КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ НЕБИВОЛОЛ
COMPOSITIONS CONTAINING NEBIVOLOL

Данная заявка является частичным продолжением заявки с регистрационным № 11/141235, поданной 31 мая 2005 года, которая основана на и по которой испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с регистрационным № 60/577423 на имя Eric Davis, John O'Donnell, Peter Bottini, поданной 4 июня 2004 года.
Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим небиволол и один или более других активных агентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим небиволол и один или более сердечно-сосудистых агентов для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.
Предпосылки изобретения
Гипертензия является главной проблемой со здоровьем в США. Приблизительно 50 миллионов американцев имеют повышенное кровяное давление, определяемое как систолическое кровяное давление (СКД) ≥140 мм рт. ст. или диастолическое кровяное давление (ДКД) ≥90 мм рт. ст. В дополнение, лица с кровяным давлением 120/80 мм рт. ст. или выше обладают повышенным риском развития гипертензии и считается, что они находятся в «предгипертоническом» состоянии. Тяжесть гипертензии на сегодняшний момент классифицируется по стадиям, со стадией 1, охватывающей пределы кровяного давления от 140/90 до 159/99 мм рт. ст., и стадией 2, включающей кровяное давление ≥160/100 мм рт. ст.
Начало гипертензии (только диастолической или в комбинации с систолической) обычно происходит от 25 до 55 лет. Риск развития гипертензии более резко увеличивается с возрастом. Согласно данным CDC в США 68,3% мужчин в возрасте от 65 до 74 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics) и 70,7% мужчин в возрасте более 75 лет страдают гипертензией в США. (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics). В дополнение, в США 73,4% женщин в возрасте от 64 до 74 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics) и 84,9% женщин в возрасте более 75 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics).
Существует необходимость в фармацевтических композициях, которые стимулируют, усиливают или потенцируют образование эндотелиальной окиси азота, особенно композициях, которые продуцируют увеличенные уровни окиси азота у чернокожих американцев.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую небиволол и по меньшей мере один активный агент. В следующем варианте осуществления изобретения по меньшей мере одним из активных агентов является сердечно-сосудистый агент. В следующем варианте осуществления изобретения по меньшей мере один сердечно-сосудистый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АСЕ (ингибиторов ангиотензин II-конвертирующего фермента), ARB (антагонистов (блокаторов) рецептора ангиотензина II), адренергических блокаторов, адренергических агонистов, агентов против феохромоцитомы, противоаритмических средств, антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, антигипертензивных средств, противолипидемических агентов, средств против диабета, противовоспалительных агентов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов СЕТР, ингибиторов COX-2, прямых ингибиторов тромбина, диуретиков, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов HMG Со-А редуктазы, инотропных агентов, ингибиторов ренина, вазодилататоров, вазопрессоров, веществ, разбивающих AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторов образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин) и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения другой сердечно-сосудистый агент является ингибитором ACE или ARB. В следующем варианте осуществления изобретения другой сердечно-сосудистый агент включает ингибитор ACE и ARB. В следующем варианте осуществления изобретения ингибитор ACE выбран из группы, состоящей из алацеприла, беназеприла, каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, эналаприла, эналаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, рамиприлата, спираприла, темокаприла, трандолаприла. В следующем варианте осуществления изобретения ингибитором ACE является эналаприл, рамиприл или рамиприлат. В следующем варианте осуществления изобретения другим сердечно-сосудистым агентом является ARB, выбранный из группы, состоящей из кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лосартана, валсартана.
В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит количество небиволола в пределах примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В следующем варианте осуществления изобретения количество ингибитора ACE может находиться в пределах примерно от 0,5 мг до примерно 80 мг, и/или количество ARB может находиться в пределах примерно от 1 мг до примерно 1200 мг.
В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит небиволол и только один другой активный агент. В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит небиволол и только один сердечно-сосудистый агент. В следующем варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов АСЕ (ингибиторов ангиотензин II-конвертирующего фермента), ARB (антагонистов (блокаторов) рецептора ангиотензина II), адренергических блокаторов, адренергических агонистов, агентов против феохромоцитомы, агентов против стенокардии, противоаритмических средств, антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, антигипертензивных средств, противолипидемических агентов, средств против диабета, противовоспалительных агентов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов СЕТР, ингибиторов COX-2, прямых ингибиторов тромбина, диуретиков, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов HMG Со-А редуктазы, инотропных агентов, ингибиторов ренина, вазодилататоров, вазопрессоров, веществ, разбивающих AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторов образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, таких как пимагедин). В следующем варианте осуществления изобретения другим сердечно-сосудистым агентом является ингибитор ACE или ARB.
В следующем варианте осуществления изобретения изобретение включает способ лечения субъекта от сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающий введение субъекту эффективного количества небиволола в комбинации с по меньшей мере одним сердечно-сосудистым агентом. В следующем варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, гипертензии, сахарного диабета, гипергомоцистеинемии, сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
В другом аспекте настоящее изобретение включает способ предотвращения сердечно-сосудистого заболевания, предусматривающий введение субъекту эффективного количества небиволола в комбинации с по меньшей мере одним сердечно-сосудистым агентом. В следующем варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфарктов миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемической болезни сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарных артерий, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, транзиторных ишемических атак, цереброваскулярных событий, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, легочного отека и сосудистых осложнений при использовании медицинских устройств.
В другом аспекте настоящее изобретение включает набор, содержащий эффективное количество небиволола в комбинации с эффективным количеством другого сердечно-сосудистого агента.
Даже хотя небиволол обладает β-блокирующими свойствами, небиволол отличается от других классических β-блокаторов тем, что он является высокоселективным в отношении β1-адренергических рецепторов, а также обладает вазодилатирующими эффектами, связанными с его действием на эндотелиальный оксид азота. Полагают, что небиволол увеличивает уровни окисида азота в сосудистом эндотелии через биохимический путь L-аргинин-оксид азота, и было показано, что он улучшает эндотелиальную функцию и улучшает пластичность кровяных сосудов. Также было показано, что небиволол обладает антиоксидантными характеристиками, которые являются благоприятными для нормального функционирования сосудистого эндотелия. Такие характеристики делают небиволол эффективным антигипертензивным агентом с благоприятным действием на сосудистый эндотелий и сердечно-сосудистую систему. Было показано, что небиволол является полезным при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция. Частично настоящее изобретение включает композицию, содержащую небиволол и по меньшей мере один другой сердечно-сосудистый агент, который, как полагают, действует по другому механизму и является полезным для лечения и/или предотвращения сосудистых заболеваний, характеризующихся недостаточностью оксида азота. Данное изобретение также описывает способ снижения смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями у чернокожих пациентов, предусматривающий введение чернокожему пациенту терапевтически эффективного количества небиволола или его фармацевтической соли и по меньшей мере одного другого сердечно-сосудистого агента. Данное изобретение также относится к способу улучшения высвобождения NO у чернокожих пациентов, нуждающихся в этом, предусматривающему введение чернокожим пациентам терапевтически безопасного и эффективного количества небиволола или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого сердечно-сосудистого агента, достаточного для улучшения высвобождения NO. Данное изобретение дополнительно описывает способ улучшения переносимости физической нагрузки или улучшения качества жизни у чернокожих пациентов, нуждающихся в этом, предусматривающий введение чернокожим пациентам терапевтически эффективного количества небиволола или его фармацевтической соли и по меньшей мере одного сердечно-сосудистого агента.
Приведенные варианты осуществления настоящего изобретения, другие варианты и их свойства и характеристики будут очевидны из нижеследующих описания, чертежей и пунктов формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 отражено сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки рамиприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).
На фиг.2 отражено сравнение увеличения в высвобождении NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки рамприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).
На фиг.3 отражено сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).
На фиг.4 отражено сравнение увеличения в высвобождении NO из эндотелиальных клеток чернокожих и белых доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).
Подробное описание изобретения
Определения
Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения определенные термины, используемые в описании, примерах и приложенной формуле, собраны в данном описании. Эти определения должны читаться с учетом оставшейся части раскрытия и пониматься так, как понятно специалисту в данной области. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют тоже значение, которое обычно понимается специалистом в данной области.
Единственное число неопределенных существительных, используемое в данном описании, относится к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) из грамматических объектов в единственном числе. В порядке примера, «элемент» означает один элемент или более чем один элемент.
«Примерно в то же самое время» означает, что другое активное соединение(ия) вводится пациенту в пределах примерно тридцати минут от введения одного соединения (небиволола) пациенту. «Примерно в то же самое время» также включает одновременное введение соединений.
Фраза «ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента» или «ингибитор АСЕ», используемая в данном описании, относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из конвертирующих ангиотензин в любую другую форму.
Фраза «антагонист рецептора ангиотензина II» или «ARB» относится к соединению, которое связывает рецепторный участок в ангиотензине II, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, пока присутствует другой рецептор.
Термин «антагонист» является признанным в данной области и относится к соединению, которое связывает рецепторный участок, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, пока присутствует другой лиганд рецептора.
Термин «биодоступный» является признанным в данной области и относится к форме объекта изобретения, которая дает ему возможность или части введенного количества адсорбироваться или включаться или как-либо еще быть физиологически доступными для субъекта или пациента, которым они вводятся.
«Чернокожий» относится к лицу, имеющему африканское происхождение, или афроамериканцу, но не является обязательно ограниченным только лицами африканского происхождения (например, лица, имеющие происхождение из района Карибского бассейна).
«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения и/или соединению, которое является эффективным для достижения своего предназначения.
Фраза «сердечно-сосудистый агент» или «сердечно-сосудистое лекарственное средство» относится к терапевтическому соединению, которое является полезным для лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистых агентов включают ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II-конвертирующего фермента), ARB (антагонисты рецептора ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, агенты против феохромоцитомы, агенты против стенокардии, противоаритмические средства, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипидемические агенты, средства против диабета, противовоспалительные агенты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы COX-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG Со-А редуктазы, инотропные агенты, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазопрессоры, вещества, разбивающие AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин), и их комбинации.
Сердечно-сосудистые заболевания или расстройства относятся к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известным в медицине, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистые заболевания, которые выбраны из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфарктов миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемической болезни сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарных артерий, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, транзиторных ишемических атак, цереброваскулярных событий, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, легочного отека и сосудистых осложнений при использовании медицинских устройств.
Термин «комбинация» относится к двум или более различным активным агентам, которые вводятся примерно в одно и то же время (например, где активные агенты находятся в одном фармацевтическом препарате) или в разное время (например, один агент вводится субъекту перед другим).
Термины «лекарственное средство», «фармацевтически активный агент», «биологически активный агент», «терапевтический агент» или «активный агент» могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к веществу, такому как химическое соединение или комплекс, которые обладают измеряемым физиологическим эффектом на организм, такой как терапевтический эффект при лечении заболевания или расстройства, при введении в эффективном количестве. Дополнительно, когда эти термины используются или когда конкретный активный агент точно определен названием или категорией, становится понятно, что такое изложение имеет целью включение активного агента как самого по себе, а также в виде его фармацевтически приемлемых, фармакологически активных производных или соединений, близко связанных с ним, включая, но без ограничений, соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоизотопы и т.д.
Фраза «эффективное количество» относится к количеству вещества, которое производит некоторый желаемый местный или системный эффект при разумном соотношении польза/риск, применимому к любому лечению. Эффективное количество такого вещества будет варьировать в зависимости от объекта и состояния заболевания, подвергающихся лечению, массы и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, метода введения и т.п., которые могут легко быть определены специалистом в данной области.
«Эндотелиальная дисфункция» относится к нарушенной способности в любом физиологическом процессе, осуществляемом эндотелием, в частности, продукции оксида азота вне зависимости от причины. Ее можно оценить посредством, например, инвазивных методик, таких как, например, реактивность коронарных артерий на ацетилхолин или метахолин и т.п., или посредством неинвазивных методик, таких как, например, измерение кровотока, опосредованная потоком дилатация плечевой артерии с использованием манжеты на руку выше или ниже локтя, ультрасонография плечевой артерии, методики визуализации, измерение циркулирующих биомаркеров, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA), и т.п. Для последнего измерения зависимая от эндотелия опосредованная потоком дилатация будет ниже у пациентов с диагнозом дисфункции эндотелия.
Фраза «эндотелиальная синтетаза оксида азота» или «eNOS» относится к ферментам, которые продуцируют оксид азота.
d
l
Фраза «композиция небиволола» относится к композиции, содержащей небиволол, и эти два понятия могут использоваться взаимозаменяемо. Небиволол является смесью из и  изомеров α,α′-[иминобисметилен]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола]. Композиция может включать по меньшей мере один другой сердечно-сосудистый агент или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или и то, и другое.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» является признанным в данной области и относится к относительно нетоксичным аддитивным солям неорганических и органических кислот соединений, включая, например, соли, которые содержатся в настоящем изобретении.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является признанным в данной области и относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или средству доставки, таким как липиды или твердые наполнители, разбавители, эксципиенты, растворители или инкапсулирующие материалы, задействованные в хранении или транспортировке любой целевой композиции или его компонента из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в плане совместимости с целевой композицией и ее компонентами и не наносить вред пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как полиэтиленгликоль; (11) полиспирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) воду, свободную от пирогенов; (17) изотонический раствор; (18) жидкости для внутривенного вливания, включая, но не ограничиваясь ими, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы в воде и полунормальный физиологический раствор; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических рецептурах.
«Пациент» относится к животным, предпочтительно, млекопитающим, наиболее предпочтительно, к человеку и включает как мужской, так и женский пол.
«Качество жизни» относится к одной или более способностям человека гулять, подниматься по ступенькам, делать работу по дому, активно отдыхать и/или не нуждаться в отдыхе в течение дня, и/или отсутствию проблем со сном или короткости дыхания.
Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является признанным в данной области и относится к введению хозяину одного или более целевых композиций. Если они вводятся до клинических проявлений нежелательного состояния (например, болезни или другого нежелательного состояния животного-хозяина), тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния, тогда как при введении после проявления нежелательного состояния лечение является терапевтическим (т.е. направленным на уменьшение, облегчение или поддержание существующего нежелательного состояния или вызываемых им побочных эффектов).
Термин «взаимосвязь структуры и активности» или «SAR» является признанным в данной области и относится к способу, при котором изменение молекулярной структуры лекарственного средства или другого соединения изменяет его взаимодействие с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другой мишенью и т.п.
Будет понятно, что «замена» или «замещенный» включает подразумеваемое условие, что такая замена находится в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и замены и что замена приводит к стабильному соединению, например, которое спонтанно не претерпевает превращений, таких как реакции перегруппировки, циклизация, элиминирования или другие реакции.
Термин «замещенный» также предусматривает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, углеродные циклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, такие, как описано выше. Допустимые заместители могут быть единичными или множественными, одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в данном описании, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Настоящее изобретение не должно быть ограничено никаким образом только допустимыми заместителями органических соединений.
Термин «синтетический» является признанным в данной области и относится к получению in vitro путем химического или ферментативного синтеза.
Фраза «терапевтический эффект» является признанной в данной области и относится к местному или системному эффекту у животных, особенно у млекопитающих, и более конкретно у человека, вызванному фармакологически активным веществом. Этот термин поэтому означает любое вещество, предназначенное для применения в диагностике, курсе лечения, смягчении, лечении или предотвращении заболевания или в усилении желаемого физического или психического развития и/или состояния у животного или человека. Фраза «терапевтически эффективное количество» означает, что количество такого вещества, дающее некоторый желаемый местный или системный эффект при приемлемом соотношении польза/риск, является полезным при любом лечении. Терапевтически эффективное количество такого вещества будет варьировать в зависимости от объекта и состояния заболевания, подлежащих лечению, массы и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены специалистом в данной области.
Термин «лечение» является признанным в данной области и относится к курсу лечения, а также к облегчению по меньшей мере одного симптома любого состояния или болезни.
Небиволол
d
l
d
1
Небиволол является лекарственным средством, блокирующим β-рецептор, которое представляет собой смесь - и -энантиомеров, из которых -небиволол является высокоселективным антагонистом β-рецептора.
d
-небиволол
l
-небиволол
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Circulation
Circulation
Br. J. Clin. Pharmac.
Circulation
Circulation
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology
British Journal of Clinical Pharmacology
2
В дополнение к свойствам блокирования β-рецептора было показано, что небиволол вызывает зависимую от эндотелия вазодилатацию у субъектов как с нормальным, так и повышенным давлением. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen CP, Dupont AG, Nueten LV, Wooding SJ, Ritter JM.,. 1995;274:1067-1071; Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM., , 2001;104:511-514; Breeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, van Breda E, Reneman RS, van Der Zee R.,  2000;102:677-684. Bowman, A.J., CPL-H Chen, GA Ford.  1994; 38:199-204. На экспериментальных моделях было показано, что небиволол стимулирует высвобождение NO через опосредованную β-адренергическим рецептором продукцию NO и/или отток АТФ с последующей стимуляцией опосредованного рецептором P2Y-пурина высвобождения NO. Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, van Breda E, Reneman RS, van Der Zee R., , 2000;102:677-684; Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M, Jankowski M, Martyniec L, Angielski S, Malinski T., , 2003; 107:2747-2752. Также было опубликовано, что небиволол ингибирует разъединение NO-синтетазы и дает системный антиоксидантный эффект. Mollnau H, Schulz E, Daiber A, Baldus S, Oelze M, August M, Wendt M, Walter U, Geiger C, Agrawal R, Kleschyov AL, Meinertz T, Thomas Munzel T., . 2003;23:615-621; Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, Tsikas D, Frolich JC., , 2000;50:377-379.
Композиции, содержащие небиволол
Частично настоящее изобретение включает композиции, содержащие небиволол и по меньшей мере один другой активный агент, где по меньшей мере один другой активный агент является сердечно-сосудистым агентом. Количество каждого сердечно-сосудистого агента, присутствующего в композиции, может варьировать в зависимости от числа переменных, таких как возраст, масса, пол и состояние здоровья. В общем, дозировка сердечно-сосудистых агентов будет, как правило, находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, конкретно в пределах примерно от 1 нг до примерно 0,1 г на кг и более конкретно, в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг. В другом варианте осуществления изобретения количество небиволола в композициях настоящего изобретения может быть любым примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В одном примере, когда другой сердечно-сосудистый агент является ингибитором ACE, количество ингибитора ACE может быть любым от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда другим сердечно-сосудистым агентом является ARB, количество ARB может быть любым примерно от 1 мг до примерно 1200 мг. Количество другого сердечно-сосудистого агента будет зависеть частично от того, какой конкретно сердечно-сосудистый агент применяется.
В дополнение к ингибиторам ACE и ARB дополнительные сердечно-сосудистые агенты включают, но не ограничиваются ими, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, агенты против феохромоцитомы, агенты против стенокардии, противоаритмические средства, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипидемические агенты, средства против диабета, противовоспалительные агенты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы COX-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG Со-А редуктазы, инотропные агенты, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазопрессоры, вещества, разбивающие AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебриум, см. USP 6458819), и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования расширенных конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин). Сердечно-сосудистые агенты, попадающие в эти общие категории, описаны в примерах ниже:
«Антагонисты ангиотензин II-конвертирующих ферментов (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB)»
«Антагонисты рецептора ангиотензина II» (ARB) являются соединениями, которые отрицательно влияют на активность ангиотензина II посредством связывания с рецепторами ангиотензина II и отрицательного влияния на его активность. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются по ренин-ангиотензиновому биохимическому пути. Процесс синтеза инициируется, когда фермент ренин действует на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, продуцируя декапептид ангиотензин I. Ангиотензин конвертируется (превращается) с помощью ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) в ангиотензин II (октапептид ангиотензин-[1-8]). Последний является активным веществом-предшественником, являющимся первопричиной в нескольких формах гипертензии у различных видов млекопитающих, например у человека.
Антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB) хорошо известны и включают пептидные соединения и непептидные соединения. Большинство антагонистов рецептора ангиотензина II является слегка модифицированными соединениями, принадлежащими к тому же классу, в которых агонистическое действие ослаблено с помощью замены фенилаланина в положении 8 на некоторые другие аминокислоты; стабильность может быть усилена с помощью других замен, которые снижают разрушение in vivo.
2
Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают: пептидные соединения (например, саралазин и родственные аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазолацетата, включая 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлордибензил)имидазол-5-уксусную кислоту (см., Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 1-7 (1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновую кислоту и ее производные-аналоги (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенол и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазоконденсированные 7-членные кольцевые гетероциклы (патент США № 5064825); пептиды (например, патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, патент США № 4302386) и аралкилимидазольные соединения, такие дифенилметил замещенные имидазолы (например, EP 253310, 20 января, 1988); ES8891 (N-морфолиноацетил-(-1-нафтил)-L-аланил-(4,тиазолил)-L-аланил(35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (E-альфа-2-[2-бутил-l-(карбоксифенил)метил]-1H-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановая кислота, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa.); лосартан (DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceutical Company); ремикирин (RO42-5892, F. Hoffman LaRoche A G); A агонисты (Marion Merrill Dow) и определенные непептидные гетероциклы (G. D. Searle and Company). Другие неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, лосартан и валсартан. Другие ARB могут быть идентифицированы с использованием стандартных методов анализа, известных специалисту в данной области.
«Ангиотензинконвертирующий фермент» (АСЕ) является ферментом, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АСЕ включают аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и трипептиды, и антитела к АСЕ, которые нарушают работу в ренин-ангиотензиновой системе посредством ингибирования активности АСЕ, таким образом снижая или уничтожая образование вещества-предшественника ангиотензина II.
Ингибиторы АСЕ используются в медицине для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и заболевания почек. Классы соединений, известных как полезные в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл (патент США № 4105776) и зофеноприл (патент США № 4316906), карбоксиалкилдипептиды, такие как эналаприл (патент США № 4374829), лизиноприл (патент США № 4374829), хинаприл (патент США № 4344949), рамиприл (патент США № 4587258) и периндоприл (патент США № 4508729), карбоксиалкильные дипептидные миметики, такие как цилазаприл (патент США № 4512924) и беназаприл (патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фозиноприл (патент США № 4337201) и трандолаприл. Другие неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают, но не ограничиваются ими, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл.
Адренергические блокаторы
Неограничивающие примеры адренергических блокаторов как α-, так и β-адренергических блокаторов, которые можно использовать в композициях настоящего изобретения, включают бета-адренергические блокаторы, включающие, но не ограниченные ими, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол, гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, толамолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, йохимбин, 2-(3-(1,1-диметилэтил)амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил-HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-илокси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинпропокси)фталид. Определенные выше соединения могут быть использованы в виде изомерных смесей или в их соответствующих левовращающей и правовращающей форме.
Адренергические агонисты
Неограничивающие примеры адренергических агонистов, как α-, так и β-адренергических агонистов, которые можно использовать в композициях настоящего изобретения, включают адрафинил, адреналон, албутерол, амидефрин, апраклонидин, битолтерол, будралазин, карбутерол, кленбутерол, клонидин, клорпреналин, клонидин, циклопентамин, денопамин, детомидин, диметофрин, диоксетедрин, дипивефрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, феноксазолин, формотерол, гуанабенц, гуанфацин, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, мабутерол, мефентермин, метапротеренол, метараминол, метизолин, метоксамин, метилгексанамин, метоксифенамин, мидодрин, модафинил, моксонидин, нафазолин, норепинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксифедрин, оксиметазолин, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пирбутерол преналтерол, прокатерол, пропилгекседрин, протокилол, псевдоэфедрин, репротерол, рилменедин, римитерол, ритодрин, салметерол, солтеренол, синефрин, талипексол, тербуталин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, третохинол, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, тирамин, ксамотерол, ксилометазолин и их смеси.
Агенты против феохромоцитомы
Включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические средства.
Средства против стенокардии
Включают, но не ограничиваются ими, амлодипина безилат, амлодипина малеат, бетаксолола гидрохлорид, бевантолола гидрохлорид, бутопрозина гидрохлорид, карведилол, цинепазета малеат, метопролола сукцинат, молсидомин, монатепила малеат, нитраты (включая, но не ограничиваясь ими, тринитрат глицерина (GTN, нитроглицерин, нитро-Бид), изосорбид-5-мононитрат (5-ISMN, исмо), амилнитрат и никорандил (икорел)), примидолол, ранолазина гидрохлорид, тозифен, верапамила гидрохлорид).
Противоаритмические средства
Неограничивающие примеры противоаритмических средств, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают ацебутолол, ацекаинид, аденозин, аймалин, алпренолол, амиодарон, амопроксан, априндин, апротинолол, атенолол, азимилид, бевантолол, бидизомид, бретилия тозилат, букумолол, бутетолол, бунафтин, бунитролол, бупранолол, бутидрина гидрохлорид, бутобендин, капобеновую кислоту, каразолол, картеолол, цифенлин, клоранолол, дизопирамид, дофетилид, энкаинид, эсмолол, флекаинид, гидрохинидин, ибутилид, индекаинид, инденолол, ипратропия бромид, лидокаин, лораймин, лоркаинид, меобентин, мексилетин, морицизин, надоксолол, нифенаолол, окспренолол, пенбутолол, пентизомид, пилсикаинид, пиндолол, пирменол, практолол, праймалин, прокаинамида гидрохлорид, пронеталол, пропафенон, пропранолол, пиринолин, хинидин, сематилид, соталол, талинолол, тилизолол, тимолол, токаинид, верапамил, вихидил, ксибенолол и их смеси.
Антитромбоцитарные средства
Неограничивающие примеры антитромбоцитарных средств, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают клопидогрел, дипиридамол, абциксимаб и тиклопидин.
Антикоагулянты
Антикоагулянтами являются агенты, которые ингибируют биохимический путь свертывания крови посредством негативного влияния на продукцию, осаждение, расщепление и/или активацию факторов, необходимых для образования сгустка крови. Неограничивающие примеры антикоагулянтов (т.е. терапевтических средств, связанных с коагуляцией), которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают аггренокс, агрилин, амикар, антуран, арикстру, кумадин, фрагмин, гепарин натрия, ловенокс, мефитон, мирадон, персантин, плавикс, плетал, тиклид, трентал, варфарин. Другие «антикоагулянты» и/или «фибринолитики» включают плазминоген (расщепляемый до плазмина при взаимодействии с прекалликреином, кининогенами, Факторами XII, XIIIa, проактиватором плазминогена и тканевым активатором плазминогена [ТРА]); стрептокиназу; урокиназу; анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс; проурокиназу (Pro-UK); rTPA (алтеплазу или активазу; r обозначает рекомбинантную); rPro-UK; аббокиназу; эминазу; стрептаза+ анагрелида гидрохлорид; бивалирудин; далтепарин натрия; данапароид натрия; дазоксибена гидрохлорид; эфегатрана сульфат; эноксапарин натрия; ифетробан; ифетробан натрия; тинзапарин натрия; ретеплазу; трифенагрел; варфарин; декстраны.
Другие антикоагулянты включают, но не ограничиваются ими, анкрод; раствор-антикоагулянт цитрат+декстроза; раствор-антикоагулянт цитрат+фосфат+декстроза+аденин; раствор-антикоагулянт цитрат+фосфат+декстроза; раствор-антикоагулянт гепарина; раствор-антикоагулянт цитрата натрия; ардепарин натрия; бивалирудин; броминдион; далтепарин натрия; дезирудин; дикумарол; гепарин кальция; гепарин натрия; диаполат натрия; нафамостата мезилат; фенпрокумон; тинзапарин натрия.
Ингибиторы функций тромбоцитов являются агентами, которые нарушают способность зрелых тромбоцитов выполнять их нормальную физиологическую роль (т.е. их нормальные функции). Тромбоциты в норме вовлечены в ряд физиологических процессов, таких как адгезия на клеточные или неклеточные субъекты, агрегация, например, для образования кровяного сгустка и высвобождение факторов, таких как ростовые факторы (например, тромбоцитарный фактор роста (PDGF)) и тромбоцитарные гранулярные компоненты. Одной подкатегорией ингибиторов функций тромбоцитов являются ингибиторы агрегации тромбоцитов, которые являются соединениями, уменьшающими или останавливающими способность тромбоцитов физически связываться друг с другом или с другими клеточными и неклеточными компонентами, таким образом предотвращая способность тромбоцитов образовывать тромб.
2
Примеры пригодных ингибиторов функций тромбоцитов включают, но не ограничиваются ими, акадезин, анагрелид (если дается в дозировке, превышающей 10 мг/день), анипамил, аргатробан, аспирин, клопидогрел, ингибиторы циклооксигеназы, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, и синтетическое соединение FR-122047, данапароид натрия, дазоксибена гидрохлорид, аналоги диаденозин 5',5'''-P1,P4-тетрафосфата (Ар4А), дифибротид, дилазепа гидрохлорид, 1,2- и 1,3-глицерил динитрат, дипиридамол, допамин и 3-метокситирамин, эфегатрана сульфат, эноксапарин натрия, глюкагон, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, такие как Ro-43-8857 и L-700462, ифетробан, ифетробан натрия, илопрост, интегрилин (эптифибатид), метиловый эфир изокарбацилина, изосорбид-5-мононитрат, итазигрел, кетансерин и ВМ-13.177, ламифибан, лифаризин, молсидомин, нифедипин, оксагрелат, PGE, антагонисты фактора активации тромбоцитов, такие как лексипафант, простациклин (PGI), пиразины, пиридинола карбамат, ReoPro (т.е. абциксимаб), сульфинпиразон, синтетические соединения BN-50727, BN-52021, CV-4151, E-5510, FK-409, GU-7, KB-2796, KBT-3022, KC-404, KF-4939, OP-41483, TRK-100, TA-3090, TFC-612 и ZK-36374, 2,4,5,7-тетратиаоктан, 2,4,5,7-тетратиаоктан 2,2-диоксид, 2,4,5-тритиагексан, теофиллин, пентоксифиллин, тромбоксан и ингибиторы тромбоксан синтетазы, такие как пикотамид и сулотробан, тиклопидин, тирофибан, трапидил и тиклопидин, трифенагрел, трилинолеин, 3-замещенные 5,6-бис(4-метоксифенил)-1,2,4-триазины и антитела против гликопротеина IIb/IIIa, а также раскрытые в патенте США № 5440020, и антисеротониновые лекарственные средства, клопидогрел; сульфинпиразон; аспирин; дипиридамол; клофибрат; пиридинола карбамат; PGE; глюкагон; антисеротониновые лекарственные средства; кофеин; теофиллин; пентоксифиллин; тиклопидин.
Антигипертензивные средства
Неограничивающие примеры антигипертензивных средств, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают амлодипин, бенидипин, беназеприл, кандесартан, каптоприл, дародипин, дилтиазем HCl, диазоксид, доксазозин HCl, эналаприл, эпросартан, лосартана мезилат, фелодипин, фенолдопам, фозиноприл, гуанабенца ацетат, ирбесартан, исрадипин, лизиноприл, мекамиламин, миноксидил, никардипин HCl, нифедипин, нимодипин, низолдипин, феноксибензамин HCl, празозин HCl, хинаприл, резерпин, теразозин HCl, телмисартан и валсартан.
Настоящее изобретение также предусматривает комбинации фиксированных доз небиволола с гидрохлортиазидом и по меньшей мере одним другим дополнительным действующим агентом.
Противолипидемические агенты
Неограничивающие примеры противолипидемических агентов, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают аципимокс, никотинат алюминия, аторвастатин, холестираминовую смолу, колестипол, полидексид, беклобрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, лизосомальную кислую липазу, икофибрат, ниацин; агонисты PRARα, такие как фибраты, которые включают, но не ограничиваются ими, фенофибрат, клофибрат, пирифибрат, ципрофибрат, бензафибрат, клинофибрат, ронифибрат, теофибрат, клофибровую кислоту, этофибрат и гемфиброзил; правастатин натрия, симфибрат, симвастатин, ницеритрол, никоклонат, никомолоксиниациновую кислоту, этироксат, тиропроповую кислоту, тироксин, ацифран, азакостерол, бенфлуорекс, бета-бензальбутирамид, карнитин, хондроитина сульфат, кломестрон, детакстран, декстран сульфат натрия, 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую кислоту, эритаденин, фуразабол, меглутол, мелинамид, митатриендиол, орнитин, гамма-оризанол, пантетин, пентаэритритола тетраацетат, альфа-фенилбутирамид, пирозадил, пробукол, бета-ситостерин, султосиловую кислоту (пиперазиновую соль), тиаденол, трипаранол, ксенбуцин и их смеси.
Средства против диабета
Неограничивающие примеры средств против диабета, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают бигуаниды, такие как буформин, метформин и фенформин; гормоны, такие как инсулин; производные сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глибурид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид; HDL агонисты; агонисты PRARγ, такие как тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон; и другие, включая акарбозу, мезоксалат кальция, миглитол и репаглинид.
Противовоспалительные агенты
Неограничивающие примеры противовоспалительных агентов, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают алклофенак; алкометазона дипропионат; алгестона ацетонид; альфа-амилазу; амцинафал; амцинафид; амфенак натрия; амиприлозы гидрохлорид; анакинру; аниролак; анитразафен; апазон; балсалазид динатрия; бендазак; беноксапрофен; бензидамина гидрохлорид; бромелаины; броперамол; будезонид; капрофен; циклопрофен; цинтазон; клипрофен; клобетазола пропионат; клобетазона бутират; клопирак; клотиказона пропионат; корметазона ацетат; кортодоксон; дефлазакорт; дезонид; дезоксиметазон; дексаметазона дипропионат; диклофенак калия; диклофенак натрия; дифлоразона диацетат; дифлумидон натрия; дифлунизал; дифлупреднат; дифталон; диметилсульфоксид; дроцинонид; эндризон; энлимомаб; эноликам натрия; эпиризол; этодолак; этофенамат; фелбинак; фенамол; фенбуфен; фенклофенак; фенклорак; фендозал; фенпипалон; фентиазак; флазалон; флуазакорт; флуфенамовую кислоту; флумизол; флунизолида ацетат; флуниксин; флуниксин меглумин; флуокортин бутил; фторметолона ацетат; флуквазон; флурбипрофен; флуретофен; флутиказона пропионат; фурапрофен; фуробуфен; галцинонид; галобетазола пропионат; галопредона ацетат; ибуфенак; ибупрофен; ибупрофен алюминия; ибупрофен пиконол; илонидап; индометацин; индометацин натрия; индопрофен; индоксол; интразол; изофлупредона ацетат; изоксепак; изоксикам; кетопрофен; лофемизола гидрохлорид; лорноксикам; лотепреднола этабонат; меклофенамат натрия; меклофенамовую кислоту; меклоризона дибутират; мефенамовую кислоту; мезаламин; мезеклазон; метилпреднизолона сулептанат; морнифлумат; набуметон; напроксен; напроксен натрия; напроксол; нимазон; олсалазин натрия; орготеин; орпаноксин; оксапрозин; оксифенбутазон; паранилина гидрохлорид; пентозан полисульфат натрия; фенбутазон натрия глицерат; пирфенидон; пироксикам; пироксикама циннамат; пироксикама оламин; пирпрофен; предназат; прифелон; продоловую кислоту; проквазон; проксазол; проксазола цитрат; римексолон; ромазарит; салколекс; салнацедин; салсалат; салицилаты; сангинария хлорид; секлазон; серметацин; судоксикам; сулиндак; супрофен; талметацин; талнифлумат; талозалат; тебуфелон; тенидап; тенидап натрия; теноксикам; тезикам; тезимид; тетридамин; тиопинак; тиксокортола пивалат; толметин; толметин натрия; триклонид; трифумидат; зидометацин; глюкокортикоиды; зомепирак натрия. Одним предпочтительным противовоспалительным лекарством является аспирин.
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов являются химически разнородным классом соединений, имеющим важное значение в терапии для контроля множества заболеваний, включая несколько сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия и сердечные аритмии (Fleckenstein, Cir. Res. v. 52, (suppl. 1), p. 13-16 (1983); Fleckenstein, Experimental Facts and Therapeutic Prospects, John Wiley, New York (1983); McCaIl, D., Curr Pract Cardiol, v. 10, p. 1-11 (1985)). Блокаторы кальциевых каналов являются гетерогенной группой лекарственных средств, которые предотвращают или замедляют вхождение кальция в клетку посредством регулирования клеточных кальциевых каналов. (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, Pa., p.963 (1995)). Большинство доступных в настоящее время блокаторов кальциевых каналов и пригодных по настоящему изобретению принадлежит к одному из трех основных химических групп лекарственных средств, дигидропиридинам, таким как нифедипин, фенилалкиламинам, таким как верапамил, и бензотиазепинам, таким как дилтиазем. Неограничивающие примеры блокаторов кальциевых каналов, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон, пергексилин и их смеси.
Ингибиторы СЕТР
Неограничивающий пример ингибитора СЕТР, который может быть использован в композициях настоящего изобретения, включает торцетрапиб.
Ингибиторы СОХ-2
Неограничивающие примеры ингибиторов COX-2, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают соединения, соответствующие нижеследующему: все соединения и вещества, описанные начиная со стр. 8 публикации Winokur WO99/20110, как члены трех различных структурных классов селективных ингибиторов COX-2; соединения и вещества, которые являются селективными ингибиторами COX-2, описанных в Nichtberger, патенте США № 6136804 от 24 октября 2000 года, озаглавленном «Комбинационная терапия для лечения, предотвращения или снижения рисков, ассоциированных с острым коронарным ишемическим синдромом и родственными заболеваниями»; соединения и вещества, которые являются селективными ингибиторами COX-2, описанными Isakson et al, в заявке PCT WO/09641645, опубликованной 27 декабря 1996 года, поданной как PCT/US 9509905 12 июня 1995 года, озаглавленной «Комбинация ингибитора циклооксигеназы-2 и антагониста лейкотриенового рецептора В4 для лечения воспалительных процессов». В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении должны быть включены соединения и вещества, на которые есть ссылки и которые включены в Winokur WO99/20110 посредством имеющихся там ссылок на данную область; соединения и вещества, на которые есть ссылки и которые включены в Nichtberger, патент США № 6136804 от 24 октября 2000 года, посредством имеющихся там ссылок на данную область; соединения и вещества, являющиеся ингибиторами СОХ-2, на которые есть ссылки и которые включены в Isakson et al, заявку PCT WO/09641645, опубликованную 27 декабря 1996 года, поданную как PCT/US 9509905 12 июня 1995 года, озаглавленную «Комбинация ингибитора циклооксигеназы-2 и антагониста лейкотриенового рецептора В4 для лечения воспалительных процессов». В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении также включены рофекоксиб и целекоксиб, продаваемые как VIOXX и CELEBREX, производимые компаниями Merck и Searle/Pfizer соответственно. Рофекоксиб обсуждается в Winokur WO99/20110, как соединение 3 на стр. 9. Целекоксиб обсуждается как SC-58635 в той же ссылке и в T. Penning, Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrozol-1-yl]benzenesulfonami de (SC-58635, celecoxib)", J. Med. Chem. Apr. 25, 1997: 40(9): 1347-56. В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении также включен SC299, на который ссылаются как на флуоресцентный диарилоксазол. C. Lanzo et al, "Fluorescence quenching analysis of the association and dissociation of a diarylheterocycle to cyclooxygenasel-1 and cyclooxygenase-2: dynamic basis of cycloxygenase-2 selectivity", Biochemistry May 23, 2000, vol. 39(20):6228-34, и в J. Talley et al, "4,5-Diaryloxazole inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2)", Med. Res. Rev. May 1999; 19(3): 199-208. В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении также включены валдекоксиб, см. "4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-l-yl]benzenesulfonamide, Valdecoxib: A Potent and Selective Inhibitor of COX-2", J. Med. Chem. 2000, Vol. 43: 775-777, и парекоксиба натриевая соль или парекоксиб натрия, см. N-[[(5-methyl-3-phenylixoxazol-4yl)-phenyl]sulfonyl]propanimide, Sodium Salt, Parecoxib Sodium: A Potent and Selective Inhibitor of COX-2 for Parenteral Administration", J. Med. Chem. 2000, Vol. 43: 1661-1663. В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении также включены замещение сульфамидной части в качестве подходящей замены для метилсульфонильной части. См., J. Carter et al, Synthesis and activity of sulfonamide-substituted 4,5-diaryl thiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors." Bioorg. Med. Chem. Lett Apr. 19, 1999: Vol. 9(8): 1171-74, и соединения, на которые ссылаются в статье "Design and synthesis of sulfonyl-substituted 4,5-diarylthiazoles as selective cyclooxygenase-2 inhibitors", Bioorg. Med. Chem. Lett Apr. 19, 1999: Vol. 9(8): 1167-70. Содержание данного изобретения включает ингибитор СОХ-2, NS398, на который ссылаются в двух статьях: Attiga et al, "Inhibitors of Prostaglandin Synthesis Inhibit Human Prostate Tumor Cell Invasiveness and Reduce the Release of Matrix Metalloproteinases", 60 Cancer Research 4629-4637, Aug. 15, 2000, и в "The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib induces apoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancer cells independently of Bcl-2," Hsu et al, 275(15) J. Biol. Chem. 11397-11403 (2000). В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включены соединения, селективные в отношении циклооксигеназы-2, на которые ссылаются Mitchell et al, в "Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy", Brit. J. of Pharmacology (1999) vol.128: 1121-1132, см. особенно стр. 1126. В значения «ингибитор СОХ-2» в данном изобретении включены так называемые NO-NSAID или высвобождающие оксид азота-NSAID, приведенные L. Jackson et al., в "COX-2 Selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Do They Really Offer Any Advantages?", Drugs, June, 2000 vol. 59(6): 1207-1216 и статьях по ссылкам 27 и 28. Также включенным в значение ингибитора СОХ-2 в данном изобретении является любое вещество, которое селективно ингибирует изофермент СОХ-2, а не изофермент СОХ-1, в соотношении более чем 10 к 1 и, предпочтительно, в соотношении по меньшей мере 40 к 1, как упомянуто в Winokur WO 99/20110, и имеет один заместитель, имеющий оба атома со свободными электронами, расположенные на замкнутом кольце согласно традиционной теории отталкивания валентных электронных пар (как в сульфиламинной части целекоксиба), и второй заместитель, расположенный на другом кольце достаточно далеко от указанного первого заместителя, чтобы не иметь значимого электронного взаимодействия с первым заместителем. Второй заместитель должен обладать электроотрицательностью в таком заместителе более чем 0,5 или второй заместитель должен быть атомом, расположенным на краю соединения, выбранный из группы галогенов F, Cl, Br или I, или из элементов IV группы, S или О. Поэтому для практических целей у последнего включенного значения ингибитора СОХ-2 одна часть ингибитора СОХ-2 должна быть гидрофильной, а другая часть липофильной. Также включенными в качестве ингибитора СОХ-2 являются соединения, перечисленные на стр. 553 в Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, Depiro et al (McGraw Hill 1999), включая набуметон и этодолак. Учитывая то, что существует перекрывание между селективными ингибиторами СОХ-2, представленными в данном параграфе, смыслом термина ингибитор СОХ-2 является всестороннее включение всех селективных ингибиторов COX-2, селективных в отношении ингибирования СОХ-2, а не СОХ-1. Авторы изобретения добавили к классу ингибиторов COX-2, полезных в данном изобретении, лекарственное средство, называемое эторикоксибом, на который ссылаются в Wall Street Journal 13 декабря 2000 года, производимым компанией Merck. См. также Chauret et al., "In vitro metabolism considerations, including activity testing of metabolites, in the discovery and selection of the COX-2 inhibitor etoricoxib (MK-0663)," Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(8): 1059-62 (Apr. 23, 2001). Другим селективным ингибитором СОХ-2 является DFU [5,5-диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4-метилсульфонил)фенил-2(5H)-фуранон], описанный Yergey et al, Drug Metab. Dispos. 29(5):638-44 (May 2001). Авторы изобретения также включают в качестве избирательного ингибитора СОХ-2 флавоноидный антиоксидант силимарин и действующий ингредиент в силимарине, силибинин, который демонстрировал значительное ингибирование СОХ-2 относительно ингибирования СОХ-1. Силимарин также показывал защитное действие против истощения глутатион пероксидазы. Zhao et al., "Significant Inhibition by the Flavonoid Antioxidant Silymarin against 12-O-tetracecanoylphorbol 13-acetate-caused modulation of antioxidant and inflammatory enzymes, and cyclooxygenase 2 and interleukin-1 alpha expression in SENCAR mouse epidermis: implications in the prevention of stage I tumor promotion," MoI. Carcinog. December 1999, VoI 26(4):321-33 PMID 10569809. Силимарин также применялся для лечения заболеваний печени в Европе.
Ряд определенных выше ингибиторов COX-2 является лекарственными предшественниками селективных ингибиторов COX-2 и проявляет свое действие посредством превращения in vivo в активные и селективные ингибиторы COX-2. Активные и селективные ингибиторы COX-2, полученные из пролекарств приведенных выше ингибиторов COX-2, подробно описаны в WO 95/00501, опубликованном 5 января 1995 года, WO 95/18799, опубликованном 13 июля 1995 года, и в патенте США № 5474995, выданном 12 декабря 1995 года. Исходя из данных патента США № 5543297, имеющего название: «Циклооксигеназа-2 человека и методы анализа для оценки активности циклооксигеназы-2», специалист в данной области сможет определить, является ли агент селективным ингибитором COX-2 или предшественником ингибитора СОХ-2, и таким образом, частью настоящего изобретения.
«Прямые ингибиторы тромбина»
Неограничивающие примеры прямых ингибиторов тромбина включают гирудин, гируген, гирулог, аргатробан, РРАСК и тромбиновые аптамеры.
Диуретики
Неограничивающие примеры диуретиков, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают алтиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бутиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, эпитиазид, этиазид, фенхизон, индапамид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политиазид, хинетазон, теклотиазид, трихлорметиазид, хлормеродрин, мераллурид, меркамфамид, меркаптомерин натрия, меркуматилин натрия, хлорид одновалентной ртути, мерсалил, ацефиллин, 7-морфолинометилтеофиллин, памабром, протеобромин, теобромин, канренон, олеандрин, спиронолактон, ацетазоламид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, клопамид, клорексолон, дисульфамид, этоксзоламид, фуросемид, мефрузид, метазоламид, пиретанид, торсемид, трипамид, ксипамид, аминометрадин, амизометрадин, аманозин, амилорид, арбутин, хлоразанил, этакриновую кислоту, этозолин, гидракарбазин, изосорбид, маннит, метохалкон, музолимин, пергексилин, тикринафен, триамтерен, мочевину и их смеси. В зависимости от используемого мочегонного средства также пациенту может быть введен калий для оптимизации жидкостного баланса, а также чтобы избежать гипокалиемического алкалоза. Введение калия может происходить в форме хлорида калия или посредством ежедневного приема продуктов питания с высоким содержанием калия, таких как, например, бананы или апельсиновый сок.
Антагонисты рецептора эндотелина
Неограничивающие примеры антагонистов рецептора эндотелина, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают бозентан, сульфамидные эндотелиновые антагонисты, BQ-123, SQ 28608 и т.п. и их смеси.
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (Статины)
Редуктаза HMG-СоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А) является микросомальным ферментом, который катализирует лимитирующую скорость реакцию в биосинтезе холестерина (HMG-СоА6-Мевалоната). Ингибитор HMG-СоА редуктазы ингибирует HMG-СоА редуктазу и в результате ингибирует синтез холестерина. Ряд ингибиторов HMG-СоА редуктазы использовался для лечения пациентов с гиперхолестеринемией. Недавно было показано, что ингибиторы HMG-СоА редуктазы могут быть полезными при лечении инсульта (Endres M, et al., Proc Natl Acad Sci US A, 1998, 95:8880-5).
Ингибиторы HMG-СоА редуктазы, пригодные для совместного введения с агентами изобретения, включают, но не ограничиваются ими, симвастатин (патент США № 4444784), ловастатин (патент США № 4231938), правастатин натрия (патент США № 4346227), флувастатин (патент США №4739073), аторвастатин (патент США № 5273995), церивастатин и многие другие, описанные в патентах США №№ 5622985; 5135935; 5356896; 4920109; 5286895; 5262435; 5260332; 5317031; 5283256; 5256689; 5182298; 5369125; 5302604; 5166171; 5202327; 5276021; 5196440; 5091386; 5091378; 4904646; 5385932; 5250435; 5132312; 5130306; 5116870; 5112857; 5102911; 5098931; 5081136; 5025000; 5021453; 5017716; 5001144; 5001128; 4997837; 4996234; 4994494; 4992429; 4970231; 4968693; 4963538; 4957940; 4950675; 4946864; 4946860; 4940800; 4940727; 4939143; 4929620; 4923861; 4906657; 4906624 и 4897402, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
Другие неограничивающие примеры ингибиторов HMG-СоА редуктазы, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают мевастатин, питавастатин, розувастатин, гемкабен и пробукол.
Инотропные агенты
Неограничивающие примеры инотропных агентов, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают ацефиллин, ацетилдигитоксины, 2-амино-4-пиколин, амринон, бенфуродила гемисукцинат, букладезин, камфотамид, конваллатоксин, цимарин, денопамин, десланозид, дигиталин, дигиталис, дигитоксин, дигоксин, добутамин, докарпамин, допамин, допексамин, эноксимон, эритроплеин, феналсомин, гиталин, гитоксин, гликоциамин, гептаминол, гидраститин, ибопамин, ланатозиды, лопринин, милринон, нерифолин, олеандрин, уабаин, оксифедрин, пимобендан, преналтерол, просцилларидин, резибуфогенин, сцилларен, сцилларенин, строфантин, сулмазол, теобромин, веснаринон, ксамотерол и их смеси.
«Ингибиторы ренина»
Ингибиторы ренина являются соединениями, которые препятствуют активности ренина. Ингибиторы ренина включают аминокислоты и их производные, пептиды и их производные и антитела к ренину. Примерами ингибиторов ренина, которые являются обубъектами патентов США, являются следующие соединения: производные мочевины пептидов (патент США № 5116835); аминокислоты, соединенные непептидными связями (патент США № 5114937); ди- и трипептидные производные (патент США № 5106835); аминокислоты и их производные (патент США №№ 5104869 и 5095119); диольные сульфамиды и сульфенилы (патент США № 5098924); модифицированные пептиды (патент США № 5095006); пептидил-бета-аминоациламинодиолкарбаматы (патент США № 5089471); пиролимидазолоны (U.S. Pat. No. 5075451); пептиды, содержащие фтористый или хлористый статин или статон (патент США № 5066643); пептидиламинодиолы (патент США №№ 5063208 и 4845079); N-морфолиновые производные (патент США № 5055466); пепстатиновые производные (патент США № 4980283); N-гетероциклические спирты (патент США № 4885292); моноклональные антитела к ренину (патент США № 4780401); и ряд других пептидов и их аналогов (патент США №№ 5071837, 5064965, 5063207, 5036054, 5036053, 5034512 и 4894437).
Вазодилататоры
Неограничивающие примеры вазодилататоров, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают бенциклан, циннаризин, цитиколин, цикланделат, циклоникат, диизопропиламина дихлорацетат, эбурнамонин, фазудил, фенокседил, флунаризин, ибудиласт, ифенпродил, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, ломериксин, нафронил, никаметат, ницерголин, нимодипин, папаверин, пентифиллин, тинофедрин, ванкамин, винпроцетин, вихидил, амотрифен, бендазол, бенфуродил, гемисукцинат, бензиодарон, хлорацизин, хромонар, клобенфурол, клонитрат, клорикромен, дилазеп, дипиридамол, дропрениламин, эфлоксат, эритритила тетранитрат, этафенон, фендилин, флоредил, ганглефенс, экстракт сердечной мышцы, гексестрола бис(альфа-диэтиламиноэтиловый эфир), гексобендин, гидралазиновое соединение, итрамина тозилат, келлин, лидофлазин, маннита гексанитрат, медибазин, нитроглицерин, изосорбида мононитрат и другие нитраты, пентаэритритола тетранитрат, пентринитрол, пергексилин, пимефиллин, прениламин, пропатила нитрат, пиридофиллин, трапидил, трикромил, триметазидин, тролнитрата фосфат, виснадин, алюминия никотинат, баметан, бенциклан, бетагистин, брадикинин, бровинкамин, буфенйод, буфломедил, буталамин, цетиедил, циклоникат, цинепазид, циннаризин, цикланделат, диизопропиламина дихлорацетат, эледоизин, фенокседил, флуназин, гепроникат, ифенпродил, илопрост, инозитола ниацинат, изоксуприн, каллидин, калликреин, моксизилит, нафронил, никаметата ницерголин, никофуранозу, никотиновый спирт, нилидрин, пентифиллин, пентоксифиллин, пирибедил, простагландин Е1, сулоктидил, толазолин, ксантинола ниацинат и их смеси.
Следует отметить, что «гидралазиновое соединение» относится к соединению, имеющему формулу:
1
2
3
4
1
2
3
4
где а, b и с, каждый независимо, является одинарной или двойной связью; R и R, каждый независимо, является водородом, алкилом, сложным эфиром или гетероциклическим кольцом; R и R, каждый независимо, является неподеленной парой электронов или водородом, при условии, что по меньшей мере один из R, R, R и R не является водородом. Примеры гидралазиновых соединений включают, но не ограничиваются ими, будралазин, кадралазин, дигидралазин, эндралазин, гидралазин, пилдралазин, тодралазин и т.п.
Вазопрессоры
Неограничивающие примеры вазопрессоров, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают амезиния метилсульфат, ангиотензинамид, диметофрин, допамин, этифелмин, гепефрин, метараминол, метоксамин, мидодрин, норепинефрин, фоледрин, синефрин и их смеси.
Вещества, разбивающие AGE кросс-сшивки (вещества, разбивающие кросс-сшивки разветвленных конечных продуктов гликозилирования)
Неограничивающие примеры веществ, разбивающих AGE кросс-сшивки, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают аАлагебриум.
Ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования разветвленных конечных продуктов гликозилирования)
Неограничивающие примеры ингибиторов образования AGE, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, включают пимагедин.
Другие активные вещества:
Неограничивающие примеры других активных ингредиентов, которые могут быть комбинированы с композициями небиволола, включают, но не ограничиваются ими, следующие представительные классы соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, сложные эфиры, простые эфиры и другие производные:
Анальгетики и противовоспалительные агенты,
такие как алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, капсаицин, целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лефлуномид, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, рофекоксиб, сулиндак, тетрагидроканнабинол, трамадол и трометамин;
противоглистные средства,
такие как албеданзол, бефения гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантела эмбонат, празиквантел, пирантела эмбонат и тиабендазол;
противоастматические агенты
, такие как зилейтон, зафирлукаст, тербуталина сульфат, монтелукаст и албутерол;
антибактериальные агенты
, такие как алатрофлоксацин, азитромицин, баклофен, бензатина пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, диритромицин, доксициклин, эритромицин, этионамид, фуразолидон, грепафлоксацин, имипенем, левофлоксацин, лорефлоксацин, моксифлоксацин HCl, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, норфлоксацин, офлоксацин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, спарфлоксацин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, ульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм, тровафлоксацин и ванкомицин;
противовирусные агенты
, такие как абакавир, ампренавир, делавиридин, эфавиренз, индинавир, ламивудин, нелфинавир, невирапин, ритонавир, саквинавир и ставудин;
антидепрессанты
, такие как амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, флуоксетин HCl, мапротилин HCl, миансерин HCl, нортриптилин HCl, пароксетин HCl, сертралин HCl, тразодон HCl, тримипрамина малеат и венлафаксин HCl;
противоэпилептические средства
, такие как бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, фелбамат, фосфенитоин натрия, ламотригин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, султиам, тиагабин HCl, топирамат, вальпроевая кислота и вигабатрин;
противогрибковые агенты
, такие как амфотерицин, бутенафин HCl, бутоконазола нитрат, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульфин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сулконазола нитрат, оксиконазол, эрбинафин HCl, терконазол, тиоконазол и ундециленовая кислота;
средства против подагры
, такие как аллопуринол, пробенецид и сульфинпиразон;
противомалярийные средства
, такие как амодиахин, хлорохин, хлорпрогуанил HCl, галофантрин HCl, мефлохин HCl, прогуанил HCl, пириметамин и хинина сульфат;
средства против мигрени
, такие как дигидроэрготамина мезилат, эрготамина тартрат; фроватриптан, метизергида малеат, наратриптан HCl, пизотифена малеат, ризатриптана бензоат, суматриптана сукцинат и золмитриптан;
противомускариновые агенты
, такие как атропин, бензгексол HCl, бипериден, этопропазин HCl, гиосциамин, мепензолата бромид, оксифенциклимин HCl и тропикамид;
антинеопластические агенты и иммуносупрессоры
, такие как аминоглютетимид, амсакрин, азатиоприн, бикалутамид, бизантрен, бусульфан, камптотецин, капецитабин, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эллиптицин, эстрамустин, этопозид, иринотекан, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, мофетила микофенолят, нилутамид, паклитаксел, прокарбазин HCl, сиролимус, такролимус, тамоксифена цитрат, тенипозид, тестолактон, топотекан HCl и торемифена цитрат;
противопротозойные агенты
, такие как атовахон, бензнидазол, клиохинол, декохинат, дийодогидроксихинолин, дилоксанида фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол и тинидазол;
антипсихотические средства
, такие как арипипразол, клозапин, зипрасидон, галоперидол, молиндон, локсапин, тиоридазин, молиндон, тиотиксен, пимозид, флуфеназин, рисперидон мезоридазин, кветиапин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, хлорпромазин, перфеназин, трифторпромазин, оланзапин;
антитиреоидные агенты
, такие как карбимазол, парикальцитол и пропилтиоурацил;
противокашлевые средства
, такие как бензонатат;
анксиолитики, седативные средства, снотворные и нейролептики
, такие как алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, хлорпротиксен, клоназепам, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флуанизон, флунитразепам, трифлупромазин, флупентиксола деканоат, флуфентиксола деканоат, флуразепам, габапентин, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, мезоридазин, метаквалон, метилфенидат, мидазолам, молиндон, нитразепам, оланзапин, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, золпидем и зопиклон;
кортикостероиды
, такие как беклометазон, бетаметазон, будезонид, кортизона ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, флунизолид, флуокортолон, флутиказона пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;
противопаркинсонические агенты
, такие как апоморфин, бромокриптина мезилат, лисурида малеат, прамипексол, ропинирол HCl и толкапон;
желудочно-кишечные агенты
, такие как бизакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилат HCl, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, месалазин, низатидин, омепразол, ондансетрон HCl, рабепразол натрия, ранитидин HCl и сульфасалазин;
кератолитики,
такие как ацитретин, кальципотриен, кальцифедиол, кальцитриол, холекальциферол, эргокальциферол, этретинат, ретиноиды, Таргретин и тазаротен;
агенты, регулирующие липиды
, такие как аторвастатин, безафибрат, церивастатин, ципрофибрат, клофибрат, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, правастатин, пробукол и симвастатин;
мускульные релаксанты
, такие как дантролен натрия и тизанидин HCl;
питательные вещества
2
, такие как кальцитриол, каротины, дигидротахистерол, незаменимые жирные кислоты, второстепенные жирные кислоты, фитонадиол, витамин А, витамин В, витамин D, витамин Е и витамин К;
опиоидные анальгетики
, такие как кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин и пентазоцин;
половые гормоны
, такие как кломифена цитрат, кортизона ацетат, даназол, дегидроэпиандростерон, этинилэстрадиол, финастерид, флудрокортизон, флуоксиместерон, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, местранол, метилтестостерон, норетистерон, оэстрадиол, коньюгированные эстрогены, прогестерон, римексолон, станозолол, стильбэстрол, тестостерон и тиболон;
стимулирующие вещества
, такие как амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин и мазиндол;
лекарственные средства против ревматоидного артрита
, такие как метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза и золота натрия тиомалат;
лекарственные средства против остеопороза
, такие как алендронат и ралоксифен;
местные анестетики;
противогерпетические лекарственные средства,
такие как ацикловир, валацикловир и фамцикловир;
антиэметики
, такие как ондансетрон и гранисетрон;
Флавоноиды и изофлавоноиды
Astragalus Membranaceus
включают антоцианидины и антоцианины; проантоцианидины; флаван-3-олы; флавонолы; флавоны; флаваноны; изофлаваноны; их соли и сложные эфиры. Эта разработка, однако, не ограничена флавоноидными соединениями, выделенными из растения, части растения или экстрактов , а охватывает любое подходящее флавоноидное соединение, выделенное из различных источников или синтезированное химически. В дополнение любое подходящее известное или еще не открытое флавоноидное соединение и изофлавоноидное соединение находится в объеме настоящей методики. Ряд флавоноидов и изофлавоноидов описан в базе данных по содержанию изофлавонов в продуктах питания USDA-Iowa State University Database on the Isoflavone Content of Foods, Release 1.3-2002 и в базе данных по содержанию флавоноидов в отдельных продуктах питания за 2003 год USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods-2003 (http://www.nal.usda. gov/fhic/foodcomp/Data/isoflav/isoflav.html) и (http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/Flav/flav.html) (обе включены в данное описание посредством ссылки). Будет очевидно любому специалисту, как выбрать подходящее флавоноидное и/или изофлавоноидное соединение для целей настоящей разработки. Например, флавоноидными соединениями для целей настоящей разработки могут быть, но не ограничиваются ими, (-)-эпиктехин, (+)-катехин, процианидин В2, кверцетина дегидрат, таксифолин, ресвератрол и т.п.
Каротиноиды
20
обычно являются тетратерпенами, являющимися производными путей биосинтеза мевалоната и фосфата дезоксиксилулозы (старые источники приводят источник каротиноидов как «изопреноидный» путь). Две молекулы соединения С геранилгеранилдифосфата (GGDP) конденсируются с образованием симметричного каротиноидного скелета.
Каротиноиды подразделяются на два подкласса, а именно более полярные соединения, называемые ксантофиллами или оксикаротиноидами, и неполярные углеводородные каротины.
et al
Термины, такие как каротиноидный аналог и каротиноидное производное, могут в общем относится в некоторых вариантах осуществления изобретения к химическим соединениям или композициям, полученным из встречающегося в природе каротиноида или просто к синтетическим каротиноидам. В некоторых вариантах осуществления изобретения термины, такие как аналог каротиноида или производное каротиноида, могут в общем относиться к химическим соединениям или композициям, которые получены синтетическим путем из исходных соединений, не являющихся каротиноидами; однако которые в конечном итоге очень похожи на аналог, полученный из каротиноида. В определенных вариантах осуществления термины, такие как аналог каротиноида или производное каротиноида, могут в общем относиться к синтетическому производному или встречающемуся в природе каротиноиду. Примеры каротиноидов предоставлены в книге "Carotenoids Handbook," edited by G. Britton , 2004, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Специалисту в данной области будет очевидно, как выбрать подходящее каротиноидное соединение для целей настоящей разработки.
Примеры каротиноидов включают астаксантин, зеаксантин, лютеин, ликопин, бета-каротин.
Другие неограничивающие примеры встречающихся в природе каротиноидов включают: аптопурпурин; актиниоэритрин; актиниоэритрол; адонирубин; адониксантин; A.g.470; A.g.471; агелаксантин С; алеуриаксантин; аллоксантин; амаруциаксантин А; амаруциаксантин В; анховиксантин; 3',4'-ангидродиатоксантин; ангидродезоксифлексиксантин; ангидроэсхсхолтзксантин; ангидролютеин; ангидроперидинин; ангидрородовибрин; ангидросапроксантин; ангидровармингол; ангидровармингон; антераксантин; афаницин; афаникол; афанин; афанол; афанизофилл; 8'-апо-бета-каротин-8'-аль; 10'-апо-бета-каротин-10'-аль; 12'-апо-бета-каротин-12'-аль; 14'-апо-бета-каротин-14'-аль; 6'-апо-пси-каротин-6'-аль; 8'-апо-пси-каротин-8'-аль; бета-апо-2-каротиналь; бета-апо-3-каротиналь; бета-апо-4-каротиналь; бета-апо-2'-каротиналь; бета-апо-8'-каротиналь; бета-апо-10'-каротиналь; бета-апо-12'-каротиналь; бета-апо-14'-каротиналь; апо-8,8'-каротиндиаль; 8'-апо-бета-каротин-3,8'-диол; 4'-апо-бета-каротин-4'-овую кислоту; 8'-апо-бета-каротин-8'-овую кислоту; 10'-апо-бета-каротин-10'-овую кислоту; 12'-апо-бета-каротин-12'-овую кислоту; бета-апо-2'-каротиновую кислоту; метиловый эфир бета-апо-2'-каротиновой кислоты; бета-апо-8'-каротиновую кислоту; бета-апо-10'-каротиновую кислоту; бета-апо-12'-каротиновую кислоту; 8'-апо-бета-каротин-3-ол; бета-апо-2'-каротинол; апо-7-фукоксантинол; апо-2-ликопиналь; апо-3-ликопиналь; апо-6'-ликопиналь; апо-8'-ликопиналь; апо-10'-виолаксанталь; апо-12'-виолаксанталь; аповиолаксантиналь; апо-2-зеаксантиналь; апо-3-зеаксантиналь; апо-4-зеаксантиналь; астацеин; астацин; астацина дипальмитат; астаксантин; астериновую кислоту; астероиденон; асимметричный зета-каротин; аурохром; ауроксантин; азафрин; азафринальдегид;
бактериальный фитоин; бактериоэритрин альфа; бактериоэритрин бета; бактериопурпурин альфа; бактериоруберин; альфа-бактериоруберин; бактериоруберина дигликозид; бактериоруберина моногликозид; монометиловый эфир альфа-бактериоруберина; бисангидробактериоруберин; 3,4,3',4'-бисдегидро-бета-каротин; бисдегидроликопин; 2,2'-бис(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин; 2,2'-бис[3-(глюкозилокси)-3-метилбутил]-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1'2'-тетрагидро-пси-пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис[4-(бета,D-глюкопиранозилокси)-3-метил-2-бутенил]-гамма,гамма-каротин; 2,2'-бис(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-гамма,гамма-каротин; 2,2'-бис(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин; 2,2'-бис(3-гидрокси-3-метилбутил-3,4,3',4'-тетрадегидро-пси,пси-каротин-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1'2'-тетрагидро-пси-пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис(3-метил-2-бутенил)-1,2,1'2'-тетрагидро-пси-пси-каротин-1,1'-диол; 2,2'-бис(O-метил-5-C-метилпентозилокси)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1'2'-тетрагидро-пси-пси-каротин-1,1'-диол; 3,3'-бис(рамнозилокси)-бета,бета-каротин; 2,2'-бис(рамнозилокси)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; биксин;
Corynebacterium poinsettiae
калоксантин; калтаксантин; кантаксантин; капсантин; капсантина эпоксид; капсантинон; капсантон; капсохром; капсорубин; капсорубиндион; капсорубон; карангоксантин; 16'-карбоксил-3',4'-дегидро-гамма-каротин; карциноксантин; карикаксантин; бета-каротиналь; пси,пси-каротин-20-аль; каротин; каротин X; альфа-каротин; бета-каротин; бета,бета-каротин; бета,гамма-каротин; бета,[эпси]-каротин; бета,[фи]-каротин; бета,пси-каротин; гамма-каротин; гамма,гамма-каротин; гамма,пси-каротин; [дельта]-каротин; [эпси]-каротин; [эпси](1)-каротин; [эпси],[эпси]-каротин; [эпси],пси-каротин; зета-каротин; зета-каротин, асим; эта-каротин; [тета]-каротин; кси-каротин; [фи]-каротин; [фи],[фи]-каротин; [фи],X-каротин; [фи],пси-каротин; X,X-каротин; пси-каротин; пси,альфа-каротин; пси,пси-каротин; [тета]-каротин; бета-каротин-5,6,5',6'-диэпоксид; бета-каротин-5,8,5',8'-диэпоксид; бета,бета-каротин-2,2'-диол; бета,бета-каротин-2,3-диол; бета,бета-каротин-3,4-диол; бета,бета-каротин-3,3'-диол; бета,бета-каротин-4,4'-диол; бета,[эпси]-каротин-3,2'-диол; бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; бета,пси-каротин-2,3-диол; бета,пси-каротин-3,3'-диол; [эпси],[эпси]-каротин-3,3'-диол; [фи],[фи]-каротин-3,3'-диол; пси,пси-каротин-16,16'-диол; бета,бета-каротин-3,3'-диола дипальмитат; бета,[эпси]-каротин-3,3'-диола дипальмитат; бета,бета-каротин-2,2'-дион; бета,бета-каротин-3,4-дион; бета,бета-каротин-4,4'-дион; бета,пси-каротин-3,4-дион; [эпси],[эпси]-каротин-3,3'-дион; бета,хи-каротин-3',6'-дион; бета,X-каротин-3,4-дион; бета,пси-каротин-4,4'-дион; бета,[фи]-каротин-3,4-дион; пси,пси-каротин-4,4'-дион; альфа-каротин-5,6-эпоксид; бета-каротин-5,6-эпоксид; зета-каротин-эпоксид; каротина оксид; бета,бета-каротин-3,4,3',4'-тетраол; бета,бета-каротин-2,3,2',3'-тетраол; бета,бета-каротин-3,4,3',4'-тетраон; хи,хи-каротин-3,6,3',6'-тетраон; бета,бета-каротин-2,3,2'-триол; бета,бета-каротин-2,3,3'-триол; бета,бета-каротин-3,4,3'-триол; бета,бета-каротин-3,4,4'-триол; бета,[эпси]-каротин-3,4,3'-триол; бета,[эпси]-каротин-3,19,3'-триол; бета,[эпси]-каротин-3,20,3'-триол; бета,бета-каротин-3,4,4'-трион; бета,бета-каротин-2-ол; бета,бета-каротин-3-ол; бета,бета-каротин-4-ол; бета,[эпси]-каротин-2-ол; бета,[эпси]-каротин-3-ол; бета,[эпси]-каротин-3'-ол; бета,[эпси]-каротин-4-ол; бета,[фи]-каротин-3-ол; бета,X-каротин-3-ол; бета,пси-каротин-3-ол; бета,пси-каротин-4'-ол; [эпси],пси-каротин-3-ол; [фи],[фи]-каротин-3-ол; [фи],[фи]-каротин-16-ол; [фи],[фи]-каротин-20-ол; каротинональдегид; бета-каротинон; бета,бета-каротин-2-он; бета,бета-каротин-4-он; бета,[эпси]-каротин-2-он; бета,[эпси]-каротин-4-он; бета,пси-каротин-4-он; гамма-каротин-4-он; альфа-каротон, целаксантин; хириквиксантин А; хириквиксантин В; хлореллаксантин; хлоробактин; хлороксантин; хризантемаксантин; цитранаксантин; альфа-цитраурин; бета-цитраурин; бета-цитрауринин; бета-цитрауринол; цитроксантин; соединение Х; С.р.: ; коринексантин; коринексантина глюкозид; С.р.; С.р.; С.р.; кроцетин; гамма-кроцетин; кроцетиндиаль(дегид); кроцетина диглюкозильный эфир; кроцетина диметиловый эфир; кроцетина гентиобиозильный глюкозильный диэфир; кроцетина глюкозильный метильный эфир; кроцетина моногентиобиозильный эфир; кроцетинсемиальдегид; кроцин; крококсантин; крустаксантин; криптокапсин; криптокапсон; криптохром; альфа-криптоэйтрептиэлланон; бета-криптоэйтрептиэлланон; криптофлавин; криптомонаксантин; криптоксантин; криптоксантин; альфа-криптоксантин; бета-криптоксантин; криптоксантин-5,6,5',6'-диэпоксид; криптоксантин-5,6,5',8'-диэпоксид; криптоксантин-5,8,5',8'-диэпоксид; криптоксантин-5,6-эпоксид; криптоксантин-5,8-эпоксид; криптоксантол; кукурбитаксантин; циклический зета-каротин; цинтиаксантин; декагидро-бета-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,15,7',8',11',12',15'-декагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин-1-ол; декагидроликопин; декапреноксантин; декапреноксантина диглюкозид; декапреноксантина моноглюкозид; деэпоксинеоксантин; дегидро-, см. также бисдегидро-, дидегидро-, монодегидро дегидроадонирубин; дегидроадониксантин; дегидрокаротин II; дегидрокаротин III; дегидро-бета-каротин; 3,4-дегидро-бета-каротин; 3',4'-дегидро-гамма-каротин; 3',4'-дегидрокриптоксантин; дегидрогенаны-P; дегидрогенаны-P; дегидрогенаны-P; дегидрогенаны-P; дегидрогенаны-P 439 моно-OH; дегидрогенаны-Фитоин; дегидрогенаны-Фитофлуин; дегидрогидроксиэхиненон; 3'-дегидролютеин; 3,4-дегидроликопин-16-аль; дегидроликопин; 3,4-дегидроликопин; 15,15'-дегидроликоперсин; 7',8',11',12'-дегидрононапреноксантин; 11',12'-дегидрононапреноксантин; 3',4'-дегидро-17'(или 18')-оксо-гамма-каротин; дегидропапилиоэритрин; 11,12-дегидрофитоин; 11',12'-дегидрофитоин; 2'-дегидроплектаниаксантин; дегидроретрокаротин; 3,4-дегидрородопин; дегидрородовибрин; 3',4'-дегидрорубиксантин; дегидросквален; 7,8,7',8'-дегидрозеаксантин; 7,8-дегидрозеиноксантин; деметилированный сфероидин; дезоксифлексиксантин; дезоксилютеин I; дезгидроксидекапреноксантин; диадинохром; диадиноксантин; диангидроэсхсхолтзксантин; 4,4'-диапо-зета-каротин; 4,4'-диапокаротин-4-аль; 4,4'-диапокаротин-4,4'-диаль; 8,8'-диапокаротин-8,8'-диаль; 6,6'-диапокаротин-6,6'-дионовую кислоту; 8,8'-диапокаротин-8,8'-дионовую кислоту; 4,4'-диапокаротин-4-овую кислоту; 4,4'-диапонейроспорин; 4,4'-диапонейроспорин-4-овую кислоту; 4,4'-диапофитоин; 4,4'-диапофитофлуин; 4,4'-диапо-7,8,11,12-тетрагидроликопин; диатоксантин; дидегидро-, см. также дегидро-, монодегидро-3',4'-дидегидро-2'-апо-бета-каротин-2'-аль; 3',4'-дидегидро-2'-апо-бета-каротин-2'-ол; 7,8-дидегидроастаксантин; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-аль; 3,4-дидегидро-пси,пси-каротин-16-аль; 3,4-дидегидро-бета,бета-каротин; 4,4'-дидегидро-бета-каротин; 3,4-дидегидро-бета,[эпси]-каротин; 3,4-дидегидро-бета,[фи]-каротин; 3,4-дидегидро-бета,X-каротин; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин; 3',4'-дидегидро-гамма,пси-каротин; 7,8-дидегидро-[фи],[фи]-каротин; 7,8-дидегидро-[фи],X-каротин; 3,4-дидегидро-пси,пси-каротин; 7,8-дидегидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 7,8-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; 3,4-дидегидро-бета,бета-каротин-2,2'-дион; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-овую кислоту; 3',4'-дидегидро-бета,бета-каротин-3-ол; 3',4'-дидегидро-бета,бета-каротин-4-ол; 7,8-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-3-ол; 7,8-дидегидро-бета,[фи]-каротин-3-ол; 7,8-дидегидро-бета,X-каротин-3-ол; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-3-ол; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-ол; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-18'-ол; 3',4'-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-4-он; 7',8'-дидегидро-бета,бета-каротин-3,4,3'-триол; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-аль; 6,7-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1,2'-диол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4,2'-дион; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1,2-диол; 7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетраол; 6,7-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 7'8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2,1',2'-триол; 1',16'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; 3'4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1'-ол; 3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; 3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 3',4'-дидегидро-18'-гидрокси-гамма-каротин; 7,8-дидегидроизорениэратин; 3',4'-дидегидро-4-кето-гамма-каротин; 7,8-дидегидрорениэратин; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,пси-каротин; дидегидроретро-гамма-каротин; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3,3'-дион; 10',11'-дидегидро-5,8,11',12'-тетрагидро-10'-апо-бета-каротин-3,5,8-триол; 6',7'-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3',5'-пентол; 6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3',5'-тетраол; 3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; дидегидротрикентриородин; 7,8-дидегидрозеаксантин; дидеметилированный спириллоксантин; 1,2,1',2'-диэпокси-2,2'-b является (3-гидрокси-3-метилбутил)3,4-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; диэпокси-бета-каротин; 5,8,5',8'-диэпоксикриптоксантин; 5,6,5',6'-диэпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 5,6,5',8'-диэпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 5,8,5',8'-диэпокси-5,8,5',8'тетрагидро-бета,бета-каротин; 5,6,5',6'-диэпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,6,5',8'-диэпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,8,5',8'-диэпокси-5,8,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,6,5',6'-диэпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,6,5',8'-диэпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,8,5',8'-диэпокси-5,8,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,6,5',8'-диэпоксизеаксантин; 5,8,5',8'-диэпоксизеаксантин; дигентиобиозила 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; ди-(бета,D-глюкопиранозил)-4,4'-диапокаротин-4,4'-диоат; диглюкозила 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; дигидроангидрородовибрин; 9',10'-дигидро-9'-апо-бета-каротин-3,9'-дион; 9',10'-дигидро-9'-апо-[эпси]-каротин-3,9'-дион; 7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 5',6'-дигидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 7,8-дигидроастаксантин; бета-дигидрокаротин; 1,1'-дигидро-бета-каротин; 3,4-дигидро-бета-каротин; 7,7'-дигидро-бета-каротин; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин; 7',8'-дигидро-гамма-каротин; 7',8'-дигидро-гамма,пси-каротин; 7',8'-дигидро-[дельта]-каротин; 7',8'-дигидро-[эпси],пси-каротин; 1,2-дигидро-зета-каротин; 1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 7,8-дигидро-пси,пси-каротин; 7,8-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин 3,17'-диол; 9',10'-дигидро-бета,пси-каротин-3,17'-диол; 7',8'-дигидро-[эпси],пси-каротин-3,17'-диол; 1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1,20-диол; 5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетраол; 5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1'-ол; 7',8'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 1',2'-дигидро-[фи],пси-каротин-1'-ол; 1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетраол; 5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,5,6,3'-тетраол; 7,8 (or 7',8)-дигидродекапреноксантина моноглюкозид; 1',2'-дигидро-3',4'-дегидро-3,1'-дигидрокси-гамма-каротин; 1,2-дигидро-3,4-дегидроликопин; 1,2-дигидро-3,4-дегидро-1-OH-ликопин; 7,8-дигидро-4,4'-диапокаротин; 7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин-4-аль; 7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин-4-овую кислоту; 1',2'-дигидро-3',4'-дидегидро-3,1'-дигидрокси-гамма-каротин-2'ила рамнозид; 1',2'-дигидро-1',2'-дигидрокси-4-кетоторулин; 1',2'-дигидро-3,1'-дигидрокситорулина глюкозид; 1',2'-дигидро-3,1'-дигидрокситорулина рамнозид; 1',2'-дигидро-4,2'-дикетоторулин; 3'-дигидро-[boxH]-дорадецин; 1',2'-дигидро-1'-глюкозил-3,4-дегидроторулин; 1',2'-дигидро-1'-глюкозил-4-кетоторулин; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-гамма-каротин; 1',2'-дигидро-1'-гидроксихиоробактин; 1',2'-дигидро-2'-гидрокси-3',4'-дегидро-4-кето-гамма-каротин; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-3,4-дегидроторулина глюкозид; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-4-кето-гамма-каротин; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-4-кетоторулин; 1',2'-дигидро-1'-гидрокси-4-кетоторулина глюкозид; 1',2'-дигидро-1'-гидроксисфероидинон; 1',2'-дигидро-1'-гидрокситорулина глюкозид; 1',2'-дигидро-1'-гидрокситорулина рамнозид; 1,2-дигидроликопин; 1',2'-дигидроликопин; 7,8-дигидроликопин; 1,2-дигидро-1-метокси-ликопин-20-аль; дигидрометоксиликопин; 5,6-дигидро-4-метокси-ликопин-6-он; 1,2-дигидронейроспорин; 1',2'-дигидронейроспорин; 1,2-дигидро-1-OH-ликопин; 1',2'-дигидро-1'-OH-торулин; 2'-дигидрофиллипсиаксантин; дигидрофитоин; 1,2-дигидрофитоин; 1',2'-дигидрофитоин; 1,2-дигидрофитолуин; 1',2'-дигидрофитолуин; 7,8-дигидро-8,7'-ретро-бета,бета-каротин; 7',8'-дигидрородовибрин; 7,8 (или 7',8')-дигидросарцинаксантин; 3,4-дигидросфероидин; 11',12'-дигидросфероидин; 3,4-дигидроспириллоксантин; 3,3'-дигидроксикантаксантин; 3,3'-дигидрокси-альфа-каротин; 3,4-дигидрокси-бета-каротин; 2,3-дигидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-[эпси]-каротин; 2,3'-дигидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-бета,[эпси]-каротин-4,2'-дион; 3,3'-дигидрокси-бета,хи-каротин-4,6'-дион; 3,3'-дигидрокси-хи,хи-каротин-6,6'-дион; 2,3-дигидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,2'-дигидрокси-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-бета,хи-каротин-6'-он; 3,8-дигидрокси-хи,X-каротин-6-он; 3,3'-дигидроксидегидро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-7,8-дегидро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-дегидро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-7,8-дегидро-бета-каротин-5',6'-эпоксид; 3,3'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3',8'-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-3',6'-дион; 3,3'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-7',8'-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3,4'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3,3'-дигидрокси-2,3-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3,8-дигидрокси-7',8'-дидегидро-хи,X-каротин-6-one; 3,6'-дигидрокси-7,8-дидегидро-6',7'-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3',8'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-7',8'-дигидро-бета,хи-каротин-6',8'-дион; 3,1'-дигидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 1',2'-дигидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 3,5-дигидрокси-6,7-дидегидро-5,6,7',8'-тетрагидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 6,3'-дигидрокси-7',8'-дидегидро-5,6,7,8-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,8-дион; 3,3'-дигидрокси-5,8,5',8'-диэпокси-бета-каротин; 5,6-дигидрокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-10'-аль; 5,6-дигидрокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротен-10'-овую кислоту; 5,6-дигидрокси-5,6-дигидро-12'-апо-бета-каротен-12'-овую кислоту; 3,3'-дигидрокси-7,8-дигидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,1'-дигидрокси-1',2'-дигидроторулин; 1',2'-дигидрокси-1',2'-дигидроторулин; 3,3'-дигидрокси-4,4'-дикето-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-2,2'-динор-бета,бета-каротин-4,4'-дион-3,3'-диацилат; 3,19-дигидрокси-3',6'-диоксо-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-17-аль; 1,1'-дигидрокси-2,2'-дирамнозил-1,2,1',2'-тетрагидро-3,4,3',4'-тетрагидроликопин; 3,3'-дигидроксиэхиненон; 3,3'-дигидрокси-5,6-эпокси-альфа-каротин; 3,3'-дигидрокси-5,8-эпокси-альфа-каротин; 3,3'-дигидрокси-5,6-эпокси-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-5,8-эпокси-бета-каротин; 2-(дигидроксиизопентенил)-2'-изопентенил-бета-каротин; 3,3'-дигидроксиизорениэратин; 3,3'-дигидрокси-4-кето-гамма-каротин; 3,3'-дигидроксилютеохром; дигидроксиликопин; 3,1'-дигидрокси-2'-(5-C-метилпентозилокси)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; дигидроксинейроспорин; 2',3'-дигидрокси-2-нор-бета,бета-каротин-3,4-дион; 3,3'-дигидрокси-2-нор-13-бета,бета-каротин-4,4'-дион-3-ацилат; 3,3'-дигидрокси-2-нор-13-бета,бета-каротин-4,4'-дион-3,3'-диацилат; 1,2-дигидроксифитолуин; дигидроксипирардиксантин; 3,3'-дигидроксиретро-бета-каротин; 3,3'-дигидрокси-2,3,2'3'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3,3'-дигидрокси-2,3,2',3'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-4,4'-диона дипальмитат; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-4-он; 1,1'-дигидрокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2,2'-дион; 3,8'-дигидрокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 1,1'-дигидрокси-1,2,1'2'-тетрагидро-зета-каротин; 5,5'-дигидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-дион; 3,3'-дигидрокси-7,8,7',8'-тетрагидро-хи,хи-каротин-6,6'-дион; 9',10'-дигидро-бета-зеакаротин-3,17'-диол; дикето-, см. также диоксо- или -дион 2,2'-дикетобактериоруберин; 3,4-дикето-бета-каротин; 4,4'-дикето-бета-каротин; 4,4'-дикето-гамма-каротин; 4,4'-дикетоцинтиаксантин; 3,3'-дикетодегидро-бета-каротин; 4,4'-дикетоликопин; дикетопирардиксантин; 3,3'-дикеторетро-бета-каротин; 3,3'-дикеторетродегидро-бета-каротин; 2,2'-дикетоспириллоксантин; 4,4'-дикето-7,8,7',8'-тетрадегидрозеаксантин; 3,3'-диметокси-бета,бета-каротин; 3,3'-диметокси-бета,[эпси]-каротин; 3,3'-диметокси-гамма-каротин; 3,3'-диметокси-3',4'-дегидро-гамма-каротин; 1,1'-диметокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1,1'-диметокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3',4'-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1,1'-диметокси-1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-1,2,7,8,11,12,1',2'-октагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2,2'-дион; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-20-аль; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4,4'-дион; 1,1'-диметокси-1,2,1',2'-тетрагидроликопин; 1,1'-диметокси-1,1',2,2'-тетрагидронейроспорин; диметилкроцетин; диметил-6,6'-диапокаротин-6,6'-диоат; диметил-8,81-диапокаротин-8,8'-диоат; динеаполитанозил-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; 2,2-динор-бета,бета-каротин-3,4,3',4'-тетраон; диноксантин; 3,3'-диокси-4-оксо-бета-каротин; диоксо-, см. также дикето- или -дион 5,6-диоксо-10'-апо-5,6-секо-бета-каротин-10'-аль; 5,6,5',6'-дисеко-бета,бета-каротин-5,6,5',6'-тетраон; 7,8,11,12,13,14,15,7',8',11',12',15'-додекагидро-13,15',14,15'-бисцикло-15,15'-секо-пси,пси-каротин-15-ол; додекагидроликопин; альфа-дорадецин; бета-дорадецин; альфа-дорадексантин; бета-дорадексантин;
эхиненон; эхининон; элоксантин; 6-эпикапроксантин; 3'-эпилютеин; 5,6-эпокси-альфа-каротин; 5,8-эпокси-альфа-каротин; 5,8-эпокси-бета-каротин; 1,2-эпокси-1,2,7,8,11,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,8-эпокси-7',8'-дидегидро-5,8-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 1',2'-эпокси-3',4'-дидегидро-1,2'-дигидро-бета,пси-каротин-2-ол; 5'6'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5'6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,19(или 19')-3'-тетраол; 5'6'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5'6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 5',6'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триола 3-ацетат; 5',8'-эпокси-6,7-дидегидро-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3'-триол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-12'-апо-бета-каротин-3,12'-диол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-10'-апо-бета-каротин-3,10'-диол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-12'-апо-бета-каротин-3,12'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,бета-каротин; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-E-каротин; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин; 1',2'-эпокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1',2'-эпокси-1',2'-дигидро-[эпси],пси-каротин; 1,2-эпокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета, бета-каротин-3,3'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3, 3'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диола дипальмитат; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3'-диол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3',6'-триол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин-3,3',6'-триол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-2-ол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5',8'-эпокси-5',8'-дигидро-бета,бета-каротин-3-ол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-2-ол; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 5,8-эпокси-5,8-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 5,8-эпокси-3,3'-дигидрокси-альфа-каротин; 5,6-эпокси-3,3'-дигидрокси-7',8'-дидегидро-5,6,7,8-тетрагидро-бета,бета-каротин-8-он; 5',6'-эпокси-3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-5',6'-дигидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид; 5',6'-эпокси-3,3'-дигидрокси-4,7-дидегидро-5',6'-дигидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олида 3-ацетат; 5',6'-эпокси-3,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-5',6'-дигидро-10,11,2O-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олида 3-ацетат; 5,6-эпокси-3,3'-дигидрокси-5,6-дигидро-бета,хи-каротин-6'-он; 5,8-эпокси-3,3'-дигидрокси-5,8-дигидро-бета,хи-каротин-6'-он; 5,6-эпокси-3,3'-дигидрокси-5,6,7',8'-тетрагидро-бета,[эпси]-каротин-11',19'-олид; 1',2'-эпокси-2'-(2,3-эпокси-3-метилбутил)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3',4'-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1,2-эпокси-1,2,7,8,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 5,6-эпокси-3-гидрокси-8'-апо-бета-каротин-8'-аль; 5,6-эпокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-3,10'-диол; 5,8-эпокси-3-гидрокси-гамма-каротин; 5,8-эпокси-3-гидрокси-5,8-дигидро-8'-апо-бета-каротин-8'-аль; 5,6-эпокси-3-гидрокси-5,6-дигидро-10'-апо-бета-каротин-10'-аль 502; 5,6-эпокси-3-гидрокси-5,6-дигидро-12'-апо-бета-каротин-12'-аль; 5,6-эпокси-3-гидрокси-5,6,7',8'-тетрагидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 5,8-эпоксилютеин; 1,2-эпокси-1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин; 1,2-эпокси-1,2,7,8,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин; 1',2'-эпокси-7,8,11,12,1',2',7',8'-октагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 1,2-эпоксифитоин; 5,8-эпоксирубиксантин; 5',8'-эпокси-5,6,5',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетраол; 5',6'-эпокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3'-тетраол; 5,6-эпокси-3',4',7',8'-тетрадегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-4-он; 5,6-эпокси-3,3',5',19'-тетрагидрокси-6',7'-дидегидро-5,6,7,8,5',6'-гексагидро-бета,бета-каротин-8-она 3'-ацетат 19'-гексаноат; 5,6-эпокси-3,3',5'-тригидрокси-6',7'-дидегидро-5,6,7,8,5',6'-гексагидро-бета,бета-каротин-8-он; 5,6-эпокси-3,3',5'-тригидрокси-6',7'-дидегидро-5,6,7,8,5',6'-гексагидро-бета,бета-каротин-8-она 3'-ацетат; 5',6'-эпокси-3,5,3'-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-10,11,12-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олид; 5',6'-эпокси-3,5,3'-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-10,11,20-тринор-бета,бета-каротин-19',11'-олида 3-ацетат; 4',5'-эпокси-3,6,3'-тригидрокси-7,8,4',5',7',8'-гексагидро-гамма,[эпси]-каротин-8-он; 5,6-эпоксизеаксантин; 5,8-эпоксизеаксантин; эсхсхолтзксантин; эсхсхолтзксантон; 4'-этокси-бета,бета-каротин-4-он; 4'-этокси-4-кето-бета-каротин; эвгленанон; эвгленародон; эвтрептиелланон;
флавацин; флавохром; флавородин; флавоксантин; флексиксантин; фолиахром; фолиаксантин; фритсхиеллаксантин; фукохром; фукоксантин; фукоксантинол; фукоксантол;
газаниаксантин; бета,D-гентиобиозила бета,D-глюкозил-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; гентиобиозила гидро-8,8'-диоат; гентиобиозила неаполитанозила 8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; бета,D-глюкозила гидро-4,4'-диапокаротин-4,4'-диоат; 4'-бета,D-глюкозила 4-гидро-7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин-4,4'-диоат; бета,D-глюкозила гидро-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; бета,D-глюкозила метил-8,8'-диапокаротин-8,8'-диоат; глюкопиранозилокси (см. глюкозилокси); 4-глюкозилокси-4,4'-диапонейроспорин; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1-глюкозилокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 2'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; 1'-глюкозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 1-глюкозилокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1-глюкозилокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-аль; 1-глюкозилокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1'-глюкозилокси-1',2'-дигидро-[фи],пси-каротин; 1-глюкозилокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 4-глюкозилокси-7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин; 1'-глюкозилокси-2-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 2-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-гамма,гамма-каротин; 2-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин; 2-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7,8-дигидро-[эпси],[эпси]-каротин; 2'-(4-глюкозилокси-3-метил-2-бутенил)-2-(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин-18-ол; 2-[3-(глюкозилокси)-3-метилбутил]-2'-(3-гидрокси-3-метилбутил)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 1'-глюкозилокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; глицимерин; гуараксантин;
галоцинтиаксантин; гелениен; гетероксантин; гексадекагидроликопин; 2,3,2',3',45'-гексадегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин; 1,2,7,8,11,12-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 15,7',8',11',12',15'-гексагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-16-ол; 7,8,11,12,7',8'-гексагидро-4,4'-диапокаротин; 1,2,7,8,11,12-гексагидроликопин; 1',2',7',8'11',12'-гексагидроликопин; 7,8,11,12,7,8'-гексагидроликопин; 7,8,1',2',7',8'-гексагидроликопин; 3,4,3',4',7',8'-гексагидроспириллоксантин; 19'-гексаноилоксифукоксантин; 19-гексаноилоксипарацентрон; 1-гексозил-1,2-дигидро-3,4-дидегидро-апо-8'-ликопинол; O-гексозил-1'-гидрокси-1',2'-дигидро-гамма-каротин; O-гексозил-4-кето-1'-гидрокси-1',2'-дигидро-3',4'-дидегидро-гамма-каротин; хопкинсиаксантин; гидрокси-, см. также моногидрокси-, OH или -ол 3-гидрокси-бета-апо-2-каротиналь; 3-гидрокси-8'-апо-бета-каротин-8'-аль; 3-гидрокси-10'-апо-бета-каротин-10'-аль: 3-гидрокси-12'-апо-бета-каротин-12'-аль; 3-гидрокси-8'-апо-[эпси]-каротин-8'-аль; 3-гидрокси-8'-апо-бета-каротин-8'-овую кислоту; 9'-гидрокси-9'-апо-бета-каротин-3-он; 9'-гидрокси-9'-апо-[эпси]-каротин-3-он; гидроксиастероиденон; 3-гидроксикантаксантин; 3-гидрокси-бета,пси-каротин-18'-аль; 3-гидрокси-альфа-каротин; 3'-гидрокси-альфа-каротин; 4-гидрокси-альфа-каротин; 2-гидрокси-бета-каротин; 3-гидрокси-бета-каротин; 4-гидрокси-бета-каротин; 3-гидрокси-гамма-каротин; 4'-гидрокси-гамма-каротин; 3-гидрокси-[дельта]-каротин; 2-гидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3-гидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 3'-гидрокси-бета,бета-каротин-3,4-дион; 4'-гидрокси-бета,бета-каротин-3,4-дион; 3-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-4,3'-дион; 3'-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-3,4-дион; 3-гидрокси-бета,хи-каротин-3',6'-дион; 3'-гидрокси-бета,бета-каротин-3,4,4'-трион; 2'-гидрокси-бета,бета-каротин-2-он; 2-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3'-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 4'-гидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3-гидрокси-бета,[эпси]-каротин-3'-он; 3'-гидрокси-бета,хи-каротин-6'-он; 3-гидрокси-бета,пси-каротин-4'-он; 3-гидрокси-бета,пси-каротин-4-он; 3-гидрокси-[эпси],[эпси]-каротин-3'-он; 3'-гидрокси-пси,пси-каротин-4-он; 3-гидроксицитранаксантин; 3-гидрокси-7,8-дегидро-альфа-каротин; 3'-гидрокси-3,4-дегидро-бета-каротин; 3-гидрокси-3',4'-дегидро-гамма-каротин; 4-гидрокси-4,4'-диапонейроспорин; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 2'-гидрокси-3,4-дидегидро-бета,бета-каротин-2-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,бета-каротин-4-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,X-каротин-4-он; 3-гидрокси-2,3-дидегидро-бета,[фи]-каротин-4-он; 3-гидрокси-3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-4-он; 3-гидрокси-7,8-дидегидро-7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-4,8'-дион; 3-гидрокси-7,8-дидегидро-7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 3-гидрокси-7',8'-дидегидро-7,8-дигидро-хи,X-каротин-6,8-дион; 1'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 1'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-он; 2'-гидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 5-гидрокси-4',5'-дидегидро-4,5-дигидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3,3'-дион; 3'-гидрокси-2',3'-дидегидро-2-нор-бета,бета-каротин-3,4,4'-трион; 3'-гидрокси-4',5'-дидегидро-4,5'-ретро-бета,бета-каротин-3-он; 3-гидрокси-5,8,5',8'-диэпокси-бета-каротин; 3-гидрокси-7',8'-дигидро-7'-апо-бета-каротин-8'-он; 3-гидрокси-5',6'-дигидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 1-гидрокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-аль; 1'-гидрокси-1',2'-дигидро-гамма-каротин; 3-гидрокси-7,8-дигидро-хи,X-каротин-6,8-дион; 4'-гидрокси-5',6'-дигидро-бета,бета-каротин-4-он; 1'-гидрокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 8'-гидрокси-7',8'-дигидроцитранаксантин; 4-гидрокси-7',8'-дигидро-4,4'-диапокаротин; 4'-гидрокси-5',6'-дигидроэхиненон; 1'-гидрокси-1',2'-дигидро-2-изопентенил-2'-(гидроксиизопентенил)торулин; 1-гидрокси-1,2-дигидроликопин; 1-гидрокси-1,2-дигидронейроспорин; 1'-гидрокси-1',2'-дигидронейроспорин; 1-гидрокси-1,2-дигидрофитоин; 1 (или 1')-гидрокси-1,2 (или 1'2')-дигидрофитофлуин; 8'-гидрокси-7',8'-дигидроретикулатаксантин; 1'-гидрокси-1',2'-дигидросфероидин; 2'-гидрокси-1',2'-дигидроторулин; 2-гидрокси-1',2'-дигидроторулин-1',2'-оксид; 5-гидрокси-5,6-дигидрозеаксантин; 3-гидрокси-3',4'-дикето-альфа-каротин; 3-гидрокси-4,4'-дикето-бета-каротин; 3'-гидрокси-3,4-дикето-бета-каротин; 2'-гидрокси-3,1'-диметокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 4-гидрокси-3',4'-диоксо-бета-каротин; 2-гидроксиэхиненон; 3-гидроксиэхиненон; 3'-гидроксиэхиненон; 4'-гидроксиэхиненон; 3-гидрокси-5,8-эпокси-бета-каротин; 3'-гидрокси-3,6-эпокси-5,6-дигидро-бета,[эпси]-каротин-4-он; 3'-гидрокси-3,6-эпокси-7',8'-дидегидро-5,6-дигидро-бета,бета-каротин-4-он; 3'-гидроксиэвгленанон; 2'-гидроксифлексиксантин; 1-гидрокси-1,2,7',8',11',12'-гексагидроликопин; 1'-гидрокси-3,4,1',2',11',12'-гексагидросфероидин; 2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-2-бутенил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин; 3-гидроксиизорениэратин; 3-гидрокси-4-кето-альфа-каротин; 3-гидрокси-3'-кето-альфа-каротин; 3-гидрокси-4-кето-бета-каротин; 3-гидрокси-4'-кето-бета-каротин; 4-гидрокси-4'-кето-бета-каротин; 1'-гидрокси-2'-кето-1',2'-дигидроторулин; 3-гидрокси-3'-кето-ретродегидрокаротин; 19-гидроксилютеин; 16-гидроксиликопин; 3-гидрокси-3'-метокси-бета-каротин; 1'-гидрокси-1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1'-гидрокси-1-метокси-1,2,1',2',7',8'-гексагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1'-гидрокси-1-метокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1'-гидрокси-1-метокси-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4-он; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-[эпси],пси-каротин; 2-(3-гидроксиметил-бут-2-енил)-7',8'-дигидро-[дельта]-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7',8'-дигидро-[эпси],пси-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-[эпси],[эпси]-каротин-18-ол; 2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2-(3-метил-2-бутенил)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-1'-ол; 2 (или 2')-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2' (или 2)-(3-метил-2-бутенил)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-[эпси],пси-каротин-1'-ол; 2'-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-2-(3-метил-2-бутенил)-7,8 (или 7',8')-дигидро-[эпси],[эпси]-каротин-18-ол; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7,8,7',8'-тетрагидро-[эпси],пси-каротин; 2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-7',8',11',12'-тетрагидро-[эпси],пси-каротин; 16-(3-гидрокси-3-метилбутил)-16'-(3-метил-2-бутенил)-7,8,11,12,15,7',8',11',12',15'-декагидро-пси,пси-каротин; 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-2'-(3-метил-2-бутенил)-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 2-гидрокси-моноциклический-фитофлуин; 4-гидроксимиксоксантофилл; Гидроксинейроспорин; 15-гидрокси-7',8',9',10',11',12',13',14'-октагидро-6'-апо-бета-каротин-7'-он; 1'-гидрокси-3,4,7,8,1',2',11',12'-октагидросфероидин; 3'-гидрокси-4-оксо-бета-каротин; 3-гидрокси-4-оксо-2,3-дегидро-бета-каротин; 4'-гидрокси-3-оксоэхиненон; гидроксифитоин; гидроксифитофлуин; 4'-гидрокси-4-оксо-пирардиксантин; 2-гидроксиплектаниаксантин; 3-гидрокси-4,5'-ретро-5'-апо-бета-каротин-5'-он; 3-гидрокси-4',12'-ретро-бета,бета-каротин-3',12'-дион; 3'-гидроксирубиксантин; 3'-гидрокси-5,6-секо-бета,бета-каротин-5,6-дион; 3-гидроксисеми-бета-каротинон; 3-гидроксисинтаксантин; гидроксисфероидин; гидроксисфероидинон; гидроксиспириллоксантин; 8'-гидрокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5'-апо-18'-нор-бета-каротин-6'-он; 4'-гидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4-он; 1-гидрокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-2-он; 1-гидрокси-1,2,7',8'-тетрагидроликопин; 1'-гидрокси-3,4,1',2'-тетрагидросфероидин; 3-гидрокситорулин; 16'-гидрокситорулин; 18'-гидрокситорулин; 3-гидрокси-3',4'-трикето-бета-каротин; 3-гидрокси-бета-зеакаротин; 5-гидроксизеаксантин;
идоксантин; изоагелаксантин A; изобиксин; изокаротин; изо-зета-каротин; изо-зета-каротин; изокроцетин; изокриптоксантин; изофукоксантин; изофукоксантинол; изолютеин; изометилбиксин; изометилоксантин; 2-изопентенил-3,4-дегидрородопин; изорениэратин; бета-изорениэратин; 3,3'-изорениэратиндиол; 3-изорениэратинол; изотеданиаксантин; изотеданин; изозеаксантин;
карпоксантин; кето-, см. также оксо или -он кетокапсантин; 4-кетокапсантин; 4-кето-альфа-каротин; 4-кето-бета-каротин; 4-кето-гамма-каротин; 4-кетоцинтиаксантин: 4-кето-3',4'-дегидро-бета-каротин; 4-кето-1',2'-дигидро-1'-гидрокситорулин; 2-кето-7',8'-дигидрородовибрин; 4-кето-3,3'-дигидрокси-альфа-каротин; 4'-кето-3-гидрокси-гамма-каротин; 4-кето-3'-гидроксиликопин; 4-кетолютеин 332 4-кетомиксол 2'-(метилпентозид); 4-кетомиксоксантофилл; 2-кето-OH-спириллоксантин; 4-кетофлейксантофилл; 2-кетородовибрин; 4'-кеторубиксантин; 2-кетоспириллоксантин; 4-кетоторулин; 4-кетозеаксантин;
лактукаксантин; латохром; латоксантин; лепротин; лиликсантин; лоницераксантин; лороксантин; лузомицин; лютеин; лютеина диметиловый эфир; лютеина дипальмитат; лютеина эпоксид; лютеохром; лютеол; лютеоксантин; ликопиналь; ликопин-20-аль; ликопин; ликопин-16,16'-диол; ликопина 1,2-эпоксид; ликопина 5,6-эпоксид; ликопин-16-ол; ликопин-20-ол; ликоперсин; ликофилл; ликоксантин;
мактраксантин; маниксантин; 1-маннозилокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-8'-апо-пси-каротин-8'-ол; 3'-метокси-бета,бета-каротин-3-ол; 3-метокси-бета,X-каротин; 1-метокси-1,2,7,8,1,12,7',8',11',12'-декагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1,2,7,8,11,12,1',2',7',8'-декагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-аль; 1'-метокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-3',4'-дидегидро-1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-3',4'-дидегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-3,4-дидегидро-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2-он; 1-метокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-20-аль; 1-метокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4'-он; 1'-метокси-1',2'-дигидро-X,пси-каротин-4'-он; 1-метокси-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-4-он; 1'-метокси-1',2'-дигидро-3',4'-дегидро-гамма-каротин; 1-метокси-1,2-дигидро-3,A-дегидроликопин; 1-метокси-1,2-дигидро-3,4-дидегидроликопин-20-аль; 1-метокси-1,2-дигидроликопин; 4-метокси-5,6-дигидроликопин; 1-метокси-1,2-дигидронейроспорин; 1-метокси-1,2-дигидрофитоин; 1-метокси-1,2-дигидрофитофлуин; 1'-метокси-1',2'-дигидросфероидин; 3-метокси-19,3'-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6',8'-дион; 1-метокси-1,2,7',8',11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1,2,7,8,1',2'-гексагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-1,2,7',8'11',12'-гексагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1-метокси-1'-гидрокси-1,2,1',2'-тетрагидрофитофлуин; 1-метокси-2-кето-7',8'-дигидро-3,4-дегидроликопин; метоксиликопиналь; 1-метокси-1,2,7,8,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин; 1'-метокси-1,2,7,8,11,12,1',2'-октагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-4-оксо-1,2-дигидро-8'-апо-пси-каротин-8'-аль; 1-метокси-4-оксо-1,2-дигидро-12'-апо-пси-каротин-12'-аль; метоксифитоин; метоксифитофлуин; метоксисфероидин; 1'-метокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1-метокси-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1-метокси-1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-4-он; 1-метокси-1,2,7',8'-тетрагидро-3,4-дегидроликопин; 3-метокси-19,3',8'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6'-он; метила 4'-апо-бета-каротин-4'-оат; метила 8'-апо-бета-каротин-8'-оат; метила 6'-апо-пси-каротин-6'-оат; метила апо-6'-ликопиноат; метилбиксин; 2-(3-метил-2-бутенил)-бета,бета-каротин-18 (или 18')-ол; 2-(3-метил-2-бутенил)-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-пси,пси-каротин-1-ол; 2-(3-метил-2-бутенил)-7,8,7',8'-тетрагидро-[эпси],пси-каротин-18-ол; метил-3',4'-дидегидро-бета,пси-каротин-16'-оат; метил-1-гексозил-1,2-дигидро-3,4-дидегидро-апо-8'-ликопиноат; метила гидро-6,6'-диапокаротин-диоат; метила 1-маннозилокси-3,4-дидегидро-1,2-дигидро-8'-апо-пси-каротин-8'-оат; метила 1'-метокси-4'-оксо-1',2'-дигидро-X,пси-каротин-16 (или 17, или 18)-оат; 2'-(O-метил-5-C-метилпентозилокси)-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; метридин; мимулаксантин; монадоксантин; моноангидробактериоруберин; монодегидро-бета-каротин; монодегидроликопин; монодеметилированный спириллоксантин; моноэпокси-, см. Эпокси-моногидрокси циклофитоин; моногидрокси циклофитофлуин; мутатохром; мутатоксантин; митилоксантин; митилоксантинон; миксобактин; миксобактон; миксола 2'-глюкозид; миксола 2'-O-метилметилпентозид; миксол-2'-рамнозид; миксоксантин; миксоксантол; миксоксантофилл;
неокаротин; неохром; нео-бета-каротин B; нео-бета-криптоксантин A; неоксантин; неоксантина 3-ацетат; нейроспораксантин; нейроспораксантина метиловый эфир; нейроспорин; нонапреноксантин; 2'-нор-астаксантина диэфир; норбиксин; ностаксантин;
октагидро-бета-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин; 1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин-1,2-диол; 1,27,8,1',2',7',8'-октагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 1,2,7,8,11,12,7',8'-октагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидро-бета,пси-каротин-2-ол; 1,2,7,8,7',8',11',12'-октагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидро-4,4'-диапокаротин; октагидроликопин; 5,6,7,8,5',6',7',8'-октагидроликопин; 7,8,11,12,7',8',11',12'-октагидроликопин; 3,4,3',4',7',8',11',12'-октагидроспириллоксантин; OH, см. также гидрокси- или -ол OH-хлоробактин; OH-хлоробактина глюкозид; OH-ликопин; 2-OH-моноциклофитоин; 2-OH-моноциклофитофлуин; OH-нейроспорин; OH-окенон; OH-P 481; OH-P 482; OH-P 511; OH-R; OH-родофин; OH-синтаксантина 5,6-эпоксид; OH-сфероидин; OH-сфероиденон; OH-7,8,11,12-тетрагидроликопин; OH-Y; окенон; офиоксантин; осциллаксантин; осциллола 2,2'-ди(O-метил-метилпентозид); осциллола 2,2'-дирамнозид; овоэфир; оксо-, см. также кето или -он 3-оксокантаксантин; 4'-оксо-4,4'-диапокаротин-4-овую кислоту; 8'-оксо-8,8'-диапокаротиновую кислоту; 3-оксоэхиненон; 4-оксосапроксантин; 16'-оксоторулин; 6'-оксихризантемаксантин; P 412; P 444; P 450; P 452; P 481; P 500; P 518; 1'-[(хи-O-пальмитоил-бета,D-глюкозил)окси]-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-2'-ол; папилиоэритрин; папилиоэритринон; парацентрон; паразилоксантин; пектенол; пектенолон; пектеноксантин; пентаксантин; перидинин; перидининол; персикахром; персикаксантин; филлипсиаксантин; филосамиаксантин; флейксантофилл; флейксантофилла пальмитат; фениконон; феникоптерон; феникоксантин; фисалиен; физоксантин; фитоин; C (30)-фитоин; фитоин 1,2-(эп)оксид; финоинол; фитофлуин; фитофлуина эпоксид; фитофлуинол; пигмент R; пигмент X; пигмент Y; плектаниаксантин; поли-цис-гамма-каротин; поли-цис-пси-каротин; поли-цис-ликопин; празиноксантин; преликоперсина пирофосфат; префитоина пирофосфат; про-гамма-каротин; проликопин; пронейроспорин; протетрагидроликопин; псевдо-альфа-каротин; пиреноксантин; пирроксантин; пирроксантинол;
7-цис: рениерацистин; рениерапурпурин; рениератин; ретикулаксантин; ретинилидинтигловую кислоту; ретробисдегидро(-бета-)каротин; ретродегидро(-бета-)каротин; ретродегидро-гамма-каротин; ретродегидрозеаксантин; рамнопиранозилокси-, см. рамнозилокси-2'-O-рамнозил-4-кетомиксол; 2'-O-рамнозилмиксол; 3'-рамнозилокси-бета,бета-каротин-3-ол; 1-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин; 2'-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,1'-диол; 2'-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3,4,1'-триол; 1'-рамнозилокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-3-ол; родоауранксантин; родопин; родопин(-20-)аль; родопиналя глюкозид; родопина глюкозид; родопинол; родопурпурин; родоторулин; родовибрин; родовиоласцин; родоксантин; розэритрин; рубихром; рубиксантин; рубиксантина 5,6-эпоксид; рубиксантон;
лососевую кислоту; сальмоксантин; сапроксантин; сарцинаксантин; сарцинаксантина диглюкозид; сарцинаксантина моноглюкозид; сарцинин; 5,6-секо-бета,бета-каротин-5,6-дион; 5,6-секо-бета,[эпси]-каротин-5,6-дион; семи-альфа-каротинон; семи-бета-каротинон; сидниаксантин; синтаксантин; сифонаксантин; сифонеин; натрий-3,19-дигидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-3',6'-дион 3-сульфат; натрий-3,19-дигидрокси-3',6'-диоксо-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-17'-аль 3-сульфат; натрий-3,19,3'-тригидрокси-7,8-дидегидро-6'-оксо-бета,хи-каротин-17'-оат 3-сульфат; натрий-3,19,17'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-3',6'-дион 3-сульфат; сфаэроболин; сфероидин; сфероиденон; спириллоксантин; сулкатоксантин;
тангераксантин; тараксантин; тараксантина дипальмитат; тараксиен; тареоксантин; теданиаксантин; теданин; тернстроэмиаксантин; тетиатин; 7,8,7',8'-тетрадегидроастаксантин; 3,4,3',4'-тетрадегидро-бета,бета-каротин; 3,4,3',4'-тетрадегидро-пси,пси-каротин; 7,8,7',8'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 3,4,3',4'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-2,2'-дион; 3',4',7',8'-тетрадегидро-бета,бета-каротин-3-ол; 3,4,3',4'-тетрадегидроликопин; 6,7,6',7'-тетрадегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 6,7,6',7'-тетрадегидро-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,3',5'-тетраол; 7,8,7',8'-тетрадегидрозеаксантин; 3,4,3',4'-тетрадегидробисангидробактериоруберин; 5,6,5',6'-тетрагидрокантаксантин; 7,8,7',8'-тетрагидрокапсорубин; тетрагидро-бета-каротин; 7,8,7',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин; 7',8',11',12'-тетрагидро-бета,пси-каротин; 7',8',11',12'-тетрагидро-гамма-каротин; 7',8',11',12'-тетрагидро-гамма,пси-каротин; 1,2,7,8-тетрагидро-пси,пси-каротин; 1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 7,8,11,12-тетрагидро-пси,пси-каротин; 7,8,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин; 5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4,4'-диол; 7,8,7',8'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,3'-диол; 7',8',9',10'-тетрагидро-бета,пси-каротин-3,17'-диол; 1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1,1'-диол; 5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-3,5,6,3',5',6'-гексол; 1,2,7,8-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 1,2,7',8'-тетрагидро-пси,пси-каротин-1-ол; 7,8,11,12-тетрагидро-4,4'-диапокаротин; 7,8,7',8'-тетрагидро-4,4'-диапокаротин; тетрагидроликопин; 1,2,1',2'-тетрагидроликопин; 5,6,5',6'-тетрагидроликопин; 7,8,11,12-тетрагидроликопин; 7,8,7',8'-тетрагидроликопин; 7',8',11',12'-тетрагидроликопин; 1,2,1',2'-тетрагидроликопин-1,1'-диол; 1,2,1',2'-тетрагидронейроспорин; 3,4,11',12'-тетрагидросфероидин; 3,4,7,8-тетрагидроспириллоксантин; 3,4,3',4'-тетрагидроспириллоксантин; 3,4,3',4'-тетрагидроспириллоксантин-20-аль; 5,6,5',6'-тетрагидро-3,4,3',4'-тетраола 4,4'-дисульфат; 2,3,2',3'-тетрагидрокси-бета,бета-каротин-4,4'-дион; 2,3,2',3'-тетрагидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,19,3',17'-тетрагидрокси-бета,хи-каротин-6'-она 3-сульфат; 3,5,3',5'-тетрагидрокси-6',7'-дидегидро-5,8,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин-8-он; 3,3',5,5'-тетрагидрокси-6'-гидро-7-дегидро-бета-каротин; 3,4,3',4'-тетрагидроксипирардиксантин; 3,4,3',4'-тетрагидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин; (3,4,3'4')-тетракето-бета-каротин; 4,5,4',5'-тетракето-бета-каротин; тиотиц-425; тиотиц-460; тиотиц-474; тиотиц-478; тиотиц-484; тиотиц-OH-484; тилефишксантин I; тилефишксантин II; тилефишксантин III; тилефишксантин IV; торулародин; торулародинальдегид; торулародина метиловый эфир; торулиналь; торулин; торулинкарбоновую кислоту; 2,3,2'-тригидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,3',4'-тригидрокси-бета,бета-каротин-4-он; 3,4,3'-тригидрокси-бета,хи-каротин-6'-он; 3,3',5'-тригидрокси-6',7'-дегидро-альфа-каротин; 3,3',8'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-4,6'-дион; 3,3',8'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6'-он; 3,19,3'-тригидрокси-7,8-дидегидро-бета,хи-каротин-6'-она 3-сульфат; 3,1',2'-тригидрокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; 3,5,19-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,7',8'-тетрагидро-7'-апо-бета-каротин-8'-она 3-ацетат 19-гексаноат; 3,5,6'-тригидрокси-6,7-дидегидро-5,6,7',8'-тетрагидро-бета,[эпси]-каротин-3',8'-дион; 3,5,3'-тригидрокси-5,6-дигидро-бета-каротин; 3,3',5'-тригидрокси-5',6'-дигидро-бета-каротина 5',6'-эпоксид; 3,19,3'-тригидрокси-7,8-дигидро-бета,[эпси]-каротин-8-он; 3,19,3'-тригидрокси-7,8-дигидро-бета,бета-каротин-8-он 19-лаурат; 3,6,3'-тригидрокси-7,8-дигидро-гамма,[эпси]-каротин-8-он; 3,3',19-тригидрокси-7,8-дигидро-8-оксо-альфа-каротин; 3,3',6'-тригидрокси-5,8-эпокси-альфа-каротин; 3,4,4'-тригидроксипирардиксантин; 1,1',2'-тригидрокси-3,4,3',4'-тетрадегидро-1,2,1',2'-тетрагидро-пси,пси-каротин-2-он; 3,4,4'-тригидрокси-5,6,5',6'-тетрагидро-бета,бета-каротин; трикентриородин; 3,4,4'-трикето-бета-каротин; 3,1',2'-триметокси-3',4'-дидегидро-1',2'-дигидро-бета,пси-каротин-4-он; триофаксантин; трифазиаксантин; трисангидробактериоруберин; троллеин; троллихром; троллифлавин; троллифлор; тролликсантин; тунаксантин; уриолид; ваухериаксантин; виолаксантин; виолеоксантин; виолэритрин; вармингол; вармингон; веббиаксантин; ксантофилл; ксантофилл K (1); ксантофилл K (1)S; ксантофилла дипальмитат; ксантофилла эпоксид; альфа-зеакаротин; бета-зеакаротин; бета (1)-зеакаротин; альфа-зеакаротин-3,17'-диол; бета-зеакаротин-3,17'-диол; бета-зеакаротин-3-ол; зеаксантин; зеаксантин; зеаксантина диэпоксид; зеаксантина диметиловый эфир; зеаксантина дирамнозид; зеаксантина дипальмитат; зеаксантина 5,6-эпоксид; зеаксантина 5,8-эпоксид; зеаксантин фураноксид; зеаксантина монометиловый эфир; зеаксантина монорамнозид; зеаксантол; и зейноксантин.
Вышеприведенный список встречающихся в природе каротиноидов предназначен, чтобы являться не ограничивающим примером встречающихся в природе каротиноидов. Этот список не является исчерпывающим, поскольку будут открыты больше встречающихся в природе молекул, которые попадут в категорию каротиноидов.
Сульфонилмочевины
Неограничивающие примеры сульфонилмочевин включают, но не ограничиваются ими, ацетогексамид, DiaBeta, глибенкламид, гликлазид, глипизид (глюкотрол), гликлопирамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глимепирид (амарил), толбутамид и аналоги меглитинида (например, репаглинид, натеглинид, меглитинид и митиглинид (KAD-1229)) и т.п.
Ниацин и родственные производные
Термин ниацин является общим описанием для никотиновой кислоты (пиридин-3-карбоновой кислоты) и ее производных. Неограничивающие примеры производных никотиновой кислоты включают никофуранозу, аципимокс (5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты 4-оксид), ницеритрол, пробукол, изоникотиновую кислоту, холексамин, оксиниациновую кислоту, никоклонат, никомол, NIASPAN, ницерикол и токоферола никотинат.
2
Другие примеры других активных агентов, которые могут подходить для данного изобретения, включают, но без ограничений: абекарнил, акампростат, акавир, ацебутолол, ацеклофенак, ацеметацин, ацетаминофен, ацетаминозалол, ацетанилид, ацетогексамид, ацетофеназина малеат, ацетофеназин, ацетоксолон, ацетоксипрегненолон, ацетретин, акризорцин, акривастин, ацикловир, адиназолам, адифенина гидрохлорид, адрафинил, адренолон, агатробан, анитрин, акатинол, алатрофлоксацин, албендазол, албутерол, алдиокса, алендронат, алфентанил, алибендол, алетретиноин, аллопуринол, аллиламины, аллилэстренол, алминопрофен, алмотриптан, алозетрон, алоксиприн, алпразолам, алпренолол, амантадин, амбуцетамид, амидефрин, амидиномицин, амилорид, производные аминоарилкарбоновой кислоты, аминоглютетимид, аминогликозиды, аминопентамид, аминопромазин, аминорекс, амиодарон, амифеназол, амиприлозу, амисульприд, амитриптилин, амлексанокс, амлодипин, амодиахин, амосулалол, амотрифен, амоксапин, амоксициллин, амфеклорал, амфетамин, амфомицин, амфотерицин, ампициллин, ампироксикам, ампренавир, амринон, амсакрин, амила нитрат, амилобарбитон, анагестона ацетат, анастрозол, андиноциллин, андростендиол, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-17-бензоат, андростиндиол-3-ацетат, андростиндиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, андростерона ацетат, андростерона бензоат, андростерона пропионат, андростерон, ангиотензин, анидулатунгин, анирацетам, апазон, апициклин, апоатропин, апоморфин, апраклонидин, апрепитант, апротинин, арбапростил, ардепарин, арипипразол, арникацин, аротинолол, арстинол, производные арилуксусной кислоты, арилалкиламины, производные арилбутировой кислоты, арилкарбоновые кислоты, арилпиперазины, производные арилпропионовой кислоты, аспирин, астемизол, атенолол, атомоксетин, аторвастатин, атовахон, атропин, ауранофин, азапропазон, азатиоприн, азеластин, азетазоламид, азитромицин, баклофен, бамбутерол, баметан, барбитон, барнидипин, басалазид, бекламид, беклобрат, бефимолол, бемегрид, беназеприл, бенциклан, бендазак, бендазол, бендрофлуметиазид, бенетамин пенициллин, бенексата гидрохлорид, бенфуродила гемисукцинат, бенидипин, бенорилат, бентазепам, бензгексол, бензиодарон, бензнидазол, бензоктамин, производные бензодиазепина, бензодиазепин, бензонатат, бензфетамин, бензилморфин, бипериден, бефения гидроксинафтоат, бепридил, бетагистин, бетаметазон, бетаксолол, бевантолол, бевония метилсульфат, бексаротен, безадоксифин, безафибрат, биаламикол, биапенем, бикалутамид, биэтамиверин, бифоназол, бинедалин, бинифибрат, бирикодар, бисакодил, бисантрен, бисопролол, битолтерол, бопиндолол, босвелловую кислоту, брадикинин, бретилий, бромазепам, бромокриптин, бромперидол, бротизолам, бровинкамин, буциклат, буклоксовую кислоту, букумолол, будралазин, буиенйод, буфетолол, буфломедил, буфуралол, буметанид, бунитролол, бупранолол, бупренорфин, бупропион, буспирон, бусульфан, буталамин, буторфанол, бутаверин, бутенатм, бутидрина гидрохлорид, бутобарбитон, бутоконазола нитрат, бутоконазол, бутофилол, бутропия бромид, каберголин, кальцифедиол, кальципотриен, кальцитриол, калдибин, камбендазол, камиоксирол, камостат, кампестерол, камптотецин, кандесартан, кандоксатрил, капецитабин, капрат, капсаицин, каптоприл, каразолол, карбацефемы, карбаматы, карбамазепин, карбапинемы, карбарзон, карбатрол, карбеноксолон, карбимазол, карбромал, карбутерол, каризопродол, каротины, кароверин, картеолол, карведилол, цефаклор, цефазолин, цефбуперазон, цефепим, цефозелис, цефтибутен, целекоксиб, целипролол, цефаелин, цефалоспорин С, цефалоспорины, цефамицины, церивастатин, цертопарин, цетамолол, цетиедил, цетиризин, цетраксат, хлорацизин, хлорамбуцил, хлорбетамид, хлордантоин, хлордиазепоксид, хлормадинона ацетат, хлорметиазол, хлорохин, хлоротиазид, хлорфенирамин, хлорфеноксамид, хлорфентермин, хлорпрогуанил, хлорпромазин, хлорпропамид, хлорпротиксен, хлортетрациклин, хлорталидон, колекальциферол, хромонар, циклезонид, циклоникат, цидофовир, циглитазон, цилансетрон, цилостазол, циметидин, циметропия бромид, цинепазета малеат, циннамедрин, циннаризин, цинолазепам, циноксацин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цизаприд, цисплатину, циталопрам, цитиколин, кларитромицин, клебоприд, клемастин, кленбутерол, клиданак, клинофибрат, клиохинол, клобазам, клобенфурол, клобензорекс, клофазимин, клофибрат, клофибровую кислоту, клофорекс, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клонитрат, клопидогрел, клопирак индометацин, клоранолол, клорикромен, клорпреналин, клортермин, клотиазепам, клотримазол, клоксациллин, клозапин, цмепазид, кодеина метилбромид, кодеина фосфат, кодеина сульфат, кодеин, висмута субцитрат коллоидный, кромафибан, кромолин, кропропамид, кротетамид, куркумин, цикланделат, цикларбамат, циклазоцин, циклекседрин, циклизин, циклобензаприн, циклодрин, циклония йодид, циклопентамин, циклоспорин, ципионат, ципрогептадин, ципротерона ацетат, цитарабин, дакарбазин, далфопристин, дантролен натрия, дапипразол, дародипин, деканоат, децитабин, декохинат, дегидроэметин, делавирдин, делавиридин, демеклоциклин, денопамин, дерамциклон, дэсциталопрам, дезипрамин, дезлоратадин, 3-кетодезогескел, дезоморфин, дезоксиметазон, детомидин, дексамфетамин, дексанабинол, дексхлорфенирамин, дексфенфлурамин, дексметилфенидат, дексразоксан, декстроамфетамина сульфат, декстроамфетамин, декстропропоксифен, DHEA, диацетат, диаморфин, диаземин, диазепам, диазихинон, диазоксид, дибромпропамидин, дихлорофен, диклофенак, дикумарол, диданозин, дидезоксиаденозин, диэтилпропион, дифемерин, дифенамизол, дифлунизал, дигитоксин, дигоксин, дигидроэрготамин, дигидрокодеин, дигидрокодеинона енолята ацетат, дигидроэрготамина мезилат, дигидроэрготамин, дигидрогестерон, дигидроморфин, производные дигидропиридина, дигидрострептомицин, дигидротахистерол, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дийодогидроксихинолин, диизопромин, дилазеп, дилевалол, дилтиазем, дилоксанида фуроат, дилоксанид, дилтиазем, димефлин, дименгидринат, диметистерон, диметотрин, диморфоламин, динитолмид, диоксафетил бутират, диоксетедрин, дифеметоксидин, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифетарсон, дипивефрин, дипония бромид, дипиридамол, диритромицин, дизопирамид, дивалпроэкс натрия, дофетилид, домперидон, донепезил, допексамин, допрадил, досмалфат, доксапрам, доксазозин, доксефазепам, доксепин, доксициклин, дрофенин, дромостанолона пропионат, дромостанолон, дронабинол, дроперидол, дропрениламин, d-трео-метилфенидат, дулоксетин, эбротидин, эбурнамонин, экабет, эценофлоксацин, эконазола нитрат, эдаварон, эдоксудин, эфавиренз, эффиваренз, эфлоксат, эледоизин, элетриптан, элгодипин, эллиптицин, эмепрония бромид, эметин, эналаприл, энантат, энкаинид, энлопитат, эноксимон, энпростил, энтакапон, эпанолол, эфедрин, эпинастин, эпинефрин, эпирубицин, эплеренон, эпросартан, эргокальциферол, эрголоида мезилаты, эрготамин, эртапенем, эритромицин, эритлиритила тетранитрат, эзапразол, эсциталопрам, эсмолол, эзомепразол, эзонаримод, эстазолам, эстрадиола бензоат, эстрамустин, эскиола сукцинат, эстрона ацетат, эстрона сульфат, этафедрин, этафенон, этакриновую кислоту, этамиван, этинамат, этинилескадиола 3-ацетат, этинилескадиола 3-бензоат, этинилэстрадиол, этионамид, этистерон (17а-этинилтестостерон), этопропазин, этотоин, этоксифенамин, этилэстренол, этилморфин, этилнорэпинефрин, этинодиола диацетат, этодолак, этофибрат, этопозид, эторикоксиб, этретинат, эверолимус, эксаламид, экзаместан, эксаморелин, эземетиб, фалекальцитриол, фамцикловир, фамотидин, фантофарон, фаропенум, фарглитазар, фазудил, фелбамат, фелодипин, феналамид, фенбулен, фенбутразат, фендилин, фенфлурамин, фенолдопам, фенопрофен, фенотерол, феноверин, феноксазолин, фенокседил, фенпипран, фенпропорекс, фенспирид, фентанил, фексофенадин, флавоксат, флекаинид, флопропион, флоредил, флоксуридин, флуконазол, флуцитозин, флударабин, флудиазепам, флудрокортизон, флуленамовую кислоту, флунанизон, флунаризин, флунизолид, флунитразепам, флуокортолон, флуоксетин, флупентиксола деканоат, флуфеназина деканоат, флуфеназина энантат, флуфеназин, флупроквазон, флуразепам, флурбипрофен, флурогестона ацетат, флутиказона пропионат, флувастатин, флувоксамин, фоминобен, формотерол, фоскарнет, фозиноприл, фосфенитоин, фроватриптан, фудостеин, фумагиллин, фуразолидон, фуразолидон, фурфурилметил амфетамин, фуросемид, габапентин, габексат, габоксадол, галантамин, галлопамил, гаммапарин, ганцикловир, ганглефен, гефарнат, гемцитабин, гемфиброзил, гепирон, гестадин, грелин, глатирамер, глаукарубин, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, глибурид, глицерил тринитрат, глимепирид, гранисетрон, грепафлоксацин, гризеофульфин, гвайазулен, гуанабенц, гуанфацин, галофанкин, галоперидола деканоат, галоперидол, галоксазолам, гепроникат, гептаноат, гексобендин, гексопреналин, гидрамитразин, гидразиды, гидрокодон, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксиамфетамин, гидроксиметилпрогестерона ацетат, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерона ацетат, гидроксипрогестерона капроат, гидроксипрогестерон, гимекромон, гиосциамин, ибопамин, ибудиласт, ибутенак, ибупрофен, ибутилид, идоксуридин, ифенпродил, игмезин, илопрост, иматиниб, имидаприл, имидазолы, имипенем, имипрамин, имоламин, инкадроновой кислоты перголид, инданазолин, инденолол, индинавир, индометацин, индорамин, инозина пранобекс, инозитола ниацинат, йодохинол, ипидрацин, ипрониазид, ирбесартан, иринотекан, ирсогладин, изобутират, эфиры изокапрата, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат, изоксуприн, исрадипин, итасетрон, итраконазол, итрамина тозилат, ивермектин, каллидин, калликреин, канамицин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кетотифен, лабеталол, лафутидин, ламифибан, ламивудин, ламотригин, ланатозид ц, лансопразол, лазофоксифен, лефлуномид, леминопразол, лерканидипин, лезопитрон, летрозол, лейковорин, левабутерол, леваллорфан, леветирацетам, леветриацетам, левобунолол, леводопа, левофлоксацин, левофацетоперан, леворфанол, лидокаин, лидофлазин, лифиброл, лимапрост, линезолид, линтитрипт, лиранафтат, лизиноприл, лисурид, лобелин, лобукавир, лодоксамид, ломефлоксацин, ломеризин, ломустин, лоперамид, лопинавир, лопразолам, лоракарбеф, лоратадин, лоразепам, лорефлоксацин, лорметазепам, лосартан, ловастатин, ловастатин, локсапина сукцинат, локсапин, l-треометилфенидат, лумиракоксиб, лизина ацетилсалицилат, лизоцим, лисурид, мабутерол, мафенид, магния ацетилсалицилат, малграмостин, маннита гексанитрат, мапротилин, мазиндол, мебендазол, меклизин, меклофенамовую кислоту, меклоксамина пентапиперид, медазепам, медибазин, медигоксин, медрогестон, медроксипрогестерона ацетат, мефенамовую кислоту, мефенорекс, мефлохин, мефлохин, мегестрола ацетат, меленгестрола ацетат, мелфалан, мемантин, мепензолата бромид, меперидин, мефеноксалон, мефентермин, мепиндолол, мепиксанокс, мепробамат, мептазинол, меркаптопурин, меропенум, месаламин, месалазин, мезоридазина безилат, мезоридазин, метаклазепам, метамфепрамон, метампициллин, метапротеренол, метараминол, метациклин, метадона гидрохлорид, метадон, метамфетамин, метаквалон, метарнфетамин, метоин, метотрексат, метоксамин, метсуксимид, метилгексанамин, метилфенидат d-трео-метилфенидат, метилфенидат, метилфенобарбитон, метилпреднизолон, метизергид, метиазиновую кислоту, метизолин, метоклопрамид, метолазон, метопролол, метоксалон, метрипранолол, метронидазол, мексилетин, метаксалон, миансерин, мибефрадил, миконазол, мидазолам, мидодрин, миглитол, милнаципран, милринон, миноксидил, миртазапин, мизопростол, митомицин, митотан, митоксантрон, мизоластин, модафинил, мофебутазон, мофетил, молиндона гидрохлорид, молиндон, молсидомин, монатепил, монтелукаст, Монтеплазу, мопролол, морицизин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, морфин, морфолина салицилат, мозапрамин, моксифлоксацин, моксизилит, моксонидин, микофенолят, набуметон, надолол, надоксолол, надропарин, нафамостат, нафронил, нафтопидил, налбуфин, налидиксовую кислоту, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, нандролона бензоат, нандролона циклогексанкарбоксилат, нандролона циклогексан-пропионат, нандролона деканоат, нандролона фурилпропионат, нандролона фенпропионат, нафазолин, напроксен, наратриптан, натамицин, натеглинид, недокромил, нефазодон, нефопам, нелфинавир, немонаприд, неомицина ундециленат, неомицин, неокофин, незиритид, n-этиламфетамин, невирапин, никаметат, никардипин, ницерголин, никофибрат, никофуранозу, никоморфин, никорандил, никотиновый спирт, никумалон, нифедипин, нифеналол, никетамид, нилутамид, нилвадипин, нимодипин, ниморазол, нипрадилол, низолдипин, нитизонон, нитразепам, нитрофурантоин, нитрофуразон, нитроглицерин, низатидин, норастемизол, норепинефрин, норэтинодрел, норфенефрин, норфлоксацин, норгестимат, норгескел, норгестриенон, норметадон, норметистерон, норморфин, норпсевдоэфедрин, нортриптилин, новантрон, нилидрин, нистатин, октамиламин, октодрин, октопамин, офлоксацин, оланзапин, олапатадин, олмесартан, Олапатадин, олсалазин, омапатрилат, омепразол, ондансетрон, опиум, опревелкин, орлистат, орнидазол, орнопростил, осельтамивир, оксалиплатину, оксамнихин, оксандролон, оксантела эмбонат, оксапрозин, оксатомид пемироласт, оксатомид, оксазепам, окскарбазепин, оксфендазол, оксиконазол, оксирацетам, оксолиновую кислоту, окспренолол, оксикодон, оксифедрин, оксиметазолин, оксиморфон, оксифенбутазон, оксифенциклимин, озагрел, паклитаксел, палоносетрон, пантопразол, папаверин, парикальцитол, параметадион, парекоксиб, парипразол, паромомицин, пароксетин, парсалмид, пазинаклон, пемолин, пенбутолол, пенцикловир, пенициллин G бензатина, пенициллина G прокаина, пенициллин V, пенициллины, пентаэритритола тетранитрат, пентаэритритола тетранитрат, пентапиперид, пентазоцин, пентифиллин, пентигетид, пентобарбитон, пенторекс, пентоксифиллин, пентринитрол, пирбутерол, пирензепин, перголид, пергексилин, периндоприла эрбумин, пероспон, перфеназина пимозид, перфеназин, фанхинон, фенацемид, фенацетин, феназопиридин, фенкарбамид, фендиметразин, фенелзин, фениндион, фенметразин, фенобарбитон, феноперидин, фенотиазины, феноксибензамин, фенсуксимид, фентермин, фентоламин, фенилсалицилат, фенилацетат, фенилбутазон, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропил-метиламин, фенитоин, флороглюцинол, фоледрин, физостигмина салицилат, физостигмин, фитонадиол, фитостерины, пиапенум, пицилорекс, пикламиласт, пикротоксин, пикумаст, пифарнин, пилсикаинид, пимагедин, пимеклон, пимекролимус, пимефиллин, пимозид, пинаверия бромид, пиндолол, пиоглитазон, пиперациллин, пиперазин эстрон сульфат, производные пиперазина, пиперилат, пирацетам, пирибедил, пирифибрат, пироксикам, питавастатин, пизотилин, плаунотол, полапрезинк, полибензарсол, полиэстрола фосфат, практолол, пралнакасан, прамипексол, пранлукаст, правастатин, празепам, празиквантел, празозин, прегабалин, преналтерол, прениламин, придинол, прифиния бромид, примидон, примипрамин, пробенецид, пробукол, прокаинамид, прокарбазин, прокатерол, прохлорперазин, прогуанил, пронеталол, пропафенон, пропамидин, пропатилнитрат, пропентоффилин, пропионат, пропирам, пропоксифен, пропранолол, пропилгекседрин, пропилтиоурацил, протокилол, протриптилин, проксазол, псевдоэфедрин, пурины, пирантела эмбонат, пиразолы, пиразолоны, пиридофиллин, пириметамин, пиримидины, пирролидоны, квазепам, кветиапин, кветуапин, хинаголид, хинаприл, хинэстрол, хинфамид, хинидин, хинина сульфат, хинолоны, хинупритин, рабалзотан, рабепразол натрия, рабепразол, рацефимин, рамахробан, рамиприл, ранитидин, ранолазин, рансопразол, разагилин, ребамипид, рефлудан, репаглинид, репинотан, репиринаст, репротерол, резерпин, ретиноиды, рибавирин, рифабутин, рифампицин, рифапентин, рилменидин, рилузол, римантадин, римитерол, риопростил, рисперидон, ритановир, ритапентин, ритипенем, ритодрин, ритонавир, ривастигрнин, ризатриптан, роциверин, рофекоксиб, рогипнол, ролипрам, ремоксиприд, ронифибрат, ропинирол, ропивакаин, розапростол, розиглитазон, розувастатин, ротинолол, ротраксат, роксатидина ацетат, роксиндол, рубитекан, салацетамид, салицин, салициламид, производные салициловой кислоты, салметерол, саквинавир, скополамин, секнидазол, селегилин, семотиадил, сертиндол, сертралин, сибутрамин, силденафил, симвастатин, сирамезин, сиролимус, ситаксентан, софалкон, сомотиадил, соривудин, соталол, сотеренол, спарфлоксацин, спазмолитол, спектиномицин, спирамицин, спизофурон, ставудин, стрептомицин, сукцинилсульфатиазол, сукральфат, суфентанил, сулконазола нитрат, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфалоксовую кислоту, сульфарсид, сульфмалол, сулиндак, сулоктидил, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфафуразол, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфапиридин, сульфасалазин, сульфинпиразон, сульпирид, султиам, сультоприд, сульбропоний, суманирол, сумахриптан, сунепихон, супероксид дисмутаза, суплатаст, сурамин натрия, синефрин, такрин, такролимус, тадалафил, талинолол, талипексол, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаноласт, тазаротен, тазобактам, текастемизол, теклозан, тедизамил, тегасерод, телензепин, телмисартан, темазепам, тенипозид, тепренон, теразозин, тербинафин, тербуталина сульфат, тербуталин, терконазол, терфенадин, теродилин, терофенамат, тертатолол, тестолактон, 4-дигидротестостерон, тетрациклические соединения, тетрациклин, тетрагидроканнабинол, тетрагидрозолин, талидомид, теофибрат, тиабендазол, тиазинекарбоксамиды, тиокарбаматы, тиокарбамизин, тиокарбарзон, тиоридазин, тиотриксен, тиагабин, тиаменидин, тианептин, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тиклопидин, тиглоидин, тилизолол, тимолол, тинидазол, тинофедрин, тинзапарин, тиоконазол, типранавир, тирапазамин, тирофибан, тиропрамид, титаницен, тизанадин, тизанидин, тизинадин, тизанидин, токаинид, толазамид, толазолин, толбутамид, толкапон, толциклат, толфенамовую кислоту, толипролол, толтеридин, толтеродин, тонаберстат, топирамат, топотекан, торсемид, торемифена цибрат, торемифен, тосуфлоксацин, трамадол, трамазолин, трандолаприл, траниласт, транилципромин, трапидил, траксанокс, тразодон, третохинол, триацетин, триамцинолон, триамтерин, триамтерен, триазолам, трифлуоперазина гидрохлорид, трифлуоперазин, трифлупромазин, тригексифенидил, тримазозин, тримебутин, триметазидин, триметоприм, тримгестон, тримипрамин, тримопростил, тритиозин, троглитазон, тролнибрата фосфат, трометамин, тропикамид, тровафлоксацин, троксипид, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, тирамин, ундеканоат, ундеценоевую кислоту, уринастатин, валацикловир, валдекоксиб, валерат, валганцикловир, вальпроевую кислоту, валсартан, ванкомицин, варденафил, венлафаксин, венорелбин, верапамил, видарабин, вигабакин, винкамин, винпоцетин, виомицин, вихидил, виснадин, производные витамина А, витамин А, витамин В, витамин D, витамин Е, витамин К, воглибозу, вориконазол, ксалипроден, ксамотерол, ксантинола ниацинат, ксенитропия бромид, ксибенолол, ксимелагатран, ксилометазолин, йохимбин, закоприд, зафирлукаст, залцитабин, залеплон, занамивир, затебрадин, зиконотид, зидовудин, зилейтон, зимелдин, цинка пропионат, зипрасидон, золимидин, золмитриптан, золпидем, зонизамид, зопиклон и их смеси.
Лекарственные формы
Композиции небиволола настоящего изобретения могут быть введены различными способами в зависимости от их предполагаемого использования, хорошо известными в данной области. Например, если композиции настоящего изобретения будут вводиться через рот, они могут быть разработаны в виде лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, суспензии или сиропы. Альтернативно, лекарственные формы настоящего изобретения могут вводиться парентерально в виде инъекций (внутривенные, внутримышечные или подкожные), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для применения через слизистую глаза композиции настоящего изобретения могут быть разработаны в виде лекарственных форм, таких как глазные капли или глазные мази. Такие лекарственные формы могут быть получены общепринятыми способами и, если желательно, композиции могут быть смешаны с любой общеизвестной добавкой, такой как эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, лубрикант, корригент, растворитель, ресуспендирующий агент, эмульгатор или агент для создания оболочек.
В лекарственных формах данного изобретения увлажнители, эмульгаторы и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, вещества для высвобождения лекарственного средства, вещества для создания оболочки, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты могут присутствовать среди веществ, входящих в рецептуру.
Данные композиции могут подходить для перорального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального введения. Лекарственные формы могут соответственно быть представлены в единичных дозированных формах и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество композиции, которое может быть смешано с веществом-носителем для получения единичной дозы, варьирует в зависимости от объекта лечения и конкретного пути введения.
Способы приготовления этих лекарственных форм включают стадию объединения композиции настоящего изобретения с носителем и, необязательно, одним или более вспомогательными ингредиентами. Как правило, лекарственные формы получают путем равномерного и непосредственного объединения агентов с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и с тем, и другим, и затем, если необходимо, придания продукту формы.
Лекарственные формы, подходящие для перорального применения, могут быть в виде капсул, саше, пилюль, таблеток, карамели (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и камеди или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в воде или другой жидкости, или в виде эмульсии типа «масло в воде» или «вода в масле», или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилки (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь), каждые содержащие предопределенное количество данной композиции в качестве активного ингредиента. Композиции настоящего изобретения могут также быть введены в виде болюса, электуария или пасты.
В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулах, пилюлях, таблетках, драже, порошках, гранулах и т.п.) целевую композицию смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат кальция и/или любыми из следующих: (1) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; (3) влагоудерживающими веществами, такими как глицерин; (4) дезинтеграторами, такими как агар-агар, карбонат кальция, крахмал из картофеля или тапиоки, альгиновая кислота, отдельные силикаты и карбонат натрия; (5) агентами, удерживающими раствор, такими как парафин; (6) ускорителями адсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; (7) увлажнителями, такими как, например, ацетиловый спирт или моностеарат глицерина; (8) адсорбентами, такими как каолин или бентонитовая глина; (9) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красителями. В случае капсул, таблеток и пилюль композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции сходного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердозаполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.
Таблетки могут быть изготовлены путем прессования или формовки, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), лубриканты, инертного разбавителя, консерванта, дезитегрирующего вещества (например, натрийкрахмалгликолята или кросс-сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего веществ. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси целевой композиции, смоченной инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые дозированные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут иметь насечки или покрыты оболочкой или капсулой, такими как растворимые в кишечнике оболочки и другие оболочки, хорошо известные в области фармацевтики.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к целевой композиции жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей (зерновых), оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жиры. Суспензии в дополнение к целевой композиции могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Лекарственные формы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть изготовлены путем смешивания целевой композиции с одним или более подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, содержащими, например, какао-масло, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому будут плавиться в полостях тела и высвобождать активное вещество. Лекарственные формы, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые известны в области фармацевтики как подходящие.
Дозированные формы для введения через кожу целевой композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активный компонент может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к целевой композиции, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и аэрозоли могут содержать в дополнение к целевой композиции эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать потребительские пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Композиции настоящего изобретения могут альтернативно вводиться с помощью аэрозоля. Это достигается посредством получения водного аэрозоля, липосомного препарата или твердых частиц, содержащих соединение(я). Могут быть использованы неводные (например, фторуглеродные пропелленты) суспензии. Ультразвуковые распылители могут быть использованы, поскольку они минимизируют механическое повреждение агента, которое может приводить к разрушению композиций, содержащихся в целевой композиции.
Как правило, водный аэрозоль изготавливается путем введения в лекарственную форму водного раствора или суспензии целевой композиции вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями или стабилизаторами. Носители и стабилизаторы варьируют в соответствии с требованиями конкретной целевой композиции, но обычно включают неионные поверхностно-активные вещества (Tweens, Pluronics или полиэтиленгликоли), безвредные белки, такие как сывороточный альбумин, сорбитановые эфиры, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли обычно приготавливают из изотонических растворов.
Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для парентерального введения, содержат целевую композицию в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водным или неводным растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы для инъекций или дисперсии непосредственно перед использованием, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, солюты, делающие фармацевтическую композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты, или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции данного изобретения, включают воду, этанол, полиспирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие смеси из них, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрывающих материалов, таких как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощью применения поверхностно-активных веществ.
Фармацевтические композиции могут являться также лекарственными формами с длительным или отсроченным высвобождением действующего начала, где активные агенты высвобождаются в течение увеличенного периода времени.
Дозировки
Композиции настоящего изобретения будут вводиться в количестве, достаточном для достижения терапевтического эффекта, определяемого специалистом в данной области.
Дозировка любых композиций настоящего изобретения будет варьировать в зависимости от симптомов, возраста и массы пациента, природы и тяжести заболевания, которое нужно лечить или предотвратить, пути введения и формы целевой композиции. Любые из целевых лекарственных форм могут быть введены в единичной дозе или в разделенных дозах. Дозировки композиций настоящего изобретения могут быть легко определены с помощью методик, известных специалистам в данной области, или как указано в данном описании.
Пределы дозировок для небиволола находятся в пределах примерно от 0,1 мг до примерно 100 мг в день. В другом варианте осуществления изобретения пределы дозировки могут составлять примерно от 0,75 мг до примерно 50 мг в день. В еще одном варианте осуществления изобретения пределы дозировки могут составлять примерно от 1,25 мг до примерно 10 мг в день.
В определенных вариантах осуществления изобретения дозировки сопутствующих активных соединений будут в общем находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 1 г на кг массы тела, особенно, в пределах примерно от 1 нг до примерно 0,1 г на кг и, более конкретно, в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг массы тела.
Для любой конкретной композиции настоящего изобретения может быть необходимым определение эффективной дозы или количества и любых возможных негативных влияний на время введения лекарственной формы. Это может быть выполнено с помощью рутинного экспериментирования, описанного в данном описании, с использованием одной или более групп животных (предпочтительно по меньшей мере 5 животных на группу) или по возможности в клинических испытаниях на людях. Эффективность любой целевой композиции и способ лечения или предотвращения могут быть оценены с помощью введения композиции и оценки эффекта введения с помощью измерения одного или более используемых параметров и сравнения значений этих параметров после лечения со значениями этих же параметров до лечения.
Точное время введения и количество любой конкретной целевой композиции, которое может привести к наиболее эффективному лечению данного пациента, будет зависеть от активности, фармакокинетики и биодоступности целевой композиции, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, вид заболевания и стадию, общее физическое состояние, ответ на данную дозировку и вид лекарственного средства), пути введения и т.п. Руководства, представленные в данном описании, могут быть использованы для оптимизации лечения, например, определения оптимального времени и/или количества для введения, которое потребует не более чем рутинного экспериментирования, состоящего из наблюдения за объектом лечения и подгонки дозировки и/или времени.
Во время лечения пациента за его здоровьем можно наблюдать с помощью измерения одного или более важных параметров в определенных временных точках в ходе лечения. Лечение, включая композиции, количества, время введения и лекарственную форму, может быть оптимизировано по результатам этих наблюдений. Состояние пациента может оцениваться повторно для определения степени улучшения путем измерения тех же параметров. Подгонка количества вводимой целевой композиции и необязательно времени введения может быть сделана на основе этих повторных оценок.
Лечение может быть начато с малых доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировка может быть постепенно увеличена до достижения оптимального терапевтического эффекта.
Применение целевых композиций может снизить требуемую дозировку для любого отдельного агента, содержащегося в композициях (например, стероидного противовоспалительного лекарственного средства), поскольку начало и продолжительность действия различных агентов могут дополнять друг друга.
50
50
Токсичность и терапевтический эффект целевых композиций могут быть определены с помощью стандартных фармакобиологических методик на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD и ED.
50
Данные, полученные с помощью методов на клеточных культурах и исследованиях на животных, могут быть использованы в определении пределов дозировок для применения на людях. Доза любой целевой композиции лежит, предпочтительно, в пределах циркулирующих концентраций, которые включают ED с низкой или отсутствующей токсичностью. Дозировка может варьировать в этих пределах в зависимости от примененной дозированной формы и используемого пути введения. Для композиций настоящего изобретения терапевтически эффективная доза может быть рассчитана на основе методов анализа на клеточных культурах.
Как правило, дозы активного агента могут быть выбраны терапевтом на основе возраста, физического состояния, массы и других факторов, известных в медицине.
Эффективность лечения
Эффективность лечения для целевых композиций может быть определена с помощью ряда способов, известных специалистам в данной области.
В одном способе, служащем примером, медианная скорость снижения воспаления для лечения с помощью целевой композиции может быть сравнена с другими видами лечения определенным сердечно-сосудистым агентом, содержащимся в целевой композиции или другими сердечно-сосудистыми агентами. Снижение воспаления при лечении с применением целевой композиции по сравнению с лечением другим способом может быть на 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400% эффективнее или даже более. Период времени для наблюдения такого снижения может составлять примерно 1, 3, 5, 10, 15, 30, 60 или 90, или более часов. Сравнение может быть проведено против лечения определенным сердечно-сосудистым агентом, содержащимся в целевой композиции, или другими сердечно-сосудистыми агентами, или введения тех же или различных агентов другим способом, или введения на базе другого устройства доставки лекарственных средств, нежели целевая композиция. Сравнение может быть проведено против той же или другой эффективной дозировки различных агентов.
Альтернативно, сравнение различных схем лечения, описанных выше, может быть основано на эффективности лечения с использованием стандартных показателей, известных специалистам в данной области. Один способ лечения может быть на 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300% более эффективным, чем другой способ.
Альтернативно, различные схемы лечения могут быть изучены с помощью сравнения терапевтических показателей для каждой из них при лечении целевой композицией по сравнению с другой схемой, имеющей терапевтические показатели в два, три, пять или семь раз или даже на один, два, три или более порядков выше, чем лечение другим способом с использованием того же или другого сердечно-сосудистого агента.
Наборы
Изобретение также предоставляет наборы для удобного и эффективного осуществления способов изобретения. Такие наборы содержат любую целевую композицию и средства для облегчения соответствия способам данного изобретения. Такие наборы предоставляют удобные и эффективные средства для гарантии, что объект лечения принимает соответствующее активное вещество в правильной дозировке должным образом. Средства соответствия из таких наборов включают любые средства, которые содействуют введению активных веществ в соответствии со способом данного изобретения. Такие средства соответствия включают инструкции, упаковки и дозаторы и их комбинации. Составляющие наборов могут быть упакованы или для ручного, или частично или полностью автоматизированного применения вышеизложенных способов. В других вариантах осуществления изобретения, включающих наборы, данное изобретение предусматривает набор, включающий композиции настоящего изобретения и, необязательно, инструкции для их применения.
Пояснительные примеры
Пример 1
Измерение высвобождения NO из человеческого эндотелия
in vitro
Nature
Methods in Nitric Oxide Research
2
Все представленные измерения проводили  с использованием чувствительной порфириновой пробы, как было описано ранее. Malinski T, Taha Z., . 1992;358:676-678; Malinski T, Czuchajowski L., . 1996:319-339. Высвобождение NO измеряли непосредственно из клеток HUVEC. Клетки HUVEC от чернокожих и белых доноров выращивали на среде Ham F12K с 2 мМ L-глутамином, скорректированной так, чтобы содержать 1,5 г/л бикарбоната натрия, и добавленной 0,1 мг/мл гепарина и 0,03-0,05 мг/мл питания для роста эндотелиальных клеток (ECGS)+10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки HUVEC выдерживали в атмосфере с повышенным содержанием СО (5%). Небиволол был получен от Mylan Laboratories (Morgantown, WV).
2+
Все измерения по высвобождению эндотелиального NO проводили в сбалансированном растворе Хэнка (Hank's solution) при 37°С. Клеточные лунки переносили в клетку Фарадея и помещали порфириновый сенсор (с диаметром 0,5 мм) на расстоянии 5±2 мм от поверхности эндотелиальных клеток, используя инвертированный микроскоп (Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) и управляемый компьютером микроманипулятор. Сенсор приводился в действие с помощью трех-электродной системы: наносенсора (рабочего электрода), насыщенного каломельного электрода (референсного электрода) и платинового провода (считывающего электрода с диаметром 0,5 мм). Три электрода были подсоединены к потенциостату/гальваностату PAR273. Базовая линия стабилизировалась спустя примерно 20 секунд. Тестируемые соединения вспрыскивали с помощью наноинжектора на поверхность клеток после солюбилизации в буфере. Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 24-часового периода времени. Систему затем отмывали от соединений перед немедленным повторным их введением для того, чтобы оценить последствия длительной обработки на высвобождение NO из клеток. Для дополнительных экспериментов клетки инкубировали с ингибиторами AGE в течение 24 часов, отмывали систему от ингибитора, добавляли небиволол и измеряли высвобождение NO. Силу тока, пропорциональную концентрации NO, измеряли с помощью сенсора, который работал в режиме измерения силы тока при постоянном напряжении 0,63 В. Данные собирали с использованием компьютера IBM со специальным программным обеспечением и амперограммы (кривые силы тока во времени) регистрировали Guniry FASl Femtostat (Warminster, PA). Максимальное высвобождение NO было получено с использованием кальциевого агониста (1 мкМ). При увеличении уровня цитоплазматического кальция ион может связывать кальмодулин. Комплекс Са-кальмодулин является кофактором NO синтетазы вместе с FAD, FMN, гемом и BH4.
Наносенсоры изготавливали из углеродных волокон. Размер и кончик углеродного волокна уменьшали с 6 мкм до менее чем 1 мкм с помощью отжига при контролируемой температуре. Сенсоры сенсибилизировали к NO с помощью нанесения электропроводящего полимерного порфирина и покрывали тонким слоем нафиона (Nafion). Порфириновый микросенсор имеет время ответа 0,1 мсек при микромолярных концентрациях NO и 10 мсек при пределе определения 1 нМ.
-9
-6
Наносенсор для NO калибровали с использованием насыщенного раствора (концентрация 1,82 мМ, проверена колориметрическим способом). Линейные калибровочные кривые были построены для каждого сенсора от 5×10 до 3×10М NO перед и после измерения клеточной активности. Зависимое от концентрации действие небиволола и отдельных ингибиторов AGE на способность высвобождать NO были протестированы с использованием кальциевого ионофора (А23187), который стимулирует высвобождение NO независимо от рецепторов, связанных с G-белками. Данные были представлены как среднее ±СОС (стандартная ошибка среднего) для каждого из трипликатов измерений. Данные (расчеты и графическое изображение) были перенесены в Microcal Origin Software (OriginLab Corp., Northampton, MA).
Препараты клеток HUVEC являются стабильными на протяжении всего курса данных экспериментов с клетками, остающимися живыми в культуре в течение более 24 часов. В условиях отсутствия стимуляции базальные уровни высвобождения NO были очень низкими (<30 нМ). Измерение высвобождения NO как функции обработки было проведено на отдельных эндотелиальных клетках. Множественные измерения высвобождения NO могут быть проведены на единичных клетках после краткого периода времени без возбуждения. Для робастного статистического анализа отдельные клетки использовали для каждой концентрации и типа лекарственного средства, используемых в данных анализах.
На фиг.1 степень высвобождения NO от чернокожих и белых доноров измеряли после длительной обработки ингибитором AGE, рамиприлатом, с последующей обработкой небивололом (1 мкМ). При концентрациях 1, 5 и 10 мкМ рамиприлата наблюдались небольшие, но достоверные эффекты способности небиволола увеличивать высвобождение NO из эндотелиальных клеток от чернокожих и белых доноров. Величина увеличения была больше у эндотелиальных клеток от чернокожих доноров.
На фиг.3 степень высвобождения NO от чернокожих и белых доноров измеряли в присутствии небиволола (1 мкМ) после длительной обработки ингибитором AGE, эналаприлом. Как и рамиприлат (выше), эналаприл достоверно увеличивал способность небиволола увеличивать высвобождение NO при концентрациях 5 и 10 мкМ и 1,5 и 10 мкМ у чернокожих и белых доноров соответственно. Величина увеличения была больше для эндотелиальных клеток от чернокожих доноров, чем от белых (фиг.4).
Наблюдались достоверные зависимые от концентрации эффекты на способность небиволола увеличивать высвобождение NO из эндотелиальных клеток от чернокожих и белых доноров, которые длительно обрабатывали ингибиторами AGE. Дополнительно, это свойство лекарственного средства похоже работает независимо от блокады β1-адренорецепторов. С помощью стимуляции более нормальной сосудистой физиологии через NO-зависимый биохимический путь лечение небивололом может иметь большую эффективность и меньшие побочные эффекты по сравнению с агентами, ингибирующими только симпатическую нервную систему. Приведенные данные в дальнейшем поддерживают гипотезу, что небиволол может иметь отдаленные фармакологические положительные эффекты через модулирование функций эндотелия и метаболизма NO.
Включение посредством ссылки
Все патенты и публикации, цитируемые в данном описании, таким образом являются включенными посредством ссылки.
Эквиваленты
Специалистам в данной области будет очевидно или они смогут установить с использованием не более чем рутинного экспериментирования множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в данном описании.