Потенциальные возможности применения альфа-липоевой кислоты (Берлитион®300) в лечении метаболического синдрома

0

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2009

Потенциальные возможности применения альфа-липоевой кислоты (Берлитион300) в лечении метаболического синдрома

Т.И. Романцова, И.С. Кузнецов

Кафедра эндокринологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, зав. кафедрой - академик РАН и РАМН И.И. Дедов

Резюме. Существует много экспериментальных данных, подтверждающих влияние альфа-липоевой кислоты на активность фермента АМПК, рецепторов PPARa/y и белков-термогенинов, разобщающих окислительное фосфорилирование (UCP1). АМПК представляет собой фермент, влияющий на потребление пищи и энергетический обмен как на уровне гипоталамуса, так и в периферических тканях. PPARy является ключевым модулятором липидного гомеостаза и дифференциации адипо-цитов. Белок UCP1 содержится в бурой жировой ткани и отвечает за термогенез. Посредством регуляции перечисленных биологических субстратов альфа-липоевая кислота (препарат Берлитион 300) нормализует инсулинорезистентность, что способствует снижению массы тела и улучшению липидного профиля крови. Ключевые слова: метаболический синдром,

аденозинмонофосфат-активированная протеинкиназа, рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом, белок, разобщающий окислительное фосфорилирование.

Resume. There are a lot of experi mental data confirmed the influence of alpha-lipoi c acid on activity of AMPK enzyme, receptors PPARa/y and uncoupling proteins that prevent oxidative phosphorylation (UCP1). AMPK is the enzyme responsible for food intake and energy expenditure in hypothalamus as w ell as in peripheral adipose tissue. PP ARy is the key modulator of lipid ho meostasis and adipocyte differentiation. UCP1 is located in the brown adipose tissue and provides termogenesis. Via regulation of mentioned biological targets alpha-lipoic acid (Berlithion300) lowers insulinresistance, favors weight losing process and improvement of blood lipid profile. Key words: metabolic syndrome, adenosine monophosphate - activated protein kinase, peroxisome proliferator activated receptor, uncoupling protein.

Метаболический синдром (МС) представляет собой кластер факторов риска сердечно-сосудистой патологии, включающий абдоминальное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию (АГ) и нарушения углеводного обмена. Не являясь самостоятельной нозологической единицей, в последние годы, тем не менее, он рассматривается в качестве одной из наиболее значимых угроз здоровью человечества вследствие высокой распространенности. Так, по данным ГНИЦ профилактической медицины, среди пациентов, обратившихся в поликлинику или стационар с артериальной гипертонией, МС встречается в 64% случаев, среди пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, -в 78-84% случаев.

Абдоминальное ожирение является важнейшим диагностическим критерием метаболического синдрома, а инсулинорезистентность (ИР) — ключевым связующим звеном всех его компонентов. Даже в отсутствии явных нарушений углеводного обмена ин-сулинорезистентность ассоциируется с атерогенными изменениями липидного профиля, артериальной гипертензией, нарушениями фибринолитических свойств крови, возрастанием продукции провоспа-лительных цитокинов, что закономерно приводит к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза [1].

В настоящее время не существует унифицированного подхода к лечению метаболического синдрома, однако коррекция инсулинорезистентности как ве-

дущей патогенетической причины является основной задачей практикующего врача. Арсенал медикаментозных препаратов, используемых для лечения метаболического синдрома, на сегодняшний день не так велик.

Альфа-липоевая кислота (Берлитион 300, «Бер -лин-Хеми АГ/Менарини 1рупп», Германия) в течение многих лет успешно используется для лечения диабетической нейропатии [2, 3] с учетом резуль татов выполненных в последние годы исследований, препарат обладает целым рядом дополнительных эффектов, предопределяющих потенциальные возможности его применения как при других поздних осложнений сахарного диабета, так и в качестве терапии метаболического синдрома [4].

В патогенезе ИР принимает участие множество факторов. Важнейшая роль принадлежит ожирению, распространенность которого в экономически развитых странах достигла масштабов эпидемии [5]. Результаты детального изучения механизмов регуляции энергообмена на молекулярном уровне позволяют разрабатывать новые эффективные подходы к лечению заболевания.

К числу ключевых ферментов, обеспечивающих нормальный метаболизм в тканях, относится адено-зинмонофосфат-активированная протеинкиназа (АМПК) [6].

Изначально АМПК была идентифицирована лишь как фермент, участвующий в синтезе холестерина и свободных жирных кислот. Исследования послед-

них лет определили гораздо более широкий спектр действия АМПК. Основными функциями оказались оценка и поддержание достаточных резервов энергии в клетке [7, 8].

Активность фермента напрямую зависит от соотношения АМФ/АТФ. К состояниям, увеличивающим это соотношение (дефицит энергии), и, соответственно, повышающим уровень АМПК, относятся физическая нагрузка, голод, гипоксия, ишемия, окислительный стресс и тепловой шок. Активированная АМПК способствует подавлению катаболических процессов, связанных с расходом АТФ, и стимулиру ет анаболические виды обмена, обеспечивающие регенерацию А ТФ. В конечном итоге запасы энергии в клетке восстанавливаются. Таким образом, АМПК является своеобразным топливным сенсором («измерителем горючего») в клетках организма [6, 7].

Возрастание активности АМПК в мышцах поддерживает нормальный биогенез в митохондриях в условиях депривации энергии, ускоряет окисление жирных кислот, а также, путем усиления транслокации ГЛЮТ4, повышает утилизацию глюкозы.

В печени активация фермента приводит к подавлению синтеза холестерина и триглицеридов, усилению липолиза и снижению продукции глюкозы.

В р-клетках поджелудочной железы АМПК подавляет глюкозозависимую секрецию инсулина и препятствует избыточному накоплению липидов.

Установлено, что АМПК является ключевым регулятором метаболизма гликогена в сердечной мышце.

В целом активация АМПК в периферических тканях способствует нормализации основных показателей углеводного и липидного обмена, снижению ин-сулинорезистентности [7, 8].

Помимо периферических тканей, АМПК осуществляет регуляцию энергообмена и массы тела в целом на уровне центральной нервной системы [9].

Главенствующая роль в интеграции сигналов голода и насыщения, поступающих из жировой ткани и желудочно-кишечного тракта, принадлежит гипоталамусу. В его дугообразных ядрах содержится 2 пула нейронов. Один пул продуцирует нейропептид Y и агути-подобный белок, другой пул клеток — проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регу -лируемый транскрипт (КАРТ). У читывая, что именно эти группы клеток в первую очередь получают и преобразовывают поступающую с периферии информацию о состоянии энергетического баланса, их относят к нейронам первого порядка. Нейро -пептид Y и агути-подобный белок стимулируют прием пищи, т.е. в конечном итоге оказывают анаболическое воздействие, в то время как про-опиоме-ланокортин и КАРТ подавляют процессы потребления пищи, т.е. обладают катаболическим эффектом [10]. Обе группы нейронов связаны с паравент-рику-лярными ядрами, вентромедиальными ядрами, дор-сомедиальной, латеральной и перифорникальной областью гипоталаму са, где содержатся нейроны второго порядка, также участвующие в регуляции питания и расхода энергии.

АМПК стимулирует анаболические и подавляет катаболические нейроны дугообразных ядер гипоталамуса, что в конечном итоге приводит к гиперфа-гии и ожирению. Анорексигенные гормоны лептин и инсулин реализуют свои эффекты на уровне гипоталамуса путем подавления активности АМПК, орек-сигенный эффект грелина осуществляется вследствие повышения активности фермента [8, 9].

К настоящему времени накопилось множество экспериментальных данных, подтверждающих взаимодействие альфа-липоевой кислоты и АМПК. В периферических тканях альфа-липоевая кислота повышает активность АМПК, на уровне центральной нервной системы — подавляет активность фермента.

Так, например, у тучных мышей линии CLEFT, характеризующихся предрасположенностью к сахарному диабету, отмечается резкое снижение содержания АМПК в мышечной ткани. Введение альфа-липоевой кислоты этим животным повышает содержание АМПК в мышцах, что сопровождается увеличением инсулин-стимулированной утилизации глюкозы, у силением окисления жирных кислот , уменьшением массы тела, а также снижением риска диабета благодаря подавлению накопления триглицеридов в «тощих» тканях (мышцы, поджелудочная железа и др.) [4].

В то же время альфа-липоевая кислота отчетливо подавляет активность АМПК на уровне гипоталамуса, что приводит к подавлению аппетита и снижению массы тела у грызунов [11].

Необходимо отметить, что противоположные эффекты на уровень АМПК в различных тканях свойственны не только альфа-липоевой кислоте, нои важнейшему медиатору энергообмена лептину: в печени гормон повышает активность фермента, что сопровождается усилением окисления жирных кислот, в гипоталамусе лептин подавляет уровень АМПК, тем самым снижая аппетит и массу тела [12].

Масса тела зависит не только от количества потребляемой энергии, но и от уровня энергозатрат , в том числе, от состояния термогенеза. Бурая жировая ткань является одним из основных источников термогенеза. В митохондриях адипоцитов бурой жировой ткани окисление и фосфорилирование не являются сопряженными процессами. Таким образом, при окислении выделяется много тепла и лишь незначительная часть энергии запасается в виде А ТФ. Разобщение окислительного фосфорилирования обеспечивается особыми белками-термогенинами (uncoupling proteins, UCPs), сосредоточенными на внутренней мембране митохондрий адипоцитов. Белок UCP-1 локализуется исключительно в бурой жировой ткани, UCP-2 — в бурой и белой жировой ткани, а также в ряде других тканей человека, UCP-3 — в скелетных мышцах. Посталиментарный термо-генез у больных ожирением существенно ниже нормальных показателей.

В ряде экспериментальных работ отмечено, что альфа-липоевая кислота может уменьшать массу тела путем активации термогенеза. В частности, как было подтверждено с помощью непрямой кало-

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2009

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2009

а-липоевая кислота Берлитион 300

Рис. 1. Механизм действия а-липоевой кислоты на массу тела

риметрии, при назначении альфа-липоевой кислоты у мышей регистриру ется более высокий уровень энергозатрат; при этом содержание иСР-1 в бурых адипоцитах существенно выше, чем в контрольной группе животных [4, 13]. Механизмы влияния альфа-липоевой кислоты на массу тела приведены на рисунке 1.

Одним из пу сковых механизмов в инициации и развитии инсулинорезистентности при МС является окислительный стресс.

Окислительный стресс развивается вследствие нарушения баланса между прооксидантами и системой антиоксидантной защиты, включающей в себя ряд ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза и др.) белки (ферритин, трансферрин, альбумин и др.), низкомолекулярные антиоксиданты (витамин Е, убихи-нол, каратиноиды, витамин С и др.) [14]. Ожирение, гипергликемия и дислипидемия способствуют снижению активности антиоксидантной системы с последующим чрезмерным образованием свободных радикалов (молекулярный кислород, перекись водорода и гидроксильный радикал). В липидном слое клеточных мембран свободные радикалы инициируют реакции цепного перекисного окисления липидов, что приводит к нарушению целостности мембран и гибели клетки [15]. Под действием сво бодных радикалов происходит активация специфических провоспа-лительных киназ, нарушающих фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора - 1, что блокирует проведение сигналов инсулина [16].

Альфа-липоевая кислота (Берлитион 300) обладает двойным антиоксидантным действием: с одной стороны, она повышает внутриклеточный уровень антиоксидантов (глутатион, витамин Е, С), а с дру-И гой, сама является «ловушкой» свободных радикалов, О нейтрализуя их непосредственно. Антиоксидантные АБ свойства препарата способствуют уменьшению инсу-линорезистентности и позволяют успешно его ис-М пользовать для лечения сахарного диабета и метаболического синдрома [14].

НИ Нормальная чувствительность тканей к инсулину РЕ во многом зависит от функциональной активности И активируемых пролифератором пероксисом рецепторов а и у (PPARа/Y) [4].

Наибольшая экспрессия рецепторов РРАR отмечается в жировой ткани, в меньшей степени они присутствуют в кишечнике, макрофагах. Рецепторы РРАR а преимущественно сосредоточены в печени и мышцах. Естественными, природными лигандами для рецепторов PPARa/Y являются жирные ки слоты и их метаболиты, синтетическими лигандами для РРАRа — фибраты, для РРАRY — глитазоны.

Активация рецепторов РР АRа и РРАRY под действием натуральных или синтетических лигандов сопровождается снижением инсулинорезистентности благодаря участию целого ряда механизмов, важнейшими из которых являются:

• повышение окисления свободных жирных кислот в печени, что приводит к снижению их содержания в кровяном русле, а также уменьшению содержания триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности;

• формирование адипоцитов малых размеров, способность которых накапливать свободные жирные кислоты превышает возможности крупных жировых клеток;

• снижение содержания свободных жирных кислот в кровяном русле путем активации их захвата и утилизации в адипоцитах;

• подавление эктопии жира в «тощие», безжировые ткани и органы: мышцы, сердце, печень, поджелудочную железу и др.;

• повышение уровня адипонектина, обладающего ан-тидиабетогенным и антиатерогенным эффектами;

• снижение содержания макрофагов в жировой ткани;

• снижение концентрации диабетогенных провос-палительных цитокинов: С-реактивного белка, фактора некроза опухоли — а, интерлейкина-6, резистина;

• активация транспортеров глюкозы ГЛЮТ4 [15, 17]. В работе Pershаdsingh Н. и соавт. (2005) показано,

что альфа-липоевая кислота является двойным агонистом рецепторов PPARа и PPARY и способна активировать гены-мишени данных рецепторов. Альфа-липоевая кислота индуциру ет дифференциацию и созревание преадипоцитов, что является кардинальным свойством агонистов PPARY [4].

Длительное кормление мышей богатой углеводами пищей приводит к развитию у них дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и артериальной гипертензии. Эти изменения ассоциируются с гиперпродукцией супероксида и уменьшением экспрессии рецепторов РР ARY в гладкой мускулатуре аорты и миокарде. Применение а-ли-поевой кислоты восстанавливает экспрессию PPARY в указанных органах, а также препятствует возникновению артериальной гипертензии, инсулинорези-стентности и повышению образования свободных радикалов [18, 19].

Как следствие избыточного накопления липидов в «тощих» тканях, классическими проявлениями метаболического синдрома является неалкогольный стеатогепатит, кардиомиопатия, стеатоз островковых клеток поджелудочной железы, гломерулосклероз.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) связан с высоким риском формирования выраженных фиброзных изменений в печени и печеночной недостаточности, именно эта нозологическая единица ответственна за 60-80% криптогенных циррозов печени. При этом наибольший риск развития цирроза печени на фоне НАСГ отмечен в группе больных, страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа, ожирением и дислипидемией [20].

Альфа-липоевая кислота, являясь мощным антиоксидантом, обладает целым рядом эффектов, способствующих нормализации метаболических процессов в печени:

• подавление перекисного окисления липидов;

• восстановление структур и функций мембран ге-

патоцитов;

• повышение окисления жирных кислот и ацетата

(предупреждение развития стеатоза гепатоцитов);

• противовоспалительный эффект — снижение продукции провоспалительных цитокинов;

• антифибротический эффект;

• желчегонный эффект.

Применение альфа-липоевой кислоты у пациентов с НАСГ оправдано и в связи с ее благоприятным влиянием на жировой и углеводный виды обмена, что обусловлено торможением синтеза холестерина, подавлением высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани и у скорением их окисления, а также усилением захвата и утилизации глюкозы клеткой через активацию глюкозных транспортеров и внутриклеточный транспорт глюкозы, повышением чувствительности клеточных рецепторов к инсулину [21].

Мехтиев С.Н. и соавт. (2007) в течение 24 недель назначали альфа-липоевую кислоту больным с НАЗГ либо в виде монотерапии, либо в комбинации с мет-формином. Результаты проведенного исследования свидетельствовали о высокой эффективности данного вида лечения. Назначение альфа-липоевой кислоты как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении сопровождалось уменьшением не только клинико-лабораторных проявлений заболевания, но и способствовало улучшению гистологической картины печени. В группе, получавшей одновременно и метформин, и альфа-липоевую кислоту, динамика показателей синдромов цитолиза, холестаза, а также жирового и углеводного обмена была более значимой. На фоне комбинированного лечения у больных НАСГ отмечалось обратное развитие жировой дистрофии, достоверное уменьшение выраженности воспалительных изменений и отсутствие прогрессирования стадии фиброза в печени. По мнению авторов, комбинированная терапия, включающая назначение альфа-липоевой кислоты и метформина, воздействует на основные этиопато-генетические механизмы формирования метаболических нарушений при НАСГ [18].

Накопление липидов в миокарде при МС приводит к апоптозу кардиомиоцитов [22, 23]. У мышей с кардиомиодистрофией, обусловленной избыточным накоплением триглицеридов в сердечной

мышце, на фоне применения альфа -липоевой кислоты отмечено снижение содержания липидов в миокарде и восстановление сердечной функции [24]. Кроме того, под влиянием альфа-липоевой кислоты наблюдалось снижение триглицеридов плазмы, увеличение активности АМПК в печени, и кофактора PPARY PGC-1 в сердце.

Заключение

Результаты эпидемиологических исследований в экономически развитых странах свидетельствуют о прогрессирующем увеличении количества пациентов с метаболическим синдромом. В свете этих данных особое значение приобретает разработка новых эффективных подходов к ведению больных с метаболическим синдромом. Безусловно, основой лечения МС является изменение рациона питания и образа жизни в целом. Однако подобные рекомендации в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными. Новые сведения, полученные в последние годы при изучении патогенеза МС, привлекли внимание исследователей к альфа-липоевой кислоте (Берлитион300, «Берлин-Хеми/Менарини Групп», Германия) — препарату, который может использоваться как для подавления аппетита, так и для уменьшения висцерального ожирения.

Препарат Берлитион 300 улучшает углеводный обмен за счет модуляции активности АМПК — фермента, являющегося важнейшим энергетическим сенсором клеток организма. Повышение активности АМПК под влиянием альфа-липоевой кислоты в периферических тканях приводит к усилению утилиза-

а-липоевая кислота

* і

Модуляция продукции АМПК В Снижение В 1 окислительного стресса 1 Активация РРАРсхЛ/

Устранение проявлений метаболического синдрома

Уменьшение висцерального ожирения Уменьшение массы тела Снижение гипергликемии Повышение чувствительности к инсулину Уменьшение гиперинсулинемии Снижение уровня триглицеридов Повышение ХС ЛПВП Снижение АД

Системные эффекты

Снижение аппетита путем влияния на гипоталамические центры

Усиление окисления СЖК в печени

Снижение тканевой липотоксичности

Нормализация функции эндотелия

Усиление кардиопротективных эффектов

Снижение системного воспаления

Нормализация метаболизма СЖК и глюкозы в мышцах

^ Кардиопротекция ^ Цитопротекция Т Нейропротекция

^ Липотоксичность ^ Тканевой стеатоз 1 Полинейропатия

Рис. 2. Преимущества применения а-липоевой кислоты при метаболическом синдроме

1

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2009

14

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2009

ции глюкозы в мышцах и подавлению ее продукции в печени. На уровне гипоталаму са Бер литион300 блокирует активность фермента, что сопровождается снижением массы тела у экспериментальных животных. Кроме того, альфа-липоевая кислота способствует усилению термогенеза, что веде т к уменьшению количества жировой ткани.

Механизм действия препарата Берлитион 300 многогранен и включает в себя активацию рецепторов PPARа/Y, что ведет к снижению липотоксично-сти тканей и улучшению липидного профиля.

Бер литио1300, в отличие от большинства других препаратов для снижения веса, препятствует замыканию «порочного круга» метаболического синдрома

как на центральном (в гипоталамусе), так и на периферическом (жировая ткань, мышцы, печень, почки и т.д.) уровнях.

Являясь «ловушкой свободных радикалов», альфа-липоевая кислота (Берлитион300) защищает все органы и ткани от окислительного стресса.

Таким образом, применение альфа-липоевой кислоты у пациентов с МС патогенетически обосновано (рис.2). (>2) для пациентов с метаболическим синдромом.

Для разработки наиболее оптимальных схем назначения препарата у больных МС целесообразно проведение новых долгосрочных контролиру емых исследований.

Литература

1. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome. Lancet, 2005, 365:1415-28.

2. Ruhnau KJ. et al. Effects of 3-week oral treatment wth the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diab. Med. 1999, 16:12:1040-43.

3. Reljanovic M., Reichel G.,Rett K. et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II) Free Radic. Res.- 1999, 31: 171-9.

4. Pershadsingh H.A. Alpha-lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. Expert Opin. Investig. Drugs -2007, 16 (3), 291-302.

5. MMWR State-specific prevalence of obesity among adults - United States, 2005, 55:985-8.

6. Kahn B.B., Alquie R.T., Carling D., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modem understanding of metabolism. Cell Metab. 2005, 1:15-25.

7. Long Y.C., Zierath JR. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation / Clin. Invest. 2006, 116:1776-83.

8. Andersson U., Filipson K., Abbott C.R. et al. AMP-acrivated protein kinase plays a role in the control of food intake / Biol Chm. 2004, 279(13):12005-8.

9. Minokoshi Y., Alquier T., Furukawa N. et al. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus. Nature, 2004, 428:569-74.

10. Casanueva F.F. Neuroendocrinology of leptin and ghrelin.// Abstracts of 11th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Napoli , 2004, P. 78.

11. Kim M.S., Park J.Y., Namkkong C. et al. Anti-obesity effects of a-lipoic acid mediated byup-pression of hypothalamic AMP-acrivated protein kinase. Nat. Med., (2004) 10:727-33.

12. Lee W.J., Koh E.H., Won J.C., Kim M.S., Park J.Y., Lee K.U. Obesity: the role of hypothalamic AMP-activated protein kinase in body weight regulation, bit. J., Biochem. Cell. Biol. 2005, 37:2254-9.

13. Song K.H., Youn J.Y., Nam Koong C. et al. Anti-obesity effects of Alpha-Lipoic acid in OLEFT rats. Korean. Diabetes. Assoc. 2002; 26 (6): 464-73.

14. Hansel J.F., Giral P., Nobecourt E. et al. Metabolic syndrome is associate with elevated oxidative stress and dysfunctional dense high - density lipoprotein particles impaired antioxidative activity. J Clin Endocrinology Metab., 2004, 89 4963 - 71.

15. Walczak R., Tontonoz P. PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for

PPARgamma in the control of lipid metabolism // J. Lipid. Res. - 2002; 43: 177 -86.

16. Linnane A.W., Eastwood H. Cellular redox regulation and prooxidant signaling systems: a new perspective on the free radical theory of aging, Ann. NY Acad. Sci. 2006, 1067:47-55.

17. Willson T.M., Lambert M.H., Kliewer S.A. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and metabolic disease // Annu. Rev. Biochem. -2001; 70: 341-67.

18. Paradise N.F., Pilati C.F., Payne W.R., Finkelstein J.A. Left ventricular function of the isolated, genetically obese rat's heart. Am. J. Physiol. (1985) 248:H438-H444.

19. Chiu H.C., Kovac S.A., Ford D.A. et al. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy / Clin. Invest. (2001) 107:813-22.

20. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Бращенкова А.В., Кравчук Ю.А. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Формирование стандарта терапии. Consilium Medicum 2007, 9(9): 79-83.

21. Bilska A., Wlodec L. Lipoic acid - the drug of the future? Pharmacol. Rep. (2005) 57:570-7.

22. Unger R.H.: Lipotoxic diseases. Ann. Rev. Med. (2002) 53:319-336.

23. Mcgavock J.M., Victor R.G., Unger R.H., Szczepaniak LS. Adiposity of the heart, re-visited.Ann. Intern. Med. (2006) 144:517-24.

24. Lee Y., Naseem R.H., Duplomb L. et al. Hyperleptinemia prevents lipotoxic cardiomyopathy in acyl CoA synthase transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004) 101:13624-9.

Романцова ТИ. д.м.н., профессор кафедры эндокринологии MMА им. ИЖ. Сеченова

romantsovatatiana@rambler.ru