Изучение твердой дисперсной системы фурацилина на основе полиэтиленгликоля

однократном воздействии препаратами 16, 17 провести не удалось (даже на режиме прерывистого введения) в связи с недостижением факта гибели животных. Предельно возможной для введения препарата 16, 17 оказалась доза 12 г/кг. В связи с отсутствием случаев гибели в вышеуказанном диапазоне и достижением предела технических возможностей однократного введения эксперимент было решено остановить, в том числе и по причине достаточности сведений о препаратах

- аналогах для классифицирования препаратов 16, 17 по показателям токсичности и опасности.

Исследуемые препараты: Физоактив', Протубэтам', ПротубэтамВ6', Протубпира', Протубпира В6, Протуб-4',

ЛИТЕРАТУРА

1. Биохимия гидразинов / Под ред. Н.И. Портяной, Г.Г. Юшкова. - Ангарск: Изд-во Ангарской государственной технической академии, 2005. - 92 с.

2. Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза // XIV съезд научномедицинской ассоциации фтизиатров, 5-7 октября 1999. -Йошкар-Ола, 1999. - С. 81.

3. Лойт А.О., Савченков М.Ф. Профилактическая токсикология: руководство для токсикологов-экспериментаторов.

- Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1996. - С.76-77.

4. Лукьянов А.С., ЛукьяноваЛ.Л., ЧернавскаяН.М., Гилязов С.Ф. Биоэтика. - М., 1996. - 360 с.

5. Мишин В.Б., Чуканов В.И., ГригорьевЮ.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии. - М.: Медицина, 2004. - 208 с.

6. Основы фармакотерапии и клинической фармакологии / Под ред. М.Д. Гаевого, В.И. Петрова. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2010. - С.316-327.

Протуб-4 плюс', Протуб-5', Протуб-ломе', Протубутин', ПАСК, Изопаск, Теризидон, Теризидон В6 при вну-трижелудочном введении мышам и крысам по параметрам острой токсичности (ГОСТ 12.007-76) отнесены к IV классу опасности - «вещества малоопасные», препараты: Изониазид', Протуб-2', Протуб-3' к III классу опасности - «вещества умерено опасные».

Таким образом, включение пиридоксина гидрохлорида (витамина В6) в состав комбинированных противотуберкулезных препаратов позволило значительно уменьшить токсичность препарата, что подтверждено в эксперименте фактом снижение летальности животных.

7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

8. Руководство к практическим занятиям по физиологии человека и животных: Учеб. пособие / Под ред. И.П. Ашмарина, А.А. Каменского, Г.С. Суховой. - М.: МГУ, 2004.

- С.16-21.

9. Хабиб О. Новая стратегия ВОЗ в лечении туберкулеза

- использование комбинированных препаратов // Consilium Medicum. [Электронный ресурс] - 2000. - Т. 2. №1 - Режим доступа: http://consilium-medicum.com/medicum/article/13441/

10. Hall L., Jude K.P., Clark S.L., Wengenack N.L. Antimicrobial Susceptibility Testing of Mycobacterium Tuberculosis Complex for First and Second Line Drugs by Broth Dilution in a Microtiter Plate Format // J. Vis Exp. - 2011. - Vol. 24. №52. - P.3791-3794.

11. Shen C., Meng Q., Zhang G., Hu W. Rifampicin exacerbates isoniazid-induced toxicity in human but not in rat hepatocytes in tissue-like cultures // J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 153. №4. -P.784-791.

Информация об авторах: Усов Константин Ильич - аспирант, 665835, г. Ангарск, улица Чайковского 60, кафедра экологии и безопасности деятельности человека, е-шаП: konstausov@yandex.ru; Юшков Геннадий Георгиевич - доцент, к.м.н., е-шаП: prof_ushkov@mail.ru; Расулов Максуд Мухамеджанович - заведующий кафедрой, профессор, д.м.н.; Гущин Александр Сергеевич - директор по производству, к.м.н.

© ФИЛИППОВА С.Ю., КОРЕПАНОВА Л.В. - 2011 УДК 615.014.21

ИЗУЧЕНИЕ ТВЕРДОЙ ДИСПЕРСНОЙ СИСТЕМЫ ФУРАЦИЛИНА НА ОСНОВЕ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ

Светлана Юрьевна Филиппова, Любовь Васильевна Корепанова

Резюме. Получена твердая дисперсная система фурацилина с использованием в качестве носителя полиэтилен-гликоля. При ее образовании создаются предпосылки для взаимодействия фурацилина с молекулами полимера, что облегчает его последующее растворение. Для твердой дисперсной системы характерно увеличение растворимости и скорости растворения по сравнению с субстанцией фурацилина в 6 раз. Это позволит использовать твердую дисперсную систему вместо фармацевтической субстанции для получения растворов необходимой концентрации.

Ключевые слова: фурацилин, полиэтиленгликоль, твердые дисперсные системы.

RESEARCH OF FURATSILIN SOLID DISPERSED SYSTEM BASED ON POLYETHYLENEGLYCOL

S.Y. Filippova, L.V Korepanova

Summary. There was received furatsilin solid dispersed system with polyethyleneglycol having been used as a carrier. During the system creation there appeared a background for interaction between furatsilin and polymer molecules thus facilitating its further solubility. The solid dispersed system is characterized with the solubility and the solubility speed six times faster comparing to furatsilin. This allows to use the solid dispersed system instead of medicinal substance for making fluids with the concentration required.

Key words: furatsilin, polyethyleneglycol, solid dispersed systems.

Производные 5-нитрофурана вошли в медицинскую практику как антибактериальные препараты с широким спектром действия. Несмотря на большой ассортимент современных химиотерапевтических средств, фурацилин (рис. 1) широко применяется для лечения

и предупреждения гнойно-воспалительных процессов, для чего готовят водные или спиртовые растворы. Приготовление растворов фурацилина затрудняет его плохая растворимость в воде (для растворения 1 г вещества требуется до 10 л воды). Обычно 0,02% растворы

Рис. 2. Полиэтиленгликоль.

Рис. 1. Фурацилин (Нитрофурал).

готовят при кипячении в присутствии натрия хлорида, улучшающего растворимость фурацилина.

В последнее время в фармации используется прием улучшения растворимости фармацевтических субстанций путем получения твердых дисперсных систем

(ТДС). В качестве носителей ТДС широко исследованы полиэтиленгликоли (ПЭГ) (рис. 2) с различной степенью полимеризации. Характерной особенностью данного полимера является его хорошая растворимость в воде. При растворении ПЭГ образует водородные связи с водой и структурирует ее. Другая особенность ПЭГ заключается в возможности при определенных условиях взаимодействовать с лекарственными веществами, при этом свойства вещества меняются, что позволяет получать лекарственные средства с улучшенными биофар-мацевтическими характеристиками [1].

Целью работы явилось изучение возможности получения ТДС фурацилина с ПЭГ с улучшенной растворимостью в воде.

Материалы и методы

В работе использовали фурацилин и полиэтиленгликоль, отвечающие требованиям нормативных документов. Реактивы готовили и стандартизовали в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи [2].

Приготовление образцов. Возможность взаимодействия лекарственного вещества с полимером зависит от условий получения ТДС и соотношения компонентов. Из всех возможных способов получения ТДС для фу-рацилина с ПЭГ выбрали совместное плавление компонентов. Методы удаления растворителя и совместного механического диспергирования оказались менее приемлемыми из-за ограниченной растворимости обоих компонентов в легко летучих растворителях и сложности измельчения ПЭГ. Нами было также установлено оптимальное соотношение фурацилина и ПЭГ в составе ТДС, равное 1:2 (по массе). Изучение влияния степени полимеризации ПЭГ на полноту связывания вещества, показало, что в технологии ТДС с фурацилином молекулярная масса полимера не имеет значения. Образцы готовили следующим образом: рассчитанное количество ПЭГ помещали в выпарительную чашку, нагревали на водяной бане до расплавления, затем добавляли фу-рацилин и при перемешивании продолжали нагревание до полного растворения вещества. Затем массу охлаждали при комнатной температуре.

Для сравнительной характеристики полученных образцов ТДС, наряду с фармацевтической субстанцией фурацилина, использовали модельные смеси фурацилина и ПЭГ, которые готовили простым смешением компонентов в соответствующей пропорции.

Определение растворимости.

Определение растворимости проводили по унифицированной методике (ОФС 42-0049-07 «Растворимость»).

Поскольку растворимость использовали как характеристику ТДС, определяли конкретные количественные соотношения анализируемого образца и растворителя (воды очищенной).

УФ-спектрофотометрия. Электронные спектры регистрировали на спектрофотометре СФ-46 в кюветах с толщиной слоя 1 см относительно растворителя, в качестве которого использовали воду очищенную. Содержание фурацилина в рабочих растворах составляло 4х10-6 г/мл.

ИК-спектроскопия. ИК-спектры исследуемых образцов снимали на ИК-спектрометре 8реш^-М80 в области 4000-500 см-1 в вазелиновом масле и в дисках с калия бромидом.

Микроскопия. Образцы для микроскопии обрабатывали с помощью одной капли воды очищенной или вазелинового масла непосредственно на предметном стекле и микроскопировали под покровным стеклом.

Результаты и обсуждение

Полученные образцы ТДС фурацилина с ПЭГ характеризуются лучшей растворимостью в воде по сравнению с фармацевтической субстанцией. Так, для растворения 10 мг субстанции фурацилина необходимо 300 мл воды, причем процесс растворения протекает медленно при тщательном перемешивании раствора. Растворение 10 мг фурацилина в составе ТДС происходит менее чем за 1 мин в 50 мл воды очищенной комнатной температуры. Результаты свидетельствуют, что растворимость фурацилина из ТДС возросла в 6 раз при одновременном повышении скорости растворения. Причем растворимость ТДС существенно увеличивается при небольшом нагревании в процессе приготовления раствора, в таком случае для растворения аналогичной навески образца требуется всего 10 мл воды. В то же время сравнительные исследования растворимости модельной смеси фурацилина с ПЭГ показали, что растворение субстанции в присутствии полимера не улучшается. Это исключает простой эффект сорастворения компонентов. Поэтому представляло интерес изучить механизм взаимодействия фурацилина с ПЭГ в ТДС.

При приготовлении ТДС могут происходить снижение кристалличности вещества (аморфизация), образование твердых растворов лекарственного вещества в матрице полимера, солюбилизирующее действие полимера, взаимодействие между компонентами ТДС, в том числе образование межмолекулярных водородных связей.

Для выявления возможных изменений в характере кристаллов были проведены микроскопические исследования фармацевтической субстанции фурацилина и образцов ТДС.

На микрофотографии (рис. 3) видно, что субстанция фурацилина имеет кристаллическую структуру. Кристаллы прямоугольной формы расположены плотными скоплениями. Микрофотография образца ТДС (рис. 4) показывает, что фурацилин в составе ТДС не утрачивает кристаллического состояния, при этом сохраняется и форма, и размер кристаллов.

Рис. 3. Кристаллы фурацилина в субстанции.

Рис. 4. Кристаллы фурацилина в составе ТДС.

Рис. 5. Электронные спектры фурацилина: 1 - фармацевтической субстанции;

2 - TДС с ПЭГ.

Была проведена сравнительная характеристика электронных спектров поглощения водных растворов фура-цилина и его ^ЦС с ПЭГ в диапазоне длин волн 240-4S0 нм. Спектральные кривые представлены на рис. S.

В водном растворе фурацилин имеет два максимума поглощения в области 2S? нм и 370-374 нм, а также минимум - при 30б нм. Анализ УФ-спектра водного раствора ^ДС показал полное совпадение полос поглощения и их интенсивности со спектральными характеристиками, свойственными для субстанции фу-рацилина. Это свидетельствует об отсутствии взаимодействия компонентов ^ДС, влияющего на распределение электронной плотности в молекуле фурацилина, а также позволяет исключить улучшение растворимости фурацилина в воде за счет повышения его ионизации в присутствии ПЭГ.

В литературе описана способность ПЭГ участвовать в образовании межмолекулярной водородной связи [3]. При этом молекулы ПЭГ могут выступать как донорами протона за счет концевых О-Н групп, так и акцепторами протона за счет атомов кислорода эфирной группы. Для подтверждения или исключения образования комплекса между молекулами фурацилина и ПЭГ по типу водород-

ной связи были получены ИК-спектры фурацилина и его ^ДС с ПЭГ. Причем для выявления межмолекулярной водородной связи для анализа были взяты образцы ВДС с различным соотношением субстанции и полимера (1:2 и 1:5). На рис. б и 7 представлены фрагменты ИК-спектров в области валентных колебаний N-Н и О-Н групп (около 3S00-3000 см-1), как наиболее вероятных участков образования водородных связей.

На ИК-спектрах ^ДС при их сравнении со спектрами фурацилина и ПЭГ не выявлено четких признаков образования межмолекулярной водородной связи и в целом спектр ВДС можно рассматривать как сумму спектров его компонентов. Tак, в области N-Н связи фурацилина (34S9 см-1) или О-Н группы ПЭГ (3429,8? см-1) на спектрах ^ДС нет ни смещения полос поглощения в область значительно меньших частот (на 10-4S см-1), ни изменения их формы. Причем при увеличении доли ПЭГ в составе ^Дс характер полос поглощения не изменяется.

При изучении растворимости фу-рацилина из различных образцов было отмечено, что на первых этапах растворения ^ДС фурацилин переходит в раствор в коллоидно-дисперсном состоянии. Подтверждением этому может служить образование устойчивых дисперсий при обработке ^ДС водой в количестве недостаточном для ее растворения. Это позволило предположить, что повышение растворимости и скорости растворения фурацилина происходит за счет солюбилизирующего действия ПЭГ.

Tаким образом, в ходе исследований доказано, что при получении методом плавления ^ДС фураци-лина с ПЭГ создаются предпосылки для взаимодействия компонентов. Предположительно происходит солюбилизирующее действие полимера, приводящее к повышению растворимости и скорости растворения фурацилина в составе ВДС. Это позволит использовать ^ДС вместо субстанции при приготовлении растворов фурацилина или других лекарственных форм.

ИК-спектр твердой дисперсии 1:2 ИК-спектр твердой дисперсии 1:5

Рис. 7. Фрагменты ИК-спектров: ЭДС фурацилина с ПЭГ.

Рис. 6. Фрагменты ИК-спектров: фурацилина и ПЭГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты в фармации // Хим.-фармац. журн. - 2001. - №1. - С.33-37.

2. Государственная фармакопея Российской Федерации. -

12-ое изд., (часть 1) - М.: НЦЭСМП, 2008. - 696 с.

3. Пожарицкая О.Н., Вайнштейн В.А., Стрелкова Л.Ф. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500 // Фармация. - 1999. - №2. - С.18-20.

Информация об авторах: 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, ИГМУ, кафедра фармацевтической и токсикологической химии, тел. (3952) 243447, Филиппова Светлана Юрьевна - ассистент, к.ф.н., Корепанова Любовь Васильевна - интерн

© ШИГАНОВ С.В., БАЕВ В.В. - 2011 УДК: 616-037

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА БТ В УСЛОВИЯХ КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ ГОРОДА АБАКАНА РЕСПУБЛИКИ ХАКАСИЯ

Семен Владимирович Шиганов1, Владимир Владимирович Баев2

Резюме. Представлены результаты проведенного клинического исследования, посвященного сравнительной оценке различных прямых антикоагулянтов: эноксапарин натрия (Санофи-Авентис, Франция) и надропарин кальция (Санофи-Синтелабо, Франция), фондапаринукс натрия (ГлаксоСмитКляйн, Великобритания), гепарин натрия (Нижфарм, Россия) по частоте развития геморрагических осложнений в обследуемых группах, в условиях кардиологического отделения муниципального образования.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботическая терапия, антикоагулянты, геморрагические осложнения, низкомолекулярные гепарины.

HEMORRHAGIC COMPLICATIONS IN APPLICATION OF ANTICOAGULANT THERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME WITHOUT LIFTING ST IN CONDITION OF CARDIOLOGIC UNIT OF ABAKAN-CITY OF REPUBLIC KHAKASSIA

S.V Shiganov1, V.V. Baev2

Summary. The results of the carried out clinical research, devoted to a comparative estimation of various direct anticoagulants have been presented: enoxoparin sodium (Sanofi-Aventis, France) and nandroparin calcium (Sanofi-Sintelabo, France), fondoparinuks sodium (GlaxoSmithKline, Great Britain), a sodium heparin (Nizhfarm, Russia) on the frequency of development of hemorrhagic complications in survey samples, in the conditions of cardiologic unit of municipal union.

Key words: acute coronary syndrome, antythrombotic therapy, anticoagulants, hemorrhagic complications, low-molecular heparins.

При остром коронарном синдроме (ОКС) практически всегда развивается тромбоз коронарной артерии, приводящий к ее стенозу [6]. Этот факт диктует необходимость применения прямых антикоагулянтов при ОКС [3]. Однако, возникающие геморрагические осложнения при использовании прямых антикоагулянтов, связанные со способностью гепарина ингибировать активность и образование тромбина, усиливать фибри-нолиз и нарушать взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой, что препятствует образованию сгустка, существенно затрудняют лечение [1,2]. Препаратами выбора у больных с ОКС являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) [4,5,7]. В настоящее время появился новый класс антикоагулянтов - синтетический пентасахарид, прямой ингибитор Ха-фактора, представителем которого является фондопаринукс натрия, который используется с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии. Частота развития геморрагических осложнений при использовании данного препарата изучена недостаточно [8,9].

Целью данного исследования явился сравнительный анализ частоты развития геморрагических осложнений у больных с развившимся ОКС без подъема сегмента 8Т при применении различных прямых антикоагулянтов в исследуемых группах.

Материалы и методы

Оценивались результаты лечения четырех групп больных, по 40 человек в каждой, с типичной практикой лечения и развившимся ОКС без подъема сегмента 8Т. Группы отбиралась по принципу случай-контроль: одинаковый возраст, пол, исходные данные по локализации коронарной недостаточности, при условии поступлении больного в течение первых суток от начала коронарной нестабильности. Все больные подписывали форму добровольного информированного согласия на участие.

В первой группе больных применялся Эноксапарин натрия (Санофи-Авентис, Франция), который вводился подкожно в дозе 0,1 мг на 10 кг массы больного один раз в день, во второй группе - 2,5 мг надропарина кальция (Санофи-Синтелабо, Франция) подкожно один раз в день, в третьей группе - был использован фондапа-ринукс натрия (ГлаксоСмитКляйн, Великобритания), который вводился подкожно в дозе 0,1 мг на 10 кг массы больного один раз в день, и в четвертой группе больных гепарин натрия (Нижфарм, Россия) вводился подкожно по 12500 ЕД дважды в день. Все препараты вводились в течение 7 дней от момента поступления больного в стационар. Для контроля проводимой терапии осуществлялся мониторинг активного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ) с точками контроля на