ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛ-БЕНЗОИЗОТИАЗОЛДИОКСИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
SUBSTITUTED DERIVATIVES OF OXAZOL-BENZOISOTHIAZOLDIOXIDE, METHOD FOR MAKING AND APPLYING THEREOF

Изобретение относится к замещенным производным оксазол-бензоизотиазолдиоксида, а также к их физиологически приемлемым солям.
На современном уровне техники уже описаны производные бензоизотиазолдиоксида со схожей структурой, а также их применение для лечения диабета (патент WO 02/11722).
В основе изобретения лежит задача создания соединений, которыми можно предупреждать и лечить сахарный диабет.Такие соединения должны проявлять терапевтически ценное понижающее (уровень) сахара в крови действие. В частности, соединения должны проявлять улучшенное действие по сравнению с соединениями из патента WO 02/11722 или улучшенный ADME-профиль (адсорбция, распределение, метаболизм и выделение).
Изобретение относится к соединениям формулы I,
I
в которой
Х представляет собой О, С-R2;
Y представляет собой О, C-R2,
причем всегда одна из групп Х и Y представляет собой О, а другая представляет собой C-R1;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
3
2
1-6
1
6
1
6
2
0-2
1
6
2
6
2
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
0-2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
1
6
2
0-2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
R1, R2 независимо друг от друга представляют собой Н, арил, СООН, (С-С)алкилен-СООН, -СОО(С-С)алкил, (С-С)алкилен-СОО(С-С)акил, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкилен-арил, гетероциклил, (С-С)алкилен-гетероциклил, CF, OCF, CN, (СН)-ОН, О-(С-С)алкил, СО(С-С)алкил, -С(О)О-алкил, СООН, СОN(R9)(R10), причем арильные остатки, а также гетероциклические остатки могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (CH)OH, (С-С)алкилом, (С-С)алкенилом, (С-С)алкинилом, CF, OCF, N(R9)(R10), пиперидиноном, пиперазином, пиперазиноном, N-(C-C-алкилен)пиперазином, N-(C-C-алкилен)пиперазиноном, морфолином, тиоморфолином, NO, CN, O-(С-С)алкилом, S(O)-(C-C)алкилом, SO-N(R9)(R10), СО-(С-С)алкилом, -СООН, (С-С)алкилен-СООН, СОО(С-С)алкилом, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкилом, (С-С)циклоалкилом, фенилом, причем указанные пиперидинон, пиперазин, пиперазинон, N-(С-С)алкилен-пиперазин, N-(C-C)алкилен)пиперазинон, морфолин, тиоморфолин и фенильные циклы могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (СН)ОН, СООН, CN, NO, -О-(С-С)алкилом, -NH-O-(C-C)алкилом, (СО)-NH-O-(C-C)алкилен-N(R9)(R10), -(CO)-(C-C)алкилом, -(С-С)алкилом, CF, OCF, N(R9)(R10);
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
R3 представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкилен-арил, -С(О)арил, (С-С)алкилен-гетероциклил, СО-(С-С)алкил, причем арильные и гетероциклические остатки могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (С-С)алкилом, СООН, СОО(С-С)алкилом, CF или OCF;
1
6
3
3
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
0-2
1
6
2
2
2
3
R4, R5 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, (С-С)алкил, CF, OCF, NO, N(R9)(R10), CN, O-(C-C)алкил, СО-(С-С)алкил, СООН, (С-С)алкилен-СООН, CON(R9)(R10), (C-C)алкилен-СОN(R9)(R10), COO(C-C)алкил, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкил, S(O)-(С-С)алкил, S(O)N(R9)(R10), CHOH, CHOCH;
1
6
R6, R7 независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (С-С)алкил, циклопропил, тетрафторциклопропил, дифторциклопропил; или
2
R6 и R7 вместе образуют группу=СН;
3
3
2
R8 представляет собой Н, СН, CF, CHOH;
1
4
R9 представляет собой Н, (С-С)алкил;
1
4
R10 представляет собой Н, (С-С)алкил; или
R9 и R10 вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют 3-9-членную циклическую систему,
а также их физиологически приемлемые соли.
Предпочтительны соединения формулы I, в которой один или более остатков имеют следующие значения:
1
6
2
6
1
6
1
6
3
3
2
1-6
1
6
1
6
2
0-2
1
6
2
6
R1 представляет собой арил, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкилен-арил, гетероциклил, (С-С)алкилен-гетероциклил, CF, OCF, CN, (СН)-ОН, О-(С-С)алкил, СО-(С-С)алкил, С(О)О-алкил, СООН, СОN(R9)(R10), причем арильные остатки, а также гетероциклические остатки могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (CH)OH, (С-С)алкилом, (С-С)алкенилом,
2
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
0-2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
0
6
1
6
3
10
1
6
1
6
2
0-2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
(С-С)алкинилом, CF, OCF, N(R9)(R10), пиперидиноном, пиперазином, пиперазиноном, N-(C-C-алкилен)пиперазином, N-(C-C-алкилен)пиперазиноном, морфолином, тиоморфолином, NO, CN, O-(С-С)алкилом, S(O)-(C-C)алкилом, SO-N(R9)(R10), СО-(С-С)алкилом, -СООН, (С-С)алкилен-СООН, -СОО(С-С)алкилом, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкилом, (С-С)циклоалкилом, фенилом, причем указанные пиперидинон, пиперазин, пиперазинон, N-(С-С-алкилен)пиперазин, N-(C-C-алкилен)пиперазинон, морфолин, тиоморфолин и фенильные циклы могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (СН)ОН, СООН, CN, NO, -О-(С-С)алкилом, -NH-O-(C-C)алкилом, -(СО)-NH-O-(C-C)алкилен-N(R9)(R10), -(CO)-(C-C)алкилом, -(С-С)алкилом, CF, OCF, N(R9)(R10);
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
1
6
1
6
3
3
2
1-6
1
6
1
6
2
0-2
1
6
2
6
R2 представляет собой Н, арил, СООН, (С-С)алкилен-СООН, -СОО(С-С)алкил, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкил, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкилен-арил, гетероциклил, (С-С)алкилен-гетероциклил, CF, OCF, CN, -(CH)-OH, O-(C-C)алкил, СО-(С-С)алкил, С(О)О-алкил, СООН, СОN(R9)(R19), причем арильные остатки, а также гетероциклические остатки могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (CH)OH, (С-C)алкилом, (С-С)алкенилом,
2
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
0-2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
(С-С)алкинилом, CF, OCF, N(R9)(R10), пиперидиноном, пиперазином, пиперазиноном, N-(C-C-алкилен)пиперазином, N-(C-C-алкилен)пиперазиноном, морфолином, тиоморфолином, NO, CN, O-(C-C)алкилом, S(O)-(C-C)алкилом, SO-N(R9)(R10), CO-(C-C)алкилом, -СООН, (С-С)алкилен-СООН, -СОО(С-С)алкилом, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкилом, С-С-циклоалкилом, фенилом;
1
6
1
6
1
6
1
6
R3 представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкилен-арил, -С(О)арил, (С-С)алкилен-гетероциклил, СО-(С-С)алкил;
1
6
3
3
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
0-2
1
6
2
2
2
3
R4, R5 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, (С-С)алкил, CF, OCF, NO, N(R9)(R10), CN, O-(C-C)алкил, CO-(C-C)алкил, СООН, (С-С)алкилен-СООН, CON(R9)(R10), (C-C)алкилен-СОN(R9)(R10), COO(C-C)алкил, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкил, S(O)-(C-C)алкил, S(O)-N(R9)(R10), CHOH, CHOCH;
1
6
R6, R7 независимо друг от друга представляют собой H, F, Cl, Br, (С-С)алкил, циклопропил, тетрафторциклопропил, дифторциклопропил; или
2
R6 и R7 вместе образуют группу=СН;
3
3
2
R8 представляет собой Н, СН, CF, CHOH;
1
4
R9 представляет собой Н, (С-С)алкил;
1
4
R10 представляет собой Н, (С-С)алкил; или
R9 и R10 вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют 3-9-членную циклическую систему,
а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых один или несколько остатков имеют следующие значения:
2
0-2
1
6
2
6
2
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
0-2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
1
6
2
0-2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
R1 представляет собой фенил, нафтил, тионафтил, пиридил, причем фенил, нафтил, тионафтил и пиридил могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (CH)OH, (С-С)алкилом, (С-С)алкенилом, (С-С)алкинилом, CF, OCF, N(R9)(R10), пиперидиноном, пиперазином, пиперазиноном, N-(C-C-алкилен)пиперазином, N-(C-C-алкилен)пиперазиноном, морфолином, тиоморфолином, NO, CN, O-(С-С)алкилом, S(O)-(C-C)алкилом, SO-N(R9)(R10), СО-(С-С)алкилом, СООН, (С-С)алкилен-СООН, СОО(С-С)алкилом, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкилом, С-С-циклоалкилом, фенилом, причем указанные пиперидинон, пиперазин, пиперазинон, N-(С-С-алкилен)пиперазин, N-(C-C-алкилен)пиперазинон, морфолин, тиоморфолин и фенильные циклы могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (СН)ОН, СООН, CN, NO, -О-(С-С)алкилом, -NH-O-(C-C)-алкилом, (СО)-NH-O-(C-C)алкилен-N(R9)(R10), -(CO)-(C-C)-алкилом, -(С-С)алкилом, CF, OCF, N(R9)(R10);
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R2 представляет собой Н, (С-С)алкил, СООН, (С-С)алкилен-СООН, -СОО(С-С)алкил, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкил;
1
6
1
6
1
6
1
6
R3 представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкилен-арил, -С(О)арил, (С-С)алкилен-гетероциклил, СО-(С-С)алкил;
R4, R5 представляют собой Н;
R6, R7 представляют собой H;
R8 представляет собой Н;
1
4
R9 представляет собой Н, (С-С)алкил;
1
4
R10 представляет собой Н, (С-С)алкил,
а также их физиологически приемлемые соли.
Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой один или более остатков имеют следующие значения:
2
0-2
1
6
R1 представляет собой фенил, причем фенил, нафтил, тионафтил и пиридил могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (CH)OH, (С-С)алкилом,
2
6
2
6
3
3
1
6
1
6
2
1
6
0-2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
1
6
2
0-2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
3
(С-С)алкенилом, (С-С)алкинилом, CF, OCF, N(R9)(R10), пиперидиноном, пиперазином, пиперазиноном, N-(C-C-алкилен)пиперазином, N-(C-C-алкилен)пиперазиноном, морфолином, тиоморфолином, NO, CN, O-(С-С)алкилом, S(O)-(C-C)алкилом, SO-N(R9)(R10), СО-(С-С)алкилом, СООН, (С-С)алкилен-СООН, СОО(С-С)алкилом, (С-С)алкилен-СОО(С-С)алкилом, С-С-циклоалкилом, фенилом, причем указанные пиперидинон, пиперазин, пиперазинон, N-(С-С-алкилен)пиперазин, N-(C-C-алкилен)пиперазинон, морфолин, тиоморфолин и фенильные циклы могут быть однократно или многократно замещены F, Cl, Br, (СН)ОН, СООН, CN, NO, -О-(С-С)алкилом, -NH-O-(C-C)алкилом, -(СО)-NH-O-(C-C)алкилен-N(R9)(R10), -(CO)-(C-C)алкилом, -(С-С)алкилом, CF, OCF, N(R9)(R10);
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R2 представляет собой Н, (С-С)алкил, -С(О)О-(С-С)алкил, -(С-С)алкилен-С(О)О-(С-С)алкил, -СООН, (С-С)алкилен-СООН;
1
6
1
6
1
6
1
6
R3 представляет собой Н, (C-С)алкил, (С-С)алкилен-арил, -С(О)арил, (С-С)алкилен-гетероциклил, СО-(С-С)алкил;
R4, R5 представляют собой Н;
R6, R7 представляют собой H;
R8 представляет собой Н;
R9 представляет собой Н;
R10 представляет собой Н,
а также их физиологически приемлемые соли.
Для прояснения:
оксазольный остаток
при значениях остатков
Х, равном C-R2;
Y, равном О,
имеет (следующую) структуру:
а при значениях остатков
Х, равном О;
Y, равном C-R2,
имеет структуру
В дальнейшем предпочтительны соединения, в которых Х представляет собой C-R2, а Y представляет собой О.
Изобретение относится к соединениям формулы I в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также их диастереомеров и их смесей.
Если остатки или заместители в соединениях формулы I могут встречаться многократно, то все они независимо друг от друга могут иметь приведенные значения и быть одинаковыми или различными.
Для применения в медицине особенно подходят фармацевтически приемлемые соли благодаря их большей водорастворимости по сравнению с исходными или базисными соединениями. Указанные соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящими фармацевтически приемлемыми аддитивными солями с кислотами предложенных соединений являются соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, пара-толуолсульфоновая и винная кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция), (соли) трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина и этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, такие как, например, трифторацетат, равным образом относятся к области изобретения в качестве необходимых промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических (целях), например, in vitro.
Использованный здесь термин «физиологически функциональное производное» означает любое физиологически приемлемое производное предложенного соединения формулы I, например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, такому как, например, человек, способно (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы I или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относятся также пролекарства предложенных соединений, как, например, описано H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Указанные пролекарства могут in vivo метаболизироваться в предложенное соединение. Указанные пролекарства сами могут быть активными или нет.
Предложенные соединения могут также быть представлены в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предложенных соединений относятся к области изобретения и представляют собой дополнительный аспект изобретения.
Далее все указания на «соединение(я) согласно формуле I» относятся к соединению(ям) формулы I, как описано выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описано здесь.
Под алкильным остатком понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь с одним или более атомами углерода, такой как, например, метил, этил, изо-пропил, трет-бутил, гексил.
3
2
3
1
6
2
1
6
1
6
2
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
2
1
6
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
6
2
n
2
1
6
2
n
2
2
n
2
2
2
n
2
3
2
3
1
6
1
6
2
Алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO-(C-C)алкил, СОNH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], циклоалкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, О-(С-С)алкил О-СО-(С-С)алкил, О-СО-(С-С)арил, О-СО-(С-С)гетероциклил; РОН, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, S-(CH)-арил, S-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-NH(CH)-арил, SO-NH(CH)-гетероциклил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-арил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-гетероциклил, SO-N((CH)-арил), SO-N((CH)-(гетероциклил), причем n может быть=0-6 и арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть до двух раз замещены F, Cl, Br, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH;
2
2
1
6
1
6
2
1
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N((C-C)алкил), NH(C-C)ацил, NH-CO-(C-C)алкил, NHCOO-(C-C)алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероциклил, NH-COO-арил, NH-COO-гетероциклил, NH-CO-NH-(C-C)алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СОО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СО-арил, N(C-C)алкил-СО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СОО-арил, N(C-C)алкил-СОО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-NH-(C-C)алкил), N(C-C)алкил-СО-NH-арил, N(C-C)алкил-СО-NH-гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(C-C)алкил),
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
5
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
n
2
n
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(арил), N((C-C)алкил)-СО-N-(гетероциклил), N(арил)-СО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СО-(С-С)алкил, N(арил)-СОО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СОО-(С-С)алкил, N(арил)-СО-арил, N(гетероциклил)-СО-арил, N(арил)СОО-арил, N(гетероциклил)-СОО-арил, N(арил)-СОNH-(C-C)алкил, N(гетероциклил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(арил)-СО-NH-арил, N(гетероциклил)-СО-NH-арил, N(арил)-СО-N-(C-C)алкил), N(гетероциклил)-СО-N-(C-C)алкил), N(арил)-СОN((С-С)алкил)арил, N(гетероциклил)-СО-N((C-C)-алкил)арил, N(арил)-СО-N-(арил), N(гетероциклил)-СО-N-(арил), арил, О-(СН)-арил, О-(СН)-гетероциклил, причем n может быть=0-6 и причем арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть от одного до 3 раз замещены F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH, NH(C-C)алкилом, N((C-C)алкилом), SO-CH, COOH, COO-(C-C)алкилом, CONH.
Под алкенильным остатком понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь с двумя или более атомами углерода, а также одной или более двойными связями, такие как, например, винил, аллил, пентенил.
3
2
3
1
6
2
1
6
1
6
2
Алкенильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C-C)алкил, СОNH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], циклоалкил,
1
10
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
2
1
6
(С-С)алкил, (С-С)алкинил, О-(С-С)алкил-О-СО-(С-С)алкил, О-СО-(С-С)арил, О-СО-(С-С)гетероциклил; РОН, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, S-(CH)-арил, S-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил,
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
6
2
n
2
1
6
2
n
2
2
n
2
2
2
n
2
3
2
3
1
6
1
6
2
SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-NH(CH)-арил, SO-NH(CH)-гетероциклил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-арил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-гетероциклил, SO-N((CH)-арил), SO-N((CH)-(гетероциклил), причем n может быть=0-6 и арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть до двух раз замещены F, Cl, Br, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH;
2
2
1
6
1
6
2
1
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N((C-C)алкил), NH(C-C)-ацил, NH-CO-(C-C)алкил, NHCOO-(C-C)алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероциклил, NH-COO-арил, NH-COO-гетероциклил, NH-CO-NH-(C-C)-алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероциклил, N(C-C)-алкил-СО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СОО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СО-арил, N(C-C)алкил-СО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СОО-арил, N(C-C)алкил-СОО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-NH-(C-C)алкил), N(C-C)алкил-СО-NH-арил, N(C-C)алкил-СО-NH-гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(C-C)алкил),
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
n
2
n
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(арил), N((C-C)алкил)-СО-N-(гетероциклил), N(арил)-СО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СО-(С-С)алкил, N(арил)-СОО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СОО-(С-С)алкил, N(арил)-СО-арил, N(гетероциклил)-СО-арил, N(арил)СОО-арил, N(гетероциклил)-СОО-арил, N(арил)-СОNH-(C-C)алкил, N(гетероциклил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(арил)-СО-NH-арил, N(гетероциклил)-СО-NH-арил, N(арил)-СО-N-(C-C)алкил), N(гетероциклил)-СО-N-(C-C)алкил), N(арил)-СОN((С-С)алкил)арил, N(гетероциклил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N(арил)-СО-N-(арил), N(гетероциклил)-СО-N-(арил), арил, О-(СН)-арил, О-(СН)-гетероциклил, причем n может быть=0-6 и причем арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть от одного до 3 раз замещены F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH, NH(C-C)алкилом, N((C-C)алкилом), SO-CH, COOH, COO-(C-C)алкилом, CONH.
Под алкинильным остатком понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь с двумя или более атомами углерода, а также одной или более тройными связями, такой как, например, этинил, пропинил, гексинил.
3
2
3
1
6
2
1
6
1
6
2
2
6
1
10
1
6
1
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
2
1
6
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
6
2
n
2
1
6
2
n
2
2
n
2
2
2
n
2
3
2
3
1
6
1
6
2
Алкинильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C-C)алкил, СОNH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], циклоалкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкил, О-(С-С)алкил О-СО-(С-С)алкил, О-СО-(С-С)арил, О-СО-(С-С)гетероциклил; РОН, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, S-(CH)-арил, S-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-NH(CH)-арил, SO-NH(CH)-гетероциклил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-арил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-гетероциклил, SO-N((CH)-арил), SO-N((CH)-(гетероциклил), причем n может быть=0-6 и арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть до двух раз замещены F, Cl, Br, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH;
2
2
1
6
1
6
2
1
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N((C-C)алкил), NH(C-C)ацил, NH-CO-(C-C)алкил, NHCOO-(C-C)алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероциклил, NH-COO-арил, NH-COO-гетероциклил, NH-CO-NH-(C-C)алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СОО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СО-арил, N(C-C)алкил-СО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СОО-арил, N(C-C)алкил-СОО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-NH-(C-C)алкил), N(C-C)алкил-СО-NH-арил, N(C-C)алкил-СО-NH-гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(C-C)алкил), N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)гетероциклил, N((C-C)-алкил)-СО-N-(арил), N((C-C)-алкил)-СО-N-(гетероциклил),
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
N(арил)-СО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СО-(С-С)алкил, N(арил)-СОО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СОО-(С-С)алкил, N(арил)-СО-арил, N(гетероциклил)-СО-арил, N(арил)СОО-арил, N(гетероциклил)-СОО-арил, N(арил)-СО-NH-(C-C)алкил, N(гетероциклил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(арил)-СО-NH-арил, N(гетероциклил)-СО-NH-арил, N(арил)-СО-N-(C-C)алкил),
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
n
2
n
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
N(гетероциклил)-СО-N-(C-C)алкил), N(арил)-СОN((С-С)алкил)арил, N(гетероциклил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N(арил)-СО-N-(арил), N(гетероциклил)-СО-N-(арил), арил, О-(СН)-арил, О-(СН)-гетероциклил, причем n может быть=0-6 и причем арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть от одного до 3 раз замещены F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH, NH(C-C)алкилом, N((C-C)алкилом), SO-CH, COOH, COO-(C-C)алкилом, CONH.
Под арильным остатком понимают остатки фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, (остатки) альфа- или бета-тетралона, инданил или индан-1-онил.
3
2
3
1
6
2
1
6
1
6
2
Арильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C-C)алкил, СОNH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], циклоалкил,
1
10
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
2
1
6
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
6
2
n
2
1
6
2
n
2
2
n
2
2
2
n
2
3
2
3
1
6
1
6
2
(С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, О-(С-С)алкил О-СО-(С-С)алкил, О-СО-(С-С)арил, О-СО-(С-С)гетероциклил; РОН, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, S-(CH)-арил, S-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-NH(CH)-арил, SO-NH(CH)-гетероциклил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-арил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-гетероциклил, SO-N((CH)-арил), SO-N((CH)-(гетероциклил), причем n может быть=0-6 и арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть до двух раз замещены F, Cl, Br, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH;
2
2
1
6
1
6
2
1
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N((C-C)алкил), NH(C-C)-ацил, NH-CO-(C-C)алкил, NHCOO-(C-C)алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероциклил, NH-COO-арил, NH-COO-гетероциклил, NH-CO-NH-(C-C)алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СОО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СО-арил, N(C-C)алкил-СО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СОО-арил, N(C-C)алкил-СОО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-NH-(C-C)алкил), N(C-C)алкил-СО-NH-арил, N(C-C)алкил-СО-NH-гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(C-C)алкил), N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(арил), N((C-C)алкил)-СО-N-(гетероциклил), N(арил)-СО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СО-(С-С)алкил, N(арил)-СОО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СОО-(С-С)алкил, N(арил)-СО-арил, N(гетероциклил)-СО-арил, N(арил)СОО-арил, N(гетероциклил)-СОО-арил, N(арил)-СО-NH-(C-C)алкил, N(гетероциклил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(арил)-СО-NH-арил, N(гетероциклил)-СО-NH-арил, N(арил)-СО-N-(C-C)алкил),
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
n
2
n
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
N(гетероциклил)-СО-N-(C-C)алкил), N(арил)-СОN((С-С)алкил)арил, N(гетероциклил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N(арил)-СО-N-(арил), N(гетероциклил)-СО-N-(арил), арил, О-(СН)-арил, О-(СН)-гетероциклил, причем n может быть=0-6 и причем арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть от одного до 3 раз замещены F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH, NH(C-C)алкилом, N((C-C)алкилом), SO-CH, COOH, COO-(C-C)алкилом, CONH.
Под циклоалкильным остатком понимают циклическую систему, содержащую один или более циклов, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными (с одной или двумя двойными связями), которая построена только из атомов углерода, такую как, например, циклопропил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или адамантил.
3
2
3
1
6
2
1
6
1
6
2
Циклоалкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C-C)алкил, СОNH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], циклоалкил,
1
10
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
2
1
6
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
6
2
n
2
1
6
2
n
2
2
n
2
2
2
n
2
3
2
3
1
6
1
6
2
(С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, О-(С-С)алкил О-СО-(С-С)алкил, О-СО-(С-С)арил, О-СО-(С-С)гетероциклил; РОН, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, S-(CH)-арил, S-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-NH(CH)-арил, SO-NH(CH)-гетероциклил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-арил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-гетероциклил, SO-N((CH)-арил), SO-N((CH)-(гетероциклил), причем n может быть=0-6 и арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть до двух раз замещены F, Cl, Br, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH;
2
2
1
6
1
6
2
1
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N((C-C)алкил), NH(C-C)ацил, NH-CO-(C-C)алкил, NHCOO-(C-C)алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероциклил, NH-COO-арил, NH-COO-гетероциклил, NH-CO-NH-(C-C)алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СОО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СО-арил, N(C-C)алкил-СО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СОО-арил, N(C-C)алкил-СОО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-NH-(C-C)алкил), N(C-C)алкил-СО-NH-арил, N(C-C)алкил-СО-NH-гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(C-C)алкил), N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(арил), N((C-C)алкил)-СО-N-(гетероциклил), N(арил)-СО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СО-(С-С)алкил, N(арил)-СОО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СОО-(С-С)алкил, N(арил)-СО-арил, N(гетероциклил)-СО-арил, N(арил)СОО-арил, N(гетероциклил)-СОО-арил, N(арил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(гетероциклил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(арил)-СО-NH-арил, N(гетероциклил)-СО-NH-арил, N(арил)-СО-N-(C-C)алкил),
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
n
2
n
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
N(гетероциклил)-СО-N-(C-C)алкил), N(арил)-СОN((С-С)алкил)арил, N(гетероциклил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N(арил)-СО-N-(арил), N(гетероциклил)-СО-N-(арил), арил, О-(СН)-арил, О-(СН)-гетероциклил, причем n может быть=0-6 и причем арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть от одного до 3 раз замещены F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH, NH(C-C)алкилом, N((C-C)алкилом), SO-CH, COOH, COO-(C-C)алкилом, CONH.
Под гетероциклилом или гетероциклическим остатком понимают циклы и циклические системы, которые кроме атомов углерода содержат еще гетероатомы, такие как, например, азот, кислород или сера. Дополнительно к указанному определению относят также циклические системы, в которых гетероциклил или гетероциклический остаток сконденсированы с бензольными ядрами.
Подходящими «гетероциклическими кольцами» или «гетероциклическими остатками» являются акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-инолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантрединил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил.
Пиридил представляет собой как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил представляет собой как 2-, так и 3-тиенил. Фурил представляет собой как 2-, так и 3-фурил.
Дополнительно охвачены соответствующие N-оксиды указанных соединений, как, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.
Дополнительно охвачены однократно или многократно бензоаннелированные производные указанных гетероциклов.
3
2
3
1
6
2
1
6
1
6
2
1
10
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Гетероциклические кольца или гетероциклические остатки могут быть однократно или многократно замещены подходящими группами, такими как, например: F, Cl, Br, I, CF, NO, N, CN, COOH, COO(C-C)алкил, СОNH, CONH(C-C)алкил, CON[(C-C)алкил], циклоалкил, (С-С)алкил, (С-С)алкенил, (С-С)алкинил, О-(С-С)алкил О-СО-(С-С)алкил, О-СО-(С-С)арил, О-СО-(С-С)гетероциклил;
3
2
3
2
2
2
1
6
2
1
6
2
1
6
2
n
2
n
1
6
2
n
2
n
2
1
6
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
1
6
2
n
2
1
6
2
n
2
2
n
2
2
2
n
2
3
2
3
1
6
1
6
2
РОН, SOH, SO-NH, SONH(C-C)алкил, SON[(C-C)алкил], S-(C-C)алкил, S-(CH)-арил, S-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-(C-C)алкил, SO-(CH)-арил, SO-(CH)-гетероциклил, SO-NH(CH)-арил, SO-NH(CH)-гетероциклил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-арил, SO-N(C-C)алкил)(СН)-гетероциклил, SO-N((CH)-арил), SO-N((CH)-(гетероциклил), причем n может быть=0-6 и арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть до двух раз замещены F, Cl, Br, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH;
2
2
1
6
1
6
2
1
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
C(NH)(NH), NH, NH-(C-C)алкил, N((C-C)алкил), NH(C-C)ацил, NH-CO-(C-C)алкил, NHCOO-(C-C)алкил, NH-CO-арил, NH-CO-гетероциклил, NH-COO-арил, NH-COO-гетероциклил, NH-CO-NH-(C-C)алкил, NH-CO-NH-арил, NH-CO-NH-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СОО-(С-С)алкил, N(C-C)алкил-СО-арил, N(C-C)алкил-СО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СОО-арил, N(C-C)алкил-СОО-гетероциклил, N(C-C)алкил-СО-NH-(C-C)алкил), N(C-C)алкил-СО-NH-арил, N(C-C)алкил-СО-NH-гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(C-C)алкил), N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)-алкил)арил, N((C-C)алкил)-СО-N((C-C)алкил)гетероциклил, N((C-C)алкил)-СО-N-(арил), N((C-C)алкил)-СО-N-(гетероциклил), N(арил)-СО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СО-(С-С)алкил, N(арил)-СОО-(С-С)алкил, N(гетероциклил)-СОО-(С-С)алкил, N(арил)-СО-арил, N(гетероциклил)-СО-арил, N(арил)СОО-арил, N(гетероциклил)-СОО-арил, N(арил)-СО-NH-(C-C)алкил, N(гетероциклил)-СО-NH-(C-C)алкил), N(арил)-СО-NH-арил, N(гетероциклил)-СО-NH-арил, N(арил)-СО-N-(C-C)алкил),
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
n
2
n
3
2
3
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
3
1
6
2
N(гетероциклил)-СО-N-(C-C)алкил), N(арил)-СОN((С-С)алкил)арил, N(гетероциклил)-СО-N((C-C)алкил)арил, N(арил)-СО-N-(арил), N(гетероциклил)-СО-N-(арил), арил, О-(СН)-арил, О-(СН)-гетероциклил, причем n может быть=0-6 и причем арильный остаток или гетероциклический остаток могут быть от одного до 3 раз замещены F, Cl, Br, I, OH, CF, NO, CN, OCF, О-(С-С)алкилом, (С-С)алкилом, NH, NH(C-C)алкилом, N((C-C)алкилом), SO-CH, COOH, COO-(C-C)алкилом, CONH.
Количество соединения согласно формуле I, которое требуется, чтобы достичь желаемого биологического эффекта, зависит от целого ряда факторов, например, от выбранного специфического соединения, намеченного использования, способа введения и клинического состояния пациента. Обычно суточная доза составляет от 0,3 до 100 мг (типично от 3 мг до 50 мг) на килограмм массы тела в день, например, 3-10 мг/кг/день. Внутривенная доза может, например, составлять от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, подходящим образом (она) может быть введена в форме инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм (массы тела) в минуту. Подходящие инфузионные растворы для указанных целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 нг, типично от 1 нг до 10 нг на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, а перорально вводимые разовые дозы композиции, такие как, например, таблетки или капсулы, могут содержать от 1,0 до 1000 мг, типично от 10 до 600 мг. Для терапии названных выше состояний соединения согласно формуле I могут быть использованы в виде соединения, однако предпочтительно их вводят с подходящим носителем в форме фармацевтической композиции. Конечно, носитель должен быть совместимым в том смысле, что он смешивается с другими компонентами композиции и безвреден для пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или и то, и другое и предпочтительно смешан с соединением в виде разовой дозы, например, в форме таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного вещества. Равным образом могут вводиться другие фармацевтически активные вещества, включая дополнительные соединения формулы I. Предложенные фармацевтические композиции могут быть получены известными фармацевтическими способами, которые в основном состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предложенными фармацевтическими композициями являются такие, которые пригодны для орального, ректального, местного, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, трансдермального или внутривенного) введения, хотя подходящий способ введения в каждом отдельном случае зависит от вида и тяжести излечиваемого состояния и от вида конкретного использованного соединения согласно формуле I. В рамки изобретения входят также дражированные композиции и дражированные композиции пролонгированного действия. Предпочтительны композиции, устойчивые к кислотам и желудочному соку. Подходящие устойчивые к желудочному соку покрытия представляют собой ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Подходящие фармацевтические соединения для орального введения могут представлять собой отдельные единицы, такие как, например, капсулы, облатки, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат определенное количество соединения согласно формуле I, которые могут быть в форме порошка или гранулята; в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии (типа) масло-в-воде или вода-в-масле. Указанные композиции могут, как уже упомянуто, быть приготовлены любым подходящим фармацевтическим способом, который содержит стадию, на которой контактируют активное вещество и носитель (который может состоять из одного или более дополнительных компонентов). Обычно композиции получают равномерным и гомогенным смешением активного вещества с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего продукт в случае необходимости формуют.Так, например, таблетку можно получить прессованием и формованием порошка или гранулята соединения, в случае необходимости с одним или более дополнительными компонентами. Прессованные таблетки получают таблетированием соединения в свободно текучей форме, такой как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости смешанного со связующим, средством, придающим скользкость, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активными/диспергирующими средствами в подходящей машине. Отформованные таблетки могут быть получены формованием порошкообразного, увлажненного инертным жидким разбавителем соединения в подходящей машине.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (сублингвального) введения, представляют собой таблетки для сосания, которые содержат соединение согласно формуле I со вкусовым веществом, обычно сахарозой, или гуммиарабиком, или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Подходящие фармацевтические композиции для парентерального введения представляют собой предпочтительно стерильные водные составы соединения согласно формуле I, которые предпочтительно изотоничны с кровью предполагаемого реципиента. Указанные составы предпочтительно вводят внутривенно, хотя можно проводить введение подкожно, внутримышечно или трансдермально в виде инъекций. Указанные составы предпочтительно можно получать смешением соединения с водой, стерилизацией полученного раствора и доведением его до изотонического с кровью. Предложенные композиции для инъекций обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.
Подходящие фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой одноразовые свечи. Они могут быть получены, если соединение согласно формуле I смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, маслом какао, и полученную смесь формуют.
Подходящие фармацевтические композиции для местного применения на коже предпочтительно представляют собой мази, кремы, лосьоны, пасты, спреи, аэрозоли или масла. В качестве носителей могут быть использованы вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирт и комбинации двух или более указанных веществ. Активное вещество обычно присутствует в концентрации от 0,1 до 15 мас.% композиции, например, от 0,5 до 2%.
Возможно также трансдермальное введение. Подходящие фармацевтические композиции для трансдермального применения могут представлять собой отдельные пластыри, которые пригодны для длительного контакта с эпидермисом пациента. Указанные пластыри содержат растворенное и/или диспергированное надлежащим образом активное вещество в водном, в случае необходимости, буферном растворе во вспомогательном средстве или диспергированное в полимере. Подходящая концентрация активного вещества составляет примерно от 1% до 35%, предпочтительно примерно от 3% до 15%. В качестве особой возможности активное вещество может высвобождаться путем электротранспорта или ионофореза, как описано, например, в Pharmaceutical Research, 2(6); 318 (1986).
Соединение(я) формулы (I) могут быть введены также в комбинации с дополнительными активными веществами.
В качестве дополнительных активных веществ для комбинированных препаратов пригодны все противодиабетические средства, которые названы в Roten Liste 2003, часть 12. Они могут быть скомбинированы с предложенными соединениями формулы I, в частности, для синергического улучшения действия. Введение комбинации активных веществ может осуществляться либо раздельной дачей активных веществ пациенту, либо в форме комбинированного препарата, в котором активные вещества присутствуют в одном фармацевтическом составе. Большинство приведенных далее активных веществ описаны в USP Dictionary of USAN and international Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Противодиабетические вещества включают в себя инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus (см. www.lantus.com) или HNR 1964, быстро действующий инсулин (см. патент US 6221633), GLP-1-производные, такие как, например, описаны в патентах WO 97/26265, WO 99/03861, WO 01/04156, WO 00/34331, WO 00/34332, WO 91/11457 и US 6380357, а также действующие перорально гипогликемические вещества.
Действующие перорально гипогликемические вещества включают в себя предпочтительно сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиадиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, GLP-1-агонисты, размыкатели калиевых каналов, такие как, например, предложенные в патентах WO 97/26265 и WO 99/03861 Novo Nordisk A/S, чувствительные к инсулину (вещества), ингибиторы ферментов печени, которые участвуют в стимулировании глюкогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, соединения, изменяющие жировой обмен, такие как антигиперлипидемические вещества и антилипидемические вещества, соединения, которые уменьшают усвоение пищевых продуктов, PPAR- и PXR-агонисты и биологически активные вещества, которые действуют на бета-клетки АТР-зависимых калиевых каналов.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, таким как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, росувастатин.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, таким как, например, эзетимиб, тиквезид, памаквезид.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с PPAR-гамма-агонистом, таким как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с PPAR-альфа-агонистом, таким как, например, GW 9578, GW 7647.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации со смешанными PPAR-альфа/гамма-агонистами, такими как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, или такими, как описано в патентах РСТ/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с МТР-ингибитором, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчных кислот (см., например, патенты US 6245744 или US 6221897), таким как, например, HMR 1741.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с CETP-ингибитором, таким как, например, JTT-705.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с полимерным адсорбентом желчных кислот, таким как, например, холестирамин, колесевалам.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации со стимулятором LDL-рецептора (см. патент US 6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с АСАТ-ингибитором, таким как, например, авасимиб.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с антиоксидантом, таким как, например, ОРС-14117.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, таким как, например, NO-1886.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором АТР-цитратлиазы, таким как, например, SB-204990.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, таким как, например, BMS-188494.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с агонистом липопротеина(ов), таким как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как орлистат.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с инсулином.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с тиазолидиноном, таким как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, предложенные в патенте WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, миглитол или акарбоза.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое действует на бета-клетки АТР-зависимых калиевых каналов, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с более чем одним из вышеназвенных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.д.
В одном дополнительном варианте осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с CART-модуляторами (смотри “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, и др., М.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-антагонистами, например, гидрохлоридом {4-[4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфокислоты (CGP 71683А)), МС4-агонистами (например, [2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амидом 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты; (патент WO 01/91752)), антагонистами орексина (например, гидрохлоридом 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A)), Н3-агонистами (солью (3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она со щавелевой кислотой (патент WO 00/63208)); TNF-агонистами, CRF-антагонистами (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламином (патент WO 00/66585)), CRF BP-антагонистами (например, урокортином), агонистами урокортина, β3-агонистами (например, гидрохлоридом 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанола (патент WO 01/83451), агонистами MSH (меланоцит-стимулирующего гормона), ССК-А-агонистами (например, солью {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой (патент WO 99/15525)); ингибиторами обратного захвата серотонина (например, дексфенфлурамином), смешанными серотониновыми и норадренергическими соединениями (например, патент WO 00/71549), 5НТ-агонистами, например, солью 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина со щавелевой кислотой (патент WO 01/0911), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормонами роста (например, гормонами роста человека), соединениями, высвобождающими гормон роста (трет-бутиловым эфиром 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (патент WO 01/85695), TRН-агонистами (см., например, патент ЕР 0462884), разъединяющими белки 2- или 3-модуляторами, агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew X,; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of Future (2001), 26(9), 873-881), DA-агонистами (бромкриптином, допрексином), ингибиторами липазы/амилазы (например, патент WO 00/40569), PPAR-модуляторами (например, патент WO 00/78312) RXR-модуляторами или TR-β-агонистами.
В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное биологически активное вещество представляет собой лептин; см., например, “Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
В одном из вариантов осуществления дополнительное биологически активное вещество представляет собой декамфетамин или амфетамин.
В одном из вариантов осуществления дополнительное биологически активное вещество представляет собой (вещество), снижающее кровяное давление, такое как, например, АСЕ-ингибитор.
В одном из вариантов осуществления дополнительное биологически активное вещество представляет собой фенфлурамин или дексфенфлурамин.
В еще одном из вариантов осуществления дополнительное биологически активное вещество представляет собой сибутрамин.
В одном из вариантов осуществления дополнительное биологически активное вещество представляет собой орлистат.
В одном из вариантов осуществления дополнительное биологически активное вещество представляет собой мазиндол или фентермин.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы I вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно нерастворимыми балластными веществами (см., например, Carob/Caromax (Zunft H J и др., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 сентябрь-октябрь), 18(5), 230-6). Caromax представляет собой Carob-содержащий продукт, (фирмы) Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Франкфурт на Майне). Комбинацию с Caromax можно осуществлять в одной композиции или путем раздельной дачи соединения формулы I и Caromax. Причем Caromax может также быть введен в форме продукта питания, такого как, например, выпечка или мюсли.
Понятно, что каждая подходящая комбинация предложенных соединений с одним или более названными выше соединениями и по выбору с одним или более дополнительными фармакологически активными веществами рассматриваются как попадающие в область защиты данного изобретения.
Следующие приведенные примеры служат для прояснения изобретения, не ограничивая его.
<img file="00000006.tif" he="48" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример №
X
Y
R1
R3
R4
R5
R6
R7
R8
Жидкая хроматография/Масс-спектрометрия (М+Н+)
1
CH
O
<img file="00000007.tif" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
353,1
2
CH
O
<img file="00000008.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
405,9
3
CH
O
<img file="00000009.tif" he="29" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
396,0
4
CH
O
<img file="00000010.tif" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
456,0
5
CH
O
<img file="00000011.tif" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
438,1
6
CH
O
<img file="00000012.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
411,9
7
CH
O
<img file="00000013.tif" he="25" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
H
H
H
H
H
388,1
8
CH
O
<img file="00000014.tif" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
H
Н
H
H
H
H
402,2
Активность соединений испытывали следующим образом.
Ферментативная система испытаний для определения ингибирования фосфатазы
Соединения формулы I испытывали in vitro на (предмет) ингибирующего действия на фосфатазу. Подготовку фермента и проведение испытания производили следующим образом.
Получение ферментного препарата
А) Клеточная культура:
Клетки Sf9 (=тип клеток Spodoptera frugiperda, получамый in vitro) культивировали в колбах Spinner'а при 28°С в среде, дополненной Grace's (Gibco-BRL) в 10%-ной активированной нагреванием плодной телячьей сыворотке (Gibco-BRL) согласно протоколу Summers и Smith (A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and insect Culture Procedures [Bulletin №15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987).
Конструкция рекомбинантных векторов переноса на основе Baculovirus: кодирующую кДНК для регуляторных и каталитических доменов РТР1 В человека, но без карбокси-концевого гидрофобного региона (соответствующего 1-229 аа) получали цепной полимеразной реакцией через праймер с присоединенными местами клонирования и подходящими матрицами кДНК (полученными, например, из in vitro-гена) и затем клонировали в векторы экспрессии Baculovires (Amersham Pharmacia Вiotech.). Рекомбинантные Baculoviren получали с помощью экспрессионных систем Bac-to-Bac Baculivirus (получаемых от Gibco=BRL). Ген клонировали в донорную плазмиду pFASTBAC (имеющуюся в Life Technologies). Полученной плазмидой трансформировали в комплементарные клетки DH10BAC Escherichia coli (имеющиеся в Life Technologies). После транспозиции и выбора антибиотика рекомбинантную ДНК-плазмиду выделяли из выбранных колоний Е.coli и затем использовали для трансфекции клеток насекомых Sf9. Частицы вируса трижды амплифицировали в кондиционированной среде до объема вирусной биомассы 500 мл.
В) Получение рекомбинантного белка
6
7
6
Инфицирование Baculovirus 500-мл культуры Sf9-клеток обычно проводили, как описано Summers и Smith (см. выше). Sf9-клетки при плотности 1-3·10 клеток/мл осаждали центрифугированием при 300·g в мин, избыток удаляли и клетки с плотностью 1·10клеток/мл ресуспендировали в подходящей рекомбинантной вирусной биомассе (MOI 10). После осторожного встряхивания в течение 1,5 часа при комнатной температуре добавляли свежую среду, чтобы достичь плотности клеток 1·10 клеток/мл. Клетки затем культивировали в суспензии при 28°С в течение подходящего периода после заражения.
С) Фракционирование клеток и (получение) объединенного клеточного экстракта инфицированных Sf9-клеток
После заражения для анализа экспрессии белка методом SDS-PAGE и Вестерн-блот-анализом отбирали аликвоты. Фракционирование клеток вели, как описано (Cromlish, W. и Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52:1777-1785). Объединенный клеточный экстракт получали в 1-мл аликвотах инфицированных Sf9-клеток после заражения определенных клеток. Осажденные клетки (300·g, 5 мин) промывали один раз фосфатным буфером (4°С), ресуспендировали в 50 мкл воды и завершали повторным замораживанием/таянием. Концентрации белка определяли с помощью метода Bradford'а и бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта.
Проведение испытания
50
Указанное испытание основано на высвобождении фосфата из консенсусного субстрат-пептида, которое определяли в наномолярной области концентраций способом с использованием малахитового зеленого молибдата аммония (Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia, O.A. Anal. Bioсhem. 100:95-97, 1979), адаптированным для формата планшетов для микротитрования. Додекатрисфосфопептид, TRDIYETDYYRK (Biotrend, Кельн) соответствует аминокислоте 1142-1153 каталитического домена инсулиновых рецепторов и (авто)фосфорилируется по тирозиновым остаткам 1146, 1150 и 1151. Рекомбинантный hPTP1B разбавляли буферным раствором испытания (40 мМ трис/HCl, рН 7,4, 1 мМ EDTA, 20 мМ DTT), соответствующим активности 1000-1500 нмоль/мин/мг белка и затем (20 мкл-порциями) предварительно инкубировали (15 мин, 30°С) в отсутствие или в присутствии испытуемого вещества (5 мкл) в желаемой концентрации (конечная концентрация ДМСО максимум 2%) в общем объеме 90 мкл (буферного раствора испытания). Для начала реакции дефосфорилирования пептидный субстрат (10 мкл, предварительно нагретый до 30°С) прибавляли к предварительно инкубированному ферментному препарату с или без испытуемого вещества (конечная концентрация 0,2-200 мкМ) и проводили инкубирование в течение 1 часа. Реакцию заканчивали прибавлением 100 мкл гидрохлорида малахитового зеленого (0,45%, 3-мя частями), тетрагидрата молибдата аммония (4,2% в 4н HCl) и 0,5% Tween 20 в качестве прерывающего раствора. После инкубирования в течение 30 мин при 22°С при развитии окрашивания определяли абсорбцию при 650 нм с помощью считывающего устройства с планшетов для микротитрования (молекулярного устройства). Результаты проб и слепых опытов измеряли трижды. Активность РТР1 В рассчитывали в наномолях на высвобожденный фосфат в мин и мг белка с фосфатом калия в качестве стандарта. Ингибирование рекомбинантного hPTP1B испытуемыми веществами вычисляли как процент контрольного значения фосфатазы. Значение IC показывает заметное соответствие с четырехпараметровой нелинейной логистической кривой регрессии.
В) Расщепление пара-нитрофенилфосфата
Указанное испытание основано на изменении абсорбции нефизиологического субстрата пара-нитрофенилфосфата во время расщепления до нитрофенола в стандартных условиях (Tonks, N.K., Ditz, C.D., Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistry 35:15989-15996, 1996). Ингибиторы в подходящем разбавлении пипетировали к реакционной смеси, которая содержала 0,5-5 мМ пара-нитрофенилфосфата. Использовали следующие буферные растворы (общий объем 100 мкл): (а) 100 мМ ацетата натрия (рН 5,5), 50 мМ NaCl, 0,1% (масса/объем) бычьего сывороточного альбумина, 5 мМ глутатиона, 5 мМ DTT, 0,4 мМ EGTA и 1 мМ EDTA; (b) 50 мМ Hepes/KOH (рН 7,4), 100 мМ NaCl, 0,1% (масса/объем) бычьего сывороточного альбумина, 5 мМ глутатиона, 5 мМ DTT и 1 мМ EDTA. Реакцию начинали прибавлением фермента и проводили в планшете для микротитрования при 25°С в течение 1 часа. Реакцию заканчивали добавлением 100 мкл 0,2н. NaOH. Активность фермента определяли измерением абсорбции при 405 нм с подходящей корректировкой абсорбции испытуемых веществ и пара-нитрофенилфосфата. Результаты выражали в процентах к контролю (слепому опыту) путем сравнения количества образовавшегося пара-нитрофенола в пробах, обработанных испытуемым веществом (нмоль/мин/мг белка), с количеством в необработанных пробах. Вычисляли среднее значение и стандартное отклонение, значение IC50 определяли анализом регрессии линейных участков кривой ингибирования.
Таблица 2Биологическая активность
Пример
IC-50 (мкМ)
1
7,30
2
12,6
3
15,72
4
6,12
5
2,16
6
9,44
7
162
8
290
Из таблицы видно, что соединения формулы I тормозят активность фосфотирозинфосфатазы 1 В (РТР1 В) и, таким образом, хорошо подходят для снижения уровня сахара в крови. При этом они, в частности, применимы для лечения диабета типа I и II, резистентности к инсулину, дислипидемии, метаболического синдрома/синдрома Х, болезненного ожирения и уменьшения массы тела млекопитающего.
Дополнительно соединения формулы I в результате их торможения РТР1 В применимы для лечения гиперглицеримии, повышенного кровяного давления, атеросклероза, неправильного функционирования иммунной системы, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, таких как, например, астма, артрит, остеоартрит, остеопороз, пролиферативных нарушений, таких как рак и псориаз, заболеваний с уменьшенным или увеличенным продуцированием факторов роста, гормонов или цитокинов, которые провоцируют высвобождение гормонов роста.
Соединения применимы также для лечения заболеваний нервной системы, таких как, например, болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз.
Соединения применимы также для лечения нарушений чувствительности и других психических показаний, таких как, например, депрессии, состояния страха, неврозы страха, шизофрения, для лечения нарушений, связанных с циркадным ритмом, и для лечения злоупотребления лекарствами. Дополнительно они применимы для лечения нарушений сна, синдрома временной остановки дыхания во время сна, женских и мужских сексуальных нарушений, воспалений, акне, пигментирования кожи, нарушений стероидного обмена, кожных болезней и микозов.
Далее детально описано получение примера 4 в таблице 1, остальные соединения формулы I получали аналогично:
Экспериментальная часть
2
3
2
К раствору NaSO (27,36 г, 0,128 моль) в HO (375 мл) прибавляли раствор (2-фтор-5-нитробензилбромида (30 г, 0,128 моль) в ацетонитриле (250 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Раствор упаривали в вакууме, остаток размешивали со 100 мл изопропанола, твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством изопропанола или простого диэтилового эфира.
Выход: 28,15 г.
3
5
Натриевую соль сульфокислоты 1 (35,19 г, 0,1368 моль) вносили в POCl (430 мл) и затем прибавляли PCl (28,78 г, 0,137 моль). Смесь нагревали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником. Для переработки упаривали в вакууме и остаток выливали на лед с водой. При этом продукт реакции отделялся в виде светло-желтого твердого вещества, которое отфильтровывали.
Выход: 30,3 г.
2
2
Раствор хлорангидрида сульфокислоты 1 (30,3 г, 0,12 моль) в CHCl (125 мл) прибавляли по каплям к концентрированному аммиаку (90 мл, 1,2 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и затем подкисляли HCl (1н) до рН 1. Затем органическую фазу перегоняли при пониженном давлении, причем продукт реакции выделялся в виде светло-желтого твердого вещества. В заключение продукт реакции отфильтровывали.
Выход: 25,01 г (89,4%).
2
4
К раствору соединения 1 (25 г, 0,107 моль) в ДМФА (1 л) при комнатной температуре прибавляли диазабициклоундецен (34,1 г, 33,42 мл, 0,22 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 130°С. Затем растворитель отгоняли в вакууме, остаток смешивали с водой (400 мл), смешивали с HCl (2н, 400 мл) и продукт многократно экстрагировали дихлорметаном. Очищенную органическую фазу сушили (NaSO) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали с небольшим количеством холодного изопропанола и затем продукт реакции отфильтровывали.
Выход: 20,8 г (91,3%).

535 мг нитросоединения растворяли в 100 мл смеси метанол/ТГФ (1:1) и смешивали с 5 мол.% Pd (10%-ный на угле). Затем гидрировали водородом в аппарате для гидрирования при комнатной температуре до прекращения поглощения водорода (время реакции: 1 ч). Для переработки катализатор отфильтровывали через фильтр Celitе и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток перемешивали с небольшим количеством простого диэтилового эфира, отфильтровывали, промывали н-пентаном и сушили в вакууме.
Выход: 397 мг (86% от теории).
1,84 г (10 ммоль) полученного выше анилина суспендировали в 240 мл абсолютного дихлорметана и при перемешивании при 20°С смешивали с 2,55 г (11 ммоль) 1,1'-тиокарбонилди-2(1Н)пиридона. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 20°С.
2
4
Для переработки реакционную смесь 3 раза промывали 50 мл воды, затем органическую фазу сушили над NaSO и осушитель отфильтровывали.
После удаления растворителя при пониженном давлении получали светло-желтое масло, которое после добавления небольшого количества простого диэтилового эфира кристаллизовалось.
Получали 2,12 (9,4 ммоль) желтых кристаллов; выход 94% от теории.
Масс-спектр (ES+): 227,2
1
6
H-ЯМР (500 MГц, d-ДМСО): (=4,57 (с, 2H), 6,85 (д, J=8,56 Гц, 1H), 7,33 (ушир.д, J=8,56 Гц, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 10,84 (ушир.с, 1H).
226 мг (1 ммоль) полученного выше изотиоцианата растворяли в 10 мл абс.тетрагидрофурана и при перемешивании смешивали с 339 мг (1,5 ммоль) 2-азидо-1-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]этан-1-она, полученного из 2-бром-1-[3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксифенил]этан-1-она взаимодействием с азидом натрия в ДМФА в качестве растворителя, и с 315 мг (1,2 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником при кипении растворителя. Для переработки реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток хроматографировали на силикагеле (40-63 мкл, Fa. Merk) со смесью этилацетат/гептан (соотношение в смеси 1:1) в качестве подвижной фазы.
Выход: 288 мг (63% от теории)
Масс-спектр (ES+): 455,99
1
6
H-ЯМР (500 MГц, d-ДМСО): (=1,42 (с, 18H), 4,64 (с, 2H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,31 (с, 2H), 7,48 (дд, J=8,6 и 2,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 10,11 (с, 1H), 10,15 (с, 1H).