Оценка потребления антибактериальных лекарственных средств в многопрофильном стационаре, проведенная по методологии ATC/DDD анализа

УДК 615

ОЦЕНКА ПОТРЕБЛЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ, ПРОВЕДЕННАЯ ПО МЕТОДОЛОГИИ ATC/DDD АНАЛИЗА

Евстигнеев2 С.В., Александрова1 Э.Г., Абакумова1 Т.Р., Кораблева1 А.А., Титаренко1 А.Ф. Хазиахметова1В.Н., ЗиганшинаЛ.Е.

1 ФГАОУ ВО "Казанский (Приволжский) федеральный университет", г. Казань, Российская Федерация

2 ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н.Бурденко», г. Пенза, Российская Федерация

Аннотация. Нерациональное и избыточное применение антибактериальных средств является одной из основных причин нарастания проблемы устойчивости микроорганизмов к антибиотикам. Целью исследования было проведение анализа использования антибактериальных средств системного действия (J01) в многопрофильном стационаре в 2011-2014гг. Оценку потребления проводили с помощью АТС/DDD методологии, рекомендованной ВОЗ для проведения лекарственной статистики. С 2011г по 2014г отмечено небольшое увеличение потребления антибиотиков с 40 до 43 DDD/100 койко-дней. В структуре потребления в течение всего периода наблюдения преобладали цефалоспорины III поколения: 14,4 и 15,6 DDD/100 койко-дней в 2011 и 2014гг соответственно. В 2013-2014гг значительно (в 3,5 раза) увеличилось использование аминогликозидов (преимущественно амика-цина). Выявлены положительные изменения в потреблении фторхинолонов (уменьшение с 11,4 до 5,6 DDD/100 койко-дней), которые должны рассматриваться как альтернативные антибиотики для лечения инфекций, вызванных устойчивыми бактериями, а также 3-кратное уменьшение потребления макролидов, которые имеют ограниченные показания к применению на госпитальном этапе. Использование карбапенемов увеличилось с 0,1 до 0,4 DDD/100 койко-дней. Полученные результаты могут быть использованы для разработки стратегии по улучшению использования антибактериальных средств.

Ключевые слова: фармакоэпидемиология, использование лекарственных средств, антибиотики

Введение. Главная задача исследований использования лекарств - способствовать их рациональному применению среди населения [1; 2]. Общепринятым средством изучения потребления лекарств в настоящее время является ATC/DDD-ме-тодология [1; 2; 3; 4]. Основы её были разработаны в начале 70-х гг. XX столетия в Осло (Норвегия), и в 70-80 гг. ATC/DDD-методология получила распространение в Норвегии и в других скандинавских странах [1]. В 1996г. ВОЗ признала эту методику удобным и эффективным инструментом лекарственной статистики и рекомендовала в качестве международного стандарта для оценки использования лекарств [1; 4]. В соответствии с ATC/DDD-методологией кодирование лекарств проводят по Анатомической /терапевтической/химической (АТХ) (Anatomical Therapeutic Chemical

(АТС)) классификации, которая имеет 5 уровней и предусматривает кодирование терапевтических, фармакологических, химических групп и индивидуальных лекарственных средств [4]. Для количественной оценки потребления лекарств предложена единица измерения - установленная суточная доза (УСД); Defined Daily Dose (DDD). В соответствии с определением ВОЗ DDD является «расчетной [предполагаемой, принятой] суточной поддерживающей дозой лекарственного средства, применяемого по основному показанию у взрослых» [4]. Анализ использования лекарств позволяет получать сведения о применении их в клинической практике, проводить сравнение между странами, регионами и в условиях разных систем здравоохранения, а также изучать изменения использования

—--—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

лекарств с течением времени. Изучение потребления лекарств помогает выявлять нерациональное их использование, проводить целенаправленные мероприятия по оптимизации медикаментозного лечения; а также может стать инструментом контроля эффективности обучающих программ для специалистов здравоохранения и других мероприятий, направленных на улучшение фармакотерапии [2; 4].

Рациональное применение антибактериальных средств становится особенно актуальным в условиях нарастания проблемы антимикробной резистентности. Изучение использования антибиотиков, а также проведение мероприятий по оптимизации их применения необходимо для сохранения активности антибактериальных средств в отношении возбудителей инфекционных заболеваний и успешного их лечения.

Целью исследования было проведение оценки потребления антибактериальных лекарственных средств в многопрофильном стационаре в 20112014гг.

Материалы и методы исследования. Анализ потребления антибактериальных средств был проведен в период с 2011 по 2014гг. в ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко». Для оценки потребления антибиотиков системного действия (101) использовали сведения,

60

(LI X

с!

о о

о о о

50

40

30

20

10

представленные аптекой этого учреждения. О применении антибактериальных средств судили по показателю DDD/100 койко-дней, который рекомендован ВОЗ для изучения использования лекарств в стационарах, и позволяет сравнивать потребление лекарств в учреждениях разной мощности [3]. Для выражения использованного в стационаре препарата в единицах DDD, количество лекарства в миллиграммах/граммах (произведение массы в миллиграммах/граммах одной упаковки на количество упаковок), делили на установленную суточную дозу этого антибиотика, принятую ВОЗ на данный год. При расчете показателя DDD/100 койко-дней проводили коррекцию числа койко-дней в соответствии с показателем занятости койки. Для расчета показателя «средняя занятость койки в году», число коек умножали на длительность работы койки.

Результаты За период с 2011 г. по 2014 г. отмечено небольшое увеличение потребления антибактериальных средств с 40 до 43 DDD/100 койко-дней. Наибольший уровень использования антибиотиков был в 2013 году - 52 DDD/100-койко дней (рис.1). Число МНН антибактериальных средств, применявшихся в стационаре, также несколько увеличилось: с 34 в 2011-2012гг до 38-39 в 2013-2014гг.

52

2011 2012 2013 2014

Годы

Рис.1. Изменение потребления антибактериальных средств системного действия ^01) в стационаре

Результаты оценки потребления антибактериальных средств разных фармакологических групп представлены на рис.2. Самыми назначаемыми антибиотиками в течение всех 4 лет наблюдения были цефалоспорины (14,4 и 15,6 DDD/100 койко-дней в 2011 и 2014гг соответственно). Среди пре-

паратов этой группы наиболее часто были использованы цефалоспорины III поколения (без активности против синегнойной палочки - цефтриаксон и цефотаксим), уровень потребления которых в течение периода наблюдения практически не изменился (9,7 и 11,6 DDD/100 койко-дней в 2011 и

2014гг соответственно). Цефалоспорины I поколения (преимущественно цефазолин) были использованы в 3-4 раза реже по сравнению с цефалоспори-нами III поколения, объем их потребления в разные годы исследования составлял 2,9 - 4,5 DDD/100

койко-дней. Значительно меньше использовали цефалоспорины II поколения, цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью

Рис.2. Изменение потребления антибактериальных средств системного действия разных фармакологических групп

20 18 16 14 12 10

1

2011

2014

Цефоперазон, комбинации

I Цефалоспорины IV

I Цефалоспорины III с антисинегнойной активностью

I Цефалоспорины III безантисинегнойной активности

I Цефалоспорины II

1 Цефалоспорины I

Рис.3. Изменение потребления антибактериальных средств системного действия группы цефалоспоринов

Отмечено существенное изменение в подходах к назначению аминогликозидов и фторхинолонов. Применение аминогликозидов увеличилось в 3,5 раза. В 2013-2014гг объем потребления аминогликозидов составил 17,3 и 14,0 DDD/100 койко-дней соответственно, в этот период они были вторыми по объему использования после цефалоспоринов.

Среди антибиотиков этой группы применяли ами-кацин и гентамицин. Амикацин составил 93-98% от общего объема потребления аминогликозидов в период наиболее активного их использования (20132014гг).

Объем потребления фторхинолонов был уменьшен в 2 раза с 11,4 до 5,6 DDD/100 койко-дней. Самые значимые изменения произошли в потреблении ципрофлоксацина - уменьшение с 8,4 до 2,8

DDD/100 койко-дней в 2011г и в 2014г соответственно. Несмотря на значительное снижение, ци-профлоксацин был самым используемым фторхи-нолоном в течение всего периода исследования. Вторым по объему потребления был левофлокса-цин (1,2 и 1,4 DDD/100 койко-дней в 2011г и 2014гг). Значительно реже были назначены норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин.

Применение пенициллинов сохранилось практически на прежнем уровне - 4,0 и 2,9 DDD/100 койко-дней в 2011г и 2014г. Самым используемым антибиотиком этой группы был амоксициллин; отмечено небольшое увеличение применения защищенных пенициллинов, в основном, за счет увеличения использования амоксициллина/клавулано-вой кислоты (с 0,4 до 0,9 DDD/100 койко-дней).

Выявлено снижение потребления макролидов в 3 раза (с 3,5 в 2011 г. до 1,2 DDD/100 койко-дней в 2014 г). Самым используемым антибиотиком этой группы был кларитромицин.

Использование антибиотиков группы резерва -карбапенемов увеличилось с 0,1 до 0,4 DDD/100 койко-дней. Самым назначаемым карбапенемом в 2014г был дорипенем (0,2 DDD/100 койко-дней).

Обсуждение. В период с 2011г. по 2014г. выявлено небольшое увеличение потребления антибактериальных средств системного действия в ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко» с 40 до 43 DDD/100 койко-дней; уровень использования антибиотиков в учреждении сопоставим с потреблением лекарств этой группы в многопрофильных стационарах Российской Федерации и Белоруссии [5; 6]. Нарастание потребления антибактериальных средств в учреждении соответствует общемировой тенденции увеличения их использования, особенно в странах с низким и средним доходом [7]. В стационарах Европы (EU/EEA) выявлено статистически значимое увеличение потребления антибиотиков системного действия: 1,9 и 2,0 DDD на 1000 жителей в день (DDD per 1 000 inhabitants and per day) в 2010г и в 2014г соответственно (прирост 0,03 DDD на 1000 жителей в день) [8].

В общей структуре использования антибиотиков в течение изучаемого периода преобладали це-фалоспорины III поколения, которые лидируют по объему потребления и во многих других российских стационарах. В фармакоэпидемиологическом исследовании, включающем 9 многопрофильных стационаров в разных городах России, по совокупным данным самый высокий уровень потребления

был у бета-лактамных антибиотиков классов цефа-лоспоринов, карбапенемов и монобактамов в целом - 41,2% и 38,3% от всех антибактериальных средств в 2009г и 2010г соответственно. В пределах подгруппы цефалоспоринов, карбапенемов и моно-бактамов в совокупности, наиболее высокими уровнями потребления характеризовались цефало-спорины III поколения - 76% в 2009г и 68,9% в 2010г [6]. Широкое длительное использование це-фалоспоринов III поколения сопровождается формированием БЛРС-продуцирующих штаммов энте-робактерий [9]. Для лечения инфекций, вызванных такими бактериями, рекомендуют антибиотики группы карбапенемов. В исследовании 20012008гг, включающем 53 реанимационных отделения Германии, увеличение потребления цефалос-поринов III-IV поколения и фторхинолонов сопровождалось значительным увеличением резистентности к этим антибиотикам Escherichia coli (с 1,2% до 19,7% (р <0,001), Klebsiella pneumoniae (с 3,8% до 25,5% (р <0,001), двукратным увеличением потребления карбапенемов и появлением микроорганизмов (Acinetobacter spp, Pseudomonas aeruginosa) устойчивых к карбапенемам [10]. В одной из последних публикаций выявлена положительная корреляция между потреблением бета-лактамов разных классов (при этом в структуре потребления преобладали цефалоспорины) и резистентностью Pseudomonas aeruginosa к имипенему и меропе-нему [11].

По результатам отчета Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control) о потреблении антибактериальных средств системного действия в стационарах 23 стран Европы (EU/EEA) в 2014г наиболее высоким был уровень потребления антибиотиков группы пенициллинов, включая пе-нициллины в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз [8].

В 2013г и 2014г выявлено значительное нарастание потребления амикацина - антибиотика группы аминогликозидов, являющихся достаточно токсичными антибактериальными средствами (ото- и нефротоксичность). В то же время амикацин способен преодолевать некоторые механизмы резистентности у микроорганизмов с множественной устойчивостью. Изменение спектра резистентности возбудителей инфекций, развивающихся в стационаре, или подходов в лечении инфекций определенной локализации могло внести вклад в изменение потребления этого лекарства. Однако для до-

стоверных выводов необходимо проведение дополнительного изучения практики применения ами-ногликозидов.

В исследовании отмечено снижение использования фторхинолонов в 2 раза. Среди всех антибактериальных средств системного действия фторхи-нолоны в 2011 г. составили 28,5%, в 2012г - 23,6%, в 2013г - 14%, в 2014г - 13,2%. Этот показатель в 2013-2014 гг. был несколько ниже, чем средний уровень потребления фтохинолонов в стационарах РФ и РБ, который составил в 2010 г 15,9% [6]. Это важное положительное изменение, так как фторхи-нолоны относятся к антибиотикам резерва и должны рассматриваться как альтернативные средства для лечения инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами, в частности для лечения множественно резистентного туберкулеза.

Также положительные изменения касаются уменьшения потребления макролидов в 3 раза, которые имеют ограниченные показания к применению на госпитальном этапе.

Использование карбапенемов в течение исследуемого периода увеличилось. Длительное широкое применение цефалоспоринов III поколения в стационаре могло внести вклад в увеличение потребности в карбапенемах.

Самым назначаемым антибиотиком группы карбапенемов был дорипенем. По результатам исследований дорипенем был одинаково эффективен (в сравнении с карбапенемами) при интраабдоми-нальных инфекциях [12; 13] и (в сравнении с лево-флоксацином и меропенемом) при инфекциях мо-чевыводящих путей [14; 15]. Вместе с тем клиническое испытание [16], в котором сравнивали 7-дневную терапию дорипенемом и 10-дневную терапию имипенемом для лечения ИВЛ-ассоциированной пневмонии, было приостановлено. При проведении анализа в зависимости от назначенного лечения (intent-to-treat анализ) 28-дневная смертность от всех причин была выше при приеме дорипенема (23,0%; n = 31/135), чем при лечении имипенемом (16,7%; n = 22/132). Соответствующие предупреждения были внесены FDA в инструкцию дорипе-нема, и он не рекомендован для лечения ИВЛ-ассо-циированной пневмонии в США [17].

Выводы:

1. Отмечено небольшое увеличение потребления антибактериальных средств системного действия с 40 до 43 DDD/100 койко-дней.

2. В структуре потребления в течение всего периода наблюдения преобладали цефалоспорины III поколения, широкое использование которых может

способствовать формированию микроорганизмов с множественной устойчивостью.

3. В 2013-2014гг значительно (в 3,5 раза) увеличилось использование аминогликозидов (преимущественно амикацина), необходимо дополнительное изучение клинической практики для оценки рациональности их использования.

4. Потребление карбапенемов увеличилось с 0,1 до 0,4 DDD/100 койко-дней.

5. Выявлены положительные изменения в потреблении фторхинолонов (уменьшение в 2 раза), которые должны рассматриваться как альтернативные для лечения инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами, а также уменьшение потребления макролидов, которые имеют ограниченные показания к применению на госпитальном этапе.

ЛИТЕРАТУРА

1. АТС/DDD - классификационная система в фар-макоэпидемиологических исследованиях / Л.Е. Зиган-шина, Д.Р. Магсумова, А.В. Кучаева, О.И. Пикуза, В.Б. Герасимов, А.Н. Яворский // Качественная клиническая практика. 2004. № 1. С. 28-33.

2. Зиганшина Л.Е., Ниязов Р.Р., Титаренко А.Ф. Клинико-фармакологический анализ (ATC/DDD-ана-лиз, индикаторный анализ, анализ потребления отечественных/импортных лекарственных средств, анализ по Модельному списку ВОЗ): Учебное пособие для врачей / Казанская государственная медицинская академия. Казань. 2008.

3. Hartzema A.G., Porta M.S., Tilson H.H. Introduction to pharmacoepidemiology // Drug Intell. Clin Pharm. 1987. Vol. 21. P.739-740.

4. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. URL: htpp://www.whocc.no/atc_ddd_in-dex/ (дата обращения 19.12.2016).

5. Александрова Э.Г., Евченко О.В., Зиганшина Л.Е. Потребление цефалоспориновых антибиотиков в учреждениях здравоохранения Республики Татарстан с 2006 по 2010 гг. // Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров: Материалы трудов Российской науч. -практ. конф. Казань. 2013. С. 8-9.

6. Потребление и затраты на системные антимикробные препараты в многопрофильных стационарах Российской Федерации и Республики Беларусь: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологиче-ского исследования / Ю.А. Белькова, С.А. Рачина, Р.С. Козлов, В.М. Мищенко, Л.Л. Кожухова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012. Том 14. №4. С. 322-341.

7. State of the World's Antibiotics, 2015. Center for Disease Dynamics, Economies & Policy. 2015. CDDEP:

Washington, D.C. URL: http://cddep.org/publica-

tions/state_worlds_antibiot-

ics_2015#sthash.p2870dca.dpbs

8. URL: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/anti-microbial-resistance-and-consumption/antimicrobial-consumption/esac-net-database/Pages/database.aspx

9. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains / K. Urbanek, M. Kolar, Y. Loveckova, J. Strojil, L. Santava // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2007. V. 32. Р. 403-408. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2007.00836.x

10. Dramatic increase of third-generation cephalo-sporin-resistant E. coli in German intensive care units: secular trends in antibiotic drug use and bacterial resistance, 2001 to 2008 / E. Meyer, F. Schwab, B. Schroeren-Boersch, P. Gastmeier // Critical Care. 2010;14(3):R113. D0I:10.1186/cc9062.

11. Correlation between antimicrobial consumption and antimicrobial resistance of Pseudomonas aeruginosa in a hospital setting: a 10-year study / S. Mladenovic-Antic, B. Kocic, R. Velickovic-Radovanovic, M. Dinic, J. Petrovic, G. Randjelovic, R. Mitic // J Clin Pharm Ther. 2016. V. 41(5). P. 532-7. DOI: 10.1111/jcpt.12432

12. Clinical efficacy of intravenous doripenem in patients with acute biliary tract infection: a multicenter, randomized, controlled trial with imipenem/cilastatin as comparator / S. Tazuma, , Y. Igarashi, K. Inui, H. Ohara, T. Tsuyuguchi, S. Ryozawa & BTI Therapy Research, G.

// Journal Of Gastroenterology. 2015. V. 50(2). P. 221229.

13. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study / C. Lucasti , A. Jasovich , O. Umeh, J. Jiang, K. Kaniga, , Friedl & I // Clinical therapeutics. 2008. V. 30( 5). P. 868-883.

14. Safety and efficacy of intravenous doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections and pyelonephritis / R. Redman, R. Damiao, P. Kotey, K. Kaniga, T. Davies, K. Naber // Journal of chemotherapy (Florence, Italy). 2010. V. 22(6). Р. 384-391.

15. Double-blind, controlled study to evaluate safety and efficacy of doripenem and meropenem in patients with complicated urinary tract infection. [Japanese] / S. Kamidono, S. Arakawa, T. Hirose, H. Kishi, M. Tsugawa, T. Matsumoto, M. Tanaka, M. Kawahara, M. Nakashima, N. Kataoka, J. Shimada // Japanese Journal of Chemotherapy. 2005. V. 53. SUPPL. 1. P. 244-259.

16. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia / M. Kollef, J. Chastre, M. Clavel, M. Restrepo , B. Michiels , K. Kaniga, I. Cirillo, H. Kimko, R. Redman // Critical care (London, England). 2012. V. 16( 6). P. R218. D0I:10.1186/cc11862

17. URL: https://www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/ucm387971.htm

CONSUMPTION OF ANTIMICROBIALS AT A MULTI-DISCIPLINARY HOSPITAL: ATC/DDD METHODOLOGY

Yevstigneev2S.V., Alexandrova1 E.G., Abakumova1 T.R., Korableva1 A.A., Titarenko1 A.F., Khaziakhmetova1 V.N., Ziganshina1 L.E.

1Kazan Federal University, Kazan, Russian Federation 2 Penza Oblast Clinical Hospital I.N.Burdenko, Penza, Russian Federation

Annotation. Irrational and excessive use of antibiotics is one of the main reasons for the growing antimicrobial resistance. The aim of the study was to analyze the consumption of antibiotics for systemic use (J01) at a multidisciplinary hospital over time - in 2011-2014. The evaluation was performed using ATC / DDD methodology recommended by WHO for drug statistics studies. From 2011 to 2014 there was a small increase in antibiotic consumption from 40 to 43 DDD / 100 bed days. Cephalosporins III generation dominated over other antibiotics in their consumption during the study period: 14,4 and 15,6 DDD / 100 bed days in 2011 and 2014 respectively. We found a 3.5-fold increase in consumption of aminoglycosides (amikacin mainly) in 2013-2014. We revealed positive changes in consumption of fluoroquinolones (a decrease from 11.4 to 5,6 DDD / 100 bed days), given that fluoroquinolones should be considered alternative antibiotics for treating infections caused by resistant bacteria; and a 3-fold decrease in consumption of macrolides, antibiotics, which have limited indications for use at the tertiary level of health care (at a tertiary-level hospital). Carbapenems' use increased from 0,1 to 0,4 DDD / 100 bed days. The results can be used to develop strategies of improving antibacterial use.

Key words: health services research, drug utilization evaluation, pharmacoepidemiology, anti-bacterial agents

REFERENCES

1. ATC - klassifikacionnaya sistema v farma-koehpidemiologicheskih issledovaniyah / L.E. Zi-ganshina, D.R. Magsumova, A.V. Kuchaeva, O.I. Pikuza, V.B. Gerasimov, A.N. YAvorskij // Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2004. № 1. S. 28-33

2. Ziganshina L.E., Niyazov R.R., Titarenko A.F. Kliniko-farmakologicheskij analiz

3. Hartzema A.G., Porta M.S.,.Tilson H.H Introduction to pharmacoepidemiology // Drug Intell. Clin Pharm. 1987. Vol. 21. P.739-740.

4. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. URL: htpp://www.whocc.no/atc_ddd_in-dex/ (date of last access 19.12.2016).

5. Aleksandrova E.G., Evchenko O.V., Ziganshina L.E. Potreblenie cefalosporinovyh antibiotikov v uchrezhdeniyah zdravoohraneniya Respubliki Tatarstan s 2006 po 2010 gg. // Aktual'nye voprosy povysheniya kachestva poslediplomnoj podgotovki farmacevtich-eskih kadrov: Materialy trudov Rossijskoj nauch. -prakt. konf. Kazan'. 2013. S. 8-9

6. Potreblenie i zatraty na sistemnye antimikrobnye preparaty v mnogoprofil'nyh stacionarah Rossijskoj Federacii i Respubliki Belarus': rezul'taty mnogocentrovogo farmakoehpidemiologicheskogo issledovaniya / YU.A. Bel'kova, S.A. Rachina, R.S. Kozlov, V.M. Mishchenko, L.L. Kozhuhova [i dr.] // Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2012. Tom 14. №4. S. 322-341

7. State of the World's Antibiotics, 2015. Center for Disease Dynamics, Economics & Policy. 2015. CDDEP: Washington, D.C. URL: http://cddep.org/pub-lications/state_worlds_antibiot-ics_2015#sthash.p2870dca.dpbs

8. URL: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/anti-microbial-resistance-and-consumption/ antimicrobial-consumption/esac-net-database/Pages/database.aspx

9. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains / K. Urbanek, M. Kolar, Y.

Loveckova, J. Strojil, L. Santava // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2007. V. 32. P. 403-408.

10. Dramatic increase of third-generation cephalo-sporin-resistant E. coli in German intensive care units: secular trends in antibiotic drug use and bacterial resistance, 2001 to 2008 / E. Meyer, F. Schwab, B. Schroeren-Boersch, P. Gastmeier // Critical Care. 2010;14(3):R113. D0I:10.1186/cc9062.

11. Correlation between antimicrobial consumption and antimicrobial resistance of Pseudomonas aeru-ginosa in a hospital setting: a 10-year study / S. Mlade-novic-Antic, B. Kocic, R. Velickovic-Radovanovic, M. Dinic, J. Petrovic, G. Randjelovic, R. Mitic // J Clin Pharm Ther. 2016. V. 41(5). P. 532-7. DOI:

10.1111/jcpt.12432

12. Clinical efficacy of intravenous doripenem in patients with acute biliary tract infection: a multicenter, randomized, controlled trial with imipenem/cilastatin as comparator / S. Tazuma, , Y. Igarashi, K. Inui, H. Ohara, T. Tsuyuguchi, S. Ryozawa & BTI Therapy Research, G. // Journal Of Gastroenterology. 2015. V. 50(2). P. 221-229.

13. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study / C. Lucasti , A. Jasovich , O. Umeh, J. Jiang, K. Kaniga, , Friedl & I // Clinical therapeutics. 2008. V. 30( 5). P. 868-883.

14. Safety and efficacy of intravenous doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections and pyelonephritis / R. Redman, R. Damiao, P. Kotey, K. Kaniga, T. Davies, K. Naber // Journal of chemotherapy (Florence, Italy). 2010. V. 22(6).P. 384-391.

15. Double-blind, controlled study to evaluate safety and efficacy of doripenem and meropenem in patients with complicated urinary tract infection. [Japanese] / S. Kamidono, S. Arakawa, T. Hirose, H. Kishi, M. Tsu-gawa, T. Matsumoto, M. Tanaka, M. Kawahara, M. Nakashima, N. Kataoka, J. Shimada // Japanese Journal of Chemotherapy. 2005. V. 53. SUPPL. 1. P. 244-259.

16. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia / M. Kollef, J. Chastre, M. Clavel, M. Re-strepo , B. Michiels , K. Kaniga, I. Cirillo, H. Kimko, R. Redman // Critical care (London, England). 2012. V. 16(6). P. R218. DOI: 10.1186/cc11862

17. URL: https://www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/ucm387971.htm