Основы первичной профилактики атеросклероза

38. Olive A., Salavert A., Manriquez M., Clotet B., Moragas A. Parotid lipomatosis in HIV positive patients: a new clinical disorder associated with protease inhibitors. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57: 749.

39. Florence E., Schrooten W., Verdonck K., Dreezen C., Colebunders R. Rheumatological complications associated with the use of indinavir and other protease inhibitors. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 82—4.

40. Kordossis T., Paikos S., Amoni K. et al. Prevalence of Sjogren's-like syndrome in a cohort of HIV-1 positive patients: Descriptive pathology and immunopathology. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 691—5.

41. Calabrese L.H. Rheumatic aspects of acquired immunodeficieny syndrome. In: Klippel J.H., Dieppe P.A., eds. Rheumatology. Mosby Year Book; 1994: 1—4.

Поступила 08.05.14 Received 08.05.14

© ТИТОВ В.Н., 2014

УДК 615.272.4.036:616.13-004.6-084

ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Титов В.Н.

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, 121552 Москва

33. Bessen L.J., Greene J.B., Louie E., Seitzman P., Weinberg H. Severe polymyositis-like syndrome associated with zidovudine therapy of AIDS and ARC. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 708.

34. Miro O., Petrol E., Gebrian M. et al. Skeletal muskle studies in patients with HIV-related wasting syndrome. J. Neurol. Sci. 1997; 150: 153—9.

35. Belzunegui J., Santisteban M., Gorordo M., Barastay E, Rodriguez-Escalera C, Lopez-Dominguez L. et al. Osteoarticular mycobacterial infections in patients with the human immunodeficiency virus. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22: 343—5.

36. Louthrenoo W., Thamprasert K., Sinsanthana T. Osteoarticular penicilliosis marneffei. A report of eight cases and review of the literature. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 1145—50.

Гиполипидемические препараты, несмотря на различие механизмов, действуют по единому алгоритму. Все они нормализуют рецепторное поглощение клетками полиеновых жирных кислот (ПНЖК), восстанавливают их функциональное, регуляторное и структурное действие. Атеросклероз — патология in vivo каждой из клеток, лишенных возможности активно поглощать ПНЖК. Атеросклероз — синдром дефицита в клетках w-3 и а>-6 ПНЖК. Компенсаторный синтез гуморальных медиаторов (эйкозаноидов) из эндогенной w-9 С 20: 3 дигомо-у-линоленовой (мидовой) ненасыщенной ЖК наделяет их столь нефизиологическими свойствами, которые нарушают активность in vivo всех функциональных процессов, функцию клеток, формируя многоплановую клиническую картину патологии и атероматоз. Атеросклероз и атероматоз — это связанные, но разные процессы. Ни статины, ни иные гиполипидемические препараты плейотропного действия не оказывают. Они нормализуют активное поглощение клетками ПНЖК; вот они-то и проявляют плейотропную, присущую им in vivo активность. Q-3 эйкозаноиды как пролифераторы перокси-сом окисляют избыточное количество экзогенной пальмитиновой кислоты. Гиполипидемическое действие инсулина реализовано в превращении всей синтезированной in vivo из глюкозы пальмитиновой ЖК в олеиновую. Гиполипидемические препараты — это не средство первичной профилактики гиперлипопротеинемии и атеросклероза. Основой ее могут быть нормализация биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии и приведение качественного и количественного состава пищи (индукции субстратом) в соответствии с реальными, довольно ограниченными, функциональными возможностями Homo sapiens. В первичной профилактике гиперлипопротеинемии и атеросклероза важная роль принадлежит также биологической функции интеллекта.

Ключевые слова: атеросклероз; гиполипидемические препараты, плейотропное действие, гиперлипопротеи-немия, никотиновая кислота.

Для цитирования: Клин. мед. 2014; 12: 19—29.

THE BASIS PRINCIPLES OF PRIMARY PREVENTION OF ATHEROSCLEROSIS Titov V.N.

Russian Cardiological Research and Production Complex, Moscow, Russia

Hypolipidemic drugs have a common algorithm of action despite differences in its mechanisms. They normalize interaction of cellular receptors with polyenic fatty acids (PFA), restore their functional, regulatory and structural action. Atherosclerosis is in vivo pathology of individual cells unable to incorporate PFA and a syndrome of w-3 and a>-6 PFA deficiency. Compensatory synthesis of humoral mediators (eicosanoids). from endogenous unsaturated w-9 C 20:3 dihomo-y-linolenic (mead) FA imparts on them non-physiological properties and thereby affects in vivo activity of all functional processes and cellular functions, forms the multifaceted clinical picture of pathology and atheromatosis. Atherosclerosis and atheromatosis are related but different processes. Neither statins nor other hypolipidemic drugs exhibit pleiotropic action. They normalize active incorporation of PFA that possess intrinsic in vivo pleiotropic activity. Omega-3 eicosanoids act as peroxisome proliferators and oxidize excess palmitic acid. The hypolipidemic action of insulin is mediated through transformation of all palmitic FA synthesized from glucose into oleinic FA. Hypolipidemic drugs are unsuitable for primary prophylaxis ofHLP and atherosclerosis that should be based on (a) normalization of biological function of trophology and biological reaction of exotrophy, (b) bringing (by substrate induction) qualitative and quantitative food composition in correspondence with real, rather limited functional capacity of Homo sapiens. Biological function of intellect plays an important role in primary prophylaxis of HLP and atherosclerosis.

Key words: atherosclerosis; hypolipidemic drugs; pleiotropic action; hyperlipoproteinemia; nicotinic acid.

Citation: Klin. med. 2014; 12: 19—29.

Клиническое применение гиполипидемических препаратов, по данным мультицентровых протоколов, выявило замедление развития атеросклероза, атероматоза

и атеротромбоза (деструктивное воспалительное поражение интимы) коронарных артерий и улучшение прогноза острого коронарного синдрома [1]. Среди

кооперативных протоколов многоцентровой оценки гиполипидемических препаратов доминируют работы, посвященные применению в клинике статинов и фибратов. Меньшее число работ описывают результаты клинического применения пробукола, действие на мембране ядер агонистов рецепторов активации пролиферации пероксисом — РАПП (глитазоны, а-липоевая кислота, флавоноиды, изофлавоны) и ингибиторов панкреатической липазы. Менее четкие результаты получены при оценке действия ш-3 С 20:5 эйкозапентаено-вой, ш-3 С 22:6 докозагексаеновой и га-6 С 20:4 арахидо-новой полиеновых ЖК (ПНЖК) [2].

Менее эффективным является увеличение содержания в пище С 18:2 линолевой, С 18:3 линоленовой ненасыщенных ЖК (ННЖК); эффективно увеличение моно-ненасышенной ЖК с одной двойной связью (МЖК) как га-6 С 18:1 олеиновой и С 22:1 эруковой МЖК. Сообщены первые данные о применении в клинической картине гиполипидемических препаратов — синтетических ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХ). Результаты лечения пациентов с гиперлипо-протеинемией (ГЛП) неоднозначны, как и понимание физиологической роли белка в переносе в липопротеи-нах (ЛП) и активном поглощении клетками ЖК [3].

Одновременно увеличение содержания в пище и ли-пидах плазмы крови насыщенных ЖК (НЖК), особенно С 16:0 пальмитиновой, рассматривают как достоверный проатерогенный и пролипидемический фактор; это нарушение биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). С позиций филогенетической теории общей патологии система ЛП, которые в межклеточной среде осуществляют перенос и поглощение клетками ЖК, хоть и претерпела в филогенезе 3 «основных» этапа, биологически является единой [4]. В системе ЛП в рамках биологической реакции экзотрофии реализовано действие всех гиполипидемических препаратов, каждый из которых имеет специфический механизм.

Основная биологическая роль системы ЛП состоит в переносе в межклеточной среде, пассивном, активированном и активном (рецепторном) поглощении клетками ЖК в форме полярных и неполярных липидов. Липидами являются ЖК и все соединения, в состав которых ЖК входят. Трехатомный гидрофильный спирт глицерин и одноатомный циклический гидрофобный спирт холестерин (ХС) липидами не являются, но когда они в реакции этерификации образуют эфиры с ЖК, формируя триглицериды (ТГ), диглицериды, моногли-церды, а также эфиры ХС, все они становятся липида-ми. В клинической химии определять содержание в плазме крови индивидуальных ЖК сложно; измерять содержание ТГ и эфиров ХС мы тоже не можем. Поэтому вместо определения содержания ЖК в плазме крови мы оцениваем концентрацию спиртов, которые связаны с ЖК в липидах; методически это проще. Вместо ТГ мы определяем спирт глицерин, а вместо ЖК в эфирах ХС — спирт ХС. Действие гиполипидемических препаратов мы оцениваем на основании уменьшения содер-

жания спиртов глицерина и ХС в плазме крови, а также в ЛП: ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

В межклеточной среде и плазме крови ЖК циркулируют и в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК), которые связывает альбумин. ЖК в форме эфиров со спиртом глицерином, формируют полярные (фосфо-липиды и диглицериды) и неполярные (ТГ) липиды. Этерификация ЖК с одной двойной связью (- С=С-) в цепи атомов углерода (МЖК) формирует неполярные мононенасыщенные эфиры ХС (моно-ЭХС). Этерификация со спиртом ХС полиеновых ЖК (ПНЖК) с четырьмя—шестью двойными связями образует неполярные полиеновые эфиры ХС (поли-ЭХС). Линолевая и линоленовая ННЖК формируют неполярные липиды со спиртом глицерином. Физико-химически необходимость образования из ЖК полярных и неполярных липидов продиктована тем, что, имея клеточную мембрану в форме бислоя полярных липидов, клетки пассивно могут поглощать ЖК только в форме полярных липидов. Более поздним в филогенезе активным рецеп-торным путем клетки поглощают ЖК в форме только неполярных липидов — в ТГ и эфирах ХС.

Три этапа становления в филогенезе переноса в межклеточной среде и поглощения клетками жирных кислот

На первом, филогенетически раннем этапе становления ЛП in vivo сформировался перенос ЖК в межклеточной гидрофильной среде в ЛПВП, в полярных фос-фолипидах, диглицеридах и НЭЖК; клетки поглощали полярные липиды только пассивно. ЛПВП переносили и спирт холестерин от клеток на ранних ступенях филогенеза к энтероцитам, а позже — к гепатоцитам.

На втором этапе иные ЛП стали переносить ЖК в ассоциации с аполипопротеином (апо)В-100 и апоВ-48 в неполярных липидах — ТГ и эфирах ХС в ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), которые в крови при гидролизе части ТГ превращаются в ЛПНП; клетки активно поглощают их путем апоВ-100-эндоцитоза. ЛПВП стали «отвозить» от клеток холестерин не в форме спирта, а как эфиры с эндогенной олеиновой МЖК в моно-ЭХС.

На третьем этапе в филогенезе сформировались перенос и поглощение клетками ЖК в рамках становления новой биологической функции — функции ло-комоции при действии инсулина. Это перенос больших количеств НЖК+МЖК в форме ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и активное поглощение их клетками путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Таким образом, на ранних ступенях филогенеза клетки поглощали ЖК только пассивно и в полярных липидах; позже сформировалось активное поглощение ПНЖК+ННЖК в лино-левых и линоленовых ЛПНП и в последнюю очередь — рецепторное поглощение клетками НЖК+МЖК в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Согласно биологической преемственности становления в филогенезе биологических функ-

ции и реакций, в переносе и поглощении клетками ЖК у человека одновременно функционируют все варианты переноса в составе ЛП и поглощения клетками ЖК, которые сформированы в филогенезе.

При становлении системы ЛП и ведущей роли инсулина в метаболизме ЖК на поздних ступенях филогенеза у животных сформировались перенос и поглощение клетками ЖК, различающиеся у чувствительных и резистентных к экзогенной гиперхолестеринемии животных. У нечувствительных к увеличению содержания спирта ХС в пище крыс, мышей и собак клетки поглощают ПНЖК в поли-ЭХС путем апоЕ/А-Ьэндоцитоза. У кроликов, морских свинок, приматов и человека, которые при увеличении содержания ХС в пище формируют ГЛП и атероматоз интимы аорты, клетки поглощают ПНЖК через филогенетически ранние апоВ-100-рецепторы. У крыс перенос к клеткам НЖК+МЖК и ННЖК+ПНЖК реализуют апоВ-100 и апоА-I, и клетки поглощают их раздельно (параллельно). У кроликов, приматов, человека и НЖК+МЖК, и ННЖК+ПНЖК переносит к клеткам последовательно один и тот же апоВ-100. Клетки человека поглощают НЖК+МЖК в пальмитиновых и олеиновых лигандных ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза, а ННЖК+ПНЖК — далее последовательно в линолевых и линоленовых лиганд-ных ЛПОНП путем апоВ-100-эндоцитоза.

Последовательный перенос одним апоВ-100 вначале ПЖК+МЖК и далее ННЖК+ПНЖК у человека является причиной того, что нарушение переноса и рецеп-торного поглощения клетками НЖК+МЖК блокирует поглощение клетками ННЖК+ПНЖК. Нарушение переноса в ЛП и поглощения клетками НЖК+МЖК понижает биодоступность для клеток ПНЖК, которые в физиологических количествах содержат в плазме крови ЛПНП, однако они не формируют апоВ-100-лиганд. Клетки не могут поглотить безлигандные ЛПНП; в крови такие ЛПНП становятся биологическим «мусором». Следовательно, у человека избыток в пище экзогенной пальмитиновой НЖК нарушает перенос в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и поглощение клетками НЖК+МЖК; вторично это формирует блокаду поглощения клетками ННЖК+ПНЖК [5].

Патофизиологические основы формирования атероматоза интимы артерий эластического типа

Если в пище нефизиологически высоко содержание НЖК, главным образом пальмитиновой, это нарушает физиологическое поглощение клетками НЖК+ МЖК; вторично при этом происходит блокада поглощения клетками ННЖК+ПНЖК. Нефизиологическое накопление (ретенция) в крови вначале пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и далее линолевых, линоленовых и пальмитиновых ЛПНП является причиной ГЛП с повышением концентрации ТГ, ХС в плазме крови и деструктивного воспалительного поражения интимы артерий эластического типа по типу атероматоза (накопление в интиме поли-ЭХС) и атеротромбоза (наличие in situ повышенного количества ТГ) [6]. Полагаем, что

основу патогенеза синдрома атеросклероза составляет дефицит в клетках ПНЖК из-за выраженного снижения биодоступности их для клеток. Атеросклероз развивается во всех клетках in vivo, которые испытывают дефицит ПНЖК по причине нарушения синтеза биологически активных, гуморальных медиаторов (эйко-заноидов) и аминофосфолипидов (фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин). Это нарушает функцию каждой из клеток in vivo, каждого паракринно регулируемого сообщества, органов и эндотелийзависимую ва-зодилатацию, филогенетически раннюю гуморальную регуляцию артериол мышечного типа [7].

Накопление же ПНЖК в цитозоле оседлых макрофагов интимы, в пуле сбора и утилизации биологического «мусора» из внутрисосудистой среды, формирование пенистых клеток — это патофизиологический процесс атероматоза. Атеросклероз и атероматоз — разные процессы. При нарушении биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии, при избытке в пище пальмитиновой НЖК в первую очередь в крови увеличивается содержание ТГ и позже спирта ХС.

Далее при активации Толл-подобных рецепторов, функции нейтрофилов, опсонизации безлигандных ЛПНП компонентами комплемента клетки монослоя эндотелия, реализуя биологическую реакцию трансцитоза, выводят безлигандные ЛПНП (со всеми ПНЖК) в интиму артерий. Физиологически интима — локальный пул сбора и утилизации биологического «мусора» из внутрисосудистой среды. Утилизируют ЛПНП оседлые макрофаги интимы; они функционируют с ранних ступеней филогенеза, когда все клетки поглощали ПНЖК только пассивно из ЛПВП. Макрофаги интимы поглощают безлигандные ЛПНП как макромолекулы белка через скевенджер-рецепто-ры, рецепторы-мусорщики.

Оседлые макрофаги интимы, не имея на мембране апоВ-100-рецепторов, не имеют в лизосомах и кислых гидролаз для поли-ЭХС; гидролизовать их макрофаги не могут. При дефиците ПНЖК в клетках они накапливаются в цитозоле макрофагов интимы в форме поли-ЭХС, превращая их в пенистые клетки. Гибель их по типу некроза запускает в интиме деструктивно-воспалительный процесс по типу атероматоза или атеротромбоза. Определено это тем, сколь велико содержание ТГ в безлигандных ЛПНП; если в пище избыток пальмитиновой НЖК, в безлигандных ЛПНП много ТГ [8]. Они формируют в интиме мягкие, склонные к разрыву бляшки; это и дало основание назвать поражение интимы «по типу атеротромбоза». Если в безлигандных ЛПНП мало ТГ, в интиме артерий они формируют деструктивно-воспалительное поражение по типу атероматоза: бляшки, сформированные из поли-ЭХС, редко подвержены разрыву. Основа патогенеза атеросклероза состоит в том, что ПНЖК, которые столь необходимы каждой из клеток, оказываются в пуле сбора и утилизации биологического «мусора» в интиме артерий. ПНЖК каждый день превращаются в атероматозные массы, стенозируя просвет артерий [9].

Атероматоз не развивается в печени, в клетках Куп-фера, хотя они поглощают и выводят из кровотока основное количество безлигандных ЛПНП. Происходит это в силу того, что инсулинозависимые клетки Купфера являются филогенетически поздними, функционально и анатомически совершенными. Будучи функциональными макрофагами эти клетки располагаются в субэндоте-лиальных пространствах Диссе; имеются они только в печени. В них оседлые макрофаги контактируют с монослоем фенестрированного эндотелия, который локализован на перфорированной базальной мембране. При этом клетки Купфера непосредственно в пространствах Дис-се, в синусоидальных, обменных капиллярах контактируют с плазмой крови. Для реализации ими скевенджер-эндоцитоза безлигандных ЛПНП не нужна биологическая реакция трансцитоза через монослой эндотелия. Инсулинозависимые, филогенетически поздние клетки Купфера уже имеют на мембране апоВ-100-рецепторы, а в лизосомах — кислые гидролазы для гидролиза поли-ЭХС. Вместе с тем пока нет лекарственного препарата, который бы активировал скевенджер-эндоцитоз клетками Купфера безлигандных ЛПНП. Усиление поглощения безлигандных ЛПНП оседлыми макрофагами интимы при атероматозе биологически невозможно.

Патофизиологические основы гиполипидемической терапии и действия гиполипидемических препаратов

Гиполипидемическую терапию в клинике применяют для того, чтобы уменьшить (нормализовать) в плазме крови и межклеточной среде содержание ЖК в неполярных липидах, которые переносят ЛПОНП и ЛПНП, сформировать в крови лигандные пальмитиновые, олеиновые ЛПОНП и линолевые, линоленовые ЛПНП и восстановить рецепторное поглощение ли-гандных ЛПОНП через апоЕ/В-100-рецепторы и ли-гандных ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза [10]. Ги-полипидемические препараты «призваны» действовать таким образом, чтобы все секретированные гепатоци-тами пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП сформировали апоЕ/В-100-лиганд, все образованные в крови линолевые и линоленовые ЛПНП сформировали апоВ-100-лиганд и все ЛП активно поглотили клетки. Следовательно, все гиполипидемические препараты действуют по единому алгоритму, добиваясь в конечном итоге единой цели — нормализации активного поглощения клетками НЖК+МЖК+ННЖК и ПНЖК. Механизмы действия препаратов, однако, разные. Как же получается, что при разном механизме действия гиполипидеми-ческие препараты реализуют единое действие? И есть ли такие препараты, которые избирательно воздействуют на поглощение клетками НЖК+МЖК+ННЖК и ПНЖК.

Различие гиполипидемического действия фармакологических препаратов в системе липопротеинов

Гиполипидемическими препаратами являются ста-тины, фибраты, пробукол, ингибиторы БПЭХ, га-3 эс-сенциальные ПНЖК, глитазоны, сорбенты — квестра-

ны, ингибиторы панкреатической липазы, эстрогены, никотиновая кислота, га-6 С 18:2 линолевая, га-3 С 18:3 а-линоленовая ННЖК, а-липоевая циклическая тио-ЖК, С 14:0 миристиновая НЖК, а также соки плодов растений с большим содержанием кверцетинов. Гипо-липидемическое действие проявляет и инсулин. Действуют они по-разному, в разной мере, но по единому алгоритму. В итоге все они усиливают рецепторное поглощение клетками физиологических, экзо- и эндогенно синтезированных клетками ЖК в ЛПОНП и ЛПНП. На рис. 1 отображено наше представление о системе ЛП, которое не в полной мере соответствует общепринятому, начиная со структуры ЛП. АпоВ-100-ЛП, мы полагаем, являются деформированным в гидратиро-ванной среде бислоем белок—липид.

Статины. Гиполипидемическими препаратами ста-тины стали по воле «Его величества случая». Микробиологи Японии пытались выделить новый антибиотик из розовой плесени, которая в период дождей поражала запасы риса в Индии. Этого не получилось, однако исследователи в США обратили внимание на способность препарата уменьшать содержание спирта ХС в плазме крови человека. Так, в клинике появился новый гиполипидемический препарат мевастатин. Далее было химически синтезировано несколько поколений статинов, из которых только один (ципрофибрат) был позже изъят из клиники из-за частого побочного действия, гидрофобность молекулы его намного превышала таковую для всех иных статинов [11].

Полагают, что фразы «Статины ингибируют синтез клетками спирта ХС путем блокады ключевого фермен-

Ю Хиломикрон Ь-V

V---У

АпоЕ/В-100

ЛПВП

ЛПВП К- АпоЕ/А-1 АпоВ-100

Рис. 1. Активное рецепторное поглощение гепатоцитами НЖК+МЖК, активный эндоцитоз НЖК+МЖК и 2 варианта активного поглощения клетками ПНЖК путем апоВ-100- и апоЕ/А-1-эндоцитоза.

П — пальмитиновые, О — олеиновые, Ли — линолевые и Лн — линоленовые ЛПОНП. ЭЦ — энтероциты.

та Р-гидрокси, Р-метил-3-глютарил-КоА-редуктазы» достаточно для объяснения всего. Это не так: на ранних и на более поздних ступенях филогенеза in vivo сформировалось много локальных, функционально разных пулов спирта ХС и какой же из них ингибирует статины; почему, пусть не часто, но развивается побочное действие препаратов? In vivo дифференцированы разные пулы ХС: реализация клетками биологической функции краткосрочной адаптации, пул синтеза стероидных гормонов, пул ХС в переносе его от клеток к гепатоцитам и синтеза желчных кислот. И это еще не все пулы, какой же из них ингибирует статины? Заметим, что статины одновременно уменьшают в плазме крови содержание ХС и ТГ, ХС ЛПНП и увеличивают ХС ЛПВП [12].

Мы полагаем, что статины блокируют в гепатоци-тах синтез локального, специфичного пула ХС, который предназначен для формирования полярного монослоя липидов при секреции ЛПОНП. Если кормить животных одной глюкозой, они по-прежнему будут синтезировать и секретировать в кровь пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП; масса эндогенных ТГ в них всегда покрыта монослоем фосфатидилхолин + полярный ХС в отношении приблизительно 2:1. При отсутствии в пище ХС для секреции ЛПОНП в кровь его облигат-но синтезируют гепатоциты in situ de novo из уксусной кислоты [13]. Синтез этого-то малого пула спирта ХС ЛПОНП и ингибируют статины (рис. 2).

Гидролиз ТГ в крови в ЛПОНП сопряжен с физико-химическими «трудностями»; реакция проходит на разделе фаз липид—вода. Постгепариновая липаза и ее кофактор апоС-II располагаются в гидрофильной плазме крови, а гидрофобный субстрат — ТГ — в ЛПОНП. Разделяет их монослой полярных липидов; чем меньше в нем ХС, тем более он проницаем, тем доступность субстрата для фермента больше. Чем меньше ХС в поверхностном монослое ЛПОНП, тем быстрее происходит липолиз, апоВ-100 принимает активную кон-формацию (пространственную форму) и в кооперации с апоЕ образует и выставляет на поверхность апоЕ/В-100-лиганд.

Клетки быстро поглощают лигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП; линолевые и линоленовые ЛПОНП статины быстрее превращают в одноименные ЛПНП, которые также поглощают клетки (рис. 3). И в этом все действие статинов как гиполипидемических препаратов. Побочное действие начинается, когда одновременно с ингибированием малого пула ХС ЛПОНП статины начинают ингибировать и синтез пула ХС биологической функции адаптации. Это нефизиологически увеличивает проницаемость плазматических мембран гепатоцитов, скелетных миоцитов и формирует синдром цитолиза — истечение в межклеточную среду цитозоля со всеми органоспецифичными ферментами [14]. В итоге статины активируют поглощение клетками пальмитиновых+олеиновых ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза, а также поглощение линолевых и ли-ноленовых ЛПНП через апоВ-100-рецепторы.

окисления, Фосфолипиды

ЛПОНП

Рис. 2. Формирование полярного монослоя из фосфолипи-дов и ХС на поверхности массы неполярных ТГ, связанных апоВ-100 в составе ЛПОНП.

Фибраты. В отличие от статинов применение фи-братов обусловлено особенностями метаболизма ЖК in vivo [15]. В разных регионах мира растительная и экзотическая животная пища может содержать несколько сотен разных ЖК, в метаболизме же ЖК у приматов и человека задействовано не более трех десятков. Все остальные ЖК являются нефизиологическими, к клеткам ЛПОНП их не переносят. Нефизиологическими в пище приматов и человека являются ЖК с нечетным числом атомов углерода; транс-формы МЖК; конъюги-рованные ННЖК растений с необычным расположением двойных связей (ДС) в цепи атомов углерода; очень длинноцепочечные ЖК — С24 и более; ЖК с более чем шестью ДС в цепи; ЖК с разветвленной цепью; дикар-

Рис. 3. Полярный монослой из фосфатидилхолина и ХС отделяет постгепариновую липазу+апоС-11 от субстрата гидролиза — от ТГ в ЛПОНП.

белков,

боновые ЖК; ЖК с циклическими кольцами (пяти- и шестичленными) в цепи.

Из кровотока только гепатоциты поглощают хиломикроны; они формируются в энте-роцитах, в лимфо- и кровотоке при действии апоВ-48; клетки поглощают их активно путем апоЕ/В-48-эндоцитоза [17]. После гидролиза ТГ внутриклеточными липазами в гепатоци-тах происходят реакции оптимизации ЖК; реализуют их клеточные органеллы — перок-сисомы. Активируя одновременно синтез а-, в- и ш-оксидаз, пероксисомы катаболизируют все нефизиологические ЖК. Если образуются фрагменты ЖК, которые можно окислить в митохондриях, члены большого семейства связывающих ЖК в цитозоле, переносят их в митохондрии, которые окисляют их с образованием АТФ. Экс-прессируют синтез комплекса оксидаз сами же нефизиологические ЖК пищи; они как агонисты связываются в гепатоцитах на мембране ядра с РАПП. Пальмитиновая НЖК даже при избыточном содержании ее в пище с РАПП не связывается. Одновременно активаторы перок-сисом, которыми являются и га-3 ПНЖК, инициируют окисление и части экзогенной пальмитиновой НЖК.

Первым синтетическим агонистом РАПП стал кло-фибрат — этил-а-(п-хлорфенокси)-изобутират, производное масляной С40 масляной ЖК. Это эфир синтетической, циклической С4:0 фиброевой ЖК и изобутило-вого спирта (рис. 4). Все более поздно синтезированные фибраты — это нефизиологические ЖК и их эфиры с разными спиртами. В кишечнике эстеразы и липазы поджелудочной железы гидролизуют эфиры синтетических ЖК; энтероциты всасывают фибраты как неэтерифицированные, нефизиологические ЖК, эте-рифицируя их далее в ТГ; гепатоциты поглощают фи-браты в составе хиломикронов как нефизиологических ЖК-этерифицированные в ТГ. Фибраты как агонисты РАПП активируют пролиферацию пероксисом, окисление всех нефизиологических ЖК и избыток экзогенной пальмитиновой НЖК. У крыс при выраженной пролиферации пероксисом развивается гепатомегалия. Биодоступность фибратов, всасывание их энтероцитами являются низкими, поэтому дозы фибратов исчисляются в граммах в сутки. Мы полагаем, что in vivo пе-роксисомы призваны катаболизировать все вещества, которые синтезированы из ацетата, включая ЖК, спирт ХС, желчные кислоты, С21-, С19- и С18-стероидные гормоны, эйкозаноиды, нефизиологические ЖК с очень длинными цепями ЖК и большим числом двойных связей (- С=С-), в том числе и избыточное количество в пище га-3 и га-6 ПНЖК. Наименьшее побочное действие in vivo проявляет фенофибрат [18].

РАПП — группа рецепторов на мембране ядра, которые действуют как факторы транскрипции. Рецепторы реализуют снабжение всех клеток in vivo только физиологическими ЖК, реализуя не только биологические функции трофологии и гомеостаза, но и биологическую функции локомоции. Выделено 3 класса РАПП:

СН, О

i

о-с-сн,

^сн,

-с-о-сн

\

СН,

и>

А Cl CI

СН,

I 3

-с—

I

СН,

о

II

-с-он

Фенофибрат

н3с

Ципрофибрат

СН,

О- СН2- СН2- СН2- СООН СН3

Гемфиброзил

Рис. 4. Фибраты — производные фенофибровой кислоты — нефизиологические циклические, синтетические, гидрофобные ЖК и их эфиры со спиртами [16].

РАПП-а, РАПП-в и РАПП-у. Пероксисомы и РАПП — в филогенезе первые, которые хотя не оптимально, но уменьшают реализацию in vivo малоэффективного пальмитинового варианта метаболизма ЖК и синтеза АТФ. Для окисления митохондриями пальмитиновой НЖК характерны низкие каталитические параметры реакции. При увеличении потребности in vivo в энергии, в синтезе АТФ окисление в митохондриях пальмитиновой НЖК не обеспечивает высокую скорость наработки ацетил-КоА. На ранних ступенях филогенеза только активация функции пероксисом и окисления ими части пальмитиновой НЖК — единственный способ in vivo увеличить окисление в митохондриях олеиновой МЖК. Кинетические параметры окисления олеиновой МЖК и возможность наработки АТФ в цикле Кребса в десятки раз выше, чем у пальмитиновой НЖК [19].

РАПП-а экспрессированы в печени, сердце, почках, скелетных миоцитах, адипоцитах подкожной жировой клетчатки. РАПП-в синтезируют клетки печени, жировой ткани сальника и кожи. РАПП-у-1 имеют на мембране ядра клетки всех органов и тканей, включая селезенку, поджелудочную железу и толстую кишку. РАПП-у-2 синтезируют инсулинозависимые адипо-циты, РАПП-у-3 имеют макрофаги толстой кишки и жировые клетки висцеральной рыхлой соединительной ткани. Действуют фибраты одним механизмом, все они — пролифераторы пероксисом. В зависимости от особенностей питания (индукции субстратом) и генетических нарушений эффективность действия фибратов может быть разной. Фибраты активируют в гепатоцитах окисление части экзогенной пальмитиновой НЖК; уменьшают синтез ТГ, в которые этерифи-цирована НЖК; увеличивают секрецию гепатоцитами олеиновых ЛПОНП; активируют поглощение клетками олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП при апоЕ/В-100-эндоцитозе, линолевых и линоленовых ЛПНП — путем апоВ-100-рецепторного поглощения клетками ПНЖК. Конечный итог — фибраты нормализуют (улучшают) поглощение клетками ПНЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза [20].

Столь же активными агонистами РАПП являются природные вещества, именуемые флавоноидами, в частности кверцетин [21], для которого характерно действие радиопротектора, антигистаминного и противоопухолевого препарата. Специфичное действие

большого содержания в пище флавоноидов (кверцетин) именуют французским парадоксом. У французов, которые по сравнению с жителями Средиземноморья, потребляют с пищей больше пальмитиновой НЖК, частота заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако, остается относительно низкой. Это объясняют наличием в пище больших количеств флавоноидов; особенно много их в красном вине, ярко окрашенных фруктах, гречневой крупе. Они являются лигандами для РАПП, пролифераторами пероксисом, которые из всех физиологических ЖК активируют окисление в пероксисомах только пальмитиновой НЖК.

Тиазолидиндионы, глитазоны. По химической структуре эти препараты сходны с кверцетинами. Они быстро оказывают позитивное действие на перенос в ЛП и активное поглощение клетками ЖК и глюкозы, улучшая состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с синдромом инсулинорезистентности (ИР). Их так и называют — «сенситайзеры инсулина»; они реально повышают чувствительность клеток к инсулину [22]. В первую очередь гиполипидемическое и во вторую очередь гипогликемическое действие этих препаратов, как и кверцетинов, реализовано как действие пролифе-раторов пероксисом, агонистов РАПП на мембране ядра гепатоцитов. Это повышает потенциальную активность митохондрий в синтезе АТФ, уменьшает количество пальмитиновой НЖК в ТГ и количество секрети-рованных гепатоцитами пальмитиновых ЛПОНП.

Нормализация переноса в ЛП и активное поглощение клетками всех ЛПОНП позитивно влияет на ИР. Эндокринологи поставили гипогликемическое действие глитазонов впереди гиполипидемического; на самом деле все гипогликемические препараты в первую очередь являются гиполипидемическими. Троглитазон уменьшает содержание НЭЖК + альбумин, ТГ, глюкозы, инсулина в плазме крови, увеличивает на мембране инсулинозависимых клеток число глюкозных транспортеров 4. И самое главное, глитазоны нормализуют поглощение клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. Агонистом РАПП является и а-липоевая, нефизиологическая, циклическая, серосодержащая ЖК, которая оказывает позитивное действие при ИР [23].

Пробукол. Молекула пробукола синтезирована как антиоксидант, как «захватчик» активных форм кислорода. Первое же применение его в эксперименте выявило выраженное гипохолестеринемическое действие. In vivo активность пробукола проявляется только физико-химически; экскреция его с желчью происходит на 98% без каких-либо изменений в молекуле. И только 2% ка-таболитов пробукола указывает, что он действует как антиоксидант. Если внести изменения в структуру про-букола, изменить гидрофобность и пространственную форму молекулы, содержание ХС в плазме крови и ХС ЛПНП становится меньше (рис. 5).

Определение физико-химических свойств пробукола показало, что гидрофобность близка к той, которую и имеют поли-ЭХС арахидоновой и эйкозапентаеновой

ПНЖК. Когда при препаративном ультрацентрифугировании плазмы крови добровольцев выделили ЛПНП, провели их делипидирование и вместо поли-ЭХС «наполнили» пробуколом, фибробласты добровольцев в культуре ткани более активно поглощали полусинтетические, чем нативные ЛПНП. Много лет ранее, используя метод жидкостной хроматографии, мы показали, что 70% пробукола циркулирует в крови в ЛПНП и 30% — в ЛПВП. Когда мы провели такое же определение через 2 мес после отмены препарата, в крови оставалась половина терапевтической его дозы [24].

Мы полагаем, что накопление пробукола происходит в ЛПВП, в которых физиологически протекает переэтерификация ПНЖК из полярных фосфолипидов в неполярные поли-ЭХС. Далее пробукол и поли-ЭХС при действии белка, переносящего ЭХС, переходит из ЛПВП в состав ЛПНП. Повышение гидрофобности неполярных липидов, связанных с апоВ-100, ускоряет образование активной конформации белка, выставление на поверхность ЛПНП апоВ-100-лиганда и инициирует поглощение клетками путем апоВ-100-эндоцитоза. Это и есть основное действие пробукола, активация поглощения клетками ЛПНП со всеми ПНЖК, которые они переносят. Одновременно препарат усиливает экскрецию ХС с желчью. И опять-таки, по большому счету, пробу-кол активирует поглощение клетками ПНЖК, которые оказывают присущее им биологическое действие [25].

Q-3 полиеновые жирные кислоты. Увеличение содержания их в пище оказывает позитивное действие на этапах переноса и поглощения клетками всех ЖК. Q-3 ПНЖК in vivo с ранних ступеней филогенеза активирует в клетках превращение экзогенной (эндогенной) С 16:0 пальмитиновой НЖК в С 16:1 пальмитолеино-вую МЖК при активации пальмитоил-КоА-десатуразы [26]. Будучи природными агонистами РАПП, пролифе-раторами пероксисом, га-3 ПНЖК активируют окисление в пероксисомах части экзогенной пальмитиновой НЖК. Q-3 ПНЖК, которые к клеткам переносят ЛПВП в аминофосфолипидах, повышают уровень ХС ЛПВП, увеличивают в ЛПВП переэтерификацию ПНЖК из полярных фосфолипидов в неполярные поли-ЭХС, активируют (при действии БПЭХ) переход поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП, ускоряют превращение их в лигандные ЛПНП, которые клетки поглощают апоВ-100-рецепторным эндоцитозом, увеличивают поглощение клетками ПНЖК и понижают уровень ХС ЛПНП.

Биодоступность для клеток ПНЖК снижает (блокирует) высокий уровень пальмитиновой НЖК в пище; для повышения доступности для клеток га-3 ПНЖК не-

С(СН3)3 С(СН3)3

H0)&s sAHO

нсГ ^сн

Рис. 5. Химическая формула пробукола.

Препарат оказывает in vivo только физико-химическое воздействие.

обходимо ограничить содержание ее в пище. Если оно велико, ПНЖК в поли-ЭХС из ЛПВП перейдут не в ли-нолевые и линоленовые ЛПОНП ^ ЛПНП, а в пальмитиновые ЛПОНП, которых в кровотоке всегда во много раз больше и которые сформируют нефизиологические пальмитиновые ЛПНП. Далее эти ЛПНП оказываются безлигандными и в интиме артерий увеличивают ате-роматозную массу липидов. Трактовать увеличение содержания ш-3 ПНЖК в плазме крови, в ЛПВП и ЛПНП сложно; то ли это позитивное увеличенное поступление их с пищей, то ли это результат низкой биодоступности для клеток, которые не могут поглотить ПНЖК в безлигандных ЛПНП. Согласно правилу Кейтса, 1 г пальмитиновой НЖК блокирует in vivo действие 2 г ПНЖК [27].

Инсулин. Выраженное гиполипидемическое действие оказывает инсулин; биологически это основа его регуляторной активности, обеспечение субстратами энергии биологической функции локомоции. Инсулин начал регулировать биологическую функцию локомо-ции на поздних ступенях филогенеза, когда регуляция метаболизма глюкозы была давно завершена; для инсулина места не осталось. Биологическая роль инсулина — обеспечение энергией биологической функции локомоции. Инсулин обеспечивает субстратами для наработки энергии все клетки, которые имеют на плазматической мембране рецепторы для инсулина: поперечно-полосатые, скелетные миоциты, кардиоми-оциты, перипортальные гепатоциты, адипоциты подкожной жировой ткани и клетки Купфера [4, 28]. При реализации биологической функции локомоции субстратом для наработки клетками энергии являются НЖК+МЖК.

Для реализации биологической функции локомо-ции, максимальной наработки митохондриями ма-кроэргических АТФ инсулин формирует кинетически эффективный олеиновый вариант метаболизма НЖК+МЖК — субстратов для наработки энергии. Параметры окисления олеиновой МЖК в физико-химических системах являются в десятки раз более высокими по сравнению с пальмитиновой НЖК. Филогенетически поздний инсулин не может уменьшить количество in vivo экзогенной пальмитиновой НЖК. Гормон специфично активирует паль-митоилэлонгазу, стеарил-КоА-деса-туразу и инициирует превращение всей синтезированной in situ de novo (из глюкозы) пальмитиновой НЖК в олеиновую МЖК. Синтез in vivo эндогенной олеиновой МЖК увеличивает образование олеиновых ТГ, одноименных ЛПОНП, кинетику гидролиза ТГ, формирование лигандных ЛПОНП, ЛПНП и рецепторное поглощение их клетками. Выраженное гиполипи-демическое действие инсулина, понижение уровня ТГ и НЖК+МЖК

в форме НЭЖК, ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП происходит в период постпрандиальной ГЛП после приема пищи. Филогенетически поздний инсулин регулирует метаболизм ЖК, блокирует липолиз в инсулинозависимых адипоцитах подкожных жировых депо, поглощение клетками НЖК+МЖК в форме НЭЖК и вынуждает митохондрии окислять ацетил-КоА, образованный из глюкозы. Пока в межклеточной среде и цитозоле клеток есть НЭЖК, они конкурентно ингибируют метаболические превращения в клетках глюкозы, инициируя гипергликемию и гиперинсули-немию [4, 29]. Инсулин биологически призван в первую очередь регулировать метаболизм ЖК и во вторую — метаболизм глюкозы. Действие инсулина и га-3 ПНЖК является сходным; инсулин активирует превращение эндогенно синтезированной пальмитиновой НЖК в олеиновую МЖК, а га-3 ПНЖК уменьшают in vivo количество экзогенных НЖК.

Блокаторы активности белка, переносящего эфиры холестерина. В последние годы в качестве ги-полипидемического препарата стали применять бло-каторы белка, переносящего эфиры ХС [30]. Никто из авторов не описывает механизмы гиполипидемическо-го их действия, указывая, что они блокируют перенос (обмен) эфиров ХС и ТГ между ЛПВП и ЛПНП. Авторы указывают, что БПЭХ нарушает перенос моно-ЭХС, т. е. ХС в форме эфира с олеиновой МЖК. Выше изложены наши представления о филогенетически двух способах активного поглощения клетками ПНЖК: филогенетически более раннего поглощения ПНЖК в ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза и более позднего апоЕ/А-I-активного поглощения ПНЖК в ЛПВП [31] (рис. 6).

Авторы указывают, что БПЭХ участвует в переносе эфиров ХС, но никто не говорит, что белок участвует в переходе от ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП только поли-ЭХС, т. е. этерифицированных спиртом ХС ПНЖК. БПЭХ является ключевым в поглощении клетками ПНЖК в лигандных ЛПНП при апоВ-100-эндоцитозе. Поли-ЭХС переходят в линолевые и лино-леновые ЛПОНП, превращают их в одноименные ли-

ЛПНП

Клетки

Прер-ЛПВП

Желчь

<2, Эфиры о ТГ

Анацетрапиб

Рис. 6. Блокаторы БПЭХ прерывают переход ПНЖК в форме поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПНП и активное апоВ-100-поглощение клетками.

гандные ЛПНП; далее клетки активно поглощают их путем апоВ-100-эндоцитоза. Клетки активно поглощают ПНЖК по пути: энтероциты ^ ЛПВП ^ переэтери-фикация из фосфолипидов в поли-ЭХС ^ переход (при действии БПЭХ) поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и ли-ноленовые ЛПОНП ^ формирование лигандных одноименных ЛПНП ^ апоВ-100-эндоцитоз ПНЖК [32].

На более поздних ступенях филогенеза, мы полагаем, сформировалось и иное, более стабильное и с меньшим числом этапов активное поглощение клетками ПНЖК по пути: энтероциты ^ ЛПВП ^ пере-этерификация ПНЖК из полярных фосфолипидов в неполярные поли-ЭХС ^ накопление поли-ЭХС в ЛПВП ^ поглощение клетками ПНЖК в ЛПВП путем апоЕ/А-1-активного эндоцитоза. Полагаем, что апоЕ/А-1-эндоцитоз ЛПВП происходит не только у животных, резистентных к экзогенной гиперхолесте-ринемии, но и у тех видов, которые нечувствительны к содержанию спирта ХС в пище [33]; такую возможность, однако, не обсуждают. Мы же полагаем, что гиполипидемическое действие блокаторов БПЭХ, понижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП — следствие нормализации поглощения клетками ПНЖК при апоЕ/А-1-рецепторном эндоцитозе, однако, вероятно, не у всех.

Никотиновая кислота. Включение в перечень ги-полипидемических препаратов никотиновой кислоты требует пояснения [34]. Гиполипидемические препараты нормализуют биологическую функцию экзотрофии (питания), биологическую реакцию внешнего питания (экзотрофии), а также иную биологическую функцию эндоэкологии. Действуют они главным образом в период постпрандиальной ГЛП после приема пищи. Никотиновая кислота оказывает действие тоже в биологической функции трофологии, но в биологической реакции эндотрофии, при отсутствии прима пищи. Она ингибирует липолиз в жировых клетках висцерального депо, на которые не действует инсулин, и в инсулино-зависимых адипоцитах подкожной жировой клетчатки в период биологической реакции эндотрофии, когда секреции инсулина Р-клетками островков не происходит [35]. Никотиновая кислота вмешивается в реализацию не только биологической функции трофологии, биологической реакции эндотрофии, но и в биологической функции адаптации; есть много оснований для того, чтобы рассматривать действие ее отдельно. Дело в том, что все гиполипидемические препараты активируют in vivo одни и те же реакции — перенос в ЛП и поглощение клетками ЖК. В то же время никотиновая кислота уменьшает поступление в кровоток НЖК+МЖК в форме НЭЖК с альбумином. НЭЖК же конкурентно инги-бируют окисление в митохондриях, в цикле Кребса — ацетил-КоА, который образуется из глюкозы [36].

Гиполипидемическими являются и препараты, которые действуют на ранних этапах биологической реакции экзотрофии, при гидролизе в тонкой кишке экзогенных липидов и всасывании высвобожденных НЭЖК. Поскольку основными участниками этого яв-

ляются субстрат гидролиза — экзогенные липиды, панкреатическая липаза и желчные кислоты — эндогенные детергенты, воздействовать можно на каждый из них. Энтероциты активно экзогенный ХС не всасывают, но если концентрация его в кишечнике высока, пассивно по градиенту концентрации, стерол оказывается в энтероцитах. Холестирамин — ионообменная смола — активно необратимо связывает полярный ХС, препятствуя пассивному его поглощению. Связывает смола и желчные кислоты; уменьшение содержания детергента снижает гидролиз липидов, всасывание ЖК и увеличивает выведение их с калом. Олистар, ксени-кал — ингибиторы панкреатической липазы; ингибируя активность фермента, они уменьшают высвобождение из ТГ НЭЖК, уменьшают всасывание ЖК и увеличивают выведение их с калом. В плазме крови уменьшается содержание ХС, ТГ ХС ЛПНП и увеличивается количество ХС ЛПВП. Умеренное снижение этих показателей происходит при увеличении в пище содержания олеиновой МЖК, миристиновой С 14:0 НЖК, линолевой и линоленовой ННЖК [37]. Развитие ГЛП выраженно происходит при большом содержании в пище пальмитиновой НЖК и транс-форм МЖК; in vivo они являются нефизиологическими [38].

Можно обоснованно говорить, что гиполипидеми-ческие препараты, несмотря на различие механизмов, действуют по единому алгоритму. Все они в итоге нормализуют активное, рецепторное поглощение клетками ПНЖК и восстанавливают их функциональное, регуляторное и структурное действие. Это дает реальные возможности комбинировать гиполипидеми-ческие препараты, среди которых нет явных лидеров. В этих условиях выбор первого оптимального препарата определяют особенности первичной (вторичной) ГЛП и индивидуальные особенности пациента [15, 39]. Атеросклероз, мы полагаем, — патология in vivo каждой из клеток, которые лишены возможности активно поглощать ПНЖК. Атеросклероз — синдром дефицита в клетках га-3 и га-6 ПНЖК. Компенсаторный же синтез биологически активных гуморальных медиаторов (эйкозаноидов) из эндогенной га-9 С 20:3 дигомо-у-линоленовой (мидовой) ННЖК наделяет их столь нефизиологическими свойствами, что это нарушает активность in vivo всех функциональных процессов, функцию каждой их клеток и формирует многоплановую клиническую картину патологии.

Есть основания полагать, что ни статины, ни иные гиполипидемические препараты не оказывают многостороннего, плейотропного действия. Они нормализуют активное поглощение клетками ПНЖК; последние же и проявляют присущую им активность в каждой из клеток in vivo. Q-3 эйкозаноиды в океане и га-6 позже на суше с ранних ступеней филогенеза являются основными гуморальными медиаторами метаболизма с уровня паракринно регулируемых сообществ клеток, органов и систем органов. Гиполипидемические препараты не могут быть средством первичной профилактики ГЛП и атеросклероза. Основой первичной профилактики

могут быть только нормализация биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии и приведение качественного и количественного состава пищи (индукции субстратом) в соответствие с реальными, довольно ограниченными функциональными

Сведения об авторе:

Титов Владимир Николаевич — e-mail: vn_titov@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Кухарук В.В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века. Терапевтический архив. 2009; 5: 14—20.

2. Marinangeli C., Jones P. Plant sterols, marine-derived omega-3 fatty acids and other functional ingredients: a new frontier for treating hyperlipidemia. Nutr. Metab. 2010; 7: 76—82.

3. Титов В.Н. Лабораторная диагностика и диетотерапия гипер-липопротеинемий (биологические основы). М.: Медпрактика-М; 2006.

4. Титов В.Н. Теория гуморальной патологии К. Рокитанского, целлюлярная патология Р. Вихрова и новая филогенетическая теория становления болезни. Этиология и патогенез «метаболических пандемий». Клиническая медицина. 2013; 4: 4—11.

5. Титов В.Н. Синтез насыщенных, моноеновых, ненасыщенных и полиеновых жирных кислот в филогенезе, эволюционные аспекты атеросклероза. Успехи современной биологии. 2012; 132 (2): 181—93.

6. Yuan G., Al-Shali K.Z., Hegele R.A. Hypertriglyceridemia: its etiology. Effects and treatment. Can. Med. Assoc. J. 2007; 176 (3): 1113—20.

7. Barnett J., Viljoen A., Wierzbicki A.S. The need for combination drug therapies in patients with complex dyslipidemia. Curr. Cardiol. Rep. 2013; 15 (8): 391—9.

8. Goldberg I.J., Eckel R.H., McPherson R. Triglycerides and heart disease, still a hypothesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31 (8): 1716—25.

9. Kurotani K., Sato M., Ejima Y. et al. High levels of stearic acid, pal-mitoleic acid, and dihomo-y-linolenic acid and low levels of linoleic acid in serum cholesterol ester are associated with high insulin resistance. Nutr. Res. 2012; 32 (9): 669—75.

10. Last A., Ference J.D., Falleroni J. Pharmacologic treatment of hyperlipidemia. Am. Fam. Physician. 2011; 84 (5): 551—8.

11. Рожкова Т. А., Сусеков А.В., Соловьева Е.Ю. и др. Эффективность и переносимость статинов у больных с первичными ги-перлипидемиями в амбулаторной клинической практике. Кардиология. 2005; 9: 32—4.

12. Carter A.A., Gomes T., Camacho X. et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. Br. Med. J. 2013; 346: f2610—7.

13. Sapmpson U.K., Linton M.F., Fazio S. Are statins diabetogenic? Curr. Opin. Cardiol. 2011; 26 (4): 342— 7.

14. Tanaka S., Fukumoto Y., Nochioka K. et al. Statins exert the pleio-tropic effects through small GTP-binding protein dissociation stimulator upregulation with a resultant Rac1 degradation. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2013; 33 (7): 1591—600.

15. Tenenbaum A., Fisman E.Z. Fibrates are an essential part of modern anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction. Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11: 125—35.

16. Krysiak R., Gdula-Dymek A., Okopien B. The effect of bezafibrate and omega-3 fatty acids on lymphocyte cytokine release and systemic inflammation in patients with isolated hypertriglyceridemia. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2011; 67 (11): 1109—17.

17. Demignot S., Beilstein F., Morel E. Triglyceride-rich lipoproteins and cytosolic lipid droplets in enterocytes: Key players in intestinal physiology and metabolic disorders. Biochimie. 2013; S0300 — 9084 (13): 00231—00239.

18. Tenenbaum A., Fisman E.Z. Balanced pan-PPAR activator bezafib-rate in combination with statin: comprehensive lipids control and diabetes prevention? Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11: 140—9.

19. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Содержание спиртов холестерина и глицерина в плазме крови зависит от числа двойных связей жирных кислот в пуле липидов липопротеинов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 142 (11): 521—4.

20. Титов В.Н., Ширяева Ю.К., Каба С.И. Субклеточные органеллы пероксисомы, реализация биологических функций трофологии, гомеостаза, эндокринологии и функциональные связи с мито-

возможностями Homo sapiens — человека разумного. В первичной профилактике ГЛП и атеросклероза важная роль принадлежит биологической функции интеллекта, когнитивной функции, но никак не гиполипиде-мическим препаратам.

хондриями (лекция). Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 6: 32—42.

21. Ye Y., Xing H.T., Guo Y. Hypolipidemic effect of a novel biflavonoid from shells of Camellia oleifera (Abel.). Indian. J. Exp. Biol. 2013; 51 (6): 458—63.

22. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1106—18.

23. Midaoui A., de Champlain J. Prevention of hypertension, insulin resistance, and oxidative stress by alpha-lipoic acid. Hypertenson. 2002; 39: 303—7.

24. Творогова М.Г., Лупанов В.П., Рожкова Т.А. и др. Взаимосвязь вариабельности гиполипидемического действия пробукола и особенностей нарушений обмена липопротеидов у больных с первичной гиперлипопротеидемией. Кардиология. 1996; 11: 32—7.

25. Творогова М.Г., Лупанов В.П., Нуралиев Э.Ю. и др. Составление гиполипидемического действия пробукола в дозе 500 и 1000 мг/сутки при умеренной гиперлипопротеидемии. Терапевтический архив. 1998; 8: 17—21.

26. Hellemans K.H., Hannaert J.C., Denys B. еt al. Susceptibility of pancreatic beta cells to fatty acids is regulated by LXR/PPARalpha-dependent stearoyl-coenzyme A desaturase. PLoS One. 2009; 4 (9): e7266—78.

27. Kromhout D., Yasuda S., Geleijnse J.M., Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: do they really work? Eur. Heart. J. 2012; 33: 436—43.

28. Warensjo E., Rosell M., Hellenius M. et al. Associations between estimated fatty acid desaturase activities in serum lipids and adipose tissue in humans: links to obesity and insulin resistance. Lipids Health Dis. 2009; 8: 37—43.

29. Rizos E.C., Elisaf M.S. Current evidence and future perspectives of omega-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of cardiovascular disease. Eur. J. Pharmacol. 2013; 706 (1—3): 1—3.

30. Huang Z., Inazu A., Nohara A. et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor (JTT-705) and the development of atherosclerosis in rabbits with severe hypercholesterolaemia. Clin. Sci. (Lond). 2002; 103 (6): 587—94.

31. Morton R.E., Greene D.J. The surface cholesteryl ester content of donor and acceptor particles regulates CETP: a liposome-based approach to assess the substrate properties of lipoproteins. J. Lipid. Res. 2003; 44 (7): 1364—72.

32. Hu X., Dietz J.D., Xia C. et al. Torcetrapib induces aldosterone and cortisol production by an intracellular calcium-mediated mechanism independently of cholesteryl ester transfer protein inhibition. Endocrinology. 2009; 150 (5): 2211—9.

33. Harder C., Lau P., Meng A. et al. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) expression protects against diet induced atherosclerosis in SR-BI deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27 (4): 858—64.

34. Трухачева Е.П., Ежов М.В. Значение никотиновой кислоты в современной кардиологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011; 7 (3): 365—70.

35. Wang W., Basinger A., Neese R.A. et al. Effects of nicotinic acid on fatty acid kinetics, fuel selection, and pathways of glucose production in women. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000; 279 (1): E50—9.

36. Thomsen C., Rasmussen O., Lousen T. et al. Differential effects of saturated and monounsaturated fatty acids on postprandial lipemia and incretin responses in healthy subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1999; 69 (6): 1135—43.

37. Ramsden C.E., Zamora D., Leelarthaepin B. et al. Use of dietary linoleic acid for secondary prevention of coronary heart disease and death: evaluation of recovered data from the Sydney Diet Heart Study and updated meta-analysis. Br. Med. J. 2013; 346: e8707—14.

38. Stachowska E., Baskiewicz M., Marchlewicz M. et al. Conjugated linoleic acids regulate triacylglycerol and cholesterol concentrations in macrophages/foam cells by the modulation of CD36 expression. Acta Biochim Pol. 2010; 57 (3): 379—84.

д-р мед наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии липидов и липопротеинов;

39. Рожкова Т.А., Титов В.Н., Амелюшкина В.А. и др. Диагностика умеренной и высокой гипертриглицеридемии у пациентов в поликлинической практике: первичные и вторичные нарушения липидного обмена. Терапевтический архив. 2010; 4: 10—7.

REFERENCES

1. Kukharuk V.V. Controversial and unresolved issues in the problem of atherosclerosis in the first decade of the XXI century. Terapevtiches-kiy arkhiv. 2009; 5: 14—20.

2. Marinangeli C., Jones P. Plant sterols, marine-derived omega-3 fatty acids and other functional ingredients: a new frontier for treating hy-perlipidemia. Nutr. Metab. 2010; 7: 76—82.

3. Titov V.N. Laboratory Diagnosis and Dietetics Hyperlipoproteinemia

4. Titov V.N. Theory of humoral pathology K. Rokitansky, cellular pathology and R. Vihrova new phylogenetic theory of formation of the disease. Etiology and pathogenesis of «metabolic pandemics». Klin-icheskaya meditsina. 2013; 4: 4—11.

5. Titov V.N. Synthesis of saturated, monoenoic, unsaturated acids and polyene zhinyh phylogeny, evolutionary aspects of atherosclerosis. Uspekhi sovremennoy biologii. 2012; 132

6. Yuan G., Al-Shali K.Z., Hegele R.A. Hypertriglyceridemia: its etiology. Effects and treatment. Can. Med. Assoc. J. 2007; 176 (3): 1113—20.

7. Barnett J., Viljoen A., Wierzbicki A.S. The need for combination drug therapies in patients with complex dyslipidemia. Curr. Cardiol. Rep. 2013; 15 (8): 391—9.

8. Goldberg I.J., Eckel R.H., McPherson R. Triglycerides and heart disease, still a hypothesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31 (8): 1716—25.

9. Kurotani K., Sato M., Ejima Y. et al. High levels of stearic acid, pal-mitoleic acid, and dihomo-y-linolenic acid and low levels of linoleic acid in serum cholesterol ester are associated with high insulin resistance. Nutr. Res. 2012; 32 (9): 669—75.

10. Last A., Ference J.D., Falleroni J. Pharmacologic treatment of hyper-lipidemia. Am. Fam. Physician. 2011; 84 (5): 551—8.

11. Rozhkova Т.А., Susekov A.V., Solov'eva E.Yu. et al. Efficacy and tolerability of statins in patients with primary hyperlipidemia in outpatient clinical practice. Kardiologiya. 2005; 9: 32—4.

12. Carter A.A., Gomes T., Camacho X. et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. Br. Med. J. 2013; 346: f2610—7.

13. Sapmpson U.K., Linton M.F., Fazio S. Are statins diabetogenic? Curr. Opin. Cardiol. 2011; 26 (4): 342— 7.

14. Tanaka S., Fukumoto Y., Nochioka K. et al. Statins exert the pleio-tropic effects through small GTP-binding protein dissociation stimulator upregulation with a resultant Rac1 degradation. Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. 2013; 33 (7): 1591—600.

15. Tenenbaum A., Fisman E.Z. Fibrates are an essential part of modern anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction. Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11: 125—35.

16. Krysiak R., Gdula-Dymek A., Okopien B. The effect of bezafibrate and omega-3 fatty acids on lymphocyte cytokine release and systemic inflammation in patients with isolated hypertriglyceridemia. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2011; 67 (11): 1109—17.

17. Demignot S., Beilstein F., Morel E. Triglyceride-rich lipoproteins and cytosolic lipid droplets in enterocytes: Key players in intestinal physiology and metabolic disorders. Biochimie. 2013; S0300 — 9084 (13): 00231—00239.

18. Tenenbaum A., Fisman E.Z. Balanced pan-PPAR activator bezafi-brate in combination with statin: comprehensive lipids control and diabetes prevention? Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11: 140—9.

19. Titov V.N., Lisitsin D.M. The content of alcohols and glycerol cholesterol in blood plasma is dependent on the number of double bonds in the fatty acid pool lipoprotein lipids. Byulluten' eksperimentalnoy biologii i meditsiny. 2006; 142

20. Titov V.N., Schiryaeva Yu.K., ^ba S.I. Subcellular organelles per-oxisomes, the implementation of the biological functions of trophic ecology, homeostasis, endocrinology and functional connections with mitochondria

21. Ye Y., Xing H.T., Guo Y. Hypolipidemic effect of a novel biflavonoid from shells of Camellia oleifera (Abel.). Indian. J. Exp. Biol. 2013; 51 (6): 458—63.

22. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1106—18.

23. Midaoui A., de Champlain J. Prevention of hypertension, insulin resistance, and oxidative stress by alpha-lipoic acid. Hypertenson. 2002; 39: 303—7.

24. Tvorogova M.G., Lupanov V.P., Rozhkova Т.А. et al. Relationship variability hypolipidemic action of probucol and features of lipopro-tein metabolism disorders in patients with primary hyperlipidaemia. Kardiologiya. 1996; 11: 32—7.

25. Tvorogova M.G., Lupanov V.P., Nuraliev E.Yu. et al. Preparation of action of probucol in lipid lowering doses of 500 and 1000 mg/day in moderate hyperlipidemia. Terapevticheskiy arkhiv. 1998; 8: 17—21.

26. Hellemans K.H., Hannaert J.C., Denys B. еt al. Susceptibility of pancreatic beta cells to fatty acids is regulated by LXR/PPARalpha-dependent stearoyl-coenzyme A desaturase. PLoS One. 2009; 4 (9): e7266—78.

27. Kromhout D., Yasuda S., Geleijnse J.M., Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: do they really work? Eur. Heart. J. 2012; 33: 436—43.

28. Warensjo E., Rosell M., Hellenius M. et al. Associations between estimated fatty acid desaturase activities in serum lipids and adipose tissue in humans: links to obesity and insulin resistance. Lipids Health Dis. 2009; 8: 37—43.

29. Rizos E.C., Elisaf M.S. Current evidence and future perspectives of omega-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of cardiovascular disease. Eur. J. Pharmacol. 2013; 706 (1—3): 1—3.

30. Huang Z., Inazu A., Nohara A. et al. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor (JTT-705) and the development of atherosclerosis in rabbits with severe hypercholesterolaemia. Clin. Sci. (Lond). 2002; 103 (6): 587—94.

31. Morton R.E., Greene D.J. The surface cholesteryl ester content of donor and acceptor particles regulates CETP: a liposome-based approach to assess the substrate properties of lipoproteins. J. Lipid. Res. 2003; 44 (7): 1364—72.

32. Hu X., Dietz J.D., Xia C. et al. Torcetrapib induces aldosterone and cortisol production by an intracellular calcium-mediated mechanism independently of cholesteryl ester transfer protein inhibition. Endocrinology. 2009; 150 (5): 2211—9.

33. Harder C., Lau P., Meng A. et al. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) expression protects against diet induced atherosclerosis in SR-BI deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007; 27 (4): 858—64.

34. Trukhacheva E.P., Ezhov M.V. Nicotinic acid value of modern cardiology. Ratsionalnaya farmakoterapiya vkardiolologii. 2011; 7

35. Wang W., Basinger A., Neese R.A. et al. Effects of nicotinic acid on fatty acid kinetics, fuel selection, and pathways of glucose production in women. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000; 279 (1): E50—9.

36. Thomsen C., Rasmussen O., Lousen T. et al. Differential effects of saturated and monounsaturated fatty acids on postprandial lipemia and incretin responses in healthy subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1999; 69 (6): 1135—43.

37. Ramsden C.E., Zamora D., Leelarthaepin B. et al. Use of dietary linoleic acid for secondary prevention of coronary heart disease and death: evaluation of recovered data from the Sydney Diet Heart Study and updated meta-analysis. Br. Med. J. 2013; 346: e8707— 14.

38. Stachowska E., Baskiewicz M., Marchlewicz M. et al. Conjugated linoleic acids regulate triacylglycerol and cholesterol concentrations in macrophages/foam cells by the modulation of CD36 expression. ActaBiochim Pol. 2010; 57 (3): 379—84.

39. Rozhkova Т.А., Titov V.N., Amelushkina V.A. et al. Diagnosis of moderate and high hypertriglyceridemia in patients in outpatient practice: primary and secondary lipid disorders. Terapevticheskiy arkhiv. 2010; 4: 10—7.

Поступила 27.03.14 Received 27.03.14