СПОСОБЫ МОДУЛЯЦИИ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ

1. Способ лечения сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, системного неспецифического воспаления, ожирения, инсулиновой резистентности или нарушения толерантности к глюкозе, при этом указанный способ включает введение α-дефензина, β-дефензина млекопитающего или его биологически активного фрагмента нуждающемуся в этом субъекту.
2. Способ по п. 1, при котором лечат сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, инсулиновую резистентность или нарушение толерантности к глюкозе.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором введение указанного дефензина или биологически активного фрагмента указанному субъекту является пероральным.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором лечение ожирения предусматривает снижение процентного отношения жира или предупреждение повышения процентного отношения жира у субъекта.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором лечение ожирения предусматривает предупреждение или снижение количества висцерального жира и/или жира в печени и/или уменьшение окружности талии.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором лечение предусматривает снижение массы или предупреждение прироста массы.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором лечение предусматривает снижение содержания глюкозы в крови натощак.
8. Способ стимуляции роста мышц у домашнего скота, где способ включает введение эффективного количества α- и/или β-дефензина млекопитающего или птицы нуждающемуся в этом субъекту.
9. Способ по п. 8, при котором домашний скот выбран из коров, свиней, овец, коз, лошадей, уток, гусей, голубей, индюков, фазанов и цыплят.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, включающий введение дефензина млекопитающего, выбранного из группы, состоящей из HD5, hBD-2, укороченного hBD-2, HD6, hBD-1, hBD-3, hBD-4, фрагментов дефензинов и гликозилированных дефензинов.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором дефензином является HD5 и/или hBD-2.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором указанный дефензин дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из проникающего в клетку пептида (СРР), фрагмента связывания с альбумином (АВМ), выявляемого фрагмента (Z) и увеличивающего период полувыведения пептида.
13. Способ по п. 12, при котором дополнительным фрагментом является увеличивающий период полувыведения пептид.
14. Способ по п. 13, при котором увеличивающий период полувыведения пептид выбран из группы, состоящей из молекулы, способной связываться с неонатальным Fc-рецептором (FcRn), трансферрином, альбумином (HAS), XTEN или PEG, аминокислотным гомополимером (НАР), полимером пролин-аланин-серин (PAS) или подобным эластину пептидом (ELP), гиалуроновой кислотой, отрицательно заряженным сиалированным в высокой степени пептидом, таким как карбокси-концевой пептид (СТР) β-цепи хорионического гонадотропина (CG), человеческим IgG и СН3(СН2)nCO-, в котором n равно 8-22.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором субъект имеет BMI 25 или больше, например, 30 или больше, например, 35 или больше, например, 40 или больше.
16. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором субъект имеет соотношение окружностей талии и бедра по меньшей мере 0,80, например, 0,80-0,84, например, по меньшей мере 0,85 (у женского пола) или по меньшей мере 0,90, например, 0,9-0,99, например, приблизительно 1,00 (у мужского пола).
17. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором субъект имеет содержание глюкозы в крови натощак по меньшей мере 6,1 ммоль/л, например, по меньшей мере 7,0 ммоль/л.
18. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором субъект имеет содержание гликированного гемоглобина по меньшей мере 42 ммоль/моль Hb, например, от 42 до 46 ммоль/моль Hb, например, по меньшей мере 48 ммоль/моль Hb.
19. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором субъект имеет один или несколько из следующих симптомов:
повышенное давление крови: ≥ 140/90 мм ртутного столба;
дислипидемию: триглицериды (TG) ≥ 1,695 ммоль/л и холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C) ≤ 0,9 ммоль/л (у мужского пола), ≤ 1,0 ммоль/л (у женского пола);
2
центральный тип ожирения: соотношение окружностей талии и бедра > 0,90 (у мужского пола); > 0,85 (у женского пола) или индекс массы тела > 30 кг/м; и
микроальбуминурию: показатель выведения альбумина с мочой ≥ 20 мкг/минута или соотношение альбумин/креатинин ≥ 30 мг/г.
20. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором дефензин вводят нуждающемуся в этом субъекту в суточной дозировке от 0,1 мг hBD-2/кг до 10 мг hBD-2/кг.
21. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором дефензин вводят нуждающемуся в этом субъекту в суточной дозировке от 0,1 мг HD5/кг до 10 мг HD5/кг.
22. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором указанный дефензин вводят в комбинации с инсулином/аналогами инсулина, и/или с глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1)/аналогами GLP-1, и/или с глюкагоноподобным пептидом-2 (GLP-2)/аналогами GLP-2, и/или с ингибитором дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), и/или с метформином, и/или с ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы-2 (SGLT-2), и/или с антагонистом рецептора глюкагона, и/или с антагонистом представителя 1 семейства V катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1) или с их комбинацией.
23. Способ по п. 22, при котором аналог GLP-1 выбирают из эксенатида, лираглутида, ликсисенатида, албиглутида и дулаглутида.
24. Способ по п. 22, при котором аналог инсулина выбирают из лизпро, аспарта, глулизина, инсулина детемира, инсулина деглудека и инсулина гларгина.
25. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором дефензин вводят нуждающемуся в этом субъекту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.
26. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором введение инсулина/аналога инсулина или GLP-1 /аналога GLP-1 является подкожным или внутримышечным.
27. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором дефензин, вводимый нуждающемуся в этом субъекту, смешивают с кормом животного.
28. α-Дефензин, β-дефензин млекопитающего или их биоактивный фрагмент для применения в способе лечения по любому из предыдущих пунктов
29. Способ лечения или нормализации дисбиотической микробиоты в кишечнике, при этом указанный способ предусматривает введение α-дефензина и/или β-дефензина млекопитающего или птицы, и/или GLP-1/аналога GLP-1 нуждающемуся в этом субъекту.
30. Способ повышения многообразия генов кишечной микробиоты, при этом указанный способ предусматривает введение α-дефензина и/или β-дефензина млекопитающего или птицы, и/или GLP-1/аналога GLP-1.
31. Способ повышения числа филумов кишечной микробиоты, при этом указанный способ предусматривает введение α-дефензина и/или β-дефензина млекопитающего или птицы, и/или GLP-1/аналога GLP-1.
32. Способ повышения продуцирования короткоцепочечных жирных кислот из кишечной микробиоты/метаболома, при этом указанный способ предусматривает введение α-дефензина и/или β-дефензина млекопитающего или птицы, и/или GLP-1/аналога GLP-1.
33. Способ повышения числа бактерий, принадлежащих роду, выбранному из группы, состоящей из Bacterioidetes, Faecalibacterium, Roseburia, Blautia, Ruminococcus, Coprococcus, Bifidobacterium, Methanobrevibacter, Lactobacillus, Akkermansia, Alloprevotella, Allobaculum и Eubacterium, в кишечнике, при этом указанный способ предусматривает введение α-дефензина и/или β-дефензина млекопитающего или птицы, и/или GLP-1/аналога GLP-1.
34. Способ по п. 33, при котором род выбран из Lactobacillus, Akkermansia, Alloprevotella и Allobaculum.
35. Способ снижения числа бактерий, выбранных из группы, состоящей из Bacteroidetes fragilis, Sutturella wadsworthia, Veillonella parvula, Escherichi coli, Haemophilus parainfluenzae, Fusobacterium nucleatum, Eikenella corodens и Gemella moribillum, в кишечнике, при этом указанный способ предусматривает введение эффективного количества дефензина, α- и/или β-дефензина млекопитающего или птицы и/или GLP-1/аналога GLP-1.
36. Способ по любому из пп. 29-35, при котором дефензин вводят перорально, и при котором предпочтительно дефензином является человеческий HD5 или человеческий бета-дефензин 2.
37. Способ по любому из пп. 29-35, при котором аналог GLP-1 выбран из эксенатида, лираглутида, ликсисенатида, албиглутида и дулаглутида, предпочтительно лираглутида.
38. Способ по любому из пп. 29-37, при котором субъект имеет BMI 25 или больше, например, 30 или больше, например, 35 или больше, например, 40 или больше.
39. Способ по любому из пп. 29-38, при котором субъект имеет соотношение окружностей талии и бедра по меньшей мере 0,80, например, 0,80-0,84, например, по меньшей мере 0,85 (у женского пола) или по меньшей мере 0,90, например, 0,9-0,99, например, приблизительно 1,00 (у мужского пола).
40. Способ по любому из пп. 29-39, при котором субъект имеет содержание глюкозы в крови натощак по меньшей мере 6,1 ммоль/л, например, по меньшей мере 7,0 ммоль/л.
41. Способ по любому из пп. 29-40, при котором субъект имеет содержание гликированного гемоглобина по меньшей мере 42 ммоль/моль Hb, например, от 42 до 46 ммоль/моль Hb, например, по меньшей мере 48 ммоль/моль Hb.
42. Способ по любому из пп.в 29-41, при котором субъект имеет один или несколько из следующих симптомов:
повышенное давление крови: ≥ 140/90 мм ртутного столба;
дислипидемию: триглицериды (TG) ≥ 1,695 ммоль/л и холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C) ≤ 0,9 ммоль/л (у мужского пола), ≤ 1,0 ммоль/л (у женского пола);
2
центральный тип ожирения: соотношение окружностей талии и бедра > 0,90 (у мужского пола); > 0,85 (у женского пола) или индекс массы тела > 30 кг/м; и
микроальбуминурию: показатель выведения альбумина с мочой ≥ 20 мкг/минута или соотношение альбумин/креатинин ≥ 30 мг/г.
43. α-дефензин и/или β-дефензин млекопитающего или птицы и/или GLP-1/аналог GLP-1 для применения в способе лечения по любому из пп. 29-42.