Диагностика и фармакотерапия острых венозных тромбозов

Диагностика и фармакотерапия острых венозных тромбозов

Н.В.Стуров, Г.Н.Кобыляну РУДН, Москва

В статье рассматриваются вопросы неотложной диагностики и лечения венозных тромбозов и эмбо-лий (ВТЭ), к которым относятся тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) как наиболее частое осложнение. Подчеркивается, что применение НМГ на ранней стадии лечения ВТЭ представляется наиболее целесообразным. Приводится доказательная база по применению бемипарина при острых ВТЭ, варианты использования препарата в разных клинических ситуациях. Обсуждается проблема развития гепарин-ин-дуцированной тромбоцитопении и меры коррекции данного состояния.

Ключевые слова: венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, диагностика, гепарин-индуциро-ванная тромбоцитопения, бемипарин, эффективность.

Acute Venous Thrombosis Diagnostics and Drug Treatment

N.V.Sturov, G.N.Kobylyanu PFUR, Moscow

The paper reviews urgent diagnostics issues and the drug treatment of venous thromboembolism (VT), which includes deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) as the most common complication of DVT. It highlights that LMWG administration in case of established VT is the way of choice. The article presents effectiveness evidence base of bemiparin for acute VT, as well as the ways of its usage in different clinical cases. Also the problem of heparin-indu-ced thrombocytopenia and its treatment have been discussed.

Keywords: venous thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, heparin-induced thrombo-cytopenia, bemiparin, effectiveness.

Проблема диагностики и лечения острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ) стоит довольно остро. Так, в США ежегодно диагностируется до 1 млн случаев тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА), 10% которых заканчиваются летальным исходом [1]. По данным европейского совета по профилактике венозных тромбозов, острые ТГВ развиваются с часто-

той 160 случаев на 100 тыс человек населения, смертельная ТЭЛА - 60 случаев на 100 тыс человек населения в год [2].

В качестве инициальной антикоагуляционной терапии при острых ВТЭ нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс могут рассматриваться в качестве средств выбора со сравнимой эффективностью, однако НФГ уступает по безопасности и необходимости лабораторного мониторинга коагуляции.

Алгоритм диагностики ТГВ и ТЭЛА

До 80% ТГВ протекают бессимптомно [3], поэтому при диагностике ТГВ обращают внимание как на клиническую симптоматику, так и в обязательном порядке оценивают факторы риска развития острого ТГВ у больного (по шкале Уэллса для ТГВ), используют ультразвуковое дуплексное сканирование, тест на D-димер, флебографию.

D-димер - это лабораторный маркер фибринооб-разования. В диагностике ТГВ и ТЭЛА обладает крайне высокой чувствительность (до 99%), но низкой специфичностью. Так, нормальный уровень D-димера позволяет исключить диагноз тромбоза, в то время как повышенный его уровень может наблюдаться не только при тромбообразовании, но и в условиях выраженного воспаления или злокачественных опухолей. Существует мнение относительно необходимости поддерживающей антикоагуля-ционной терапии вплоть до нормализации уровня D-димера; опубликованы работы по оценке риска повторной ВТЭ на основании серии анализов на D-димер [4].

Клинические признаки в случае симптомного течения ТГВ наиболее часто включают в себя мягкие и асимметричные отеки ног, боль или болезненность при пальпации по ходу пораженных вен, боль в ноге при ходьбе. ТГВ подразделяют на дистальный (поражение вен ниже подколенной ямки) и проксимальный (поражение вен выше подколенной ямки с наиболее высоким риском развития ТЭЛА).

Шкала Уэллса для быстрой оценки вероятности острого ТГВ [5] включает в себя следующие показатели, каждый из которых имеет собственный балл:

• злокачественное онкологическое заболевание (рак) в данный момент (1 балл);

• паралич, парез или недавняя иммобилизация нижней конечности (1 балл);

• недавний строгий постельный режим более 3 суток или большая хирургическая операция в течение последних 4 недель (1 балл);

• ограниченная болезненность по ходу глубоких вен (1 балл);

• разбухание всей нижней конечности (1 балл);

• увеличение окружности голени >3 см в сравнении со здоровой конечностью (1 балл);

• асимметричный отек нижней конечности (1 балл);

• расширение поверхностных вен неварикозное (1 балл);

• аналогичная по вероятности или более вероятная причина местных изменений (-2 балла).

При поражении обеих ног симптомы оценивают на той стороне, где они более выражены.

При сумме <0 баллов определяется низкий риск ТГВ; при сумме 1-2 балла - промежуточный риск, а при сумме >3 баллов - высокий риск ТГВ.

Сведения об авторе:

Стуров Николай Владимирович - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

m

О

н

а

ы н

•н р

Рис. 1. Алгоритм диагностики ТГВ, согласно рекомендациям ICSI 2013 г.

Оценить риск ТВГ по шкале Уэллса

Л_, J

¡Низкий риск| ' Средний или высокий риск

I

Провести ультразвуковое дуплексное сканирование

г

й-димер Да Обнаружен Да Диагноз ТВГ

выше нормы? тромб? подтвержден

|Нет \ Нет

Диагноз ТВГ испключен; Нет D-димер выше

продолжить нормы?

диагностический поиск 1 Да

Продолжить наблюдение; повторить ультразвуковое исследование; провести венографию

Рис. 2. Алгоритм диагностики ТЭЛА, согласно рекомендациям ICSI 2013 г.

Подозреваемый

Пациент нестабилен

Диагноз ТЭЛА

маловероятен:

рассмотреть Нет

другие причины

состояния

бального

Вероятность ТЭЛА низкая. sA

использовать догвдлнител ьные критерии

Дополнительные критерии положительные?

I Нет

Стабилизировать

Да состояние пациента:

вероятна массивная

ТЭЛА

Оценить симптомы - по шкале Уэллса для ТЭЛА

Вероятность ТЭЛА высокая, начать

введение антикоагулянтов

i Да

нормы?

Провести KT-ан| иопульмографию

Диагноз ТЭЛА маловероятен

г

Результат положительный? \ Нет D-димер выше нормы? Повторить анализ на D-димер

I Выше Повторно оценить вероятность ТЭЛА

jü.

Диагноз ТЭЛА подтвержден; начинать введение антикоагулянт ре

ра.

Обнаружен ТВГ при УЭИ-исспадовянии?

На рис. 1 представлен примерный алгоритм диагностики острого ТГВ, разработанный ICSI [1].

При диагностике ТЭЛА следует иметь в виду, что ТГВ и ТЭЛА являются звеньями одного процесса -венозного тромбоза, поэтому диагноз ТЭЛА может быть поставлен при выявленном ТГВ, повышенном уровне D-димера даже в отсутствии результатов КТ-ангиопульмонографии.

До 50% пациентов с проксимальным ТГВ переносят бессимптомную ТЭЛА. В случае клинически выраженной ТЭЛА обращают на себя внимание такие признаки, как внезапная выраженная одышка, боль в груди, кашель и кровохарканье. В тяжелых случаях наблюдается резкое снижение артериального давления вплоть до шока, потеря сознания, внезапная смерть. Дифференцируют ТЭЛА с острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью, а также заболеваниями легких и плевры. Алгоритм диагностики острой ТЭЛА представлен на рис. 2 [1].

Для быстрой оценки вероятности острой ТЭЛА используют другую специальную шкалу Уэллса [6], которая также состоит из нескольких вопросов, каж-

дый из которых оценивается в определенный балл:

1) клинические симптомы ТГВ нижних конечностей (объективная припухлость нижней конечности, причиняющая боль пальпация) - 3 балла;

2) ТЭЛА более вероятна, чем другие патологии - 3 балла;

3) тахикардия >100 ударов/мин - 1,5 балла;

4) иммобилизация или хирургическое вмешательство на протяжении последних 3 дней - 1,5 балла;

5) ТГВ или ТЭЛА в анамнезе - 1,5 балла;

6) кровохарканье - 1 балл;

7) онкологическая патология в настоящее время или давностью до 6 мес - 1 балл.

Если сумма баллов меньше 2, то вероятность ТЭЛА оценивается как низкая; 2-6 баллов - умеренная; более 6 баллов - высокая.

В качестве дополнительных критериев (см. рис. 2) используют следующие 8 вопросов (если ответ хотя бы на один из них положительный, то предварительно можно считать, что диагноз ТЭЛА вероятен) [7]:

1. Пациент старше 49 лет?

2. Частота сердечных сокращений у пациента выше 99 уд/мин?

Информация о препарате

ЦИБОР Бемипарин натрия Раствор для подкожного введения 2500 МЕ, 3500 МЕ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Фармакодинамика. Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на 11а). Фармакокинетика. Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка. Абсорбция: после подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34±0,08 и 0,45±0,07 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54±0,06, 1,22±0,27, 1,42±0,19 и 2,03±0,25 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-Па активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10 000 и 12 500 МЕ. Элиминация: при

введении бемипарина натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение у человека, не имеется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;

• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);

• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;

• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Разделы: Режим дозирования, Противопоказания, Особые указания, Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Состав, Характеристика - см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

3. У пациента низкий показатель пульсоксиметрии?

4. У пациента есть кровохарканье?

5. Получает ли пациент эстроген-содержащие препараты?

6. Есть ли у пациента анамнез венозных тромбозов?

7. Было ли у пациента в предыдущие 4 нед. хирургическое вмешательство или другое состояние, требовавшее интубации и госпитализации?

8. Есть ли односторонний отек нижней конечности в области икр?

Фармакотерапия острых ВТЭ

При проведении фармакотерапии острых ВТЭ выделяют инициальную и поддерживающую анти-коагуляционную терапию.

Для инициального лечения острых симптомных ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА) наиболее удобно использовать НМГ. За исключением отдельных ситуаций, лечения НМГ не требует лабораторного мониторинга коагулограммы. Из НМГ для лечения острых ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА) в разных странах одобрены эноксапарин (1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) и бе-мипарин (115 МЕ/кг подкожно однократно в сутки).

НФГ для инициального лечения назначается в виде непрерывной внутривенной инфузии (30000 МЕ/сут) после однократного болюсного введения 5000 МЕ. Наиболее целесообразно контролировать эффективность терапии НФГ по достижению целевого уровня АЧТВ, который должен быть выше нормального для данной лаборатории значения в 1,5-2,5 раза. Наиболее распространенными осложнениями введения НФГ являются кровотечения (при значении АЧТВ более чем в 2,5 раза выше нормы) и гепарин-индуциро-ванная тромбоцитопения [8].

Фондапаринукс для инициального лечения острых симптомных ВТЭ (ТГВ и/или ТЭЛА) назначают в виде подкожных инъекций однократно в сутки в дозе 5 мг/сут при массе тела менее 50 кг, 7,5 мг - при массе тела пациента 50-100 кг и 10 мг - при массе тела выше 100 кг.

Гепарины и фондапаринукс назначаются как минимум на 7 дней, с постепенным переходом (начиная со 2-3-го дня) на поддерживающую терапию варфа-рином под контролем МНО (целевое значение 2,0-3,0). Гепарины и варфарин должны назначаться совместно как минимум 5 дней, до достижения уровня МНО выше 2,0 в течение двух дней подряд.

При наличии ракового заболевания НМГ считаются более предпочтительными как для инициальной антикоагуляционной терапии, так и для поддерживающей. Показано, что в этом случае риск повторных ВТЭ меньше, чем при переходе на варфа-рин [9].

Ривароксабан недавно был одобрен в США в качестве средства лечения ТЭЛА и ТГВ, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Преимуществом следует считать то, что ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством и инициальной, и поддерживающей антикоагуляционной терапии. В начале лечения ТГВ и ТЭЛА (в течение 21 дня) препарат назначается в дозе 15 мг дважды в сутки во время еды, затем переходят на однократный прием препарата в дозе 20 мг (как минимум, еще в течение 21 дня) [10].

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

В наибольшей степени, помимо кровотечений, следует опасаться развития гепарин-индуцирован-ной тромбоцитопении (ГИТ), которая по сути является аутоиммунной реакцией и наблюдается в 2-3% случаев при использовании НФГ и менее чем в

1% случаев при назначении НМГ. Развитие ГИТ опасно тем, что может осложниться парадоксальными венозными и артериальными тромбозами. Если пациент имеет ГИТ в анамнезе, назначения гепари-нов следует избегать [11]. К факторам риска развития ГИТ на фоне гепаринов следует отнести развитие кожных реакций в месте инъекции, системную аллергическую реакцию на гепарин после болюсно-го введения, более чем половинное снижение числа тромбоцитов на фоне введения гепаринов.

Другой проблемой следует считать отсроченное развитие ГИТ, а именно, через 1-2 нед (до 40 дней) после прекращения терапии гепаринами. В этом случае развиваются повторные ВТЭ, причиной которых является уже собственно ГИТ, поэтому эти ВТЭ нельзя лечить гепаринами - это приведет только к усилению тромбообразования и тромбоцитопении. Для дифференциальной диагностики следует определять уровень антител к тромбоцитам. Вместо ге-паринов при ГИТ назначают прямые ингибиторы тромбина - бивалирудин, аргатробан и, возможно, дабигатран [12].

При обнаружении ГИТ варфарин следует отменить во избежание развития гангрены конечностей. Пациенту следует ввести витамин К для того, чтобы обратить действие варфарина, и перейти на терапию прямыми ингибиторами тромбина. В дальнейшем, при условии полного восстановления уровня тромбоцитов и исключения риска повторных ГИТ-ассоциированных тромбозов, можно вернуть поддерживающие дозы варфарина, при этом совместное назначение прямых ингибиторов тромбина и варфарина при переходе на варфарин должно продолжаться не менее 5 сут [13].

Место ривароксабана и фондапаринукса при развитии ГИТ изучено недостаточно, хотя имели место сообщения об отдельных случаях ГИТ на фоне фон-дапаринукса.

Бемипарин при лечении ВТЭ

Эффективность бемипарина при развившемся ТГВ была изучена в рандомизированном многоцентровом исследовании, в котором препарат сравнили с НФГ [14]. Первичной конечной точкой при проведении инициальной антикоагулянтной терапии было уменьшение размеров тромба согласно шкале Marder к 14-му дню. Развитие повторного ТГВ или ТЭЛА приняли за вторичную конечную точку. В качестве эффективности поддерживающей терапии бемипарином использовали факт рекана-лизации вовлеченных вен, подтвержденный методом ультразвуковой допплерографии.

В исследование включили больных с венографи-чески подтвержденным ТГВ давностью не более 14 дней. Из 378 больных 98 были рандомизированы в группу инициального лечения НФГ с последующим переходом на варфарин, 105 - на инициальное лечение бемипарином с переходом на поддерживающую терапию варфарином, 94 - на инициальную и поддерживающую терапию только варфарином.

НФГ назначался первой дозой болюсно 5000 МЕ с последующей непрерывной внутривенной инфузи-ей из расчета 40 000 МЕ/сут при низком риске кровотечений и 30 000 МЕ/сут - при высоком риске кровотечений (средняя продолжительность введения НФГ составила 7±2 дней), с последующим переходом на варфарин под контролем МНО (2,0-3,0) в течение 12 нед.

Группа инициального лечения бемипарином с переходом на варфарин получала вначале бемипарин подкожно в течение 7±2 дней в дозе, рассчитанной

m

о

го

-О

.о.

Рис. 3. Результаты использования бемипарина в разных схемах лечения острых ТГВ, согласно исследованию [14, 15]

m

о

о

I—

сС

го

-О

.о.

от массы тела (5000 МЕ/сут однократно при массе тела менее 50 кг, 7500 МЕ - при массе тела 50-70 кг, 10 000 МЕ - при массе тела более 70 кг), с параллельным переходом на варфарин по схеме, аналогичной группе НФГ.

В группе инициальной и поддерживающей терапии бемипарином подкожно препарат назначался первые 10 дней, согласно вышеописанной схеме в зависимости от массы тела, а затем в дозе 3500 МЕ/сут однократно подкожно в течение 80 дней.

В итоге обе группы терапии бемипарином показали превосходство в сравнении с НФГ по шкале Marder к 14-му дню лечения (72% в уменьшении размера тромба в обеих группах бемипарина против 52% в группе НФГ, p< 0,005). Поддерживающая терапия бемипарином оказалась одинаковой по эффективности стратегии перехода на поддерживающую терапию варфарином: частота повторных ВТЭ и уровни реканализации тромбов оказались одинаковыми, но повторные ВТЭ наблюдались реже при использовании режима бемипарин + варфарин (рис. 3) [15]. При этом длительное лечение бемипарином не требовало постоянного лабораторного мониторинга, изменений в диете и прочих ограничений, характерных для варфарина.

В настоящее время проводится сравнительное исследование бемипарина и эноксапарина в лечении острой развившихся ТГВ [16].

Экономические аспекты лечения острых ВТЭ и их вторичной профилактики с помощью бемипарина в сравнении с НФГ были изучены в проспективном многоцентровом когортном исследовании ESFERA [17]. В данном исследовании приняли участие 434 стационарных и 149 амбулаторных больных; срок наблюдения составил в среднем 98 дней. В работе сравнили две схемы: использование бемипарина как средства инициальной и поддерживающей антикоа-гулянтной терапии и инициальной терапии бемипа-рином с последующим переходом на варфарин. Было показано, что по цене лечения использование схемы только на основе бемипарина как амбулатор-но, так и стационарно, может иметь как клинические, так и экономические преимущества.

Заключение

Бемипарин, согласно имеющейся клинической практике и доказательной базе, может быть использован не только в качестве средства профилактики ВТЭ, но для лечения острых ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА). Препарат имеет явные преимущества перед НФГ в плане позитивных исходов, удобства использования и низкой частоты развития ГИТ. Бемипарин может быть использован у онкологических больных в качестве средства инициальной и поддерживающей ан-тикоагуляционной терапии.

Литература

1. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.

2. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И.Чазова, Ю.Н.Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.

3. Флебология: руководство для врачей / Под ред. В.С.Савельева. М.: Медицина, 2001; 662.

4. Eichinger S., Heinze G., Kyrle P.A. d-Dimer Levels Over Time and the Risk of Recurrent Venous Thromboembolism: An Update of the Vienna Prediction Model. J Am Heart Assoc. 2014 Jan 2; 3 (1): e000467.

5. Wells P.S., Anderson D.R., Bormanis J. et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997 Dec 20-27; 350 (9094): 1795-8.

6. Wells P.S., Anderson D.R., Rodger M. et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med. 2001 Jul 17; 135 (2): 98-107.

7. Fesmire F.M., Brown M.D., Espinosa J.A. et al. Critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med. 2011 Jun; 57 (6): 628-652.

8. Pineo G.F., Hull R.D. Classical anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis. 1994 Sep-Oct; 37 (2): 59-70.

9. Akl E.A., Labedi N., Barba M. et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15 6: CD006650.

10. DailyMed. Current Medication Information. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Xarelto (rivaroxaban) tablet, film coated. Available at: http://dailymed.nlm.nih.gov/.

11. Linkins L.A., Dans A.L., Moores L.K. et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb; 141 (2): Suppl: e495S530S.

12. Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004 Sep; 126 (3): Suppl: 311S-337S.

13. Warkentin T.E. An overview of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome. Semin Thromb Hemost. 2004 Jun; 30 (3): 273-83.

14. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003 Apr; 89 (4): 674-80.

15. Chapman T.M., Goa K.L. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis. Drugs. 2003; 63 (21): 2357-77.

16. A service of the U.S. National Institutes of Health. Avaliable at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01880216.

17. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518-25.