Современное состояние вопроса и перспективы развития неспецифической профилактики холеры

апрель №4

15

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ХОЛЕРЫ

И.А. Иванова, Н.Р. Телесманич, В.Д. Кругликов, Ю.М. Ломов

THE STATE-OF-THE-ART AND PERSPECTIVE OF DEVELOPMENT OF NON-SPECIFIC PREVENTIVE CARE AGAINST CHOLERA

I.A. Ivanova, N.R.. Telesmanich, W.D. Kruglikov, Yu.M. Lomov ФГУЗ Ростовский-на-Дону научно-исследовательский противочумный институт

В последнее время в связи с распространением опасных и особо опасных инфекций большое внимание уделяется разработке комплексных подходов к их профилактике и лечению. В статье проанализированы данные о применении иммуномодулятора имунофана, пробиотиков и электролитных растворов для профилактики холеры и оценена целесообразность их сочетанного применения со специфической и экстренной профилактикой этого заболевания.

Ключевые слова: пробиотики, иммуномодулятор имунофан, электролитные растворы, неспецифическая профилактика.

In latter days due to spreading of specific dangerous infections a great attention is paid to the development of complex approaches to their prophylaxis and treatment. In this paper we analyze data related to usage of immunophan immunomodulator, probiotics and electrolytic solution for cholera prophylaxis and evaluate the practicability of their usage in complex with specific and emergency care of this disease.

Keywords: probiotics, imunophan immunomodulator, electrolytic solution, non-specific preventive care, prophylaxis.

В 50—60 гг. прошлого века существовало мнение о возможном исчезновении в конце столетия с нашей планеты инфекционных заболеваний, причем это мнение высказывалось далеко не дилетантами, а высококвалифицированными специалистами. Эти прогнозы оказались ошибочными. Наступают «старые» инфекции типа дифтерии, холеры, туберкулеза и др. Появляются новые инфекции и, соответственно, новые возбудители. Среди причин сложившегося положения можно указать как изменчивость микроорганизмов, так и жизнедеятельность человека — урбанизация, интенсификация миграции населения, появления широкого спектра средств этиотроп-ной терапии. В связи с проблемой приобретения возбудителями антибиотикоустойчивости назрела необходимость усовершенствования стратегии профилактики и лечения различных заболеваний, в т. ч. и особо опасных инфекций.

До настоящего времени целесообразность специальной экстренной профилактики холеры у контактных и потенциально инфицированных лиц вызывает дискуссию. Несмотря на то, что большинство ученых и клиницистов в нашей стране считают проведение цикла профилактического этиотропного лечения для этой группы обязательным, вопрос о широкомасштабных профилактических мероприятиях при угрозе распространения холеры в очаге инфекции остается открытым. Одним из решений данного вопроса может быть применение наряду с экстренной и вакцинопро-филактикой холеры средств неспецифической профилактики этого заболевания.

Другой проблемой настоящего времени является увеличение контингента лиц с пониженной резистентностью к вирусным и бактериальным инфекциям. Исследования последних лет показали, что для профилактики и лечения многих инфекционных заболеваний требуется коррекция нарушений функций иммунной системы. Задача состоит в поиске и отборе природных веществ и синтезе их аналогов или искусственных соедине-

ний (иммуномодуляторов), обладающих иммуностимулирующим действием, направленным на определенные звенья иммунной системы в соответствии с патогенетическими механизмами определенных инфекционных заболеваний. Препараты, использование которых возможно для неспецифической иммунопрофилактики холеры, должны стимулировать как местный, так и системный иммунитет. Одним из таких иммуномодуляторов, на наш взгляд, может быть имунофан, широко применяющийся при вирус -ных и бактериальных инфекциях. Этот препарат обеспечивает восстановление пролиферативной активности лимфоцитов, участвующих в формировании клеточных защитных механизмов против холерных вибрионов. Кроме того, имунофан стимулирует синтез антителопродуцирующих клеток и обладает способностью оказывать регулирующее влияние на продукцию медиаторов иммунитета, иммуноглобулинов, в т. ч. IgА, основного фактора защиты слизистого иммунитета.

Проблемам безопасности вакцин и предотвращению формирования поствакцинальных имму-нодефицитов в настоящее время уделяется большое внимание. Одной из причин возникновения при вакцинации вторичных поствакцинальных транзиторных иммунодефицитов является нарушение процесса программированной клеточной гибели иммунокомпетентных клеток, регулируемой цитокинами [3]. Кратковременный иммунный ответ с невыраженной иммунологической памятью, по-видимому, является причиной недостаточной эффективности специфической профилактики холеры существующими вакцинами. По мнению иностранных авторов, наличие клеток памяти у привитых против холеры является более точным показателем степени защиты, чем сывороточные антитела [5].

Было установлено, что процесс формирования противохолерного иммунитета осложняется развитием поствакцинального транзиторного апоптотического вторичного иммунодефицита.

16

ЗНиСО апрель №4

Результаты исследований свидетельствуют об участии апоптоза в гибели, а следовательно в уменьшении численности иммунокомпетентных клеток, в частности CD4+ Т клеток [4]. Это связано с различной чувствительностью субпопуляций Т-лимфоцитов к индукции апоптоза: CD4+ клетки вовлекаются в активационный апоптоз в большей степени, чем CD8+ лимфоциты (20,4 и 6,3 % соответственно), что, вероятнее всего, обусловлено более высокой экспрессией на них Fas-лиганда и TNFRI [2]. Преобладание активационного апоптоза CD4+ по сравнению с CD8+, особенно в период инициации иммунного ответа на антигены холерного вибриона, может приводить к неадекватности и недостаточной эффективности его формирования. Коррекция таких нарушений возможна с помощью иммуномодулятора имуно-фана, который оказывает блокирующее действие на апоптоз и индуцирует конститутивные факторы защиты от него, повышая генетическую стабильность иммунокомпетентных клеток, что находит свое подтверждение в процессе выполнения государственной тематики в Ростовском противочумном институте (РостНИПЧИ). Оформлен патент на изобретение «Способ оценки эффективности иммуномодулятора имунофана при особо опасных инфекциях».

Другим направлением в совершенствовании неспецифической профилактики холеры является поиск препаратов, обладающих антиадгезивной активностью в отношении холерных вибрионов и препятствующих их размножению. В РостНИПЧИ разработан оральный водно-электролитный препарат глюкосолан, успешно применяемый для лечения холеры. В то же время, профилактическое использование этого препарата предотвращает развитие заболевания холерой у экспериментальных животных. Механизм защитного действия глюкосолана заключается в поддержании гидро-электролитного гомеостаза, а также в препятствии адгезии возбудителей к слизистой тонкого кишечника в силу аттрактантных свойств препарата [1].

В начале ХХ в. Мечников И.И. обратил внимание общественности на то, что сохранение нормальной микрофлоры кишечника необходимо для предотвращения заражения инфекциями, в т. ч. и холерой. В настоящее время доказано, что постоянное присутствие в кишечнике адге-зированных на его стенке резидентных микроорганизмов препятствует размножению патогенов, создает неблагоприятную для их развития среду за счет образования антимикробных соединений, энергозависимых жирных и химически модифицированных желчных кислот, а также стимулирует восстановление иммунных клеток подслизистого слоя. Эти свойства легли в основу комплексного подхода, связанного с созданием и внедрением в практику здравоохранения эффективных биотерапевтических препаратов (про-биотиков) на основе бактерий (нормофлоры) — антагонистов патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Кроме того, использование полиантибиотикорезистентных штаммов проби-отиков позволяет сочетать их с антибактериаль-

ными препаратами, к которым устойчив лечебный препарат (что обеспечивает ему селективные преимущества) и чувствительна патогенная и условно-патогенная микрофлора. Наиболее важными аспектами взаимодействия пробиотических штаммов с микрофлорой кишечника и организмом являются образование антибактериальных веществ, конкуренция за питательные вещества и место адгезии, изменение микробного метаболизма (увеличение или уменьшение ферментативной активности), стимуляция иммунной системы, что указывает на перспективность использования пробиотиков для неспецифической профилактики холеры.

В пользу усиленного внимания зарубежных исследователей к своевременной и значимой проблеме воздействия пробиотиков на холерные вибрионы свидетельствуют: определение антагонизма лактобактерий по отношению к Vibrio сИо1егае non 01/ non O139, установление факта подавления возбудителя холеры субстанциями, вырабатываемыми лактобактериями, входящими в состав фекальной микробиоты, а также выявление модуляции иммунного ответа на холерный токсин у мышей. Бесклеточный супернатант штамма Lactobacillus amylovorus S6, выделенный из желудочно-кишечного тракта свиней, обладал выраженным антагонистическим действием и оказывал такой же эффект на патогенные бактерии, как антибиотики неомицин, хлортетрациклин и окситетрациклин, в т. ч. и на V. cholerae. У добровольцев, получавших пробиотики Bifidobacterium lactis Bl-04 и L. acidophilus La-14 в течение 28 дней на фоне противохолерной вакцинации было зарегистрировано повышение уровня IgG в сравнении с контрольными группами. Сделан вывод, что определенные штаммы пробиотиков могут действовать как адъюванты, повышая гуморальный иммунный ответ после вакцинации.

Доказано, что перспектива использования того или иного пробиотика и при холерной инфекции обусловлена комплексом его биотехнологических свойств, которые определяются не только видом бактерий, но зависят от конкретного штамма. В РостНИПЧИ на основе штамма L. acidophilus ВКМ В-2020Д, полученного из производственного симбиоза ацидофильных бактерий, разработан новый препарат, обладающий наибольшей антагонистической активностью в отношении холерных вибрионов О1 и не О1/не О139 серогрупп по сравнению с различными по происхождению штаммами лактобацилл. Кислотообразование является ведущим, но не единственным фактором воздействия этого штамма на вибрионы. Важной особенностью авторского штамма является устойчивость к полимиксину В, аминогликозидам, рифампицину, фуразолидону, налидиксовой кислоте и фторхинолонам. Показано, что полученный препарат лактобацилл не только подавляет размножение болезнетворных бактерий, но и способствует восстановлению полезной микрофлоры. Свойства авторского биотерапевтического препарата обусловливают реальные предпосылки для использования его как в качестве профилактического средства при холере, так и для сочетан-

апрель №4

17

ного применения на фоне этиотропной терапии этой инфекции.

Учитывая все вышесказанное, комплекс мер по неспецифической профилактике холеры может быть расширен и включать в себя поиск новых индукторов и иммуномодуляторов, способных потенцировать адекватные иммунные реакции как на патогенные вибрионы, так и на возбудителей новых и возвращающихся инфекций и тропических болезней; совершенствование вакцинопрофилактики холеры с помощью имму-номодуляторов, способных повысить эффективность холерных вакцин; усовершенствование схем лечения больных холерой с использованием сочетанного применения антибактериальных препаратов, иммуномодуляторов и пробиотиков; алгоритм использования для профилактики холеры эффективных иммуномодуляторов, пробиоти-ков, электролитных растворов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авроров В.П., Шершенко Т.Е., Рыжков В.Ю. и др. Новый подход к профилактике холеры и других острых диарей //Холера и патоген. для чел-ка вибрионы. Ростов-на-Дону. 1999. Вып. 12. С. 87—88.

2. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов субклассов CD4+ и CD8+ //Иммунология. 2002. № 4. С. 200—205.

3. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Новые иммунопа-тогенетические взгляды: апоптотические иммуно-дефициты //Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1. № 1. С. 24—30.

4. Козловский В.Н., Васильева Г.И., Мишанькин Б.Н. и др. Апоптоз Т-лимфоцитов, индуцированный холерным токсином //Мед. иммунология. 2002. Т. 4. № 2. С. 240—241.

5. Jayasekera C.R., Harris J.B., Bhuiyan S., Chowdhury F., Khan A.I., Faruque A.S., Laroque R.C., Ryan E.T., Ahmed R., Qadri F., Calderwood S.B. Cholera toxin-specific memory B cell responses are induced in patients with dehydrating diarrhea caused by Vibrio cholerae 01 //J. Infect. Dis. 2008. Vol. 198. № 7. P. 1055—1061.

Контактная информация:

Иванова Инна Александровна, тел.: 8 (863) 234-23-11

Contact information: Ivanova Inna, phone: 8 (863) 234-23-11