Полиморфизм генов серотонинового обмена и мотивационно-потребностная сфера личности

УДК 575. 113: 159.9

Л. А. Рядовая, Е. В. Гуткевич, И. Я. Стоянова, С. А. Иванова

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕРОТОНИНОВОГО ОБМЕНА И МОТИВАЦИОННО-ПОТРЕБНОСТНАЯ СФЕРА ЛИЧНОСТИ

Целью исследования являлось установление взаимосвязей между полиморфными вариантами генов серото-нинового обмена и характеристиками мотивационно-потребностной сферы личности в состоянии психической адаптации и дезадаптации. Изучали полиморфизм генов 5-НТЯ2А и 5-НТТи особенности мотивационной сферы личности в группе психически здоровых лиц и пациентов с невротическими психическими расстройствами.

Ключевые слова: гены серотонинового обмена, мотивационная сфера личности, психическая адаптация и дезадаптация.

В современном мире человек постоянно подвергается воздействию неблагоприятных, потенциально дестабилизирующих факторов, психическое состояние индивида в любой момент жизни может быть оценено с позиции адаптации-дезадаптации [1]. Психо-дезадаптационные состояния понимаются как относительно стабильный симптомокомплекс, соответствующий регистру пограничных психических расстройств, отделяющих состояние психического здоровья (норма) от основных психических заболеваний, сопровождающихся психотическими, органическими и другими признаками [2].

Многочисленные исследования психических расстройств подтверждают их биопсихосоциальную природу: болезнь развивается в условиях взаимодействия неблагоприятных биологических, в том числе генетических, индивидуально-психологических и других факторов [1, 3, 4]. Мотивация определяет поведение и деятельность, обусловленные биологическими, фундаментальными основами личности. Среди индивидуально-психологических факторов мотивация, как регулятор активности личности, играет ведущую роль в нарушении психической адаптации [5, 6]. Распад, трансформация ценностно-смысловой ориентации с изменением мотивационно-потребностной и смысловой сфер личности сопровождают психодезадаптаци-онные состояния [7-9]. Посредством активации мозговых цепей внешние воздействия, раздражители преобразуются во внутренние побуждения и психическую деятельность. Серотонин, являясь основным химическим медиаторным соединением, синтезируется из триптофана, поступающего в организм с пищей [10], участвует в регуляции настроения, познавания, моторной активности, контролирует самообладание, эмоциональную устойчивость, агрессивное поведение и выраженность тревожных проявлений [11-13]. Повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения, недостаток серотонина, напротив, вызывает снижение настроения и депрессию. Уровень

серотонина в мозгу регулируется рецепторами серотонина типа 2А 5-НТЯ2Л и активностью транспорта серотонина, ответственным за который является ген переносчика серотонина 5-НТТ. Полиморфизм генов серотонинового обмена может быть связан не только с психическим расстройством, но и с разной выраженностью психологических признаков, предрасполагающих к психопатологии [14]. В то же время на сходные психотравмирующие ситуации индивидуумы могут реагировать различными состояниями психической дезадаптации - как расстройством адаптации с преобладанием депрессивных реакций, так и диссоциативным (конверсионным) расстройством.

Реакция на стресс и нарушение адаптации включает расстройства, которые определяются на основании наличия сильного стрессового события или значительного изменения в жизни, приводящего к постоянному психологическому дистрессу. Расстройства адаптации развиваются в течение одного-трех месяцев от начала действия стрессора и проявляются депрессивным настроением, тревогой, беспокойством, напряженностью, гневом и агрессией [15]. Диссоциативные (конверсионные) расстройства сопровождаются «конверсиями» - трансформированными в симптомы неприятными аффектами, порожденными конфликтными ситуациями и иными проблемами, которые больной не в состоянии разрешить. Эти расстройства выражаются частичной или полной дезинтеграцией памяти на прошлое, осознания собственной личности и ощущений, нарушением чувствительности, потерей контроля над двигательной сферой. Для таких пациентов характерна крайняя подвижность, неустойчивость потребностей и влечений, неспособность контролировать свои поступки, мотивации и действия [1, 15].

Таким образом, на основе современной биопси-хосоциальной модели состояний психической дезадаптации представляется актуальным исследование генетических маркеров и мотивационных особенностей у психически здоровых лиц и пациентов с не-

1 Выражаем благодарность за оказанную помощь в выполнении генетических исследований научным сотрудникам лаборатории клинической генетики (руководитель лаборатории - д-р биол. наук В. Е. Голимбет) ГУ НЦ психического здоровья РАМН канд. биол. наук

О. М. Лаврушиной и докт. мед. наук Г. И. Коровайцевой.

вротическими расстройствами. Целью исследования являлось установление взаимосвязей между полиморфными вариантами генов серотонинового обмена и характеристиками мотивационно-потребностной сферы личности в состоянии психической адаптации и дезадаптации.

Материал и методы

Исследование проводили у лиц в состоянии психической адаптации (85 психически здоровых лиц, из них 68 женщин и 17 мужчин, средний возраст 38.8±13.8 года) и пациентов с невротическими психическими расстройствами: больные с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций - Б43.2, МКБ-10 (69 пациентов, из них 60 женщин, средний возраст 43.27±11.7 года) и пациенты с диссоциативными (конверсионными) расстройствами

- Б44, МКБ-10 (104 пациента, из которых 93 женщины, средний возраст 40.33±14.06 года). Все обследованные считали себя этнически русскими и не состояли в кровнородственных браках.

Создание банка ДНК и генетические исследования проводились согласно этическим принципам медицинской генетики (протокол № 6 заседания Комитета по биомедицинской этике ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН от 12.10.2005 г.) на базе лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований (руководитель лаборатории - д-р мед. наук, профессор С. А. Иванова) и лаборатории клинической генетики (руководитель лаборатории - д-р биол. наук В. Е. Голимбет) ГУ НЦ психического здоровья РАМН1. Выделение ДНК из венозной крови проводили стандартным методом с использованием протеиназы К и фенол-хлороформа [16]. Высокомолекулярную ДНК высушивали при комнатной температуре и растворяли в ТЕ буфере, в таком виде ДНК хранили при -20 °С. Для определения аллельного полиморфизма в локусе Т102С гена 5-НТЯ2Л проводили полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с праймерами 5’-ТСТОСТЛСЛЛОТТСТООСТТ-3’ и 5’-СТОСЛОСТТТТТСТСТЛООО-3’, для анализа полиморфизма Л-14380 гена 5-НТК2Л использовали праймеры 5’-ЛЛОСТОСЛЛООТЛОСЛЛСЛОС-3’ и 5’-ЛЛССЛЛСТТЛТТТССТЛССЛС-3’. Реакционную смесь обрабатывали ферментом МБр1 в течение 12 ч при 37 °С с последующим разделением полученных фрагментов в 3 %-ном агарозном геле, окрашенным бромистым этидием. Для определения полиморфизма в локусе УКТЯ-17 гена 5-НТТ использовали праймеры 5'-ОТСЛОТЛТСЛСЛООСТОСОЛО-3' и 5'-ТОТТССТЛОТСТТЛСОССЛОТО-3', полиморфизм в локусе 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ выявляли с помощью праймеров 5'-ООСОТТОССОСТСОТЛЛТОС-3' и 5'-ОЛОООЛСТОЛОСТООЛСЛЛСС-3'. Полученные УКТЯ-17 и 5'-НТТЬРЯ ПЦР-фрагменты разделяли в 5 %-ном полиакриламидном геле. Фрагменты визуализировали и идентифицировали в УФ-свете при длине волны 495 нм.

Особенности мотивационно-потребностной сферы личности исследовали с помощью тестов-опросников, измеряющих уровень потребности в достижении и одобрении в баллах [17]. Мотивация достижения является одним из ядерных свойств личности, оказывающих влияние на всю жизнь человека. В мотивации достижения были выделены такие качественные характеристики, как отношение к успеху, смысловая значимость деятельности, отношение к себе, родственникам и другим. Мотивация одобрения, стремление заслужить одобрение значимых окружающих людей гораздо меньше определяет успех в делах, однако существенно влияет на качество взаимоотношений с людьми. Качественными характеристиками мотивации одобрения были определены «Я и мое отношение к другим в позитивной оценке (я - хороший)» и «Элементы негативного отношения к себе и другим» [7]. Шкалы мотивации достижения и одобрения имеют децильные (стеновые) нормы, поэтому конкретный результат оценивали следующим образом: от 2 до 11 баллов - низкий уровень, от 12 до 15 баллов - средний, от 16 до 19 баллов - высокий уровень мотивации. Данные сравнивали в группах молодого (до 25 лет) и зрелого возраста (старше 25 лет).

Статистическую обработку результатов производили с помощью программ Microsoft Excel и GraphPad Prism, версия 5.0. Достоверность различий определяли с использованием непараметрического рангового критерия Краскела-Уоллиса. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вейнберга использовался модифицированный критерий х2 Пирсона (р). При попарном сравнении частот аллелей и генотипов применяли критерий х2 (р) с поправкой Йетса для небольших выборок.

Результаты исследования

Полиморфизм гена серотонинового рецептора типа 2А 5-HTR2A изучали в локусах Т102С и A-1438G. Статистический анализ выявил достоверные различия между распределением генотипов А1А1 и А1А2 ло-куса Т102С у пациентов с расстройствами адаптации по сравнению с психически здоровыми лицами (Х2=4.26; df=1; р=0.02). Выявлена тенденция различий между распределением генотипов А1А1, А1А2 и А2А2 среди пациентов с расстройствами адаптации и контрольной группой (х2=5.4; df=2; р=0.07). Таким образом, лица с расстройствами адаптации характеризуются повышенными частотами аллеля А2 и преобладанием гетерозиготного генотипа А1А2 локуса Т102С гена 5-HTR2A, среди пациентов с диссоциативными расстройствами и психически здоровых лиц превалирует гомозиготный генотип А2А2.

Генотипирование по локусу A-1438G выявило статистически значимые различия между частотами генотипов АА, AG и GG у пациентов с диссоциативными расстройствами и психически здоровых лиц

(Х2=7.2; ё£=2; р=0.03). Среди лиц с диссоциативными расстройствами преобладает гомозиготный генотип ОО, менее всего представлен генотип АА, психически здоровые лица характеризуются преобладанием гетерозиготного генотипа ЛО.

Полиморфизм гена переносчика серотонина 5-НТТ исследовали в локусах УКТЯ-17 и 5'-НТТЬРЯ. Выявлены достоверные различия между распределением генотипов 12 12, 12 10 и 12 9 локуса УКТЯ-17 среди лиц с расстройствами адаптации и психически здоровых людей (с2= 7.2; df = р = 0.03) и тенденция различий между распределением этих генотипов среди пациентов с диссоциативными расстройствами и контролем (с2= 5.4; df = 2; р = 0.07). Таким образом, среди лиц с расстройствами адаптации преобладает генотип 12 10, среди лиц с диссоциативными расстройствами гомозиготный генотип 12 12 и гетерозиготный генотип 12 10 представлены с одинаковой частотой.

Генотипирование по локусу 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ показало, что частота аллеля Ь выше у пациентов с расстройствами адаптации, чем частота этого аллеля у лиц с диссоциативными расстройствами и психически здоровых лиц (65.1 %, 61.7 % и 59.2 % соответственно). Среди лиц с расстройствами адаптации преобладает гетерозиготный генотип ЬБ, меньше всего представлен гомозиготный генотип ББ, распределение генотипов в группе лиц с диссоциативными расстройствами незначительно отличается от контрольного.

Изучение полиморфизма генов серотонинового обмена у лиц с невротическими расстройствами и психически здоровых людей с учетом пола выявило ассоциации генотипов А1А2 и А2А2 локуса Т102С гена 5-НТЯ2Л у женщин с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций и генотипа ОО локуса Л-1438-О у женщин с диссоциативными расстройствами.

Таким образом, в настоящем исследовании впервые показана ассоциация локуса Т102С гена рецептора серотонина типа 2А 5-НТЯ2Л с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций с повышенными частотами аллеля А2 и гетерозиготного генотипа А1А2 этого локуса. Диссоциативные расстройства ассоциированы с локусом Л-1438О этого же гена с преобладанием гомозиготного генотипа ОО. Лица с расстройствами адаптации и диссоциативными расстройствами отличаются распределением генотипов локуса УКТЯ-17 и 5'-НТТЬРЯ гена переносчика серотонина 5-НТТ. Среди лиц с расстройствами адаптации преобладает гетерозиготный генотип 12 10, среди лиц с диссоциативными расстройствами генотипы 12 12 и 12 10 локуса УКТЯ-17 представлены с одинаковой частотой. Лица с расстройствами адаптации характеризуются повышенными частотами гетерозиготного генотипа ЬБ локуса 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ, распределение генотипов этого локуса в груп-

пе лиц с диссоциативными расстройствами незначительно отличается от контрольного.

Следующим этапом работы было исследование особенностей мотивационной сферы у лиц с различными полиморфными вариантами генов серотонинового обмена. Исследование потребности в достижениях выявило низкий (42.1 % случаев, средние значения - 9.91±0.23), средний (47.4 % случаев, средние значения - 14.11±0.31) и высокий (10.5 % случаев, средние значения - 16.5±0.5) уровни мотивации у психически здоровых лиц молодого возраста. Значения мотивации с возрастом уменьшаются, для старшей возрастной группы характерны низкий (55.5 % случаев, средние значения - 9.87±0.31) и средний (45.5 % случаев, средние значения - 12.5±0.19) уровни. Для таких характеристик, как смысловая значимость деятельности, отношение к успеху и родственникам, характерна тенденция к снижению баллов у лиц зрелого возраста, а баллы отношения к себе и другим увеличиваются с возрастом.

В группе пациентов с расстройствами адаптации низкий уровень мотивации достижения встречается у 71.4 % молодых (средние значения - 8.14±0.2) и 61 % лиц зрелого возраста (средние значения -8.4±0.41). Значения потребности в достижениях у пациентов данной группы ниже соответствующих значений психически здоровых лиц. Смысловая значимость деятельности и отношение к родственникам с возрастом снижаются, отношения к успеху, себе и другим, напротив, увеличиваются в старшей возрастной группе, отношение к другим у пациентов молодого и зрелого возраста значимо различается (р<0.05).

По шкале мотивации достижения у лиц с диссоциативными расстройствами молодого возраста определены низкий (45.5 % случаев, средние значения

- 10.6±0.37), средний (36.4 % случаев, средние значения - 14.25±0.17) и высокий (18.1 % случаев, средние значения - 16.5±0.5) уровни, значения значимо превышают значения молодых пациентов с расстройствами адаптации (р<0.05). В зрелом возрасте значения мотивации достижения уменьшаются, однако значения остаются выше соответствующих показателей психически здоровых лиц и пациентов с расстройствами адаптации (р<0.05). Для таких характеристик, как смысловая значимость деятельности, отношение к успеху и родственникам, характерна тенденция к снижению баллов с возрастом, а баллы отношения к себе, напротив, увеличиваются в старшей возрастной группе. Схожая тенденция существует и в группе психически здоровых лиц.

Таким образом, психически здоровые лица имеют в основном низкий и средний уровни мотивации достижения, для лиц с расстройствами адаптации и молодого и зрелого возраста характерны низкие баллы, значения мотивации достижения у пациентов с диссоциативными расстройствами разного возраста

выше показателей психически здоровых лиц и другой группы пациентов.

По шкале мотивации одобрения 89 % психически здоровых лиц молодого и 87 % лиц зрелого возраста имеют низкий уровень (средние значения - 7.23±0.44 и 7.65±0.35 соответственно). У лиц зрелого возраста выявлена тенденция к повышению баллов, с возрастом увеличивается как позитивная, так и негативная оценка себя и других.

Для пациентов с расстройствами адаптации молодого возраста по шкале мотивации одобрения характерен низкий уровень (средние значения - 8.14±0.2). В старшей возрастной группе значения мотивации одобрения повышаются, появляются средний и высокий уровни мотивации одобрения, с возрастом увеличивается негативная оценка себя и других (р<0.05).

Лица с диссоциативными расстройствами характеризуются низким и средним уровнями мотивации одобрения, с возрастом значения повышаются. Положительная оценка себя и других у пациентов этой группы выше соответствующих значений психически здоровых лиц и пациентов другой группы. Повышенные значения по шкале мотивации одобрения свидетельствуют о готовности этих пациентов представить себя перед другими как полностью соответствующими социальным нормам, быть «хорошими», стремлении быть в центре внимания и желании заслужить уважение окружающих и тем самым сохранить свое эмоциональное благополучие.

Таким образом, для психически здоровых лиц характерна тенденция к повышению баллов по шкале мотивации одобрения, с возрастом увеличивается позитивная оценка себя и других. Значения мотивации одобрения у лиц с расстройствами адаптации с возрастом повышаются, в зрелом возрасте увеличивается негативная оценка себя и других. Значения мотивации одобрения у лиц с диссоциативными расстройствами выше соответствующих баллов психически здоровых лиц и пациентов первой группы.

Заключение

Психически здоровые лица отличаются повышенной частотой аллеля А2 и доминированием гомозиготного генотипа А2А2 локуса Т102С гена 5-НТЯ2Л, повышенной частотой аллеля О и гетерозиготного генотипа ЛО локуса Л-1438О гена 5-НТЯ2Л, повышенной частотой аллеля Ь и преобладанием генотипа ЬБ локуса 5'-НТТЬРЯ гена переносчика серотонина

5-НТТ, низкими и средними баллами по шкалам оценки мотивации достижения и одобрения. Лица с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций характеризуются повышенными частотами аллеля А2 локуса Т102С гена 5-НТЯ2Л и аллеля Ь локуса 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ и низкими значениями мотивации достижения и одобрения. Для лиц с диссоциативными (конверсионными) расстройствами характерны повышенные частоты аллеля О и преобладание гомозиготного генотипа ОО локуса Л-1438-О гена 5-НТЯ2Л, повышенные частоты аллеля 12 локуса УКТЯ-17 гена 5-НТТ и высокие значения по шкалам оценки потребности в достижении и одобрении.

Полученные результаты соответствуют представлениям, что метаболизм серотонина играет существенную роль при невротических психических расстройствах как фенотипических признаках психической дезадаптации. Полиморфизмом генов-кандидатов психической дезадаптации может быть обусловлено не только само расстройство, но и большая выраженность психологических признаков, предрасполагающих к развитию данной психопатологии. Генопродук-ты исследованных генов с большой вероятностью образуют единую ось, которая участвует в индивидуальном ответе на психотравмирующие ситуации и вносит определенный вклад в формирование и проявление симптомов психической дезадаптации.

Работа выполнена при поддержке грантами РГНФ (№ 06-06-00691а, № 07-06-95673и/Ми № 08-

06-00284а).

Список литературы

1. Семке В. Я. Превентивная психиатрия. Томск, 1999.

2. Семке В. Я., Семке А. В. Исследовательские подходы к классификации пограничных и аддиктивных расстройств // Наркология. 2005.

№ 11.

3. Холмогорова А. Б. Биопсихосоциальная модель как методологическая основа изучения психических расстройств // Соц. и клин. психиатрия. 2002. Т. 12. Вып. 3.

4. Гуткевич Е. В., Семке В. Я. Медико-генетические основы превентивной психиатрии. Томск, 2004.

5. Языков К. Г. Психосемантические пространства ценностей личности при нарушении психического здоровья // Вестн. ТГПУ. 2006. Вып.

2 (53).

6. Морогин В. Г. Ценностно-потребностная сфера личности. Томск, 2003.

7. Гурович И. Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России // Мат-лы XIII съезда психиатров России. 2000.

8. Зейгарник Б. В. Психология личности: норма и патология: Избранные психологические труды. М., 2007.

9. Гуткевич Е. В., Семке А. В., Стоянова И. Я. и др. Медико-генетическая помощь при шизофрении: Метод. реком. Томск, 2006.

10. Лапин И. П. Стресс. Тревога. Депрессия. Алкоголизм. Эпилепсия (Нейрокинурениновые механизмы и новые подходы к лечению). СПб., 2004.

11. Зозуля А. А. и др. Нейроэндокринные пептиды в регуляции тревоги // Актуальные вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии: Сб. науч. тр. М., 2007.

12. Bondy B., Erfurth A., de Jonge S. et al. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide // Mol. Psychiatry. 2000. V. 5.

13. Алфимова М. В., Трубников В. И. Генные основы темперамента и личности // Вопр. психол. 2000. № 2.

14. Голимбет В. Е. Молекулярно-генетические исследования эндогенных психозов // Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2008. № 1 (48).

15. Чуркин А. А., Мартюшов А. Н. Краткое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии. М., 1999.

16. Sambrook J. et al. Molecular cloning. N.Y., 1989.

17. Карелин А. А. Психологические тесты: В 2 кн. М., 1999.

Рядовая Л. А., младший научный сотрудник.

НИИ психического здоровья СО РАМН.

пос. Сосновый бор, г. Томск, Россия, 634014.

E-mail: rla2003@list.ru

Гуткевич Е. В., доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник.

НИИ психического здоровья СО РАМН.

пос. Сосновый бор, г. Томск, Россия, 634014.

E-mail: Redo@mail.tomsknet.ru

Стоянова И. Якандидат психологических наук, ведущий научный сотрудник.

НИИ психического здоровья СО РАМН. пос. Сосновый бор, г. Томск, Россия, 634014.

E-mail: Redo@mail.tomsknet.ru

Иванова С. А., доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией.

НИИ психического здоровья СО РАМН.

пос. Сосновый бор, г. Томск, Россия, 634014.

E-mail: Svetlana@mail.tomsknet.ru

Материал поступил в редакцию 29.01.2009 L. A. Ryadovaya, E. V. Gutkevich, I. Ya. Stoyanova, S. A. Ivanova

POLYMORPHISM OF GENES OF SEROTONIN EXCHANGE AND FEATURES OF MOTIVATIONS

The purpose of research as study polymorphism of genes of serotonin exchange and revealing of features of motivations in a condition of mental adaptation and dezdaptation. Wtudy polymorphic variants of genes 5-HR2A and 5-HT and features of motivations at mentally healthy persons and at patients ith neurotic, stress-related disorders.

Key words: genes of serotonin exchange, motivations, mental adaptation anddezadaptation.

Ryadovaya LA.

RI of Mental Health SB RAMS.

pos. Sosnovy Bor, Tomsk, Russia, 634014.

E-mail: rla2003@list.ru

Gtkevich E. .V

RI of Mental Health SB RAMS.

pos. Sosnovy Bor, Tomsk, Russia, 634014.

E-mail: Redo@mail.tomsknet.ru

Stoyanova I. a.

RI of Mental Health SB RAMS.

pos. Sosnovy Bor, Tomsk, Russia, 634014.

E-mail: Redo@mail.tomsknet.ru

Ivanova S. A.

RI of Mental Health SB RAMS.

pos. Sosnovy Bor, Tomsk, Russia, 634014.

E-mail: Svetlana@mail.tomsknet.ru