СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЭТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИНА
METHOD FOR OBTAINING 2-ETHYL-3,5-DIMETHYL PYRIDINE

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-этил-3,5-диметилпиридина.
Производные 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) используют при синтезе лекарств, в том числе препаратов против ВИЧ-заболеваний, противоязвенного препарата Омепразол [1. Goe, G.L., US Patent no. 5 061 805, Process for preparing 2-methyl-3,5-dialkylpyridines by dealkylation with sulfur. 1991], а также в производстве красителей, средств химической защиты растений, в качестве экстрагентов, сорбентов и ингибиторов коррозии металлов [2. Xiao, G. and Wu, P., Study on Synthesis of 2-ethyl-3,5-dimethylpyridine by Vapor - phase Method // J. Chin. Chem. Soc. 1996, vol. 9, p. 501].
5
Авторами [3. J. Falbe, H. Weitkamp, F. Korte. Pyridine aus Allglamin. Tetrahedron Lett., 1965, 31, p. 2677] предложен способ синтеза соединения 1 из аллиламина под действием Fe(CO).
Реакция протекает в несколько стадий. На первой стадии образуется соединение 3 при 160°С, затем в ходе гетероциклизации и дегидрирования при 250°С образуется смесь 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) и 4-этил-3,5-диметилпиридина (2) с выходом 30%, в которой преобладает продукт 1.
Недостатки способа:
1. Низкий выход целевого продукта 1;
5
2. Токсичность Fe(CO);
3. Аллиламин - является токсичным соединением, раздражает слизистые оболочки.
2
В монографии [4. Eric F.V. Scriven. Pyridines: from lab to production 2013] приводится способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) из соединения 3 под действием PdCl с выходом 98%.
2
2
В работе [5. Хуснутдинов Р.И., Атнабаев A.M., Парыенова Р.И., Муслимов З.С., Джемилев У.М., Ковтуненко И.А. Патент RU 2200156. Способ получения 3,5-диметил-2-этилпиридина] описан способ получения алкилпиридина 1 из аллиламина в присутствии 1 мол. % PdCl при 140-160°С в течение 6 ч. Выход целевого продукта составляет 69%. Кроме того, в реакции образуется большое количество побочных продуктов, идентифицированных как диаллил- и триаллиламины [6. Мусорин Г.К. Поведение аллиламинов в системе КОН-ДМСО // Журнал органической химии. 2003. Т. 39. № 7. С. 976-979]. При 100°С из аллиламина образуется азатриен 3 с выходом 90%. Конверсия аллиламина достигает 100%. Нагреванием азатриена 3 в течение 4 ч при 160°С в присутствии 1 мол. % PdCl получают 2-этил-3,5-диметилпиридин с количественным выходом. При более низкой температуре (130°С) образуется смесь 3,5-диметил-2-этилпиридина и триаллиламинов в соотношении 1:1,2.
2
Авторами [7. A.M. Атнабаева З.С. Муслимов, Р.И. Хуснутдинов, У.М. Джемилев. Синтез 2-этил-3,5-диметилпиридина гетероциклизацией аллиламина, циклопропиламина и диаллиламина под действием комплексов Pd // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44, вып. 12. - С. 1858-1861] разработан способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина с выходом до 80% из аллил-, циклопропил- и диаллиламинов в присутствии палладиевого катализатора (PdCl). Кроме соединения (1), в реакции образуются 3-метилпиридин и 4-этил-3,5-диметилпиридин.
3
4
2
Классическим способом синтеза 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) с выходом до 30% является конденсация пропиональдегида с аммиаком под действием Со(РО) при 350-420°С [8. Adams, C.R. and Falbe, J // Brennstoff Chem. 1966, vol. 47, p. 184; 9. Chem. Abstr., 1966, vol. 65, p. 10 557 h; 10. Патент ФРГ №1276644]. В продуктах реакции, помимо 2-этил-3,5-диметилпиридина (1), присутствуют 4-этил-3,5-диметилпиридин (2) и 3,4-диметилпиридин.
3
x
4
y
-1
В работе [11. Charles R. Adams, Jurgen F. Falbe, Friedrich W.A.G.K. Korte Patent US 3433792 - Alkylpyridine production. 1969; 12. X.G.K Xiangxiang. Study on Synthesis of 2-ethyl-3, 5-dimethylpyridine by Vapor-phase Method // Chemical Industry Times 1999. 10] описан способ получения алкилпиридинов взаимодействием альдегидов с аммиаком под действием кобальт- или никельалюминийфосфатов [CoAl(PO)] при 300-500°С, объемной скорости подачи сырья 600-3000 ч и мольном соотношении альдегид : аммиак = 1:10. Тризамещенные пиридины образуются с селективностью 25-65%.
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
Предложено [13. Р.Г Булгаков, С.П. Kулeшoв, А.Р. Мухмутов, У.М. Джемилев. Кристаллогидраты LnCl×6HO и Ln(NO)×6HO - катализаторы синтеза 2,3,5-триалкилпиридинов в реакции аммиака с алифатическими альдегидами // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43, N 9. - С. 1420-1421; 14. Булгаков Р.Г., Кулешов С.П., Махмутов А.Р., Джемилев У.М. Патент RU 2333908. Способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина; 15. Булгаков Р.Г., Кулешов С.П., Махмутов А.Р., Джемилев У.М. Патент RU 23334739. Способ получения 2,3,5-триалкилпиридинов] синтезировать 2,3,5-триалкилпиридины взаимодействием алифатических альдегидов с аммиаком под действием LnCl⋅6HO и Ln(NO)⋅6HO (Ln=Pr, Nb, Tb при 20°С в течение 24 ч.
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
В качестве растворителя используют диметилформамид и диметилсульфоксид. Катализатор применяют в количестве 2 мольных %. Выход тризамещенных пиридинов достигает 67%. Помимо соответствующего пиридина, образуется значительное количество неидентифицированных смолистых веществ (18-26%). Структура альдегида и природа растворителя незначительно влияют на селективность и выход продуктов реакции. В большей степени на выход алкилпиридинов 1а - 1с оказывает влияние природа катализатора. По активности (выход 1а) их можно расположить в ряд: PrCl ⋅ 6HO (82) > NdCl ⋅ 6HO (78) > TbCl ⋅ 6HO (61); Pr(NO) ⋅ 6HO (80) > Nb(NO) ⋅ 6HO (77) > Tb(NO) ⋅ 6HO (60).
Недостатки способа:
1. Высокая стоимость предлагаемых каталитических систем;
2. Сложность отделения катализаторов от реакционной массы;
3. Невозможность повторного использования катализатора;
4. Образование большого количества смол;
5. Применение растворителя и его последующая регенерация.
3
3
В синтезе алкилзамещенных пиридинов взаимодействием альдегидов с аммиаком показана эффективность каталитических систем на основе Zn, Fe, Cr, Со, Ni, Pd или Mg комплексов и EtAl [16. Ф.А. Селимов., А.Ж. Ахметов., У.М. Джемилев. // Изв. АН СССР. Сер. Хим., № 10, 1987, с. 2102.]. Недостатками этих систем являются высокие температура реакции (180-200°С) и давление, а также использование горючего и взрывоопасного EtAl.
3
3
Трифторметансульфонатные комплексы лантаноидов La(OTf)позволяют проводить реакцию альдегидов с аммиаком при комнатной температуре в отсутствие EtAl [17. Yu, L.-B., Chen, D., Li, J., Ramirez, J., Wang, P.G., and Bott, S., Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives. // J. Org. Chem. 1997, vol. 62, p. 208. 18. Luo, S., Zhu, L., Talukdar, A., Zhang, G., Mi, X., Cheng, J.-P., and Wang, P.G., Mini-Rev. // Org. Chem. 2005, vol. 2, p. 177. 19. Brazdil, J.F. // Chemtech, 1999. Vol. 29, p. 23.]. Выход замещенных пиридинов составляет 40-80% при использовании катализатора в количестве до 50%.
2
В работе [20. Зиннурова Р.А., Туктаров А.Р., Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Ибрагимов А.Г., Толстиков Г.А. Патент RU 2331636. Способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина] синтез 2-этил-3,5-диметилпиридина осуществляют жидкофазной конденсацией пропионового альдегида с насыщенным водным раствором мочевины в присутствии катализатора дибензилиденацетон палладия [Pd(dba)] при мольном соотношении альдегид : мочевина : катализатор = 20:14-18:0,2-0,4, температуре 150°С в течение 6-10 ч. Выход целевого продукта 1 составляет 44-58%.
Недостатки способа:
1. Применение сложных и дорогих каталитических систем;
2. Сложность отделения катализаторов от реакционной массы;
3. Невозможность повторного использования катализатора;
4. Недостаточно высокий выход 2-этил-3,5-диметилпиридина.
Синтез замещенных пиридинов взаимодействием альдегидов, аминов, низших карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, в присутствии кислорода предложен в патенте [21. Bernardus A. Oude Alink, Neil Е. S. Thompson. Патент US 4,174,370. Substituted pyridines].
Реакция окисления протекает при комнатной температуре, тогда как реакция образования триалкилпиридина с выходом 70% из 1-метил-2-пропил-3,5-диметилпиридиниумацетата - при температуре выше 60°С в течение 8 ч.
2
2
3
Известны способы получения соединения 1 в присутствии оксидных катализаторов. Так, 2-этил-3,5-диметилпиридин образуется с выходом 17% в реакции N-пропилиденпропениламина с пропиленом под действием гетерогенного катализатора на основе KO/AlO при 410-415°С [22. Дольская Ю.Д, Кондратьева Г.Я. Каталитический синтез алкилпиридинов из 3-азарленов-1,3 и олефинов. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1970. р. 2123]. В реакции также образуется 4,5-диметил-2-этил-пиридин.
2
3
Проведение данной реакции в присутствии Ni/AlO (5% Ni) приводит к получению алкилпиридина 1 с выходом ~30 [23. Дольская Ю.С., Кондратьева Г.Я., Браткевич Б.З., Катализатор гетероароматизации алифатических иминосоединений. Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1978, р. 1446]. Параллельно с алкилпиридином 1 образуется 3-метилпиридин.
Недостатками данных способов являются:
1. Низкий выход целевого продукта;
2. Сложность получения замещенного амина, используемого в качестве исходного сырья.
3
7
Авторами [24. N. Narender, K.S.K. Reddy, K.V.V. Krishna Mohan and S.J. Kulkarni. Synthesis of highly substituted pyridines over zeolite molecular sieves under high pressure // Catal. Lett. 2009. 130. 367] разработан способ получения тризамещенных пиридинов взаимодействием альдегидов С-С (0,1 моль) с 25%-ным водным раствором аммиака (0,5 моль) в присутствии мезопористого алюмосиликата Н-МСМ-41 (2 г), в автоклаве при перемешивании, давлении 35 атм, в среде метанола (200 мл) при 200°С, в течение 6 ч.
Алюмосиликат МСМ-41 является мезопористым мезоструктурированным силикатным материалом. Конверсия пропиональдегида достигает 60%. Селективность образования 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) составляет 20%, имина - 40, алкилпиридинов - 19, неидентифицированных продуктов - 21.
Недостатками данного способа являются:
1. Синтез алюмосиликатов МСМ-41 довольно сложен, длителен (несколько суток), требует большого количества дорогостоящих структурообразующих соединений (темплатов);
2. Использование ядовитого растворителя - метанола в большом количестве;
3. Необходимость регенерации метанола;
4. Низкая селективность образования 2-этил-3,5-диметилпиридина.
Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и селективного способа получения 2-этил-3,5-диметилпиридина (1) под действием мезопористых алюмосиликатов.
Указанная цель достигается тем, что способ получения 2-этил-3,5-диметилпиридина путем конденсации пропаналя с аммиаком осуществляют, согласно изобретению, в присутствии аморфного мезопористого алюмосиликата (мольное соотношение Si/Al=40).
Реакцию проводят в автоклаве при температуре 30-180°С, 5 ч, мольном соотношении пропаналь : аммиак = 1-2:1-5, концентрации катализатора 2-20%.
Аморфный мезопористый алюмосиликат получали двухстадийным золь-гель синтезом по методике, приведенной в [25. Аглиуллин М.Р., Григорьева Н.Г., Данилова И.Г., Магаев О.В., Водянкина О.В. // Кинетика и катализ. 2015, т. 56, №4, с. 507; 26. Marat R. Agliullin, Irina G. Danilova, Aidar V. Faizullin, Srgey V. Amarantov, Sergei V. Bubennov, Tatyana R. Prosochkina, Nelly G. Grigor'eva, Evgeny A. Paukshtis, Boris I. Kutepov. // Microporous and Mesoporous Materials. 2016, V. 230, p. 118-127]
Применение аморфного мезопористого алюмосиликата в синтезе триалкилпиридинов неизвестно.
Сравнительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что заявляемый способ отличается от прототипа тем, что в процессе синтеза 2-этил-3,5-диметилпиридина реакцией пропаналя с аммиаком используют аморфный мезопористый алюмосиликат (Si/Al=40). Синтез 2-этил-3,5-диметилпиридина осуществляют в автоклаве при 30-180°С, мольном соотношении пропаналь : аммиак, равном 1-2:1-5, в течение 5 ч. Концентрация катализатора составляет 2-20%. Конверсия пропаналя достигает 100%, селективность образования 2-этил-3,5-диметилпиридина - до 46 %.
Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
1. Синтез аморфного мезопористого алюмосиликата отличается простотой, требует небольших временных затрат, в процессе не используются дорогие темплаты;
2. За счет отсутствия значительного количества растворителя повышается эффективность использования аппаратуры;
3. Выход 2-этил-3,5-диметилпиридина значительно выше за счет высокой активности катализатора.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. В качестве катализатора используют аморфный мезопористый алюмосиликат, синтезированный двухстадийным золь-гель синтезом по методике, приведенной в работах [25, 26]. Реакцию пропаналя с аммиаком проводят в автоклаве при 30-180°С, при мольном соотношении пропаналь : аммиак, равном 1-2:1-5, время взаимодействия 5 ч. Концентрация катализатора составляет 2-20%. После окончания опыта реакционную массу отделяют от катализатора фильтрованием и анализируют.
Количественный анализ реакционной массы осуществляют методом газожидкостной хроматографии на хроматографе с пламенно-ионизационным детектором, стальная насадочная колонка длиной 3 м, фаза - 15% ПЭГ на хроматоне HMDS, температура анализа 50-280°C с программированным нагревом 8°С/мин, температура детектора 200°С, температура испарителя 200°С, газ-носитель - гелий - 30 мл/мин.
1
13
1
13
3
Спектры Н и С-ЯМР- записывают на спектрометре «Bruker AVANCE-400» с рабочей частотой для ядер Н 400.13 МГц, для ядер С 100.62 МГц в стандартных ампулах диаметром 5 мм для растворов веществ в CDCl.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. Синтез аморфного мезопористого алюмосиликата с мольным соотношением Si/Al=40 [25, 26].
-3
4
10 г (0,1 моль) тетраэтоксисилана (ТЭОС) и 1,8 г (5,1*10 моль) девяти водного нитрата алюминия добавляют к водно-спиртовому раствору (14.7 мл воды и 28 мл этанола). Полученный раствор термостатируют при 58-60°С в течение 20 ч до достижения точки гелеобразования, затем добавляют 3 г 35%-ного водного раствора аммиака для достижения рН ~10 и выдерживают при 25°С в течение 24 ч. Мольное соотношение ТЭОС : NHOH = 1:2. Образовавшийся гель подвергают ступенчатой термообработке при 50°С (12 ч), 150°С (24 ч) и 650°С (5 ч). Приготовленный алюмосиликат размалывают до порошка фракционного состава < 100 мкм.
0
микро
мезо
2
3
3
27
Для полученного образца наблюдаются изотермы адсорбции-десорбции азота IV-го типа, характерные для мезопористых структур (рис. 1а). Синтезированный аморфный мезопористый алюмосиликат имеет узкое распределение размера пор в интервале 2-5 нм (рис. 1b). Удельная поверхность, рассчитанная по BET при относительном парциальном давлении Р/Р=0.2, составляет 640 м/г, объем микропор V=0,05 см/г, объем мезопор V=0,75 см/г. Состояние алюминия в прокаленных образцах оценивают по спектрам ВМУ ЯМР Al. Согласно полученным результатам, более 90% алюминия встроено в силикатную решетку.
ПРИМЕР 2. Синтез 2-этил-3,5-диметилпиридина.
В ампулу загружают 0,5 мл (1 моль) пропаналя, 1 мл (3 моль) 25%-ного водного раствора аммиака и 10% катализатора. Запаянную ампулу помещают в автоклав, автоклав герметично закрывают и помещают в печь, где нагревают непрерывно вращающийся автоклав при 180°С в течение 5 ч. После окончания реакции автоклав охлаждают до ~20°С, ампулу вскрывают. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и анализируют. Состав реакционной массы (% мас.): 2-этил-3,5-диметилпиридин - 46, триалкилпиридины - 19, имины - 3, диалкилпиридины - 13, «тяжелые» - 19.
ПРИМЕРЫ 3-13: аналогично примеру 2. Условия реакции и результаты приведены в таблице.
Полученный 2-этил-3,5-диметилпиридин имеет следующие физико-химические характеристики:
13
Спектр ЯМР С: 158.44 (С2), 146.75 (С6), 138.23 (С4), 130.07 (С3), 129.88 (С5), 28.01 (С9), 18,34 (С7), 17.69 (С8), 12.82 (С10).
1
2
3
3
3
Спектр ЯМР Н: 8.11 (с, 1H, СН (6)), 7.13 (с, 1Н, СН(4)), 2.72-266 (м, 2Н, СН (9)), 2.19 (с, 3Н, СН (7)), 2.17 (с, 3Н, СН (8)), 1.18 (т, 3Н, СН (10)).
+
Масс спектр m/z: 135 [М], 134, 120, 107, 91, 79, 77, 65, 51, 40.