Полиневропатия и предиабетические нарушения углеводного обмена у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями: диагностика и пути коррекции

Полиневропатия и предиабетические нарушения углеводного обмена у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями: диагностика и пути коррекции

М.М. Танашян, О.В. Лагода, К.В. Антонова, Д.А. Гришина

У пациентов с метаболическим синдромом могут выявляться субклинические признаки поражения периферической нервной системы, нередко определяемые лишь при углубленном неврологическом и электрофизиологическом исследовании. Проведение электронейромиографии в случаях подобной коморбидной патологии позволило выделить два типа патологических изменений: первично демиелинизирующее и первично аксональное поражение сенсорных волокон. Применение тиоктовой кислоты у пациентов с проявлениями полиневропатии на фоне метаболического синдрома приводит к улучшению ряда показателей состояния периферической нервной системы. Ключевые слова: метаболический синдром, полиневропатия, электронейромиография, тиоктовая кислота.

В последние годы особое внимание врачей многих специальностей привлекает метаболический синдром (МС) - сочетание тесно взаимосвязанных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с нарушением углеводного обмена в него входят тканевая инсулиноре-зистентность (ИР) с компенсаторной базальной гиперин-сулинемией, гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперальфахолестеринемия), артериальная гипертония, ожирение абдоминального типа, гиперурикемия, а также ряд других характеристик, в том числе изменение параметров гемореологии и гемостаза [1].

Большинство компонентов МС сами по себе повышают вероятность развития неврологических осложнений, а их суммарное воздействие во много раз увеличивает эту вероятность. Спровоцированные и/или усугубленные МС морфологические и функциональные изменения, в первую очередь в микроциркуляторном русле, способствуют развитию различных проявлений неврологической патологии. Поражение нервной системы при МС носит универсальный характер - может иметь место вовлечение как центральной нервной системы с развитием острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, так и периферической нервной системы с формированием полиневропатии.

ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Маринэ Мовсесовна Танашян - профессор, зам. директора по научной и лечебной работе. Ольга Викторовна Лагода - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. I неврологического отделения. Ксения Валентиновна Антонова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-консультативного отделения. Дарья Александровна Гришина - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаборатории нейрофизиологии.

Диабетическая полиневропатия (ДПН) относится к наиболее частым осложнениям сахарного диабета (СД), составляющего основное звено МС. При этом нередко ДПН может отмечаться и у больных с так называемыми формами предиабета - нарушенной гликемией натощак (НГН) и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) [2].

Патогенез ДПН многофакторный. Имеют значение следующие факторы: активизация полиолового пути, приводящая к аккумуляции сорбитола, фруктозы, уменьшению содержания мио-инозитола, снижению активности мембранной Na+/K+-АТФазы; эндоневральный микроваскулярный дефицит с развитием ишемии и гипоксии, образованием свободных радикалов (окислительный стресс); активизация нуклеарного фактора кВ, увеличение активности проте-инкиназы С, активация сигнальных PARP (ро!у^Р-пЬове)-ро!утегаве - поли(АДФ-рибоза)-полимераза); нарушения метаболизма ю6-жирных кислот и простагландинов, что способствует повреждениям мембранных структур нерва, микроваскулярным и гемореологическим нарушениям; дефицит нейротрофических факторов - фактора роста нервов, нейротрофина-3, инсулиноподобного фактора роста; нарушения аксонального транспорта; аккумуляция конечных продуктов избыточного гликирования в протеинах нерва и/или сосудистой стенки; иммунологические процессы с нарастанием системного воспаления и образованием аутоантител к блуждающему нерву, симпатическим ганглиям и мозговому веществу надпочечников [3].

Пациенты с предиабетом могут страдать различными формами невропатии: периферической дистальной, невропатией тонких волокон, вегетативной невропатией.

У пациентов с НТГ признаки ДПН выявляются в 2 раза чаще, чем в популяции без нарушений углеводного обме-

на [4]. Предполагается, что даже небольшое повышение гликемии может являться причиной развития невропатии на этапе предиабета. Особенно важен тот факт, что ДПН длительное время протекает бессимптомно [5]. Обычно появление симптомов индуцировано повреждением тонких нервных волокон, что проявляется болью, дизестезиями и онемением, которые могут возникнуть внезапно. Нередко они бывают выраженными, что сопряжено со снижением качества жизни, мобильности, развитием депрессии и социальной дезадаптацией [6].

Связь предиабета и полиневропатии является предметом изучения. Одним из чувствительных неинвазивных методов оценки тонких немиелинизированных нервных волокон роговой оболочки служит конфокальная микроскопия роговицы, которая позволяет проводить раннюю диагностику патологии этих волокон при метаболических нарушениях, в том числе на этапе НТГ [7]. Другой неинва-зивный метод, позволяющий выявить ДПН, - электроней-ромиография (ЭНМГ), при помощи которой обнаруживают ранние нарушения нервной проводимости у пациентов с НТГ и СД, даже в субклинических случаях [8]. Наряду с другими диабетическими осложнениями (поражение почек, сердца, микро- и макроангиопатии) структурные и функциональные изменения периферических нервов приводят к развитию осложнений и играют роль фактора, лимитирующего качество и продолжительность жизни больных СД.

Целью работы было уточнение состояния периферической нервной системы у пациентов с хроническими це-реброваскулярными заболеваниями на фоне МС и пре-диабетических нарушений углеводного обмена.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 40 пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями (дисцир-куляторная энцефалопатия I-II стадии) на фоне МС, нарушений углеводного обмена (НТГ, НГН). Средний возраст больных составил 60,5 ± 9,8 года.

Характер цереброваскулярного заболевания определялся по классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга Е.В. Шмитда, а МС - по критериям Международной диабетической федерации 2005 г. [9, 10]. Диагностику НТГ и НГН проводили в соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД [11]. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле

ИМТ = масса (кг)/рост (м)2.

Всем пациентам проводили клинико-неврологический осмотр, в том числе по шкале TSS (Total Symptom Score -шкала общей оценки симптомов) (табл. 1); лабораторные исследования с детализацией метаболических сдвигов: общий анализ крови, оценка основных биохимических тестов (включая липидный спектр, мочевую кислоту, печеночные ферменты), показателей гликемического профиля

Таблица 1. Шкала TSS

Частота симптома Интенсивность симптома*, баллы

отсутствие легкая средняя сильная

Редко 0 1,0 2,0 3,0

Часто 0 1,33 2,33 3,33

Постоянно 0 1,66 2,66 3,66

* Симптомы: боль, жжение, парестезии, онемение.

(постпрандиальная и тощаковая гликемия, гликирован-ный гемоглобин, пероральный глюкозотолерантный тест); определение С-пептида с последующим расчетом индекса ИР по формуле HOMA-2 (homeostasis model assessment -гомеостатическая модель оценки).

Для анализа функционального состояния периферических нервов ног во всех случаях проводили стимуляцион-ную ЭНМГ с использованием миографов Keypoint Clinical System (Medtronic, США) и Nicolet Viking Select (США) по стандартной методике. Исследовались двигательные нервы (n. peroneus и n. tibialis с двух сторон); антидромным методом исследовались чувствительные нервы (n. peroneus superficialis, n. suralis и n. plantaris medialis с двух сторон). Оценивали основные ЭНМГ-параметры: характеристики М-ответов (терминальная латентность, дистальная амплитуда негативной фазы, наличие блоков проведения), S-ответов (дистальная амплитуда негативной фазы), значения скоростей проведения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам, F-волн (минимальная латентность, хронодисперсия, средняя амплитуда, процент выпадений). За нормативные значения указанных ЭНМГ-параметров принимались критерии Kimura (2001).

Статистический анализ проводили с использованием программы MS Excel (Microsoft), а математическую обработку - при помощи пакета программ Statistica 8.0. Использовали общепринятые критерии различий с определением статистической достоверности при р < 0,05.

Результаты

Характеристика обследованных пациентов по факторам риска МС (ожирение или избыточная масса тела, дис-липидемия, гипергликемия и артериальная гипертония) представлена в табл. 2. Индекс массы тела в среднем составил 32,61 ± 5,9 кг/м2.

У всех пациентов основным сосудистым фоном являлась артериальная гипертония. При этом у 27 больных (67,5%) были выявлены также признаки атеросклероза магистральных артерий головы без значимого стенозирова-ния (до 50% просвета). Ни у одного из пациентов не было выявлено гемодинамически значимого атеросклеротиче-ского поражения артерий нижних конечностей.

Изменения в липидограмме (повышение уровней холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)) корригировались при помощи статинов лишь у 29,7% пациентов.

Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика обследованных

Возраст, годы 60,5 ± 9,8

Пол, абс.

мужчины 17

женщины 23

ИМТ, кг/м2 32,61 ± 5,90

Объем талии, см 105,2 ± 10,2

Артериальная гипертония, абс.

НЬА1с, % 6,30 ± 0,26

Глюкоза, ммоль/л 6,28 ± 0,71

Холестерин, ммоль/л 6,3 ± 1,9

ТГ ммоль/л 2,4 ± 1,5

ЛПНП, ммоль/л 3,10 ± 1,27

ЛПВП, ммоль/л 1,34 ± 0,70

Обозначения: ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ЛПНП -липопротеиды низкой плотности, ТГ - триглицериды, HbAlc -гликированный гемоглобин.

Уровень гликемии натощак у обследованных в среднем составил 6,28 ± 0,71 ммоль/л, а средний уровень гликиро-ванного гемоглобина - 6,30 ± 0,26% (что не соответствует диабетическим нарушениям).

Клинические симптомы полиневропатии отмечались у 22 больных (55%) в виде жжения, парестезий, болей; у 18 пациентов (45%) они отсутствовали. Вместе с тем при проведении комплексного нейрофизиологического обследования функционального состояния двигательных и чувствительных нервов нижних конечностей у пациентов с начальными сдвигами углеводного обмена во всех случаях были выявлены те или иные нарушения. Наиболее чувствительными к повреждению оказались самые дис-тальные участки чувствительных нервов - медиальные подошвенные нервы, при исследовании которых изменения различной степени выраженности выявлены практически у всех пациентов, при том что ЭНМГ-параметры стандартно исследуемых двигательных и чувствительных нервов (малоберцовых, большеберцовых, поверхностных малоберцовых и икроножных) были в пределах нормы.

При анализе полученных ЭНМГ-ответов определено два основных типа патологических изменений периферических нервов:

• I тип - с первично демиелинизирующим характером поражения сенсорных волокон n. plantaris medialis (27,5%): у пациентов этой группы средняя скорость распространения возбуждения по сенсорным волокнам медиального подошвенного нерва (СРВс) составила 34 ± 3,9 м/с (норма >40 м/с) при амплитуде S-ответа 6,8 ± 2,2 мкВ (норма >6 мкВ);

• II тип - с первично аксональным характером поражения сенсорных волокон n. plantaris medialis (37,5%): у пациентов этой группы средняя СРВс указанного нерва была в пределах нормы (49,3 ± 4,9 м/с), тогда как амплитуда S-ответа оказалась сниженной - 3,7 ± 2,5 мкВ.

При сопоставлении клинических проявлений и данных ЭНМГ была выявлена следующая зависимость: пациенты с первично демиелинизирующим характером поражения сенсорных волокон нижних конечностей предъявляли жалобы, как правило, на онемение и парестезии, тогда как пациентов с аксональным типом поражения чувствительных нервов ног беспокоили прежде всего боли невропатического характера.

Для коррекции выявленных нарушений периферической нервной системы нами был проведен курс лечения препаратом Берлитион (этилендиаминовая соль тиоктовой кислоты) в дозе 600 мг на 250 мл физиологического раствора ежедневно в течение 14 дней. В ходе исследования не допускался прием других антиоксидантов и метаболических средств. Для оценки переносимости препарата Бер-литион в 1-й и 15-й дни исследования оценивали следующие лабораторные показатели: холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП. Было выявлено, что по завершении курса лечения исследуемые показатели не претерпели существенных изменений. При оценке печеночных ферментов также не обнаружено значимой динамики: исходно среднее значение аланинаминотрансферазы составляло 20,4 ЕД/л, аспартатаминотрансферазы - 23,2 ЕД/л, на фоне лечения Берлитионом - 21,2 и 21,4 ЕД/л соответственно (р = 0,77 и р = 0,6 соответственно). На фоне проведенного лечения отмечено существенное уменьшение явлений гиперинсу-линизма и ИР в виде статистически значимого снижения индекса ИР - с 3,52 ± 1,9 до 2,43 ± 1,02 (р < 0,05). Ни у одного из включенных в исследование пациентов осложнений не наблюдалось.

При анализе клинической симптоматики после проведенного лечения было выявлено четкое уменьшение выраженности полиневритического синдрома и его симптомов: боли, жжения, парестезий, онемения. Показатель по шкале TSS до лечения составлял 4,32 ± 1,66 балла, после курса лечения - 1,4 ± 1,32 балла (р < 0,05).

При оценке ЭНМГ-показателей на фоне 2-недельного курса лечения Берлитионом отмечалась незначительная положительная динамика параметров исследования медиального подошвенного нерва в обеих группах: увеличение скорости распространения возбуждения с 34,0 ± 3,9 до 41,3 ± 2,8 м/с (р = 0,08) в группе с I типом нарушения ЭНМГ-параметров и увеличение амплитуды S-ответа с 3,7 ± 2,5 до 4,1 ± 2,1 мВ в группе со II типом нарушения ЭНМГ-параметров к концу периода лечения (р = 0,134).

Обсуждение

Метаболический синдром по клинической картине нередко может манифестировать различной патологией периферической нервной системы, причем чаще всего развивается невропатия с вовлечением дистальных волокон, вовлечением вегетативной иннервации или поражением черепных нервов.

Показатель

Значение

Диабетическая полиневропатия - наиболее частое осложнение СД, выявляемое почти у половины больных, реже она встречается при предиабетических нарушениях углеводного обмена. У больных СД 2-го типа это осложнение может развиваться уже через несколько лет после диагностики заболевания, а у 7,5% больных клинические и инструментальные признаки невропатии определяются уже в момент установления диагноза СД. На этапе предиабета чаще диагностируется вегетативная невропатия, проявляющаяся расстройствами парасимпатической функции [12]. У пациентов с диагностированной ДПН более чем в половине случаев имеет место дистальная симметричная полиневропатия, у остальных пациентов - фокальные поражения [13]. По данным некоторых авторов, у мужчин с СД 2-го типа ДПН может развиваться раньше, чем у женщин [14], при этом у женщин невропатия чаще проявляется невропатическими болевыми синдромами.

При проведении морфологического исследования нервов при ДПН отмечается дегенеративная аксонопатия, которая характеризуется уменьшением крупных и мелких миелинизированных нервных фибрилл с их вторичной дегенерацией, наблюдается фокальная и сегментарная демиелинизация, дегенерация миелинизированных и немиелинизированных тонких волокон. Клинически эти морфологические изменения проявляются прогрессирующей дистальной атрофией мышц, болевыми синдромами и чувствительными расстройствами.

Большую помощь в диагностике ДПН оказывают электрофизиологические методы исследования, особенно такие, как стимуляционная ЭНМГ. Внедрение в повседневную клиническую практику этой методики позволило диагностировать поражение периферической нервной системы даже на самых ранних этапах.

В проведенном нами исследовании выявлено раннее вовлечение периферической нервной системы у пациентов с хроническим цереброваскулярным заболеванием на фоне МС. Изменения на ЭНМГ отмечались уже на этапе предиабета при значениях гликемии и гликированного гемоглобина даже ниже рекомендованных для профилактики ДПН [11]. Так, уровень гликемии натощак в среднем составил 6,3 ммоль/л, а средний уровень гликированного гемоглобина - 6,3%, что не соответствует диабетическим нарушениям. Этот факт свидетельствует о необходимости более тщательного обследования пациентов с ранними предиабетическими стадиями нарушения углеводного обмена, в том числе с привлечением нейрофизиологических методик.

Полученные результаты электрофизиологического исследования демонстрируют исходную неоднородность полиневропатии на фоне предиабетических нарушений углеводного обмена и МС - с развитием как первично де-миелинизирующего, так и первично аксонального поражения сенсорных волокон, что приводило к различным клини-

ческим проявлениям у обследованных нами больных. При этом исследование подошвенных нервов является наиболее информативным и позволяет обнаружить начальные невритические нарушения даже в отсутствие клинических проявлений и жалоб. Отсутствие корреляции между показателями гликемии и изменениями ЭНМГ-параметров у обследованных нами пациентов может свидетельствовать не только о роли умеренно выраженной гипергликемии, но и о возможно иных патогенетических путях формирования полиневропатии.

Симптоматическая терапия, применяемая при ДПН, несомненно, не только улучшает качество жизни пациента, но и воздействует на основные механизмы ее развития.

Нейропротекция является одним из ключевых методов защиты нейронов от повреждающего воздействия каскада нейрохимических реакций при хронических патологических процессах нервной системы в современной неврологии [15, 16]. С учетом известных патогенетических механизмов развития полиневропатии, а также роли окислительного стресса в ее формировании и прогрессировании основным направлением в лечении этой категории пациентов может быть антиоксидантная терапия, назначение которой позволяет улучшить течение цереброваскулярного заболевания и одновременно уменьшить проявления полиневри-тического синдрома у больных с сочетанным поражением [17-20]. Назначение терапии на ранних этапах направлено на улучшение функционального состояния периферических нервов и предотвращение необратимых изменений их структуры.

Поскольку в основе формирования ДПН лежит прогрессирующая потеря миелинизированных волокон, полученные результаты можно расценивать как улучшение состояния периферических нервов на фоне терапии. Для всех нейрофизиологических параметров только при исследовании медиального подошвенного нерва выявлена тенденция к улучшению, хоть и не достигающая уровня статистической значимости. Этот факт может быть обусловлен как коротким периодом наблюдения (2 нед), так и более медленно протекающими процессами ремиелинизации периферических нервов.

Проведенное исследование позволило инструментально подтвердить положительный эффект тиоктовой кислоты (Берлитион) на проявления полиневропатии при МС. Учитывая описанный нейропротективный эффект при церебральной ишемии [7], применение такой терапии позволяет воздействовать на различные аспекты повреждения нервной системы. Кроме того, на фоне терапии Берлитио-ном выявлено уменьшение ИР, лежащей в основе формирования каскада метаболических нарушений, что еще раз подтверждает патогенетическую обоснованность ее применения у пациентов с МС. Продолжение лечения с применением пероральных форм тиоктовой кислоты позво-

лит оценить возможности влияния длительного приема на

функциональные характеристики периферических нервов.

Список литературы

1. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity // Circulation. 2009. V. 120. P. 1640-1645.

2. Callaghan B.C., Xia R., Banerjee M. et al. Metabolic syndrome components are associated with symptomatic polyneuropathy independent of glycemic status // Diabetes Care. 2016. V. 39. № 5. P. 801-807.

3. Ziegler D. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy // Curr. Diabetes Rev. 2011. V. 7. P. 208-220.

4. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T. et al.; KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3 // Diabetes Care. 2008. V. 31. P. 464-469.

5. Kasznicki J. Advances in the diagnosis and management of diabetic distal symmetric polyneuropathy // Arch. Med. Sci. 2014. V. 10. P. 345-354.

6. Sadosky A., Schaefer C., Mann R. et al. Burden of illness associated with painful diabetic peripheral neuropathy among adults seeking treatment in the US: results from a retrospective chart review and cross-sectional survey // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013. V. 6. P. 79-92.

7. Asghar O., Petropoulos I.N., Alam U. et al. Corneal confocal microscopy detects neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance // Diabetes Care. 2014. V. 37. P. 2643-2646.

8. Im S., Kim S.R., Park J.H. et al. Assessment of the medial dorsal cutaneous, dorsal sural, and medial plantar nerves in impaired glucose tolerance and diabetic patients with normal sural and superficial peroneal nerve responses // Diabetes Care. 2012. V. 35. P. 834-839.

9. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журн. неврол. и психиатр. 1985. № 9. С.1281-1288.

10. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition from the international diabetes federation consensus // Lancet. 2005. V. 366. P. 1059-1062.

11. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шеста-ковой. 7-й вып. М., 2015.

12. Putz Z., Tabak A.G., Toth N. et al. Noninvasive evaluation of neural impairment in subjects with impaired glucose tolerance // Diabetes Care. 2009. V. 32. P. 181-183.

13. Shaw J.E., Zimmet P.Z. The epidemiology of diabetic neuropathy // Diabetes Rev. 1999. V. 7. P. 245-252.

14. Aaberg M.L., Burch D.M., Hud Z.R., Zacharias M.P. Gender differences in the onset of diabetic neuropathy // J. Diabetes Complications. 2008. V. 22. P. 83-87.

15. Суслина З.А., Иллариошкин С.Н., Пирадов М.А. Неврология и нейронауки - прогноз развития // Анн. неврол. 2007. № 1. С. 5-7.

16. Rocamonde B., Paradells S., Barcia J.M. et al. Neuroprotection of lipoic acid treatment promotes angiogenesis and reduces the glial scar formation after brain injury // Neuroscience. 2012. V. 224. P. 102-115.

17. Антонова К.В. Диабетическая полинейропатия: возможности патогенетического воздействия // Рус. мед. журн. 2011. № 13. С. 816-821.

18. Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В. Хронические цере-броваскулярные заболевания на фоне метаболического синдрома: новые подходы к лечению // Журн. неврол. и психиатр. 2012. № 11. С. 21-26.

19. Танашян М.М., Лагода О.В., Федин П.А. и др. Антиоксидантная терапия хронических цереброваскулярных заболеваний // Рус. мед. журн. 2010. № 8. С. 487-490.

20. Танашян М.М., Лагода О.В., Федин П.А. и др. Современные подходы к лечению больных с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга // Нервные болезни. 2010. № 4. С. 19-22. J

Журналы издательства "Атмосфера"

Продолжается подписка на научно-практический журнал

"АтпосФЕРй. новости кардиологии"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 760 руб., на один номер - 380 руб.

Подписной индекс 37211.

АТМОСФЕРА

/- trt íJ-% f /t t • / t-

iioBocTii Кардиологии

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

л