 3-метил-1-бутилом, 2-метил-1-бутилом, 1-гексилом, 2-гексилом, 3-гексилом, 2-метил-2-пентилом, 3-метил-2-пентилом, 4-метил-2-пентилом, 3-метил-3-пентилом, 2-метил-3-пентилом, 2,3-диметил-2-бутилом и 3,3-диметил-2-бутилом.
3
2
2
«(1-6С)Алкилсульфанил», как используется в данном документе, соответствует группе (1-6С алкил)8-, где радикал присоединен к атому серы, а часть (1-6С алкил) является такой, как определено выше. Примеры включают метилсульфанил (CHS-) и этилсульфанил (CHCHS-).
«(1-4С)Алкокси», «(1-3C)алкокси» и «(1-6С)алкокси» соответствуют радикалу -OR, где R представляет собой (1-4С)алкил, (1-3C)алкил, (1-6С)алкил или (2-6С)алкил, соответственно, как определено выше. Примеры включают метокси, этокси и тому подобные.
«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С)алкил» означает группу (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из углеродов является замещенным группой (1-4С алкокси)карбонил, как определено в данном документе.
«(1-3C Алкокси)трифтор(1-6С)алкил» означает группу (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из углеродов является замещенным тремя атомами фтора, а другой углерод является замещенным группой (1-3C)алкокси, как определено в данном документе.
«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил» означает группу (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из атомов углерода является замещенным одной группой (1-4С алкоксикарбонил, например, группой алкил-O-С(=O)-.
2
3
3
2
«Амин» означает группу -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3C)алкила, как определено в данном документе. Примеры включают HN-, CHNH-, (CH)N и подобные.
«Амино(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, где один из атомов углерода является замещенным одной группой -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3C)алкила, как определено в данном документе. Примеры включают аминометил, метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил и подобные.
2
«Аминокарбонил» означает радикал RR'NCO-, где R и R' независимо представляют собой водород или (1-6С)алкил, как определено в данном документе. Примеры включают HNCO-, диметиламинокарбонил и подобные.
«Аминокарбонил(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, где один из атомов углерода замещен одной аминокарбонильной группой, как определено в данном документе, например, 2-аминокарбонилэтил, 1-, 2- или 3-диметиламинокарбонилпропил и подобные.
«Гидроксикарбонил» означает НОС(=O)-.
«Циано(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный группой циано (CN).
«(3-бС)Циклоалкил» означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
«Ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил» означает группу (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где каждый из двух углеродов замещен одной группой (1-3C)алкокси, как определено в данном документе.
«Дигидрокси(2-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный двумя гидрокси (ОН) группами, при условии, что две гидрокси группы расположены не на одном и том же атоме углерода.
«Галоген», как используется в данном документе, означает F, Cl, Br или I.
«Гетероцикл» относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической системе, имеющей один или несколько гетероатомов в цикле, как указано для конкретной гетероциклической группы, где гетероцикл является, необязательно замещенным заместителями, как определено для этой конкретной гетероциклической группы.
«Гетероарил» относится к 5-6-членной ненасыщенной циклической системе, имеющей один или несколько гетероатомов в цикле, как указано для конкретной гетероарильной группы, где гетероарил является, необязательно замещенным заместителями, как определено для этой конкретной гетероарильной группы.
«Гидрокси(1-6С)алкил» и «гидрокси(1-4С)алкил» означают линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, соответственно, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода или из от трех до четырех атомов углерода, соответственно, где один из атомов углерода замещен гидроксильной (ОН) группой.
«Гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил» означает группу (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из углеродов является замещенным гидроксильной группой.
«Монофтор(1-6С)алкил», «дифтор(1-6С)алкил» и «трифтор(1-6С)алкил» соответствуют группе (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один-три атома углерода замещены, соответственно, фтористой группой.
«Тетрафтор(2-6С)алкил» и «пентафтор(2-6С)алкил» соответствуют линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до шести атомов углерода, или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до шести атомов углерода, причем от четырех до пяти атомов водорода замещены, соответственно, фтористой группой.
3
«(Трифторметокси)(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, замещенных одной группой CFO-.
«Трифтор(1-3C алкил)амид» означает группу (1-3C алкил)С(=O)NH-, где один из углеродов является замещенным тремя атомами фтора.
«Трифтор(1-3C)алкокси» означает группу (1-3C)алкокси, как определено в данном документе, где один из атомов углеродов замещен тремя атомами фтора.
«(1-3C Сульфанил)(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, замещенный одной группой (1-3C)S-.
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах, например, гетероатом, замещенный гетероарильными или гетероциклическими группами и подобными, проиллюстрированными в следующих общих и частных примерах:
где Y'=О, S или NR и хотя одну форму называют, предлагают, отображают и/или описывают в данном документе, а все таутомерные формы предназначены для того, чтобы по определению содержаться под таким названием, описанием, раскрытием и/или пунктом формулы настоящего изобретения.
a
b
c
d
a
b
c
d
a
b
c
d
a
b
c
d
a
b
c
d
a
b
c
d
В одном варианте реализации Формулы I, R, R, R и R независимо выбраны из Н и метила. В одном варианте реализации изобретения R, R, R и R представляют собой водород. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил, a R, R и R представляют собой водород. В одном варианте реализации изобретения R и Rпредставляют собой метил, а R и R представляют собой водород. В одном варианте реализации изобретения R, R и R представляют собой водород, a R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения R и R представляют собой водород, а R и R представляют собой метил.
c
d
a
b
В одном варианте реализации изобретения R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, a R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой О.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой S.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой NH.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой N-CN.
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, например, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил и 2-метоксипропил. Конкретные примеры включают 2-метоксиэтил и 2-метоксипропил, которые имеют структуры:
1
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 2-метоксиэтил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, например, (трифторметокси)этил, (трифторметокси)пропил и подобные. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (трифторметокси)этил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, например метилсульфанилэтил, этилсульфанилэтил и подобные. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метилсульфанилэтил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 1,3-дифторпроп-2-ил, 2,2-дифторэтил, 4,4,4-трифторбутил или 2,2,2-трифторэтил, которые имеют структуры:
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой 3,3,4,4,4-пентафторбутил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циано(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 2-цианоэтил.
1
1
1
2
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой аминокарбонилметил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метиламинокарбонилметил, который имеет формулу MeNHC(=O)CH-.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 2-гидроксиэтил или 2-гидроксипропил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой структуру:
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил, этил или пропил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C алкиламино)(1-3C)алкил, который представляет собой группу (1-3C)алкил, замещенную группой (1-3C алкил)амин, например, группой (1-3C алкил)NH-, такой как метиламин. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (2-метиламино)этил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метоксикарбонилметил, который имеет структуру:
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой амино(1-6С)алкил, например, метиламино(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 2-метиламиноэтил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают гидроксиметокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R выбран из структур:
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают диметокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 1,3-диметоксипроп-2-ил, который имеет структуру:
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C алкокси)трифтор(1-6С)алкил. Примеры включают метокситрифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 3,3,3-трифтор-2-метоксипропил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидрокситрифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил.
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают (метоксикарбонил)метокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой группу, которая имеет структуру:
1
1
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают (метоксикарбонил)гидрокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой группу, которая имеет структуру:
1
В одном варианте реализации изобретения R выбран из (1-3C алкокси)(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила и трифтор(1-6С)алкила.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой F.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой ОН.
1
1
1
1
3
3
3
3
В одном варианте реализации Формулы I, Кольцо В представляет собой Ar, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN. В одном варианте реализации изобретения Arпредставляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, (1-4С)алкокси и CN. В одном варианте реализации изобретения Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, О, CF, МеО и CN.
1
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В, если представлено в виде Ar, выбрано из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 3,4,5-трифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3-трифторметилфенила, 3-метоксифенила, 3-хлор-4-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-циано-5-фторфенила, 2-цианофенила, 4-цианофенила и 3-циано-4-фторфенила.
1
1
1
1
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой Ar, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами. В одном варианте реализации изобретения Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими F или Cl. В одном варианте реализации изобретения Ar представляет собой 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил или 4-хлор-3-фторфенил.
1
1
1
1
3
2
3
2
3
2
В одном варианте реализации Формулы I, Кольцо В представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила. В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой hetAr, где hetAr представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила. Примеры Кольца В содержат пиридиловые, тиофенильные, тиазолильные, оксазолильные и изоксазолильные кольца, необязательно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила. В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой пиридиловое, тиофенильное, тиазолильное, оксазолильное, изоксазолильное кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.
1
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В, если представлено в виде hetAr, выбрано из пирид-4-ила, пирид-3-ила, пирид-2-ила, 5-фторпирид-3-ила, тиен-2-ила, тиазол-2-ила, 2,4-диметилтиазол-5-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-5-ила, 5-хлорпирид-3-ила, 5-фторопирид-2-ила, 3-фторпирид-4-ила и 1-метилпиразол-4-ила, которые имеют структуры:
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой пиридиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.
Далее будет сделана ссылка на Кольцо С:
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н.
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил или этил.
3
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 2-гидроксиэтил.
3
2
2
3
3
2
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Ar, где Arпредставляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-(гидроксиметил)фенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-хлор-2-фторфенил. Конкретные примеры R, если представлен в виде Ar, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил и 4-метилфенил.
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил.
3
1
1
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой hetCyc, где hetCyc представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой пирролидинильное, тетрагидрофуранильное, имидазолидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, тетрагидропиранильное или морфолинильное кольцо. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
3
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (3-7С)циклоалкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклогексил.
3
2
2
3
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой hetAr, где hetArпредставляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиридазинил или 3-хлорпирид-5-ил.
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8. Пример включает структуру:
3
2
2
3
2
2
В одном варианте реализации изобретения R выбран из Ar, hetAr и (1-6С)алкила. В одном варианте реализации изобретения R выбран из Ar и hetAr.
3
2
В одном варианте реализации изобретения R выбран из Ar.
4
2
В одном варианте реализации Формулы I R выбран из (1-6С алкил)SO-, (1-6С алкил)С(=O)- и из структур:
m
q
y
z
4
2
где R, R, R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации Формулы I R выбран из (1-6С алкил)SO- и (1-6С алкил)С(=O)-.
4
4
2
3
2
В одном варианте реализации Формулы I R представляет собой (1-6С алкил)SO-. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CHSO-.
4
4
3
В одном варианте реализации Формулы I R представляет собой (1-6С алкил)С(=O)-. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой СНС(=O)-.
4
В одном варианте реализации Формулы I R выбран из структур:
m
q
y
z
4
где R, R, R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации Формулы I R представляет собой
m
y
4
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1. В одном варианте реализации изобретения R имеет структуру:
4
В одном варианте реализации Формулы I, R представляет собой
z
y
z
z
z
z
z
4
3
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1. В одном варианте реализации изобретения R имеет структуру:
4
В одном варианте реализации Формулы I, R представляет собой
z
y
z
z
z
z
z
3
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
4
В одном варианте реализации Формулы I R представляет собой
z
y
z
z
z
z
z
3
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
4
В одном варианте реализации Формулы I R представляет собой
z
y
z
z
z
z
z
3
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
4
В одном варианте реализации Формулы I R выбран из структур:
q
y
4
q
4
q
3
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
4
В одном варианте реализации Формулы I R выбран из структур:
q
y
q
q
q
q
3
где R, R и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
4
В одном варианте реализации Формулы I R выбран из структур:
n
q
x
где R, R, R, Ry, пит являются такими, как определено для Формулы I.
q
q
q
q
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CF.
x
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фтор, метил, этил, метокси, этокси, циано или циклопропил.
В одном варианте реализации изобретения п равен 0 или 1.
В одном варианте реализации изобретения m равен 0 или 1.
4
В одном варианте реализации Формулы I R выбран из следующих структур:
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н.
5
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или бутил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метил.
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, 2,2-дифторэтил, 1,3-дифторпроп-2-ил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,2,2-тетрафторпропил или 2,2,3,3,3 -пентафторпропил.
5
5
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой галоген. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой F. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Cl. В одном варианте реализации изобретения Rпредставляет собой Br.
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CN.
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-4С)алкокси. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метокси или этокси.
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидрокси(1-4С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой гидроксиметил или 3-гидроксипропил.
5
5
3
2
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-4С алкил)ОС(=O)-. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой СНСНОС(=O)-.
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-6С)алкилсульфанил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой метилсульфанил (MeS-).
5
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, метила, этила, метокси и этокси. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой фенил.
5
5
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (3-4С)циклоалкил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклопропил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой циклобутил.
5
5
2
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой амин. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой NH.
5
5
2
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой аминокарбонил. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой HNC(=O)-.
5
5
3
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой трифтор(1-3C алкил)амид. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой CFC(=O)NH-.
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-6С)алкилсульфанил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил.
5
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н, метил, Cl или Br.
В одном варианте реализации изобретения Формула I содержит соединения, где: Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в тиране-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R представляют собой Н;
X представляет собой О;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R представляет собой Н;
1
Кольцо В представляет собой Ar;
1
3
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
Кольцо С представляет собой
3
2
R представляет собой Ar;
2
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
4
R выбран из структур:
m
R представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
n
R представляет собой (1-3C)алкил;
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
x
2
2
R представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0,1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2 или 3;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
z
R представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
5
R представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения Формула I содержит соединения, где:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R представляют собой Н;
X представляет собой О;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н;
1
Кольцо В представляет собой Ar;
1
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
Кольцо С представляет собой формулу
3
R представляет собой фенил;
4
R выбран из структур:
m
R представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
n
R представляет собой (1-3C)алкил;
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
x
2
2
R представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-бС)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0,1,2, 3 или 4;
m равен 0,1,2 или 3;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
z
R представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
5
R представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации Формулы I предлагаются соединения в соответствии с Формулой IA, в которой:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила,
c
d
a
b
или R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, a R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3C алкиламино)(1-3C)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-3C алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н, F или ОН;
1
1
Кольцо В представляет собой Ar или hetAr;
1
3
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
1
3
2
hetAr представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила;
Кольцо С представляет собой формулу С-1
3
2
1
2
R представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar, hetCyc, (3-7С)циклоалкил, hetAr или карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8;
2
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
1
hetCyc представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
2
hetAr представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
4
R выбран из структур:
m
R представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора или (3-4С)циклоалкил;
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0, 1 или 2;
z
R представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
5
R представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3C алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3C алкил)амид.
a
b
d
В одном варианте реализации Формулы IA R, R, R° и R представляют собой Н.
В одном варианте реализации Формулы IA X представляет собой О.
1
В одном варианте реализации Формулы IA R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил.
2
В одном варианте реализации Формулы IA R представляет собой Н.
1
1
3
3
В одном варианте реализации Формулы IA Кольцо В представляет собой Ar, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN.
3
2
2
В одном варианте реализации Формулы IA R представляет собой Ar, где Arпредставляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.
5
В одном варианте реализации Формулы IA R представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IA содержат соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R представляют собой Н;
X представляет собой О;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н;
1
Кольцо В представляет собой Ar;
1
3
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
Кольцо С представляет собой
3
2
R представляет собой Ar;
2
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
4
R выбран из структур:
m
R представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
z
R представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
5
R представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IA содержат соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R представляют собой Н;
X представляет собой О;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н;
1
Кольцо В представляет собой Ar;
1
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
Кольцо С представляет собой
3
R представляет собой фенил;
4
R выбран из структур:
и
5
R представляет собой (1-6С)алкил.
В другом варианте реализации Формулы I предлагаются соединения в соответствии с Формулой IB, в которой:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила,
c
d
a
b
или R и R независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, a R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3C алкиламино)(1-3C)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-3C алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н, F или ОН;
1
1
Кольцо В представляет собой Ar или hetAr;
1
3
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
1
3
2
hetAr представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила;
Кольцо С представляет собой
3
2
1
R представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar, hetCyc, (3-7С)циклоалкил, hetAr или карбоциклическое кольцо С5-С8 с внутренним мостиком;
2
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
1
hetCyc представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
2
hetAr представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
4
R выбран из структур:
n
R представляет собой (1-3C)алкил;
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
x
2
R представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0,1,2, 3 или 4;
m равен 0,1,2 или 3;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2; и
5
R представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3C алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3C алкил)амид.
a
b
c
d
В одном варианте реализации Формулы IB R, R, R и R представляют собой Н.
В одном варианте реализации Формулы IB X представляет собой О.
1
В одном варианте реализации Формулы IB R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил.
2
В одном варианте реализации Формулы IB R представляет собой Н.
1
1
3
3
В одном варианте реализации Формулы IB Кольцо В представляет собой Ar, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN.
3
2
2
В одном варианте реализации Формулы IB R представляет собой Ar, где Arпредставляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.
5
В одном варианте реализации Формулы IB R представляет собой (1-6С)алкил.
x
В одном варианте реализации Формулы IB R выбран из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, CN и циклопропила.
В одном варианте реализации Формулы IB n равен 0 или 1.
В одном варианте реализации Формулы IB n равен 0 или 1.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IB включают соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R представляют собой Н;
X представляет собой О;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н;
1
Кольцо В представляет собой Ar;
1
3
3
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
Кольцо С представляет собой
3
2
R представляет собой Ar;
2
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
4
R выбран из структур:
q
R представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
x
2
2
R представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-бС)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1,2 или 3;
y
R представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2; и
5
R представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IB включают соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
a
b
c
d
R, R, R и R представляют собой Н;
X представляет собой О;
1
R представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
2
R представляет собой Н;
1
Кольцо В представляет собой Ar;
1
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
Кольцо С представляет собой
3
R представляет собой фенил;
4
R выбран из структур:
5
R представляет собой (1-6С)алкил.
Как отмечалось, Кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формул I, IA и IB находятся в тиране-конфигурации по отношению к пирролидиновому кольцу, относительная стереохимия которого может быть проиллюстрирована общей структурой А и структурой В:
в которой прямые толстые линии  и прямые пунктирные линии  указывают относительную стереохимию.
В одном варианте реализации Формул I, IA и IB, Кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- имеют абсолютную транс-конфигурацию, которая может быть проиллюстрирована общими структурами С и D:
в которых сплошные клинья  и пунктирные клинья  указывают абсолютную стереохимию.
Следует иметь в виду, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, например, рацемической смеси, или в энантиомерно чистой форме.
Кроме того, следует отметить, что соединения Формулы I или их соли могут быть выделены в виде сольватов и, соответственно, любой такой сольват входит в объем настоящего изобретения. Например, соединения Формулы I могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, например, водой, этанолом и подобными им.
Соединения Формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения Формулы I также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые применяют в качестве интермедиатов при получении и/или очистке соединений Формулы I и/или для разделения энантиомеров соединения Формулы I. Конкретные примеры солей включают хлористоводородные соли и трифторацетатные соли.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают форму свободного основания соединений из Примеров 1-31 или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают хлористоводородные соли соединений из Примеров 1-31.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают трифторацетатные соли соединений из Примеров 1-31.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция является совместимым химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащими состав, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению ими.
В настоящем изобретении также предлагается способ получения соединения Формулы I или его соли как определено в данном документе, который включает:
(a) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии карбонилдиимидазола или трифосгена и основания; или
(b) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой S, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии ди(1Н-имидазол-2-ил)метантиона и основания; или
(c) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу IV
1
где L представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или
(d) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу V
2
где L представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, которое имеет формулу Ш
в присутствии основания; или
(e) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, активацию соответствующего соединения, которое имеет формулу VI
дифенилфосфорилазидом, с последующим приведением в контакт активированного интермедиата с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
(f) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу VII
в присутствии основания; или
(g) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу VIII
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
1
(h) в случае соединения Формулы I, где R представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу IX
3
3
3
3
3
3
3
с соответствующим соединением, которое имеет (трифторметокси)(1-6С)алкил-L, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил-L, монофтор(1-6С)алкил-L, дифтор(1-6С)алкил-L, трифтор(1-6С)алкил-L, тетрафтор(2-6С)алкил-L или пентафтор(2-6С)алкил-L, где L представляет собой уходящий атом или уходящую группу, в присутствии основания; или (i) приведение в контакт соединения, которое имеет формулу X:
4
1
a
b
с
d
2
3
5
5
где L представляет собой Br или OTf, a R, R, R, С, R, R, R и R являются такими, как определено для Формулы I, при условии, что R не является галогеном, с соответствующим бороновым эфиром или бороновой кислотой, которые имеют формулу:
соответственно, в присутствии палладиевого катализатора и основания; и необязательно, удаление защитных групп и, необязательно, получение его фармацевтически приемлемой соли.
В приведенных выше способах, термин «соответствующий» означает, что определения для «соответствующего соединения» являются такими, как определено для Формулы I, если не указано иное.
Ссылаясь на способ (а), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМАА и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (b), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМАА и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (с), уходящая группа может быть, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДМАА, ДМФА и ДХЭ. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (d), уходящая группа может быть, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основание может быть основанием типа аминов, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДХЭ, ДМАА и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (е), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают толуол и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при повышенных температурах, например, при температуре кипения растворителя.
Ссылаясь на способ (f), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ДМФА и ТГФ. Реакцию обычно осуществляют при температуре от около 0°C до температуры окружающей среды.
Соединение Формулы VII может быть получено с помощью приведения в контакт соединения Формулы III с карбонатом бис(трихлорметила) в присутствии основания, например, аминового основания.
Ссылаясь на способ (h), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДМФА, ДМАА и ТГФ. Реакцию обычно осуществляют при температуре от температуры окружающей среды до 60°C.
3
2
3
3
4
Ссылаясь на способ (i), реакцию обычно осуществляют в присутствии лиганда, например PPh, или трициклогексилфосфина. Подходящие палладиевые катализаторы содержат Pddba или Pd(PPh). Подходящие основания содержат карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат калия. Примеры подходящих растворителей включают диоксан, толуол или DME. Реакцию обычно осуществляют при температуре 80-110°C.
nd
nd
nd
Аминогруппы в соединениях, описанных в любом из указанных выше способов, могут быть защищены любой подходящей аминозащитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры аминозащитных групп включают ацильную и алкоксикарбонильную группы, например, /ире/и-бутоксикарбонил (ВОС) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Аналогичным образом, карбоксильные группы могут быть защищены с помощью любой удобной карбоксилзащитной группы, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры карбоксилзащитных групп включают (1-6С)алкильные группы, например, метил, этил и трет-бушя. Спиртовые группы могут быть защищены любой удобной спиртозащитной группой, например как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры спиртозащитных групп включают бензил, тритил, силиловые простые эфиры и подобные им.
Соединения формул II, III, III, IV, V, VI, VII и VIII предлагаются в соответствии с дополнительными аспектами настоящего изобретения. В одном варианте реализации изобретения соединения формул II, III, III, IV, V, VI, VII и VIII применяют в качестве интермедиатов для синтеза соединений Формулы I.
1
a
b
c
d
2
В одном варианте реализации вышеописанных способов (а), (b), (с) и (f), где кольцо В представляет собой Ar, a R, R, R, R и R представляют собой водород, отдельный энантиомер интермедиата II, называемый энантиомер 1 II-А, получают с помощью хиральной кристаллизации перед применением. Соответственно, в одном варианте реализации изобретения способ получения энантиомера 1 II-А включает:
получение рацемического транс II-А
2
3
3
3
2
1
1
1
1
где Кольцо В и группа NH находятся в транс-конфигурации; Кольцо В представляет собой Ar или hetAr; Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF, CFO-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN; a hetArпредставляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF, NH и гидрокси(1-2С)алкила; указанный способ включает:
обработку рацемического транс II-А ди-n-толил-D-винной кислотой с получением соли ди-n-толил-D-винной кислоты рацемического транс II-А;
перекристаллизацию соли ди- п-толил-D-винной кислоты транс II-А с получением соли ди-п-толил-D-винной кислоты энантиомера 1 транс II-А; и
обработку соли ди-п-толил-D-винной кислоты энантиомера 1 транс II-А неорганическим основанием с получением свободного основания энантиомера 1 транс II-А, который имеет абсолютную конфигурацию, подобную приведенной:
1
В одном варианте реализации энантиомера 1 транс II-А R представляет собой 2-метоксиэтокси, Кольцо В представляет собой 4-фторфенил, а рацемический транс II-А получают способом, который включает:
приведение в контакт 4-фторбензальдегида с нитрометаном в присутствии уксусной кислоты и ацетата аммония с получением (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола
приведение в контакт (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола с 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамином в присутствии каталитического количества кислоты (например, TFA) с получением транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина
и
обработку транс-3-(4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина оксидом платины (IV) или никелем Ренея в атмосфере водорода с получением транс-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
где 4-фторфенил и аминогруппа находятся в транс-конфигурации.
1
В одном варианте реализации энантиомер 1 транс II-А R представляет собой 2-метоксиэтокси, а Кольцо В представляет собой 3,4-дифторфенил.
В одном варианте реализации изобретения неорганическое основание представляет собой гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия.
Аналогичный способ, как описано выше, может быть выполнен с применением ди-п-толил-L-винной кислоты, с получением энантиомера 2 II-А:
1
1
1
где R и Кольцо В являются такими, как это определено в данном документе. В одном варианте реализации энантиомера 2 транс II-А R представляет собой 2-метоксиэтокси, а Кольцо В представляет собой 4-фторфенил. В одном варианте реализации энантиомера 2 транс II-А R представляет собой 2-метоксиэтокси, а Кольцо В представляет собой 3,4-дифторфенил.
Способность соединений по настоящему изобретению действовать в качестве ингибиторов TrkA может быть продемонстрирована с помощью анализа, описанного в Примере А.
Соединения Формулы I применяют для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для лечения боли, в том числе хронической и острой боли. Например, соединения Формулы I применяют для лечения различных типов боли, в том числе воспалительной боли, нейропатической боли и боли, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для лечения острой боли. Острая боль, как это определено International Association for the Study of Pain, происходит в результате заболевания, воспаления или повреждения ткани. Этот тип боли, как правило, возникает внезапно, например, после травмы или хирургического вмешательства, а также может сопровождаться тревогой или стрессом, и ограничен заданным периодом времени и тяжести. В некоторых случаях она может стать хронической.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для лечения хронической боли. Хроническая боль, как это определено в International Association for the Study of Pain, как полагают многие, представляет собой болезнь саму по себе. Она может становиться намного сильнее за счет экологических и психологических факторов. Хроническая боль сохраняется в течение более длительного периода, чем острая боль, и устойчива к воздействию большинства медицинских процедур, в целом более 3 месяцев и дольше. Она может и часто вызывает серьезные проблемы для пациентов.
Соединения Формулы I также применяют для лечения рака. Конкретные Примеры включают нейробластому, рак яичников, поджелудочной железы, толстой кишки и предстательной железы.
Соединения Формулы I также применяют для лечения воспаления и некоторых инфекционных заболеваний. Например, соединения Формулы I применяют для лечения интерстициального цистита (1С), синдрома болезненного мочевого пузыря (PBS), недержания мочи, астмы, атопического дерматита и псориаза.
Соединения Формулы I также применяют для лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему одного или несколько соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нейродегенеративного заболевания. В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I могут также применяться для лечения демиелинизации и дисмиелинизации с помощью промотирования миелинизации, выживаемости нейронов и дифференцирования олигодендроцитов с помощью блокирования взаимодействия Sp35-TrkA. В одном варианте реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз. В одном варианте реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В одном варианте реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
Соединения Формулы I также применяют для лечения некоторых инфекционных заболеваний, например, инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения синдрома Шегрена у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения эндометриоза у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения диабетической периферической нейропатии у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения простатита у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения синдрома тазовой боли у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
Как используется в данном документе, термины «лечить» или «лечение» соответствуют терапевтическим или паллиативным мерам. Благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются полным или частичным облегчением симптомов, связанных с расстройством или состоянием, снижением степени заболевания, стабилизацией (т.е., не ухудшением) состояния заболевания, задержкой или замедлением прогрессирования заболевания, улучшением или временным облегчением состояния заболевания и ремиссией (частичной или полной), либо обнаруживаемой, либо необнаруживаемой. «Лечение» может также означать продление жизни, по сравнению с ожидаемым выживанием, при условии неполучения лечения.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для предотвращения заболеваний и расстройств, как определено в данном документе. Термин «предотвращение», как используется в данном документе, означает предотвращение появления, рецидива или распространения, целиком или частично, заболевания или состояния, описанного в данном документе, или его симптома, и заключается во введении соединения Формулы I до появления симптомов.
Соответственно, один из вариантов реализации изобретения предлагает способ лечения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной боли. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ предотвращения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для предотвращения указанной боли. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного рака.
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения пациента с диагнозом рак, у которого наблюдается нарушение регуляции TrkA, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает избыточную экспрессию TrkA дикого типа (аутокринную активацию).
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько транслокаций или инверсий хромосом, что приводит к слияниям гена TrkA. В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции представляет собой результат генетических транслокаций, в которых экспрессированный белок представляет собой слитый белок, содержащий остатки от отличных от TrkA белков и белков TrkA и, как минимум, домен киназы TrkA. В одном варианте реализации изобретения слитый белок TrkA представляет собой LMNA-TrkA, TFG-TrkA, ТРМ3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA или TPR-TrkA, где:
LMNA
= Преламин-А/С;
TFG
= Белок TRK-слитого гена;
ТРМ3
= Тропомиозин альфа-3;
CD74
= Гамма цепь антигена тканевой совместимости
HLAII класса
NFASC
= Неурофасцин;
MPRIP
= Белок MPRIP;
BCAN
= Капсидный белок бревикан; и
TPR
=Нуклеопротеин TPR
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько делеций, вставок или мутаций в белке TrkA. В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции включает делению одного или нескольких остатков в белке TrkA, что приводит к конститутивной активности киназы TrkA. В одном варианте реализации изобретения делеция содержит делецию остатков 303-377 в изоформе 2 TrkA.
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает изменение сплайсинга, в котором, в качестве альтернативы, экспрессированный белок представляет собой альтернативно расщепленный вариант TrkA, который имеет один или несколько остатков, удаленных в результате конститутивной активности киназы TrkA. В одном варианте реализации изобретения альтернативно расщепленная форма TrkA с конститутивной активностью имеет делеций экзонов 8, 9 и 11, что приводит к тому, что экспрессированный белок теряет остатки 192-284 и 393-398, по сравнению с изоформой 2 TrkA.
Виды рака, определенные как имеющие нарушение регуляции TrkA (см. литературные ссылки, ниже; также см. www.cancer.gov и www.nccn.org), включают:
(А) Виды рака, у которых нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько транслокаций или инверсий хромосом, что приводит к слияниям гена TrkA, в том числе:
(B) Виды рака, у которых нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько делеций, вставок или мутаций в белке TrkA, в том числе:
(C) Виды рака, обусловленные избыточной экспрессией TrkA дикого типа (аутокринная активации), в том числе:
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения пациента с диагнозом рак, который имеет нарушение регуляции TrkA, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, причем рак выбран из немелкоклеточного рака легких, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
В одном варианте реализации изобретения соединения по настоящему изобретению применяют для лечения рака в сочетании с одним или более дополнительных терапевтических средств или способов, которые имеют такой же, или иной механизм действия.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из таргетированных на рецепторные тирозинкиназы терапевтических средств, в том числе кабозантиниба, кризотиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, пертузумаба, регорафениба, сунитиниба и трастузумаба.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из ингибиторов пути сигнала трансдукции, в том числе ингибиторов пути Ras-Raf-MEK-ERK (например, сорафениба, траметиниба, вемурафениба), ингибиторов пути PI3K-Akt-mTOR-S6K (например, эверолимуса, рапамицина, перифозина, темсиролимуса) и модуляторов каскада реакций апоптоза (например, обатоклакса).
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из цитотоксических химиотерапевтических средств, в том числе триоксида мьппьяка, блеомицина, кабазитаксела, капецитабина, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, иринотекана, ломустина, метотрексата, митомицина С, оксалиплатина, паклитаксела, пеметрекседа, темозоломида и винкристина.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из ангиогенез-таргетированных способов лечения, в том числе афлиберцепта и бевацизумаба.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из иммуно-таргетированных средств, в том числе альдеслейкина, ипилимумаба, ламбролизумаба, ниволумаба, сипулеуцела-Т.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из средств, активных по отношению к пути TrkA, в том числе NGF-таргетированных биофармацевтических препаратов, таких как антитела NGF и ингибиторы panTrk.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство или терапия представляют собой лучевую терапию, в том числе терапию радиоактивным йодом, наружную дистанционную лучевую терапию и терапию радием 223.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) включает любой из перечисленных выше способов лечения или терапевтических средств, которые являются стандартами лечения при раке, при том что рак имеет нарушение регуляции TrkA.
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одной дополнительной терапией или терапевтическим средством, выбранным из лучевой терапии (например, терапии радиоактивным йодом, наружной дистанционной лучевой терапии, терапии радием 223), цитотоксических химиотерапевтических средств (например, триоксида мьппьяка, блеомицина, кабазитаксела, капецитабина, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, иринотекана, ломустина, метотрексата, митомицина С, оксалиплатина, паклитаксела, пеметрекседа, темозоломида, винкристина), тирозинкиназо-таргетированной терапии (например, афатиниба, кабозантиниба, цетуксимаба, кризотиниба, дабрафениба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, панитумумаба, пертузумаба, регорафениба, сунитиниба, трастузумаба), модуляторов апоптоза и ингибиторов сигнальной трансдукции (например, эверолимуса, перифозина, рапамицина, сорафениба, темсиролимуса, траметиниба, вемурафениба), иммуно-таргетированньгх терапий (например, альдеслейкина, интерферона альфа-2b, ипилимумаба, ламбролизумаба, ниволумаба, преднизона, сипулеуцела-Т) и ангиогенез-таргетированных терапий (например, афлиберцепта, бевацизумаба), причем количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с дополнительной терапией или терапевтическим средством, является эффективным при лечении указанного рака. Указанные дополнительные терапевтические средства могут быть введены с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению в качестве части той же самой или разных лекарственных форм, с помощью одних и тех же или различных путей введения и на тех же или различных режимах применения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, известной специалистам в данной области техники.
Помимо этого, в данном документе предлагается (i) фармацевтическая комбинация для лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, которая содержит (а) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, (b) дополнительное терапевтическое средство и (с), необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения опухолевого заболевания, причем количества соединения или его соли и дополнительного терапевтического средства являются вместе с тем эффективным при лечении указанного рака; (ii) фармацевтическая композиция, содержащая подобную комбинацию; (Ш) применение подобной комбинации для получения лекарственного средства для лечения рака; и (iv) промышленная упаковка или продукт, содержащий такую комбинацию в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; и способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента.
В одном варианте реализации изобретения комбинированная терапия представляет собой терапию для лечения рака, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения воспаления или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного воспаления. В одном варианте реализации изобретения воспалительное заболевание представляет собой воспалительные заболевания легких (например, астму), интерстициальный цистит, синдром боли мочевого пузыря, воспалительные заболевания кишечника (в том числе неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) и воспалительные заболеваний кожи, например, атопический дерматит.
В одном варианте реализации изобретения способ лечения воспаления или воспалительного заболевания или расстройства включает введение соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами. Примеры дополнительных средств включают анти-ТЫР-терапии (например, моноклональным антителом, таким как инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) и голимумаб (Simponi), или циркулирующим слитым белком рецептора, например, этанерсептом (Enbrel)), антиметаболитом и антифолатным лекарственным средством (например, Methotrexate) или таргетированными ингибиторами киназы (например, ингибиторами Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib и TGI01348 семейства JAK).
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной инфекции Trypanosoma cruzi.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения синдрома Шегрена у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного синдрома.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения эндометриоза у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного эндометриоза.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения диабетической периферической нейропатии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной диабетической периферической нейропатии.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения простатита у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного простатита.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения синдрома тазовой боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного синдрома тазовой боли.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нейродегенеративного заболевания.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания. В одном варианте реализации изобретения болезнь представляет собой остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
В одном варианте реализации изобретения способ лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани у млекопитающего, включает введение ингибитора TrkA по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или терапиями. Примеры дополнительных терапевтических средства или терапий включают анти-TNF-терапии (например, моноклональным антителом, таким как инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) и голимумаб (Simponi), или с циркулирующим слитым белком рецептора, например, этанерсептом (Enbrel)), антиметаболитом и антифолатным лекарственным средством (например, Methotrexate) или таргетированными ингибиторами киназы (например, ингибиторами Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestanrtinib, Pacritinib и TGI 01348 семейства JAK).
Как используется в данном документе, «эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения конкретного заболевания, состояния или расстройства, которое может быть вылечено с помощью соединения Формулы I или (ii) ослабления, улучшения или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном документе.
Количество соединения Формулы I, которое будет соответствовать подобному количеству, будет варьироваться в зависимости от факторов, например, от конкретного соединения, патологического состояния и его тяжести, идентификационных характеристик (например, массы) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть определено обычным специалистом в данной области техники.
Как используется в данном документе, термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, которое имеет заболевание или имеет склонность к развитию заболевания, описанного в данном документе, и включает, но не ограничивается морскими свинками, собаками, кошками, крысами, мышами, хомяками и приматами, включая человека.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, которые имеют такой же или отличающийся механизм действия. Примеры дополнительных терапевтических средств включают противовоспалительные соединения, стероиды (например, дексаметазон, коартизон и флутиказон), анальгетики, например, NSAID (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен), опиоиды (например, морфин) и химиотерапевтические средства.
Также в данном документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество: (а) по меньшей мере одного соединения Формулы I; и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена) и опиоидов (например, морфина) для использования при лечении боли у млекопитающего, причем (а) и (b) могут быть в отдельных лекарственных формах или в одной и той же лекарственной форме.
Термин «фармацевтическая комбинация», как используется в данном документе, относится к фармацевтической терапии, получаемой при смешивании или объединении более чем одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что по меньшей мере одно из соединений Формулы I и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят пациенту одновременно в виде одного целого или дозировки. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что по меньшей мере одно из соединений Формулы I и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят пациенту в виде отдельных форм одновременно или последовательно с переменными промежутками времени между ними, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух или более соединений в организме пациента. Это относится и к смешанным терапиям, например, введению трех или более активных ингредиентов.
Помимо этого, в данном документе предлагается способ лечения боли у млекопитающего, включающий совместное введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества: (а) по меньшей мере одного соединения Формулы I; и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена), опиоидов (например, морфина), антагонистов рецептора кальцитонин-ген-регулирующего пептида, подтипселективных модуляторов ионных каналов, противосудорожных средств (например, Pregabalin и габапентина), двойных ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефринина (например, дулоксетина, венлафаксина и милнаципрана) и трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина, нортриптилина и дезипрамина).
Термин «совместное введение» охватывает введение выбранных терапевтических средств отдельному пациенту и предполагает включение схем лечения, в которых средства вводят одним и тем же или различными способами введения, одновременно или в ра3Ное время. Этот термин охватывает введение двух или более средств в организм млекопитающего таким образом, что оба средства и/или их метаболиты присутствуют у млекопитающего одновременно. Он включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. В одном варианте реализации изобретения соединение(-я) по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(-а) вводят в одной композиции. В одном варианте реализации изобретения соединение(-я) по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(-а) смешивают в композиции.
Также в данном документе предлагается лекарственный препарат, содержащий соединение Формулы I для лечения боли у млекопитающего в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, выбранным из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена) и опиоидов (например, морфина).
Также в данном документе предлагается лекарственный препарат, содержащий терапевтическое средство, выбранное из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена) и опиоидов (например, морфина) для лечения боли у млекопитающего в комбинации с соединением Формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым удобным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или орально), нос, легкие, мускулатуру или сосудистую систему, трансдермально или дермально. Соединения могут быть введены в любой удобной для введения форме, например, таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, аэрозолей, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, которые являются стандартными для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные средства. Если желательно парентеральное введение, композиции должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии. Такие композиции образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Другой состав может быть получен с помощью смешивания соединения, описанного в данном документе, и носителя или вспомогательного вещества. Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области и описаны подробно в, например, Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Составы могут также содержать один или несколько буферов, стабилизирующих средств, поверхностно-активных веществ, смачивающих средств, смазывающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, кроющих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения элегантной презентации лекарственного средства (например, соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтической композиции) или для помощи в производстве фармацевтической продукции (например, лекарственного препарата).
Соответственно, другой аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данном документе выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении боли у млекопитающего. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении воспаления или воспалительного заболевания или расстройства у млекопитающего. В одном варианте реализации изобретения воспалительное заболевание представляет собой воспалительные заболевания легких (например, астму), интерстициальный цистит, синдром боли мочевого пузыря, воспалительные заболевания кишечника (в том числе неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) и воспалительные заболеваний кожи, например, атопический дерматит.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении инфекционных заболеваний, например, инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении синдрома Шегрена у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении эндометриоза у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении диабетической периферической нейропатии у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении простатита у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении синдрома тазовой боли у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении нейродегенеративного заболевания у млекопитающего.
Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для производства лекарственного препарата, применяемого для лечения состояния, выбранного из боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой рак. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой воспаление. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой инфекцию Trypanosoma cruzi. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой синдром Шегрена. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой эндометриоз. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой диабетическую периферическую нейропатию. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой простатит. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой синдром тазовой боли.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах, описанных ниже, все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное. Реагенты приобретены у коммерческих поставщиков, например, Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и используются без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, приведенные ниже, осуществляют, как правило, при положительном давлении азота или аргона, или с осушительной трубкой (если не указано иное) в случае безводных растворителей, а реакционные колбы, как правило, снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушат в печи и/или сушат нагреванием.
Колоночную хроматографию осуществляют на системе Biotage (Производитель: Dyax Corporation), имеющей силикагель или колонку с обращенной фазой С-18, или с картриджем SepPak с диоксидом кремния (Waters).
Биологический анализ
Пример А
Анализ связывания киназы TrkA
2
50
Связывающую активность TrkA определяют в TrkA LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay. 5 нМ меченной гистидином рекомбинантной TrkA человека (меченный 6HIS цитоплазматический домен от Invitrogen, номер в каталоге PV3144) инкубируют с 4 нМ Alexa-Fluor Tracer 236 (номер в каталоге Invitrogen PV5592), 2 нМ биотинилированного анти-His (номер в каталоге Invitrogen №PV6090) и 2 нМ меченного европием Streptavidin (номер в каталоге Invitrogen №PV5899) в буфере (25 мМ MOPS, рН 7,5, 5 мМ MgCl, 0,005% Triton Х-100). Серийные трехкратные разведения соединений по настоящему изобретению в ДМСО доводят до конечного процентного содержания 2% ДМСО. После 60-минутной инкубации при 220°C реакционную смесь исследуют с помощью многорежимного планшет-ридера EnVision (PerkinElmer) посредством двойного измерения длины волны TR-FRET при 615 нМ и 665 нМ. Процент контроля рассчитывают с применением логометрического коэффициента эмиссии. Величины IC определяют с помощью подгонки модели с четырьмя параметрами к проценту контрольных данных.
50
50
В Таблице А приведены усредненные величины IC для соединений по настоящему изобретению, при условии, что исследуют с помощью анализа по Примеру А, причем А представляет собой усредненную величину IC<100 нМ.
Пример В
Анализ связывания киназы р38
+
2
4
50
Связывающую активность р38α определяют с помощью р38α LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay. 5 нМ неактивной меченной GST рекомбинантной р38α человека (меченный GST цитоплазматический домен от Invitrogen, номер в каталоге PV3305) инкубируют с 5 нМ Alexa-Fluor Tracer 199 (номер в каталоге Invitrogen №PV5830) и  2 нМ меченного европием анти-GST антитела (номер в каталоге Invitrogen №PV5594), в буфере (25 мМ [Na] HEPES рН 7,3, 10 мМ MgCl, 100 мкМ NaVO). Серийные трехкратные разведения соединений по настоящему изобретению в ДМСО доводят до конечного процентного содержания 2% ДМСО. После 60-минутной инкубации при 22°C, реакционную смесь исследуют с применением многорежимного планшет-ридера EnVision (PerkinElmer) посредством двойного измерения длины волны TR-FRET при 615 нМ и 665 нМ. Процент контроля рассчитывают с применением логометрического коэффициента эмиссии. Величины IC определяют с помощью подгонки модели с четырьмя параметрами к проценту контрольных данных. Соединения из Примеров 1-31 исследуют с помощью указанного анализа и обнаруживают, что все соединения в 1000 раз более активны против TrkA, чем р38α.
Пример С
Анализ нецелевой киназы
Два иллюстративных соединения (Пример 2, 14) по настоящему изобретению исследуют на активность нецелевой киназы при концентрации 10 мкМ с помощью Millipore, Inc. в своей службе KinaseProfiler™ против всех киназ, имеющихся в их полной панели киназ. Эти соединения в случае каждой отдельной киназы исследуют в двух экземплярах при концентрации АТР около Km, в соответствии с требованиями Millipore. Результаты приведены в Таблице В. Данные представлены в виде процента от контроля (РОС) и представляют собой среднее 3Начение двух повторов.
В KinaseProfiler соединения Примера 2 и Примера 14 демонстрируют удивительную и неожиданную селективность в ингибировании TrkA, по сравнению с другими киназами в панели. На самом деле соединения были неактивны по отношению к нецелевым киназам при концентрации 10 мкМ, и, таким образом, нельзя было ожидать ингибирования нецелевых киназ в терапевтических дозах у млекопитающих. Способность соединений по настоящему изобретению избирательно ингибировать путь Trk без ингибирования нецелевых киназ может транслироваться в профили лекарственных средств, которые по существу свободны от побочных эффектов, связанных с ингибированием нецелевых киназ. Такой профиль лекарственного средства будет представлять собой более безопасный подход к лечению боли, воспаления, рака и некоторых кожных заболеваний, чем те, о которых сообщалось ранее.
Получение синтетических интермедиатов
Получение А
2-метокси-N-(метоксиметал-N-((триметилсилил)метил)этанамин
2
4
Этап А: Получение 2-метокси-N-((триметилсилил)метил)этанамина: К раствору 2-метоксиэтанамина (14,2 мл, 163 ммоль) в ДМСО (15 мл) при 90°C добавляют раствор (хлорметил)триметилсилана (11,4 мл, 81,5 ммоль) в ДМСО (10 мл) с помощью капельной воронки в течение 40 минут. Смесь нагревают при 90°C в течение 3,5 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь затем разбавляют HO (150 мл) и экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), высушивают с MgSO, фильтруют и концентрируют для получения продукта в виде желтого масла (8,14 г, 62% выхода). MS (apci) м/з=162,0 (М+Н).
2
3
2
3
2
3
2
2
3
1
Этап В: Получение 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина: Раствор формальдегида (37% водный, 4,91 г, 60,6 ммоль) в МеОН (2,45 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают с добавлением по каплям 2-метокси-N-((триметилсилил)метил)этанамина (8,14 г, 50,5 ммоль). Двухфазную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов, затем добавляют KCO (6,97 г, 50,5 ммоль) и перемешивают смесь при 0°C в течение 1 часа. Желтое масло декантируют на KCO (2,00 г, 14,4 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого желтое масло декантируют, твердый KCO промывают EtO (2×10 мл), а смывы EtO объединяют с декантированным желтым маслом и концентрируют на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (9,92 г, 96% выхода). Н ЯМР (CDCl) δ 4,00 (с, 2Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,18 (с, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Получение В1
(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин
2
3
1
Этап А: Получение (E)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола: Уксусную кислоту (2,0 л, 35,5 моль) и ацетат аммония (310,5 г, 4,03 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют нитрометан (611 мл, 11,3 моль) и 4-фторбензальдегид (200 г, 1,61 моль), а реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляют HO (4 л) в течение 2 часов с механическим перемешиванием. Суспензию перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют и промывают водой/уксусной кислотой 2:1 (500 мл). Твердые вещества сушат в вакуумной печи (50°C) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого сухого остатка (238 г, 1,42 моль, 88% выхода). Н ЯМР (CDCl) δ 7,98 (1Н), 7,55 (3Н), 7,16 (2Н).
4
Этап В: Получение транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-пирролидина: К суспензии (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола (201 г, 1,20 моль) в ДХМ (1,09 л) и TFA (9,3 мл, 120 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение А; 383 г, 1,86 моль) и поддерживают внутреннюю температуру реакции между 23-360°C с помощью охлаждения в ледяной бане. Реакционную смесь выливают в водный раствор фосфатного буфера (рН 7, 500 мл) и разбавляют ДХМ (300 мл). Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют ДХМ (400 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли (300 мл), высушивают (MgSO), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло очищают элюированием 40% EtOAc/гептан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (245 г, 76% выхода). MS (apci) м/з=269,1 (М+Н).
Этап С: Получение транс-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: К раствору транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина (289 г, 1,08 моль) в EtOH (1 л) добавляют оксид платины (IV) (24,5 г, 108 ммоль) в сосуде Парра и устанавливают в шейкер Парра. Сосуд вакуумируют и заполняют азотом (3x), затем вакуумируют и заполняют водородом (60 фунтов/кв. дюйм). Сосуд снова наполняют водородом по мере необходимости, до тех пор, пока не завершится реакция. Реакционную смесь фильтруют через Celite и промывают МеОН (50 мл), затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (243 г, 95% выхода). MS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
2
2
2
2
Этап D: Получение (2S,3S)-2,3-бис(4-метилбензоилокси)сукцината (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: К раствору (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (120 г, 504 ммоль) в ТГФ (3,0 л) и HO (333 мл) добавляют ди-п-толил-D-винную кислоту (195 г, 504 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем помещают в холодильник (-11°C) на 18 часов. Смесь перемешивают до получения суспензии, фильтруют и промывают EtO (4×100 мл). Твердый остаток высушивают в вакуумной печи (40°C) в течение 4 часов, затем дважды перекристаллизовывают по следующей методике: твердый остаток растворяют в ТГФ (1,06 мл) с HO (118 мл) с нагреванием до 45°C, затем дают остыть до комнатной температуры в течение 2 часов, а затем помещают в холодильник (-11°C) на 18 часов; смесь перемешивают до получения суспензии, фильтруют и промывают EtO (4×100 мл). После двух перекристаллизаций твердый остаток высушивают в вакуумной печи (40°C) в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого остатка белого цвета (96 г, 31% выхода). MS (apci) м/з=239,2 (М+Н).
4
Этап Е: Получение (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: (2S,3S)-2,3-бис(4-метилбензоилокси)сукцинат (3S,4S)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (20 г, 32,0 ммоль) растворяют в ДХМ (300 мл) и промывают 1М NaOH (2×200 мл). Объединенные водные фазы экстрагируют ДХМ (200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), высушивают (MgSO), фильтруют и концентрируют, затем высушивают под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (6,17 г, 81%, >99% э.и.). MS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Следующие интермедиаты пирролидина В2 и B3 получают согласно способу Получения В1, Этапы А-Е, в том числе хиральной кристаллизации, с применением подходящего бензальдегида на Этапе А и с заменой на Этапе С EtOH и оксида платины (IV) на МеОН и никель Ренея соответственно. Интермедиаты В4-В7 получают согласно способу Получения В1, Этапы А-С.
Получение С
дигидрохлорид (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амин
2
4
2
3
1
Этап А: Получение хлорида (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоила: К суспензии (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акриловой кислоты (5,15 г, 25,5 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют оксалилхлорид (4,43 мл, 51,0 ммоль) и перемешивают смесь в течение 5 минут при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют ДМФА (0,0493 мл, 0,637 ммоль) (немедленно, небольшое выделение газа). Смесь перемешивают в течение 10 минут, ледяную баню убирают, а смеси позволяют нагреться до комнатной температуры (устойчивое выделение газа). Продолжают перемешивать в течение 16 часов, а смесь концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в EtO (100 мл), обрабатывают активированным углем и фильтруют через насаженную пробку Celite, которую надевают со слоем MgSO (элюирование с помощью EtO), Фильтрат концентрируют in vacuo до получения хлорида (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоила (6,1 г, 109%) в виде масла бледно зеленого цвета, которое применяют непосредственно на следующем этапе. Н ЯМР (CDCl) δ 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1Н) м.д.
4
2
4
3
1
Этап В: Получение (R,E)-4-фенил-3-(3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она: Раствор (R)-4-фенилоксазолидин-2-она (3,92 г, 24,0 ммоль) в ТГФ (60 мл) охлаждают до -78°C и в течение 10 минут добавляют по каплям бис(триметилсилил)амид лития (25,2 мл, 25,2 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Смесь перемешивают при -78°C в течение 45 минут и добавляют раствор хлорида (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоила (5,56 г, 25,2 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают в течение 17 часов, за это время смесь нагревается до комнатной температуры, и выливают в холодную воду (300 мл). Водную смесь экстрагируют 50% EtOAc/гексан (3х), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO/активированный уголь и фильтруют через насаженную пробку SiO, которую надевают со слоем MgSO (50% EtOAc/гексан для элюирования). Фильтрат концентрируют in vacuo до получения (R,E)-4-фенил-3-(3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она (8,40 г, 100%) в виде твердого остатка желтовато-белого цвета. Н ЯМР (CDCl) δ 7,84 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,54 (дд, J=8,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=8,9, 3,9 Гц, 1H) м.д.
2
3
4
2
4
2
3
1
Этап С: Получение (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она: Раствор (R,E)-4-фенил-3-(3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она (9,50 г, 27,4 ммоль) и TFA (2,11 мл, 2,74 ммоль) в толуоле (270 мл) охлаждают до 0°C и в течение 15 минут по каплям добавляют 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение А, 8,43 г, 41,0 ммоль) в толуоле (25 мл). Смесь перемешивают в течение 2,5 часов при 0°C, обрабатывают 1М KCO (200 мл) и нагревают до комнатной температуры. Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным раствором соли. Раствор высушивают над MgSO и фильтруют через насаженную пробку SiO, которую надевают со слоем MgSO, элюируют с помощью EtO, а затем 30% EtOAc/гексан. Фильтрат концентрируют, а осадок очищают элюированием 25% EtOAc/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (7,1 г, 58% выхода) в виде бесцветного сиропа. H ЯМР (CDCl) δ 7,42-7,35 (м, 3Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 5,40 (дд, J=8,8, 4,1 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=9,0, 4,1 Гц, 1Н), 4,12 (к, J=14,3, 7,1 Гц, 1H), 4,14-4,01 (м, 1Н), 3,47 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,39 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,02 (м, 1Н), 2,73-2,59 (м, 4Н) м.д.
2
2
2
3
2
4
4
Этап D: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты: 1М водный раствор LiOH (39,0 мл, 39,0 ммоль) охлаждают до 0°C и добавляют HO (3,37 мл, 33,0 ммоль, 30 масс. %). Охлажденную смесь добавляют к раствору (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (7,0 г, 15,6 ммоль) в ТГФ (75 мл) в течение 30 минут при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа вводят 2,0 М водный NaSO (33,0 мл, 65,9 ммоль), а реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляют водой (100 мл) и подкисляют 6 N HCl до рН 5. Смесь обрабатывают NaCl и экстрагируют 10% iPrOH/ДХМ (8 х). Объединенные органические слои высушивают над NaSO и фильтруют через насаженную пробку Celite, которую надевают со слоем MgSO, элюируют с помощью ДХМ. Фильтрат концентрируют in vacuo до получения (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (4,0 г, 85% выхода) в виде бесцветного сиропа. MS (apci) м/з=304,1 (М+Н).
4
Этап Е: Получение бензил (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (4,0 г, 11,9 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют DIEA (5,18 мл, 29,7 ммоль), а затем дифенилфосфорилазид (5,3 мл, 27,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревают до кипения в течение 1 часа. Добавляют бензиловый спирт (2,47 мл, 23,7 ммоль), а реакционную смесь кипятят в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют в воду (150 мл). Слои разделяют, а водный слой экстрагируют EtOAc (2 х). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO/активированный уголь и фильтруют через насаженный Celite. Фильтрат концентрируют in vacuo, а осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан, EtOAc, 5% МеОН/EtOAc ступенчатый градиент) до получения бензил (3S,4R)-l-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (1,07 г, 22% выхода) в виде сиропа желтовато-коричневого цвета. MS (apci) м/з=409,1 (М+Н).
2
2
1
Этап F: Получение дигидрохлорид (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амина: Смесь бензил (3R,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пиролидин-3-илкарбамата (1,05 г, 2,31 ммоль) и TFA (15 мл) нагревают при 60°C в течение 7 часов. Дополнительно добавляют TFA (10 мл), а смесь нагревают при 750°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в минимальном количестве ДХМ и добавляют по каплям к 1М HCl в EtO (200 мл) при 0°C. Полученную суспензию фильтруют, а собранный осадок промывают эфиром и высушивают in vacuo до получения указанного в заголовке соединения (785 мг, 98% выхода) в виде порошка светло-серого цвета. Н ЯМР (DO) δ 7,06-7,10 (м, 2Н), 4,13-4,20 (м, 1H), 3,92-3,99 (м, 2Н), 3,71-3,74 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 3Н), 3,41-3,49 (м, 3Н), 3,25 (с, 3Н) м.д.
Получение D
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин
3
2
4
Этап А: Получение трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 0,89 ммоль, коммерчески доступный), DIEA (0,48 мл, 2,68 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (149 мг, 1,07 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем нагревают до 60°C в течение 4 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. После разделения между EtOAc и насыщенным NaHCO (10 мл каждый), органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли (2×10 мл каждый), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют до получения трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 83% выхода) в виде вязкого масла оранжевого цвета. LCMS (apci) м/з=339,1 (М+Н).
2
Этап В: Получение дигидрохлорида (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: Раствор трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 0,74 ммоль) в 5-6 N HCl в изопропиловом спирте (14,8 мл, 73,9 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют in vacuo и растирают с EtO до получения указанного в заголовке соединения (230 мг, 100% выхода) в виде твердого остатка бежевого цвета. LCMS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Получение А-100
трет-бутил-транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат
4
Этап А: Получение транс-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина: К раствору (Е)-(2-нитровинил)бензола (149 г, 1,00 моль) в ДХМ (2 л) добавляют TFA (19,5 мл, 0,250 моль), после чего охлаждают до -15°C, а затем медленно добавляют раствор N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламина (274 г, 1,00 моль) в ДХМ (500 мл) в течение 3 часов, поддерживая температуру реакционной смеси между -15 и -10°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов, затем промывают 2 N NaOH (500 мл) и обрабатывают 2 N HCl (1 л). Перед тем как полученную суспензию белого цвета фильтруют и промывают ДХМ, ее перемешивают в течение 1 часа. Затем добавляют ДХМ (1 л) и 2 N NaOH (750 мл), чтобы собрать белый твердый остаток, и перемешивают до полного растворения твердого вещества. После раздела фаз, водный слой экстрагируют ДХМ (2×1 л). Объединенные органические слои высушивают с MgSO, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого остатка (205 г, 73% выхода). MS (apci) м/з=283,1 (М+Н).
4
3
3
2
4
Этап В: Получение транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина: К суспензии транс-1-бензил-3-нитро-4-фенил-пирролидина (93,9 г, 333 ммоль) в EtOH (1,20 л) добавляют концентрированную HCl (450 мл), после чего небольшими порциями в течение 1,5 часов добавляют цинковую пыль (173 г, 2,66 моль), в то время как температуру поддерживают между 55-60°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем охлаждают на ледяной/водяной бане, а затем добавляют концентрированный NHOH (900 мл). Смесь (рН=10-11) фильтруют, а собранный цинк промывают CHCl. Фильтрат затем разделяют на фазы, а водный слой экстрагируют CHCl (2×400 мл). Объединенные органические фазы промывают HO, насыщенным раствором соли, высушивают с MgSO, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета (85,0 г, 100% выхода). MS (apci) м/з=253,2 (М+Н).
2
3
2
3
4;
Этап С: Получение транс-(1-бензил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-карбаминовой кислоты транс-бутилового сложного эфира: К смеси транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (85,0 г, 333 ммоль), ТГФ (750 мл) и тризтиламина (69,6 мл, 500 ммоль) по частям в течение 30 минут медленно добавляют (Вос)О (72,7 г, 333 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в CHCl и промывают водным NaCO и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивают с MgSO фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (116 г, 99% выхода). MS (apci) м/з=353,0 (М+Н).
2
2
Этап D: Получение трет-бутил-транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: В 2-галлонный реактор Парра загружают трет-бутиловый сложный эфир транс-(1-бензил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (114 г, 323 ммоль), EtOH (2 л) и 10% Pd/C (50% влажности, 11,0 г). Реактор продувают N несколько раз, заполняют Н до 56-57 фунт/кв. дюйм и перемешивают при 80°C. Когда реакция по данным анализа ВЭЖХ завершается, реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта в виде твердого остатка желтого цвета. Неочищенный продукт растирают с толуолом до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (68,4 г, 78% выхода). MS (apci) м/з=262,9 (М+Н).
Получение А-101
транс-трет-бутил-3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилат
2
3
4
Этап А: Получение транс-N-(1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида: К раствору транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (Получение А-100, Этап В, 61,9 г, 245 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавляют DIEA (64,1 мл, 368 ммоль), а смесь охлаждают на ледяной бане. Трифторуксусный ангидрид (38,1 мл, 270 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут в атмосфере N. После добавления смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в ДХМ и промывают насыщенным водным NaHCO и насыщенным раствором соли. Раствор высушивают с MgSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал обрабатывают гексаном, а получаемую суспензию желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердый остаток собирают с помощью фильтрации, промывают гексаном и высушивают под вакуумом до получения указанного в заголовке соединения (78,7 г, 92% выхода) в виде твердого остатка желтого цвета. MS (apci) м/з=349,1 (М+Н).
2
2
2
2
3
4
3
1
Этап В: Получение транс-трет-бутл-3-фенил-4-(2,2,2-трифторафетамид)пирролидин-1-карбоксилата: Раствор транс-N-(1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (78,7 г, 226 ммоль) в EtOH (400 мл) продувают N и обрабатывают 20% Pd(OH) на активированном угле (31,7 г, 45,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре под 30 фунт/кв. дюйм Н в реакторе Парра в течение 7 часов, а затем фильтруют через бумагу GF/F и концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в ДХМ (250 мл), после чего добавляют TEA (49,4 мл, 355 ммоль) и охлаждают на ледяной бане. BocO (56,8 г, 260 ммоль) добавляют медленно в течение 15 минут, а реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают насыщенным водным NaHCO и насыщенным раствором соли, а затем высушивают с MgSO. Раствор фильтруют, концентрируют, а осадок очищают элюированием 40% EtOAc/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (63,2 г, 75% выхода). Н ЯМР (CDCl) δ 7,23-7,39 (м, 5Н), 6,36 (уш. с, 1Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 3,78-4,00 (м, 1H), 3,50-3,59 (м, 1Н), 3,22-3,45 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).
2
2
4
Этап С: Получение транс-трет-бутил-3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата: Раствор транс-трет-бутил-3-фенил-4-(2,2,2-трифторафетамид)пирролидин-1-карбоксилата (63,2 г, 176 ммоль) в МеОН (200 мл) охлаждают на ледяной бане и добавляют 2 N NaOH (220 мл, 440 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, а затем концентрируют до около 200 мл и разбавляют HO (200 мл). Водную смесь экстрагируют ДХМ, а объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и высушивают над NaSO. Раствор фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла светло желтого цвета (46,2 г, 99% выхода). MS (apci) м/з=163,0 (М+Н-Вос).
Получение В-100
дигидрохлорид транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина
2
4
2
4
Этап А: Получение трет-бутл-транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата. К раствору трет-бутил-транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (Получение А-100, 4,82 г, 17,5 ммоль) в сухом ДМФА (50 мл) последовательно добавляют DIEA (9,12 мл, 52,4 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (1,97 мл, 20,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов, а затем выливают в HO (300 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×150 мл), а объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO/активированным углем, фильтруют через насаженную пробку SiO, которую надевают с MgSO, и разбавляют с помощью EtOAc. Раствор концентрируют и высушивают in vacuo с получением продукта в виде твердого остатка белого цвета (5,15 г, 92% выхода). MS (apci) м/з=321,1 (М+Н).
Этап В: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирро лидин-3-амин дигидрохлорида: К раствору трет-бутил-транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (5,10 г, 15,9 ммоль) в 2:1 EtOAc-МеОН (150 мл) добавляют 4 N HCl в диоксане (59,7 мл, 239 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, а затем концентрируют in vacuo. Получаемую пену обрабатывают EtOAc (200 мл), обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут и энергично перемешивают, пока не образуется белая тонкодисперсная суспензия. Суспензию фильтруют, промывают EtOAc и высушивают под вакуумом до получения указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (5,10 г, 100% выхода). MS (apci) м/з=221,1 (М+Н).
Получение D-100
дигидрохлорид (3S,4R)-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина
3
4
Этап А: Получение (R)-3-циннамил-4-фенилоксазолидин-2-она: Раствор (R)-4-фенилоксазолидин-2-она (5,90 г, 36,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждают до -78°C и по каплям в течение 15 минут обрабатывают бис(триметилсилил)амидом лития (36,9 мл, 36,9 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Затем, после 15-минутного перемешивания при -78°C, вводят раствор циннамилхлорида (6,33 г, 38,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°C и 2 ч при комнатной температуре, прежде чем ее гасят насыщенным NaHCO (50 мл), и перемешивают в течение 1 часа. Смесь разбавляют EtOAc (200 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют до получения продукта в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (10,6 г, 99,9% выхода). MS (apci) м/з=293,9 (М+Н).
3
4
Этап В: Получение (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она: Раствор (R)-3-циннамил-4-фенилоксазолидин-2-она (8,00 г, 27,3 ммоль) и TFA (0,210 мл, 2,73 ммоль) в толуоле (500 мл) сначала охлаждают до 5-10°C, после чего по каплям добавляют раствор 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина в толуоле (30 мл) (Получение С, 8,40 г, 40,9 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов, затем промывают насыщенным NaHCO и водой, высушивают с MgSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал очищают элюированием 16-20% EtOAc/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения продукта (6,5 г, 60% выхода). MS (apci) м/з=395,2 (М+Н).
2
2
2
3
4
Этап С: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты: К 1М водному раствору LiOH (41,2 мл, 41,2 ммоль) при 0°C добавляют HO (3,37 мл, 33,0 ммоль, 30 масс. %). Затем смесь добавляют к раствору (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (6,50 г, 16,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 10 минут при 0°C. После 1 часа перемешивания, при 0°C вводят 2,0 М водный NaSO (33,0 мл, 65,9 ммоль), а реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 минут, смесь промывают EtOAc (50 мл). Водный слой подкисляют 1 N HCl до рН 3-5, затем обрабатывают NaCl (10 г), после чего экстрагируют 10% iPrOH/ДХМ. Органический слой высушивают с MgSO, фильтруют и концентрируют до получения продукта (4,11 г, 100% выхода). MS (apci) м/з=250,1 (М+Н).
4
Этап D: Получение бензил(3R,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: К раствору (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (4,11 г, 16,5 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляют TEA (5,74 мл, 41,2 ммоль), а затем дифенилфосфорилазид (4,99 мл, 23,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревают до кипения в течение 1 часа. Затем добавляют бензиловый спирт (3,42 мл, 33,0 ммоль), а реакционную смесь кипятят в течение 15 часов. Реакционную смесь обрабатывают EtOAc, промывают водой, высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал очищают элюированием 1% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения продукта (2,5 г, 43% выхода). MS (apci) м/з=355,2 (М+Н).
2
Этап Е: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амин дигидрохлорида: Бензил(3R,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (0,257 г, 0,725 ммоль) и TFA (3,91 мл, 50,8 ммоль) нагревают при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют in vacuo, с применением толуола в азеотропной смеси, затем обрабатывают 2 N HCl в EtO и концентрируют снова до получения указанного в заголовке соединения (0,21 г, 100% выхода) в виде абсолютно твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=221,2 (М+Н).
Получение Е-100
трифторапетат (3R,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
2
4
3
4
Этап А: Получение (R,E)-3-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-она: К раствору (E)-3-(3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (10,0 г, 54,3 ммоль) в EtO (150 мл) при 0°C добавляют DIEA (9,48 мл, 54,3 ммоль), а затем пивалоилхлорид (6,69 мл, 54,3 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и охлаждают до -78°C. В то же время (R)-4-фенилоксазолидин-2-он (8,86 г, 54,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждают до -78°C и медленно добавляют бутиллитий (21,7 мл, 2,5 М, 54,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 минут при -78°C и переносят через канюлю в раствор смешанного ангидрида. Объединенную смесь перемешивают при -78°C в течение 15 минут, оставляют нагреваться до 0°C и перемешивают в течение еще 30 минут. Реакционную смесь гасят насыщенным NHCl (25 мл), разбавляют EtOAc (600 мл), промывают водой, NaHCO и насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал очищают элюированием 10-20% этилацетат/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения продукта (11,0 г, 61,5% выхода).
Этап В: Получение (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-аминной соли трифторуксусной кислоты: Получают в соответствии со способами, описанными в Получении D-100, Этапах В-Е, заменяя (R)-3-циннамил-4-фенилоксазо лидин-2-он на (R,Е)-3-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-он до получения указанного в заголовке соединения (1,70 г, 102% выхода). MS (apci) м/з=257,2 (М+Н).
Получение F-100
(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин
Получают в соответствии со способами, описанными в Получении D-100, заменяя циннамилхлорид на хлорид (Е)-3-(3,4-дифторфенил)акрилоила. MS (apci) м/з=257,1 (М+Н).
Получение G-100
дигидрохлорид (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-амина
3
2
4
Этап А: Получение трет-бутил-(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)-фенил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил-(3SAR)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамата (100 мг, 0,303 ммоль, коммерчески доступный), N,N-диэтилпропан-2-амина (0,145 мл, 0,908 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,0361 мл, 0,363 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем нагревают до 60°C в течение 4 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. После разделения между EtOAc и насыщенным NaHCO (10 мл каждый), органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли (2×10 мл каждый), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют до получения неочищенного продукта в виде твердого остатка белого цвета (80 мг, 68% выхода). LCMS (apci) м/з=389,1 (М+Н).
2
Этап В: Получение дигидрохлорида (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-амина: Раствор трет-бутил-(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамата (8 0,0 мг, 0,206 ммоль) в 5-6 N HCl в IPА (4,12 мл, 20,6 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего концентрируют in vacuo и растирают с EtO до получения продукта в виде твердого остатка бежевого цвета (74 мг, 99,5% выхода). LCMS (apci) м/з=289,1 (М+Н).
Получение Н-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина Получают согласно способу Получения G-100, заменяя трет-бутил-(3SAR)A-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат до получения указанного в заголовке соединения. LCMS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Получение 1-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Получают согласно способу Получения G-100, заменяя трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил-(3S,4R)-4-(2,4 ди-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат до получения указанного в заголовке соединения. LCMS (apci) м/з=257,1 (М+Н).
Получение J-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(2,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Получают согласно способу Получения G-100, заменяя трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил-(3S,4R)-4-(2,5 ди-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат до получения указанного в заголовке соединения. LCMS (apci) м/з=257,1 (М+Н).
Получение К-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Получают согласно способу, описанным в Получении D-100, заменяя циннамилхлорид на хлорид (Е)-3-(4-фторфенил)акрилоила. MS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Следующие интермедиаты пирролидина получают согласно способу Получения В1, Этапы А-С, с применением пригодного бензальдегида на Этапе А и заменяя на Этапе С EtOH и оксид 1 платины (IV) на МеОН и никель Ренея, соответственно.
Получение L-108
4-(транс-4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)6ензонитрил
4
Получают согласно способу, описанным в Получении В1, Этапы А-С, заменяя 4-фторбензальдегид на 4-формилбензонитрил на Этапе А и заменяя на Этапе С EtOH и оксид платины (IV) на МеОН, Zn (пыль) и насыщенный NHCl, соответственно. MS (apci) м/з=246,1 (М+Н).
Получение L-109
3-(транс-4-амино-1-(2-метоксиэтал)пирролидин-3-ил)бензонитрил
4
Получают согласно способу, описанным в Получении В1, Этапы А-С, заменяя 4-фторбензальдегид на 3-формилбензонитрил на Этапе А, и заменяя EtOH и оксид платины (IV) на МеОН, Zn (пыль) и насыщенный NHCl, соответственно, на Этапе С. MS (apci) м/з=246,2 (М+Н).
Получение N-100
Транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрил
3
2
3
2
3
1
Этап А: (Е)-2-фтор-5-(2-нитровинил)бензонитрил. К раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (3,84 г, 25,0 ммоль) в 3:1 CHNO/CHCN (25 мл) добавляют ДМААР (0,305 г, 2,50 ммоль), а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют AcO (3,54 мл, 37,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 минут, позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь концентрируют до получения твердого остатка желтого цвета. Твердый остаток суспендируют в iPrOH (70 мл) и перемешивают в течение 10 минут. Суспензию собирают посредством вакуумной фильтрации, осадок на фильтре промывают iPrOH и высушивают в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде порошка рыжеватого цвета (3,36 г, 70%). Н ЯМР (CDCl) δ 7,96 (д, 1Н), 7,79-7,88 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н).
Этап В: Транс-2-фтор-5-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)бензонитрил: С применением (Е)-2-фтор-5-(2-нитровинил)бензонитрила на Этапе В методики, описанной в Получении В1, получают указанное в заголовке соединение в виде сиропа светло-золотого цвета (1,56 г, 53%). MS (apci) м/з=294,1 (М+Н).
4
2
3
2
2
2
2
2
4
Этап С: Транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрил: Раствор транс-2-фтор-5-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)бензонитрила (450 мг, 1,53 ммоль) в МеОН (6,0 мл) охлаждают до 0°C. Последовательно добавляют Zn пыль (1,00 мг, 15,3 ммоль) и насыщенный водный NHCl (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают до завершения анализа LCMS. Смесь фильтруют через насаженный Celite с применением МеОН для промывки и элюирования, а фильтрат концентрируют до получения бесцветного сиропа. Сироп обрабатывают 1М KCO (15 мл), перемешивают и экстрагируют CHCl (3Х). Объединенные экстракты CHCl высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа (412 мг, 100%). MS (apci) м/з=264,1 (М+Н).
Получение О-100
Транс-3-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-5-фторбензонитрил
2
2
2
4
2
2
3
1
Этап А: 3-фтор-5-формилбензонитрил: Раствор 3-бром-5-фторбензонитрила (5,00 г, 25,0 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) охлаждают до 0°C и добавляют 2М iPrMgCl (15,0 мл, 30,0 ммоль) в ТГФ по каплям в течение 5 минут. Смесь затем перемешивают при 0°C в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют сухой ДМФА (5,81 мл, 75,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 часов, за это время, спустя 2 часа, температура достигает комнатной температуры. Смесь добавляют в ледяную воду (150 мл) и EtO (100 мл). Двухфазную смесь перемешивают и обрабатывают 6М HCl до водного рН=3. Органический слой удаляют, а водный слой экстрагируют EtO (2Х). Объединенные фракции EtO промывают насыщенным NaCl и высушивают над MgSO/активированный уголь. Высушенный раствор фильтруют через пробку SiO, элюируют EtO. Фильтрат концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка желтого цвета, который высушивают в вакууме (3,68 г, 99%). Н ЯМР (CDC1) δ 10,0 (с, 1H), 8,00 (с, 1Н), 7,81-7,86 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н).
Этап В: Транс-3-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-5-фторбензонитрил: указанное в заголовке соединение получают с применением 3-фтор-5-формилбензонитрила по методике, описанной при получении транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрила (Получение N-100). Соединение выделяют в виде бесцветного сиропа (542 мг, 93%). MS (apci) м/з=264,1 (М+Н).
Получение Р-100
Транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амин
Этап А: Транс-3-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин: С применением (Е)-1-хлор-4-(2-нитровинил)бензола на Этапе В методики, описанной при Получении В1, указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого бесцветного масла (5,10 г, 64%). MS (apci) м/з=285,0 (М+Н).
2
2
2
2
2
2
2
4
Этап В: Транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амин: К суспензии никеля Ренея 2800 (50 масс. % в HO, 0,873 г, 5,10 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляют транс-3-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин (2,90 г, 10,2 ммоль) в МеОН (25 мл). Сквозь смесь пропускают струю газа Н и перемешивают в атмосфере низкого давления Н в течение 16 часов. Смесь продувают газом N и фильтруют через насаженный Celite с применением МеОН для промывки и элюирования. Фильтрат концентрируют до получения мутного масла. Масло растворяют в CHCl и высушивают над NaSO/активированный уголь. Раствор фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-золотого цвета, которое высушивают в вакууме (2,46 г, 95%). MS (apci) м/з=255,1 (М+Н).
Получение Е
трифторметансульфонат 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил
2
2
Этап А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она: Смесь этил-2-цианопропаноата (50,5 г, 397,2 ммоль) и фенилгидразина (39 мл, 397,2 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревают при 110°C в течение 5 дней. Охлажденную смесь концентрируют до 1/2 объема, затем охлаждают на льду и растирают с холодным EtO. Твердые остатки фильтруют, интенсивно промывают EtO и высушивают in vacuo до получения 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (34,69 г, 46% выхода) в виде рассыпчатого порошка белого цвета. MS (apci) м/з=190,1 (М+Н).
3
2
4
Этап В: Получение трифторметансульфоната 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ила: Суспензию 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (13,72 г, 72,5 ммоль) и N-фенилбис(трифторметилсульфонамида) (27,2 г, 76,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) обрабатывают DIEA (37,9 мл, 217,5 ммоль), а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяют между насыщенным NaHCO (400 мл) и EtOAc (200 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (5×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 4:1 гексан/EtOAc с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (23,1 г, 99% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=322,0 (М+Н).
Получение F
3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин
3
2
4
К суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она [Получение Е, этап А] (1,60 г, 8,46 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют оксибромид фосфора (3,64 г, 12,7 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают и концентрируют in vacuo. Осадок обрабатывают ДХМ (50 мл), а затем медленно добавляют насыщенный NaHCO (50 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем слои разделяют, а водный слой экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2:1 гексан/EtOAc с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (273 мг, 13% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=254,0 (М+Н).
Получение G
5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
2
3
3
4
2
4
3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин [Получение F] (763 мг, 3,03 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)он (1,42 г, 6,05 ммоль), KCO (1,67 г, 12,1 ммоль) и Pd(PPh) (350 мг, 0,30 ммоль) объединяют в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и нагревают до 95°C в герметично закрытой пробирке в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют, а фильтрат разделяют между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2% MeOH/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (504 мг, 59% выхода) в виде пены желтого цвета. MS (apci) м/з=281,2 (М+Н).
Получение Н
фенил (4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
3
2
4
К суспензии 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она [Получение G] (2,80 г, 9,99 ммоль) в EtOAc (120 мл) добавляют 2N NaOH (14,98 мл, 29,97 ммоль), а затем фенилхлорформиат (2,5 мл, 19,98 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разделяют между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл) и водный слой экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), а затем высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде сиропа бледно-желтого цвета, который применяют непосредственно без очистки, при условии 100% выхода. MS (apci) м/з=401,2 (М+Н).
Примеры синтеза
Пример 1
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
2
3
3
4
2
4
Этап А: Получение 4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Трифторметансульфонат 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ила [Получение Е] (1,01 г, 3,11 ммоль), (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (639 мг, 4,67 ммоль), KCO (1,72 г, 12,45 ммоль) и Pd(PPh) (360 мг, 0,31 ммоль) объединяют в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и перемешивают при 95°C в герметично закрытой пробирке в течение 18 часов. Охлажденную смесь фильтруют через бумагу GF, а фильтрат разделяют между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (30 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 4-метил-3-(6-метилпиродин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (529 мг, 64% выхода) в виде твердого остатка красного цвета. MS (apci) м/з=265,1 (М+Н).
4
2
4
Этап В: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (40 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют трифосген (22 мг, 0,07 ммоль), а затем DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем обрабатывают (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином [Получение B3] (50 мг, 0,15 ммоль) и DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь разделяют между насыщенным NHCl (10 мл) и ДХМ (10 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (63 мг, 76% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=547,2 (М+Н).
Пример 2
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-метилпиридин-4-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% АСМ/вода/0,1% TFA) до получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 16% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=547,3 (М+Н).
Пример 3
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-фторпиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 1-2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (69 мг, 75% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=551,2 (М+Н).
Пример 4
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 68% выхода) в виде бесцветной смолы. MS (apci) м/з=547,3 (М+Н).
Пример 5
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилгшридин-3-ил)бороновую кислоту на (5-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 49% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=547,2 (М+Н).
Пример 6
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (5-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 49% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=547,2 (М+Н).
Пример 7
1-(3-(5-цианопиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрил на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 69% выхода) в виде твердого остатка бледно-розового цвета. MS (apci) м/з=558,2 (М+Н).
Пример 8
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (31 мг, 31% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=563,3 (М+Н).
Пример 9
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2-4% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (42 мг, 43% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=578,3 (М+Н).
Пример 10
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 2-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 39% выхода) в виде бледно-твердого остатка желтого цвета. MS (apci) м/з=574,3 (М+Н).
Пример 11
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 10, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (44 мг, 47% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=556,3 (М+Н).
Пример 12
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновую кислоту на Этапе А и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (21 мг, 25% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=564,2 (М+Н).
Пример 13
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин на Этапе А и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (49 мг, 44% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=530,2 (М+Н).
Пример 14
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 13, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (34 мг, 41% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=548,2 (М+Н).
Пример 15
1-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 9, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 33% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=560,3 (М+Н).
Пример 16
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 9, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (16 мг, 26% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=578,3 (М+Н).
Пример 17
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2-3% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (48 мг, 48% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=564,3 (М+Н).
Пример 18
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 17, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-4% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (32 мг, 41% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=546,2 (М+Н).
Пример 19
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 17, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (25 мг, 31% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=564,2 (М+Н).
Пример 20
1-(3-(2(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
3
2
4
Этап А: Получение фенил(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина [Получение F] (339 мг, 1,34 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют 2N NaOH (2 мл, 4,0 ммоль), а затем фенилхлорформиат (337 мкмл, 2,69 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем разделяют между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), затем высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo до получения фенил(3-бром-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбамата, который применяют непосредственно на следующем этапе, при условии количественного выхода. MS (apci) м/з=374,0 (М+Н).
4
2
4
Этап В: Получение 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина [Получение B3] (464 мг, 1,41 ммоль) и фенил(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (500 мг, 1,34 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют DIEA (819 мкл, 4,7 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разделяют между насыщенным NHCl (30 мл) и ДХМ (30 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (483 мг, 67% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=534,1 (М+).
2
3
3
4
2
4
Этап С: 1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина: 1-(3-Бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевину (100 мг, 0,19 ммоль), N-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (147 мг, 0,56 ммоль) и трициклогексил фосфин (11 мг, 0,04 ммоль) объединяют в 1,4-диоксане (3 мл) и продувают аргоном в течение 5 минут. Добавляют Pdba (17 мг, 0,02 ммоль) и KPO (432 мкл, 1,3 М, 0,56 ммоль), а смесь продувают аргоном еще в течение 30 секунд, а затем закрывают и перемешивают при 10°C в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют, а фильтрат разделяют между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, затем растирают с ДХМ, фильтруют, а фильтрат концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (14 мг, 13% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=589,3 (М+Н).
Пример 21
ди-трифторапетат 1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины
Получают согласно методике Примера 20, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ACN/вода/0,1% TFA) до получения указанного в заголовке соединения (26 мг, 17% выхода) в виде ди-TFA соли, которая имеет вид бесцветного стекла. MS (apci) м/з=571,3 (М+Н).
Пример 22
1-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
К раствору транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение В4, 12,7 мг, 0,0467 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют DIEA (0,016 мл, 0,093 ммоль), после чего добавляют фенил-4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (Получение Н, 18,7 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем очищают элюированием 0-70% ацетонитрил/вода с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой до получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 56% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=579,2 (М+Н).
Пример 23
1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 22, заменяя транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин на транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В5]. Реакционную смесь очищают элюированием 0-70% ацетонитрил/вода с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой до получения указанного в заголовке соединения (16 мг, 60% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=579,2 (М+Н).
Пример 24
1-(транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 22, заменяя транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин на транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В6]. Реакционную смесь очищают элюированием 0-70% ацетонитрил/вода с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой до получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 63% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=579,2 (М+Н).
Пример 25
1-(транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 22, заменяя транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин на транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В7]. Реакционную смесь очищают элюированием с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой 0-70% ацетонитрил/вода, до получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 57% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=561,2 (М+Н).
Пример 26
1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
3
3
2
2
4
2
3
4
2
2
Раствор трифосгена (23,1 мг, 0,0740 ммоль) в сухом CHCN (1 мл) охлаждают до 0°C и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор дигидрохлорида (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амина (Получение С, 76,4 мг, 0,220 ммоль) и DIEA (115 мкл, 0,660 ммоль) в сухом CHCN (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, за это время температура достигает 15°C. 5-(5-Амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (Получение G, 56,1 мг, 0,200 ммоль) добавляют одной порцией и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов, после чего нагревают при 40°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют охлажденной HO (4 мл) при тщательном перемешивании. Холодную смесь (рН=5) обрабатывают 2М NaOH до рН=10 и экстрагируют EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промывают HO и насыщенным NaCl (2Х). Раствор EtOAc высушивают над MgSO и элюируют сквозь короткую колонку SiO, элюируют с помощью EtOAc, 10% MeOH/EtOAc, а затем 10% (9:1/СНОН-NHOH)/EtOAc. Пул, содержащий продукт, концентрируют до получения бесцветного стекла. Стекло обрабатывают EtO и перемешивают до образования белой суспензии. Растворитель декантируют, осадочный твердый остаток промывают EtO (2Х) и высушивают in vacuo до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (34 мг, 29% выхода). MS (apci) м/з=581,2 (М+Н).
Пример 27
1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
2
2
2
4
4
2
2
Смесь фенил 4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (Получение Н, 60,1 мг, 0,150 ммоль) и дигидрохлорида (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение D, 51,4 мг, 0,165 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) обрабатывают DIEA (86,3 мкл, 0,495 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют ДХМ (3 мл). Разбавленную реакционную смесь промывают HO (2Х), 1М NaOH (2Х) и HO и высушивают над NaSO/активированный уголь. Раствор фильтруют, концентрируют, а осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc, 5% МеОН/EtOAc, 10% (ступенчатое элюирование 9:1 MeOH/NHOH)/EtOAc). Полученное бесцветное стекло обрабатывают EtO и перемешивают до тех пор, пока не образуется белая зернистая суспензия. Суспензию фильтруют, твердый остаток промывают EtO и высушивают in vacuo до обеспечения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (46 мг, 56% выхода). MS (apci) м/з=545,2 (М+Н).
Пример 28
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Этап А: Получение гидрохлорида 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2(1Н)-она: Раствор 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина [Получают таким же образом, как и в 1, Этап А] (200 мг, 0,71 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают 5-6 N HCl/изопропиловый спирт (5 мл) и перемешивают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, получаемый твердый остаток фильтруют, промывают метанолом и высушивают in vacuo до получения 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (152 мг, 72% выхода) в виде порошка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=268,1 (М+Н).
2
3
2
4
Этап В: Получение 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиримидин-2(1Н)-она: Раствор 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (50 мг, 0,16 ммоль) ДМАА (1 мл) обрабатывают CsCO (161 мг, 0,49 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют метилйодид (20 мкл, 0,33 ммоль), а смесь, закрыв пробкой, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяют между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиримидин-2(1Н)-она (23 мг, 50% выхода) в виде смолы бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=282,1 (М+Н).
4
Этап С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиримидин-2(1Н)-она (23 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют трифосген (12 мг, 0,04 ммоль), а смесь обрабатывают DIEA (43 мкл, 0,24 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре затем обрабатывают (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином [Получение B3] (27 мг, 0,08 ммоль) и DIEA (42 мкл, 0,24 ммоль) и продолжают перемешивать в течение 48 часов. Смесь разделяют между насыщенным NHCl (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл) плюс метанолом (1 мл). Объединенные органические фазы фильтруют, концентрируют in vacuo и очищают элюированием 3-10% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (9 мг, 19% выхода) в виде стекла бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=564,2 (М+Н).
Пример 29
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Этап А: Получение 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она: 5-Бром-1,3-диметилпиридин-1(1Н)-он (1,0 г, 4,94 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,38 г, 5,44 ммоль) и ацетат калия (1,46 г, 14,8 ммоль) объединяют в диоксане (10 мл) в герметичном сосуде, а смесь дегазируют аргоном в течение 5 минут. Добавляют ацетат палладия (111 мг, 0,49 ммоль) и XPHOS (354 мг, 0,74 ммоль), а смесь дегазируют в течение еще одной минуты. Сосуд герметизируют и нагревают при 100°C в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют через бумагу GF, а фильтрат концентрируют. Осадок растирают с эфиром и фильтруют, а фильтрат концентрируют до получения 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (предполагают количественный выход) в виде твердого остатка рыжеватого цвета. MS (apci) м/з=250,2 (М+Н).
2
3
3
4
2
4
Этап В: Получение 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-она: сульфонат 5-Амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметана [Получение Е] (516 мг, 1,6 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (600 мг, 2,41 ммоль), KCO (888 мг, 6,42 ммоль) и Pd(PPh) (185 мг, 0,16 ммоль) объединяют в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и нагревают до 95°C в герметичном сосуде в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют через бумагу GF, а фильтрат разделяют между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (30 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-она (363 мг, 77% выхода) в виде пены темно-розового цвета. MS (apci) м/з=295,1 (М+Н).
4
2
4
Этап С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-она (45 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляют трифосген (23 мг, 0,08 ммоль), а затем DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем обрабатывают (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином [Получение B3] (50 мг, 0,15 ммоль) и DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов. Смесь разделяют между насыщенным NHCl (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (33 мг, 38% выхода) в виде бесцветного стекла. MS (apci) м/з=577,3 (М+Н).
Пример 30
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтал)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
4
2
4
Этап А: Получение 4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: 3-Бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин [Получение F] (300 мг, 1,19 ммоль), метансульфинат натрия (486 мг, 4,76 ммоль) и йодид меди (249 мг, 1,31 ммоль) объединяют в ДМСО (5 мл) и продувают пузырьками аргона в течение 5 минут. Смесь перемешивают при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 6 дней, затем охлажденную смесь разделяют между EtOAc (20 мл) и водой (50 мл), которая содержит несколько капель NHOH. Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промывают водой (5×20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием гексан/EtOAc (2:1) с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (89 мг, 30% выхода) в виде кристаллического твердого остатка желтого цвета. MS (apci) м/з=252,1 (М+Н).
2
4
Этап В: Получение фенил(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (45 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляют 2N NaOH (269 мкл, 0,54 ммоль), а затем фенилхлорформиат (45 мкл, 0,36 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляют фенилхлорформиат (75 мкл) и перемешивают смесь в течение 4 часов. Смесь разделяют между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), затем высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют до получения фенил(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (50 мг, 75% выхода) в виде пены бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=372,1 (М+Н).
2
4
Этап С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина [Получение B3] (38 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляют фенил(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат (50 мг, 0,13 ммоль), а затем DIEA (70 мкл, 0,40 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разделяют между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над NaSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 37% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=534,2 (М+Н).
Пример 31
1-(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
2
2
2
2
4
Этап А: Получение этил-3-циано-2-оксобутаноата: К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1,0 М в ТГФ) (73,63 мл, 73,63 ммоль) и ТГФ (75 мл) под N при -78°C добавляют пропионитрил (6,304 мл, 88,35 ммоль) по каплям в течение 2 минут и перемешивают смесь в течение 1 часа. Смесь затем обрабатывают диэтилоксалатом (10 мл, 73,63 ммоль) по каплям в течение 5 минут, перемешивают при -78°C в течение 45 минут, а затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Смесь разбавляют HO (100 мл) и экстрагируют EtO (100 мл). Водную фазу доводят до рН 5 с помощью 6М HCl (13 мл), а затем экстрагируют EtO (3×100 мл). Эти органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют до получения этил 3-циано-2-оксобутаноата (11,42 г, 99% выхода) в виде масла желто-оранжевого цвета.
3
2
4
Этап В: Получение этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата: К раствору этил 3-циано-2-оксобутаноата (11,42 г, 73,6 ммоль) в EtOH (300 мл) добавляют фенилгидразин (7,2 мл, 73,6 ммоль), а затем хлористый водород (5-6 М в iPrOH) (14,7 мл, 73,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают и концентрируют до 50 мл. Осадок разбавляют насыщенным NaHCO (150 мл) и HO (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×200 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 0-50% ацетона/гексана с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (7,49 г, 49% выхода) в виде твердого остатка оранжевого цвета после высушивания in vacuo. MS (apci) м/з=246,1 (М+Н).
4
Этап С: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты: К раствору этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (3,0 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (24 мл) и МеОН (12 мл) добавляют LiOH (2М вода.) (13,5 мл, 27,0 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь частично концентрируют, а затем доводят до рН 3 с помощью 6М HCl (4,5 мл) и экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Водную фазу дополнительно подкисляют 6М HCl (1 мл) до рН 1, а затем экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Водную фазу насыщают NaCl и экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют до получения 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2,4 г, 90% выхода) в виде твердого остатка рыжеватого цвета. MS (apci) м/з=218,1 (М+Н).
2
4
Этап D: Получение 5-амино-N-метокси-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,6 ммоль) в ACN (46 мл) добавляют гидрохлорид N,O-даметилгидроксиламина (539 мг, 5,5 ммоль) и DIEA (2,4 мл, 13,8 ммоль). Смесь перемешивают до образования раствора, а затем обрабатывают с помощью HATU (2,1 г, 5,52 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь разбавляют HO (50 мл) и экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 0-50% ацетона в гексане с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 5-амино-N-метокси-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (550 мг, 46% выхода) в виде твердого остатка темно-персикового цвета. MS (apci) м/з=261,1 (М+Н).
2
2
4
4
Этап Е: Получение 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанона: Раствор 5-амино-N-метокси-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (365 мг, 1,40 ммоль) в ДХМ (15 мл) охлаждают до 0°C под N и добавляют MeMgBr (3М в EtO) (491 мкл, 1,47 ммоль), который добавляют по каплям, в течение 4 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем обрабатывают ДХМ (5 мл) и перемешивают в течение 90 минут. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют MeMgBr (0,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до 0°C и обрабатывают MeMgBr (0,4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят насыщенным NHCl (25 мл) и экстрагируют ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 0-50% ацетона в гексане с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанона (189 мг, 63% выхода). MS (apci) м/з=216,1 (М+Н).
2
4
Этап F: Получение фенил(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанона (89 мг, 0,41 ммоль) в EtOAc (4 мл) добавляют NaOH (0,41 мл, 2М, 0,83 ммоль), а затем фенилхлорформат (62 мкл, 0,49 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов, а затем разбавляют 10 мл EtOAc. Фазы разделяют, органическую фазу промывают HO (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), а затем высушивают над MgSO, фильтруют и концентрируют. Осадок обрабатывают гексаном (3 мл) и обрабатывают ультразвуком. Полученным твердым остаткам дают отстояться, удаляют гексаны с помощью пипетки и высушивают твердые остатки in vacuo до получения фенил(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (133 мг, 99% выхода) в виде порошка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=336,1 (М+Н).
2
Этап G: Получение 1-(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Раствор (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина [Получение B3] (105,8 мг, 0,41 ммоль) в iPrOh (2 мл) добавляют к фенил(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамату (133 мг, 0,40 ммоль). Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 10 минут, а затем дают медленно остыть до комнатной температуры в течение 16 часов. Смесь разбавляют iPrOH (0,5 мл), затем фильтруют, промывают iPrOH (2×0,5 мл) и EtO (3×1 мл) и высушивают in vacuo до получения указанного в заголовке продукта (113 мг, 57% выхода) в виде твердого остатка грязно-белого цвета. MS (apci) м/з=498,2 (М+Н).