ОЧИСТКА ПОЗАКОНАЗОЛА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА ПОЗАКОНАЗОЛА

1. Способ получения гидрохлоридной соли (HCl) соединения формулы (I)
1
2
где Y и Y независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III)
, ,
который включает:
(1) использование соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе;
(2) обработку соединения формулы (I), содержащегося в первом подходящем растворителе, HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением HCl соли соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I), полученное на стадии (1), содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (III).
3. Способ по п.1 или 2, в котором на стадии (1) соединение формулы (I) получают способом, включающим:
(i.1) реакцию соединения формулы (А)
a
b
c
2
a
b
c
где L обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно галоген, более предпочтительно Cl, в растворителе с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток RRRSi-CH, где R, R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы
указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°С, более предпочтительно от -30 до +10°С, еще более предпочтительно от -15 до +5°С;
(i.2) обработку полученной реакционной смеси, предпочтительно без замены растворителя, реагентом промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (В)
где обработку проводят при температуре в диапазоне от -20 до +70°С и где указанным реагентом предпочтительно является кислота, более предпочтительно неорганическая кислота, еще более предпочтительно серная кислота, где если используют серную кислоту, то температура при которой проводят указанную обработку, предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 50°С;
1
2
2
(ii) реакцию соединения формулы (В) со сложным эфиром малоновой кислоты ROOC-CH-COOR с получением соединения формулы (С)
,
1
2
в которой R и R независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно этил, в котором после стадии (ii) и до стадии (iii) соединение формулы (С) необязательно выделяют путем экстракции в подходящем растворителе, предпочтительно циклогексане;
(iii) восстановление соединения формулы (С) с получением соединения формулы (D)
,
4
где восстановительным реагентом предпочтительно является LiBH, который используют в количестве, составляющем не более 2 мол.экв. в пересчете на соединение формулы (С), указанное восстановление предпочтительно проводят в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем воду, наиболее предпочтительно, если растворителем является смесь воды и изопропанола, где растворитель предпочтительно содержит от 1 до 20 об.%, более предпочтительно от 5 до 15 об.% воды;
(iv) ацилирование соединения формулы (D) изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (Е)
,
указанное ацилирование предпочтительно проводят в присутствии подходящего фермента, предпочтительно фермента Novo SP 435, в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетонитриле или толуоле, более предпочтительно в толуоле, в котором после стадии (iv) и до стадии (v) соединение формулы (Е) предпочтительно по меньшей мере частично кристаллизуют;
2
2
2
2
2
(v) реакцию соединения формулы (Е) с галогеном Hal, выбранным из группы, включающей Cl, Br и I, предпочтительно I, в присутствии основания в растворителе с получением соединения формулы (F)
где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул соединения (F) содержатся в виде цис-изомера формулы (Fa)
и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул соединения (F) содержатся в виде транс-изомера формулы (Fb)
;
где растворителем предпочтительно является этилацетат и где основанием предпочтительно является гидрокарбонат натрия и где температура, при которой соединение формулы (Е) вводят в реакцию, предпочтительно ниже 0°С, более предпочтительно не выше -5°С и еще более предпочтительно не выше -10°С;
(vi.1) нагревание соединения формулы (F), предпочтительно при температуре в диапазоне от +70 до +100°С, более предпочтительно от +80 до +95°С, еще более предпочтительно от +85 до +90°С, предпочтительно при отсутствии DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон), в растворителе, предпочтительно DMSO, с солью щелочного металла 1,2,4-триазола, предпочтительно натриевой солью, и обработку полученной реакционной смеси основанием, подходящим для промотирования омыления сложноэфирного фрагмента, предпочтительно основанием щелочных металлов, указанное основание предпочтительно добавляют в водных и/или спиртовых средах, еще более предпочтительно указанным основанием является гидроксид натрия, предпочтительно использующийся в виде водного раствора в присутствии метанола, с получением соединения формулы (I)
где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул содержатся в виде цис-изомера формулы (II)
и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул содержатся в виде транс-изомера формулы (III)
;
(vi.2) выделение соединения формулы (I) из реакционной смеси, полученной на стадии (vi.1), путем экстракции в подходящем растворителе, где растворителем предпочтительно являлся полярный не смешивающийся с водой растворитель, более предпочтительно метилтетрагидрофуран.
4. Способ по п.3, в котором способ, согласно которому соединение формулы (I) получают на стадии (1), дополнительно включает:
(vii) по меньшей мере частичную кристаллизацию соединения формулы (I) после стадии (vi.2).
5. Способ по п.1, в котором первым подходящим растворителем, в котором содержится соединение формулы (I), является органический растворитель, предпочтительно спирт и/или предшественник спирта, простой эфир, кетон, сложный эфир или смесь двух или более из них.
6. Способ по п.1 или 2, в котором первый подходящий растворитель, в котором содержится соединение формулы (I), выбран из группы, включающей этилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), метилтетрагидрофуран, диоксан, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, ацетон, 2-бутанон и метилизобутилкетон (MIBK), и в котором второй растворитель выбран из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), этилацетат, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол и толуол.
7. Способ по п.5, в котором первый и/или второй растворитель включает спирт и/или предшественник спирта.
8. Способ по п.7, в котором первым растворителем является MIBK и вторым растворителем является THF или в котором первым и вторым растворителем является н-бутанол.
9. Способ по п.7, в котором обработку на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 65°С.
10. Способ по п.7, в котором на стадии (2) HCl содержащийся во втором растворителе, используют вместе с соединением формулы (I) в молярном отношении HCl:(I) в диапазоне от 1,0:1 до 2,0:1, предпочтительно от 1,1:1 до 1,8:1, более предпочтительно от 1,2:1 до 1,7:1, еще более предпочтительно от 1,3:1 до 1,5:1.
11. Способ по п.7, дополнительно включающий после стадии (2) по меньшей мере частичную кристаллизацию HCl соли соединения формулы (I).
12. Способ по п.11, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (I) содержит по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
13. Способ по п.11 или 12, дополнительно включающий:
(2а) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно MIBK.
14. Способ по п.1, в котором обработку на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от 0 до 100°С и в котором на стадии (2) HCl содержащийся во втором растворителе, используют вместе с соединением формулы (I) в молярном отношении HCl:(I) в диапазоне от 1,0:1 до 3,0:1, предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 2,0:1 до 2,2:1.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий после стадии (2) по меньшей мере частичную кристаллизацию HCl соли соединения формулы (I).
16. Способ по п.15, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% HCl соли цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% HCl соли транс-изомера формулы (III).
17. Способ по п.15, дополнительно включающий:
(2b) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ), ацетоном или метилизобутилкетоном (MIBK), более предпочтительно МТВЕ.
18. Способ по п.13, дополнительно включающий:
(3) проведение для по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) экстракционной обработки твердого вещества в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем MIBK, с получением HCl соли соединения формулы (I), увеличивая таким образом содержание HCl соли цис-изомера формулы (II).
19. Способ по п.17, дополнительно включающий:
(3) проведение для по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) экстракционной обработки твердого вещества в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем MIBK, с получением HCl соли соединения формулы (I), увеличивая таким образом содержание HCl соли цис-изомера формулы (II).
20. Способ по п.18 или 19, в котором подходящим растворителем является MIBK или смесь MIBK и спирта, предпочтительно н-бутанола, отношение количества молей MIBK к количеству молей спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,5:1 до 10:1, более предпочтительно от 0,75:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 0,95:1 до 1,05:1.
21. Способ по п.18 или 19, в котором экстракционную обработку твердого вещества проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С, более предпочтительно от 55 до 65°С.
22. Способ по п.18 или 19, в котором на стадии (3) концентрация HCl соли соединения формулы (I) находится в диапазоне от 0,25 до 0,75, предпочтительно от 0,55 до 0,65 моль/л растворителя.
23. Способ по п.18 или 19, дополнительно включающий после стадии (3) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I).
24. Способ по п.18 или 19, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (I), полученная на стадии (3), содержит по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
25. Способ по п.18 или 19, дополнительно включающий:
(3а) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (3), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метил-трет-бутиловый эфиром (МТВЕ).
26. Способ по п.18 или 19, дополнительно включающий:
(3а) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной HCl соли соединения формулы (I) из смеси, полученной на стадии (3), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метил-трет-бутиловый эфиром (МТВЕ);
проведение для HCl соли, полученной на стадии (3а), экстракционной обработки твердого вещества способом по любому из пп.18-23, предпочтительно с последующим выделением полученной таким образом HCl соли способом по п.24.
27. Предпочтительно кристаллическая гидрохлоридная соль (HCl) соединения формулы (I)
1
2
где Y и Y независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, указанное соединение формулы (I) содержит цис-изомер формулы (II) и транс-изомер формулы (III)
, .
28. Кристаллическая соль с HCl по п.27, содержащая по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).
29. Предпочтительно по меньшей мере частично кристаллическая гидрохлоридная соль (HCl) соединения формулы (I)
1
2
где Y и Y независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, которую можно получить или получают способом по любому из пп.1-26.
30. Применение по меньшей мере частично кристаллической, предпочтительно кристаллической HCl соли по любому из пп.27-29, содержащей по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II)
1
2
предпочтительно в которой оба Y и Y обозначают F, для получения фунгицидного соединения формулы (VIII)
.
31. Применение по п.30, включающее превращение HCl соли в соответствующий тозилат формулы (IV)
,
путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)
с получением соединения формулы (VI)
,
и соответствующей реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII)
aa
bb
cc
aa
bb
cc
с получением соединения формулы (VIII), где R в соединении формулы (VII) обозначает Н или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiRRR и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R, R и R являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, предпочтительно R обозначает Н.
32. Применение способа по любому из пп.1-26, предпочтительно по любому из пп.7-13 или 18-26, для очистки смеси диастереоизомеров цис-изомера формулы (II) и транс-изомера формулы (III)
,
для увеличения содержания цис-изомера, предпочтительно для очистки указанной смеси диастереоизомеров, содержащей от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (II) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (III), с получением очищенной смеси, содержащей по меньшей мере 97%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% HCl соли цис-изомера формулы (II) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% HCl соли транс-изомера формулы (III).