Клинико-экономический анализ лечения колоректального рака пероральными лекарственными препаратами тегафур (Фторафур) и капецитабин (Кселода)

72

Клинико-экономический анализ лечения колоректального рака пероральными лекарственными препаратами тегафур

К.В. Герасимова1, М.В. Авксентьева1, 2, В.А. Аксенов3, О.Ю. Реброва4, Н.В. Доброва5

1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

2 Академия при Президенте Российской Федерации, РАНХиГС, Москва, Россия

3 Общество специалистов доказательной медицины, Оренбург, Россия

4 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

5 Российский онкологический научный центр РАМН, Москва, Россия

Цель исследования. Провести сравнительный клинико-экономический анализ применения пероральных лекарственных препаратов тегафур (Фторафур, ФФ) и капецитабин (Кселода) у пациентов с КРР.

Материалы и методы. Выполнен систематический поиск и отбор релевантных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и мета-анализов, дана оценка методологическому качеству отобранных публикаций. Проведены собственный мета-анализ, непрямое и сетевое сравнения эффективности и безопасности ФФ с капецитабином и ФФ в комбинации с кальция фолинатом (Лейковорином, Лв) с капецита-бином. С использованием метода «минимизации затрат» рассчитаны различия в затратах на применение препаратов ФФ и капецитабина в различных схемах и режимах терапии.

Результаты. В непрямом сравнении и сетевом мета-анализе клиническая эффективность перорального лекарственного препарата ФФ при распространенном КРР - как в монотерапии, так в комбинации с Лв - статистически значимо не отличалась от эффективности капецитабина по суммарной частоте полного и частичного объективного ответа опухоли. Капецитабин имеет преимущество перед ФФ в комбинации с Лв по меньшей частоте стоматита 3-4-й степени (по критериям N010 СТС); по частоте диареи, тошноты/рвоты 3-4-й степеней различия не выявлены. При сравнении безопасности (без учета степеней побочных эффектов) ФФ и капецитабина в монотерапии не выявлено преимущества какого-либо из вмешательств по частоте диареи, рвоты, стоматита/мукозита. На фоне применения ФФ частота ладонно-подошвенного синдрома не превышает 5%. Применение ФФ как в монотерапии, так и в комбинации с Лв требует меньших затрат по сравнению с капецитабином. Разница в затратах в пользу ФФ в монотерапии составила 90 451,45 руб. на одного пациента за 6 месяцев или 174 643,79 руб. за год, а в комбинации с Лв - 100 210,40 руб. и 195 051,23 руб. на одного пациента за 6 и 12 месяцев, соответственно. Применение ТЕЬУОХ дешевле, чем ХЕЬОХ: разница в затратах в пользу ТЕЬУОХ составила 5 780,05 руб. на одного пациента на один цикл терапии, что определяет перспективность дальнейшего изучения схемы ТЕЬУОХ в химиотерапии КРР.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: колоректальный рак, химиотерапия, капецитабин (Кселода), тегафур (Фторафур), кальция фолинат, Лейковорин, непрямое сравнение, сетевое сравнение, минимизация затрат, клинико-экономический анализ.

2 ВВЕДЕНИЕ

ш Актуальность исследования

_о

™ Колоректальный рак (КРР)1 является одним из на-

< иболее распространенных онкологических заболева-

ш ний в развитых странах. Ежегодно в мире им заболе-

о вают более 1 млн человек [1], в 2008 г. он был второй наиболее частой причиной смерти от злокачествен-

§ ных новообразований среди женщин и третьей - сре-

0 ди мужчин [2]. Общее число смертей от КРР в год вы-§ росло в 1,5 раза за последние 20 лет: в 2010 г. умерло ш 715 тыс. человек по сравнению с 490 тыс. в 1990 г. [3]. ш В России в 2011 г. стандартизированные показатели ^ заболеваемости КРР составили 29,8 на 100 тыс. среди

1

^ -

1 Объединяет различные по форме, локализации и гистологической

ЧД структуре злокачественные эпителиальные опухоли слепой, обо-

2 дочной и прямой кишки, а также анального канала.

мужчин и 21,5 на 100 тыс. среди женщин, а стандартизированная по возрасту смертность - 18,8 и 12,2 на 100 тыс., соответственно. В структуре смертности от злокачественных новообразований КРР занимает третье место после рака легких и рака желудка (11,1%) у мужчин и второе место после рака молочной железы (15,5%) у женщин. При этом 1-11 стадия диагностируется только в 40% случаев рака ободочной кишки и в 48,2% случаев рака прямой кишки и анального канала, соответственно значительная часть заболевших выявляется уже на стадии распространенного КРР2 [4].

Основным методом лечения КРР было и остается хирургическое удаление опухоли, но уже со II ста-

2 Распространенный КРР определяется как КРР, который при пер-

вичной диагностике или на момент рецидива имеет метастазы или

местно распространен настолько, что его радикальное хирургиче-

ское лечение невозможно [5].

дии начинает использоваться адъювантная химиотерапия.

5-фторурацил (5ФУ) в течение нескольких десятилетий оставался единственным препаратом для химиотерапии КРР и, несмотря на появление новых препаратов, в том числе препаратов таргетной терапии, до настоящего времени входит в состав большинства схем химиотерапевтического лечения рака кишечника [6, 7]. При лечении распространенного КРР объективный ответ (ОО) опухоли на монотерапию 5ФУ составлял всего 12%, а медиана общей выживаемости (ОВ) - 11 мес [8]. Применение комбинации 5ФУ с кальция фолинатом (Лейковорином, Лв) повысило частоту ОО до 21% при медиане общей выживаемости 11,7 мес [9]. В дальнейшем в исследованиях была продемонстрирована эффективность комбинации 5ФУ и Лв с оксалиплатином: она позволила увеличить выживаемость без прогрессирования болезни и общую выживаемость при III стадии КРР и стала стандартно рекомендуемой схемой адъювантной химиотерапии [10-12].

Однако применение 5ФУ подразумевает проведение многочасовых внутривенных инфузий с использованием подключичных катетеров, порт-систем и инфузоматов, что требует постоянного наблюдения медицинского персонала и может сопровождаться дополнительными неблагоприятными явлениями, такими как тромбоз или инфекция. Появление перораль-ных фторпиримидинов - пролекарств, или биопредшественников 5ФУ, способных при регулярном приеме внутрь в соответствующих дозах обеспечивать постоянную терапевтическую концентрацию 5ФУ в опухолевых тканях, позволило не только улучшить переносимость химиотерапии, но и рассматривать возможность ее проведения в амбулаторных условиях [13, 14]. Исследования показывают, что при возможности выбора между внутривенными и пероральными режимами химиотерапии больные отдают предпочтение препаратам для приема внутрь [15].

Из 4 пероральных препаратов для химиотерапии КРР - тегафур (Фторафур, ФФ), тегафур + урацил (УФТ), S-1 и капецитабин - последний наиболее часто упоминается в рекомендациях благодаря большому объему доказательств эффективности как в монотерапии, так и в комбинации с оксалиплатином (схема XELOX). Применение капецитабина рекомендовано национальными клиническими рекомендациями по лечению КРР многих стран, таких как рекомендации Национального института здравоохранения и клинического совершенствования Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) [16], Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) [17], Японского общества рака толстой и прямой кишки (Japanese Society for Cancer of the Colon

and Rectum, JSCCR) [18], Национальной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) [19, 20].

В Российской Федерации стандарты медицинской помощи больным раком прямой кишки и раком ободочной кишки 2005-2007 гг. предусматривали наряду с хирургическим лечением применение среди прочих цитостатических средств капецитабина и ФФ [21-23]. Капецитабин включен в стандарты медицинской помощи, утвержденные Минздравом РФ в 2013 г. [24-25], клинические протоколы диагностики и лечения злокачественных новообразований, подготовленные ассоциацией онкологов России [26], практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Общества онкологов-химиотерапевтов [6, 7], а также входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП) [27].

Наряду с клиническим обоснованием, существенную роль в выборе вариантов лечения играет экономический фактор. При наличии препаратов с сопоставимой эффективностью и безопасностью предпочтение следует отдавать менее дорогостоящим с целью обеспечения медицинской помощью всех нуждающихся в ней больных.

ФФ - первый пероральный фтопиримидин - предшественник 5ФУ Он дешевле капецитабина, однако до настоящего времени не было выполнено сравнительных исследований эффективности и безопасности этих препаратов, что не позволяло объективно сопоставить клинические и экономические аспекты их применения.

Цель исследования: провести сравнительный клинико-экономический анализ применения перо-ральных лекарственных препаратов тегафур (ФФ) и капецитабин у пациентов с распространенным КРР.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и последовательно решены следующие задачи:

1. Провести систематический обзор сведений о клинической эффективности и безопасности ФФ по сравнению с капецитабином в химиотерапии распространенного КРР с выполнением непрямого сравнения и сетевого мета-анализа.

2. Рассчитать затраты на химиотерапию КРР с применением ФФ и капецитабина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Подготовка систематического обзора с выполнением непрямого сравнения и сетевого мета-анализа

Для выполнения систематического обзора был осуществлен поиск рандомизированных клинических испытаний (РКИ) эффективности и безопасности лечения КРР с применением ФФ и капецитабина. Поиск

73

<

со о

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

74

Рис. 1. Схема непрямого сравнения ФФ+Лв и капецитабина. Рис. 2. Схема сетевого сравнения ФФ и капецитабина.

CL

О

L0 -О Ш

X

Ш

О ^

О X

X

ш

о

X

ш

осуществлялся в следующих источниках информации: библиографическая база данных Medline (pubmed. org); Кокрановская библиотека (КБ), регистры клинических испытаний (http://clinicaltrials.gov; https://www. clinicaltrialsregistereu; http://www.who.int/ictrp/search/en/; http://www.rosoncoweb.ru/clinical_study/register/); приста-тейные списки литературы. Рассматривались публикации только с клиническими конечными точками. Анализировалось методологическое качество всех найденных РКИ путем оценки риска систематических ошибок по методике Автономной некоммерческой организации (АНО) «Национальный центр по оценке технологий в здравоохранении», в основе которой лежат критерии руководства Кокрановского сотрудничества [28]3.

Поскольку прямых сравнительных исследований ФФ и капецитабина обнаружено не было, для сравнения их эффективности и безопасности нами использовались методики непрямого и сетевого сравнения4.

Для определения вмешательств, которые можно было бы использовать в качестве общего контроля при проведении непрямого и/или сетевого сравнения эффективности и безопасности ФФ и капецитабина были проанализированы препараты для ХТ и их комбинации, использованные в контрольных группах больных.

Для сравнения комбинации ФФ+Лв с капецитаби-ном в непрямом сравнении общим контролем могла служить комбинация 5ФУ+Лв (рис. 1). Вмешательства, которые могли бы служить в качестве общего контроля при проведении непрямого сравнения монотерапии ФФ и капецитабина, не были выявлены, в результате чего в этой ситуации был проведено сетевое сравнение (рис. 2).

3 В связи с ограниченным объемом публикации результаты оценки методологического качества найденных РКИ в статье подробно не представлены, наиболее существенные проблемы отражены в разделе «Обсуждение».

4 При отсутствии прямых сравнительных исследований для оценки сравнительной эффективности лекарственных средств и медицинских технологий может быть использована методика их непрямого сравнения относительно общего для них контроля [29]. Таким общим контролем может быть любое вмешательство, применяемое в качестве технологии сравнения для обоих интересующих вмешательств, в т.ч. плацебо. Расширенным способом непрямого сравнения является сетевое сравнение, когда выстраивается цепочка технологий сравнения и проводятся два и более непрямых сравнения. При этом необходимо, чтобы во всех РКИ, включаемых в непрямое или сетевое сравнение, были обследованы сходные популяции больных, а вмешательства применялись в одинаковых дозах.

В непрямое сравнение ФФ+Лв и капецитабина включены следующие РКИ:

• одно РКИ, сравнивающее ФФ+Лв и 5ФУ+Лв [30];

• РКИ, сравнивающее монотерапию капецитабином и 5ФУ+Лв [34-38]5.

Оба исследования проведены на популяции больных с распространенным КРР, в группах 5ФУ+Лв применялся режим Мейо.

В сетевое сравнение ФФ и капецитабина включены следующие исследования:

• три РКИ, сравнивающих ФФ и 5ФУ [31-33];

• одно РКИ, сравнивающее 5ФУ и 5ФУ+Лв [39];

• РКИ, сравнивающее капецитабин и 5ФУ+Лв [34-38]. При оценке эффективности и безопасности химиотерапии у больных с распространенным КРР (мета-стазирующим, IIIb и IV ст.) основными критериями эффективности лечения являются ОО опухоли, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.

Оценка ОО проводится по шкале RECIST [40]:

1. Полный ответ - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 нед.

2. Частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более.

3. Прогрессирование - увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов.

4. Стабилизация - нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличения, которое можно оценить как прогрессирование.

Исходя из имеющихся в публикациях сведений, непрямое сравнение эффективности ФФ+Лв и капецита-бина и сетевое сравнение эффективности ФФ и капе-цитабина было возможно провести лишь по критерию суммарной частоты полного и частичного ответа6.

Оценка степени тяжести побочных эффектов (ПЭ) при проведении химиотерапии в настоящее время обычно осуществляется по 4-степенной шкале

5 Результаты двух РКИ, проведенных по одному протоколу, описаны в пяти публикациях.

6 По критериям времени до прогрессирования и общей выживаемости непрямое сравнение выполнить не представлялось возможным, т.к. в ряде исследований отсутствовала оценка отношения угроз (англ. hazard ratio) - показателя, необходимого для проведения непрямого и сетевого сравнения, который невозможно вычислить без первичных данных.

критериев общей токсичности NCIC CTC (National Cancer Institute of Canada - Common Toxicity Criteria). Сравнительный анализ безопасности комбинации ФФ+Лв и капецитабина проводился нами по критериям негематологической и гематологической токсичности химиотерапии 3-4-й степени. Однако в ранних исследованиях ФФ, включенных в сетевой мета-анализ, критерии NCIC CTC еще не применялись, поэтому в сетевом мета-анализе мы могли лишь оценить общую частоту побочных эффектов без учета их тяжести.

Капецитабин также применяют в составе комбинированной терапии с оксалиплатином в режиме XELOX, эффективность и безопасность которого в сравнении с разными комбинациями 5ФУ подтверждена в мета-анализах РКИ [41-45]. В одном проспективном исследовании изучалась эффективность и безопасность комбинации ФФ с Лв и оксалиплатином - режим TELVOX [46], однако отсутствие контрольной группы делает невозможным проведение непрямого сравнения XELOX и TELVOX. Сравнительных исследований режимов применения капецитабина и ФФ в комбинации с оксалиплатином (XELOX и TELVOX) не проводилось.

Клинико-экономический анализ

Выявленное в непрямом сравнении отсутствие статистически значимых различий в эффективности (по критерию суммарного полного и частичного объективного ответа опухоли) и безопасности ФФ (в монотерапии и в комбинации с Лв) и капецитабина (см. ниже) позволил использовать для их экономического анализа метод минимизации затрат - частный случай анализа «затраты - эффективность», при котором проводят сравнительную оценку двух и более технологий, имеющих одинаковую эффективность и безопасность [47].

Рассчитывались затраты на монотерапию ФФ, комбинацию ФФ+Лв и монотерапию капецитабином (препарат Кселода).

Дополнительно нами были рассчитаны затраты на комбинацию капецитабина с оксалиплатином (режим XELOX) и экспериментальную схему - комбинацию ФФ с оксалиплатином и Лв (режим TELVOX) с целью оценки перспективности дальнейшего изучения режима TELVOX с экономической точки зрения.

Затраты на препараты рассчитывались на основе средней оптовой цены базы данных IMS Health об объемах продаж препаратов в различных упаковках, закупаемых в РФ в первом полугодии 2013 г. Другие затраты не учитывались, поскольку условия применения ФФ и капецитабина не различаются, а непрямое и сетевое сравнение не выявило различий в частоте ПЭ, которые могли бы потребовать дополнительных расходов.

Расчет затрат проводили для следующих режимов дозирования препаратов:

• ФФ - 1000 мг/м2/сутки, в 1-21-й дни цикла, интервал - 4 недели;

• ФФ+Лв: ФФ - 370 мг/м2/сутки, Лв - 20 мг/м2/сут-ки, в 1-15-й дни цикла, интервал - 4 недели;

• капецитабин - 2500 мг/м2/сутки, в 1-14-й дни цикла, интервал - 2 недели;

• ХЕЬОХ: капецитабин - 2000 мг/м2/сутки, в 1-14-й дни цикла, оксалиплатин - 130 мг/м2 в 1-й день цикла, интервал - 3 недели;

• ТЕЬУОХ: Фторафур - 750 мг/м2/сутки, в 1-14-й дни цикла, Лв - 45 мг в 1-14-й дни цикла, оксали-платин - 65 мг/м2 в 1-й и 8-й дни цикла, интервал - 1 неделя.

Рассчитывались затраты на одного пациента на 6 и 12 мес лечения для ФФ и капецитабина в монотерапии и комбинации ФФ+Лв. Для схем ХЕЬОХ и ТЕЬУОХ рассчитывалась стоимость одного цикла.

Площадь поверхности тела (ИНТ) пациента принята равной нормальному ее значению и составляет для взрослых 1,73 м2 [48].

На заключительном этапе произведен расчет числа пролеченных разными схемами химиотерапии больных в рамках фиксированного бюджета, равного 1 млн рублей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Непрямое и сетевое сравнение эффективности и безопасности ФФ в монотерапии и в комбинации с Лв с капецитабином

В РКИ как ФФ+Лв, так и капецитабин имеют статистически значимые преимущества перед 5ФУ+Лв по суммарной частоте полного и частичного объективного ответа опухоли (табл. 1). В непрямом сравнении преимуществ какого-либо из двух сравниваемых вмешательств - ФФ+Лв или капецитабина - не выявлено (относительный риск (ОР) = 1,31, 95% ДИ [0,70; 2,48]).

Для проведения сетевого сравнения сначала был выполнен мета-анализ исследований ФФ в сравнении с 5ФУ [31-33]. Результаты мета-анализа не выявили различий в эффективности вмешательств по анализируемому критерию, так же как и каждое из включенных в мета-анализ исследований (рис. 3).

В результате сетевого сравнения не было выявлено различий суммарных частот полного и частичного объективного ответа ФФ и капецитабина - ОР 0,94, 95% ДИ [0,28; 3,14].

Таким образом, имеющиеся доказательства свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в эффективности ФФ (в монотерапии и в комбинации с Лв) и капецитабина.

Непрямое сравнение безопасности ФФ+Лв и капецитабина выявило единственное преимущество капецитабина по сравнению с ФФ+Лв - меньшую

75

Таблица 1. Анализ сведений о клинической эффективности изучаемых препаратов по критерию суммарной частоты полного и частичного объективного ответа

Исследование Суммарная частота полного и частичного объективного ответа, % (n/N) ОР* [95% ДИ] P, тест X2

[29] ФФ+Лв 5ФУ+Лв 2,02 [1,13; 3,71] 0,010

26,3

[33-37] 5ФУ+Лв Капецитабин 0,65 [0,52; 0,82] <0,001

16,7

<

СО О

ч

ш

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

* Относительный риск (ОР) рассчитывается как отношение частот достижения эффекта в группах больных, получавших рассматриваемые вмешательства. ОР = 1,0 соответствует отсутствию различий в эффективности; ОР>1,0 - препарат А эффективнее препарата В; ОР<1,0 - препарат В эффективнее препарата А. Курсивом выделены собственные расчеты.

Исследование

Bedikian AY et al, 1983 Bjerkeset T et al, 1986 Andersen E et al, 1987

Total (95% Cl) Всего событий

ФФ 5ФУ Относительный риск

Всего Всего Всего Всего Вес Модель фиксированного Год

событий пациентов событий пациентов эффекта Мантела-Хэнзела, 95% ДИ

7 35 6 32 47.1% 1.07 [0.40,2.84] 1983

5 19 7 26 46.7% 0.98 [0.37,2.61] 1986

1 26 1 24 6.1% 0.92 [0.06,13.95] 1987

80 82 100.0% 1.01 [0.52,1.99]

Относительный риск Модель фиксированного эффекта Мантела-Хзнзела, 95% ДИ

13

14

Гетерогенность: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.02, df = 2

0.01 0.1 1 10 100 ФФ 5ФУ

Рис. 3. Результаты мета-анализа РКИ ФФ в сравнении с 5ФУ [31-33]: величина эффекта по критерию суммарной частоты полного и частичного объективного ответа. Применялась модель фиксированного эффекта, так как гетерогенность исследований оказалась низкой (I2 = 0%).

76

Исследование

ФФ 5ФУ

Всего Всего Всего Всего событий пациентов событий пациентов

Относительный риск Вес Модель случайных эффектов Мантела-Хэнзела, 95% ДИ

Относительный риск Год Модель случайных эффектов Мантела-Хэнзела, 95% ДИ

Bjerkeset T et al, 1986 4 Andersen E et al, 1987 4

19 26

45

26 43.7% 5.47 [0.66,45.15] 1986 24 56.3% 0.41 [0.15,1.16] 1987

Total (95% CI) Всего событий 8 10

Гетерогенность: Tau2 = 2.76; Chi2 = 4.84, df = 1

50 100.0% 1.27 [0.10,16.55]

h

0.01 0.1 1 В пользу экспериментального

H

10 100 В пользу контрольного

вмешательства вмешательства

CL

О

LO -О

m

Рис. 4. Мета-анализ частоты диареи для исследований [32] и [33]. Применялась модель случайных эффектов, так как гетерогенность результатов исследований оказалась высокой (I2 = 79%).

х

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

m ш

частоту стоматита (ОР = 6,12 [1,79; 20,93]). По другим ПЭ, для которых было технически возможно выполнение непрямого сравнения (диарея, тошнота и рвота), различий не выявлено.

Для выполнения сетевого сравнения безопасности ФФ+Лв и капецитабина также были рассчитаны ОР и 95% ДИ сравнительной безопасности изучаемых вмешательств. Для одного из ПЭ (диарея) был проведен мета-анализ результатов исследований [32] и [33] (рис. 4).

В результате сетевого сравнения не выявлено различий между ФФ и капецитабином по частоте диареи, стоматита/мукозита, рвоты - 95% ДИ для ОР сетевых сравнений включают 1.

Следует отметить, что частота ладонно-подо-швенного синдрома 3-4-й степени была ниже в исследованиях ФФ+Лв, чем капецитабина: так, по результатам [30] в группе ФФ+Лв она составляла 0,88% (95% ДИ [0,02%; 4,79%]), в то время как в группе капецитабина по результатам [34] - 17,1%, (95% ДИ [14,2%; 20,4%])7.

7 Провести непрямое сравнение по этому показателю было невозможно: в исследовании [29] в группе 5ФУ+Лв, служившей общим контролем, частота ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) равнялась 0; для непрямого сравнения пришлось бы делить абсолютный риск в группе ФФ+Лв на абсолютный риск в группе 5ФУ+Лв, т.е. на 0.

Анализ минимизации затрат

Применение ФФ дешевле, чем капецитабина (табл. 1): разница в затратах в пользу ФФ составила 90 451,45 руб. на одного пациента за 6 мес и 174 643,79 руб. за год. Применение комбинации ФФ+Лв также дешевле, чем монотерапия капецита-бином: разница в затратах в пользу ФФ+Лв составила 100 210,40 руб. и 195 051,23 руб. на одного пациента за 6 и 12 мес, соответственно.

В рамках фиксированного бюджета в 1 млн руб. можно в течение 6 мес пролечить 45 больных с применением ФФ, 80 больных - ФФ+Лв или всего 9 больных капецитабином (табл. 2).

Как указывалось в методике, в одном несравнительном исследовании изучалась эффективность комбинации ФФ с Лв и оксалиплатином - режима ТБЬУОХ - у больных с метастазирующим КРР [45]. Из 30 больных, включенных в исследование, у 10 (33,3%) наблюдалась частичная регрессия метастазов, у 9 - длительная стабилизация болезни (6 мес и более). Медиана времени до прогрессирования у больных с лечебным эффектом составила 8,3 мес, без лечебного эффекта - 2,8 мес.

Затраты на проведение одного двухнедельного цикла терапии ТБЬУОХ на одного пациента меньше, чем при назначении ХБЬОХ: 12 656,74 и 18 436,80 руб. соответственно (табл. 3). Эти результаты позволяют расценивать схему ТБЬУОХ как перспективную с точки зрения ее дальнейшего изучения как с клинической, так и с экономической точки зрения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наше исследование - первое, в котором была использована методика непрямого и сетевого сравнения для оценки сравнительной эффективности и безопасности ФФ и капецитабина.

ФФ был разработан в 1967 г. в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР [49]. Он продемонстрировал эффективность в клинических испытаниях, и в дальнейшем лицензия на его производство была закуплена Японией, где препарат стал производиться под названием тегафур и активно изучаться при различных злокачественных новообразованиях.

В настоящее время в зарубежных странах ФФ в основном используется в комбинации с урацилом

Таблица 1. Затраты на препараты для лечения КРР на одного пациента за 6 и 12 месяцев

Препарат, режим дозирования Форма выпуска Стоимость упаковки, руб. Стоимость одного цикла, руб. Стоимость на 6 месяцев, руб. Стоимость на 12 месяцев, руб.

ФФ 1000 мг/м2/сутки 1-21-й день, интервал - 4 недели Капсулы 400 мг N 100 6114,17 5553,19 22 212,78 44 425,56

ФФ+Лв 370 + 20 мг/м2/сутки 1-15-й день, интервал - 4 недели 400 мг N 100 + 5 мг/5 мл 6403,44 2668,70 12 453,84 24 018,11

Капецитабин 2500 мг/м2/сутки 1-14-й день, интервал - 1 неделя Таблетки 500 мг N 120 12 404,54 12 518,24 112 664,23 219 069,34

77

Таблица 2. Число пролеченных больных в рамках фиксированного бюджета в 1 млн рублей

Препарат, Число пролеченных больных

режим дозирования за 6 месяцев за 12 месяцев

ФФ 1000 мг/м2/сутки 1-21-й день, интервал - 4 недели 45 23

ФФ+Лв 370 + 20 мг/м2/сутки 1-15-й день, интервал - 4 недели 80 42

Капецитабин 2500 мг/м2/сутки 1-14-й день, интервал - 1 неделя 9 5

Таблица 3. Стоимость одного цикла терапии ХБЬОХ и ТБЬУОХ

Характеристика ХБЬОХ ТБЬУОХ

Капецитабин Оксалиплатин ФФ Лв Оксалиплатин

Форма выпуска Таблетки 500 мг N 120 Флаконы 5 мг Капсулы 400 мг N 100 Ампулы 5 мг/5 мл Флаконы 5 мг

Режим дозирования 2000 мг/м2/сутки 1-14-й дни цикла 130 мг/м2 в 1-й день 750 мг/м2/сутки 1-14-й дни цикла 45 мг ежедневно 1-14-й дни цикла 65 мг/м2 в 1-й и 8-й дни

Стоимость препаратов на цикл, руб. 10 014,59 8422,20 2776,60 1457,94 8422,20

Стоимость одного цикла, руб. 18 436,80 12 656,74

<

со о d

ш ^

о о

S ш 2 х

л ц

<

о. о

78

CL

О

LQ _0 ш

X

ш

о ^

о

X

X

ш

о х

ш

как препарат УФТ. Так, УФТ наряду с капецитаби-ном рекомендован в Англии и Уэльсе для применения в первой линии терапии больных с метастазиру-ющим КРР руководством Национального института здоровья и клинического совершенствования [50].

Как показало наше исследование, статистически значимых различий в эффективности ФФ в монотерапии и в комбинации с Лв в сравнении с капецитаби-ном по частоте объективного ответа опухоли не выявляется. Аналогично, не наблюдается и статистически значимых различий в безопасности рассматриваемых препаратов, за исключением стоматита 3-4-й степени, который реже встречается на фоне применения капе-цитабина. При этом ФФ дешевле капецитабина, что делает его применение экономически целесообразным.

К ограничениям нашего исследования следует отнести методические недостатки РКИ, включенных в сетевое и непрямое сравнение. РКИ с применением ФФ выполнены в 1980-90-е гг., что определяет их недостаточно высокое методологическое качество в сравнении с современными стандартами. Так, для проведения непрямых и сетевых сравнений времени до событий (общей выживаемости, времени до про-грессирования) необходимо представление результатов анализа общей выживаемости и времени до про-грессирования с использованием показателя отношения угроз (англ. hazard ratio) и его доверительного интервала, что не выполнялось в исследованиях ФФ. Также в период проведения исследований монотерапии ФФ еще не применялась принятая в настоящее время классификация степеней ПЭ - NCIC CTC. Все это ограничивает возможности проведения непрямого и сетевого сравнения и не позволяет подтвердить отсутствие различий в наиболее значимых с клинической точки зрения показателях - выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Эти ограничения могут быть преодолены по мере развития доказательной базы эффективности и безопасности ФФ в различных схемах и режимах терапии.

ВЫВОДЫ

1. При непрямом сравнении клинической эффективности пероральных лекарственных препаратов - комбинации ФФ с Лв и капецитабина - не выявлено преимущество какого-либо из вмешательств по критерию суммарного полного и частичного объективного ответа опухоли (относительный риск 1,31, 95% ДИ [0,70; 2,48]).

2. При непрямом сравнении безопасности комбинации ФФ с Лв и капецитабина по ПЭ 3-4-й степени по критериям NCIC CTC выявлено единственное преимущество капецитабина - по частоте стоматита 3-4-й степени (относительный риск 6,12, 95% ДИ [1,79; 20,93]). По частотам диареи и тошноты/рвоты различия не выявлены.

3. При сетевом сравнении клинической эффективности ФФ и капецитабина не выявлено преимущества

какого-либо из вмешательств по критерию суммарного полного и частичного объективного ответа опухоли (относительный риск 0,94, 95% ДИ [0,28; 3,14]).

4. При сетевом сравнении безопасности (без учета степеней побочных эффектов) ФФ и капецитабина не выявлено преимущество какого-либо из вмешательств по частоте диареи, рвоты, стоматита/мукозита.

5. Применение ФФ как в монотерапии, так и в комбинации с Лв при сопоставимых эффективности и безопасности по сравнению с капецитабином требует меньших затрат и является, таким образом, экономически целесообразным.

6. Применение ФФ в комбинации с Лв и оксали-платином (режим TELVOX) требует изучения в РКИ, поскольку является перспективным по результатам предварительного экономического анализа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cunningham D., Atkin W., Lenz H-J., Lynch H.T., Minsky B., Nordlinger B., et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20; 375(9719): 1030-47.

2. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. «Global cancer statistics». CA: a cancer journal for clinicians. 2011 Sep 20; 61(2): 69-90.

3. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012 Dec 15; 380(9859): 2095-128.

4. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. URL: http://www.oncology.ru/ser-vice/statistics

5. Young A., Rea D. ABC of colorectal cancer: treatment of advanced disease. BMJ. 2000 Nov 18; 321(7271): 1278-81.

6. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных раком ободочной кишки. Практические рекомендации. Версия 2012 г., с. 120-127. URL: http://www.rosoncoweb.ru

7. Практические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению больных раком прямой кишки. Практические рекомендации. Версия 2012 г., с. 128-138. URL: http://www.roson-coweb.ru

8. Meta-analysis Group In Cancer Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. 1998. J Clin Oncol, 16: 301-308.

9. Thirion P., Michiels S., Pignon J.P. et al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. 2004. J Clin Oncol., 22: 3766-75.

10. Kuebler J.P., Wieand H.S., O'Connell M.J., et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007; 25: 2198-2204.

11. Andre T., Boni C., Mounedji-Boudiaf L., et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 2343-2351.

12. Andre T., Boni C., Navarro M., et al. Improved overall survival with ox-aliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009; 27: 3109-3116.

13. Инструкция по медицинскому применению препарата ФФ URL: http://grls.rosminzdrav.ru

14. Schellens J.H.M., McLeod H.L., Newell D.R. (eds). Cancer Clinical Pharmacology. Oxford University Press, UK; 2005. 267 p.

15. Borner M., Scheithauer W., Twelves C., Maroun J., Wilke H. Answering patients' needs: oral alternatives to intravenous therapy. The oncologist. 2001 Jan; 6 (Suppl 4): 12-6.

16. Colorectal cancer. The diagnosis and management of colorectal cancer. 2011 NICE clinical guideline 131. URL: guidance.nice.org.uk/ cg1311 (дата обращения 24.07.2013).

17. Van Cutsem E., Nordlinger B., Cervantes A. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2010 May; 21 (Supplement 5): v93-v97.

18. Watanabe T., Itabashi M., Shimada Y., Tanaka S., Ito Y., Ajioka Y., et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer. International journal of clinical oncology. 2012 Feb; 17(1): 1-29.

19. Engstrom P.F., Arnoletti J.P., Benson A.B., Chen Y.-J., Choti M.A., Cooper H.S., et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: rectal cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2009 Sep; 7(8): 838-81.

20. Engstrom P.F., Arnoletti J.P., Benson A.B., Chen Y.-J., Choti M.A., Cooper H.S., et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2009 Sep; 7(8): 778-831.

21. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 20.11.2006 г. №773 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ободочной кишки (при оказании специализированной помощи)». Справочно-правовая система «Консультант Плюс»: [Электронный ресурс] / Компания «Консультант Плюс».

22. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 01.12.2005 г. №740 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием прямой кишки». Справочно-правовая система «Консультант Плюс»: [Электронный ресурс] / Компания «Консультант Плюс».

23. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 09.01.2007 г. №9 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями анального канала (при оказании специализированной помощи)». Справочно-правовая система «Консультант Плюс»: [Электронный ресурс] / Компания «Консультант Плюс».

24. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 7.11.2012 г. №671н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной и прямой кишки III стадии (адьювантная химиотерапия)». Справочно-правовая система «Консультант Плюс»: [Электронный ресурс] / Компания «Консультант Плюс».

25. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20.12.2012 г. № 1162н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной и прямой кишки III стадии (адьювантное химиотерапев-тическое лечение)». Справочно-правовая система «Консультант Плюс»: [Электронный ресурс] / Компания «Консультант Плюс».

26. Клинические протоколы диагностики и лечения злокачественных новообразований Ассоциации онкологов России. Москва, 2012. 342 с.

27. Распоряжение Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год». Справочно-пра-вовая система «Консультант Плюс»: [Электронный ресурс] / Компания «Консультант Плюс».

28. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. URL: http:// www.cochrane-handbook.org/

29. Горяйнов С.В., Реброва О.Ю. Непрямые сравнения в оценке медицинских технологий. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011; № 3: 9-12.

30. Nogue M., Salud A., Batiste-Alentorn E., Saigi E., Losa F., Cirera L., et al. Randomised study of tegafur and oral leucovorin versus intravenous 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. European journal of cancer (Oxford, England: 1990). 2005 Oct; 41(15): 2241-9.

31. Bedikian A.Y., Stroehlein J., Korinek J., Karlin D., Bodey G.P. A comparative study of oral tegafur and intravenous 5-fluoroura-cil in patients with metastatic colorectal cancer. American journal of clinical oncology. 1983 May; 6(2): 181-6.

32. Andersen E., Pedersen H. Oral ftorafur versus intravenous 5-fluoro-uracil. A comparative study in patients with colorectal cancer. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 1987 Jan; 26(6): 433-6.

33. Bjerkeset T., Fjesne H.E. Comparison of oral ftorafur and intravenous 5-fluorouracil in patients with advanced cancer of the stomach, colon or rectum. Oncology. 1986 Jan; 43(4): 212-5.

34. Cassidy J., Twelves C., Van Cutsem E., Hoff P., Bajetta E., Boyer M., et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorec-tal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2002 May; 13(4): 566-75.

35. Hoff P.M., Ansari R., Batist G., Cox J., Kocha W., Kuperminc M., et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. Journal of Clinical Oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001 May 15; 19(8): 2282-92.

36. Twelves C. Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer. Pooled data from two large, phase III trials. European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). 2002 Feb; (38 Suppl 2): 15-20.

37. Van Cutsem E., Hoff P.M., Harper P., Bukowski R.M., Cunningham D., Dufour P., et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. British Journal of Cancer. 2004 Mar; 90(6): 1190-7.

38. Van Cutsem E., Twelves C., Cassidy J., Allman D., Bajetta E., Boyer M., et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001 Nov; 19(21): 4097-106.

39. Leichman C.G., Fleming T.R., Muggia F.M., Tangen C.M., Ardalan B., Doroshow J.H., et al. Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group study. Journal of Clinical Oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1995 Jun; 13(6): 1303-11.

40. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). 2009 Jan; 45(2): 228-47.

41. Arkenau H.T., Arnold D., Cassidy J. et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Dec 20; 26(36): 5910-7. doi: 10.1200/ JCO.2008.16.7759. Epub 2008 Nov 17.

42. Cao Y., Liao C., Tan A. et al. Capecitabine plus oxaliplatin vs fluorouracil plus oxaliplatin as first line treatment for meta-static colorectal cancer - meta-analysis of six randomized trials. Colorectal Dis. 2010 Jan; 12(1): 16-23. doi: 10.1111/j.1463-1318.2009.01803.x.

43. Zhao G., Gao P., Yang K.H. et al. Capecitabine/oxaliplatin as firstline treatment for metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Colorectal Dis. 2010 Jul; 12(7): 615-23. doi: 10.1111/j.1463-1318.2009.01879.x. Epub 2009 Apr 10.

44. Ling W., Fan J., Ma Y. et al. Capecitabine-based chemotherapy for metastatic colorectal cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Jun; 137(6): 927-38. doi: 10.1007/s00432-010-0954-0. Epub 2010 Oct 9.

45. Zhang C, Wang J., Gu H. et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with 5-fluorouracil plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: Meta-analysis of randomized controlled trials. Oncol Lett. 2012 Apr 1; 3(4): 831-838. Epub 2012 Jan 16.

46. Доброва Н.В. Комбинация Тегафура (Фторафур), Лейковорина и Оксалиплатина (TELVOX) - новый эффективный режим I линии химиотерапии при метастазах колоректального рака. РМЖ Онкология. Т.2, № 1; 2011. 2-7.

47. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). Под ред. П. А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2008.

48. Трифонов Е.В. Психофизиология человека. Русско-англо-русская энциклопедия, 13-е изд., 2009.

49. Гиллер С. А., Жук Р. А., Лидак М. Аналоги пиримидиновых нук-леозидов. 1. 1М-(а-фуранидил) производные природных пири-мидиновых оснований и их антиметаболитов. ДАН СССР. 1967. Т. 176. С. 332-335.

50. Guidance on the use of capecitabine and tegafur with uracil for metastatic colorectal cancer. Technology Appraisal Guidance 61. NICE, May 2003. URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/ live/11498/32624/32624.pdf

79

<

m о

4

ш

5

О

о s ш 2 х

л ц

<

CL О

80

Сведения об авторах: About the authors:

Герасимова Ксения Владимировна Gerasimova, Kseniya Vladimirovna

ассистент кафедры общественного здравоохранения и профилакти- Research assistant at tta Department of Public Healthcare and Preventrve ческой медицины, Первый Московский государственный медицин- Medicine of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, PhD ский университет им. И.М. Сеченова, канд. мед. наук AVXentyeVa, Maria Vladimirovna

АвКСеНТЬева МариЯ ВЛадиМировНа Deputy director of the Center for Health Technology Assessment at the

Institute of Applied Economic Research of the Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), professor at the Department of Public Health Care and Preventive Medi-

заместитель директора Центра оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований РАН-ХиГС, профессор кафедры общественного здравоохранения и профилактической медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, д-р мед. наук

cine of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, PhD

Aksenov, Valery Alexeyevich

Member of the Professional Association of Evidence-based Medicine, член Общества специалистов доказательной медицины, Оренбург, Orenburg Russia PhD

Аксенов Валерий Алексеевич

Dobrova, Natalya Valeryevna

Leading researcher at the N.N. Blokhin Cancer Research Center of the

канд. мед. наук Реброва Ольга Юрьевна

профессор кафедры медицинской кибернетики и информатики Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia, PhD РНИМУ им. Н.И. Пирогова, заместитель директора Центра оценки Rebrova Olga Yuryevna

технологий в здравоохранении Института прикладных экономиче- „„ ^.т^ ^inij-i^i jt^

Professor at the Department of Medical Cybernetics and Informatics at ских исследований РАНХиГС, д-р мед. наук .. ,т т „ . ,т .. , „ . ,, ,. . тт . .. ,,

the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Mos-

Доброва Наталья Валерьевна cow, Russia; deputy director of the Center for Health Technology As-

ведущий научный сотрудник Российского онкологического научно- sessment of the Institute for Applied Economic Research at the Russian го центра им. Н.Н. Блохина, РАМН, канд. мед. наук Presidential Academy of National Economy and Public Administration

Адрес для переписки:

117335, Москва, а/я 90 Телефон: +7 (495) 921-1089 E-mail: journal@hta-rus.ru

(RANEPA); PhD (Doctor of Medical Sciences) Correspondence address:

117335, Moscow, p/o 90 Tel: +7 (495) 545-0927 Email: journal@hta-rus.ru

ORIGINAL RESEARCH

Clinical and Economic Analysis of Oral Formulations Tegafur (Ftorafur) and Capecitabine (Xeloda) for Colorectal Cancer

K.V. Gerasimova1, M.V. Avxentyeva1 2, V.A. Aksenov3, N.V. Dobrova5, O.Yu. Rebrova2, 4

1 The I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

2 The Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Moscow, Russia

3 Professional Association of Evidence-based Medicine, Orenburg, Russia

4 The N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

5 The N.N. Blokhin Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia

Objective: To perform clinical and economic analysis of tegafur (Ftorafur, FF) and capecitabine (Xeloda) administered per os to patients with m colorectal cancer.

^ Materials and methods: Following a systematic search, we selected relevant randomized controlled trials (RCTs) and meta-analyses and evaluated the methodological quality of the selected publications. In addition, we performed our own meta-analysis as well as an indirect and network yj comparison of the efficacy and safety of FF versus capecitabine and a combination of FF with calcium folinate (Leucovorine, Lv) versus capecitabine.

0 The differences in the cost of using FF and capecitabine for various treatment regimens were calculated using a cost minimization analysis.

— Results: The indirect comparison and network meta-analysis demonstrated that the clinical efficacy of FF administered orally to patients with S disseminated colorectal cancer (monotherapy or combination therapy with Lv) was not statistically significantly different from that of capecitabine

1_ in terms of the overall rate of complete or partial objective tumor response. Capecitabine was superior to the combination of FF with Lv with

respect to the rate of NCIC CTC grade 3-4 stomatitis. However, no differences were found in the risk of diarrhea or grade 3-4 nausea/vomiting.

O As for the safety of FF and capecitabine monotherapy (without considering the severity of adverse effects), we did not discover any advantages

X of either treatment in terms of the rate of diarrhea, vomiting, stomatitis or mucositis. The risk of developing hand-foot syndrome under therapy

I— with FF did not exceed 5%. FF proved to be less costly compared to capecitabine, both as monotherapy and in combination with Lv. The cost

^ difference in favor of FF was 90 451.45 RUB per patient for monotherapy over 6 months of treatment, or 174 643.79 RUB per year. When FF

^ was administered in combination with Lv, this difference amounted to 100 210.40 RUB and 195 051.23 RUB per patient over 6 and 12 months

X of treatment, respectively. TELVOX proved less costly than XELOX: the cost difference in favor of TELVOX was 5 780.05 RUB per patient for an

^ entire course of treatment, thus making TELVOX a promising new regimen of chemotherapy to be further analyzed in patients with colorectal cancer. S

^ KEYWORDS: colorectal cancer, chemotherapy, capecitabine, Xeloda, tegafur, Ftorafur, calcium folinate, Leucovorine, indirect comparison,

2 network comparison, cost-minimization analysis, clinical and economic analysis.