Системный анализ клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных с остеопорозом

Раздел II

КЛИНИКА И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

УДК 616.24 + 616.71-007.235-07

СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ С ОСТЕОПОРОЗОМ

И.А. ВОЛКОРЕЗОВ*, А.В. БУДНЕВСКИЙ**, Г.Г. ПРОЗОРОВА*

В статье представлены результаты исследования выраженности системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с нарушениями минеральной плотности костной ткани - остеопорозом и остеопенией. Показана зависимость клинического течения хронической обструк-тивной болезни легких и остеопороза от уровня маркеров системного воспаления, что необходимо учитывать при разработке скрининговых программ по диагностике остеопороза у больных хронической обструктивной болезнью легких, способствующих повышению эффективности лечебно-профилактических мероприятий и качества жизни пациентов.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами [5]. В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ. В то же время в последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. [1,2]. Становится всё более очевидным, что ХОБЛ присущ ряд системных проявлений, особенно при тяжелом заболевании, и что эти проявления оказывают выраженное влияние на выживаемость пациентов и развитие сопутствующих заболеваний. У пациентов с тяжелой ХОБЛ часто отмечается кахексия. Возможна потеря мышечной массы и слабость мышц в результате активации апоптоза и/или бездействия мышц. У пациентов с ХОБЛ повышен риск остеопороза, депрессии и хронической анемии. Медиатором некоторых из этих системных эффектов может быть повышение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе ТОТ-а, интерлейкина-6 и свободных кислородных радикалов [3,4]. В развитии темы о ХОБЛ и системных проявлениях при этой болезни внимание обращено на исследование природы остеопороза, роли эндокринной системы и метаболического синдрома у данной категории больных. Бесспорен факт значительного влияния терапии стероидами на метаболизм костной ткани; установлена расовая и генетическая предрасположенность к остеопоретическим эффектам глюкокортикостероидов (ГКС). В то же время в России не так много больных получают длительно ингаляционные ГКС в высоких дозах, которые могут привести к развитию системных побочных эффектов, включая потерю минеральной плотности костной ткани.

Поэтому важным представляется необходимость изучения особенностей клинического течения ХОБЛ и развития остеопоротических процессов в костной ткани у пациентов, получающих в основном терапию брохолитиками и построе-

Центральная клиническая больница г. Липецка, 398035, г. Липецк, ул. Космонавтов, 39, т. 8 (4742) 33-01-67 Воронежская государственная медицинская академия им.

Н.Н. Бурденко, 394036, Воронеж, Студенческая, 10

ния прогностчисеких моделей клинического течения сочетанной ревматологической и пульмонологической патологии.

Цель работы — на основе анализа выраженности системного воспаления проанализировать особенности клинического течения внелегочной патологии - остеопении и остео-пороза у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения и разработать прогностические модели развития нарушений минеральной плотности костной ткани.

Материал и метод. В исследование было включено 130 больных ХОБЛ 11-111 стадии (92 мужчины и 38 женщин, средний возраст 61,75±0,71 года). Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) - отношение ОФВ1/ФЖЕЛ<70%; постбронходилатационное значение ОФВ1 <80% от должного) (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Рабочая группа КИЬВЭ^ИО (2006) [5]. ХОБЛ II стадии была диагностирована у 79 больных (60,77%), III стадии - у 51 (39,23%). Характеристика больных ХОБЛ в зависимости от выраженности остеопоротических изменений костной ткани представлена в табл. 1. Как следует из табл. 1, остеопения имела место у 77 пациентов (59,23%), в том числе 45 (34,62%) со среднетяжелым течением заболевания и 32 (24,62%) с тяжелым течением ХОБЛ. Остеопороз диагностирован у 20 больных ХОБЛ П-Ш стадии (12 (9,23%) со среднетяжелым течением болезни и 8 (6,15%) - с тяжелым течением). По критерию х2 достоверных отличий по частоте остеопении и остеопороза между пациентами с ХОБЛ различной степени тяжести не выявлено (%2=0,66; р=0,7184).

Таблица 1

Характеристика больных ХОБЛ в зависимости от выраженности остеопоротических изменений костной ткани

Сопутствующая патология ХОБЛ II стадии, п=79 ХОБЛ III стадии, п=51 ВСЕГО, п=130

абс. % абс. % абс. %

Нет остеопороза 22 16.92 11 8,46 33 25,38

Остеопения 45 34.62 32 24,62 77 59,23

Остеопороз 12 9,23 8 6,15 20 15,38

ВСЕГО 79 60,77 51 39,23 130 100,00

Всем больным при включении в исследование, проводилось комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование с анализом жалоб, данных анамнеза и объективных методов исследования. Проводили общие анализы крови и мочи, определение глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокий (ЛПВП) и низкой (ЛПНП), билирубина, мочевины, креатинина, концентрацию тумор-некротического фактора ТОТ-а определяли твердофазным иммуноферментным методом с помощью реактивов ООО «Протеиновый контур», (Россия, г.Санкт-Петербург). Определяли индекс массы тела (ИМТ) по Кетле. Толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью теста с 6-минутной ходьбой. Исследование функции внешнего дыхания вели на спироанализаторе «Диамант». Исследования минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника выполнены на двухэнергетическом рентгеновском денситометре osteodensitometr ЭТХ-200 (США) на базе МУЗ «Центральная городская больница города Липецка». Диагностику остеодефицитных состояний вели по рекомендациям ВОЗ по Т-критерию. Количественно минеральная плотность костной ткани отображается в виде

Т-критерия (отношение фактической костной массы к пиковой костной массе здоровых в возрасте 25-30 лет), рассчитывается в % и выражается в стандартных отклонениях (SD). Остеопения - Т-критерий - от -1,1SD до -2,5SD, остеопороз -Т-критерий - <2,5SD (т.е. потеряно 25% костной массы). Рентген-обследование вели на аппарате Compact-Diagnost фирмы Phillips.

Математическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25 и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и ошибка среднего. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия х2 для категориальных переменных, Краскелла - Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона - для количественных и порядковых. Применяли корреляционный анализ для определения степени статистической связи между признаками и дисперсионный анализ для оценки влияния выделенного набора факторов на течение ХОБЛ (однофакторный -ANOVA) и дискриминантный анализ для построения прогностических моделей клинического течения заболевания.

Результаты и обсуждение. Анализ клинического течения ХОБЛ, инструментальных и лабораторных данных позволил получить следующие результаты. У пациентов со III стадией ХОБЛ уровень системного биомаркера воспаления -TNF-a был достоверно выше, чем у лиц со II стадией и составил 2,83±0,66 и 7,79±0,61 пг/мл соответственно (F=21,65; p=0,0000) (рис. 1). Средние значения маркера системного воспаления TNF-a были достоверно выше у больных с остео-пенией (3,84±0,82 пг/мл) и остеопорозом (4,47±0,62 пг/мл), чем у лиц без остеопоротических изменений костной ткани и составили 1,72±0,14 пг/мл (F=13,90; p=0,0000) (рис. 2).

Рис. 1. Средние значения уровня Т№-а у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания

Рис. 2. Средние значения уровня Т№-а у больных ХОБЛ в зависимости от остеопении

Рис. 3. Средние значения уровня Т-критерия в зависимости от длительности ХОБЛ

Тяжелая ХОБЛ по сравнению среднетяжелым течением заболевания сопровождается повышением уровня провоспа-лительного цитокина - тумор-некротического фактора альфа (ТОТ-а) (рис. 1). Рис. 3 иллюстрирует зависимость Т-критерия, отражающего минеральную плотность костной

ткани от длительности ХОБЛ. Как видно из представленных данных, у пациентов, с длительностью ХОБЛ >13 лет, отмечается резкое снижение минеральной плотности костной ткани, отражающее влияние длительной гипоксии на состояние опорно-двигательного аппарата. Рис. 4 показывает зависимость Т-критерия от основного маркера системного воспаления - ТОТ-а. Данная зависимость близка к той, которую иллюстрирует рис. 3. Проведение корреляционного анализа показало наличие корреляционных связей средней силы (0,6>Гх>0,3) между ТОТ-а и возрастом пациентов (Гх=0,3117; р=0,0025), ТОТ-а и Т-критерием (Гх=-0,4766; р=0,0000), длительностью заболевания ХОБЛ (гх=0,3008; р=0,0046).

Т

•0.7 Н

-з,?: -4.7

: I і Г її Lit 1 1 I

ці.

[

09 1.5 1.8 2.01 2.3 2.5 2.753.05 32 4.1

Рис. 4. Значения Т-критерия в зависимости от уровня TNF-a при

ХОБЛ

Таблица 2

Результаты дискриминантного анализа для параметра «остеопороз»

Дискр. функции Собств. значение Процент дисперсии Канон. корреляции Х-Унлкса х2 ст. св. p

1 6,49562 96,00 0,93091 0,105019 244,52 8 0,0000

2 0,270351 4,00 0,46321 0,787184 25,963 3 0,0000

Рис. 5. Диаграмма рассеивания на плоскости трех показателей у больных ХОБЛ

Используя аппарат дискриминантного анализа, мы создали модель прогрессирования нарушений опорнодвигательного аппарата - развитие остеопении и остеопороза у больных ХОБЛ, отражающую как прогрессирование ХОБЛ (факторы - длительность заболевания и возраст пациентов), так и выраженность системного воспаления (главный фактор

- ТОТ-а) и минеральную плотность костной ткани (Т-критерий). В табл. 2 приведены характеристики дискриминантных функций, которые можно применить для решения задачи выбора модели прогрессирования нарушений минерального обмена в костной ткани у больных ХОБЛ. Как следует из табл. 2, первая функция описывает 96,00% дисперсии данных при высоком значении коэффициента канонической корреляции - 0,93091 и уровне значимости р=0,0000. Вторая функция также является статистически значимой и описывает 4,00% дисперсии данных при таком же уровне значимости р, при этом корреляция имеет среднею силы выраженности. После процедуры стандартизации каноническая дискриминантная функция Б1 будет иметь следующий вид: Б1= -42,0423+1,73425 * ТОТ-а-5,36276 * Т-критерий - 0,780443 * Длительность ХОБЛ + 1,38066 * Возраст. Судя по величинам стандартизированных коэффициентов канонической дискриминантной функции, наибольший вклад в дискриминацию межгруппового фактора «остеопороз» внесли уровень Т-критерий и ТОТ-а, затем - возраст и длительность заболевания. Судя по знакам коэффициентов этих переменных, вклады в дискриминацию пациентов были разнонаправленными. Таким образом, уровень ТОТ-а, являющегося основным биомаркером системного воспаления, значения Т-критерия, отражающего минеральную плотность костной ткани, длительность заболевания и возраст пациентов определяют вероятность развития и прогрессирования остеопоротических изменений костной ткани (рис. 5).

В настоящее время есть основания считать, что системное воспаление влияет на развитие остеопороза у больных ХОБЛ. Действительно, как показал однофакторный диспер-

сионный анализ, у лиц с остеопорозом концентрация TNF-a лиц была достоверно выше, чем у лиц с остеопенией и у больных ХОБЛ без нарушения минеральной плотности костной ткани. Выраженность и прогрессирование остопоро-за могут быть тесно связаны с концентрацией в плазме крови TNF-a и интерлейкина (ИЛ)-6). TNF-a и ИЛ-1 могут оказывать стимулирующее влияние в отношении дифференциации макрофагов в остеокласты путем повышения экспрессии лигандов внутриклеточных факторов транскрипции (фактор kB) [3]. Локальный воспалительный процесс при ХОБЛ инициирует системную воспалительную реакцию, которая поддерживает и усиливает первую, ведя к прогрессированию бронхиального ремоделирования, снижению легочной функции и повышению риска манифестации внелегочных заболеваний [6,7]. Возможно, именно редукция периферического капиллярного кровообращения является первопричиной тканевой гипоксии [8], которая и рассматривается в качестве основного индуктора системной провоспалительной активации при ХОБЛ [9]. Этот факт имеет важное клиническое значение, т.к. объясняет необходимость проведения длительной оксигенотерапии для улучшения прогноза у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, предполагается, что повышенная утомляемость и ограничение физической работоспособности при ХОБЛ могут быть опосредованы системной воспалительной реакцией и обусловлены миопатией, развившейся вследствие TNF-a-зависимой редукции капиллярного кровотока [10].

Корреляционный и дисперсионный анализ не вывил достоверных взаимосвязей между уровнем маркера системного воспаления TNF-a при ХОБЛ и степенью эндобронхита, определяемой эндоскопически, что может быть связано с известной субъективностью оценки этого показателя и развитием воспалительного процесса в основном в дистальных отделах дыхательных путей, недоступных для бронхоскопического исследования. Более чувствительным и достоверно связанным с инструментальными данными (исследование функции внешнего дыхания и рентгеновская денситометрия) методом определения интенсивности воспалительного процесса в бронхиальном дереве и нарушениями минеральной плотности костной ткани может быть определение уровня TNF-a. Выраженность системного воспаления на каждой последующей стадии ХОБЛ, отражающей прогрессирование данной патологии, увеличивается ~ в 3 раза, что обусловливает важность определения маркеров системного воспаления для индивидуализации подходов к терапии ХОБЛ в сочетании с остеопорозом и разработки алгоритмов тактики врача-пульмонолога и ревматолога, способствующих росту эффективности лечебных мероприятий и повышению качества жизни при сочетании двух патологий - ХОБЛ и остеопороза.

Выводы. Проведен корреляционный и дисперсионный анализ основных показателей, тесно связанных с развитием остеопении и остеопороза у больных ХОБЛ, к которым отнесены концентрация биомаркера системного воспаления TNF-a, значения Т-критерия, отражающего потерю минеральной плотности костной ткани, длительность заболевания и возраста пациентов. Предложена модель с использованием классификационно-прогностического моделирования прогрессирования нарушений минерального обмена у больных ХОБЛ II и III стадий, позволяющая предсказывать развитие остеопороза и остеопении в зависимости от уровня TNF-a, Т-критерия, длительности заболевания и возраста больных и оценить эффективность лечебных мероприятий при патологии органов дыхания и опорно-двигательного аппарата.

Литература

1. Авдеев C.H. // Врач, 2006. № 12. С. 3-8.

2. Augusti A G., Noguera A., Sauleda J. et al. // Eur. Respir. J, 2003. Vol. 21. P. 347-360.

3. Andreassen H., Vestbo J. // Eur. Respir. J., 2003. Vol. 22 (suppl.46). P. 2-4.

4. Chambers TJ. // J. Pathol, 2000. Vol. 192, № 1. Р. 4-13.

5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701, Updated 2006.

6. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. // Circulation, 2005. Vol. 112, № 17. Р. 2735-2752.

7. Jeffery P.K. // Thorax, 1998. Vol. 53, № 2. Р. 129-136.

8. McEvoy C.E., NiewoehnerD.E. // Chest, 1997. № 111. Р. 732.

9. ReidM.B., Li Y.P. Tumor // Respir. Res, 2001. Vol.2, № 5. Р.269.

10. Stewart C.E., Newcomb P.V., Holly J.M. // J. Cell. Physiol, 2004. 198, № 2. Р. 237-247.

SYSTEM APPROACH TO THE ASSESSMENT OF CLINICAL FEATURES OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE IN PATIENTS WITH OSTEOPOROSIS

I.A. VOLKOREZOV, A.V. BUDNEVSKIY, G.G. PROZOROVA,

Central Clinical Hospital of Lipetsk, 398035, Lipetsk, street of Cosmonauts, 39, Voronezh State Medical Academy named after N.N.Burdenko

The article presents the results of the study of manifestation of systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in conjunction with violations of bone mineral density - osteoporosis and osteopenia. Dependence of the clinical course of COPD and osteoporosis on the level of markers of systemic inflammation, what must be considered when developing screening programs for the diagnosis of osteoporosis in COPD patients, leading to more effective therapeutic and preventive measures and quality of life for patients.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, osteoporosis

УДК 616.72-002.616.5-002.525.2-07

СОВРЕМЕННЫЕ ПОХОДЫ К ОЦЕНКЕ АКТИВНОСТИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ И РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Л. С. РЕВЧУК*, И.Г. ОСИНА**

Приводим лечение 139 больных системной красной волчанкой (СКВ) и 44 - с ревматоидным артритом (РА). Оценены изменения клинических, лабораторных показателей, индексов ECLAM, SLEDAI и DAS в ходе терапии. Выявлено повышение уровней IgA, IgM, ЦИК при высокой активности. Показано, что иммунотерапия при СКВ и РА обладает удовлетворительным терапевтическим эффектом. Таким образом, открываются перспективы применения данных индексов ECLAM, SLEDAI и DAS у больных СКВ и РА и внедрения в практику.

Ключевые слова: системная красная волчанка

Изменения гуморальных иммунных реакций, повышение титра антител к ДНК являются важными диагностическими признаками активности аутоиммунного и иммунопатологического процессов при системной красной волчанке (СКВ) и ревматоидном артрите (РА) [1-3]. Внимания заслуживает применение в ревматологии индексов активности СКВ ECLAM и SLEDAI [4], которые включают критерия органных поражений и большинство лабораторных признаков заболевания. В современной классификации РА 2007 г. рекомендовано включать при написании диагноза значение индекса активности DAS [5,6], данный диагностический тест является простым и экономически обоснованным. До настоящего времени проведено большое количество исследований, посвященных изучению индексов активности заболевания при СКВ и РА. Но методики оценки активности и эффективности терапии по этим индексам пока не нашли широкого распространения в нашем практическом здравоохранении.

Цель работы — изучение клинико-иммунологических показателей у больных СКВ и РА в зависимости от степени активности, степени влияния на индексы активности СКВ и РА разных факторов и выделены наиболее значимые из них.

Под нашим наблюдением находилось 139 пациентов СКВ и 44 с РА. У больных СКВ и РА преобладали женщины

- 87,4% и 85%. В группе больных СКВ наблюдалась низкая степень активности в 35%, умеренная - в 32,2% и высокая - в 32,8% случаев. У больных СКВ острое течение заболевания зарегистрировано у 17,5%, подострое - у 46,8% и хроническое - у 35,7% больных. Среди пациентов РА с одинаковой частотой преобладали лица с умеренной и высокой степенью активности иммуновоспалительного процесса (по 40%) и серонегативным по РФ вариантом заболевания (62,5%), превалировало медленно прогрессирующее течение (55%). Все больные СКВ и РА получали терапию. 95,8% больных СКВ вели прием глюкокортикостероидов (ГКС). При высокой активности СКВ проводилась пульс-терапия ГКС или ГКС+циклофосфан или циклофосфаном у 64,4%, в сочетании с плазмаферезом. Применялись аминохинолиновые производные, цитостатические иммунодепрессанты. У лиц с РА среди базисных препаратов 37,5% принимали сульфасалазин, 10% - метотрексат, 5% - циклофосфан, с высокой степенью активности. Симптом-модифицирующие препараты включали в себя: нестероидные противовоспалительные препараты, ГКС - у 72,5% больных. Выполнялась пульс-терапия ГКС или ГКС+циклофосфан у 35% пациентов с плазмаферезом.

*^ ФГУ«362 ВГ ПУрВО» Минобороны России

ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ