СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ГИДРОКСИПРОПИЛМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗУ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ УКАЗАННЫМ СПОСОБОМ
METHOD FOR PREPARING AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING HYDROXYMETHYLPROPYLMETHYLCELLULOSE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS PREPARED BY SAID METHOD

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции и фармацевтическим композициям, полученным указанным способом. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения водной фармацевтической композиции, которая включает один или более водорастворимых фармацевтически активных компонентов и гидроксипропилметилцеллюлозу, а также к водным фармацевтическим композициям, полученным указанным способом.
Фармацевтические композиции использовались для лечения ринита, синусита, сенной лихорадки и других воспалительных заболеваний полости носа в течение долгого времени. Обычно фармацевтические композиции вводят назально в форме капель или спреев. Успех лечения конкретного заболевания может зависеть не только от природы фармацевтически активного компонента в фармацевтической композиции, но может также зависеть от способности других компонентов композиции распределять и удерживать активный компонент на слизистых оболочках внутри полости носа и, если необходимо, носослезного канала. Свойства распределения и удержания фармацевтической композиции на слизистой оболочке далее в большинстве случаев упоминаются как мукоадгезивные свойства композиции.
Мукоадгезивные свойства фармацевтической композиции представляют большой интерес для разработчиков фармацевтических препаратов и исследователей доставки лекарственных средств, поскольку указанные свойства могут внести свой вклад в контролируемое высвобождение активного компонента на слизистой оболочке.
Понятие "адгезия" относится к межмолекулярным силам, которые удерживают материалы вместе, особенно соприкасающиеся поверхности граничащих сред. "Адгезив" представляет собой вещество, способное соединять два материала посредством адгезии.
Понятие "биоадгезия" подразумевает, что, по крайней мере, один из указанных двух материалов имеет биологическое происхождение. Когда одна поверхность представляет собой клейкий слизистый слой, покрывающий слизистые эпителии, используется понятие "мукоадгезия". Мукоадгезия представляет собой определенный тип биоадгезии, а не ее синоним. Мукоадгезивные материалы могут применяться для обеспечения пролонгированной адгезии, а также повышенной эффективности фармацевтически активных компонентов на слизистой ткани.
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) используется в водных фармацевтических композициях для назального введения различных фармацевтически активных компонентов. В указанном применении ГПМЦ используется для пролонгации адгезии активного компонента на слизистых оболочках. Примеры публикаций предшествующего уровня техники включают US-A-4603131, WO-A-03070213 и WO-A-99038492.
US-A-4603131 описывает композицию для профилактики и лечения раздражения слизистых мембран носа, где указанная композиция включает трициклический антидепрессант в комбинации с сосудосуживающим средством. ГПМЦ описан как возможный регулятор вязкости. Кроме того, были описаны композиции рабочих примеров, которые были приготовлены при комнатной температуре с помощью стандартных способов смешивания, однако указанный документ не раскрывает какие-либо детали использованных способов приготовления.
WO-A-03-70213 описывает жидкую мукоадгезивную фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически активное вещество, например ксилометазолин гидрохлорид в количестве от 0,01 до 10,00% по весу, мукоадгезивное вещество, например ГПМЦ в количестве от 0,1 до 10% по весу, консервант, например динатрий ЭДТА в количестве от 0,01 до 5,00% по весу, а также систему фосфатных буферов, и где композиция имеет pH от 5 до 7. В указанном документе мукоадгезивный раствор приготавливают путем смешивания ГПМЦ и ЭДТА в малых количествах в теплом фосфатном буфере с последующим охлаждением раствора до 20°C. После выдерживания раствора в течение 24 часов и удаления пузырей при пониженном давлении добавляется активный компонент, а затем раствор перемешивается в течение 2 часов при 20°C. Указанный документ не содержит какое-либо описание стадий фильтрации фармацевтической композиции на какой-либо стадии в процессе приготовления указанной композиции.
WO-A 99038492 описывает водную фармацевтическую композицию для назального введения, которая включает:
(a) одно или более активных веществ, подходящих для назального введения, таких как сосудосуживающие средства, противоаллергические вещества и кортикостероиды; и
1
4
(b) растворимое в воде производное C-C-алкилцеллюлозы, такое как ГПМЦ.
Описано, что в процессе приготовления фармацевтической композиции, после того как все компоненты были смешаны и растворены, готовый раствор профильтровали через фильтр с отверстиями приблизительно 50 мкм.
Фармацевтические композиции на основе ГПМЦ, полученные в соответствии со способами получения, раскрытыми в вышеупомянутых документах, сложно получить таким образом, чтобы обеспечивать постоянный уровень мукоадгезии, в частности из-за того, что мукоадгезивные свойства конкретной композиции могут весьма значительно меняться от одной температуры к другой. Кроме того, известные фармацевтические композиции на основе ГПМЦ имеют тенденцию проявлять нестабильную мукоадгезию в течение длительного промежутка времени.
Известно, что бактерии, которые обычно имеют размер в диапазоне от 0,2 до 600 мкм, могут быть удалены из фармацевтических композиций или их компонентов, что обеспечивает их стерильность, посредством пропускания их через фильтр с отверстиями субмикронных размеров, например, как описано в US-A-2005058699.
Целью настоящего изобретения является получение водных фармацевтических композиций с постоянным уровнем мукоадгезии.
Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение водных фармацевтических композиций с повышенной мукоадгезивной стабильностью.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение обеспечивает способ получения водной фармацевтической композиции, включающей:
a) 0,005-10% по весу, предпочтительно 0,01-5% по весу, более предпочтительно 0,25-2,5% по весу, наиболее предпочтительно 0,25-1,5% по весу одного или более растворимых в воде фармацевтически активных компонентов или их фармацевтически приемлемых солей, таких как растворимый в воде фармацевтически активный компонент или его соль, выбранные из сосудосуживающих средств, противоаллергических средств, противорвотных средств, бронхорасширяющих средств, антисептиков, местных анестетиков, цитостатиков, анальгетиков (наркотических и ненаркотических), стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, местных антибиотиков, противопаразитарных средств, противомикробных средств, противосудорожных средств, спазмолитических и антихолинергических средств, противогрибковых средств, противовирусных средств, противодиабетических средств, противомигренозных средств, гормонов, успокоительных средств, антианафилактических средств, агонистов бета-адренорецепторов, диагностических препаратов и вакцин;
b) от 0,01 до 10% по весу, предпочтительно от 0,05 до 5% по весу, более предпочтительно 0,1-5% по весу, наиболее предпочтительно 0,1-2% по весу, гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость от 2500 до 5500 сП (мПа·с), предпочтительно больше чем 3000 и меньше чем 5000 сП (мПа·с), более предпочтительно от 3200 до 4800 сП (мПа·с) (Ubbelohde, 2%-ный раствор (по весу) в воде, 20°C, в соответствии с Фармакопеей США, далее "USP"), и
c) буфер для поддерживания уровня pH водной фармацевтической композиции от 5 до 7, где указанный способ включает:
i) растворение вышеупомянутых компонентов в воде с образованием водного раствора и
ii) фильтрование водного раствора, полученного на стадии i), через фильтр с образованием водной фармацевтической композиции;
характеризующийся тем, что указанный фильтр, через который фильтруют водный раствор, имеет размер отверстий ≥1 микрон, но ≤10 микрон, предпочтительно от 1,5 до 5 микрон, наиболее предпочтительно 2-4 микрона, например 3 микрона.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает водную фармацевтическую композицию, включающую:
a) 0,005-10% по весу, предпочтительно 0,01-5% по весу, более предпочтительно 0,25-2,5% по весу, наиболее предпочтительно 0,25-1,5% по весу, одного или более растворимого в воде фармацевтически активного компонента или его фармацевтически приемлемой соли, подходящей для назального введения, таких как один или более растворимых в воде фармацевтически активных компонентов или их солей, выбранных из сосудосуживающих средств, противоаллергических средств, противорвотных средств, бронхорасширяющих средств, антисептиков, местных анестетиков, цитостатиков, анальгетиков (наркотических и ненаркотических), стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, местных антибиотиков, противопаразитарных средств, противомикробных средств, противосудорожных средств, спазмолитических и антихолинергических средств, противогрибковых средств, противовирусных средств, противодиабетических средств, противомигренозных средств, гормонов, успокоительных средств, антианафилактических средств, агонистов бета-адренорецепторов, диагностических препаратов и вакцин;
b) от 0,01 до 10% по весу, предпочтительно от 0,05 до 5% по весу, более предпочтительно 0,1-5% по весу, наиболее предпочтительно 0,1-2% по весу, гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость от 2500 до 5500 сП (мПа·с), предпочтительно больше чем 3000 и меньше чем 5000 сП (мПа·с), более предпочтительно от 3200 до 4800 сП (мПа·с) (Ubbelohde, 2%-ный раствор (по весу) в воде, 20°C, в соответствии с USP), и
c) буфер для поддерживания уровня pH водной фармацевтической композиции от 5 до 7,
где указанная композиция может быть получена или получена в соответствии со способом первого аспекта изобретения.
Фармацевтические композиции, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, представляют собой растворы, что позволяет наносить их на слизистые эпителии. Как правило, указанные композиции предназначены для орального или, например, ингаляционного, сублингвального или периодонтального, глазного, назального, ректального или вагинального введения. Композиции должны быть представлены в форме, подходящей для соответствующего введения, очевидной для квалифицированного специалиста в данной области техники. Например, композиция может быть введена в виде одной или более капель (например, при назальном, глазном или оральном введении), в виде спрея (например, при назальном или оральном ингаляционном введении), в виде вводимой жидкости (например, при пероральном, ректальном или вагинальном введении) или в виде жидкости для полоскания рта или жидкого сиропа (при пероральном введении).
В то время как специалист, квалифицированный в данной области техники, ожидал, что водные фармацевтические композиции, полученные с использованием ГПМЦ, демонстрировали бы превосходные мукоадгезивные свойства, было обнаружено, что композиции, полученные в соответствии со способом первого аспекта настоящего изобретения, демонстрируют неожиданно постоянные мукоадгезивные свойства по сравнению с подобным образом полученными композициями, которые не были профильтрованы или были профильтрованы через фильтр, имеющий размер отверстий, значительно больший чем 10 микрон. Кроме того, композиции настоящего изобретения сохраняют свои мукоадгезивные свойства неожиданно дольше, чем подобным образом полученные композиции, которые не были профильтрованы или были профильтрованы через фильтр, имеющий больший размер отверстий.
Полагается, что вышеупомянутые преимущества настоящего изобретения, в большей или меньшей степени, будут продемонстрированы в отношении всех водорастворимых фармацевтически активных компонентов. Однако предпочтительно, чтобы фармацевтически активные компоненты, используемые в настоящем изобретении, представляли собой водорастворимые сосудосуживающие средства, противоаллергические вещества, противорвотные средства, бронхорасширяющие средства, антисептики, местные анестетики, цитостатики, анальгетики (наркотические и ненаркотические), стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, местные антибиотики, противопаразитарные средства, противомикробные средства, противосудорожные средства, спазмолитические и антихолинергические средства, противогрибковые средства, противовирусные средства, противодиабетические средства, противомигренозные средства, гормоны, успокоительные средства, антианафилактические средства, агонисты бета-адренорецепторов, диагностические препараты и вакцины.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые сосудосуживающие средства могут быть выбраны из ксилометазолина, например ксилометазолина гидрохлорида, ксилометазолина, инданазолина, метизолина, нафазолина, например нафазолина гидрохлорида, феноксазолина, например феноксазолина гидрохлорида, оксиметазолина, например оксиметазолина гидрохлорида, тетрагидрозолина, трамазолина, тимазолина, фенилэфрина, например фенилэфрина гидрохлорида, эфедрина, например d-псевдоэфедрина гидрохлорида, или эпинефрина. Предпочтительно водорастворимый активный компонент выбран из ксилометазолина, например ксилометазолина гидрохлорида, и оксиметазолина, например оксиметазолина гидрохлорида. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения водорастворимый активный компонент представляет собой ксилометазолин, например ксилометазолина гидрохлорид.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противоаллергические средства могут быть выбраны из (1) кромоглициевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, например кромогликата динатрия), или (2) антагонистов Н1-рецепторов, таких как диметиндин или его фармацевтически приемлемая соль, например диметиндина малеат, акривастин, азеластин, бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, бромодифенирамин, клемастин, фенилтолоксамин, пипрингидринат, пириламин, трипеленамин, цетиризин, левоцетиризин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, лоратадин, дезлоратадин, астемизол, дифенгидрамин, левокабастин или терфенадин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противовоспалительные средства включают стероидные противовоспалительные средства, например кортикостероиды, такие как кортикостероиды, выбранные из беклометазона, например беклометазона дипропионата, и флутиказона, например флутиказона пропионата, а также нестероидные противовоспалительные средства, например диклофенак и целекоксиб.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противорвотные средства могут быть выбраны из метоклопрамида, например метоклопрамида гидрохлорида, ондансетрона, гранисетрона, дронабинола, прохлорперазина и хлорпромазина. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения водорастворимый активный компонент представляет собой метоклопрамид, такой как метоклопрамида гидрохлорид.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые наркотические и ненаркотические анальгетики включают, например, морфин, гидроморфин, пентазоцин и ацетаминофен.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые анестетики включают местные анестетики, такие как лидокаин, прамоксин и бензокаин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые местные антибиотики включают неомицин и бацитрацин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противопаразитарные средства включают метронидазол и хинолины.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противомикробные средства включают тетрациклин, эритромицин, хинолоновые противомикробные средства и азитромицин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противосудорожные средства включают фенитоин, габапентин, фенобарбитал и карбамазепин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые спазмолитические и антихолинергические средства включают атропин и скополамин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противогрибковые средства включают миконазол, эконазол и терконазол.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противовирусные средства включают ацикловир и бегениловый спирт.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противодиабетические средства включают глипизид и глибурид.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые противомигренозные средства включают суматриптан и эрготамин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые гормоны включают инсулин, стероидные гормоны, кальцитонин, мелатонин и тканевые факторы роста.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые успокоительные средства включают барбитураты и бензодиазепины.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые антианафилактические средства включают адреналин и эпинефрин.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые агонисты бета-адренорецепторов включают эфедрина гидрохлорид, сальбутамол/альбутерол, фенотерол, кленбутерол, сальметерол и формотерол.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые диагностические препараты включают фенолсульфонфталеин, Краситель T-1824, витальные красители, ферроцианид калия, секретин, пентагастрин и лазурный краситель.
В настоящем изобретении подходящие водорастворимые вакцины включают аллергены для иммунотерапии и оральные бактериальные вакцины, используемые как иммуномодуляторы.
В настоящем изобретении все водорастворимые активные компоненты, которые являются способными к образованию соли, могут присутствовать в фармацевтической композиции либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении в фармацевтической композиции могут использоваться смеси более чем одного водорастворимого активного компонента, например комбинация сосудосуживающего средства и противоаллергического вещества, такая как ксилометазолин и кромоглициевая кислота или фенилэфрин и диметиндин, или комбинация сосудосуживающего средства и кортикостероида, такая как ксилометазолин и беклометазон.
В настоящем изобретении водорастворимый фармацевтически активный компонент предпочтительно выбирают из одного или более следующих средств: ксилометазолина, инданазолина, метизолина, нафазолина, феноксазолина, оксиметазолина, тетрагидрозолина, трамазолина, тимазолина, фенилэфрина, эфедрина, эпинефрина, кромоглициевой кислоты, диметиндина, акривастина, азеластина, бромфенирамина, хлорфенирамина, дексхлорфенирамина, трипролидина, бромодифенирамина, клемастина, фенилтолоксамина, пипрингидрината, пириламина, трипеленамина, цетиризина, левоцетиризина, гидроксизина, метдилазина, прометазина, тримепразина, азатадина, ципрогептадина, лоратадина, дезлоратадина, астемизола, дифенгидрамина, левокабастина, терфенадина, беклометазона, флутиказона, диклофенака, целекоксиба, метоклопрамида, ондансетрона, гранисетрона, дронабинола, прохлорперазина, хлорпромазина, морфина, гидроморфина, пентазоцина, ацетаминофена, лидокаина, прамоксина, бензокаина, неомицина, бацитрацина, метронидазола, тетрациклина, эритромицина, хинолоновых противомикробных средств, азитромицина, фенитоина, габапентина, фенобарбитала, карбамазепина, атропина, скополамина, миконазола, эконазола, терконазола, ацикловира, бегенилового спирта, глипизида, глибурида, суматриптана, эрготамина, инсулина, стероидных гормонов, кальцитонина, мелатонина, тканевых факторов роста, барбитуратов, бензодиазепинов, адреналина, эпинефрина, сальбутамола/альбутерола, фенотерола, кленбутерола, сальметерола, формотерола, фенолсульфонфталеина, красителя T-1824, витальных красителей, ферроцианида калия, секретина, пентагастрина, лазурного красителя, аллергенов для иммунотерапии и оральных бактериальных вакцин, используемых в качестве иммуномодуляторов, или их фармацевтически приемлемых солей.
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), используемая в настоящем изобретении, должна быть такого сорта, который непосредственно имеет вязкость от 2500 до 5500 сП (мПа·с). Предпочтительно ГПМЦ имеет вязкость больше чем 3000 и меньше чем 5000 сП (мПа·с), более предпочтительно от 3200 до 4800 сП (мПа·с), например 4000 сП (мПа·с). Вязкость HMPC измеряют с использованием вискозиметра Ubbelohde на 2%-ном растворе (по весу) в воде при 20°C, в соответствии с USP. Подходящие сорта ГПМЦ, которые обладают указанными значениями вязкостей, хорошо известны специалистам, квалифицированным в данной области техники, и коммерчески доступны из различных источников, например Dow, Hercules, JRS и Ronas Chemicals.
В настоящем изобретении для поддерживания уровня pH фармацевтической композиции в диапазоне от 5 до 7, предпочтительно от 6 до 7, например pH 6,6, используется буфер. Стандартные буферы, которые могут использоваться в композиции, включают додекагидрат фосфата динатрия и дигидрат дигидрофосфата натрия. Количество используемого буфера должно быть достаточным для сохранения уровня pH композиции в пределах указанного диапазона. Например, количество буфера может составлять от 0,1 до 1% по весу. Предпочтительно используется фосфатный буфер с pH 6,6 (USP23).
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция может включать комплексообразующий агент, такой как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (далее ЭДТА). Количество комплексообразующего агента может составлять от 0,01 до 10% по весу, предпочтительно 0,1-5% по весу, более предпочтительно 0,1-1% по весу. В фармацевтической композиции ЭДТА может также действовать в качестве консерванта.
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция может включать регулятор изотоничности, такой как хлорид натрия. Регулятор изотоничности может присутствовать в композиции в количестве от 0,01 до 5% по весу, предпочтительно от 0,1 до 1% по весу.
В настоящем изобретении фармацевтическая композиция может включать один или более дополнительных компонентов, например консервантов, таких как бензалкония хлорид, а также ингибиторов кристаллизации, таких как сорбитол. Однако предпочтительно, чтобы композиция не включала бензалкония хлорид. Также предпочтительно, чтобы композиция не включала сорбитол. Наиболее предпочтительно, чтобы композиция не включала ни бензалкония хлорид, ни сорбитол.
Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления водной фармацевтической композиции для назального введения, включающей:
a) 0,005-10% по весу, предпочтительно 0,01-5% по весу, более предпочтительно 0,25-2,5% по весу, наиболее предпочтительно 0,25-1,5% по весу, одного или более растворимых в воде фармацевтически активных компонентов, подходящих для назального введения;
b) от 0,01 до 10% по весу, предпочтительно от 0,05 до 5% по весу, более предпочтительно 0,1-5% по весу, наиболее предпочтительно 0,1-2% по весу, гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость от 2500 до 5500 сП (мПа·с), предпочтительно больше чем 3000 и меньше, чем 5000 сП (мПа·с), более предпочтительно от 3200 до 4800 сП (мПа·с), и
c) буфер для поддерживания уровня pH водной фармацевтической композиции от 5 до 7,
где указанный способ включает:
i) растворение вышеупомянутых компонентов в воде с образованием водного раствора и
ii) фильтрование водного раствора, полученного на стадии i), через фильтр с образованием водной фармацевтической композиции для назального введения;
характеризующийся тем, что указанный фильтр, через который фильтруют водный раствор, имеет размер отверстий ≥1 микрон, но ≤10 микрон, предпочтительно от 1,5 до 5 микрон, наиболее предпочтительно 2-4 микрона, например 3 микрона.
В указанном конкретном варианте осуществления водорастворимый фармацевтически активный компонент предпочтительно выбран из сосудосуживающих средств, противоаллергических средств, противорвотных средств, бронхорасширяющих средств, антисептиков, анестетиков, цитостатиков и кортикостероидов. Водорастворимое сосудосуживающее средство предпочтительно выбрано из ксилометазолина, например ксилометазолина гидрохлорида, ксилометазолина, инданазолина, метизолина, нафазолина, например нафазолина гидрохлорида, феноксазолина, например феноксазолина гидрохлорида, оксиметазолина, например оксиметазолина гидрохлорида, тетрагидрозолина, трамазолина, тимазолина, фенилэфрина, например фенилэфрина гидрохлорида, эфедрина, например d-псевдоэфедрина гидрохлорида, или эпинефрина. Водорастворимое сосудосуживающее средство наиболее предпочтительно представляет собой ксилометазолин, например ксилометазолина гидрохлорид. Водорастворимое противоаллергическое вещество предпочтительно выбрано из (1) кромоглициевой кислоты или ее соли, подходящей для назального введения, например кромогликата динатрия, или (2) антагонистов Н1-рецепторов, таких как диметиндин или его соль, подходящая для назального введения, например диметиндина малеат, акривастин, бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, бромодифенирамин, клемастин, фенилтолоксамин, пипрингидринат, пириламин, трипеленамин, азеластин, цетиризин, левоцетиризин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, лоратадин, дезлоратадин, астемизол, дифенгидрамин, левокабастин или терфенадин. Водорастворимый кортикостероид предпочтительно выбран из беклометазона, например беклометазона дипропионата, и флутиказона, например флутиказона пропионата. Растворимое в воде противорвотное средство предпочтительно представляет собой метоклопрамид, например метоклопрамида гидрохлорид. Активный компонент может включать смесь более чем одного водорастворимого активного компонента.
Водная фармацевтическая композиция для назального введения в качестве буферного агента может включать додекагидрат фосфата динатрия и/или дигидрат дигидрофосфата натрия.
Водная фармацевтическая композиция для назального введения может включать комплексообразующий агент, такой как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.
Водная фармацевтическая композиция для назального введения может включать регулятор изотоничности, такой как хлорид натрия.
Водная фармацевтическая композиция для назального введения предпочтительно не содержит консервант, который одновременно не является комплексообразующим агентом.
Композиция может также включать другие компоненты, обычно используемые в фармацевтических композициях для назального введения.
В настоящем изобретении водная фармацевтическая композиция для назального введения предпочтительно обеспечивается в такой форме, которая может быть введена в виде одной или более капель или в виде спрея.
В настоящем изобретении композиция, подвергаемая фильтрованию, может быть приготовлена как раствор, с использованием стандартных способов смешивания и растворения. Затем раствор фильтруют с помощью фильтра с вышеуказанным размером отверстий, используя обычные способы фильтрования.
Далее настоящее изобретение должно быть проиллюстрировано посредством следующих рабочих примеров и ссылки на чертеж, причем указанные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
На чертеже представлен аппарат, используемый в Примере 8.
ПРИМЕР 1: Способ получения фармацевтической композиции, включающей l0 мг/г ксилометазолина гидрохлорида.
Фармацевтическая композиция, имеющая состав, приведенный в Таблице 1 ниже, была приготовлена в существенном соответствии с описанием Примера 2 WO-А-03070213.
<b>Таблица 1</b>
<b>Компоненты</b>
<b>% по весу</b>
ГПМЦ (Сорт с вязк. 4000 сП (мПа*с))
0,75
Na<sub>2</sub>EDTA
0,5
Ксилометазолина гидрохлорид
0,1
NaCl
0,38
Фосфатный буфер рН 6,6 (USP23)
Итого 100
Таким образом, к 98,27 вес. частям фосфатного буфера с pH 6,6 при 20°C добавляли 0,38 вес. части NaCl, при постоянном перемешивании магнитной мешалкой (1000 оборотов в минуту) в течение 10 мин. После этого раствор нагревали до 50°C. Затем 0,75 вес. части ГПМЦ (сорт с вязкостью 4000 сП) смешивали с 0,50 вес. части динатриевой соли ЭДТА. Смесь малыми порциями добавляли к 15 частям буферного раствора при постоянном перемешивании со скоростью 1000 оборотов в минуту. Смешивание продолжалось в течение 10 мин при 50°C, а затем при постепенном охлаждении до 20°C в течение еще 3 часов. Полученный гель оставили на 24 часа при 18-20°C. Гель разбавляли 68,65 вес. частями буфера при 20°C, при постоянном перемешивании со скоростью 1000 оборотов в минуту, а затем постоянно перемешивали еще 30 мин, в результате чего был получен Раствор A.
Ксилометазолина гидрохлорид (0,1 вес. части) растворяли в 15 вес. частях фосфатного буфера при 20°C, при постоянном перемешивании со скоростью 1000 оборотов в минуту, а затем постоянно перемешивали еще 10 мин, в результате чего был получен Раствор B.
Раствор B добавляли к Раствору A при 20°C, при постоянном перемешивании со скоростью 1000 оборотов в минуту, а затем постоянно перемешивали еще 10 мин. Раствор, полученный в результате смешивания Раствора A и Раствора B, доводили до 100 вес. частей дистиллированной водой, в случае необходимости, после чего посредством перемешивания (500 оборотов в минуту) при пониженном давлении удаляли пузыри, в результате чего был получен Раствор C.
Затем раствор C фильтровали через фильтр с отверстиями 3 мкм, в результате чего была получена фармацевтическая композиция настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ 2-7 и 2'-7': Способ приготовления фармацевтической композиции, включающей 2, 3, 6, 8, 10 и 15 мг/г ГПМЦ.
Примеры 2-7 и 2'-7' были приготовлены согласно способу, изложенному выше в Примере 1, за исключением того, что количество ГПМЦ менялось, чтобы обеспечить фармацевтические композиции, имеющие указанный уровень ГПМЦ. Кроме того, в Примерах 2-7 Раствор C фильтровали через фильтр с отверстиями 3 мкм, тогда как в Примерах 2'-7' Раствор C не был отфильтрован.
ПРИМЕР 8: Способ оценки относительной адгезивной способности фармацевтических композиций 2-7 и 2'-7'.
Относительная адгезивная способность фармацевтических композиций, полученных в каждом Примере 2-7 и 2'-7', была определена в соответствии с процедурой испытания растворов, изложенной в Примере 8 WO-А-03070213. С использованием аппарата, описанного в указанном Примере 8 и изображенного на фиг.1, процедура испытания была повторена за исключением того, что полимерные растворы, проанализированные в WO-А-03070213, были заменены фильтрованными или нефильтрованными фармацевтическими растворами Примеров 2-7 и 2'-7.
Аппарат, используемый в анализе, включает микровесы 1, включающие подъемно-спусковой винт 2, калибровочный винт 3 и компенсатор микросил 4.
Таким образом и в соответствии с чертежом, тестируемый фармацевтический раствор помещали в стеклянную емкость 6 объемом 15 мл, поддерживаемую при постоянной температуре в водяной бане 7. Стеклянную пластину 5 покрывали желатиновой пленкой, которая выступает в качестве эталонного полимера, имитирующего слизь в носовой полости. Фармацевтические растворы испытывали на адгезию. Пластину (18×18 мм) 5 подвешивали под компенсатором микросилы 4 (WAGA TORSJJNA-WT, Techniport, Польша). Используя винт 2, пластину 5 погружали в 15 мл стеклянную емкость 6, заполненную тестируемым раствором. После контакта в течение определенного времени (5 минут) пластину постепенно поднимали, используя винт 2. Сила, требуемая для отделения пластины из раствора, измерялась с помощью устройства 4 и показывалась на весах 8. Максимальная сила, требуемая для извлечения пластины из раствора, как полагают, относится к силе адгезии между фармацевтическим раствором и слизью. В качестве стандарта чистую пластину протестировали до и после покрытия полимером. Сила, требуемая для извлечения покрытой пластины, выражалась как процент от силы, требуемой для извлечения чистой пластины, то есть результаты имеют относительные значения.
Полимерная пленка была изготовлена путем покрытия и распределения 0,5 мл 1%-ного раствора желатина по всей поверхности пластины. После 24-х часового периода (при 20-22°C), необходимого для образования гладкой пленки на выровненной поверхности, пленку высушивали в печи при 40°C до постоянного веса. Полученные пленки были однородны и показали хорошую воспроизводимость своего веса (ср. откл. <5%).
Тесты были выполнены при 20, 25, 30 и 37°C.
Результаты тестов приведены в Таблице 2.
<b>Таблица 2</b>
<b>Относительная адгезивная способность растворов ГПМЦ 4000 (%)</b><b>(значение±ср.откл.)</b>
<b>Пример №/</b><b>Концентрация</b><b>(мг/г)</b>
<b>20°C</b>
<b>25°C</b>
<b>30°C</b>
<b>37°C</b>
<b>ГПМЦ 4000, фильтрация через фильтр 3 мкм</b>
<b>2/2</b>
104,1±3,03
118,9±6,23
93,5±1,4
87,8±1,93
<b>3/3</b>
111,9±4,61
122,7±4,24
105,7±2,6
101,1±2,83
<b>4/6</b>
114,3±3,53
125,0±7,07
108,2±4,24
101,2±2,73
<b>5/8</b>
113,6±3,21
123,2±4,69
107,0±2,83
100,7±1,41
<b>6/10</b>
111,4±2,93
120,4±4,16
102,0±3,21
93,2±2,28
<b>7/15</b>
139,4±4,95
128,2±4,24
97,3±1,67
82,2±1,68
<b>ГПМЦ 4000 без фильтрации</b>
<b>2'/2</b>
98,2±4,04
113,5±8,69
88,3±3,14
87,5±3,78
<b>3'/3</b>
100,7±6,95
109,2±6,12
95,1±4,97
98,1±4,19
<b>4'/6</b>
107,5±5,9
117,0±8,55
93,7±5,12
98,4±4,619
<b>5'/8</b>
106,5±6,13
116,0±6,18
98,1±6,46
94,7±4,31
<b>6'/10</b>
107,2±5,81
115,0±7,32
99,0±5,44
84,0±5,2
<b>7'/15</b>
111,1±7,47
108,4±8,93
95,2±5,96
70,2±5,83
Результаты в Таблице 2 показывают, что фильтрование раствора в соответствии с настоящим изобретением (Примеры 2-7) обеспечивает фармацевтические растворы, имеющие постоянные относительные адгезивные способности. Указанные улучшенные результаты будут обеспечиваться при фильтровании раствора через фильтры с отверстиями до 10 микрон. Фильтрование раствора через фильтры с отверстиями больше 10 мкм не вызывает какого-либо улучшения стабильности в воспроизводимости относительных адгезивных способностей.
Далее необходимо отметить, что композиции Примеров 2-7 сохраняют свои относительные адгезивные способности дольше, чем нефильтрованные композиции 2'-7', если указанные композиции оставлены без перемешивания при 20°C в течение 18 месяцев.