ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ МОЛСИДОМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
PERORAL COMPOSITION WITH PROLONGED MOLSIDOMINE RELEASE FOR ATHEROSCLEROSIS TREATMENT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению молсидомина и его фармацевтически приемлемых солей, в особенности пероральной галеновой формы с пролонгированным высвобождением действующего вещества, эффективной в течение 24 часов, предназначенной для профилактики или лечения атеросклероза.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Атеросклероз представляет собой прогрессирующее заболевание артерий, которое нарушает обеспечение кровью, в первую очередь, тех органов, которые снабжаются периферической кровью. Соответственно, появление на стенках коронарных артерий атероматозных бляшек ограничивает поступление крови к сердцу и является причиной возникновения ишемии, которая, в свою очередь, может привести к инфаркту миокарда - основной причине смерти в промышленно развитых странах.
Факторы риска, такие как гиперхолистеринемия или гипертензия, способствуют образованию атеросклеротических поражений.
В случае гиперхолистеринемии механизм, приводящий к образованию указанных поражений, может быть следующим:
Липопротеины низкой плотности (ЛНП, low density lipoproteins, LDL) накапливаются во внутренней оболочке (tunica intima), т.е. в самом дальнем внутреннем слое стенки артерии, где затем они подвергаются окислению до Ох-ЛНП.
Присутствие во внутренней оболочке таких окисленных молекул приводит к синтезу и экспрессии на поверхности эндотелия адгезивных молекул, таких как IСАМ-1 (межклеточная адгезивная молекула-1, intercellular adhesion molecule-1) и VCAM-1 (сосудисто-клеточная адгезивная молекула-1, vascular cell adhesion molecule-1).
Эти адгезивные молекулы обладают свойством связывания (фиксации) моноцитов, происходящих из кровотока, которые затем проходят через стенки сосудов и трансформируются в макрофаги.
Макрофаги абсорбируют Ох-ЛНП (фагоцитоз) и затем медленно трансформируются в пенистые клетки, насыщенные липидами. Кроме того, макрофаги высвобождают цитокины, которые вызывают локальную воспалительную реакцию, что, в свою очередь, еще больше способствует существенному пополнению моноцитов.
Клетки гладкой мускулатуры размножаются и мигрируют во внутреннюю оболочку, где они секретируют коллаген, эластичные волокна и протеогликаны, приводящие к уплотнению атеросклеротических поражений.
Пенистые клетки синтезируют тканевый фактор, который также принимает участие в отложении фибринов в атероматозных бляшках и приводит к все более крупным поражениям эндотелия.
Как следует из вышеизложенного, адгезивные молекулы, в особенности IСАМ-1, принимают участие в процессе образования атеросклеротических поражений.
Действительно, IСАМ-1 сверхэкспрессируется на поверхности эндотелия, покрывающего атероматозные бляшки в коронарных и сонной артериях человека.
Проведенные ранее клинические исследования показали, что степень тяжести такого заболевания, как атеросклероз, взаимосвязана с уровнем растворимой IСАМ-1 (IСАМ-1s). Кроме того, при исследовании атеросклероза на мышиных моделях было обнаружено, что уменьшение уровня IСАМ-1s предотвращает прогрессирующее течение атеросклероза.
Поэтому снижение уровней растворимой IСАМ-1 представляет собой эффективное средство для восстановления нормальных функций эндотелия и профилактики и/или замедления развития атеросклероза.
Известно, что молсидомин успешно применяется, в частности, при профилактическом лечении стенокардии (грудной жабы) во всех ее разновидностях, его действие вызывает расслабление сосудистых гладкомышечных волокон и ингибирование ранних стадий активации тромбоцитов.
В настоящее время молсидомин является коммерческим препаратом и в основном представлен
- в форме делимых таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества дозой 2 мг и 4 мг, обыкновенно назначаемых трижды в день при лечении стенокардии напряжения и четырежды в день при лечении стенокардии покоя и стенокардии напряжения в тяжелой форме; и
- в форме таблеток с пролонгированным высвобождением действующего вещества дозой 8 мг, предназначенных для введения два раза в день для профилактического и длительного лечения стенокардии.
Ранее коммерческий препарат молсидомина (особенно под торговым наименованием Coruno в Бельгии) был представлен в форме твердой композиции с пролонгированным высвобождением действующего вещества и дозой 16 мг, эффективной в течение 24 часов, предназначенной для перорального введения при профилактическом и длительном лечении стабильных состояний стенокардии. Эффективность и иммунность такой композиции была показана при проведении кратковременных и длительных исследований у большого количества пациентов.
Авторы настоящего изобретения совершенно неожиданно обнаружили, что молсидомин, особенно в форме твердой композиции с пролонгированным высвобождением действующего вещества, которая эффективна в течение 24 часов и предназначена для перорального введения, вызывает восстановление функций эндотелия и таким образом предотвращает физиологические процессы, приводящие к атеросклерозу, и/или замедляет их развитие.
Более подробно, было обнаружено, что ежедневное введение такой галеновой формы молсидомина существенно снижает количество циркулирующей растворимой IСАМ-1, которая считается биомаркером атеросклероза. Также было обнаружено, что в дополнение к известным антиангинальным свойствам молсидомин вызывает ингибирование фиксации моноцитов на эндотелии и, следовательно, обеспечивает восстановление функций эндотелия и предотвращает и/или замедляет развитие атеросклероза.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к применению молсидомина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, особенно в форме твердой композиции с пролонгированным высвобождением действующего вещества, которая эффективна в течение 24 часов и предназначена для перорального введения, для изготовления лекарства для профилактики или замедления развития атеросклероза.
В рамках настоящего изобретения молсидомин может быть применен как в свободной форме, так и в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как, например, гидрохлорид.
Термин «молсидомин», как он использован в настоящем описании, относится и к свободной форме, и к солевой форме молекулы.
При лечении атеросклероза согласно настоящему изобретению молсидомин может быть введен перорально, в особенности это относится к таблеткам с пролонгированным высвобождением действующего вещества, эффективным в течение 24 часов.
Термин «эффективный в течение 24 часов», как он использован в настоящем описании, означает, что количество молсидомина, высвобождаемое из используемой фармацевтической формы, является достаточным для поддержания в плазме крови терапевтической концентрации, равной, по меньшей мере, 5 нг/мл, предпочтительно, по меньшей мере, 10 нг/мл в течение периода времени, равного приблизительно 24 часам.
Влияние молсидомина на ход лечения атеросклероза является особенно важным при длительном лечении (в течение, по меньшей мере, шести месяцев). Это влияние является особенно значительным у пациентов со стабильной стенокардией.
При лечении атеросклероза наиболее ценные результаты были получены в соответствии с настоящим изобретением при введении таблеток с пролонгированным высвобождением действующего вещества, содержащих дозу 16 мг, причем таблетки соответствовали патентованному лекарственному продукту Coruno, продаваемому в Бельгии.
Эта галенова форма и способ ее изготовления были описаны в публикации международной заявки WO 01/62256, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
В целом, галеновы формы молсидомина, описанные в указанной публикации международной заявки, характеризуются по существу тем, что in vitro они имеют следующую скорость растворения (измеренную согласно способу, описанному в European Pharmacopoeia, 3 изд. (или U.S. P.XXIV) спектрофотометрически при 286 или 311 нм, 50 об/мин в 500 мл 0,1 н. HCl при 37°С):
- от 15% до 25% молсидомина, высвобожденного через 1 час,
- от 20% до 35% молсидомина, высвобожденного через 2 часа,
- от 50% до 65% молсидомина, высвобожденного через 6 часов,
- от 75% до 95% молсидомина, высвобожденного через 12 часов,
- более 85% молсидомина, высвобожденного через 18 часов,
- более 90% молсидомина, высвобожденного через 24 часа,
причем пиковая концентрация молсидомина в плазме крови достигается in vivo через 2,5-5 часов, предпочтительно через 3-4 часа после введения указанной формы, и имеет значение от 25 до 40 нг/мл плазмы.
Термин «пиковая концентрация молсидомина в плазме крови, достигнутая in vivo», как он использован в настоящем описании, соответствует максимальной концентрации молсидомина, обнаруживаемой в плазме, по меньшей мере, 10 здоровых добровольцев.
Любая галенова форма, описанная в международной публикации WO 01/62256, может быть также применена согласно настоящему изобретению.
Как правило, такие галеновы формы позволяют вводить молсидомин в дневных дозах, предпочтительно находящихся в диапазоне от 14 до 24 мг, более предпочтительно в диапазоне от 16 до 20 мг.
Такие галеновы формы молсидомина, имеющие 24-х часовой профиль высвобождения и характеризующийся отсутствием резких пиков и ярко выраженных областей минимума, оказываются наиболее подходящими для лечения атеросклероза, гарантируя постоянное и стабильное высвобождение молсидомина на участках, пораженных атеросклерозом.
Следовательно, относительно медленное и постоянное высвобождение молсидомина в плазме крови, осуществляющееся без областей минимума и резких пиков, является важной характеристикой для получения желаемого воздействия на лечение атеросклероза.
Применение молсидомина в галеновых формах с пролонгированным высвобождением является особенно значимым, поскольку это соединение не вызывает привыкания и безопасность (безвредность) его применения была доказана у большого количества пациентов.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Демонстрация влияния молсидомина при лечении атеросклероза
1. Характеристики изучаемой популяции и организация эксперимента
Благоприятное влияние молсидомина при лечении атеросклероза было продемонстрировано согласно результатам длительного клинического исследования, проведенного у 172 пациентов, имеющих в настоящее время стабильную стенокардию.
Исследование включало три последовательные фазы:
- 7-ми дневное предварительное исследование при введении плацебо;
- 4-х недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, в течение которого пациенты получали поочередно (2×2 недели) фармацевтическую композицию на основе молсидомина дозой 8 мг (эта композиция в настоящее время продается в Бельгии под торговым названием Corvatard (2 дневные дозированные единицы)) и фармацевтическую композицию на основе молсидомина дозой 16 мг, эффективную в течение 24 часов (эта композиция в настоящее время продается в Бельгии под торговым названием Coruno (1-дневная дозированная единица)); и
- 12-месячное открытое исследование, в течение которого 172 пациента получали фармацевтическую композицию на основе молсидомина дозой 16 мг, причем эта композиция в настоящее время продается в Бельгии под торговым названием Coruno.
Проведенное исследование может быть схематично представлено следующим образом:
На схеме, приведенной выше, и в нижеследующем описании аббревиатура «д.р.д.» (сокращение от «два раза в день») используется для характеристики способа введения молсидомина, а именно 8 мг молсидомина вводили в виде двух дневных дозированных единиц, а аббревиатура «о.р.д.» (сокращение от «один раз в день») используется для характеристики способа введения молсидомина, а именно 16 мг молсидомина вводили в виде одной дневной дозированной единицы.
Необходимо указать, что в течение второй фазы исследования сопутствующее применение других антиангинальных лекарств было запрещено за исключением изосорбид динитрата (ISDN) 5 мг в форме подъязычных таблеток, который может ослаблять боль при стенокардии.
Кроме того, в течение третьей фазы было разрешено сопутствующее применение бета-блокаторов и/или антагонистов кальция, в то время как пероральное применение нитросоединений и силденафила всегда было запрещено.
Молсидомин 16 мг о.р.д. необходимо было принимать перорально каждое утро в течение одного года.
Указанное исследование проводилось в соответствии с протоколами, применяемыми для клинических исследований антиангинальных лекарств, установленными Комитетом по вопросам патентованных лекарственных препаратов (СРМР) и в соответствии с Надлежащей клинической практикой (стадия 4), как принято в Евросоюзе.
В ходе исследования были отмечены: частота вспышек стенокардии в течение недели и частота приема подъязычных таблеток ISDN 5 мг в течение недели.
Также особое значение имеют концентрации ICAM-1s, которые были измерены после каждой из трех стадий исследования, причем первое измерение представляет собой базовую линию (контроль).
Более подробно, концентрации ICAM-1s измеряют следующим образом:
Образцы крови (5 мл) помещают в негепаринизированные пробирки. Образцы выдерживают при комнатной температуре и затем центрифугируют. Сыворотку крови отделяют и немедленно замораживают при -20°С до тех пор, пока она не понадобится для анализа.
Уровень циркулирующей ICAM-1s измеряют, используя коммерчески доступную систему для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), поставляемую фирмой R&D Systems Europe.
2. Статистический анализ
Для того чтобы охарактеризовать демографический и другие параметры, свойственные изучаемой человеческой популяции, был использован метод описательной статистики (значения стандартного отклонения (СО) и %).
При проведении исследований для оценки изменений в частоте вспышек стенокардии в течение недели, частоте приема подъязычных ISDN таблеток в течение недели и уровней циркулирующей ICAM-1s в течение профилактического лечения (вторая фаза) и длительного лечения (третья фаза) были использованы следующие методы: анализ расхождений в результатах повторных измерений, при проведении которых время использовалось как критерий классификации, и последующий метод Бонферонни (Bonferonni post-hoc test), результаты которого были значимыми.
Для того чтобы оценить влияние пола, потребления алкоголя, никотина и сопутствующего применения лекарств на уровни ICAM-1s, измеренные после каждой фазы исследования (контроль - предварительное исследование при введении плацебо, после 4-х недельного лечения и после лечения в течение одного года), были использованы такие статистические методы анализа, как: Т-тест Стьюдента (student T-test) или дисперсионный анализ (ANOVA) с одним критерием классификации.
Для оценки влияния указанных выше факторов риска на изменение уровней ICAM-1s были использованы анализы расхождений в результатах повторных измерений.
Для определения возможных зависимостей между уровнями ICAM-1s и непрерывными демографическими переменными или факторами риска для каждого пациента были рассчитаны коэффициенты корреляции. Аналогичный способ был применен и для оценки зависимостей между расхождениями в уровне ICAM-1s и изменениями в факторах риска.
Кроме того, после лечения в течение одного года были обнаружены четыре квартиля изменений в уровне ICAM-1s. Поэтому для определения влияния на изменения уровня ICAM-1s были использованы дисперсионный анализ с одним критерием классификации с последующим согласующимся методом Бонферонни, результаты которого были значимыми. Исследования проводились в четырех категориях (4 квартилях) и наблюдались изменения (в диапазоне: от контроля к концу лечения в течение одного года) в частоте вспышек стенокардии в течение недели и частоте приема таблеток ISDN.
3. Результаты
Демографические характеристики исследованной популяции относительно контроля (предварительное исследование при введении плацебо) указаны в Таблице 1.
Таблица 1
Демографические характеристики и значение контроля для пациентов, участвующих в исследовании
Контроль (N)
Значение ± СО или %
Возраст (годы)
172
56,2±8,3
Продолжительность заболевания стенокардией (годы)
172
4,4±4,5
Масса (кг)
172
77,7±12,0
Частота вспышек стенокардии в течение недели
107
3,7±3,8
Частота приема подъязычных таблеток ISDN в течение недели
107
2,5±3,2
Артериальное нижнее давление (мм рт.ст.)
172
82,0±8,0
Артериальное верхнее давление (мм рт.ст.)
172
131,2±15,1
Сердечный пульс (ударов в минуту)
172
76,6±11,0
Уровень ICAM-1s (нг/мл)
172
272±92
Пол
172
Мужчины
117
68,0
Женщины
55
32,0
Никотиновая зависимость
172
Некурящие
81
47,1
Бывшие курильщики
59
34,3
Курильщики
32
18,6
Сопутствующее лечение
172
Отсутствие других антиангиальных лекарств
116
67,4
Бетта-блокаторы
50
29,1
Антагонисты кальция
2
1,2
Бетта-блокаторы и антагонисты кальция
4
2,3
Прием алкоголя
172
<1 стакана вдень
161
93,6
≥1 стакана в день
11
6,4
СО - стандартное отклонение
Как следует из Таблицы 1, пациенты, участвующие в исследовании, были в возрасте 56,2±8,3 лет (значение ± стандартное отклонение), преимущественно мужчины (68%), и страдали от стенокардии в течение периода времени, равного 4,4±4,5 лет.
В течение первой фазы исследования (при введении плацебо), предшествующей действительному лечению, частота вспышек стенокардии в течение недели и частота приема подъязычных таблеток ISDN составляли соответственно 3,7±3,8 вспышек в неделю и 2,5±3,2 таблеток в неделю.
Хотя в течение этой фазы исследования был разрешен сопутствующий прием антиангиальных лекарств, 67,4% пациентов не принимали никаких других лекарств, кроме молсидомина, а 29,1% пациентов принимали только бетта-блокаторы.
Фигура 1 иллюстрирует изменение частоты вспышек стенокардии в течение недели и частоты приема подъязычных таблеток ISDN в течение второй и третьей фаз исследования.
Результаты представлены в следующем виде: значение ± средняя стандартная ошибка (SEM); дисперсионный анализ (ANOVA) для повторяющихся измерений р<0,0001; метод Бонферонни: ** - сравнение с контролем, р<0,0001; £ - сравнение между лечением в течение 4-х недель и лечением в течение одного года, р=0,002; NS - сравнение между лечением в течение 4-х недель и лечением в течение одного года, р=0,105.
Как показано на Фиг.1, в течение исследования наблюдалось (дисперсионный анализ, р<0,0001) значительное общее уменьшение частоты вспышек стенокардии в течение недели и частоты приема подъязычных таблеток ISDN.
Что касается частоты вспышек стенокардии, то полученные в ходе исследования различия между значениями контроля и лечения в течение четырех недель (р<0,0001; метод Бонферонни) и между значениями контроля и лечения в течение одного года (р<0,0001; метод Бонферонни) были существенными. Различия между значениями, относящимися к лечению в течение четырех недель и лечению в течение одного года (р<0,002; метод Бонферонни) были также существенными.
Что касается частоты приема подъязычных таблеток ISDN, то полученные в ходе исследования различия между значениями контроля и лечения в течение четырех недель (р<0,0001; метод Бонферонни) и между значениями контроля и лечения в течение одного года (р<0,0001; метод Бонферонни), были существенными.
В Таблице 2, приведенной ниже, указаны концентрации ICAM-1s (нг/мл), измеренные в течение профилактического лечения (вторая фаза) и длительного лечения (третья фаза) в ходе исследования, в частности, определено влияние пола, потребления алкоголя, никотиновой зависимости и сопутствующего приема лекарств на изменение уровня циркулирующей ICAM-1s.
Как видно из данных, представленных в Таблице 2, 4-х недельное лечение молсидомином (16 мг о.р.д. или 8 мг д.р.д.) не оказывает влияния на уровни циркулирующей ICAM-1s.
Однако после приема молсидомина в течение 12 месяцев (16 о.р.д.) уровни ICAM-1s стали существенно (р<0,0001) ниже (приблизительно на 10%) по сравнению со значением контроля до перекрестного исследования.
Уровни циркулирующей ICAM-1s имеют тенденцию к увеличению, выраженную в большей степени у женщин, чем у мужчин. Однако согласно данным дисперсионного анализа зависимость от пола не была значимой (р=0,914) и уменьшение уровней ICAM-1s в течение 12-месячного лечения молсидомином происходило параллельно у пациентов обоих полов.
Потребление алкоголя приводило к уменьшению уровней ICAM-1s у пациентов по сравнению с пациентами, не принимающими алкоголь. Однако эти различия не были существенными и изменение уровней ICAM-1s в течение 12-месячного лечения молсидомином происходило параллельно у пациентов обоих групп (р=0,149).
Курильщики обычно имеют более высокие уровни ICAM-1s по сравнению с некурящими пациентами или бывшими курильщиками, однако изменение уровней ICAM-1s также было одинаковым как для пациентов с никотиновой зависимостью, так и для пациентов без никотиновой зависимости (р=0,192).
Сопутствующее применение лекарств, таких как статины, бета-блокаторы или их комбинации, не оказывало влияния на уровень ICAM-1s. Различия не были существенными и изменение уровней ICAM-1s происходило независимо от типа сопутствующего лекарства, абсорбированного в течение 12-месячного периода лечения (р=0,598).
В ходе исследования не было выявлено взаимосвязи (относительно контроля) между концентрациями ICAM-1s и демографическими факторами или факторами риска, такими как возраст (r=-0,068), масса (r=-0,079), продолжительность заболевания (r=0,042), частота вспышек стенокардии в течение недели (r=0,137), частота приема подъязычных таблеток ISDN в течение недели (r=0,124), артериальное нижнее давление (r=0,051), артериальное верхнее давление (r=0,097) или сердечный пульс (r=0,176).
Аналогичные выводы также можно сделать и относительно зависимости между различиями в уровне ICAM-1s и изменениями демографических факторов или факторов риска в течение 12-месячного периода лечения молсидомином (данные не приведены).
Фигура 2 иллюстрирует уменьшение частоты приема подъязычных таблеток ISDN как функцию различия в уровне циркулирующей ICAM-1s после 12-месячного периода лечения молсидомином 16 мг о.р.д.; 4 категории изменений уровней ICAM-1s соответствуют 4 квартилям распределения.
Результаты представлены в следующем виде: значение ± средняя стандартная ошибка (SEM); дисперсионный анализ для повторяющихся измерений р<0,031; * - метод Бонферонни, р=0,038.
Фигура 2, содержащая распределение на четыре квартиля изменений уровней ICAM-1s в течение третьей фазы исследования, иллюстрирует, что влияние изменения уровня ICAM-1s на изменение частоты приема подъязычных таблеток ISDN является существенным (р=0,031).
Значения, полученные с помощью метода Бонферонни, показывают, что снижение потребления ISDN между началом и концом третьей фазы исследования (после 12 месяцев) было наиболее очевидно в группе, проявляющей большее снижение уровня ICAM-1s (4-й квартиль распределения) (р=0,038).
Аналогичная тенденция наблюдалась и для изменения частоты вспышек стенокардии в течение недели за тем лишь исключением, что различия между 4-мя квартилями изменений уровня ICAM-1s не были существенными (р=0,072) (данные не приведены).
4. Обсуждение
Настоящее исследование дает возможность оценить влияние профилактического периода (4 недели) и периода лечения (1 год) молсидомином 16 мг о.р.д. на пациентов, страдающих стенокардией.
Неожиданно полученные результаты продемонстрировали, что после введения этой галеновой формы в течение одного года значительные антиангиальные воздействия, определенные ранее после лечения в течение 4-х недель, продолжают существовать, и уровни циркулирующей ICAM-1s (провоспалительный маркер дисфункции эндотелия и потенциальная терапевтическая мишень при патологических состояниях атеросклероза) существенно уменьшаются.
В начале исследования, после 7-дневного предварительного исследования при введении плацебо, уровни ICAM-1s были сопоставимы со значениями, полученными согласно другим исследованиям, у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и стенокардией. Женщины и давние курильщики имеют более высокие уровни, чем мужчины и некурящие или бывшие курильщики, что подтверждается наблюдениями, проведенными на более ранних стадиях.
Профилактическое лечение (4 недели) молсидомином не оказывает влияния на уровни циркулирующей ICAM-1s. Однако для пациентов, страдающих стабильной стенокардией, эффективность 4-х недельного антиангиального лечения была достаточна, поскольку общее количество вспышек заболевания и потребления ISDN снижалось.
После 12-месячного лечения молсидомином 16 мг о.р.д. уровни ICAM-1s существенно снижались. Это снижение не зависело от других параметров, таких как пол, потребление алкоголя, никотиновая зависимость и сопутствующее применение лекарств. По истечении одного года антиангиальное влияние молсидомина поддерживалось или даже усиливалось также у пациентов с максимальным снижением уровней ICAM-1s (4-й квартиль) и происходило общее уменьшение потребления подъязычных таблеток ISDN.
В заключение можно сказать, что уменьшение количества маркера ICAM-1s после лечения молсидомином 16 мг о.р.д. в течение одного года указывает на то, что наряду с антиангиальными функциями это соединение способствует меньшей активации эндотелия и поэтому оказывает профилактическое действие и/или замедляет развитие атеросклероза у пациентов, страдающих стенокардией.