ПРОИЗВОДНОЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИДА, ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
DERIVATIVE OF CYCLIC AMIDE, OBTAINING SAID DERIVATIVE AND USE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному циклического амида, которое ингибирует активированный фактор Х свертывания крови (FXa) и обладает антикоагуляционной активностью и антитромботической активностью, и поэтому полезно для предупреждения и лечения тромботических обструктивных заболеваний артерий и вен, воспаления, рака и т.п.; и к способу его получения и применения.
Уровень техники
Для предупреждения и лечения инфаркта миокарда, церебрального тромбоза и т.п. необходимо подавлять образование тромбов, и в качестве ингибиторов тромбоза были изучены и разработаны разнообразные антитромбиновые агенты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и т.п. Однако поскольку не только ингибиторы агрегации тромбоцитов, но и антитромбиновые агенты, помимо их антикоагуляционной активности, подавляют агрегацию тромбоцитов, то указанные лекарственные средства в качестве нежелательных побочных эффектов проявляют тенденцию вызывать кровотечения и т.п. Таким образом, их применение небезопасно. С другой стороны, полагают, что ингибитор FХa является безопасным антикоагуляционным средством, поскольку он специфично ингибирует лишь фактор свертывания крови. Известные в настоящее время соединения, обладающие активностью ингибировать FХa, раскрываются, например, в следующих публикациях: JP 7-112970 A, JP 5-208946 A, WO 96/16940, WO 96/40679, WO 96/10022, WO 97/21437, WO 99/26919, WO 99/33805, WO 00/09480, WO 01/44172, WO 02/06234, US 2002/0045616 A, WO 2003/010160, WO 2003/039543, WO 2003/026652, WO 2004/002477, WO 2004/006062, US 2004/0077635 A и Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, page 3357.
Описание изобретения
Необходимо было разработать новое соединение, пригодное для лечения тромбоза, которое как лекарственное средство обладает большей эффективностью, усваивается при пероральном введении, обладает продолжительным действием и имеет меньше побочных эффектов по сравнению с ранее разработанными ингибиторами FХa.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, приняв во внимание, что производное циклического амида, обладающее высокой селективностью и действенной ингибирующей способностью по отношению к FХa, может оказывать длительный и достаточный ингибирующий эффект при пероральном введении, и поэтому может быть полезным для предупреждения и лечения тромботических обструктивных заболеваний артерий и вен, воспаления, рака и т.п.
В итоге авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное циклического амида, представленное ниже формулой (I), или его соль (далее по тексту описания в некоторых случаях обозначают как соединение (I)), обладает селективной и действенной ингибирующей способностью по отношению к FХa, является высокобезопасным и проявляет продолжительный и достаточный эффект при пероральном введении. Так было осуществлено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится:
(1) к соединению, представленному формулой (I):
1
где R означает циклическую углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена,
W означает связь или двухвалентную линейную углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена,
а
равен 0, 1 или 2,
1
Х означает низший алкилен, который необязательно может быть замещен, или низший алкенилен, который необязательно может быть замещен,
1
2
Y означает -C(O)-, -S(O)- или -S(O)-,
А означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, или пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено,
2
Х означает связь или низший алкилен, который необязательно может быть замещен,
2
7
7
2
Y означает -C(O)-, -S(O)-, -S(O)- или -C(=NR)- (где R означает атом водорода, гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, низшую алкоксикарбонильную группу или ацильную группу),
3
1-4
2-4
Х означает Салкилен, который необязательно может быть замещен, или Салкенилен, который необязательно может быть замещен,
3
3
4
4
2-4
где две алкильные группы могут быть связаны друг с другом с образованием вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильное кольцо в том случае, когда Х означает Салкенилен, замещенный двумя алкильными группами, Z означает -N(R)-, -О- или связь (где R означает атом водорода, углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или ацильную группу),
-----
-----
-----
1
2
2'
2
2
3
3'
3
1
2
1
2
2
3
означает простую связь или двойную связь, при этом когда  означает простую связь, Z означает -C(R)(R)-, -N(R)- или -О- и Z означает -C(R)(R)-, -N(R)-, -О- или связь (при условии, что когда Z означает -О-, то Z отличается от -О-), и когда  означает двойную связь, Z означает -C(R)= или атом азота и Z означает =C(R)- или атом азота,
2
2'
3
3'
2
3
2'
3'
каждый из R, R, R и R означает атом водорода, углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена, соответственно, или каждая пара из R и R, и из R и R может быть, соответственно, связана друг с другом с образованием кольца, которое необязательно может быть замещено, или его соли;
3
1-4
2-4
(2) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (1), где Х означает Салкилен, который необязательно может быть замещен, или Салкенилен, который необязательно может быть замещен;
(3) к пролекарству соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1) или (2);
1
(4) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где R означает арил, который необязательно может быть замещен;
1
(5) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где R означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена;
(6) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где W означает связь;
1
(7) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Y означает -C(O)-;
1
1
(8) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где -Х-Y- представлен формулой:
(9) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где А означает группу, представленную формулой:
где кольцо А' означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, и кольцо А'' означает пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено;
2
(10) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Х означает связь;
2
7
(11) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Y означает -C(O)- или -C(=NR)-;
(12) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где
-----
означает простую связь;
3
(13) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где Z означает связь;
(14) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (1);
(15) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (1);
а
(16) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (2), где равно 2;
а
1
1
(17) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (1) или (2), где W означает связь, равно 2, -Х-Y- представлен формулой:
2
и Х означает связь;
1
(18) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (17), где R означает арил, который необязательно может быть замещен, и А означает группу, представленную формулой:
где кольцо А' означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, и кольцо А'' означает пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено;
1
2
7
6-14
(19) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (18), R означает арил (предпочтительно, Сарил, более предпочтительно, нафтил), который может быть замещен 1-3 атомами галогена, Y означает -C(O)- или -C(=NR)-,
-----
3
означает простую связь, и Z означает связь;
(20) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (19), где группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (1);
(21) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (19), где группа:
представлена формулой:
где
2
2'
3
3'
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R, R, R и R означают, соответственно, атом водорода, Салкил, который необязательно может быть замещен атомом водорода, гидрокси, карбамоильной, N-Cалкилкарбамоильной, N,N-ди-Cалкилкарбамоильной, карбоксильной, Салкоксикарбонильной, Салкокси, амино, моно- или N,N-ди-Cалкиламино или Cалканоиламиногруппой,
4
R означает атом водорода,
7
R означает атом водорода,
3
1-4
2-4
Х означает Салкилен или Салкенилен;
(22) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанных формулах определен выше для варианта (21);
1
(22-а) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);
1
(22-b) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);
1
(22-с) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);
1
(22-d) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);
1
(22-е) к соединению в соответствии с приведенным выше вариантом (21), где R означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и группа:
представлена формулой:
где каждый символ в указанной формуле определен выше для варианта (21);
(23) к соединению, выбранному из группы, включающей:
4-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он,
1-(4-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он,
1-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,
1-(4-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,
1-(1-{3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}пиперазин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он и
(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-(2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-оксопропан-2-ол, или к его соли.
(24) к соединению, выбранному из группы, включающей:
1'-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}-1,4'-бипиперидин-2-он и
2-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он;
(25) к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3);
(26) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой антикоагулянт;
(27) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой ингибитор активированного фактора свертывания крови Х;
(28) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой лекарственное средство для предупреждения или лечения инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легких или облитерирующего атеросклероза;
(29) к фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше вариантом (25), которая представляет собой лекарственное средство для предупреждения или лечения синдрома эконом-класса, тромбоэмболии в процессе проведения операции и послеоперационной тромбоэмболии или повторного тромбоза глубоких вен;
(30) к применению соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3) для изготовления ингибитора активированного фактора свертывания крови Х;
(31) к способу предупреждения или лечения инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легких или облитерирующего атеросклероза, который включает введение человеку или животному соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3);
(32) к способу предупреждения или лечения синдрома эконом-класса, операционной и послеоперационной тромбоэмболии или повторного тромбоза глубоких вен, который включает введение человеку или животному соединения в соответствии с приведенными выше вариантами (1), (2) или (3); и
(33) к способу получения соединения в соответствии с приведенным выше вариантом (1), который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II):
где L означает уходящую группу, и другие символы определены выше для варианта (1), или его соли с соединением, представленным формулой (III):
где М означает атом водорода, щелочной металл, щелочноземельный металл или уходящую группу, и другие символы определены выше для варианта (1), или его солью; если необходимо, полученное соединение подвергают гидролизу, этерификации, амидированию, алкилированию, ацилированию, восстановлению, окислению и/или удаляют защитную группу.
1
В приведенной выше формуле R означает циклическую углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена (предпочтительно, арильную группу, которая необязательно может быть замещена, или ароматическую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена).
Примеры “циклической углеводородной группы” в термине “циклическая углеводородная группа, которая может быть замещена”, включают алициклическую углеводородную группу, арильную группу и т.п., при этом арильная группа и т.п. является наиболее предпочтительной.
Примеры “алициклической углеводородной группы”, например, циклической углеводородной группы, включают насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, такие как циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкадиенильная группа.
3-9
В данном описании примеры “циклоалкильной группы” включают Cциклоалкилы и т.п., такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная и циклононильная группа.
3-9
Примеры “циклоалкенильной группы” включают Cциклоалкенилы и т.п., такие как 2-циклопентен-1-ильная, 3-циклопентен-1-ильная, 2-циклогексен-1-ильная, 3-циклогексен-1-ильная, 1-циклобутен-1-ильная, 1-циклопентен-1-ильная, 1-циклогексен-1-ильная и 1-циклогептен-1-ильная группа.
4-6
Примеры “циклоалкадиенильной группы” включают Cциклоалкадиенильные группы и т.п., такие как 2,4-циклопентадиен-1-ильная, 2,4-циклогексадиен-1-ильная и 2,5-циклогексадиен-1-ильная группа.
6-14
Примеры “арильной группы”, например, циклической углеводородной группы, включают моноциклическую и конденсированную полициклическую углеводородную группу. Примеры включают Cарильные группы и т.п., такие как фенильная, нафтильная, антрильная, фенантрильная и аценафтиленильная группа, и среди них наиболее предпочтительными являются фенильная, 1-нафтильная, 2-нафтильная группа и т.п.
Кроме того, примеры циклической углеводородной группы включают бициклическую и трициклическую углеводородную группу, которую получают конденсацией 2-х или 3-х одинаковых или различных колец (преимущественно, 2-х или более типов колец), выбранных из колец, составляющих вышеуказанную алициклическую углеводородную группу и ароматическую углеводородную группу, таких как 1,2-дигидро-нафтильная, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная, инденильная, дигидробензоциклогептенильная, флуоренильная группа и т.п.
1
Примеры “гетероциклической группы” в “необязательно замещенной гетероциклической группе”, которая представлена символом R, включают ароматическую гетероциклическую группу, насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу (алифатическую гетероциклическую группу), которая содержит, по меньшей мере, один (предпочтительно 1-4, и более предпочтительно, 1-2) из 1-3 типов (предпочтительно 1-2 типов) гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота в качестве входящего в состав кольцевой системы атома (атома кольца) и т.п.
Примеры “ароматической гетероциклической группы” включают 5-6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, 1,2,4-оксадиазолильная, 1,3,4-оксадиазолильная, фуразанильная, 1,2,3-тиадиазолильная, 1,2,4-тиадиазолильная, 1,3,4-тиадиазолильная, 1,2,3-триазолильная, 1,2,4-триазолильная, тетразолильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная, пиразинильная, триазинильная группа, и 8-16-членные (предпочтительно 8-12-членные) ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранильная, изобензофуранильная, бензо[b]тиенильная, индолильная, изоиндолильная, 1Н-индазолильная, бензимидазолильная, бензоксазолильная, 1,2-бензоизоксазолильная, бензотиазолильная, бензопиранильная (например, 2Н-хромен-3-ильная), 1,2-бензоизотиазолильная, 1Н-бензотриазолильная, хинолильная, изохинолильная, циннолинильная, хиназолинильная, хиноксалинильная, фталазинильная, нафтиридинильная, пуринильная, птеридинильная, карбазолильная, α-карболинильная, β-карболинильная, γ-карболинильная, акридинильная, феноксазинильная, фенотиазинильная, феназинильная, феноксатиинильная, тиантренильная, фенантридинильная, фенантролинильная, индолизинильная, пирроло[1,2-b]пиридазинильная, пиразоло[1,5-a]пиридильная, имидазо[1,2-a]пиридильная, имидазо[1,5-a]пиридильная, имидазо[1,2-a]пиридазинильная, имидазо[1,2-a]пиримидинильная, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридильная и 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридазинильная группа и т.п., предпочтительно, гетероциклическое кольцо, в котором 1-2 (предпочтительно 1) из вышеуказанных 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических групп конденсированы с 1-2 (предпочтительно с 1) бензольными кольцами, или гетероциклическое кольцо, в котором 2-3 (предпочтительно, 2) из одинаковых или различных вышеуказанных 5-6-членных моноциклических ароматических гетероциклических групп конденсированы, или, более предпочтительно, гетероциклическое кольцо, в котором вышеуказанная 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа конденсирована с бензольным кольцом, и, предпочтительно, в частности, представляет собой индолильную, бензофуранильную, бензо[b]тиенильную и бензофуранильную группу.
Примеры “неароматической гетероциклической группы” включают 3-8-членные (предпочтительно, 5-6-членные) насыщенные или ненасыщенные (предпочтительно насыщенные) неароматические гетероциклические группы (алифатические моноциклические гетероциклической группы), такие как оксиранильная, азетидинильная, оксэтанильная, тиэтанильная, пирролидинильная, тетрагидрофурильная, тиоланильная, пиперидильная, тетрагидропиранильная, морфолинильная, тиоморфолинильная и пиперазинильная группа; гетероциклическую группу, в которой 1-2 (предпочтительно 1) из вышеуказанных моноциклических неароматических гетероциклических групп конденсированы с 1-2 (предпочтительно 1) бензольными кольцами, такую как 1,3-дигидроизоиндолильная группа; гетероциклическую группу, в которой 1-2 (предпочтительно 1) из вышеуказанных моноциклических неароматических гетероциклических групп конденсированы с 1-2 (предпочтительно 1) вышеуказанными 5-6-членными моноциклическими ароматическими гетероциклическими группами; или неароматическую гетероциклическую группу, в которой часть двойных связей или все двойные связи в вышеуказанных моноциклических ароматических гетероциклических группах или ароматических конденсированных гетероциклических группах насыщены, такую как 1,2,3,4-тетрагидрохинолинильная, 1,2,3,4-тетрагидроизохиноли-нильная группа и т.п.
1
1
Примеры заместителей в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и в “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают алкил, который необязательно может быть замещен, алкенил, который необязательно может быть замещен, алкинил, который необязательно может быть замещен, арил, который необязательно может быть замещен, циклоалкил, который необязательно может быть замещен, циклоалкенил, который необязательно может быть замещен, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена, аминогруппу, которая необязательно может быть замещена, имидоильную группу, которая необязательно может быть замещена (например, группу, представленную формулой -C(U')=N-U (где каждый из U и U' означает атом водорода или заместитель (U предпочтительно означает атом водорода) и т.п.), амидиногруппу, которая необязательно может быть замещена (например, группу, представленную формулой -C(NT'T'')=N-T (где каждый из T, T' и T'' означает атом водорода или заместитель (Т предпочтительно означает атом водорода) и т.п.), гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, тиольную группу, которая необязательно может быть замещена, карбоксильную группу, которая необязательно может быть этерифицирована, карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена, тиокарбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена, сульфамоильную группу, которая необязательно может быть замещена, атом галогена (например, атом фтора, хлора, брома или иода, и предпочтительно атом хлора, брома и т.п.), цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу и т.п. Указанные необязательные заместители могут занимать 1-5 (предпочтительно 1-3) способных к замещению положений. “Циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенные символом R, необязательно содержат оксогруппу или тиоксогруппу, и, например, когда R означает бензопиранил, R может образовывать бензо-α-пиранильную, бензо-γ-пиранильную группу и т.п.
1
6-14
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
Примеры “арильной группы” в выражении “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенными символом R, включают Сарил, такой как фенильная, нафтильная, антрильная, фенантрильная и аценафтиленильная группа. В данном описании заместитель в арильной группе включает низшую алкоксигруппу (например, Салкоксигруппу, такую как метокси, этокси и пропокси), атом галогена (например, атом фтора, хлора, брома или иода и т.п.), низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил и пропил), низший алкенил (например, Салкенил, такой как винил и аллил), низший алкинил (например, Салкинил, такой как этинил и пропаргил), аминогруппу, которая необязательно может быть замещена, гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, цианогруппу, амидиногруппу, которая необязательно может быть замещена, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу (например, Салкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил и этоксикарбонил), карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена [например, карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена Салкилом, который необязательно может быть замещен 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиридинилом и т.п.), ацильной группой (например, формильной, Салканоильной, бензоильной, Салкилсульфонильной группой, которая необязательно может быть замещена галогеном, бензолсульфонильной группой и т.п.) или Салкоксикарбонильной группой, которая необязательно может быть замещена галогеном;
1-азетидинилкарбонильной, 1-пирролидинилкарбонильной,
пиперидинокарбонильной, морфолинокарбонильной,
тиоморфолинокарбонильной (атом серы необязательно может быть окислен), 1-пиперазинилкарбонильной группой и т.п.] и т.п. Указанные необязательные заместители могут занимать 1-3 способных к замещению положений.
1
1
Примеры “аминогруппы, которая необязательно может быть замещена”, “гидроксигруппы, которая необязательно может быть замещена”, и “амидиногруппы, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в “арильной группе, которая необязательно может быть замещена”, представляющей собой заместитель в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают такие же группы, как приведено для “аминогруппы, которая необязательно может быть замещена”, “гидроксигруппы, которая необязательно может быть замещена”, и “амидиногруппы, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, как указано ниже.
1
1-6
Примеры “алкила” в термине “алкильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают Салкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и т.п. В данном описании заместитель для алкила включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.
1
2-6
Примеры “алкенила” в термине “алкенильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают Салкенил, такой как винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил и т.п. В данном описании заместитель для алкенила включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.
1
2-6
Примеры “алкинила” в термине “алкинильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают Салкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропенил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил и т.п. В данном описании заместитель для алкинила включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.
1
3-7
Примеры “циклоалкила” в термине “циклоалкильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают Сциклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и т.п. В данном описании заместитель в термине циклоалкил включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.
1
3-6
Примеры “циклоалкенила” в термине “циклоалкенильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают Сциклоалкенил, такой как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п. В данном описании заместитель в термине циклоалкенил, который необязательно может быть замещен, включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.
1
1
В качестве “гетероциклической группы” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, приводятся такие же группы, как приведено в качестве примера для гетероциклической группы в термине “необязательно замещенная гетероциклическая группа”, обозначенном символом R.
Кроме того, заместитель в гетероциклическая группе в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, включает такое же число таких же групп, как приведено в качестве примера для заместителя в вышеуказанном термине “арильная группа, которая необязательно может быть замещена”, а также оксогруппу, тиоксогруппу и т.п.
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-10
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
6-10
Примеры “заместителя” в терминах “аминогруппа, которая необязательно может быть замещена”, “имидоильная группа, которая необязательно может быть замещена”, “амидиногруппа, которая необязательно может быть замещена”, “гидроксигруппа, которая необязательно может быть замещена”, и “тиольная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в “циклической углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклической группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают (1) низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п.), который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из атома галогена (например, атома фтор, хлора, брома и иода и т.п.) и Салкоксигруппы, которая необязательно может содержать галоген (например, метокси, этокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, трихлорметокси, 2,2,2-трихлорэтокси и т.п.), (2) ацильную группу, такую как Салканоильная группа (например, формильная, ацетильная, пропионильная, валероильная и пивалоильная группа), бензоильную группу, Салкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу и т.п.), бензолсульфонильную группу; указанная ацильная группа необязательно может быть замещена 1) аминогруппой, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из низшего Салкила (например, метила, этила, бутила, изопропила, циклопропила, циклогексила и т.п.), Сацильной (например, ацетильной, пропионильной, изопропионильной, бензоильной, п-хлорбензоильной, 4-метилбензоильной группой и т.п.) и метансульфонильной группой, 2) 2-око-1-пирролидинильной, 3) 2-оксо-1-пиперидинильной, 4) 1-ацетил-4-пиперидинильной, 5) 1-пропионил-4-пиперидинильной группой и т.п. (например, 2-аминопропионильной, 2-бензоиламинопропионильной, 2-(2-оксо-1-пирролидинил)пропионильной, 2-(2-оксо-1-пиперидинил)пропионильной, 2-(1-ацетил-4-пиперидинил)пропионильной группой и т.п.), (3) Салкоксикарбонильную группу, которая необязательно может содержать галоген (например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трифторметоксикарбонильную, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную, трихлорметоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и т.п.), Салкоксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена фенилом (например, бензилоксикарбонильную группу и т.п.), (4) гетероциклическую группу (включает такие же группы, как приведено в качестве примера для “гетероциклической группы” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.) и т.п. “Аминогруппа” в термине “аминогруппа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя может быть замещена имидоильной группой, которая необязательно может быть замещена (например, Салканоилимидоильной, (например, формилимидоильной, ацетилимидоильной группой и т.п.), Салкоксиимидоильной, Салкилтиоимидоильной группой, амидиногруппой и т.п.), аминогруппой, которая необязательно может быть замещена 1-2 Салкилами и т.п. Кроме того, два заместителя также могут быть иногда объединены с атомом азота с образованием циклической аминогруппы. Примеры циклической аминогруппы в таком случае включают 3-8-членную (предпочтительно 5-6-членную) циклическую аминогруппу, такую как 1-азетидинильная, 1-пирролидинильная, пиперидино, тиоморфолино, морфолино, 1-пиперазинильную и 1-пиперазинильную группу, которая необязательно может содержать низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п.), аралкил (например, Саралкил, такой как бензил и фенетил и т.п.), арил (например, Сарил, такой как фенил, 1-нафтил и 2-нафтил и т.п.) и т.п. в положении 4, 1-пирролильную, 1-имидазолильную группу и т.п.
1
Примеры “карбоксильной группы, которая необязательно может быть этерифицирована”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают низшую алкоксикарбонильную, арилоксикарбонильную, аралкилкарбонильную группу и т.п. в дополнение к свободной карбонильной группе.
1-6
Примеры “низшей алкоксикарбонильной группы” включают Салкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная,
этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная,
изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная,
изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная,
трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная,
1-3
изопентилоксикарбонильная и неопентилоксикарбонильная группа, и среди них предпочтительной является Салкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и пропоксикарбонильная группа, и т.п.
7-12
В качестве “арилоксикарбонильной группы” предпочтительными являются Сарилоксикарбонильная группа, такая как феноксикарбонильная, 1-нафтоксикарбонильная и 2-нафтоксикарбонильная группа и т.п.
7-10
6-10
1-4
Кроме того, в качестве “аралкилоксикарбонильной группы” предпочтительными являются примеры Саралкилоксикарбонильной группы, такие как бензилоксикарбонильная и фенетилоксикарбонильная группа (преимущественно Сарил-Соксикарбонильная группа и т.п.).
“Арилоксикарбонильная группа” и “аралкилоксикарбонильная группа” необязательно могут быть замещены, и в качестве заместителей может быть использовано такое же число таких же групп, как приведено в качестве примеров заместителей в ариле и аралкиле, приведенных в качестве примеров заместителей в N-монозамещенной карбамоильной группе, описание которой приводится ниже.
1
Примеры “карбамоильной группы, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают N-монозамещенную карбамоильную и N,N-дизамещенную карбамоильную группу в дополнение к незамещенной карбамоильной группе.
1-6
2-6
3-6
6-10
7-10
1-4
8-10
2-4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
Примеры заместителей в “N-монозамещенной карбамоильной группе” включают низшую алкильную (например, Салкильную, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группа и т.п.), низшую алкенильную (например, Салкенильная, такая как винильная, аллильная, изопропенильная, пропенильная, бутенильная, пентенильная и гексенильная группа и т.п.), циклоалкильную (например, Сциклоалкильную, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группа и т.п.), арильную (например, Сарильную, такую как фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа и т.п.), аралкильную (например, Саралкильную, такую как бензильная или фенетильная группа, преимущественно фенил-Салкильная группа и т.п.), арилалкенильную (например, Сарилалкенильную группу, такую как циннамильная, и преимущественно фенил-Салкенильная группа и т.п.), гетероциклическую группу (например, такие же группы, как приведено в качестве примера для “необязательно замещенной гетероциклической группы”, обозначенной вышеуказанным символом R, и т.п.), аминогруппу, которая необязательно может быть замещена 1-2 Салкилами и т.п. Низшая алкильная, низшая алкенильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, арилалкенильная и гетероциклическая группа необязательно могут содержать заместители, и примеры заместителя включают гидроксигруппу, аминогруппу, которая необязательно может быть замещена (аминогруппа необязательно может содержать, например, 1-2 низших алкилов (например, Салкилы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п.), ацильную группу (например, Салканоильную группу, такую как формильная, ацетильная, пропионильная и пивалоильная группа, и бензоильную группу и т.п.), карбоксильную группу, Салкоксикарбонильную группу и т.п. в качестве заместителя), атом галогена (например, атом фтора, хлора, брома и иода и т.п.), нитрогруппу, цианогруппу, низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 атомами галогена (например, атомами фтора, хлора, брома, иода и т.п.), низшую алкоксигруппу, которая необязательно может быть замещена 1-5 атомами галогена (например, атомами фтора, хлора, брома, иода и т.п.) и т.п. Примеры низшего алкила включают Салкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п. и, в частности, предпочтительны метил и этил. Примеры низшей алкоксигруппы включают Салкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппы) и т.п. и, в частности, предпочтительны метокси- и этоксигруппа. Кроме того, имеются 1, 2 или 3 (преимущественно 1 или 2) заместителя, которые предпочтительно являются одинаковыми или различными.
1-6
3-6
7-10
1-4
1-6
7-10
6-10
“N,N-Дизамещенная карбамоильная группа” означает карбамоильную группу, которая содержит два заместителя при атоме азота. Примеры заместителей включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “N-монозамещенная карбамоильная группа”, и примеры других заместителей включают низшую алкильную (например, Салкильную, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группа и т.п.), Сциклоалкильную (например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группу и т.п.), Саралкильную группу (например, бензильную, фенетильную группe и т.п., и преимущественно фенил-Салкильную группу и т.п.) и т.п. Кроме того, 2 заместителя могут иногда объединяться с атомом азота с образованием циклической аминогруппы, и примеры циклической аминокарбамоильной группы в этом случае включают 3-8-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) циклическую аминокарбонильную группу, такую как 1-азетидинилкарбонильная, 1-пирролидинилкарбо-нильная, пиперидинокарбонильная, морфолинокарбонильная, тиоморфолинокарбонильная (атом серы необязательно может быть окислен), 1-пиперазинилкарбонильная группа и 1-пиперазинилкарбонильная группа, которая необязательно в положении 4 может содержать низшую алкильную (например, Салкильную, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группа и т.п.), аралкильную (например, Саралкильную, такую как бензильная или фенетильная группа и т.п.), арильную группу (например, Сарильную, такую как фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа и т.п.).
1
В качестве примера заместителя в терминах “тиокарбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “сульфамоильная группа, которая необязательно может быть замещена”, в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, приводятся такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена”.
1
Примеры “ацильной группы” в качестве заместителя в терминах “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, и “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенных символом R, включают ацильную группу, производную карбоновой кислоты, ацильную группу, производную сульфиновой кислоты, ацильную группу, производную сульфоновой кислоты, и ацильную группу, производную фосфоновой кислоты, и т.п.
Примером “ацильной группы, производной карбоновой кислоты”, являются группы, образованные объединением карбонильной группы
2-8
(-С(О)-) с атомом водорода или с заместителем, который вышеуказанная “N-монозамещенная карбамоильная группа” содержит у своего атома азота, и указанные примеры включают формильную группу; линейную или циклическую Салканоильную группу, которая необязательно может содержать галоген, такую как ацетильная,
пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная,
изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная,
циклобутанкарбонильная, циклопентанкарбонильная,
циклогексанкарбонильная, кротонильная и
2-5
трифторацетильная группа; бензоильную, никотиноильную, изоникотиноильную группу и т.п., и среди них предпочтительной является Салканоильная группа, такая как ацетильная, пропионильная, бутирильная, валерильная или пивалоильная группа.
1-6
Примером “ацильной группы, производной сульфиновой кислоты”, являются группы, образованные объединением сульфинильной группы (-S(О)-) с заместителем, который вышеуказанная “N-монозамещенная карбамоильная группа” содержит у своего атома азота, и указанные примеры включают линейную или циклическую Салкилсульфинильную группу, которая необязательно может содержать галоген, такую как метансульфинильная,
этансульфинильная, пропансульфинильная,
циклопропансульфинильная, циклопентансульфинильная,
циклогексансульфинильная группа и т.п.; бензолсульфинильную, толуолсульфинильную группу и т.п.
2
1-6
Примером “ацильной группы, производной сульфоновой кислоты”, являются группы, образованные объединением сульфонильной группы (-S(О)-) с заместителем, который вышеуказанная “N-монозамещенная карбамоильная группа” содержит у своего атома азота, и указанные примеры включают линейную или циклическую Салкилсульфонильную группу, которая необязательно может содержать галоген, такую как метансульфонильная, этансульфонильная, пропансульфонильная,
циклопропансульфонильная, циклопентансульфонильная,
циклогексансульфонильная группа и т.п.; бензолсульфонильную, толуолсульфонильную группу и т.п.
1-4
Примеры “ацильной группы, производной фосфоновой кислоты”, включают (моно- или ди-Салкил)фосфоновые группы, которые необязательно могут образовывать кольцо, такие как диметилфосфоновая, диэтилфосфоновая, диизопропилфосфоновая, дибутилфосфоновая и 2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ильная группа и т.п.
1
1-6
2-6
2-6
1-6
2-6
2-6
R предпочтительно представляет собой арильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из атома галогена, Салкила, Салкенила, Салкинила, аминогруппы, которая необязательно может быть замещена, нитрогруппы, цианогруппы, амидиногруппы, которая необязательно может быть замещена, и карбоксильной группы, которая необязательно может быть этерифицирована или амидирована; или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из атома галогена, Салкила, Салкенила, Салкинила, аминогруппы, которая необязательно может быть замещена, нитрогруппы, цианогруппы, амидиногруппы, которая необязательно может быть замещена, и карбоксильной группы, которая необязательно может быть этерифицирована или амидирована.
1
6-14
2-4
Среди них R предпочтительно означает арильную группу, которая необязательно может быть замещена, и, в частности, предпочтительной является арильная группа (предпочтительно Сарильная группа, такая как фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группа и т.п.), которая необязательно может быть замещена атомом галогена или Салкенилом (предпочтительно атомом галогена).
1
Кроме того, R предпочтительно означает гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена, и, в частности, предпочтительной является гетероциклическая группа (предпочтительно индолильная, бензофуранильная, 2Н-хромен-3-ильная группа, более предпочтительно, индолильная группа), которая необязательно может быть замещена атомом галогена.
1
В частности, R предпочтительно означает нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена атомом галогена.
В вышеприведенной формуле W означает связь или двухвалентную линейную углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена.
1-6
2-6
2-6
Примеры “двухвалентной линейной углеводородной группы” в “двухвалентной линейной углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенной символом W, включают Салкилен (например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и т.д.), Салкенилен (например, винилен, пропилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен и т.д.) и Салкинилен (например, этинилен, 1- и 2-пропинилен, 1- или 2-бутинилен и т.д.) и т.п.
1
Примеры заместителя в “двухвалентной линейной углеводородной группе, которая необязательно может быть замещена”, обозначенной символом W, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.
1-6
Примером W предпочтительно является связь или Салкилен и среди них связь является предпочтительной.
1
2
В вышеприведенной формуле Y означает -C(O)-, -S(O)- или -S(O)- (предпочтительно -C(O)-).
1
В вышеприведенной формуле Х означает низший алкилен, который необязательно может быть замещен, или низший алкенилен, который необязательно может быть замещен.
1
1-6
Примеры “низшего алкилена” в термине “низший алкилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенном символом Х, включают Салкилен, такой как метилен, этилен, триметилен и тетраметилен и т.п.
1
2-6
Примеры “низшего алкенилена” в термине “низший алкенилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенном символом Х, включают Салкенилен, такой как винилен, пропилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен и т.п.
1
1
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
Примеры “заместителя” в терминах “низший алкилен, который необязательно может быть замещен”, или “низший алкенилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенных символом Х, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п. и предпочтительно представляют собой низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил и т.п.), низший алкенил (например, Салкенил, такой как винил, аллил и т.п.), низший алкинил (например, Салкинил, такой как этинил и пропаргил и т.п.), аминогруппу, которая необязательно может быть замещена, гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу (например, Салкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группа и т.п.), карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена (например, карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена Салкилом или ацильной группой (например, формильной, Салканоильной, бензоильной, Салкоксикарбонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, Салкилсульфонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, бензолсульфонильной, п-толуолсульфонильной группой и т.д.) или оксогруппу. Указанные 1-3 заместителя могут занимать произвольные способные к замещению положения.
1
1-6
Х предпочтительно означает Салкилен, который необязательно может быть замещен гидроксигруппой, и наиболее предпочтительной является этиленовая группа, которая необязательно может быть замещена гидроксильной группой (например, двухвалентная группа, представленная формулой:
и т.п.
1
1
В приведенной выше формуле -X-Y- предпочтительно означает:
и т.п.
2
В приведенной выше формуле X означает связь или низший алкилен, который необязательно может быть замещен.
2
1-6
Примеры “низшего алкилена” в термине “низший алкилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенном символом X, включают Салкилен, такой как метилен, этилен, триметилен и тетраметилен и т.п.
2
1
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
Примеры “заместителя” в термине “низший алкилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенном символом Х, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п. Среди них предпочтительными примерами могут быть низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил и т.п.), низший алкенил (например, Салкенил, такой как винил, аллил и т.п.), низший алкинил (например, Салкинил, такой как этинил и пропаргил и т.п.), аминогруппа, которая необязательно может быть замещена, гидроксигруппа, которая необязательно может быть замещена, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа (например, Салкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группа и т.п.), карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена (например, карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена Салкилом или ацильной группой (например, формильной, Салканоильной, бензоильной, Салкоксикарбонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, Салкилсульфонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, бензолсульфонильной, п-толуолсульфонильной группой и т.д.) или оксогруппа. Указанные 1-3 заместителя могут занимать произвольные способные к замещению положения.
2
Х предпочтительно означает связь.
В приведенной выше формуле А означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено, или пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено [предпочтительно означает формулу:
(где кольцо А' означает пиперазиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено) или формулу:
(где кольцо А'' означает пиперидиновое кольцо, которое может быть дополнительно замещено)].
1
1-6
1-6
1-6
Заместитель, который необязательно может содержаться в двухвалентной группе, обозначенной как А (заместитель, который необязательно может содержать пиперазиновое кольцо, обозначен как А', и заместитель, который необязательно может содержать пиперидиновое кольцо, обозначен как А''), включает такие же группы, как приведено в качестве примера в вышеуказанном термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п. 1-5 (предпочтительно 1-3) из указанных необязательных заместителей могут занимать способные к замещению положения. Среди них предпочтительными заместителями могут быть Салкильная группа (которая необязательно может быть замещена Салкилсульфинильной группой, Салкилсульфонильной группой, гидроксильной группой или карбоксильной группой, которая необязательно может быть этерифицирована или амидирована), гидроксигруппа, карбоксильная группа, которая необязательно может быть этерифицирована или амидирована, оксогруппа и т.п.
2
7
7
2
В приведенной выше формуле Y означает -C(O)-, -S(O)-, -S(O)- или -C(=NR)- (где R означает атом водорода, гидроксигруппу, которая необязательно может быть замещена, низшую алкоксикарбонильную группу или ацильную группу).
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Примеры заместителя в термине “гидроксигруппа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, включают (1) низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил и т.п.), который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из атома галогена (например, атома фтор, хлора, брома и иода и т.п.) и Салкоксигруппы, которая необязательно может содержать атом галогена (например, метокси, этокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, трихлорметокси, 2,2,2-трихлорэтокси и т.п.), (2) ацильную группу, такую как Салканоильная (например, формильная, ацетильная, пропионильная, валероильная и пивалоильная группа и т.п.), бензоильную, Салкилсульфонильную (например, метансульфонильную группу и т.п.), бензолсульфонильную группу и т.п.; (3) Салкоксикарбонильную группу, которая необязательно может содержать атом галогена (например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трифторметоксикарбонильную, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильную, трихлорметоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и т.п.), Салкоксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена фенилом (например, бензилоксикарбонильную группу и т.п.) и т.п.
7
1-6
Примеры “низшей алкоксикарбонильной группы”, обозначенной как R, включают Салкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная группа и т.п.; и т.д.
7
1
2-6
Примеры “ацильной группы”, обозначенной как R, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R (предпочтительно Салканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, валероильная и пивалоильная группа и т.п.) и т.п.
7
R предпочтительно означает атом водорода.
2
Y предпочтительно означает -C(O)- или -C(=NН)-.
3
1-4
2-4
В приведенной выше формуле X означает Салкилен, который необязательно может быть замещен, или Салкенилен, который необязательно может быть замещен.
1-4
1-4
2-4
3
Примеры “Салкилена” в термине “Салкилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенном как X, включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и т.д. и среди них предпочтительным является Салкилен, такой как этилен, триметилен, тетраметилен и т.д.
2-4
2-4
3
Примеры “Салкенилена” в термине “Салкенилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенном как X, включают винилен, пропилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен и т.п.
1-4
2-4
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
3
1
Примеры “заместителя” в терминах “Салкилен, который необязательно может быть замещен”, и “Салкенилен, который необязательно может быть замещен”, обозначенных символом X, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п. Среди них предпочтительными примерами могут являться низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил и т.п.), низший алкенил (например, Салкенил, такой как винил, аллил и т.п.), низший алкинил (например, Салкинил, такой как этинил и пропаргил и т.п.), аминогруппа, которая необязательно может быть замещена, гидроксигруппа, которая необязательно может быть замещена, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа (например, Салкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группа и т.п.), карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена (например, карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена Салкилом или ацильной группой (например, формильной, Салканоильной, бензоильной, Салкоксикарбонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена; Салкилсульфонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, бензолсульфонильной, п-толуолсульфонильной группой и т.п.), или оксогруппа и т.п. Указанные 1-3 заместителя могут занимать произвольные способные к замещению положения.
3
3
2-4
6-14
В том случае, когда X означает Салкенилен, замещенный двумя низшими алкильными группами, то указанные низшие алкильные группы могут быть объединены друг с другом и вместе с соседними атомами углерода в X, к которым, соответственно, присоединены указанные алкильные группы, могут образовывать арильную группу, такую как Сарильная группа (в частности, фенильная, нафтильная группа и т.п.)
3
4
4
В приведенной выше формуле Z означает -N(R)-, -О- или простую связь (где R означает атом водорода, углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или ацильную группу).
4
Примеры “углеводородной группы” в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном как R, включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил и т.п.
1
Алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и циклоалкенил включают, соответственно, такие же группы, как приведено в качестве примера алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила и циклоалкенила в терминах “алкил, который необязательно может быть замещен”, “алкенил, который необязательно может быть замещен”, “алкинил, который необязательно может быть замещен”, “арил, который необязательно может быть замещен”, “циклоалкил, который необязательно может быть замещен”, и “циклоалкенил, который необязательно может быть замещен”, в качестве заместителя в вышеуказанном термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.
1-6
7-16
1-6
Примеры "аралкила" включают фенил-Салкильные группы, такие как бензильная, фенетильная, 3-фенилпропильная и 4-фенилбутильная группа, и фенил-Саралкильные группы, такие как нафтил-Салкильные группы, например, (1-нафтил)метильная, 2-(1-нафтил)этильная и 2-(2-нафтил)этильная группа и т.п.
4
1
Примеры “ацильной группы”, обозначенной символом R, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.
4
1
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
Примеры “заместителя” в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, включают такие же группы, как приведено в качестве примера заместителя в вышеуказанном термине “циклическая углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п. Среди них предпочтительными примерами могут быть низший алкил (например, Салкил, такой как метил, этил, пропил и т.п.), низший алкенил (например, Салкенил, такой как винил, аллил и т.п.), низший алкинил (например, Салкинил, такой как этинил и пропаргил и т.п.), аминогруппа, которая необязательно может быть замещена, гидроксигруппа, которая необязательно может быть замещена, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа (например, Салкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группа и т.п.), карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена (например, карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена Салкилом или ацильной группой (например, формильной, Салканоильной, бензоильной, Салкоксикарбонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, Салкилсульфонильной группой, которая необязательно может содержать атом галогена, бензолсульфонильной, п-толуолсульфонильной группой и т.д.) или оксогруппа. Указанные 1-3 заместителя могут занимать произвольные способные к замещению положения.
3
Z предпочтительно означает связь.
В приведенной выше формуле в том случае, когда
-----
-----
1
2
2'
2
2
3
3'
3
1
2
1
2
2
3
означает простую связь, Z означает -C(R)(R)-, -N(R)- или -О- и Z означает -C(R)(R)-, -N(R)-, -О- или связь (при условии, что когда Z означает -О-, то Z отличен от -О-), и когда означает двойную связь, Z означает -C(R)= или атом азота и Z означает =C(R)- или атом азота.
2
2'
3
3'
2
3
2'
3'
В данном описании каждый из R, R, R и R означает атом водорода, углеводородную группу, которая необязательно может быть замещена, или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена, соответственно, или каждая пара из R и R, и из R и R может быть связана друг с другом с образованием кольца, которое необязательно может быть замещено.
2
2'
3
3'
4
Примеры “углеводородной группы” в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном как R, R, R и R, включают такие же группы, как приведено в качестве примера для “углеводородной группы” в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном как R, и т.п.
2
2'
3
3'
4
Примеры “заместителя” в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символами R, R, R и R, включают такое же число таких же групп, как приведено в качестве заместителя в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.
2
2'
3
3'
1
Примеры “гетероциклической группы” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символами R, R, R и R, включают такие же группы, как приведено в качестве примера для “гетероциклической группы” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.
2
2'
3
3'
4
Примеры “заместителя” в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символами R, R, R и R, включают такое же число таких же групп, как приведено для заместителя в термине “гетероциклическая группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п.
2
2'
3
3'
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
1-6
1-6
Предпочтительные примеры R, R, R и R могут включать, соответственно, атом водорода, Салкил (Салкильная группа необязательно может быть замещена атомом галогена, гидроксильной, карбамоильной, N-Салкилкарбамоильной, N,N-ди-Салкилкарбамоильной, карбоксильной, Салкоксикарбонильной, Салкоксильной, амино, моно- или ди-Салкиламино, Салканоиламиногруппой и т.п.) и т.д.
2
3
2'
3'
“Кольцо” в термине “кольцо", которое необязательно может быть замещено”, образованный каждой парой R и R и R и R при их связывании друг с другом, может быть как гомоциклическим, так и гетероциклическим кольцом.
Примеры “гомоциклического или гетероциклического кольца” включают 1) ароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическое гетероциклическое кольцо, которое, помимо атомов углерода, преимущественно содержит 1-3 гетероатома одного или двух типов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и 2) циклический углеводород (гомоциклическое кольцо), состоящий из атомов углерода.
Примеры “ароматического гетероцикла” включают 5- или 6-членные ароматические гетероциклические кольца, которые, помимо атомов углерода, содержат 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, пиррольное, имидазольное, пиразольное, триазольное, тиофеновое, фурановое, тиазольное, изотиазольное, оксазольное и изооксазольное кольцо) и т.п.
Примеры “неароматического гетероциклического кольца” включают 5-9-членные (предпочтительно 5- или 6-членные) неароматические гетероциклические кольца, которые, помимо атомов углерода, содержат 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, тетрагидропиридиновое,
дигидропиридиновое, тетрагидропиразиновое,
тетрагидропиримидиновое, тетрагидропиридазиновое,
дигидропирановое, дигидропиррольное, дигидротиофеновое,
дигидрофурановое, пиперидиновое, пиперазиновое,
гексагидропиримидиновое, гексагидропиридазиновое,
тетрагидропирановое, морфолиновое, пирролидиновое,
пиразолиновое, имидазолиновое, тиазолиновое, изотиазолиновое,
оксазолиновое, изоксазолиновое, пиразолидиновое,
тетрагидротиофеновое, тетрагидрофурановое, тетрагидротиазольное,
тетрагидроизотиазольное, тетрагидрооксазольное и
тетрагидроизоксазольное кольцо и т.п.) и т.д.
3-10
3-10
5-6
5-6
Примеры “циклической углеводородной группы (гомоциклического кольца)” включают 3-10-членные (предпочтительно 5-9-членные и, более предпочтительно, 5- или 6-членные) циклические углеводороды, и включают бензол, Сциклоалкен (например, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен и т.д.), Сциклоалкан (например, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан и т.д.) и т.п. Циклоалкеном предпочтительно является Сциклоалкен (например, циклопентен, циклогексен и т.п.), и циклоалканом предпочтительно является Сциклоалкан (например, циклопентан, циклогексан и т.п.).
4
Примеры заместителя в термине “кольцо, которое необязательно может быть замещено”, включают такие же группы, как приведено для заместителя, который необязательно может включать “углеводородную группу” в термине “углеводородная группа, которая необязательно может быть замещена”, обозначенном символом R, и т.п. В способных к замещению положениях может содержаться 1-5 (преимущественно 1-3) указанных необязательных заместителей.
-----
1
2
2
3
2
3
В том случае, когда  означает двойную связь, Z означает -C(R)=, и Z означает =C(R)-, примером “кольца”, которое R и R образуют при объединении друг с другом, преимущественно является бензольное кольцо и т.п.
В приведенной выше формуле группа:
предпочтительно представлена формулой:
где значение каждого символа определено выше, и т.п. и среди них более предпочтительными являются группы формулы:
2
3
2-4
а
где значение каждого символа определено выше (более предпочтительно R означает атом водорода, и Х означает Салкилен). В приведенной выше формуле  равен 0, 1 или 2 (преимущественно, 2).
В качестве соединения, представленного формулой (I) в настоящем изобретении предпочтительно применяют, в частности,
4-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он,
1-(4-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он,
1-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тет-рагидропиримидин-2(1Н)-он,
1-(4-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,
1-(1-{3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}пиперазин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,
(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-(2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-оксопропан-2-ол,
1'-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}-1,4'-бипиперидин-2-он,
2-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он и т.п.
Соль соединения, представленного формулой (I) (далее по тексту данного описания в некоторых случаях обозначают как соединение (I)), включает фармацевтически приемлемые соли, например, кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, коричная кислота, фумаровая кислота, фосфоновая кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, сульфаминовая кислота, серная кислота и т.п., соли металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и т.п., и органические соли, такие как соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, N-метилпиперидином, N-метилморфолином и т.п.
Пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое превращается в соединение (I) в результате реакции, которая протекает под воздействием фермента или желудочной кислоты в физиологических условиях в организме, т.е. к соединению, которое превращается в соединение (I) посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.п., или к соединению, которое превращается в соединение (I) посредством гидролиза под воздействием желудочной кислоты. Пролекарство соединения (I) включает соединение, которое получают ацилированием, алкилированием или фосфорилированием аминогруппы соединения (I) (в частности, включает соединение, которое получают эйкозаноилированием, аланилированием, пентиламинокарбонилированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированием, тетрагидрофуранилированием, пирролидилметилированием, пивалоилоксиметилированием или трет-бутилированием аминогруппы соединения (I)), соединение, которое получают ацилированием, алкилированием, фосфорилированием или боратированием гидроксильной группы соединения (I) (в частности, включает соединение, которое получают ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием или диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы соединения (I)) и соединение, которое получают этерифицированием или амидированием карбоксильной группы соединения (I) (в частности, включает соединение, которое получают этилэтерифицированием, фенилэтерифицированием,
карбоксиметилэтерифицированием,
диметиламинометилэтерифицированием,
пивалоилоксиметилэтерифицированием,
этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированием,
фталидилэтерифицированием,
(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицированием,
циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированием или
метиламидированием карбоксильной группы соединения (I). Указанные соединения могут быть получены из соединения (I) известными способами.
Пролекарством соединения (I) может быть также соединение, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в документе “Development of Medicaments”, vol. 7, Molecular Design, p. 163-198, опубликованном HIROKAWASHOTEN в 1990.
3
14
35
125
Соединение (I) может содержать изотопную метку (в частности, Н, C, S, I) и т.п.
Соединение (I) или его соль может быть получено, например, с помощью рассмотренных далее способов. Каждое соединение в следующих схемах реакций может образовывать соль, при условии, что она не ингибирует протекание реакции, и указанная соль включает те соли, которые подобны соли соединения (I).
В частности, соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (II):
1-6
где L означает уходящую группу [например, группу, которая образует свободную кислоту, ее соль (неорганическую соль, органическую соль и т.п.) или ее реакционноспособное производное соединение (например, галогенангидрид, сложный эфир, азид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислот, активный амид, активный сложный эфир, активный тиоэфир и т.п.), такую как атом галогена (например, атом фтора, хлора, брома и иода и т.п.), Салкилсульфонилоксигруппу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена (например, метансульфонилокси-, этансульфонилокси-, трифторметансульфонилоксигруппу и т.п.), арилсульфонилоксигруппу, которая необязательно может включать заместители (например, бензолсульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси-, п-бромбензолсульфонилоксигруппу и т.п.), или гидроксигруппу], и значение других символов приведено выше (в частности, соединение (II), где L означает гидроксигруппу, представляет собой свободную кислоту (II')), с соединением (III), представленным формулой (III):
где М означает атом водорода, щелочной металл (например, литий, натрий, калий, цезий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.) или уходящую группу (например, триметилсилильную группу), и значение других символов приведено выше.
Кроме того, указанный способ осуществляют взаимодействием соединения (III) или его соли со свободной кислотой (II') или ее солью (неорганической солью, органической солью и т.п.) или реакционноспособным производным соединения (например, галогенангидридом, сложным эфиром, азидом, ангидридом кислоты, смешанным ангидридом кислот, активным амидом, активным сложным эфиром, активным тиоэфиром и т.п.). Примеры соли соединения (III) включают кислотно-аддитивные соли с кислотами, которые, как указано, образуют кислотно-аддитивные соли соединения (I).
1-4
1-6
7-11
1-6
1-6
1-6
Неорганической солью, которую используют для соединения (II), является соль щелочного металла (например, соль лития, соль натрия, соль калия, соль цезия и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, соль магния, соль кальция и т.д.) и т.п., и органической солью является, например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль трет-бутилдиметиламина, соль дибензилметиламина, соль бензилдиметиламина, соль N,N-диметиланилина, соль пиридина, соль хинолина и т.п. Кроме того, примеры галогенангидрида кислоты включают хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; примеры сложного эфира включают сложные эфиры с низшими алкилами, такими как метил и этил; смешанные ангидриды кислот включают смешанный ангидрид моно-Салкилкарбоновой кислоты (например, смешанный ангидрид свободной кислоты (II') с монометилкарбоновой кислотой, моноэтилкарбоновой кислотой, моноизопропилкарбоновой кислотой, моноизобутилкарбоновой кислотой, моно-трет-бутилкарбоновой кислотой, монобензилкарбоновой кислотой, моно(п-нитробензил)карбоновой кислотой, моноаллилкарбоновой кислотой и т.п.), смешанный ангидрид алифатической Скарбоновой кислоты (например, смешанный ангидрид свободной кислоты (II') с уксусной кислотой, цианоуксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой, изомасляной кислотой, валериановой кислотой, изовалериановой кислотой, пиваловой кислотой, трифторуксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой, ацетоуксусной кислотой и т.п.), смешанный ангидрид ароматической Скарбоновой кислоты (например, смешанный ангидрид свободной кислоты (II') с бензойной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, п-хлорбензойной кислотой и т.п.), смешанный ангидрид органической сульфоновой кислоты (смешанный ангидрид с метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.) и т.д.; и активный амид включает амид с азотсодержащим гетероциклическим соединением (например, амид свободной кислоты (II') с пиразолом, имидазолом, бензотриазолом и т.п., и указанные азотсодержащие гетероциклические соединения необязательно могут быть замещены Салкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом и т.д.), Салкоксилом (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.), атомом галогена (например, атомом фтора, хлора, брома и т.п.), оксогруппой, тиоксогруппой, Салкилтиогруппой (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.д.) и т.п.) и т.п.
1-6
1-6
1-6
Примеры активного сложного эфира включают п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, цианометиловый эфир, пентахлорфениловый эфир, N-гидроксисукцинимидный эфир, N-гидроксифталимидный эфир, 1-гидроксибензотриазоловый эфир, 6-хлор-1-гидрокси-бензотриазоловый эфир, 1-гидрокси-1Н-2-пиридоновый эфир и т.п. в дополнение к органическому фосфонату (например, диэтоксифосфонату, дифеноксифосфонату и т.д.). Примеры активного тиоэфира включают сложные эфиры с ароматическими гетероциклическими тиолами (например, 2-пиридилтиоэфир, 2-бензотриазолилтиоэфир) (указанные гетероциклы необязательно могут быть замещены Салкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом и т.д.), Салкоксилом (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д.), атомом галогена (например, атомом фтора, хлора, брома и т.п.), Салкилтиогруппой (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.д.) и т.п.).
Указанную реакцию обычно осуществляют в растворителе и, если необходимо, проводят в присутствии основания или конденсирующего агента (например, в присутствии карбодиимидов (DCC, WSC, DIC и т.п.), производных соединений фосфорной кислоты (например, в присутствии диэтилцианофосфата, DPPA, BOP-Cl и т.п.), хлорированного 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM: Kunishima et al., Tetrahedron, 1999, Vol. 55, page 13159) и т.д.
В качестве растворителя обычно используют растворитель, который не препятствует протеканию реакции, и его примеры включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.д.), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир и т.д.), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.д.), карбоновые кислоты (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, трихлоэтилен, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и т.д.), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол и т.д.), амиды (например, формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.д.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфорамид, воду и т.п. Их используют как индивидуально, так и в виде смешанных растворителей.
1-6
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия, соли щелочных металлов с жирными С низшими кислотами, такие как формиат натрия, ацетат натрия и ацетат калия, третичные амины, такие как триэтиламин, три(н-пропил)амин, три(н-бутил)амин, диизопропилэтиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, γ-коллидин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин и N-метилморфолин.
В указанной реакции соединение (III) используют в количестве от 0,5 до 5 эквивалентов, преимущественно, от 0,8 до 2 эквивалентов по отношению к соединению (II).
Температура реакции составляет от -50 до 150°С и, преимущественно, от -20 до 100°С.
Время проведения реакции зависит от типа соединения (II) или (III), типа растворителя и основания, температуры реакции и т.п., однако обычно оно составляет приблизительно от 1 мин до приблизительно 100 час, преимущественно, от 15 мин до 48 час.
Исходные соединения и промежуточные соединения, которые используют в каждой из рассмотренных выше реакций, могут быть получены путем использования или модифицирования известных способов, например, способов, которые описаны далее в примерах или их химических эквивалентов, или же в соответствии со способами по настоящему изобретению.
Полученное указанным образом соединение (I) может быть выделено из реакционной смеси и очищено с помощью известных методов, например, с помощью методов экстракции, концентрирования, нейтрализации, фильтрации, перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии и т.п.
Соль соединения (I) может быть получена в соответствии с известными способами, например, путем добавления неорганической или органической кислоты к соединению (I).
Если соединение (I) имеет оптические изомеры, то как индивидуальные оптические изомеры, так и их смеси входят в объем настоящего изобретения, и, если необходимо, указанные оптические изомеры могут быть выделены с помощью известных методов оптического расщепления или же могут быть синтезированы индивидуально.
Кроме того, соединение (I) или его соль может представлять собой гидрат, и как гидраты, так не гидраты входят в объем настоящего изобретения.
Соединение (I) или его соль по настоящему изобретению является безопасным и малотоксичным (так, оно является превосходным лекарственным средством с точки зрения острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, взаимодействия лекарственных средств, карциногенности и т.п.), ингибирует FХa и обладает антикоагуляционным эффектом; таким образом, соединение (I) полезно для предупреждения (в том числе вторичной профилактики) и лечения различных артериальных и венозных тромбозов у людей и животных, в частности, у млекопитающих (например, у человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, домашнего скота, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и т.п.), например, инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легких или облитерирующего атеросклероза, синдрома эконом-класса, тромбоэмболии в процессе проведения операции и послеоперационной тромбоэмболии, рака и приведенных далее расстройств.
Среди этих расстройств соединение преимущественно применяют для предупреждения и лечения ишемического церебрального инфаркта (в частности, внезапного приступа тромбоэмболии, например, приступа тромбоэмболии, вызванного мерцательной аритмией, и т.п.); и ишемического церебрального инфаркта, вызываемого прогрессированием атеросклероза или активацией системы свертывания крови), тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких, например, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких после операции на суставах, включая полную артропластику тазобедренного сустава (ТНА) или полное восстановление движений в коленном суставе (ТКА); или для вторичной профилактики инфаркта миокарда.
Мозг:
Предупреждение или лечение церебрального инфаркта, ишемического церебрально-васкулярного расстройства, приступов тромбоэмболии, вызываемых мерцательной аритмией, сердечной недостаточности, заболевания клапанов сердца или проведение операции по замене клапанов сердца, предупреждение или лечение острого ишемического кровоизлияния в мозг, острой стадии церебрального тромбоза, сужения сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, болезни Альцгеймера, транзиторной ишемической атаки (TIA), смешанной деменции, церебрально-васкулярной деменции, бессимптомного/множественного церебрального инфаркта, лакунарного инфаркта и т.п., улучшение прогноза болезни или предупреждение повторного церебрального инфаркта, предупреждение или лечение тромбоза после проведения операции внечерепного или внутричерепного артериального шунтирования, комбинированное применение или применение в дополнение к тромболитическому средству против церебрального инфаркта (среди прочих, ишемического церебрально-васкулярного расстройства), комбинационная терапия вместе с антитромбоцитарным лекарственным средством, таким как аспирин, при предупреждении возникновения церебрального инфаркта.
Сердце:
Предупреждение или лечение острого коронарного заболевания, такого как острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда, ишемического коронарного заболевания, нестабильной стенокардии, миокардиопатии, острой сердечной недостаточности, застойной хронической сердечной недостаточности, заболевания клапанов сердца и т.п., улучшение прогноза болезни или предупреждение повторного острого коронарного заболевания, такого как стенокардия, предупреждение или лечение тромбообразования после замены искусственного клапана сердца или пересадки искусственного сердца, предупреждение или лечение реокклюзии сосудов и рестеноза после операции на коронарных сосудах, такой как установка постоянного стента или проведение PTCA (чрескожной транслуминальной коронарной ангиопластики), или атеректомии, предупреждение или лечение реокклюзии сосудов и рестеноза после проведения операции коронарного шунтирования, комбинированное применение или применение в дополнение к тромболитическому средству против острого коронарного заболевания, комбинационная терапия вместе с антитромбоцитарным лекарственным средством, таким как аспирин, при предупреждении возникновения инфаркта миокарда.
Периферические органы:
Предупреждение или лечение тромбоза глубоких вен, хронического облитерирующего заболевания артерий, облитерирующего атеросклероза, нарушения периферического кровообращения, такого как болезнь Бюргера, нарушения периферического кровообращения после отморожения, аневризмы, варикозного расширения сосудов, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, острой почечной недостаточности, хронического заболевания почек (в частности, диабетической нефропатии, хронического нефрита гломерулярного, нефропатии IgA-типа и т.п.), циркулярного диабетического расстройства, боли, нервного расстройства, вызванного диабетом осложнения, такого как диабетическая ретинопатия и т.п., улучшение прогноза болезни или предупреждение повторного тромбоза глубоких вен, предупреждение или лечение тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких после операции на суставах, включая полную артропластику тазобедренного сустава (ТНА) или полное восстановление движений в коленном суставе (ТКА), предупреждение или лечение тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких после ортопедической, пластической хирургической или общей хирургической операции, включая операцию на позвоночнике, предупреждение или лечение тромба после операции шунтирования периферических сосудов или установки искусственных сосудов или фильтра в полую вену, предупреждение или лечение реокклюзии или рестеноза после установки постоянного стента или проведения PTA (чрескожной транслуминальной ангиопластики) или после операции на периферических сосудах, такой как атеректомия, предупреждение или лечение тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких, сопровождающейся острым внутренним заболеванием, комбинированное применение или применение в дополнение к тромболитическому средству против тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легких, комбинированная терапия вместе с антитромбоцитарным лекарственным средством, таким как аспирин, при терапии нарушения периферического кровообращения, такого как облитерирующий атеросклероз.
Другие применения:
Предупреждение или лечение легочной эмболии, острой легочной эмболии, синдрома эконом-класса, тромбоцитопении или активации системы свертывания крови или комплементной активации, вызываемой диализом, тромбоцитопенией при тяжелой операции, тромбоцитопенической пурпурой, синдромом диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (DIC), который развивается у пациента, страдающего от прогрессирования артериосклероза, или метастазов рака, или синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), или панкреатита, или рака, или лейкемии, или тяжелой операции, или сепсиса и т.п., заболеваний различных органов, таких как расстройство функции печени, вызываемой олигемией, или ишемией, или застоем крови, недостаточности различных органов, вызываемой развитием шока или DIC (в частности, легочной недостаточности, печеночной недостаточности, почечной недостаточности, сердечной недостаточности и т.д.), системной красной волчанки, диффузной болезни соединительной ткани, гипертиреоза, послеродового паралича и т.п., подавления отторжения при трансплантации, защиты органов или функционального улучшения при трансплантации, предотвращения свертывания периферической крови при экстракорпоральном кровообращении, при использовании заместительной терапии против развития тромбоцитопении, вызываемой введением гепарина, стимуляции пролежней или залечивания ран, подавления активации ответной реакции избыточного свертывания крови на различную дополнительную гормональную терапию, при использовании заместительной терапии для пациентов, стойких к кумариновым лекарствам, или пациентов, которым противопоказаны кумариновые лекарства, включая варфарин, подавления активации ответной реакции избыточного свертывания на введение препаратов крови или препаратов, содержащих фактор свертывания крови, и т.п.
Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль можно вводить перорально или парентерально, индивидуально или в виде композиции, содержащей фармакологически приемлемый носитель.
Пероральная дозированная форма фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) по настоящему изобретению или его соль, включает таблетку (в том числе таблетку, покрытую сахаром, таблетку с покрытием), пилюлю, гранулу, порошок, капсулу (в том числе мягкую капсулу, микрокапсулу), сироп, эмульсию или суспензию. Парентеральная дозированная форма фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) по настоящему изобретению или его соль, включает инъекцию, вливание, капельное внутривенное вливание и суппозиторий. Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль в сочетании с подходящей основой (в частности, полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной и гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты, эфиром полиглицерина и жирной кислоты) удобно готовить виде формы для пролонгированного высвобождения.
Содержание соединения (I) или его соли в фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от формы композиции и обычно составляет 2-85% масс., предпочтительно 5-7% масс. от общей массы композиции.
Соединение (I) или его соль можно приготовить в виде вышеуказанных дозированных форм известными методами, которые обычно используют в данной области техники (в частности, методами, которые раскрываются в Фармакопее Японии и т.п.). Когда соединение (I) или его соль готовят в виде вышеуказанных дозированных форм, то, в случае необходимости, добавляют соответствующие количества эксципиента, связующего, разрыхлителя, лубриканта, подсластителя, поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства, эмульгатора и т.п., которые обычно применяют в области фармацевтики.
Например, в том случае, когда соединение (I) или его соль готовят в виде таблетки, то добавляют эксципиент, связующее, разрыхлитель, лубрикант и т.п. В том случае, когда соединение (I) или его соль готовят в виде пилюли или гранулы, то добавляют эксципиент, связующее, разрыхлитель и т.п. В том случае, когда соединение (I) или его соль готовят в виде порошка или капсулы, то добавляют эксципиент и т.п. В том случае, когда соединение (I) или его соль готовят в виде сиропа, то добавляют подсластитель и т.п. В том случае, когда соединение (I) или его соль готовят в виде эмульсии или суспензии, то добавляют суспендирующее средство, поверхностно-активное вещество, эмульгатор и т.п.
Эксципиент включает лактозу, белый сахар, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошок солодкового корня, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция, сульфат кальция и т.п.
Связующее включает 5-10 мас.% крахмальную пасту, 10-20 мас.% раствор гуммиарабика или раствор желатина, 1-5 мас.% раствор трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия, глицерин и т.п.
Разрыхлитель включает крахмал, карбонат кальция и т.п.
Лубрикант включает стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, очищенный тальк и т.п.
Подсластитель включает глюкозу, фруктозу, инвертированный сахар, сорбит, ксилит, глицерин, простой сироп и т.п.
Поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный моноэфир жирной кислоты и сорбитана, полиоксилстеарат 40 и т.п.
Суспендирующее средство включает гуммиарабик, альгинат натрия, натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, бентонит и т.п.
Эмульгатор включает гуммиарабик, трагакант, желатин, полисорбат 80 и т.п.
Кроме того, в том случае, когда соединение (I) или его соль готовят в виде вышеуказанных дозированных форм, то в случае необходимости, могут добавляться соответствующие количества красителя, консерванта, отдушки, модификатора лекарственного вещества, стабилизатора, загустителя и т.п., которые обычно применяют в области фармацевтики.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение (I) или его соль, безопасна и малотоксична и может безопасно использоваться. Дневная доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от состояния и массы тела пациента, типа соединения, пути введения и т.п. Например, в том случае, когда композицию назначают перорально взрослому пациенту (масса тела приблизительно 60 кг), страдающему от тромбоза, то дневная доза составляет приблизительно от 1 до 1000 мг, предпочтительно, приблизительно от 3 до 500 мг, более предпочтительно, приблизительно от 10 до 350 мг активного ингредиента (соединения (I) или его соли), которую можно вводить в один прием или разделить на две или три порции.
В том случае, когда соединение (I) или его соль по настоящему изобретению назначают парентерально, то ее обычно вводят в форме раствора (в частности, в виде инъекции). Однократная доза зависит от субъекта, которому ее вводят, органа-мишени, симптома, способа введения и т.п. Например, соединение (I) или его соль обычно вводят внутривенно в виде инъекции в количестве приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 100 мг, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно, приблизительно от 0,01 до приблизительно 20 мг на килограмм массы тела. Инъекция, помимо внутривенной инъекции, включает подкожную инъекцию, внутрикожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, капельную внутривенную инъекцию и т.п. Препарат пролонгированного действия включает средство для проведения лекарственного трансдермального электрофореза. Подобную инъекцию готовят известным способом, т.е. растворением, суспендированием или эмульгированием соединения (I) или его соли по настоящему изобретению в стерильной жидкости на водной или масляной основе. Жидкость для инъекций на водной основе включает физиологический солевой раствор и изотонический раствор, содержащий глюкозу и другое дополнительное средство (в частности, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия и т.д.) и может применяться в сочетании с подходящим солюбилизатором, например, спиртом (в частности, этанолом), полиспиртом (в частности, пропиленгликолем, полиэтиленгликолем) или неионогенным поверхностно-активным веществом (в частности, полисорбатом 80, НСО-50). Жидкость для инъекций на масляной основе включает кунжутное масло, соевое масло и может применяться в сочетании с солюбилизатором, таким как бензилбензоат или бензиловый спирт. Кроме того, может добавляться буферная добавка (в частности, фосфатный буфер, буфер на основе ацетата натрия), обезболивающее средство (в частности, хлорид бензалкония, гидрохлорид прокаина), стабилизатор (в частности, сывороточный альбумин человека, полиэтиленгликоль и т.п.), консервант (в частности, бензиловый спирт, фенол и т.п.) и т.д. Полученную указанным образом инъекцию обычно помещают в ампулу.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно соответствующим образом применять в сочетании с лекарственным средством (далее обозначают как сопутствующее лекарственное средство), таким как тромболитическое средство (в частности, ТРА, урокиназа и т.п.), лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера (в частности, аван, калан и т.п.), лекарственное средство против холестерина (в частности, ингибитор HMG-CoA редуктазы, такой как симвастатин, правастатин и т.п.), лекарственное средство для снижения TG (в частности, клофибрат и т.п.), AII антагонист (в частности, кандесартан силексетил, лозартан и т.п.), антитромбоцитарное лекарственное средство (в частности, клопидогрель, абциксимаб, аспирин и т.п.), антагонист Са (в частности, калслот, амлодипин и т.п.), АСЕ ингибитор (в частности, эналаприл, каптоприл и т.п.), β-блокатор (в частности, метопролол, карведитол и т.п.), лекарственное средство против аритмии (в частности, прокаинамид и т.п.). Сопутствующее лекарственное средство может представлять собой низкомолекулярное соединение, высокомолекулярный белок, полипептид, антитело или вакцину. Способ введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства специально не ограничивается, при условии, что соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство объединяют при введении. Например, подобный способ введения включает (1) введение одного препарата, полученного путем приготовления совместной композиции соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов, полученных путем раздельного приготовления композиции соединения по настоящему изобретению и композиции сопутствующего лекарственного средства, посредством одного и того же способа введения, (3) раздельное введение с небольшим интервалом двух видов препаратов, полученных путем раздельного приготовления композиции соединения по настоящему изобретению и композиции сопутствующего лекарственного средства, посредством одного и того же способа введения, (4) одновременное введение двух видов препаратов, полученных путем раздельного приготовления композиции соединения по настоящему изобретению и композиции сопутствующего лекарственного средства, посредством разных способов введения и (5) раздельное введение с небольшим интервалом двух видов препаратов, полученных путем раздельного приготовления композиции соединения по настоящему изобретению и композиции сопутствующего лекарственного средства, посредством разных способов введения (в частности, введение соединения по настоящему изобретению с последующим введением сопутствующего лекарственного средства или применение обратного порядка введения). Дозу сопутствующего лекарственного средства можно выбрать соответствующим образом на основании клинически применяемой дозы. Кроме того, отношение комбинации соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно выбрать соответствующим образом в зависимости от субъекта, которому назначают препарат, пути введения, заболевания, лечение которого проводят, симптома и их сочетаний. Например, в том случае, когда субъектом, которому вводят препарат, является человек, то можно применять от 0,01 до 100 массовых частей сопутствующего лекарственного средства на 1 массовую часть соединения по настоящему изобретению.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение далее поясняется следующими Примерами, Примерами композиций и Экспериментальными примерами, которые являются всего лишь примерами и не ограничивают настоящее изобретение, так что могут быть внесены различные изменения, которые входят в объем настоящего изобретения.
254
В примерах элюирование в процессе осуществления колоночной хроматографии подтверждают методом ТСХ (тонкослойная хроматография). Для проведения анализа методом ТСХ используют пластинки для ТСХ типа 60F, изготавливаемые компанией Merck, или типа NH, изготавливаемые компанией Fuji Silysia Chemical Ltd., в качестве проявителя используют элюирующий растворитель для проведения колоночной хроматографии, и в качестве способа детектирования используют УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонки используют Kiesel Gel 60 (70-230 меш) или Kiesel Gel 60 (230-400 меш), изготавливаемый компанией Merck. В качестве основного силикагеля для колонки применяют основный силикагель NH-DM1020 (100-200 меш), изготавливаемый компанией Fuji Silysia Chemical Ltd. ЯМР снимают на спектрометре Gemini 200 или Mercurry 300 компании Varian, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего или внешнего стандарта; химические сдвиги приведены по шкале δ, и константы связывания выражают в герцах. ИК снимают на спектрометре FTZR-8200 фирмы Shimadzu. Численное значение, приведенное в скобках для смешанных растворителей, означает соотношение объемов каждого растворителя. Кроме того, % для раствора показывает количество (в граммах) растворенного вещества в 100 мл раствора. Используемые в примерах символы, имеют следующее значение:
с: синглет
д: дублет
т: триплет
кв: квартет
дд: дублет дублетов
м: мультиплет
ушир.: уширенный
ушир.с: уширенный синглет
J: константа взаимодействия
ТГФ: тетрагидрофуран
ДМФА: N,N'-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
CDI: N,N'-карбонилдиимидазол
WSC: водорастворимые карбодиимиды
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
Справочный пример 1
(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионовая кислота
1а) Метил-(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионат
В атмосфере аргона при охлаждении льдом к ТГФ (25 мл) по каплям добавляют 3М раствор этилмагнийбромида в диэтиловом эфире. К полученному раствору по каплям добавляют раствор 6-хлорнафталин-2-тиола (5,0 г) в ТГФ (50 мл) при температуре 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному раствору по каплям добавляют раствор метил-(2R)-оксилан-2-карбоксилата (2,3 мл) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. К реакционной смеси добавляют раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат (3:1) и получают указанное в заголовке соединение (5,9 г, выход 77%) в виде бесцветных игольчатых кристаллов.
3
ЯМР (CDCl) δ: 3,12 (1H, д, J=6,0), 3,35 (1H, дд, J=14,1, 5,7), 3,48 (1H, дд, J=14,1, 4,2), 3,58 (3H, с), 4,43-4,48 (1H, м), 7,39-7,43 (1H, м), 7,49-7,52 (1H, м), 7,66-7,69 (2H, м), 7,76-7,77 (1H, м), 7,83-7,84 (1H, м).
1b) (2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионовая кислота
Водный 8н. раствор гидроксида натрия (6,8 мл) добавляют к суспензии метил-(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионата (5,4 г), полученного в справочном примере 1а), в этаноле (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Этанол отгоняют при пониженном давлении и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Твердое вещество суспендируют в воде (100 мл), доводят рН суспензии до 3 с помощью 1н. раствора хлористоводородной кислоты, осадок отделяют фильтрованием и получают указанное в заголовке соединение (5,0 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
3
ЯМР (CDOD) δ: 3,27 (1H, дд, J=14,1, 6,9), 3,51 (1H, дд, J=14,1, 4,2), 4,33 (1H, дд, J=6,9, 4,2), 7,40-7,43 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,71-7,77 (2H, м), 7,82 (1H, с), 7,86 (1H, с).
Пример 1
1'-{2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}-1,4'-бипиперидин-2-он
WCS (0,19 г) добавляют к смеси (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (0,31 г), 1,4'-пиперидин-2-она (JP 2001-524466 А) (0,18 г) и HOBt (0,15 г) в ДМФА (15 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем разбавляют дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,26 г, выход 54%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,79 (9H, м), 2,41-2,45 (2H, м), 2,68-2,82 (1H, м), 3,14-3,26 (3H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,97-4,01 (1H, м), 4,60-4,68 (1H, м), 4,80-4,84 (1H, м), 4,96-5,04 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,1, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
23
27
2
5
2
2
2
Элементный анализ для CHClNOS·HO·0,2CHCl
Вычислено (%): C, 54,21; H, 5,77; N, 5,45
Найдено (%): C, 54,44; H, 5,56; N, 5,45
Пример 2
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(4-пиперидинил)-2-пирролидинона (JP 08-502511 А) получают указанное в заголовке соединение (0,19 г, выход 41%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,87 (3H, м), 2,01-2,08 (3H, м), 2,39-2,44 (2H, м), 2,66-2,81 (1H, м), 3,13-3,48 (5H, м), 3,75-4,24 (3H, м), 4,61-4,65 (1H, м), 5,02-5,03 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,1, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
25
2
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5HO
Вычислено (%): C, 55,75; H, 5,53; N, 5,91
Найдено (%): C, 55,63; H, 5,74; N, 5,71
Пример 3
1-(1-{3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
3-((6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил)пропионовую кислоту (0,30 г), HOBt (0,23 г) и WSC (0,29 г) растворяют в ДМФА (10 мл), к полученному раствору добавляют 1-(пиперидин-4-ил)-2-пирролидинон (0,17 г) и триэтиламин (0,10 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем разбавляют этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 39%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,80 (4H, м), 1,97-2,07 (2H, м), 2,40 (2H, т, J=4,9), 2,53-2,62 (1H, м), 2,84-2,99 (2H, м), 3,08-3,18 (1H, м), 3,29 (2H, т, J=7,1), 3,47-3,63 (2H, м), 3,88-3,94 (1H, м), 4,11-4,21 (1H, м), 4,61-4,66 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=1,9, 8,9), 7,89-7,97 (4H, м), 8,48 (1H, с).
22
25
2
4
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 58,85; H, 5,61; N, 6,24
Найдено (%): C, 58,89; H, 5,77; N, 6,25
Пример 4
2-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-1-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (JP 09-501439 А) (0,17 г) получают указанное в заголовке соединение (0,19 г, выход 41%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,95 (4H, м), 2,67-2,82 (1H, м), 3,13-3,26 (1H, м), 3,41-3,56 (4H, м), 3,68-3,84 (1H, м), 3,95-4,03 (2H, с), 4,36 (2H, т, J=8,0), 4,62-4,67 (1H, м), 4,96-5,06 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=2,1, 8,9), 7,91-7,97, (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
23
2
6
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5HO
Вычислено (%): C, 52,99; H, 5,08; N, 5,89
Найдено (%): C, 52,91; H, 5,06; N, 5,91
Пример 5
2-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 2-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-1-она (JP 06-038761 А) (0,22 г) получают указанное в заголовке соединение (0,13 г, выход 25%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,68-1,87 (3H, м), 1,88-2,05 (2H, м), 2,77-2,90 (1H, м), 3,22-3,35 (1H, м), 3,44-3,51 (2H, м), 4,05-4,10 (1H, м), 4,33-4,36 (2H, м), 4,52-4,60 (1H, м), 4,68-4,76 (1H, м), 5,00-5,08 (1H, м), 7,46-7,61 (4H, м), 7,86 (1H, д, J=7,4), 7,95-7,98 (4H, м), 8,52 (1H, с).
26
25
2
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·HO
Вычислено (%): C, 58,81; H, 5,12; N, 5,28
Найдено (%): C, 58,74; H, 5,17; N, 5,24
Пример 6
(R,S)-1-(1-{3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из (R,S)-3-((6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил)-2-гидроксипропионовой кислоты (0,31 г) получают указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 32%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,87 (3H, м), 2,01-2,05 (3H, м), 2,39-2,44 (2H, м), 2,70-2,81 (1H, м), 3,13-3,48 (5H, м), 3,75-4,24 (3H, м), 4,59-4,66 (1H, м), 4,98-5,04 (1H, м), 7,6O(1H, дд, J=2,1, 8,7), 7,94-7,98 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
25
2
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·1,5HO·0,4AcOEt
Вычислено (%): C, 53,76; H, 5,96; N, 5,31
Найдено (%): C, 53,88; H, 5,57; N, 4,94
Пример 7
4-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он
7а) Бензил-4-[(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
Раствор бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (7,0 г), 2-аминоэтанола (2,8 г) и уксусной кислоты (2,7 г) в смеси 1,2-дихлорэтан (150 мл)-метанол (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (12,7 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 час. К смеси добавляют 1н. раствор гидроксида натрия, доводят рН водного слоя до 12 и затем органический слой отделяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (9,0 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,21-1,33 (2H, м), 1,86-1,97 (4H, м), 2,58-2,67 (1H, м), 2,78-2,92 (4H, м), 3,63 (2H, т, J=5,2), 4,10 (2H, ушир.), 5,12 (2H, с), 7,29-7,36 (5H, м).
7b) Бензил-4-(3-оксо-4-морфолинил)пиперидин-1-карбоксилат
Бензил-4-[(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (7,5 г), полученный в примере 7а), и триэтиламин (4,1 мл) растворяют в ТГФ (70 л), при охлаждении до 0°С по каплям добавляют хлорацетилхлорид (2,2 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА (60 мл), охлаждают раствор до 0°С и в реакционную смесь добавляют гидрид натрия (60% в масле; 1,2 г). Смесь перемешивают при 0°С в течение одного часа, при комнатной температуре в течение одного часа и при 80°С в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду, раствор подкисляют с помощью 1н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от смеси этилацетат/гексан=2/1 до этилацетата) и получают указанное в заголовке соединение (3,8 г, выход 44%) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,56-1,69 (4H, м), 2,85-2,93 (2H, м), 3,24 (2H, т, J=5,1), 3,87 (2H, т, J=5,1), 4,19 (2H, с), 4,31 (2H, ушир.), 4,60-4,71 (1H, м), 5,13 (2H, с), 7,29-7,37 (5H, м).
7с) 4-(Пиперидин-4-ил)морфолин-3-он
Бензил-4-(3-оксо-4-морфолинил)пиперидин-1-карбоксилат (3,8 г), полученный в примере 7b), растворяют в этаноле (50 мл), добавляют к полученному раствору 10%-ный палладий на угле (содержание воды 50%; 0,38 г) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход количественный) в виде светло-желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,54-169 (5H, м), 2,75 (2H, дт, J=3,0, 11,3), 3,13-3,17 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=5,1), 3,88 (2H, т, J=5,1), 4,19 (2H, с), 4,52-4,63 (1H, м).
7d) 4-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)морфолин-3-он
4-(Пиперидин-4-ил)морфолин-3-он (0,18 г), полученный в примере 7с), (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионовую кислоту (0,31 г) и HOBt (0,23 г) растворяют в ДМФА (10 мл), добавляют к полученной смеси WSC (0,29 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=5/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 42%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,60-1,82 (4H, м), 2,69-2,83 (1H, м), 3,15-3,29 (3H, м), 3,41-3,48 (2H, м), 3,67-3,90 (3H, м), 4,02-4,05 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,62-4,80 (2H, м), 5,02 (1H, м), 7,58-7,61 (1H, м), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
25
2
6
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 53,93; H, 5,35; N, 5,72
Найдено (%): C, 53,82; H, 5,22; N, 5,52
Пример 8
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он
8а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-2-он
К раствору 4-бензилпиперазин-1-амина (3,0 г) в ДМФА (70 мл) по каплям добавляют 5-бромвалерил (3,1 г) при температуре 0°С и смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют гидрид натрия (60% в масле; 1,3 г) и смесь перемешивают при 0°С 10 мин, при комнатной температуре в течение 30 мин и при 80°С в течение 15 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент этилацетат/гексан=1/4) и получают указанное в заголовке соединение (3,0 г, выход 70%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,67-1,81 (4H, м), 2,37 (2H, т, J=6,6), 2,53 (4H, ушир.), 2,74 (2H, т, J=4,9), 3,18 (2H, ушир.), 3,37 (2H, т, J=6,0), 3,52 (2H, с), 7,23-7,35 (5H, м).
8b) 1-(Пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он
К раствору 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-2-она (1,0 г), полученного в примере 8а), в метаноле (15 мл) добавляют 20%-ный гидроксид палладия на угле (содержание воды 50%; 0,20 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,65 г, выход 97%) в виде желтого твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,65-1,85 (4H, м), 2,33-2,39 (2H, м), 2,66-3,81 (10H, м).
8с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он
1-(Пиперазин-1-ил)пиперидин-2-он (0,44 г), полученный в примере 8b), (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионовую кислоту (0,76 г), HOBt (0,37 г) и триэтиламин (0,34 мл) растворяют в ДМФА (10 мл), добавляют к полученной смеси WSC (0,46 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1), перекристаллизовывают из этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (0,32 г, выход 28%) в виде бесцветного порошка. Т.пл. 198°С.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,67-1,75 (2H, м), 1,79-2,05 (2H, м), 2,36 (2H, т, J=6,4), 3,16-3,80 (13H, м), 4,99 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=1,7, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
26
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 55,05; H, 5,46; N, 8,75
Найдено (%): C, 54,78; H, 5,45; N, 8,81
Пример 9
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)азепан-2-он
9а) Бензил-4-(2-оксоазепан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору бензил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,7 г) и триэтиламина (1,1 мл) в ТГФ (40 мл) по каплям добавляют 5-бромгексаноилхлорид (1,1 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА (40 мл), охлаждают до 0°С и к полученной смеси добавляют гидрид натрия (60% в масле; 0,60 г); смесь перемешивают при 0°С в течение одного часа, при комнатной температуре в течение одного часа и при 80°С в течение 15 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой, подкисляют 1н. раствором хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от смеси этилацетат/гексан=2/1 до 5/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 10%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,69 (10H, м), 2,52-2,55 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,20-3,24 (2H, м), 4,25 (2H, ушир.), 4,63-4,72 (1H, м), 5,13 (2H, с), 7,26-7,37 (5H, м).
9b) 1-(Пиперидин-4-ил)азепан-2-он
К раствору бензил-4-(2-оксоазепан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г), полученного в примере 9а), в этаноле (10 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (содержание воды 50%; 0,03 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход количественный) в виде коричневого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,46-1,69 (11H, м), 2,52-2,56 (2H, м), 2,71 (2H, дт, J=2,9, 11,9), 3,09-3,13 (2H, м), 3,28-3,31 (2H, м), 4,53-4,63 (1H, м).
9с) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)азепан-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперидин-4-ил)азепан-2-она (0,15 г), полученного в примере 9b, синтезируют указанное в заголовке соединение (0,10 г, выход 27%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,50-1,71 (10H, м), 2,55-2,57 (2H, м), 2,67-2,81 (1H, м), 3,12-3,24 (3H, м), 3,39-3,46 (2H, м), 3,71-3,87 (1H, м), 3,95-4,00 (1H, м), 4,58-4,66 (1H, м), 4,75-4,83 (1H, м), 5,02 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,3, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
24
29
2
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 58,47; H, 5,93; N, 5,68
Найдено (%): C, 58,24; H, 5,75; N, 5,56
Пример 10
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперидин-4-ил)-2-имидазолидинона (JP 57-081483 А) (0,17 г) получают указанное в заголовке соединение (0,22 г, выход 46%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,64 (2H, м), 1,77-1,85 (2H, м), 2,66-2,77 (1H, м), 3,11-3,24 (1H, м), 3,37-3,45 (6H, м), 3,75-3,88 (1H, м), 3,97-4,02 (2H, м), 4,40 (1H, с), 4,61-4,66 (1H, м), 4,98-5,03 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,3, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
24
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 54,13; H, 5,19; N, 9,02
Найдено (%): C, 54,06; H, 5,16; N, 8,95
Пример 11
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионовую кислоту (47,2 г), 1-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он (JP 2002-533451 A) (25,0 г) и HOBt (23,0 г) растворяют в ДМФА (450 мл), добавляют к полученной смеси WSC (28,8 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход 15%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,57-1,78 (4H, м), 1,90-1,93 (2H, м), 2,70-2,76 (1H, м), 3,11-3,20 (3H, м), 3,27-3,30 (2H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,78-3,90 (1H, м), 3,94-3,99 (1H, м), 4,56-4,66 (3H, м), 4,97-5,03 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=1,8, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
26
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 55,05; H, 5,46; N, 8,75
Найдено (%): C, 54,96; H, 5,57; N, 8,80
Кристалл А
Полученное выше бесцветное аморфное вещество растворяют в теплом этилацетате и кристаллизуют, получая кристалл А в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 173°С.
Кристалл В
Полученное выше бесцветное аморфное вещество растворяют в теплом метаноле, концентрируют, для удаления приблизительно половины растворителя, и кристаллизуют, получая кристалл В в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 185°С.
Пример 12
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2-он
12а) Бензил-4-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
По методике, аналогично приведенной в примере 7а), из трет-бутил(2-аминоэтил)карбамата (8,5 г) получают указанное в заголовке соединение (20 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,23-1,37 (3H, м), 1,44 (9H, с), 1,83-1,87 1 (2H, м), 2,59-2,66 (1H, м), 2,75 (2H, т, J=5,9), 2,85-2,93 (2H, м), 3,17-3,23 (2H, м), 4,08-4,11 (2H, м), 4,89 (1H, ушир.), 5,12 (2H, с), 7,30-7,36 (5H, м).
12b) трет-Бутил-4-{1-[бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопиперазин-1-карбоксилат
По методике, аналогично приведенной в примере 7b), из бензил-4-({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилата (10 г), полученного в примере 12а), синтезируют указанное в заголовке соединение (4,7 г, выход 43%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,53-1,68 (4H, м), 2,88 (2H, м), 3,22 (2H, т, J=5,3), 3,59 (2H, т, J=5,3), 4,09 (2H, м), 4,30 (2H, ушир.), 4,63-4,68 (1H, м), 5,13 (2H, с), 7,35-7,37 (5H, м).
12с) Бензил-4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил-4-{1-[бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (0,42 г), полученный в примере 12b), растворяют в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют толуол и вновь концентрируют смесь при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (15 мл) и добавляют формалин (37%; 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,53 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,38 г, выход количественный) в виде светло-желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,62 (4H, ушир.), 2,32 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=5,4), 2,88 (2H, м), 3,12 (2H, с), 3,22 (2H, т, J=5,4), 4,30 (2H, ушир.), 4,59-4,70 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,34-7,37 (5H, м).
12d) 4-Метил-1-(пиперидин-4-ил)пиперазин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 7с), из бензил-4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,33 г), полученного в примере 12с), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 43%) в виде светло-желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,56-1,66 (5H, м), 2,32 (3H, с), 2,61-2,64 (2H, м), 2,69-2,78 (2H, м), 3,12-3,16 (4H, м), 3,28 (2H, т, J=5,4), 4,51-4,61 (1H, м).
12е) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 4-метил-1-(пиперидин-4-ил)пиперазин-2-она (0,20 г), полученного в примере 12d), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,24 г, выход 49%) в виде светло-желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,64-1,79 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,62-2,77 (3H, м), 3,14 (2H, с), 3,19-3,27 (3H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,70-3,84 (1H, м), 3,98-4,02 (1H, м), 4,62-4,74 (2H, м), 5,01 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=1,8, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
23
28
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 54,92; H, 5,81; N, 8,35
Найдено (%): C, 54,71; H, 5,81; N, 8,38
Пример 13
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-метилимидазолидин-2-он
13а) Бензил-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Гидрид натрия (80 мг) добавляют к раствору бензил-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (ЕР 0000485) (0,30 г) в ДМФА (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют метилиодид (0,15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,32 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,51-1,71 (4H, м), 2,78 (3H, с), 2,82-2,90 (2H, м), 3,20-3,31 (4H, м), 3,86-3,94 (1H, м), 4,27 (2H, ушир.), 5,12 (2H, с), 7,34-7,37 (5H, м).
13b) 1-Метил-3-(пиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 7с), из бензил-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,32 г), полученного в примере 13а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,18 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,48-1,71 (5H, м), 2,66-2,74 (2H, м), 2,78 (3H, м), 3,10-3,14 (2H, м), 3,24-3,29 (4H, м), 3,77-3,85 (1H, м).
13с) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-метилимидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-метил-3-(пиперидин-4-ил)имидазолидин-2-она (0,18 г), полученного в примере 13b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,22 г, выход 46%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,54-1,86 (4H, м), 2,66-2,74 (1H, м), 2,79 (3H, с), 3,11-3,33 (5H, м), 3,39-3,47 (2H, м), 3,72-3,85 (1H, м), 3,95-4,01 (2H, м), 4,60-4,64 (1H, м), 4,98-5,04 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=1,7, 8,7), 7,94-8,02 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
26
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·НО
Вычислено (%): C, 53,06; H, 5,67; N, 8,44
Найдено (%): C, 53,14; H, 5,91; N, 8,62
Пример 14
1-Бензил-3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-бензил-3-(пиперидин-4-ил)имидазолидин-2-она (0,26 г) (ЕР 0000485), получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 41%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,54-1,86 (4H, м), 2,66-2,79 (1H, м), 3,20-3,24 (5H, м), 3,40-3,44 (2H, м), 3,72-3,84 (1H, м), 3,96-4,16 (2H, м), 4,38 (2H, с), 4,62-4,65 (1H, м), 5,02-5,03 (1H, м), 7,28-7,34 (5H, м), 7,59 (1H, дд, J=1,8, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
28
30
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 59,51; H, 5,53; N, 7,44
Найдено (%): C, 59,68; H, 5,80; N, 7,46
Пример 15
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-4-ил)пирролидин-2-он
15а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8а), из 4-бромбутаноилхлорида (11,7 г), получают указанное в заголовке соединение (5,10 г, выход 31%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,95-2,05 (2H, м), 2,34 (2H, т, J=8,6), 2,61-2,64 (4H, м), 2,94-2,97 (4H, м), 3,45 (2H, т, J=7,0) 3,53 (2H, с), 7,25-7,32 (5H, м).
15b) 1-(Пиперазин-1-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)пирролидин-2-она (5,1 г), полученного в примере 15а), синтезируют указанное в заголовке соединение (3,2 г, выход 95%) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,00-2,07 (4H, м), 2,33-2,37 (2H, м), 2,93-2,99 (6H, м), 3,45-3,49 (2H, м).
15с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-4-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-она (0,34 г), полученного в примере 15b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,28 г, выход 30%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,99-2,09 (2H, м), 2,36 (2H, т, J=8,4), 3,04-3,14 (4H, м), 3,39-3,50 (4H, м), 3,64-3,85 (5H, м), 4,98-5,03 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=1,9, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
24
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 54,13; H, 5,19; N, 9,02
Найдено (%): C, 54,07; H, 5,21; N, 9,09
Пример 16
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он
16а) Бензил-4-({[(2,2-диметоксиэтил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
Диметилацеталь 2-аминоацетальдегида (0,36 г) добавляют к раствору бензил-4-изоцианатопиперидин-1-карбоксилата (0,88 г) в ацетонитриле (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют 0,01н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,29 (2H, м), 1,91-1,96 (2H, м), 2,90-2,99 (2H, м), 3,30 (2H, т, J=5,7), 3,40 (6H, с), 3,72-3,79 (1H, м), 4,09 (2H, м), 4,35 (1H, т, J=5,1), 4,57-4,61 (2H, м), 5,12 (2H, с), 7,31-7,36 (5H, м).
16b) Бензил-4-{2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Бензил-4-({[(2,2-диметоксиэтил)амино]карбонил}амино)пиперидин-1-карбоксилат (0,37 г), полученный в примере 16а), растворяют в воде (5 мл) и метаноле (10 мл) и к полученному раствору добавляют 1н. раствор хлористоводородной кислоты (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,27 г, выход 90%) в виде бесцветного твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,63 (2H, м), 1,92-1,96 (2H, м), 2,88-2,96 (2H, м), 4,09-4,22 (1H, м), 4,34 (2H, ушир.), 5,14 (2H, с), 6,19 (1H, т, J=2,4), 6,30 (1H, т, J=2,6), 7,26-7,38 (5H, м), 9,66 (1H, ушир.).
16с) 1-(Пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 7с), из бензил-4-{2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,26 г), полученного в примере 16b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход количественный) в виде бесцветного твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,03-2,07 (2H, м), 2,32-2,46 (4H, м), 2,97-3,07 (2H, м), 3,53-3,57 (2H, м), 4,09-4,17 (1H, м), 6,31 (1H, д, J=3,0), 6,37 (1H, д, J=2,6).
16d) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она (0,14 г), полученного в примере 16с), синтезируют указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 10%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,78 (2H, м), 2,05-2,34 (4H, м), 2,69-2,85 (1H, м), 3,16-3,30 (1H, м), 3,42-3,56 (2H, м), 4,09-4,14 (1H, м), 4,20-4,28 (1H, м), 4,63-4,70 (1H, м), 5,00-5,06 (1H, м), 6,22 (1H, дд, J=3,0, 12,4), 6,29-6,30 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=1,9, 8,7), 7,95-7,98 (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
22
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 53,33; H, 4,90; N, 8,88
Найдено (%): C, 53,56; H, 4,97; N, 8,62
Пример 17
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-дигидро-2Н-бензоимидазол-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензоимидазол-2-она (0,22 г), получают указанное в заголовке соединение (0,29 г, выход 55%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,93-2,02 (2H, м), 2,38-2,55 (2H, м), 2,76-2,85 (1H, м), 3,21-3,30 (1H, м), 3,48-3,57 (2H, м), 3,87-3,97 (1H, м), 4,11-4,18 (1H, м), 4,55-4,56 (1H, м), 4,75-4,79 (1H, м), 5,10-5,11 (1H, м), 7,05-7,15 (4H, м), 7,58-7,61 (1H, м), 7,95-7,98 (4H, м), 8,53 (1H, с), 8,80-8,84 (1H, м).
25
24
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 57,41; H, 4,82; N, 8,03
Найдено (%): C, 57,70; H, 5,04; N, 7,69
Пример 18
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидро-2Н-бензоимидазол-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из гидрохлорида 3-метил-1-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензоимидазол-2-она (WO 9638471) (0,27 г) и триэтиламина (0,10 г), получают указанное в заголовке соединение (95 мг, выход 18%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,89-2,00 (2H, м), 2,32-2,52 (2H, м), 2,76-2,89 (1H, м), 3,21-3,34 (1H, м), 3,42 (3H, с), 3,45-3,55 (2H, м), 3,80-3,88 (1H, м), 4,09-4,16 (1H, м), 4,55-4,64 (1H, м), 4,74-4,77 (1H, м), 5,05-5,10 (1H, м), 6,99-7,12 (4H, м), 7,60 (1H, дд, J=1,9, 8,7), 7,95-7,98 (4H, м), 8,53 (1H, с).
26
26
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 58,15; H, 5,07; N, 7,82
Найдено (%): C, 58,21; H, 5,20; N, 7,60
Пример 19
(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-[4-(1,1-диоксидоизотиозолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол
19а) 1-Бензил-4-(1,1-диоксидоизотиозолин-2-ил)пиперидин
По методике, аналогично приведенной в примере 8а), из 3-хлорпропилсульфонилхлорида (3,5 мл) и 4-амино-1-бензилпиперидина (5,0 г), получают указанное в заголовке соединение (4,90 г, выход 63%) в виде желтого твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,75-1,88 (4H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,28-2,38 (2H, м), 2,91-2,95 (2H, м), 3,13 (2H, т, J=7,6), 3,28 (2H, т, J=6,6), 3,42-3,49 (1H, м), 3,49 (2H, с), 7,25-7,34 (5H, м).
19b) 4-(1,1-Диоксидоизотиозолин-2-ил)пиперидин
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-бензил-4-(1,1-диоксидоизотиозолин-2-ил)пиперидина (4,90 г), полученного в примере 19а), синтезируют указанное в заголовке соединение (3,45 г, выход количественный) в виде бесцветного твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,59-1,92 (6H, м), 2,28-2,39 (2H, м), 2,70 (2H, дт, J=2,3, 12,1), 3,11-3,16 (3H, м), 3,30 (2H, т, J=6,8), 3,49-3,60 (1H, м).
19с) (2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-[4-(1,1-диоксидоизотиозолин-2-ил)пиперидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 4-(1,1-диоксидоизотиозолин-2-ил)пиперидина (0,23 г), полученного в примере 19b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,28 г, выход 51%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,63-1,84 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,32-2,42 (2H, м), 2,72-2,94 (1H, м), 3,14-3,30 (5H, м), 3,40-3,46 (2H, м), 3,64-3,81 (2H, м), 3,93-4,02 (1H, м), 4,46-4,58 (1H, м), 4,97-5,02 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=2,1, 8,9), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
25
2
6
2
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 50,34; H, 5,03; N, 5,59
Найдено (%): C, 50,02; H, 5,04; N, 5,42
Пример 20
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-метил-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (JP 2002-533451 А) (75 мг) получают указанное в заголовке соединение (60 мг, выход 32%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,84 (4H, м), 1,93-1,96 (2H, м), 2,65-2,79 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,09-3,25 (5H, м), 3,38-3,46 (2H, м), 3,75-3,86 (1H, м), 3,92-3,97 (1H, м), 4,57-4,68 (2H, м), 4,96-5,05 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,2, 8,6), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
23
28
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,6НО
Вычислено (%): C, 54,72; H, 5,83; N, 8,32
Найдено (%): C, 54,61; H, 5,82; N, 8,19
Пример 21
3-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 3-(пиперидин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-она (JP 2002-533451 А) (0,37 г) получают указанное в заголовке соединение (0,39 г, выход 41%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,65-2,08 (6H, м), 2,66-2,80 (1H, м), 3,17-3,25 (3H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,68-3,84 (1H, м), 4,00-4,04 (1H, м), 4,25 (2H, т, J=5,2), 4,38-4,45 (1H, м), 4,62-4,70 (1H, м), 4,95-5,05 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=2,1, 8,7), 7,94-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
25
2
6
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 53,93; H, 5,35; N, 5,72
Найдено (%): C, 54,23; H, 5,36; N, 5,50
Пример 22
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3-метилпирролидин-2-он
22а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-метилпирролидин-2-он
Смесь 3-метилдигидрофуран-2(3Н)-она (2,0 г), тионилхлорида (1,5 мл) и хлорида цинка (10 мг) перемешивают температуре 0°С в течение 15 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 4-бензилпиперазин-1-амина (3,8 г) в ТГФ (50 мл) при 0°С в течение 2 час. К смеси добавляют гидрид натрия (60% в масле; 2,4 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Добавляют лед и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент этилацетат/гексан=1/5) и получают указанное в заголовке соединение (2,0 г, выход 37%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,18 (3H, д, J=7,2), 1,48-1,63 (1H, м), 2,12-2,29 (1H, м), 2,28-2,49 (1H, м), 2,62 (4H, дд), 2,84-3,08 (4H, м), 3,26-3,47 (2H, м), 3,48-3,64 (2H, м), 7,20-7,40 (5H, м).
22b) 3-Метил-1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метилпирролидин-2-она (2,0 г), полученного в примере 22а), синтезируют указанное в заголовке соединение (1,22 г, выход 91%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,19 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,51-1,68 (1H, м), 1,76-1,93 (1H, м), 2,14-2,29 (1H, м), 2,32-2,48 (1H, м), 2,88-3,08 (8H, м), 3,31-3,48 (2H, м).
22с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3-метилпирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 3-метил-1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-она (0,18 г), полученного в примере 22b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 52%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,19 (3H, д, J=7,0), 1,58-1,71 (1H, м), 2,15-2,33 (1H, м), 2,33-2,51 (1H, м), 3,00-3,20 (4H, м), 3,31-3,49 (4H, м), 3,58-3,73 (3H, м), 3,72-3,88 (2H, м), 4,92-5,10 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,9, 2,1), 7,94-8,00 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
26
3
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 54,04; H, 5,57; N, 8,59
Найдено (%): C, 54,30; H, 5,63; N, 8,37
Пример 23
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-5-метилпирролидин-2-он
23а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-5-метилпирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 22а), из 5-метилдигидрофуран-2(3Н)-она (1,6 г) получают указанное в заголовке соединение (2,7 г, выход 70%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,23 (3H, д, J=6,2), 1,45-1,63 (1H, м), 2,01-2,38 (3H, м), 2,48 (4H, с), 3,26 (4H, с), 3,51 (2H, с), 3,56-3,70 (1H, м), 7,18-7,40 (5H, м).
23b) 5-Метил-1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-5-метилпирролидин-2-она (2,7 г), полученного в примере 23а), синтезируют указанное в заголовке соединение (1,8 г, выход 99%) в виде серого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,22-1,28 (3H, м), 1,48-1,62 (2H, м), 2,06-2,40 (3H, м), 2,89 (4H, т, J=5,1), 3,12-3,32 (4H, м), 3,57-3,68 (1H, м).
23с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-5-метилпирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 5-метил-1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-она (0,18 г), полученного в примере 23b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 42%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,26 (3H, д, J=6,2), 1,48-1,68 (1H, м), 2,07-2,43 (3H, м), 3,18-3,73 (11H, м), 3,78 (1H, д, J=6,8), 4,91-5,07 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,7, 2,1), 7,87-8,00 (4H, м), 8,51 (1H, с).
22
26
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 55,05; H, 5,46; N, 8,75
Найдено (%): C, 54,96; H, 5,48; N, 8,68
Пример 24
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3,3-диметилпирролидин-2-он
24а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3,3-диметилпирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 22а), из 3,3-диметилдигидрофуран-2(3Н)-она (Tetrahedron Lett., 1966, 22, 285) (2,3 г) получают указанное в заголовке соединение (0,68 г, выход 12%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,07-1,26 (6H, м), 1,75-1,98 (2H, м), 2,49-2,68 (4H, м), 2,78-3,06 (4H, м), 3,29-4,32 (4H, м), 7,20-7,37 (5H, м).
24b) 3,3-Диметил-1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3,3-диметилпирролидин-2-она (0,68 г), полученного в примере 24а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,48 г, выход количественный) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,09-1,26 (6H, м), 1,66-1,99 (3H, м), 2,75-3,05 (8H, м), 3,32-4,31 (2H, м).
24с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3,3-диметилпирролидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 3,3-диметил-1-(пиперазин-1-ил)пирролидин-2-она (0,20 г), полученного в примере 24b), синтезируют указанное в заголовке соединение (65 мг, выход 13%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,13 (6H, с), 1,85 (2H, т, J=6,8), 2,98-3,23 (4H, м), 3,26-3,48 (4H, м), 3,55-3,72 (3H, м), 3,73-3,88 (2H, м), 4,90-5,07 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,9, 2,1), 7,90-8,04 (4H, м), 8,51 (1H, с).
23
28
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 55,92; H, 5,71; N, 8,51
Найдено (%): C, 55,75; H, 5,67; N, 8,22
Пример 25
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
25а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
Раствор трет-бутил(3-оксопропил)карбамата (4,2 г) и 4-бензилпиперазин-1-амина (4,6 г) в метаноле (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 час и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (60 мл), добавляют уксусную кислоту (4,1 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (3,2 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подщелачивают 1н. раствором гидроксида натрия и карбоната калия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате (10 мл), затем при температуре 0°С медленно добавляют 4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Осадок отделяют фильтрованием, сушат и суспендируют в ацетонитриле (200 мл). К суспензии добавляют DBU (14,6 г) и CDI (7,8 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент этилацетат), перекристаллизовывают из диэтилового эфира и получают указанное в заголовке соединение (3,1 г, выход 46%) в виде белых кристаллов.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,92-1,98 (2H, м), 2,55 (4H, ушир.), 3,10-3,20 (6H, м), 3,40 (2H, т, J=6,1), 3,52 (2H, с), 4,48 (1H, ушир.), 7,22-7,34 (5H, м).
25b) 1-(Пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
К раствору 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она, полученного в примере 25а) (0,82 г), добавляют 20%-ный гидроксид палладия на угле (содержание воды 50%; 0,20 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 час в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход количественный) в виде бесцветных кристаллов.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,65 (2H, ушир.), 1,91-1,99 (2H, м), 2,92-3,22 (9H, м), 3,41 (2H, т, J=5,8), 4,51 (1H, ушир.).
25с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
1-(Пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он, полученный в примере 25b) (0,55 г), (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)тио]-2-гидроксипропионовую кислоту (0,94 г) и HOBt (0,46 г) растворяют в ДМФА (20 мл), добавляют к полученной смеси WSC и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток промывают водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=5/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол и получают указанное в заголовке соединение (0,88 г, выход 61%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,93-2,01 (2H, м), 3,18-3,23 (4H, м), 3,41-3,49 (10H, м), 3,91 (1H, д, J=6,8), 4,55 (1H, ушир.), 4,96-5,02 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,7, 1,9), 7,93-7,97 (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
25
4
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 52,44; H, 5,24; N, 11,65
Найдено (%): C, 52,31; H, 5,30; N, 11,40
Пример 26
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)имидазолидин-2-он
26а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 25а), из трет-бутил(2-оксоэтил)карбамата (1,1 г) получают указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 80%) в виде светло-коричневого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,62 (4H, с), 2,86-3,01 (4H, м), 3,29-3,43 (2H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,53 (2H, с), 4,48 (1H, с), 7,19-7,38 (5H, м).
26b) 1-(Пиперазин-1-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)имидазолидин-2-она (1,3 г), полученного в примере 25а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,85 г, выход количественный) в виде серого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,82-2,95 (4H, м), 2,95-3,08 (4H, м), 3,30-3,56 (5H, м), 4,80 (1H, с).
26с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперазин-1-ил)имидазолидин-2-она (0,51 г), полученного в примере 26b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,37 г, выход 27%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,22-2,36 (1H, м), 2,87-3,10 (4H, м), 3,30-3,92 (11H, м), 4,99 (1H, дд, J=6,7, 4,4), 7,59 (1H, дд, J=8,9, 2,1), 7,87-8,07 (4H, м), 8,51 (1H, с).
20
23
4
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 51,44; H, 4,96; N, 12,00
Найдено (%): C, 51,55; H, 4,92; N, 11,90
Пример 27
3-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2-он
27а) 3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 25а), из гидроксиацетальдегида (0,42 г) получают указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 88%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,63 (4H, д, J=4,1), 2,93-3,06 (4H, м), 3,53 (2H, с), 3,58-3,72 (2H, м), 4,27-4,38 (2H, м), 7,19-7,39 (5H, м).
27b) 3-(Пиперазин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (1,6 г), полученного в примере 27а), синтезируют указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,91-3,04 (8H, м), 3,30-3,45 (1H, м), 3,60-3,69 (2H, м), 4,28-4,38 (2H, м).
27с) 3-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 3-(пиперазин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (0,34 г), полученного в примере 27b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 60%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 3,01-3,18 (4H, м), 3,39-3,48 (2H, м), 3,59-3,89 (7H, м), 4,29-4,42 (2H, м), 4,93-5,08 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 2,1), 7,87-8,00 (4H, м), 8,51 (1H, с).
20
22
3
6
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 51,34; H, 4,74; N, 8,98
Найдено (%): C, 51,31; H, 4,78; N, 8,90
Пример 28
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3-метилимидазолидин-2-он
28а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-метилимидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 13а), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)имидазолидин-2-она (0,39 г), полученного в примере 26а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 41%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,52-2,66 (4H, м), 2,76 (3H, с), 2,92-3,03 (4H, м), 3,17-3,30 (2H, м), 3,31-3,41 (2H, м), 3,53 (2H, с), 7,23-7,38 (5H, м).
28b) 1-Метил-3-(пиперазин-1-ил)имидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метилимидазолидин-2-она (0,17 г), полученного в примере 28а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход количественный) в виде серого твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,56-2,65 (1H, м), 2,77 (3H, с), 2,99 (8H, с), 3,18-3,31 (2H, м), 3,33-3,43 (2H, м).
28с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3-метилимидазолидин-2-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-метил-3-(пиперазин-1-ил)имидазолидин-2-она (0,11 г), полученного в примере 28b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 46%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 2,77 (3H, с), 2,91-3,17 (4H, м), 3,19-3,49 (6H, м), 3,53-3,87 (5H, м), 4,99 (1H, дд, J=7,1, 3,5), 7,58 (1H, дд, J=8,9, 2,1), 7,85-8,04 (4H, м), 8,51 (1H, с).
21
25
4
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,2НО
Вычислено (%): C, 52,05; H, 5,28; N, 11,56
Найдено (%): C, 52,18; H, 5,44; N, 11,29
Пример 29
2-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиридазин-3(2Н)-он
29а) трет-Бутил-2-{1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-оксотетрагидропиридазин-1(2Н)-карбоксилат
По методике, аналогично приведенной в примере 8а), из бензил-4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразино]пиперидин-1-карбоксилата (JP 2004-099618 А) (1,1 г) и 4-бромбутирилхлорида (0,35 г) получают указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход количественный) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,54-2,51 (8H, м), 2,75-3,04 (3H, м), 4,09-4,54 (4H, м), 5,06-5,18 (2H, м), 7,28-7,44 (5H, м).
29b) 2-(Пиперидин-4-ил)тетрагидропиридазин-3(2Н)-он
трет-Бутил-2-{1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-3-оксо-тетрагидропиридазин-1(2Н)-карбоксилат (0,84 г), полученный в примере 29а), растворяют в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток подщелачивают водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (10 мл), добавляют 10% палладия на угле (0,1 г) и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 15 час. Катализатор удаляют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (0,40 г, выход количественный) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,53-2,56 (13H, м), 2,57-2,78 (1H, м), 2,89-3,25 (2H, м), 4,18-4,50 (1H, м).
29с) 2-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиридазин-3(2Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 2-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиридазин-3(2Н)-она (0,37 г), полученного в примере 29b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 9%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,63-2,07 (6H, м), 2,42-3,24 (6H, м), 3,26-4,04 (5H, м), 4,50-4,76 (2H, м), 5,01 (1H, с), 7,59 (1H, дд, J=8,8, 2,0), 7,86-8,05 (4H, м), 8,52 (1H, д, J=3,0).
22
26
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 55,05; H, 5,46; N, 8,75
Найдено (%): C, 54,91; H, 5,28; N, 8,45
Пример 30
1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он
30а) 1-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он
Раствор бис(триметилсилил)амида лития (1М раствор в ТГФ; 1,5 мл) добавляют при 0°С к раствору 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,27 г), полученного в примере 25а), в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К полученной смеси добавляют метилиодид (0,09 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, выход количественный) в виде коричневого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,83-2,05 (3H, м), 2,52 (4H, с), 2,90 (2H, с), 3,04-3,23 (4H, м), 3,33-3,46 (3H, м), 3,51 (3H, с), 7,21-7,40 (5H, м).
30b) 1-Метил-3-(пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 8b), из 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,29 г), полученного в примере 30а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход количественный) в виде светло-коричневого твердого вещества.
3
,
ЯМР (CDCl) δ: 1,87-2,05 (2H, м), 2,16-2,32 (2H, м), 2,53 (1H, с), 2,90 (6H, с), 3,06-3,23 (4H, м)3,33-3,46 (3H, м).
30с) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперазин-1-ил)-3-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-метил-3-(пиперазин-1-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,20 г), полученного в примере 30b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,28 г, выход 56%) в виде желтого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,89-2,05 (3H, м), 2,89 (3H, с), 3,09-3,23 (5H, м), 3,30-3,51 (7H, м), 3,83 (2H, д, J=6,8), 4,88-5,06 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=8,9, 2,1), 7,88-8,02 (4H, м), 8,51 (1H, д, J=0,8).
22
27
4
5
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 52,43; H, 5,60; N, 11,12
Найдено (%): C, 52,78; H, 5,86; N, 11,04
Пример 31
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-4-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он
31а) Бензил-4-(4-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор бензил-4-изоцианатопиперидин-1-карбоксилата (0,26 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют к раствору гидробромида 4-бромбутан-2-амина (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1985, 2201) (0,17 г) и триэтиламина (0,10 г) в ацетонитриле (10 мл) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К полученной смеси добавляют трет-бутоксид калия (0,29 г) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 45%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,17 (3H, д, J=6,2), 1,42-1,73 (5H, м), 1,91 (1H, дд, J=4,0, 1,1), 2,86 (2H, д, J=5,3), 3,00-3,25 (2H, м), 3,48 (1H, с), 4,27 (2H, с), 4,37-4,58 (2H, м), 5,12 (2H, с), 7,29-7,42 (5H, м).
31b) 4-Метил-1-(пиперидино-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 7с), из бензил-4-(4-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбокси-лата (0,20 г), полученного в примере 31а), синтезируют указанное в заголовке соединение (88 мг, выход количественный) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,16 (3H, д, J=6,4), 1,41-1,74 (6H, м), 1,87-2,02 (1H, м), 2,64-2,83 (2H, м), 3,04-3,19 (3H, м), 3,20-3,33 (1H, м), 3,37-3,56 (1H, м), 4,27-4,48 (2H, м).
31с) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-4-метилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 4-метил-1-(пиперидино-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (85 мг), полученного в примере 31b), синтезируют указанное в заголовке соединение (123 мг, выход 58%) в виде светло-коричневого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,15-1,23 (3H, м), 1,43-2,01 (5H, м), 2,72 (1H, с), 3,00-3,31 (3H, м), 3,33-3,61 (3H, м), 3,68-4,03 (2H, м), 4,39-4,71 (3H, м), 5,02 (1H, д, J=4,7), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 2,1), 7,86-8,06 (4H, м), 8,51 (1H, с).
23
28
3
5
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 55,92; H, 5,71; N, 8,51
Найдено (%): C, 55,74; H, 5,87; N, 8,69
Пример 32
1-(1-{3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
1-(Пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он (0,18 г), 3-((6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил)пропионовую кислоту (0,30 г), HOBt (0,23 г) и триэтиламин (0,42 мл) растворяют в ДМФА (10 мл), к полученному раствору добавляют WSC (0,29 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,35 г, выход 76%) в виде бесцветного порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,41-1,80 (4H, м), 1,83-2,00 (2H, м), 2,49-2,67 (1H, м), 2,76-2,97 (2H, м), 3,04-3,19 (3H, м), 3,22-3,35 (2H, м), 3,42-3,66 (2H, м), 3,80-3,96 (1H, м), 4,45-4,71 (3H, м), 7,60 (1H, дд, J=8,9, 1,9), 7,84-8,02 (4H, м), 8,48 (1H, с).
22
26
3
4
Элементный анализ для CHClNOS
Вычислено (%): C, 56,95; H, 5,65; N, 9,06
Найдено (%): C, 56,65; H, 5,61; N, 9,00
Пример 33
1-(1-{3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}пиперазин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
1-(Пиперазин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он (0,37 г), 3-((6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил)пропионовую кислоту (0,60 г), HOBt (0,46 г) и триэтиламин (0,61 мл) растворяют в ДМФА (10 мл), к полученному раствору добавляют WSC (0,58 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол и получают указанное в заголовке соединение (0,83 г, выход 89%) в виде светло-коричневого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,88-2,01 (2H, м), 2,75-3,64 (16H, м), 4,46 (1H, с), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 2,1), 7,84-8,01 (4H, м), 8,47 (1H, д, J=0,9).
21
25
4
4
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 53,21; H, 5,53; N, 11,82
Найдено (%): C, 53,52; H, 5,78; N, 11,52
Пример 34
Этил[3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетат
34а) Бензил-4-[3-(этоксикарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Бис(триметилсилил)амид лития (1,1М раствор в ТГФ (3,63 мл)) по каплям добавляют к раствору бензил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидино-1-карбоксилата (1,2 г) в ДМФА (50 мл) при охлаждении на бане со льдом и смесь перемешивают в течение 40 мин. При охлаждении на бане со льдом добавляют этилбромацетат (0,55 мл) и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором аммиака и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и тетрагидрофураном, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование этилацетат/гексан=1/4 до 1/1) и получают указанное в заголовке соединение (0,3 г, выход 19%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,27 (3H, т, J=6,9), 1,47-1,67 (4H, м), 1,93-2,01 (2H, м), 2,80-2,93 (2H, м), 3,17 (2H, т, J=6,0) 3,31 (2H, т, J=6,0), 4,05 (2H, с), 4,17 (2H, кв, J=6,9), 4,20-4,32 (2H, м), 4,44-4,54 (1H, м), 5,11 (2H, с), 7,28-7,39 (5H, м).
34b) Этил[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетат
Бензил-4-[3-(этоксикарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (0,30 г), полученный в примере 34а), и 10% палладия на угле (60 мг) суспендируют в метаноле (20 мл) и затем перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 8 час. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, выход 90%) в виде желтого масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,27 (3H, т, J=7,2), 1,55-1,85 (4H, м), 1,95-2,10 (2H, м), 2,65-2,81 (2H, м), 3,15-3,26 (4H, м), 3,32 (2H, т, J=6,0), 4,07 (2H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,2), 4,40-4,55 (1H, м).
34с) Этил[3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетат
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из этил[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетата (0,1 г), полученного в примере 34b), синтезируют указанное в заголовке соединение (70 мг, выход 18%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,28 (3H, т, J=7,2), 1,46-1,79 (4H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,61-2,81 (1H, м), 3,16-3,25 (2H, м), 3,30-3,47 (5H, м), 3,73-3,98 (2H, м), 4,06 (2H, с), 4,19 (2H, т, J=7,2), 4,50-4,70 (2H, м), 4,95-5,06 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,8, 2,2), 7,94 (3H, с), 7,96 (1H, д, J=8,8), 8,51 (1H, с).
26
32
3
7
2
2
Элементный анализ для CH NOSCl·0,7СНCl
Вычислено (%): C, 51,27; H, 5,38; N, 6,72
Найдено (%): C, 51,42; H, 5,41; N, 6,70
Пример 35
трет-Бутил[3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гид-роксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетат
35а) Бензил-4-[3-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
По методике, аналогично приведенной в примере 34а), из бензил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (6,8 г) и трет-бутилбромацетата (4,17 г), получают указанное в заголовке соединение (7,0 г, выход 76%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,48-1,80 (4H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,78-2,92 (2H, м), 3,16 (2H, т, J=5,6), 3,29 (2H, т, J=5,8), 3,97 (2H, с), 4,14-4,29 (2H, м), 4,27-4,59 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,30-7,42 (5H, м).
35b) трет-Бутил[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)]тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетат
По методике, аналогично приведенной в примере 34b), из бензил-4-[3-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,45 г), полученного в примере 35а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,30 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,80-1,98 (4H, м), 2,10-2,25 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=11,1), 3,24-3,30 (4H, м), 3,48-3,57 (2H, м), 3,96 (2H, с), 4,58-4,66 (1H, м).
35с) трет-Бутил[3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетат
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из трет-бутил[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)]тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетата (0,35 г), полученного в примере 35b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,38 г, выход 57%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (9H, с), 1,53-1,82 (4H, м), 1,94-2,03 (2H, м), 2,64-2,78 (1H, м), 3,09-3,21 (3H, м), 3,28-3,47 (4H, м), 3,76-2,97 (4H, м), 4,52-4,68 (2H, м), 4,93-5,04 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=9,0, 2,1), 7,94 (3H, с), 7,96 (1H, д, J=9,0), 8,51 (1H, с).
28
36
3
7
2
Элементный анализ для CHNOSCl·0,2НО
Вычислено (%): C, 56,26; H, 6,14; N, 7,03
Найдено (%): C, 51,27; H, 5,22; N, 6,87
Пример 36
2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид
36а) [3-{1-[(Бензоилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]уксусная кислота
Водный 4н. раствор гидроксида натрия (10 мл) добавляют к раствору бензил-4-[3-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,7 г), полученного в примере 35а), в этаноле (20 мл) и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Этанол отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 1н. раствор хлористоводородной кислоты, для доведения рН до 3, и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,70 (4H, м), 1,93-2,01 (2H, м), 2,75-2,90 (2H, м), 3,17 (2H, т, J=5,7), 3,34 (2H, т, J=5,7), 4,02 (2H, с), 4,20-4,35 (2H, м), 4,43-4,45 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,28-7,40 (5H, м).
36b) Бензил-4-[3-(карбамоилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидино-1-карбоксилат
3
WSC (0,39 г) добавляют к раствору [3-{1-[(бензоилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты (0,70 г), полученной в примере 36а), и HOBt-NH (0,31 г) в смеси ТГФ/дихлорметан (1/1, 30 мл) и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разбавляют хлороформом. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество промывают этилацетатом и получают указанное в заголовке соединение (0,70 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,70 (4H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,78-2,93 (2H, м), 3,17 (2H, т, J=5,8), 3,35 (2H, т, J=6,0), 3,93 (2H, с), 4,20-4,36 (2H, м), 4,40-4,56 (1H, м), 5,12 (2H, с), 5,58 (1H, ушир.с), 6,52 (1H, ушир.с), 7,27-7,38 (5H, м).
36с) 2-[2-Оксо-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид
По методике, аналогично приведенной в примере 34b), из бензил-4-[3-(карбамоилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,70 г), полученного в примере 36b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,30 г, выход 67%) в виде белого порошка.
6
ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,40-1,58 (4H, м), 1,81-1,89 (2H, м), 2,46-2,54 (2H, м), 2,99 (2H, д, J=12,0), 3,11 (2H, т, J=6,0), 3,20 (2H, т, J=6,0), 3,77 (2H, с), 4,10-4,21 (1H, м), 6,93 (1H, ушир.с), 7,19 (1H, ушир.с).
36d) 2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 2-[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамида (0,30 г), полученного в примере 36с), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 28%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,78 (4H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,65-2,79 (1H, м), 3,11-3,22 (3H, м), 3,36-3,48 (4H, м), 3,75-4,01 (4H, м), 4,54-4,64 (2H, м), 4,92-5,05 (1H, м), 5,40 (1H, ушир.с), 6,43 (1H, ушир.с), 7,59 (1H, дд, J=9,0, 2,1), 7,94 (3H, с), 7,96 (1H, д, J=9,0), 8,51 (1H, с).
24
29
4
6
2
Элементный анализ для CHNOSCl · 0,5НО
Вычислено (%): C, 52,79; H, 5,54; N, 10,26
Найдено (%): C, 53,09; H, 5,65; N, 10,03
Пример 37
2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]-N-метилацетамид
37а) Бензил-4-[3-(метилкарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
WSC (0,39 г) добавляют к раствору [3-{1-[(бензоилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты (0,70 г), полученной в примере 36а), и метиламина в ТГФ (1,85 мл) и HOBt (0,31 г) в смеси ТГФ/дихлорметан (1/1, 30 мл) и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент этилацетат) и получают указанное в заголовке соединение (0,70 г, выход 97%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,70 (4H, м), 1,89-2,01 (2H, м), 2,79 (3H, д, J=5,2), 2,80-2,86 (2H, м), 3,16 (2H, т, J=6,0), 3,34 (2H, т, J=6,0), 3,91 (2H, с), 4,25-4,31 (2H, м), 4,39-4,55 (1H, м), 5,12 (2H, с), 6,63 (1H, ушир.с), 7,30-7,38 (5H, м).
37b) N-Метил-2-[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамид
По методике, аналогично приведенной в примере 34b), из бензил-4-[3-(метилкарбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,70 г), полученного в примере 37а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,35 г, выход 74%) в виде белого порошка.
6
ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,85 (2H, д, J=12,6), 1,97-2,05 (2H, м), 2,16-2,32 (2H, м), 2,81 (3H, д, J=4,2), 2,95-3,08 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=6,0), 3,36 (2H, т, J=6,0), 3,54 (2H, д, J=6,0), 3,93 (2H, с), 4,43-4,52 (1H, м).
36с) 2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]-N-метилацетамид
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из N-метил-2-[2-оксо-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамида (0,32 г), полученного в примере 37b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,13 г, выход 19%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,88 (4H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,65-2,78 (1H, м), 2,81 (1,5H, с), 2,82 (1,5H, с), 3,11-3,24 (3H, м), 3,34-3,53 (4H, м), 3,70-4,05 (4H, м), 4,53-4,70 (2H, м), 4,95-5,05 (1H, м), 6,47 (1H, ушир.с), 7,59 (1H, дд, J=9,0, 2,1), 7,94 (3H, с), 7,95 (1H, д, J=9,0), 8,51 (1H, с).
25
31
4
6
Элементный анализ для CHNOSCl·0,2EtOAc
Вычислено (%): C, 53,64; H, 5,86; N, 9,70
Найдено (%): C, 53,94; H, 5,78; N, 9,58
Пример 38
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
38а) Бензил-4-[3-((морфолин-4-ил)карбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
По методике, аналогично приведенной в примере 37а), из [3-{1-[(бензоилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]уксусной кислоты (0,50 г), полученной в примере 36а), и морфолина (0,11 мл) синтезируют указанное в заголовке соединение (0,51 г, выход 86%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,68 (4H, м), 1,94-2,04 (2H, м), 2,75-2,90 (2H, м), 3,20 (2H, т, J=6,0), 3,34 (2H, т, J=5,7), 3,46-3,49 (2H, м), 3,58-3,62 (2H, м), 3,66-3,69 (4H, м), 4,13 (2H, с), 4,18-4,30 (2H, м), 4,43-4,53 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,29-7,42 (5H, м).
38b) 1-{2-[(Морфолин-4-ил)карбонилметил]-3-пиперидин-4-ил}тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 34b), из бензил-4-[3-((морфолин-4-ил)карбонилметил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,49 г), полученного в примере 38а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,45 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,82-1,91 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,13-2,28 (2H, м), 2,86-3,03 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=5,4), 3,34 (2H, т, J=6,0), 3,43-3,50 (2H, м), 3,50-3,63 (4H, м) 3,67-3,73 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,56-4,68 (1H, м).
38с) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-{2-[(морфолин-4-ил)карбонилметил]-3-пиперидин-4-ил}тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,31 г), полученного в примере 38b), синтезируют указанное в заголовке соединение (36 мг, выход 6%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,56-1,68 (2H, м), 1,70-1,88 (2H, м), 1,94-2,04 (2H, м), 2,61-2,80 (1H, м), 3,09-3,24 (3H, м), 3,32-3,42 (4H, м), 3,43-3,51 (2H, м), 3,57-3,64 (2H, м), 3,66-3,83 (5H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,05-4,22 (2H, м), 4,53-1,68 (2H, м), 4,95-5,05 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 2,l), 7,94 (3H, с), 7,95 (1H, д, J=8,7), 8,51 (1H, с).
28
35
4
7
2
Элементный анализ для CHNOSCl·0,5НО
Вычислено (%): C, 54,58; H, 5,89; N, 9,09
Найдено (%): C, 54,62; H, 6,09; N, 9,13
Пример 39
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-[(2-метоксиэтил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
39а) Бензил-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Раствор бензил-4-[3-(трет-бутоксикарбонилметил)-2-оксо-тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,60 г), полученного в примере 35а), и боргидрид лития (0,091 г) в ТГФ (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. Оставляют смесь при комнатной температуре и затем при охлаждении льдом выливают в насыщенный водный раствор аммиака. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=95/5) и получают указанное в заголовке соединение (0,50 г, выход 99%) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,47-1,66 (4H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,14 (2H, т, J=5,7), 3,31 (2H, т, J=6,0), 3,47 (2H, т, J=4,5), 3,70-3,80 (2H, м), 4,20-4,38 (2H, м), 4,42-4,53 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,28-7,42 (5H, м).
39b) Бензил-4-[3-(2-метоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
При охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (60% в масле; 71 мг) к раствору бензил-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,59 г), полученного в примере 39а), в ТГФ (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилиодид (0,11 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором аммиака и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,52-1,66 (4H, м), 1,85-1,93 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,11 (2H, т, J=6,0), 3,34 (3H, с), 3,34 (2H, т, J=6,0), 3,46-3,56 (4H, м), 4,20-4,30 (2H, м), 4,46-4,56 (1H, м), 5,12 (2H, с), 7,28-7,39 (5H, м).
39с) 1-(2-Метоксиэтил)-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 34b), из бензил-4-[3-(2-метоксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,60 г), полученного в примере 39b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,62-1,73 (2H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,69-2,78 (2H, м), 3,10-3,21 (6H, м), 3,30-3,36 (5H, м), 3,46-3,56 (4H, м), 4,38-4,49 (1H, м).
39d) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-[(2-метоксиэтил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(2-метоксиэтил)-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,36 г), полученного в примере 39с), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,32 г, выход 40%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,55-1,93 (6H, м), 2,62-2,80 (1H, м), 3,09-3,25 (3H, м), 3,30-3,40 (7H, м), 3,40-3,55 (4H, м), 3,73-4,00 (2H, м), 4,53-4,70 (2H, м), 4,95-5,05 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 1,8), 7,94 (3H, с), 7,95 (1H, д, J=8,7), 8,51 (1H, с).
25
32
3
6
Элементный анализ для CHNOSCl
Вычислено (%): C, 55,81; H, 5,99; N, 7,81
Найдено (%): C, 55,58; H, 6,14; N, 7,80
Пример 40
1-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-{(2S)-3-[(6-хлор-нафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
40а) Бензил-4-[3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат
трет-Бутил(диметил)силилхлорид (0,30 г) добавляют к раствору бензил-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,60 г), полученного в примере 39а), и триэтиламина (0,28 мл) в дихлорметане (20 мл) и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от смеси гексан/этилацетат=1/1 до смеси гексан/этилацетат=1/4) и получают указанное в заголовке соединение (0,78 г, выход 99%) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 0,03 (6H, с), 0,87 (9H, с), 1,54-1,68 (4H, м), 1,83-1,88 (2H, м), 2,78-2,88 (2H, м), 3,09 (2H, т, J=5,7), 3,34-3,51 (4H, м), 3,74 (2H, т, J=5,7), 4,15-4,30 (2H, м), 4,46-4,58 (1H, м), 5,38 (2H, с), 7,28-7,37 (5H, м).
40b) 1-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из бензил-4-[3-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,78 г), полученного в примере 40а), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,55 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 0,05 (6H, с), 0,89 (9H, с), 1,50-1,60 (4H, м), 1,85-1,95 (2H, м), 2,65-2,75 (2H, т, J=5,7), 3,05-3,20 (4H, м), 3,35-3,45 (4H, м), 3,77 (2H, т, J=5,7), 4,35-4,50 (1H, м).
40с) 1-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тет-рагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,55 г), полученного в примере 40b), синтезируют указанное в заголовке соединение (0,45 г, выход 44%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 0,50 (6H, с), 0,89 (9H, с), 1,49-1,79 (4H, м), 1,82-1,93 (2H, м), 2,65-2,79 (1H, м), 3,08-3,22 (3H, м), 3,37-3,46 (6H, м), 3,74 (2H, т, J=5,4), 3,83-3,95 (1H, м), 4,57-4,65 (2H, м), 4,94-5,01 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=9,0, 2,1), 7,93 (3H, с), 7,95 (1H, д, J=9,0), 8,51 (1H, с).
30
44
3
6
Элементный анализ для CHNOSClSi
Вычислено (%): C, 56,45; H, 6,95; N, 6,58
Найдено (%): C, 56,30; H, 7,12; N, 6,64
Пример 41
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-3-[(2-гидроксиэтил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
Тетрабутиламмонийфторид (0,12 г) добавляют к раствору 1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-{(2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,25 г), полученного в примере 40с), в ТГФ (10 мл) и смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом. Смесь промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от смеси этилацетат/метанол=95/5 до смеси этилацетат/метанол=90/10) и получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 54%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,81 (4H, м), 1,94-1,98 (2H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 3,12-3,24 (3H, м), 3,31-3,51 (6H, м), 3,73-3,86 (3H, м), 3,94-4,08 (2H, м), 4,55-4,70 (2H, м), 4,93-5,03 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=9,0, 2,1), 7,94 (3H, с), 7,96 (1H, д, J=9,0), 8,51 (1H, с).
24
30
3
6
2
Элементный анализ для CHNOSCl·0,3НО
Вычислено (%): C, 54,45; H, 5,83; N, 7,94
Найдено (%): C, 54,45; H, 5,96; N, 7,75
Пример 42
(R,S)-1-(1-{3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из 1-(пиперидин-4-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (0,18 г) и (R,S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (0,31 г), получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 20%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,53-1,98 (6H, м), 2,66-2,77 (1H, м), 3,11-3,20 (3H, м), 3,26-3,30 (2H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,94-3,98 (1H, м), 4,54-4,66 (2H, м), 4,75 (1H, ушир.с), 4,94-5,05 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=7,8, 2,1), 7,93 (3H, с), 7,94 (1H, д, J=7,8), 8,50 (1H, с).
22
26
3
5
Элементный анализ для CHNOSCl
Вычислено (%): C, 54,04; H, 5,57; N, 8,59
Найдено (%): C, 54,06; H, 5,80; N, 8,34
Пример 43
Трифторацетат (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-(2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1-оксопропан-2-ола
43а) трет-Бутил-2-тиоксо-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат
Раствор трет-бутил-2-оксо-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата (2,8 г) и реагент Лавессона (2,0 г) в толуоле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Толуол отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют дихлорметаном и промывают 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли. Полученный дихлорметановый раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат от 2/1 до 1/2) и получают указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 64%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,49 (9H, с), 1,52-1,65 (2H, м), 1,68-1,88 (6H, м), 2,84 (2H, т, J=12,6), 3,04 (2H, т, J=6,6), 3,29 (2H, т, J=6,0), 4,14-4,30 (2H, м), 5,70-5,81 (1H, м).
43b) трет-Бутил-2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилат
Раствор трет-бутил-2-тиоксо-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата (0,70 г), полученного в примере 43а), и метилиодид (0,4 г) в ацетоне (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Раствор полученного остатка и ацетата аммония (0,22 г) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,66 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (9H, с), 1,55-1,70 (2H, м), 1,75-1,80 (6H, м), 2,87 (2H, т, J=6,3), 3,20-3,40 (4H, м), 4,08-4,28 (2H, м), 4,64-4,75 (1H, м).
43с) Трифторацетат (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-1-(2-имино-1,4'-бипипе-ридин-1'-ил)-1-оксопропан-2-ола
4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (10 мл) добавляют к трет-бутил-2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата (0,66 г), полученного в примере 43b), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К раствору полученного остатка, (2S)-3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (0,82 г), HOBt (0,40 г) и триэтиламина (0,76 мл) в ДМФА (40 мл) добавляют WSC (0,47 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. ДМФА отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Полученный хлороформный раствор сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от хлороформа до смеси хлороформ/метанол=95/5) и затем очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование этилацетат/метанол=9/1 до 7/3). Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получают указанное в заголовке соединение (28 мг, выход 2%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,50-1,96 (8H, м), 2,54 (2H, т, J=6,2), 2,70-2,90 (1H, м), 3,05-3,15 (2H, м), 3,18-3,46 (3H, м), 3,90-3,97 (2H, м), 4,50-4,84 (3H, м), 4,91-5,01 (1H, м), 7,54 (1H, дд, J=8,8, 2,0), 7,89 (3H, с), 7,90 (1H, д, J=8,8), 8,46 (1H, с).
23
28
3
4
3
2
Элементный анализ для CHNOSCl·CFCOOH·1,5НО
Вычислено (%): C, 48,50; H, 5,21; N, 6,79
Найдено (%): C, 48,42; H, 5,01; N, 6,92
Пример 44
1'-{3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропаноил}-1,4'-бипиперидин-2-амина трифторацетат
По методике, аналогично приведенной в примере 1, из трет-бутил-2-имино-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксилата (0,70 г), полученного в примере 43b), и 3-[(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонил]пропионовой кислоты (0,82 г), получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 9%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,57-1,93 (8H, м), 2,72 (2H, т, J=6,0), 2,78-3,04 (3H, м), 3,19 (2H, т, J=5,8), 3,31-3,72 (3H, м), 3,86-3,92 (1H, м), 4,60-4,75 (2H, м), 7,59 (1H, дд, J=8,8, 1,8), 7,93 (3H, с), 7,95 (1H, д, J=8,4), 8,48 (1H, с).
23
28
3
3
3
2
Элементный анализ для CHNOSCl·CFCOOH·0,5НО·0,1EtOAc
Вычислено (%): C, 51,37; H, 5,23; N, 7,08
Найдено (%): C, 51,65; H, 5,50; N, 6,94
Пример 45
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлорнафталин-2-ил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
45а) Бензил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
Раствор бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (10 г), моногидрохлорида метилового эфира β-аланина (5,99 г), уксусной кислоты (4 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (10,9 г) в дихлорэтане (400 мл) перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12,0 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,26-1,39 (2H, м), 1,89 (2H, д, J=11,5), 2,56 (2H, т, J=6,6), 2,65-2,74 (1H, м), 2,85-2,96 (3H, м), 3,69 (3H, с), 3,86-3,92 (2H, м), 4,05-4,18 (2H, м), 5,12 (2H, с), 7,29-7,40 (5H, м).
45b) N-{1-[(Бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-N-(трет-бутоксикарбонил)-β-аланин
Ди-трет-бутилдикарбонат (8,18 г) добавляют при комнатной температуре к раствору бензил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (12,0 г), полученного в примере 45а), в этаноле (200 мл). Смесь перемешивают в течение 15 час и этанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 15 час. Этанол отгоняют при пониженном давлении, доводят рН полученного водного раствора до 3 с помощью 1н. хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают указанное в заголовке соединение (8,81 г, выход 58%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,39 (9H, с), 1,50-1,70 (4H, м), 2,39 (2H, т, J=7,4), 2,70-2,90 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=7,4), 3,70-3,90 (1H, м), 4,06 (2H, д, J=13,5), 5,07 (2H, с), 7,34-7,37 (5H, м), 12,2 (1H, ушир.с).
45с) Бензил-4-[(3-амино-3-оксопропил)(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
3
Раствор N-{1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}-N-(трет-бутоксикарбонил)-β-аланина (4,06 г), полученного в примере 45b), WSC (1,92 г) и HOBt·NH (1,52 г) в ДМФА (40 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и ДМФА отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от смеси этилацетат/гексан=1/1 до этилацетата) и получают указанное в заголовке соединение (3,38 г, выход 83%) в виде аморфного белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (9H, с), 1,60-1,75 (4H, м), 2,45 (2H, т, J=7,2), 2,70-2,85 (2H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 5,11 (2H, с), 5,48-5,84 (1H, м), 7,28-7,35 (5H, м).
45d) Бензил-4-(2,4-диоксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
4н. раствор хлористого водорода в этилацетате (4 мл) добавляют к раствору бензил-4-[(3-амино-3-оксопропил)(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (3,38 г), полученного в примере 45с), в этилацетате и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Образовавшееся белое твердое вещество (2,73 г) отделяют фильтрованием. Раствор полученного белого твердого вещества (1,0 г), CDI (0,47 г) и DBU (0,89 г) в дихлорэтане (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. Реакционную смесь промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат) и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 21%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,50-1,63 (4H, м), 2,46 (2H, т, J=6,6), 2,80-2,95 (2H, м), 3,26 (2H, т, J=6,6), 4,09 (2H, д, J=12,6), 4,20-4,25 (1H, м), 5,06 (2H, с), 7,28-7,37 (5H, м), 10,1 (1H, с).
45е) 1-Пиперидин-4-илдигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор бензил-4-(2,4-диоксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,18 г), полученного в примере 45d), и 20% палладия на угле (содержание воды 60%, 36 мг) в ДМФА (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 час и катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход количественный) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,63 (4H, м), 2,41-2,55 (4H, м), 2,98 (2H, д, J=12,0), 3,26 (2H, т, J=6,6), 4,01-4,18 (1H, м) 10,0 (1H, ушир.с).
45f) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)дигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
К раствору 1-пиперидин-4-илдигидропиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (105 мг), полученного в примере 45е), HOBt (83 мг) и (2S)-3-[(6-хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (170 мг) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляют WSC (105 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и ДМФА отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/метанол=10/1), перекристаллизовывают из этанола и получают указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 9%) в виде белого порошка.
ЯМР (ДМСО) δ: 1,31-1,63 (3H, м), 2,43-2,56 (3H, м), 3,00-3,06 (1H, м), 3,19 (2H, т, J=6,6), 3,25-3,39 (1H, м), 3,58-3,66 (1H, м), 3,77-3,86 (1H, м), 3,99 (1H, д, J=14,7), 4,20-4,35 (2H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 5,72 (1H, т, J=9,0), 7,72 (1H, д, J=8,7), 7,98 (1H, дд, J=1,5, 8,7), 8,15 (1H, д, J=9,0), 8,25 (1H, д, J=4,2), 8,29 (1H, с), 8,62 (1H, с), 10,1 (1H, д, J=4,2).
22
24
3
6
2
Элементный анализ для CHClNOS·0,5НО
Вычислено (%): C, 52,54; H, 5,01; N, 8,35
Найдено (%): C, 52,85; H, 4,95; N, 8,49
Пример 46
1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-4-гидрокситетрагидропиримидин-2(1Н)-он
46а) N-(3,3-Диэтоксипропил)-N-пиперидин-4-илмочевина
Раствор бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (11,2 г), 3,3-диэтоксипропан-1-амина (7,0 г), уксусной кислоты (3 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (12,7 г) в дихлорэтане (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Раствор полученного остатка и изоцианата калия (3,4 г) в смеси метанол/уксусная кислота (190 мл/10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Добавляют дополнительное количество изоцианата калия (3,4 г) и смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от смеси этилацетат/гексан=4/1 до этилацетата) и получают бензил-4-[(аминокарбонил)(3,3-диэтоксипропил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (12,1 г, выход 62%) в виде белого порошка. Раствор полученного бензил-4-[(аминокарбонил)(3,3-диэтоксипропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (12,1 г) и 20% палладий на угле (содержит 50% воды, 0,24 г) в метаноле (300 мл) оставляют на ночь перемешиваться в атмосфере водорода, и затем катализатор отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,12 (6H, т, J=6,9), 1,39-1,47 (4H, м), 1,66-1,73 (2H, м), 2,41-2,50 (2H, м), 2,93 (2H, д, J=12,3), 3,03 (2H, т, J=7,8), 3,37-3,64 (4H, м), 3,72-3,88 (1H, м), 4,50 (1H, т, J=5,4), 5,72 (2H, ушир.с).
46b) N-(1-{(2S)-3-[6-Хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-N-(3,3-диэтоксипропил)мочевина
К раствору N-(3,3-диэтоксипропил)-N-пиперидин-4-илмочевины (7,79 г), полученного в примере 46а), HOBt (4,81 г) и (2S)-3-[(6-хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропионовой кислоты (9,88 г) в ДМФА (200 мл) при комнатной температуре добавляют WSC (6,02 г). Смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и ДМФА отгоняют при пониженном давлении. Остаток разбавляют хлороформом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (градиентное элюирование от этилацетата до смеси этилацетат/этанол=97/3) и получают указанное в заголовке соединение (9,41 г, выход 52%) в виде белого порошка.
3
ЯМР (CDCl) δ: 1,21 (6H, т, J=8,7), 1,47-1,65 (2H, м), 1,73-1,91 (4H, м), 2,63-2,76 (1H, м), 3,10-3,17 (3H, м), 3,35-3,56 (4H, м), 3,63-3,73 (2H, м), 3,95-4,02 (2H, м), 4,37-4,61 (3H, м), 4,98-5,08 (3H, м), 7,58 (1H, дд, J=2,1 и 8,7), 7,93 (3H, с), 7,95 (1H, д, J=8,7), 8,51 (1H, с).
46с) 1-(1-{(2S)-3-[(6-Хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-4-гидрокситетрагидропиримидин-2(1Н)-он
N-(1-{(2S)-3-[6-Хлор-2-нафтил)сульфонил]-2-гидроксипропаноил}пиперидин-4-ил)-N-(3,3-диэтоксипропил)мочевину (0,38 г) инжектируют в препаративную колонку ВЭЖХ с обращенной фазой и выделяют фракцию, содержащую основной продукт. Полученную фракцию подщелачивают бикарбонатом натрия и ацетонитрил отгоняют при пониженном давлении. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,33 г, выход 99%) в виде белого порошка.
ЯМР (ДМСО) δ: 1,20-1,73 (6H, м), 2,42-2,56 (1H, м), 2,94-3,23 (3H, м), 3,58-3,66 (1H, м), 3,76-4,00 (2H, м), 4,23-4,38 (2H, м), 4,70-4,85 (2H, м), 5,42-5,47 (1H, м), 5,66-5,77 (1H, м), 6,80 (1H, ушир.с), 7,72 (1H, дд, J=2,1 и 8,7), 7,97 (1H, дд, J=1,8 и 8,7), 8,15 (1H, д, J=8,7), 8,23 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=9,0), 8,62 (1H, с).
Пример приготовления композиции 1
FХa ингибитор (например, фармацевтическая композиция для лечения тромбоза глубоких вен, кардиогенного церебрального инфаркта и т.п.), содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I), или его соль по настоящему изобретению может быть получено, например, путем приготовления следующих композиций.
Кроме того, в следующих композициях могут присутствовать ингредиенты (добавки), отличные от активного ингредиента, которые описаны в Фармакопее Японии, фармацевтических выписках из Фармакопеи Японии или в дополнительных фармацевтических стандартах и т.п.
1. Капсулы
(1) Соединение, полученное в примере 11
120 мг
(2) Лактоза
210 мг
(3) Микрокристаллическая целлюлоза
27 мг
(4) Стеарат магния
3 мг
Одна капсула
360 мг
(1), (2), (3) и половину количества (4) смешивают и гранулируют. К гранулам добавляют оставшееся количество (4) и всю смесь помещают в желатиновую капсулу.
2. Капсулы
(1) Соединение, полученное в примере 25
120 мг
(2) Лактоза
210 мг
(3) Микрокристаллическая целлюлоза
27 мг
(4) Стеарат магния
3 мг
Одна капсула
360 мг
(1), (2), (3) и половину количества (4) смешивают и гранулируют. К гранулам добавляют оставшееся количество (4) и всю смесь помещают в желатиновую капсулу.
3. Таблетки
(1) Соединение, полученное в примере 11
120 мг
(2) Лактоза
174 мг
(3) Кукурузный крахмал
54 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза
10,5 мг
(5) Стеарат магния
1,5 мг
Одна таблетка
360 мг
(1), (2), (3), 2/3 количества (4) и половину количества (5) смешивают и гранулируют. К гранулам добавляют оставшиеся количества (4) и (5) и спрессовывают в таблетку.
3. Таблетки
(1) Соединение, полученное в примере 25
120 мг
(2) Лактоза
174 мг
(3) Кукурузный крахмал
54 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза
10,5 мг
(5) Стеарат магния
1,5 мг
Одна таблетка
360 мг
(1), (2), (3), 2/3 количества (4) и половину количества (5) смешивают и гранулируют. К гранулам добавляют оставшиеся количества (4) и (5) и спрессовывают в таблетку.
Пример приготовления композиции 2
50 мг Соединения, полученного в примере 11, растворяют в 50 мл дистиллированной воды для инъекций по Фармакопее Японии и добавляют дополнительное количество дистиллированной воды для инъекций по Фармакопее Японии, так чтобы полный объем составил 100 мл. Полученный раствор фильтруют в стерильных условиях. Аликвоту в один миллилитр указанного раствора помещают в ампулу для инъекций, лиофилизуют и укупоривают.
Пример приготовления композиции 3
50 мг Соединения, полученного в примере 43, растворяют в 50 мл дистиллированной воды для инъекций по Фармакопее Японии и добавляют дополнительное количество дистиллированной воды для инъекций по Фармакопее Японии, так чтобы полный объем составил 100 мл. Полученный раствор фильтруют в стерильных условиях. Аликвоту в один миллилитр указанного раствора помещают в ампулу для инъекций, лиофилизуют и укупоривают.
Экспериментальный пример 1
(1) Ингибирующее действие активированного фактор Х системы свертывания крови (FХa) человека:
50
Методика проведения испытаний: Раствор (225 мкл) 0,05М буферного раствора tris-хлористоводородная кислота (рН=8,3), содержащего 0,145М раствор хлорида натрия и 2мМ раствор хлорида кальция, тестируемое соединение (5 мкл в виде раствора в диметилсульфоксиде) и FХa человека (10 мкл, 0,3 единиц/мл) помещают на 96-луночный планшет и оставляют реагировать при температуре 37°С в течение 10 мин, затем добавляют субстрат (30 мкл, 3 мМ, S-2765) и оставляют реагировать при температуре 37°С в течение 10 мин. Затем добавляют 50%-ный водный раствор уксусной кислоты (25 мкл), чтобы прервать реакцию, и с помощью считывающего устройства для микропланшета измеряют изменение поглощения на длине волны 405 нм и рассчитывают концентрацию, на 50% ингибирующую активность FХa (IC).
(2) Анализ по времени свертывания in vitro
(2-1) Анализ протромбинового времени (РТ):
Протромбиновое время определяют с помощью автоматического аппарата для измерения свертывания крови (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) с использованием протромбинового реагента (Roche Diagnostics). Тестируемое соединение (3 мкл) добавляют к нормальной плазме крови человека (97 мкл, свежая плазма крови человека FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.) и предварительно нагревают до 37°С в течение 4 мин. К вышеуказанной плазме (50 мкл) добавляют раствор тромбопластина (100 мкл) тканевого фактора, выделенного из мозга кролика, и измеряют время свертывания. Тестируемое соединение используют в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО). Концентрацию, при которой время свертывания увеличивается в 2 раза, рассчитывают в сравнении со временем свертывания в том случае, когда вместо тестируемого лекарственного средства добавляют ДМСО.
(2-2) Анализ активированного частичного тромбопластинового времени (АРТТ):
2
Активированное частичное тромбопластиновое время определяют с помощью автоматического аппарата для измерения свертывания крови с использованием STA-APTT (Roche Diagnostics). Тестируемое соединение (3 мкл) добавляют к нормальной плазме крови человека (97 мкл). К плазме (50 мкл) добавляют раствор активированного частичного тромбопластина (50 мкл) и предварительно нагревают до 37°С в течение 4 мин. После добавления к нему 25 ммол/л раствора CaCl (50 мкл) измеряют время, необходимое для свертывания. Тестируемое соединение применяют в виде раствора в ДМСО. Концентрацию, при которой время свертывания увеличивается в 2 раза, рассчитывают, как описано в (2-1).
(2-3) Анализ тромбинового времени (ТТ):
Тромбиновое время определяют с помощью автоматического аппарата для измерения свертывания крови с использованием фибриногенового реагента (Roche Diagnostics). Фибриногеновый реагент (содержащий тромбин) растворяют в дистиллированной воде (5 мкл) и кондиционируют 20-кратным разведением физиологическим солевым раствором, в который добавляют 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Тестируемое соединение (3 мкл) добавляют к нормальной плазме крови человека (97 мкл, свежая плазма крови человека FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.) и предварительно нагревают до 37°С в течение 4 мин. К вышеуказанной плазме (50 мкл) добавляют раствор тромбопластина (100 мкл) и измеряют время свертывания. Тестируемое соединение используют в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО). Концентрацию, при которой время свертывания увеличивается в 2 раза, рассчитывают, как описано в (2-1).
(3) Методы определения ex vivo эффекта против FXa и in vivo антитромботического действия и увеличения времени кровотечения
(3-1) Ex vivo активность против фактора Ха (FXa) в плазме обезьян
Используют самцов обезьян Cynomolgus (3,6-5,5 кг, Keari Co., Япония). Тестируемые соединения суспендируют в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально натощак или вместе с кормом. Образцы крови отбирают до введения лекарственного средства и через 1, 2, 4, 8 и 24 час после введения. Образцы плазмы готовят центрифугированием (20600×g) в течение 10 мин при температуре 4°С. Активность против FXa измеряют с использованием применяемого в клинических условиях набора реагентов (Testzym Heparin S) на 96-луночных планшетах. Буферный раствор (80 мкл) и плазму (10 мкл) смешивают с 1 ед./мл антитромбина III (10 мкл) при 37°С в течение 5 мин. После добавления раствора FXa (50 мкл) с активностью 7,1 нкат/мл инициируют реакцию добавлением 0,75 мг/мл раствора хромогенного субстрата (100 мкл). Через три минуты после начала реакции добавляют 50%-ный раствор уксусной кислоты (50 мкл) и измеряют оптическую плотность (O.D.) на длине волны 405 нм с помощью считывающего устройства для микропланшетов (Multiskan Ascent, Dainippon Pharmaceuticals Co., Япония). Активность против FXa (% ингибирования) рассчитывают следующим образом: % ингибирования=(1-O.D. образца плазмы/O.D. нормальной плазмы обезьяны)×100.
(3-2) Модель венозного тромбоза у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 7 недель, CLEA Japan Inc., Япония) анестезируют с помощью натрия пентобарбитала. Обнажают часть нижней полой вены длиной десять миллиметров из дистальной области, начиная от левой почечной вены, и лигируют все боковые ответвления. Вводят баллонный катетер из левой бедренной вены в нижнюю полую вену таким образом, чтобы вызвать повреждение эндотелия. Денудирование эндотелия осуществляют тремя проходами наполненного воздухом баллонного катетера (200 мкл). Чтобы вызвать формирование тромбоза в поврежденном участке, стягивают полую вену шелковой нитью каудально к левой почечной вене с помощью тупой иглы (26G, Terumo) и затем иглу извлекают. Через тридцать минут после начала частично стаза, тромб, образовавшийся в полой вене, удаляют и измеряют его массу. Затем отбирают образцы крови с помощью пластикового шприца, содержащего 3,8%-ный раствор цитрата натрия (1:9 цитрат/кровь, об./об.), для определения протромбинового времени (РТ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АРТТ). Тестируемые соединения суспендируют в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально за 30 мин до инициирования формирования тромбоза.
(3-3) Модель хвостового рассечения у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 7 недель, CLEA Japan Inc., Япония) анестезируют с помощью натрия пентобарбитала. Хвост рассекают на 2-3 мм проксимально от кончика. Кровь промокают фильтровальной бумагой через каждые 30 сек до тех пор, пока либо не прекратится течение крови, либо не пройдет 1800 сек. Если кровотечение не остановилось по прошествии 1800 сек, то время кровотечения (ВТ) принимают за 1800 сек. Тестируемое соединение суспендируют в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально за 30 мин до начала измерения времени кровотечения.
(3-4) Модель венозного тромбоза у кроликов
Самцов кроликов Japan White (2,3-3,0 кг, KITAYAMA LABES Ltd., Япония) анестезируют кетамином и ксилазином. Отделяют часть правой шейной вены длиной пятнадцать миллиметров от проксимального участка, отходящего от верхнечелюстной вены, и лигируют все боковые ответвления, стекающиеся в отделенную шейную вену. В левую бедренную вену вводят канюлю для отбора образцов крови. Вводят баллонный катетер (3F, Edwards Lifesciences) с правой наружной шейной вены в правую шейную вену, чтобы вызвать повреждение эндотелия. Денудирование эндотелия осуществляют тремя проходами наполненного воздухом баллонного катетера. Чтобы вызвать формирование тромбоза в поврежденном участке, стягивают шейную вену шелковой нитью на расстоянии 15 мм от проксимального участка, отходящего от верхнечелюстной вены, с помощью тупой иглы (26G, Terumo) и затем иглу извлекают. Через тридцать минут после начала частично стаза тромб, образовавшийся в шейной вене, удаляют и измеряют его массу. Перед инициированием тромбоза вводят тестируемое соединение в виде болюса (1 мл/кг) с последующим постоянным внутривенным вливанием (1 мл/кг/час) в течение 1 час. Через тридцать минут после начала введения вызывают формирование тромбоза с помощью комбинации повреждения эндотелия и стагнации крови, как описано выше. Образцы крови отбирают в пластиковый шприц, содержащий 3,8%-ный раствор цитрата натрия (1:9 цитрат/кровь, об./об.), до начала обработки и через 5, 30 и 60 мин после начала обработки, с целью определения параметров свертывания крови.
(3-5) Метод ex vivo определения времени свертывания (у мышей)
(1) Внутривенное введение
Используют самцов мышей ICR (25-25 г, CLEA Japan Inc.). Мыши, которую анестезируют пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинно), однократно через хвостовую вену вводят 5 мл/кг лекарственного средства. Через 5 мин после введения лекарственного средства из брюшной аорты или сердца отбирают образец крови объемом 0,8 мл, используя 1/10 объема 3,8%-ного раствора цитрата натрия (Citral, Yamanouchi Seiyaku), и затем центрифугируют со скоростью 3000 об/мин в течение 15 мин, для получения плазмы. К 50 мкл полученной плазмы добавляют 100 мкл раствора тромбопластина, выделенного из тканей мозга кролика, и измеряют время, необходимое для свертывания крови. Время свертывания определяют с помощью автоматического аппарата для определения времени свертывания крови (STA compact), используя протромбиновый реагент (DIAGNOSTICA STAGO). Используют лекарственное средство, которое растворяют в смеси диметилацетамида и 1/10н. раствора хлористоводородной кислоты. Смешанный раствор диметилацетамида и 1/10н. хлористоводородной кислоты вводят контрольной группе вместо лекарственного средства. Активность лекарственного средства выражают в виде отношения (%) времени свертывания крови у группы, которой вводили лекарство, к времени свертывания крови у контрольной группы.
(2) Пероральное введение
Используют самцов мышей ICR (25-35 г, Nippon Crea). Мыши, которой не давали корма в течение 12 час или более, принудительно перорально вводят лекарственное средство в количестве 5 мл/кг. Через один час после введения лекарственного средства отбирают образец крови из брюшной аорты при анестезировании пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Используют лекарственное средство, суспендированное в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы, и контрольной группе вместо лекарственного средства вводят 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы. Остальные манипуляции проводят, как описано в (1).
(3-6) Метод in vivo определения антитромботической активности
(1) Метод артериовенозного шунтирования у крыс:
Метод аналогичен способу, приведенному в Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 39, 74-73 (1978)). Используют самцов крыс SD (200-300 г, Nippon Crea). Ответвление экстракорпорального кровообращения, выполненное из полиэтиленовой трубки, в которую помещают шелковую нить, размещают между левой шейной веной и правой шейной веной животного, которое анестезируют пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Чтобы предотвратить свертывание крови, трубку предварительно заполняют физиологическим солевым раствором, содержащим гепарин (50 ед./мл). Кровь циркулирует в течение 15 мин, в течение которого определяют массу тромба, прикрепившегося к шелковой нити. Лекарственное средство вводят перорально или внутривенно. В случае перорального ведения лекарство (2 мл/кг), суспендированное в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы, вводят натощак, и в контрольной группе вместо лекарственного средства вводят 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы. В случае внутривенного введения через хвостовую вену вводят лекарственное средство (1 мл/кг), растворенное в физиологическом солевом растворе, и в контрольной группе вместо лекарственного средства вводят физиологический солевой раствор. Активность лекарственного средства рассчитывают как отношение (%) массы тромба в группе, которой вводили лекарственное средство, к массе тромба в контрольной группе.
(2) Модель частичного лигирования брюшной вены у крыс
Используют самцов крыс SD (200-400 г, Nippon Crea). После того, как осторожно отделяют полую брюшную вену животного, которое анестезируют пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинно), проводят два лигирования сосудов вокруг ответвления от полой брюшной вены в сторону почечной вены и на расстоянии 1 см ниже от указанного места, соответственно, таким образом, чтобы лигировать все ответвления между ними. Баллонный катетер (Fogarty 2F, Baxter) вводят через левую бедренную вену и баллон три раза расширяют в промежутке между двумя лигированиями с помощью 200-300 мл воздуха, чтобы вызвать повреждение. Баллонный катетер извлекают. Лигатуру вокруг ответвления почечной вены стягивают с помощью иглы 26G, затем иглу извлекают и тем самым осуществляют частичное лигирование. Через 30 мин стягивают другую лигатуру и осторожно извлекают тромб, образовавшийся между двумя лигатурами. Определяют массу тромба в сыром виде с помощью аналитических весов, снабженных защитным стеклом (BP11OS, Sartorius). Лекарство вводят перорально или внутривенно, как описано в (1).
(3) Модель тромбоза глубоких вен (DVT) у крыс
Используют самцов крыс SD (200-350 г, Nippon Crea). Полиэтиленовую трубку помещают в левую бедренную вену животного, которое анестезируют пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Шелковую нить (длиной 5 см), соединенную с направляющей проволокой, вводят в полиэтиленовую трубку и трубку заполняют физиологическим солевым раствором, содержащим гепарин (50 ед./мл), чтобы предотвратить свертывание крови. Полиэтиленовую трубку размещают таким образом, чтобы она достигала полой брюшной вены, и с помощью направляющей проволоки шелковую нить проталкивают в брюшную вену. Через 30 мин через хвостовую вену внутривенно вводят гепарин (200 ед./кг). После кровопускания путем разрезания артерии верхней конечности брюшную область вскрывают, чтобы извлечь шелковую нить, и измеряют массу прикрепившегося к ней тромба (вместе с массой шелковой нити). Лекарственное средство вводят перорально или внутривенно, как описано в (1). Массу самого тромба определяют по уравнению: (сырая масса тромба, прикрепившегося к шелковой нити)-(сырая масса шелковой нити, помещенной в образец венозной крови, полученной с использованием гепарина). Активность лекарства рассчитывают, как указано в (1).
50
Величины IC, которые определяют в Экспериментальном примере 1 (1), приведены в таблице 1. Очевидно, что соединение по настоящему изобретению, обладает превосходным ингибирующим действием на FXa.
Таблица 1
Пример №
IC<sub>50</sub> (нМ)
Пример №
IC<sub>50</sub> (нМ)
1
8,9
5
2,3
7
3,7
8
6,6
11
3,6
25
4,2
33
9,9
43
4,8
Промышленная применимость
Соединение (I) или его соль по настоящему изобретению показывает превосходное ингибирующее действие на FXa и высоко безопасно как лекарственное средство, пригодно в качестве антикоагулянта, который можно назначать перорально и преимущественно применять для предупреждения и лечения различных заболеваний, причиной которых является тромб или инфаркт.