Влияния ибандроната на метаболизм костной ткани у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом

3. Имельбаева Э.А. Методические указания к занятиям по иммунологии и серологии: Учебнометодическое пособие / Э.А. Имельбаева, Р.М. Хайруллина, Ю.А. Медведев, Л.Ф. Азнабаева и др. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2004.- 87 с.

4. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова.- М.: Медицина, 1987. - 368 с.

5. Стэнли М. Нагуа. Секреты аллергологии и иммунологии./ М. Стэнли, М. Нагуа, Э. Гершвин.- М.:

БИНОМ; 2004. - 320 с.

6. Тотолян А.А. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека: Методические рекомендации / А.А. Тотолян, И.А. Балдуева, Л.Н. Бубнова и др.// Мед.иммунол. -1999. - Т.1, №5. - С.21-43.

7. Федосеев Г.Б. Частная аллергология. / Под ред. Г.Б. Федосеева. - С.-Пб.: Нордмед-Издат; 2001. - Т.2. - 464 с.

8. Хаитов Р.М. Клиническая аллергология./ Под ред. Р.М. Хаитова. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 624 с.

9. Харисова Н.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении / Н.М. Харисова, Н.Х. Шара-футдинова. - Уфа: Изд-во БГМУ, 1999. - 145 с.

УДК 616.61-008.64-036.12-06:616.71-007.234-08

© Л. Р. Хатмуллина, А. В. Дмитриев, Р.М. Мустаев, Ф.Х. Камилов, 2009

Л.Р. Хатмуллина, А.В. Дмитриев, Р.М. Мустаев, Ф.Х. Камилов ВЛИЯНИЯ ИБАНДРОНАТА НА МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ У ДИАЛИЗНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ВТОРИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа Центр амбулаторного диализа при Республиканском кардиологическом диспансере, г. Уфа.

Применение ибандроната 1 раз в месяц per os в дозе 150 мг в течение 6 месяцев в комплексе с этальфой и карбонатом кальция у диализных больных с вторичным гиперпаратиреозом способствует повышению минеральной плотности костей осевого (позвонки L1-L4) и периферического отдела скелета (проксимальная часть бедренной кости и дистальная треть костей предплечья) снижает в крови уровни интактного паратгормона, С - телопептидов коллагена типа I и активность костной щелочной фосфатазы.

Ключевые слова: хронический гемодиализ, ибандроновая кислота, костная ткань, метаболизм.

L.R. Khatmullina, A.V. Dmitriev, R.M. Mustaev, F.Kh. Kamilov THE INFLUENCE OF «IBONDRONAT» ON THE BONE TISSUE METABOLISM IN HEMODIALYSIS PATIENTS WITH THE SECONDARY HYPERTHYROIDISM

The effect of “Bondronat” (ibandronic acid) on the mineral density of the bone tissue and blood levels of parathyroid hormone, collagen-I C- telopeptides and alkaline phosphotase activity in hemodialysis patients with the secondary hyperthyroidism has been studied. It has been shown that the complex therapy including “Bondronat” (150 mg per month during 6 months per os), “Etalfa” and Ca-carbonate is helpful in increasing the mineral density of the axial skeleton bones (vertebrae L1-L4) and the appendicular skeleton bones (proximal part of os femoris and distal part of one-third of anterbrachium). At the same time complex therapy by “Bondronat”, “Etalfa” and Ca-carbonate decreases the blood level of parathyroid hormone, collagen-I C-telopeptides and alkaline phosphotase activity in hemodialysis patient with secondary hyperthyroidism.

Key words: hemodialysis, ibandronic acid, bone tissue, metabolism.

Бисфосфонаты (БФ) являются препаратами первой линии в лечении остеопороза [1].Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, которые характеризуются заменой в его структуре атома кислорода на атом углерода. Характер радикалов боковых цепей при атоме углерода определяет физикохимическое связывание БФ с гидроксиапатитом и биологическое действие препаратов на костные клетки [7]. Высокое сродство к кристаллам гидро-ксиапатита кости способствует откладыванию БФ в местах образования новой кости [7]. Основным фармакологическим эффектом БФ является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем активация костеобразования, а также снижение часто-

ты активации ремоделирования. [2]. Механизм действия БФ заключается в прямом снижении активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [4]. За счет атома азота в радикале боковой цепи БФ приводят к ингибированию модификации белков в остеокластах, вызывая апоптоз зрелых клеток и подавление у предшественников остеокластов способности к дифференцировке и созреванию, что приводит к уменьшению популяции остеокластов [10]. Помимо антирезорбтивного действия БФ обладают рядом анаболических эффектов - блокируют апоптоз остеобластов и остео-цитов, стимулируют образование новой кости [7]. В костной ткани БФ остаются в течение очень длительного времени, практически в течение всей

б5

оставшейся жизни индивидуума. БФ не метаболи-зируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде [7].

Широкие клинические перспективы имеет азотсодержащий БФ третьего поколения "Бонви-ва" (ибандронат, или 3- ^-метил-Ы-пентил)-амино-1-гидроксипропан -1,1-дифосфоновая кислота). Основное преимущество его не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки один раз в месяц [9]. После всасывания бонвива быстро распределяется и 40-50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней. Биодоступность препарата - 0,б%. Общий клиренс составляет 84-1б0 млЛмин. У больных с хронической болезнью почек IV степени (клиренс креатинина <30 млЛмин) элиминация препарата замедляется, общий клиренс снижается до 40мл I мин [3] и концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови становится в 2-3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек [5].

Эффективность интермиттирующего применения ибандроната была показана при постменопаузальном и тяжелом глюкокортикоидном ос-теопорозе, остеопорозе при болезни Крона, трансплантации почек [1,11,9]. В доступной литературе данные об эффективности применения ибандроно-вой кислоты у больных с терминальной почечной недостаточностью (НІН), находящихся на диализной терапии, практически отсутствуют. Имеется сообщение о влиянии бонвива на состояние кости и функцию почек при трансплантации почек [8] и характере связывания препарата с костной тканью при внутривенном введении у диализных больных [б].

Целью работы явилась оценка эффективности действия бонвива на костный обмен у больных с НІН, получающих диализную терапию.

Материалы и методы

Проведено обследование 28 больных (19 женщин и 9 мужчин), получающих диализное лечение (медиана 25 месяцев) в Центре амбулаторного диализа при Республиканском кардиологическом диспансере (г. Уфа). Пациенты были распределены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности нахождения на программном гемодиализе, по клинико-лабораторным и биохимическим показателям: группу сравнения -15 и основную группу -13 человек. Все пациенты получали базовое лечение (этальфу по 0,25мкг 2 раза в день, карбонат кальция до 4 г в сутки). Больные основной группы после проведения очередного сеанса диализа получали "Бонвива" (Хоффманн - Ля Рош Лтд.) per os в дозе 150 мг один раз в месяц в течение б месяцев. Повторное обследование состояния фосфорно-кальциевого обмена, минеральной плотности костной ткани (M^KT) и уровня циркулирующих маркеров костного метаболизма производили через 8 - 9 месяцев после начала лечения. У всех участников было получено письменное согласие на основе информации об исследовании в целом.

У пациентов исследовали содержание в сыворотке крови ионизированного кальция (Cai) ионометрически, фосфата, активность общей щелочной фосфатазы (ОЩФ) - наборами реактивов фирмы «Вектор - Бест», костной щелочной фосфатазы (КЩФ) - набором Metra BAP EIA Kit фирмы Quidel Corporation, уровень С - концевых телопеп-тидов коллагена типа I - Serum Cross Laps ELISA фирмы Nordic Bioscience Diagnostic A/S, интактно-го паратгормона (иПТГ) - Intact PTH ELISA фирмы Biomerica (USA). МПКТ оценивали методом рентгеновской остеоденситометрии на аппарате Explorer (Hologic, USA).

Результаты и обсуждение До начала исследования обе группы больных также не различались по всем исследуемым показателям метаболизма костной ткани (см. таблицу). У пациентов со вторичным гиперпаратирео-зом (интактный ПТГ >300 пг/мл) наблюдались значительное снижение МПКТ, гипокальциемия и гиперфосфатемия, высокий уровень костной щелочной фосфатазы и С-концевых телопептидов коллагена 1 типа, свидетельствующие о быстром типе костного метаболизма.

Таблица

Влияние «Бонвива» на МПКТ и метаболизм кости

При стандартном лечении у больных группы сравнения через 8-9 месяцев большинство исследуемых показателей, характеризующих обмен костной ткани, не претерпевали статистически значимых изменений, однако наблюдалось некоторое снижение МПКТ по показателю Т-критерия во всех изучаемых отделах скелета. Минеральная плотность поясничного отдела позвоночника у группы сравнения уменьшилась на 1,56%, проксимального отдела бедра - на 1,58%, дистальной трети костей предплечья - на 3,45%. Лечение «Бонвива» способствовало сохранению и увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 7,72%, в бедренной кости - на 3,74%, в костях предплечья - на 4,19%. У больных этой группы снизились уровень иПТГ, активность ОЩФ, КЩФ, что характеризует интенсивность процессов остеогенеза и содержание С - концевых телопептидов основного коллагена костной ткани, свидетельствующее об активности течения резорбтивных процессов. Таким образом, применение «Бонвива»

у диализных больных

Показатели Группа пациентов

Сравнения, n=15 Основная, n=13

до лечения после лечения до лечения после лечения

T-score: Поясничный отдел позвоночника (L1 - L4) Проксимальная отдел бедра Дистальная треть предплечья -3,21±0,33 -1,90±0,22 -3,19±0,42 -3,2б±0,3б -1,93±0,25 -3,30±0,77 -2,98±0,б2 -1,87±0,19 -2,87±0,38 -2,75±0,53 -1,80±0,37 -2,75±0,58

Саі, мольАл 0,95±0,020 1,02±0,022 0,94±0,018 1,03±0,019в

Р, мольАл 2,31±0,14 2,51±0,17 2,38±0,22 2,28±0,14

иПТГ, шУмл 543±18,4 531±20,5 б03±22,0 508±19,8в

КЩФ, T-score б,2±0,22 б,4±0,19 б,8±0,23 4,4±0,18а,в

в - Cross Laps, T-score 18,1±1,28 18,4±1,14 17,7±1,41 10,4±1,25а,в

ОЩФ, Ел 84,8±б,99 103,7±б,84 90,9±б,91 81,2±5,14а

а Р<0,05 между группами после лечения. в Р<0,05 до и после лечения.

снижало интенсивность ремоделирования, сохраняло и повышало МПКТ.

Результаты наших исследований не противоречат данным об эффективности ибандроновой кислоты при лечении остеопороза различной этиологии, прежде всего постменопаузального [11]. Использование «Бонвива» в дозах 100 и 150 мг при ежемесячном пероральном применении у более 2 тыс. пациенток постменопаузального возраста в течение 2-х лет выявило повышение МПКТ в позвонках поясничной области от 5,3 до 6,4% у абсолютного большинства (70,5-93,5%) женщин. Несколько менее была положительная динамика минеральной плотности проксимального отдела бедренной кости. Важно, что повышение МПКТ сопровождалось статистически значимым снижением в периферической крови уровня С - телопеп-тидов основного коллагена костной ткани, особенно выраженным в первые 6 месяцев проводимого лечения.

Возможно, с этой особенностью действия бонвива связан достаточно высокий уровень повышения у обследованных нами пациентов МПКТ при применении препарата в течении 6 месяцев. Кроме того, у больных с терминальной хрониче-

ской болезнью почек, находящихся на диализной терапии, при внутривенном введении концентрация ибандроновой кислоты в крови была в 2-3 раза выше, чем у больных остеопорозом с нормальной функцией почек [5]. Увеличение системной концентрации не ухудшало переносимости препарата, поскольку связывание ибандронатовой кислоты с костной тканью, как показали расчеты при ее внутривенном введении в дозе 2 мг каждые четыре недели, резко увеличивалось, составляя 98-98,4% против 40-50% у лиц с нормальной функцией почек [6].

Таким образом, применение «Бонвива» в режиме 150 мг per os ежемесячно в течение 6 месяцев на ограниченном контингенте диализных больных с вторичным гиперпаратиреозом дало положительные результаты, свидетельствующие о необходимости проведения дальнейших исследований с целью использования азотсодержащих бисфосфонатов третьего поколения для регуляции интенсивности костного метаболизма при реналь-ной остеодистрофии, профилактики снижения МПКТ, переломов костей и улучшения качества жизни у данной группы пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лесняк, О.М. Остеопороз / под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с. (Сер. Клин. рекомендации).

2. Мкртумян, А.М. Новые перспективы успешной терапии постменопаузального остеопороза / А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2007. - № 4. - С. 2-7.

3. Чернова, Т.О. Новый препарат Бонвива для терапии постменопаузального остеопороза / Т.О. Чернова // Фарматека. - 2007. - № 14. - С. 1-6.

4. Шварц, Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. - М.: Мед. информ. агентство, 2002. - 216 с.

5. Bergner, R. Elimintation of intravenously administrated ibandronate in patients on hemodialysis: a monocentre open study / R. Bergner, K. Dill, D. Bergner [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17. - P. 1281-85.

6. Bergner, R. High bone-binding capacity of ibandronate in hemodialysis patients / R. Bergner, D. Henrich, M. Hoffman [et al.] // Int. J. Clin. Pharm. Res. - 2005. - Vol. 25, № 3. - P. 123-131.

7. Eastell, R. Treatment of postmenopausal osteoparosis / R. Eastell // N. Engl. Med. - 1998. - Vol. 338, № 11. - P. 736-46

8. Grotz, W.H. Treatment of osteopenia and osteoporosis after kidney transplantation / W.H. Grotz, L.C. Rump, A. Niessen [et al.] // Transplantation - 1998. - Vol. 66, № 8. - P. 1004-1008.

9. Haopis, S.T. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a metanalysis of phase III studies / S.T. Haopis, W.A. Blumentals, P.D. Meller / Cuop. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24, № 1. - P. 237-245.

10. Papapoulos, S.E. Ibandronate: a patent new bisphosphonate in the management of postmenopausal osteoporosis / S.E. Papapoulos // UCP. - 2003. - Vol. 57. - P. 417-422.

11. Reginster, J.U. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBIL study / J.U. Reginster, S. Adami, P. Lakotos [et al.] // Ann. Reum. Dis. 2006. -Vol. 65. - P. 654-661.