ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ САЛЬБУТАМОЛ
OPHTHALMIC DRUG CONTAINING SALBUTAMOL

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства. В контексте данного терапевтического применения композиции согласно настоящему изобретению могут также включать или по существу состоять или состоять из сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными компонентами, выбранными из группы, состоящей из: бета-1-адренергических блокаторов, альфа-2-адренергических агонистов, ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов альдостерона, N-ацетил-DL-лейцина, глюкозы, магния, калия, доноров монооксида азота, стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, протеолитических ферментов, одной из их фармацевтически приемлемых солей и их смесей. Также описан способ предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических заболеваний, связанных с ухудшением состояния глаза и/или ухудшением зрительной функции, с применением таких композиций. В настоящем изобретении описаны, в частности, лекарственные средства для лечения офтальмологических заболеваний, выбранных из группы, включающей: наследственные дистрофии сетчатки, глаукому, глаукомную нейропатию, возрастную макулярную дистрофию, аметропию, сухость глаз, наследственные дистрофии с воспалением глаз, воспаление глаз, увеит, воспаление глазницы, катаракту, аллергический конъюнктивит, диабетическую ретинопатию, макулярный отек, отек роговицы, кератоконус, пролиферативную витреоретинопатию (фиброз), периретинальный фиброз, центральную серозную хориоретинопатию, витреоретинальную патологию, витреомакулярную тракцию и кровоизлияние в стекловидное тело. Настоящее изобретение также относится к композициям, составным наборам (продукты, представленные параллельно, которые можно наносить одновременно, отдельно или с интервалами) или наборам, особенно подходящим для применения в способах согласно настоящему изобретению. В соответствии с конкретным аспектом защитные офтальмологические композиции и лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут поддерживать или улучшать зрительную функцию, такую как острота зрения или поле зрения, в глазе (глазах) нуждающихся в этом пациентов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к получению лекарственного средства(средств), в частности, лекарственного средств а (средств) (или лекарственного препарата) для защиты глаз для предотвращения и/или лечения офтальмологических состояний, приводящих к повреждению глаз, которое приводит к потере зрения (особенно остроты зрения вдали и вблизи и поля зрения).
Композиции согласно настоящему изобретению основаны и содержат по меньшей мере один активный компонент, который представляет собой сальбутамол (также широко известный в литературе под названием альбутерол).
Сальбутамол является бета-2-адренергическим агонистом. В частности, сальбутамол является селективным бета-2-адренергическим агонистом и бета-2-адренергическим агонистом короткого действия.
Согласно настоящему изобретению сальбутамол может быть в комбинации с другими активными компонентами и, в частности, с N-ацетил-DL-лейцином и/или кортикостероидами, и/или с нестероидными противовоспалительными агентами, и/или с антагонистом рецепторов альдостерона, и/или с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, и/или с альфа-2-адренергическими агонистами и/или с бета-1-блокаторами, и/или с тетрациклином, и/или с ингибитором карбоангидразы (таким как ацетазоламид) и/или протеолитическими ферментами (такими как серрапептаза).
Настоящее изобретение, в частности, направлено на обеспечение лекарственных средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения офтальмологических заболеваний или расстройств, в частности, для поддержания или улучшения зрительной функции пациентов, страдающих от:
- Рефракционных расстройств зрения, особенно пресбиопии, гиперметропии, миопии и астигматизма.
- Диабетической ретинопатии
- Макулярного отека
- Центральной серозной хориоретинопатии
- Возрастной макулярной дистрофии
- Окклюзии вены сетчатки
- Окклюзии артерии сетчатки
- Увеита
- Папиллита, неврита зрительного нерва
- Пролиферативной витреоретинопатии и фиброза
- Наследственных дистрофий сетчатки, включающих, например, пигментную ретинопатию или болезнь Штаргардта.
- Глаукомы и глаукомной нейропатии
- Катаракты
- Отека роговицы
- Кератоконуса
- Сухости глаз
- Аллергического блефарита и конъюнктивита
- Витреомакулярной тракции
- Кровоизлияния в стекловидное тело.
Композиции и лекарственные средства согласно настоящему изобретению и описанные в настоящем документе не ограничены вышеупомянутыми применениями. Их можно эффективно применять для предотвращения или замедления или даже прекращения возрастного снижения остроты зрения или поля зрения или того и другого одновременно, особенно у пожилых субъектов.
Как подробно описано в настоящем документе на основании экспериментов, представленных в разделе «Примеры», введение сальбутамола пациентам системным путем (особенно в пероральной или инъекционной форме) или местным путем (особенно в форме глазных капель, мази или крема или внутриглазной инъекции) обеспечивает улучшение остроты зрения, контрастного зрения, цветового зрения, а также поля зрения у пациентов, получающих лечение.
Сальбутамол (также известный в литературе как альбутерол) представляет собой молекулу, имеющую следующую химическую структуру и формулу:
Другие бета-2-адренергические агонисты, известные в данной области, представляют собой: сальметерола ксинафоат, тербуталина сульфат, пирбутерол, метапротерол, формотерол, битолтерол, арфомотерол, буфенин, кланбутерол, изотарин, левосальбутамол, орципреналин, прокатерол, ритодрин.
Бета-2-адренергические агонисты главным образом действуют на гладкую мускулатуру сосудистой системы, бронхов, кишечника, матки и глаза. Бета-2-адренергические агонисты применяют в основном для лечения астмы, и они находят широкое применение, а также доказано, что они являются хорошо переносимыми и безопасными.
Хотя сальбутамол оказывает благоприятное воздействие на астму, его потенциал для офтальмологического применения не был известен до реализации настоящего изобретения.
Возможное применение сальбутамола для офтальмологического применения в комбинации, включающей другой активный компонент(ы), как описано в настоящей заявке, особенно активные компоненты, действующие как ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), но не только, необязательно с другими активными ингредиентами, также не было известно до реализации настоящего изобретения. Как описано в примерах в настоящем документе, исследования, основанные на реальных тестах, были проведены на пациентах, имеющих, в частности, глаукомную невропатию или глаукому, наследственную дистрофию сетчатки (например, пигментную ретинопатию или болезнь Штаргардта), макулярную дистрофию, диабетическую ретинопатию, увеит, рефракционные расстройства, такие как миопия, гиперметропия, пресбиопия и возрастная физиологическая потеря зрения, катаракту, отек роговицы, кератоконус, пролиферативную ретинопатию и центральную серозную хориоретинопатию.
Эти заболевания могут включать серьезные нарушения в течение нескольких месяцев или лет. На сегодняшний день идеальных лекарственных средств не существует. Таким образом, сохраняется постоянная потребность в улучшении способов лечения, направленных на предотвращение или лечение таких инвалидизирующих заболеваний и/или по меньшей мере поддержание или улучшение зрительной функции пациентов с такими заболеваниями или их симптомами.
Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и обеспечивает композиции, предпочтительно офтальмологические композиции, которые, как было показано, действуют как защитные офтальмологические лекарственные средства, что подробно описано в настоящем описании.
Настоящее изобретение и его достижения подтверждены кратким описанием изобретения, подробным описанием, клиническими исследованиями и формулой изобретения.
Механизмы действия
1. Продукция цАМФ: роль в физиологии
Сальбутамол является бета-2-адренергическим агонистом и стимулирует бета-2-рецепторы. Связывание альбутерола с бета-2-рецепторами в легких приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Считается, что сальбутамол увеличивает продукцию цАМФ путем активации аденилатциклазы, и действие сальбутамола опосредовано цАМФ-зависимой протеинкиназой А, которая ингибирует фосфорилирование миозина и снижает внутриклеточные концентрации кальция. Пониженная внутриклеточная концентрация приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и бронходилатации. В дополнение к бронходилатации сальбутамол ингибирует высвобождение бронхосуживающих агентов из тучных клеток, снижает проницаемость капилляров.
Na+/K+ АТФаза
Na+/K+ АТФаза (натрия-калия аденозинтрифосфат, также известный как Na+/K+ насос или натриево-калиевый насос) является ферментом, обнаруженным в плазматической мембране всех клеток животных. Фермент Na+/K+ АТФаза представляет собой это насос, который откачивает натрий из клеток, перекачивая калий в клетки, оба против их градиентов концентрации. Этот насос является активным (он использует энергию АТФ) и важным для физиологии клетки.
Механизм
Насос, после связывания 3 внутриклеточных ионов Na+,
АТФ гидролизуется, что приводит к фосфорилированию насоса с последующим высвобождением АДФ,
Конформационное изменение в насосе поворачивает Na+наружу. Фосфорилированная форма насоса имеет низкое сродство к ионам Na+, поэтому они высвобождаются,
Насос связывает 2 внеклеточных иона К+. Это вызывает дефосфорилирование насоса, возвращая его в прежнее конформационное состояние, транспортируя ионы K+ в клетку.
Функция
Функция Na+/K+ АТФазы: Она помогает поддерживать потенциал покоя (resting potential effect transport) и регулирует клеточный объем. В большинстве клеток животных Na+/K+ АТФаза может отвечать за примерно 20% энергетических затрат клетки. Для нервных клеток Na+/K+ АТФаза может быть ответственна за расход до 2/3 энергии клетки.
a. Перенос источников энергии:
Экспорт натрия из клетки обеспечивает движущую силу для нескольких вторичных активных переносчиков мембранных белков, которые импортируют глюкозу, аминокислоты и другие питательные вещества в клетку, используя градиент натрия, который является источником энергии для клетки.
b. Контроль клеточного объема:
Отказ Na+/K+ насосов может привести к набуханию клетки. Осмолярность клетки представляет собой сумму концентрации различных подвидов и многих белков. Когда она выше, чем осмолярность за пределами клетки, вода поступает в клетку посредством осмоса. Это может привести к набуханию и лизированию клетки. Na+/K+ насосы помогают поддерживать правильные концентрации ионов, кроме того, когда клетка начинает набухать, это автоматически активирует Na+/K+ насос.
c. Кальций
Поскольку фермент-носитель (транслокатор Na+_Са2+) использует градиент Na+, генерируемый Na+/K+ насосом, для удаления Са2+ из внутриклеточного пространства, замедление насоса Na+/K+ приводит к постоянному повышению уровня Са2+.
d. Регуляция
Na+/K+ АТФаза регулируется посредством цАМФ. Вещество, вызывающее увеличение цАМФ, активирует Na+/K+ АТФазу. Напротив, вещества, вызывающие снижение цАМФ, подавляют Na+/K+ АТФазу.
2. цАМФ: Роль в патологии: предполагается, что активация цАМФ ингибирует TNFα.
ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА (TNFα или TNF альфа в настоящем описании):
Является клеточным сигнальным белком (цитокином), участвующим в системном воспалении. Он продуцируется главным образом макрофагами, хотя он может продуцироваться многими другими типами клеток, такими каклимфоциты CD4+, NK-клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы и нейроны (сетчатка). TNF способен вызывать апоптическую гибель клеток, воспаление и ингибировать образование опухолей. Фактор некроза опухолей а является мощным стимулятором ангиогенеза. Он может индуцировать экспрессию молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM_1) на поверхности эндотелиальных клеток.
Недавно было показано, что растворимая форма VCAM_1 действует как ангиогенный медиатор.
TNFα действует, индуцируя высвобождение таких факторов, как VEGF и FGF. Стимуляция бета-2-адренергических рецепторов ингибирует высвобождение фактора некроза опухоли. Повышающие альфа-цАМФ агенты (β2-адренергические средства, такие как сальбутамол, простагландин) снижают уровень TNF в плазме, и затем снижают VEGF. Благодаря ингибированию TNFα, бета-2-адренергический агонист снижает активность матриксной металлопротеиназы.
2
9
TNFα стимулирует активацию ММР (матриксная металлопротеиназа 2) и ММР(матриксная металлопротеиназа 9). Это объясняет, почему бета-2-адренергические агонисты снижают активность матриксной металлопротеиназы, улучшая патологические состояния.
Фактически, ММР играют важную роль в ремоделировании тканей, связанном с различными физиологическими или патологическими процессами, такими как морфогенез, восстановление тканей, фиброз, образование сгустка крови, артроз, артрит, инвазия рака и метастазирование, ревматоидный артрит, язвы, повреждения головного мозга и нейровоспалительные заболевания, фиброз (цирроз, легочный фиброз), отосклероз, атеросклероз и множественный склероз. Ослабление матрикса, как при дилатационной кардиомиопатии, аневризме аорты. Ангиогенез, апоптоз, диабет и гипертензия.
3. Итак, в заключение, сальбутамол играет двойную роль через цАМФ:
1) Физиологическая роль для получения энергии и гомеостаза обеспечивает улучшение зрительной функции.
2) При патологии через ингибирование TNFα и ММР (матриксные металлопротеиназы): ослабляет апоптоз, воспаление, ангиогенез, фиброгенез и эксайтотоксичность.
Локализация бета-адренергических рецепторов в глазу кролика с применением авторадиографии in vitro показала, что большинство бета-адренергических рецепторов в глазу, обнаруживаемых авторадиографией, относятся к типу бета-2 и широко распространены в тканях глаза (конъюнктива, роговица, цилиарные отростки, хрусталик, хороид сетчатки и глазодвигательные мышцы). Было доказано, что бета-1-адренергические рецепторы расположены в сосудистой сети сетчатки, а бета-2-адренергические рецепторы распределены в клетках Мюллера сетчатки.
Бета-адренергический рецептор при старении при патологии
Рецепторы, связанные с G-белком, играют ключевую роль в клеточной коммуникации, позволяя клеткам человека чувствовать внешние сигналы или общаться друг с другом посредством гормонов или нейротрансмиттеров.
Бета-адренергические рецепторы (BAR) опосредуют физиологические реакции на катехоламины. В семействе BAR существует три подтипа рецепторов: Beta1AR в самых больших количествах находится в сердце, Beta2AR широко распространен по всему организму, a Beat3AR в основном экспрессируется в белой и коричневой жировой ткани. Beta2AR связан с G-белком и приводит к активации аденилцикпазы, которая, в свою очередь, катализирует превращение аденозинтрифосфата в циклический АМФ.
Понимание старения: старение представляет собой сложный процесс, характеризующийся постепенным снижением функциональных резервов органов, что в конечном итоге снижает способность поддерживать гомеостаз. Было предложено несколько теорий старения: теория соматических мутаций связана с неспособностью репарации ДНК, теория свободных радикалов связана с неспособностью защиты от активных форм кислорода, аутоиммунная теория предполагает, что иммунная система в конечном итоге не способна различить собственные и несобственные антигены. Другие исследователи ссылаются на вредное воздействие токсичных химических веществ.
В настоящем описании представлено обновленное изложение текущих знаний о взаимосвязи между старением и BAR. Существует потенциальная обратная регуляция старения и BAR в различных участках и, в частности, в глазу, что обеспечивает как молекулярные, так и клинические проявления для применения известных фармацевтических соединений, таких как агонисты BAR, у пожилых людей. Экспериментальные данные указывают на возрастное снижение чувствительности к катехоламинам у пожилых людей. Предполагают возрастное ухудшение функции Beta2AR и последующее снижение уровня цАМФ. Что касается молекулярных механизмов, было предложено много теорий:
- Сниженная плотность рецепторов,
- Менее эффективное связывание с аденилатциклазой,
- Нарушение генерации цАМФ,
- Имеющиеся доказательства свидетельствуют о том, что повышенная активность матриксной металлопротеиназы (активность ММР), которая вызывает расщепление внеклеточного домена мембранных рецепторов, таких как рецептор инсулина и мембранный интегрин CD18, по-видимому, также влияет на Beta2AR, которые контролируют вазодилатацию, сопротивление периферических сосудов и уровень артериального давления. Бета-1-адренергические блокаторы, агонисты рецепторов ангиотензина, ингибиторы преобразования ферментов (такие как рамиприлат), нестероидные противовоспалительные агенты, анти-ренин, анти-альдостерон (такой как эплеренон), ингибиторы карбоангидразы, N-ацетил-DL-лейцин, витамин В9 (фолиевая кислота), витамин С, тетрациклин ингибируют ММР (матриксную металлопротеиназу) и, таким образом, улучшают бета-2-адренергические рецепторы и бета-2-адренергическую активность агонистов (сальбутамол).
Тем не менее, не существует ни одного клеточного или молекулярного фактора, который мог бы полностью объяснить возрастное снижение функции бета-2-адренорецепторов. Последнее, по-видимому, является причиной снижения энергии, нарушения гомеостаза, увеличения секреции TNFα (TNFальфа), активации ММР и, наконец, повышения базовых уровней циркулирующих катехоламинов, индуцирующих повышение функции альфа-1 и бета-1-адренорецепторов, вызывающих апоптоз, воспаление; фиброз и повышение внутриглазного давления. Предполагалось, что возрастные изменения могут быть связаны с расщеплением внеклеточного домена мембранных рецепторов (бета-2-адренергический рецептор и рецептор инсулина).
Мыши с заблокированным геном Beta2AR демонстрируют фенотипическое проявление диабетической ретинопатии
Существует много доказательств функциональной связи между BAR и сигнальным путем рецептора инсулина в сетчатке. Кроме того, предполагается, что эта связь может способствовать поражению, похожему на диабетическую ретинопатию. Снижение стимуляции бета-2-адренергического рецептора привела к увеличению TNFα (TNFальфа), ключевого ингибитора передачи сигналов рецептора инсулина. Утверждается, что аспекты фенотипа диабетической ретинопатии могут быть вызваны снижением передачи сигналов β2AR. Однако ММП, вероятно, вызывает расщепление рецептора инсулина.
Роль Beta2AR при воспалении и аллергии: бета-2-адренергический рецептор, по-видимому, играет активную роль при аллергии и воспалении. Стимуляция Beta2AR ингибирует высвобождение про воспалительных медиаторов.
Сальбутамол является селективным бета-2-адренергетиком, и, как таковая, эта молекула отличается от селективных бета-1-адренергетиков, селективных бета-3-адренергетиков или неселективных бета-адренергетиков, последние из которых представляют собой как бета-1, так и бета-2-адренергетики. Сальбутамол также отличается от альфа-адренергетиков. Все эти агенты имеют разные механизмы действия и включают разные биологические пути. Лечение хронических офтальмологических заболеваний или расстройств, имеющих высокую частоту встречаемости среди населения в целом, и тяжелых последствий, таких как диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дистрофия, увеит, глаукома, в данной области обычно достигают с применением бета-блокаторов. Бета-блокаторы блокируют бета-адренергические рецепторы. Они не активируют их.
В данной области техники также предлагается применение ингибиторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), таких как, например, бета-блокаторы, анти-ренины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты ангиотензина 2, анти-альдостероны.
Известно, что бета-блокаторы обладают противовоспалительными свойствами, антиангиогенными свойствами и могут быть использованы при лечении увеита, диабетической ретинопатии и центральной серозной хориоретинопатии (CSCR).
На сегодняшний день применение в этом контексте сальбутамола, бета-адренергического агониста, идет вразрез с показаниями и рекомендациями предшествующего уровня техники. Из вышесказанного следует, что специалист в данной области не будет ориентирован на применение бета-блокаторов (которые являются анти-RAAS агентами) в комбинации с ингибиторами RAAS (такими как рамиприлат или эплеренон). В частности, настоящее описание доказывает возможное применение сальбутамола для офтальмологического применения в комбинации, включающей другой активный компонент(ы), как описано в настоящей заявке, особенно активные компоненты, действующие как ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), но не только, необязательно с другими активными ингредиентами, как описано в настоящем документе
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано описанием клинических примеров, которые, разумеется, не являются ограничивающими.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая по меньшей мере сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства.
Композиция для применения в настоящем изобретении может содержать или по существу состоять или состоять из сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли и одного или нескольких дополнительных активных веществ, выбранных из группы, состоящей из: бета-1-адренергических блокаторов, альфа-2-адренергических агонистов, ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов альдостерона, N-ацетил-DL-лейцина, глюкозы, магния, калия, доноров монооксида азота, стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, протеолитического фермента, одной из их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для применения в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства согласно настоящему изобретению по существу состоит или состоит из сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли.
Напротив, в другом аспекте композиция для применения согласно настоящему изобретению может объединять сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль с другими активными компонентами, как описано в настоящем документе, в частности, активными компонентами, действующими как ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS), как описано в настоящем документе, и необязательно дополнительными активными ингредиентами, как описано в настоящем документе.
В конкретном варианте реализации композиции для применения в настоящем изобретении могут содержать или состоят по существу или состоят из:
- сальбутамола, N-ацетил-DL-лейцина, магния, кальция и донора(ов) монооксида азота, или
- сальбутамола, ингибитора(ов) ангиотензинпревращающего фермента, антагониста(ов) рецепторов альдостерона, N-ацетил-DL-лейцина, магния и протеолитического фермента, или
- сальбутамола, ингибитора(ов) ангиотензинпревращающего фермента, антагониста(ов) рецепторов альдостерона, N-ацетил-DL-лейцина, или
- сальбутамола, ингибитора(ов) ангиотензинпревращающего фермента и антагониста(ов) рецепторов альдостерона.
В другом аспекте композиции, описанные в предыдущем абзаце, также могут включать другие активные компоненты, как описано в настоящем документе, во всех их комбинациях.
Согласно настоящему изобретению ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или их активные метаболиты, антагонисты рецепторов альдостерона, доноры монооксида азота, стероидные противовоспалительные лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, протеолитические ферменты могут представлять собой такие, как описано в настоящем подробном описании.
Согласно конкретным вариантам реализации композиция для применения в настоящем изобретении может содержать или по существу состоять или состоять из: сальбутамола, рамиприлата, эплеренона и N-ацетил-DL-лейцина, или сальбутамола, рамиприлата и эплеренона.
Отмечается, что рамиприлат и эплеренон представляют собой активные компоненты, действующие как ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS). Настоящее изобретение охватывает применение таких соединений, возможно, в сочетании с дополнительными активными ингредиентами, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению композиция для применения может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую добавку(и), разбавитель(и) или среду(ы) или носитель(и).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции согласно настоящему изобретению для применения в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства в способе предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических заболеваний, связанных с ухудшением состояния глаза и/или ухудшением зрительной функции, при этом указанное(ые) офтальмологическое(ие) заболевание(я) выбрано из группы, состоящей из: наследственных дистрофий сетчатки, глаукомы, глаукомной нейропатии, возрастной макулярной дистрофии, аметропии, сухости глаз, наследственных дистрофий с воспалением глаз, воспаления глаз, увеита, воспаления глазницы, катаракты, аллергического конъюнктивита, диабетической ретинопатии, макулярного отека, отека роговицы, кератоконуса, пролиферативной витреоретинопатии (фиброза), периретинального фиброза, центральной серозной хориоретинопатии, витреоретинальной патологии, витреомакулярной тракции и кровоизлияния в стекловидное тело.
Согласно конкретным вариантам реализации офтальмологическое заболевание(я) может представлять собой такое(ие), как описано в настоящем подробном описании.
Композиции согласно настоящему изобретению, как описано в настоящем описании, можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, интраваскулярно, внутримышечно, трансдермально или местно. В другом варианте реализации их можно вводить местно в глаз, особенно посредством глазных капель или внутриглазной инъекции или интравитреальной инъекции. В другом варианте реализации они могут быть в форме раствора, лосьона, капель, крема или мази. В другом варианте реализации они могут быть в форме офтальмологического раствора или глазных капель или их можно вводить в глаз(а) в форме глазных капель.
Согласно конкретным вариантам реализации композиция для применения согласно настоящему изобретению охватывает введение следующих активных компонентов:
- сальбутамол вводят местно в концентрации от 0,05 до 0,2% (масс./об.) или от 0,05 до 0,1% (масс./об.), в частности, в концентрации 0,1% (масс./об.), и/или
- рамиприлат вводят местно в концентрации от 0,5 до 5% (масс./об.) или от 0,5 до 3% (масс./об.), или от 0,5 до 2% (масс./об.), например, 0,5%, 1% или 2% (масс./об.), и/или
- эплеренон вводят местно в концентрации от 0,5 до 5% (масс./об.) или от 0,5 до 3% (масс./об.), или от 1 до 2% (масс./об.), например, 0,5%, 1% или 2% (масс./об.), и/или
- N-ацетил-DL-лейцин вводят местно в концентрации от 0,5 до 5% (масс./об.) или от 0,5 до 3% (масс./об.), или от 1 до 2% (масс./об.), например, 0,5%, 1% или 2% (масс./об.).
Согласно конкретным аспектам активный компонент(ы) можно вводить один или два или три раза и не более четырех раз в день, и/или вводить в течение 1, 2 или 3 месяцев или более. Активный компонент(ы), как описано в любом из вариантов реализации в настоящем описании, может находиться в одной композиции или в раздельных композициях, и/или их можно вводить одновременно, последовательно или раздельно нуждающемуся в этом субъекту.
Согласно конкретному варианту реализации, в котором активные компоненты находятся в одной или нескольких композициях, их вводят нуждающемуся в этом субъекту последовательно через некоторое время, при этом можно следовать следующей схеме: сальбутамол местно вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более, и затем сальбутамол, рамиприлат, эплеренон и N-ацетил-DL-лейцин одновременно, последовательно или раздельно местно вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более, или сальбутамол, рамиприлат и эплеренон одновременно, последовательно или раздельно местно вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более. Настоящее изобретение также относится к применению композиций, описанных в настоящем описании, для поддержания или улучшения зрительной функции, в частности, остроты зрения и/или поля зрения, у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических заболеваний или расстройств, связанных с ухудшением состояния глаза и/или ухудшением зрительной функции, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей по меньшей мере сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно конкретным вариантам реализации, описанным в настоящем документе, способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать введение одного или нескольких активных компонентов или композиций, как описано в любом из вариантов реализации настоящего описания, при этом указанные несколько активных компонентов вводят одновременно, последовательно или раздельно, в пределах одной или нескольких отдельных композиций.
В рамках способа лечения, описанного в настоящем документе, композиции, пути введения, состав композиций, дозировки, концентрации, режимы дозирования, продолжительность лечения или схема введения (в том числе при введении отдельных композиций) могут представлять собой, как описано выше и в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к композициям, характеризующимся тем, что они содержат или состоят по существу или состоят из:
сальбутамола или его фармацевтически приемлемых солей, и одного или нескольких активных компонентов, выбранных из группы, состоящей из: бета-1-адренергических блокаторов, альфа-2-адренергических агонистов, ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов альдостерона, N-ацетил-DL-лейцина, глюкозы, магния, калия, доноров монооксида азота, стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, протеолитического фермента, одной из их фармацевтически приемлемых солей и их смесей, и
Необязательно фармацевтически приемлемой добавки(и), разбавителя(и) или среды(сред) или носителя(ей).
Согласно конкретному варианту реализации композиции могут содержать или по существу состоять или состоять из:
- сальбутамола, рамиприлата, эплеренона и N-ацетил-DL-лейцина, или
- сальбутамола, рамиприлата и эплеренона.
Согласно конкретным аспектам признаки, описанные в настоящем документе относительно композиций для применения, также могут относиться к композициям как таковым.
Настоящее изобретение также относится к составному набору из первого активного компонента, который представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, которые находятся в смеси или раздельно с одним или более активными компонентами, как описано в настоящем документе, при этом указанные активные компоненты способны совместно предотвращать и/или лечить одно или несколько заболеваний, как определено в настоящем документе, и/или совместно поддерживать или улучшать зрительную функцию.
Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему или по существу состоящему или состоящему из:
- По меньшей мере двух активных компонентов, как определено в настоящем документе, и
- Необязательно инструкции для применения указанного набора,
причем указанные активные компоненты объединены в одной и той же композиции или причем по меньшей мере два или более из этих активных компонентов находятся в отдельных композициях.
В другом аспекте продукты, описанные в настоящем документе, можно применять в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства, предпочтительно для лечения, описанного в соответствии с любым вариантом реализации настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции или составного набора или набора в соответствии с настоящим описанием при получении лекарственного средства, предназначенного для любого из терапевтических применений, определенных в настоящем описании. В конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к применению сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли при получении защитного офтальмологического лекарственного средства, как описано в настоящем описании.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента B.Z., который имел диабетическую ретинопатию, до лечения.
Фиг. 2 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента B.Z., который имел диабетическую ретинопатию, после лечения.
Фиг. 3 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента В.М., который имел непролиферативную диабетическую ретинопатию, до лечения.
Фиг. 4 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента В.М., который имел непролиферативную диабетическую ретинопатию, после лечения.
Фиг. 5 представляет собой флюороангиографию пациента М.Е., который имел ARMD.
Фиг. 6 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента М.Е., который имел ARMD, до первого этапа лечения.
Фиг. 7-9 представляют собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента М.Е., который имел ARMD, после первого этапа лечения.
Фиг. 10 представляет собой флюороангиографию пациента М.Е., который имел ARMD, после второго этапа лечения.
Фиг. 11 представляет собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента М.Е., который имел ARMD, после второго этапа лечения.
Фиг. 12 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента K.А., который имел ARMD, до первого этапа лечения.
Фиг. 13 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента K.А., который имел ARMD, после первого этапа лечения.
Фиг. 14 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента K.А., который имел ARMD, после второго этапа лечения.
Фиг. 15 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента B.S., который имел CSCR, до лечения.
Фиг. 16 представляет собой снимок оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента B.S., который имел CSCR, после лечения.
Фиг. 17 и 18 представляют собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента Е.А., который имел CSCR, до лечения.
Фиг. 19 и 20 представляют собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента Е.А., который имел CSCR, после лечения.
Фиг. 21 и Фиг. 22 представляют собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента S.M., который имел увеит, до лечения.
Фиг. 23 и Фиг. 24 представляют собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента S.M., который имел увеит, после 1 месяца лечения.
Фиг. 25 и Фиг. 26 представляют собой снимки оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента S.M., который имел увеит, после 3 месяцев лечения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано иное, каждый раскрытый в настоящем документе вариант реализации применим независимо от и/или в комбинации с любым одним или несколькими другими описанными вариантами реализации.
Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим вариантам реализации:
Пункт 1. β2-адренергический агонист для его применения для предотвращения или лечения некоторых офтальмологических заболеваний у нуждающегося в этом животного, включая ухудшение зрения, причем указанное состояние выбрано из:
- Наследственных дистрофий сетчатки
- Глаукомной нейропатии
- Возрастной макулярной дистрофии
- Аметропии; пресбиопии
- Сухости глаз
- Воспаления глаз, увеита
- Катаракты
- Диабетической ретинопатии Макулярного отека Кератоконуса
- Пролиферативной витреоретинопатии (фиброза)
- Центральной серозной хориоретинопатии
- Витреомакулярной тракции
Кровоизлияния в стекловидное тело. причем указанный β2-адренергический агонист представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 2. β2-адренергический агонист по пункту 1, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемый носитель для введения указанного лекарственного препарата в пероральной, парентеральной, интраваскулярной, внутримышечной, трансдермальной, интравитреальной или местной форме.
Пункт 3. β2-адренергический агонист по пункту 1 или пункту 2, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначен для местного введения (глазные капли, внутриглазная и интравитреальная инъекция).
Пункт 4. β2-адренергический агонист по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой глазные капли.
Пункт 5. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при наследственных дистрофиях сетчатки (пигментный ретинит, болезнь Штаргардта).
Пункт 5. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при глаукомной нейропатии или глаукоме.
Пункт 6. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при возрастной макулярной дистрофии.
Пункт 7. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при диабетической ретинопатии.
Пункт 8. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при макулярном отеке. Пункт 9. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при аметропии (пресбиопии, миопии, гиперметропии).
Пункт 10. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при наследственных дистрофиях с воспалением глаз (увеит), воспалении глазницы.
Пункт 11. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при сухости глаз.
Пункт 12. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при катаракте.
Пункт 13. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при аллергическом конъюнктивите.
Пункт 14. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при отеке роговицы.
Пункт 15. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при кератоконусе.
Пункт 16. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при витреомакулярной тракции, чтобы вызвать витреолизис при витреоретинальной патологии.
Пункт 17. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при центральной серозной хориоретинопатии.
Пункт 18. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при периретинальном фиброзе.
Пункт 19. β2-адренергический агонист по пунктам 1-4, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения при кровоизлиянии в стекловидное тело.
Пункт 20. β2-адренергический агонист по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для применения для поддержания или улучшения остроты зрения и поля зрения.
Пункт 21. Лекарственное средство, содержащее β2-адренергический агонист, при этом указанный β2-адренергический агонист представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль для применения его в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства.
Пункт 22. Применение β2-адренергического агониста, при этом указанный β2-адренергический агонист представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, для получения защитного офтальмологического лекарственного средства такого, как определено в любом из пунктов 1-20.
Пункт 23. Композиция, характеризующаяся тем, что она содержит:
- Сальбутамол
- Один или несколько активных компонентов, выбранных из р1-блокатора, ингибитора карбоангидразы, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (рамиприлат), антагонистов рецепторов альдостерона (эплеренон), N-ацетил-DL-лейцина, магния, калия, донора монооксида азота (витамин С, витамин В9), стероидных или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и протеолитического фермента (серрапептаза).
- Фармацевтически приемлемую среду.
Пункт 24. Композиция, содержащая сальбутамол, эплеренон, рамиприлат, N-ацетил-DL-лейцин и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство для применения для лечения диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дистрофии, увеита, макулярного отека и центральной серозной хориоретинопатии.
Пункт 25. Композиция, содержащая сальбутамол, N-ацетил-DL-лейцин, магний и калий, для лечения пресбиопии.
Пункт 26. Лекарственное средство, содержащее данные композиции, для их применения в качестве защитного офтальмологического продукта.
Настоящее изобретение в частности относится к композиции, содержащей по меньшей мере сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства.
Под «защитным офтальмологическим лекарственным средством» подразумевается, что композицию можно применять в терапии, которая предотвращает, замедляет или устраняет физические или функциональные повреждения, связанные с офтальмологическим заболеванием(ями) или расстройством(ами) или их симптомами, как описано в настоящем описании.
Используемый в настоящем описании термин «композиция» относится к продукту, который может состоять из комбинации или объединения нескольких объектов; комбинации, агрегата или смеси. Композиция также может иметь значение «комбинация», например, используемая в химии, или в общих терминах «совокупность». Соответственно, термин «композиция», используемый в настоящем описании, охватывает как смесь, в которой компоненты смешаны вместе, так и комбинацию компонентов, представленных совместно и поэтому могут вводиться или наноситься одновременно, раздельно или через определенные промежутки времени на тело субъекта. Однако совместный эффект может быть достигнут с помощью комбинированного продукта.
Когда композиция, описанная в настоящем документе, охватывает только активный компонент, который представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, следует понимать, что термин сальбутамол может быть заменен термином «композиция», который используется в настоящем описании для согласованности и удобства прочтения.
Согласно конкретному варианту реализации композиция содержит или по существу состоит или состоит из сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли и одного или нескольких дополнительных активных компонентов, выбранных из группы, состоящей из: бета-1-адренергических блокаторов, альфа-2-адренергических агонистов, ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (таких как рамиприлат), антагониста рецепторов альдостерона (такого как эплеренон), N-ацетил-DL-лейцина, глюкозы, магния, калия, доноров монооксида азота (таких как витамин С, витамин В9), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, протеолитического фермента (такого как серрапептаза), одной из их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Под «бета-блокирующим агентом» (или бета-адренергическим антагонистическим агентом) в настоящем описании подразумевается лекарственное средство, которое блокирует действие эпинефрина (адреналина) и/или норэпинефрина (норадреналина) в организме человека и животного. Эти соединения применяют, в частности, для снижения внутриглазного напряжения и/или для снижения выделения внутриглазной жидкости в глазах. Под «бета-1-адренергическим блокатором» подразумевают бета-блокирующий агент, который является антагонистом бета-1-адренергических рецепторов. Известные бета-блокирующие агенты включают тимолол, соталол, пропранолол, пенбутолол, надолол, метопролол, лабеталол, эсмолол, картеолол, бисопролол, бетаксолол, атенолол, ацебутолол, левобунолол, метипранолол.
Под «альфа-2-адренергическими агонистами» подразумевают лекарственное средство, обладающее эффектами, сходными или аналогичными эпинефрину (адреналину), или которое восприимчиво к эпинефрину или подобным веществам, таким как биологические рецепторы. Альфа-2-агонисты способны ингибировать активность аденилцикпазы в организме человека и животного и используются, в частности, в качестве антигипертензивных, седативных средств, для снижения секреции внутриглазной жидкости в глазу и облегчения оттока внутриглазной жидкости через увеосклеральный путь. Примеры альфа-2-агонистов включают бримонидин, апрахлонидин и клонидин.
Ингибиторы карбоангидразы представляют собой класс фармацевтических средств, которые подавляют активность карбоангидразы. Примером «ингибитора карбоангидразы» является ацетазоламид. Другие примеры «ингибиторов карбоангидразы» включают метазоламид, дорзоламид или бринзоламид.
Термин «ингибиторы АПФ» в настоящем описании представляет собой аббревиатуру для «ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов», которые блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АПФ также расширяют кровеносные сосуды. Они известны для применения у пациентов с гипертензией и застойной сердечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ, описанные в настоящем описании, охватывают фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, квинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты, как более подробно описано далее.
В соответствии с конкретным и предпочтительным вариантом реализации активные метаболиты указанного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента выбраны из группы, состоящей из фозиноприлата, трандолаприлата, моэксиприлата, рамиприлата, квинаприлата, эналаприлата, периндоприлата и беназеприлата и их смесей.
Согласно конкретному варианту реализации ИАПФ представляет собой рамиприл или рамиприлат.
Рамиприлат, который получают деэтерификацией рамиприла, имеет формулу:
Без сомнения, рамиприл и рамиприлат вмешиваются в механизм действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в той мере, что они предотвращают превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которые являются вазоконстрикторами и разлагают брадикинины, которые являются вазодилататорами. Эти ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента таким образом приводят к расширению сосудов, которое также влияет на артерии и вены, и известны как смешанные вазодилататоры.
Антагонисты рецепторов альдостерона (также называемые антиминералокортикоидами, MCRA, и иногда MRA) представляют собой класс лекарственных средств, которые блокируют действие альдостерона. Альдостерон является основным минералокортикоидным гормоном в организме и вырабатывается в коре надпочечников. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия почками, слюнными железами, потовыми железами и толстой кишкой. В то же время он увеличивает экскрецию ионов водорода и калия. Блокируя действие альдостерона, антагонисты рецепторов альдостерона блокируют реабсорбцию натрия, что способствует потере воды. Следовательно, это приводит к снижению артериального давления и сокращению количества жидкости вокруг сердца. Антагонисты рецепторов альдостерона можно применять при лечении высокого кровяного давления или сердечной недостаточности. Они также обладают слабым мочегонным действием. Известные примеры «антагонистов рецепторов альдостерона» включают спиронолактон, эплеренон, канренон и канреноат калия или финеренон. Некоторые лекарственные средства также обладают антиминералокортикоидным действием, вторичным по отношению к их основному механизму действия. Примеры включают прогестерон, дроспиренон, гестоден и бенидипин. Все эти соединения включены в конкретные варианты реализации настоящего изобретения. Согласно конкретному варианту реализации «антагонист рецепторов альдостерона» представляет собой эплеренон.
8
15
3
6
13
2
N-ацетил-DL-лейцин (CHNO) представляет собой небольшую молекулу с относительно простой химической структурой. Этот оптически неактивный продукт является результатом N-ацетилирования α-аминоизокапроновой кислоты (CHNO), L-изомер которой, лейцин, является широко распространенной природной α-аминокислотой.
Лейцин:
Напротив, N-ацетил-DL-лейцин имеет следующую формулу:
Влияние N-ацетил-DL-лейцина на экспериментальное головокружение у мышей было обнаружено в 1957 году. С этой даты это соединение успешно применяют в клинической медицине для человека в качестве симптоматического лекарственного средства при состояниях головокружения. N-ацетил-DL-лейцин широко назначается врачами, хорошо известен среди фармацевтов под названием Танганил (Pierre Fabre Medicament), и его эффективность высоко оценена многими пациентами, страдающими головокружением.
Фармацевтически приемлемые соли магния и/или калия, которые входят в объем настоящего изобретения, включают, например, хлорид калия и хлорид магния, соответственно.
Доноры монооксида азота (NO) представляют собой фармакологически активные вещества, которые высвобождают NO in vivo или in vitro. Примеры доноров монооксида азота включают витамин С или витамин В9 (фолиевая кислота) или их смеси, которые соответственно описаны в настоящем документе как подходящие для реализации настоящего изобретения, также как их фармацевтически приемлемые соли.
Стероидное противовоспалительное лекарственное средство предпочтительно представляет собой кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из: кортизона, гидрокортизона, дельтакортизона, преднизолона, преднизона, дельтагидрокортизона, преднизолона, метилпреднизолона, медрокортизона (medrocortisone),
фторгидрокортизона, фторкортизона, фторметилпреднизолона, дексаметазона, фторметилдельтагидрокортизона, бетаметазона, параметазона, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
Примеры нестероидного противовоспалительного лекарственного средства охватывают соединения, выбранные из группы, состоящей из: аспирина, арилалкановых кислот, бромфенака, индометацина, оксаметицина, 2-арилпропионовых кислот, фенбуфена, пирпрофена, кетопрофена, ибупрофена, оксапрозина и кеторолака, фенамовых кислот, производных пиразолидина, клофезонема (clofezonem), кебузона, феназона, оксикамов, дроксикама, мелоксикама, ингибиторов ЦОГ-2, целекоксиба, рофекоксиба, их фармацевтически приемлемые солей и их смесей.
Примером протеолитического фермента является серрапептаза.
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, в том числе в их стандартном применении, и все их смеси (описаны активные компоненты и соли). В частности, термины «магний» и «калий» охватывают соответственно любую форму магния и калия и предпочтительно фармацевтически приемлемую соль магния и калия, например хлорид магния и хлорид калия.
Термин «по существу состоящий из» в настоящем описании обозначает, что композиция может содержать указанный активный компонент(ы) и необязательно фармацевтически приемлемые среды, а также дополнительные ингредиенты, которые не влияют на активность фармацевтически активного компонента. Соответственно, второстепенные ингредиенты могут быть добавлены без существенного влияния на активные компоненты, применяемые в композиции, лекарственном средстве, наборе или способе, как описано в настоящем документе.
Под «несколькими» в настоящем описании подразумевается по меньшей мере два (то есть два или более двух) и, например, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или более десяти.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения по существу состоит или состоит из сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения содержит или по существу состоит или состоит из: сальбутамола, N-ацетил-DL-лейцина, магния, кальция и донора(ов) монооксида азота, как описано в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения содержит или по существу состоит или состоит из: сальбутамола, ингибитора(ов) ангиотензинпревращающего фермента, как описано в настоящем документе, антагониста(ов) рецепторов альдостерона, как описано в настоящем документе, N-ацетил-DL-лейцина, магния и протеолитического фермента, как описано в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения содержит или по существу состоит или состоит из: сальбутамола, ингибитора(ов) ангиотензинпревращающего фермента, как описано в настоящем документе, антагониста(ов) рецепторов альдостерона, как описано в настоящем документе, N-ацетил-DL-лейцина, или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения содержит или по существу состоит или состоит из: сальбутамола, ингибитора(ов) ангиотензинпревращающего фермента, как описано в настоящем документе, и антагониста(ов) рецепторов альдостерона, как описано в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения содержит или по существу состоит или состоит из: сальбутамола, рамиприлата и эплеренона.
Было отмечено, что рамиприлат и эплеренон представляют собой активные компоненты, действующие как ингибиторы системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS). Настоящее изобретение охватывает применение таких соединений, возможно в комбинации с дополнительными активными ингредиентами, как описано в любом из вариантов реализации настоящего описания.
Согласно конкретному варианту реализации композиция для терапевтического применения содержит или по существу состоит или состоит из: сальбутамола, рамиприлата, эплеренона и N-ацетил-DL-лейцина.
Согласно конкретным вариантам реализации композиции для терапевтического применения по настоящему изобретению, следовательно, в соответствии с положениями, представленными в настоящем документе, объединяют, например, комбинации или комбинации активных компонентов, имеющих функциональное действие, на систему ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), предпочтительно ингибирующее действие.
Композиция для применения согласно настоящему описанию может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую добавку(и), разбавитель(и) или среду(ы) или носитель(и).
Термин «фармацевтически или офтальмологически приемлемая добавка(и), разбавитель(и) или среда(ы) или носитель(и)» в настоящем документе обозначает любой ингредиент или среду, который по существу не имеет долгосрочного или постоянного вредного воздействия на орган, в который его вводят, предпочтительно в глаза, в частности, любую среду, которая может быть нанесена на указанный орган, предпочтительно в глаз, и которая не вызывает раздражения, предпочтительно раздражения глаз. Согласно конкретному варианту реализации, где охватываемые фармацевтические среды согласно настоящему изобретению являются офтальмологическими средами, они включают воду (дистиллированную или деионизированную воду), солевые растворы, забуференные фосфатом солевые растворы, физиологическую сыворотку и другие водные среды.
st
В противном случае фармацевтически приемлемая среда может представлять собой любой приемлемый носитель, адъювант или среду, которые не влияют на фармацевтическую активность офтальмологической композиции и не токсичны для хозяина, которому вводят композицию. Он включает растворители, дисперсионные среды, покрытия, агенты, замедляющие абсорбцию, и тому подобное. Эти фармацевтически приемлемые носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 21 edition 2005. Приемлемая среда может представлять собой, например, солевой раствор, забуференный солевой раствор и тому подобное. Его можно добавлять в фармацевтическую композицию после ее приготовления.
Согласно конкретному варианту реализации терапевтическая композиция согласно настоящему изобретению, раскрытая в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе, во всех раскрытых комбинациях и ассоциациях предназначена для применения в способе предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических заболеваний, связанных с ухудшением состояния глаза и/или ухудшением зрительной функции.
Соответственно, в конкретном варианте реализации композиции согласно настоящему изобретению представляют собой офтальмологические композиции, предпочтительно, но не только, когда их наносят непосредственно в глаз.
Термин «зрение» или «зрительная функция» в данном описании охватывает остроту зрения (предпочтительно остроту зрения вблизи и/или вдали), а также контрастное зрение, цветовое зрение и поле зрения (или поле зрения).
Термин «потеря зрения» или «ухудшение зрительной функции» в настоящем описании включает частичную или полную потерю зрения, и предпочтительно частичную или полную потерю остроты зрения (остроты зрения вблизи и/или вдали) и/или контрастного зрения и/или цветового зрения и/или поля зрения. Это может быть результатом «естественного» ухудшения зрения (то есть оно проявляется при отсутствии какого-либо явного заболевания или нарушения зрения), например, у стареющего животного, и/или вследствие одного или нескольких офтальмологических состояний (в частности, болезни глаз и/или заболевания глаз), как описано в настоящем документе.
Под зрительной функцией соответственно и в частности подразумевается острота зрения или поле зрения. Острота зрения представляет собой четкость или резкость зрения, которая зависит от остроты фокуса сетчатки глаза. Для проверки остроты зрения применяют классическую диаграмму Снеллена. Нормальную остроту зрения называют зрением 20/20, метрическое значение составляет зрение 6/6. Первое число относится к расстоянию, на котором проверяют зрение пациента, которое обычно составляет 20 футов или 6 метров. Второе число указывает расстояние, на котором нормальный глаз может видеть символ или букву на диаграмме.
Поле зрения определяют путем проверки поля зрения на всем горизонтальном и вертикальном диапазоне, что пациент способен видеть периферически. Этот тип тестирования обычно выполняют с помощью автоматического периметрического теста, в котором пациент смотрит прямо на источник света, а в периферийном поле зрения мигает случайный свет различной плотности. Пациент нажимает кнопку или другое средство, чтобы обозначить, что он может видеть свет.
«Улучшение зрительной функции» обозначает, что зрение индивидуума улучшается по сравнению с его первоначальным состоянием. «Поддерживать» его обозначает, что ухудшения зрительной функции не наблюдается.
Офтальмологическое заболевание(я), которое можно предотвратить и/или лечить в соответствии с настоящим описанием, может, соответственно, включать ухудшение зрения (физиологическая причина) и/или зрительной функции.
Термины «лечить» и «лечение» обозначают, что офтальмологическое состояние (в частности, нарушение зрения и/или заболевание глаз) улучшается (по меньшей мере, частично) и, в частности, что острота зрения и/или контрастное зрение и/или цветовое зрение и/или поле зрения получавшего лечение животного улучшается, или процесс деградации зрительной функции останавливается.
Согласно конкретному варианту реализации настоящее изобретение направлено или дополнительно направлено на поддержание или улучшение зрительной функции, в частности, остроты зрения и/или поля зрения, у нуждающегося в этом субъекта.
В описании термин «офтальмологические состояния или заболевание(я)» (или состояния глаз) охватывает офтальмологические расстройства и офтальмологические заболевания, связанные с хориоретинальным и/или зрительным нервом, что приводит к прогрессирующей потере зрения.
Предпочтительно охвачены хронические офтальмологические заболевания.
Термин «офтальмологическое расстройство» (или болезнь глаз) в настоящем описании охватывает изменение зрения, внешнего вида глаза или наличие аномальных ощущений в глазу. Он включает расстройства зрительного нерва и хориоретинальные расстройства, а также травмы, такие как повреждения глаза, и предпочтительно расстройства, приводящие к прогрессирующему ухудшению зрения или потере зрения.
Согласно настоящему описанию указанное офтальмологическое заболевание(я) выбрано(ы) из группы, состоящей из: наследственных дистрофий сетчатки, глаукомы, глаукомной нейропатии, возрастной макулярной дистрофии, аметропии, сухости глаз, наследственных дистрофий с воспалением глаз, воспаления глаз, увеита, воспаления глазницы, катаракты, аллергического конъюнктивита, диабетической ретинопатии, макулярного отека, отека роговицы, кератоконуса, пролиферативной витреоретинопатии (фиброза), периретинального фиброза, центральной серозной хориоретинопатии, витреоретинальной патологии, витреомакулярной тракции и кровоизлияния в стекловидное тело.
Согласно конкретным вариантам реализации наследственные дистрофии сетчатки выбраны из: пигментного ретинита и болезни Штаргардта.
Согласно конкретным вариантам реализации аметропия выбрана из: пресбиопии, миопии и гиперметропии.
Согласно конкретному варианту реализации настоящее изобретение направлено на предотвращение и/или лечение витреомакулярной тракции, вызывая витреолизис при витреоретинальной патологии.
Термин «субъект» или «животное» в настоящем описании включает млекопитающих, в частности, человека и млекопитающих, не являющихся человеком.
Согласно конкретным аспектам композицию для применения, описанную в настоящем описании, можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, интраваскулярно, внутримышечно, трансдермально или местно (включая внутриглазную инъекцию).
Композиция согласно настоящему изобретению в целом может быть в твердой форме или в форме раствора.
Согласно конкретному варианту реализации композицию вводят местно в глаз, предпочтительно посредством глазных капель или внутриглазной инъекции или интравитреальной инъекции.
Под «местным введением» в настоящем описании подразумевается введение, которое оказывает местное действие. Этот термин включает, в частности, субтеновое введение или введение в глаз (предпочтительно интра- или экстраокулярное введение).
Под «местной формой» в настоящем описании подразумевается соответственно форма, подходящая для местного применения, и предпочтительно раствор (в частности, офтальмологический раствор), лосьон, капли (в частности, глазные капли), крем или мазь.
Введение в глаз может быть выполнено, например, путем нанесения активного компонента(ов), как описано в настоящем документе (который может быть, например, в форме офтальмологического раствора, мази или глазных капель) на наружную поверхность глаза, т.е., путем приведения глаза и предпочтительно роговицы в контакт с указанным активным компонентом(ами).
Альтернативно или кумулятивно, введение в глаз может быть осуществлено путем введения активного компонента(ов) в глаз и предпочтительно в стекловидное тело (т.е., посредством интравитреальной инъекции), например, в форме офтальмологического раствора.
Активные компоненты можно вводить в глаз (например, путем нанесения на наружную поверхность глаза и/или посредством внутриглазной инъекции) с применением устройства для доставки, которое обеспечивает контролируемое высвобождение активного компонента(ов) на поверхности глаза или в глаз. Указанное устройство может, например, быть помещено в нижний свод или в свод конъюнктивы, под роговицу, или введено в глаз, предпочтительно в стекловидное тело.
Согласно конкретному варианту реализации композиция находится в форме раствора, лосьона, капель, крема или мази. Согласно более конкретному варианту реализации композиция находится в форме офтальмологического раствора или глазных капель. В конкретном варианте реализации согласно настоящему изобретению композицию вводят в глаз(а) в виде глазных капель.
Согласно конкретному аспекту композиции, описанные в настоящем документе, охватывают описанные в разделе «Примеры», но также охватывают следующие варианты реализации согласно всем возможным комбинациям согласно настоящему описанию, причем активный компонент(ы) вводят следующим образом:
- сальбутамол вводят местно в концентрации от 0,05 до 2% (масс./об.) или от 0,05 до 1% (масс./об.), или от 0,1 до 2% (масс./об.), или от 0,1 до 1% (масс./об.),
или от 0,5 до 2% (масс./об.), или от 0,5 до 1% (масс./об.), в частности, сальбутамол вводят в концентрации 0,1, или 0,5, или 1 или 2% (масс./об.), и/или
- рамиприлат вводят местно в концентрации от 0,5 до 5% (масс./об.) или от 0,5 до 3% (масс./об.), или от 0,5 до 2% (масс./об.), например, в концентрации 0,5%, или 1% или 2% (масс./об.), и/или
- эплеренон вводят местно в концентрации от 0,5 до 5% (масс./об.) или от 0,5 до 3% (масс./об.), или в диапазоне от 1 до 2% (масс./об.), например, в концентрации 0,5%, или 1% или 2% (масс./об.), и/или
- N-ацетил-DL-лейцин вводят местно в концентрации от 0,5 до 5% (масс./об.) или от 0,5 до 3% (масс./об.), или от 1 до 2% (масс./об.), например, в концентрации 0,5%, или 1% или 2% (масс./об.).
Специалист в данной области может легко применить настоящее изобретение в этих диапазонах, наблюдая полученный эффект.
Согласно конкретным вариантам реализации сальбутамол вводят местно в концентрации 0,1% (масс./об.), и/или рамиприлат вводят местно в концентрации 2% (масс./об.), и/или эплеренон вводят местно в концентрации 1% (масс./об.), и/или N-ацетил-DL-лейцин вводят местно в концентрации 1% (масс./об.).
Следует понимать, что согласно конкретному варианту реализации активный компонент(ы) вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день.
Согласно конкретному варианту реализации активный компонент(ы) вводят в течение 1, 2 или 3 месяцев или более.
Композиции или лекарственные средства, которые содержат активные компоненты, как определено в настоящем описании, можно вводить в глаза млекопитающего так часто, как это необходимо для улучшения состояния или расстройства (и предпочтительно офтальмологического состояния).
Специалистам в данной области будет понятно, что частота введения и продолжительность лечения зависят от точной природы активных компонентов и их концентрации в композиции, а также от различных факторов, таких как тип и тяжесть расстройства или заболевания, возраст и масса животного, общее физическое состояние животного и причина расстройства или заболевания. В рамках этих рекомендаций предполагается, что офтальмологическую композицию (предпочтительно офтальмологические растворы или глазные капли) согласно настоящему изобретению будут вводить местно в глаз млекопитающего и, в частности, закапывать в глаз и/или вводить в глаз млекопитающего посредством инъекции приблизительно один, два или три раза в день.
Продолжительность лечения, проводимого в соответствии с настоящим изобретением, может варьироваться, например, от нескольких недель (по меньшей мере, одной недели) до нескольких месяцев (по меньшей мере, одного месяца), в частности, от 1 недели до 6 месяцев, и все промежуточные величины. Продолжительность может варьироваться от по меньшей мере 2 недель до 4 месяцев, предпочтительно 3 месяца, и может повторяться с теми же или другими рекомендациями (в соответствии с указаниями, приведенными в настоящем описании). Может потребоваться длительное лечение. В частности, лечение можно продолжать в течение одного или нескольких лет или даже пожизненно, например, в случае рецидива расстройства(расстройств) или заболевания(й) и предпочтительно офтальмологического состояния.
Несомненно, один из нескольких дополнительных активных компонентов и предпочтительно один из нескольких дополнительных соединений для лечения глазных болезней и/или заболеваний можно применять в способах согласно настоящему изобретению, или они могут присутствовать в композиции, лекарственном средстве или наборе согласно настоящему изобретению при условии, что они не взаимодействуют с другими активными компонентами с возникновением неблагоприятных побочных эффектов.
В другом аспекте активный компонент(ы) может присутствовать в одной композиции или в отдельных композициях.
Из настоящего описания будет очевидно, что все раскрытые активные компоненты можно вводить раздельно (т.е. в отдельных композициях) или не раздельно (например, в одной и той же композиции).
Точнее, в конкретном варианте реализации активные компоненты вводят нуждающемуся в этом субъекту одновременно или раздельно или последовательно. Специалист в данной области может легко определить, можно ли вводить активные компоненты в одной и той же композиции в соответствии с определенным протоколом.
Под «последовательно» следует подразумевать, что активные компоненты вводят в определенном порядке в определенное время (в соответствии с графиком, описанным выше), при этом порядок обычно определяет квалифицированный специалист, или что эти два или более этапов протокола лечения последовательно выполняют в течение продолжительного периода времени, соответствующего двум или нескольким периодам времени, указанным в настоящем описании.
Композиции, которые принимают на нескольких этапах лечения, могут отличаться от одного этапа по отношению к другому этапу или быть одинаковыми (повторение). Кроме того, тип составов или дозировки могут быть разными или одинаковыми на указанных разных этапах.
Согласно конкретному варианту реализации, в котором активные компоненты находятся в одной или нескольких композициях, введение осуществляют последовательно через некоторое время нуждающемуся в этом субъекту, при этом можно следовать следующей схеме:
- сальбутамол местно вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более, и затем
- сальбутамол, рамиприлат, эплеренон и N-ацетил-DL-лейцин одновременно, последовательно или раздельно местно вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более, или
- сальбутамол, рамиприлат и эплеренон одновременно, последовательно или раздельно местно вводят один или два или три раза и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более.
Примеры последовательного введения приведены в разделе «Примеры» ниже. Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения одного или нескольких офтальмологических заболеваний или расстройств, связанных с ухудшением состояния глаза и/или ухудшением зрительной функции, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей по меньшей мере сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно конкретному варианту реализации указанный способ дополнительно включает введение одного или нескольких активных компонентов или композиций таких, как определено в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе, причем указанные несколько активных компонентов вводят одновременно, последовательно или раздельно, в форме одной или нескольких отдельных композиций, согласно определениям, приведенным в настоящем описании.
Согласно конкретному варианту реализации способ согласно настоящему изобретению включает введение нуждающемуся в этом субъекту, согласно определениям, приведенным в настоящем описании, композиций, которые по существу состоят или состоят из сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно с фармацевтически приемлемой добавкой(ами), разбавителем(ями) или средой(ами) или носителем(ями). Вводимый активный компонент(ы) предложен в эффективном количестве и/или фармацевтически приемлемых количествах (предпочтительно физиологически или офтальмологически приемлемых количествах) для терапевтического эффекта, как, в частности, описано в настоящем документе.
Вводимая композиция(и) и/или вводимый активный компонент(ы) описаны в любом из вариантов реализации, приведенных в настоящем описании.
Нуждающийся в этом субъект имеет одно или более офтальмологических заболеваний таких, как определено в настоящем описании. Пути введения, галеновые составы, дозировки, концентрации, режимы дозирования, графики лечения или протоколы являются такими, как раскрыто выше.
Соответственно, несколько активных компонентов могут быть введены нуждающемуся в этом субъекту одновременно, последовательно или раздельно.
Согласно конкретному варианту реализации способ согласно настоящему изобретению предназначен или дополнительно предназначен для поддержания или улучшения зрительной функции, в частности, остроты зрения и/или поля зрения, у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также относится к композиции, характеризующейся тем, что она содержит или по существу состоит или состоит из:
- сальбутамола или его фармацевтически приемлемых солей, и одного или нескольких активных компонентов, выбранных из группы, состоящей из: бета-1-адренергических блокаторов, альфа-2-адренергических агонистов, ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов
- ангиотензинпревращающего фермента (рамиприлат), антагониста рецепторов альдостерона (эплеренон), N-ацетил-DL-лейцина, глюкозы, магния, калия, доноров монооксида азота (витамин С, витамин В9), стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, протеолитического фермента (серрапептаза), одной из их фармацевтически приемлемых солей и их смесей, и
- необязательно фармацевтически приемлемой добавки(ок), разбавителя(ей) или среды(сред) или носителя(ей).
Согласно конкретным вариантам реализации все композиции, описанные в настоящем документе, согласно всем возможным комбинациям активных ингредиентов, составам, подходящим для конкретных путей введения, дозировок, концентраций и режимов дозирования, являются частью настоящего изобретения и описания.
Настоящее изобретение также относится к составному набору из первого активного компонента, который представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, с одним или более активным компонентом(ами), как определено в настоящем описании, при этом указанные активные компоненты способны обеспечивать совместный эффект при нанесении одного за другим, с некоторыми или всеми ингредиентами в смеси или раздельно.
Согласно конкретному варианту реализации в настоящем изобретении предложен составной набор из первого активного компонента, который представляет собой сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, с одним или более активными компонентами, оказывающими функциональное действие, предпочтительно ингибирующее действие, на систему на систему ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS), как описано в настоящем описании. Здесь ссылаются на механизмы действия, описанные в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему или по существу состоящему или состоящему из:
- по меньшей мере двух активных компонентов, как определено согласно всем вариантам реализации, описанным в настоящем документе, и
- необязательно инструкции для применения указанного набора,
при этом активные компоненты набора объединены в одну композицию, или при этом по меньшей мере два или более из этих активных компонентов представляют собой отдельные композиции.
Композиция(и) или составной набор или набор(ы) согласно настоящему изобретению можно применять в способе согласно настоящему изобретению, как описано в настоящем документе. Их можно применять в качестве защитного офтальмологического лекарственного средства, предпочтительно для лечения, как описано в настоящем документе.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, составного набора или набора, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения, определенного в любом варианте реализации в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к применению сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли, для получения защитного офтальмологического лекарственного средства, как определено в любом варианте реализации в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к композиции, в частности, к фармацевтической композиции (или лекарственному средству или лекарственному средству), характеризующейся тем, что она содержит, по существу состоит или состоит из бета-2-адренергического агониста, например, сальбутамола, одного или нескольких дополнительных активных компонентов, выбранных из: нестероидного противовоспалительного агента, N-ацетил-DL-лейцина, ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента (также называемого в настоящем описании как ИАПФ), антагониста рецепторов альдостерона (эплеренон), фолиевой кислоты и магния.
Комбинация: β2-адренергический агонист, N-ацетил-DL-лейцин, калий, донор монооксида азота (витамин С, витамин В9), магний, также является примечательной.
В варианте реализации согласно настоящему изобретению настоящее изобретение относится к лекарственному средству для защиты глаз, который подходит для улучшения зрения вдали и вблизи, изменения течения пресбиопии, предотвращения, замедления или прерывания процесса потери зрения или даже изменения его течения у животного (предпочтительно у человека или млекопитающего, не относящегося к человеку, и, в частности, у стареющего животного и животного с одним или нескольким глазным заболеванием(ями)).
В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению композицию или лекарственное средство применяют для поддержания или улучшения зрения у животного и, в частности, у стареющего животного и/или у животного с глазным заболеванием или болезнью.
ПРИМЕРЫ - КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано описанием клинических примеров, которые, несомненно, не являются ограничивающими. Лекарственное средство вводили перорально, местно в форме глазных капель или посредством внутриглазной инъекции, предпочтительно посредством интравитреальной инъекции, если не указано иное.
Согласно конкретным вариантам реализации, где осуществляли местное введение с применением глазных капель, дозировки, режимы дозирования, режим введения активных компонентов представляют собой, как описано в конкретных вариантах реализации, раскрытых в подробном описании, т.е., сальбутамол вводили местно в концентрации 0,1% (масс./об.), и/или рамиприлат вводили местно в концентрации 2% (масс./об.), и/или эплеренон вводили местно в концентрации 1% (масс./об.), и/или N-ацетил-DL-лейцин вводили местно в концентрации 1% (масс./об.), при этом активный компонент(ы) вводят один или два или три раза, и не более четырех раз в день, в течение 1, 2 или 3 месяцев или более, если не указано иное.
1) АМЕТРОПИЯ:
Настоящее изобретение относится к получению лекарственного средства для защиты глаз, а именно, сальбутамола, для общего или местного введения (глазные капли) для улучшения зрения.
Более конкретно, но без ограничения, оно относится к глазным каплям, содержащим сальбутамол, которые предназначены для улучшения (то есть в данном случае уменьшения эффектов пресбиопии, миопии, гиперметропии и астигматизма) и для их стабилизации или даже для изменения направления их развития.
Во всех этих случаях аметропии результат улучшался, если авторы настоящего изобретения объединяли глюкозу и/или магний, и/или калий, и/или N-ацетил-DL-лейцин, и/или ингибитор превращающего фермента, и/или α2-адренергический агонист, и/или донор монооксида азота (витамин С, витамин В9).
МИОПИЯ:
Оценивали 12 пациентов, и сальбутамол получали в форме глазных капель.
Результаты: в дополнение к улучшению остроты их зрения, показатель преломления снизился. Можно сделать вывод, что сальбутамол не только улучшает зрение, но и лечит миопию.
ПРЕСБИОПИЯ:
Пресбиопия представляет собой состояние, связанное со старением глаза, которое приводит к постепенному ухудшению способности четко фокусироваться на близких объектах. Симптомы включают затрудненное чтение мелкого шрифта, необходимость держать материал для чтения на дальнем расстоянии, головные боли и напряжение глаз. Разные люди имеют трудности разной степени. Другие типы рефракционных аномалий могут существовать одновременно с пресбиопией.
Пресбиопия является естественной частью процесса старения. Это происходит вследствие затвердевания хрусталика глаза, что вызывает фокусировку света позади, а не на сетчатке, при взгляде на близкие объекты. Это является типом рефракционной аномалии наряду с близорукостью, дальнозоркостью и астигматизмом. Диагноз ставят на основании проверки зрения.
Лечение обычно проводят с применением очков. Используемые очки имеют более высокую фокусирующую способность в нижней части линзы. Для некоторых может быть достаточно применения стандартных очков для чтения.
Люди старше 35 лет подвержены риску развития пресбиопии, и все люди страдают ей в той или иной степени. Данное состояние было упомянуто еще в трудах Аристотеля в 4 веке до нашей эры. Стеклянные линзы впервые начали широко применять при этой проблеме в конце 13 века.
Первыми симптомами, которые замечают большинство людей, являются трудности с чтением мелкого шрифта, особенно в условиях низкой освещенности, напряжение глаз при чтении в течение длительного времени, размытость близких объектов или кратковременное размытое зрение при переходе между расстояниями при просмотре. Многие страдающие пресбиопией в тяжелой степени жалуются, что их руки стали «слишком короткими», чтобы держать материалы для чтения на удобном расстоянии. Пресбиопия, как и другие фокальные недостатки, становится менее заметной при ярком солнечном свете, когда зрачок становится меньше. Как и в случае с любой другой линзой, увеличение фокального соотношения линзы увеличивает глубину резкости за счет уменьшения уровня размытости объектов, не находящихся в фокусе (сравните влияние диафрагмы на глубину резкости в фотографии).
Начало коррекции пресбиопии варьируется среди людей с определенными профессиями и с суженными зрачками. В частности, фермерам и домохозяевам коррекция требуется позже, тогда как работникам сферы обслуживания и строителям коррекция требуется раньше. Аквалангисты, проявляющие интерес к подводной фотографии, могут заметить пресбиопические изменения во время погружения, прежде чем они распознают симптомы в их обычной жизни, вследствие близкого фокуса в условиях низкой освещенности.
08 пациентов получали сальбутамол в форме глазных капель и экспериментальным путем оценивали улучшение их зрения вблизи и уменьшение пресбиопии. Некоторым из них больше не требовалась коррекция зрения вблизи. Сальбутамол доказал свою эффективность в лечении пресбиопии.
09 пациентов лечили комбинацией: сальбутамол, N-ацетил-DL-лейцин, магний, калий, донор монооксида азота (витамин С, витамин В9), и показали лучшие результаты в отношения зрения вблизи.
АСТИГМАТИЗМ:
Субъекты, страдающие астигматизмом, заметили улучшение их рефракции и остроты зрения.
КЕРАТОКОНУС:
02 пациента получали сальбутамол, они отмечали улучшение остроты зрения и снижение неправильного астигматизма.
2) Диабетическая ретинопатия:
Диабетическая ретинопатия, также известная как диабетическое заболевание глаз, представляет собой медицинское состояние, при котором повреждение сетчатки происходит из-за диабета. В конечном итоге она может привести к слепоте. Это затрагивает до 80 процентов людей, которые имели диабет в течение 20 лет и более. По меньшей мере 90% новых случаев можно устранить, если проводить надлежащее лечение и наблюдение за состоянием глаз. Чем дольше человек болеет диабетом, тем выше у него шансы на развитие диабетической ретинопатии. Каждый год в США на диабетическую ретинопатию приходится 12% всех новых случаев слепоты. Это также является основной причиной слепоты у людей в возрасте от 20 до 64 лет. Диабетическая ретинопатия часто не имеет признаков для раннего обнаружения. Даже макулярный отек, который может привести к быстрой потере зрения, может не иметь каких-либо признаков для обнаружения в течение некоторого времени. В целом, однако, человек с макулярным отеком, вероятно, имеет размытое зрение, что затрудняет такие действия, как чтение или вождение. В некоторых случаях зрение улучшается или ухудшается в течение дня.
На первой стадии, которая называется непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДР), симптомы отсутствуют, признаки являются незаметными для глаз, и пациенты имеют зрение 20/20. Единственным способом обнаружения НПДР является фотографирование глазного дна, при котором можно увидеть микроаневризмы (микроскопические кровоточащие выпуклости в стенках артерий). Если зрение снижено, можно провести флуоресцентную ангиографию, чтобы увидеть заднюю часть глаза. Суженные или заблокированные кровеносные сосуды сетчатки могут быть четко видны, и это называется ишемией сетчатки (отсутствие кровотока).
Макулярный отек, при котором содержимое кровеносных сосудов просачивается в макулярную область, может возникнуть на любой стадии НПДР. Симптомами макулярного отека являются размытое зрение и затемненные или искаженные изображения, которые не являются одинаковыми для обоих глаз. Десять процентов (10%) пациентов с диабетом будут иметь потерю зрения, связанную с макулярным отеком. Оптическая когерентная томография может показать области утолщения сетчатки (вследствие накопления жидкости) при макулярном отеке.
На второй стадии в задней части глаза формируются аномальные новые кровеносные сосуды (неоваскуляризация) как часть пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР); они могут лопаться и кровоточить (кровоизлияние в стекловидное тело) и вызывать размытость зрения, так как эти новые кровеносные сосуды являются хрупкими. В первый раз, когда происходит это кровотечение, оно может быть не очень сильным. В большинстве случаев оно оставляет только несколько капель крови или пятен, находящихся в поле зрения человека, хотя пятна часто исчезают через несколько часов.
Эти пятна в течение нескольких дней или недель часто сопровождаются намного большей утечкой крови, которая размывает зрение. В крайних случаях человек этим глазом может отличить только свет от темноты. Кровь может находиться внутри глаза от нескольких дней до месяцев или даже лет, а в некоторых случаях кровь не очищается. Эти типы крупных кровоизлияний, как правило, происходят более одного раза, часто во время сна. На фундоскопическом осмотре врач увидит ватоподобные пятна, пламевидные кровоизлияния (подобные поражения также вызваны альфа-токсином Clostridium novyi) и точечные очаги кровоизлияния.
Диабетический макулярный отек является основной причиной потери зрения у больных сахарным диабетом.
В настоящее время один способ обследования является очень полезным при оценке состояния больных диабетом; это оптическая когерентная томография (ОКТ). ОКТ является очень чувствительной при оценке диабетического макулярного отека, толщина центральной макулы соотносится с остротой зрения.
Реакция макулярного отека на введение одного лекарственного средства, такого как сальбутамол, или лекарственного средства, объединяющего сальбутамол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, антагонист рецептора альдостерона и N-ацетил-DL-лейцин, может быть точно задокументирована с помощью визуализации посредством ОКТ.
Пациентов с диабетом лечили этими лекарственными средствами, вводимыми местно.
Следующее исследование проводили на нескольких пациентах с непролиферативной диабетической ретинопатией или пролиферативной диабетической ретинопатией.
20 пациентов лечили либо сальбутамолом, либо сальбутамолом в комбинации с одним или несколькими из: ИАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), антагонистов рецепторов альдостерона, N-ацетил-DL-лейцина, магния и серрапептазы (глазные капли; таблетки; внутриглазная инъекция, предпочтительно интравитреальная инъекция). Все снижали ретинопатию и улучшали остроту зрения.
B.Z является пациентом с диабетом, который страдал диабетической ретинопатией (фиг. 01 ОКТ). Она получала сальбутамол 0,1% (масс./об.) местно (глазные капли). Через два месяца после лечения повторное ОКТ-сканирование (фиг. 2 ОКТ) показало, что общий объем макулы уменьшился.
Пациент В.М, страдающий непролиферативной диабетической ретинопатией (фиг.03 ОКТ), местно получал глазные капли сальбутамола 0,1% (масс./об.) + глазные капли рамиприлата 2% (масс./об.) + глазные капли эплеренона 1% (масс./об.) + глазные капли N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.) три раза в день. Через три месяца острота его зрения улучшилась. Последующее ОКТ-сканирование (фиг. 04 ОКТ) показало высокое разрешение жидкости внутри сетчатки.
3) Возрастная макулярная дистрофия
Возрастная макулярная дистрофия (AMD) представляет собой проблему с сетчаткой. Она возникает, когда часть сетчатки, называемая макулой, повреждена. При AMD субъект теряет центральное зрение. Он не может видеть мелкие детали, если смотрит на что-то близкое или далекое. Но его периферийное (боковое) зрение все равно будет нормальным. Например, представьте, что субъект смотрит на часы со стрелками. При AMD субъект может видеть цифры на часах, но не стрелки.
AMD является очень распространенной. Она является основной причиной потери зрения у людей в возрасте 50 лет и старше.
Два типа AMD:
Сухая AMD
Эта форма является довольно распространенной. Примерно 80% (8 из 10) людей с AMD страдают сухой формой. Сухая AMD представляет собой AMD, когда части макулы истончаются с возрастом, и вырастают крошечные комочки белка, называемые друзами. Субъект медленно теряет центральное зрение. Пути лечения сухой AMD пока не существует.
Влажная AMD
Эта форма встречается реже, но является гораздо более серьезной. Влажная AMD представляет собой AMD, когда под сетчаткой растут новые, аномальные кровеносные сосуды. Из этих сосудов может просачиваться кровь или другие жидкости, вызывая образование рубцов на макуле. При влажной AMD субъект теряет зрение быстрее, чем при сухой AMD.
Многие люди не понимают, что они страдают AMD, пока их зрение не становится очень размытым. Вот почему важно регулярно посещать офтальмолога. Он или она может обнаружить ранние признаки AMD, прежде чем у субъекта возникнут проблемы со зрением. Лучшие проверенные способы лечения ARMD лечат неоваскулярную форму заболевания и включают фото коагуляцию и внутриглазную инъекцию анти-VEGF (авастин; люцентис). Структурная информация, полученная с помощью ОКТ, становится ценным диагностическим дополнением к флуоресцентной ангиографии. ОКТ является ценным инструментом для изучения эффекта этих методов лечения.
Вместо внутриглазной инъекции анти-VEGF-aгентa сальбутамол, введенный местно (глазные капли 0,1% (масс./об.)) 3 раза в день, или объединенные глазные капли сальбутамол, эплеренон 1% (масс./об.), рамиприлат 2% (масс./об.), демонстрирует регрессию утолщения макулы.
15 пациентов получали сальбутамол или сальбутамол, объединенный с одним или более из: антагонистов рецепторов альдостерона, ИАПФ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), N-ацетил-DL-лейцина, магния и серрапептазы (глазные капли; таблетки; внутриглазная инъекция). Они заметили улучшение ОКТ и остроты их зрения.
Согласно представленному анамнезу пациент М.Е. страдал снижением зрения на правый глаз. Флюороангиографическое изображение (ФИГ. 05) показало хороидальную неоваскуляризацию (CNV). До получения лечения сальбутамолом было проведено ОКТ-сканирование, которое представлено на (ФИГ. 06). Через три месяца оценка зрения показала неполную регрессию утолщения макулы.
Последующие контрольные ОКТ показали большее улучшение, но не полное восстановление (фиг. 07, 08, 09).
Затем назначали местно глазные капли сальбутамола 0,1% (масс./об.), глазные капли рамиприлата 2% (масс./об.), глазные капли эплеренона 1% (масс./об.), глазные капли N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.) в комбинации три раза в день. Спустя три месяца зрение достигло 10/10, флюороангиография показала снижение активности новых сосудов (ФИГ. 10).
Последующее ОКТ (ФИГ. 11) демонстрирует полную регрессию утолщения макулы и восстановление фовеального контура.
Согласно представленному анамнезу пациент К.А шесть месяцев страдал снижением зрения на правом глазу. Исследование ОКТ выявило утолщение макулы и отслоение пигментного эпителия (ФИГ. 12).
Он получал лечение глазными каплями сальбутамола 0,1% (масс./об.). Через три месяца острота зрения улучшилась. Последующее ОКТ-сканирование продемонстрировало неполную регрессию утолщения макулы (ФИГ. 13).
Затем он три раза в день получал глазные капли сальбутамола 0,1% (масс./об.), глазные капли рамиприлата 2% (масс./об.), глазные капли эплеренона 1% (масс./об.), глазные капли N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.) в комбинации, и у него наблюдалось улучшение, повышение остроты зрения (4/10), последующее ОКТ (ФИГ. 14) продемонстрировало более выраженную регрессию утолщения макулы.
4) Центральная серозная хориоретинопатия (CSCR)
CSCR представляет собой накопление жидкости под сетчаткой. Это может искажать зрение. Просачивание жидкости происходит из слоя ткани под сетчаткой, называемой хороидом. Существует еще один слой клеток, называемый пигментным эпителием сетчатки (RPE). Когда RPE не функционирует должным образом, жидкость накапливается под RPE. В результате под сетчаткой образуется небольшое отслоение, в результате чего зрение искажается.
Центральная серозная хориоретинопатия обычно поражает только один глаз, но одновременно могут поражаться оба глаза.
07 пациентов, страдающих CSCR, получали лечение: глазные капли сальбутамола 0,1% (масс./об.) и глазные капли рамиприлата 2% (масс./об.) и глазные капли эплеренона 1% (масс./об.) и глазные капли N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.). Через три месяца они наблюдали улучшение остроты зрения и ОКТ.
Пациент B.S страдал хронической двусторонней CSCR. Острота зрения, соответственно, составляла 1/10 в правом глазу и 1/20 в левом глазу, ОКТ-исследование (ФИГ. 15) выявило макулярную серозную отслойку сетчатки, более тяжелую в правом глазу. Он получал квадритерапию, состоящую из глазных капель сальбутамола 0,1% (масс./об.) и глазных капель рамиприлата 2% (масс./об.) и глазных капель эплеренона 1% (масс./об.) и глазных капель N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.) три раз в день местно.
Через два месяца острота зрения на правом глазу увеличилась и достигла 7/10. Последующее ОКТ-сканирование (ФИГ. 16) демонстрирует полную регрессию субретинальной жидкости и восстановление фовеального контура.
Пациент Е.А. страдал хронической двусторонней CSCR. Острота зрения соответственно составляла 2/10 в правом глазу и 1/20 в левом глазу, ОКТ-исследование (ФИГ. 17, 18) выявило макулярную серозную отслойку сетчатки, более серьезную в левом глазу. Он получал квадритерапию, состоящую из глазных капель сальбутамола 0,1% (масс.об.) и глазных капель рамиприлата 2% (масс./об.) и глазных капель эплеренона 1% (масс./об.) и глазных капель N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.) три раз в день местно. Через три месяца острота зрения на правом глазу увеличилась и достигла 5-6/10. Последующее ОКТ-сканирование (ФИГ. 19) продемонстрировало полную регрессию субретинальной жидкости в правом глазу и неполную в левом глазу (ФИГ. 20) и восстановление фовеального контура.
5) Увеит, неврит зрительного нерва:
Увеит представляет собой воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, пигментированного слоя, который расположен между внутренней поверхностью сетчатки и наружным фиброзным слоем, состоящим из склеры и роговицы. Сосудистая оболочка глазного яблока состоит из среднего слоя пигментированных сосудистых структур глаза и включает радужную оболочку, цилиарное тело и хороид. Увеит является неотложной ситуацией в офтальмологии и требует тщательного осмотра у оптометриста или офтальмолога и срочного лечения для контроля воспаления.
Увеит анатомически классифицируют на переднюю, промежуточную, заднюю и панувеитную формы, в зависимости от пораженной части глаза. До двадцатого века в английском языке увеит обычно называли «офтальмия» («ophthalmia»).
Передний увеит включает иридоциклит и ирит.Ирит представляет собой воспаление передней камеры и радужной оболочки. Иридоциклит демонстрирует те же симптомы, что и ирит, но также включает воспаление в цилиарном теле. [3] В любом случае от двух третей до 90% случаев увеита представляют собой передний увеит по расположению. Это состояние может возникать как единичный эпизод и проходить при надлежащем лечении или может иметь периодический или хронический характер.
Промежуточный увеит, также известный как парспланит, состоит из витрита, который представляет собой воспаление клеток в стекловидной полости, иногда со «снежным заносом», или отложение воспалительного материала на pars plana. Также присутствуют «снежные хлопья», которые представляют собой воспалительные клетки в стекловидном теле.
Задний увеит или хориоретинит представляет собой воспаление сетчатки и хороида.
Панувеит представляет собой воспаление всех слоев сосудистой оболочки глазного яблока.
Сиимптомы и признаки:
Передний увеит:
Жжение в глазах
Покраснение глаз
Размытое зрение
Светобоязнь или чувствительность к свету
Неправильный зрачок
Затемненная склера
Плавающее помутнение, которое представляет собой темные пятна, которые плавают в поле зрения
Головные боли
Признаки переднего увеита включают расширенные цилиарные сосуды, наличие клеток и воспалительной гиперемии в передней камере, а также роговичных отложений («КР») на задней поверхности роговицы. При сильном воспалении могут присутствовать признаки гипопиона. Старые эпизоды увеита выявляют по пигментным отложениям на хрусталике, КР и неправильному зрачку при расширении зрачка.
Узелки Бусакка, воспалительные узелки, расположенные на поверхности радужной оболочки при гранулематозных формах переднего увеита, таких как гетерохромный иридоциклит Фукса (FHI).
Синехии
Промежуточный увеит:
Наиболее часто:
плавающее помутнение
размытое зрение
Промежуточный увеит обычно поражает один глаз. Менее распространенным является наличие боли и светобоязнь.
Задний увеит:
Воспаление в задней части глаза обычно характеризуется:
Плавающим помутнением
Размытым зрением
Фотопсией или наличием искр в поле зрения
В 10 случаях увеита; сальбутамол, отдельно или в комбинации с одним или несколькими из: нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагониста рецепторов альдостерона, β1-блокатора, ингибиторов карбоангидразы, магния, кортикостероидов и серрапептазы, уменьшают воспалительные расстройства.
Один из пациентов, S.M., страдал двусторонним увеитом, включающим макулярный отек и сниженную остроту зрения. На ОКТ-исследовании (OD фиг.21, OS фиг.22) выявлено утолщение макулы на обоих глазах, она получала местную квадритерапию на основе глазных капель сальбутамола 0,1% (масс./об.), глазных капель рамиприлата 2% (масс./об.), глазных капель эплеренона 1% (масс./об.) и глазных капель N-ацетил-DL-лейцина 1% (масс./об.).
Через месяц острота зрения улучшилась. Авторы настоящего изобретения отметили неполную регрессию утолщения макулы (OD фиг. 23, OS фиг. 24).
Через три месяца острота зрения составляла 10 на обоих глазах, и наблюдалась полная регрессия макулярного отека (OD фиг. 25, OS фиг. 26). Наблюдалась полная регрессия воспаления.
6) Глауком на я нейропатия или глаукома
Глаукома представляет собой заболевание, которое повреждает зрительный нерв глаза субъекта. Обычно это происходит, когда жидкость накапливается в передней части глаза. Эта дополнительная жидкость увеличивает давление в глазу субъекта, повреждая зрительный нерв.
Глаукома является основной причиной слепоты у людей старше 60 лет. Но слепоту от глаукомы часто можно предотвратить ранним лечением. Существует два основных типа глаукомы:
Первичная открытоугольная глаукома
Это наиболее распространенный тип глаукомы. Она возникает постепенно, когда из глаза жидкость не выводится надлежащим образом (например, забитый проток). В результате глазное давление нарастает и начинает повреждать зрительный нерв. Этот тип глаукомы является безболезненным, и поначалу не вызывает изменений зрения. У некоторых людей зрительные нервы могут быть чувствительными к нормальному глазному давлению. Это означает, что риск развития глаукомы у них выше, чем обычно. Регулярные обследования глаз важны для выявления ранних признаков повреждения зрительного нерва.
Закрытоугольная глаукома (также называемая "глаукома с закрытым углом" или "узкоугольная глаукома")
Этот тип возникает, когда радужная оболочка расположена очень близко к углу передней камеры глаза. Радужная оболочка может блокировать угол передней камеры глаза. Можно представить лист бумаги, скользящий по сливу раковины. Когда угол передней камеры полностью заблокирован, глазное давление очень быстро возрастает. Это называется острым приступом. Это действительно является экстренным состоянием глаз, и субъекту следует немедленно вызвать офтальмолога, иначе он может ослепнуть.
Признаки острого приступа закрытоугольной глаукомы:
Зрение субъекта внезапно становится размытым
У субъекта сильная боль в глазах
У субъекта болит голова
Субъект чувствует тошноту (тошнота)
Субъекта вырвало (рвота)
Субъект видит радужные кольца или ореолы вокруг источников света
У многих людей закрытоугольная глаукома развивается медленно. Это называется хронической закрытоугольной глаукомой. Сначала какие-либо симптомы отсутствуют, поэтому они не знают о ее наличии, пока повреждение не становится серьезным или не возникает приступ.
Закрытоугольная глаукома может вызвать слепоту при отсутствии немедленного лечения.
Пациенты с известной глаукомой испытывали снижение глазного напряжения и улучшение остроты зрения и поля зрения после лечения сальбутамолом или сальбутамолом в комбинации с одним или более из: N-ацетил-DL-лейцина, глюкозы, магния, антагониста рецепторов альдостерона (эплеренон), ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (рамиприлат), |31-блокатора и ингибитора карбоангидразы.
7) Наследственная дистрофия сетчатки:
Пигментный ретинит:
Пигментный ретинит (RP) представляет собой наследственное дегенеративное заболевание глаз, которое вызывает серьезное нарушение зрения вследствие прогрессирующей дегенерации клеток-фото рецепторов в сетчатке. При этой форме дистрофии сетчатки начальные симптомы проявляются независимо от возраста; таким образом, диагноз RP возникает с раннего младенчества до позднего зрелого возраста. Пациенты на ранних стадиях РП впервые замечают нарушение периферического зрения и зрения в полумраке вследствие снижения количества фото рецепторов палочек. За прогрессирующей дегенерацией палочекдалее следуют аномалии в соседнем пигментном эпителии сетчатки (RPE) и разрушение фоторецепторных клеток колбочек. По мере того, как периферическое зрение все более нарушается, у пациентов прогрессирует «туннельное зрение» и возможная слепота. Кроме того, у индивидуумов могут присутствовать нарушения адаптации свет-темнота, никталопия (ночная слепота) и накопление костных спикул на глазном дне.
Начальные симптомы дегенерации сетчатки глаза при пигментном ретините характеризуются снижением ночного видения (никталопия) и потерей средне-периферического поля зрения. Фоторецепторные клетки палочек, которые отвечают за зрение в полумраке и расположены на периферии сетчатки, поражаются на сетчатке в первую очередь при несиндромных формах этого заболевания. Снижение зрения прогрессирует относительно быстро в дальнее периферическое поле, в конечном итоге расширяясь до центрального поля зрения по мере увеличения туннельного зрения. Острота зрения и цветовое зрение могут ухудшиться вследствие сопутствующих отклонений в клетках фото рецепторов колбочек, которые отвечают за цветовое зрение, остроту зрения и зрение в центральном поле зрения. Прогрессирование симптомов заболевания происходит симметрично, причем как левый, так и правый глаза демонстрируют симптомы с одинаковой частотой.
Ряд непрямых симптомов характеризует пигментный ретинит наряду с прямыми эффектами начальной дегенерации фото рецепторов палочек и последующего снижения количества фото рецепторов колбочек. Такие явления, как светобоязнь, которая описывает явление, при котором свет воспринимается как интенсивный яркий свет, и фотопсия, наличие мерцающих или мигающих огней в поле зрения, часто проявляются на более поздних стадиях RP. Изменения, связанные с RP, часто характеризуются как офтальмологическая триада на глазном дне. Это включает развитие крапчатого внешнего вида пигментного эпителия сетчатки (RPE), вызванного образованием костных спикул, восковый внешний вид зрительного нерва и аттенуацию кровеносных сосудов в сетчатке. Несиндромная RP обычно демонстрирует множество следующих симптомов:
Ночная слепота или никталопия;
Туннельное зрение (вследствие потери периферического зрения); Решетчатое зрение (Latticework vision); Фотопсия (мигающие/мерцающие огни); Светобоязнь (неприязнь к бликам); Развитие костных спикул на глазном дне;
Медленная перестройка от темной к светлой окружающей среде и наоборот; Размытое зрение; Плохое цветоделение; Потеря центрального зрения; Возможная слепота Применяли сальбутамол, и он вызывал улучшение зрительной функции.
9 пациентов прошли лечение. Все они заметили улучшение остроты зрения и поля зрения.
Болезнь Штаргардта
Болезнь Штаргардта, или желтопятнистая абиотрофия сетчатки, является наиболее частой формой наследственной ювенильной макулярной дистрофии. Болезнь Штаргардта приводит к прогрессирующей потере зрения, обычно до точки официальной слепоты. Несколько генов связаны с расстройством. Симптомы, в основном потеря центрального зрения, обычно развиваются до 20 лет (средний возраст начала: примерно 17 лет), а также включают волнистое видение, слепые пятна, размытость, нарушение цветового зрения и трудности адаптации к слабому освещению (задержки адаптации к темноте). Болезнью Штаргардта часто обозначают любую ювенильную макулярную дистрофию; однако, ее следует относить к атрофической макулярной дистрофии с желтыми, плохо выраженными пятнами, окружающими макулу в пигментном эпителии сетчатки. У пациентов с болезнью Штаргардта симптомы обычно проявляются в середине первого или конце второго десятилетия жизни, причем возраст начала заболевания может составлять примерно 6 лет. Основным симптомом болезни Штаргардта является потеря остроты зрения, не поддающаяся коррекции с помощью очков, которая прогрессирует и часто стабилизируется между 20/200 и 20/400. Другие симптомы включают волнистое видение, слепые пятна (скотомы), размытость, нарушение цветового зрения и трудности адаптации к слабому освещению (задержка адаптации к темноте). Болезнь иногда вызывает чувствительность к яркому свету; в пасмурные дни наступает некоторое облегчение. Зрение наиболее заметно нарушается, когда макула (центр сетчатки и фокус зрения) повреждена при большем сохранении периферического зрения. Как правило, потеря зрения начинается в течение первых 20 лет жизни.
При обследовании с помощью офтальмоскопа обнаруживают мало заметных изменений на ранних стадиях заболевания. В конечном счете, однако, в пигментном эпителии сетчатки появляется атрофия овальной формы с горизонтальной основной осью, имеющая вид битой бронзы, а также сохранность области вокруг диска зрительного нерва (сохранность перипапиллярной области). Такие способы, как аутофлуоресценция глазного дна (FAF), оптическая когерентная томография (ОКТ) или, менее часто, флуоресцентная ангиография, могут обнаружить ранние признаки до того, как они станут видны офтальмоскопически.
8 пациентов, принимавших сальбутамол, отметили улучшение остроты зрения.
При объединении одного или более из: N-ацетил-DL-лейцина, донора монооксида азота (витамин С, витамин В9), рамиприлата и антагонистов рецепторов альдостерона; с сальбутамолом улучшений не отмечалось.
8) Катаракта:
При приеме сальбутамола отмечались некоторые улучшения.
9) Отек роговицы:
У 10 пациентов после лечения сальбутамолом отмечалось улучшение зрения и снижение отека.
10) Возрастное физиологическое снижение зрения:
Во многих случаях сальбутамол улучшал зрительные функции при отсутствии какой-либо патологии глаз.
11) Сухость глаз: улучшение наблюдалось у 7 пациентов после лечения глазными каплями сальбутамола.
12) Аллергический конъюнктивит и блефарит: улучшение наблюдалось у 5 пациентов после лечения глазными каплями сальбутамола.
13) Периретинальный фиброз: улучшение наблюдалось после лечения сальбутамолом.
14) Витреомакулярная тракция:
Сальбутамол обладает протеолитической активностью. Он способствует витреолизису, вызывая как синхизис, так и синерезис, не оказывая вредного воздействия на сетчатку. Во многих случаях пролиферативной диабетической ретинопатии, включая фиброваскулярную пролиферацию, отслоение сетчатки, витреомакулярную тракцию, интравитреальная инъекция сальбутамола приводила к индукции задней отслойки стекловидного тела, облегчению отслоения и удаления эпиретинальной фиброзной мембраны и внутренней пограничной мембраны, особенно при патологии макулярного отверстия.
15) Кровоизлияние в стекловидное тело: во многих случаях оно уменьшалось после лечения сальбутамолом.