Взаимосвязь соматотропной функции гипофиза и иммунной системы и их роль в развитии неоплазий

Взаимосвязь соматотропной функции гипофиза и иммунной системы и их роль в развитии неоплазий

Проф. С.А. ДОГАДИН12, М.А. ДУДИНА1*, проф. А.А. САВЧЕНКО1

The relationship between the pituitary somatotroph^ function and the immune system, its role in the development of neoplasia

S.A. DOGADIN, M.A. DUDINA, A.A. SAVCHENKO

'ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ; 2КБУЗ «Краевая клиническая больница», Эндокринологический центр, Красноярск

Представлены данные о связи гормона роста (ГР) с иммунной системой. Обсуждается влияние ростовых факторов на популяционный и субпопуляционный состав CD-экспрессирующих лимфоцитов, функциональную активность клеток иммунной системы, модуляцию апоптоза. Подробно описана роль нарушений соматотропной функции гипофиза и иммунной системы в генезе развития неопластических процессов. Изменения в иммунной системе при хронической гиперсекреции ростовых факторов, а также тесные иммуноэндокринные взаимодействия представляются важными факторами патогенеза неоплазий, непосредственно влияющими на выживаемость больных при акромегалии.

Ключевые слова: гормон роста, инсулиноподобный фактор роста I типа, иммунная система, неоплазии.

The present review is focused on the relationship between growth hormone (GH) production and the state of the immune system. The influence of growth factors on the population and subpopulation composition of CD-expressing lymphocytes, functional activity of immune cells, and apoptosis is discussed. The detailed description of the role of disturbances in the pituitary somatotrophic function and the concomitant immune disorders is presented with special reference to the development of neoplastic processes. Changes in the immune system of the patients with chronic hypersecretion of growth factors are described. Tight interactions between the immune and endocrine systems appear to greatly contribute to tumour pathogenesis and have direct effect on the survivorship rate among the patients with acromegaly.

Key words: growth hormone, insulin-like growth factor I, immune system, neoplasia.

Соматотропная функция гипофиза играет исключительно важную роль в жизнедеятельности животных и человека. Она поддерживает оптимальный уровень функциональной и пролиферативной активности всех клеток организма. Ключевыми ли-гандами системной регуляции анаболических и ростовых процессов являются гормон роста (ГР) и ин-сулиноподобные ростовые факторы (ИРФ) — ИРФ-1 и ИРФ-И, которые вместе с соответствующим рецепторным аппаратом и комплексом связующих белков (ИРФСБ) составляют уникальную морфофункциональную ось, принимающую непосредственное участие в интеграции разнонаправленных метаболических процессов [1]. В отличие от большинства других гипофизарных гормонов, ГР не имеет специфического органа-мишени, а действует на многие ткани. Рецепторы соматотропина идентифицированы на поверхности разных клеток, в том числе на клетках иммунной системы: тимоцитах, Ти В-лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах. Многочисленные исследования последних 20 лет убедительно свидетельствуют о том, что ГР, наряду с ИРФ, является важнейшим модулятором функциональной деятельности иммунной системы. Иммуногенез под влиянием ГР проявляется в стимуляции

Т-клеточного звена иммунитета, активации макрофагов, ускорении их миграции, захватывающей способности и продукции ими цитокинов. Выявлено положительное влияние ГР на эритропоэз, диф-ференцировку и пролиферацию Т-клеток в тимусе [2]. В эксперименте при введении ГР и ИРФ-1 отмечается повышение продукции тимоцитами ин-терлейкинов (^-1а, ^-1р, ^-6), усиливается фагоцитоз, увеличивается секреция нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, обладающего выраженным бактерицидным действием. Под воздействием ГР и ИРФ-1 существенно ускоряется созревание лимфоидных клеток и их трансэндотели-альная миграция [3]. Колебания уровней ГР и ИРФ-1 в крови моделируют эндокринную функцию тимуса. У больных акромегалией, а также у экспериментальных животных, длительно получающих высокие дозы ГР, отмечается гиперплазия тимуса, периферических лимфоузлов и селезенки, а после удаления гипофиза почти немедленно наступает регрессия тимуса, снижаются количество лейкоцитов и продукция антител [4].

Наглядным примером влияния соматотропной активности гипофиза на иммунную систему могут быть карликовые мыши Снелл, имеющие мутацию

© Коллектив авторов, 2013

*e-mail: margo85_@bk.ru

гипофизарно-специфичного транскрипционного фактора (Pitl). Врожденная мутация в гене Pitl у этих животных приводит к недоразвитию иммунной системы, прогрессирующей потере малых лимфоцитов в вилочковой железе и уменьшению количества иммунных клеток в периферической крови [5]. Высокая смертность больных с нанизмом Ларона, у которых не функционируют рецепторы к ГР, может быть следствием низкой иммунологической защиты. Введение этим больным препаратов рекомби-нантного ИРФ-I стимулирует эритропоэз, лимфо-поэз и нормализует иммунный статус [6]. Многие авторы [2, 6, 7] утверждают, что именно высокоспецифичное сигнальное функционирование оси ГР/ ИРФ-I играет ведущую роль в модуляции иммунного ответа.

В этом плане интересны изменения популяци-онного состава лимфоцитов у больных с активной акромегалией, характеризующиеся увеличением Т-клеточной активности наряду с подавлением дифференцировки B-лимфоцитов в плазмоциты и, соответственно, угнетением выработки иммуноглобулинов [8]. Имеются сообщения о том, что длительная гиперсекреция ГР/ИРФ-I ингибирует хе-мотаксическую активность нейтрофильных грану-лоцитов и макрофагов. В условиях in vitro при избыточном количестве ГР и пролактина происходит модуляция иммунного ответа в сторону снижения хемотаксиса нейтрофилов [9, 10].

В литературе существуют данные о возможности образования ГР лимфоидными клетками. В пользу локальных ГР-зависимых механизмов регуляции функционирования иммуноцитов свидетельствует и гомологичность рецепторов ГР на лимфоцитах и печени [11]. Установлено, что рецепторы ГР и сомато-статина экспрессируются как на первичных эпителиальных клетках тимуса, так и на зрелых тимоци-тах [12]. Вероятно, рецепторы ГР экспрессируются на тимоцитах как в ранний, синтетический период клеточного цикла, так и в более позднюю митотиче-скую фазу роста и деления клеток. Такое высокоспецифичное взаимодействие между ГР и системой иммунитета играет решающую роль не только в процессах дифференцировки иммуноцитов, но и в регуляции клеточного цикла, а также апоптоза. Полагают, что ГР, стимулируя рост и деление клеток иммунной системы, одновременно тормозит их апоп-тоз и поэтому является промотором опухолевого роста [13]. Таким образом, два эффекта ГР — стимуляция деления и ингибирование апоптоза — приводят к избирательному росту трансформированных клеток. Прежде всего это положение объясняет причину возрастающего онкологического риска в условиях хронической гиперсекреции ГР/ИРФ-I.

Впервые предположение о возможной роли ГР и ИРФ-I в развитии канцерогенеза появилось 50 лет назад, когда было обнаружено, что введение супра-

физиологических доз ГР вызывает неопластические изменения [14]. Длительное введение крысам очень высоких доз ГР (3 мг/сут в течение 16 мес) приводило к развитию первичной лимфоидной гиперплазии и лимфосаркомы легких. Позднее появились сведения о развитии неоплазий и продолжающемся росте первичных опухолей у больных, получающих заместительную терапию рекомбинантным ГР. Авторы подчеркивают возможность двоякого влияния ГР на эти процессы: прямого воздействия ГР на ми-тотическую активность клеток и опосредованного через ИРФ-1 [15]. Непосредственное участие ростовых факторов в развитии неоплазий подтверждается и многими клиническими примерами. В середине 80-х гг. прошлого века появились сообщения о высоком риске смерти больных акромегалией от онкологических заболеваний, особенно от колоректаль-ного рака. Эпителиальные клетки толстой кишки у больных акромегалией характеризуются повышенной пролиферативной активностью, которая прямо пропорциональна уровню ИРФ-1 в крови [16]. У больных, уже имеющих полипы, скорость возникновения новых аденом напрямую зависит от содержания ГР и ИРФ-1 в крови. Более того, обнаружено, что рецептор ИРФ-1 экспрессируется не только в нормальных эпителиоцитах кишечника, но и в клетках колоректальных аденом и карцином больных с нормальным уровнем ГР в периферической крови [17]. Существуют данные о том, что ИРФ-1 и ИРФ-II играют ведущую роль в андрогензависимой пролиферации нормального, а также опухолевого эпителия предстательной железы (ПЖ) [18]. В связи с этим уровень ИРФ-1 считают независимым прогностическим фактором риска рака ПЖ. Прогрессивный рост опухолей на фоне хронического избытка ГР связывают с влиянием ИРФ-1 на лимфо- и ангио-генез и его участием в функционировании цитоске-лета. Изменение цитоскелета может нарушать клеточное деление и адаптацию формы клетки ко внешним воздействиям, приводить к патологическому экзо- и эндоцитозу [19]. При взаимодействии ИРФ-1 с рецептором меняется секреция противоопухолевых молекул (инактивируется р-гликоген-3-киназа и снижается миграционная, стабилизационная и транскрипционная активность р-катенина).

Ослабление клеточных контактов, которые обеспечивает р-катенин, не только играет ключевую роль в инициации начальных стадий колоректаль-ного рака, бронхогенного карциноида, рака щитовидной железы, но и определяет начало и дальнейшее метастазирование [17, 20]. В пользу изменений состава лимфоцитов при длительной гиперпродукции ГР свидетельствуют результаты иммуногисто-химического исследования биоптатов, взятых при колоноскопии из десяти точек слизистой оболочки толстого кишечника больных акромегалией [8, 21]. Была установлена связь снижения количества

B-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клеток) и повышения уровня зрелых T-лимфоцитов при акромегалии с активностью заболевания. Авторы объясняют механизм перерождения слизистой оболочки кишечника у этих больных снижением количества Т-хелперов и дефектами гуморального звена иммунитета, что приводит к недостаточному локальному синтезу иммуноглобулинов и низкой противоопухолевой защите. Кроме того, ухудшение функциональных способностей фагоцитирующих клеток у онкологических больных связывают с непосредственной гиперпродукцией ИРФ-I самой опухолью. Одной из основных причин этого является стимулирующее влияние ИРФ-I на продукцию низкомолекулярных факторов опухолевого происхождения, угнетающих хемотаксис и миграцию гра-нулоцитов [22—24].

В настоящее время в литературе обсуждается ряд биологических механизмов, объясняющих ассоциацию гиперсекреции ростовых факторов и развитие неоплазий. К ним относятся изменения в структуре ИРФСБ, прямое ростстимулирующее действие ИРФ-I, местная продукция других факторов роста и белков, гипертрофия и гиперплазия мягких тканей, паренхимы и стромы всех внутренних органов, а также расстройство различных видов метаболизма. Избыток ГР/ИРФ-I в крови ведет к увеличению циркулирующих энтерогепатических желчных кислот, избыточному образованию токсичной дезокси-холевой желчной кислоты в толстом кишечнике, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР), которые в свою очередь определяют высокий риск развития рака различной локализации [7, 25].

Соматотропная функция гипофиза находится в тесном взаимодействии с системой глюкозного го-меостаза, прежде всего за счет отрицательного влияния ИРФ-I и ИРФСБ на тканевую чувствительность к инсулину. Инсулин действует не только через собственные рецепторы, но и через рецепторы ИРФ. Длительное воздействие высоких доз ГР приводит к развитию стойкой ИР [26]. ИР является одним из типичных клинических проявлений акромегалии. Согласно современным представлениям, ИР провоцирует предрасположенность к развитию ряда онкологических заболеваний [27]. Наглядной иллюстрацией могут служить результаты открытого проспективного исследования A. Colao и соавт. [28]. Анализируя результаты колоноскопии, проведенной 210 больным акромегалией, авторы делают вывод, что уровень иммунореактивного инсулина в плазме натощак является самым доказательным предиктором новообразований кишечника. По данным американских исследователей [29], у женщин с ИР и высоким уровнем ИРФ риск развития карциномы молочной железы возрастает в 2—3 раза; при этом риск развития опухоли не зависит от преобладания той или иной изоформы ИРФ. В нескольких

клинических исследованиях [5, 30] было выявлено, что развитие карциномы щитовидной железы при акромегалии связано с высоким индексом массы тела, который в свою очередь ассоциирован с гипер-инсулинемией и ИР. В связи с этим необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие ИРФ-I и инсулина.

Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов ИРФ-I. Благодаря сходству химической структуры эти гормоны способны перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность, которая реализуется через митогенное и антиапоптотическое действие. О наличии последнего можно судить, рассмотрев взаимосвязь двух антагонистических процессов: клеточного обновления и клеточной гибели, которые согласованно регулируются ИРФ-I и инсулином для достижения соответствующей ситуации клеточного ответа. Общность патогенетических механизмов развития ИР и канцерогенеза, а также их связь с секрецией ГР/ИРФ-I формируют митоген-ную и метаболическую основу для ракового перерождения тканей.

Особый интерес в этом плане заслуживают изменения в иммунной системе, возникающие при таком тяжелом нейроэндокринном заболевании, как акромегалия. Феномен неблагоприятного воздействия на лимфоциты избытка ГР/ИРФ-I является ключевым в теории метаболической иммуноде-прессии [31, 32]. Идея о решающей роли ГР не только в контроле пролиферации и дифференцировки, но и в регуляции метаболизма клеток иммунной системы позволяет считать, что при акромегалии происходит искажение механизмов иммунологического ответа [33—35].

Обсуждается и роль изменений цитокиновой сети в развитии неоплазий при гиперсекреции ГР. Экспрессия таких цитокинов, обладающих хемо-таксической активностью, как IL-8, гранулоцитар-ный хемотаксический протеин-2, рост-ассоци-ированный онкоген, нейтрофил-активирующий пеп-тид-2 и эпителиально-клеточный транспортер, находятся под контролем оси ГР/ИРФ-I [36]. В то же время и сами цитокины участвуют в регуляции секреции ростовых факторов. Например, макрофа-гальный ФНО-а регулирует продукцию ИРФ-I, ко-лониестимулирующие факторы индуцируют экспрессию мРНК ИРФ-I, а уменьшение синтеза мРНК ИРФ-I зависит от секреции такого продуцирующегося Т-лимфоцитами цитокина, как у-интер-ферон [37]. Известно, что одной из биологических функций цитокинов является поддержание численности иммунных клеток путем модуляции программы их апоптотоза. Ростовые факторы в свою очередь осуществляют регуляцию пролиферации клеток и выступают на разных уровнях сигнальных путей в

качестве мессенджеров апоптогенного стимула. Как отмечалось выше, в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих участие ГР и ИРФ-1 в торможении программированной клеточной смерти [38]. Блокирование апоптоза под действием ГР связано с повышенной экспрессией ли-ганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа В (кВ), а также со снижением синтеза про-апоптотического белка Вах и у-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARY) [39]. PPARY являются факторами транскрипции, селективно регулирующими дифференцировку и пролиферацию клеток, особенно в участках активного опухолевого роста. Секреция PPARY компенсаторно увеличивается в процессе деления эпителиоци-тов в культуре клеток рака толстой кишки [40]. В связи с этим возрастает интерес к использованию препаратов лигандов PPARY (из группы тиазоли-диндионов или фибратов) с целью снижения анти-

апоптотического действия ГР у больных акромегалией, у которых отмечается высокая заболеваемость раком толстой кишки [12, 41].

Таким образом, саморегулируемая соматотроп-ная функция гипофиза играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности иммунной системы. Нарушения в функционировании оси ГР/ИРФ-1 сопряжены с такими реакциями иммунной системы, как аномальный апоптоз и изменение экспрессии CD-рецепторов иммуноцитов, активация цитотоксических Т-лимфо-цитов и изменение цитокинового статуса, которые создают благоприятные условия для развития нео-плазий. Однако в литературе отсутствует комплексная оценка композиционного состава и функционального состояния клеток иммунной системы при повышении активности гормонально-гуморальной оси ГР/ИРФ-1, что определяет необходимость более углубленного изучения данной проблемы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ferone D., van Hagen P.M., van Koetsveld P.M., Zuijderwijk J., Mooy D.M., Lichtenauer-Kaligis E.G., Colao A., Bogers A.J., Lombardi G., Lamberts S.W., HoflandL.J. In vitro characterization of somatostatin receptors in the human thymus and effects of somatostatin and octreotide on cultured thymic epithelial cells. Endocrinol 1999; 140: 1: 373—380.

2. GiovannucciE. Insulin-like growth factor-I and binding protein-3 and risk of cancer. Horm Res 1999; 51: 3: 34—41.

3. Thellin O., Coumans B., Devos S., Hooghe-Peters E.L., Zorzi W., Igout A., Heinen E., Hooghe R. Limited effects of placental and pituitary growth hormone on cytokine expression in vitro. Eur Cytokine Netw 2000; 11: 3: 452—455.

4. Kooijman R., Hooghe-Peters E., Hooghe R. Prolactin, growth hormone and insulin-like growth factor-I in the immune system. Adv Immunol 1996; 63: 377—454.

5. Robbins K., McCabe S., Scheiner T. Immunological effects of insulin-like growth factor-I-enhancement of immunoglobulin synthesis. Clin Exp Immunol 1994; 95: 2: 337—342.

6. Long E., Huynh H., Zhao X. Involvement of insulin-like growth factor-1 and its binding proteins in proliferation and differentiation of murine bone marrow-derived macrophage precursors. Endocrinol 1998; 9: 185—192.

7. Hansen T., Thiel S., Dall R., Rosenfalck A.M., Trainer P., Flyvbjerg A., J0rgensen J.O., Christiansen J.S. GH strongly acts serum concentrations of mannan-binding lectin: evidence for a new IGF-I independent immunomodulatory effect of GH. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 11: 5383—5388.

8. Colao A., Balzano A., Ferone D., Panza N., Grande G., Marzullo P., Bove A., Iodice G., Merola B., Lombardi G. Increased prevalence of colonic polyps and altered lymphocyte subset pattern in the colonic lamina propria in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxford) 1997; 47: 23—28.

9. Mocchegiani E., Paolucci P., Balsamo A., Cacciari E., Fabris N. Influence of growth hormone on thymic endocrine activity in humans. Horm Res 1990; 33: 6: 248—255.

10. Dorshkind D., Horseman D., Dorshkind K., Horseman N.D. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency. Endocr Rev 2000; 21: 3: 292—312.

11. Fajas L., Auboeuf D., Raspe E., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Saladin R., Najib J., LavilleM., Fruchart J.C., Deeb S., Vidal-Puig A., Flier J., Briggs M.R. The organization, promoter analysis, and expression of the human PPARgamma gene. J Biol Chem 1997; 272: 30: 18779—18789.

12. Bogazzi F., Ultimieri F., Raggi F., Russo D., Vanacore R., Guida C., Brogioni S., Cosci C., Gasperi M., Bartalena L., Martino E. Growth hormone inhibits apoptosis in human colonic cancer cell lines: antagonistic effects of peroxisome proliferator activated receptor — ligands. Endocrinol 2004; 145: 7: 3353—3362.

13. Renehan A., Brennan B. Acromegaly, growth hormone and cancer risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 4: 639—657.

14. Moon H.D., Simpson M.E., Li C.H., Evans H.M. Neoplasms in rats treated with pituitary growth hormone I. pulmonary and lymphatic tissues. Cancer Res 1950; 14: 297—308.

15. Pollak N.M., Schernhammer E.S., Hankinson S.E. Insulin-like growth factors and neoplasia. Nat Rev Cancer 2004; 4: 7: 505— 518.

16. AdenisA., Peyrat J., Hecquet B., Delobelle A., Depadt G., Quandalle P., Bonneterre J., Demaille A. Type I insulin-like growth factor receptors in human colorectal cancer. Eur J Can 1995; 31a: 1: 50—55.

17. Van Buul-Offers S.C., Kooijman R. The role of growth hormone and insulin-like growth factors in the immune system. Cell Mol Life Sci 1998; 54: 10: 1083—1094.

18. Colao A., Marzullo P., Spiezia S., Ferone D., Giaccio A., Cerbone G., Pivonello R., Di Somma C., Lombardi G. Effect of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I on Prostate Diseases: An Ultrasonographic and Endocrine Study in Acromegaly, GH Deficiency, and Healthy Subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 84: 6: 1986—1991.

19. Khorram O., Garthwaite M., Golos T. The influence of aging and sex hormones on expression of growth hormone-releasing hormone (GHRH) in the human immune system. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 7: 3157—3161.

20. Siegel G., Tomer Y. Is there an association between acromegaly and thyroid carcinoma? A critical review of the literature. Endocrinol Res 2005; 31: 1: 51—58.

21. Colao A., Barkan A., Scarpa R. Growth hormone/insulin-like growth factor-I system and connective tissues: basic aspects and clinical implications. Rheum Dis Clin N Am 2005; 31: 1: 29—42.

22. Furstenberger G., Sann H. Insulin-like growth factors and cancer. Lancet Oncol 2002; 3: 298—302.

23. Jeay S., Sonenshein G., Postel-Vinay M., Kelly P.A., Baixeras E. Growth hormone can act as a cytokine controlling survival and proliferation of immune cells: new insights into signaling pathways. Mol Cell Endocrinol 2002; 188: 1—7.

24. Jeay S., Sonenshein G., Postel-Vinay M., Baixeras E. Growth hormone prevents apoptosis through activation of nuclear factor-kappaB in interleukin-3-dependent Ba/F3 cell line. Mol Endocrinol 2000; 14: 650—661.

25. Loeper S., Ezzat S. Acromegaly: re-thinking the cancer risk. Insulin-like growth factor I correlates with lean body mass in cystic fibrosis patients. Rev Endocrinol Metab Dis 2008; 9: 1: 41—58.

26. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome. N Engl J Med 1988; 319: 1526—1532.

27. Zimmet P., Boyko E.J., Collier G.R., De Courten M. Etiology of the metabolic syndrome: potential role of insulin resistance, leptin resistance, and other players. Ann N Y Acad Sci 1999; 892: 25— 44.

28. Colao A., Pivolenello R., Aueriemma R., Galdiero M., Ferone D., Minuto F., Marzullo P., Lombardi G. The association of fasting insulin concentrations and colonic neoplasms in acromegaly: a colonoscopy-based study in 210 patients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 10: 3854—3860.

29. Renehan A.G., Connell J.O., Halloran D.O., Shanahan F., Potten C., O'Dwyer S., Shalet S. Acromegaly and colorectal cancer: a comprehensive review of epidemiology, biological mechanisms, and clinical implications. Horm Metab Res 2003; 35: 11—12: 70—81.

30. Renehan A., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body mass index and incidence of cancer: a systematic review and metaanalysis of prospective observational studies. Lancet 2008; 371: 9612: 569—578.

31. Landreth K., Narayanan R., Dorshkind K. Insulin-like growth factor-I regulates pro-B cell differentiation. Blood 1992; 80: 5: 1207—1212.

32. Kelley K.W. From hormones to immunity: the physiology of immunology. Brain Behav Immun 2004; 18: 2: 95—113.

33. Ergun-Longmire B., Mertens A., Mitby P., Qin J., Heller G., Shi W., Yasui Y., Robison L.L., Sklar C.A. Growth hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 9: 3494—3498.

34. Chan J.N., Stampfer M.J., Giovannucci E., Gann P.H., Ma J., Wilkinson P., Hennekens C.H., Pollak M. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. Science 1998; 279: 563—566.

35. De Mello-Coelho V., Gagnerault M., Souberbielle J., Strasburger C.J., Savino W., Dardenne M., Postel-Vinay M.C. Growth hormone and its receptor are expressed in human thymic cells. Endocrinol 1998; 139: 3837—3842.

36. Desbois-Mouthon C., Cadoret A., Blivet-Van Eggelpoel M.J., Bertrand F., Cherqui G., Perret C., Capeau J. Insulin and IGF-1 stimulate the beta-catenin pathway through two signalling cascades involving GSK-3beta inhibition and Ras activation. Oncogene 2001; 20: 2: 252—259.

37. Tseng Y.H., Kessler M.A., Schuler L.A. Regulation of cytokine expression by growth hormone and prolactin in bovine thymic stromal cells. Mol Cell Endocrinol 1997; 128: 117—127.

38. Kooijman R., Coppens A., Hooghe-Peters E. IGF-I inhibits spontaneous apoptosis in human granulocytes. Endocrinol 2002; 143: 4: 1206—1212.

39. Jeay S., Sonenshein G., Kelly P., Postel-Vinay M.C., Baixeras E. Growth hormone exerts antiapoptotic and proliferative effects through two different pathways involving nuclear factor-kappaB and phosphatidylinositol 3-kinase. Endocrinol 2001; 142: 1: 147— 156.

40. Michaylira C.Z., Ramocki N.M., Simmons J.G., Tanner C.K., McNaughton K.K., Woosley J.T., Greenhalgh C.J., Lund P.K. Haplotype Insufficiency for Suppressor of Cytokine Signaling-2 Enhances Intestinal Growth and Promotes Polyp Formation in Growth Hormone-Transgenic Mice. Endocrinol 2006; 147: 4: 1632—1641.

41. Shimada T., Kojima K., Yoshiura K., Hiraishi H., Terano A. Characteristics of the peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR) ligand induced apoptosis in colon cancer cells. Gut 2002; 50: 658—664.