ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ANTIBACTERIAL AGENTS

РОДСТВЕННАЯ ПАТЕНТНАЯ ЗАЯВКА
По настоящей заявке испрашивается приоритет индийской предварительной патентной заявки No. 193/MUM/2014, поданной 21 января 2014, описание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы она была полностью переписана в настоящем изобретении.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к антибактериальным композициям и способам лечения или предотвращения бактериальных инфекций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Streptococcus pneumoniae
Enterococci
Staphylococcus aureus
Бактериальные инфекции продолжают оставаться одной из основных причин, вызывающих заболевания человека. Одной из основных проблем в лечении бактериальных инфекций является способность бактерий развивать с течением времени устойчивость к одному или более антибактериальных агентов. Примеры бактерий, которые приобретают устойчивость к стандартным антибактериальным агентам, включают: пенициллин-резистентный , ванкомицин-резистентный  и метициллин-резистентный . Проблему возникновения лекарственной устойчивости у бактерий часто преодолевают переходом на более новые антибактериальные агенты, которые могут быть более дорогими и иногда более токсичными. Кроме того, это может не быть окончательным решением, поскольку бактерии часто развивают устойчивость к более новым антибактериальным агентам, также с течением времени. В общем, бактерии являются особенно успешными в развитии устойчивости, из-за их способности очень быстро размножаться и переходить по мере деления на резистентные гены.
Постоянное воздействие на бактериальные штаммы бета-лактамными антибактериальными агентами привело к сверхпродуцированию и мутированию бета-лактамаз. Данные новые бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) способны гидролизовать пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и даже карбапенемы. Данная широкая устойчивость ко многим из существующих бета-лактамных антибактериальных агентов, при применении отдельно или в комбинации с другими агентами, создает проблему для лечения серьезных бактериальных инфекций.
Следовательно, существует необходимость в разработке новых путей лечения инфекций, которые становятся устойчивыми к известным терапиям и способам. Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие карбапенемный антибактериальный агент и определенные бициклические соединения, содержащие азот (описанные в PCT/IB2012/054290), проявляют неожиданную синергетическую антибактериальную активность, даже в отношении бактериальных штаммов с высокой устойчивостью.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или их фармацевтически приемлемого производного:
где R представляет собой гетероциклоалкил.
В одном общем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного; где соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема, или их фармацевтически приемлемого производного.
В еще другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного; и (b) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное; где соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В еще другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное.
В другом общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное; где соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное вводят в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включая формулу изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь будет сделана ссылка на примерные варианты осуществления, и для их описания в настоящем изобретении будет применяться специализированный язык. Тем не менее, ясно, что таким образом предполагается ограничение объема настоящего изобретения. Изменения и дополнительные модификации признаков изобретения, показанных в настоящем изобретении, которые будут встречаться специалисту в соответствующей области техники и обладающему правами на настоящее описание, следует считать включенными в объем настоящего изобретения. Следует отметить что, как применяют в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, единичные формы ʺaʺ, ʺanʺ и ʺtheʺ включают множественные референты, если контекст ясно не диктует иначе. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, цитируемые в описании, включены в настоящее изобретении в явной форме во всей своей полноте, как если бы они были переписаны в настоящем изобретении.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, проявляет неожиданно повышенную антибактериальную эффективность, даже в отношении бактерий с высокой устойчивостью, включая бактерии, продуцирующие бета-лактамазные ферменты расширенного спектра (ESBL).
Термин ʺинфекцияʺ или ʺбактериальная инфекцияʺ, как применяют в настоящем изобретении, включает присутствие бактерий, в или на субъекте, ингибирование роста которых будет приводить к пользе для субъекта. Как таковой, термин ʺинфекцияʺ, в добавление к ссылке на наличие бактерий, относится к присутствию другой микрофлоры, которая является нежелательной. Термин ʺинфекцияʺ включает инфекцию, вызванную бактериями.
Термин ʺлечитьʺ или ʺлечениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к введению лекарственного средства, включая фармацевтическую композицию, или один или более фармацевтически активных ингредиентов, для профилактических и/или терапевтических целей. Термин ʺпрофилактическое лечениеʺ относится к лечению субъекта, который еще не инфицирован, но который подвержен или иначе находится под угрозой инфекции (предотвращение бактериальной инфекции). Термин ʺтерапевтическое лечениеʺ относится к введению лекарственного средства субъекту, уже страдающему от инфекции. Термины ʺлечитьʺ или ʺлечениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, также относятся к введению композиций, или одного или более из фармацевтически активных ингредиентов, описанных в настоящем изобретении, с или без дополнительных фармацевтически активных или инертных ингредиентов, для того, чтобы: (i) ослабить или устранить или бактериальную инфекцию, или один или более симптомов бактериальной инфекции, или (ii) замедлить развитие бактериальной инфекции, или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iii) снизить тяжесть бактериальной инфекции, или одного или более симптомов бактериальной инфекции, или (iv) подавить клиническое проявление бактериальной инфекции, или (v) подавить проявление неблагоприятных симптомов бактериальной инфекции.
in vitro
Термины ʺфармацевтически эффективное количествоʺ или ʺтерапевтически эффективное количествоʺ или ʺэффективное количествоʺ, как применяют в настоящем изобретении, относятся к количеству, которое обладает терапевтическим эффектом, или количеству, требуемому для того, чтобы вызвать терапевтический эффект у субъекта. Например, ʺтерапевтически эффективное количествоʺ или ʺфармацевтически эффективное количествоʺ или ʺэффективное количествоʺ антибактериального агента или фармацевтической композиции представляет собой количество антибактериального агента или фармацевтической композиции, требуемое для того, чтобы вызвать требуемый терапевтический эффект, как можно оценить по результатам клинического исследования, исследований на моделях инфекции животных, и/или  исследований (например, в агаре или бульоне). Данное эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь, вовлеченный микроорганизм (например, бактерию), характеристики субъекта (например, рост, вес, пол, возраст и медицинская история), тяжесть инфекции и конкретный тип применяемого антибактериального агента. Для профилактического лечения, профилактически эффективное количество представляет собой количество, которое будет эффективным для предотвращения бактериальной инфекции.
Термин ʺвведениеʺ относится к и включает доставку композиции, или одного или более фармацевтически активных ингредиентов субъекту, включая, например, любым подходящим способом, который служит для доставки композиции или ее активных ингредиентов или других фармацевтически активных ингредиентов в место инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или тип/свойства фармацевтически активных или инертных ингредиентов, место потенциальной или реальной инфекции, вовлеченный микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта и подобные. Некоторые неограничивающие примеры путей введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту согласно настоящему изобретению включают пероральный, внутривенный, местный, внутрилегочный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, аэрозоль, интраокулярный, интратрахеальный, ректальный, вагинальный, генную пушку, кожный пластырь, глазные капли и жидкость для полоскания рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей более одного ингредиента (активных или инертных), один из путей введения данной композиции представляет собой смешение ингредиентов (например, в виде стандартной дозированной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок или подобная), и затем введение дозированной формы. Альтернативно, ингредиенты можно вводить также отдельно (одновременно или один после другого) при условии, что данные ингредиенты достигают полезные терапевтические концентрации так, что композиция в целом обеспечивает синергетический и/или требуемый эффект.
Термин ʺростʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к росту одного или более микроорганизмов и включает репродукцию или размножение популяции микроорганизма (например, бактерии). Термин ʺростʺ также включает сохранение непрерывных метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые сохраняют микроорганизм живым.
Термин ʺактивностьʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к способности лечить или композиции, или одного или более фармацевтически активных ингредиентов, вызывая требуемый терапевтический эффект у субъекта. Например, термин ʺантибактериальная активностьʺ композиции или антибактериального агента относится к способности композиции или антибактериального агента предотвращать или лечить бактериальную инфекцию у субъекта.
Термин ʺсинергетическийʺ или ʺсинергияʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к взаимодействию двух или более агентов так, что их комбинированный эффект является большим, чем их индивидуальные эффекты.
Термин ʺантибактериальный агентʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому веществу, соединению, комбинации веществ или комбинации соединений, способных: (i) ингибировать, ослаблять или предотвращать рост бактерий; (ii) ингибировать или снижать способность бактерий вызывать инфекцию у субъекта; или (iii) ингибировать или снижать способность бактерий размножаться или оставаться инфекционными в окружающей среде. Термин ʺантибактериальный агентʺ также относится к соединениям, способным снижать инфекционность или вирулентность бактерии.
Термин ʺбета-лактамное соединениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, содержащим бета-лактамное ядро в их молекулярной структуре.
Термин ʺкарбапенемный антибактериальный агентʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к классу антибактериальных агентов, имеющих следующую основную структуру:
1
2
3
где R, R и R представляют собой стандартные заместители, обнаруживаемые в структурах карбапенемов.
Термин ʺбета-лактамазаʺ или ʺбета-лактамазный ферментʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин ʺбета-лактамазаʺ включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном соединении, или частично или полностью.
Термин ʺбета-лактамаза расширенного спектраʺ (ESBL), как применяют в настоящем изобретении, включает бета-лактамазные ферменты, которые способны придавать бактериальную устойчивость к различным бета-лактамным антибактериальным агентам, таким как пенициллины, цефалоспорины, азтреонам и подобные.
Термин ʺингибитор бета-лактамазыʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или более бета-лактамазных ферментов, или частично или полностью.
Термин ʺколониеобразующие единицыʺ или ʺКОЕʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к оценке количества жизнеспособных бактериальных клеток на мл образца. Обычно, ʺколония бактерийʺ относится к массе отдельных бактерий, растущих вместе.
Термин ʺфармацевтически инертный ингредиентʺ или ʺносительʺ или ʺвспомогательное веществоʺ относится к и включает соединения или материалы, применяемые для облегчения введения соединения, например, увеличения растворимости соединения. Обычно, неограничивающие примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, фосфат дикальция, сахарозу и каолин. Обычно, неограничивающие примеры жидких носителей включают стерильную воду, соляной раствор, буферы, неионные поверхностно-активные соединения и пищевые масла. Кроме того, можно также включать различные адъюванты, обычно применяемые в данной области техники. Данные и другие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.). Обсуждение включения различных компонентов в фармацевтические композиции описано, например, в Gilman et al. (Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ое издание, Pergamon Press., 1990), которая включена в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте.
Термин ʺсубъектʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к позвоночным или беспозвоночным, включая млекопитающих. Термин ʺсубъектʺ включает людей, животных, птиц, рыб или амфибий. Обычно, неограничивающие примеры ʺсубъектаʺ включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.
Термин ʺфармацевтически приемлемое производноеʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к и включает любую фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, сложный эфир, простой эфир, гидрат, полиморф, сольват, комплекс и аддукт соединения, описанного в настоящем изобретении, который, при введении субъекту, способен обеспечивать (непосредственно или опосредованно) исходное соединение. Например, термин ʺантибактериальный агент или его фармацевтически приемлемое производноеʺ включает все производные антибактериального агента (такие как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы и аддукты), которые, при введении субъекту, способны предоставлять (непосредственно или опосредованно) антибактериальный агент.
J. Pharmaceutical Sciences
Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к одной или более солям указанного соединения, которые обладают требуемой фармакологической активностью свободного соединения и которые не являются ни биологически, ни иначе нежелательными. В общем, термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к солям, которые являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и которые соответствуют приемлемому отношению «риск/польза». Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, S. M. Berge, et al. (, 66; 1-19, 1977), включенная в настоящее изобретение посредством ссылки во всей своей полноте, подробно описывает различные фармацевтически приемлемые соли.
1
6
2
2
3
2
2
2
2
Термин ʺгетероциклоалкилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к четырех-семичленной циклоалкильной группе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероциклоалкильная группа необязательно вводит одну или более двойных или тройных связей, или комбинацию двойных связей и тройных связей, но которая не является ароматической. Обычно, неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, 2-оксопирролидин, имидазолидин-2-он, пиперидин, оксазин, тиазин, пиперазин, пиперазин-2,3-дион, морфолин, тиаморфолин, азепан и подобные. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями. Обычно, неограничивающие примеры данных заместителей включают C-C алкил, галоген, алкокси, CN, COOH, CONH, OH, NH, NHCOCH, гетероциклил, гетероарил, арил, SO-алкил, SO-арил, OSO-алкил, OSO-арил и подобные. Термин ʺгетероциклилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к циклическим группам, в которых кольцевая часть содержит, по меньшей мере, один гетероатом, такой как кислород, азот или серу. Гетероциклические группы включают ʺгетероарилʺ, а также ʺгетероциклоалкилʺ. Термин ʺгетероарилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к моноциклической или полициклической ароматической углеводородной группе, в которой один или более атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Стандартные неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, фуран, пиррол, тиофен и подобные. Термин ʺарилʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к моноциклическому или полициклическому углеводороду. Обычно, неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, фенантренил и подобные.
цис
транс
Термин ʺстереоизомерʺ, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, которое имеет идентичный химический состав, но отличается расположением атомов или групп в пространстве. Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в виде различных стереоизомерных форм. Предполагается, если не указано иначе, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все геометрические изомеры и изомеры положения (включая  и -формы), а также их смеси, в объем настоящего изобретения. В общем, предполагается, что ссылка на соединение включает его стереоизомеры и смесь различных стереоизомеров.
Специалисту в данной области техники ясно, что различные соединения, описанные в настоящем изобретении (включая, например, соединение формулы (I), имипенем, меропенем, эртапенем или дорипенем) могут существовать, и их часто применяют в виде их фармацевтически приемлемых производных (таких как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, и аддукты). Обычно, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного эртапенема включают эртапенем натрия. В общем, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного имипенема включают моногидрат имипенема или гидрохлорид имипенема. В общем, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного меропенема включают тригидрат меропенема. В общем, неограничивающие примеры фармацевтически приемлемого производного дорипенема включают моногидрат дорипенема.
В одном общем аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное:
где, R представляет собой гетероциклоалкил.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению можно применять в различных формах, включая как есть, его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное.
R
S
R
R
S
R
R
S
R
R
R
S
R
R
Соединение формулы (I), котором 'R' представляет собой пирролидин, может быть также известно под различными химическими названиями, включая следующие: (a) ʺмоно-[2-(N'-[()-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ; (b) ʺ(2, 5)-моно-[2-(N'-[()-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ; (c) ʺ(2,5)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[N'-(()-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3,2,1]октанʺ; (d) ʺ(2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-02-0]; или (e) ʺ(1,2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452459-94-7].
N
R
S
R
R
S
R
R
Соединение формулы (I), в котором 'R' представляет собой пиперидин, может быть также известно под различными химическими названиями, включая следующие: (a) ʺмоно-[2-('-[()-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислотыʺ, (b) ʺ(2, 5)-моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир серной кислотыʺ, или (c) ʺ(1,2,5)-2-[2-[(3)-3-пиперидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436861-97-0].
Соединение формулы (I) можно также применять в виде его стереоизомера или его фармацевтически приемлемого производного. В общем, неограничивающие примеры стереоизомерных форм соединения формулы (I), в котором 'R' представляет собой пирролидин, включают следующие:
S
R
R
(a) ʺ(2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-02-0];
S
R
(b) ʺ(2,5)-2-[2-(3-пирролидинилкарбонил)гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-37-1];
S
R
S
(c) ʺ(2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1436862-38-2];
R
S
R
(d) ʺ(1,2,5)-2-[2-(3-пирролидинилкарбонил)гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452464-05-9];
R
S
R
R
(e) ʺ(1,2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452459-94-7]; или
R
S
R
S
(f) ʺ(1,2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный номер: 1452460-79-5].
В общем, неограничивающие примеры стереоизомерных форм соединения формулы (I), в котором 'R' представляет собой пиперидин, включают следующие:
R
S
R
(a) ʺ(1,2,5)-2-[2-(3-пиперидинилкарбонил) гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1452464-14-0];
S
R
(b) ʺ(2,5)-2-[2-[(3S)-3-пиперидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1436862-20-2];
S
R
(c) ʺ(2,5)-2-[2-(3-пиперидинилкарбонил)гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1436862-19-9]; и
(d) ʺ(1R,2S,5R)-2-[2-[(3R)-3-пиперидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновая кислотаʺ [CAS регистрационный No.: 1436861-97-0].
R
S
R
R
В общем, неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I) включают его различные соли, такие как соль натрия, калия, трифторацетат или любую другую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), в котором 'R' представляет собой пирролидин, представляет собой ʺ(2,2,2-трифторацетат(1:1) 1,2,5)-2-[2-[(3)-3-пирролидинилкарбонил]гидразид]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоновую кислотуʺ [CAS регистрационный номер: 1452459-95-8].
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (a) карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное; где соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
Оба, карбапенемный антибактериальный агент (выбранный из имипенем, меропенем, эртапенем или дорипенем) и соединение формулы (I) могут присутствовать в композиции в их свободных формах или в виде их фармацевтически приемлемого производного (такого как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы или аддукты). Конкретное соотношение карбапенемного антибактериального агента (выбранного из имипенем, меропенем, эртапенем или дорипенем) и соединения формулы (I) в композиции рассчитывают на основе их свободных форм.
Индивидуальные количества соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного в композиции могут изменяться в зависимости от клинических требований. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное в композиции присутствует в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов. В некоторых других вариантах осуществления карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствует в композиции в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
Фармацевтическая композиция и способы согласно настоящему изобретению применяют активные, а также неактивные (или инертные) ингредиенты. В некоторых вариантах осуществления предоставляют фармацевтическую композицию, содержащую активные ингредиенты, причем указанные активные ингредиенты состоят из: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ или подобных. В общем, неограничивающие примеры данных носителей или вспомогательных веществ включают маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, кроскармелозу натрия, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния, смачивающие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, буферные агенты, смазывающие вещества, консерванты, стабилизирующие агенты, связующие агенты и подобные.
Фармацевтические композиции или активные ингредиенты согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде ряда дозированных форм, таких как твердые, полутвердые, жидкие и аэрозольные дозированные формы. В общем, неограничивающие примеры некоторых дозированных форм включают таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и подобные.
В зависимости от требований, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно также получить и упаковывать в нерасфасованной форме. Альтернативно, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковывать в виде стандартной дозированной формы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в виде порошка или раствора. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в виде порошка или раствора, который можно растворять добавлением совместимого разбавителя перед введением. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в форме замороженной композиции, которую можно разбавлять перед введением. В общем, неограничивающий пример подходящего совместимого разбавителя включает воду.
В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению присутствуют в форме, готовой для перорального или парентерального введения.
Композиции согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде различных дозированных форм, в которых активные ингредиенты и/или вспомогательные вещества присутствуют или вместе (например, в виде смеси) или в виде отдельных компонентов. Когда различные ингредиенты в композиции формулируют в виде смеси, данные композиции можно доставлять введением данной смеси субъекту, применяя подходящий путь введения. Альтернативно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно также формулировать в виде дозированной формы, в которой один или более ингредиентов (таких как активные или неактивные ингредиенты) присутствуют в виде раздельных компонентов. Композицию или дозированную форму, в которой ингредиенты не являются смесью, но представляют собой раздельные компоненты, можно вводить несколькими способами. В одном возможном способе ингредиенты можно смешивать в требуемых пропорциях и растворять смесь в подходящем разбавителе, и затем вводить по мере необходимости. Альтернативно, компоненты или ингредиенты (активные или инертные) можно вводить отдельно (одновременно или друг за другом) в подходящих пропорциях так, чтобы достигать тех же или эквивалентных терапевтических концентраций или эффекта, как достигался бы при введении эквивалентной смеси.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению формулируют в виде дозированной формы так, чтобы соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствовали в композиции в виде смеси или в виде раздельных компонентов. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению формулируют в виде дозированной формы так, чтобы соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствовали в композиции в виде раздельных компонентов.
В одном общем аспекте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению применяют в лечении или профилактике бактериальной инфекции.
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В случае дозированных форм, в которых соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, присутствуют в композиции в виде раздельных компонентов; соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное можно вводить перед, после или одновременно с введением карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного. В некоторых вариантах осуществления композиции согласно настоящему изобретению вводят перорально или парентерально.
В еще другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальных инфекций у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного:
где R представляет собой гетероциклоалкил.
В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения и предотвращения бактериальных инфекций у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного; где количество введенного соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного составляет от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ лечения и предотвращения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, в любом из подходящих количеств:
(i) приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(ii) приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(iii) приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 0,5 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(iv) приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(v) приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(vi) приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(vii) приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 1 грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(viii) приблизительно 0,25 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(ix) приблизительно 0,5 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(x) приблизительно 1 грамм соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
(xi) приблизительно 2 грамма соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного, и приблизительно 2 грамма карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного;
В некоторых вариантах осуществления в способах согласно настоящему изобретению соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное вводят в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов. В некоторых других вариантах осуществления в способах согласно настоящему изобретению карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, вводят в количестве от приблизительно 0,01 грамма до приблизительно 10 граммов.
В некоторых вариантах осуществления в способах согласно настоящему изобретению соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное вводят перед, после или одновременно с введением карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), или его стереоизомер или фармацевтически приемлемое производное, и карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, вводят перорально или парентерально.
В способах согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты, описанные в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим способом, который служит для доставки композиции, или ее составляющих, или активных ингредиентов в требуемое место. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и свойства активных ингредиентов, место потенциальной или реальной инфекции, вовлеченный микроорганизм (например, бактерии), тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта. Некоторые неограничивающие примеры введения композиции субъекту согласно настоящему изобретению включают пероральный, внутривенный, местный, через органы дыхания, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, аэрозольный, внутриглазной, трахею, ректальный, вагинальный, генную пушку, кожный пластырь, глазные капли, ушные капли или жидкость для полоскания рта. В некоторых вариантах осуществления композиции или один или более активных ингредиентов согласно настоящему изобретению вводят парентерально или перорально.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ увеличения антибактериальной активности карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, у субъекта, причем указанный способ включает совместное введение указанного карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, с соединением формулы (I), или его стереоизомером или фармацевтически приемлемым производным. В некоторых других вариантах осуществления предоставляют способ увеличения антибактериальной активности карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного у субъекта, причем указанный способ включает совместное введение указанного карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, с соединением формулы (I), или его стереоизомером или фармацевтически приемлемым производным, где количество вводимого соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного составляет от приблизительно 0,25 грамма до приблизительно 4 граммов на грамм карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного.
В общем, известно, что имипенем подвержен разрушению ферментом почек, известным как дегидропептидаза (DHP), который может снижать суммарную доступность имипенема и снижать эффективность лечения. Один способ снижения разрушения имипенема дегидропептидазой заключается в совместном введении имипенема с подходящим ингибитором дегидропептидазы (DHP ингибитором). В общем, неограничивающий пример подходящего ингибитора дегидропептидазы включает циластатин или его фармацевтически приемлемое производное. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению включают применение подходящего ингибитора дегидропептидазы. При применении в композициях, ингибитор дегидропептидазы может присутствовать в композиции в смеси с одним или более ингредиентов или в виде отдельного компонента. При применении в способах согласно настоящему изобретению, ингибитор дегидропептидазы можно вводить вместе с композицией или вводить отдельно от композиции (или ее компонентов).
В некоторых вариантах осуществлени, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат ингибитор дегидропептидазы. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат ингибитор дегидропептидазы, который представляет собой циластатин или его фармацевтически приемлемое производное. В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают введение ингибитора дегидропептидазы. В некоторых других вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению включают введение ингибитора дегидропептидазы, который представляет собой циластатин или его фармацевтически приемлемое производное.
Количество ингибитора дегидропептидазы, которое можно применять в композициях или способах согласно настоящему изобретению, зависит от требуемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления ингибитор дегидропептидазы применяют в количестве, которое составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 граммов на грамм имипенема. В некоторых других вариантах осуществления массовое отношение ингибитора дегидропептидазы к имипенему, применяемое в фармацевтических композициях и способах согласно настоящему изобретению, составляет приблизительно 1:1.
E. coli
Yersinia pestis
Serratia
Candida
Cryptococcal
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii
Staphylococcus aurues
Широкий спектр бактериальных инфекций можно лечить или предотвращать, применяя композиции и способы согласно настоящему изобретению. В общем, неограничивающие примеры бактериальных инфекций, которые можно лечить или предотвращать, применяя способы и/или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают  инфекции,  (чумная пневмония), стафилококковую инфекцию, микобактериальную инфекцию, бактериальную пневмонию, дизентерийную палочку,  инфекции,  инфекции,  инфекцию, антракс, туберкулез или инфекции, вызванные илиметициллин-резистентной (MRSA) и т.д.
Фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению являются пригодными для лечения или предотвращения нескольких инфекций, включая, например, инфекции кожи и мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекции мочевыводящих путей, инфекции внутрибрюшной полости, инфекции дыхательных путей, пневмонию (внутрибольничную), бактериальный менингит, хирургические инфекции и подобные.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению применяют в лечении или предотвращении инфекций, вызванных устойчивыми бактериями. В некоторых других вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему изобретению применяют в лечении или предотвращении инфекций, вызванных бактерией, продуцирующей один или более бета-лактамазных ферментов. В некоторых других вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему изобретению применяют в лечении или предотвращении инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими один или более бета-лактамазных ферментов расширенного спектра.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими бета-лактамазы, гидролизующие карбапенемы, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного.
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазные ферменты, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного.
AmpC
OprD
В некоторых вариантах осуществления предоставляют способ предотвращения или лечения бактериальной инфекции у субъекта, причем указанная инфекция вызвана бактериями, обладающими резистентностью благодаря -бета-лактамазным ферментам или -каналам или эффлюксным насосам, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (a) карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема или их фармацевтически приемлемого производного, и (b) соединения формулы (I), или его стереоизомера или фармацевтически приемлемого производного.
Acinetobacter, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter
В общем, фармацевтические композиции и способы, описанные в настоящем изобретении, являются также эффективными в предотвращении или лечении инфекций, вызванных бактериями, которые считают менее чувствительными или нечувствительными к одному или более известных антибактериальных агентов или их известным композициям. Некоторые неограничивающие примеры данных бактерий, о которых известно, что они развивают резистентность к различным антибактериальным агентам, включают  и подобные.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, которые лучше всего известны в настоящее время. Однако, ясно, что они являются только примерными или иллюстративными для применения принципов настоящего изобретения. Специалист в данной области техники может разработать многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения включает данные модификации и способы реализации. Таким образом, тогда как настоящее изобретение описано выше с подробностями, следующие примеры дают дополнительные детали вместе с тем, что в настоящее время считается самыми практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.
ое
4
Исследовали антибактериальную активность комбинаций согласно настоящему изобретению в отношении резистентных бактериальных штаммов. Определение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для комбинаций согласно настоящему изобретению осуществляли в агаре Мюллера-Хинтона (MHA) (BD, USA) согласно рекомендациям института клинических и лабораторных стандартов (CLSI), (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), требования к эксплуатационным характеристикам для тестирования антимикробной чувствительности, 20 информационное дополнение, M 100-S20, том. 30, No. 1, 2010). Вкратце, испытуемые штаммы регулировали для доставки приблизительно 10 КОЕ на лунку многоточечным инокулятором (Applied Quality Services, UK). Планшеты заполняли MHA, содержащем дублирующий диапазон концентраций испытуемых концентраций согласно настоящему изобретению. Планшеты инокулировали и выдерживали при 35°C в течение 18 часов. MIC рассчитывали как наименьшую концентрацию, которая полностью ингибирует бактериальный рост.
10
10
10
10
Синергетический поражающий эффект комбинаций согласно настоящему изобретению исследовали проведением исследования активности по времени гибели. В стандартном исследовании активности по времени гибели, свежевыращенные культуры разбавляли до требуемой плотности клеток (первоначальный исходный инокулят) в среде Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов (BD, USA). Антибактериальные агенты (или отдельно или в комбинации) при требуемых концентрациях добавляли в среду, содержащую культуру. Образцы инкубировали при встряхивании (120 об/мин) при 37 °C. Подсчет количества жизнеспособных бактерий осуществляли каждые 2 часа разбавлением в изотоническом растворе хлорида натрия и нанесением на планшеты с триптическим соевым агаром (BD, USA). Планшеты выдерживали в течение 24 часов, получая количество жизнеспособных бактерий. Результаты выражали как Log КОЕ на мл. В общем, снижение 1 Log КОЕ/мл соответствует 90% уничтожению бактерий. Аналогично, 2 Log КОЕ/мл снижения указывают на 99% уничтожение бактерий, и 3 Log КОЕ/мл снижения равно 99,9% уничтожению бактерий.
Следующие два соединения, представленные общей формулой (I), применяли в исследованиях:
(соединение A)
1. моно-[2-(N'-[(R)-пиперидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислоты
(соединение B)
2. моно-[2-(N'-[(R)-пирролидин-3-карбонил]гидразинокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3,2,1]окт-6-иловый] эфир транс-серной кислоты
Пример 1
Pseudomonas aeruginosa,
P. aeruginosa,
AmpC
OprD
P. aeruginosa
AmpC
P. aeruginosa
AmpC
OprD
P. aeruginosa
OprD
P. aeruginosa
OprD
P. aeruginosa.
Результаты по антибактериальной активности карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема, отдельно или в комбинации с соединением A или соединением B, в отношении высокоустойчивых штаммов  приведены в таблице 1. Штаммы выбранные для исследования, обладают резистентностью благодаря или повышенной экспрессии  или активированным эффлюксным насосам или пониженной экспрессии . Например, 2779 обладает резистентностью благодаря повышенной экспрессии  (300-кратной) и повышенному эффлюксу; 1405 обладают резистентностью благодаря повышенной экспрессии  (600-кратной), пониженной экспрессии  и повышенному эффлюксу;R 70 обладают резистентностью благодаря пониженной экспрессии  и повышенному эффлюксу; и J 154 обладают резистентностью благодаря пониженной . Как можно видеть из данных, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, соединение A и соединение B, при применении отдельно, показывали большие величины MIC. Однако неожиданно было обнаружено, что величины MIC имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема значительно снижаются в присутствии соединения A или соединения B (репрезентативные соединения формулы (I)). Меньшие величины MIC предполагают, что комбинации согласно настоящему изобретению проявляли хорошую антибактериальную активность в отношении высокоустойчивых штаммов
Пример 2
P. aeruginosa
P. aeruginosa
AmpC
OprD
Результаты по антибактериальной активности комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема, отдельно или в комбинации с соединением A, в отношении  1405 приведены в таблице 2.  1405 обладает механизмом тройной резистентности (повышенная экспрессия  (600-кратный), пониженная экспрессия  и повышенный эффлюкс). Как видно из данных в таблице 2, имипенем, меропенем, эртапенем и дорипенем и соединение A, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего исследования. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения A значительно снижает количество бактерий в течение всего эксперимента. Таким образом, из данных таблицы 2видно, что комбинации согласно настоящему изобретению показывали синергетическую антибактериальную активность.
Пример 3
P. aeruginosa
AmpC
OprD
P. aeruginosa
Результаты по антибактериальной активности комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение B, в отношении  1405, обладающей тройным механизмом резистентности (повышенная экспрессия  (600 кратная), сниженная экспрессия  и повышенный эффлюкс), приведены в таблице 3. Как видно из данных в таблице 3; имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и соединение B, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего эксперимента. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения B значительно снижает количество бактерий в течение всего эксперимента. Таким образом, комбинации согласно настоящему изобретению показали синергетическую антибактериальную активность в отношении высокоустойчивых  1405.
<b>Таблица 1. Антибактериальная активность карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема, отдельно или в комбинации с соединением A или соединением B, в отношении высокоустойчивых штаммов </b><b><i>Pseudomonas aeruginosa</i></b><b>.</b>
пример
Штамм[механизм резистентности]
MIC (мкг/мл)
MIC (мкг/мл) [IPM]в присутствии
MIC (мкг/мл) [MEM]в присутствии
MIC (мкг/мл) [ERT]в присутствии
MIC (мкг/мл)[DOR]в присутствии
[IPM]
[MEM]
[ERT]
[DOR]
[A] при 4 мкг/мл
[B] при 4 мкг/мл
[A] при 4 мкг/мл
[B] при 4 мкг/мл
[A] при 4 мкг/мл
[B] при 4 мкг/мл
[A] при 4 мкг/мл
[B] при 4 мкг/мл
[A] при 4 мкг/мл
[B] при 4 мкг/мл
1.
<i>P. aeruginosa</i>2779[<i>AmpC </i>(300-кратная экспрессия)+повышенный эффлюкс]
1
1
32
0,5
16
8
≤0,25
0,12
0,12
0,12
4
4
0,12
0,06
2.
<i>P. aeruginosa</i>1405[<i>AmpC</i> (600-кратное)+сниженная экспрессия <i>OprD</i>+повышенный эффлюкс]
8
8
>128
8
8
8
1
1
4
0,12
128
64
4
4
3.
<i>P. aeruginosa</i>R 70[сниженная <i>OprD</i>+повышенный эффлюкс]
8
> 32
>128
16
8
2
2
≤ 0,12
16
≤ 0,12
>128
≤ 0,12
8
< 0,12
4.
<i>P. aeruginosa</i>J 154[сниженная <i>OprD</i>]
16
16
>128
8
16
8
4
0,5
8
< 0,25
>128
128
8
4
Примечания: [IPM] обозначает имипенем; [MEM] обозначает меропенем; [ERT] обозначает эртапенем; [DOR] обозначает дорипенем; [A] обозначает соединение A; и [B] обозначает соединение B.
<b>Таблица 2. Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение A в отношении </b><b><i>Pseudomonas aeruginosa</i></b><b> 1405.</b>
<b>пример</b>
<b>Комбинация</b>
КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ
<b>(Log</b><sub><b>10</b></sub><b> КОЕ/мл)</b>
<b>0 часа</b>
<b>2 часа</b>
<b>4 часа</b>
<b>6 часов</b>
1.
контроль (активного ингредиента нет)
6,84
7,07
7,9
8,54
2.
Имипенем (4 мкг/мл)
6,84
6,39
7,04
8,16
3.
Меропенем (4 мкг/мл)
6,84
5,95
6,89
7,02
4.
Эртапенем (16 мкг/мл)
6,84
6,90
7,87
7,65
5.
Дорипенем (4 мкг/мл)
6,84
6,17
5,90
6,60
6.
Соединение A (4 мкг/мл)
6,84
6,81
7,84
8,06
7.
Соединение A (8 мкг/мл)
6,84
6,48
7,4
7,54
8.
Имипенем (4 мкг/мл)+соединение A (4 мкг/мл)
6,84
4,69
4,17
4,16
9.
Имипенем (4 мкг/мл)+соединение A (8 мкг/мл)
6,84
4,6
4,06
3,54
10.
Меропенем (4 мкг/мл)+соединение A (4 мкг/мл)
6,84
5,81
4,9
4,65
11.
Меропенем (4 мкг/мл)+соединение A (8 мкг/мл)
6,84
5,6
4
3,5
12.
Эртапенем (16 мкг/мл)+соединение A (4 мкг/мл)
6,84
6,47
6,41
6,77
13.
Эртапенем (16 мкг/мл)+соединение A (8 мкг/мл)
6,84
5,65
5,77
5,84
14.
Дорипенем (4 мкг/мл)+соединение A (4 мкг/мл)
6,84
5,60
4,65
4,65
Пример 4
Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa
OprD
P. aeruginosa
Результаты по антибактериальной активности имипенема, меропенема, эртапенема и дорипенема отдельно или в комбинации с соединением A в отношении  R70 приведены в таблице 4.  R70 обладает двойным механизмом резистентности (пониженная экспрессия  и повышенный эффлюкс). Как видно из данных в таблице 4, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и соединение A, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего эксперимента. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения A снижает количество бактерий в течение всего эксперимента. Как видно из данных, комбинации согласно настоящему изобретению значительно снижали количество бактерий  R70 и проявляли синергетическую антибактериальную активность.
Пример 5
aeruginosa
OprD
Результаты по антибактериальной активности комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения B в отношении Pseudomonas R70, обладающих двойным механизмом резистентности (пониженная экспрессия  и повышенный эффлюкс) приведены в таблице 5. Как видно из данных, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и соединение B, при применении отдельно, не способны снижать количество бактерий в течение всего эксперимента. Однако неожиданно было сделано наблюдение, что комбинации согласно настоящему изобретению значительно снижали количество бактерий в течение всего эксперимента и, следовательно, проявляли хорошую синергетическую антибактериальную активность.
<b>Таблица 3. Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения B в отношении </b><b><i>Pseudomonas aeruginosa</i></b><b> 1405.</b>
<b>пример</b>
<b>комбинация</b>
КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ
<b>(Log</b><sub><b>10</b></sub><b> КОЕ/мл)</b>
<b>0 часов</b>
<b>2 часа</b>
<b>4 часа</b>
<b>6 часов</b>
1.
контроль (активного ингредиента нет)
6,81
6,4
7,85
8,18
2.
Имипенем (4 мкг/мл)
6,81
6,4
7,78
7,93
3.
Меропенем (4 мкг/мл)
6,81
6,8
7,0
7,3
4.
Эртапенем (16 мкг/мл)
6,81
6,90
7,87
7,65
5.
Дорипенем (4 мкг/мл)
6,81
6,17
5,90
6,60
6.
Соединение B (2 мкг/мл)
6,81
6,48
7,6
7,5
7.
Соединение B (4 мкг/мл)
6,81
6,54
6,65
6,7
8.
Имипенем (4 мкг/мл) +соединение B (2мкг/мл)
6,81
4,38
3,88
4,0
9.
Имипенем (4 мкг/мл)+соединение B (4 мкг/мл)
6,81
4,2
3,8
3,3
10.
Меропенем (4 мкг/мл)+Соединение B (2 мкг/мл)
6,81
5,3
4,0
4
11.
Меропенем (4 мкг/мл)+соединение B (4 мкг/мл)
6,81
4,48
3,4
3,32
12.
Эртапенем (16 мкг/мл)+соединение B (2 мкг/мл)
6,81
6,33
6,14
6,77
13.
Эртапенем (4 мкг/мл)+соединение B (4 мкг/мл)
6,81
5,60
5,27
5
14.
Дорипенем (4 мкг/мл)+соединение B (4 мкг/мл)
6,81
4,20
4,39
3,90
Результаты, показанные в таблицах 1-5, ясно и неожиданно показывают мощную антибактериальную активность комбинаций согласно настоящему изобретению в отношении высокоустойчивых бактериальных штаммов. Имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем и репрезентативные соединения формулы (I) (соединение A или соединение B), при применении отдельно, не показывали значительной антибактериальной активности. Однако неожиданно комбинации согласно настоящему изобретению показали необычный и неожиданный синергетический антибактериальный эффект в отношении высокоустойчивых бактериальных штаммов. Таким образом, комбинация карбапенемного антибактериального агента, выбранного из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединения формулы (I) обладает очень сильным полезным эффектом по ингибированию высокоустойчивых бактериальных штаммов, демонстрируя заслуживающее внимания терапевтическое улучшение лечения инфекций, вызванных устойчивыми бактериями.
<b>Таблица 4.</b><b>Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение A, в отношении </b><b><i>Pseudomonas aeruginosa</i></b><b> R70</b>
<b>пример</b>
<b>комбинация</b>
КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ
<b>(Log</b><sub><b>10</b></sub><b> КОЕ/мл)</b>
<b>0 часов</b>
<b>2 часа</b>
<b>4 часа</b>
<b>6 часов</b>
1.
контроль (активного ингредиента нет)
6,62
7,34
8,25
8,48
2.
Имипенем (2 мкг/мл)
6,62
5,7
5,98
6,78
3.
Меропенем (4 мкг/мл)
6,62
7,07
6,84
8,36
4.
Эртапенем (16 мкг/мл)
6,62
6,87
7,47
8,16
5.
Дорипенем (4 мкг/мл)
6,62
5,74
5,65
5,65
6.
Соединение A (4 мкг/мл)
6,62
7,07
8,35
8,48
7.
Соединение A (8 мкг/мл)
6,62
6,9
7,11
7,16
8.
Имипенем (2 мкг/мл) +соединение A (4 мкг/мл)
6,62
5,26
4,95
4,1
9.
Имипенем (2 мкг/мл) +Соединение A (8 мкг/мл)
6,62
4,78
4,6
3,8
10.
Меропенем (4 мкг/мл) +соединение A (4 мкг/мл)
6,62
5,44
5,7
6,7
11.
Меропенем (4 мкг/мл) +соединение A (8 мкг/мл)
6,62
5,34
5,78
5,48
12.
Эртапенем (16 мкг/мл) +Соединение A (4 мкг/мл)
6,62
6,81
7,41
7,33
13.
Эртапенем (16 мкг/мл) +соединение A (8 мкг/мл)
6,62
6,57
6,90
6,16
14.
Дорипенем (4 мкг/мл) +соединение A (4 мкг/мл)
6,62
5,77
5,25
5,34
<b>Таблица 5.</b><b>Антибактериальная активность комбинации, содержащей карбапенемный антибактериальный агент, выбранный из имипенема, меропенема, эртапенема или дорипенема, и соединение B, в отношении </b><b><i>Pseudomonas aeruginosa</i></b><b> R70</b>
<b>Ппример</b>
<b>комбинация</b>
КОЛИЧЕСТВО БАКТЕРИЙ
<b>(Log</b><sub><b>10</b></sub><b> КОЕ/мл)</b>
<b>0 часов</b>
<b>2 часа</b>
<b>4 часа</b>
<b>6 часов</b>
1.
контроль (активного ингредиента нет)
6,44
6,3
8,2
8,23
2.
Имипенем (2 мкг/мл)
6,44
5,6
5,8
6,3
3.
Меропенем (4 мкг/мл)
6,44
6,14
7,07
7,3
4.
Эртапенем (16 мкг/мл)
6,44
6,46
7,17
7,13
5.
Дорипенем (4 мкг/мл)
6,44
5,74
5,65
5,65
6.
Соединение B (2 мкг/мл)
6,44
7,11
7,3
7,6
7.
Соединение B (4 мкг/мл)
6,44
6,2
6,4
6,0
8.
Имипенем (2 мкг/мл) +соединение B (2 мкг/мл)
6,44
4,8
4,5
4,3
9.
Имипенем (2 мкг/мл) +соединение B (4 мкг/мл)
6,44
4,7
4,5
4,2
10,
Меропенем (4 мкг/мл) +соединение B (2 мкг/мл)
6,44
5,1
5,2
4,6
11.
Меропенем (4 мкг/мл) +соединение B (4 мкг/мл)
6,44
5,3
5,0
4,2
12.
Эртапенем(16 мкг/мл) +соединение B (2 мкг/мл)
6,44
6,46
7,17
7,13
13.
Эртапенем (16 мкг/мл) +соединение B (4 мкг/мл)
6,44
6,17
5,74
5,60
14.
Дорипенем (4 мкг/мл) +соединение B (4 мкг/мл)
6,44
5,69
5,20
5,21