ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ЖИДКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ БИШОФИТА
PROLONGED LIQUID DOSAGE FORM OF BISCHOFITE

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам на основе бишофита, используемым для стимуляции репаративных процессов в слизистых оболочках.
2
2
Минерал бишофит представляет собой гексагидрат магния хлорида формулы MgCl×6HO, его месторождения обнаружены на обширных площадях Прикаспийской впадины и Приволжской моноклинали на глубинах 1000-2000 м. Промышленная добыча бишофита производится методом подземного высаливания, что позволяет извлекать 75-85% рассол бишофита. Полученный рассол разбавляют водой, стандартизируют по плотности до значения 1,31-1,33 г/мл и получают 33-35% водный раствор бишофита, соответствующий ФСП 42-016018-2001. Указанный раствор бишофита разрешен Министерством здравоохранения РФ к медицинскому применению в качестве противовоспалительного средства [Приказ МЗ РФ №133 от 23.04.1998 г.]. Кроме того, показана высокая эффективность применения бишофита и лекарственных средств на его основе в стоматологической практике, дерматологии, при сенсоневральной тугоухости, гипертонии, язвенной болезни и ряде других заболеваний [Патент РФ №2116792 (1995) // Тюренков И.Н., Ярошенко И.Ф., Рогова Л.Н., Вдовина Г.П. Композиция с противоязвенным эффектом (МПК А61К 33/06, А61К 9/20); Патент РФ №2348414 (2006) // Ганичева Л.М., Галкин С.А., Старовойтов В.А., Рогов В.А. Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки (МПК А61К 33/06, А61К 33/10, А61К 31/717, А61Р 1/04); Патент РФ №2328312 (2007) // Леонова Н.В. Медицинское гемостатическое и ранозаживляющее изделие (МПК A61L 15/18, A61F 13/00, А61К 33/00, А61Р 17/02)]. Также бишофит предложен в качестве основы для получения офтальмологических лекарственных средств, оказывающих рассасывающее, антисептическое, сосудорасширяющее и заживляющее действие [Заявка на изобретение №93036134/14 от 13.07.1993 г. // Фокин В.П., Борискина Л.Н., Вдовина Г.П., Блинкова Е.С., Закревский В.И. Бишофит как основа лекарственных препаратов (МПК А61К 9/06, А61К 33/06)]. Известны глазные капли на основе 5-20% раствора бишофита, которые за счет своего противовоспалительного, рассасывающего и антисептического действия способствуют рубцеванию тканей роговицы глаза после травм и хирургических операций на органах зрения [Патент РФ №2112473 (1996) // Фокин В.П., Вдовина Г.П., Борискина Л.А., Ушаков С.А., Блинкова Е.С. Глазные капли (МПК A61F 9/00)]. На основе стандартизованного раствора бишофита Волгоградской фармацевтической фабрикой в течение длительного времени выпускалось отечественное противовоспалительное и репаративное лекарственное средство «Поликатан» [ВФС 42-2952-97; Пат. РФ №2053774 (1996) // Спасов А.А., Темкин Э.С., Островский О.В., Скороходова Е.Н., Вдовина Г.П., Перевозчикова Г.Г., Герчиков Л.Н., Боровский Е.В., Ермаков В.А. Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и стимулирующим регенеративные процессы в слизистых оболочках действием (МПК А61К 33/00)]. Все указанные выше жидкие лекарственные формы для лечения заболеваний слизистых оболочек органов зрения, полости рта и верхних дыхательных путей представляют собой простые водные растворы бишофита, не содержащие дополнительных компонентов, позволяющих регулировать процессы всасывания и фармакологические эффекты магния хлорида и других биологически активных компонентов бишофита.
Целью предлагаемого изобретения является разработка жидкой лекарственной формы на основе бишофита, обладающей повышенной эффективностью и продолжительностью действия.
Сущность изобретения заключается в повышении эффективности и продолжительности действия жидкой лекарственной формы на основе бишофита за счет использования пролонгирующего компонента - гидроксиэтилцеллюлозы.
Продолжительность терапевтического эффекта лекарственных веществ в форме глазных капель значительно зависит от их вязкости, направленное изменение которой дает возможность использования в данной лекарственной форме большого числа фармакологически активных веществ. Имея показатель преломления, сопоставимый с показателем преломления слезной жидкости, глазные капли в меньшей степени, чем другие офтальмологические лекарственные формы, влияют на рефракцию, поэтому они могут применяться в любое время суток и не требуют прекращения профессиональной деятельности пациентов.
Создание высокоэффективных ранозаживляющих препаратов является важной задачей фармацевтической науки. В процессе лечения ран важна не только высокая эффективность создаваемых препаратов, но и наличие у них пролонгированного и комплексного действия. Ранее было показано, что порошок магния в ультрадисперсной форме проявляет ранозаживляющие свойства, оказывает пролонгированное антибактериальное действие [Байтукалов Т.А. Исследование регенерирующей активности ультрадисперсного порошка магния в составе лекарственных форм // Вестник РУДН. Серия медицина. - 2004. - Т.25. - №1. - С.20-26]. Ранозаживляющие свойства магния обусловлены его ролью в биохимических процессах. Магний является единственным элементом, непосредственно участвующим в формировании энергетических запасов в организме с участием АТФ, что особенно важно в поврежденных тканях [Марри Р., Греннер Д., Мейес П. Биохимия человека: В 2-х томах. - М.: Мир, 1993. - 384 с.]. Кроме того, магний влияет на активность многих ферментов, являющихся эндогенными антиоксидантами, например, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [Ustun M.E., Gurbilek М., Ak A., Vatansev H. Effects of magnesium sulfate on tissue lactate and malondialdehyde levels in experimental head trauma // Intensive Care Med. - 2001. - Vol.27. - No.1. - P.264-268].
Минерал бишофит, в составе которого преобладает магния хлорид, проявляет выраженную противовоспалительную, иммуностимулирующую, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие при экспериментальной и клинической патологии [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.].
Исследования, проведенные в Волгоградском филиале Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза», свидетельствуют о благоприятном влиянии 10% раствора бишофита на течение послеоперационного периода и оптимизацию репаративных процессов в роговице после операции радиальной кератотомии. При применении глазных капель с бишофитом получены результаты, подтверждающие положительное влияние бишофита на процесс рубцевания роговицы, состоящей в образовании более тонкого слоя ультраструктурно зрелых эпителиальных клеток, ускорении процесса созревания светлых базальных эпителиальных клеток, заполняющих дефект роговицы, значительной активизации клеток фибробластической природы, расположенных в зоне дефекта стромы роговицы [Фокин В.П., Борискина Л.Н., Блинкова Е.С. Использование бишофита после операции радиальной кератотомии // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. I Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С.33-34].
Под влиянием бишофита в ранний послеоперационный период отмечалось ослабление степени выраженности «кератотомического синдрома»: боли в области глаза и орбиты, слезотечения, светобоязни, отека роговицы и век, чувства инородного тела в глазу, смешанной инфекции глазного яблока [Фокин В.П., Райхлин Н.Т., Посыльных И.А. Влияние бишофита на процесс рубцевания роговицы // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. I Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С.34-35].
Известно, что слизистая оболочка глаза чувствительна к раздражающему действию концентрированных растворов минерала бишофит, однако в концентрации 10% и менее раствор бишофита не оказывает на нее повреждающего действия [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.]. В связи с этим в основе наших исследований лежит разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы, представляющей собой раствор бишофита в концентрации 1-10%.
На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Среднее значение рН слезной жидкости - 7,4. Глазные капли с таким значением рН наиболее благоприятны с точки зрения переносимости. Офтальмологи считают, что относительно комфортны также глазные капли, имеющие рН от 4,5 до 9,0. Для регулирования значения рН глазных капель часто используются буферные растворы (фосфатный, боратно-ацетатный и др.), что позволяет обеспечить желаемый терапевтический эффект, стабильность лекарственного вещества и переносимость глазных капель [Зеликсон Ю.И. Развитие технологии глазных капель // Фармация. - 2002. - №1. - С.46-47]. Вместе с тем, необходимость в использовании буферных растворов в глазных лекарственных формах ставится под сомнение многими исследователями [Гендролис А.Ю. Глазные лекарственные формы в фармации. - М.: Медицина, 1988. - 257 с.].
Нами была изучена возможность получения стабильного офтальмологического раствора с бишофитом, отвечающего современным требованиям, предъявляемым к глазным лекарственным формам без добавления консервантов и буферных агентов. Введение в состав разработанных глазных капель гидрофильных полимеров, повышающих вязкость, позволяет достичь оптимального значения рН и вязкостного показателя, обуславливающих, в свою очередь, комфортность при ее применении. Стерильность препарата достигается его производством в асептических условиях. Кроме того, микробиологическая стабильность предлагаемой лекарственной формы в значительной степени определяется собственным бактерио- и фунгистатическим действием бишофита.
Было приготовлено 19 модельных смесей на основе 10% раствора бишофита с использованием следующих пролонгирующих компонентов: водорастворимых эфиров целлюлозы - метилцеллюлозы (МЦ) марки МЦ-100, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) ТУ 6-55-39-90, гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) марки Natrosol 250М, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) марки Wallocel, а также полиэтиленгликоля (ПЭГ) марки ПЭГ-400 и поливинилпирролидона (ПВП) марки Kollidon VP 64 (табл.1).
Таблица 1
Варианты растворов на основе бишофита
Концентрация, %
Пролонгатор
МЦ
КМЦ
ГЭЦ
ГПМЦ
ПЭГ
ПВП
0,1
1
-
-
11
-
-
0,2
2
-
-
-
-
-
0,25
-
6
9
12
-
-
0,5
3
7
10
13
-
-
1,0
4
8
-
14
-
17
1,5
-
-
-
-
-
18
2,0
5
-
-
15
-
19
25,0
-
-
-
-
16
-
Для всех приготовленных вариантов растворов с бишофитом были определены наиболее важные технологические характеристики (кинематическая вязкость, относительная плотность, динамическая вязкость, водородный показатель). Определение проводилось согласно методикам Государственной фармакопеи XII [Государственная Фармакопея Российской Федерации - 12-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - Ч. 1. - 696 с.].
Таблица 2
Технологические характеристики растворов на основе бишофита
Вариант раствора
Кинематическая вязкость, мм<sup>2</sup>/с
Относительная плотность, г/см<sup>3</sup>
Динамическая вязкость, сПз
рН
1
1,666
1,028
1,712
9,34
2
2,813
1,027
2,889
9,31
3
12,60
1,026
12,93
8,50
4
43,23
1,028
44,44
8,40
5
-<sup>∗</sup>
1,040
-<sup>∗</sup>
8,13
6
2,510
1,026
2,580
9,10
7
2,702
1,027
2,773
9,12
8
3,428
1,030
3,533
9,14
9
3,743
1,025
3,829
8,53
10
7,319
1,026
7,508
8,32
11
1,698
1,027
1,744
7,63
12
3,283
1,026
3,369
7,31
13
5,143
1,029
5,292
7,60
14
9,675
1,028
9,946
7,90
15
34,65
1,029
35,65
9,30
16
4,260
1,058
4,500
7,15
17
2,469
1,028
2,542
7,24
18
2,633
1,028
2,708
6,80
19
2,650
1,031
2,732
6,54
<sup>∗</sup>Примечание: показатель не измеряли ввиду высокой вязкости образовавшейся гелеобразной массы.
По результатам проведенных испытаний для дальнейшего изучения были выбраны составы, технологические характеристики которых отвечают требованиям, предъявляемым к глазным каплям (варианты растворов 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 17, 18 и 19). Все отобранные составы были подвергнуты биофармацевтическим исследованиям - оценке степени высвобождения действующего вещества магния хлорида in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану по методике [Мотов А.А., Сысуев Б.Б., Гудкова Л.В., Симонян А.В., Спасов А.А. Биологическая доступность магния из мазей на основе минерала бишофит // Бюлл. Волгоградского научн. центра РАМН. - 2004. - №1. - С.28-30]. Полученные данные свидетельствуют о том, что значительно замедляют скорость диффузии магния хлорида 0,25% и 0,5% раствор ГЭЦ (варианты 9 и 10), 25% раствор ПЭГ-400 (вариант 16), 0,25% и 0,5% растворы ГПМЦ (варианты 12 и 13), однако степень его высвобождения из 0,5% раствора ГЭЦ (вариант 10) почти в 2 раза выше, чем из растворов со всеми другими вспомогательными веществами. Таким образом, на основе биофармацевтических исследований было обосновано использование ГЭЦ как самого эффективного пролонгирующего компонента в растворах бишофита.
Для оптимизации состава предлагаемой жидкой лекарственной формы были составлены различные варианты растворов, содержащие от 1 до 10% бишофита и от 0,1 до 5% ГЭЦ (табл.3). Обнаружено, что при концентрации ГЭЦ менее 0,25% она не оказывает существенного влияния на физико-химические свойства раствора бишофита, в то время как концентрация ГЭЦ более 3,5% вызывает образование гелеобразной структуры, непригодной для использования в качестве глазных капель. Таким образом, при содержании бишофита в разработанной жидкой лекарственной форме 1-10% необходимые технологические характеристики (вязкость и рН) достигаются в концентрационном диапазоне ГЭЦ 0,25-3,5%.
Таблица 3
Динамическая вязкость (ν) и рН растворов на основе бишофита и ГЭЦ
№
Концентрация ГЭЦ, %
Концентрация бишофита, %
1%
2%
5%
10%
ν
pH
ν
рН
ν
рН
ν
рН
1
0,1
1,91
8,95
1,95
8,88
2,05
8,78
2,25
9,01
2
0,2
2,65
8,56
2,68
8,55
2,69
8,55
2,85
8,52
3
0,25
3,65
8,74
3,68
8,77
3,73
8,85
3,81
8,49
4
0,5
7,53
8,23
7,55
8,25
7,65
8,31
7,78
8,30
5
1,0
10,15
8,11
10,12
8,15
10,22
8,12
10,13
8,18
6
1,5
12,84
8,05
12,79
8,09
12,84
8,12
18,85
8,15
7
2,0
14,12
7,85
14,08
7,88
14,15
7,88
14,16
7,99
8
2,5
17,65
7,62
17,62
7,63
17,55
7,68
17,66
7,51
9
3,0
19,82
7,77
19,88
7,75
19,85
7,79
20,05
7,71
10
3,5
24,51
8,56
24,52
8,51
24,65
8,52
24,54
8,55
11
4,0
образование геля
12
5,0
образование геля
Следующий пример иллюстрирует сущность изобретения.
Технология пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита. 1,0-10,0 г стандартизированного по плотности (1,31-1,33 г/мл) бишофита в асептических условиях загружают в смеситель, добавляют 80-90 г воды для инъекций и перемешивают. В полученный раствор частями вносят навеску 0,25-3,5 г ГЭЦ и перемешивают до полного растворения полимера при комнатной температуре. Проводят визуальный контроль. Доводят общий объем водой для инъекций до номинального и перемешивают. Полученный раствор фильтруют. Розлив проводят в стерильные флаконы и герметично укупоривают.
Таким образом, в результате проведенных технологических и физико-химических исследований был разработан состав, технология получения и предложена технологическая схема производства пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита.