СПОСОБ МАРКИРОВКИ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ
ORAL COMPOSITION MARKING PROCEDURE

Область техники
Данное изобретение относится к способу маркировки идентификационного знака на поверхности композиций для применения при пероральном введении, таких как лекарственные средства или пищевые продукты.
Уровень техники
Что касается фармацевтических композиций для применения при пероральном введении, таких как таблетки и капсулы, то не только для их упаковок, но также для самих композиций требуется, чтобы они были идентифицируемыми для предотвращения распределения по ошибке или приема неправильных лекарственных средств. Однако существуют ограничения для идентификации таблеток и капсул только по их форме и цветовым тонам. Поэтому маркировочные знаки делаются на поверхности таблеток и капсул для того, чтобы повысить идентифицируемость. Например, для маркировки таблеток и капсул используются следующие способы: печатание типа переноса изображения с применением резинового валика для непосредственного печатания букв и тому подобного на поверхности таблеток с пленочным покрытием и капсул; печатание типографской краской в виде типографских точек на поверхности таблеток с пленочным покрытием или капсул. В случае таблеток без покрытия давно используется способ нанесения отпечатка на таблетки с помощью таблеточного пуансона с вогнуто-выпуклой поверхностью.
Однако данные классические способы, подобные печатанию типа переноса изображения, легко подвергаются воздействию, например, состояния поверхности таблеток или капсул и атмосферы, при которой выполняется печатание. Соответственно, требуется очень сложная организация производства для того, чтобы стабильно обеспечить четкое печатание. Также в случае печатания типографской краской недостаточное высыхание типографской краски вызывает пятна или нечеткость напечатанных букв на таблетках, что может влиять на внешний вид таблеток. Кроме того, в случае впечатывания, таблетки и капсулы во многих случаях имеют сферические поверхности, поэтому существуют ограничения на площадь поверхности таблетки, где можно печатать буквы и тому подобное, и на число и размер букв или формы графических символов, которые можно напечатать на поверхности таблетки. Следовательно, количество информации, предоставляемой маркированными таблетками, является не всегда достаточным. Также впечатывание требует эксклюзивного пуансона для каждого продукта. Более того, в зависимости от формы гравированного знака легко может происходить слипание, приводящее гравированную часть к образованию крошки; и, кроме того, гравированная часть также может стираться на стадии после таблетирования, что может вызвать повышение степени дефекта при исследовании внешнего вида. Гравированная часть может также откалываться в процессе распределения, что может не только снижать идентифицируемость, но также оказывать влияние на качество продукта.
Поэтому в качестве способа для замены традиционных способов печатания и способа впечатывания патентный документ 1, например, раскрывает способ маркировки таблеток и капсул облучением их путем шаблонной маски лазерным лучом низкой интенсивности. Также патентный документ 2, например, раскрывает способ травления для испарения с помощью лазера части поверхности таблетки, которая может легко разрушаться в воде, и способ применения печатания с помощью типографской краски на травленой части таблетки.
Патентный документ 1: JP-A-4-122688
Патентный документ 2: JP-T-2000-512303
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаем данным изобретением
Однако в случаях, подобных патентному документу 1, где используется шаблонная маска для создания теней, контраст между краями шаблонной маски, т.е., граница между частью, облученной лазером, и необлученной частью будет становиться нечеткой, особенно на таблетках и капсулах со сферическими поверхностями, где делаются маркировочные знаки. Также для шаблонной маски требуется, что она должна быть обработана для каждого продукта заранее, и для воспроизведения шаблонной маски необходимы методики обработки высокой точности. Кроме того, так как существуют ограничения на форму и размер маркировочного знака, то достаточное количество информации не может быть обеспечено маркировкой таблеток и капсул.
В случаях, подобных патентному документу 2, где используется лазерный луч для гравирования поверхности таблетки, данный способ может вредить оригинальным свойствам таблеток с пленочным покрытием и таблеток с сахарным покрытием, таким как их влагостойкость, защита от света и маскировка горького вкуса. В случаях таблеток без покрытия обращается внимание на то, что содержание лекарственного средства может быть снижено из-за травления, и травленая часть может вызвать превращение части таблеток в крошку. Более того, так как травленая часть не всегда четко показывает маркировочный знак, иногда требуется дополнительное печатание знака типографской краской. В результате этого могут иметь место те же проблемы, которые существуют в классических способах печатания.
Следовательно, имеется большая потребность в разработке способа маркировки, отличного от традиционных способов маркировки, который является высокопродуктивным и который предоставляет возможность для производства легко идентифицируемых композиций для применения при пероральном введении, таких как лекарственные средства и пищевые продукты, без вреда для качества композиций для применения при пероральном введении.
Средства/способы решения проблем
В результате детального исследования способа маркировки композиций для применения при пероральном введении в свете описанных выше обстоятельств авторы данного изобретения обнаружили, что облучение поверхности композиции для применения при пероральном введении, при котором определенный вызывающий изменение цвета оксид распределяется, с помощью определенного лазерного луча вызывает изменение цвета поверхности из-за агломерации вызывающего изменение цвета оксида. В результате данного явления агломерации было создано данное изобретение.
Согласно первому аспекту данного изобретения предлагается:
1) способ маркировки композиции для применения при пероральном введении, включающий стадии распределения вызывающего изменение цвета оксида в поверхности композиции для применения при пероральном введении; и
сканирование поверхности композиции для применения при пероральном введении лазерным лучом при длинах волн от 200 нм до 1100 нм и средней силе от 0,1 В до 50 В, в интервале, при котором почти не травится указанная поверхность композиции, для того, чтобы осуществить агломерацию частиц вызывающего изменение цвета оксида так, чтобы они изменяли цвет;
2) способ маркировки согласно пункту 1, в котором стадию сканирования выполняют при значениях от 20 мм/сек до 20000 мм/сек;
2
2
3) способ маркировки согласно пункту 1 или 2, в котором стадию сканирования выполняют с использованием энергии на единицу площади от 390 мДж/см до 21000 мДж/см;
4) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 1 до 3, в котором лазерный луч представляет собой по меньшей мере один луч, выбранный из группы, состоящей из твердотельного лазера, и длин волн, состоящих из второй, третьей и четвертой гармонических волн твердотельного лазера;
5) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 1 до 4, в котором вызывающий изменение цвета оксид представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III);
6) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 1 до 5, в котором композиция для применения при пероральном введении имеет твердость от 10 N до 500 N;
7) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 1 до 6, в котором композиция для применения при пероральном введении представляет собой формованный продукт;
8) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 1 до 6, в котором композиция для применения при пероральном введении содержит покровный слой;
9) способ маркировки согласно пункту 8, в котором композиция, содержащая покровный слой, представляет собой таблетку с пленочным покрытием;
10) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 7 до 9, в котором количество диоксида титана составляет от 0,01 до 20 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя;
11) способ маркировки согласно любому одному из пунктов от 7 до 9, в котором количество желтого оксида железа (III) или красного оксида железа (III) составляет от 0,001 до 5 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя.
12) способ производства маркированной композиции для применения при пероральном введении, состоящий из стадий:
распределение вызывающего изменение цвета оксида в поверхности композиции для применения при пероральном введении;
и
сканирование поверхности композиции для применения при пероральном введении лазерным лучом при длинах волн от 200 нм до 1100 нм и средней силе от 0,1 В до 50 В, в интервале, при котором почти не травится указанная поверхность композиции, для того, чтобы осуществить агломерацию частиц вызывающего изменение цвета оксида так, чтобы они изменяли цвет;
13) способ производства согласно пункту 12, в котором стадию сканирования выполняют при значениях от 20 мм/сек до 20000 мм/сек;
2
2
14) способ производства согласно пункту 12 или 13, в котором стадию сканирования выполняют с использованием энергии на единицу площади от 390 мДж/см до 21000 мДж/см;
15) способ производства согласно любому одному из пунктов от 12 до 14, в котором лазерный луч представляет собой по меньшей мере один луч, выбранный из группы, состоящей из длин волн твердотельного лазера, и длин волн, состоящих из второй, третьей и четвертой гармонических волн твердотельного лазера;
16) способ производства согласно любому одному из пунктов от 12 до 15, в котором вызывающий изменение цвета оксид представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III);
17) способ производства согласно любому одному из пунктов от 12 до 16, в котором композиция для применения при пероральном введении имеет твердость от 10 N до 500 N;
18) способ производства согласно любому одному из пунктов от 12 до 17, в котором композиция для применения при пероральном введении представляет собой формованный продукт;
19) способ производства согласно любому одному из пунктов от 11 до 17, в котором композиция для применения при пероральном введении содержит покровный слой;
20) способ производства согласно пункту 19, в котором композиция, содержащая покровный слой, представляет собой таблетку с пленочным покрытием;
21) способ производства согласно любому одному из пунктов от 18 до 20, в котором количество диоксида титана составляет от 0,01 до 20 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя;
22) способ производства согласно любому одному из пунктов от 18 до 20, в котором количество желтого оксида железа (III) или красного оксида железа (III) составляет от 0,001 до 5 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя.
Кроме того, согласно третьему аспекту данного изобретения предлагается:
23) маркированная композиция для пероральной композиции, изготовленная производственным способом согласно любому одному из пунктов от 12 до 22;
24) пероральная композиция согласно пункту 23, где композиция для применения при пероральном введении представляет собой таблетку или капсулу.
Кроме того, в данном изобретении предлагается:
(1) способ изготовления идентификационного знака на композиции для применения при пероральном введении, состоящий из стадий: диспергирование диоксида титана и/или желтого оксида железа (III) в композиции для применения при пероральном введении; и сканирование композиции для применения при пероральном введении лазерным лучом при длинах волн от 200 нм до 1100 нм и средней силе от 0,1 В до 50 В;
(2) способ изготовления идентификационного знака согласно пункту (1), в котором композиция для применения при пероральном введении представляет собой формованный продукт;
(3) способ изготовления идентификационного знака согласно пункту (1), в котором композиция для применения при пероральном введении имеет покровный слой;
(4) способ изготовления идентификационного знака согласно пункту (2) или (3), в котором количество диоксида титана составляет от 0,01 до 10 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя;
(5) способ изготовления идентификационного знака согласно пункту (2) или (3), в котором количество желтого оксида железа составляет от 0,01 до 5 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя;
(6) способ производства композиции для применения при пероральном введении, состоящий из стадий: диспергирование диоксида титана и/или желтого оксида железа (III) в композиции для применения при пероральном введении; и сканирование композиции для применения при пероральном введении лазерным лучом при длинах волн от 200 нм до 1100 нм и средней силе от 0,1 В до 50 В для изготовления идентификационного знака на композиции для применения при пероральном введении;
(7) способ производства согласно пункту (6), в котором композиция для применения при пероральном введении представляет собой формованный продукт;
(8) способ производства согласно пункту (6), в котором композиция для применения при пероральном введении содержит покровный слой;
(9) способ производства согласно пункту (7) или (8), в котором количество диоксида титана составляет от 0,01 до 10 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя;
(10) способ производства согласно пункту (7) или (8), в котором количество желтого оксида железа (III) составляет от 0,01 до 5 частей масс. в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя;
(11) композиция для применения при пероральном введении с идентификационным знаком, изготовленным способом производства согласно любому одному из пунктов от (6) до (10); и
(12) композиция для применения при пероральном введении согласно пункту (11), где пероральная композиция представляет собой таблетку или капсулу.
В предпочтительном варианте осуществления способа производства согласно данному изобретению предлагается способ производства композиции для применения при пероральном введении, включающий стадии: получение композиции для применения при пероральном введении, которая имеет покровный слой, в котором распределен, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III); и изготовление идентификационного знака сканированием поверхности покровного слоя лазерным лучом при длинах волн от 200 нм до 1100 нм и средней силе от 0,1 В до 50 В. Покровный слой может содержать любой компонент из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), но без особого ограничения на комбинации данных оксидов или любых других компонентов. Конкретные примеры покровного слоя включают капсульные покровные слои, пленочные покровные слои и сахарные покровные слои. Лекарственные формы композиции для применения при пероральном введении в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения представляют собой таблетки с пленочным покрытием, таблетки с сахарным покрытием, твердые капсулы и мягкие капсулы. Могут также применяться таблетки с прессовым покрытием и тому подобное, внешний слой которых представляет собой покровный слой.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа производства согласно данному изобретению также предлагается способ производства композиции для применения при пероральном введении, включающий стадии: получение формованного продукта, в котором распределен, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III); и изготовление идентификационного знака сканированием поверхности формованного продукта лазерным лучом при длинах волн от 200 нм до 1100 нм и средней силе от 0,1 В до 50 В. Конкретные примеры формованного продукта включают: композиции для применения при пероральном введении в виде таблеток без покрытия, таблетки с быстрым разложением при пероральном введении, лепешки, таблетки с прессовым покрытием и тому подобное. Данные лекарственные формы можно использовать не только для лекарственных средств, но также для пищевых продуктов. Более того, композицию для применения при пероральном введении, которая имеет покровный слой, можно приготовить созданием идентификационного знака на формованном продукте и затем применением прозрачного пленочного покрытия на всем формованном продукте.
Отметим, что выражение "вызывающий изменение цвета оксид", использованное в данном изобретении, означает оксид, частицы которого агломерируют, и тем самым вызывается изменение цвета благодаря облучению лазерным лучом.
Полезные эффекты данного изобретения
Согласно данному изобретению, облученные лазером диоксид титана, желтый оксид железа (III) и красный оксид железа (III) не претерпевают химическое превращение, такое как разложение, обеспечивают высокий уровень безопасности и могут быть произведены в чистом состоянии, не требуя какого-либо специального растворителя. Поэтому способ производства согласно данному изобретению может применяться для производства композиций для применения при пероральном введении, таких как пищевые продукты и лекарственные средства. Также, согласно данному изобретению, композиции для применения при пероральном введении, такие как пищевые продукты и лекарственные средства, могут производиться в обычных производственных линиях без снижения продуктивности.
Более того, согласно данному изобретению, четкий маркировочный знак может быть изготовлен в любом положении на композиции согласно данному изобретению и почти не подвержен воздействию формы и шероховатости поверхности композиции за счет распределения, в композиции для применения при пероральном введении, по меньшей мере, одного типа вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III). Соответственно, данное изобретение может предпочтительно применяться к композициям для применения при пероральном введении, которые имеют сферические поверхности, а именно к таблеткам и капсулам, а также к пищевым продуктам с неровными поверхностями, таким как кондитерские изделия. Кроме того, так как поверхность таблетки не подвержена в большой степени травлению, она подходит для обеспечения способа производства таблеток с пленочным покрытием и капсул с покровным слоем и повышает пригодность для торговли и качество.
К тому же, так как лазерный луч можно контролировать с точностью, например, гальванометрическим зеркалом, данное изобретение обеспечивает более высокую приспособляемость к рисунку идентифицируемого знака, и данный рисунок может быть маркирован на композиции с ±10 мкм точностью. Таким образом, возможно обеспечить способ изготовления идентификационного знака на композиции для применения при пероральном введении, который имеет усложненный рисунок, или на композиции для применения при пероральном введении с диаметром от 2 до 3 мм, подобно минитаблеткам. Также, так как информация о рисунке знака вводится от компьютера или тому подобного, легко изменить рисунок.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 иллюстрирует схематическую диаграмму устройства для осуществления способа маркировки согласно данному изобретению.
Фиг.2 иллюстрирует последовательную схему, показывающую способ производства композиции для применения при пероральном введении, использованный в данном изобретении.
Фиг.3 показывает ТЕМ-изображение формованного продукта, содержащего диоксид титана согласно данному изобретению, перед лазерным облучением.
Фиг.4 показывает ТЕМ-изображение формованного продукта, содержащего диоксид титана согласно данному изобретению, после лазерного облучения.
Наилучший способ осуществления изобретения
Описанные ниже примеры воплощения изобретения приведены только с целью описания изобретения, которое не ограничивается только этими примерами. Соответственно, данное изобретение может быть реализовано различными способами, не отходя от сущности и духа изобретения.
Способ маркировки
Фиг.1 иллюстрирует схематическую диаграмму устройства для осуществления способа маркировки согласно данному изобретению. Хотя фиг.1 показывает один пример устройства для осуществления способа маркировки согласно данному изобретению, он не ограничивается одним устройством, показанным на фиг.1. Если информация по CAD-дизайну введена в регулятор, то информация подается к лазерному осциллятору и гальванометрическим зеркалам. Затем лазерный луч испускается из осциллятора, собирается гальванометрическими зеркалами или подобным образом и затем направляется на цель, поверхность композиции для применения при пероральном введении. По меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), диспергирован в композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении. Было установлено, что облучение лазером согласно данному изобретению заставляет диспергированный вызывающий изменение цвета оксид, такой как диоксид титана, частично агломерировать и становиться бесцветным. Такой эффект не может быть получен при помощи любых других оксидов металлов, если их использовать в композиции согласно данному изобретению. Идентифицируемый знак может быть сделан на композиции для применения при пероральном введении способом маркировки согласно данному изобретению без воздействия на любые другие компоненты композиции для применения при пероральном введении (описаны ниже) или без вредного влияния на внешний вид композиции. Так как информация, вводимая в регулятор, может быть изменена непосредственно в рамках способа маркировки согласно данному изобретению в то время, когда наблюдается состояние облучения, то это облегчает модификацию рисунка.
Лазер
Не имеется особенных ограничений на тип лазера, примененного в способе маркировки согласно данному изобретению, и могут быть использованы лазеры, способные к лазерной осцилляции с лазерной средой (источник лазерной осцилляции) в твердом, жидком или газовом состоянии соответственно. Однако предпочтительно можно использовать твердотельный лазер. Примеры твердотельного лазера включают YLF лазеры, YAG лазеры и YV04 лазеры. В частности, можно использовать предпочтительно основной, второй, третий, четвертый и пятый гармонические YV04 лазерные осцилляторы. В частности, можно использовать лазеры серии Призма/Prisma Series Lasers (поставляемые фирмой Coherent Inc., модель номер: 532-12-V) в качестве второго гармонического осциллятора, YV04 лазер DS20H-355 (поставляемый фирмой Photonics Industries International, Inc.) в качестве третьего гармонического осциллятора, и AVIA266-3000 (поставляемый Coherent Inc.) в качестве четвертого гармонического осциллятора.
Длина волны лазера
Лазеры с длинами волн от 200 до 1100 нм можно использовать в качестве лазера для применения в данном изобретении, предпочтительно с длинами волн от 1060 до 1064 нм, от 527 до 532 нм, от 351 до 355 нм, от 263 до 266 нм, или от 210 до 216 нм, и предпочтительнее с длинами волн от 527 до 532 нм, от 351 до 355 нм, или от 263 до 266 нм.
Мощность лазера
Средняя сила лазерного сканирования в данном изобретении может находиться в интервале, при котором почти не травится поверхность целевой композиции для применения при пероральном введении. Средняя сила, например, составляет от 0,1 В до 50 В, предпочтительно от 1 В до 35 В, и предпочтительнее от 5 В до 25 В. Если энергия лазерного облучения в единицу времени является слишком сильной, поверхность таблетки будет травиться за счет размывания и изменения цвета, часть будет отваливаться. С другой стороны, если мощность является слабой, то изменение в цвете будет недостаточным.
Метод лазерного сканирования
Не существуют особенных ограничений на метод лазерного сканирования для облучения лазером поверхности композиции для применения при пероральном введении. Примеры метода лазерного сканирования включают: метод гальванометрического зеркала с использованием дефлектора, способного изменять угол вращения зеркала согласно электрическому сигналу, метод резонансного сканирования с использованием резонансного дефлектора, который снабжается синусовыми волнами резонансных частот; метод полигонных зеркал с использованием множества зеркал и тому подобное. Однако предпочтительно следует использовать метод гальванометрического зеркала. Не существует особенных ограничений на скорость сканирования, принимающую значения от 20 мм/сек до 20000 мм/сек, предпочтительно от 60 мм/сек до 8000 мм/сек и предпочтительнее от 80 мм/сек до 8000 мм/сек. Если мощность лазера равна 0,3 В, то нижний предел скорости сканирования составляет 20 мм/сек или больше. Если скорость сканирования равна 8 мм/сек, то может происходить травление, и если скорость сканирования равна 2 мм/сек, то часть, осуществляющая лазерное облучение, иногда может сгорать. Если мощность лазера равна 5 В, то нижний предел скорости сканирования составляет 80 мм/сек или больше, предпочтительно 100 мм/сек или больше. Если скорость сканирования равна 60 мм/сек или меньше, то может происходить травление или часть, осуществляющая лазерное облучение, иногда может сгорать. Более высокие скорости сканирования могут повышать продуктивность без воздействия на идентифицируемость маркировочного знака. Поэтому, если мощность лазера равна 5 В, то скорость сканирования принимает значения от 80 мм/сек до 10000 мм/сек, предпочтительно от 90 мм/сек до 10000 мм/сек и предпочтительнее от 100 мм/сек до 10000 мм/сек. Если мощность лазера равна 8 В, то скорость сканирования принимает значения от 250 мм/сек до 20000 мм/сек, предпочтительно от 500 мм/сек до 15000 мм/сек, и предпочтительнее от 1000 мм/сек до 10000 мм/сек.
Энергия на единицу площади
2
2
2
2
2
Энергия лазера на единицу площади для облучения и сканирования поверхности композиции для применения при пероральном введении лазером согласно данному изобретению принимает значения от 390 до 21000 мДж/см, предпочтительно от 400 до 20000 мДж/см и предпочтительнее от 450 до 18000 мДж/см, с точки зрения, может ли быть сделана маркировка или нет, и будет ли вызвано травление или нет. Если энергия на единицу площади составляет меньше чем 390 мДж/см, маркировка не может быть сделана. Если энергия на единицу площади составляет больше чем 21000 мДж/см, то будет вызвано травление, которое представляет собой проблему. Композиции для применения при пероральном введении, такие как быстро распадающиеся таблетки, или композиции для применения при пероральном введении, которые имеют энтеросолюбильный (кишечнорастворимый) покровный слой, предпочтительно должны быть облучены лазером с уровнем энергии, находящимся внутри интервала, описанного выше.
Способ производства
Фиг.2 иллюстрирует последовательную схему, показывающую способ производства композиции для применения при пероральном введении, использованный в данном изобретении. Отметим, что фиг.2 иллюстрирует пример способа производства согласно данному изобретению использованием фармацевтической композиции для применения при пероральном введении. Однако способ производства согласно данному изобретению не ограничен использованием композиции для применения при пероральном введении. Например, в случае таблеток без покрытия все компоненты смешивают, смесь гранулируют по необходимости, полученную смесь прессуют и формуют в формованные продукты, и затем формованные продукты облучают лазером. Затем композиция для применения при пероральном введении проходит исследование, например, с помощью аппарата для тестирования букв и аппарата для тестирования металла, и затем может быть либо загружена в конвейерный барабан, либо помещена в упаковки. Соответственно, не имеется особенного ограничения на согласование времени облучения лазером, поскольку лазерное облучение выполняется после того, как, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), добавляется к композиции для применения при пероральном введении. Поэтому процесс облучения лазером может быть свободно включен в стадии производства пищевых продуктов и лекарственных средств. Например, таблетки, выполненные на конвейерной линии перед наполнением упаковок, могут быть облучены лазером и поэтому процесс лазерного облучения может быть включен в, так называемое, непрерывное производство. Также таблетки могут быть автоматически нанесены на ровный противень, на котором определенное количество таблеток может быть размещено, в середине конвейерной линии, и затем они могут быть сделаны неподвижными и облучены лазером. В альтернативном случае, автоматическое маркирующее устройство, имеющее лазерный осциллятор, можно использовать для выполнения обработки отдельных партий. В частности, таблетки или им подобное, заложенные в хоппер устройства для маркировки таблеток, последовательно поставляются от хоппера к контрольному отделению. В основном, в контрольном отделении применяется аппарат для проверки внешнего вида с целью контроля, нет ли каких-нибудь пятен, разрушенных частей или трещин на обеих сторонах таблеток. Затем одна или более таблеток двигаются одновременно к месту лазерного облучения и могут быть маркированы лазером.
Маркировочный знак
Маркировочный знак согласно данному изобретению должен предпочтительно представлять собой идентифицируемый знак. Маркировочный знак указывается на лекарственных средствах для того, чтобы гарантировать идентифицируемость и отличать их от других лекарственных средств согласно дизайну знака. Однако не имеется особенного ограничения на маркировочный знак согласно данному изобретению, и пользователь свободно может выбрать любой знак согласно требованиям дизайна. Знак, сделанный способом маркировки согласно данному изобретению, отличается более высокой степенью свободы дизайна по сравнению с традиционными способами. Не имеется особенного ограничения на изображения знака, и буквы, числа, модели и символы могут использоваться отдельно или в комбинации. Можно использовать, например, названия продуктов, сокращенные названия продуктов, знаки или эмблемы компаний по продажам или различные коды, применяемые для лекарственных средств, такие как классификационный номер японских стандартных продуктов/Japan Standard Commodity Classification Number, номер терапевтической категории/Therapeutic Category Number, код лекарственного средства по национальному страхованию здоровья/National Health Insurance Drug Code и универсальный код продукта/Universal Product Code и тому подобное.
Вызывающий изменение цвета оксид
Вызывающие изменение цвета оксиды, примененные в данном изобретении, являются оксидами металлов, используемых для маркировки. По меньшей мере, можно использовать один тип вызывающего изменение цвета оксид, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III). Тип диоксида титана, примененный в данном изобретении, является не особенно ограниченным и включает тип рутила, тип анатаза или комбинацию данных типов, или диоксид титана, обработанный для включения диоксида кремния, или тому подобное, или оксид титана, модифицированный диоксидом кремния или тому подобное. Например, можно использовать продукты, приведенные в японской фармакопее, такие как диоксид титана/"titanium dioxide" (название продукта от фирмы Kawazu Sangyo Co., Ltd.).
Желтый оксид железа (III), примененный в данном изобретении, представляет собой природный пигмент, который перечисляется в Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 ("JPE") и используется в качестве окрашивающего средства. В качестве желтого оксида железа можно применять, например, "yellow ferric oxide Colorcon" (название продукта от фирмы Colorcon (Japan) Limited) и "yellow ferric oxide" (название продукта от фирмы Junsei Chemical Co., Ltd). Желтый оксид железа (III) представляет собой коричневато-желтый порошок и является практически нерастворимым в воде.
Красный оксид железа (III), примененный в данном изобретении, представляет собой природный пигмент, который перечисляется в JPE и используется в качестве окрашивающего средства. Можно применять, например, "red ferric oxide" (название продукта от фирмы Junsei Chemical Co., Ltd). Красный оксид железа (III) представляет собой порошок от красного до красновато-коричневого цвета или фуксинового цвета и является практически нерастворимым в воде.
Предпочтительно, чтобы вызывающие изменение цвета оксиды, примененные в данном изобретении, распределялись по поверхности композиции для применения при пероральном введении независимо от лекарственных форм композиции для применения при пероральном введении.
Количество диоксида титана, примененного в данном изобретении, не является особенно ограничительным и составляет, например, от 0,01 до 20 частей масс., предпочтительно от 0,05 до 15 частей масс., предпочтительнее от 0,5 до 10 частей масс., и наиболее предпочтительно от 2 до 4 частей масс., в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя. Количество желтого оксида железа (III), примененного в данном изобретении, не является особенно ограничительным и составляет, например, от 0,001 до 5 частей масс., предпочтительно от 0,01 до 2 частей масс., предпочтительнее от 0,05 до 1 части масс., и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 частей масс., в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя. Количество красного оксида железа (III), примененного в данном изобретении, не является особенно ограничительным и составляет, например, от 0,001 до 5 частей масс., предпочтительно от 0,01 до 2 частей масс., предпочтительнее от 0,05 до 1 части масс., и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 частей масс., в расчете на 100 частей масс. формованного продукта или покровного слоя. Данные компоненты распределяются равномерно и существуют, по меньшей мере, на площади, предназначенной для маркировки, в покровном слое или формованном продукте перед облучением лазером.
Не имеется особенного ограничения на мишень, предназначенную для маркировки лазером в способе лазерной маркировки согласно данному изобретению, поскольку она представляет собой композицию для применения при пероральном введении. Однако твердость композиции для применения при пероральном введении предпочтительно составляет от 10 до 500 N, предпочтительнее от 20 до 400 N и наиболее предпочтительно от 20 до 300 N. Твердость мишени можно измерить тестером твердости типа Kiya (фирмы Fujiwara Scientific Co., Ltd; 043019-Е).
Формованный продукт
Формованный продукт в качестве одного аспекта композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении, получен применением смеси, содержащей, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), вместе с лекарственными средствами и подсластителями или другими добавками, описанными ниже. Не имеется особенного ограничения на формованный продукт, поскольку он не представляет собой порошок и имеет определенную форму. Формованный продукт можно приготовить, например, следующими способами: получение смеси в порошковой или гранулированной форме, содержащей лекарственные средства, применением смесительного аппарата V-типа (фирмы Tokuju Corporation, Fuji Paudal Co., Ltd., или Dalton Corporation), барабанного смесительного аппарата (фирмы Dalton Corporation или Daiko Seiki Co., Ltd.) или высокоскоростного механического смесителя (фирмы Okada Seiko Co., Ltd., Nara Machinery Co., Ltd., или Powrex Corp.); затем либо прессование, либо формование полученной смеси применением машины для изготовления таблеток, такой как таблеточная машина с одним пуансоном, ротационная таблеточная машина, или машина, делающая таблетки с сухим покрытием, или применением машины для формования и загрузкой формы суспензией или взвесью, в которой смесь диспергирована в воде или некотором другом растворителе, и высушиванием растворителя. В частности, примеры формованного продукта в качестве одного аспекта композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении, включают таблетки без покрытия, таблетки, быстро разлагающиеся при пероральном введении, лепешки, жевательные таблетки, пилюли или тому подобное, которые могут быть несомненно признаны специалистами в данной области, но формованный продукт не ограничен данными примерами. Другие примеры формованного продукта в качестве другой формы композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении, включают пищевые продукты, такие как шипучий лимонный напиток, гумми (леденцы), конфеты и продукты, освежающие рот, которые могут быть несомненно признаны специалистами в данной области, но формованный продукт не ограничен данными примерами. Прозрачный покровный слой, который не должен вредить идентифицируемости маркировочного знака, может быть сделан на формованных продуктах, описанных выше, после изготовления идентифицируемого знака на формованных продуктах.
Покровный слой
В покровном слое, как в одном из аспектов композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), распределен равномерно, по меньшей мере, на участке маркировки. Более того, расположение покровного слоя в качестве одного аспекта композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении, не является особенно ограниченным, поскольку покровный слой находится на площади, через которую может проникать энергия лазера в течение облучения лазером. Однако покровный слой предпочтительно должен располагаться как самый дальний от центра слой композиции для применения при пероральном введении для облучения лазером. Примеры покровного слоя включают капсульный покровный слой, пленочный покровный слой, сахарный покровный слой или тому подобное. Можно также покрывать маркированную композицию для применения при пероральном введении достаточно прозрачным слоем, чтобы не вредить идентифицируемости знака. В качестве способа изготовления покровного слоя или композиции с покровным слоем как аспект композиции для применения при пероральном введении, использованной в данном изобретении, могут применяться способы по отдельности или в их комбинации. В случае покровного слоя в виде капсулы капсульный покровный слой можно изготовить способом производства мягких капсул, таким как способ вращения или способ падающей капли, и твердые капсулы можно изготовить заранее отдельно от производства композиции для применения при пероральном введении. В случае пленочного покровного слоя и сахарного покровного слоя примеры способа покрытия включают, но без ограничения только ими, способ гранулирования с покрытием, способ покрытия пленкой, способ покрытия сахаром, способ покрытия прессованием или тому подобное.
Композиция с покровным слоем для применения при пероральном введении
Композиция для применения при пероральном введении, использованная в данном изобретении, которая имеет слой покрытия, должна представлять собой предпочтительно композицию, которая выполняется покрытием ядра, содержащего лекарственные средства и подслащивающие компоненты, покровным слоем, в котором распределен, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), и при этом имеет покровный слой, маркированный на ее поверхности. Примеры лекарственной формы включают таблетки с пленочным покрытием, таблетки с сахарным покрытием и пилюли;
причем предпочтительно применяются таблетки с пленочным покрытием. Не говоря уже о том, что пищевые продукты с покровным слоем, такие как шоколады и освежители рта, могут содержать композицию для применения при пероральном введении. Не имеется особенного ограничения на форму ядра. Например, лекарственные средства и подслащивающие компоненты можно равномерно смешать с другими средствами, такими как разбавители и связующие вещества, по необходимости, и затем полученную смесь можно гранулировать в гранулированную форму влажной грануляцией или сухой грануляцией, или нонпарели, такие как ядра сахара или ядра целлюлозы, можно покрывать слоем, содержащим лекарственные средства, получая таким образом гранулы. В альтернативном случае гранулы можно прессовать или формовать в ядра с формой драже/пилюль, которые будут покрываться множеством слоев для образования драже/пилюль.
Капсулы
Капсулы могут быть также примером композиции для применения при пероральном введении с покровным слоем, использованной в данном изобретении. Такие капсулы делают заполнением капсульного покровного слоя, который содержит, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), содержимым, включающим лекарственные средства, пищевое масло, вкусовые добавки или тому подобное, и затем изготовлением идентифицируемого знака на капсульном покровном слое. Такие капсулы не ограничены ни твердыми, ни мягкими капсулами. Их содержимое, включающее лекарственные средства, может применяться отдельно, или их содержимое можно смешивать с другими добавками, по необходимости, и смесь можно применять в порошковой или гранулированной форме, или в виде формованных продуктов, образованных из данной порошковой или гранулированной смеси, или в жидком состоянии или в состоянии взвеси. Например, желатиновые капсулы, агаровые капсулы, НРМС капсулы, пуллулановые капсулы, крахмальные капсулы или тому подобное можно использовать как капсульные покровные слои, поскольку они содержат, по меньшей мере, один тип вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III). Однако капсульный покровный слой не ограничен примерами, перечисленными выше. Для заполнения капсул могут быть использованы обычно применяемые набивочные машины, такие как ротационная штампующая набивочная машина для капсул, бесшовная набивочная машина для капсул и набивочная машина для твердых капсул (от фирмы Qualicaps Co., Ltd.) и тому подобное.
Лекарственные средства
Лекарственные средства, использованные в данном изобретении, включают активные ингредиенты, такие как терапевтические лекарственные средства, диагностические реагенты и полулекарственные средства, определенные продукты диетического питания, пищевые добавки или тому подобное. Терапевтические лекарственные средства могут представлять собой лекарственные средства, которые содержат синтетические соединения, и лекарственные средства, полученные из биологического источника, такие как белки, пептиды и тому подобное. Диагностические реагенты представляют собой рентгено-контрастные среды и другие лекарственные средства, применяемые для диагностики. Не имеется особенного ограничения на типы лекарственных средств, использованных в данном изобретении, и примеры лекарственных средств, но без ограничения только ими, включают противоопухолевые лекарственные средства, антибиотики, противовоспалительные лекарственные средства, аналгетики, лекарственные средства против остеопороза, противогиперлипемические лекарственные средства, антибактериальные лекарственные средства, транквилизаторы, противоэпилептические лекарственные средства, антидепрессанты, терапевтические лекарственные средства для лечения заболевания пищеварения, терапевтические лекарственные средства для лечения аллергического заболевания, терапевтические лекарственные средства против высокого давления крови, терапевтические лекарственные средства для лечения артериосклероза и терапевтические лекарственные средства для лечения диабета, гормональные лекарственные средства, жирорастворимые витаминные лекарственные средства, травяные медикаменты или тому подобное.
Активные ингредиенты полулекарственных средств и тому подобного имеют слабые эффекты, и примеры активных ингредиентов включают аминокислоты, витамины, полифенолы и тому подобное. Лекарственные средства и активные ингредиенты, описанные выше, могут содержаться независимо от того, один ли только вид, два или более вида имеются в композиции для применения при пероральном введении по данному изобретению.
Другие добавки
Другие добавки, использованные в данном изобретении, представляют собой фармацевтически приемлемые вещества. Конкретные примеры добавок включают разбавители, связующие вещества, замасливатели, дезинтеграторы, покровные средства, пластификаторы, суспендирующие средства или эмульгаторы, ароматизаторы, подсластители, сахарный покровный агент, сжижающие агенты, красящие вещества, растворители или тому подобное. Конкретные примеры разбавителей включают, но без ограничения, D-маннит, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлюзу, безводный гидрофосфат кальция, осажденный карбонат кальция или тому подобное. Конкретные примеры связующих веществ включают, но без ограничения только ими, повидон, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, натрий карбоксиметилцеллюлозу, α-крахмал или тому подобное. Конкретные примеры замасливателей включают, но без ограничения, гидрогенизированное масло, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарил натрий фумарат или тому подобное. Конкретные примеры дезинтеграторов включают, но без ограничения, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кармелозу, натрий карбоксиметилкрахмал, кроссповидон или тому подобное. Конкретные примеры покровных средств включают, но без ограничения, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, кармелоза натрий или тому подобное, акриловые полимеры, такие как дисперсии этилакрилата и метилметакрилат сополимеров, метакрилат сополимер-L или тому подобное; синтетические полимерные вещества, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль или тому подобное; и природные полимерные вещества, такие как желатин, аравийская камедь или тому подобное. Конкретные примеры пластификаторов включают, но без ограничения, диоктиладипат, триэтилцитрат, триацетин, глицерин, концентрированный глицерин, пропиленгликоль и тому подобное. Конкретные примеры суспендирующих средств или эмульгаторов включают, но без ограничения, лецитин, жирный сложный эфир сахарозы, жирный сложный полиэфир глицерина, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат, полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры или тому подобное. Конкретные примеры ароматизаторов включают, но без ограничения, ментол, эфирное масло перечной мяты, апельсиновое масло или тому подобное. Конкретные примеры подсластителей включают, но без ограничения, извлекаемые продукты или вкусовые компоненты, имеющие вкус/запах, из съедобных растений, фруктов, семян и чайных листьев. Конкретные примеры сахарных покровных средств включают, но без ограничения, сахарозу, лактозу, крахмальную патоку, осажденный карбонат кальция, аравийскую камедь или тому подобное. Конкретные примеры сжижающих средств включают, но без ограничения, водный диоксид кремния, безводную кремниевую кислоту, стеарат кальция, тальк, кукурузный крахмал и тому подобное. Конкретные примеры красящих средств включают, но без ограничения, красители из смолы/дегтя, такие как пищевой желтый №4, пищевой желтый №5, пищевой красный №2, пищевой красный №102, пищевой голубой №1, пищевой голубой №2 (индигокармин), пищевой желтый №4, алюминиевый лак или тому подобное; красный оксид железа (III) (colcothar); тальк; рибофлавин; или тому подобное. Конкретные примеры растворителей включают, но без ограничения только ими, воду, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилацетат, пропиленгликоль, арахисовое масло, касторовое масло, кунжутное масло, глицерин, полиэтиленгликоль или тому подобное.
Примеры
Данное изобретение будет описано более подробно ниже приведением примеров и сравнительных примеров, но данное изобретение не ограничивается только данными примерами и сравнительными примерами. В качестве добавок в фармацевтическую композицию для применения при пероральном введении применялись добавки, согласующиеся с официальными руководствами, такими как Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 (далее в данном документе названо как "JPE"), Japanese Pharmaceutical Codex 1997 (далее в данном документе названо как "JPC"), и Japanese Standards for Food Additives (далее в данном документе названо как "JSFA"), или коммерчески доступные реагенты. Специалисты в данной области могут осуществлять изобретение на практике созданием множества дополнительных примеров, и любые такие варианты будут находиться в объеме формулы изобретения данного изобретения.
(Пример 1) Таблетки
Таблетки готовили смешиванием 80 г лактозы, 20 г кукурузного крахмала, 0,5 г стеарата магния и 1 г диоксида титана или 0,2 г желтого оксида железа (III) и прессованием и формованием смеси, используя машину для изготовления таблеток или автографический тестер для материала (autograph material tester).
Лазер (сделанный фирмой Photonics Industries International, Inc.), показанный в таблице 1, применяли для облучения 100 таблеток на лотке 10 см ×10 см лазером при условиях, описанных в таблице 1. В результате этого получали таблетки с четко видимыми маркировочными знаками, когда они содержали диоксид титана или желтый оксид железа (III). Было подтверждено, что их поверхности не были протравлены.
(Пример 2) Таблетки
Таблетки готовили смешиванием 80 г лактозы, 20 г кукурузного крахмала, 0,5 г стеарата магния и 0,01 г диоксида титана или 0,006 г желтого оксида железа (III) и прессованием и формованием смеси, используя машину для изготовления таблеток или автографический тестер для материала. Данные таблетки маркировали, применяя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 1. В результате этого наблюдали изменение в цвете и получали видимые маркировочные знаки, несколько худшие по сравнению со знаками в примере 1.
Таблица 1
Название лазера
YVO4 лазер
Модель
DS20H-355
Длина волны
355 нм
Средняя сила при 20 кГц
8 В
Ширина импульса при 20 кГц
25 нс
Энергия импульса при 20 кГц
0,4 мДж
Режим луча
TEM<sub>00</sub>-M<sup>2</sup><1,1
Поляризационное отношение
100:1 горизонталь
Диаметр луча
0,9 мм
Дивергенция луча
1,3 мрад
Импульс-импульсная стабильность
3% (rms)
Долгосрочная нестабильность
+/-3%
Точечная стабильность
<50 мкрад
Скорость повторения импульса
Одиночный "выстрел" до 100 кГц
Изготовитель: Photonics Industries International, Inc.
(Сравнительные примеры 1-10)
Таблетки без покрытия готовили, следуя способу примера 1, за исключением того, что добавки (0,2 г в каждом сравнительном примере) смешивали вместо диоксида титана и желтого оксида железа (III). Затем таблетки без покрытия сканировали лазерным лучом при условиях примера 1.
Таблетки без покрытия, содержащие вышеописанные компоненты, не изменяли цвета, подтверждая то, что добавки, примененные в сравнительных примерах 1-10, не являются эффективными в качестве средств, вызывающих изменение в цвете, для композиций для применения при пероральном введении.
Таблица 2
Образец
Примечание
Название продукта
Производитель
Сравнительный пример 1
Без добавок
Сравнительный пример 2
Каолин
Каолин JP-100
TAKEHARA KAGAKU KOGYO СО., LTD.
Сравнительный пример 3
Тальк
S Тальк
NIPPON KASSEKI SEIREN К.К.
Сравнительный пример 4
Слюда
Слюдяной порошок
YAMAGUCHI MICA CO., LTD.
Сравнительный пример 5
Титановая слюда
Белый жемчуг L
PINOA CO., LTD.
Сравнительный пример 6
Осажденный карбонат кальция
PINOA CO., LTD.
Сравнительный пример 7
Титановая слюда, покрытая черным железоокисным пигментом
Серебристый жемчуг
PINOA CO., LTD.
Сравнительный пример 8
Бентонит
Бентонит F
PINOA CO., LTD.
Сравнительный пример 9
Слюда
Слюда М-300
PINOA CO., LTD.
Сравнительный пример 10
Смесь карбоната кальция и карбоната магния
Доломит
YOSHIZAWA LIME INDUSTRY CO., LTD.
(Пример 3) Мягкие капсулы
Мягкие капсулы, имеющие желатиновый покровный слой, который содержит 20 частей масс. концентрированного глицерина, 10 частей масс. D-сорбита и 1 часть масс. диоксида титана в расчете на 100 частей масс. желатина, готовили, применяя ротационный штампующий способ. Данные мягкие капсулы (белого цвета) маркировали значками "Е268" в направлении их продольного диаметра, используя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 1. В результате этого получали мягкие капсулы с четко видимыми серыми маркировочными знаками. С другой стороны, предпринимали попытку маркировать мягкие капсулы теми же значками, используя диоксидуглеродный лазер (произведенный фирмой Кеyеnсе Corporation; ML-G9300 Series; 1060 нм). В результате этого получались белые значки посредством пенообразования на поверхности мягких капсул, но видимость белых значков была слишком слабой на белом цвете основы капсул.
(Пример 4) Таблетки с сахарным покрытием
Веретенообразные таблетки с сахарным покрытием (7,15 мм в диаметре и 3,95 мм по толщине) готовили, применяя машину для нанесения сахара для покрытия каждой таблетки без покрытия приблизительно 55 мг сахарного покровного слоя (2 мг осажденного карбоната кальция, 8 мг талька, 4,8 мг диоксида титана, 1 мг водного диоксида кремния, 0,4 мг повидона, 1,6 мг порошковой аравийской камеди, 1,4 мг кукурузного крахмала, 0,2 мг макрогола 6000 и 36 мг сахарозы). В течение сахарного покрытия взятие образцов проводили через регулярные временные интервалы до конца процесса сахарного покрытия. В результате этого получали таблетки с белым сахарным покрытием с покровными слоями разных толщин (восемь видов образцов, включающих образцы с полным сахарным покровным слоем). Данные образцы маркировали центральной линией, проходящей через центральную точку каждой таблетки с сахарным покрытием и проходящей от одной стороны таблетки к другой, применяя лазер и условия облучения, описанные в таблице 1. В результате этого темная серая центральная линия была успешно маркирована на таблетках независимо от толщин покровных слоев. Не наблюдалась разница в цветовых тонах между центральным участком каждой таблетки и ее краевым участком.
(Пример 5) Таблетка с быстрым разложением при пероральном введении
Цилиндрические таблетки с быстрым разложением при пероральном введении, которые содержат 6,18 частей масс. желтого оксида железа в расчете на 100 частей масс. таблетки (основной компонент D-маннит (Японская фармакопея)), маркировали центральной линией, проходящей через центральную точку каждой таблетки с сахарным покрытием и простирающейся от одной стороны таблетки к другой, применяя лазер и условия облучения, описанные в таблице 1. Таблетки также облучали лазером, используя способ, описанный выше, применяя лазер и условия облучения, описанные в таблице 3. В результате этого темная серая центральная линия была успешно маркирована на таблетках в обоих случаях. Центральная линия таблеток, облученных лазером, описанным в таблице 3, оказалась более темного серого цвета, чем центральная линия таблеток, облученных лазером, описанным в таблице 1. При любом облучении не происходило травление на поверхностях таблеток.
Таблица 3
Название лазера
YVO4 лазер
Модель
AVIA266-3000
Длина волны, нм
266
Средняя сила, В
>3 при 30 кГц
Скорость повторения импульса, кГц
Одиночный "выстрел" до 100 кГц
Ширина импульса, нс
<25 при 30 кГц
Импульс-импульсная
<5 при 30 кГц
стабильность, % (rms)
Поляризация (коэффициент экстинкции)
Линейная горизонталь (>100:1)
Время разогрева
<10 минут
Изготовитель: Coherent, Inc.; High Power Pulse Deep-UV Laser
Примеры 6-8
Следуя методикам примера 5, цилиндрические таблетки с быстрым разложением при пероральном введении, которые содержат 0,04 части масс. (пример 6), 0,08 частей масс. (пример 7), или 0,18 частей масс (пример 8) желтого оксида железа (III), в расчете на 100 частей масс. таблетки, маркировали центральной линией, проходящей через центральную точку каждой таблетки и простирающейся от одной стороны таблетки к другой, применяя лазер и условия облучения, описанные в таблице 4. В результате этого получали желтые таблетки с серым маркировочным знаком при отсутствии травления на поверхностях таблеток.
Таблица 4
Описание
Название модели
532-12-V
Длина волны, нм
532
Среда возбуждения
Nd:YVO4
Средняя сила В
-
12 (импульс)
Энергия импульса (при 30 кГц)
400
Ширина импульса, нс
18 (при 30 кГц)
Скорость повторения импульса, кГц
20-100
Сила пика (при 30 кГц), кВ
22
Импульс-импульсная стабильность (при 30 кГц), %
<3,5
Поляризация
Линейная горизонтальная
(коэффициент экстинкции)
(100:1)
Пространственный режим
TEM<sub>01</sub> (M<sup>2</sup><2,4)
Диаметр луча (1/е<sup>2</sup>), мм
1,2
Дивергенция луча (полный угол), мрад
1,4
Изготовитель: Coherent, Inc.; Prisma™ Series
(Пример 9) Справочный пример
Таблетки готовили смешиванием 80 г лактозы, 20 г кукурузного крахмала, 0,5 г стеарата магния и 0,006 г диоксида титана и прессованием и формованием смеси, используя машину для изготовления таблеток или автоматический тестер для материала. Данные таблетки облучали лазером и при условиях облучения, описанных в таблице 1. В результате этого получали таблетки с четко видимыми маркировочными знаками. Было подтверждено, что их поверхности не были протравлены.
(Примеры 10 и 11)
Следуя методикам примера 5, цилиндрические таблетки с быстрым разложением при пероральном введении, которые содержат 0,025 частей масс. (пример 10) или 0,18 частей масс. (пример 11) красного оксида железа (III), в расчете на 100 частей масс. таблетки, маркировали центральной линией, проходящей через центральную точку каждой таблетки и простирающейся от одной стороны таблетки к другой, применяя лазер и условия облучения, описанные в таблице 1. В результате этого не наблюдали травления на поверхностях таблеток и получали красные таблетки со светлым голубым маркировочным знаком.
(Сравнительный пример 11)
Таблетки с быстрым разложением при пероральном введении, которые содержат одинаковые компоненты с компонентами в таблетках с быстрым разложением при пероральном введении в примере 5, за исключением отсутствия желтого оксида железа (III), диоксида титана или красного оксида железа (III), облучали лазером по способу примера 5. Таблетки не были ни маркированными, ни протравленными.
(Пример 12) Таблетки с пленочным покрытием
Таблетки с пленочным покрытием, причем каждая имеет изогнутые поверхности и цилиндрическую часть, готовили покрытием каждой таблетки без покрытия покровным слоем (основной компонент: терефталат гидроксилпропилметилцеллюлозы (Японская фармакопея)), который содержал 3,4 части масс. диоксида титана и 0,4 части масс. желтого оксида железа (III) в расчете на 100 частей масс. покровного слоя, применяя машину для автоматического пленочного покрытия. Каждую таблетку маркировали одиннадцатью буквами в круговом рисунке вокруг ее изогнутого участка, применяя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 1. Было подтверждено, что все буквы были высокоидентифицируемыми и даже периферическая краевая площадь могла бы быть достаточно промаркирована.
(Пример 13) Таблетки с пленочным покрытием
Таблетки с пленочным покрытием, причем каждая имеет изогнутые поверхности и цилиндрическую часть, готовили покрытием каждой таблетки без покрытия покровным слоем (основной компонент: терефталат гидроксилпропилметилцеллюлозы (Японская фармакопея)), который содержал 4 части масс. диоксида титана в расчете на 100 частей масс. покровного слоя, применяя машину для автоматического пленочного покрытия. Каждую таблетку маркировали буквами по трем линиям на ее изогнутой поверхности, применяя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 1. Также таблетки маркировали тем же самым способом, применяя YVO4 лазер (производимый фирмой Keyence Corporation; MD-V9600) при основной длине волны 1064 нм. В результате этого первый лазер был успешным в маркировке таблеток буквами темного серого цвета. Второй лазер давал маркировку таблеток буквами слабо светлого серого цвета, и было подтверждено, что идентифицируемость букв в последнем случае была несколько хуже идентифицируемости букв в первом случае.
(Пример 14)
Следуя методикам примеров 12 и 13, таблетки с пленочным покрытием, причем каждая имеет изогнутые поверхности и цилиндрическую часть, готовили покрытием каждой таблетки без покрытия покровным слоем, который содержал 0,6 частей масс. красного оксида железа (III) в расчете на 100 частей масс. покровного слоя. Каждую таблетку маркировали буквами по трем линиям на ее изогнутой поверхности, применяя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 1. В результате этого таблетки были успешно маркированы буквами темного серого цвета.
(Пример 15) Таблетки с сахарным покрытием
Веретенообразные таблетки с сахарным покрытием (6,2 мм в диаметре и 3,4 мм по толщине) готовили, применяя машину для нанесения сахара для покрытия каждой таблетки без покрытия приблизительно 40 мг сахарного покровного слоя (0,3 мг пуллулана, 1,4 мг осажденного карбоната кальция, 5,7 мг талька, 3,9 мг диоксида титана, 0,6 мг поливинилпирролидона, 1,0 мг кукурузного крахмала, 0,2 мг макрогола 6000, 0,7 мг водного диоксида кремния и 26 мг сахарозы). Данные образцы маркировали центральной линией, проходящей через центральную точку каждой таблетки с сахарным покрытием и простирающейся от одной стороны таблетки к другой, применяя лазер и условия облучения, описанные в таблице 4. В результате этого таблетки изменялись по цвету и были маркированы центральной линией несколько худшей видимости.
(Пример 16) Таблетки с пленочным покрытием
Таблетки с пленочным покрытием, причем каждая имеет изогнутые поверхности и цилиндрическую часть, готовили покрытием каждой таблетки без покрытия покровным слоем (основной компонент: терефталат гидроксилпропилметилцеллюлозы (Японская фармакопея)), который содержал 3,4 частей масс. диоксида титана и 0,4 частей масс. желтого оксида железа (III) в расчете на 100 частей масс. покровного слоя, применяя машину для автоматического пленочного покрытия. Каждую таблетку маркировали одиннадцатью буквами в круговом рисунке вокруг ее изогнутого участка, применяя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 4. Было подтверждено, что все буквы были высокоидентифицируемыми и даже периферическая краевая площадь могла бы быть достаточно промаркирована.
Затем неокрашенный участок, облученный лазером, анализировали способом, описанным ниже. В качестве образца для анализа неокрашенного участка использовали таблетки с пленочным покрытием, изготовленные в условиях, одинаковых с условиями примера 13, и облучали лазером, применяя лазер и при условиях облучения, описанных в таблице 1. Скорость лазерного сканирования для данного анализа составляла 1000 мм/сек.
Фиг.3 представляет трансмиссионное электронное микроскопическое (ТЕМ) изображение, показывающее желтый участок таблетки с пленочным покрытием до лазерного облучения при применении трансмиссионного электронного микроскопа (в дальнейшем в данном документе назван для простоты как "ТЕМ"; JEM-2000FX фирмы Jeol Ltd; напряжение ускорения: 200 кВ). Отмечено, как видно на фиг.3, что частицы диоксида титана, показанные в черном цвете, были маленькими. Между прочим, то, что черные частицы представляли собой диоксид титана, было подтверждено по результатам рентгеноэлектронной спектроскопии (устройство: ESCA5400MC (изготовленное фирмой PerkinElmer Inc.); источник рентгеновских лучей: монохроматизация Al-Kα-излучения (15 кВ-500 В); энергия перехода; 89,45 эВ (широкий скан), 35,75 эВ (высокое разрешение); разрешение (ступенчатый размер): 1,0 эВ (широкий скан), 0,1 эВ (высокое разрешение); щель определения: 1,1 ммφ) и дифракции рентгеновских лучей (XRD) (устройство: RAD-С (фирмы Rigaku Corporation); рентгеновский луч: СuКα-луч (с применением графитового монохроматора), 50 кВ, 200 мА; измерение: θ-2θ скан, 10≤2θ≤70°; непрерывный скан, скорость скана =4,8°/мин).
С другой стороны, фиг.4 представляет ТЕМ-изображение, показывающее серый участок после облучения лазером. Как видно из фиг.4, было подтверждено, что частицы диоксида титана агломерировали, размер частиц полностью отличался от размера перед лазерным облучением, и образовались большие частицы (показанные в черном цвете). В частности, было показано, что диоксид титана агломерировал в сферические частицы примерно в 500 нм после лазерного облучения. Предполагается, что серый цвет наблюдался благодаря тому, что размер частиц после агломерации был равен длине волны видимого света и агломерированные частицы при этом рассеивают видимый свет.
Следовательно, по результатам, описанным выше, предполагается, что частицы диоксида титана, примененные в данном изобретении, агломерировали и становились больше по размеру вследствие облучения лазером, и длина волны света, отраженного на агломерированных частицах, изменялась, тем самым приводя облученную лазером часть к изменению в цвете. Относительно желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), примененного в данном изобретении, предполагается, что частицы желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III) агломерируют и становятся больше по размеру вследствие облучения лазером и что длина волны света, отраженного на агломерированных частицах, изменяется, тем самым приводя облученную лазером часть к изменению в цвете.
Промышленная применимость
Согласно данному изобретению, четкая маркировка можем быть сделана на любом месте композиции для применения при пероральном введении, при этом не подвергаясь влиянию, связанному с формой и неровностью поверхности композиции, путем распределения, по меньшей мере, одного типа вызывающего изменение цвета оксида, выбранного из группы, состоящей из диоксида титана, желтого оксида железа (III) и красного оксида железа (III), и облучением вызывающего изменение цвета оксида с помощью специфического лазерного света. Поэтому маркировка согласно данному изобретению предпочтительно делается на композициях для применения при пероральном введении со сферическими поверхностями, такими как таблетки и капсулы, а также на конфетах с неровными поверхностями.