Лечение саркоидоза: понимаем ли мы то, что делаем, и к чему мы стремимся?

Лечение саркоидоза: понимаем ли мы то, что делаем, и к чему мы стремимся?

А.А. Визель, И.Ю. Визель

Саркоидоз оказался заболеванием, причину возникновения которого за полтора века при изучении различными специалистами определить не удалось. При саркоидозе у генетически предрасположенных людей в ответ на действие некоего длительное время не разрушающегося антигена развивается реакция иммунной системы, направленная на его элиминацию. Если организм не справляется с элиминацией антигена, то саркоидоз переходит в активную, а затем в хроническую фазу со всеми неблагоприятными последствиями. Системные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в лечении прогрессирующего и полиорганного саркоидоза, но их использование без показаний способствует хронизации болезни. Альтернативные методы включают в себя применение метотрексата, азатиоприна, пентоксифиллина, витамина Е. Целью лечения саркоидоза является предупреждение или уменьшение повреждений, облегчение симптомов и улучшение качества жизни больных.

Ключевые слова: саркоидоз, патогенез, лечение, глюкокортикостероиды.

Мы живем в эпоху, когда организаторы здравоохранения стремятся уложить все действия врача в прокрустово ложе стандартов и протоколов. По сути, такие инициативы положительны и направлены на упорядочение и упрощение работы врачей и экспертов, их проверяющих. Однако для четкого построения алгоритмов диагностики и терапии медицинской науке должны быть известны этиология болезни и звенья патогенеза, на которые направлена терапия. Становление врача по классической отечественной схеме понятно и логично - азы первичной диагностики и семиотики осваивают на курсе пропедевтики, на факультетской кафедре "лечат болезнь", а на госпитальном курсе переходят к постулату М.Я. Мудрова, что лечить надо больного, а не болезнь. Всё это дополняется курсом фармакологии - сначала общей, а потом клинической. Дипломированный врач владеет всеми этими знаниями. Но все ли болезни возможно уложить в это логичное прокрустово ложе?

Саркоидоз оказался заболеванием, причину возникновения которого за полтора века при изучении различными специалистами определить

Кафедра фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.

Ирина Юрьевна Визель - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru

не удалось. В течение полувека саркоидозом занимались дерматологи. В начале ХХ века стало очевидным, что обезображивающие изменения кожи - саркоиды - это только внешнее проявление полиорганного процесса, исход которого пока предсказать трудно - от полного выздоровления до слепоты и внезапной сердечной смерти. В тот период саркоидоз считали относительно благоприятным заболеванием, а системные глю-кокортикостероиды (СГКС) еще не были внедрены в практику.

В Международной классификации болезней 9-го пересмотра (МКБ-9) саркоидоз был отнесен к инфекционным и паразитарным болезням. Поскольку это заболевание по внутригрудным проявлениям имеет сходство с некоторыми формами туберкулеза, выявляемыми при флюорографии, а морфологическим субстратом служит эпите-лиоидно-клеточная гранулема, также очень схожая с туберкулезной, то больных в нашей стране определили в противотуберкулезные диспансеры. Фтизиатрическая служба в те годы была одной из самых обеспеченных и без проблем приняла небольшую группу пациентов. Обладающие мощным научным потенциалом отечественные фтизиатрические школы внесли свой вклад в учение о саркоидозе, выявив один из возможных антигенов-триггеров - фильтрующиеся формы микобактерий-ревертантов и опередив в этом зарубежные школы. Почти армейская система наблюдения в соответствии с группами диспансерного учета, давшая удивительные результаты в

Редкие заболевания легких

лечении туберкулеза в СССР, была применена к заболеванию, причина развития которого была неизвестна.

Была разработана эмпирическая схема использования СГКС одновременно с противотуберкулезными средствами, тиосульфатом натрия, этимизолом, витамином Е, противомалярийными препаратами. Во многих случаях курс лечения заканчивали при достижении первого клинико-рентгенологического эффекта в течение 3-4 мес, а при острых формах и того меньше. Врачи, сконцентрированные на легочном процессе и дифференциальной диагностике с туберкулезом, не связывали внелегочную патологию с гранулематозным процессом. Таким образом, методы выявления определяли структуру нозологии. В этом отношении показательна работа вице-президента Европейского респираторного общества И. Loddenkemper а1., в которой продемонстрировано, что саркоидоз в двух существовавших тогда Германиях был словно двумя разными заболеваниями - внутригрудным, рано выявляемым при флюорографии в ГДР и полиорганным, тяжелым в ФРГ и Швейцарии, где система раннего лучевого скрининга не привет-ствовалась[1].

В 1999 г. впервые в истории был достигнут консенсус в понимании саркоидоза: эксперты признали, что это заболевание имеет склонность к спонтанным ремиссиям, а применение глюко-кортикостероидов (ГКС) должно быть длительным, если для этого есть показания [2]. К тому времени в МКБ-10 саркоидоз был отнесен к классу болезней крови, кроветворных органов и иммунологических нарушений. Пребывание таких больных в инфекционных (противотуберкулезных) учреждениях стало необоснованным, и VIII группа диспансерного учета была упразднена. Никаких системных решений взамен этому предложено не было. Саркоидозом стали заниматься различные специалисты в соответствии с пораженным органом, но препаратами первой линии оставались СГКС.

Накопленный опыт по применению этой группы лекарственных препаратов уже не позволяет считать их универсальным средством лечения саркоидоза. В метаанализе публикаций, проведенном в 2000 г., отмечено, что СГКС положительно влияют на течение саркоидоза в первые 6-24 мес. Не было получено убедительных данных о влиянии гормональной терапии продолжительностью более 2 лет на дальнейшее прогрессирование болезни. Системные ГКС достоверно улучшали состояние больных со II и III стадиями саркоидоза среднетяжелого и тяжелого течения, но достоверного ускорения поло-

жительной динамики при I стадии заболевания у леченых больных в сравнении с нелечеными установлено не было [3]. Те же исследователи из клиники святого Георгия подготовили аналитический обзор по состоянию на декабрь 2001 г., в котором подтвердили, что СГКС дают первоначальное облегчение, но не изменяют естественного течения саркоидоза [4].

При саркоидозе у генетически предрасположенных людей в ответ на действие некоего длительное время не разрушающегося антигена развивается реакция иммунной системы, направленная на его элиминацию. Саркоидоз является заболеванием, сопровождающимся "иммунным парадоксом" с периферической анергией и избыточным воспалением в местах проявления болезни [5]. Малодеградирующий антиген оказывается окруженным макрофагами, которые затем дифференцируются в эпителиоидные клетки, и некоторые из них впоследствии сливаются в многоядерные клетки Пирогова-Лангханса. Внутри гранулемы встречаются CD4+ Т-хелперы, тогда как CD8+ Т-клетки, Т-регуляторные клетки (Трег), фибробласты и В-лимфоциты располагаются по периферии [6]. Задача нормальных Трег -подавлять клеточные иммунные реакции. Однако Трег в саркоидозных гранулемах (в отличие от периферических Трег) подверглись амплификации, и поэтому их способность подавлять иммунные реакции нарушена. Кроме того, они сами выделяют провоспалительные цитокины (например, интер-лейкин-4), которые способствуют образованию гранулем посредством активации тучных клеток и амплификации фибробластов [7, 8].

Гранулематозная реакция, по сути, является нормальной защитной реакцией организма, но персистирующее гранулематозное воспаление можно отнести к неспособности иммунных механизмов регулирования ограничить продолжительность воспалительного процесса [6]. Иначе говоря, гранулематозное воспаление, вызванное каскадом клеточных взаимодействий и повышением уровня цитокинов, в том числе интерферо-нов и фактора некроза опухоли а (ФНО-а), становится "ненужным организму". Если организм не справляется с элиминацией антигена, то сар-коидоз переходит в активную, а затем и в хроническую фазу со всеми неблагоприятными последствиями. Антиген продолжает персистировать, поддерживая патологический иммунный ответ и гранулематозную реакцию.

Эта гипотеза объясняет высокую эффективность СГКС на ранних стадиях лечения сар-коидоза и ухудшение отдаленного прогноза у больных, получавших СГКС. За счет действия СГКС, иммуносупрессоров, прямого влияния

Редкие заболевания легких

на ФНО-а ослабляются реакции иммунитета, гранулемообразование. Иными словами, имму-носупрессивная терапия устраняет избыточный воспалительный ответ, приносящий вред организму, но не способствует элиминации триггера. Дальнейшее течение болезни зависит от того, продолжится ли присутствие некоего антигена, спровоцировавшего иммунный ответ, и не будет ли способствовать иммуносупрессивная терапия персистированию антигена-триггера.

Другие иммуносупрессивные и антиметаболические средства исходя из сути их влияния на саркоидоз можно отнести к той же группе, что и СГКС. Они направлены на грубое подавление следствия патологического иммунного ответа, но не влияют ни на причину, ни на ключевые звенья патогенеза заболевания.

Показательной является работа R.P. Baugh-man, E.E. Lower - специалистов по лечению сар-коидоза из Цинциннати (США), где в клинике интерстициальных легочных заболеваний и саркоидоза под наблюдением находятся тысячи больных. Исследователи в течение 5 лет наблюдали 213 вновь выявленных больных, из которых у 60% была 0-I стадия, а у 7% - IV стадия саркои-доза. Преднизолон (в дополнение к другим имму-носупрессивным агентам) был назначен 168 пациентам (79%), из них у 86% болезнь перешла в хроническую форму. Отношение шансов развития хронического саркоидоза составило 6 и более для каждого из иммуносупрессоров [9]. Если соотнести сделанные назначения с международным соглашением по саркоидозу [2], то в 2/3 случаев не имелось показаний к назначению СГКС.

Аналогичный результат был получен нами при многоцентровом ретроспективном анализе наблюдения больных саркоидозом в течение 10 лет. Применение СГКС у больных с I лучевой стадией саркоидоза ухудшало отдаленный прогноз и уменьшало вероятность полной лучевой ремиссии. Среди пациентов, при первичном лечении получавших СГКС менее 4 мес, спустя 10 лет полная ремиссия наступила только в 9,1% случаев, а среди получавших в течение 9 мес и более 0 стадия встретилась через 10 лет у 35,3% (полная ремиссия - у 23,5%) [10].

Можно предположить, что "таргетным" препаратом при саркоидозе станет средство, способствующее элиминации антигена. Если антиген будет устранен, иммунные реакции должны сойти на нет по мере апоптоза обученных лимфоцитов. Возможность создания такого средства зависит от патогенеза саркоидоза, точный механизм которого неизвестен. Описаны клетки, цитокины и хемокины, вовлеченные в процесс формирования эпителиоидно-клеточных гранулем. Если эта

иммунная реакция предопределена генетически и определяет реакцию на группу антигенов (бактериальных, грибковых или иных), то не ясно, может ли существовать универсальный механизм элиминации всех этих антигенов или для каждого антигена придется искать свой путь элиминации.

Пока такое средство отсутствует, важной позицией в клинических рекомендациях, впервые разработанных в 2014 г., обновление которых было подготовлено в 2016 г., является обоснованный подход к лечению саркоидоза [11, 12]. В конспективном изложении он представлен ниже. Во всех случаях речь идет о больных, которым уже выставлен клинический диагноз сар-коидоза.

Целью лечения саркоидоза является предупреждение или уменьшение повреждений, облегчение симптомов и улучшение качества жизни больных. Этиотропной терапии саркоидоза не существует. Во всех случаях основной тактикой, которой должен придерживаться врач, является сопоставление необходимости назначения лечения с тяжестью последствий от избранного метода терапии.

Если у больного отсутствуют жалобы и симптомы заболевания, нет синдрома сдавления, нет признаков прогрессирования процесса любой локализации, то при I стадии саркоидоза лечение не показано (уровень доказательности B). Поскольку частота ремиссий высокая, лечение не показано бессимптомным больным саркоидозом II и III стадий при незначительных нарушениях функции легких и стабильном состоянии (уровень доказательности D). Таким больным также может быть назначена монотерапия витамином Е per os (200 мг 2 раза в сутки).

Если у больного есть признаки прогрессиро-вания процесса, но они не носят угрожающего характера, то может быть назначено сочетание пентоксифиллина (300-1200 мг/сут в зависимости от переносимости) с витамином Е (200 мг внутрь 2 раза в сутки) сроком на 6 мес и более (уровень доказательности D).

Системные ГКС являются препаратами первой линии у больных с прогрессирующим течением болезни по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, при нарастающей гиперкальциемии и/или гипер-кальциурии при выраженных симптомах или внелегочных проявлениях (например, снижение зрения, поражения селезенки, сердца, нервной системы), требующих лечения (уровень доказательности B). Системные ГКС назначают в начальной дозе 25-30 мг (в эквиваленте преднизо-лона) внутрь в первой половине дня. В зависимости от тяжести заболевания эту дозу назначают на

Редкие заболевания легких

1-3 мес. Спустя 3 мес необходимо оценить динамику процесса. Если динамика положительная, то в течение следующего месяца дозу снижают до поддерживающей, обычно до 10 мг/сут (при большой массе тела до 15 мг/сут), которую принимают 7-8 мес. Общий срок применения СГКС должен быть не менее 12 мес. Если в первые 3 мес эффекта нет, то используют альтернативную терапию (уровень доказательности D).

Применение СГКС при IV лучевой стадии саркоидоза должно быть обосновано наличием признаков активности и прогрессирования сар-коидоза, что лучше всего позволяет определить позитронно-эмиссионная томография. При отсутствии прогрессирования процесса иммуносу-прессивная терапия больным с IV стадией не показана. Рекомендуют симптоматическую терапию, лечение легочной гипертензии, проведение длительной низкопоточной оксигенотерапии, трансплантации легких.

Необходимость в применении ингаляционных ГКС отсутствует как при начальной, так и при поддерживающей терапии, поскольку сар-коидоз - это системный процесс (уровень доказательности В). Их можно применять в отдельных случаях у пациентов с выраженным кашлем и бронхиальной гиперреактивностью (уровень доказательности D).

Другие иммуносупрессивные и противовоспалительные препараты имеют ограниченное значение в лечении саркоидоза, но их следует рассматривать как альтернативные средства терапии, когда СГКС не контролируют течение заболевания, имеются серьезные сопутствующие заболевания тяжелого течения (сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония, остео-пороз, глаукома, катаракта, язвенная болезнь) или развиваются тяжелые побочные реакции непереносимости. Препаратом выбора в настоящее время является метотрексат (уровень доказательности С).

При саркоидозе рекомендуется доза мето-трексата 2,5-15,0 мг 1 раз в неделю (внутрь или подкожно). Более высокие поддерживающие дозы (15-25 мг/нед) показаны в специфических ситуациях - у пациентов с нейросаркоидозом, саркоидозом сердца и глаз. Низкие начальные дозы следует применять при подозрении на поражение костного мозга, основанном на наличии анемии или лейкопении. Нет доказательств того, что более высокие дозы метотрексата или повышение доз более эффективны при саркои-дозе. На период приема метотрексата назначают фолиевую кислоту в дозе 5 мг 1 раз в неделю или 1 мг ежедневно (не ранее чем через 24 ч после приема метотрексата).

Азатиоприн применяется в тех же случаях, что и метотрексат, в суточной дозе 50-200 мг. У авторов данной статьи нет опыта работы с этим препаратом, но согласно данным литературы, при равной эффективности прием метотрексата сопровождается меньшей частотой нежелательных реакций [13].

При синдроме Лефгрена чаще всего требуется только симптоматическая терапия (нестероидные противовоспалительные средства - НПВС). Прием пентоксифиллина и витамина Е может быть полезен, а применение преднизолона и его аналогов показано только в крайних случаях -при быстром прогрессировании процесса, неэффективности НПВС. Отмечено, что использование СГКС при синдроме Лефгрена может ухудшать прогноз заболевания (уровень доказательности D).

Эфферентные методы терапии оказывают положительное влияние у больного саркоидозом при любом варианте его активного течения, но показаниями к назначению плазмафереза, экстракорпоральной модификации лимфоцитов являются прогрессирование процесса, полиорган-ность поражения и рецидивы.

Пульс-терапия СГКС (внутривенное введение высоких доз СГКС коротким курсом) показана в исключительных случаях - при рефрактерном к обычной терапии СГКС полиорганном процессе с серьезным поражением жизненно важных органов, при рецидивах.

Хлорохин и гидроксихлорохин применяются в лечении саркоидоза кожи и рефрактерного к ГКС саркоидоза других органов. Вследствие окулотоксичности эти препараты надо назначать с осторожностью.

При ведении больного саркоидозом важен регулярный контроль его состояния, не реже 1 раза в 3 мес в период активной терапии. На каждом этапе лечения следует оценивать динамику процесса и принимать решение о необходимости коррекции проводимой терапии.

Значимый компонент ведения больного сар-коидозом - беседа с ним врача об образе жизни, питании, поведении, лечении сопутствующих заболеваний. Следует разъяснить пациенту суть болезни, чтобы предупредить возникновение тревожности и депрессии. Больной саркоидозом должен сохранять двигательную активность, по возможности заниматься фитнесом. Учитывая тот факт, что гранулемы способны вырабатывать гидроксивитамин D3, у больных может развиваться гиперкальциурия и (реже) гиперкальци-емия. В связи с этим логично рекомендовать пациенту воздержаться от гиперинсоляции. Необходимость исключения из рациона продуктов,

Редкие заболевания легких

содержащих кальций, является спорной. Более того, если больному назначены СГКС, то, наоборот, ему могут понадобиться добавки, содержащие кальций. Важно контролировать уровень кальция в крови и моче и в каждом случае принимать логичное решение.

Таким образом, саркоидоз в настоящее время остается заболеванием, при лечении которого нужно соблюдать известную осторожность и разумную решительность в своевременном назначении тех или иных лекарственных средств.

Список литературы

1. Loddenkemper R., Kloppenborg A., Schoenfeld N., Grosser H., Costabel U. Clinical findings in 715 patients with newly detected pulmonary sarcoidosis - results of a cooperative study in former West Germany and Switzerland. WATL Study Group. Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft für die Therapie von Lungenkrankheitan. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998; 15(2): 178-182.

2. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenazato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sar-coidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16(2): 149-173.

3. Paramothayan N.S., Jones P.W. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD001114.

4. Paramothayan S., Jones P.W. Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: a systematic review. JAMA 2002; 287(10): 1301-1307.

5. Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immuno-pathogenesis and immunological markers. Int J Chronic Dis 2013; 2013: 928601.

6. Baughman R.P., Culver D.A., Judson M.A. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(5): 573-581.

7. Rappl G., Pabst S., Riemann D., Schmidt A., Wickenhauser C., Schütte W., Hombach A.A., Seliger B., Grohe C., Abken H. T cells with reduced repressor capacities are extensively amplified in pulmonary sarcoid lesions and sustain granuloma formation. Clin Immunol 2011; 140(1) 71-83.

8. Zissel G., Müller-Quernheim J. Cellular players in the immu-nopathogenesis of sarcoidosis. Clin Chest Med 2015; 36(4): 549-560.

9. Baughman R.P., Lower E.E. Features of sarcoidosis associated with chronic disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31(4): 275-281.

10. Визель И.Ю., Шмелев Е.И., Баранова О.П., Варламов П.Н., Бородина Г.Л., Денисова О.А., Добин В.Л., Кулбаисов А.М., Купаев В.И., Листопадова М.В., Овсянников Н.В., Ось-кин Д.Н., Петров Д.В., Соловьев К.И., Шульженко Л.В., Визель А.А. Мультицентровой ретроспективный анализ состояния больных саркоидозом с 10-летним интервалом наблюдения. Клиническая медицина 2014; 92(6): 28-34.

11. Чучалин А.Г., Визель А.А., Илькович М.М., Авдеев С.Н., Амиров Н.Б., Баранова О.П., Борисов С.Е., Визель И.Ю., Ловачева О.В., Овсянников Н.В., Петров Д.В., Романов В.В., Самсонова М.В., Соловьева И.П., Степанян И.Э., Тюрин И.Е., Черняев А.Л., Шмелев Е.И., Шмелева Н.М. Диагностика и лечение саркоидоза: резюме Федеральных согласительных клинических рекомендаций (Часть II. Диагностика, лечение, прогноз). Вестник современной клинической медицины 2014; 7(5): 73-81.

12. Министерство здравоохранения РФ, Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению саркоидоза. М., 2016. Доступно по: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Ссылка активна на 02.12.2016.

13. Vorselaars A.D., Wuyts W.A., Vorselaars V.M., Zanen P., De-neer V.H., Veltkamp M., Thomeer M., van Moorsel C.H., Grut-ters J.C. Methotrexate vs azathioprine in second-line therapy of sarcoidosis. Chest 2013; 144(3): 805-812.

Understanding Principles and Goals of Sarcoidosis Treatment

A.A. Vizel and I.Yu. Vizel

Despite of long-term history of investigation the cause of sarcoidosis remains unknown. In genetically predisposed people persistent antigen causes immune reaction. If antigen is not eliminated from the body sarcoidosis is developed. Systemic corticosteroids are the first-line drugs for the treatment of progressive and multisystem sarcoidosis. However their administration without indications promotes chronization of the disease. Other drugs include methotrexate, azathioprine, pentoxifylline, and vitamin E. The treatment of sarcoidosis is aimed to prevent or reduce lesions, control symptoms, and improve quality of life.

Key words: sarcoidosis, pathogenesis, treatment, corticosteroids.