УЛУЧШЕННЫЕ СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН

1. Способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, включающей терапевтически эффективные количества средства, направленного против коннексина 43, и белка или пептида, эффективного для стимулирования или улучшения заживления ран.
2. Способ по п.1, в котором белок или пептид выбирают из группы, состоящей из факторов роста, эффективных для стимулирования или улучшения заживления ран, и цитокинов, эффективных для стимулирования или улучшения заживления ран.
3. Способ по п.2 в котором фактор роста выбирают из группы, состоящей из тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, фактор роста соединительной ткани, фактор роста сосудистого эндотелия, инсулиноподобного фактора роста или трансформирующего фактора роста β3.
4. Способ по п.2, в котором цитокин представляет собой IL-7 или IL-10.
5. Способ по п.1, в котором белок или пептид представляет собой белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста или ингибитор секреторных лейкоцитарных протеаз.
6. Способ по п.1, в котором белок или пептид представляет собой тимозин β4.
7. Способ по п.1, в котором белок or пептид доставляют в векторе.
8. Способ по п.7, в котором вектор включает последовательность, кодирующую тромбоцитарный фактор роста-В.
9. Способ по п.8, в котором вектор представляет собой аденовирусный вектор.
10. Способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, включающей терапевтически эффективные количества первого ранозаживляющего соединения и второго ранозаживляющего соединения, где указанное первое соединение представляет собой средство, направленное против коннексина 43, а указанное второе соединение выбирают из группы, состоящей из бета-адренергических антагонистов, антагонистов рецептора интерлейкина-1 и ловушек свободных радикалов.
11. Способ по п.10, в котором бета-адренергический антагонист представляет собой тимоптик.
12. Способ по п.10, в котором антагонист рецептора интерлейкина-1 представляет собой анакинру.
13. Способ по п.10, в котором ловушка свободных радикалов представляет собой N-ацетилцистеин.
14. Способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, включающей терапевтически эффективные количества первого ранозаживляющего соединения и второго ранозаживляющего соединения, где указанное первое соединение представляет собой средство, направленное против коннексина 43, а указанное второе соединение выбирают из группы, состоящей из противовоспалительных средств и антимикробных средств.
15. Способ по п.14, в котором антимикробное средство представляет собой бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамицидин или триметоприм.
16. Способ по любому из пп.14 или 15, в котором композиция дополнительно включает анестетик.
17. Способ по п.16, в котором анестетик представляет собой прамоксин.
18. Способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, включающей терапевтически эффективные количества первого ранозаживляющего соединения и второго ранозаживляющего соединения, где указанное первое соединение представляет собой средство, направленное против коннексина 43, а указанное второе соединение представляет собой опиоид.
19. Способ по п.18, в котором опиоид представляет собой морфин, гидроморфон или фентанил.
20. Способ по п.18, в котором опиоид представляет собой гидроморфон.
21. Способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, включающей терапевтически эффективные количества первого ранозаживляющего соединения и второго ранозаживляющего соединения, где указанное первое соединение представляет собой средство, направленное против коннексина 43, а указанное второе соединение представляет собой средство, фосфорилирующее коннексин.
22. Способ по п.21, в котором средство, фосфорилирующее коннексин, представляет собой соединение, способное фосфорилировать, по меньшей мере, один остаток тирозина коннексина 43.
23. Способ по п.21, в котором средство, фосфорилирующее коннексин, представляет собой соединение, способное фосфорилировать, по меньшей мере, один остаток треонина коннексина 43.
24. Способ по любому из пп.1, 10, 14, 18 или 21, в котором средство, направленное против коннексина 43, представляет собой полинуклеотид.
25. Способ по п.24, в котором указанный полинуклеотид представляет собой антисмысловой полинуклеотид.
26. Способ по п.25, в котором указанный антисмысловой полинуклеотид включает последовательность, выбираемую из SEQ ID NO:1-12.
27. Способ по п.25, в котором указанный антисмысловой полинуклеотид выбирают из:
GTA АТТ GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC (SEQ ID NO: 1);
GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC (SEQ ID NO: 2) и
GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT (SEQ ID NO: 3).
28. Способ по п.25, в котором указанный антисмысловой полинуклеотид содержит примерно от 15 до примерно 35 нуклеотидов и достаточно комплементарен мРНК коннексина 43, чтобы в физиологических условиях образовать дуплекс с точкой плавления выше чем 20°C.
29. Способ по п.25, в котором антисмысловой полинуклеотид содержит примерно от 15 до примерно 35 нуклеотидов и имеет, по меньшей мере, около 70 процентов гомологии с антисмысловой последовательностью мРНК коннексина 43.
30. Способ по любому из пп.1, 10, 14, 18 или 21, в котором композиция включает примерно от 0,1 до примерно 1000 мкг указанного средства, направленного против коннексина 43, и средство, направленное против коннексина 43, представляет собой антисмысловой полинуклеотид.
31. Способ по любому из пп.1, 10, 14, 18 или 21, в котором средство, направленное против коннексина 43, представляет собой пептид или пептидомиметик.
32. Способ по п.31, в котором композиция включает примерно от 0,01 до примерно 100 мг указанного пептида, направленного против коннексина 43, или пептид омиметика, направленного против коннексина 43.
33. Способ по любому из пп.1, 10, 14, 18 или 21, в котором указанное средство, направленное против коннексина 43, представляет собой полинуклеотид РНКи или миРНК.
34. Способ по любому из пп.1, 10, 14, 18 или 21, в котором субъект представляет собой млекопитающее.
35. Способ по п.34, в котором млекопитающее представляет собой человека.
36. Способ по п.35, в котором млекопитающее выбирают из группы, состоящей из домашних животных, сельскохозяйственных животных, животных, связанных с зоопарком, животных, связанных со спортом, и комнатных животных.
37. Способ по п.36, в котором животное представляет собой лошадь.
38. Способ по п.36, в котором животное представляет собой собаку или кошку.
39. Способ по любому из пп.1, 10, 14, 18 или 21, в котором у субъекта есть рана.
40. Способ лечения, включающий последовательное введение субъекту, нуждающемуся в этом, первой ранозаживляющей композиции и второй ранозаживляющей композиции, причем указанная первая ранозаживляющая композиция включает терапевтически эффективное количество средства, направленного против коннексина 43, и указанная вторая ранозаживляющая композиция включает терапевтически эффективное количество белка или пептида, эффективного для стимулирования или улучшения заживления ран.
41. Способ по п.40, в котором первую и вторую ранозаживляющие композиции вводят друг за другом в пределах, по меньшей мере, примерно полчаса.
42. Способ по п.40, в котором первую и вторую ранозаживляющие композиции вводят друг за другом в пределах примерно одного часа, в пределах примерно одного дня, или в пределах примерно одной недели.
43. Способ по п.40, в котором первую ранозаживляющую композицию вводят первой.
44. Способ по п.40, дополнительно включающий введение третьей ранозаживляющей композиции, где третья ранозаживляющая композиция включает пептид или пептидомиметик, направленные против коннексина 43.
45. Способ по п.44, в котором третью ранозаживляющую композицию вводят первой.
46. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран, выбирают из группы, состоящей из эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, фактора роста соединительной ткани, IL-7, ингибитора секреторных лейкоцитарных протеаз, инсулиноподобного фактора роста и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста.
47. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективные для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой тромбоцитарный фактор роста.
48. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективные для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой фактор роста сосудистого эндотелия.
49. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективные для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой трансформирующий фактор роста β3.
50. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективные для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой IL-10.
51. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективные для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой тимозин β4.
52. Способ по п.40, в котором белок или пептид, эффективные для стимулирования или улучшения заживления ран, доставляют в векторе.
53. Способ по п.52, в котором вектор включает последовательность, кодирующую тромбоцитарный фактор роста-В.
54. Способ по п.53, в котором вектор представляет собой аденовирусный вектор.
55. Фармацевтическая композиция, включающая компоненты композиции по любому из пп.1-15, 18-22 или 23.
56. Фармацевтическая композиция по п.55, в которой средство, направленное против коннексина 43, представляет собой пептид или пептидомиметик.
57. Фармацевтическая композиция по п.56, включающая примерно от 0,01 до примерно 100 мг указанного антиконнексинового пептида или антиконнексинового пептидомиметика.
58. Фармацевтическая композиция по п.55, в которой средство, направленное против коннексина 43, представляет собой полинуклеотид.
59. Фармацевтическая композиция по п.58, в которой указанный полинуклеотид представляет собой антисмысловой полинуклеотид.
60. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой указанный антисмысловой полинуклеотид включает последовательность, выбираемую из SEQ ID NO: 1-12.
61. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой указанный антисмысловой полинуклеотид выбирают из:
GTA АТТ GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC (SEQ ID NO:1);
GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC (SEQ ID NO:2) и
GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT (SEQ ID NO:3).
62. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой указанный антисмысловой полинуклеотид содержит примерно от 15 до примерно 35 нуклеотидов и достаточно комплементарен мРНК коннексина 43, чтобы в физиологических условиях образовать дуплекс с точкой плавления выше чем 20°C.
63. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой полинуклеотид для коннексина 43 содержит примерно от 15 до примерно 35 нуклеотидов и имеет, по меньшей мере, около 70% гомологии по отношению к антисмысловой последовательности мРНК коннексина 43.
64. Фармацевтическая композиция по п.55, включающая примерно от 0,1 до примерно 1000 мкг средства, направленного против коннексина, и средство, направленное против коннексина, представляет собой антисмысловой полинуклеотид.
65. Фармацевтическая композиция по п.55, в которой указанное средство, направленное против коннексина, представляет собой полинуклеотид РНКи или миРНК.
66. Фармацевтическая композиция для применения при стимулировании или улучшении заживления ран, которая включает терапевтически эффективные количества средства, направленного против коннексина 43, и белка или пептида, эффективного для стимулирования или улучшения заживления ран.
67. Фармацевтическая композиция по п.66, в которой белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой PDGF.
68. Фармацевтическая композиция по п.67, в которой белок или пептид PDGF предоставляют в форме вектора.
69. Фармацевтическая композиция по п.68, в которой вектор представляет собой аденовирусный вектор.
70. Фармацевтическая композиция по п.66, в которой белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой фактор роста сосудистого эндотелия.
71. Фармацевтическая композиция по п.66, в которой белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой тимозин β4.
72. Фармацевтическая композиция по п.66, в которой белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой TGF-β3.
73. Фармацевтическая композиция по п.66, в которой белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран, представляет собой IL-10.
74. Фармацевтическая композиция по любому из пп.66-72 или 73, которая составлена в лекарственную форму для местного введения.
75. Фармацевтическая композиция по п.74, которая составлена в форме геля.
76. Фармацевтическая композиция по п.75, где указанный гель представляет собой гель на основе полиоксиэтилен-полиоксипропиленового сополимера или гель на основе карбоксиметилцеллюлозы.
77. Фармацевтическая композиция по п.76, в которой указанный гель представляет собой плюрониковый гель.
78. Способ лечения хронических ран, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.67-70 или 71.
79. Способ по п.78, в котором хроническая рана представляет собой диабетическую язву.
80. Способ по п.78, в котором хроническая рана представляет собой венозную язву.
81. Способ по п.78, в котором хроническая рана представляет собой пролежневую язву, васкулитную язву или артериальную язву.
82. Способ снижения образования рубцов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.72 или 73.
83. Способ по п.78, в котором фармацевтическую композицию вводят местно.
84. Способ по п.82, в котором фармацевтическую композицию вводят местно.
85. Способ получения лекарственного средства для лечения раны, включающий объединение первой ранозаживляющей композиции и второй ранозаживляющей композиции, где указанная первая ранозаживляющая композиция включает эффективное количество средства, направленного против коннексина, а указанная вторая ранозаживляющая композиция включает эффективное количество белка или пептида, эффективного для стимулирования заживления ран у субъекта.
86. Способ по п.85, в котором указанное средство, направленное против коннексина, включает антисмысловой полинуклеотид.
87. Способ по п.85, в котором указанное лекарственное средство составляют в лекарственную форму для местного введения.
88. Способ по п.51, в котором указанное лекарственное средство составляют в форме для замедленного высвобождения.
89. Готовое изделие, включающее упаковочный материал, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.55, 66-72 и 73 вместе с инструкциями по применению внутрь и снаружи у субъекта для того, чтобы стимулировать или улучшить заживление ран или репарацию тканей.
90. Повязка для ран, включающая средство, направленное против коннексина, и белок или пептид, эффективный для стимулирования или улучшения заживления ран.