ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая агонист и его антагонист, где агонист и антагонист не находятся в контакте друг с другом в неповрежденной форме композиции, из которой при введении человеку агонист по существу высвобождается, а антагонист является по существу изолированным.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где агонист и антагонист отделены друг от друга защитной оболочкой, содержащей изолирующий полимер.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где защитная оболочка содержит добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, где защитная оболочка дополнительно содержит добавку, нейтрализующую заряд.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где агонист и антагонист отделены друг от друга защитной оболочкой, содержащей изолирующий полимер, добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, и добавку, нейтрализующую заряд.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где изолирующий полимер представляет собой EudragitRS.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, представляет собой тальк.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, где добавка, нейтрализующая заряд, представляет собой лаурилсульфат натрия.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает по меньшей мере первый слой, содержащий агонист, и второй слой, содержащий его антагонист, и где первый и второй слои физически отделены друг от друга третьим слоем.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где первый слой является наружным по отношению ко второму слою.
11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, где третий слой включает по меньшей мере один изолирующий полимер и возможно включает добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, добавку, нейтрализующую заряд, или обе добавки, и где массовое отношение добавки, усиливающей гидрофобность изолирующего полимера, или добавки, нейтрализующей заряд, к изолирующему полимеру в третьем слое является таким, что не более чем 10% антагониста высвобождается из композиции, как определено с использованием метода лопастной мешалки согласно Фармакопее США при 37°С, 100 об/мин, с инкубацией в буфере, содержащем сурфактант.
12. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, где третий слой включает по меньшей мере один изолирующий полимер и возможно включает добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, добавку, нейтрализующую заряд, или обе добавки, и где массовое отношение добавки, усиливающей гидрофобность изолирующего полимера, и добавки, нейтрализующей заряд, к изолирующему полимеру в третьем слое является таким, что не более чем 10% антагониста высвобождается из композиции in vivo после введения пациенту.
13. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, где третий слой включает по меньшей мере один изолирующий полимер и возможно включает добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, добавку, нейтрализующую заряд, или обе добавки, и где массовое отношение добавки, усиливающей гидрофобность изолирующего полимера, и добавки, нейтрализующей заряд, к изолирующему полимеру в третьем слое является таким, что не более чем 10% антагониста высвобождается из композиции in vivo после введения пациенту, как определено путем измерения уровней 6-бета-налтрексола в плазме.
14. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, где третий слой включает по меньшей мере один изолирующий полимер и возможно включает добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, добавку, нейтрализующую заряд, или обе добавки, и где массовое отношение добавки, усиливающей гидрофобность изолирующего полимера, и добавки, нейтрализующей заряд, к изолирующему полимеру в третьем слое является таким, что не более чем 10% антагониста высвобождается из композиции in vivo после введения пациенту после еды.
15. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, где третий слой включает изолирующий полимер, и добавку, нейтрализующую заряд, которая присутствует в количестве менее чем примерно 4 мас.% по отношению к изолирующему полимеру.
16. Фармацевтическая композиция по п.9, где третий слой включает по меньшей мере один изолирующий полимер, и добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, присутствует в отношении примерно 1:1 по массе по отношению к изолирующему полимеру.
17. Фармацевтическая композиция по п.9, где третий слой включает по меньшей мере один изолирующий полимер, добавку, нейтрализующую заряд, и добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, где добавка, нейтрализующая заряд, присутствует в количестве менее чем примерно 4 мас.% по отношению к изолирующему полимеру, и добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, присутствует в отношении примерно 1:1 по массе по отношению к изолирующему полимеру.
18. Фармацевтическая композиция по п.9, где третий слой содержит лаурилсульфат натрия в качестве добавки, нейтрализующей заряд, в количестве менее чем примерно 4 мас.% по отношению к первому изолирующему полимеру.
19. Фармацевтическая композиция по п.9, где третий слой содержит тальк в качестве добавки, усиливающей гидрофобность изолирующего полимера, в отношении примерно 1:1 по массе по отношению к изолирующему полимеру.
20. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно содержащая внутри первого слоя агент, регулирующий осмотическое давление.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где агент, регулирующий осмотическое давление, представляет собой хлорид натрия.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая носитель замедленного высвобождения, который придает агонисту свойства замедленного высвобождения.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где носитель замедленного высвобождения представляет собой Eudragit L100-55.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист в прямом контакте с защитной оболочкой, агонист в прямом контакте с защитной оболочкой и изолирующим полимером, но не с антагонистом, где антагонист и агонист присутствуют внутри одной многослойной фармацевтической единицы.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую дозируемую единицу, состоящую по существу из многослойного шарика, содержащего антагонист и агонист, которые не находятся в прямом контакте друг с другом.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая множество фармацевтически активных единиц, где каждая единица содержит антагонист, агонист, защитную оболочку и изолирующий полимер, где антагонист и агонист не находятся в прямом контакте друг с другом.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически инертное вещество-носитель, антагонист в прямом контакте с этим веществом-носителем, защитную оболочку в прямом контакте с антагонистом и агонистом и изолирующий полимер в прямом контакте с агонистом.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист, опосредованно и фиксировано связанный с агонистом, так что физическое разрушение неповрежденной лекарственной формы вызывает смешивание антагониста и агониста вместе.
29. Фармацевтическая композиция по п.2, где добавка, нейтрализующая заряд, находится в смеси с изолирующим полимером в количестве, достаточном для уменьшения количества антагониста, высвобождаемого из композиции in vivo.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, где добавка, нейтрализующая заряд, представляет собой лаурилсульфат натрия.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где количество добавки, нейтрализующей заряд, относительно количества изолирующего полимера по массе составляет примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 2,5%, примерно 3%, примерно 3,5%, примерно 4%, примерно 4,5%, примерно 5%, примерно 5,5%, примерно 1-2%, примерно 2-3%, примерно 3-4% или примерно 4-5%.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где количество добавки, нейтрализующей заряд, относительно количества изолирующего полимера составляет от примерно 1 до примерно 3%.
33. Фармацевтическая композиция по п.31 где количество добавки, нейтрализующей заряд, относительно количества изолирующего полимера составляет примерно 3,2%.
34. Фармацевтическая композиция по п.31, где количество добавки, нейтрализующей заряд, относительно количества изолирующего полимера составляет примерно 3,4%.
35. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая добавку, усиливающую гидрофобность изолирующего полимера, в количестве, достаточном для уменьшения количества антагониста, высвобождаемого из композиции in vivo.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, присутствует в количестве более чем примерно 66% и менее чем примерно 150% от количества изолирующего полимера по массе.
37. Фармацевтическая композиция по п.35, где добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, присутствует примерно в таком же количестве по массе, что и изолирующий полимер.
38. Фармацевтическая композиция по п.35, где добавка, усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, представляет собой тальк.
39. Фармацевтическая композиция по п.5, где обе добавки, нейтрализующая заряд и усиливающая гидрофобность изолирующего полимера, присутствуют в количестве, достаточном для уменьшения количества антагониста, высвобождаемого из композиции in vivo.
40. Фармацевтическая композиция по п.2, где изолирующий полимер включает Eudragit RS.
41. Фармацевтическая композиция по п.1, где агонист находится в форме регулируемого высвобождения.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, где агонист находится в контакте с изолирующим полимером.
43. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист по существу не высвобождается in vivo после введения пациенту.
44. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист по существу не высвобождается in vivo после введения пациенту после еды.
45. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, где высвобождается менее чем примерно 10% антагониста.
46. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, где высвобождается менее чем примерно 5% антагониста.
47. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, где высвобождается менее чем примерно 3% антагониста.
48. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, где высвобождение антагониста определено с помощью измерения уровней налтрексона в плазме.
49. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, где высвобождение антагониста определено с помощью измерения уровней 6-бета-налтрексола в плазме.
50. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист представляет собой опиоидный антагонист.
51. Фармацевтическая композиция по п.50, где опиоидный антагонист выбран из группы, состоящей из налтрексона, налоксона, налмефена, циклазоцина и леваллорфана.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, где опиоидный антагонист представляет собой налтрексон.
53. Фармацевтическая композиция по п.1, где агонист представляет собой опиоидный агонист.
54. Фармацевтическая композиция по п.53, где опиоидный агонист выбран из группы, состоящей из морфина, гидроморфона, гидрокодона и оксикодона.
55. Фармацевтическая композиция по п.54, где опиоидный агонист представляет собой морфин.
56. Способ корреляции количества налтрексона, высвобождаемого из фармацевтической композиции, содержащей налтрексон, путем измерения уровней 6-бета-налтрексола в плазме.
57. Способ измерения количества антагониста или его производного в биологическом образце, где антагонист или производное высвобождается из фармацевтической композиции in vivo, где этот способ включает метод лопастной мешалки согласно Фармакопее США при 37°С, 100 об/мин и дополнительно включает инкубацию в буфере, содержащем сурфактант.
58. Способ по п.57, где сурфактант представляет собой Тритон Х-100.
59. Способ по п.58, где буфер представляет собой 0,2% Тритон Х-100, 0,2% ацетат натрия, 0,002 н. HCl, рН 5,5.
60. Способ по любому из пп.56-59, где антагонист или производное представляет собой налтрексон или 6-бета-налтрексол.
61. Способ по п.60, где производное представляет собой 6-бета-налтрексол.
62. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий присоединение антагониста на фармацевтически инертное вещество-носитель, покрытие антагониста защитной оболочкой, покрытие защитной оболочки агонистом и покрытие агониста изолирующим полимером.
63. Способ по п.62, где изолирующий полимер обеспечивает функцию регулируемого высвобождения в отношении агониста.
64. Способ изготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1, в котором антагонист наносят на инертный материал сердцевины с образованием внутреннего слоя, затем наносят на внутренний слой защитную оболочку, и затем на защитную оболочку наносят композицию, содержащую агонист.
65. Способ по п.64, где на слой активного агента наносят дополнительный слой, содержащий блокирующий агент.
66. Способ по п.64, где сердцевина является водорастворимой.
67. Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая агонист и антагонист внутри отдельных слоев композиции, где по меньшей мере 90% антагониста является изолированным по меньшей мере в течение 24 ч после введения человеку.
68. Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая агонист и антагонист внутри отдельных слоев композиции, где по меньшей мере 95% антагониста является изолированным по меньшей мере в течение 24 ч после введения человеку.
69. Композиция по п.67 или 68, где антагонист представляет собой опиоидный антагонист.
70. Композиция по п.69, где антагонист выбран из группы, состоящей из налтрексона, налоксона, налмефена, циклазоцина, леваллорфана, их производных или комплексов и их фармацевтически приемлемых солей.
71. Композиция по п.70, где антагонист представляет собой налтрексон.
72. Композиция по п.67 или 68, где агонист представляет собой опиоид.
73. Композиция по п.72, где опиоид выбран из группы, состоящей из алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, циклазоцина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, дигидрокодеина, дигидроэторфина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетила бутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леваллорфана, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, налбуфина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папаверетума, пентазоцина, фенадоксона, феназоцина, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропирама, пропоксифена, суфентанила, трамадола, тилидина, их производных или комплексов и их фармацевтически приемлемых солей.
74. Композиция по п.73, где агонист представляет собой морфин.
75. Композиция по п.67 или 68, где антагонист представляет собой опиоидный антагонист и агонист представляет собой опиоид.
76. Композиция по п.75, где антагонист представляет собой налтрексон и агонист представляет собой морфин.
77. Фармацевтическая композиция, содержащая налтрексон внутри изолирующей субъединицы и морфин в контакте с этой субъединицей, но не с налтрексоном, где введение этой композиции человеку приводит в результате к высвобождению по существу всего морфина из композиции, но менее чем 10% налтрексона из композиции в течение 24 ч после введения.
78. Фармацевтическая композиция, содержащая налтрексон внутри изолирующей субъединицы и морфин в контакте с этой субъединицей, но не с налтрексоном, где введение этой композиции человеку приводит в результате к высвобождению по существу всего морфина из композиции, но менее чем 5% налтрексона из композиции в течение 24 ч после введения.
79. Фармацевтическая композиция по п.77 или 78, где высвобождение налтрексона определяют на основании измерения количества 6-бета-налтрексола в плазме человека.