СОЛЯНАЯ ФОРМА ИНГИБИТОРА ДИПЕПТИДИЛПЕПДИДАЗЫ IV И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕВОЙ ФОРМЫ
HYDROCHLORIDE FORM OF INHIBITOR OF DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV AND METHOD OF PRODUCING SALT FORM

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, к солевой форме (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты и способу ее получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диабет является метаболическим заболеванием, вызванным нарушением обмена сахара, жиров и белков в результате недостаточной секреции инсулина в организме человека и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Гипергликемия, являющаяся следствием диабета, может причинить серьезный вред тканям организма и привести к появлению таких сосудистых нарушений, как ретинопатия, болезни почек, заболевания нервной системы, инсульт и коронарокардиосклероз и другим осложнениям, которые наносят серьезный ущерб здоровью людей и ставят под угрозу жизнь человека.
Выделяют диабет первого типа (СД1Т) и диабет второго типа (СД2Т). Ингибитор дипептидилпепдидазы IV (саксаглиптин) улучшает функционирование альфа-клеток и бета-клеток за счет повышения уровней эндогенного активного глюкагоноподобный пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Ингибиторы дипептидилпепдидазы IV могут существенным образом снизить уровень глюкозы в крови, повысить толерантность к глюкозе, способствовать секреции инсулина, снизить уровень глюкагона, отсрочить резистентность к инсулину и повысить уровень чувствительности к инсулину у пациентов с сахарным диабетом второго типа при повышении уровня глюкозы в крови. По сравнению с существующими лекарственными препаратами для приема внутрь, применяемыми для лечения и профилактики диабета, ингибиторы дипептидилпепдидазы IV имеют следующие характеристики: (1) ингибиторы дипептидилпепдидазы IV не требуют парентерального введения и способны непрерывно снижать уровень гликированного гемоглобина при пероральном введении; (2) длительный прием ингибиторов дипептидилпепдидазы IV характеризуется высоким уровнем переносимости; (3) могут улучшаться секреция инсулина и выработка глюкагона; (4) может повышаться чувствительность к инсулину одновременно с улучшением функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы; (5) снижается частота гипогликемии, не происходит набора лишнего веса, устраняется тошнота, рвота и дисфункция желудочно-кишечного тракта; (6) ингибиторы дипептидилпепдидазы IV обладают синергетическим эффектом при использовании в сочетании с препаратами другого типа, применяемыми в целях лечения сахарного диабета второго типа. Однако, прием таким препаратов может иметь побочные действия, такие как панкреатит, уртикарная сыпь и ангионевротический отек.
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильная кислота (соединение формулы I) представляет собой ингибитор дипептидилпепдидазы IV нового поколения, обладающий высоким уровнем гипогликемической активности in vivo. Однако, общая эффективность
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты по-прежнему является недостаточно высокой.
Поэтому существует неотложная необходимость разработать новую солевую форму (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты, которая обладала бы высокой эффективностью, низкой токсичностью и пролонгированным действием для получения фармацевтически активного действующего вещества, обладающего оптимальными характеристиками.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача настоящего изобретения заключается в разработке солевых форм соединения формулы I, характеризующихся высокой эффективностью, низкой токсичностью и пролонгированным действием.
В первом аспекте изобретения предоставляется солевая форма соединения формулы I, при этом солевая форма выбирается из группы, состоящей из гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята:
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения солевая форма представлена в виде кристалла (кристаллическая форма).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрохлорид представлен в виде кристалла.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 7,43±0,2°, 11,06±0,2°, 11,70±0,2°, 13,46±0,2°, 15,03±0,2°, 15,34±0,2°, 18,32±0,2°, 21,96±0,2°, 24,01±0,2°, 27,20±0,2°, 29,32±0,2°, 30,26±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7,43°, 11,06°, 11,70°, 18,32°, 21,96°, 24,01°, 27,20°, 29,32°, 30,26°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 7,43±0,2°, 11,06±0,2°, 11,70±0,2°, 13,46±0,2°, 15,03±0,2°, 15,34±0,2°, 15,84±0,2°, 16,35±0,2°, 17,59±0,2°, 18,32±0,2°, 19,54±0,2°, 20,13±0,2°, 21,24±0,2°, 21,96±0,2°, 22,46±0,2°, 22,74±0,2°, 23,67±0,2°, 24,01±0,2°, 24,83±0,2°, 25,19±0,2°, 26,63±0,2°, 27,20±0,2°, 29,32±0,2°, 30,26±0,2°, 32,15±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида в основном соответствует фигуре 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида содержит отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, в предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,3°, а в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла гидрохлорида, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), отсутствует пик плавления перед разложением.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ДСК-спектр кристалла гидрохлоридахарактеризуется так, как это проиллюстрировано на Фигуре 3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла гидрохлорида имеется характеристический пик поглощения при температуре 272±2°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла гидрохлорида имеется арактеристическмй пик поглощения при температуре 272,6°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диагарамма (термогравиметрический анализ) кристалла гидрохлорида характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 2.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла гидрохлорида составляет 64-65 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 64,33 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла гидрохлорида составляет ≤3%, в предпочтительном варианте осуществления изобретения - 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла гидрохлоридахарактеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 4.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ, которая выбирается из группы, состоящей из: 3429±2 см, 2951±2 см, 2827±2 см, 2225±2 см, 1720±2 см, 1687±2 см, 1560±2 см, 1533±2 см, 1446±2 см, 1385±2 см, 1261±2 см, 1064±2 см, 771±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гидрохлорида характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла гидрохлорида характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 6.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения малеат представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7,55±0,2°, 12,41±0,2°, 15,45±0,2°, 17,50±0,2°, 20,89±0,2°, 26,59±0,2°, 26,93±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата включает в себя 3 или более значения угла 29, выбранных из группы, состоящей из 7,55±0,2°, 12,41±0,2°, 15,45±0,2°, 17,50±0,2°, 20,89±0,2°, 26,59±0,2°, 26,93±0,2°, 27,10±0,2°, 28,21±0,2°, 30,53±0,2°, 32,96±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата включает в себя 3 или более значения угла 20, выбранных из группы, состоящей из 7,55±0,2°, 10,83±0,2°, 12,41±0,2°, 13,22±0,2°, 14,38±0,2°, 14,75±0,2°, 15,45±0,2°, 15,80±0,2°, 17,50±0,2°, 18,30±0,2°, 19,40±0,2°, 20,43±0,2°, 20,89±0,2°, 21,85±0,2°, 22,87±0,2°, 23,25±0,2°, 25,04±0,2°, 26,59±0,2°, 26,93±0,2°, 27,10±0,2°, 28,21±0,2°, 30,53±0,2°, 32,96±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 7.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата содержит отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, в предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,3°, а в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла малеата, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характеристический пик поглощения при температуре 113±5°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла малеата, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характекристический пик поглощения при температуре 113,8°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ДСК-спектр кристалла малеата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 9.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла малеата содержит характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из: 77±2°С, 180±5°С и 284±5°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла малеата включает характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из: 77,3°С, 179,6°С и 283,6°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла малеата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла малеата составляет 42-43 массовых % при температуре 400°С, предпостительно 42,58 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения начальное значение температуры эндотермического фазового перехода кристалла малеата составляет 110±2°С, предпосчтительно - 110,37°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла малеата составляет ≤3%, в предпочтительном варианте осуществления изобретения - 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла малеата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 10.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла малеата включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ которая выбирается из группы, состоящей из: 3429±2 см, 3062±2 см, 2954±2 см, 2862±2 см, 2224±2 см, 1720±2 см, 1676±2 см, 1558±2 см, 1531±2 см, 1469±2 см, 1354±2 см, 1290±2 см, 1219±2 см, 1063±2 см, 864±2 см, 775±2 см, 654±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла малеата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 11.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла малеата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 12.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фосфат представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 11,99±0,2°, 12,20±0,2°, 14,80±0,2°, 20,11±0,2°, 20,46±0,2°, 24,18±0,2°, 24,68±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 11,99±0,2°, 12,20±0,2°, 14,80±0,2°, 20,11±0,2°, 29,46±0,2°, 23,15±0,2°, 24,18±0,2°, 24,68±0,2°, 25,63±0,2°, 26,15±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 6,23±0,2°, 11,99±0,2°, 12,20±0,2°, 14,89±0,2°, 15,16±0,2°, 16,04±0,2°, 16,56±9,2°, 17,90±0,2°, 20,11±0,2°, 20,46±0,2°, 22,74±0,2°, 23,15±0,2°, 24,18±0,2°, 24,68±0,2°, 25,63±0,2°, 26,15±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата существенным образом характеризуется так, как это проиллюстрировано фигурой 13.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата содержит отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, в предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,3°, а в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла фосфата, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеете характеристический пик поглощения при температуре 155±5°С, - предпочтительно при температуре 154,8°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ДСК-спектр кристалла фосфата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 15.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла фосфата имеется характеристический пик поглощения при температуре 361±2°С, предпочтительно при температуре 361,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла фосфата составляет 47-48 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 47,57 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла фосфата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 14.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения начальное значение температуры эндотермического фазового перехода кристалла фосфата составляет 148±2°С, - предпочтительно составляет 148,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла фосфата составляет ≤3%, в предпочтительном варианте осуществления изобретения - 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла фосфата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 16.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла фосфата включает в себя 3 или более харакетристических пиков поглощения в виде длины волны λ, которая выбирается из группы, состоящей из: 3408±2 см, 2951±2 см, 2860±2 см, 2225±2 см, 1716±2 см, 1684±2 см, 1601±2 см, 1556±2 см, 1531±2 см, 1450±2 см, 1379±2 см, 1282±2 см, 1238±2 см, 1124±2 см, 1064±2 см, 947±2 см, 868±2 см, 758±2 см, 521±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла фосфата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 17.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла фосфата характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 18.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения гликолят представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 8,92±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 16,89±0,2°, 19,37±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 8,92±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 16,89±0,2°, 19,37±0,2°, 20,51±0,2°, 21,22±0,2°, 21,78±0,2°, 23,90±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 8,92±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 16,89±0,2°, 19,37±0,2°, 20,51±9,2°, 21,22±0,2°, 21,78±0,2°, 23,00±0,2°, 23,87±0,2°, 24,08±0,2°, 24,37±0,2°, 25,52±9,2°, 33,81±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 6,66±0,2°, 8,92±0,2°, 9,91±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 13,92±0,2°, 15,78±0,2°, 16,71±0,2°, 16,89±0,2°, 17,41±0,2°, 18,70±0,2°, 19,37±0,2°, 20,12±0,2°, 20,51±0,2°, 21,22±0,2°, 21,78±0,2°, 22,75±0,2°, 23,00±0,2°, 23,87±0,2°, 24,08±0,2°, 24,37±0,2°, 25,52±0,2°, 26,44±0,2°, 27,02±0,2°, 27,48±0,2°, 28,23±0,2°, 28.63±0,2°, 28,84±0,2°, 29,68±0,2°, 30,14±0,2°, 30,51±0,2°, 31.41±0,2°, 31,76±0,2°, 33,00±0,2°, 33,81±0,2°, 34,13±0,2°, 35,21±0,2°, 25,83±0,2°, 36,37±0,2°, 37,70±0,2°, 37,93±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковая рентгеновской дифракции кристалла гликолята существенным образом характеризуется так, как это проиллюстрировано фигурой 19.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята содержит отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, в предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,3°, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла гликолята, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характеристический пик поглощения при температуре 189±5°С
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ДСК-спектр кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 21.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения начальное значение температуры эндотермического фазового перехода кристалла гликолята составляет 148±2°С, предпочтительно 148,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла гликолята имеется характеристический пик поглощения при температуре 192±2°С и 268±2°С, предпочтительно при температуре 192,5°С, 268,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 20.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла гликолята составляет 53-54 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 53,41 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла гликолята составляет ≤3%, в предпочтительном варианте осуществления изобретения - 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 22.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гликолята включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ, которая выбирается из группы, состоящей из 3462±2 см, 2958±2 см, 2837±2 см, 2227±2 см, 1720±2 см, 1674±2 см, 1558±2 см, 1533±2 см, 1450±2 см, 1350±2 см, 1282±2 см, 1223±2 см, 1072±2 см, 928±2 см, 760±2 см, 692±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 23.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 24.
В качестве второго аспекта настоящего изобретения предоставляется комбинация солевых форм, при этом комбинация солевых форм содержит одну или несколько солевых форм гидрохлорида, малеата, фосфата, гликолята или подобных соединений согласно первому аспекту настоящего изобретения или состоит из солевых форм гидрохлорида, малеата, фосфата, гликолята согласно первому аспект изобретения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения от общей массы комбинации солевой формы, суммарный массовый процент гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята составляет 60-99,999%, в предпочтительном варианте осуществления изобретения - 80-99,999%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - 90-99,999%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация солевых форм также содержит другие солевые формы (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты, свободное основание (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты.
В качестве третьего аспекта изобретения предоставляется способ получения солевой формы соединения формулы I согласно первому аспекту изобретения, при этом способ включает следующие этапы:
(1) свободное основание соединения формулы I растворяют в растворителе и добавляют определенное количество кислоты;
(2) раствор, полученный в ходе реализации этапа (1), выдерживают в течение конкретного периода времени при конкретной температуре для проведения химической реакции, и кристаллы кристаллизуются при перемешивании с образованием твердой фазы;
(3) твердую фазу, полученную в ходе реализации этапа (2), подвергают фильтрации и/или сушке для получения солевой формы согласно первому аспекту изобретения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в рамках этапа (1) растворитель выбирается из группы, состоящей из спирта, эфира, кетона, сложного эфира или комбинации указанных растворителей.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения используется спирт С1-С10, в более предпочтительно спирт С1-С8, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - спирт С1-С5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения спирт выбирается из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, неопентилового спирта или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения используется эфир С2-С8, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - эфир С2-С5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения эфир выбирается из группы, состоящей из этилового эфира, тетрагидрофурана или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения используется сложный эфир С1-С10, в более предпочтительно сложный эфир С1-С7, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения -сложный эфир С1-С5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения сложный эфир выбирается из группы, состоящей из метилформиата, этил ацетата, изобутилформиата или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (1) молярное отношение свободного основания и кислоты составляет 1:0,8-1:1,5, предпочтительно - 1:0,9-1:1,3, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - 1:1,0-1:1,1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (1) диапазон температуры составляет от 10 до 80°С, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 30 до 50°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (1) длительность протекания химической реакции составляет от 0,1 часа до 10 часов, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 0,5 часа до 6 часов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) температура сушки составляет от 10 до 90°С, предпочтительно - от 20 до 80°С, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения -от 40 до 70°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) давление при сушке изменяется в диапазоне от 0 до 20 кПа, предпочтительно - от 0 до 10 кПа, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 5 до 10 кПа.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) длительность сушки колеблется в диапазоне от 5 до 150 часов, предпочтительно - от 30 до 100 часов, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 60 до 80 часов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) кристаллизация происходит при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно - от 0 до 40°С, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 20 до 30°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллизация происходит при перемешивании.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (3) выход готового вещества в рамках осуществления упомянутого способа составляет от 50% до 99,9%, предпочтительно - от 75% до 99,9%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 85% до 99,9%.
В качестве четвертого аспекта изобретения изобретение включает фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция включает:
(1) гидрохлорид, малеат, фосфат, гликолят соединения формулы I согласно первому аспекту изобретения или их комбинацию;
(2) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения вспомогательное вещество выбирается из группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей, связующих, смазочных веществ или представляет собой их сочетание.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения наполнитель выбирается из группы, состоящей из крахмала, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, декстрина, маннитола, оксида магния, сульфата кальция или представляет собой сочетание указанных химических веществ.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения разрыхлитель выбирается из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы и ее солей, перекрестно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и ее солей, перекрестно-сшитого повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или представляет собой сочетание указанных химических веществ.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения связующее выбирается из группы, состоящей из повидона, гидроксипропилцеллюлозы, крахмальной массы или представляет собой их сочетание.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения смазочное вещество выбирается из группы, состоящей из магния стеарата, кальция стеарата или представляет собой сочетание указанных химических веществ.
В качестве пятого аспекта настоящего изобретения раскрывается использование солевой формы согласно первому аспекту изобретения или сочетания солевых форм согласно второму аспекту изобретения или фармацевтической композиции согласно четвертому аспекту изобретения для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для профилактики или лечения сахарного диабета второго типа и/или осложнений, вызванных сахарным диабетом второго типа.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения осложнения, вызванные сахарным диабетом второго типа, выбираются из группы, состоящей из коронарной недостаточности, инсульта, гипертензии, нефропатии, болезни периферических сосудов, неврологических заболеваний или ретинопатии.
В качестве шестого аспекта настоящего изобретения раскрывается способ лечения или профилактики сахарного диабета второго типа и/или осложнений, вызванных сахарным диабетом второго типа, при этом способ включает этапы назначения пациенту терапевтически эффективного количества гидрохлорида, малеата, фосфата, гликолята соединения формулы I согласно первому аспекту изобретения или их комбинации или комбинации солевой формы согласно второму аспекту изобретения или фармацевтической композиции согласно четвертому аспекту изобретения.
Следует понимать, что в настоящем изобретении каждый из технических признаков, описанных выше и ниже (таких, которые приведены в примерах), может быть объединен с любым другим, тем самым образуя новые или предпочтительные технические решения, которые не требуют повторного поэтапного определения в настоящем документе.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1 иллюстрирует картину порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида из примера 1 настоящего изобретения.
Фигура 2 иллюстрирует термогравиметрическую диаграмму кристалла гидрохлорида из примера 1 настоящего изобретения.
Фигура 3 иллюстрирует спектр кристалла гидрохлорида из примера 1 настоящего изобретения, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК).
Фигура 4 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) гидрохлорида согласно примеру 1 настоящего изобретения.
Фигура 5 иллюстрирует ИК-спектр гидрохлорида из примера 1 настоящего изобретения.
Фигура 6 иллюстрирует спектр Рамана гидрохлорида согласно примеру 1 настоящего изобретения.
Фигура 7 иллюстрирует картину порошковой рентгеновской диракции кристалла малеата из примера 2 настоящего изобретения.
Фигура 8 иллюстрирует термогравиметрическую кдиаграмму кристалла малеата согласно примеру 2 настоящего изобретения.
Фигура 9 иллюстрирует спектр кристалла малеата согласно примеру 2 настоящего изобретения, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК).
Фигура 10 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) малеата согласно примеру 2 настоящего изобретения.
Фигура 11 иллюстрирует ИК-спектр малеата из примера 2 настоящего изобретения.
Фигура 12 иллюстрирует спектр Рамана малеата согласно примеру 2 настоящего изобретения.
Фигура 13 иллюстрирует картину порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата из примера 3 настоящего изобретения.
Фигура 14 иллюстрирует термогравиметрическую диаграмму кристалла фосфата согласно примеру 3 настоящего изобретения.
Фигура 15 иллюстрирует спектр кристалла фосфата из примера 3 настоящего изобретения, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК).
Фигура 16 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) фосфата согласно примеру 3 настоящего изобретения.
Фигура 17 иллюстрирует ИК-спектр из примера 3 настоящего изобретения.
Фигура 18 иллюстрирует спектр Рамана фосфата согласно примеру 3 настоящего изобретения.
Фигура 19 иллюстрирует картину порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята из примера 4 настоящего изобретения.
Фигура 20 иллюстрирует термогравиметрическую диаграмму кристалла гликолята согласно примеру 4 настоящего изобретения.
Фигура 21 иллюстрирует спектр кристалла гликолята из примера 4 настоящего изобретения, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК).
Фигура 22 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) гликолята согласно примеру 4 настоящего изобретения.
Фигура 23 иллюстрирует ИК-спектр гликолята из примера 4 настоящего изобретения.
Фигура 24 иллюстрирует спектр Рамана гликолята согласно примеру 4 настоящего изобретения.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В рамках обширных и интенсивных исследований изобретали внезапно получили солевую форму
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты с более эффективными фармацевтическими характеристиками. Исходя из упомянутых выводов изобретатели разработали настоящее изобретение.
Соединение формулы I
Соединение формулы I согласно изобретению представляет собой (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильную кислоту.
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильная кислота (соединение формулы I) представляет собой новейший селективный ингибитор дипептидилпепдидазы IV обратимого характера воздействия, обладающий высоким уровнем гипогликемической активности in vivo. Его ингибирующая активность не превышает наномолярного уровня, а активность ингибирования дипептидилпепдидазы IV и избирательность действия in vitro превышают аналогичные характеристики зарегистрированных для продажи препаратов, таких как ситаглиптин и вилдаглиптин.
В организме животного соединение формулы I подтвердило эффективность ингибирования дипептидилпепдидазы IV в нормальной плазме крови мышей и крыс, при этом активность ингибирования дипептидилпепдидазы IV превышает аналогичный параметр зарегистрированного для продажи препарата алоглиптина. Соединение формулы I может улучшить толерантность к глюкозе при пероральном введении нормальной ICR мыши (мыши из Научно-исследовательского онкологического института) дозозависимым образом, при этом начальная доза составляет 0,1 мг/кг, и это лучше, чем алоглиптин; соединение может приводить к существенному снижению уровня глюкозы натощак в крови мыши линии ob/ob при длительном введении в организм мыши линии ob/ob, превышающему эффект, продемонстрированный в рамках положительного контроля алоглиптина; длительное введение соединения может снизить уровень глюкозы натощак в крови мыши линии db/db с недостающими генами, что сопоставимо с результатами положительного контроля алоглиптина.
0-t
Фармакокинетические исследования и исследования безопасности продемонстрировали, что соединение формулы I характеризуется превосходными фармакокинетическими свойствами и безопасностью при введении крысам и собакам, при этом период полувыведения и AUC превышают значения аналогичных параметров зарегистрированного для продажи алоглиптина при введении крысам и собакам. Соединение является безопасным, при проведении испытания на острую токсичность на ICR мышах ни одно из животных из группы, получавшей дозу препарата величиной 300 мг/кг, не погибло. При проведении испытания на острую токсичность на собаках породы бигль ни одно из животных из группы, получавшей дозу препарата величиной 1 г/кг, не погибло. Результаты испытания на подострую токсичность, проводимые на крысах, подтвердили отсутствие очевидной токсичной реакции у животных из группы, получавших перорально дозу величиной 150 мг/кг.
На основании результатов фармакодинамической оценки in vitro, фармакологической оценки in vivo, фармакокинетического исследования и оценки безопасности и т.д. можно сделать вывод о том, что гипогликемический эффект, оказываемый данным соединением, in vivo превышает эффект применяемого в настоящее время в клинической практике ингибитора дипептидилпепдидазы IV.
Свободное основание соединения формулы I
1
+
3
В настоящем изобретении свободное (нейтральное) основание (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты в виде порошка получается с применением способа, описание которого дано в CN201210262331.3. Н NMR(CDCl): δ 7.76(s, 1H), 7.610 (d, 1Н), 7.493 (t, 1Н), 7.320 (t, 1Н), 7.180 (d, 1Н), 5.500 (quartet, 2Н), 3.895 (s, 3Н), 3.680 (d, 2Н), 3.355 (m, 1H), 3.010 (m, 2Н), 2.150 (m, 1H), 1.894 (m, 2Н), 1.644 (m, 1Н); LC-MS m/z 424.1 [М+Н].
Гидрохлорид
В настоящем изобретении представлен гидрохлорид соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения гидрохлорид представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 7,43±0,2°, 11,06±0,2°, 11,70±0,2°, 13,46±0,2°, 15,03±0,2°, 15,34±0,2°, 18,32±0,2°, 21,96±0,2°, 24,01±0,2°, 27,20±0,2°, 29,32±0,2°, 30,26±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7,43°, 11,06°, 11,70°, 18,32°, 21,96°, 24,01°, 27,20°, 29,32°, 30,26°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 7,43±0,2°, 11,06±0,2°, 11,70±0,2°, 13,46±0,2°, 15,03±0,2°, 15,34±0,2°, 15,84±0,2°, 16,35±0,2°, 17,59±0,2°, 18,32±0,2°, 19,54±0,2°, 20,13±0,2°, 21,24±0,2°, 21,96±0,2°, 22,46±0,2°, 22,74±0,2°, 23,67±0,2°, 24,01±0,2°, 24,83±0,2°, 25,19±0,2°, 26,63±0,2°, 27,20±0,2°, 29,32±0,2°, 30,26±0,2°, 32,15±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции гидрохлорида в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гидрохлорида содержит отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, предпочтительно ±0,3°, а в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла гидрохлорида, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), отсутствует пик плавления перед разложением.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ДСК-спектр кристалла гидрохлорида в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла гидрохлорида имеется характеристиеский пик поглощения при температуре 272±2°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла гидрохлорида имеется характеристический пик поглощения при температуре 272,6°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла гидрохлорида в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 2.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла гидрохлорида составляет 64-65 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 64,33 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла гидрохлорида составляет ≤3%, предпочтительно - 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла гидрохлорида, полученная методом динамической абсорбции паров, в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 4.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гидрохлорида включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ которая выбирается из группы, состоящей из: 3429±2 см, 2951±2 см, 2827±2 см, 2225±2 см, 1720±2 см, 1687±2 см, 1560±2 см, 1533±2 см, 1446±2 см, 1385±2 см, 1261±2 см, 1064±2 см, 771±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гидрохлорида в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла гидрохлорида в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 6.
Малеат
В настоящем изобретении представлен малеат соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения малеат представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7,55±0,2°, 12,41±0,2°, 15,45±0,2°, 17,50±0,2°, 20,89±0,2°, 26,59±0,2°, 26,93±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7,55±0,2°, 12,41±0,2°, 15,45±0,2°, 17,50±0,2°, 20,89±0,2°, 26,59±0,2°, 26,93±0,2°, 27,10±0,2°, 28,21±0,2°, 30,53±0,2°, 32,96±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7,55±0,2°, 10,83±0,2°, 12,41±0,2°, 13,22±0,2°, 14,38±0,2°, 14,75±0,2°, 15,45±0,2°, 15,80±0,2°, 17,50±0,2°, 18,30±0,2°, 19,40±0,2°, 20,43±0,2°, 20,89±0,2°, 21,85±0,2°, 22,87±0,2°, 23,25±0,2°, 25,04±0,2°, 26,59±0,2°, 26,93±0,2°, 27,10±0,2°, 28,21±0,2°, 30,53±0,2°, 32,96±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 7.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла малеата содержит отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, предпочтительно отклонение составляет ±0,3°, а в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла малеата, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характеристический пик поглощения при температуре 113±5°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла малеата, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характеристический пик поглощения при температуре 113,8°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ДСК-спектр кристалла малеата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 9.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла малеата влючает характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из следующих значений: 77±2°С, 180±5°С и 284±5°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла малеата включает характеристический пик поглощения, выбранный из группы, состоящей из следующих значений: 77,3°С, 179,6°С и 283,6°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла малеата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 8.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла малеата составляет 42-43 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 42,58 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения начальное значение температуры эндотермического фазового перехода кристалла малеата составляет 110±2°С, предпочтительно - 110,37°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла малеата составляет ≤3%, предпочтительно- 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения -≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла малеата, полученная методом динамической абсорбции паров, в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 10.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла малеата включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ, которая выбирается из группы, состоящей из: 3429±2 см, 3062±2 см, 2954±2 см, 2862±2 см, 2224±2 см, 1720±2 см, 1676±2 см, 1558±2 см, 1531±2 см", 1469±2 см, 1354±2 см, 1290±2 см, 1219±2 см, 1063±2 см, 864±2 см, 775±2 см, 654±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла малеата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 11.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла малеата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 12.
Фосфат
В настоящем изобретении представлен фосфат соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фосфат представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 11,99±0,2°, 12,20±9,2°, 14,80±0,2°, 20,11±0,2°, 20,46±0,2°, 24,18±0,2°, 24,68±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 11,99±0,2°, 12,20±0,2°, 14,80±0,2°, 29,11±0,2°, 20,46±0,2°, 23,15±0,2°, 24,18±9,2°, 24,68±0,2°, 25,63±0,2°, 26,15±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 6,23±0,2°, 11,99±0,2°, 12,20±9,2°, 14,80±0,2°, 15,16±0,2°, 16,04±0,2°, 16,56±9,2°, 17,90±0,2°, 20,11±0,2°, 20,46±0,2°, 22,74±0,2°, 23,15±0,2°, 24,18±0,2°, 24,68±0,2°, 25,63±0,2°, 26,15±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата существенным образом характеризуется так, как это проиллюстрировано фигурой 13.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла фосфата включает отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, предпочтительно отклонение составляет ±0,3°, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение составляет ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла фосфата, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характеристический пик поглощения при температуре 155±5°С, предпочтительно при температуре 154,8°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения спектр ДСК кристалла фосфата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 15.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла фосфата имеется характеристический пик поглощения при температуре 361±2°С, предпочтительно при температуре 361,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла фосфата составляет 47-48 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 47,57 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла фосфата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 14.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения начальное значение температуры эндотермического фазового перехода кристалла фосфата составляет 148±2°С, предпочтительно при температуре 148,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла фосфата составляет ≤3%, предпочтительно - 1%, более предпочтительно - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла фосфата, полученная методом динамической абсорбции паров, в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 16.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла фосфата включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ, которая выбирается из группы, состоящей из: 3408±2 см, 2951±2 см, 2860±2 см, 2225±2 см, 1716±2 см, 1684±2 см, 1601±2 см, 1556±2 см, 1531±2 см, 1450±2 см, 1379±2 см, 1282±2 см, 1238±2 см, 1124±2 см, 1064±2 см, 947±2 см, 868±2 см, 758±2 см, 521±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла фосфата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 17.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла фосфата в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 18.
Гликолят
В настоящем изобретении представлен гликолят соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения гликолят представлен в виде кристалла (имеет кристаллическую структуру).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 8,92±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 16,89±0,2°, 19,37±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 8,92±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 16,89±0,2°, 19,37±0,2°, 20,51±0,2°, 21,22±0,2°, 21,78±0,2°, 23,00±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 8,92±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 16,89±0,2°, 19,37±0,2°, 20,51±0,2°, 21,22±0,2°, 21,78±0,2°, 23,00±0,2°, 23,87±0,2°, 24,08±0,2°, 24,37±0,2°, 25,52±0,2°, 33,81±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает в себя 3 или более значения угла 2θ, выбранных из группы, состоящей из 6,66±0,2°, 8,92±0,2°, 9,91±0,2°, 10,20±0,2°, 13,35±0,2°, 13,92±0,2°, 15,78±0,2°, 16,71±0,2°, 16,89±0,2°, 17,41±0,2°, 18,70±0,2°, 19,37±0,2°, 20,12±0,2°, 20,51±0,2°, 21,22±0,2°, 21,78±0,2°, 22,75±0,2°, 23,00±0,2°, 23,87±0,2°, 24,08±0,2°, 24,37±0,2°, 25,52±0,2°, 26,44±0,2°, 27,02±0,2°, 27,48±0,2°, 28,23±0,2°, 28.63±0,2°, 28,84±0,2°, 29,68±0,2°, 30,14±0,2°, 30,51±0,2°, 31.41±0,2°, 31,76±0,2°, 33,00±0,2°, 33,81±0,2°, 34,13±0,2°, 35,21±0,2°, 25,83±0,2°, 36,37±0,2°, 37,70±0,2°, 37,93±0,2°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята существенным образом характеризуется так, как это проиллюстрировано фигурой 19.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения картина порошковой рентгеновской дифракции кристалла гликолята включает отклонение величиной ±0,5° от характеристического пика з поглощения, представленного значением угла дифракции 2θ, предпочтительно отклонение составляет ±0,3°, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения отклонение равняется ±0,1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в спектре кристалла гликолята, получаемом методом дифференциальной сканирующей калориметрии (спектр ДСК), имеется характеристический пик поглощения при температуре 189±5°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения спектр ДСК кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 21.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения начальное значение температуры эндотермического фазового перехода кристалла гликолята составляет 148±2°С, предпочтительно 148,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на термогравиметрической диаграмме кристалла гликолята имеетмя характеристический пик поглощения при температуре 192±2°С и 268±2°С, -предпочтительно при температуре 192,5°С, 268,0°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термогравиметрическая диаграмма кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 20.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термическая потеря массы кристалла гликолята составляет 53-54 массовых % при температуре 400°С, предпочтительно 53,41 массовых %.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения после помещения в эксикатор, уровень влажности в котором составляет 50%, на 24 часа и последующего извлечения из эксикатора, расчетное увеличение массы кристалла гликолята составляет ≤3%, предпочтительно - 1%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - ≤0,3%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кривая оценки гигроскопичности кристалла гликолята, полученная методом динамической абсорбции паров, в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 22.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр в инфракрасном излучении кристалла гликолята включает в себя 3 или более характеристических пиков поглощения в виде длины волны λ, которая выбирается из группы, состоящей из 3462±2 см, 2958±2 см, 2837±2 см, 2227±2 см, 1720±2 см, 1674±2 см, 1558±2 см, 1533±2 см, 1450±2 см, 1350±2 см, 1282±2 см, 1223±2 см, 1072±2 см, 928±2 см, 760±2 см, 692±2 см.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ИК-спектр кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 23.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения диаграмма Рамана кристалла гликолята в основном характеризуется так, как это проиллюстрировано на фигуре 24.
Комбинация солевой формы
В настоящем изобретении комбинация кристаллов включает гидрохлорид, малеат, фосфат, гликолят или состоит из гидрохлорида, малеата, фосфата, гликолята.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения от общей массы комбинированной солевой формы, суммарный массовый процент гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята составляет 60-99,999%, предпочтительно - 80-99,999%, более предпочтительно - 90-99,999%.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация кристаллов дополнительно содержит гидрохлорид, малеат, фосфат, гликолят (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты, свободное основание (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты.
Способ получения солевой формы соединения
В настоящем изобретении раскрывается способ получения солевой формы соединения формулы I, при этом способ содержит следующие этапы:
(1) свободное основание соединения формулы I растворяют в растворителе и добавляют конкретное количество кислоты;
(2) раствор, полученный в ходе реализации этапа (1), выдерживают в течение конкретного периода времени при конкретной температуре для проведения химической реакции, и кристаллы криталлизуются при перемешивании с образованием твердой фазы;
(3) твердую фазу, полученную в ходе реализации этапа (2), подвергают фильтрации и/или сушке для получения солевой формы согласно первому аспекту изобретения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в рамках этапа (1) растворитель выбирается из группы, состоящей из спирта, эфира, кетона, сложного эфира или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения спирт представляет собой спирт С1-С10, предпочтительно спирт С1-С8, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - спирт С1-С5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения спирт выбирается из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, неопентилового спирта или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения эфир представляет собой эфир С2-С8, предпочтительно - эфир С2-С5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения эфир выбирается из группы, состоящей из этилового эфира, тетрагидрофурана или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения сложный эфир представляет собой сложный эфир С1-С10, предпочтительно - сложный эфир С1-С7, более предпочтительно - сложный эфир С1-С5.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения сложный эфир выбирается из группы, состоящей из метилформиата, этилацетата, изобутилформиата или их комбинации.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (1) молярное соотношение свободного основания и кислоты составляет 1:0,8-1:1,5, предпочтительно - 1:0,9-1:1,3, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - 1:1,0-1:1,1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (1) диапазон температуры составляет от 10 до 80°С, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 30 до 50°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (1) длительность протекания химической реакции составляет от 0,1 часа до 10 часов, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 0,5 часа до 6 часов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) температура сушки составляет от 10 до 90°С, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 20 до 80°С, в самом предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 40 до 70°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) давление в ходе сушки составляет от 0 до 20 кПа, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 0 до 10 кПа, в самом предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 5 до 10 кПа.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) длительность сушки составляет от 5 до 150 часов, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 30 до 100 часов, в самом предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 60 до 80 часов.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (2) кристаллизация происходит при температуре от 0 до 50°С, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 0 до 40°С, в самом предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 20 до 30°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кристаллизация происходит при перемешивании.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (3) выход готового вещества в рамках осуществления упомянутого способа составляет от 50% до 99,9%, предпочтительно - от 75% до 99,9%, в более предпочтительном варианте осуществления изобретения - от 85% до 99,9%.
Фармацевтическая композиция
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, включающая
(1) гидрохлорид, малеат, фосфат, гликолят соединения формулы I согласно первому аспекту изобретения или их комбинацию;
(2) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Следует понимать, что в настоящем изобретении вспомогательные вещества ничем не ограничиваются, то есть ими могут являться обычные материалы известного уровня техники, или вещества, изготовленные общепринятыми способами или вещества, имеющиеся в продаже.
Как правило, неограничивающий список вспомогательных веществ включает в себя наполнители, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества или различные сочетания указанных веществ.
Как правило, неограничивающий список наполнителей включает в себя крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, маннитол, оксид магния, сульфат кальция или различные сочетания указанных веществ.
Как правило, неограничивающий список разрыхлителей включает в себя карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, кроскармеллозу и ее соли, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или различные сочетания указанных веществ.
Как правило, неограничивающий список связующих веществ включает в себя повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмальную суспензию или различные сочетания указанных веществ.
Как правило, неограничивающий список смазывающих веществ включает в себя магния стеарат, кальция стеарат или различные сочетания указанных веществ.
Применение
Настоящее изобретение также включает применение гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты или комбинированной солевой формы или фармацевтической композиции для получения лекарственного препарата, предназначенного для профилактики или лечения сахарного диабета второго типа и/или осложнений, вызванных сахарным диабетом второго типа.
Как правило, неограничивающий перечень осложнений, вызванных сахарным диабетом второго типа, включает в себя коронарную недостаточность, инсульт, гипертензию, болезни почек, болезни периферических сосудов, неврологические заболевания, ретинопатию.
Изобретение также включает способ лечения или профилактики сахарного диабета второго типа и/или осложнений, вызванных сахарным диабетом второго типа, включая назначение пациенту терапевтически эффективного количества гидрохлорида, малеата, фосфата, гликолята (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты в кристаллической форме или комбинированной солевой формы или фармацевтической композиции.
Назначаемое количество гидрохлорида, малеата, фосфата, гликолята согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции указанных веществ зависит от возраста, пола, расовой принадлежности, состояния здоровья и других параметров пациента.
Соединение согласно настоящему изобретению может назначаться отдельно или в комбинации с другими лекарственными препаратами или действующими веществами.
В рамках настоящего изобретения способ применения кристаллической формы или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению не имеет ограничений. Способы применения идентичны или аналогичны традиционным способам применения
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты, неограничивающий перечень которых включает в себя прием внутрь, трансдермальное введение, внутримышечное введение, местное применение и тому подобное.
Изобретение имеет следующие основные преимущества:
(1) Гидрохлорид, малеат, фосфат и гликолят согласно настоящему изобретению характеризуются более высокой степенью чистоты;
(2) Гидрохлорид, малеат, фосфат и гликолят согласно настоящему изобретению характеризуются более высокой степенью устойчивости (стабильности), в частности, устойчивостью в воде, повышенной оральной абсорбцией и более высокой биодоступностью;
(3) Кристаллическая форма гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята согласно настоящему изобретению характеризуются более низкой гигроскопичностью и при относительной влажности менее 50% гигроскопичность гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята составляет ≤0,3%;
(4) Гидрохлорид, малеат, фосфат и гликолят согласно настоящему изобретению трудно поддаются разложению при стандартных условиях окружающей среды;
(5) Способ изготовления гидрохлорида, малеата, фосфата и гликолята согласно изобретению характеризуется простотой реализации и контроля, высокой степенью воспроизводимости и пригодностью для промышленных условий;
(6) Солевые формы согласно настоящему изобретению характеризуется более высокой степенью пероральной гипогликемической активности при профилактике и лечении диабета второго типа.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что данные примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения объема изобретения. Экспериментальные способы, не содержащие в себе особых условий, описанных в следующих примерах, обычно выполняются в обычных условиях или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, части и процентные доли рассчитываются по весу.
Если не определено иное, вся профессиональная и научная терминология, встречающаяся в тексте, имеет то же самое значение, которое известно специалистам в данной области техники. Кроме того, любые способы и материалы идентичные или эквивалентные тем, описание которых дано в данном тексте, могут применяться к способам изобретения. В документе представлено описание предпочтительного варианта осуществления изобретения и материалы указаны только в целях наглядности.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ И ПАРАМЕТРЫ ИСПЫТАНИЙ
В настоящем изобретении кристалл подвергается ряду общих испытаний, как это указано ниже.
Рентгеновская дифракция (XRD) является методом структурного анализа пространственного распределения внутренних атомов вещества под действием дифракции рентгеновских лучей, обусловленной кристаллической структурой. При облучении кристаллического вещества рентгеновскими лучами с конкретной длиной волны происходит рассеяние рентгеновских лучей, обусловленное правильной структурой атома или иона кристалла, при этом также происходит усиление рассеянных рентгеновских лучей в некоторых направлениях, отображающее уникальное явление дифракции, соответствующее кристаллической структуре.
α
В настоящем изобретении применялись следующие параметры рентгеновского дифракционного анализа: модель прибора: Bruker D8advance; цель: Cu-K (40 кВ, 40 мА); расстояние между образцом и детектором: 30 см; диапазон сканирования: 3° ~ 40°(значение 2 тета); частота сканирования: 0,1 с.
Термогравиметрический анализ (TGA) представляет собой аналитический метод определения изменения массы вещества в зависимости от температуры при запрограммированных условиях управления температурой. Термогравиметрический анализ может использоваться для получения тепла, выделяемого при изменении температуры образца. Он применяется для определения величины потери кристаллизующего растворителя или молекул воды кристалла или проверки процесса сублимации и декомпозиции и значения образца кристаллического материала. Также метод позволяет с высокой степенью эффективности установить, что именно содержит материал: кристаллизующий растворитель или кристаллизованную воду.
В настоящем изобретении применялись следующие параметры термогравиметрического анализа: Модель прибора: Netzsch TG 209F3; Тигель: Алюминиевый тигель; Температурный диапазон: от 30 до 400°С; Скорость сканирования: 10 K/мин; продувочный газ: 25 мл/мин; Защитный газ: 15 мл/мин.
2
3
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) представляет собой методику определения изменения разницы температур образца и инертного эталонного материала (как правило, используется α-AlO) при изменении температуры с применением программно управляемого нагрева или охлаждения. ДСК-анализ применим для анализа образца в расплавленном декомпозированном состоянии, в состоянии смешения кристаллов, в состоянии трансформации кристаллов и т.д.
В настоящем изобретении применялись следующие параметры динамического испытания абсорбции паров: Модель прибора: Perkin Elmer DSC 8500; Тигель: Алюминиевый тигель; Сканирование в диапазоне температур от 50°С до 280°С при скорости нагрева 10°С/мин и продувке азотом.
Динамическое испытание абсорбции паров / испытание на поглощение влаги применяется для оперативного измерения увеличения количества влаги в образце или потери влаги под действием потока газа-носителя, имеющего заданное значение относительной влажности, причем образец помещается на цифровые микровесы, обладающие высокой чувствительностью и высокой стабильностью работы, во взвешенном состоянии, а затем измеряется адсорбция/десорбция водяного пара, как функция увеличения/снижения массы материала, тем самым определяя гигроскопичность образца.
В настоящем изобретении применялись следующие параметры динамического испытания абсорбции паров: Модель прибора: SMS DVS Intrinsic; Негиратированная форма: относительная влажность от 0 до 95%-0%; Температура: 25°С; Гидратированная форма: относительная влажность от 40 до 95%-0%; Температура: 25°С.
Инфракрасная спектрометрия (ИК) является первым аналитическим способом, используемым для выявления и распознавания кристаллических веществ. Поскольку электромагнитные среды ковалентной связи молекул кристалла отличаются, может произойти изменение прочности ковалентной связи, а изменение прочности ковалентной связи неизбежно приведет появлению отличий инфракрасных спектров различных кристаллических форм.
-1
В настоящем изобретении применялись следующие параметры инфракрасной спектрометрии: модель прибора: Инфракрасный спектрометр Nicolet 6700 с преобразованием Фурье; метод нарушенного полного внутреннего отражения с разрешением 4,0 см.
Рамановская спектроскопия (PC) представляет собой метод исследования молекулярных вибраций, основанный на рамановском рассеянии. В отличии от инфракрасного абсорбционного спектра рамановская спектрография предназначена для исследования частоты рассеянного светового излучения, испускаемого при взаимодействии молекулы и света. Неполярные группы, которые, как правило, характеризуются неявным поглощением в инфракрасной части спектра, обладают явным поглощением спектров Рамана.
В настоящем изобретении применялись следующие параметры PC: Модель прибора: Микроскоп Рамана Thermo DXR R (спектрометр Рамана для конфокальной микроскопии); длина волны лазера: 532 нм; время экспозиции: 1,0 сек; количество экспозиций: 10.
Пример 1: Получение гидрохлорида
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты (№1).
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты было растворено в растворителе THF-MeOH (1:1, v/v), а затем был добавлен идентичный эквивалент соляной кислоты (концентрация 0,02 М, растворитель THF-MeOH (1:1, v/v))], полученный раствор был выдержан в течение одного часа при температуре 40°С, в течение которого при перемешивании происходило образование кристаллов. Гидрохлорид был получен в результате фильтрации, повторная кристаллизация гидрохлорида достигнута путем добавления состава из ацетона и воды (1:1, v/v). Полученное твердое вещество было подвергнуто вакуумной сушке длительностью 70 часов в вакууме при температуре 50°С и давлении 5 кПа в целях получения 150 мг гидрохлорида (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты.
РЕЗУЛЬТАТ
Гидрохлорид, полученный в примере 1, был подвергнут испытаниям, таким как рентгеновская дифракция (XRD), термогравиметрический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, динамическое испытание абсорбции паров и рамановская спектрография.
Фигура 1 иллюстрирует картину рентгеновской дифракции гидрохлорида из примера 1, которая свидетельствует о наличии пиков поглощения при следующих значениях угла дифракции: 7,43°, 11,06°, 11,70°, 13,46°, 15,03°, 15,34°, 15,84°, 16,35°, 17,59°, 18,32°, 19,54°, 20,13°, 21,24°, 21,96°, 22,46°, 22,74°, 23,67°, 24,01°, 24,83°, 25,19°, 26,63°, 27,20°, 29,32°, 30,26°, 32,15°.
Фигура 2 иллюстрирует термогравиметрическую кривую гидрохлорида из примера 1, которая свидетельствует о том, что потеря веса гидрохлорида составляет 64,33% при температуре от 210 до 400°С.
Фигура 3 иллюстрирует спектр гидрохлорида из примера 1, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии, который свидетельствует о том, что пик плавления отсутствует перед разложением гидрохлорида.
Фигура 4 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) гидрохлорида из примера 1. Из фигуры 4 следует, что гидрохлорид характеризуется невысокой степенью гигроскопичности, а диапазон изменения влажности достаточно узкий (менее 3,0%) при хранении в обычных с точки зрения влажности условиях. Он поглощает 2,54% влаги при относительной влажности 80%.
-1.
Фигура 5 иллюстрирует ИК-спектр гидрохлорида из примера 1, при этом из фигуры 5 следует, что имеются характеристические пики поглощения при 3429, 2951, 2827, 2225, 1720, 1687, 1560, 1533, 1446, 1385, 1261, 1064, 771 см
Пример 2: Получения малеата (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты (№2).
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты было растворено в растворителе THF-MeOH (1:1, v/v), а затем был добавлен идентичный эквивалент малеиновой кислоты (концентрация 0,02 М, растворитель THF-MeOH (1:1, v/v))], полученный раствор был выдержан в течение одного часа при температуре 40°С, в течение которого при перемешивании происходило образование кристаллов. Малеат был получен в результате фильтрации, повторная кристаллизация малеата достигнута путем добавления состава из ацетона и воды (1:1, v/v). Полученное твердое вещество было подвергнуто вакуумной сушке длительностью 70 часов в вакууме при температуре 50°С и давлении 5 кПа в целях получения 170 мг малеата (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты.
РЕЗУЛЬТАТ
Малеат, полученный в примере 2, был подвергнут испытаниям, таким как рентгеновская дифракция (XDR), термогравиметрический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, динамическое испытание абсорбции паров и рамановская спектрография.
Фигура 7 иллюстрирует картину рентгеновской дифракции малеата из примера 2. Из фигуры 7 следует, что малеат содержит пики поглощения при 7,55°, 10,83°, 12,41°, 13,22°, 14,38°, 14,75°, 15,45°, 15,80°, 17,50°, 18,30°, 19,40°, 20,43°, 20,89°, 21,85°, 22,87°, 23,25°, 25,04°, 26,59°, 26,93°, 27,10°, 28,21°, 30,53°, 32,96°.
Фигура 8 иллюстрирует термогравиметрическую кривую малеата из примера 2. Из фигуры 8 следует, что потеря веса малеата составляет 42,56% при температуре от 210 до 400°С.
Фигура 9 иллюстрирует спектр малеата из примера 2, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Из фигуры 9 следует, что в ДСК-спектре малеата точка плавления соответствует температуре 113,80°С.
Фигура 10 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) малеата из примера 2. Из фигуры 10 следует, что малеат характеризуется невысокой степенью гигроскопичности, а диапазон изменения влажности достаточно узкий (менее 2,0%) при хранении в обычных с точки зрения влажности условиях. Он поглощает 1,57% влаги при относительной влажности 80%.
-1
Фигура 11 иллюстрирует ИК-спектр малеата из примера 2 настоящего изобретения. Из фигуры 11 следует, что имеются характеристические пики поглощения при 3429, 3062, 2954, 2862, 2224, 1720, 1676, 1558, 1531, 1469, 1354, 1290, 1219, 1063, 864, 775, 654 см.
Пример 3: Получение фосфата
(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты (№3).
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты было растворено в растворителе THF-MeOH (1:1, v/v), а затем был добавлен идентичный эквивалент фосфорной кислоты (концентрация 0,02 М, растворитель THF-MeOH (1:1, v/v))], полученный раствор был выдержан в течение одного часа при температуре 40°С, в течение которого при перемешивании происходило образование кристаллов. Фосфат был получен в результате фильтрации, повторная кристаллизация фосфата достигнута путем добавления состава из ацетона и воды (1:1, v/v). Полученное твердое вещество было подвергнуто вакуумной сушке длительностью 70 часов в вакууме при температуре 50°С и давлении 5 кПа в целях получения 152 мг фосфата (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты.
РЕЗУЛЬТАТ
Фосфат, полученный в примере 3, был подвергнут испытаниям, таким как рентгеновская дифракция (XDR), термогравиметрический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, динамическое испытание абсорбции паров и рамановская спектрография.
Фигура 13 иллюстрирует картину рентгеновской дифракции фосфата из примера 3, из которой следует, что имеются пики поглощения при 6,23°, 11,99°, 12,20°, 14,80°, 15,16°, 16,04°, 16,56°, 17,90°, 20,11°, 20,46°, 22,74°, 23,15°, 24,18°, 24,68°, 25,63°, 26,15°.
Фигура 14 иллюстрирует термогравиметрическую кривую фосфата из примера 3, которая свидетельствует о том, что потеря веса фосфата составляет 47,57% при температуре от 210 до 400°С.
Фигура 15 иллюстрирует спектр фосфата из примера 3, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Из фигуры 15 следует, что в ДСК-спектре фосфата точка плавления соответствует температуре 154,80°С.
Фигура 16 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) фосфата из примера 3. Из фигуры 16 следует, что фосфат характеризуется невысокой степенью гигроскопичности, а диапазон изменения влажности достаточно узкий при хранении в обычных с точки зрения влажности условиях.
-1
Фигура 17 иллюстрирует ИК-спектр фосфата из примера 3 настоящего изобретения. Из фигуры 17 следует, что имеются характеристические пики поглощения при 3408, 2951, 2860, 2225, 1716, 1684, 1601, 1556, 1531, 1450, 1379, 1282, 1238, 1124, 1064, 947, 868, 758, 521 см.
Пример 4: Получение гликолята (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты (№4).
200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты было растворено в растворителе THF-MeOH (1:1, v/v), а затем был добавлен идентичный эквивалент гликолиевой кислоты (концентрация 0,02 М, растворитель THF-MeOH (1:1, v/v))], полученный раствор был выдержан в течение одного часа при температуре 40°С, в течение которого при перемешивании происходило образование кристаллов. Гликолят был получен в результате фильтрации, повторная кристаллизация гликолята достигнута путем добавления состава из ацетона и воды (1:1, v/v). Полученное твердое вещество было подвергнуто вакуумной сушке длительностью 70 часов в вакууме при температуре 50°С и давлении 5 кПа в целях получения 165 мг гликолята (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильной кислоты.
РЕЗУЛЬТАТ
Гликолят, полученный в примере 4, был подвергнут испытаниям, таким как рентгеновская дифракция (XDR), термогравиметрический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, динамическое испытание абсорбции паров и рамановская спектрография.
Фигура 19 иллюстрирует картину рентгеновской дифракции гликолята из примера 4. Из фигуры 19 следует, что имеются пики поглощения при 6,66°, 8,92°, 9,91°, 10,20°, 13,35°, 13,92°, 15,78°, 16,71°, 16,89°, 17,41°, 18,70°, 19,37°, 20,12°, 20,51°, 21,22°, 21,78°, 22,75°, 23,00°, 23,87°, 24,08°, 24,37°, 25,52°, 26,55°, 27,02°, 27,48°, 28,23°, 28,63°, 28,84°, 29,68°, 30,14°, 30,51°, 31,41°, 31,76°, 33,00°, 33,81°, 34,13°, 35,21°, 35,83°, 36,37°, 37,70°, 37,93°.
Фигура 20 иллюстрирует термогравиметрическую кривую гликолята из примера 4. Из фигуры 20 следует, что потеря веса гликолята составляет 53,41% при температуре от 210 до 400°С.
Фигура 21 иллюстрирует спектр гликолята из примера 4, получаемый методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Из фигуры 21 следует, что в спектре ДСК гликолята точка плавления соответствует температуре 188,75°С.
Фигура 22 иллюстрирует кривую гигроскопичности (полученную методом динамической абсорбции паров) гликолята из примера 4. Из фигуры 22 следует, что гликолят характеризуется невысокой степенью гигроскопичности, а диапазон изменения влажности достаточно узкий (менее 2,0%) при хранении в обычных с точки зрения влажности условиях. Он поглощает 1,23% влаги при относительной влажности 80%.
-1
Фигура 23 иллюстрирует ИК-спектр в инфракрасном излучении гликолята из примера 4 настоящего изобретения. Из фигуры 23 следует, что имеются характеристические пики поглощения при 3462, 2958, 2837, 2227, 1720, 1674, 1558, 1533, 1450, 1350, 1282, 1223, 1072, 928, 760, 692 см.
Все публикации (источники информации), упомянутые в настоящем изобретении, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждый из них был включен отдельно посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области техники, прочитав изложенные выше материалы и методы, могут внести различные изменения и предложить разные варианты, и на эти эквиваленты также распространяется действие прилагаемой формулы изобретения.