ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА

1. Способ диагностики рака легких у млекопитающего, включающий:
обеспечение биологического образца от указанного млекопитающего;
обеспечение панели, содержащей одну или более макромолекул, в которой каждая макромолекула представляет собой биомаркер или специфично связывается с биомаркером, который можно измерить количественным образом, и уровень которого отличается у трансгенных мышей, экспрессирующих Grg1, по сравнению с нетрансгенными мышами;
приведение в контакт указанного биологического образца от млекопитающего с указанной панелью, чтобы определить уровень экспрессии указанного биомаркера;
сравнение уровня указанного биомаркера, экспрессированного в указанном образце от млекопитающего, с уровнем указанного биомаркера в контрольном образце;
при этом наличие количественно отличного уровня экспрессии указанного биомаркера в указанном биологическом образце от млекопитающего по сравнению с указанным контрольным образцом служит признаком наличия рака.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный контрольный образец выбран из группы, состоящей из биологического образца от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака; и очищенного биомаркера, обеспечиваемого в концентрации, уровень которой соответствует уровню, измеренному в биологическом образце от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные одна или более макромолекулы выбраны из группы, состоящей из антител, нуклеиновых кислот, белков и фрагментов перечисленных молекул.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный биомаркер выбран из группы, состоящей из белков, мРНК и антител.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой белок, выбранный из группы, состоящей из белка семейства Groucho, Mdm2, Ras, ErbB1, ErbB2 и циклина D1/D2.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой мРНК, кодирующую белок, выбранный из группы, состоящей из белка семейства Groucho, Mdm2, Ras, ErbB1, ErbB2 и циклина D1/D2.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный биомаркер представляет собой аутоантитело, которое специфично связывается с белком, выбранным из группы, состоящей из белка семейства Groucho, Mdm2, Ras, ErbB1, ErbB2 и циклина D1/D2.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из указанных биомаркеров включает белок семейства Groucho.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная панель включает одно или более антител или фрагментов антитела, при этом указанное антитело специфично связывается с белком-биомаркером, который можно измерить количественным образом, и уровень которого отличается у трансгенных мышей, экспрессирующих Grg1, по сравнению с нетрансгенными мышами.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная панель включает одну или более молекул кДНК или фрагментов кДНК, при этом указанные молекулы кДНК специфично связываются с мРНК биомаркера, или с комплементарной ей последовательностью, и при этом измеряемое количество указанной мРНК биомаркера или комплементарной ей последовательности различно у трансгенных мышей, экспрессирующих Grg1, по сравнению с нетрансгенными мышами.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает выделение мРНК из указанного биологического образца от млекопитающего и указанного контрольного образца и количественную амплификацию указанной мРНК и получение кДНК.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная панель включает один или более белков или фрагментов белков, которые представляют собой биомаркер, измеряемое количество которого различно у экспрессирующих Grg1 трансгенных мышей по сравнению с нетрансгенными мышами.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный биологический образец от млекопитающего представляет собой образец жидкости.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный образец жидкости выбран из группы, состоящей из крови, плазмы и сыворотки.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный биологический образец от млекопитающего и указанный контрольный образец помечены детектируемой меткой.
16. Способ идентификации пациента-кандидата, чувствительного к химиотерапии ингибитором, включающий следующие этапы:
обеспечение биологического образца от указанного пациента-кандидата;
обнаружение наличия экспрессии биомаркера TLE в биологическом образце от указанного пациента;
сравнение уровня экспрессии биомаркера TLE в биологическом образце от указанного пациента с уровнями указанного биомаркера TLE в контрольном образце; и
идентификацию пациента-кандидата как кандидата, чувствительного к химиотерапии ингибитором HDAC, когда экспрессия биомаркера TLE в биологическом образце от указанного пациента-кандидата повышена по сравнению с уровнем биомаркера TLE в указанном контрольном образце.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный контрольный образец выбран из группы, состоящей из биологического образца от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака; очищенного биомаркера, предоставленного в концентрации, уровень которой соответствует уровню, измеренному в биологическом образце от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака; биологического образца от пациента, про которого известно, что он не реагирует на лечение; и очищенного биомаркера, обеспеченного в концентрации, уровень которой соответствует уровню, измеренному в биологическом образце от пациента, про которого известно, что он не реагирует на лечение.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что страдающий раком пациент имеет рак легких.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанную экспрессию биомаркера TLE определяют путем измерения уровня белка или мРНК TLE.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный биологический образец от пациента представляет собой образец жидкости или образец ткани.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанный образец жидкости выбран из группы, состоящей из крови, плазмы и сыворотки.
22. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанный образец ткани представляет собой ткань легкого.
23. Способ контроля эффективности протокола лечения страдающего раком пациента, включающий следующие этапы:
обеспечение биологического образца от указанного пациента перед прохождением указанного протокола лечения;
обнаружение наличия экспрессии биомаркера TLE в указанном образце от пациента перед прохождением лечения,
сравнение уровня экспрессии биомаркера TLE в указанном образце от пациента перед прохождением лечения с уровнем экспрессии биомаркера TLE в биологическом образце от указанного пациента в процессе или после указанного лечения, или с уровнями указанного биомаркера TLE в контрольном образце,
при этом изменение уровня экспрессии биомаркера TLE в указанном образце, взятом у пациента после лечения, по сравнению с указанным образцом, взятым у пациента перед лечением, или различие уровня экспрессии TLE в указанном образце, взятом у указанного пациента после лечения, по сравнению с указанным уровнем биомаркера TLE в указанном контрольном образце, является показателем эффективности указанного лечения.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что пониженный уровень TLE в указанном образце, взятом у пациента после лечения, является показателем эффективности лечения.
25. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный контрольный образец выбран из группы, состоящей из биологического образца от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака; и очищенного биомаркера, предоставленного в концентрации, уровень которой соответствует уровню, измеренному в биологическом образце от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака.
26. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное лечение включает введение терапевтически эффективного количества ингибитора HDAC.
27. Способ по п.23, отличающийся тем, что страдающий раком пациент имеет рак легких.
28. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанную экспрессию биомаркера TLE определяют путем измерения уровня белка или мРНК TLE.
29. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанный биологический образец представляет собой образец жидкости или образец ткани.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный образец жидкости выбран из группы, состоящей из крови, плазмы и сыворотки.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный образец ткани представляет собой ткань легкого.
32. Способ контроля эффективности протокола лечения страдающего раком пациента, включающий следующие этапы:
обеспечение биологического образца от указанного пациента после лечения;
обнаружение наличия экспрессии биомаркера TLE в указанном образце от пациента;
сравнение уровня экспрессии биомаркера TLE в указанном образце, взятом у пациента после лечения, с уровнем экспрессии биомаркера TLE в контрольном образце,
при этом различие в уровне экспрессии TLE в указанном образце, взятом у пациента после лечения, по сравнению с указанным уровнем экспрессии TLE в указанном контрольном образце является показателем эффективности указанного лечения.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что пониженный уровень TLE в указанном образце, взятом у пациента после лечения, является показателем эффективности лечения.
34. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный контрольный образец получают после лечения страдающего раком пациента, который не чувствителен к терапии.
35. Способ по п.32, отличающийся тем, что страдающий раком пациент имеет рак легких.
36. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанную экспрессию биомаркера TLE определяют путем измерения уровня белка или мРНК TLE.
37. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный биологический образец представляет собой образец жидкости или образец ткани.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что указанный образец жидкости выбран из группы, состоящей из крови, плазмы и сыворотки.
39. Способ по п.37, отличающийся тем, что указанный образец ткани представляет собой ткань легкого.
40. Способ идентификации страдающего раком пациента-кандидата, который реагирует на лечение, включающий следующие этапы:
обеспечение биологического образца от указанного пациента;
обнаружение присутствия повышенного уровня биомаркера TLE в указанном биологическом образце от пациента по сравнению с уровнями указанного биомаркера TLE в контрольном образце; и
идентификацию страдающего раком пациента как кандидата для осуществления лечения указанного рака путем введения терапевтически эффективного количества фрагмента белка семейства Groucho.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанный контрольный образец выбран из группы, состоящей из биологического образца от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака; очищенного биомаркера, предоставленного в концентрации, уровень которой соответствует уровню, измеренному в биологическом образце от здорового млекопитающего, у которого не диагностирован рак и у которого нет факторов повышенного риска развития рака; биологического образца от известного не реагирующего на лечение пациента; и очищенного биомаркера, предоставленного в концентрации, уровень которой соответствует уровню, измеренному в биологическом образце от известного не реагирующего на лечение пациента.
42. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанный страдающий раком пациент имеет рак легких.
43. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанный фрагмент включает домен Q.
44. Способ идентификации страдающего раком пациента-кандидата для проведения лечения, включающий следующие этапы:
обеспечение биологического образца от указанного пациента;
обнаружение наличия инактивирующей АРС или бета-катенин мутации в указанном биологическом образце от пациента; и
идентификацию страдающего раком пациента, имеющего указанную инактивирующую АРС или бета-катенин мутацию, в качестве кандидата для осуществления лечения указанного рака путем введения терапевтически эффективного количества белка семейства Groucho или фрагмента белка семейства Groucho указанному страдающему раком пациенту.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что страдающий раком пациент имеет рак толстого кишечника.
46. Способ по п.44, отличающийся тем, что указанный фрагмент включает по меньшей мере домен WD40.
47. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий следующие этапы:
введение терапевтически эффективного количества белка семейства Groucho или фрагмента белка семейства Groucho указанному млекопитающему.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак легких.
49. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанный фрагмент включает домен Q.
50. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак толстого кишечника.
51. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанный фрагмент включает по меньшей мере домен WD40.
52. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий этап
введения терапевтически эффективного количества бета-катенина в указанную опухоль.
53. Способ по п.52 отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак легких.
54. Трансгенная мышь, геном которой содержит гетерозиготный нулевой аллель гена, кодирующего белок АРС, при этом ген Apc укорочен по меньшей мере до кодона 1638, и гемизиготный трансгенный аллель гена семейства Groucho, причем у указанной мыши наблюдается образование опухолей.
55. Способ скрининга противоопухолевой активности соединения, указанный способ включает следующие этапы:
получение трансгенной мыши, геном которой содержит гетерозиготный нулевой аллель гена, кодирующего белок АРС, при этом ген Apc укорочен по меньшей мере до кодона 1638, и гемизиготный трансгенный аллель гена семейства Groucho, причем у указанной мыши наблюдается образование опухолей;
лечение полученной трансгенной мыши соединением-кандидатом;
определение уровня опухолей у трансгенной мыши, которую лечили соединением-кандидатом, путем измерения количества опухолевых клеток, объема опухоли или жизнеспособности опухолевых клеток; и
идентификация соединения-кандидата в качестве соединения, обладающего противоопухолевой активностью, если количество опухолевых клеток или объем опухоли уменьшились по сравнению с количеством опухолевых клеток или объемом опухоли у трансгенной мыши до лечения указанным соединением-кандидатом, или если был индуцирован апоптоз опухолевых клеток после лечения соединением-кандидатом.
56. Диагностический набор, содержащий один или более биомаркеров, уровень которых количественно различен у экспрессирующих Grg1 трансгенных мышей по сравнению с нетрансгенными мышами.
57. Набор по п.56, отличающийся тем, что указанные один или более биомаркеров выбраны из группы, состоящей из белка семейства Groucho, Mdm2, Ras, ErbB1, ErbB2 и циклина D1/D2.
58. Набор по п.56, отличающийся тем, что по меньшей мере один биомаркер включает белок семейства Groucho.
59. Набор по п.56, отличающийся тем, что указанные один или более биомаркеров обеспечивают в виде панели биомаркеров, связанных с твердой подложкой.
60. Способ идентификации маркеров для немелкоклеточной карциномы легкого, включающий:
обеспечение биологического образца от экспрессирующей Grg1 трансгенной мыши и биологического образца от мыши, у которой отсутствует экспрессия Grg1;
измерение экспрессии биомаркеров у указанной экспрессирующей Grg1 трансгенной мыши и указанной мыши, которая не экспрессирует Grg1; и
идентификацию биомаркеров, которые экспрессируются на различном уровне в указанных образцах.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный биомаркер выбран из группы, состоящей из белков и мРНК.
62. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный биологический образец представляет собой образец жидкости или образец ткани.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что указанный образец жидкости выбран из группы, состоящей из крови, сыворотки и плазмы.
64. Способ по п.62, отличающийся тем, что указанный образец ткани представляет собой ткань легкого.
65. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает приведение в контакт указанных биологических образцов с партнером для связывания перед этапом измерения.
66. Способ по п.65, отличающийся тем, что указанный партнер для связывания выбран из группы, состоящей из антитела, нуклеиновой кислоты, лиганда, аптамера и фрагментов перечисленных молекул.
67. Способ по п.65, отличающийся тем, что указанный этап идентификации включает обнаружение связывания с партнером для связывания.
68. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанные биологические образцы помечены детектируемой меткой.
69. Способ по п.65, отличающийся тем, что указанный этап обнаружения включает приведение в контакт указанного комплекса маркер-партнер связывания со вторым партнером для связывания.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что указанный второй партнер для связывания помечен детектируемой меткой.
71. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный способ включает анализ с применением жидкостной хроматографии и анализ с применением тандемной масс-спектрометрии.
72. Способ по п.60, отличающийся тем, что уровень экспрессии биомаркера повышен у экспрессирующей Grg1 трансгенной мыши по сравнению с уровнем экспрессии биомаркера у мыши, которая не экспрессирует.
73. Способ по п.60, отличающийся тем, что уровень экспрессии биомаркера снижен у экспрессирующей Grg1 трансгенной мыши по сравнению с уровнем экспрессии биомаркера у не экспрессирующей Grg1 мыши.
74. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает приведение в контакт указанных образцов с ДНК перед этапом сравнения уровней мРНК.
75. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает выделение мРНК из указанных образцов, количественную амплификацию указанной мРНК и получение кДНК.