ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА
PILLS WITH PLANT EXTRACT FOR PREVENTION AND INTEGRATED TREATMENT OF INTESTINAL DYSBACTERIOSIS

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки драже, содержащих растительный экстракт и может быть использовано для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника.
6
8
Известно средство для лечения и профилактики дисбактериоза, содержащее бифидобактерии в количестве 10-10 КОЕ, лизоцим в количестве 5-20 мг на одну дозу препарата (патент RU 2071339, 1997 г.).
Известен препарат для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта "Бактистатин", включающий стерилизованную культуральную жидкость, содержащую метаболиты Bacillus subtilis, цеолит, гидролизат соевой муки и стеарат кальция при определенном соотношении компонентов, при этом препарат может выпускаться в виде порошка, эмульсии, капсулы (патент RU 2287335, 2006 г.).
Известно средство для подавления продукции энтеротоксинов у стафилококков, представляющее собой 2% раствор свекловичного пектина. Средство может быть использовано в клинической практике при лечении дисбактериоза кишечника, синдрома раздраженного кишечника (патент RU 2325168, 2008 г.).
Наиболее близким аналогом изобретения по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника в виде сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно (патент RU 2332226, 2008 г.).
Однако лечебное действие сбора лекарственных растений не имеет пролонгированного действия, не дозировано, не удобно для применения, а именно пациенту требуется приготовление настоя самостоятельно, имеет ограниченный срок годности в условиях холодильной камеры в течение 3 суток или при комнатной температуре 1 сутки. Средство имеет жидкую консистенцию и требует специального оборудования для приготовления.
Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника.
Технический результат - получение нового лекарственного растительного средства отечественного производства в форме драже, обладающего противомикробным, пробиотическим и противоспалительным действием, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении, имеющего срок годности 2 года.
Указанный технический результат достигается тем, что средство для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника согласно изобретению в качестве действующего вещества содержит сухой экстракт из сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно, а в качестве вспомогательных веществ смесь крахмала картофельного, желатина и глюкозы в соотношении 1:1:1, спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%, раствор коллидона-25 в гексане 10%, сахарный сироп 64% при следующем соотношении компонентов, на 1 драже:
Сухой экстракт из сбора лекарственных растений
0,1 г
Смесь картофельного крахмала, желатина и
глюкозы (1:1:1)до массы
0,42 г
Спиртоацетоновый раствор
ацетилфталилцеллюлозы 5%
12-15 слоев
Раствор коллидона-25 в гексане 10%
3-5 слоев
Сироп сахарный 64%
1-2 слоя
Все компоненты, входящие в состав драже, разрешены для медицинского применения. Коллидон-25 с молекулярной массой 28000-34000 (00996-1-65). Желатин медицинский ГФ X, ст.309. Ацетилфталилцеллюлоза (ФС 42-1263-79). Ацетон (ГОСТ 2603). Спирт этиловый 95% (ФС 42-3072-94). Крахмал картофельный (ГОСТ 7699). Гексан (ТУ 6-09-3375).
Сухой экстракт из сбора лекарственных растений получают следующим образом: навеску лекарственного растительного сырья предварительно измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 5 мм, затем сырье загружали в экстрактор из нержавеющей стали с ложным дном, вместимостью 150 л, с мешалкой лопастного типа, делающей 60 об/мин, боковым загрузочным люком, паровой рубашкой и гильзой для термометра. На дно реактора помещают сукно, два слоя бязи для фильтрации извлечения при сливе. В качестве экстрагента используют горячую воду (80-85°С) и проводят трехкратную экстракцию в течение 120 мин. Объединенные водные извлечения фильтруют через двойной слой бязи и четыре слоя марли, затем дают экстракту отстояться 2-3 часа и декантируют с осадка. Упаривание водного извлечения проводят при температуре 50°С, давлении 0,6 МПа до 1/10 первоначального объема, на вакуумном ротационном испарителе производительностью 20 л/ч, температуре греющего пара 60°С, охлаждающей жидкости 50°С, скорость упаривания 2 л/час. Полученный экстракт сушат в тот же день с помощью распылительной сушилки при давлении 0,5 МПа, температуре на входе 160°С, на выходе 80°С. Скорость подачи жидкости - 2,0 л/г. Готовый сухой экстракт фасуют в склянки оранжевого стекла, укупоренные навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранение готового продукта осуществляют в защищенном от света месте при температуре 18-20°С (Пупыкина К.А. Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и комплексного лечения заболеваний органов пищеварения. Дисс. … докт. фарм. наук. - Москва 2008. - 304 с.).
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что АФЦ и Коллидон-25 благодаря высокой прилипаемости к поверхностям обеспечивает надежную фиксацию слоев смеси растительного экстракта и крахмала картофельного, которые впоследствии накатываются и принимают вид драже. Придание лекарственному средству формы драже обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Сироп сахарный 64% применяют в качестве корригирующего вещества (для придания приятного вкуса) и в качестве защищающего покрытия. Вышеперечисленные компоненты в соответствующих соотношениях позволяют получить качественно новый состав и новую лекарственную форму растительного экстракта в виде драже, обладающую стабильностью, распадаемостью через 7 часов, пролонгированными противомикробным, пробиотическим и противовоспалительным действиями в тонком кишечнике.
Предлагаемые драже применяются следующим образом.
Драже принимается перорально до еды или между приемами пищи, после проглатывания рекомендуется запить небольшим количеством воды. Драже постепенно растворяется при попадании в кишечник, постепенно высвобождает растительный экстракт при прохождении по кишечнику и полностью растворяется через 7 часов.
Пример 1. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 3-5 слоя; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя.
Получают драже следующим образом. Предварительно готовят 5% спиртоацетоновый раствор АФЦ из расчета: АФЦ 5,0; смеси ацетона и спирта этилового 95% (9:1) - 95 мл. Готовые ядра загружают в дражировочный котел с принудительной подачей теплого воздуха для подсушивания в ходе технологического процесса. Приводят в движение дражировочный котел, скорость вращения - 40 об/мин, угол наклона 0-90 град., и ядра равномерно увлажняют приготовленным раствором связывающего вещества с помощью пульверизатора. После 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них накатывают слой мелкодисперсного порошка растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 и периодически подсушивают потоком теплого воздуха. Накатку драже проводят до диаметра драже 5 мм. Далее после 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них вновь накатывают слой мелкодисперсного порошка растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 до диаметра драже 6 мм. На подсушенные драже диаметром 6 мм наносят 1-3 слоя 10% коллидона-25 в гексане и к увлажненным драже равномерно добавляют мелкодисперсную смесь порошков растительного экстракта и крахмала картофельного в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием. После 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них вновь накатывают слой смеси порошков растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием до диаметра драже 7 мм. На подсушенные драже диаметром 7 мм наносят 1-3 слоя 10% коллидона-25 в гексане и к увлажненным драже равномерно добавляют измельченную смесь порошков растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием. Затем продолжают наращивание в дражировочном котле до получения драже правильной шаровидной формы массой 0,42 г и диаметром 8 мм. Полученные драже покрывают 3 слоями АФЦ без опудривания порошковой смесью и продолжают вращать дражировочный котел некоторое время до полного удаления растворителя и получения драже с блестящей, гладкой и ровной поверхностью. Затем их высушивают в течение одного часа при комнатной температуре и наносят в качестве защитного и корригирующего покрытия 1-2 слоя сиропа сахарного 64% с помощью распылителя и высушивают каждый слой в течение одного часа при комнатной температуре. Полученное лечебное средство представляет собой драже правильной шарообразной формы, диаметром 8 мм, массой 0,42 г, содержащее растительный экстракт 0,1 г с гладкой и ровной поверхностью однородного коричневого цвета со светло-коричневыми вкраплениями. Драже растворяются через 7 часов.
Пример 2. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, глюкоза (1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 1-2 слоя; сироп сахарный 64% - 1 слой. Изготавливают драже аналогичным образом. Драже растворяются через 1,5 часа, не обладает пролонгированным действием.
Пример 3. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы - 5% - 6 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 1 слой.
Изготавливают драже аналогичным образом. Драже приготовлены неудовлетворительно, неровные, рассыпаются.
Пример 4. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя.
Изготавливают драже аналогичным образом. Драже растворяются через 19 минут, не обладает пролонгированным действием.
Пример 5. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 4-5 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя. Изготавливают драже аналогичным образом, но перед покрытием сахарным сиропом драже покрывают 10% коллидона-25 в гексане 2-3 слоя. Драже растворяются через 10-11 часов. Действующие вещества высвобождаются очень медленно и не полностью, драже набухает, удерживая действующее вещество (растительный экстракт), что объясняется увеличенным количеством высокомолекулярных соединений.
Из приведенных примеров видно, что оптимальными с точки зрения растворимости и эффективности лечения является состав, описанный в примере 1 (см. табл.1, 2, 3.1, 3.2, 3.3).
Клинические испытания показали, что количество используемого препарата при данном соотношении компонентов, одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу, в практической медицине в гастроэнтерологии, в зависимости от течения заболевания дисбактериоза кишечника для санации от условно-патогенной микрофлоры кишечника, рекомендовать больным индивидуально необходимое количество драже со временем растворения 7 часов для самостоятельного лечения кишечника, что делает заявляемые драже перспективной лекарственной формой в гастроэнтерологии. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества разработанных драже планируется оформление фармакопейной статьи.
Таблица 1
ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА
Влияние вспомогательных веществ на растворимость драже
Состав на 1 драже (массой 1,0)
Серии исследований
1
2
3
4
5
Растительный экстракт
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
Соотношение растительного экстракта и смеси вспомогательных веществ
4:1
4:1
3:1
5:1
6:1
Раствор АФЦ 5% (кол-во слоев)
20-25
20-25
20-25
20-25
20-25
Раствор коллидона-25 (кол-во слоев)
1
2
3
4-6
Растворимость полученных драже в кишечном соке (часы)
2
4
5
5,5-6
7
Таблица 2
ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА
Влияние концентрации растворов АФЦ, МФЦ и ЭЦ на показатели качества драже с растительным экстрактом
Показатели качества
Связывающие вещества в спиртоацетоновой смеси
АФЦ,%
МФЦ,%
ЭЦ, %
2,5
5,0
7,5
10,0
2,5
5,0
7,5
10,0
2,5
5,0
7,5
10,0
Внешн. вид
Неровн.
Сфера
Сфера
Неровн
Неровн.
Сфера
Сфера
Неровн.
Неровн
Сфера
Сфера
Неровн.
Прочность, кг/см<sup>2</sup>
99,2±0,03
99,3±0,15
99,1±0,24
99,2±0,03
99,5±0,15
89,4±0,09
89,8±0,18
99,2±0,13
99,3±0,51
100,2±0,06
101,2±0,05
102,2±0,01
Целостность, %
95,1±0,24
99,4±0,18
99,3±0,35
99,6±0,10
95,5±0,14
105,3±0,23
107,1±0,12
110,6±0,07
100±0,51
110±0,25
107±0,03
110±0,10
Скорость распадаемости, мин.
ИЖС
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
ИКС
150±05
300±05
340±05
390±05
130±05
245±05
270±05
310±05
-
-
-
-
Потери исходн. веществ, %
6,20±0,2
5,03±0,1
7,14±0,3
14,3±0,2
5,24±0,6
5,52±0,1
5,73±0,2
6,12±0,1
5,41±0,2
6,13±0,3
6,12±0,3
6,03±0,1
Средний диаметр, мм
7,98±0,03
8,06±0,02
8,08±0,06
8,1±0,04
7,96±0,07
8,03±0,05
8,08±0,04
8,14±0,05
8,01±0,02
8,05±0,03
8,13±0,08
8,5±0,05
Средняя масса, г
0,448±0,05
0,450±0,04
0,452±0,03
0,457±0,17
0,443±0,15
0,441±0,08
0,442±0,12
0,446±0,08
0,443±0,22
0,453±0,11
0,458±0,05
0,458±0,14
Примечание: - драже не распадаются.
Таблица 3.1
ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА
Стабильность драже в процессе хранения
Состав драже
Стабильность драже (после приготовления и хранения 24 часа) при температуре
Стабильность драже (хранение при 20±С° в. течение времени, мес.)
Качество драже
После пригот.
+20°С
+5°С
+45°С
3
6
12
15
Растительного экстракта из расчета ОД для получения одного драже массой 0,45; вспомогательные вещества - остальное количество
+
+
+
+
+
+
+
+
Удовл.
Примечание: «+» - высокая стабильность.
Таблица 3.2
ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА
Стабильность драже с растительным экстрактом в процессе хранения
Показатели качества
0 месяцев
Через 3 месяцев
Через 6 месяцев
Через 12 месяцев
Через 15 месяцев
Внешний вид
+
+
+
+
+
Подлиность
+
+
+
+
+
⌀ср., мм
9,07±0,06
9,06±0,07
9,05±0,07
9,02±0,05
9,01±0,05
Средняя масса, г.
0,453±0,042
0,452±0,040
0,450±0,039
0,449±0,038
0,448±0,036
Целостность,%
99,35±0,17
99,33±0,16
99,28±0,17
99,24±0,18
98,82±0,24
Прочность, кг/см<sup>2</sup>
4±1
4±1
4±1
3,7±1
3,5±1
Распадаемость, мин
300±15
310±12
305±20
300±17
320±25
«+» - удовлетворяет требованиям
Таблица 3.3
ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА
Результаты определения стабильности драже в процессе хранения
№
Условия хранения, 0°С, и сроки хранения, мес. 5°С±2°С Упаковка
Внешний вид
Однородность смеси вспомогательных веществ
Подлинность
Содержание флавоноидных соединений, мг %
1
Стеклянные банки оранж. стекла Сроки хранения 0
Удовл.
Однородн.
Соответств.
27,56±0,04
2
3 месяца
27,56±0,05
3
6 месяцев
Удовл.
Однородн.
Соответств.
27,56±0,03
4
12 месяцев
Удовл.
Однородн.
Соответств.
26,55±0,03
5
20°С±2°С
1
Стеклянные банки оранж. стекла Сроки хранения 0
Удовл.
Однородн.
Соответств.
27,56±0,03
2
3 месяца
27,56±0,02
3
6 месяцев
Удовл.
Однородн.
Соответств.
27,55±0,03
4
12 месяцев
Удовл.
Однородн.
Соответств.
26,55±0,04