АНТИТЕЛА К ЛИГАНДУ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ 3, ПОДОБНОЙ ПРОДУКТУ ПРОТООНКОГЕНА ВИРУСА САРКОМЫ КОШЕК (FMS) ШТАММА MCDONOUGH (FLT3L), И ВАРИАНТЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с FLT3L, содержащие группу определяющих комплементарность областей (CDR): HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3, где HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 содержат аминокислотные последовательности:
(a) под SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33 и 34 соответственно; или
(b) под SEQ ID NO: 29, 30, 31, 35, 33 и 34 соответственно; или
(c) под SEQ ID NO: 29, 36, 37, 32, 33 и 38 соответственно.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), где каждая из VH и VL содержит три CDR и четыре каркасные области (FW), расположенные от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FW1, CDR1, FW2, CDR2, FW3, CDR3 и FW4, где области VH и VL характеризуются аминокислотной последовательностью, характеризующейся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью последовательности с:
(a) SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2 соответственно; или
(b) SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 4 соответственно; или
(c) SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6 соответственно.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 2, где CDR VH (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и CDR VL (LCDR1, LCDR2 и LCDR3) состоят из аминокислотных последовательностей:
(a) под SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33 и 34 соответственно; или
(b) под SEQ ID NO: 29, 30, 31, 35, 33 и 34 соответственно; или
(c) под SEQ ID NO: 29, 36, 37, 32, 33 и 38 соответственно.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 2, где VH и VL содержат аминокислотную последовательность:
(a) под SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2 соответственно; или
(b) под SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 4 соответственно; или
(c) под SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6 соответственно.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, содержащие:
(a) область тяжелой цепи, характеризующуюся аминокислотной последовательностью, предусматривающей SEQ ID NO: 61, и область легкой цепи, характеризующуюся аминокислотной последовательностью, предусматривающей SEQ ID NO: 62; или
(b) область тяжелой цепи, характеризующуюся аминокислотной последовательностью, предусматривающей SEQ ID NO: 65, и область легкой цепи, характеризующуюся аминокислотной последовательностью, предусматривающей SEQ ID NO: 66; или
(c) область тяжелой цепи, характеризующуюся аминокислотной последовательностью, предусматривающей SEQ ID NO: 69, и область легкой цепи, характеризующуюся аминокислотной последовательностью, предусматривающей SEQ ID NO: 70.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент подавляет FLT3L-опосредованную активацию мембраносвязанного FLT3 на стволовых клетках человека, гемопоэтических клетках-предшественниках, дендритных клетках, активированных T- и B-клетках, моноцитах или клетках микроглии.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не связываются специфическим образом с по меньшей мере одним из фактора стволовых клеток человека (huSCF) и колониестимулирующего фактора человека (huCSF1).
8. Антитело или его фрагмент по п. 6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не связываются специфическим образом ни с huSCF, ни с huCSF1.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, которые представляют собой моноклональное антитело, рекомбинантное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из:
(a) константного домена IgA;
(b) константного домена IgD;
(c) константного домена IgE;
(d) константного домена IgG1;
(e) константного домена IgG2;
(f) константного домена IgG3;
(g) константного домена IgG4 и
(h) константного домена IgM.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 10, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат константный домен IgG1.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат константный домен легкой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из:
(a) константного домена каппа-цепи Ig и
(b) константного домена лямбда-цепи Ig.
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антигенсвязывающий белок содержит константный домен тяжелой цепи IgG1 человека и константный домен легкой лямбда-цепи иммуноглобулина человека.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 11, где константный домен IgG1 предусматривает одну или несколько аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из L234F, L235E и P331S, пронумерованных в соответствии с системой нумерации EU согласно Kabat.
15. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов.
16. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 15, где молекула нуклеиновой кислоты функционально связана с контролирующей последовательностью.
17. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 15 или 16.
18. Клетка-хозяин, трансформированная молекулой нуклеиновой кислоты по п. 15 или 16 или вектором по п. 17.
19. Клетка-хозяин по п. 18, где клетка-хозяин представляет собой клетку-хозяина млекопитающего.
20. Гибридома, продуцирующая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14.
21. Выделенная клетка-хозяин, продуцирующая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14.
22. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14, включающий (a) культивирование клетки-хозяина, экспрессирующей указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; и (b) выделение указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента из указанной культивируемой клетки-хозяина.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23 для применения в качестве лекарственного препарата.
25. Способ лечения нефрита, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
26. Способ лечения первичного синдрома Шегрена, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
27. Способ лечения миозита, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
28. Способ лечения системной красной волчанки (SLE), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
29. Способ по п. 28, где субъект характеризуется повышенными уровнями FLT3L в сыворотке крови, измеренными по частоте встречаемости FLT3L-экспрессирующих CD4+ T-клеток, по сравнению со здоровым субъектом.
30. Способ диагностики системной красной волчанки (SLE) у субъекта, включающий:
измерение уровней FLT3L в сыворотке крови или
измерение частоты встречаемости FLT3L-экспрессирующих CD4+ T-клеток,
где повышенные уровни FLT3L в сыворотке крови или повышенная частота встречаемости FLT3L-экспрессирующих CD4+ T-клеток у субъекта по сравнению со здоровым донором указывает на то, что у субъекта имеется SLE.
EM
31. Способ по п. 30, где CD4+ T-клетки представляют собой эффекторные клетки памяти (T).
32. Способ нейтрализации мембраносвязанного FLT3L у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
33. Способ по п. 32, где FLT3L подвергают обратимой нейтрализации.
34. Способ уменьшения популяций классических дендритных клеток (cDC) и плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC) в кровотоке у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
35. Способ по п. 34, где популяции cDC и pDC подвергают обратимому уменьшению, с тем, чтобы популяции cDC и pDC были способны вернуться к имевшимся до осуществления введения уровням.
36. Способ уменьшения экспрессии FLT3L на поверхности CD4+ T-клеток, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
37. Способ уменьшения процентной доли CD4+ T-клеток, экспрессирующих FLT3L, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14.
38. Способ уменьшения передачи сигналов ERK в лимфобласте, включающий приведение лимфобласта в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-14.
39. Способ уменьшения уровня фосфорилирования MEK 1/2 в первичных CD133+ стволовых клетках человека, включающий приведение стволовых клеток в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп. 1-14.