ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ
IMMUNOCORRECTIVE AGENT FOR TREATING DISEASES OF VIRAL AETIOLOGY

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается создания нового средства широкого спектра действия на основе интерферона человеческого рекомбинантного для лечения заболеваний вирусной этиологии.
В настоящее время удельный вес вирусных заболеваний составляет до 80% от всей инфекционной патологии. Лечение этих заболеваний сопряжено со многими трудностями как и в силу биологических особенностей возбудителя (внутриклеточное размножение вирусов с использованием генетического аппарата хозяина, в частности, человека), так в силу особенностей патологического процесса, вызываемого этими возбудителями. Наиболее распространенными вирусными инфекциями являются респираторные инфекции: грипп, характеризующийся эпидемической (пандемической) заболеваемостью, другие ОРВИ, отличающиеся массовыми сезонными вспышками заболеваемости, вызываются разнообразными вирусами (аденовирусами, риновирусами, респираторно-синцитиальным, парагриппозными вирусами, короновирусами и др.). В нашей стране ежегодно регистрируется до 30 млн больных гриппом и ОРВИ (это только обратившиеся к врачу). Острые желудочно-кишечные заболевания (ОКИ) всегда занимают 2 место по распространенности инфекций (до 600 тыс. заболевших в год), при этом из них до 80% составляют заболевания, вызываемые вирусами. Значительный удельный вес составляют и герпесвирусные инфекции: вирусы в этой группы причастны к различным по тяжести клиническим проявлениям и последствиям заболеваниям. В последние годы значительными темпами растет заболеваемость вирусными гепатитами, в основном парентеральными (гепатит В, Д, С). Выявлено несколько новых типов парентеральных гепатитов: G, TTV, Sen и т.д., есть кандидаты на новые типы. Все чаще регистрируются хронические, рецидивирующие, персистентные формы многих вирусных инфекций, которые возникают на фоне иммунодефицитных состояний (герпес 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 типов, папилломавирусные инфекции, парентеральные гепатиты, ВИЧ и т.д.), которые труднее всего поддаются лечению, зачастую не излечиваются полностью: возбудитель остается пожизненно в организме больного.
Практически все вирусные инфекции могут передаваться и внутриутробно, приводя к различным формам патологии плода, вплоть до его гибели.
Особенность вирусной инфекции - внутриклеточное размножение вирусов - обусловливает низкую эффективность многих антивирусных препаратов, поскольку, зачастую вирусы просто недосягаемы для многих из них, что требует увеличения доз лекарственного средства. При этом противовирусные препараты действуют и на здоровые клетки организма, повреждают их, приводя к функциональным нарушениям клеток, тканей и органов, обусловливая появление побочных эффектов, зачастую, очень тяжелых. Это, в свою очередь, приводит к необходимости заменять препараты, сроки терапии и т.д.
Снижение количества побочных эффектов и их тяжести, как правило, можно добиться использованием комплексной терапии: подбираются однонаправленные препараты с разными механизмами действия. Таким образом может быть достигнут аддитивный и/или синергидный эффект при использовании более низких доз каждого препарата.
Кроме этого в комплексной терапии целесообразно использовать и препараты, способствующие ослаблению или снижению количества побочных эффектов противовирусной терапии: витамины, антиоксиданты, антигипоксанты, мембраностабилизаторы, гепатопротекторы, детоксицирующие, а также препараты, способствующие регенерации, репарации тканей и органов и стимулирующие защитные силы самого организма.
Не менее важен и способ применения препаратов: от особенностей пути введения препарата зависит во многом не только переносимость препарата, но и терапевтическая эффективность его. Общеизвестно, что при применении лекарственных средств внутрь наиболее часто регистрируются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (обострение гастритов, появление эрозий, язв, токсическое воздействие на печень, почки, нарушения микробиоценоза ротовой полости, кишечника, влагалища). При парентеральном введении препаратов возникают проблемы не только с печенью, почками, но и с кроветворными, репродуктивными органами и др. При указанных путях введения использованные препараты подвергаются наибольшему отрицательному влиянию со стороны ферментативных систем желудочно-кишечного тракта, печени. В связи с изложенным более предпочтительным во многих случаях является ректальный путь введения, так как является атравматичным, обеспечивает меньшую деградацию лекарственных средств от воздействия ферментативных систем. При этом известно, что факмакокинетика препаратов, введенных ректально, практически полностью совпадает с таковой при парентеральном введении, включая и скорость поступления препаратов в кровяное русло.
В настоящее время существует огромное количество противовирусных препаратов, достаточно широко используемых при лечении заболеваний вирусной этиологии. Однако, как уже указывалось, особенности патогенеза вирусных инфекций обусловливают значительные трудности в излечении этих заболеваний.
Наиболее широко при лечении респираторных заболеваний используются такие препараты, как арбидол (или его производные), римантадин, амантадин, озельтамивир, рибавирин и др.
Арбидол и его производные ингибируют вирусы гриппа типов А и В, предотвращая слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами при контакте вируса с клеткой, проявляют интерферониндуцирующую активность, стимулируют гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышают устойчивость организма к вирусным инфекциям. Отмечена эффективность арбидола и его производных и при других острых респираторных инфекциях.
Озельтамивир - относится к самым современным противогриппозным препаратам. Он ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В. Этот фермент катализирует процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Эффективность озельтамивира не зависит от типа вируса гриппа, что очень важно при появлении новых эпидемических вариантов штаммов вируса гриппа, в том числе вирусов птичьего гриппа (H5N1, H5N2).
Римантодин (производное амантадина) - эффективен при лечении и профилактике гриппа типа А. Он блокирует включение вирусов в клетку хозяина, ингибирует раннюю стадию репродукции вирусов, селективно ингибирует синтез вирусной РНК и белка, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках, индуцирует выработку интерферона, увеличивает функциональную активность лимфоцитов. Римантадин совместно с арбидолом используются для лечения и профилактики гриппа типа А, доказан аддитивный и синергидный эффект при совместном применении этих препаратов на лабораторных моделях.
Римантадин проявляет активность и в отношении вирусов парагриппа, эпидемического паротита, реовирусов, онкогенных РНК-вирусов (папилломавирусов), а также ДНК-содержащих вирусов: вирусы группы герпес, включая ветряную оспу, аденовирусы, а также аренавирусы, хантавирусы, вирусы группы оспы, болезни Марека, показана эффективность рибавирина и в отношении возбудителей вирусных гепатитов А, В, С (наиболее активен в отношении вируса гепатита С).
Обширная группа герпесвирусных инфекций включает 8 типов вирусов - эти вирусы пантропны, способны поражать практически все органы и системы организма человека. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов поражают слизистые и кожные покровы, вызывают генитальный герпес, герпетические энцефалиты, внутриутробное поражение плода. Вирус ветряной оспы - опоясывающего герпеса вызывают одноименные заболевания. Вирус Эпштейна-Барра является этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта, назофарингиальной карциномы, лейкоплакии. Цитомегаловирус обусловливает врожденные поражения центральной нервной системы, ретинопатии, гепатиты и др. Вирус герпеса 6 типа считается лимфотропным вирусом, вирус герпеса 7 типа связывается с синдромом хронической усталости, вирус герпеса 8 типа - с саркомой Капоши и лимфопролиферативными заболеваниями. Вирусы этой группы широко распространены среди людей во всех странах мира. При проведении скрининговых исследований на антитела к вирусу герпеса 1 типа положительные результаты обнаруживаются у 90-95% взрослого населения, к вирусу ЦМВ поздние антитела выявляются у 60-70% взрослых людей. Вирус простого герпеса 2 типа играет определенную роль в ассоциации с паповавирусами в развитии неопластических процессов, в частности рака шейки матки, может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии. По данным ВОЗ смертность, обусловленная вирусом простого герпеса, занимает второе место после гриппа. Изложенное позволяет считать герпесвирусную инфекцию и борьбу с ней важной социальной проблемой здравоохранения. Кроме этого обострение герпесвирусной инфекции во время беременности зачастую ведет к внутриутробному заражению плода.
Доказано, что хронические, персистентные формы заболеваний всегда связаны или первично обусловлены различными по степени нарушениями иммунной системы и лечение этих заболеваний должно осуществляться комплексно: антивирусные препараты вместе с иммунокорригирующими средствами.
В практике здравоохранения в настоящее время используется достаточно широкий спектр противогерпетических препаратов. Один из первых - ацикловир, он используется и в настоящее время. Однако существует огромное количество новых более совершенных и более активных препаратов: валацикловир, фамвир, ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, рибавирин, цидофовир, лобукавир, соривудин, бривудин, пенцикловир, инозин пранобекс и др. При этом известно, что все циклические нуклеозиды, используемые для лечения герпетической инфекции, подавляют только активную репликацию герпесвирусов, поэтому курсовое использование препаратов этой группы не предотвращает от рецидивов заболевания или инфицирования родственным или новым типом герпесвируса. Все это еще раз подчеркивает важность сложности указанной проблемы и подтверждает необходимость дальнейшей разработки не только схем лечения, но разработки новых комплексных препаратов для лечения герпесвирусных инфекций и обязательного использования иммунокоррегирующей терапии.
Среди вирусных инфекций человека выделяются особенностью клинических проявлений заболевания, вызываемые папилломавирусами, Эти вирусы поражают аногенитальную область, передаются половым путем и вызывают образование доброкачественных и злокачественных опухолей. На сегодня описано около 70 типов вирусов папилломы человека (ВПЧ), более 10 из них относятся к группе высокого риска онкогенного заболевания. Вирус передается новорожденным детям во время родов. Наиболее вероятна восходящая инфекция. Имеются сведения, что ВПЧ-инфекция приводит к учащению абортов. Показано также, что рецидивирующий ювенильный папилломатоз гортани также связан с внутриутробным инфицированием плода при наличии вируса ВПЧ у беременной женщины. Лечение этих больных включает хирургические и терапевтические мероприятия. Однако очень существенным моментом является необходимость предупреждения заражения новорожденных и принятие необходимых мер до родов.
Еще более сложной проблемой, в силу тяжести клинического течения, является проблема лечения вирусных гепатитов В, Д С и других парентеральных гепатитов. Поражения печени - основного органа детоксикации - всегда сопровождаются серьезными последствиями, восстановление функциональной активности этого органа часто проблематично. Заболеваемость вирусными парентеральными гепатитами в нашей стране растет из года в год. Ежегодно в мире умирают от последствий парентеральных гепатитов не менее 2 млн человек. Доказана вертикальная передача вирусных парентеральных гепатитов. В различных странах от инфицированных матерей заболевает от 3 до 28% новорожденных. Лечение гепатитов осуществляется с использованием препаратов различных групп, направленных на различные звенья патологического процесса: противовирусные препараты, иммуномодулирующие, гепатопротекторные, мембраностабилизирующие, детоксицирующие и т.д. Из противовирусных препаратов широко используются препараты адефовир дипивоксил, ламивудин (зеффикс) - наиболее эффективны при гепатите В, рибавирин - активен при гепатите С. Рибавирин - высокоактивный противовирусный препарат наиболее широкого спектра действия из используемых в практической медицине на сегодня. Известно, что интерферон усиливает фосфорилирование рибавирина, обусловливая синергизм действия этих препаратов в ряде случаев.
Есть также данные об эффективности глицирризиновой кислоты и ее производных в лечении вирусных гепатитов. Глицирризиновая кислота и ее производные (глицерритиновая кислота, глициринат, глицирам и др.) обладают противовирусным действием, ингибируют фосфорилирование клеточных и кодируемых вирусом белков в инфицированных вирусом клетках, инактивируют вирусы вне клеток, блокируют внедрение вирусных частиц внутрь клетки и нарушают способность вируса к синтезу новых структурных компонентов. Наибольшая активность проявляется в отношении вирусов группы герпес, различных типов вируса папилломы человека, в том числе онкогенных. При местном применении обладают высокой тропностью к клеткам, инфицированным вирусом, накапливаются в очагах поражения, усиливают взаимно эффект других противовирусных препаратов. Обладают противовоспалительной активностью, индуцируют образование интерферона. В последнее время достаточно широко используется инозин пранобекс (изопринозин). Этот препарат также обладает иммуномодулирующей и противовирусной активностью, эффективен при заболеваниях герпесом 1 и 2 типов, опоясывающем герпесе, при заражении вирусом Эпштейна-Барра, тяжелых формах инфекционного мононуклеоза и др. вирусных инфекциях.
Антивирусные препараты при необходимости используются совместно с препаратами интерферона в высоких дозах: высокие дозы интерферона подавляют репликацию вирусов.
Многообразие возбудителей вирусного происхождения, разнообразие клинических проявлений заболеваний, вызываемых вирусами, тяжесть заболеваний и невозможность полной элиминации вирусов при хронических, персистентных формах заболеваний, при которых вирус пожизненно сохраняется в организме человека, свидетельствует о сложности и значимости проблемы борьбы с вирусными инфекциями. Доказано, что существенную, если не важнейшую, роль в течение заболеваний вирусной этиологии играет иммунная система: хронизация инфекционного процесса, пожизненная персистенция многих вирусов, рецидивирующее течение, активация инфекции во время беременности и т.д. - следствие несостоятельности защитных сил организма. Из изложенного совершенно очевидно, что и противовирусная, и иммунокорригирующая терапии должны использоваться вместе не только при лечении таких больных, но и в системе прегравидарной подготовки с целью предупреждении внутриутробного заражения плода, а также при подготовке беременных женщин к родам.
Очевидна и необходимость разработки новых комплексных препаратов, учитывающих патогенетические особенности вирусных инфекций для их лечения. Препарат должен обладать не только противовирусной, но и иммунокорригирующей, мембраностабилизирующей, гепатопротекторной, детоксицирующей и десенсибилизирующей активностями, а также снижать количество и выраженность побочных эффектов.
Из иммуномокорригирующих препаратов наиболее изучены и широко используются в практике здравоохранения в нашей стране и за рубежом препараты интерферона. Интерфероны являются полифункциональными низкомолекулярными белками, обладают иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным эффектами. Наиболее широко применяются препараты интерферона для парентерального применения. Однако в настоящее время используется большое количество лекарственных форм для местного, ректального, вагинального использования.
Известно лекарственное средство (патент RU 2187331), выполненное в виде твердой лекарственной формы - в форме таблеток, покрытых кислотоустойчивой или водорастворимой оболочкой. Средство сложного состава, содержащее в том числе интерферон и рибавирин. Способ применения, сфера использования, механизм действия указанного препарата полностью отличаются от заявленного.
Известно лекарственное средство (патент RU 2187332) на основе интерферона и других цитокинов и иммуномодуляторов, в том числе химической природы, в комбинации с антибиотиками, антифунгинальными, антипротозойными, рядом других компонентов и рибавирином. Комплексный состав указанного средства отличается от заявленного нами. Как известно, фармакокинетика и фармакодинамика полностью зависят от состава препарата, вклада каждого компонента и особенностей их взаимодействия, что и определяет суть действия препарата.
Известно средство (патент RU 2255735), выполненное в виде липосомального препарата рибавирина в лиофилизированной форме. Данное средство является монопрепаратом и обладает свойствами одного рибавирина.
Известно лекарственное средство Виферон (патент RU №2024253), содержащее генно-инженерный интерферон альфа-2, антиоксиданты - аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол. Показано, что специфическая активность интерферона существенно возрастает в присутствии антиоксидантов. Данное лекарственное средство принято как ближайший аналог. Однако указанное средство не обладает широтой диапазона действия, поскольку не имеет специфической противовирусной активности, что обусловливает необходимость использования дополнительной противовирусной терапии.
Задачей изобретения является создание нового иммунокоррегирующего средства с высокой степенью биодоступности на основе интерферона с антиоксидантным комплексом, обладающего выраженной специфической противовирусной активностью за счет введения противовирусных препаратов, дезинтоксикационным, гепатопротекторным, антигипоксантным, антиоксидантным, мембранопротекторным эффектами для лечения заболеваний вирусной этиологии, а также дополнительных компонентов, усиливающих эффективность препарата для лечения заболеваний вирусной этиологии.
Техническим результатом является разработка нового иммунокоорригирующего средства, обладающего выраженной противовирусной активностью для лечения острых, хронических, рецидивирующих заболеваний вирусной этиологии, обеспечивающего более высокий терапевтический эффект за счет введения высокоактивных противовирусных препаратов, использования синергидно действующих компонентов, увеличения биодоступности и уменьшения побочных эффектов введением веществ, обладающих пенетрантным дейтвием, а также дезинтоксикационным, гепатопротекторным, антигипоксантными, антиоксидантными, мембранопротекторными свойствами.
Указанный технический результат обеспечивается тем, что средство содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа и/или бета, и/или гамма и антиоксидантный комплекс из токоферола ацетата или его производных, в том числе водорастворимых форм и солей аскорбиновой кислоты, кальция пантотенат, антивирусные компоненты из ряда: арбидол или его производные, римантадин, озельтамивир рибавирин, инозин пранобекс (изопринозин), глицирризиновая кислота и ее производные, нуклеозиды - фамвир, валацикловир, валганцикловир, ганцикловир, фоскарнет, цидофовир, лобукавир, соривудин, бривудин, антиретровирусные - ламивудин, зидовудин, лопинавир, ставудин, а также вспомогательные вещества и формообразующие компоненты и выполнен в форме ректально-вагинальных суппозиториев, мази, крема, геля, жидкости при следующих соотношениях на 1 г лекарственной формы:
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
и/или бета, и/или гамма
100 МЕ-20 млн МЕ
Токоферола ацетат или производные токоферола
0,010-0,070 г
Аскорбат натрия или кальция, или
Аскорбил пальмитат
0,010-0,050 г
Кальция пантотенат
0,010-0,3 г
Антивирусный компонент
0,01-0,4 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Интерферон является полифункциональным низкомолекулярным белком, обладает выраженными иммуномокорригирующими свойствами, антивирусной и антибактериальной, антипролиферативной активностями. Антивирусный эффект интерферона обусловлен внутриклеточным действием на стадии репликации вируса на m-РНК (ингибирование транскрипции и трансляции приводит к прекращению репликации вируса). Однако вне клетки вирус недоступен для интерферона. Особенностью действия интерферона является зависимость эффектов его от дозы: при использовании малых и средних доз более выражены иммуномодулирующее, регенерирующее, антивирусное, антибактериальное опосредованнное действия. Высокие дозы интерферона обусловливают антипролиферативный, антивирусный эффекты, которые используются в онкологии и при тяжелых вирусных инфекциях, в том числе с поражениями внутренних органов, центральной нервной системы и др. Однако при высоких дозах интерферон не обладает иммунокорригирующим эффектом.
Токоферола ацетат и его производные в комплексе с аскорбиновой кислотой или ее производными являются витаминами и относятся к группе средств, регулирующих метаболические процессы. Они обладают антиоксидантными свойствами, ограничивают повреждающее действие перекисного окисления липидов, стабилизируют клеточные мембраны. Доказано синергидное действие этих компонентов при совместном использовании, усиливающее противовирусную активность интерферона.
Составной частью комплексного средства является кальция пантотенат, обладающий антитоксическим действием, что наиболее ценно при лечении таких тяжелых хронических заболеваний, как гепатиты, герпетические энцефалиты, поражения внутренних органов при цитомегаловирусных процессах, при заболеваниях мононуклеозом, при лимфопролиферативных процессах, обусловленных вирусом Эпштейна-Барра и т.д.
Введение в комплексное средство специфических антивирусных препаратов обеспечивает целенаправленное действие на этиологический фактор. Это препараты с различными механизмами действия совместно с интерфероном, обусловливающим также противовирусный эффект за счет реализации других механизмов и иммунокорригирующего действия, позволяют получить несопоставимо более высокий терапевтический эффект. Использование противовирусных препаратов совместно с интерфероном, в силу их разнонаправленного действия на патологический процесс, позволяет уменьшить дозировки активных компонентов, обеспечивая этим снижение количества и выраженности побочных эффектов, свойственных химическим препаратам.
Пример 1
Интерферон альфа 2-б
500 тыс.-1 млн ME
Токоферола ацетат
0,01-0,05 г
Аскорбат натрия
0,015-0,025 г
Кальция пантотенат
0,01-0,3 г
Римантадин и/или арбидол
и/или его производные
0,1-0,25 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 2
Интерферон альфа 2-а
500 тыс.-3 млн ME
Альфа-токоферола полиэтиленгликольсукцинат
0,03-0,05 г
Аскорбат натрия
0,01-0,025 г
Кальция пантотенат
0,1-0,3 г
Озельтамивир
0,05-0,2 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 3
Интерферон человеческий рекомбинантный бета
300 тыс.-5 млн ME
Токоферола диаминоацетат
0,01-0,04 г
Аскорбат натрия
0,01-0,025 г
Кальция патотенат
0,01-0,2 г
Рибавирин
0,1-0,4 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 4
Интерферон человеческий рекомбинантный гамма
1 млн.-10 млн ME
Токоферола ацетат
0,050 г
Аскорбат натрия
0,020 г
Кальция пантотенат
0,15 г
Инозит пранобекс или
0,25 г
Глицирризиновая кислота или ее соли
0,25 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
При герпетических заболеваниях, как доказано исследованиями, вирус персистирует в организме переболевшего человека пожизненно. Цель лечения - купировать обострение и восстановить защитные силы организма больного. В практической работе в настоящее время используется достаточно широкий спектр циклических нуклеозидов - препаратов, обладающих противогерпетической активностью. Однако, как указывалось выше, эти препараты подавляют только активную репликацию герпесвирусов и не могут предотвратить рецидивы. Все это еще раз подчеркивает необходимость разработки новых комплексных препаратов для лечения герпесвирусных инфекций с учетом нарушений иммунологического статуса: иммуномодулирующие препараты позволяют сократить сроки обострений, увеличить время ремиссий.
Пример 5
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
или бета
1 млн-10 млн МЕ
Токоферола ацетат
0,050 г
Аскорбат кальция
0,02 г
Кальция пантотенат
0,15 г
Валацикловир или цидофовир
0,3 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 6
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа 2
500 тыс.-5 млн ME
Токоферола ацетат
0,050 г
Аскорбат натрия или аскорбил пальмитат
0,3 г
Кальция патотенат
0,015 г
Фамвир или лобукавир, или пенцикловир
0,25 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 7 (суппозитории, жидкость, гель)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
500 тыс.-1 млн ME
Токоферола гидросукцинат
0,01-0,03 г
Аскорбат натрия
0,01-0,015 г
Кальция пантотенат
0,02-0,2 г
Фоскарнет и/или глицирризиновая кислота или ее соли
0,01-0,4 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 8 (суппозитории, гель, мазь)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
300 тыс.-2 млн ME
Токоферола гидросукцинат
0,01-0,06 г
Аскорбат натрия
0,01-0,04 г
Кальция пантотенат
0,005-0,25 г
Видарабин или ацикловир
0,05-0,3 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 9 (суппозитории)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
300 тыс-2 млн ME
Токоферола ацетат
0,01-0,03 г
Аскорбат кальция
0,01-0,022 г
Кальция пантотенат
0,1-0,25 г
Ганцикловир или валганцикловир, или бривудин
0,05-0,3 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Герпесвирусная, папилломавирусная инфекция, как и практически все вирусные инфекции, тем более хронические, персистентные формы, передаются внутриутробно, обусловливая различные формы патологии плода, вплоть до мертворождений. Поэтому чрезвычайно важными являются вопросы лечения беременных женщин с целью профилактики передачи инфекции плоду и прегравидарной подготовки женщин. Комплексные препараты интерферона с антиоксидантами и противовирусными препаратами целесообразны в решении указанных проблем.
Пример 10 (суппозитории, мазь, гель, жидкость)
Интерферон человеческий рекомбинантный бета
1 млн-15 млн ME
Токоферола ацетат
0,055 г
Аскорбат натрия
0,02 г
Кальция пантотенат
0,15 г
Глицирризиновая кислота или ее соли
0,2 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Следует указать, что противовирусные препараты в ряде случаев обладают токсичностью. Однако включение дополнительных компонентов в комплексные формы позволяет снизить риск побочных эффектов и существенно повысить эффективность терапии в сравнении с монотерапией, используемой традиционно во врачебной практике.
Как указывалось выше, наибольшие трудности испытывают врачи при лечении больных хроническими вирусными гепатитами, при тяжелых формах заболеваний гепатита С и смешанных инфекциях, особенно с ВИЧ. При гепатите В наиболее широко используется - ламивудин, при гепатите С - рибавирин. Использование этих препаратов в комплексе с интерфероном, антиоксидантами, а также детоксицирующими компонентами - кальция патотенатом, глицином, глютаминовой кислотой с мембраностабилизирующими и гепатопротекторами - является обоснованным и позволяет воздействовать на более широкий круг звеньев патогенетической цепи. При этом включение в состав препарата в качестве вспомогательных веществ фосфолипидов, которые являются гепатопротекторами, мембраностабилизаторами, и аминокислот (глютаминовая кислота, глицин, лизин) позволяет также улучшить состояние печени, помогает усвоению витаминов и других питательных веществ. Введение фосфолипидов вместе с поверхностно-активными веществами увеличивает биодоступность препаратов при любом способе введения их за счет эмульгации и увеличения проницаемости мембран, слизистых и кожных покровов. Этими же свойствами обладают также используемые нами твин-80, твин-60, спены, натрия лаурилсульфат, натрия цетилсульфат, натрия стеарилсульфат, глицерин и др.
Применение аминокислот способствует стабилизации активности интерферона. Кроме того, аминокислоты обладают антиоксидантными свойствами, повышают устойчивость организма к гипоксии (антигипоксанты), улучшают метаболические процессы. Глицин обладает антитоксическим действием, способствует восстановлению поврежденных тканей, оказывает положительное действие при мышечных дистрофиях. Глютаминовая кислота также обладает дезинтоксикационным действием, повышает устойчивость к гипоксии, является гепатопротектором. Лизин препятствует отложению на стенках сосудов липопротеинов, обладает противовирусным действием, принимает участие в синтезе антител. Кальция пантотенат переходит в организме в пантотеновую кислоту, являющуюся составной частью кофермента А, участвующего в обменных процессах организма, нормализует клеточный метаболизм, также обладает антитоксическим эффектом, способствует нормализации микробиоценоза кишечника.
Пример 11 (суппозитории)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
1 млн-5 млн МЕ
Токоферола ацетат
0,05 г
Аскорбат натрия
0,025 г
Кальция пантотенат
0,1 г
Ламивудин
0,03 г
Фосфатидил серии
0,01 г
Глицин и/или глютаминовая кислота
0,05 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 12 (суппозитории, жидкость, гель)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
или бета
3 млн-5 млн ME
Токоферола ацетат
0,05 5 г
Аскорбат натрия
0,025 г
Кальция пантотенат
0,15 г
Рибавирин
0,3 г
Фосфатидилэтаноламин
0,03 г
Глицин и/или лизин
0,02 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Пример 12 (суппозитории, жидкость, гель)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
или бета
3 млн-5 млн ME
Токоферола ацетат
0,055 г
Аскорбат натрия
0,025 г
Кальция пантотенат
0,15 г
Рибавирин
0,3 г
Фосфатидилэтаноламин
0,03 г
Глицин и/или лизин
0,02 г
Формообразующие и вспомогательные вещества
остальное
Как уже указывалось выше, при создании мягких лекарственных форм используется целый ряд вспомогательных веществ, способствующих обеспечению необходимых физико-химических свойств, при этом многие из этих компонентов способствуют улучшению проникновения через кожные или слизистые покровы, более полному высвобождению активных компонентов препарата, а также сохранению физических и биологических свойств лекарственной формы.
Для стабилизации активности препарата могут быть использованы дополнительно к указанным выше аминокислотам стабилизаторы, выбранные из ряда высокомолекулярных соединений: декстраны, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт. В качестве консервантов, обеспечивающих микробиологическую чистоту, могут быть выбраны вещества из ряда: бензалкония хлорид, бензиновый спирт, бензойная кислота, сорбиновая кислота, парабены. Совместное использование этих компонентов позволило получить препарат с заданными свойствами. Использование этих компонентов показано на следующих примерах:
Пример 13 (суппозитории)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
500 тыс.5 млн ME
Токоферола ацетат
0,03-0,05 г
Аскорбат натрия
0,02-0,025 г
Кальция патотенат
0,15-0,2 г
Цидофовир или инозин пранобекс
0,1-0,3 г
Фосфатидилсерин
0,01-0,025 г
Глицин и/или лизин
0,01-0,025
Твин-80
0,0001-0,001
Декстран-60
0,05-0,06 г
Бензалкония хлорид
0,00001-0,0001 г
Формообразующие
остальное
Пример 14 (суппозитории, гель, жидкость, мазь)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
1 млн-5 млнМЕ
Токоферола ацетат
0,03-0,055 г
Аскорбат кальция
0,01-0,025 г
Кальция пантотенат
0,1-0,2 г
Рибавирин и/или лопинавир
0,2-0,3 г
Фосфотидилхолин
0,01-0,03 г
Глицин
0,02-0,025 г
Твин-80
0,005-0,01 г
Поливинипирролидон
0,03-0,05 г
Бензойная кислота
0,0001-0,00015 г
Формообразующие
остальное
Формообразующие компоненты могут быть выбраны из ряда: гидрофобная основа для суппозиториев - масло какао с твердым жиром или гидрогенизированные жиры (Кува 300, 500, 900, или Пакер-21, или Масупол, или Витебсол, или Лазупол, или Hisomel 100, 500) или другие подобные жиры. Гидрофильная основа - производные целлюлозы, коллагена, желатины, полиэтиленоксиды, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот. Дифильные основы - полиэтиленоксиды с твердыми жирами.
Изготавливают суппозитории, мази, гели, жидкость традиционным методом (Фармацевтическая технология, 2 издание, Издательский центр «Академия», Москва, 2006 г.).
На следующих примерах показаны варианты осуществления изобретения.
Пример 15 (суппозитории, мазь).
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа или
гамма
1 млн-10 млн МЕ
Токоферола ацетат
0,05 г
Аскорбат натрия
0,025 г
Кальция пантотенат
0,25 г
Бривудин или пенцикловир, или узевир
0,30 г
Фосфотидилсерин
0,02 г
Глицин
0,015 г
Твин-80
0,005 г
Натрия стеарилсульфат
0,005 г
Поливиниловый спирт
0,02 г
Сорбиновая кислота
0,0001 г
Масло какао и гидрогенированный жир в
соотношении 1:2
остальное
Пример 16 (суппозитории, мазь)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
300 тыс.-10 млн ME
Токоферола ацетат
0,02-0,025 г
Аскорбил пальмитат
0,01-0,015 г
Кальция пантотенат
0,1-0,3 г
Производные глицирризиновой кислоты и рибавирин
0,01-0,3 г
Фосфотидилхолин
0,01-0,08 г
Глицин
0,02-0,025 г
Твин-60
0,005-0,01 г
Натрия лаурилсульфат
0,01-0,02 г
Поливинипирролидон
0,03-0,05 г
Бензиловый спирт
0,00001-0,0001 г
Паркер-21 или Hisomel 100 или 50
остальное
Пример 17 (суппозитории, гель, жидкость)
Интерферон человеческий рекомбинантный альфа
125 тыс.-500 тыс. ME
Токоферола ацетат
0,05 г
Аскорбат натрия
0,015 г
Кальция пантотенат
0,25 г
Видарабин и/или рибавирин
0,2 г
Фосфотидилхолин
0,05 г
Глютаминовая кислота или глицин
0,05 г
Натрия цетилсульфат
0,005 г
Поливинипирролидон
0,05 г
Бензойная кислота
0,0001 г
Коллаген или натрия альгинат, или полиэтиленоксид
остальное
Разработанное новое лекарственное средство является иммунокоррегирующим препаратом на основе интерферона с антиоксидантным комплексом, обладающее выраженной специфической противовирусной активностью за счет введения противовирусных препаратов, дезитоксикационным, гепатопротекторным, антигипоксантным, антиоксидантным, мембранопротекторным эффектами с высокой степенью биодоступности для лечения заболеваний вирусной этиологии.
Заявленное средство было изучено на моделях культуры клеток и лабораторных животных. Исследовали противогриппозное действие препарата на культуре клеток с заражением вирусом гриппа штаммом H3N2. В монослойную культуру клеток MDCK за 24 часа до заражения вирусом вносили экстракт суппозитория (по прописи №1) в разведениях (двукратные разведения делали в среде Игла), а в культуру клеток для сравнения эффективности вносили экстракт Виферона (из суппозиторной формы). Контролем служила чистая культур клеток, в которую вносили только питательную среду Игла. Через 24 часа вносили вирус гриппа в определенной дозе во все лунки с культурой клеток, кроме контрольной культуры клеток. Учет производили по цитопатическому действию вируса. В результате было показано, что в необработанных препаратами лунках все клетки погибли. В лунках, в которые предварительно был внесен интерферонсодержащий экстракт из препарата Виферон, погибло 60% клеток. В клетках, обработанных заявленным средством по прописи №1, погибло лишь 30% клеток. Указанное свидетельствует о более высокой эффективности заявленного средства.
На модели герпетической инфекции на кроликах (вирус простого герпеса 2 типа втирали в слизистую оболочку половых органов самцов) изучали профилактическое и терапевтическое действие суппозиториев по прописи №7 в сравнении с препаратом Виферон. Контрольной группе животных не вводили никаких препаратов.
Профилактичесий эффект исследовали на трех группах кроликов по 5 шт. в каждой группе. Всем животным опытной группы и группы сравнении ввели соответствующие препараты за сутки до заражения. Через сутки всех животных заразили вирусом герпеса указанным выше способом, включая контрольную группу, которой не вводили препараты. Сразу по окончании этой процедуры животным опытной группы и группы сравнения ввели суппозитории по указанным прописям. Препараты продолжали вводить на протяжении 5 дней (2 раза в сутки) и осуществляли ежедневное наблюдение за состоянием слизистых у всех животных. Через два дня у всех зараженных контрольных животных (которым не вводили ни заявленное средство, ни Виферон) были обнаружены пузырьковые высыпания, которые на следующие сутки в большинстве случаев переходили в эрозии полиморфные по форме и размерам. В то же время из 5 животных, получающих заявленное средство, только у двух были выявлены единичные элементы без наклонности к эрозированию. У получающих Виферон обнаружено появление высыпаний и эрозии у 3 животных. Таким образом, заявленное средство оказалось более, чем препарат сравнения, в качестве профилактического средства.
Терапевтическое действие было изучено на аналогичных группах животных: всем животным опытной группы (заявленное средство), группы сравнения (Виферон) и контрольной (не получала никаких препаратов) был нанесен вирус на слизистые половых органов и на вторые сутки, когда наблюдались клинические проявления различной степени выраженности с единичными эрозиями, животным опытной группы и группы сравнения начали вводить суппозитории (два раза в день). В результате к пятому дню наблюдений были отмечены различия в степени выраженности инфекционного процесса: у животных, получающих заявленное средство, клинические проявления инфекции были заметно менее выражены. У этих животных практически все эрозии были в стадии эпителизации, пузырьковые высыпания оставались у 1 особи. В группе с Вифероном эрозии были отмечены у 3 особей, наряду с эпителизированными. У животных, не получающих препараты, у всех были проявления герпетического процесса в эрозивной стадии различной степени выраженности. Полученные результаты свидетельствуют о наличии более выраженного терапевтического эффекта заявленного средства в случае модельной острой вирусной инфекции - заражение Herpes Simplex.