СПОСОБ, УСТРОЙСТВО И НАБОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭЛЕКТРОКИНЕТИЧЕСКОГО ПЕРЕНОСА ВЕЩЕСТВ
METHOD, APPARATUS AND KIT FOR ONYCHOMYCOSIS TREATMENT WITH USING ELECTROKINETIC MASS TRANSPORT

Конвенционный приоритет настоящей заявки испрашивается по предварительной заявке на патент №60/486973, поданной в США под названием “Onychomycosis Treatment”, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Онихомикоз представляет собой заболевание ногтей, вызванное дрожжевыми грибками, дерматофитами или другими плесневыми грибками, и несет ответственность за приблизительно 50% всех поражений ногтей. Инфицирование ногтей на ноге является причиной приблизительно 80% количества случаев онихомикоза, тогда как ногти на руке поражаются в приблизительно 20% случаев. Дерматофиты являются наиболее распространенной причиной инвазии в ногтевую пластинку, в частности, при онихомикозе ногтей на ноге. Онихомикоз, вызванный дерматофитом, называется tinea unguium (микоз ногтей). Trichophyton rubrum является наиболее часто выделяемым дерматофитом, за которым следует T.mentagrophytes. Дистальный подногтевой онихомикоз является наиболее распространенным случаем tinea unguium, при этом основное место проникновения инфекции сквозь гипонихий (утолщенный эпидермис под свободным дистальным концом ногтя) прогрессирует со временем с вовлечением ногтевого ложа и ногтевой пластинки. Нарушение окраски, онихолизис и накопление подногтевых остатков и дистрофия ногтевой пластинки являются отличительными признаками заболевания. Заболевание отрицательно влияет на качество жизни страдающих данным заболеванием, при этом диапазон субъективных жалоб изменяется от уродливых ногтей и дискомфорта, причиняемого обувью, до более серьезных осложнений, включая вторичные бактериальные инфекции.
Известно много способов лечения грибковых инфекций, включая пероральное и местное применение антибиотиков (например, нистатина и амфотерицина B), имидазоловых противогрибковых средств, например миконазола, клотримазола, флуконазола, эконазола и сулконазола, и неимидазоловых противогрибковых средств, например аллиламиновых производных тербинафина и нафтифина, и бензиламин-бутенафина.
Однако оказалось, что онихомикоз невосприимчив к большинству видов лечения. Ногтевые грибковые инфекции в области их нахождения труднодоступны для обычного местного лечения, и противогрибковые лекарства не могут легко проникать в ногтевую пластинку к инфицированным участкам под ногтем. Поэтому онихомикоз традиционно лечили пероральным приемом противогрибковых лекарств; однако нежелательность такого лечения очевидна из-за возможных побочных воздействий упомянутых лекарств, в частности побочных воздействий, вызываемых более сильными противогрибковыми лекарствами, например, итраконазолом и кетоконазолом. Другой способ лечения онихомикоза состоит в удалении ногтя перед лечением местнодействующим противогрибковым средством, и данный способ лечения также нежелателен. Системные противогрибковые средства требуют продолжительного применения и могут оказывать сильное побочное воздействие. От местнодействующих средств обычно было мало пользы, в основном, из-за неглубокого проникания противогрибковых средств в ногтевое образование и сквозь него.
Ионтофорез давно известен как средство введения лекарств и косметических активнодействующих компонентов в кожу для лечебных целей. Его основой являются механизмы, которые включают в себя (a) ионтофорез, в котором заряженный ион отталкивается от электрода с таким же зарядом, и (b) электроосмос, основанный на конвективном движении раствора, который происходит сквозь заряженную «пору» в ответ на преимущественный перенос противоионов, когда прилагают электрическое поле. Несмотря на широкое применение для чрескожного введения активнодействующих средств, ионтофорез до сих пор не применяли для лечения инфекций ногтей. Кроме того, в литературе отсутствует описание практических способов создания системы, которая является пригодной и удобной для практического применения при длительном ежедневном лечении.
В контексте настоящего изобретения термин «ионтофорез» означает любой способ электрического чрескожного введения веществ, включая электроперенос, ионтофорез, электроосмос, электропороз и/или их сочетание. Термины «устройство», «ионтофоретическое устройство», «ионтофоретический аппликатор», «электрическое устройство» и «электрический аппликатор», используемые в настоящем описании, равнозначно обозначают любой способ или устройство, применяемые для электрического введения веществ, включая электроперенос, ионтофорез, электроосмос и электропорацию.
В соответствии с вышеизложенным существует потребность в лечебной системе, основанной на местном нанесении препарата, который способен к проникновению сквозь ногтевой барьер и эффективному лечению грибковых заболеваний ногтей и, тем самым, исключает пероральный прием противогрибковых лекарств и необходимость удаления ногтя.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Различные особенности настоящего изобретения очевидны из приведенного ниже описания с одновременными ссылками на прилагаемые чертежи, на которых одинаковыми числовыми позициями обозначены аналогичные элементы.
Фиг.1 - вид в плане устройства в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
Фиг.2 - схематичное представление примерного источника питания в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
Фиг.3 - сечение аппликатора, который находится в контакте с кожей и/или ногтем человека, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
Фиг.4 - сечение аппликатора, который находится в контакте с кожей и/или ногтем человека, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
Фиг.5A, 5B и 5C - примерный вариант осуществления устройства в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.6A, 6B и 6C - примерный вариант осуществления устройства в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.7A, 7B и 7C - примерный вариант осуществления устройства в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.8A, 8B и 8C - примерный вариант осуществления устройства в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.9 - примерный вариант осуществления устройства в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.10 - график плотности тока как функции напряжения в зависимости от типа ногтя для цепи, образованной пальцем руки или ноги человека, последовательно подсоединенным к электродам ионтофоретического устройства в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Варианты осуществления настоящего изобретения пригодны для местного лечения онихомикоза, т.е. болезни (например, грибковой инфекции) ногтевых пластинок на руках или ногах. Грибковое заболевание ногтей обычно вызывается родом Epidermophyton, Microsporum и/или Trichophyton и приводит к образованию ногтей, которые становятся непроницаемыми, белыми, утолщенными, крошащимися и хрупкими. В контексте настоящего описания упоминание «ноготь» является упоминанием одной, или некоторых, или всех частей ногтя, включая ногтевую пластинку (stratum corneum unguis, который представляет собой роговой плотный наружный слой ногтя, т.е. видимую часть ногтя), ногтевое ложе (видоизмененная область эпидермиса под ногтевой пластинкой, над которой движется ногтевая пластинка во время ее роста), кутикулу (ткань, которая заходит на ногтевую пластинку и окантовывает основание ногтя), ногтевые валики (кожные складки, которые обрамляют и поддерживают ноготь с трех сторон), лунку (беловатый полумесяц в основании ногтя), основу (скрытая часть ногтя под кутикулой) и гипонихий (утолщенный эпидермис под свободным дистальным концом ногтя). Ногти растут от основы. Ногти состоят, в основном, из кератина, затвердевшего протеина (который находится также в коже и волосах). Когда в основе вырастают новые клетки, то более старые клетки выталкиваются наружу, сжимаются и принимают знакомую уплощенную отвердевшую форму ногтей на руках или ногтей на ногах.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения устройство активизирует введение соединения из композиции в ногтевую пластинку и сквозь нее и в ногтевое ложе. В варианте осуществления соединение представляет собой противогрибковое средство. В альтернативном варианте осуществления противогрибковое средство предпочтительно одновременно вводится в, по меньшей мере, что-то одно из кутикулы, ногтевых валиков, лунки, основы и гипонихия.
Варианты осуществления настоящего изобретения могут иметь несколько аспектов. В соответствии с одним из аспектов предлагается электрическое устройство, предназначенное для наложения на ноготь. Устройство может представлять собой ионтофоретическое устройство. В соответствии с другим аспектом предлагается композиция, содержащая противогрибковое средство и наполнители, пригодные для содействия ионтофоретическому введению противогрибкового средства в ногтевую пластинку и сквозь нее. В соответствии с дополнительным аспектом предлагается набор, содержащий электрическое устройство и композицию, содержащую противогрибковое средство. В соответствии с еще одним другим аспектом предлагается применение электрического устройства в сочетании с композицией для лечения онихомикоза.
Устройство
Термины «устройство», «ионтофоретическое устройство», «ионтофоретический аппликатор», «электрическое устройство» и «электрический аппликатор», используемые в настоящем описании, равнозначно обозначают любой способ или устройство, применяемые для электрического введения веществ, включая электроперенос, ионтофорез, электроосмос и электропорацию и/или их сочетание. В предпочтительном варианте осуществления устройство является полностью или частично печатным устройством, в котором, по меньшей мере, что-то одно или сочетание из электродов, источника и электропроводящих соединений или все они вместе размещены на несущем слое с использованием подходящей технологии изготовления печатных плат.
На фиг.1 представлен вид в плане устройства 100 согласно одному из вариантов осуществления изобретения. Устройство 100 содержит гибкий носимый аппликатор, который может соответствовать форме ногтя или участку пальца (т.е. пальца руки или пальца ноги) или пальцам человека. Устройство может быть выполнено по размеру для наложения на один палец, или устройство может быть выполнено по размеру для наложения на множество пальцев, например наматыванием устройства на два пальца, которые находятся один рядом с другим. Устройство 100 предпочтительно выполнено из тонких и гибких материалов, которые допускают, чтобы, по меньшей мере, те поверхности, которые контактируют с ногтем или кожей пациента, соответствовали формам пациента, когда на него накладывают устройство 100. Аппликатор 100 может быть снабжен клеем, который может обеспечивать приклеивание аппликатора 100 к поверхности ногтя и/или ткани, окружающей ноготь (не показано). Аппликатор 100 содержит первый электрод 102 и второй электрод 104. Аппликатор 100 может также содержать источник 106 питания с первым выводом и вторым выводом. Как показано в варианте осуществления, представленном на фиг.1, источник 106 питания может быть подсоединен к электроду аппликатора 100; в варианте осуществления, представленном на фиг.1, источник 106 питания подсоединен к первому электроду 102. Источник 106 питания может быть расположен вблизи электрода 102, 104, однако в другом варианте осуществления источник питания расположен как можно ближе к первому электроду 102 и может быть нераздельной частью данного первого электрода 102. В варианте осуществления, представленном на фиг.1, источник 106 питания расположен под первым электродом 102. Аппликатор 100 дополнительно содержит несущий элемент 108, который служит опорой для первого электрода 102, второго электрода 104 и источника 106 питания и обеспечивает пространственное разнесение первого электрода 102 и второго электрода 104 друг относительно друга с образованием зазора 110 между ними. В одном из вариантов осуществления зазор 110 может охватывать диапазон от более чем приблизительно 5 до приблизительно 10 мм; размер зазора будет зависеть, по меньшей мере частично, от размера устройства. Следует заметить, что минимальный диапазон 5-10 мм выводится для соответствующего варианта осуществления, в котором желательно образование окислителя, например цинка. Замечено, однако, что конфигурация для образования окислителя может отличаться от конфигурации для лечения онихомикоза, например для образования окислителя пространство между двумя электродами может занимать гидрогель. Проводник 112 подсоединяет второй электрод 104 к первому выводу источника 106 питания. В варианте осуществления с двумя аппликационными электродами данные электроды могут быть подсоединены к источнику питания обычным монтажным проводом. Обычный монтажный провод можно также использовать в варианте осуществления с одним аппликатором. В альтернативном варианте осуществления проводник 112 может находиться на дистальной стороне (или, в качестве альтернативы, внутри) несущего элемента 108. Несущий элемент 108 может быть составлен из нескольких слоев для упрощения вмонтирования проводника в электроизоляционный материал несущего элемента. Примеры проводников, которые могут присоединять электроды к источнику питания, включают в себя, но без ограничения, монтажные провода (плоские или круглые), электропроводящую краску, электропроводящий клей, средство соединения, получаемое печатью, средство соединения, получаемое пайкой, средство соединения, закрепляемое ультрафиолетовым излучением (UV), средство клеевого соединения, сварку электропроводящим этиленвинилацетатом (EVA) и их сочетание. Хотя в варианте осуществления, представленном на фиг.1, изображены круглые электроды и круглый источник питания, можно воспользоваться электродами и источниками питания других форм без выхода за пределы объема изобретения. Кроме того, на фиг.1 изображена только одна возможная схема расположения электродов и батареи на несущем элементе, но можно использовать и другие схемы расположения, например, но без ограничения, такие, которые показаны на фиг.5-9, без выхода за пределы объема изобретения.
Несущий элемент 108 может быть изготовлен из любого подходящего материала, который может вмещать компоненты аппликатора для введения противогрибкового средства. К подходящим материалам относятся, но без ограничения, тканый материал, нетканый материал, полимеры, электропроводящий материал, непроводящий материал, бумага, картон, пластик, синтетические материалы, природные материалы, ткань, металлы, дерево, стекло, плексиглас и их сочетание. В предпочтительном варианте материал несущего элемента 108 является непроводящим материалом. В более предпочтительном варианте несущий элемент 108 выполнен из полиэфира. По желанию несущий элемент 108 может быть выполнен из множества материалов, которые могут быть сложены в стопу или соединены копланарным образом любым соединительным средством. В предпочтительном варианте несущий элемент 108 изготовлен из одной сплошной заготовки материала.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения источник 106 питания может представлять собой электрохимический элемент. В предпочтительном варианте осуществления источник питания может быть тонким и гибким. В одном из вариантов осуществления источник 106 питания может быть одноразовым. В одном из вариантов осуществления источник 106 питания может быть перезаряжаемым. Хотя первый электрод 102 может быть обозначен как анод, а второй электрод 104 может быть обозначен как катод, специалистам очевидно, что данные обозначения могут быть изменены на обратные.
На фиг.2 схематично представлен примерный источник 200 питания в соответствии с вариантом осуществления изобретения. В предпочтительном варианте источник 200 питания является тонким и гибким. Термин «источник питания», применяемый в настоящем описании, охватывает, но без ограничения, любой подходящий элемент, в котором химическая энергия превращается в электрическую энергию реакции самопроизвольного переноса электронов. Термин охватывает элементы с несамопроизвольными реакциями, элементы с самопроизвольными реакциями, гальванические элементы, электролитические элементы и/или их сочетание. В варианте осуществления, представленном на фиг.2, источник питания изображен как электрохимический элемент 200. Толщина 201 электрохимической ячейки 200 может быть до 4 мм, предпочтительнее до 2 мм и, в самом предпочтительном варианте, до 1 мм. В текущем предпочтительном варианте электрохимический элемент 200 содержит слой 202 положительного полюса, слой 204 отрицательного полюса и слой 206 электролита, помещенный между ними. Например, подходящий электрохимический элемент 200 описан в патентах США №№5652043, 5897522 и 5811204, каждый из которых полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Вкратце, электрохимический элемент, описанный в вышеупомянутых патентах США, представляет собой открытый жидкостный электрохимический элемент, который можно использовать как первичный или перезаряжаемый источник питания для различных миниатюрных и портативных электрических устройств компактной конструкции. В одном из вариантов осуществления предпочтительный электрохимический элемент 200 может содержать первый слой 204 нерастворимого отрицательного полюса, второй слой 202 нерастворимого положительного полюса и третий слой 206 водного электролита, расположенный между первым 204 и вторым 202 слоями, который может содержать (a) материал (не показан), разжижаемый впитываемой атмосферной влагой, для поддержки постоянно жидкостного состояния открытого элемента; (b) электроактивный растворимый материал (не показан) для получения требуемой ионной проводимости; и (c) водорастворимый полимер (не показан) для получения требуемой вязкости для приклеивания первого и второго слоев к третьему слою.
Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления электрохимический элемент может содержать множество автономных последовательно включенных источников питания, описанных, например, в патенте США 6421561, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Несколько предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого электрохимического элемента заключаются в том, что (i) вводят слой электролита в контакте с пористым веществом, например, но без ограничения, с фильтровальной бумагой, пластмассовой мембраной, целлюлозной мембраной и тканью; (ii) обеспечивают, чтобы первый слой нерастворимого положительного полюса содержал порошок диоксида марганца и второй слой нерастворимого отрицательного полюса содержал цинковый порошок; (iii) обеспечивают, чтобы первый слой нерастворимого отрицательного полюса и/или второй слой нерастворимого положительного полюса дополнительно содержали угольный порошок; (iv) выбирают электроактивное растворимое вещество из хлорида цинка, бромида цинка, фторида цинка и гидроксида калия; (v) обеспечивают, чтобы первый слой нерастворимого отрицательного полюса содержал порошок диоксида серебра, и второй слой нерастворимого положительного полюса содержал цинковый порошок, и электроактивное растворимое вещество являлось гидроксидом калия; (vi) обеспечивают, чтобы первый слой нерастворимого отрицательного полюса содержал кадмиевый порошок, и второй слой нерастворимого положительного полюса содержал порошок оксида никеля, и выбирают гидроксид калия в качестве электроактивного растворимого вещества; (vii) обеспечивают, чтобы первый слой нерастворимого отрицательного полюса содержал железный порошок, и второй слой нерастворимого положительного полюса содержал порошок оксида никеля, и выбирают гидроксид калия в качестве электроактивного растворимого вещества; (viii) обеспечивают, чтобы первый слой нерастворимого отрицательного полюса и второй слой нерастворимого положительного полюса содержали порошок оксида свинца, затем элемент заряжают напряжением, прикладываемым к полюсам, и, в данном случае, выбирают серную кислоту в качестве электроактивного растворимого вещества; (ix) материал, разжижаемый впитываемой атмосферной влагой, и электроактивное растворимое вещество могут представлять собой одно и то же вещество, например хлорид цинка, бромид цинка, фторид цинка и гидроксид калия; (x) материал, разжижаемый впитываемой атмосферной влагой, выбирают из группы, состоящей из бромида кальция, дифосфат калия и ацетата калия; (xi) водорастворимый полимер может представлять собой поливиниловый спирт, полиакриламид, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, агар, агарозу, крахмал, гидроксиэтилцеллюлозу и их сочетания и сополимеры; (xii) водорастворимый полимер и материал, разжижаемый впитываемой атмосферной влагой, могут представлять собой одно и то же вещество, например декстран, сульфат декстрана и их сочетания и сополимеры. Электрохимический элемент, предпочтительно, может содержать любой, по меньшей мере, один из вышеописанных вариантов осуществления. Предпочтительные конфигурации электрохимических элементов в соответствии с настоящим изобретением используют такие сочетания, которые не содержат ядовитых соединений.
В предпочтительном варианте источник питания устанавливают с использованием подходящей технологии изготовления печатных плат.
Предпочтительный источник питания, например источник 106 питания на фиг.1, обеспечивает электрический потенциал (напряжение) постоянного тока в диапазоне от приблизительно 0,5 В до приблизительно 12 В. Данный электрический потенциал может быть подан одним электрохимическим элементом или несколькими электрохимическими элементами, соединенными между собой для обеспечения искомого напряжения. Для применения в домашних условиях, возможно, было бы предпочтительно фиксировать ток и/или напряжение. Соответственно в варианте осуществления ток и/или напряжение, подаваемые источником питания, фиксированы и не могут регулироваться пользователем, при этом категория пользователей может включать в себя пациента или человека, являющегося объектом лечения от онихомикоза. В еще одном варианте осуществления электрический потенциал можно регулировать для удовлетворения, по меньшей мере, одному из следующих критериев.
2
2
Напряжение можно регулировать для создания возможности ионтофоретического ввода активнодействующего компонента в ноготь и сквозь него. С этой целью напряжение можно регулировать для обеспечения электрического тока приблизительно от 0,002 мА/см до 10 мА/см.
Напряжение можно регулировать для сведения к минимуму раздражения, которое может быть вызвано чрезмерным электрическим током, пропускаемым в ноготь и/или кожу и сквозь них. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления напряжение может быть регулируемым и допускает регулирование в диапазоне от приблизительно 0,5 В до приблизительно 12 В; и в более предпочтительном варианте осуществления напряжение может быть регулируемым и допускает регулирование в диапазоне от приблизительно 1 В до приблизительно 4,5 В. В предпочтительном варианте осуществления любая регулировка может быть выполнена автоматическими механизмами, например датчиками.
При желании источник питания может представлять собой один электрохимический элемент. Однако источник питания не обязательно ограничен одним элементом, а может содержать множество соединенных электрохимических элементов, множество батарей и/или электронные схемы, выполненные с возможностью увеличения, регулирования и изменения фазы подводимого электрического тока, и при этом источник питания является тонким и гибким. Электрохимический элемент 106 в аппликаторе 100 предпочтительно обеспечивает приложение электрического потенциала (напряжение) к искомой области тела объекта.
Блок питания можно, при желании, располагать в любом подходящем месте на аппликаторе.
Блок питания аппликатора может обеспечивать коэффициент заполнения и коэффициент разделения импульсов в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 99%. Частота блока питания может быть предпочтительно от приблизительно 1 Гц до приблизительно 1000 Гц. Блок питания может обеспечивать подачу напряжения в диапазоне от приблизительно 0,2 В до приблизительно 100 В на аппликатор.
В одном предпочтительном варианте осуществления устройства, приведенные в настоящем описании, применимы для введения противогрибковых и подобных средств в неклинической, например домашней, обстановке. Кроме того, согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, в устройствах, предлагаемых в настоящем описании, применяется одно предварительно установленное напряжение и/или ток, и, по существу, пользователю (т.е. пациенту) не требуется регулировать напряжение или ток устройства.
Как показано на фиг.1, электроды могут быть выполнены из металла, например металлической фольги или металла, осажденного или нанесенного в форме краски на подходящую основу. Электроды могут быть нанесены на аппликатор, например, по подходящей технологии изготовления печатных плат, например, но без ограничения, трафаретной печатью, офсетной печатью, струйной печатью, нанесением слоев, напылением материалов или распылением порошка. В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, один из электродов 102, 104 содержит металлическое серебро. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из электродов 102, 104 содержит как серебро, так и хлорид серебра. Кроме того, в другом дополнительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из электродов 102, 104 содержит углерод или графит. В еще одном предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из электродов 102, 104 содержит цинк. К другим примерам подходящих металлов для электродов относятся медь, диоксид марганца, алюминий, платина, нержавеющая сталь, золото, титан или их сочетания. В качестве альтернативы электроды могут быть выполнены из гидрофобной полимерной матрицы, содержащей электропроводящий наполнитель, например металлический/кие порошок/чешуйки, графитовый порошок, углеродные волокна или другой известный электропроводящий материал наполнителя. В состав материала электродов 102, 104 можно вводить любой другой электропроводящий элемент или соединение, включая металлические и неметаллические материалы. В варианте осуществления электроды 102, 104 могут быть выполнены как тонкие листы, соединенные с источником 106 питания, или могут быть нанесены по печатной технологии на несущий элемент 108 с пространственным разнесением друг относительно друга с образованием зазора 110 между ними. В предпочтительном варианте, по меньшей мере, один электрод является активным электродом и, по меньшей мере, один электрод является противоэлектродом. При желании, активный электрод может представлять собой катод или анод или и катод и анод. Определение электрода, который является активным электродом, зависит от заряда используемой композиции (то есть состава или противогрибкового вещества). При желании, площадь электрода может быть сплошной или выполнена в любой форме или конфигурации. При желании, каждый электрод может иметь неодинаковую форму и/или неодинаковую площадь. При желании, электроды могут иметь любую подходящую форму, согласованную друг относительно друга, включая, но без ограничения, копланарную и когранную форму. При желании, аппликатор может содержать множество электродов, состоящее из равного или неравного количества анодов и катодов. Данный многоэлектродный аппликатор облегчает проведение одновременно множества лечений одной композицией или множеством композиций в разных областях тела или в одной области тела. В предпочтительном варианте активный электрод будет размещен в зоне инфекции, а противоэлектрод будет размещен в неинфицированной зоне пальца.
На фиг.3 представлено сечение аппликатора 300, который находится в контакте с кожей и/или ногтем 301 человека в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения. Для справки, на фигуре условно показано сечение пальца (пальца руки или пальца ноги) 303. Фигура содержит чертеж не в масштабе. На упрощенном виде, представленном на фиг.3, аппликатор 300 может содержать первый электрод 302, второй электрод 304, источник питания 306, несущий элемент 308 и проводник 312. Первый и второй граничные слои 320, 322, каждый из которых состоит из контактного материала, могут быть расположены между аппликатором 300 и кожей и/или ногтем 301. В варианте осуществления, показанном на фиг.3, первый граничный слой 320 расположен между первым электродом 320 и ногтем 301, тогда как второй граничный слой 322 расположен между вторым электродом 304 и кожей 301. Контактный материал может представлять собой электропроводящий материал. Без ущерба для общности возможных контактных материалов примером контактного материала может быть электропроводящий гидрогель. Следует отметить, что ни одно положение настоящего описания не подразумевает ограничение возможности размещения граничного слоя на площади, содержащей как кожу, так и ноготь, такой как граница ногтя, например размещения с захватом лунки. В одном из вариантов осуществления первый электрод и второй электрод могут быть разделены, по меньшей мере, зазором, например зазором 110, показанным на фиг.1, для стимулирования чрескожного лечения пациента.
Согласно настоящему изобретению возможна любая последовательность наложения противогрибкового средства и ионтофоретического аппликатора, включая, но без ограничения, следующие возможности: (1) композицию, содержащую противогрибковое средство, можно накладывать на аппликатор до наложения, и затем аппликатор можно накладывать на ноготь; или (2) композиция, содержащая противогрибковое средство, может содержать электропроводящий гидрогель, который можно накладывать на аппликатор или сначала накладывать на ноготь с последующим наложением аппликатора на ноготь; или (3) композицию, содержащую противогрибковое средство, можно наносить локально на ноготь с последующим наложением аппликатора на ноготь; или (4) композицию, содержащую противогрибковое средство, можно объединять с отдельным компонентом, который может быть присоединен к аппликатору. Затем аппликатор и отдельный компонент можно накладывать на ноготь. Отдельный компонент может далее по тексту упоминаться как удерживающий элемент. Удерживающий элемент может представлять собой, например, накладку или другую конструкцию, обладающую вместимостью для наполнения каким-то объемом композиции. Накладка может быть предпочтительно выполнена из, например, нетканого материала, смеси вискозы и PET (полиэтилентерефталата), полипропилена, губки и полимерного абсорбирующего субстрата (гидрогеля). Удерживающий элемент может быть абсорбирующим и пористым. В качестве альтернативы, удерживающий элемент может быть в форме, например, сосуда, тубы, склянки, контейнера, дозатора или ампулы. Очевидно, что настоящее изобретение охватывает все данные удерживающие элементы, а также другие удерживающие элементы любой формы, размера или конфигурации, которые применяются для удерживания электропроводящей жидкости и ее дозирования при использовании, по мере необходимости, на любом из электродов или на коже объекта. Композиция может содержать электропроводящую жидкость. Объединение аппликатора и удерживающего элемента может составлять набор, который, при желании, может храниться пациентом для использования для множества применений.
Состав данной электропроводящей жидкости будет, как правило, представлять собой «фармацевтически допустимые» или «физиологически допустимые» составы для косметического или терапевтического применения. Применяемые в настоящем описании термины «фармацевтически допустимые» или «физиологически допустимые» относятся к веществам, которые можно вводить объекту, предпочтительно, без чрезмерных отрицательных побочных воздействий (например, для местно применяемого препарата, без кожной сыпи, раздражения и т.д.). Конкретные препараты включают в себя водные гели, крем, пасты, примочки, суспензии, эмульсии и растворы или другие жидкие составы, подходящие для местного применения и известные в рассматриваемой области техники.
В настоящем предпочтительном варианте осуществления электропроводящая жидкость может представлять собой электропроводящий и адгезивный гидрогель, подходящий для использования в качестве адгезива для контакта с кожей и, в частности, подходящий для использования в качестве электрического сопряжения для электродов медицинских устройств. Гидрогели представляют собой катионные акрилаты и могут быть, например, предпочтительно изготовлены из акриловых эфиров четвертичных хлоридов и/или сульфатов или акриловых амидов четвертичных хлоридов. Упомянутые гидрогели могут быть образованы радикальной полимеризацией в присутствии воды, предпочтительно, ультрафиолетовым отверждением с инициатором и многофункциональным сшивающим агентом. Гидрогель может, предпочтительно, содержать буферную систему, чтобы способствовать предотвращению нарушения окраски у гидрогелей и/или гидролиза гидрогелей и/или чтобы продлить срок хранения.
В существующие гидрогели можно вводить другие добавки до или после отверждения (например, усилители проводимости, фармацевтические препараты, пластификаторы увлажняющих веществ и т.д.) в зависимости от предполагаемого конечного применения. Добавка, которую, предпочтительно, вводят в гидрогель, представляет собой электропроводящее адгезивное вещество (добавку), которое служит для того, чтобы электропроводящая жидкость могла как прикреплять аппликатор к коже объекта, так и выполнять функцию электропроводящего сопряжения между электродом и кожей. Адгезивная добавка представляет собой, предпочтительно, полимерный адгезив и может активироваться давлением или температурой или может активироваться под действием окружающей атмосферы.
Предпочтительный гидрогель является достаточно когезионным, но при этом остается легко отделимым. Дополнительная информация, касающаяся гидрогелей, подходящих для применения в контексте настоящего изобретения, приведена в описании, например, патента США №5800685, который целиком включен в настоящее описание путем ссылки.
В любом случае водная электропроводящая жидкость согласно принципам настоящего изобретения содержит воду, спиртовые/водные растворы, по меньшей мере, одну соль или любой другой заряженный реагент и, предпочтительно, буферное вещество.
Очевидна также возможность применения неводных электропроводящих жидкостей.
На фиг.4 приведено сечение аппликатора 400, который находится в контакте с кожей и/или ногтем 401 объекта, в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения. На фигуре условно показано сечение пальца (пальца руки или пальца ноги) 403. Фигура содержит чертеж не в масштабе. На упрощенном виде, представленном на фиг.4, аппликатор 400 может содержать первый электрод 402, второй электрод 404, источник питания 406, несущий элемент 408 и проводник 412. Каждый из первого и второго удерживающих элементов 420, 422 может содержать пористый и/или абсорбирующий материал для удерживания препарата. Препарат может содержать противогрибковое средство. Первый и второй субстраты могут быть помещены между аппликатором 400 и кожей и/или ногтем 401. После замыкания цепи, образованной последовательным контуром из первого электрода 402, источника 406 питания, проводника 412, второго электрода 404 и кожи и/или ногтя 401 и подачи тока через последовательный контур аппликатор 400 может вводить какое-то количество активно действующего ингредиента, например противогрибкового средства, в ногтевую пластинку, ногтевое ложе, кожу и любую окружающую область объекта.
При желании, противогрибковые средства по настоящему изобретению могут составлять часть препарата, помещаемого в область контакта между одним или обоими электродами устройства. При условии, что данные средства обладают некоторой степенью водорастворимости, их можно вынудить мигрировать из препарата к поверхности тела электродвижущими силами ионтофореза и/или электроосмоса. Термин «препарат», используемый в настоящем описании, охватывает подходящий препарат любого типа, который может вмещать противогрибковое средство. Термин охватывает электропроводящие слои, например водный гель или гидрогель. Термин дополнительно охватывает любой фармацевтический или косметический активнодействующий или неактивный препарат, включая активнодействующие ингредиенты, растворители, отдушку и добавки. К добавкам в данные препараты относятся, но без ограничения, вода, поверхностно-активные вещества (ПАВ), эмульгаторы, диглицериды, триглицериды, стабилизирующие добавки, загустители, альфа-оксикарбоновые кислоты, антиокислители, консерванты, увлажнители, нефтяное минеральное масло, глицерин, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, полимерные желирующие вещества, вкусовые, окрашивающие и душистые добавки и другие препаратные компоненты, используемые в разрешенных правилами фармацевтических и косметических рецептурах. В варианте осуществления, в котором противогрибковое средство помещают в контактную область между одним или обоими электродами, препарат, содержащий противогрибковое средство, можно, при желании, наносить непосредственно на кожу, или, в качестве альтернативы, противогрибковое средство помещают в удерживающем компоненте, например, но без ограничения, пористом материале или гидрогеле. В предпочтительном варианте препарат содержится в электропроводящем слое, например, но без ограничения, гидрогеле. В таком варианте осуществления устройство по настоящему изобретению, предпочтительно, способствует поверхностному лечению ногтя и/или окружающих областей. При желании, такой вариант осуществления может, в результате, объединять чрезкожное введение противогрибкового средства и поверхностное лечение противогрибковым средством.
Для облегчения применения устройство в соответствии с вариантом осуществления изобретения, предпочтительно, конструируют с возможностью прилегания по форме и рельефу к ногтям на руках и ногах. На фиг.5-9 показаны примерные варианты осуществления устройства в соответствии с изобретением. Примерные варианты осуществления могут включать в себя круглые конструкции, кольцевые конструкции, зажимные конструкции, наперсточные конструкции, конструкции, которые обертывают весь палец, перчаточные конструкции для пальцев рук, конструкции, которые могут быть длинными и узкими и могут затягиваться с помощью лейкопластыря или застежки «липучки» (например, Velcro). Допустима любая другая конструкция, которая обеспечивает тонкое и гибкое устройство, которое прилегает по рельефу к пальцам на руках или ногах.
На фиг.5 показан примерный вариант осуществления устройства в соответствии с настоящим изобретением. В варианте осуществления, показанном на фиг.5A, аппликатор 500 содержит несущий элемент 508 с правым боковым участком 507, левым боковым участком 509 и средним участком 511. Клей 513, подходящий для прикрепления несущего элемента 508 к коже пациента, можно наносить на любой из двух или на оба, правый боковой и левый боковой участки 507, 509. Первый электрод 502 может быть расположен, по существу, посередине между левым и правым боковыми участками 507, 509. Второй электрод 504 может быть расположен дальше по среднему участку. Средний участок в варианте осуществления, показанном на фиг.5, выступает только в одном направлении от воображаемой линии, соединяющей левый и правый участки 507, 509. Средний участок является таким участком, который продолжается вдоль воображаемой линии, которая перпендикулярна и находится, по существу, по центру воображаемой линии, соединяющей левый и правый боковые участки 507, 509. Источник 506 питания может быть вставлен между вторым электродом 504 и несущим элементом 508. В других вариантах осуществления источник 506 питания может быть размещен в любом месте на несущем элементе 508. На фиг.5B показана конфигурация несущего элемента 508, подходящего для применения на пальце пациента. На фиг.5B левый и правый боковые участки 507, 509 криволинейно согнуты в форме кольца. Кольцевая форма пригодна для использования на любом пальце, потому что левый и правый согнутые боковые участки 507, 509 совместно окружают или, по существу, окружают и обхватывают палец, тогда как клей 513 на упомянутых участках, по существу, закрепляет несущий элемент 508 в заданном месте. Ионтофоретическое лечение, предлагаемое в настоящем описании, можно проводить практически на участках пальцев с помощью аппликатора 500. На фиг.5C показаны два аппликатор 500A и 500B, охватывающие два отдельных пальца пациента. В варианте осуществления, показанном на фиг.5C, первый аппликатор 500A охватывает по окружности большой палец на ноге пациента. Второй аппликатор 500B охватывает по окружности средний палец на ноге пациента. Как схематично показано на фиг.5C, возможна комплектация аппликаторами одинаковой формы с разными размерами для прилегания к пальцам с разными размерами. Как видно на фиг.5C, в предпочтительном варианте осуществления электрод, именуемый в настоящем описании активным электродом 504, можно располагать на пальце на инфицированном участке, а другой электрод, иначе именуемый в настоящем описании противоэлектродом 502, можно располагать на пальце на неинфицированном участке.
На фиг.6 показан примерный вариант осуществления устройства в соответствии с изобретением. В варианте осуществления, показанном на фиг.6A, аппликатор 600 содержит несущий элемент 608 с правым боковым участком 607, левым боковым участком 609 и средним участком 611. Клей 613, подходящий для прикрепления несущего элемента 608 к коже пациента, можно наносить на любой из двух или на оба, правый боковой и левый боковой участки 607, 609. Средний участок 611 в варианте осуществления, показанном на фиг.6, выступает в обоих направлениях от воображаемой линии, соединяющей левый и правый участки 607, 609. Средний участок 611 является таким участком, который продолжается в обоих направлениях вдоль воображаемой линии, которая перпендикулярна и находится, по существу, по центру воображаемой линии, соединяющей левый и правый боковые участки 607, 609. Первый электрод 602 может быть расположен на проксимальном участке среднего участка 611. Второй электрод 604 может быть расположен на дистальном участке среднего участка 611. Источник 606 питания может быть вставлен между вторым электродом 604 и несущим элементом 608. В других вариантах осуществления источник 606 питания может быть размещен в любом месте на несущем элементе 608. На фиг.6B показана конфигурация несущего элемента 608, подходящего для применения на пальце пациента. Как видно из фиг.6B, левый и правый боковые участки 607, 609 криволинейно согнуты в форме кольца. Кольцевая форма пригодна для использования на любом пальце, потому что левый и правый согнутые боковые участки 607, 609 совместно окружают или, по существу, окружают и обхватывают палец, тогда как клей 613 на упомянутых участках, по существу, закрепляет несущий элемент 608 в заданном месте. Ионтофоретическое лечение, предлагаемое в настоящем описании, можно проводить практически на участках пальцев с помощью аппликатора 600. На фиг.6C изображены два аппликатора 600A и 600B, охватывающие два отдельных пальца пациента. В варианте осуществления, показанном на фиг.6C, первый аппликатор 600A охватывает по окружности большой палец на ноге пациента. Второй аппликатор 600B охватывает по окружности четвертый палец на ноге пациента. Как схематично показано на фиг.6C, возможна комплектация аппликаторами одинаковой формы с разными размерами для прилегания к пальцам с разными размерами. Как видно на фиг.6C, в предпочтительном варианте осуществления электрод, именуемый в настоящем описании активным электродом 604, можно располагать на пальце на инфицированном участке, а другой электрод, иначе именуемый в настоящем описании противоэлектродом 602, можно располагать на пальце на неинфицированном участке.
На фиг.7 показан примерный вариант осуществления устройства в соответствии с изобретением. В варианте осуществления, показанном на фиг.7A, аппликатор 700 содержит несущий элемент 708 с правым боковым участком 707 и левым боковым участком 709. Клей 713, подходящий для прикрепления несущего элемента 708 к коже пациента или, в качестве альтернативы, подходящий для прикрепления одного участка несущего элемента 708 к другому участку несущего элемента 708, можно наносить на любой из двух или на оба, правый боковой и левый боковой участки 707, 709. Первый электрод 702 может быть расположен, по существу, посередине между левым и правым боковыми участками 707, 709. Второй электрод 704 может быть расположен на дальнем конце либо правого, либо левого боковых участков 707, 709. В варианте осуществления, представленном на фиг.7A, второй электрод 704 изображен расположенным на дальнем конце правого бокового участка 707. Источник 706 питания может быть вставлен между вторым электродом 704 и несущим элементом 708. В других вариантах осуществления источник 706 питания может быть размещен в любом месте на несущем элементе 708. На фиг.7B показана конфигурация несущего элемента 708, подходящего для применения на пальце пациента. Как видно из фиг.7B, левый и правый боковые участки 707, 709 криволинейно согнуты в форме кольца. В варианте осуществления, представленном на фиг.7B, левый и правый боковые участки 707, 709 перекрываются с образованием, тем самым, кольцевой формы, которая полностью обхватывает палец пациента. Кольцевая форма пригодна для использования на любом пальце, потому что левый и правый согнутые боковые участки 707, 709 совместно окружают или, по существу, окружают и обхватывают палец. Клей 713 на упомянутых участках, по существу, прикрепляет один боковой участок к другому. Созданная таким образом кольцевая форма может оставаться в заданном месте на пальце пациента благодаря механическому обхвату пальца несущим элементом 708, и/или благодаря композиции (не показанной) на одном или обоих электродах 702, 704, и/или благодаря клею (не показанному) на неперекрывающихся поверхностях несущего элемента 708. Ионтофоретическое лечение, предлагаемое в настоящем описании, можно проводить практически на участках пальцев с помощью аппликатора 700. На фиг.7C изображены два аппликатора 700A и 700B, охватывающие два отдельных пальца пациента. В варианте осуществления, показанном на фиг.7C, первый аппликатор 700A охватывает по окружности большой палец на ноге пациента. Второй аппликатор 700B охватывает по окружности четвертый палец на ноге пациента. Как схематично показано на фиг.7C, возможна комплектация аппликаторами одинаковой формы с разными размерами для прилегания к пальцам с разными размерами. Как видно на фиг.7C, в предпочтительном варианте осуществления электрод, именуемый в настоящем описании активным электродом 704, можно располагать на пальце на инфицированном участке, а другой электрод, иначе именуемый в настоящем описании противоэлектродом 702, можно располагать на пальце на неинфицированном участке, который, при желании, может находиться под пальцем ноги.
На фиг.8 показан примерный вариант осуществления устройства в соответствии с изобретением. В варианте осуществления, показанном на фиг.8A, аппликатор 800 содержит несущий элемент 808 с правым боковым участком 807 и левым боковым участком 809. Первый электрод 802 может быть расположен на дальнем конце либо правого, либо левого боковых участков 807, 809. Второй электрод 804 может быть расположен на дальнем конце либо правого, либо левого боковых участков 807, 809. В варианте осуществления, представленном на фиг.8A, первый электрод 802 изображен расположенным на дальнем конце правого бокового участка 807, второй электрод 804 изображен расположенным на дальнем конце левого бокового участка 809. Источник 806 питания может быть вставлен между вторым электродом 804 и несущим элементом 808. В других вариантах осуществления источник 806 питания может быть размещен в любом месте на несущем элементе 808. На фиг.8B показана конфигурация несущего элемента 808, подходящего для применения на пальце пациента. Как видно из фиг.8B, левый и правый боковые участки 807, 809 криволинейно согнуты по C-образной форме. C-образная форма пригодна для использования на любом пальце, потому что левый и правый согнутые боковые участки 807, 809 обеспечивают основу, при которой первый и второй электроды 802, 804 могут совместно осуществлять охват пальца. Ионтофоретическое лечение, предлагаемое в настоящем описании, можно проводить практически на участках пальцев с помощью аппликатора 800. На фиг.8C изображены два аппликатора 800A и 800B, охватывающие два отдельных пальца пациента. В варианте осуществления, показанном на фиг.8C, первый аппликатор 800A охватывает по окружности большой палец на ноге пациента. Второй аппликатор 800B охватывает по окружности четвертый палец на ноге пациента. Как схематично показано на фиг.8C, возможна комплектация аппликаторами одинаковой формы с разными размерами для прилегания к пальцам с разными размерами. Как видно на фиг.8C, в предпочтительном варианте осуществления электрод, именуемый в настоящем описании активным электродом 804, можно располагать на пальце на инфицированном участке, а другой электрод, иначе именуемый в настоящем описании противоэлектродом 802, можно располагать на пальце на неинфицированном участке.
На фиг.9 показан примерный вариант осуществления устройства в соответствии с изобретением. В варианте осуществления, показанном на фиг.9, первый аппликатор 900A содержит несущий элемент 908A. Второй аппликатор 900B содержит несущий элемент 908 В. Первый электрод 902 может быть расположен на первом аппликаторе 900A. Второй электрод 904 может быть расположен на втором аппликаторе 900B. Источник 906 питания может быть вставлен между вторым электродом 904 и несущим элементом 908B. В других вариантах осуществления источник 906 питания может быть размещен в любом месте на несущих элементах 908A, 908B. Электрический проводник 905 может подключать источник питания как к первому, так и ко второму электродам 902, 904. Электрический проводник может быть любой формы, известной специалистам в данной области техники, например, но без ограничения, плоской ленты или цилиндрического провода. Как видно из фиг.9, либо первый аппликатор 900A, либо второй аппликатор 900B может содержать композицию, содержащую соединение, подлежащее введению пациенту. Аппликатор, содержащий соединение, может именоваться в настоящем описании как активный аппликатор; данный аппликатор может содержать активный электрод. Оставшийся аппликатор может содержать противоэлектрод. Аппликатор с активным электродом и аппликатор с противоэлектродом соединены средством токопроводного соединения, при этом активный аппликатор предназначен для наложения на инфицированную или пораженную область первого пальца, а противоэлектрод - на другой палец. Ионтофоретическое лечение, предлагаемое в настоящем описании, можно проводить практически на участках пальцев с помощью аппликаторов 900A и 900B. При желании, устройство в соответствии с изобретением, показанное на фиг.9, может быть встроено в перчатку или носок с пальцами для применения на пальцах как ног, так и рук. Такая конструкция может способствовать более удобному применению данного варианта осуществления.
В отношении использования аппликатора 500, 600, 700, 800, 900A и 900B следует заметить, что активный участок аппликатора, именуемый также в настоящем описании активным электродом, может налагаться только на один ноготь или на ноготь, включая окружающую область кожи. Другими словами, активный электрод, предпочтительно, располагают на инфицированной или пораженной области пациента, тогда как противоэлектрод, предпочтительно, не располагают на инфицированной или пораженной области пациента. Размещение активного электрода на инфицированной или пораженной области пациента и противоэлектрода на неинфицированной или пораженной области пациента может способствовать достижению максимального эффекта при проведении лечения, предлагаемого в настоящем описании. Следует также заметить, что аппликаторы, показанные на фиг.5-9, можно применять на, по существу, плоской поверхности, как, например, на поверхности двух соседних участков тела пациента. Как схематично показано на фиг.3 и 4, первый и второй электроды можно размещать рядом друг с другом, а не поверх и ниже инфицированной или пораженной области пальца или другого участка тела пациента. При желании, аппликаторы 500, 600, 700, 800, 900A и 900B могут быть выполнены с возможностью прикрепления к более чем одному пальцу, например к 2 или более соседним инфицированным пальцам. Таким образом, одним аппликатором можно лечить, по меньшей мере, два пальца. Кроме того, неэлектропроводящие клеи, применимые для прикрепления аппликатора к ногтю или поверхности кожи пациента, могут содержать биосовместимый проницаемый контактный клей, например Bio-PSA компании Dow Corning. Средним специалистам в данной области техники известны другие примеры биосовместимых клеев.
Лечение
Термин «лечение», используемый в настоящем описании, охватывает любое лечение онихомикоза и включает в себя предотвращение возникновения заболевания у объекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не распознан как имеющий данное заболевание; подавление заболевания, т.е. задержку его развития; и/или ослабление заболевания, т.е. достижение регрессии заболевания.
В контексте настоящего изобретения ослабление заболевания означает достижение улучшения в состоянии объекта, включая, но без ограничения, клиническое улучшение, микробиологическое улучшение и эстетическое улучшение.
Лечение в соответствии с настоящим изобретением может заключаться в местном введении композиции, при этом композиция содержит противогрибковое средство в сочетании с применением электрического устройства для введения противогрибкового средства сквозь ногтевую пластинку и на поверхность ногтевого ложа. Лечение может состоять из одного сеанса или нескольких сеансов; каждый сеанс может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов. Лечение можно осуществлять с помощью набора, который может содержать электрическое устройство и композицию. В качестве альтернативы, лечение можно осуществлять с помощью автономного электрического устройства, которое содержит противогрибковую композицию.
Лечение можно также осуществлять с использованием нетрадиционных лекарств, например кислородных свободных радикалов. Лечение может также включать в себя использование ионов, образующихся на электроде, например, но без ограничения, ионов с цинкового электрода. Лечение ионами цинка можно применять как отдельное лечение или как дополнительное лечение совместно с противогрибковыми лекарствами. Ионы цинка могут играть вторичную важную роль посредством противогрибкового стимулирования местной иммунной системы. При использовании устройства, предлагаемого в настоящем описании, как радикалы, так и ионы цинка могут создаваться локально и перемещаться на короткое расстояние сквозь ногтевую пластинку к месту действия.
Кроме того, в другом варианте осуществления применение мочевинных и/или дисульфидных разрыхлителей может обеспечить расширение каналов и, следовательно, может допускать увеличенные действующие дозы. Мочевинные и/или дисульфидные разрыхлители деструктурируют основу (воздействием на вторичную структуру и расположение кератиновой сети) с повышением проницаемости.
В еще одном варианте осуществления можно применить устройство, предлагаемое в настоящем описании, в котором активнодействующая композиция содержит антибактериальные лекарства и/или ионы цинка для лечения паронихия (онихомикоз бактериального происхождения) ногтя, для предотвращения грибковых вторичных инфекций. Следует отметить, что с использованием антибактериальных лекарств устройство, предлагаемое в настоящем описании, можно использовать для лечения первичных/вторичных бактериальных инфекций. Активнодействующие соединения могут представлять собой антибиотики, а также ионы цинка, которые могут быть образованы in-situ на ногтевой пластинке. Антибиотики и активнодействующие ионы цинка (противогрибковые и антибактериальные) можно вводить ионтофоретическим способом в саму ногтевую пластинку.
Противогрибковое средство
В общем, противогрибковое средство может содержать противогрибковое соединение или его фармацевтически допустимую соль или производное. Можно применять одно противогрибковое средство или смесь таких средств, которые в данном описании обозначены взаимозаменяемыми терминами «противогрибковое средство» или «противогрибковое соединение».
Никаких конкретных ограничений по противогрибковым средствам, используемым в композициях по настоящему изобретению, не существует, если данные средства обладают некоторой степенью водорастворимости, которая обеспечивается (1) ионным характером; (2) полярностью, выраженной коэффициентом распределения между водой и октаном, который выше, чем приблизительно 0,5; или (3) приданием растворимости любым способом, известным специалистам в области технологии приготовления лекарственных средств, включая, например, но без ограничения, включение в наночастицы, липосомы, микроэмульсии.
Для примера, предпочтительные подходящие противогрибковые средства могут содержать полиены, например натамицин, нистатин; аллиламины, например нафтифин, тербинафин; имидазолы, например бифоназол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, кетоканазол, миконазол, оксиконазол; триазолы, например флуконазол, итраконазол, терконазол, толнафтат, циклопирокс, ундеценовая кислота, сулбентин; и морфолины, например аморолфин и родственные морфолины.
Окислители можно применять в сочетании с другими противогрибковыми средствами. Данные оксилители могут быть включены в набор или устройство по настоящему изобретению или созданы in situ в электрохимическом процессе.
Количество противогрибкового средства, присутствующего в композиции, в соответствии с нижеследующим описанием может представлять собой количество, которое является терапевтичкски эффективным, т.е. количество, которое будет обеспечивать, в результате, эффективное лечение онихомикоза при применении в соответствии с инструкциями, приведенными в настоящем описании.
Количество активнодействующего противогрибкового средства в композиции будет зависеть от таких факторов, как его полярность, строение, противогрибковое действие, степень проникновения под действием электродвижущих сил, характеристики диффузии и режим проникновения в ноготь. Обычно количество активнодействующего противогрибкового средства может представлять собой любое количество, которое эффективно убивает инфицирующие микроорганизмы и которое обычно выше средней подавляющей концентрации (MIC).
Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от объекта и тяжести болезни и может в обычном порядке определяться средним специалистом в данной области в свете положений настоящего описания.
Обычно терапевтически эффективное количество будет составлять от приблизительно половины процента (0,5%) по массе до приблизительно пятнадцати процентов (15%) по массе в пересчете на общую окончательную массу композиции. В предпочтительном варианте количество будет в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе и, более предпочтительно, от приблизительно 0,2% до приблизительно 8% по массе. Количество, присутствующее в композиции, будет зависеть частично от продолжительности лечения, как изложено ниже.
Композиция
В общем, композиция содержит терапевтически эффективное количество противогрибкового соединения или его фармацевтически допустимую соль или смесь данных средств с, по меньшей мере, одним фармацевтически допустимым наполнителем для обеспечения смеси с такой консистенцией для введения в поверхность ногтя при использовании с ионтофоретическим аппликатором, что противогрибковое средство вводится в ногтевую пластинку и сквозь нее. Как правило, композиция представляет собой раствор или полужидкую фракцию, например крем, мазь, лосьон, гель или гидрогель с растворителем, в котором растворяют противогрибковое соединение или его соль или производное. В одном предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой гель, обладающий электропроводящими свойствами, а также адгезионной способностью. Кроме того, в дополнительном предпочтительном варианте осуществления гель представляет собой гидрогель, обладающий электропроводящими свойствами, а также адгезионной способностью.
Следовательно, в одном из вариантов осуществления композиция может содержать, по меньшей мере, противогрибковое соединение, растворитель для данного соединения и желирующее вещество. В предпочтительном варианте осуществления композиция является водной, что означает, что растворитель способен смешиваться с водой. Важно, чтобы композиция была электропроводной. Кроме того, композиция может содержать ПАВ для стимулирования введения противогрибкового средства в ногтевую пластинку и сквозь нее; кератолитическое средство для стимулирования разрыхления, распада или деструкции утолщенной ногтевой пластинки; пленкообразующее средство; буферное средство для регулирования уровня pH композиции; и/или активатор приклеивания для стимулирования прилипания композиции к ногтевой пластинке.
Предпочтительными являются такие наполнители, которые вызывают увеличение электрического тока и тем самым улучшают введение противогрибковых средств в ногтевую пластинку или сквозь нее.
Обычно количество противогрибкового средства в диапазоне приблизительно 0,5-20 процентов по массе, предпочтительно приблизительно 1-10 процентов по массе от всего количества будет достаточным для композиций для лечения, а также композиций для профилактики.
Композицию можно наносить непосредственно на ноготь или применять в абсорбирующей накладке. Композиция может быть также включена в ионтофоретическое устройство в качестве его интегральной части.
Экспериментальный результат пропускания электрического тока через ногти с использованием ионтофоретического устройства
2
На фиг.10 приведен график 1000 плотности тока как функции напряжения в зависимости от типа ногтя для цепи, образованной пальцем руки или ноги человека, последовательно подсоединенным к электродам ионтофоретического устройства в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Результаты показаны для типов ногтей, включающих в себя ногти 1002 на руках и ногти 1004 на ногах. График построен по экспериментам, выполненным in vivo на добровольцах. Результаты показывают, что вышеописанное ионтофоретическое устройство способно подавать ионтофоретически значимые электрические токи. Зависимость тока от напряжения является линейной, и достигаемая плотность электрического тока в низковольтных устройствах превышает 5 мкА/см. Электрический ток можно дополнительно увеличить с помощью различных средств, которые повышают проводимость ногтя и, следовательно, ускоряют введение противогрибковых средств в ногтевую пластинку и сквозь нее.
Дополнительные экспериментальные результаты
Целью нижеописанного эксперимента было исследование электрического тока, который может быть пропущен через ноготь, когда подается напряжение в диапазоне 1,5-9 В. Дополнительная цель состояла в оценке способности увеличения тока с использованием мочевины - известного средства для увлажнения ногтей.
Исследование позволило сделать следующие наблюдения и выводы.
Ноготь пропускает ток в диапазоне 7-20 мкА под анодом.
Предполагается, что данный ток, при пропускании в течение от 20 мин до нескольких часов, вводит катионо-активные средства в ноготь и сквозь него.
Анод передает более высокое напряжение, чем катод. Анод следует размещать, предпочтительно, на ногте. (Следует заметить, что потенциальные лекарства для лечения онихомикоза, например циклопирокс и тербинафин, являются катионами и подлежат введению под анод.)
Повышение напряжения токов будет повышать потенциалы, которые будут регистрироваться на ногтевом ложе, и будет усиливать эффект ионтофореза.
Мочевинный гель, по-видимому, повышает значения токов через 30 мин.
Экспериментальные материалы.
Материал для исследования. Аппликатор для лечения онихомикоза со стандартным гелем или с мочевинным гелем и с вспомогательным блоком питания.
2
Аппликаторы. Экспериментальные аппликаторы, включая отдельные анод и катод, при этом и тот, и другой содержат Ag/AgCl и покрыты гидрогелем. По конструкции площадь каждого аппликатора была 1 см.
Гель. Применяли гели двух типов - (1) «стандартный гель» на водной основе с 2% натрозола и 2% NaCl, и (2) «мочевинный гель», содержащий 20% мочевины в стандартном геле.
Объект. 13 здоровых объектов в возрасте 30-60 лет.
Продолжительность лечения: Однократное применение в течение 30 мин на каждом ногтевом ложе большого пальца.
Схема исследования.
Группа 1. Аппликатор для лечения онихомикоза со стандартным гелем накладывали на ногтевое ложе большого пальца при постоянном напряжении 3 В. Ток поддерживался в течение 30-минутного периода лечения. Данные измерений тока регистрировали во время эксперимента в начальный момент, через 15 мин и через 30 мин после начала. Опрошено пять объектов из данной группы. В случае с каждым объектом анод накладывали на ногтевое ложе на одной ноге, катод накладывали на ногтевое ложе на другой ноге.
Группа 2. Аппликатор для лечения онихомикоза с мочевинным гелем накладывали на ногтевое ложе большого пальца при постоянном напряжении 3 В. Ток поддерживался в течение 30-минутного периода лечения. Данные измерений тока регистрировали во время эксперимента в начальный момент, через 15 мин и через 30 мин после начала. Опрошено четыре объекта из данной группы. В случае с каждым объектом анод накладывали на ногтевое ложе на одной ноге. Катод накладывали на ногтевое ложе на другой ноге.
Группа 3. Аппликатор для лечения онихомикоза со стандартным гелем накладывали на ногтевое ложе большого пальца на левой ноге. Аппликатор для лечения онихомикоза с мочевинным гелем накладывали на ногтевое ложе большого пальца на правой ноге. В данной группе на ногтевое ложе на гели обоих типов накладывали только аноды. Данные измерений тока регистрировали сразу после наложения. Напряжение настраивали на следующие значения: 1,5 В, 3 В, 4,5 В, 6 В, 7,5 В и 9 В. При одинаковых значениях напряжения регистрацию производили также через 30 мин. Опрошено четыре объекта из данной группы.
Все переменные оценки прослеживали до, во время и после каждого случая лечения.
Результаты экспериментов.
Группа 1. Со стандартным гелем - измеряли разности потенциалов между анодом и катодом. Анодный потенциал изменяется в диапазоне от 0,59-13,1 мкА на 0-й мин до 3,26-39,4 мкА через 30 мин. Катодный потенциал изменяется в диапазоне от 0,2-9,6 мкА через 0 мин до 5-20,57 мкА через 30 мин. В четырех случаях из пяти (80%) анод передавал более высокое напряжение.
Группа 2. С мочевинным гелем - измеряли разности потенциалов между анодом и катодом. Анодный потенциал изменяется в диапазоне от 0,1-4,2 мкА на 0-й мин до 0,25-19,6 мкА через 30 мин. Катодный потенциал изменяется в диапазоне от 0,2-3,3 мкА через 0 мин до 0,6-10 мкА через 30 мин. В трех случаях из четырех (75%) анод передавал более высокое напряжение.
Группа 3. Сравнение стандартного геля с мочевинным гелем для одного объекта. Разные потенциалы на 0-й мин и через 30 мин. Ниже приведены величины, отражающие данные измерений токов, зарегистрированные на 0-й мин:
1,5 В
3 В
4,5 В
6 В
7,5 В
9 В
Анод
0% мочевины
0,2
0,27
0,52
0,86
1,23
1,83
SM
Анод
20% мочевины
0,2
0,3
0,6
1
1,5
2,3
SM
Анод
0% мочевины
23,6
50,4
78,4
105,5
136,7
184,4
MS
Анод
20% мочевины
12,74
27,4
43,7
63,18
83,44
106,68
MS
Анод
0% мочевины
0,1
0,2
11,2
17,7
24,2
25,9
EM
Анод
20% мочевины
2,87
6,14
9,23
12,33
15,97
20,27
EM
Анод
0% мочевины
2,83
6,2
9,78
13,59
17,86
22,19
FE
Анод
20% мочевины
7,3
15,7
25,3
39,1
50
62,4
FE
R - стандартный гель;
U - мочевинный гель.
На 0-й мин проводимость стандартного геля была значительно выше по сравнению с мочевинным гелем в 2 случаях из 4 (50%).
Ниже приведены величины, отражающие данные измерений токов, зарегистрированные через 30 мин:
1,5 В
3 В
4,5 В
6 В
7,5 В
9 В
Анод
0% мочевины
4,52
8,33
12,69
16,8
20,77
24,62
SM
Анод
20% мочевины
6,1
13,1
17,2
21,3
25,8
29,2
SM
Анод
0% мочевины
28,9
62,1
93,9
129,4
171,1
211,5
MS
Анод
20% мочевины
21,78
46,95
69,71
95,46
123,91
153,78
MS
Анод
0% мочевины
1
2,5
5,5
6,7
7,5
7,7
EM
Анод
20% мочевины
3,72
13,8
28,3
42,45
59,11
70,9
EM
Анод
0% мочевины
1,4
2,81
4,21
5,58
6,98
8,58
FE
Анод
20% мочевины
6,8
14,1
21,3
28,8
36,3
43,4
FE
R - стандартный гель;
U - мочевинный гель.
На 30-й мин проводимость мочевинного геля была значительно выше по сравнению со стандартным гелем в 3 случаях из 4 (75%).
Сравнительный анализ данных для анода и катода
Стандартный гель. Средние токи, зарегистрированные на аноде на 0-й мин, составляли 9,16 мкА при STD (среднеквадратическом отклонении) 16,03 мкА. Средние токи, зарегистрированные на катоде на 0-й мин, составляли 4,79 мкА при STD 4,06 мкА. Средние токи, зарегистрированные на аноде на 30-й мин, составляли 16,87 мкА при STD 20,23 мкА. Средние токи, зарегистрированные на катоде на 30-й мин, составляли 11,57 мкА при STD 5,98 мкА.
Мочевинный гель. Средние токи, зарегистрированные на аноде на 0-й мин, составляли 7,63 мкА при STD 9,36 мкА. Средние токи, зарегистрированные на катоде на 0-й мин, составляли 1,56 мкА при STD 1,31 мкА. Средние токи, зарегистрированные на аноде на 30-й мин, составляли 16,64 мкА при STD 13,49 мкА.
Средние токи, зарегистрированные на катоде на 30-й минуте, составляли 5,2 мкА при STD 4,03 мкА.
Никаких побочных действий или отрицательных воздействий не замечено.
Заключения по экспериментам.
Под анодом ноготь проводит ток в диапазоне 7-20 мкА.
По расчетам данный ток, при пропускании на протяжении от 20 мин до нескольких часов, вводит активнодействующие катионные средства в ноготь и сквозь него.
Анод передает более высокое напряжение токов, чем катод. Анод следует размещать на ногте. (Следует заметить, что потенциальные лекарства для лечения онихомикоза, например циклопирокс и тербинафин, являются катионами и подлежат введению под анод.)
Повышение напряжения будет повышать потенциалы, которые будут регистрироваться на ногтевом ложе, и будет усиливать эффект ионтофореза.
Мочевинный гель, по-видимому, повышает значения токов через 30 мин.
Специалистам в данной области техники очевидно из вышеприведенного описания, что общие технологии, используемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, можно реализовать в разнообразных формах. Поэтому, хотя варианты осуществления настоящего изобретения описаны на их конкретных примерах, подлинный объем вариантов осуществления изобретения не ограничивается ими, и квалифицированному профессионалу после изучения чертежей, описания и нижеследующей формулы изобретения станут очевидными другие модификации.