IgE- и IgG-аутореактивность у детей с атопическим дерматитом

^Е- и IgG-аутореактивность у детей с атопическим дерматитом

П.В. Самойликов, В.Б. Гервазиева, С.А. Кожевников

НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

IgE and IgG autoreactivity in children with atopic dermatitis

P.V. Samoilikov, V.B. Gervazieva, S.A. Kozhevnikov

I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Атопический дерматит — хроническое заболевание кожи, манифестация которого, как правило, начинается в детском возрасте. В последнее время доказана прямая взаимосвязь тяжести течения этого заболевания и аутоиммунного ответа. Известны более 100 аутоантигенов, способных связываться с аутоантителами у больных атопическим дерматитом. В представленной работе в сыворотке крови 157 детей с атопическим дерматитом определяли уровень общего IgE и IgE-антител к аллергенам, используя ImmunoCAP 100, и уровень IgG- и IgE-антител к тканевым антигенам методом иммуноферментного анализа. Во всех возрастных группах больных выявлен повышенный уровень общего IgE, особенно выраженный при тяжелом течении атопического дерматита. Установлено повышенное содержание IgE-антител к кератину и эластину (/><0,05) и IgG-ан-тител к кератину (/<0,05) у детей с атопическим дерматитом; уровень указанных антител увеличивался по мере утяжеления течения заболевания. Выявление повышенного уровня аутоантител дополняет фенотипические и диагностические критерии тяжести атопического дерматита и позволяет клиницисту выбрать наиболее адекватную и эффективную терапию.

Ключевые слова: дети, атопический дерматит, IgE-, IgG- аутоантитела к кератину и эластин.

Atopic dermatitis is a chronic skin disease, the manifestation of which generally begins in childhood. A direct correlation between the severity of this disease and an autoimmune response has been recently proven. Patients with atopic dermatitis are known to have more than 100 autoantigens that are able to bind to autoantibodies. The present study measured the levels of total IgE and IgE antibodies to allergens in the sera from 157 children with atopic dermatitis, by using ImmunoCAP 100, and the levels of IgG- and IgE-antibodies to tissue antigens by ELISA. All the age groups of patients were found to have an elevated total IgE level that was especially pronounced in those with severe atopic dermatitis. The increased content of IgE antibodies to keratin and elastin (/<0,05) and IgG antibodies to keratin (/<0,05) was revealed in the children with atopic dermatitis; the level of the above antibodies increased as the disease became more severe. The detection of the higher level of autoantibodies amplifies the phenotypic and diagnostic criteria for the severity of atopic dermatitis and allows a clinician to choose the most adequate and effective treatment.

Key words: children, atopic dermatitis, IgE and IgG autoantibodies to keratin and elastin.

Атопический дерматит — сложное многофакторное генетически детерминированное заболевание, обусловленное повышенным уровнем общего IgE и специфических IgE-антител к внешним аллергенам. Атопический дерматит встречается у 25% детей с хроническими кожными заболеваниями [1—3]. Несмотря на существование некоторых терминологических разногласий, которые обсуждаются в ряде отечественных монографий и научных журналах, отмечается, что атопический дерматит начинается в раннем детском возрасте, имеет стадийность течения с возрастными особенностями клинических

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 1:97-103

Адрес для корреспонденции: Самойликов Павел Владимирович — к.м.н., ст.н.с. лаборатории аллергодиагностики НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН

Гервазиева Валентина Борисовна — д.м.н., зав. той же лабораторией 105064 Москва, Малый Казенный переулок, д. 5а

Кожевников Сергей Александрович — врач аллерголог-иммунолог МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

проявлений, при которых выделяют стадии развития и периоды болезни, распространенность кожного процесса, тяжесть течения и клинико-морфологиче-ские варианты [4].

В противоположность множественным триггер-ным факторам клиническая картина атопического дерматита однотипна и характеризуется экзематозным повреждением в типичных местах кожи [5]. Одним из первичных патофизиологических звеньев развития заболевания является нарушение эпидер-мального барьера вследствие врожденной патологии или действия факторов окружающей среды [6, 7]. Показано, что атопический дерматит обусловлен рядом гетерогенных факторов, в том числе инфекционных (St.аureus), включая грибковые (C.albicans, Malassezia spp), которые осложняют течение воспалительного процесса в коже [8, 9]. В то же время обострение заболевания зачастую не связано с внешними аллергенами [10].

В 90-х годах прошлого века впервые было обнаружено, что при атопическом дерматите развивается аутоиммунный ответ [10, 11]. Методом иммуноблота

АЛЛЕРГОЛОГИЯ

в сыворотках больных были выявлены IgE- и IgG-антитела к некоторым белкам тканей человека [12]. Впоследствии аутоантигены, связанные с IgE-анти-телами, были выделены, охарактеризованы и клонированы. Они вошли в номенклатуру Всемирной организации здравоохранения как ara Hom S1 — S5 (atopy related antigens Homo sapiens) [11—13]. Эти аутоантигены способны вызвать аллергическую реакцию 1-го типа [14]. Hom S1 — белок с молекулярной массой 55 кД, экспрессирующийся в коже, легких, желудочно-кишечном тракте, мышцах и ткани мозга [11]. Hom S2 — a-цепь созревающего полипепти-дассоциированного комплекса (a-NAC) в составе внутриклеточного сигнального белка, действующего как транскрипционный коактиватор [15]. Доказано, что этот аутоантиген способен вызывать пролиферацию циркулирующих и внутридермальных Т-лимфо-цитов [16]. Hom S4 — белок с молекулярной массой 54 кД с двумя Са-связывающими доменами. Этот белок экспрессируется в эпидермальных кератино-цитах и эндотелиальных клетках дермы [17]. Hom S5 представлен цитокератином II типа [18]. Функция и структура белка Hom S3 еще до конца не изучены [18, 10]. В настоящее время насчитывается по меньшей мере около 140 аутоантигенов, способных связываться с IgE-антителами либо активировать Т-лим-фоциты у больных атопическим дерматитом [19].

В сыворотке больных были выявлены также IgG-антитела к тканевым антигенам, таким как миозин и гистон [20]. Среди антигенов, индуцирующих синтез IgG-антител, следует выделить также ядерный антиген p80-coilin, участвующий в РНК-процессинге и передаче сигнала в ядро клетки [21]. Особый интерес представляет фактор роста эпителия хрусталика глаза, известный также как транскрипционный ко-активатор p75. Он локализован преимущественно в ядрах клеток базального слоя эпидермиса и в процессе дифференциации клеток транслоцируется из ядер в кератогиалиновые гранулы цитоплазмы как маркер кератиноцитов [22—24]. Фактор роста эпителия хрусталика глаза рассматривается как главный аутоантиген при атопическом дерматите [24], и в сыворотке больных уже обнаружены IgE-антитела к этому фактору [25].

Существует и другой механизм, активирующий ау-тореактивность при атопическом дерматите, который связан с перекрестнореагирующими антигенами. Так, некоторые экзоаллергены имеют структурную гомологию с человеческими белками. Найдена высокая гомология между супероксиддисмутазой A.fumigatus и человеческой супероксиддисмутазой [26—28]. Другой кислый рибосомальный P2 белок A.fumigatus , известный также как аллерген rAsp f8, обладает высокой гомологией с человеческим Р2 белком [29]. Выявлены перекрестно реагирующие IgE-антитела к циклофи-лину [30, 31] и тиоредоксину [32, 33]. Найдены IgG-

антитела к белку P62 — синтетическому пептиду, соответствующему антигену вируса Эпштейна — Барр, которые реагируют с человеческим эпидермальным кератином, денатурированным коллагеном 2-го типа и актином [34, 35]. Аутоантитела у больных атопиче-ским дерматитом могут утяжелять течение заболевания, особенно если в качестве аутоантигенов выступают белки, экспрессированные в органах-мишенях атопии.

Исходя из вышесказанного, мы также попытались выявить IgE- и IgG-антитела к некоторым тканевым антигенам и оценить взаимосвязь уровня ау-тореактивности с тяжестью клинического течения заболевания и выраженностью атопии, определяемой по уровню общего IgE и специфических IgE-антител у детей с атопическим дерматитом.

характеристика детей и методы исследования

Исследовали образцы сыворотки крови 157 детей с атопическим дерматитом в возрасте от 1 года до 18 лет. Диагноз устанавливали на основании критериев J. Hanifin и G. Rajka [36]. Больные были разделены по возрасту на две группы: от 1 года до 6 лет (дошкольный возраст) — 103 больных и от 7 до 17 лет (школьный возраст) — 54 больных. По степени тяжести больные распределились следующим образом: легкое течение атопического дерматита — у 39 детей, атопический дерматит средней степени тяжести — у 55, атопический дерматит тяжелого течения — у 63. Дети с заболеванием легкой и средней степени тяжести находились на амбулаторном наблюдении, а дети с тяжелым течением атопического дерматита проходили лечение в аллергологическом отделении МНИИ педиатрии и детской хирургии.

Нормальное содержание аутоантител к тканевым антигенам определяли в сыворотке крови 29 здоровых детей в возрасте от 1 года до 18 лет.

Определение IgE- и IgG-антител к тканевым антигенам проводили в полистироловых микроячеистых планшетах фирмы «Costar» (США) методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с использованием следующих реагентов: антигенные препараты — кератин, коллаген III и VI типов, эластин, миозин и основной белок миелина производства фирмы «Sigma» (США); пероксидазный конъюгат моноклональных анти-IgE- и IgG-антител производства фирмы ООО «Полигност» (Санкт-Петербург); набор референс-реагентов фирмы «Dr. Fooke» (Германия). Референс-реагенты для определения IgE-антител включали следующие калибраторы: 100, 50, 17,5, 3,5, 0,7 и 0,35 МЕ/мл. Для количественного определения IgG-антител использовали калибраторы: 25, 8,3, 2,5, 0,83 и 0,25 мкг/мл. Метод иммунофер-ментного анализа для количественного определения

IgE- и IgG-антител к тканевым антигенам был адаптирован нами ранее; отработаны оптимальные дозы сорбции антигена, рабочие разведения сывороток крови и пероксидазных конъюгатов с использованием референс-реагентов [37, 38].

Уровень общего IgE выявляли с использованием набора реагентов непрямого твердофазного имму-ноферментного анализа для количественного определения искомого параметра в сыворотке крови производства фирмы ООО «ЦКФФ» (Россия). В сыворотке крови всех больных определяли уровень IgE-антител к аллергенам бытового и пищевого спектра с использованием автоматического анализатора IMMUNOCAP 100 (Швеция).

Полученные данные, согласно критерия Колмогорова — Смирнова, не имели нормального распределения. Для описательной статистики использовали медиану (Me) и квартальный размах; для нахождения различий между независимыми группами — U-кри-терий Манна — Уитни; зависимость между переменными находили при помощи ранговых корреляций Спирмена. Результаты исследования обрабатывали с использованием компьютерных программ Microsoft Excel и StatSoft Statistica 6.

результаты

При исследовании содержания общего IgE учитывали его нормальный уровень у соответствующей возрастной группы здоровых детей. Во всех группах больных атопическим дерматитом уровень общего IgE был выше возрастной нормы и увеличивался по мере утяжеления заболевания от 1 до 5000 кЕ/л. Степень увеличения уровня общего IgE (абсолютное значение общего IgE по отношению к его возрастной норме) была максимальна у детей дошкольного возраста с атопическим дерматитом тяжелого течения [Me=30 (11,7—107,14)]. Значения этого показателя в обследованных группах больных представлены на рис.1.

У всех детей с атопическим дерматитом определяли уровень аллергенспецифических IgE-антител

Рис. 1. Степень увеличения уровня общего IgE у детей с атопическим дерматитом.

к аллергенам пищевого, бытового спектра и антигенам условно-патогенных микроорганизмов. У детей дошкольного возраста наиболее частыми этиологически значимыми являлись пищевые аллергены, а в старшей возрастной группе — ингаляционные экзоаллергены. Так, у 9 из 23 больных детей дошкольного возраста с легким течением атопического дерматита обнаружили низкий уровень ^Е-антител к аллергену молока, а у 6 из 16 детей школьного возраста — к клещевому аллергену (ф. pteronyssinus, D. farinae), при этом у них иногда выявлялись высокие уровни ^Е-антител (3-й класс) к эпидермису животных. При атопическом дерматите средней степени тяжести у 17 (41,43%) (из 41) детей дошкольного возраста были выявлены ^Е-антитела к аллергену молока, а у 7 из 14 детей школьного возраста — к аллергену эпидермиса животных. У части детей этой группы был обнаружен высокий уровень ^Е-антител (3-й класс) к аллергенам молока и эпидермиса животных. При тяжелом течении заболевания на фоне низкого уровня ^Е-антител к эпидермальному аллергену у детей дошкольного (у 3/4) и школьного возраста (более чем у '/2) определялся повышенный уровень ^Е-антител к аллергенам молока, яйца и к аллергену клеща (3-й и 4-й классы).

Для оценки аутоиммунных реакций на тканевые антигены мы, прежде всего, определили содержание ^Е- и IgG-антител в сыворотке здоровых лиц. Уровень ^Е-антител к тканевым антигенам у здоровых детей был очень низкий, не имел существенных различий в разных возрастных группах и составил: 1,4 МЕ/мл для коллагена III и VI типов, эластина; 1,48 МЕ/мл для кератина; 2,3 МЕ/мл для основного белка миелина и 3,1 МЕ/мл для миозина. Показатели противотканевых IgG-антител у здоровых лиц имели возрастные различия (см. таблицу).

В сыворотке крови детей с атопическим дерматитом были выявлены ^Е-антитела к тем или иным тканевым антигенам (кератин, коллаген VI и III типов, эластин, миозин) с преимущественным повышением их уровня к кератину и эластину в сравнении с группой здоровых лиц. По мере утяжеления заболевания увеличивалось как содержание этих антител (рис. 2 и 3), так и частота их выявления (см. таблицу). В группе больных с легким течением дерматита уровень ^Е-антител к тканевым антигенам был в пределах нормы и незначительно повышен (р>0,05) только к кератину у детей школьного возраста [Ме=1,7 (1,4—6,08) МЕ/мл]. Уровень и частота выявления ^Е-антител к основному белку миелина были минимальными во всех группах исследования.

Уровень ^Е-антител к кератину и эластину у детей с тяжелым течением атопического дерматита был достоверно выше по сравнению со здоровыми детьми и детьми с легким течением болезни (р<0,05).

Таблица. Содержание и частота встречаемости IgE- и IgG-антител к тканевым антигенам у больных атопическим дерматитом

Возрастная Тяжесть Антиген Уровень аутоантител Уровень аутоантител у больных Частота выявления повышен-

группа заболевания у здоровых (квартальный размах) ного уровня аутоантител у больных, %

^Е-антите- IgG-антите- ^Е-антитела, IgG-антите- ^Е-антитела IgG-антитела

ла, МЕ/мл ла, мкг/мл МЕ/мл ла, мкг/мл

Дети до- Легкая Кератин 1,48 255 1,4 (5,6)* 149,2 (128)* 30,4* 21,7*

школьного возраста (п=23) Коллаген VI типа 1,4 73 1,4 (0,6) 67,3 (111) 34,8 43,5

Эластин 1,4 48 1,4 (1,0)* 25 (16,3) 34,8* 21,7

Коллаген 1,4 147 1,4 (-) 62,8 (41,9) 21,7 8,7

III типа

Миозин 3,1 154 2,06 (2,4) 53,7 (76,8) 34,8 8,7

ОБМ 2,3 202 1,4 (-) 25 (58) 13,0 4,4

Сред- Кератин 1,48 255 1,67(7,8) 260,8 (97,4) 60,0 56,1

няя (п=410) Коллаген VI типа 1,4 73 1,4 (1,2) 64,8 (56,5) 48,8 41,5

Эластин 1,4 48 1,78 (2,5) 25 (27,1) 53,7 26,8

Коллаген 1,4 147 1,4 (3,17) 73,7 (88,4) 48,8 19,5

III типа

Миозин 3,1 154 2,88 (9,0) 83 (162,3) 46,3 26,8

ОБМ 2,3 202 1,4 (2,3) 26,1 (118) 41,5 9,8

Тяжелая Кератин 1,48 255 2,16 (5,58)* ** 291,5 (496,6)* ** 61,5* 56,4*

(п=39) Коллаген VI типа 1,4 73 1,4 (-) 27,2 (26,7) 15,4 15,4

Эластин 1,4 48 1,81 (0,49)* ** 25 (16,9) 53,9* 23,1

Коллаген 1,4 147 1,4 (-) 25 (40,3) 12,8 5,1

III типа

Миозин 3,1 154 1,4 (-) 40,8 (104,5) 10,3 20,5

ОБМ 2,3 202 1,4 (0,08) 100,6 (144) 5,1 2,6

Дети школьного Легкая (п=16) Кератин 1,48 206 1,7 (4,68)* 209,8 (213,5)* 50* 68,8*

возраста Коллаген VI типа 1,4 49 1,4 (1,2) 82,5 (156,1) 31,3 62,5

Эластин 1,4 25 1,4 (1,07)* 25 (56,8) 43,8* 31,3

Коллаген 1,4 54 1,4 (0,71) 45,2 (77,5) 31,3 43,8

III типа

Миозин 3,1 200 1,87 (9,5) 25 (140,5) 43,8 18,8

ОБМ 2,3 312 1,4 (0,14) 25 (46,1) 12,5 6,3

Сред- Кератин 1,48 206 1,87 (1,5) 281,1 (90,5) 57,1 71,4

няя (п=14) Коллаген VI типа 1,4 49 1,4 (0,05) 59,1 (49,4) 28,6 57,1

Эластин 1,4 25 1,48 (1,0) 38,3 (104,5) 57,1 50

Коллаген 1,4 54 1,4 (-) 50,9 (70,8) 21,4 42,9

III типа

Миозин 3,1 200 1,4 (1,92) 136,6 (147) 28,6 21,4

ОБМ 2,3 312 1,4 (-) 63,7 (169) 7,1 0

Тяжелая Кератин 1,48 206 2,71 (12,29)* ** 296,2* ** 62,5* 75*

(п=24) Коллаген VI типа 1,4 49 1,4 (0) 25 4,2 29,2

Эластин 1,4 25 2,69 (1,38)* ** 25 58,3* 29,17

Коллаген 1,4 54 1,4 (-) 25 8,3 29,2

III типа

Миозин 3,1 200 1,4 (-) 40,29 8,3 16,7

ОБМ 2,3 312 1,4 (-) 25 0 8,3

Примечание. * — Достоверное различие между группами легкого и тяжелого течения атопического дерматита. ** ный уровень ^Е- и IgG-антител к тканевым антигенам. ОБМ — основной белок миелина.

- Достоверно повышен-

Рис. 2. Уровень IgE-антител к кератину у детей в зависимости от степени тяжести атопического дерматита.

Нормальное содержание антител 1,48 МЕ/мл. * — Достоверное различие между группами; ** — достоверно повышенный уровень ]&Е-антител к кератину.

Рис. 3. Уровень IgE-антител к эластину у детей в зависимости от степени тяжести атопического дерматита.

Нормальное содержание антител 1,4 МЕ/мл. * — Достоверное различие между группами; ** — достоверно повышенный уровень ]&Е-антител к эластину.

При этом выявлена прямая значимая корреляция между уровнем общего ^Е и ^Е-антител к кератину при тяжелом течении атопического дерматита 0=0,35; р<0,05).

При определении уровня IgG-антител к исследуемым тканевым антигенам было установлено, что в группе детей с атопическим дерматитом легкого течения он был в пределах нормы, за исключением повышенного уровня к кератину [Ме=209,86 (70,21283,75) мкг/мл] и коллагену VI типа [Ме=82,53 (25—181,17) мкг/мл] у больных школьного возраста (рис. 4). У детей школьного возраста со средне-тяжелым течением заболевания обнаружен повышенный уровень IgG-антител к коллагену VI типа [М=59,1 (43,24-92,68) мг/мл] и эластину [Ме=38,37 (25-129,55) мг/мл]. С утяжелением заболевания уровень и частота выявления IgG-антител к кератину повышались. При этом у детей с тяжелым течением атопического дерматита уровень и частота выявления IgG-антител к кератину были достоверно выше, чем таковые у больных с легким течением заболевания (р<0,05). Частота определения повышенно-

Рис. 4. Уровень IgG-антител к кератину (Me и квартальный размах) в зависимости от степени тяжести атопического дерматита.

Нормальное содержание антител 206 мкг/мл. * — Достоверное различие между группами; ** — достоверно повышенный уровень IgG-антител к кератину.

го уровня IgG-антител к основному белку миелина во всех группах исследования была минимальной.

обсуждение и заключение

Проведенное исследование сыворотки крови детей с атопическим дерматитом выявило взаимосвязь тяжести течения заболевания и уровня общего IgE с преимущественной гиперпродукцией IgE-антител к пищевым и ингаляционным аллергенам, что соответствует данным других авторов [2].

Начиная с 90-х годов прошлого столетия при ато-пическом дерматите стали активно изучать ауторе-активность и ее роль в иммунопатогенезе болезни [12, 14, 28]. Были выявлены IgE-антитела к внутриклеточным белкам человека. Методом иммунобло-та с сывороткой больных атопическим дерматитом в экстрактах клеточной линии эпителиальной карциномы А431 были охарактеризованы связанные с ато-пией аутоантигены (atopy related autoantigens — ara), рекомбинантные аналоги которых вошли в Международную номенклатуру аллергенов как Hom S1 — S5 [14]. При этом IgE-аутоантитела к этим антигенам были обнаружены у V обследованных больных [11, 14]. По-видимому, IgE-антитела к Hom S1 — S5 антигенам характеризуют только небольшую фракцию аутореактивных белков, тогда как основные аутоан-тигены еще предстояло идентифицировать [13, 17]. Действительно, в 2007 г. K. Sugiure и соавт. установили, что главным аутоантигеном при атопическом дерматите является фактор роста эпителия хрусталика глаза LEDGF/DFS70, локализующийся в кератогиа-линовых гранулах цитоплазмы кератиноцитов кожи [24]. В дальнейшем аутоантигены были обнаружены

и в поверхностных структурах кератиноцитов [39].

Учитывая разнообразие тканевых белков, которые могут выделяться в циркуляцию в процессе повреждения клеток при выраженном аллергическом воспалении, мы включили в панель аутоантигенов белки, широко представленные в коже человека (основном органе-мишени при атопическом дерматите), а также в других органах и тканях, которые могут вовлекаться в патологический процесс (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мозг и др.). Наши результаты показали, что у детей с атопическим дерматитом в сравнении со здоровыми присутствует повышенный уровень ^Е- и IgG-антител к тем или иным тканевым антигенам. Однако в целом по группе у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания мы не обнаружили достоверно значимого повышения показателей исследуемых аутоантител (^>0,05). Лишь у детей с тяжелым течением атопического дерматита уровень ^Е-антител к кератину и эластину и IgG-ан-тител к кератину был значимо повышен (^<0,05). Частота выявления повышенного уровня этих антител во всех группах составила 50-75%, за исключением детей дошкольного возраста с легким течением заболевания.

Существуют несколько механизмов, регулирующих численность аутореактивных клонов лимфоцитов в организме человека (положительная и отрицательная селекция лимфоцитов в тимусе, контроль регуляторными CD4+CD25+FoxP3+Т-клетками и др.). Следует отметить, что эти механизмы не идеальны [40]. У здоровых людей присутствуют ауто-реактивные лимфоциты и аутоантитела к тканевым антигенам. Однако их уровень низкий и не приводит к развитию патологии. При атопическом дерматите происходит снижение популяции регуляторных Т-лимфоцитов либо снижение их функциональной активности [41, 42], что способствует увеличению уровня аутоантител в организме человека. Чем глубже нарушение супрессирующей функции, тем сильнее проявление атопии и выше аутореактивность. В нашем исследовании была отмечена тенденция к повышению уровня ^Е- и IgG-антител к керати-

ну и ^Е-антител к эластину при утяжелении клинической картины атопического дерматита. При этом повышенный уровень указанных антител у больных с тяжелым атопическим дерматитом достоверно отличался (^<0,05) от такового у больных с более легким течением заболевания. Наши данные подтверждают результаты работы других авторов, показавших ассоциацию ^Е-антител к человеческой супероксид-дисмутазе с активным атопическим дерматитом [43]. Обнаруженная нами значимая корреляция между повышенным содержанием общего ^Е и ^Е-антител к кератину у детей с тяжелым течением атопического дерматита (Л=0,35; ^<0,05) подтверждает, таким образом, взаимосвязь атопических и аутоиммунных реакций, аутоиммунного ответа и тяжести заболевания.

В последнее время было показано присутствие Т-клеточных клонов (а^АС ТСС), распознающих Нот S2 (а^АС), в крови и поврежденной коже у больных атопическим дерматитом. а^АС ТСС-лимфоциты продуцируют преимущественно интерферон-у, а некоторые из них — интерлей-кин-17. Этот цитокиновый «выброс» активированными ТЫ и ТЫ7 клетками может способствовать апоптозу кератиноцитов и выходу аутоантигенов, в частности, кератина в кровоток [16]. Эластин синтезируется фибробластами и входит в состав кожи, слизистой бронхов и других тканей и органов. Выявленный нами повышенный уровень ^Е-антител к кератину и эластину (^<0,05) и динамика их роста при тяжелом течении атопического дерматита могут свидетельствовать о повреждении этих клеток в процессе аллергического воспаления в коже.

Таким образом, тяжелое течение атопическо-го дерматита характеризуется присоединением аутоиммунного ответа, направленного на основные аутоантигены кожи кератин и эластин. Выявление повышенного уровня аутоантител дополняет фено-типические и диагностические критерии тяжести атопического дерматита и позволяет клиницисту выбрать наиболее адекватную и эффективную терапию при этом заболевании.

ЛИТЕРАТУРА

1. Spergel J. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol Allergy Clin North Am 2010; 30: 3: 269—280.

2. Greenhawt M. The role of food allergy in atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 5: 392—397.

3. Novak N, Simon D. Atopic dermatitis — from new pathophysiologic insights to individualized therapy. Allergy 2011; doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02571.x.

4. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей. М: Медицина 1999; 240.

5. Novak N. New insights into the mechanism and management of allergic diseases: atopic dermatitis. Allergy 2009; 64: 2: 265—275.

6. Гущин И.С. Эпидермальный барьер и аллергия. РАЖ 2007; 2: 3—16.

7. Akdis C, Akdis M, Bieber T. et al. Diagnosis and treatment

of atopic dermatitis in children and adults. European Academy of Allergology and Clinical Immunology/ American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ PRACTALL Consensus Report. Allergy 2006; 61: 969—987.

8. Феденко Е.С. Елисютина О.Г. Роль грибковой инфекции в развитии атопического дерматита и целесообразность противогрибковой терапии. РАЖ 2006; 5: 4—13.

9. Маланичееа Т.Г., Хаертдиноеа Л.А., Денисова С.Н. Атопи-ческий дерматит у детей, осложненный вторичной инфекцией. Казань: Медицина, 2007; 144.

10. Valenta R., Duchene M, Pettenburger C. et al. Identification of profiling as a novel pollen allergen: IgE autoreactivity in sensitized individuals. Science 1991; 253: 5019: 557—560.

11. Valenta R., Natter S., Seiberler S. et al. Molecular characterization of an autoallergen, Hom s 1, identified by serum IgE from atopic dermatitis patients. J Invest Dermatol 1998; 111: 6: 1178—1183.

12. Valenta R., Maurer D., Steiner R. et al. Immunoglobulin E response to human proteins in atopic patients. J Invest Dermatol 1996; 107: 2: 203—207.

13. Mossabeb R, Seiberler S, Mittermann I. et al. Characterization of a novel isoform of alpha-nascent polypeptide-associated complex as IgE-defined autoantigen. J Invest Dermatol 2002; 119: 4: 820—829.

14. Natter S., Seiberler S., Hufnagl P. et al. Isolation of cDNA clones coding for IgE autoantigens with serum IgE from atopic dermatitis patients. FASEB J 1998; 12: 1559—1569.

15. Mittermann I., Reininger R., Zimmermann M. et al. The IgE-reactive autoantigen Hom s 2 induces damage of respiratory epithelial cells and keratinocytes via induction of IFN-gamma. J Invest Dermatol 2008; 128:1451—1459.

16. Heratizadeh A., Mittermann I., Balaji H. et al. The role of T-cell reactivity towards the autoantigen a-NAC in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2011; 164: 2: 316—324.

17. Aichberger K, Mittermann I., Reininger R. et al. Hom s 4, an IgE-reactive autoantigen belonging to a new subfamily of calcium-binding proteins, can induce Th cell type 1-mediated autoreactivity. J Immunol 2005; 175: 1286—1294.

18. Valenta R., Seiberler S., Natter S. et al. Autoallergy: a pathogenetic factor in atopic dermatitis? J Allergy clin immunol 2000; 105: 3: 432—437.

19. Zeller S., Rhyner C., Meyer N. et al. Exploring the repertoire of IgE-binding self-antigens associated with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 2: 278—285.

20. Seiberler S., Bugajska-Schretter A, Hufnagl P. Characterization of IgE-reactive autoantigens in atopic dermatitis. 2. A pilot study on IgE versus IgG subclass response and seasonal variation of IgE autoreactivity. Int arch allergy immunol 1999; 120: 2: 117—125.

21. Goto N., Sugiura K., Ogawa Y. et al. Anti-p80 coilin autoantibodies react with a conserved epitope and are associated with anti-DFS70/LEDGF autoantibodies. J Autoimmun 2006; 26: 1: 42—51.

22. Kuwabara N., Itoh Y., Igarshi T., Fukunaga Y. Autoantibodies to lens epithelium-derived growth factor/transcription co-activator P75 (LEDGF/P75) in children with chronic nonspecific complaints and with positive antinuclear antibodies. Autoimmunity 2009; 42: 6: 492—496.

23. Yamada K., Senju S., Shinohara T. et al. Humoral immune response directed against LEDGF in patients with VKH. Immunol Lett 2001; 78: 3: 161—168.

24. Sugiura K., Muro Y., Nishizawa Y. et al. LEDGF/DFS70, a major autoantigen of atopic dermatitis, is a component of keratohyalin granules. J Invest Dermatol 2007; 127: 1: 75—80.

25. Watanabe K., Muro Y., Sugiura K., Tomita Y. IgE and IgG

autoantibodies against DFS70/LEDGF in atopic dermatitis. Autoimmunity 2011; 44: 6: 511—519.

26. Crameri R., Faith A., Hemmann S. et al. Humoral and cellmediated autoimmunity in allergy to Aspergillus fumigatus. J Exp Med 1996; 184: 1: 265—270.

27. Kumar A., Reddy L., Sochanik A., Kurup V. Isolation and characterization of a recombinant heat shock protein of Aspergillus fumigatus. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 5: 1024—1030.

28. Fluckiger S., Mittl P. R., Scapozza L. et al. Comparison of the crystal structures of the human manganese superoxide dismutase and the homologous Aspergillus fumigatus allergen at 2-A resolution. J Immunol 2002; 168: 1267—1272.

29. Mayer C, Appenzeller U., Seelbach H. et al. Humoral and cellmediated autoimmune reactions to human acidic ribosomal P2 protein in individuals sensitized to Aspergillus fumigatus P2 protein. J Exp Med 1999; 189: 1507—1512.

30. Fluckiger S, Fijten H, Whitley P. et al. Cyclophilins, a new family of cross-reactive allergens. Eur J Immunol 2002; 32: 10—17.

31. Glaser A.G., Limacher A., Fluckiger S. et al. Analysis of the cross-reactivity and of the 1.5 A crystal structure of the Malassezia sympodialis Mala s 6 allergen, a member of the cyclophilin pan-allergen family. Biochem J 2006; 396: 41—49.

32. Weichel M, Glaser A.G., Ballmer-Weber B.K. et al. Wheat and maize thioredoxins: a novel cross-reactive cereal allergen family related to baker's asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 676—681.

33. Limacher A., GlaserA.G., Meier C. et al. Cross-reactivity and 1.4-A crystal structure of Malassezia sympodialis thioredoxin (Mala s 13), a member ofa new pan-allergen family. J Immunol 2007; 178: 389—396.

34. Davies J. M., Mackay I. R.., Rowley M. J. Rheumatoid arthritis sera react with a phage-displayed peptide selected by a monoclonal antibody to type II collagen that has homology to EBNA-1. Autoimmunity 1999; 30: 1: 53—59.

35. Appenzeller U., Meyer C, Menz, G. et al. IgE-mediated reactions to autoantigens in allergic diseases. Int Arch Allergy Immunol 1999; 118: (2-4): 193—196.

36. Hanifin J. M., Rajka G. Acta Dermatol Venerol 1980; 92: 44—47.

37. Гереазиееа В.Б., Самойликое П.В, Сеераноеская В.В. IgE-аутоантитела у больных атопическим дерматитом. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2009; 1: 19-22.

38. Самойликое П.В, Гереазиееа В.Б. IgG-аутоантитела у больных атопическим дерматитом. Росс аллергол журнал 2006; 6: 29-35.

39. Altrichter S., Kriehuber E, Moser J. et al. Serum IgE autoantibodies target keratinocytes in patients with atopic dermatitis. Journal of Investigative Dermatology 2008; 128: 2232—2239.

40. Ярилин А.А., Донецкоеа А. Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3. Иммунология 2006; 27: 3: 176—188.

41. Sakaguchi S., Setoguchi R., Yagi H., Nomura T. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in self-tolerance and autoimmune disease. Curr Top Microbiol Immunol 2006; 305: 51—66.

42. Ou L. S., Goleva E, Hall C, Leung D.Y. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 4: 756—763.

43. Schmid-Grendelmeier P., Fluckiger S., Disch R. et al. IgE-mediated and T cell-mediated autoimmunity against manganese superoxide dismutase in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1068—1075.

Поступила 27.05.11