СПОСОБ ОЧИСТКИ МОНТЕЛУКАСТА

1. Способ очистки монтелукаста или его фармацевтической соли либо его сольвата, включая любой его стереоизомер или их смесь, который включает проведение специального набора избирательных экстракций растворителями монтелукаста или его примесей, причем указанный набор экстракций растворителей включает, по меньшей мере, одно промывание водной фазы, содержащей неочищенный монтелукаст в форме соли, органическим растворителем при рН, включающем интервал от 12,0 до 13,5, и при температуре, включающей интервал от 10 до приблизительно 5°C ниже точки кипения смеси.
2. Способ очистки по п.1, который включает следующие стадии:
(a) проведение, по меньшей мере, одного промывания водной фазы, содержащей неочищенный монтелукаст в форме соли, органическим растворителем при pH, включающем интервал от 12,0 и 13,5, и при температуре, включающей интервал от 10 до приблизительно 5°C ниже точки кипения смеси, и отделение водной фазы, включающей монтелукаст в форме соли;
(b) необязательно проведение, по меньшей мере, одного или более промываний водной фазы, полученной на стадии (a), органическим растворителем при pH, включающем интервал от 8,5 до 10,0, и при температуре, включающей интервал от 10 до приблизительно 5°C ниже точки кипения смеси, и отделение водной фазы, включающей монтелукаст в форме соли;
(c) проведение экстракции очищенного монтелукаста из водной фазы, полученной на стадиях (a) или (b), органическим растворителем при pH, включающем интервал от 4,5 и 8,0, и при температуре, включающей интервал от 10 до приблизительно 5°C ниже точки кипения смеси, и отделение органической фазы, включающей монтелукаста кислоту; и
(d) необязательно выделение монтелукаста из органической фазы, полученной на стадии (c) в виде кислоты или в форме соли.
2
8
6
8
1
3
3. Способ очистки по любому из пп.1 и 2, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из (C-C)-эфира, (C-C)-ароматического углеводорода; (C-C)-хлорсодержащих растворителей и их смесей.
4. Способ очистки по п.3, в котором растворитель выбран из толуола, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана и их смесей.
5. Способ очистки по любому из пп.1 и 2, в котором проводят, по меньшей мере, два промывания при pH, равном 12,0-13,5, и при температуре, включающей интервал от 20 до 60°C.
6. Способ очистки по п.2, в котором промывания на стадии (b) проводят при pH, включающем интервал от 9,0 до 9,5, и при температуре, включающей интервал от 20 до 60°C.
7. Способ очистки по п.2, в котором монтелукаст выделяют из органической фазы на стадии (c) в виде кислоты и необязательно обрабатывают основанием с образованием фармацевтически приемлемой соли монтелукаста.
8. Способ очистки по п.7, в котором монтелукаста кислоту выделяют фильтрованием.
9. Способ очистки по п.2, в котором монтелукаст выделяют из органической фазы на стадии (c) в форме соли путем добавления основания и выделения из реакционной смеси соответствующей фармацевтически приемлемой соли монтелукаста.
10. Способ очистки по п.9, в котором соль монтелукаста выделяют фильтрованием.
11. Способ очистки по п.9, в котором основание представляет собой гидроксид натрия.
12. Способ очистки по п.1, далее включающий предшествующую стадию, на которой проводят реакцию соединения формулы (II)
1
6
с неорганическим основанием в смеси (С-C)-спирта и воды с получением неочищенного монтелукаста.
13. Способ очистки по п.12, далее включающий:
(a) необязательно отделение спирта от реакционной среды;
(b) добавление органического растворителя и воды и отделение водной фазы; и
(c) проведение экстракции монтелукаста в форме соли из органической фазы водой с получением водной фазы, содержащей неочищенный монтелукаст в форме соли.
14. Способ очистки по п.1, в котором водную фазу, содержащую неочищенный монтелукаст в форме соли, получают добавлением водного раствора основания к смеси монтелукаста кислоты и органического растворителя.