КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ РЕИНТЕГРАЦИИ РАСТВОРА ДЛЯ МНОГОКРАТНОГО ДИАЛИЗА, СОДЕРЖАЩЕГО БЕЛОК-НОСИТЕЛЬ АЛЬБУМИН

1. Набор для обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, включающий
(a) кислую композицию, содержащую биологически совместимую кислоту, и
(b) щелочную композицию, содержащую биологически совместимое основание,
где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2, и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л.
2. Набор по п. 1, в котором концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) равна не менее 60 ммоль/л и не более 400 ммоль/л, предпочтительно не менее 70 ммоль/л и не более 300 ммоль/л и более предпочтительно не менее 100 ммоль/л и не более 200 ммоль/л.
3. Набор по п. 1 или 2, в котором кислая композиция (а) представляет собой водный раствор биологически совместимой кислоты, необязательно содержащий дополнительные компоненты, и в котором щелочная композиция (b) представляет собой водный раствор биологически совместимого основания, необязательно содержащий дополнительные компоненты.
4. Набор по любому из пп. 1-3, где набор включает стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина.
5. Набор по п. 4, где набор включает
(c1) композицию стабилизатора, содержащую стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина,
где композиция стабилизатора (c1) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
6. Набор по п. 4 или 5, в котором стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, выбран из группы, состоящей из аминокислот, солей аминокислот, производных аминокислот, жирных кислот, солей жирных кислот, производных жирных кислот, сахаров, полиолов и осмолитов.
7. Набор по п. 6, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из жирных кислот, солей жирных кислот и производных жирных кислот.
8. Набор по п. 7, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из каприлата, каприловой кислоты, каприната, каприновой кислоты, капроновой кислоты и капроата, предпочтительно стабилизатор представляет собой каприлат.
9. Набор по любому из пп. 5-8, в котором концентрация стабилизатора в композиции стабилизатора (c1) находится в диапазоне от 1 до 2500 ммоль/л, более предпочтительно от 50 до 1500 ммоль/л, еще более предпочтительно от 100 до 1000 ммоль/л и наиболее предпочтительно от 150 до 500 ммоль/л.
10. Набор по любому из пп. 1-9, где набор включает
(с2) композицию питательного вещества, содержащую питательное вещество, предпочтительно сахар,
где композиция питательного вещества (с2) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
11. Набор по п. 10, в котором питательным веществом является глюкоза.
12. Набор по любому из пп. 1-11, где набор включает по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната.
13. Набор по п. 12, в котором по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, содержится в кислой композиции (а).
14. Набор по п. 12 или 13, в котором по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, калия, фосфата, карбоната/бикарбоната и Tris (трис(гидроксиметил)аминометан), содержится в щелочной композиции (b).
15. Набор по любому из пп. 12-14, где набор включает
(с3) композицию электролита, содержащую по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата,
где композиция электролита (с3) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
2
3
2
4
3
16. Набор по любому из пп. 12-15, в котором источником натрия является NaOH, NaCO, NaHPO, NaHCO, NaCl и/или натриевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, таких как каприлат.
2
2
17. Набор по любому из пп. 12-16, в котором источником хлорида является HCl, NaCl, KCl, MgCl и/или CaCl.
18. Набор по любому из пп. 12-17, в котором источником калия является КОН и/или KCl.
2
3
19. Набор по любому из пп. 12-18, в котором источником кальция является CaCl, СаСО и/или кальциевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, предпочтительно источником кальция является кальциевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата и/или тартрата.
2
3
20. Набор по любому из пп. 12-19, в котором источником магния является MgCl, MgCO и/или магниевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата, тартрата и/или жирных кислот, предпочтительно источником магния является магниевая соль лактата, ацетата, глюконата, цитрата, малеата и/или тартрата.
21. Набор по любому из пп. 12-20, где набор включает
(с4) буферную композицию, содержащую буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат,
где буферная композиция (с4) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
22. Набор по любому из пп. 5-21, где набор включает композицию стабилизатора (c1) и композицию питательного вещества (с2) и где композиция стабилизатора (c1) и композиция питательного вещества (с2) представляют собой одну и ту же композицию (с5) или разные композиции.
23. Набор по любому из пп. 15-22, где набор включает композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4) и где композиция электролита (с3) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с6) или разные композиции.
24. Набор по любому из пп. 5-23, где набор включает композицию стабилизатора (c1) и композицию электролита (с3) и где композиция стабилизатора (c1) и композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (с7) или разные композиции.
25. Набор по любому из пп. 10-24, где набор включает композицию питательного вещества (с2) и композицию электролита (с3) и где композиция питательного вещества (с2) и композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (с8) или разные композиции.
26. Набор по любому из пп. 5-25, где набор включает композицию стабилизатора (c1) и буферную композицию (с4) и где композиция стабилизатора (c1) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с9) или разные композиции.
27. Набор по любому из пп. 10-26, где набор включает композицию питательного вещества (с2) и буферную композицию (с4) и где композиция питательного вещества (с2) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с10) или разные композиции.
28. Набор по любому из пп. 5-27, где набор включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2) и композицию электролита (с3) и где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию (c11) или разные композиции.
29. Набор по любому из пп. 5-28, где набор включает композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3) и буферную композицию (с4) и где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию (с12) или разные композиции.
30. Набор по любому из пп. 1-29, в котором
(a) кислая композиция (а) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата; и
(b) щелочная композиция (b) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната, и необязательно стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина.
31. Набор по любому из пп. 1-30, в котором
(a) кислая композиция (а) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата; и
(b) щелочная композиция (b) содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, калия, фосфата и карбоната/бикарбоната; и
где набор дополнительно включает
композицию стабилизатора (c1), содержащую стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, где композиция стабилизатора (c1) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b); и/или
композицию питательного вещества (с2), содержащую питательное вещество, предпочтительно сахар, где композиция питательного вещества (с2) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
32. Набор по п. 31, где набор включает композицию стабилизатора/питательного вещества (с5), которая содержит
сахар, предпочтительно глюкозу, и
стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно каприлат,
где композиция (с5) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
33. Набор по п. 32, где набор включает композицию стабилизатора / питательного вещества/электролита (с11), которая содержит
сахар, предпочтительно глюкозу,
стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, предпочтительно каприлат, и
по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата; и
где композиция (c11) отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
34. Применение набора по любому из пп. 1-33 для обработки, предпочтительно для регенерации, раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.
35. Способ регенерации раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают, предпочтительно регенерируют:
кислой композицией (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и
щелочной композицией (b), которая содержит биологически совместимое основание,
где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2, и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л.
36. Способ по п. 35, в котором обработку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, проводят последовательно кислой композицией (а) и щелочной композицией (b).
37. Способ по п. 35, включающий следующие стадии:
(i) пропускание раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, через диализатор,
(ii) разделение потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, на первый поток и второй поток,
(iii) добавление кислой композиции (а) к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащему белок-носитель, и щелочной композиции (b) ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащему белок-носитель,
(iv) фильтрование первого потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного кислой композицией (а), и второго потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b),
(v) повторное объединение первого потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного кислой композицией (а), и второго потока раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, обработанного щелочной композицией (b), и
(vi) необязательно проведение дополнительного цикла, начинающегося со стадии (i).
38. Способ по п. 37, в котором на стадии (iii) добавление кислой композиции (а) к первому потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, проводят примерно в то же время, что и добавление щелочной композиции (b) ко второму потоку раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель.
39. Способ по любому из пп. 35-38, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
40. Способ по любому из пп. 35-39, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
41. Способ по любому из пп. 35-40, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
42. Способ по любому из пп. 35-41, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают буферной композицией (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат, и которая отличается от кислой композиции (а) и от щелочной композиции (b).
43. Способ по любому из пп. 35-42, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией стабилизатора (c1), композицией питательного вещества (с2) и/или композицией электролита (с3) и в котором композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2) и/или композиция электролита (с3) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.
44. Способ по любому из пп. 35-43, в котором содержащий белок-носитель раствор для многократного диализа обрабатывают композицией стабилизатора (c1), композицией питательного вещества (с2), композицией электролита (с3) и/или буферной композицией (с4), в котором композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.
45. Способ по п. 44, в котором композицию стабилизатора (c1), композицию питательного вещества (с2), композицию электролита (с3) и/или буферную композицию (с4) добавляют к содержащему белок-носитель раствору для многократного диализа
после обработки раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, кислой композицией (а) и щелочной композицией (b), предпочтительно после проведения стадии (v) способа по п. 37, и
до пропускания раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, через диализатор.
46. Способ по любому из пп. 37-45, включающий стадию (v-1), проводимую после стадии (v) и до стадии (vi):
(v-1) добавления к содержащему белок-носитель раствору для многократного диализа: (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит питательное вещество, предпочтительно сахар; (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и/или (iv) буферной композиции (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат;
где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.
47. Способ получения раствора для многократного диализа, содержащего белок-носитель, включающий следующие стадии:
(i) получение кислой композиции (а), которая содержит биологически совместимую кислоту, и щелочной композиции (b), которая содержит биологически совместимое основание,
где отношение концентрации биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) к концентрации биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) находится в диапазоне от 0,7 до 1,3, предпочтительно в диапазоне от 0,75 до 1,25 и более предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2, и где концентрация биологически совместимой кислоты в кислой композиции (а) и концентрация биологически совместимого основания в щелочной композиции (b) равна не менее 50 ммоль/л и не более 500 ммоль/л,
(ii) объединение кислой композиции (а) с щелочной композицией (b), и
(iii) добавление белка-носителя, предпочтительно альбумина, более предпочтительно сывороточного альбумина человека (HSA).
48. Способ по п. 47, включающий стадию (ii-1), проводимую после стадии (ii) и до стадии (iii):
(ii-1) добавления (i) композиции стабилизатора (c1), которая содержит стабилизатор для белка-носителя, предпочтительно стабилизатор для альбумина; (ii) композиции питательного вещества (с2), которая содержит сахар; (iii) композиции электролита (с3), которая содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из натрия, хлорида, кальция, магния, калия и фосфата, и/или (iv) буферной композиции (с4), которая содержит буферный реагент, предпочтительно карбонат/бикарбонат,
где композиция стабилизатора (c1), композиция питательного вещества (с2), композиция электролита (с3) и/или буферная композиция (с4) представляют собой одну и ту же композицию или разные композиции.
49. Применение набора по любому из пп. 1-33 в способе по любому из пп. 35-48.