СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
a) удаление групп Cbz из соединения формулы II:
или его фармацевтически приемлемой соли в условиях гидрирования/гидрогенолиза для образования соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно одну или несколько следующих стадий:
b) выделение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
c) удаление группы Boc из соединения формулы III:
или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии кислоты для образования соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли;
d) взаимодействие соединения формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы V:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли;
e) взаимодействие соединения формулы IV:
или его фармацевтически приемлемой соли с аммиаком или реагентом, продуцирующим аммиак, в присутствии активирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы VI:
или его фармацевтически приемлемой соли;
f) удаление группы Boc из соединения формулы VI или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии кислоты для образования соединения формулы V или его фармацевтически приемлемой соли;
g) гидролиз соединения формулы VII:
или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии основания для образования соединения формулы IV;
h) взаимодействие соединения формулы VIII:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы IX:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы VII или его фармацевтически приемлемой соли;
i) гидролиз соединения формулы X:
или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии основания для образования соединения формулы IX;
j) удаление группы Boc из соединения формулы X или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии кислоты для образования соединения формулы VIII или его фармацевтически приемлемой соли;
k) взаимодействие соединения формулы XI:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы XII:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы X или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где условия гидрирования/гидрогенолиза включают применение металлического катализатора, такого как Pd/C.
3
4
3. Способ по п.1 или 2, где кислота на стадии с) представляет собой НРО.
4. Способ по п.1 или 2, где конденсирующий реагент на стадии d) представляет собой смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидроксибензотриазола, и где органическое основание на стадии d) представляет собой N-метилморфолин.
5. Способ по п.1 или 2, где активирующий реагент на стадии e) представляет собой этилхлорформиат, и органическое основание на стадии е) представляет собой диизопропилэтиламин, и где указанная кислота на стадии f) включает трифторуксусную кислоту.
6. Способ по п.1 или 2, где основание на стадии д) представляет собой LiOH.
7. Способ по п.1 или 2, где конденсирующий реагент на стадии h) представляет собой смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидроксибензотриазола, и где органическое основание на стадии h) представляет собой N-метилморфолин.
8. Способ по п.1 или 2, где основание на стадии i) представляет собой LiOH, и кислота на стадии j) представляет собой TsOH.
9. Способ по п.1 или 2, где конденсирующий реагент на стадии k) представляет собой смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидроксибензотриазола, и где органическое основание на стадии k) представляет собой N-метилморфолин.
10. Способ получения соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
a1) удаление групп Cbz из соединения формулы II-1:
или его фармацевтически приемлемой соли в условиях гидрирования/гидрогенолиза для образования соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно одну или несколько следующих стадий:
b1) выделение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
c1) взаимодействие соединения формулы III-1
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы IV-1:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы II-1 или его фармацевтически приемлемой соли;
с2) взаимодействие соединения формулы III-2:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы IV-2:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы II-1 или его фармацевтически приемлемой соли;
d1) взаимодействие соединения формулы VI-1:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы VII-1:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы V-1:
или его фармацевтически приемлемой соли;
d2) удаление группы Boc из соединения формулы V-2:
или его фармацевтически приемлемой соли в кислотных условиях для образования соединения формулы III-2 или его фармацевтически приемлемой соли;
e1) удаление группы Boc из соединения формулы V-1 или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии кислоты для образования соединения формулы III-1 или его фармацевтически приемлемой соли;
е2) взаимодействие соединения формулы VI-2:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы VII-2:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы V-2 или его фармацевтически приемлемой соли;
f1) взаимодействие соединения формулы VIII-1:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы VII-1:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы IX-1:
или его фармацевтически приемлемой соли;
f2) удаление группы Boc из соединения формулы VIII-2:
или его фармацевтически приемлемой соли в кислотных условиях для образования соединения формулы VI-2 или его фармацевтически приемлемой соли;
g1) удаление группы Boc из соединения формулы IX-1 или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии кислоты для образования соединения формулы VI-1 или его фармацевтически приемлемой соли;
g2) взаимодействие соединения формулы IX-2:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы VII-2:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы VIII-2 или его фармацевтически приемлемой соли;
h1) взаимодействие соединения формулы XI-1:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы XII-1:
или его фармацевтически приемлемой солью, необязательно в присутствии органического основания для образования соединения формулы Х-1:
или его фармацевтически приемлемой соли;
h2) удаление группы Boc из соединения формулы Х-2:
или его фармацевтически приемлемой соли в кислотных условиях для образования соединения формулы IX-2 или его фармацевтически приемлемой соли;
i1) удаление группы Boc из соединения формулы Х-1 или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии кислоты для образования соединения формулы VIII-1 или его фармацевтически приемлемой соли;
i2) взаимодействие соединения формулы VII-2:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы XI-2:
или его фармацевтически приемлемой солью в присутствии конденсирующего реагента и органического основания для образования соединения формулы Х-2 или его фармацевтически приемлемой соли;
j1) взаимодействие соединения формулы XI-1:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы XIII-1:
или его фармацевтически приемлемой солью для образования соединения формулы VII-1 или его фармацевтически приемлемой соли;
k1) взаимодействие соединения формулы XIV-1:
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением формулы XIII-1:
или его фармацевтически приемлемой солью для образования соединения формулы IV-1 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ по п.10, где условия гидрирования/гидрогенолиза включают применение металлического катализатора, такого как Pd/C.
12. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии c1) представляет собой смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидроксибензотриазола; и где органическое основание на стадии c1) представляет собой N-метилморфолин.
13. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии с2) представляет собой 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, и органическое основание на стадии с2) представляет собой N-метилморфолин.
3
4
14. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии d1) представляет собой смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидроксибензотриазола, органическое основание на стадии d1) представляет собой N-метилморфолин, и кислота на стадии e1)представляет собой HPO.
15. Способ по п.10 или 11, где кислотные условия на стадии d2) включают применение НС1.
16. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии е2) представляет собой 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, и органическое основание на стадии е2) представляет собой N-метилморфолин.
3
4
17. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии f1) представляет собой смесь 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидроксибензотриазола, органическое основание на стадии f1) представляет собой N-метилморфолин, и кислота на стадии g1) представляет собой HPO.
18. Способ по п.10 или 11, где кислотные условия на стадии f2) включают применение HCl.
19. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии g2) представляет собой 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, и органическое основание на стадии g2) представляет собой N-метилморфолин.
20. Способ по п.10 или 11, где органическое основание, если оно присутствует на стадии h1), включает N,N-диметиламинопиридин, и кислота на стадии i1) представляет собой хлористоводородную кислоту.
21. Способ по п.10 или 11, где кислотные условия на стадии h2) включают применение НС1.
22. Способ по п.10 или 11, где конденсирующий реагент на стадии i2) представляет собой 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин, и органическое основание на стадии i2) представляет собой N-метилморфолин.
23. Соединение, выбранное из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и ,
или его фармацевтически приемлемая соль.