Направленная радионуклидная терапия: современное состояние и перспективы

направленная радионуклидная терапия: СОВРЕМЕННОЕ состояние И ПЕРСПЕКТИВы

В.А. Воденеев 1, А.В. Звягин 1, НЮ. Шилягина 1, Д.А. Куликов 23, А.В. Куликов 2, CB. Гудков 124

1 Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, Нижний Новгород, Россия

2 Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино, Россия

3 Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

4 Институт общей физики им. А.М. Прохорова РАН, Москва, Россия Targeted radionuclide therapy: current status and prospects

VA Vodeneev1, A.V. Zvyagin 1, N.Yu. Shilyagina 1, D.A. Kulikov 2 3, A.V. Kulikov 2, S.V. Gudkov1 2 4

1 N.I. Lobachevsky Nizhny Novgorod State University, Nizhny Novgorod, Russia

2 Institute of Theoretical and Experimental Biophysics Russian Academy of Sciences, Pushchino, Moscow region, Russia

3 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russia

4 A.M. Prokhorov Institute of General Physics Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

Одним из интенсивно развивающихся подходов к лечению злокачественных опухолей является направленная радионуклидная терапия. Ее применение позволяет избежать побочных эффектов и токсичности, связанных с чрезмерным облучением при внешней лучевой терапии . Кроме того, с применением этого способа появляется возможность объединить процессы инструментальной диагностики и радиотерапии (тераностика), что ведет к персонализации схемы лечения каждого конкретного пациента . В обзоре рассмотрены основные принципы направленной радиону-клидной терапии, включая характеристику используемых радиоактивных изотопов и молекул, которые их переносят Приведены сведения о препаратах, одобренных для клинического применения и находящихся в процессе клинических исследований Проанализированы трудности, препятствующие широкому внедрению в медицинскую практику направленной радионуклидной терапии, пути их преодоления и перспективы развития данной технологии

Ключевые слова: таргетная радионуклидная терапия, таргетные препараты, радиоиммунотерапия, опухолевые клетки, онкологические заболевания

One of the intensively developing approaches to the treatment of oncologic diseases is directed (targeted) radionuclide therapy . Radionuclide therapy avoids the side effects associated with external beam therapy . Furthermore, it is possible to combine the processes instrumental diagnostics and radiotherapy (theranostics), which leads to personalize the treatment regimen for each individual patient . in this review, we discuss the fundamentals of targeted radionuclide therapy, including the characteristics of the radionuclides and biomolecular targeting moieties information on the targeted radionuclide therapy drugs for approved for clinical use is provided . Prospects and limitations of the targeted radionuclide therapy and their implementation in clinical practice are discussed

Keywords: targeted radionuclide therapy, targeted drugs, radioimmunotherapy, tumour cells, oncological diseases

Введение

Основными методами лечения пациентов со злокачественными опухолями в клинической практике сегодняшнего дня по-прежнему остаются хирургическое воздействие, химио- и радиотерапия. В последние несколько десятилетий был достигнут существенный прогресс в области изучения опухолей: исследованы механизмы трансформации клеток, сигнальные каскады, антигены, причины резистентности к терапевтическому воздействию, нестабильность генома и т . п . [1—10]. Накопленные фундаментальные знания позволили по-новому взглянуть на проблему диагностики и лечения, что привело к созданию принципиально нового подхода — направленной радиону-клидной терапии [11, 12]. В ее основе лежит принцип использования высокоаффинных молекул (антитела, пептиды и др . ) в качестве переносчиков радиоактивных изотопов к опухолевой клетке [13—15].

Особенности направленной радионуклидной

терапии

Метод направленной радионуклидной терапии основан на селективном накоплении фармпрепарата, содержащего радиоактивный изотоп, только

e-mail: S_makariy@rambler . ru

в тканях опухолевого очага . Направленная радионуклидная терапия должна напрямую влиять только на опухолевые клетки и не оказывать воздействия на нормальные клетки . Данное условие дает возможность создать фармпрепарат с большим, а в идеальном случае — с бесконечно большим терапевтическим индексом, что позволит получить высокую эффективность при минимальных побочных эффектах . На практике, этот идеальный случай фактически невозможен, потому что небольшое повреждение нормальных тканей, так или иначе, происходит в процессе «подлета к цели», за счет «эффекта свидетеля» и катаболизма фармпрепарата, сопровождающегося освобождением радиоизотопа [16].

Применение направленной радионуклидной терапии отличается удобством для пациента . После введения фармпрепарата (в течение нескольких минут), он несколько дней воздействуют на опухоль, пациент в течение этого времени не должен проходить дополнительных процедур [17]. Создание фармпрепарата с пролонгированным действием и высоким терапевтическим индексом требует подбора радиоизотопа и платформы для его доставки в опухоль

Выбор радиоизотопа

Очевидно, что радиоизотопы, использующиеся в направленной терапии, должны отвечать нескольким характеристикам:

1. При радиоактивном распаде радиоизотопы должны наносить опухолевой клетке существенные повреждения . Наиболее эффективными для терапии являются радиоизотопы, излучающие а-, р-частицы или электроны Оже, так как данные излучения имеют наибольшую относительную биологическую эффективность, то есть при той же дозе наносят больший урон биологическим системам по сравнению с ионизирующими электромагнитными излучениями (рентгеновское и у-излучения) [18]. Линейная передача энергии для а-частиц составляет ~80 КэВ/мкм, а для р-частиц 0,2—2,0 КэВ/мкм [19]. а-частицы могут нанести необратимые повреждения ДНК и индуцировать клеточную гибель при проходе через сечение ядра 2—3 треков, тогда как для р-частиц необходимо 102—103 треков . Энергия р-частиц имеет большее влияние на эффективность терапии, в зависимости от этого показателя различные радионуклиды могут быть использованы для лечения различных заболеваний . Так, для лечения онкогема-тологических заболеваний предпочтительно иметь низкую энергию частиц, в то время как использование р-частиц с высокой энергией предпочтительно для терапии солидных опухолей [20].

2 Выбор типа излучения зависит от размера опухоли, неоднородности опухоли, в том числе степени неоднородности распределения радионуклидов, фармакокинетики и других факторов [21]. Пробег Р-частиц в тканях иногда достигает более чем десятка миллиметров, поэтому их целесообразно использовать для относительно больших опухолей Пробег а-частиц в тканях составляет 50—100 мкм, так что они будут наиболее эффективны против небольших новообразований, а также микрометастазов . Радионуклиды, излучающие электроны за счет эффекта Оже, как правило, эффективны только тогда, когда несущие их молекулы могут проникать через клеточную мембрану и достигать ядра (например, препаратом 111in-Octreotide) .

3 Период полураспада радиоизотопа должен быть согласован с фармакокинетикой молекулы переносчика in vivo . То есть период полураспада должен быть больше, чем время, необходимое для приготовления фармпрепарата, его введения и локализации в опухоли, но не значительно . Оптимальное значение периода полураспада для изотопов, использующихся в радионуклидной терапии, составляет от 6 ч . до 7 дней [22]. Исключением, пожалуй, является только изотоп 89Sr с периодом полураспада 50 сут . [23].

4 . Изотопы, используемые для направленной радионуклидной терапии, должны характеризоваться высоким классом химической чистоты и быть свободными от следовых примесей сопутствующих элементов и металлов . Примеси металлов существенным образом мешают в процессе «пометки» молекул переносчиков металлическими радионуклидами

5. Если вместе с терапией параллельно проводится диагностика, то для проведения визуализированных дозиметрических оценок и мониторинга ответа на терапию эффективно использовать изотопы с у-эмиссией . В идеале у-излучение должно быть низкой энергии (оптимальное значение 140 КэВ), чтобы обеспечить эффективную работу гамма-каме-

ры и свести к минимуму негативное воздействие на нормальные ткани [24].

6 . Важным качеством является способность изотопа связываться с большим количеством молекул-носителей разных химических классов . Получившийся фармпрепарат должен быть стабильным, как в условиях кратковременного хранения, так и в условиях контакта с биологическими жидкостями

7 . Крупномасштабное производство изотопов для направленной радионуклидной терапии должно осуществляться экономически эффективным образом . Крайне дорогие изотопы, пусть и обладающие привлекательными характеристиками, будет трудно использовать в практике широкомасштабно

Основные характеристики изотопов, наиболее часто используемых сегодня в направленной радио-нуклидной терапии, представлены в табл . 1, с более подробным описанием изотопов можно ознакомиться в работе [19]. В 90% случаев применения направленной радионуклидной терапии в клинике используются изотопы 1311 и 90У. Данные изотопы являются стандартом, с которым сравнивают все другие радионуклиды [25]. 1311 и 90У применяют в

Таблица 1. Изотопы, используемые при направленной радионуклидной терапии

Изотоп T1/2, 4 E , МэВ (*) max' * '

1241 100,1 P - 1,6

1311 192,0 P - 0,7 (89%); y - 0,4 (82%); P/Y** = 1

86Y 14,7 P - 1,2

90Y 64,8 P - 2,2

177Lu 160,8 P - 0,5

188Re 17,0 P - 2,0

64Cu 12,7 P - 0,6

67Cu 61,9 P - 0,4

89Zr 78,0 P - 0,9

212Pb 10,6 P - 0,6

212Bi 1,0 а - 6,0 (100%); p - 2,0 (100%); а/Ь**=0,67

213Bi 0,7 а - 5,8 (97%); p - 1,4 (100%); а/р**=0,02

211At 432,1 а - 5,9

225Ac 240,2 а - 5,7

223Ra 273,6 а - 5,7

149Tb 4,1 а - 4,0

226Th 0,5 а - 6,3

227Th 448,8 а - 6,0

й — доля квантов с указанной энергией от общего количества квантов этого типа, испускаемого данным изотопом .

** — отношения количества квантов одного типа излучений к количеству квантов излучения другого типа .

направленной радионуклидной терапии, благодаря подходящим эмиссионным характеристикам, простоте получения и химическим свойствам, которые позволяют просто и стабильно присоединять изотопы к молекулам-переносчикам Существует большое количество опубликованных работ, описывающих эффективность этих изотопов в лечении как гематологических, так, хотя и реже, солидных злокачественных новообразований . Изотоп 1311 является относительно дешевым, может использоваться как для визуализации, так и для терапии и имеет многолетний успешный опыт применения в лечении ряда злокачественных опухолей, включая рак щитовидной железы . Минусом применения 1311 является появление 13"Ч-тирозина и связанного с белками 13"Ч в кровеносном русле пациентов, данная ситуация особенно остро проявляется при быстрой биодеградации молекул-переносчиков 13"Ч в процессах эндоцитоза опухолевыми клетками [26]. Кроме того, у-лучи, испускаемые 13"Ч, могут представлять радиационную опасность для членов семьи пациента и медицинского персонала При введении пациенту больших доз фармпрепарата, содержащего 13Ч в некоторых случаях необходимо производить госпитализацию и изоляцию больного . Изотоп 90У является разумной альтернативой изотопу 13"Ч для терапевтических целей . Плюсом является, то что, ионизирующее излучение практически не покидает организм пациента, а на медперсонал и членов семьи ложится гораздо меньшая радиационная нагрузка, по сравнению с 13"Ч . К тому же, 90У имеет более короткий период полураспада, почти в два раза большую энергию р-частиц и в меньшей степени покидает опухолевые клетки . К минусам можно отнести относительно высокую цену [27]. С попытками применения в направленной радионуклидной терапии ряда не упомянутых в данной статье изотопов можно ознакомиться в обзорах [28, 29].

Выбор молекулы-переносчика

Очевидно, что молекулы-переносчики, использующиеся в направленной терапии, также должны соответствовать нескольким характеристикам

1 Молекула-переносчик должна обладать высоким сродством и специфичностью по отношению к мишени

2 Молекула-переносчик не должна быть токсичной или иммуногенной, желательный показатель ЛД50 _ не менее 1,5 г на кг массы тела .

3 . Молекула-переносчик не должна быть устойчива к авторадиолизу, хорошо сохраняться, как в условиях хранения, так и в условиях контакта с биологическими жидкостями . Известно, что при радиолизе образуются активные формы кислорода, которые приводят к таким опасными для жизнедеятельности клеток процессам, как перекисное окисление липидов, окислительная модификация белков и нуклеиновых кислот [30]. Активные формы кислорода могут образовываться также под действием тепла, света, ИК-излучения и т . д . [31—34] Окислительная модификация белков может быть связана с образование долгоживущих радикалов белка, которые так же могут повреждать структуру различных биополимеров [35—37]. Окислительные повреждения ДНК тесно связаны с процессами мутагенеза, канцерогенеза, старения и ряда связанных с ними болезней пожилого возраста [38]

4 . Получение молекул-переносчиков достаточной химической чистоты должно быть достаточно простым и экономически эффективным .

5 Молекула-переносчик должна быть способна связываться с большим количеством радиоизотопов Специфические химические модификации должны преимущественно включать наименьшее количество реакций

Основными переносчиками радионуклидов при терапии являются антитела и пептиды, хотя были попытки использовать в качестве транспортных агентов липосомы и такие молекулы, как бисфосфонаты и декстран и т . д . [39]. Благодаря высокой специфичности моноклональные антитела и их фрагменты являются одними из лучших молекул-переносчиков для направленной радионуклидной терапии [40]. В большинстве злокачественных новообразований наблюдается оверэкспрессия некоторых антигенов, характерных только для опухоли, в связи с этим изготовление с помощью гибридомной технологии нужного антитела является вполне решаемой задачей . Антитела с радиоизотопами можно связывать как прямым методом, так и с помощью бифункционального хелатирующего агента Несмотря на крайне существенные преимущества, очевидными недостатками использования антител являются их размеры, например, самый малый иммуноглобулин G (igG) имеет массу 150 кДа и медленную, по сравнению с пептидами, кинетику [41]. Альтернативой антителам могут быть участки молекул иммуноглобулинов, которые связывают антиген, например Fab, F(ab')2, и Fv-фрагменты антител [42]. Чрезмерная экспрессия многих пептидных рецепторов на опухолевых клетках человека по сравнению с нормальными тканями делает аналоги сигнальных пептидов эффективными молекулами-переносчиками для направленной радионуклидной терапии . Наиболее часто пептиды-переносчики используют при терапии нейроэндокринных опухолей (в основном это аналоги соматостати-на [43]), а также при терапии рака прямой кишки (пептиды к антигенам EphA2, RNF43-721, ABT-737) [44]

Кроме антител и пептидов, в истории радионуклидной терапии были попытки использовать и другие транспортные агенты . Так, липосомы могут быть переносчиками радионуклидов в лечении опухолей с высокой васкуляризацией, в основном, опухолей печени и селезенки Перенос может осуществляться как во внутриполостном пространстве липосомы, так и между слоями [45]. Такие полимеры как декстран, хитозан, PLA/PGLA и т . д . , имеют сходный по принципу переноса с липосомами механизм действия и могут использоваться в направленной радионуклидной терапии опухолей с высокой васкуляризацией [45].

Декстран представляет собой разветвленный полисахарид, мономером которого являются молекулы глюкозы Декстран используется для пассивного накопления радионуклидов в васкуляризированных опухолях, так же, как и липосомы, в основном, накапливается в печени и селезенке [40]. Накопление всех перечисленных выше транспортных агентов в опухоли обусловлено повышенной проницаемостью несовершенного сосудистого русла опухоли для объектов нанометрового размера, а также их удержанием в опухоли за счет неразвитого лимфатического оттока В литературе данный эффект получил название «EPR-эффекта», от англ . «enhanced permeability and retention» [46].

Для повреждения опухолей костной ткани используются бисфосфонаты, которые являются биологически стабильными аналогами пирофосфатов естественного происхождения . Они ингибируют резорбцию костной ткани, препятствуя активации остеокластов, участвуют в формировании костной ткани, стимулируя дифференцировку остеобластов . Бисфосфонаты успешно используются для доставки радионуклидов, так как они эффективно связываются с гидроксиапа-титом в местах активного костеобразования, что позволяет им накапливаться в непосредственной близости от опухолей костной ткани [47].

Выбор антигена-мишени опухолевой клетки

Выбор оптимального антигена, присутствующего на мембране раковых клеток, имеет решающее значение при терапии и диагностике . Идеальный антиген для направленной радионуклидной терапии должен соответствовать ряду критериев

1. Равномерно экспрессироваться на всей поверхности всех клеток злокачественных опухолей .

2 . Не экспрессироваться на нормальных клетках .

3 . Не попадать в кровоток .

Более подробные правила отбора для клинических нужд антигенов-мишеней опухолевых клеток изложены в недавнем обзоре [41].

В роли антигенов-мишеней обычно выступают макромолекулы, локализованные на поверхности клеточных мембран опухолевых клеток Они легко доступны из крови и внеклеточной жидкости и зачастую включают гематопоэтические кластеры диффе-ренцировки (Сй), которые в норме экспрессируются во время созревания кроветворных клеток различных линий . Удобными антигенами-мишенями обычно являются гликопротеины клеточной поверхности (муцины, GPA33, NG2), ферменты ^МА, CAiX), гликолипид ^й2), стромальные компоненты ^АРа), сигнально-регуляторные белки (интегрины, VEGF-A, фибронектин В) и молекулы сигнальной трансдукции (GFR, EGFR, НЕ1Г2) [48]. Антигена-мишени, который соответствовал бы всем критериям и был пригоден для направленной радионуклидной терапии в настоящий момент не существует, однако мишени, близкие к идеальным, известны для нескольких типов опухолей . Так, для лимфом такими антигенами-мишенями являются Сй20 и Сй22 [49]. Для острого миелоид-ного лейкоза — Сй33 и Сй45 [50]. Для солидных опухолей — PSMA [51] и фибронектин В [52]. Для рака толстой и прямой кишки — GPA33 [53].

Направленная радионуклидная терапия

гематологических злокачественных

новообразований

Использование направленной радионуклидной терапии при лечении гематологических злокачественных новообразований является в существенной степени эффективным по ряду причин: 1) многие раковые линии экспрессируют специфические поверхностные клеточные антигены, не встречающиеся в других тканях организма; 2) к этим антигенам в настоящее время доступно большое количество высококачественных антител; 3) лейкозы и лимфо-мы крайне чувствительны к действию ионизирующей радиации [54]. Кроме того, доступность технологии трансплантации клеток костного мозга позволяет увеличить при необходимости дозу облучения

Это особенно существенно, при применении технологии аутотрансплантации SCR, когда до получения высокой дозы радиации у пациента производится отбор собственных гемопоэтических стволовых клеток, которыми после курса терапии восстанавливают его значительно оскудевший гемопоэз . В клинике при направленной радионуклидной терапии опухолей кроветворной системы зачастую применяются антитела к антигену CD20, на основе этих антител производился коньюгат с изотопами 1311 или 90Y. Суммарная эффективность терапии такими фармпрепаратами достаточно высока, около 60—80%, частота полной ремиссии — 15—40% . Медиана длительности полной ремиссии при такой направленной радионуклидной терапии около 1—2 лет, в 15—20% случаев наблюдается устойчивая ремиссия, длительность которой бывает вплоть до 10 лет и более [25]. Также в направленной радионуклидной терапии опухолей кроветворной системы применяются антитела к антигенам CD33, CD45 и CD66 [55]. Перспективными с точки зрения доклинических и клинических исследований являются антигены CD5 для терапии хронического лимфоцитарного лейкоза [56], CD30 и ферритин для терапии ходжинских лимфом [57], CD25 для терапии острых Т-клеточных лейкозов и лимфом [58]

Направленная радионуклидная терапия

солидных злокачественных

новообразований

Клиническая эффективность классической направленной радионуклидной терапии солидных злокачественных новообразований в настоящее время остается не высокой. Данное обстоятельство связано с тем, что клетки солидных опухолей крайне устойчивы к действию ионизирующей радиации и пространственно мало доступны для больших молекул, таких как антитела. Для решения этой проблемы в настоящее время применяют многоэтапную направленную радионуклидную терапию .

Так, в клинической практике при направленной радионуклидной терапии метастазов колоректаль-ной карциномы в печени применялись антитела к антигену СЕА, на основе этих антител производился коньюгат с изотопами 131i . Медиана длительности полной ремиссии при этом составила 18 мес , а медиана выживаемости при такой направленной радионуклидной терапии составляла около 68 мес . [59]. Другим позитивным примером клинического применения направленной радионуклидной терапии является лечение кастрационно резистентного рака предстательной железы, применялись антитела к антигену PSMA, на основе этих антител производился коньюгат с изотопами 177Lu . Медиана выживаемости при такой направленной радионуклидной терапии увеличилась на 10 мес . [60]. При терапии мелано-мы 4 стадии применялись антитела к антигену NG2, радиоизотоп 213Bi . Показано, что у 50% наблюдалось длительное стабильное протекание болезни, у 14% наблюдалась частичная ремиссия [61]. При терапии метастазирующей меланомы применялись антитела к антигену NG2 с радиоизотопом 213Bi, медиана выживаемости при такой направленной радионуклидной терапии увеличилась на 9 мес [62]

Эффективным при направленной радионуклид-ной терапии солидных нейроэндокринных злокачественных новообразований является использование

селективных пептидов . Так, в клинике при направленной радионуклидной терапии опухоли поджелудочной железы применяется пептид йОТАТАТЕ, аналог соматостатина, коньюгированный изотопом 17^и . В течение 20 мес . у 12% пациентов наблюдалась полная ремиссия, еще у 27% частичная ремиссия, у 46% пациентов наблюдалось стабильное без осложнений течение болезни [63] При применении пептида йОТАТОС с изотопом 90У при опухоли поджелудочной железы, у 4% пациентов наблюдалась полная ремиссия, еще у 23% частичная ремиссия, у 62% пациентов наблюдалось стабильное без осложнений течение болезни [64]. Использование аналогичного фармпрепарата при терапии гастроней-ропанкреатических опухолей привело к следующим результатам, у 5% пациентов наблюдалась полная ремиссия, еще у 18% частичная ремиссия, у 69% пациентов наблюдалось стабильное без осложнений течение болезни [65] В целом с прогрессом,

достигнутым в радиотерапии опухолей с помощью пептидов, можно более детально познакомиться в обзорах [66—68].

Имеющиеся коммерческие фармпрепараты для направленной радионуклидной терапии

В настоящее время в клиническую практику транслировано несколько фармакологических препаратов для направленной радионуклидной терапии опухолей (табл . 2). Большинство из них в качестве радиоизотопа содержат 90У или 131 . В основном они эффективны в отношеннии гематологических злокачественных новообразований Большинство препаратов имеют крайне высокую цену; иногда неконкурентную цену, некоторые, как например Веххаг (выпускался 2003—2014 гг . ), даже закончили выпускать в связи с экономическими причинами

Таблица 2. Коммерческие препараты таргетной радионуклидной терапии

Коммерческое название (альтернативное название) Антиген/ радионуклид Целевые опухоли Фаза клинических исследований Ссылка

Zevalin (soy-ibritumomab tiuxetan) CD20 / 90Y Неходжкинская лимфома Испытания завершены, одобрен FDA 66

Lymphocide (Epratuzumab) CD22 / 90Y Неходжкинская лимфома, в-клеточная неходжкинская лимфома и хроническая лимфоцитарная лейкемия III 67

Labetuzumab (CEA-Cide) CEA / 90Y или 131I Рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак III 69, 70

Theragin (Pemtumomab) PEM / 90Y Рак яичника, рак желудка III 68

PAM4 (90Y-clivatuzumab tetraxetan) MUC1 / 90Y Аденокарцинома поджелудочной железы III

Bexxar (131I-tositumomab) CD20 / 131I Неходжкинская лимфома Одобрен FDA, выпуск прекращен 71

Oncolym (131I-Lym 1) HLA-DR10 / 131I Неходжкинская лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз III 72, 73

Cotara (131I-chTNT-1/B) DNA / 131I Глиобластома, астроцитома III 74

Licartin (131I-metuximab) Hab18G\ CD147 / 131I Гепатоцеллюлярная карцинома II 75

Radretumab (131I-L19) Fibronectin / 131I Немелкоклеточный рак легкого, меланомы, опухоли головы и шеи II 76

Заключение

В настоящее время в направленной радиону-клидной терапии достигнут существенный прогресс, который стал возможен благодаря развитию молекулярной и клеточной биологии, иммунологии, радиационной и медицинской биофизики, ядерной физики, химической технологии и прочих смежных наук . Сегодня выявлено и охарактеризовано большое количество антигенов опухолевых клеток, пригодных для использования в направленной радионуклидной терапии . К этим антигенам сконструировано и синтезировано большое количество молекул-переносчиков, в основном, антител, в меньшей степени — пептидов . Разработаны способы синтеза, выделения и очистки большого количества радиоизотопов с различными физическими и химическими свойствами Созданы методы присоединения различных радиоактивных изотопов к молекулам-переносчикам Разработаны алгоритмы доставки таких изотопов практически ко всем опухолям в организме человека при внутривенном введении . Апробированы методы контроля за распределением, депонированием изотопов, методы дозиметрии . Если не говорить про научные разработки, а сконцентрировать свое внимание только на практической медицине, то созданы все предпосылки внедрения тераностического подхода, который безусловно приведет к созданию персонализированных схем лечения и в целом повысит эффективность терапии

В настоящее время сформулированы основные идеи и создана технологическая цепочка, необходимая для существования направленной радиону-клидной терапии, однако существенный прогресс достигнут только при терапии гематологических злокачественных новообразований . Эффективность направленной радионуклидной терапии солидных злокачественных новообразований, особенно большого размера, оставляет желать лучшего . Одной из проблем, которую необходимо преодолеть для реализации всего потенциала направленной радионуклидной терапии, является проблема накопления высоких доз ионизирующей радиации клетками опухолевых тканей . Для уверенного уничтожения радиочувствительных опухолей необходимо создавать уровни поглощенных доз порядка 3000—5000 сГр, для наиболее радиорезистентных солидных опухолей, таких как опухоли щитовидной железы — до 10000 сГр . При этом нормальные ткани таких органов, как почки, легкие, слизистая оболочка толстой кишки и костный мозг не должны получать поглощенных доз свыше 2000 сГр, 1500 сГр, 250 сГр и 100 сГр соответственно

[25]. Нужно отметить, что при направленной радионуклидной терапии воздействие ионизирующей радиации на нормальные ткани происходит не только во время «путешествия» фармпрепарата по организму от места введения до опухоли, но и в результате метаболизма комплекса фармпрепарат-антиген . Метаболизм данного комплекса может либо усилить противоопухолевый эффект за счет депонирования радионуклида в опухолевой клетке, либо ослабить за счет удаления радионуклида из клетки . Некоторые антигены, например, CD5 или PSMA относительно быстро интернализируются внутрь опухолевых клеток, что приводит к катаболизму комплекса переносчик-мишень, в том числе отрыву радионуклида от молекулы-переносчика и исключению его из клетки Другой вариант развития событий характерен для антигенов GPA33 и CD20, которые интернализируются гораздо медленнее, в результате чего срок действия радионуклида на раковую клетку существенно увеличивается . В результате разрушения молекулы-переносчика и высвобождения радионуклида из клетки не только уменьшается эффективность терапии, но и появляется проблема облучения нормальных тканей, особенно печени и почек В данной ситуации целесообразно проводить дозиметрию и симптоматически использовать радиозащитные препараты адаптоген-ной направленности, неэффективные в опухолевых тканях и сочетающие в себе свойства радиозащитного препарата и гепатопротектора [77]. Такими препаратами для печени являются, например, гуанозин [78], инозин [79], iMP [80] и GMP [81]. Безусловно, разработка и поиск новых, более эффективных многофункциональных радиозащитных препаратов, может решить проблему больших поглощенных доз в нормальных тканях

В целом, направленная радионуклидная терапия является крайне важным разделом медицины, не реализовавшим в настоящее время свой потенциал до конца В будущем значительному количеству научных дисциплин, связанных с этим направлением, предстоит решить большое количество непростых задач и разгадать множество загадок Наиболее интенсивным и востребованным направлением, вероятно, будет лечение крупных солидных опухолей, прогресс в этой области просто остро востребован

Благодарности

Pабота выполнена пpи финаншвой поддеpжке Миниcтеpcтва обpазования и науки PФ, соглашение RFMEFI57814X0030.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Hemmings B .A . Akt Signaling-Linking Membrane Events to Life and Death Decisions . Science 1997; 275: 628-30 .

2 . Riese D . J ., Gallo R . M ., Settleman J . Mutational activation of ErbB family receptor tyrosine kinases: insights into mechanisms of signal transduction and tumorigenesis . BioEssays 2007; 29: 558-65 .

3 . Lemmon M .A ., Schlessinger J . Cell signaling by receptor tyrosine kinases . Cell 2010; 141: 1117-34 .

4 . Slamon D . J . , Godolphin W . , Jones L . A . et al . Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science . 1989; 244: 707-12 .

5 . Perou C . M ., Sorlie T ., Eisen M . B . et al . Molecular portraits of human breast tumours . Nature 2000; 406: 747-52 .

6 . Stephens P ., Hunter C ., Bignell G . et al . Lung cancer: Intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours . Nature 2004; 431: 525-6 .

7 . Wilken J .A ., Maihle N . J . Primary trastuzumab resistance: new tricks for an old drug . Ann N Y Acad Sci . 2010; 1210: 53-65 .

8 . Sierra J . R ., Cepero V ., Giordano S . Molecular mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase targeted therapy . Mol Cancer 2010; 9: 75 .

9 . Brand T . M ., lida M ., Wheeler D . L . Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab . Cancer Biol . Ther . 2011; 11: 777-92 .

10 . Ellsworth R . E ., Ellsworth D . L ., Patney H . L . et al . Amplification of HER2 is a marker for global genomic instability . BMC Cancer 2008; 8: 297 .

11. Lacroix M . Targeted Therapies in Cancer . NY: Nova Sciences Publishers . 2014 .

12 . Zhukov N .V ., Tjulandin S .A . Targeted therapy in the treatment of solid tumors: practice contradicts theory . Biochemistry [Mosc . ) 2008; 73: 605-18 .

13 . Деев С . М ., Лебеденко Е . Н ., Современные технологии создания неприродных антител для клинического применения . Arta Naturae 2009; 1: 32-50

14 . Bronte G ., Sortino G ., Passiglia F . et al . Monoclonal antibodies for the treatment of non-haematological tumours: update of an expanding scenario . Expert Opin . Biol . Ther . 2015; 15(1): 45-59 .

15 . Поляновский О .Л ., Лебеденко Е . Н . , Деев С . М ., ERBB-онкогены — мишени моноклональных антител . Биофизика 2012; 77: 289-311.

16 . Pouget J . P ., Lozza C ., Deshayes E . et al . Introduction to radiobiology of targeted radionuclide therapy. Frontiers in Medicine 2015; 2: 12 .

17 . Golden E . B . , Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death . Seminars in Radiation Oncology 2015; 25: 11-7 .

18 . Ward J . F . DNA damage produced by ionizing radiation in mammalian cells: Identities, mechanisms of formation and reparability . Progress in Nuc . Acid Res . and Mol . Biol . 1988; 35: 95-125 .

19 . Audia G ., Bersillon O ., Blachot J ., Wapstra A . H . The NUBASE evaluation of nuclear and decay properties . Nuclear Physics A 2003; 729: 3-128 .

20 . Kassis A . I . , Adelstein S . J . Radiobiologic principles in radionuclide therapy . J . Nuc . Med . 2005; 46: 4S-12S .

21. Barendsen G .W ., Beusker T . L ., Vergroesen A . J . , Budke L . Effects of different radiations on human cells in tissue culture II Biological experiments . Radiation Research . 1960; 13: 841-9 .

22 . Qaim S . M . Therapeutic radionuclides and nuclear data . Radi-ochimica Acta 2001; 89: 297-302 .

23 Kuroda I Effective use of strontium-89 in osseous metastases . Ann . Nuc . Med . 2012; 26: 197-206 .

24 . Kraeber-Bodere F., Rousseau C ., Bodet-Milin C . , et al . A pretargeting system for tumor PET imaging and radioimmunothera-py . Frontiers in Pharmacology 2015; 6: 54 .

25 . Larson S . M ., Carrasquillo J .A ., Cheung N . K ., Press O .W . Ra-dioimmunotherapy of human tumours . Nature Reviews Cancer 2015; 15: 347-60 .

26 Press O W , Shan D , Howell-Clark J et al Comparative metabolism and retention of iodine-125, yttrium-90, and indium-111 ra-dioimmunoconjugates by cancer cells . Cancer Res . 1996; 56: 2123-9 .

27 Govindan S V , Goldenberg D M New antibody conjugates in cancer therapy . Sci . World J . 2010; 10: 2070-89 .

28 . Seidl C . Radioimmunotherapy with a-particle-emitting radionuclides . Immunotherapy 2014; 6: 431-58 .

29 Ogawa K , Aoki M Radiolabeled apoptosis imaging agents for early detection of response to therapy. Sci . World J . 2014; 2014: 1-11.

30 . Shtarkman I . N ., Gudkov S .V ., Chernikov A .V ., Bruskov V . I . Effect of amino acids on X-ray-induced hydrogen peroxide and hydroxyl radical formation in water and 8-oxoguanine in DNA . Biochemistry (Mosc . ) 2008; 73: 470-8 .

31 Gudkov S V , Karp O E , Garmash S A et al Generation of reactive oxygen species in water under exposure of visible or infrared irradiation at absorption band of molecular oxygen . Biofizika 2012; 57: 5-13 .

32 . Gudkov S .V . , Astashev M . E ., Bruskov V . I . et al . Self-oscillating water chemiluminescence modes and reactive oxygen species generation induced by laser irradiation; effect of the exclusion zone created by Nafion . Entropy 2014; 16: 6166-85 .

33 Gapeyev A B , Lukyanova N A , Gudkov S V Hydrogen peroxide induced by modulated electromagnetic radiation protects the cells from DNA damage . Cent . Eur. J . Biol . 2014; 9: 915-21.

34 . Garmash S .A ., Smirnova V . S ., Karp O . E . et al . Pro-oxidative, genotoxic and cytotoxic properties of uranyl ions J Environ Radioact 2014; 127: 163-70 .

35 Gudkov S V , Shtarkman I N , Chernikov A V et al Guanosine and inosine triboxin) eliminate the long-lived protein radicals induced X-ray radiation . Dokl . Biochem . Biophys . 2007; 413: 50-3 .

36 . Gudkov S .V., Garmash S .A., Shtarkman I . N . et al . Long-lived protein radicals induced by X-ray irradiation are the source of reactive oxygen species in aqueous medium . Dokl . Biochem . Biophys . 2010; 430: 1-4.

37 Bruskov V I , Karp O E , Garmash S A et al Prolongation of oxida-tive stress by long-lived reactive protein species induced by X-ray radiation and their genotoxic action . Free Radic . Res . 2012; 46: 1280-90 .

38 Martincorena I , Campbell P J Somatic mutation in cancer and normal cells . Science 2015; 349: 1483-9 .

39 . Dash A ., Knapp F . F ., Pillai M . R . Targeted radionuclide therapy — an overview . Current radiopharm . 2013; 6: 152-80 .

40 Scott A M , Wolchok J D , Old L J Antibody therapy of cancer Nature Reviews Cancer 2012; 12: 278-87 .

41 Weiner G J Building better monoclonal antibody-based therapeutics . Nature Reviews Cancer 2015; 15: 361-70 .

42 . Papotto P . H ., Marengo E . B ., Sardinha L. R ., Goldberg A. C ., Rizzo L V Immunotherapeutic strategies in autoimmune uveitis Autoimmun Rev . 2014; 13: 909-16 .

43 . Reubi J . C ., Mäcke H . R ., Krenning E . P . Candidates for Peptide Receptor Radiotherapy Today and in the Future J Nuc Med 2005; 46: 67S-75S

44 . Shapira S ., Fokra A ., Arber N ., Kraus S . Peptides for diagnosis and treatment of colorectal cancer Current Med Chemistry 2014; 21: 2410-16 .

45 . Cole J . T ., Holland N . B . Multifunctional nanoparticles for use in theranostic applications . Drug Delivery and Translational Res . 2015; 5: 295-309

46 Maeda H Toward a full understanding of the EPR effect in primary and metastatic tumors as well as issues related to its heterogeneity . Advanced Drug Delivery Reviews 2015; 91: 3-6 .

47 Anderson P M , Subbiah V , Rohren E Bone-seeking radi-opharmaceuticals as targeted agents of osteosarcoma: samarium-153-EDTMP and radium-223 . Adv. Exp . Med . and Biol . 2014; 804: 291-304 .

48 Hofmeister V , Schrama D , Becker J C Anti-cancer therapies targeting the tumor stroma Cancer Immunology, Immunotherapy 2008; 57: 1-17 .

49 . Jabbour E ., O'Brien S ., Ravandi F ., Kantarjian H . Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia . Blood 2015; 125: 4010-6 .

50 . Seifert R . P ., Bulkeley W . 3rd, Zhang L . et al . A practical approach to diagnose soft tissue myeloid sarcoma preceding or coinciding with acute myeloid leukemia . Ann . Diagnostic Pathology 2014; 18: 253-60

51. Slovin S . Biomarkers for immunotherapy in genitourinary malignancies . Urologic Oncology: Seminars and Original 2015; doi: 10 . 1016/j . urolonc . 2015 . 02 . 007 .

52 . Ronca R ., Sozzani S ., Presta M ., Alessi P . Delivering cytokines at tumor site: The immunocytokine-conjugated anti-EDB-fibronectin antibody case . Immunobiology 2009; 214: 800-10 .

53 . Garinchesa P ., Sakamoto J ., Welt S . et al . Organ-specific expression of the colon cancer antigen A33, a cell surface target for antibody-based therapy . Int . J . Oncology 1996; 9: 465-71.

54 . Huang C .Y ., Pourgholami M . H ., Allen B . J . Optimizing radioim-munoconjugate delivery in the treatment of solid tumor Cancer Treatment Reviews 2012; 38: 854-60 .

55 Jurcic J G Radioimmunotherapy for hematopoietic cell transplantation Immunotherapy 2013; 5: 383-94

56 . Tabata R ., Iwama H . , Tabata C . et al . CD5- and CD23-positive splenic diffuse large B-cell lymphoma with very low CD20 expression J . Clin . Exp . Hematopathol . 2014; 54: 155-61.

57 . Koon H . B ., Junghans R . P . Anti-CD30 antibody-based therapy . Current Opinion in Oncology 2000; 12: 588-93 .

58 . Zhang M ., Yao Z ., Zhang Z . et al . The anti-CD25 monoclonal antibody 7G7/B6, armed with the alpha-emitter 211At, provides effective radioimmunotherapy for a murine model of leukemia Cancer Res . 2006; 66: 8227-32 .

59 . Liersch T ., Meller J . , Kulle B . et al . Phase II trial of carcinoem-bryonic antigen radioimmunotherapy with 131I-labetuzumab after salvage resection of colorectal metastases in the liver: five-year safety and efficacy results J Clin Oncology 2005; 23: 6763-70

60 Tagawa S T , Milowsky M I , Morris M et al Phase II study of Lutetium-177-labeled anti-prostate-specific membrane antigen monoclonal antibody J591 for metastatic castration-resistant prostate cancer . Clin . Cancer Res . 2013; 19: 5182-91.

61 Raja C , Graham P , Abbas Rizvi S M et al Interim analysis of toxicity and response in phase 1 trial of systemic targeted alpha therapy for metastatic melanoma . Cancer Biology & Therapy 2007; 6: 846-52 .

62 Allen B J , Singla A A , Rizvi S M et al Analysis of patient survival in a Phase I trial of systemic targeted a-therapy for metastatic melanoma . Immunotherapy 2011; 3: 1041-50 .

63 Sansovini M , Severi S , Ambrosetti A et al Treatment with the radiolabelled somatostatin analog Lu-DOTATATE for advanced pancreatic neuroendocrine tumors . Neuroendocrinology 2013; 97: 347—54 .

64 . Forrer F ., Waldherr C ., Maecke H . R . , Mueller-Brand J . Targeted radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in patients with neuroendocrine tumors Anticancer Res 2006; 26: 703-8

65 Waldherr C , Pless M , Maecke H R et al Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7 . 4 GBq (90)Y-DOTATOC . J . Nuc . Med . 2002; 43: 610-6 .

66 . Sánchez Ruiz A . C ., De la Cruz-Merino L ., Provencio Pulla M . Role of consolidation with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in patients with advanced-stage follicular lymphoma Ther Adv in Hematol 2014; 5(3): 78-90 .

67 Leonard J P , Coleman M , Ketas J C et al Epratuzumab, a humanized anti-CD22 antibody, in aggressive non-Hodgkin's lymphoma: phase I/II clinical trial results . Clin . Cancer Res . 2004; 10: 5327-34 .

68 Beatson R E , Taylor-Papadimitriou J , Burchell J M MUC1 immunotherapy . Immunotherapy 2010; 2: 305-27 .

69 Han S , Jin G , Wang L et al The role of PAM4 in the management of pancreatic cancer: diagnosis, radioimmunodetection, and radioimmuno-therapy. J . Immunol . Res . 2014; doi: 10 .1155/2014/268479 .

70 Liersch T , Meller J , Kulle B et al Phase II trial of carcinoem-bryonic antigen radioimmunotherapy with 131I-labetuzumab after salvage resection of colorectal metastases in the liver: five-year safety and efficacy results J Clin Oncology 2005; 23: 6763-70

71 Goldsmith S J Radioimmunotherapy of lymphoma: Bexxar and Zevalin . Seminars in Nuc . Med . 2010; 40: 122-35 .

72 Schillaci O , DeNardo G L , DeNardo S J et al Effect of an-tilymphoma antibody, 131I-Lym-1, on peripheral blood lymphocytes in patients with non-Hodgkin's lymphoma Cancer Biother Radiopharm 2007; 22: 521-30 .

73 . Dechant M ., Bruenke J ., Valerius T . HLA class II antibodies in the treatment of hematologic malignancies Seminars in Nuc Med 2003; 30: 465-75

74 Hdeib A , Sloan A Targeted radioimmunotherapy: the role of 131I-chTNT-1/B mAb (Cotara) for treatment of high-grade gliomas . Future Oncology 2012; 8: 659-69 .

75 . Fujiki M ., Aucejo F ., Kim R . Adjuvant treatment of hepatocellu-lar carcinoma after orthotopic liver transplantation: do we really need this? Clin . Transpl . 2013; 27: 169-77 .

76 Erba P A , Sollini M , Orciuolo E et al Radioimmunotherapy with radretumab in patients with relapsed hematologic malignancies J . Nuc . Med . 2012; 53: 922-7 .

77 . Gudkov S .V . , Popova N . R . , Bruskov V . I . Radioprotectors: History, Trends and Prospects . Biofizika 2015; 60: 801-11.

78 Gudkov S V , Shtarkman I N , Smirnova V S et al Guanosine and inosine display antioxidant activity, protect DNA in vitro from oxi-dative damage induced by reactive oxygen species, and serve as radio-protectors in mice Rad Res 2006; 165: 538-45

79 . Gudkov S .V ., Gudkova O .Y ., Chernikov A.V ., Bruskov V .I . Protection of mice against X-ray injuries by the post-irradiation administration of guanosine and inosine . Int . J . Rad . Biol . 2009; 85: 116-25 .

80 Asadullina N R , Usacheva A M , Gudkov S V Protection of mice against X-ray injuries by the post-irradiation administration of inosine-5'-monophosphate . J . Rad . Res . 2012; 53: 211-6 .

81 Asadullina N R , Usacheva A M , Smirnova V S et al Antioxi-dative and radiation modulating properties of guanosine-5'-monophos-phate . Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2010; 29: 786-99 .

Поступила: 02.03.2015