Иммуномодулирующая роль прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности

УДК 618.3-06

© И.В. Сахаутдинова, Л.Р. Ложкина, 2014

И.В. Сахаутдинова, Л.Р. Ложкина ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ РОЛЬ ПРОГЕСТЕРОНА В ТЕРАПИИ УГРОЗЫ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа

В обзоре представлены данные об основных причинах прерывания беременности и влиянии прогестерона на процесс имплантации и течения беременности. Рассмотрены иммунологические аспекты невынашивания беременности, в частности взаимодействия между уровнем прогестерона, прогестеронпродуцированным блокирующим фактором и балансом ци-токинов. Освещены данные об интерлейкиновом каскаде, смещении соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при физиологической беременности и угрозе прерывания беременности на ранних сроках. Представлены обзорные данные об иммуномодулирующей роли прогестерона в течении беременности, в частности осуществляемой посредством контроля уровня цитокинов. Произведен анализ литературных данных о применении экзогенного прогестерона в лечении невынашивания беременности. Влияние терапии прогестинами при угрозе прерывания беременности на баланс цитокинов.

Ключевые слова: прогестерон, угроза прерывания беременности, цитокины.

I.V. Sakhautdinova, L.R. Lozhkina IMMUNOMODULATORY ROLE OF PROGESTERONE IN THE THERAPY OF THREATENED MISCARRIAGE

The review presents data about the main causes of threatened miscarriage, progesterone influence on the process of implantation and pregnancy. The article looks into the immunological aspects of miscarriage, in particular, the interaction between progesterone level, progesterone-produced blocking factor and cytokine balance. The data about interleukin cascade, displacement ratio of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in physiological pregnancy and threatened miscarriage in early pregnancy are provided. The survey data about the immunomodulatory role of progesterone in pregnancy, in particular, carried out by controlling the level of cytokines, are presented.

The analysis of literature data about the use of exogenous progesterone in the treatment of miscarriage and the effect of progestin therapy in threatened miscarriage on the balance of cytokines is performed.

Key words: progesterone, threatened miscarriage, cytokines.

Проблема преждевременного прерывания беременности на ранних сроках остается одной из актуальных и социально значимых. Несмотря на активное внедрение новых препаратов для лечения, частота невынашивания беременности по-прежнему остается высокой и, по данным исследователей разных стран, составляет 15-20% [1]. Наибольшее количество (75-80%) репродуктивных потерь приходится на сроки беременности до 12 недель [2].

Доминирующую роль в генезе невынашивания играют генетические, инфекционные, анатомические, иммунологические и гормональные нарушения. Среди известных причин невынашивания беременности ведущее место занимают эндокринные и иммунологические факторы, доля которых составляет 67% [3].

В последнее время многие исследователи пытаются осмыслить значение иммунной системы в процессах репродукции. Установлено, что до 80 % такого нарушения фертиль-ности, как спонтанные аборты неясного гене-за, обусловлено действием именно иммунологических факторов [4].

По выражению профессора Люненфельда (2012) «плод - это совместный продукт двух гистонесовместимых индивидуумов», который развивается в полости матки, но материнский и плодный организмы не едины [5].

Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон. Доказано, что для нормального исхода беременности иммунная система женщины должна распознать беременность. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, возрастает по мере увеличения срока гестации [6,22].

После того, как была открыта цитоки-новая сеть, появились исследования, направленные на изучение иммунологического «парадокса» беременности [7], роли цитокинов при физиологической и осложненной беременности [8-11, 26, 27].

Именно цитокины обеспечивают взаимодействие эндокринной и иммунной систем, участвуя в высвобождении ряда гормонов [7,12]. Система цитокинов представляет собой полиморфную регуляторную сеть медиаторов, которые играют не только важную роль при воспалении слизистой оболочки матки, но и в регуляции физиологических процессов в эндометрии: пролиферации, имплантации, развитии эмбриона [10].

Т.О. Wegman (1993), являющийся одним из соавторов создания иммунотрофической концепции, доказал, что распознавание эмбрио-

нальных антигенов материнской иммунной системой ведет к активации местных иммуноком-петентных клеток и секреции ими двух видов цитокинов, а также факторов роста, способствующих сохранению беременности [7].

Согласно этой гипотезе во время беременности в иммунной системе происходит переключение иммунного ответа опосредованного Т-хелперами 1-го типа (провоспали-тельные цитокины - ФНО, ИЛ-ф,ИЛ-10) на иммунный ответ, опосредованный Т-хелперами 2-го типа (противовоспалительные цитокины - ИЛ-4,ИЛ-6,ИЛ-2, TGFбетта). Тогда как преобладание провоспалительных цитокинов приводит к потере зародыша. Образование локальной доминанты противовоспалительных цитокинов предупреждает агрессию материнских клеток на бластоцисту и зародыш, несущие антигены отца. Эта концепция получила подтверждение и дальнейшее развитие как для объяснения успешного развития беременности, так и причин ее раннего прерывания [11].

Более детально раскрыта роль дисбаланса цитокинов в невынашивании беременности в исследованиях R. Raghupathy (2001). Он выявил, что связывающим звеном между иммунной и эндокринной системами на ранних этапах гестации является прогестеронин-дуцированный блокирующий фактор, под воздействием которого происходит снижение активности естественных киллеров и лимфо-кинактивных клеток, индуцируется синтез противовоспалительных цитокинов, подавляющих процессы отторжения эмбриона и обеспечивающих нормальную инвазию трофобла-ста. Также было установлено, что при физиологически протекающей беременности соотношение цитокинов сдвигается в сторону противоспалительных цитокинов (^2). У женщин со спонтанными выкидышами в анамнезе концентрация воспалительных (ТЫ) цитокинов была значимо выше.

Все большее количество исследований доказывает существенную роль прогестерона в формировании адекватного иммунного ответа на ранних сроках беременности. Именно он руководит иммунными процессами здоровой гестации [5].

Впервые предположение о дефиците прогестерона как о причине спонтанного прерывания беременности было высказано профессором Люненфельдом (1969) [5].

В процессе развития беременности наблюдается период физиологического снижения концентрации прогестерона в сыворотке крови, который совпадает с передачей био-

синтеза гормона от желтого тела к плацентарным структурам (синцитиотрофобласт). Этот период (6 -9-я недели беременности) называют «лютеоплацентарной сменой» и на него приходится основная часть случаев самопроизвольного аборта, что еще раз подтверждает значение прогестерона для успешного развития беременности. Концентрация прогестерона неуклонно повышается во время беременности и составляет 80-140 ммоль/л в I триместре, 1900-8200 и 6500-23 000 ммоль/л - во II и III триместрах.

На уровне эндометрия прогестерон осуществляет секреторную трансформацию, подготавливая слизистую оболочку к имплантации. При недостаточной продукции прогестерона в слизистой оболочке матки наблюдаются недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, фактора роста и других веществ, необходимых для развития эмбриона. Все это создает неблагоприятные условия для адекватного развития трофобласта и питания зародыша, что обуславливает прерывание беременности в первом триместре [13].

Подготовка репродуктивной системы для инициации поддержания беременности прогестероном заключается в дифференци-ровке стромального компонента эндометрия, стимуляции секреции желез и накоплении в них базальных вакуолей, замене гамма секреции белков эндометрием и обеспечении «покоя» миометрия [5, 7].

Иммунологическое действие прогестерона осуществляется посредством контроля продукции цитокинов [23, 24].

При нормально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента вырабатывают достаточное количество прогестерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вырабатывают специальный белок -прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который изменяет соотношение Т-хелперов в пользу ТЬ2. Т-хелперы второго типа опосредованно могут прекратить превращение NK-клеток в лимфокин-активированные киллеры, подстегнув производство факторов роста плаценты и естественных иммуносупрессоров [19, 29].

Прогестерониндуцированный блокирующий фактор, усиливающий иммуномодули-рующее и антиабортивное действия прогестерона, предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода. Этот протеин обеспечивает цитопротективный характер иммунного ответа, предотвращает воспалительные и тромботические вторичные реакции на тро-фобласт [26].

Таким образом, одним из патогенетических факторов, лежащих в основе формирования невынашивания беременности, является недостаточная продукция прогестерона.

Первые работы о возможности использования прогестинов для восполнения недостатка эндогенного прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности появились в 1953 году.

В 2005 году M. EI-Zibden проводилось сравнение применения перорального прогестерона, внутримышечного хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и отсутствие дополнительной терапии. В группе с использованием дидрогестерона частота прерывания беременности была ниже, чем в контрольной (13% против 29%) [20].

В 2012 году опубликованы результаты метанализа индивидуальных данных пациенток с интравагинальным введением прогестерона при укорочении шейки матки и риске прерывания беременности. Показано, что у 45% женщин группы риска прогестерон снижает риск преждевременных родов [30].

Модулирующее действие прогестерона на иммунную систему связано с его способностью индуцировать ГЫ^-Г^2 переключение, следствием которого является формирование физиологической цитокин опосредованной иммуносупрессии [25]. Было доказано, что экзогенный прогестерон блокирует ин-терлейкиновый каскад, что снижает активность воспалительного процесса.

В работе Т.М. Соколовой и А.В. Усовой (2010) было убедительно показано, что назначение экзогенного прогестерона при угрозе прерывания беременности во II триместре блокирует интерлейкиновый каскад [21].

Данные Кокрановского обзора (2011) продемонстрировали отсутствие статистической разницы в частоте потери беременности 1-П триместров в группах женщин, получавших гестагены, плацебо и не получавших лечение. Однако у женщин с привычным невынашиванием применение гестагенов приводило к достоверно значимому снижению частоты потери беременности. К сожалению, данный обзор не содержит выводов о различиях по влиянию различных прогестинов на частоту выкидышей ранних сроков [17]. В исследованиях Э.Ю. Доброхотовой и соавт. [2] показано, что дидрогестерон обладает мощным

иммуномодулирующим действием, способствуя снижению иммунной агрессии материнских клеток в отношении развивающегося эмбриона. Доказано, что дидрогестерон приводит к повышению концентрации ПИБФ-позитивных лимфоцитов, что влечет за собой изменения в иммунной системе, направленные на сохранение беременности.

Касаясь вопросов лечения угрозы прерывания беременности, в литературе нет однозначного мнения о целесообразности назначения того или иного препарата, в том числе и экзогенного прогестерона, для пролонгирования беременности [3, 17].

Эффективность применения экзогенного прогестерона при привычном невынашивании беременности не подлежит сомнению, но вопросы, касающиеся обоснованности применения у первобеременных женщин в терапии угрозы прерывания, требуют дальнейшего изучения. Многие исследователи считают, что сохраняющая терапия у данного контингента пациенток является неоправданной [17].

Исследования в небольших группах пациенток показали позитивный эффект применения прогестинов в лечении угрозы прерывания на ранних сроках. Публикации, посвященные использованию прогестинов у первоберемен-ных женщин, единичны, а ведь именно исход первой беременности и первых родов - это показатель репродуктивного здоровья женщины, соматического здоровья и репродуктивного потенциала будущих поколений [18].

На основании анализа литературных данных можно сделать вывод о значимости эндогенного прогестерона на процесс наступления и течения беременности. Применение прогестагенов в терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе эффективно. Следует отметить тот факт, что, по мнению большинства исследователей, требуется проведение дальнейших исследований применения экзогенного прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности у пер-вобеременных женщин, которое должно включать определение групп риска по невынашиванию беременности среди первобере-менных женщин, выявление маркеров невынашивания беременности, определение терапевтических условий применения экзогенного прогестерона у данного контингента женщин.

Сведения об авторах статьи: Сахаутдинова Индира Венеровна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии №3 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)232-69-55.

Ложкина Лариса Расилевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии N°3 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: mysteryperson@yandex.ru.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и патологии / В.М. Сидельникова. - М.: МЕДпрессинформ, 2007. -352 с.

2. Роль прогестеронзависимой иммуномодуляции и рецептивности эндометрия в невынашивании беременности / Ю.Э. Доброхотова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2009. - № 5. - С. 59-62.

3. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. - М.: Триада-Х, 2006. - 304 с.

4. Иммунологические и генетические факторы нарушения репродуктивной функци / В.А. Черешнев [и др.]. - Екатеринбург: УрО РАН, 2005. - 174 с.

5. Маклецова, С.А. Роль прогестерона в имплантации и ранней беременности: от истории вопроса к современным решениям / С.А. Маклецова, И.Д Ипастова // Status Praesens. - 2013. - № 3. - С. 111-116.

6. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему / В.М. Сидельникова // Рос. вестн. акушерства и гинекологии. - 2007. - № 2. - С. 62-65.

7. Причины и дифференцированное лечение раннего невынашивания беременности: руководство для врачей /под ред. А.П. Ми-лованова, О.Ф. Серовой. - М.: Студия МДВ, 2011. - 214 с.

8. Тетруашвили, Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше / Н.К. Тетруашвили // Иммунология. - 2008. - № 2. - С. 124-129.

9. Усова, А.В. Содержание про- и провоспалительных цитокинов у женщин с невынашиванием беременности после проведения сохраняющей терапии. / А.В. Усова, Ю.В. Начаров, Т.М. Соколова // Вестн. новых мед. технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 50-52.

10. Цитокиновый профиль женщин с угрозой прерывания беременности и его модуляция препаратом Дюфастон / Н.Ю. Сотникова [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. -2006. - Т. LV, № 2. - C. 42-45.

11. Бапаева, Т.Б. Взаимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности / Т.Б. Бапаева, Н.М. Мамедалиева // Проблемы репродукции. - 2005. - № 5. - С. 93-96.

12. Ширшев, С.В. Цитокины плаценты в регуляции иммунноэндокринных процессов при беременности / С.В. Ширшев // Успехи соврем. биологии. - 1994. - № 114. - С. 223-237.

13. Оценка экспрессии м-РНК генов цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите / Н.А. Гомболевская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С.35-40.

14. Межевитинова, Е.А. Возможности применения дидрогестерона у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла / Е.А. Межевитинова. Э.Р. Довлетханова // Гинекология. - 2010. - № 3. - С. 5-28.

15. Сидельникова, В.М. Неполноценная лютеиновая фаза - тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2002. - № 4. -С. 7-10.

16. Тихомиров, А.Л. Привычное невынашивание беременности: причины, диагностика и современные подходы к терапии / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Фарматека. - 2004. - Т. 80, № 1. - С. 28-39.

17. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М.: Status Praesens, 2011. - 688 с.

18. Ушакова, Г.А. Воспроизводство населения и репродуктивное здоровье женщин Кузбасса / Г.А. Ушакова, Л.Б. Николаева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 176 с.

19. Соколов, Д.И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д.И. Соколов, С.А. Сельков. - СПб.: Издательство Н-Л, 2012. - 206 с.

20. Полухова, Е.В. Сохранение беременности: оценка эффективности применения прогестагенов: реферат / Е.В. Полухова // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 14, № 6. - С. 77-80.

21. Усова, А.В. Оценка основных показателей цитокинового профиля у женщин с угрозой прерывания беременности и на фоне ее лечения: дис. ... канд. мед. наук. - Омск, 2010 - 129 с.

22. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxis Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loos / B.C Choi [et.al.] // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15, № 1. - p. 46-59.

23. Progesterone and non-specific immunological mechanisms in pregnancy / J. Szekeres-Bartho [et al] // Am. J. Reprod. Immunal. - 1997. - Vol.38, № 3. - p. 176-182.

24. Szekeres-Bartho, J. / Progesterone receptor-mediated immunomodulation and anti-abortive effects: The role of PIBF / J. Szekeres-Bartho // Ginecol Endocrinon. - 2001. - Vol. 15, № 5. - p. 43-47.

25. Szekeres-Bartho, J. Progesterone-dependent immunomodulatoryprotein alters the Th1/Th2 balance / J. Szekeres-Bartho, T.G. Wegman // Am. J. Reprod. Immunol. - 1996. - Vol. 31. - p. 81-95.

26. Kalinka, J. Влияние дидрогестерона на гормональный профиль и концентрацию прогестерон-индуцированного блокирующего фактора у беременных с угрожающим абортом / J. Kalinka, J. Szekeres-Bartho // Журн. акушерства и женских болезней. - 2005. -Т. LIV, № 1, - С. 96-101.

27. Casart Y., Tarazzi K., Camejio M. Serum levvels of interleukin-6, inerleukin-lbeta and human chorionic gonadotropin in in preeclamptic and normal pregnancy. Gynecol. Endocrinol. 2007; 23(5): 300-20.

28. Salamonsen L.A. Cytokines and cemokines during human embryoimplantation: roles in implantation and early placentation. Semin. Reprod. Med. 2007; 25(6):437-44.

29. Szekeres-Bartho J. Progesteronr receptor-mediated immunonomodulation and anti-abortive effects: The role of PIBF. Ginecol Endo-crinol 2001: 15: 5: 43-47.

30. Romero J., Rebarbeer A., Saltzman D.H., Schwartz R., et al. The prediction of recurent preterm birth in patients on 17-alpha-hydroxyprogesterone ceproate using serial fetal fibronectin and cervical lenght. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2012, 207, 51-55.