Основы международной регистрации лекарственных препаратов

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОСНОВЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Н.Д. Бунятян, С.М. Радаев

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва

Резюме: Рассмотрены основные положения международной регистрации лекарственных препаратов и описаны основные модели регистрации лекарственных препаратов. Дана характеристика различных регуляторных документов, определяющих процесс регистрации лекарственных препаратов в странах ЕС, США, Украине. Представлены состав и требования к отдельным разделам Общего технического документа (Common Technical Document — CTD), в соответствии с которыми проводится процесс гармонизации российских нормативных документов, регламентирующих работу фармацевтического рынка.

Ключевые слова: регистрация лекарственных препаратов, регистрационное досье, регистрационная политика, экспертиза, гармонизация правовой и нормативной базы.

MAIN PRINCIPLES OF INTERNATIONAL MEDICINES REGISTRATION N.D. Bunyatyan, S.M. Radaev

Abstract: Main provisions and basic models of international registration of medicines have been reviewed and described in the following article. Different regulatory documents governing medicines registration in EU, USA, Ukraine have been defined. Content and requirements for Common Technical Document (CTD) individual sections, according to which normative documents regulating pharmaceutical market are being harmonized in the Russian Federation are represented.

Key words: medicines registration, registration dossier, registration policy, expertise, harmonization of legal framework.

Регистрация лекарственных препаратов (ЛП) является важным звеном государственного регулирования всех параметров фармацевтического рынка: от номенклатуры допущенных к продаже препаратов, их эффективности, безопасности и фармацевтических аспектов качества до информации для врачей и потребителей [1]. Основные параметры системы регистрации ЛП в большинстве стран мира входят центральной частью в законодательство о лекарствах, которое определяет цели и задачи регистрации, устанавливает категории лекарственных средств, для которых необходима регистрация, а также фиксирует название и полномочия регистрационного органа, важнейшие требования к регистрационным материалам, порядок их рассмотрения (сроки, возможности обжалования) и т.п. [2—4].

Цель регистрации ЛП — на основании представленных материалов оценить соотношение польза/ риск по каждому препарату для решения вопроса о его допуске в обращение. Критерием для государственной регистрации ЛП является логическая цепочка: эффективность—безопасность—качество—регистрация в стране-производителе—стоимость—потребность.

Во всех странах мира регистрация дает право на размещение ЛП на рынке конкретной страны и его применение в медицинской практике: ни один ЛП не может быть произведен или ввезен и использован, если он не зарегистрирован в установленном порядке. Следует отметить, что термин «государственная регистрация» за рубежом не применяется, поскольку никаких иных форм регистрации, например частной, общественной или муниципальной, не существует.

Впервые закон, предусматривающий предварительную оценку лекарств до их выпуска в продажу, был принят в США в 1938 г. В большинстве других индустриальных стран такие законы появились в 1960-е гг (в Японии — в 1961 г., в Великобритании — в 1968 г.). Ко многим из них приняты дополнения, уточняющие порядок регистрации (в США — поправки Кефовера— Хариса от 1962 г., Ваксмана—Хатча от 1984 г. и др.). Регистрационная система стран Европейского союза (ЕС) базируется на Директивах Сообщества/Союза, первая из которых была принята в 1965 г. (65/65/ЕЕС)[5]. В 2001 г. Директивы были объединены в один документ, получивший название Кодекс, или «Свод законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» (Директива 2001/83/ЕС от 6 ноября 2001 г.). В дальнейшем в Кодекс было внесено несколько изменений и дополнений (Директивы 2003/63/ЕС от 25 июля 2003 г., 2003/94/ЕС от 2003 г. и др.) и принят еще ряд региональных директив по различным аспектам регистрации медицинских и ветеринарных препаратов [6].

Основными аспектами современных регистрационных систем являются:

• правовая основа;

• регистрационная политика;

• виды и формат заявок на регистрацию;

• инструктивно-методические указания по подготовке регистрационных материалов;

• процедура регистрации;

• пострегистрационные изменения;

• регистрационный орган.

Система регистрации ЛП существенно влияет на фармацевтический рынок, делая его более качествен-

ным, насыщенным и эффективным. Это осуществляется посредством требований к регистрационным документам, стоимости самой регистрации, а также функционирования системы пострегистрационного надзора, которая имеет 2 составляющие — фармаконадзор и пострегистрационный контроль качества, между которыми существует тесная взаимосвязь.

Под регистрационной политикой подразумевают общие принципы отбора ЛП для допуска на рынок. Можно выделить несколько моделей регистрации ЛП: европейскую (ЕС), американскую (США) и независимую (Канада, Австралия, Швейцария, Норвегия и др.). Иногда дополнительно выделяют японскую модель, которая сближена с европейской и американской моделями на основе материалов Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH).

Национальные и региональные особенности регистрации ЛП отражаются в используемой терминологии: в одних странах процесс регистрации именуется лицензированием фармацевтических продуктов (Product licensing), в других выдачей разрешений на сбыт или продажу (Marketing Authorization). Регистрационная политика ЕС является либеральной; допуск медикаментов на рынок осуществляется только исходя из соображений их эффективности, безопасности и качества, без учета цен и других факторов. В Скандинавских странах, особенно в Норвегии, напротив, регистрируются лишь препараты, считающиеся необходимыми. В связи с этим общее число лекарств, обращающихся на рынках государств Северной Европы, исчисляется тысячами, а не десятками тысяч, как это имеет место во многих других странах. В ряде развивающихся странах акцент делается на регистрацию воспроизведенных препаратов.

Европейский вариант регистрационной системы отличает сочетание региональных и национальных процедур. В рамках ЕС гармонизированы формат и требования к заявке на регистрацию (досье). В соответствии с законодательством ЕС регистрация ЛП (выдача торговой лицензии) проводится Европейской комиссией (European Commission). Входящее в Еврокомиссию Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМА) рассматривает централизованные заявки на оригинальные и высокотехнологичные препараты и координирует общие подходы к процедуре регистрации [3, 7]. Решения Агентства обязательны для всех стран ЕС. Вместе с тем основной объем работы по регистрации, в частности в отношении воспроизведенных препаратов (генериков), выполняют национальные регуляторные органы. Их решения, как правило, действуют в других государствах сообщества по принципу взаимного признания.

Важной особенностью Европейской системы регистрации является представление заключений независимых экспертов по основным разделам досье:

«Качество», «Безопасность» и «Эффективность» вместе с заявкой на регистрацию. Такой порядок позволяет сократить объем работы регистрационных органов в части экспертизы материалов заявок.

Другими особенностями европейской модели являются:

• обязательное изложение оснований для выбора прописи дозированной лекарственной формы;

• оценка спецификаций с учетом требований Европейской фармакопеи;

• требования к обеспечению качества субстанций, используемых в производстве дозированных форм: так называемый «мастер-файл» (Drug Master File — DMF) и сертификаты Европейской фармакопеи.

В США регистрация ЛП проводится в соответствии с требованиями Федерального акта и состоит из 2 основных этапов:

• заявки на исследование нового препарата — Investigational New Drug (IND) Application;

• заявки на новый ЛП — New Drug Application (NDА). Процедура допуска новых препаратов в обращение именуется одобрением (Approval) [4].

Американскими требованиями к материалам заявки не предусмотрен подраздел «Фармацевтическая разработка» раздела «Качество». Не требуется заключений независимых от спонсора экспертов по основным разделам досье. В отличие от других стран общая оценка (экспертиза) заявок осуществляется чиновниками, а не экспертными органами.

Регистрация лекарств в Украине определяется «Порядком государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных средств» (далее — Порядок), утвержденным кабинетом министров Украины 26 мая 2005 г. [8]. Регистрация проводится на основании экспертизы лекарственного препарата в Государственном фармакологическом центре, осуществляемой в 3 этапа:

• первичная экспертиза — анализ заявки на регистрацию лекарственного средства на предмет того, относится ли данный препарат к числу запрещенных к применению в Украине. Проводится оценка возможной стоимости лекарственного средства и объема экспертизы, которая существенно отличается в зависимости от того, оригинальный это или воспроизведенный препарат;

• предварительная экспертиза представляет собой оценку соответствия поданных на регистрацию документов установленным требованиям;

• специализированная экспертиза — анализ результатов доклинических и клинических исследований, нормативной документации, инструкции по применению и другой информации, которая сопровождает лекарственное средство на этапе регистрации. Следует отметить, что на сегодняшний день фармацевтическая законодательная база Украины практически полностью гармонизирована с европейскими требованиями.

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

В европейской системе регистрации ЛП различают 3 основных вида заявок, подаваемых в регистрационные органы:

• полная заявка (на оригинальный препарат);

• сокращенная заявка (на воспроизведенный препарат — генерик);

• изменение или дополнение к заявке на зарегистрированный препарат [9, 10].

Воспроизведенные препараты регистрируются на основании сокращенной заявки без представления материалов по разделам «Безопасность» и «Эффективность».

В ЕС подготовка и рассмотрение регистрационных материалов облегчаются благодаря унифицированной структуре заявки и прилагаемых к ней материалов. Комплект документов именуется регистрационным досье и представляется в формате Общего технического документа (Common Technical Document — CTD). Экспертиза материалов регистрационного досье — ключевой момент в регистрации ЛП.

Понятие «регистрационное досье» отличается от понятия «документация» или «пакет документов» следующими особенностями:

• содержащиеся в нем документы готовятся в соответствии с весьма детальными инструктивнометодическими указаниями;

• документация структурирована, т.е. делится на установленные разделы и подразделы, каждый из которых обозначен соответствующим индексом. Например, в Европейской системе регистрации подраздел досье «Часть 3, 11А» — данные по токсичности;

• в случае разрешения препарата к продаже важнейшие сведения раздела «Качество» (условия производства, спецификации, сроки хранения и др.) и раздела общей информации (порядок применения, показания, противопоказания и т.п.) утверждаются автоматически. В связи с этим производитель не имеет права отступать от изложенных в досье положений без согласия регистрационного органа. Соответствующее положение часто вносится в сертификат регистрации или аналогичный документ. Возможность исключений оговаривается специальными инструкциями.

Основная цель регистрационного досье — установить уровень качества ЛП, предназначенного для размещения на рынке. Необходимые стандарты качества (спецификации) производитель предлагает и обосновывает, а компетентные и уполномоченные органы согласовывают, что является условием регистрации лекарства. В регистрационном досье в формате Общего технического документа спецификации приводят в разделах 3.2.S.4 «Контроль действующего вещества», 3.2.Р.4 «Контроль вспомогательных веществ» и 3.2.Р.5 «Контроль лекарственного препарата».

Различают 2 вида спецификаций готового ЛП: применяемые при выпуске и в период установленного сро-

ка хранения. Показатели качества и допустимые пределы значений спецификаций, применяемых в период хранения, должны быть установлены при изучении стабильности на основании уровня содержания действующего вещества (эффективность), допустимого уровня содержания примесей (безопасность), постоянства фармакотехнологических характеристик. Спецификации на готовые лекарственные средства при их выпуске должны предусматривать более жесткие параметры. Например, отклонение от количественного содержания действующего вещества не должно превышать ±5%, если нет других указаний. Если, согласно предложенным спецификациям, отклонение превышает ± 5%, это необходимо обосновать результатами экспериментальных исследований. В разделе регистрационного досье «Анализ серий» должны содержаться результаты, полученные относительно всех показателей качества, которые включены в спецификацию, применяемую при выпуске готового лекарственного средства. А в сертификат качества готового лекарственного средства производитель должен включить все показатели качества, соответствующие спецификациям при выпуске.

Досье обычно делится на 4 основных раздела:

• «Резюме досье» (общая информация о продукте, его производителе);

• «Качество» (результаты химических, фармацевтических и биологических испытаний, данные о производстве и контроле);

• «Безопасность» (результаты доклинических исследований: изучение медико-биологических свойств на лабораторных животных, культурах тканей и т.д.);

• «Эффективность» (результаты клинических испытаний).

CTD регламентирует только структуру досье, но не его содержание и при этом отражает логическую последовательность всех этапов разработки лекарственного средства.

CTD разделяется на 5 модулей, важнейшими из которых являются «Качество» (модуль 3), «Отчеты о доклинических исследованиях» (модуль 4) и «Отчеты о клинических исследованиях» (модуль 5).

Модули 1 и 2 содержат административную информацию и краткие резюме регистрационного досье.

Модуль 1 содержит административную информацию, в том числе:

• заявку;

• краткую характеристику ЛП;

• маркировку;

• инструкцию по медицинскому применению;

• информацию об экспертах;

• оценку потенциальной опасности для окружающей среды;

• детальное описание системы наблюдения за побочными действиями (фармаконадзор) и системы управления рисками при медицинском применении ЛП, включая информацию о квалифициро-

ванном лице, ответственном за фармаконадзор, и результаты мониторинга безопасности ЛП.

К различным типам заявок (субстанции, генерики и др.) предъявляются специальные требования.

Модуль 2 представляет собой резюме и состоит из кратких обзоров по:

• качеству продукта;

• результатам доклинических фармакологических и токсикологических исследований лекарственного средства.

Одну из основных частей данного модуля составляет резюме проведенных клинических исследований лекарственного средства, включающее:

• обзор полученных клинических данных о фармакологической активности препарата, его фармакодинамике и фармакокинетике;

• результаты изучения токсичности лекарственного средства и клинические данные по его безопасности;

• анализ результатов биофармацевтических исследований и обзор связанных с данными исследованиями аналитических методов.

В этой связи необходимо уточнить различие между резюме и обзором: обзор составляется заявителем и суммирует содержание соответствующего раздела досье. Резюме составляется и подписывается независимым экспертом, оно содержит оценку пригодности материалов соответствующего раздела для целей регистрации, что значительно облегчает регистрационному органу экспертизу досье.

Вся информация по данному модулю предоставляется в текстовом формате с обязательным приложением фактического материала в виде таблиц.

В модулях 3—5 излагается структура регистрационного досье с аннотацией, а также со ссылками на руководства — стандарты, которыми надлежит пользоваться при составлении этих разделов досье.

В модуле 3 «Качество» представлена фармацевтическая информация о лекарственном веществе (pharmaceutical substance, 3.2.S) и ЛП (pharmaceutical preparation, 3.2.Р).

Структура подраздела Р включает следующие пункты:

• описание и состав лекарственного препарата;

• фармацевтическая разработка;

• производство;

• контроль вспомогательных веществ;

• контроль лекарственного средства;

• стандартные образцы и вещества;

• система упаковка/укупорка;

• стабильность.

При этом информация о технологическом процессе и его валидации является частью регистрационного досье и оценивается экспертом совместно с аналитической нормативной документацией.

Модуль 3 регистрационного досье является приоритетным для регистрации генериков и в отличие

от других модулей не подлежит сокращению ни при регистрации препаратов-генериков, ни при регистрации лекарственных средств с хорошо известным медицинским применением.

Для разработки и экспертизы различных разделов модуля 3 используются руководства, которые применяются совместно с соответствующими статьями Европейской фармакопеи.

Модуль 4 содержит отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях:

• результаты исследований, подтверждающих фармакологическую активность препарата;

• данные по фармакокинетике ЛП, в том числе абсорбции, распределению, метаболизму, экскреции и взаимодействию с другими лекарственными средствами;

• анализ результатов изучения общей и специфической активности.

Модуль также включает перечень используемой научной литературы.

В Модуле 5 представлены отчеты о клинических исследованиях и/или испытаниях, включая перечень всех проведенных клинических исследований у взрослых и с участием детей, если препарат рекомендован к применению в педиатрии, в виде таблиц.

Основную часть данного модуля составляют:

• обобщенный анализ результатов исследований эффективности лекарственного средства (обобщенные результаты отдельных исследований и сравнительный анализ результатов отдельных исследований; исследуемые популяции; сравнение результатов эффективности, полученных в различных исследованиях; сравнение результатов у отдельных групп пациентов; анализ результатов исследований рекомендуемого режима дозирования);

• обобщенный анализ результатов исследования безопасности лекарственного средства (методы оценки безопасности; характер и частота нежелательных явлений; взаимодействие с другими лекарственными средствами и т.д.).

Как и модуль 4, модуль 5 содержит перечень научной литературы и публикаций.

Все документы, входящие в состав CTD, подшиваются и группируются по модулям, страницы нумеруются отдельно для каждого модуля.

Требования к объему и содержанию документов, прилагаемых к заявке на регистрацию, тесно связаны со структурой регистрационного досье. Каждому модулю и разделу формата CTD соответствуют определенные методические указания о порядке подготовки, оформления и представления требуемых материалов. В большинстве стран доскональные требования к содержанию и объему регистрационных материалов, а также методические указания по их подготовке устанавливаются подзаконными актами. Пакет соответствующих инструктивно-методических документов

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

является составной частью всей системы, поскольку его содержание во многом определяет лицо лекарственного рынка страны. Подробные и тщательно проработанные требования к разработке и объему представляемых на регистрацию документов по каждому разделу и подразделу досье, с одной стороны, облегчают и ускоряют процедуру регистрации, с другой — существенно ограничивают административный произвол при рассмотрении заявок. Руководства этого плана можно разделить на 2 категории: относящиеся к порядку составления регистрационных материалов на основе уже имеющихся данных, например описание процесса производства, и методики проведения исследований, результаты которых необходимо представить в поддержку заявки, например в части изучения стабильности, биодоступности, фармакологических, токсикологических и других исследований.

Огромный объем действующих в мировой практике инструктивных документов не позволяет рассмотреть их в общих чертах. Можно лишь выделить те, которые представляются наиболее актуальными для совершенствования отечественной системы государственной регистрации ЛП. Например, в разделе «Качество» следует упомянуть о валидации технологических и контрольных операций, стабильности, биодоступности, мерах по обеспечению качества лекарственных субстанций (Drug Master File), описании процессов производства, спецификациях качества исходных продуктов и полупродуктов в изготовлении фармацевтической субстанции, спецификаций самих фармацевтических субстанций, а также вспомогательных веществ и упаковочных материалов. Цель этих требований — обеспечить воспроизводство технологического процесса в процессе серийного изготовления. Исследования, результаты которых представлены в разделах «Безопасность» и «Эффективность», должны быть проведены с соблюдением правил GLP и GCP. Достоверность материалов раздела «Качество» в части условий производства проверяется в ходе предрегистрационных обследований.

В ходе развития и модернизации регистрационных требований индустриальных стран широко используются результаты международного сотруд-

ЛИТЕРАТУРА

ничества, прежде всего на многосторонней основе в рамках «Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека» (ГСН) [11].

В настоящее время подготовлено около 40 согласительных документов, разработан унифицированный электронный формат заявки.

На глобальном уровне сотрудничество осуществляется через механизмы ВОЗ. В этом плане необходимо выделить вышедшее в 2003 г. «Руководство по регистрации». По значимости и степени проработки этот документ может быть поставлен в один ряд с правилами GMP, GCP, GLP и т.п. [12].

Сегодня проводится процесс гармонизации российских нормативных документов, регламентирующих работу фармацевтического рынка, с документами ГСН и ЕС. Так, Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусмотрена отмена регистрации в РФ фармацевтических субстанций. Структура регистрационного досье во многом приближена к Общему техническому документу (CTD), принятому в ЕС, что предусматривает более полное представление той части регистрационного досье, которая касается сведений и данных о лекарственных и вспомогательных веществах.

Введение требования предоставления регистрационного досье на ЛП в формате CTD является одной из мер по реализации первого этапа «Программы развития фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» («Фарма-2020»).

Таким образом, гармонизация правовой и нормативной базы Российской Федерации в сфере обращения лекарственных средств с международными рекомендациями и правовыми и нормативными актами Европейского союза позволит, с одной стороны, установить надежный заслон на пути поступления на фармацевтический рынок России некачественных, неэффективных и небезопасных лекарств, с другой — преодолеть технические барьеры, препятствующие выводу отечественных препаратов на зарубежные рынки.

1. Голикова Т. А. Совершенствование нормативно-правового регулирования в сфере обращения лекарственных средств. www.minzdravsoc.ru

2. Федеральный Закон «Об обращении лекарственных средств» № 61-фЗ от 12.04.2010г

3. web - сайт http: //www.ema.eu

4. web - сайт http: //www.fda.gov

5. Мешковский А.П. Регистрация фармацевтических препаратов: зарубежный опыт и российская практика // Фарматека. - 2000. -№3(39).

6. Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/ЕС of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Anne I: Analytical,

Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - № L 159/49 of 27.6.2003

7. web - сайт Европейской Комиссии http: // www.pharmacos.eudra.org

8. Порядок государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных средств. Утвержден Кабинетом Министров Украины 26.05.2005 г.

9. The rules governing medicinal products in the European Union. V.2.- Notice to Applicants. - V2C. Regulatory Guidelines. Guideline on the Categorization of

new Applications (NA) versus Variations Applications (V). European Comission. 2002.

10. The rules governing medicinal products in the European Union. V2. Notice to Applicants. V.2C. Regulatory Guidelines. Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications. European Comission. 2003

11.The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Brussel, February 6-7, 2002(0бщий технический документ для регистрации лекарственных средств для человека.

12. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. A manual

for a Drug Regulatory Authority. Word Health Organization, Geneva, 2003.