СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 2,7-ДИАЛКИЛ-4,9(10)-ДИМЕТИЛ-2,3а,5а,7,8а,10а-ГЕКСААЗАПЕРГИДРОПИРЕНОВ
METHOD FOR COMBINED PRODUCTION OF 2,7-DIALKYL-4,9(10)-DIMETHYL-2,3A,5A,7,8A,10A-HEXAAZAPERHYDROPYRENES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1):
Интерес к полиазаполициклическим соединениям обусловлен возможностью их практического применения в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с анальгетическими [A.D. Andricopolo, L.A. Muller, V.С. Filho, G.-N. R.J. Cani, R.A. Yunes, Farmaco, 2000, 55, 319], антибактериальными [S. Wakeham, Environ. Sci. Technol., 1979, 13, 1118] и противоопухолевыми [S. Roknic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, Chemotherapy, 2000, 46, 143; I. Steiner-Biocic, L. Glavas-Obrovac, I. Karner, I. Piantanida, M. Zinic, K. Pavelic, J. Pavelic, Anticancer Res., 1996, 16, 3705] свойствами. Полиазаполициклы активно используются в супрамолекулярной химии для конструирования молекулярных устройств [V. Balzani, A. Credi, S.J. Langford, F.M. Raymo, J.F. Stoddart, and M. Venturi, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3542], молекул типа ''гость-хозяин'' [J. Jazwinski, A.J. Blacker, J.-M. Lehn, M. Cesario, J. Guilhem, C. Pascard, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6057], макрокомплексов с катионами переходных металлов [P. J. Stang, В. Olenyuk, J. Fan, and A.M. Arif, Organometallics, 1996, 15, 904].
Известен способ [M. Antoine, H. Bernard, N. Kervareca, H. Handel, J. Chem. Soc, Per kin Trans. 2002, 2, 552] получения стереоизомерных тетраазапергидропиренов (2, 3) реакцией 1,4,5,8-тетраазадекалина с метилакрилатом.
Известный способ не позволяет получать 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
Известен способ получения [P. Neumann, A. Aumueller, Н. Trauth. US Patent 4,904,779 (1990)] бис(пиперидинил)гексаазапергидропирена (4) трехкомпонентной конденсацией тетраметилзамещенного 4-аминопиперидина, параформальдегида и 1,4,5,8-тетраазадекалина в присутствии сильнокислого катионита Lewatit.
Известный способ не позволяет получать 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
2
2
Известен способ получения [Е.В. Rakhimova, V.Yu. Kirsanov, R.A. Zainullin, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev, Hindawi Journal of Chemistry, 2016, Article ID 8406172, http://dx.doi.org/10.1155/2016/8406172] 2,7-дициклоалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (5) взаимодействием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинов с 1,4,5,8-тетраазадекалином с участием в качестве катализатора NiCl⋅6HO.
Известный способ не позволяет получать 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).
Предлагается новый способ совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1).
2
3
2
3
2
3
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина общей формулы RN(CHOCH), где R=n-Pr, n-Bu, с изомерной смесью 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в присутствии катализатора SmCl⋅6HO, взятых в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламин: изомерная смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов : SmCl⋅6HO=2:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде СНОН-HO. Выход 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов (1) составляет 69-86%. Реакция протекает по схеме:
2,7-Диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина и изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов, взятых в мольном соотношении 2:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом не более 10%.
3
2
3
2
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl⋅6НО больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl⋅6НО менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, при 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СНОН-HO, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.
Существенные отличия предлагаемого способа:
2
2
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина и 1,4,5,8-тетраазадекалина под действием катализатора NiCl⋅6HO.
3
2
В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламина и изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов под действием катализатора SmCl⋅6HO.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет совместно получать 2,7-диал кил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Синтез N,N-бис(метоксиметил)-N-пропиламина: смесь 0.06 г (1 ммоль) алкиламина и 0.06 г (2 ммоль) параформа в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 60°С, упаривают и выделяют N,N-бис(метоксиметил)-N-пропиламин.
ПРИМЕР 2. Синтез изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов: смесь 15 мл (2 ммоль) 1,2-диаминопропана и 6 мл (1 ммоль) глиоксаля в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 70°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают и выделяют изомерную смесь 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов в соотношении 1:1.
3
2
2
Пример 3. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.29 г (2 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-пропиламина в 10 мл метанола и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl⋅6HO, затем добавляют 0.17 г (1 ммоль) изомерной смеси 2,6(7)-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалинов. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч и очищают колоночной хроматографией на SiO, выделяют 2,7-дипропил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропирены с общим выходом 81%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
3
2
Все опыты проводили в среде СНОН-HO при комнатной температуре (~20°С).
Соотношение региоизомерных продуктов (1) ~1:1.
1
1
1
3
13
1
2
4
3
Спектральные характеристики 2,7-дипропил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов ( Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker. Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl.):
1
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
a
a
2
b
b
2
2
a
ab
2
a
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.90 т (12Н, СН, Н-3',3'', J=8.5), 0.99 уш. с (12Н, СН, Н-11,12), 1.47 к (8Н, СН, Н-2',2'', J=9.5), 1.94-2.04 м (4Н, СН, H-5,10 и H-5,9), 2.31 д (1Н, СН, Н-10 с, J=9), 2.35-2.45 м (4Н, СН, H-5,10 и H-5,9; 4Н, СН, Н-4,9 и Н-4,10; 2Н, СН, Н-10b, 10с), 2.51 д (1Н, СН, Н-10b; J=9), 2.65-2.75 м (8Н, СН, Н-1',1''), 2.87 т (4Н, СН, H-3,8, J=13), 2.98 дд (4Н, СН, H-1,6, J=12.5 и 12.5), 3.60 дд (4Н, СН, H-1,6, J=12.5 и 12.5), 3.97 д (4Н, СН, H-3,8, J=12.5).
3
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 11.84 (С-3',3''), 16.76 и 17.01 (С-11,12), 21.43 (С-2',2''), 51.30 и 51.47 (С-4,9 и С-4,10), 54.67 и 54.80 (С-1',1''), 55.98 и 56.29 (С-5,10 и С-5,9), 70.66 и 70.88 (С-3,8), 74.10 и 74.21 (С-1,6), 82.24 (С-10b), 82.74 (С-10b, 10с), 83.21 (С-10с).
отн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 335 [М-Н] (100).
Спектральные характеристики 2,7-дибутил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов:
1
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
а
а
2
b
b
2
2
a
ab
2
a
ab
2
b
ba
2
b
ba
Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.89 т (12Н, СН, Н-4',4'', J=9), 0.98 уш. с (12Н, СН, Н-11,12), 1.31 к (8Н, СН, Н-3',3'', J=9), 1.40 к (8Н, СН, Н-2',2'', J=9), 1.92-1.99 м (4Н, СН, Н-5,10 и Н-5,9), 2.29 д (1H, СН, Н-10с, J=9), 2.36-2.44 м (4Н, СН, H-5,10 и H-5,9; 4Н, СН, Н-4,9 и Н-4,10; 2Н, СН, Н-10b, 10c), 2.49 д (1Н, СН, H-10b; J=9), 2.66-2.77 м (8Н, СН, Н-1',1''), 2.85 т (4Н, СН, H-3,8,J=13), 2.95 дд (4Н, СН, H-1,6, J=12.5 и 12.5), 3.58 дд (4Н, СН, H-1,6, J=12.5 и 12.5), 3.95 д (4Н, СН, H-3,8, J=12.5).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 14.06 (С-4',4''), 16.76 и 17.00 (С-11,12), 20.48 (С-3',3''), 30.47 (С-2',2'') 51.28 и 51.46 (С-4,9 и С-4,10), 52.42 и 52.56 (С-1',1''), 55.96 и 56.28 (С-5,10 и С-5,9), 70.63 и 70.88 (С-3,8), 74.09 и 74.23 (С-1,6), 82.21 (С-10b), 82.71 (С-10b,10с), 83.19 (С-10с).
отн
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 363 [М-Н] (100).