Способ синтеза α-хлорацетофенона (варианты)
METHOD OF  α-CHLORACETOPHENONE SYNTHESIS (VERSIONS)

Изобретение относится к области получения α-хлорацетофенона, который является сырьем для получения ряда медицинских и сельскохозяйственных препаратов.
Известен способ получения 2-хлор-1-фенилэтанона галогенированием ацетофенона N-хлорсукцинимидом в присутствии n-толуолсульфоновой кислоты [Pravst I., Zupan М., Stavber S. Tetrahedron. 2008. 64. 5191]. Недостатком способа является сложность приготовления реакционной смеси и длительность процесса.
Известен способ получения α-хлорацетофенона окислением стирола диоксидом хлора в растворе вода-трет-бутиловый спирт с добавлением фосфатного буферного раствора, рН которого 2, или 4, или 6, и проведением реакции при 30°С [Kolar J.J., Lindgren, В.О. Acta Chem. Scand. Sect. В. 1982, 36, 599]. Данный способ позволяет получать смесь продуктов с содержанием α-хлорацетофенона до 0.8%. Недостатками прототипа являются необходимость использования буферного раствора с определенным рН и небольшой выход α-хлорацетофенона.
В качестве прототипа выбран способ получения α-хлорацетофенона окислением 2-хлоро-1-фенил-1-этанола пиридинийхлорохроматом в присутствии ацетата натрия в среде хлористого метилена при комнатной температуре [RU 1416484]. Согласно этому способу к суспензии из пиридинийхлорохромата, ацетата натрия и сухого хлористого метилена при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 2-хлоро-1-фенил-1-этанола в хлористом метилене. Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 часов, добавляют 150 мл сухого диэтилового эфира и фильтруют через окись алюминия. Из фильтрата отгоняют растворители и после перекристаллизации осадка получают α-хлорацетофенон с выходом 86%. Недостатком способа является использование дорогостоящего окислителя и образующаяся нерегенерируемая смесь растворителей.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала способов получения α-хлорацетофенона.
Технический результат состоит в упрощении и удешевлении способа получения α-хлорацетофенона с выходом, сопоставимым с прототипом.
α-Хлорацетофенон используется для получения 2-фенил-3-хлор-4(2-хлорфенил)-5-циан-6-амин-1,4-пирана, применяемого в тонком органическом синтезе, синтезе физиологически активных веществ и лекарственных препаратов [RU 2359724]; 2,2-бис(2-оксо-2-фенилэтокси)индандиона-1,3, который используется для борьбы с грызунами [RU 2386612], α-гидроксифенилуксусной кислоты, являющейся товарным продуктом органического синтеза [RU 2178718], производных халкона, используемых в синтезе биологически активных веществ [RU 2266895].
2
4
Технический результат по варианту 1 достигается тем, что способ синтеза α-хлорацетофенона, включающий окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре путем добавления по каплям окислителя при постоянном перемешивании реакционной смеси, последующее разделение и удаление растворителя, выделение целевого продукта, отличается тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или диметилформамид, а в качестве окислителя - водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, экстракция реакционной смеси - хлороформом, сушка - NaSO, удаление растворителя осуществляют при пониженном давлении после хроматографического разделения.
Технический результат по варианту 2 достигается тем, что способ синтеза α-хлорацетофенона, включающий окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре при постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта, отличается тем, что в качестве окислителя используют диоксид хлора, окисление осуществляют путем барбатирования окислителя с воздухом в стирол или в раствор стирола при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, выделение целевого продукта осуществляют путем хроматографического разделения.
Способ осуществляется следующим образом.
Окисление проводят путем
- добавления водного раствора диоксида хлора к стиролу или к раствору стирола в органическом растворителе (вариант 1);
- барботирования окислителя в стирол или в раствор стирола в органическом растворителе диоксида хлора с воздухом (вариант 2).
Нами был использован промышленный диоксид хлора в виде водного раствора (концентрацией 7-8 г/л). Диоксид хлора используется для отбелки сульфатной целлюлозы.
Описываемый способ демонстрируется следующими примерами.
2
4
2
Пример 1. К (3.01 г, 28.9 ммоль) стиролу по каплям (280 мл) добавляли водный раствор диоксида хлора (1.95 г, 28.9 ммоль). Мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:1. Реакцию проводили в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, при постоянном перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию проводили до обесцвечивания раствора диоксида хлора. Контроль над ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции реакционную смесь экстрагировали хлороформом, сушили NaSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении и после хроматографического разделения на колонке с SiO (элюент - хлороформ) получили 3.08 г α-хлорацетофенона (70% от теоретического).
Пример 2. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:2. Выход α-хлорацетофенона (81% от теоретического).
2
Пример 3. Диоксид хлора (1.90 г, 28.1 ммоль) из водного раствора (265 мл) потоком воздуха барботировали через стирол (2.92 г, 28.1 ммоль). Мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:1. Реакцию проводили в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, при постоянном перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакцию проводили до обесцвечивания раствора диоксида хлора. Контроль над ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции реакционную смесь разделяли на колонке с SiO (элюент - хлороформ, бензол-петролейный эфир). Получили 0.77 г α-хлорацетофенона (18% от теоретического).
Пример 4. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 3 за исключением того, что смесь воздуха с диоксидом хлора барботировали через раствор стирола в дихлорметане. Выход α-хлорацетофенона (31% от теоретического).
Пример 5. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 3 за исключением того, что смесь воздуха с диоксидом хлора барботировали через раствор стирола в диметилформамиде. Выход α-хлорацетофенона (47% от теоретического).
Пример 6. Процесс окисления стирола проводили аналогично примеру 5 за исключением того, что мольное соотношение стирол:диоксид хлора равно 1:2. Выход α-хлорацетофенона (75% от теоретического).
Как было указано выше, полученный α-хлорацетофенон применяется для получения 2-фенил-3-хлор-4(2-хлорфенил)-5-циан-6-амин-1,4-пирана, применяемого в тонком органическом синтезе, синтезе физиологически активных веществ и лекарственных препаратов [RU 2359724]; 2,2-бис(2-оксо-2-фенилэтокси)индандиона-1,3, который используется для борьбы с грызунами [RU 2386612], α-гидроксифенилуксусной кислоты, являющейся товарным продуктом органического синтеза [RU 2178718], производных халкона, используемых в синтезе биологически активных веществ [RU 2266895].