Инкретины: новые возможности в лечении сахарного диабета 2 типа

Summary

CHANGES IN FUNCTIONAL STATE OF IMMUNE SYSTEM UNDER ANTI-TUBERCULOUS THERAPY IN CHILDREN Rikalo N.A., Guminska O.Yu.

Key words: antituberculous drugs, toxic hepatitis, thymus, teenagers.

This review presents the analysis of the latest literature on the effects of antituberculous therapy on the functional state of the immune system. We have described the relationships between treatment-induced hepatitis and the development of immunosuppression in patients of different age groups.

УДК 616.379-008.64-085.357 Супрун О.Е.

ИНКРЕТИНЫ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

Донецкий государственна медицинский университет им. М.Горького

Проведен обзор современной литературы по проблеме лечения сахарного диабета 2 типа. Особое внимание уделено применению новой группы антидиабетических препаратов, основанных на усилении эффекта эндонгенных инкретинов.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, лечение, инкретины,

Современная клиническая диабетология основана на результатах общепризнанных масштабных проспективных исследований, прежде всего -UKPDS (Проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве) и DCCT (Испытание по контролю и осложнениям диабета). Этими исследованиями было установлено, что лучший контроль гликемии при сахарном диабете (СД) обеспечивает меньшую частоту и тяжесть осложнений этого грозного заболевания. Отмечается линейная зависимость уровня гликемии и осложнений СД, даже при нормальных показателях содержания глюкозы в крови (Stratton I.M. et al., 2000; Khaw K.T. et al., 2004). В этой связи, в большинстве современных клинических руководств по лечению СД указаны целевые показатели гликемии, как можно более близкие к нормогликемии.

Дальнейшее рассмотрение результатов лечения СД отчетливо показывает ограниченность возможностей минимизировать осложнения заболевания в рамках традиционных схем терапии. Даже в классическом исследовании UKPDS целевые показатели гликолизированно-го гемоглобина (Hbalc) не были достигнуты, а интенсивная сахароснижающая терапия приводила к увеличению массы тела пациентов и частоты случаев гипогликемии, и в отличие от снижения риска микрососудистых явлений, кар-диоваскулярные риски изменить не удалось (UK Prospective Diabetes Study Group,1998).

Аналогичные выводы были сделаны по прошествии лет и учеными, анализировавшими отдаленные результаты DCCT в рамках его продолжения. Наблюдательного исследования по эпидемиологии вмешательств при диабете и осложнений (EDIC) (Natan D.M. et al.,2005).

Исследования по агрессивной терапии при СД- Исследование характеристик диабета у больных с длительным течением заболевания (VADT). Действии по контролю кардиоваскуляр-ных рисков при диабете (ACCORD) и действии при диабете и сосудистых заболеваниях: кон-

саксаглиптин, онглиза

тролируемом оценочном испытании препаратов претеракса и диамикрона с контролируемым высвобождением активных веществ (ADVANCE) показали объективность трудностей и реальность ограничений интенсивного гликемического контроля при СД. Ни в одном из них не добились снижения смертности. Более того, имело место увеличение риска кардиоваскулярной смерти и смерти от всех причин при агрессивной терапии в рамках ACCORD. При этом целевые показатели Hbalc (<6,0%) в рамках VADT и ACCORD так и не были достигнуты. Агрессивная терапия сопровождалась ростом частоты гипогликемических состояний и увеличение массы тела больных. В последнем случае неблагоприятные последствия избытка массы тела (инсулинорезистентность, дислипидемия, артериальная гипертензия) уравновешивали и даже превосходили любые позитивные эффекты активной гипогликемической терапии. В значительной мере такие явления обусловлены тем фактом, что наряду с относительной реальностью достижения нормогликемии натощак, контроль постпрандиальной (гипер) гликемии оказывается нереальным при использовании традиционных классов гипогликемических лекарственных средств.

Сегодня общепризнано, что СД 2 типа обусловлен, с одной стороны, снижением чувствительности к инсулину периферических тканей (инсулинорезистентностью), а с другой - уменьшением секреции инсулина. Соответственно большинство существующих пероральных антидиабетических средств оказывают воздействие на одно из этих патогенетических звеньев: либо, как инсулиносенситайзеры, повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, либо, как производные сульфонилмочевины, стимулируют секрецию инсулина В-клетками поджелудочной железы. Некоторые препараты обладают другим механизмом действия-уменьшают абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике.

Огромный интерес представляет разработка противодиабетических препаратов, основанных на абсолютно новых принципах действия. Важнейшим требованием к таким препаратам, наряду с высокой терапевтической эффективностью, является более совершенный профиль безопасности, а также способность оказывать благоприятное влияние на сопутствующие факторы, способствующие дальнейшему прогрессированию сахарного диабета и развитию его осложнений.

Именно к таким средствам относится новый класс пероральных антидиабетических препаратов - так называемые ингибиторы дипептидилпеп-тидазы 4 типа (ДПП-4), создание которых вплотную приблизило ученых и клиницистов к возможности восстановления нарушенной функции ост-ровковых клеток поджелудочной железы. Механизм действия этих препаратов связан с ингиби-рованием фермента ДПП-4, который расщепляет инкретины - естественные факторы, способствующие секреции инсулина в ответ на прием пищи и регулирующие уровень гликемии как натощак, так и постпрандиально. В условиях имеющего место при СД 2 типа снижения образования инсулина в сочетании с резистентностью периферических тканей к его действию пролонгирование активности инкретинов с помощью ингибиторов ДПП-4 обеспечивает выработку инсулина исключительно в ответ на прием пищи с одновременным подавлением «контринсулинового» гормона-глюкагона. Это воздействие ингибиторов ДПП-4 может помочь скорректировать характерное для СД 2 типа нарушение секреции инсулина в ответ на прием пищи, т.е. сделать более физиологичным профиль инсулиновой секреции у больных. Ингибиторы ДПП-4, применяемые в виде мототерапии или в комбинации с другими сахаросни-жающими средствами, способствуют улучшению характеристик углеводного обмена, но это происходит без увеличения массы тела пациентов (как при комбинации с препаратами сульфонилмоче-вины или глитазонами) и без повышения риска развития гипогликемии( как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины).

Инкретины являются пептидами, которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и последнее время вызывают значительный интерес вследствие их противодиабетического действия. Кроме стимулирования секреции инсулина они усиливают все стадии биосинтеза инсулина и связаны с улучшением функции В-клеток. Доклинические исследования показали, что они зачищают В-клетку, повышая дифференциацию и пролиферацию и уменьшая апоптоз; в моделях на животных установлена связь с повышением массы В-клеток [11]. Наиболее активными из ин-кретинов является глюкагоноподобный пептид (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 является инкреторным гормоном, который, помимо стимуляции секреции инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, угнетая таким образом эндогенное образование

глюкозы, уменьшая колебания постпрандиально-го уровня глюкозы в крови. Кроме того, под влиянием ГПП-1 снижается аппетит, что приводит к меньшему потреблению пищи и снижению массы тела; ускоряется продвижение химуса по желудочно-кишечному тракту, может также наблюдаться положительное воздействие на сердечнососудистую систему [1,11]. В то время как влияние на В-клетку является общим для обоих инкретинов, ГИП не угнетает секрецию глюкагона и не влияет на опорожнение желудка и потребление пищи [8]. Однако ГИП может играть роль в регуляции липидного обмена [8].

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902г. Baylis и Starling описали фактор, который вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию поджелудочной железы; термин «инкретин» впервые появился в 1932г. ГИП - первый инкретин человека - был выделен в 1973г.; в 1987г. Открыт человеческий ГПП-1.

В 1964г. был впервые описан «инкретиновый эффект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был более выраженным при пероральном приеме глюкозы, чем при внутривенном введении [5]. «Инкретиновый эффект» приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы. Согласно оценкам M. Nauck et al., приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, является следствием данного эффекта [3,4]. В 1986г. обнаружено снижение эффекта инкретина при СД 2типа [1].

ГПП-1 существует в виде двух биологически активных пептидных форм, производных предшественника пептида проглюкона (препроглю-кон). Изоформа включающая 30 аминокислотных остатков, ГПП-1(7-36)-амид, составляет около 80% ГПП-1, обнаруживаемого в кровеносном русле [7], являясь основной активной пептидной формой этого инкретина.

В 1995 г. показано, что физиологических условиях циркулирующие ГПП-1 и ГИП расщепляются ферментом ДПП-4. Этот фермент отщепляет по два аминокислотных остатка от N-терминального конца интактных биологически активных форм инкретинов, что приводит к образованию укороченных фрагментов гормонов, почти полностью лишенных гормональной активности. Эти данные легли в основу идеи о том, что создание ингибиторов фермента ДПП-4 может стать эффективным средством физиологического контроля гликемии путем поддержания эффектов глюкагоно-подобных пептидов.

Семейство ДПП-4 - это подсемейство полио-ловых олигопептидаз, включающее 4 фермента: ДПП-4, белок активации фибробластов, ДПП-8, ДПП-9 и два белка без ферментативной активности: ДПП-4 - подобный белок-6 и ДПП-10. ДПП-4 -наиболее широко распространенный фермент этой группы, представленный как в виде пепти-дазы, связанной на поверхностной мембране

клетке, так и в растворимой форме, циркулирующей в плазме крови. У людей ДПП-4 экспрес-сируется в клетках эпителия, капиллярах эндотелия и в лимфоцитах. Это включает экспрессию в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках, экзокринных панкреатических клетках, почках, тимусе, лимфатических протоках, мочевом пузыре, паротидных и молочных железах, печени, селезенке, легких, мозге. ДПП-4 состоит из 766 аминокислотных остатков и из двух доменов: N-концевого В-пропеллерного домена и С-концевого а-/в гидролазного домена. ДПП-4 является каталитически активной в виде димера, а доступ к активному центру осуществляется путем открытия просвета между в-пропеллером и гид-ролазным доменом.

Субстратами ДПП-4 являются различные нейропептиды, гормоны и хемокины. ГПП-1 и ГИП - эндогенные физиологические субстраты ДПП-4, концентрация которых в циркуляции in vivo прямо связана с активностью дПП-4 [6].

Физиологические эффекты инкретинов осуществляются путем связывания со специфическими рецепторами, которые располагаются во многих органах, включая поджелудочную железу и мозг [1]. В кровяном русле период полужизни ГПП-1 составляет от 60 до 90 секунд вследствие быстрого разрушения его ферментом ДПП-4 с образованием метаболитов, которые могут действовать как антагонисты рецепторов ГПП-1[8].

Инкретины высвобождаются в кровеносное русло из клеток кишечника в течение всего дня, их уровни возрастают в ответ на прием пищи. ГИП секретируется К-клетками кишечника, а ГПП-

1 - L-клетками, причем после приема пищи ГИП циркулирует в крови в концентрациях, в 10 раз превышающих концентрации гПп-1. Оба инкре-тина имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы до 6,0 ммоль/л, но при уровне глюкозы выше 7,8 ммоль/л ГИП оказывает незначительное влияние на секрецию инсулина [2]. В отличие от ГПП-1 ГИП не подавляет секрецию глюкагона. Поскольку степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, то по мере приближения уровня гликемии к нормальным значениям стимуляция ГПП-1 секреции инсулина уменьшается.

Функциональная связь в рамках гормональной регуляции «кишечник—поджелудочная железа» носит название энтероинсулярной оси. Проведены обширные экспериментальные исследования энтроинсулярной оси в норме и при таких патофизиологических состояниях, как ожирение и СД

2 типа, в которых показано, что инкретины вызывают увеличение секреции инсулина как при нормальном уровне глюкозы, так и, в особенности, при гликемии.

Инсулинотропные эффекты ГПП-1 были подробно изучены в опытах на животных. Так, у мышей с нарушенной толерантностью к глюкозе ГПП-1 повышает способность В-клеток отвечать

на гипергликемию [6]. Аналогичным образом при обработке ГПП-1 изолированных В-клеток поджелудочной железы крыс клетки становятся чувствительными к уровню глюкозы и отвечают секрецией инсулина [3]. Инфузия антагонистов ГПП-1 бабуинам и грызунам приводила к повышению концентрации глюкозы в плазме крови натощак и к снижению концентрации инсулина после перо-рального введения глюкозы [4]. Последнее наблюдение свидетельствует о том, что результатом нарушения действия ГПП-1 является снижение секреции инсулина и повышение уровня гликемии. Более того, помимо стимулирующего эффекта на процесс секреции инсулина, ГПП-1 также стимулирует биосинтез инсулина клеточными линиями островковых клеток in vitro [4,11].

Уровень гликемии определяется скоростью поступления и скоростью элиминации глюкозы из кровяного русла. В основном концентрация глюкозы натощак поддерживается в пределах нормального диапазона (3,8—5,6 ммоль/л) путем поддержания баланса между скоростью продукции глюкозы печенью и скоростью захвата глюкозы периферическими тканями.

В ответ на снижение концентрации глюкозы в плазме крови, имеющее место при голодании, а-клетками поджелудочной железы синтезируется глюкагон. Это способствует повышению поступления глюкозы в кровь (глюкоза образуется в печени путем глюконеогенеза и гликогенолиза), что поддерживает концентрацию глюкозы в плазме крови в пределах узкого физиологического диапазона.

Секреция ГПП-1 начинается после приема пищи в ответ на нейрогуморальные сигналы и присутствие пищи в кишечнике. Прием пищи повышает концентрацию глюкозы в крови, что совместно с секрецией ГПП-1 и ГИП стимулирует В-клетки, которые отвечают одновременной секрецией двух пептидных гормонов, регулирующих уровень глюкозы, - инсулина и амилина. ГПП-1 вызывает глюкозозависимую секрецию инсулина. Инсулин регулирует постпрандиальный уровень глюкозы, стимулируя поглощение глюкозы инсу-линочувствительными тканями (печень, мышцы, жировая ткань), таким образом обеспечивает элиминацию глюкозы. Кроме того, секреция инсулина подавляет секрецию глюкагона, приводя к снижению отношения «инсулин/глюкагон» и снижая продукцию глюкозы печенью.

Таким образом, ГПП-1 способствует поддержанию гомеостаза глюкозы и выполняет функции регулятора потребления пищи и поддержания В-клеток в здоровом состоянии. Инсулинотропное действие ГПП-1 ослабевает по мере снижения уровня глюкозы и приближения его к нормальным значениям, снижая таким образом вероятность развития гипогликемии [17].

ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы. Этот эффект ГПП, подавляя секрецию глюкагона, приводит к уменьшению

выработки глюкозы печенью. После приема пищи секреции ГПП-1 усиливает секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона поджелудочной железой, тем самым эффективно усиливая подавление секреции глюкагона инсулином.

В целом комбинация эффектов ГПП-1, совместно со стимулированной питательными веществами секрецией инсулина, регулирует постпран-диальный уровень глюкозы плазмы крови. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак определяется балансом между поступлением глюкозы, индуцируемым глюкагоном, и ее элиминацией, стимулируемой инсулином. Соотношение между секрецией глюкагона и инсулина вносит значительный вклад в поддержание гомеостаза глюкозы в организм.

Одной из важных функций ГПП-1 является воздействие на скорость опорожнения желудка, что, в свою очередь, влияет на колебания на колебания уровня постпрандиальной глюкозы [21]. Предполагается, что регуляция процесса опорожнения желудка под действием ГпП-1 осуществляется путем связывания ГПП-1 осуществляется путем связывания ГПП-1 с рецепторами ГПП-1 в головном мозге, что ведет к парасимпатической стимуляции ветвями блуждающего нерва ( n.Vagus) и регуляции процесса опорожнения желудка.

Кроме того, ГПП-1 снижает продукцию соляной кислоты в желудке, таким путем гарантируя адекватное ее количество в ответ на прием твердых компонентов пищи. Таким образом, ГПП-1 способствует регуляции переваривания содержимого желудка и уменьшает объем внутреннего просвета желудка [19]. Общим результатом этого является ограничение постпрандиаль-ных колебаний уровня глюкозы путем регулирования скорости поступления питательных веществ в тонкий кишечник.

ГПП-1 играет определенную роль в центральной регуляции потребления пищи. С использованием различных моделей на животных было показано, что рецепторы ГПП-1, обнаруженные в различных отделах центральной нервной системы, в том числе в ядрах гипоталамуса и area postrema, вовлечены в процесс контроля потребления пищи.

Важно подчеркнуть, что для гипоталамических ядер и area postrema отсутствует гематоэнцефа-лический барьер, что позволяет ГПП-1 достигать этих областей из циркуляторного русла. Исследования показали, что введение ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга грызунов приводит к дозозависимому снижению потребления пищи.

Интравентрикулярное введение антагонистов ГПП-1, напротив, повышает потребление пищи, что приводит к увеличению массы тела [20].

Интересным является тот факт, что ГПП-1 принимает участие в поддержании В-клеток поджелудочной железы в здоровом состоянии. Так, введение ГПП-1 здоровым крысам и мышам, а

также старым глюкозотолерантным крысам приводило к усилению пролиферации и увеличению количества В-клеток в поджелудочной железе [3]. В моделях на животных как in vivo, так и in vitro показано, что, помимо стимуляции пролиферации в-клеток из недифференцированных панкреатических клеток-предшественников [19].

Механизм действия ГИП на панкретические в-клетки изучен на различных моделях (в изолированных в-клетках, в перфузируемой поджелудочной железе, на интактных лабораторных животных). Дальнейшие исследования проводятся с использованием клонированных рецепторов с целью выявления активного сайта молекулы ГИП и механизмов клеточной активации в норме и при патологии. Так, выявлен еще один механизм, посредством которого ГИП может участвовать в регуляции дифференциации и митогенеза остров-ковых клеток. Наряду с общеизвестным фактом нарушения секреции инсулина при ожирении и СД 2 типа выявлено также снижение экспрессии рецепторов ГИП в в-клетках поджелудочной железы и соответствующее подавление передачи инкретинового сигнала. Этот факт объясняет снижение чувствительности к инкретинам при СД 2 типа [2].

Таким образом, имеющиеся данные об основных свойствах гормонов-инкретинов ГПП-1 и ГИП свидетельствуют о важной роли этих гормонов, выделяемых клетками кишечника в ответ на прием пищи. Их воздействие осуществляется частично путем влияния на соотношение двух ключевых гормонов, вырабатываемых островко-выми клетками поджелудочной железы,-- инсулина и глюкагона, а также с помощью регуляции потребления пищи, продвижения химуса, пролиферации и дифференциации В-клеток. Эти кумулятивные эффекты, направленные на поддержание баланса между процессами образования и потребления клетками глюкозы, играют определяющую роль в регуляции гомеостаза глюкозы в организме.

При СД 2 типа действие инкретина нарушается, но экзогенно введенный ГПП-1 может нормализовать концентрации как натощак, так и после еды [1-3]. Показано, что ГПП-1 при длительном подкожном введении больным СД 2 типа (в течение 6 недель) улучшал функцию В-клеток, снижал уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (НвА1с), повышал периферическую инсулиночувствительность; кроме того зафиксировано снижение массы тела [21].

Однако период циркуляции эндогенного или экзогенного гПп-1 в крови, как нового средства в терапии СД 2 типа целесообразным является предотвращение быстрого распада ГПП-1 с применением ингибиторов ДПП-4. Реальность этого подхода доказана в ходе доклинических исследований ингибиторов ДПП-4 с использованием моделей инсулинорезистентности, СД 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе на животных, в которых было показано, что рост концентрации

интактного гормона инкретина сопровождается улучшением толерантности к глюкозе [3].

Использование ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение содержания ГПП-1, представляет собой действительно физиологический путь восстановления нарушенной глюкозозависимой секреции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона— ключевых расстройств, которые характерны для сахарного диабета.

Кроме того, ингибиторы ДПП-4 проявляют в эксперименте противоопухолевую активность, действуя путем стимуляции продукции цитокинов и хемокинов на транскрипционном уровне. При этом в пределах новообразований и лимфатических узлов в системе регионарного оттока развиваются адаптивный и генетически предетерми-нированный варианты иммунного ответа, которые обусловливают мощный антинеопластиче-ский эффект в отношении ряда опухолевых моделей у мышей [8,11].

По механизму действия ингибиторы ДПП-4 имеют много общего с другим новым классом антидиабетических препаратов - так называемыми миметиками инкретина. Указанные средства также имитируют естественные физиологические механизмы обеспечения адекватного контроля гликемии. Первым средством этой группы стал препарат баета (Byetta). Действующим веществом этого препарат является экзенатид (синтетический экзендин-4). Баета была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в апреле 2005г.

Экзенатид является синтетическим аналогом протеина, который содержится в слюне гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. Это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы в крови и поддерживать сравнительно стабильный ее уровень.

Как свидетельствуют результаты нескольких клинических исследований, парентеральное введение экзенатида обеспечивает надежный контроль гликемии (снижение содержания глюкозы натощак, так и после приема пищи) даже у тех пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых другие существующие пероральные антидиабетические средства оказываются недостаточно эффективными, даже в максимальных терапевтических дозах. Кроме того, на фоне применения препарата отмечается еще один благоприятный терапевтический эффект - дозозави-симое снижение массы тела [10]. Есть также основания полагать, что экзенатид является прямым стимулятором неогенеза В-клеток поджелудочной железы [13].

Разрабатываются и проходят испытания синтетические инъекционные аналоги ГПП-1, которые благодаря некоторым отличиям своей структуры от нативного ГПП-1 обладают более длительным периодом полужизни [10].

При создании ингибиторов ДПП-4 был использован другой путь: воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1, данные препараты повышают эндогенные уровни гормона ГПП-1, не прибегая к экзогенному введению синтетических инкретинов. Кроме того, в отличие от экзенатида, который вводится парентерально, ингибиторы ДПП-4 созданы в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь.

В настоящее время для лечения СД 2 типа одобрены несколько препаратов из группы ингибиторов ДПП-4. Ситаглиптин компании «МЕРК» получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в октябре 2006 года и Европейского агентства по лекарственным средствам в марте 2007 года, а вилдаглиптин компании «Новартис» был одобрен Европейским агенством по лекарственным средствам в июле 2007 года. В 2009 году вышел на рынок препарат Онглиза(саксаглиптин).

Онглиза (саксаглиптин) ^MS-477118); (S)-3-гидроксиадамантилглицин -L-cis-4,5 - метано-пролиннитрил)—нитрилсодержащий ингибитор ДПП-4 с молекулярной формулой С18Н27О3 и молекулурной массой 333,4. Это мощный селективный, обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4 с константной ингибирования К=0,6-1,3 нмоль/л, что отражает медленную связывающую способность. По данным фармакокинетического исследования полагают, что ингибирование ДПП-4 Онглизой (саксаглиптином) - двухэтапный процесс, включающий образование обратимого ко-валентного комплекса «фермент—ингибитор» и диссоциацию ингибитора, в результате чего фермент медленно балансирует между активной и неактивной формой [8].

Онглиза (саксаглиптин) легко всасывается после перорального приема. Максимальный уровень в крови Онглизы (саксаглиптина) и его основного метаболита достигается через 2 и 4 часа соответственно. Одновременный с препаратом прием пищи слабо влияет на фармакокинетиче-ские показатели Онглизы (саксаглиптин). Связывания Онглизы (саксаглиптина) и его метаболитов с белками крови практически не наблюдается, поэтому изменение концентрации белков в плазме при некоторых состояниях (печеночная или почечная недостаточность) не оказывает вляния на распределение Онглизы (саксаглипти-на).

Введение Онглизы (саксаглиптина) пациентам с СД 2 типа вызывает ингибирование ДПП-4 в течение 24 часов. После нагрузки глюкозой это ведет к увеличению уровня активных циркулирующих инкретинов (в том числе ГПП-1 и ГИП) в 2-3 раза, в результате отмечается повышение концентраций инсулина и С-пептида и снижение уровня глюкагона.

Онглиза (саксаглиптин) метаболизируется in vitro до формы активного метаболита (BMS-510849), активность которого вдвое ниже, чем исходной молекулы. Эта биотрансформация

происходит с участием системы цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) в печени. При печеночной недостаточности концентрация метаболита в крови уменьшается (на 7—33%). И Онглиза (саксаг-липтин), и ее первичный метаболит являются сильными ингибиторами активности ДПП-4 в плазме крови мышей, крыс, собак, яванских макак, макак-резус и человека in vitro.

Онглиза (саксаглиптин) и ее метаболит выводится из организма как почками, так и печенью. Средний почечный клиренс Онглизы (саксаглип-тина) (около 230мл/мин) выше, чем обычный уровень почечной фильтрации (около 120 мл/мин), что свительствует о ее активной экскреции почками. Около 22% введенной меченной С14 Онглизы (саксаглиптина) обнаруживалось в фекалиях, частично экскретируясь с желчью, а частично представляя собой неабсорбированный исходный продукт.

Комбинированная схема для первичного лечения Онглизой (саксаглиптином) и метформи-ном была изучена в исследовании, которое длилось 24 нед и в которое были включены 1306 ранее не леченных пациентов с плохо контролируемым СД 2 типа( исходный уровень гликиро-ванного гемоглобина 9,5%) [17]. Пациенты были рандомизированы в группы монотерапии мет-формином или онглизой (саксаглиптином 10мг) или комбинированной терапии саксаглиптином (5 или 10 мг) и метформином( начиная с 500 мг в день с повышением до 2000мг в день). Комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем оба вида монотерапии: обе дозы саксаглиптина в сочетании с метформином снижали уровень гликированного гемоглобина на 2,5% от исходного показателя, в то время как монотерапия саксаглиптином всего на 1,7%, а метформи-ном - на 2,0%.

В рандомизированном плацебо-

контролируемом двойном слепом исследовании с участием 743 пациентов с СД 2 типа с неадекватным гликемическим контролем (HbA1c=8%), получавших монотерапию метформином (более 1500 мг/день), добавление саксаглиптина как дополнительного лечения( курсом 24 недели в дозе 2,5; 5 или 10 мг/день) снижало уровень HbA1c на 0,7%;0,8% и 0,7% соответственно.

Результаты этого исследования демонстрируют дополнительные положительные эффекты при добавлении Онглизы (саксаглиптина) к лечению метформином: снижение уровня глюкозы натощак (на 1,33 ммоль/л по сравнению с плацебо) и постпрандиально, что привело к заметному снижению гликированного гемоглобина; колебания постпрандиального уровня глюкозы были значительно реже. Не обнаружено статистически достоверного изменения массы тела пациентов после курса Онглизы (саксаглиптина), как и учащения проявлений гипогликемии по сравнению с группой плацебо [9].

В другом 24-недельном исследовании, включавшем 768 пациентов с СД 2 типа с недостаточ-

ным контролем при помощи субмаксимальных доз глибенкламида (НЬА1с=8,4%), после приема глибекламида в течение 4 недель в дозе 7,5мг в одной группе больных дополнительно назначалась Онглиза (саксаглиптин) 2,5 или 5,0 мг/день, а в другой - увеличивалась доза глибенкламида до разрешенного максимума (15 мг/день). Онглиза (сасаглиптин) в обеих дозировках повышала эффективность лечения по сравнению с увеличенной дозой глибенкламида: НЬА1с снижался на 0,5-0,6% от исходного уровня, при этом примерно у 22% пациентов был достигнут целевой уровень НЬА1с (ниже 7%) по сравнению с группой глибенкаламида, в которой НЬА1с повысился на 0,1%. Добавление Онглизы(саксаглиптина), в отличие от повышения дозы глибенкламида, улучшило показатели гликемии натощак и после еды, а также увеличило реакцию В-клеток на глюкозу [7].

32 недельное исследование [4], в котором участвовало 858 взрослых больных СД 2 типа, принимавших более 1500 мг/день метформина и имевших при этом уровень НЬА1с более 6,5-10%, показало, что добавление к этому лечению 5мг/день Онглизы(саксаглиптина) привело к снижению НЬА1с на 0,74%, что сопоставимо со снижением НЬА1с на 0,80% в группе, в которой к монотерапии метформином добавляли глипизид в средней суточной дозе 14,7мг/день. Дополнительное лечение саксаглиптином сопроводалось снижением массы тела по сравнению с глипизи-дом и ощутимо меньшей частотой гипогликемий без эпизодов тяжелой гликемии в группе Онглизы. Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу чем у принимаших глипизид.

В исследовании [20] Онглизу(саксаглиптин) добавляли к лечению тиазолидиндионами (ТЗД) у 565 больных при неадекватно контролируемой гипергликемии на фоне монотерапии стабильными дозами ТЗД. Добавление 2,5 или 5,0 мг/день саксаглиптина через 24 недели привело к более выраженному снижению уровня НЬА1с по сравнению с группой плацебо. Целевой уровень гликированного гемоглобина был достигнут у 42% пациентов, получавших Онглизу (саксаглиптин), и только 26% в контрольной группе. Уровень гликемии натощак и постпрандиально в группе саксаглиптина снижался, тогда как в группе сравнения не изменялся.

Важным преимуществом антидиабетических средств из группы ингибиторов ДПП-4 является хороший профиль безопасности. Судя по данным клинических исследований, Онглиза (саксаглиптин) хорошо переносится пациентами. Не было отмечено нежелательных явлений после приема препарата, что подтверждено результатами лабораторных анализов после 2 недель приема Онглиза (саксаглиптина) в дозе до 40 мг; применение препарата также не отражалось на параметрах ОТ— интервала на электрокардиограмме [5].

Случаи гипогликемии встречались редко. В исследованиях с применением различных доз препарата не было отмечено явных дозозависи-мых побочных эффектов. Частота и спектр нежелательных явлений сходны с таковыми в контрольных группах (плацебо). Наиболее часто встречались: головная боль, инфекция верхних дыхательных путей и органов мочевыделения, назофарингиты. Не отмечено влияния на количество лимфоцитов или конкретно нейтрофилов, негативного влияния на иммунитет. В результатах прочих лабораторных исследований, включая проверку функции печени, отклонения не обнаружены [8].

Таким образом, появление новых антидиабетических препаратов, действие которых основано на усилении эффекта эндогенных инкретинов, открывает новые перспективы в лечении СД 2 типа. Несмотря на то что 2 класса этих препаратов (ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП) относятся к химически различным и структурно независимым соединениям, они имеют сходный механизм действия, заключающийся в регулировании го-меостаза глюкозы путем воздействия на процессы глюкозозависимого синтеза инсулина и глюка-гона, влияния на потребление пищи и продвижение химуса, на пролиферацию дифференциацию В-клеток поджелудочной железы. Существенным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является возможность их использования в таблетирован-ной форме в отличие от инъекционных аналогов ГПП. Важно также то, что ингибиторы ДПП-4 не вызывают существенных побочных эффектов, не повышает частоту гипогликемии и не приводят к увеличению массы тела. Ингибиторы ДПП-4 эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином, производными сульфо-нилмочевины, ТЗД.

Проведение новых исследований возможностей применения ингибиторов ДПП-4 поможет этому классу препаратов занять стабильное место в стратегии лечения СД 2 типа.

Литература

1. Ahren B. New strategy in type 2 diabetes tested in clinical trials. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) affects basic caused of the disease / В.Ahren.// Lakartidningen. - 2005. - №102(8). - Р.545-549.

2. Ahren B. Improved mealrelated (beta)-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase -4 inhibitor vildagliptin in

Реферат

1НКРЕТИНИ: НОВ1 МОЖЛИВОСТ1 В Л1КУВАНН1 ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ. ОГЛЯД. Супрун О.е.

Ключовi слова: Цукровий дiабет 2 типу, лкування, шкретини, саксашптин, оншза

Проведено огляд сучасноТ л1тератури з проблеми л1кування цукрового д1абету 2 типу. Особливу увагу придтено застосуванню новоТ групи антид1абетичних препарат1в, заснованих на посиленн ефекту ендонгенних шкретишв.

Summury

INCRETINS: NEW POTENTIAL IN THERAPY OF DIABETES MELLITUS Suprun O.Ye.

Key words: type 2 diabetes mellitus, treatment, incretin, saxagliptin, onglyza

This review of the latest literature is devoted to the problem of the therapy of type 2 diabetes mellitus. Special attention is paid to the application of a new group of antidiabetic drugs based on the enhancement of the effect produced with endogenous incretins.

10.

11. 12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year / B.Ahren, G. Pacini, J.Foley // Diabetes Care. - 2005. - №28(8). - P. 1936-1940.

Ahren B. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes / B.Ahren, O.Schmitz // Horm. Metab. Res.—2004.—№36. - P867-876.

Baggio L. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, regulates fasting glicemia and nonenteral glucose clearance in mice / L.Baggio, T.Kieffer, D.Drucker // Endocrinology. - 2000. - №141. - P. 3703-3709. Boulton D. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin in type 2 diabetic and healthy subjects / D.Boulton., M.Grealdes // Diabetes.

- 2007. - №56. - P.161.

Brandt I. Inhibition of dipeptidyl-peptidase 4 catalyzed peptid truncation by Vildagliptin((2S)-(((3-hydroxyadamantan-1-yl) acetyl-pyrrolidine -2-carbonitrile) / I.Brandt, J.Joossens, X.Chen [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2005. - №70(1). - P.134-143. Chang X. Structure and folding of glucagon-like peptide -1-(7-36)-amide in trifluoroethanol studied by NMR / X.Chang, D.Keller, S.Bjorn, J.Led // Mag. Reson. Chem. - 2001. - №39. - P.477. Deacon C. Saxagliptin: a new dipeptidil peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes / C.Deacon., J. Holst // Adv. Ther. -2009. - №26(5). - P.488-499.

De Fronzo R. Saxagliptin added to metformin improves glicemic control in patients with type 2 diabetes / R.De Fronzo, M.Hissa, M. Blauvet // Diabetes. - 2007. - №56. - P.74.

De Fronzo R. Effects of exenatide on glycemic and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes / R.De Fronzo, R.Ratner, J. Han [et al.] // Diabetes Care. - 2005. -№28(5). - P.1092-1100.

Drucker D. Minireview: The glucagon-like peptide / D. Drucker // Endocrinology. - 2001. - №142. - P.521-527. Drucker D. Glucagon-like peptide-1 stimuletes insulin gene expression and increases cyclic FMP levels in a rat isletline / D.Drucker, J.Philippe, S.Mojsov [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -1987. - №84. - P.3434-3438.

Hansen P. Corbettj. Incretin hormones and insulin Sensitivity / P. Hansen // Trends Endoc. Metab. - 2005. - №16 (4). - P.135-136. Holstj. Role os incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans / Holstj., J.Gromada // Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - №287. - P.199-206. Kirby M. Gorrelm. Inhibitor selectivity in the clinical application of dipeptiayl peptidase-4 inhibition / M. Kirby, D.Yu, S.O'connor // Clin.Sci. - 2010. - №118. - P. 31-41.

Mari A.. Vilalagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves model-assessed (beta) - cellj function in patients with type 2 diabetes / A.Mari, W.Sallas, Y. He [et al.] // J. Cein. Endocrinol. Metab. - 2005. - №90 (8). - P.4888-4894.

Nanck M. lncretin effects ofincreasing glucose hoads in man calculatea from venous insulin and c-Peptide pesponses / M.Nanck, F.Honberger, E.Siegel [et al.] // J.Clin. Endocrinol. Metab.

- 1986. - №63. - P.492-498.

Nauck M. glucagon - like peptide 1 and its derivates in the treatment of diabetes / M.Nauck, J. Meier // Regul. Rept. - 2005. -№128 (2). - P.135-148.

Goke B. Gause - nils - sonl. Saxagliptin is non - inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alohe: a 52-week randomized controlled trial / B.Goke, B.Gallwitz., J.Eriksson, A.Hellqvist. // j. clin. pract. - 2010. - №64 (12). - P.1619-1631.

Sheeh A.J. Gause-nilssonl. Efficfcy and safety of saxagliptih in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus / A.J.Sheeh, G C.J.harpentier, A.H.Ostgren // Diab. Metab. Res. Rev. - 2010. - №26 (7). - P.540-549.