Способ прогнозирования прогрессирования оптической нейропатии при первичной открытоугольной глаукоме
METHOD FOR PREDICTING THE PROGRESSION OF OPTICAL NEUROPATHY IN PRIMARY OPEN-ANGLE GLAUCOMA

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и касается прогнозирования прогрессирования глаукомной оптической нейропатии (ГОН).
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) характеризуется развитием глаукомной оптической нейропатии и хроническим медленно прогрессирующим течением. В настоящее время актуальным является вопрос поиска предикторов прогрессирования ГОН, а также разработка оптимальных алгоритмов диагностики прогрессирования ГОН с целью оптимизации диспансерного наблюдения за больными глаукомой, чтобы сделать его более информативным, экономически обоснованным и персонализированным.
Существуют различные подходы прогнозирования течения ГОН. В частности, известны различные клинико-лабораторные способы, основанные на определении предполагаемых маркеров процесса прогрессирования - уровня лактата в крови (RU 2530588, 24.08.18); концентрации ММР-9 и TIMP-1 в слезной жидкости методом иммуноферментного анализа с расчетом величины их отношения (RU 2665005, 24.08.18); определения в слезной жидкости и сыворотке крови содержания антиапоптотического белка Bcl-2 (RU 2517233, 27.05.14); проведения кластерного анализа кристаллограмм слезной жидкости (RU 2281023, 10.08.2006); определения в слезной жидкости уровня ЭКА/ОКА (RU 2235503, 10.09.2004).
Другие подходы основаны на прогнозировании прогрессирования ГОН с помощью генетических данных (RU 2592205, 20.07.16); оценки биомеханических параметров с определением степени напряжения фиброзной оболочки глаза (RU 2610565, 13.02.17); периметрических данных (сумма градусов полей зрения) в сочетании с величиной ВГД и максимальной остротой зрения (RU 2528817, 20.09.14).
Широкое внедрение методов оптической когерентной томографии позволяет рассматривать вопрос прогнозирования прогрессирования ГОН с точки зрения состояния сетчатки.
В настоящее время скорость функциональных изменений по мере прогрессирования ГОН оценивают с помощью программного обеспечения Guided Progression Analysis (GPA) на приборе Humphrey II по индексу поля зрения (VFI) или периметрическому индексу MD, а также методом точечного анализа событий [Chauhan B.C., Malik R., Shuba L.M., Rafuse P.E., Nicolela M.T., Artes P.H. Rates of glaucomatous visual field change in a large clinical population. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2014; 55(5): 2885-2892. https://doi.org/10.1167/iovs.14-14643].
При периметрической глаукоме одинаково информативны такие экспертные диагностические критерии как среднее отклонение - MD (mean deviation), индекс поля зрения - VFI (visual field index). Использование Trend-analysis при всех стадиях информативнее, чем Event-analysis [Leske М., Heijl А., Hussein М. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Archives of ophthalmology. 2003. Vol. 121(1): 48-56].
Скорость прогрессирования ГОН (ROP, дБ/год) оценивают по данным GPA (Glaucoma Progression Analysis), при этом снижение светочувствительности определяют как «возможное» (possible progression) или «вероятное» прогрессирование (likely progression). В анализе событий диагноз «возможное» прогрессирование устанавливают в случае наличия минимум 3-х контрольных точек одинаковой локализации, показывающих негативные изменения по сравнению с исходным уровнем (р<0,05). Статус «установленной» прогрессии присваивают при подтверждении указанных негативных изменений двумя последующими протоколами полей зрения [Leske М., Heijl A., Hussein М. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Archives of ophthalmology. 2003. Vol. 121(1): 48-56]. Вероятность прогрессирования признают статистически значимой при р<0,05 для протокола 24-2.
Однако, несмотря на высокую чувствительность САП, этот способ диагностики прогрессирования ГОН не лишен недостатков. В основном диагностика ГОН с помощью САП возможна лишь на периметрической стадии.
В оценке прогрессирования САП имеет высокую вариабельность [Zhang X., Dastiridou A., Francis В.A., Tan О., Varma R., et al. Comparison of Glaucoma Progression Detection by Optical Coherence Tomography and Visual Field. Am. J. Ophthalmol. 2017; 184: 63-74. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2017.09.020] и при препериметической и начальной стадиях глаукомы позволяет выявить изменения только в 24%. В этом плане более чувствительным методом определения функции нейронов, страдающих при ГОН, являются электрофизиологические исследования (ЭФИ). Анализ предикторной роли параметров ЭФИ неоднократно подчеркивался в литературе, так Bach в своем исследовании демонстрирует раннее снижение амплитуды ПЭРГ (как транзиторной, так и ПЭРГ устойчивого состояния), которые появляются задолго до дефектов полей зрения, позволяя дифференцировать офтальмогиперетензию от начальной глаукомы. Для снижения интра/интериндивидуальной вариабельности ПЭРГ был предложен индекс (PERG Ratio), значения которого зависят от возраста [Bach М., Hoffman М. / Update on the pattern electroretinogram in glaucoma // OptomVisSci. - 2008. Vol. 85(6). - P. 386-95. doi:10.1097/ОРХ.0b013e318177ebf3].
Структурные изменения по мере прогрессирования ГОН могут быть выявлены медом спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ), На начальных этапах (препериметрическая и начальная стадии заболевания) СОКТ позволяет выявлять изменения в два раза чаще, чем САП. Вместе с тем, диссоциация данных структурных и функциональных изменений, вызванная их нелинейной связью, затрудняет интерпретацию результатов и решение вопроса о наличие прогрессирования ГОН [Kim J., Lee Е., Kim Н., Kim Т. / Steeper structure-function relationship in eyes with than without a parapapillary deep-layer microvasculature dropout // Scientific Reports - 2018. Vol. 8. - P. 2045-2322. https://doi.org/10.1038/s41598-018-32499-8]. В этой связи возникает необходимость в дополнительных обследованиях.
Благодаря появлению в арсенале инновационных инструментов для диагностики - спектральной когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТА) - значительно расширились возможности диагностического поиска.
ОКТА позволяет выявить ГОН в препериметрическую стадию, а изменения, обнаруживаемые методом ОКТА, лучше коррелируют с функциональными, чем структурные, выявляемые при классической ОКТ.
2
Известен способ, основанный на измерении толщины сетчатки методом спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ) вокруг фовеа диаметром 6 мм на всю толщину сетчатки, когда превышение нормальных возрастных изменений в пять раз (-0.26 мкм/год) позволяло прогнозировать прогрессирование ГОН, несмотря на отсутствии изменений по результатам периметрии [Sung K.R., Sun J.Н., Na J.Н., Lee J.Y., Lee Y. / Progression Detection Capability of Macular Thickness in Advanced Glaucomatous Eyes. Ophthalmology. 2012.119(2): 308-313 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2011.08.022]. Данный способ принят за ближайший аналог.
Однако наличие флуктуации нормальных значений скорости потери толщины сетчатки и отсутствие данных о пороговых значениях изменения ее толщины, на которые следует ориентироваться при обследовании больных обусловливает неточность способа. Кроме того, толщина всей сетчатки включает в себя также ее наружные слои, которые в меньшей степени подвержены поражению при глаукоме [Leung С.K, Chan W.M., Yung W.H., et al. Comparison of macular and peripapillary measurements for the detection of glaucoma: an optical coherence tomography study. Ophthalmology. 2005; 112 (3): 391-400. doi.org/10.1016/j.ophtha.2004.10.020; Страхов B.B., Алексеев B.B., Ярцев A.B. К вопросу о патогенезе первичной глаукомы: глаукомная нейроретинопатия. РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2010; 4: 110].
Задачей предлагаемого изобретения является разработка комбинированного способа прогнозирования прогрессирования ГОН при ПОУГ.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности прогноза прогрессирования ГОН до 100% чувствительности и 90% специфичности для оптимизации диспансерного наблюдения за больными глаукомой.
Технический результат достигается за счет использования комбинации определенных данных ОКТ-ангио и ЭФИ.
Способ осуществляют следующим образом.
Проводят оптическую когерентную томографию с функцией ангиографии и электрофизиологическое исследование, определяют толщину внутренних слоев макулы в нижней гемисфере, относительную плотность сосудов поверхностного слоя в парафовеа, коэффициент паттерн-ЭРГ - PERG Ratio 2 - соотношение латентности стационарной ПЭРГ на стимулы угловых размеров 0,8° и 16° и при толщине внутренних отделов макулы менее 105 мкм, относительной плотности сосудов поверхностного слоя в парафовеа менее 45%, величине PERG Ratio 2≤1,12 прогнозируют прогрессирование глаукомы.
В отличие от ближайшего аналога, в предлагаемом способе проводят исследование внутренних слоев сетчатки в нижней гемисфере, которая наиболее подвержена изменениям при глаукоме [Hood D.C., Raza A.S., de Moraes C.G.V., et al. The nature of macular damage in glaucoma as revealed by averaging optical coherence tomography data. Trans. Vis. Sci. Tech. 2012; 1 (1): 3. doi.org/10.1167/tvst.1.1.3], а также определяют плотность капиллярной сети в парафовеа [Hoji Т., Zangwill L.M., Akagi Т., et al. Progressive Macula Vessel Density Loss in Primary Open-Angle Glaucoma: A Longitudinal Study. AmJOphthalmol. 2017; 182: 107-117. doi: 10.1016/j.ajo.2017.07.011] индекс ПЭРГ (соотношение как латентности (PERG Ratio 2) стационарной ПЭРГ, так и амплитуды (PERG Ratio 1) на стимулы двух угловых размеров (0,8° и 16°).
С целью разработки алгоритма прогнозирования прогрессирования ГОН нами были проанализированы данные 213 пациентов с начальной и развитой стадией глаукомы, из которых было отобрано 85 пациентов (85 глаз), которых наблюдали в течение 2 лет. Исследование носило проспективный характер. Формирование групп осуществлялось на основании наличия/отсутствия прогрессирования ГОН по данным анализа событий и трендов с использованием программы GPA (glaucoma progression analyses), где согласно линейному регрессионному анализу на основе трендов, достоверное отрицательное отклонение от базовых протоколов (р<0,05) расценивалось как наличие прогрессии (likely progression) [Leske М., Heijl A., Hussein М. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial. Archives of ophthalmology.2003. Vol. 121(1): 48-56.].
При разработке алгоритма диагностики прогрессирования ГОН использовали следующие методы:
1. оптическую когерентную томографию с функцией ангиографии с помощью прибора RtVuexR Avanti (компания «Оптовью, Инк.», г. Фремонт, Калифорния, США) с функцией AngioVue ОКТ ангиографии. Объектом исследования являлись поверхностный (Superficial) и глубокий (Deep) плексусы микроциркуляторного русла области ДЗН и перипапиллярной сетчатки, а также ее толщина. Согласно анатомии, поверхностный слой микрокапилляров расположен между внутренней пограничной мембраной (ВПМ) и внутренним плексиформным слоем, глубокий - в среднем на 15-70 мкм ниже внутреннего плексиформного слоя. Протокол исследования для скана макулы был выбран - 6×6 мм, для ДЗН - 4,5×4,5. Параметры макулярного кровотока оценивали в зоне фовеа (в окружности диаметром 1 мм) и парафовеа (3 мм вокруг центра, отступя от границы фовеа). Основные параметры, которым уделялось внимание, это: Vessel Density Retina - плотность сосудистой сети (площадь, занятую сосудами, выраженную в % от общей площади исследуемой зоны), Grid-based Vessel Density Retina - относительная плотность сосудов по квадрантам, оценивали индекс кровотока перипапиллярной сетчатки (Peripapillary Flow Index), производили расчет толщины макулярной области в фовеа, парафовеа (протоколы ILM-IPL, ILM-RPE) и по сегментам: верхний, нижний, темпоральный. Для анализа микроциркуляции ДЗН и перипапиллярной сетчатки интерес представляла собой окружность в 750 мкм, отступя от наружной границы ДЗН, на глубину 100 мкм. Аналогично макулярной области в зоне ДЗН исследовали параметры относительной плотности сосудов микроциркуляторного русла диска зрительного нерва (Peripapillary Vessel Density) по секторам, включая относительную плотность сосудов внутри диска зрительного нерва (Vessel Density Inside Disc, относительной плотности сосудов по квадрантам (Grid-based Vessel Density Disc). Кроме того, измеряли объединенный показатель плотности сосудистой сети: в диске зрительного нерва и перипапиллярной сетчатке (Whole Image Disc).
2. электрофизиологические исследования (ЭФИ) согласно стандартам ISCEV с помощью прибора Tomey ЕР-1000. Функциональность внутренних слоев сетчатки оценивали с помощью электроретинограммы. Колбочковую ЭРГ и ритмическую ЭРГ регистрировали в условиях световой адаптации на стандартный стимул. С целью исследования макулярной области (Р50) и ганглиозных клеток сетчатки (N95), применяли метод транзиторной ПЭРГ и s-s ПЭРГ, проводимые в условиях световой адаптации. При проведении ПЭРГ рассчитывали индекс "Фрайбургской парадигмы" - отношение амплитуд ПЭРГ на стимулы двух угловых размеров (0,8° и 16°).
Индекс ПЭРГ (PERG Ratio 1) рассчитывается по следующей формуле:
что, по данным литературы, является более информативным при оценке ранних глаукомных дефектов, в отличие от амплитуды.
А также определяли индекс ПЭРГ 2 (PERG Ratio 2)
В ходе данного исследования были разработаны оптимальные алгоритмы диагностики, а также осуществлен поиск и отбор наиболее значимых экспертных критериев диагностики (предикторов) прогрессирования ГОН, обладающих высокой специфичностью и чувствительностью, позволяющие при однократном обследовании больного глаза прогнозировать прогрессирование ГОН. Определена их прогностическая значимость и пороговые значения, высоко ассоциированные с вероятностью прогрессирования ГОН (Таблица Диагностическая ценность клинических показателей в прогнозировании прогрессирования ГОН и их пороговые значения Пороговые значения выявленных предикторов прогрессирования ГОН). С целью отбора наиболее пригодных для быстрого и эффективного выявления прогрессирования ГОН нами были рассчитаны специфичность и чувствительность комбинации методов для прогнозирования прогрессирования ГОН, среди которых были отобраны те, что обладали максимально высокой чувствительностью и специфичностью. Так, 100% чувствительностью и 90% специфичностью в прогнозировании прогрессирования ГОН является диагностический комплекс, включающий в себя определение PERG Ratio 2 (отношение латентности ПЭРГ на 0,8° и 16°), толщины внутренних слоев макулы в нижней гемисфере, и относительной плотности капиллярной сети поверхностного плексуса в парафовеа (см. чертеж, Прогностическая значимость комбинации методов для прогнозирования прогрессирования ГОН).
Клинический пример 1
Пациентка П. 79 лет. Диагноз - OD - первичная открытоугольная IA глаукома.
Исходные значения искомых предикторов прогрессирования ГОН
В ходе динамического наблюдения была отмечена быстро-прогрессирующая потеря капилляров в верхне-назальной и темпоральной зоне в макуле, что соответствовало появлению новых дефектов ПЗ в нижней гемисфере, а также появлению соответствующих дефектов СНВС. При анализе динамики микроциркуляторного русла перипапиллярной сетчатки также было выявлено расширение зон дефектов кровоснабжения ДЗН, что было сопоставимо с расширением появлением зон истончения нейроретинального ободка и прогрессированием дефектов ПЗ в нижней гемисфере.
Клинический пример 2
Пациент Р., 71 лет, мужской пол.
Диагноз - OD - первичная открытоугольная глаукома IIB.
Исходные значения искомых предикторов прогрессирования ГОН
При динамическом наблюдении за пациентом по данным САП и ОКТ отмечалось прогрессирование ГОН. Кластерный подход к оценке прогрессирования ГОН выявил быстро-прогрессирующую потерю капилляров в верхне-назальной и темпоральной зоне в макуле, что соответствовало появлению новых дефектов ПЗ в нижней гемисфере, а также появлению соответствующих дефектов ГКС.
Было также отмечено расширение зон пониженного кровоснабжения ДЗН, что было сопоставимо с расширением зон истончения нейроретинального ободка и прогрессированием дефектов ПЗ в нижней гемисфере.
Таким образом, благодаря использованию комбинации диагностических исследований имеет место повышение точности прогноза прогрессирования ГОН до 100% чувствительности и 90% специфичности маркеров-предикторов диагностики прогрессирования ГОН для оптимизации диспансерного наблюдения за больными глаукомой.