ВОДНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПЛЕКСЫ БОРАТПОЛИОЛ
AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTAINING BORATE-POLYOL COMPLEXES

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка претендует на приоритет согласно 35 U.S.C. §119 по предварительной заявке US № 61/218472, от 19 июня 2009, которая во всей полноте включена в данную заявку посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат комплексы борат-полиол для улучшенной консервации композиций. В частности, данное изобретение относится к водным фармацевтическим композициям (например, мультидозовым офтальмологическим композициям), содержащим два и более различных полиола в сочетании с боратом и консервантом, в частности, бензалкония хлоридом (BAC).
Уровень техники
Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции, разработанные таким образом, чтобы иметь достаточную антибактериальную активность для удовлетворения требований к эффективности консервации United States Pharmacopeia (“USP”) и аналогичных руководств в других странах. Способность к консервации основывается на уникальном комбинировании разработанных компонентов, и в частности, на применении двух или более различных полиолов в комбинации с боратом и консервантом, в частности, с BAC.
Многие фармацевтические композиции должны быть стерильными (то есть в значительной степени освобождены от бактерий, грибков и других патогенных микроорганизмов). Примеры таких композиций включают: растворы и суспензии, которые вводятся в организм человека и других млекопитающих; кремы, лосьоны, растворы или другие препараты, которые местно наносятся на раны, ссадины, ожоги, сыпь, хирургические разрезы или другие состояния, где кожа не является интактной; и различные типы композиций, которые наносятся либо непосредственно в глаз (например, искусственная слеза, смачивающие растворы и лекарственные продукты) или применяются для приборов, которые будут контактировать с глазом (например, контактные линзы).
Предшествующие типы композиций могут быть получены в стерильных условиях в помощью процедур, которые хорошо известны специалистам данной области техники. Тем не менее, как только вскрывается упаковка продукта, и композиция, содержащаяся в ней, контактирует с атмосферой и другими источниками потенциального микробного загрязнения (например, с руками пациента), стерильность продукта может быть поставлена под сомнение. Подобные продукты обычно используются пациентом несколько раз, и поэтому часто считаются имеющими «мультидозовую» природу.
Из-за частого, повторного подвергания мультидозовых продуктов риску микробного загрязнения необходимо применять средства для предотвращения развития подобного загрязнения. Такими применяемыми средствами могут быть: (I) химическое средство, которое предотвращает пролиферацию микроорганизмов в композиции, которое в данной заявке носит название «антимикробный консервант»; или (II) упаковочная система, которая предотвращает или снижает риск проникновения микробов в фармацевтическую композицию внутри контейнера.
Предшествующие мультидозовые офтальмологические композиции, в целом, содержат один или более антимикробных консервантов с целью предотвращения пролиферации бактерий, грибков и других микроорганизмов. Подобные композиции могут контактировать с роговицей как непосредственно, так и опосредованно. Роговица является особенно чувствительной к экзогенным химическим средствам. Соответственно, для того, чтобы минимизировать потенциал вредного воздействия на роговицу, предпочтительно использовать антимикробные консерванты, которые являются относительно нетоксичными для роговицы, и применять данные консерванты в относительно низких концентрациях.
Баланс между антимикробной эффективностью и потенциальными токсическими эффектами антимикробных консервантов иногда является трудно достижимым. В частности, концентрация антимикробного средства, необходимого для консервации офтальмологических лекарственных форм от микробного загрязнения, может создать потенциал для токсикологических эффектов со стороны роговицы и/или других тканей глаза. Применение более низких концентраций антимикробных средств в целом помогает снизить потенциал развития подобных токсикологических эффектов, но более низкие концентрации могут быть недостаточными для достижения требуемого уровня биоцидной эффективности (т.е. антимикробной консервации). Применение неадекватного уровня антимикробной консервации может создать потенциал для микробного загрязнения.
Баланс между антимикробной эффективностью и потенциальными токсикологическими эффектами антимикробных консервантов дополнительно усложняется тем фактом, что многие антимикробные консерванты являются неэффективными при применении в сочетании с некоторыми фармацевтическими вспомогательными веществами и/или некоторыми фармацевтическими терапевтическими средствами. Например, некоторые консерванты оказываются менее эффективными при применении в сочетании с отрицательно заряженными терапевтическими средствами или вспомогательными веществами.
Было установлено, что BAC часто является предпочтительным консервантом в сочетании с широким многообразием терапевтических средств и фармацевтических вспомогательных веществ в ситуациях, когда другие консерванты могут быть неэффективными. Также было обнаружено, что, тем не менее, BAC может быстро терять свою антимикробную эффективность, когда его концентрация падает ниже определенного порогового значения. Данная потеря эффективности является довольно неудачной, поскольку концентрации BAC ниже данных пороговых значений может иметь значительно более низкие токсикологические эффекты. В связи с этим, будет довольно желательно усовершенствовать сохраняющую свойства систему, которая может усилить антимикробные эффекты низких концентраций BAC, поскольку BAC может применяться в ситуациях, в которых другие консерванты могут быть неэффективны. Подобная система будет особенно желательной для офтальмологических композиций.
Офтальмологические композиции обычно создаются в виде изотонических, буферных растворов. Особенно желательными офтальмологическими композициями являются те, которые содержат комплексы борат-полиол. Примеры подобных композиций раскрыты в патентах США №№ 6503497; 6011062; 6849253; 5603929; 5653972; 5849792; и 5631287, которые включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Общеизвестно, что коплексы борат-полиол могут применяться в офтальмологических композициях для повышения антимикробной активности в присутствии консерванта, такого как полимерный четвертичный аммоний; см. патенты США №№ 5505953; 5811466; 6143799; и 6365636, которые во всей своей полноте включены в данную заявку посредством ссылки. Также было показано, что повышение количества полиола, такого как сорбит или маннит, может значительно повысить антимикробную активность даже при применении относительно низких количеств бората. Тем не менее, маннит и сорбит, также могут оказывать влияние на устойчивость к нормализации pH слезной жидкостью после внутриглазного введения композиции.
В целом, боратный компонент (например, борная кислота) данных комплексов может придать офтальмологической композиции значительную устойчивость к нормализации pH слезной жидкостью. В целом, для данных офтальмологических композиций желательно иметь по меньшей мере некоторый коэффициент буферирования, таким образом, чтобы естественный pH композиции не изменялся значительно с течением времени. Тем не менее, композиции также могут иметь нежелательно высокий коэффициент буферирования, такой, чтобы при применении они могли вызывать слезотечение из глаза и дискомфорт, поскольку глаз пытается сохранить свой собственный pH. Таким образом, желательно минимизировать устойчивость композиций к нормализации pH слезной жидкостью после применения. Вышеупомянутые полиолы, в частности, маннит, сорбит или оба вместе, могут значительно увеличить устойчивость боратного компонента к нормализации pH слезной жидкостью. Таким образом, с целью сохранения желаемых уровней буферирования, обычно желательно сохранить относительно низкие концентрации данных полиолов в присутствии бората. Тем не менее, подобные более низкие концентрации могут ограничить или снизить антимикробную активность офтальмологических композиций.
На основании вышеизложенного, было бы особенно желательно предоставить офтальмологические композиции, которые включают комплексы борат-полиол с более низкими концентрациями конкретных полиолов и/или боратов, и включают низкие концентрации BAC, при улучшении антимикробной активности и сохранение желательной буферирующей активности.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к мультидозовым офтальмологическим композициям, которые включают первый полиол, второй полиол, борат и бензалкония хлорид (BAC). Первый полиол выбирают из маннита, сорбита или их комбинации. Второй полиол выбирают из пропиленгликоля, глицерина или их комбинации. Борат содержится в эффективном количестве, и данное эффективное количество составляет приблизительно 0,5 масс./об.% от общей композиции. BAC применяется в качестве антимикробного консерванта, и концентрация BAC в композиции составляет более 0,00001 масс./об.%, но менее 0,0035 масс./об.%. Композиция является предпочтительно водной и содержит обычно по меньшей мере 70 масс./об.% или еще более часто, по меньшей мере 90 или 95 масс./об.% очищенной воды.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение основывается на предоставлении двух или более различных полиолов в присутствии бората и бензалкония хлорида (BAC) для получения фармацевтической композиции, и в особенности, офтальмологической композиции, которая имеет антимикробную активность и/или желаемую буферирующую активность. Таким образом, офтальмологическая композиция обычно включает первый полиол, второй полиол, отличный от первого полиола, BAC и борат. Предполагается, что офтальмологическая композиция может быть раствором для контактных линз (например, раствором для хранения или промывания контактных линз) или другим видом офтальмологической композиции. В предпочтительном воплощении, тем не менее, офтальмологическая композиция представляет собой однократную или мультидозовую офтальмологическую композицию, содержащую терапевтическое средство. Композиция обычно создается для местного применения для глаз (например, в качестве капель для глаз).
Если не указано иное, проценты, предоставленные для ингредиентов офтальмологической композиции данного изобретения, представляют собой процент масса/объем (масс./об.).
Как используется в настоящем описании, термин «борат» будет относиться к борной кислоте, солям борной кислоты, боратным производным и другим фармацевтически приемлемым боратам их или комбинациям. Наиболее подходящими являются: борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца, и другие подобные соли боратов. Борат взаимодействует с полиолами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит, с формированием комплексов борат-полиол. Вид и пропорция данных комплексов зависит от числа OH-групп полиола на смежных атомах углерода, которые не находятся в транс-положении относительно друг друга. Следует понимать, что проценты масса/объем ингредиентов полиола и бората включают это количество, являются они частью комплекса или нет.
Как используется в настоящем описании, термин «полиол» включает любое соединение, имеющее по меньшей мере одну гидроксильную группу в каждом из двух смежных атомов углерода, которые не находятся в транс-положении относительно друг друга. Полиолы могут быть линейными и циклическими, замещенными или незамещенными, или представлять собой их смесь, пока получаемый в результате комплекс является водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают: сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительные полиолы представляют собой сахара, сахарные спирты и сахарные кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, маннит, глицерин, ксилит, сорбит и пропиленгликоль.
Как используется в настоящем описании, фраза «менее чем» в отношении конкретных концентраций (например, 1 масс./об.%) означает, что конкретный компонент (например, антимикробный консервант) либо не присутствует в композиции совсем, либо присутствует в концентрации менее установленного предела (например, 1 масс./об.%). Как используется в настоящем описании, фраза «эффективное количество чего-либо» означает, что конкретный компонент присутствует в композиции в количестве, достаточном для действия на терапевтическую активность, буферирующую активность, консервирующую активность и/или антимикробную активность композиции.
Композиции данного изобретения обычно включают консервант бензалкония хлорид. Как используется в настоящем описании, бензалкония хлорид (BAC), если конкретно не указано иное, будет означать алкилдиметилбензиламмония хлорид (ADBAC) и все его производные. Производные ADBAC включают соединения, где алкильная группа ADBAC была укорочена или удлинена, и/или где одна или обе метильные группы ADBAC были заменены на более длинную алкильную группу.
Композиция данного изобретения может включать другие консерванты в дополнение к BAC. Возможные дополнительные консерванты включают, без ограничения, пероксид водорода и соединения полимерного четвертичного аммония. Тем не менее, предпочтительно, чтобы композиция была по существу свободна или полностью свободна от любых консервантов, отличных от BAC.
Как используется в настоящем описании, фраза «по существу свободна от чего-либо», поскольку она относится к ингредиенту офтальмологической композиции, означает, что, предположительно, офтальмологический раствор может быть как полностью свободен от данного конкретного ингредиента, так и включать только номинальное количество конкретного ингредиента.
BAC обычно содержится в композиции данного изобретения в количестве, которое больше, чем приблизительно 0,00001 масс./об.%, а чаще больше, чем приблизительно 0,0003 масс./об.%, и даже еще чаще больше, чем приблизительно 0,0007 масс./об.% офтальмологической композиции. Более того, BAC в целом применяется в композициях данного изобретения в количестве менее чем приблизительно 0,005 масс./об.%, чаще менее чем приблизительно 0,0035 масс./об.%, и даже возможно менее чем приблизительно 0,0025, или даже менее чем приблизительно 0,0015 масс./об.% офтальмологической композиции.
Как предложено ранее, офтальмологическая композиция будет включать комбинацию двух или более полиолов с первым полиолом, отличным от второго полиола. Первый полиол представляет собой предпочтительно тот, который значительно усиливает устойчивость боратных компонентов к нормализации pH слезной жидкостью при внутриглазной инстилляции офтальмологической композиции. Напротив, второй полиол представляет собой предпочтительно тот, который не усиливает или только минимально усиливает данную устойчивость боратного компонента офтальмологической композиции.
Первый полиол может быть индивидуальным полиолом или группой полиолов. Каждый из полиолов первого полиола представляет собой предпочтительно сахарный спирт, который включает алкильную цепь с гидроксильной группой (-ОН группы), прикрепленной к основной части (т.е. более 50, 70 или 90 процентов или все) углеродов в алкильной цепи. Алкильные цепи каждого из полиолов первого полиола обычно включают 5 атомов углерода (пентан), 6 атомов углерода (гексан), 7 атомов углерода (гептан) или любую их комбинацию. Примеры подходящих полиолов для первого полиола включают, без ограничения, маннит ((2R,3R,4R,5R)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол), сорбит ((2R,3S,4S,5S)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол), их комбинации или т.п.. Другим возможным подходящим полиолом для первого полиола является ксилит (2R,3r,4S)-пентан-1,2,3,4,5-пентаол). В предпочтительном воплощении первый полиол исключительно или главным образом исключительно (т.е., по меньшей мере 95% по весу) представлен маннитом или сорбитом, или ими обоими. Среди этих веществ обычно предпочтительно, чтобы первым полиолом был главным образом исключительно маннит или сорбит, или оба вещества. Среди них обычно предпочтительно, чтобы первый полиол был главным образом исключительно маннит.
Как используется в настоящем описании, термин «главным образом исключительно», когда он применяется для описания того, какой(-ие) ингредиент(-ы) является частью компонента офтальмологической композиции, означает, что компонент составлен исключительно из одного или более конкретного(-ых) ингредиента(-ов) или составлен главным образом исключительно из одного или более конкретного ингредианта(-ов) с только номинальным количеством компонента, составленного из отличных от этих одного или более конкретных ингредиентов.
Первый полиол составляет обычно по меньшей мере приблизительно 0,01 масс./об.%, чаще по меньшей мере приблизительно 0,15 масс./об.% или даже чаще по меньшей мере приблизительно 0,25 масс./об.% офтальмологической композиции. Первый полиол составляет также обычно менее чем приблизительно 5 масс./об.%, чаще менее чем приблизительно 1,6 масс./об.%, и даже чаще менее чем приблизительно 0,5 масс./об.% офтальмологической композиции.
Второй полиол также может быть индивидуальным полиолом или группой полиолов. Каждый из полиолов второго полиола, как и первого полиола, является предпочтительно сахарным спиртом, который включает алкильную цепь с гидроксильной группой (-ОН группы), прикрепленной к основной части (т.е., больше, чем 50, 70, 90 процентов или все) углеродов в алкильной цепи. Алкильные цепи каждого полиола второго полиола обычно включают 2 атома углерода (этан), 3 атома углерода (пропан) или 4 атома углерода (бутан). Примеры подходящих полиолов для второго полиола включают, без ограничений, глицерин (пропан-1,2,3-триол), пропиленгликоль (пропан-1,2-диол), их комбинации или т.п. В предпочтительном воплощении второй полиол исключительно или главным образом исключительно (т.е, по меньшей мере 95% по весу) представлен глицерином или пропиленгликолем, или ими обоими. Среди этих веществ обычно предпочтительно, чтобы вторым полиолом был главным образом исключительно пропиленгликоль.
Второй полиол составляет обычно по меньшей мере приблизительно 0,015 масс./об.%, чаще по меньшей мере приблизительно 0,2 масс./об.% или даже чаще по меньшей мере приблизительно 0,3 масс./об.% офтальмологической композиции. Второй полиол составляет также обычно менее чем приблизительно 5 масс./об.%, чаще менее чем приблизительно 3 масс./об.% и даже чаще менее чем приблизительно 1,2 масс./об.% офтальмологической композиции.
В целом, предполагается, что различные количества боратов могут быть включены в офтальмологические композиции данного изобретения. Тем не менее, было установлено, что более низкие концентрации боратов, при использовании в комбинации с двумя и более различными полиолами, могут вызвать неожиданно высокую антимикробную активность, консервирующую эффективность, желаемое буферирование или их комбинацию. Обычно для данного изобретения борат составляет по меньшей мере 0,05 масс./об.%, чаще по меньшей мере приблизительно 0,1 масс./об.% и еще чаще по меньшей мере приблизительно 0,25 масс./об.% офтальмологической композиции. Более того, борат может преимущественно составлять менее чем приблизительно 0,75 масс./об%, чаще менее чем приблизительно 0,5 масс./об.% и еще чаще менее чем приблизительно 0,4 масс./об.% и даже возможно менее чем приблизительно 0,35 масс./об.% офтальмологической композиции.
Устойчивость к нормализации pH слезной жидкостью офтальмологической композиции в глазу обычно находится в пределах желаемого диапазона. Подобная устойчивость может быть определена условиями количества или объема основания или кислоты на количество или объем офтальмологической композиции, применяемой для изменения pH композиции на установленный заранее pH. Количество основания или кислоты, требуемое на количество объема офтальмологической композиции для изменения естественного pH композиции на pH слезы (7,5), может быть значительным, поскольку оно может представлять устойчивость композиции, которую композиция будет предоставлять для нормализации до pH слезной жидкостью после внутриглазной инстилляции композиции. В частности, для данного изобретения устойчивость к нормализации pH слезной жидкостью может быть определена как объем 1 N NaOH (1 нормальный NaOH) или 1 N HCl (1 нормальный HCl), требуемый на объем офтальмологической композиции для изменения естественного pH композиции на pH, равный 7,5. Например, добавление 10 микролитров (мкл) 1N NaOH может сдвинуть pH 1 миллилитра (мл) офтальмологической композиции от ее естественного pH (т.е., pH менее чем 7,0) до pH, равного 7,5. Офтальмологическая композиция данного изобретения может не нуждаться в каких-либо NaOH или HCl для достижения pH, равного 7,5. Обычные офтальмологические композиции данного изобретения обычно нуждаются в менее чем 30 мкл, чаще менее чем 25 мкл, еще чаще менее чем 15 мкл, возможно менее чем 10 мкл или даже возможно менее чем 6,0 мкл 1 N NaOH или 1 N HCl для доведения одного (1) мл офтальмологической композиции к pH, равному 7,5.
Данное изобретение, в частности, направлено на получение мультидозовых офтальмологических композиций, которые имеют достаточную антимикробную активность для обеспечения композициями удовлетворения требованиям USP эффективности консервации, так же как и другим стандартам эффективности консервации для водных фармацевтических композиций.
Стандарты эффективности консервации для мультидозовых офтальмологических растворов в U.S. и других странах/регионах отображены в таблице ниже:
<b>Критерии Теста эффективности консервации (PET)</b><b>(Log order reduction of Microbial Inoculum Over Time)</b>
Бактерии
Грибы
USP 27
Снижение на 1 порядок (90%) к 7 дню; на 3 порядка (99,9%) к 14 дню; отсутствие повышения после 14 дня
Композиции должны действовать в течение всего тестового периода, что означает отсутствие увеличений на 0,5 порядка или большее относительно начального посевного материала
Япония
3 порядка к 14 дню; отсутствие увеличения с 14 дня до 28 дня
Отсутствие увеличения по сравнению с начальным количеством на 14 и 28 дни
Европейская фармакопея А
Снижение на 2 порядка (99,9%) к 6 часам; на 3 порядка к 24 часам; отсутствие восстановления через 28 дней
Снижение на 2 порядка (99%) к 7 дню, отсутствие повышения после
Европейская фармакопея B
Снижение на 1 порядок в 24 часа; на 3 порядка к 7 дню; отсутствие повышения после
Снижение на 1 порядок (99%) к 14 дню, отсутствие повышения после
FDA/ISO 14730
Снижение на 3 порядка от исходного контрольного заражения на 14 день; и снижение на 3 порядка от повторного контрольного заражения
Отсутствие увеличения выше, чем исходное значение на 14 день, и отсутствие увеличения выше, чем расчет повторного контрольного заражения на 14 день до 28 дня
<sup>1</sup>Существуют два стандарта эффективности консервации в Европейской фармакопее «А» и «В»
Стандарты, обозначенные выше для USP 27, являются по существу идентичными требованиям, предусмотренным ниже в предыдущих изданиях USP, в частности USP 24, USP 25 и USP 26.
Системы борат/полиол, описанные в настоящем документе, могут быть включены в различные типы фармацевтических композиций для усиления антимикробной активности и консервации композиций, таких как офтальмологические, ушные, назальные и дерматологические композиции, но в особенности полезны в офтальмологических композициях. Примеры таких композиций включают: офтальмологические фармацевтические композиции, такие как местные композиции, применяемые для лечения глаукомы, инфекций, аллергий или воспаления; композиции для ухода за контактными линзами, такие как очищающие продукты и продукты для усиления глазного комфорта пациентов, которые носят контактные линзы; и множество других типов офтальмологических композиций, таких как глазные смазывающие продукты, искусственная слеза, астрингенты и т. п. Композиции могут быть водными или неводными, но обычно они бывают водными.
Композиции данного изобретения могут содержать различные типы терапевтических средств. Изобретение может включать терапевтические средства, которые являются неионными. Катионные терапевтические средства также могут быть использованы в композициях.
Примеры терапевтических средств, которые могут содержаться в офтальмологических композициях данного изобретения, включают аналоги простагландина (например, латанопрост, травопрост и унопростон), гипотензивные липиды (например, биматопрост) и глюкокортикоиды (например, преднизолон, дексаметазон и лотопореднол), тимолол (например, тимолола малеат), олопатадин (например, олопатадина гидрохлорид), бринзоламид, дорзоломид, бримонидин (например, бримонидина тартат), эмадастин, тандоспирон, росковитин, непафенак, брадикинин, ингибитор PDE4 (фосфодиэстеразы 4), их комбинации и т.п.
Данное изобретение может быть направлено на изготовление мультидозовых офтальмологических композиций в связи с лечением состояний, при которых роговица или окружающие ткани раздражены, или состояниях, которые требуют частого нанесения композиции, таких как лечение сухого глаза пациентов. Композиции данного изобретения могут быть полезными в области искусственной слезы, глазных увлажнителей и других композиций, применяемых для лечения состояний сухого глаза, а также других состояний, включающих воспаление глаза или дискомфорт. Композиции также могут быть, в частности, полезными для лечения глаукомы.
Композиции данного изобретения могут включать терапевтические средства, которые имеют способность к консервации. Примеры таких терапевтических средств включают антиинфекционные средства и/или антибиотики. Преимущественно, тем не менее, композиции данного изобретения имеют желаемую консервацию без помощи терапевтических средств, которые способствуют данной консервации. Таким образом, предполагается, что композиции данного изобретения могут быть полностью или по существу полностью свободными от любых терапевтических средств, который имеют любые или любые основные способности к консервации. Как используется в настоящем описании, основные способности к консервации, когда это относится к терапевтическим средствам, означают, что терапевтическое средство является по меньшей мере одной из причин, по которой композиция проходит по одному из стандартов эффективности консервации США или Европы, обсуждаемых ниже, и что замещение терапевтического средства на равную по весу воду, вызовет непрохождение по меньшей мере по одному из этих стандартов, который она проходит при наличии терапевтического средства. Соответственно, композиции данного изобретения могут быть свободны или по существу свободны от любых терапевтических средств, которые будут считаться антиинфекционными и/или антибиотиками. В частности, композиция может быть свободна или по существу свободна от любых хинолонов, в частности, фторхинолонов.
Композиции данного изобретения будут в целом составлены как стерильные водные растворы. Композиции данного изобретения также составляются, чтобы быть совместимыми с глазом и/или другими тканями, которые будут обработаны данными композициями. Офтальмологические композиции, предназначенные для прямого внутриглазного применения, будут составлены таким образом, чтобы иметь pH и тонус, совместимый с глазом. Также предполагается, что композиции могут представлять собой суспензии или другие типы растворов.
Композиции будут в основном иметь pH в интервале от 4 до 9, предпочтительно, от 5,5 до 8,5, и наиболее предпочтительно от 5,5 до 8,0. В частности, желаемые интервалы для pH представляют собой от 6,0 до 7,8 или, более конкретно, от 6,2 до 7,7. Композиции будет иметь осмоляльность от 200 до 400 или 450 миллиосмоль на килограмм (мОсмоль/кг; mOsm/kg), более предпочтительно от 240 до 360 мОсмоль/кг.
Композиции данного изобретения могут содержать различные типы фармацевтических вспомогательных веществ, таких как поверхностно-активные вещества, средства, изменяющие вязкость и т.п.
Как было обнаружено, данное изобретение имеет преимущество в особенности по отношению к формированию офтальмологических водных суспензий, в частности, суспензий терапевтических средств, которые включают анионный полимер в качестве средства, способствующего регулированию вязкости или суспендирующего средства. Примеры анионных полимеров включают, без ограничений, корбоксивинильный полимер, ксантановую камедь, геллановую камедь, альгиновую кислоту карбоксиметилцеллюлозы натрия, каррагинаны. Весьма предпочтительные примеры анионных полимеров включают карбоксивинильный полимер, ксантановую камедь или их комбинацию. Данные анионные полимеры являются обычно несовместимыми с имеющими высокий молекулярный вес или мульти-заряженными катионными консервантами, такими как Polyquaternium-1. Тем не менее, данные анионные полимеры являются в основном более совместимыми с бензалкония хлоридом. А именно, до данного изобретения относительно высокие концентрации бензалкония хлорида были обычно необходимыми для консервации суспензий на основе анионных полимеров, а также для других офтальмологических композиций согласно критериям Европейской фармакопеи В (Евр. фам. В) или Европейской фармакопеи А (Евр. фарм. А).
Обычно, карбоксивинильный полимер имеет сеть из сшитых цепей полимера. Полимеры всегда характеризуются наличием функциональных групп карбоновой кислоты и предпочтительно состоят из 2 до 7 атомов углерода на функциональную группу. Предпочтительные карбоксивинильные полимеры включают водорастворимые и набухающие в воде карбомеры, доступные под торговым названием CARBOPOL от B.F. Goodrich Company. Коммерчески доступные полимеры Carbopol 934P, 940 и 974P являются весьма предпочтительными. Количество карбоксивинильного полимера, присутствующего в фармацевтической композиции данного изобретения, составляет обычно по меньшей мере приблизительно 0,05%, чаще по меньшей мере приблизительно 0,1%, еще чаще по меньшей мере приблизительно 0,2%. Более того, количество карбоксивинильного полимера, присутствующего в фармацевтической композиции данного изобретения, составляет обычно менее чем приблизительно 4,0%, чаще менее чем приблизительно 1,2%, еще чаще менее чем приблизительно 0,7%.
-1
Для суспензий, в частности, тех, которые включают карбоксивинильные полимеры в качестве суспендирующего средства, желательно, чтобы вязкость суспензий была достаточно высокой для удержания терапевтического средства в суспендированном виде на протяжении основного периода времени. Вязкость суспензии обычно составляет выше, чем 5 сП, чаще выше, чем 20 сП, и даже еще чаще выше, чем 30 сП. Вязкость суспензии обычно меньше, чем 1000 сП, чаще меньше, чем 500 сП, еще чаще меньше, чем 150 сП. Вязкость суспензии измеряется при высокой скорости сдвига 120 сек (например, при 60 об/мин при использовании вискозиметра с ротором марки CP-52). Также для подобных суспензий желательно иметь осмоляльность в промежутке от 240 до 360 мОсмоль. В одном воплощении хлорид натрия применяется для регулирования тонуса и вязкости в дополнение к борат-полиолу. При применении хлорида натрия концентрация хлорида натрия обычно достаточно высока для достижения желаемой осмоляльности, но менее 0,9%, чаще менее 0,6% и еще чаще менее 0,4%, поскольку хлорид натрия, как и, теоретически, борат и/или маннит, может негативно действовать на вязкость суспензии по меньшей мере некоторых композиций.
Когда композиция данного изобретения представляет собой суспензию, обычно желательно, чтобы терапевтическое средство для суспензии можно было легко восстановить. Суспензии, согласно данному изобретению, могут обычно восстанавливаться за время, равное не более чем 20 секундам, чаще не более чем 15 и еще чаще не более чем 10 секундам энергичного взбалтывания.
Поверхностно-активное вещество можно использовать, например, в качестве увлажняющего средства в суспензии или в качестве солюбилизатора или стабилизатора. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются тилоксапол, полисорбат 80 и Полиоксиэтилен (POE) (40) гидрогенизированное касторовое масло (или PEG (40 гидрогенизированное касторовое масло) (HCO-40). При применении концентрация поверхностно-активного вещества обычно является достаточной для достижения желаемой степени увлажнения при помощи менее чем 1,0% по весу, чаще менее чем 0,5% по весу и еще чаще менее чем 0,1% по весу с тех пор, как более высокие концентрации поверхностно-активных веществ могут отрицательно воздействовать на консервацию по меньшей мере некоторых композиций.
Как преимущество данного изобретения, считается, что низкие концентрации BAC в пределах композиции данного изобретения позволяют композициям быть более подходящими для повторных внутриглазных введений. Существует множество глазных расстройств, таких как повышенное внутриглазное давление (IOP), для которых желаемое лечение представляет собой повторное внутриглазное введение млекопитающим любых композиций из предшествующих пунктов формулы изобретения повторно в течение длительного периода времени. Таким образом, как только такое расстройство диагностировано в глазу(-ах) млекопитающего (например, человека), хроническое лечение расстройства обычно включает повторное внутриглазное введение композиции. При таком лечении композиция может вводиться по меньшей мере один раз в неделю, чаще по меньшей мере один раз в день и еще чаще по меньшей мере дважды или трижды в день в течение по меньшей мере одного месяца, чаще по меньшей мере в течение 6 месяцев и еще чаще по меньше мере в течение одного года. Композиции считаются достаточно подходящими для такого лечения.
Заявители, в частности, включают полное содержание всех цитируемых ссылок в данное раскрытие. Далее, когда количество, концентрация или другое значение или параметр определены в качестве диапазона, предпочтительного диапазона или перечня предпочтительных верхних значений и предпочтительных нижних значений, это нужно понимать как раскрытие всех диапазонов, сформированных из любой пары любого верхнего предела или предпочтительного значения и любого нижнего предела или предпочтительного значения, независимо от того, описываются ли диапазоны по отдельности. Когда в настоящем описании указывается область числовых значений, если не оговаривается иное, диапазон предполагает включение предельных значений диапазона и всех чисел и интервалов в пределах диапазона. Не предполагается, что область действия изобретения ограничена конкретными значениями.
Другие воплощения настоящего изобретения будут очевидны специалистам данной области техники из обсуждения данного описания и практики данного изобретения, раскрытого в данном документе. Данное описание и примеры должны рассматриваться только для иллюстрации, а не как ограничение объема и сущности изобретения, представленного следующими пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Таблица А, расположенная ниже, предоставляет перечень примерных ингредиентов, подходящих для примерного предпочтительного состава офтальмологических композиций данного изобретения, и желаемый процент масс./об. для этих ингредиентов.
<b>ТАБЛИЦА А</b>
Ингредиент
масс./об.%
Терапевтическое средство
0,01, 0,1 или 1,0
Тилоксапол
0,025
Карбомер
0,4 или 0,2
Борная кислота
0,3
Пропиленгликоль
0,75
Маннит
0,3
Хлорид натрия
0,25
BAC
0,003
NaOH или HCl
достаточное для достижения pH 6,8
Очищенная вода
Q.S. 100
При этом масс./об.% в таблице А могут варьироваться как ±10%, ±20%, ±30%, ±90% от указанных масс./об.% или более, и что такие варианты могут быть, в частности, применены для создания диапазонов для ингредиентов данного изобретения. Например, ингредиент с масс./об.% 10% с вариантом ±20% означает, что ингредиент может иметь масс./об.% в диапазоне от 8 до 12 масс./об.%.
Следующие примеры приводятся для дальнейшего иллюстрирования избранных воплощений данного изобретения. Составы, показанные в примерах, были изготовлены в применением процедур, которые хорошо известны средним специалистам в данной области офтальмологических фармацевтических композиций.
Антимикробная эффективность консервации, как показано примерами ниже, была определена путем применения проб с микробиальным заражением в соответствии с методами, описанными в United States Pharmacopeia 24 (USP) для продуктов категории 1А. Образцы были инокулированы хорошо известными уровнями одного или нескольких перечисленных ниже организмов: грам-положительными вегетативными бактериями (Staphylococcus aureus ATCC 6538), грам-отрицательными вегетативными бактериями (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и Escherichia coli ATCC 8739), дрожжевыми грибками (Candida albicans ATCC 10231) и плесневыми грибками (Aspergillus niger ATCC 16404). Образцы были затем извлечены через определенные интервалы времени для определения, была ли антимикробная система консервации способна уничтожить организмы, намеренно введенные в состав, или подавить их размножение. Интенсивность или уровень антимикробной активности опеределяет соответствие стандартам эффективности консервации USP для приводимых категорий препаратов.
<b>Таблица В</b>
<b>Стандарты консервации для продуктов категории 1А U.S., представленные в виде логарифмического снижения популяции микроорганизмов</b>
Время извлечения
6 часов
24 часа
7 дней
14 дней
28 дней
Для бактерий (S. aureus, P. aeruginosa и E. coli)
Евр. фарм. А
2,0
3,0
NA
NA
NR
Евр. фарм. В
NA
1,0
3,0
NI
NI
USP
NA
NA
1,0
3,0
NI
Для грибков (C. albicans и A. niger)
Евр. фарм. А
NA
NA
2,0
NA
NI
Евр. фарм. В
NA
NA
NA
1,9
NI
USP
NA
NA
NI
NI
NI
NI - отсутствие увеличения в это или любое последующее время извлеченияNA - временная точка, не требуемая для установленного стандарта (например, USP, Евр. Фарм. В)NR - выжившие организмы отсутствовали
5
6
Как показано в Таблице B, USP 27 тест антимикробной эффективности требует, чтобы композиции, содержащие продукты категории 1А, имели достаточную антибактериальную эффективность для снижения начальной инокуляции приблизительно от 10 до 10 бактерий на 1 порядок (т.е., снижение популяции микроорганизмов на 90%) за период времени, равный семи (7) дням, и на 3 порядка (т.е. снижение популяции микроорганизмов на 99,9%) за период времени, равный четырнадцати (14) дням, и требует, чтобы не наблюдалось никакого увеличения популяции микроорганизмов по завершении четырнадцатидневного периода. Относительно грибков, стандарты USP требуют, чтобы композиция оставалась стабильна (т.е. отсутствовал рост) относительно популяции начальной инокуляции за весь тестовый период времени, равный 28 дням. Продукт категории 1А представляет собой инъекцию или другие парентеральные продукты, включая эмульсии, ушные, стерильные назальные продукты и офтальмологические продукты, изготовленные на водной основе или с носителями.
Относительная величина погрешности в подсчете популяции микроорганизмов в целом приемлема в размере ±0,5 порядка. Соответственно, термин «стабильность», как используется в настоящем описании относительно обсуждаемых выше стандартов USP, означает, что начальная популяция не может увеличиться более чем на примерно 0,5 порядка относительно начальной популяции.
ПРИМЕРЫ
Составы примеров А-М предоставлены в качестве иллюстрирования желательности данного изобретения. Примеры иллюстрируют антимикробную активность и/или эффективность консервации офтальмологических композиций данного изобретения, содержащих комбинацию из двух различных полиолов, в частности, в комбинации с боратом, соединением полимерного четвертичного аммония или ими обоими. Процентное содержание в примерах А-М представлено процентами масс./об.
Примеры А-С
Таблица С предоставляет композиции А-С и данные, относящиеся к данным составам. Каждая из композиций включает Carbomer 974P для повышения вязкости композиций и включает 0,002% BAC, борную кислоту и два полиола. Все три композиции соответствуют критериям Евр. Фарм. В/А. Данные композиции могут быть использованы для офтальмологических суспензий лекарственных средств, таких как бринзоламид, росковитин, амфенак амид, дексаметазон, ингибитор брадикинина, анекортав ацетат, тандоспирон, их комбинаций и комбинаций с другими лекарственными средствами.
<b>Таблица С</b><b>Примеры А-С с 0,002% BAC</b>
Композиция
А
В
С
Carbomer 974P
0,45
0,45
0,45
Тилоксапол
0,025
0,025
0,025
Борная кислота
0,3
0,6
0,3
Маннит
0,3
2,0
2
Пропиленгликоль
0,75
1
0,75
Хлорид натрия
0,3
Отсутствует
Отсутствует
Бензалкония хлорид
0,002
0,002
0,002
Динатрия эдетат
Отсутствует
Отсутствует
Отсутствует
Гидроксид натрия/HCl
pH 7,0
pH 7,0
pH 7,0
Очищенная вода
QS
QS
QS
Осмоляльность
279
324
259
Вязкость (сП) на 120 сек<sup>-1</sup>
49,6
68,2
127,9
Вязкость (сП) на 12 сек<sup>-1</sup>
144,4
210,4
480,7
Микроорганизмы
Время
Критерии Евр. фарм. А
Критерии Евр. фарм. В
Логарифмическое снижение
S.aureus
6 часов
2,0
-
4,6
4,9
2,5
24 часа
3,0
1,0
4,9
4,9
4,9
7 дней
3,0
4,9
4,9
4,9
14 дней
4,9
4,9
4,9
28 дней
NR<sup>a</sup>
NI<sup>b</sup>
4,9
4,9
4,9
P. aeruginosa
6 часов
2,0
-
5,0
5,0
4,8
24 часа
3,0
1,0
5,0
5,0
4,8
7 дней
3,0
5,0
5,0
4,8
14 дней
5,0
5,0
4,8
28 дней
NR
NI
5,0
5,0
4,8
E.coli<sup>c</sup>
6 часов
NA<sup>d</sup>
NA
5,0
5,0
3,0
24 часа
5,0
5,0
5,0
7 дней
5,0
5,0
5,0
14 дней
5,0
5,0
5,0
28 дней
5,0
5,0
5,0
C. albicans
7 дней
2,0
-
4,7
4,7
4,8
14 дней
NI
1,0
4,7
4,7
4,8
28 дней
NI
NI
4,7
4,7
4,8
A.niger
7 дней
2,0
-
3,1
3,1
3,7
14 дней
NI
1,0
3,6
4,2
4,3
28 дней
NI
NI
5,2
5,2
5,1
<sup>a</sup>NR = нет роста
<sup>b</sup>NI = нет увеличения
<sup>с</sup>У Евр. фарм. нет требований для E. coli
<sup>d</sup>NA = не применимо
Пример D
Пример D, показанный в Таблице 3, представляет собой композицию с 0,002% BAC, борной кислотой и двумя различными полиолами и составлен для соответствования критериям PET Евр. фарм. В и A.
<b>Таблица D</b><b>Пример D с 0,002% BAC</b>
<b>Композиция</b>
<b>D</b>
Борная кислота
0,3
Сорбит
0,25
Пропиленгликоль
1,6
Бензалкония хлорид
0,002
Хлорид натрия и/или соляная кислота
Регулировать pH 6,0±0,2
Очищенная вода
QS 100 масс./об.%
<b>Микроорганизмы</b>
<b>Логарифмическое снижение</b>
Staph. A
6 ч/24 ч/7 дней
4,9/4,9/4,9
Pseudomonas A.
6 ч/24 ч/7 дней
5,0/5,0/5,0
E. coli
6 ч/24 ч/7 дней
5,0/5,0/5,0
Candida A.
7 дней
5,0
A. Niger
7 дней
3,7
Составлено для прохождения, критерии Евр. фарм. В и Евр. фарм. А
Примеры Е-G
Все три примера E-G содержат 0,001% BAC, борную кислоту. Пример Е также включает два различных полиола, сорбит и пропиленгликоль. Он составлен для прохождения по критериям PET Евр. Фарм. А. Тем не менее, пример F, который не содержит борную кислоту, и пример G, который содержит только один полиол (сорбит) с борной кислотой не проходят по критериям Евр. Фарм. В и Евр. Фарм. А.
<b>Таблица Е</b><b>Примеры Е-G с 0,001% BAC</b>
<b>Композиция</b>
<b>E</b>
<b>F</b>
<b>G</b>
Олопатадина гидрохлорид
0,333%
0,333%
0,333%
Повидон К29-32
1,8%
1,8%
1,8%
Кофеин, безводный
1%
1%
1%
Сорбит
0,25%
Отсутствует
0,25%
Пропиленгликоль
0,75
Отсутствует
Отсутствует
Хлорид натрия
Отсутствует
0,5
0,3
Бензалкония хлорид
0,001%
0,001%
0,001%
Борная кислота
0,6%
Отсутствует
0,6%
Гидроксид натрия и/или соляная кислота
Регулировать pH до 7,0
Регулировать pH до 7,0
Регулировать pH до 7,0
Двухосновный фосфат натрия безводный
Отсутствует
0,42
Отсутствует
Очищенная вода
QS до 100%
QS до 100%
QS до 100%
<b>Микроорганизмы</b>
<b>Логарифмическое снижение</b>
6 ч/24 ч/7 дней Staph A.
4,3/4,9/4,9
0,3/3,1/4,9
0,6/4,4/4,9
6 ч/24 ч/7 дней Pseudomonas A.
4,9/4,9/4,9
3,9/4,9/4,9
4,9/4,9/4,9
6 ч/24 ч/7 дней E. Coli
2,3/4,9/4,9
2,4/3,8/4,9
0,2/0,9/4,9
7 дней Candida A.
5,0
3,1
5,0
7 дней/14 дней/28 дней A. Niger
2,0
0,5
1,4
Составлено для прохождения критерии Евр. фарм. В и Евр. фарм. А
Не соответствует Евр. фарм. В и А
Не соответствует Евр. фарм. В и А
Примеры H-M
Каждый из примеров H-M соответствует эффективности консервации Евр. фарм. А и/или Евр. фарм. В.
<b>Таблица F</b><b>Композиции H-J с карбоксивинильным полимером и 0,001% BAC</b>Каждая из композиций H-J, помимо прочих применений, может применяться в качестве суспендированных носителей для суспендирования терапевтических средств.
<b>Композиция</b>
<b>H</b>
<b>I</b>
<b>J</b>
Carbomer 974P
0,45
0,45
0,45
Тилоксапол
0,025
0,025
0,025
Борная кислота
0,3
0,3
0,6
Маннит
1,5
0,3
2,0
Пропиленгликоль
0,75
0,75
0,75
Хлорид натрия
0,15
0,3
Отсутствует
Бензалкония хлорид
0,001
0,001
0,001
Гидроксид натрия/HCl
pH 7,0
pH 7,0
pH 7,0
Очищенная вода
QS
QS
QS
Осмоляльность
278
274
278
Вязкость (сП) на 120 сек<sup>-1</sup>
63,1
53,8
59,1
Вязкость (сП) на 12 сек<sup>-1</sup>
169
149
172
S. aureus
6 часов
0,2
0,0
0,2
24 часа
2,6
1,4
3,0
7 дней
5,0
5,0
5,0
14 дней
5,0
5,0
5,0
28 дней
5,0
5,0
5,0
P. aeruginosa
6 часов
4,9
4,9
4,9
24 часа
4,9
4,9
4,9
7 дней
4,9
4,9
4,9
14 дней
4,9
4,9
4,9
28 дней
4,9
4,9
4,9
E. coli
6 часов
1,4
1,4
3,1
24 часа
3,1
3,4
5,0
7 дней
5,0
5,0
5,0
14 дней
5,0
5,0
5,0
28 дней
5,0
5,0
5,0
C. albicans
7 дней
3,0
3,5
4,8
14 дней
4,3
4,8
4,8
28 дней
4,8
4,8
4,8
A. niger
7 дней
3,2
3,5
3,6
14 дней
3,7
3,4
3,5
28 дней
3,6
3,0
3,4
<b>Таблица G</b><b>Составы росковитина с низким содержанием BAC, борной кислотой и двумя полиолами</b>
Композиция
K
Росковитин (AL-39256)
1
Carbomer 974P
0,45
Тилоксапол
0,025
Борная кислота
0,3
Маннит
0,3
Пропиленгликоль
0,75
Хлорид натрия
0,28
Бензалкония хлорид
0,003
Гидроксид натрия/HCl
pH 7,2
Очищенная вода
QS
Осмоляльность (мОсмоль/кг)
271
Вязкость (сП) на 120 сек<sup>-1</sup>
198,1
Вязкость (сП) на 12 сек<sup>-1</sup>
66,5
S. aureus
6 часов
5,1
24 часа
5,1
7 дней
5,1
14 дней
5,1
28 дней
5,1
P. aeruginosa
6 часов
4,9
24 часа
4,9
7 дней
4,9
14 дней
4,9
28 дней
4,9
E. coli<sup>c</sup>
6 часов
4,9
24 часа
4,9
7 дней
4,9
14 дней
4,9
28 дней
4,9
C. albicans
7 дней
4,8
14 дней
4,8
28 дней
4,8
A. niger
7 дней
5,1
14 дней
5,1
28 дней
5,1
Композиция K имеет устойчивость к нормализации слезной жидкостью приблизительно 4,4.
<b>Таблица H</b><b>Составы бринзоламида и бринзоламида/бримонидина с низким уровнем BAC, борной кислотой и двумя полиолами</b>
<b>Композиция</b>
<b>M</b>
<b>N</b>
Бринзоламид
1,0
1,0
Бримонидин
0,15
0,15
Carbopol 974P
0,4
0,4
Тилоксапол
0,025
0,025
Борная кислота
0,3
0,3
Маннит
0,3
0,3
Пропиленгликоль
0,75
0,75
Хлорид натрия
0,23
0,23
Бензалкония хлорид
0,003
0,003
Гидроксид натрия/HCl
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
Очищенная вода
QS до 100%
QS до 100%
S. aureus
6 часов
5,0
5,0
24 часа
5,0
5,0
7 дней
5,0
5,0
14 дней
5,0
5,0
28 дней
5,0
5,0
P. aeruginosa
6 часов
5,0
5,0
24 часа
5,0
5,0
7 дней
5,0
5,0
14 дней
5,0
5,0
28 дней
5,0
5,0
E. coli<sup>c</sup>
6 часов
5,0
5,0
24 часа
5,0
5,0
7 дней
5,0
5,0
14 дней
5,0
5,0
28 дней
5,0
5,0
C. albicans
7 дней
4,8
4,8
14 дней
4,8
4,8
28 дней
4,8
4,8
A. niger
7 дней
4,3
4,4
14 дней
4,1
4,3
28 дней
4,2
4,1
Композиции M и N имюет устойчивость к нормализации слезной жидкостью приблизительно 18.
<b>Таблица I</b><b>Примеры O-V</b>Примеры от О до V показывают, что и осмоляльность, и вязкость композиций, содержащих Carbomer, могут быть получены в желаемом диапазоне с помощью применения хлорида натрия, в то время как концентрация натрия удерживается на уровне ниже 0,4%.
<b>Композиция</b>
<b>O</b>
<b>P</b>
<b>Q</b>
<b>R</b>
Carbopol 974P
0,4
0,4
0,4
0,4
Тилоксапол
0,025
0,025
0,025
0,025
Борная кислота
0,3
0,3
Отсутствует
Отсутствует
Маннит
0,3
0,3
0,3
0,3
Пропиленгликоль
0,75
0,75
0,75
0,75
Хлорид натрия
0,23
0,23
0,23
0,40
Бензалкония хлорид
0,002
Отсутствует
0,002
0,002
Гидроксид натрия и/или соляная кислота
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
Очищенная вода
QS до 100%
QS до 100%
QS до 100%
QS до 100%
Осмоляльность (мОсмоль/кг)
253
244
200
268
Вязкость (сП) на 120 сек<sup>-1</sup>
51
59
63
21
<b>Композиция</b>
<b>S</b>
<b>T</b>
<b>U</b>
<b>V</b>
Carbopol 974P
0,4
0,4
0,4
0,4
Тилоксапол
0,025
0,025
0,025
0,025
Борная кислота
0,3
0,3
0,3
0,3
Маннит
Отсутствует
0,3
0,3
0,3
Пропиленгликоль
0,75
Отсутствует
Отсутствует
0,75
Хлорид натрия
0,23
0,23
0,53
Отсутствует
Бензалкония хлорид
0,002
0,002
0,002
0,002
Гидроксид натрия и/или соляная кислота
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
QS до pH 6,5±0,2
Очищенная вода
QS до 100%
QS до 100%
QS до 100%
QS до 100%
Осмоляльность (мОсмоль/кг)
237
149
240
179
Вязкость (сП) на 120 сек-1
59
53
15
>155