Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина хлоргидрата, гидрата
PROCESS OF PREPARATION OF 9-AMINO-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1H-CYCLOPENTA[B]QUINOLINE CHLOROHYDRATE, HYDRATE

Изобретение относится к области получения лекарственных веществ. Более конкретно, изобретение относится к технологии получения лекарственного вещества ипидакрина, который является по химической структуре 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолином в виде хлоргидрата, который содержит кристаллизационную воду.
Мольное соотношение основного вещества, хлористого водорода и воды 1:1:1. Это соединение имеет международное непатентованное название (МНН) ИПИДАКРИН и регистрационный номер в реестре химических соединений CAS[118499-70-0]. Далее по тексту он называется ипидакрин хлоргидрат, гидрат.
Ипидакрин хлоргидрат, гидрат получают гидрохлорированием ипидакрина-основания, синтезированного одним из известных способов и выделенного из реакционной массы его синтеза. Выделение заключается в осаждении ипидакрина-основания из кислых растворов при подщелачивании их до сильно щелочной среды, обычно до значений рН=9-10, при которых нерастворимое в этих условиях основание ипидакрина выпадает в осадок. Ипидакрин-основание осаждается в виде моногидрата, но при фильтрации получаемый осадок содержит много избыточной воды, содержание которой доходит до 70%. Поэтому фильтрация и высушивание осадка для получения ипидакрина-основания в виде моногидрата представляют значительные технологические трудности. Высушенное основание затем подвергают гидрохлорированию и получают ипидакрин хлоргидрат, гидрат.
Синтез и выделение ипидакрина-основания может проводиться одним из известных способов.
По одному из них (А.В. Упадышева, Н.Д. Григорьева, Ю.С. Рябокобылко, А.П. Знаменская. Химия гетероциклических соединений, 1983, №1, с. 107-111) синтез проводят из пиримидинона (1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она) в среде хлорокиси фосфора, реакционную массу обрабатывают водным метанолом, затем водным аммиаком и получают осадок ипидакрина-основания. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получение ипидакрина хлоргидрата, гидрата из ипидакрина-основания в этой статье не описано.
По другому способу (патент США №6433173) получение ипидакрина хлоргидрата, гидрата проводят следующим образом. Вначале синтез ипидакрина-основания проводят из 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила и циклогексанона в среде полифосфорных эфиров, реакционную массу обрабатывают водой и затем водным раствором едкого натра или водного аммиака для получения осадка ипидакрина-основания. Осадок отфильтровывают и полученное вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме. В этом же патенте описан вариант выделения ипидакрина-основания из реакционной массы, когда вместо фильтрации выделение осуществляют экстракцией смесью хлороформ-метанол (10:1). После осушки экстракта и отгонки растворителей остаток очищают на колонке, заполненной силикагелем. Продукт элюируют смесью растворителей хлороформ:метанол:водный аммиак в соотношении 100:9:1. После удаления растворителей получают ипидакрин-основание. Выделенное тем или иным способом ипидакрин-основание растворяют при нагревании в смеси ацетона и воды, прибавляют концентрированную соляную кислоту и кипятят. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, получают ипидакрин в виде хлоргидрата, гидрата. Данный способ взят за прототип.
Основным недостатком описанного способа является многостадийность технологического процесса, который включает очистку ипидакрина-основания либо перекристаллизацией, либо хроматографически. Таким образом, процесс включает получение ипидакрина-основания в кристаллическом виде, далее его растворение в смеси растворителей и осаждение ипидакрина хлоргидрата, гидрата.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолином в виде хлоргидрата, упрощение способа его получения.
Техническим результатом является упрощение технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, исключение стадии выделения ипидакрин-основания из реакционной массы его синтеза, исключение фильтрации ипидакрина-основания и его сушки.
Технический результат достигается использованием способа получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, включающего синтез ипидакрина-основания с последующим его выделением экстракцией и переводом в целевой продукт, при этом выделение ипидакрина-основания осуществляют экстракцией хлороформом, а затем полученный экстракт обрабатывают газообразным хлористым водородом до кислых значений рН и водой в количестве не менее эквимолярного, выпавший осадок в виде целевого продукта отфильтровывают и сушат.
С целью упрощения технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата авторами предлагается не выделять ипидакрин-основание из реакционной массы его синтеза, а экстрагировать его хлороформом и хлороформный экстракт направлять на получение хлоргидрата, гидрата. Таким образом, из технологического процесса исключается фильтрация ипидакрина-основания и его сушка, что значительно упрощает процесс.
Синтез ипидакрина-основания проводится по одному из описанных выше вариантов, перегруппировкой пиримидинона под действием хлорокиси фосфора (Упадышева и др.) или под действием полифосфорных эфиров (патент США №6433173), но после осаждения ипидакрина-основания при рН=9-10 предлагается переводить его в хлороформный раствор экстракцией.
При выделении ипидакрина-основания из кислых растворов подщелачиванием он получается в гидратной форме, а при растворении гидратированного ипидакрина-основания в хлороформе, а также при экстракции ипидакрина-основания из суспензии гидрат разрушается и в хлороформном растворе ипидакрин-основание находится в безводной форме.
Хлороформный раствор или хлороформный экстракт далее обрабатывают газообразным хлористым водородом, до кислых значений рН, затем эквивалентным количеством воды и в результате получают суспензию ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Осадок отфильтровывают и высушивают. В результате получают целевой продукт - ипидакрин хлоргидрат, гидрат.
При этом исключаются такие стадии, как выделение ипидакрина-основания в виде гидратированного продукта с последующей его сушкой до ипидакрина моногидрата, дополнительная очистка перекристаллизацией или методом хроматографии, растворение в смеси ацетона и воды, кипячение с соляной кислотой и кристаллизация.
Процесс выделения и превращения ипидакрина-основания в хлоргидрат, гидрат предлагается проводить с использованием только одного растворителя, хлороформа, чтобы уменьшить и количество технологических стадий. Процесс включает экстракцию ипидакрина-основания, гидрохлорирование хлороформного экстракта и гидратацию эквивалентным количеством воды. При этом гидратация и гидрохлорирование могут проводиться одновременно. Гидрохлорирование и гидратация проводятся в одном реакторе, в котором происходит осаждение целевого продукта. Далее полученный продукт отфильтровывается и высушивается с получением ипидакрина хлоргидрата, гидрата.
Значительно упрощается весь технологический процесс и улучшаются показатели процесса. Потери целевого вещества сводятся к минимуму, так как экстракция ипидакрина-основания осуществляется эффективно, хлороформный маточник после фильтрации ипидакрина хлоргидрата, гидрата не содержит целевого вещества, выход целевого продукта в расчете на ипидакрин-основание составляет 95%.
Примеры осуществления настоящего изобретения приводятся ниже.
Пример 1 (получение суспензии ипидакрина-основания по методу А.В. Упадышевой и др.)
В реактор синтеза ипидакрина-основания загружают 30,94 г (0,15 г-моля) пиримидинона (1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она), 34,50 г (0,225 г-моля) хлорокиси фосфора и 375 мл сухого толуола. Смесь нагревают до кипения и кипятят 5 часов, охлаждают до комнатной температуры и толуольный слой отделяют. Остаток растворяют в 300 мл водного метанола (1:1),добавляют 130 мл водного аммиака до рН=9-10 и получают 470 г суспензии с содержанием ипидакрина-основания 3,16%.
Пример 2 (получение суспензии ипидакрина-основания по патенту США №6433173)
В реакторе синтеза ипидакрина-основания сначала из 78,8 г пятиокиси фосфора, 100 мл толуола,78,6 мл триэтилфосфата и 8 мл этанола получают полифосфорный эфир. Затем загружают 10 г (0,092 г-моля) 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила, 10,1 мл (0,097 г-моля) циклогексанона и нагревают 3,5 часа при 55°С. Раствор охлаждают, прибавляют 200 мл воды и перемешивают. Отделяют водный слой, толуольный слой дополнительно промывают 100 мл воды и водные слои объединяют. К водному раствору прибавляют 400 мл водного аммиака до рН=9-10 и получают 875 г суспензии, с содержанием ипидакрина-основания 1,8%.
Пример 3. Получение целевого продукта
Полученную в примере 1 суспензию ипидакрина-основания экстрагируют общим количеством 275 мл хлороформа. В полученный экстракт пропускают газообразный хлористый водород до значения рН реакционной массы 4-5, затем прибавляют 2 мл воды и перемешивают несколько часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 18,19 г ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Выход в расчете на полученный ипидакрин-основание составляет 95%
Пример 4. Получение целевого продукта
Полученную в примере 2 суспензию ипидакрина-основания экстрагируют общим количеством 300 мл хлороформа. В полученный экстракт пропускают газообразный хлористый водород до значения рН реакционной массы 4-5, затем прибавляют 2 мл воды и перемешивают несколько часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 19,29 г ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Выход в расчете на полученный ипидакрин-основание составляет 95%.