Анализ эффективности и безопасности разных видов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом с

ОБМЕН ОПЫТОМ УДК 616.36-002-08

А.П. Коваленко, О.А. Пшенецкая

АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАЗНЫХ ВИДОВ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Ростовский государственный медицинский университет, кафедра инфекционных болезней

В статье приводится личный опыт авторов по лечению 100 больных хронической HCV-инфекцией с использованием различных схем комбинированной противовирусной терапии (ПВТ). Результаты наблюдений показали, что эффективность ПВТ «короткими» ИФН в комбинации с рибавирином вполне сопоставима с таковой при назначении в составе ПВТ пегилированного ИФН альфа (пегасиса).

Ключевые слова: хроническая HCV-инфекция, противовирусная терапия.

A.P. Kovalenko, O.A.Pshenetskaya

ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF DIFFERENT TYPES OF ANTIVIRAL THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC

HEPATITIS C

Rostov State Medical University, Department of Infectious Diseases

The article provides a personal experience of the authors for the treatment of 100 patients with chronic HCV infection, using various schemes of combined antiviral therapy. The observations showed that the efficiency of the antivirial therapy short interferon combined with ribavirin is quite comparable with those of the appointment of the composition of the PEG-interferon alfa.

Key words: chronic viral hepatitis, antiviral therapy.

Журнал фундаментальной медицины и биологии

Журнал фундаментальной медицины и биологии

ОБМЕН ОПЫТОМ

Хронические гепатиты, вызванные вирусом гепатита С (HCV) - одна из самых актуальных проблем современной медицины. Это связано с их повсеместной распространенностью (более 200 млн хронически инфицированных в мире), а также с высокой частотой развития неблагоприятных исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1-4].

Из общего количества больных HCV-инфекцией около 25% имеют риск умереть от печеночной недостаточности или будут нуждаться в трансплантации печени [5].

Основной задачей лечения хронической HCV-инфекции является стойкое подавление репликации вируса, что в свою очередь уменьшает риск развития цирроза печени и ГЦК.

В настоящее время декларируется обязательное проведение комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) всем без исключения больным с наличием в крови РНК HCV. Однако до сих пор нет единого представления о взаимозаменяемости препаратов, продолжительности курса лечения, побочных явлениях, контроля эффективности ПВТ, рецидивах.

Всем, кто занимается лечением больных хронической HCV-инфекцией, известно, что лечение это длительное, кропотливое и, главное, дорогостоящее.

Мы располагаем определенным личным опытом ПВТ хронических гепатитов С (ХГС), которым хотим поделиться.

За 10 лет (2004-2013 гг.) у нас на лечении находилось 100 больных хронической HCV-инфекцией (64 женщины и 36 мужчин) в возрасте от 26 до 60 лет. Из этого количества больных у 90 был диагностирован ХГС, у 10 — цирроз печени HCV-этиологии. Часть из этих больных начинала лечение в стационаре 4-го инфекционного отделения Городской больницы № 1 им. Н.А.Семашко, большинство же лечилось амбулаторно.

Диагноз хронической HCV-инфекции основывался на выявлении в крови больных антител к различным белкам HCV класса IgG и РНК возбудителя.

Лечение получали РНК-положительные больные ХГС, не имеющие противопоказаний.

Определение генотипа вируса С показало, что примерно у равного количества больных вирус был представлен 1р (43 больных) и 3а генотипами (40 больных). 2-й генотип зарегистрирован у 8 больных. Остальные генотипы вируса определялись в единичных случаях, а у 3-х больных генотип вируса определен не был (табл. 1).

Таблица 1

Генотипы возбудителя у больных хроническим гепатитом С, находящихся на ПВТ

Генотип 1ß 3а 2 Другие

генотипы

Количество больных 43 40 8 9

26 млн МЕ/мл. При этом, в группе с виремией от 200 до 500 тыс. МЕ/мл было 16 человек, в группе от 1 до 10 млн МЕ/мл - 15, а с уровнем вирусной нагрузки более 10 млн МЕ/мл зарегистрировано 13 больных. Иными словами, почти у половины больных уровень вирусной нагрузки был достаточно высоким.

ПВТ у наблюдавшихся нами больных осуществлялась в виде трех схем, априори неравноценных по эффективности, побочным явлениям и стоимости.

Самая доступная и демократичная схема лечения была представлена отечественными препаратами альтевиром и рибапегом. Её получали

28 больных. Более дорогостоящую терапию в виде комбинации роферона А и ребетола проводили 20 больным. И, наконец, самый дорогостоящий курс лечения включал пегилированный ИФН-альфа (пегасис) в комбинации с ребетолом. Эта группа состояла из 52 больных.

Первая схема лечения была реализована у 15 больных с генотипом 1р и у 13 — с генотипами 2а и 3а. Вторую схему назначили 5 больным с генотипом 1 р и 15 больным с генотипом 3. Третью комбинацию препаратов использовали в лечении

29 больных с 1 генотипом вируса и 23 больных с другими генотипами (табл. 2).

Таблица 2

Варианты ПВТ у больных хронической HCV-инфекцией

Виды терапии Общее количество больных С генотипом 1ß С генотипом 2 и 3

I. альтевир + рибаверин 28 15 13

II. роферон А + ребетол 20 5 15

III. пегасис + ребетол 52 29 23

Уровень вирусной нагрузки у наблюдавшихся нами больных колебался от 10 тыс. МЕ/мл до

Длительность ПВТ у больных зависела от генотипа HCV и составляла 24 недели при генотипах 2а и 3а и 48 недель при HCV-инфекции, вызванной 1 р генотипом.

Вирусологический ответ на ПВТ оценивали по уровню вирусемии в процессе лечения и после его окончания.

При этом, согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени, различали три типа ответа:

быстрый (БВО) - исчезновение вируса через 4 недели от начала ПВТ,

ранний (РВО) - исчезновение вируса через 12 недель от начала ПВТ,

устойчивый (УВО) — исчезновение вируса через 6 месяцев после окончания ПВТ.

Гистологический ответ оценивали по степени уменьшения фиброза печени с учетом результатов фибросканирования.

ОБМЕН ОПЫТОМ

Журнал фундаментальной медицины и биологии

Результаты вирусологического ответа на 1 схему ПВТ представлены в табл. 3.

Таблица 3

Эффективность ПВТ у больных хроническим гепатитом С, получавших комбинацию альтевира и рибавирина

I схема генотип БВО РВО УВО реци-

лечения дивы

(28 боль- 1 (15 б-х) 5 10 10 1

ных) 2, 3 (13 б-х) 9 11 11 4

Из таблицы видно, что из 13 больных с генотипами 2а и 3а в 9 случаях получен БВО, ещё у 2-х — РВО. УВО сохранялся у 11 больных из 13.

2 больных пролечились всего 12 недель и бросили принимать препараты самостоятельно при наличии РВО. В дальнейшем, через 2 месяца у 1 больной из двух, бросивших лечение, развился рецидив вирусемии.

У больных, получавших терапию 24 недели, также в 3 случаях развились рецидивы; в 2 случаях это были больные с высокой виремией (более 1 млн МЕ/мл) , в 3-м случае рецидив возник через 3 месяца после окончания ПВТ у больной с циррозом печени.

Вместе с тем, у большинства больных, ответивших на ПВТ, вирус не определялся и в отдаленные сроки после окончания лечения (в частности, через 6 месяцев).

Лечение больных с 1р генотипом вируса длилось уже 48 недель, то есть год. В группе больных с генотипом 1р БВО получен у 5, а РВО — у 10 из 15 больных. У всех этих 10 больных сохранялся и УВО. К сожалению, у 4 больных из этой группы вирусологического ответа не получено, вследствие чего данный курс лечения был прекращен. Ещё у одной больной лечение было прервано через 9 месяцев, несмотря на наличие вирусологического ответа, из-за выраженных побочных явлений. Кроме того, у этой больной через 11 месяцев произошел рецидив.

ПВТ, включавшую комбинацию роферона А с ребетолом (схема II) применяли у 20 больных (табл. 4). Из них у 15 определились 2а и 3а генотипы НСУ, у 5 — 1р генотип вируса.

Таблица 4

Эффективность ПВТ у больных, получавших комбинацию роферона А и ребетола

II схема лечения (20 больных) генотип БВО РВО УВО Рецидивы

1 (5 б-х) 5 5 5 2

3, 2 (15 б-х) 15 14 11* 1

*3-е больных продолжают лечение.

Как следует из табл. 4, практически у всех больных с не-1-м генотипами вируса данный курс лече-

ния был эффективен. По крайней мере, БВО получен у всех больных (15), РВО — у 14. У этого «неответившего» больного через 2 месяца возник рецидив, что потребовало проведения 2 курса ПВТ с применением пегилированных ИФН альфа.

Из 5 больных с 1 генотипом HCV все ответили на лечение исчезновением вируса из крови. Однако у 2 больных впоследствии возникли рецидивы (через 8 месяцев и год после окончания ПВТ).

И наконец, самая большая группа больных (52 человека) лечилась пегилированным ИФН-альфа (пегасисом) в комбинации с ребетолом или копегусом. При этом, 29 больных имели 1ß генотип HCV, а 23 человека — генотипы 3а и 2а (табл. 5).

Таблица 5

Эффективность ПВТ у больных, получавших комбинацию пегасиса и ребетола

III схема лечения (52 больных) Генотип БВО РВО УВО Рецидив

1

2, 3 (23 б-х) 21 22 16 -

В этой группе больных было 8 из 10 больных циррозом печени, что вполне ожидаемо, т.к. на сегодняшний день такая терапия декларируется как наиболее эффективная.

В группе больных с 2 и 3 генотипами вируса длительность терапии должна была составить 24 недели, но в силу объективных обстоятельств такую длительность лечения не все выдержали. 7 больных из 23 сошли с дистанции в более ранние сроки: 3 из них уже через 12 недель лечения, получив РВО; а у 4 больных лечение было отменено из-за побочного действия препаратов.

БВО в этой группе больных получен у 21, РВО — у 22, а УВО у 16. Это, как уже говорилось, было связано с прерыванием курса ПВТ. Многие из этих больных продолжают наблюдаться и время от времени проходят динамическое обследование. При этом через 2, 3 и даже 7 лет РНК НСУ-вируса в крови у пролеченных не определяется.

В группе больных с 1 генотипом НСУ также 48-недельный курс лечения выдержали не все больные. Тем не менее, БВО наблюдался у 17 больных, РВО - у 18 из 29 больных, а УВО — у 16 больных.

У 3 больных в этой группе через 5, 6 и 9 месяцев после окончания лечения зарегистрированы рецидивы.

На примере наблюдавшихся больных прослеживается и антифибротический эффект ПВТ. К сожалению, фибросканирование печени не всегда удавалось сделать до и после лечения. Тем не менее, некоторые результаты впечатляют. У больного с циррозом печени, сахарным диабетом средняя эластичность печени до лечения составляла 23,3 КРа, через год - 10,9 КРа. И это несмотря на рецидив НСУ-инфекции. У другой больной показатели фиброскана через год снизились с 21,5 КРа до 9,6 КРа; а по данным другого центра - до 5,3 КРа.

Журнал фундаментальной медицины и биологии

ОБМЕН ОПЫТОМ

В третьем случае, до ПВТ индекс фиброскана составлял 24,8 КРа, через год - 11,8 КРа, а ещё через 3 месяца - 10,8 КРа.

Таких примеров немало.

Вполне закономерно, что увеличение продолжительности ПВТ порождает порочный круг роста токсических эффектов. Как и следовало ожидать, максимально выраженные побочные явления наблюдались в группе больных, леченных пегилиро-ванными ИФН альфа. У большинства больных наблюдалась потеря веса, в отдельных случаях более 10 и даже 15 кг. У девушки весом 46 кг при потере 10 кг лечение было прервано. В ряде случаев появлялись пустулезные высыпания на коже.

Больных женского пола беспокоило более или менее выраженное выпадение волос. Страдала и психика больных: они становились раздражительными, «нервными», иногда агрессивными.

У 2 больных с циррозом печени лечение прервали из-за развития декомпенсации.

Однако если большинство побочных эффектов не требовало каких-то радикальных мер и проходило впоследствии, то развитие гематологических осложнений в процессе лечения требовало неотложной коррекции. Наиболее часто развивались лейкопения, тромбоцитопения. В 4 случаях количество лейкоцитов снижалось до 1,7 и даже 1,5*109/л, что требовало медикаментозной коррекции стимуляторами лейкопоэза.

В этом сообщении хотелось бы поделиться нашим единственным наблюдением, касающимся так называемой «тройной» терапии хронической HCV-инфекции.

Больной Л.Н.Н., 36 лет, житель г. Москвы, болеет ХГС несколько лет. Заболевание протекает с минимальными клиническими симптомами, что позволяет больному вести активный образ жизни, заниматься спортом и постоянно разъезжать по делам бизнеса, несмотря на избыточный вес — 110 кг. При обследовании верифицирован диагноз: ХГС; генотип вируса 1р, уровень вирусемии 1,7 млн МЕ/мл; постоянно высокая активность АЛТ.

В 2012 году больному начата ПВТ: пегасис по 180 мкг п/к один раз в неделю в сочетании с ребе-толом (1200 мг в сутки).

Больной переносил лечение вполне удовлетворительно, хотя похудел за 3 месяца примерно на 10 кг. В связи с постоянными разъездами уровень вирусной нагрузки через 1 и 3 месяца от начала лечения больной не проверил, продолжая начатую терапию. Спустя 6 месяцев лечения ПЦР оказалась положительной с уровнем вирусемии 600 тыс. МЕ/мл.

Отсутствие эффекта от лечения не позволило продолжить выбранный курс лечения. Больному была предложена «тройная» терапия с добавлением к двум уже применяемым препаратам третьего -ингибитора протеазы первой волны - телапревира; зарегистрированного в РФ под названием «инси-во».

Рекомендуемая продолжительность «тройной терапии» 2 месяца, после чего продолжается уже «двойная» терапия.

Под действием «тройной» терапии вирус перестал определяться в крови уже через 3 недели.

ПЦР через 1, 2, 3 и 5 месяцев также давала отрицательный результат. «Тройная терапия» сопровождалась выраженными побочными явлениями, классифицируемыми как «аноректальный синдром»: зудом в области прямой кишки, обострением геморроя, больной постоянно «чувствовал свою прямую кишку». К большому сожалению, через 5 месяцев после окончания ПВТ у больного произошел рецидив, то есть добиться УВО не удалось.

Представляло интерес сравнение эффективности ПВТ при использовании комбинации рибавирина с «короткими» интерферонами (альтевир, роферон А) с одной стороны и ребетола с ПЭГ-ИФНальфа2а (пегасисом) с другой стороны (табл. 6).

Таблица 6

Частота БВО и УВО у больных хронической HCV-инфекцией в зависимости от вида терапии

Вид терапии генотип БВО УВО

«короткие» интерфероны + рибавирин

не I

Пегасис + ребетол

не I

Так, если судить по БВО, то в группах больных с генотипом HCV 1р и «непервым» генотипами его частота вполне сопоставима у этих двух групп больных. Что же касается УВО, то в группе больных с использованием пегасиса он был даже несколько ниже, чем при использовании «коротких» интерферонов. Возможно, это связано с высоким уровнем вирусемии у этих больных, а также с включением в эту группу больных с продвинутым циррозом.

Анализируя полученные данные, заключаем, что ПВТ хронической HCV-инфекции «короткими» интерферонами в комбинации с рибавирином вполне сопоставима по эффективности (судя по частоте БВО и УВО) с назначением в составе ПВТ пегилированных интерферонов.

В настоящее время перспективу лечения хронической HCV-инфекции, вызванной 1р генотипом вируса, связывают с поиском новых препаратов с прямым противовирусным действием — так называемых ингибиторов протеазы второй волны.

В США, Японии и некоторых Европейских странах уже зарегистрирован препарат симепре-вир, действие которого продолжает изучаться как в комбинации с альфа-интерфероном и рибавири-ном, так и в безинтерфероновых схемах лечения.

Таким образом, комбинированная противовирусная терапия хронической HCV-инфекции - это длительное, кропотливое и дорогостоящее лечение, которое должно назначаться строго индивидуально, с учетом целого ряда факторов, а, главное, - в зависимости от материальных возможностей больного.

ОБМЕН ОПЫТОМ

Журнал фундаментальной медицины и биологии ЛИТЕРАТУРА

Ющук Н.Д., Климова Е.А. - Гепатит С // Инфекционные болезни.- 2012.- №1. - С. 46-55.

Ющук Н.Д., Климова Е.В., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 160с.

Лопаткина Г.Н. Новое в лечении хронических вирусных гепатитов // Лечащий врач.- 2007.- №1.-С. 61-64.

Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит С: новые парадигмы лечения // Клиническая гепатология. - 2013.- № 2.-С. 3-6.

Буеверов А.О. Хронические заболевания печени: краткое руководство для практикующих врачей.- М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2013.- 144с.