Гормонозависимые опухоли и Система инсулиноподобных факторов роста (обзор литературы)

ГОРМОНОЗАВИСИМЫЕ ОПУХОЛИ И СИСТЕМА ИНСУЛИНОПОДОБНЫХ ФАКТОРОВ РОСТА

О.И. Костылева, Е.С. Герштейн, A.B. Масляев, Ю.В. Крюк, A.A. Тулеуова, Д.Н. Кушлинский,

З.К. Карабекова, A.A. Николаев

Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН (РОНЦ), Москва

Система реализации эффектов инсулиноподобных факторов роста (ИФР) образует сложно регулируемую сеть взаимодействий между собой и с другими биологическими регуляторами пролиферации и роста клеток. Компоненты системы ИФР обеспечивают нормальный рост организма, а также играют важную роль в процессах опухолеобразования. Лабораторные и клинические исследования демонстрируют вклад ИФР-сигнального пути на всех стадиях развития опухолевого процесса: злокачественной трансформации клеток, роста, инвазии и метастазирования опухолей, устойчивости к лечению. В связи с этим исследуются стратегии ингибирования системы ИФР.

Ключевые слова: инсулиноподобные факторы роста (ИФР), рецепторы ИФР, ИФР-связывающие белки, рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак легкого, таргетная терапия опухолей.

HORMONE-DEPENDENT TUMOURS AND SYSTEM OF INSULINE-LIKE GROWTH FACTORS

O.I. Kostyleva, E.S. Gershtein, A.V. Masljaev, Yu.V. Kryuk, A.A. Tuleuova, D.N. Kushlinsky,

Z.K. Karabekova, A.A. Nikolaev

Blokhin Cancer Research Center, RAMS, Moscow

The IGF system including IGF ligands, their receptors and IGF binding proteins connected by uneasily regulated interrelations, also interacts with some other biological regulators of cell proliferation and growth. IGF system components modulate normal growth processes and tumor growth. IGF-1 inhibits apoptosis and stimulates cell proliferation. Laboratory and clinical investigations show that IGF signaling pathway plays an important role at all stages of tumor development: malignant transformation of cells, tumor growth, invasion and metastasizing as well as resistance to treatment. In this connection, the strategies of IGF effects inhibition are yet under investigation - those (1) blocking IGF-receptor binding, (2) using endogenous inhibitors of IGF effects in tissue - IGFBP, which can neutralize IGF ligands and block IGF-receptor activation, and (3) using specific inhibitors against internal IGF-R1 tyrosine kinase.

Keywords: IGF, IGF receptors, IGF binding proteins, tumors, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, colorectal cancer, target antitumor therapy.

Общие представления о системе инсулиноподобных факторов роста. Инсулиноподобные факторы роста 1-го и 2-го типа (ИФР-1 и ИФР-2) - ми-тогенные пептиды, высокогомологичные друг другу и инсулину [45, 63]. ИФР-1 синтезируется в печени под влиянием соматотропного гормона (СТГ) и может воздействовать на периферические ткани, распространяясь по организму с кровью (центральный или эндокринный механизм действия). Клетки стро-мы опухолей и собственно опухолевые клетки также

синтезируют ИФР, которые ауто- и паракринным путем влияют на рост, метастазирование и антиапоп-тотические ответы клеток новообразований [19, 22, 29, 52, 59].

ИФР-сигнальный путь регуляции канцерогенеза включает ИФР-лиганды, их рецепторы и связывающие белки, образующие сложно регулируемую сеть взаимодействий не только между собой, но и с другими биологическими модуляторами роста и выживаемости клеток [41].

Эффекты ИФР на клетки опосредуются двумя типами специфических ИФР-рецепторов: рецепторами инсулина и гибридным рецептором, связывающим как инсулин, так и ИФР-1 [6, 34]. ИФР-рецептор 1-го типа (ИФР-Р1) является медиатором первичного ответа всех ИФР, экспрессируется во всех типах клеток, кроме гепатоцитов и Т-лимфоцитов, и является важным элементом обеспечения нормального развития организма. Эмбрионы мышей, лишенные ИФР-Р1, имеют дефекты развития легких, кожи, костей, неврологические нарушения [63]. ИФР-Р1 вовлечен также в механизмы злокачественного роста [19, 34, 52].

ИФР-Р1 представляет собой гликолизирован-ный гетеротетрамер, состоящий из двух экстрацел-люлярных а-субъединиц и двух трансмембранных ß-субъединиц, обладающих внутренней тирозинки-назной активностью [6, 65]. Связывание лигандов с ИФР-Р1 приводит к его олигомеризации, аутофосфори-лированию и активации внутренней тирозинкиназы. Далее тирозинкиназа ИФР-Р1 прямо фосфорилирует различные клеточные субстраты и сигнальные молекулы, участвующие в регуляции апоптоза, построении цитоскелета и процессах клеточной адгезии, а также во множестве других физиологических процессов в клетках [34].

Рецептор ИФР 2-го типа (ИФР-Р2) представляет собой катионнезависимый маннозо-6-фосфатный рецептор, и его роль в реализации эффектов ИФР пока неясна [19].

ИФР-сигнальный путь - один из возможных механизмов активации каскада митоген-активиру-емых протеинкиназ (МАР-киназ) и сигнального каскада, ключевыми компонентами которого являются фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3K) и серин-треони-новая протеинкиназа Akt (протеинкиназа В) [22]. Установлено, что ИФР-1 индуцирует активацию МАР-киназного пути через сигнальный белок Ras, что в конечном итоге приводит к ингибированию апоптоза посредством деактивации одного из проапоптотиче-ских белков (Bad) и усилению пролиферации клеток [2, 59]. Комплекс ИФР-1/ИФР-Р1 индуцирует фосфорили-рование и активацию PI-3K, которая, в свою очередь, активирует Akt, фосфорилирующую и инактивирую-щую Bad и блокирующую апоптоз. Так, в исследованиях на культурах клеток рака молочной железы (РМЖ) показано, что активация ИФР-Р1 защищает клетку от апоптоза [40, 47, 62]. Применение ИФР-1 вместе с доксорубицином или паклитакселом приводило к снижению апоптоза в культуре клеток РМЖ - MCF-7 [2, 14]. Более детальное исследование этого эффекта показало, что он развивается, по крайней мере, двумя путями: 1) в результате ингибирования апоптоза вследствие активации PI-3K/Akt; 2) в результате индукции пролиферации по PI-3K/Akt и по МАР-киназному пути. В клинике отмечено, что высокие уровни ИФР-Р1

существенно снижают апоптоз, индуцированныи лучевой терапией [30].

Помимо прямых эффектов ИФР-1, имеются также данные о взаимодействии ИФР-1 каскада с онкогенами, опухолевыми супрессорами [62], с другими гормонами, например, с половыми стероидами при РМЖ [56] и раке предстательной железы (РПЖ) [4]. ИФР-1 и ИФР-2 в пико- и наномолярных концентрациях соответственно стимулируют пролиферацию клеток РМЖ, содержащих рецепторы эстрогенов (РЭ) и влияют на чувствительность этих клеток к эстрогенам [9, 64]. Известно, что РЭ работают как лиганд-активированный фактор транскрипции [16]. Наиболее распространенный и активный тип РЭ - РЭ-а - содержит гормонсвя-зывающий и ДНК-связывающий домены и два домена активации транскрипции. Связавшись с РЭ-а, эстра-диол вызывает димеризацию и последующее взаимодействие гормонрецепторного комплекса со специфическими палиндромными последовательностями ДНК, что запускает в свою очередь транскрипцию генов, продукты которых оказывают пролиферативный эффект. ИФР-1 увеличивает транскрипционную активность РЭ, индуцируя его фосфорилирование по сери-ну-115, и таким образом повышает экспрессию эстро-гениндуцируемых генов, например, генов рецепторов прогестерона [16, 56], а ИФРСБ-1, ингибитор действия ИФР-1, не только ингибирует ИФР-опосредованную активацию РЭ, но и оказывает значительный подавляющий эффект на активацию РЭ, опосредуемую эстрогенами [9].

Система рецепторов ИФР взаимодействует также с системой рецепторов интегрина, являющихся рецепторами клеточной адгезии, вовлеченными в процессы миграции, выживания и роста клеток, поскольку ИФР имеет структурное сходство с аД-интегрином [36]. Активация системы интегрина приводит к ингибированию митогенных эффектов ИФР-1 в культурах клеток РМЖ человека [29, 36, 52]. И несмотря на то, что механизмы реализации этих перекрестных эффектов неясны, такое взаимовлияние вносит, по-видимому, значительный вклад в модулирование биологических эффектов как интегринов, так и ИФР.

Для установления роли ИФР-сигнальной системы в злокачественной трансформации эпителиальных клеток молочной железы исследователи изменяли уровни ИФР-1 у животных путем трансгенных модуляций синтеза СТГ и ИФР-1 [63]. У трансгенных мышей с повышенным уровнем экспрессии СТГ и ИФР-1 чаще развивались опухоли молочной железы, однако опухолевые процессы у этих животных не были прямым результатом локального или эндокринного воздействия повышенного уровня ИФР-1, и для выяснения механизма установления полного злокачественного фенотипа требуется определить другие значимые факторы [63]. Таким образом, эффекты ИФР-1, по-

видимому, являются вторичными в процессах опухо-леобразования.

В исследованиях на трансгенных мышах с гиперэкспрессией человеческого ИФР-1 в молочной железе было показано, что у 53% животных развивалась аде-нокарцинома молочной железы [63]. Риск развития РМЖ повышался еще больше при скрещивании этих трансгенных мышей с мышами, мутантными по гену р53. А у ИФР-1-дефицитных мышей со сниженным на 75% уровнем ИФР-1 в плазме крови образование опухоли наблюдали существенно реже. Результаты этих исследований позволили сделать вывод о том, что повышение уровня ИФР-1 в периферической крови или локально в ткани молочной железы в значительной степени способствует развитию РМЖ. Исследования на приматах также подтвердили предположение о роли ИФР-1 в этиологии заболевания и показали, что введение животным СТГ или ИФР-1 приводит к гиперпластическим процессам в молочных железах [29].

В отличие от инсулина, циркулирующие ИФР взаимодействуют с высокоаффинными связывающими белками (ИФРСБ) [28]. В настоящее время известно шесть ИФРСБ, а также семейство гомологичных связывающих белков, которые обладают значительно меньшим сродством к ИФР-лигандам. ИФРСБ модулируют биологические эффекты ИФР, по крайней мере, следующими путями: они переносят ИФР по кровеносному руслу к тканям-мишеням (ИФРСБ-1, 2 и 4), поддерживают резервный уровень ИФР в крови (это преимущественно функция ИФРСБ-3), потенцируют или ингибируют эффекты ИФР, а также опосредуют ИФР-независимые биологические эффекты [41]. Расщепление ИФРСБ специфическими протеазами модулирует уровни свободных ИФР и ИФРСБ, а стало быть и эффекты ИФР в тканях.

Клинические исследования системы ИФР. Благодаря активным исследованиям системы ИФР в последние 10 лет, установлена прямая зависимость между высоким уровнем ИФР-1 в крови и риском развития злокачественных опухолей. У человека ИФР-1 играет определенную роль в развитии РПЖ и РМЖ, толстой кишки, яичников, легкого, шейки матки [13,19, 22, 23, 26, 29, 37, 40, 44, 45, 52, 60, 61, 63].

Риск развития РПЖ положительно коррелирует с уровнем ИФР-1 в периферической крови: у мужчин с высоким уровнем этого фактора роста заболевание развивается приблизительно в 4 раза чаще, чем у мужчин с низким уровнем ИФР-1 [13, 26, 37, 44, 61]. Прямая корреляция между высоким уровнем ИФР-1 в сыворотке крови и прогрессированием РПЖ позволила рассматривать этот показатель в качестве возможного этиологического фактора данного заболевания [38, 39, 50]. Однако в достаточно репрезентативных и четко спланированных многоцентровых исследованиях взаимосвязь уровня ИФР-1 с риском развития РПЖ

оказалась слабой [3,17]. В этих работах также не было выявлено влияния уровня ИФРСБ-3 в качестве фактора риска РПЖ. В аналогичном исследовании [8] значимым фактором риска РПЖ оказалось только молярное соотношение ИФР-1/ИФРСБ-3, но не индивидуальные показатели этих белков. Подвергается сомнению и диагностическая ценность определения ИФР-1 и ИФРСБ-3 в сочетании с тестостероном для раннего выявления РПЖ [27].

Эти недавние исследования подтверждают высказанные ранее предположения о том, что несмотря на доказанное в эксперименте участие системы ИФР в генезе и прогрессировании РПЖ, определение индивидуальных компонентов этой системы в сыворотке или плазме крови пациентов вряд ли является перспективным как для оценки риска, так и для раннего выявления этого заболевания [37, 38].

ИФР-Р1 конститутивно экспрессируется и в эпителии, и в клетках стромы предстательной железы [12]. Следовательно, ИФР-1 может оказывать пролифера-тивный эффект на ее эпителиальные клетки как ауто-кринным, так и паракринным путем, а воздействие на ген ИФР-1 представляет собой потенциально полезную возможность влияния на канцерогенез в предстательной железе [12]. Интересными могут оказаться также подходы, связанные с подавлением ИФР-Р1, приводящие к индукции апоптоза в клетках РПЖ [59].

В нормальных клетках предстательной железы митогенные эффекты ИФР ингибируются ИФРСБ, которые обладают высокой аффинностью к ИФР-1 и эффективно блокируют его пролиферативные эффекты. Почти 99% ИФР в нормальных клетках связано с ИФРСБ, преимущественно с ИФРСБ-3 [41]. Установлено, что в злокачественных опухолях предстательной железы экспрессия ИФРСБ-3 значительно ниже, чем в ткани доброкачественной гиперплазии, а уровень этого белка также существенно выше в опухоли и окружающей ее ткани при пролиферирующих доброкачественных опухолях по сравнению с непролиферативными доброкачественными процессами [22]. В связи с этим еще одна возможность подавления митогенных эффектов ИФР-1 заключается в усилении экспрессии ИФРСБ. Однако существуют и противоположные эпидемиологические данные. Так, Беуеп и соавт. [54] установили, что высокий уровень ИФРСБ-3, в отличие от ИФР-1, положительно коррелирует с повышенным риском развития РПЖ. Авторы предполагают, что в этом случае процессы канцерогенеза развиваются без участия ИФР-1.

В молочной железе ИФР-1 обнаруживается, главным образом, в нормальных стромальных клетках [33]. ИФР-2 также определяется преимущественно в клетках стромы, однако он может быть выявлен и в злокачественном эпителии молочной железы, а его высокий уровень ассоциируется с плохим прогнозом

РМЖ [29]. У пациенток с доброкачественными новообразованиями молочной железы экспрессия ИФРСБ-3 существенно выше в опухоли, чем в окружающей ее нормальной ткани [48]. Однако не было обнаружено какой-либо значимой взаимосвязи между экспрессией ИФРСБ-3 в опухолевых тканях и общей или безрецидивной выживаемостью у больных РМЖ [60].

Что касается роли сывороточного ИФР-1 и ИФРСБ при РМЖ, то многие исследования свидетельствуют, что взаимосвязь между уровнями циркулирующего ИФР-1 и риском развития этого заболевания зависит от репродуктивного статуса. По данным ряда авторов, уровни циркулирующих ИФР-1, ИФРСБ-1, ИФРСБ-3 и СТГ, по-видимому, не имеют однозначной ассоциации с риском РМЖ у женщин в возрасте до 45 лет с сохранной менструальной функцией, и более важны для женщин в постменопаузе [5, 31, 43, 46, 49, 51, 53, 55]. Результаты других исследований предполагают защитную роль ИФРСБ-3 и одновременно демонстрируют повышение риска РМЖ при высоком уровне СТГ-связывающего белка [32]. Это наблюдение согласуется с результатами, полученными в другом исследовании [31]: при высоком сывороточном ИФР-1 канцерогенез в молочной железе наблюдали у женщин в премено-паузе (в возрасте до 50 лет) в 2,33 раза чаще, чем при низком уровне этого фактора роста, однако риск развития опухоли при высоком уровне ИФР-1 значительно повышался с возрастом: относительный риск составил 4,58 у женщин в постменопаузе.

Не только ИФР-1, но и другие компоненты системы реализации эффектов ИФР вовлечены в процессы канцерогенеза в молочной железе. Так, известно, что содержание тканевых рецепторов ИФР-1 увеличено во всех линиях клеток РМЖ, и повышение уровня ИФР-Р1 наблюдали в свежих биоптатах РМЖ чаще, чем в нормальном эпителии [33, 65]. А тот факт, что уровень ИФР-Р1 мРНК оказывается выше в нормальном эпителии молочной железы, чем в ткани опухоли, возможно, как предполагают У.Н. 1Ьга§1т и соавт. [29], свидетельствует об участии посттрансляционных механизмов регуляции экспрессии мРНК ИФР-Р1 в процессах канцерогенеза. Эстрогены индуцируют экспрессию ИФР, рецепторов ИФР и ИФРСБ [56, 64].

Известно также, что уровень ИФР-Р1 положительно коррелирует с экспрессией РЭ-а и, сходным с РЭ-а образом, высокий уровень ИФР-Р1 коррелирует с положительным прогнозом РМЖ [65]. Тамоксифен снижает фосфорилирование ИФР-Р1 в культуре клеток МСР-7, характеризующейся гиперэкспрессией ИФР-Р1 [64]. Собственно высокий уровень ИФР-Р1 в опухоли еще не означает, что этот путь воздействия ИФР-1 активирован, но в ткани РМЖ 40-кратно повышены аутофосфорилирование ИФР-Р1 и его тиро-зинкиназная активность по сравнению с нормальным эпителием молочной железы [65]. Вопрос о значимо-

сти этого наблюдения остается открытым. Возможно, интактность ИФР-Р1 в ткани РМЖ отражает более агрессивный характер РЭ-а-экпрессирующих опухолей. Возможно также, что в качестве комбинированной терапии РМЖ может оказаться эффективным совместное ингибирование механизмов, опосредованных ИФР-Р1 и РЭ [56].

Антиэстрогены - такие, как тамоксифен, - влияют на функцию РЭ-а путем блокирования инициации транскрипции, не подавляя связывание гормонрецеп-торного комплекса с ДНК. Аналог тамоксифена ралок-сифен, применяемый для профилактики остеопороза у женщин в пременопаузе, значительно снижает уровень сывороточного ИФР-1 у женщин в постменопаузе, больных РМЖ [11, 18]. По другим данным, низкие дозы тамоксифена (10-20 мг/день) несколько снижают уровень ИФР-1, увеличивают содержание ИФРСБ-1 и незначительно изменяют содержание ИФРСБ-3 [11]. Небольшое изменение соотношения ИФР-1/ИФРСБ-3 может оказаться еще одним фактором, снижающим эффективность использования тамоксифена в низких дозах с целью предупреждения РМЖ [7]. Антиэстрогены, таким образом, могут ингибировать действие ИФР посредством увеличения экспрессии ИФРСБ-3, воздействуя на процесс фосфорилирования ИФР-Р1 и снижая экспрессию РЭ, что установлено в исследованиях у женщин в пременопаузе с высоким риском развития инвазивного РМЖ и в постменопаузе [7, 11, 15, 18]. Таким образом, практически все компоненты системы реализации эффектов ИФР могут рассматриваться как промоторы роста, регулируемые эстрогенами.

Ингибирование путей реализации эффектов ИФР, возможно, окажется полезным и в качестве превентивной меры при РМЖ: поскольку повышенный уровень ИФР-1 в крови свидетельствует об увеличении риска развития рака, манипулирование уровнем ИФР-1 может привести к снижению этого риска.

Перспективы клинического применения ингибиторов системы ИФР. Прицельная («таргетная») терапия опухолей заключается в блокировании активности биологически важных молекул, в частности, рецепторов, опосредующих возникновение и про-грессирование заболевания. Эффективность этого подхода доказана при злокачественных новообразованиях, экспрессирующих РЭ, НЕ1^2 (ЕгЬВ2) и классический рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР, ЕгЬВ1) [1]. В связи с участием нескольких компонентов системы в реализации эффектов ИФР имеет смысл рассмотреть и множественное воздействие, в частности, редукцию и нейтрализацию ИФР-лиганда, подавляющую регуляцию и конкурентное связывание с ИФР-рецептором [24, 25, 42], а также развитие ИФР-независимых антагонистических стратегий [29]. Поскольку действие ИФР-1 и эстрогенов взаимосвязано, можно предположить, что ингибирование одновре-

менно обеих систем может быть более эффективным при лечении РМЖ, чем блокирование каждой из них в отдельности [29, 56].

Несмотря на то, что снижение уровня ИФР-1 может быть полезным для предотвращения и лечения РМЖ, эта стратегия может оказаться недостаточно эффективной, поскольку в крови взрослых людей присутствует также ИФР-2, участвующий в регуляции опухолевого роста через общую с ИФР-1 рецепторную систему [34, 41]. Как полагают Y.H. Ibrahim и соавт. [29], более перспективным подходом может быть разработка соединений, оказывающих прямое ингибиру-ющее действие на систему ИФР, включая эндогенные ИФРСБ, связывающие и нейтрализующие оба лиганда ИФР-рецепторов и блокирующие их активацию, а также обеспечивающие транспорт ИФР к клеткам-мише-ням и модулирующие их действие в тканях. Уровень ИФРСБ в клетках РМЖ зависит от РЭ статуса опухоли и является эстрогенрегулируемым. Это позволяет предположить, что опухолевые клетки сами модулируют свой собственный ИФР-1-сигнал и способствуют формированию злокачественного фенотипа [56]. Фармако-кинетические свойства ИФРСБ могут оказаться важными для создания анти-ИФР-агентов: так, показано, что ИФРСБ-1, конъюгированный с полиэтиленгликолем, ингибирует рост РМЖ in vivo [29]. Тем не менее, в настоящее время неясно, имеет ли смысл использовать ИФРСБ для подавления опухолевого роста самостоятельно, или эффективнее окажется применение более сложных воздействий, например, проапоптотического и анти-ИФР. Экспериментальные и эпидемиологические исследования дают основание предполагать возможность использования ингибиторов циклооксигена-зы-2 (СОХ-2) для подавления роста РМЖ. Установлено [35], что один из ингибиторов СОХ-2 - целекоксиб -индуцировал апоптоз в иммортализованной линии клеток молочной железы 184htert. Одновременно наблюдали повышение экспрессии мРНК ИФРСБ-3, являющегося потенциальным проапоптотическим белком и ингибитором роста клеток РМЖ, подавляющим взаимодействие митогенов ИФР-1 и ИФР-2 с их рецепторами на клеточной поверхности и действующим также по ИФР-независимым путям.

Другие подходы к целенаправленному воздействию на ИФР-регуляцию злокачественного роста связаны в основном с использованием специфических антител, нейтрализующих лиганд-рецепторное взаимодействие. Моноклональные антитела к ИФР-Р1 эффективно ингибируют действие ИФР-1 в различных опухолях посредством усиления интернализации ИФР-Р1 и эффективного снижения количества ИФР-Р1 на клеточной поверхности [24, 29]. Кроме того, можно предположить, что поскольку ИФР-Р1 представляет собой тирозинкиназу, то низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ, аналогичные используемым для

анти-РЭФР-направленной терапии [1], окажутся эффективными и для нейтрализации действия ИФР в опухолевых тканях. Ингибирование ИФР-стимулированного аутофосфорилирования ИФР-Р1 могло бы быть успешным способом воздействия на эффекты ИФР в клетках. В эксперименте показано, что тирофостины и подобные им вещества эффективно блокируют биохимическую активацию ИФР-Р1 и останавливают рост клеток РМЖ [10, 24, 29].

Однако, несмотря на то, что стратегии, основанные на специфическом воздействии на ИФР-Р1-рецепторную систему, должны ингибировать мито-генный эффект ИФР, они представляют значительную сложность для терапевтического использования. Одна из причин этого заключается в том, что ИФР осуществляют свои эффекты посредством множества рецепторов: рецепторов инсулина, ИФР-Р2, инсулин/ИФР-1-гибридного рецептора и др. [6, 34, 58].

Таким образом, ингибирование митогенных эффектов ИФР исключительно за счет направленного воздействия на ИФР-Р1 вряд ли окажется возможным. Более перспективным является использование анти-ИФР-стратегий в комбинации с классическими цито-статиками, используемыми в клинической практике [14]. Полученные в этой области результаты исследования влияния цитостатиков на систему ИФР требуют дальнейшего подтверждения, но пока не слишком обнадеживают. Показано, например, что адъювантная химиотерапия больных первичным РМЖ комбинациями препаратов, включающими антрациклины (5-фто-рурацил, эпирубицин и циклофосфамид или эпируби-цин и циклофосфамид) не оказывала существенного эффекта на содержание ИФР-1 и ИФРСБ-3, а также на их соотношение в сыворотке крови [21].

Противоречивость и неоднозначность результатов исследования роли ИФР, их рецепторов и связывающих белков в патогенезе и клиническом течении опухолей человека отражают сложность взаимоотношений между различными механизмами регуляции нормального роста клеток и канцерогенеза. Однако несомненно, что участие ИФР, их рецепторов и ИФРСБ в процессах опухолевой трансформации, роста и ме-тастазирования делают их одной из перспективных мишеней для молекулярнонаправленной противоопухолевой терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Современные представления о механизмах передачи сигналов факторов роста как основа эффективной молекулярно-направленной противоопухолевой терапии // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. 2007. №1. С.4-9.

2. Alberobello А.Т., D'Esposito V., Marasco D. et al. Selective disruption of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) signaling via phosphoinositide-dependent kinase-1 prevents the pro-

tective effect of IGF-1 on human cancer cell death // J. Biol. Chem. 2010. V.285, No.9. P.6563-6572.

3. Allen N.E., Key T.J., Appleby P.N. et al. Serum insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3 concentrations and prostate cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. V.16, No.6. P.1121-1127.

4. ArnoldJ.T., Le H., McFann K.K., Blackman M.R. Comparative effects of DHEA vs. testosterone, dihydrotestosterone, and estradiol on proliferation and gene expression in human LNCaP prostate cancer cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. V.288, No.3. P.573-584.

5. Baglietto L., English D.R., Hopper J. L. et al. Circulating insu-lin-like growth factor-l and binding protein-3 and the risk of breast cancer// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. V.16, No.4. P.763-768.

6. Belfiore A. The role of insulin receptor isoforms and hybrid insulin/IGF-l receptors in human cancer // Curr. Pharm. Des. 2007. V.13, No.7. P.671-686.

7. Bonanni B., Johansson H., Gandini 5. et al. Effect of low dose tamoxifen on the insulin-like growth factor system in healthy women // Breast Cancer Res. Treat. 2001. V.69, No.l. P.21-27.

8. Borugian M.J., Spinelli J.J., Sun Z. et al. Prostate cancer risk in relation to insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-bind-ing protein-3: a prospective multiethnic study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. V.17, No.l. P.252-254.

9. Bradley L.M., Gierthy J.F. et al. Role of the insulin-like growth factor system on an estrogen-dependent cancer phenotype in the MCF-7 human breast cancer cell line // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008. V.109, No.1-2. P.185-196.

10. Camirand A., Zakikhani M., Young F. et al. Inhibition of insulin-like growth factor-l receptor signaling enhances growth-inhibitory and proapoptotic effects of gefitinib (Ir-essa) in human breast cancer cells // Breast Cancer Res. 2005. V.7, No.4. P.570-579.

11. Campbell M.J., Woodside J.V., Seeker-Walker J. et al. IGF status is altered by tamoxifen in patients with breast cancer // Mol. Pathol. 2001. V.54, No.5. P.307-310.

12. Chen C., Freeman R, Voigt LF. et al. Prostate Cancer Risk in Relation to Selected Genetic Polymorphisms in Insulinlike Growth Factor-l, Insulin-like Growth Factor Binding Pro-tein-3, and Insulin-like Growth Factor Receptor // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. V.15. P.2461-2466.

13. Chen C., Lewis S.K., Voigt LF. et al. Prostate carcinoma incidence in relation to prediagnostic circulating levels of in-sulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding protein-3, and insulin // Cancer. 2004. V.103, No.l. P.76-84.

14. Ciftci K., Su J., Trovitch P.B. Growth factors and chemothera-peutic modulation of breast cancer cells // J. Pharm. Pharmacol. 2003. V.55, No.8. P.1135-1141.

15. Da Silva B.B., Moita D.S., Pires C.G. et al. Evaluation of in-sulin-like growth factor-l in postmenopausal women with breast cancer treated with raloxifene // Int. Semin. Surg. Oncol. 2007. V.4. P.18.

16. Duffy M.J. Estrogen receptors: role in breast cancer // Critic. Rev. Clin. Lab. Sci. 2006. V.43, No.4. P.325-347.

17. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key T.J., Appleby P.N., Reeves GK., Roddam A.W. et al. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data

analysis of 17 prospective studies // Lancet Oncol. 2010. V.ll, No.6. P.530-542.

18. Eng-Wong J., Hursting S.D., Venzon D. et al. Effect of Raloxifene on Insulin-Like Growth Factor-l, Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3, and Leptin in Premenopausal Women at High Risk for Developing Breast Cancer//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. V.12. P.1468-1473.

19. Frasca F., Pandini G., Sciacca L. et al. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases // Arch. Physiol. Biochem. 2008. V.114, No.l. P.23-37.

20. FreedlandS.J., Aronson W.J. Examining the Relationship Between Obesity and Prostate Cancer // Rev. Urol. 2004. V.6, No.2. P.73-81.

21. Furstenberger G., Senn E., Morant R. et al. Serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 during adjuvant chemotherapy for primary breast cancer// Breast. 2006. V.15, No.l. P.64-68.

22. Grimberg A. Mechanisms by which IGF-1 may promote cancer// Cancer Biol. Ther. 2003. V.2, No.6. P.630-635.

23. Gu F., Schumacher F.R., Canzian F. et al. Eighteen insulin like growth factor pathway genes, circulating levels of IGF I and its binding protein, and risk of prostate and breast cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010. V.19, No.ll. P.2877-2887.

24. Guerreiro A.S., Boiler D., Doepfner K.T., Arcaro A. IGF IR: potential role in antitumor agents// Drug News Perspect. 2006. V.19, No.5. P.261-272.

25. Hartog H., Wesseling J., Boezen H.M. et al. The insulin like growth factor 1 receptor in cancer: old focus, new future // Eur. J. Cancer. 2007. V.43, No.13. P.1895-1904.

26. Hernandez W., Grenade C, Santos E.R. et al. IGF 1 and IGFBP 3 gene variants influence on serum levels and prostate cancer risk in African Americans // Carcinogenesis. 2007. V.28, No.10. P.2154-2159.

27. Hong S.K., Han B.K., JeongJ.S. et al. Serum measurements of testosterone, insulin like growth factor 1, and insulin like growth factor binding protein 3 in the diagnosis of prostate cancer among Korean men // Asian J. Androl. 2008. V.10, No.2. P.207-213.

28. Holly J., Perks C. The role of insulin like growth factor binding proteins // Neuroendocrinology. 2006. V.83, No.3-4. P. 154-160.

29. Ibrahim Y.H., Yee D. Insulin like growth factor I and breast cancer therapy // Clin. Cancer Res. 2005. V.ll, No.2 (Pt. 2). P.944-950.

30. JameelJ.K., Rao V.S., Cawkwell L., Drew P.J. Radioresistance in carcinoma of the breast // Breast. 2004. V.13, No.6. P.452-460.

31. Johansson H., Baglietto L, Guerrierri Gonzaga A. et al. Factors associated with circulating levels of insulin like growth factor I and insulin like growth factor binding protein 3 in 740 women at risk for breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2004. V.88, No.l. P.63-73.

32. Kahan Z., Gardi J., Nvari T. et al. Elevated levels of circulating insulin like growth factor I, IGF binding globulin 3 and testosterone predict hormone dependent breast cancer in postmenopausal women: a case control study// Int. J. Oncol. 2006. V.29, No.l. P.193-200.

33. Larsson O., Girnita A., Girnita L. Role of insulin like growth factor 1 receptor signalling in cancer// Brit. J. Cancer. 2007. V.96 (Suppl.). P.2-6.

34. Laviola L, Natalicchio A., Giorgino F. The IGF I signaling pathway// Curr. Pharm. Des. 2007. V.13, No.7. P.663-669.

35. Levitt R.J., Buckley J., Blouin M.J. et al. Growth inhibition of breast epithelial cells by celecoxib is associated with up-regulation of insulin like growth factor binding protein 3 expression // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V.316, No.2. P.421-428.

36. Ling Y., Maile L.A., Clemmons D.R. Tyrosine phosphorylation of the (53 subunit of the aV(53 integrin is required for membrane association of the tyrosine phosphatase SHP 2 and its further recruitment to the insulin like growth factor I receptor// Mol. Endocrinol. 2003. V.17. P.1824-1833.

37. Meinbach D.S., Lokeshwar B.L. Insulin like growth factors and their binding proteins in prostate cancer: cause or consequence?// Urol. Oncol. 2006. V.24, No.4. P.294-306.

38. Meyer F., Galan R, Douville P. et al. A prospective study of the insulin like growth factor axis in relation with prostate cancer in the SU.VI.MAX trial // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. V.14, No.9. P.2269-2272.

39. Mikami K., Ozasa K., Nakao M. et al. Prostate cancer risk in relation to insulin like growth factor (IGF) I and IGF binding protein 3: A nested case control study in large scale cohort study in Japan // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2009. V.12, No.10. P.57-61.

40. Moschos S.J., Mantzoros C.S. The role of the IGF system in cancer: from basicto clinical studies and clinical applications 11 Oncology. 2002. V.64. P.317-332.

41. PavelicJ., Matijevic T., KnezevicJ. Biological & physiological aspects of action of insulin like growth factor peptide family 11 Indian J. Med. Res. 2007. V.125, No.4. P.511-522.

42. Paz K., Hadari Y.R. Targeted therapy of the insulin like growth factor 1 receptor in cancer // Comb. Chem. High Throughput ScreeNo. 2008. V.ll, No.l. P.62-69.

43. Pazaitou Panayiotou K., Kelesidis T., Kelesidis I. et al. Growth hormone binding protein is directly and IGFBP 3 is inversely associated with risk of female breast cancer // Eur. J. Endocrinol. 2007. V.156, No.2. P.187-194.

44. Platz E.A., Pollak M.N., Leitzmann M.R et al. Plasma insulin like growth factor 1 and binding protein 3 and subsequent risk of prostate cancer in the PSA era // Cancer Causes Control. 2005. V.16, No.3. P.255-262.

45. Pollak M.N., Schernhammer E.S., Hankinson S.E. Insulin like growth factors and neoplasia // Nat. Rev. Cancer. 2004. V.4. P.505-518.

46. Probst Hensch N.M., Steiner J.H., Schraml P. et al. IGFBP2 and IGFBP3 protein expressions in human breast cancer: association with hormonal factors and obesity // Clin. Cancer Res. 2010. V.16, No.3. P.1025-1032.

47. Prueitt R.L., Boersma B.J., Howe T.M. et al. Inflammation and IGF I activate the Akt pathway in breast cancer// Int. J. Cancer. 2007. V.120, No.4. P.796-805.

48. Ren Z, Shin A., Cai Q. et al. IGFBP3 mRNA expression in benign and malignant breast tumors // Breast Cancer Res. 2007. V.9, No.l. P.2.

49. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C. et al. Insulin like growth factor (IGF) I, IGF binding protein 3, and cancer risk: systematic review and meta regression analysis // Lancet. 2004. V.363, No.9418. P.1346-1353.

50. Reynolds A.R., Kyprianou N. Growth factor signalling in prostatic growth: significance in tumour development and therapeutic targeting // Brit. J. Pharmacol. 2006. V.147 (Suppl. 2). P.144-152.

51. Rollison D.E., Newshaffer C.J., Tao Y. et al. Premenopausal levels of circulating insulin like growth factor I and the risk of postmenopausal breast cancer // Int. J. Cancer. 2006. V.118, No.5. P.1279 1284.

52. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights// Endocr. Rev. 2007. V.28, No.l. P.20-47.

53. Schernhammer E.S., Holly J.M., Hunter D.J. et al. Insulin like growth factor I, its binding proteins (IGFBP 1 and IGFBP 3), and growth hormone and breast cancer risk in The Nurses Health Study II // Endocr. Relat. Cancer. 2006. V.13, No.2. P.583-592.

54. Severi G., Morris H.A., Maclnnis R.J. et al. Circulating Insulin Like Growth Factor I and Binding Protein 3 and Risk of Prostate Cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. V.15, No.6. P.1137-1141.

55. Singer C.F., Mogg M., Koestler W. et al. Insulin Like Growth Factor (IGF) I and IGF II Serum Concentrations in Patients with Benign and Malignant Breast Lesions// Clin. Cancer Res. 2004. V.10. P.4003-4009.

56. Sisci D., Surmacz E. Crosstalk between IGF signaling and steroid hormone receptors in breast cancer// Curr. Pharm. Des. 2007. V.13, No.7. P.705-717.

57. Stattin P., Rinaldi S., Biessy C. et al. High levels of circulating insulin like growth factor I increase prostate cancer risk: a prospective study in a population based nonscreened cohort//J. Clin. Oncol. 2004. V.22, No.15. P.3104-3112.

58. Ulanet D.B., Ludwig D.L., Kahn C.R., Hanahan D. Insulin receptor functionally enhances multistage tumor progression and conveys intrinsic resistance to IGF 1R targeted therapy// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V.107, No.24. P.10791-10798.

59. Varela Nieto I., Hart! M., Gorospe I., Leon Y. Anti apoptotic actionsof insulin likegrowth factors: lessonsfrom development and implications in neoplastic cell transformation // Curr. Pharm. Des. 2007. V.13, No.7. P.687-703.

60. VesteyS.B., Perks C.M., Sen Ch. et al. Immunohistochemical expression of insulin like growth factor binding protein 3 in invasive breast cancers and ductal carcinoma in situ: implications for clinicopathology and patient outcome // Breast Cancer Res. 2005. V.7, No.l. P.119-129.

61. Weiss J.M., Huang W.Y., Rinaldi S. et al. IGF 1 and IGFBP 3: Risk of prostate cancer among men in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial // Int. J. Cancer. 2007. V.121, No.10. P.2267-2273.

62. Werner H., MaorS. The insulin like growth factor I receptor gene: a downstream target for oncogene and tumor suppressor action // Trends Endocrinol. Metab. 2006. V.17, No.6. P.236-242.

63. Yakar S., Leroith D., Brodt P. The role of the growth hormone/insulin like growth factor axis in tumor growth and progression: Lessons from animal models // Cytokine Growth Factor Rev. 2005. V.16. P.407-420.

64. Zhang S., Li X., Burghardt R. et al. Role of estrogen receptor (ER) alpha in insulin like growth factor (IGF) I induced responses in MCF 7 breast cancer cells// J. Mol. Endocrinol. 2005. V.35, No.3. P.433-447.

65. Zhang X., Yee D. Tyrosine kinase signalling in breast cancer: Insulin like growth factors and their receptors in breast cancer// Breast Cancer Res. 2000. V.2, No.3. P.170-175.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙ

А.Н. Гуров, H.A. Катунцева, С.М. Смбатян, Л.Н. Покровская, О.В. Янина

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

В статье проанализировано состояние профилактической работы в муниципальных амбулаторно-поли-клинических учреждениях Московской области. Основной организационно-структурной формой по координации и проведению профилактических мероприятий являются центры и отделения (кабинеты) медицинской профилактики, установлены основные виды их деятельности. Предложены критерии и методические приемы оценки эффективности деятельности центров и отделений (кабинетов) медицинской профилактики, представлен принцип оплаты труда, ориентированного на результат, для персонала учреждений медицинской профилактики. Уточнены основные направления развития и совершенствования профилактики, основанные на системе экономической мотивации данного направления работы.

Ключевые слова: профилактика, центры, отделения (кабинеты) медицинской профилактики, эффективность работы.

FURTHER IMPROVEMENT OF DISEASE PROPHYLAXIS ACTIVITY IN MEDICAL INSTITUTIONS

A.N. Gurov, N.A. Katuntseva, S.M. Smbatyan, L.N. Pocrovskaya, O.V. Yanina

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Clinical and Research Institute

The present article analyses the state of prophylactic activity in municipal out-patient clinics of Moscow Region. Emphasized is the fact that special centers and departments (rooms) are the basic organizational-and-structural forms for coordination and conduction of prophylaxis; main types of their activity are determined. Criteria and technique were offered to estimate the efficiency of prophylactic activity in these medical centers and departments (rooms) as well as a principle of oriented to result payment for work in these prophylactic medical institutions. Main directions of development and improvement of prophylaxis were verified basing on the system of economic motivation of this work.

Key words: prophylaxis; centers and departments (rooms) of medical prophylaxis; work efficiency.

Профилактическая направленность здравоохранения в нашей стране - один из основных принципов работы. Положение о том, что предупредить болезнь легче, чем излечить, остается актуальным и сегодня. В системе здравоохранения накоплен большой опыт проведения профилактической работы. В частности, в конце XX в. было осуществлено массовое профилактическое медицинское обследование населения в рамках всеобщей диспансеризации. Однако период социально-экономической нестабильности негативным образом отразился на развитии профилактики, и процесс ежегодной диспансеризации населения был приостановлен. До реализации национального проекта «Здоровье» подавляющая доля ресурсов отрасли здра-

воохранения уходила на нужды лечебной медицины, а на решение задач профилактической медицины и проведение необходимых мероприятий профилактического характера выделялось недостаточно средств.

Дальнейшее развитие профилактического направления признано национальным проектом «Здоровье» одним из приоритетных разделов здравоохранения. В результате реализации мероприятий этого приоритетного национального проекта в ЛПУ Московской области в течение 2006-2009 гг. было проведено более 900 тыс. профилактических медицинских осмотров работников, контактирующих с вредными и опасными производственными факторами, а также лиц, занятых в бюджетной сфере.