Эффекты цитокинов в патогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных хронического гастрита и язвенной болезни

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© АГЕЕВА Е.С. - 2014 УДК 616:612.017.1-092

ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ HELICOBACTER P/LORI-АССОЦИИРОВАННЫХ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Елизавета Сергеевна Агеева

Резюме. Helicobacter pylon-ассоциированные заболевания (хронический гастрит, язвенная болезнь) характеризуются нарушением выработки цитокинов. Роль основных цитокинов, участвующие в иммунном ответе при инфицировании Helicobacter pylori реализуется в условиях межклеточной сигнализации. Взаимодействие специфических комплексов цитокинов, рецепторов и их антагонистов заключается в активации вторичных сигнальных путей. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови зависит от их поступления в кровь и вовлечения системных реакций иммунитета в воспалительный ответ. На концентрацию цитокинов в кровотоке оказывают влияние продолжительность заболевания и частота рецидивов. Углубленное изучение закономерностей нарушений продукции цитокинов лимфоцитами крови позволит расширить существующие на сегодняшний день представления о патогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний и, возможно, разработать новые подходы к патогенетически оправданной терапии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, язвенная болезнь, лимфоциты, интерлейкины.

EFFECTS OF CYTOKINES IN PATHOGENESIS OF HELICOBACTER PYLORI-ASSOCIATED CHRONIC GASTRITIS AND ULCER DISEASE

E.S. Ageeva

Summary. Helicobacter pylori-associated diseases (chronic gastritis, peptic ulcer disease) are characterized with the defect in the production of cytokines. The role of basic cytokines involved in the immune response upon the infection with Helicobacter pylori is realized in terms of intercellular signaling. The interaction of specific cytokines complexes, receptors and their antagonists is the activation of the secondary signaling paths. The content of serum interleukin is depended on their inflow into the blood and immune systemic reactions involving into inflammation response. In-depth study of the patterns of violations of cytokine production by blood lymphocytes will expand the currently existing concepts of pathogenesis of Helicobacter pylori-associated diseases, and perhaps develop new approaches to pathogenetically justified therapy.

Key words: Helicobacter pylori, ulcer disease, lymphocytes, interleukins.

Несомненно, что роль цитокинов в гастродуоде-нальной патологии весьма значима и разнообразна. Это определяется плейотропностью эффектов цитокинов и заключается в регуляции пролиферации, дифференци-ровки и модуляции апоптотической гибели клеток. При язвенной болезни (ЯБ) характерен апоптоз эпителиальных клеток, развитие картины острого воспаления (полнокровие сосудов, гиперемия, отек, фибриноидный некроз, инфильтрация слизистой оболочки желудка нейтрофилами, плазматическими клетками, а также пролиферация фибробластов) [12]. Указанные процессы в значительной мере индуцируются и регулируются цитокинами, прежде всего - 1Ъ-1р, 1Ъ-6, 1Ъ-8, ТОТа, 1Ъ-12 и ¡БЫу [1,3]. Интерлейкины играют основную роль в регуляции про- и антивоспалительных реакций. Кроме того, они вызывают специфические эффекты, ключевые в развитии НР-ассоциированного воспаления [1].

Первоначально индукция воспалительного ответа происходит в ответ на увеличение продукции интерлейкинов, определяющих реакции локального иммунитета. Здесь необходимо отметить, что синтез цитокинов при НР-ассоциированных заболеваниях носит разный характер в зависимости от локализации патологического процесса. Так, например, при локализации язвы в желудке уровень продукции цитокинов ниже, чем при локализации в двенадцатиперстной кишке [1,3,12].

Между концентрацией сывороточных и тканевых цитокинов имеется определенная корреляция, что отражает динамику процессов, происходящих в слизистой оболочке желудка. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови зависит от их поступления в кровь и вовлечения системных реакций иммунитета в воспалительный ответ. На концентрацию цитокинов в кровото-

ке оказывают влияние продолжительность заболевания и частота рецидивов: у больных с впервые выявленной язвенной болезнью активность продукции цитокинов выше, чем у больных с длительным анамнезом и частыми рецидивами. Считается, что на ранних сроках обострения преобладает продукция 1Ъ-1р, 1Ъ-2 и 1Ъ-8, в более позднем периоде - повышаются уровни ТОТа, 1Ъ-6 и ¡БЫу. Однако концентрация и спектр цитокинов в сыворотке крови не могут в полной мере отражать течение патологического процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки [12].

Это обусловлено многими факторами, среди которых следует отметить: соотношение рецепторов-агонистов и антагонистов, инактивация циркулирующих цитоки-нов, величина рН, антиоксидантный потенциал клетки, истощение цитокин-продуцирующей способности клеток при длительной антигенной стимуляции [4], нарушениями функциональной активности иммунной системы, в частности Т-хелперов, и продукции цитокинов [2,5,8,15].

1Ъ-8 идентифицируется как маркер «адаптивного иммунитета» на персистенцию НР в организме [23]. Цитокин является медиатором Th1-пути иммунного ответа, фактором дифференцировки и рекрутирования клеток-эффекторов воспаления, а, следовательно, и выраженности иммунной защиты. При НР-инфекции увеличение уровня 1Ъ-8 стимулирует хемотаксис нейтрофи-лов. Кроме того, синтез 1Ъ-8 может быть вызван и воздействием других провоспалительных медиаторов (например, 1Ь-1р, ТОТа). В свою очередь, 1Ъ-8 стимулирует продукцию таких цитокинов, как ТОТа, ¡БЫу и ¡Ъ-ф.

ТОТа свидетельствует о деструктивно-воспалительных процессах, замедлении репарации,

регенерации, рубцевании язвенных дефектов, а также усилении апоптотической гибели клеток [12]. На пике обострения заболевания отмечается максимальное содержание TNFa. Цитотоксическим влиянием TNFa на иммунные клетки, либо снижением активационного сигнала в результате TNFa-зависимой атрофии слизистой оболочки [25].

Важным цитокином, направляющим дифференци-ровку по Thl-пути, является IL-2. Считается, что при запуске специфического иммунитета в ответ на инфекционный агент продукция IL-2 активно увеличивается, развивается экспансия Т-лимфоцитов в очаг воспаления. Снижение IL-2 может свидетельствовать о развитии вторичной иммунологической недостаточности. Показано, что снижение количества цитотоксических лимфоцитов в ответ на НР коррелирует с низким уровнем продукции IL-2 лейкоцитами [24].

Возможными причинами низкой концентрации IL-2 у больных ЯБ и ХГ могут служить высокая рецепторная активность клеток-мишеней (эндотелиоцитов, эпители-оцитов, париетальных клеток и др.) непосредственно в очагах повреждения, наличие растворимых рецепторов в кровотоке, позволяющих эффективно связывать циркулирующие цитокины и способствовать угнетению пролиферации и дифференцировки цитотоксических лимфоцитов Thl-пути (CD8+).

iL-4 является основным фактором в определении дифференцировки стимулированных антигеном наивных CD4+-T-клеток в Th2 [6,19,22]. Продукция IL-4 Ш2-клетками ведет к сильной клональной пролиферации и экспансии активированных В-клеток [10]. При этом функцию антигенпредставляющих клеток для T-хелперных клеток, дифференцирующихся по Th2-пути, выполняют В-лимфоциты.

Так как IL-4 регулирует продукцию IgE B-лимфоци-тами и экспрессию синтазы лейкотриена C4 [20], то авторы сделали вывод о корреляционной взаимосвязи между уровнем IL-4 и инфекцией НР, с одной стороны, и уровнем специфических IgG к НР в слизистой оболочке желудка - с другой [20]. Кроме того, IL-4 инги-бирует продукцию мононуклеарными лейкоцитами провоспалительных цитокинов и хемокинов TNF, IL-1ß, iL-12 (р40), продукцию макрофагами супероксидных и нитроксидных радикалов и нарушает ответ макрофагов на действие отдельных субклассов иммуноглобулинов, изменяя экспрессию соответствующих рецепторов [11,19].

Роль IL-6 связана с созреванием В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки, следовательно, доминированием "Ш2-пути иммунного ответа.

Известно, что регуляция ^1/^2-дифференцировки происходит при участии транскрипционных факторов. В частности, путь дифференцировки "Ш2-лимфоцитов определяется под действием антиген-специфического распознавания и TCR CD4+-клеток при участии комплекса IL-4/IL-4R, активирующего Stat-6 и Gata-3 [19]. Поляризация в сторону ^1-пути происходит под действием IL-12 (активация Stat-4). С другой стороны, регулятором дифференцировки являются белки семейства SOCS (suppressor of cytokine signaling). В частности, SOCS-1 и SOCS-3 являются негативными регуляторами ^1-цитокинов. SOCS-5, экспрессируе-мый ^1-клетками, взаимодействует с антагонистами рецептора IL-4Ra и блокирует проведение сигнала IL-4, являясь, таким образом, негативным регулятором Th2-дифференцировки [19].

IL-6 частично реализует свои эффекты посредством проведения сигнала внутрь клетки и активации Ras/Raf/ MAPK-каскада. Молекулярный механизм действия IL-6 связан с образованием рецепторного комплекса IL-6 (IL-6R/gp130 или sIL-6R/gp130) на мембранах таргет-клеток [14].

В результате формирования рецепторного комплекса янус-тирозинкиназы (JAK1, JAK2, Tyk2) активируются, что способствует фосфорилированию gp130. К

фосфорилированному §р130 присоединяется фактор транскрипции 81а1-3. Гиперактивация 81а1-3, при повышенной продукции 1Ъ-6 приводит к супрессии цитоста-тического эффекта клеточной пролиферации стромы. Таким образом, дефекты системы §р130 играют определенную роль в патогенезе гастродуоденальной патологии. По данным М. Но^^еИ и соавт. (2005), у мышей с мутациями в §р130 (§р130 (757F/F)) увеличивается риск развития хронического гастрита. Риск развития дистального рака желудка ассоциирован с нарушением фосфорилирования 81а1-3 [16].

Угнетение продукции цитокинов (например, 1Ъ-2) может происходить в результате длительной секреции цитокина по принципу отрицательной обратной связи, т.е. путем ингибирования 81а1-5 фосфорилирования тирозина. При локальном и/или системном увеличении 1Ъ-6 реализуется принцип обратной связи угнетения экспрессии цитокина с помощью 80С8-3 [14,16,17]. В условиях длительной антигенной нагрузки такой механизм выступает в роли негативного фактора регуляции, способствующего переключению на Ш2-путь и несостоятельности специфического иммунного ответа. Определенное значение в регуляции этого процесса имеют полиморфизмы генов [27].

Известно, что 1Ъ-10 является физиологическим антагонистом и ингибитором ^1-ответа. 1Ъ-10, как и 1Ъ-4, участвует в реализации негативной регуляции провос-палительных функций иммунных клеток, усиливает Ш2-опосредованные реакции. Одновременно увеличение 1Ъ-10 приводит к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронического воспаления [4,18].

В связи с этим увеличение продукции мононукле-арными лейкоцитами крови 1Ъ-4 и 1Ь-10 можно рассматривать как фактор, способствующий хронизации заболеваний, связанных с НР-инфекцией.

Исследования, выполненные Я. Nishikamori и соавт. (2000), показали, что трансформация ^1-лимфоцитов в и, обратно, невозможна. Образование "Й-клонов происходит в результате направленной дифференци-ровки "Й0 в "Й1 или Ш2-лимфоциты. Клетки ^1-пути иммунного ответа контролируются преимущественно 1Ъ-2, по "Ш-пути - 1Ъ-4 [4,9].

Продолжительная антигенная стимуляция приводит к снижению цитокин-продуцирующей активности клеток. Определенное значение имеет повышение интенсивности апоптоза иммунных клеток. При этом сами интерлейкины могут выступать как проапоп-тотические, так и антиапоптотические цитокины. Например, под действием 1Ъ-2 усиливается индукция клеточных рецепторов и образование FasL и ТОТа. 1Ъ-2-индуцированный апоптоз может происходить и при участии митохондрий [13]. В тоже время в высоких концентрациях ]Х-2 обеспечивает устойчивость клеток к апоптотической гибели, особенно CD4+-лимфоцитов. Кроме того, VacA НР оказывает иммуносупрессирую-щее действие на Т-лимфоциты через ингибирующее влияние на клеточную пролиферацию и ]Х-2 [26].

Интересным является обсуждение вопросов, связанных с механизмами взаимодействия локального и системного иммунитета при развитии НР-ассоциированных заболеваний. Специфическое распознавание НР и связывание с антигенами патогена приводит к активации лимфоцитов и клональной экспансии. После дифференцировки "Й0-клеток в и "Й2 формируются клеточный и гуморальный пулы клеток-эффекторов локального иммунного ответа. В дальнейшем, образовавшиеся в большом количестве цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+-клетки, эффекторы клеточного иммунитета) многократно рециркули-руют, попадая сначала в лимфу, затем в кровь.

Итак, цитотоксические Т-лимфоциты мигрируют по всему организму и поражают клетки-мишени [7]. Следует отметить, что воспаление сопровождается усилением проницаемости сосудов и поступлением медиаторов в кровоток. Данное явление приводит к про-

явлениям местной и общей воспалительной реакции, к активации гуморального звена иммунного ответа и циркуляции в системном кровотоке специфических IgG к НР [25]. Известно, что продукция антител зависит от многих факторов: иммуногенности белков возбудителя, функционирования системы факторов неспецифической защиты (фагоцитарной активности лейкоцитов, уровней компонентов системы комплемента и лизоци-ма), наличия цитокинов ThZ-пути иммунного ответа (IL-4 и IL-10).

В этом отношении важную роль играют эпителиальные клетки, которые также участвуют в синтезе цитокинов [24,28]. Кроме того, при длительном хроническом процессе продукция антител угнетается, чему также способствует ряд факторов, связанных с истощением макроорганизма и/или ингибирующим действием микроорганизма.

Таким образом, эффективность иммунологической защиты организма при инфицировании бактериальными патогенами обеспечивается балансом между локальными и системными клеточно-опосредованными реакциями. Дизрегуляция иммунного ответа предопределяет манифестацию клинических проявлений и характер развивающейся патологии. Характер взаимодействия патогена и организма хозяина определяется действием факторов патогенности, генетически детерминированных особенностей иммунного ответа.

Углубленное изучение закономерностей нарушений продукции цитокинов лимфоцитами крови позволит расширить существующие на сегодняшний день представления о патогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний и, возможно, разработать новые подходы к патогенетически оправданной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барановский А.Ю., Калинина Н.М., Давыдова Э.А. и др. Сравнение местной продукции ЦК у больных язвенной болезнью и хроническим НР-ассоциированным гастритом // Гастробюллетень. - 2001. - №2-3. - С.13.

2. ДубцоваЕ.А., СоколоваГ.Н., ТрубицинаИ.Е. Содержание цитокинов при часто рецидивирующей форме язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4. №2. - С.148.

3. Звягинцева Т.Д., Ермолаева Д.Н. Нарушение иммунного гомеостаза при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. - 2002. - Т. 12. №5. - С.26.

4. Ивашкин В. Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии // Российский журнал гастроэнте-рол., гепатол. и колопроктол. - 2008. - №4. - С.4-13.

5. Исаков В.А., Домрадский И. В. Хеликобактериоз. - М., 2003. - С.235-245.

6. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология.

- 2002. - №2. - С.77-79.

7. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова С.В. и др. Практические аспекты и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей. - Новосибирск: Наука, 2009. - 274 с.

8. Козлова И.П., Александрова В.А., Симбирцев А.С. и др. Особенности иммунного статуса у детей с H. pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологией // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.

- 2002. - Т. 12. №5. - С.112.

9. Козлова Н.Н., Прокопенко В.Д. Иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2007. - №4. - С.58-62.

10. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей. - СПб., 1998. - 113 с.

11. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. - 2001.

- №5. - С.4-7.

12. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. - М.: Анархис, 2003. - 96 с.

13. Чечина О.Е., Биктасова А.К., Сазонова Е.В. и др. Молекулярные механизмы цитокиновой регуляции апопто-за лимфоцитов // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10. №2. - С.176.

14. Шварц В. Двойственная роль интерлейкина-6 в развитии инсулинорезистентности // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - №1. - С.40-47.

15. Hold G.L., Mukhopadhya I., Monie T.P. Innate Immune Sensors and Gastrointestinal Bacterial Infections // Clinical and Developmental Immunology. - 2011. - Vol. 2011. - P.1-11.

16. Howlett M., Judd L. M., Jenkins B., et al. Differential regulation of gastric tumor growth by cytokines that signal exclusively through the coreceptor gp130 // Gastroenterology. -2005. - Vol. 129. - P.1005-1018.

17. Jenkins B.J., Grail D., Nheu T., et al. Hyperactivation of Stat3 in gp130 mutant mice promotes gastric hyperproliferation and desensitizes TGF-beta signaling // Nature Medicine. - 2005.

- Vol. 11. - P.845-852.

18. JungM, Sabat R., Kratzschmar J., et al. Expression profiling of IL-10-regulated genes in human monocytes and peripheral blood mononuclear cells from psoriatic patients during IL-10 therapy // European Journal of Immunology. - 2004. - Vol. 34.

- P.481-493.

19. Khaled W.T., Read E.K.C., Nicholson S.E., et al. The IL-4/ IL-13/Stat6 signalling pathway promotes luminal mammary epithelial cell development // Development. - 2007. - Vol. 134. №15. - P.2739-2750.

20. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clinical Microbiology Reviews. - 1996.

- Vol. 9. №4. - P.532-562.

21. Moran A.P., Knirel Y.A., Senchenkova S.N., et al. Phenotypic variation in molecular mimicry between Helicobacter pylori lipopolysaccharides and human gastric epithelial cell surface glycoforms. Acid-induced phase variation in Lewisx and Lewisy expression by Helicobacter pylori lipopolysaccharides // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277. - P.5785-5795.

22. Nasta F., Ubaldi V., Pace L., et al. Cytotoxic T-lymphocyte antigene-4 inhibits GATA-3 but not T-bet mRNA expression during Th cell differentiation // Immunology. - 2006. - Vol. 117.

- P.358-367.

23. Rieder G., Einsiedl W., HatzR.A., et al. Comparison of CXC chemokines ENA-78 and interleukin-8 expression in Helicobacter pylori-associated gastritis // Infection and Immunity. - 2001. -Vol. 69. - P.81-88.

24. Rudnicka K., Wlodarczyk M., Moran A. P., et al. Helicobacter pylori antigens as potential modulators of lymphocytes cytotoxic activity // Microbiology and Immunology. - 2012 -Vol. 56. №1.

- P.62-75.

25. Sasidharan S., Uyub A. M. Prevalence of Helicobacter pylori infection among asymptomatic healthy blood donors in Northern Peninsular Malaysia // Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2009. - Vol. 103. №4. -P.395-398.

26. Sewald X., Jimenez-Soto L., Haas R. PKC-dependent endocytosis of the Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin in primary T lymphocytes // Cell Microbiology. - 2011. - Vol. 13. №3. - P.482-496.

27. Sugimoto M., Yamaoka Y., Furuta T. Influence of interleukin polymorphisms on development of gastric cancer and peptic ulcer // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16. №10. - P.1188-1200.

28. Tannaes T., Bukholm I.K., Bukholm G. High relative content of lysophospholipids of Helicobacter pylori mediates increased risk for ulcer disease // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2005. - Vol. 44. - P.17-23.

REFERENCES

1. Baranovskiy A.Yu., Kalinina N.M., Davydova E.A., et al. Comparison of local products CK patients with peptic ulcer and chronic HP-associated gastritis // Gastrobyulleten. - 2001. - №23. - P. 13 (in Russian).

2. Dubtsova E.A., Sokolova G.N., Trubitsina I.E. The cytokines in the form offrequently recurrent duodenal ulcer // Meditsinskaya immunologiya. - 2002. - Vol. 4. №2. - P.148 (in Russian).

3. Zvyagintseva T.D., Ermolaeva D.N. Disturbance of

immune homeostasis in duodenal ulcer // Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, gepatologii, koloproktologii. - 2002. - Vol. 12. №5. - P.26 (in Russian).

4. Ivashkin V.T. Basic concepts and ststements of fundamental immunology // Rossiyskiy zhurnal gastroenterol., gepatolog., koloproktolog. - 2008. - №4. - P.4-13 (in Russian).

5. Isakov V.A., Domradskiy I.V. Helikobakterioz. - M., 2003.

- C.235-245.

6. Ketlinskiy S.A. The role of T-helper type 1 and 2 in the regulation of cellular and humoral immunity // Immunologiya. -2002. - №2. - P.77-79 (in Russian).

7. Kozlov V.A., Borisov A.G., Smirnova S.V., et al. Practical aspects and treatment of immune disorders: a guide for physicians.

- Novosibirsk: Nauka, 2009. - 274 p. (in Russian).

8. Kozlova I.P., Aleksandrova V.A., Simbirtsev A.S., et al. Features of the immune status in children with H. pylori-associated gastroduodenal pathology // Rossiyskiy zhurnal gastroenterol., gepatolog., koloproktolog. - 2002. - Vol. 12. №5.

- P.112 (in Russian).

9. Kozlova N.N., Prokopenko V.D. The reaction of human immune system to Helicobacter pylori // Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. - 2007. - №4. - P.58-62 (in Russian).

10. Freydlin I.S. Immune system and its defects: a guide for physicians. - SPb., 1998. - 113 p. (in Russian).

11. Freydlin I.S. Paracrine and autocrine mechanisms of cytokine immunoregulation // Immunologiya. - 2001. - №5. -P.4-7 (in Russian).

12. Tsaregorodtseva T.M., Serova T.I. Cytokines in Gastroenterology. - M.: Anarkhis, 2003. - 96 p. (in Russian).

13. Chechina O.E., Biktasova A.K., Sazonova E.V., et al. Molecular mechanisms of cytokine regulation of apoptosis of lymphocytes // Allergologiya i immunologiya. - 2009. - Vol. 10. №2. - P. 176 (in Russian).

14. Shvarts V. The dual role of interleukin-6 in the development of insulin resistance // Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. - 2010. - № 1. - P.40-47 (in Russian).

15. Hold G.L., Mukhopadhya I., Monie T.P. Innate Immune Sensors and Gastrointestinal Bacterial Infections // Clinical and Developmental Immunology. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-11.

16. Howlett M., Judd L. M., Jenkins B., et al. Differential regulation of gastric tumor growth by cytokines that signal exclusively through the coreceptor gp130 // Gastroenterology. -2005. - Vol. 129. - P.1005-1018.

17. Jenkins B.J., Grail D., Nheu T., et al. Hyperactivation of Stat3 in gp130 mutant mice promotes gastric hyperproliferation and desensitizes TGF-beta signaling // Nature Medicine. - 2005.

- Vol. 11. - P.845-852.

18. JungM., SabatR., Kratzschmar J., et al. Expression profiling of IL-10-regulated genes in human monocytes and peripheral blood mononuclear cells from psoriatic patients during IL-10 therapy // European Journal of Immunology. - 2004. - Vol. 34.

- P.481-493.

19. Khaled W.T., Read E.K.C., Nicholson S.E., et al. The IL-4/ IL-13/Stat6 signalling pathway promotes luminal mammary epithelial cell development // Development. - 2007. - Vol. 134. №15. - P.2739-2750.

20. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clinical Microbiology Reviews. - 1996.

- Vol. 9. №4. - P.532-562.

21. Moran A.P., Knirel Y.A., Senchenkova S.N., et al. Phenotypic variation in molecular mimicry between Helicobacter pylori lipopolysaccharides and human gastric epithelial cell surface glycoforms. Acid-induced phase variation in Lewisx and Lewisy expression by Helicobacter pylori lipopolysaccharides // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277. - P.5785-5795.

22. Nasta F., Ubaldi V., Pace L., et al. Cytotoxic T-lymphocyte antigene-4 inhibits GATA-3 but not T-bet mRNA expression during Th cell differentiation // Immunology. - 2006. - Vol. 117.

- P.358-367.

23. Rieder G., Einsiedl W., HatzR.A., et al. Comparison of CXC chemokines ENA-78 and interleukin-8 expression in Helicobacter pylori-associated gastritis // Infection and Immunity. - 2001. -Vol. 69. - P.81-88.

24. Rudnicka K., Wlodarczyk M., Moran A. P., et al. Helicobacter pylori antigens as potential modulators of lymphocytes cytotoxic activity // Microbiology and Immunology. - 2012 -Vol. 56. №1.

- P.62-75.

25. Sasidharan S., Uyub A. M. Prevalence of Helicobacter pylori infection among asymptomatic healthy blood donors in Northern Peninsular Malaysia // Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 2009. - Vol. 103. №4. -P.395-398.

26. Sewald X., Jimenez-Soto L., Haas R. PKC-dependent endocytosis of the Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin in primary T lymphocytes // Cell Microbiology. - 2011. - Vol. 13. №3. - P.482-496.

27. Sugimoto M., Yamaoka Y., Furuta T. Influence of interleukin polymorphisms on development of gastric cancer and peptic ulcer // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16. №10. - P.1188-1200.

28. Tannaes T., Bukholm I.K., Bukholm G. High relative content of lysophospholipids of Helicobacter pylori mediates increased risk for ulcer disease // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 2005. - Vol. 44. - P. 17-23.

Информация об авторах:

Агеева Елизавета Сергеевна - д.м.н., заведующий кафедрой фундаментальной медицины и гигиены ФГБОУ ВПО «Хакасского государственного университета им. Н.Ф. Катанова», г. Абакан, e-mail:Ageevaeliz@rambler.ru

Information About the Authors:

Ageeva Elizabeth S. - MD, PhD, Head of the Department of Basic Medicine and Hygiene Khakassky State University name of N.F.

Katanov, Abakan, e-mail: Ageevaeliz@rambler.ru

© ЯКОВЕНКО О.Н., КРАВЧЕНКО Н.А. - 2014 УДК: 616.24 - 002 - 07

ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ

Ольга Николаевна Яковенко, Наталья Александровна Кравченко

Резюме. В статье представлен обзор литературы по эпидемиологии внебольничной пневмонии. Приведены данные по заболеваемости, смертности, летальности, сезонности при этом заболевании, а также отличия в факторах риска, этиологических агентах и сопутствующей патологии у пациентов с внебольничной пневмонией разных возрастных групп.

Ключевые слова: внебольничная пневмония, сезонность, этиология, заболеваемость пневмонией, смертность от пневмонии.

EPIDEMIOLOGY FEATURES OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

O.N. Yakovenko, N.A. Kravchenko