Способ прогнозирования повышения фракции выброса левого желудочка через 12 месяцев после коронарного шунтирования у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
METHOD FOR PREDICTING AN INCREASE IN LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION 12 MONTHS AFTER CORONARY BYPASS SURGERY IN PATIENTS WITH HEART FAILURE WITH PRESERVED LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION

Изобретение относится к области медицины, может быть использовано в кардиологии, ангиологии, кардиохирургии, реабилитологии.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1]. Согласно данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, в структуре причин ХСН среди больных, госпитализированных в кардиологический стационар, доля ишемической болезни сердца достигает 82-98% [2]. При этом до 76% пациентов с ХСН имеют сохраненную фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) – ХСНсФВ.
Реваскуляризация миокарда является методом выбора при ведении пациентов с многососудистым обструктивным атеросклерозом коронарных артерий. Однако влияние реваскуляризации миокарда в когорте пациентов ХСНсФВ на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий изучено недостаточно. Так, по данным литературного обзора, опубликованного в 2021 году, существуют лишь единичные нерандомизированные исследования, свидетельствующие о благоприятном влиянии полной реваскуляризации миокарда у больных с ХСНсФВ на развитие твердых конечных точек при проспективном наблюдении по сравнению с медикаментозной терапией [3,4].
В другом исследовании полная реваскуляризация у пациентов с декомпенсацией ХСНсФВ была связана со значительным улучшением показателей выживаемости по сравнению с пациентами, которым была проведена неполная реваскуляризация [5].
Согласно данным литературы, проведение успешной реваскуляризации, как у больных со сниженной ФВ ЛЖ (ХСНнФВ), так и у пациентов с ХСНсФВ ассоциируется с увеличением ФВ ЛЖ в различные периоды проспективного наблюдения, которое по современным представлениям, обусловлено улучшением сократительной функции кардиомиоцитов (КМЦ) на фоне повышения их метаболической активности при восстановлении нормальной перфузии. Вместе с тем, у части пациентов со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий после реваскуляризации миокарда не происходит восстановления сократительной способности КМЦ и величина ФВ ЛЖ не повышается или даже снижается с течением времени после реваскуляризации.
В настоящее время актуальным является поиск ранних предикторов восстановления функции КМЦ после реваскуляризации миокарда. Учитывая, что процессы ишемии/реперфузии приводят к накоплению большого количества активных форм кислорода и нарушению процесса их утилизации, процедура реваскуляризации миокарда может инициировать активацию апоптоза КМЦ в условиях оксидативного стресса. TNF-родственный лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), представляет собой белок, функционирующий как лиганд, который индуцирует апоптоз клеток как через рецептор смерти, так и через митохондриальный путь, активируя инициаторную каспазу-8 и -9, а также эффекторную каспазу-3 [6].
Известен способ показывающий связь белка TRAIL и усиления апоптоза, однако данное изобретение рассмотрено в комбинации с APO2L и в отношении больных онкологическими заболеваниями. В отношении изучения белка TRAIL и его роли в прогрессировании ХСН и изменении функциональной способности ЛЖ исследований не обнаружено [7].
Известен способ прогнозирования риска развития повторного ремоделирования миокарда ЛЖ в течение 1 года после хирургического лечения ИБС, однако, данный способ не предполагает исследования белка TRAIL. Недостатком способа является узкий охват больных, который ограничивается группой пациентов с ХСНнФВ [8].
Таким образом, в проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования повышения ФВ ЛЖ через 12 месяцев после коронарного шунтирования (КШ) у пациентов с ХСНсФВ.
Поставленная задача решается путем определения в сыворотке крови больных ИБС с ХСНсФВ, планируемых на проведение КШ, концентрации (пг/мл) TRAIL. Определение содержания концентрации TRAIL в сыворотке проводят методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием лабораторного диагностического набора Human TRAIL ELISA (Bender MedSystems) перед КШ и через 10 дней после КШ. Определение концентрации TRAIL через 10 дней после КШ обусловлено имеющимися литературными данными, согласно которым, анализ биомаркеров именно в этот период в наибольшей степени связан с отдаленным прогнозом пациентов [9,10]. Для унификации динамики маркера использовалось его выражение в процентах. Изменение концентрации TRAIL (TRAIL) рассчитывают по формуле (TRAIL = (TRAIL2 – TRAIL1 / TRAIL1) * 100%,
где: TRAIL – динамика концентрации белка TRAIL в сыворотке крови;
TRAIL1 -  концентрация белка  TRAIL до операции;
TRAIL2 -  концентрация белка TRAIL через 10 дней после операции).
По данным анализа следует, что «точкой отсечения» - cut off, характеризующей повышение ФВ ЛЖ через 1 год после КШ с чувствительностью данного критерия 80,0% при специфичности 77%, является TRAIL = 0,11%.
При выявлении TRAIL меньше 0,11% прогнозируют повышение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после операции.
Новым в предлагаемом способе является выявление маркера прогнозирования повышения ФВ ЛЖ через 12 месяцев после КШ у пациентов с ХСНсФВ, формула для определения вероятности повышения ФВ ЛЖ через 1 год после проведения КШ у пациентов с ХСНсФВ, конкретное значение TRAIL меньше 0,11%, позволяющее прогнозировать повышение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после операции.
Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалистов.  Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый способ может быть использован в кардиологических и терапевтических отделениях, на амбулаторном приеме для определения тактики ведения и диспансерного наблюдения за пациентами с ИБС после планового КШ.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый в качестве изобретения способ соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Для разработки предлагаемого способа было проведено проспективное исследование по типу случай-контроль с включением 52 пациентов (43 мужчины и 9 женщин) в среднем возрасте [64 (59;69) лет] с ХСНсФВ (ФВ ЛЖ ≥50%) и стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий, госпитализированных для плановой хирургической реваскуляризации (КШ).
Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обезличенную обработку данных. Исследование было проведено после одобрения протокола Локальным этическим комитетом НИИ кардиологии.
Критериями исключения являлись:
1. Отказ от реваскуляризации или от участия в исследовании.
2. Отказ от подписания информированного согласия.
3. ФВ ЛЖ < 50%.
4. Дополнительные кардиохирургические вмешательства кроме коронарного шунтирования (клапаны, аневризма).
5. Онкологические заболевания в активной стадии.
6. Наличие имплантированных устройств.
2
7. Выраженная почечная дисфункция (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73м).
8.  Инфильтративные заболевания сердца (саркоидоз, амилоидоз, болезни накопления).
9.  Аутоиммунные заболевания
Состояние больных оценивали на момент поступления в стационар. Липидный спектр сыворотки крови оценивали общепринятым колориметрическим методом на анализаторе FP-90 Labsystems (Финляндия). ХСНсФВ диагностировалась согласно современным рекомендациям [1], у всех пациентов определяли концентрацию N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретичекого пептида (NTproBNP) методом ИФА с использованием диагностического набора Biomedica Medizinprodukte GmbH (Австрия). Эхокардиография выполнялась на аппарате экспертного класса  «Vivid 7 Dimension» («GE Healthcare») квалифицированным специалистом до КШ и через 12 месяцев проспективного наблюдения. Величина ФВ ЛЖ определялась биплановым методом дисков в B-режиме (модифицированный метод Симпсона).
На момент включения в исследование все больные получали базисную терапию –ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антиагреганты, статины, в соответствии с настоящими рекомендациями по лечению ИБС и ХСН.
Данные были проанализированы с использованием STATISTICA 10.0 и демонстрационной версии программного обеспечения IBM SPSS. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me (Q25;Q75) с учетом ненормального распределения признаков. Категориальные данные представлены в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Непрерывные переменные в независимых выборках анализировали с использованием критерия Манна-Уитни. Статистическую значимость различий для категориальных переменных определяли с помощью критерия χ2 Пирсона и двустороннего точного критерия Фишера. Корреляцию между показателями оценивали путем расчета коэффициента корреляции Спирмена. Прогностическая значимость факторов рассчитывалась с помощью ROC-анализа. Рассчитывали площадь под кривой (AUC). Значение p < 0,05 считалось статистически значимым.
В зависимости от изменения ФВ ЛЖ больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (n=23) вошли пациенты с повышением ФВ ЛЖ через 12 месяцев после КШ (динамика ФВ = 4 (2;10,25)%), во 2-ю группу (n=29) вошли пациенты с неизмененной или сниженной ФВ ЛЖ (динамика ФВ = -2 (-8; -1)%). Установлено, что в группе 1 – концентрация TRAIL существенно снизилась после хирургической реваскуляризации, и TRAIL составила -11,2 (-41,9; 2,1) %). В то же время, в группе 2, наблюдалось увеличение концентрации TRAIL на 10 день после КШ (TRAIL = 9,4 (-0,72; 15,2) %, p=0,018). Была выявлена обратная корреляционная связь между величиной изменения ФВ ЛЖ через год после реваскуляризации и динамикой белка TRAIL в периоперационном периоде (r =-0,45, р = 0,049). При проведении ROC – анализа было установлено, что площадь под ROC-кривой для периоперационной динамики TRAIL и характера изменения  ФВ ЛЖ при проспективном годичном наблюдении составила 0,79 (95% ДИ 0,6-0,985; р = 0,018). Чувствительность и специфичность данного маркера в прогнозировании увеличения ФВ ЛЖ через 12 месяцев после реваскуляризации составила 80% и 77%, соответственно. Точка отсечения  0,11%.
Таким образом, анализ полученных данных позволяет заключить, что уровень периоперационной динамики белка TRAIL (TRAIL) в сыворотке крови пациентов ИБС с ХСНсФВ, подвергшихся операции КШ, взаимосвязан с повышением показателя ФВ ЛЖ, что позволяет использовать его в качестве неинвазивного маркера для прогнозирования улучшения систолической функции ЛЖ после реваскуляризации.
Способ прогнозирования повышения ФВ ЛЖ через 1 год после проведения КШ у пациентов с ХСНсФВ иллюстрируется следующими клиническими примерами:
ПРИМЕР 1.
Пациент К., 62 года, поступил в отделение патологии миокарда с жалобами на давящие боли в области сердца при ходьбе на 200 м, купирующиеся в покое в течение 1-2 минут, на повышение АД до 180/100 мм рт.ст., перебои в работе сердца без четкой связи с физическими нагрузками, продолжительностью до 10-15 минут.
Диагноз ИБС верифицирован 1 год назад, когда пациент перенес острый инфаркт миокарда. Тогда же при проведении коронароангиографии (КАГ) был выявлен многососудистый стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Было рекомендовано оперативное лечение в объеме КШ. Однако пациент отказался от оперативного вмешательства и выписался на амбулаторный этап лечения. В течение 1 года состояние пациента без динамики, госпитализирован в стационар для проведения КШ. При поступлении ФВ ЛЖ 55%, по результатам КАГ: стеноз передней нисходящей артерии (ПНА) 75%, правой коронарной артерии (ПКА) 80%, огибающей артерии (ОА) 75%, хроническая окклюзия медианной артерии (МА).
На момент поступления пациент получал лечение: кардиомагнил 75 мг, бисопролол 5 мг, фозиноприл 5 мг, амлодипин 5 мг, аторвастатин 30 мг на ночь.
Клинический диагноз:
Основное: ИБС: стенокардия напряжения, ФК III. Постинфарктный кардиосклероз (2020 г.). Атеросклероз коронарных артерий (стеноз передней нисходящей артерии 75%, правой коронарной артерии 80%, огибающей артерии 75%, хроническая окклюзия медианной артерии).
Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадии, неконтролируемая. Атеросклероз сонных артерий (в бифуркации и устье внутренней сонной артерии бляшки по 25-30%). Атеросклероз бедренных артерий (в общей бедренной артерии бляшки 25%). Дислипидемия. Хроническая ишемия головного мозга II степени. Риск IV.
Осложнение: ХСН I, ФК II (ХСНсФВ).
Сопутствующее: Хронический некалькулезный холецистит, вне обострения.
Операция (08.06.2021 г.): Аорто-коронарное шунтирование: МКШ на ПНА, АКШ на ПКА, АКШ на ОА.
По результатам ЭхоКГ, проведенной перед выпиской из стационара, после оперативного вмешательства ФВ ЛЖ составила 54%.
Перед планируемой операцией и через 10 дней после нее пациенту был определен уровень TRAIL и рассчитана TRAIL, которая составила 0,19%. Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент в течение 1 года наблюдался амбулаторно. Через 12 месяцев было проведено ЭхоКГ обследование и выявлено снижение ФВ до 50%.
Назначено лечение: бисопролол 5 мг/сутки, фозиноприл 5 мг 2 раза в день, кардиомагнил 75 мг в обед, амлодипин 5 мг, аторвастатин 30 мг.
Таким образом, у пациента с высоким уровнем периоперационной динамики TRAIL (0,19 %) имеет место снижение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после КШ.
ПРИМЕР 2.
Пациентка С., 72 лет, поступила в отделение патологии миокарда 21.05.2020 года с жалобами на давящие боли в области сердца без связи с физическими нагрузками, купирующиеся приемом нитроглицерина в течение 1-2 минут, на повышение АД до 160/110 мм рт.ст., перебои в работе сердца без четкой связи с физическими нагрузками, продолжительностью до 2-3 минут.
Диагноз ИБС верифицирован 7 лет назад, когда пациентке был выставлен диагноз ИБС. Перенесенный ОИМ неуточненной давности. Пациентка принимала медикаментозную терапию, на фоне которой состояние было стабильным до января 2020 года, когда стала замечать учащение приступов стенокардии, снижение толерантности к физической нагрузке. Коррекция медикаментозной терапии без должного эффекта.
Госпитализирована в стационар, где по результатам КАГ выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: ПНА 75%, ОА, 75%, ПКА 90%, ветвь тупого края (ВТК) 2 50%. По результатам ЭхоКГ ФВ ЛЖ 52%.
На момент поступления пациентка получала лечение: кардиомагнил 75 мг, бисопролол 2,5 мг, периндоприл 5 мг, амлодипин 5 мг, розувастатин 10 мг, никорандил 20 мг 3 раза в день, нитроглицерин по требованию.
Клинический диагноз:
Основное: ИБС: Стенокардия напряжения ФК III. ПИКС неуточненной давности. Атеросклероз коронарных артерий: (стеноз ПНА 75% в проксимальной трети, OA 75% в средней трети, ПКА 90% в средней трети, ВТК 2 50% в дистальной трети).
Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадии, неконтролируемая. Атеросклероз аорты, сонных артерий (35% ОСА слева), бедренных артерий (по 25% в бифуркации с обеих сторон). Хроническая ишемия головного мозга I-II стадии, транзиторная ишемическая атака (14.10.18 г.). Гиперхолестеринемия. Риск 4.
Осложнение: ХСН I. ФК II (ХСНсФВ).
Сопутствующее: Хронический гастрит, ремиссия. Хронический холецистит, ремиссия.
Операция (28.05.2020 г.): МКШ на ПНА, АКШ на ПКА, АКШ на ОА. По результатам ЭхоКГ, проведенной перед выпиской из стационара, после оперативного вмешательства ФВ ЛЖ составила 52%.
Перед планируемой операцией и через 10 дней после нее пациентке был определен уровень TRAIL и рассчитана  ΔTRAIL, которая составила -2,5%. Послеоперационный период протекал без осложнений. Назначено лечение: бисопролол 2,5 мг/сутки, периндоприл 5 мг, амлодипин 5 мг, кардиомагнил 75 мг в обед, розувастатин 20 мг.
Пациентка в течение 1 года наблюдалась амбулаторно. Через 12 месяцев было проведено ЭхоКГ обследование и выявлено повышение ФВ до 55%.
Таким образом, у пациентки со снижением концентрации TRAIL после операции (TRAIL= - 2,5%) имеет место повышение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после КШ.
ПРИМЕР 3.
Пациент Г., 59 лет, поступил в отделение патологии миокарда 19.04.2020 года с жалобами на жгучие, щемящие боли за грудиной, возникающие при ходьбе на 300-400 м, подъеме на один этаж, купирующиеся приемом нитроглицерина в течение 1-2 минут, потребность в котором составляет до 3 раз в неделю; подъемы АД максимально до 156/88 мм рт.ст.
Диагноз ИБС верифицирован в 2018 году. Пациент регулярно принимал назначенную медикаментозную терапию, на фоне которой состояние стабилизировалось, после чего он самостоятельно отменил антиагреганты и статины. Ухудшение состояния стал отмечать в декабре 2021 года, когда при физической нагрузке стали появляться жгучие боли, принимал нитроглицерин с положительным эффектом.
Госпитализирован в стационар в плановом порядке, где по результатам КАГ выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: ПНА 85%, ПКА 75%, МА 75%. По результатам ЭхоКГ ФВ ЛЖ 55%.
На момент поступления пациент получал лечение: клопидогрель 75 мг, бисопролол 5 мг, периндоприл 10 мг, амлодипин 5 мг, аторвастатин 40 мг, изосорбида мононитрат 20 мг 2 раза в день, нитроглицерин по требованию.
Клинический диагноз:
Основное: ИБС: Стенокардия напряжения ФК III. Атеросклероз коронарных артерий: (стеноз ПНА 85% в средней трети, ПКА 75% в средней трети, МА 75% в дистальной трети).
Фоновое: Гипертоническая болезнь III стадии, неконтролируемая. Атеросклероз аорты, сонных артерий (25% ОСА слева), бедренных артерий (35% в бифуркации справа, 40% слева). Хроническая ишемия головного мозга I-II стадии. Дислипидемия. Риск 4.
Осложнение: ХСН I. ФК I (ХСНсФВ).
Сопутствующее: Хронический гастрит, ремиссия. Хронический холецистит, ремиссия. Начальная катаракта обоих глаз.
Операция (27.04.2020 г.): МКШ на ПНА, АКШ на ПКА, АКШ на МА. По результатам ЭхоКГ, проведенной перед выпиской из стационара, после оперативного вмешательства ФВ ЛЖ составила 55%.
Перед планируемой операцией и через 10 дней после нее пациенту был определен уровень TRAIL и рассчитана TRAIL, которая составила 0,11%. Послеоперационный период протекал без осложнений. Назначено лечение: бисопролол 2,5 мг/сутки, периндоприл 5 мг, амлодипин 5 мг, клопидогрель 75 мг в обед, аторвастатин 30 мг.
Пациент в течение 1 года наблюдался амбулаторно. Через 12 месяцев было проведено ЭхоКГ обследование и выявлено снижение ФВ до 52%.
Таким образом, у пациента с TRAIL=0,11% имеет место снижение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после КШ.
Предлагаемый в качестве изобретения способ был апробирован на 52 пациентах и позволяет прогнозировать повышение ФВ ЛЖ после хирургической реваскуляризации. Это дает возможность выделить приоритетную группу больных ИБС с ХСНсФВ, у которых не прогнозируется повышение ФВ ЛЖ в послеоперационном периоде КШ для своевременной коррекции терапии и снижения рисков осложнений у данной категории пациентов.
Список литературы:
1. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. doi:10.15829/1560-4071-2020-4083
2. Гарганеева А.А., Кужелева Е.А., Кузьмичкина М.А., Рябов В.В., Мареев Ю.В., Мареев В.Ю. Изменения характеристик и лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, поступивших в кардиологический стационар в 2002 и 2016 годах. Кардиология. 2018;58(S12):18–26
3. Parikh PB, Bhatt DL, Bhasin V, et al. Impact of Percutaneous Coronary Intervention on Outcomes in Patients With Heart Failure: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2021 May 18;77(19):2432-2447. doi: 10.1016/j.jacc.2021.03.310. PMID: 33985688.
4. Hao K, Takahashi J, Sakata Y, et al. Prognostic impact of residual stenosis after percutaneous coronary intervention in patients with ischemic heart failure—a report from the CHART–2 study. Int J Cardiol 2019;278:22–7.
5. Hwang SJ, Melenovsky V, Borlaug BA. Implications of coronary artery disease in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014;63:2817–27.
https://doi.org/10.1186/1471-2407-9-392
6. Dai, Y., Liu, M., Tang, W. et al. A Smac-mimetic sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-induced apoptosis via modulating both IAPs and NF-kappaB. BMC Cancer 9, 392 (2009).
7. Ашкенази Ави Дж. (US) Комбинация APO2L/TRAIL и ингибитора EGFR для лечения рака, способ in vitro усиления апоптоза и применение комбинации для получения лекарственного средства для лечения рака. Заявка: 2007134568/10, 2006.02.16 2011.09.20
8. Шипулин В.В., Андреев С. Л., Пряхин А.С., Завадовский К.В. Способ прогнозирования риска развития повторного ремоделирования миокарда левого желудочка сердца в течение 12 месяцев после хирургического лечения ишемической кардиомиопатии Заявка: 2020117057, 2020.05.12 2021.03.25
9. Динамика сердечной недостаточности и почечной функции в раннем послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования на работающем сердце: предикторные возможности сывороточных биомаркеров / О.А. Миролюбова, А.С. Яковлева, Ж.В. Суханова // Сердечная недостаточность. - 2013.- №5(79). - С. 265-272.
10. Parlar H, Arıkan AA, Önmez A. Dynamic Changes in Perioperative Cellular Inflammation and Acute Kidney Injury after Coronary Artery Bypass Grafting. Braz J Cardiovasc Surg. 2021 Jun 1;36(3):354-364. doi: 10.21470/1678-9741-2020-0163. PMID: 34387973; PMCID: PMC8357379.