ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ АНТИСТРЕССОВОЕ СРЕДСТВО
PREVENTIVE ANTI-STRESS MEDICATION

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к средству или продукту питания для профилактики центрального утомления или стресса, который является главной причиной психического утомления.
Предпосылки изобретения
Смерть от переутомления определяется как скоропостижная смерть, связанная с чрезмерной работой в длительном режиме, и такая смерть становится все более серьезной социальной проблемой. Актуальность смертности от переутомления хорошо подтверждена медицински и социально, но механизм ее развития остается невыяснен (непатентные документы 1 и 2).
Утомление или стресс был приведен в качестве одной из причин, приводящей к смерти от переутомления. Однако не было ничего известно про лекарственное средство, способное ослабить такую причину.
Синдром хронической усталости (CFS) представляет собой заболевание, отличающееся тем, что здоровый человек однажды внезапно поражается симптомом неизвестной причины (например, общее недомогание, субфебрильная температура, головная боль, боль в мышцах или психоневроз), и такой симптом сохраняется в течение долгого периода, практически лишая человека возможности получать удовлетворение от здоровой социальной жизни. Это - относительно новый тип заболевания, о котором в 1988 было объявлено CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваемости). В 1999 исследовательская группа из Министерства Здравоохранения, Труда и Благосостояния (бывшее Министерство Здравоохранения и Благосостояния; руководитель группы Teruo Kitani) провела эпидемиологическое обследование 4000 людей из местных жителей, направленное на исследование их утомления (действительный номер ответа: 3,015). В результате было обнаружено, что 59,1% обследованных людей жаловались на утомление и что почти половина из них страдала либо от продолжительного утомления, продолжающегося более шести месяцев, либо от периодического утомления. Было обнаружено также, что приблизительно половина людей, страдающих хронической усталостью, сталкиваются с ухудшением их трудоспособности, у 8 из 3015 человек (0,27%) диагностировали наличие CFS в рамках диагностических критериев CFS. Поэтому лечение хронической усталости вследствие неизвестной причины все в большей степени становится критической проблемой для немедленного разрешения лечебными учреждениями, связанными с оказанием первичной медицинской помощи. Более того, любая хроническая усталость вследствие неизвестной причины, включая CFS, становится серьезной социальной проблемой с точки зрения экономического ущерба, а также с медицинской точки зрения.
Относительно хлорогеновых кислот сообщали, например, об их антигипертензивном действии, о действии, улучшающем функцию вегетативной нервной системы, действии, улучшающем функцию эндотелия сосудов, и пр. Однако не было никаких сообщений, в которых рассматривалось бы их антистрессовое действие или их воздействие на центральное утомление (хроническая усталость) или переутомление (например, патентные документы 1-3).
[Патентный документ 1] JP-A-2002-53464
[Патентный документ 2] JP-A-2002-145765
[Патентный документ 3] JP-A-2003-261444
Igaku no Ayumi
[Непатентный документ 1]  (Progression of Medicine), Vol. 204, No. 5, pp. 362-364 (February 1st, 2003)
Nou
[Непатентный документ 2]  21 (Brain 21), Vol. 7, No. 1, pp. 41-45 (2004)
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к профилактическому антистрессовому средству, средству для профилактики и ослаблению центрального утомления, антистрессовому продукту питания и питью, а также продукту питания и питью для профилактики и ослабления центрального утомления, которые содержат хлорогеновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных действующих веществ.
Дополнительно настоящее изобретение относится к применению хлорогеновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей в производстве профилактического атистрессового средства и средства, ослабляющего центральное утомление.
Более того, настоящее изобретение относится к способу профилактики и ослабления стресса и центрального утомления, включая применение эффективного количества хлорогеновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлены данные по удлинению времени плавания вследствие применения хлорогеновых кислот (антистрессовый уровень); и
на фиг.2 представлены данные по удлинению времени плавания вследствие перорального применения хлорогеновых кислот (уровень ослабления центрального утомления).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к средству или продукту питания, которые обладают антистрессовым действием и действием ослабления центрального утомления.
Автор настоящего изобретения оценивал различные вещества посредством проведения теста на плавание, используя погруженную в воду модель нагрузки, навешиваемой на крыс, известную в качестве модели для оценки степени утомления. В результате было обнаружено, что хлорогеновые кислоты обладают превосходным профилактическим антистрессовым действием и превосходным действием по ослаблению центрального утомления.
Настоящее изобретение создает возможность подавления или предупреждения любого утомления, вызванного стрессом, центральным утомлением, синдромом центрального утомления или переутомлением.
Хлорогеновые кислоты, использованные в настоящем изобретении, могут быть получены из натурального сырья, в котором содержатся хлорогеновые кислоты, главным образом из растения. Альтернативно, упомянутые хлорогеновые кислоты можно в промышленных масштабах производить путем химического синтеза.
Coffee Baisen no Kagaku to Gijutsu
Хлорогеновые кислоты согласно изобретению включают в себя стереоизомеры. В настоящем изобретении можно использовать чистые стереоизомеры или их смеси. Конкретные примеры использованных в настоящем изобретении хлорогеновых кислот включают в себя 3-кофеилхинную кислоту, 4-кофеилхинную кислоту, 5-кофеилхинную кислоту, 3,4-дикофеилхинную кислоту, 3,5-дикофеилхинную кислоту, 4,5-дикофеилхинную кислоту, 3-ферулоилхинную кислоту, 4-ферулоилхинную кислоту, 5-ферулоилхинную кислоту и 3-ферулоил-4-кофеилхинную кислоту (Nakabayashi et al.,  (Chemistry and Techniques of Coffee Roasting), Kougaku Shuppan Co., Ltd., pp. 166-167).
Превращая хлорогеновые кислоты в их соли, можно улучшить их водорастворимость и можно увеличить их физиологическую эффективность. Тип таких солей не ограничен, поскольку они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Примеры используемых для образования таких солей исходных веществ включают в себя гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид кальция; неорганические основания, такие как гидроксид аммония; основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин, гистидин или орнитин; и органические основания, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин. В частности, предпочитают гидроксиды щелочных металлов. В настоящем изобретении, после того как такие соли были получены, их можно добавить к композиции, состоящей из других компонентов. Альтернативно хлорогеновые кислоты и солеобразующий компонент можно добавить к вышеупомянутой композиции по отдельности, и затем соли могут образовываться в смеси.
Nandina domestica
Предпочтительные примеры экстракта из натурального сырья, содержащего хлорогеновые кислоты, включают в себя экстракты из растений, таких как кофе, капуста, салат-латук, артишок, томат, баклажан, картофель, морковь, яблоко, груша, слива, персик, абрикос, вишня, подсолнечник, джут длинноплодный, батат, листья , черника или пшеница.
Nandina domestica
Предпочтительно хлорогеновые кислоты получают из растительных организмов, таких как плоды сырых зерен кофе, листьев  или незрелых плодов яблони. Более предпочтительно их получают из зерен кофе Arabica LINNE, используя теплый водный раствор аскорбиновой кислоты или лимонной кислоты или горячую воду. В качестве конкретных примеров, производимый T. Hasegawa Co., Ltd. "Flavor Holder" используется в качестве плодов сырых зерен кофе. Более того, производимый Nikka Whisky Distilling Co., Ltd. "Applephenon" используется в качестве яблочного экстракта, и далее, производимый Dainippon Ink and Chemicals, Inc. "Heliant" используется в качестве экстракта зерен подсолнуха.
Термин "профилактическое антистрессовое средство" используют в настоящем изобретении для обозначения средства для профилактики усталости, вызванной стрессом человека, или средства для профилактики утомления, вызванного мозговым стрессом. Термин "усталость или утомление" используют здесь для обозначения феномена, при котором физическая и психическая деятельность временно снижается при непрерывной физической и психической нагрузке. Такое снижение деятельности представляет собой качественное или количественное снижение способности физической и умственной работы. Кроме того, термин "усталость или утомление" используют в настоящем изобретении для обозначения утомления, которое главным образом вызывается мозговым стрессом.
Термин "центральное утомление, синдром центрального утомления и переутомление" используют в настоящем изобретении для обозначения хронического утомления и синдрома хронической усталости (CFS).
Хроническая усталость определена ниже. В зависимости от причины утомления случаи, когда опрошенные отвечали, что чувствуют себя утомленными, подразделялись на случаи, когда такое утомление было вызвано медицинским или физиологическим заболеванием (утомление вследствие болезни), случаи, когда такое утомление имело однозначную причину, такую как работа или спорт (однозначная причина), и случаи, когда причина такого утомления была неизвестна (утомление по неизвестной причине). Более того, период, в который люди испытывали утомление, был разделен на 3 категории, такие как 5 месяцев или меньше, 6 месяцев или больше, и случай, когда такое утомление испытывали с детства. Среди этих случаев, случай, когда утомление испытывали в течение 6 месяцев или более, был определен как хроническая усталость. Случай, когда человек не испытывал такого утомления в течение прошлого года, был определен как отсутствие утомления. Идиопатическая хроническая усталость и утомление, подобное синдрому хронической усталости, определены, как следует ниже. Среди хронических усталостей вследствие неизвестных причин были выделены состояния утомления, когда уровень утомления (общее состояние) низкий, 3 или более, то есть когда человек не может организовать свою социальную жизнь или не может работать по нескольку дней в месяц вследствие общего недомогания, и он/она нуждаются в домашнем отдыхе. Более того, если симптомы человека относили к уровню 4 или более пунктов из следующих пунктов по симптомам: 1) снижению способности сосредоточиться или способности к размышлению; 2) боли в горле; 3) отеку или боли лимфатического узла глотки; 4) боли в мышцах; 5) боли при полиартрите; 6) головной боли; 7) рассеянному сну и 8) общему недомоганию, продолжающемуся в течение 24 часов после незначительного напряжения, то такие симптомы были диагностированы как утомление, подобное синдрому хронической усталости. Кроме того, если симптомы человека относили к 3 пунктам из вышеупомянутых пунктов по симптомам и его/ее уровень утомления (общее состояние) составлял 3 или более, то такие симптомы диагностировали как подлежащие включению в идиопатическую хроническую усталость.
Можно непосредственно применять хлорогеновые кислоты или прочие, используемые в качестве действующих активных веществ антистрессового средства или средства для профилактики и ослабления центрального утомления согласно изобретению. Однако предпочтительно такие хлорогеновые кислоты использовать в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, вместе с лекарственными веществами, такими как вспомогательное вещество или носитель, и дополнительные компоненты, широко используемые в области продуктов питания, такие как лактоза, сахароза, жидкий сахар, мед, стеарат магния, оксипропилцеллюлоза, различные типы витаминов, лимонная кислота, яблочная кислота, ароматические или неорганические соли, с тем, чтобы их можно было переработать в капсулу, таблетку, порошок, гранулу, питьевой препарат, инъекцию, инфузию и т.д.
Что касается питьевого средства или продуктов питания, другие физиологически активные компоненты, минеральные вещества, витамины, гормоны, питательные вещества, ароматизаторы и пр. можно примешивать к ним по мере необходимости. Кроме того, упомянутое средство и упомянутую пищу можно представить в виде любого из напитков зеленого чая, красного чая, черного чая, кофе и изотонического напитка.
Продукты питания согласно изобретению можно использовать с такими комментариями, как "эта пища обладает профилактическим антистрессовым действием", "для людей, испытывающих стресс", "для людей, испытывающих физическое утомление", "для людей, которые испытывают утомление умственной деятельности", "для людей, которые испытывают центральное утомление", "для людей, которые испытывают хроническую усталость", "для людей, которые испытывают утомление" и т.п.
Если профилактическое антистрессовое средство или средство для профилактики и ослабления центрального утомления согласно изобретению применяют в виде хлорогеновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, то их доза составляет от 30 до 14000 мг, более предпочтительно от 50 до 10000 мг, еще более предпочтительно от 200 до 7600 мг и значительно более предпочтительно от 250 до 3000 мг. Для получения более эффективного антистрессового действия предпочтителен продолжительный ежедневный прием такого средства.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Крысы SD (7-недельных самцов, n= от 4 до 12) выращивали в течение 5 дней в клетке, в которой была установлена глубина воды 1,5 см (23±1°С) (1 крыса/1 клетку), с тем чтобы вызвать утомление у крыс. Следует отметить, что воду в такой клетке каждый день заменяли свежей водой. С первого дня тестируемый образец или физиологический раствор, используемый в качестве контроля, вводили внутрибрюшинно крысам раз в день. В то же время, крысы, которых разводили на обычной подстилке, были определены как нормальные крысы, и с первого дня физиологический раствор вводили им внутрибрюшинно раз в день. После завершения разведения в течение 5 дней груз, который составлял 8% от веса тела, прикрепляли на 6 день к хвосту каждой крысы и тогда крысе позволяли плавать в воде при 23°C. Измеряли необходимое время до тех пор, пока нос не погружался в воду на 10 и более секунд, и измеренное таким образом время оценивали как уровень утомления, вызванного стрессом.
В тестируемой группе использовали хлорогеновую кислоту (CQA 300 мг/кг). Для контрольной группы использовали физиологический раствор.
В результате, как показано на фиг.1, было обнаружено, что уровень утомления, вызванного стрессом, уменьшается при предварительном введении хлорогеновой кислоты.
Пример 2
Тестируемый образец или дистиллированную воду, используемую в качестве контроля, использовали в виде питьевой воды для крыс SD (самцы, 6-недельные, n= от 3 до 6). Впоследствии крыс выращивали в течение 3 дней в клетке, в которой была установлена глубина воды 1,5 см (23±1°С) (1 крыса/1 клетку), с тем чтобы вызвать утомление у крыс. Следует отметить, что воду в такой клетке каждый день заменяли свежей водой. В то же время крысы, которые были выращены на обычной подстилке, были определены как нормальные крысы. После завершения разведения в течение 3 дней груз, который составлял 8% от веса тела, прикрепляли на 4 день к хвосту каждой крысы, и крыса тогда получала возможность плавать в воде при 23°C. Измеряли необходимое время до тех пор, пока нос не погружался в воду на 10 и более секунд, и измеренное таким образом время оценивали как уровень утомления, вызванного центральным утомлением (хроническая усталость).
Эта модель также была известна как центральная модель утомления (непатентный документ 1 и Neurosci. Lett. 352 (2003), 159-162).
Для тестируемой группы использовали 0,25% (вес/объем) хлорогеновую кислоту (370 мг/кг/сутки). Для контрольной группы использовали дистиллированную воду.
В результате, как показано на фиг.2, было обнаружено, что уровень утомления, вызванного центральным утомлением, уменьшается при пероральном применении хлорогеновой кислоты.