Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия?

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия?

Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Арсланян К.Н., Амирханян А.С., Чернова В.Ф.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

В статье представлены современные взгляды на папилломавирусную инфекцию, ее роль в развитии патологии нижних отделов половых органов, описаны клинические формы поражений, подходы к диагностике. Обоснован комплаенс радикальных методов лечения и иммунотерапии при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Детализированы особенности терапии вне и во время беременности.

Ключевые слова:

папилломавирусная инфекция, ВПЧ, шейка матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, кондилома

Human papillomavirus-related diseases of lower genital tract: curative treatment or immunotherapy?

Bayramova G.R., Baranov I.I., Arslanyan K.N., Amirkhanyan A.S., Chernova V. F.

V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthсаre of the Russian Federation, Moscow

In the article modern views on papillomavirus infection and its role in lower genital tract pathology development, clinical forms of lesions and diagnostics approaches are represented. Compliance of curative treatment methods and immunotherapy in case of cervix uteri diseases associated with papillomavirus infection is substantiated. Features of therapy without and across pregnancy are detailed.

Keywords:

papillomavirus infection, HPV, cervix uteri, cervical intraepithelial neoplasia, condyloma

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) - одна из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем, обладающая высоким сродством к эпителиальным тканям половых органов, анального канала и других органов, причина предрака и рака шейки матки (РШМ).

Эпидемиологические и молекулярно-биологические данные указывают на важную роль вируса папилломы человека (ВПЧ) при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях и РШМ [1].

Почти в 100% случаев у больных РШМ, подтвержденным гистологически, выявляется ВПЧ высокоонко-генных типов. По данным C.M. Wheeler и соавт. (2006), через 3 года после инфицирования ВПЧ цервикальная интраэпителиальная неоплазия II-III степени (Cervical Intraepithelian Lesions, CIN) шейки матки развивается у каждой 4-й женщины (27%) [2].

В настоящее время для интерпретации цитологических мазков шейки матки широко используется терминологическая система Bethesda (Termonology Bethesda System),

согласно которой плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) подразделяются на 2 группы: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL), которые приравниваются к клиническому диагнозу дисплазии легкой степени (т.е. цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени - CIN I) и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени поражения (HSIL) и включает умеренную и тяжелую дисплазию, т.е. цервикальную интраэпители-альную неоплазию умеренной и тяжелой степени - CIN II-III, а также карциному in situ (CIS). По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (2014), плоскоклеточные интраэпителиальные поражения также подразделяются на LSIL и HSIL.

В России ПВИ диагностируется у 15,5% женщин, в Соединенных Штатах Америки (США) - у 28,6%, в Европе -2-12% [3].

ВПЧ - это ДНК-содержащий вирус, в состав которого входят 2 структурных (L1 и L2) и 7 функциональных генов (E17). Известно более 200 типов ВПЧ, более 40 из них способны поражать слизистые оболочки половых органов. ВПЧ подразделяют на высоко- (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) и низкоонкогенные (6, 11, 36, 4, 42, 43, 44, 46, 47, 50) типы вируса.

Исследования L. GianneLLa и соавт. (2015) показали, что у женщин с гистологически верифицированным диагнозом CIN III в 63,6% случаев выявляется ВПЧ 16-го типа, в 7% -ВПЧ 33-го типа, в 6,2% случаев - ВПЧ 18-го типа и в 5,4% -ВПЧ 31-го типа [4]. Вместе с тем авторы показали, что ВПЧ 16-го типа чаще встречается у пациенток до 35 лет [5]. В ряде исследований отмечено, что в 70% случаев инвазив-ный РШМ обусловлен ВПЧ 16-го и 18-го типа [6]. Учитывая высокую распространенность РШМ, показатели заболеваемости которого занимают 3-е место в мире среди женщин репродуктивного возраста [7], разработка методов ранней диагностики патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, - одна из первоочередных задач здравоохранения.

Шейка матки доступна для визуализации и обследования, но в настоящее время нет ни одного метода исследования, обладающего 100% специфичностью и чувствительностью.

Цитологический метод применяется с 1940-х гг., он хорошо изучен на различных популяциях. Наряду с традиционной цитологией в широкую клиническую практику внедрен метод жидкостной цитологии, при которой образец с шейки матки помещается в транспортную среду. Следует отметить, что один и тот же образец, взятый для жидкостной цитологии, может быть использован для детекции ВПЧ высокого онкогенного риска и, при необходимости, для определения иммуноцитохимическим методом онкомаркеров SIL. Данный метод исследования обладает высокой специфичностью для выявления SIL и РШМ, однако чувствительность метода варьирует от 66 до 83% [8, 9]. При традиционной и жидкостной цитологии отмечается высокая частота ложноположительных и ложноотрица-тельных заключений.

ВПЧ-тест по сравнению с цитологическим методом исследования обладает более высокой чувствительностью,

что позволяет с высокой степенью вероятности диагностировать ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки на ранних этапах развития. По данным ряда исследований в Европе (Sweedescreen, POBASCAM, ATISTIC, NTCC), объединивших более 100 000 женщин, было продемонстрировано, что определение ВПЧ (использовались тест-системы различных производителей) может дать более точную информацию по сравнению с цитологическим методом [10]. Во многих странах с целью ранней диагностики и снижения заболеваемости РШМ разработаны скрининговые программы, включающие рутинное проведение цитологического метода исследования - Pap-тест (тест по Папаниколау), а с недавнего времен и теста на ВПЧ. В ряде стран первичный скрининг на ВПЧ проводят начиная с 25 лет [11]. В последние годы многие эксперты в области ПВИ и патологии шейки матки рекомендуют проведение ВПЧ-теста наряду с цитологическим методом исследования (ко-тест), который проводят пациентам >30 лет [11].

В диагностике ВПЧ-инфекции приоритет отдают использованию молекулярно-биологических методов для обнаружения и идентификации ДНК ВПЧ. Это позволяет определить вирусную нагрузку, а также форму вируса -эписомальную или интегрированную [11, 12]. В ряде исследований предложено использовать вирусную нагрузку в качестве маркера, с помощью которого можно определить клинически значимую концентрацию вируса.

Кольпоскопию относят к методам субъективной оценки состояния шейки матки. Эффективность кольпоскопи-ческого исследования нормы/заболевания составляет 96 и 48% соответственно, а диагностика плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой/высокой степени (LSIL и HSIL) - 69 и 82% соответственно. Слаженная работа цитологов и кольпоскопистов сводит к минимуму возможность диагностических ошибок и позволяет сократить неоправданно широкое применение эксцизионных методов лечения шейки матки в тех случаях, когда возможно динамическое наблюдение за пациентом [13, 14].

В последние годы используется следующая клиническая классификация ассоциированных с ВПЧ поражений нижнего отдела половых органов [13, 17].

Клинические формы:

экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, папиллярные, папуловидные).

Субклинические формы (бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

плоские кондиломы;

малые формы (поражения многослойного плоского и метапластического эпителия, единичные койло-циты);

кондиломатозный цервицит/вагинит;

инвертированные кондиломы (с прорастанием в крипты).

Латентные формы (обнаружение ДНК ВПЧ при отсутствии клинико-морфологических изменений).

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) различной степени тяжести и рак:

CIN I (слабая дисплазия) ± койлоцитоз, дискератоз;

Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Арсланян К.Н., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. ЗАБОЛЕВАНИЯ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ ГЕНИТАЛИЙ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ: РАДИКАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ИММУНОТЕРАПИЯ?

CIN II (умеренная дисплазия) ± койлоцитоз, дис-кератоз;

CIN III (тяжелая дисплазия) или карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз;

микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома.

Интраэпителиальная неоплазия другой локализации: VIN (вульварная интраэпителиальная неоплазия), VaIN (вагинальная интраэпителиальная неоплазия), AIN (анальная интраэпителиальная неоплазия) и рак.

Путь передачи экзофитных кондилом (венерические бородавки, генитальные кондиломы, аногенитальные бородавки) - половой. У 30-40% пациенток возможен регресс без проведенной терапии. Пациентки нередко отмечают зуд, боль, дизурию, диспареунию, снижение и потерю работоспособности.

Субклинические (внутриэпителиальные) формы ПВИ протекают бессимптомно, отсутствуют видимые вооруженным глазом клинические проявления. Гистологически выделяют плоскую кондилому, малую субклиническую форму, инвертированную кондилому с локализацией в криптах, кондиломатозный цервицит и вагинит. Все указанные формы могут локализоваться на шейке матки и в других отделах половых органов. Субклиническое поражение имеет четкие или расплывчатые контуры и разную степень выраженности.

В первых 3 формах (плоская кондилома, малая субклиническая форма, инвертированная кондилома с локализацией в криптах) при расширенной кольпоскопии выявляется аномально измененный эпителий с четкими контурами.

Кондиломатозный цервицит и вагинит кольпоскопи-чески определяются в виде очаговых и диффузных поражений с нечеткими контурами при окраске раствором Люголя.

При латентной форме (обнаружение ДНК ВПЧ при отсутствии клинико-морфологических изменений) пациентка не предъявляет характерных жалоб. При данной форме ВПЧ обнаруживают методами молекулярной диагностики (ПЦР в режиме реального времени, Digene-тест, Cobas 4800 и др.). При этом, по данным цитологического или гистологического исследования, признаки ВПЧ или SIL не выявляются.

Наиболее тяжелыми формами поражения являются HSIL и РШМ. Наиболее онкогенными (80-90% случаев РШМ) признаны вирусы 16-го и 18-го типов. В биопта-тах больных РШМ в 99,7% случаев выявлены различные типы ВПЧ. По данным Информационного центра ВПЧ, при персистенции ВПЧ 16-го и 18-го типа риск развития CIN I составляет 25,5%, CIN II-III - 51,5%. Персистенция высо-коонкогенных типов в течение 2 лет - наиболее опасный фактор прогрессии предрака шейки матки [9].

C ВПЧ могут быть ассоциированы заболевания и другой локализации (VIN, VаIN, AIN). Важно отметить, что нередко SIL может сочетаться с VаIN. Так, в исследованиях Yue He и соавт. (2017) показано, что сочетание SIL c VаIN (18,9%) статистически значимо выше, чем при сочетании цервицитов с VаIN (6,0%). Авторы показали, что встречаемость HSIL (CIN II-III) и VаIN статистически значимо

повышается с возрастом пациенток. Авторы сделали вывод о целесообразности проведения вагиноскопии в случаях выявления у пациенток HSIL и персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ [12].

Основными принципами лечения ВПЧ-ассоцииро-ванных заболеваний являются удаление (эксцизия, деструкция) атипически измененного эпителия и различных экзофитных образований, применение цитотоксических средств и иммунокорригирующих средств.

Выбор тактики лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний базируется на основании клинического, цитологического, морфологического методов исследования, данных количественного и качественного определения ВПЧ, его персистенции, а также сопутствующей гениталь-ной инфекции.

Терапия направлена либо на удаление измененных участков эпителия шейки матки, влагалища, вульвы, разрушение папилломатозных очагов, либо на активацию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание обоих подходов. При выявлении сопутствующей гени-тальной инфекции, протекающей на фоне ПВИ, могут быть включены антибактериальные препараты с учетом выявленных возбудителей.

В настоящее время для лечения плоскоклеточных ин-траэпителиальных поражений шейки матки используют методы абляции (деструкции, «прижигания») и эксцизии (иссечение) [18]. В клинической практике широко используется метод радиоволновой хирургии для диагностики и лечения заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы (Сургитрон и др.). Радиоволновая хирургия - это атравма-тичный метод «холодного разреза» мягких тканей и кожи без их разрушения, а также коагуляции сосудов и кровоточащих поверхностей при помощи радиоволн высокой частоты - 3,8-4,0 МГц. Забор материала производят с помощью петлевой электроэксцизии. Для ее проведения используют электроды различного диаметра и формы, выбор которых зависит от объема поражения. Преимущество данного метода - удаление всего измененного участка в пределах здоровой ткани с последующей гистологической верификацией диагноза. Таким образом, этот метод является одновременно и диагностическим, и лечебным.

При выявлении остроконечных кондилом в целях обработки очагов поражения применяют химические и ци-тотоксические препараты, способствующие цитолизу и некрозу ткани, а также их механическому удалению.

Следует отметить, что в ряде клинических ситуаций целесообразна выжидательная тактика ведения пациенток. Так, при верификации диагноза LSIL у молодых женщин с удовлетворительной кольпоскопической картиной предпочтительна выжидательная тактика с цитологией через 6 и 12 мес [13-15].

Применение иммуномодулирующей терапии позволяет значительно повысить частоту элиминации ВПЧ и снизить вероятность развития рецидивов заболеваний, ассоциированных с ПВИ. Иммуномодулирующее лечение применяется как в виде монотерапии, так и в комплексе с деструктивными методами лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний различной локализации.

Инозин пранобекс (препарат Изопринозин, TEVA) - это иммуностимулирующий лекарственный препарат, имеющий неспецифическое противовирусное действие [22, 23]. Препарат Изопринозин показан к применению для лечения гриппа и других острых респираторно-вирусных инфекций, инфекций, вызываемых вирусом Herpes simplex 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов, генитального и лабиального герпеса, герпетического кератита, опоясывающего лишая, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусной инфекции, кори тяжелого течения, папиллом гортани/голосовых связок фиброзного типа, ПВИ гениталий у мужчин и женщин, бородавок и контагиозного моллюска [22].

Изопринозин - синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Он восстанавливает функции лимфоцитов в условиях им-мунодепрессии, повышает бластогенез в популяции мо-ноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин стимулирует активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина класса G, интерферона-у, ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), потенцирует хемотаксис ней-трофилов, моноцитов и макрофагов [22, 24]. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ин-гибированием вирусной РНК и фермента дигидропте-роатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов [22, 24]. Изопринозин усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается угнетением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами интерферонов-а и -у [22, 24]. При комбинированном назначении усиливает действие интерферона-а, противовирусных средств ацикловира и зидовудина [22, 24].

Инозин пранобекс включен в Европейские стандарты ведения больных с ПВИ [18]. Исследования показали, что использование препарата инозин пранобекс у 51 пациентки с CIN I не требовало в дальнейшем проведения деструкции патологического процесса шейки матки в 96,23+2,62% случаев [16]. Применение препарата инозин пранобекс способствовало положительному эффекту - элиминации ВПЧ и наступлению полного выздоровления у 112 (91,06+2,57%) женщин с патологией шейки матки (р<0,001).

Инозин пранобекс (препарат Изопринозин, TEVA) 500 мг назначается при ПВИ по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14-28 сут в виде монотерапии, при CIN различной степени тяжести, ассоциированной с ВПЧ, 2-3 курсами в течение 10 сут с интервалом 10-14 сут [22, 24].

Эффективность Изопринозина высока: при ПВИ он до 98% случаев элиминирует папилломавирусы, а в комби-

нации с деструктивным лечением снижает частоту рецидивов в 3 раза [24, 26]. Однако важным условием результативности является реализация полного курса приема Изопринозина как в виде монотерапии, так и в комбинации с деструкцией очагов поражения [24, 25].

Следует отметить, что применение многих иммуномо-дулирующих препаратов и деструктивных методов лечения аногенитальных кондилом во время беременности крайне ограничено. Поэтому задача терапии во время беременности - подавить распространение и прогресси-рование ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, вульвы и влагалища [18, 19]. Интерферон альфа-2Ь (препарат Виферон) входит в список жизненно важных лекарственных средств, разрешен к применению у детей с рождения и у беременных с 14 нед гестации. Ректальные суппозитории интерферона альфа-2Ь назначают по следующей схеме: по 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 сут, а также в виде геля 36 000 МЕ - интраваги-нально для стимуляции местного иммунитета, начиная с 14 нед беременности, повторные курсы проводятся в 22-24 и в 32-34 нед беременности.

При аногенитальных кондиломах - интерферон альфа-2b в виде геля 36 000 МЕ на пораженную область 5-6 раз в день в сочетании с суппозиториями по 500 000 МЕ рек-тально 2 раза в сутки в течение 10 сут. При наличии CIN у беременных обязательно проведение лечения урогени-тальной инфекции и бактериального вагиноза, а также восстановление микробиоценоза влагалища. При ВПЧ-ассо-циированных заболеваниях шейки матки назначают интерферон альфа-2Ь гель для наружного и местного применения 36 000 МЕ/г, вводят интравагинально по 2 мл, 2 раза в сутки через 12 ч, в течение 10 сут, в сочетании с ректальными суппозиториями 500 000 МЕ 2 раза в сутки через 12 ч, в течение 10 сут.

Адекватная терапия урогенитальной инфекции во время беременности, включающая патогенетически обоснованное назначение интерферонотерапии, улучшает состояние шейки матки беременных, препятствует развитию цервикальных интраэпителиальных неоплазий, снижает частоту гестационных осложнений, улучшает перинатальные исходы [20].

Положительные результаты получены при лечении девочек-подростков в возрасте от 14 до 17 лет с аноге-нитальными кондиломами комбинацией интерферона альфа-2Ь в сочетании с антибактериальной терапией и хирургической/или химической деструкцией кондилом. Доказано, что комбинированная терапия с использованием интерферона альфа-2Ь является эффективным и безопасным методом лечения девочек-подростков и приводит к исчезновению образований у 40% пациенток, а в сочетании с деструктивными методами - в 93,3% случаев [21].

Таким образом, при соблюдении полного комплекса лечебных мероприятий снижается вероятность рецидивов ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и риск прогрессирования опухолевого процесса, что в свою очередь влияет на качество жизни пациентов.

ИЗОПРИНОЗИН. Краткая инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Торговое наименование препарата: ИЗОПРИНОЗИН Международное непатентованное или группировочное название.-1 - см. Инструкцию по применению): Таблетки принимают внутрь после еды, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая доза взрослым и детям с 3 лет (масса тела от 15-20 кг) составляет 50 мг/кг в сутки, разделенная на 3-4 пп

I 1

Г 7

ЖЕНЩИНА НЕ МОЖЕТ НЕ ЗАКОНЧИТЬ МАКИЯЖ! А ЛЕЧЕНИЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ?

Таблетки

ИЗОПРИНОЗИН

ПАЦИЕНТКИ ДОЛЖНЫ ЗНАТЬ!_

Полный курс Изопринозина помогает избавиться от вируса папилломы человека и осложнений ПВИ*1,2

ИЗОПРИНОЗИН.

ЗАВЕРШЕННЫЙ ОБРАЗ ЗДОРОВОЙ ЖЕНЩИНЫ

доводите

ДО КОНЦА!

*** а пниаэьои HHtiediHahHoa эинэпичаои 'naodx энЕБИи е |ЯЕЕ1Ефооф ^fOHhOL/atn и EEHMMBDHBdi иионаюе эинэттаои эоннэиэйа -nnduejHue а 11/09 'eioad 'ЕЮнтО! :(mMH3H3WMdu ои сми^>Лс|1Эни 'нэ - tfHtiewdocjjHH bbhltou) эиапиэй ^(я/ииеи '(Gum QjOHEodgncfj) яоеваэ xiqaoi/oj/MHaidoj nwoin/Hueu :циТшфни ввн^иаенош/ииеи 'иинэьэ! шоиэжт qdox ¡ииТтаэфни ueH^Adnao^ejawoinh 'ddeg-HH3imu£ wosAdMB итннеаЕтв 'гоэтАнонои иннноийяэфни 'виэо ueHudisa 'ИБ^^ "

20 лет в России. Улучшая здоровье людей, мы делаем их счастливыми

1. Женская консультация. 2014; 03: 22. 2. А.А.Хрянин. Consilium Medicum. 2015; 06: 61-66. * Снижает риск развития и рецидива дисплазии шейки матки и риск малигнизации патологического процесса

За дополнительной информацией обращаться: Общество с ограниченной ответственностью

«Тева» Россия, 119049, Москва, ул. Валовая, д. 35 I Тел. +7.495.6442234 |

Факс +7.495.6442235/36 | www.teva.ru ISPR-RU-00180-D0K-PHARM-14022018 реклама

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва:

Байрамова Гюльнара Рауфовна - доктор медицинских наук, заведующая по клинической работе Научно-поликлинического отделения E-mail: g_bairamova@oparina4.ru

Баранов Игорь Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий организационно-методическим отделом службы научно-организационного обеспечения E-mail: i_baranov@oparina4.ru

Арсланян Каринэ Норайровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник организационно-методического отдела E-mail: karslanyan@mail.ru

Амирханян Армине Самвеловна - аспирант Научно-поликлинического отделения E-mail: 07062005@mail.ru

Чернова Виктория Федоровна - аспирант Научно-поликлинического отделения E-mail: v_chernova@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Байрамова Г.Р., Амирханян А.С., Баранов И.И., Бурмен-ская О.В. и др. Хронический цервицит, ассоциированный с папилломавирусной инфекцией: диагностика и тактика ведения пациенток // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2017. № 3 (132). С. 66-72.

2. Wheeler C.M., Hunt W.C., Schiffman M., Castle P.E. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-years risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.

3. Орехова Е.К., Хачатурян А.Р. Современные возможности папилломавирусной инфекции: обзор мировых исследований // Журн. акуш. и женских бол. 2014. Т. LXII, вып. 3. С. 82-88.

4. Giannella L., Fodero C., Boselli F., Mfuta K. et al. Age-related changes in the diagnostic assessment of women with severe cervical lesions // Climacteric. 2015. Vol. 20. P. 1-18.

5. Baseman J.G., Koutsky L.A. The epidemiology of human papillomavirus infections // J. Clin. Virol. 2005. Vol. 32, N 1. P. 16-24.

6. Wheeler C. M. et al. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.

7. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 127, N 12. P. 2893-2917.

8. Шейка матки, влагалища, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция : руководство для практикующих врачей / под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2014. 832 c.

9. Профилактика рака шейки матки / под ред. Сухих Г.Т., Прилепской В.Н. М. : МЕДпресс-информ, 2012.

10. Ronco G., Dillner J., Elfstrom K.M. et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomized controlled trials // Lancet. 2014. Vol. 383. P. 524-532.

11. Secondary Prevention of Cervical Cancer: ASCO Resource-Stratified Clinical Practice Guideline // J. Global Oncol. March 2017.

12. Yue He, Qun Zhao, Yu-Ning Geng, Shu-Li Yang et al. Clinical analysis of cervical intraepithelial neoplasia with vaginal

intraepithelial neoplasia // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, N 17. Article ID e6700.

13. Национальное руководство по гинекологии / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского и др. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 989 с.

14. Bruni L., Diaz M., Castellsague X., Ferrer E. et al. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: metaanalysis of 1 million women with normal cytological findings // J. Infect. Dis, 2010. Vol. 202, N 12. P. 1789-1799.

15. Saslow D. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer // CA Cancer J. Clin. 2012. Vol. 62, N 3. P. 147-172.

16. Бебнева Т.Н., Муйжнек Е.Л., Роговская С.И., Киселев В.И. и др. Патогенетическое лечение неопластических процессов шейки матки: новые подходы // Доктор.Ру. 2016. № 3 (120). С. 9-14.

17. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 22 с.

18. Роговская С.И. Цервикальная папилломавирусная инфекция. Возможности комбинированной терапии // Акуш. и гин. 2016. № 10. С. 26-32.

19. Wright T.C., Stoler M.H., Behrens C.M., Sharma A. et al. Primary cervical cancer screening with human papilloma-virus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first line screening test // Gynecol. Oncol. 2015. Vol. 136. P. 189-197.

20. Торшина З.В. Особенности местного иммунитета у беременных с папилломавирусной инфекцией и возможности иммунокорригирующей терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 23 с.

21. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., Алабердина М.В. Тактика ведения девочек-подростков с аногенитальными кондиломами // Рос. вестн. акуш.-гин. 2013. № 3. С. 88-92.

22. Инструкция по медицинскому применению препарата Изопринозин (инозин пранобекс), таблетки 500 мг П N015167/01.

Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Арсланян К.Н., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. ЗАБОЛЕВАНИЯ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ ГЕНИТАЛИЙ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ: РАДИКАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ИММУНОТЕРАПИЯ?

23. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ ru/.

24. Шварц Г.Я., Прилепская В.Н., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. М. : ПромоушнМикс, 2011. 84 с.

25. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых

оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина пранобекса) // Гинекология. 2007. Т. 11; № 5. С. 22-33.

26. Кедрова А.Г. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазия-ми и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. № 7. С. 170-174.