Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лактата

Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лактата

Е.А. Николаева, А.А. Козина, М.И. Яблонская, М.Н. Харабадзе, И.С. Мамедов, И.В. Золкина, П.В. Новиков

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Leukoencephalopathy with predominant brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation

E.A. Nikolayeva, A.A. Kozina, M.I. Yablonskaya, M.N. Kharabadze, I.S. Mamedov, I.V. Zolkina, P.V. Novikov

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Ядерно наследуемые митохондриальные энцефаломиопатии составляют большую часть митохондриальных заболеваний. Дана характеристика одной из нозологических форм митохондриальной патологии, выделенной в 2003 г. и получившей название лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лактата по данным спектроскопии (LBSL). В основе болезни — мутации ядерного гена DARS2, который кодирует аспартилсин-тетазу митохондриальной транспортной РНК. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Характерный клинический симптомокомплекс — прогрессирующее течение, мозжечковая атаксия, пирамидная недостаточность, периферическая ней-ропатия в сочетании с изменениями белого вещества головного и спинного мозга на магнитно-резонансной томограмме. Представлено собственное наблюдение. В связи с незначительным снижением уровня коэнзима Q10 в крови (0,49 мкмоль/л, при норме 0,5—1,7 мкмоль/л) в комплекс лечения ребенка были введены энерготропные препараты (коэнзим Q10, левокар-нитин, липоевая кислота, витамины группы). Однако в динамике отмечено прогрессирование заболевания.

Ключевые слова: дети, митохондриальное заболевание, лейкоэнцефалопатия (LBSL), атаксия, МРТ, ген DARS2, коэнзим Q]0.

Nuclearly inherited mitochondrial encephalomyopathies make up the bulk of mitochondrial diseases. The authors characterize the nosological entity that was identified in 2003 and received the name leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL), as evidenced by spectroscopy. The disease has its origin in mutations in the DARS2 nuclear gene encoding mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase. LBSL is inherited in an autosomal recessive pattern. Its characteristic symptoms are a progressive course, cerebellar ataxia, pyramidal insufficiency, peripheral neuropathy concurrent with MRI changes in the white matter of the brain and spinal cord. The authors describe their own observation. Due to slightly decreased blood coenzyme Q10 levels (0,49 mkmol/l; reference range, 0,5—1,7 mkmol/l), the treatment protocol for a child involved energy-rich drugs (coenzyme Q10, levocarnitine, lipoic acid, and vitamins). However, there was no progression of the disease in its course.

Key words: children, mitochondrial disease, leukoencephalopathy (LBSL), ataxia, MRI, DARS2gene, coenzyme Q...

Митохондриальные заболевания — большая гетерогенная группа патологических состояний, обусловленных генетически детерминированными нарушениями клеточной биоэнергетики. Суммарная распространенность заболеваний среди населения, по-видимому, составляет 1:8500; митохондриальные

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 5:54-58

Адрес для корреспонденции: Николаева Екатерина Александровна — д.м.н., гл.н.с. отделения наследственных и врожденных заболеваний МНИИ педиатрии и детской хирургии

Козина Анастасия Александровна — врач того же отделения Яблонская Мария Игоревна — к.м.н., стн.с. того же отделения Харабадзе Малвина Нодариевна — к.м.н., зав. тем же отделением Новиков Петр Васильевич — д.м.н., проф., рук. того же отделения Мамедов Ильгар Салехович — к.м.н., в.н.с. научно-исследовательской лаборатории общей патологии

Золкина Ирина Вячеславовна — к.б.н., стн.с. той же лаборатории 125412 Москва ул. Талдомская, д. 2

болезни считаются частой причиной нервно-мышечной патологии [1—4]. Не вызывает сомнения актуальность изучения этих тяжелых, прогрессирующих заболеваний, вносящих существенный вклад в формирование инвалидности и показатели смертности как детей, так и взрослых.

В течение последнего десятилетия стало очевидным, что состояния, обусловленные мутациями митохондриальной ДНК, представляют меньшую часть рассматриваемых заболеваний. Основная часть связана с дефектами генов ядерной ДНК, которые кодируют подавляющее большинство из 1500 митохондриальных протеинов. Так, ядерные гены обеспечивают синтез большинства полипептидов дыхательной цепи, контролируют факторы сборки и функционирования комплексов дыхательной цепи на митохондриальной мембране, факторы стабильности и репликации митохондриальной ДНК, регу-

Николаева Е.А. и соает. Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга,..

лируют биогенез митохондрий, состояние внутренней мембраны и внутримитохондриальный импорт белков, кодируют ферменты биосинтеза убихинона, процессы образования рибосомальных и других белков митохондрий и др. Предполагается, что у взрослых половина случаев митохондриальных болезней обусловлена мутациями ядерной ДНК; у детей — 80%. Однако мутации ядерной ДНК труднее верифицировать, в том числе вследствие необходимости тестировать большое количество генов [5, 6]. В то же время отдельные нозологические формы имеют характерные клинические, лабораторные, нейроради-ологические признаки.

Одна из таких форм ядерно кодируемых митохонд-риальных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования была идентифицирована M. Knaap и соавт. в 2003 г. [7] и получила название «лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лак-тата по данным спектроскопии» (LBSL). К 2012 г. заболевание диагностировано более чем у 80 больных, причем большая когорта выявлена и наблюдается в России [8]. Эти данные не позволяют считать заболевание очень редким, хотя частота неизвестна. Характерные проявления болезни — прогрессирующая мозжечковая атаксия, пирамидная недостаточность, периферическая нейропатия.

В 2007 г. G. Scheper и соавт. [9] установили, что заболевание обусловлено дефектом ядерного гена DARS2, который кодирует митохондриальный фермент — аспартилсинтетазу митохондриальной транспортной РНК. Фермент представляет собой димер, содержит участки связывания с АТФ, транспортными РНК, сайт распознавания аспартата, каталитический сайт активации синтетаз транспортных РНК. Функция фермента изучена недостаточно. Однако известно, что он играет роль в трансляции митохондриального белка, обеспечивает аминоацилирование — присоединение остатка аспарагиновой кислоты к акцептирующему концу соответствующей транспортной РНК с образованием в результате аспартил-тРНК. Таким образом, фермент принимает участие в синтезе мито-хондриальных полипептидов и в транскрипции мито-хондриальной транспортной РНК аспарагина.

Ген DARS2 локализован на длинном плече хромосомы 1 (1q25.1), состоит из 17 экзонов [10]. У больных к настоящему времени выявлено более 30 различных мутаций гена DARS2 (в частности, миссенс-мутации, инсерции, делеции). Генофенотипические корреляции не установлены.

Практически у всех больных одна из мутаций локализуется во 2-м интроне, нарушая сплайсинг 3-го экзона. Почти все больные — компаундные ге-терозиготы. В связи с этим даже высказывалось предположение о летальности гомозигот [11], что было опровергнуто последними данными. В 2011 и 2012 г.

гомозиготные мутации были идентифицитрованы у отдельных пациентов, в том числе при доброкачественной форме болезни (характеризующейся парок-сизмальной атаксией) и у сибсов, родившихся от родственного брака [12—14].

Патогенез заболевания неясен. Генные мутации ведут к снижению (но не полному отсутствию) каталитической активности кодируемого фермента, показано нарушение димеризации синтетазы и нарушение поступления фермента в матрикс митохондрий [15]. В результате нарушается процесс аминоацилирова-ния, т. е. присоединения аспарагина к митохондри-альной транспортной РНК, уменьшается количество активной аминоацилированной транспортной РНК, что приводит к изменению синтезируемых митохон-дриальных протеинов.

Ген DARS2 экспрессируется во многих тканях, и остается непонятным избирательное поражение белого вещества мозга. В то же время в эксперименте показано, что наиболее часто встречающийся при рассматриваемом заболевании дефект 3-го экзо-на преимущественно отражается на состоянии нервной ткани [15].

Согласно отдельным сообщениям, морфологические и гистологические признаки митохондриальной дисфункции у больных не были выявлены. В лимфоцитах и фибробластах активность мутантной синтета-зы снижена, но активность митохондриальных комплексов дыхательной цепи нормальная [9].

Клинически заболевание характеризуется медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией, спас-тичностью, периферической нейропатией. В большей степени страдают нижние конечности и дистальные отделы, сухожильные рефлексы сохранены или умеренно снижены. Нарушение двигательных функций обычно имеет дебют в раннем детском возрасте, но может манифестировать у подростков, крайне редко — у взрослых [16]. Через некоторое время развивается дизартрия. К редким признакам относятся эпилепсия, трудности обучения и снижение интеллекта, эпизоды гипертермии. На втором — третьем десятилетии жизни большинство больных не могут самостоятельно передвигаться и пользуются колясками.

Характерные изменения выявляются на магнитно-резонансной (МР) томограмме головного и спинного мозга. Отмечают диффузное симметричное изменение сигнала в перивентрикулярных областях, глубинных отделах белого вещества больших полушарий и мозжечка, пирамидных трактах, задних и боковых столбах спинного мозга на всем его протяжении. Распространенность поражения умеренно прогрессирует. В процесс не вовлекается серое вещество коры и подкорковых образований [8]. Не выявлено корреляции тяжести клинических проявлений и изменений на МР-томограмме. Сообщается о генетически подтвержденных случаях с минимальной неврологи-

ческой симптоматикой (или даже с полным отсутствием клинических проявлений), но с характерными изменениями на томограмме [17].

При протонной МР-спектроскопии в белом веществе головного мозга у большинства (приблизительно у 2/3) больных обнаруживают аномально высокий уровень лактата, который в среднем в 10 раз превышает норму (2,4±1,1 ммоль/л, в контроле 0,2±0,3 ммоль/л). В крови и ликворе уровень лакта-та обычно нормальный или умеренно и непостоянно повышен до 2—3 ммоль/л [7].

Летальность при лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лактата по данным спектроскопии относительно невысокая. Имеются отдельные сведения о патоморфологических изменениях в виде диффузной спонгиозной дегенерации белого вещества, аксональной дегенерации, нарушении структуры миелина [14].

Дифференциальный диагноз проводится с другими формами лейкоэнцефалопатии, в частности, вследствие инфекции, при спиноцеребеллярной атаксии, рассеянном склерозе. Подчеркивается клиническое сходство указанных заболеваний [7, 11, 16]. Основной критерий, позволяющий заподозрить лей-коэнцефалопатию вследствие дефекта гена DARS2, — это характерные изменения МР-томограммы. Окончательный диагноз подтверждается с помощью молекулярно-генетического исследования.

Под нашим наблюдением находилось несколько детей с данным заболеванием. Приводим выписку из истории болезни.

Девочка К. поступила в клинику впервые в возрасте 8 лет с жалобами на нарушение походки, осанки, координации движений. В родословной аналогичных случаев не выявлено, родители и сводная сестра здоровы. Пробанд от 2-й беременности (1-я беременность — аборт), протекавшей с анемией, внутриутробной гипоксией и угрозой прерывания. Роды 1, в срок. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов, масса тела при рождении 3050 г, длина 52 см. С 4-го дня до 1 мес жизни девочка выхаживалась в отделении патологии новорожденных с диагнозом: церебральная ишемия 1-й степени, синдром гипервозбудимости, нейро-генная кривошея справа, задержка внутриутробного развития. Раннее развитие соответствовало возрастным стандартам: голову держит с 2 мес жизни, сидит с 6 мес жизни, ходит с 9 мес жизни.

С 1,5 лет отмечены неустойчивость при ходьбе, постепенное присоединение гипертонуса в ногах, нарушение координации. Данные симптомы прогрессировали. В возрасте 4 лет был установлен диагноз спастико-атактической формы детского церебрального паралича с оформлением инвалидности. Девочка получала восстановительное лечение по месту жительства без положительной динамики.

В 5 лет ребенку впервые была проведена магни-то-резонансная томография (МРТ) головного мозга, выявлена картина симметричного диффузного поражения белого вещества с протяженным вовлечением нисходящих пирамидных трактов, субкортикального белого вещества и мозжечка. При обследовании в психоневрологической больнице была заподозрена митохондриальная энцефалопатия и рекомендовано обследование в клинике НИИ педиатрии и детской хирургии.

Состояние при поступлении средней тяжести. Физическое развитие среднее, гармоничное, длина и масса тела соответствуют 25-му перцентилю. Кожа бледная. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не выступают из-под края реберной дуги. Стул регулярный, диурез в норме.

В неврологическом статусе выявлены выраженные нарушения. Со стороны черепных нервов — непостоянный мелкоамплитудный горизонтальный нистагм, недостаточность конвергенции. Отмечалось повышение мышечного тонуса по спастическому типу, больше в ногах; оживление сухожильных рефлексов, D=S, вызывался рефлекс Бабинского с обеих сторон. Имелись статическая и локомоторная атаксия, девочка не могла долго сидеть без опоры, походка была неустойчивой, с падениями. При выполнении пальце-носовой пробы отмечалось интенционное дрожание, больше слева. Речь фразовая, несколько замедленная. Жевание и глотание не нарушены. Интеллектуальное развитие, по данным психолога, соответствовало возрасту; отмечена эмоциональная лабильность. Слух в норме, зрение — гиперметропический астигматизм.

В клинических анализах крови и мочи изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови отмечено умеренное повышение содержания общего билирубина (28,9 мкмоль/л; норма 0—19 мкмоль/л) при нормальном уровне прямого билирубина, остальные показатели соответствовали возрастным нормативам. Параметры равновесия кислот-оснований крови без отклонений от нормы. При комплексном анализе аминокислот и ацилкарнитинов нарушений не выявлено за исключением умеренного увеличения содержания глицина (408 мкмоль/л, норма 138—349 мкмоль/л). Показатели лактата в крови натощак 0,91 ммоль/л, через 1 и 2 ч после завтрака 0,97 и 1,23 ммоль/л (норма 1,0—1,7 ммоль/л); гиперпируватацидемия натощак и после завтрака — 0,34, 0,37 и 0,37 ммоль/л соответственно (норма 0,05—0,09 ммоль/л). Уровень общего коэнзима Q в крови незначительно снижен (0,49 мкмоль/л; норма 0,5—1,7 мкмоль/л).

На ЭКГ обнаружена незначительная синусовая тахиаритмия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, синдром ранней реполяризации миокарда желудочков. На эхокардиограмме — пролапс митрального

Николаева Е.А. и соавт. Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга,..

клапана 2—3-й степени без регургитации. Фальшхор-да в полости левого желудочка.

При электронейромиографии выявлены признаки супрасегментарных нарушений регуляции мышечного тонуса, укорочение средней длительности с увеличением полифазных ПДЕ (потенциалы двигательных единиц), наличие минимально выраженной спонтанной активности.

На повторных МР-томограммах головного мозга (см. рисунок) выявлены обширные симметричные зоны гиперинтенсивного МР-сигнала в белом веществе больших полушарий в Т2-взвешенном изображении и в режиме FLAIR, а также зоны гипоинтен-сивности от перивентрикулярного белого вещества полушарий в Т1-взвешенном изображении. Аналогичные изменения обнаружены в мозжечке, в области заднего бедра внутренних капсул, в продолговатом мозге.

Рисунок. Диффузное повышение МР-сигнала в белом веществе больших полушарий в режиме Т2-взвешенных изображений (ВИ) (а) с вовлечением заднего бедра внутренней капсулы (б) и пирамидных путей в продолговатом мозге (в, черная стрелка) и снижение интенсивности МР-сигнала от перивентрикулярного белого вещества больших полушарий мозга в Т1ВИ (г).

Повышение МР-сигнала от белого вещества мозжечка в режиме Т2ВИ (в, белые стрелки).

При дифференциальной диагностике учитывали заболевания, которые клинически характеризуются атактическим синдромом в сочетании с пирамидными нарушениями. Спастико-атактическая форма детского

церебрального паралича была исключена на основании отсутствия задержки моторного развития ребенка с рождения и появления двигательных расстройств только с возраста 1,5 лет. Подострое течение энцефалита было отвергнуто в связи с отсутствием данных анамнеза о перенесенной инфекции, предшествующей появлению неврологической симптоматики, сохранением в течение длительного времени двигательных расстройств и наличием диффузных изменений на МР-томограмме головного мозга. Особенности неврологического статуса и МР-картина головного мозга позволили исключить спастическую атаксию, позднюю инфантильную форму метахроматической лейкодистрофии и ряд других ней-родегенеративных заболеваний.

На основании начала заболевания с 1,5-летнего возраста, медленного прогрессирования атаксии и спа-стичности нижних конечностей, изменений на МР-то-мограмме головного мозга в виде диффузного изменения МР-сигнала в белом веществе больших полушарий с вовлечением заднего бедра внутренней капсулы и пирамидных путей в продолговатом мозге была заподозрена лейкоэнцефалопатия с поражением белого вещества ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным уровнем лактата по данным спектроскопии. Рекомендовано проведение ДНК-диагностики, направленной на поиск мутаций в гене DARS2, ответственного за развития этого заболевания. В лаборатории наследственных болезней обмена веществ (д.м.н. Е. Ю. Захарова) Медико-генетического научного центра РАМН методом прямого секвенирования проанализированы экзоны 3 и 5 гена DARS2. Выявлены описанные в международной базе мутация с.228-20_2ЫеГГТтзС в гетерозиготном состоянии и мутация с.455G>T (Cys152Phe) в гетерозиготном состоянии.

Таким образом, ребенку был установлен клинический диагноз: лейкоэнцефалопатия с поражением ствола мозга и спинного мозга и высоким уровням лактата в ЦНС. Спастико-атактический синдром. Гиперметропический астигматизм. Пролапс митрального клапана.

Специфическое лечение заболевания не разработано. В научной литературе обсуждается вопрос о целесообразности использования энерготропной терапии. Выявленное у ребенка незначительное снижение показателя общего коэнзима Q в крови дало основание для назначения комплекса энерготропных препаратов: коэнзима Q 60 мг/сут и левокарнитина (элькар 30%) 600 мг/сут курсами по 3—4 мес с повтором через 2 мес; липоевой кислоты 2 таблетки в сутки 2 мес и нейро-мультивита 1 таблетка в сутки 1 мес с повтором через 2 мес. Кроме этого, девочка получала физиолечение (массаж, ЛФК с индивидуальной нагрузкой, магнито-терапия), курсы фармакопунктуры с церебролизином, индивидуальные занятия с педагогом.

При динамическом наблюдении ребенок был госпитализирован в отделение через 6 мес и через 1 год.

Была отмечена отрицательная динамика в неврологическом статусе. Девочка передвигалась только с поддержкой за руку или возле опоры, отмечалась тугоподвижность в голеностопных суставах, больше справа, сформировался клонус стоп. Обращала на себя внимание двигательная неловкость при выполнении точных координированных действий. Речь замедленная, с элементами «скандированной». Психическое развитие соответствовало возрасту. Отмечалось небольшое повышение уровня лактатдегидроге-назы в крови. Содержание пировиноградной кислоты натощак и после еды уменьшилось до нормальных значений. Уровень коэнзима Q в крови практически не изменился и соответствовал нижней границе нормы (0,5 мкмоль/л; норма 0,5—1,7 мкмоль/л). Таким образом, к сожалению, комплексным лечением, включавшим в том числе энерготропную терапию, не удалось предотвратить свойственное заболеванию прогрессирующее течение.

Данная форма лейкоэнцефалопатии входит в группу ядерно наследуемых митохондриальных болезней, отличающихся гетерогенностью и разнообра-

зием клинических проявлением. Патогенетической основой заболевания служит изменение структуры синтезируемых митохондриальных протеинов вследствие недостаточности транспортной РНК, что ведет к тяжелым нейродегенеративным нарушениям, накоплению лактата в ЦНС. На наличие лейкоэнцефало-патии, обусловленной дефектом гена DARS2, указывает характерный клинический симптомокомплекс — прогрессирующее течение, мозжечковая атаксия, пирамидная недостаточность, периферическая ней-ропатия в сочетании с изменениями белого вещества головного и спинного мозга на МР-томограмме. Диагноз должен быть подтвержден при молекулярном исследовании. В связи с низкой эффективностью лечения молекулярно-генетическая верификация диагноза имеет особую значимость, так как обеспечивает проведение медико-генетического консультирования семьи и определение генетического прогноза (риск для сибсов 25%). Выявление обеих мутаций гена DARS2 дает возможность дородовой диагностики при возникновении у матери пробанда следующей беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1. TaylorR.W., SchaeferA.M., Blakely E.L. etal. The prevalence of pathogenic mitochondrial DNA mutations in adults. J Inherit Metab Dis 2006; 29: Suppl. 1: 44.

2. Schaefer A.M., McFarland R., Blakely E.L. et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neurol 2008; 63: 35—39.

3. Zhang L., Chan S., Wolff D.J. Mitochondrial Disorders of DNA Polymerase у Dysfunction. Arch Pathol Lab Med 2011; 135: 7: 925—934.

4. Chinnery P.F., Elliott H.R., Hudson G. et al. Epigenetics, epidemiology and mitochondrial DNA diseases. Int J Epidemiol 2012; 41: 1: 177—187.

5. Finsterer J. Overview on visceral manifestations of mitochondrial disorders. Netherland J Med 2006; 64: 3: 61—71.

6. Shchelochkov O.A., Li F.Y., Wang J. et al. Milder clinical course of type IV 3-methylglutaconic aciduria due to a novel mutation in TMEM70. Mol Genet Metab 2010; 101: 2—3: 282—285.

7. Van der Knaap M.S., van der Voorn P., Barkhof F. et al. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol 2003; 53: 252—258.

8. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Банин А.В. и др. Клинические проявления и молекулярно-генетическая диагностика лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом у детей. Журн неврол и психиат 2009; 9: 16—22.

9. Scheper G.C., van der Klok T, van Andel R.J. et al. Mitochon-

drial aspartyl-tRNA synthetase deficiency causes leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Nat Genet 2007; 39: 534—539.

10. Huang Q.H., Xiao J.X., Wang J.M. et al. Clinical and genetic analysis of a family with leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012; 50: 1: 50—55.

11. Isohanni P., Linnankivi T., Buzkova J. et al. DARS2 mutations in mitochondrial leukoencephalopathy and multiple sclerosis. J Med Genet 2010; 47: 66—70.

12. Synofzik M, Schicks J., Lindig T. et al. Acetazolamide-re-sponsive exercise-induced episodic ataxia associated with a novel homozygous DARS2 mutation. J Med Genet 2011; 48: 10: 713—715.

13. Miyake N, Yamashita S, Kurosawa K. et al. A novel homozygous mutation of DARS2 may cause a severe LBSL variant. Clin Genet 2011; 80: 293—296.

14. Yamashita S, Miyake N, Matsumoto N. et al. Neuropathol-ogy of leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate caused by a homozygous mutation of DARS2. Brain Dev 2013; 35: 4: 312—316.

15. Van Berge L, Kevenaar J., Polder E. et al. Pathogenic mutations causing LBSL affect mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase in diverse ways. Biochem J 2013; 450: 2: 345—350.

16. Steenweg M.E., van Berge L, van Berkel C.G. et al. Early-onset LBSL: how severe does it get? Neuropediatrics 2012; 43: 6: 332—338.

17. Labauge P., Dorboz I., Eymard-Pierre E. et al. Clinically asymptomatic adult patient with extensive LBSL MRI pattern and DARS2 mutations. J Neurol 2011; 258: 2: 335—337.

Поступила 13.06.13