Генетические исследования при первичной открытоугольной глаукоме

DO1:10.21689/2311-7729-2017-17-1-49-52

Генетические исследования при первичной открытоугольной глаукоме

Д.И. Старикова, М.И. Чурносов

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

РЕЗЮМЕ

Представлен обзор литературы, посвященный генетическим исследованиям первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). Значительная доля заболевания ПОУГ генетически обусловлена. К настоящему времени найдено около 25 генов, вызывающих заболевание или связанных с ним. С 3 генами, такими как myocilin (MYOC), optineurin (OPTN) и WD repeat domain 36 (WDR36), связано не менее 10% всех случаев глаукомы. Большинство исследований во всем мире посвящено этим генам. Ряд исследований посвящен изучению вовлеченности генов системы детоксикации ксенобиотиков (CYP1B1, глутатион^-трансфераза) в формирование глаукомы, а также анализу ассоциаций генов системы апоптоза с развитием глаукомы. Одно из центральных звеньев в нарушении процессов апоптоза - факторы некроза опухолей и их рецепторы, имеющие широкий спектр биологического действия. Проведен ряд исследований по изучению ассоциаций полиморфизмов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов с развитием глаукоматозного процесса в различных популяциях. Важное патогенетическое значение при формировании глаукомы имеют также факторы роста. Ряд публикаций посвящен исследованию ассоциаций между генами Toll-подобных рецепторов и развитием ПО-УГ, анализу вовлеченности в подверженность этому заболеванию других генов-кандидатов, таких как рибосомальные гены. Однако следует отметить, что большинство исследований по выявлению генетической предрасположенности к ПОУГ проведены за рубежом. Единичные работы, выполненные в России, фрагментарны и посвящены оценке вовлеченности лишь некоторых генов в формирование ПОУГ. Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, генетические полиморфизмы, гены-кандидаты, апоптоз, фактор некроза опухоли, популяция.

Для цитирования: Старикова Д.И., Чурносов М.И. Генетические исследования при первичной открытоугольной глаукоме //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017. № 1. С. 49-52.

ABSTRACT

Genetic studies in primary open-angle glaucoma (a review) Starikova D.I., Churnosov M.I.

Belgorod State National Research Institute

The paper reviews genetic studies in primary open-angle glaucoma (POAG). Most cases of POAG are genetically determined. Currently, 25 genes triggering or related to glaucoma are recognized. At least 10% of glaucoma cases are associated with three genes, i.e., myocilin (MYOC), optineurin (OPTN), and WD repeat domain 36 (WDR36). Most studies worldwide examine these genes. The involvement of xenobiotics detoxification system genes (CYP1B1, glutathione S-reductase) and apoptotic genes into glaucoma development is investigated. Tumor necrosis factor (TNF) family members and their receptors characterized by broad-spectrum biological activity are one of the key components of dysregulated apoptosis. A number of studies on associations between TNF and TNF receptor gene polymorphism and glaucoma in different populations were performed. Additionally, growth factors play an important pathogenic role in glaucoma. Several papers uncover the associations between Toll-like receptor genes and POAG and evaluate other candidate genes (e.g., ribo-somal genes) involved into the susceptibility to glaucoma. However, most studies on genetic susceptibility were performed by foreign authors. Single Russian studies are fragmentary and assess the involvement of certain genes into POAG development.

Key words: primary open-angle glaucoma, genetic polymorphisms, candidate genes, apoptosis, tumor necrosis factor, population.

For citation: Starikova D.I., Churnosov M.I. Genetic studies in primary open-angle glaucoma (a review) //RMJ. Clinical ophthalmology. 2017. № 1. P. 49-52.

Особенностью течения ПОУГ является практически бессимптомное начало заболевания. В связи с этим важное значение имеют новые методы диагностики, в т. ч. молекулярно-генетические и параклинические методы обследования.

Данное положение определяет вопрос о необходимости поиска и исследования новейших действенных методов ранней диагностики глаукомы и введения их в практику [1].

Данные многочисленных исследований говорят о том, что значительная доля заболевания ПОУГ генетически обусловлена (от 21 до 50%), а риск развития данного заболевания у потомков больных глаукомой в 10 раз больше, нежели среднепопуляционный [2, 3]. В последние годы ведется активное изучение ПОУГ-генов и генов, вовлеченных в развитие глаукомы. К настоящему времени найдено около 25 генов, вызывающих заболевание или связанных с ним (табл. 1) [4, 5].

С 3 генами, такими как myocilin (MYOC), optineurin (OPTN) и WD repeat domain 36 (WDR36), связано не менее 10% всех случаев ПОУГ [5-13].

Глаукома, связанная с мутациями в генах OPTN (10р14-р15) и MYOC (Iq24.3-q25.2), принадлежит к группе моногенных болезней и наследуется по аутосомно-доминант-ному типу. Носители мутаций в этих генах рискуют заболеть ПОУГ в течение жизни с вероятностью от 60 до 100% [2]. Проведенные S. Monemi et al. исследования подтверждают, что сочетание мутаций в гетерозиготном состоянии в двух генах СYP1B1 и MYOC приводит к возникновению глаукомы с более злокачественным течением и ранним манифестированием [7].

При изменении последовательности аминокислот в результате мутации в гене MYOC миоцилин откладывается в зоне трабекулы и создает механическое препятствие для циркуляции внутриглазной жидкости. Мутантные формы миоцилина, в норме являющегося секреторным белком, не секретируются из клеток и уменьшают выделение нормальных форм миоцилина в том случае, когда обе формы коэкспрессируют в клетке. В мировой базе среди описанных мутаций миоцилина основную массу занимают мис-сенс- (83%) и нонсенс-мутации (6,4%). Около 6% составляют малые делеции, вставки и их комбинации. Основная масса полиморфизмов (а это несколько сотен) проанали-

зирована в базе myocilin.com/variants.php. Наиболее тяжелые клинические проявления отмечаются в случае обрыва цепи миоцилина (rs139804296, rs74315329, rs143413116, rs74315337), а также в случае изменения структуры считываемого белка [14]. Известными являются мутации Gly252Arg (замещение глицина с аргинином в кодоне 252), Q368 мутация, iNOS, микросателлиты (ССТТТ)14, Туг347Туг в экзоне 3 и Arg76Lys в экзоне 1 [15].

Белок оптиневрин (ген OPTN) является частью белкового комплекса, регулирующего транспорт и экзоцитоз, и играет определенную роль в механизме апоптоза, выступая в качестве компонента опосредованного TNF-a сигнального пути. Среди его полиморфизмов известны Thr34Thr, Glul63Glu и 553-5С [16].

J.W. Cheng et al. провели метаанализ 32 опубликованных исследований связи между ПОУГ и R46X, R76K, Y347Y, T353I и Q368X полиморфизмов гена myocilin. Два полиморфизма Q368X и T353I были связаны с высоким риском глаукомы, при этом мутация Q368X характерна для европейской популяции, а мутация T353I - для азиатской [17].

В работе V. Mendoza-Renoso et al. проанализированы мутации гена миоцилина у 205 больных ПОУГ и 209 здоровых пациентов в Перу. Выявлены одиночные миссенс-мутации Gly326Ser и Trp286Arg у больных ПОУГ. Полиморфизмы Thr325Thr и Tyr347Tyr и Met476Arg выявлены и в группе контроля [18].

В.В. Рахманов у больных ПОУГ в Санкт-Петербурге идентифицировал мутацию Q368X в гене миоцилина, частота встречаемости которой составила 1,8%, что сравнимо с частотой ее встречаемости у больных ПОУГ в других популяциях за рубежом. Также было выявлено, что мутация Е50К в 4-м экзоне гена ОPTN, обнаруженная в США и Англии, не характерна для больных ПОУГ в Санкт-Петербурге, а аллель А полиморфизма М98К (с. 603 Т>А) гена оптиневрин может рассматриваться в качестве генетического фактора риска заболевания. Для других исследуемых полиморфизмов в генах миоцилина (Т285Т, Т325Т, Y347Y, K398R) и оптиневрина (L41L) ассоциации с глаукомой выявлено не было. Также проведено исследование мутации E50K (c. 458G>A) в гене OPTN, которая была обнаружена Т. Rezaie et al. в 2002 г. у 13,5% больных глаукомой, из которых 81,6% страдали глаукомой нормального давления. Автор не обнаружил этой мутации в российской популяции. Вариант L41L в гене OPTN был найден у 5 (2,9%) пробандов с ПОУГ [19, 20].

Проблеме исследования мутаций и полиморфизмов в генах миоцилина и цитохрома Р4501В1 у больных глаукомой в популяции Санкт-Петербурга посвящена работа А.Е. Мотущук [21]. Установлено, что полиморфизм L432V гена CYP1B1 у больных ПОУГ является нейтральным вариантом последовательности, не связанным с развитием заболевания.

В исследовании F. Lopez-Martinez et al. не выявлено ассоциаций с ПОУГ генетических вариантов MYOC (-1000C> G, -387C> T, -306G> А, -224T> С, -126T> С и -83G> А) в испанской популяции. Авторы также обнаружили у 3 (2,7%) пациентов с ПОУГ патогенные мутации в гене мио-цилина. Две из этих мутаций (Gln368Stop и Ala445Val) были описаны ранее, в то время как третья (Tyr479His) была обнаружена впервые [22].

R. Rose et al. у 100 пациентов с ПОУГ из региона Кань-якумари (Индия) выявили следующие мутации: Ser331Thr, Pro370Leu,Tyr347Tyr, Thr325Thr, Ser331Thre в гене MY-

Таблица 1. Гены, ассоциированные с развитием ПОУГ

Символ гена Название гена Расположение гена

AGTR2 Angiotensin II receptor, type 2 Xq22-q23

ANP Atrial natriuretic peptide 1p36.2

APOE Apolipoprotein E 19q13.2

CDKN1A Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A 6p21.2

CDH-1 E-cadherin 16q22.1

CYP1B1 Cytochrome P450, subfamily I, po-lypeptide 1 2p22-p21

EDNRA Endothelin receptor, type A 4q31.2

GPDS1 Glaucoma-related pigment dispersion syndrome 7q35-q36

GSTM1 Glutathione S-transferase, mu-1 1p13.3

HSPA1A Heat-shock 70kD protein 1A 6p21.3

IGF2 Insulin-like growth factor II 11p15.5

IL1B Interleukin 1-beta 2q14

MFN1 Mitofusin 1 3q25-q26

MFN2 Mitofusin 2 1p36.2

MTHFR 5,10-methylenetetrahydrofolate re-ductase 1p36.3

NCK2 NCK adaptor protein 2 2q12

NOS3 Nitric oxide synthase 3 7q36

NTF4 Neurotrophin 4 19q13.3

OCLM Oculomedin 1q31.1

OLFM2 noelin 2 19p13.2

OPA1 Optic atrophy 1 3q28-q29

PARL presenilin associated, rhomboid-like 3q27

PON1 Paraoxonase 1 7q21.3

TAP1 Transporter, ATP-binding cassette, major histocompatibility complex, 1 6p21.3

TLR4 Toll-like receptor 4 9q32-q33

TNF Tumor necrosis factor 6p21.3

TP53 Tumor protein p53 17p13.1

OC. Частота этих мутаций - 2%, что хорошо согласуется с другими сообщениями из Индии и иных стран [23].

S. Mookherjee et al. изучали связь полиморфных маркеров гена WDR36 с развитием ПОУГ у пациентов из Восточной Индии. Были отобраны 10 одиночных нуклеотидных полиморфизмов (rs 1971050, rs1993465, rs13153937, rs10038177, rs11241095, rs10043631, rs10038058, rs10491424, rs17553936 и rs13186912), охватывающих практически весь ген WDR36. Исследовали 323 пациента с ПОУГ и 303 индивидуума из группы контроля. Установлена связь между данными полиморфизмами и ПОУГ с высоким ВГД [24].

L.Y. Jia et al. исследовали полиморфизмы генов myocilin (MYOC), optineurin (OPTN), WDR36 и аполипопротеина Е (ApoE) у 176 пациентов с ПОУГ и 200 человек из группы контроля из северной китайской популяции. Выявлены полиморфные локусы, ассоциированные с ПОУГ: MYOC IVS2 + 35A> G, OPTN Met98Lys, OPTN IVS5 + 38 т> G, OPTN IVS8-53T> С, WDR36IVS5 + 30С> Т и АРОЕ-491A> T [25].

Y. Ikeda et al. проанализировали одиночные нуклеотид-ные полиморфизмы, которые позиционируются в качестве ПОУГ-ассоциированных у японского населения. Всего было исследовано 521 больной ПОУГ и 519 здоровых людей. В общей сложности было исследовано 154 полиморфизма из разных генов. Связанными с ПОУГ оказались следующие полиморфизмы: - rs11258194 в гене OPTN, 4 полиморфизма в гене WDR36 (rs1993465, rs13153937, rs6859041 и rs2034896), полиморфизм гена рецептора р2, ADRB2 (rs1042720) и 1 гена MTHFR (rs11559040) [11, 26].

А. Kumar et al. исследовали генетические полиморфизмы у пациентов с ПОУГ в популяции Индии. Частота генетических вариантов Pro193Leu, Glu229Lys, Arg368His и Met292Lys гена CYP1B1, Gln48His гена MYOC, Met98Lys гена OPTN в группе больных не отличалась от таковой в группе контроля [11].

Изучению вовлеченности генов системы детоксикации ксенобиотиков (CYP1B1, глутатион^-трансфераза) в формирование ПОУГ посвящен ряд статей [2, 11, 27-30].

М. Unal et al. исследовали генетические полиморфизмы глутатион S-трансферазы (GSTM1, GSTT1) у турецкого населения и выявили, что риск развития глаукомы значительно увеличивался у пациентов с комбинацией этих полиморфизмов [27].

W. Huang et al. провели метаанализ генетических полиморфизмов глутатион S-трансферазы при ПОУГ и получили следующие результаты. Авторы рассмотрели 11 исследований по GSTM1 (нулевой генотип) (1339 пациентов и 1412 лиц из группы контроля) и 7 исследований по GSTT1 (двойной генотип) (958 случаев, 1003 лица из группы контроля) и показали, что нулевой генотип GSTM1 повышает риск развития ПОУГ у азиатов, а генотип GSTM1 / GSTT1 связан с повышенным риском развития ПОУГ в европейской популяции [29].

Ряд исследований посвящен анализу ассоциаций генов системы апоптоза с развитием ПОУГ [5, 31, 32].

C.L. Daugherty et al. изучили роль полиморфизмов гена, кодирующего белок p53: rs1042522 (Arg72Pro), rs17878362 (16 п.н. Ins/Del) и rs1800371 (Pro47Ser), в подверженности к ПОУГ у пациентов в США. Проводилось исследование 191 пациента с ПОУГ и 167 пациентов группы контроля. Результаты исследования свидетельствуют о том, что генетический вариант rs1042522 связан с повышенным риском развития ПОУГ [31].

А.И. Белоусова обнаружила, что проапоптотические ал-лельные варианты генов р53(С72С), р21(С31А) и фактора некроза опухоли ТЫБа(О308А) оказывают значимое влияние на формирование ПОУГ, скорость прогрессирования и тяжесть течения заболевания в русской и бурятской этнических группах. Выявлено, что генетические полиморфизмы р53(С72О), р21(С31А) и ТЫБа(О308А) увеличивают риск развития ПОУГ среди лиц русской национальности в большей степени, чем у индивидуумов бурятской национальности [3].

У. Guo et а1. провели метаанализ нескольких баз данных для оценки ассоциаций между 2 полиморфизмами ТР53 (в 4 экзоне в 3 интроне) и ПОУГ. По первому полиморфизму было рассмотрено 1930 пациентов и 1463 лица группы контроля из 9 независимых исследований, по второму полиморфизму - 858 пациентов с ПОУГ и 683 лица группы контроля в 4 исследованиях. Анализ показал значимую связь полиморфизма Р53А^72Рго с риском развития ПОУГ. В анализе подгрупп по этническому признаку (европейская и азиатская популяция) была обнаружена связь между этим полиморфизмом и риском ПОУГ в азиатской популяции (ОЯ-1,36). В европейской популяции значимых ассоциаций выявлено не было. Сделан вывод о том, что полиморфизм Р53А^72Рго гена ТР53 может влиять на индивидуальную восприимчивость к ПОУГ [32].

Одно из центральных звеньев в нарушении процессов апоптоза - факторы некроза опухолей и их рецепторы, имеющие широкий спектр биологического действия. В последнее время проведен ряд исследований по изучению ассоциаций полиморфизмов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов с развитием ПОУГ в различных популяциях. Наибольший интерес исследователей вызывает полиморфизм 308G/A, расположенный в промоторной части гена ТМБа [33, 34]. Исследованию вовлеченности в развитие ПОУГ генов фактора некроза опухолей посвящена работа Е.В. Тикуновой [35]. Автором выявлено, что фактором риска развития ПОУГ является аллель -308G Т^а (ОЯ=1,78), а протективным фактором по данной патологии - генетический маркер -308АА ТМБа (ОЯ=0,01) и комбинации генетических вариантов: +1663АА с + 250G Ltа (ОЯ=0,34); -308АА Т^а с +250G Ltа (ОЯ=0,09) и -308АА Т№а с +36А Т№Я1 (ОЯ=0,09). Генотипы -308GG Т№а, +250АА Ltа, +36GG Т№Я1 и +36АС связаны с ранней манифестацией ПОУГ.

Важное патогенетическое значение при формировании ПОУГ имеют факторы роста. М.Ю. Кириленко (2014) выявлено, что генетические варианты сосудисто-эндотели-ального (УБОБ-А с.- 958С>Т, гэ 833061), инсулиноподоб-ного (1ОБ-1 с.-1410Т>С, гэ 35767), трансформирующего (ТОБ0-1 с.-1347Т>С, гэ 1800469), рецептора инсулинопо-добного (ЮБЯ-1 g.99181663C>T, гэ 4965425) факторов роста и их комбинации ассоциированы с развитием и клиническим течением ПОУГ, а именно генетический вариант Т1ОБЯ-1 (ОЯ = 1,55) и комбинации аллелей С УБОБ-А с ТЮБЯ-1 (ОЯ=3,17), С УБОБ-А, Т 1ОБ-1, Т ТОБ/3-1 (ОЯ=2,72), ТУБОБ-А, Т1ОБ-1, С ТОБр-1 (ОЯ=2,13) являются факторами риска для ПОУГ [36].

Ряд публикаций посвящен исследованию ассоциаций между генами То11-подобных рецепторов и развитием ПОУГ [4, 37, 38].

Е. БЫЬиуа et а1. выявили связь ряда полиморфизмов в гене с риском развития НТГ в популяции Японии. То11-подобный рецептор 4 принимает участие в за-

пуске иммунного ответа и представляет собой трансмембранный рецептор, который опосредует иммунные реакции на экзогенные и эндогенные лиганды и взаимодействует с белками теплового шока, которые вовлечены в патогенез нормотензивной глаукомы (НТГ). Было исследовано 250 пациентов с НТГ и 318 индивидуумов контрольной группы. Оценивали 8 одиночных нуклеотидных полиморфизмов в гене TLR4. Установлено, что минорные аллели 3 полиморфизмов (rs10759930, rs1927914 и rs7037117) значительно увеличивают риск НТГ. Было выявлено, что наличие 6 полиморфизмов -rs10759930, rs 1927914, rs192791 1, rs12377632, rs2149356 и rs7037117, rs7037117, расположенных в 3'-нетранслируемой области TLR4, увеличивает риск возникновения НТГ. Сделан вывод о том, что лиганды и/или цитокины, участвующие в сигнальной сети TLR4, могут быть факторами риска НТГ [4].

Y. Takano et al. в ходе многоцентрового исследования изучали связь полиморфизмов Toll-подобного рецептора (Toll-like receptor 4 (TLR4) gene) с ПОУГ, НТГ и псевдо-эксфолиативной глаукомой у 760 пациентов в Японии. Ал-лельный вариант rs2149356 гена TLR4 чаще всего встречался при ПОУГ (р=0,015). Полиморфные варианты других локусов: rs10759930, rs1927914, rs1927911 и rs2149356 не были ассоциированы с ПОУГ (р=0,14) [37].

В работе W. Suh et al. не было выявлено статистически значимых различий в частотах гаплотипа гена TLR4 (рассматривались полиморфизмы rs10759930, rs1927914, rs1927911, rs 12377632, rs2149356, rs11536889, rs7037117 и rs7045953) у 147 пациентов с НТГ и 380 здоровых индивидуумов в Южной Корее [38].

Значительное количество работ посвящено анализу вовлеченности в подверженность ПОУГ других генов-кандидатов (не представленных в таблице).

Ряд работ посвящен исследованию ассоциаций с ПОУГ рибосомальных генов. Ю.А. Кириленко и др. выявили, что патогенетически значимые показатели больных ПОУГ характеризуются различной по степени выраженности и направленности статистически значимой сопряженностью с функциональной активностью рибосомных генов [39].

Е.В. Кохтенко не выявила различий в частотах аллелей и генотипов генов, регулирующих транскрипцию рибосо-мальных генов (ТР53 (R72P), DNMT3B (C149T), POLR1B (S295L), TAF1B (A6S) у пациентов с ПОУГ и здоровых жителей Курской области. Анализ частот аллелей и полиморфизмов генов, регулирующих транскрипцию РГ, в группах больных глаукомой и здоровых людей не выявил ассоциации этих генов с предрасположенностью к ПОУГ [40].

Генетические исследования при эксфолиативной глаукоме, проведенные в Исландии и Швеции, выявили у 99% обследованных лиц 2 мутации в хромосоме 15 в гене lysyl ocedase-like LOXL1. Следует отметить, что эти мутации отсутствуют при других формах ПОУГ. Продукт гена LOXL1 является катализатором реакции, которая приводит к образованию зрелых волокон эластина [14].

N. Fuse et al. провели исследование лизил-оксидаза-по-добного гена 1 (lysyl oxidase-like 1 (LOXL1) gene) в японской популяции у пациентов с эксфолиативной глаукомой и псевдоэксфолиативным синдромом. Изучались 3 одиночных нуклеотидных полиморфизма rs 1048661, rs3825942, p.Arg141Leu; Gly153Asp и rs2165241. Два полиморфизма в экзоне 1 LOXL1, rs1048661 и rs3825942 были тесно связаны с ПЭС, включая и эксфолиативную глаукому [41].

К. Murakami et al. установили, что полиморфные варианты гена GLC1F могут быть связаны с развитием НТГ. Проводилось исследование 242 пациентов из Японии, в т. ч. 141 больного НТГ и 101 здорового индивидуума. Лица, несущие аллель 163 D7S1277i, имели статистически значимое увеличение риска развития НТГ в 2,47 раза (OR = 2,47) [42].

W. Liu et al. изучали связь 2 генов-кандидатов с формированием ПОУГ - аквапорина 1 (AQP1) и переносчика растворенных веществ SLC4A10. Среди 382 пациентов с ПОУГ и 363 индивидуумов контрольной группы ни один из 11 одиночных нуклеотидных полиморфизмов не показал статистически значимой связи с ПОУГ [43].

Таким образом, изучению генетических основ ПОУГ посвящено значительное количество работ. Однако следует отметить, что большинство исследований по выявлению генов предрасположенности к ПОУГ проведены за рубежом [9, 41, 44]. Единичные работы, выполненные в России, фрагментарны и посвящены оценке вовлеченности лишь некоторых генов в формирование ПОУГ: миоцилина (MYOC), оптиневрина (OPTN), цитохрома Р450 (CYP1B1), факторов некроза опухолей и их рецепторов (TNFa, TNFfi, TNFR1, TNFR2), факторов роста (VEGF-А, IGF-1 и др.), ри-босомальных белков [3, 14, 19-21, 36, 39, 45-47], что крайне недостаточно и диктует необходимость проведения дальнейших генетических исследований ПОУГ в различных популяциях в России.

Литература

1. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Мединформационное агентство, 2008. 360 с. [Neste-rov A.P. Glaukoma. M.: Medical information Agency, 2008. 360 р. (in Russian)].

2. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л., Зинченко Р.А. и др. Клинико-генетические характеристики и алгоритм дифференциальной диагностики моногенных форм первичных изолированных глауком // Медицинская генетика. 2009. № 11. С. 3-15 [Hlebnikova O.V., Dadali E.L., Zinchenko R.A. et al. Clinical and genetic characteristics and algorithm of differential diagnostics of monogenic forms of primary isolated glaucomas // Medical genetics. 2009. Vol. 11. P. 3-15 (in Russian)].

3. Белоусова А.И., Витковский Ю.А Генетические механизмы апоптоза в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. № 4. С. 113-115 [Belousova A.I., Vitkovskij Ju.A. Genetic mechanisms of apopto-sis in the pathogenesis of primary open angle glaucoma // Far East Medical Journal. 2008. T. 4. P. 113-115. (in Russian)].

4. Shibuya E. et al. Association of Toll-like receptor 4 gene polymorphisms with normal tension glaucoma // Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. 2008. Vol. 10. P. 4453-4457.

5. Fuse N. Genetic bases for glaucoma // Tohoku J Exp Med. 2010. Vol. 221(1). P. 1-10.

6. Stone E., Fingert J., А^ай W. Vаriаtions in the myocilin gene in pаtients with open-аngle glаucomа // АгЛ. Oph^tel. 2002. Vol. 120. P. 1189-1197.

7. Monemi S., Spаeth G., DаSilva А. Identification of а novel аdult-onset prtory open-аngle glaucoma (POАG) gene on 5q22.1 // Hum. Mol. Genet. 2005. Vol. 14. P. 725-733.

8. Shaarawy T., Sherwood M. B., Crowston J. G. Medical diagnosis & therapy // Elsevier Health Sciences. Philadelphia. 2009. Vol. 1. 696 р.

9. Fingert J. Prtory open^ngle glаucomа genes // Eye. 2011. Vol. 25(5). P. 587-595.

10. Forsman E., Lemmel S., Puska P., Jarvel I. Current status of genome research on open-angle glaucoma in Finland // Duodecim. 2011. Vol. 127 (14). P. 1426-1431.

11. Kumar A., Basavaraj M.G., Gupta S.K. et al. Role of CYP1B1, MYOC, OPTN, and OPTC genes in adult-onset primary open-angle glaucoma: predominance of CYP1B1 mutations in Indian patients // Molecular Vision. 2007. Vol. 13. P. 667-676.

12. Fan B.J., Wang D.Y., Lam D.S., Pang C.P. Gene mapping for primary open angle glaucoma // Clinical biochemistry. 2006. Vol. 39(3). P. 249-258.

13. Rezаie Т., Child А., Hitchings R. et аГ Аdult-onset prtory open^ngle glаucomа cаu-sed by mutаtions in optineurin // Science. 2002. Vol. 295. P. 1077-1079.

14. Иванова М.В., Эскина Э.Н. Генетическая диагностика глаукомы в России // Российский офтальмологический журнал. 2014. Т. 7. № 1. С. 79-84 [Ivanova M.V., Eskina E.N. Genetic diagnostics of glaucoma in Russia // The Russian ophthalmologic magazine. 2014. Vol. 7(1). P. 79-84 (in Russian)].

15. Салдан И.Р., Саффар М.Ж. Современные представления о морфологических изменениях при эксфолиативном синдроме и эксфолиативной глаукоме // Офтальмологический журнал. 2008. № 4. С. 69-74 [Saldan I. R., Saffar M.Zh. Current conception of morphological changes in exfoliative syndrome and exfoliative glaucoma // Eye magazine. 2008. Vol. 4. Р. 69-74 (in Russian)].

16. Chalasani M. L., Radha V., Gupta V. et аГ A glaucoma-associated mutant of optineurin selectively induces death of retinal ganglion cells which is inhibited by antioxidants // Invest. Ophthal. Vis. Sci. 2007. Vol. 48. P. 1607-1614.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru