РЕЦЕПТОР ДЛЯ VISTA

1. Способ in vitro диагностики опухоли у субъекта, опосредуемой V-доменным иммуноглобулиновым супрессором активации Т-клеток (VISTA), включающий стадии, на которых
a) приводят в контакт биологический образец от указанного субъекта с реагентом, способным специфично связываться с нуклеиновой кислотой гликопротеинового лиганда 1 Р-селектина (PSGL-1) или белком PSGL-1; и
b) количественно определяют связывание указанного реагента с указанным биологическим образцом, определяя таким образом уровень экспрессии PSGL-1 в указанном образце.
2. Способ по п. 1, где указанный реагент выбран из ДНК-зонда, РНК-зонда и антитела к PSGL-1.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, где связывание с PSGL-1 в иммунных инфильтратах микроокружения опухоли определено количественно.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий стадию оценки опухоли путем сравнения уровня стадии (b) с соответствующей шкалой, основанной на двух параметрах, представляющих собой интенсивность окрашивания и процентную долю положительных клеток.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий стадию сравнения уровня экспрессии на стадии b) с референсным уровнем, при этом повышение анализируемого уровня PSGL-1 на стадии (b) по сравнению с референсным уровнем указывает на наличие VISTA-опосредуемой опухоли.
6. Способ по п. 5, где указанный референсный уровень представляет собой уровень экспрессии PSGL-1 в образцах нормальной ткани.
7. Способ по любому из пп. 5 или 6, где
стадия а) дополнительно включает измерение уровня экспрессии по меньшей мере одного из VISTA, CD11b, CD33, CD4 и CD8 с использованием указанных иммунных инфильтратов в указанном биологическом образце; и
стадия b) включает сравнение уровня экспрессии на стадии а) с контрольным уровнем,
при этом повышение анализируемого уровня PSGL-1 и/или VISTA, CD11b, CD33, CD4 или CD8 по сравнению с контрольным уровнем PSGL-1 и/или VISTA, CD11b, CD33, CD4 или CD8 указывает на наличие VISTA-опосредуемого рака.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где VISTA-опосредуемая опухоль выбрана из группы, состоящей из гематологических злокачественных опухолей (например, лейкозов, лимфом или миелом), рака или саркомы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, соединительной ткани, прямой кишки, желудка, пищевода, легкого, гортани, почки, ротовой полости, яичников или предстательной железы, меланом или глиом либо метастаз любого из этих видов рака.
9. Анти-VISTA терапевтический агент для применения в лечении VISTA-опосредуемого рака у пациента, при этом указанное применение включает предварительную стадию диагностирования указанного VISTA-опосредуемого рака у указанного пациента по пп. 1-8.
10. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по п. 9, где указанный агент представляет собой антитело к VISTA.
11. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по п. 10, где указанное антитело к VISTA выбрано в группе, состоящей из
a) антитела к VISTA, при этом указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую 3 определяющих комплементарность участка (CDR) с последовательностями SEQ ID NO: 1296, 1354 и 1393, определенными по Kabat; и легкую цепь, содержащую 3 CDR с последовательностями SEQ ID NO: 1432, 1477 и 1499, определенными по Kabat; и
b) антитела к VISTA, при этом указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую 3 CDR с последовательностями SEQ ID NO: 1296, 1559 и 1393, определенными по Kabat; и легкую цепь, содержащую 3 CDR с последовательностями SEQ ID NO: 1432, 1633 и 1499, определенными по Kabat.
12. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по п. 10, где указанное антитело к VISTA представляет собой гуманизированное антитело.
13. Анти-VISTA терапевтический агент для применения по любому из пп. 9-12, дополнительно включающий стадию адаптирования лечения анти-VISTA терапевтическим агентом, при этом указанная адаптация лечения представляет собой:
сокращение или приостановку указанного лечения анти-VISTA терапевтическим агентом, если установлено, что пациент не восприимчив к анти-VISTA терапевтическому агенту, или
продолжение указанного лечения анти-VISTA терапевтическим агентом, если установлено, что пациент восприимчив к анти-VISTA терапевтическому агенту.
14. Антитело, которое проявляет агонизирующий или антагонизирующий эффект в отношении взаимодействия VISTA и PSGL-1.
15. Антитело по п. 14, представляющее собой агонистическое антитело к PSGL-1 или фрагмент антитела к PSGL-1.
16. Антитело по п. 14, представляющее собой антагонистическое антитело к PSGL-1 или фрагмент антитела к PSGL-1.
17. Антитело по п. 16, причем указанное антитело способно ингибировать или блокировать связывание PSGL-1 с внеклеточным доменом VISTA.
18. Антитело по п. 16, причем указанное антитело способно ингибировать или блокировать связывание VISTA-экспрессирующей клетки с PSGL-1-экспрессирующей Т-клеткой.
19. Антитело по п. 18, где VISTA-экспрессирующая клетка представляет собой миелоидную клетку, дендритную клетку, макрофаг или Т-клетку.
20. Антитело по любому из пп. 18 или 19, где VISTA-экспрессирующая клетка представляет собой опухолевую клетку.
21. Антитело по любому из пп. 18-20, где PSGL-1-экспрессирующая клетка представляет собой Т-клетку.
22. Антитело по любому из пп. 14-21, где указанное антитело не блокирует или не ингибирует связывание PSGL-1 с Р-селектином, L-селектином или Е-селектином.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 14-22 и физиологически приемлемые носители, эксципиенты и/или стабилизаторы.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, дополнительно содержащая антагонист коингибирующей молекулы или агонист костимулирующей молекулы.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где антагонист представляет собой антитело к коингибирующей молекуле.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 24 или 25, где коингибирующая молекула выбрана из группы, состоящей из CD86, CD80, лиганда 1 белка программируемой клеточной смерти (PDL-1), PDL-2, цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), белка 1 программируемой клеточной смерти (PD1), гена активации лимфоцитов (LAG3), бутирофилин-подобного белка 2 (BTNL2), В7-Н3, В7-Н4, бутирофилина, CD48, CD244, TIM-3, рецептора CD200, CD200, CD160, В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA), медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM), лейкоцитарного иммуноглобулиноподобного рецептора 1 (LAIR1), TIM1, галектина 9, TIM3, CD48, 2В4, CD155, CD112, CD113 и Т-клеточного иммунорецептора с Ig и ITIM доменами (TIGIT).