ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННОГО 1,4-ДИГИДРОДИОКСИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ 1 БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА
FUSED 1,4-DIHYDRODIOXIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HEAT SHOCK TRANSCRIPTION FACTOR 1

[0001]
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют как ингибиторы активности фактора теплового шока 1 (HSF1). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения раскрытых в изобретении соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений при лечении HSF1-опосредованных состояний или заболеваний (таких как рак, аутоиммунные заболевания и вирусные заболевания).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Рак является результатом неконтролируемой и нерегулируемой пролиферации клеток. В течение последних десятилетий особое внимание интенсивных исследований направлено на выяснение конкретной причины того, почему клетки становятся злокачественными и начинают неконтролируемо и нерегулируемо пролиферировать. Эти исследования позволили выявить ряд молекулярных мишеней, имеющих отношение к ключевым метаболическим путям, которые, как известно, связаны со злокачественным развитием.
[0003]
Фактор теплового шока 1 (HSF1) представляет собой одну такую молекулу-мишень. HSF1 является главным регулятором ответной реакции клеток на тепловой шок, при которой индуцируются аддитивные факторы в ответ на повышение температуры и другие стрессы. При температурах, не вызывающих шока, у людей и других позвоночных постоянно продуцируется HSF1, но он является неактивным и связанным с белком HSP90. При повышенной температуре, HSF1 высвобождается белком HSP90, перемещается из цитоплазмы в ядро и тримеризуется. Эта активная форма HSF1 образует связь с последовательностями в ДНК, называемыми элементами теплового шока (HSE), и активирует транскрипцию генов теплового шока с помощью РНК-полимеразы II. Элементы теплового шока имеют консенсусную последовательность из трех повторов NGAAN и присутствуют в промоторных областях генов HSP90, HSP70 и HSP27. При прекращении ответной реакции на тепловой шок, HSF1 фосфорилируется митоген-активируемыми протеинкиназами (MAPKs) и гликоген-синтаза-киназой-3 (GSK3) и возвращается в неактивное состояние. Биохимия HSF1 более подробно описана, в частности, в публикациях Chu et al. 1996 J. Biol. Chem. 271:30847-30857 и Huang et al. 1997 J. Biol. Chem. 272:26009-26016.
[0004]
HSF1 также взаимодействует с дополнительными факторами. Например, HSF1 связывает ДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK), которая принимает участие в репарации ДНК. HSF1 является также мишенью для митоген-активируемых протеинкиназ, и его активность подавляется, когда является активным сигнальный каскад RAS.
[0005]
Дополнительные белки фактора теплового шока у людей включают HSF2, HSF3 и HSF4. HSF1, HSF2 и HSF3 все являются позитивными регуляторами экспрессии гена белка теплового шока, в то время как HSF4 является негативным регулятором. HSF1, HSF2 и HSF4 принимают участие в транскрипционном контроле других белков теплового шока. Различные HSF белки совместно используют приблизительно 40% тождественности последовательности.
[0006]
Активность HSF1 непосредственно связана с различными заболеваниями, включающими рак и аутоиммунные и вирусные заболевания. HSF1 и другие белки теплового шока (экспрессия которых увеличивается под воздействием HSF1) повышенно экспрессируют или же имеют прямое отношение к таким заболеваниям, как рак молочной железы, рак эндометрия, фибросаркома, рак желудка, рак почек, рак печени, рак легких, лимфома, нейроэктодермальная опухоль, нейробластома, саркома Юинга, рака предстательной железы, рака кожи, плоскоклеточный рак и рак яичек, лейкоз (например, промиелоцитарный лейкоз) и болезнь Ходжкина.
[0007]
Поэтому, существует потребность в фармакологически активных средствах, которые обладают способностью ингибировать HSF1. Такие средства являются потенциально приемлемыми химиотерапевтическими средствами для лечения заболеваний или состояний, опосредованных активностью HSF1.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008]
В одном аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
[0009]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и одно или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
[0010]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или раскрываемую фармацевтическую композицию для терапевтического применения.
[0011]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или раскрываемую фармацевтическую композицию для применения при лечении HSF1-опосредованных состояний или заболеваний (например, рака, аутоиммунных заболеваний или вирусных заболеваний).
[0012]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или раскрываемую фармацевтическую композицию для применения при лечении пролиферативного состояния.
[0013]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или раскрываемую фармацевтическую композицию для применения при лечении рака. В конкретном варианте осуществления, рак представляет собой рак у человека.
[0014]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или раскрываемую фармацевтическую композицию для применения с целью продуцирования HSF1 ингибирующего эффекта.
[0015]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого при лечении HSF1-опосредованных состояний или заболеваний (например, рака, аутоиммунных заболеваний или вирусных заболеваний).
[0016]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого при лечении пролиферативного состояния.
[0017]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого при лечении рака. Соответственно, лекарственное средство предназначено для лечения онкологических заболеваний у человека.
[0018]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого для продуцирования HSF1 ингибирующего эффекта.
[0019]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ ингибирования HSF1 in vitro или in vivo, где указанный способ включает контактирование клетки с эффективным количеством раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0020]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ ингибирования пролиферации клеток in vitro или in vivo, где указанный способ включает контактирование клетки с эффективным количеством раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0021]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения HSF1-опосредованного состояния или заболевания (например, рака, аутоиммунных заболеваний или вирусных заболеваний) у пациента, который нуждается в таком лечении, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или раскрываемой фармацевтической композиции.
[0022]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения пролиферативного нарушения у пациента, который нуждается в таком лечении, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или раскрываемой фармацевтической композиции.
[0023]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения рака у пациента, который нуждается в таком лечении, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или раскрываемой фармацевтической композиции.
[0024]
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ синтеза раскрываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[0025]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, которое можно получить или получают или непосредственно получают раскрываемым способом синтеза.
[0026]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает раскрываемые новые промежуточные соединения, которые могут применяться в любом одном из раскрываемых способов синтеза.
[0027]
Предпочтительные, соответствующие и необязательные характерные признаки любого одного конкретного аспекта настоящего изобретения являются также предпочтительными, соответствующими и необязательными характерными признаками любого другого аспекта.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0028]
Если не указано иначе, то следующие термины, используемые в описании и пунктах формулы изобретения, имеют следующие значения, указанные ниже.
[0029]
Следует иметь в виду, что упоминание термина "лечение" или "терапия" включают профилактику, так же как и облегчение выявленных симптомов состояния. Вследствие этого, "лечение" или "терапия" состояния, нарушения или заболевания включает: (1) предотвращение или отсрочку проявления клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающихся у человека, который может быть подвержен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет клинических или скрытых симптомов состояния, нарушения или заболевания, (2) купирование состояния, нарушения или заболевания, то есть, подавление, ослабление или замедление развития заболевания или его возврата (в случае поддерживающего лечения) или, по меньшей мере, одного его клинического или скрытого симптома, или (3) ослабление или облегчение заболевания, то есть, достижение ремиссии состояния, нарушения или заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических или скрытых симптомов.
[0030]
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы и других характеристик млекопитающего, подвергаемого лечению.
[0031]
В этом описании, термин "алкил" включает как линейные, так и разветвленные алкильные группы. Ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к линейному варианту, а ссылки на индивидуальные разветвленные алкильные группы, такие как "изопропил", относятся только к разветвленному варианту. Например, "(1-6C)алкил" включает (1-4C)алкил, (1-3C)алкил, пропил, изопропил и третбутил. Аналогичное правило применяется и к другим радикалам, например, "фенил(1-6C)алкил" включает фенил(1-4C)алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.
[0032]
Термин "(m-nC)" или "(m-nC) группа", используемый отдельно или в качестве префикса, относится к любой группе, имеющей от m до n углеродных атомов.
[0033]
"(3-8C)циклоалкил" означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 углеродных атомов, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицило[2.2.2]октан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[1.1.1]пентан и бицикло[2.2.1]гептил.
[0034]
Термин "(1-8C)гетероалкил" относится к алкильной цепи, включающей 1-8 углеродных атомов, которая дополнительно включает один, два или три гетероатома, присутствующих в алкильной цепи, которые выбирают из группы, состоящей из N, O или S.
[0035]
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
[0036]
2
2
3
3
2
3
3
Используемый в изобретении термин "галогеналкил" или "галогеналкокси" относится к алкильной или алкоксильной группе, соответственно, в которой один или более атомов водорода замещены на атомы галогена (например, атом фтора). Примеры галогеналкильных и галогеналкоксильных групп включают фторалкильные и фторалкоксильные группы, такие как -CHF, -CHCF, или перфторалкильные/алкоксильные группы, такие как -CF, -CFCF или -OCF.
[0037]
Термин "карбоциклил", "карбоциклический" или "карбоцикл" означает неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую, или конденсированную, мостиковую или спиробициклическую карбоциклическую кольцевую систему (системы). Моноциклические карбоциклические кольца содержат от приблизительно 3 до 12 (обычно, от 3 до 7) атомов в кольце. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 17 углеродных атомах в кольцах, обычно, от 7 до 12 углеродных атомов в кольцах. Бициклические карбоциклические кольца могут представлять собой конденсированные, спиро- или мостиковые кольцевые системы.
[0038]
2
Термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" обозначает неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую, конденсированную, мостиковую или спиробициклическую гетероциклическую кольцевую систему (системы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат в кольце от приблизительно 3 до 12 (обычно, от 3 до 7) атомов, из которых от 1 до 5 (обычно, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов, обычно, от 7 до 12 атомов. Бициклические гетероциклические кольца могут представлять собой конденсированные, спиро- или мостиковые кольцевые системы. Примеры гетероциклических групп включают циклические эфиры, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил, и замещенные циклические эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил и другие подобные группы. Типичные серосодержащие гетероциклы включают тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2H-тиопиран и гексагидротиепин. Другие гетероциклы включают дигидрооксатиолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидро- оксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиритидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензо-тиазолил. В случае гетероциклов, содержащих серу, к ним также относятся гетероциклы с окисленной серой, содержащие SO или SO группы. Примеры включают сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиенила и тиоморфолинила, такие как тетрагидротиена 1,1-диоксид и тиоморфолинила 1,1-диоксид. Подходящим эквивалентом для гетероциклильной группы, которая несет 1 или 2 оксо (=O) или тиоксо (=S) заместителя, является, например, 2- оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2- тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Конкретные гетероциклильные группы представляют собой насыщенные моноциклические 3-7 членные гетероциклилы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенила 1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинила 1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Для специалиста в этой области является очевидным, что любой гетероцикл может быть связан с другой группой через любой подходящий атом, такой как атом углерода или атом азота. Однако ссылка в изобретении на пиперидино или морфолино относится к пиперидин-1-ильному или морфолин-4-ильному кольцу, которое связано через кольцевой атом азота. Обычно, термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" будет обозначать определенные выше 4-, 5-, 6- или 7-членные моноциклические кольца.
[0039]
th
Под "мостиковыми кольцевыми системами" подразумевают кольцевые системы, в которых два кольца совместно обладают более чем двумя атомами, смотрите, например, монографию Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Примеры мостиковых гетероциклильных кольцевых систем включают аза-бицикло[2,2,1]гептан 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан, аза-бицикло[2,2.2]октан, азабицикло[3,2,1]октан и хинуклидин.
[0040]
Под "спиробициклическими кольцевыми системами" подразумевают две кольцевые системы, которые совместно обладают одним общим спироатомом углерода, то есть, гетероциклическое кольцо связано с еще одним карбоциклическим или гетероциклическим кольцом через единственный общий спироатомом углерода. Примеры спирокольцевых систем включают 6-азаспиро-[3,4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октан, 2-азаспиро[3,3]гептаны и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептаны.
[0041]
"Гетероциклил(m-nC)алкил" обозначает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к (m-nC)алкиленовой группе, которые обе определены в изобретении.
[0042]
Термин "гетероарил" или "гетероароматический" обозначает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, включающее один или более (например, 1-4, в частности, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати атомов, и более часто, от пяти до десяти атомов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5- или 6-членныое моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, например, бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец. Каждое кольцо может содержать приблизительно до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно, гетероарильное кольцо будет содержать до 3 гетероатомов, более часто, до 2, например, только один гетероатом. В одном варианте осуществления, гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут обладать основными свойствами, как в случае имидазола или пиридина, или практически не обладать основными свойствами, как в случае индола или пиррола. Обычно, число атомов азота с основными свойствами, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители из аминогрупп в кольце, будет меньше пяти. Соответственно, термин "гетероарил" или "гетероароматический" будет обозначать 5- или 6-членные моноциклические гетероарильные кольца, определенные в изобретении.
[0043]
Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]-фуранил, 2H-фуро[3,2-b]пиранил, 5H-пиридо[2,3-d]-o-оксазинил, 1H-пиразолo[4,3-d]оксазолил, 4H-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. Термин "гетероарил" также включает в себя частично ароматические би- или полициклические кольцевые системы, в которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим кольцом, а одно или более из других колец являются неароматическим насыщенным или частично насыщенным кольцом, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры частично ароматических гетероарильных групп включают, например, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидро-бензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]-диоксолил, 2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2- b][1,4]оксазинил.
[0044]
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, пирролильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изо-тиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.
[0045]
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
[0046]
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из следующих групп:
a) бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома;
b) пиридиновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома;
c) пиримидиновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
d) пиррольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома;
e) пиразольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
f) пиразиновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
g) имидазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
h) оксазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
i) изоксазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
j) тиазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
k) изотиазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома;
l) тиофеновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома;
m) фурановое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома;
n) циклогексильное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома; и
o) циклопентильное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома.
[0047]
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но этим не ограничивая, бензофуранильную, бензотиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пуринильную (например, аденинильную, гуанинильную), индазолильную, бензодиоксолильную, пирролопиридиновую и пиразолoпиридинильную группы.
[0048]
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но этим не ограничивая, хинолинильную, изохинолинильную, хроманильную, тиохроманильную, хроменильную, изохроменильную, хроманильную, изохроманильную, бензодиоксанильную, хинолизинильную, бензоксазинильную, бензодиазинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы.
[0049]
"Гетероарил(m-nC)алкил" обозначает гетероарильную группу, ковалентно присоединенную к (m-nC)алкиленовой группе, которые обе определены в изобретении. Примеры гетероаралкильных групп включают пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и другие подобные группы.
[0050]
Термин "арил" обозначает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 углеродных атомов. Термин арил включает как одновалентные фрагменты, так и двухвалентные фрагменты. Примеры арильных групп включают, но этим не ограничивая, фенил, бифенил, нафтил и другие подобные группы. В конкретном варианте осуществления, арил представляет собой фенил или нафтил, в частности, фенил.
[0051]
Термин "арил(m-nC)алкил" обозначает арильную группу, ковалентно присоединенную к (m-nC)алкиленовой группе, которые обе определены в изобретении. Примеры арил-(m-nC)алкильных групп включают бензил, фенилэтил и другие подобные группы.
[0052]
В этом изобретении также используются несколько комбинированных терминов для описания групп, включающих более чем одну функциональность. Такие термины являются понятными для любого специалиста в этой области. Например, гетероциклил(m-nC)алкил включает (m-nC)алкил, замещенный с помощью гетероциклила.
[0053]
Термин "необязательно замещенная" относится либо к группам, структурам, либо к молекулам, которые являются замещенными и которые не являются замещенными.
[0054]
Когда необязательные заместители выбирают из "одной или более групп", следует иметь в виду, что это определение включает все заместители, выбранные из одной из указанных групп, или заместители, выбранные из двух или более из указанных групп.
[0055] Фраза "соединение изобретения" обозначает соединения, которые раскрыты в изобретении, как в общем виде, так и конкретно.
Соединения изобретения
[0056]
В одном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, приведенной ниже:
где:
1
1
2
2
1
2
A выбирают из N или CR, A выбирают из N или CR, при условии, что только один из A или A может представлять собой N;
1
2
R и R каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора, циано, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкила или (1-2C)галогеналкокси;
4
3
3
2
R выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, NO, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкила или (1-2C)галогеналкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
Q выбирают из группы формулы II:
где
4a
4b
9
9
9
d
e
d
e
f
g
f
g
A и A каждый независимо выбирают из N или CR, где каждый присутствующий R независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)-алкила; и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкоксильная, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6-членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
4c
10
A представляет собой N или CR;
10
R выбирают из водорода, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси или группы
1
1
1
4
1
W-X-Y-X-Z
где
1
h
i
h
i
p
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой p представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
1
j
j
j
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила;
1
k
l
k
l
q
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
4
j
j
j
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила; и
1
Z представляет собой (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6C)-алкинил, арил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил;
1
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил-(1-3C)алкила, (1-4C)алканоила, (1-4C)алкилсульфонила, арила, арилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-(1-2C)алкила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R и S(O)NRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
1
o
p
o
p
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
10
4a
4b
9
9
при условии, что R представляет собой только водород или третбутил, когда, по меньшей мере, один из A и A представляет собой N или CR, в котором R представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом;
или Q представляет собой группу формулы III:
где
5
5
5
5
q
u
q
u
v
w
v
w
A выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)-алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила, и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)-алкоксильная, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6 членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
Кольцо А представляет собой:
конденсированное фенильное кольцо;
конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо;
конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или
конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;
6
2
6
6
2
60
6
60
61
61
62
61
61
62
-
A выбирают из N, O, S, S(O), S(O), CR, C(R), NR, где R выбирают из водорода, оксо, фтора, хлора, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкокси или (1-2C)галогеналкила, и R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, - C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
7
7
2
7
2
70
70
71
71
72
71
71
72
-
A выбирают из N, O, CR, S, S(O), S(O), C(R), NR, где R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, -C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
m представляет собой 0, 1 или 2;
7
11
R и R каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо, или группу
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
2
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила;
2
aa
bb
aa
bb
s
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
3
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила; и
2
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, (2-6C)алкинил, арил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкенил,гетероарил или гетероциклил,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил-(1-3C)алкила, (1-4C)алканоила, (1-4C)алкилсульфонила, арила, арилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-(1-2C)алкила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
2
ff
gg
ff
gg
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси, или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
7
2
2
2
3
2
при условии, что когда R представляет собой водород (то есть, когда W, X, Yи X отсутствуют и Z представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[0057]
1
2
4
В варианте осуществления, когда A и A оба представляют собой CH, и R представляет собой H, Q не является пирид-4-илом, то есть .
[0058]
10
4a
4b
9
9
9
9
d
e
d
e
f
g
f
g
Как указано выше, R представляет собой только водород или третбутил, когда, по меньшей мере, один из A и A представляет собой N или CR, в котором R представляет собой определенный в изобретении заместитель, который не является водородом (то есть, R выбирают из галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила; и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкоксильная, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6-членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена галогеном, циано, нитро, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила.
[0059]
6
7
7
11
6
7
Кольцевые системы, конденсированные с кольцом A, показанные в формуле III, включают в себя два углеродных атома из смежного конденсированного кольца, атомы A и A и любой один, два или три дополнительных кольцевых атомов, которые соединяют A с конденсированным кольцом (в зависимости от того, представляет ли собой кольцо А, соответственно, 5-, 6- или 7-членное кольцо). Во избежание неоднозначного толкования, когда m представляет собой 1 или 2, то тогда каждая присутствующая R группа расположена на одном, двух или трех дополнительных кольцевых атомах, которые присутствуют в кольце A (то есть, они не присутствуют на атомах A и A).
[0060]
1
2
1
2
4
4a
4b
4c
10
5
6
7
7
11
Конкретные соединения изобретения включают, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где, если не указано иначе, то каждый из A, A, R, R, R, Q, A, A, A, R, A, кольцо A, A, A, R, m и R имеет любое из значений, определенных выше или в любом одном из параграфов (1)-(42) ниже:
1
(1) A представляет собой N;
1
1
(2) A представляет собой CR;
1
3
3
(3) R выбирают из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, -CF или -OCF;
1
(4) R выбирают из водорода или фтора;
1
(5) R представляет собой водород;
2
(6) A представляет собой N;
2
2
(7) A представляет собой CR;
2
3
3
(8) R выбирают из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, -CF или -OCF;
2
(9) R выбирают из водорода или фтора;
2
(10) R представляет собой водород;
4
3
3
2
(11) R выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, NO, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкила или (1-2C)галогеналкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
3
2
(12) R выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, NO, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкила или (1-2C)галогеналкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
3
(13) R выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, или (1-2C)галогеналкила; и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
3
(14) R выбирают из фтора, хлора, брома, CF, OCF, циано, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой метилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой метилен;
Z представляет собой водород или (1-6C)алкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая или алкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR или (1-2C)алкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
(15) R выбирают из фтора, хлора, брома, CF, циано, (1-2C)алкила или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой метилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует;
Z представляет собой водород или (1-6C)алкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая или алкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR или (1-2C)алкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
(16) R выбирают из фтора, хлора или (1-2C)алкила;
4
(17) R выбирают из фтора, хлора или метила;
4
3
3
2
(18) R выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, NO, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкила или (1-2C)галогеналкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
3
2
(19) R выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, NO, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкила или (1-2C)галогеналкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
3
(20) R выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, йода, CF, OCF, циано, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой (1-2C)алкилен;
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил или (3-6C)-циклоалкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая, алкильная или циклоалкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)галогеналкила; и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
3
(21) R выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, CF, OCF, циано, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой метилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует или представляет собой метилен;
Z представляет собой водород или (1-6C)алкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая или алкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR или (1-2C)алкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
3
(22) R выбирают из водорода, фтора, хлора, брома, CF, циано, (1-2C)алкила или группы формулы:
W-X-Y-Z
где
W отсутствует или представляет собой метилен;
a
a
X представляет собой -O- или -N(R)-, где R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
Y отсутствует;
Z представляет собой водород или (1-6C)алкил;
4
b
c
b
c
и где любая алкиленовая или алкильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно дополнительно замещена с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, гидрокси, NRR или (1-2C)алкокси, и где R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
(23) Q выбирают из группы формулы II:
где
4a
4b
9
9
d
e
d
e
A и A каждый независимо выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
9
f
g
f
g
и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6 членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
4c
10
A представляет собой N или CR;
10
R выбирают из водорода, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси или группы
1
1
1
4
1
W-X-Y-X-Z
где
1
h
i
h
i
p
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
1
j
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила;
1
k
l
k
l
q
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
4
j
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила; и
1
Z представляет собой (1-6C)алкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
1
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, арила, арилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-(1-2C)алкила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R и S(O)NRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-4C)алкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
1
o
p
o
p
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
или Q представляет собой группу формулы III:
где
5
5
5
q
u
q
u
A выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)-алкила;
5
v
w
v
w
и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкоксильная, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6 членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила;
Кольцо А представляет собой:
конденсированное фенильное кольцо;
конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо;
конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или
конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;
6
2
6
6
2
60
6
60
61
61
62
61
61
62
-
A выбирают из N, O, S, S(O), CR, C(R), NR, где R выбирают из водорода, оксо, фтора, хлора, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкокси или (1-2C)галогеналкила, и R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, - C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, арила, гетероарила или гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
7
7
2
7
2
70
70
71
71
72
71
71
72
-
A выбирают из N, O, CR, S, S(O), C(R), NR, где R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, -C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, арила, гетероарила или гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
m представляет собой 0, 1 или 2;
7
11
R и R каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
2
z
z
z
z
z
z
z
z
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила;
2
aa
bb
aa
bb
s
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
3
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(OR)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила; и
2
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, арил, (3-6C)циклоалкил, гетероарил, или гетероциклил,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, арила, арилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-(1-2C)алкила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
2
ff
gg
ff
gg
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
(24) Q представляет собой группу формулы II, определенной в изобретении;
4a
4b
9
9
d
e
d
e
(25) A и A каждый независимо выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
9
f
g
f
g
и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкоксильная, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6 членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
4a
4b
9
9
d
e
d
e
(26) A и A каждый независимо выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
4c
(27) A представляет собой N;
4c
10
(28) A представляет собой CR;
10
(29) R выбирают из водорода, галогена, амино, циано, гидрокси или группы
1
1
1
4
1
W-X-Y-X-Z
где
1
h
i
h
i
p
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2, и R и R представляют собой водород;
1
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила;
1
k
l
k
l
q
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или метила;
4
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила; и
1
Z представляет собой (1-6C)алкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
1
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)-алкилсульфонила, арила, арилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-(1-2C)алкила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R и S(O)NRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-4C)алкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
1
o
p
o
p
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
10
(30) R выбирают из водорода, галогена, амино, циано, гидрокси или группы
1
1
1
4
1
W-X-Y-X-Z
где
1
W отсутствует;
1
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила;
1
k
l
k
l
q
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R представляют собой водород;
4
j
j
j
j
j
j
j
2
2
2
X отсутствует или представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO-, где R выбирают из водорода или метила; и
1
Z представляет собой (1-6C)алкил, арил, гетероарил или гетероциклил;
1
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси, (1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, арила, арилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарилокси, гетероарил-(1-2C)алкила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRS(O)R и S(O)NRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-4C)алкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
1
o
p
o
p
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, гидрокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
4a
4b
9
4c
10
4a
4b
4c
9
4a
4b
10
4c
(31) A и A представляют собой CR, и A представляет собой CR, или один или два из A, A и A представляют собой N, а другие представляют собой CR (в случае A и A) или CR (в случае A);
4a
4b
9
4c
10
4a
4b
4c
9
4a
4b
10
4c
(32) A и A представляют собой CR, и A представляет собой CR, или один из A, A и A представляет собой N, а другие представляют собой CR (в случае A и A) или CR (в случае A);
5
5
5
5
q
u
q
u
v
w
v
w
(33) A выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)алкила; и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкоксильная, 5- или 6-членная гетероарильная или 5- или 6-членная гетероциклильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из галогена, циано, гидрокси, NRR или (1-3C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)-алкила;
5
5
5
5
q
u
q
u
v
w
v
w
(34) A выбирают из N или CR, где R выбирают из водорода, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-3C)-алкила; и где любая (1-3C)алкильная, (1-3C)алкоксильная группа, присутствующая в R замещающей группе, необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из галогена, циано, гидрокси, NRR или (1-2C)алкокси, где R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
(35) Кольцо А представляет собой:
конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или
конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;
6
2
6
6
2
60
(36) A выбирают из N, O, S, S(O), CR, C(R), NR,
6
где R выбирают из водорода, оксо, фтора, хлора, (1-2C)-алкила, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкокси или (1-2C)-галогеналкила; и
60
61
61
62
61
61
62
-
R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, - C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, арила, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6- членного гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-2C)-алкила;
6
2
6
6
2
60
(37) A выбирают из N, O, S, S(O), CR, C(R), NR,
6
где R выбирают из водорода, оксо, (1-2C)алкила, (1-2C)алкокси, (1-2C)галогеналкокси или (1-2C)галогеналкила; и
60
61
61
62
61
61
62
-
R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, - C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода или (1-6C)алкила, и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
7
7
2
7
2
70
70
71
71
72
71
71
72
-
(38) A выбирают из N, O, CR, S, S(O), C(R), NR, где R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, -C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, арила, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
7
7
2
7
2
70
70
71
71
72
71
71
72
-
(39) A выбирают из N, O, CR, S, S(O), C(R), NR, где R представляет собой водород, O, (1-6C)алкил, -C(O)-R, -C(O)O-R или -C(O)N(R)R, где R выбирают из водорода, (1-6C)алкила, арила, 5- или 6-членного гетероарила или 5- или 6-членного гетероциклила, и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
7
(40) R выбирают из галогена, циано, оксо или группы
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
2
z
z
z
z
z
z
z
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила;
2
aa
bb
aa
bb
s
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
3
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила; и
2
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, арил, (3-6C)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
2
ff
gg
ff
gg
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси, или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
7
(41) R выбирают из галогена, циано, оксо или группы
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
2
z
z
z
z
z
z
z
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила;
2
aa
bb
aa
bb
s
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
3
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила; и
2
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, фенил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный гетероциклил,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
(42) m представляет собой 0 или 1;
(43) m представляет собой 0;
(44) m представляет собой 1;
(45) m представляет собой 2;
11
(46) R выбирают из галогена, циано, оксо, или группы
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
2
z
z
z
z
z
z
z
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила;
2
aa
bb
aa
bb
s
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
3
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила; и
2
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, арил, (3-6C)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
2
ff
gg
ff
gg
и где любая алкильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z, необязательно дополнительно замещена галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, NRR, (1-2C)алкокси или (1-2C)алкилом; где R и R выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
11
(47) R выбирают из галогена, циано, оксо или группы
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
2
z
z
z
z
z
z
z
2
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или -N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила;
2
aa
bb
aa
bb
s
Y отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и R и R каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила;
3
cc
cc
cc
cc
cc
2
2
X отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-C(O)O-, -C(O)-N(R)-, -S-, -SO-, -SO-, -S(O)N(R)- или
cc
cc
2
-N(R)SO, где R выбирают из водорода или метила; и
2
Z представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, фенил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 5- или 6-членный гетероциклил,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
(48) Q представляет собой группу формулы III, определенную в изобретении;
(49) Q представляет собой группу формулы III, определенную в изобретении, в которой кольцо А представляет собой конденсированное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, включающее один атом N;
(50) Q представляет собой группу формулы:
7
11
где R, R и m каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
(51) Q представляет собой группу формулы:
7
где R имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
(52) Q представляет собой группу формулы:
7
где R представляет собой группу
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой 1, R представляет собой водород, и R выбирают из водорода или метила;
2
X отсутствует;
2
Y отсутствует;
3
X отсутствует; и
2
Z представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный связанный с азотом гетероциклил, необязательно включающей один дополнительный атом азота,
2
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
dd
ee
2
2
и где Z необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из оксо, галогена, циано, гидрокси, карбокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила, (2C)алканоила, (1-2C)алкилсульфонила, C(O)NRR, NRC(O)R, NRSOR и SONRR; где R и R каждый независимо выбирают из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила;
(53) Q представляет собой группу формулы:
7
где R представляет собой группу
2
2
2
3
2
W-X-Y-X-Z
где
2
x
y
x
y
r
W представляет собой связывающую группу формулы -[CRR]-, в которой r представляет собой 1, R представляет собой водород, и R выбирают из водорода или метила;
2
X отсутствует;
2
Y отсутствует;
3
X отсутствует; и
2
Z представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный связанный с азотом гетероциклил, необязательно включающий один дополнительный атом азота,
2
и где Z необязательно дополнительно замещен на дополнительном атоме азота с помощью метила, этила, пропила или циклопропилметила и/или на углеродном атоме с помощью метила, фтора или хлора.
[0061]
1
2
1
2
1
2
2
Обычно, оба A и A представляют собой CR и CR, соответственно, или A представляет собой N, а A представляет собой CR.
[0062]
1
2
1
2
1
2
Обычно, R и R выбирают из водорода или галогена (например, фтора). Более часто, R и R выбирают из водорода или фтора. Наиболее часто, R и R представляют собой водород.
[0063]
1
2
1
2
В варианте осуществления, A и A представляют собой CR и CR, соответственно. Такие соединения имеют структурную формулу IA, приведенную ниже:
где
1
2
4
R, R, R и Q каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
[0064]
1
2
1
2
1
2
Обычно, в соединениях формулы I или IA, R и R оба выбирают из водорода, или один из R и R представляет собой галоген (в частности, фтор), а другой представляет собой водород. Наиболее часто, оба R и R представляют собой водород.
[0065]
1
2
В варианте осуществления, A и A оба представляют собой CH. Такие соединения имеют структурную формулу IB, приведенную ниже:
где
4
R и Q каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
[0066]
4
4
4
Обычно, в соединениях формулы I, IA или IB, R имеет любое одно из определений, приведенных в параграфах (11)-(22) выше. Более часто, R определяется в любом одном из параграфов (14), (15), (16) или (17) выше. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой метил, фтор или хлор.
[0067]
Обычно, в соединениях формулы I, IA или IB, Q определен в любом одном из параграфов (23)-(53) выше. В конкретном варианте осуществления, Q определен в любом одном из параграфов (50), (51), (52) или (53) выше.
[0068]
В варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q имеет одну из структурных формул IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa и IIIb, приведенных ниже:
9
10
5
6
7,
11
где R, R, A, A, A R и m каждый имеет любое одно из приведенных выше определений;
кольцо A1 представляет собой конденсированное 5-членное карбоциклическое кольцо, 5-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо;
кольцо A2 представляет собой конденсированное 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо.
[0069]
Обычно, в соединениях формулы I, IA или IB, кольцо A1 представляет собой конденсированное 5-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарилльное кольцо, включающее один или два гетероатома, выбранных из N, O или S.
[0070]
Обычно, в соединениях формулы I, IA или IB, кольцо A2 представляет собой конденсированное 6-членный гетероцикл или 6-членный гетероарил, включающий один или два гетероатома, выбранных из N, O или S.
[0071]
В варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q представляет собой группу структурной формулы IIIa или IIIb, приведенных выше.
[0072]
В конкретном варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q представляет собой группу структурной формулы IIIb, приведенной выше.
[0073]
В варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q выбирают из одной из следующих формул:
5
5
6
7
60
11
где A, R, R, R, R, R и m каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
[0074]
В варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q выбирают из:
5
60
7
11
где A, R, R, R и m каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
[0075]
В варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q выбирают из:
5
60
7
11
где R, R, R, R и m каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
[0076]
В конкретном варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q выбирают из:
7
где R имеет любое одно из определений, приведенных выше.
[0077]
В конкретном варианте осуществления соединений формулы I, IA или IB, Q представляет собой:
5
7
11
где R, R, R и m каждый имеет любое одно из определений, приведенных в изобретении.
[0078]
В конкретном варианте осуществления соединений формулы I или IA, Q представляет собой:
7
где R имеет любое одно из определений, приведенных выше.
[0079]
7
Обычно, R определяется в любом одном из параграфов (50), (51), (52) или (53) выше.
[0080]
Конкретные соединения настоящего изобретения включают любое одно из соединений, приведенных в качестве примера в данной заявке, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и, в частности, любое одно из следующих соединений:
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)изохинолин-7-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(2-оксо-2H-хромен-6-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(3,4-диметоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метилиндолин-5-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(хроман-6-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хиназолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-метоксихинолин-6-карбоксамид;
2-хлор-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(тиазол-4-илметокси)никотинамид;
N-(4-метил-3-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоксамидо)-4-метил-фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метил-1H-индол-5-карбоксамид;
N-(3-(бензофуран-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(бензо[b]тиофен-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(4-(тиазол-5-илметокси)бензамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
третбутил (2-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)окси)этил)-карбамат;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоксамид;
6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолина 1-оксид;
4-циано-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамид;
N-(3-(4-метокси-3-метилбензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(4-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(3-хлор-4-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метоксихинолин-6-карбоксамид;
третбутил 5-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)индолин-1-карбоксилат;
третбутил 6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-морфолинохинолин-6-карбоксамид;
N5-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-N2-метилпиридин-2,5-дикарбоксамид;
N-(4-метил-3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксамидо)-фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
третбутил (3-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)окси)пропил)-карбамат;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хиноксалин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-фенилникотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-((3-йодфенил)амино)никотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(3-(3-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(4-бром-3-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(3-(4-метокси-3,5-диметилбензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)изохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид;
(R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(диметиламино)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-морфолинопропокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(3-фторпиперидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)хинолин-6-карбоксамид;
2-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(диметиламино)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-морфолиноэтокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамида формиат;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(диметиламино)этил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((диметиламино)метил)хинолин-6-карбоксамид;
2-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этокси)-N-(5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(метиламино)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-этилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((N-метилпропионамидо)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метиламино)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-пропионамидоэтокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-7-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-пропионамидоэтил)амино)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)индолин-5-карбоксамид;
третбутил ((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)метил)(метил)карбамат;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((метиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((диметиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоксамид;
2-(2-аминоэтокси)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид;
2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид;
N-(3-(4-гидроксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(фениламино)никотинамид;
2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-метоксибензо[d]тиазол-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)изоникотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1H-индазол-5-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-морфолиноизоникотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(4-(тиазол-4-илметокси)бензамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(этиламино)никотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
6-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)никотинамид;
2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)изоникотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(1H-пиразол-1-ил)никотинамид;
N-(3-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(6-метил-2-нафтамидо)фенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-(2-(диметиламино)этиламино)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино)-хинолин-6-карбоксамид;
N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метиламино)бензо[d]тиазол-6-карбоксамид;
2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-7-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(2-морфолиноэтиламино)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино)-никотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино)никотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фениламино)-никотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-((диметиламино)метил)фениламино)никотинамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фениламино)-никотинамид;
N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(7-фтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-2-метилфенил)-хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-этилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-карбоксамид;
N-(4-метил-3-(2-метилхинолин-6-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-8-фторхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-циано-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(1-гидроксиэтил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(изопропоксиметил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)хинолин-3-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3-((2-метоксиэтил)амино)-2-(2-(пирролидин-1-ил)-этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(изобутоксиметил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(1-метоксиэтил)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
(R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)изохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)хинолин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)хинолин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-8-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоксамид;
5-аллил-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-3-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-8-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)хинолин-6-карбоксамид;
3-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;
третбутил (4-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)окси)бутил)-карбамат;
N-(5-амино-2-((диметиламино)метил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-амино-2-((диметиламино)метил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(гидроксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метил-1,3-дигидробензо[c]изотиазол-5-карбоксамид 2,2-диоксид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид;
2-(азетидин-1-илметил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(пиперазин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
(R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
2-((4-(третбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид;
2-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид;
2-((4-(вторбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(((1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
2-(2-азаспиро[3,3]гептан-2-илметил)-N-(5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((3-метилазетидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((3,3-диметилазетидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этил-1,4-диазепан-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид;
(рац)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид;
2-((4-(третбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(пиперазин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид;
2-((4-(вторбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
2-(азетидин-1-илметил)-N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b]-[1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((3-метилазетидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((3,3-диметилазетидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
2-(азетидин-1-илметил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
(R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(пиперидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-винилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;
N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид;
(R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)хинолин-6-карбоксамид;
N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид;
2-(азетидин-1-илметил)-N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b]-[1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид;
(S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-изопропил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
(R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-изопропил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[0081]
Различные функциональные группы и заместители, входящие в состав соединений настоящего изобретения, обычно выбирают так, чтобы молекулярная масса соединения не превышала 1000. Более типично, молекулярная масса соединения будет составлять менее 750, например, менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550. Более предпочтительно, чтобы молекулярная масса составляла менее 525 и, например, составляла 500 или менее.
[0082]
Подходящие или предпочтительные характеристики любых соединений настоящего изобретения могут быть также подходящими характеристиками с точки зрения любого другого аспекта.
[0083]
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения изобретения представляет собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения изобретения, которое обладает достаточно основными свойствами, например, кислотно-аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения изобретения, которое обладает достаточными кислотными свойствами, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое предоставляет физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2- гидроксиэтил)амином.
[0084]
Соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются по расположению их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называют "диастереомерами", а стереоизомеры, чьи зеркальные изображения не совпадают при наложении друг на друга, называют "энантиомерами". Когда соединение имеет центр асимметрии, например, когда оно связано с четырьмя различными группами, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации его центра асимметрии и описан в соответствии с правилами R и S старшинства Кана-Прелога или путем указания способа вращения молекулой плоскости поляризованного света и назван правоврающим или левовращающим (то есть, (+) или (-) изомерами, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в виде индивидуального энантиомера, или в виде смесей энантиомеров. Смесь, содержащую энантиомеры в равных пропорциях, называют "рацемической смесью".
[0085]
Соединения этого изобретения могут обладать одним или более центрами асимметрии; поэтому, такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (R) или (S) стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иначе, то предполагается, что описание или название конкретного соединения в описании изобретения и пунктах формулы изобретения включают как его индивидуальные энантиомеры, так и смеси, рацемические или другие. Методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны (смотрите обсуждение в главе 4 монографии "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), например, путем синтеза из оптически активных исходных материалов или путем разделения рацемической формы. Некоторые из соединений изобретения могут иметь центры геометрической изомерии (E и Z изомеры). Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры и их смеси, которые обладают ингибирующей активностью в отношении HSF1.
[0086]
1
2
3
12
13
14
16
18
Настоящее изобретение также охватывает раскрытые в изобретении соединения, которые включают одно или более изотопных замещений. Например, H может быть в любой изотопной форме, включающей H, H (D) и H (T); C может быть в любой изотопной форме, включающей C, C и C; и O может быть в любой изотопной форме, включающей O и O; и так далее.
[0087]
Следует также иметь в виду, что некоторые соединения изобретения могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной форме, такой как, например, гидратированной форме. Следует иметь в виду, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибирующей активностью в отношении HSF1.
[0088]
Следует также иметь в виду, что некоторые соединения изобретения могут проявлять полиморфизм, и что изобретение охватывает все такие формы, которые обладают ингибирующей активностью в отношении HSF1.
[0089]
Соединения изобретения могут существовать в нескольких различных таутомерных формах, и ссылки на соединения изобретения включают все такие формы. Во избежание неоднозначного толкования, в случае, когда соединение может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, но конкретно описана или изображена только одна форма, тем не менее, все другие формы, также входят в объем соединения изобретения. Примеры таутомерных форм включают кетонную, енольную и енолатную формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрированная ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокето/енетиол и нитро/аци-нитро.
[0090]
th
Соединения изобретения, содержащие аминную функциональность, могут также образовывать N-оксиды. Ссылка в изобретении на соединение формулы I, которое содержит аминную функциональность, также включает и N-оксид. Когда соединение содержит несколько аминных функциональностей, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретные примеры N-оксидов представляют собой N-оксиды третичного амина или атома азота в азотсодержащем гетероцикле. N-Оксиды могут образовываться в результате обработки соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотрите, например, монографию Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены по методике L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), в соответствии с которой соединение амина взаимодействует с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
[0091]
Соединения изобретения могут быть введены в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с высвобождением соединения изобретения. Пролекарство может быть использовано для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения изобретения. Пролекарство может быть образовано тогда, когда соединение изобретения содержит подходящую группу или заместитель, к которым может быть присоединена группа, модифицирующая свойства. Примеры пролекарств включают in vivo расщепляемые эфирные производные, которые могут быть образованы по карбоксильной группе или гидроксильной группе в соединении изобретения, и in vivo расщепляемые амидные производные, которые могут быть образованы по карбоксильной группе или аминогруппе в соединении изобретения
[0092]
Следовательно, настоящее изобретение включает те определенные выше соединения формулы I или IA, которые получают методом органического синтеза и которые образуются в организме человека или животного в результате расщепления их пролекарства. Следовательно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I или IA, которые получают методами органического синтеза, а также такие соединения, которые образуются в организме человека или животного в результате метаболизма соединения-предшественника, то есть соединение формулы I может представлять собой синтезированное соединение или продуцированное в результате метаболического процесса.
[0093]
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I или IA является пролекарство, которое на основе обоснованного медицинского заключения признается подходящим для введения в организм человека или животного при отсутствии нежелательных фармакологических воздействий и неспецифической токсичности.
[0094] Различные формы пролекарства описаны, например, в следующих публикациях:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design и Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; и
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[0095]
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет карбоксильную группу, является, например, in vivo расщепляемый его эфир. In vivo расщепляемым эфиром соединения формулы I, содержащего карбоксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые эфиры для карбоксильной группы включают Cалкиловые эфиры, такие как метиловый, этиловый и третбутиловый, Cалкоксиметиловые эфиры, такие как метоксиметиловые эфиры, Cалканоилоксиметиловые эфиры, такие как пивалоилоксиметиловые эфиры, 3-фталидиловые эфиры, Cциклоалкилкарбонилокси-Cалкиловые эфиры, такие как цикло-пентилкарбонилоксиметиловый и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфиры, 2-оксо-1,3-диоксоленилметиловые эфиры, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксоленил-4-илметиловые эфиры, и Cалкокси-карбониокси-Cалкиловые эфиры, такие как метоксикарбонилокси-метиловый и 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфиры.
[0096]
1-10
1-10
1-6
2
1-4
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет гидроксильную группу, является, например, in vivo расщепляемый его сложный или простой эфир. In vivo расщепляемым сложным или простым эфиром соединения формулы I, содержащего гидроксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный или простой эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходного гидроксисоединения. Подходящие фармацевтически приемлемые группы, образующие сложный эфир с гидроксильной группой, включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры (включающие фосфорамидитные циклические сложные эфиры). Дополнительные подходящие фармацевтически приемлемые группы, образующие сложный эфир с гидроксильной группой, включают Cалканоильные группы, такие как ацетил, бензоил, фенилацетил, и замещенные бензоильные и фенилацетильные группы, Cалкоксикарбонильные группы, такие как этокси-карбонильная, N,N-(C)карбамоильная, 2-диалкиламиноацетильная и 2-карбксиацетильная группы. Примеры кольцевых заместителей на фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(Cалкил)пиперазин-1-илметил. Подходящие фармацевтически приемлемые группы, образующие простой эфир с гидроксильной группой, включают α-ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильные и пивалоилоксиметильные группы.
[0097]
1-4
1-4
2
1-4
2-4
1-4
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет карбоксильную группу, является, например, in vivo расщепляемый его амид, например, амид, образованный с амином, таким как аммиак, Cалкиламином, таким как метиламин, (Cалкил)амином, таким как диметиламин, N-этил-N-метиламин или диэтиламин, Cалкокси-Cалкиламином, таким как 2-метоксиэтиламин, фенил-Cалкиламином, таким как бензиламин, и аминокислотами, таким как глицин, или их сложными эфирами.
[0098]
1-10
1-4
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет аминогруппу, является, например, in vivo расщепляемое его амидное производное. Подходящие фармацевтически приемлемые амиды из аминогруппы включают, например, амид, образованный с помощью Cалканоильных групп, таких как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильные и фенилацетильные группы. Примеры кольцевых заместителей на фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(Cалкил)пиперазин-1-илметил.
[0099]
In vivo эффекты соединения формулы I могут оказывать, в некоторой степени, один или более метаболитов, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы I. Как уже отмечалось выше, in vivo эффекты соединения формулы I могут проявляться в результате метаболизма соединения-предшественника (пролекарства).
[00100]
Следует также иметь в виду, что соединения формулы I могут быть также ковалентно связаны (в любом подходящем положении) с другими группами, такими как, например, солюбилизирующие фрагменты (например, полимеры полиэтиленгликоля), фрагменты, которые позволяют связывать соединения с твердым носителем (такие как, например, биотинсодержащие фрагменты), и таргетирующие лиганды (такие как антитела и фрагменты антител).
Синтез
[00101]
При описании раскрытых в изобретении методов синтеза, следует иметь в виду, что все предлагаемые условия реакций, в том числе выбор растворителя, атмосфера, при которой проводят реакцию, температура реакции, продолжительность эксперимента и методики контроля, могут быть выбраны любым специалистом в этой области.
[00102]
Для любого специалиста в области органического синтеза является очевидным, чтофункциональность, присутствующая на различных частях молекулы, должна быть совместима с используемыми реагентами и условиями реакции.
[00103]
Необходимые исходные материалы могут быть получены стандартными методами органической химии. Получение таких исходных материалов описано вместе со следующими типичными вариантами методов и в рамках сопутствующих примеров. В качестве варианта, необходимые исходные материалы могут быть получены с помощью методик, аналогичных проиллюстрированным методикам, которые хорошо известны обычному химику-органику.
[00104]
Следует иметь в виду, что при синтезе соединений изобретения описанными ниже способами или при синтезе некоторых исходных материалов может быть желательной защита конкретных замещающих групп для предотвращения их нежелательного химического взаимодействия. Для опытного химика хорошо известно, когда требуется такая защита и каким образом такие защитные группы могут быть установлены и впоследствии удалены.
[00105]
По поводу примеров защитных групп, смотрите любое одно из многочисленных руководств по этому вопросу, например, "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Защитные группы могут быть удалены любым традиционным методом, описанным в литературе или известным опытному химику в качестве подходящего метода для удаления соответствующей защитной группы, при этом эти методы выбирают так, чтобы осуществить удаление защитной группы при минимальном отрицательном воздействии на группы в других местах молекулы.
[00106]
Поэтому, если реагирующие вещества включают, например, такие группы, как амино, карбокси или гидрокси, то при проведении некоторых упомянутых в изобретении реакций может быть желательным установить на группу защиту.
[00107]
3
2
В качестве примера, подходящей защитной группой для аминогруппы или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или третбутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонильная или ароильная группа, например бензоильная. Условия, при которых удаляют упомянутые выше защитные группы, будут обязательно изменяться в зависимости от выбранной защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа, или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза в присутствии соответствующего основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития или натрия. В качестве варианта, ацильная группа, такая как третбутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки соответствующей кислотой, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования на катализаторе, таком как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например, BF⋅OEt. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть удалена путем обработки алкиламином, например, диметиламинопропиламином, или гидразином.
[00108]
Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например, бензоил, или арилметильная группа, например, бензил. Условия, при которых удаляют упомянутые выше защитные группы, будут обязательно изменяться в зависимости от выбранной защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза в присутствии соответствующего основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, гидроксид натрия или аммиак. В качестве варианта, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования на катализаторе, таком как палладий на угле.
[00109]
Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, этерифицирующая группа, например, метильная или этильная группа, которая может быть удалена, например, путем гидролиза в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, или, например третбутильная группа, которая может быть удалена, например, путем обработки кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть удалена, например, путем гидрирования на катализаторе, таком как палладий на угле.
[00110]
В качестве защитной группы могут быть также использованы ионообменные смолы.
[00111]
Соединения изобретения могут быть получены хорошо известными методами синтеза (проиллюстрированными в соответствующих примерах).
[00112]
В конкретном аспекте, настоящее изобретение предлагает способ синтеза раскрываемого в изобретении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где способ включает:
a) взаимодействие соединения формулы A:
Формула A
1
2
4
где A, A, и R каждый имеет любое одно из значений, определенных выше;
с соединением формулы B:
Q-COOH
Формула B
где Q определен в изобретении; и
b) необязательно, вслед за этим, и если необходимо:
i) удаление любых присутствующих защитных групп;
ii) превращение соединения формулы I в другое соединение формулы I; и/или
iii) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[00113]
Обычно, реакцию сочетания между соединением формулы A и соединением формулы B проводят в присутствии подходящего растворителя. Для этой реакции может быть использован любой подходящий растворитель или смесь растворителей. Специалисту в этой области хорошо известно, как выбрать подходящие растворители или смеси растворителей для использования в этих реакциях. Примеры подходящих растворителей включают DMA, 1,4-диоксан, DMF и толуол.
[00114]
Для любого специалиста в этой области не составит особых проблем подобрать соответствующие условия реакции, которые бы способствовали протеканию этой реакции. Обычно, реакцию проводят в условиях, исключающих присутствие воды, и в атмосфере инертного газа. Реакция может быть также проведена при комнатной температуре или при повышенной температуре в течение соответствующего периода времени, например, от 2 часов до 7 дней, или чаще всего, от 2 до 10 часов. В случае необходимости, реакционная смесь может быть нагрета или традиционным способом, или путем использования микроволнового излучения.
[00115]
Обычно, реакцию сочетания между соединением формулы A и соединением формулы B проводят в присутствии реагента реакции сочетания. Подходящие реагенты реакции сочетания хорошо известны и описаны, например, в публикации Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631. Примером подходящего реагента реакции сочетания является HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат).
[00116]
Соединение формулы A может быть получено известными методами, и, обычно, описанными в изобретении методами, приведенными в примерах.
[00117]
Соединение формулы B может быть получено известными методами, и, обычно, описанными в изобретении методами, приведенными в примерах.
[00118]
На стадии (b) упомянутых выше методов, если присутствует соответствующая защитная группа, то тогда могут быть использованы дополнительные условия для удаления защитной группы. Подходящие защитные группы включают третбутоксикарбонат и диметилацеталь. Типичные условия включают использование соответствующей кислоты в подходящем растворителе, такой как трифторуксусная кислота, или в DCM, или в THF.
[00119]
Рацемическое соединение формулы 1 может быть выделено путем использования подходящего метода разделения хиральной хроматографией c получением требуемых энантиомеров.
[00120]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ синтеза соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где способ включает:
a) взаимодействие соединения формулы C:
4
где Q и R каждый имеет любое одно из значений, определенных выше;
с соединением формулы D:
1
2
где A и A определены выше; и
b) необязательно, вслед за этим, и если необходимо:
i) удаление любых присутствующих защитных групп;
ii) превращение соединения формулы II в другое соединение формулы II; и/или
iii) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[00121]
Обычно, условия проведения реакции сочетания между соединением C и соединением D являются такими же, как описанные выше условия проведения реакции сочетания между соединениями A и B.
[00122]
В дополнительном аспекте изобретения, предлагается соединение формулы II, которое может быть получено, получаемое или непосредственно получаемое любым одним из методов, описанных или приведенных в качестве примеров в изобретении.
Биологическая активность
[00123]
Для оценки фармакологического действия соединений настоящего изобретения могут быть использованы следующие биологические исследования.
Анализ ArrayScan
[00124]
2
Клетки линииU2OS (1500 клеток на лунку) высевали в 40 мкл среды DMEM (содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки и 2 мM Glutamax T-1) в 384-луночных планшетах фирмы Costar и выдерживали в течение ночи при 37°C и 5% CO для срастания.
[00125]
2
2
50
К клеткам затем добавляли соединение, разбавленное в DMSO (120 нл добавляли в каждую лунку с получением концентраций соединения 0,0313−30 мкM), и инкубировали при 37°C и 5% CO. Через 1 час после обработки соединением, во все лунки, кроме лунок с минимальной концентрацией соединения, добавляли 17-AAG, разбавленный в DMSO (10 нл добавляли в каждую лунку с получением конечной концентрации 250 нМ), и планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO. На следующий день клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/лунка 12% формальдегида с 1:1700 Hoechst в PBS в течение 10 минут при комнатной температуре. Фиксатив декантировали, и лунки промывали один раз 50 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS). Затем PBS отсасывали, и клетки пермеабилизировали путем добавления 20 мкл/лунка PBS 0,3% Triton X-100 в течение 20 минут при комнатной температуре. Лунки затем промывали с помощью 80 мкл PBS и затем добавляли 20 мкл объединенных первичных и вторичных антител, разбавленных в PBS (молекулярные зонды 1:10000 мышиное антитело против Hsp72 #SPA-810, приобретенное у фирмы Stressgen, и 1:3000 Alexa Fluor 488 козье антитело против мышиного IgG (H+L) #A-11001), в течение 2 часов при комнатной температуре. Лунки затем промывали с помощью 50 мкл PBS. И наконец, добавляли в каждую лунку 50 мкл PBS, и планшеты герметизировали, после чего они были готовы для проведения анализа. Анализ проводили, используя прибор Cellomics Arrayscan VTI и алгоритм блочного анализа изображений Cellomics Arrayscan Compartmental Analysis для измерения уровней HSP72 в клетках. Результаты регистрируются в виде значений IC для ингибирования уровней HSP72, и они представляют собой средние значения, по меньшей мере, 2 независимых измерений.
Клеточный твердофазный иммуноферментный анализ ELISA (Cellisa)
[00126]
4
4
Клетки линииU2OS (5-8x10 клетки/мл) или клетки линии SK-OV-3 (5-8x10 клетки/мл) высевали в 96-луночных планшетах и инкубировали при 37°C в течение 48 часов. Затем добавляли соединения при различных концентрациях и инкубировали в течение 1 часа, затем добавляли 17-AAG (250 нM). Затем клетки инкубировали в течение 18 часов. Среду удаляли, промывали 2x с помощью PBS, после чего клетки фиксировали фиксирующим раствором (4% параформальдегида, 0,3% TritonX-100 в PBS) в течение 30 минут при 4°C. Затем планшеты промывали 2x с помощью PBSи блокировали 5% молоком в течение 30 минут при 37°C. После промывки планшетов 4x смесью 0,1% Tween-20/деионизированная вода, добавляли антитело HSP72 (SPA-810, фирмы Enzo Life) в течение 1,5 часов при 37°C. После 4x промывок, планшеты инкубировали вместе с меченым европием противомышиным антителом (0,6 мкг/мл) в буфере для анализа Delfia (Perkin Elmer) в течение 1 часа при 37°C. После промывки планшетов, добавляли усиливающий раствор Delfia, встряхивали в течение 10 минут и затем считывали в планшет-ридере Envision (Perkin-Elmer) с возбуждением при 340 нм и эмиссии при 615 нм. Планшеты снова промывали и затем определяли белок, используя анализ с бицинхониновой кислотой (BCA assay, Pierce Biotechnology). Импульсы европия нормализовывали относительно количества белка в каждой лунке. Затем вычисляли величину концентрации соединения, обеспечивающей 50% ингибирование.
Анализ путем титрования с индикаторным голубым красителем
[00127]
3
Анализ жизнеспособности клеток путем титрования с голубым красителем (Promega, USA) представляет собой гомогенный флюорометрический метод оценки числа жизнеспособных клеток. В нем используют темно-синий индикаторный краситель резазурин для измерения метаболической емкости клеток, которая является показателем жизнеспособности клеток. Жизнеспособные клетки могут восстанавливать резазурин в резоруфин (розового цвета), который обладает высокой способностью флуоресцировать. Вкратце, клетки линии U2OS или SK-OV-3 (6x10 клетки/мл) высевали в 384-луночные планшеты и инкубировали в течение 24 часов. Добавляли соединения (при различных концентрациях), используя дозатор для жидкостей ECHO 550 (Labcyte, USA), и затем выдерживали при 37°C в течение 96 часов. В каждую лунку добавляли голубой реагент для титрования и выдерживали при 37 C в течение 3-4 часов. Флуоресценцию измеряли с помощью планшет-ридера Envision (Perkin Elmer, UK).
[00128]
50
50
50
В целом, активность, которой обладают соединения формулыI, может быть охарактеризована величиной IC менее чем 15 мкM при проведении анализов Arrayscan и Cellisa. Обычно, при проведении этих анализов соединения имеют величину IC менее чем 10 мкM, более часто, менее чем 5 мкM, и еще более часто, менее чем 2 мкM, и наиболее часто, менее чем 1 мкM. Предпочтительные соединения изобретения при проведении анализов Arrayscan и Cellisa имеют величину IC менее чем 500 нM.
[00129]
Активность соединений изобретения, определенная в упомянутом выше анализе, приведена в описании изобретения в разделе примеров.
Фармацевтические композиции
[00130]
Согласно дополнительному аспекту изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит описанное выше соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00131]
Композиции изобретения могут находиться в форме, подходящей для перорального введения (например, в виде таблеток, пастилок для рассасывания, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкодисперсного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкодисперсного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного, интраперитонеального или внутримышечного дозирования или в виде суппозитория для ректального дозирования).
[00132]
Композиции изобретения могут быть получены традиционными методами с использованием хорошо известных традиционных эксципиентов. Так, композиции, предназначенные для перорального введения, могут содержать, например, одно или более окрашивающее средство, подсластитель, ароматизатор и/или консервант.
[00133]
Эффективное количество соединения настоящего изобретения для применения в терапии пролиферативного заболевания представляет собой количество, достаточное для достижения у теплокровного животного, в частности, у человека, симптоматического облегчения симптомов инфекции, для замедления развития инфекции, или для снижения риска ухудшения состояния у пациентов с симптомами инфекции.
[00134]
Количество активного ингредиента, которое объединяют с одним или более вспомогательных веществ для получения единичной дозированной формы, обязательно будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению пациента и конкретного способа введения. Например, дозированная форма, предназначенная для перорального введения людям, обычно будет содержать, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного средства (более часто, от 0,5 до 100 мг, например, от 1 до 30 мг), смешанного с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 98 процентов по массе от суммарной массы композиции.
[00135]
В соответствии с хорошо известными принципами медицины, величина дозы соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей будет, естественно, изменяться в зависимости от природы и тяжести болезненных состояний, возраста и пола животного или пациента и способа введения.
[00136]
При использовании соединения изобретения для терапевтических или профилактических целей, его обычно следует вводить так, чтобы достигалась суточная доза в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 75 мг/кг массы тела, которая, в случае необходимости, может быть разделена на несколько субдоз. Обычно, при парентеральном способе введения могут использоваться более низкие дозы. Так, например, при внутривенном или интраперитонеальном введении обычно может быть использована доза в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг массы тела. Аналогично, при введении путем ингаляции может быть использована доза в диапазоне, например, от 0,05 мг/кг до 25 мг/кг массы тела. Может также применяться пероральное введение, в частности, в форме таблетки. Обычно, лекарственные формы с разовой дозой будут содержать от приблизительно 0,5 мг до 0,5 г соединения изобретения.
Терапевтическое использование и применение
[00137]
Соединения настоящего изобретения действуют в качестве ингибиторов активности HSF1. Следовательно, соединения изобретения являются перспективными средствами для лечения заболеваний или состояний, которые органически связаны с активностью HSF1.
[00138]
В одном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или описанную в изобретении фармацевтическую композицию для применения в терапии.
[00139]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ ингибирования активности HSF1 в клетке, где способ включает введение в указанную клетку описанного в изобретении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[00140]
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает способ ингибирования HSF1 in vitro или in vivo, где указанный способ включает контактирование клетки с эффективным количеством описанного в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[00141]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ ингибирования активности HSF1 у человека или животного, для которых необходимо такое ингибирование, где способ включает введение указанному субъекту эффективного количества описанного в изобретении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[00142]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает описанное в изобретении соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с активностью HSF1.
[00143]
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение описанного в изобретении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого при лечении заболевания или состояния, связанного с активностью HSF1.
[00144]
В еще одном аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения пролиферативного нарушения у человека или животного, где способ включает введение указанному субъекту терапевтически приемлемого количества описанного в изобретении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
[00145]
Активность HSF1 органически связана с различными заболеваниями, включающими рак и аутоиммунные и вирусные заболевания.
[00146]
Общая активность HSF1 и роль, которую она играет при многих болезненных состояниях, обсуждается в научных публикациях, смотрите, например:
,
Evans, C. G.; Chang, L.; Gestwicki, J. E., Heat Shock Protein 70 (Hsp70) as an Emerging Drug Target. J Med Chem 2010 53 (12), 4585-4602;
Calderwood, S. K.; Khaleque, M. A.; Sawyer, D. B.; Ciocca, D. R., Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci 2006, 31 (3), 164-172;
Dai, C.; Whitesell, L.; Rogers, A. B.; Lindquist, S., Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. Cell 2007, 130 (6), 1005-1018;
Whitesell, L.; Lindquist, S., Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy. Expert Opin Ther Tar 2009, 13 (4), 469-478; и
Powers, M. V.; Workman, P., Inhibitors of the heat shock response: Biology and pharmacology. Febs Lett 2007, 581 (19), 3758-3769;
содержание которых включено в изобретение путем ссылки на них.
[00147] HSF1 и другие белки теплового шока (экспрессия которых возрастает при воздействии HSF1) сверхэкспрессируют или же органически связаны с раком молочной железы, эндометриальным раком, фибросаркомой, раком желудка, раком почек, раком печени, раком легких, лимфомой, нейроэктодермальным раком, нейробластомой, саркомой Юинга, раком предстательной железы, раком кожи, плоскоклеточным раком и раком яичек, лейкозом (например, промиелоцитарным лейкозом), раком головы и шеи и болезнью Ходжкина.
[00148]
В еще одном аспекте, настоящее изобретение предлагает описанное в изобретении соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения при лечении пролиферативного нарушения.
[00149]
В еще одном аспекте, настоящее изобретение предлагает применение описанного в изобретении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого при лечении пролиферативного нарушения.
[00150]
Термин "пролиферативное нарушение" используется в изобретении взаимозаменяемо и относится к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации излишних или аномальных клеток, которые являются нежелательными, такой как, опухолевый или гиперпластический рост, будь то in vitro или in vivo. Примеры пролиферативных состояний включают, но этим не ограничивая, предопухолевую и опухолевую клеточную пролиферацию, включающую, но этим не ограничивая, злокачественные новообразования и опухоли, различные виды рака, лейкозы, псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Может быть подвергнут лечению любой тип клеток, включая, но этим не ограничивая, клетки легкого, толстой кишки, молочной железы, яичников, предстательной железы, печени, поджелудочной железы, мозга и кожи.
[00151]
Антипролиферативное действие соединений настоящего изобретения имеет конкретное применение при лечении различных видов рака у человека в силу их ингибирующих свойств в отношении HSF1.
[00152]
Противораковое действие может проявляться в результате действия одного или более механизмов, включающих, но этим не ограничивая, регуляцию клеточной пролиферации, ингибирование ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), ингибирование метастазирования (распространения опухолевых клеток из места их образования), ингибирование инвазии (распространения опухолевых клеток внутрь прилегающих здоровых структур) или промотирование апоптоза (запрограммированной гибели клеток).
[00153]
Поэтому, в другом аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или описанную в изобретении фармацевтическую композицию для применения про лечении рака.
[00154]
В еще одном аспекте, настоящее изобретение предлагает применение описанного в изобретении соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства, используемого при лечении рака.
[00155]
В еще одном аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения рака у пациента, если он нуждается в таком лечении, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или описанной в изобретении фармацевтической композиции.
[00156]
Кроме того, изобретение предлагает способ лечения человека или животного, где способ включает введение субъекту, если он в этом нуждается, терапевтически эффективного количества активного соединения, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции.
Способы введения
[00157]
Соединения изобретения или фармацевтическая композиция, включающая активное соединение, могут быть введены субъекту традиционным способом введения, либо системно/по периферии, либо местно (то есть в месте требуемого действия).
[00158]
Способы введения включают, но этим не ограничивая, пероральный (например, путем проглатывания); буккальный; сублингвальный; трансдермальный (включающий, например, наложение повязки, пластыря, и так далее); трансмукозальный (включающий, например, наложение повязки, пластыря, и так далее); интраназальный (например, путем использования назального спрея); окулярный (например, путем использования глазных капель); пульмональный (например, путем использования ингаляционной или инсуффляционной терапии, например, введения аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, путем использования суппозитория или клизмы); вагинальный (например, путем использования пессария); парентеральный, например, путем инъекции, включающей подкожную, интрадермальную, внутримышечную, внутривенную, интраартериальную, интракардиальную, интратекальную, интраспинальную, интракапсулярную, подкапсулярную, интраорбитальную, интраперитонеальную, интратрахеальную, подкутикулярную, внутрисуставную, субарахноидальную и интрастернальную; путем имплантирования депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
Комбинированные терапии
[00159]
Описанное вышеантипролиферативное лечение может применяться в качестве монотерапии или может включать, помимо соединения изобретения, традиционные хирургическую терапию, радиационную терапию или терапию с использованием химиотерапевтического средства или молекулярно-направленного средства. Такая дополнительная терапия может включать одну или более из следующих категорий противоопухолевых средств:
(i) другие антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин, и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы polo-подобной киназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпидофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены, (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) антиинвазивные средства [например, ингибиторы семейства c-Src киназы, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530; International Patent Application WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и бозутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеазы, такие как маримастат, ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена или антитела к гепараназе];
(iv) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста (например, антитело против erbB2 трастузумаб [герцептин™], антитело против EGFR панитумумаб, антитело против erbB1 цетуксимаб [эрбитукс, C225] и любые антитела против фактора роста или рецептора фактора роста, раскрытые в публикации Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29; такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например, ингибиторы семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефинитиб, ZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI 774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (CI 1033), ингибиторы erbB2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулиновых факторов роста; ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонин киназ (например, ингибиторы сигнального пути Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы системы клеточных сигналов через MEK и/или AKT киназы, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl киназы, ингибиторы PI3 киназы, ингибиторы Plt3 киназы, ингибиторы CSF-1R киназы, ингибиторы IGF рецептора (инсулиноподобного фактора роста) киназы; ингибиторы киназы aurora (например, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 и AX39459) и ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4;
6
(v) антиангиогенные средства, такие как средства, которые ингибируют действие фактор роста эндотелия сосудов, [например антитело против фактора роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб (авастин™) и, например, ингибитор тирозинкиназы рецептора VEGF, такой как вандетаниб (ZD474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в патентном документе WO 00/47212), соединения, которые раскрыты в патентных документах International Patent Applications WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции αvβ3 интегрина и ангиостатин)];
(vi) средства, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин A4, и соединения, раскрытые в патентных документах International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
4
(vii) антагонист рецепторов эндотелина, например, зиботентан (ZD054) или атрасентан;
17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин
(viii) ингибиторы HSP90 (например, гелданамицин, радицикол или  (17AAG));
(ix) антисмысловые терапии, например, терапии, которые направлены на перечисленные выше мишени, такие как ISIS 2503, антисенс против ренин-ангиотензиновой системы;
(x) генно-терапевтические подходы, включающие, например, подходы по замене аберрантных генов, таких как аберрантный ген p53 или аберрантный ген BRCA1 или BRCA2, подходы GDEPT (ген-направленной ферментативной пролекарственной терапии), такие как подходы, использующие цитозин-дезаминазу, тимидинкиназу или фермент бактериальную нитроредуктазу, и подходы по повышению толерантности пациента к химиотерапии или радиационной терапии, такие как терапия с использованием генов мультилекарственной резистентности; и
(xi) иммунотерапевтические подходы, включающие, например, ex vivo и in vivo подходы по повышению иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, подходы по снижению анергии T-клеток, подходы, использующие трансфицированные иммуноциты, такие как трансфицированные цитокинами дендритные клетки, подходы, использующие трансфицированные цитокинами линии опухолевых клеток, и подходы, использующие антиидиотипические антитела.
[00160]
17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин
Предполагается, что ингибиторы HSF1 настоящего изобретения особенно подходят для комбинированной терапии с противоопухолевыми средствами, которые ингибируют HSP90 (например, гелданамицин, радицикол или  (17AAG)).
[00161]
Такое объединенное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. Такие комбинированные продукты используют соединения этого изобретения в описанном выше диапазоне доз и другое фармацевтически активное средство в одобренном для него диапазоне доз.
[00162]
Согласно этому аспекту изобретения, предлагается комбинация, подходящая для применения при лечении рака (например, рака, включающего солидную опухоль), содержащая описанное выше соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другое противоопухолевое средство.
[00163]
Согласно этому аспекту изобретения, предлагается комбинация, подходящая для применения при лечении рака (например, рака, включающего солидную опухоль), содержащая описанное выше соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и любое одно из противоопухолевых средств, перечисленных в пунктах (i)-(xi) выше.
[00164]
В дополнительном аспекте изобретения, предлагается соединение изобретения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из противоопухолевых средств, перечисленных в пунктах (i)-(xi) выше.
[00165]
Когда в этом изобретении используется термин "комбинация", следует иметь в виду, что этот термин подразумевает одновременное, раздельное или последовательное введение. В одном аспекте изобретения, "комбинация" подразумевает одновременное введение. В другом аспекте изобретения, "комбинация" подразумевает раздельное введение. В дополнительном аспекте изобретения, "комбинация" подразумевает последовательное введение. Когда введение осуществляется последовательно или раздельно, отсрочка во времени при введении второго компонента не должна достигать такой длительности, при которой пропадает положительный эффект комбинации.
[00166]
Согласно дополнительному аспекту изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из противоопухолевых средств, перечисленных в пунктах (i)-(xi) выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00167]
В другом аспекте, соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения других HSF1-опосредованных заболеваний или состояний, таких как аутоиммунные и вирусные заболевания. В случае аутоиммунных заболеваний, соединения изобретения могут быть объединены с другими средствами для лечения аутоиммунных состояний, например, стероидами и другими иммунодепрессантами. В случае вирусных заболеваний, соединения изобретения могут быть введены с одним или более дополнительными противовирусными средствами.
Примеры
Получение соединения 1. N-(4-метил-3-нитрофенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[0001]
1
+
+
16
15
2
5
Оксалилхлорид (1,40 мл, 16,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,4-бензодиоксан-6-карбоновой кислоты (2,486 г, 13,80 ммоль) и DMF (0,027 мл, 0,34 ммоль) в осушенном DCM (34 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM и снова концентрировали. Этот остаток растворяли в осушенном DCM (12 мл) и добавляли по каплям к раствору 4-метил-3-нитроанилина (2,100 г, 13,80 ммоль) и пиридина (2,23 мл, 27,6 ммоль) в осушенном DCM (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в MeOH, разбавляли водой и затем выделяли фильтрацией и промывали водой с получением названного соединения (4,24 г, 98%) в виде бледно-каштанового твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,39 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,29 (м, 4H), 2,49 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 315,0976; обнаружено 315,0982.
Получение соединения 2. N-(3-амино-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[0002]
1
+
+
16
17
2
3
Палладий (10% на активированном угле, 0,567 г) добавляли к суспензии соединения 1 (4,237 г, 13,48 ммоль) в этаноле (90 мл) и этилацетате (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (0,1 МПа) при 28°C в течение ночи, фильтровали через целит с EtOAc и концентрировали с получением названного соединения (3,803 г, 99%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,70 (с, 1H), 7,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,32-4,26 (м, 4H), 2,01 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 285,1234; обнаружено 285,1233.
Пример 1. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид
[0003]
1
+
+
26
22
3
4
2-(7-Аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил-урония гексафторфосфат (HATU, 3,34 г, 8,79 ммоль) добавляли к раствору 6-хинолинкарбоновой кислоты (1,34 г, 7,74 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (DIEA, 2,76 мл, 15,8 ммоль) в осушенном DMF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 минут, затем добавляли соединение 2 (2,00 г, 7,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (3,09 г, 100%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,18 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,02 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 2,25 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 440,1605; обнаружено 440,1598.
Примеры 2-48
[0004]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, путем замены 6-хинолин-карбоновой кислоты на соответствующую карбоновую кислоту:
Пример 2. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)изохинолин-7-карбоксамид
Пример 3. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 4. N-(4-метил-3-(2-оксо-2H-хромен-6-карбоксамидо)-фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 5. N-(3-(3,4-диметоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 6. N-(3-(2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 7. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метилиндолин-5-карбоксамид
Пример 8. N-(4-метил-3-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 9. N-(3-(хроман-6-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 10. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хиназолин-6-карбоксамид
Пример 11. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-метоксихинолин-6-карбоксамид
Пример 12. 2-хлор-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 13. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(тиазол-4-илметокси)никотинамид
Пример 14. N-(4-метил-3-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 15. N-(3-(1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 16. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метил-1H-индол-5-карбоксамид
Пример 17. N-(3-(бензофуран-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 18. N-(3-(бензо[b]тиофен-5-карбоксамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 19. N-(4-метил-3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензамидо)-фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 20. N-(4-метил-3-(4-(тиазол-5-илметокси)бензамидо)-фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 21. третбутил (2-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)-окси)этил)карбамат
Пример 22. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 23. 6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин 1-оксид
Пример 24. 4-циано-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 25. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамид
Пример 26. N-(3-(4-метокси-3-метилбензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 27. N-(3-(4-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 28. N-(3-(3-хлор-4-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 29. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метоксихинолин-6-карбоксамид
Пример 30. третбутил 5-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)индолин-1-карбоксилат
Пример 31. третбутил 6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)-3,4-дигидро-изохинолин-2(1H)-карбоксилат
Пример 32. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-морфолинохинолин-6-карбоксамид
Пример 33. N5-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-N2-метилпиридин-2,5-дикарбоксамид
Пример 34. N-(4-метил-3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 35. третбутил (3-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)-окси)пропил)карбамат
Пример 36. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хиноксалин-6-карбоксамид
Пример 37. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-фенилникотинамид
Пример 38. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-((3-йодфенил)амино)никотинамид
Пример 39. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
Пример 40. N-(3-(3-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 41. N-(3-(4-бром-3-метоксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 42. N-(3-(4-метокси-3,5-диметилбензамидо)-4-метил-фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 43. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамид
Пример 44. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид
Пример 45. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид
Пример 46. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)изохинолин-6-карбоксамид
Пример 47. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-3-карбоксамид
Пример 48. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица A</b>
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 2
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,25 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (м, 4H), 2,25 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=440,1604 C<sub>26</sub>H<sub>22</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 440,1605
Пример 3
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,60-4,56 (м, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,78-3,70 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=514,1969 C<sub>29</sub>H<sub>28</sub>N<sub>3</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 514,1973
Пример 4
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,08 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,19 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 3H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,31 (м, 4H), 2,21 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=457,1395 C<sub>26</sub>H<sub>21</sub>N<sub>2</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 457,1394
Пример 5
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,58-7,55 (м, 2H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=449,1707 C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>N<sub>2</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 449,1707
Пример 6
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82-7,78 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,63 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,30 (м, 4H), 3,25 (т, J=8,7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=431,1586 C<sub>25</sub>H<sub>23</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 431,1602
Пример 7
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,40 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,96 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=444,1920C<sub>26</sub>H<sub>26</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 444,1918
Пример 8
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,21 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,21 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=445,1396C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>2</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 445,1394
Пример 9
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 7,79-7,75 (м, 2H), 7,73 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 4,23-4,17 (м, 2H), 2,82 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,00-1,92 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=445,1753C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 445,1758
Пример 10
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,31 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,79 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,25 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=441,1553C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 441,1557
Пример 11
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,25 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,87-8,82 (м, 2H), 8,28 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 4,12 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=470,1699C<sub>27</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 470,1710
Пример 12
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,22 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=474,1181C<sub>26</sub>H<sub>21</sub><sup>35</sup>ClN<sub>3</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 474,1215
Пример 13
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 9,13 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,83 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,80-7,79 (м, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,7, 0,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,56 (с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,20 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=503,1380C<sub>26</sub>H<sub>23</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub>S рассчитано 503,1384
Пример 14
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 7,87-7,85 (м, 1H), 7,82-7,77 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,33-4,28(м, 4H), 3,39 (дд, J=15,8, 8,9 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=15,8, 7,4 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,41 (д, J=6,2 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=445,1757C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 445,1758
Пример 15
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 7,94-7,89 (м, 2H), 7,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,08 (с, 4H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,20 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=431,1600C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 431,1602
Пример 16
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,29 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,51 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=442,17556C<sub>26</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 442,1761
Пример 17
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,22 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=429,1435C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 429,1445
Пример 18
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,5, 0,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 2,23 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=445,1214C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S рассчитано 445,1216
Пример 19
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 8,60 (ддд, J=4,9, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,85 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 3H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=7,6, 4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,18 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=496,1867C<sub>29</sub>H<sub>26</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 496,1867
Пример 20
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,14 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,19 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=502,1429C<sub>27</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub>Sрассчитано 502,1431
Пример 21
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,06 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,33-4,28 (м, 2H), 3,39 (кажущийся квартет, J=5,7 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,38 (с, 9H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=599,2495C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>7</sub>рассчитано 599,2500
Пример 22
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,13 (с, 1H), 10,06 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,59-4,53 (м, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,75-3,68 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=554,2064C<sub>30</sub>H<sub>30</sub>N<sub>3</sub>O<sub>7</sub>рассчитано 554,2078
Пример 23
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,28 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=6,1, 1,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=9,1, 1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61-7,55 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=456,1553C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub>рассчитано 456,1554
Пример 24
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,49 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,24 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (m 4H), 2,25 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=465,1557C<sub>27</sub>H<sub>21</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 465,1557
Пример 25
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,79 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 8,57 (ддд, J=4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,85-7,79 (м, 2H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,48 (дт, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=7,6, 4,8, 1,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,7, 0,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,19 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=497,1816C<sub>28</sub>H<sub>25</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 497,1820
Пример 26
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,87 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=433,1745C<sub>25</sub>H<sub>25</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 433,1758
Пример 27
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=419,1560C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 419,1602
Пример 28
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 m, 4H), 3,95 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=453,1210C<sub>24</sub>H<sub>22</sub><sup>35</sup>ClN<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 453,1212
Пример 29
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 4,03 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=470,1670C<sub>27</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 470,1710
Пример 30
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,67 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 4,05 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,17 (т, J=8,7 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,59 (с, 9H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=530,2270C<sub>30</sub>H<sub>32</sub>N<sub>3</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 530,2286
Пример 31
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,82-7,78 (м, 3H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (ус.с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,59 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,87 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=544,2376C<sub>31</sub>H<sub>34</sub>N<sub>3</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 544,2442
Пример 32
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,27 (м, 4H), 3,77-3,69 (м, 8H), 2,23 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=525,2126C<sub>30</sub>H<sub>29</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 525,2132
Пример 33
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,26 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,96-8,90 (м, 1H), 8,50 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,85 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,22 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=447,1662C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 447,1663
Пример 34
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 7,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72-7,68 (м, 2H), 7,57 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (кажущийся триплет, J=7,7 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,84-2,73 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 1,82-1,73 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=443,1954C<sub>27</sub>H<sub>27</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 443,1965
Пример 35
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,88-7,83 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,45 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,16-3,09 (м, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,95-1,88 (м, 2H), 1,37 (с, 9H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=613,2650C<sub>34</sub>H<sub>37</sub>N<sub>4</sub>O<sub>7</sub> рассчитано 613,2657
Пример 36
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,34 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,10-9,05 (м, 2H), 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,26 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=441,1552C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 441,1557
Пример 37
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,23 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 8,23-8,14 (м, 3H), 7,88 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,58-7,47 (м, 5H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=466,1762C<sub>28</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 466,1761
Пример 38
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,32 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 2,21 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=607,0833C<sub>28</sub>H<sub>24</sub>IN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 607,0837
Пример 39
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,16 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,51 (ус.д, J=7,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64-7,56 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 2,74 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=454,1733C<sub>27</sub>H<sub>24</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 454,1761
Пример 40
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,55-7,52 (м, 2H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,16 (ддд, J=8,2, 2,7, 1,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=419,1606C<sub>24</sub>H<sub>23</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 419,1602
Пример 41
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 3H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,95 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=497,0705C<sub>24</sub>H<sub>22</sub><sup>79</sup>BrN<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 497,0707
Пример 42
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (с, 3H), 7,56 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 2,30 (с, 6H), 2,17 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=447,1909C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 447,1914
Пример 43
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,40 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,61-9,57 (м, 2H), 9,19 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,87 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 2,26 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=441,1540C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 441,1557
Пример 44
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,43 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,55-9,47 (м, 2H), 9,05-9,00 (м, 1H), 8,74 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=5,6, 1,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,25 (м, 4H), 2,26 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=441,1559C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 441,1557
Пример 45
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,36 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,56 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,21 (дд, J=4,2, 2,0 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,2, 4,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 2,26 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=441,1573C<sub>25</sub>H<sub>21</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 441,1557
Пример 46
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 10,24 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,67-8,55 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39-4,21 (м, 4H), 2,25 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=440,1589C<sub>26</sub>H<sub>22</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>Рассчитано 440,1605
Пример 47
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 10,31 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 3H), 7,74 (ддд, J=8,1, 6,9, 1,1 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,32 (тд, J=5,1, 3,6 Гц, 4H), 2,27 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=440,1592C<sub>26</sub>H<sub>22</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>Рассчитано 440,1605
Пример 48
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 12,00 (ус.с, 1H), 10,06 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=9,5, 1,9 Гц, 1H), 4,33-4,27 (м, 4H), 2,20 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=456,1537C<sub>26</sub>H<sub>22</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub>Рассчитано 456,1554
Получение соединения 3. (R)-6-бром-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)хинолин
[0005]
3
4
3
14
15
2
1
+
79
+
NaH (60% в минеральном масле, 0,049 г, 1,24 ммоль) добавляли к раствору (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидина (0,125 г, 1,24 ммоль) в осушенном THF (3,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 35 минут, затем добавляли 6-бром-2-хлорхинолин (0,250 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления большей части THF, разбавляли водой и насыщенным водным раствором NaHCO, экстрагировали с помощью DCM (3x). Объединенные органические фазы промывали водой (1x), сушили (MgSO) и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2 до 5% MeOH в DCM с получением названного соединения (206 мг, 65%) в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,86 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85-7,83 (м, 1H), 7,68-7,64 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,68-5,63 (м, 1H), 2,94-2,88 (м, 2H), 2,83 (дд, J=10,8, 5,9 Гц, 1H), 2,49-2,36 (м, 5H), 2,08-2,01 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 307,0440; обнаружено 307,0447.
Получение соединения 4. (R)-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0006]
2
15
17
2
3
1
1
+
+
nBuLi (2,28 M в гексанах, 0,437 мл, 0,996 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 3 (0,204 г, 0,664 ммоль) в осушенном THF (2,2 мл) при -78°C. Образовывался осадок, который затруднял эффективное перемешивание, поэтому добавляли дополнительное количество THF (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 40-45 минут, затем добавляли твердый CO. Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут, затем подогревали до комнатной температуры. Добавляли воду, и реакционную смесь концентрировали с удалением THF. Полученный водный раствор промывали с помощью EtOAc (1x) и затем подкисляли 2 M HCl до pH 2-3, и затем концентрировали досуха с получением названного соединения (266 мг, содержит LiBr) в виде желтовато-белого твердого вещества, которое использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. Примечание: спектр H ЯМР показывает 2 набора пиков для каждого протона, что подтверждает положительные корреляции NOE (ядерного эффекта Оверхаузера), указывая на то, что они относятся к 2 взаимопревращающимся соединениям. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,11 (очень широкий с, 1H), 11,46 (ус.с, 0,5H), 11,15 (ус.с, 0,5H), 8,61-8,58 (м, 1H), 8,50-8,46 (м, 1H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7,7-7,814 (м, 1H), 7,17-7,10 (м, 1H), 5,81-5,76 (м, 0,5H), 5,73-5,69 (м, 0,5H), 4,15-4,06 (м, 0,5H), 3,80-3,74 (м, 0,5H), 3,73-3,61 (м, 1H), 3,59-3,53 (м, 0,5H), 3,32-3,10 (м, 1,5H), 2,89-2,83 (м, 3H), 2,74-2,62 (м, 0,5H), 2,50-2,40 (м, 0,5H), 2,38-2,28 (м, 0,5H), 2,26-2,15 (м, 0,5H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 273,1234; обнаружено 273,1234.
Пример 49. (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)-хинолин-6-карбоксамид
[0007]
1
+
+
31
31
4
5
2-(7-аза-1H-бензотриазолe-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил-урония гексафторфосфат (HATU, 0,111 г, 0,293 ммоль) добавляли к раствору соединения 4 (0,086 г, 0,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,17 мл, 1,0 ммоль) в осушенном DMF (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 минут, затем добавляли соединение 2 (0,050 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой, и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5 до 12% MeOH в DCM с получением названного соединения (73 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,88-7,83 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,65-5,58 (м, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 2,99-2,94 (м, 1H), 2,84-2,77 (м, 2H), 2,50-2,36 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,98-1,87 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 539,2289; обнаружено 539,2285.
Примеры 50-74
[0008]
Следующие соединения получали так же, как в примере 49, путем замены соединения 4 на соответствующую карбоновую кислоту.
Пример 50. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 51. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(диметиламино)пропокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 52. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 53. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 54. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 55. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-морфолинопропокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 56. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 57. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(3-фторпиперидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 58. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)хинолин-6-карбоксамид
Пример 59. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 60. 2-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 61. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-этокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 62. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(диметиламино)этокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 63. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 64. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)-амино)хинолин-6-карбоксамид
Пример 65. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 66. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-морфолиноэтокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 67. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид формиат
Пример 68. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 69. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-(диметиламино)этил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 70. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 71. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((диметиламино)метил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 72. 2-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этокси)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 73. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)-окси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 74. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица B</b>
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 50
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,35-5,27 (м, 1H), 4,34-4,26 (м, 4H), 2,78 (ус.с, 2H), 2,38 (ус.с, 2H), 2,30 (ус.с, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,14-2,06 (м, 2H), 1,85-1,76 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=553,2443C<sub>32</sub>H<sub>32</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 553,2446
Пример 51
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,47 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (с, 6H), 1,93 (p, J=6,8 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=541,24423C<sub>31</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 541,2446
Пример 52
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,49 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,34-4,26 (м, 4H), 2,70-2,30 (м, 6H), 2,24 s, 3H), 2,02 (ус.с, 2H), 1,56 (ус.с, 4H), 1,42 (ус.с, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=581,2759C<sub>34</sub>H<sub>37</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 581,2758
Пример 53
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,89-7,85 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=10,9, 5,3 Гц, 1H), 4,40 (ус.с, 1H), 4,34-4,26 (м, 4H), 3,05 (ус.с, 1H), 2,78 (ус.с, 1H), 2,47 (ус.с, 3H), 2,37-2,26 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,78-1,66 (м, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=553,2448C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 553,2446
Пример 54
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,60-4,54 (м, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 2,75 (ус.с, 1H), 2,61-2,36 (ус.с, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,51 (ус.с, 4H), 1,39 (ус.с, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=567,2598C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 567,2602
Пример 55
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,83 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,49 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,59 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,50-2,44 (м, 2H), 2,39 (ус.с, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,97 (p, J=6,7 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=583,2586C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 583,2551
Пример 56
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,49 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,65 (ус.с, 2H), 2,54 (ус.с, 4H), 2,23 (с, 3H), 1,99 (p, J=6,8 Гц, 2H), 1,72 (ус.с, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=567,2594C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 567,2602
Пример 57
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,69-4,52 (м, 3H), 4,35-4,26 (м, 4H), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,50-2,45 (м, 1H), 2,41-2,34 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,74-1,66 (м, 1H), 1,55-1,40 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=585,2505C<sub>33</sub>H<sub>34</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 585,2509
Пример 58
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,60-7,56 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,82 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,59 (ус.с, 2H), 2,30 (ус.с, 6H), 2,23 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=540,2604C<sub>31</sub>H<sub>34</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 540,2605
Пример 59
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,22-3,14 (м, 2H), 3,02 (ус.с, 2H), 2,64 (ус.с, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,72 (ус.с, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=537,2498C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 537,2496
Пример 60
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,08 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,40-3,30 (м, 4H), 2,94-2,88 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,03 (p, J=7,1 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=539,2289C<sub>31</sub>H<sub>31</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 539,2289
Пример 61
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,08 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,89-7,83 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,61-4,52 (м, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,21 (ус.с, 2H), 2,54 (ус.с, 1H), 2,40 (ус.с, 1H), 2,25 (ус.с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,89 (ус.с, 1H), 1,68 (ус.с, 2H), 1,31 (ус.с, 1H), 1,07 (ус.с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=567,2597C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 567,2602
Пример 62
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,10 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,92-7,86 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,77-4,72 (м, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,39 (ус.с, 2H), 2,76 (ус.с, 6H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=527,2285C<sub>30</sub>H<sub>31</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 527,2289
Пример 63
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,57 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 2,89 (ус.с, 2H), 2,58 (ус.с, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,70 (ус.с, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=553,2467C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 553,2446
Пример 64
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,80 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,68 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,54 (ус.с, 4H), 2,23 (с, 3H), 1,72-1,63 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=566,2759C<sub>33</sub>H<sub>36</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 566,2762
Пример 65
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,08 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,89-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,28-5,11 (м, 1H), 4,60-4,53 (м, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 2,99-2,84 (м, 4H), 2,72 (ддд, J=31,6, 11,6, 5,0 Гц, 1H), 2,46-2,39 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,20-2,05 (м, 1H), 1,94-1,79 (м, 1H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=571,2349C<sub>32</sub>H<sub>32</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 571,2351
Пример 66
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,61-3,54 (м, 4H), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=569,2392C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>6</sub> рассчитано 569,2395
Пример 67
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,15 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,94 (с, 2H), 2,61-2,52 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,77-1,73 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=523,2363C<sub>31</sub>H<sub>31</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 523,2340
Пример 68
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,08 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=11,0, 4,8 Гц, 1H), 4,37 (ус.с, 1H), 4,35-4,25 (м, 4H), 2,67 (ус.с, 4H), 2,23 (с, 3H), 1,71 (ус.с, 4H), 1,25-1,17 (м, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=567,2597C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 567,2602
Пример 69
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,18 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,64-3,53 (м, 2H), 3,42 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,86 (с, 6H), 2,24 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=511,2341C<sub>30</sub>H<sub>31</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 511,2340
Пример 70
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,15 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,3-4,28 (м, 4H), 3,79 (с, 2H), 2,48 (ус.с, 4H), 2,36 (ус.с, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=552,2591C<sub>32</sub>H<sub>35</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 552,2605
Пример 71
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,15 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,74 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,25 (с, 3 H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=497,2183C<sub>29</sub>H<sub>29</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 497,2183
Пример 72
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 2,86 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,65 (т, J=5,7 Гц, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,95 (тт, J=14,0, 5,6 Гц, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=603,2416C<sub>33</sub>H<sub>33</sub>F<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 603,2414
Пример 73
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,68-5,57 (м, 1H), 4,33-4,28 m, 4H), 2,88 (ус.с, 1H), 2,74 (ус.с, 1H), 2,64 (ус.с, 4 H), 2,23 (с, 3H), 1,68 (ус.с, 4H), 1,37 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=567,2589C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 567,2602
Пример 74
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,18 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,30-4,22 (м, 4H), 3,80 (ус.с, 4H), 2,59-2,51 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,28 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup>=538,2430C<sub>31</sub>H<sub>32</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 538,2449
Получение соединения 5.
1
этил 2-(6-бромхинолин-2-ил)ацетата
3
4
3
13
13
2
1
+
79
+
[0009] nBuLi (1,84 M в гексанах, 7,54 мл, 13,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (2,02 мл, 14,3 ммоль) в осушенном диэтиловом эфире (15 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 35 минут при -78°C, затем добавляли по каплям раствор 6-бром-2-метилхинолина (1,00 г, 4,50 ммоль) в осушенном эфире (15 мл). Этот раствор перемешивали при -78°C в течение 35 минут, затем добавляли по каплям этилхлорформиат (0,495 мл, 5,18 ммоль) в осушенном эфире (3,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут, затем гасили водой (4 мл). Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали до объема в несколько миллилитров. Эту суспензию разбавляли равным объемом гептана, и смесь выдерживали в холодильнике в течение 2 дней. Твердые вещества затем выделяли фильтрацией, промывали холодной смесью гептан:EtOAc (2:1). Из этого фильтрата выделяли дополнительное количество твердого вещества. В результате получали названное соединение (1,014 г, 77%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,21 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 294,0124; обнаружено 294,0126.
Получение соединения 6.
1
2-(6-бромхинолин-2-ил)этанола
[0010]
3
2
4
3
11
11
1
+
79
+
Этанол (1,97 мл, 33,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 5 (0,993 г, 3,38 ммоль) и боргидрида лития (0,147 г, 6,75 ммоль) в осушенном THF (37,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем гасили путем медленного добавления MeOH (3,5 мл), концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x), водой (1x), солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 50 до 60% EtOAc в PE с получением названного соединения (663 мг, 78%) в виде светло-каштанового твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,46 (ус.с, 1H), 4,15 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,19 (т, J=5,4 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 252,0018; обнаружено 252,0019.
Получение соединения 7. 6-бром-2-(2-((третбутилдиметил-силил)окси)этил)хинолина
[0011]
4
17
25
1
+
79
+
К раствору имидазола (0,122 г, 1,78 ммоль) в осушенном DCM (7 мл) добавляли соединение 6 (0,300 г, 1,19 ммоль), затем третбутилдиметилсилилхлорид (0,206 г, 1,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут, промывали водой (1x), 0,25 M HCl (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (440 мг, 100%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,49 (ус.с, 1H), 8,36 (ус.с, 1H), 8,01 (ус.д, J=9,1 Гц 1H), 7,96 (ус.д, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (ус.д, J=7,5 Гц, 1H), 4,06 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,19 (т, J=6,1 Гц, 2H), 0,74 (с, 9H), -0,10 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNOSi (M+H), 366,0883; обнаружено 366,0883.
Получение соединения 8. 2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)-этил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[0012]
2
4
3
18
26
3
1
+
+
К суспензии соединения 7 (0,424 г, 1,16 ммоль) в осушенном THF (8 мл) при -78°C добавляли по каплям nBuLi (1,84 M в гексанах, 0,755 мл, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 40 минут, затем добавляли твердый CO. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут, затем подогревали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли водой, промывали с помощью DCM (2x). Водную фазу подкисляли до pH 3 с помощью 2 M HCl, затем экстрагировали с помощью DCM (2x). Начальные DCM промывки затем добавляли в водную фазу, и после встряхивания, pH водной фазы повторно доводили до 3. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали еще раз с помощью DCM. Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали, и концентрировали, и полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 25 до 33% EtOAc в PE плюс 0,5% уксусной кислоты с получением названного соединения (66 мг, 17%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,24 (т, J=6,3 Гц, 2H), 0,83 (с, 9H), -0,05 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 322,1676; обнаружено 322,1676.
Пример 75. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)хинолин-6-карбоксамид
[0013]
1
+
+
28
26
3
5
HATU (0,079 г, 0,21 ммоль) добавляли к раствору соединения 8 (0,060 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,064 мл, 0,36 ммоль) в осушенном DMF (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 минут, затем добавляли соединение 2 (0,047 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. К 93 мг (0,16 ммоль) этого промежуточного соединения в осушенном THF (4 мл) добавляли по каплям тетрабутиламмония фторид (1 M в THF, 0,233 мл, 0,233 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (58 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,14 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,61-7,55 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,89 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 3,12 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 484,1867; обнаружено 484,1868.
Получение соединения 9. третбутил (3-((6-бромхинолин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамата
[0014]
4
3
4
3
18
24
2
3
1
+
79
+
Дитретбутилдикарбонат (0,749 г, 3,43 ммоль) добавляли к раствору 3-метиламино-1-пропанола (0,327 мл, 3,37 ммоль) в осушенном DCM (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем промывали солевым раствором (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x), и объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения (640 мг, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки. К раствору этого промежуточного соединения (0,300 г, 1,58 ммоль) в осушенном THF (5 мл) при 0°C добавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,073 г, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем подогревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 6-бром-2-хлорхинолин (0,384 г, 1,58 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали, концентрировали, разбавляли водой и насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали с помощью DCM (2x). Органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Непрореагировавший 6-бром-2-хлорхинолин (~70 мг) удаляли путем его кристаллизации из горячего этанола. Фильтрат концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 10 до 12,5% EtOAc в PE, с получением названного соединения (348 мг, 56%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (ус.с, 1H), 7,68-7,65 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,47 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,42 (ус.с, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,43 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 395,0965; обнаружено 395,0963.
Получение соединения 10. 2-(3-((третбутоксикарбонил)-(метил)амино)пропокси)хинолин-6-карбоновой кислоты
[0015]
2
4
3
19
25
2
5
1
+
+
nBuLi (2,2 M в гексанах, 0,13 мл, 0,29 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 9 (0,105 г, 0,266 ммоль) в осушенном THF (1 мл) при -78ºC. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 35 минут, затем добавляли твердый CO. После перемешивания в течение 5 минут, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, гасили водой и затем концентрировали путем удаления THF, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли 2 M HCl до pH 2-3, затем экстрагировали с помощью DCM (2x). DCM фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (68 мг, 71%) в виде бесцветного масла, которое с течением времени затвердевало. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,54 (ус.с, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,44 (ус.с, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,11-2,04 (м, 2H), 1,44 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 361,1758; обнаружено 361,1761.
Получение соединения 11. третбутил (3-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-карбамоил)хинолин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат
[0016]
1
+
+
3
35
49
5
7
Это соединение получали так же, как в примере 1, заменяя 6-хинолинкарбоновую кислоту на соединение 10. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 3% MeOH в DCM, с получением названного соединения с выходом 71% в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,71 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, взаимодействие маскировалось пиком растворителя, 1H), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,49-3,42 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,12-2,04 (м, 2H), 1,44 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 627,2813; обнаружено 627,2815.
Пример 76. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(3-(метиламино)пропокси)хинолин-6-карбоксамид
[0017]
3
4
30
31
4
5
1
+
+
Трифторуксусную кислоту (2,50 мл) добавляли к раствору соединения 11 (0,080 г, 0,13 ммоль) в осушенном DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2x) - отмечалось образование осадка, который прилипал к стеклянной колбе - его растворяли в MeOH, разбавляли с помощью DCM, промывали водой (1x), и эту водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество растирали в эфире, и растворитель декантировали (2x) с получением названного соединения (46 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,50 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,68 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,94 (p, J=6,7 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 527,2289; обнаружено 527,2288.
Получение соединения 12. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-винилхинолин-6-карбоксамида
[0018]
1
+
+
28
24
3
4
Смесь соединения примера 39 (0,034 г, 0,075 ммоль), дибензил(хлорметил)фосфата (0,037 г, 0,11 ммоль), тетрабутил-аммония бромида (2,4 мг, 7,6 мкмоль) и карбоната калия (0,026 г, 0,19 ммоль) в осушенном DMF (0,7 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 50 до 67% EtOAc в PE, с получением названного соединения (25 мг, 71%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,16 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=17,7, 10,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=17,7, 0,9 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=11,0, 0,8 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 2,25 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 466,1761; обнаружено 466,1299.
Пример 77. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-этилхинолин-6-карбоксамид
[0019]
1
+
+
28
26
3
4
Суспензию соединения 12 (0,018 г, 0,039 ммоль) в этилацетате (5 мл) и метаноле (3 мл) слегка нагревали для растворения твердого вещества. Раствор дегазировали, добавляли к нему 10% Pd/C (0,002 г, 0,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (0,1 МПа) при комнатной температуре в течение 3 часов, фильтровали через целит со смесью 1:1 MeOH:EtOAc и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 25 до 33% EtOAc в DCM, с получением названного соединения (10 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,13 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 2,99 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 468,1918; обнаружено 468,1886.
Получение соединения 13. метил 2-формилхинолин-6-карбоксилата
[0020]
1
+
+
3
12
10
3
Метил 2-метилхинолин-6-карбоксилат (1,00 г, 4,97 ммоль) добавляли к суспензии диоксида селена (0,689 г, 6,21 ммоль) в осушенном 1,4-диоксане (7,1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи, охлаждали, разбавляли с помощью DCM, фильтровали через целит с DCM, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 20 до 40% EtOAc в PE, с получением названного соединения (737 мг, 69%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 10,25 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 216,0655; обнаружено 216,0658.
Получение соединения 14. метил 2-(((третбутоксикарбонил)-(метил)амино)метил)хинолин-6-карбоксилата
[0021]
3
3
4
4
3
18
23
2
4
1
+
+
Метиламин (2 M в THF, 2,79 мл, 5,58 ммоль) добавляли к раствору соединения 13 (0,400 г, 1,86 ммоль) в осушенном DCM (15 мл). Реакционную смесь герметизировали и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли Na(OAc)BH (0,591 г, 2,79 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего добавляли еще раствор метиламина (2 M в THF, 0,93 мл, 1,86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения вторичного амина, которое использовали без дополнительной очистки. Это промежуточное соединение (0,483 г, 2,10 ммоль) растворяли в осушенном DCM (10 мл), добавляли к нему дитретбутилдикарбонат (0,504 г, 2,31 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли с помощью DCM, промывали солевым раствором (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 12,5 до 20% EtOAc в PE, с получением названного соединения (478 мг, 69%) в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,58 (ус.с, 1H), 8,29 (ус.д, J=8,7 Гц, 1H), 8,24 (ус.с, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43 (ус.дд, J=27,5, 8,2 Гц, 1H), 4,74 (кажущийся д, 2H), 2,95 (кажущийся д, 3H), 1,48 (кажущийся д, 9H). Следует отметить, что этот спектр ЯМР показывает присутствие ротамеров амидной связи в соотношении ~1:1. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 331,1652; обнаружено 331,1650.
Получение соединения 15. 2-(((третбутоксикарбонил)(метил)-амино)метил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[0022]
1
+
+
3
17
21
2
4
Водный растворNaOH (1,988 M, 3,09 мл, 6,14 ммоль) добавляли к раствору соединения 14 (0,406 г, 1,23 ммоль) в THF (6 мл). Добавляли MeOH (2,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали путем удаления органических растворителей, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли 2 M HCl до pH 3, и полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (344 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,66 (кажущийся д, 1H), 8,38-8,32 (м, 1H), 8,32-8,23 (м, 1H), 8,13 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,52-7,40 (м, 1H), 4,77 (кажущийся д, 2H), 2,97 (кажущийся д, 3H), 1,48 (кажущийся д, 9H). Следует отметить, что этот спектр ЯМР показывает присутствие ротамеров амидной связи в соотношении ~1:1. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 317,1496; обнаружено 317,1499.
Получение соединения 16. третбутил ((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-карбамоил)хинолин-2-ил)метил)(метил)карбамата
[0023]
1
+
+
3
33
35
4
6
Названное соединение получали так же, как в примере 1, используя соединение 15 вместо 6-хинолинкарбоновой кислоты. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,40 (ус.с, 1H), 8,30-8,24 (м, 1H), 8,19-8,14 (м, 2H), 7,96 (ус.с, 1H), 7,92-7,86 (м, 2H), 7,72 (ус.д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 1H), 7,52-7,41 (м, 3H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,76 (кажущийся д, 2H), 2,97 (кажущийся д, 3H), 1,48 (кажущийся д, 9H), Следует отметить, что этот спектр ЯМР показывает присутствие ротамеров амидной связи в соотношении ~1:1. Приведены только реальные константы взаимодействия, а не кажущиеся константы. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 583,2554; обнаружено 583,2546.
Пример 78. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((N-метилпропионамидо)метил)-хинолин-6-карбоксамид
[0024]
3
3
3
4
31
31
4
5
1
+
+
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору соединения 16 (0,056 г, 0,096 ммоль) в осушенном DCM (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x), что вызывало образование липкого твердого вещества. Твердое вещество растворяли, используя смесь DCM и MeOH, и эту органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x). Эту водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x), затем разбавляли водой и солевым раствором и затем экстрагировали с помощью CHCl (1x). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения (44 мг) в виде желтовато-белого твердого вещества. К раствору промежуточного соединения (0,015 г, 0,031 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (8,1 мкл, 0,047 ммоль) в осушенном DCM (0,5 мл) добавляли пропионилхлорид (3,0 мкл, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, концентрировали, и полученное белое твердое вещество растирали в воде, и твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (12,5 мг, 70% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,16 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,65 (кажущийся дд, J=2,1 Гц, 1H), 8,52 (кажущийся дд, J=8,5 Гц, 1H), 8,31-8,25 (м, 1H), 8,08 (кажущийся дд, J=8,8 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,85 (кажущийся д, 2H), 4,36-4,25 (м, 4H), 3,02 (кажущийся д, 3H), 2,43 (кажущийся дкв, J=7,3 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,02 (кажущийся дт, J=7,3 Гц, 5H). Следует отметить, что этот спектр ЯМР показывает присутствие ротамеров амидной связи в соотношении ~1,8:1. Приведены только реальные константы взаимодействия, а не кажущиеся константы. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 539,2289; обнаружено 539,2283.
Получение соединения 17.
2
этил 2-хлорхинолин-6-карбоксилата
3
4
3
3
4
3
12
11
2
1
+
35
+
[0025] 3-Хлорпербензойную кислоту (75%, 1,675 г, 7,280 ммоль) добавляли к раствору этил хинолин-6-карбоксилата (1,127 г, 5,601 ммоль) в осушенном DCM (16 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 10% водным раствором сульфита натрия (1x), насыщенным водным раствором NaHCO (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением N-оксидного промежуточного соединения (1,22 г, 100%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. N-оксидное промежуточное соединение растворяли в осушенном DCM (14 мл) и добавляли к нему оксихлорид фосфора (6,94 мл, 74,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x). В связи с присутствием эмульсии, органическую фазу (и большую часть смешанной эмульсии) концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2x). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1x), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, сначала используя градиент от 6,7 до 25% EtOAc в PE, и этот загрязненный примесями материал повторно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0 до 1,5% EtOAc в толуоле, с получением названного соединения (270 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,58 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,46 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 236,0473; обнаружено 236,0473.
Получение соединения 18. 2-хлорхинолин-6-карбоновой кислоты
[0026]
1
+
35
+
10
7
2
Суспензию соединения 17 (0,100 г, 0,424 ммоль) в HCl (32%, 2 мл) нагревали до 95°C в течение 75 минут, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 PE:EtOAc+0,5% уксусной кислоты, с получением названного соединения (28 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,37 (ус.с, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 208,0160; обнаружено 208,0162.
Получение соединения 19. 2-хлор-N-(5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамида
[0027]
1
+
35
+
26
21
3
4
Названное соединение получали так же, как в примере 1, используя соединение 18 вместо 6-хинолинкарбоновой кислоты. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,22 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 474,1215; обнаружено 474,1181.
Пример 79. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метиламино)хинолин-6-карбоксамид
[0028]
1
+
+
27
25
4
4
Суспензию соединения 19 (0,025 г, 0,053 ммоль) в метиламине (33% в EtOH, 0,75 мл) нагревали путем воздействия микроволнового излучения при 100°C в течение 75 минут, разбавляли водой, получая коллоидную суспензию, которую было невозможно отфильтровать. Эту смесь концентрировали почти досуха, затем растирали в воде. Полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (17 мг, 68%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,38-4,25 (м, 4H), 2,93 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,22 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 469,1870; обнаружено 469,1875.
Пример 80 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида
[0029]
1
Суспензию соединения примера 39 (0,097 г, 0,22 ммоль) и Pd/C (10%, 0,025 г) в MeOH (8 мл), этилацетате (6 мл) и 10 капель ледяной уксусной кислоты перемешивали в атмосфере водорода (0,1 МПа) при 40°C в течение ночи, фильтровали через целит с EtOAc и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 10 до 22% EtOAc в DCM, с получением названного соединения (72 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,01 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 4H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,34 (ус.с, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,27-3,20 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,85-1,76 (м, 2H).
[0030]
+
+
26
26
3
4
HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 444,1718; обнаружено 444,1812.
Пример 81 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-пропионамидоэтокси)-хинолин-6-карбоксамида
[0031]
4
31
31
4
6
1
+
+
Пропионилхлорид (2,5 мкл, 0,029 ммоль) добавляли к раствору примера 89 (0,013 г, 0,026 ммоль) в осушенном DCM (0,75 мл) и DMF (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, концентрировали с удалением DCM, затем разбавляли водой, экстрагировали с помощью DCM (3x), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Добавляли гептан и концентрировали (2x) с удалением остаточного DMF. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2 до 3,5% MeOH в DCM, с получением названного соединения (10 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 8,04 (ус.т, J=5,5 Гц, 1H), 7,88-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,47 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,51 (кв, J=5,7 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,10 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 555,2238; обнаружено 555,2228.
Получение соединения 20.
3
6-бром-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она
2
2
4
3
10
10
1
+
79
+
[0032] Раствор 6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (0,500 г, 3,10 ммоль) в 8 мл 25% водного раствора HBr и 1 мл 50% водного раствора HBr охлаждали до 0°C, затем добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,263 г, 3,82 ммоль) в воде (1,25 мл). Эту реакционную смесь затем добавляли по каплям к охлажденному раствору бромида меди(I) (0,458 г, 3,19 ммоль) в 50% водном растворе HBr (2,38 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0° C в течение 1 часа, затем подогревали до комнатной температуры, разбавляли небольшим количеством воды, экстрагировали смесью 4:1 EtO:EtOAc (3x). Объединенные органические фазы сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 12:1 PE:EtOAc, с получением названного соединения (444 мг, 64%) в виде бледно-оранжевого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 2H), 2,94 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,14 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrO (M+H), 224,9910; обнаружено 224,9910.
Получение соединения 21. (E)-6-бром-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она оксима
[0033]
1
+
79
+
3
10
11
К суспензии гидроксиламина гидрохлорида (0,204 г, 2,93 ммоль) в осушенном EtOH (2,5 мл) добавляли ацетат калия (0,288 г, 2,93 ммоль), затем раствор соединения 20 (0,440 г, 1,96 ммоль) в осушенном EtOH (2,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 75 минут, охлаждали и концентрировали. К остатку добавляли воду, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (429 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,77 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,51 (ус.с, 1H), 7,34-7,30 (м, 2H), 2,79 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,76-2,71 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 240,0018; обнаружено 240-0018.
Получение соединения 22. третбутил 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-1-карбоксилата
[0034]
Диизобутилалюминия гидрид (1 M в гексанах) (9,86 мл, 9,86 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору соединения 21 (0,263 г, 1,10 ммоль) в осушенном DCM (10 мл) при 0°C. После перемешивания в течение нескольких минут, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней, охлаждали до 0°C, затем добавляли фторид натрия (1,84 г, 43,8 ммоль), затем по каплям воду (0,75 мл). Перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем фильтровали через целит с EtOAc, и фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 7-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]-азепина в виде бледно-желтого масла. Этот материал объединяли с 45 мг неочищенного материала из отдельной реакции, растворяли в осушенном DCM (4 мл), добавляли дитретбутилдикарбонат (0,411 г, 1,88 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
[0035]
4
3
1
+
t
Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (0,015 г, 0,13 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали, разбавляли с помощью DCM, промывали 0,5 M HCl (1x), водой (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5% до 8% EtOAc в PE, с получением названного соединения (258 мг, 63%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,36 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,86-2,75 (м, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,93-1,73 (м, 2H), 1,41 (с, 9H). LRMS (ESI): 270,01, 272,01 (1:1, dp-Bu), и 226,02, 228,02 (1:1, dp-Boc)
Получение соединения 23. третбутил 7-((5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-1-карбоксилата
[0036]
2
3
32
36
3
6
1
+
+
nBuLi (1,84 M в гексанах, 0,313 мл, 0,577 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 22 (0,171 г, 0,524 ммоль) в осушенном THF (2,5 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 35 минут и затем добавляли твердый CO. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение нескольких минут, затем подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 минут и затем гасили водой и концентрировали досуха с получением промежуточного соединения 1-(третбутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо-[b]азепин-7-карбоксилата лития в виде бледно-коричневого твердого вещества. Порцию этого промежуточного соединения (0,060 г, 0,20 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,088 мл, 0,50 ммоль) растворяли в осушенном DMF (1,5 мл). Добавляли 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU, 0,104 г, 0,272 ммоль), затем соединение 2 (0,043 г, 0,151 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 10 до 14% EtOAc в DCM, с получением названного соединения (22 мг, 26%) в виде бледно-коричневого аморфного твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,09 (ус.с, 1H), 7,77 (ус.с, 1H), 7,73 (ус.с, 1H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,65 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 2,85-2,80 (м, 2H), 2,33 (ус.с, 3H), 1,89-1,75 (м, 4H), 1,52 (ус.с, 2H), 1,39 (ус.с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 558,2599; обнаружено 558,2582.
Пример 82. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]-азепин-7-карбоксамид
[0037]
3
27
28
3
4
1
+
+
Трифторуксусную кислоту (0,50 мл, 6,5 ммоль) добавляли к раствору соединения 23 (0,016 г, 0,029 ммоль) в осушенном DCM (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали. Добавляли небольшое количество MeOH для растворения остатка, затем небольшое количество воды и, наконец, насыщенного водного раствора NaHCO. Полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 14 до 20% EtOAc в DCM, с получением названного соединения (7 мг, 53%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,33-4,27(м, 4H), 3,07-3,02 (м, 2H), 2,79-2,72 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,76-1,70 (м, 2H), 1,69-1,63 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 458,2074; обнаружено 458,2081.
Получение соединения 24. этил 2-((2-((третбутоксикарбонил)-амино)этил)амино)хинолин-6-карбоксилата
[0038]
4
19
26
3
4
+
+
N-Boc-этилендиамин (0,082 мл, 0,52 ммоль) добавляли к раствору соединения 17 (0,081 г, 0,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,120 мл, 0,687 ммоль) в осушенном THF (1,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Материал затем переносили во флакон для проведения реакций при микроволновом излучении и нагревали при 100°C в течение 2 часов, при 110°C в течение 8 часов, и затем при 120°C в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество N-Boc-этилендиамина (0,054 мл, 0,34 ммоль), и реакционную смесь нагревали путем воздействия микроволнового излучения при 120°C в течение 2 часов и затем выдерживали при комнатной температуре в течение 5 дней, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой. Водную фазу подкисляли несколькими каплями 2 M HCl, затем использовали для промывки органической фазы. Полученную водную фазу снова подкисляли и использовали для промывки органической фазы. Величину рН полученной водной фазы доводили до pH 3-4 с помощью 1 M NaOH, затем использовали для промывки органической фазы. Органическую фазу промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 28% до 50% EtOAc в PE, с получением названного соединения (39 мг, 32%) в виде желтовато-белого аморфного твердого вещества. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 360,1918; обнаружено 360,1924.
Получение соединения 25. 2-((2-((третбутоксикарбонил)-амино)этил)амино)хинолин-6-карбоновой кислоты
[0039]
3
4
17
22
3
4
+
+
NaOH (0,95 M, 0,343 мл, 0,33 ммоль) добавляли к раствору соединения 24 (0,039 г, 0,11 ммоль) в THF (1 мл), затем добавляли MeOH (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем добавляли еще NaOH (0,95 M, 0,343 мл, 0,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли дополнительную порцию NaOH (0,95 M, 0,200 мл, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли 2 M HCl до pH 4 (образовывался осадок), и смесь экстрагировали с помощью DCM (1x), CHCl (1x) и затем EtOAc(2x). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (23 мг, 64%) в виде бесцветного стекла. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 332,1605; обнаружено 332,1602.
Получение соединения 26. третбутил (2-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-карбамоил)хинолин-2-ил)амино)этил)карбамата
[0040]
+
+
33
36
5
6
Это соединение получали так же, как в примере 1, заменяя 6-хинолинкарбоновую кислоту на соединение 8. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 5% MeOH в DCM, с получением названного соединения с выходом 26% в виде желтовато-белого твердого вещества. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 598,2660; обнаружено 598,2660.
Получение соединения 27. 2-((2-аминоэтил)амино)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-хинолин-6-карбоксамида
[0041]
3
4
28
28
5
4
+
+
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 26 (0,010 г, 0,018 ммоль) в осушенном DCM (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут, концентрировали, разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x), EtOAc (1x). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x). Липкий остаток на стенках делительной воронки растворяли в MeOH и добавляли к органическим фазам, затем сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (7,5 мг, 86%) в виде желтовато-белого твердого вещества. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 498,2136; обнаружено 498,2124.
Пример 83. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-пропионамидоэтил)амино)-хинолин-6-карбоксамид
[0042]
1
+
+
31
32
5
5
Пропионилхлорид (1,4 мкл, 0,017 ммоль) добавляли к раствору соединения 27 (0,0075 г, 0,015 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,0 мкл, 0,023 ммоль) в осушенном DCM (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов, концентрировали, и остаток растирали в воде. Полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (3,5 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,06 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,00-7,91 (м, 2H), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (ус.д, J=8,8 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,52-3,46 (м, 2H), 3,34-3,28 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,09 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 554,2398; обнаружено 554,2386.
Получение соединения 28.
4
метил индолин-5-карбоксилата
3
4
3
10
12
2
1
+
+
[0043] Смесь метил индол-5-карбоксилата (0,500 г, 2,85 ммоль) в AcOH (5 мл) подогревали для полного растворения твердого вещества. Раствор затем охлаждали на ледяной бане, и добавляли порциями цианоборгидрид натрия (0,538 г, 8,56 ммоль) в течение 10 минут. Следует отметить, что в процессе добавления раствор замерзал, поэтому, его слегка подогревали, для того чтобы можно было осуществлять перемешивание, и периодически охлаждали при добавлении. После завершения добавления, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (1,5 мл), и реакционную смесь концентрировали до состояния вязкого масла. Добавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2x). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 PE, с получением названного соединения (344 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,77-7,74 (м, 2H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,11 (ус.с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,65 (т, J=8,5 Гц, 2H), 3,06 (т, J=8,5 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 178,0863; обнаружено 178,0865.
Получение соединения 29. 1-третбутил 5-метил индолин-1,5-дикарбоксилата
[0044]
4
3
1
+
Дитретбутилдикарбонат (0,489 г, 2,24 ммоль)и затем триэтиламин (0,315 мл, 2,24 ммоль) добавляли к раствору соединения 28 (0,328 г, 1,85 ммоль) в осушенном DCM (5,8 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов, концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал перекристаллизовывали из горячего EtOH с получением названного соединения (373 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,82-7,79 (м, 1H), 4,02 (т, J=8,7 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,14-3,09 (м, 2H), 1,57 (ус.с, 9H), Следует отметить, что, кроме того, по-видимому, имеются 2 чрезвычайно широких и слабых синглета, с пиками при 7,85 и 7,50 ppm, которые могут быть отнесены к отсутствующему ароматическому CH, LRMS (ESI): 178,09 (отсутствие Boc) и очень слабый 278,15
Получение соединения 30. 1-(третбутоксикарбонил)индолин-5-карбоновой кислоты
[0045]
2
1
+
Раствор LiOH⋅HO (0,086 г, 2,05 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору соединения 29 (0,284 г, 1,02 ммоль) в THF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего добавляли небольшое количество MeOH, для того чтобы сделать реакционную смесь прозрачной. Затем добавляли NaOH (1,98 M, 1,03 мл, 2,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23,5 часов, концентрировали с целью удаления органических растворителей, затем подкисляли 2 M HCl до pH 3, и полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (257 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 12,56 (ус.с, 1H), 7,77 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,70 (очень широкий с, 1H), 3,95 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,09 (т, J=8,7 Гц, 2H), 1,51 (с, 9H). LRMS (ESI): 164,07 (отсутствие Boc).
Пример 84. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)индолин-5-карбоксамид
[0046]
3
25
24
3
4
1
+
+
Трифторуксусную кислоту (1,56 мл, 20,2 ммоль) добавляли к суспензии соединения примера 30 (0,074 г, 0,14 ммоль) в осушенном DCM (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, концентрировали, добавляли DCM и снова концентрировали. К остатку добавляли воду, затем насыщенный водный раствор NaHCO, и смесь затем растирали и подвергали воздействию ультразвука, и полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2% MeOH в DCM, с получением названного соединения (47 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,12 (ус.с, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,52 (тд, J=8,7, 1,5 Гц, 2H), 2,98 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 430,1761; обнаружено 430,1747.
Пример 85 - получение третбутил ((6-((5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)метил)(метил)карбамата
[0047]
2
2
3
33
39
4
6
1
+
+
Всю смесь соединения 16 (0,177 г, 0,304 ммоль) и Pd/C (10%, 0,035 г) в EtOAc (6 мл) и EtOH (6 мл) перемешивали в атмосфере H при 0,1 МПа при 40°C в течение 22 часов, после чего добавляли дополнительное количество Pd/C (10%, 0,035 мг), и реакционную смесь перемешивали при 0,1 МПа H при 45°C в течение 18 часов, затем при 50°C в течение 8 часов, фильтровали через целит с EtOAc, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3:1 DCM:EtOAc, с получением названного соединения (151 мг, 85%) в виде белого аморфного твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,54 (ус.с, 1H), 7,50 (ус.д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,39 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,30 (очень широкий с, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,86-2,83 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,98-1,90 (ус.с, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,48 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 587,2864; обнаружено 587,2897.
Пример 86 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((метиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида
[0048]
3
2
4
28
31
4
4
1
+
+
TFA (1,5 мл) добавляли к раствору соединения примера 85 (0,144 г, 0,245 ммоль) в осушенном DCM (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали, добавляли DCM и снова концентрировали. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, в результате чего образовывалось твердое вещество, которое прилипало к стенкам делительной воронки. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x). Прилипшее к стенкам воронки твердое вещество растворяли в небольшом количестве MeOH, затем добавляли DCM, и эту смесь промывали водой (1x). Эту водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x), и объединенные органические фазы сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал суспендировали в нескольких миллилитрах MeOH и затем разбавляли водой. Полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (92 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,01 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 4H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,39-3,33 (м, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,57 (дд, J=11,6, 5,2 Гц, 1H), 2,54-2,47 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,93-1,86 (м, 1H), 1,57-1,48 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 487,2340; обнаружено 487,2327.
Пример 87 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((диметиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамида
[0049]
3
4
3
29
33
4
4
1
+
+
Готовилираствор MeI (50 мкл в 2 мл CHCN), и 113,2 мкл этого раствора медленно добавляли к суспензии соединения примера 86 (0,020 г, 0,041 ммоль) и карбоната калия (8,5 мг, 0,062 ммоль) в осушенном ацетонитриле (1,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 70 минут, после чего твердое вещество, прилипшее к верхней части стенок колбы, смывали в реакционную смесь с помощью DMF (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2,5 часов. Добавляли дополнительное количество раствора MeI (0,020 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 40 минут, разбавляли водой, экстрагировали с помощью DCM (3x). Органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Добавляли гептаны, и смесь концентрировали (2x) для удаления остаточного DMF. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2% до 4% 2 M NH-MeOH в DCM, с получением названного соединения (14 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,01 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 4H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,47-3,38 (м, 1H), 2,82-2,65 (м, 2H), 2,33 (дд, J=11,8, 8,5 Гц, 1H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,21 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,53-1,43 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 501,2496; обнаружено 501,2496.
Получение соединения 31. третбутил 6-((5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[0050]
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 1, заменяя 6-хинолинкарбоновую кислоту на N-Boc-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-карбоновую кислоту. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 44 до 67% EtOAc в PE, затем 3-5% MeOH в DCM, с получением названного соединения с выходом 95% в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,82-7,78 (м, 3H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (ус.с, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,59 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,87 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,44 (с, 9H). LRMS (ESI): 544,24
Пример 88. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-карбоксамид
[0051]
3
26
26
3
4
1
+
+
TFA (2 мл) добавляли к суспензии соединения 31 (0,104 г, 0,191 ммоль) в осушенном DCM (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (52 мг, 61%) в виде желтовато-белого твердого вещества. Дополнительный материал (12 мг) собирали из фильтрата. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75-7,72 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 3,96 (с, 2H), 3,03 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 444,1918; обнаружено 444,1916.
Получение соединения 32. 4-((3-йодфенил)амино)бензойной кислоты
[0052]
1
+
Метансульфоновую кислоту (0,144 мл, 2,22 ммоль) добавляли к раствору 6-хлорникотиновой кислоте (0,350 г, 2,22 ммоль) и 3-йоданилину (0,487 г, 2,22 ммоль) в осушенном диоксане (5,5 мл). Образовывался объемный осадок. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли 1 M NaOH и водой, промывали с помощью DCM (2x). Водную фазу подкисляли до pH 3-4 с помощью 2 M HCl, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (647 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 12,75 (ус.с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,71 (ддд, J=8,2, 2,1, 0,8 Гц, 1H), 7,31 (ддд, J=7,7, 1,5, 0,9 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,88-6,84 (м, 1H). LRMS (ESI): 340,97.
Получение соединения 33. 6-бром-2-((1-метилпиперидин-4-ил)-окси)хинолина
[0053]
1
+
79
+
3
15
18
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 4-гидрокси-1-метилпиперидин. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 4-13% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (кажущийся триплет, J=1,4 Гц, 1H), 7,67-7,65 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,35-5,28 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 2H), 2,40-4,32 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,16-2,09 (м, 2H), 1,94-1,86 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 321,0597; обнаружено 321,0597.
Получение соединения 34. 2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0054]
1
1
+
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 33, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,10 (очень широкий с, 1 H), 11,07 (ус.с, 0,5H), 10,90 (ус.с, 0,5H), 8,58-8,56 (м, 1H), 8,48-8,43 (м, 1H), 8,17-8,12 (м, 1H), 7,83-7,78 (м, 1H), 7,13-7,08 (м, 1H), 5,57-5,53 (м, 0,5H), 5,46-5,38 (м, 0,5H), 3,36-3,13 (м, 4H), 2,78-2,73 (м, 3H), 2,38-2,32 (м, 1H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 1H). Примечание: этот H ЯМР спектр показывает присутствие смеси изомеров в соотношении ~1:1. Пики сливаются при 122°С. LRMS (ESI): 287,14.
Получение соединения 35. 3-((6-бромхинолин-2-ил)окси)-N,N-диметилпропан-1-амина
[0055]
1
+
79
+
3
14
18
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 3-диметиламино-1-пропанол. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 3-6% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85-7,84 (м, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,50 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,47 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,00 (p, J=6,7 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 309,0597; обнаружено 309,0596.
Получение соединения 36. 2-(3-(диметиламино)пропокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0056]
1
+
+
15
19
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 35, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,07 (очень широкий с, 1H), 10,84 (ус.с, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,52 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,26-3,19 (м, 2H), 2,76 (д, J=4,9 Гц, 6H), 2,27-2,18 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 275,1390; обнаружено 275,1393.
Получение соединения 37. 6-бром-2-(3-(пиперидин-1-ил)-пропокси)хинолина
[0057]
1
+
79
+
3
17
22
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 1-пиперидин-пропанол. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 2,5-6% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,49 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,54-2,49 (м, 2H), 2,44 (ус.с, 4H), 2,04 (p, J=6,7 Гц, 2H), 1,64-1,58 (м, 4H), 1,45 (ус.с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 349,0910; обнаружено 349,0911.
Получение соединения 38. 2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0058]
1
+
+
18
23
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 37, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,05 (очень широкий с, 1H), 10,72 (ус.с, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,52 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,44 (ус.д, J=11,8 Гц, 2H), 3,21-3,15 (м, 2H), 2,91-2,82 (м, 2H), 2,32-2,25 (м, 2H), 1,90-1,65 (м, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 315,1703; обнаружено 315,1699.
Получение соединения 39. 6-бром-2-(2-метоксиэтокси)хинолина
[0059]
1
+
79
+
3
12
13
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 2-метоксиэтанол. Реакционную смесь разбавляли водой, в результате чего названное соединение выпадало в осадок в виде желтовато-белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,66-4,61 (м, 2H), 3,83-3,77 (м, 2H), 3,46 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 282,0124; обнаружено 282,0130.
Получение соединения 40. 2-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоновой кислоты
[0060]
1
+
+
3
13
14
4
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 39, с получением названного соединения в виде бледно-розового твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,72-4,67 (м, 2H), 3,85-3,81 (м, 2H), 3,48 (с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 248,0917; обнаружено 248,0918.
Получение соединения 41. (S)-6-бром-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хинолина
[0061]
1
+
79
+
3
15
18
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на (S)-(-)-1-метил-2-пирролидинметанол. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 3-7% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-оранжевого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=11,0, 5,1 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=11,0, 5,1 Гц, 1H), 3,14 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,71-2,65 (м, 10H), 2,51 (с, 3H), 2,34-2,26 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,91-1,72 (м, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 321,0597; обнаружено 321,0585.
Получение соединения 42. (S)-2-((1-метилпирролидин-2-ил)-метокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0062]
1
+
+
16
19
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 41, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,09 (очень широкий с, 1H), 11,37 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 19H), 8,48 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 2H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 1H), 3,15-3,06 (м, 1H), 2,94 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,08-1,83 (м, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 287,1390; обнаружено 287,1390.
Получение соединения 43. 6-бром-2-(2-(пиперидин-1-ил)-этокси)хинолина
[0063]
1
+
79
+
3
16
20
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 4-(2-гидрокси-этил)пиперидин. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 4-5% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,60 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,53 (ус.с, 4H), 1,65-1,68 (м, 4H), 1,48-1,42 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 335,0754; обнаружено 335,0755.
Получение соединения 44. 2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0064]
1
+
+
17
21
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 43, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,10 (очень широкий с, 1H), 10,99 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,89-4,82 (м, 2H), 3,58-3,46 (м, 4H), 3,05-2,96 (м, 2H), 1,88-1,64 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 301,1547; обнаружено 301,1535.
Получение соединения 45. 2-оксо-2H-хромен-6-карбоновой кислоты
[0065]
2
4
2
4
3
3
3
10
7
4
1
+
+
Воду (0,65 мл) добавляли к 62,5% HSO (3,05 мл), затем 6-метилкумарин (0,500 г, 3,12 ммоль) и хлорбензол (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°C и затем добавляли порциями оксид марганца(IV) (0,800 г, 9,20 ммоль), затем 62,5% HSO (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 85°C, охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (2,9 мл), затем по каплям водный раствор NH (25%, 0,85 мл). Затем добавляли EtOAc (8 мл), и водный слой удаляли и экстрагировали небольшим количеством EtOAc, и объединенные органические слои промывали небольшим количеством воды. К органической фазе добавляли DMSO (0,3 мл), затем по каплям водный раствор 25% NH (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 30-40°C, и затем добавляли по каплям хлорит натрия (80%, раствор 25% в воде, 1,125 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа, затем добавляли 25% водный раствор NH (0,27 мл), и фазы разделяли. К водному слою добавляли MeOH (1,5 мл), HCl (0,1 мл), и затем нагревали до 30°C, затем добавляли сульфит натрия (0,039 г, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 25 минут, и затем нагревали до 45°C, добавляли по каплям HCl (0,5 мл). Реакционную смесь затем охлаждали на ледяной бане, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (25 мг, 4%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,23 (ус.с, 1H), 8,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,20 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (д, J=9,6 Гц, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHO (M+H), 191,0339; обнаружено 191,0341.
Получение соединения 46. 4-(3-((6-бромхинолин-2-ил)окси)-пропил)морфолина
[0066]
1
+
79
+
3
16
20
2
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 4-(3-гидрокси-пропил)морфолин. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 1,5-3,5% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86-7,84 (м, 1H), 7,69-7,65 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,51 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,73 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,57-2,53 (м, 2H), 2,49 (ус.с, 4H), 2,06-1,98 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 351,0703; обнаружено 351,0712.
Получение соединения 47. 2-(3-морфолинопропокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0067]
1
+
+
17
21
2
4
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 46, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 11,54 (ус.с, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,53 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,97-3,92 (м, 2H), 3,91-3,81 (м, 2H), 3,45 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,31-3,23 (м, 2H), 3,12-3,02 (м, 2H), 2,34-2,25 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 317,1496; обнаружено 317,1501.
Получение соединения 48.
5
3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ола
1
+
+
3
[0068] Пирролидин (1,00 мл, 12,0 ммоль) добавляли к суспензии карбоната калия (1,29 г, 9,35 ммоль) и 3-бромпропанола (0,65 мл, 7,2 ммоль) в осушенном THF (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через слой силикагеля, и фильтрат концентрировали с получением названного соединения (645 мг, 69%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 5,54 (ус.с, 1H), 3,84-3,77 (м, 2H), 2,77-2,68 (м, 2H), 2,60-2,53 (м, 4H), 1,80-1,68 (м, 6H). LRMS (ESI) (M+H): 130,12
Получение соединения 49. 6-бром-2-(3-(пирролидин-1-ил)-пропокси)хинолина
[0069]
1
+
79
+
3
16
20
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 48. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 3-3,6% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,51 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,70-2,62 (м, 2H), 2,56 (ус.с, 4H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,83-1,78 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 335,0754; обнаружено 335,0749.
Получение соединения 50. 2-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0070]
1
+
+
17
21
2
4
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 49, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,84 (ус.с, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,53 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,57-3,52 (м, 2H), 3,34-3,26 (м, 2H), 3,04-2,95 (м, 2H), 2,27-2,19 (м, 2H), 2,01-1,97 (м, 2H), 1,92-1,85 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 301,1547; обнаружено 301,1549.
Получение соединения 51. третбутил (2-((6-бромхинолин-2-ил)окси)этил)карбамата
[0071]
1
+
79
+
16
20
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на третбутил N-(2-гидроксиэтил)карбамат. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 20-25% диэтиловый эфир в PE, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,03 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,39 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,36 (кв, J=5,8 Гц, 2H), 1,37 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 367,0652; обнаружено 367,0649.
Получение соединения 52. 2-(2-((третбутоксикарбонил)амино)-этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты
[0072]
4
17
21
2
5
1
+
+
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 51 и используя 2,2 эквивалента nBuLi. При проведении реакции, в процессе подкисления водного раствора, осадок не образовывался, и, поэтому, водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x), и органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,06 (ус.с, 1H), 8,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,37 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 1,37 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 333,1445; обнаружено 333,1447.
Получение соединения 53. 2-(3-фторпиперидин-1-ил)этанола
[0073]
2
3
3
7
15
1
+
+
2-Бромэтанол (0,184 мл, 2,60 ммоль) добавляли к суспензии 3-фторпиперидина гидрохлорида (0,352 г, 2,52 ммоль) и карбоната калия (0,767 г, 5,55 ммоль) в осушенном ацетонитриле (5,5 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали, добавляли диэтиловый эфир, экстрагировали с помощью 1 M HCl (2x). Водную фазу подщелачивали (pH >12) твердым NaOH, затем экстрагировали с помощью DCM (3x). Органическую фазу сушили над KCO, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (201 мг, 54%), в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 4,83-4,69 (м, 1H), 3,75-3,68 (м, 2H), 3,02-2,94 (м, 1H), 2,76-2,63 (м, 4H), 2,57-2,50 (м, 1H), 1,98-1,85 (м, 2H), 1,76-1,61 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 148,1132; обнаружено 148,1138.
Получение соединения 54. 6-бром-2-(2-(3-фторпиперидин-1-ил)этокси)хинолина
[0074]
1
+
79
+
3
16
19
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 53. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 1,75% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде очень бледного желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,70-7,67 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,71 (очень широкий с, 3H), 3,01 (очень широкий с, 3 H), 2,68 (очень широкий с, 3H), 1,92 (очень широкий с, 2H), 1,67 (очень широкий с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrFNO (M+H), 353,0659; обнаружено 353,0654.
Получение соединения 55. 2-(2-(3-фторпиперидин-1-ил)-этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0075]
1
+
+
17
20
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 54, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,11 (очень широкий с, 1H), 11,75 (ус.с, 0,3H), 10,47 (ус.с, 0,7H), 8,61-8,58 (м, 1H), 8,51-8,46 (м, 1H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7,87-7,83 (м, 1H), 7,19-7,14 (м, 1H), 5,18-5,05 (м, 1H), 4,90-4,81 (м, 2H), 3,87-3,10 (м, 6H), 2,06-1,59 (м, 4H). Примечание: это смесь изомеров при соотношении ~7:3. HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 319,1452; обнаружено 319,1454.
Получение соединения 56. метил 2-хлорхинолин-6-карбоксилата и соединение 57, метил 4-хлорхинолин-6-карбоксилата
[0076]
3
4
3
4
3-Хлорпербензойную кислоту (3,20 г, 13,9 ммоль) добавляли к раствору метил 6-хинолинкарбоксилата (2,000 г, 10,68 ммоль) в осушенном DCM (31 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью DCM и промывали 10% водным раствором сульфита натрия (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x), и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 6-(метоксикарбонил)хинолина 1-оксида в виде окрашенного твердого вещества. N-оксидное промежуточное соединение (2,07 г) растворяли в осушенном DCM (27 мл) и медленно добавляли оксихлорид фосфора (13,25 мл, 142,0 ммоль) при охлаждении колбы на водяной бане. После добавления, водяную баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (3x). Водную фазу подщелачивали 1 M NaOH, затем экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 10 до 3% PE в толуоле, и затем переходя к градиенте от 5 до 10% EtOAc в толуоле. Первым элюировалось соединение 56 (458 мг, 20%) в виде желтовато-белого твердого вещества, а затем соединение 57 (1,146, 51%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0077]
1
+
+
3
11
9
2
Соединение 56: H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,06 (кажущийся дт, J=8,8, 0,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 222,0316; обнаружено 222,0321.
[0078]
1
3
Соединение 57: H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,98 (дд, J=1,9, 0,6 Гц, 1H), 8,87 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,9, 0,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H).
Получение соединения 58. метил 2-((2-(диметиламино)этил)-(метил)амино)хинолин-6-карбоксилата
[0079]
2
4
3
16
22
3
2
1
+
+
Раствор соединения 56 (0,084 г, 0,38 ммоль), N,N,N'-триметилэтилендиамин (0,077 г, 0,76 ммоль) и N,N-диизопропил-этиламина (0,13 мл, 0,76 ммоль) в осушенном диоксане (2,0 мл) нагревали путем воздействия микроволнового излучения при 150°C в течение 3 часов, охлаждали, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (1x), солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5 до 16% MeOH в DCM, с получением названного соединения (90 мг, 83%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,83 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,58 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,35 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 288,1706; обнаружено 288,1710.
Получение соединения 59. 2-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0080]
1
+
+
15
20
3
2
Водный раствор NaOH (0,95 M, 1,93 мл, 1,84 ммоль) добавляли к раствору соединения 58 (0,088 г, 0,31 ммоль) в THF (2,0 мл), затем MeOH (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли 2 M HCl до ~pH 3, затем концентрировали досуха и использовали без дополнительной очистки (содержит NaCl). H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,73 (очень широкий с, 1H), 8,49 (ус.с, 1H), 8,41 (ус.с, 1H), 8,18-8,08 (м, 2H), 7,43 (ус.с, 1H), 4,21 (ус.с, 2H), 2,86 (с, 6H). Следует отметить, что другие сигналы скрыты под очень широким пиком воды. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 274,1550; обнаружено 274,1549.
Получение соединения 60. метил 2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-хинолин-6-карбоксилата
[0081]
2
4
3
17
21
2
2
1
+
+
С осторожностью готовилираствор пирролидина (0,082 мл, 0,99 ммоль), хлористоводородной кислоты (32%, 0,097 мл, 0,99 ммоль) и раствора формальдегида, (37%, 0,074 мл, 0,99 ммоль) и затем добавляли к суспензии метил 2-метилхинолин-6-карбоксилата (0,400 г, 1,99 ммоль) в MeOH (0,5 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 50°C в течение 3 часов и 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, доводили pH до 3-4 с помощью 2 M HCl, промывали EtOAc (2x). Водную фазу подщелачивали, используя 2 M NaOH, затем экстрагировали с помощью DCM (2x). Эту органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5 до 11% MeOH в DCM, с получением названного соединения (166 мг, 59%) в виде бледно-пурпурового твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,60-3,35 (ус.м, 4H), 2,99 (ус.с, 4H), 2,03 (ус.с, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 285,1598; обнаружено 285,1599.
Получение соединения 61. метил 2-(2-(пирролидин-1-ил)-этил)хинолин-6-карбоксилата гидрохлорида
[0082]
+
+
16
19
2
2
LiOH (0,99 M, 0,245 мл, 0,24 ммоль) добавляли к раствору соединения 60 (0,034 г, 0,12 ммоль) в THF (1,5 мл), затем добавляли MeOH (0,3 мл). Образовывался осадок, и поэтому добавляли дополнительное количество воды (0,20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23,5 часов, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl, и затем концентрировали досуха с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (содержит LiCl), которое использовали без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 271,1441; обнаружено 271,1442.
Получение соединения 62.
6
7
,  2-(азетидин-1-ил)этанола
2
4
4
2
2
5
12
1
+
+
[0083] Триэтиламин (0,271 мл, 1,93 ммоль) добавляли к раствору азетидина (0,118 мл, 1,75 ммоль) в осушенном DCM (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем медленно добавляли по каплям ацетоксиацетилхлорид (0,188 мл, 1,75 ммоль) при охлаждении колбы на водяной бане. В процессе добавления образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали, и фильтрат промывали водой (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали, получая промежуточное соединение 3 2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат в виде очень бледного желтого масла. Раствор этого промежуточного соединения (0,275 г, 1,75 ммоль) в осушенном THF (2,9 мл) добавляли по каплям к LiAlH (1 M в THF, 1,925 мл, 1,925 ммоль) при 0°C в течение 5 минут. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа 40 минут, после чего добавляли по каплям воду (73 мкл) при охлаждении реакционной колбы на водяной бане, затем добавляли 10% водный раствор NaOH (73 мкл) и 4-5 мл EtO, и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли воду (219 мкл), и смесь фильтровали через целит с EtO, и фильтрат концентрировали с получением названного соединения (135 мг, 76%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 4,32 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,29 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,08 (т, J=6,9 Гц, 4H), 2,37 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,92 (p, J=6,9 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 102,0913; обнаружено 102,0912.
Получение соединения 63. 2-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-6-бромхинолина
[0084]
1
+
79
+
3
14
16
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 62. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2 до 6% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде очень бледного желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,47-4,43 (м, 2H), 3,34 (т, J=7,0 Гц, 4H), 2,87 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,13 (p, J=7,1 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 307,0440; обнаружено 307,0438.
Получение соединения 64. 2-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0085]
1
+
+
15
17
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 63, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,12 (очень широкий с, 1H), 11,20 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,69-4,62 (м, 2H), 4,16-4,10 (м, 4H), 3,68-3,57 (м, 2H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,30-2,22 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO(M+H), 273,1234; обнаружено 273,1236.
Получение соединения 65.
8
2-(2-метилпирролидин-1-ил)этанола
2
2
3
3
7
16
1
+
+
[0086] 2-Бромэтанол (0,255 мл, 3,59 ммоль) добавляли к суспензии 2-метилпирролидина (0,360 мл, 3,52 ммоль) и карбоната калия (0,536 г, 3,88 ммоль) в осушенном ацетонитриле (6,2 мл). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления твердых веществ, и фильтрат концентрировали. К нему добавляли EtO, экстрагировали с помощью 1 M HCl (2x). Водную фазу подщелачивали (pH >12) твердым NaOH, затем экстрагировали с помощью DCM (3x). Эту органическую фазу сушили над KCO, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (351 мг, 77%) в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 3,64 (тд, J=10,2, 3,7 Гц, 1H), 3,60-3,54 (м, 1H), 3,15 (ддд, J=9,1, 8,0, 3,1 Гц, 1H), 2,97 (ддд, J=12,2, 9,9, 5,1 Гц, 1H), 2,81 (ус.с, 1H), 2,49-2,40 (м, 1H), 2,27 (дт, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 2,15 (кв, J=8,8 Гц, 1H), 1,95-1,88 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,40 (дддд, J=12,4, 10,2, 8,3, 6,1 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 130,1226; обнаружено 130,1229.
Получение соединения 66. 6-бром-2-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси)хинолина
[0087]
1
+
79
+
3
16
20
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 65. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 3 до 8% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде очень бледного желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,63-4,58 (м, 2H), 3,35-3,22 (м, 2H), 2,57 (дт, J=12,0, 5,4 Гц, 1H), 2,46-2,38 (м, 1H), 2,30 (кв, J=8,9 Гц, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,50-1,43 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 335,0754; обнаружено 335,0753.
Получение соединения 67. 2-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0088]
1
+
+
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 66, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,10 (ус.с, 1H), 10,99 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,85-4,81 (м, 2H), 3,81-3,75 (м, 1H), 3,74-3,65 (м, 1H), 3,47 (ус.с, 2H), 3,25-3,18 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 2H), 1,71-1,60 (м, 1H), 1,44 (д, J=6,5 Гц, 3H). LRMS (ESI) (M+H): 301,29.
Получение соединения 68. 2-(2-(диметиламино)этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0089]
1
+
+
14
17
2
3
N,N-Диметилэтаноламин (0,102 мл, 1,02 ммоль) добавляли к суспензии NaH (60%, 0,041 г, 1,02 ммоль) в осушенном диоксане (1,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут, затем добавляли соединение 17 (0,060 г, 0,26 ммоль), и реакционную смесь затем нагревали до 60°C в течение 1 часа 35 мин, после чего добавляли дополнительное количество диоксана (2,0 мл), для того чтобы облегчить перемешивание вязкой смеси. Реакционную смесь затем нагревали до 80°C в течение 4 часов, и затем при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl, и затем концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (содержит NaCl). H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,85-4,77 (м, 2H), 3,56 (ус.с, 2H), 2,83 (ус.с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 261,1234; обнаружено 261,1235.
Получение соединения 69. 6-бром-2-(2-(пирролидин-1-ил)-этокси)хинолина
[0090]
1
+
79
+
3
15
18
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 4-(2-гидрокси-этил)пирролидин. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 3 до 6% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде очень бледного желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 6,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,61 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,94 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,70-2,59 (м, 4H), 1,86-1,77 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 321,0597; обнаружено 321,0587.
Получение соединения 70. 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0091]
1
+
+
16
19
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 69, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,12 (очень широкий с, 1H), 11,22 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,83-4,76 (м, 2H), 3,68-3,56 (м, 4H), 3,15-3,07 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 287,1390; обнаружено 287,1380.
Получение соединения 71. метил 2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)хинолин-6-карбоксилата
[0092]
2
4
3
18
24
3
2
1
+
+
Раствор соединения 56 (0,103 г, 0,464 ммоль), метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амина (0,119 г, 0,928 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,93 ммоль) в осушенном диоксане (2,0 мл) нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°C в течение 2,5 часов, охлаждали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (1x), солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5 до 13% MeOH в DCM, с получением названного соединения (130 мг, 89%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,20 (ус.с, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,08 (ус.с, 4H). Оставшиеся протоны проявлялись в виде чрезвычайно широкой кривой с максимумом в интервале приблизительно 3,75-2,75 ppm, которая не может быть точно интегрирована. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 314,1863; обнаружено 314,1864.
Получение соединения 72. 2-(метил(2-(пирролидин-1-ил)-этил)амино)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0093]
1
+
+
17
22
3
2
NaOH (0,99 M, 2,40 мл, 2,37 ммоль) добавляли к суспензии соединения 71 (0,124 г, 0,396 ммоль) в THF (4,0 мл), затем добавляли MeOH (1,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали с удалением органических растворителей, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl, затем концентрировали досуха с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (содержит NaCl). H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,09, (очень широкий с, 1H), 11,15 (очень широкий с, 1H), 8,49 (ус.с, 1H), 4,40 (ус.с, 1H), 8,13 (ус.с, 1H), 7,44 (очень широкий с, 2H), 4,20 (ус.с, 2H), 3,88 (ус.с, 4H), 3,56 (ус.с, 2H), 3,47 (ус.с, 3H), 3,12 (ус.с, 2H), 2,11-1,76 (ус.м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 300,1706; обнаружено 300,1705.
Получение соединения 73. (R)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-этилацетата
[0094]
4
3
8
16
3
1
+
+
2-Бромэтилацетат (1,535 мл, 13,54 ммоль) добавляли по каплям к смеси (R)-3-гидроксипирролидин⋅HCl (1,568 г, 12,31 ммоль) и карбоната калия (5,10 г, 36,9 ммоль) в осушенном ацетонитриле (35 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6,5 часов, охлаждали, фильтровали (промывали с помощью EtOAc), и фильтрат концентрировали, разбавляли, используя DCM, и промывали водой (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (1,364 г, 64%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 4,36-4,32 (м, 1H), 4,19 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,93 (тд, J=8,6, 5,2 Гц, 1H), 2,77-2,70 (м, 3H), 2,59 (дд, J=10,0, 5,1 Гц, 1H), 2,36 (тд, J=8,9, 6,3 Гц, 1H), 2,18 (дддд, J=13,9, 8,7, 7,1, 5,2 Гц, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,79-1,71 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 174,1125; обнаружено 174,1128.
Получение соединения 74. (S)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-этилацетата
[0095]
3
4
3
8
15
2
1
+
+
N,N-Диэтиламиносеры трифторид (2,58 мл, 19,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 73 (1,35 г, 7,81 ммоль) в осушенном DCM (35 мл) при -78ºC. После завершения добавления, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов, затем охлаждали до температуры в диапазоне от -5 до -10°C и гасили с помощью MeOH, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2x). К водной фазе добавляли 1 M NaOH для установления pH>10, затем экстрагировали с помощью DCM (3x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 4% MeOH в DCM, с получением названного соединения (418 мг, 31%) в виде коричневого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 5,17 (дддт, J=55,6, 6,6, 5,0, 1,8 Гц, 1H), 4,20 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,95-2,72 (м, 5H), 2,56-2,50 (м, 1H), 2,20-1,98 (м, 2H), 2,07 (3H, с). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 176,1081; обнаружено 176,1084.
Получение соединения 75. (S)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-этанола
[0096]
3
4
3
6
13
1
+
+
Каталитическое количество NaOMe (достаточное для того, чтобы раствор стал щелочным) добавляли к раствору соединения 74 (0,416 г, 2,37 ммоль) в осушенном MeOH (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали, и остаток растворяли в DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x). Органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (190 мг, 60%) в виде темно-коричневого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 5,25-5,10 (м, 1H), 3,64 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,97-2,86 (м, 2H), 2,80 (ддд, J=30,4, 11,6, 5,0 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=6,1, 4,8 Гц, 2H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,22-1,99 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 134,0976; обнаружено 134,0974.
Получение соединения 76. (S)-6-бром-2-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)хинолина
[0097]
1
+
79
+
3
15
17
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 75. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 2% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,72-7,64 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,19 (дддт, J=55,6, 6,6, 5,0, 1,8 Гц, 1H), 4,66-4,57 (м, 2H), 3,04-2,87 (м, 5H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,25-2,01 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrFNO (M+H), 339,0503; обнаружено 339,0500.
Получение соединения 77. (S)-2-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[0098]
1
+
+
16
18
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 76 с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,12 (ус.с, 1H), 11,79 (ус.с, 0,5H), 11,44 (ус.с, 0,5H), 8,59 (с, 1H), 8,49-8,46 (м, 1H), 8,18-8,14 (м, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21-7,16 (м, 1H), 5,56-5,36 (м, 1H), 4,88-4,74 (м, 2H), 4,04-3,85 (м, 1H), 3,83-3,65 (м, 3H), 3,62-3,35 (м, 2H), 2,40-2,06 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 305,1296; обнаружено 305,1296.
Получение соединения 78. 4-(2-((6-бромхинолин-2-ил)окси)-этил)морфолина
[0099]
1
+
79
+
3
15
18
2
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на 4-(2-гидрокси-этил)морфолин. Продукт осаждали в виде бледно-розового твердого вещества, добавляли воду и выделяли фильтрацией, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,68 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,61 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,77-3,71 (м, 4H), 2,84 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,65-2,55 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 337,0546; обнаружено 337,0544.
Получение соединения 79. 2-(2-морфолиноэтокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00100]
1
+
+
16
19
2
4
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 78, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 11,87 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,91-4,85 (м, 2H), 3,99-3,85 (м, 4H), 3,66-3,59 (м, 4H), 3,56-3,48 (м, 2H), 3,25-3,17 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 303,1339; обнаружено 303,1340.
Получение соединения 80. метил 2-(пирролидин-1-илметил)-хинолин-6-карбоксилата
[00101]
3
3
4
3
16
19
2
2
1
+
+
Пирролидин (0,144 мл, 1,74 ммоль) добавляли к раствору соединения 13 (0,25 г, 1,16 ммоль) в осушенном DCM (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем добавляли NaBH(OAc) (0,369 г, 1,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x). Органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2 до 5% MeOH в DCM, с получением названного соединения (225 мг, 72%) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,32-8,24 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (очень широкий с, 1H), 4,14 (ус.с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,83 (очень широкий с, 4H), 1,94 (ус.с, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 271,1441; обнаружено 271,1444.
Получение соединения 81. 2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00102]
+
+
15
17
2
2
NaOH (1,018 M, 2,29 мл, 2,33 ммоль) добавляли к раствору соединения 80 (0,210 г, 0,777 ммоль) в THF (3,0 мл), затем добавляли MeOH (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали до 35°C в течение 23 часов, охлаждали, концентрировали для удаления THF и MeOH. Оставшуюся водную фазу промывали с помощью EtOAc (1x), подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl. Образовывался осадок, который отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат затем концентрировали досуха с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 257,1284; обнаружено 257,1284.
Получение соединения 82. метил 4-метоксихинолин-6-карбоксилата
[00103]
3
4
3
12
12
3
1
+
+
Метоксид натрия (0,195 г, 3,61 ммоль) добавляли к суспензии соединения 57 (0,200 г, 0,902 ммоль) в осушенном MeOH (5,0 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли 4 M HCl в диоксане (2,26 мл, 9,02 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 6 часов, охлаждали, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (186 мг, 95%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,83 (ус.д, J=5,3 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,99 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 218,0812; обнаружено 218,0818.
Получение соединения 83. 4-метоксихинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00104]
1
+
+
11
10
3
LiOH (0,97 M, 1,424 мл, 1,381 ммоль) добавляли к раствору соединения 82 (0,050 г, 0,23 ммоль) в THF (2,0 мл) и MeOH (0,40 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до ~pH 2, используя 2 M HCl, затем концентрировали досуха с получением названного соединения в виде бледно-коричневого гигроскопического твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,20 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,30 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 204,0655; обнаружено 204,0658.
Получение соединения 84. 2-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ола
[00105]
4
4
3
7
16
1
+
+
Смесь DL-аланинола (0,500 г, 6,66 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,51 г, 6,99 ммоль), бикарбоната натрия (1,23 г, 14,6 ммоль) и 3 Å молекулярных сит (в виде порошка) в осушенном толуоле (5,4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 22,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали, повторно растворяли в DCM, промывали, используя 1 M NaOH (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x). Объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Загрязненный примесями материал растворяли в 0,5 M HCl и промывали с помощью DCM (1x). Водную фазу подщелачивали (pH >12), используя 1 M NaOH, затем экстрагировали с помощью DCM (6x). Эту органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (417 мг, 48%) в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 3,60 (дд, J=10,4, 4,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=10,4, 6,3 Гц, 1H), 2,92 (ус.с, 1H), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,61-2,56 (м, 4H), 1,81-1,72 (м, 4H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 130,1226; обнаружено 130,1228.
Получение соединения 85. 6-бром-2-(2-(пирролидин-1-ил)-пропокси)хинолина
[00106]
1
+
79
+
3
16
20
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 84. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 3 до 15% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70-7,65 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=11,0, 4,3 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=11,0, 5,6 Гц, 1H), 2,81-2,66 (м, 5H), 1,84-1,79 (м, 4H), 1,30 (д, J=6,5 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 335,0754; обнаружено 335,0750.
Получение соединения 86. 2-(2-(пирролидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00107]
1
+
+
17
21
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 85, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,12 (очень широкий с, 1H), 11,32 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,79-4,67 (м, 2H), 3,85-3,77 (м, 1H), 3,61-3,48 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,04-1,83 (м, 4H), 1,46 (д, J=6,7 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 301,1547; обнаружено 301,1546.
Получение соединения 87. этил 2-(2-(диметиламино)этил)-хинолин-6-карбоксилата
[00108]
2
2
4
3
3
16
21
2
2
1
+
+
Приготавливали раствор MeNH⋅HCl (0,190 г) и раствор формальдегида (37%, 0,175 мл). К этил 2-метилхинолин-6-карбоксилату (0,200 г, 0,929 ммоль) добавляли 68 мкл этого раствора, затем добавляли минимальное количество MeOH (<0,1 мл) для облегчения перемешивания смеси. Реакционную смесь затем нагревали до 50°C в течение 110 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром (2x). Водную фазу подщелачивали, используя 1 M NaOH, затем экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Эту органическую фазу промывали солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 4,5% MeOH в DCM, содержащем 1% 2 M NH в MeOH, с получением названного соединения (39 мг, 31%) в виде очень бледного желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,55 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,22-3,15 (м, 2H), 2,88-2,80 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 273,1598; обнаружено 273,1597.
Получение соединения 88. 2-(2-(диметиламино)этил)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00109]
+
+
14
17
2
2
LiOH (1,984 M, 0,108 мл, 0,215 ммоль) добавляли к раствору соединения 87 (0,039 г, 0,14 ммоль) в THF (2,0 мл) и MeOH (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество LiOH (1,984 M, 0,108 мл, 0,215 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем добавляли воду (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 24 часов. Добавляли NaOH (3,0 M, 0,048 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем добавляли дополнительное количество NaOH (3,0 M, 0,010 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов, концентрировали с удалением органического растворителя, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl, затем концентрировали с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (содержит LiCl и NaCl), которое использовали без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 245,1284; обнаружено 245,1282.
Получение соединения 89. 6-(этоксикарбонил)-2-метилхинолина 1-оксида
[00110]
3
4
3
13
14
3
1
+
+
3-Хлорпербензойную кислоту (0,695 г, 3,02 ммоль) добавляли к раствору этил 2-метилхинолин-6-карбоксилата (0,500 г, 2,323 ммоль) в осушенном DCM (7 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, промывали 10% сульфитом натрия (1x), насыщенным водным раствором NaHCO (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 80 до 100% EtOAc в PE, и затем от 0 до 10% MeOH в EtOAc, с получением названного соединения (463 мг, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,82 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=9,1, 1,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,46 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 232,0976; обнаружено 232,0976.
Получение соединения 90. этил 2-((тозилокси)метил)хинолин-6-карбоксилата
[00111]
2
3
3
4
3
21
20
5
1
+
+
К раствору соединения 89 (0,274 г, 1,18 ммоль) в осушенном ацетонитриле (10 мл) при 0°C добавляли KCO (0,246 г, 1,78 ммоль), затем п-толуолсульфонилхлорид (0,271 г, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 часов 45 минут, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO, экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органическую фазу промывали водой (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 14 до 28% EtOAc в PE, с получением названного соединения (186 мг, 41%) в виде оранжевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,34-8,25 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 386,1057; обнаружено 386,1071.
Получение соединения 91. этил 2-((4-метилпиперазин-1-ил)-метил)хинолин-6-карбоксилата
[00112]
3
4
3
18
24
3
2
1
+
+
1-Метилпиперазин (0,058 мл, 0,52 ммоль) добавляли к раствору соединения 90 (0,080 г, 0,21 ммоль) в осушенном THF (1,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа 45 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали, добавляли EtOAc, промывали водой (1x), NaHCO (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1x), и объединенные органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (64 мг, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (с, 2H), 2,61 (ус.с, 4H), 2,49 (ус.с, 4H), 2,31 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 314,1863; обнаружено 314,1871.
Получение соединения 92. 2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоновой кислоты дигидрохлорида
[00113]
1
+
+
16
20
3
2
NaOH (0,82 M, 0,735 мл, 0,60 ммоль) добавляли к раствору соединения 91 (0,063 г, 0,20 ммоль) в THF (1,0 мл). Затем добавляли MeOH (0,25 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли, используя 2 M HCl, до pH 2-3, затем концентрировали досуха с получением названного соединения (содержит NaCl) в виде светло-коричневого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,33 (очень широкий с, 1H), 11,77 (ус.с, 1H), 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,53 (ус.с, 2H), 3,83-3,45 (ус.м, 8H), 2,80 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 286,1550; обнаружено 286,1553.
Получение соединения 93. метил 6-(тиазол-4-илметокси)-никотината
[00114]
3
2
4
3
11
11
2
3
1
+
+
4-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол (0,187 мл, 2,17 ммоль) добавляли к суспензии NaH (60%, 0,054 г, 2,3 ммоль) в осушенном THF (6 мл) при 0°C. Через несколько минут, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли метил 6-хлорпиридин-3-карбоксилат (0,339 г, 1,97 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 часов, охлаждали, концентрировали, добавляли воду и насыщенный водный раствор NaHCO. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x). Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 20 до 25% EtOAc в PE, с получением названного соединения (106 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,87-8,84 (м, 2H), 8,18 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=0,7 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 251,0485; обнаружено 251,0487.
Получение соединения 94. 6-(тиазол-4-илметокси)никотиновой кислоты
[00115]
1
+
+
10
9
2
3
LiOH (1,42 M, 0,580 мл, 0,823 ммоль) добавляли к раствору соединения 93 (0,103 г, 0,412 ммоль) в THF (2,5 мл), затем добавляли MeOH (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 2-3, используя 2 M HCl, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой с получением названного соединения (85 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,08 (ус.с, 1H), 9,12 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,81-7,77 (м, 1H), 6,97 (дд, J=8,8, 0,6 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 237,0328; обнаружено 237,0329.
Получение соединения 95. этил 2-((диметиламино)метил)-хинолин-6-карбоксилата
[00116]
3
2
4
3
1
Раствор соединения 90 (0,062 г, 0,16 ммоль) в диметиламине (2,0 M в THF, 1 мл, 2,0 ммоль) нагревали с помощью микроволнового излучения при 60°C в течение 1 часа, охлаждали, концентрировали, разбавляли, используя EtOAc, промывали водой (1x), NaHCO (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические фазы сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (42 мг, 100%) в виде оранжевого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,45 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,35 (с, 6H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Получение соединения 96. 2-((диметиламино)метил)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00117]
1
NaOH (1,04 M, 0,304 мл, 0,317 ммоль) добавляли к раствору соединения 95 (0,041 г, 0,16 ммоль) в THF (1 мл) и MeOH (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли воду (0,5 мл) и NaOH (1,15 M, 0,276 мл, 0,317 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl, и затем концентрировали досуха с получением названного соединения (содержит NaCl) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,42 (ус.с, 2H), 2,70 (с, 6H).
Получение соединения 97. 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этанола
[00118]
2
3
3
7
14
2
1
+
+
2-Бромэтанол (0,164 мл, 2,31 ммоль) добавляли к суспензии 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (0,354 г, 2,25 ммоль) и карбоната калия (0,683 г, 4,94 ммоль) в осушенном ацетонитриле (5 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Добавляли диэтиловый эфир, экстрагировали с помощью 1 M HCl (2x). Водную фазу подщелачивали (pH>12) твердым NaOH, затем экстрагировали с помощью DCM (3x). Эту органическую фазу сушили над KCO, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (216 мг, 58%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 3,79 (ус.т, J=4,7 Гц, 2H), 2,92 (ус.с, 4H), 2,82 (ус.с, 2H), 2,23 (ус.с, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 166,1038; обнаружено 166,1041.
Получение соединения 98. 6-бром-2-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этокси)хинолина
[00119]
1
+
79
+
3
16
18
2
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 97. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5 до 9% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,71-7,66 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,63 (ус.с, 2H), 2,91 (ус.с, 2H), 2,73 (ус.с, 4H), 2,04 (ус.с, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrFNO (M+H), 371,0565; обнаружено 371,0563.
Получение соединения 99. 2-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этокси)хинолин-6-карбоноой кислоты гидрохлорида
[00120]
1
+
+
17
19
2
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 98, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,09 (ус.с, 1H), 11,93, (ус.с, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,71 (ус.с, 2H), 3,63 (ус.с, 2H), 2,78 (ус.с, 4H), 2,10 (ус.с, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 337,1358; обнаружено 337,1356.
Получение соединения 100.
9
1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
2
4
3
1
[00121] Пирролидин (0,517 мл, 6,20 ммоль) добавляли к раствору оксида пропилена (0,361 мл, 5,17 ммоль) в воде (2,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение двух минут, затем подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, разбавляли небольшим количеством воды, экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (478 мг, 72%) в виде бесцветного масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 3,83-3,75 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 2H), 2,53 (дд, J=11,9, 10,5 Гц, 1H), 2,48-2,42 (м, 2H), 2,24 (дд, J=12,0, 2,9 Гц, 1H), 1,80-1,73 (м, 4H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 3H).
Получение соединения 101. 6-бром-2-((1-(пирролидин-1-ил)-пропан-2-ил)окси)хинолина
[00122]
1
+
79
+
3
16
20
2
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на соединение 100. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 3 до 13% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,86 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85-7,82 (м, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,67-5,60 (м, 1H), 2,85 (дд, J=12,6, 7,0 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=12,6, 5,0 Гц, 1H), 2,65-2,57 (м, 4H), 1,78-1,72 (м, 4H), 1,41 (д, J=6,2 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 335,0754; обнаружено 335,0752.
Получение соединения 102. 2-((1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)окси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00123]
1
+
+
17
21
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 101, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,70 (с, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,79-5,72 (м, 1H), 3,60-3,48 (м, 4H), 3,15 (ус.с, 2H), 1,97 (ус.с, 2H), 1,89 (ус.с, 2H), 1,44 (д, J=6,2 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 301,1547; обнаружено 301,1543.
Пример 89 - получение 2-(2-аминоэтокси)-N-(5-(2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамида
[00124]
3
3
1
+
Трифторуксусную кислоту (0,75 мл) добавляли к раствору соединения примера 21 (0,039 г, 0,065 ммоль) в осушенном DCM (0,75 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут, концентрировали, добавляли DCM и снова концентрировали. Разбавляли небольшим количеством MeOH, затем медленно добавляли полунасыщенный раствор NaHCO. Полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 10% MeOH в DCM, затем градиент от 5 до 9% 2 M NH/MeOH, с получением названного соединения (22 мг, 68%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,89-7,84 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,33-4,28 (м, 4H), 2,99 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H). LRMS (ESI): 499,26
Получение соединения 103. метил 4-(пиридин-2-илметокси)-бензоата
[00125]
1
+
+
3
14
13
3
Смесь метил 4-гидроксибензоата (0,200 г, 1,315 ммоль), 2-(бромметил)пиридина гидробромида (0,366 г, 1,45 ммоль) и карбоната калия (0,545 г, 3,94 ммоль) в осушенном DMF (5,0 мл) постепенно нагревали до 60°C в течение 2,5 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (299 мг, 94%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,61 (ддд, J=4,7, 1,7, 0,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,74 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 3,88 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 244,0968; обнаружено 244,0965.
Получение соединения 104. 4-(пиридин-2-илметокси)бензойной кислоты
[00126]
1
+
+
13
12
3
LiOH (1,345 M, 1,803 мл, 2,425 ммоль) добавляли к раствору соединения 103 (0,295 г, 1,21 ммоль) в THF (6,0 мл), затем добавляли MeOH (3,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрировали с удалением органических растворителей, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли, используя 2 M HCl, до pH 3, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (244 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 12,66 (ус.с, 1H), 8,59 (ддд, J=4,8, 1,7, 0,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,84 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (ус.д, J=7,8 Гц, 2H), 7,36 (ддд, J=7,7, 4,8, 1,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,26 (с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 230,0812; обнаружено 230,0811.
Получение соединения 105. метил 4-(тиазол-5-илметокси)-бензоата
[00127]
2
4
3
12
12
3
1
+
+
Диизопропилазодикарбоксилат (0,531 мл, 2,56 ммоль) добавляли по каплям к раствору метил 4-гидроксибензоата (0,300 г, 1,97 ммоль), 5-(гидроксиметил)-1,3-тиазола (0,172 мл, 1,97 ммоль) и трифенилфосфина (0,672 г, 2,56 ммоль) в осушенном THF (5,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали 1 M раствором NaOH (1x), солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 28 до 40% EtOAc в PE, с получением названного соединения (436 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,88 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,95-7,94 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 250,0532; обнаружено 250,0533.
Получение соединения 106. 4-(тиазол-5-илметокси)бензойной кислоты
[00128]
1
+
+
11
10
3
LiOH (1,345 M, 2,51 мл, 3,38 ммоль) добавляли к раствору соединения 105 (0,421 г, 1,69 ммоль) в THF (8,0 мл), затем добавляли MeOH (2,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли небольшим количеством воды и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 2, используя 2 M HCl, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (335 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 12,68 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,48 (с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 236,0376; обнаружено 236,0375.
Получение соединения 107. метил 2-хлор-4-метоксихинолин-6-карбоксилата
[00129]
3
4
3
3
4
3
12
11
3
1
+
35
+
mCPBA (0,185 г, 0,802 ммоль) добавляли к раствору соединения 82 (0,134 г, 0,617 ммоль) в осушенном DCM (2,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов, разбавляли с помощью DCM, промывали 10% сульфитом натрия (1x). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1x). Органические фазы промывали раствором NaHCO (1x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 4-метокси-6-(метоксикарбонил)хинолина 1-оксида в виде желтого твердого вещества. N-оксидное промежуточное соединение растворяли в осушенном DCM (2,0 мл) и медленно добавляли к нему оксихлорид фосфора (0,765 мл, 8,20 ммоль) при охлаждении колбы на водяной бане (выделение тепла). Реакционную смесь затем нагревали до 50°C в течение 17 часов, и затем при 55°C в течение 6 часов, затем добавляли дополнительное количество POCl (0,29 мл, 3,1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, промывали раствором NaHCO (3x). Водную фазу подщелачивали 1 M раствором NaOH, затем экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 11 до 17% EtOAc в PE, с получением названного соединения (99 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,8, 0,6 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,10 (с, 3H), 3,99 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 252,0422; обнаружено 252,0428.
Получение соединения 108. 4-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты
[00130]
1
+
+
3
14
16
5
NaH (60% в минеральном масле, 0,014 г, 0,60 ммоль) добавляли к 2-метоксиэтанолу (0,75 мл, 9,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение нескольких минут, затем при комнатной температуре в течение 20-25 минут, затем добавляли соединение 107 (0,050 г, 0,20 ммоль). Полученную суспензию затем нагревали до 70°C в течение 24 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl. Полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2 до 5% MeOH в DCM, с получением названного соединения (16 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,70-4,64 (м, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,83-3,78 (м, 2H), 3,47 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 278,1023; обнаружено 278,1024.
Получение соединения 109. 6-карбоксихинолина 1-оксида
[00131]
1
+
+
10
8
3
NaOH (0,92 M, 1,605 мл, 1,48 ммоль) добавляли к раствору 6-(метоксикарбонил)хинолина 1-оксида (0,1 г, 0,492 ммоль, синтезированного, как описано для соединений 56 и 57) в THF (3 мл), затем добавляли MeOH (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой, промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли, используя 2 M HCl, до pH 2-3, и полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (79 мг, 85%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,53 (ус.с, 1H), 8,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=6,2, 0,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=9,1, 1,8 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,5, 6,1 Гц, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 190,0499; обнаружено 190,0506.
Получение соединения 110. метил 4-цианохинолин-6-карбоксилата
[00132]
2
3
4
4
3
12
9
2
2
1
+
+
Смесь соединения 57 (0,200 г, 0,902 ммоль), Zn(CN) (0,212 г, 1,80 ммоль) и Pd(PPh) (0,104 г, 0,0900 ммоль) в осушенном DMF (2,3 мл) нагревали с микроволновом реакторе до 160°C в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через целит, разбавляли дополнительным количеством толуола, промывали водой (2x), солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Добавляли гептан и концентрировали (2x) с удалением остаточного DMF. Неочищенный материал объединяли с неочищенным материалом, полученным при проведении еще одной аналогичной реакции (при загрузке 0,23 ммоль), и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 22 до 25% EtOAc в PE, с получением названного соединения (213 мг, 89%) в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,14 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 213,0658; обнаружено 213,0663.
Получение соединения 111. 4-цианохинолин-6-карбоновой кислоты
[00133]
+
+
11
7
2
2
Раствор LiOH (0,93 M), 2,05 мл, 1,91 ммоль) добавляли к раствору соединения 110 (0,207 г, 0,975 ммоль) в THF (7 мл), затем добавляли MeOH (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество LiOH (0,769M, 2,7 мл, 2,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали с удалением органических растворителей и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 2-3, используя 2 M HCl, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал суспендировали в горячем MeOH, охлаждали и выделяли фильтрацией твердое вещество, промывали его MeOH и сушили с получением названного соединения в виде смеси с амидом, образовавшимся в результате гидролиза нитрила. Эту смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 199,0502; обнаружено 199,0502.
Получение соединения 112. метил 6-(пиридин-2-илметокси)-никотината
[00134]
3
2
4
3
13
13
2
3
1
+
+
2-(Гидроксиметил)пиридин (0,169 мл, 1,75 ммоль) добавляли к суспензии NaH (60% в минеральном масле, 0,044 г, 1,8 ммоль) в осушенном THF (4,5 мл) при 0°C. Через несколько минут, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли метил 6-хлорпиридин-3-карбоксилат (0,250 г, 1,46 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов (сразу после нагревания, добавляли дополнительно 3 мл THF, для того чтобы облегчить эффективное перемешивание вязкой реакционной смеси). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, добавляли воду и насыщенный водный раствор NaHCO, и смесь экстрагировали с помощью DCM (3x). Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 25 до 50% EtOAc в PE, с получением названного соединения (104 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,83 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 8,62 (ддд, J=4,8, 1,8, 1,0 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (ддд, J=7,6, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,91 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 245,0921; обнаружено 245,0922.
Получение соединения 113. 6-(пиридин-2-илметокси)-никотиновой кислоты
[00135]
1
+
+
12
11
2
3
LiOH (1,345 M, 0,615 мл, 0,827 ммоль) добавляли к раствору соединения 112 (0,101 г, 0,414 ммоль) в THF (2 мл), затем добавляли MeOH (0,6 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 2-3, используя 2 M HCl, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (79 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,07 (с, 1H), 8,71 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 8,56 (ддд, J=5,0, 1,8, 1,1 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,81 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,46 (ус.д, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=7,6, 4,8, 1,1 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 231,0764; обнаружено 231,0760.
Получение соединения 114. 6-бром-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолина
[00136]
2
4
3
14
17
3
1
+
79
+
Раствор 6-бром-2-хлорхинолина (0,200 г, 0,825 ммоль) и 1-метилпиперазиа (0,459 мл, 4,12 ммоль) в осушенном диоксане (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (1x), солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 2 до 4% MeOH в DCM, с получением названного соединения (236 мг, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,79-3,73 (м, 4H), 2,58-2,51 (м, 4H), 2,36 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrN (M+H), 306,0600; обнаружено 306,0587.
Получение соединения 115. 2-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00137]
2
15
17
3
2
1
+
+
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 114. После подкисления водной фазы, ее загружали в флэш-NH колонку, элюировали сначала водой, а затем 1 M HCl. HCl фракции концентрировали с получением названного соединения (13 мг, 9%) в виде желтовато-коричневой пленки. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 11,56 (ус.с, 1H), 8,43 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,31 (ус.д, J=9,1 Гц, 1H), 8,09-8,02 (м, 1H), 7,68 (ус.с, 1H), 7,42 (ус.д, J=9,2 Гц, 1H), 4,72 (ус.д, J=14,1 Гц, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,14-3,05 (м, 2H), 2,79-2,75 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 272,1394; обнаружено 272,1393.
Получение соединения 116. 4-(6-бромхинолин-2-ил)морфолина
[00138]
2
4
3
13
14
2
1
+
79
+
Раствор 6-бром-2-хлорхинолина (0,200 г, 0,825 ммоль) и морфолина (0,719 мл, 8,25 ммоль) в осушенном диоксане (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (2x), солевым раствором (1x), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 25 до 33% EtOAc в PE, с получением названного соединения (231 мг, 96%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,82 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,88-3,82 (м, 4H), 3,73-3,69 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 293,0284; обнаружено 293,0283.
Получение соединения 117. 2-морфолинохинолин-6-карбоновой кислоты
[00139]
4
+
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 116. После подкисления водной фазы, ее экстрагировали с помощью DCM (3x). Органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 PE:EtOAc+0,5% AcOH, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. LRMS (ESI): 259,21
Получение соединения 118. метил 6-(метилкарбамоил)-никотината
[00140]
2
4
3
1
+
Суспензию диметил 2,5-пиридиндикарбоксилата (0,500 г, 2,56 ммоль) и MgCl (0,122 г, 1,28 ммоль) в осушенном THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли по каплям метиламин (2,0 M в THF, 2,56 мл, 5,1 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов, после чего добавляли воду (5 мл) и затем 1 M HCl (2,6 мл). Величину pH доводили до 6, используя 1 M NaOH, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Органическую фазу промывали солевым раствором (1x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (485 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,13 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1H), 8,05 (ус.с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,06 (д, J=5,1 Гц, 3H). LRMS (ESI): 195,09
Получение соединения 119. 6-(метилкарбамоил)никотиновой кислоты
[00141]
1
+
+
8
9
2
3
LiOH (1,984 M, 3,13 мл, 6,22 ммоль) добавляли к раствору соединения 118 (0,483 г, 2,49 ммоль) в THF (13 мл) и MeOH (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали с удалением органических растворителей, разбавляли водой и промывали с помощью EtOAc (1x). Водную фазу подкисляли до pH 3, используя 2 M HCl, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением названного соединения (321 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,67 (ус.с, 1H), 9,07 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1H), 8,95-8,91 (м, 1H), 8,43 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 2,83 (д, J=4,9 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 181,0608; обнаружено 181,0608.
Получение соединения 120. третбутил (3-((6-бромхинолин-2-ил)окси)пропил)карбамата
[00142]
1
+
79
+
3
17
22
2
3
Это соединение получали так же, как соединение 3, заменяя (R)-(-)-1-метил-3-гидроксипирролидин на третбутил N-(3-гидроксипропил)карбамат. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 15 до 25% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,56 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,30 (ус.с, 2H), 2,01 (p, J=6,3 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 381,0808; обнаружено 381,0786.
Получение соединения 121. 2-(3-((третбутоксикарбонил)-амино)пропокси)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00143]
4
3
18
23
2
5
1
+
+
Это соединение получали так же, как соединение 4, заменяя соединение 3 на соединение 120. После подкисления водной фазы, ее экстрагировали с помощью DCM (3x), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,52 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 2H), 6,96 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,63-4,58 (м, 2H), 3,32 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,03 (p, J=6,3 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 347,1602; обнаружено 347,1607.
Пример 90 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(трифторметил)-1H-бензо-[d]имидазол-6-карбоксамида
[00144]
1
+
Раствор HATU (122 мг, 0,32 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли к перемешиваемой смеси соединения 2 (70 мг, 0,25 ммоль), 2-(трифторметил)-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (0,49 ммоль) и DIPEA (0,172 мл, 0,98 ммоль) в DMA (1 мл) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем при 60°C в течение 2 часов, затем охлаждали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде твердого вещества (67 мг, 55%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 14,24 (с, 1H), 10,02 (м, 2H), 8,42 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,44-7,67 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,2-4,42 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=497,37.
Примеры 91-100
[00145]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 90, заменяя 2-(трифторметил)-3H-бензимидазол-5-карбоновую кислоту на соответствующую карбоновую кислоту.
Пример 91. 2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-6-карбоксамид
Пример 92. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид
Пример 93. N-(3-(4-гидроксибензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 94. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(фениламино)никотинамид
Пример 95. 2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-метоксибензо[d]тиазол-6-карбоксамид
Пример 96. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)изоникотин-амид
Пример 97. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1H-индазол-5-карбоксамид
Пример 98. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-морфолиноизоникотинамид
Пример 99. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
Пример 100. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
<b>Таблица C</b>
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 91
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,30 (с,1H), 7,89 (дд, J=1,9, 8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47-7,62 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 11,0 Гц, 1H), 4,14-4,47 m, 4H), 1,99 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)<sup>-</sup>=459,55
Пример 92
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,20 (с, 1H), 10,04 (д, J=4,8 Гц, 2H), 9,00 (с, 1H), 8,60 (с, 2H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,23-4,4 (м, 4H), 2,25 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=430,4
Пример 93
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,01 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 7,84-7,91 (м, 2H), 7,80 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42-7,61 (м, 4H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82-6,91 (м, 2H), 4,25-4,41 (м, 4H), 2,19 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=405,41
Пример 94
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,66-7,8 (м, 2H), 7,48-7,65 (м, 3H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,32 (м, 4H), 2,22 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=481,44
Пример 95
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 7,95 (д, J=1,24 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,68 (с, 2H), 7,43-7,61 (м, 4H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,18-4,42 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)-=489
Пример 96
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,44 (с, 1H), 10,06 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,76 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,38 (с,1H), 7,99 (д, J=5,21 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,60 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,44-7,55 (м, 3H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,31 (м, 4H), 2,22 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)-=455
Пример 97
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,31 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,94-8,06 (д, 1H), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,78Hz, 1H), 7,55-7,6 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,3, 11,9 Гц, 1H), 4,23-4,45 (м, 4H), 2,24 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)-=427
Пример 98
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,03 (м, 2H), 8,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=2,7, 2,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,44-7,55 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,3Hz, 1H), 4,32 (м, 4H), 3,65-3,85 (м, 4H), 3,49-3,63 (м, 4H), 2,19 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)-=473
Пример 99
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11,77 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,45-7,66 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,16-4,43 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)-=442
Пример 100
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11,95 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,38-7,69 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,0 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,55-6,65 (м, 1H), 4,26-4,39 (м, 4H), 2,24 (с, 3H).
m/z (ES-)(M-H)-=427
Пример 101 - получение N-(4-метил-3-(4-(тиазол-4-ил-метокси)бензамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[00146]
1
+
HATU (0,321 г, 0,840 ммоль) т DIPEA (0,368 мл, 2,11 ммоль) добавляли к раствору 4-(тиазол-4-илметокси)бензойной кислоты (0,199 г, 0,840 ммоль) в DMA (3 мл) в инертной атмосфере, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли соединение 2 (0,200 г, 0,700 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества растворяли в DMF и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (0,184 г, 52%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,00 Гц, 1H), 8,06-7,94 (м, 2H), 7,82 (дд, J=2,1, 11,8 Гц, 2H), 7,64-7,43 (м, 3H), 7,26-7,10 (м, 3H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,45-4,13 (м, 4H), 2,19 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=502.
Примеры 102-112
[00147]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 101, заменяя 4-(тиазол-4-илметокси)бензойную кислоту на соответствующую карбоновую кислоту.
Пример 102. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(этиламино)никотинамид
Пример 103. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
Пример 104. 6-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)никотинамид
Пример 105. 2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)изоникотинамид
Пример 106. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(1H-пиразол-1-ил)никотинамид
Пример 107. N-(3-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензамидо)-4-метилфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 108. N-(4-метил-3-(6-метил-2-нафтамидо)фенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
Пример 109. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксамид
Пример 110. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-(2-(диметиламино)этиламино)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
Пример 111. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-(3-(диметиламино)пропиламино)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
Пример 112. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино)хинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица D</b>
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 102
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61-7,45 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (т, J=5,4, 5,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,4-4,2 (м, 4H), 3,40-3,20 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,2, 7,2 Гц, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=433
Пример 103
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,32 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,92-7,71 (м, 3H), 7,65-7,44 (м, 3H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,02-6,88 (м, 2H), 4,41-4,18 (м, 4H), 2,97 (т, J=7,5, 7,5 Гц, 2H), 2,57-2,45 (м, 2H), 2,18 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=458
Пример 104
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,60 (д, J=2,16 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=2,5, 8,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,60-7,40 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 6,48 (д, J=8,39 Гц, 1H), 4,39-4,19 (м, 4H), 2,18 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=405
Пример 105
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 9,90 (с, 1H), 8,05 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,1, 8,3 Гц, 1H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,07-6,75 (м, 3H), 6,16 (с, 2H), 4,24-4,36 (м, 4H), 2,18 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=405
Пример 106
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,90 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,47-8,54 (м, 1H), 8,31 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=1,7, 2,6 Гц, 1H), 4,05-4,15 (м, 4H), 2,01 (с, 3H).
m/z (ES+), (M+H)<sup>+</sup>=456
Пример 107
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 8,64 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,1-8,15 (м, 2H), 7,98-8,05 (м, 2H), 7,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=2,1, 8,3 Гц, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=1,8, 2,4 Гц, 1H), 4,28-4,35 (м, 4H), 2,23 (с, 3H).
m/z (ES+), (M+H)<sup>+</sup>=455
Пример 108
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,10 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,98-8,12 (м, 3H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,65 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,5-7,62 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,42 (м, 4H), 2,58 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).
m/z (ES+), (M+H)<sup>+</sup>=453
Пример 109
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,27 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,37 (дд, J=2,1, 8,5 Гц, 1H), 7,89-7,75 (м, 2H), 7,59 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,56-7,44 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40-4,21 (м, 4H), 3,54 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=471
Пример 110
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,08 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,76 (д, J=1,60 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=1,82, 8,76 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,18 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,75 Гц, 1H), 7,45-7,62 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,10 (т, J=5,25, 5,25 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,27-4,37 (м, 4H), 3,36-3,43 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,58 (т, J=6,74, 6,74 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,23 (с, 6H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=540
Пример 111
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,63-7,43 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,39-4,18 (м, 4H), 3,42-3,27 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,38 (т, J=6,7, 6,7 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 6H), 1,83 (кв, J=6,7, 6,7, 6,7, 6,7 Гц, 2H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=554
Пример 112
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,04 (д, J=2,8 Гц, 2H), 10,04 (д, J=2,8 Гц, 2H), 8,61 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,99-7,79 (м, 2H), 7,59 (дд, J=2,1, 8,3 Гц, 1H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,44-4,17 (м, 5H), 2,96 (с, 3H), 2,79 (дд, J=4,4, 9,7 Гц, 2H), 2,76-2,69 (м, 1H), 2,64-2,60 (м, 1H), 2,59 (с, 3H), 2,26 (с, 6H), 2,22-2,10 (м, 1H), 1,91-2,05 (м, 1H).
m/z (ES+) (M+H)<sup>+</sup>=566
Получение соединения 122. N-(3-Нитрофенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбоксамида
[00148]
1
+
2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновую кислоту (3,13 г, 17,38 ммоль) растворяли в DMA (25 мл) и добавляли (7,57 мл, 43,44 ммоль) и HATU (6,61 г, 17,38 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 3-нитроанилин (2,0 г, 14,48 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь нагревали в течение еще 16 часов при 40°C, затем концентрировали под вакуумом и добавляли water. Твердые вещества выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу. Твердые вещества перемешивали в EtOAc в течение часа и затем фильтровали. Фильтрат испаряли, и твердые вещества растирали с DCM, затем фильтровали. Собранные твердые вещества объединяли с получением требуемого материала в виде кремового твердого вещества (3,44 г, 79%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 4,33 (4H, ткв), 7,03 (1H, д), 7,53-7,59 (2H, м), 7,65 (1H, т), 7,95 (1H, ддд), 8,20 (1H, ддд), 8,78-8,82 (1H, м), 10,48 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=301.
Получение соединения 123. N-(3-аминофенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбоксамида
[00149]
1
+
Смесь соединения 122 (2,75 г, 9,15 ммоль), палладия (10% на угле, 0,487 г) в этаноле (25 мл)/EtOAc (25 мл)/THF (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и целит промывали с помощью THF. Фильтрат и промывки объединяли и испаряли с получением требуемого материала в виде светло-коричневой пены (2,62 г, 106%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 4,28-4,35 (4H, м), 5,02 (2H, с), 6,30 (1H, ддд), 6,85 (1H, ддд), 6,96 (2H, дт), 7,09 (1H, т), 7,49 (2H, квд), 9,72 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=271.
Пример 113. N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00150]
1
+
2-Метилхинолин-6-карбоновую кислоту (0,291 г, 1,55 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и помещали в инертную атмосферу. Добавляли DIPEA (0,677 мл, 3,88 ммоль) и HATU (0,591 г, 1,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли соединение 123 (0,350 г, 1,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества растворяли в DMF и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде твердого вещества (0,117 г, 21%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,51 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,38-8,30 (м, 1H), 8,22 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62-7,41 (м, 5H), 7,32 (т, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,37-4,22 (м, 4H), 2,70 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=440.
Пример 114 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-6-карбоксамида
[00151]
2
4
1
+
HATU (695 мг, 1,83 ммоль) добавляли к соединению 2 (400 мг, 1,41 ммоль), бензо[d]тиазол-6-карбоновой кислоте (290 мг, 1,62 ммоль) и DIPEA (0,737 мл, 4,22 ммоль) в DMA (15 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов в инертной атмосфере. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (300 мл) и промывали водой (2×200 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и испаряли с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюирование с градиентом от 20 до 100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции испаряли до желтого твердого вещества, которое растирали с DCM и фильтровали с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (287 мг, 46%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 8,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=1,74, 8,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,58-7,65 (м, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,37 Гц, 1H), 4,32 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). m/z (ES+), (M+H)=446.
Пример 115 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метиламино)бензо[d]-тиазол-6-карбоксамида
[00152]
1
+
Соединение 2 (98 мг, 0,34 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолин-4-ий (173 мг, 0,620 ммоль) добавляли к раствору 2-(метиламино)бензо[d]тиазол-6-карбоновой кислоты (65 мг, 0,31 ммоль) в DMF (4 мл), и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества растворяли в DMF и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (19 мг, 13%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,06 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,27 (кв, J=4,6 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=1,9, 8,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,27-4,36 (м, 4H), 2,99 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,21 (с, 3H). m/z (ES+), (M+H)=475.
Пример 116. 2-амино-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)бензо[d]тиазол-7-карбоксамид
[00153]
1
+
HATU (0,201 г, 0,53 ммоль) и DIPEA (0,230 мл, 1,32 ммоль) добавляли к раствору 2-аминобензо[d]тиазол-7-карбоновой кислоты (102 мг, 0,53 ммоль) в DMA (3 мл) в инертной атмосфере, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли соединение 2 (0,125 г, 0,440 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды приблизительно в течение 24 часов и затем при 40°C в течение ночи. Образование продукта не наблюдалось. Дополнительное количество 2-аминобензо-[d]тиазол-7-карбоновой кислоты (102 мг, 0,53 ммоль) превращали в хлорангидрид путем обработки оксалилхлоридом (приблизительно 1,2 эквивалентами) и к реакционной смеси добавляли DMF (несколько капель) в DCM и хлорангидрид. Реакционную смесь разбавляли водой, и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества растворяли в DMF и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (0,043 г, 21%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,49-7,56 (м, 3H), 7,47 (с, 2H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28-4,35 (м, 4H), 2,21 (с, 3H). m/z (ES+), (M+H)=461.
Получение соединения 124. этил 4-(2-диметиламиноэтиламино)-2-метилхинолин-6-карбоксилата
[00154]
1
+
Этил 4-хлор-2-метилхинолин-6-карбоксилат (0,355 г, 1,42 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диамин (0,783 мл, 7,11 ммоль) и DIPEA (2,476 мл, 14,22 ммоль) объединяли в NMP (8 мл) и герметизировали в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении. Реакционную смесь нагревали при 200°C в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде смолы (0,163 г, 38%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°C) d 1,38 (3H, т), 2,27 (6H, с), 2,57 (3H, с), 2,59-2,68 (2H, т), 3,26 (2H, кв), 4,37 (2H, кв), 6,06 (1H, с), 6,26 (1H, с), 7,84 (1H, д), 8,12 (1H, дд), 8,55 (1H, д). m/z (ES+) (M+H)=302.
Получение соединения 125. 4-(2-диметиламиноэтиламино)-2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты
[00155]
1
+
Гидроксид натрия (2,00 M, 5,13 мл, 10,3 ммоль) добавляли к раствору соединения 124 (0,163 г, 0,54 ммоль) в диоксане (5 мл) и перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали до pH 7, используя 2M хлористоводородную кислоту, и растворитель удаляли под вакуумом с получением требуемого материала в виде твердого вещества (0,148 г), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 2,60 (9H, ус.д), 3,06 (2H, ус.т), 3,71 (2H, ус.с), 6,75 (1H, с), 7,89 (1H, д), 8,12-8,20 (1H, м), 8,61 (1H, ус.с), 9,02 (1H, с), 13,21 (1H, ус.с). m/z (ES+) (M+H)=274.
Получение соединения 126. этил 4-(3-диметиламинопропил-амино)-2-метилхинолин-6-карбоксилата
[00156]
1
+
Этил 4-хлор-2-метилхинолин-6-карбоксилат (0,352 г, 1,41 ммоль), N,N-диметилпропанe-1,3-диамин (0,719 мл, 7,04 ммоль) и DIPEA (2,452 мл, 14,08 ммоль) объединяли в NMP (8 мл) и герметизировали в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении. Реакционную смесь нагревали при 200°C в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде смолы (0,205 г, 46%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°C) d 1,31 (3H, т), 1,73-1,81 (2H, м), 2,31 (6H, с), 2,44-2,48 (2H, м), 2,49 (3H, с), 3,20-3,27 (2H, м), 4,28-4,35 (2H, кв), 6,09 (1H, с), 7,74-7,79 (1H, м), 8,06 (1H, дд), 8,38 (1H, д), 8,45 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=316.
Получение соединения 127. 4-(3-диметиламинопропиламино)-2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты
[00157]
1
+
Гидроксид натрия (2,00M, 6,16 мл, 12,3 ммоль) добавляли к раствору соединения 126 (0,205 г, 0,650 ммоль) в диоксане (5 мл) и перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали до pH 7, используя 2M хлористоводородную кислоту, и растворитель удаляли под вакуумом с получением требуемого материала в виде твердого вещества (0,186 г), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 2,06 (2H, кв), 2,62 (9H, ус.д), 3,00 (2H, т), 3,54 (2H, д), 6,69 (1H, с), 7,92 (1H, д), 8,21 (1H, т), 8,86 (1H, ус.с), 9,11 (1H, с), 12,39-13,53 (1H, ус.с). m/z (ES+) (M+H)=288.
Получение соединения 128. этил 2-метил-4-[метил-(1-метил-пирролидин-3-ил)амино]хинолин-6-карбоксилата
[00158]
1
+
Этил 4-хлор-2-метилхинолин-6-карбоксилат (0,270 г, 1,08 ммоль), N,1-диметилпирролидин-3-амин (0,702 мл, 5,41 ммоль) и DIPEA (1,883 мл, 10,81 ммоль) объединяли в NMP (8 мл) и герметизировали в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении. Реакционную смесь нагревали при 200°C в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде смолы (0,066 г, 19%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°C) d 1,43 (3H, т), 2,06 (1H, тт), 2,18-2,30 (1H, м), 2,35 (3H, д), 2,40-2,49 (1H, м), 2,63-2,67 (3H, м), 2,67-2,87 (4H, м), 2,98 (3H, д), 4,42 (2H, кв), 6,67 (1H, д), 7,94 (1H, дд), 8,16 (1H, дт), 8,76 (1H, д). m/z (ES+) (M+H)=328.
Получение соединения 129. 2-метил-4-[метил-(1-метил-пирролидин-3-ил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты
[00159]
1
+
Гидроксид натрия (1,924 мл, 3,85 ммоль) добавляли к раствору соединения 128 (0,066 г, 0,20 ммоль) в диоксане (5 мл) и перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали до pH 7, используя 2M хлористоводородную кислоту, и растворитель удаляли под вакуумом с получением требуемого материала в виде твердого вещества (0,061 г), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 2,09-2,21 (1H, м), 2,28 (1H, м), 2,62 (6H, д), 2,97 (3H, с), 3,22 (4H, м), 4,41-4,52 (1H, м), 6,98 (1H, с), 7,90 (1H, д), 8,10 (1H, дд), 8,65 (1H, д), 12,27-12,75 (1H, ус.с). m/z (ES+) (M+H)=277.
Получение соединения 130. 4-хлор-2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
[00160]
1
+
+
11
9
2
Смесь соединения 57 (0,500 г, 2,12 ммоль) с HCl (37%, 9,5 мл) нагревали до 95°C в течение 1 часа, затем концентрировали с получением названного соединения (519 мг, 95%) в виде бледно-пурпурового твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 2,75 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 222,0322; обнаружено 222,0312.
Получение соединения 131. N-[5-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбониламино)-2-метилфенил]-2-метил-4-(триазолo-[5,4-b]пиридин-3-илокси)хинолин-6-карбоксамида
[00161]
1
+
HATU (1,384 г, 3,64 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 130 (783 мг, 3,03 ммоль) и DIPEA (1,585 мл, 9,10 ммоль) в DMF (8 мл). Через 2-3 минуты образовывалась густая суспензия, и добавляли соединение 2 (863 мг, 3,03 ммоль), а затем DMF (8 мл). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем реакционную смесь гасили водой (50 мл), и осадок собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали водой (10 мл) и сушили под вакуумом с получением неочищенного требуемого материала в виде коричневого твердого вещества (2,14 г), которое использовали в следующих реакциях без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO, 20°C) 2,25 (3H, с), 2,55 (3H, с), 4,21-4,38 (4H, м), 6,85 (1H, с), 6,98 (1H, д), 7,25 (1H, д), 7,5-7,57 (2H, м), 7,60 (1H, дд), 7,73 (1H, дд), 7,88 (1H, д), 7,95 (1H, с), 8,18 (1H, д), 8,44 (1H, дд), 8,81-8,89 (1H, м), 9,10 (1H, д), 10,09 (1H, с), 10,42 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=588.
Пример 117. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этил-амино)хинолин-6-карбоксамид
[00162]
1
+
Соединение 131 (160 мг, 0,27 ммоль) и 2-пирролидин-1-илэтанамин (0,82 ммоль) суспендировали в DMA (2 мл) и герметизировали в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры. Реакционные смеси очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде твердого вещества (9 мг, 6%). H ЯМР (700 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,5-7,54 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28-4,35 (м, 4H), 3,42-3,46 (м, 3H), 2,78 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,55-2,60 (м, 4H), 2,55 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,69-1,75 (м, 4H). m/z (ES+) (M+H)=566.
Пример 118 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(2-морфолино-этиламино)хинолин-6-карбоксамида
[00163]
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 117, заменяя 2-пирролидин-1-илэтанамин на 2-морфолиноэтанамин. H ЯМР (700 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 9,91 (с, 1H), 8,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=1,8, 8,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,27-4,35 (м, 4H), 3,6-3,63 (м, 4H), 3,46 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,67 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,49-2,52 (м, 4H), 2,26 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=582.
Пример 119. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00164]
1
1
2
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 117, заменяя 2-пирролидин-1-илэтанамин на N,N,N-триметилэтан-1,2-диамин. H ЯМР (700 МГц, DMSO) δ 10,04 (с, 2H), 8,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=2,0, 8,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,1, 8,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,28-4,35 (м, 4H), 3,43 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 6H). m/z (ES+) (M+H)=554.
Пример 120 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамида
[00165]
3
1
+
2-(Пирролидин-1-ил)этанол (0,090 мл, 0,77 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 30,6 мг, 0,77 ммоль) в DMA (2 мл) в инертной атмосфере, и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли соединение 131 (150 мг, 0,26 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и очищали ее ионообменной хроматографией, используя колонку SCX, и требуемый продукт элюировали из колонки с помощью 7M NH/MeOH. Чистые фракции испаряли досуха с получением коричневой смолы, которую дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (20 мг, 14%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,11 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,24-4,36 (м, 4H), 3,01 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,58-2,67 (м, 7H), 2,25 (с, 3H), 1,65-1,76 (м, 4H). m/z (ES+) (M+H)=567.
Получение соединения 132. 6-хлор-N-[5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбониламино)-2-метилфенил]пиридин-3-карбоксамида
[00166]
4
1
+
6-Хлорникотиноилхлорид (201 мг, 1,14 ммоль) добавляли к соединению 2 (295 мг, 1,04 ммоль) и пиридину (0,126 мл, 1,56 ммоль) в DCM (20 мл) в инертной атмосфере, и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали последовательно водой (2×20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), органический слой сушили над MgSO, фильтровали и испаряли. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением требуемого материала в виде твердого вещества (348 мг, 79%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 2,21 (3H, с), 4,31 (4H, кв), 6,98 (1H, д), 7,24 (1H, д), 7,42-7,64 (3H, м), 7,72 (1H, д), 7,86 (1H, д), 8,37 (1H, дд), 8,98 (1H, д), 10,05 (1H, с), 10,16 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=424.
Пример 121. получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-(1-метилпиперидин-4-илокси)фениламино)никотинамида
[00167]
2
4
3
1
+
Смесь соединения 132 (50 мг, 0,12 ммоль), 3-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилина (36,5 мг, 0,18 ммоль), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (4,10 мг, 0,0071 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (3,24 мг, 0,0035 ммоль), 2-метилпропан-2-олеата натрия (17 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (2 мл) и изопропиловом спирте (0,5 мл) дегазировали с помощью азота и кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (100 мл), органический слой сушили над NaSO, фильтровали и испаряли с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя при элюировании градиент от 0 до 30% MeOH /7M NH в EtOAc, с получением неочищенного материала, который дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде кремового твердого вещества (23 мг, 33%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39-7,65 (м, 5H), 7,14-7,25 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=2,2, 2,2, 6,9 Гц, 1H), 4,31 (м, 4H), 2,58-2,71 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,66 (м, 2H). m/z (ES+) (M+H)=594.
Пример 122. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил-амино)никотинамид
[00168]
2
4
3
1
+
Смесь соединения 132 (50 мг, 0,12 ммоль), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амина (27,8 мг, 0,18 ммоль), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (4,10 мг, 0,0071 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3,24 мг, 0,0035 ммоль), 2-метилпропан-2-олеата натрия (17 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (2 мл) и изопропиловом спирте (0,5 мл) дегазировали с помощью азота и кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (100 мл), органический слой сушили над NaSO, фильтровали и испаряли с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде бесцветной смолы (2 мг, 3%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,32 Гц, 2H), 7,92 (д, J=6,46 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,43 (д, J=2,15 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=2,20, 8,44 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,32 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,41 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,80 Гц, 1H), 4,50-4,13 (м, 4H), 3,59-3,47 (м, 2H), 3,04-2,84 (м, 6H), 2,83-2,64 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,00-1,87 (м, 2H), 0,96-0,71 (м, 2H). m/z (ES+) (M+H)=545.
Пример 123. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-фениламино)никотинамид
[00169]
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 122, заменяя 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амин на 3-((4-метил-пиперазин-1-ил)метил)анилин. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,42-7,6 (м, 5H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,23-4,42 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,28 (м, 8H), 2,21 (с, 3H), 2,16 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=593.
Пример 124. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-((диметиламино)метил)фенил-амино)никотинамид
[00170]
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 122, заменяя 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амин но 3-((диметил-амино)метил)анилин. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=2,5, 8,8Hz, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,64 (м, 4H), 7,18-7,24 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,22-4,38 (м, 4H), 3,0 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,23 (с, 6H). m/z (ES+) (M+H)=538.
Пример 125. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-6-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)фениламино)никотинамид
[00171]
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 122, заменяя 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-амин на 1-(3-амино-фенил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,02 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39-7,65 (м, 5H), 7,14-7,25 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=2,2, 2,2, 6,9 Гц, 1H), 4,31 (м, 4H), 3,28 (м, 6H), 2,28-2,40 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,18 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=593.
Пример 126. N-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
[00172]
1
+
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (0,200 г, 1,23 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и помещали в инертную атмосферу. Добавляли DIPEA (0,537 мл, 3,09 ммоль) и HATU (0,469 г, 1,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли соединение 2 (0,278 г, 1,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды приблизительно в течение 24 часов, затем при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества растворяли в DMF и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде твердого вещества (0,163 г, 38%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11,93 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (т, J=2,0, 2,0 Гц, 1H), 7,71-7,38 (м, 5H), 7,30 (т, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,38-4,25 (м, 4H). m/z (ES+) (M+H)=415.
Получение соединения 133. N-(4-Фтор-3-нитрофенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбоксамида
[00173]
1
+
2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновую кислоту (2,77 г, 15,37 ммоль) растворяли в DMA (25 мл) и добавляли DIPEA (6,69 мл, 38,43 ммоль) и HATU (5,85 г, 15,37 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 4-фтор-3-нитроанилин (2,000 г, 12,81 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь нагревали в течение еще 16 часов при 40°C, затем концентрировали под вакуумом и добавляли воду. Твердые вещества выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу. Твердые вещества перемешивали в EtOAc в течение часа и затем фильтровали. Фильтрат испаряли, и твердые вещества растирали с помощью DCM, затем фильтровали. Собранные твердые вещества объединяли с получением требуемого материала в виде кремового твердого вещества (3,50 г, 86%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 4,29-4,36 (4H, м), 7,02 (1H, д), 7,50-7,63 (3H, м), 8,15 (1H, ддд), 8,69 (1H, дд), 10,46 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=319.
Получение соединения 134. N-(3-амино-4-фторфенил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбоксамида
[00174]
1
+
Смесь соединения 133 (2,96 г, 9,31 ммоль) и палладия (10% на угле, 0,495 г) в этаноле (25 мл)/EtOAc (25 мл)/THF (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и целит промывали с помощью THF. Фильтрат и промывки объединяли и испаряли с получением требуемого материала в виде желтовато-белого твердого вещества (2,70 г, 101%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 4,27-4,35 (4H, м), 5,10 (2H, д), 6,84 (1H, ддд), 6,92 (1H, дд), 6,95-6,98 (1H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,48 (2H, дт), 9,80 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=289,
Пример 127. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
[00175]
1
+
1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (0,200 г, 1,23 ммоль) растворяли в DMA (3 мл) и помещали в атмосферу азота. Добавляли DIPEA (0,537 мл, 3,09 ммоль) и HATU (0,469 г, 1,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли соединение 134 (0,296 г, 1,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды приблизительно в течение 24 часов, затем при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества растворяли в DMF и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде твердого вещества (0,074 г, 17%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,00 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,69-7,57 (м, 2H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,23-4,37 (м, 4H), (2 способных к замещению протона не обнаруживали) m/z (ES+) (M+H)=433.
Пример 128 - получение N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида
[00176]
1
+
Это соединение получали так же, как в примере 127, заменяя 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту на 2-метилхинолин-6-карбоновую кислоту. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,33 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 8,61 (д, J=1,93 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,52 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2,04, 8,77 Гц, 1H), 8,18-8,08 (м, 1H), 8,03 (д, J=8,79 Гц, 1H), 7,73-7,59 (м, 1H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,34-7,19 (м, 1H), 6,99 (д, J=8,38 Гц, 1H), 4,39-4,20 (м, 4H), 2,71 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=458.
Получение соединения 135. третбутил N-[3-амино-4-(трифтор-метил)фенил]карбамата
[00177]
1
Третбутил 3-нитро-4-(трифторметил)фенилкарбамат (680 мг, 2,22 ммоль) и палладий (59,1 мг, 0,56 ммоль) в этаноле (7 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под вакуумом с получением требуемого материала в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (613 мг, 100%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) 1,47 (9H, с), 5,42 (2H, с), 6,63 (1H, д), 7,06-7,25 (2H, м), 9,36 (1H, с).
Получение соединения 136. третбутил N-[3-[(2-метилхинолин-6-карбонил)амино]-4-(трифторметил)фенил]карбамата
[00178]
1
Оксихлорид фосфора (0,454 мл, 4,87 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии соединения 135 (0,612 г, 2,22 ммоль), 6-карбокси-2-метилхинолиния хлорида (0,495 г, 2,22 ммоль) и DIPEA (1,929 мл, 11,08 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем подогревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли осторожно насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) в течение 30 минут, затем смесь экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 4% MeOH в DCM, с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (0,431 г, 44%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) 1,50 (9H, с), 3,29 (3H, с), 7,49-7,60 (2H, м), 7,65-7,78 (2H, м), 8,04 (1H, д), 8,20 (1H, дт), 8,41 (1H, д), 8,56 (1H, д), 9,86 (1H, с), 10,27 (1H, с).
Получение соединения 137. N-[5-Амино-2-(трифторметил)-фенил]-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00179]
3
1
+
TFA (2,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 136 (426 мг, 0,96 ммоль) в DCM (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией, используя колонку SCX, и требуемый продукт элюировали из колонки с помощью 7M NH/MeOH. Чистые фракции испаряли досуха с получением требуемого материала в виде желтого твердого вещества (330 мг, 100%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) 2,70 (3H, д), 5,89 (2H, с), 6,60 (1H, дд), 6,68 (1H, д), 7,38 (1H, д), 7,44-7,58 (1H, м), 7,96-8,04 (1H, м), 8,12-8,22 (1H, м), 8,39 (1H, т), 8,53 (1H, дд), 9,98 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=346,21.
Пример 129. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00180]
1
+
Оксихлорид фосфора (0,196 мл, 2,10 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии 2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (172 мг, 0,96 ммоль), соединения 137 (330 мг, 0,96 ммоль) и DIPEA (0,832 мл, 4,78 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 дней. Добавляли осторожно насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) в течение 30 минут, затем смесь экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, пропускали через картридж для разделения фаз и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (26 мг, 5%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,42 (с, 1H), 10,32 (с, 1H), 8,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,09-8,01 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,64-7,44 (м, 3H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39-4,24 (м, 4H), 2,71 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=508,4.
Получение соединения 138. третбутил N-(4-метил-3-нитрофенил)карбамата
[00181]
1
Дитретбутилдикарбонат (25,9 г, 118,90 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям к 4-метил-3-нитроанилину (18,09 г, 118,90 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) при 65°C в течение 20 минут на воздухе. Полученный раствор перемешивали при 65°C в течение 16 часов. Растворители удаляли под вакуумом с получением коричневого масла, которое растворяли в 200 мл 20% этилацетат/изогексан, и добавляли 80 г силикагеля. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем силикагель отфильтровывали и промывали с помощью 500 мл 20% этилацетат/изогексан, и фильтраты объединяли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 20% EtOAc в изогексане, с получением требуемого материала в виде желтого твердого вещества (26,7 г, 89%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 30°C) d 1,52 (9H, с), 2,52 (3H, с), 6,61 (1H, с), 7,23 (1H, д), 7,48 (1H, дт), 8,03 (1H, д). m/z (ES+) (M-H)-=251,47.
Получение соединения 139. третбутил N-(3-амино-4-метил-фенил)карбамата
[00182]
1
+
Соединение 138 (30,5 г, 120,90 ммоль) и палладий на угле (5% JM Type87L, 6,1 г) в MeOH (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 0,5 МПа и 25°C в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали через слой целита, промывали метанолом, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением оранжевого масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 2% MeOH в DCM, с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (22,60 г, 96%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 1,45 (9H, с), 1,96 (3H, с), 6,49 (1H, дд), 6,74 (1H, д), 6,82 (1H, д), 8,85 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=223,5.
Получение соединения 140. третбутил N-[4-метил-3-[(2-метил-хинолин-6-карбонил)амино]фенил]карбамата
[00183]
4
1
+
HATU (20,12 г, 52,91 ммоль) добавляли порциями к соединению 139 (9,80 г, 44,09 ммоль), 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоте (8,67 г, 46,29 ммоль) и DIPEA (23,04 мл, 132,26 ммоль) в DMA (197 мл) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере, и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли с помощью DCM (50 мл) и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и испаряли с получением темного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 5% MeOH в DCM, с получением требуемого материала в виде желтовато-белого твердого вещества (8,25 г, 48%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 30°C) d 1,37 (9H, д), 2,18 (3H, с), 2,61-2,85 (3H, м), 7,14 (1H, д), 7,23 (1H, дд), 7,52 (1H, д), 7,56 (1H, д), 8,02 (1H, д), 8,22 (1H, дд), 8,39 (1H, д), 8,58 (1H, д), 9,28 (1H, с), 10,04 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=392,56.
Получение соединения 141. N-(5-амино-2-метилфенил)-2-метил-хинолин-6-карбоксамида
[00184]
3
1
+
TFA (80 мл) добавляли к соединению 140 (8,25 г, 21,07 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали ионообменной хроматографией, используя колонку SCX, и требуемый продукт элюировали из колонки, используя 7 M NH/MeOH. Чистые фракции испаряли досуха, и остаток растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением требуемого материала в виде твердого вещества (5,42 г, 88%). H ЯМР (400 МГц, DMSO, 21°C) d 2,09 (3H, с), 2,65-2,74 (3H, м), 4,94 (2H, с), 6,41 (1H, дд), 6,64 (1H, д), 6,91 (1H, д), 7,51 (1H, д), 8,00 (1H, д), 8,21 (1H, дд), 8,39 (1H, д), 8,56 (1H, д), 9,86 (1H, с). m/z (ES+) (M+H)=292,51.
Пример 130. N-(5-(7-фтор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00185]
2
1
+
Оксалилхлорид (0,065 мл, 0,76 ммоль) добавляли по каплям к 6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбоновой кислоте (100 мг, 0,50 ммоль) и DMF (паре капель) в DCM (10 мл) при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь испаряли с получением 6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбонилхлорида в виде бесцветной смолы (110 мг), которую использовали без дополнительной очистки. Раствор 6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-карбонилхлорида (108 мг, 0,5 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии соединения 141 (146 мг, 0,50 ммоль) и пиридина (0,040 мл, 0,50 ммоль) в DCM (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь испаряли досуха и повторно растворяли в смеси DMSO/MeCN/HO (7:2:1,4 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие требуемое соединение, испаряли досуха с получением требуемого материала в виде желтого твердого вещества (50,0 мг, 21%). H ЯМР (DMSO, 400 МГц) δ 10,15 (1H, с), 10,11 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,47-7,57 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,92 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,31-4,36 (2H, м), 4,21-4,3 (2H, м), 2,72 (3H, с), 2,25 (3H, с). m/z (ES+) (M+H)=472.
Пример 131 - получение N-(5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамида
[00186]
2
4
1
+
HATU (891 мг, 2,34 ммоль) добавляли к 1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоте (344 мг, 2,07 ммоль), N-(5-амино-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамиду (500 мг, 1,80 ммоль) и DIPEA (0,945 мл, 5,41 ммоль) в DMA (15 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в инертной атмосфере в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (300 мл) и промывали водой (2×150 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и испаряли с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 20 до 100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции испаряли досуха, растирали в DCM, и твердое вещество фильтровали с получением требуемого материала в виде белого твердого вещества (290 мг, 38%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,16 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 9,03 (дд, J=1,7, 4,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,49-8,6 (м, 1H), 8,30 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,2 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,5-7,7 (м, 4H), 7,26 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,16 Гц, 1H), 6,14 (с, 2H), 2,26 (с, 3H). m/z (ES+) (M+H)=426.
Получение соединения 142. 2-амино-4-метокси-1,3-бензо-тиазол-6-карбоновой кислоты
10
1
[00187] Метил 2-амино-4-метокси-1,3-бензотиазол-6-карбоксилат (2 г) добавляли к бромистому водороду (48% в уксусной кислоте, 50 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли по каплям воду (~5 мл) для обеспечения полного растворения материала, и материал перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Смесь охлаждали, и твердое вещество удаляли фильтрацией с получением требуемого материала (2,37 г), который использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,07 (1H, с), 7,48 (1H, с), 3,93 (3H, с).
Получение соединения 143. 3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-хиназолин-6-карбоксилата
[00188]
1
+
4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновую кислоту (0,875 г, 4,60 ммоль) и карбонат калия (3,18 г, 23,01 ммоль) суспендировали в осушенном ацетоне (40 мл) и добавляли диметил- сульфат (0,873 мл, 9,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких часов и затем охлаждали, суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (0,823 г, 82%). H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,72 (1H, д), 8,51 (1H, с), 8,30 (1H, дт), 7,78 (1H, д), 3,92 (3H, с), 3,53 (3H, с). m/z (ES+) (M+H)=219.
Получение соединения 144. 3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-хиназолин-6-карбоновой кислоты
[00189]
4
1
+
Соединение 143 (0,550 г, 2,52 ммоль) и гидроксид лития (0,302 г, 12,60 ммоль) растворяли в THF (8 мл) и воде (2,0 мл), затем нагревали до 50°C в течение часа. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и доводили величину pH до ~3. Добавляли DCM, и полученный осадок удаляли фильтрацией. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого материала с чистотой ~65% по данным ВЭЖХ в виде твердого вещества (0,30 г, 58%), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,84-11,95 (1H, м), 8,71 (1H, д), 8,50 (1H, с), 8,28 (1H, дт), 7,76 (1H, дд), 3,52 (3H, с). m/z (ES+) (M+H)=205.
Пример 132. N-(5-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00190]
1
+
+
28
26
3
4
HATU (0,082 г, 0,22 ммоль) добавляли к раствору 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-карбоновой кислоты и N,N-диизопропилэтиламина (0,075 мл, 0,43 ммоль) в осушенном DMF (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 минут, затем добавляли соединение 141 (0,050 г, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов, разбавляли водой, и полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 1 до 5% MeOH в DCM, с получением названного соединения (55 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,13 (с, 1H), 10,13 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,24-4,18 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,15 (p, J=5,6 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 468,1918; обнаружено 468,1918.
Пример 133. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-этилфенил)хинолин-6-карбоксамид
[00191]
3
2
3
2
2
4
1
Раствор B(Et) (60 мкл, 0,18 ммоль, 3,0 экв.) в осушенном 1,4 диоксане (0,12 мл) добавляли к смеси соединения примера 138 (30 мг, 0,060 ммоль, 1,0 экв.), CsCO (20 мг, 0,060 ммоль, 1,0 экв.) и Pd(dppf)Cl (0,3 мг, 0,0004 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь по каплям добавляли в воду и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH 97:3) с получением названного соединения (8 мг). H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,19 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,04-9,00 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,67-7,63 (м, 2H), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 2,63 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,5 Гц, 3H).
[00192]
27
24
3
4
+
HRMS: рассчитано для CHNO (M+H), 454,1761; обнаружено 454,1755.
Получение соединения 145. N-(2-метил-5-нитрофенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамида
[00193]
3
23
25
4
4
1
+
Оксалилхлорид (10,7 г, 84,3 ммоль) добавляли к суспензии соединения 70 (2,26 г, 7,00 ммоль) в DCM (12 мл) и DMF (0,014 мл), а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрировали, растворяли в DCM (15 мл) и добавляли по каплям к раствору 2-метил-5-нитроанилина (1,07 г, 7,03 ммоль) и пиридина (2,3 мл) в DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и затем концентрировали. Остаток суспендировали в MeOH, и твердое вещество извлекали фильтрацией. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 4% MeOH в DCM и затем 6% 2 M NH/MeOH в DCM, с получением названного соединения (1,20 г, 41%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,30 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,43-8,37 (м, 2H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,57 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,88 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,56 (ус.с, 4H), 2,43 (с, 3H), 1,72-1,67 (м, 4H). HRMS: рассчитано для CHNO (M+H), 421,1870; обнаружено 421,1864.
Получение соединения 146. N-(5-амино-2-метилфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамида
[00194]
1
+
3
23
26
4
2
Суспензию соединения 145 (85 мг, 2,0 ммоль) и 10% Pd/C (84 мг) в EtOAc (12 мл), EtOH (12 мл) и DCM (4 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре в течение 3,5 часов, фильтровали через слой целита и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,59-7,53 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,67 (ус.с, 2H), 3,04 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,76 (ус.с, 4H), 1,90-1,85 (м, 4H). HRMS: рассчитано для CHNO (M+H), 391,2129; обнаружено 391,2122.
Пример 134. N-(4-метил-3-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-хинолин-6-карбоксамидо)фенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]-пиридин-7-карбоксамид
[00195]
1
+
31
32
5
5
К раствору 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-карбоновой кислоты (0,015 г, 0,085 ммоль) и DIEA (0,030 мл, 0,17 ммоль) в осушенном DMF (0,4 мл) добавляли HATU (0,037 г, 0,096 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли соединение 146 (0,030 г, 0,077 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, и полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5 до 15% MeOH в DCM, с получением названного соединения (0,013 г, 30%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,23 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,90-7,85 (м, 2H), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,62 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,51-4,47 (м, 2H), 4,34-4,29 (м, 2H), 3,09 (ус.с, 2H), 2,78 (ус.с, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,77 (ус.с, 4H). HRMS: рассчитано для CHNO (M+H), 554,2398; обнаружено 554,2380.
Пример 135. N-(4-метил-3-(2-метилхинолин-6-карбоксамидо)-фенил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-карбоксамид
[00196]
1
+
31
33
5
5
Это соединение получали так же, как в примере 134, заменяя соединение 146 на соединение 141. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,23 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,52-4,45 (м, 2H), 4,35-4,29 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,25 (с, 3H). HRMS: рассчитано для CHNO (M+H), 455,1714; обнаружено 455,1713.
Получение соединения 147. этил 2-формилхинолин-6-карбоксилата
[00197]
1
К перемешиваемой суспензии диоксида селена (359 мг, 3,23 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) в атмосфере аргона добавляли этил 2-метилхинолин-6-карбоксилат (633 мг, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 23 часов. Добавляли дополнительное количество диоксида селена (80 мг, 0,72 ммоль, 0,24 экв.), и реакционную смесь нагревали в течение 3 часов, охлаждали и фильтровали через целит (элюируя с помощью DCM). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного названного соединения в виде оранжевого твердого вещества (674 мг, количественно). Этот материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10,26 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,48-8,41 (м, 2H), 8,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 4H), 1,51-1,46 (м, 3H).
Получение соединения 148. этил 2-(гидроксиметил)хинолин-6-карбоксилата
[00198]
4
13
14
3
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения 147 (213 мг, 0,929 ммоль) в этаноле (6,5 мл) и воде (3,25 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (176 мг, 4,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 5 до 40% EtOAc в DCM, с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (132 мг, 61%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8.35 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8.3 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7.38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,49 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,39 (с, 1H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 232,0974; обнаружено 232,0972.
Получение соединения 149. этил 2-(((третбутилдиметилсилил)-окси)метил)хинолин-6-карбоксилата
[00199]
2
4
19
27
3
1
+
+
К раствору соединения 148 (75 мг, 0,324 ммоль) в безводном DCM (3,0 мл) в атмосфере аргона добавляли имидазол (33,1 мг, 0,486 ммоль), затем третбутилдиметилсилилхлорид (56,2 мг, 0,373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем разбавляли с помощью DCM (10 мл) и промывали водой (1×10 мл), 0,25 M водным раствором HCl (1×10 мл), солевым раствором (1×10 мл), сушили (NaSO), концентрировали и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого масла (103 мг, 92%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,47 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,00 (с, 9H), 0,17 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 347,1859; обнаружено 347,1853.
Получение соединения 150. 2-(((третбутилдиметилсилил)окси)-метил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00200]
4
17
23
3
+
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 149 (39 мг, 0,113 ммоль) в THF (0,9 мл) и метаноле (0,3 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,113 мл, 0,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли дополнительное количество 2M водного раствора NaOH (0,113 мл, 0,226 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 5 часов. Добавляли еще 2M водного раствора NaOH (0,113 мл, 0,226 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и водный слой подкисляли путем добавления 1M водного раствора HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл), и объединенный органический слой сушили (MgSO). Метод жидкостной хроматомасс-спектрометрии LCMS (ESI) показывал присутствие 2,7:1 смеси 2-(гидроксиметил)хинолин-6-карбоновой кислоты (-TBDMS) и названного соединения. Эту смесь непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 318,1525; обнаружено 318,1518.
Получение соединения 151. 2-(((третбутилдиметилсилил)окси)-метил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамида
[00201]
2
4
К перемешиваемому раствору неочищенного соединения 150 (36 мг, 0,113 ммоль, теоретический выход) в DMF (1,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,043 мл, 0,249 ммоль), затем HATU (56,1 мг, 0,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (38,7 мг, 0,136 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем ее разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 10 до 80% EtOAc в DCM, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (9,5 мг, 44% в расчете на содержании исходного материала в неочищенной смеси).
Получение соединения 152. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)хинолин-6-карбоксамида
[00202]
2
4
6
27
24
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 151 (9,5 мг, 0,016 ммоль) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли TBAF (1M в THF, 0,024 мл, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде кремового твердого вещества. Этот материал очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 20 до 33% EtOAc/DCM, затем 10% MeOH/DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (4,4 мг, 58%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,18 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,41-4,23 (м, 10H), 2,26 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOO (M+H), 470,1710; обнаружено 470,1691.
Получение соединения 153. бутил 8-фторхинолин-6-карбоксилата
[00203]
1
+
+
14
15
2
К перемешиваемой суспензии 6-бром-8-фторхинолина (72 мг, 0,319 ммоль), палладацикла Германа (14,9 мг, 0,016 ммоль) и тритретбутилфосфония тетрафторбората (18,5 мг, 0,064 ммоль) в бутаноле (1,0 мл) добавляли гексакарбонил молибдена (168 мг, 0,637 ммоль), затем DBU 1,0 M в THF (0,96 мл, 0,956 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток загружали в сухом виде на силикагель и очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 10 до 20% EtOAc/петролейный эфир, с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (60 мг, 70%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,33 (дт, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=10,9, 1,7 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 4,42 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,91-1,75 (м, 2H), 1,53 (дкв, J=14,8, 7,4 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 248,1081; обнаружено 248,1080.
Получение соединения 154. 8-фторхинолин-6-карбоновой кислоты
[00204]
2
4
4
10
7
2
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 153 (53 мг, 0,214 ммоль) в THF (1,5 мл) и MeOH (0,5 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,536 мл, 1,072 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл), и объединенный органический слой сушили (NaSO), затем концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде оранжевого твердого вещества (34 мг, 83%). Этот материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,96 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 8,38 (с, 3H), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=10,9, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 4,3 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 192,0461; обнаружено 192,0462.
Пример 136. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-8-фторхинолин-6-карбоксамид
[00205]
2
4
3
6
26
21
3
2
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 154 (30 мг, 0,157 ммоль) в DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,087 мл, 0,502 ммоль), затем HATU (78 мг, 0,204 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (53,5 мг, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 5 до 25% EtOAc/DCM с получением желтовато-белого твердого вещества (25 мг). Однако этот материал требовал дополнительной очистки. Поэтому, 15 мг этого материала очищали хроматографией на сильном катионообменнике, элюируя с помощью MeOH, затем 5% и затем 10% 2M NH в MeOH/MeOH, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (10,8 мг, 15%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,23 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 9,08 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1H), 8,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=11,5, 1,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,29 (м, 4H), 2,69 (с, 2H), 2,24 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHFNO (M+H), 458,1511; обнаружено 458,1505.
Получение соединения 155. 6-бромхинолин-2-карбальдегида
[00206]
1
+
79
+
10
7
К перемешиваемой суспензии диоксида селена (412 мг, 3,71 ммоль) в 1,4-диоксане (5,5 мл) в атмосфере аргона добавляли 6-бром-2-метилхинолин (750 мг, 3,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 23 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 5 до 15% EtOAc/петролейный эфир, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (551 мг, 69%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10,22 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 235,9711; обнаружено 235,9704.
Получение соединения 156. (6-бромхинолин-2-ил)метанола
[00207]
4
4
10
9
1
+
79
+
К перемешиваемой суспензии соединения 155 (1,36 г, 5,76 ммоль) в этаноле (41 мл) и воде (20,5 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (1,090 г, 28,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 18 часов. Растворители удаляли под вакуумом, и полученный остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного продукта в виде желтого твердого вещества (1,27 г, 93%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (с, 0,5H, OH), 4,07 (с, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 237,9868; обнаружено 237,9865.
Получение соединения 157. 6-бром-2-(метоксиметил)хинолина
[00208]
4
11
11
1
+
79
+
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (101 мг, 2,52 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C в атмосфере аргона медленно добавляли порциями соединение 156 (500 мг, 2,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа, затем добавляли метилйодид (0,314 мл, 5,04 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 часов. Реакционную смесь затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (75 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом (оставшиеся следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном) с получением желтого твердого вещества. Неочищенный материал очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 5 до 80% EtOAc/DCM, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (451 мг, 85%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 3,54 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 252,0024; обнаружено 252,0016.
Получение соединения 158. 2-(триметилсилил)этил 2-(метокси-метил)хинолин-6-карбоксилата
[00209]
1
+
+
17
24
3
К перемешиваемой суспензии соединения 157 (173 мг, 0,686 ммоль), палладацикла Германа (32,2 мг, 0,034 ммоль) и три-третбутилфосфония тетрафторбората (39,8 мг, 0,137 ммоль) в 2-(триметилсилил)этаноле (3,0 мл) добавляли гексакарбонил молибдена (362 мг, 1,372 ммоль), затем DBU (1,0 M в THF, 2,06 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток загружали в сухом виде на силикагель и очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 10 до 20% EtOAc/петролейный эфир, с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (60 мг, 70%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,59 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,35-8,27 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,64-4,36 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 1,59 (с, 0H), 1,27-1,11 (м, 2H), 0,13 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 318,1520; обнаружено 318,1530.
Получение соединения 159. 2-(метоксиметил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00210]
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 158 (213 мг, 0,671 ммоль) в THF (5,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли TBAF 1,0M в THF (1,006 мл, 1,006 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь концентрировали с удалением THF. Водный слой затем подкисляли (до ~pH 3), используя 1M водный раствор HCl, и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Этот материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 137. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(метоксиметил)хинолин-6-карбоксамид
[00211]
1
+
+
6
28
26
5
К перемешиваемому раствору неочищенного соединения 159 (148 мг, 0,477 ммоль) и DIEA (0,249 мл, 1,431 ммоль) в DMF (4 мл) в атмосфере аргона добавляли HATU (218 мг, 0,572 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 минут, затем добавляли соединение 2 (129 мг, 0,453 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, полученный осадок выделяли фильтрацией и промывали водой. Полученный бледно-зеленый осадок очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 12 до 100% EtOAc/DCM, с получением названного соединения в виде кремового твердого вещества (114 мг, 49%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,17 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,37-4,19 (м, 4H), 3,43 (с, 3H), 2,25 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 484,1867; обнаружено 484,1861.
Получение соединения 160. N-(4-бром-3-нитрофенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[00212]
1
+
79
+
6
15
12
2
5
Оксалилхлорид (0,282 мл, 3,33 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,4-бензодиоксан-6-карбоновой кислоты (500 мг, 2,78 ммоль) и DMF (5,37 мкл, 0,069 ммоль) в осушенном DCM (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем реакционную смесь концентрировали, добавляли безводный DCM (7 мл) и снова концентрировали. Полученный остаток повторно растворяли в безводном DCM (3+3+1 мл) и добавляли по каплям к раствору 4-бром-3-нитроанилина (602 мг, 2,78 ммоль) и пиридина (0,449 мл, 5,55 ммоль) в осушенном DCM (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученное твердое вещество суспендировали в MeOH, разбавляли водой и затем выделяли фильтрацией. Твердое вещество промывали водой с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,01 г, 96%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,54 (с, 1H), 8,55 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40-4,19 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 378,9930; обнаружено 378,9920.
Получение соединения 161. N-(3-амино-4-бромфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[00213]
3
2
4
6
15
14
2
3
1
+
79
+
К перемешиваемому раствору соединения 160 (750 мг, 1,978 ммоль) в этаноле (12 мл) и воде (4,0 мл) добавляли порошок железа (773 мг, 13,85 ммоль), затем хлорид аммония (741 мг, 13,85 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 23 часов, затем фильтровали через целит (элюируя с помощью EtOH/EtOAc), и растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (30 мл) и сушили (NaSO), затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде бежевого твердого вещества (575 мг, 83%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,89 (с, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,37 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,30 (тд, J=5,2, 3,7 Гц, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO(M+H), 349,0188; обнаружено 349,0187.
Пример 138. N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид
[00214]
3
2
4
6
25
19
3
4
1
+
79
+
Оксалилхлорид (0,116 мл, 1,375 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 6-хинолинкарбоновой кислоты (198 мг, 1,146 ммоль) и DMF (2,217 мкл, 0,029 ммоль) в осушенном DCM (7 мл). К реакционной смеси добавляли безводный диоксан (3 мл) для полного растворения всех реагентов, однако полного растворения добиться не удавалось. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли пиридинe (0,278 мл, 3,44 ммоль), затем соединение 161 (400 мг, 1,146 ммоль) в безводном диоксане (7 мл). Добавляли DMF (3 мл) для растворения образовавшихся твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов, затем концентрировали под вакуумом с удалением растворителей. Полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Наблюдалось образование твердого осадка в водном слое. Водный слой подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO, и собирали бежевый осадок. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25 мл), затем сушили (NaSO) с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Метод LCMS показывал, что и осадок, и масло содержали продукт, поэтому их объединяли и очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 0 до 10% MeOH/DCM, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (236 мг, 41%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,34 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 9,03 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 2H), 8,30 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,70-7,69 (м, 2H), 7,66 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H),7,58-7,48 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,39-4,21 (м, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 504,0559; обнаружено 504,0554.
Пример 139. N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид
[00215]
3
2
4
6
31
30
4
5
1
+
79
+
Оксалилхлорид (0,029 мл, 0,344 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 70 (118 мг, 0,315 ммоль) и DMF (0,554 мкл, 7,16 мкмоль) в осушенном DCM (3 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем добавляли соединение 161 (100 мг, 0,286 ммоль), затем пиридин (0,046 мл, 0,573 ммоль). Реакционная смесь не была гомогенной, поэтому добавляли безводный диоксан (2 мл), затем безводный DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в воду, и водный слой промывали с помощью EtOAc (1×20 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO (до ~pH 8/9) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 1 до 10% MeOH/DCM давала названное соединение в виде бежевого твердого вещества (44 мг, 25%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,26 (с, 1H), 10,22 (с, 1H) 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,59-7,47 (м, 4H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 3H), 4,62-4,56 (ус.м, 2H), 4,35-4,25 (м, 4H), 3,05-2,85 (ус.м, 2H), 2,80-2,50 (ус.м, 4H), 1,80-1,65 (ус.м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 617,1394; обнаружено 617,1399.
Пример 140. N-(2-циано-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид
[00216]
К раствору соединения примера 138 (150 мг, 0,297 ммоль) в безводном NMP (2 мл) добавляли цианид меди(I) (53,1 мг, 0,593 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 140°C с помощью микроволнового излучения в течение 2 часов.
[00217]
1
+
+
6
26
19
4
4
Неочищенную реакционную смесь фильтровали, элюируя с помощью EtOAc. EtOAc удаляли под вакуумом, и полученный остаток выливали в воду. Образовывался зеленый осадок. Этот осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Брали половину осадка и очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (4 мг, 3%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,93 (с, 1H), 10,53 (с, 1H), 9,13 (ус.с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,4 Гц, 2H), 8,20 (с, 2H), 7,84 (кв, J=8,6 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42-4,22 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 451,1401; обнаружено 451,1397.
Получение соединения 162. 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты
[00218]
1
+
+
6
10
12
2
К перемешиваемому раствору 3-хинолинкарбоновой кислоты (500 мг, 2,89 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,80 мл) добавляли катализатор Адамса (58 мг, 0,255 ммоль). Реакционную смесь продували водородом (3 цикла вакуумирование/продувание водородом) и перемешивали в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество катализатора Адамса (58 мг, 0,255 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 22,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и слой целита промывали с помощью DCM. Органические растворители удаляли под вакуумом с получением темно-желтого масла. Масло растирали с диэтиловым эфиром с получением осадка, который собирали фильтрацией и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (323 мг, 63%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 8,86 (д, J=1,9 Гц, 2H), 8,13 (с, 1H), 2,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,84 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,88-1,82 (м, 2H), 1,81-1,70 (м, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 178,0868; обнаружено 178,0874.
Пример 141. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоксамид
[00219]
3
6
26
26
3
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 162 (37,4 мг, 0,211 ммоль) в DMF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,098 мл, 0,563 ммоль), затем HATU (87 мг, 0,229 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (50 мг, 0,176 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде бежевого твердого вещества. Очистка колоночной хроматографией с использованием 20% EtOAc/DCM, 5% MeOH/DCM, затем 10% MeOH/DCM+2% 2M NH в MeOH, давала названное соединение в виде желтого стекала (64 мг, 82%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,05 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 8,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,36-4,20 (м, 4H), 2,90-2,87 (м, 2H), 2,83 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,85-1,82 (м, 2H), 1,82-1,74 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 444,1918; обнаружено 444,1907.
Получение соединения 163. 1-(6-бромхинолин-2-ил)этанола
[00220]
4
2
4
11
11
1
+
79
+
К перемешиваемой суспензии соединения 155 (200 мг, 0,847 ммоль) в осушенном THF (2,5 мл) при 0°C добавляли по каплям метилмагния бромид (3,0 M в диэтиловый эфир, 0,367 мл, 1,101 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NHCl (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали дополнительной порцией EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 6 до 80% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде коричневого масла (148 мг, 69%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,12-4,97 (м, 1H), 4,92-4,75 (ус.с, 1H), 1,59 (д, J=6,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 252,0015; обнаружено 252,0019.
Получение соединения 164. 6-бром-2-(1-((третбутилдиметил-силил)окси)этил)хинолина
[00221]
4
17
25
1
+
79
+
К раствору соединения 163 (64 мг, 0,254 ммоль) в безводном DCM (3,0 мл) добавляли имидазол (25,9 мг, 0,381 ммоль), затем третбутилдиметилсилилхлорид (44,0 мг, 0,292 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 часов. Реакция не протекала до конца. Добавляли (x3) дополнительные порции имидазола (25,9 мг, 0,381 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорида (44,0 мг, 0,292 ммоль) в течение 48 часов, и затем реакционную смесь подогревали до 35°C для завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (10 мл)Ю промывали водой (1×10 мл), 0,25 M HCl (1×10 мл), солевым раствором (1×10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией (5% EtOAc/петролейный эфир) давала названное соединение в виде бледно-желтого масла (64 мг, 69%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80-7,74 (м, 3H), 5,12 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,94 (с, 9H), 0,12 (с, 3H), 0,02 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNOSi (M+H), 366,0889; обнаружено 366,0885.
Получение соединения 165. 2-(1-((третбутилдиметилсилил)-окси)этил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00222]
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 164 (62 мг, 0,169 ммоль) в осушенном THF (1,5 мл) при -78°C добавляли по каплям только что оттитрованный n-BuLi (0,168 мл, 0,372 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 40 минут, затем добавляли твердый CO. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение еще 30 минут, затем ее подогревали до комнатной температуры в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Водный слой промывали одной порцией DCM (15 мл) (образовывалась эмульсия, которая постепенно разделялась на фазы). Водный слой затем подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 2/3) и экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (29 мг, 57%). Этот материал использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Получение соединения 166. 2-(1-((третбутилдиметилсилил)-окси)этил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамида
[00223]
2
4
34
36
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 165 (28 мг, 0,084 ммоль) в DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,032 мл, 0,186 ммоль), затем HATU (41,8 мг, 0,110 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (28,8 мг, 0,101 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Оставшиеся следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 10 до 100% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде белого твердого вещества (14 мг, 28%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,18-8,15 (м, 3H), 7,90 (ус.с, 1H), 7,87 (ус.с, 1H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 1H ), 7,72 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,18 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,40-4,23 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 1,60 (с, 3H), 1,58 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,96 (с, 9H), 0,15 (с, 3H), 0,05 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 598,2732; обнаружено 598,2724.
Пример 142. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(1-гидроксиэтил)хинолин-6-карбоксамид
[00224]
2
4
28
26
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 166 (14 мг, 0,023 ммоль) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли TBAF (1M в THF, 0,035 мл, 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента 100% DCM, затем от 2,5% до 5% MeOH в DCM, давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (9,3 мг, 82%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,21-8,16 (м, 3H), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,66 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,10 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,37-4,27 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 1,64 (д, J=6,7 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 484,1867; обнаружено 484,1853.
Получение соединения 167. метил 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата
[00225]
2
3
4
3
11
14
2
1
+
+
В двухгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл загружали метил 6-хинолинкарбоксилат (0,500 г, 2,67 ммоль) и PtO (0,030 г, 0,13 ммоль), вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли TFA (9 мл), и колбу вакуумировали и заполняли водородом, затем герметизировали и нагревали до 60°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO при охлаждении колбы на водяной бане. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x), и органические фазы сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент от 14 до 20% EtOAc в петролейном эфире, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (232 мг, 45%). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,66-7,62 (м, 2H), 6,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,29 (ус.с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,38-3,33 (м, 2H), 2,77 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,97-1,89 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 192,1019; обнаружено 192,1027.
Получение соединения 168. метил 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата
[00226]
2
4
4
12
16
2
1
+
+
К перемешиваемой суспензии NaH (31,8 мг, 0,795 ммоль) в безводном DMF (4 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли порциями соединение 167 (76 мг, 0,397 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа и затем подогревали до комнатной температуры в течение 0,5 часа. Колбу охлаждали до 0°C и добавляли йодметан (0,037 мл, 0,596 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали 19,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 1 до 10% EtOAc/циклогексан, давала названное соединение в виде бледно-розового твердого вещества (54 мг, 66%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 7,68 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 6,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,37-3,33 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,75 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,01-1,91 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 206,1176; обнаружено 206,1186.
Получение соединения 169. 1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты
[00227]
2
4
4
3
11
14
2
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 168 (41 мг, 0,200 ммоль) в THF (1,8 мл) и MeOH (0,6 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,200 мл, 0,400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. Добавляли дополнительное количество 2M водного раствора NaOH (0,400 мл, 0,800 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов, затем нагревали до 50°C и перемешивали в течение 21 часа. Растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток помещали в воду (25 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 4). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали 1M водным раствором NaOH (2×20 мл) и один раз водой (10 мл). Объединенный водный слой подкисляли (до ~pH 2/3) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл), и объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и сушили (NaSO) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (37 мг, 97%). Этот материал was used без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, метанол-d/CDCl, 1,5:1) δ 7,70 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,39-3,33 (м, 2H), 2,97 (с, 2H), 2,76 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,03-1,89 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 192,1025; обнаружено 192,1019.
Пример 143. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
[00228]
2
4
6
27
27
3
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 169 (34 мг, 0,178 ммоль) в DMF (1,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,108 мл, 0,622 ммоль), затем HATU (73,2 мг, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (42,1 мг, 0,148 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли дополнительные количества HATU (73,2 мг, 0,193 ммоль) и DIEA (0,108 мл, 0,622 ммоль) и перемешивали в течение еще 28,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Органический слой промывали дополнительной порцией солевого раствора (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением темно-розового полутвердого вещества. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 5% до 40% EtOAc в DCM давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (6 мг, 9%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,01 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,59-7,47 (м, 4H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,36-4,23 (м, 4H), 3,32-3,25 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,74 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,95-1,85 (м, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 458,2080; обнаружено 458,2069.
Получение соединения 170. 2-(6-бромхинолин-2-ил)этил 4-метилбензолсульфоната
[00229]
3
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 6 (400 мг, 1,587 ммоль) и DABCO (356 мг, 3,17 ммоль) в DCM (2,0 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли толуолсульфонилхлорид (454 мг, 2,380 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18,5 часов, затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между EtOAc (25 мл) и 5% водным раствором NaHCO (30 мл). Водный слой экстрагировали дополнительной порцией EtOAc (25 мл). Объединенный органический слой промывали водой (25 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в небольшом количестве EtOAc (3 мл), затем добавляли гептан (15 мл), и твердое вещество растирали в течение 2 часов. Реакционную смесь выдерживали в холодильнике в течение ночи.
[00230]
1
Осажденный материал выделяли фильтрацией, промывали гептаном и сушили под вакуумом с получением продукта в виде желтовато-белого твердого вещества (363 мг, 56%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,98-7,94 (м, 2H), 7,75-7,73 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,29 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H).
Получение соединения 171. 4-(2-(6-бромхинолин-2-ил)этил)-морфолина
[00231]
2
3
3
3
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору соединения 170 (100 мг, 0,246 мг) в безводном ацетонитриле (2,5 мл) добавляли KCO (112 мг, 0,812 ммоль), затем морфолин (0,033 мл, 0,369 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем распределяли между EtOAc (25 мл) и 5% водным раствором NaHCO (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (25 мл). Однако, было опасение, что часть продукта перешло в водный слой. Поэтому, водный слой подщелачивали путем добавления дополнительного количества водного раствора NaHCO. Этот слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл), и к водному слою добавляли твердый NaCl, затем повторно экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 1 до 5% 2M NH в MeOH/EtOAc давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (40 мг, 51%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,81-3,65 (м, 4H), 3,24-3,09 (м, 2H), 2,95-2,78 (м, 2H), 2,64-2,48 (м, 4H).
Пример 144. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоксамид
[00232]
н-Бутиллитий (2,01 M в гексанах, 0,139 мл, 0,280 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 171 (75 мг, 0,233 ммоль) в осушенном THF (2,0 мл) при - 78°C в атмосфере аргона.
[00233]
2
2
4
3
6
32
33
4
5
1
+
+
Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часа, затем добавляли кусочки твердого CO. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, после чего реакционную смесь гасили с помощью MeOH, и растворители удаляли под вакуумом с получением промежуточного соединения 2-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоновой кислоты. HATU (116 мг, 0,304 ммоль) добавляли к раствору неочищенное 2-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоновой кислоты (67 мг, 0,234 ммоль) и DIEA (0,090 мл, 0,515 ммоль) в осушенном DMF (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (73,2 мг, 0,257 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Проводили начальную очистку, используя колонку SCX, элюируя с помощью MeOH, затем 10% 2M NH в MeOH/MeOH. Материал дополнительно очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 0 до 2% MeOH в DCM, с получением названного соединения в виде желтого полутвердого вещества (12 мг, 9,5%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,13 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,62-7,50 (м, 4H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 3,62-3,51 (м, 1H), 3,16-3,10 (м, 2H), 2,86-2,76 (м, 2H), 2,49-2,44 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 553,2451; обнаружено 553,2444.
Получение соединения 172. метил 2-(гидроксиметил)хинолин-6-карбоксилата
[00234]
4
12
13
4
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения 13 (256 мг, 1,190 ммоль) в этаноле (8 мл) и воде (4 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (225 мг, 5,95 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (248 мг, 96%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,35 (ус.с, 1H, OH), 4,02 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 218,0817; обнаружено 218,0823.
Получение соединения 173. метил 2-(((метилсульфонил)-окси)метил)хинолин-6-карбоксилата
[00235]
4
3
2
4
13
14
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 172 (145 мг, 0,668 ммоль) и DMAP (8,15 мг, 0,067 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (0,279 мл, 2,003 ммоль), затем метансульфоновый ангидрид (174 мг, 1,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, затем разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NHCl (2×10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (1×10 мл), водой (1×10 мл) и сушили (NaSO) с получением названного соединения в виде кремового твердого вещества (169 мг, 86%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,64 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,39-8,32 (м, 2H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,17 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 296,0586; обнаружено 296,0589.
Получение соединения 174. метил 2-(изопропоксиметил)-хинолин-6-карбоксилата
[00236]
2
4
15
18
3
1
+
+
Соединение 173 (40 мг, 0,135 ммоль) растворяли в изопропаноле (3 мл) и нагревали до 80°C в герметизированной пробирке в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого масла. Очистка на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 5 до 40% EtOAc в DCM, давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 80% чистоты, 60% выход). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,32-8,26 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,87-3,73 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,1 Гц, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 260,1287; обнаружено 260,1285.
Получение соединения 175. 2-(изопропоксиметил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00237]
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 174 (25 мг, 0,096 ммоль) в THF (0,6 мл) и MeOH (0,2 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,096 мл, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество 2M водного раствора NaOH (0,096 мл, 0,193 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 48 часов. И наконец, добавляли к реакционной смеси LiOH (11,55 мг, 0,482 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл). Водный слой подкисляли, используя 1 M водный раствор HCl (до ~pH 3), и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного названного соединения в виде темно-желтого твердого вещества. Этот материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 145. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(изопропоксиметил)хинолин-6-карбоксамид
[00238]
2
4
4
30
29
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 175 (24 мг, 0,098 ммоль) в DMF (1,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,037 мл, 0,215 ммоль), затем HATU (48,4 мг, 0,127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (33,4 мг, 0,117 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 часа, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтой смолы. Очистка на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 30% до 50% EtOAc в DCM (было необходимо провести две очистки на хроматографической системе Biotage для получения достаточно чистого материала), давала названное соединение в виде твердого вещества с цветом персика (10 мг, 20%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,62 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,38-4,24 (м, 4H), 3,86 (гепт, J=6,4 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 512,2180; обнаружено 512,2174.
Получение соединения 176. метил 2-(((тетрагидрофуран-2-ил)-метокси)метил)хинолин-6-карбоксилата
[00239]
2
4
3
17
20
4
1
+
+
Соединение 173 (50 мг) растворяли в тетрагидрофурфуриловом спирте (3 мл) и нагревали до 80°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и сушили (NaSO) с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого масла. Проводили начальную очистку хроматографией на сильном катионообменнике, элюируя MeOH и затем MeOH+2M NH в MeOH. Полученный остаток дополнительно очищали на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 8% до 100% EtOAc в DCM, с получением названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (14 мг, 27%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,34-8,26 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,93 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,89 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,19 (квд, J=7,0, 4,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,97-3,91 (м, 1H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,71-3,57 (м, 2H), 2,07-1,85 (м, 3H), 1,75-1,63 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 302,1392; обнаружено 302,1387.
Пример 146. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-метил)хинолин-6-карбоксамид
[00240]
2
4
2
4
4
32
32
3
6
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 176 (14 мг, 0,046 ммоль) в THF (0,3 мл) и метаноле (0,1 мл) добавляли раствор LiOH (11,13 мг, 0,465 ммоль) в воде (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), и водный слой подкисляли путем добавления 1M водного раствора HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением 2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)хинолин-6-карбоновой кислоты в виде коричневого масла. К перемешиваемому раствору 2-(((тетрагидро-фуран-2-ил)метокси)метил)хинолин-6-карбоновой кислоты (14 мг, 0,049 ммоль) в DMF (0,75 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,019 мл, 0,107 ммоль), затем HATU (24,09 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (16,62 мг, 0,058 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 часа, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтовато-оранжевой смолы. Очистка колоночной хроматографией, используя градиент от 25% до 75% EtOAc в DCM, давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (10,5 мг, 39%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,61 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86-7,75 (м, 2H), 7,54 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,36-4,28 (м, 4H), 4,21 (квд, J=7,0, 3,7 Гц, 1H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,87-3,78 (м, 1H), 3,73-3,60 (м, 2H), 3,33 (дт, J=3,3, 1,4 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,11-1,88 (м, 3H), 1,78-1,70 (м, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 554,2286; обнаружено 554,2279.
Получение соединения 177. метил 2-((2-гидроксиэтокси)-метил)хинолин-6-карбоксилата
[00241]
2
4
14
16
4
1
+
+
Раствор соединения 173 (200 мг, 0,677 ммоль) в этиленгликоле (4,5 мл, 82 ммоль) подогревали до 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и сушили (NaSO), затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (123 мг). Очистка колоночной хроматографией, используя градиент от 8% до 100% EtOAc в DCM, давала названное соединение в виде бежевого твердого вещества (72 мг, 41%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 4H), 7,59 (д, J=8,5 Гц, 4H), 4,94 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,90-3,86 (м, 2H), 3,85-3,82 (м, 2H), 3,54 (ус.с, 1H, OH). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 262,1079; обнаружено 262,1074.
Получение соединения 178. метил 2-((2-(пирролидин-1-ил)-этокси)метил)хинолин-6-карбоксилата
[00242]
4
3
2
4
3
2
4
18
23
2
3
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 177 (68 мг, 0,260 ммоль) в DCM (2,5 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли DMAP (3,18 мг, 0,026 ммоль), затем триэтиламин (0,109 мл, 0,781 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (68,0 мг, 0,390 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NHCl (2×10 мл), водным раствором NaHCO (1×10 мл), водой (1×10 мл), солевым раствором (1×10 мл) и сушили (NaSO), затем концентрировали под вакуумом с получением метил 2-((2-((метилсульфонил)окси)этокси)метил)хинолин-6-карбоксилата в виде коричневого масла. К перемешиваемому раствору метил 2-((2-((метилсульфонил)окси)этокси)метил)хинолин-6-карбоксилата (88 мг, 0,259 ммоль) в осушенном DCM (2,5 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли пирролидин (0,216 мл, 2,59 ммоль). Реакционную смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 22 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде зеленого масла. Очистка на хроматографической системе Biotage с колонкой KP-NH и с использованием градиента от 8% до 100% EtOAc в циклогексане давала названное соединение в виде воскообразного желтовато-коричневого твердого вещества (41 мг, 50%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,35-8,25 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,76 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,64-2,57 (м, 4H), 1,84 -1,78 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 315,1709; обнаружено 315,1702.
Получение соединения 179. 2-((2-(пирролидин-1-ил)этокси)-метил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00243]
3
17
21
2
3
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 178 (36 мг, 0,115 ммоль) в THF (1,5 мл) и MeOH (0,5 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,286 мл, 0,573 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 19 часов при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество 2M водного раствора NaOH (0,286 мл, 0,573 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1M водным раствором малеиновой кислоты (до ~pH 3). Водный слой промывали два раза с помощью EtOAc (2×15 мл) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества. Очистка этого материала хроматографией на сильном катионообменнике с элюированием с градиентом от 0 до 10% 2M NH в MeOH/MeOH давала названное соединение в виде коричневого масла (27 мг, 79%). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 301,1552; обнаружено 301,1548.
Пример 147. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этокси)-метил)хинолин-6-карбоксамид
[00244]
2
4
3
4
33
34
4
5
1
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 179 (27 мг, 0,090 ммоль) в DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,050 мл, 0,288 ммоль), затем HATU (44,4 мг, 0,117 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (30,7 мг, 0,108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов, затем реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Некоторое количество твердых веществ осаждалось на стенках делительной воронки, их растворяли в небольшом количестве MeOH и добавляли к органическому слою. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием сначала 50% EtOAc/DCM, а затем используя градиент от 2% до 10% MeOH/DCM+1% 2M NH в MeOH, давала бледно-серое твердое вещество, которое, к сожалению, по данным H ЯМР было недостаточно чистым. Дополнительная очистка этого материала хроматографией на сильном катионообменнике не давала положительного результата. В конце концов, материал очищали препаративной ТСХ (элюируя 2×10% MeOH/DCM) с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (3,2 мг, 6%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,66-8,61 (м, 1H), 8,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,78 (м, 2H), 7,55 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,51-7,47 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42-4,23 (м, 4H), 3,88 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,14-3,08 (м, 2H), 3,01-2,92 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 1,98-1,93 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 567,2602; обнаружено 567,2594.
Получение соединения 180. этил 5-((2-(пирролидин-1-ил)-этил)амино)хинолин-3-карбоксилата
[00245]
2
2
3
18
23
3
2
1
+
+
Этил 5-хлорхинолин-3-карбоксилат (50 мг, 0,212 ммоль), BrettPhos (22,8 мг, 0,042 ммоль), Pd(OAc) (4,7 мг, 0,021 ммоль), KCO (58,6 мг, 0,424 ммоль) и 1-(2-аминоэтил)пирролидин (0,022 мл, 0,170 ммоль) объединяли в безводном третбутаноле (2,0 мл), дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном и нагревали до 80°C в течение 18 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученный остаток распределяли между водой (25 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 4,0). Водный и органический слои разделяли, и водный слой промывали дополнительной порцией EtOAc (25 мл). Водный слой затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде красного твердого вещества. Очистка на хроматографической системе Biotage с колонкой KP-NH, используя градиент от 0 до 60% EtOAc/циклогексан, давала названное соединение в виде желтого масла (20 мг, 30%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (дд, J=1,9, 0,7 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,50 (ус.с, 1H, NH), 4,49 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,43-3,27 (м, 2H), 3,02-2,82 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 4H), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 314,1869; обнаружено 314,1847.
Пример 148. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-хинолин-3-карбоксамид
[00246]
3
4
32
33
5
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 180 (20 мг, 0,064 ммоль) в THF (1,5 мл) и MeOH (0,5 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,22 мл, 0,447 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и полученный остаток разбавляли водой (20 мл), и водный слой подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 2/3). Водный слой промывали с помощью EtOAc (20 мл) и затем концентрировали под вакуумом с получением 5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)хинолин-3-карбоновой кислоты в виде красного твердого вещества. К перемешиваемому раствору 5-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)-хинолин-3-карбоновой кислоты (21 мг, 0,065 ммоль) в DMF (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,040 мл, 0,228 ммоль), затем HATU (26,9 мг, 0,071 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (15,46 мг, 0,054 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем разбавляли водой, и полученный осадок собирали фильтрацией и тщательно промывали водой, сушили на воздухе и дополнительно сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 5% до 10% MeOH в DCM+2% 2M NH в MeOH, давала названное соединение в виде ярко-желтого твердого вещества (5 мг, 17%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 9,33 (ус.с, 2H), 7,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,55-7,42 (м, 4H), 7.32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7.9 Гц, 1H) 4,47-4,13 (м, 4H), 3,69 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,39-3,35 (м, 2H), 3,24-3,17 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 2,06- 2,01 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 552,2605; обнаружено 552,2591.
Получение соединения 181. N-(4-хлор-3-нитрофенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[00247]
1
+
+
6
15
12
2
5
Оксалилхлорид (0,141 мл, 1,665 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,4-бензодиоксан-6-карбоновой кислоты (250 мг, 1,388 ммоль) и DMF (2,69 мкл, 0,035 ммоль) в осушенном DCM (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли дополнительную порцию осушенного DCM (7 мл) и снова концентрировали. Этот остаток повторно растворяли в осушенном DCM (3+3+1 мл) и добавляли по каплям к раствору 4-хлор-3-нитроанилина (239 мг, 1,388 ммоль) и пиридина (0,224 мл, 2,78 ммоль) в осушенном DCM (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученный остаток суспендировали в MeOH и осаждали твердое вещество путем добавления воды. Осадок выделяли фильтрацией и промывали водой, затем сушили под глубоким вакуумом с получением названного соединения в виде темно-желтого твердого вещества (417 мг, 90%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,54 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,59-7,46 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 335,0435; обнаружено 335,0437.
Получение соединения 182. N-(3-амино-4-хлорфенил)-2,3 дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида
[00248]
4
3
2
4
6
2
15
14
2
3
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения 181 (200 мг, 0,598 ммоль) в EtOH (3 мл) и воде (1,0 мл) добавляли порошок Fe (234 мг, 4,18 ммоль) и NHCl (224 мг, 4,18 ммоль). Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит (элюируя с помощью EtOH/EtOAc). Растворители удаляли под вакуумом, и полученный остаток распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и сушили (NaSO), затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде темно-оранжевого твердого вещества (143 мг, 79%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 9,88 (с, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7.36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H, NH), 4,31-4,27 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 305,0693; обнаружено 305,0705.
Пример 149. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид
[00249]
1
+
+
6
25
19
3
4
Оксалилхлорид (0,025 мл, 0,295 ммоль) добавляли по каплям к раствору 6-хинолинкарбоновой кислоты (46,9 мг, 0,271 ммоль) и DMF (0,476 мкл, 6,15 мкмоль) в осушенном DCM (2,5 мл). Добавляли диоксан (3 мл) для улучшения растворимости материала, но это не давало положительного результата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, добавляли дополнительную порцию безводного DCM (2,5 мл) и снова концентрировали. Этот остаток повторно суспендировали в безводном DCM (2,0 мл). Готовили раствор соединения 182 (75 мг, 0,246 ммоль) и пиридина (0,060 мл, 0,738 ммоль) в осушенном DCM (2 мл) и диоксане (1 мл) и медленно добавляли к суспензии хлорангидирида. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, затем растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток суспендировали в MeOH и разбавляли водой. Образовавшийся осадок выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили под глубоким вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Очистка препаративной ВЭЖХ давала названное соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 9%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,37 (1H,s), 10,28 (1H, с), 9,03 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,56 (ус.д, J=7,5 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,75 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 7,58-7,48 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41-4,24 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 460,1056; обнаружено 460,1056.
Получение соединения 183. 6-бром-2-хлор-3-йодхинолина
[00250]
2
4
9
5
1
+
+
К перемешиваемой суспензии 6-бром-2-хлорхинолина (1 г, 4,12 ммоль) при -78°C в осушенном THF (35 мл) добавляли по каплям LDA (2,0 M в THF/гептан/этилбензол, 2,062 мл, 4,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем добавляли йод (1,047 г, 4,12 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение еще 2,5 часов, затем добавляли 20% вода/THF (10 мл) для прерывания реакции. Реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством воды (20 мл) при -10°C. THF удаляли под вакуумом, и полученный водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (1×10) и эфира (2×10). Образовывалось некоторое количество твердых веществ на стенках делительной воронки, которые растворяли с помощью небольшого количества DCM и добавляли к органическому слою. Объединенный органический слой промывали два раза 10% водным раствором тиосульфата натрия (2×15 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл) и сушили (NaSO). Очистка хроматографией на короткой колонке (19:1 циклогексан/EtOAc) давала названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (627 мг, 41%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,60 (с, 1H), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrClIN (M+H), 367,8333; обнаружено 367,8330.
Получение соединения 184. 6-бром-3-йод-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолина
[00251]
3
4
15
16
2
1
+
79
+
К перемешиваемой суспензии NaH (37,5 мг, 0,936 ммоль) в THF (3,0 мл) при 0°C в атмосфере аргона медленно добавляли 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин (0,114 мл, 0,977 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°C, затем подогревали до комнатной температуры в течение 30 минут. Затем добавляли соединение 183 (300 мг, 0,814 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и полученный остаток разбавляли водой (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл), и объединенный органический слой промывали водой (20 мл) и сушили (MgSO). Очистка на хроматографической системе Biotage, используя градиент от 2% до 10% MeOH/DCM, давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (323 мг, 89%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (с, 1H), 7,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,71-7,68 (м, 2H), 4,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,04 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,80-2,75 (м, 4H), 1,89-1,83 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrINO (M+H), 446,9563; обнаружено 446,9559.
Получение соединения 185. 6-бром-N-(2-метоксиэтил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-3-амина
[00252]
2
4
18
25
3
2
+
79
+
Соединение 184 (201 мг, 0,450 ммоль), карбонат цезия (293 мг, 0,899 ммоль), 2-метоксиэтиламин (0,586 мл, 6,74 ммоль) и 2-изобутирилциклогексанон (15,13 мг, 0,090 ммоль) объединяли в безводном DMF в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении (2,2 мл) и дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном. Добавляли йодид меди(I) (4,28 мг, 0,022 ммоль), реакционную смесь снова дегазировали по той же самой методике и нагревали до 125°C в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом. Оставшиеся следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 2% до 10% MeOH/DCM давала названное соединение в виде 2:1 с соответствующим соединением дес-йода (97 мг, 36% названное соединение). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 394,1130; обнаружено 394,1125.
Получение соединения 186. бутил 3-((2-метоксиэтил)амино)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксилата
[00253]
+
+
23
33
3
4
К перемешиваемому раствору неочищенного соединения 185 (94 мг, 0,238 ммоль) в 1-бутаноле (0,75 мл) добавляли катализатор Германа (11,18 мг, 0,012 ммоль) и тритрет-бутилфосфония тетрафторборат (13,83 мг, 0,048 ммоль), затем гексакарбонил молибдена (126 мг, 0,477 ммоль) и DBU (1,0M в THF, 0,715 мл, 0,715 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа, затем фильтровали через целит, и растворитель удаляли под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 2% до 8% MeOH/DCM давала названное соединение в виде темно-желтого масла в виде 2:1 смеси с соединением дес-йода с предыдущей стадии (80 мг, 53% выход названного соединения). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 416,2549; обнаружено 416,2550.
Получение соединения 187. 3-((2-метоксиэтил)амино)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00254]
+
+
19
26
3
4
К перемешиваемому раствору неочищенного соединения 186 (72 мг, 0,173 ммоль) в THF (1,5 мл) и MeOH (0,5 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,433 мл, 0,866 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество 2M водного раствора NaOH (0,433 мл, 0,866 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 3). Водный слой промывали с помощью DCM (2×20 мл), затем концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого полутвердого вещества, все еще в виде 2:1 смеси с аналогом дес-йода, перенесенного из предшествующих стадий. Этот материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 360,1923; обнаружено 360,1922.
Пример 150. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3-((2-метоксиэтил)амино)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид
[00255]
1
+
+
35
39
5
6
К перемешиваемому раствору неочищенного соединения 187 (62 мг, 0,173 ммоль) в DMF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,096 мл, 0,552 ммоль), затем HATU (85 мг, 0,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (58,9 мг, 0,207 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней, затем разбавляли водой (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2×10 мл), затем концентрировали под вакуумом. Оставшиеся следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном (x 2). Очистка колоночной хроматографией, используя сначала 4:1 DCM/EtOAc, затем используя градиент от 2,5% до 10% MeOH/DCM, давала названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (16 мг, 15%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,01 (ус.с, 1H), 7,96 (ус.с, 1H), 7,79-7,72 (м, 3H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 5,21 (ус.с, 1H, NH), 4,73 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,75-3,71 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,43-3,38 (м, 2H), 3,04 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,75- 2,70 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 1,89- 1,82 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 626,2973; обнаружено 626,2969.
Получение соединения 188. метил 2-(изобутоксиметил)хинолин-6-карбоксилата
[00256]
2
4
16
20
3
1
+
+
Соединение 173 (100 мг, 0,339 ммоль) объединяли с 2-метокси-1-пропанолом и нагревали до 80°C в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 1% до 10% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (39 мг, 42%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,33-8,29 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,40 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,06-1,97 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 274,1443; обнаружено 274,1443.
Получение соединения 189. 2-(изобутоксиметил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00257]
2
4
15
18
3
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 188 (36 мг, 0,132 ммоль) в THF (0,9 мл) и MeOH (0,3 мл) добавляли раствор LiOH (31,5 мг, 1,317 ммоль) в воде (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Этот неочищенный материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 260,1287; обнаружено 260,1288.
Пример 151. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(изобутоксиметил)хинолин-6-карбоксамид
[00258]
4
6
31
31
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 189 (35 мг, 0,135 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,052 мл, 0,297 ммоль), затем HATU (66,7 мг, 0,175 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (46,1 мг, 0,162 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов, затем разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Использовали совместное испарение с гептаном для удаления оставшихся следов DMF. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 20% до 50% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (41 мг, 58%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,17 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,35-4,27 (м, 4H), 2,69 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,98-1,87 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 526,2336; обнаружено 526,2327.
Получение соединения 190. 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты
[00259]
2
4
6
1
К перемешиваемому раствору 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (250 мг, 1,336 ммоль) в MeOH (10 мл) в атмосфере аргона добавляли палладий на угле (10 масс.%, 35 мг), затем формиат аммония (842 мг, 13,36 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 дней (добавляли дополнительные порции палладия на угле (x 1) и формиата аммония (x 2) для полного завершения реакции). Реакционную смесь фильтровали через целит, и растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток помещали в воду (30 мл) и подкисляли путем добавления 1M водного раствора HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл), объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (170 мг, 67%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 11,86 (с, 1H), 7,47-7,43 (м, 2H), 6,46-6,42 (м, 2H), 3,43-3,32 (м, 2H), 2,76-2,62 (м, 2H), 1,90-1,83 (м, 1H), 1,46-1,36 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Получение соединения 191. 1-(((9H-флуорен-9-ил)-метокси)карбонил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты
[00260]
2
4
6
26
23
3
4
1
+
+
Fmoc хлорид (82 мг, 0,316 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 190 (55 мг, 0,288 ммоль) и 0,5 M водного раствора NaOH (1,2 мл, 0,600 ммоль) в диоксане (1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем распределяли между DCM (20 мл) и 1M водным раствором HCl (20 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством DCM (20 мл), и объединенный органический слой промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного материала в виде бесцветного масла (45 мг, 39%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 12,67 (ус.с, 1H), 7,90 (дд, J=12,1, 7,5 Гц, 2H), 7,66-7,61 (м, 3H), 7,50-7,29 (м, 5H), 7,14 (ус.д, J=8,3 Гц, 1H), 4,80 (дд, J=10,8, 5,1 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=10,8, 5,1 Гц, 1H), 4,35 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,32-4,26 (м, 2H), 2,73-2,66 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,47-1,39 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,5 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 414,1692; обнаружено 414,1687.
Получение соединения 192. (9H-флуорен-9-ил)метил 6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-карбамоил)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-карбоксилата
[00261]
4
42
37
3
6
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 191 (31 мг, 0,075 ммоль) в DMF (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,042 мл, 0,240 ммоль), затем HATU (37,1 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (25,6 мг, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Использовали совместное испарение с гептаном для удаления оставшихся следов DMF. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 10% до 80% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (32 мг, 63%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,74 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=11,6, 7,5 Гц, 2H), 7,50-7,37 (м, 5H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,74 (дд, J=10,8, 5,7 Гц, 1H), 4,68 (дд, J=10,8, 5,8 Гц, 1H), 4,56-4,49 (м, 1H), 4,35-4,27 (м, 5H), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,71-2,64 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,19-2,12 (м, 1H), 1,62- 1,53 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 680,2761; обнаружено 680,2740.
Пример 152. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
[00262]
2
4
6
27
27
3
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 192 (32 мг, 0,047 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли пиперидин (0,05 мл, 0,505 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Добавляли дополнительное количество пиперидина (0,05 мл, 0,505 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 26 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 8% до 48% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде белого твердого вещества (16 мг, 74,3%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,01 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,55-7,54 (м, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,35-4,25 (м, 4H), 3,42-3,36 (м, 1H), 2,81-2,66 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,92-1,86 (м, 1H), 1,49-1,39 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 458,2060; обнаружено 458,2074.
Получение соединения 193. 6-бром-2-(1-метоксиэтил)хинолина
[00263]
2
4
12
13
1
+
79
+
К перемешиваемому раствору соединения 163 (75 мг, 0,297 ммоль) в осушенном DMF (3 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли гидрид натрия (14,28 мг, 0,357 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры в течение 40 минут, затем охлаждали опять до 0°C и добавляли по каплям йодметан (0,093 мл, 1,487 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали опять до 0°C и добавляли дополнительную порцию гидрида натрия (14,28 мг, 0,357 ммоль) и йодметана (0,093 мл, 1,487 ммоль), следуя описанной выше методике. Колбу подогревали до комнатной температуры и осуществляли перемешивание в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (25 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (45 мг, 57%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,61 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,36 (с, 3H), 1,56 (д, J=6,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 266,0181; обнаружено 266,0174.
Получение соединения 194. 2-(1-метоксиэтил)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00264]
2
4
13
14
3
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 193 (40 мг, 0,150 ммоль) в осушенном THF (1 мл) при -78°C добавляли по каплям только что оттитрованный n-BuLi (0,150 мл, 0,331 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 40 минут, затем добавляли твердый CO. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл), и водный слой подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 2/3), и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×10 мл). Объединенный органический слой сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде оранжевого масла. Этот материал непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 232,0974; обнаружено 232,0975.
Пример 153. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(1-метоксиэтил)хинолин-6-карбоксамид
[00265]
2
4
3
4
29
28
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 194 (35 мг, 0,151 ммоль) в DMF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,058 мл, 0,333 ммоль), затем HATU (74,8 мг, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (51,6 мг, 0,182 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Добавляли дополнительное количество DIEA (0,058 мл, 0,333 ммоль), затем HATU (74,8 мг, 0,197 ммоль) и соединение 2 (51,6 мг, 0,182 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов, затем реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 23 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Оставшиеся следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном. Первоначальная очистка неочищенного продукта на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 0 до 20% EtOAc/DCM не дала положительных результатов. Поэтому, материал очищали 2 раза препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения в виде формиатной соли (муравьиную кислоту использовали в смеси растворителей для ВЭЖХ). Свободный амин получали методом хроматографии на сильном катионообменнике, элюируя MeOH, затем 10% 2M NH в MeOH, с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (7 мг, 9%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,63 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,34-8,32 (м, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,51-7,47 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,66 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,35-4,29 (м, 4H), 3,37 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,56 (д, J=6,6 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 498,2006; обнаружено 498,2023.
Пример 154. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
[00266]
2
2
6
27
28
3
4
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения примера 39 (124 мг, 0,273 ммоль) в этаноле (9,6 мл) и этилацетате (7,2 мл) добавляли 10 капель ледяной AcOH. Реакционную смесь продували аргоном и добавляли 10% Pd на активированном угле (60 мг, 0,273 ммоль). Реакционную колбу продували H, нагревали до 50°C и перемешивали при давлении 0,1 МПа H в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество ледяной AcOH (5 капель), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 13 до 25% EtOAc/DCM, с получением рацемического продукта в виде желтовато-белого твердого вещества (69 мг). Этот материал затем разделяли на индивидуальные энантиомеры методом хиральной ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (11 мг, 9%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,01 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,55-7,54 (м, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,35-4,25 (м, 4H), 3,42-3,36 (м, 1H), 2,81-2,66 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,92-1,86 (м, 1H), 1,49-1,39 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 458,2074; обнаружено 458,2058. Измеренная методом хиральной ВЭЖХ чистота составляет 95,7%, >99% ee. Абсолютная стереохимия неизвестна.
Пример 155. (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксамид
[00267]
1
+
+
6
27
28
3
4
Следуя методике, описанной в примере 154, выделяли также противоположный энантиомер методом хиральной ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (11 мг, 9%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,01 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,55-7,54 (м, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,35-4,25 (м, 4H), 3,42-3,36 (м, 1H), 2,81-2,66 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,92-1,86 (м, 1H), 1,49-1,39 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 458,2074; обнаружено 458,2055. Измеренная методом хиральной ВЭЖХ чистота составляет 99%, 97,4% ee. Абсолютная стереохимия неизвестна.
Получение соединения 195. 6-бром-3-(2-(пирролидин-1-ил)-этокси)изохинолина
[00268]
3
2
4
15
18
2
1
+
79
+
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (142 мг, 3,56 ммоль) в безводном THF (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли по каплям 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин (0,434 мл, 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем подогревали до комнатной температуры в течение 30 минут. Добавляли 6-бром-3-хлоризохинолин (750 мг, 3,09 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл), и THF удаляли под вакуумом. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 3 до 30% MeOH/DCM давала названное соединение в виде воскообразного коричневого твердого вещества (300 мг, 30%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,90 (с, 1H), 7,87 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,57 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,03 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,79-2,73 (м, 4H), 1,89-1,85 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 321,0603; обнаружено 321,0597.
Пример 156. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-изохинолин-6-карбоксамид
[00269]
1
+
+
6
2
32
33
4
5
Тетраэтиламмония хлорид (25,8 мг, 0,156 ммоль) и гексакарбонил молибдена (41,1 мг, 0,156 ммоль) объединяли в безводном диоксане (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 2 минут для образования активной формы катализатора. Затем добавляли соединение 2 (89 мг, 0,311 ммоль) и соединение примера 155 (50 мг, 0,156 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 130°C в течение 4 часов при микроволновом излучении. Реакционную смесь помещали в смесь EtOAc и MeOH, и растворители удаляли под вакуумом с получением черного твердого вещества. Неочищенный материал помещали в DCM/MeOH и в сухом виде загружали на силикагель. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 2 до 10% MeOH/DCM давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (24 мг, 28%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,21 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,63 (т, J=4,9 Гц, 3H), 4,35-4,29 (м, 4H), 3,18-3,06 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,93-1,85 (м, 4H) (Примечание: 1 CH замаскирован пиком воды). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 553,2445; обнаружено 553,2435.
Получение соединения 196. этил 5-аллилхинолин-3-карбоксилата
[00270]
2
4
1
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1165 мг, 1,008 ммоль) добавляли к перемешиваемому дегазированному (3 цикла вакуумирование/заполнение аргоном) раствору этил 5-хлорхинолин-3-карбоксилата (950 мг, 4,03 ммоль), аллил трибутилстаннана (3,75 мл, 12,09 ммоль) и хлорида лития (514 мг, 12,09 ммоль) в DMF (40 мл), и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 23 часов. Реакционную смесь концентрировали под глубоким вакуумом с удалением большей части DMF. Остаток затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили (NaSO). Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 0 до 40% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде желтого масла (520 мг, 54%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,07 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,11 (ддт, J=16,5, 10,2, 6,3 Гц, 1H), 5,18 (дкв, J=10,1, 1,4 Гц, 2H), 5,10 (дкв, J=17,1, 1,6 Гц, 1H), 4,50 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,91 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Получение соединения 197. этил 5-(2,3-дигидроксипропил)-хинолин-3-карбоксилата
[00271]
2
4
15
17
4
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 196 (397 мг, 1,645 ммоль) и тетраоксида осмия (20,91 мг, 0,082 ммоль) в ацетоне (14 мл) и воде (1,4 мл) добавляли NMO (N-метилморфолина N-оксид) (289 мг, 2,468 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли к раствору насыщенный водный раствор сульфата натрия (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Образовывался осадок. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл), и объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого полутвердого вещества (282 мг, 62%). Этот материал использовали в неочищенном виде непосредственно в следующей реакции. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 276,1236; обнаружено 276,1248.
Получение соединения 198. этил 5-(2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилата
[00272]
2
4
14
14
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 197 (277 мг, 1,006 ммоль) в MeOH (8,6 мл) и THF (3,5 мл) при 0°C добавляли раствор перйодата натрия (323 мг, 1,509 ммоль) в воде (8,60 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,25 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (30 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной, экстрагировали дополнительной порцией EtOAc (30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (245 мг, 100%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,89 (т, J=1,9 Гц, 1H), 9,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,89 (дд, J=1,9, 0,8 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,51 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,25 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 244,0794; обнаружено 244,0972.
Получение соединения 199. этил 5-(2-гидроксипропил)хинолин-3-карбоксилата
[00273]
2
4
14
16
3
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 198 (245 мг, 1,007 ммоль) в этаноле (6,5 мл) и воде (3,25 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (191 мг, 5,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 6 до 80% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (99 мг, 40%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,09 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,55 (ус.д, J=7,0 Гц, 1H), 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,51 (с, 1H, OH), 3,43 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 246,1130; обнаружено 246,1142.
Получение соединения 200. этил 5-(2-((третбутилдиметил-силил)окси)этил)хинолин-3-карбоксилата
[00274]
4
20
30
3
1
+
+
К раствору соединения 199 (89 мг, 0,363 ммоль) в безводном DCM (3,5 мл) добавляли имидазол (37,1 мг, 0,544 ммоль), затем третбутилдиметилсилилхлорид (62,9 мг, 0,417 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли с помощью DCM (10 мл) и промывали водой (1×10 мл), 0,25 M HCl (1×10 мл), солевым раствором (1×10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 2 до 20% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде бесцветного масла (33 мг, 25%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,10 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,49 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,94 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,34 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,47 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,80 (с, 9H), -0,10 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 360,1995; обнаружено 360,2009.
Получение соединения 201. 5-(2-((третбутилдиметилсилил)-окси)этил)хинолин-3-карбоновой кислоты
[00275]
2
4
18
25
3
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 200 (30 мг, 0,083 ммоль) в THF (0,6 мл) и MeOH (0,2 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,083 мл, 0,167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15,5 часов, затем разбавляли водой (15 мл), и раствор подкисляли путем добавления 1M водного раствора HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×15 мл). Объединенный органический слой промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили (NaSO), затем концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (25,5 мг, 92%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,59 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,40 (т, J=6,6 Гц, 2H), 0,82 (с, 9H), -0,08 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 332,1682; обнаружено 332,1680.
Получение соединения 202. 5-(2-((третбутилдиметилсилил)-окси)этил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-3-карбоксамида
[00276]
2
4
34
40
3
5
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 201 (23 мг, 0,069 ммоль) в DMF (0,7 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,039 мл, 0,222 ммоль), затем HATU (34,3 мг, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (23,67 мг, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов, затем выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Органический слой промывали дополнительной порцией солевого раствора (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 10 до 50% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде бледно-желтой пены (34 мг, 82%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,02-8,99 (ус.с, 1H), 8,13-8,11 (ус.с, 1H), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (ус.д, J=7,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (м, 4H), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,35 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 0,77 (с, 9H), -0,14 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSi (M+H), 598,2737; обнаружено 598,2715.
Пример 157. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)хинолин-3-карбоксамид
[00277]
1
+
+
6
28
26
3
5
К перемешиваемому раствору соединения 202 (31 мг, 0,052 ммоль) в THF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли TBAF (1M в THF, 0,078 мл, 0,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,75 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), и полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (9 мг, 36%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,36 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,82 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,35-4,29 (м, 4H), 3,79 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 484,1867; обнаружено 484,1851.
Получение соединения 203. этил 5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-хинолин-3-карбоксилата
[00278]
3
3
3
2
4
3
18
22
2
2
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 198 (45 мг, 0,185 ммоль) в CHCl (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли уксусную кислоту (10,58 мкл, 0,185 ммоль), затем пирролидин (0,020 мл, 0,240 ммоль). Затем добавляли триацетокси-боргидрид натрия (43,1 мг, 0,203 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью CHCl (30 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Водный слой экстрагировали дополнительной порцией CHCl (20 мл), и объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 2 до 10% MeOH/DCM+2% 2M NH в MeOH давала названное соединение в виде желтого масла (10 мг, 18%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,10-9,08 (м, 1H), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,51 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,61-3,54 (м, 2H), 3,15-3,06 (м, 3H), 3,05-2,95 (с, 4H), 2,04-2,00 (м, 4H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 299,1760; обнаружено 299,1757.
Пример 158. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)хинолин-3-карбоксамид
[00279]
2
4
3
6
2
32
32
4
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 203 (10 мг, 0,034 ммоль) в THF (0,3 мл) и MeOH (0,1 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,034 мл, 0,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17,5 часов, затем растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток помещали в воду (15 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 3). Органический слой промывали с помощью EtOAc (10 мл), и водный слой концентрировали под вакуумом с получением 5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)хинолин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 5-(2-(пирролидин-1-ил)этил)хинолин-3-карбоновой кислоты (11 мг, 0,036 ммоль) в DMF (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,026 мл, 0,151 ммоль), затем HATU (17,72 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (11,21 мг, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество HATU (17,72 мг, 0,047 ммоль) и DIEA (0,026 мл, 0,151 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 0 до 10% MeOH/DCM+0,5% 2M NH в MeOH давала названное соединение в виде желтого стекла (8 мг, 42%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,34 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,41 (ус.с, 1H), 9,12 (ус.с, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88-7,83 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,58-3,46 (м, 2H), 2,94-2,86 (м, 2H), 2,28 (с, 3H) 2,00-1,80 (4H, м), Примечание: 4H замаскирован пиком HO, HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 537,2502; обнаружено 537,2485.
Пример 159. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоксамид
[00280]
2
2
6
28
30
3
4
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения примера 39 (125 мг, 0,276 ммоль) в MeOH (9,6 мл) и этилацетате (7,2 мл) добавляли ледяную AcOH (10 капель). Реакционную смесь подвергали воздействию ультразвука для растворения всех твердых веществ. Колбу продували аргоном и добавляли 10% Pd на активированном угле (0,060 г, 0,276 ммоль). Колбу затем продували H, и реакционную смесь нагревали до 40°C при давлении 0,1 МПа H в течение 4 дней. В течение этого времени добавляли две дополнительных порции 10% Pd на активированном угле (0,060 г, 0,276 ммоль) и ледяной AcOH (5 капель) для ускорения окончания реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 6 до 100% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде белого твердого вещества (25 мг, 19%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,04 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,57-7,53 (м, 3H), 7,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H ) 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 3,58-3,52 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,88-2,79 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,92-1,74 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 472,2231; обнаружено 472,2210.
Пример 160. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-8-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоксамид
[00281]
2
4
3
2
4
4
29
28
3
6
1
+
+
К перемешиваемой суспензии NaH (55,8 мг, 1,395 ммоль) в NMP (2,0 мл) в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении при 0°C в атмосфере аргона медленно добавляли 2-метоксиэтанол (0,114 мл, 1,456 ммоль). Реакционную смесь подогревали медленно до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляли соединение 153 (100 мг, 0,404 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 3). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл), и объединенный органический слой промывали водой (2×15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный материал очищали хроматографией на сильном катионообменнике (элюируя MeOH, затем 10% 2M NH в MeOH) с получением 8-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. HATU (200 мг, 0,525 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 8-(2-метоксиэтокси)-хинолин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,404 ммоль) и DIEA (0,225 мл, 1,293 ммоль) в DMF (4,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (115 мг, 0,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 20 до 50% EtOAc/DCM, затем 10% MeOH/DCM давала названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (41 мг, 20%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,92 (дд, J=4,3, 1,7 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,73 (ус.с, 1H), 7,66 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,48-4,44 (м, 2H), 4,32-4,26 (м, 4H), 3,99-3,95 (м, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,32 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 514,1973; обнаружено 514,1965.
Получение соединения 204. 5-аллилхинолин-3-карбоновой кислоты
[00282]
2
4
13
12
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 196 (73 мг, 0,303 ммоль) в THF (1,8 мл) и MeOH (0,6 мл) добавляли 2M водный раствор NaOH (0,303 мл, 0,605 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов, затем растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток помещали в воду (25 мл) и подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH2/3). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл), и органический слой промывали 1M раствором NaOH (2×20 мл) и один раз водой (10 мл). Объединенный водный слой подкисляли (до ~pH 2/3) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и сушили (NaSO) с получением названного соединения в виде желтовато-коричневого масла (32 мг, 50%). Этот материал использовали без какой-либо дополнительной очистки. HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 214,0868; обнаружено 214,0866.
Пример 161. 5-аллил-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-3-карбоксамид
[00283]
1
+
+
6
29
26
3
4
К перемешиваемому раствору соединения 204 (29 мг, 0,136 ммоль) в DMF (1,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,047 мл, 0,272 ммоль), затем HATU (61,1 мг, 0,161 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (35,2 мг, 0,124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18,5 часов, затем разбавляли водой, и полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Образец сушили на воздухе в течение 1 часа, затем сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (39 мг, 66%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,34 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,41 (д, J=1,7 Гц, 1H), 9,12 (ус.с, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,94-7,91 (м, 1H), 7,84 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 1H), 7,63-7,51 (м, 5H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,21-6,11 (м, 1H), 5,16-5,10 (м, 2H), 4,35-4,29 (м, 4H), 4,00-3,96 (м, 2H), 2,27 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 480,1918; обнаружено 480,1895.
Получение соединения 205. бутил 8-((2-(диметиламино)этил)-(метил)амино)хинолин-6-карбоксилата
[00284]
3
2
4
3
19
28
3
2
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 153 (119 мг, 0,481 ммоль) в безводном NMP (3,0 мл) добавляли N,N,N'-триметилендиамин (0,320 мл, 2,406 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°C с помощью микроволнового излучения в течение 10,75 часа. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (30 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2×20 мл), и объединенный органический слой промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желто-коричневого масла. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 5 до 10% MeOH/DCM+5% 2M NH в MeOH давала названное соединение в виде желтого масла (60 мг, 38%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,96-8,92 (м, 1H), 8,21 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 4,40 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,76-3,67 (м, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,75-2,66 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,85-1,79 (м, 2H), 1,58-1,49 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 330,2183; обнаружено 330,2195.
Получение соединения 206. 8-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлоридной соли
[00285]
1
+
+
4
15
20
3
2
Раствор соединение 205 (55 мг, 0,167 ммоль) в 6M водном растворе HCl (1,0 мл, 0,167 ммоль) нагревали до 80°C в течение 5 часов, в результате чего исходный материал полностью прореагировал, что было доказано методом LCMS. Поэтому, растворители удаляли под вакуумом, и оставшиеся следы воды удаляли путем совместного испарения с MeCN, затем с толуолом с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества. Этот материал использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 9,33-9,28 (м, 2H), 8,81 (ус.с, 1H), 8,45 (ус.с, 1H), 8,23-8,18 (м, 1H), 3,69 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,61 (т, J=5,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 6H), 2,94 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 274,1556; обнаружено 274,1555.
Пример 162. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-8-((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)хинолин-6-карбоксамид
[00286]
2
4
3
6
31
33
5
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 206 (51,7 мг, 0,167 ммоль) в DMF (2,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли DIEA (0,151 мл, 0,868 ммоль), затем HATU (82 мг, 0,217 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли соединение 2 (47,4 мг, 0,167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15,5 часов. Реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). К водному слою добавляли солевой раствор (10 мл) и дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили NaSO и концентрировали под вакуумом. Следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого масла. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 3 до 10% MeOH/DCM, затем от 10% MeOH/DCM+2 до 5% 2M NH в MeOH давала названное соединение в виде бледно-оранжевого твердого вещества (56 мг, 62%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,10 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,94-8,90 (м, 1H), 8,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,62-7,55 (м, 3H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,75 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,78 (м, 2H), 2,33 (ус.с, 6H), 2,24 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 541,2636; обнаружено 541,2628.
Получение соединения 207. 3-((6-бромхинолин-2-ил)(метил)-амино)пропаннитрила
[00287]
3
13
13
3
1
+
79
+
6-Бром-2-хлорхинолин (250 мг, 1,031 ммоль) и нитрил N-метил-бета-аланина (0,482 мл, 5,15 ммоль) в NMP (10 мл) нагревали до 140°C путем воздействия микроволнового излучения в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл), приходилось добавлять дополнительное количество воды и солевого раствора, для того чтобы водный слой стал прозрачным. Объединенный органический слой промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (50 мл) и концентрировали под вакуумом с получением бледно-коричневого полутвердого вещества. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 5 до 40% MeOH/DCM давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (193 мг, 32%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,86 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,05 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,86 (т, J=6,5 Гц, 2H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrN (M+H), 290,0287; обнаружено 290,0283.
Получение соединения 208. 2-(триметилсилил)этил 2-((2-цианоэтил)(метил)амино)хинолин-6-карбоксилата
[00288]
3
3
19
25
3
2
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения 207 (100 мг, 0,345 ммоль), палладацикла Германа (16,2 мг, 0,017 ммоль) и три-третбутилфосфония тетрафторбората (20 мг, 0,069 ммоль) в 2-(три-метилсилил)этаноле (3,0 мл) добавляли гексакарбонил молибдена (182 мг, 0,689 ммоль), затем DBU (1,0M в THF, 1,03 мл, 1,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Неочищенную реакционную смесь загружали в колонку SCX и элюировали MeOH, 1% 2M NH в MeOH/MeOH, затем 10% 2M NH в MeOH/MeOH с получением коричневого масла. Очистка этого масла на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 5 до 40% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде белого твердого вещества (84 мг, 69%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,40 (ус.с, 1H), 8,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 6,95 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,54-4,39 (м, 2H), 4,13-4,05 (м, 2H), 3,34 (с, 3H), 2,94-2,84 (м, 2H), 1,26-1,07 (м, 2H), 0,12 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNNaOSi (M+Na), 379,1632; обнаружено 379,1626.
Получение соединения 209. 2-((2-цианоэтил)(метил)амино)-хинолин-6-карбоновой кислоты
[00289]
2
4
6
1
К перемешиваемому раствору соединения 208 (81 мг, 0,228 ммоль) в THF (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли TBAF (1,0M в THF, 0,342 мл, 0,342 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20,5 часов. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь концентрировали с удалением THF. Водный слой подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 3) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 53%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 12,77 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,99 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 2,89 (т, J=6,7 Гц, 2H).
Получение соединения 210. 2-((2-цианоэтил)(метил)амино)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метил-фенил)хинолин-6-карбоксамида
[00290]
2
4
6
30
28
5
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 209 (27 мг, 0,091 ммоль) и DIEA (0,048 мл, 0,273 ммоль) в DMF (1 мл) в атмосфере аргона добавляли HATU (41,5 мг, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 минут, затем добавляли соединение 2 (31,0 мг, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь выливали в воду (25 мл), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл) и сушили (NaSO) с получением неочищенного продукта в виде бежевого твердого вещества. Твердое вещество загружали в сухом виде на силикагель, используя DCM/MeOH, и очищали колоночной хроматографией, используя градиент от 0 до 10% EtOAc/DCM, затем от 5 до 10% MeOH/DCM, с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (44 мг, 93%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,06 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,8, 3,6 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,33-4,28 (м, 4H), 4,01 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,91 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 522,2136; обнаружено 522,2140.
Пример 163. 3-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)(метил)амино)-пропановая кислота
[00291]
2
4
6
30
29
4
6
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 210 (20 мг, 0,038 ммоль) в THF (0,6 мл) добавляли пероксид водорода (35%, 0,3 мл, 0,038 ммоль) и 1M водный раствор NaOH (0,3 мл, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28,5 часов. Добавляли дополнительное количество 1M водного раствора NaOH (0,3 мл, 0,038 ммоль) и перемешивали в течение еще 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и водный слой промывали с помощью EtOAc (5 мл). Водный слой подкисляли 1M водным раствором HCl (до ~pH 2) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде бежевого твердого вещества. Этот материал растирали с эфиром с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,6 мг, 8%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,07 (с, 1H), 9,92 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,29 (м, 4H), 3,91 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,61 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 541,2082; обнаружено 541,2075.
Получение соединения 211. третбутил (4-((6-бромхинолин-2-ил)окси)бутил)карбамата
[00292]
3
4
18
24
2
3
1
+
79
+
NaH (60%) (0,095 г, 2,378 ммоль) добавляли к раствору 4-(Boc-амино)-1-бутанола (0,432 мл, 2,378 ммоль) в осушенном THF (7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 6-бром-2-хлорхинолин (0,481 г, 1,981 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали с удалением THF и разбавляли водой (10 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×10 мл), и органическую фазу сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 3 до 30% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (484 мг, 62%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,68 (ус.с, 1H), 4,48 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,24 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 1,92-1,82 (м, 2H), 1,70 (p, J=7,3 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 395,0970; обнаружено 395,0695.
Получение соединения 212. 2-(4-((третбутоксикарбонил)-амино)бутокси)хинолин-6-карбоновой кислоты
[00293]
2
2
4
6
19
25
2
5
1
+
+
n-BuLi (2,1 M в гексанах, 0,632 мл, 1,328 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 211 (250 мг, 0,632 ммоль) в осушенном THF (7,5 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 40 минут, затем добавляли твердый CO. После перемешивания в течение нескольких минут, реакционную смесь подогревали приблизительно до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (5 мл), затем концентрировали с удалением THF, разбавляли водой (10 мл), промывали с помощью EtOAc (1×10 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Водную фазу подкисляли 2 M водным раствором HCl (до ~pH 2-3), затем экстрагировали с помощью DCM (2×10 мл) и EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (90 мг, 40%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 13,07 (ус.с, OH), 8,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,87 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,44 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,00 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 1,77 (p, J=6,6 Гц, 2H), 1,55 (p, J=7,2 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 361,1763; обнаружено 361,1767.
Пример 164. третбутил (4-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)-окси)бутил)карбамат
[00294]
4
4
4
35
38
4
7
1
+
+
HATU (108 мг, 0,283 ммоль) добавляли к раствору соединения 212 (85 мг, 0,236 ммоль) и DIEA (0,123 мл, 0,708 ммоль) в осушенном DMF (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 минут, затем добавляли соединение 2 (79 мг, 0,236 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом, оставшиеся следы DMF удаляли путем совместного испарения с гептаном. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 5 до 40% EtOAc/DCM давала коричневую смолу. Продукт, несмотря на очистку, все же содержал DMF, поэтому, образец повторно растворяли в EtOAc (15 мл) и промывали водой (1×15 мл) и солевым раствором (2×15 мл). Органический слой сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом. Использовали гептан для удаления оставшегося DMF и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде коричневого липкого твердого вещества (60 мг, 41%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,48 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,54 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,34-4,29 (м, 4H), 3,37 (с, 3H), 3,17 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,94-1,86 (м, 2H), 1,74-1,66 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 627,2813; обнаружено 627,2800.
Получение соединения 213. 1-(4-бром-2-нитрофенил)-N,N-диметилметанамина
[00295]
3
3
3
4
9
27
2
2
1
+
79
+
К раствору 4-бром-2-нитробензальдегида (228 мг, 0,991 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли диметиламин (2,0 M в THF, 0,743 мл, 1,487 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем добавляли NaBH(OAc) (315 мг, 1,487 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 часов. Добавляли дополнительное количество диметиламина (2,0 M в THF, 0,743 мл, 1,487 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли дополнительное количество NaBH(OAc) (315 мг, 1,487 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в течение 16 часов, затем разбавляли с помощью DCM (10 мл), промывали раствором NaHCO (1x10 мл), и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили (MgSO) и концентрировали с получением неочищенного материала в виде желтого масла. Очистка на хроматографической системе Biotage (колонка KP-NH2) с использованием градиента от 0 до 40% EtOAc/циклогексан давала требуемый продукт в виде желтого масла (179 мг, 70%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,03 (ус.с, 1H), 7,76-7,63 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 2,32 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 259,0077; обнаружено 259,0074.
Получение соединения 214. 5-бром-2-((диметиламино)метил)-анилина
[00296]
2
2
3
2
4
3
6
9
13
2
1
+
81
+
Смесь соединения 213 (101 мг, 0,390 ммоль) и SnCl⋅2HO (440 мг, 1,95 ммоль) в EtOAc (3,0 мл) и DCM (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем осторожно выливали в насыщенный водный раствор NaHCO (30 мл), затем фильтровали для удаления твердых веществ. Водный слой затем экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Этот материал очищали хроматографией на сильном катионообменнике, элюируя MeOH, затем 10% 2M NH/MeOH, с получением названного соединения (55 мг, 62%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 6,85 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 5,51 (ус.с, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,10 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrN (M+H), 231,0315; обнаружено 231,0318.
Получение соединения 215. N-(5-бром-2-((диметиламино)-метил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида
[00297]
3
2
4
20
20
3
1
+
79
+
Оксалилхлорид (0,032 мл, 0,378 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-метил-6-хинолинкарбоновой кислоты (62,5 мг, 0,334 ммоль) и DMF (0,431 мкл, 5,56 мкмоль) в осушенном DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли дополнительную порцию безводного DCM (2 мл) и затем удаляли под вакуумом. Полученный остаток повторно растворяли в DCM (1 мл ×2) и добавляли к раствору соединения 214 (51 мг, 0,223 ммоль) и пиридина (0,090 мл, 1,113 ммоль) в безводном DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 19 часов, затем выливали в насыщенный водный раствор NaHCO (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде зеленого масла. Очистка на хроматографической системе Biotage с колонкой KP-NH, используя градиент от 0 до 100% EtOAc/циклогексан, давала требуемый продукт в виде зеленого твердого вещества (45 мг, 51%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 12,10 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,18-8,07 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,40 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO (M+H), 398,0868; обнаружено 398,0858.
Получение соединения 216. N-(2-((диметиламино)метил)-5-((дифенилметилен)амино)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида
[00298]
2
4
33
31
4
+
+
Ацетат палладия (2,42 мг, 0,011 ммоль) добавляли к суспензии соединения 215 (43 мг, 0,108 ммоль), xantphos (12,49 мг, 0,022 ммоль), карбоната цезия (70,4 мг, 0,216 ммоль) и бензофенонимина (21,5 мг, 0,119 ммоль) в безводном диоксане (1,2 мл). Реакционную смесь дегазировали путем проведения 4 циклов вакуумирование/заполнение аргоном и нагревали до 100°C в течение 22 часов. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(II) (2,424 мг, 10,80 мкмоль) и xantphos (12,49 мг, 0,022 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (30 мл), и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage (колонка KP-NH2) с использованием градиента от 8 до 100% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (16,5 мг, 31%). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 499,2498; обнаружено 499,2492.
Пример 165. N-(5-((дифенилметилен)амино)-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид;.
[00299]
2
4
2
4
6
29
29
4
4
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 216 (17 мг, 0,034 ммоль) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре медленно добавляли 2M водный раствор HCl (0,043 мл, 0,085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,25 часов. Растворители удаляли под вакуумом, и следы воды удаляли путем совместного испарения с толуолом. Полученный остаток затем помещали в DCM/MeOH и сушили (NaSO), фильтровали и снова концентрировали с получением N-(5-амино-2-((диметил-амино)метил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида. Оксалилхлорид (4,73 мкл, 0,056 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,4-бензодиоксанкарбоновой кислоты (8,89 мг, 0,049 ммоль) и DMF (0,064 мкл, 0,822 мкмоль) в осушенном DCM (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество DMF (0,064 мкл, 0,822 мкмоль) и оксалилхлорида (4,73 мкл, 0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. DCM затем удаляли под вакуумом. Добавляли дополнительную порцию безводного DCM (2 мл) и удаляли под вакуумом. Полученный остаток повторно растворяли в DCM (1 мл ×2) и добавляли к раствору N-(5-амино-2-((диметиламино)метил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (11 мг, 0,033 ммоль) и пиридина (0,027 мл, 0,329 ммоль) в безводном DCM (0,5 мл). Добавляли диоксан (0,5 мл) и DMF (0,5 мл) для полного растворения всех твердых веществ в реакционной среде. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов. Приготавливали дополнительное количество хлорангидрида [5 эквивалентов, используя описанную выше методику и оксалилхлорид (14,0 мкл, 0,165 ммоль), бензодиоксанкарбоновую кислоту (29,7 мг, 0,165 ммоль) и DMF (0,32 мкл, 4,11 мкмоль)]. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь распределяли между DCM (10 мл) и 1M водным раствором NaOH (10 мл). Водный слой экстрагировали дополнительной порцией DCM (10 мл), и объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и сушили (NaSO). Затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (16 мг). Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 0 до 6% MeOH/DCM давала названное соединение в виде белого твердого вещества (8,8 мг, 54%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 12,08 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 3H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,34-4,29 (м, 4H), 3,66 (с, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,34 (с, 6H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 497,2183; обнаружено 497,2171.
Получение соединения 217. (4-бром-2-нитрофенил)метанола
[00300]
4
1
К перемешиваемой суспензии 4-бром-2-нитро-бензальдегида (550 мг, 2,391 ммоль) в этаноле (14 мл) и воде (7 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (452 мг, 11,96 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 17,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (536 мг, 97%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H).
Получение соединения 218. 4-бром-1-(метоксиметил)-2-нитробензола
[00301]
2
4
1
К перемешиваемому раствору соединения 217 (313 мг, 1,349 ммоль) в DCM (4,0 мл) добавляли раствор гидроксид натрия (405 мг, 10,12 ммоль) в воде (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли тетрабутиламмония гидросульфат (458 мг, 1,349 ммоль), затем диметилсульфат (0,256 мл, 2,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтовато-коричневого масла. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 5 до 40% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (289 мг, 87%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 2H), 3,51 (с, 3H).
Получение соединения 219. 5-бром-2-(метоксиметил)анилина
[00302]
2
2
3
2
4
1
SnCl⋅2HO (702 мг, 3,11 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 218 (153 мг, 0,622 ммоль) в этилацетате (4,5 мл) и DCM (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор NaHCO (30 мл), затем фильтровали. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл), и объединенный органический слой сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения в виде желтого масла (95 мг, 71%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 6,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,34 (с, 3H).
Получение соединения 220. N-(5-бром-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида
[00303]
3
2
4
19
18
2
2
1
+
79
+
Оксалилхлорид (0,060 мл, 0,708 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-метил-6-хинолинкарбоновой кислоты (117 мг, 0,625 ммоль) и DMF (0,806 мкл, 10,41 мкмоль) в безводном DCM (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом. Добавляли дополнительные порции безводного DCM (2 мл) и удаляли под вакуумом. Полученный остаток повторно растворяли в DCM (1 мл ×2) и добавляли к раствору соединения 219 (90 мг, 0,417 ммоль) и пиридина (0,168 мл, 2,083 ммоль) в безводном DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем выливали в насыщенный водный раствор NaHCO, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде зеленого полутвердого вещества, которое в сухом виде загружали на силикагель. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 6 до 50% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (83 мг, 52%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,86 (с, 1H), 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 2,83 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHBrNO(M+H), 385,0552; обнаружено 385,0541.
Получение соединения 221. N-(5-((дифенилметилен)амино)-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида
[00304]
2
4
32
28
3
2
+
+
Ацетат палладия (4,72 мг, 0,210 ммоль) добавляли к суспензии соединения 220 (81 мг, 0,210 ммоль), xantphos (24,33 мг, 0,231 ммоль), карбоната цезия (137 мг, 0,421 ммоль) и бензофенонимина (0,039 мл, 0,231 ммоль) в безводном диоксане (2,0 мл). Реакционную смесь дегазировали путем проведения 4 циклов вакуумирование/заполнение аргоном и нагревали до 100°C в течение 23 часов. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(II) (4,72 мг, 0,210 ммоль) и xantphos (24,33 мг, 0,231 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (30 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 12 до 100% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде желтого твердого вещества (54 мг, 53%). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 486,2182; обнаружено: 486,2192.
Пример 166. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00305]
К перемешиваемому раствору соединения 221 (49 мг, 0,101 ммоль) в THF (1,0 мл) при комнатной температуре медленно добавляли 2M водный раствор HCl (0,126 мл, 0,252 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворители удаляли под вакуумом, и оставшиеся следы воды удаляли путем совместного испарения с толуолом. Неочищенный N-(5-амино-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид дополнительно сушили под глубоким вакуумом.
[00306]
Оксалилхлорид (0,015 мл, 0,171 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1,4-бензодиоксанкарбоновой кислоты (27,2 мг, 0,151 ммоль) и N,N-диметилформамида (0,195 мкл, 2,52 мкмоль) в безводном DCM (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли дополнительную порцию безводного DCM (2 мл) и снова концентрировали.
[00307]
4
2
4
6
28
26
3
5
1
+
+
Полученный остаток повторно растворяли в DCM (1 мл+0,5 мл) и добавляли к раствору N-(5-амино-2-(метоксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (32,4 мг, 0,101 ммоль) и пиридина (0,082 мл, 1,008 ммоль) в безводном DCM (2,0 мл) и безводном DMF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 часа, затем разбавляли с помощью DCM (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором NHCl (10 мл), водой (2×10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили (NaSO) с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Очистка материала колоночной хроматографией, используя градиент от 5 до 75% EtOAc/DCM, не давала чистого продукта. Поэтому, этот материал дополнительно очищали препаративной ТСХ (3:1 DCM/EtOAc) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (2 мг, 4%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,20 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,58 (ус.с, 1H), 8,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,23-8,20 (м, 1H), 8,15-8,13 (м, 1H), 8,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,71-7,68 (м, 1H), 7,58-7,52 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,35-4,29 (м, 4H), 3,33 (с, 3H), 2,72 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 484,1872; обнаружено: 484,1848.
Пример 167. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-(гидроксиметил)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00308]
1
+
+
3
27
24
3
5
Следуя такой же методике, как в примере 166, побочный продукт выделяли препаративной ТСХ (1:1 EtOAc/DCM) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (1,2 мг, 2,5%). H ЯМР (500 МГц, MeOD/CDCl, 6:1) δ 8,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,29-8,25 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,2, 2,2 Гц), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,34-4,29 (м, 4H), 2,79 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNO (M+H), 470,1710; обнаружено: 470,1690.
Получение соединения 222. 5-бром-1-метил-1,3-дигидробензо-[c]изотиазола 2,2-диоксида
[00309]
2
4
1
Йодметан (0,045 мл, 0,726 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 5-бром-1,3-дигидробензо[c]изотиазола 2,2-диоксида (150 мг, 0,605 ммоль) и карбоната калия (125 мг, 0,907 ммоль) в безводном DMF (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 17,5 часов. Реакционную смесь выливали в солевой раствор (20 мл), и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом, использовали глубокий вакуум для удаления оставшихся следов DMF. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 5 до 40% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (130 мг, 82%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,49-7,45 (м, 1H), 7,41-7,39 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,14 (с, 3H).
Получение соединения 223. 2-(триметилсилил)этил 1-метил-1,3-дигидробензо[c]изотиазол-5-карбоксилата 2,2-диоксида
[00310]
4
2
4
12
17
4
1
+
+
К перемешиваемой суспензии соединения 222 (116 мг, 0,443 ммоль), палладацикла Германа (20,8 мг, 0,022 ммоль) и три-третбутилфосфония тетрафторбората (25,7 мг, 0,089 ммоль) в 2-(триметилсилил)этаноле (3,5 мл) добавляли гексакарбонил молибдена (234 мг, 0,885 ммоль), затем DBU (0,20 мл, 1,328 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ, и фильтрат концентрировали под глубоким вакуумом для удаления растворителя. Полученный остаток помещали в DCM (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NHCl (25 мл), водой (25 мл, солевой раствор необходимо было добавлять, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной) и солевым раствором (5 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Очистка на хроматографической системе Biotage с использованием градиента от 5 до 40% EtOAc/циклогексан давала названное соединение в виде бледно-желтого масла (25 мг, 17%). H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,09-8,05 (м, 1H), 7,96-7,94 (м, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,44-4,40 (м, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,19-1,02 (м, 2H), 0,10 (с, 9H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOSSi (M-2×Me), 300,0720; обнаружено: 300,0722.
Пример 168. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-1-метил-1,3-дигидробензо[c]-изотиазол-5-карбоксамида 2,2-диоксид
[00311]
2
4
2
4
6
25
24
3
6
1
+
+
К перемешиваемому раствору соединения 223 (24 мг, 0,073 ммоль) в THF (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона медленно добавляли TBAF (1,0M в THF, 0,110 мл, 0,110 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь концентрировали с удалением THF. Водный слой подкисляли (до ~pH 3) 1M водным раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл), добавляли солевой раствор, для того чтобы органическая фаза стала прозрачной. Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением 1-метил-1,3-дигидробензо[c]изотиазол-5-карбоновой кислоты 2,2-диоксида в виде белого полутвердого вещества (31 мг). HATU (29,4 мг, 0,077 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-метил-1,3-дигидробензо[c]изотиазол-5-карбоновой кислоты 2,2-диоксида (17 мг, 0,064 ммоль) и DIEA (0,034 мл, 0,193 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 минут, затем добавляли соединение 2 (18,29 мг, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 0 до 10% EtOAc/DCM давала названное соединение в виде белого твердого вещества (18 мг, 57%). H ЯМР (500 МГц, DMSO-d) δ 10,05 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,05 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 2H), 7,98 (ус.с, 1H), 7,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,34-4,28 (м, 4H)), 3,13 (с, 3H), 2,18 (с, 3H). HRMS (ESI): рассчитано для CHNOS (M+H), 494,1386; обнаружено: 494,1364.
Соединение 224. N-(2-фтор-5-нитрофенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00312]
2
17
13
3
3
1
+
+
Оксалилхлорид (3,25 мл, 38,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (6,59 г, 35,2 ммоль) и DMF (0,0062 мл, 0,080 ммоль) в осушенном DCM (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM и снова концентрировали. Этот остаток растворяли в пиридине (80 мл) и добавляли одной порцией 2-фтор-5-нитроанилин (5,00 г, 32,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем выливали в воду (100 мл). Зеленый осадок фильтровали и промывали несколько раз водой, EtO и наконец минимальным количеством DCM с получением названного соединения (10,42 г, 100%) в виде светло-зеленого твердого вещества, которое не требовало дополнительной очистки. H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,70 (с, 1H), 8,72 (дд, J=6,45, 2,93 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,48, 2,02 Гц, 1H), 8,21-8,16 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,86 Гц, 1H), 7,65 (кажущийся т, J=9,25 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,46 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 326,0934 CHFNO рассчитано 326,0935.
Соединение 225. N-(5-амино-2-фторфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00313]
1
+
+
17
15
3
К раствору N-(2-фтор-5-нитрофенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (10,42 г, 32,00 ммоль) в этаноле (120 мл) и воде (40 мл) добавляли хлорид аммония (11,99 г, 224 ммоль) и порошок железа (12,52 г, 224 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью MeOH и DCM и фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого твердого вещества в качестве неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (9,46 г, 100%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 10,05 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,67 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,74 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,74, 1,67 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,74 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,33 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=9,78, 8,28 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=6,58, 2,74 Гц, 1H), 6,46-6,39 (м, 1H), 5,05 (ус.с, 2H), 2,70 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 296,1191 CHFNO рассчитано 296,1194.
Соединение 226. N-(4-фтор-3-нитрофенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
[00314]
2
4
15
12
2
5
1
+
+
4-фтор-3-нитроанилин (1,00 г, 6,41 ммоль), 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновую кислоту (1,154 г, 6,41 ммоль) и EDC (3,07 г, 16,01 ммоль) растворяли в осушенном DMF (45 мл), затем добавляли по каплям пиридин, и полученную оранжево-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь затем промывали водой (2×50 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9:1 (2×50 мл). Органические слои сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества в качестве неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,98 г, 48%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,47 (с, 1H), 8,69 (дд, J 6,48, 2,88 Гц, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,58 (дд, J=11,12, 9,22 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,42 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,08, 2,42 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,08 Гц, 1H), 4,36-4,29 (м, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 319,0729 CHFNO рассчитано 319,0725.
Соединение 227. N-(3-амино-4-фторфенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
[00315]
1
+
+
15
14
2
3
К раствору N-(4-фтор-3-нитрофенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида (10,19 г, 32,00 ммоль) в этаноле (100 мл) и воде (33 мл) добавляли хлорид аммония (11,99 г, 224 ммоль) и порошок железа (12,52 г, 224 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью MeOH и DCM и фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого твердого вещества в качестве неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (9,23 г, 100%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 9,81 (с, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,46 (дд, J=8,51, 1,76 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,51, 2,27 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,35 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=10,60, 9,10 Гц, 1H), 6,86-6,79 (м, 1H), 5,14 (ус.с, 2H), 4,33-4,26 (м, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 289,0990 CHFNO рассчитано 289,0983.
Соединение 228. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
Методика A
2
: N-(3-амино-4-фторфенил)-2,3-дигидробензо[b]-[1,4]диоксин-6-карбоксамид (0,600 г, 2,081 ммоль), 2-метил-хинолин-6-карбоновую кислоту (0,468 г, 2,498 ммоль) и EDC (0,998 г, 5,20 ммоль) растворяли в осушенном DMF (12 мл), затем добавляли по каплям пиридин (0,84 мл, 10,41 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), и осадок промывали несколько раз водой и EtO с получением неочищенного продукта в виде бледно-зеленого твердого вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,45 г, 47%).
Методика B
2
: К суспензии 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (12,70 г, 70,5 ммоль) в осушенном DCM (100 мл), добавляли по каплям DMF (6,16 мкл, 0,080 ммоль) и оксалилхлорид (6,51 мл, 77 ммоль), и полученный зеленый раствор перемешивали при 20°C в течение 3 часов, после чего его концентрировали под вакуумом с получением сухого бледно-зеленого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в пиридине (100 мл) и добавляли одной порцией N-(5-амино-2-фторфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид (9,46 г, 32,0 ммоль). Полученную темно-желтую суспензию перемешивали в течение 2 часов, после чего ее выливали в воду (100 мл). Желтый осадок фильтровали и промывали несколько раз водой, EtO и, наконец, минимальным количеством DCM с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, которое не требует дополнительной очистки (12,5 г, 85%).
1
+
+
26
21
3
4
H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,37 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,65 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,77 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,77, 2,19 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,01, 2,63 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,52 (дд, J=8,51, 2,09 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=9,98, 8,69 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,51 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 458,1499 CHFNO рассчитано 458,1511.
Соединение 229, N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамид
[00316]
1
+
+
26
19
3
5
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (5,00 г, 10,93 ммоль) и диоксида селена (1,334 г, 12,02 ммоль) в осушенном DMF (40,00 мл) и диоксане (120,00 мл) нагревали при 152°C в течение 1 часа, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (5,15 г, 100%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,54 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,81-8,77 (м, 1H), 8,39 (дд, J=8,73, 1,95 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,73 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=6,93, 2,57 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,26 Гц, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,55 (д, J=1,99 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,30, 1,99 Гц, 1H), 7,31 (кажущийся т, J=9,97 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,30 Гц, 1H), 4,36-4,27 (м, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 472,1290 CHFNO рассчитано 472,1303.
Пример 169. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
[00317]
3
2
32
33
5
4
1
+
+
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (1,19 г, 2,52 ммоль) и 1-этилпиперазина в осушенном DCM (20 мл) перемешивали при 20°C в течение 6 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (1,605 г, 7,57 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×20 мл). Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 20%, затем промывка водой и растирание в EtO давала требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,950 г, 66%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,41 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,86 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,67 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,67, 1,86 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,14, 2,55 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,27 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,55 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,53, 1,83 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,16 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,53 Гц, 1H), 4,36-4,25 (м, 4H), 3,79 (с, 2H), 2,64-2,18 (м, 10H), 0,99 (т, J=6,41 Гц, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 570,2532 CHFNO рассчитано 570,2511.
[00318]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 169, заменяя 1-этилпиперазин на соответствующий амин.
Пример 170. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 171. 2-(азетидин-1-илметил)-N-(5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 172. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 173. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 174. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(пиперазин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 175. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 176. (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 177. 2-((4-(третбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 178. 2-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 179. 2-((4-(вторбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 180. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(((1S,4S)-5-этил-2,5-диазабицикло-[2,2,1]гептан-2-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 181. 2-(2-азаспиро[3,3]гептан-2-илметил)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 182. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((3-метилазетидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 183. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((3,3-диметилазетидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 184. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица E</b>
Соединение
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 170
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,39 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,77 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,39 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,39, 1,77 Гц, 1H), 8,14 (дд, J 2,82 Гц, 7,33 Гц, 1H), 8,08 (1H, д, J 8,51 Гц, CH), 7,72 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J 2,13 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,52, 2,13 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,39 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,52 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 2,63-2,50 (м, 4H), 1,80-1,69 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 527,2074 C<sub>30</sub>H<sub>28</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 527,2089
Пример 171
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,59 (д, J=1,90 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,87 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,87, 1,90 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=6,97, 3,17 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,51 (д, J=2,28 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,38, 2,28 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=9,90, 8,76 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,38 Гц, 1H), 4,36-4,29 (м, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,47 (т, J=7,30 Гц, 4H), 2,21 (квинтет, J=7,30 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 513,1930 C<sub>29</sub>H<sub>26</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 513,1933
Пример 172
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,39 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,55 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,55 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,08, 2,26 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,55 Гц, 1H), 7,74 (app d, J=7,60 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,55 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=8,93 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,60 Гц, 1H), 4,37-4,28 (м, 4H), 3,75 (с, 2H), 2,48-2,37 (м, 4H), 1,63-1,48 (м, 4H), 1,47-1,36 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2242 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246
Пример 173
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,40 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,68 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,40 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,40, 1,68 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,56, 2,52 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,81 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,52 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,40, 1,68 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,24 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,24 Гц, 1H), 4,37-4,27 (м, 4H), 3,79 (с, 2H), 2,54-2,27 (м, 8H), 2,16 (м, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 556,2329 C<sub>31</sub>H<sub>31</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 556,2355
Пример 174
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,41 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,73 (ус.с, 1H), 8,67 (д, J=1,66 Гц, 1H), 8,52 (д, J=8,71 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,71, 1,66 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=7,08, 2,72 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,71 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,11 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,42, 2,11 Гц, 1H), 7,30 (кажущийся т, J=10,10 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,42 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 3,19-3,09 (м, 4H), 2,76-2,66 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 542,2190 C<sub>30</sub>H<sub>29</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 542,2198
Пример 175
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,38 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,79 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,51, 1,79 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,17, 2,69 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,07 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,28, 2,07 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=10,01 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,28 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 4,24 (д, J=14,04 Гц, 1H), 3,54 (д, J=14,04 Гц, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,58-2,51 (м, 1H), 2,22 (дд, J=9,56, 8,36 Гц, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,72-1,58 (м, 2H), 1,44-1,33 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,04 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2237 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246
Пример 176
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,38 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,91 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,42, 2,60 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,27 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,27 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=10,11 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,27 Гц, 1H), 4,38-4,27 (м, 4H), 4,24 (д, J=13,93 Гц, 1H), 3,54 (д, J=13,93 Гц, 1H), 2,89-2,82 (м, 1H), 2,57-2,50 (м, 1H), 2,22 (дд, J=9,56, 8,36 Гц, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,72-1,59 (м, 2H), 1,43-1,33 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,03 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2221 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246
Пример 177
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,50 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 8,69 (д, J=1,53 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,39 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,39, 1,53 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,29, 2,43 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,39 Гц, 1H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,57 (д, J=2,22 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,51, 2,22 Гц, 1H), 7,28 (кажущийся т, J=9,82 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,51 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,85 (с, 2H), 3,09-2,54 (м, 8H), 1,46-0,94 (ус.с, 9H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 598,2809 C<sub>34</sub>H<sub>37</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 598,2824
Пример 178
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,38 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,70 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,50 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=9,05, 2,55 Гц, 1H), 8,14 (дд, J 6,80, 2,55 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,05 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J=1,70 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,65, 1,70 Гц, 1H), 7,30 (кажущийся т, J=9,87 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,50 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,78 (с, 2H), 2,57 (ус.с, 4H), 2,57 (ус.с, 4H), 2,44 (ус.с, 4H), 1,61 (кажущийся гептет, J=3,23 Гц, 1H), 0,42-0,37 (м, 2H), 0,29-0,25 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 582,2487 C<sub>33</sub>H<sub>33</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 582,2511
Пример 179
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,39 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,70 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,50 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,50, 1,70 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,80, 2,55 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,12 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J=1,70 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,50, 2,55 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,92 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,50 Гц, 1H), 4,36-4,27 (м, 4H), 3,79 (с, 2H), 2,61-2,28 (м, 9H), 1,55-1,38 (м, 1H), 1,35-1,16 (м, 1H), 0,91 (ус.с, 3H), 0,84 (т, J=7,97 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 598,2808 C<sub>34</sub>H<sub>37</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 582,2824
Пример 180
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,48 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 8,68 (д, J=1,81 Гц, 1H), 8,48 (д, J=9,06 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=9,06, 1,81 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,25, 2,72 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,16 Гц, 1H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,57 (д, J=2,72 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=9,06, 2,72 Гц, 1H), 7,28 (кажущийся т, J=9,97 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,06 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 5H), 4,03 (д, J=14,59 Гц, 1H), 3,95 (д, J=14,59 Гц, 1H), 2,87-2,57 (м, 6H), 1,78-1,58 (м, 3H), 1,01 (т, J=6,48 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 582,2489 C<sub>33</sub>H<sub>33</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 582,2511
Пример 181
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,39 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,67 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,37 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,37, 1,67 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,69, 2,51 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,37 Гц, 1H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,37 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,51 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,37, 2,51 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=10,04 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,37 Гц, 1H), 4,36-4,27 (м, 4H), 3,83 (с, 2H), 3,24 (с, 4H), 2,07 (т, J=8,08 Гц, 4H), 1,76 (квинтет, J=8,08 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 553,2266 C<sub>32</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 553,2251
Пример 182
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,41 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,49 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,20 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,20, 1,49 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,71, 2,24 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,64 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,49 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,20, 1,49 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,69 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,20 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 4,11 (ус.с, 2H), 3,72-3,63 (м, 2H), 3,16-3,04 (м, 2H), 2,62 (октет, J=7,43 Гц, 1H), 1,17 (д, J=7,43 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 527,2102 C<sub>30</sub>H<sub>28</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 527,2095
Пример 183
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,40 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,95 Гц, 1H), 8,51 (д, J=8,47 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,47, 1,95 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,16, 2,60 Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,12 Гц, 1H), 7,67-7,63 (м, 2H), 7,54 (д, J=1,95 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,47, 2,60 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,77 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,47 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 4,08 (ус.с, 2H), 3,22 (ус.с, 4H), 1,24 (с, 6H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2240 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246
Пример 184
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,58 (д, J=1,88 Гц, 1H), 8,47 (д, J=8,16 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,16, 1,88 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=6,28, 2,51 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,16 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,16 Гц, 1H), 7,60-7,56 (м, 1H), 7,49 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,16, 1,88 Гц, 1H), 7,22 (кажущийся т, J=9,42 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,16 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 4,00 (с, 2H), 2,88-2,78 (м, 8H), 2,63 (кв, J=7,61 Гц, 2H), 1,92-1,85 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,61 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 584,2693 C<sub>33</sub>H<sub>34</sub>FN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 584,2673
Пример 185. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
[00319]
2
33
35
5
4
1
+
+
N-(3-амино-4-фторфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамид (0,100 г, 0,347 ммоль), 2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорид (0,143 г, 0,763 ммоль) и EDC (0,166 г, 0,867 ммоль) растворяли в осушенном DMF (2,5 мл), затем добавляли по каплям пиридин (0,140 мл, 1,734 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл), и осадок промывали несколько раз водой и EtO с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом (от 0 до 10% MeOH в DCM) с получением названного соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,050 г, 25%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,41 (ус.с, 1H), 10,21 (ус.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,78, 1,88 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,90, 2,51 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,51 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,78, 1,88 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,28 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,78 Гц, 1H), 4,36-4,27 (м, 4H), 3,79 (ус.с, 2H), 3,15-2,34 (м, 9H), 0,99 (ус.с, 6H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 584,2636 CHNO рассчитано 584,2668.
[00320]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 185, заменяя 2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорид на соответствующую карбоновую кислоту.
Пример 186. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 187. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 188. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 189. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)хинолин-6-карбоксамид
Пример 190. (рац)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица F</b>
Соединение
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 186
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (ус.с, 1H), 10,19 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,39 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,22 (дд, J 8,79, 1,76 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,03 Гц, 2,34 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,79 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 1H), 7,55 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,21, 1,76 Гц, 1H), 7,28 (кажущийся т, J=9,96 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,90 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,90 Гц, 1H), 4,51 (т, J=6,29 Гц, 2H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,16-2,65 (м, 4H), 2,36-1,30 (м, 10H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 585,2485 C<sub>33</sub>H<sub>34</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 585,2508.
Пример 187
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (ус.с, 1H), 10,19 (ус.с, 1H), 8,59 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,84 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,84, 2,21 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,84, 2,21 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,11, 2,21 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=10,23 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,84 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,57 Гц, 2H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,41-2,66 (м, 6H), 2,21-2,09 (м, 2H), 1,93-1,80 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 571,2321 C<sub>32</sub>H<sub>32</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 571,2351.
Пример 188
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,48 (д, J=2,04 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,17, 2,04 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=6,81, 2,72 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,17 Гц, 1H), 7,62-7,56 (м, 1H), 7,50 (д, J=2,04 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,17, 2,04 Гц, 1H), 7,23 (кажущийся т, J=9,79 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,85 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,17 Гц, 1H), 4,70 (т, J=5,32 Гц, 2H), 4,36-4,28 (м, 4H), 3,08 (т, J=5,25 Гц, 2H), 2,84-2,76 (м, 4H), 1,91-1,85 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 557,2196 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 557,2195.
Пример 189
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,29 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,60 (ус.с, 1H), 8,41 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,49 Гц, 1H), 8,13 (д, J=2,12 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,49 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=9,19, 2,12 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,12 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,49 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,49 Гц, 1H), 4,51 (т, J=6,52 Гц, 2H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,08 (т, J=5,25 Гц, 2H), 2,28-1,96 (м, 4H), 1,84-1,32 (м, 8H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 601,2200 C<sub>33</sub>H<sub>34</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 601,2212.
Пример 190
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,39 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,48 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,87 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,87, 2,22 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=6,65, 2,22 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,22 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,87, 2,22 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,61 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,87 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 4,24 (д, J=13,83 Гц, 1H), 3,53 (д, J=13,83 Гц, 1H), 2,89-2,83 (м, 1H), 2,57-2,48 (м, 1H), 2,22 (кв, J=8,80 Гц, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,71-1,59 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 1H), 1,11 (д, J=5,03 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2236 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246.
Соединение 230. метил 2-формилхинолин-6-карбоксилат
[00321]
2
4
3
12
10
3
1
+
+
К раствору 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (1,5 г, 8,01 ммоль) в осушенном метаноле (18 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям HCl в диоксане (8,01 мл, 32,1 ммоль), и полученную смесь нагревали при 85°C в течение 7 часов. Затем ее охлаждали, концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали 1N раствором NaOH (2×20 мл), водой (1×20 мл) и солевым раствором (1×20 мл). Сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта метил-2-метилхинолин-6-карбоксилата в виде розового твердого вещества (1,44 г, 89%), которое использовали на следующей стадии без очистки. К суспензии диоксида селена (0,873 г, 7,87 ммоль) в осушенном диоксане (11 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли одной порцией метил-2-метилхинолин-6-карбоксилат (1,44 г, 7,16 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества в качестве неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом от 10 до 20% этилацетата в петролейном эфире с получением чистого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (1,28 г, 83%). H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,26 (д, J=0,58 Гц, 1H), 8,68 (д, J=1,62 Гц, 1H), 8,45 (д, J=8,71 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=8,71, 1,62 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,71 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,23 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 216,0658 CHNO рассчитано 216,0660.
Соединение 231. метил 2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксилат
[00322]
3
3
19
26
3
2
1
+
+
К раствору метил-2-формилхинолин-6-карбоксилата (0,20 г, 0,929 ммоль) в осушенном DCM добавляли по каплям 1-изопропилпиперазин (0,399 мл, 2,79 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 2,5 часов. Затем добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,591 г, 2,79 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и гасили, используя NaHCO (20 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3×10 мл), и объединенные органические слои сушили с получением желтовато-оранжевого твердого вещества в качестве неочищенного продукта (322 мг, 106%), который использовали на следующей стадии без очистки. H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,55 (д, J=1,93 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,87, 1,93 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,87 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,87 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,86 (с, 2H), 2,26 (гептет, J=6,75 Гц, 1H), 2,67-2,52 (м, 8H), 1,05 (д, J=6,75 Гц, 6H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 328,2031 CHNO рассчитано 328,2020.
Соединение 232. 2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоновая кислота
[00323]
1
+
+
H
18
24
3
2
К раствору метил 2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)-метил)хинолон-6-карбоксилата (0,32 г, 0,977 ммоль) в THF (6 мл) добавляли по каплям водный раствор гидроксида натрия (2,443 мл, 4,89 ммоль) при 20°C и добавляли метанол (2,4 мл) для увеличения смешиваемости двух фаз. Полученный красно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего его концентрировали при пониженном давлении с удалением органических растворителей, и водный слой подкисляли 1N водным раствором HCl (pH 3) и затем промывали этилацетатом (3×5 мл). Водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением оранжево-розового твердого вещества в качестве неочищенного продукта (0,306 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без очистки. H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 11,99 (ус.с, 1H), 8,73 (д, J=1,47 Гц, 1H), 8,71 (д, J=8,01 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,84, 1,97 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,35 Гц, 1H), 4,69 (ус.с, 2H), 2,79-2,46 (м, 9H), 1,29 (д, J=6,74 Гц, 6H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 314,1868 CHNO рассчитано 314,1863.
Соединение 233. N-(2-хлор-5-нитрофенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00324]
2
17
13
3
3
1
+
+
К суспензии 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (1,5 г, 8,01 ммоль) в осушенном DCM (40 мл) добавляли по каплям DMF (1,401 мкл, 0,018 ммоль) и оксалилхлорид (0,740 мл, 8,74 ммоль), и полученный зеленый раствор перемешивали при 20°C в течение 3 часов, после чего его концентрировали под вакуумом с получением сухого бледно-зеленого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в пиридине (40,0 мл) и добавляли одной порцией 2-хлор-5-нитроанилин (1,257 г, 7,28 ммоль). Полученную темно-желтую суспензию перемешивали в течение 2 часов, после чего ее выливали в воду, и желтый осадок фильтровали и промывали несколько раз водой, EtO и, наконец, минимальным количеством DCM с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое не требовало дополнительной очистки (2,20 г, 88%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,59 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,99 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,66 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,64 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,64, 1,99 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,64, 2,66 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,64 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,64 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,98 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 342,0646 CHClNO рассчитано 342,0640.
Соединение 234. N-(5-амино-2-хлорфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00325]
1
+
+
17
15
3
К раствору N-(2-хлор-5-нитрофенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида в воде (7,00 мл) и EtOH (21 мл) добавляли хлорид аммония (2,410 г, 45,1 ммоль) и порошок железа (2,52 г, 45,1 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, разбавляли MeOH и DCM и фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого твердого вещества в качестве неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (2,00 г, 100%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 9,96 (с, 1H), 8,58 (д, J=2,18 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,72 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=8,72, 2,18 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,72 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,72 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,18 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,72, 2,18 Гц, 1H), 5,41 (ус.с, 2H), 2,70 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 312,0902 CHClNO рассчитано 312,0898.
Соединение 235. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00326]
2
26
21
3
4
1
+
+
К суспензии 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (1,271 г, 7,06 ммоль) в осушенном DCM (20 мл) добавляли по каплям DMF (1,234 мкл, 0,016 ммоль) и оксалилхлорид (0,651 мл, 7,70 ммоль), и полученный зеленый раствор перемешивали при 20°C в течение 3 часов, после чего его концентрировали под вакуумом с получением сухого бледно-зеленого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в пиридине (20,00 мл) и добавляли одной порцией N-(5-амино-2-хлорфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид (2,00 г, 6,42 ммоль). Полученную темно-желтую суспензию перемешивали в течение 2 часов, после чего ее выливали в воду, и желтый осадок фильтровали и промывали несколько раз водой, EtO и, наконец, минимальным количеством DCM с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, которое не требовало дополнительной очистки (1,86 г, 61%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,31 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,63 (д, J=1,47 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,81 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,81, 2,20 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,20 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,81 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,81, 2,94 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,81 Гц, 1H), 4,37-4,26 (м, 4H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 474,1210 CHClNO рассчитано 474,1215.
Соединение 236. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамид
[00327]
1
+
+
26
19
3
5
Раствор N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (0,500 г, 1,055 ммоль) и диоксида селена (0,129 г, 1,161 ммоль) в осушенном DMF (12,00 мл) и диоксане (12,00 мл) нагревали при 152°C в течение 2 часов, после чего добавляли дополнительную порцию диоксида селена (0,129 г, 1,161 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 152°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ее с помощью DCM и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (0,515 г, 100%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,45 (с, 1H), 10,40 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,81-8,79 (м, 2H), 8,42-8,34 (м, 2H), 8,19 (кажущийся т, J=7,47 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,13 Гц, 1H), 7,79-7,74 (м, 2H), 7,55 (д, J=1,99 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,13, 1,99 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,04 Гц, 1H), 4,36-4,26 (м, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 488,1012 CHClNO рассчитано 488,1013.
Пример 191. 2-((4-(третбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-хинолин-6-карбоксамид
[00328]
3
2
34
37
5
4
1
+
+
Раствор N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,300 г, 0,615 ммоль) и 1-(третбутил)пиперазина в осушенном DCM (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,391 г, 1,845 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Неочищенный продукт (бледно-желтое твердое вещество) очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом от 0 до 10% MeOH в DCM, затем промывали водой и растирали с EtO с получением требуемого продукта в виде бежевого твердого вещества (0,060 г, 16%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,34 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,60 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,60, 2,35 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,35 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,56 (д, J=2,35 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,56 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,82, 2,35 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,60 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,79 (с, 2H), 2,79-2,29 (м, 8H), 1,03 (ус.с, 9H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 614,2502 CHClNO рассчитано 614,2529.
[00329]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 191, заменяя 1-(третбутил)-пиперазин на соответствующий амин.
Пример 192. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(пиперазин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 193. 2-((4-(вторбутил)пиперазин-1-ил)метил)-N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 194. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 195. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 196. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 197. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 198. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(пирролидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 199. 2-(азетидин-1-илметил)-N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 200. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((3-метилазетидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 201. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((3,3-диметилазетидин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица G</b>
Соединение
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 192
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,38 (с, 1H), 10,33 (с, 1H), 9,01 (ус.с, 1H), 8,69 (д, J=1,65 Гц, 1H), 8,53 (д, J=8,27 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,27, 1,65 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=2,48 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,27 Гц, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,57 (д, J=2,48 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,27, 2,48 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,61 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,27 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 3,88 (с, 2H), 3,12-3,04 (м, 4H), 2,73-2,68 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 558,1877 C<sub>30</sub>H<sub>29</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 558,1903
Пример 193
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,60 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,43 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,43, 1,60 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,36 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,43 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,43, 2,36 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,43 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,36 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,60 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,88, 2,36 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,81 (с, 2H), 2,87-2,17 (м, 9H), 1,51 (ус.с, 1H), 1,28 (ус.с, 1H), 0,95 (ус.с, 3H), 0,85 (т, J=7,65 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 614,2495 C<sub>34</sub>H<sub>37</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 614,2529
Пример 194
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,87 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,87 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,83 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,87 Гц, 1H), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,57-7,49 (м, 3H), 7,00 (д, J=7,87 Гц, 1H), 4,36-4,24 (м, 4H), 3,78 (с, 2H), 2,57 (ус.с, 4H), 2,43 (ус.с, 4H), 1,63-1,58 (м, 1H), 0,42-0,37 (м, 2H), 0,30-0,24 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 598,2210 C<sub>33</sub>H<sub>33</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 598,2216
Пример 195
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (с, 1H), 10,23 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,24 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,57-7,43 (м, 3H), 7,00 (д, J=8,24 Гц, 1H), 4,36-4,22 (м, 4H), 3,79 (с, 2H), 2,47-2,23 (м, 8H), 2,17 (с, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 572,2031 C<sub>31</sub>H<sub>31</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 572,2059
Пример 196
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,56 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,56, 1,56 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,34 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,56 Гц, 1H), 7,77-7,71 (м, 2H), 7,57-7,50 (м, 3H), 7,00 (д, J=8,56 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 3,80 (с, 2H), 2,49-2,18 (м, 10H), 0,99 (т, J=6,97 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 586,2189 C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 586,2216
Пример 197
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,33 (ус.с, 1H), 10,27 (ус.с, 1H), 8,66 (д, J=1,38 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,25 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,25, 1,38 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,75 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,94 Гц, 1H), 7,76-7,61 (м, 2H), 7,56-7,50 (м, 3H), 7,00 (д, J=8,25 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,80 (ус.с, 2H), 2,76-2,40 (м, 9H), 0,99 (ус.с, 6H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 600,2336 C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 600,2372
Пример 198
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,32 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,49 (д, J=7,98 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=7,98, 2,28 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,28 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,98 Гц, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,56-7,50 (м, 3H), 7,00 (д, J=7,98 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 2,57-2,52 (м, 4H), 1,77-1,70 (м, 4H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 543,1778 C<sub>30</sub>H<sub>28</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 543,1794
Пример 199
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,35 (с, 1H), 10,31 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,16 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,65 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,65, 2,16 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,16 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,65 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,65, 2,16 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,62 Гц, 1H), 7,58-7,51 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,65 Гц, 1H), 4,35-4,27 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,06 (квинтет, J=7,10 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 529,1616 C<sub>29</sub>H<sub>26</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 529,1637
Пример 200
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,63 (ус.с, 1H), 8,58 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,36-4,30 (м, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,64 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,95 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,75-2,62 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 543,1769 C<sub>30</sub>H<sub>28</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 543,1794
Пример 201
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,35 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,18-8,08 (м, 2H), 7,74 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,58-7,48 (м, 3H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,61-4,01 (м, 6H), 3,23 (ус.с, 4H), 1,27 (с, 6H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 557,1963 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>Cl рассчитано 557,1956,
Соединение 237. N-(2-бром-5-нитрофенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00330]
2
17
13
3
3
1
+
+
К суспензии 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (1,5 г, 8,01 ммоль) в осушенном DCM (20 мл) добавляли по каплям DMF (1,114 мкл, 0,014 ммоль) и оксалилхлорид (0,588 мл, 6,95 ммоль), и полученный зеленый раствор перемешивали при 20°C в течение 3 часов, после чего его концентрировали под вакуумом с получением сухого бледно-зеленого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в пиридине (20,0 мл) и добавляли одной порцией 2-бром-5-нитроанилин (1,257 г, 5,79 ммоль). Полученную темно-желтую суспензию перемешивали в течение 2 часов, после чего ее выливали в воду, и желтый осадок фильтровали и промывали несколько раз водой, EtO и, наконец, минимальным количеством DCM с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое не требовало дополнительной очистки (2,47 г, 110%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,56 (с, 1H), 8,65 (д, J=1,78 Гц, 1H), 8,52 (кажущийся т, J=1,78 Гц, 1H), 8,44 (д, J=8,32 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,92, 1,78 Гц, 1H), 8,09-8,05 (м, 3H), 7,55 (д, J=8,32 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 386,0129 CHBrNO рассчитано 386,0135.
Соединение 238. N-(5-амино-2-бромфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00331]
1
+
+
17
15
3
К раствору N-(2-бром-5-нитрофенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (2,00 г, 5,18 ммоль) в воде (7,00 мл) и EtOH (21 мл) добавляли хлорид аммония (1,939 г, 36,3 ммоль) и порошок железа (2,025 г, 36,3 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли MeOH и DCM и фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением светло-коричневого твердого вещества в качестве неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (1,80 г, 98%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 9,94 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,78, 1,76 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,78 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,76 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,78, 1,76 Гц, 1H), 5,40 (ус.с, 2H), 2,70 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 358,0369 CHBrNO рассчитано 358,0374.
Соединение 239. N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00332]
2
26
21
3
4
1
+
+
К суспензии 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (1,001 г, 5,56 ммоль) в осушенном DCM (20 мл) добавляли по каплям DMF (0,972 мкл, 0,013 ммоль) и оксалилхлорид (0,513 мл, 6,06 ммоль), и полученный зеленый раствор перемешивали при 20°C в течение 3 часов, после чего его концентрировали под вакуумом с получением сухого бледно-зеленого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в пиридине (20,00 мл) и добавляли одной порцией N-(5-амино-2-бромфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид (1,80 г, 5,05 ммоль). Полученную темно-желтую суспензию перемешивали в течение 72 часов, после чего ее выливали в воду. Желтый осадок фильтровали и промывали несколько раз водой, EtO и, наконец, минимальным количеством DCM с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, которое не требовало дополнительной очистки (2,11 г, 81%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,29 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,42 (д, J=9,11 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,29 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,69 (ус.с, 2H), 7,58-7,49 (м, 3H), 6,99 (д, J=9,11 Гц, 1H), 4,37-4,27 (м, 4H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 520,0723 CHBrNO рассчитано 520,0693.
Соединение 240. N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамид
[00333]
1
+
+
26
19
3
5
Раствор N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (1,00 г, 1,929 ммоль) и диоксида селена (0,235 г, 2,122 ммоль) в осушенном DMF (4,00 мл) и диоксане (12,00 мл) нагревали при 152°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ее с помощью DCM и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (1,00 г, 97%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,47 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 10,17 (д, J=0,53 Гц, 1H), 8,81-8,77 (м, 2H), 8,42-8,36 (м, 2H), 8,13-8,11 (м, 1H), 8,09 (д, J=8,38 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,08 Гц, 2H), 7,55 (д, J=2,15 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,60, 2,15 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,60 Гц, 1H), 4,36-4,23 (м, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 532,0550 CHBrNO рассчитано 532,0503.
Соединение 241. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамид
[00334]
1
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамида (0,165 г, 0,364 ммоль) и диоксида селена (0,444 г, 0,400 ммоль) в осушенном диоксане (0,6 мл) и в осушенном DMF (0,6 мл) нагревали при 152°C в течение 1 часа, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (0,17 г, 100%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,29 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,81-8,77 (м, 1H), 8,41 (дд, J=8,29, 1,66 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,29 Гц, 1H), 8,17-8,12 (м, 1H), 8,08 (д, J=9,12 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,49 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,29, 2,49 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,49 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,29, 2,49 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,29 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,29 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 2,31 (с, 3H).
Пример 202. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((4-изопропилпиперазин-1-ил)-метил)хинолин-6-карбоксамид
[00335]
3
2
34
38
5
4
1
+
+
К раствору N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,170 г, 0,364 ммоль) в осушенном DCM (5 мл) добавляли по каплям 1-изопропилпиперазин (0,156 мл, 1,091 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2,5 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,231 г, 1,091 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (5 мл), гасили насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Неочищенный продукт (коричневое масло) очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом от 0 до 10% MeOH в DCM, затем промывали водой и растирали с EtO с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,030 г, 14%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,15 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,63 (д, J=1,42 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=9,22, 1,42 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,13 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,51, 2,13 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,42 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,51, 1,42 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,51 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,51 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,78 (с, 2H), 2,61 (гептет, J=5,87 Гц, 1H), 2,47 (ус.с, 8H), 2,24 (с, 3H), 0,96 (д, J=5,87 Гц, 6H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 580,2938 CHNO рассчитано 580,2918.
[00336]
Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 202, заменяя 1-изопропил-пиперазин на соответствующий амин.
Пример 203. 2-(азетидин-1-илметил)-N-(5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)хинолин-6-карбоксамид
Пример 204. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 205. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 206. (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 207. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((3-фторпирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 208. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамид
Пример 209. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилфенил)-2-(пиперидин-1-илметил)хинолин-6-карбоксамид
<b>Таблица H</b>
Соединение
<sup>1</sup>H ЯМР
Масс-спектр
Пример 203
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,60 (д, J=2,03 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,14 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,81, 2,03 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,81, 1H), 7,81 (д, J=2,03 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,14, 2,03 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,03 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,14, 2,03 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,14 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,14 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,54 (т, J=7,36 Гц, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,24 (кв, J=7,36 Гц, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 509,2183 C<sub>30</sub>H<sub>29</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 509,2183
Пример 204
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,59 (д, J=1,69 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,43 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,43, 1,69 Гц, 1H), 8,19 (д, J=9,27 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,69 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,43 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,59, 1,69 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,53 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,43, 2,53 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,43 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,33-4,26 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 2,58 (ус.с, 8H), 2,46 (кв, J=7,28 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,11 (т, J=7,28 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 566,2845 C<sub>33</sub>H<sub>36</sub>N<sub>5</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 566,2762
Пример 205
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,16 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,81 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,81, 1,47 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,81 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,47 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,81 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,81, 2,20 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,20, 8,81 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,81 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,81 Гц, 1H), 4,39-4,24 (м, 5H), 3,64 (ус.с, 1H), 2,93 (ус.с, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,76-1,63 (м, 2H), 1,49-1,36 (м, 1H), 1,30-1,21 (м, 1H), 1,15 (д, J=5,38 Гц, 3H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 537,2539 C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 537,2496
Пример 206
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,16 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,64 (ус.с, 1H), 8,50 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,81 Гц, 1H), 7,88 (ус.с, 1H), 7,72 (д, J=8,23 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,23, 1,50 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,50 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,23, 1,50 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,23 Гц, 1H), 5,33-5,14 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 4H), 3,95 (с, 2H), 2,94-2,84 (м, 2H), 2,79-2,68 (м, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,01-1,86 (м, 1H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2234 C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246
Пример 207
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,16 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,64 (ус.с, 1H), 8,50 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,81 Гц, 1H), 7,88 (ус.с, 1H), 7,72 (д, J=8,23 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,23, 1,50 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,50 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,23, 1,50, Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,23 Гц, 1H), 5,33-5,14 (м, 1H), 4,36-4,28 (м, 4H), 3,95 (с, 2H), 2,94-2,84 (м, 2H), 2,79-2,68 (м, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,01-1,86 (м, 1H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 541,2236C<sub>31</sub>H<sub>30</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 541,2246
Пример 208
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,15 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,63 (ус.с, 1H), 8,48 (д, J=8,84 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,84, 1,47 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,88 (ус.с, 1H), 7,70 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,37, 1,47 Гц, 1H), 7,54 (d J=1,47 Гц, 1H), 7,52 (дд J=7,37, 1,47 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,84 Гц, 1H), 4,36-4,26 (м, 4H), 3,95-3,88 (м, 3H), 3,16 (с, 3H), 2,79-2,70 (м, 1H), 2,71-2,63 (м, 1H), 2,59-2,54 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,75-1,66 (м, 1H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 553,2418 C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub> рассчитано 553,2445
Пример 209
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,15 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,63 (ус.с, 1H), 8,48 (д, J=8,11 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,11 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,11 Гц, 1H), 7,88 (ус.с, 1H), 7,73 (д, J=8,11 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,11, 2,32 Гц, 1H), 7,54 (d J=1,16 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,11, 2,32 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,11 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,11 Гц, 1H), 4,36-4,28 (м, 4H), 3,76 (ус.с, 2H), 2,48-2,38 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,59-1,49 (м, 4H), 1,47-1,37 (м, 2H).
Обнаружено [M+H]<sup>+</sup> 537,2488 C<sub>32</sub>H<sub>33</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub> рассчитано 537,2496
Соединение 249. N-(4-йод-3-нитрофенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
[00337]
+
+
15
12
2
5
Оксалилхлорид (0,37 мл, 4,23 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1,4-бензодиоксан-6-карбоновой кислоты (0,635 г, 3,52 ммоль) и DMF (6,82 мкл, 0,088 ммоль) в осушенном DCM (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем концентрировали под вакуумом, растворяли в DCM (10 мл) и концентрировали под вакуумом. Концентрат растворяли в DCM (10 мл) и добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиридина (0,57 мл, 7,04 ммоль) и 4-йод-3-нитроанилина (0,93 г, 3,52 ммоль) в DCM (10 мл). После перемешивания в течение 16 часов, реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Концентрат суспендировали в MeOH (30 мл) и разбавляли водой (60 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под глубоким вакуумом с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (1,310 г, 87%). 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,50 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,62-7,43 (м, 2H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,49-4,18 (м, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 426,9789 CHINO рассчитано 426,9785.
Соединение 242. N-(3-амино-4-йодфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид
[00338]
+
+
15
14
2
3
К раствору N-(4-йод-3-нитрофенил)-2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида (400 мг, 0,939 ммоль) в этаноле (3 мл) и воде (0,3 мл) добавляли хлорид аммония (351 мг, 6,57 ммоль) и порошок железа (367 мг, 6,57 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат распределяли между DCM (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (0,934 г, 100%). 1H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 9,90 (с, 1H), 7,56-7,42 (м, 3H), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,30 (тт, J=6,3, 3,1 Гц, 4H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 397,0042 CHINO рассчитано 397,0044.
[00339] Соединение 243. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-йодфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
1
+
+
26
21
3
4
Оксалилхлорид (0,08 мл, 0,909 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-метилхинолин-6-карбоновой кислоты (170 мг, 0,909 ммоль) и DMF (1,466 мкл, 0,019 ммоль) в осушенном DCM (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем концентрировали под вакуумом, растворяли в DCM (5 мл) и концентрировали под вакуумом. Концентрат растворяли в DCM (5 мл) и добавляли по каплям к перемешиваемому раствору пиридина (0,122 мл) и N-(3-амино-4-йодфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамида (300 мг, 0,757 ммоль) в DCM (2,3 мл). После перемешивания в течение 16 часов, реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Концентрат суспендировали в MeOH (10 мл) и разбавляли водой (60 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под глубоким вакуумом с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (351 мг, 82%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,29 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,45-8,39 (м, 1H), 8,26 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,63-7,49 (м, 4H), 4,39-4,26 (м, 5H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 566,0533 CHINO рассчитано 566,0571.
Пример 210. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-винилфенил)-2-метилхинолин-6-карбоксамид
[00340]
1
+
+
28
24
3
4
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12,3 мг, 10,6 мкмоль) добавляли к перемешиваемому раствору пинаколового эфира винилбороновой кислоты (27,0 мкл, 0,159 мкмоль), N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-йодфенил)-2-метил-хинолин-6-карбоксамида (60 мг, 0,106 ммоль) и водного раствора гидроксида калия (3 M, 106 мкл, 0,318 ммоль) в THF (1,1 мл). После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Очистка с использованием присоединяемой колонки Biotage 10 g при элюировании 0-5% MeOH в DCM давала требуемый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (12 мг, 24%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,33 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,76-7,67 (м, 2H), 7,58-7,47 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=17,5, 11,1 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=17,5, 1,4 Гц, 1H), 5,24 (дд, J=11,0, 1,3 Гц, 1H), 4,31 (тд, J=5,3, 3,7 Гц, 4H), 2,71 (с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 466,1767 CHNO рассчитано 466,1774.
Пример 211. N-(2-хлор-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоксамид
[00341]
3
4
31
30
4
5
1
+
35
+
2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хинолин-6-карбоновой кислоты гидрохлорид (75 мг, 0,23 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (2,0 мл) и нагревали до 60ºC в атмосфере аргона в течение 4 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом. Остаток повторно растворяли в безводном DCM (2,0 мл), и растворитель удаляли под вакуумом (x 2). Хлорангидрид повторно суспендировали в безводном DCM (2,0 мл) и добавляли безводный диоксан (1,0 мл), затем N-(3-амино-4-хлорфенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамид (78 мг, 0,26 ммоль), затем триэтиламин (0,16 мл, 118,0 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего растворители удаляли под вакуумом. Неочищенный материал очищали хроматографией на сильном катионообменнике, элюируя с помощью MeOH, затем 10% 2M NH в MeOH/MeOH. Дополнительная очистка колоночной хроматографией с использованием градиента от 0 до 10% MeOH/DCM и затем очистка препаративной ТСХ (элюирование с помощью 2×5% MeOH/DCM) давала названное соединение в виде белого твердого вещества (0,9 мг, 0,7%). H ЯМР (500 МГц, метанол-d) δ 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,27-8,24 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,35-4,29 (м, 4H), 3,73-3,67 (м, 2H), 3,49-3,41 (м, 2H), 2,15-2,10 (с, 4H), 1,36-1,30 (м, 4H). HRMS (ESI): рассчитано для CHClNO (M+H), 573,1905; обнаружено 573,1880.
Пример 212. (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-метил)хинолин-6-карбоксамид
[00342]
3
2
4
2
33
35
5
4
1
+
+
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,200 г, 0,424 ммоль) и (R)-третбутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата в осушенном DCM (2,00 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,270 г, 1,273 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Органические слои сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (R)-третбутил 4-((6-((5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, который растворяли в осушенном DCM (2,5 мл) и обрабатывали TFA (0,162 мл, 2,120 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамида, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. К раствору (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамида (0,185 г, 0,333 ммоль) в осушенном метаноле (3 мл) при 0°C добавляли одной порцией цианоборгидрид натрия (23,02 мг, 0,366 ммоль), затем добавляли по каплям ацетальдегид (0,013 мл, 0,233 ммоль), и полученный раствор подогревали до 20°C и перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенное вещество повторно растворяли в DCM (5 мл) и промывали водным раствором NaOH (1M, 5 мл). Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 20%, затем промывка водой и растирание в EtO давала названное соединение в виде белого твердого вещества (27 мг, 14%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,38 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (д, J=2,20 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,79, 2,20 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,55, 2,20 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,79 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,79 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,79, 2,20 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=10,28 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,79 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 4,23 (д, J=14,21 Гц, 1H), 3,53 (д, J=14,21 Гц, 1H), 2,74-2,57 (м, 3H), 2,34-2,21 (м, 4H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,95-1,82 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,50 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,00 Гц, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 584,2665 CHFNO рассчитано 584,2668.
Пример 213. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-этил-2-метилпиперазин-1-ил)-метил)хинолин-6-карбоксамид
[00343]
3
2
4
2
33
35
5
4
1
+
+
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,200 г, 0,424 ммоль) и (S)-третбутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата в осушенном DCM (2,00 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,270 г, 1,273 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Органические слои сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (S)-третбутил 4-((6-((5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, который растворяли в осушенном DCM (2,5 мл) и обрабатывали TFA (0,162 мл, 2,120 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамида, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. К раствору (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамида (0,185 г, 0,333 ммоль) в осушенном метаноле (3 мл) при 0°C добавляли одной порцией цианоборгидрид натрия (23,02 мг, 0,366 ммоль), затем добавляли по каплям ацетальдегид (0,013 мл, 0,233 ммоль), и полученный раствор подогревали до 20°C и перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенное вещество повторно растворяли в DCM (5 мл) и промывали водным раствором NaOH (1M, 5 мл). Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 20%, затем промывка водой и растирание в EtO давала названное соединение в виде белого твердого вещества (60 мг, 29%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,38 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 8,64 (д, J=2,16 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,66 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,66, 2,16 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=6,55, 2,16 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,66 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,66 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,16 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,66, 2,16 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=10,28 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,66 Гц, 1H), 4,34-4,22 (м, 5H), 3,61 (ус.с, 1H), 3,12-2,56 (м, 6H), 2,49-1,87 (м, 3H), 1,13 (ус.с, 6H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 584,2665 CHFNO рассчитано 584,2668.
Пример 214. N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)-хинолин-6-карбоксамид
[00344]
3
3
2
2
33
35
5
4
1
+
+
К раствору N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,300 г, 0,636 ммоль) в осушенном диоксане (8 мл) и THF (4,00 мл) в атмосфере аргона при 20°C добавляли по каплям MeMgBr (0,409 мл, 0,573 ммоль) с получением желтой суспензии, которую перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки. К раствору N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-(1-гидроксиэтил)хинолин-6-карбоксамида (0,200 г, 0,410 ммоль) и DMAP (5,01 мг, 0,041 ммоль) в осушенном DCM (4 мл) при 20°C добавляли по каплям EtN (0,243 мл, 4,10 ммоль), затем добавляли одной порцией метансульфоновый ангидрид (429 мг, 2,462 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов, после чего ее концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. К раствору 1-(6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)этил- метансульфоната (232 мг, 0,410 ммоль) в осушенном ацетонитриле (4 мл) при 20°C добавляли по каплям 1-этилпиперазин (0,052 мл, 0,410 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали EtO с получением неочищенного продукта в виде темно-желтого твердого вещества. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (от 0 до 15% MeOH в DCM), затем препаративная ТСХ (DCM/MeOH 9/1), промывка водой и растирание в EtO давала чистый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (22 мг, 9%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,46 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,56 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=9,27, 2,14 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,37, 2,14 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,56 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,56 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,57 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,56, 2,14 Гц, 1H,), 7,29 (кажущийся т, J=9,60 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,56 Гц, 1H), 4,37-4,25 (м, 4H), 3,83-3,72 (м, 1H), 2,77-2,21 (м, 10H), 1,40 (д, J=8,67 Гц, 3H), 1,00 (ус.с, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 584,2655 CHFNO рассчитано 584,2668.
Пример 215. N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
[00345]
3
2
32
33
5
4
1
+
+
Раствор N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,5 г, 0,939 ммоль) и 1-этилпиперазина в осушенном DCM (8 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,597 г, 2,82 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×10 мл). Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 20%, затем промывка водой, растирание с EtO и быстрое прокачивание через картридж SCX-2 давали требуемый продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (110 мг, 18%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,31 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,18 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,70 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,70, 2,18 Гц, 1H), 8,13-8,08 (м, 2H), 7,73 (д, J=8,70 Гц, 1H), 7,70-7,68 (м, 2H), 7,55 (д, J=2,18 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=8,70, 2,18 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,70 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H), 3,81 (ус.с, 2H), 2,51 (ус.с, 10 H), 1,02 (уш.т, J=6,68 Гц, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 632,1662 CHBrNO рассчитано 632,1696.
Пример 216. 2-(азетидин-1-илметил)-N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)фенил)хинолин-6-карбоксамид
[00346]
3
2
29
26
4
4
1
+
+
Раствор N-(2-бром-5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]-диоксин-6-карбоксамидо)фенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (0,5 г, 0,939 ммоль) и азетидина в осушенном DCM (8 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,597 г, 2,82 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (10 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×10 мл). Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 20%, затем промывка водой, растирание в EtO и быстрое прокачивание через картридж SCX-2 давали требуемый продукт в виде ярко-желтого твердого вещества. (54 мг, 10%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,33 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 8,67 (д, J=1,52 Гц, 1H), 8,53 (д, J=7,99 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,79, 1,52 Гц, 1H), 8,13-8,09 (м, 2H), 7,69 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,79 Гц, 2H), 7,55 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,99, 1,52 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,99 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 4H) 4,19 (ус.с, 2H), 3,59 (ус.с, 4H), 2,18 (ус.с, 2H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 575,1088 CHBrNO рассчитано 575,1116.
Пример 217. (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-изопропил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
[00347]
3
2
4
31
31
5
4
3
3
34
37
5
4
1
+
+
1
+
+
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (200 мг, 0,424 ммоль) и (S)-третбутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (255 мг, 1,273 ммоль) в осушенном DCM (2,000 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (270 мг, 1,273 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Органические слои сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (S)-третбутил 4-((6-((5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-карбамоил)хинолин-2-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата, который растворяли в осушенном DCM (4 мл) и обрабатывали TFA (0,162 мл, 2,120 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде бежевого твердого вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 10% с получением бежевого твердого вещества в качестве чистого продукта (157 мг, 67%). H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,61 (д, J 1,47 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,83 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,83, 1,47 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=6,62, 2,21 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,83 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,83 Гц, 1H), 7,59-7,54 (м, 1H), 7,50 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,09, 1,47 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,56 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,09 Гц, 1H), 4,45 (д, J=13,95 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 3,82 (д, J=13,95 Гц, 1H), 3,36 (ус.с, 2H), 3,23-3,16 (м, 1H), 3,07-2,94 (м, 3H), 2,76-2,67 (м, 1H), 1,30 (д, J=5,17 Гц, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 556,2341 CHFNO рассчитано 556,2355. К раствору (S)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-хинолин-6-карбоксамида (150 мг, 0,270 ммоль) в осушенном DCM (2 мл) добавляли по каплям пропан-2-он (0,059 мл, 0,810 ммоль) и уксусную кислоту (0,015 мл, 0,270 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 6 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,810 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 15%, затем быстрое прокачивание через картридж SCX-2 с MeOH и NH давали требуемый продукт в виде очень бледно-желтого твердого вещества (40 мг, 25%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,41 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,76 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=8,82, 1,76 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=7,06, 1,76 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,55 (д, J=1,76 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,82, 1,76 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=9,41 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,24 Гц, 1H), 4,36-4,21 (м, 5H), 3,61 (ус.с, 1H), 3,26-2,53 (м, 8H), 1,16 (ус.с, 9H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 598,2805 CHFNO рассчитано 598,2824.
Пример 218. (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((4-изопропил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамид
[00348]
3
2
4
31
31
5
4
3
34
37
5
4
1
+
+
1
+
+
Раствор N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-формилхинолин-6-карбоксамида (200 мг, 0,424 ммоль) и (R)-третбутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата (255 мг, 1,273 ммоль) в осушенном DCM (2,000 мл) перемешивали при 20°C в течение 12 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (270 мг, 1,273 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (5 мл) и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1 (3×5 мл). Органические слои сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (R)-третбутил 4-((6-((5-(2,3-дигидробензо-[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)карбамоил)хинолин-2-ил)метил)-3-метилпиперазинe-1-карбоксилата, который растворяли в осушенном DCM (4 мл) и обрабатывали TFA (0,162 мл, 2,120 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде бежевого твердого вещества, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 10% с получением бежевого твердого вещества в качестве чистого продукта (220 мг, 93%). H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,58 (д, J 1,49 Гц, 1H), 8,51 (д, J=8,21 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,96, 1,49 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=6,72, 2,24 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,96 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,21 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 1H), 7,47 (д, J=2,24 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,21, 2,24 Гц, 1H), 7,20 (кажущийся т, J=9,70 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,21 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,59 Гц, 1H), 4,33-4,26 (м, 4H), 3,86 (д, J=13,59 Гц, 1H), 3,36 (ус.с, 2H), 3,26-3,18 (м, 1H), 3,12-2,98 (м, 3H), 2,83-2,74 (м, 1H), 1,29 (д, J=5,82 Гц, 3H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 556,2343 CHFNO рассчитано 556,2355. К раствору (R)-N-(5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-фторфенил)-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)хинолин-6-карбоксамида (150 мг, 0,270 ммоль) в осушенном DCM (2 мл) добавляли по каплям пропан-2-он (0,059 мл, 0,810 ммоль) и уксусную кислоту (0,015 мл, 0,270 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 6 часов, после чего добавляли одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (172 мг, 0,810 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентом DCM/MeOH от 0 до 10% давала требуемый продукт в виде белого твердого вещества (165 мг, 67%). H-ЯМР (500 МГц, DMSO): δ 10,39 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,04 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,17 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=8,17, 2,04 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=6,80, 2,04 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,17 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,17 Гц, 1H), 7,67-7,63 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,04 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,17, 2,04 Гц, 1H), 7,29 (кажущийся т, J=8,85 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,17 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 4H), 4,24 (ус.д, J=12,95 Гц, 1H), 3,57 (ус.с, 1H), 2,95-1,97 (м, 8H), 1,12 (ус.с, 3H), 1,01 (ус.с, 6H). HRMS (ESI): Обнаружено [M+H] 598,2794 CHFNO рассчитано 598,2824.
Биологическая активность
Приведенные выше соединения примеров подвергали испытаниям при проведении исследований, описанных выше в разделе, посвященном методам исследования биологической активности (методы Arrayscan, Cellisa и Titre Blue). Были получены следующие данные:
Пример№
Arrayscan (мкM)
Cellisa (мкM)<sup>1</sup>
Titre Blue (мкM)
1
не определяли
0,005
0,014
2
не определяли
0,007
0,025
3
не определяли
0,007
0,029
4
не определяли
0,010
0,018
5
не определяли
0,053
0,047
6
не определяли
0,017
0,077
7
не определяли
0,055
0,037
8
не определяли
0,205
0,108
9
не определяли
0,022
0,090
10
не определяли
0,029
0,015
11
не определяли
0,038
0,095
12
не определяли
0,051
не определяли
13
не определяли
0,262
0,217
14
не определяли
0,081
0,094
15
не определяли
0,076
0,075
16
не определяли
0,094
0,031
17
не определяли
0,097
0,073
18
не определяли
0,062
0,034
19
не определяли
0,289
0,320
20
не определяли
1,477
не определяли
21
не определяли
0,141
0,084
22
не определяли
0,160
не определяли
23
не определяли
0,161
не определяли
24
не определяли
0,174
0,169
25
не определяли
1,609
1,126
26
не определяли
0,262
0,071
27
не определяли
0,371
0,106
28
не определяли
0,416
0,415
29
не определяли
0,499
0,626
30
не определяли
0,507
не определяли
31
не определяли
0,545
не определяли
32
не определяли
0,665
не определяли
33
не определяли
0,797
0,230
34
не определяли
0,850
0,413
35
не определяли
0,867
0,432
36
не определяли
1,147
0,567
37
не определяли
1,963
не определяли
38
0,046
0,041
не определяли
39
0,082
0,008
0,023
40
не определяли
1,163
не определяли
41
не определяли
0,104
0,154
42
не определяли
0,546
0,665
43
не определяли
0,022
0,034
44
не определяли
0,011
0,024
45
не определяли
0,036
0,085
46
не определяли
0,004
0,012
47
не определяли
0,004
0,012
48
не определяли
0,141
0,172
49
не определяли
0,002
0,008
50
не определяли
0,003
0,010
51
не определяли
0,004
0,010
52
не определяли
0,012
0,006
53
не определяли
0,007
0,007
54
не определяли
0,010
0,007
55
не определяли
0,013
0,020
56
не определяли
0,013
0,003
57
не определяли
0,037
0,031
58
не определяли
0,015
0,033
59
не определяли
0,015
0,410
60
не определяли
0,016
0,013
61
не определяли
0,016
0,018
62
не определяли
0,017
0,016
63
не определяли
0,022
0,007
64
не определяли
0,025
0,032
65
не определяли
0,029
0,007
66
не определяли
0,030
0,040
67
не определяли
0,035
0,033
68
не определяли
0,041
0,012
69
не определяли
0,057
0,305
70
не определяли
0,059
0,092
71
не определяли
0,082
0,118
72
не определяли
0,105
0,060
73
не определяли
0,090
0,021
74
не определяли
0,232
не определяли
75
не определяли
0,017
0,056
76
не определяли
0,021
0,010
77
не определяли
0,026
не определяли
78
не определяли
0,045
0,091
79
не определяли
0,070
0,054
80
не определяли
0,070
0,032
81
не определяли
0,100
0,044
82
не определяли
0,156
не определяли
83
не определяли
0,161
не определяли
84
не определяли
0,184
0,095
85
не определяли
1,144
не определяли
86
не определяли
0,195
не определяли
87
не определяли
0,608
0,260
88
не определяли
0,770
не определяли
89
не определяли
0,013
0,015
90
3,919
не определяли
1,365
91
0,286
0,070
0,115
92
4,503
4,408
3,282
93
1,598
2,460
0,798
94
0,079
0,073
95
0,129
0,089
0,156
96
2,625
4,445
1,349
97
0,170
0,059
0,032
98
3,090
2,663
не определяли
99
0,214
0,042
0,062
100
0,128
0,043
0,054
101
0,425
0,122
0,059
102
2,440
0,835
не определяли
103
0,123
0,060
0,074
104
1,693
0,482
не определяли
105
0,896
не определяли
не определяли
106
3,881
не определяли
не определяли
107
0,373
0,295
0,227
108
0,545
0,483
не определяли
109
0,482
не определяли
не определяли
110
0,130
0,410
0,168
111
0,173
1,840
не определяли
112
1,877
не определяли
не определяли
113
1,036
0,160
0,117
114
0,167
0,035
не определяли
115
0,317
не определяли
не определяли
116
1,328
не определяли
не определяли
117
0,077
0,635
не определяли
118
1,984
0,618
не определяли
119
0,814
не определяли
не определяли
120
2,892
2,731
не определяли
121
0,412
не определяли
0,338
122
0,953
не определяли
не определяли
123
0,321
не определяли
не определяли
124
0,066
не определяли
не определяли
125
0,493
не определяли
не определяли
126
3,214
не определяли
не определяли
127
0,647
не определяли
не определяли
128
0,292
не определяли
не определяли
129
0,519
0,344
0,162
130
1,072
0,156
не определяли
131
0,237
0,171
0,074
132
не определяли
0,226
не определяли
133
не определяли
0,127
0,111
134
не определяли
0,051
0,049
135
не определяли
0,027
0,029
136
не определяли
0,014
0,004
137
не определяли
0,015
0,026
138
не определяли
0,031
0,010
139
не определяли
0,020
0,023
140
не определяли
0,031
0,034
141
не определяли
0,032
0,044
142
не определяли
0,051
не определяли
143
не определяли
0,055
0,026
144
не определяли
0,060
0,080
145
не определяли
0,064
0,017
146
не определяли
0,077
0,020
147
не определяли
0,083
0,054
148
не определяли
0,088
0,104
149
не определяли
0,063
0,020
150
не определяли
0,098
0,086
151
не определяли
0,100
0,026
152
не определяли
0,105
0,153
153
не определяли
0,140
не определяли
154
не определяли
0,145
не определяли
155
не определяли
0,227
не определяли
156
не определяли
0,161
0,079
157
не определяли
0,221
не определяли
158
не определяли
0,239
0,202
159
не определяли
0,345
не определяли
160
не определяли
0,383
не определяли
161
не определяли
0,911
0,557
162
не определяли
0,984
не определяли
163
не определяли
1,131
1,851
164
не определяли
1,545
0,859
165
не определяли
0,005
0,001
166
не определяли
0,298
0,068
167
не определяли
0,176
0,086
168
не определяли
0,014
0,019
169
0,056
170
0,379
171
0,45
172
0,675
173
0,1
174
0,078
175
0,647
176
0,313
177
0,07
178
0,044
179
0,019
180
0,208
181
0,149
182
0,232
183
0,131
184
0,06
185
0,137
186
0,013
187
0,01
188
0,057
189
0,027
190
0,267
191
0,134
192
0,128
193
0,066
194
0,213
195
0,066
196
0,048
197
0,043
198
0,173
199
0,085
200
0,084
201
0,083
202
0,061
203
0,023
204
0,056
205
0,065
206
0,076
207
0,08
208
0,053
209
0,208
210
0,419
211
0,073
212
0,085
213
0,057
214
0,957
215
0,039
216
0,055
217
0,137
218
0,08
<sup>1</sup> Соединения примеров 1-168 испытывали при использовании клеток линии U2OS, а соединения примеров 169-218 испытывали при использовании клеток линии SK-OV-3.
Список использованных литературных источников
1. Altenbach, R. J.; Black, L. A.; Chang, S.-j.; Cowart, M. D.; Faghih, R.; Gfesser, G. A.; Ku, Y.-y.; Liu, H.; Lukin, K. A.; Nersesian, D. L.; Pu, Y.-m.; Sharma, P. N.; Bennani, Y. L. Preparation of pyrrolidine derivatives as histamine-3 receptor ligands. US20040092521A1, 2004.
2. Sagi, K.; Fujita, K.; Sugiki, M.; Takahashi, M.; Takehana, S.; Tashiro, K.; Kayahara, T.; Yamanashi, M.; Fukuda, Y.; Oono, S.; Okajima, A.; Iwata, S.; Shoji, M.; Sakurai, K., Optimization of a coagulation factor VIIa inhibitor found in factor Xa inhibitor library. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13 (5), 1487-1496.
3. Giardina, G.; Clarke, G. D.; Dondio, G.; Petrone, G.; Sbacchi, M.; Vecchietti, V., Selective.kappa.-Opioid Agonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Piperidines Incorporating an Oxo-Containing Acyl Group. Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37 (21), 3482-3491.
4. Wishka, D. G.; Walker, D. P.; Yates, K. M.; Reitz, S. C.; Jia, S.; Myers, J. K.; Olson, K. L.; Jacobsen, E. J.; Wolfe, M. L.; Groppi, V. E.; Hanchar, A. J.; Thornburgh, B. A.; Cortes-Burgos, L. A.; Wong, E. H. F.; Staton, B. A.; Raub, T. J.; Higdon, N. R.; Wall, T. M.; Hurst, R. S.; Walters, R. R.; Hoffmann, W. E.; Hajos, M.; Franklin, S.; Carey, G.; Gold, L. H.; Cook, K. K.; Sands, S. B.; Zhao, S. X.; Soglia, J. R.; Kalgutkar, A. S.; Arneric, S. P.; Rogers, B. N., Discovery of N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]furo[2,3-c]pyridine-5-carboxamide, an Agonist of the α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, for the Potential Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia: Synthesis and Structure−Activity Relationship. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (14), 4425-4436.
5. Nagase, T.; Mizutani, T.; Ishikawa, S.; Sekino, E.; Sasaki, T.; Fujimura, T.; Ito, S.; Mitobe, Y.; Miyamoto, Y.; Yoshimoto, R.; Tanaka, T.; Ishihara, A.; Takenaga, N.; Tokita, S.; Fukami, T.; Sato, N., Synthesis, Structure−Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51 (15), 4780-4789.
6. Boys, M. L.; Bradley, M.; Delisle, R. K.; Hennings, D. D.; Kennedy, A. L.; Marmsater, F. P.; Medina, M.; Munson, M. C.; Rast, B.; Rizzi, J. P.; Rodriguez, M. E.; Topalov, G. T.; Zhao, Q. Preparation of substituted N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides as cFMS inhibitors. WO2011079076A1, 2011.
7. Kahraman, M.; Govek, S. P.; Nagasawa, J. Y.; Smith, N. D. Preparation of chromen-6-ol derivatives as modulators of estrogen receptor. WO2011156518A2, 2011.
8. Radford, P.; Attygalle, A. B.; Meinwald, J.; Smedley, S. R.; Eisner, T., Pyrrolidinoöxazolidine Alkaloids from Two Species of Ladybird Beetles1. Journal of Natural Products 1997, 60 (8), 755-759.
9. Azizi, N.; Saidi, M. R., Highly Chemoselective Addition of Amines to Epoxides in Water. Organic Letters 2005, 7 (17), 3649-3651.
10. Bai, H.; Bailey, S.; Bhumralkar, D. R.; Bi, F.; Guo, F.; He, M.; Humphries, P. S.; Ling, A. L.; Lou, J.; Nukui, S.; Zhou, R. Preparation of fused phenyl amido heterocycles for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases. WO2007122482A1, 2007.