АНТАЦИДНАЯ И СЛАБИТЕЛЬНАЯ ТАБЛЕТКА
ANTACID AND LAXATIVE TABLET

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к антацидной и слабительной таблетке, содержащей частицы оксида магния в качестве основного компонента. В частности, оно относится к антацидной и слабительной таблетке, которая имеет высокое содержание частиц оксида магния, не менее чем 85% масс., короткое время дезинтеграции 10 секунд или менее, и которая сохраняет свое свойство короткого времени дезинтеграции в течение длительного времени. Кроме того, настоящее изобретение относится к антацидной и слабительной таблетке, которая обладает превосходной стабильностью сохранения формы с очень низкой подверженностью истиранию и раскалыванию, несмотря на то, что она имеет высокое содержание частиц оксида магния. Настоящее изобретение также относится к способу получения антацидной и слабительной таблетки, содержащей частицы оксида магния в качестве основного компонента и обладающей описанными выше отличительными свойствами.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время таблетка, содержащая частицы оксида магния в качестве основного компонента, известна в качестве антацидной иди слабительной таблетки, и их количество продолжает расти. Такую таблетку, содержащую частицы оксида магния, получают путем смешивания вспомогательных добавок, таких как связующее вещество и дезинтегрирующий агент, с частицами оксида магния и таблетирования полученной смеси. Автором настоящего изобретения ранее была предложена таблетка, которая имеет короткое время дезинтеграции 10 секунд или менее, и соответственно легко усваивается при введении, и имеет высокое содержание частиц оксида магния (см. патентный документ 1).
Таблетка, описанная в этом патентном документе 1, содержит от 88 до 97% масс. частиц оксида магния, имеющих определенный средний диаметр вторичных частиц, от 1 до 10% масс. кристаллической целлюлозы или крахмала в качестве связующего вещества, и от 1 до 3,5% масс. натрийкроскармелозы или натрийкарбоксиметикрахмала в качестве дезинтегрирующего агента. Так как эта таблетка имеет состав, в котором твердые частицы оксида магния легко таблетируются, и имеет время дезинтеграции 10 секунд или менее, то она легко усваивается.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы:
патентный документ 1: JP-A 2003-146889
Сущность изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Таблетка, описанная в указанном выше патентном документе 1, является превосходной таблеткой, содержащей оксид магния, которая легко таблетируется и легко усваивается. Однако было обнаружено, что когда эта таблетка храниться в сухом состоянии, ее превосходные свойства дезинтеграции сохраняются в течение относительно долгого периода времени, тогда как, если она храниться при нормальной температуре во влажных условиях, ее время дезинтеграции увеличивается. В частности, когда таблетка подвергалась испытанию на воздействие экстремальных условий (40°С, при относительной влажности 75%), обязательному для таблеток (непокрытых таблеток), было обнаружено, что свойство короткого времени дезинтеграции этой таблетки ухудшалось в течение 4-6 дней. Хотя причина этого неизвестна, предполагается, что некоторые кристаллы частиц оксида магния на поверхности таблетки поглощают влагу в условиях высокой влажности и превращаются в гидроксид магния, имеющий плохую растворимость, и что компонент, являющийся дезинтегрирующим агентом, загустевает при поглощении влаги.
Хотя преимуществом указанной выше таблетки является то, что она легко таблетируется и формуется, получаемая таблетка в значительной мере подвержена растрескиванию, истиранию и раскалыванию, и улучшение этих показателей является желательным.
Поэтому авторами настоящего изобретения были проведены исследования с целью получить таблетку, которая может сохранять превосходные свойства дезинтеграции (в дальнейшем могут называться как «свойства быстрой дезинтеграции») в виде таблетированного продукта в течение длительного времени, и обладает превосходной стабильностью сохранения формы за счет повышения прочности таблетки.
В результате было обнаружено, что когда два конкретных различных химических соединения используются в качестве дезинтегрирующих агентов в определенном соотношении и в комбинации с конкретным связующим веществом, получаемая таблетка сохраняет свои свойства быстрой дезинтеграции в течение длительного времени, даже если она храниться в условиях обычной влажности. Авторы настоящего изобретения предполагают, что причиной этому, возможно, является то, что два различных дезинтегрирующих агента и связующее вещество взаимодействуют друг с другом, предотвращая превращение некоторых кристаллов частиц оксида магния в гидроксид магния и загустевание дезинтегрирующих агентов.
Согласно исследованиям, проведенным авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что таблетка, редко испытывающая трудности таблетирования и обладающая превосходной стабильностью сохранения формы с низкой подверженностью истиранию и раскалыванию, получается, когда таблетка имеет определенную форму. Предполагается, что эффект стабильности сохранения формы обусловлен не только особой формой, но также комбинацией двух различных дезинтегрирующих агентов и связующего вещества.
Средства для решения проблем
В соответствии с настоящим изобретением предложена антацидная и слабительная таблетка, содержащая частицы оксида магния в качестве основного компонента, в которой (a) средний диаметр вторичных частиц, измеренный методом лазерной дифракции рассеяния, частиц оксида магния составляет от 0,5 до 10 мкм, (b) содержание частиц оксида магния составляет от 85 до 96% масс., (c) содержание кристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества составляет от 2 до 8% масс., (d) содержание натрийкроскармелозы в качестве дезинтегрирующего агента-I составляет от 0,8 до 2,5% масс., (e) содержание нерастворимого поливинилпирролидона в качестве дезинтегрирующего агента-II составляет от 1 до 3,5% масс., и (f) содержание лубриканта составляет от 0,5 до 2% масс.
Предпочтительно, антацидная и слабительная таблетка настоящего изобретения обладает следующими характеристиками.
(1) Частицы оксида магния имеют средний диаметр вторичных частиц, измеренный методом лазерной дифракции рассеяния, от 1 до 7 мкм.
(2) Содержание частиц оксида магния составляет от 88 до 92% масс.
(3) Содержание кристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества составляет от 4 до 6% масс.
(4) Содержание натрийкроскармелозы в качестве дезинтегрирующего агента-I составляет от 1,2 до 1,8% масс.
(5) Содержание нерастворимого поливинилпирролидона в качестве дезинтегрирующего агента-II составляет от 1,5 до 2,8% масс.
(6) Лубрикант представляет собой стеарат кальция.
(7) Антацидная и слабительная таблетка имеет куполообразную форму на каждой верхней и нижней горизонтальной поверхности цилиндрической формы, причем куполообразная форма на каждой верхней и нижней горизонтальной поверхности удовлетворяет следующим требованиям (a), (b) и (c) в поперечном сечении, включая осевую линию цилиндрической формы:
(a) боковой угол должен составлять от 25 до 45°,
(b) угловая горизонтальная длина должна составлять от 0,30 до 1,0 мм, и
(c) глубина выпуклости должна составлять от 0,6 до 1,2 мм.
(8) Боковой угол (a) в указанном выше поперечном сечении составляет от 28 до 40°.
(9) Угловая горизонтальная длина (b) в указанном выше поперечном сечении составляет от 0,35 до 0,85 мм.
(10) Глубина выпуклости (c) в указанном выше поперечном сечении составляет от 0,65 до 1,1 мм.
(11) Длина (диаметр) горизонтальной поверхности в указанном выше поперечном сечении составляет от 7 до 11 мм.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения антацидной и слабительной таблетки, содержащей частицы оксида магния в качестве основного компонента, включающий стадии:
(1) смешивания вместе частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц, измеренный методом лазерной дифракции рассеяния, от 0,5 до 10 мкм, кристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества, натрийкроскармелозы в качестве дезинтегрирующего агента-I и лубриканта, и сухого гранулирования полученной смеси для получения гранул оксида магния;
(2) смешивания кристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества, нерастворимого поливинилпирролидона в качестве дезинтегрирующего агента-II и лубриканта с гранулами оксида магния; и
(3) таблетирования полученных гранул.
Указанные выше гранулы оксида магния имеют средний диаметр вторичных частиц от 250 до 550 мкм.
Эффект изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложена антацидная и слабительная таблетка, которая имеет высокое содержание частиц оксида магния, распадается в полости рта в течение короткого времени после принятия, сохраняет свои свойства быстрой дезинтеграции в течение длительного времени, и поэтому легко усваивается. Кроме того, таблетка настоящего изобретения легко таблетируется, и полученная таблетка обладает превосходной стабильностью сохранения формы с очень низкой подверженностью истиранию и раскалыванию. В соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения указанной выше таблетки.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показана таблетка настоящего изобретения, имеющая предпочтительную форму, которая имеет куполообразную форму на каждой верхней и нижней горизонтальной поверхности цилиндрической формы. На этой Фигуре показано вертикальное сечение вдоль осевой линии.
Способы осуществления изобретения
Антацидная и слабительная таблетка настоящего изобретения и способ ее получения более подробно будут описаны ниже.
Частицы оксида магния, используемые в настоящем изобретении, имеют средний диаметр вторичных частиц, измеренный методом лазерной дифракции рассеяния, от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно, от 1 до 7 мкм. Таблетку, имеющую высокое содержание частиц оксида магния от 85 до 96% масс., предпочтительно, от 88 до 92% масс., получают путем использования частиц оксида магния, имеющих указанный диаметр частиц, в комбинации с указанным выше конкретным связующим веществом и указанными выше конкретными дезинтегрирующими агентами.
Хотя таблетируемые частицы оксида магния могут быть в виде порошка или гранул, предпочтительными являются гранулированные частицы, так как, в этом случае, может быть получена таблетка, обладающая превосходным свойством предупреждения истирания в таблетирующей машине, еще более превосходной стабильностью сохранения формы и высоким содержанием частиц оксида магния.
Частицы оксида магния, как правило, получают путем термической обработки частиц гидроксида магния. Частицы оксида магния, полученные путем термической обработки частиц гидроксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц, измеренный методом лазерной дифракции рассеяния, от 1 до 10 мкм при температуре от 700 до 1000°С, имеют указанный выше средний диаметр вторичных частиц и при таблетировании обеспечивают получение таблетки, обладающей превосходными свойствами дезинтеграции.
В таблетке настоящего изобретения в качестве связующего вещества используют кристаллическую целлюлозу. Кристаллическая целлюлоза используется в таблетке в количестве от 2 до 8% масс., предпочтительно, от 4 до 6% масс.
В таблетке настоящего изобретения используют два различных типа дезинтегрирующих агентов. А именно, натрийкроскармелоза в качестве дезинтегрирующего агента-I и нерастворимый поливинилпирролидон в качестве дезинтегрирующего агента-II. Натрийкроскармелоза в качестве дезинтегрирующего агента-I используется в таблетке в количестве от 0,8 до 2,5% масс., предпочтительно, от 1,2 до 1,8% масс. Нерастворимый поливинилпирролидон в качестве дезинтегрирующего агента-II используется в таблетке в количестве от 1 до 3,5% масс., предпочтительно, от 1,5 до 2,8% масс. Нерастворимый поливинилпирролидон в качестве дезинтегрирующего агента-II получают путем сшивания растворимого поливинилпирролидона и переведения его в нерастворимую форму. Термин «нерастворимый» означает, что винилпирролидон трудно растворим или нерастворим в воде, метаноле, этаноле или диэтиловом эфире. Когда в таблетке настоящего изобретения в качестве дезинтегрирующего агента используется растворимый поливинилпирролидон, он не оказывает какого-либо действия на сохранение свойств быстрой дезинтеграции. Нерастворимый поливинилпирролидон в качестве дезинтегрирующего агента-II поступает на рынок под международным непатентованным названием кросповидон, в частности, под торговым названием Kollidon CL фирмы BASF AG Япония.
В таблетке настоящего изобретения используют лубрикант. Примеры лубриканта включают стеариновую кислоту и ее соли (соли Na, Mg и Ca). Соли стеариновой кислоты являются предпочтительными, и стеарат кальция и стеарат магния являются особенно предпочтительными. Из них стеарат кальция является наиболее эффективным. Если количество лубриканта слишком велико, то дезинтеграция замедляется, а если количество лубриканта слишком мало, то лубрикант прилипает к пестику или ступке. Поэтому, предпочтительным является количество лубриканта от 0,5 до 2% масс., более предпочтительно, от 0,8 до 1,5% масс.
Для получения таблетки настоящего изобретения описанные выше частицы оксида магния, связующее вещество, дезинтегрирующий агент-I, дезинтегрирующий агент-II и лубрикант смешивают вместе в заранее определенном соотношении, и полученную смесь таблетируют. Предпочтительно, чтобы гранулы были получены и таблетированы таким образом, как будет описано ниже.
Давление при таблетировании, определяемое как давление штамповального пресса на таблетку, предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 12 кН, более предпочтительно, от 6 до 10 кН. Форма пестика, помимо R-поверхности, может иметь боковой угол R, боковой угол - ровную грань или скругленный угол - ровную грань.
Таблетка настоящего изобретения может содержать частицы оксида магния в высоком соотношении, и она легко усваивается, так как она быстро распадается во рту, когда принимается с водой.
Таблетка настоящего изобретения обладает превосходной стабильностью сохранения формы, и ее свойства быстрой дезинтеграции сохраняются в течение длительного времени, по результатам испытания на воздействие экстремальных условий, которые будут описаны ниже.
Таблетка настоящего изобретения по своим размерам и форме не отличается от обычных таблеток для перорального применения. Таблетка настоящего изобретения имеет диаметр от 5 до 12 мм, предпочтительно, от 6 до 10 мм, особенно предпочтительно, от 6 до 9 мм. Таблетка имеет толщину от 2 до 6 мм, предпочтительно, от 2 до 5 мм, особенно предпочтительно, от 2,5 до 4,5 мм. Также масса каждой таблетки составляет от 100 до 1000 мг, предпочтительно, от 150 до 800 мг, наиболее предпочтительно, от 200 до 600 мг.
Согласно исследованиям, проведенным авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что таблетка, обладающая чрезвычайно высокой стабильностью сохранения формы и свойствами быстрой дезинтеграции, получается путем смешивания вместе перечисленных выше компонентов способом, который будет описан ниже, обеспечивающим получение гранул, и таблетирования полученных гранул.
То есть, в соответствии с настоящим изобретением предложен следующий способ получения таблетки.
Способ получения антацидной и слабительной таблетки, содержащей частицы оксида магния в качестве основного компонента, включающий стадии:
(1) смешивания вместе частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц, измеренный методом лазерной дифракции рассеяния, от 0,5 до 10 мкм, кристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества, натрийкроскармелозы в качестве дезинтегрирующего агента-I и лубриканта, и сухого гранулирования полученной смеси для получения гранул оксида магния;
(2) смешивания кристаллической целлюлозы в качестве связующего вещества, нерастворимого поливинилпирролидона в качестве дезинтегрирующего агента-II и лубриканта с гранулами оксида магния; и
(3) таблетирования полученных гранул.
Указанный выше способ получения отличается тем, что сначала получают гранулы, а затем их таблетируют, дезинтегрирующий агент-I добавляют в смесь во время получения гранул, и дезинтегрирующий агент-II добавляют после получения гранул. Кристаллическую целлюлозу добавляют дважды: во время получения гранул и после получения гранул. Эта кристаллическая целлюлоза может быть такой же или различной. Средний диаметр частиц гранул составляет от 250 до 550 мкм, предпочтительно, от 300 до 500 мкм.
Кроме того, согласно исследованиям, проведенным авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что когда таблетка имеет следующую форму, она легко таблетируется, редко раскалывается и обладает очень высокой стабильностью сохранения формы. Полученная таблетка имеет низкую подверженность истиранию и раскалыванию.
То есть, в соответствии с настоящим изобретением предложена антацидная и слабительная таблетка (в дальнейшем может называться как «таблетка A»), которая имеет куполообразную форму на каждой верхней и нижней горизонтальной поверхности цилиндрической формы, в качестве предпочтительной формы таблетки, причем куполообразная форма на каждой верхней и нижней горизонтальной поверхности удовлетворяет следующим требованиям (a), (b) и (c) в поперечном сечении, включая осевую линию цилиндрической формы:
(a) боковой угол должен составлять от 25 до 45°, предпочтительно от 28 до 40°,
(b) угловая горизонтальная длина должна составлять от 0,30 до 1,0 мм, предпочтительно, от 0,35 до 0,85 мм, и
(c) глубина выпуклости должна составлять от 0,6 до 1,2 мм, предпочтительно, от 0,65 до 1,1 мм.
Предпочтительная форма таблетки A настоящего изобретения будет описана со ссылкой на прилагаемую фигуру.
На Фиг.1 показано поперечное сечение в вертикальном направлении вдоль осевой линии 1 цилиндрической формы таблетки A. Как показано на фиг.1, поперечное сечение в вертикальном направлении вдоль осевой линии таблетки A (в дальнейшем может просто называться как «поперечное сечение») является двусторонне симметричным относительно осевой линии как центральной оси, и цилиндрическая форма имеет основу, образованную четырьмя сторонами, представляющими собой верхнюю горизонтальную поверхность 2-a, нижнюю горизонтальную поверхность 2-b, окружающую боковую поверхность 3-a и окружающую боковую поверхность 3-b, а также куполообразную форму на верхней горизонтальной поверхности 2-a этой основы и куполообразную форму на нижней горизонтальной поверхности 2-b. Куполообразная форма на верхней горизонтальной поверхности и куполообразная форма на нижней горизонтальной поверхности являются идентичными и симметричными в вертикальном направлении.
Таблетка A настоящего изобретения обладает следующими характеристиками (a)-(e) в поперечном сечении:
(a) таблетка имеет четырехстороннюю основу цилиндрической формы (основная часть имеет округлую дискообразную форму),
(b) угол θ между каждой линейной стороной 8 куполообразной формы от конца верхней горизонтальной поверхности 2-a и горизонтальной поверхностью (называемый «боковым углом») составляет от 25 до 45°,
(c) расстояние 9, являющееся проекцией длины каждой линейной стороны 8 указанного выше бокового угла на верхнюю горизонтальную поверхность (называемое «угловой горизонтальной длиной»), составляет от 0,35 до 0,85 мм,
(d) длина 7 осевой линии от верхней горизонтальной поверхности до верхней точки куполообразной формы (называемая «глубиной выпуклости») составляет от 0,65 до 1,1 мм, и
(e) таблетка является двусторонне симметричной относительно осевой линии 1 как центральной оси, и куполообразные формы на верхней горизонтальной поверхности и на нижней горизонтальной поверхности являются симметричными в вертикальном направлении.
Кроме того, в поперечном сечении таблетки настоящего изобретения, куполообразная форма, образованная на верхней горизонтальной поверхности купола 4-a является желательной частью круга, имеющего одинарную кривизну R (называемая «кривизной R»), и радиус кривизны R составляет от 7 до 25 мм, предпочтительно, от 8 до 22 мм.
Таблетка A настоящего изобретения отличается тем, что она имеет поперечное сечение и длину, указанные в (a)-(e).
Из них боковой угол θ составляет от 25 до 45°, предпочтительно, от 28 до 40°, особенно предпочтительно, от 29 до 33°. Важно, чтобы стороны 8 с обоих концов горизонтальных поверхностей, образующие этот боковой угол, были линейны и имели фиксированную длину.
То есть, поперечное сечение таблетки A настоящего изобретения отличается тем, что каждая куполообразная форма, образованная на верхней и нижней горизонтальной поверхности, имеет двухъярусную структуру, состоящую из линейных частей (линейные стороны 8) с обоих концов горизонтальной поверхности и круговой части, имеющей кривизну R.
Таблетка, получающая прочную форму, так как воздух полностью удаляется из нее путем сжатия твердых частиц во время таблетирования, что обусловлено ее двухъярусной структурой, обладает очень низкой подверженностью истиранию и раскалыванию, вызываемым соударением и контактом между таблетками. Когда изготавливают таблетку с куполообразными формами, у которых кривые начинаются непосредственно с обоих концов горизонтальных поверхностей, даже если угол каждой куполообразной формы составляет примерно 30°, не происходит полного удаления воздуха, и может быть получена таблетка подверженная истиранию и раскалыванию.
Таблетка A настоящего изобретения имеет угловую горизонтальную длину 9 от 0,3 до 1,0 мм, предпочтительно, от 0,35 до 0,85 мм в поперечном сечении. Глубина выпуклости 7 составляет от 0,6 до 1,2 мм, предпочтительно, от 0,65 до 1,1 мм.
Таблетка A настоящего изобретения содержит частицы оксида магния в качестве основного компонента и имеет массу примерно от 200 до примерно 600 мг каждая. Как и в случае размеров таблетки настоящего изобретения, масса таблетки может быть изменена путем варьирования ее толщины и диаметра. Диаметр 5 (длина каждой верхней и нижней горизонтальной поверхности) таблетки составляет от 6 до 14 мм, предпочтительно, от 7 до 11 мм, и толщина 6 таблетки составляет от 4 до 6 мм, предпочтительно от 4,2 до 5,6 мм. Конкретные значения диаметра 5 и толщины 6 могут быть выбраны из указанных выше диапазонов на основе желаемой массы каждой таблетки.
В соответствии с настоящим изобретением может быть предложена таблетка, имеющая высокое содержание частиц оксида магния, которая таблетирована сжатием и обладает превосходной стабильностью сохранения формы с очень низкой подверженностью истиранию и раскалыванию при таблетировании сжатием, транспортировке, хранении, упаковке и продаже, благодаря своей форме. Содержащая частицы оксида магния таблетка настоящего изобретения, которая может иметь высокое содержание частиц оксида магния, обладает превосходной стабильностью сохранения формы, легко усваивается, так как ее время дезинтеграции является очень коротким при пероральном введении, и сохраняет свои свойства дезинтеграции.
Таблетка настоящего изобретения вводится перорально с антацидной и слабительной целью. Дозировка таблетки различается в зависимости от цели и состояния заболевания. Как правило, 2 г вводится каждому взрослому человеку каждый день. Эти 2 г эквивалентны в среднем 6-8 таблеткам и разделяются на 1-3 части для введения каждый день.
Примеры
Следующие примеры приведены для дополнительной иллюстрации таблетки настоящего изобретения.
В примерах и сравнительном примере (a) твердость, (b) время дезинтеграции, (c) степень истираемости и (d) толщина таблетки, и (e) фракционный состав гранул, (f) средний диаметр частиц гранул и (g) насыпная масса гранул являются значениями, измеренными следующими методами.
(a) Твердость таблетки
Твердость таблетки измеряли с использованием прибора для измерения твердости DC-50 (Okada Seiko Co., Ltd.).
(b) Время дезинтеграции
ой
Этот показатель определяли с использованием воды в качестве тестовой жидкости, в соответствии с «Общим методом испытаний/определением дезинтеграции из методов испытаний 15 редакции японской фармакопеи».
(c) Степень истираемости
Степень истираемости (процент потери массы от начальной массы) вычисляли после 100 оборотов (от 24 до 26 об./мин), используя в качестве испытуемого образца число таблеток, эквивалентное количеству, по возможности, максимально близкому к общей массе 6,5 г.
ой
Этот показатель в соответствии со «Справочной информацией/методом определения степень истираемости таблеток из методов испытаний 15 редакции японской фармакопеи».
Степень истираемости (%)=(<i>-<ii>)×100
<iii>
<i>: начальная масса (г) таблетки перед определением истираемости
<ii>: масса (г) таблетки после определением истираемости
<iii>: 100/начальная масса (г) таблетки перед определением истираемости
(d) Толщина таблетки
Толщину таблетки измеряли с использованием калибромера (Niigata Seiki Co., Ltd.).
(e) Фракционный состав гранул
Фракционный состав гранул определяли с использованием аппарата с электромагнитным виброситом Octagon (Endecots Co., Ltd.).
Использовали сита: 850, 710, 500, 355, 180, 150, 106 мкм.
Режим испытаний: сила вибрации 5, время просеивания 5 минут.
Примерно 100 г образца помещали на верхнее сито контейнера, имеющего приемник, и сито помещали на приемник, контейнер сверху закрывали крышкой и помещали его в аппарат. После выдерживания контейнера при указанном выше режиме испытаний, определяли массу остатка, находящегося на сите и в приемнике (с точностью до 0,01 г).
(f) Средний диаметр частиц D50 гранул
Представляет собой объединенное значение диаметра частиц, составляющих 50% масс., полученное путем объединения диаметров крупных частиц в указанном выше фракционном составе.
(g) Насыпная масса гранул
Образец пропускали через стандартное сито с числом меш 16 (отверстие 1,0 мм) в контейнер, имеющий объем 100 мл, используемый в установленном методе определения кажущегося удельного объема в соответствии с японским промышленным стандартом K5101, до тех пор, пока контейнер не наполнялся с «горкой».
Эту «горку» линейно срезали шпателем.
Массу содержимого приемника определяли с точностью до 0,01 г.
Насыпная масса (г/мл)=F/100 (F: масса образца в приемнике, 100: объем приемника (мл)).
Примеры фармацевтических составов
Следующий способ получения осуществляли согласно примерам составов, приведенным в таблицах 1, 2 и 3.
В основном, 330 мг препараты и 250 мг препараты имеют почти такой же пропорциональный состав как 500 мг препараты.
Названия (торговые названия) реагентов, используемых в примерах и сравнительных примерах, и их производители указаны ниже.
(a) Частицы оксида магния: «оксид магния T» (Kyowa Chemical Industry, Co., Ltd.)
(b) Кристаллическая целлюлоза-I: «VIVAPUR 101 Premium» (JRS Pharma Gmbh & Co., Kg.)
(c) Кристаллическая целлюлоза-II: «Theorus KG-1000» (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.)
(d) Кукурузный крахмал: «очищенный сухой стерилизованный кукурузный крахмал» (Matsuya Kagaku Kogyo Co., Ltd.)
(e) Натрийкроскармелоза: «Kikkorate ND-2HS» (Nichirin Kagaku Kogyo Co., Ltd.)
(f) Стеарат кальция: «стеарат кальция растительного происхождения» (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.)
(g) Нерастворимый поливинилпирролидон (кросповидон): «Kollidon CL» (BASF AG Japan).
В таблицах 1-3 термин «внутренние добавки» означает реагенты, которые используют при приготовлении гранул, и термин «внешние добавки» означает реагенты, которые смешивают с полученными гранулами (сформированными гранулами).
Таблица 1Фармацевтический состав 500 мг таблетки, содержащей оксид магния
Количество ингредиента (мг)
Реагенты
Пример 1
Пример 2
Сравнительный пример 1
Внутренние добавки
Оксид магния
515,00
515,00
520,00
Кристаллическая целлюлоза-I
10,00
5,00
36,00
Кристаллическая целлюлоза-II
10,00
15,00
-
Натрийкроскармелоза
8,00
8,00
18,00
Стеарат кальция
2,00
2,00
-
Внешние добавки
Стеарат кальция
5,00
5,00
6,00
Кросповидон
10,00
15,00
-
Кристаллическая целлюлоза-II
5,00
5,00
-
Всего
570,00
570,00
580,00
Таблица 2Фармацевтический состав 330 мг таблетки, содержащей оксид магния
Количество ингредиента (мг)
Реагенты
Пример 3
Пример 4
Сравнительный пример 2
Внутренние добавки
Оксид магния
339,90
339,90
330,00
Кристаллическая целлюлоза-I
6,60
3,30
23,00
Кристаллическая целлюлоза-II
6,60
9,00
-
Кукурузный крахмал
-
-
7,00
Натрийкроскармелоза
5,28
5,28
11,00
Стеарат кальция
1,32
1,32
-
Внешние добавки
Стеарат кальция
3,30
3,30
4,00
Кросповидон
9,90
9,90
-
Кристаллическая целлюлоза-II
3,10
3,10
-
Всего
376,00
376,00
375,00
Таблица 3Фармацевтический состав 250 мг таблетки, содержащей оксид магния
Количество ингредиента (мг)
Реагенты
Пример 5
Пример 6
Сравнительный пример 3
Внутренние добавки
Оксид магния
257,50
257,50
250,00
Кристаллическая целлюлоза-I
5,00
2,50
18,00
Кристаллическая целлюлоза-II
5,00
7,50
-
Кукурузный крахмал
-
-
5,00
Натрийкроскармелоза
4,00
4,00
9,00
Стеарат кальция
1,00
1,00
-
Внешние добавки
Стеарат кальция
2,50
2,50
3,00
Кросповидон
7,50
7,50
-
Кристаллическая целлюлоза-II
2,50
2,50
-
Всего
285,00
285,00
285,00
Примеры 1, 3 и 5: (500 мг, 300 мг и 250 мг препараты)
17,17 кг частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц 6,50 мкм, 0,33 кг кристаллической целлюлозы-I, 0,33 кг кристаллической целлюлозы-II, имеющей высокую прессуемость, 0,27 кг натрийкроскармелозы и 0,07 стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, полученную смесь гранулировали при давлении валка 5 Мпа в формовочном аппарате валкового типа для сухого гранулирования, с получением отформованного продукта, из которого затем получали гранулы с использованием мельницы вибрационного типа. 18,17 кг сформированных гранул и 0,17 кг стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, и полученную смесь затем смешивали с 0,50 кг кросповидона и 0,17 кг кристаллической целлюлозы-II в качестве внешних добавок при помощи мешалки контейнерного типа, с получением гранул для таблетирования (см. таблицу 4). 330 мг препарат содержал 0,16 кг кристаллической целлюлозы-II в качестве внешней добавки. Физические свойства гранул для таблетирования приведены в таблицах 5, 6 и 7.
Примеры 2, 4 и 6: (500 мг, 300 мг и 250 мг препараты)
17,17 кг частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц 6,50 мкм, 0,17 кг кристаллической целлюлозы-I, 0,50 кг кристаллической целлюлозы-II, 0,27 кг натрийкроскармелозы и 0,07 стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, полученную смесь гранулировали при давлении валка 5 Мпа в формовочном аппарате валкового типа для сухого гранулирования, с получением отформованного продукта, из которого затем получали гранулы с использованием мельницы вибрационного типа. 18,17 кг сформированных гранул и 0,17 кг стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, и полученную смесь затем смешивали с 0,50 кг кросповидона и 0,17 кг кристаллической целлюлозы-II в качестве внешних добавок при помощи мешалки контейнерного типа, с получением гранул для таблетирования (см. Таблицу 4). 330 мг препарат содержал 0,16 кг кристаллической целлюлозы-II в качестве внешней добавки. Физические свойства гранул для таблетирования приведены в таблицах 5, 6 и 7.
Сравнительный пример 1 (500 мг препарат)
17,17 кг частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц 6,50 мкм, 1,19 кг кристаллической целлюлозы-I и 0,59 кг натрийкроскармелозы смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, полученную смесь гранулировали при давлении валка 5 Мпа в формовочном аппарате валкового типа для сухого гранулирования, с получением отформованного продукта, из которого затем получали гранулы при помощи мельницы вибрационного типа. 19,15 кг сформированных гранул и 0,20 кг стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, с получением гранул для таблетирования (см. таблицу 4). Физические свойства гранул для таблетирования приведены в таблице 5.
Сравнительный пример 2 (330 мг препарат)
17,17 кг частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц 6,50 мкм, 1,20 кг кристаллической целлюлозы-I, 0,36 кг кукурузного крахмала и 0,59 кг натрийкроскармелозы смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, полученную смесь гранулировали при давлении валка 5 Мпа в формовочном аппарате валкового типа для сухого гранулирования, с получением отформованного продукта, из которого затем получали гранулы с использованием мельницы вибрационного типа. 19,3 кг сформированных гранул и 0,21 кг стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, с получением гранул для таблетирования (см. таблицу 4). Физические свойства гранул для таблетирования приведены в таблице 6.
Сравнительный пример 3 (250 мг препарат)
17,17 кг частиц оксида магния, имеющих средний диаметр вторичных частиц 6,50 мкм, 1,24 кг кристаллической целлюлозы-I, 0,34 кг кукурузного крахмала и 0,62 кг натрийкроскармелозы смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, полученную смесь гранулировали при давлении валка 5 Мпа в формовочном аппарате валкового типа для сухого гранулирования, с получением отформованного продукта, из которого затем получали гранулы с использованием мельницы вибрационного типа. 19,37 кг сформированных гранул и 0,21 кг стеарата кальция смешивали вместе при помощи мешалки контейнерного типа, с получением гранул для таблетирования (см. таблицу 4). Физические свойства гранул для таблетирования приведены в таблице 7.
Таблица 4Характеристики способов получения
Способ получения(Сравнительные примеры)
Способ получения(Примеры)
Исходные материалы, кроме стеарата кальция, смешивают вместе, гранулируют и смешивают с лубрикантом, с получением гранул для таблетирования.
Исходные материалы, которые должны содержаться в гранулах, смешивают вместе, гранулируют, смешивают с лубрикантом и дополнительно смешивают с функциональной добавкой, с получением гранул для таблетирования.
Таблица 5Физические свойства гранул для таблетирования для получения 500 мг препаратов
Фармацевтический состав
Пример 1
Пример 2
Сравнительный пример 1
Физические свойства гранул
Насыпная масса (г/мл)
0,662
0,631
0,617
Фракционный состав
710 мкм на сите (%)
11,57
22,09
10,78
106 мкм проходят через сито (%)
13,02
12,01
8,54
Средний диаметр частиц D50 (мкм)
410,39
517,38
427,92
Таблица 6Физические свойства гранул для таблетирования для получения 330 мг препаратов
Фармацевтический состав
Пример 3
Пример 4
Сравнительный пример 2
Физические свойства гранул
Насыпная масса (г/мл)
0,664
0,631
0,619
Фракционный состав
710 мкм на сите (%)
14,80
22,09
11,36
106 мкм проходят через сито (%)
10,87
12,01
9,85
Средний диаметр частиц D50 (мкм)
467,49
517,38
453,76
Таблица 7Физические свойства гранул для таблетирования для получения 250 мг препаратов
Фармацевтический состав
Пример 5
Пример 5
Сравнительный пример 3
Физические свойства гранул
Насыпная масса (г/мл)
0,669
0,631
0,645
Фракционный состав
710 мкм на сите (%)
14,39
22,09
13,89
106 мкм проходят через сито (%)
14,02
12,01
9,68
Средний диаметр частиц D50 (мкм)
441,22
517,38
440,85
Примеры 7 и 8 и сравнительный пример 4 (500 мг препараты)
Гранулы, полученные в примерах 1 и 2, таблетировали с использованием роторной таблеточной машины, имеющей 24 пестика диаметром 10,5 мм, эффективных для подавления истирания по краям, с боковым углом и одинарной кривизной R, (боковой угол 30°, угловая горизонтальная длина 0,8 мм, глубина выпуклости 0,94 мм, R 20 мм), при таблетирующем давлении от 15 до 16 кН, с получением содержащих оксид магния таблеток, имеющих массу 570 мг и толщину 5,1 мм.
Гранулы, полученные в сравнительном примере 1, таблетировали с использованием пестика только с одинарной кривизной R (диаметр 10,5 мм, глубина выпуклости 0,78 мм, R 17,5 мм), с получением содержащей оксид магния таблетки, имеющей массу 580 мг и толщину 5,1 мм (сравнительный пример 3). Термин «только с одинарной кривизной R» означает, что форма не имеет бокового угла и угловой горизонтальной длины. Физические свойства таблетки приведены в таблице 8.
Таблица 8Физические свойства таблеток 500 мг препаратов
Пример 7
Пример 8
Сравнительный пример 4
№ Примера таблетки
Пример 1
Пример 2
Сравнительный пример 1
Форма пестика
Боковой угол одинарная кривизна R
Боковой угол одинарная кривизна R
Одинарная кривизна R
Физические свойства таблетки
Твердость таблетки (N)
108
121
101
Время дезинтеграции (сек.)
8
7
9
Степень истираемости (%)
0,29
0,20
1,05
Наличие трудностей с таблетированием, таких как закупоривание, прилипание и т.д.
нет
нет
нет
Примеры 9 и 10 и сравнительный пример 5 (330 мг препараты)
o
Гранулы, полученные в примерах 3 и 4, таблетировали с использованием роторной таблеточной машины, имеющей 24 пестика диаметром 9,0 мм, эффективных для подавления истирания по краям, с боковым углом и одинарной кривизной R, (боковой угол 30, угловая горизонтальная длина 0,68 мм, глубина выпуклости 0,87 мм, R 14,7 мм), при таблетирующем давлении от 9 до 10 кН, с получением содержащих оксид магния таблеток, имеющих массу 376 мг и толщину 4,7 мм.
Гранулы, полученные в сравнительном примере 2, таблетировали с использованием пестика только с одинарной кривизной R (диаметр 9,0 мм, глубина выпуклости 0,77 мм, R 13 мм), с получением содержащей оксид магния таблетки, имеющей массу 375 мг и толщину 4,7 мм (сравнительный пример 5). Физические свойства таблетки приведены в таблице 9.
Таблица 9Физические свойства таблеток 330 мг препаратов
Пример 9
Пример 10
Сравнительный пример 5
№ Примера таблетки
Пример 3
Пример 4
Сравнительный пример 2
Форма пестика
Боковой угол одинарная кривизна R
Боковой угол одинарная кривизна R
Одинарная кривизна R
Физические свойства таблетки
Твердость таблетки (N)
84
87
79
Время дезинтеграции (сек.)
8
7
8
Степень истираемости (%)
0,07
0,03
0,59
Наличие трудностей с таблетированием, таких как закупоривание, прилипание и т.д.
нет
нет
нет
Примеры 11 и 12 и сравнительный пример 6 (250 мг препараты)
o
Гранулы, полученные в примерах 5 и 6, таблетировали с помощью роторной таблеточной машины, имеющей 24 пестика диаметром 8,0 мм, эффективных для подавления истирания по краям, с боковым углом и одинарной кривизной R, (боковой угол 30, угловая горизонтальная длина 0,61 мм, глубина выпуклости 0,78 мм, R 12,8 мм), при таблетирующем давлении от 9 до 10 кН, с получением содержащих оксид магния таблеток, имеющих массу 285 мг и толщину 4,4 мм.
Гранулы, полученные в сравнительном примере 3, таблетировали с использованием пестика только с одинарной кривизной R (диаметр 8,0 мм, глубина выпуклости 0,65 мм, R 12 мм), с получением содержащей оксид магния таблетки, имеющей массу 285 мг и толщину 4,4 мм (сравнительный пример 6). Физические свойства таблетки приведены в таблице 10.
Таблица 10Физические свойства таблеток 250 мг препаратов
Пример 11
Пример 12
Сравнительный пример 6
№ Примера таблетки
Пример 5
Пример 6
Сравнительный пример 3
Форма пестика
Боковой угол одинарная кривизна R
Боковой угол одинарная кривизна R
Одинарная кривизна R
Физические свойства таблетки
Твердость таблетки (N)
75
87
76
Время дезинтеграции (сек.)
8
6
7
Степень истираемости (%)
0,07
0,01
0,44
Наличие трудностей с таблетированием, таких как закупоривание, прилипание и т.д.
нет
нет
нет
Примеры 13-15 и сравнительные примеры 7-9 (влияние формы таблетки на физические свойства таблетки)
В таблицах 11-13 показана связь между комбинацией фармацевтической рецептуры, формой пестика (только одинарная кривизна R и боковой угол плюс одинарная кривизна R) и физическими свойствами (твердость и степень истираемости) каждой таблетки. В результате 250 мг, 330 мг и 500 мг препараты показали уменьшение степени истираемости, когда они имели форму таблетки настоящего изобретения, что является доказательством их преимущества. Степень истираемости была значительно уменьшена путем замены пестика на пестик с боковым углом и одинарной кривизной R.
Таблица 11Твердость таблетки (N) и степень истираемости (%) 250 мг препарата
Фармацевтический состав
Пример 13
Сравнительный пример 7
Твердость (N)
Степень истираемости (%)
Твердость (N)
Степень истираемости (%)
Форма пестика
Пестик с одинарной кривизной R
79
0,17
68
0,44
Пестик с боковым углом и одинарной кривизной R
76
0,03
74
0,17
Таблица 12Твердость таблетки (N) и степень истираемости (%) 330 мг препарата
Фармацевтический состав
Пример 14
Сравнительный пример 8
Твердость (N)
Степень истираемости (%)
Твердость (N)
Степень истираемости (%)
Форма пестика
Пестик с одинарной кривизной R
90
0,27
79
0,59
Пестик с боковым углом и одинарной кривизной R
103
0,08
86
0,25
Таблица 13Твердость таблетки (N) и степень истираемости (%) 500 мг препарата
Фармацевтический состав
Пример 15
Сравнительный пример 9
Твердость (N)
Степень истираемости (%)
Твердость (N)
Степень истираемости (%)
Форма пестика
Пестик с одинарной кривизной R
119
0,68
105
1,12
Пестик с боковым углом и одинарной кривизной R
134
0,13
101
0,72
Примеры 16 и 17 и сравнительный пример 10 (изучение подавления увеличения времени дезинтеграции во время воздействия экстремальных условий на непокрытую таблетку)
Таблетки из примеров 7 и 8 и сравнительного примера 4 были использованы для проведения оценки стабильности. Подавление увеличения времени дезинтеграции непокрытой таблетки измеряли в экстремальных условиях (40°С, при относительной влажности 75%). Результаты приведены в таблице 14.
Таблица 14Изменение времени дезинтеграции непокрытой таблетки (500 мг препарат) в экстремальных условиях (40°С, при относительной влажности 75%)
Пример 16
Пример 17
Сравнительный пример 10
№ Примера препарата
Пример 7
Пример 8
Сравнительный пример 4
время дезинтеграции (сек.)
время дезинтеграции (сек.)
время дезинтеграции (сек.)
Число дней воздействия экстремальных условий
Изначально
9
7
9
1 день
7
-
8
2 дня
-
9
15
3 дня
-
14
52
4 дня
64
21
156
5 дней
87
-
-
6 дней
109
-
-
1 неделя
121
55
>600
2 недели
297
86
-
3 недели
-
110
-
1 месяц
467
128
>1800
Примеры 18 и 19 и сравнительный пример 11 (оценка растрескивания и раскалывания таблетки в испытании путем сбрасывания)
Флакон, содержащий таблетки, сбрасывали вертикально с поверхности стола с высоты 80 см, для того чтобы проверить растрескаются или расколются таблетки, или нет. Результаты приведены в таблице 15. В результате, растрескивание и раскалывание таблеток настоящего изобретения было значительно уменьшено.
Таблица 15Испытание путем сбрасывания флакона (500 мг препараты)
Пример 18
Пример 19
Сравнительный пример 11
№ Примера препарата
Пример 7
Пример 8
Сравнительный пример 4
Растрескавшиеся (таблетки)
18
6
37
Расколовшиеся (таблетки)
13
7
17
Общее количество (таблеток)
31
13
54