ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА
RACECADOTRIL LIQUID COMPOSITIONS

Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к жидким композициям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к жидким композициям, содержащим рацекадотрил, и способу получения указанных композиций.
Смежный уровень техники
Диарея представляет собой кишечное расстройство, которое характеризуется увеличением частоты водянистых испражнений. Она может быть вызвана различными причинами, включая диарею бактериальной и вирусной природы. Непереносимость пищи в результате аллергии или употребления пищи, такой как жирная или острая пища, также может вызывать диарею. Пищевое отравление может также приводить к диарее. В некоторых случаях диарея может быть симптомом других расстройств и заболеваний.
Диарея является симптомом кишечного расстройства или другого расстройства функций организма. Для облегчения симптомов могут быть использованы различные рецептурные и безрецептурные препараты. Однако многие из этих препаратов обеспечивают облегчение с некоторыми побочными эффектами.
Рацекадотрил также используют при лечении диареи. Он снижает (i) повышенную секрецию воды и электролитов в просвет кишечника, (ii) частоту случаев и продолжительность острой диареи и (iii) связанные с диареей симптомы.
В настоящий момент рацекадотрил доступен в виде твердой дозированной формы для перорального приема.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к жидким композициям, содержащим рацекадотрил и циклодекстрин.
В одном варианте осуществления композиция, обладающая признаками изобретения, содержит от приблизительно 0,01% вес. до приблизительно 24,0% вес. рацекадотрила и от приблизительно 1% вес. до приблизительно 95% вес. циклодекстрина, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
Настоящее изобретение также включает способ лечения субъекта, страдающего диареей, причем способ включает стадию перорального введения субъекту композиции, содержащей рацекадотрил и циклодекстрин.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Использованный в настоящем документе термин «стабильный» относится к жидкой композиции, по существу, свободной от продуктов химического разложения рацекадотрила или существенного изменения цвета. В одном варианте осуществления общая доля продуктов химического разложения рацекадотрила должна составлять менее 0,2 процента по весу (% вес.), например, менее 0,1% вес. в расчете на общий % вес. рацекадотрила при 3 месяцах хранения при 40°C. В другом варианте осуществления общая доля продуктов химического разложения рацекадотрила должна составлять менее 0,2 процента по весу (% вес.), например, менее 0,1% вес., в расчете на общий % вес. рацекадотрила при 6 месяцах хранения при 40°C.
Процент продуктов разложения определяют путем вычисления % площади пика продукта разложения относительно площади пика рацекадотрила на хроматограммах ВЭЖХ. В одном варианте осуществления общая доля продуктов химического разложения рацекадотрила должна составлять менее 0,5 процента рацекадотрила, например, менее 0,2%, в расчете на общий % рацекадотрила при 3 месяцах хранения при 40°C.
Настоящее изобретение представляет собой жидкую композицию, содержащую рацекадотрил и циклодекстрин.
Эффективность рацекадотрила в снижении симптомов диареи была продемонстрирована в различных исследованиях. Одним из преимуществ использования рацекадотрила в сравнении с другими препаратами является то, что в сравнительных испытаниях рацекадотрил продемонстрировал меньшее число нежелательных явлений, таких как возникающий после лечения запор.
В настоящем изобретении рацекадотрил включен в стабильную жидкую композицию.
Рацекадотрил представляет собой соединение с низкой растворимостью в воде, что затрудняет его включение в жидкие композиции. Однако жидкие композиции для перорального применения являются наиболее предпочтительными дозированными формами для введения лекарственного средства детям.
В одном варианте осуществления используют рацемическую RS-форму рацекадотрила. В другом варианте осуществления используют R-форму рацекадотрила.
Рацекадотрил включен в жидкую композицию в количестве от приблизительно 0,01 гдо приблизительно 0,5 г на 100 мл жидкой композиции. Предпочтительно рацекадотрил составляет от приблизительно 0,05  до приблизительно 0,4 г и более предпочтительно - от приблизительно 0,1  до приблизительно 0,3 г на 100 мл жидкой композиции. В одном варианте осуществления рацекадотрил составляет приблизительно 0,25 г на 100 мл жидкой композиции.
В одном варианте осуществления вязкость жидкой композиции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 500 сП при комнатной температуре (25°C) по результатам измерения на вискозиметре Брукфильда.
pH жидкой композиции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 6. Предпочтительно pH составляет от приблизительно 3 до приблизительно 5. Более предпочтительно pH составляет около 4,5.
В одном варианте осуществления для поддержания значения pH или удержания его в желаемом диапазоне может использоваться буферная система. Буфер может представлять собой цитат, ацетат, фосфат или их смеси. Предпочтительно использовать ацетатный буфер.
В одном варианте осуществления рацекадотрил растворяют в жидкой композиции.
Циклодекстрины представляют собой соединения, используемые в широком спектре продуктов, включая фармацевтические, пищевые, потребительские и химические продукты. Они синтезируются из крахмала посредством ферментативной реакции.
Подходящие циклодекстрины включают в себя, например, альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, гидроксипропил-гамма-циклодекстрин или их смеси.
В одном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Одним из источников гидроксипропил-бета-циклодекстрина является CAVASOL W7, предлагаемый компанией International Speciality Products Corporation (ISP).
В другом варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина, продаваемое под торговым названием CAPTISOL и предлагаемое компанией Captisol.
Циклодекстрин включен в композицию в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 70 г на 100 мл жидкой композиции. Предпочтительно циклодекстрин составляет от приблизительно 5 до приблизительно 60 г и более предпочтительно - от приблизительно 5 до приблизительно 50 г на 100 мл жидкой композиции.
В одном варианте осуществления циклодекстрин составляет от приблизительно 40 до приблизительно 60 г на 100 мл жидкой композиции.
В другом варианте осуществления циклодекстрин составляет от приблизительно 15 до приблизительно 30 г на 100 мл жидкой композиции.
Жидкая композиция также содержит воду. Вода представляет собой растворитель, который дополняет объем после добавления всех остальных компонентов. Количество включенной в композицию воды варьируется, поскольку воду добавляют для доведения объема композиции до желаемого значения.
В жидкую композицию настоящего изобретения могут быть необязательно включены различные дополнительные ингредиенты.
Например, в состав жидкой композиции может быть включен пропиленгликоль. Пропиленгликоль имеет различные применения, например в качестве увлажнителя в пищевых продуктах и лекарственных препаратах и в качестве растворителя для пищевых красителей и вкусовых добавок. Он представляет собой прозрачную вязкую жидкость без цвета и почти без запаха со слабо сладким вкусом, гигроскопичен и способен смешиваться с водой, ацетоном и хлороформом.
В композиции, обладающей признаками изобретения, могут использоваться любые красители, подходящие для применения в пищевых или фармацевтических продуктах. Типичные красители включают, например, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси. Более конкретно, подходящие красители без ограничений включают синий патентованный V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубин, пунцовый 4R, амарант, D&C красный 33, D&C красный 22, D&C красный 26, D&C красный 28, D&C желтый 10, FD&C желтый 5, FD&C желтый 6, FD&C красный 3, FD&C красный 40, FD&C синий 1, FD&C синий 2, FD&C зеленый 3, бриллиантовый черный BN, технический углерод, черный оксид железа, красный оксид железа, желтый оксид железа, диоксид титана, рибофлавин, каротины, антоцианины, куркумовая вытяжка, экстракт кошенили, хлорофилл, кантаксантин, карамель, бетанин и их смеси.
Аналогичным образом в жидкую композицию может быть включена вкусовая добавка. Количество вкусовой добавки в композиции будет зависеть от желаемых вкусовых характеристик.
Композиция может содержать другие ингредиенты или компоненты, такие как ароматизаторы; подсластители, такие как сорбит, высокофруктозный кукурузный сироп, сахар и высокоинтенсивные подсластители, такие как сукралоза, аспартам, сахарин и т.д.; модификаторы вязкости, такие как ксантановая камедь; консерванты, такие как бензоат натрия NF, буферы, такие как лимонная кислота и/или хлорид натрия; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и/или лаурилсульфат натрия, или их смеси.
В одном варианте осуществления жидкая композиция, обладающая признаками изобретения, включает от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3% вес. рацекадотрила и от приблизительно 40 до приблизительно 65% вес. циклодекстрина, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
В другом варианте осуществления жидкая композиция, обладающая признаками изобретения, включает от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3% вес. рацекадотрила до приблизительно 10 до приблизительно 40% вес. циклодекстрина, причем каждый % вес. приведен в расчете на 100 мл композиции.
Растворимость рацекадотрила в композиции, обладающей признаками изобретения, составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,0 мг/мл.
Жидкая композиция настоящего изобретения может быть получена любым способом, известным специалистам в данной области, в той степени, в которой такой способ приводит к желаемой композиции.
Подходящие способы включают, например, смешивание каждого ингредиента в смесительном реакторе, причем ингредиенты могут быть добавлены последовательно или любым иным способом, который обеспечивает достижение заданного результата. Более того, смешивание должно быть достаточным для полного введения в композицию каждого ингредиента.
В одном варианте осуществления жидкость настоящего изобретения содержит второй активный ингредиент. Второй активный ингредиент может, например, присутствовать в форме суспензии или быть солюбилизирован в жидкой композиции. В одном варианте осуществления второй активный ингредиент представляет собой активный ингредиент, влияющий на состояние пищеварительного тракта, и может представлять собой, например, слабительное, антацид, ингибитор протонного насоса, ветрогонное или противорвотное средство, блокатор H2, второе противодиарейное средство и т.п. В одном варианте осуществления второй активный ингредиент микроинкапсулируется.
Подходящие ветрогонные средства без ограничений включают симетикон.
Подходящие дополнительные противодиарейные средства без ограничений включают лоперамид.
Жидкую композицию, обладающую признаками изобретения, могут доставлять в любой подходящей системе доставки. Например, в одном варианте осуществления жидкую композицию доставляют перорально. В другом варианте осуществления композиция представляет собой жидкую пероральную дозированную форму. Еще в одном варианте осуществления для доставки жидкой композиции используют твердую дозированную форму с мягкой оболочкой. В еще одном варианте осуществления для доставки жидкой композиции используют твердую дозированную форму с жесткой оболочкой. В еще одном варианте осуществления для доставки жидкой композиции используют дозированную форму таблетки.
Настоящее изобретение также включает способ лечения субъекта, страдающего диареей, причем способ включает стадию перорального введения субъекту композиции, содержащей рацекадотрил и циклодекстрин.
Следующий пример представлен для дополнительной иллюстрации композиций и способов настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными примерами.
ПРИМЕР 1
ПЕРОРАЛЬНЫЙ ЖИДКИЙ СОСТАВ РАЦЕКАДОТРИЛА
Состав пероральной жидкой композиции рацекадотрила приведен в таблице 1. Используя материалы из таблицы 1, были выполнены следующие стадии смешения.
Стадия 1. Раствор получен путем смешения очищенной воды и гидроксипропил-бета-циклодекстрина в подходящем сосуде с помощью лабораторного смесителя.
Стадия 2. К раствору из стадии 1 добавляли рацекадотрил и перемешивали в лабораторном шейкере по меньшей мере 12 часов до образования прозрачного раствора.
Стадия 3. Добавляли лимонную кислоту, раствор сорбита, высокофруктозный кукурузный сироп и хлорид натрия до образования раствора и перемешивали с использованием лабораторного смесителя до растворения.
Стадия 4. Отдельно готовили смесь вкусовой добавки и полиэтиленгликоля 400 в подходящем сосуде. Эту смесь затем смешали с раствором из стадии 3 и разбавили до объема очищенной водой.
Таблица 1
Пероральная жидкая композиция рацекадотрила (2,5 мг/г)
Ингредиент
% веса по весу
Рацекадотрил
0,25
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин<sup>1</sup>
7,00
Лимонная кислота
0,21
Сорбит (70% вес./вес.)
17,50
Высокофруктозный кукурузный сироп (42% вес./вес.)
49,75
Хлорид натрия
0,25
Полиэтиленгликоль 400
0,50
Вкусовая добавка
0,10
Очищенная вода
24,44
Итого
100,0*
1: доступен в продаже от компании ISP как CAVASOL W7
ПРИМЕР 2. Концентрированная водная композиция рацекадотрила
Были приготовлены три состава рацекадотрила в водном ацетатном буфере и три состава рацекадотрила в водном цитратном буфере. Эти составы были приготовлены с использованием смеси рацекадотрила в сульфобутилэфирном производном β-циклодекстрина(Captisol) и приведены в таблице 2.
Таблица 2
Водные композиции рацекадотрила на основе сульфобутилэфирного производного β-циклодекстрина
Партия №
Смесь растворителей
Действительное содержание рацекадотрила по данным анализа (мг/мл)
Действительная композиция
Captisol (вес/объем)
Ацетатный буфер (мл)
Captisol (г)
Ацетатный буфер (мл)
Captisol (w/w%)
Ацетатный буфер (%вес./вес.)
Рацекадотрил (%вес./вес.)
Формула 1
60%
100
2,62
59,9972
54,0
52,49
47,25
0,26
Формула 3
70%
100
2,41
70,0018
48,0
59,18
40,58
0,24
Формула 5
78%
100
2,26
80,0035
54,6
59,30
40,47
0,23
Партия №
Смесь растворителей
Действительное содержание рацекадотрила по данным анализа (мг/мл)
Действительная композиция
Captisol (вес/объем)
Цитратный буфер
Captisol (г)
Цитратный буфер (мл)
Captisol (% вес./вес.)
Цитратный буфер (%вес./вес.)
Рацекадотрил (%вес./вес.)
Формула 2
60%
100
2,43
60,0120
66,0
47,51
52,25
0,24
Формула 4
69%
100
2,39
70,0016
62,0
52,90
46,86
0,24
Формула 6
80%
50
1,92
39,9954
33,0
54,69
45,12
0,19
Используя материалы из таблицы 2, для получения раствора были выполнены следующие стадии смешения.
Стадия 1. В подходящей стеклянной бутыли отмерили и смешали навески Captisol, который приготовили в виде 60%, 70% и 78% раствора в ацетатном буфере с pH 4,5, соответственно (Формулы 1, 3 и 5). Также отмерили навески Captisol и приготовили в виде 60%, 69% и 80% раствора в цитратном буфере с pH 4,5, соответственно (Формулы 2, 4 и 6).
Стадия 2. pH каждой бутыли довели до pH 4,5 с помощью ледяной уксусной кислоты (17,4 M) или лимонной кислоты (3 M).
Стадия 3. К каждой бутыли из стадии 2 медленно добавляли рацекадотрил, используя вортексный смеситель для перемешивания в течение 5 минут, а затем каждую бутыль помещали в лабораторный шейкер и перемешивали в течение 24 часов до получения раствора.
Стабильность рацекадотрила в водных растворах
В целях сравнения тестировали стабильность рацекадотрила при комнатной температуре и при 40°C.
Таблица 3
Стабильность рацекадотрила в воде
Время
Рацекадотрил (%) в воде при комнатной температуре (%)
Рацекадотрил (%) в воде при 40°C
Изначально
74,88
78,88
12 часов
44,9
Нет данных
1 неделя
1,0
0
2 недели
0,0
0,2
3 недели
Нет данных
Нет данных
Эти результаты показывают, что при комнатной температуре и при 40°C рацекадотрил нестабилен после 12 часов. Более того, через 1 неделю рацекадотрил присутствует в количестве менее 1%.
Стабильность рацекадотрила в буферных растворах
В целях сравнения анализировали стабильность рацекадотрила при солюбилизации в ацетатном буфере с pH 4,5 и цитратном буфере с pH 4,5 (таблица 4).
Таблица 4
Стабильность рацекадотрила в буфере
Время
Рацекадотрил в ацетатном буфере с pH 4,5 при 40°C (% рацекадотрила)
Рацекадотрил в цитратном буфере с pH 4,5 при 40°C (% рацекадотрила)
Изначально
99,86
99,74
12 часов
99,69
99,63
1 неделя
96,7
95,3
2 недели
93,3
91,2
3 недели
91,5
89,0
4 недели
88,0
85,4
Данные показывают, что хотя стабильность и оказывается несколько понижена при 40°C и через 4 недели, он более стабилен в буфере, чем в воде. Данные также показывают, что растворимость рацекадотрила в буфере выше, чем в воде.
Стабильность рацекадотрила в бета-гидроксипропил-циклодекстрине (бета-HPCD)
Оценивали составы рацекадотрила в бета-гидроксипропил-циклодекстрине (таблица 5).
Таблица 5
Стабильность рацекадотрила в бета-гидроксипропил-циклодекстрине (бета-HPCD)
Время
Рацекадотрил в бета-HPCD при 40°C (%) без доведения pH, ацетатный буфер
Рацекадотрил в бета-HPCD при 40°C (%) с доведением pH до 4,5, ацетатный буфер
Рацекадотрил в бета-HPCD при 40°C (%) без доведения pH, цитратный буфер
Рацекадотрил в бета-HPCD при 40°C (%) с доведением pH до 4,5, цитратный буфер
Изначально
99,5
99,58
99,3
99,58
12 часов
96,9
98,07
96,9
98,12
1 неделя
94,1
96,16
93,6
96,20
2 недели
92,7
92,91
3 недели
88,95
89,59
4 недели
85,84
86,80
Эти данные показывают, что стабильность аналогична таковой в буферах без добавок, но использование бета-HPCD позволяет достичь лучшей растворимости.
1
Стабильность рацекадотрила в растворе сульфобутилэфирного производного β-циклодекстрина
Изучили стабильность образцов, приготовленных в примере 2 с использованием сульфобутилэфирного производного β-циклодекстрина (Captisol). Данные приведены в таблице 6.
Таблица 6
Данные по стабильности рацекадотрила в водном растворе на основе сульфобутилэфирного производного β-циклодекстрина(3 месяца при 40°C)
Формула 1
Формула 2
Формула 3
Формула 4
Формула 5
Формула 6
Рацекадотрил (%)
90,95
89,23
91,32
91,28
92,54
92,64
Тиорфан (%)
0,08
0,13
0,07
0,09
0,06
0,05
Бензиловый спирт (%)
1,3
1,29
1,3
1,11
1,22
0,87
Примесь C (%)
1,68
1,41
1,68
1,24
1,59
0,94
Примесь G (%)
0,96
7,42
1,14
5,73
1,33
4,93
Растворимость (мг/мл)
2,62
2,43
2,41
2,39
2,26
1,92
Формула

1 - Captisol 60% вес./вес. в ацетатном буфере с pH 4,5

2 - Captisol 60% вес./вес. в цитратном буфере с pH 4,5

3 - Captisol 70% вес./вес. в ацетатном буфере с pH 4,5

4 - Captisol 69% вес./вес. в цитратном буфере с pH 4,5

5 - Captisol 78% вес./вес. в ацетатном буфере с pH 4,5

6 - Captisol 80% вес./вес. в цитратном буфере с pH 4,5
Способы тестирования
Приготовление образца:
1. Пипеткой перенести 1 мл раствора рацекадотрила в мерную колбу (V.F.) объемом 100 мл.
2. Разбавить до объема тем же буфером, который использовался при приготовлении раствора.
3. При необходимости дополнительно разбавить исследуемый раствор до приблизительно 0,1 мг/мл.
Анализ образца
Ввести стандарты (0,1 мг/мл рацекадотрила в ацетонитриле) и образцы в подходящую систему ВЭЖХ в условиях, аналогичных предложенным ниже. Параметры могут быть изменены для оптимизации хроматографирования.
Количественное содержание рацекадотрила определяют с использованием введенного внешнего стандарта. Уровни продуктов разложения определяют по % площади пика относительно пика рацекадотрила.
Условия для проведения хроматографии (Европейская фармакопея (EP), способ анализа рацекадотрила):
Колонка
Phenomenex Luna 5 мкм C18 (2), 100 Å;250 мм × 4,6 мм внутр. диам.(внутр. диам. колонки в EP - 4,0 мм)
Нагрев колонки
30°C
Длина волны
210 нм
Вводимый объем
10 мкл
Скорость потока
1 мл/мин
Таблица градиентов:
Время (мин)
Поток
%A
%B
Изначально
1,0
60
40
5
1,0
60
40
25
1,0
20
80
35
1,0
20
80
36
1,0
60
40
45
1,0
60
40
Подвижная фаза A: фосфатный буфер, pH 2,5 (Приготовление буфера: растворить 1 г дигидрофосфата калия в воде, довести pH до 2,5 фосфорной кислотой, разбавить до 1000 мл водой)
Подвижная фаза B: 100% ацетонитрил
Стабильность рацекадотрила в бета-гидроксипропил-циклодекстрине (бета-HPCD)
Рацекадотрил
Бензиловый спирт
Время
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
Ацетат
Изначально
99,93
100
99,68
0
0
0,02
1 Неделя
97,21
97,01
96,33
0,69
0,7
0,022
2 Неделя
94,88
95,02
92,61
1,4
1,39
0,4
3 Неделя
93,01
92,23
89,29
2,13
2,09
0,59
4 Неделя
90,15
89,5
86,5
2,84
2,84
0,79
6 Неделя
85,75
83,98
80,25
4,33
4,28
1,14
8 Неделя
80,68
78,53
75,06
5,78
5,37
1,51
Рацекадотрил
Бензиловый спирт
Время
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
Цитрат
Изначально
99,91
100
99,71
0
0
0,02
1 Неделя
96,45
95,93
96,44
0,79
0,89
0,22
2 Неделя
92,01
93,19
93,19
1,72
1,41
0,4
3 Неделя
88,22
89,81
90,2
2,59
2,36
0,59
4 Неделя
84,51
86,78
87,41
3,38
2,79
0,79
6 Неделя
77,91
80,7
82,05
5,09
4,19
1,14
8 Неделя
71,51
75,46
77,34
6,64
5,54
1,51
Тиорфан
Примесь C
Примесь G
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
Ацетат
0
0
0,01
0
0
0,02
0,07
0
0,21
0
0
0,02
0,93
0,93
0,21
1,17
1,36
3,17
0,11
0,07
0,04
1,87
1,82
0,4
1,74
1,7
6,5
0,14
0,19
0,06
2,78
2,83
0,58
1,93
2,66
9,43
0,3
0,38
0,11
3,56
3,52
0,72
3
3,62
11,84
0,57
0,71
0,2
5,17
5,16
1,04
3,82
5,67
17,32
1
1,19
0,36
6,33
6,2
1,25
5,28
8,46
21,73
Тиорфан
Примесь C
Примесь G
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
pH 3,6
pH 4,0
pH 4,5
Цитрат
0
0
0,01
0
0
0,01
0,09
0
0,19
0
0
0,01
0,98
1,23
0,18
1,78
1,95
3,15
0,13
0,11
0,03
2,3
1,82
0,36
3,81
3,47
6,04
0,31
0,21
0,06
3,36
2,82
0,52
5,52
4,79
8,66
0,47
0,4
0,1
4,23
3,43
0,62
7,38
6,57
11,16
1,11
0,85
0,17
6,13
4,98
0,9
9,72
9,24
15,86
1,8
1,42
0,29
7,54
6,22
1,11
12,47
11,26
19,95
Хотя изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты осуществления изобретения, очевидно, что возможны различные изменения, модификации и вариации, не противоречащие сути изобретения, изложенной в настоящем документе. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые попадают под сущность и широкую область применения прилагаемой формулы изобретения. Все заявки на патент, патенты и другие публикации, цитированные в настоящем документе, полностью включены путем ссылки.