Клиническая Оценка эффективности аутологичной траснплантации кроветворных стволовых клеток при лимфомах

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАСНПЛАНТАЦИИ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ЛИМФОМАХ

Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Мочкин Н.Е., УДК: 616-006.441:615.361

Курбатова К.А.

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.Н. Пирогова

Резюме

В настоящее время высокодозную химиотерапию (ВХТ) с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) широко используют для лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом. Показана эффективность лечения в группе 124 больных лимфомами, которым выполнена ТКСК. Через 3 мес. после трансплантации опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных и сохранялся у 82,6%: пациентов в отдаленном периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/рецидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость - 72%. Общая двухлетняя выживаемость у больных с химиочувствительным рецидивом лимфомы составила 91,4%, в то время как у больных со стабилизацией или прогрессированием до трансплантации - 35,7%. Таким образом, химиочувствительность лимфомы является важным прогностическим фактором эффективности аутологичной трансплантации, что определяет основное показание к ее проведению.

Ключевые слова: лимфомы, аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток, эффективность.

Введение

В настоящее время высокодозную химиотерапию (ВХТ) с аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) широко используют для лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом [1]. Применение аутологичной ТКСК при химиочувствительном рецидиве лимфомы в большинстве случаев является методом выбора, эффективность которого подтверждена в многочисленных р андомизир ов анных исследов аниях [3, 4, 5, 7, 8]. Так в проспективном рандомизированном исследовании PARMA, включивших пациентов с агрессивными лимфомами с первым химиочувствительным рецидивом общая и бессобытийная выживаемость в группе ТКСК составила 46% и 53% по сравнению с 12% и 32% в группе, получившей только высокодозную химиотерапию [15]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии после высокодозной химиотерапии позволило увеличить общую выживаемость с 56% до 70% у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, характеризующейся крайне агрессивным течением и плохим прогнозом [8, 20]. Также доказано преимущество трансплантации перед поддерживающей терапией интер-фероном-а у пациентов с химиочувствительной фолликулярной лимфомой. Выживаемость без прогрессирования заболевания в группе трансплантации составила 65% по сравнению с 33% в группе поддерживающей терапии [6, 11, 16, 18]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии первой линии при периферической Т-клеточной лимф оме, характеризующейся крайне плохим прогнозом позволило достигнуть 5-летней общей выживаемости у 60% пациентов по сравнению с 20% больных, получивших только химиотерапию [9, 10, 14]. При позднем

AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN LYMPHOMAS: CLINICAL OUTCOMES

Fedorenko D.A., Melnichenko V.Ja., Ionova T.I., Mochkin N.E., Kurbatova K.A.

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is widely used in treatment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. The article represents the results of HSCT among 124 patients with Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas, treated from 2005 to 2012 in Pirogov's center hematology department. According to the study, the estimated 5-year progression-free survival (PFS) was 64% and 5-year overall survival (OS) was 72%. The estimated 2-year overall survival in patients with chemosensitive relapse (complete or partial response) was 91,4%, whereas in group with resistant disease was 35,7%. The results of our study confirmed international data of effectiveness HSCT in lymphoma patients.

Keywords: lymphomas, autologous hematopoietic stem cell transplantation, results.

(более 1 года) химиочувствительном рецидиве лимфомы Ходжкина, аутологичная ТКСК является методом выбора. В рандомизированном исследовании, проведенном в данной группе пациентов, применение ВХТ с аутологичной ТКСК после 2-х курсов химиотерапии по программе dex-аВЕАМ позволило достигнуть 3-х летней выживаемости без прогрессирования заболевания у 55% пациентов по сравнению с 34% больных, получивших 4 курса химиотерапии dexaBEAM без консолидирующей ТКСК [3, 13, 19]. Основными показаниями к аутологичной ТКСК при лим-фоме Ходжкина являются: первый химиочувствительный рецидив, недостаточная эффективность химиотерапии 1-й линии и, в качестве терапии "спасения", прогрессирование заболевания. Причем выживаемость напрямую связана с опухолевым ответом на предтрансплантационную химиотерапию "спасения". В исследовании эффективности трансплантации при лимфоме Ходжкина у 6373 пациентов, пролеченных с 1998 по 2008 годы, 3-х летняя выживаемость в группе полной ремиссии составила 82%, частичной ремиссии - 70% и 51% - при химиорезистентном варианте заболевания [3, 13]. Аналогичные данные получены и в регистре CIBMTR у пациентов с диффузной В-крупно-клеточной лимфомой. В исследование было включено 6790 больных в период с 2000 по 2009 годы. 3-х летняя выживаемость при химиочувствительном рецидиве составила 62%, по сравнению с 37% в группе пациентов с химиорезистентной лимфомой [10, 21].

Оценка эффективности трансплантации является важной составляющей лечения и проводится при помощи традиционного инструментального обследования (компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография). Выделяют следующие критерии ответа на лечение [2]:

• Полная ремиссия (ПР): отсутствие любых признаков лимфомы, подтверждённое на момент обследования.

• Частичная ремиссия (ЧР) - уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований.

• Стабилизация заболевания (СЗ) - отсутствие изменений размеров опухолевых образований.

• Прогрессирование заболевания (ПЗ) - появление новых опухолевых образования, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В-симптомов до истечения 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии (ПР, ЧР).

• Рецидив (Р) - появление новых опухолевых образований, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований > 50%, по прошествии 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии.

В современной гематологии важное значение уделяют выявлению до начала терапии прогностических факторов, которые имеют значение для оценки вероятной выживаемости и эффективности планируемой терапии, в том числе и ТКСК. Все прогностические факторы могут быть разделены на две основные группы: факторы, связанные с заболеванием (стадия, уровень ЛДГ, гемоглобин, опухолевый ответ на предшествующую терапию, цитоге-нетические и молекулярно-генетические маркеры и др.) и факторы, связанные с пациентом (пол, возраст, общесоматический статус). На основании вышеуказанных факторов разработаны общеизвестные международные прогностические индексы, например International Prognostic Score (IPS) для лимфомы Ходжкина и International Prognostic Index (IPI) для агрессивных неходжкинских лимфом [12, 17, 18, 19]. Однако наиболее важным прогностическим фактором в плане общей выживаемости после ТКСК является химиочувствительность лимфомы, т. е. достижение ПР и ЧР после 2-х предтрансплантационных курсов химиотерапии, что подтверждено данными ряда рандомизированных исследований [3, 7, 9, 11, 13, 22].

Цель данного исследования - оценить эффективность ВХТ+ТКСК у больных с химиочувствительными и химиорезистентными лимфомами.

Пациенты и методы

Общая социально-демографическая и клиническая характеристика больных

В исследование были включены 124 пациента с лимфомами (неходжкинские лимфомы - 45 пациентов, лимфома Ходжкина - 79 пациентов), которым была выполнена ТКСК в период с декабря 2005 по октябрь 2012 г. ТКСК проведены в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова Пироговского Центра (Москва). Возраст обследованных колебался от 19 до

65 лет (средний возраст 34 года). Мужчины составили 42,7% (n = 53), женщины 57,3% (n = 71).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

ВХТ+ТКСК проводилась по стандартному Международному протоколу с применением режима кондиционирования ВЕАМ (BCNU 300 мг/м2 - Д-6, Этопозид 200 мг/м2 - Д-5-Д-2, Цитарабин 200 мг/м2 2 раза в день - Д-5-Д-2 и Мелфалан 140 мг/м2 - Д-1).

ВХТ+ТКСК проведена в подавляющем большинстве случаев (более 80 %) при химиочувствительном рецидиве или прогрессировании лимфомы (если после двух курсов высокодозной противорецидивной терапии до трансплантации была достигнута ПР или ЧР). По жизненным показаниям при химиорезистентных формах лимфомы трансплантация проведена 21 (17%) пациенту.

До ВХТ+ТКСК пациенты имели следующий клинический ответ, n (%):

Полная ремиссия (ПР) - 37 (29,8 %);

Частичная ремиссия (ЧР) - 66 (53,2 %);

Стабилизация (Ст) - 15 (12,1 %);

Прогрессирование (Пр) - 6 (4,9 %).

Обработку данных проводили с использованием методов статистического анализа. Для характеристики распределения был проведен анализ данных с использованием тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде количества наблюдений в группе, среднего арифметического значения, стандартного отклонения. Категориальные данные представлены в виде частот и процентных долей. Выбор критерия проверки статистической значимости различий между анализируемыми показателями основывался на характере распределения данных. Оценку статистической значимости различий показателей в сравниваемых группах проводили с использованием дисперсионного анализа и/или рангового критерия Краскелла-Уоллиса с последующим использованием критериев post hoc. Оценку общей и бессобытийной выживаемости (без рецидива/прогресси-рования заболевания) проводили методом Каплана-Мей-ера. Сравнительный анализ по кривым Каплана-Мейера проводили с помощью F- Критерия Кокса. Все тесты были

Табл. 1. Клиническая характеристика больных

Изучаемый параметр n %

Нозологическая форма Лимфома Ходжкина 79 63,7

Неходжкинские лимфомы 45 36,3

Общесоматический статус ECOG «хороший» ОС (0-1) 107 86,3

«плохой» ОС (2-4) 17 13,7

В - симптомы до ТКСК Есть 13 10,5

Нет 111 89,5

Стадия I 1 0,8

II 44 35,5

III 31 25,0

IV 48 38,7

Лечение перед ТКСК Химиотерапия 124 100

Лучевая терапия 54 43,5

Биоимунная терапия 31 25,0

двусторонними, различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p < 0,05. Статистическая мощность критериев не менее 0,80. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Statistica 6.0, Stadia 7.0.

Результаты и обсуждение

Оценка клинической эффективности проведена согласно международным стандартам по данным компьютерной томографии. Через 3 мес. после ВХТ+ТКСК опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% пациентов (70 и 15% соответственно), стабилизация - у 4% больных, прогрессирование - у 11% пациентов. Через 6 мес. после трансплантации ПР сохранялась у 66,4%, ЧР - у 13,5% пациентов. Стабилизация зарегистрирована у 1 (0,9%) пациента, прогрессирование - у 16,3% пациентов. Летальный исход вследствие прогрессирования лимфомы зарегистрирован у 3 (2,9%) больных. Через 1 год после ВХТ+ТКСК, ПР сохранялась у 73,8%, ЧР - у 2,4% пациентов. Стабилизация зарегистрирована у 2 (2,4%) пациента, прогрессирование - у 15,5% пациентов. Летальный исход вследствие прогрессирования или рецидива лимфомы зарегистрирован у 5 (5,9%) больных. В отдаленном периоде (медиана периода наблюдения составила 24 мес., N = 46), ПР сохранялась у 80,4%, ЧР - у 2,2% пациентов. Стабилизация зарегистрирована у 4,4% пациентов, прогрессиро-вание - у 8,6% пациентов. Летальный исход вследствие рецидива лимфомы зарегистрирован дополнительно у 2 (4,4%) больных (табл. 2).

На рисунке 1 представлена кривая бессобытийной выживаемости (без прогрессирования/рецидива заболевания) в общей группе больных лимфомами после ВХТ+ТКСК. Как видно из рисунка, 5-летняя выживаемость без прогрессирования/рецидива у больных лимфомами после ВХТ +ТКСК составила 64% (95% ДИ 53,3-73,2).

На рисунке 2 представлена кривая общей пятилетняя выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК. Как видно из рисунка, 5-летняя общая выживаемость у больных лимфомами в течение 5 лет после ВХТ +ТКСК составила-72% (95 % ДИ 51,3-91.2).

Таким образом, опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных через 3 мес. после трансплантации и сохранялся у 82,6%: пациентов в отдаленном

Табл. 2. Характеристика опухолевого ответа до ВХТ+ТКСК и в различные сроки после

Клинический ответ, Точка исследования

N (%) Т1 - Д+90 Т2 - Д+180 Т3 - Д+360 >1 года*

Полная ремиссия 70

Частичная ремиссия 15

Стабилизация 4

Прогрессирование 11

Летальный исход - 3

Всего больных 100 104 84 46

1,1 I 1,0 | 0,9 f 0,8 |о,7

I 0,6

ГО

«о 0,5 I 0,4 I 0,3

m

I 0,2 ™ 0,1

0,0

I И I IIIIII I I

+ + +

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 месяцы

° Заверш. + Цензурир.

Рис. 1. Кривая бессобытийной выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК

1,1 -,

1,0-

0,9 _

К 0,8 _

=1

О о 0,7 _

й 0,6 _

5 аэ ей 0,5 _

S £ 0,4 _

m 0,3 _

0,2 _

0,1 _

0,0

ill I

Примечание: * - медиана наблюдения 24 мес.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 месяцы

о Заверш. + Цензурир.

Рис. 2. Кривая общей выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК

периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/рецидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость - 72%, что соответствует данным ряда международных исследований по оценки эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами [4, 7, 8, 9, 19].

Также в результате исследования проведен анализ общей выживаемости у больных лимфомами в зависимости от наличия или отсутствия опухолевого ответа до трансплантации.

Из рисунка 3 видно, что кривые выживаемости у пациентов с отсутствием опухолевого ответа до ВХТ +ТКСК ^ = 21) и у пациентов с наличием опухолевого ответа (ПР и ЧР) до трансплантации ^ = 103) отличались. 2-летняя выживаемость в группе пациентов с отсутствием опухолевого ответа на предтрансплантаци-онную химиотерапию (Пр и Ст) составила 35,7 % (95% ДИ 9,4-63,8), в группе пациентов с химиочувствительной

лимфомой (ПР и ЧР) - 91,4% (95% ДИ 82-95,9). Показатели общей выживаемости были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, различия статистически значимы (F- Критерий Кокса, р = 0,001).

Заключение

В группе 124 больных лимфомами, которым выполнена ТКСК проведен анализ результатов лечения. Показана высокая эффективность ТКСК - через 3 мес. после трансплантации опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных и сохранялся у 82,6%: пациентов в отдаленном периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/ре-цидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость - 72%, что соответствует данным ряда международных исследований по оценки эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами [4, 7, 8, 9, 19]. В связи с тем, что одним из важнейших критериев эффективности трансплантации является химиочув-ствительность опухоли, был проведен анализ общей выживаемости отдельно у больных с химиочувствительной и химиорезистентной лимофмой. Согласно полученным результатам общая двухлетняя выживаемость у больных с химиочувствительным рецидивом лимфомы составила 91,4%, в то время как у больных со стабилизацией или про-грессированием до трансплантации - 35,7%. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований [7, 10, 13, 15, 21, 22]. Таким образом, химиочувствительность лимфомы является важным прогностическим фактором эффективности аутологичной трансплантации, что определяет основное показание к ее проведению.

Литература

1. Новик А.А., Богданов А.Н. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови. СПб.: ВМА, 2001.

2. Cheson B, Pfistner B, Juweid M, et al. «Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma». // Journal of Clinical Oncology. - 2007. -Volume 25, No 5, (February 10), - Р. 579-586.

3. Colpo A, Hochberg E, & Chen YB. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. // Oncologist. - 2012. - 17: 80-90.

4. d'Amore F, Relander T, Lauritzen GF, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in previosly untreated peripherial t-cell lymphoma

- final analysis of a large prospective multicenter study (NLG - T - 01). // Blood.

- 2011. - 118: 331.

5. Damon LE, Johnson JL, Neidzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. // J Clin Oncol. - 2009. - 27: 6101-6108.

6. Dreyling M. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Ann Oncol. - 2010.

- 21: S181-S183.

7. Freidberg JW. Relapsed/refactory diffuse large B-cell lymphoma. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program - 2011: 498-501.

8. Geisler CH, Polstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. // Blood. - 2008. - 112: 2687-2693.

9. Goldberg JD, Chou JF, Horwitz S, et al. Long-term survival in patients with peripheral T-cell non-Hodgkin lymphomas after allogenic hematopoietic stem cell transplantant. // Leuk Lymphoma. - 2012. - 53: 1124-1129.

10. Gross TG, Hale GA, He W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. // Biol Blood Marrow Transplantant. - 2010. - 16: 223-230.

1,1 -, 1,0 _ 0,9 _ 0,8 _ 0,7 _ 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 месяцы

о Заверш. + Цензурир.

-Пациенты с ПР/ЧР до ТКСК -Пациенты со стаб/прогр до ТКСК

Рис. 3. Кривые общей выживаемости у больных лимфомами после ВХТ+ТКСК в зависимости от опухолевого ответа до трансплантации

11. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. // Blood. - 2009. - 113: 995-1001.

12. Hasenclever D & Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. // N Engl J Med. - 1998. - 339: 1506-1514.

13. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang MJ, et al. Autotransplantants for Hodgkin's Disease in patients never achieving remission: a repirt from the autologous blood and marrow transplantant registry. // J Clin Oncol. - 1999. - 17: 534-545.

14. Numata A, Miyamoto T, Ohno Y, et al. Long-term outcomes of autologous PB-SCT for peripheral T-cell lymphoma: retrospective analysis of the experience of the Fukuoka BMT group. // Bone Marrow Transplantant. - 2010. - 45: 311-316.

15. Philip T, Gudlielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. // N Engl J Med. - 1995. - 333: 1540-1545.

16. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Group d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). // Blood. - 2006. - 108: 2540-2544.

17. Shipp MA, Harrington DP, Andersen JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. // N Engl J Med. - 1993. - 329: 987-994.

18. Solal-Celigny O, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. // Blood. - 2004. - 104: 1258-1265.

19. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse. // Ann Oncol. -2 005. - 16: 625-633.

20. Thompson LA, Gurthrie KA, Budde LE, et al. The pre-transplantant mantle cell lymphoma international prognostic index predicts overall and progression-free survival following high-dose therapy and autologous stem cell transplantant for mantle cell lymphoma. // Blood. - 2011. - 118: 2026.

21. Vose JM, Rizzo DJ, Tao-Wu J, et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in first relapse or second remission. // Biol Blood Marrow Transplantant. - 2009. - 10: 116-127.

22. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplantant Registry. // J Clin Oncol.

- 2001. - 19: 406-413.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru