СОЛИ КОНЪЮГАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленная структурой формулы (I)
где
А обозначает аминокислоту, содержащую на своей боковой цепи по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоксильной группы, аминогруппы, сульфгидрильной группы и гидроксильной группы;
D обозначает остаток лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из цитотоксического агента, цитостатического агента и химиотерапевтического агента, где D присоединен к А через функциональную группу боковой цепи А; и
Y представляет собой фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую кислоту или остаток кислоты, при этом кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, борной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, аскорбиновой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, муравьиной кислоты, малоновой кислоты, никотиновой кислоты и щавелевой кислоты.
2. Фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающаяся тем, что указанная аминокислота (А) представляет собой α-аминокислоту (D или L), β-аминокислоту, γ-аминокислоту, δ-аминокислоту или ε-аминокислоту.
3. Фармацевтически приемлемая соль по п. 2, отличающаяся тем, что указанная аминокислота (А) выбрана из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты (Asp), глутаминовой кислоты (Glu), аспарагина (Asn), глутамина (Gln), α-аминоадипиновой кислоты (Aad), α-аминопимелиновой, γ-карбокси-глутаминовой кислоты, γ-гидрокси-глутаминовой кислоты, аминоглицина, аминоизомасляной кислоты (Aib), аргинина (Arg), цитруллина (Cit), цистеина (Cys), цистина, диаминобутановой кислоты, диаминомасляной кислоты (Dab), диаминопропионовой кислоты (Dpr), дигидроксифенилаланина, диметиларгинина, пироглутаминовой кислоты (p-Glu), гистидина (His), 1-метилгистидина, 3-метилгистидина, гомосерина (Hse), гомоцитруллина, гидроксипролина (Hyp), лизина (Lys), метиллизина, диметиллизина, триметилизина, азидолизина, метионина (Met), метионинсульфоксида, метионинсульфона, орнитина (Orn), саркозина (Sar), селеноцистеина (Sec), серина (Ser), фосфорсерина, метилсерина, аминосерина (Ams), тиенилаланина (Thi), треонина (Thr), фосфотреонина, триптофана (Trp), тирозина (Tyr), метилтирозина, фосфортирозина, сульфотирозина, α-аминосубериновой кислоты, 3,5-дийодтирозина, пеницилламина (Pen), 4-этиламинфенилглицина, 4-аминофенилглицина, 4-сульфофенилаланина, 4-аминофенилаланина и 2-амино-4[4-(2-амино)-пиримидинил]бутановой кислоты, 3-аминопропионовой кислоты, 6-аминокапроновой кислоты (ε-Ahx), п-аминобензойной кислоты, изонипекотиновой кислоты, статина (STA), 2-аминомасляной (Abu) и 4-аминомасляной кислоты, а также их производных и аналогов.
4. Фармацевтически приемлемая соль по п. 2, отличающаяся тем, что указанная аминокислота (А) выбрана из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагина, глутамина и их производных и аналогов.
5. Фармацевтически приемлемая соль по п. 4, отличающаяся тем, что указанная аминокислота (А) представляет собой аспарагиновую кислоту.
6. Фармацевтически приемлемая соль по п. 4, отличающаяся тем, что указанная аминокислота (А) представляет собой глутаминовую кислоту.
7. Фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающаяся тем, что указанный цитотоксический, цитостатический или химиотерапевтический агент D представляет собой остаток лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из аналога пиримидина, аналога пурина, антифолата, гидроксимочевины, антимикротубулинового агента, алкилирующего агента, противоопухолевого антибиотика, агента, направленно взаимодействующего с топоизомеразой, антиметаболита, связывающего ДНК агента и антагониста ДНК.
8. Фармацевтически приемлемая соль по п. 7, отличающаяся тем, что указанный цитотоксический, цитостатический или химиотерапевтический агент D представляет собой остаток аналога пиримидина, выбранного из группы, состоящей из цитозин арабинозида (цитарабина), гемцитабина, фторурацила, 5-фтордезоксиридина, фторафура, капецитабина, кармофура, BOF-A2, 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина, децитабина, лефлуномида, трифлуридина, идоксуридина, зидовудина, телбивудина, триметоприма, фторцитозина, дезокситимидина и 5-амино-6-нитроурацила.
9. Фармацевтически приемлемая соль по п. 8, отличающаяся тем, что указанный цитотоксический, цитостатический или химиотерапевтический агент D представляет собой остаток цитарабина.
10. Фармацевтически приемлемая соль по п. 8, отличающаяся тем, что указанный цитотоксический, цитостатический или химиотерапевтический агент D представляет собой остаток гемцитабина.
11. Фармацевтически приемлемая соль по п. 7, отличающаяся тем, что указанный цитотоксический, цитостатический или химиотерапевтический агент D представляет собой остаток аналога пурина, выбранного из группы, состоящей из клофарабина, декарбазина, кладрибина, меркаптопурина, неларабина, пентостатина, тиогуанина, гефитиниба, азатиопурина, нитазоксанида, видарабина, новобиоцина, ганцикловира, рибавирина, пенцикловира, энтекавира, 8-азагуанина, иммуциллина-G, 2-фтор-2'-дезоксиаденозина, 9-бета-D-ксилофуранозил-аденина, 3-дезоксигуанина, 6-метил-формицина А, 2-фтораденозина, туберцидина, 1-деаза-аденозина, N-этил-5-карбоксамидоаденозина, 3'-оксоаденозина, 2-аминоаденозина, 6-О-циклометилгуанина, флударабина и 8-йод-гуанина.
12. Фармацевтически приемлемая соль по п. 7, отличающаяся тем, что указанный цитотоксический, цитостатический или химиотерапевтический агент D представляет собой остаток лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из 2,4-диоксо-5-фторпиримидина (5-FU), фтордезоксиуридина (5-FUDR), азацитидина (5-AZC), 6-меркаптопурина (6-МР), 6-тиогуанина (6-TG), хлородеоксиаденозина (2-CDA) и пентастатина (dCF).
13. Фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающаяся тем, что указанная аминокислота (А) выбрана из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты, и указанное соединение представлено структурой формулы (II) или (III)
где D и Y такие, как определено в п. 1.
14. Фармацевтически приемлемая соль по п. 13, отличающаяся тем, что А представляет собой аспарагиновую кислоту, a D представляет собой остаток цитарабина, и указанное соединение представлено структурой формулы (1):
15. Фармацевтически приемлемая соль по п. 14, представленная структурой формулы (1А):
16. Фармацевтически приемлемая соль по п. 14, представленная структурой формулы (1В):
17. Фармацевтически приемлемая соль по п. 13, отличающаяся тем, что А представляет собой аспарагиновую кислоту, a D представляет собой остаток гемцитабина, и указанная соль представлена структурой формулы (2):
18. Фармацевтически приемлемая соль по п. 13, отличающаяся тем, что А представляет собой глутаминовую кислоту, a D представляет собой остаток цитарабина, и указанная соль представлена структурой формулы (3):
19. Фармацевтически приемлемая соль по п. 13, отличающаяся тем, что А представляет собой глутаминовую кислоту, a D представляет собой остаток гемцитабина, и указанное соединение представлено структурой формулы (4):
20. Фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-19, отличающаяся тем, что Y представляет собой фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, борной кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, аскорбиновой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, муравьиной кислоты, малоновой кислоты, никотиновой кислоты и щавелевой кислоты.
21. Фармацевтически приемлемая соль по п. 20, отличающаяся тем, что Y представляет собой уксусную кислоту.
22. Фармацевтически приемлемая соль по п. 20, отличающаяся тем, что Y представляет собой соляную кислоту.
23. Фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-19, выбранная из группы, состоящей из ацетата, гидрохлорида, метансульфоната, фосфата, цитрата, лактата, сукцината, тартрата, бората, бензоата, толуолсульфоната, бензолсульфоната, аскорбата, сульфата, малеата, формиата, малоната, никотината и оксалата.
24. Фармацевтически приемлемая соль по п. 23, отличающаяся тем, что указанная соль представляет собой ацетатную соль.
25. Фармацевтически приемлемая соль по п. 23, отличающаяся тем, что указанная соль представляет собой гидрохлоридную соль.
26. Фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, содержащая примерно 5% или менее, предпочтительно примерно 1% или менее и более предпочтительно примерно 0,1% или менее трифторуксусной кислоты (ТФУ) в качестве примеси.
27. Фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, не содержащая трифторуксусной кислоты (ТФУ) в качестве примеси.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
29. Способ лечения рака, включая его метастазы, или предракового состояния или расстройства, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-27 или фармацевтической композиции по п. 28.
30. Фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-27 или фармацевтическая композиция по п. 28 для применения для лечения рака, включая его метастазы, или предракового состояния или расстройства.
31. Способ по п. 29 или фармацевтически приемлемая соль по п. 30, отличающиеся тем, что указанный рак характеризуется несолидной опухолью или солидной опухолью или их комбинацией.
32. Способ по п. 29 или фармацевтически приемлемая соль по п. 30, отличающиеся тем, что указанный рак характеризуется несолидной опухолью, выбранной из группы, состоящей из лейкозов, лимфом и множественной миеломы, предпочтительно указанный рак представляет собой лейкоз, выбранный из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), каждый из которых может быть рефрактерным/рецидивирующим или впервые диагностированным.
33. Способ по п. 29 или фармацевтически приемлемая соль по п. 30, отличающиеся тем, что указанный рак представляет собой опухоль системы крови.
34. Способ по п. 29 или фармацевтически приемлемая соль по п. 30, отличающиеся тем, что указанный рак характеризуется солидной опухолью, выбранной из группы, состоящей из опухолей центральной нервной системы (ЦНС), рака печени, колоректальной карциномы, рака молочной железы, рака желудка, рака поджелудочной железы, карциномы мочевого пузыря, карциномы шейки матки, опухоли головы и шеи, рака вульвы и дерматологических новообразований, включая меланому, плоскоклеточную карциному и базальноклеточные карциномы.
35. Способ по п. 29 или фармацевтически приемлемая соль по п. 30, отличающиеся тем, что указанное предраковое состояние или расстройство представляет собой миелодиспластические синдромы (МДС).
36. Способ или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 29-35, отличающиеся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
37. Способ лечения индивидуума, который является кандидатом на трансплантацию костного мозга, включающий стадию предварительного лечения указанного индивидуума до трансплантации при помощи фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-27 или фармацевтической композицией по п. 28.
38. Фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-27 или фармацевтическая композиция по п. 28 для применения для предварительного лечения перед трансплантацией костного мозга.
39. Способ получения фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию:
(а) взаимодействие соединения формулы (IV):
где А и D такие, как определено в п. 1;
n представляет собой целое число 1-6; и
каждый Р независимо в каждом случае представляет собой защитную группу; где каждый Р присоединен к любой функциональной группе, доступной для защиты, на аминокислоте (А), лекарственном остатке (D) или к аминокислоте (А) и к лекарственному остатку (D);
с реагентом, способным удалять защитную группу (защитные группы) Р; и
(b) добавление реагента, способного вводить группу Y, с получением соли, представленной формулой:
где Y такой, как определено в п. 1.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный реагент, способный удалять защитную группу (защитные группы) Р, такой же, как указанный реагент, способный вводить группу Y, так что защитную группу (защитные группы) Р удаляют и вводят группу Y на одной стадии.
41. Способ по п. 40, включающий взаимодействие соединения формулы (IV) с кислотой (Y) с удалением защитной группы (защитных групп) Р и введением группы Y на одной стадии.
42. Способ получения соединения формулы (II), включающий стадию:
3
n
(a) сочетание соединения формулы (i) с лекарственным средством формулы D или его защищенным производным формулы D-(P) в присутствии реагента для реакции сочетания с получением промежуточного соединения формулы (ii); и
1
2
3
(b) удаление защитных групп Р, Р и Р (если присутствуют) при помощи кислоты (Y) или агента для снятия защитных групп и затем кислоты (Y), с получением соли, представленной формулой (II)
1
2
3
где Р представляет собой карбоксизащитную группу, Р представляет собой аминозащитную группу, Р представляет собой защитную группу, расположенную на одной или более функциональных группах на лекарственном средстве D, и n равно 0, 1, 2 или 3.
43. Способ получения соединения формулы (III), включающий стадию:
3
n
(a) сочетание соединения формулы (iii) с лекарственным средством формулы D или его защищенным производным формулы D-(P) в присутствии реагента для реакции сочетания с получением промежуточного соединения формулы (iv); и
1
2
3
(b) удаление защитных групп Р, Р и Р (если присутствуют) при помощи кислоты (Y) или агента для снятия защитных групп и затем кислоты (Y), с получением соли, представленной формулой (II)
1
2
3
где Р представляет собой карбоксизащитную группу, Р представляет собой аминозащитную группу, Р представляет собой защитную группу, расположенную на одной или более функциональных группах на лекарственном средстве D, и n равно 0, 1, 2 или 3.
44. Способ по п. 42 или 43, отличающийся тем, что D представляет собой цитарабин или его остаток.
45. Способ по п. 42 или 43, отличающийся тем, что D представляет собой гемцитабин или его остаток.
3
46. Способ по п. 44 или 45. отличающийся тем, что P представляет собой гидроксилзащитную группу, расположенную на 2', 3' и/или 5'-OH-фрагментах цитарабина или на 3' и/или 5'-OH-фрагментах гемцитабина.