ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИМЕЮЩИЕ ОКСАЗОЛО[4,5-D]ПИРИМИДИНОВОЕ КОЛЬЦО
CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, HAVING OXAZOLE[4,5-D]PYRIMIDINE RING

Изобретение относится к производным циклоалкилоксикарбоновых кислот, а также к их физиологически приемлемым солям.
В предшествующем уровне техники уже были описаны соединения с подобной структурой (см. WO 2009/154775), являющиеся приемлемыми для лечения рассеянного склероза. Принцип действия этих соединений состоит в том, чтобы, благодаря активации рецептора EDG-1, обуславливать десенсибилизацию сигнального пути EDG-1 (так называемый суперагонизм), которая затем становится равной функциональному антагонизму сигнального пути EDG-1. Системно это означает, что в первую очередь сигнальный путь EDG-1 долговременно угнетается в отношении лимфоцитов, вследствие чего эти клетки больше не могут хемотропически следовать градиенту S1P между кровью и лимфой. Это обуславливает то, что затронутые лимфоциты больше не могут покидать вторичную лимфатическую ткань (усиленный хоминг), и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме сильно снижается. Этот дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) способствует иммунодепрессии, которая в обязательном порядке требуется для механизма действия модуляторов рецепторов EDG-1, описанных в WO 2009/154775.
В основе настоящего изобретения лежала задача разработки соединений, проявляющих терапевтически приемлемое действие. В частности, задача состояла в том, чтобы найти новые соединения, которые были бы специфически приемлемыми в отношении заживления ран, и в частности, для терапии нарушений заживления ран пациентов с диабетом. Далее было желательно разработать соединения, которые были бы приемлемыми для лечения синдрома диабетической стопы (DFS).
Далее было желательно добиться повторяемой активации рецептора EDG-1 сигнального пути, чтобы тем самым сделать возможной фармакологически устойчивую активацию сигнального пути EDG-1.
Настоящее изобретение относится к производным циклоалкилоксикарбоновых кислот формулы I:
1
2a
2b
2c
3
где A, R, R, R, R, R и X имеют определенные далее значения.
Механизм действия соединений формулы I не основан на десенсибилизации сигнального пути EDG-1 и, таким образом, является диаметрально противоположным по сравнению с механизмом действия, описанным в WO 2009/154775. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, к их применению, предпочтительно в качестве активного вещества в лекарственных средствах, и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
У пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми людьми наблюдается замедленное заживление ран и повышенная частота инфицирования, в первую очередь, в случае более долговременной гипергликемии, например, вызванной плохим регулированием содержания сахара в крови. К причинам относят нарушения кровообращения, в первую очередь, в области мелких сосудов, ведущие к ухудшенному снабжению тканей кислородом и питательными веществами. Кроме того, имеет место пониженная скорость деления клеток и клеточной миграции кератиноцитов, фибробластов и кожных эндотелиальных клеток. Дополнительно ограничивается активность различных защитных клеток (гранулоцитов) с уменьшенным фагоцитозом (поглощение и разрушение бактерий). При высоком содержании сахара в крови ограничивается также функция антител (иммунглобулинов) против бактерий. В соответствии с этим ранам и инфекциям у пациентов с диабетом должно быть обеспечено особое внимание.
Рецептор Edg-1 относится к семейству рецепторов Edg (Edg = Endothelial Differentiation Gene (ген дифференцирования эндотелия)), состоящему в настоящее время из восьми идентифицированных рецепторов GPCR (рецепторы, сопряженные с G-белком) класса A. Это семейство может быть разделено на подсемейство рецепторов, активируемых сфингозин-1-фосфатом (S1P) (пять членов), и рецепторов, активируемых лизофосфатидовой кислотой (LPA) (три члена). Эндогенный лиганд S1P представляет собой плюрипотентный лизофосфолипид, который действует на различные типы клеток благодаря активации рецепторов GPCR из семейства рецепторов Edg, а именно: Edg-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P описан также как внутриклеточный нейромедиатор, многочисленные клеточные ответы S1P опосредуются через активацию рецепторов Edg. S1P продуцируется благодаря ферментам семейства сфингозинкиназ (SPHK) и разлагается различными фосфатазами или лиазами.
Известные показания на агонисты рецептора Edg-1 дают, например, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, сердечная недостаточность, кардиопротекция, периферический облитерирующий эндартериит, заболевания почек и заболевания дыхательных путей.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых своих стереоизомерных формах или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или их физиологически приемлемые соли, или физиологически приемлемые сольваты соединений такого типа, или солей такого типа:
где:
A выбран из группы NH, атомов O и S;
3
7
1
4
X представляет собой (C-C)-циклоалкандиил, который при необходимости имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из (C-C)-алкилов, атомов фтора и гидроксигрупп;
1
1
4
3
7
z
2z
R выбран из атома водорода, (C-C)-алкилов и (C-C)-циклоалкил-CH-групп, где z выбран из 0, 1 и 2;
2a
2b
2c
1
4
3
5
z
2z
1
4
1
4
m
1
4
R, R и R независимо друг от друга выбраны из атомов водорода, атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкил-CH-, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, нитро-, цианогрупп, гидроксикарбонилов, (C-C)-алкилоксикарбонилов, аминокарбонилов и аминосульфонилов, причем z выбран из 0, 1 и 2;
3
3
31
1
6
2
6
2
6
3
7
u
2u
v
2v
1
4
R выбран из (C-C)-алкилов, (C-C)-алкенилов, (C-C)-алкинилов, (C-C)-циклоалкил-CH- и Het-CH-групп, где u и v выбраны из 1 и 2, или R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 10 членов моноцикла или бицикла, который содержит в цикле 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, и один или два содержащихся в цикле атома серы могут быть связаны с одной или двумя оксогруппами, причем при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R;
31
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, (C-C)-алкилкарбониламино-, (C-C)-алкилсульфониламино-, нитро-, цианогрупп, (C-C)-алкилкарбонилов, аминосульфонилов, (C-C)-алкиламиносульфонилов или ди((C-C)-алкил)аминосульфонилов;
1
4
Het означает радикал включающего от 4 до 7 членов насыщенного моноциклического гетероцикла, содержащего в цикле 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из N, O и S, и связанного через содержащийся в цикле атом углерода, причем радикал гетероцикла при необходимости имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
m выбран из 0, 1 и 2;
1
4
причем все циклоалкилы и циклоалкандиилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости имеют один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
u
2u
v
2v
z
2z
причем все алкилы, алкандиилы, CH-, CH-, CH-группы, алкенилы, алкендиилы, алкинилы и алкиндиилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости могут иметь один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
22
31
Все структурные элементы, такие как группы, заместители, члены гетероциклов, индексы или другие отличительные признаки, например, алкильные группы, группы, такие как R или R, индексы, такие как m, u и v, которые могут встречаться в соединениях формулы I несколько раз, независимо друг от друга могут иметь любые указанные значения и соответственно случаю быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламиногруппе могут быть одинаковыми или разными.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. иметь прямую цепь, или разветвленными. Это положение относится также к случаю, когда они являются частью других групп, например, алкилоксигруппы (= алкоксигруппа, алкил-O-группа), алкилоксикарбонильной группы или алкилзамещенной аминогруппы, или к случаю, когда они имеют заместители. В зависимости от соответствующего определения число атомов углерода в алкильной группе может быть равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примеры алкилов представляют собой метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные и тройные связи в алкенильных и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильные группы содержат двойную связь, а алкинильные группы содержат тройную связь. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкенильная или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и через атом углерода, который не является элементом двойной или тройной связи, связана с остальной частью молекулы. Примеры алкенилов и алкинилов представляют собой этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут иметь заместители в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и является приемлемым для поставленной цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Условие, заключающееся в том, что специфическая группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и приемлемыми для поставленной цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества, в общем случае относится к определениям любых групп в соединениях формулы I.
u
2u
v
2v
w
2w
z
2z
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
z
2z
z
2z
В случае возможности применения приведенные ранее пояснения в отношении алкильных, алкенильных и алкинильных групп соответствующим образом относятся к двухвалентным алкильным группам, таким как алкандиильные группы CH, CH, CH и CH, и двухвалентным алкенильным и алкинильным группам, таким как алкендиильные и алкиндиильные группы, которые, таким образом, также могут быть линейными и разветвленными. Двойные и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут находиться в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения алкендиильные группы содержат двойную связь, а алкиндиильные группы содержат тройную связь. Примеры двухвалентных алкильных групп представляют собой -CH- (= метилен), -CH-CH-, -CH-CH-CH-, -CH-CH-CH-CH-, -CH(CH)-, -C(CH)-, -CH(CH)-CH-, -CH-CH(CH)-, -C(CH)-CH-, -CH-C(CH)-, примеры двухвалентных алкенильных групп представляют собой -CH=CH-, -CH-CH=CH-, -CH=CH-CH-, -CH-CH=CH-CH-, -CH-CH-CH=CH-, -C(CH)=C(CH)-, и примеры двухвалентных алкинильных групп представляют собой -C≡C-, -CH-C≡C-, -C≡C-CH-, -C(CH)-C≡C-, -C≡C-C(CH)-, -CH-C≡C-CH-, -CH-CH-C≡C-. Если индекс в двухвалентной группе, такой как, например, индекс z в группе CH, равен 0 (= отсутствует), то обе группы, которые связаны с упомянутой группой, такой как CH, непосредственно связаны друг с другом одинарной связью.
1
4
1
4
3
7
z
2z
Число атомов углерода, содержащихся в цикле циклоалкильной группы, может быть равным 3, 4, 5, 6 или 7. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число атомов углерода, содержащихся в цикле циклоалкильной группы, независимо от числа атомов углерода, содержащихся в цикле другой циклоалкильной группы, равно 3, 4, 5 или 6, в одном из других вариантов осуществления равно 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления равно 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления равно 3, в одном из других вариантов осуществления равно 5, 6 или 7, в одном из других вариантов осуществления равно 5 или 6, в одном из других вариантов осуществления равно 6 или 7, в одном из других вариантов осуществления равно 6. Это положение соответствующим образом относится к двухвалентным циклоалкильным группам, т.е. циклоалкандиильным группам, которые через один или два любых атома углерода, содержащихся в цикле, могут быть связаны с соседними группами. Примеры циклоалкильных групп представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры двухвалентных циклоалкильных групп представляют собой циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и от других заместителей циклоалкильные и циклоалкандиильные группы при необходимости могут иметь заместители в виде одного или несколько одинаковых или разных (C-C)-алкилов, которые могут находиться в любых положениях, т.е. циклоалкильные группы могут не иметь заместителей в виде алкилов или иметь заместители в виде алкилов, например, 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2 заместителя в виде (C-C)-алкилов, например, в виде метильных групп. Примеры алкилзамещенных циклоалкильных и циклоалкандиильных групп представляют собой 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил. Примерами циклоалкилалкильных групп, которые, например, могут представлять собой такие группы, как (C-C)-циклоалкил-CH-, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
1
4
Независимо друг от друга и от других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы при необходимости имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора, которые могут находиться в любых положениях, т.е. эти группы могут не иметь заместителей в виде атомов фтора или иметь заместители в виде атомов фтора, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2 заместителя в виде атомов фтора. Примеры фторзамещенных групп такого типа представляют собой трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF-, -CF-CH-, -CH-CF-, -CF-CF-, -CF(CH)-, -C(CF)-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примеры алкилоксигрупп, в которых алкильная группировка имеет заместители в виде атомов фтора, представляют собой трифторметокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, пентафторэтокси- и 3,3,3-трифторпропоксигруппа. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее число заместителей в виде атомов фтора и в виде (C-C)-алкилов, которые независимо от других заместителей при необходимости содержатся в циклоалкильных и циклоалкандиильных группах соединений формулы I, равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в одном из других вариантов осуществления равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в одном из других вариантов осуществления равно 1, 2, 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления равно 1, 2, 3 или 4.
1
4
1
4
1
4
2
-
2
Группы, такие как фенил, нафтил (= нафталинил), и радикалы ароматических гетероциклов, которые при необходимости имеют один или несколько заместителей, могут быть незамещенными или замещенными, например, иметь одинаковые или разные заместители, число которых равно 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, и которые могут находиться в любых положениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения общее число заместителей в виде нитрогрупп, содержащихся в соединении формулы I, составляет не более двух. Ароматические азотсодержащие гетероциклы, в которых в циклической системе, лежащей в основе, с атомом водорода связан атом азота, содержащийся в 5-членном цикле, таком как, например, пиррольный, имидазольный, индольный или бензоимидазольный цикл, могут иметь заместители при атомах углерода и/или при содержащихся в цикле атомах азота такого типа. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители при содержащихся в цикле атомах азота такого типа выбраны из (C-C)-алкилов, т.е. атомы азота такого типа, содержащиеся в ароматических гетероциклах, связаны с атомом водорода или с заместителями в виде (C-C)-алкилов. Если относительно атомов азота, содержащихся в цикле ароматических гетероциклов и других гетероциклов, указано, что они могут быть связаны с атомом водорода или с заместителем, то содержащиеся в цикле атомы азота такого типа связаны с атомом водорода или необязательно с заместителем. Содержащиеся в цикле атомы азота, связанные с атомом водорода или с заместителем, содержатся в азотсодержащем ароматическом 5-членном цикле, таком как, например, пиррол, имидазол, индол или бензоимидазол, и в неароматическом цикле, включая насыщенный цикл. Содержащиеся в цикле атомы азота, которые не связаны с атомом водорода или с заместителем, поскольку они не находятся в положительно заряженной форме, включая другие содержащиеся в цикле атомы азота наряду с содержащимися в цикле атомами азота, связанными с атомами водорода или с заместителями, содержатся в ароматическом цикле, таком как, например, тиазол, имидазол, пиридин или бензоимидазол, и в неароматическом цикле, в котором они представляют собой головные атомы мостиков или связаны двойной связью и представляют собой содержащиеся в цикле атомы азота, через которые связан цикл. Приемлемые атомы азота, содержащиеся в ароматических гетероциклах соединений формулы I, такие как атом азота, содержащийся в пиридиновом цикле, в конкретном случае атом азота, содержащийся в ароматическом гетероцикле, обозначенном как R, могут находиться также в виде оксизаместителей -O и в виде N-оксида, а содержащиеся в цикле атомы азота такого типа могут существовать также в виде четвертичной соли, например, в виде N-(C-C)-алкильной соли, такой как N-метиловая соль, причем в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения противоанион в четвертичной соли такого типа представляет собой физиологически приемлемый анион, происходящий из кислоты, которая образует физиологически приемлемые соли. В однозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4. В двузамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- и 2,4,5- и 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Нафтил может представлять собой 1-нафтил (=нафталин-1-ил) или 2-нафтил (=нафталин-2-ил). В однозамещенной группе 1-нафтил заместитель может находиться в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В однозамещенной группе 2-нафтил заместитель может находиться в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В двузамещенных нафтильных группах заместители также могут находиться в любых положениях как в цикле, с которым связана нафтильная группа, так и/или в другом цикле. Это положение, относящееся к одновалентным радикалам, соответствующим образом относится к двухвалентным радикалам, таким как, например, фениленовые группы, которые обозначены как R и которые, таким образом, также могут быть незамещенными или замещенными, например, иметь одинаковые или разные заместители, число которых равно 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 и которые могут находиться в любых положениях.
3
3
3
В обозначенных как R радикалах ароматических гетероциклов, которые могут представлять собой гетероарилы и гетероарилены, а также во всех других гетероциклах в соединениях формулы I, включая группу Het и неароматические гетероциклы, обозначенных как R, содержащиеся в цикле гетероатомы в общем случае выбраны из атомов N, O и S, причем символ N обозначает содержащиеся в цикле атомы азота, связанные с атомом водорода или с заместителем, а также содержащихся в цикле атомы азота, не связанные с атомом водорода и с заместителем. Содержащиеся в цикле гетероатомы могут находиться в любых положениях в предположении, что гетероциклическая система известна на предшествующем уровне техники, стабильна и является приемлемой в качестве основы для достижения поставленной в отношении соединения формулы I цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения содержащиеся в цикле два атома кислорода могут находиться в гетероцикле не в соседних положениях, в одном из других вариантов осуществления два содержащихся в цикле гетероатома, выбранных из атомов кислорода и серы, могут находиться не в соседних положениях любого гетероцикла. В насыщенных циклах отсутствует двойная связь в цикле. Ненасыщенные циклические системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, причем в последнем случае цикл в бициклической системе является ароматическим, а циклическая система присоединена через атом в неароматическом цикле. В зависимости от группы ненасыщенные циклы могут содержать в цикле одну, две, три, четыре или пять двойных связей. Ароматические группы содержат циклическую систему с шестью или десятью делокализованными пи-электронами в цикле. В зависимости от соответствующей группы насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклы, включая гетероциклы и неароматические группы, обозначенные как R, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматические гетероциклы представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклы или 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклы, в одном из других вариантов осуществления они представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклы или 9-членные или 10-членные бициклы, в одном из других вариантов осуществления они представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклы, причем 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклы состоят из двух аннелированных 5-членных циклов, 5-членного цикла и 6-членного цикла, которые сочленены друг с другом, или из двух аннелированных 6-членных циклов. В бициклических ароматических гетероциклических группах один или оба цикла могут содержать в цикле гетерогенные члены, а один или оба цикла могут быть ароматическими. В общем случае бициклические системы с ароматическим циклом и неароматическим циклом считают ароматическими, если они связаны через атом углерода в ароматическом цикле, и неароматическими, если они связаны через атом углерода в неароматическом цикле. Если не указано иное, гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, могут быть связаны через любой приемлемый содержащийся в цикле атом углерода, и в случае с азотсодержащими гетероциклами, через любой приемлемый содержащийся в цикле атом азота. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы связана через содержащийся в цикле атом углерода, в другом варианте осуществления связана через содержащийся в цикле атом азота. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения число содержащихся в цикле гетероатомов, которые могут содержаться в гетероциклической группе независимо от числа содержащихся в цикле гетероатомов в другой гетероциклической группе, составляет 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления составляет 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления составляет 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления составляет 1, причем содержащиеся в цикле гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Гетероциклические группы, которые при необходимости могут иметь заместители, могут независимо от любой другой гетероциклической группы быть незамещенными или иметь один или несколько одинаковых или разных заместителей, число которых составляет, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 и которые указаны при определении соответствующей группы. Заместители в гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Так, заместители в группе пиридин-2-ила могут находиться, например, в положении 3, и/или в положении 4, и/или в положении 5, и/или в положении 6, в группе пиридин-3-ила могут находиться в положении 2, и/или в положении 4, и/или в положении 5, и/или в положении 6, а в группе пиридин-4-ила могут находиться в положении 2, и/или в положении 3, и/или в положении 5, и/или в положении 6.
Примеры основ гетероциклов, из которых могут происходить гетероциклические группы, включая ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, представляют собой азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол (=[1,2]оксазол), тиазол (=[1,3]тиазол), изотиазол (=[1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (=1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-c]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин и соответствующие насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в циклической системе, включая двойные связи в ароматическом цикле, замещены одинарными связями, такие как, например, азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Примеры радикалов ароматических гетероциклов, которые могут содержаться в соединениях формулы I, представляют собой тиофенил (=тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил), включая пиридин-2-ил (=2-пиридил), пиридин-3-ил (=3-пиридил) и пиридин-4-ил (=4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и 1H-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]-триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1H-тетразол-1-ил и 1H-тетразол-5-ил, хинолинил (=хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, причем все группы при необходимости, как было указано в определении соответствующей группы, имеют заместители. Примеры радикалов насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут содержаться в соединениях формулы I, представляют собой азетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, включая 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, причем все группы связаны через соответствующий содержащийся в цикле атом углерода или атом азота и при необходимости, как было указано в определении соответствующей группы, имеют заместители.
Галоген означает фтор, хлор, бром и/или иод. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый из атомов галогенов в соединении формулы I независимо от любого другого атома галогена выбран из атомов фтора, хлора и брома, в одном из других вариантов осуществления выбран из атомов фтора и хлора.
В случае, когда оксогруппа связана с атомом углерода, она замещает два атома водорода при атоме углерода системы, лежащей в основе.
2
2
Таким образом, CH-группа в цепи или в цикле в случае, когда в ней осуществляют замену на оксогруппу, т.е. на связанный двойной связью атом кислорода, превращается в C(O)-группу (= C(=O)-группа). Очевидным образом, оксогруппа не может содержаться в качестве заместителя при атоме углерода в ароматическом цикле, таком как, например, фенильная группа. Если атом серы, содержащийся в цикле гетероциклической группы, может быть связан с одной или двумя оксогруппами, то в случае, когда он не связан с оксогруппой, речь идет о неокисленном атоме серы S, или если он связан с оксогруппой, то речь идет о S(O)-группе (сульфоксидная группа, S-оксидная группа), или если он связан с двумя оксогруппами, то речь идет о S(O)-группе (=сульфогруппа, S,S-диоксидная группа).
Настоящее изобретение относится к любым стереоизомерным формам соединений формулы I и их солям и сольватам. Относительно каждого хирального центра независимо от любого другого хирального центра соединения формулы I могут находиться в S-конфигурации или в значительной степени в S-конфигурации, или в R-конфигурации или в значительной степени в R-конфигурации, или в виде смеси S-изомера и R-изомера в любом отношении. Изобретение относится к любым возможным энантиомерам и диастереомерам и смесям двух или более стереоизомеров, например, к смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, в любых соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомеров в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, и в форме смесей обоих энантиомеров в любых соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z-изомерии или цис/транс-изомерии, например, относительно двойных связей или циклов, таких как циклоалкилы, настоящее изобретение относится как к E-форме, так и к Z-форме, или к цис-форме и к транс-форме, а также к смесям этих форм в любых соотношениях. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в случае соединения, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, речь идет о чистом или в значительной степени чистом отдельном стереоизомере. Получение отдельных стереоизомеров может быть осуществлено, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например, хроматографией или кристаллизацией, посредством применения стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или стереоселективным синтезом. При необходимости перед разделением стереоизомеров может быть осуществлена их дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может быть осуществлено на стадии соединения формулы I или на стадии исходного или промежуточного вещества в ходе синтеза. Настоящее изобретение относится также к любым таутомерным формам соединений формулы I и их солей и сольватов.
В случае, когда соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных и/или основных групп, т.е. солеобразующих групп, настоящее изобретение относится также к их соответствующим физиологически или токсикологически приемлемым солям, т.е. к нетоксичным солям, предпочтительно к их фармацевтически приемлемым солям.
1
4
Настоящее изобретение относится к любым сольватам соединений формулы I, например, к гидратам или аддуктам со спиртами, такими как (C-C)-алканолы, к активным метаболитам соединений формулы I, а также к пролекарствам и производным соединений формулы I, которые in vitro необязательно проявляют фармакологическое действие, но in vivo превращаются в фармакологически эффективные соединения, например, к сложным эфирам или амидам карбоновых кислот.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения A выбран из группы NH и атома O, в одном из других вариантов осуществления A выбран из группы NH и атома S, в одном из других вариантов осуществления A выбран из атомов O и S, в одном из других вариантов осуществления A представляет собой группу NH, в одном из других вариантов осуществления A представляет собой атом O, в одном из других вариантов осуществления A представляет собой атом S.
1
3
7
3
6
3
4
1
4
В случае циклоалкандиила, обозначенного как X, в одном из вариантов осуществления группы RO-C(O) и фениленового цикла связаны с двумя содержащимися в цикле атомами углерода, находящимися в 1,2-, 1,3- или 1,4-положениях по отношению друг к другу, в одном из других вариантов осуществления находящимися в 1,2- или 1,3-положениях по отношению друг к другу, в одном из других вариантов осуществления находящимися в 1,2-положении по отношению друг к другу, в одном из других вариантов осуществления находящимися в 1,4-положении по отношению друг к другу. В одном из вариантов осуществления (C-C)-циклоалкандиил, обозначенный как X, представляет собой (C-C)-циклоалкандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой (C-C)-циклоалкандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклопропандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклобутандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклопентандиил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклогександиил, причем все группы, как было указано, могут иметь заместители. В одном из вариантов осуществления число заместителей, содержащихся при необходимости в группе X, равно 0, 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления оно равно 0, 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 0, 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 0 или 1, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, в одном из других вариантов осуществления заместители, выбранные из (C-C)-алкилов, атомов фтора и гидроксигрупп, в группе X отсутствуют. В одном из вариантов осуществления число заместителей в виде гидроксигрупп в группе X составляет не более 2, в одном из других вариантов осуществления оно составляет не более 1. В одном из вариантов осуществления отдельный атом углерода в группе X связан не более чем с одним заместителем в виде гидроксигруппы.
1
1
1
1
1
1
1
1
4
1
4
3
7
3
6
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения индекс z выбран из 0 и 1, в одном из других вариантов осуществления он равен 0, в одном из других вариантов осуществления он равен 1. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R выбран из атома водорода и (C-C)-алкилов, в одном из других вариантов осуществления R выбран из атома водорода, метила, этила, н-пропила, н-бутила и изопропила, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атома водорода, метила и этила, в одном из других вариантов осуществления R означает атом водорода, в одном из других вариантов осуществления R означает (C-C)-алкил, в одном из других вариантов осуществления R означает метил, и в одном из других вариантов осуществления R означает этил. В одном из вариантов осуществления (C-C)-циклоалкил, содержащийся в R, представляет собой(C-C)-циклоалкил, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой циклопропил.
2a
2b
2c
1
4
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R, R и R независимо друг от друга выбраны из атомов водорода, атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, нитро- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов водорода, атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов, (C-C)-алкилокси-, амино- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов водорода, атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов водорода, фтора, хлора, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов водорода, фтора, хлора и (C-C)-алкилов, и в одном из других вариантов осуществления они представляют собой атомы водорода или (C-C)-алкилы.
2c
2a
2b
2c
2a
2b
2a
2b
1
4
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления R представляет собой атомы водорода, а R и R независимо друг от друга выбраны из атомов водорода, атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, нитро- и цианогрупп, причем все алкилы независимо друг от друга при необходимости имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора, как это в общем случае определено для алкилов. В одном из вариантов осуществления R представляет собой атом водорода, а R и R, имеющие значения соответственно общему определению, не связаны с содержащимся в фенильном цикле атомом углерода, находящимся в соседнем положении с атомом, через который фенил связан с оксазолопиримидиновым циклом, показанным в формуле I. В одном из вариантов осуществления другие заместители R и R выбраны из атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов, (C-C)-алкилокси-, амино- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов и (C-C)-алкилов, причем во всех этих вариантах осуществления все алкилы независимо друг от друга при необходимости имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
2a
2b
2c
1
4
1
4
1
4
m
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R и R независимо друг от друга выбраны из атомов галогенов, гидроксигрупп, (C-C)-алкилов, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, нитро- и цианогрупп, а R представляет собой атом водорода.
2a
2b
2c
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R и R независимо друг от друга выбраны из (C-C)-алкилов, а R представляет собой атом водорода.
2a
2b
2a
2b
2c
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R и R независимо друг от друга выбраны из (C-C)-алкилов, причем R и R находятся в положениях 2 и 6 фенильного кольца, а R представляет собой атом водорода.
2a
2b
2a
2b
2c
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заместители R и R представляют собой метильные группы, причем R и R находятся в положениях 2 и 6 фенильного кольца, а R представляет собой атом водорода.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1
6
2
6
2
6
1
6
2
5
1
4
1
6
3
7
u
2u
v
2v
3
7
u
2u
v
2v
3
7
u
2u
v
2v
3
7
u
2u
u
2u
u
2u
u
2u
v
2v
v
2v
u
2u
u
2u
u
2u
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R выбран из (C-C)-алкилов, (C-C)-алкенилов и (C-C)-алкинилов, в одном из других вариантов осуществления R представляет собой (C-C)-алкил, в одном из других вариантов осуществления R представляет собой (C-C)-алкил, и в одном из других вариантов осуществления R представляет собой (C-C)-алкил. В одном из других вариантов осуществления R выбран из (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкил-CH- и Het-CH-групп, в одном из других вариантов осуществления он выбран из (C-C)-циклоалкил-CH- и Het-CH-групп, в одном из других вариантов осуществления R представляет собой (C-C)-циклоалкил-CH-группу, и в одном из других вариантов осуществления R представляет собой Het-CH-группу, причем в этих вариантах осуществления u и v независимо друг от друга выбраны из 1 и 2. В одном из вариантов осуществления u равно 1, в одном из других вариантов осуществления u равно 2. В одном из вариантов осуществления v равно 1, в одном из других вариантов осуществления v равно 2. В одном из вариантов осуществления (C-C)-циклоалкил-CH-группа, обозначенная как R, выбрана из циклопропил-CH-, циклобутил-CH- и циклопентил-CH-групп, а Het-CH-группа, обозначенная как R, представляет собой тетрагидрофурил-CH-группу. В одном из вариантов осуществления R выбран из циклопропил-CH-, циклобутил-CH- и циклопентил-CH-групп.
3
3
31
3
31
3
3
3
3
3
3
3
3
3
31
3
3
7
u
2u
v
2v
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления R выбран из (C-C)-циклоалкил-CH- и Het-CH-групп, или R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 10 членов моноцикла или бицикла, который содержит в цикле 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, один или два содержащихся в цикле атома серы могут быть связаны с одной или двумя оксогруппами, и при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R, и в одном из других вариантов осуществления R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 10 членов моноцикла или бицикла, который содержит в цикле 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атомов N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, один или два содержащихся в цикле атома серы могут быть связаны с одной или двумя оксогруппами, и при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R. В одном из вариантов осуществления число гетероатомов, содержащихся в цикле, обозначенном как R, равно 0, 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 0, 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 0 или 1, в одном из других вариантов осуществления равно 0, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1. Радикал цикла, обозначенный как R, может, таким образом, быть карбоциклическим или гетероциклическим. В одном из вариантов осуществления содержащиеся в цикле гетероатомы в группе R выбраны из атомов N и O, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов N и S, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов O и S, в одном из других вариантов осуществления гетероатом представляет собой атом N, причем содержащийся в цикле атом азота может быть связан с атомом водорода или (C-C)-алкилом в качестве заместителя соответственно тому, что имеет место, например, в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов или в случае 5-членных ароматических гетероциклов, таких как пиррол или бензоимидазол, или не связаны ни с атомом водорода, ни с (C-C)-алкилом в качестве заместителя, соответственно тому, что имеет место в ароматических гетероциклах, таких как, например, имидазол или пиридин. В радикале гетероцикла, обозначенном как R и содержащем в цикле один или несколько атомов серы, в одном из вариантов осуществления содержащиеся в цикле атомы серы находятся в неокисленной форме или не связаны с одной или двумя оксогруппами, и все другие содержащиеся в цикле атомы серы находятся в неокисленной форме. Радикал моноцикла или бицикла, обозначенный как R, может быть связан через любой приемлемый содержащийся в цикле атом углерода или содержащийся в цикле атом азота с группой A. В одном из вариантов осуществления он связан через содержащийся в цикле атом углерода, в одном из других вариантов осуществления он связан через содержащийся в цикле атом углерода, или в случае, когда A представляет собой NH, связан через содержащийся в цикле атом азота, и в одном из других вариантов осуществления он связан через содержащийся в цикле атом азота. Радикал моноцикла или бицикла, обозначенный как R, может быть ненасыщенным и, в этом случае, может содержать в цикле 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 двойную связь и в каждом из обоих циклов может быть ароматическим или неароматическим или может быть насыщенным и, в этом случае, не содержит двойные связи в цикле. В одном из вариантов осуществления радикал цикла, обозначенный как R, является насыщенным или ароматическим, в одном из других вариантов осуществления он является насыщенным, и в одном из других вариантов осуществления он является ароматическим. В одном из вариантов осуществления радикал 3-членного или 4-членного цикла, обозначенный как R, является насыщенным. В случае, когда R содержит в цикле атомы азота, которые могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, в цикле может содержаться один или два атома азота такого типа. В одном из вариантов осуществления число имеющихся при необходимости заместителей R, связанных с атомами углерода, содержащимися в цикле, обозначенном как R, равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2, 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
31
3
3
31
5
7
1
4
1
4
Цикл, который может быть обозначен как R, может быть 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10-членным. В одном из вариантов осуществления R содержит от 4 до 10 членов, в одном из других вариантов осуществления он содержит от 4 до 9 членов, в одном из других вариантов осуществления он содержит от 4 до 8 членов, в одном из других вариантов осуществления он содержит от 4 до 7 членов, в одном из других вариантов осуществления он содержит от 5 до 7 членов, в одном из других вариантов осуществления он содержит 5 или 6 членов, в одном из других вариантов осуществления он является 6-членным, в одном из других вариантов осуществления он содержит от 8 до 10 членов, в одном из других вариантов осуществления он содержит от 9 до 10 членов. В одном из вариантов осуществления 3-членный цикл, обозначенный как R, не содержит в цикле гетероатомов. В одном из вариантов осуществления R представляет собой моноцикл, в одном из других вариантов осуществления он представляет собой бицикл. В одном из вариантов осуществления бицикл, обозначенный как R, является по меньшей мере 7-членным. В частности, радикал цикла, обозначенный как R, может представлять собой циклоалкил, фенил, нафтил, радикал ненасыщенной, ароматической или неароматической гетероциклической группы или радикал насыщенной гетероциклической группы, причем при необходимости все содержащиеся в циклах атомы углерода и азота, как было указано в отношении группы R, имеют заместители. В случае возможности применения все пояснения, приведенные ранее в отношении групп такого типа, соответственным образом относятся к группе R. Другими примерами групп, которые могут быть обозначены как R, являются циклоалкенильные группы, такие как (C-C)-циклоалкенилы, которые могут быть связаны через любой содержащийся в цикле атом углерода и при необходимости, как было указано в отношении групп R, имеют заместители. В одном из вариантов осуществления имеющиеся при необходимости заместители R, связанные с циклоалкенилом, обозначенном как R, выбраны из атомов фтора и (C-C)-алкилов. В одном из вариантов осуществления циклоалкенилы содержат в цикле двойную связь, которая может находиться в любом положении. Примерами циклоалкенилов являются циклопентенил, включая циклопент-1-енил, циклопент-2-енил и циклопент-3-енил, циклогексенил, включая циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил и циклогекс-3-енил, и циклогептенил, включая циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклопент-3-енил и циклогепт-4-енил. Примерами радикалов циклов, из которых в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбраны группы R, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, оксетанил, включая оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-4-ил, азетидинил, включая азетидин-1-ил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиперазинил, морфолинил, включая морфолин-1-ил, тиоморфолинил, фуранил, включая фуран-3-ил, тиофенил, включая тиофен-3-ил, пиразолил, включая пиразол-3-ил, имидазолил, тиазолил, включая тиазол-2-ил, пиридинил, включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиридазинил, включая пиридазин-3-ил, причем во всех из них, в случае возможности применения, один или два содержащихся в цикле атома азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами, причем во всех из них при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R, причем во всех из них, в случае возможности применения, атом серы в цикле может находиться в неокисленной форме, т.е. может находиться в виде собственно атома серы, или может быть связан с одной или двумя оксогруппами, т.е. может находиться в форме сульфоксида или сульфона.
3
31
3
31
1
4
В одном из вариантов осуществления R выбран из фенила и радикала насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 7 членов моноцикла, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фенила и радикала насыщенного или ненасыщенного включающего от 5 до 7 членов моноцикла, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фенила, пиридинила и радикала насыщенного включающего от 3 до 7 членов моноцикла, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фенила, пиридинила и радикала насыщенного включающего от 5 до 7 членов моноцикла, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фенила и радикала насыщенного включающего от 3 до 7 членов моноцикла, в одном из других вариантов осуществления он выбран из фенила и радикала насыщенного включающего от 5 до 7 членов моноцикла, причем во всех этих вариантах осуществления моноцикл содержит в цикле 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, один или два содержащихся в цикле атома серы могут быть связаны с одной или двумя оксогруппами, причем в фениле, пиридиниле и радикале цикла при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R, а пиридинил представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил. В одном из вариантов осуществления R представляет собой фенил, который при необходимости имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей R.
31
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, (C-C)-алкилкарбониламино-, (C-C)-алкилсульфониламино-, цианогрупп, (C-C)-алкилкарбонилов, аминосульфонилов, (C-C)-алкиламиносульфонилов и ди((C-C)-алкил)аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, цианогрупп, аминосульфонилов, (C-C)-алкиламиносульфонилов и ди((C-C)-алкил)аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, цианогрупп и аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, цианогрупп и аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, амино-, (C-C)-алкиламино- и ди((C-C)-алкил)аминогрупп, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, (C-C)-алкилокси- и ди((C-C)-алкил)аминогрупп, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси- и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов галогенов, (C-C)-алкилов и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления он выбран из атомов фтора, хлора, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси- и (C-C)-алкилоксигрупп, причем во всех этих вариантах осуществления все алкилы независимо друг от друга при необходимости имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
31
3
3
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления имеющиеся при необходимости заместители R, связанные с радикалом ароматического цикла, обозначенным как R, например, с фенилом или пиридинилом, обозначенным как R, выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, (C-C)-алкилкарбониламино-, (C-C)-алкилсульфониламино-, цианогрупп, (C-C)-алкилкарбонилов, аминосульфонилов, (C-C)-алкиламиносульфонилов и ди((C-C)-алкил)аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, цианогрупп, аминосульфонилов, (C-C)-алкиламиносульфонилов и ди((C-C)-алкил)аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, цианогрупп и аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, цианогрупп и аминосульфонилов, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, амино-, (C-C)-алкиламино- и ди((C-C)-алкил)аминогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, (C-C)-алкилокси- и ди((C-C)-алкил)аминогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси- и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов и (C-C)-алкилоксигрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов фтора, хлора, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси- и (C-C)-алкилоксигрупп, причем во всех этих вариантах осуществления все алкилы независимо друг от друга при необходимости имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
31
3
3
31
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления имеющиеся при необходимости заместители R, связанные с радикалом насыщенного или неароматического ненасыщенного цикла, обозначенным как R, выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, (C-C)-алкилкарбониламино-, (C-C)-алкилсульфониламино- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино- и цианогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси- и оксогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов галогенов, (C-C)-алкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси- и оксогруппы, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов фтора, хлора, (C-C)-алкилов, гидрокси-, (C-C)-алкилокси- и оксогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из (C-C)-алкилов, гидрокси- и оксогрупп, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из алкилов и гидроксигрупп, и в одном из других вариантов осуществления они представляют собой (C-C)-алкилы, причем во всех этих вариантах осуществления все алкилы независимо друг от друга при необходимости имеют один или несколько заместителей в виде атомов фтора. В случае, когда радикал цикла, обозначенный как R, в качестве заместителей R содержит оксогруппы, в одном из вариантов осуществления содержится не больше двух заместителей в виде оксогрупп, и в одном из других вариантов осуществления содержится один заместитель в виде оксогруппы.
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения содержащиеся в цикле гетероатомы в группе Het выбраны из атомов N и O, в одном из других вариантов осуществления они выбраны из атомов O и S, в одном из других вариантов осуществления они представляют собой атомы O. В одном из других вариантов осуществления число гетероатомов, содержащихся в цикле Het, равно 1. В одном из вариантов осуществления два атома кислорода в цикле Het не находятся в соседних положениях, в одном из других вариантов осуществления два содержащихся в цикле гетероатома, выбранных из атомов O и S, не находятся в соседних положениях, в одном из других вариантов осуществления два гетероатома, содержащихся в цикле, не находятся в соседних положениях. Атомы азота, содержащиеся в цикле Het, связаны с атомами водорода или заместителями, как было указано ранее. В одном из вариантов осуществления имеющиеся при необходимости заместители, связанные с атомами азота в цикле Het, представляют собой (C-C)-алкилы. В одном из вариантов осуществления имеющиеся при необходимости заместители, связанные с атомами углерода в цикле Het, представляют собой (C-C)-алкилы. В одном из вариантов осуществления число имеющихся при необходимости заместителей, связанных с Het, равно 1, 2, 3, 4 или 5, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1, 2 или 3, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1 или 2, в одном из других вариантов осуществления оно равно 1. Группа Het может быть связана через любой приемлемый содержащийся в цикле атом углерода. В одном из вариантов осуществления группа Het связана через содержащийся в цикле атом углерода, не находящийся в соседнем положении с гетероатомом. Группа Het может состоять из 4, 5, 6 или 7 членов. В одном из вариантов осуществления группа Het является 4-членной или 5-членной, в одном из других вариантов осуществления она включает от 5 до 7 членов, в одном из других вариантов осуществления она является 5-членной или 6-членной, в одном из других вариантов осуществления она является 4-членной. Примерами группы Het, из которых выбрана группа Het в одном из вариантов осуществления, являются оксетанил, включая оксетан-2-ил и оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, оксепанил, включая оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, [1,3]диоксоланил, включая [1,3]диоксолан-2-ил и [1,3]диоксолан-4-ил, [1,4]диоксанил, включая [1,4]диоксан-2-ил, тиетанил, включая тиетан-2-ил и тиетан-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-2-ил и тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидротиопиранил, включая тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил и тетрагидротиопиран-4-ил, [1,4]дитианил, включая [1,4]дитиан-2-ил, азетидинил, включая азетидин-2-ил и азетидин-3-ил, пирролидинил, включая пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, пиперидинил, включая пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, азепанил, включая азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, оксазолидинил, включая оксазолидин-2-ил, оксазолидин-4-ил и оксазолидин-5-ил, тиазолидинил, включая тиазолидин-2-ил, тиазолидин-4-ил и тиазолидин-5-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил и морфолин-3-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил и тиоморфолин-3-ил, причем все группы при необходимости, как было указано в отношении группы Het, имеют заместители.
Объектами настоящего изобретения являются любые соединения формулы I, где один или несколько структурных элементов, таких как группы, заместители и индексы, определены соответственно одному из указанных вариантов осуществления или определений элементов, или имеют одно или несколько специфических значений, указанных в данном тексте в качестве примеров для элементов, причем любые комбинации одного или нескольких указанных вариантов осуществления и/или определений, и/или специфических значений элементов являются объектами настоящего изобретения. В отношении любых соединений такого типа формулы I любые их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемые соли и их физиологически приемлемые сольваты также являются объектами настоящего изобретения.
Примерами соединений по настоящему изобретению, которые определены в отношении любых структурных элементов в приведенных вариантах осуществления настоящего изобретения или определениях такого рода элементов и представляют собой объекты настоящего изобретения, являются соединения формулы I, где:
3
3
31
1
6
3
7
u
2u
v
2v
1
4
R выбран из (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкил-CH- и Het-CH-групп, где u и v выбраны из 1 и 2, или R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 10 членов моноцикла или бицикла, содержащего в цикле 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, и содержащийся в цикле атом серы может быть связан с одной или двумя оксогруппами, причем при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R;
1
4
Het означает радикал насыщенного включающего от 4 до 6 членов моноциклического гетероцикла, который в цикле содержит 1 гетероатом, выбранный из N, O и S, и связан через содержащийся в цикле атом углерода, причем радикал гетероцикла при необходимости имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
при этом все другие группы и индексы имеют значения, описанные в общем определении соединений формулы I или в приведенных вариантах осуществления настоящего изобретения, или в определениях структурных элементов.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
A означает атом O или S;
3
7
X означает (C-C)-циклоалкандиил;
2a
2b
2c
1
4
1
4
1
4
m
R, R и R независимо друг от друга означают атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, (C-C)-алкилы, (C-C)-алкилокси-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, нитро- или цианогруппы;
1
1
4
R означает атом водорода или (C-C)-алкил;
3
3
31
1
6
3
7
u
2u
v
2v
1
4
R выбран из (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкил-CH- или Het-CH-групп, где u и v выбраны из 1 и 2, или R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 10 членов моноцикла или бицикла, который содержит в цикле 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, и один или два содержащихся в цикле атома серы могут быть связаны с одной или двумя оксогруппами, причем при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R;
31
1
4
3
7
1
4
1
4
m
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R означает атом галогена, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, гидрокси-, (C-C)-алкилокси-, оксо-, (C-C)-алкил-S(O)-, амино-, (C-C)-алкиламино-, ди((C-C)-алкил)амино-, (C-C)-алкилкарбониламино-, (C-C)-алкилсульфониламино-, нитро-, цианогруппу, (C-C)-алкилкарбонил, аминосульфонил, (C-C)-алкиламиносульфонил или ди((C-C)-алкил)аминосульфонил;
1
4
Het означает радикал насыщенного включающего от 4 до 6 членов моноциклического гетероцикла, который в цикле содержит 1 гетероатом, выбранный из N, O и S, и связан через содержащийся в цикле атом углерода, причем радикал гетероцикла при необходимости имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
m равно 0, 1 или 2;
1
4
причем все циклоалкилы и циклоалкандиилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости имеют один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
u
2u
v
2v
z
2z
причем все алкилы, алкандиилы, CH-, CH-, CH-группы, алкенилы, алкендиилы, алкинилы и алкиндиилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости могут иметь один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
A означает атом O;
3
7
X означает (C-C)-циклоалкандиил;
1
R означает атом водорода;
2a
2b
2c
1
4
1
4
R, R и R независимо друг от друга означают атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, (C-C)-алкилы или (C-C)-алкилоксигруппы;
3
3
31
1
6
3
7
u
2u
v
2v
1
4
R выбран из (C-C)-алкилов, (C-C)-циклоалкил-CH- или Het-CH-групп, где u и v выбраны из 0 и 1, или R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 7 членов моноцикла или бицикла, который содержит в цикле 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из N, O и S, причем один или два содержащихся в цикле атомов азота могут быть связаны с атомами водорода или (C-C)-алкилами в качестве заместителей, и один или два содержащихся в цикле атома серы могут быть связаны с одной или двумя оксогруппами, причем при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R;
31
1
4
3
7
1
4
R означает атом галогена, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, гидрокси- или (C-C)-алкилоксигруппу;
1
4
Het означает радикал насыщенного включающего от 4 до 6 членов моноциклического гетероцикла, который в цикле содержит 1 гетероатом, выбранный из O и S, и связан через содержащийся в цикле атом углерода, причем радикал гетероцикла при необходимости имеет один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
u
2u
v
2v
причем все алкилы и циклоалкандиилы, CH- и CH-группы, независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости могут иметь один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
A означает атом O;
3
7
X означает (C-C)-циклоалкандиил;
1
R означает атом водорода;
2a
2b
2c
1
4
1
4
R, R и R независимо друг от друга означают атомы водорода, атомы галогенов, гидроксигруппы, (C-C)-алкилы или (C-C)-алкилоксигруппы;
3
31
1
4
R представляет собой радикал насыщенного или ненасыщенного включающего от 3 до 7 членов моноцикла, который содержит в цикле 0 или 1 гетероатом, выбранный из N, O и S, причем содержащийся в цикле атом азота может быть связан с атомом водорода или (C-C)-алкилом в качестве заместителя, и один содержащийся в цикле атом серы может быть связан с одной или двумя оксогруппами, причем при необходимости один или несколько содержащихся в цикле атомов углерода имеют одинаковые или разные заместители R;
31
1
4
3
7
1
4
R означает атом галогена, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, гидрокси- или (C-C)-алкилоксигруппу;
1
4
причем все циклоалкилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости имеют один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
причем все алкилы и циклоалкандиилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости могут иметь один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
A означает атом O;
3
7
X означает (C-C)-циклоалкандиил;
1
R означает атом водорода;
2c
R означает атом водорода;
2a
2b
1
4
R и R независимо друг от друга означают (C-C)-алкилы;
3
31
R означает фенил, причем один или несколько содержащихся в фенильном цикле атомов углерода при необходимости имеют одинаковые или разные заместители R;
31
1
4
3
7
1
4
R означает атом галогена, (C-C)-алкил, (C-C)-циклоалкил, гидрокси- или (C-C)-алкилоксигруппу;
1
4
причем все циклоалкилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости имеют один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из атомов фтора и (C-C)-алкилов;
причем все алкилы и циклоалкандиилы независимо друг от друга и от других заместителей при необходимости могут иметь один или несколько заместителей в виде атомов фтора.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где один или несколько радикалов имеют следующие значения:
A означает атом O;
3
7
X означает (C-C)-циклоалкандиил;
1
R означает атом водорода;
2c
R означает атом водорода;
2a
2b
2a
2b
1
4
R и R независимо друг от друга означают (C-C)-алкилы, причем R и R связаны в положениях 2 и 6 фенильного цикла;
3
31
R означает фенил, причем один или несколько содержащихся в фенильном цикле атомов углерода при необходимости имеют одинаковые или разные заместители R;
31
R означает атом галогена.
В отношении любых специфических соединений, описанных в данном тексте, таких как экспериментальные соединения, представляющие варианты осуществления настоящего изобретения, в которых различные группы и индексы в общем определении соединений формулы I имеют специфические значения, представленные в соответствующем специфическом соединении, также имеет силу положение, что они в любых своих стереоизомерных формах и/или смесях стереоизомерных форм в любом соотношении, в форме их физиологически приемлемых солей и в форме физиологически приемлемых сольватов соединений такого типа или солей такого типа являются объектами настоящего изобретения. Независимо от того, описано ли в данном тексте специфическое соединение в качестве свободного соединения и/или в качестве специфической соли, оно, как в форме свободного соединения, так и в форме любых своих физиологически приемлемых солей, а при описании специфической соли дополнительно в форме этой специфической соли, и в форме физиологически приемлемых сольватов соединения такого типа или солей такого типа является объектом настоящего изобретения. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также соединение формулы I, выбранное из одного или нескольких описанных в данном тексте специфических соединений формулы I, включая приведенные далее экспериментальные соединения, и его физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты соединения такого типа или солей такого типа, причем соединение формулы I в любых своих стереоизомерных формах или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, в случае возможности применения, является объектом настоящего изобретения. В качестве примера можно назвать соединение формулы I или его физиологически приемлемый сольват, выбранный из:
3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновой кислоты;
3-{4-[5-(3-хлорфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновой кислоты;
причем соединение, такое как, например, 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновая кислота или 3-{4-[5-(3-хлорфенокси)оксазоло[5,4-d]пигмидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновая кислота, которое может находиться в цис- или в транс-конфигурации, в цис- и транс-конфигурации и в виде смеси изомерных форм в любом соотношении представляет собой объект настоящего изобретения.
Другими объектами настоящего изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, по которым эти соединения могут быть получены и которые описаны в дальнейшем тексте. В одном из способов соединение формулы II приводят во взаимодействие с соединением формулы III для получения соединения формулы I:
1
2a
2b
2c
3
1
2
1
4
где группы A, X, R, R, R, R и R в соединениях формул II и III имеют значения, определенные для соединений формулы I, и дополнительно могут содержаться функциональные группы в защищенной форме или в форме групп-предшественниц, которые затем превращают в конечные группы. Группа L в соединениях формулы II представляет собой уходящую группу, которая может быть замещена по реакции ароматического нуклеофильного замещения, такую как атом галогена, например, хлора или брома, или сульфоксидную группу или сульфогруппу, например, группу формулы -S(O)-Alk или -S(O)-Alk, где Alk представляет собой (C-C)-алкил, например, метил или этил.
Реакция соединений формул II и III представляет собой реакцию ароматического нуклеофильного замещения по атому углерода в положении 5 оксазоло[5,4-b]пиримидинового цикла, т.е. в пиримидиновой группировке, и может быть осуществлена в стандартных для реакций такого типа условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. В общем случае реакцию осуществляют в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлорпроизводном углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (THF), диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан (DME), в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый или бутиловый эфир уксусной кислоты, в нитриле, таком как ацетонитрил, в амине, таком как N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) или N-метилпирролидин-2-он (NMP), или в смеси растворителей при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 160°C, например, при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 100°C, в зависимости от особенностей соответствующего случая. В общем случае для повышения нуклеофильности соединений формулы III полезно прибавлять основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочноземельного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид, или амид, такой как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, трет-бутилат калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы III перед реакцией с соединением формулы II также может быть отдельно обработано основанием и превращено в соль.
1
1
Исходные соединения формул II и III получают описанными в литературе способами или аналогично им и во многих случаях имеются в продаже. Соединения формулы II получают, например, взаимодействием 5-аминопиримидинпрозводного формулы IV с активированным производным карбоновой кислоты формулы V с получением соединения формулы VI, циклизацией последнего соединения с образованием системы оксазоло[5,4-d]пиримидинового цикла с получением соединения формулы VII и введением группировки RO-C(O)-X- в соединение формулы VII взаимодействием с соединением формулы VIII с получением соединения формулы IX, которое в зависимости от значений R' и L уже может представлять собой соединение формулы II, и при необходимости модифицированием группы R' в соединении формулы IX с получением соединения формулы II.
1
2a
2b
2c
1
2
1
2
2
1
группы X, R, R, R и R в соединениях формул V, VI, VIII и IX имеют значения, определенные для соединений формулы I, и дополнительно могут содержаться функциональные группы в защищенной форме или в форме групп-предшественников, которые затем превращают в конечные группы. Атом кислорода между циклом X и фениленовой группой представляет собой составную часть группы FG или FG в соединениях формул VII и VIII, так что после взаимодействия соединений формул VII и VIII любые части групп FG и FG, остающиеся в соединении формулы IX, совместно образуют требуемый простой эфир. Так, например, группа FG может представлять собой гидроксигруппу, а группа FG в соединении формулы VII также может представлять собой гидроксигруппу, атом кислорода которой совместно с частью алкандиила после этерификации соединения формулы VII соединением формулы VIII образует требуемую алкандиилоксигруппу.
1
2
1
2
1
2
Группы FG и FG в соединениях формул V, VI, VII и VIII представляют собой функциональные группы, которые являются приемлемыми для применяемого типа сочетания с целью образования требуемого простого эфира частями групп FG и FG, остающимися в соединении формулы IX. Например, это может быть в случае, когда группу X по реакции нуклеофильного замещения связывают с атомом кислорода в группе FG формулы VII, как было указано ранее, в этом случае FG представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, такого как хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси- или толуолсульфонилоксигруппа.
1
1
Группа FG в соединениях формул V, VI и VII также может находиться в защищенной форме или в форме группы-предшественника, превращаемой затем в группу, которая в соединении формулы VII реагирует с соединением формулы VIII. Так, например, гидроксигруппа, обозначенная в соединении формулы VII как FG, в соединениях формул V и VI может находиться в защищенной форме, например, в виде этерифицированной гидроксигруппы, такой как группа простого бензилового эфира или простого алкилового эфира, такого как простой метиловый эфир. Простые эфиры такого типа могут быть расщеплены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Описание способов отщепления защитных групп представлено в литературе, например, в P.J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), или в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).
2
Группа L в соединениях формулы V может представлять собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу и может, в частности, представлять собой атом галогена, такого как хлор или бром, а соединение формулы V может, таким образом, представлять собой галогенангидрид карбоновой кислоты. Соединение формулы V может представлять собой также, например, ангидрид карбоновой кислоты. Группы R' в соединениях формул IV, VI и IX могут представлять собой гидроксигруппы или атомы галогена, такого как хлор и бром. Соединения, применяемые при синтезе соединений формулы I, такие как соединение формулы IV, могут находиться также в другой таутомерной форме, например, в кетоформе, если группы R' в соединении формулы IV представляют собой гидроксигруппы. Соединения, применяемые при синтезе соединений формулы I, включая исходные, промежуточные и конечные соединения, могут быть применены или получены также в форме солей.
Взаимодействие соединений формул IV и V может быть осуществлено в стандартных условиях для ацилирования амина активированным производным карбоновой кислоты, таким как галогенангидрид или ангидрид кислоты. В общем случае взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлорпроизводном углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый или бутиловый эфир уксусной кислоты, или в воде, или в смеси растворителей при температуре от приблизительно -10 до приблизительно 40°C, например, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 30°C. В общем случае взаимодействие осуществляют при добавлении основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Взаимодействие соединений формул VI и VII в общем случае осуществляют в инертном растворителе, например, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире, таком как THF, диоксан или DME, или в смеси растворителей при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 80°C, например, при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80°C, в присутствии основания, например, алкоксида, такого как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия или трет-бутилат калия.
В случае, когда группа R' в соединении формулы VI представляет собой гидроксигруппу, циклизация соединения формулы VI для получения соединения формулы VII может быть осуществлена в предпочтительном случае в присутствии галогенирующего средства, такого как галогенид фосфора, такой как пентахлорид или оксихлорид фосфора или их смесь, в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлорпроизводном углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100°C, например, при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 80°C. В случае, когда группа R' в соединении формулы VI представляет собой атом галогена, такого как хлор, циклизация соединения формулы VI для получения соединения формулы VII может быть осуществлена термически, например, путем нагревания соединения формулы VI в инертном растворителе, таком как углеводородный или хлорпроизводный углеводородный растворитель, например, толуол, ксилол или хлорбензол, или амид, например, DMF, DMA или NMP, или нитрил, например, ацетонитрил, при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 200°C, например, при температуре от приблизительно 120 до приблизительно 180°C, при необходимости под давлением и при необходимости в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, например, гидроксида, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Термическая циклизация в предпочтительном случае может быть осуществлена в реакторе с микроволновым нагревом.
1
2
2
1
1
2
2
Сочетание соединений формулы VIII с соединениями формулы VII может быть осуществлено по реакциям разных типов, как было уже указано ранее, например, по реакции алкилирования. Так, например, фениленовую группу в соединении VII в случае, когда она связана с гидроксигруппой, обозначенной как FG, можно алкилировать при применении соединения формулы VIII, в которой FG означает приемлемую для реакции нуклеофильного замещения уходящую группу, такую как атом галогена, такого как хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси- или толуолсульфонилоксигруппа. Реакция нуклеофильного замещения по атому углерода соединения формулы VIII, связанному с группой FG, может быть осуществлена в стандартных для реакций такого типа условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. В общем случае взаимодействие в зависимости от особенностей соответствующего случая осуществляют в инертном растворителе, например, в углеводородном или хлорпроизводном углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этиловый или бутиловый эфир уксусной кислоты, в нитриле, таком как ацетонитрил, в амиде, таком как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, или в смеси растворителей при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100°C, например, при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80°C. В общем случае для повышения нуклеофильности соединения формулы XIII и/или для связывания кислоты, высвобождаемой при взаимодействии, полезно прибавлять основание, например, основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, трет-бутилат калия, амид натрия или диизопропиламид лития. Соединение формулы VII, где FG представляет собой гидроксигруппу, перед взаимодействием с соединением формулы VIII также может быть отдельно обработано основанием и превращено в соль. Соединение формулы VII, где FG представляет собой гидроксигруппу, может быть превращено в соединение формулы IX не только взаимодействием с соединением формулы VIII, где FG представляет собой, как было указано, уходящую группу, но также и взаимодействием с соответствующим спиртом, т.е. с соединением формулы VIII, где FG представляет собой гидроксигруппу, в условиях реакции Мицунобу в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, в инертном апротонном растворителе, например, в простом эфире, таком как THF или диоксан (см. выше Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).
1
4
2
1
Соединение формулы IX может уже представлять собой соединение формулы II и может быть использовано при взаимодействии с соединением формулы III, если оно было получено из соединения формулы VI, где R' представляет собой атом галогена, такого как хлор, а атом галогена в циклизованном соединении в ходе синтеза не был замещен, например, гидроксигруппой во время обработки, или когда оно было получено из соединения формулы VI, где R' представляет собой гидроксигруппу, и одновременно с циклизацией вторая гидроксигруппа в соединении формулы VI была атакована галогеном, например, замещена атомом хлора, как это может происходить при циклизации посредством галогенида фосфора или оксигалогенида фосфора. В случае, когда соединение формулы VII, где R' представляет собой гидроксигруппу, получают в качестве продукта циклизации, гидроксигруппа в соединении формулы IX в стандартных условиях может быть превращена в уходящую группу, например, обработкой галогенирующим средством, таким как галогенид фосфора, в атом галогена, такой как атом хлора, или обработкой сульфонилхлоридом или ангидридом сульфоновой кислоты в сульфонилоксигруппу согласно приведенным ранее данным. В зависимости от особенностей конкретного случая, например, относительно реакционной способности специфического соединения формулы III, которое взаимодействует с соединением формулы II, также может быть полезным модифицировать группу R' в соединении формулы IX, даже если при этом речь идет уже об уходящей группе. Так, например, соединение формулы IX, где R' представляет собой атом галогена, такого как хлор, обработкой алкансульфиновой кислотой формулы Alk-S(O)-OH, где Alk означает (C-C)-алкил, можно превратить в соединение формулы II, где L означает -S(O)-Alk, и затем привести во взаимодействие с соединением формулы III. Превращение такого типа в общем случае осуществляют в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, в инертном растворителе, таком как углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или DME, в амиде, таком как DMF или NMP, или в смеси растворителей при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150°C, например, при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 120°C. Алкансульфиновая кислота перед взаимодействием с соединением формулы IX также может быть отдельно обработана основанием и превращена в соль.
3
1
1
При получении соединений формулы I можно также изменять последовательность стадий: например, группу -A-R на более ранней стадии за счет превращения соединения формулы VII, где R' означает уходящую группу, или превращения соединения формулы VII, которое согласно приведенному ранее определению содержит группу L, полученную превращением группы R' в группу L из соединения формулы VII, приводят во взаимодействие с соединением формулы III, и полученное соединение взаимодействием с соединением формулы VIII превращают в соединение формулы I. Приведенные ранее варианты осуществления взаимодействия соединений формул II и III и взаимодействия соединений формул VII и VIII соответственным образом относятся к соответствующим реакционным стадиям такого типа синтеза соединений формулы I.
1
2
1
1
Соответственно может варьироваться также последовательность стадий при завершении синтеза соединений формулы I. Например, группа R в ходе другого ранее описанного синтеза может находиться в виде уходящей группы L в соединении XII, которую на последней стадии синтеза удаляют для высвобождения группы R. Например, L представляет собой бензильную группу, которую отщепляют в соответствующих условиях, например, гидрированием. Описание защитных групп и способов отщепления защитных групп представлено в литературе, например, в P.J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994), или в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).
2
Другие соединения формулы I получают из приемлемых соединений, получаемых описанными ранее способами путем функционализации или модификации содержащихся функциональных групп стандартными способами, например, образованием сложных эфиров, амидированием, гидролизом, образованием простых эфиров, алкилированием, ацилированием, сульфонилированием, восстановлением, окислением, превращением в соли и т.д. Так, например, гидроксигруппа, которая может быть высвобождена из группы простого эфира расщеплением простого эфира, например, посредством бортрибромида или из защищенной гидроксигруппы путем снятия защиты, может быть связана с образованием эфира карбоновой или сульфоновой кислоты. Этерификация гидроксигрупп с образованием простых эфиров может быть осуществлена в предпочтительном случае алкилированием соответствующим галогенпроизводным соединением, например, бромидом или иодидом, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, например, в амиде, таком как DMF или NMP, или в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, или в соответствующем спирте в рассмотренных ранее условиях реакции Мицунобу. Гидроксигруппа может быть превращена в галогенид обработкой галогенирующим средством. Атом галогена по реакции замещения, которая может представлять собой также реакцию, катализируемую переходным металлом, может быть замещен различными группами. Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, например, каталитическим гидрированием. Аминогруппа может быть модифицирована в стандартных условиях алкилирования, например, взаимодействием с галогенпроизводным соединением или восстановительным аминированием карбонильного соединения, или ацилирования или сульфонилирования, например, взаимодействием с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид или ангидрид кислоты, или сульфохлорид, или с активированной карбоновой кислотой, полученной из карбоновой кислоты, например, обработкой связывающим агентом, таким как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) или тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)диметиламинометилен]диметиламмония (TBTU). Группа сложного эфира карбоновой кислоты может быть гидролизована в кислых или щелочных условиях с высвобождением карбоновой кислоты. Группа карбоновой кислоты может быть, как было указано ранее, активирована или превращена в реакционноспособное производное и взаимодействием со спиртом или амином или аммиаком превращена в группу сложного эфира или амидную группу. Первичный амид может быть дегидратирован до нитрила. Атом серы, например, в алкил-S-группе или в гетероцикле, может быть окислен пероксидом, таким как пероксид водорода или пероксикислота, до сульфоксидной группировки S(O) или сульфоновой группировки S(O). Группа карбоновой кислоты, группа сложного эфира карбоновой кислоты и кетогруппа могут быть восстановлены до спиртовой группы, например, посредством комплексного гидрида, такого как алюмогидрид лития, борогидрид лития или борогидрид натрия.
Все реакции, осуществляемые при описанных ранее синтезах соединений формулы I, по существу хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть осуществлены в стандартных условиях согласно или аналогично способам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Thieme-Verlag, Stuttgart, или в Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. При необходимости полученные соединения формулы I, а также возможные промежуточные соединения могут быть очищены традиционными способами очистки, например, перекристаллизацией или хроматографией. Как уже было упомянуто, любые применяемые при описанных ранее синтезах исходные и промежуточные соединения, которые содержат кислотные или основные группы, могут быть использованы также в форме солей, и любые промежуточные и конечные целевые соединения также могут быть получены в форме солей. Так же, как было указано ранее, в зависимости от обстоятельств соответствующего случая для предотвращения нежелательного течения реакции или побочных реакций в ходе синтеза соединений в общем случае может быть необходимо или полезно временно блокировать функциональные группы введением защитных групп и снимать с них защиту на более поздней стадии синтеза или вводить в реакцию функциональные группы в форме групп-предшественников, которые затем превращают в требуемые функциональные группы. В качестве примеров защитных групп следует упомянуть аминозащитные группы, в случае которых ацильные или алкилоксикарбонильные группы представляют собой, например, трет-бутилоксикарбонильную группу (=Boc), которая может быть отщеплена обработкой трифторуксусной кислотой (=TFA), бензилоксикарбонильную группу, которая может быть отщеплена каталитическим гидрированием, или флуорен-9-илметоксикарбонильную группу, которая может быть отщеплена обработкой пиперидином, и защитные группы карбоксигруппы, которые могут быть защищены в виде сложноэфирных групп, таких как трет-бутиловый эфир, защитное действие которого может быть устранено обработкой трифторуксусной кислотой, или бензиловый эфир, защитное действие которого может быть устранено каталитическим гидрированием. В качестве примера группы-предшественники следует упомянуть нитрогруппу, которая восстановлением, например, каталитическим гидрированием, может быть превращена в аминогруппу. Такого типа стратегии синтеза, защитные группы и группы-предшественники, которые являются приемлемыми в соответствующих случаях, известны специалистам в данной области техники.
1
2a
2b
2c
3
1
2
1
2
Другими объектами настоящего изобретения являются новые исходные и промежуточные соединения, которые применяются при синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI и XII, где A, X, R, R, R, R, R, R', FG, FG, L и L имеют определенные ранее значения, в любых своих стереоизомерных формах или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и соли и сольваты соединений такого типа или солей такого типа и их применение в качестве промежуточных соединений. Изобретение относится также к любым таутомерным формам промежуточных и исходных соединений. Все пояснения и варианты осуществления, приведенные ранее в отношении соединений формулы I, соответственным образом относятся также и к промежуточным и исходным соединениям. Объектами настоящего изобретения являются, в частности, новые специфические исходные и промежуточные соединения, описанные в данном тексте. Независимо от того, описаны ли они в данном тексте в качестве свободных соединений и/или в качестве специфических солей, они, как в форме свободных соединений, так и в форме своих солей, а в случае описания специфических солей дополнительно в форме этих специфических солей, и в форме сольватов соединений такого типа или солей такого типа являются объектами настоящего изобретения.
Соединения формулы I, применяемые при необходимости в комбинации с другими фармакологически активными соединениями, могут вводиться животным, предпочтительно млекопитающим, включая человека, в виде лекарственных средств в индивидуальной форме, в смеси друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Введение может осуществляться орально, например, в форме таблеток, таблеток‚ покрытых оболочкой, драже, гранул, жестких и мягких желатиновых капсул, растворов, включая водные, спиртовые и масляные растворы, соки, капли, сиропы, эмульсии или суспензии, ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций или инфузий, предпочтительно в форме водных растворов. Соединения формулы I могут, к тому же, применяться в вариантах местного введения лекарственных средств, например, в форме покрытых стентов для предотвращения или уменьшения рестеноза или путем местного применения посредством катетеров. Приемлемая форма введения зависит также от заболевания, подлежащего лечению, и его тяжести.
Введение соединений формулы I может осуществляться также топически. Приемлемые фармацевтические композиции для топического применения на коже предпочтительно представляют собой мазь, крем, лосьон, пасту, гель, гидрогель, спрей, аэрозоль или масло. В качестве носителя могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и комбинации двух или нескольких этих веществ. В общем случае активное вещество содержится в композиции с концентрацией от 0,0001 до 15% масс., например, от 0,0005 до 2%. В одном из вариантов осуществления композиция для топического применения представляет собой гель. В одном из других вариантов осуществления композиция для топического применения представляет собой гидрогель. Под гидрогелем понимают содержащий воду, но нерастворимый в воде полимер, молекулы которого химически, например, посредством ковалентных или ионных связей, или физически, например, посредством образования петель полимерных цепей, связаны в трехмерную сетчатую структуру. Благодаря встроенным гидрофильным полимерным компонентам он набухает в воде со значительным увеличением объема, но не теряя своей вещественной связанности. Гидрогель состоит, например, из гидрофильного растворителя (например, воды), регулятора влажности (например, глицерина) и гелеобразователя (например, кроскармеллозы натрия).
В приведенных далее примерах показаны приемлемые гелевые композиции.
Пример композиции 1
Соединение по примеру 1
0,0004%
Глицерин, 85%
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Кроскармеллоза натрия
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH 7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 2
Соединение по примеру 1
0,04%
Глицерин, 85%
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Кроскармеллоза натрия
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH 7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 3
Соединение по примеру 1
0,0004%
PEG400
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Кроскармеллоза натрия
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH 7,5)
Вода
до 100%
Пример композиции 4
Соединение по примеру 1
0,04%
PEG400
10%
Метилпарабен
0,2%
Пропилпарабен
0,03%
Кроскармеллоза натрия
4%
HCl/NaOH
по потребности (до pH 7,5)
Вода
до 100%
Гидрогели представляют собой композиции для применения на коже. Гидрогели могут наноситься на открытые участки ран. Гидрогели содержат лекарственное вещество в растворенной форме, вследствие чего обеспечивается быстрое проникновение в кожу и ткани.
Благодаря асептическому процессу получения, при нанесении лекарственного средства в рану не попадают дополнительные микробиологические загрязнения. В одном из вариантов осуществления в гидрогель дополнительно вводят консервирующее средство (метил- и пропилпарабены) с целью поддержания низкой степени микробной обсемененности.
В одном из вариантов осуществления гидрогель содержит соединения формулы I с концентрацией 0,04-0,0004% (масс./масс.).
Асептический гидрогель хранят в приемлемых стерильных сосудах. В одном из вариантов осуществления гидрогель хранят в стерильных сосудах из полипропилена.
Количество соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов в фармацевтических композициях стандартно составляет от приблизительно 0,2 до приблизительно 800 мг, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг, например, от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг, в одной стандартной дозе, но в зависимости от типа фармацевтической композиции также может быть более высокой. Фармацевтические композиции содержат, как правило, от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% масс. соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов. Фармацевтические композиции могут быть получены по существу известными способами. С этой целью одно или несколько соединений формулы I и/или его физиологически приемлемые соли и/или сольваты смешивают с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими веществами-носителями, или лекарственными основами, и/или дополнительными или вспомогательными веществами, а в случае, когда требуется комбинированное лекарственное средство, с другими фармакологически активными соединениями, обладающими терапевтическим или профилактическим действием, в приемлемой для введения и дозировки форме, которая затем может быть использована в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей и добавок могут быть использованы приемлемые органические и неорганические вещества, которые с соединениями формулы I или их физиологически приемлемыми солями или сольватами не реагируют нежелательным образом. В качестве примеров типовых добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных средствах, следует назвать средства, способствующие скольжению, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтеграторы, смачиватели, средства для достижения эффекта депо, эмульгаторы, соли, например, для влияния на осмотическое давление, буферирующие вещества, красители, вкусовые добавки и ароматические вещества. Примеры веществ-носителей и добавок представляют собой вода, физиологический раствор хлорида натрия, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловый спирт или глицерин, полиолы, маннит, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицеринтриацетат, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, углеводы, такие как лактоза, глюкоза, сахароза или крахмал, такой как кукурузный крахмал, стеариновая кислота и соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или их смеси, например, смеси воды с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты можно также лиофилизировать, а полученные лиофилизаты использовать, например, для получения композиций для инъекций. Дозировка вводимого соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата зависит от конкретного случая и, согласно принятой практике, для достижения оптимального действия должна быть адаптирована врачом к индивидуальным условиям в соответствии с традиционными правилами и способами. Так, например, она зависит от вида и тяжести подлежащего лечению нарушения, от пола, возраста, массы и индивидуальной реакции подвергаемого лечению человека или животного, от эффективности и длительности действия применяемого соединения, от того, направлено ли лечение на терапию острого или хронического заболевания или на профилактику, или от того, применяются ли помимо соединения формулы I другие активные вещества. В общем случае суточная доза составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, или от приблизительно 0,3 до приблизительно 5 мг/кг (мг на кг массы тела) для введения взрослому пациенту массой 75 кг с целью достижения требуемых результатов. При этом суточная доза может быть введена в виде одной стандартной дозы или, предпочтительно при введении в более значительном количестве, разделена на несколько доз, например, на две, три или четыре стандартные дозы. Введение может быть осуществлено также в непрерывном режиме, например, в виде непрерывной инфузии или инъекции. В конкретном случае в зависимости от индивидуальных показателей может потребоваться повышение или понижение указанных дозировок.
Настоящее изобретение поясняется примерами, приведенными далее.
Когда экспериментальные соединения, содержащие основные группы, очищали препаративной высокоэффективной хроматографией (ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой (колонки с RP-материалом), и элюент, согласно принятой практике, представлял собой градиентную смесь воды и ацетонитрила с трифторуксусной кислотой (TFA), их получали в зависимости от особенностей обработки, таких как упаривание или условия лиофилизации, частично в форме кислотно-аддитивных солей трифторуксусной кислоты. В названиях экспериментальных соединений и в их структурных формулах трифторуксусная кислота, содержащаяся в любом таком виде, не указана.
+
+
+
Полученные соединения в общем случае были охарактеризованы спектроскопическими и хроматографическими данными, в частности, масс-спектрами (МС) и значениями времени удерживания при ВЭЖХ (Rt, мин), которые были получены комбинированным анализом ВЭЖХ/МС (ЖХ/МС), и/или спектрами ЯМР (ЯМР = ядерный магнитный резонанс). При исследовании способом ЯМР указаны химический сдвиг δ (м.д.), число атомов водорода и мультиплетность (с = синглет, д = дублет, дд = дублет дублетов, т = триплет, дт = дублет триплетов, к = квартет, м = мультиплет, уш. = уширенный) сигналов. При исследовании способом МС в общем случае указано массовое число (m/z) пика молекулярного иона M, например, M, или родственного иона, такого как ион M+1, например, [M+1], т.е. протонированного молекулярного иона [M+H], образовавшегося в зависимости от применяемого способа ионизации. Способ ионизации в общем случае представлял собой ионизацию электрораспылением (ESI). ЖХ/МС осуществляли в описанных далее условиях.
Способ LC1
+
Колонка: UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: вода + 0,1% муравьиной кислоты; элюент B: ацетонитрил + 0,08% муравьиной кислоты; градиент: от 95% A + 5% B до 5% A + 95% B в течение 1,1 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,6 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Способ LC2 (FRA)
+
Колонка: Phenomenex, 4 мкM, 10×2 мм, 1,7 мкм; расход: 1,1 мл/мин; элюент A: вода + 0,05% трифторуксусной кислоты; элюент B: ацетонитрил; градиент: от 93% A + 7% B до 5% A + 95% B в течение 1,2 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,2 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Способ LC3
+
Колонка: UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: вода + 0,05% муравьиной кислоты; элюент B: ацетонитрил + 0,035% муравьиной кислоты; градиент: от 98% A + 2% B до 5% A + 95% B в течение 2 мин, затем 5% A + 95% B в течение 0,6 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Способ LC4
+
Колонка: XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: вода + 0,1% муравьиной кислоты; элюент B: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты; градиент: от 97% A + 3% B до 40% A + 60% B в течение 3,5 мин, затем от 40% A + 60% B до 2% A + 98% B в течение 0,5 мин, затем 2% A + 98% B в течение 1 мин; способ ионизации при МС: ESI.
Пример 1
3-{4-[5-(3-Хлорфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновая кислота
(a) N-(2,4-Дихлорпиримидин-5-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамид
Смесь 25 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 25 мл воды смешивали с 3,2 г 5-амино-2,4-дихлорпиримидина в 50 мл этилацетата. Через 15 мин при комнатной температуре добавляли раствор 4,9 г 3,5-диметил-4-метоксибензоилхлорида. Смесь интенсивно перемешивали в течение 4 ч. Затем слои разделяли, после чего из водного слоя два раза осуществляли экстракцию этилацетатом. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрования растворитель удаляли в вакууме и получали 7,54 г неочищенного конечного вещества. Неочищенное конечное вещество растирали с 25 мл изопропанола. После фильтрования и промывки 10 мл изопропанола было получено 2,74 г указанного в заголовке соединения в форме твердого вещества белого цвета.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt = 1,00 мин; m/z = 326,0; 328,0 [M+H] (образец дихлорпроизводного соединения)
(b) 5-Хлор-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[5,4-d]пиримидин
Раствор 2,74 г N-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-4-метокси-3,5-диметилбензамида и 3,2 мл N,N-диизопропилэтиламина в 17 мл ацетонитрила разделяли на две части, каждую из которых нагревали в реакторе с микроволновым нагревом в течение 1 ч при 160°C. После объединения частей осадок отделяли фильтрованием и получали 600 мг указанного в заголовке соединения в форме темного, но чистого твердого вещества (600 мг). После удаления в вакууме растворителя из маточного раствора остаток хроматографировали на силикагеле (градиентная смесь "гептан/этилацетат") и получали еще 600 мг указанного в заголовке соединения в форме твердого вещества слегка желтого цвета.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt = 1,08 мин; m/z = 290,0 [M+H].
(c) 4-(5-Хлороксазоло[5,4-d]пинмидин-2-ил)-2,6-диметилфенол
Раствор 1,2 г 5-хлор-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)оксазоло[5,4-d]пиримидина в 42 мл дихлорметана охлаждали до 0°C и через 10 мин смешивали с 10 мл 1 M раствора бортрибромида в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем добавляли еще 3 мл 1 M раствора бортрибромида в дихлорметане. После последующего перемешивания в течение часа медленно добавляли 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и получали 1 г соединения, указанного в заголовке.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt = 0,93 мин; m/z = 276,0 [M+H].
(d) Бензиловый эфир 3-[4-(5-хлороксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]циклобутанкарбоновой кислоты
При 0°C 1,14 г трифенилфосфина и 0,69 мл диэтилазодикарбоксилата вносили в 30 мл тетрагидрофурана и перемешивали в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 1,00 г 4-(5-хлороксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенола, 0,61 мл триэтиламина и 0,90 г бензилового эфира 3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты и в атмосфере аргона перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем добавляли еще 1,14 г трифенилфосфина и 0,69 мл диэтилазодикарбоксилата и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. После последующего добавления еще 1,14 г трифенилфосфина и 0,69 мл диэтилазодикарбоксилата и проведения реакции в течение еще 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь сгущали, и полученный остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, гептан/этилацетат). Было получено 1,45 г (86%) соединения, указанного в заголовке.
+
ЖХ/МС (способ LC1): Rt = 1,46 мин; m/z = 464,1 [M+H].
(e) Бензиловый эфир 3-[4-(5-метансульфонилоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]циклобутанкарбоновой кислоты
Раствор 200 мг бензилового эфира 3-[4-(5-хлороксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]циклобутанкарбоновой кислоты и 48 мг метилсульфината натрия в 4 мл N,N-диметилформамида нагревали в реакторе с микроволновым нагревом в течение 60 мин при 100°C. Реакционную смесь фильтровали при комнатной температуре и промывали ДМФА. Фильтрат сгущали, и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Был получен 71 мг (32%) соединения, указанного в заголовке.
+
ЖХ/МС (способ LC1): Rt = 1,36 мин; m/z = 508,1 [M+H].
(f) Бензиловый эфир 3-{4-[5-(3-хлорфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновой кислоты
К раствору 70 мг бензилового эфира 3-[4-(5-метансульфонилоксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенокси]циклобутанкарбоновой кислоты в 5 мл N,N-диметилформамида добавляли 48 мг карбоната калия и 20 мг 3-хлорфенола. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и далее в течение 4 ч при 60°C. При обработке реакционную смесь смешивали с 10% водным раствором лимонной кислоты и осуществляли экстракцию дихлорметаном. Объединенные органические фракции сгущали и сушили в вакууме. Было получено 77 мг (100%) указанного в заголовке соединения, которое далее использовали без очистки.
+
ЖХ/МС (способ LC1): Rt = 1,51 мин; m/z = 566,1 [M+H].
(g) 3-{4-[5-(3-Хлорфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновая кислота
77 мг бензилового эфира 3-{4-[5-(3-хлорфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновой кислоты растворяли в 4,4 мл этилацетата, добавляли 2,5 мг палладия на угле (5%) и осуществляли гидрирование при 3 бар при комнатной температуре. Через 5 ч катализатор отделяли фильтрованием. Фильтрат сгущали, и после очистки препаративной ВЭЖХ получали 20 мг (32%) соединения, указанного в заголовке.
+
ЖХ/МС (способ LC1): Rt = 1,36 мин; m/z = 466,1 [M+H].
Пример 2
3-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновая кислота
(a) 4-[5-2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенол
К раствору 1,12 мл 2-фторфенола в 40 мл безводного N,N-диметилацетамида в атмосфере аргона порциями добавляли 0,48 г гидрида натрия (60% взвесь в минеральном масле). После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре суспензию 2,78 г 4-(5-хлороксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенола (см. пример 1, пункт (c)) смешивали с 60 мл безводного N,N-диметилацетамида, и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 60°C и далее в течение 5,5 ч при 80°C. Затем еще 1,12 мл 2-фторфенола в 40 мл безводного N,N-диметилацетамида в атмосфере аргона приводили во взаимодействие с 0,48 г гидрида натрия (60% взвесь в минеральном масле), и эту смесь при комнатной температуре добавляли к реакционной смеси. После последующего выдерживания в течение 9 ч при 80°C реакционную смесь доводили до комнатной температуры и нейтрализовали 10% водным раствором лимонной кислоты. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отделяли фильтрованием под вакуумом, промывали водой и сушили в вакууме при 45°C. Таким образом, было получено 3,37 г (96%) указанного в заголовке соединения, которое далее использовали без очистки.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt = 1,03 мин; m/z = 352,1 [M+H].
(b) Бензиловый эфир 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновой кислоты
При 0°C 179 мг трифенилфосфина и 107 мкл диэтилазодикарбоксилата вносили в 4,5 мл тетрагидрофурана и перемешивали в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли 200 мг 4-(5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)-2,6-диметилфенола, 95 мл триэтиламина и 141 мг бензилового эфира 3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты и в атмосфере аргона перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Далее добавляли еще 179 мг трифенилфосфина и 107 мкл диэтилазодикарбоксилата, и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. При обработке реакционную смесь сгущали, и полученный остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, гептан/этилацетат). Было получено 216 мг (70%) соединения, указанного в заголовке.
+
ЖХ/МС (способ LC2): Rt = 1,32 мин; m/z = 540,1 [M+H].
(c) 3-{4-[5-(2-Фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновая кислота
Аналогично примеру 1 (стадия (g)) из 216 мг бензилового эфира 3-{4-[5-(2-фторфенокси)оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметилфенокси}циклобутанкарбоновой кислоты каталитическим гидрированием получали 83 мг (46%) соединения, указанного в заголовке.
+
ЖХ/МС (способ LC1): Rt = 1,33 мин; m/z = 450,1 [M+H].
Соединения по другим примерам, полученные аналогично примеру 1, представлены в приведенной далее таблице 1.
Таблица 1
Пример
X
R3
Способ ЖХ/МС
m/z [M+H]<sup>+</sup>
Rt, мин
3
1,3-циклобутилдиил
2,4-дифторфенил
LC3
468,23
2,05
4
1,3-циклобутилдиил
2-фтор-3-трифторметилфенил
LC3
518,24
2,12
5
1,3-циклобутилдиил
2-хлорфенил
LC4
466,24
4,82
6
1,3-циклобутилдиил
3,5-дифторфенил
LC3
468,24
2,08
7
1,3-циклобутилдиил
3-хлор-4-фторфенил
LC4
484,26
4,89
8
1,3-циклобутилдиил
2,3-дифторфенил
LC3
468,25
2,06
9
1,3-циклобутилдиил
3-хлор-2-фторфенил
LC4
484,26
4,9
10
1,3-циклобутилдиил
4-фтор-3-метилфенил
LC3
464,26
2,08
11
1,3-циклобутилдиил
3-фторфенил
LC3
450,24
2,04
12
1,3-циклобутилдиил
4-хлор-2-фторфенил
LC4
484,26
4,91
13
1,3-циклобутилдиил
2-метилфенил
LC3
446,25
2,04
14
1,3-циклобутилдиил
2-фторфенил
LC3
477,26
2,04
15
1,3-циклобутилдиил
циклогексилметил
LC3
452,32
2,11
16
1,3-циклобутилдиил
изобутил
LC3
412,28
1,97
17
1,3-циклобутилдиил
3,3,3-трифторпропил
LC4
452,19
4,7
18
1,3-циклобутилдиил
циклопропилэтил
LC3
424,28
1,97
Определение фармакологического действия
A) Испытание с GTP-γ-S на связывание с рецепторами Edg-1 человека
Для определения активации рецепторов Edg-1 соединениями по настоящему изобретению осуществляли испытание с GTP-γ-S (GTP-γ-S = гуанозин-5'-[тио]трифосфат) на связывание с рецептором, сопряженным с G-белком, на основе принципа сцинтилляционного проксимального анализа, причем был использован препарат клеточных мембран линии клеток CHO-Flp-In, которые конститутивно сверхэкспрессируют рецептор Edg-1 человека.
(a) Получение линии клеток
Экспрессирующая система Flp-In™ (Invitrogen/Life Technologies™, каталожный номер K6010-01) обеспечивает получение стабильных линий клеток млекопитающих, в которых ген, представляющий интерес, посредством гомологической рекомбинации интегрируется в специфический сайт генома, обозначенный как FRT-сайт (FRT = Flp Recombination Target (мишень Flp-рекомбинации)), посредством Flp-рекомбиназы, кодированной экспрессирующей плазмидой pOG44. Интеграция экспрессирующего конструкта pcDNA5/FRT в геном клеток-хозяев линии Flp-In ведет к транскрипции гена, представляющего интерес. Стабильно трансфицированные клетки становятся устойчивыми к гигромицину.
2

За день до трансфекции 200 000 клеток Flp-In-CHO в среде Ham-F-12 (Invitrogen/Life Technologies™, каталожный номер 31765) с 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FCS; Perbio Science, каталожный номер SH30068.03) высевали в 6-луночный планшет и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO. С применением трансфицирующего агента FuGENE-6 (Roche, каталожный номер 11988387001) клетки совместно трансфицировали плазмидой pOG44, экспрессирующей Flp-рекомбиназу, и модифицированной плазмидой, которая дополнительно содержит Edg-1-ген (инвентарный номер NM_001400) и обозначается как pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1, в соотношении 9:1. Для получения модифицированной плазмиды pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST плазмиду pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen/Life Technologies™, каталожный номер V6520-20) посредством инсерции кластера Gateway с сайтами attR-рекомбинации, фланкирующими ген ccdB и ген устойчивости к хлорамфениколу, (Gateway Conversion System, Invitrogen/Life Technologies™, каталожный номер 11828-029) адаптируют к клонирующей системе Gateway (Invitrogen/Life Technologies™). Кроме того, перед сайтом 5'-att-рекомбинации добавляли эпитоп метки FLAG для обеспечения возможности рекомбинантной экспрессии белков с N-концевой меткой FLAG.

Для трансфекции в лунке смешивали 1,08 мкг pOG44 и 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 с 100 мкл бессывороточной среды Ham-F-12 с 6 мкл трансфицирующего агента FuGENE-6. После инкубации в течение 20 мин комплекс "трансфицирующий агент/ДНК" по каплям распределяли по клеткам. Клетки инкубировали в течение 24 ч при 37°C. Затем клетки из трех лунок переносили в бутыль T75 (Greiner Cellstar, каталожный номер 658175) со средой Ham-F-12 с 10% FCS, но без антибиотика, и инкубировали еще в течение 24 ч. Через 48 ч после трансфекции среду заменяли селекционной средой (Ham-F-12 с 10% FCS и 300 мкг/мл гигромицина B (Invitrogen/Life Technologies™, каталожный номер 10687-010)). Среду меняли каждые 2-3 дня, пока не вырастала резистентная популяция клеток. Клетки несколько раз разделяли и высевали в новые бутыли, так чтобы клетки достигали не более 25%-й конфлюэнтности. После селекции в течение 2 недель клетки переносили в бутыли T175 (Greiner Cellstar, каталожный номер 660175) и культивировали для производства партиями. После краткой обработки (от 2 до 5 мин) аккутазой (PAA, каталожный номер L11-007) клетки отбирали из культуральных сосудов, ресуспендировали в селекционной среде (см. выше) и центрифугировали в течение 5 мин при 200×g. Клетки ресуспендировали в смеси 90% FCS и 10% диметилсульфоксида и хранили в жидком азоте в замороженном виде.
(b) Мембранный препарат
Из клеток описанной ранее линии CHO-Flp-In, которые конститутивно сверхэкспрессируют рецептор Edg-1 человека, стандартными способами получали мембранный препарат. С этой целью криоконсервированные клетки переводили в культуру и в бутылях T150 для культивирования клеток (Becton Dickinson, каталожный номер 35 5001) выращивали до конфлюэнтности. Рост культуры клеток останавливали промывкой не содержащим кальция раствором хлорида натрия, забуференным фосфатным раствором, (PBS; Gibco, каталожный номер 14190), и клетки собирали резиновым скребком в охлажденный до 4°C и не содержащий кальция PBS, содержащий смесь ингибиторов протеазы (Complete Protease Inhibitor; Roche, каталожный номер 1873580; 1 таблетка на 50 мл) и затем при 4°C центрифугировали в течение 15 мин при 1100×g (Heraeus Minifuge T). Для лизиса клеток осадок ресуспендировали в охлажденном до 4°C гипотоническом буферном растворе, содержащем 5 мM HEPES (Gibco 1 M, каталожный номер 15630), 1 мM ЭДТА (динатриевая соль; Sigma-Aldrich, 0,5 М, каталожный номер E-7889) и смесь ингибиторов протеазы (см. выше), в котором клетки выдерживали еще в течение 15 мин при охлаждении льдом. После лизиса клетки центрифугировали при 4°C в течение 10 мин при 400×g (Heraeus Minifuge T). Осадок разрыхляли в гомогенизаторе Даунса, разбавляли надосадочной жидкостью от предшествующего центрифугирования и затем центрифугировали при 4°C в течение 10 мин при 500×g (Heraeus Minifuge T), чтобы ядра и оставшиеся интактными клетки отделить от мембран, содержащихся в основном в надосадочной жидкости. Затем надосадочную жидкость разбавляли гипотоническим буферным раствором и при 4°C приблизительно при 18600×g центрифугировали в течение 2 часов (Beckmann, Avanti J251). Затем осадок мембран ресуспендировали в буферном растворе, содержащем 20 мM HEPES, 150 мM NaCl (Sigma-Aldrich, каталожный номер S-3014), 1 мM ЭДТА (см. выше) и смесь ингибиторов протеазы (см. выше). Отбирали аликвоты мембранного препарата и хранили при -80°C. Концентрацию белка в мембранном препарате определяли в пробе посредством коммерческого набора для определения белков (Bio-Rad, DC Protein Assay, каталожные номера 500-0113, 500-0114, 500-0115).
(c) Испытание с GTP-γ-S
35
35
Мембранный препарат Edg-1, полученный по пункту (b), сначала испытывали с коммерческим набором для сцинтилляционного проксимального анализа (Amersham/GE Healthcare, каталожный номер RPNQ0210) для количественного определения активации рецептора. При этом индуцированное лигандами связывание GTP-γ-S, радиоактивно меченного атомами S, с мембраной, содержащей рецепторы, вызывает эмиссию свет в сцинтилляционных шариках, связанных с мембранным препаратом, что делает возможным количественное определение действия in vitro в отношении агонистического связывания Edg-1. Испытание осуществляли в 96-луночном планшете по существу в соответствии с указаниями изготовителя. Затем сцинтилляционные шарики и GTP-γ-S, радиоактивно меченный атомами S, количественно определяли на приборах Perkin Elmer (каталожный номер RPNQ0001) и Biotrend Chemikalien GmbH (каталожный номер SCS-302). Перед началом эксперимента сцинтилляционные шарики суспендировали в восстановительном буферном растворе, содержащем Tris-HCl (pH=7,4) (Sigma-Aldrich, каталожный номер T-2194, 1 M Trizma-HCl), и затем испытательным буферным раствором (20 мM HEPES, 100 мM NaCl, 1 мM ЭДТА (см. выше), 1 мM дитиотреитола (DTT, Sigma-Aldrich, каталожный номер D-9163)) при охлаждении льдом доводили до pH 7,4 и разбавляли до конечной концентрации шариков, равной 30 мг/мл.
35
35
В каждую из лунок вносили по 20 мкл указанного испытательного буферного раствора, 10 мкл 100 мкM раствора гуанозиндифосфата (раствор GDP) и 10 мкл раствора испытуемого соединения в смеси "испытательный буферный раствор/диметилсульфоксид", что давало конечную концентрацию испытуемого соединения, равную 10 мкM. Для положительного контроля вместо раствора испытуемого соединения в соответствующие лунки вносили по 10 мкл раствора сфингозин-1-фосфата (S1P; Sigma, каталожный номер S-9666), что соответствовало конечной концентрации S1P, равной 10 мкM, а для отрицательного контроля вносили по 10 мкл испытательного буферного раствора (без лиганда). Во всех лунках содержалось эквивалентное количество диметилсульфоксида. Затем в каждую лунку вносили по 10 мкл раствора [S]GTP-γ-S (4 нM) и мембранный препарат Edg-1, полученный по пункту (b) (15 мкг мембранного белка в 100 мкл испытательного буферного раствора). После инкубации планшетов в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли по 50 мкл описанной ранее суспензии сцинтилляционных шариков (30 мг/мл). После дальнейшей инкубации в течение 45 мин при комнатной температуре планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 500×g. Количественное определение связывания [S]GTP-γ-S и, таким образом, активации рецептора осуществляли посредством прибора для определения сцинтилляции при бета-излучении (Wallac, MicroBeta) в течение 1 мин. Значения корректировали относительно фона, вычитая соответствующее значение отрицательного контроля. Все определения осуществляли в трех параллельных пробах. Активацию рецептора испытуемым соединением выражали в % от соответствующего значения положительного контроля (действие 10 мкM S1P принято за 100% активацию). Значения степени активации, найденные для экспериментальных соединений при 10 мкM, представлены в таблице 2.
Таблица 2Степень активации рецептора Edg-1 экспериментальными соединениями при 10 мкM в процентах от активации 10 мкM S1P
Пример
Степень активации,%
1
116
2
83
3
116
4
105
5
108
6
133
7
107
8
105
9
114
10
115
11
113
12
108
13
112
14
74
15
67
16
55
17
98
18
88
Из результатов измерений следует, что соединения в отношении своего фармакологического действия являются в хорошей степени приемлемыми для заживления ран, и в частности, для терапии нарушений заживления ран пациентов с диабетом.