СХЕМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ АНАЛОГОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 2 (ГПП-2)

1. Применение аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2) для лечения и/или предотвращения нарушения, связанного с желудком и кишечником, у пациента-человека, причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой:
1
1
2
2
R-Z-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z-R
где:
1
1-4
R представляет собой водород, C алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
X5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
2
2
R представляет собой NH или OH; и
1
2
Z и Z независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или ее фармацевтической солью или производным; и
и при этом указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту один или два раза в неделю.
2. Применение по п. 1, в котором указанное нарушение, связанное с желудком и кишечником, представляет собой язвы, нарушения пищеварения, синдромы мальабсорбции, синдром короткой кишки, синдром «слепого мешка», воспалительное заболевание кишечника, спру-целиакию (например, вызванную глютен-индуцированной энтеропатией или целиакией), тропическую спру, гипогаммаглобулинемическую спру, энтерит, регионарный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, повреждение тонкого кишечника или синдром короткой кишки (СКК).
3. Применение по п. 2, в котором указанное нарушение, связанное с желудком и кишечником, представляет собой синдром короткой кишки.
4. Применение по п. 1, в котором указанное нарушение, связанное с желудком и кишечником, представляет собой радиационный энтерит инфекционный или постинфекционный энтерит или повреждение тонкого кишечника, вызванное токсическими или другими химиотерапевтическими агентами, или побочный эффект химиотерапии или лучевой терапии.
5. Применение аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2) для увеличения продольного роста кишечника у пациента-человека, причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой:
1
1
2
2
R-Z-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z-R
где:
1
1-4
R представляет собой водород, C алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
X5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
2
2
R представляет собой NH или OH; и
1
2
Z and Z независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или ее фармацевтической солью или производным; и
где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту один или два раза в неделю.
6. Применение по п. 5, где:
(a) рост кишечника увеличивается по меньшей мере на 30% по сравнению с контролем; и/или
(b) после прекращения лечения достигается повышенная всасывающая способность; и/или
(c) указанный пациент-человек получает лечение один или два раза в неделю в течение по меньшей мере от 1 до 3 лет; и/или
(d) указанный пациент-человек представляет собой пациента, страдающего СКК-синдромом кишечной недостаточности; и/или
(d) указанный пациент-человек представляет собой пациента, состояние которого является промежуточным между СКК-кишечной недостаточностью и СКК-синдромом кишечной недостаточности.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту один раз в неделю.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту два раза в неделю.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение пациенту множества доз аналога GLP-2, причем указанные дозы разделены во времени одной неделей, при этом необязательно дозы вводят пациенту в течение от 1 до 3 лет.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение аналога GLP-2 в дозе, которая находится в диапазоне от 0,5 мг до 25 мг включительно на пациента один или два раза в неделю, необязательно от 1 мг до 20 мг включительно на пациента один или два раза в неделю, необязательно от 1 мг до 10 мг включительно на пациента один или два раза в неделю, необязательно от 2 мг до 7 мг включительно на пациента один или два раза в неделю, необязательно от 5 мг до 7 мг включительно на пациента один или два раза в неделю или необязательно от 2 мг до 5 мг включительно на пациента один или два раза в неделю.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 в фиксированной дозе 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9, мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг или 15 мг один или два раза в неделю.
12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 в фиксированной дозе 10 мг один или два раза в неделю.
13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 путем инъекции.
14. Применение по п. 13, где:
(a) указанная доза аналога GLP-2 разделена на две или три дозы, которые вводят в пространственно разделенных местах инъекций; и/или
(b) указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции или внутримышечной инъекции; и/или
(c) указанное введение аналога GLP-2 вызывает образование подкожного депо, из которого высвобождается аналог GLP-2 или его метаболиты; и/или
(d) указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 с применением шприц-ручки.
15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где X5 представляет собой Thr и/или X11 представляет собой Ala.
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанный аналог глюкагон-подобного пептида 2 (GLP-2) представляет собой:
2
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH,
ZP2949 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK-OH,
ZP2711 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH,
ZP2469 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH,
2
ZP1857 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-NH или
ZP2530 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-OH.
17. Применение по п. 16, где указанный аналог глюкагон-подобного пептида 2 (GLP-2) представляет собой:
2
1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH
18. Применение по любому из пп. 1-14, где X5 представляет собой Ser и/или X11 представляет собой Ser.
19. Применение по любому из пп. 1-14 или 18, где указанный аналог глюкагон-подобного пептида 2 (GLP-2) представляет собой:
2
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH,
2
ZP1855 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD-NH или
ZP2242 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH.
20. Применение по п. 19, где указанный аналог глюкагон-подобного пептида 2 (GLP-2) представляет собой:
2
1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH
21. Применение аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2) для лечения синдрома короткой кишки (СКК) у субъекта-человека, получающего схему парентерального питания (ПП), причем указанное лечение включает:
(i) введение указанному субъекту аналога GLP-2, представленного формулой:
1
1
2
2
R-Z-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z-R,
где:
1
1-4
R представляет собой водород, C алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
X5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
2
2
R представляет собой NH или OH; и
1
2
Z и Z независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или ее фармацевтической солью или производным; и
при этом указанный аналог GLP-2 вводят один или два раза в неделю в течение времени, достаточного для удлинения и улучшения функции тонкого кишечника субъекта;
(ii) после этапа (i), уменьшение частоты или объема схемы парентерального питания (ПП) в ответ на улучшение функции тонкого кишечника; и
(iii) необязательно повторение этапов (i) и (ii), если субъект демонстрирует улучшение функции с течением времени в результате дальнейшего продольного роста тонкого кишечника.
22. Применение по п. 21, где лечение субъекта осуществляют в течение от 18 до 150 недель, от 18 до 100 недель или от 18 до 52 недель.
23. Применение по п. 21 или 22, где лечение включает оценку первоначального объема ПП в течение первых нескольких дней терапии GLP-2 с последующей еженедельной оценкой в течение первого месяца терапии GLP-2, ежемесячной оценкой в течение следующих 1-3 месяцев терапии GLP-2 и/или оценкой каждые 3-6 месяцев до момента терапии GLP-2.
24. Применение по любому из пп. 21-23, где в лечении, этап (ii) включает этапы: (a) определения объема ПП, необходимого субъекту в данной точке лечения, (b) сравнения его с начальным объемом ПП, определенным в начале терапии GLP-2, и (c) уменьшения частоты или объема ПП, если субъект демонстрирует улучшение функции тонкого кишечника.
25. Способ корректировки объема парентерального питания (ПП) у субъекта-человека, получающего лечение аналогом GLP-2 от синдрома короткой кишки (СКК) в комбинации с некоторым количеством или объемом парентерального питания каждую неделю, включающий:
(i) введение субъекту аналога GLP-2 в течение времени, достаточного для роста и/или улучшения функции тонкого кишечника субъекта;
(ii) после этапа (i), уменьшение частоты или количества в схеме парентерального питания (ПП) в ответ на улучшение функции тонкого кишечника; и
(iii) необязательно повторение этапов (i) и (ii) в ответ на демонстрацию субъектом улучшенной функции с течением времени в результате дополнительного продольного роста тонкого кишечника;
причем в указанном способе этап (ii) включает следующие этапы:
(a) определения текущего объема ПП, необходимого субъекту в данной точке лечения;
(b) изменения текущего объема мочи, продуцируемой субъектом, и сравнения текущего объема мочи с начальным объемом мочи для определения абсолютного увеличения суточного объема мочи; и
(c) уменьшения частоты и/или объема ПП, если субъект демонстрирует улучшенную функцию тонкого кишечника, на что указывает абсолютное увеличение суточного объема мочи;
где уменьшенный объем ПП для субъекта равен текущему недельному объему ПП минус 7 × абсолютное увеличение суточного объема мочи относительно начального объема.
26. Способ по п. 25, где частоту или объем ПП уменьшают, если суточный объем мочи по меньшей мере на 10% превышает начальный объем мочи.
27. Способ по п. 25 или 26, дополнительно включающий этап определения текущего недельного объема ПП для применения в расчете нового объема ПП с применением указанного алгоритма.
28. Способ по любому из пп. 25-27, где терапия GLP-2 включает введение субъекту аналога GLP-2, представленного формулой:
1
1
2
2
R-Z-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z-R,
где:
1
1-4
R представляет собой водород, C алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
X5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
2
2
R представляет собой NH или OH; и
1
2
Z и Z независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или ее фармацевтической солью или производным.
29. Способ по любому из пп. 25-28, где:
(a) способ включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту один или два раза в неделю; и/или
(b) способ включает введение вычисленного объема ПП субъекту; и/или
(c) способ включает начальный этап определения начального объема и/или определения суточного объема мочи субъекта; и/или
(d) способ включает повторение этапа вычисления с применением указанного алгоритма в одной или более точках в течение курса терапии GLP-2, получаемого субъектом; и/или
(e) способ включает способ включает определение начального суточного объема мочи в начале терапии GLP-2 и вычисление нового объема ПП в течение 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней после начала терапии GLP-2; и/или
(f) способ включает определение начального суточного объема мочи в начале терапии GLP-2 и вычисление нового объема ПП в течение 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней после начала терапии GLP-2; и/или
(g) риск нежелательного эффекта большого объема ПП снижается, при этом необязательно побочный эффект представляет собой перегрузку жидкостью.
30. Применение аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2) для лечения и/или предотвращения СКК-кишечной недостаточности (СКК-КН) у пациента, где указанное лечение предотвращает или задерживает развитие СКК-синдрома кишечной недостаточности (СКК-СКН), при этом указанный аналог GLP-2 представлен формулой:
1
1
2
2
R-Z-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z-R,
где:
1
1-4
R представляет собой водород, C алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
X5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
2
2
R представляет собой NH или OH; и
1
2
Z and Z независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или ее фармацевтической солью или производным.
и указанное лечени включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту один или два раза в неделю и/или в соответствии с любой из других схем лечения, описанных в настоящей заявке.
31. Применение по п. 30, где указанное применение включает введение указанного аналога GLP-2 пациенту один или два раза в неделю.