Клинико-иммунологические особенности серозных менингитов энтеровирусной этиологии

В ПОМОШЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Клинико-иммунологические особенности серозных менингитов энтеровирусной этиологии

Н. П. Куприна, А. М. Земсков, С. П. Кокорева

Кафедра детских инфекционных болезней ВГМА им. Н. Н. Бурденко, 7 ДГКБ, Воронеж

Обследовано 82 ребенка с серозным менингитом энтеровирусной этиологии в острый период заболевания. Выявлены следующие иммунологические нарушения: супрессия Т- и В-зависимых иммунных реакций с сохранением секреции иммуноглобулинов на фоне дисбаланса метаболической активности нейтрофилов. Проведено сравнение клинической эффективности традиционной терапии серозных менингитов и комплексного лечения с использованием а2Ь-рекомбинантного интерферона (Виферон). Отмечена клиническая эффективность Виферона за счет достоверного сокращения длительности интоксикации и продолжительности лихорадки.

Ключевые слова: серозный менингит, менингит энтеровирусной этиологии, Виферон

В структуре инфекционных заболеваний у детей менингиты продолжают оставаться самыми распространенными формами поражения центральной нервной системы (70%) [1, 2]. Их соотношение по этиологии различно в зависимости от времени года, эпидемической ситуации и территории распространения.

В настоящее время отмечается заметный рост вирусных инфекций во всем мире. Коррелятивно с этим процессом ежегодно увеличивается число зарегистрированных вирусных менингитов и менингоэнцефалитов, 75% заболевших — дети [1, 3, 4]. Серозные менингиты составляют более 60% всех инфекционных заболеваний центральной нервной системы [1, 2].

Этиология серозных менингитов представлена широко. По данным литературы более половины всех случаев вирусных менингитов и менингоэнцефалитов вызваны энте-ровирусами и вирусом эпидемического паротита. Энтеро-вирусы являются наиболее частыми возбудителями асептических менингитов во всем мире. Например, в США заболеваемость ими составляет около 75 тысяч человек ежегодно [5, 6]. К сожалению, подобными данными по России мы не располагаем, так как уровень лабораторной диагностики низкий и отсутствует официальная регистрация. В России описано множество вспышек Коксаки и ЕСНО заболеваний с клиникой серозного менингита. Спорадическая заболеваемость регистрируется с 30-х гг., а вспышки эпидемического характера — с 1958 г. Широкая распространенность и разнообразие энтеровирусов в окружающей среде, их устойчивость, высокая восприимчивость населения, возможность развития персистенции и носи-тельства, огромное количество клинических проявлений делает энтеровирусную инфекцию весьма актуальной проблемой наших дней. По последним данным частота здорового носительства знтеровирусов среди населения оставляет от 30 до 90%, причем среди здоровых детей она зависит от возраста, сезона. Случаи заболеваний, вызванные данными вирусами, встречаются во всем мире [7].

Уточнение этиологии энтеровирусной инфекции затруднено (в связи со сложностью специальных лабораторных исследований и субъективных причин) и обычно основывается на комплексной оценке сочетания характерных клинических признаков, эпидемической ситуации, вирусологического и серологического исследования [1, 2]. К сожалению, используемые в настоящее время методы лабораторной диагностики вирусных инфекций не позволяют быстро выявить вирусный агент. Так, в культуре клеток выделение энтеровируса из клинического материала

занимает в среднем 21—30 дней. Серологическая диагностика основана на четырехкратном и более увеличении титра антител в период реконвалесценции. Для уточнения этиологии применяют метод непрямой иммунофлюорес-ценции (НИф), основанный на обнаружении специфических антител 1дМ. Имеются методики обнаружения в крови и цереброспинальной жидкости антигенов и антител вирусных возбудителей с дальнейшей дифференцировкой антител на классы 1дМ, 1дС и подклассы 1дС-1 -2, 1дС-3, 1дС-4. Все они основаны на модифицированной реакции связывания комплемента с конечным иммуноферментным тестированием [2, 7, 8].

В последние годы все шире начинают использоваться для уточнения этиологии вирусных нейроинфекций методы молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции — ПЦР [6—9]. Метод ПЦР позволяет выявить вирусспецифиче-скую РНК или ДНК в клиническом материале (фекалиях, ликворе, крови) в течение 6—7 часов с высокой специфичностью (до 98%). Некоторые методы лабораторной диагностики дороги и малодоступны в широкой практике и чаще практическая медицина опирается на клинико-эпидемиоло-гические данные и обнаружение антител к возбудителям.

Нами изучена заболеваемость серозными менингитами энтеровирусной этиологии в г. Воронеже. У 102 детей энтеровирусная инфекция подтверждена обнаружением вирусов в кале и 4-х кратным нарастанием титров антител в крови. У 189 пациентов — диагноз поставлен с учетом клиники, эпидемического характера заболеваемости, который совпадал с периодом роста энтеровирусной инфекции по Воронежской области.

Максимальное повышение заболеваемости энтеровирус-ными менингитами регистрировалось в 1992 г. (104 ребенка), в 1997 г. — 47 и в 2000 г. — 56, в другие годы поступало не более 26 детей. Отмечено так же постепенное снижение количества переболевших к началу новой вспышки. Явно прослеживается выраженная сезонность. Случаи заболевания детей регистрировались с июля по октябрь, на август-сентябрь приходилось от 70% до 84%. Весеннее повышение заболеваемости было незначительным.

Среди заболевших преобладали мальчики — 64,6% (188 детей). Детей дошкольного и школьного возраста было 89,3% (260 человек). Наиболее восприимчивыми к энтеровирусам оказались пациенты с 4 до 9 лет. Группа до 3 лет составила 11,7% (34 ребенка). Поступление детей до года (2,7% — 8 детей) было из семейных очагов или из закрытых детских учреждений, где регистрировались случаи энтеровирусной инфекции.

дкгские инфекции 1 • 2002

59

У 83% детей заболевание начиналось остро, с повышения температуры до фебрильных цифр, головной боли, рвоты (часто повторной). В клинической картине ведущим оставался гипертензионно-гидроцефальный синдром. У 15% менингеальный симтомокомплекс отсутствовал или был сомнительным, у четверти больных появлялся на 2—3-ий дни болезни. Длительность менингеального синдрома сохранялась от 3-х до 7-ми дней, редко превышая 8—10 дней. В 9,6% регистрировались судороги, особенно часто (42%) у детей первого года жизни. Очаговая симптоматика выявлена у 20% больных. В 60% случаях наряду с серозным менингитом были другие проявления энтеровирусной инфекции. У 61% менингит протекал в среднетяжелой форме и только у 10% — в тяжелой.

При исследовании спиномозговой жидкости цитоз был лимфоцитарным от нескольких десятков и редко превышал 800•106/л и санировался на 2—3-ей неделе заболевания.

* — различия достоверны по отношению к острому периоду при р < 0,05

** различия достоверны по отношению к контрольной группе при р < 0,05

Таблица 2. Продолжительность клинических проявлений у больных энтеровирусным менингитом при лечении с использованием Вифе-рона и на традиционной терапии

Нами изучено состояние лабораторного статуса у 82 детей при развитии серозного поражения ЦНС в острый период и при стихании клинической симптоматики. Проведено исследование периферической крови по общепринятой методике — оценивались 6 показателей гемограммы, состояние иммунного статуса и биохимические параметры крови — по 12 показателям. Изучение иммунной системы осуществлялось с помощью типирования лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител с определением концентрации сывороточных иммуноглобулинов и фагоцитарной активности нейтрофилов.

Анализ полученных данных показал, что в острый период заболевания отмечался лейкоцитоз за счет палочко-ядерных и сегментоядерных форм, супрессия Т-зависимых иммунных реакций с угнетением Т-лимфоцитов (CD3) и их активности, Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8), а также селективная недостаточность В-клеток (CD20) с дисбалансом метаболической активности фагоцитов, достоверное снижение в сыворотке крови общего белка за счет альбуминов, увеличение Р-липопротеидов (таблица 1).

Таким образом, патологический процесс повлиял на гематологические, иммунологические и биохимические показатели, кроме того, выявлен значительный дисбаланс ассоциативных связей между этими показателями в острый период серозного менингита, имели место мощные общие взаимосвязанные реакции организма с наибольшими сдвигами со стороны иммунной системы. Эти изменения сохранялись и при стихании клинической симптоматики.

Подученные результаты указывали на необходимость включения в состав комплексной терапии иммунокорриги-рующих препаратов, обладающих противовирусной активностью. С этой целью мы использовали отечественный ре-комбинантный интерферон — Виферон [10]. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Получены достоверные позитивные результаты, как в клинической, так и в лабораторной сфере.

При назначении Виферона достоверно сократилась длительность токсикоза, головной боли, рвоты, судорожного синдрома, клиническое улучшение отмечалось уже через 1—2 суток после начала терапии (таблица 2).

При этом достоверно увеличилось количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-клеток, IgM.

Несмотря на сравнительно благоприятное течение вирусных менингитов, при катамнестическом наблюдении выявлялись резидуальные нарушения различной степени выраженности, чаще всего это расстройства нервной системы по типу церебрастении, астеноневротического синдрома, реже — гипертензионного синдрома, гипоталамической дисфункции, очаговых нарушений ЦНС, эпилепсии.

На этапе диспансеризации через месяц 35% детей, получавших виферон в острый период заболевания, предъявляли жалобы на головные боли, раздражительность, снижение внимания; через 6 месяцев подобные жалобы встречались лишь у 23%, через 12 месяцев — у 19%, изменения на ЭЭГ, РЭГ, ЭХО-энцефалоскопии были умеренными. В контрольной группе клинические проявления с выявленными лабораторными изменениями через 1 месяц были у 67% детей, через 6 месяцев — у 48%, через 12 месяцев — у 43%. В этой группе отмечались синдромы гипоталамиче-ской дисфункции и гипертензионный (таблица 3).

Таким образом, серозные менингиты в России остаются актуальной проблемой детской инфектологии. В структуре асептических поражений центральной нервной сис-

Клинические проявления (в днях) Группы больных

Виферон п = 33 Традиционная терапия п = 24

М т М т

Токсикоз 3,3* 0,3 5,5 0,4

Головная боль 2,9* 0,2 3,9 0,3

Менингеальный синдром 4,8 0,5 6,5 0,9

Рвота 1,3* 0,2 3,5 0,3

Температура 2,8 0,3 3,5 0,3

Локальная симптоматика 2,3 0,2 4,0 1,2

Судороги 2,5* 0,1 5,0 0,9

Негладкое течение (%) 9,1* — 16,6 —

* достоверность отличий при р < 0,05

Таблица 1. Показатели иммунного статуса у детей с энтеровирусным менингитом

Показатели Острый период п = 82 Лечение с вифероном п = 33 Традиционноя терапия (контроль) п = 24

Лимфоциты 2,1 ± 0,12 1,86 ± 0,14 1,87 ± 0,20

CD3 (Т-лимфоциты) 1,2 ± 0,06 1,73 ± 0,08* ** 1,11 ± 0,07

CD4 (Т-хелперы) 0,94 ± 0,05 1,53 ± 0,05* ** 0,83 ± 0,05

CD8 (Т-супрессоры) 0,27 ± 0,02 0,31 ± 0,02 0,34 ± 0,04

CD20 (В-клетки) 0,24 ± 0,02 0,43 ± 0,03* ** 0,19 ± 0,01

igA 1,18 ± 0,12 0,95 ± 0,10 0,96 ± 0,10

IgM 1,52 ± 0,13 1,14 ± 0,04* ** 0,84 ± 0,11

IgG 10,39 ± 0,49 9,72 ± 0,59 8,92 ± 0,27

60

Детские инфекции 1 • 2002

Таблица 3. Исходы энтеровирусных менингитов у детей при катамнестическом наблюдении после различных вариантов терапии

Сроки наблюдения Церебрастения Гипертензионный синдром Очаговая микросимптоматика Гипоталамический синдром Всего %

число % число % число % число %

Традиционная терапия

1 месяц 10 47,6 3 14,3 1 4,8 — — 66,7

6 месяцев 6 28,6 2 9,5 1 4,8 1 4,8 47,7

Более 6 мес. 5 23,8 2 9,5 1 4,8 1 4,8 42,9

Комплексная терапия с вифероном п = 26)

1 месяц 7 27,0 1 3,8 1 3,8 — — 34,6

6 месяцев 4 15,3 2 7,7 — — — — 23,0

Более 6 мес. 4 15,3 1 3,8 — — — — 19,1

темы на современном этапе ведущее место занимает эн-теровирусная инфекция.

Этиологическое подтверждение серозных поражений ЦНС при отдельных инфекциях затруднительно из-за отсутствия доступных и малозатратных методик.

Назначение интерферонов и их индукторов в лечении энтеровирусных менингитов дает явный позитивный эффект, облегчая течение острого периода болезни, уменьшая количество резидуальных нарушений и сокращая сроки нормализации лабораторных показателей (иммунологических, гематологических, ликворологических).

Литература:

1. Куприна Н. П. Клинико-иммунологические основы лечения гнойных и серозных менингитов у детей: дис... док. мед. наук. — Воронеж., 1999. — 217 с.

2. Серозные менингиты энтеровирусной этиологии. Методические рекомендации. l Н. В. Скрипченко, М. Н. Сорокина, В. В. Иванова и др. —СПб., 2000. — 32 с.

3. Руководство по инфекционным болезням у детей. l Под ред. В. ф. Учайкина. — Москва, 2001. — 809 с.

4. Этиологическая структура и клинические особенности острых вирусных неэпидемических энцефалитов в средней полосе Рос-

сии l Е. П. Деконенко, Л. В. Куприянова., Ю. Т. Рудометов и др. ll Неврологический журнал. — 1998. — № 1. — С. 18—23.

5. Онищенко Г. Г. Анализ современной эпидемиологической обстановки. ll Научно-практический журнал Медицинская кафедра. — 2002. — С. 155—119.

6. Enterovims meningitis in adults. l H. A. Rotbart, P. J. Brennan, К H. Fife et. al. ll Cim. Infec, Diseases. 1998. — Vol. 27. — № 4. — P. 896—898.

7. Использование экспресс-методов для детекции энтеровирусов. l

B. ф. Еремин., Т. В. Амросьева, В. И. Вотяков и др. ll Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. — № 3. —

C. 23—25.

8. A new enzyme immunoassay for the detection of enteroviruses in faecal specimens. l E. Terietskaia-Ladwig, Ch. Mctzger. G. Scha-lasta et al. ll J. Med. Virol. 2000. — Vol. 60. — № 4. — P. 439—445.

9. Viral diagnosis of neurological infection by RT multiplex PCR: a search for entero- and herpesi-ruses in a prospective study l I. Casas, F. Pozo, G. Nrallero et. al. ll Med. Virol. 1999. — Vol. 57. — № 2. — P. 145—151.

10. Куприна Н. П., Земсков A. M. Клинико-патогенегическое обоснование иммунокорригирующей терапии при гнойных менингитах у детей. ll Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. — № 1. — С. 54—59.

Алгоритм лечения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей

Г. ф. Учайкин, В. П. Молочный, В. Г. Жила, Н. Л. Шафир, А. И. Шевчук, М. ф. Трибун, А. В. Тромбачев

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Дальневосточный государственный медицинский университет

МУЗ Детская инфекционная больница им. А. К. Пиотровича, Хабаровск

Представлен алгоритм лечения инфекционно-токсического шока различной степени тяжести и менингита с отеком мозга при менингококковой инфекции у детей, что позволило снизить показатели летальности и уменьшить количество остаточных явлений у больных.

Ключевые слова: менингококковая инфекция, инфекционно-токсический шок, отек мозга, менингит, летальность, терапия, дети

В приказе Министра здравоохранения № 375 от 1996 г., касающегося проблем профилактики менингококковой инфекции (МИ) в Российской федерации, отмечалось, что эпидемическая волна МИ, продолжавшаяся в период с 1968 по 1995 гг., закончилась. Однако, уже в

2000 году заболеваемость МИ в целом по стране выросла на 5,5% с максимально высоким уровнем ее в Хабаровском крае — 8,05/100 тыс. населения [2]. По материалам детской инфекционной больницы имени А. К. Пиотровича в г. Хабаровске за последние 5 лет количество

Детские инфекции 1 • 2002

61