Механизмы развития пищевой аллергии

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

© Коллектив авторов, 2007

Т.Э.Боровик1, С.Г. Грибакин2, С.Г.Макарова1, С.Н.Казакова1, И.М. Гусева' МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ

'Научный Центр здоровья детей РАМН, 2кафедра питания детей и подростков РМАПО, Москва

Одну из важных проблем современной педиатрии составляет пищевая аллергия (ПА), которая чаще всего обусловлена аллергией к белкам коровьего молока (БКМ) [1, 2]. У детей первых лет жизни распространенность ПА составляет около 2-3% [3, 4]. Несмотря на то, что у значительной части детей к 3-м годам формируется клиническая толерантность к БКМ, у определенного процента детей ПА служит дебютом "аллергического марша" [5, 6]. Дополнительный вклад в формировании аллергопатологии вносят, несомненно, и проблемы измененной экологии [7].

Роль диетотерапии в профилактике и лечении ПА у детей раннего возраста чрезвычайно велика, и основным принципом является элиминация из диеты ребенка коровьего молока и всех продуктов питания, содержащих интактные молочные протеины [8]. Для обеспечения адекватного потребления белка и аминокислот в рационе таких пациентов используются специализированные смеси на основе гидролизатов белка, которые представлены продуктами на основе гидролиза сывороточных белков и глубокими гидролизатами казеина, характеристика которых дана в ряде публикаций последнего времени [9, 10].

Механизмы развития ПА у детей в последние два десятилетия являются предметом пристального изучения и достаточно сложны, поэтому в настоящем обзоре суммированы основные данные о причинах, пусковых факторах и иммунологических нарушениях, приводящих к развитию этого состояния.

Кишечник имеет большую поверхность для всасывания нутриентов, которая покрыта всего одним слоем эпителиальных клеток. В результате иммунная система кишечника постоянно бомбардируется инородными белками, и ее основная роль заключается в соответствующей реакции на патогены. Иммунная система желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) располагает приобретенными механизмами, предотвращающими избыточную реакцию на пищевые вещества, но способными оказать эффективный отпор инфекционным агентам. Эта система успешно работает у большинства индивидуумов, но у некоторых лиц, по не всегда

ясным причинам, она реагирует на пищевые антигены таким же образом, как на микробные патогены. Поскольку пищевые антигены постоянно присутствуют в питании, это приводит к развитию заболевания, которое удается купировать только после удаления (элиминации) пищевого антигена из диеты больного.

Клиническими проявлениями извращенной реакции на пищу являются рвота, мальабсорбция, диарея, экзема и широкий круг других симптомов. Различные патологические реакции, вызванные приемом пищи, называются пищевой непереносимостью. Непереносимость подразделяется на два вида, в зависимости от того, вовлечена ли в процесс иммунная система.

В таблице приведена современная классификация пищевой непереносимости. Неиммунологическая пищевая интолерантность включает фармакологический эффект пищи, содержащей кофеин, алкоголь или токсины. Сюда же относят-

Таблица

Классификация пищевой непереносимости*

Неиммунологические реакции

Предсказуемые реакции Фармакологическое действие Лектины, ингибиторы протеаз, кофеин, соль, вазоактивные амины, алкоголь. Бактериальные энтеротоксины и другие токсины Метаболические дефекты Гиполактазия: первичная и вторичная (воспалительные заболевания кишечника, энтероколит, пищевая интолерантность). Первичные ферментные дефициты: сахаразы-изомальтазы, трехалазы, трипсиногена, липазы, Г6ФД Реакции идиосинкразии Синдром раздраженной кишки, не-^Е обусловленная дегрануляция тучных клеток

Иммунологические реакции

^Е-опосредованные реакции: с участием тучных клеток и эозинофилов, антителозависимые цитотоксические реакции, реакции с участием иммунных комплексов, клеточно-опосредованные реакции, реакции смешанного типа

* по данным [11].

И.И. Балаболкин, О.Ф. Лукина, А.В. Горюнов, А.В. Ляпунов

129

ся первичные или вторичные метаболические нарушения. Дефицит лактазы может носить врожденный характер и быть связан с повреждением микроворсинок вследствие воспаления кишечной стенки. В эту же группу входят и реакции идиосинкразии (синдром раздраженной кишки), хотя механизм интолерантности здесь не вполне ясен.

В ряде случаев иммунологические реакции могут накладываться на неиммунологические: примером служит непереносимость лактазы при аллергии к БКМ. При назначении лечения таким пациентам следует учитывать возможность соче-танных механизмов.

История изучения пищевой непереносимости

Побочные реакции на пищу впервые описаны Гиппократом более 2000 лет назад. Известный врач древности обратил внимание на то, что боли в желудке и сыпь по типу крапивницы бывают вызваны приемом молока. В новое время Самуэль Ги впервые описал целиакию в 1881 г., хотя только 65 лет спустя Дики раскрыл связь заболевания с глютеном [12]. В ХХ веке была установлена связь между искусственным вскармливанием и детской экземой [13], и исследователи отметили высокую смертность от гастроэнтерита и пневмонии [14].

Впоследствии возникла необходимость доказать роль определенных белков в развитии побочных реакций, в результате чего Goldman et al. [15] предложили провокационный тест с БКМ у больных с непереносимостью БКМ. Схема элиминации и провокации дала ощутимые диагностические результаты. Позже такие же критерии использовались при непереносимости соевого белка [16].

Открытие IgE привело к пониманию механизма реакций немедленного типа, включая реакции с участием пищевых аллергенов [17]. Последующее открытие роли Т-клеток в реакциях замедленного типа позволило объяснить другой механизм участия иммунной системы в реакциях на пищевые антигены, в частности, была установлена роль Т-кле-точного ответа на глиадин в патогенезе целиакии.

Барьерная роль слизистой оболочки

желудочно-кишечного тракта у детей

Белки пищи расщепляются пищеварительными ферментами до пептидов и аминокислот и затем всасываются клетками кишечного эпителия. Аминокислоты не могут индуцировать иммунные реакции, поскольку они не распознаются антиген-презентующими клетками (АПК). Однако некоторые белки плохо перевариваются в пищеварительном тракте, и в кровеносном русле удается обнаружить интактные макромолекулы. Проникновение этих нерасщепленных белков контролируют иммунологические и неиммунологические механизмы. За счет продукции слизи кишечный эпителий обеспечивается механической (препятствие контакту) и химической (омывание) защитой, в им-

мунологической защите участвует SIgA, который связывает антигены в пристеночном слое. Несмотря на это, некоторые макромолекулы способны проникать через кишечный эпителий и распознаются иммунной системой.

Неспецифические механизмы защиты у детей могут быть недостаточно зрелыми. Во-первых, повышен транспорт макромолекул как через клетки, так и через межклеточные пространства [18]. Во-вторых, вследствие недостаточной секреции пищеварительных ферментов снижена протеолитичес-кая активность, и в просвете кишечника содержится больше нерасщепленных белков. В-третьих, отмечается низкая продукция и секреция IgA. В-четвертых, у детей чаще возникают кишечные инфекции, приводящие к повреждению эпителия и облегчающие проникновение белков в lamina propria. К тому же при частых инфекциях происходит активация мукозальных иммунных клеток, что приводит к индукции других реакций (индукция Th1-клеток) и подавлению экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на кишечных эпителиальных клетках. В подобных случаях пищевая интолерантность может развиваться как постэнтеритный синдром.

Иммунологические механизмы развития пищевой непереносимости

Т-клетки и цитокины играют важную роль как в предотвращении, так и в регуляции пищевой непереносимости. Т-клетки подразделяются на два типа в зависимости от их цитокинового профиля. TM-клетки продуцируют ИЛ2, ИФНу и фактор некроза опухоли а (ФНОа) и участвуют в клеточ-но-опосредованных иммунологических реакциях. №2-клетки продуцируют ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ13, которые способствуют продукции IgE и эозинофилии и обычно повышают антителообразование. В клинических исследованиях повышенная экспрессия ИЛ4 и ИЛ5 наблюдается у больных бронхиальной астмой. У больных целиакией выделены TM-клет-ки с преобладанием ИФНу [19]. Быстрое повышение ИФНу также наблюдается у больных целиакией после провокации глютеном [20], но не сопровождается повышением ИЛ4 и ИЛ10 [21].

Трансформирующий фактор роста в (ТФРв) является важным цитокином, который опосредует активную супрессию против перорально поступающих антигенов. Он выделяется регуляторны-ми Т-клетками (Th3) и макрофагами. Показано, что у больных рассеянным склерозом прием мие-линового базисного белка (МББ) несколько уменьшает активность заболевания [22]. Среди выделенных от этих пациентов лимфоцитов крови с высокой частотой обнаруживаются МББ специфические Т-клетки, которые секретируют ТФР0 [23].

Во многих исследованиях описано участие Т-клеточного ответа на пищу [24]. В большинстве исследований изучали Т-клетки крови, а не ки-

шечные Т-клетки, и получены доказательства того, что в крови у больных аллергией преобладают ТИ2-клетки.

Иммунологические механизмы пищевой толе-рантности/интолерантности хорошо изучены у трансгенных мышей на примере овальбумин-специ-фических (ОВА) Т-клеточных рецепторов (ТКР). Пе-роральное назначение ОВА индуцирует толерантность у этих мышей. Кормление меньшими дозами ОВА вызывает активную супрессию посредством индукции ТФРр, ИЛ4 и ИЛ10-продуцирующих Т-кле-ток. При более высоких дозах развивается клональ-ная аллергия в результате апоптоза ТИ1- и ТИ2-кле-ток, хотя ТФРр-продуцирующие ТИ3-клетки остаются незатронутыми [25]. ИФНу-продуцирующие клетки также обнаруживаются в пейеровых бляшках (ПБ), однако это носит транзиторный характер. После кормления высокой дозой ОВА системное назначение анти-ИЛ12-антител ингибирует продукцию ИФНу и усиливает выработку ТФРр в ПБ. Для этой продукции ТФРр не требуется ИЛ4, однако этот ИЛ может усиливать образование ТФРр [26]. Кроме того, назначение ОВА с анти-ИЛ12-антителами индуцирует Fas-опосредованный апоптоз антиген-специфических Т-клеток в локальной и системной лим-фоидной ткани [27]. Эти исследования показывают, что перорально назначаемые пищевые антигены могут вызывать продукцию ТФРр Т-клетками, которые активно подавляют иммунную реакцию, и инги-бировать антиген-специфический ТИ1-клеточный ответ в ПБ. Высокие дозы антигена также индуцируют толерантность за счет клонального удаления антиген-специфических Т-клеток посредством Fas-опосредованного апоптоза. Эти механизмы регулируются с участием ИЛ12 и ИФНу.

Для антиген-специфической Т-клеточной активации требуется вовлечение ТКР с анти-ген/ГКГС-комплексом при участии соответствующих молекул-костимуляторов. К наиболее характерным молекулам-костимуляторам относятся CD28/ЦТЛА4 на Т-клетках и их лиганды, CD80(B 7-1)/CD86 (В7-2) на антиген-презентующих клетках. Активация рецепторов Т-клеток в отсутствие костимуляции приводит к толерантности и анэргии Т-клеток [28, 29]. Поскольку кишечные эпителиальные клетки экспрессируют ГКГС-молеку-лы II класса на своей поверхности [30], но в нормальном состоянии не экспрессируют костимули-рующие молекулы, отсутствие последних на поверхности эпителиальных клеток может отчасти объяснять отсутствие ответа Т-клеток на пищевые вещества в эпителиальном слое [31].

Аллергические реакции I типа

Установлено что у больных ПА повышено число ^Е-несущих клеток в кишечной слизистой оболочке и подслизистом слое [32, 33]. Эти же особенности характерны и для мышиной модели ПА [34]. Специфические ^Е связываются с высокоаффин-

ными (родственными) ^Е-рецепторами на поверхности тучных клеток и активируют эти клетки. Тучные клетки выделяют медиаторы - гистамин, ЛТВ4, ЛТС4, ФНОа, ИЛ4 и другие цитокины. После нагрузки антигеном постоянно отмечается значительное повышение уровня гистамина в сыворотке крови [35, 36], а также повышение ЛТВ4 и ЛТС4 [37, 38]. Вероятно, эти медиаторы индуцируют местное повышение сосудистой проницаемости, расширение лимфатического протока и повышение продукции слизи [39]. Они также могут вызывать водянистую диарею, приводя к замедлению циркуляции крови и анафилактическому шоку.

Антиген и его специфический ^Е связываются с высокоаффинными ^Е рецепторами и активируют тучную клетку. Далее выделяются гиста-мин, эотоксин, ЛТВ4 и ЛТС4, ФНОа, ИЛ4 и другие медиаторы, которые повышают сосудистую проницаемость и продукцию слизи и вызывают водянистую диарею. Эозинофилы мигрируют в кишечнике, реагируя на факторы хемотаксиса (эоток-син, фактор активации тромбоцитов, гистамин, ЛТВ4). Эозинофилы выделяют основной базисный белок (ОББ), катионный белок эозинофилов (КБЭ) и эозинофильную пероксидазу (ЭПО), которые являются высоко цитотоксическими провоспали-тельными медиаторами, способными повреждать поверхность слизистой оболочки, и влияют на последующие фазы реакции. Выделяемый тучными клетками ФНОа повышает адгезию молекул к эн-дотелиальным клеткам и приводит к лимфоцитар-ной инфильтрации слизистой оболочки. Это способствует дальнейшим клеточно-опосредованным реакциям на пищевой антиген в кишечнике. Миграция эозинофилов в слизистую оболочку часто наблюдается у пациентов с аллергическим колитом и особенно характерна для детей с атопичес-ким семейным анамнезом в возрасте до 2 лет. Эо-зинофилы мигрируют в кишечник в ответ на выброс факторов хемотаксиса - эотоксина, фактора активации тромбоцитов, гистамина и ЛТВ4, вырабатываемых преимущественно тучными клетками. Эозинофилы также участвуют непосредственно в ^Е-опосредованном воспалении, поскольку они имеют низкоаффинные рецепторы к ^Е [40]. Эозинофилы высвобождают большое количество высоко цитотоксичных и провоспалительных медиаторов, таких как ОББ, КБЭ и ЭПО [36]. Эти медиаторы повреждают поверхность слизистой оболочки и запускают последующие стадии реакции.

Аллергические реакции П и Ш типов

Реакции П и Ш тип очень редко вызывают аллергические заболевания в кишечнике.

Аллергические реакции IV типа — клеточно-опосредованные реакции

В биоптатах слизистой оболочки, полученных у больных с аллергической энтеропатией (например,

при целиакии) обнаруживаются повреждения слизистой оболочки в виде атрофии ворсинок и гиперплазии крипт. Сходные патоморфологические изменения определяются у пациентов с персистирую-щей диареей, дефицитом питания (malnutrition), задержкой развития [41]. Поскольку мукозальный инфильтрат состоит преимущественно из лимфоцитов, находящихся интраэпителиально и в lamina propria, но не из тучных клеток и эозинофилов, можно полагать, что в механизме повреждения слизистой оболочки у этих пациентов ведущее значение имеет лимфоцитарно-опосредованный ответ.

Роль клеточных реакций и их влияние на кишечную морфологию при пищевой гиперчувствительности изучалось в ряде исследований [42]. Установлено сходство морфологической картины при различных формах аллергической энтеропатии. На модели in vivo получено доказательство участия Т-клеток в патогенезе повреждения и уплощения слизистой оболочки [43]. Эти исследователи установили, что в результате неконтролируемой активации Т-клеток возрастает синтез матрикс-ных металлопротеаз (ММП) [44] и фактора роста кераноцитов (ФРК) [45], что также приводит к поражению кишечника. Полагают, что ММП и ФРК непосредственно вовлечены в механизм повреждения слизистой оболочки и вызывают деградацию мукозы и гиперплазию крипт, стимулируя эпителиальную клеточную пролиферацию.

Смешанные реакции

Возникает вопрос: могут ли IgE-опосредован-ные реакции участвовать в хроническом течении процесса при повторном воздействии антигена? Это в значительной степени зависит от клинической ситуации, поскольку даже при аллергии I типа у пациентов часто наблюдаются пролонгированные эпизоды в результате повторного воздействия антигена. Есть данные, что в антиген-специфической IgE-опосредованной модели на мышах в инфильтрации слизистой оболочки участвуют не только тучные клетки, но и эозинофилы и лимфоциты [46]. Молекулярная экспрессия клеточной адгезии на эпителиальных клетках регулируется в результате постоянной стимуляции химическими медиаторами, которые выделяют тучные клетки, особенно ФНОа [47, 48]. Это приводит к повышению инфильтрации слизистой оболочки лимфоцитами. Мигрирующие лимфоциты, особенно Th1-клетки, продуцируют ИФНу и регулируют презентацию антигена, способствуя экспрессии молекул П класса ГКГС на антигенпрезентующих клетках в кишечнике [49]. Это поддерживает клеточно-опос-редованные реакции против пищевых антигенов.

В настоящее время продолжает дискутироваться роль IgG и IgG4 в развитии различных форм реакций на пищу. Синтез IgG4 у детей начинается на 2-4-м месяце жизни, при этом организм новорожденного может получать IgG4 трансплацентарно или с моло-

ком матери. В отличие от Ig других классов, только IgG способны проникать через плаценту, приобретая функции основного защитного фактора у новорожденного ребенка. Субкласс IgG4 обладает значительной гетерогенностью вследствие высокой генетической изменчивости, в связи с чем антитела изотипа IgG4 могут выполнять достаточно разнообразные функции в иммунном ответе. Представляет интерес возможность антител IgG4 сочетать функции анафилактических (реагиновых) и блокирующих (протек-тивных) антител одновременно. Именно обнаружение реагиновых свойств у антител субкласса IgG4 привлекает к ним внимание многих исследователей.

Отличительными иммунологическими свойствами IgG4-антител является то, что они - единственные из IgG в составе комплексов не активируют комплемент, не обладают опсонизирующей активностью, слабо связываются с моноцитами, гранулоцитами, лимфоцитами, тучными клетками (и протеином А), поэтому в свое время антитела IgG4 были названы реагинами, «слабо сенсибилизирующими кожу».

Поскольку основная функция IgG4-антител связана с элиминацией инородных белков из организма, увеличение уровня специфических для того или иного антигена IgG4-антител обычно свидетельствует о наличии избыточной и длительно продолжающейся минорной антигенной стимуляции иммунной системы человека не только чужеродными антигенами (бактерии, грибы, паразиты, аллергены), но и аутоантигенами.

Механизм действия IgG4-антител принципиально отличается от такового у IgE. IgG4-антите-ла, видимо, слабо способны к посредничеству в анафилактических реакциях через «прямое действие». IgG4-антитела обычно не ведут себя как прямые анафилактические антитела и не очень способны к прямому посредничеству в анафилактических реакциях «антиген - антитело - клетка-мишень», хотя небольшая их часть может связываться с базофилами или тучными клетками. Это, в свою очередь, может объяснить появление аллергических реакций на пищевые антигены, протекающих в скрытой, субклинической форме, нетипичной форме. Так, обсуждается связь повышенного уровня IgG к пищевым белкам с развитием детского аутизма, атопического дерматита, анемии и хронического бронхита. Также отмечена прямая зависимость между уровнем IgG-антител к р-лактоглобулину и развитием детского гастро-эзофагеального рефлюкса и «идиопатического» запора. Нельзя исключить, что IgG-антитела к молочным белкам индуцируют развитие артрита.

Развитие симптомов пищевой непереносимости

Хотя местом проникновения пищевых антигенов служит кишечник, симптомы пищевой непереносимости часто проявляются на коже и слизистых оболочках глаз, носа и дыхательных путей и, соответственно, вызывают экзему, эритему, зуд,

кашель и дыхательные нарушения. Обычными симптомами со стороны ЖКТ при пищевой непереносимости являются диарея, тошнота и рвота. В ряде случаев отмечаются отек и изъязвление в ротовой полости или запоры [50, 51]. Гастроинтес-тинальные симптомы в более тяжелой форме чаще встречаются у детей первого года жизни и раннего возраста, а респираторные и кожные симптомы -у детей более старшего возраста. Эти симптомы, наблюдающиеся спустя несколько минут - 1 ч после введения антигена, обусловлены антиген-специфическими ^Е-опосредованными реакциями. Нередко эти симптомы начинаются в месте внедрения антигена, но сопровождаются тяжелыми системными реакциями. При биопсии слизистой оболочки кишечника выявляются отек слизистой оболочки кишечника и инфильтрация тучными клетками и эозинофилами [52]. ^Е-опосре-дованная реакция вызывает у пациентов с аллергическим колитом секреторную диарею и может сопровождаться примесью крови в стуле. В постановке диагноза помогают анамнестические данные, кожные пробы, наличие специфических сывороточных ^Е-антител к пище и результаты провокационной пробы. Провокационная проба бывает необходима, поскольку точность определения ^Е-специфических антител и кожных проб зачастую является недостаточной. Однако проведение провокационных проб сопряжено с определенным риском (анафилактический шок) и должно проводиться только в клинических условиях.

С другой стороны, клеточно-опосредованные реакции участвуют в генезе затяжных форм - персис-тирующей диареи, дегидратации, задержки роста. Они обусловлены повреждением слизистой оболочки, атрофией ворсинок и гиперплазией крипт [41]. У пациентов с клеточно-опосредованными формами развивается соответствующая симптоматика после воздействия антигена. Продолжительная антигенная стимуляция может привести к анемии, гипоп-ротеинемии и циркуляторным нарушениям.

Принципы лечения пищевой непереносимости

Клиническое улучшение наступает при идентификации и элиминации белков, вызывающих активную реакцию. При иммунологической пищевой непереносимости у детей раннего возраста ведущую роль играют БКМ, соя и глютен. При назначении диетотерапии важно контролировать нутритивный статус и степень дегидратации. При затяжной диарее и повреждении ферментов щеточной каймы может развиться гиполактазия, что является поводом для замены в питании лактозы на другие сахара (например, глюкозу). Несмотря на то что диетотерапия является основным, по сути этиотропным методом лечения, в большинстве случаев больные нуждаются в проведении комплексного лечения, включая и медикаментозную противоаллергическую терапию.

Среди антиаллергических препаратов наиболее изученным является хромогликат натрия (ХГН). Препарат эффективен у больных с ПА [53]. Полагают, что ХГН стабилизирует тучные клетки мукозального типа и снижает количество медиаторов, выделяемых в ответ на антигенную стимуляцию [54]. ХГН также уменьшает всасывание антигена с поверхности слизистой оболочки [55]. В тех случаях, когда диетологическая коррекция затруднена или недостаточно эффективна, ХГН является препаратом выбора.

Другим антиаллергическим препаратом является кетотифен, ингибирующий высвобождение гистамина и медленно реагирующей субстанции анафилаксии из тучных клеток, базофилов и нейт-рофилов. Как ХГН, так и кетотифен уменьшают число побочных реакций у пациентов с аллергией I типа. Однако эффективность этих препаратов у больных с ПА требует дальнейшего изучения.

Существует ряд новых возможностей в терапии ПА. Одним из путей может быть ингибирова-ние связывания ^Е с высокоаффинным ^Е-рецеп-тором тучных клеток (FceR1а), ответственным за активацию тучных клеток [56]. Показано, что растворимая форма человеческого FceR1a угнетает аллергический ответ у пассивно сенсибилизированных мышей [34]. Аллергические реакции у пациентов с частыми ^Е-опосредованными ответами удается полностью блокировать посредством постоянного назначения FceR1a, поскольку это позволяет эффективно связывать ^Е ранее того, как они свяжутся с собственными FceR1a на поверхности тучных клеток. Альтернативным подходом может быть использование моноклональных анти-^Е-антител, которые связывают ^Е на мембране тучных клеток и блокируют индуцированную антигеном дегрануляцию тучных клеток [57].

Лечение цитокинами является перспективным и может стать эффективным подходом в терапии пищевой интолерантности. Как отмечалось, в патогенезе пищевой непереносимости имеет значение дисбаланс между ИФНу, ИЛ12 и ТФРр. Возможно, благодаря изучению путей контроля за продукцией цитокинов станет возможным новый подход в терапии ПА у детей.

Проспективные исследования показали, что Т-клеточный цитокиновый ответ клеток пуповин-ной крови на аллергены домашней пыли имеет ТИ2-клеточный профиль, с продукцией ИЛ4, ИЛ6, ИЛ10 и ИЛ13 [58]. Поскольку продукция ИФНу ТИ1-клетками возрастает к 6-месячному возрасту, у детей без атопии цитокиновый профиль сдвигается в сторону ТИ1- типа. Хотя Т-клет-ки пуповинной крови продуцируют относительно низкие количества цитокинов ТИ2- типа у детей с атопией, они поддерживают ТИ2- доминирующий синтез цитокинов с относительно низкой продукцией ИФНу. Известно, что иммунная система плода имеет ТИ2- профиль, изменяясь в течение 1-го

года жизни на ТМ-профиль вследствие стимуляции инфекционными агентами и собственной кишечной микрофлорой.

Эксперименты на животных подтверждают трансформацию ТИ1- типа ответа на ТИ2-тип. Исследования на коричневых норвежских крысах, у которых стимуляция антигеном приводит к эози-нофильному бронхиальному воспалению и гиперреакции дыхательных путей, указывают на снижение аллергического воспаления у животных в более старшем возрасте [59]. Клетки, полученные у более зрелых животных, экспрессируют ТМ-тип цитокиновой тРНК, тогда как у молодых животных доминируют ТИ2- цитокины. Вероятно, снижение аллергического воспаления у зрелых животных обусловлено возрастным переключением с ТИ2 на ТИ1 в ответ на реакцию с антигеном.

Заключение

ПА как одна из форм патологических реакций на пищу является достаточно распространенной педиатрической проблемой, и частота данной патологии в развитых странах растет. Механизмы развития ПА носят чрезвычайно многофакторный характер и продолжают изучаться.

Изучение роли цитокинов позволяет лучше понять механизмы пищевой непереносимости. Благодаря идентификации основных клеток (тучных клеток, базофилов, ТИ1- и ТИ2-клеток) терапевтические подходы становятся более эффективными. Развитие этих исследований, вероятно, позволит найти пути формирования пищевой толерантности у больных с пищевой непереносимостью, тем самым дополняя роль элиминацион-ных диет в их лечении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Zeiger R.S. Dietary aspects of food allergy prevention in infants and children. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2000. - Vol. 30. - P. 77-86.

2. Лечебное питание детей с пищевой аллергией. Пособие для врачей. // Под ред. В.А. Ревякиной, Т.Э. Боровик. - М., Династия, 2005, 38 с.

3. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом. // Под ред. В.А. Ревякиной, Т.Э. Боровик. - М., 2002, 36 с.

4. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. - М., 2000, 76 с.

5. Боровик Т.Э., Рославцева ЕА., Гмошинский И.В. и др. Использование специализированных продуктов на основе гидролизатов белка в питании детей с пищевой аллергией. // Аллергология, 2001, 2:38-42.

6. Боровик Т.Э., Ревякина ВА., Семенова Н.Н. и др. Опыт диетологической коррекции аллергии к белкам коровьего молока у детей первого года жизни. // Вопр. дет. диетол., 2005, 1:41-46.

7. Балаболкин И.И. Проблема аллергии в педиатрии. // Рос. пед. журнал, 2002, №5, 4-8.

8. Аллергические болезни у детей. / Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. - М.: Медицина, 1998. -352 с.

9. Непереносимость белков коровьего молока. Руководство по детскому лечебному питанию. / Под ред. К.С. Ладодо. - М., Медицина, 1998. - С. 174-178.

10. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей. Пособие для врачей. - С.-Пб., 2005, 76 с.

11. Терхегген-Ларго С., Хау И.М., Шаафсма А., Воу-терс Е. Клиническая оценка новой смеси на основе глубокого гидролизата белка у детей с аллергией к белкам коровьего молока: двойное слепое перекрестное исследование. // Вопр. дет. диетол., 2005, № 5, С. 10-14.

12. Wright R, Robertson D. Non-immune damage of the gut. // Food allergy and intolerance. - London, 1987. - С. 248-254.

13. Dicke WK., Weijers HA, Van de Kamer J.H. The presence of wheat of a factor having a deleterious effect in cases of Coeliac disease. // Acta Paediatr., 1953, Vol . 42. - Р. 34-42.

14. Grulee G.G., Sanford N.H. The influence of breast and artificial feeding on infantile eczema. // J. Pediatr., 1936, Vol . 8. - P. 223-225.

15. Grulee G.G., Sanford N.H., Heron P.H. Breast and artificial feeding. // JAMA, 1934, Vol . 103 - P. 735-737.

16. Goldman A.S., Anderson D.W., Selers WA. et al. Milk allergy. Oral challenge with milk and isolated milk protein in allergic children. // Pediatrics, 1963, 32, 425-430.

17. Ament M.E., Rubin C.E. Soy protein - another cause of the flat intestinal lesion. // Gastroenterol., 1972, Vol . 62. - P. 227-234.

18. Ishizaka K., Ishizaka T., Hornbrook M.M. Physiochemical properties of human reaginic antibody. // J. Immunol., 1966, Vol . 97. - P. 75-85.

19. Sanderson I.R., Walker WA. Uptake and transport of macromolecules by the intestine. // Gastroenterol., 1993, Vol . 104. - P. 622-639.

20. Nilsen E.M., Lundin K.E., Krajci P. et al. Gluten specific HLA-DQ restricted T cells from celiac mucosa produce cytokines with Th1 or Th0 profile dominated by interferon. // Gut. - 1995, Vol . 37. - P. 766-776.

21. Kontakou M, Przemislo R.T., Sturgess R.P. et al. Cytokine MRNA expression in the mucosa of treated coeliac patients after wheat peptide challenge. // Gut. - 1995, Vol. 37. - P. 52-57.

22. Beckett G.G, Dell Olio D, Kontakou M. et al. Analysis of IL4 and IL10 and their association with lymphocyte infiltrate in the small intestine of patients with celiac disease. // Gut, 1996, Vol. 39. P. 818-823.

23. Weiner B.L., Mackin GA., Matsui M. et al. Double blind pilot trial of oral tolerization with myelin antigens in multiple sclerosis. // Science, 1993, 259, 1321-1324.

24. Fukaura H, Kent S.C., Pietrusewicz M.J. et al. Induction of circulating myelin basic protein and prote-olipid specific transforming growth factor-beta-secreting Th3 T cells by oral administration of myelin in multiple sclerosis patients. // J. Clin. Invest, 1996, Vol. 98. - P. 70-77.

25. MacDonald T.T. Evidence for cell-mediated hyper-sensitivity as an important pathogenic mechanism in food

134

neAHaTpHg/2007/ToM 86/№4

intolerance. // Clin. Allergy, 1995, Vol. 25. - P. 10-13.

26. Chen Y., Inobe J., Marks R. et al. Peripheral deletion of antigen-reactive T-cells in oral intolerance. // Nature, 1995, Vol. 376. - P. 177-180.

27. Marth T, Strober W., Seder RA. et al. Regulation of transforming growth factor beta production by inter-leukin 12. // Eur J Immunol., 1997, Vol. 27. - P. 1213-1220.

28. Marth T., Zeitz M., Ludvikson B.R. et al. Extinction of IL-12 signaling promoters Fas-mediated apoptosis of antigen-specific T cells. // J. Immunol, 1999, 162,7233-7240.

29. Schwarz R.H. A call culture model for T lymphocyte clonal allergy. // Science, 1993, Vol. 248. - P. 1349-1356.

30. Harding FA., McArthur J.G., Gross JA. et al. CD-28 mediated signaling costimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T cell clones. // Nature, 1992, Vol. 356. - P. 607-609.

31. Mayer L, Shlien R. Evidence for function of LA molecules on gut epithelial cells in man. // J. Exp Med, 1987, Vol. 166. - P. 1471-1483.

32. Sanderson K., Ouellette A.J., Carter EA. et al. Uptake and transport of macromolecules by the intestine: Possible role in clinical disorders. // Immunol, 1993, Vol. 79. - P. 4340438.

33. Rognum T.O., Brantzaeg P. Ig-E-positive cells in human intestinal mucosa are mainly mast cells. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol, 1992, Vol. 89. - P. 256-260.

34. Caffarelli C., Romanini E., Caruana P. et al. Clinical food hypersensitivity. The relevance of duodenal immunoglobin-E positive cells. // Pediatr. Res., 1998, Vol. 44. - P. 485-490.

35. Ohtsuka Y., Naito K., Yamashiro Y. et al. Induction of anaphylaxis in mouse intestine by orally administered antigen and its prevention with soluble high affinity receptor for IgE. // Pediatr. Res., 1999, Vol. 45. - P. 300-305.

36. Nolte H., Schiotz P.O., Kruse A. et al. Comparison of intestinal mast cells and basophil histamine release in children with food allergic reactions. // Allergy, 1989, Vol. 44. - P. 554-565.

37. Bengtsson U., Knutson T.W., Knutson L. et al. Eosinophil cationic protein after intestinal challenge in patients with cow's milk intolerance. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997, Vol. 100. - P. 216-221.

38. Heyman M., Darmon N., Dupont C. et al. Mononuclear cells from infants allergic to cow's milk secret tumor necrosis factor alpha, altering intestinal function. // Gastroenterol., 1994, Vol. 106. - P. 1514-1523.

39. Majjamaa H., Ifiettinen A., Laine S. et al. Intestinal inflammation in children with atopic eczema. Fecal eosinophil cationic protein and tumor necrosis factor-alpha as noninvasive indicators of food allergy. // Clin. Exp. Allergy, 1996, Vol. 26. P. 181-187.

40. Jalonen T. J. Identical intestinal permeability changes in children with different clinical manifestation of cow's milk allergy. // Allergy Clin. Immunol, 1991, Vol. 88. - P. 737-742.

41. Capron M., Capron A., Dessiani J. et al. Fc receptors for IgE on human and rat eosinophils. // J. Immunol., 1981, Vol. 126. - P. 2087-2092.

42. Walker-Smith JA., Ford R, Phillips A.D. The spec-

trum of gastrointestinal allergies to food. // Ann. Allergy., 1984, Vol. 53. - P. 629-636.

43. MacDonald T.T., Ferguson A. Hypersensitivity reactions in the small intestine. // Cell Tissue Kinet., 1977, Vol. 10. - P. 301-312.

44. MacDonald T.T., Spencer J. Evidence that activated mucosal T cells play a role in the pathogenesis of entheropathy in human small intestine. // J. Exp. Med.,

1988, Vol. 167. - P. 1341-1349.

45. Pender S.L., Tickle S.P., Docherty A.J. et al. A major role for matrix metalloproteinases in T cell injury in the gut. // J. Immunol., 1997, Vol. 158. - P. 1582-1590.

46. Bajaj-Elliott M., Breese E., Poulsom R. et al. Keratinocyte growth factor in inflammatory bowel disease. // Am. J. Pathol., 1997, Vol. 151. - P. 14769-1476.

47. Ohtsuka Y., Suzuki R., Nagata S. et al. Chronic oral antigen exposure induces lymphocyte migration in anaphylactic mouse intestine. // Pediatr. Res., 1998, Vol. 44. - P. 791-797.

48. Wershil B.K., Furuta G.T., Wang Z.S. et al. Mast-cell dependent neutrophil and mononuclear cell recruitment in immunoglobin E-induced gastric reactions in mice. // Gastroenterol., 1996, Vol. 10. - P. 1482-1490.

49. Furuta G.T., Schmidt-Choudhury A., Wang M.Y. et al. Mast cell dependent tumor necrosis factor a production participates in allergic gastric inflammation in mice. // Gastroenterol., 1997, Vol. 113. - P. 1560-1569.

50. Steinger B., Falk P., Lohmuller M. et al. Class II MHC antigens in the rat digestive system. // Immunol.,

1989, Vol. 68. - P. 507-513.

51. Iakono G., Cavataio F., Montalto G. et al. Intolerance of cow's milk and chronic constipation in children. // New Eng. J. Med., 1998, Vol. 339. - P. 1100-1104.

52. Kosnai L., Kuitunen P., Savilahti E.et al. Mast cells and eosinophils in the jejunal mucosa in patients with intestinal cow's milk allergy and celiac disease of childhood. // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr., 1984, Vol. 3. - P. 368-372.

53. Freier S., Berger H. Disodium chromoglicate in gastrointestinal protein intolerance. // Lancet, 1973, Vol. 1. - P.913-915.

54. Pearce F.L., Befus A.D., Bienenstock J. Mucosal mast cells. Effect of quercetin and other flavonoids on antigen-induced histamine secretion. // J. Allergy Clin. Immunol., 1984, Vol. 73. - P. 819-823.

55. Falth-Magnusson K., Kjellman N.I., Magnusson K.E. et al. Intestinal permeability in healthy and allergic children before and after sodium-chromoglicate treatment assessed with different sized polyethyilenglycols. // Clin. Allergy, 1984, Vol. 14. - P. 277-286.

56. Ra C., Kuromitsu S., Hirose T. et al. Soluble human high-affinity receptor for IgE abrogates the IgE-mediated allergic reaction. // Int. Immunol., 1993, Vol. 5. - P. 47-54.

57. Presta L.G., Lahr S.J., Shields R.L. et al. Humanization of an antibody directed against IgE. // J. Immunol., 1993, Vol. 151. - P. 2623-2632.

58. Prescott S.L., Macaubas C., Smallacombe T. et al. Development of allergen-specific T cell memory in atopic and normal children. // Lancet, 1999, Vol. 353. - P. 196-200.

59. Ide K., Hayakawa H., Yagi T. et al. Decreased expression of Th2 type cytokine MRNA contributes to the lack of allergic bronchial inflammation in aged rats. // J. Immunol., 1999, Vol. 163. - P. 396-402.