Фармакодинамический потенциал комбинаций атипичного антидепрессанта миансерина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина

© ГАЙДУК А.В., БИЗУНОК Н.А., 2012

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ КОМБИНАЦИЙ АТИПИЧНОГО АНТИДЕПРЕССАНТА МИАНСЕРИНА С СЕЛЕКТИВНЫМИ ИНГИБИТОРАМИ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

ГАЙДУК А.В., БИЗУНОК Н.А.

УО «Белорусский государственный медицинский университет», кафедра фармакологии

Резюме. Около 2/3 больных с впервые выставленным диагнозом депрессивного расстройства отвечают на стандартную монотерапию антидепрессантами снижением тяжести симптомов заболевания, и лишь 30% из них достигает устойчивой ремиссии. Перспективной тактикой повышения результативности фармакотерапии депрессий представляется использование синергичных комбинаций антидепрессантов. С этих позиций привлекают внимание комбинации атипичных антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), широко используемых в клинической практике.

Настоящая работа посвящена изучению фармакодинамического потенциала комбинаций атипичного антидепрессанта миансерина со средствами из группы СИОЗС (флувоксамином, сертралином и пароксетином) в тесте «вынужденное плавание» (тест Порсольта (FST)) у мышей линии CBA и тесте «подвешивание за хвост» у мышей линии С57Bl/6.

В обоих тестах миансерин не изменяет силу и характер «быстрого» действия СИОЗС на поведение животных. Анализ фармакодинамических профилей антидепрессантов показывает, что сочетанное применение СИОЗС и миансерина может быть оправдано с позиций улучшения переносимости и безопасности начальной фармакотерапии депрессивных расстройств.

Ключевые слова: антидепрессант, комбинация, миансерин, сертралин, пароксетин, флувоксамин.

Abstract. A response to a single antidepressant medication is generally obtained in about two thirds of patients with first-diagnosed depression in whom the severity of disease symptoms decreases, but only in 30% of them remission is stable. One of the most promising strategies for increasing therapeutic efficacy is the use of synergic antidepressant combinations. Thus combinations of atypical antidepressant mianserine and selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) widely used in clinical practice are paid great attention to.

The purpose of the present study was to estimate pharmacodynamic potential of combinations of atypical antidepressant mianserine and SSRIs (fluvoxamine, sertraline and paroxetine) in forced swimming test (FST) carried out on male CBA mice and in tail suspension test (TST) carried out on male C57Bl/6 mice.

In both tests mianserine does not change characteristics of «quick» effects of SSRIs on animals’ behaviour. The analysis of pharmacodynamic profiles of antidepressants suggests that the combined use of SSRIs and mianserine may improve tolerability and safety of initial pharmacotherapy for depression.

Антидепрессанты являются основой терапии депрессивных расстройств. При этом ответ (сниже-

Адрес для корреспонденции: 220016, г. Минск, пр-т Дзержинского, 83, Белорусский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии. Тел. моб.: +375 (29) 253-47-84 - Гайдук А.В.

ние тяжести симптомов заболевания) на монотерапию антидепрессантами различных групп развивается не ранее чем через 2-3 недели после их назначения, лишь 20-30% больных достигают полной клинической ремиссии по прошествии 4-8-недельного периода; около 1/3 больных «резистентны» к фармакотерапии [1]. Кроме

того, лечение антидепрессантами сопровождается значительным количеством побочных эффектов, обусловленных их фармакологическим профилем. К большинству из них с течением времени развивается толерантность, но в первые недели они могут послужить причиной отказа больных от фармакотерапии [2].

В создании более эффективных средств, характеризующихся лучшей переносимостью, перспективным подходом является использование синергичных комбинаций антидепрессантов. Синергизм в фармакологии - это явление взаимного усиления эффективности лекарственных средств при их совместном применении по сравнению с применением изолированным. Использование синергичных комбинаций позволяет не только повышать результативность лечения, но и уменьшать дозовые нагрузки, что влечет за собой улучшение переносимости лекарственных средств и снижает токсические риски [3].

В этой связи нас заинтересовали результаты клинических исследований, посвященных изучению комбинации атипичного антидепрессанта миансерина и средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетина, показавшие, что совместное применение этих антидепрессантов более эффективно, чем монотерапия СИОЗС [4-6]. Эти испытания не имели в своей основе должного экспериментально базиса и по этой причине не позволяют судить о наличии синергизма между миан-серином и флуоксетином и рекомендовать эту комбинацию к широкому клиническому применению, но указывают на необходимость апробирования подобных комбинаций на релевантных экспериментальных моделях.

В настоящей статье представлены результаты экспериментального изучения психотропных эффектов комбинаций атипичного антидепрессанта миансерина с лекарственными средствами из группы СИОЗС сертралином, пароксетином и флувоксамином.

Методы

Испытания комбинаций миансерина с СИОЗС выполнено в тестах, традиционно используемых в психофармакологии для изучения антидепрессантов - тесте «вынужденное плавание» (тест Порсольта, Forced Swimming Test (FST)) и тесте «подвешивание за хвост» (Tail Suspension Test (TST)), которые моделируют неизбегае-мые аверсивные ситуации [7]. Антидепрес-сивное действие в них оценивают по сокращению продолжительности «периодов отчаяния» (периодов иммобильности) [8].

Эксперименты выполнены на мы-шах-самцах линий С57В1/6 и CBA массой 18-24 г, которые традиционно используются в названных испытаниях [9]. В каждом исследовании животные были разделены на 7 групп (n=6). Животные содержались в стандартных условиях вивария с 12-часовым искусственным освещением (с 8.00 до 20.00), имели свободный доступ к воде и пище.

Организация работы соответствовала международным этическим нормам, регламентирующим эксперименты на животных [10], требованиям Надлежащей лабораторной практики (GLP) [11], рекомендациям по экспериментальному (доклиническому) изучению антидепрессантов [12] и методическим принципам комбинаторной фармакологии [3].

Реагенты и субстанции: миансерин (Organon N.V., Нидерланды), сертралин (Pfizer Italia S.r.l. Latina, Италия), парок-сетин (Gedeon Richter Plc, Венгрия), флу-воксамин (Solvay pharmaceuticals, Нидерланды). Испытуемые соединения вводили в желудок через зонд за 1 час до тестирования в виде суспензии на 1%-ном крахмальном геле в объеме 20 мл/кг веса, животные контрольных групп получали эквивалентное количество растворителя.

Тест «вынужденное плавание» (тест Порсольта, FST) выполняли на мышах-самцах линии CBA. Тест заключался в помещении мышей на 6 минут в прозрачный стеклянный цилиндр высотой 40 см и диаметром 10 см, заполненный водой на 10

см (температура воды 25±2°C). В течение последних 4 минут производилась регистрация общего времени иммобильности [7]. Антидепрессанты миансерин и флу-воксамин вводили в дозах, находящихся в диапазоне эффективных для мышей: 12 и 36 мг/кг [13], комбинации содержали по 12 и по 36 мг/кг каждого из испытуемых соединений.

Тест подвешивания мышей за хвост (TST) выполняли на мышах-самцах линии С57В1/6 с использованием сконструированной установки, позволяющей обеспечить стандартные условия выполнения теста [14]. В течение 6 минут тестирования регистрировали общее время иммобильности (неподвижности) животных. Исследуемые соединения вводили в дозах, находящихся в диапазоне эффективных для мышей: миансерин - 12 и 36 мг/кг, сертра-лин - 10 и 30 мг/кг, пароксетин - 8 и 24 мг/ кг [15]; комбинации антидепрессантов содержали: 12 мг/кг миансерина + 10 мг/кг сертралина и 36 мг/кг миансерина + 30 мг/ кг сертралина; 12 мг/кг миансерина + 8 мг/ кг пароксетина и 36 мг/кг миансерина + 24 мг/кг пароксетина.

С целью последующей верификации результатов осуществлялась непрерывная видеозапись экспериментов.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли с использованием ППП Statistica 6,1. Для оценки различий показателей опытных и контрольных групп использовали непараметрические методы статистического анализа (ранговый дисперсионный анализ по Краскелу-Уоллису и тест Манна-Уитни), различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты

Комбинация миансерина с флувокса-мином.

Действие миансерина, флувоксамина и их комбинаций на поведение мышей в тесте «вынужденного» плавания представлено на рисунке 1.

В контрольной группе животных время иммобильности составило 196 с

(179-200). Миансерин (12 и 36 мг/кг) и флувоксамин (12 и 36 мг/кг) значительно дозозависимо снижали регистрируемый показатель до 152 с (111-180), 138 с (117156), 170 с (141-185) и 141 с (l03-l66), соответственно (p<0,05). При совместном использовании антидепрессантов время иммобильности составило: 128 с (98-168) для комбинации «12 мг/кг миансерина + 12 мг/кг флувоксамина» и 169 с (138-183) для комбинации «36 мг/кг миансерина + 36 мг/ кг флувоксамина» (p<0,05). Сила действия комбинаций была сравнима с индивидуальным действием обоих антидепрессантов в эквивалентных дозах.

Комбинация миансерина с сертрали-

ном.

Действие миансерина, сертралина и их комбинации на продолжительность времени иммобильности в тесте «подвешивания мышей за хвост» представлены на рисунке 2.

Время иммобильности контрольной группы животных составило 142 с (109179). Миансерин в дозах 12 и 36 мг/кг не изменял этот показатель: 147 с (119-161) и 133 с (108-147), соответственно (p>0,05). Сертралин в дозах 10 и 30 мг/кг дозозависимо снижал время иммобильности до 69 с (43-93) и 29 с (17-46), соответственно (p<0,05). При использовании комбинации время иммобильности было достоверно снижено в сравнении с контролем и сопоставимо с индивидуальными эффектами СИОЗС - 85 с (59-100) для комбинации «12 мг/кг миансерина + 10 мг/кг сертралина» и 44 с (21-74) для комбинации «36 мг/кг миансерина + 30 мг/кг сертралина» (p<0,05). Психотропные эффекты комбинации были сопоставимы с индивидуальным эффектом сертралина в аналогичных дозах.

Комбинация миансерина с пароксети-

ном.

При изучении индивидуального и сочетанного действия миансерина и пароксе-тина получены результаты, представленные на рисунке 3.

210

180

.о

а> 150

о 120

X

.п

і! 90

§ 60 О)

Ш

30

0

Рис. 1. Индивидуальное и комбинированное действие миансерина и флувоксамина в тесте «вынужденное плавание» (РБТ) у мышей линии СВА по критерию «продолжительность иммобильности». Примечание: результаты представлены в виде медианы, интерквартильного размаха (25-75%), минимальных и максимальных значений (п=6). Обозначения: К - контроль; Ф12 и Ф36 - флувоксамин в дозах 12 и 36 мг/кг; М12 и М36 - миансерин в дозах 12 и 36 мг/кг; М12/Ф12

- комбинация миансерина (12 мг/кг) и флувоксамина (12 мг/кг); М36/Ф36 - комбинация миансерин (36 мг/кг) и флувоксамина (36 мг/кг); * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05); @ - различия достоверны по сравнению с группой, получавшей флувоксамин в дозе 12 мг/кг (р<0,05); #- различия достоверны по сравнению с группой, получавшей миансерин в дозе

36 мг/кг (р<0,05) (и-критерий Манна-Уитни).

1111111 К Ф12 Ф36 М12 М36 М12/Ф12 М36/Ф36

Время иммобильности животных контрольной группы составило 151 с (120-175). Миансерин в дозах 12 и 36 мг/кг эффекта не оказывал - 146 с (117-166) и 137 с (ИВ-168), соответственно (р>0,05). Пароксетин в дозах 8 и 24 мг/кг дозозависимо сокращал время иммобильности до 89 с (40-113) и 69 с (42-89), соответственно (р<0,05). Испытание комбинации показало, что в группе, получавшей более низкие дозы антидепрессантов, регистрируемый параметр уменьшился на 30% в сравнении с контролем

- 102 с (53-120) (р<0,05); в группе, получавшей более высокие дозы антидепрессантов, он уменьшился на 50% и составил 82 с (61120) (р<0,05). При этом антидепрессивный

потенциал комбинации был сравним с таковым пароксетина в аналогичных дозах.

Обсуждение

В настоящей работе представлены результаты изучения фармакодинами-ческого потенциала комбинаций атипичного антидепрессанта миансерина с антидепрессантами из группы СИОЗС (флувоксамином, сертралином, пароксе-тином) в тестах, используемых для отбора и испытания соединений, обладающих антидепрессивным действием.

Миансерин является антагонистом а2-адренорецепторов, расположенных на

200

180

^ 160

4

X

£? 140

Ф

=Е 120

о

о

5 100

к 60 э

О)

& 40

20

0

Рис. 2. Индивидуальное и комбинированное действие миансерина и сертралина в тесте «подвешивание за хвост» (ТБТ) у мышей линии С57В1/6 по критерию «продолжительность иммобильности». Примечание: результаты представлены в виде медианы, интерквартильного размаха (25-75%), минимальных и максимальных значений (п=6). Обозначения: К - контроль; М12 и М36 - миансерин в дозах 12 и 36 мг/кг; С10 и С30 - сертралин в дозах 10 и 30 мг/кг; М12/С10 -комбинация миансерина (12 мг/кг) и сертралина (10 мг/кг); М36/С30 - комбинация миансерина (36 мг/кг) и сертралина (30 мг/кг); * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05); @ - различия достоверны по сравнению с группой, получавшей эквивалентную дозу миансерина

(р<0,05) (и-критерий Манна-Уитни).

1111111 К М12 М36 С10 С30 М12/С 10 М36/С30

пресинаптических терминалях адренергических (ауторецепторы) и серотонинерги-ческих (гетерорецепторы) нейронов. Эти рецепторы регулируют высвобождение медиаторов в синапс. При их стимуляции выброс норадреналина и серотонина снижается. Блокада а2-адренорецепторов, напротив, усиливает выброс этих медиаторов за счет нарушения отрицательной обратной связи. Миансерин также способен блокировать 5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ3-серотониновые рецепторы. Связываясь с 5-НТ2А/2С - серотониновыми рецепторами на ГАМК-ергических нейронах ствола мозга, миансерин устраняет угнетающее влияние серотонинергической системы и повышает внеклеточные уровни норадре-

налина и дофамина в префронтальной коре

- отделе головного мозга, в котором нарушение моноаминергической нейротрансмиссии ответственно за развитие симптомов депрессии [2]. По антидепрессивной эффективности миансерин сопоставим с ингибиторами нейронального захвата моноаминов [16-17]. Наиболее значимыми побочными эффектами миансерина являются: сонливость, гипокинезия, седация, судороги, гипотензия, увеличение массы тела [2].

В настоящее время средствам из группы СИОЗС отдается предпочтение при лечении депрессивных расстройств. Все представители этой группы антидепрессантов избирательно блокируют бел-

180

5? 150

* 120

О

О

X

_0

§ 90

ю

о

к 60

5

О)

о.

ш

30

0

Рис. 3. Индивидуальное и комбинированное действие миансерина и пароксетина в тесте «подвешивание за хвост» (ТБТ) у мышей линии С57В1/6 по критерию «продолжительность иммобильности». Примечание: результаты представлены в виде медианы, интерквартильного размаха (25-75%), минимальных и максимальных значений (п=6). Обозначения: К - контроль; М12 и М36 - миансерин в дозах 12 и 36 мг/кг; П8 и П24 - пароксетин в дозах 8 и 24 мг/кг; М12/П8 -комбинация миансерина (12 мг/кг) и пароксетина (8 мг/кг); М36/П24 - комбинация миансерина (36 мг/кг) и пароксетина (24 мг/кг); * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05); @ - различия достоверны по сравнению с группой, получавшей эквивалентную дозу миансерина

(р<0,05) (и-критерий Манна-Уитни).

1111111 К М12 М36 П8 П24 М12/П8 М36/П24

ки-переносчики серотонина и повышают внутрисинаптическое содержание медиатора в ЦНС. Действуют они в области пресинаптических окончаний аксонов и соматодендрических окончаний серото-нинергических нейронов. Каждый СИОЗС имеет индивидуальный фармакодинами-ческий профиль: сертралин в дополнение к основному действию блокирует работу белков-переносчиков дофамина, в отличие от него, пароксетин имеет слабое сродство к белкам-переносчикам норадреналина и, также, как и флувоксамин, является мощным ингибитором некоторых изоформ печеночных ферментов системы цитохрома Р450 (СУР2Б6, СУР1А2 и СУР3Л4/5/7) [18].

Эффективность монотерапии любым препаратом из группы СИОЗС не превышает 30% (выздоровление расценивают как полное отсутствие симптомов депрессии - клиническая ремиссия). Что касается безопасности, то около 10% больных депрессией отказывается от фармакотерапии СИОЗС вследствие непереносимости побочных эффектов. К наиболее значимым из них можно отнести следующие: нарушения со стороны ЦНС - ажитация, тревога, панические атаки, акатизия, дистония, психомоторная заторможенность; нарушение половой функции - снижение либидо, аноргазмия, эректильная дисфункция; со стороны желудочно-кишечного тракта - рвота и тошнота, усиле-

ние перистальтики, диарея, болезненные спазмы [1, 2].

В настоящей работе показан дозозависимый характер психотропного действия антидепрессантов из группы СИОЗС - флувоксамина, сертралина и пароксетина на избранных моделях. Атипичный антидепрессант миансерин в тесте «вынужденное плавание» у мышей линии CBA дозозависимо уменьшал продолжительность иммобильности; в тесте «подвешивание за хвост» у мышей линии C57B1/6 отмечалась только тенденция к снижению этого показателя (рис. 1-3). Эти результаты согласуются с данными других исследователей [19-22].

По эффективности комбинации ми-ансерина с флувоксамином, сертралином и пароксетином сопоставимы с индивидуальным действием СИОЗС, входящих в их состав. Дизайн настоящего исследования не позволяет оценить отсроченные эффекты комбинаций, но полученные результаты свидетельствует о том, что миансерин не препятствует проявлению «ранних» эффектов СИОЗС и может назначаться в комбинации со средствами этой группы для начального лечения впервые выявленных депрессивных расстройств. Эти комбинации перспективны с позиций минимизации побочных эффектов антиде-прессивной терапии.

Подавляющее большинство побочных эффектов средств из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина обусловлены неизбирательной стимуляцией различных подтипов 5-НТ

- серотониновых рецепторов при значительном повышении уровня серотонина в синапсах. Атипичный антидепрессант, являясь антагонистом названных рецепторов, может нивелировать последствия их избыточной стимуляции. Так, блокада 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов миндалевидного тела и вентромедиального отдела префронтальной коры может устранять ажитацию и тревогу, блокада этих же рецепторов на уровне спинного мозга восстанавливает спинальные рефлексы и нормализует сексуальную функцию. Ми-

ансерин способен за счет антагонизма в отношении 5-HT2A рецепторов базальных ганглиев дезингибировать дофаминерги-ческую нейротрансмиссию и устранять психомоторные нарушения. Блокада 5-HT3 рецепторов гипоталамуса устраняет рвоту и тошноту, 5-HT3 рецепторов желудочнокишечного тракта - диарею и болезненные спазмы. [1, 2].

Таким образом, комбинированное применение СИОЗС с миансерином на начальных этапах терапии депрессивных расстройств оправдано, прежде всего, с позиций повышения переносимости. Повышение переносимости СИОЗС и улучшение качества жизни будут увеличивать комплаентность больных при начальной фармакотерапии. Данное обстоятельство трудно переоценить с позиций долгосрочного положительного прогноза - при длительной неэффективной терапии с частой сменой антидепрессантов риски развития рецидивов, резистентности к фармакотерапии и хронизации заболевания возрастают многократно.

Заключение

1. Психотропные эффекты комбинаций атипичного антидепрессанта ми-ансерина с СИОЗС - флувоксамином, сертаралином и пароксетином в тестах «вынужденное плавание» (мыши линии CBA) и «подвешивание за хвост» (мыши линии C57B1/6) сопоставимы с эффектами входящих в их состав СИОЗС.

2. Комбинации миансерина с СИОЗС являются перспективными с позиций разработки на их основе новых антидепрес-сивных средств комбинированного состава или новых фармакотерапевтических тактик для начального лечения депрессии.

Литература

1. Schatzberg, A.F. The american psychiatric publishing textbook of psychopharmacology / A.F. Schatzberg, C.B. Nemeroff 3rd ed. -Washington, DC: American Psychiatric Press, 2010. - 1858 p.

2. Stahl, S.M. Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications /

S.M. Stahl 3rd ed. - UK, Cambridge: Cambridge University Press, 2008. - 1117 p.

3. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / T. Chou // Pharmacological reviews. - 2006. - V. 58. - Р. 621-681.

4. Benefits from mianserin augmentation of fluoxetine in patients with major depression nonresponders to fluoxetine alone / Ferreri M. [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. - 2001. - Vol. 103. - P. 66-72.

5. Morning fluoxetine plus evening mianserin versus morning fluoxetine plus evening placebo in the acute treatment of major depression / J. Dam [et al.] // Pharmacopsychiat. - 1998. - Vol. 31. - P. 48-54.

6. Pindolol and mianserin augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance / M. Maes [et al.] // J. Clin. Psychopharacol. - 1999. - Vol. 19. - P. 177-182.

7. Rodent models of depression: forced swim and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice / V. Castagne [et al.] // Curr. Protoc. Neurosci.

- 2011. - S.55. - P.8.10A.1-8.10A.14.

8. Searching-waiting strategy: a candidate for an evolutionary model of depression? / B. Thierry [et al.] // Behav. Neural. Biol. - 1984. - Vol. 41. - P. 180-189.

9. Feeling strained? Influence of genetic background on depression-related behavior in mice: a review / L.H. Jacobson // Behav. Genet. - 2007. - Vol. 37.

- P. 171-213.

10. Надлежащая лабораторная практика. ТКП 125-2008 (02040).

11. Постановление Межпарламентской Ассамблеи государств - участников СНГ 31 октября 2007 г. №29-17 о модельном законе «Об обращении с животными».

12. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев - Москва, 2005. - 827 с.

13. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? / F. Borsini [et al.] // Psychopharmacology. -1988. - Vol. 94. - P. 147-160.

14. The tail suspension test: a new method for screening antidepressant drugs / L. Steru [et al.] // Psychopharmacology. - 1985. - Vol. 85. - P. 367370.

15. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: review of pharmacological and genetic studies in mice / J.F. Cryan [et al.] // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2005.

- Vol. 29. - P. 571-625.

16. Amitriptyline versus the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials / C. Barbui // The British Journal of Psychiatry. - 2001. - Vol. 178. - P. 129-144.

17. Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more effective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-analysis of studies of newer agents / J.E. Papakostas [et al.] // Biol. Psychiatry.

- 2007. - Vol. 62. - P. 1217-1227.

18. Antidepressant drug-drug interaction profile update / L. Ereshefsky // Drugs R D. - 2005. - Vol.

6,N6. - P. 323-336.

19. Effects of antidepressants and anticholinergics in a mouse “behavioral despair” test / R.G. Browne // European Journal of Pharmacology. - 1979. - Vol. 58. - P. 331-334.

20. Strain differences in response to drugs in the tail suspension test for antidepressant activity / J.M. van der Heyden [et al.] // Psychopharmacology. -1987. - Vol. 92. - P. 127-130.

21. The 5-HT2 receptor antagonist reduces immobility of mice treated with the atypical antidepressant mianserin in the forced swimming test / Y. Sugimoto [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2002. -Vol. 25, N.11. - P. 1479—1481.

22. The automated tail suspension test: a computerized device which differentiates psychotropic drugs / L. Steru [et al.] // Prag. Neuro-Psychopharmocol. and Biol. Psychiat. - 1987. - Vol. 11. - P. 659-671.

Поступила 30.11.2012 г. Принята в печать 03.12.2012 г.