Использование простагландинов в акушерстве

литератур

Обзор I )атуры I

Использование простагландинов в акушерской практике

М.А. Саидова, С.Д. Юсуфи, З.Х. Рафиева, З.Т. Мухиддинова

Кафедра акушерства и гинекологии № 2 ТГМУ им. Абуали ибни Сино

В статье представлены данные литературы, посвящённые вопросам применения простагландинов в акушерской практике, в частности, при индукции родов. Открытие простагландинов и их биологической роли явилось одним из наиболее крупных событий в биологии и медицине последних лет. Данные о роли простагландинов в поддержании и сохранении беременности в различные её сроки, транспорте и нидации оплодотворённого яйца имеют большое значение для теории и практики акушерства.

Ключевые слова: простагландины, мизопростол, индукция, беременность, роды.

В настоящее время актуальной проблемой в современном акушерстве является ведение родов с осложнённым течением беременности, особенно при отягощённом акушерско-гинекологическом анамнезе. За последние годы проблема простагландинов интенсивно разрабатывается; был сделан ряд новых крупных открытий. Учение о простагландинах в настоящее время повлияло на все области медицины как в теоретическом, так и в практическом плане. Многочисленные исследования показали, что от степени подготовленности организма женщины к родам зависит эффективность родовой деятельности. Простагландины, которые являются важным звеном в гормонально-ферментной системе, играют большую роль в подготовке матки к родам. Индукция и самоускоряющийся механизм родов является завершением данного процесса. Начало родов при отсутствии биологической готовности к ним, недостаточность простагландинового фона носят затяжной характер, что в 50% случаев осложняется аномалиями родовой деятельности и несвоевременным излитием околоплодных вод. В настоящее время незрелость шейки матки встречается у каждой пятой роженицы, травматические повреждения неподготовленной (несозревшей) шейки матки отмечаются у каждой четвёртой, что и является одним из показаний для проведения родовспомогательных мероприятий. С целью достижения оптимальной биологической готовности к родам, особенно в случаях осложнённой родовой деятельности (первичная и вторичная слабость родовой деятельности) и отсутствии родовой деятельности при переношенной беременности и при дородовом разрыве плодных оболочек, начиная с 70-х годов XX века и в современном акушерстве успешно применяют многочисленные препараты и синтетические аналоги простагландинов Е1 (мизопростол, Су^ес) и Е2 (Динопростон, Препидил, РгесПпП, Про-

стин Е2, Простенон, Цервипрост/Cerviprost, Medullin, Prostarmon E, Prostin E2, Препидил-гель/Prepidil, Эн-запрост/Enzaprost и др.) и F2a (Динопрост/Dinoprost, Простин F2, Энзапрост Ф/Enzaprost F, Minprostin F2, Amoglandin, Panacelan F, Prostaglan, Prostarmon, Prostarmon F, Prostin F2 и др.) [1-6].

В последние годы в арсенале акушеров появилась и таблетированная форма синтетического аналога простагландина E1 - Мизопростол (Сайтотек) [1,3,710]. PGE1 и PGE2 вы-зывают созревание шейки матки с разрыхлением тканей, что ведёт к её укорочению и облегчает раскрытие маточного зева при родовой деятельности. PGF2a, в отличие от PGI2, способствует сокращению мышц [1,3,10,11,].

В 1930 году Р Курзроком было обнаружено, что семенная жидкость человека содержит компоненты, вызывающие сокращение гладких мышц. Это и стало историей открытия простагландинов. В 1933 г. М.В. Голдблаттом были получены аналогичные результаты, и в 1936 г.У. фон Эйлер ввёл термин «простагландины», обозначив им активный компонент семенной жидкости [12]. Только в 1957 г. С. Бергстремом и Я. Шеввалю была установлена природа простагландинов. Им удалось выделить из семенных желез барана два вещества, одно из которых было названо простагландином F (PGF2a), из-за его способности растворяться в фосфатном буфере, а другое, из-за способности растворяться в эфире, - простагландином E (PGE2). Позже, в 1964 г., Бергстрем и ВанДорп установили, что предшественниками простаглан-динов являются С20-полиненасыщенные жирные кислоты, то есть эйкозаполиеновые кислоты, и что разные простагландины могут образовываться из одного предшественника - арахидоновой высшей жирной кислоты. Исследования по простагландинам

I Обзор литературы

начали очень быстро развиваться, и за 1972-1976 годы учёные получили в чистом виде ещё 10 проста-гландинов, установили их структуру и определили биологические свойства. В 1982 за проведённые исследования ученым была присуждена Нобелевская премия [5,8,12].

Согласно современным представлениям, проста-гландины (prostaglandina; от лат. prostata - предстательная железа, и glandula - железа; син. про-статогландины, PG) - группа биологически активных соединений, относящихся к ненасыщенным жирным кислотам, вырабатываемым клетками различных органов и тканей (практически всеми, за исключением эритроцитов). Основным источником проста-гландина в матке у небеременной женщины является эндометрий, а при беременности простагландины образуются в амнионе, децидуальной ткани и плаценте [1,10,13,].

Главным субстратом для синтеза простагландинов в организме человека является арахидоновая кислота (20:4, ш-6), в меньшей степени используется эйко-запентаеновая (20:5, ш-3) и эйкозатриеновая (20:3, ш-6) жирные кислоты. Полиеновые жирные кислоты, которые могут служить субстратами для синтеза простагландинов, входят в состав глицерофосфо-липидов мембран. Под действием ассоциированной с мембраной фосфолипазы-А2 или фосфолипазы-С жирная кислота отщепляется от глицерофосфолипида и идёт на синтез простагландинов. После отделения от фосфолипида, арахидоновая кислота поступает в цитозоль, где происходят её дальнейшие превращения по циклооксигеназному пути. I этап синтеза катализируется циклооксигеназой (PGI-12-синтаза) и заключается во включении 4-х атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формировании пятичлен-ного кольца. В результате образуется нестабильное соединение, называемое PGG2. После чего происходит восстановление гидропероксида у 15-го атома углерода до гидроксильной группы под действием пероксидазы с образованием PGH2. Дальнейшие превращения PGH2 являются специфичными для каждого типа клеток: PGH2 может быть восстановлен под действием PGE-синтазы c образованием PGE2; PGF2a синтезируется из PGE2 под действием фермента PGE2-9-кеторедуктазы (основная активность этого фермента отмечается в печени, мозге и плаценте) [1,2,5,10].

Синтез простагландинов может происходить в одной клетки, обладающей полным спектром необходимых ферментов, или же путём трансклеточного синтеза: превращение арахидоновой кислоты осуществляется в клетке одного типа (донор), а затем интермедиат передаётся во вторую клетку (акцептор) для полной трансформации в биологически активное вещество. Перенос осуществляет белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК, англ. Fatty Acid Binding Proteins -FABP). В зависимости от строения цикла и характера боковых цепей простагландины подразделяются на

несколько типов, обозначаемых бук-вами: А, В, С, Р, Е, Р, Н, I, 1 Внутри типа простагландины делятся на 1-ю, 2-ю и 3-ю се-рии, в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы, и обозначаются индексами: Е1, Е2, Р2, Р1, Н2 и т. д. [2,8,10,14]. Период полувыведения естественных РС, продуцируемых в матке, составляет лишь несколько минут. Почки, печень, желудочно-кишечный тракт и лёгкие содержат ферменты, разрушающие РС. Синтез простагландинов регулируется гормонами эстрадиолом и прогестероном, а также катехоламинами [5,6].

Механизм действия простагландинов основывается на взаимодействии с цитоплазматическими рецепторами (по паракринному или аутокринному механизмам), некоторые могут индуцировать перенос катионов через биологические мембраны, изменяя физиологическое состояние клетки. Так, для РСЕ2 существует четыре подтипа рецепторов: ЕР-1, ЕР-2, ЕР-3 и ЕР-4, которые локализованы соответственно в мозгу, гладких мышцах, макрофагах и тромбоцитах, почках. Для РСР2а существуют рецепторы РР, находящиеся в матке, дыхательных путях, гладких мышцах. Помимо этого, РСЕ2 и РСР2а оказывают блокирующие влияние на в-адренорецепторы. Действие РСР2а направлено на активацию фосфоли-пазы С, приводящей к гидролизу фосфоинозитидов и мобилизации внутриклеточного Са2+. Кроме этого, РСР2а из межклеточного пространства индуцирует поступление Са2+ в клетку. Уровень Са2+ в клетке увеличивается, начинается стимуляция сокращения мышц, что важно для поддержания сокращений матки при родах. РСЕ2 участвует в процессе расширения шейки матки при родах [1,5,15,16].

Простагландины инактивируются путём окисления гидроксильной группы в положении 15 до кето-группы и дальнейшим восстановлением двойной связи в положении 13. Далее происходит окисление боковых цепей. Дикарбоновые кислоты, которые выделяются из организма с мочой, являются конечными продуктами. Ввиду того, что РСЕ1, РСЕ2 и РСР2а принимают основное участие в процессе беременности и родах, они представляют основной интерес. В современной медицине последние часто применяются в виде синтетических аналогов. Эти маточные средства или утеротоники, относятся к подгруппе стимуляторов миометрия, а именно - средств, вызывающих ритмические сокращения матки [3,17].

Основными представителями простагландиновых препаратов и их синтетических аналогов в современном акушерстве являются мизопростол (препарат проста-гландина Е1) и динопростон (препарат простагланди-на Е2). Применение простагландинов для возбуждения и стимуляции сократительной деятельности матки (в любые сроки беременности, причём утеротониче-ское действие простагландинов проявляется независимо от степени раскрытия и зрелости шейки матки, а также для вызывания аборта в I и II триместрах, для

литератур

Обзор I )атуры I

преждевременного прерывания беременности по медицинским показаниям в поздние сроки беременности) допускается только в специализированных акушерско-гинекологических стационарах, при наличии отделения интенсивной терапии. Традиционно, препараты простагландинов применяют для достижения оптимальной биологической готовности к родам, для индукции родов у беременных с тенденцией к перенашиванию беременности, с иммуноконфликтной беременностью, с сахарным диабетом, с обострением гестоза, с хронической фетоплацентарной недостаточностью, с антенатальной гибелью плода, с преждевременным излитием вод при отсутствии биологической готовности к родам, для подготовки к родам у беременных с рубцом на матке в условиях постоянного мониторинга [1,8,10,11,18].

В прогнозе успешности индукции родов состояние шейки матки является одним из главных показателей. Родовозбуждение при незрелой шейке матки связано с повышенной частотой различных осложнений как для матери (затяжные роды, аномалии родовой деятельности), так и для плода (внутриутробная гипоксия плода) [13]. В качестве эффективных средств для достижения оптимальной биологической готовности и подготовки шейки матки к родам в короткие сроки, в клинической практике используются препараты простагландинов Е, которые являются тканевыми регуляторами метаболизма на уровне эффекторных клеток [6,13].

В Таджикистане в акушерской практике широко используется PGE1 (мизопростол). Здесь играют роль простой способ применения (вагинальный, перораль-ный) и экономические соображения (цена). Так, мизопростол является наиболее действенным средством при ведении родов после разрыва плодного пузыря, переношенной беременности, поскольку отпадает опасность инфекции, обусловленная дополнительным вмешательством. В списке ВОЗ он фигурирует как незаменимый препарат [Word Health Organization, 2005]. Мизопростол является препаратом, который рекомендован ВОЗ для лечения язвенной болезни желудка, индуцированного аборта (в комбинации с мифепристоном) и индукции родов [1,6,9] .

Мизопростол - синтетический аналог простагланди-на E1, синтезированный в 1993 г., был запатентован как средство профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Применение мизопростола в акушерстве обнаружено случайно. При назначении мизопростола для лечения пептических язв у беременных стали отмечаться угроза и прерывание беременности в различных её сроках [1,4,9,13]. Мизопростол для индукции родов рекомендуют использовать орально или сублинг-вально 25 мкг каждые 4-6 ч. Действие начинается через 30 мин и продолжается не менее 3-6 ч. При дозе 50 мкг эффект умеренный и короткий, 200 мкг -выраженный [1,18-20]. По мнению М. Энкин и соавт.

(1999), для достижения эффекта простагландины должны назначаться повторно в течение нескольких часов. Интравагинальное введение мизопростола приводит к быстрому созреванию шейки матки и в большинстве случаев - к возникновению родов [1,9].

Основными способами введения простагландинов являются: внутривенный (преимущественно капельно в сочетании с окситоцином и ß-адреномиметиками - гинипралом, бриканилом, партусистеном и др.); экстраамниальный (в полость матки через катетер); интраамниальный (трансабдоминально, через брюшную стенку, через задний или передний свод влагалища). Вводят их также интра-вагинально (специальная форма выпуска в виде вагинального геля в одноразовых шприцах по 3 мл - в задний свод влагалища) и интрацервикально (в виде специальных таблеток для расширения канала шейки матки). Способ введения и дозу выбирают в зависимости от показаний и индивидуальной переносимости. Следует учитывать, что при приёме простагландинов, вследствие их политропно-го действия практически на все органы и ткани, вероятны различные побочные явления, которые лимитируют их использование. Они могут вызывать тошноту, рвоту, диарею, тахиаритмии, гипертонию, бронхоспазм, аллергические реакции, лихорадку. При внутривенном введении возможно местное раздражение вен (флебиты), эритема в месте инъекции. При экстра- и интраамниальном введении вероятны разрывы матки, перфорация шейки матки [3,9,17,20]. Препараты простагландинов противопоказаны беременным с рубцом на матке, при анатомически и клинически узком тазе, язвенном колите, сердечной недостаточности, при тяжёлых заболеваниях почек, печени, лёгких, кроветворной системы, при склонности к бронхоспазму, глаукоме (в связи с возможным повышением внутриглазного давления), при острых воспалительных заболеваниях органов малого таза, трудных и/или травматических родах в анамнезе, а также, если имелось шесть или более доношенных беременностей в анамнезе, кровянистых выделениях из половых органов невыясненной этиологии в анамнезе, аномалиях положения плода, предшествовавшем дистрессе плода [1,3,5,9,13,16,17]. Все средства, вызывающие сокращение матки, могут привести к гиперстимуляции миометрия. В этих случаях простагландины, в отличие от окситацина, повышающего базальный тонус, вызывают бурную родовую деятельность, которую можно ослабить с помощью токолитиков (индометацин) [1,6,13].

Таким образом, препараты простагландинов Е1, Е2 и F2a являются современными высокоэффективными средствами для индукции (программирования) родов на любом сроке беременности, использование которых сопряжено с объективным риском для здоровья женщины и плода, что требует тщательного наблюдения за их состоянием для своевременной оценки и оказания помощи.

Обзор литературы

ЛИТЕРАТУРА 12

1. Абрамченко В.В. Применение простагланди-нов в акушерской практике / В.В. Аб-рамченко,

С.Р. Абрамян - [Электронный ресурс]. - Режим 13

доступа: http://www.critical.ru/conftexts/2005/ akusherstvo/art3_ak_2005.htm.

2. Ажгихин И.С. Простагландины / Под редакцией 14 И.С. Ажгихина - М.: Медицина, 1978. - 416 с.

3. Малевич Ю.К. Применение простагландинов для индукции родов: методические рекомендации

/ Ю.К.Малевич, В.А.Шостак. - Минск: Доктор Дизайн, 2009. - 32 с. 15

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковский -

М.: Новая волна, 2012. - С. 529-530. 16

5. American College of Obstetricians and

Gynecologists: Response to Sealers drug warning on 17 misoprostol. Committee on Obstetric Practice, 2000.

6. Bond GR, van Zee A. Over dosage of misoprostol in pregnancy. Am J Obstet Gynecol // 1994; 71: 561 -2.

7. Айламазян Э.К. Простагландины в акушерско-гинекологической практике / Айламазян Э.К., Абрамченко В.В. - СПб.: Петрополь, 1992. - 248 с.

8. Бороян Р.Г. Простагландины: взгляд на будущее. /

Р.Г. Бороян - М.: Знание, 1983. -96 с. 18

9. Исупов С. Д., Тулаева Л.С., Узакова У. Д. Использование синтетических аналогов протагландина Е1 в медицине. Известия академии наук Республики Таджикистан. Отделение биологических и меди- 19 цинских наук. - 2010. - № 4. - С.76-82.

10. Buser D, Mora G, Arias F. A randomized comparison between misoprostol and dinoprostone for cervical ripening and labor inductionin patients with

unforable cervices // Obstet Gynecol 1997; 89: 581. 20

11. Abbasi S, Gerdes JS, Sehder HM et al. Neonatal outcome after exposure to indomethacin in utero: a retrospective case cohort study // Am J Obstet Gynaecol 2003; 189: 782-5.

Бергстрем С. Лауреаты Нобелевской премии 1982 года по медицине / Бергстрем С., Самуэльсон Б., Вейн Дж. // Природа, 1983. - № 1. - С. 96. Гаджиева Г.Ю. Опыт применения простагландина Е1 для индукции родов. Вестник Авиценны. -2008. - № 2. - С. 40-43.

Венцковский Б.М. Простагландины в системе мать-плацента-плод при фетоплацентарной недостаточности / Венцковский Б.М., Резниченко Г.И., Резниченко Ю.Г. // Акушерство и гинекология. -1994. - № 3. - С. 48-50.

Абрамченко В.В. Современные методы подготовки беременных к родам / Абрамченко В.В. - СПб., 1991. - 256 с.

Glikorcala О, Poulakka J, Kauppila A. // Prostaglandins and medicine. 1981; 6: 217-21. Державний формуляр л^арських засобiв. Випуск шостий - [Електронний ресурс] / ДП «Державний експертний центр МОЗ УкраТни»; ред. Аряев М.Л., Баранько О.В., Бебешко В.Г. [та Ы.] - КиТв, 2014. - 1 електрон. опт. диск (DVD-ROM): кольор.; 12 см. Роздт 11. Акушерство. Пнеколопя. Лкарськ за-соби. Пщроздт 11.2. Засоби, що пщвищують тонус та скорочувальну активнють мюметрю: 11.2.2. Простаглан-дини.

Hannaeh M.E. et al. Canadian Multicenter Postterm Pregnancy Trial Group: indication of labor as compared with serial antenatal monitoring in post-term pregnancy // Engl J Med 1992; 326: 1112. Резниченко Г.И. Дифференциальная диагностика, тактика ведения и прогнозирование исхода родов при переношенной и пролонгированной беременности: автореф. дис. .. .канд. мед. наук. -Киев, 1999. - 21 с.

Palacio M. et al. Reference ranges for umbilical and middle cerebral artery pulsatility index and cerebroplacental ratio in prolongеd pregnancies // Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24(6): 647-53.

Summary

Application of prostaglandins in obstetrics

M.A. Saidova, C.J. Yusufi, Z.H. Rafieva, Z.T. Muhiddinova

Chair of Obstetrics and Gynecology № 2 Avicenna TSMU

Review presents literature data dedicated to application of prostaglandins in obstetric practice, particularly in the induction of labor. Discovery of prostaglandins and their biologic role was one of the most significant events in biology and medicine in recent years. Data about the role of prostaglandins in maintenance and preservation of pregnancy in its various terms, transport and nidation of the impregnated ovule has a great significance for obstetric theory and practice.

Key words: prostaglandins, misoprostol, induction, pregnancy, delivery.

АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:

Саидова Мастура Асоевна -

аспирант кафедры акушерства и гинекологии № 2 ТГМУ Таджикистан, Душанбе, пр. Рудаки, 139 E-mail: mastura.saidova@mail.ru