ВОДОДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ, ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ И МЕСТНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЛОХО РАСТВОРИМЫХ В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ УЛУЧШАЮЩИЕ ИХ СВОЙСТВА ПОЛИМЕРНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ

1. Способ получения полимерных наночастиц, включающий стадии:
растворения в водной жидкости с образованием мицелл
N-изопропилакриламида (NIPAAM), акриловой кислоты (АК) и по меньшей мере одного из мономеров, выбранных из винилацетата, 4-винилбензойной кислоты, метилметакрилата, винилметакрилата, N-винилпирролидона, N-винилпиперидона, N-винилкапролактума, N-винилкарбазола и стирола;
полимеризации указанных мицелл;
удаления непрореагировавших материалов из указанного раствора;
добавления одного или нескольких биоактивных агентов к указанному раствору и последующего включения указанных одного или нескольких биоактивных агентов в полимеризованные мицеллы в указанном растворе или конъюгирования с поверхностью указанных полимерных мицелл в указанном растворе; и лиофилизации или сушки указанного раствора с получением редиспергируемого сухого порошка полимеризованных мицелл, содержащих включенные в них биоактивные агенты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная стадия полимеризации включает стадию добавления одного или нескольких: сшивающего агента, активатора и инициатора.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная стадия полимеризации включает стадию добавления сшивающего агента к указанному раствору, где указанный сшивающий агент представляет собой бифункциональное винильное производное.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное винильное производное представляет собой N-N'-метилен-бис-акриламид.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная стадия полимеризации включает добавление инициатора, который представляет собой персульфатную соль аммония, калия или натрия.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная стадия полимеризации включает добавление активатора, выбранного из группы, состоящей из тетраметилэтилендиамина (ТМЭД), сульфата железа-аммония и их смесей.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную стадию полимеризации проводят в присутствии инертного газа.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный инертный газ выбирают из аргона и азота.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную стадию полимеризации проводят при температуре, варьирующей от 20 до 80°C.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанная температура варьирует от 30 до 40°C.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные полимерные наночастицы имеют диаметр 50-100 нм или меньше.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные три мономера, которые образуют сополимерные мицеллы, характеризуются молярным соотношением 50-70:10-30:30-10.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один или несколько указанных биологически активных агентов включаются в указанные мицеллы.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или нескольких биологически активных агентов представляет собой лекарственное средство.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один плохо растворимый в воде биологический агент выбирают из группы, состоящей из антинеопластических агентов, стероидных соединений, флавоноидов, куркуминоидов, фитохимических средств, противогрибных агентов, противовирусных агентов, антибактериальных агентов, противотуберкулезных агентов и противовоспалительных агентов.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из указанных одного или нескольких биологически активных агентов выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, рапамицина, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, эпирубицина, капецитабина, митомицина С, амсакрина, бусульфана, третиноина, этопозида, хлорамбуцила, хлорметина, мелфалана, гемцитабина, 5-фторурацила (5-ФУ), соединений бензилфенилмочевины (БФМ), куркумина, куркуминоидов, циклопамина, ацикловира, индинавира, ламивудина, ставудина, невирапина, ритонавира, ганцикловира, саквинавира, лопинавира, нельфинавира, итраконазола, кетоконазола, миконазола, оксиконазола, сертаконазола, амфотерицина В, гризеофульвина, ципрофлоксацина, моксифлоксацина, офлоксацина, метоксифлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина, спарфлоксацина, темафлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, циноксацина, клоксациллина, бензилпенициллина, фенилметоксипенициллина, эритромицина, рифампицина, рифапентина, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, оксапрозина, пироксикама и сулиндака.
17. Способ по п.1, дополнительно включающий необязательную стадию поверхностной модификации частиц путем функционализации АК в указанных полимеризованных мицеллах после проведения указанной стадии полимеризации полиэтиленгликоль-амином (ПЭГамином).
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанную стадию функционализации проводят путем химической конъюгации между поверхностными карбоксильными группами АК на указанных полимеризованных мицеллах и концевыми аминогруппами ПЭГ или производными ПЭГ с использованием сшивающего линкера.
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанный ПЭГ имеет длину цепи в диапазоне от 50 до 8000 Да.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанный ПЭГамин получают из метокси-ПЭГамина.
21. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанный ПЭГамин содержит функциональную группу на другом конце цепи полиэтиленгликоля.
22. Способ по п.1, дополнительно включающий необязательную стадию поверхностной модификации частиц за счет химического конъюгирования карбоксильной группы в указанной полимерной мицелле с аминогруппой конъюгированного фрагмента.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный конъюгированный фрагмент ассоциирован с контрастным веществом.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное контрастное вещество представляет собой хелатированный комплекс металла.
25. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный конъюгированный фрагмент представляет собой антитело.
26. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный конъюгированный фрагмент представляет собой лиганд к рецептору клеточной поверхности.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный лиганд к рецептору на клеточной поверхности представляет собой пептид, сахар или углеводное производное типа глюкозамина.
28. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный конъюгированный фрагмент представляет собой флуорофор, или краситель, или радионуклид.
29. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный конъюгированный фрагмент представляет собой агент для маскирования вкуса.
30. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный конъюгированный фрагмент представляет собой водорастворимое лекарственное средство, такое как гемцитабин.
31. Способ получения мицеллярной композиции, включающий стадии:
восстановления полимерных мицелл, состоящих из полимеризованного N-изопропилакриламида (NIPAAM), в сочетании по меньшей мере с одним из мономеров, выбранных из винилацетата, 4-винилбензойной кислоты, метилметакрилата, винилметакрилата, N-винилпирролидона, N-винилпиперидона, N-винилкапролактума, N-винилкарбазола и стирола, дополнительно к акриловой кислоте (АК), в водном растворе.
32. Способ по п.31, дополнительно включающий проведение необязательной поверхностной функционализации указанной полимеризованной мицеллы в водном растворе с использованием ПЭГамина с длиной цепи от 50 до 8000 Да или с использованием конъюгированного фрагмента, включающего контрастное вещество, антитело, лиганд к рецептору клеточной поверхности, флуорофор, краситель, радионуклид, агент для маскирования вкуса или водорастворимое лекарственное средство.
33. Способ по п.31, дополнительно включающий добавление одного или нескольких биологически активных агентов к указанным полимерным мицеллам в указанном водном растворе и включение указанных одного или нескольких биологически активных агентов в указанные полимеризованные мицеллы.
34. Способ по п.31, дополнительно включающий стадию лиофилизации указанного раствора с получением диспергируемого сухого порошка полимеризованных мицелл, содержащих включенные в них биологически активные агенты.
35. Восстанавливаемые полимерные мицеллы, состоящие из сополимера мономеров:
N-изопропилакриламида (NIPAAM),
акриловой кислоты и
по меньшей мере одного из мономеров, выбранных из винилацетата, 4-винилбензойной кислоты, метилметакрилата, винилметакрилата, N-винилпирролидона, N-винилпиперидона, N-винилкапролактума, N-винилкарбазола и стирола.
36. Биологически активная полимерная композиция на основе наночастиц, включающая:
по меньшей мере один биологически активный агент;
жидкий носитель; и
множество полимерных наночастиц, диспергированных в указанном жидком носителе, где указанные полимерные наночастицы состоят из сополимера, включающего
N-изопропилакриламид (NIPAAM), в молярной пропорции, варьирующей от 50 до 70,
акриловую кислоту (АК), в молярной пропорции, варьирующей от 10 до 30,
и по меньшей мере один из мономеров, выбранных из винилацетата, 4-винилдензойной кислоты, метилметакрилата, винилметакрилата, N-винилпирролидона, N-винилпиперидона, N-винилкапролактума, N-винилкарбазола и стирола, в молярной пропорции, варьирующей от 10 до 30,
где по меньшей мере один биологически активный агент ассоциирован с указанными полимерными наночастицами.
37. Биологически активная полимерная композиция по п.36, отличающаяся тем, что указанный биологически активный агент плохо растворим в воде.
38. Биологически активная полимерная композиция по п.37, отличающаяся тем, что указанный плохо растворимый в воде биологически активный агент имеет растворимость в воде менее чем 10 мкг/мл.
39. Биологически активная полимерная композиция по п.36, отличающаяся тем, что указанный биологически активный агент растворим в воде и содержит химически реакционную функциональную группу.
40. Биологически активная полимерная композиция по п.39, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый биологически активный агент присоединен к поверхности частицы за счет химического конъюгирования.
41. Биологически активная полимерная композиция по п.36, отличающаяся тем, что указанный биологически активный агент выбирают из группы, состоящей из антинеопластических агентов, стероидных соединений, флавоноидов, куркуминоидов, фитохимических средств, противогрибных агентов, противовирусных агентов, антибактериальных агентов, противотуберкулезных агентов и противовоспалительных агентов.
42. Биологически активная полимерная композиция по п.36, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере одни биологически активный агент выбирают из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, рапамицина, доксорубицина, даунорубицина, идарубицина, эпирубицина, капецитабина, митомицина С, амсакрина, бусульфана, третиноина, этопозида, хлорамбуцила, хлорметина, мелфалана, гемцитабина, 5-фторурацила (5-ФУ), соединений бензилфенилмочевины (БФМ), куркумина, куркуминоидов, циклопамина, ацикловира, индинавира, ламивудина, ставудина, невирапина, ритонавира, ганцикловира, саквинавира, лопинавира, нельфинавира, итраконазола, кетоконазола, миконазола, оксиконазола, сертаконазола, амфотерицина В, гризеофульвина, ципрофлоксацина, моксифлоксацина, офлоксацина, метоксифлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина, спарфлоксацина, темафлаксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, циноксацина, клоксацилина, бензилпенициллина, фенилметоксипенициллина, эритромицина, рифампицина, рифапентина, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, оксапрозина, пироксикама и сулиндака.
43. Биологически активная полимерная композиция на основе наночастиц по п.36, отличающаяся тем, что указанное множество полимерных наночастиц включает включенные в них или конъюгированные с ними лекарственные средства более чем одного типа.
44. Биологически активная полимерная композиция по п.43, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один биологически активный агент включен в указанные полимерные мицеллы.
45. Биологически активная полимерная композиция по п.43, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один биологически активный агент конъюгирован с поверхностью указанных полимерных мицелл.
46. Биологически активная полимерная композиция по п.43, включающая также по меньшей мере один конъюгированный с поверхностью фрагмент, ассоциированный с указанными полимерными наночастицами.
47. Способ доставки пациенту лекарственного средства, включающий стадию введения указанному пациенту композиции, которая включает указанное лекарственное средство в жидком носителе, где указанное лекарственное средство ассоциировано с полимерными наночастицами, диспергированными в указанном жидком носителе.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанная стадия введения осуществляется в пероральном режиме.
49. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанная стадия введения проводится по одному из способов: парентеральному или местному.
50. Способ получения полимерных композиций с наночастицами, включающий стадии:
включения одного или нескольких лекарственных средств или биологически активных агентов в полимерные наночастицы, состоящие из NIPAAM в молекулярной пропорции, варьирующей от 50 до 70, акриловой кислоты (АК) в молекулярной пропорции от 10 до 30 и по меньшей мере одного из мономеров, выбранных из группы, состоящей из винилацетата, 4-винилбензойной кислоты, метилметакрилата, винилметакрилата, N-винилпирролидона, N-винилпиперидона, N-винилкапролактума, N-винилкарбазола и стирола, в молярном пропорции, варьирующей от 10 до 30; и
восстановления полимерных наночастиц после указанной стадии включения.
51. Способ по п.50, дополнительно включающий стадию поверхностной функционализации указанных полимерных наночастиц.
52. Способ по п.50, дополнительно включающий стадию диспергирования указанных полимерных наночастиц в водном растворе.