СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

H
L
1. Антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в лечении множественной миеломы у индивидуума, где лечение предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона,
где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг индивидуумам в возрасте до 75 лет, или дексаметазон вводится в дозе 20 мг индивидуумам в возрасте 75 лет или старше,
где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы,
где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом, и
где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) индивидуума.
H
L
2. Антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в способе устранения нарушения почечной функции у индивидуума с множественной миеломой, где способ предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона,
где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг индивидуумам в возрасте до 75 лет, или дексаметазон вводится в дозе 20 мг индивидуумам в возрасте 75 лет или старше,
где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы, и
где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом.
3. Жидкий фармацевтический состав, содержащий
(a) изатуксимаб в концентрации 5-20 мг/мл;
(b) буферное средство, выбранное из группы, состоящей из гистидина, ацетата и фосфата;
(c) вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сахарозы и маннита, и
(d) полисорбат 80 (PS80).
4. Жидкий фармацевтический состав по п. 3, где изатуксимаб присутствует в концентрации 5 мг/мл, где буферное средство представляет собой гистидин, и при этом гистидин присутствует в концентрации 10 мM, где вспомогательное вещество представляет собой сахарозу, и при этом сахароза присутствует в концентрации 10% (вес./об.), где PS80 присутствует в концентрации 0,005% (вес./об.), и где фармацевтический состав характеризуется рН приблизительно 6,0 или приблизительно 6,5.
5. Жидкий фармацевтический состав по п. 4, где рН составляет приблизительно 6,5.
6. Жидкий фармацевтический состав по п. 3, где изатуксимаб присутствует в концентрации 20 мг/мл, где буферное средство представляет собой гистидин, и при этом гистидин присутствует в концентрации 20 мM, где вспомогательное вещество представляет собой сахарозу, и при этом сахароза присутствует в концентрации 10% (вес./об.), где PS80 присутствует в концентрации 0,02% (вес./об.) и где фармацевтический состав характеризуется рН приблизительно 6,0.
H
L
7. Способ лечения множественной миеломы у индивидуума, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона,
где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше,
где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы,
где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом, и
где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS), и/или лечение продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума.
H
L
8. Способ улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума, нуждающегося в этом, где у индивидуума имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона,
где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше, за счет чего обеспечивается улучшение в отношении почечной недостаточности,
где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы, и
где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом.
9. Антитело для применения по п. 1 или 2 или способ по п. 7 или 8, где по меньшей мере два предыдущих вида терапии не включали лечение антителом к CD38 и/или лечение помалидомидом.
10. Антитело для применения по пп. 1, 2 или 9 или способ по любому из пп. 7-9, где индивидуум не отвечал на по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии, или где у индивидуума наблюдался рецидив после по меньшей мере одного из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии, или где у индивидуума наблюдалось прогрессирование заболевания в ходе или после лечения по меньшей мере одним из двух предыдущих видов терапии.
11. Антитело для применения по пп. 2, 9 или 10 или способ по любому из пп. 8-10, где индивидуум с множественной миеломой выбран для введения на основании того, что у индивидуума имеется почечная недостаточность.
2
12. Антитело для применения или способ по п. 11, где индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей менее чем приблизительно 60 мл/мин/1,73 м.
13. Антитело для применения по любому из пп. 2 и 9-12 или способ по любому из пп. 8-12, где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) у индивидуума.
14. Антитело для применения по любому из пп. 2 и 9-13 или способ по любому из пп. 8-13, где лечение продлевает общую выживаемость (OS) у индивидуума.
15. Антитело для применения по любому из пп. 1, 9-10 и 13 или способ по любому из пп. 7, 9-10 и 13, где лечение продлевает PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 9 месяцев.
16. Антитело для применения по любому из пп. 1, 9-10 и 13 или способ по любому из пп. 7, 9-10 и 13, где лечение продлевает PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 4,5 месяца по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.
17. Антитело для применения по любому из пп. 1, 9, 10 и 15, 16 или способ по любому из пп. 7, 9, 10, 15 и 16, где лечение устраняет нарушение почечной функции.
18. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-17 или способ по любому из пп. 7-17, где у индивидуума достигается ответ на лечение быстрее, чем у индивидуума, имеющего множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.
19. Антитело для применения по любому из пп. 2 и 9-17 или способ по любому из пп. 8-17, где у индивидуума достигается почечный ответ на лечение быстрее, чем у индивидуума, имеющего множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.
20. Антитело для применения или способ по п. 19, где почечный ответ представляет собой полный почечный ответ.
21. Антитело для применения или способ по п. 19 или 20, где полный почечный ответ сохраняется в течение по меньшей мере 60 дней.
H
L
22. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-21 или способ по любому из пп. 7-21, где антитело к CD38 содержит вариабельную область тяжелой цепи (V), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи (V), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.
23. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-22 или способ по любому из пп. 7-22, где антитело к CD38 представляет собой изатуксимаб.
24. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-23 или способ по любому из пп. 7-23, где антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят в первом 28-дневном цикле,
где антитело к CD38 вводят в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в каждый из дней 1-21 первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла.
25. Антитело для применения или способ по п. 24, где антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон дополнительно вводят в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла,
где антитело к CD38 вводят в дни 1 и 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в каждый из дней 1-21 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят в дни 1, 8, 15 и 22 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.
26. Антитело для применения или способ по п. 24 или 25, где помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 первого 28-дневного цикла.
27. Антитело для применения или способ по любому из пп. 24-26, где дексаметазон вводят до антитела к CD38 в дни 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла и где антитело к CD38 вводят до помалидомида в дни 8 и 15 первого 28-дневного цикла.
28. Антитело для применения или способ по любому из пп. 24-27, где помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.
29. Антитело для применения или способ по любому из пп. 24-28, где дексаметазон вводят до антитела к CD38 и где антитело к CD38 вводят до помалидомида в день 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.
30. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-23 или способ по любому из пп. 7-23, где антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят в первом 28-дневном цикле,
где антитело к CD38 вводят один раз в неделю первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в течение 21 дня первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят один раз в неделю первого 28-дневного цикла.
31. Антитело для применения или способ по п. 30, где антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон дополнительно вводят в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла,
где антитело к CD38 вводят один раз в две недели одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в течение 21 дня одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят один раз в неделю одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.
32. Антитело для применения или способ по п. 30 или 31, где помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в первом 28-дневном цикле.
33. Антитело для применения или способ по любому из пп. 30-32, где дексаметазон вводят до антитела к CD38 и где антитело к CD38 вводят до помалидомида в первом 28-дневном цикле.
34. Антитело для применения или способ по любому из пп. 30-33, где помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла.
35. Антитело для применения или способ по любому из пп. 30-34, где дексаметазон вводят до антитела к CD38 и где антитело к CD38 вводят до помалидомида в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла.
36. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-35 или способ по любому из пп. 7-29, где антитело к CD38 вводят внутривенно.
37. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-36 или способ по любому из пп. 7-30, где помалидомид вводят перорально.
38. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-37 или способ по любому из пп. 7-37, где дексаметазон вводят перорально.
39. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-37 или способ по любому из пп. 7-37, где дексаметазон вводят внутривенно.
40. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-39 или способ по любому из пп. 7-39, где индивидуум был невосприимчив к самой последней предыдущей терапии в отношении множественной миеломы.
41. Антитело для применения или способ по п. 40, где самая последняя предыдущая терапия представляла собой леналидомид.
42. Антитело для применения или способ по п. 40, где самая последняя предыдущая терапия представляла собой ингибитор протеасом.
43. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-42 или способ по любому из пп. 7-36, где ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба и иксазомиба.
44. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-43 или способ по любому из пп. 7-37, где леналидомид и ингибитор протеасом вводились в комбинации.
45. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-44 или способ по любому из пп. 7-38, где у индивидуума имеется хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
46. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-45 или способ по любому из пп. 7-39, где у индивидуума имеется астма.
47. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-46 или способ по любому из пп. 7-40, где у индивидуума имеются бронхоспазмы.
48. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-47 или способ по любому из пп. 7-41, где у индивидуума имеются одна или несколько цитогенетических аномалий, выбранных из группы, состоящей из del(17p), t(4;14) и t(14;16).
49. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-48 или способ по любому из пп. 7-42, где возраст индивидуума составляет по меньшей мере 65, но менее чем 75 лет.
50. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-48 или способ по любому из пп. 7-42, где возраст индивидуума составляет 75 лет или старше.
51. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-50 или способ по любому из пп. 7-44, где индивидуум получал по меньшей мере три предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы.
52. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-51 или способ по любому из пп. 7-51, где индивидуум является восточным азиатом.
53. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-52 или способ по любому из пп. 7-52, где индивидуум имеет стадию III в соответствии с Международной системой стадирования (ISS).
54. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-53 или способ по любому из пп. 7-53, где индивидуум имеет стадию III в соответствии с пересмотренной Международной системой стадирования (R-ISS).
-4
55. Антитело для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-54 или способ по любому из пп. 7-54, где индивидуум является отрицательным в отношении минимального остаточного заболевания (MRD) с порогом 10 или меньше после лечения.
-5
56. Антитело для применения или способ по п. 55, где индивидуум является отрицательным в отношении MRD с порогом 10 или меньше после лечения.
-6
57. Антитело для применения или способ по п. 56, где индивидуум является отрицательным в отношении MRD с порогом 10 или меньше после лечения.
58. Антитело для применения или способ по любому из пп. 55-57, где MRD оценивают посредством секвенирования следующего поколения (NGS).
59. Антитело для применения или способ по любому из пп. 55-58, где MRD оценивают посредством проточной цитометрии следующего поколения (NGF).
60. Набор, содержащий антитело к CD38, для применения в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для лечения у индивидуума множественной миеломы в соответствии с антителом для применения по любому из пп. 1, 2 и 9-59 или способом по любому из пп. 7-59.