Эффективность применения цикличной полиантибиотикотерапии при хламидийном поражении околоносовых пазух у детей

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ I ИССЛЕДОВАНИЕ

Эффективность применения цикличной полиантибиотикотерапии при хламидийном поражении околоносовых пазух у детей

Белова Е.В., Капустина Т.А., Парилова О.В., Маркина А.Н.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», клиническое отделение патологии ЛОР-органов

Белова Елена Валентиновна - e-mail: impn@impn.ru

В статье представлены результаты исследования, проведенного для разработки рациональной и эффективной схемы антибактериального лечения острых хламидийных поражений верхнечелюстных пазуху детей. Всего в исследование было включено 36 детей с острым синуситом, у которых была идентифицирована хламидийная инфекция. Критериями включения в основную и контрольные группы являлись наличие острого верхнечелюстного синусита, ассоциированного с хламидиями у детей в возрасте от 4 до 13 лет. Представлены выводы об эффективности применения цикличной полиантибиотикотерапии при хламидийном поражении околоносовых пазух у детей.

Ключевые слова: хламидийная инфекция, дети, лечение, исследование

The article presents the results of a study to develop efficient and effective scheme antibacterial treatment of acute chlamydial lesions of the maxillary sinuses in children. Just study included 36 children with acute sinusitis, which was identified chlamydial infection. The criteria for inclusion in the study and control groups were the presence of acute maxillary sinusitis associated with chlamydia in children aged 4 to 13 years. The conclusions on the effectiveness of cyclical poliantibiotikoterapii with chlamydial lesions of the paranasal sinuses in children.

Keywords: chlamydia infection, children, treatment, research

В настоящее время лечение хламидийной инфекции вызывает определенные трудности в связи с уникальным жизненным циклом развития возбудителя. Так, репродукция хламидий представляет собой процесс последовательного образования, отличающихся по морфологическим и биологическим свойствам, двух форм возбудителя: элементарных телец и ретикулярных телец. Элементарные тельца представляют собой мелкие, внеклеточные микроорганизмы, не чувствительные к антибиотикам и метаболически малоактивные. С функциональной точки зрения элементарные тельца напоминают бактериальные эндоспоры, предназначенные для внедрения в новые клетки-мишени, и поэтому являются инфекционной формой хламидий. Ретикулярные тельца представляют собой крупные, метаболически активные внутриклеточные образования, чувствительные к антибиотикам,

интерферону и являющиеся репродуктивной формой существования возбудителя.

Учитывая эти особенности, лечение заболеваний, инициируемые хламидийной инфекцией, должно быть комплексным, включающим назначение этиотропных, симптоматических, иммуномодулирующих средств, эубиотиков. Однако основная роль в лечении хламидийной инфекции все же должна отводиться антимикробным средствам, способным проникать в клетку-мишень и действовать непосредственно на возбудителя [1].

Известны лишь несколько групп антимикробных препаратов, эффективных в отношении хламидий: макроли-ды, тетрациклины, фторхинолоны и рифампицин [2, 3]. Поскольку при выборе антибиотика для лечения ребенка необходимо учитывать не только эффективность, но и безопасность, спектр перечисленных лекарственных

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ I

средств сужается до группы макролидов, безвредность которых для детей подтверждена рядом клинических испытаний [4, 5, 6, 7]. Кроме этого, препараты данной группы способны накапливаться в очаге воспаления, в инфицированных клетках, нейтрофилах, макрофагах, имеют хорошую переносимость, низкую токсичность, оказывают иммуномодулирующее действие, а некоторые из них, в частности, азитромицин - выраженный пост антибиотический эффект.

Важным условием эффективности антихламидийной терапии является выбор адекватных схем применения этиотропных средств, учитывающих длительность воспалительного процесса, вероятность персистирова-ния хламидийной инфекции и фазу репродуктивного цикла, в которой находится возбудитель.

В последние два десятилетия достигнуты определенные успехи в лечении хламидийной инфекции, сопряженной с патологией урогенитального тракта. С этой целью | разработаны различные схемы этиотропного лечения, I включающие назначение как моноантибиотикотерапии,

0 так и комбинации противомикробных препаратов. Причем | длительность курса варьирует от 5 до 21 дня непрерывно-| го приема препарата. Ряд исследователей рекомендует | однократный прием антибиотика, при этом констатируя У этиологическое излечение у 84% больных [8,9].

л Достаточно высокая эффективность противохлами-

I4 дийного антибактериального лечения, предложенная ря-

| дом ученых, вызывает сомнения в корректности организа-

1 ции проведения клинических испытаний. Особенно это ка-¡Ь сается однократного приема антибактериальных средств. 1 При наличии у больного сопутствующих болезней, повы-I- шенной чувствительности к химиопрепаратам, выражен-

ной полиантибиотикорезистентности у хламидий некото-

"1" рые ученые считают целесообразно антимикробную тера-

« пию проводить методом «пульс-терапии» по 3 или 4 цикла продолжительностью по 6-7 дней с восстановительным

« интервалом в 5-6 суток [10].

^ Информации, касающейся лечения острых синуситов

^ у детей, ассоциированных с хламидийной инфекцией, нет,

'Ш и вопрос о рациональных методах лечения, в том числе

| и схемах этиотропной терапии, остается не решенным.

^ Зачастую таким больным с нераспознанной хламидийной

Е инфекцией назначаются стартовые антибактериальные

§ препараты группы пенициллинов не эффективные в отно-

^ шении внутриклеточных возбудителей, что способствует

| трансформации хламидий в Ьформы с последующей

^ персистенцией и хронизацией инфекционного процесса.

лет^^ ИССЛЕДОВАНИЕ

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработка рациональной и эффективной схемы антибактериального лечения острых хламидийных поражений верхнечелюстных пазуху детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего в исследование было включено 36 детей с острым синуситом, у которых была идентифицирована хла-мидийная инфекция. Необходимый объем выборки детей, включенных в клиническое испытание, осуществлялся по методике A.B. Файншмидта, согласно которой группа считается репрезентативной, при величине критерия t, более или равному 1,96 [11]. Репрезентативный объем основной и контрольной групп, согласно расчетам, составил по 18 человек в каждой из них (t=l,99).

Эффективность предложенной схемы антибактериального лечения изучалась с применением рандомизированного контролируемого испытания на независимых выборках. Для формирования выборки по таблице случайных чисел дети с выявленной хламидийной инфекцией распределялись в опытную и контрольную группы. Оценка результатов эффективности лечения проводилась на общей группе детей в количестве 28 человек (16 детей в основной, 12 детей в контрольной группах). Это связано с неявкой 8 детей на контрольное лабораторное исследование на наличие возбудителя.

Критериями включения в основную и контрольные группы являлись наличие острого верхнечелюстного синусита, ассоциированного с хламидиями у детей в возрасте от 4 до 13 лет. Диагностика ЛОР-заболеваний проводилась по общепринятой в оториноларингологии семиотике болезней [12]. Критериями исключения являлись сопутствующие заболевания, сочетанная ЛОР-пато-логия, антибактериальное лечение в течение последнего месяца. Родители детей, включенных в клиническое исследование, дали письменное согласие на их участие в испытаниях.

Всем больным проводилась верификация двух видов хламидий: Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae. Для выявления хламидийной инфекции использовался разработанный нами алгоритм комплексной лабораторной диагностики, включающий два прямых метода индикации возбудителя и один непрямой [13, 14].

Для непосредственного обнаружения поверхностных антигенов хламидийного возбудителя применялся прямой иммунофлюоресцентный анализ. ДНК хламидий определялась методом полимеразно-цепной реакции. В качестве вспомогательного теста диагностики хламидиоза применялся иммуноферментный анализ, позволяющий опре-

С/

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ I ИССЛЕДОВАНИЕ

делить видоспецифические антитела А, М, в против основного белка наружной мембраны возбудителя. Материалом для прямой идентификации хламидийного антигена являлись мазки-соскобы со слизистой оболочки носа. Анализируемые качественные признаки представлены в виде относительной частоты и 95% доверительного интервала (ДИ). Для оценки эффективности предложенной схемы антибактериального лечения использовались точный, критерий Фишера, определение абсолютных и относительных вероятностей, доверительных интервалов и их соотношений.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Детям опытной группы назначалась цикличная поли-антибиотикотерапия, заключающаяся в последовательном применении двух антибиотиков: азитромицина и джо-замицина. Азитромицин в 1-й день из расчета 10 мг/кг, последующие 4-е дня 5 мг/кг 1 раз в день за 1 час до еды. Затем, после 5 дневного перерыва - джозамицин из расчета 40 мг/кг массы ребенка, разделенный на 2 приема, в течение 10 дней. Прерывистый курс полиантибиотикоте-рапии, применялся с учетом особенностей жизненного цикла хламидий. При этом наш расчет строился на уничтожении внутриклеточных ретикулярных телец, затем на элиминации вновь возникших во время перерыва эрадикационной терапии вегетативных форм хламидий из нечувствительных к антибиотикам элементарных телец.

Дети контрольной группы получали один антибиотик джозамицин из расчета 40 мг/кг массы ребенка 2 раза в день течение 14 дней. Помимо этиологической терапии дети обеих групп получали идентичное комплексное лечение, включающее физиопроцедуры, иммуномодуляторы, эубиотики и местную терапию.

Перед началом медикаментозной терапии, с целью повышения чувствительности хламидий к антибиотикам вследствие выхода микроорганизмов из состояния возможной персистенции, всем детям проводилось физиолечение с применением низкоинтенсивного лазерного излучения. Учитывая стандартные схемы лечения хламидийного поражения урогенитального тракта, а также результаты проведенных нами исследований иммунного ответа у детей с респираторным хламидиозом, указывающие на выраженный дисбаланс в клеточном звене, обусловленный активацией С08+Т-лимфацитов, и недостаточно выраженную активность гуморального иммунитета, в схему лечение были включены иммунокорректоры циклоферон и иммунал [15,16]. Для повышения барьерного иммунитета и восстановления нарушенной колонизационной резистентности слизистой оболочки носа нами применялся

местный иммуномодулятор микробного происхождения ИРС19. Учитывая факт достаточно длительного применения антибиотиков, с целью профилактики и восстановления, возможных дисбиотических нарушений в микрофлоре пищеварительного тракта назначался линекс. Дополнительно в комплекс лечения детей с острым гнойным воспалением пазух входило проведение оториноларинго-логических лечебных мероприятий (пункции, санации но-са0,1% раствором мирамистина).

В ходе проводимого клинического испытания осложнения и побочные эффекты не были выявлены ни у одного из пациентов. Положительный результат лечения оценивался по данным бактериологической эрадикации хламидий.

У детей, получавших один антибиотик, эффективность лечения оказалась значительно ниже, чем у детей, получавших полиантибиотикотерапию. Так, микробиологическое выздоровление у детей, у которых в комплексное лечение входил только один джозамицин, имело место у41,7% (95% ДИ 16,5-69,4). Тогда каку детей, получавших азитромицин и джозамицин, проводимая терапия оказалась эффективной у 87,5% (95% ДИ 67,5-98,7). Проверка нулевой гипотезы о вероятности отрицательного результата лечения разработанным методом, учитывая объем выборок, осуществлялась с применением точного критерия Фишера. Результаты теста показали, что с 99,9% доверительной вероятностью (р=0,01) следует принять альтернативную гипотезу о существовании различий между опытной и контрольной группами. Абсолютная вероятность получения положительного результата в опытной и контрольной группах составила соответственно 0,88 и 0,42. Разность относительных частот и относительная вероятность составила соответственно 0,46 (терапевтический эффект) и 2,2. Различия между группами определялись тремя способами: расчетами ДИ для разности абсолютных вероятностей, ДИ для отношения относительной вероятности и ДИ отношения шансов, которые составили соответственно 0,12-0,80, 1,02-4,35 и 1,38-69,71. Так как ДИ для разности абсолютных вероятностей не включает ноль, а ДИ для отношения относительной вероятности и отношения шансов правее единицы, следовательно, различия между группами статистически значимые.

ВЫВОДЫ

1. Лечение хламидийных поражений околоносовых пазух у детей должно быть комплексным и включать применение антимикробных препаратов, иммуномодулято-ров, местного лечения, физиопроцедур, пробиотиков.

ш

*

а

5

5

о.

(С

I

л о. ю

fíímm)

\ß XjMm^f

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ I ИССЛЕДОВАНИЕ

aj

se

S

2. Результаты проведенного контролируемого клинического испытания показали высокую эффективность и целесообразность использования в практической медицине цикличной полиантибиотикотерапии макролидами острого верхнечелюстного синусита, ассоциированного схламидийной инфекцией, у детей, позволяющей добиться клинико-микробиологического выздоровления в 87,5% случаев.

3. С учетом того, что прямые тесты на хламидийные антигены и ДНК остаются положительными в течение 1,5 месяцев после лечения, то этиологический контроль выздоровления должен осуществляться также через 1,5 месяца после проведенной антихламидийной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hammerschlag M.R. Antimicrobial susceptibility and therapy of infections caused by chlamydia pneumoniae I M.R. Hammerschlag II Antimicrob. Agents Chemother. -1994.-Vol. 38.-P. 1837-1878.

2. Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. - М.; Боргес, - 2002.-429 с.

3. Аверьянов A.B. Хламидийная и микоплазменная инфекция при патологии нижних дыхательных путей / A.B. Аверьянов //Лечебное дело. - 2009. - № 4. - С. 52-62.

4. Таточенко В.К. О клиническом многообразии респираторного хламидиоза у детей первых месяцев жизни / В.К. Таточенко, А.М. ФедоровII Актуальные вопросы диагностики и лечения хламидийных инфекций: матер, всесоюз. совещ. - М., -1990. - С. 34-36.

5. Карбон К. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных / К. Карбон, М.Д. Пул II Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2000. - № 1. - С. 47-58.

6. Самсыгина Г.А. Кларитромицин в лечении острых бактериальных бронхитов у детей раннего возраста / Г.А. Самсыгина, К.А. Охлопкова II Педиатрия. - 2001. -№1,-С. 47-49.

7. Moulder J.W. Genus Chlamydia I J.W. Moulder II Ber-geys Manual of Bacteriology. - 2000. - Vol. 1. - P. 729-739.

8. Чеботарев B.B. Урогенитальный хламидиоз: современные проблемы диагностики, патогенеза, лечения / В.В. Чеботарев II Дерматология и косметология. -1997,-№2.-С. 5-16.

9. Гомерг М.А. Поздняков О.Л., Соловьев A.M. Урогенитальная хламидийная инфекция: лечить или не лечить? II М.А. Гомерг, О.Л. Поздняков, A.M. Соловьев II Consilium medicum Ucraina. - 2008. - № 4. - С. 8-11.

10. Лобзин Ю.В. Хламидийные инфекции / Ю.В. Лоб-зин, Ю.И. Ляшенко, А.Л. Позняк. - СПб.: Фолиант; - 2003. - 396с.

11. Файдшмидт A.B. Руководство к практическим занятиям/A.B. Файдшмидт,-Красноярск, 1976.-75 с.

12. Солдатов И.Б. Оториноларингология / И.Б. Сол-датов, В.Р. Гофман. -СПб.: ЭЛБИ, -2001. -472 с.

13. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции верхнего отдела респираторного тракта / Т.А. Капустина, О.В. Парилова, Т.И. Кин, А.Н. Маркина //Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2010. - № 5. - С. 23-26.

14. Хламидийная инфекция верхнего отдела респираторного тракта/Т.А. Капустина, О.В. Парилова, А.Н. Маркина, Т.И. Кин. - Новосибирск: Наука. -2012. -139 с.

15. Ершов Ф.И. Циклоферон: от эксперимента в клинику. /Ф.И. Ершов, В.Г Романцева. - М., -1997. - 89 с.

16. Эпидемиологическая и клинико-патогенетическая характеристика хронического аденоидита, ассоциированного с хламидийной инфекцией / Е.В. Белова, Т.А. Капустина, В.Т. Манчук, O.A. Коленчукова// Бюл. СО РАМН. -2008. -№1.- С. 101-105.

£ о.

се

s

ю о

I

я о. ю

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Белова Елена Валентиновна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник клинического отделения патологии ЛОР-органов Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск, рабочий телефон: +7 (391) 228-06-83, e-mail: impn@impn.ru

Капустина Татьяна Анатольевна- доктор медицинских наук, научный руководитель клинического отделения патологии ЛОР-органов Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск, рабочий телефон: +7 (391) 228-06-83, e-mail: impn@impn.ru

Парилова Ольга Владимировна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отделения патологии ЛОР-органов Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-иссле-довательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск, рабочий телефон: +7 (391) 228-06-83, e-mail: impn@impn.ru

Маркина Анжела Николаевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник клинического отделения патологии ЛОР-органов Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», г. Красноярск, рабочий телефон: +7 (391) 228-06-83, e-mail: impn@impn.ru