Рациональная антибактериальная терапия как профилактика нарушений репродуктивной функции при воспалительных заболеваниях придатков матки неспецифической этиологии

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КАК ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПРИДАТКОВ МАТКИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

Е.В. Уткин, Н.М. Подонина, Н.И. Кордубайлова

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», МБУЗ «ГКБ № 2», Кемерово, Россия Россия, 650029, Кемерово, ул. Ворошилова, 22 а, Кем ГМА, кафедра акушерства и гинекологии № 2

В настоящей работе было проведено одномоментное ретроспективное исследование 350 первичных медицинских документов пациенток, получавших стационарное лечение по поводу имеющегося сальпингоофорита в 2010-2011 годах, результаты которого были сопоставлены с результатами изучения современной этиологической структуры воспалительных заболеваний придатков матки (ВЗПМ) по данным микробиологического обследования 87 пациенток с сальпингоофоритами и с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Проанализирована частота и эффективность использования отдельных антибактериальных препаратов и их комбинаций при различных клинических формах ВЗПМ. Проведена оценка овариального резерва у 87 пациенток после перенесенного сальпинго-офорита, из которых 52 - перенесли эпизод обострения хронического процесса и 35 - первый эпизод острого воспалительного процесса придатков матки. Овариальный резерв оценивался посредством определения анти-Мюллерова гормона (АМГ), базального уровня ФСГ, объема яичников и количества антральных фолликулов. Статистически значимое уменьшение овариаль-ного резерва при хронизации сальпингоофорита подтверждает необходимость рациональной терапии острого воспалительного процесса.

Ключевые слова: сальпингоофорит, антибактериальная терапия.

Антибиотики принадлежат к числу наиболее часто применяемых в настоящее время лекарственных средств, так как не менее 15-20% от назначаемых «среднестатистическому» больному лекарств относится к их числу. У пациенток с воспалительными заболеваниями придатков матки (ВЗПМ) количество используемых для терапии препаратов данной группы возрастает в 2-4 раза. При этом нерациональная антибактериальная терапия, частота которой при лечении ВЗПМ достигает 20-40% [4, 5, 9, 14], не всегда обеспечивает эрадикацию возбудителя в очаге воспаления, способствуя тем самым рецидивирующему или осложненному течению инфекции, развитию трубно-перитонеального бесплодия, и чревата выполнением в последующем радикальных органоуносящих операций. В последние 25 лет преобладающей формой ВЗПМ является обострение хронического сальпингоофорита, доля которого в структуре всех воспалительных заболеваний органов малого таза достигает 74,5% [10, 11]. Тогда как хронические ВЗПМ есть не что иное, как несвоевременно диагностированные и неадекватно пролеченные острые воспалительные процессы. Изменения же, возникающие при остром воспалительном процессе, имеют обратимый характер и при своевременно и правильно проведенной терапии они полностью исчезают [2]. К сожалению, комбинации антибиотиков, рекомендуемые отечествен-

ными или зарубежными руководствами и рекомендациями, в реальной клинической практике в РФ применяются в единичных случаях (менее 1%) [3, 6]. Необходимо отметить, что невысокая частота следования национальным рекомендациям наблюдается и в других странах. В частности, частота следования рекомендациям CDC по терапии ВЗПМ в США не превышает 35% [13]. Во многом именно поэтому ВЗПМ до настоящего времени доминируют в структуре гинекологической заболеваемости и оказывают существенное влияние на репродуктивное здоровье женщин [1, 8, 13, 14]. Именно эта патология является наиболее частой причиной трубно-перитонеального бесплодия [1]. Помимо этого, хронические сальпингоофориты зачастую сопровождаются выраженным склерозом тканей с нарушением питания яичникового фолликулярного аппарата, тогда как адекватное кровоснабжение яичника очень важно для его нормального функционирования. Уменьшение кровоснабжения яичника при хронических ВЗПМ способствует развитию в нем соединительной ткани и может привести к массовой гибели фолликулярного аппарата. Возможно также и уменьшение фолликулярного аппарата под воздействием аутоиммунных процессов, когда организм начинает вырабатывать специфические аутоантитела к тканям яичника, что характерно именно для хронических сальпингоофоритов и особенно их деструктивных форм [7]. Антиовариальные антитела разрушают фолликулы и тем самым обедняют яичники. Все это может существенно уменьшить овариальный резерв, и, следовательно, уменьшить вероятность наступления беременности.

С целью изучения сложившейся практики антибактериальной терапии ВЗПМ было проведено одномоментное ретроспективное исследование, результаты которого были сопоставлены с результатами изучения современной этиологической структуры ВЗПМ и с чувствительностью выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Материалы и методы. Для достижения поставленной цели был проведен анализ 350 первичных медицинских документов пациенток с ВЗПМ, получавших лечение по поводу данной патологии в медицинских учреждениях г. Кемерова в 2010-2011 г.

Для определения особенностей клинического течения и этиологической структуры современных ВЗПМ в регионе 87 пациенткам было проведено детальное клинико-лабораторное обследование, включающее в себя определение антиовариальных аутоантител (АОА), бактериоскопическое и бактериологическое исследования. Всем пациенткам оценивался овариальный резерв посредством определения базального уровня ФСГ на 2-3-й дни менструального цикла, в этот же период проводилось УЗИ с определением объема яичников и подсчета числа антральных фолликулов, и определялся анти-Мюллеров гормон (АМГ). Микробиологическое исследование включало определение качественного и количественного состава микрофлоры влагалища и цервикального канала. Материал забирался стерильным пластиковым аппликатором транспортной системы Venturi Transsistem Copan (Италия), содержащей и среду Amies, для сбора и транспортировки материала с целью исследования на аэробные и анаэробные микроорганизмы. Параллельно из отделяемого цервикального канала и влага-

лища готовились нативные препараты, микроскопия которых проводилась с целью возможного выявления этиологического агента. Количественное содержание выделяемых микроорганизмов определяли как среднюю концентрацию ко-лониеобразующих единиц - КОЕ в 1 мл. отделяемого. Идентификацию микрофлоры проводили путем изучения морфологических культуральных, биохимических свойств с использованием для анаэробов тест-систем ANAEROtest-23 (MIKROLA-test Чехия).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA for Windows серия 6,0. Данные представлены как M±m. Статистически значимыми считали различия, соответствующие р<0,05.

В целях решения основных задач работы обследованные пациентки были разделены на 2 клинические группы: 1-ю составили 52 пациентки с обострением хронического ВЗПМ и 2-ю - 35 пациентко с острыми ВЗПМ.

Результаты исследования. В ходе проведенного исследования было выяснено, что в регионе для лечения острых ВЗПМ использовались преимущественно 5 антимикробных препаратов: метронидазол (86,3%), ципрофлоксацин (60,9%), цефтриаксон (55,1%), гентамицин (31,1%) и цефазолин (13,1%). При этом чаще других использовались следующие комбинации: ципрофлоксацин + метронидазол (8%), метронидазол + цефтриаксон и метронидазол + цефазолин (5,7%), гентамицин + цефазолин и метранидазол + амикацин (4,6%), метронида-зол + ципрофлоксацин + кларитромицин (2,3%). После проведенного лечения указанными препаратами полное выздоровление пациенток было констатировано в 201 (57,4%) случае, а в 149 (42,6%) - отмечено улучшение.

Для лечения обострений хронических ВЗПМ использовались преимущественно 4 антимикробных препарата: метронидазол (94,9%), ципрофлоксацин (66,7%), цефтриаксон (41,0%) и гентамицин (35,9%). При этом чаще других использовались следующие комбинации: метронидазол + гентамицин + цефазо-лин (6,8%), метронидазол + ципрофлоксацин (5,1%), метронидазол + цефазолин (3,4%), ципрофлоксацин + клиндамицин (1,7%).

Были прослежены отдаленные результаты у пациенток данной группы на протяжении 1 года. Повторные эпизоды заболевания в течение этого времени были зарегистрированы у 63 женщин (18%). Следует отметить, что не считали себя здоровыми и отмечали дискомфортные явления после проведенной терапии 132 (37,7%) пациентки, что заставляло их неоднократно обращаться за медицинской помощью. В данном случае следует отметить, что традиционный подход к антибактериальной терапии больных с ВЗПМ, рекомендованный 30 лет назад, широко применяется во многих стационарах и сегодня. Стартовыми препаратами в этом случае являются комбинации цефалоспоринов 1-го поколения с аминогликозидами, в результате чего риску развития угрожающих жизни осложнений (образование абсцесса, прогрессирование заболевания, хро-низация воспалительного процесса) с тяжелыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями подвергаются более 30% женщин, у которых антибактериальная терапия оказывается неэффективной.

Полученные результаты были сопоставлены с результатами обследования пациенток основных клинических групп. Диагноз ВЗПМ у них был верифицирован на основании клинических, лабораторных, ультразвуковых и эндоскопических методов исследования. При определении овариального резерва показатели больных 1-й клинической группы составили: АМГ (M±m) -4,25±0,40 нг/мл (95% ДИ 3,45-5,05 нг/мл); ФСГ - 5,35±0,17 МЕ/л (95% ДИ 5,01-5,70 МЕ/л); объем правого яичника - 8,65±0,55 см3 (95% ДИ 7,519,78 см3); объем левого яичника - 7,74±0,94 см3 (95% ДИ 5,83-9,65 см3); количество антральных фолликулов в правом яичнике - 6,81±0,54 (95% ДИ 5,707,92); количество антральных фолликулов в левом яичнике - 6,50±0,49 (95% ДИ 5,50-7,50).

Показатели больных 2-й клинической группы составили, соответственно: АМГ - 7,14±0,86 нг/мл (95% ДИ 5,36-8,91 нг/мл); ФСГ - 4,69±0,21 МЕ/л (95% ДИ 4,24-5,15 МЕ/л); объем правого яичника - 11,55±1,00 см3 (95% ДИ 9,4613,63 см3); объем левого яичника - 14,30±3,20 см3 (95% ДИ 7,6-21,0 см3); количество антральных фолликулов в правом яичнике - 9,25±0,49 (95% ДИ 8,2410,26); количество антральных фолликулов в левом яичнике - 7,50±0,65 (95% ДИ 6,16-8,83).

Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом снижении показателей оценки овариального резерва у больных после перенесенного эпизода обострения хронического ВЗПМ в сравнении с пациентками, которые перенесли первый эпизод острого сальпингоофорита. В частности: разница показателей АМГ исследуемых клинических групп оказалась статистически значимой (р=0,002) и составила 2,89 (95% ДИ 1,92-3,86); статистически значимой (р=0,020) оказалась и разница показателей ФСГ, которая составила 0,66 МЕ/л (95% ДИ 0,07-1,25 МЕ/л). Разница в средних показателях ультразвукового исследования правого яичника составила: в показателях объема (р=0,011) - 2,9 см3 (95% ДИ 1,84-3,96 см3); в количестве антральных фолликулов (р=0,002) - 2,44 (95% ДИ 1,56-3,32). Разница аналогичных средних показателей левого яичника составила: в показателях объема (р=0,038) - 6,56 см3 (95% ДИ 3,79-9,32 см3); в количестве антральных фолликулов (р=0,215) - 1,0 (95% ДИ 0,11-1,89).

Повышение содержания АОА было зафиксировано только лишь при обострении хронических ВЗПМ средние значения, которых составили 11,2±0,5 Е/мл, тогда как показатели пациенток с острыми ВЗПМ не превышали нормальных цифр и составили 6,6±0.4 Е/мл (р<0,00001).

При микробиологическом обследовании 87 пациенток с ВЗПМ основных групп были получены следующие результаты: наиболее часто (63,8%) определялись ассоциации от 2 до 5 условно-патогенных микроорганизмов. При этом в большинстве случаев (40%) определялись аэробно-анаэробные, в 33,3% -аэробно-аэробные и в 26,7% - анаэробно-анаэробные ассоциации. Анаэробы в ассоциациях составили 54,1%, а аэробы - 45,9%. При острых ВЗПМ наиболее часто (16,8%) в составе ассоциаций обнаруживались коагулазоотрицательные стафилококки. При этом в составе аэробно-анаэробных ассоциаций в 41,7% случаев встречались Gardnerella vaginalis и Enterococcus (гемолитический),

в 33,3% - Bacteroides, в 25,0% - Candida albicans, в 16,7% - Actinomyces, Staphylococcus hominis, Staphylococcus haemolyticus, Enterobacteriaceae. В составе аэробно-аэробных ассоциаций преимущественно определялись Enterococcus (60%), в 30% случаев - Staphylococcus epidermidis (гемолитический), в 20% -Candida albicans, E. coli (с гемолитическими свойствами), Enterobacteriaceae (с гемолитическими свойствами), Staphylococcus hyicus (гемолитический). Кроме этого в составе аэробно-аэробных ассоциаций встречались: Staphylococcus hominis (гемолитический), S. xylosis (гемолитический), Streptococcus agalactiae (гемолитический) и Corynebacterium. Gardnerella vaginalis определялась наиболее часто (75%) и в составе анаэробно-анаэробных ассоциаций. Кроме этого, в 62,5% случаев - встречались Bacteroides, в 50% - Mobiluncus, в 25% -Leptotrichia buccalis и в 12,5% - Propionibacterium и Actinomyces.

При обострении хронических ВЗПМ наиболее часто в составе ассоциаций микроорганизмов обнаруживались энтеробактерии, из которых в 71,8% было констатировано наличие E. coli. Представители семейства Streptococcaceae (Str. faecalis, Str. faecium, Str. viridans) одинаково часто обнаруживались в составе микробных ассоциаций как при острых, так и при обострении хронических ВЗПМ (р=0,055). Только лишь при острых процессах определялись такие микроорганизмы как Proteus rettgeri и Mobiluncus, в то же время только лишь при обострении хронических ВЗПМ были обнаружены Klebsiella pneumoniae и ак-тиномицеты.

Выделенные штаммы микроорганизмов оказались чувствительными в 95100% случаев к амоксициллин/клавуланату (АМО/КК), цефалоспоринам 3-го поколения и фторхинолонам. В частности, штаммы E. coli выделенные от пациенток с острыми ВЗПМ в 100% случаев оказались чувствительны к цефалоспо-ринам 3-го поколения и в 95% к амоксициллин/клавуланату (АМО/КК) и фтор-хинолонам. Штаммы стафилококков оказались чувствительны к этим препаратам в 100% случаев. В то же время к таким антибиотикам как ампициллин, тетрациклин и доксициклин оказались резистентными более 50% выделенных штаммов микроорганизмов.

С учетом полученных данных и чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам при лечении пациенток 1-й и 2-й клинических групп были использованы 2 комбинации антибактериальных препаратов: АМО/КК (аугмен-тин или флемоклав солютаб) + джозамицин (вильпрафен) и левофлоксацин (та-ваник, леволет Р) или офлоксацин + метронидазол. После проведенной терапии указанными препаратами полное выздоровление было констатировано при терапии острого процесса в 91,8% случаев, что было статистически значимо выше (р=0,0001), чем в сравниваемой группе, улучшение в 8,2%. При этом в течение трех лет у 31,7% пациенток этой группы наступила беременность.

Сравнительные показатели эффективности проведенной терапии представлены на рис. 1.

Таким образом, рациональная этиотропная антибактериальная терапия, учитывающая современные региональные этиологические особенности воспалительных процессов внутренних гениталий, позволяет существенно улучшить результаты терапии ВЗПМ.

100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

Выздоровление  Улучшение  Рецидив

Рис. 1. Эффективность проведенной терапии

Заключение.

1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что хронизация саль-пингоофоритов сопровождается снижением показателей овариального резерва, а это не может не оказать негативного влияния на репродуктивную функцию и возможность наступления беременности у таких больных. В связи с этим только эффективное лечение пациенток с острыми ВЗПМ, и в первую очередь проведение рациональной антибактериальной терапии, позволит сохранить овари-альный резерв и тем самым предупредить нарушение репродуктивной функции у таких пациенток.

2. В этиологической структуре современных ВЗПМ преобладают ассоциации условно-патогенных микроорганизмов, поэтому стартовая терапия с использованием препаратов, эффективных в отношении анаэробов, хламидий и гонококков должна быть стандартом при лечении данной патологии.

2. Наиболее универсальными режимами эмпирической терапии ВЗПМ, с учетом современных региональных этиологических особенностей заболевания, должны быть комбинации: АМО/КК+макролид, левофлоксацин или офлокса-цин + метронидазол.

3. С учетом высокой частоты ВЗПМ в регионе и большого количества недостатков при проведении антибактериальной терапии представляется целесообразным создание периодически обновляемых региональных клинических протоколов антибактериальной терапии ВЗПМ.

57,30%

42,70% У 71-

12%

91,80% У—71-

Традиционная терапия

8,20%

1-я группа

57,60%

40,40% -

2%

2-я группа

ЛИТЕРАТУРА

[1] Газазян, М.Г., Хардиков А.В., Сухих Н.В. Оптимизация диагностики и лечения хронических сальпингоофоритов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. -Т. 3. - № 3. - С. 67-71.

[2] Лечение гнойно-септических гинекологических заболеваний и их профилактика / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - Т. 7. - №1. - С. 63-68.

[3] Практика применения антимикробных препаратов у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в Российской Федерации / В.В. Рафальский, Е.В. Довгань, А.Н. Иванян, А.Н. Саврацкий // Акуш. и гин. - 2011. - №5. - С. 88-93.

[4] Радзинский В.Е. Рук-во к практическим занятиям по гинекологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

[5] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. - 3-е изд. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

[6] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011.

[7] Серов В.Н., Царегородцева М.В. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза: оценка риска развития аутоиммунной овариальной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8. - № 5. - С. 4-9.

[8] Сарап П.В., Макаренко Т.А., Цхай В.Б., Серикова Е.С. Особенности иммунного ответа и продукции цитокинов у пациенток с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». -2011. - № 6. - С. 172-180.

[9] Современные аспекты рациональной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Е.В. Уткин, М.Г. Мишина, Е.М. Вакулен-ко, А.Н. Головина // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - Спецвыпуск №1. - С. 327-330.

[10] Уткин, Е.В. Основные причины развития и современные тенденции в клиническом течении воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Е.В. Уткин,

B.А. Кулавский // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8. - № 1. -

C. 40-44.

[11] Чандра-ДМело Р., Гречканев Г.О. Метод комплексного лечения хронических воспалительных заболеваний придатков матки на основе сочетанного применения озо-но- и бактериофаготерапии // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2009. - № 5. - С.145-150.

[12] Jaiyeoba O. Recommendations and Rationale for the Treatment of Pelvic Inflammatory Disease / O. Jaiyeoba, G. Lazenby, D.E. Soper // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. - 2011. -Vol. 9. - № 1. - P. 61-70.

[13] Soper D.E. Pelvic inflammatory disease / D.E. Soper // Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 116. - № 2 Pt 1. - P. 419-428.

[14] Sweet R.L. Treatment strategies for pelvic inflammatory disease / R.L. Sweet // Expert. Opin. Pharmacother. - 2009. - Vol. 10. - № 5. - P. 823-837.

RATIONAL ANTIBACTERIAL THERAPY AS PROPHYLAXIS OF INFRINGEMENTS OF REPRODUCTIVE FUNCTION AT PELVIC INFLAMMATORY DISEASES NONSPECIFIC AETIOLOGY

E.V. Utkin, N.M. Podonina, N.I. Kordubailova

The Kemerovo State Medical Academy, Urban clinical hospital № 2, Kemerovo, Russia The Kemerovo State Medical Academy, faculty of obstetrics and gynecology № 2 22a, Voroshilov's str., Kemerovo, 650029, Russia

The present work it has been carried out one-stage retrospective research of 350 primary medical documents of the patients received stationary in occasion of available salpingo-oophoritis in 2010-2011 which results have been compared to results of studying modern aetiologycal structures pelvic inflammatory disease (PID) by results of inspection of 87 patients with PID and with sensitivity of the allocated microorganisms antibacterial preparations. Frequency and efficiency of use of separate antibacterial preparations and their combinations Is analysed at various clinical forms of PID. The estimation ovarian a reserve at 87 patients after transferred salpingo-oophoritis from which 52 have transferred an episode of an exacerbation of chronic process and 35 - the first episode of acute PID is lead. Ovarian reserve was estimated by means of definition anti-Mullerian hormone (AMH), basal FSH level, ovarian volume and antral follicle count. Decrease ovarian reserve is ascertained at synchronization salpingo-oophoritis that dictates necessity of rational treatment acute inflammatory process.

Key words: pelvic inflammatory diseases, antibacterial therapy.