Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, ассоциированным с артериальной гипертензией

Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, ассоциированным с артериальной гипертензией

Т.Ю.Демидова, А.С.Аметов, Л.В.Смагина Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО

Резюме. В статье приведены результаты динамического наблюдения и лечения М) больных артериальной гипертензией (АГ), со стойким повышением артериального давления, требующим постоянной гипотензивной терапии и ассоциированным с сахарным диабе том типа 2.

Показан антигипертензивиый эффект агоииста имидазолиновых рецепторов моксопидина и его положительное влияние на метаболические показатели и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных. Кточевые снова: артериальная гипертония, артериальное давление, сахарный диабе т типа 2, моксонидин.

Moxinidine in the correction of mctabolic disturbancis and endothelial dysfunction in patients with diabetes mel-litus associated with arterial hypertension T.l'.Demidova, A.S.Ametov, L.V.8magina

Summary. The paper presents the results of a follow-up and treatment of .50 patients with arterial hypertension (A11) accompanied by the persistent blood pressure elevation that requires continuous antihypertensive therapy and that is associated with type 2 diabetes mcllitus. It shows the antihypersensivc effect of the imidazoline-reccptor agonist moxonidine and its positive action on metabolic parameters and a risk for cardiovascular events in this group of patients. Key words: arterial hypertension, blood pressure, type 2 diabetes mcllitus, moxonidine.

Сахарный диабет (СД) и артериальная гипертеизия (АГ) входят в число наиболее распространенных и опасных заболеваний. Известно, что 60-80% больных СД типа 2 имеют АГ. а около 50% пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) страдают выраженными нарушениями углеводного обмена. Сочетание (Д и АГ повышает риск развития микро- и макро-сосудистых нарушений и, соответственно, предопределяют высокую частоту ранней инвалидизации и смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний.

АГ и нарушения углеводного обмена патогенетически взаимосвязаны и являются следствием инсулинорезис-тентиости. Одним из важнейших дополнительных путей реализации их патогенетической взаимосвязи является эндотелиальная дисфункция (ЭД), Механизмы ЭД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада универсального биологического ангиопротективного фактора - монооксида азота (N0) вследствие оксида-тивного стресса. Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, что приводит к вазодилатации; оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышеч-ных клеток. Кроме того, есть данные, что под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ - эндотелина. тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простоцик-лин и оксид азота.

ЭД определяется как потеря эндотелием барьерных свойств, что сопровождается усилением проницаемости сосудистой стенки для богатых холестерином липо-протеидов и макрофагов, и служит основой для развития атеросклсротических изменений в интиме сосуда, способности регулировать толщину сосуда и управлять процессами коагуляции и фибринолиза.

Инициирующую роль в формировании ЭД у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликози-лирования белков в субЭндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксиданионов [2|. Конечные продукты гликозилирования являются самостоятельными

атерогениыми факторами, поскольку способствуют повышению проницаемости эндотелия, усилению адгезии клеток крови, активации хемотаксиса моноцитов/макрофагов в артериальную стенку, пролиферации гладко-мышечных клеток.

Гликозилироваиие способствует генерации супероксидных и гидроксильных радикалов, инициирующих окисление липопротеидов низкой плотности (ЛНГ1Н). При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению и в интиму проникают в основном наиболее атерогенные перекисно-модифицированные ЛПНП. обладающие прямым цитотоксическим действием. Вызывая повреждение эндотелия, они стимулируют адгезию моноцитов на его поверхности, взаимодействуют с факторами свертывания, активизируя экспрессию тромбо-пластина и ингибитора активации плазминогена, угнетают продукцию вазодилататоров и усиливают - вазо-констрикторов. Кроме того, кумулируясь в субэндотели-альном пространстве, они приобретают свойства макрофагов. Макрофаги секретируют биологически активные соединения, включая хемотоксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из ме-дии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов. их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Результатом этих процессов является дефицит оксида азота и как следствие нарушение инициируемых им реакций, что, возможно, является одним из звеньев патогенеза диабетических осложнений, связанных с поражением сосудов у этой категории больных [3].

Нарушение продукции вазодилатирующих факторов в эндотелии реализуется в повышении реактивности микрососудов, выражающемся в усиление ответа на сосудосуживающие агенты.

Кровообращение предплечья человека является адекватной моделью для исследования функционального состояния емкостных и резистентных сосудов in vivo. Повышенный кровоток приводит к возникновению "напряжения сдвига" на эндотелий, который вызывает сдвиговую деформацию эндотелиальных клеток. Эпу деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что ведет к увеличению содержания кальция в цитоплазме и выделению ЭФР [4]. Таким образом, метод механической стимуляции эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после

Артериальная гипертеизия Том 10 №2

www.consi I i u m - med icu m.com

ОБЗОРЫ

105

артериальной окклюзии дает представлен! к- о состоя! iiii i эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Исследование ЭЗВД плечевой аргерии в ответ на увеличение напряжения сдвига на эндотелии ультразвуком высокого разрешения позволяет оценить вазо- и орга-нопротективные возможности фармакотерапии с позиции модуляции продукции NO.

Участие эндотелиальных факторов во многих физиологических и патофизиологических процессах сердсч-но-сосудистой системы побуждает к пересмотру терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Коррекцию ЭД наряду с контролем традиционных факторов риска атеросклероза следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Очевидна необходимость поиска гипотензивных препаратов, которые будут способствовать снижению инсу-линорезистентности, гиперинсулинемии, обладать возможностью восстановления нарушенной функции эндотелия. Патогенетически обоснованным представляется применения в качестве гипотензивных препаратов агонистов II имидазолиновых рецепторов, блокирующих центральные механизмы активации симпатической нервной.

Цель исследования: изучить динамику ЭЗВД плечевой артерии и параметров метаболического синдрома у больных СД типа 2 на фоне 16-неделыюй гипотензивной терапии агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином (физиотеиз, "Solvay Pharma").

Материалы и методы

Проведено динамическое наблюдение и лечение 30 больных АГ, характеризующихся стойким повышением АД,.требующим постоянной гипотензивной терапии и ассоциированным с ОД типа 2. Среди них 5 мужчин и 25 женщин в возрасте от 43 до 62 лет (средний возраст 52,43±4,65 года) с длительностью СД типа 2 от 2 до 13 лет (в среднем 4,77±2,б9 года) и АГ от 2 до 13 лет (в среднем б,93±2,98 года). Пациенты принимали пероральиые са-хароснижающие препараты из группы сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуанидов. Средний уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) 7,41 ±1,25%.

Исходное среднее по группе систолическое АД клиническое (САД кл.) составило 159,8±6,2 мм рт. ст., диастол и-ческое АД клиническое (ДАД кл.) - 93,4±5,47 мм рт. ст.

Критериями исключения из исследования являлись: симптоматическая гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 мес, стенокардия напряжения I11-IV функционального класса, почечная и печеноч ная недостаточность.

Все пациенты имели индекс массы тела (ИМТ), превышающий нормальные значения. Средний показатель ИМТ составил 32,27+4,40 кг/м2. Ожирение 1-й степени имели 33,33%, 2-й - 60%, 3-й - 6,66%. Висцеральное ожирение диагностировано у 86,66%. Средняя окружность талии (ОТ) у женщин составила 100,97±7,82 см, у мужчин - 110,6±9,41 см. Отношение ОТ/окружности бедер (ОБ) у женщин равно 0,91±0,06см, у мужчин - 0,97±0,04 см.

Уровень HbAlc определяли методом жидкостной ка-тионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе "Diastat" фирмы "Bio -Rad" (США).

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак и постпрандиально в сыворотке венозной крови радиоиммунологическим методом с набором реактивов "Рио-ИНС-ПГ-125-Г (Беларусь). Согласно "нормативам" использоваиой в работе методики концентрацию ИРИ натощак считали нормальной, если она не превышала 25,0 мкед/мл. Предельные "нормативные" величины для постпрандиального уровня инсулина соответствовали 28,15 мкед/мл (данные предложены Ю.В.Зиминым [5]).

Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis

Model Assessment - НОМА) с определением показателя HOMA-R, разработанную D.Mai thews |о|.

Содержание общего холестерина (()ХС). триглицери-дов (ТГ), «-ХС определяли в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания. n:i анализаторе Metrolab 2300 (France), лиионротеиды очень ппзкой плотности ЛПОНП и ЛПНП - расчетным методом по W.Friedwald и соавт.[7[.

Интенсивность свободнс >pa/u шалы юго окисления ли-пидов определяли по уровню малонового диальдегида (МДА) в плазме крови. Исследование проводили спект-рофл юорометр и ч ее к им методом на приборе "Spectro-fluOrometer-320". Уровень МДА рассчитывали в нмоль на мг белка (метод Лоури).

Клиническое АД определяли как среднее 3 измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха спустя 24-26 ч после приема препарата. Суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли исходно и через 16 нед терапии с помощью системы СМАД "ДОН" МД-01 (ЗАО «Медиком», Москва). Установку монитора осуществляли между 9 и 10 ч, регистрацию АД производили с интервалом 15 мин днем и 30 мин во время сна. Периоды бодрствования и сна устанавливали индивидуально. Длительность мониториро-вания составляла 24-26 ч. Оценивали следующие показатели: усредненные значения САД и ДАД за 3 временных периода: 24 ч (САД24, ДАД24), день (САДд, ДАДц) и ночь (САДн, ДАДн); "нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ) как процент величин АД выше пороговых значений: 140/90 мм рт. ст. для дня и 120/80 мм рт. ст. для ночи; вариабельность АД (ВАР) как стандартное отклонение от средней величины (день, ночь); о выраженности суточного ритма (CP) АД судили по степени ночного снижения (СНС) САД, рассчитанную по разнице между средними величинами САД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам САД (в %). На нормальный CP указывали значения СНС САД, равные 10-20%. При СНС САД<10% пациентов классифицировали как "non-dippers" (имеющие недостаточное снижение ночного САД), при СНС САД<0% - как "night-peakers" (устойчивое повышение АД в ночные часы) [8].

Критерием эффективности антигипертензивной терапии по клиническому АД считали снижение ДАД на 10 мм рт. ст. от исходного, а целевым уровнем - ДАД<85 мм рт. ст. [9]; по данным СМАД - снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более от исходного, а в качестве целевого принимали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневных и 125/75 мм рт. ст. для ночных часов [8].

Для оценки функционального состояния эндотелия, использован неинвазивный метод определения вызванной потоком ЭЗВД с применением ультразвука высокого разрешения, разработанный D.Celermajer и соавт. [10,11].

Методика основана на измерении влияния эндотелий-зависимого стимула на диаметр сосуда (плечевой артерии) и/или кровоток по нему. Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферических артерий, являлось временное прекращение кровотока в конечности. Диаметр сосуда и скорость кровотока измеряли через 30-90 с после декомпрессии (время максимальной дилатации артерии).

Эндотелийзависимую дилатацию артерии рассчитывали как относительное изменение диаметра артерии в течение пробы с реактивной гиперемией, выраженное в процентах. Положительной считали реакцию плечевой артерии, при которой увеличение ее диаметра было близким к 10% от исходного уровня [10, 11].

Дизайн исследования

Исследование являлось открытым, последовательным, с титрованием дозы. До исследования все включенные пациенты прошли курс обучения в школе для больных СД, в ходе которого получили необходимые знания по режиму питания и физических нагрузок, навыки по самоконтролю глюкозы крови и АД, сведения о возможных острых и отдаленных осложнениях диабета. Терапия СД оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения.

www.consiliu m-medico m.com

Артериальная гипертензия Том 10 №2

За 14 дней до включения к исследование на добровольной основе пациенты не принимали гипотензивные препараты. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные получали селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксони-дин (физиогенз, "Solvay Pharma") в стартовой дозе 0,2 мг однакратно в сутки, после завтрака. При недостаточном гипотензивном эффекте через 2 нед дозу препарата увеличивали до 0,4 мг/сут с прежней кратностью приема. При необходимости использовать более 0,4 мг дозу препарата разбивали на два приема. Максимальная использованная доза 0,6 мг/сут.

Статистическую обработку полученных в ходе исследования результатов осуществляли с помощью программы Microsoft Excel 7.0 с использованием вложенного пакета статистической обработки данных, результаты представлены в виде M±STD, где M - выборочное среднее, STD - выборочное стандартное отклонение. Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стыодента. Различия считали достоверными при значениях /><0,05.

Результаты и обсуждение

Исследование завершили 28 пациентов. Отмечено два случая возникновения побочных эффектов, что потребовало отмены препарата.

У большинства пациентов (71,45%) хороший гипотензивный эффект был достигнут при приеме 0,4 мг моксо-нидина однократно в сутки; 14,38% пациентов получали моксонидин в суточной дозе 0,2 мг. В 14.38% случаев в связи с недостаточным гипотензивным эффектом потребовалось увеличение дозы препарата до 0,6 мг в сутки.

На фоне терапии наблюдали достоверное снижение клинического АД (рис. 1): САД кл. 137,8±2,7 (ДСАД кл=-22 мм рт. ст.;/КО,01 ), ДАД кл. 84,7±1.5 (АДАД кл.=-8,7 мм рт. ст.;/к0,01). На основании исследования динамики показателей суточного профиля АД при мониторировании установлено стабильное, равномерное снижение АД в течение суток на фоне терапии препаратом. Через 16 нед терапии достигнуто достоверное снижение значения САД и ДАД в дневные и ночные часы, а также в целом за сутки. Снижение среднесуточных значений САД и ДАД' составило ДСАД24=-10,70 мм рт.ст.; /><0,001, ДДАД24=-5,03 мм рт. ст.; /К0,02. Отмечено достоверное снижение дневного САД (ДСАДц=-9,48 мм рт. ст.; р<0,02) и ночного (ДСАДн=-10,39 мм рт. ст.; р<0,02); а также дневного ДАД (ДДАДц=-4,94 мм рт. ст.;р<0,02) и ночного ДАД (ДДАДн=-5,50 мм рт. ст.;/><0,05; табл. I ).

Через 8 нед терапии физиотензом в половине случаев достигнуто целевое АД (50%), хороший гипотензивный ответ (снижение ДАД на 5 мм рт. ст. и/или САД на 10 мм рт. ст.) отмечен в 64,8%. К концу исследования частота достижения целевого АД составила 64,28%, а хорошего гипотензивного ответа - 96,42%.

Произошло статистически значимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) с 86,20± 10,76 до 81,29±6,70 уд/мин (ДЧСО-4,91 уд/мин;/КО,05).

На фоне терапии физиотензом произошла достоверная нормализация индекса времени САД и ДАД в дневные и ночные часы. В частности, индекс времени САД и ДАД за сутки к концу терапии уменьшился на 50,3% (/Х0,001 ) и 43% (р<0,02) соответственно.

О выраженности антигипертензивного эффекта препарата свидетельствует факт нормализации вариабельности САД и ДАД. Исходно нарушенная вариабельность САД и ДАД за сутки выявлена у 50 и 40% пациентов соответственно. В ходе наблюдения в среднем по группе отмечено достоверное уменьшение ВАР САД и ДАД за сутки с их нормализацией соответственно у 73,3 (/КО,02) и 91,6% (/КО,05) пациентов, имевших исходно повышенную вариабельность. У больных с исходно нормальным значением вариабельности она существенно не изменилась.

Недостаточная СНС АД и ночная гипертония у больных АГ являются неблагоприятными прогностическими факторами независимо от уровня АД в ночные часы и

Таблица 1. Динамика показателей суточного профиля АД на фоне терапии физиотензом

Показатель Результаты

до лечения

САД 24, мм рт. ст. 137,20112,71 126,50111,91#

ДАД 24, мм рт. ст. 82,5317,33 77,5015,21"

ИВ САД, % 43,97±18,39 21,83+15,41#

ИВ ДАД, % 26,58+16,87 15,15113,75"

СНС САД, % 8,20±6.83 10.4713,89

СНС ДАД, % 10,78±8,55 12,9414,27

ВАР С АД 24, мм рт. ст. 15,41±3,22 13,37+2,25' •

ВАР ДАД24, мм рт. ст. 11,26±3,69 9,5111,51'

САДд, мм рт. ст. 138,83± 12,71 129,36+12,41"

ДАДд, мм рт. ст. 84,33±7,58 79,39+6,20"

ИВ САДд, % 38,36±15,72 17,59l9,26#

ИВ ДАДд, % 33,18±20,90 15,32+10,27"

ВАР САДд, мм рт. ст. 14,99±2,89 12,5812,65"*

ВАР ДАДд, мм рт. ст. 11,22±2,65 8,4912,09#

САДн, мм рт. ст. 128,50±15,65 118,11111,66"

ДАДн, мм рт. ст. 74,97±8,07 69,46±5,96*

ИВ САДн, % 53,17±19,88 27,27112,31#

ИВ ДАДн, % 35,72+19,85 19,90114,17#

ВАР САДн, мм рт. ст. 13,24±4,91 10,9012,42"

ВАР ДАДн, мм рт. ст. 11,0013,03 8,1912,49#

Примечание. ' - р<0,05, ' " -/КО,02, "* - р<0,01, , # - /К0,001.

ассоциируются с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка. Исходно средняя по группе СНС САД составила 7,61+5,21 мм рт. ст. (см. табл. 1). На фоне Понедельной терапии отмечено увеличение СНС САД с 8,20±6,83 ДО 10,47+3,89 мм рт. ст. (ДСНС САД=2,27 мм рт. ст.;/;>0,05) и СНС ДАД с 10.78±8,55 до 12,94±4,27 мм рт. ст. (ДСНСДАД=2.16 мм рт. ст.;/>>0,05). На фоне терапии в группе больных с исходно нормальным суточным ритмом отмечено сохранение достаточного уровня АД в ночное время, у пациен тов с исходно низким суточным индексом (поп-сПррстч) снижение АД в ночные часы стало более выраженным - число "сИррстх" увеличилось с 33,3 до 64,2%. Снижение АД, сочетающееся с нормализацией СР АД, обеспечивает больным АГ дополнительную органопротекцию.

На фоне приема физиотенза в течение всего времени исследования пациенты сохраняли стабильный контроль гликемии. Случаев гипогликемии зафиксировано не было. ИМ'Г, ОТ и отношение ОТ/ОБ на фоне терапии существенно не изменялись: с 32,27±4,40 до ЗМЗ±57, (ДИМТ—0.70; />>0.05), с 100.97±7,82 до 98,39±8,44. (ДОТ=-2,57; р>0,05) и с 0,91 ±0,06 до 0,88±0,16. (ДОТ/ОБ=0,04; /»0,05) соответственно.

Через 16 нед терапии моксонидином достоверно уменьшился уровень гликемии натощак с 7,51±1,52 ммоль/л до 6,82+0,69 ммоль/л (Д=-0,69; р<0,05), а также постпрандиальный уровень гликемии с 9,6+1,68 ммоль/л до 9,2±1,38 ммоль/л, (Д=-0,4; />>0,05). Уровень гликозилированного гемоглобина достоверно уменьшился на 9,8% - с 7,41 ± 1.25 исходно до 6,68±0,77% к концу терапии (ДНЬА1с=-0,73;/КО,02 (рис. 2).

Базальная гиперинсулииемия исходно диагностирована у 40%, на фоне 16-недельной терапии моксонидином отмечена нормализация уровня ИРИ натощак у 66,6%. Снижение уровня ИРИ натощак составило 29,4% с 22,39±9,69 до 15,81 ±7,42 мкед/мл (ДИРИт=-6,58;/К0,01). Постпрандиальную гиперинсулинемию исходно имели 93,3% пациентов. К концу терапии уровень ИРИ через 2 ч после завтрака нормализовался у 39,3% пациентов. Снижение постпрандиальной инсулинемии в ходе терапии составило 24.8% - с 47,б7± 16,76 исходно до 35,82± 18,30 мкед/мл к концу терапии (ДИРИп=-11,85; /><0,01; рис.3).

Экспериментальные данные свидетельствуют, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток, синтез липидов в гладкомышечных клетках, пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибринолиза. Снижение выраженности гиперинсули-

Артериальная гипертензия Том 10 N»2

www.consilium-medicnm.com

Рис. 1. Динамика клинического АД при приеме физиотенза.

200 d 150

Б. 100

г

2 50

.159,8

148.2

141.6

93.4

90.6

87,3

137.8

84.7

12

недели -САД ДАД

16

Рис. 2. Динамика гликозилированного гемоглобина на фоне 16-недельной терапии физиотензом.

до лечения  после

Рис. 3. Динамика уровня инсулина на фоне терапии физиотензом.

до лечения после

уровень инсулина натощак  уровень инсулина через 2 ч после завтрака

Гипертония и метаболический

не.ми и способствует снижению риска развития сердсч-но-сосудистых отклонений.

С целью оценки степени резистентности к инсулину изучали показатель НОМА-К. Отмечено достоверное снижение показателя НОМА-К на 39,4%' - с 7,36±2,90 до 4,4б±2,44 (Д=-2,90; /Х0.001; рис. 4). Эти данные свидетельствуют о снижении инсулинорезистентности на уровне периферических тканей и печени на фоне 16-недельной терапии моксонидином.

Результатом сочетанного положительного влияния препарата является увеличение числа пациентов соответствующих критериям компенсации углеводного обмена с 26,66 до 35.71%. субкомпенсации - с 20 до 32,14%. сокращение числа декомпенсированных пациентов - с 53,33 до 32,14%.

Исходно нарушения липидного обмена имели 86,66% включенных в исследование пациентов. Преобладали смешанные типы дислипидемии. На фоне 16-недельной гипотензивной терапии моксонидином отмечено значимое улучшение липидного обмена. Отмечено уменьшение содержания ТГ с 2,09±0,87 до 1,49±0,93 ммоль/л, (Д=-0,59; /КО,05) и ЛПОНП с 0,95±0,39 до 0,66±0,4б (Д=29; р<0,05), что можег быть связано с увеличением чувствительности тканей к инсулину и снижением ги-перинсулинемии. которые в значительной степени определяют метаболизм этих липидов в организме.

Мы наблюдали достоверное снижение уровня ОХС с 5,91± 1,12 до 4,28± 1.89 ммоль/л (Д=-1,63;/Х0,01) и его основной транспортной единицы - ЛПНП - с 3,95±1,0бдо 2,06+1,77 ммоль/л (Д—1,89; /><0,01) (рис. 5). Вероятно,

СЕЛЕКТИВНЫЙ АГОКИСТ ИМИДА30ЛИН0ВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

SOLVAY PHARMA

119991, Москва, ул. Вавилова, 24, этаж 5 тел.: (095)411-6911 факс: (095)411-6910 Http: //www. Solvay- pharma. ru E-mail: info@solvay-pharma.ru

ОБЗОРЫ

Рис. 4. Динамика I

НОМА-Р на фоне терапии фи-

до лечения  после

Рис. 5. Влияние препарата на липидный обмен.

5.91

ОХ лпнп тг лпвп лпонп

до лечения  через 16 нед лечения

Рис. 6. Динамика ЭЗВД на фоне 16-недельной терапии физиотензом.

8.72%

10 -

1

4.86%

1

_

ДО I ЭЗВД

это связано с улучшением катаболизма ЛПНП за счег повышения их комплементарности с апоВ, Е-рецепторами клетки, ожидаемого при уменьшении гликозилирова-ния [10].

Достоверно увеличились ЛПВП - с 1,01 ±0,28 до 1,47±0,43 ммоль/л (Д=0,46;/Х0,001). Это явилось следствием, во-первых, увеличения количества необходимых для синтеза ЛПВН субстратов (апоптотеинов и фосфо-липидов), высвободившихся из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза, во-вторых, снижения катаболизма ЛПВП, что ожидаемо при улучшении углеводного обмена за счет снижении уровня гликозилирования [3].

Достоверно уменьшился уровень апо-В-белка, являющегося компонентом всех классов атерогенных липо-протеидов, его средний уровень через 16 нед терапии составил 1,01 ±0,21 г/л, (Д=-0,28; /><0,001). Кроме того, увеличилось содержание апо-А-белка с 1,54±0,28 до 1,78±0,40 г/л, (Д=0,24, /><0,05) - основного белкового компонента ЛПВП.

Исходный диамегр плечевой артерии перед проведением пробы с реактивной гиперемией составил 0,41 ±0,05 мм. Исходная скорость кровотока по плечевой артерии равна 0,74±0,0б м/с. При исследовании ЭЗВД в

пробе с реактивной гиперемией 86,6% пациентов, включенных в исследование, исходно характеризовались недостаточной и даже парадоксальной реакцией эндотелия. Среднее значение ЭЗВД плечевой артерии исходно составило 4,8б±5,08%, что в 2 раза меньше, чем улиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Значения ЭЗВД находились в пределах диапазона от минус 5% до 15,78%. У 13,3% не наблюдали прироста диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию (ЭЗВД имела нулевое значение), в 13,3% отмечена парадоксальная реакция эндотелия - ва-зоконстрикция в ходе проведения пробы.

Проведение корреляционного анализа выявило отрицательную корреляционную зависимость исходной ЭЗВД от длительности СД и исходного диаметра плечевой артерии (г=-0,33,/Х0,05) и от (г=-0,42,/Х0,05 соответственно). Не было выявлено зависимости исходной ЭЗВД от длительности АГ, уровней НЬА1с, САД и ДАД, ИРИ, ОХС, ЛПНП, ТГ, МДА.

Диаметр плечевой артерии перед проведением пробы с реактивной гиперемией в динамике составил 0,40±0,03 мм. исходная скорость кровотока по плечевой артерии равнялась 0,72±0,03 м/с. Через 16 нед гипотензивной терапии ЭЗВД плечевой артерии достоверно возросла с 4,8б±5,08% до 8,72±3,72%;/><0,001 (рис. 6), что свидетельствует в пользу улучшения функционального состояния эндотелия на фоне терапии физиотензом. Значения эндотелийзависимой вазодилатации находились в диапазоне от 2,5 до 16,66%. Наблюдали нормализацию ЭЗВД, поданным пробы с реактивной гиперемией, у 30,76% пациентов, имевших нарушения исходно, у 34,61% отмечено улучшение. Случаев вазоконстрикции плечевой артерии в ходе проведения пробы с реактивной гиперемией в динамике не было.

Восстановление адекватного дилатационного ответа сосудов в пробе с реактивной гиперемией - необходимое звено в цепи эффективного терапевтического воздействия, направленного на снижение сердечнососудистого риска.

Выявлена отрицательная корреляционная зависимость увеличения ЭЗВД от уровня ИРИ и ТГ через 16 нед терапии (г=-0,2б,р<0,05) и (г=-0,32,/><0,05 соответственно). Не было выявлено корреляционной зависимости увеличения ЭЗВД от изменения уровней ОХС, ЛПНП, Н ЬА1 с, НОМА-К, МДА.

Мы наблюдали достоверное снижение конечного продукта перекисного окисления липидов - МДА - с 0,94± 0,31 до 0,80±0,14 нмоль/мг белка (/><0,02) на фоне терапии, что наряду с улучшением показателей липид-ного обмена расцениваем как уменьшение риска ише-мической болезни сердца.

В целом отмечена хорошая переносимость препарата. Наблюдали один случай аллергической реакции в виде гиперемии кожи лица и шеи, сопровождавшейся зудом, что по требовало отмены препарата. Одна пациентка отказалась от участия в исследовании в связи с возникновением сильных головных болей на фоне приема препарата.

Заключение

1. Терапия физиотензом в течение 16 нед оказывает многоплановое корригирующее влияние на показатели суточного профиля АД: обеспечивает достоверное оптимальное снижение АД в течение суток на долгосрочной основе; достоверно нормализует индекс нагрузки давлением в дневное и ночное время; достоверно снижает исходно повышенную вариабельность САД и ДАД в течение суток; нормализует нарушенный двухфазный профиль АД.

2. Эффективность лечения по клиническому АД и данным суточного профиля АД составляет 96,4%, достижение целевого АД к концу терапии - 64,2%.

3. ЭЗВД через 16 нед терапии физиотензом достоверна возросла с 4,86±5,08% до 8,72±3,72% (/><0,001). ЭЗВД нормализавалась, поданным пробы с реактивной гиперемией, у 30,76%, улучшение отмечено у 34,61% пациентов.

Артериальная гппертензпя Том 10 N "2

www.consilium-mecticum.com

ОБЗОРЫ

109

4. Hu фоне терапии препаратом сохранялся стабильный контроль гликемии, отмечено положительное влияние препарата на показатели, характеризующие углеводный обмен (снижение уровня гликемии натощак и иостпраидиальмо, сниже1 tue уровня гликозилированно-го гемоглобина).

5. На фоне терапии отмечено снижение выраженности гиперинсулинемии натощак и постпрандиальнО, с нормализацией этих показателей у 66,6 и 39,3% соответственно.

6. Физиотснз способствует уменьшению выраженности резистентности к действию инсулина на уровне периферических тканей и печени (снижение показателя HOMA-R составило 39,4%).

7. На фоне терапии препаратом отмечено положительное влияние на липидный спектр крови, что способствует снижению атерогенного потенциала.

Данные исследования позволяют сказать, что терапия агонистом им идазол и новых рецепторов моксонидином способна существенно улучшить метаболические показатели. Антигипертензивиый эффект препарата подкрепляется повышением чувствительности периферических тканей и печени к действию инсулина, что находит свое отражение в улучшении углеводного и литгад-ного обмена, улучшении эндотелийопосредованной ва-зодилатации и как следствие в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, сочетающих АГ с метаболическими нарушениями.

Литература

1. Dzau К Bernstein К, CelemuiierD et cd. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic anil outpoint data. Am J (lardiol 200 /.- 88 (Sappl. I.): I -20.

2. Britten At Scbuchinger V. The role of endothelial Junction for ischemic manifestations ofcoroncny atherosclerosis. Herz 1998:2.1 (2): 97-105-

3. QuyyumiAA. Endothelial fin ictionin health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Arn J Med 1998: 105:32-9.

4. Lierberman H, Knah S, Creager ¿11. Nitric oxide mediates the t >asodilator responses to flow in humans. Circulation 1994: 90: I.W.

5. Зимин KXBn 1'од(мапченк<1 ТВ, Бойко ТА. и др. Ннсулипемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагружу глюкозой как покаштеля инсулшюрезистетппости у больных с гипертонической бстезньт. Кпин. вести. 1997:4:20-3.

6. Matthen s DR. HoskerJP, RudensklAS el at. Homeostasis model assessment: insulin resistance and h-cellJunctions from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diahetologia 1985:28:412-9.

7. Friedwald WT, Levy Rl, Eredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparation ultracentrifuge. Clin Chem 1972: 18:499-509.

8. Кобачава ЖД„ Котовская ЮВ. Монипюрировапия артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред. В.СМоисеева. At: Издашел/лкая группа "Сервье", 1999.

9- Рогоза АЛ, Никольский ВН.. Ощепкова ЕВ. и др. Суточное монито-рировапие артериального давления (/Методические вопросы). Под ред. ГГАрабндж и <>./<Мшькова. AI. 1997.

К). Celermajer DS, Sorensen КЕ. Cooch УМ et al. 1Xoninrasiiv detection of endothelial dysfunction on children and adults al risk of atherosclerosis. Lancet 1992:340: 1/11-5.

11. Celermajer DS. Sorensen KE, Spiegelhalter DJ et al.j\ging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women.J Am Coll Cardiol 1994:24:471-6.

Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение_

В.И.Подзолков, А.В.Родионов

Факультетская терапевтическая клиника Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Резкте. В обзоре рассмотрены актуальные проблемы диагностики и лечения первичного гиперальдостеронизма. Приводится характеристика методов исследования, необходимых для установления диагноза. Подробно рассматриваются дифференцированные подходы к терапии альдостероипродуцирующей аденомы и идиоматического гиперальдостеропизма, в том числе особенности консервативной терапии.

Ючочевые слова: первичный гиперальдостеронизм, артериальная runeprei 1зия, диагностика, лечение.

Primary hyperaldosteronism: diagnosis and treatment V.I. Podzolkov, A.V. Rodionov

Summary. The review considers the topical problems of the diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Studies required to establish its diagnosis are characterized. Differential approaches ю therapy for aIdosterone-producing adenoma and idiopathic hyperaldosteronism, including the specific features of conservative therapy, are detailed. Key words: primary hyperaldosteronism, arterial hypertension, diagnosis, treatment.

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона в корковом слое надпочечников, при котором секреция альдостерона полностью или частично автономна по отношению к ренип-апгио-тензиновой системе (РАС!), что обусловливает возникновение низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензии (АГ).

В 1955 г.Джером Конн (.Т.Сопп) впервые описал АГ. вызванную гиперпродукцией альдостерона опухолью коры надпочечников [1]. С 1955 по 1984 г., по данным И.К.Шхвацабая, в мире было описано около 400-500 случаев этого заболевания |2]. В дальнейшем частота диагностики ПГА неуклонно возрастала. По современным представлениям, распространенность ПГА составляет от 0,4 до 15% от всех АГ и от 4 до 30%. от вторичных (симптоматических) АГ [2-9].

На сегодняшний день нет единой общепринятой классификации ПГА. Чаще используют классификацию по нозологическому принципу [3, 10]:

1. Одиночная альдостероипродуцирующая аденома (АПА) (в том числе ангиотензин П-чувствительная АЛА).

2. Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА) -двусторонняя диффузно-узелковая гиперплазия (в том числе микро- и макроаденоматоз).

3. Односторонняя надгючечииковая гиперплазия.

4. Глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеро-низм (ГПГ).

5. Альдостероипродуцирующая кар!и-шома.

Альдостеронэктопированный синдром при вненад-

почеч н и ко ной л окал иза ци и альдостеро» 11 тродуци рую-щих опухолей (щитовидная железы, яичники, кишечник и др.).

Важное клиническое значение имеют первые две формы заболевания, которые встречаются значительно чаще остальных (до 95%). Частота ЛПА составляет, по различным данным, от 40 до 80%, ИГА от 20 до 60% 12, 10 15]. Односторонняя гиперплазия надпочечника, ГПГ и альдо-стеронпроду!ифующая карцинома наблюдаются менее чем в 5% случаев (3,4]. Альдостеронэктопированный синдром относится к казуистическим наблюдениям.

Существует также классификация ПГА по патофизиологическому принципу. Выделяют ангиотензин 11-ие-чувствительные (ангиотензин П-нереактивные) формы: большинство АПА (свыше 80%), альдостероипродуцирующая карцинома, односторонняя иадпочечниковая гиперплазия и ГПГ; ангиотензин Ii-чувствительные (ангиотензин П-реактпвные) формы; ИГА и редкие случаи АПА (около 20%) [13, 16]. Эта классификация очень важна при решении вопроса о назначении при ПГА препаратов, непосредственно влияющих на РАС

www.consilium-medicum.com

Артериальная гипертензия Том К) N"2