Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.33.032.23: 616.24-002

Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ

ФГБНУ НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского, 107031, Москва, РФ

Нозокомиальная пневмония - самая частая инфекция в отделениях реанимации. В настоящее время актуальна проблема резистентности возбудителей нозокомиальной пневмонии к большинству рекомендованных для ее лечения антибиотиков. Использование ингаляционных антибиотиков в комбинации с внутривенными препаратами является эффективным и безопасным методом лечения нозокомиальной пневмонии. В обзоре литературы представлены современные возможности ингаляционной антибиотикотерапии нозокомиальной пневмонии, описания препаратов, преимущества и недостатки данного метода лечения. Особое внимание уделено использованию ингаляционных аминогликозидов при нозокомиальной пневмонии.

Ключевые слова: нозокомиальная пневмония; ингаляционные антибиотики; аминогликозиды; тобрамицин. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (4): 55-61.

INHALED ANTIBIOTICS IN TREATMENT OF NOSOCOMIAL PNEUMONIA

KuzovlevA.N., Moroz V.V., GolubevA.M.

Negovskiy Research Institute of Reanimatology, 107031, Moscow

Nosocomial pneumonia is the most common infection in intensive care units. Currently the problem of resistance ofnosocomial pathogens to most of antibiotics is crucial. Using of inhaled antibiotics in combination with intravenous drugs is effective and safe method for treatment of nosocomial pneumonia. The literature review describes current opportunities of inhaled antibiotic therapy of nosocomial pneumonia, descriptions of drugs, the advantages and disadvantages of this treatment. Special attention is payed for using inhaled aminoglycosides for nosocomial pneumonia.

Key words: nosocomial pneumonia; inhaled antibiotics; aminoglycosides; tobramycin. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60

Нозокомиальная пневмония (НП) - заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме новых очагово-инфильтративных изменений в легких спустя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, подтверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое из трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при исключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент поступления больного в стационар [1].

НП - наиболее часто встречаемая внутрибольничная инфекция в отделениях реанимации и достигает 25%. По данным зарубежных исследователей, НП регистрируют в 1,4 случая на 1000 дней ИВЛ в общих отделениях реанимации и в 3,5 случая на 1000 дней ИВЛ в отделениях реанимации хирургического профиля. По данным отечественных исследований, частота НП у хирургических больных составляет 6% после плановых хирургических вмешательств и 15% после экстренных. Частота развития ИВЛ-ассоциированной НП составляет 22% в плановой хирургии при ИВЛ более 2 сут; 34,5% в экстренной абдоминальной хирургии. Каждый день пребывания в отделении реанимации увеличивает риск развития НП на 3% [1-4]. Наличие у больного НП увеличивает длительность пребывания больного в отделении реанимации на 4,3-6,1 сут и летальность. Общая летальность больных НП составляет от 20 до 70%. По данным М. ВекаеА: и соавт. [2], атрибутивная летальность при НП (т. е. обусловленная непосредственно пневмонией) достигает 4,4% на 30-е сутки пребывания больного в отделении реанимации и 5,9% на 60-е сутки.

Развитие НП у больных в критических состояниях связано с нарушением баланса между факторами защиты легких и факторами микробной агрессии. Легкие могут

Информация для контакта:

Кузовлев Артем Николаевич Correspondence to:

Kuzovlev Artem; e-mail: artem_kuzovlev@mail.ru

быть инфицированы из эндо- и экзогенных источников. Ведущую роль в патогенезе НП отводят аспирации содержимого ротоглотки, пищевода, желудка, очагов инфекции. Риск аспирации существенно возрастает при нарушении уровня сознания, глотания, нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта у больных на ИВЛ. Интубация трахеи создает путь для миграции микроорганизмов в легкие, а также нарушает механизмы защиты легких. Инту-бационные трубки - место формирования бактериальных биопленок, в составе которых микробы защищены от действия антибиотиков и иммунной системы. Транслокация условно-патогенной микрофлоры из желудочно-кишечного тракта - еще один важный компонент патогенеза НП. К экзогенным источникам инфицирования легких относят объекты внешней среды, которые имеют контакт с дыхательными путями больного, - воздух, медицинские газы, респираторное оборудование, микрофлора медицинского персонала и других больных и др. [3-5].

К доказанным методам профилактики развития НП в отделениях реанимации относятся подъем головного конца кровати на 30o и более, раннее удаление назогастраль-ных зондов, продленная аспирация содержимого подсвя-зочного пространства, регулярная обработка полости рта водным раствором хлоргексидина [1].

Основными возбудителями НП в современных условиях являются ассоциации полирезистентных штаммов гра-мотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiella pneumonia) и грамположительных (Staphylococcus aureus) микроорганизмов. Спектр возбудителей НП различается в зависимости от конкретного отделения реанимации. Ведущими возбудителями НП в отделении реанимации, в котором получены результаты нашего исследования по применению ингаляционных антибиотиков в лечении НП, являются ассоциации 3-4 полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa (70-80% посевов мокроты), Acinetobacter baumanii/calcoaceticus (70-90% посевов мокроты), Klebsilellapneumonia (30-40% посевов мокроты), Proteus mirabilis (20-25% посевов мокроты); грамположительные возбудители выявлены в 10-15% по-

ОБЗОРЫ

55 I

севов мокроты (Staphylococcus aureus MRSA, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) [5-7].

Рациональная антибактериальная терапия - основа лечения НП. Рекомендованные режимы антибактериальной терапии НП включают внутривенные карбаменемы, цефалоспорины III-IV поколения, защищенные пеницил-лины с антисинегнойной активностью, аминогликозиды, фторхинолоны, гликопептиды и их комбинации в соответствии с чувствительностью микроорганизмов [1]. Высока распространенность полирезистентных штаммов при НП, что значительно затрудняет выбор антибиотиков и ухудшает результаты лечения. Многие микроорганизмы, такие как Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia spp., Stenotrophomonas spp., обладают способностью формировать биопленки, что защищает их от воздействия иммунной системы и антибиотиков. К сожалению, перспектив создания новых антибиотиков в ближайшее время нет [5-7]. В связи с широкой распространенностью полирезистентности микроорганизмов предлагается использовать специальные режимы антибиотикотерапии: увеличение доз препаратов, продленные инфузии антибиотиков и т. д. Данные крупных исследований показывают, что продленные инфузии пиперациллина/тазобактама и карбаменемов снижают летальность больных НП [8-9].

Основной проблемой антибиотикотерапии НП является плохое проникновение внутривенных антибиотиков в легкие: традиционное внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия не позволяет добиться их бактерицидной концентрации в легких, что приводит к увеличению резистентности микроорганизмов и длительности антибиотикотерапии [10]. Поэтому перспективным направлением антибиотикотерапии нозокомиальной пневмонии является использование ингаляционных антибиотиков (ИА).

Ингаляционный путь введения используется для лекарственных препаратов различных групп: антибиотиков, противогрибковых, противотуберкулезных, иммуносу-прессоров, вакцин, интерферонов и др. По данным крупного немецкого исследования S. Ehrmann и соавт. [1l], 99% врачей отделений реанимации используют ингаляционный способ введения лекарственных препаратов, из них 43% применяют небулайзеры (55% струйные, 44% ультразвуковые, 14% небулайзеры с вибрирующей пластиной). Из опрошенных 80% применяют ингаляционный колистин, а 30% проводят ингаляционную антибиотико-терапию как минимум раз в 2 мес. Ингаляционное применение антибиотиков колистина, тобрамицина, цефало-споринов, амфотерицина В, пентамидина в профилактике и лечении инфекций легких у различных категорий больных используется уже более 50 лет.

Ингаляционный путь введения антибиотиков обладает рядом несомненных преимуществ:

доставка антибиотика непосредственно в очаг инфекции. Использование современных небулайзеров позволяет доставить 50-70% дозы ИА непосредственно в очаг инфекции;

достижение высоких концентраций антибиотика в мокроте, которые значительно выше, чем после внутривенного введения, что особенно важно при лечении инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, и предотвращения формирования резистентности;

уменьшение риска развития системного токсического действия антибиотиков вследствие минимальной системной адсорбции антибиотика [12-16].

Наибольший отечественный и зарубежный опыт использования ИА накоплен при лечении острой и хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом и при обострении бронхоэктатической болезни.

Хроническая синегнойная инфекция при муковисци-дозе ассоциирована с повышенной летальностью. Ингаляционный тобрамицин (ИТ), колистин (50-75 мг 2-3 раза в сутки), азтреонам (75 мг 3 раза в сутки курсами по 28 сут) и другие антибиотики используются для продолжительного лечения инфекционных осложнений му-ковисцидоза как в стационаре, так и амбулаторно. Доказана эффективность 28-дневного курса ИТ в эрадикации Pseudomonas aeruginosa у больных муковисцидозом (300 мг/сут в течение 28 сут, затем перерыв на 28 сут). Однако данные последнего метаанализа показывают, что в настоящее время недостаточно доказательств эффективности ИА для лечения обострений синегнойной инфекции при муковисцидозе. Кроме того, в последние годы у больных муковисцидозом увеличивается число резистентных к ко-листину и аминогликозидам штаммов Pseudomonas aeru-ginosa, а также возрастает роль грамположительных кокков в развитии инфекционных осложнений. Значительные опасения также вызывает кумулятивная токсичность ами-ногликозидов при курсовом применении у больных муковисцидозом [17-23]. В исследованиях по использованию ИТ при обострении бронхоэктатической болезни не получено достоверных данных по его эффективности и зарегистрировано множество осложнений [24-25].

В реаниматологии используется широкий спектр ИА (см. таблицу). Наибольшее распространение получил ингаляционный колистин [16-18] и ингаляционные аминогликозиды [5-8, 18-22].

Колистин - наиболее сложный для ингаляционного введения антибиотик, поскольку он представляет собой пролекарство (колистиметат), которое для активации должно подвергнуться гидролизу. Последний процесс крайне медленный и сопровождается высвобождением формальдегида и бисульфитов. Колистин является смесью циклических катионных пептидов, которые могут повреждать не только клетки микробов, но и клетки респираторного тракта и легких. Зарегистрирован случай летального исхода после ингаляции колистина вследствие развития острого респираторного дистресс-синдрома у больного муковисцидозом [26]. После разведения антибиотика продолжаются активные химические реакции и поэтому доза вводимого препарата никогда достоверно не известна [27-29]. В ретроспективном исследовании M. Doshi и соавт. [30] было показано, что добавление ингаляционного колистина к внутривенному ускоряет разрешение ПН и снижает летальность при ПН, вызванной полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами. В исследовании M. Tumbarello и соавт. [29] показано, что использование ингаляционного колистина по сравнению с внутривенным способствует более быстрому разрешению ПН и более раннему переводу больных на самостоятельное дыхание.

Необходимо отметить, что аминогликозиды (ИТ) наиболее удобны для ингаляционного введения, поскольку они обладают бактерицидной активностью, зависимой от концентрации, когда создается высокая пиковая концентрация препарата в легких, но продолжительность его действия мала [4, 11-13]. Напротив, при внутривенном введении проникновение аминогликозидов в легкие минимальное (12% для гентамицина, 32% для тобрамицина; концентрация в мокроте менее 10* минимальной подавляющей концентрации (МПК)), а риск развития токсического действия высок. Аминогликозиды представляют собой полярные молекулы и очень плохо проникают в легочный эпителий при внутривенном введении (15-20% дозы). При применении ИТ препарат преимущественно остается в дыхательных путях, не проникая через респираторный эпителий. Биодоступность тобрамицина зависит от тех-

ники ингаляции и состояния дыхательных путей. Через 10 мин после ингаляции 300 мг ИТ средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35-7414 мкг/г). Через 2 ч после ингаляции концентрация тобра-мицина составляет 14% от концентрации через 10 мин. Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг ИТ у больных с муковисцидо-зом составляет 0,95 мкг/мл. Выводится тобрамицин преимущественно с мокротой, незначительная часть - путем клубочковой фильтрации. Т1/2 тобрамицина из сыворотки примерно 2 ч [12-14].

В 70-80-е годы были проведены первые исследования по изучению эффективности ингаляционного гентамици-на, амикацина и тобрамицина при НП у реаниматологических больных, которые отличались малой выборкой и различным дизайном. В большинстве работ было показано разрешение НП при лечении ингаляционными амино-гликозидами, однако максимально достоверные различия получены при сравнении ИА с плацебо. Кроме того, во многих исследованиях зарегистрирован значительный рост резистентности к аминогликозидам, что вызывало опасения у исследователей и затормозило на несколько лет дальнейшие исследования по данной проблеме. В ряде более поздних работ и в большинстве современных исследований было доказано, что использование ингаляционных антибиотиков не влияет на рост антибиотикоре-зистентности [27-29, 30-33].

Czosnowski и соавт. [33] доказали, что использование ингаляционных антибиотиков (в том числе ингаляционных аминогликозидов) позволяет достичь разрешения НП в 73% случаев, эрадикации возбудителя - в 71% случаев. В ретроспективном исследовании H. Arnold и соавт. [34] отмечена тенденция к более высокой выживаемости больных НП, которых лечили ИТ. В исследовании Niederman и соавт. [35] была показана эффективность ингаляционного амикацина, который вводили с помощью экспериментального небулайзера: 400 мг каждые 12 ч или каждые 24 ч. Частота разрешения НП составила 50% при 2-кратном введении амикацина и 17% при однократном, частота побочных эффектов была минимальной. Le Conte и соавт. [36] показали, что использование ИТ в качестве дополнения к внутривенным бета-лактамам позволяет сократить продолжительность ИВЛ. В ретроспективном исследовании Q. Lu и соавт. [37] была зарегистрирована сходная клиническая эффективность системного и ингаляционного введения цефтази-дима и амикацина, но меньшая частота формирования резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa в группе ИА. Необходимо отметить, что в данном исследовании использовали ИА в качестве монотерапии (цефтазидим 15 мг/кг каждые 3 ч, амикацин 25 мг/кг 1 раз в сутки), что в настоящее время не является общепринятой и безопасной практикой. В группе ИА были отмечены случаи обструкции фильтра выдоха аппарата ИВЛ. Та же группа исследователей показала сходную эффективность ингаляционного колистина и комбинации внутривенных бе-талактамов и аминогликозидов у больных НП, вызванной Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii [38]. В данном исследовании не показано формирования резистентности микроорганизмов на фоне ингаляционной антибиотикотерапии. Напротив, у 25% микроорганизмов на фоне лечения ингаляционными антибиотиками повысилась чувствительность к антибиотикам, к которым они ранее были резистентны. В работе D. Ghannam и соавт. [39] показано, что в группе больных НП, которых лечили ингаляционными аминогликозидами, разрешение пневмонии было более быстрым (у 81% больных по сравнению с 31% в группе внутривенных антибиотиков). Не

Ингаляционные антибиотики в современной медицине [16]

Антибиотик

Область применения

Дозировка, сут

Аминогликозиды: амикацин

гентамицин тобрамицин

Обострение бронхоэктати- 500 мг 2 раза ческой болезни, микобак-териальные инфекции

Обострение бронхоэктати- 80 мг 2 раза ческой болезни

Беталактамы: азтреонам

цефотаксим, цефтазидим

Противогрибковые: амфотерицин В

амфотерицин В липидный комлекс

Муковисцидоз -профилактика, лечение обострений Лечение нозокомиальной пневмонии

Продленная терапия при бронхоэктатической болезни

Продленная терапия при муковисцидозе

Лечение нозокомиальной пневмонии

Продленная терапия при бронхоэктатической болезни

Профилактика инвазивного аспергиллеза в онкогематологии и при трансплантации легких

Профилактика инвазивно-го аспергиллеза при трансплантации легких

амфотерицин В Профилактика

липосомальныи

Другие:

колистин

инвазивного аспергиллеза в онкогематологии

300 мг 2 раза

80 мг 2 раза

75 мг 3 раза в течение 28 сут

250 мг 2 раза -500 мг 4 раза

20-25 мг/сут Для больных на ИВЛ - 50 мг/сут

50 мг/сут Для больных на ИВЛ -100 мг/сут

12,5 мг 2 раза в неделю два дня подряд

пентамидин

Муковисцидоз - 1-2 млн ЕД

профилактика, 2 раза

лечение обострений

Лечение нозокомиальной

пневмонии

Продленная терапия

при бронхоэктатической

болезни

Профилактика 300 мг/мес

пневмоцистной пневмонии при ВИЧ-инфекции

зарегистрировано случаев нефротоксичности в группе ингаляционных аминогликозидов. Сравнительные исследования ИТ и колистина проводились только у больных муковисцидозом на самостоятельном дыхании, что затрудняет использование полученных данных в категории реанимационных больных с НП.

Также в отделении реанимации используются ингаляционные фторхинолоны, липосомальные формы ами-ногликозидов; азтреонам, комбинации ингаляционных антибиотиков (фосфомицин/тобрамицин, колистин/то-брамицин, ципрофлоксацин/колистин). Ингаляционный фосфомицин, обладающей антимикробной активностью как против грамотрицательных, так и против грамполо-жительных микроорганизмов рекомендовано комбинировать с другими антибиотиками во избежание быстрого развития резистентности к нему [16].

ОБЗОРЫ

из

Разрешение Эрадикация пневмонии

1-я группа

2-я группа

Рис. 1. Частота разрешения ИВЛ-ассоциированной пневмонии и эрадикации возбудителей в мокроте.

* - достоверность различий между 1-й и 2-й группами (Newman-Keuls тест, р < 0,05).

Использование ингаляционных цефалоспоринов или монобактамов подразумевает частые ингаляции вследствие фармакокинетических особенностей данных антибиотиков. Например, для эффективной ингаляционной терапии цефтазидимом необходимы ингаляции каждые 3 ч, что трудно выполнимо на практике [41-42]. Использование ингаляционной формы беталактамов нецелесообразно, поскольку их антимикробная активность зависит от времени, что требует частых ингаляций препарата (например, цефтазидим каждые 3 ч). Карбапенемы при ингаляционном введении вызывают аллергии: исследование ингаляционной формы дорипенема остановлено по данной причине в первой фазе [43].

В нашем ретроспективном исследовании [5], в которое было включено 50 больных с сепсисом и ИВЛ-ассоциированной пневмонией, в качестве основного критерия эффективности лечения оценивали разрешение ИВЛ-ассоциированной ПН. В качестве вторичных критериев эффективности лечения оценивали эрадикацию возбудителей из мокроты, время перевода больных на самостоятельное дыхание и летальность. Больных были разделены на 2 группы: 1-я группа (25 больных) - добавление ИТ к системным антибиотикам; 2-я группа (25 больных) - смена системных антибиотиков в соответствии с чувствительностью. Группы были сравнимы по основным характеристикам. ИТ (брамитоб, 300 мг) вводили через небулайзер 2 раза в сутки. Использование ИТ в 1-й группе было клинически эффективным и частота разрешения ИВЛ-ассоциированной ПН составила 84% (против 52% во 2-й группе; р = 0,0322) (рис. 1). В мокроте у всех больных в день включения в исследование выявлены 2-4 полирезистентных микроорганизма в титре 107-108 КОЕ/мл. Эра-дикация возбудителей с мокроте была зарегистрирована у 72% больных 1-й группы и 48% больных 2-й. У 32% больных 1-й группы зарегистрировано повышение чувстви-

Рис

1-я 2-я Группа больных

2. Сроки перевода больных на самостоятельное дыхание.

* - достоверность различий между группами 1 и 2 (Newman-Keuls тест, p < 0,05).

тельности микроорганизмов к тем антибиотикам, к которым они ранее были резистентны. В 1-й группе перевод больных на самостоятельное дыхание выполнен раньше, чем во 2-й, - 8,2±1,5 сут 1-й группе против 11,1±2,8 сут во 2-й (p = 0,001) (рис. 2). Не выявлено различий по длительности пребывания в отделении реанимации (1-я 12,4±3,3 сут, 2-я 14,2±2,1 сут) и летальности (1-я 16% (4 пациента), 2-я 12% (3 больных) (p > 0,99)).

Для проведения эффективной ингаляционной анти-биотикотерапии необходимо использовать только специальные ингаляционные формы препаратов и современные небулайзеры. Существуют небулайзеры ультразвуковые, струйные и с вибрирующей пластиной (mesh-небулайзеры). Из доступных в практике небулай-зеров наибольшими преимуществами обладают небулай-зеры с вибрирующей пластиной, в которых используется пьезо-эффект для генерации аэрозоля. Данный тип не-булайзеров обеспечивает формирование капель аэрозоля размеров 2,1 мкм и доставку до 70% дозы лекарственного препарата в легкие; температура аэрозоля не изменяется в процессе ингаляции, что минимизирует риск разрушения лекарственного препарата; поток аэрозоля оказывает минимальное влияние на параметры ИВЛ; при использовании данного типа небулайзеров можно продолжать увлажнение дыхательной смеси в контуре аппарата ИВЛ. Такой тип небулайзера проводит распыление препарата синхронизировано с фазой вдоха, требуется меньший объем лекарственного препарата для эффективного распыления [13-16]. Использование струйных или ультразвуковых небулайзеров не позволяет достичь необходимого размера частиц. Показано, что при ингаляции 300 мг тобрами-цина через струйный небулайзер средняя концентрация антибиотика в мокроте была 900 мг/г, что значительно меньше, чем 25 МПК [44]. В настоящее время известны 2 коммерчески доступных одноразовых небулайзера. Один из них системы Nektar (Bayer Pulmonary Drug Delivery System), которая представляет собой керамическую вибрирующую пластину, которая включается в фазе вдоха. Размер генерируемых частиц 4,7 нм. Время ингаляции 50 мин [35]. Другая система - PARI (Investigational eFlow In-lineNebulizer System) может быть использована несколько раз у одного и того же больного, что дает возможность избежать размыкание контура между ингаляциями. Данный небулайзер представляет собой вибрирующую пластину из нержавеющей стали, которая расположена в потоке воздуха из аппарата ИВЛ и работает непрерывно. В данном устройстве экспираторное колено контура играет роль резервуара для аэрозоля антибиотика в фазу выдоха. Размер частиц изначально 2,8 нм, с последующим увеличением до 3,2 нм при приросте влажности. Время ингаляции 12 мин. В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании группой авторов было показано, что использование описанного выше небулайзера позволяет достичь высоких местных концентраций амикацина/фосфомицина у больных НП [45, 46]. Инсталляция антибиотика через интубационную или трахеостомическую трубку неэффективна и не должна применяться [44].

Ингаляционные антибиотики не используются в качестве монотерапии без системных препаратов, так как степень их адсорбции в кровь низка (2-4%) и недостаточна для лечения сопутствующих НП инфекций, а количество антибиотика, достигающего респираторной зоны легких, незначительно [8-14, 47]. Следует отметить, что мы описали клинический пример монотерапии НП ИТ с хорошим клиническим и микробиологическим эффектом у больной с тяжелой аллергической реакцией на системные антибиотики нескольких классов (синдром Лайела).

В настоящее время не рекомендуется использовать ингаляционные антибиотики в качестве профилактики развития НП в отделении реанимации. Данная концепция является крайне привлекательной и патогенетически обоснованной: ингаляционные антибиотики теоретически позволяют уменьшить степень орофарингеальной колонизации и предотвратить развитие НП или могут предотвратить переход нозокомиального трахеобронхита в НП. Требуется продолжение исследований в данном перспективном направлении [8-14, 49-52].

Использование ИА связано с определенными проблемами:

недостаточное проникновения ИА в те зоны легких, в которых нарушена проходимость дыхательных путей, что особенно актуально при наличии у больного сопутствующих обструктивных заболеваниях легких. Улучшению распределения ИА в легких способствует удлинение аппаратной фазы вдоха, а также введение антибиотика в растворе перфторуглерода [52];

депонирование части дозы ИА в интубационной трубке и крупных дыхательных путях: это может играть защитную роль против формирования микробной биопленки [54];

инактивация ИА ингибирующимивеществами, содержащимися в мокроте: данный эффект наиболее выражен в отношении аминогликозидов; для преодоления инактивации необходимо превышение МПК в 25 раз, что достижимо при использовании современных небулайзеров. В отношении ряда штаммов полирезистентных микроорганизмов даже такая концентрация будет недостаточна [55];

изменение физико-химических свойств ИА в процессе образования аэрозоля вследствие нагревания, охлаждения, вибрации: наиболее выражено при использовании струйных небулайзеров [44, 45];

местное токсическое воздействие ИА, которое чаще всего выражается в бронхоконстрикторном действии консервантов (этилендиаминтетраацетат, бензалкония хлорид). Наиболее часто бронхспазм возникает при использовании ингаляционного колистина. Во избежание развития данных побочных эффектов следует использовать только специальные ингаляционные формы препаратов и предварительно проводить ингаляцию бронходилататора. Осмо-лярность раствора для ингаляции должна быть 150-1200 мОсм/кг, содержание натрия 77-154 мэкв/л, нейтральный pH, обязательно содержание хлоридов (минимум 30 мэкв) для лучшего проникновения антибиотика в клетки и во избежание развития кашля и бронхоспазма [56]. В исследовании G. Poli и соавт. [57] показано, что использование двух ИТ (брамитоб и тоби) у больных муковисцидозом сравнимо по фармакокинетике (выход частиц из небу-лайзера, размер частиц, временные характеристики), но пиковая концентрация тобрамицина в мокроте была выше после ингаляции брамитоба (1289±851 мкг/г против 816±681 мкг/г) [57];

системные побочные эффекты ИА: их частота невысока. В ряде описаний клинических случаев зарегистрированы примеры нефро- и ототоксичности при использовании ИТ. Развитие системных побочных эффектов может быть связано с адсорбцией антибиотика в кровь, которая значительно увеличена при пневмонии по сравнению со здоровыми легкими [58-60]. Необходимо учитывать, что ингаляционные антибиотики используются у наиболее тяжелых больных, у которых существует много других причин для развития нефро- и ототоксичности;

занижение информативности результатов микробиологического исследования мокроты на фоне лечения ИА: отсутствие микроорганизмов в мокроте не исключает их

наличия в дистальных отделах дыхательных путей и ткани легких [21-22, 80-83];

загрязнение окружающей среды ИА, воздействие частиц антибиотика на медицинский персонал и других больных. Во избежание данных эффектов необходимо соблюдать рекомендации по использованию небулайзера [16];

использование большинства ИА для лечения НП не по официальным показаниям (так называемое off-label использование) [16].

Заключение

Таким образом, использование ингаляционных антибиотиков в комбинации с системными препаратами является эффективным и безопасным методом лечения тяжелой нозокомиальной пневмонии. Использование ингаляционных антибиотиков является важной альтернативой в лечении нозокомиальной пневмонии, вызванной полирезистентной грамотрицательной флорой. Аминогликозиды являются одними из наиболее эффективных и безопасных антибиотиков для ингаляционного введения.

REFERENCES. * Л И Т Е РАТ У РА

1. Chuchalin A.G. [Nozokomial'naya pnevmoniya u vzroslykh: Natsional'nye rekomendatsii]. Moscow: Pfayzer; 2009.

2. Bekaert M., Timsit J., Vansteelandt S., Depuydt P., Vesin A., Gar-rouste-Orgeas M. et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: A reappraisal using causal analysis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (10): 1133-9.

3. Golubev A.M., Smelaya T.V., Moroz V.V, Popov A.A., Tolbatov A.A., Medunetskaya S.V. Vnebol'nichnaya i nozokomial'naya pnevmoniya: kliniko-morfologicheskie osobennosti. Obshchaya reanimatologiya. 2010; 6

4. Koulenti D., Lisboa T., Brun-Buisson C., Krueger W., Macor A., Sole-Violan J., Diaz E. et al. Spectrum of practice in the diagnosis of nosocomial pneumonia in patients requiring mechanical ventilation in European intensive care units. Crit. Care Med. 2009; 37 (8): 2360-8.

5. Moroz V.V., Kuzovlev A.N., Polovnikov S.G., Stets V.V., Varva-rin V.V. Ingalyatsionnyy tobramitsin v lechenii tyazhelykh nozokomial'nykh pnevmoniy. Obshchaya reanimatologiya. 2012; 8

6. Polovnikov S.G., Kuzovlev A.N., Il'ichev A.N. Opyt ispol'zovaniya ingalyatsionnogo tobramitsina v lechenii tyazheloy nozokomial'noy pnevmonii. Pul'monologiya. 2011; 2: 109-12.

7. Torres A., Rello J. Update in community-acquired and nosocomial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181 (8): 782-7.

8. Tamma P.D., Putcha N., Suh Y. Does prolonged beta-lactam infusions improve clinical outcomes compared to intermittent infusions? A meta-analysis and systematic review of randomized, controlled trials. BMC Infect. Dis. 2011; 11: 181.

9. Falagas M., Tansarli G., Ikawa K., Vardakas K. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: A systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2013; 56 (2): 272-82.

10. Sievert D., Ricks P., Edwards J. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009-2010. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2013; 34 (1): 1-14.

11. Ehrmann S., Roche-Campo F., Sferrazza Papa G., Isabey D., Brochard L., Apiou-Sbirlea G.; REVA research network. Aerosol therapy during mechanical ventilation: an international survey. Intensive Care Med. 2013; 39 (6): 1048-56.

12. Palmer L.B. Aerosolized antibiotics in the intensive care unit. Clin. Chest Med. 2011; 32 (3): 559-74.

13. Dhand R. The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator-associated pneumonia. Resp. Care. 2007; 52 (7): 866-84.

14. Ioannidou E., Siempos I., Falagas M . Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia: a meta-analysis. J. Antimicrob. Chemother. 2007; 60 (6): 1216-26.

15. Hudson R., Olson B. Inhaled antibiotics for Gram-negative respiratory infections. Future Med. Chem. 2011; 3 (13): 1663-77.

ОБЗОРЫ

16. Le J., Ashley E.D., Neuhauser M.M., Brown J., Gentry C., Klep-ser M.E. et al. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of guideline criteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2010; 30 (6): 562-84.

17. Amelina E.L., Chuchalin A.G. Ingalyatsionnyy tobramitsin v lechenii sinegnoynoy infektsii u bol'nykh mukovistsidozom. Pul'monologiya. 2009; 5: 120-6.

18. Belousov Yu.B., Zyryanov S.K., Sokolov A.V. Effektivnost' i bezo-pasnost' rastvora tobramitsina dlya ingalyatsiy v lechenii sineg-noynoy infektsii pri mukovistsidoze. Pul'monologiya. 2010; 2: 114-9.

19. Coy K., Quittner A., Oermann C. Inhaled aztreonam lysine for chronic airway Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 178 (9): 921-8.

20. Greally P., Whitaker P., Peckham D. Challenges with current inhaled treatments for chronic Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28 (6): 1059-67.

21. H0iby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis. BMC Med. 2011; 9: 32.

22. Ryan G., Jahnke N., Remmington T. Inhaled antibiotics for pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: CD008319.

23. Ratjen F., Munck A., Kho P., Angyalosi G.; ELITE Study Group. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: the ELITE trial. Thorax. 2010; 65 (4): 286-91.

24. Scheinberg P., Shore E. A pilot study of the safety and efficacy of tobramycin solution for inhalation in patients with severe bronchi-ectasis. Chest. 2005; 127 (4): 1420-6.

25. Orriols R., Roig J., Ferrer J. Inhaled antibiotic therapy in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection by Pseudomonas aeruginosa. Respir. Med. 1999; 93 (7): 476-80.

26. McCoy K. Compounded colistimethate as possible cause of fatal acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2007; 357 (22): 2310-1.

27. Korbila I., Michalopoulos A., Rafailidis P.I., Nikita D., Samonis G., Falagas M.E. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia: a comparative cohort study. Clin. Microbiol. Infect. 2010; 16 (8): 1230-6.

28. Michalopoulos A., Papadakis E. Inhaled anti-infective agents: emphasis on colistin. Infection. 2010; 38 (2): 81-8.

29. Tumbarello M., De Pascale G., Trecarichi E., De Martino S., Bello G., Maviglia R. et al. Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gram-negative bacteria. Chest. 2013; 144 (6): 1768-75.

30. Doshi N., Cook C., Mount K., Stawicki S., Frazee E., Personett H. et al. Adjunctive aerosolized colistin for multi-drug resistant gramnegative pneumonia in the critically ill: a retrospective study. BMC Anesthesiol. 2013; 13 (1): 45.

31. Hallal A., Cohn S., Namias N. Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. Surg. Infect. (Larchmt). 2007; 8 (1): 73-82.

32. Mohr A., Sifri Z., Horng H. Use of aerosolized aminoglycosides in the treatment of gram-negative ventilator-associated pneumonia. Surg. Infect. (Larchmt). 2007; 8 (3): 349-57.

33. Czosnowski Q., Wood G., Magnotti L. Adjunctive aerosolized antibiotics for treatment of ventilator-associated pneumonia. Pharmacotherapy. 2009; 29 (9): 1054-60.

34. Arnold H., Sawyer A., Kollef M. Use of adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia. Respir. Care. 2012; 57 (8): 1226-33.

35. Niederman M., Chastre J., Corkery K., Fink J., Luyt C., Garcia M. Bay41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia. Intensive Care Med. 2012; 38 (2): 263-71.

36. Le Conte P., Potel G., Clementi E., Legras A., Villers D., Bironneau E., Cousson J., Baron D. Administration of tobramycin aerosols in patients with nosocomial pneumonia: A preliminary study. Presse Med. 2000; 29 (2): 76-8.

37. Lu Q., Yang J., Liu Z., Gutierrez C., Aymard G., Rouby J., Nebulized Antibiotics Study Group. Nebulized ceftazidime and amika-

cin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2011; 184 (1): 106-15.

38. Lu Q., Luo R., Bodin L., Yang J., Zahr N., Aubry A. et al. Efficacy of high-dose nebulized colistin in ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Aci-netobacter baumannii. Anesthesiology. 2012; 117: 1335-47.

39. Ghannam D.E., Rodriguez G.H., Raad I.I., Safdar A. Inhaled aminoglycosides in cancer patients with ventilator-associated Gramnegative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2009; 28 (3): 253-9.

40. Quintana-Gallego E., Lopez-Campos J., Calero C., Dapena F. Nebulized colistin versus tobramycin in the treatment of chronic Pseudomonas colonization in cystic fibrosis patients. Med. Clin. (Barc.). 2014; 142 (2): 59-63.

41. Trapnell B., McColley S.A., Kissner D.G., Rolfe M.W., Rosen J.M., McKevitt M. et al. Fosfomycin/tobramycin for inhalation (FTI): efficacy results of a phase 2 placebo-controlled trial in patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa. Pediatr. Pulmonol. 2010; 45: 302.

42. Retsch-Bogart G., Quittner A., Gibson R. Efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway Pseudomonas in cystic fibrosis. Chest. 2009; 135 (5): 1223-32.

43. Hilas O., Ezzo D., Jodlowski T. Doripenem (doribax), a new car-bapenem antibacterial agent. Pharm. Ther. 2008; 33 (3): 134-80.

44. Moroz V.V., Kuzovlev A.N., Karpun N.A., Khoroshilov S.E., Polovnikov S.G. [Ingalyatsionnye antibiotiki v lechenii nozokomial'noy pnevmonii: Metodicheskie rekomendatsii]. Moscow: NIIOR RAMN; 2013.

45. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcareassociated pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171: 388-416.

46. Miller D., Amin M., Palmer L., Shah A., Smaldone G. Aerosol delivery and modern mechanical ventilation: in vitro/in vivo evaluation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168 (10): 1205-9.

47. Athanassa Z., Myrianthefs P., Boutzouka E., Tsakris A., Baltopou-los G. Monotherapy with inhaled colistin for the treatment of patients with ventilator-associated tracheobronchitis due to polymyx-in-only-susceptible Gram-negative bacteria. J. Hosp. Infect. 2011; 78 (4): 335-6.

48. Hamer D.H. Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobron-chitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162 (1): 328-30.

49. Nseir S. Aerosolized antibiotics for ventilator-associated tracheo-bronchitis: let's go with the flow! Crit. Care Med. 2008; 36 (7): 2191-2.

50. Pereira G., Muller P., Levin A. Salvage treatment of pneumonia and initial treatment of tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli with inhaled polymyxin B. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (2): 235-40.

51. Palmer L., Smaldone G., Chen J., Baram D., Duan T., Monteforte M. et al. Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheo-bronchitis in the intensive care unit. Crit. Care Med. 2008; 36 (7): 2008-13.

52. Rigatto M., Ribeiro V., Konzen D., Zavascki A. Comparison of polymyxin B with other antimicrobials in the treatment of ventilator- associated pneumonia andtracheobronchitis caused by Pseudomonas aeruginosa or Acinetobacter baumannii. Infection. 2013; 41 (2): 321-8.

53. Dhand R. Special problems in aerosol delivery: artificial airways. Respir Care 2000; 45 (6): 636-645. deposition using inhaled radiotracers. J. Aerosol. Med. 2001; 14 (Suppl. 1): S35-44.

54. Michalopoulos A., Kasiakou S., Mastora Z., Rellos K., Kapaskelis A., Falagas M. Aerosolized colistin for the treatment of nosocomial pneumonia due to multidrugresistant gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis. Crit. Care. 2005; 9: R53-9.

55. Montgomery A., Rhomberg P., Abuan T., Jones R. Potentiation Effects of Amikacin and Fosfomycin against Selected Amikacin-Nonsusceptible Gram-Negative Respiratory Tract Pathogens. Anti-microb. Agents Chemother. 2014; 58 (7): 3714-9.

56. Wood G., Boucher B. Aerosolized antimicrobial therapy in acutely ill patients. Pharmacotherapy. 2000; 20: 166-81.

57. Poli G., Acerbi D., Pennini R., Soliani Raschini A., Corrado M., Eichler H., Eichler I. Clinical pharmacology study of Bramitob,

60

AHECTE3M0n0mX M PEAHMMATOnorW № 4, 2015

a tobramycin solution for nebulization, in comparison with Tobi. Paediatr. Drugs. 2007; 9 (Suppl. 1): 3-9.

58. Cannella C., Wilkinson S. Acute renal failure associated with inhaled tobramycin. Am. J. Health Syst. Pharm. 2006; 63: 1858-61.

59. Izquierdo M., Gomez-Alamillo C., Ortiz F. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonasaeruginosa. Clin. Nephrol. 2006; 66: 464-7.

60. Patatanian L. Inhaled tobramycin-associated hearing loss in an adolescent with renal failure. Pediatr. Infect. Dis. J. 2006; 25 (3): 276-8.

* * *

*1. Чучалин А.Г. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Национальные рекомендации. М.: Пфайзер; 2009.

*3. Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В, Попов А.А., Толбатов А.А., Медунецкая С.В. Внебольничная и нозокомиальная пневмония: клинико-морфологические особенности. Общая реаниматология. 2010; 6 (3): 5-14.

*5. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний. Общая реаниматология. 2012; VIII (2): 5-10.

*6. Половников С.Г., Кузовлев А.Н., Ильичев А.Н. Опыт использования ингаляционного тобрамицина в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии. Пульмонология. 2011; 2: 109-112.

*17. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Ингаляционный тобрамицин в лечении синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. Пульмонология. 2009; 5: 120-6.

*18. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Соколов А.В. Эффективность и безопасность раствора тобрамицина для ингаляций в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Пульмонология. 2010; 2: 114-9.

*44. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Карпун Н.А., Хорошилов С.Е., Половников С.Г. Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии. Методические рекомендации. М.: НИИОР РАМН; 2013.

Received. Поступила 18.10.14

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015

УДК 617-001.36-02: 616-005.1]-06: 616.151.5]-08

Петриков С.С., Картавенко В.И., Бадыгов С.А., Клычникова Е.В., Рак К.Г.

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ШОКЕ

ГБУЗ НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы,

109010, Москва

Приведено описание клинического наблюдения успешной коррекции нарушений гемостаза при геморрагическом шоке. Данный случай демонстрирует необходимость выполнения расширенных тестов оценки системы гемостаза у больных с продолжающимся кровотечением. Использование тромбоэластографии помогло провести комплексную оценку системы гемостаза, что позволило обнаружить точку приложения лекарственной и заместительной терапии. Нарушение коагуляции удалось компенсировать внутривенным введением Са2+. В описанном нами случае причиной гипокальциемии послужила комбинация таких факторов, как потеря электролитов при массивном кровотечении и развившийся метаболический ацидоз. Поэтому мониторинг уровня ионизированного кальция особенно важен у пациентов, перенесших массивную кровопотерю и получающих большие дозы донорских компонентов крови.

Ключевые слова: геморрагический шок; гемостаз; гемостазиограмма; тромбоэластография; гипокальциемия; массивная кровопотеря. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (4): 61-64.

CORRECTION OF HEMOSTASIS DISORDER IN HEMORRHAGIC SHOCK

Petrikov S.S., Kartavenko V.I., Badygov S.A., Klychnikova E.V., Rak K.G.

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, 109010, Moscow

It is a clinical case of successful correction of hemostasis disorder in hemorrhagic shock. This case demonstrates the need to perform advanced tests that assess hemostatic system in patients with ongoing bleeding. Using of thromboelas-tography helped us to make a comprehensive assessment of hemostatic system that allowed to detect the point of application of drugs and substitution therapy. Coagulation disorder was treated by intravenous injection of Ca2+. In this case the cause of hypocalcemia was combination offactors such as electrolytes losing during massive bleeding and progressing metabolic acidosis. Therefore, monitoring the level of ionized calcium is especially important in patients undergoing massive blood loss and receiving large doses of donor blood components.

Key words: hemorrhagic .shock; hemostasis; hemostasiogramma; thromboelastography; hypocalcemia; massive blood loss. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60

Введение. Коррекция нарушений гемостаза является одной из трудных проблем интенсивной терапии больных с массивной кровопотерей [1, 2]. Основными факторами,

Информация для контакта:

Петриков Сергей Сергеевич Correspondence to:

Petrikov Sergey; e-mail: korrida@rambler.ru

приводящими к возникновению расстройств свертывающей системы при геморрагическом шоке, являются метаболический ацидоз, гипотермия, гипоксия, артериальная гипотензия, гемодилюция при восстановлении объема циркулирующей крови - ОЦК [3]. Коррекция этих нарушений, а также эффективная остановка кровотечения, как правило, позволяют избежать серьезных расстройств гемостаза [2, 3, 4]. Однако, по данным ряда авторов, у боль-

СЛЗЧЗЙ ИЗ ПРАКТИКИ