Рак яичинников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа изображений гистопатологического препарата

УДК 618.11-006.6-076.5

РАК ЯИЧНИКОВ: АНГИОГЕНЕЗ КАК МЕХАНИЗМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА И ВОЗМОЖНОСТИ АНАЛИЗА ИЗОБРАЖЕНИЙ ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА

М.В. спринджук, В.А. ковалев, A.A. Дмитрук, А.л. Богуш, В.B. ляховский, Ю.Е. Демидчик, М.В. Фридман

OVARIAN CANCER: ANGIOGENESIS AS THE MECHANISM OF MALIGNANT GROWTH AND THE OPPORTUNITIES OF THE HYSTOPATHOLOGY PREPARATION IMAGE ANALYSIS

M.V. Sprindzhouk, V.A. Kovalev, A.A. Dmitrouk, A.L. Bogoush, V.V. Liakhovski, Y.E. Demidchik, M.V. Fridman

Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси, Минск, Беларусь

Реферат. Авторы обсуждают вопросы, касающиеся эпидемиологии, этиологии, патоморфологических особенностей рака яичников. Особое внимание уделяется ангиогенезу как способу неоваскуляризации и свойствам его гистологических изображений, а также антиангиогенной терапии и ее побочным эффектам.

Ключевые слова: рак яичников, ангиогенез, антиангиогенная терапия, неоваскуляризация, микроплотность сосудов, анализ изображения.

Abstract. The authors discuss questions regarding epidemiology, etiology, pathomorphologic features of ovarian cancer. The special attention is directed to the angiogensesis as the way of neovascularization and to its histology sample image features as well as to the antiangiogenesis drug therapy and its adverse effects.

Key words: ovarian cancer, angiogenesis, antiangiogenic therapy, neovascularization, microvessel density, image analysis.

1. Эпидемиология рака яичников,

статистические сведения

Рак яичников (РЯ) это наиболее распространенное злокачественное новообразование женской репродуктивной системы в странах западного полушария планеты. Ежегодно в мире выявляется 205 000 случаев этого заболевания.

РЯ редко встречается у пациентов младше 40 лет и старше 70 [110]. Наблюдается сравнительно высокая частота РЯ у женщин, работающих с типографскими красителями, косметическими аэрозолями и порошками [90]. Свыше 90% опухолей возникают из эпителия поверхности неоплазии. Серозная адено-карцинома — наиболее распространенная патология: 40—50% от всех случаев РЯ [62].

2. Этиология рака яичников

На рис. 1 кратко перечислены факторы риска и защиты заболеваемости РЯ. Сомнительными факто-

рами риска заболеваемости РЯ являются кавказская национальность и гиперинсулинемия [30, 65, 95]. Помимо названных признаков, предраковым состоянием может считаться такая патология, как поликистоз яичников, злоупотребление алкоголем и курением, гормональная заместительная терапия тоже имеет некоторое значение в патогенезе [17, 57, 81].

Несколько исследований недавно показали значение эффекта растительной диеты и подвижного образа жизни как факторов уменьшения риска заболевания [33, 61, 71, 74]. Однако ни одно исследование не выявило закономерности между употреблением мяса, жира и заболеваемостью РЯ [49]. Перевязка маточных труб и удаление яичников могут играть некоторую роль в профилактике РЯ [25, 75].

Воспаление — это общеизвестный канцерогенный фактор [109, 111, 114], который возможно проявляет свое этиологическое значение и при РЯ. Другим интересным фактором риска РЯ является применение косметического талька [23, 39, 60, 96].

Питание, богатое жирами

Оральные контрацептивы

рис. 1. Факторы риска и защиты заболеваемости раком яичников

3. Патоморфологические особенности рака яичников

Опухоли яичников отличаются от опухолей других органов исключительной гетерогенностью морфологической структуры и клинического течения. Все они через различные сроки с разной частотой могут малигнизироваться. Далеко не всегда, даже гистологически, удается определить начало этого процесса (малигнизацию). Поэтому выделяют опухоли яичников злокачественные и доброкачественные, выделяя пограничные состояния.

4. Современные сведения о патогенезе рака яичников

4.1. Ангиогенез в яичниках в норме

Женская репродуктивная система — это единственное место во взрослом организме, где происходит физиологически нормальный ангиогенез. Он протекает в матке, плаценте, молочной железе и яичниках. В яичниках каждая специфическая фаза гормонального цикла сопряжена с радикальными изменениями в кровеносном русле. Яичники, являющиеся цитогенными и гормоносекретирую-щими органами, проходят несколько различных

функциональных стадий: они предоставляют среду для созревания ооцитов; после овуляции образуется новое желтое тело, которое затем созревает, а желтое тело предшествующего цикла регрессирует и рассасывается. Ангиогенез в репродуктивной системе женщины запускается факторами роста и цитокинами, а подавляется специфическими ингибиторами. Он опосредуется теми же проангиоген-ными факторами, что и опухолевой ангиогенез, но характеризуется высокой степенью организации контрольной регуляции, осуществляемой организмом [5].

Развитие желтого тела — это сложный процесс, вовлекающий механизмы, подобные заживлению раневой поверхности и образованию опухоли. Уровень активности пролиферации эндотелиальных клеток в развивающемся желтом теле значительно выше, чем в быстро растущей опухоли (Machelon, Emilie, 1997). Еще в 1906 г. Loeb предложил концепцию подобия желтого тела «транзиторным опухолям». Neeman et al. (1997) высказали идею о сравнении роста желтого тела с разрастанием солидной опухоли. Однако для нормального ангиогенеза в желтом теле свойственным является его транзиторный характер и ограничения развития, обусловленные четкой физиологической регуляцией [5].

4.2. Ангиогенез в яичниках при заболеваниях

Считается, что целый ряд заболеваний женской репродуктивной системы патогенетически связан с процессами неоваскуляризации, и отдельные формы бесплодия могут ассоциироваться с так называемым аберрантным ангиогенезом [24, 86, 88]. Опухолевой ангиогенез в яичниках характеризуется патологической структурной дисорганизованностью и безграничностью развития, в конечном итоге приводящей к гибели больного организма.

Отличным свойством канцерогенеза рака яичника (РЯ) является диссеминация в брюшной полости [26, 52, 92, 106], а не преимущественное распространение опухоли через сосудистую сеть, что характерно для новообразований других локализаций, и поэтому высказывается мысль о небольшой роли ангиогенеза при таком типе распространения. Вероятно, это связано с другими формами неоваскуляризации опухолей, отличными от ангиогенеза.

4.3. Принципы анализа гистологического изображения и опыт анализа изображения гистологического препарата ангиогенеза

Cigdem Demir, Bulent Yener (2005) [4] предлагают классифицировать типы свойств изображения гис-топатологического препарата следующим образом: 1) морфологические; 2) текстурные; 3) фрактальные; 4) топологические; 5) основанные на интенсивности изображения.

Морфологические признаки предоставляют информацию о размерах и форме клетки. Примеры: радиус, периметр, компактность (квадрат периметра/

площадь, гладкость границ, наибольшая ось сечения, симметрия, вогнутость). Текстура — это набор взаимосвязанных пикселей, которые повторяются на изображении. Текстурные (структурные) признаки предоставляют информацию о вариации интенсивности поверхности путем получения таких свойств, как гладкость, шероховатость и регулярность. Фрактал — это объект, обладающий таким свойством, как внутреннее единство схожести (подобия), т.е. выглядит одинаковым на разных увеличениях. При фрактальном анализе измеряется степень самоподобия. Основные свойства этого подхода — это фрактальный размер и лакунарность. Топологические свойства предоставляют информацию о структуре ткани путем вычисления пространственного распределения (взаимоотношения) клеток.

Свойства, основанные на интенсивности изображения, получаются от анализа цветовой гистограммы рисунка. Они не предоставляют информацию о пространственном распределении пикселей. Пример такого анализа — определение оптической плотности пикселя путем конвертирования значения уровня серого в соответствующее значение оптической плотности. Могут определяться значения пикселей отдельного цветового канала или взаимосвязь между значениями пикселей различных каналов [4].

Наиболее распространенная характеристика изображения ангиогенеза для его изучения в тканях различной локализации и, в частности РЯ, на котором сосредоточена настоящая статья (таблица), — плотность микрососудов [15, 43, 55, 63, 77] — можно

Таблица. Обзор основных исследований, в которых применялся анализ плотности микрососудов у пациентов, страдающих раком яичника

Автор Год Число больных Метод Ассоциируемый исход исследования

Hollingsworth et al. 1995 45 CD-34 ОВ и выживаемость без данного заболевания

Abulafia et al. [18] 1997 49* Антиген фактора VIII ОВ

Alvarez et al. [20] 1999 87 VWF&CD31 ОВ и стадия болезни

Heimburg et al. [51] 1999 38 CD34 ОВ

Obermair et al. [79] 1999 63 CD34 ОВ

Stone et al. [9] 2003 202 CD31 ОВ, стадия, степень рака, потенциал циторедукции

Chan et al. [32] 2004 46 CD34 Возраст и ОВ

Raspolini et al. [6] 2005 33 CD34** ОВ и ответ на лечение

Karavasilis et al. [58] 2006 33 CD34 ОВ и ответ на лечение

примечания. 1.Стадия (stage) рака описывает распространение злокачественного процесса, а степень (grade) — гистологические характеристики дифференциации опухоли.

2. ОВ — общая выживаемость; *в этой группе 19 пациентов имели метастазы в сальник; **в этой группе применялся компьютер-ассистированный анализ изображения; vWF — фактор фон Виллебранда.

отнести к морфологическим структурным свойствам сосудов.

Несмотря на недостатки плотности микрососудов как маркера ангиогенеза и его коррелятивной оценки как прогностического метода, надежной замены этого параметра на сегодняшний день нет.

Плотность микрососудов подсчитывается как число сосудов на определенной площади изображения. Сосуд определяется как видимый на микропрепарате просвет, окруженный окрашенными эндотелиальны-ми клетками [94].

Проблемой оценки плотности микрососудов является определение точек максимальной васку-ляризации, в которых подсчитываются сосуды. Как правило, эти участки изображения (3—5 регионов) выбираются патологом, и этот факт накладывает отпечаток субъективизма на этот селективный процесс. Однако уже существуют методы определения точек максимальной васкуляризации и площади эндотелия с помощью специального программного обеспечения [76, 112]. Вероятно, компьютерассистированный подсчет общего числа пикселей, отображающих прокрашенные клетки эндотелия на всей площади исследуемого микропрепарата или даже их серии, а не только в точке максимальной васкуляризации, может оказаться более статистически достоверным методом оценки степени активности ангиогенеза, чем существующие.

Проведенные исследования коррелятивного значения плотности микрососудов весьма неоднородные как по составу пациентов, так и по применяемым маркерам и ряду других свойств [15, 43, 55, 63]. Этот факт делает затруднительным формулирование достоверных выводов о плотности микрососудов как предсказательном факторе вообще. В ряде случаев и ситуаций низкое значение микроплотности сосудов может быть неблагоприятным предсказательным фактором клинического течения опухолевого процесса [68]. У сравнительно старших пациентов может наблюдаться более низкое значение плотности микрососудов РЯ, являясь неблагоприятным прогностическим признаком [31].

Применение различных панэндотелиальных клеточных маркеров может повлиять на результат определения плотности микрососудов. При адекватном применении антиген-антифактора коагуляции VIII остается наиболее специфичным маркером эндотелия, обеспечивающим очень хороший контраст между микрососудами и другими компонентами ткани. Маркер СР31 является более чувствительным и под-

ходящим маркером для окраски срезов препаратов на парафине, он кросс-реагирует с плазмоцитами. Такое осложнение может значительно затруднить подсчет микрососудов в таких опухолях, в которых преобладает воспалительное плазмоклеточное фоновое окружение. Другим недостатком окраски CD31 является частая потеря антигена при применении фиксирующих растворов, содержащих уксусную кислоту. При применении анти-СD31 антител области с преобладанием воспалительного инфильтрата на малом увеличении могут быть ошибочно приняты за точку, имеющую максимальную васкуляризацию (vascularhot spot). Наличие таких (CD31) клеточных инфильтратов иногда делает затруднительной диагностику микрососудов, особенно разрастаний одной клетки (single cellsprouts). Применение CD34 — приемлемая альтернатива и наиболее часто воспроизводимая во многих лабораториях методика высвечивания эндотелиаль-ных клеток. Однако CD34 прокрашивает перивас-кулярные стромальные клетки, и было замечено, что они могут окрашивать широкий спектр стромальных новообразований. Заслуживает внимание факт, что ни один из рассматриваемых маркеров не способен различать между покоящимися и активированными/ пролиферирующими клетками эндотелия. Два антитела, называемые E-9 и CD105 (эндоглин), как кажется исследователям, проявляют специфичность в ракурсе прокрашивания пролиферирующего эндотелия [7].

CD105, гипоксия-индуцибельный протеин [11, 64, 73, 104, 107], ассоциируемый с пролиферацией, выборочно предпочтительно экспрессируется на активированных эндотелиальных клетках, участвующих в неоангиогенезе, особенно в опухолях, и не обнаруживается или слабо выражен на сосудах нормальных тканей.

Tie-2/Tek, эндотелий-специфический рецептор тирозин киназы [14, 34, 47, 82, 97] и рецепторы VEGF (vascularendothelialgrowth factor—фактор роста эндотелия сосудов) также идентифицируют стромальные сосуды.

Хотя области точек максимальной васкуляризации — нередкая находка при исследовании внутренних срезов опухоли, такие участки обычно преобладают в краевых регионах опухоли [7].

Интересный парадокс: низкая плотность микрососудов в тканях целого ряда опухолей по сравнению с аналогичными нормальными тканями может объясняться низкой потребностью опухоли в кислороде. Такая ситуация подчеркивает количественный характер такого признака, как плотность микрососудов,

поволжский

онкологический

вестник

ведь сосудов может быть мало, а их качественные свойства (например, активность) могут быть выражены значительно ярче, чем в большем количестве мелких микрососудов. Таким образом, появились идеи о поиске объектов изображения, которые могли бы характеризовать ангиогенез в большей степени в ракурсе качества активности. Так, Международный консенсус патологов предложил анализировать на изображении ангиогенеза количество перицитов и фракции клеток эндотелия, которые подверглись апоптозу и, наоборот, не подверглись [8, 99].

Фрактальный анализ нашел применение для оценки активности ангиогенеза в органах, отличных от яичников человека, однако этот метод подвергается серьезной критике ученых [59, 80, 101]. Имеются единичные сообщения о применении оценки цветовой интенсивности изображения ангиогенеза, но широкого применения этот метод пока не получил [37]. Что касается топологических свойств ангиогенеза, нам удалось найти только один литературный источник о топологии гетерогенной природы внеклеточного матрикса при опухолевом ангиогенезе [21]. Данных, свидетельствующих об опыте этой методики, применимой к анализу изображения препарата ангиогенеза яичников, по-видимому, нет. Что касается морфологических признаков ангиогенеза, то определение этих свойств (периметра сосудов, его диаметра, различных индексов площадей, точек ответвления и т.п.) упоминается в большом количестве статей и главах книг, однако опять же для оценки анализа изображения ангиогенеза рака яичников эти свойства практически не используются.

5. Ангиогенез в яичниках и возможности

современной фармакотерапии

Целью всего спектра исследований ангиогенеза является разработка и применение эффективных лекарственных средств. Большое число жителей пла-

Воздействие на ангиогенные лиганды, их рецепторы и иерархию сигнальной регуляции

рис. 2. Механизм воздействия на активность процесса

неты нуждается в коррекции процессов ангиогенеза в организме. Первыми исследователями антиангио-генной терапии считаются Judah Folkman и Napoleone Ferrara (США) [29, 83]. Стратегии терапевтического влияния на ангиогенез разделяются на 3 группы по механизму воздействия на активность процесса (рис. 2) [3].

Способность индуцировать и поддерживать ангиогенез — важнейший этап развития опухоли. Ангиогенез лежит в основе разработки методов целенаправленного воздействия на этот процесс как средство терапии рака. В плане возможной разработки препаратов идентифицировано несколько молекулярных мишеней и клеточных путей. Одной из таких мишеней является VEGF (vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) [1] .

Благодаря расшифровке некоторых молекулярных механизмов канцерогенеза лечение онкологических больных переходит на принципиально новый уровень — воздействие на молекулярные мишени, ответственные за процесс пролиферации злокачественной клетки, гиперэкспрессирующиеся преимущественно в опухоли и являющиеся доступными для идентификации рутинными способами. Результаты внедрения в клиническую практику первых таргетных препаратов [19, 45, 46, 93], в частности блокирующих ростовые факторы, доказало перспективность данного направления, способного значительно повысить эффективность медикаментозного лечения злокачественных опухолей [2].

Целенаправленное воздействие на VEGF препаратом бевацизумаб, гуманизированным моноклональ-ным антителом класса IgG в комбинации с известными режимами химиотерапии показало эффективность при лечении рака различной локализации, в том числе и рака яичников [36, 67, 87, 89].

Согласно литературным источникам, антиан-гиогенной активностью обладает целый спектр лекарственных средств как традиционных, напри-

мер, пентоксифиллин, цилостазол [40, 48, 70, 100], кверцитин [35, 42, 54, 66], так и принадлежащих к группе фитотерапевтических средств альтернативной восточно-народной медицины (китайские травы) [12, 13, 56, 105]. Имеются факты о том, что ангиогенез подавляется голоданием и дефицитом нутриентов [98], что проясняет значение лечебного голодания.

Что касается прогностического значения такого свойства изображения ангиогенеза, как плотность микрососудов, то нужно подчеркнуть, что низкое его значение еще не означает, что опухоль не ответит на антиангиогенную терапию. Казалось бы, ангиогенная терапия должна быть эффективна только для терапии опухолей, имеющих в тканях большое число сосудов, на практике это не так: имеются сведения о практически одинаковом ответе опухолей, имеющих как высокую плотность микрососудов, так и низкую [50]. Не следует забывать, что ангиогенез, определяемый как возникновение сосудов (капилляров и венул) из уже развитых сосудов, это далеко не единственный путь развития опухолей и РЯ в том числе. Стоит хотя бы упомянуть так называемый инвагинационный способ васкуляризации опухолей (intussusception), когда образование сосудоподобных каналов происходит без участия эндотелия [41, 44, 85, 102]. Можно предположить, что баланс и доминирование различных способов васкуляризации и псевдоваскуляризации опухоли диктуется генетическим набором как нормальных тканей пациента, так и действующим комплектом генов клеток опухолей и микроокружения. Как лекарственные средства, в том числе и ангиангиогенные медикаменты, так и мутагены (например, стресс как первопричина, свободные радикалы как непосредственный мутаген и т. п.), сопутствующие заболеванию, вероятно, могут влиять на звенья патофизиологической цепи событий развития и затухания ангиогенеза, что клинически может проявляться как выраженностью симптомов болезни повлиять на определяемое значение плотности микрососудов, так и в итоге отразиться на сроках выживания пациентов.

5.1. Возможные осложнения и побочные

эффекты антиангиогенной терапии

Современная антиангиогенная терапия несовершенна:

1) ее позитивный эффект краткосрочный;

2) наблюдается высокая частота опухолевой резистентности к лечению (так называемой рефрактер-ности или устойчивости);

3) она недешевая;

4) наблюдаются осложнения такого лечения, в том числе жизнеугрожающие.

Механизмы устойчивости опухолей к лечению ингибиторами ангиогенеза [7]:

1. Неоднородность клеток эндотелия.

2. Неоднородность ангиогенных факторов.

3. Неоднородность клеток опухоли.

4. Воздействие микроокружения опухоли.

5. Компенсаторные ответные реакции на лечение.

6. Рост опухоли, не зависимый от ангиогенеза.

7. Фармакокинетическая резистентность.

Ангиогенез играет важную роль в процессе заживления ран, поэтому высказываются опасения, что бевацизумаб — один из наиболее применяемых антиангиогенных медикаментов [84], может вызвать увеличение осложнений у пациентов, требующих оперативного лечения. Хотя в целом препарат хорошо переносится, примерно у 2% больных описаны серьезные проявления токсичности, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта [16, 28, 89] и ухудшение заживления ран, несмотря на то что после операции препарат вводили с отсрочкой не менее 28 дней. Эти осложнения чаще возникают у тех пациентов, которые были оперированы на фоне терапии бевацизумабом, что имеет очевидные последствия для хирургической практики. Тем не менее некоторое улучшение выживаемости, которое можно получить с помощью бевацизумаба, означает высокую вероятность его широкого применения [1, 67].

Менее серьезные побочные эффекты этого медикамента: диспноэ, болевые ощущения различной локализации, протеинурия и хилезный асцит, тошнота и рвота, ухудшение функции печени, нарушения коагуляции и тромбоэмболия, гипертензия и аллергия [27, 72, 91, 103].

основные осложнения и побочные эффекты анти-ангиогенной терапии [7]:

1. Кровотечение, нарушение заживления ран.

2. Тромбозы.

3. Гипертензия.

4. Снижение функции щитовидной железы.

5. Общая слабость.

6. Протеинурия и отеки.

7. Лейкопения, лимфопения и нарушения иммунитета.

8. Головокружение, тошнота, рвота, понос.

9. Токсическое поражение кожных покровов.

Комбинированная терапия РЯ бевацизумабом может повысить как антиопухолевую активность, так и в отдельных случаях частоту побочных эффектов [22, 38, 78, 84].

6. дальнейшие перспективы изучения ангиогенеза в яичниках. заключение и выводы

Ведущим направлением исследования оценки изображения ангиогенеза гистопатологического микропрепарата является поиск нового маркера-дескриптора ангиогенеза и эффективной методики его применения. На сегодняшний день микроплотность сосудов — это стандартный параметр оценки степени активности ангиогенеза не только РЯ. Новые возможности изучения ангиогенеза открывают опыты по применению антиангиогенных медикаментов. Изучаются лечебные эффекты лекарственных средств натурального происхождения. Гистологическая картина до и после лечения такими медикаментами может указать на новые объекты и свойства изображения, которые нужно и анализировать, и учитывать при оценке активности ангиогенеза. Новым направлением изучения ангиогенеза является открытие и применение иммуноцитохимических маркеров, активно размножающихся эндотелиальных клеток и, наоборот, покоящихся. Такой подход может позволить лучше осуществить оценку активности ангиогенеза и повлияет на возможности разработки дескриптора оценки изображения ангиогенеза.

Проблемой практического здравоохранения является индивидуальный выбор адекватных лекарственных средств для лечения пациентов, в том числе больных РЯ, и пути преодоления резистентности к антиангиогенным лекарственным средствам. Помочь разрешить эти вопросы могут будущие исследования, изучающие генотипирование опухолевых тканей.

Литература

1. Consilium Medicum. 2009. — URL: http://www.consilium-medicum.com/cancer/article/8712/

2. VEGF-фактор роста эндотелия сосудов. —Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, 2009. — URL: http://medi.ru/doc/2221202.htm. P.

3. Carmeliet, P. Angiogenesis in cancer and other diseases / P. Carmeliet, R. Jain // Nature. —2000. — Vol. 407, № 6801. — P.249—257.

4. Demir, C. Automated cancer diagnosis based on histo-pathological images: a systematic survey / C. Demir, B. Yener // Rensselaer Polytechnic Institute, Tech. Rep. —2005.

5. Plendl, J. Angiogenesis and Vascular Regression in the Ovary / J. Plendl // Anatomia, Histologia, Embryologia. —2000. — Vol. 29, № 5. — P.257—266.

6. Raspollini M. Correlation of epidermal growth factor receptor expression with tumor microdensity vessels and with vascular endothelial growth factor expression in ovarian carcinoma / M. Raspollini, F. Castiglione, F. Garbini [et al.] // International Journal of Surgical Pathology. — 2005. — Vol. 13, № 2. — P.135.

7. Ribatti, D. History of research on tumor angiogenesis / D. Ribatti; ed. by Dordrecht — Springer Netherlands, 2009. — 125 p.

8. Stewart, M. Angiogenesis protocols / M. Stewart, J.C. Murray. — Humana Press, 2009. — 358 p.

9. Stone, P.The influence of microvessel density on ovarian carcinogenesis / P. Stone, M. Goodheart, S. Rose [et al.] // Gynecologic Oncology. — 2003. —Vol. 90, № 3. — P.566— 571.

10. Дуда, В.и. Гинекология / В.И. Дуда, В.И. Дуда, И.В. Дуда; под ред. Харвест. — Минск, 2004. — С.897.

11. Gu,X. Relationship between CD105 and angiogenesis and biological behaviors in squamous carcinoma of larynx / X. Gu, Y. Xu, H. Wu, X. Xu // Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. — 2006. — Vol. 20, № 3. — P.125—128.

12. Guo, J.W. Effects of Chinese medicine for regulating «sea of blood in brain» combined with bone marrow stromal stem cell transplantation on angiogenesis in ischemic brain tissue of rats / J.W. Guo, J.Y. Li, Y. Huang // Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. — 2009. — Vol. 7, № 8. — P.763—768.

13. Han, Z. Dynamic study on effect of Chinese medicine compound Yiliuyin on angiogenesis in transplanted S180 tumor of mouse / Z. Han, R. Wang, Li T. [et al.] // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. — 2009. — Vol. 34, № 2. — P.212—216.

14. Li,X.H. Roles of angiopoietin-2, Tie-2 and hypoxia-inducible factor 1alpha in angiogenesis of glioma / X.H. Li, X.S. Wang,

C.B. Han [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. — 2008. — Vol. 37, № 3. — P.188—189.

15. Tan, X.J. Prognostic value of microvessel density and angiogenesis-related molecules in epithelial ovarian cancer / X.J. Tan, J.H. Lang, W.Z. Lou [et al.] // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. —2008. — Vol. 30, № 4. — P.274—278.

16. Zheng, A.W. Splenectomy in epithelial ovarian cancer: analysis of 32 cases / A.W. Zheng, F. Zheng, Y.Q. Chen [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2008. — Vol. 43, № 3. — P.197—200.

17. Khalil, M.R. Epidemiology of ovarian cancer and female sex hormones / M.R. Khalil // Ugeskr. Laeger. — 2000. — Vol. 162, № 47. — P.6395—6398.

18. Abulafia, O. Angiogenesis in primary and metastatic epithelial ovarian carcinoma / O. Abulafia, W.E. Triest,

D.M. Sherer // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 177, № 3. — P.541—547.

19. Altschmied, J. A new kid on the block: PKD1: a promising target for antiangiogenic therapy? / J. Altschmied, J. Haendeler // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28, № 10. — P.1689—1690.

20. Alvarez, A.A. The prognostic significance of angiogenesis in epithelial ovarian carcinoma / A.A. Alvarez, H.R. Krigman, R.S. Whitaker [et al.] // Clin. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5. — P.587—591.

онкологичЕский

вестник

21. Amyot, F. Topology of the heterogeneous nature of the extracellular matrix on stochastic modeling of tumor-induced angiogenesis / F. Amyot, A. Small, H. Boukari [et al.] // Microvasc. Res. —2009. — Vol. 77, № 2. — P.87—95.

22. Azad, N.S. Combination targeted therapy with sorafenib and bevacizumab results in enhanced toxicity and antitumor activity / N.S. Azad, E.M. Posadas, V.E. Kwitkowski [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, № 22. — P.3709—3714.

23. Baker, T.R. Etiology, biology, and epidemiology of ovarian cancer / T.R. Baker, M.S. Piver // Semin. Surg. Oncol. — 1994. — Vol. 10, № 4. — P.242—248.

24. Balint, K. Role of vascular leukocytes in ovarian cancer neovascularization / K. Balint, J.R. Conejo-Garcia, R. Bu-ckanovich, G. Coukos // Adv. Exp. Med. Biol. — 2008. — Vol. 622. — P.273—280.

25. Beard, C.M. 3rd The epidemiology of ovarian cancer: a population-based study in Olmsted County, Minnesota, 1935—1991 / C.M. Beard, L.C. Hartmann, E.J. Atkinson [et al.] // Ann. Epidemiol. — 2000. — Vol. 10, № 1. — P.14—23.

26. Bourdel, N. Postoperative peritoneal dissemination of ovarian cancer cells is not promoted by carbon-dioxide pneumoperitoneum at low intraperitoneal pressure in a syngenic mouse laparoscopic model with controlled respiratory support: a pilot study / N. Bourdel, S. Matsuzaki, J.E. Bazin [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. — 2008. — Vol. 15, № 3. — P.321—326.

27. Burger, R.A. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / R.A. Burger, M.W. Sill, B.J. Monk [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25, № 33. — P.5165—5171.

28. Cannistra, S.A. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer / S.A. Cannistra, U.A. Matulonis, R.T. Penson [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25, № 33. — P.5180—5186.

29. Cao, Y. A review of Judah Folkman's remarkable achievements in biomedicine / Y. Cao, R. Langer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, № 36. — P.13203—13205.

30. Cecchin,E. Lack of association of CYP1 B1*3 polymorphism and ovarian cancer in a Caucasian population / E. Cecchin, A. Russo, E. Campagnutta [et al.] // Int. J. Biol. Markers. —2004. — Vol. 19, № 2. — P.160—163.

31. Chan, J.K. Differences in prognostic molecular markers between women over and under 45 years of age with advanced ovarian cancer / J.K. Chan, V. Loizzi, A. Magistris [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, № 24. — P.8538—8543.

32. Chan, J.K. Mast cell density, angiogenesis, blood clotting, and prognosis in women with advanced ovarian cancer / J.K. Chan, A. Magistris, V. Loizzi [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2005. — Vol. 99, № 1. — P.20—25.

33. Chang, E.T. Diet and risk of ovarian cancer in the California Teachers Study cohort / E.T. Chang, V.S. Lee, A.J. Canchola [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2007. — Vol. 165, № 7. — P.802—813.

34. Chen, J.X. Disruption of Ang-1/Tie-2 signaling contributes to the impaired myocardial vascular maturation and angiogenesis in type II diabetic mice / J.X. Chen, A. Stinnett // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28, № 9. — P.1606—1613.

35. Chen, Y. Quercetin inhibits choroidal and retinal angiogenesis in vitro / Y. Chen, X.X. Li, N.Z. Xing, X.G. Cao // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 246, № 3. — P.373—378.

36. Chereau, E. Spontaneous rectovaginal fistula during bevacizumab therapy for ovarian cancer: a case report / E. Chereau, D. Stefanescu, F. Selle [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 200, № 1. — P.e15—16.

37. Choi, H.J. Color image analysis for quantifying renal tumor angiogenesis / H.J. Choi, I.H. Choi, N.H. Cho, H.K. Choi // Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2005. — Vol. 27, № 1. — P.43—51.

38. Chura, J.C. Bevacizumab plus cyclophosphamide in heavily pretreated patients with recurrent ovarian cancer / J.C. Chura, K. Van Iseghem, L.S. Downs [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2007. — Vol. 107, № 2. — P.326—330.

39. Daly, M., Epidemiology and risk assessment for ovarian cancer / M. Daly, G.I. Obrams // Semin. Oncol. — 1998. — Vol. 25, № 3. — P.255—264.

40. De la Hunt, M.N. Kasabach-Merritt syndrome: dangers of interferon and successful treatment with pentoxifylline / M.N. De la Hunt // J. Pediatr. Surg. — 2006. — Vol. 41, № 1. — P.e29—31.

41. Djonov, V. New insights into intussusceptive angiogenesis / V. Djonov, A.N. Makanya // EXS. — 2005. — Vol. 94. — P.17—33.

42. Donnini, S. Divergent effects of quercetin conjugates on angiogenesis / S. Donnini, F. Finetti, L. Lusini [et al.] // Br. J. Nutr. — 2006. — Vol. 95, № 5. — P.1016—1023.

43. Du, J. Correlation of real-time gray scale contrast-enhanced ultrasonography with microvessel density and vascular endothelial growth factor expression for assessment of angiogenesis in breast lesions / J. Du, F.H. Li, H. Fang [et al.] // J. Ultrasound. Med. — 2008. — Vol. 27, № 6. — P.821—831.

44. Filipovic, N. Computational flow dynamics in a geometric model of intussusceptive angiogenesis / N. Filipovic, A. Tsuda, G.S. Lee [et al.] // Microvasc. Res. — 2009.

45. Frankish, H. Researchers target tumour blood vessels with antiangiogenic gene therapy / H. Frankish // Lancet. — 2002. — Vol. 359, № 9325. — P.2256.

46. Gately, S. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy / S. Gately, W.W. Li // Semin. Oncol. — 2004. — Vol. 31, № 2, suppl. 7. — P.2—11.

47. Gotsch, F. Preeclampsia and small-for-gestational age are associated with decreased concentrations of a factor involved in angiogenesis: soluble Tie-2 / F. Gotsch, R. Romero, J.P. Kusanovic [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2008. — Vol. 21, № 6. — P.389—402.

48. Gude, R.P. Inhibition of endothelial cell proliferation and tumor-induced angiogenesis by pentoxifylline / R.P. Gude, M.M. Binda, A.L. Boquete, R.D. Bonfil // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 127, № 10. — P.625—630.

49. Gurr, M.I. Diet and the prevention of cancer. No evidence has linked ovarian cancer with high intakes of fat and meat / M.I. Gurr // BMJ. — 1999. — Vol. 319, № 7203. — P.187—188.

50. Hasan, J. Intra-tumoural microvessel density in human solid tumours / J. Hasan, R. Byers, G.C. Jayson // Br. J. Cancer. — 2002. — Vol. 86, № 10. — P.1566—1577.

51. Heimburg, S. Prognostic relevance of the endothelial marker CD 34 in ovarian cancer / S. Heimburg, M.K. Oehler, T. Papadopoulos [et al.] // Anticancer Res. — 1999. — Vol. 19, № 4A. — P.2527—2529.

52. Horiuchi, A. Overexpression of RhoA enhances peritoneal dissemination: RhoA suppression with Lovastatin may be useful for ovarian cancer / A. Horiuchi, N. Kikuchi, R. Osada [et al.] // Cancer Sci. — 2008. — Vol. 99, № 12. — P.2532— 2539.

53. Igisinov, N. Epidemiology of ovarian cancer in Kyrgyzstan women of reproductive age / N. Igisinov, G. Umaralieva // Asian. Pac. J. Cancer Prev. — 2008. — Vol. 9, № 2. — P.331—334.

54. Igura, K. Resveratrol and quercetin inhibit angiogenesis in vitro / K. Igura, T. Ohta, Y. Kuroda, K. Kaji // Cancer Lett. — 2001. — Vol. 171, № 1. — P.11—16.

55. Irion, L.C. Angiogenesis in non-small cell lung cancer: microvessel area in needle biopsy in vascular tumor density / L.C. Irion, J.C. Prolla, A.A. Hartmann [et al.] // Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2008. — Vol. 30, № 2. — P.83—91.

56. Jin, X. Traditional Chinese drug ShuXueTong facilitates angiogenesis during wound healing following traumatic brain injury / X. Jin, G. Shen, F. Gao [et al.] // J. Ethnopharmacol. — 2008. — Vol. 117, № 3. — P.473— 477.

57. Johnson, C.C. The epidemiology of CA-125 in women without evidence of ovarian cancer in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer (PLCO) Screening Trial / C.C. Johnson, B. Kessel, T.L. Riley [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2008. — Vol. 110, № 3. — P. 383—389.

58. Karavasilis, V. Angiogenesis in cancer of unknown primary: clinicopathological study of CD34, VEGF and TSP-1 / V. Karavasilis, V. Malamou-Mitsi, E. Briasoulis [et al.] // BMC Cancer. — 2005. — Vol. 5. — P.25.

59. Kirchner, L.M. Quantitation of angiogenesis in the chick chorioallantoic membrane model using fractal analysis / L.M. Kirchner, S.P. Schmidt, B.S. Gruber // Microvasc. Res. — 1996. — Vol. 51, № 1. — P.2—14.

60. La Vecchia, C. Epidemiology of ovarian cancer: a summary review / C. La Vecchia // Eur. J. Cancer Prev. — 2001. — Vol. 10, № 2. — P.125—129.

61. Lacey, J.V. ( jr.) Menopausal hormone therapy and ovarian cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study Cohort / J.V. Lacey (jr.), L.A. Brinton, M.F. Leitzmann [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. — 2006. — Vol. 98, № 19. — P.1397—1405.

62. Laios, A. An integrative model for recurrence in ovarian cancer / A. Laios, S.A. O'Toole, R. Flavin [et al.] // Mol. Cancer. — 2008. — Vol. 7. — P.8.

63. Lavalle, G. COX-2 expression in canine mammary carcinomas: correlation with angiogenesis (or microvessel density) and overall survival / G. Lavalle, A. Bertagnolli, W. Tavares [et al.] // Vet. Pathol. — 2009.

64. Li, S.L. Correlation of matrix metalloproteinase suppressor genes RECK, VEGF, and CD105 with angiogenesis and biological behavior in esophageal squamous cell carcinoma / S.L. Li, D.L. Gao, Z.H. Zhao [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 45. — P.6076—6081.

65. Lukanova, A. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses / A. Lukanova,

R. Kaaks // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — Vol. 14, № 1. — P.98—107.

66. Ma, Z.S. Reduction of CWR22 prostate tumor xenograft growth by combined tamoxifen-quercetin treatment is associated with inhibition of angiogenesis and cellular proliferation / Z.S. Ma, T.H. Huynh, C.P. Ng [et al.] // Int. J. Oncol. — 2004. — Vol. 24, № 5. — P.1297—1304.

67. Mabuchi, S. Maintenance treatment with bevacizumab prolongs survival in an in vivo ovarian cancer model / S. Mabuchi, Y. Terai, K. Morishige [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, № 23. — P.7781—7789.

68. Marion-Audibert, A.M. Low microvessel density is an unfavorable histoprognostic factor in pancreatic endocrine tumors / A.M. Marion-Audibert, C. Barel, G. Gouysse [et al.] // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125, № 4. — P.1094— 1104.

69. Mazurenko, N.P. Virus-viral co-cancerogenesis and the other viral interactions / N.P. Mazurenko, Z.I. Merekalova, L.S. Jakovleva [et al.] // Arch. Geschwulstforsch. — 1980. — Vol. 50, № 5. — P.399—407.

70. Mendes, J.B. Cilostazol and pentoxifylline decrease angiogenesis, inflammation, and fibrosis in sponge-induced intraperitoneal adhesion in mice / J.B. Mendes, P.P. Campos, M.A. Rocha, S.P. Andrade // Life Sci. — 2009. — Vol. 84, № 15—16. — P.537—543.

71. Menendez, J.A. A genomic explanation connecting «Mediterranean diet», olive oil and cancer: oleic acid, the main monounsaturated fatty acid of olive oil, induces formation of inhibitory «PEA3 transcription factor-PEA3 DNA binding site» complexes at the Her-2/neu (erbB-2) oncogene promoter in breast, ovarian and stomach cancer cells / J.A. Menendez, A. Papadimitropoulou, L. Vellon, R. Lupu // Eur. J. Cancer. — 2006. — Vol. 42, № 15. — P.2425—2432.

72. Micha, J.P. 3rd A phase II study of outpatient first-line paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab for advanced-stage epithelial ovarian, peritoneal, and fallopian tube cancer / J.P. Micha, B.H. Goldstein, M.A. Rettenmaier [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2007. — Vol. 17, № 4. — P.771—776.

73. Minhajat, R. Organ-specific endoglin (CD105) expression in the angiogenesis of human cancers / R. Minhajat, D. Mori, F. Yamasaki [et al.] // Pathol. Int. — 2006. — Vol. 56, № 12. — P.717—723.

74. Mommers, M. Dairy consumption and ovarian cancer risk in the Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer / M. Mommers, L.J. Schouten, R.A. Goldbohm, P.A. van den Brandt [et al.] // Br. J. Cancer. — 2006. — Vol. 94, № 1. — P.165—170.

75. Narod, S.A. Current understanding of the epidemiology and clinical implications of BRCA1 and BRCA2 mutations for ovarian cancer / S.A. Narod, J. Boyd // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 14, № 1. — P.19—26.

76. Niemisto, A. Robust quantification of in vitro angiogenesis through image analysis / A. Niemisto, V. Dunmire, O. Yli-Harja [et al.] // IEEE Trans. Med. Imaging. — 2005. — Vol. 24, № 4. — P.549—553.

77. Nieto, Y. Prognostic analysis of tumour angiogenesis, determined by microvessel density and expression of vascular endothelial growth factor, in high-risk primary

breast cancer patients treated with high-dose chemotherapy / Y. Nieto, J. Woods, F. Nawaz [et al.] // Br. J. Cancer. — 2007. — Vol. 97, № 3. — P.391—397.

78. Nimeiri,H.S. Efficacy and safety of bevacizumab plus erlotinib for patients with recurrent ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancer: a trial of the Chicago, PMH, and California Phase II Consortia / H.S. Nimeiri, A.M. Oza, R.J. Morgan [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2008. — Vol. 110, № 1. — P.49—55.

79. Obermair, A. Prognostic significance of tumor angiogenesis in endometrial cancer / A. Obermair, C. Tempfer, R. Wasicky [et al.] // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 93, № 3. — P.367—371.

80. Parsons-Wingerter, P. A novel assay of angiogenesis in the quail chorioallantoic membrane: stimulation by bFGF and inhibition by angiostatin according to fractal dimension and grid intersection / P. Parsons-Wingerter, B. Lwai, M.C. Yang [et al.] // Microvasc. Res. — 1998. — Vol. 55, № 3. — P.201—214.

81. Permuth-Wey, J. Epidemiology of ovarian cancer / J. Permuth-Wey, T.A. Sellers // Methods Mol Biol. — 2009. — Vol. 472. — P.413—437.

82. Ribatti, D. The paracrine role of Tie-2-expressing monocytes in tumor angiogenesis / D. Ribatti // Stem. Cells Dev. — 2009. — Vol. 18, № 5. — P.703—706.

83. Ribatti, D. Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis / D. Ribatti // Angiogenesis. — 2008. — Vol. 11, № 1. — P.3—10.

84. Richardson, D.L. Combination gemcitabine, platinum, and bevacizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer / D.L. Richardson, F.J. Backes, L.G. Seamon [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2008. — Vol. 111, № 3. — P.461—466.

85. Rossi-Schneider, T.R. Study of intussusceptive angiogenesis in inflammatory regional lymph nodes by scanning electron microscopy / T.R. Rossi-Schneider, F.D. Verli, S.A. Marinho [et al.] // Microsc. Res. Tech. — 2009.

86. Salani, D. Role of endothelin-1 in neovascularization of ovarian carcinoma / D. Salani, V. Di Castro, M.R. Nicotra [et al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157, № 5. — P.1537— 1547.

87. Sanchez-Munoz, A. Second complete remission induced by cyclophosphamide plus bevacizumab in two patients with heavily pre-treated ovarian cancer / A. Sanchez-Munoz, J.M. Jurado, E. Perez-Ruiz, E. Alba // Clin. Transl. Oncol. — 2009. — Vol. 11, № 5. — P.329—331.

88. Sawicki, W. Transvaginal colour flow imaging in assessment of ovarian tumor neovascularization / W. Sawicki,

B. Spiewankiewicz, K. Cendrowski, J. Stelmachow // Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 1997. — Vol. 18, № 5. — P.407— 409.

89. Sfakianos, G.P. The risk of gastrointestinal perforation and/ or fistula in patients with recurrent ovarian cancer receiving bevacizumab compared to standard chemotherapy: a retrospective cohort study / G.P. Sfakianos, T.M. Numnum,

C.B. Halverson [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2009. — Vol. 114, № 3. — P.424—426.

90. Shen, N. Epidemiology of occupational and environmental risk factors related to ovarian cancer / N. Shen, E. Weiderpass, A. Antilla [et al.] // Scand. J. Work Environ Health. — 1998. — Vol. 24, № 3. — P.175—182.

91. Simpkins F. Avoiding bevacizumab related gastrointestinal toxicity for recurrent ovarian cancer by careful patient screening / F. Simpkins, J.L. Belinson, P.G. Rose // Gynecol. Oncol. — 2007. — Vol. 107, № 1. — P.118—123.

92. Takakura, M. Intraperitoneal administration of telomerase-specific oncolytic adenovirus sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin and affects survival in a xenograft model with peritoneal dissemination / M. Takakura, M. Nakamura, S. Kyo [et al.] // Cancer Gene. Ther. — 2009.

93. Takeuchi, Y. Intracellular target for photosensitization in cancer antiangiogenic photodynamic therapy mediated by polycation liposome / Y. Takeuchi, K. Ichikawa, S. Yonezawa [et al.] // J. Control. Release. — 2004. — Vol. 97, № 2. — P.231—240.

94. Tao, X. Anti-angiogenesis therapy with bevacizumab for patients with ovarian granulosa cell tumors / X. Tao, A.K. Sood, M.T. Deavers [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2009. — Vol. 114, № 3. — P.431 —436.

95. Tarone, R.E. Age-period-cohort analyses of breast-, ovarian-, endometrial- and cervical-cancer mortality rates for Caucasian women in the USA / R.E. Tarone, K.C. Chu // J. Epidemiol. Biostat. — 2000. — Vol. 5, № 4. — P.221—231.

96. Tortolero-Luna, G. The epidemiology of ovarian cancer / G. Tortolero-Luna, M.F. Mitchell // J. Cell. Biochem. — 1995. — Vol. 23. — P.200—207.

97. Tuo, Q.H. Critical role of angiopoietins/Tie-2 in hyperglycemic exacerbation of myocardial infarction and impaired angiogenesis / Q.H. Tuo, H. Zeng, A. Stinnett [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2008. — Vol. 294, № 6. — P.H2547—2557.

98. Veiga Ferreira, R. Metabolic programming of ovarian angiogenesis and folliculogenesis by maternal malnutrition during lactation / R. Veiga Ferreira, F. Meireles Gombar, T. da Silva Faria [et al.] // Fertil. Steril. — 2009.

99. Vermeulen, P.B. Second international consensus on the methodology and criteria of evaluation of angiogenesis quantification in solid human tumours / P.B. Vermeulen, G. Gasparini, S.B. Fox [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38, № 12. — P.1564—1579.

100. Vlahos,N.F. Effect of pentoxifylline on vascular endothelial growth factor C and flk-1 expression on endometrial implants in the rat endometriosis model / N.F. Vlahos, O. Gregoriou, A. Deliveliotou [et al.] // Fertil. Steril. — 2009.

101. Weyn, B. Determination of tumour prognosis based on angiogenesis-related vascular patterns measured by fractal and syntactic structure analysis / B. Weyn, W.A. Tjalma, P. Vermeylen [et al.] // Clin. Oncol. (R Coll Radiol.). — 2004. — Vol. 16, № 4. — P.307—316.

102. Winnik, S. HoxB5 induces endothelial sprouting in vitro and modifies intussusceptive angiogenesis in vivo involving angiopoietin-2 / S. Winnik, M. Klinkert, H. Kurz [et al.] // Cardiovasc. Res. — 2009. — Vol. 83, № 3. — P.558—565.

103. Wright, J.D. A multi-institutional evaluation of factors predictive of toxicity and efficacy of bevacizumab for recurrent ovarian cancer / J.D. Wright, A.A. Secord, T.M. Numnum [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2008. — Vol. 18, № 3. — P.400—406.

104. Yao, Y. Endoglin (CD105) expression in angiogenesis of primary hepatocellular carcinomas: analysis using tissue

microarrays and comparisons with CD34 and VEGF / Y. Yao, Y. Pan, J. Chen [et al.] // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2007. — Vol. 37, № 1. — P.39—48.

105. Yin, H. Effect of traditional Chinese medicine Shu-mai-tang on angiogenesis, arteriogenesis and cardiac function in rats with myocardial ischemia / H. Yin, J. Zhang, H. Lin [et al.] // Phytother. Res. — 2009. — Vol. 23, № 1. — P.92— 98.

106. Yokoyama, Y. Endostatin binding to ovarian cancer cells inhibits peritoneal attachment and dissemination / Y. Yokoyama, G. Sedgewick, S. Ramakrishnan // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, № 22. — P. 10813—10822.

107. Zhang, D. MR imaging of tumor angiogenesis using sterically stabilized Gd-DTPA liposomes targeted to CD105 / D. Zhang, X.Y. Feng, T.D. Henning [et al.] // Eur. J. Radiol. — 2009. — Vol. 70, № 1. — P. 180—189.

108. Geissler, E. Lysogeny and viral cancerogenesis / E. Geissler // Arch. Geschwulstforsch. —1967. — Vol. 29, № 4. — P. 355—372.

109. Mantur, M. Cell adhesion molecules and their participation in the process of inflammation and cancerogenesis / M. Mantur, J. Wojszel // Pol. Merkur. Lekarski. — 2008. — Vol. 24, № 140. — P.177—180.

110. Nowak,M. Ovarian cancer. I. Epidemiology, symptoms, FIGO staging / M. Nowak, M. Szpakowski, A. Malinowski [et al.] // Ginekol. Pol. — 2000. — Vol. 71, № 9. — P.1179—1183.

111. SieminskaL. Adipose tissue. Pathophysiology, distribution, sex differences and the role in inflammation and cancerogenesis / L. Sieminska // Endokrynol. Pol. — 2007. — Vol. 58, № 4. — P.330—342.

112. Leme, M.B. Assessment of angiogenesis expression and its relationship with prognosis of colorectal cancer by conventional and computer-assisted histopathological image analysis / M.B. Leme, A.F. Waitzberg, R. Artigiani Neto [et al.] // Acta Cir .Bras. — 2006. — Vol. 21, № 6. — P.392—397.

113. Alibek, K. Viral cancerogenesis: current point of view / K. Alibek, A.L. Sevko, S.V. Olishevskii, T. Klimenko // Lik. Sprava. — 2007. —№ 5/6. — P.3—25.

114. Podil'Chak, M. Cancerogenesis and chronic inflammation / M. Podil'Chak // Acta Biol. Med. Ger. — 1962. — Vol. 8. — P.559—572.

115. Hudym-Levkovych, K.A. Cytological characteristics of mouse lymphatic nodes in viral cancerogenesis / K.A. Hudym-Levkovych, I.I. Surkina, S.D. Sherban, S.A. Kovbasiuk // Mikrobiol. Zh. — 1976. — Vol. 38, № 6. — P.722—726.