СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С CD38 И PD-L1 МОЛЕКУЛЫ

1. Биспецифическая молекула, включающая, по меньшей мере, один анти-CD38 домен и, по меньшей мере, один анти-PD-L1 домен, которая способна одновременно связываться с антигеном CD38 и PD-L1, соответственно.
2. Биспецифическая молекула по п. 1, которая представляет собой антитело или его фрагмент.
3. Биспецифическая молекула по п. 2, которая представляет собой полноразмерное антитело, включающее две тяжелые цепи и четыре легкие цепи,
в котором каждая тяжелая цепь включает
a. область Fc, включающую шарнир-CH2-CH3 домены,
b. данная область Fc связана с тяжелой цепью Fab (CH1-VH) антитела 1 (Ab1),
c. которая, в свою очередь, связана с тяжелой цепью Fab (CH1-VH) антитела 2 (Ab2), с помощью полученной из шарнира полипептидной линкерной последовательности, в которой указанная полипептидная линкерная последовательность связывает N-конец указанной тяжелой цепи домена Fab VH из Ab1 с C-концом указанного домена CH1 из Ab2,
и четыре легкие цепи включают легкие цепи Fab (CL-VL) из Ab1 и легкие цепи Fab (CL-VL) из Ab2, связанные с тяжелыми цепями соответствующих доменов;
Ab1 и Ab2 представляют собой разные антитела, которые выбирают из группы, состоящей из анти-CD38 антител и анти-PD-L1 антител.
4. Биспецифическая молекула по п. 3, в которой Ab1 представляет собой анти-CD38 антитело и Ab2 представляет собой анти-PD-L1 антитело.
5. Биспецифическая молекула по п. 3, в которой Ab1 представляет собой анти-PD-L1 антитело и Ab2 представляет собой анти-CD38 антитело.
6. Биспецифическая молекула по любому из пп. 3-5, в которой анти-CD38 антитело выбирают из группы, состоящей из даратумумаба, изатуксимаба, MOR-202 или их мутированных производных.
7. Биспецифическая молекула по любому из пп. 3-6, в которой анти-PD-L1 антитело выбирают из группы, состоящей из атезолизумаба, дурвалумаба, авелумаба, MDX-1105 или их мутированных производных.
8. Биспецифическая молекула по любому из пп. 3-7, в которой домены CH1 и CL из Ab1 имеют последовательность, отличающуюся от доменов CH1 и CL из Ab2.
9. Биспецифическая молекула по любому из пп. 3-7, в которой домен CH1 Fab одного из Ab1 или Ab2 представляет собой мутированный домен, который получают из домена CH1 иммуноглобулина путем замены остатка треонина в положении 192 указанного домена CH1 аспарагиновой кислотой, и соответствующий домен CL представляет собой мутированный домен, который получают из домена CL иммуноглобулина заменой остатка аспарагина в положении 137 указанного домена CL остатком лизина и заменой остатка серина в положении 114 указанного домена CL остатком аланина, и/или в которой Fab домен CH1 одного или другого из Ab1 или Ab2 представляет собой мутированный домен, который получают из домена CH1 иммуноглобулина путем замены остатка лейцина в положении 124 указанного домена CH1 глутамином и заменой остатка серина в положении 188 указанного домена CH1 остатком валина, и соответствующий домен CL представляет собой мутированный домен, который получают из домена CL иммуноглобулина путем замены остатка валина в положении 133 указанного домена CL остатком треонина и заменой остатка серина в положении 176 указанного домена CL остатком валина.
10. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-9, которая включает, или, предпочтительно, состоит из a) двух тяжелых цепей, каждая включающая, или предпочтительно, состоящая из, SEQ ID NO:10, и b) четырех легких цепи, две включающие, или, предпочтительно, состоящие из, SEQ ID NO:11, две другие включающие, или, предпочтительно, состоящих из, SEQ ID NO:12.
11. Полипептид, который включает, или, предпочтительно состоит из, тяжелую цепь биспецифической молекулы, как определена по любому из пп. 1-10.
12. Полинуклеотид, который включает последовательность, кодирующую полипептид по п. 11.
13. Клетка-хозяин, трансфицированная экспрессионным вектором, включающим полинуклеотид по п. 12.
14. Способ получения биспецифической молекулы по любому из пп. 1-10, указанный способ включает следующие стадии:
a. Культивирование в подходящей среде и условиях культивирования клетки-хозяина, экспрессирующей тяжелую цепь антитела, как определено по любому из пп. 1-10, и легкую цепь антитела, как определено по любому из пп. 1-10, и
b. Извлечение указанного продуцированного антитела из культуральной среды или из указанных культивированных клеток.
15. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-10, для применения в качестве лекарственного средства.
16. Биспецифическая молекула по любому из пп. 1-10, для применения в лечении рака, предпочтительно, множественной миеломы, лимфомы или лейкемии.