НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения соединений общей формулы II
,
1
в которой R обозначает группу
1.1
1
3
где R представляет собой Н, C-Салкил, С(O)-O-бензил, С(O)-O-трет-бутил или бензил, заключающийся в том, что
(а) соединение общей формулы III
,
1
в которой R имеет указанные выше значения, а Х обозначает атом водорода или атом металла, выбранного из группы, включающей литий, натрий и калий, подвергают сочетанию с соединением общей формулы IV
,
3
в которой R обозначает имидазольный или триазольный остаток, присоединенный через атом азота,
(б) полученное на стадии (а) соединение общей формулы II выделяют из растворителя, предпочтительно путем кристаллизации, и
(в) полученное на стадии (б) твердое вещество при необходимости перекристаллизуют из растворителя.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) 1,0 эквивалент соединения общей формулы III подвергают взаимодействию с 1,1-1,5 эквивалента соединения общей формулы IV.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что сочетание на стадии (а) проводят в полярном растворителе в присутствии сильного основания.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для кристаллизации на стадии (б), а также для перекристаллизации на стадии (в) независимо используют полярный растворитель.
5. Способ получения соединений общей формулы I
,
1
в которой R обозначает группу
,
1.1
1
3
где R обозначает Н, C-Салкил, С(O)-O-бензил, С(O)-O-трет-бутил или бензил, а
2
2.1
2.2
R обозначает вторичный амин -NRR, где
2.1
2.2
1
3
R и R независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей C-Салкил и бензил, или
2.1
2.2
1
3
группа -NRR целиком образует циклический амин, который может быть выбран из группы, включающей морфолин-4-ил, 1-метилпиперазин-4-ил, 1-бензилпиперазин-4-ил, 1-(С-Салкилкарбонил)пиперазин-4-ил, 1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-4-ил, 1-(бензилоксикарбонил)пиперазин-4-ил, пиперидин-1-ил и пирролидин-1-ил,
их солей и сольватов, заключающийся в том, что
(а) соединение общей формулы III
,
1
в которой R имеет указанные выше значения, а Х обозначает атом водорода или атом металла, выбранного из группы, включающей литий, натрий и калий, подвергают сочетанию с соединением общей формулы IV
,
3
в которой R обозначает имидазольный или триазольный остаток, присоединенный через атом азота,
(б) образовавшийся на стадии (а) продукт общей формулы II
,
1
в которой R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
,
2
в которой R имеет указанные выше значения, и
1.1
1.1
(в) затем для получения соединений общей формулы I, в которой R обозначает атом водорода, при необходимости от соединения общей формулы I, в которой R представляет собой одну из групп С(O)-O-бензил, С(O)-O-трет-бутил или бензил, отщепляют присутствующую защитную группу.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что для проведения реакции на стадии (а) 1,0 эквивалент соединения общей формулы II и 1,0-1,5 эквивалента соединения общей формулы III суспендируют в полярном растворителе и подвергают затем взаимодействию между собой при повышенной температуре в присутствии сильного основания.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от 40 до 80°С.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что взаимодействие на стадии (б) проводят при низкой температуре в присутствии амина и агента конденсации в полярном апротонном растворителе.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре в пределах от 0 до 10°С.
10. Соединения общей формулы III
,
1
в которой R обозначает группу
,
1.1
1
3
где R представляет собой Н, C-Салкил, С(O)-O-бензил, С(O)-O-трет-бутил или бензил, предпочтительно бензил, а
Х обозначает атом водорода или атом металла, выбранного из группы, включающей литий, натрий и калий,
а также их гидраты.
11. Следующие соединения формул IIIa-IIId по п.10:
№
Структура
(1)
<img file="00000007.tif" he="63" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
(2)
<img file="00000008.tif" he="47" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3)
<img file="00000009.tif" he="46" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4)
<img file="00000010.tif" he="50" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5)
<img file="00000011.tif" he="50" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
а также их гидраты.
12. Следующие соединения формулы IIIa по п.10:
,
а также их гидраты.
13. Способ получения соединений общей формулы III
,
1
в которой R имеет указанные в п.10 значения, а Х обозначает атом водорода или атом металла, выбранного из группы, включающей литий, натрий и калий, отличающийся тем, что
(а) (диэтоксифосфинил)гидроксиуксусную кислоту подвергают в неполярном апротонном растворителе, при необходимости в присутствии кислоты, взаимодействию с циклогександиметилкеталем и путем азеотропной отгонки выделяющегося метанола получают диэтиловый эфир (3-оксо-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)фосфоновой кислоты,
(б) полученный на стадии (а) диэтиловый эфир (3-оксо-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-2-ил)фосфоновой кислоты подвергают в присутствии хлорида лития и сильного основания взаимодействию с соединением общей формулы VI
,
1.1
в которой R имеет указанные в п.10 значения, и полученное таким путем соединение общей формулы VII
,
1.1
в которой R имеет указанные в п.10 значения, при необходимости перекристаллизовывают из полярного растворителя,
(в) полученное на стадии (б) соединение общей формулы VII растворяют в растворителе и смешивают с сильным неорганическим основанием,
(г) промежуточно образовавшееся на стадии (в) соединение общей формулы VIII
,
1.1
в которой R имеет указанные в п.10 значения, восстанавливают в присутствии основания и восстановителя до соединения общей формулы IX
,
1.1
в которой R имеет указанные в п.10 значения, и
(д) добавлением гидроксида лития, едкого натра или гидроксида калия выделяют соединение общей формулы III, в которой Х обозначает атом металла, выбранного из группы, включающей литий, натрий и калий.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что на стадии (а) 1,0 эквивалент (диэтоксифосфинил)гидроксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 2,0-2,5 эквивалента циклогександиметилкеталя.
1.1
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что R обозначает бензил.
16. Соединения общей формулы IV
,
3
в которой R обозначает имидазольный или триазольный остаток, предпочтительно имидазольный остаток, присоединенный через атом азота.
17. Соединение общей формулы IV по п.16
.
18. Способ получения соединений общей формулы IV
,
3
в которой R имеет указанные в п.16 значения, отличающийся тем, что
(а) карбонилдиимидазол или карбонилдитриазол, предпочтительно карбонилдиимидазол, растворяют в полярном апротонном растворителе и подвергают при повышенной температуре взаимодействию с 1,3,4,5-тетрагидро-3-(4-пиперидинил)-2Н-1,3-бензодиазепин-2-оном и
3
(б) полученный на стадии (а) сырой продукт, если R представляет собой имидазольную группу, кристаллизуют добавлением другого полярного апротонного растворителя.
19. Способ получения соединений общей формулы V
,
2
2.1
2.2
в которой R обозначает вторичный амин -NRR, где
2.1
2.2
1
3
R и R независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, включающей C-Салкил и бензил, или
2.1
2.2
1
3
группа -NRR целиком образует циклический амин, который может быть выбран из группы, включающей морфолин-4-ил, 1-метилпиперазин-4-ил, 1-бензилпиперазин-4-ил, 1-(С-Салкилкарбонил)пиперазин-4-ил, 1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-4-ил, 1-(бензилоксикарбонил)пиперазин-4-ил, пиперидин-1-ил и пирролидин-1-ил,
заключающийся в том, что
(а) 1-бензилпиперидон подвергают в растворителе и в присутствии кислоты взаимодействию с амином общей формулы Х
,
2
в которой R имеет указанные выше значения,
(б) восстанавливают в присутствии восстановителя и выделяют полученный продукт общей формулы XI
,
2
в которой R имеет указанные выше значения,
(в) из полученного на стадии (б) соединения общей формулы XI в полярном растворителе и в присутствии восстановителя удаляют бензильную защитную группу и
(г) выделяют полученное на стадии (в) соединение общей формулы V.
2
2.1
2.1
2.1
2.2
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что R обозначает вторичный амин -NRR, где группа -NRR целиком образует морфолин-4-ил.