Гетерогенность клинических проявлений и биомаркеры атипичного паркинсонизма

Гетерогенность клинических проявлений и биомаркеры атипичного паркинсонизма

О.Б. Доронина, Л.И. Афтанас, К.С. Доронина

Гетерогенность клинического течения атипичного паркинсонизма требует детального изучения типов прогрессиро-вания и вариантов развития нейродегенеративного процесса на ранних стадиях заболевания. Клинический неврологический персонифицированный подход к диагностике атипичных паркинсонических синдромов основывается на выявлении признаков атипичного течения нейродегенеративного экстрапирамидного заболевания с помощью анализа клинических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и других маркеров прогрессирующего надъядерного паралича, синдрома кортикобазальной дегенерации, фронтотемпоральной деменции, первичной афазии с апракси-ей речи и других форм атипичного паркинсонизма, а также их сочетанных вариантов. В диагностике на ранних стадиях целесообразно применение МРТ-морфометрии, диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии и других современных методов нейровизуализации.

Ключевые слова: нейродегенерация, атипичный паркинсонизм, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация, фронтотемпоральная деменция, ранняя диагностика, биомаркеры, нейровизуализация.

Высокая распространенность болезни Паркинсона (БП) и родственных нозологий среди нейродегенеративных заболеваний, их представленность не только в пожилом, но и в относительно молодом возрасте, сложности диагностики на ранних стадиях, прогрессирующее течение и позднее обращение пациентов к профильным специалистам создают трудности в ведении больных и ставят задачи поиска новых маркеров и алгоритмов диагностики типичного и атипичного паркинсонизма (АП). В связи с клинической гетерогенностью различных вариантов АП, таких как прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), мультиси-стемная атрофия (МСА), кортикобазальная дегенерация (КБД), диагностика на ранних стадиях представляет непростую задачу и требует некоторого периода наблюдения за пациентом [1]. Вследствие непредсказуемого темпа прогрессирования нейродегенеративного процесса времени на анализ типа течения остается немного. В связи с этим необходимо повышать качество знаний профильных специалистов и уделять внимание ранним проявлениям нейродегенеративных заболеваний для своевременной диагностики, клинического наблюдения и как можно более раннего начала терапии. Известно, что адекватная диагностика влияет на ведение пациентов и их приверженность к

Ольга Борисовна Доронина - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Любомир Иванович Афтанас - докт. мед. наук, профессор, акад. РАН, директор ФГБНУ "Институт физиологии и фундаментальной медицины" ФАНО России, и.о. зав. кафедрой нейронаук Института медицины и психологии, науч. рук. САЕ "Нейронауки в трансляционной медицине" ФГАОУ ВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет". Ксения Сергеевна Доронина - аспирант кафедры неврологии ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Контактная информация: Доронина Ксения Сергеевна, doroninaya@gmail.com

лечению. Однако данные патолого-анатомических исследований свидетельствуют о том, что количество ошибок в диагностике достигает 24% [2].

Ранняя дисфункция вегетативной нервной системы, легкая мозжечковая атаксия, невозможность синхронно выполнять содружественные действия (например, ехать на велосипеде), фиксированная дистония служат ранними клиническими маркерами, которые можно анамнестически и клинически выявить при проведении неврологического осмотра пациента. Хотя ни один из этих признаков не играет ведущей роли в постановке диагноза АП, тем не менее на ранних стадиях заболевания крайне важно обращать внимание на эти симптомы с целью создания алгоритма диагностики типичного и атипичного течения экстрапирамидного заболевания [2].

Общие проявления, объединяющие картину АП (или паркинсонизм-плюс), - это низкая чувствительность к ле-водопе, быстрое прогрессирование нейродегенеративно-го процесса, частая манифестация с постуральных нарушений, падений, раннее и быстрое присоединение демен-ции, психических или речевых нарушений, атрофические изменения в различных отделах мозга, выявление таупатии при патоморфологическом исследовании и общее несоответствие клинической картины и развития заболевания типичному течению БП.

Клинические признаки АП, например при ПНП и КБД, определяются локализацией поражения головного мозга. Манифестация с превалированием кортикальной патологии включает лобную деменцию (этот вариант трансформируется во фронтотемпоральную деменцию (ФТД)), асимметричную прогрессирующую ригидность и апрак-сию (КБД), прогрессирующую нефлуктуирующую (скачкообразную или неплавную) афазию с апраксией речи (ААР), синдром верхнего мотонейрона, сходный с первичным боковым склерозом (ПБС), заднекортикальные синдромы, сходные с задней кортикальной атрофией (ЗКА) [3].

Подкорковая патология включает АП, чистую акинезию с падениями, прогрессирующую мозжечковую атаксию. Кли-нико-патологоанатомические исследования показали, что клинически пока не представляется возможным предсказать вариант развития АП в виде поражения по типу ПНП или КБД [3, 4]. Таким образом, поиск комплекса маркеров повреждения остается актуальным.

Клинические проявления синдрома Ричардсона (классического варианта ПНП) связаны с преимущественным поражением подкорковых ганглиев. Падения и постураль-ная неустойчивость являются самыми частыми симптомами болезни. Симметричный акинетико-ригидный синдром с аксиальными чертами, характерным ретроколлисом, бра-дикинезией, типичной неустойчивой походкой, глазодвигательными нарушениями в виде частичного паралича взора вниз и затем присоединения горизонтального паралича в сочетании с псевдобульбарным синдромом служат проявлениями классического варианта ПНП. Лобные нарушения и деменция не являются основными признаками, хотя и часто встречаются в клинической картине синдрома Ричардсона. Терапия леводопой неэффективна либо малоэффективна. В большинстве случаев при синдроме Ричардсона при вскрытии обнаруживаются патолого-анатомические черты ПНП с характерной атрофией среднего мозга. Гораздо реже встречаются патологические процессы, подобные синдрому Ричардсона, но на самом деле являющиеся КБД, деменцией с тельцами Леви, МСА или сосудистым заболеванием, хотя такие варианты возможны.

Существует и вариант ПНП как "исключение, подтверждающее правило", не вписывающийся на первый взгляд в группу АП. Это паркинсонизм с асимметрией, тремором и наличием ответа на терапию леводопой. Отличает такой клинический вариант очень быстрое прогрессирование и раннее присоединение деменции и психических нарушений у больных, что не очень характерно для классического течения БП.

В некоторых случаях морфологически подтвержденный ПНП имеет асимметричное начало, тремор и наличие терапевтического ответа на прием леводопы или агонистов дофамина, что приводит к постановке диагноза БП (или вариант ПНП-БП). Асимметрия проявляется в основном в развитии односторонней брадикинезии и, в меньшей степени, - тремора. Клинические особенности - асимметричное начало, выраженная аксиальная дистония, тремор и терапевтический эффект леводопы - служат характерными проявлениями этой формы заболевания. Исключающими симптомами являются лекарственно-индуцированные дискинезии, визуальные галлюцинации и вегетативные нарушения, более характерные для деменции с тельцами Леви. Сочетание ПНП-БП сходно по клинической картине с синдромом Ричардсона, за исключением того, что при ПНП-БП в большинстве областей мозга плотность тау-по-зитивных включений ниже, чем при синдроме Ричардсона.

Случаи чистой акинезии и падений в первых клинических описаниях характеризовались более тяжелым течением, чем у больных с синдромом Ричардсона, и были представлены застываниями, походкой мелкими шажками, нарушением речи и письма [2]. У пациентов внезапно развивались постуральная неустойчивость и падения. Акинезия приводила к проблемам с походкой (застывания или трудности инициации ходьбы), речью (запинания, скандированная речь) и письмом (быстро прогрессирующая микрография). У пациентов, как правило, не выявлялся вертикальный паралич взора. Эта форма ПНП протекает несколько мягче, чем ПНП-БП. Встречается и более тяжелая патология черной субстанции, субталамических ядер и бледного шара, которая сопровождается наличием аксональных сфероидов и отложением гемосидерин-подобного пигмента. Сочетание поражения переднего мозга и мозжечка, как и атрофия верхних ножек мозжечка, ассоциировано с патолого-анатомическим субстратом повреждения аксональных связей между мостом и верхними ножками мозжечка и протекает несколько мягче, чем типичный ПНП.

Прогрессирующая мозжечковая атаксия клинически проявляется атаксией походки и позы, гиперметрией верхних конечностей, несоразмерностью движений, дисдиадо-хокинезом, интенционным тремором и дизартрией. Часто у таких пациентов отмечаются симптомы акинетико-ри-гидного паркинсонизма, постуральной неустойчивости и падений той или иной степени выраженности. У некоторых больных встречается вертикальный паралич взора.

Кортикобазальный синдром (КБС) - односторонняя или симметричная идеомоторная апраксия, ригидность и дис-тония в сочетании с миоклониями, хватательным рефлексом, сенсорными корковыми знаками, синдромом "чужой руки". В пораженной конечности могут образовываться дистонические сгибательные контрактуры. Когнитивные нарушения характерны для КБД и часто проявляются чертами лобной деменции с расстройством личности, нарушением поведения, снижением внимания, отвлекаемо-стью и афазией. Асимметричные лобные знаки включают хватательный рефлекс, "ощупывания", конфликт между руками, уплощенное поведение. Феномен "чужой конечности" характеризуется непроизвольными движениями, такими как поднятие руки или ноги, чувством "управления" конечностью, отсутствием контроля над конечностью. Этот феномен часто относят к КБД, хотя он может встречаться и при синдроме ПНП. Кортикально-сенсорный дефицит вследствие вовлечения париетальной доли большого мозга характеризуется геминеглектом (отрицанием видения всего, что находится с одной стороны), астереогнозом, аграфестезией. Кортикобазальный синдром включает не только варианты КБС-КБД и КБС-ПНП, но и другие смежные варианты, например, КБС-болезнь Альцгеймера, КБС-болезнь Пика, КБС-болезнь Крейтцфельдта-Якоба

(БКЯ). Асимметрия изменений при проведении диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (МРТ) или морфометрии черной субстанции может выявляться на ранних стадиях, до того, как процесс достигает развернутой стадии нейродегенеративной атрофии [5].

Синдром ФТД также может иметь место в начале манифестации ПНП. Поведенческий вариант ФТД характеризуется внезапным началом и постепенным прогрессировани-ем деменции с ранним ухудшением социальных межличностных отношений, нарушением регуляции собственного поведения, эмоциональной холодностью, потерей инсайта (проницательности, эмпатии). Часто ухудшаются навыки личной гигиены, развиваются ментальная ригидность, нетерпеливость, раздражительность, фиксация на оральных стимулах (гипероральность), изменения и избыточность в питании, персеверации, склонность к стереотипному, уплощенному поведению. Наиболее распространенный анатомический субстрат поведенческой формы ФТД -фронтотемпоральная дегенерация с убиквитинпозитив-ным TAR-ДНК-связывающим белком. Этот синдром также может быть вызван таупатиями, включая ПНП, КБД и болезнь Пика.

Прогрессирующая (неплавная) ААР - особая форма ПНП. Дело в том, что как ПНП, так и КБД могут послужить причиной возникновения прогрессирующей афазии, протекающей с симптомами типа афазии Брока. Апраксия речи характеризуется медленной, сегментированной, монотонной речью с потерей ударений и интонаций. Наиболее часто встречающийся патологический субстрат - это таупатии и поражение верхнего мотонейрона. В противоположность типичному ПНП атипичные случаи ПНП с афазией отличаются более выраженным поражением в областях, связанных с речью, например в задней лобной доле или зоне Брока.

Редко встречающийся вариант ПНП - прогрессирующий синдром верхнего мотонейрона, сходный с ПБС, причем последний, возможно, является вариантом течения бокового амиотрофического склероза. В большинстве случаев ПБС - это симметричный процесс, поражающий верхние мотонейроны с дегенерацией кортикоспинально-го тракта. Клиническими синдромами ПБС являются гиперрефлексия, спастичность и клонусы в конечностях. Мышечные атрофии возникают в большей степени из-за бездействия мышц, чем вследствие денервации. Фасцикуляций, как правило, нет. Прогрессирующий надъядерный паралич может манифестировать с клиническими признаками ПБС, и в таких случаях наблюдаются тяжелая фокальная атрофия моторной коры и дегенерация кортикоспинального тракта. Дегенерация кортикоспинального тракта и поражение длинных проводников часто встречаются и при КБД, но сопровождаются симптомами поражения коры головного мозга.

Синдром ЗКА имеет внезапное начало и постепенное прогрессирование со зрительными жалобами и отсутствием одной какой-либо значительной причины, например нарушения зрения, которая могла бы объяснить симптомы. Эту крайне редко встречающуюся форму ПНП сопровождают симультанная агнозия со зрительной атаксией или окулоапраксией (синдром Балинта) или без них, конструктивная диспраксия, дефекты полей зрения, дезориентация в пространстве и элементы синдрома Герстманна. Перечисленные симптомы могут сочетаться с алексией, идео-моторной апраксией, апраксией одевания, прозопагнози-ей. Наиболее частыми патологическими субстратами ЗКА являются болезнь Альцгеймера и БКЯ, но также патолого-анатомически подобная атрофия встречается при вскрытии умерших, страдавших КБД. Представляется крайне важным проведение МРТ-диагностики у таких пациентов с целью поиска нейровизуализационных биомаркеров [6].

Последние достижения в области нейровизуализации, такие как МРТ-морфометрия черной субстанции и подкорковых ядер, диффузионно-тензорная или мелатонинчув-ствительная МРТ, а также транскраниальная сонография, могут оказать существенную помощь в ранней клинической диагностике различных синдромов АП, характеризующихся высокой скоростью прогрессирования, средним возрастом дебюта и ранней гибелью пациентов вследствие быстрого развития нейродегенеративного процесса [7]. Выявление комплекса клинических, нейровизуализацион-ных и других биомаркеров представляется крайне важным как для ранней диагностики типичного паркинсонизма и АП, так и для оценки индивидуального риска для каждого больного, что позволит в итоге сократить расходы на лечение и уход за крайне тяжелыми пациентами, страдающими нейродегенеративными заболеваниями с двигательными нарушениями, деменцией и необходимостью постороннего ухода и наблюдения.

Список литературы

1. Movement disorder emergencies. Diagnosis and treatment. 2nd edition. Frucht S.J., editor. N.Y.: Humana Press; 2013. 401p.

2. Meijer F.J., Bloem B.R., Mahlknecht P., Seppi K., Goraj B. Update on diffusion MRI in Parkinson's disease and atypical parkinsonism. J Neurol Sci 2013; 332(1-2): 21-29.

3. Neurodegeneration: the molecular pathology of dementia and movement disorders. 2nd edition. Dickson D.W., Weller R.O., editors. Oxford: Wiley-Blackwell; 2011. p.107-119.

4. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Дрожательные гиперкинезы. Руководство для врачей. М.: Атмосфера 2011; 360с.

5. Wang J., Yang Q.X., Sun X., Vesek J., Mosher Z., Vasavada M., Chu J., Kanekar S., Shivkumar V., Venkiteswaran K., Subramani-an T. MRI evaluation of asymmetry of nigrostriatal damage in the early stage of early-onset Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21(6): 590-596.

6. Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., Максимова М.Ю., Захарова М.Н., Пономарева Н.В. Концепция биомаркеров в клинической неврологии: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска. В кн.: Неврология XXI века: диагностические, лечебные и исследовательские технологии. Руководство для врачей. В 3-х т. Под ред. Пирадова М.А., Ил-

лариошкина С.Н., Танашян М.М. Т. I. Современные технологии 7. Иллариошкин С.Н., Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю. Транскрани-диагностики заболеваний нервной системы. М.: ATMO 2015: альная сонография при экстрапирамидных заболеваниях. М.:

363-424. Атмосфера 2014; 176с. J

Heterogenity of Clinical Signs and Symptoms, and Biomarkers of Atypical Parkinsonism

O.B. Doronina, L.I. Aftanas, and K.S. Doronina

Heterogenity of clinical course of atypical parkinsonism requires thorough analysis of types of disease progression and variants of neurodegenerative process at early stages. Individual clinical approach to the diagnosis of atypical parkinsonism syndromes is bases on the detection of atypical course of neurodegenerative extrapyramidal disease by analysis of clinical, neurophysiological, radiological findings and other markers of progressive supranuclear palsy, corticobasal syndrome, frontotemporal dementia, primary progressive aphasia with apraxia of speech, and other forms of atypical parkinsonism and their combinations. Early diagnosis may employ MR-morphometry, diffusion tensor imaging and other current neurovisualization approaches.

Key words: neurodegeneration, atypical parkinsonism, progressive supranuclear palsy, corticobasal syndrome, frontotemporal dementia, early diagnosis, biomarkers, neurovisualization.

КНИГИ ПО НЕВРОЛОГИИ ИЗДАТЕЛЬСТВА "АТМОСФЕРА"

Дрожательные гиперкинезы: Руководство для врачей (Серия "Двигательные расстройства"). Авторы С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская

В первом отечественном руководстве, посвященном чрезвычайно актуальной и наиболее распространенной форме двигательных расстройств - тремору, систематизированы вопросы классификации, клинических проявлений, диагностики, методов регистрации тремора, представлены основные заболевания, проявляющиеся дрожательными гиперкинезами, рассмотрен патогенез различных вариантов тремора, проанализированы современные возможности консервативного и хирургического лечения тремора. В Приложениях приведены современные шкалы и опросники для количественной оценки тремора и связанных с ним функциональных нарушений, которые могут быть полезными на практике при обследовании пациентов с дрожательными гиперкинезами. 360 стр., ил.

Для неврологов, психиатров, врачей общей практики, нейрофизиологов, нейрофармакологов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов, а также для других специалистов, интересующихся проблемой тремора.

Транскраниальная сонография при экстрапирамидных заболеваниях (Серия "Двигательные расстройства"). Авторы С.Н. Иллариошкин, А.О. Чечеткин, Е.Ю. Федотова

Монография посвящена ультразвуковой оценке ряда диагностически значимых нейровизуализационных феноменов при основных экстрапирамидных заболеваниях - идиопатическом и атипичном паркинсонизме, эссенциальном треморе, дистонии, наследственных нейродегенерациях, проявляющихся двигательными расстройствами и др. Обобщена роль наиболее информативных на сегодняшний день биомаркеров экстрапирамидных заболеваний, подробно рассмотрены методические аспекты применения ультразвука при исследовании структур головного мозга, представлен большой собственный опыт авторов в области транскраниальной сонографии у пациентов с экстрапирамидными заболеваниями с особым акцентом на изучении болезни Паркинсона. 176 стр., ил. Для неврологов, специалистов в области ультразвуковой диагностики, рентгенологов, нейрофизиологов, а также клинических ординаторов и студентов медицинских вузов.

CIL ltau|MiniiiKiiii. А.О, 'кчтни. НЮ. Фгдотом

ТРАПСКРАНИАЛЬНАЯ СОНОГРАФИЯ ПРИ ЭКС1РЙПИРАМКДНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Эти и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru

или по телефону: (495) 730-63-51

МРТ

)

МРТ 24

СЕТЬ ЦЕНТРОВ МРТ

ДИАГНОСТИКА 24 ЧАСА

Vя

/

СЕСИЛЬ

КЛИНИКА

III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ^

«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ НЕВРОЛОГИИ»

12 октября 2017 | Москва

Организаторы: Сеть диагностических центров «МРТ24»

Академическая клиника неврологии и стоматологии «Сесиль»

на базе НИИ нейрохирургии им. Бурденко

НОЧУ ДПО «Учебный центр инновационной медицины «Сесиль»

В ПРОГРАММЕ:

• Доклады ведущих неврологов, эпилептологов, онкологов, а также кардиологов, гинекологов и других специалистов.

• Мастер-класс по анализу патологий, выявляемых при МРТ-диагностике

КАЖДОМУ ВРАЧУ, ПОСЕТИВШЕМУ КОНФЕРЕНЦИЮ, БУДЕТ ВЫДАНО СВИДЕТЕЛЬСТВО!

Желающие прочитать свой доклад по теме, близкой к тематике конференции, могут подать заявки и тезисы на рассмотрение до 07.08.2017

+ 7 495 540 540 3 (доб. 272) +7 916 785 93 86

В doc@mrt24.ru www.neurology-msk.ru