СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-3-(3-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛИЛ-4-КАРБОКСИЛАТА
METHOD OF PRODUCING ETHYL 5-METHYL-3-(3-PHENOXYPHENYL)-1-PHENYL-1H-PYRAZOLYL-4-CARBOXYLATE

Предлагаемое изобретение относится к химии производных пиразолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением и может представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.
Известен способ получения производных пиразола конденсацией β-дикетонов и алкил или арилгидразин гидрата в присутствии ледяной уксусной кислоты. В результате были получены 3-замещенные-5-(2-гидроксифенил)пиразолы с выходами 65-74% [Vijey Aanandhi Muthukumar, Sujatha Ramasamy, Sharmila Alladi, Journal of Pharmacy Research 2011, 4(12), 4654-4657].
Недостатком данного метода являются сложности с выделением продукта, а именно: продукт кристаллизуется в течение суток, после чего требует дополнительной очистки на хроматографической колонке.
Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.
Известен способ получения четырехчленных гетероциклических систем взаимодействием 1,3-дикарбонильных соединений с различными бинуклеофилами. На основе полифторированных 1,3-дикетонов и арилгидразина в присутствии серной кислоты были получены 1,3,4-тризамещенные пиразолы с выходами 77-84% [J.С. Sloop, В. Lenchner, Int. J. Chem. Kin. 40 (2008) 370-383].
Недостатком данного метода является образование смеси двух трудно разделимых изомеров.
Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.
Известен способ получения дигидро 3-галоген-1Н-пиразол-5-карбоксилатов взаимодействием замещенных гидразинов, в т.ч. фенилгидразина со сложными фумаратными или малеатными эфирами в присутствии основания (соль алкоксида металла, такую как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, третбутоксид калия, третбутоксид лития) с последующим галогенированием [Пат. RU 2317983, МПК C07D 401/04, C07D 231/16, C07D 231/08, C07D 231/06. Опубл. 18.04.2008].
Однако данная реакция идет в инертной атмосфере.
Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.
Наиболее близким является способ получения предварительно полученных Mg (Zn)- органическим синтезом производных ацетоуксусного эфира с производным гидразина в течение 3 часов при температуре -50°C, а затем при комнатной температуре в течение 10 часов в смеси растворителей (спирт, диметилформамид). По окончании синтеза для выделения продукта реакционную смесь концентрируют при сниженном давлении, остаток ресуспендируют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором поваренной соли и упаривают растворитель. Дополнительная очистка осуществляется перекристаллизацией из гексана [Пат. ЕР 017900, МПК С07D 237/04, С07F 7/04. Опубл. 30.04.13].
Однако данный способ является дорогостоящим, энергозатратным и сложным в исполнении. Кроме того, продукт получается в виде двух изомеров, после дополнительного разделения которых целевой продукт не обладает достаточной чистотой.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата.
Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.
Поставленный технический результат достигается в способе получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата конденсацией производного гидразина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, при этом в качестве производного гидразина используют фенилгидразин, в качестве производного ацетоуксусного эфира - предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией.
Сущностью способа является конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата (III), предварительно полученного ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты, с фенилгидразином в среде изопропилового или этилового спирта без выделения этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата.
Реакцию хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты с ацетоуксусным эфиром и с металлическим натрием проводят при температуре -10 до 25°C при существенном отсутствии воды, а именно в абсолютном диэтиловом эфире. В результате взаимодействия натриевого енолята ацетоуксусного эфира с хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты образуется этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, который является обнаруживаемым в реакционном растворе и при необходимости может быть выделен. Для дальнейшего процесса выделение этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата не требуется. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтруют при сниженном давлении, в результате чего удаляют из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.
После этого проводят конденсацию фенилгидразина с полученным этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом в спиртовом растворе бинуклеофила (фенилгидразин). Реакцию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов. После этого выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, а его очистку осуществляют перекристаллизацией из ацетона.
Несмотря на возможность взаимодействия бинуклеофила (фенилгидразин) с тремя карбонильными атомами углерода (1-3), обнаружено, что конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата с фенилгидразином протекает по 1 и 2 атомам углерода.
Пример 1. Этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилат
В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (26 ммоль) натрия. Колбу помещали в баню со льдом и, по каплям, при перемешивании приливали 3,5 г (27 ммоль) ацетоуксусного эфира, после чего интенсивно перемешивали в течение 2 часов. К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира (I) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты (II) в 50 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтровали при сниженном давлении на фильтре Шотта, в результате чего удаляли из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.
Во вторую четырехгорлую колбу на 100 мл, снабженную эффективной механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 2,7 г (25 ммоль) фенилгидразина, 25 мл изопропилового (этилового) спирта и полученный ранее этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат (III). Наблюдали незначительный тепловой эффект. Спустя 30 минут реакционную массу при постоянном перемешивании нагревали до 80°C и выдерживали при этой температуре в течение двух часов для более полного взаимодействия. При этом реакционная масса приобретает красный цвет. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, продукт отфильтровывали, промывали 95%-ным этиловым спиртом. Для дополнительной очистки этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат перекристаллизовывают из ацетона. Продукт - белые игольчатые кристаллы. Выход - 8,4 г (21 ммоль, 84%). Т.пл. 98-100°C.
1
6
5
6
4
2
3
3
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 7,10-7,51 м (9Н, СНОСН); 4,30 т (H, -CH-О), 2,78 т (H, -CH), 1,29 с (Н, -CH).
+
Хроматомасс-спектр, m/z (I, %): 398 (100) [M], чистота 98%.
Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получить и выделить этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилат простым и удобным в исполнении способом в мягких условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.