НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА
NEW PROSTAGLANDIN DERIVATIVE

[Область техники]
Данное изобретение относится к новому производному простагландина, имеющему алкинильную группу на ω-цепи простагландина, его фармацевтически приемлемой соли или его циклодекстринклатратному соединению, в частности, к новому производному простагландина, имеющему двойную связь в положении 2 простагландина и алкинильную группу на ω-цепи. Кроме того, данное изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по крайней мере, одно из производных простагландина, его фармацевтически приемлемую соль и его циклодекстринклатратное соединение в качестве активного ингредиента, в частности, лекарственному средству для профилактики или лечения расстройства кровотока.
[Уровень техники]
Окклюзионная болезнь периферических артерий является болезнью, при которой артерия сдавлена или пережата из-за артериосклероза и образования тромба, периферия, особенно нижние конечности, впадают в ишемическое состояние и демонстрируют симптомы, такие как холодовая гиперстезия, перемежающаяся хромота, боль и язва или некроз нижних конечностей. Улучшение кровотока в ишемическую часть важно для улучшения симптомов нижних конечностей, и проводится лечение с целью возобновления кровотока лекарственными средствами или физическими методами. Лекарственные средства, обладающие сосудорасширяющим действием и действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов, применяют для лекарственной терапии.
Болезнь периферических сосудов также проявляется как атеросклеротический стеноз почечной артерии и может приводить к почечной ишемии и дисфункции почек. Хронический диабет также может привести к атеросклерозу и сосудистым осложнениям, включая крупный сосуд, артериолу и капилляры. Пациенты с диабетом подвержены высокому риску развития язвы стопы из-за длительных осложнений, например, невропатии и ишемии.
Стеноз позвоночного канала является заболеванием, при котором позвоночный канал сужается из-за гипертрофической дегенерации позвоночника и желтой связки, которая составляет позвоночный канал, и выбухания межпозвоночного диска, и нервные ткани, такие как нервный корешок и конский хвост сживаются и демонстрируют различные симптомы. Стеноз позвоночного канала классифицируется на обширный стеноз позвоночного канала, грудной стеноз позвоночного канала, поясничный стеноз позвоночного канала и подобные, согласно узкой части позвоночного канала. Его симптомы включают люмбаго, боль в верхних конечностях или нижних конечностях, онемение и подобные из-за сжатия нервов. В частности, когда повреждается конский хвост, люмбаго, боль в нижних конечностях, онемение, слабость становятся сильнее при хождении, и этот симптом называется перемежающаяся хромота.
Природные простагландины (здесь простагландин называют is PG) являются группой биоактивных веществ, синтезированных in vivo, и регулируют клеточные функции каждой ткани тела в качестве местного гормона, имеющего различную физиологическую активность. В частности, PGE1, которые являются одним из видов природных PG, обладают, например, сосудорасширяющим действием, ангиогенезным действием, действием, подавляющим агрегацию тромбоцитов, и действием, способствующим регенерации эпителия. Их применяют в качестве антитромбоцитарного средства, средства для улучшения расстройств периферического кровотока и подобных в лекарственной терапии указанных выше заболеваний. Хотя PGE могут применяться при других показаниях, природные PGE очень нестабильны химически и метаболически. Таким образом, развитие производных PGE, которые более стабильны и эффективны, и вызывают меньше побочных эффектов, широко изучается.
Производное PG, имеющее двойную связь в положении 2 PG, и способ его получения описаны в следующих патентных документах 1-5 и не патентных документах 1-2. Кроме того, производное PG, имеющее алкинильную группу в ω-цепи PG, и способ его получения описаны в следующих патентных документах 6-7.
[Список документов]
[Патентные документы]
Патентный документ 1: JP-A-50-71649
Патентный документ 2: JP-A-50-116452
Патентный документ 3: JP-A-52-85151
Патентный документ 4: JP-A-53-149954
Патентный документ 5: JP-A-55-100360
Патентный документ 6: JP-A-51-131860
Патентный документ 7: JP-A-54-12352
[Не патентные документы]
Не патентный документ 1: Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol. 180, p. 181.
Не патентный документ 2: Prostaglandins, 1974, vol. 8, p. 341.
[Сущность изобретения]
[Проблемы, решаемые изобретением]
Объектом данного изобретения является получение средства, улучшающего кровоток, которое может вводиться перорально, вызывает меньшее количество побочных эффектов, показывает более высокую безопасность и имеет превосходные эффективность и фармакокинетические свойства, особенно соединения, применяемого в качестве терапевтического агента для расстройств кровотока и боли, связанной со стенозом позвоночного канала. Среди соединений, описанных в указанных выше документах, в частности (2E)-7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,5S)-3-гидрокси-5-метилнон-1-ен-1-ил)-5-оксоциклопентил)гепт-2-еновая кислота (лимапрост) является соединением, демонстрирующим превосходную эффективность, и средства для улучшения кровотока, содержащие лимапрост в качестве активного ингредиента, применяют для лечения боли и холодовой гиперстезии, связанной с облитерирующим тромбагенитом и стенозом позвоночного канала в современной медицине. Однако лимапрост оказывает побочное действие на желудочно-кишечный тракт, и поэтому все еще существует возможность для улучшения действия, повышающего кровоток, и перспективности эффективности лекарственных средств. В частности, побочный эффект лимапроста, который значительно повышает сокращение гладкой мускулатуры и вызывает диарею, все еще является проблемой, которую необходимо решить. Поэтому развитие производного PGE1, обладающего физиологическим действием, таким как у природного типа, вызывающего незначительные побочные эффекты и обладающего высокой перспективностью, широко изучается с переменным успехом.
Однако соединение PG, имеющее двойную связь в положении 2 PG и алкинильную группу в ω-цепи, не описано. Более того, примеры синтеза, свойства и физиологическое действие и подобные соединения, имеющего двойную связь в положении 2 PG и тройную связь в положении 18, не описаны.
Кроме того, примеры синтеза, свойства, физиологическое действие и подобные соединения PGE, имеющего тройную связь в положении 18 PG и циклоалкильную группу на конце тройной связи, вообще не описаны.
[Средства решения проблем]
Авторы данного изобретения синтезированы новые соединения PG и провели исследования в попытке прояснить свойства и физиологическую активность. В результате, они обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (1) (здесь иногда названные соединение (1)) или его фармацевтически приемлемая соль (здесь соединение (1) и его фармацевтически приемлемая соль иногда в общем названы "соединение в соответствии с данным изобретением") или его соединения с циклодекстринклатратом обладают превосходными свойствами и фармакологическим действием, а также, что они являются исключительно подходящими соединениями в качестве агентов, улучшающих кровоток, особенно терапевтических лекарственных средств для расстройств кровотока и боли, связанной со стенозом позвоночного канала, что и составило данное изобретение.
Поэтому в данном изобретении представлено следующее.
[1] Соединение, представленное следующей формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль;
где
A
1
2
1
1
2
4
5
6
4
5
6
2
R является -CH-CZZ(COX) или -CH=CZ(COX), Z и Z каждый независимо является атомом водорода или атомом фтора, X является OR или NRR, R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, алкилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, арилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или арилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель;
2
Y является CH, S или O;
A-B является одинарной связью углерод-углерод, двойной связью углерод-углерод или тройной связью углерод-углерод;
гидроксигруппой, связанной волнистой линией, является гидроксигруппа, имеющая α-конфигурацию, β-конфигурацию или смешанную конфигурацию α-конфигурации и β-конфигурации;
1
2
R и R каждый независимо является атом водорода, алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода или алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода и заместитель;
n является целым числом 0-2;
3
R является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода и заместитель, циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода, циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода и заместитель, арильной группой, имеющей 6-10 атомов углерода или арильной группой, имеющей 6-10 атомов углерода и заместитель;
исключая 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4RS)-3-гидрокси-4-метилокт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановую кислоту;
2
[2] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по [1], где Y является CH;
A
1
[3] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по [1] или [2], где R является -CH=CZ(COX);
A
1
2
2
[4] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по [1] или [2], где R является -CH-CZZ(COX);
[5] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[4], где n равно 1;
[6] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[5], где A-B является двойной связью углерод-углерод;
1
2
[7] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[6], где R является атомом водорода и R является алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода;
3
[8] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[7], где R является алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода или циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода;
3
[9] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[8], где R является циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода;
4
[10] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[9], где X является OR;
[11] соединение циклодекстринклатрат с соединением по любому из [1]-[10] или его фармацевтически приемлемая соль;
[12] лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из [1]-[10], или соединение циклодекстринклатрата по [11] в качестве активного ингредиента;
[13] лекарственное средство по [12], которое является профилактическим или терапевтическим агентом для расстройства кровотока;
[14] лекарственное средство по [13], где расстройством кровотока является расстройство кровотока нервов;
[15] лекарственное средство по [14], где расстройством кровотока нервов является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
[16] лекарственное средство по [13], где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
[17] лекарственное средство по [16], где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертонией;
[18] лекарственное средство по [16], где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
[19] лекарственное средство по [16], где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторных проявлений ишемического инсульта;
[20] способ профилактики или лечения расстройства кровотока, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из [1]-[10] или соединения циклодекстринклатрата по [11], пациенту, нуждающемуся в таковом;
[21] способ по [20], где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
[22] способ по [21], где расстройством кровотока нервов является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
[23] способ по [20], где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
[24] способ по [23], где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертонией;
[25] способ по [23], где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
[26] способ по [23], где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторных проявлений ишемического инсульта;
[27] соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1]-[10], или соединение циклодекстринклатрата по [11] для применения в лечении расстройства кровотока;
[28] соединение или его фармацевтически приемлемая соль или соединение циклодекстринклатрата для применения по [27], где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
[29] соединение или его фармацевтически приемлемая соль или соединение циклодекстринклатрата для применения по [28], где расстройством кровотока нервов является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
[30] соединение или его фармацевтически приемлемая соль или соединение циклодекстринклатрата для применения по [27], где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
[31] соединение или его фармацевтически приемлемая соль или соединение циклодекстринклатрата для применения по [30], где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертонией;
[32] соединение или его фармацевтически приемлемая соль или соединение циклодекстринклатрата для применения по [30], где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
[33] соединение или его фармацевтически приемлемая соль или соединение циклодекстринклатрата для применения по [30], где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторных проявлений ишемического инсульта;
[34] применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из [1]-[10] или соединения циклодекстринклатрата по [11] для производства профилактического или терапевтического агента для расстройства кровотока;
[35] применение по [34], где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
[36] применение по [35], где расстройством кровотока нервов является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
[37] применение по [34], где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
[38] применение по [37], где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертонией;
[39] применение по [37], где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
[40] применение по [37], где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторных проявлений ишемического инсульта
и подобные.
[Эффект изобретения]
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает очень мощным подавляющим действием на агрегацию тромбоцитов у человека и крысы, и превосходным действием по повышению кровотока при внутривенном введении крысам при тестировании кровотока к конском хвосте. Таким образом, соединение применяют в качестве профилактического или терапевтического агента для расстройств кровотока.
Кроме того, соединение в соответствии с данным изобретением менее подвержено окислительному метаболизму через дегидрогеназу PG и обладает высокой метаболической стабильностью, так как алкильная группа (в частности, метильная группа) связана в положении 16 с атомом углерода, соседним с гидроксигруппой в положении 15 скелета PG. Следовательно, соединение имеет долгий период полураспада в крови и может сохранять эффективную концентрацию в крови в течение длительного времени по сравнению с природными соединениями PG. Улучшенная метаболическая стабильность может заметно улучшать биодоступность лекарственного средства, содержащего соединение в соответствии с данным изобретением.
[Описание вариантов]
Определение каждого символа в формуле (1) подробно описано ниже.
Для наименования соединений в соответствии с данным изобретением применяют номенклатуру IUPAC. Для указания положения скелета PG скелета, подходящей иногда считается численная нумерация на основе скелета простаноевой кислоты. В данном описании группа, в которой атом водорода алкильной группы замещен, также указана как замещенная алкильная группа. Такое же обозначение применяется для других групп. "Низший" означает количество атомов углерода 1-6, и, предпочтительно, 1-4.
"Алкильная группа" может быть линейной цепью или разветвленной цепью. Алкильная группа предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительно, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу.
"Алкенильная группа" может быть линейной цепью или разветвленной цепью. Алкенильная группа предпочтительно является алкенильной группой, имеющей 2-6 атомов углерода. Примеры алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 3-бутенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-гексенильную группу и подобные.
"Алкинильная группа" может быть линейной цепью или разветвленной цепью. Алкинильная группа предпочтительно является алкинильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 3-бутинильную группу, 3-пентинильную группу, 4-гексинильную группу и подобные.
"Алкоксигруппа" является группой, в которой атом кислорода связан с концевым атомом кислорода алкильной группы. Алкоксигруппа может быть линейной цепью или разветвленной цепью. Алкоксигруппа предпочтительно является алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, и особенно предпочтительно, алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода. Примеры алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу и подобные.
"Атом галогена" является атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода.
"Арильная группа" является ароматической углеводородной группой, предпочтительно, арильной группой, имеющей 6-18 атомов углерода, особенно предпочтительно, арильной группой, имеющей 6-10 атомов углерода. Примеры арильной группы включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу и подобные, и фенильная группа особенно предпочтительна.
"Аралкильная группа" является алкильной группой, с которой связана арильная группа. Арильной группой в аралкильной группе предпочтительно является арильная группа, имеющая 6-10 атомов углерода, особенно предпочтительно, фенильная группа. Алкильной группой в аралкильной группе предпочтительно является алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода. Примеры аралкильной группы включают бензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, фенилэтильную группу и подобные.
"Циклоалкильная группа" является циклической алкильной группой, имеющей кольцо с тремя или более членами, предпочтительно, 3-6-членной циклоалкильной группой. Примеры циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопенталиьную группу, циклогесильную группу, циклогептильную группу и подобные.
2
"Алкилсульфонильная группа" является одновалентной группой, в которой -S(O)- связана с концевым атомом углерода алкильной группы. Количество атомов углерода в алкильной группе алкилсульфонильной группы предпочтительно составляет 1-6. Примеры алкилсульфонильной группы включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу, бутансульфонильную группу, пентансульфонильную группу, гексансульфонильную группу и подобные.
2
"Арилсульфонильная группа" является одновалентной группой, в которой -S(O)- связана со связывающим концом арильной группы. В качестве арильной группы арилсульфонильной группы предпочтительна группа, имеющая 6-10 атомов углерода, и предпочтительна группа, подобная указанной выше арильной группе. Примеры арилсульфонильной группы включают арилсульфонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как бензолсульфонильная группа, 1-нафталинсулфонильная группа и 2-нафталинсульфонильная группа, и предпочтительна бензолсульфонильная группа.
"Ацильной группой" является одновалентная группа, полученная удалением гидроксигруппы из карбоксигруппы карбоновой кислоты. В качестве карбоновой кислоты предпочтительна карбоновая кислота, имеющая 1-10 атомов углерода, муравьиная кислота, насыщенная алифатическая карбоновая кислота (например, алкилкарбоновая кислота, такая как уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота), ненасыщенная алифатическая карбоновая кислота (например, алкенилкарбоновая кислота, такая как акриловая кислота), карбоциклическая карбоновая кислота, гетероциклическая карбоновая кислота и подобные.
Примеры карбоциклической карбоновой кислоты включают насыщенную циклическую алифатическую карбоновую кислоту (например, циклоалкилкарбоновую кислоту, такую как циклопропилкарбоновую кислоту, циклопентилкарбоновую кислоту и циклогексилкарбоновую кислоту), ненасыщенную циклическую алифатическую карбоновую кислоту (например, циклоалкенилкарбоновую кислоту, такую как циклогексенилкарбоновую кислоту) и ароматическую карбоновую кислоту. Ароматической карбоновой кислотой является соединение, в котором указанная выше арильная группа связана с карбоксигруппой и, например, арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота и нафтилкарбоновая кислота. Гетероциклической карбоновой кислотой является соединение, в котором гетероциклическая группа связана с карбоксигруппой.
"Гетероциклическая группа" предпочтительно является 3-10-членной одновалентной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры 3-10-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла включают азиридин, азетидин, пиррол, пирролин, пирролидин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, пиридин, пиперидин, пиразин, пиперазин, пиримидин, пиридазин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, оксазол, оксазолин, оксазолидин, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, морфолин, азепан, азепин и подобные.
В данном описании замещение одного или более атомов водорода в группе атомом галогена называется галогенированием. Например, галогенированной алкоксигруппой является алкоксигруппа, в которой один или более атомов водорода алкоксигруппы замещены атомом галогена. То же самое применяется к другим группам. В качестве атома галогена предпочтителен атом фтора или атом хлора.
Предпочтительным примером галогенированной группы, имеющей галогенированную алкильную группу в своей структуре, является галогенированная низшая алкильная группа, а именно, фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, трифторэтильная группа, пентафторэтильная группа, хлорметильная группа, бромметильная группа и подобные.
"Алкоксиалкильная группа" является алкильной группой, в которой один из атомов водорода в алкильной группе замещен алкоксигруппой. Алкоксигруппой в алкоксиалкильной группе предпочтительно является алкоксигруппа, имеющая 1-4 атома углерода. Алкильной группой в алкоксиалкильной группе предпочтительно является алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода. Количество атомов углерода в алкоксиалкильной группе предпочтительно равно 2-6, более предпочтительно, 2-4. Примеры алкоксиалкильной группы включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, этоксиэтильную группу и подобные.
"Гидроксиалкильная группа" является группой, в которой один или боле атомов водорода в алкильной группе замещены гидроксигруппой. Количество атомов углерода в гидроксиалкильной группе предпочтительно равно 2-6. Количество гидроксигрупп в гидроксиалкильной группе предпочтительно равно одной. Примеры гидроксиалкильной группы включают 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу и подобные.
"Алкоксикарбонильной группой" является группа, в которой указанная выше алкоксигруппа связана с карбонильной группой. Алкоксикарбонильной группой предпочтительно является алкоксикарбонильная группа, в которой алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, связана с карбонильной группой. Примеры алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, т-бутоксикарбонильную группу, амилоксикарбонильную группу и подобные.
Алкильной группой, имеющей заместитель, является группа, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены заместителями. Примеры заместителей включают атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галогенированную алкоксигруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, галогенированную ацилоксигруппу, алкилсульфонилоксигруппу, галогенированную алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, замещенную галогенированной алкильной группой, алкоксикарбонилоксигруппу, аминогруппу, аминогруппу, имеющую заместитель, арильную группу, гетероциклическую группу и подобные, предпочтительно, атом галогена, гидроксигруппу или алкоксигруппу.
Циклоалкильной группой, имеющей заместитель, является группа, в которой один или более атомов водорода в циклоалкильной группе замещены заместителями. Примеры заместителей включают алкильную группу, галогенированную алкильную группу, атом галогена, гидроксигруппу, алкоксигруппу, галогенированную алкоксигруппу, ацилоксигруппу, галогенированную ацилоксигруппу, алкилсульфонилоксигруппу, галогенированную алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, галогенированную арилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, замещенную алкилом, алкоксикарбонилоксигруппу и подобные, предпочтительно, алкильную группу, атом галогена или алкоксигруппу.
Примеры циклоалкильной группы, имеющей заместитель, включают 2-метилциклопропильную группу, 2,2-диметилциклопропильную группу, 2-фторциклопропильную группу, 2-метилциклобутильную группу, 2,2-диметилциклобутильную группу, 2-метилциклопентильную группу, 2-метилциклогексильную группу и подобные.
Арильной группой, имеющей заместитель, является группа, в которой один или более атомов водорода арильной группы замещены заместителями. Заместителем арильной группы, имеющей заместитель, является атом галогена, алкильная группа, галогенированная алкильная группа, гидроксигруппа, алкоксигруппа, галогенированная алкоксигруппа, алкилендиоксигруппа, имеющая 1-3 атомов углерода (например, метилендиоксигруппа и этилендиоксигруппа) или подобные, предпочтительно, атом галогена, алкильная группа, галогенированная алкильная группа или алкоксигруппа.
Примеры арильной группы, имеющей заместитель, включают моно-галофенильную группу (например, 1-, 2- или 3-хлорфенильную группу, 1-, 2- или 3-фторфенильную группу и 1-, 2- или 3-бромфенильную группу), (галогенированный алкил)фенильную группу (например, 1-, 2- или 3-трифторметилфенильную группу) и алкоксифенильную группу (например, 1-, 2- или 3-метоксифенильную группу и 1-, 2- или 3-этоксифенильную группу).
Алкилсульфонильной группой, имеющей заместитель, является группа, в которой один или более атомов водорода алкилсульфонильной группы замещены заместителями. В качестве заместителя алкилсульфонильной группы, имеющей заместитель, предпочтителен атом галогена. Примеры алкилсульфонильной группы, имеющей заместитель, включают трифторметансульфонильную группу, пентафторэтансульфонильную группу и подобные.
Арилсульфонильной группой, имеющей заместитель, является группа, в которой один или более атомов водорода арилсульфонильной группы замещены заместителями. Заместителем арилсульфонильной группы, имеющей заместитель, предпочтительно является атом галогена, алкильная группа, галогенированная алкильная группа или алкоксигруппа. Примеры арилсульфонильной группы, имеющей заместитель, включают моногалогенированную фенилсульфонильную группу (например, 1-, 2- или 3-хлорбензолсульфонильную группу, 1-, 2- или 3-фторбензолсульфонильную группу и 1-, 2- или 3-бромбензолсульфонильную группу), (алкил)фенилсульфонильную группу (например, п-толуолсульфонильную группу), (галогенированный алкил)фенилсульфонильную группу (например, трифторметилбензолсульфонильную группу) и (алкокси)фенильную группу (например, метоксибензолсульфонильную группу и этоксибензолсульфонильную группу).
Аминогруппой, имеющей заместитель, является группа, в которой один или два атома водорода аминогруппы замещены. Если два атома водорода аминогруппы замещены заместителями, заместители могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителя аминогруппы, имеющей заместитель, включают амино-защитные группы, описанные в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition" (P. G. M. Wuts, T. W. Greene, J. Wiley & Sons, 2007) и подобные. Более конкретно, алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, алкинильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, арильная группа, имеющая 6-10 атомов углерода, одновалентная гетероциклическая группа, аралкильная группа, имеющая 7-14 атомов углерода, бензгидрильная группа, тритильная группа, ацильная группа, три-органосилильную группу и подобные. Если указанным выше заместителем является группа, содержащая атом водорода, один или более атомов водорода могут быть далее замещены заместителями (далее названными заместитель 2). Заместителем 2 является атом галогена, алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, алкоксикарбонильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, цианогруппа, нитрогруппа и подобные.
Примеры заместителя аминогруппы, имеющей заместитель, включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, бензильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу, ацетильную группу, трифторацетильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, нафтоильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, фталоильную группу, аллилоксикарбонильную группу, метансульфонильную группу, трифторметансульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу, о-нитробензолсульфонильную группу, триметилсилилэтоксикарбонильную группу, диметилкарбамоильную группу и подобные.
В соединении в соответствии с данным изобретением, если заместителем является группа, выбранная из алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксигруппы и галогенированной алкоксигруппы, или группа, имеющая выбранную группу в качестве частичной структуры, выбранной группой предпочтительно является низшая группа.
A
1
2
1
2
В соединении (1) в соответствии с данным изобретением, R в α-цепи является -CH-CZZ(COX) или -CH=CZ(COX). То есть соединением (1) является соединение, представленное следующей формулой (α1) или следующей формулы (α2).
1
2
Оба Z и Z в соединении (α1) предпочтительно являются атомами водорода или атомами фтора.
1
1
1
Конфигурация группы, связанной с двойной связью CH=CZ(COX) группы соединения (α2) может быть E или Z. Если Z является атомом водорода, E предпочтительна, и если Z является атомом фтора, Z предпочтительна.
Более того, соединением (α1) предпочтительно является соединение (α1-1) или соединение (α1-2), и соединением (α2) предпочтительно является соединение (α2-1) или (α2-2).
4
5
6
4
4
4
В указанных выше формулах X является OR или NRR, предпочтительно, OR. R из OR предпочтительно является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода и заместитель. В качестве заместителя применяют гидроксигруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, аминогруппу, имеющую заместитель, арильную группу, гетероциклическую группу и подобные, и особенно предпочтительны ацильная группа и гетероциклическая группа.
4
4
4
2
Соединение, в котором X является OR и R является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, также может быть получено из соединения, в котором группа COX (т.е. группа COR) имеет структуру, которая дает пролекарство карбоновой кислоты.
4
Определенные примеры R включают атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, пивалоилметильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-(диметиламино)этильную группу, 2-(морфолино)этильную группу, 4-пиридилметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-{[(1-циклогексилокси)карбонил]окси}этильную группу и подобные. Предпочтительны атом водорода, алкильная группа, имеющая 1-4 атомов углерода (например, метильная группа и этильная группа), пивалоилметильная группа и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа, и особенно предпочтительны атом водорода, метильная группа и этильная группа.
5
5
6
5
R, если X является NRR, является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель. Примеры алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу и подобные. R предпочтительно является атомом водорода, метильной группой, этильной группой или подобными.
6
R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, алкилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, арилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода или арилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель.
6
Если R является алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, его примеры включают низшую алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа и трет-бутильная группа, гидроксиалкильная группа, такая как 2-гидроксиэтильная группа, 3-гидроксипропильная группа, 2-гидроксипропильная группа и 2,3-дигидроксипропильная группа, и подобные.
6
Если R является алкилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкилсульфонильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, его примеры включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу и подобные. Примеры арилсульфонильной группы, имеющей 6-10 атомов углерода, или арилсульфонильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, включают фенилсульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу и подобные.
6
R предпочтительно является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, гидроксиэтильной группой, метансульфонильной группой, этансульфонильной группой или подобными.
2
2
Структура группы, выраженной A-B, показывает, что структура A-B является одинарной связью углерод-углерод (т.е., -CH-CH-), двойной связью углерод-углерод (т.е., -CH=CH-) или тройной связью углерод-углерод (т.е., -C≡C-). Структура группы A-B предпочтительно является одинарной связью углерод-углерод или двойной связью углерод-углерод, и конфигурацией группы, связанной с двойной связью, предпочтительно является E.
Гидроксигруппа, связанная волнистой линией, показывает, что ориентацией связи гидроксигруппы является α-конфигурация (связывание вниз от поверхности бумаги), β-конфигурация (связывание вверх от поверхности бумаги) или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации. Конфигурацией гидроксигруппы предпочтительно является α-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, особенно предпочтительно, α-конфигурация.
2
2
2
Y является CH, S или O, предпочтительно, CH или S, особенно предпочтительно, CH.
2
n
1
2
В структуре, показанной (CH), n является количеством метиленовых единиц. Если n равно 0, метиленовые единицы отсутствуют. В таком случае, атом углерода, с которым связаны R и R, и атомы углерода тройной связи прямо связаны друг с другом. n предпочтительно равен 1 или 2, особенно предпочтительно, 1.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
R и R каждый независимо является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, или алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода и заместитель. Предпочтительно, чтобы один из R и R являлся атомом водорода, и другой являлся алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода (предпочтительно, метильной группой), или R и R являются алкильными группами, имеющими 1-2 атома углерода (предпочтительно, метильной группой). Более предпочтительно, чтобы R являлся атомом водорода и R являлся алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, и особенно предпочтительно, R является атомом водорода и R является метильной группой.
3
3
R является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода и заместитель, циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода, циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода и заместитель, арильной группой, имеющей 6-10 атомов углерода или арильной группой, имеющей 6-10 атомов углерода и заместитель. Он, предпочтительно, является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода, особенно предпочтительно, алкильной группой, имеющей 2-4 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода, еще более предпочтительно, алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода, особенно предпочтительно, циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода. Определенные примеры R включают этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, фенильную группу и подобные. Этильная группа, циклопропильная группа или циклобутильная группа предпочтительны, и циклопропильная группа особенно предпочтительна.
В соединении (1) в соответствии с данным изобретением соединение, где ω-цепь имеет следующую структуру, является предпочтительным.
[Соединение (ω-1)]
Символы в формуле (ω-1) имеют те же значения, как в формуле (1).
2
1
2
3
4
4
Предпочтительно, чтобы Y являлся CH или S, R являлся атомом водорода, R являлся алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода (предпочтительно, алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода) или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода (предпочтительно, циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода), X является OR, R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель. Примечательно, что 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4RS)-3-гидрокси-4-метилокт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановая кислота исключена из соединения (ω-1). Кроме того, заместителем алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, предпочтительно является группа, выбранная из гидроксигруппы, ацильной группы, ацилоксигруппы, алкоксикарбонилоксигруппы, аминогруппы, имеющей заместитель, арильной группы и гетероциклической группы.
В качестве соединения (1) в соответствии с данным изобретением, соединение, где структура α-цепи и ω-цепи имеет следующую структуру, предпочтительно с точки зрения фармакологической активности и свойств.
[Соединение (ω-10)]
30
Символы в формуле (ω-10) имеют те же значения, что и в формуле (1). R является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода (предпочтительно, алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода) или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода (предпочтительно, циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода).
1
2
4
4
Предпочтительно, чтобы R являлся атомом водорода, R являлся алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, X является OR и R является атомом водорода или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода.
[Соединение (ω-11)]
30
Символы в формуле (ω-11) имеют те же значения, что и в формуле (1). R является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода (предпочтительно, алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода) или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода (предпочтительно, циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода).
1
2
4
4
1
2
Предпочтительно, чтобы R являлся атомом водорода, R являлся алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, X является OR и R является атомом водорода или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода. Оба Z и Z предпочтительно являются атомами водорода и атомами фтора.
Предпочтительные соединения (1) показаны ниже.
[Соединение (1)-A]
2
2
1
2
3
A
1
2
1
1
2
4
4
A
1
1
1
В формуле (1)-A конфигурацией гидроксигруппы, связанной волнистой линией, является α-конфигурация, β-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, Y является CH, S или O, R предпочтительно является атомом водорода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода, R является -CH-CZZ(COX) или -CH=CZ(COX), Z и Z каждый независимо является атомом водорода или атомом фтора, X предпочтительно является OR и R предпочтительно является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, выбранной из группы, включающей гидроксигруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, аминогруппу, имеющую заместитель, арильную группу и гетероциклическую группу. Если R является -CH=CZ(COX), конфигурацией группы, связанной с двойной связью, может быть E или Z, если Z является атомом водорода, E предпочтительна, и если Z является атомом фтора, Z предпочтительна. Примечательно, что 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4RS)-3-гидрокси-4-метилокт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановая кислота исключена.
[Соединение (1)-B]
2
2
1
2
3
A
1
2
1
1
2
4
4
A
1
1
1
В формуле (1)-B, конфигурацией гидроксигруппы, связанной волнистой линией, является α-конфигурация, β-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, Y предпочтительно является CH или S, R предпочтительно является атомом водорода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода, R является -CH-CZZ(COX) или -CH=CZ(COX), Z и Z каждый независимо является атомом водорода или атомом фтора, X предпочтительно является OR, и R предпочтительно является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, аминогруппу, имеющую заместитель, арильную группу и гетероциклическую группу. Если R является -CH=CZ(COX), конфигурация группы, связанной с двойной связь, может быть E или Z, если Z является атомом водорода, E предпочтительна, и если Z является атомом фтора, Z предпочтительна.
[Соединение (1)-C]
1
2
3
1
4
4
В формуле (1)-C, конфигурацией гидроксигруппы, связанной волнистой линией, является α-конфигурация, β-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, R предпочтительно является атомом водорода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода, Z является атомом водорода или атомом фтора, X предпочтительно является OR, и R предпочтительно является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода.
[Соединение (1)-D]
1
2
3
1
4
4
В формуле (1)-D, конфигурацией гидроксигруппы, связанной волнистой линией, является α-конфигурация, β-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, R предпочтительно является атомом водорода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода, Z является атомом водорода или атомом фтора, X предпочтительно является OR, и R предпочтительно является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода.
[Соединение (1)-E]
1
2
3
1
2
4
4
В формуле (1)-E, конфигурацией гидроксигруппы, связанной волнистой линией, является α-конфигурация, β-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, R предпочтительно является атомом водорода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода, Z и Z каждый независимо является атомом водорода или атомом фтора, X предпочтительно является OR, и R предпочтительно является атомом водорода или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода.
[Соединение (1)-F]
1
2
3
1
2
4
4
В формуле (1)-F, конфигурацией гидроксигруппы, связанной волнистой линией, является α-конфигурация, β-конфигурация или смешанная конфигурация α-конфигурации и β-конфигурации, R предпочтительно является атомом водорода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 1-2 атома углерода, R предпочтительно является алкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода, Z и Z каждый независимо является атомом водорода или атомом фтора, X предпочтительно является OR, и R предпочтительно является атомом водорода или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода.
Особенно предпочтительные примеры соединения (1) включают следующие соединения.
Метил 4-((2-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)этил)тио)бутаноат [соединение (1)-1],
метил (2E)-4-((2-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)этил)тио)бут-2-еноат [соединение (1)-2],
метил ((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептаноат [соединение (1)-3],
(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептаноат [соединение (1)-4],
3,3-диметил-2-оксобутил 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептаноат [соединение (1)-5],
7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановая кислота [соединение (1)-6],
(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гепт-2-еновая кислота [соединение (1)-7],
2,2-дифтор-7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановая кислота [соединение (1)-8],
7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-3-гидрокси-4-метилгепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-гидрокси-5-оксоциклопентил)гептановая кислота [соединение (1)-9], и
(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-3-гидрокси-4-метилгепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-гидрокси-5-оксоциклопентил)гепт-2-еновая кислота [соединение (1)-10].
-
Соединением в соответствии с данным изобретением может быть любая фармацевтически приемлемая соль соединения (1). Солью является соль группы карбоновой кислоты с основным веществом (не токсичным неорганическим основанием или не токсичным органическим основанием), и имеет структуру, в которой группой карбоновой кислоты является -COO, и атом водорода карбоновой кислоты является катионом.
Фармацевтически приемлемой солью является, например, соль, полученная из не токсичного неорганического основания, или соль, полученная из не токсичного органического основания, и предпочтительной является соль, полученная из не токсичного неорганического основания.
Примеры основания, полученного из неорганической соли, включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль цинка, соль алюминия, соль аммония и подобные, а также соль лития, соль меди, соль трехвалентного железа, соль двухвалентного железа, соль марганца, соль двухвалентного марганца и подобные, предпочтительны, соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния и соль аммония, особенно предпочтительны соль натрия и соль калия.
Примеры соли, полученной из органического основания, включают соли с первичным амином, вторичным амином, третичным амином, замещенным амином из указанных (включая природные замещенные амины), циклическим амином, основной аминокислотой, основной ионообменной смолой и подобными. Примеры органического амина и аминокислоты включают изопропиламин, диэтиламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, бетаин, кофеин, холин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, метилглюкамин, лизин, аргинин, полиаминовая смола, прокаин, пурин, теобромин и подобные.
Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль может принимать форму гидрата или сольвата.
Соединение (1) в соответствии с данным изобретением может быть получено из фармацевтически приемлемого пролекарства соединения (1). Фармацевтически приемлемым пролекарством является соединение, имеющее группу, превращенную в гидроксигруппу, карбоксигруппу или подобные сольволизом или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в Prog. Med., 1985, vol. 5, pp. 2157-2161 и "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
Пролекарством соединения (1) предпочтительно является соединение, превращенное в соединение реакцией с ферментом, желудочным соком и подобными в теле.
В качестве соединения могут быть указаны представленные ниже соединение (1-1)-соединение (1-4).
Соединение (1-1), где гидроксигруппа в соединении (1) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована. Более конкретно, соединение, где гидроксигруппа в соединении (1) ацетилирована, пропаноилирована, бутаноилирована, пивалоилирована, олеилирована, пальмитоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована.
Соединение (1-2), где карбоксигруппа в соединении (1) эстерифицирована или амидирована. Более конкретно, соединение, где карбоксигруппа в соединении (1) фенил-эстерифицирована или фталидил-эстерифицирована, и подобные.
Соединение (1-3), где карбоксигруппа в соединении (1) замещена гидроксиметильной группой.
Соединение (1-4), где карбонильная группа 5-членного кольца в соединении (1) енол-эстерифицирована.
Эти соединение (1-1)-соединение (1-4) могут быть получены известным способом. Соединение (1-1)-соединение (1-4) может быть гидратом или не гидратом.
Соединение (1) в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемая соль может принимать форму клатратного соединения циклодекстрина. В качестве циклодекстрина применяют α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или смесь двух или более их типов. В качестве циклодекстрина предпочтительны α-циклодекстрин или β-циклодекстрин, и особенно предпочтителен α-циклодекстрин.
В качестве способа получения соединения циклодекстринклатрата применяют способы, широко известные как эмульсионный способ, способ в насыщенном водном растворе, способ смешивания, способ смешивания и пульверизации и подобные. Более конкретно, оно может быть получено с применением соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли и циклодекстрина, и способом, описанным в JP-B-50-3362, JP-B-2-31404 или JP-B-61-52146. Получение соединения (1) в виде соединения циклодекстринклатрата позволяет повысить свойства, такие как стабильность и растворимость в воде, и придать свойства, предпочтительные для фармацевтических продуктов.
(Способ получения соединения в соответствии с данным изобретением)
Соединение в соответствии с данным изобретением может быть синтезировано общим способом синтеза PG. Концепция способа синтеза описана в следующих формулах.
Например, соединение, где группа -A-B- является двойной связью, может быть синтезирована с применением соединения, в котором α-цепь введена в исходный лактон Кори, восстановлением карбонильной группы в положении 15 α,β-ненасыщенной карбонильной группы в ω-цепи (соединение следующей формулы, где W является H), введенной реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса, с введением двойной связи в α-цепь где желательно, окислением положения 9 и снятием защиты гидрокси-защитной группы.
Производное PG, имеющее фтор в положении 2, может быть синтезировано, например, синтезом исходного материала через введение α-цепи, имеющей дифторную единицу в лактон Кори, и проведением реакции такой, как указана выше.
3
6
Соединение, где группа -A-B- является одинарной связью, может быть синтезировано проведением 1,4-восстановления α,β-ненасыщенной карбонильной группы в ω-цепи (W в следующей формуле является H), введенной реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса с применением реагента Страйкера ([(PhP)CuH]) и восстанавливающего агента, такого как дитионит натрия.
Соединение, где группа -A-B- является тройной связью, может быть синтезировано восстановлением, в присутствии бромирующего агента, такого как N-бромсукцинимид и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, карбонильной группы в положении 15 α-бром-α,β-ненасыщенной карбонильной группы в ω-цепи (W в следующей формуле является атомом брома), введенной реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса, и проведением реакции дегидробромирования с применением гидроксида натрия, трет-бутоксида калия или основания, такого как ацетат цезия/18-краун-6.
7
8
9
В формулах R, R и R каждый независимо является гидрокси-защитной группой, W является атомом водорода или атомом брома, и каждый другой символ такой, как определен выше.
7
9
В качестве гидрокси-защитной группы для R-R могут применяться гидрокси-защитные группы, описанные в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition" (by P. G. M. Wuts, T. W. Greene, J. Wiley & Sons, 2007), pp. 16-430 и подобные. Более конкретно, могут применяться ацильная группа, три-органосилильная группа, алкоксиалкильная группа, одновалентная группа, имеющая структуру циклического простого эфира, и подобные. В качестве ацильной группы предпочтительны ацетильная группа, бензоильная группа, хлорацетильная группа, дихлорацетильная группа, трихлорацетильная группа, трифторацетильная группа и подобные. В качестве три-органосилильной группы предпочтительна группа, в которой три из алкильной группы, арильной группы, аралкильной группы и алкоксигруппы связаны с атомом кремния. Более конкретно, например, предпочтительны трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа, триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трифенилсилильная группа, триизопропилсилильная группа и подобные. В качестве алкоксиалкильной группы предпочтительны метоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, 2-метоксиэтоксиметильная группа, 1-этоксиэтильная группа, 1-метил-1-метоксиэтильная группа и подобные. В качестве одновалентной группы, имеющей структуру циклического простого эфира, предпочтительна тетрагидропиранильная группа, тетрагидрофуранильная группа и подобные. Особенно предпочтительны ацетильная группа, бензоильная группа, тетрагидропиранильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и подобные.
Гидрокси-защитные группы могут быть сняты легко обычным способом. Более конкретно, например, они могут быть сняты способами, описанными в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition" (by P. G. M. Wuts, T. W. Greene, J. Wiley & Sons, 2007), pp. 16-430, и подобными.
Производное PG, в котором положение 5 (Y) α-цепи является гетероатомом, может быть синтезировано как показано ниже с применением лактона Кори, который создает ω-цепь, в качестве исходного материала, восстановлением лактоновой группы с получением диола, введением α-цепи, окислением положения 9 и снятием других гидрокси-защитных групп.
В формулах каждый символ такой, как определен выше.
Типовые примеры способа получения соединения (1) могут быть показаны следующими формулами.
В представленных ниже формулах применяют следующие аббревиатуры.
Me: метил
Ac: ацетил
ТГП: тетрагидро-2H-пиран-2-ил
Исходным материалом в указанных выше формулах является альдегид (A-1), описанный в JP-B-60-36422 и подобные, и α,β-ненасыщенный кетон (A-3) получают из альдегида (A-1) и фосфоната (A-2) реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса. После восстановления карбонильной группы в положении 15 производят снятие защиты с получением диола (A-4). После защиты гидроксигруппы проводят гидролиз с получением карбоновой кислоты (A-5). Не защищенную гидроксигруппу на 5-членном кольце окисляют и снимают защиту, с получением соединения (A-6) в соответствии с данным изобретением (соединение (1)-9).
После защиты двух гидроксигрупп соединения (A-4) проводят деацетилирование с получением спирта (A-7). α-положение сложного эфира фенилселенируют, проводят реакцию элиминации с водной перекисью водорода, и проводят гидролиз сложного эфира с получением α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты (A-8). Не защищенную гидроксигруппу на 5-членном кольце окисляют и снимают защиту с получением соединения (A-9) в соответствии с данным изобретением (соединение (1)-10).
Для эстерификации карбоксигруппы соединения (A-6) или (A-9) в соответствии с данным изобретением может применяться общий способ, например, способ, описанный в "Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) 14 synthesis and reaction of organic compound (II)" (Maruzen Company, Limited). Например, применяют такие способы, как эстерификация конденсацией со спиртами и фенолами, эстерификация O-алкилирующим агентом, эстерификация с применением алкенов и алкинов, эстерификация с применением диалкилсульфата и галогенированных углеводородов, и подобные. Для превращения в ациламиды и сульфонамиды, например, может применяться способ по Tithereley et al. (J. Chem. Soc., 1904, vol. 85, p. 1673), способ по Lynch et al. (Can. J. Chem., 1972, vol. 50, p. 2143), способ по Davidson et al. (J. Am. Chem. Soc., 1958, vol. 80, p. 376) и подобные. Кроме того, применяют способ, включающий превращение карбоновой кислоты в галоидангидрид или активный сложный эфир, с последующей реакцией конденсации непосредственно в амидами или сульфонамидами, или реакцией с аминами с последующим превращением в амиды, с последующим ацилированием или сульфонилированием, и подобные.
Соединение в соответствии с данным изобретением имеет асимметрический атом углерода в структуре. Таким образом, присутствуют различные стереоизомеры и оптические изомеры. Данное изобретение охватывает все стереоизомеры, оптические изомеры и их смеси.
Соединение в соответствии с данным изобретением является производным, менее подверженным метаболизму in vivo и имеющим улучшенную стабильность. Соединение (1) имеет алкильную группу в положении 16 атома углерода, и поэтому гидроксигруппа в положении 15 скелета PG менее подвержена метаболизму PG дегидрогеназой и показывает высокую метаболическую стабильность. Таким образом, оно имеет длительный период полураспада в крови и может сохранять эффективную концентрацию в крови в течение длительного времени по сравнению с природным PG. Имея улучшенную метаболическую стабильность, соединение может улучшать биодоступность лекарственных средств.
Соединение в соответствии с данным изобретением имеет алкинильную группу в ω-цепи и демонстрирует очень сильное действие, такое как действие, подавляющее агрегацию тромбоцитов. В частности, производное, имеющее циклоалкильную группу на конце алкинильной группы является стабильным и обладает сильным действием.
Соединение в соответствии с данным изобретением и его циклодекстринклатратное соединение применяют в качестве лекарственных средств, и они могут показывать превосходное действие в качестве лекарственного средства для заболеваний кровотока, заболеваний центральной нервной системы, воспалительных заболеваний, боли и подобных. Более конкретно, болезни кровотока включают расстройство периферического кровотока, болезнь Бюргера, болезнь Рейно, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, легочную облитерацию, диабет, ишемический инсульт, церебральный тромб, глухоту, синдром Меньера и подобные. Заболевания центральной нервной системы включают бессонницу, тревогу, депрессию, шизофрению, слабоумие и подобные. Воспалительные заболевания включают острый гепатит, хронический гепатит, цирроз, холецистит, холангинит, острый панкреатит, хронический панкреатит, хронический перитонит, острый перитонит, цистит, острый нефрит, хронический нефрит, энцефалит, полинейрит, менингит, миелит, артрит, ревматоидный артрит, бронхит, пневмонию, плеврит, флебит, перикардит, ринит, фарингит, лабиринтит, внешний отит и подобные.
Лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением или его циклодекстринклатратное соединение (здесь названное "лекарственное средство в соответствии с данным изобретением") особенно полезно в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения расстройств кровотока. Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может быть лекарственным средством, содержащим соединение в соответствии с данным изобретением и, необязательно, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и другие терапевтические компоненты.
Если лекарственное средство в соответствии с данным изобретением вводят пациентам в качестве агента для профилактики или лечения указанных выше заболеваний, суточная доза варьируется в зависимости от возраста и массы тела пациентов, патологии и тяжести у пациентов, и подобных. Обычно она составляет 0,00001-1 мг, предпочтительно, 0,0001-0,3 мг соединения (1), которое предпочтительно вводят одной или несколькими порциями. Например, доза от 0,0001 мг до 0,3 мг, особенно от 0,001 мг до 0,1 мг, предпочтительна для перорального введения. Тем временем, доза от 0,00001 мг до 0,1 мг, особенно от 0,0001 мг до 0,03 мг, предпочтительна для внутривенного введения. Доза может быть соответственно повышена или понижена с учетом заболевания или патологии, и непрерывное капельное введение иногда желательно в случае инъекций.
Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может вводиться в тело пероральным способом или парентеральным способом (например, введением в кровеносные сосуды (внутривенным и внутриартериальным), ректальным введением и внутрисуставным введением). Примеры формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки (включая таблетки для рассасывания и подъязычные таблетки), пленку (включая пероральные пленки), капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошок, пастилки и сироп, и формы для парентерального введения, такие как жидкие инъекции, такие как раствор, эмульсия и суспензия (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция и капельная инфузия), суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории), глазные капли, капли в нос, внешние препараты (например, чрезкожные препараты, такие как адгезивные препараты, мази и кремы) и легочные препараты (средство для ингаляций и т.д.). Эти препараты могу быть препаратами с контролируемым выделением, такими как препараты с быстрым выделением и препараты с отложенным выделением.
Препараты в указанных выше формах для введения могут быть получены добавлением добавок, необходимых для препаратов, таких как известные носители, наполнители, смазывающие агенты, разрыхлители, связующие агенты и стабилизаторы, к лекарственному средству в соответствии с данным изобретением, и составлением полученной смеси обычным способом. Например, если препаратом является таблетка, гранула или подобные, она может быть получена с применением любых фармацевтических носителей, подходящих для получения твердого препарата, например, носителя, смазывающего агента, разрыхлителя и связывающего агента.
Примеры наполнителя включают лактозу, глюкозу, фруктозу, мальтозу, изомеризованную лактозу, восстановленную лактозу, кристаллическую лактозу, сахарозу, D-маннит, эритрит, мальтит, ксилит, палатинозу, трегалозу, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кристаллическую целлюлозу, декстраны (например, декстран, декстран 40 и декстран 70), пуллулан, декстрин, тальк, кремниевый ангидрид, безводный фосфат кальция, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и подобные.
Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, сложный эфир жирной кислоты с сахарозой, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль, пчелиный воск и подобные.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу, кармеллозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилкрахмал и подобные.
Примеры связующего агента включают кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, частично прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, пуллулан, аравийскую камедь, декстрин, поливинилпирролидон, поли(виниловый спирт), желатин и подобные.
Препарат в указанной выше форме для введения может содержать инертный разбавитель, смазывающий агент, стабилизатор, солюбилизирующий агент, корригирующий агент и подобные. Примеры инертного разбавителя включают карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция, фосфат натрия и подобные. Примеры смазывающего агента включают стеарат магния, стеариновую кислоту, коллоидную двуокись кремния, тальк и подобные. Примеры стабилизатора включают аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, глицин, L-аспарагиновую кислоту, токоферил ацетат, β-циклодекстрин, фумаровую кислоту и подобные. Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и подобные. Примеры корригирующего агента включают лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аспартам, ацесульфам калий, тауматин, сахарин натрий, дикалий глицирретинат, глутамат натрия, 5'-инозинат натрия, 5'-гуанилат натрия и подобные.
Эти таблетки могут быть без оболочки или покрыты оболочкой известным способом для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая замедленное действие в течение длительного времени. Например, может применяться замедляющий материал, например, глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может быть в виде твердой желатиновой капсулы, содержащей смесь с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, карбонатом натрия, лактозой, фосфатом кальция, фосфатом натрия или каолином. Кроме того, лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может быть в виде мягкой желатиновой капсулы, содержащей смесь со смешиваемым с водой растворителем, например, спиртами, такими как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и этанол, и масляной средой.
Примеры масляной среды включают сложный эфир жирной кислоты, жидкий парафин, растительное масло, такое как арахисовое масло и оливковое масло, и подобные. Сложный эфир жирной кислоты является соединением, в котором карбоксигруппа жирной кислоты образует сложную эфирную связь со спиртом и, более конкретно, глицеридом, необязательно имеющим насыщенную или ненасыщенную разветвленную цепь, например, сложным эфиром жирной кислоты, состоящим из сложного эфирного соединения жирной кислоты и одноатомного спирта. Предпочтительно жирной кислотой является среднецепная или длинноцепная жирная кислота, имеющая 6-24 атома углерода, а именно, капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолевая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, рициноленовая кислота, арахидоновая кислота и подобные. Предпочтительные спирты включают одноатомные спирты, имеющие 1-6 атомов углерода, полиолы, которые являются многоатомными спиртами, такие как глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и подобные. Предпочтительные сложные эфиры жирной кислоты включают глицерид, необязательно имеющий насыщенное или ненасыщенное разветвление, сложный эфир жирной кислоты с глицерином и сложный эфир жирной кислоты пропиленгликоля. Кроме того, может применяться смесь двух или более типов глицеридов. Смеси глицеридов включают смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты, растительное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, оливковое мало, конопляное масло, рапсовое масло, салатное масло, хлопковое масло, масло камелии, арахисовое масло, пальмовое масло и подсолнечное масло. Примеры сложного эфира жирной кислоты, состоящие из сложного эфира соединения жирной кислоты и одноатомного спирта, включают изопропил миристат, изопропил пальмитат, этил линолеат, этил олеат и подобные.
Основной компонент покрывающей пленки капсулы особенно не ограничен и, например, могут применяться различные известные компоненты, такие как желатин, каррагинан, пектин, пуллулан, альгинат натрия, крахмал, гипромеллоза и гидроксипропилцеллюлоза.
Предпочтительные примеры пластификатора, применяемого для получения пленки для покрытия мягких капсул, включают многоатомный спирт, такой как глицерин, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и полипропиленгликоль, сахарный спирт, такой как сорбит, маннит, ксилит, мальтит, раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, и восстановленный сироп мальтозы, и подобные. Два или более типов этих пластификаторов могут применяться в сочетании.
Если препарат является жидким, таким как сироп, раствор, эмульсия и суспензия, например он может быть получен подходящим выбором стабилизатора, суспендирующего агента, корригирующего агента, смягчающего агента и подобного. Если получают инъекцию, она может быть асептически приготовлена растворением активного ингредиента вместе с pH корректором, таким как хлористоводородная кислота, гидроксид натрия, лактат натрия, уксусная кислота, гидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия; изотонический агент, такой как хлорид натрия, глюкоза, D-сорбит, глицерин и D-маннит; поверхностно-активным веществом, таким как стеарилэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония и моностеарат глицерина; суспендирующим агентом, таким как поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; и смягчающим агентом, таким как бензиловый спирт в дистиллированной воде для инъекции. Она также может быть получена с применением инертного не водного разбавителя, такого как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло, этанол и полисорбат 80. Более того, инъекция, растворяемая перед применением, может быть подучена добавлением маннита, декстрина, циклодекстрина, желатина и подобных и сушкой вымораживанием полученной смеси в вакууме. Для стабилизации и улучшения достижимости очага поражения, липосомный препарат также может быть получен известным способом и применяться в виде инъекции. Также может быть получен липоидный препарат (жирной эмульсией), в котором соединение в соответствии с данным изобретением растворяют в мелкоизмельченной жирной эмульсии, и он может быть получен смешиванием масляного компонента, такого как глицериды жирной кислоты; фосфолипид, такой как лецитин яичного желтка и соевый лецитин; и добавки, такие как эмульгирующий адъювант, стабилизатор, полимерное вещество и изотонический агент, при необходимости.
Кроме того, препараты для ректального введения могут быть получены с применением основания для суппозиториев, такого как масло какао, триглицерид жирной кислоты, диглицерид жирной кислоты, моноглицерид жирной кислоты и полиэтиленгликоль. Более того, мазь для ректального введения может быть получена корректировкой подходящей вязкости водорастворимым основанием, таким как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и глицерожелатин, масляного основания, такого как белый вазелин, твердый жир, парафин, жидкий парафин, пластибаза, ланолин и очищенный ланолин, и подобные.
Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может вводиться местно на кожу или слизистую, т.е. чрезкожно или чрезслизисто. Примеры лекарственной формы для такого объекта включают гель, гидрогель, лосьон, раствор, крем, мазь, мелкий порошок, средство для протравливания, пенный препарат, пленку, кожный пластырь, вафли, имплант, губку, волокно, повязку, микроэмульсию и подобные. Примеры известного носителя включают спирт, воду, минеральное мало, жидкий парафин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и подобные.
Лекарственное средство может вводиться непосредственно в глаз или ухо, в форме изотонических глазных капель с контролируемым pH или суспензии тонкоизмельченного порошка или раствора в стерильном физиологическом растворе. Другие лекарственные формы, подходящие для глазного или ушного введения, включают мазь, биоразлагаемый имплант, не биоразлагаемый имплант, вафли, линзы, микрочастицы, такие как липосомы, и подобные. Поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поли(виниловый спирт), гиалуроновая кислота, целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза, или полимеры, такие как сложные полисахариды, такие как геллановая камедь, могут быть смешаны с консервантом, таким как хлорид бензалкония.
Для получения препарата для легочного введения, лекарственное средство в соответствии с данным изобретением растворяют или диспергируют в обычном спрее и заполняют в контейнер под давлением. Он также может вводиться в легкие в виде липосомного препарата известным способом.
Для применения лекарственного средства в соответствии с данным изобретением в любой из указанных выше форм для введения и улучшения их растворимости, скорости растворения, биодоступности и/или стабильности, лекарственное средство также может быть смешано с циклодекстрином и подходящим его производным или растворимой полимерной единицей полимера, содержащего полиэтиленгликоль, и подобными. Например, было подтверждено, что их смесь, комплекс и т.д. обычно применяются для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут применяться инклюзионные и не инклюзионные комплексы. В качестве альтернативного способа прямого получения комплекса с лекарственным средством, циклодекстрин также может применяться в качестве вспомогательной добавки, т.е., носителя, наполнителя или солюбилизатора. Для этих объектов обычно применяют α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и подобные.
Соединение в соответствии с данным изобретением могут быть фармацевтически приемлемой солью соединения, представленного формулой (1). В качестве соли могут применяться перечисленные выше.
Другие терапевтические компоненты (далее названные просто "другие лекарственные средства"), содержащиеся в лекарственном средстве в соответствии с данным изобретением, особенно не ограничены, пока они являются лекарственными средствами, которые дополняют и/или улучшают профилактический и/или терапевтический эффект соединения в соответствии с данным изобретением на расстройства кровотока (например, стеноз позвоночного канала) и подобные, лекарственными средствами, которые могут улучшать фармакокинетику и абсорбцию соединения в соответствии с данным изобретением и снижать дозу соединения в соответствии с данным изобретением, лекарственными средствами, которые снижают побочные эффекты соединения в соответствии с данным изобретением, и подобными.
Примеры других лекарственных средств для дополнения и/или улучшения профилактического и/или терапевтического действия соединения в соответствии с данным изобретением на расстройства кровотока (например, стеноз позвоночного канала) и подобные включают, но не ограничены ими, простагландины, производные простагландина, вазодилататоры, антитромбоцитарные лекарства (ингибиторы агрегации тромбоцитов), аналгетики, витамины, миорелаксанты, антидепрессанты и подобные.
Примеры простагландинов включают агонист рецептора PG, антагонист рецептора PG и подобные. Примеры рецептора PG включают рецептор PGE (EP1, EP2, EP3 и EP4), рецептор PGD (DP и CRTH2), рецептор PGF (FP), рецептор PGI (IP), рецептор TX (TP) и подобные. Примеры производного простагландина включают лимапрост, берапрост и подобные.
Примеры вазодиолататора включают ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл и делаприл), антагонист ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан медоксомил, тасосартан, 1-{[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоновую кислоту), блокатор кальциевого канала (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин и эфонидипин), вещества, открывающее калиевые каналы (например, левкромакалим, L-27152, AL0671 и NIP-121), клонидин и подобные.
Примеры антитромбоцитарного лекарственного средства (ингибитора агрегации тромбоцитов) включают клопидогрел сульфат, тиклопидин гидрохлорид, цилостазол, этил икозапентат, сарпогрелат гидрохлорид и подобные.
Примеры аналгетиков включают ацетаминофен, не стероидные противовоспалительные средства, лекарства, ослабляющие невропатическую боль, пиразолоновые лекарства и подобные. Например, могут применяться салицилат натрия, аспирин, аспирин-диалюминат, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацин фарнезил, ацеметацин, проглуметацин малеат, амфенак натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен пинокол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофен аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальций, тиапрофен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен натрий, альминопрофен, залтопрофен, мефенамовая кислота, алюминий мефенамовой кислоты, толфенамовая кислота, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, эпиризол, тиарамид гидрохлорид, тиноридин гидрохлорид, эморфазон, нейротропин, прегабалин, сульпирин, мигренин, пириновые средства от простуды, диметотиазин мезилат, комбинированный препарат симетрид, не пириновые средства от простуды и подобные.
Примеры витаминов включают мекобаламин и подобные.
Примеры миорелаксанта включают толперизон гидрохлорид, хлорзоксазон, хлормезанон, метокарбамол, фенпробамат, придинол мезилат, хлорфенезин, баклофен карбамат, эперизон гидрохлорид, афлоквалон, тизанидин гидрохлорид, алькуроний хлорид, суксаметоний хлорид, тубокурарин хлорид, дантролен натрий, панкуроний бромид, векуроний бромид и подобные.
Примеры антидепрессанта включают трициклический или тетрациклисческий антидепрессант, СИППС (селективный ингибитор повторного поглощения серотонина), ИППСН (ингибитор повторного поглощения серотонина-норадреналина) и подобные. Примеры трициклического антидепрессанта включают имипрамин гидрохлорид, дезипрамин гидрохлорид, кломипрамин гидрохлорид, тримипрамин малеат, амитроптилин гидрохлорид, нортриптилин гидрохлорид, лофепрамин гидрохлорид, амоксапин, досулепин гидрохлорид и подобные, и примеры тетрациклического антидепрессанта включают мапротилин, миансерин и подобные. Примеры СИППС включают пароксетин гидрохлорид гидрат и подобные, и примеры ИППСН включают милнаципран гидрохлорид, дулоксетин гидрохлорид и подобные.
Массовое отношение соединения в соответствии с данным изобретением к другим лекарственным средствам особенно не ограничено, и любые два или более видов других лекарственных средств могут вводиться в сочетании.
Предпочтительными вариантами данного изобретения являются следующие изобретения.
<1> Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль;
2
<2> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <1>, где Y является CH или S;
2
<3> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <2>, где Y является CH;
A
1
<4> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<3>, где R является -CH=CZ(COX);
A
1
2
2
<5> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<3>, где R является -CH-CZZ(COX);
<6> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<5>, где n равно 1;
<7> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<6>, где A-B является двойной связью углерод-углерод;
1
2
<8> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<7>, где Z и Z являются атомами водорода;
1
2
<9> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<8>, где R является атомом водорода и R является алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода;
2
<10> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <9>, где R является метильной группой;
3
<11> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<10>, где R является алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода;
3
<12> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <11>, где R является алкильной группой, имеющей 2-4 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода;
3
<13> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <12>, где R является циклоалкильной группой, имеющей 3-6 атомов углерода;
3
<14> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <12>, где R является алкильной группой, имеющей 2-3 атома углерода, или циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода;
3
<15> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <14>, где R является циклоалкильной группой, имеющей 3-5 атомов углерода;
4
<16> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<15>, где X является OR;
4
<17> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <16>, где R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель;
4
<18> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <17>, где R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода и заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, аминогруппу, имеющую заместитель, арильную группу и гетероциклическую группу;
4
<19> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <17>, где R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода и заместитель;
4
<20> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <19>, где R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, или алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода и заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, аминогруппу, имеющую заместитель, арильную группу и гетероциклическую группу;
4
<21> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше <20>, где R является атомом водорода, алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода, пивалоилметильной группой или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильной группой;
<22> циклодекстринклатратное соединение или его фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из указанных выше <1>-<21>;
<23> лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из указанных выше <1>-<21>, или циклодекстринклатратное соединение указанного выше <22> в качестве активного ингредиента;
<24> лекарственное средство по указанному выше <23>, которое является профилактическим или терапевтическим агентом для расстройства кровотока;
<25> лекарственное средство по указанному выше <24>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
<26> лекарственное средство по указанному выше <25>, где расстройством кровотока нерва является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
<27> лекарственное средство по указанному выше <24>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
<28> лекарственное средство по указанному выше <27>, где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертензией;
<29> лекарственное средство по указанному выше <27>, где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
<30> лекарственное средство по указанному выше <27>, где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторного проявления ишемического инсульта;
<31> соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из указанных выше <1>-<21> или циклодекстринклатратное соединение указанного выше <22> для применения в профилактике или лечении расстройства кровотока;
<32> соединение или его фармацевтически приемлемая соль или циклодекстринклатратное соединение для применения по указанному выше <31>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
<33> соединение или его фармацевтически приемлемая соль или циклодекстринклатратное соединение для применения по указанному выше <32>, где расстройством кровотока нерва является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
<34> соединение или его фармацевтически приемлемая соль или циклодекстринклатратное соединение для применения по указанному выше <31>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
<35> соединение или его фармацевтически приемлемая соль или циклодекстринклатратное соединение для применения по указанному выше <34>, где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертензией;
<36> соединение или его фармацевтически приемлемая соль или циклодекстринклатратное соединение для применения по указанному выше <34>, где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
<37> соединение или его фармацевтически приемлемая соль или циклодекстринклатратное соединение для применения по указанному выше <34>, где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторного проявления ишемического инсульта;
<38> способ профилактики или лечения расстройства кровотока у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из указанных выше <1>-<21> или циклодекстринклатратного соединения по указанному выше <22> млекопитающему;
<39> способ по указанному выше <38>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
<40> способ по указанному выше <39>, где расстройством кровотока нерва является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
<41> способ по указанному выше <38>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
<42> способ по указанному выше <41>, где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертензией;
<43> способ по указанному выше <41>, где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой;
<44> способ по указанному выше <41>, где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторного проявления ишемического инсульта;
<45> применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из указанных выше <1>-<21> или циклодекстринклатратного соединения по указанному выше <22> в производстве профилактического или терапевтического агента для расстройства кровотока;
<46> применение по указанному выше <45>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока нерва;
<47> применение по указанному выше <46>, где расстройством кровотока нерва является расстройство кровотока, связанное со стенозом позвоночного канала;
<48> применение по указанному выше <45>, где расстройством кровотока является расстройство кровотока периферической артерии, кожи или мозга;
<49> применение по указанному выше <48>, где расстройством кровотока периферической артерии является расстройство кровотока, связанное с хронической закупоркой артерии или легочной гипертензией;
<50> применение по указанному выше <48>, где расстройством кровотока кожи является расстройство кровотока, связанное с пролежневой язвой; и
<51> применение по указанному выше <48>, где расстройством кровотока мозга является расстройство кровотока, связанное с подавлением повторного проявления ишемического инсульта.
Данное изобретение более подробно объясняется ниже в ссылочных примерах, примерах, примерах получения и экспериментальных примерах. Данное изобретение не ограничено этими примерами и подобными и может быть изменено в пределах объема данного изобретения.
Если не указано иначе, аппараты, реагенты и подобные, применяемые в данных примерах и подобных, легко получают или готовят в соответствии со способами, обычными для данного уровня техники, или они коммерчески доступны.
В следующих ссылочных примерах и примерах "комнатная температура" обычно составляет от около 10°C до около 30°C. Если не указано иначе, соотношения смешанных растворителей являются объемными соотношениями компонентов. % показывает % моль/моль для выхода и % масс. для других.
Следующие аббревиатуры применяют в ссылочных примерах и примерах.
Me: метил
Et: этил
Pr: пропил
Bu: бутил
Ph: фенил
Ac: ацетил
ТГП: тетрагидро-2H-пиран-2-ил
ТБС: трет-бутилдиметилсилил
KHMDS: бистриметилсилиламид калия
ДБУ: 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен
ДМАП: 4-диметиламинопиридин
Py: пиридин
ДМСО: диметилсульфонксид
ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан
p-TsOH: p-толуолсульфоновая кислота
водн.: водный раствор
Ссылочный пример 1: метил (S)-5-циклопропил-2-метилпент-4-иноат
Хлорид лития (4,24 г) и порошок цинка (9,15 г) сушат при пониженном давлении и туда добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (100 мл), 1,2-дибромэтан (0,433 мл) и триметилхлорсилан (0,127 мл) при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляют раствор метил (R)-3-йод-2-метилпропионат (22,8 г) в ТГФ (30 мл), и смесь перемешивают при 40°C в течение 1,5 ч с получением цинкорганического реагента. В другой реакционный контейнер добавляют хлорид лития (7,63 г), цианид меди(I) (8,06 г) и ТГФ (90 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до -10°C, и туда по каплям добавляют указанны выше цинкорганический реагент. Реакционную смесь перемешивают при -10°C в течение 10 мин, охлаждают до -78°C и по каплям добавляют раствор 2-(бромэтинил)циклопропана (14,5 г) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 ч и выливают в водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, и нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (диэтиловый эфир:гексан=1:30-1:5) с получением указанного в заголовке соединения (9,93 г). Выход: 66%.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3,69 (с, 3H), 2,59 (дкв, J=6,8, 7,2 Гц, 1H), 2,46 (ддд, J=2,0, 6,0, 16,4 Гц, 1H), 2,29 (ддд, J=2,0, 7,8, 16,4 Гц, 1H), 1,23 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,22 (м, 1H), 0,71 (м, 2H), 0,60 (м, 2H).
Ссылочный пример 2: диметил (S)-(+)-(6-циклопропил-3-метил-2-оксогекс-5-ин-1-ил)фосфонат
ТГФ (25 мл) добавляют к диметилметилфосфонату (4,34 мл), и туда по каплям добавляют 1,6 M н-бутиллитий (23,7 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч, туда добавляют раствор метил (S)-5-циклопропил-2-метилпент-4-иноата, полученный в Ссылочном примере 1, в ТГФ (10 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляют водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:3-только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,36 г). Выход: 61%.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3,81 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,20 (ддд, J=14,4, 22,8, 28,4 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,33 (дддкв, J=2,0, 6,8, 16,8, 44,4 Гц, 2H), 1,18 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (м, 1H), 0,71 (м, 2H), 0,60 (м, 2H).
Ссылочный пример 3: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-гидроксиметил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат
К суспензии бромида 4-(карбоксибутил)трифенилфосфония (14,06 г) в ТГФ (86 мл) добавляют 1M бистриметилсилил калия (64 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до -78°C, и туда добавляют раствор (3aR,4S,5R,6aS)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)гексагидро-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2H-циклопента[b]фуран-2-ола (3,92 г) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, подкисляют двунатриевым цитратом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и туда добавляют ацетон (390 мл). Туда добавляют диизопропилэтиламин (9,16 мл), йодметан (2,95 мл) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (7,85 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, туда добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. После концентрации при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением вязкого масла (3,21 г). Метанол (220 мл) добавляют к маслу (3,13 г), and смесь перемешивают с применением 5% Pd/C (1,13 г) в атмосфере водорода в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют пиридин (14 мл), уксусный ангидрид (14 мл) и 4-диметиламинопиридин (170 мг), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Воду добавляют к реакционной смеси, и смесь экстрагируют смешанным растворителем гексан-этилацетат. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. ТГФ (32 мл) добавляют к остатку, и смесь охлаждают на льду, туда добавляют 1M фторид тетрабутиламмония (6,7 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1-1:3) с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,07 (м, 1H), 4,71 (м, 0,55H), 4,54 (м, 0,45H), 4,15-4,04 (м, 1H), 4,04-3,88 (м, 1H), 3,88-3,73 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,60-3,48 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 2,04 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,95-1,15 (м, 20H).
Ссылочный пример 4: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-формил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат
3
Метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-гидроксиметил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат (3,0 г) растворяют в этилацетате (48 мл) и туда добавляют N,N-диизопропилэтиламин (7,6 мл) при охлаждении на льду. К смеси добавляют раствор SO-пиридина (3,6 г) в диметилсульфоксиде (24 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на льду. Реакционную смесь выливают в этилацетат (50 мл) и воду (50 мл), разделяют добавлением водного гидрокарбоната натрия и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Гексан добавляют к остатку, и смесь последовательно промывают водным раствором сульфата меди, насыщенным раствором соли и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,77 (дд, J=16,1, 3,2 Гц, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,70-4,50 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,81 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,46 (м, 2H), 3,40-2,92 (м, 0,46H), 2,88-2,78 (м, 0,54H), 2,28 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,50-2,20 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,98-1,52 (м, 16H).
Ссылочный пример 5: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-оксогепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат
К гидриду натрия (60% дисперсия в масле) (575 мг) добавляют 1,2-диметоксиэтан (126 мл), и туда по каплям добавляют раствор диметил (S)-(+)-(6-циклопропил-3-метил-2-оксогекс-5-ин-1-ил)фосфоната (3,41 г), синтезированный в Ссылочном примере 2 в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 ч, туда по каплям добавляют раствор метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-формил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноата (2,75 г), синтезированный в Ссылочном примере 4 в 1,2-диметоксиэтане (40 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат (290 мл) и насыщенный раствор соли (290 мл), смесь разбавляют водой для проведения жидкого разделения, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=86:14-только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,43 г) в виде бесцветного масла. Выход: 61% (выход за 2 стадии из метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-гидроксиметил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноата, полученного в Ссылочном примере 3).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,80 (м,1H), 6,28 (м, 1H), 5,12 (шт, J=5,7 Гц, 1H), 4,54 (дт, J=12,8, 3,0 Гц, 1H), 4,12-3,96 (м, 1H), 3,83-3,58 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,14-2,83 (м, 1H), 2,75-2,16 (м, 4H), 2,06 (с, 3H), 1,95-1,05 (м, 20H), 1,18 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,75-0,54 (м, 4H).
Ссылочный пример 6: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-3-гидрокси-4-метилгепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-гидроксициклопентил)гептаноат
Метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-оксогепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат (2,47 г), синтезированный в Ссылочном примере 5, растворяют в метаноле (42 мл), туда добавляют гептагидрат хлорида церия (1,74 г) и смесь охлаждают до -40°C. К смеси добавляют боргидрид натрия (90,2 мг) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, разделяют добавлением насыщенного водного гидрокарбоната натрия и воды, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г) в виде неочищенного продукта.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,65-5,45 (м, 2H), 5,09 (шс, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,14-3,98 (м, 1H), 3,92-3,78 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,60-2,30 (м, 1H), 2,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,30-2,13 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,85-1,10 (м, 23H), 0,96 (м, 3H), 0,72-0,58 (м, 4H).
Указанный выше неочищенный продукт (2,45 г) растворяют в ТГФ (9,3 мл), туда добавляют 65% водный раствор уксусной кислоты (93 мл) и смесь перемешивают при 45°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют смешанным растворителем этилацетат-гексан (1:1). Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=67:33-только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (723 мг) и его стереоизомера (1,23 г).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl)
Указанное в заголовке соединение: δ 5,58 (дд, J=15,2, 7,4 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 5,14 (шт, J=4,6 Гц, 1H), 3,97 (т, J=7,4 Гц, 1H), 3,87 (кв, J=8,5 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,72-2,56 (м, 2H), 2,50 (дкв, J=8,5, 6,5 Гц, 1H), 2,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,80-1,49 (м, 6H), 1,49-1,00 (м, 9H), 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,75-0,68 (м, 2 H), 0,62-0,57 (м, 2H).
Изомер указанного в заголовке соединения: δ 5,61 (дд, J=15,2, 5,6 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 5,15 (шт, J=4,6 Гц, 1H), 4,18 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,48 (дкв, J=8,6, 6,4 Гц, 1H), 2,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,86-1,17 (м, 10H), 1,49-1,00 (м, 9H), 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,72-0,68 (м, 2H), 0,62-0,58 (м, 2H).
Ссылочный пример 7: 7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гепт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептановая кислота
Метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-3-гидрокси-4-метилгепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-гидроксициклопентил)гептаноат (67,6 мг), синтезированный в Ссылочном примере 6, растворяют в метиленхлориде (1 мл), туда добавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (41,3 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,9 мг) при 0°C, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и насыщенный водный гидрокарбонат натрия (10 мл), смесь разделяют, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением простой эфирной формы ацетокси-бистетрагидропиранила (ТГП) (117,1 мг) в виде неочищенного продукта.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,56-5,26 (м, 2H), 5,10 (м, 1H), 4,81-4,58 (м, 2H), 4,20-3,80 (м, 6H), 3,65 (с, 3H), 3,48-3,40 (м, 2H), 2,60-2,31 (м, 1H), 2,28 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,31-2,10 (м, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,90-1,10 (м, 22H), 0,93 (м, 3H), 0,70-0,68 (м, 2H), 0,62-0,58 (м, 2H).
Неочищенный продукт (117 мг) простой эфирной формы ацетокси-бисТГП, полученный выше, растворяют в метаноле (0,7 мл), туда добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (0,45 мл) при 0°C, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч. В реакционную смесь добавляют водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:1-1:3) с получением указанного в заголовке соединения (70,9 мг).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,55-5,25 (м, 2H), 4,71 (м, 2H), 4,15-3,84 (м, 6H), 3,47 (м, 2H), 2,50-2,35 (м, 1H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,97-1,20 (м, 28H), 0,94 (м, 3H), 0,71-0,68 (м, 2H), 0,60-0,58 (м, 2H).
Ссылочный пример 8: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гепт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат
К простой эфирной форме ацетокси-бисТГП, синтезированной по методике Ссылочного примера 7 (682,4 мг), добавляют метанол (6 мл) и карбонат калия (382,8 мг), и смесь перемешивают при 40°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, нейтрализуют уксусной кислотой и разделяют добавлением насыщенного водного гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=84:16-только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (566,6 мг).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,58-5,42 (м, 1,5H), 5,28-5,18 (м, 0,5H), 4,77-4,60 (м, 2H), 4,18-4,08 (м, 2H), 3,90-3,75 (м, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,51-3,38 (м, 2H), 2,50-2,00 (м, 5H), 2,29 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,00-1,40 (м, 26H), 0,92 (дддд, J=17,2, 17,2, 6,8, 6,8 Гц, 3H), 0,74-0,68 (м, 2H), 0,62-0,58 (м, 2H).
Ссылочный пример 9: (2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гепт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гепт-2-еновая кислота
К метил 7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гепт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноату (364,4 мг) синтезированному в Ссылочном примере 8, добавляют пиридин (2 мл), и смесь охлаждают до 0°C. Туда добавляют триметилхлорсилан (0,12 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют смешанным растворителем гексан и этилацетат (10:1), разделяют добавлением насыщенного водного гидрокарбоната натрия, и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением силилэфирной формы (366,1 мг) в виде неочищенного продукта.
Неочищенный продукт (366,1 мг) силилэфирной формы растворяют в ТГФ (2,5 мл), туда добавляют раствор в ТГФ (1,41 мл) 1,12 M диизопропиламида лития при -78°C, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляют раствор дифенилдиселенида (412,9 мг) в ТГФ (1 мл) при -78°C, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 мин и при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, разделяют добавлением насыщенного хлорида аммония, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением селенилированной формы (763 мг) в виде неочищенного продукта.
К неочищенному продукту (763 мг) селенилированной формы добавляют этилацетат (4 мл), ТГФ (2 мл) и гидрокарбонат натрия (179,2 мг), и смесь перемешивают. К смеси добавляют 30% водную перекись водорода (0,21 мл), и смесь перемешивают при 35°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, туда добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (5 мл), туда добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия (1,9 мл) при 0°C, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 43 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, нейтрализуют насыщенным водным раствором двунатриевого цитрата и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1-этилацетат-этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (169,8 мг).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,00-6,87 (м, 1H), 5,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,63-5,41 (м, 2H), 5,30-5,18 (м, 1H), 4,82-4,60 (м, 2H), 4,20-3,52 (м, 6H), 3,72 (с, 3H), 3,53-3,39 (м, 2H), 2,59-1,00 (м, 25H), 0,92 (м, 3H), 0,74-0,63 (м, 2H), 0,60-0,52 (м, 2H).
Ссылочный пример 10: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,4S)-4-метил-3-оксонон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике Ссылочного примера 5 из диметил (S)-3-метил-2-оксоокт-5-ин-1-ил)фосфоната и метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-формил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноата, синтезированного в Ссылочном примере 4.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,76 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,12-3,44 (м, 3H), 3,66 (с, 3H), 2,89 (м, 1H), 2,74-2,10 (м, 5H), 2,07 (с, 3H), 1,99-1,08 (м, 21H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Ссылочный пример 11: метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-гидроксиметил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)-2,2-дифторгептаноат
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике Ссылочного примера 3 из (3aR,4S,5R,6aS)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)гексагидро-5-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2H-циклопента[b]фуран-2-олв с применением бромида 4-(1-карбокси-2,2-дифторбутил)трифенилфосфония вместо бромида 4-(карбоксибутил)трифенилфосфония.
1
19
3
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,64 (дт, J=5,2, 5,2, 2,0 Гц, 1H), 4,70 (дд, J=4,0, 0,8 Гц, 0,5H), 4,53 (дд, J=5,1, 2,4 Гц, 0,5H), 4,08 (дддд, J=8,4, 6,6, 4,8, 4,4 Гц, 0,5H), 4,53 (дд, J=8,0, 6,2, 4,4, 4,4 Гц, 0,5H), 3,96-3,71 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,58-3,43 (м, 2H), 3,00 (шс, 1H), 2,29 (м, 2H), 2,12-1,15 (м, 18H), 2,03 (д, J=2,4 Гц, 3H). F ЯМР (282,65 МГц, CDOD) δ -106,26 (т, J=17,3 Гц, 2F).
Ссылочный пример 12: 2-((1S,2R,3R,5S)-5-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)этанол
(3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-5-гидрокси-4-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метил-1-нонен-6-инил)-2H-циклопента[b]фуран-2-он (3,50 г) растворяют в метиленхлориде (61 мл), туда добавляют 2,3-дигидропиран (3,3 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (24,5 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=85/15-этилацетат) с получением простой эфирной формы бис ТГП (7,26 г). Простую эфирную форму бис ТГП (994 мг) растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют к суспензии алюмогидрида лития (75 мг) в ТГФ (4 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, туда добавляют водный раствор сульфата натрия, и смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (953 мг) в виде вязкого масла.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,60-5,26 (м, 2H), 4,77-4,65 (м, 2H), 4,30-3,60 (м, 7H), 3,48 (м, 2H), 2,20-1,40 (м, 25H), 1,13 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,96 (м, 3H).
Ссылочный пример 13: метил 4-((2-((1R,2R,3R,5S)-5-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)этил)тио)бутаноат
2-((1S,2R,3R,5S)-5-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)этанол (122 мг), синтезированный в Ссылочном примере 12, растворяют в ТГФ (2 мл), туда добавляют диизопропилэтиламин (91 мкл) и метансульфонилхлорид (30 мкл) при -20°C, и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют диизопропилэтиламин (44 мкл) и метансульфонилхлорид (10 мкл), и смесь перемешивают при -10°C в течение 1 ч. Туда добавляют диизопропиламин (91 мкл) и хлортриметилсилан (40 мкл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Кроме того, туда добавляют раствор тиоацетата S-калия (92 мг) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) при -10°C, карбонат калия (211 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавляют к реакционной смеси, смесь экстрагируют смешанным растворителем этилацетат и гексан (1:1), и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (1 мл), туда добавляют метил 4-йодбутаноат (72 мг) и карбонат калия (86 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=4:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,55 (м, 2H), 4,68 (м, 2H), 4,30-3,70 (м, 5H), 3,67 (с, 3H), 3,46 (м, 2H), 2,60-2,40 (м, 4H), 2,23 (м, 2H), 2,10-1,40 (м, 26H), 1,13 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,96 (м, 3H).
Пример 1: метил 4-((2-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)этил)тио)бутаноат [соединение (1)-1]
3
К метил 4-((2-((1R,2R,3R,5S)-5-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)этил)тио)бутаноату (70 мг), синтезированному в Ссылочном примере 13, добавляют этилацетат (0,8 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл), туда медленно добавляют раствор SO-пиридина (63 мг) в диметилсульфоксиде (0,67 мл) при 0°C, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем смесь разбавляют этилацетатом и разделяют добавлением воды. Органический слой промывают 1N хлористоводородной кислотой и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=93/7-20/80) с получением соответствующей простой эфирной формы 5-оксо-бис ТГП (52 мг). К простой эфирной форме 5-оксо-бис ТГП (52 мг) добавляют ТГФ (0,2 мл) и 65% уксусную кислоту (3,6 мл), и смесь перемешивают при 45°C в течение 1 ч, разбавляют водой и экстрагируют смешанным растворителем гексан и этилацетат (1:1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и сушат при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=50:50-35:65) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,64 (дддд, J=15,1, 15,1, 8,0, 6,9 Гц, 2H), 4,12-4,03 (м, 2H), 3,70 (с, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,76 (дд, J=7,5, 6,6 Гц, 1H), 2,62 (дт, J=7,2, 3,2 Гц, 2H), 2,51 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,39-2,10 (м, 7H), 2,10-1,61 (м, 7H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример 2: метил (2E)-4-((2-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)этил)тио)бут-2-еноат [соединение (1)-2]
Указанное в заголовке соединение получают синтезом по методике Ссылочного примера 13 и Примера 1 с применением метил 4-бром-2-бутеноата вместо метил 4-йодбутаноата из 2-((1S,2R,3R,5S)-5-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)этанола, синтезированного в Ссылочном примере 12.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,86 (ддд, J=15,6, 7,6, 7,6 Гц, 1H), 6,07 (дт, J=15,6, 9,5 Гц, 1H), 5,92-5,56 (м, 2H), 4,30-4,00 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,60-3,00 (м, 2H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,70-2,08 (м, 9H), 2,05-1,64 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,02-0,95 (м, 3H).
Пример 3: метил ((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3RS,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептаноат [соединение (1)-3]
Метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,4S)-4-метил-3-оксонон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноат (44 мг), синтезированный в Ссылочном примере 10, растворяют в метаноле (0,5 мл), туда добавляют гептагидрат хлорида церия (9,5 мг) и боргидрид натрия (1,9 мг) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, разделяют добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде (1 мл), туда добавляют 3,4-дигидро-2H-пиран (10,5 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,73 мг) при 0°C, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяют добавлением этилацетата и насыщенного водного гидрокарбоната натрия, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют метанол (0,5 мл) и карбонат калия (10,6 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяют добавлением этилацетата и насыщенного водного раствора хлорида аммония, и водный слой экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=84:16-50:50) с получением метил 7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3RS,4S)-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноата (33 мг). Полученное соединение обрабатывают по методике Примера 1 с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,75-5,55 (м, 2H), 4,22-3,98 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,75 (дд, J=18,4, 7,2 Гц, 1H), 2,43-1,28 (м, 22H), 1,12 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 4: 7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-3-гидрокси-4-метилгепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-гидрокси-5-оксоциклопентил)гептановая кислота [соединение (1)-9]
7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гепт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептановую кислоту (70,9 мг), синтезированную в Ссылочном примере 7, растворяют в ацетоне и туда по каплям добавляют 2,67 M реагента Джонса (70,8 мкл) при -20°C. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем туда добавляют реагент Джонса (7,1 мкл), и смесь далее перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь разделяют добавлением 2-пропанола (0,15 мл), диэтилового эфира (10 мл) и воды (6 мл). Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, и органические слои объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением простой эфирной формы оксо-бис ТГП (53,7 мг) в виде неочищенного продукта.
Полученную простую эфирную форму оксо-бис ТГП в виде неочищенного продукта (53,7 мг) растворяют в ТГФ (0,252 мл), туда добавляют 65% водный раствор уксусной кислоты (2,52 мл), и смесь перемешивают при 45°C в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду добавляют к реакционной смеси, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:2-только этилацетат-этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (29,5 мг).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,69 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,2, 8,8, 1H), 4,13-4,03 (м, 2H), 2,75 (дд, J=18,4, 7,2 Гц, 1H), 2,43-1,20 (м, 22 H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,75-0,71 (м, 2H), 0,63-0,59 (м, 2H).
Пример 5: (2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-3-гидрокси-4-метилгепт-1-ен-6-ин-1-ил)-3-гидрокси-5-оксоциклопентил)гепт-2-еновая кислота [соединение (1)-10]
Указанное в заголовке соединение синтезируют окислением Джонса с последующей реакцией деТГП по методике Примера 4 с применением (2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-циклопропил-4-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)гепт-1-ен-6-ин-1-ил)-5-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гепт-2-еновой кислоты, синтезированной в Ссылочном примере 9. Выход: 66,4%.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,98 (дт, J=15,6, 6,9 Гц, 1H), 5,98 (шс, 2H), 5,77 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,58 (дддд, J=15,3, 15,3, 7,4, 6,8 Гц, 2H), 4,05-3,93 (м, 2H), 2,71 (дд, J=18,2, 7,4 Гц, 1H), 2,40-1,00 (м, 16H), 0,89 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,71-0,67 (м, 2H), 0,59-0,55 (м, 2H).
Пример 6: 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановая кислота [соединение (1)-6]
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике Ссылочного примера 6, Ссылочного примера 7 и Примера 4 из метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,4S)-4-метил-3-оксонон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноата, синтезированного в Ссылочном примере 10.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,65 (дддд, J=15,3, 15,3, 8,3, 7,2 Гц, 2H), 4,12-4,01 (м, 2H), 2,74 (дд, J=18,0, 7,2 Гц, 1H), 2,45-1,96 (м, 11H), 1,79 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 4H), 1,40-1,30 (м, 7H), 1,13 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 7: (2E)-7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гепт-2-енов кислот [соединение (1)-7]
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике Ссылочного примера 6, Ссылочного примера 7, Ссылочного примера 8, Ссылочного примера 9 и Примера 5 из метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-((1E,4S)-4-метил-3-оксонон-1-ен-6-ин-1-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)гептаноата, синтезированного в Ссылочном примере 10.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,01 (дт, J=15,4, 7,0 Гц, 1H), 5,80 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,62 (дддд, J=15,3, 15,3, 8,2, 7,7 Гц, 2H), 4,08-3,80 (м, 2H), 2,73 (дд, J=18,3, 7,5 Гц, 1H), 2,46-1,70 (м, 11H), 1,87-1,30 (м, 8H), 1,14 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,94 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 8: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептаноат [соединение (1)-4]
Простую эфирную форму оксо-бис ТГП (250 мг), полученную как промежуточное соединение в Примере 6, по методике Примера 4 растворяют в ацетоне (4,5 мл), и туда по каплям добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он (20,8 мг) при 0°C. Туда добавляют йодид натрия (68,4 мг) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (82,2 мг), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан-гексан:этилацетат=16:84-только этилацетат-этилацетат:метанол=98:2) с получением сложный эфирной формы (278 мг). Затем ТГФ (0,95 мл) и 65% водный раствор уксусной кислоты (9,5 мл) добавляют к полученной сложной эфирной форме (278 мг), и смесь перемешивают при 45°C в течение 1 ч. Воду добавляют к реакционной смеси и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1-1:5-только этилацетат-этилацетат:метанол=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (168,2 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,64 (дддд, J=15,2, 15,2, 8,4, 7,1 Гц, 2H), 4,83 (с, 2H), 4,13-3,99 (м, 2H), 2,74 (дд, J=17,7, 7,5 Гц, 1H), 2,46-1,94 (м, 11H), 1,85-1,19 (м, 14H), 1,13 (д, J=7,4 Гц, 3H), 0,95 (д, J=4,2 Гц, 3H).
Пример 9: 3,3-диметил-2-оксобутил 7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептаноат [соединение (1)-5]
Простую эфирную форму оксо-бис ТГП (200,9 мг), полученную как производное соединение в Примере 6 по методике Примера 4, растворяют в ацетоне (3,7 мл), и туда добавляют 1-хлорпинаколон (28,2 мг), йодид натрия (14 мг) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (16,6 мг) при 0°C, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (только гексан-гексан:этилацетат=16:84-только этилацетат-этилацетат:метанол=95:5) с получением сложной эфирной формы (163,6 мг). Затем ТГФ (0,95 мл) и 65% водный раствор уксусной кислоты (9,5 мл) добавляют к полученной сложной эфирной форме (21,6 мг) и смесь перемешивают при 45°C в течение 2,5 ч. Воду добавляют к реакционной смеси, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=3:1-только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (116,6 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,76-5,57 (м, 2H), 4,88 (с, 2H), 4,18-4,00 (м, 2H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,46-1,95 (м, 10H), 1,85-1,17 (м, 12H), 1,21 (д, J=4,7 Гц, 9H), 1,14 (дт, J=7,4, 4,7 Гц, 3H), 0,97 (дд, J=6,9, 4,5 Гц, 3H).
Пример 10: 2,2-дифтор-7-((1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-((1E,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилнон-1-ен-6-ин-1-ил)-5-оксоциклопентил)гептановая кислота [соединение (1)-8]
Указанное в заголовке соединение синтезируют по методике Ссылочного примера 4-Ссылочного примера 7 и Примера 4 из метил 7-((1R,2R,3R,5S)-5-ацетокси-2-гидроксиметил-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)циклопентил)-2,2-дифторгептаноата, синтезированного в Ссылочном примере 11.
1
19
3
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,60 (дддд, J=15,2, 15,2, 8,4, 7,4 Гц, 2H), 4,03 (дд, J=17,2, 8,4 Гц, 1H), 3,97 (т, J=7,6 Гц, 1H), 2,86-2,65 (м, 1H), 2,51-1,88 (м, 9H), 1,74 (м, 1H), 1,72-1,17 (м, 11H), 1,12 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 3H). F ЯМР (282,65 M Гц, CDOD) δ -106,42 (т, J=15,4 Гц, 2F).
Пример получения 1: производство таблетки
1) соединение (1) 0,003 г
2) лактоза 50 г
3) кукурузный крахмал 15 г
4) карбоксиметилцеллюлоза кальция 44 г
5) стеарат магния 1 г
1000 таблеток: всего 110,003 г
Общее количество 1), 2) и 3) и 30 г of 4) перемешивают с водой, сушат в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г 4) и 1 г 5), и смесь штампуют на таблетирующй машине. Таким образом, получают 1000 таблеток, содержащих 3 мкг примера соединения на таблетку.
Пример получения 2: Производство капсул
1) соединение (1) 0,003 г
2) тонкоизмельченная целлюлоза 10 г
3) лактоза 19 г
4) стеарат магния 1 г
всего: 30,003 г
1), 2), 3) и 4) смешивают и засыпают в желатиновые капсулы с получением 1000 капсул, содержащих 3 мкг примера соединения на капсулу.
Экспериментальный пример 1: Оценка ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов человека
(1) Получение насыщенной человеческими тромбоцитами плазмы
4
С применением 3,8% масс./об. цитрата натрия в качестве антикоагулянта, образцы крови собирают из плечевой вены человека в соотношении раствор цитрата:кровь (объемном отношении)=1:9, и верхний слой насыщенной тромбоцитами плазмы (НТП) собирают центрифугированием (120×g, 10 мин). Бедную тромбоцитами плазму (БТП) получают из свободной от НТП крови центрифугированием (1700×g, 10 мин). Количество тромбоцитов в НТП измеряют и доводят до 25×10/ мкл разведением БТП.
(2) Измерение способности к агрегации тромбоцитов
Способность к агрегации тромбоцитов измеряют на тромбоцитном агрегометре (PRP313 M, IMI Co., Ltd.) по способу Борна (Nature, 1962, vol. 194, pp,927-929). НТП (190 мкл) помещают в стеклянную кювету и устанавливают на тромбоцитный агрегометр. Затем 5 мкл соединения в соответствии с данным изобретением, лимапроста (вещество для положительного контроля) или контрольного носителя (0,25% объемн. диметилсульфоксида [ДМСО]) добавляют в качестве тестируемого вещества, и смесь инкубируют при 37°C в течение 10 мин. ADP (LMS Co., Ltd.) (5 мкл) добавляют в качестве агента для агрегации тромбоцитов в количестве 3 мкмоль/л в конечной концентрации для того, чтобы вызвать агрегацию, и измеряют максимальную реакцию агрегации.
(3) Оценка ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов
50
50
Степень ингибирования тромбоцитов тестируемым веществом определяют через определение максимальной степени агрегации как 100%, и значение IC определяют с применением "Dx расчета (линейное сглаживание): не-логит преобразование " система SAS, версия 9.1.3 (Stat Preclinica Client Ver. 1,1 SAS Institute Japan, Ltd.). Более того, относительную активность (%) каждого тестируемого вещества рассчитывают через определение активности IC лимапроста как 100.
Результаты показаны в таблице 1. Как показано в таблице 1, соединение в соответствии с данным изобретением демонстрирует очень высокую эффективность в тесте ингибирования агрегации тромбоцитов in vitro, и некоторые из них демонстрируют активность не менее, чем в 10 раз выше, чем у лимапроста.
[Таблица 1]
Тестируемое вещество
Относительная активность (%)
соединение (1)-4
643
соединение (1)-5
161
соединение (1)-6
923
соединение (1)-7
1319
соединение (1)-9
1200
соединение (1)-10
1481
лимапрост
100
Экспериментальный пример 2: Оценка ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов крыс in vitro
(1) Полученные насыщенной тромбоцитами плазмы крыс
4
По методике указанного выше Экспериментального примера 1 (1), образцы крови собирают из артерии живота 8-9-недельных самцов крыс SD. НТП разбавляют БТП, и количество тромбоцитов доводят до 63,2×10/мкл.
(2) Измерение способность агрегации тромбоцитов
По методике указанного выше Экспериментального примера 1 (2), за исключением того, что конечная концентрация ADP составляет 2 мкмоль/л, соединение в соответствии с данным изобретением, простагландин E1 (PGE1: вещество для положительного контроля) или контрольный носитель добавляют в качестве тестируемого вещества, и измеряют максимальную агрегацию.
(3) Оценка ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов
50
50
По методике указанного выше Экспериментального примера 1 (3), значения IC определяют из степени ингибирования агрегации тестируемым веществом, и относительную активность (%) каждого тестируемого вещества рассчитывают через определение значения активности IC PGE1 как 100.
Результаты показаны в таблице 2. Соединение в соответствии с данным изобретением демонстрирует высокую эффективность в тесте ингибирования агрегации тромбоцитов у крыс in vitro. Все соединения (1)-1 - (1)-3, применяемые для тестирования, являются диастереомерными смесями R формы и S формы стереохимии гидроксигруппы на ω-цепи. Поэтому если от смеси отделяют только эффективную активную форму (один из диастереомеров) и проводят указанный выше тест, активность может даже удваиваться.
[Таблица 2]
Тестируемое вещество
Относительная активность (%)
соединение (1)-1
169
соединение (1)-2
62
соединение (1)-3
2175
соединение (1)-8
817
PGE1
100
Экспериментальный пример 3: Оценка стойкого ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов морских свинок ex vivo
50
(1) Измерение значения IC
50
В качестве тестируемого вещества, однократную пероральную дозу соединения в соответствии с данным изобретением (3 дозы 79, 132 и 263 нмоль/кг), лимапроста (вещество для положительного контроля: 3 дозы 79, 263 и 789 нмоль/кг) или контрольный носитель (вода для инъекций, содержащая 0,26% об. ДМСО) вводят в дозе 10 мл/кг 4-10-недельным самцам морских свинок Hartley. Образцы крови собирают из артерии живота через 4 ч, измеряют способность агрегации тромбоцитов и рассчитывают значение IC из ингибирования агрегации (агрегацию вызывают 0,5 мкмоль/л ADP) по методике указанного выше Экспериментального примера 1 (3).
(2) Введение тестируемого вещества и получение насыщенной тромбоцитами плазмы
50
4
Вводят однократную пероральную дозу, демонстрирующую значение IC, определенную в указанном выше тесте (1) соединения (1)-7 (168 нмоль/кг), соединения (1)-9 (178 нмоль/кг), соединения (1)-10 (187 нмоль/кг) или лимапроста (266 нмоль/кг). Образцы крови собирают из артерии живота морских свинок через 1, 2, 4, 6, 10, 16 и 24 ч. НТП разводят БТП, и количество тромбоцитов доводят до около 60×10/мкл по методике указанного выше Экспериментального примера 1(1) (n=3-4).
(3) Измерение агрегации тромбоцитов
По методике указанного выше Экспериментального примера 1 (2), способность агрегации тромбоцитов измеряют по способу Борна. НТП (190 мкл) помещают в стеклянную кювету, устанавливают на тромбоцитный агрегометр и инкубируют при 37°C в течение 10 мин. Добавляют ADP (10 мкл) в качестве агента агрегации в дозе 0,5 мкмоль/л в конечной концентрации для начала агрегации, и измеряют максимальную реакцию агрегации.
(4) Оценка стойкого ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов
50
Максимальную степень ингибирования агрегации тестируемым соединением на основе максимальной степени ингибирования контрольной группы как 0% определяют из максимальной степени коагулирования тестируемого вещества при расчете значений IC. Более того, в графике показаны изменения максимальной степени ингибирования агрегации в течение времени, где вертикальная ось показывает максимальную степень ингибирования агрегации (%) и горизонтальная ось показывает время (ч) после введения тестируемого вещества, площадь между линией, соединяющей точки максимальных степеней ингибирования агрегации, нанесенные в каждый момент измерения, и горизонтальной осью определяют как ППК. Кроме того, расчетное время, в которое максимальная степень ингибирования агрегации становится 0% на графике, определяют как время, в которое ингибирование агрегации прекращается (ингибирование 0 ч).
Результаты показаны в таблице 3. Как показано в таблице 3, при тестировании ингибирующего действия на агрегат тромбоцитов у морских свинок ex vivo, соединения в соответствии с данным изобретением показывают более высокую ППК через 1 ч после введения к ингибированию 0 ч (ППК: 1-ингибирование 0 ч), чем лимапрост. Было подтверждено, что соединения в соответствии с данным изобретением обладают более мощным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, чем лимапрост. При оценке максимальной степени агрегирования через 6 ч после введения в качестве коэффициента стойкости активности, соединения в соответствии с данным изобретением показали большие значения ППК через 6 ч после введения до ингибирования 0 ч (ППК: 6-ингибирование 0 ч) и большее время до исчезновения ингибирования агрегации (ингибирование 0 ч) по сравнению с лимапростом. Поэтому подтверждено, что соединения в соответствии с данным изобретением превосходят лимапрост по стойкости эффективности.
[Таблица 3]
Тестируемое вещество
Ингибирование 0 ч(ч)
ППК:1-ингибирование 0 ч(% относительно лимапроста)
ППК:6-ингибирование 0 ч(% относительно лимапроста)
соединение (1)-7
>24
713(202)
526(359)
соединение (1)-9
19,7
627(178)
401(273)
соединение (1)-10
>24
719(204)
508(346)
лимапрост
12,1
353(100)
147(100)
Экспериментальный пример 4: Оценка усиления действия на кровоток в конском хвосте крысы
(1) Введение тестируемого вещества
Соединение в соответствии с данным изобретением или лимапрост (вещество для положительного контроля) в качестве тестируемого вещества вводят в дозе 0,263, 0,789 и 2,63 нмоль/кг теоретически самцам крыс Slc:Wistar (масса тела: около 200-250 г) в хвостовую вену со скоростью потока 0,2 мл/мин в течение 10 мин с помощью инфузионного насоса (модель 11, Harvard Apparatus). Носитель (1% об. ДМСО-физиологический раствор) также вводят контрольной группе (5-6 мышей в каждой группе).
(2) Измерение кровотока в конском хвосте
Крыс фиксируют в положении лежа ничком под анестезией галотаном и поддерживают тепло нагревателем (Nippon Medical & Chemical Instruments Co., Ltd.). Нижнюю часть спины крыс выбривают, рассекают для обнажения позвоночника, иссекают дужку позвоночника пятого поясничного позвонка и обнажают конский хвост. Кровоток в конском хвосте измеряют лазерным флуометром Допплер (TBF-LN1, Unique Medical Co., Ltd.) через неконтантный датчик (LP-NC специальный тип, Unique Medical Co., Ltd.), зафиксированный перпендикулярно положению обнаженного конского хвоста в 1 мм от поверхности перед введением каждого тестируемого вещества до 60 мин после введения. Открытую рану заполняют жидким парафином для предотвращения высыхания обнаженного конского хвоста.
(3) Анализ данных
Полученные данные вводят в персональный компьютер через PowerLab8/30 (зарегистрированная торговая марка, ML870, ADInstruments) каждые 1/400 секунды и анализируют с применением LabChart (зарегистрированная торговая марка, ADInstruments). Анализ моментов времени проводят до введения (введение 0 мин) и через 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 30, 40, 50 и 60 мин после введения, или до введения (введение 0 мин) и через 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 60 мин после введения. Среднее значение для 10 секунд в каждый момент времени принимают за результат измерения, и степень изменения (%) относительно значения до введения получают следующим уравнением.
Степень изменения (%)=(значение измерения в каждый момент времени после введения - значение измерения до введения)/значение измерения до введения × 100
Более того, разница в степени изменения (%) относительно контрольной группы в каждый момент времени [Δ степени изменения (%)] рассчитывают в следующем уравнении, и максимальное значение изменения Δ степени изменения принимают как максимальную степень изменения.
Δ степени изменения (%)=степень изменения каждого индивидуума в каждый момент времени - средняя скорость изменения контрольной группы
20
20
Из максимальной степени изменения в каждой дозе тестируемого вещества определяют дозу, при которой кровоток в конском хвосте повышается на 20% (значение ED) уравнением линейной регрессии, и относительную активность (%) каждого тестируемого вещества рассчитывают на основе активности значения ED лимапроста как 100.
Результаты показаны в таблице 4. Соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют высокую эффективность при тестировании кровотока в конском хвосте крыс.
[Таблица 4]
Тестируемое вещество
Относительная активность (%)
соединение (1)-4
147
соединение (1)-6
383
соединение (1)-7
375
соединение (1)-9
311
соединение (1)-10
550
лимапрост
100
[Промышленная применимость]
Производное простагландина в соответствии с данным изобретением применяют в качестве активного ингредиента лекарственного средства. Лекарственное средство, содержащее производное простагландина в соответствии с данным изобретением в качестве активного ингредиента, применяют в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения расстройств кровотока, особенно, лекарственного средства для профилактики или лечения расстройства кровотока, связанного со стенозом позвоночного канала или хронической закупоркой артерий.
Эта заявка основана на заявке на патент №2016-094196, поданной в Японии, содержание которой включено сюда полностью.