КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОЛЬ 3-(3,5-ДИХЛОР-4-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)- 1,1-ДИОКСО-2,3-ДИГИДРО-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛА
CRYSTAL FORM AND SALT 3-(3,5-DICHLORO-4-HYDROXYBENZOIL)- 1,1-DIOXO-2,3-DIHYDRO-1,3-BENZOTHIAZOLE

Предпосылки создания изобретения
Область, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к кристаллической форме и соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которые обладают значительным урикозурическим действием.
Описание предшествующего уровня техники
[0002]
Известно, что использование в лекарственной терапии кристаллических форм и солей сказывается, например, на фармакологической активности, растворимости, биодоступности и стабильности в зависимости от различий в их физико-химической природе. Поэтому, когда кристаллические формы и соли существуют в виде соединений, полезных в качестве лекарственных средств, желательно выбрать из них кристаллическую форму или соль с высокой доступностью для получения лекарственного средства.
[0003]
Недавно был обнаружен 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, который показывает более высокий уровень неизмененного соединения в моче, чем существующие урикозурические средства, и обладает значительным урикозурическим действием (патентная литература 1).
[0004]
Патентная литература 1, однако, не описывает конкретную кристаллическую форму и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, а также не раскрывает и не указывает на проблему при промышленном получении соединения.
Перечень цитируемых документов
Патентная литература
[0005]
Патентная литература 1: WO 2011/040449
Сущность изобретения
Задача, решаемая настоящим изобретением
[0006]
Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новой кристаллической формы, гидрата, сольвата или соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которые полезны в качестве лекарственного средства, обладают отличным урикозурическим действием и, более того, чрезвычайно удобны для промышленного получения.
Средства для решения задачи
[0007]
В результате усердных исследований для решения указанной выше задачи авторы настоящего изобретения обнаружили кристаллическую форму 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которая обладает существенным урикозурическим действием, а также имеет отличные физические свойства (в частности, сыпучесть и эксплуатационные характеристики), создав, таким образом, настоящее изобретение.
[0008]
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
(1) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 11,5, 14,6, 18,2, 24,0 и 25,5 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;
(2) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 1;
(3) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, отличающемуся тем, что он имеет пик теплопоглощения при около 191°C в ДСК анализе, предпочтительно кристаллу типа I в соответствии с (1) или (2) выше;
(4) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;
(5) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 2;
(6) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, отличающемуся тем, что он имеет пик теплопоглощения при около 212°C в ДСК анализе, предпочтительно кристаллу типа II в соответствии с (4) или (5) выше;
(7) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 9,5, 13,7, 22,8, 24,9 и 25,3 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;
(8) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 3;
(9) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему пики теплопоглощения при около 105°C и 212°C в ДСК анализе, предпочтительно гидрату в соответствии с (7) или (8) выше;
(10) натриевой соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола;
(11) фармацевтической композиции, содержащей кристалл, гидрат или натриевую соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(10) и фармацевтически приемлемый носитель;
(12) способу получения кристалла типа I в соответствии с любым из пунктов (1)-(3) выше, который получают путем добавления раствора 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в слабом растворителе при охлаждении;
(13) способу получения кристалла типа II в соответствии с любым из пунктов (4)-(6) выше, который может обеспечить получение 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола путем кристаллизации из органического растворителя и сушки; и
(14) способу получения гидрата в соответствии с любым из пунктов (7)-(9) выше, который можно получить путем растворения 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в воде или в смеси вода/органический растворитель с использованием слабого основания.
Полезные эффекты изобретения
[0009]
Кристаллические формы, гидрат, сольваты и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении обладают отличным урикозурическим действием и, таким образом, полезны в качестве лекарственного средства.
[0010]
Кристаллы по настоящему изобретению чрезвычайно легко поддаются обработке при их промышленном получении и обладают физическими свойствами с отличным удобством (например, отличной сыпучестью и эксплуатационными характеристиками) и, в частности, кристалл типа II также обладает препотенцией в промышленном производстве и, таким образом, полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.
Краткое описание чертежей
[0011]
Фиг. 1 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристалла типа I.
Фиг. 2 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристалла типа II.
Фиг. 3 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму гидрата.
Фиг. 4 представляет термический анализ (ДСК) кристалла типа I.
Фиг. 5 представляет термический анализ (ДСК) кристалла типа II.
Фиг. 6 представляет термический анализ (ДСК) гидрата.
Фиг. 7 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) кристалла типа I.
Фиг. 8 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) кристалла типа II.
Фиг. 9 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) гидрата.
Описание вариантов осуществления
[0012]
Далее будет описан способ для получения кристаллической формы 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении.
[0013]
Кристалл типа I можно получить, например, путем добавления по каплям раствора 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в слабом растворителе при охлаждении. В качестве растворяющего растворителя предпочтителен тетрагидрофуран. Примеры слабого растворителя включают 2-пропанол, этанол и н-гексан, и предпочтительным является 2-пропанол. Предпочтительно использовать затравочные кристаллы во время кристаллизации.
[0014]
Кристалл типа II можно получить, например, способом кристаллизации из органического растворителя. Можно использовать способ, включающий охлаждение после растворения путем нагревания, или можно также использовать слабый растворитель с растворяющим растворителем. В качестве растворителя кристаллизации, например, можно использовать растворяющие растворители, такие как этилацетат или смешанный раствор этилацетат/2-пропанол, диметилсульфоксид и гептан, или смешанный растворитель, состоящий из растворяющего растворителя и слабого растворителя.
[0015]
Гидрат можно получить, например, следующим образом: указанное выше соединение растворяют в воде или в смеси вода/органический растворитель с использованием слабого основания, такого как карбонат натрия, и затем нейтрализуют с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и затем сушат при подходящей температуре, предпочтительно при около 50°C.
[0016]
Соль можно получить, например, следующим образом: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или т.п. добавляют к смеси указанного выше соединения и воды или воды/органического растворителя и в подходящее время к смеси добавляют органический растворитель и полученный раствор перемешивают при охлаждении льдом до 60°C, предпочтительно от около комнатной температуры до 60°C, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и сушат при около 50°C в вакууме. Примеры такой соли включают натриевую соль, калиевую соль и кальциевую соль.
[0017]
Сольват можно получить путем растворения указанного выше соединения в полярном растворителе с последующей кристаллизацией или в комбинации со слабым растворителем. Например, указанное выше соединение растворяют в тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, диметоксиэтане, 1,4-диоксане, ацетоне, 2-бутаноне или т.п. и затем добавляют слабый растворитель, такой как н-гексан, циклогексан, кумол, параксилол, метилциклогексан, 2,2,4-триметилпентан, толуол, н-пентан, 2-пропанол, н-гептан, ацетонитрил или т.п., для осуществления кристаллизации. Сольват можно получить путем сушки полученных кристаллов при подходящей температуре, предпочтительно при около 50°C. Более конкретные примеры включают 1,2-диметоксиэтановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 5,86, 11,98, 20,7, 24,1 и 25,5 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ); 1,4-диоксановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 8,14, 12,78, 22,54, 24,22 и 25,02 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 153°C, 186°C и 212°C в ДСК анализе; ацетонитрильный сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 и 32,82 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ); образованный с ацетоном/изопропиловым эфиром сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,06, 12,22, 21,66, 23,5 и 24,5 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 88°C и 212°C в ДСК анализе; метилтетрагидрофурановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 9,54, 16,74, 21,02, 22,94 и 26,38 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 97,6°C и 212°C в ДСК анализе; и образованный с 2-бутаноном/изопропанолом сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 и 32,82 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ).
[0018]
Спектр рентгеновской порошковой дифракции, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спектр, измеренный с использованием MiniFlex (Rigaku Corporation) в следующих условиях:
Источник рентгеновского излучения: Cu,
Гониометр: вертикального типа,
Щель расходимости: вариабельная,
Щель рассеивания: 4,2 град,
Приемная щель: 0,3 мм,
Режим сканирования: непрерывный,
Скорость сканирования: 2°/мин,
Ширина выборки: 0,01°,
Ось сканирования: θ/2θ, и
Диапазон сканирования: 3-90°.
[0019]
Пик теплопоглощения в DSC означает пик теплопоглощения, измеренный с использованием DSC220U (Seiko Instruments Inc.) в следующих условиях:
Скорость повышения температуры: 10°C/мин,
Атмосфера: азот, и
Измерение в температурном диапазоне: 30-400°C.
[0020]
Инфракрасный спектр поглощения, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спектр, измеренный с использованием Spectrum One (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) в следующих условиях:
Метод измерения: KBr таблетка, и
-1
Диапазон измерений: 4000-400 см.
[0021]
Когда кристалл типа I, кристалл типа II, гидрат, сольват и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола анализируют с использованием указанных выше устройств, вещество с данными и спектральными характеристиками, подобными тем, которые получены для каждой кристаллической формы по настоящему изобретению, включают в кристаллическую форму. Кроме того, случай, когда другая кристаллическая форма включена в количестве, не определяемым обычным способом измерения, также включен в кристаллическую форму по настоящему изобретению.
[0022]
Данные физических свойств, например, спектры рентгеновской порошковой дифракции и данные ДСК анализа, могут незначительно варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, диаметра частиц и т.д. и условий измерения. Кристаллические формы по настоящему изобретению должны определяться данными физических свойств, описанными в описании изобретения; однако, как описано выше, данные не должны рассматриваться как строго точные, и небольшое изменение данных каждого физического свойства должно быть включено в объем прав настоящего изобретения в качестве приемлемого предела.
[0023]
Термин «около» при описании данных физических свойств, например, спектров порошковой рентгеновской дифракции и ДСК анализа, в формуле изобретения и описании настоящего изобретения означает пределы погрешности, принятые при измерении, и пределы погрешности составляют плюс или минус 0,2 в каждом пике в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и плюс или минус 2°С в каждом пике в ДСК анализе. Случай, когда данные находятся в границах погрешности, также включен в настоящее изобретение.
[0024]
Лекарственное средство, включающее новую кристаллическую форму или соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в качестве активного ингредиента можно непосредственно использовать или можно использовать в виде препарата с использованием одной, двух или более добавок. Фармацевтическую композицию можно использовать в любой лекарственной форме и можно применять в виде таблеток, пилюль, капсул, порошков, мелких гранул, гранул, растворов, суспензий, сиропов, инъекций, препаратов для наружного применения, суппозиториев и т.п.
[0025]
Когда новую кристаллическую форму или соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола используют в качестве лекарственных препаратов, описанных выше, тип добавки конкретно не ограничивается, и можно использовать основу, эксципиент, смазывающее вещество, покрывающий агент, сахарный покрывающий агент, увлажнитель, связующее, разрыхлитель, растворитель, солюбилизатор, солюбилизирующий агент, солюбилизирующее вспомогательное вещество, суспендирующий агент, диспергирующий агент, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, регулятор тоничности, буферный агент, регулятор pH, успокаивающее средство, консервант, консервирующий агент, стабилизатор, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п., индивидуально или подходящим образом в комбинации. В частности, их примеры включают добавки, описанные в Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2007.
[0026]
Новые кристаллические формы 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении имеют высокий уровень неизмененного соединения в моче и обладают существенным урикозурическим действием, и, таким образом, лекарственные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты или сольваты лекарственных соединений полезны в качестве лекарственного средства для ингибирования реабсорбции мочевой кислоты и промотирования экскреции мочевой кислоты, полезны в качестве лекарственного средства для уменьшения количества мочевой кислоты и/или уровня мочевой кислоты в крови и ткани, полезны в качестве лекарственного средства, используемого для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с мочевой кислотой в крови и/или ткани, полезны в качестве лекарственного средства, применяемого для профилактики и/или лечения гиперурикемии и полезны в качестве лекарственного средства, используемого для профилактики и/или лечения заболеваний, ассоциированных с гиперурикемией, и/или заболеваний, сопровождающихся гиперурикемией.
[0027]
Дозу и частоту введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение, можно подходящим образом выбрать в зависимости от, например, симптомов, возраста, пола, лекарственной формы и типа сопутствующего лекарственного средства, и введение можно осуществлять один или несколько раз в день обычно в пределах от 0,1 до 1000 мг/день/субъект, предпочтительно от 1 до 500 мг/день/субъект. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить не только отдельно, но также можно использовать в комбинации с другим лекарственным средством, имеющим такое же действие, и/или другим лекарственным средством, имеющим другое действие.
Примеры
[0028]
Настоящее изобретение далее будет описано подробно при помощи его примеров. Однако следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается следующими Примерами.
[0029]
Аббревиатуры в Примерах имеют следующие значения.
1
6
H-ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса, DMSO-d: дейтерированный диметилсульфоксид, Гц: герцы, J: константа взаимодействия, дд: двойной дублет, д: дублет, с: синглет, ушир.с: уширенный синглет, M: молярная концентрация, и N: нормальность. Следует отметить, что ЯМР показывает 270 МГц спектр ядерного магнитного резонанса, и TMS (тетраметилсилан) использовали в качестве внутреннего стандарта.
[0030]
Пример 1 (Способ получения кристалла типа I): тетрагидрофуран (40 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (10,0 г), который растворяли путем нагревания, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затравочные кристаллы (10 мг) добавляли к 2-пропанолу (200 мл) и полученную смесь охлаждали до -25°C и перемешивали и к смеси добавляли по каплям раствор 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в тетрагидрофуране в течение 15 минут. Кристаллы, осажденные при 0°C, собирали фильтрованием и промывали 2-пропанолом (20 мл) и затем сушили в течение ночи при 80°C в вакууме с получением кристалла типа I.
1
6
H-ЯМРδ (DMSO-d): 5,36 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J=7,6, 7,3 Гц), 7,75 (2H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,4, 7,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,05 (1H, ушир.с).
[0031]
Пример 2 (Способ получения кристалла типа II): этилацетат (45 мл) и 2-пропанол (285 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (15,0 г), который растворяли путем нагревания, с последующим охлаждением до внутренней температуры около 25°C. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и промывали 2-пропанолом (20 мл) и затем сушили в течение ночи при 100°C в вакууме с получением кристалла типа II.
1
6
H-ЯМРδ (DMSO-d): 5,35 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,74 (2H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,6, 7,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,05 (1H, ушир.с).
[0032]
Пример 3 (гидрат): 11 мл 10% водного раствора карбоната натрия добавляли к суспензии 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (2,50 г) в этаноле (5 мл)/воде (25 мл) для растворения кристаллов. После охлаждения до около 15°C pH доводили до pH=2 при помощи 1 M хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при 50°C в вакууме с получением гидрата.
[0033]
Пример 4 (1,2-диметоксиэтановый сольват): н-пентан (0,4 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (41,2 мг) в 1,2-диметоксиэтане (0,4 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,2-диметоксиэтанового сольвата.
[0034]
Пример 5 (1,4-диоксановый сольват): циклогексан (0,6 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (40,5 мг) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,4-диоксанового сольвата.
[0035]
Пример 6 (ацетонитрильный сольват): 2,2,4-триметилпентан (3,2 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (40,7 мг) в ацетонитриле (0,8 мл) и полученный раствор охлаждали до 5°C. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением ацетонитрильного сольвата.
[0036]
Пример 7 (сольват с ацетоном/изопропиловым эфиром): смешанную жидкость (50:50 об/об) ацетон/изопропиловый эфир (0,35 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (40,0 мг), растворяли путем нагревания при 60°C в течение одного часа и полученный раствор пропускали через фильтр. Растворитель фильтрата отгоняли при пониженном давлении и осуществляли сушку в вакууме с получением сольвата с ацетоном/изопропиловым эфиром.
[0037]
Пример 8 (метилтетрагидрофурановый сольват): диэтиловый эфир (0,5 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (39,3 мг) в метилтетрагидрофуране (0,5 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением метилтетрагидрофуранового сольвата.
[0038]
Пример 9 (2-бутаноновый сольват): 2-пропанол (1,6 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (41,2 мг) в 2-бутаноне (0,4 мл) и полученный раствор оставляли выстаиваться при 5°C в течение 48 часов и затем концентрировали в вакууме с получением 2-бутанонового сольвата.
[0039]
Пример 10 (натриевая соль): 8 мл 10% раствора карбоната натрия при охлаждении льдом добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (2,0 г) в смеси этанола (10 мл)-воды (10 мл). После добавления 10 мл этанола осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 3 часов. Суспендированные кристаллы собирали фильтрованием и промывали этанолом и затем сушили при 50°C в течение ночи в вакууме с получением натриевой соли. Температура плавления >300°C.
[0040]
Пример испытания 1 (сыпучесть и водопоглотительная способность): прессуемость рассчитывали путем измерения насыпной плотности и насыпной плотности после уплотнения кристаллов в Примерах 1 и 2 и, более того, определяли их динамическую насыпную плотность, угол естественного откоса, угол обрушения, однородность, когезию, угол падения, угол расхождения и степень дисперсности, а сыпучесть и водопоглотительную способность оценивали с использованием таблицы индексов Карра (Таблица 1).
[0041]
Таблица 1Оценка сыпучести и водопоглотительной способности
Оцениваемый показатель
Пример 1 (после измельчения)
Пример 2 (после измельчения)
Индекс сыпучести
36
42
Индекс водопоглощения
43
49,5
[0042]
Пример 2 (кристалл типа II) эффективен для улучшения промышленной производительности и эффективности благодаря превосходной сыпучести и обладает преимуществом, поскольку качество конечных продуктов является более однородным. Исходя из этого, когда кристалл Примера 2 (кристалл типа II) перед измельчением также был проверен, были подтверждены выгодные результаты с индексом сыпучести 65 и индексом водопоглощения 57,5. Кроме того, в Примере 2 (кристалл типа II) меньшая адгезия к мельнице при измельчении кристалла указывала на более низкие электростатические свойства, и производительность была превосходной. Таким образом, препотенция в промышленном производстве высока при разной природе, и Пример 2 полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.
[0043]
Пример испытания 2 (абсорбционные свойства во время перорального введения крысе)
Испытываемое вещество, суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили перорально самцу крысы CD (SD) (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., 7-недельного возраста) в дозе 30 и 300 мг/кг и затем собирали кровь через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа. Уровень неизмененного соединения в плазме крови измеряли методом ВЭЖХ (Таблица 2, Таблица 3), рассчитывали фармакокинетические параметры и оценивали абсорбцию (Таблица 4).
[0044]
Таблица 2Изменение уровня неизмененного соединения в плазме крови при разовом пероральном введении крысе
Доза (мг/кг)
Пример
Уровень неизмененного соединения в плазме крови (мкг/мл)
0,25 ч
0,5 ч
1 ч
2 ч
30
1
38,18 ± 23,24
58,51 ± 30,81
49,75 ± 22,71
32,99 ± 10,97
2
12,45 ± 3,94
27,41 ± 4,71
37,38 ± 2,85
38,54 ± 0,91
300
1
174,78 ± 19,03
275,88 ± 42,51
275,53 ± 30,24
298,88 ± 35,19
2
39,18 ± 4,61
79,93 ± 13,24
139,63 ± 20,33
263,60 ± 42,18
Предел количественного определения: 0,2 мг/мл, среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)
[0045]
Таблица 3Изменение уровня неизмененного соединения в плазме крови при разовом пероральном введении крысе
Доза (мг/кг)
Пример
Уровень неизмененного соединения в плазме крови (мкг/мл)
4 ч
8 ч
24 ч
30
1
26,58 ± 12,97
20,45 ± 5,53
1,16 ± 0,45
2
23,23 ± 3,08
19,23 ± 2,51
1,35 ± 0,73
300
1
285,55 ± 26,38
267,85 ± 25,73
73,31 ± 27,54
2
314,28 ± 11,17
266,73 ± 38,38
47,24 ± 19,93
Предел количественного определения: 0,2 мг/мл, среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)
[0046]
Таблица 4Фармакокинетические параметры неизмененного соединения при разовом пероральном введении крысе
Доза (мг/кг)
Пример
C<sub>max</sub>(мкг/мл)
T<sub>max</sub>(ч)
AUC<sub>0-24 hr</sub>(мкг⋅ч/мл)
30
1
59,24 ± 29,54
0,63 ± 0,25
411,74 ± 123,35
2
39,03 ± 0,43
1,50 ± 0,58
371,97 ± 34,08
300
1
307,28 ± 26,20
4,00 ± 2,83
4923,74 ± 547,44
2
315,53 ± 11,44
3,50 ± 1,00
4527,88 ± 269,07
Среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)
[0047]
Пример получения препарата: эксципиент, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество и т.п. добавляли к соединениям, описанным в Примерах, и порошок получали методом влажной грануляции, а таблетки получали методом таблетирования.
Промышленная применимость
[0048]
Кристаллические формы, гидрат, сольваты и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении полезны в качестве лекарственного средства, поскольку обладают отличным урикозурическим действием.
[0049]
Кристаллы по настоящему изобретению чрезвычайно легко поддаются обработке при их промышленном получении и обладают физическими свойствами с отличным удобством (например, отличная сыпучесть и эксплуатационные характеристики), и, в частности, кристалл типа II также обладает препотенцией в промышленном производстве и, таким образом, полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.