СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДОВ
METHOD OF PRODUCING SULPHOXIDES

Изобретение относится к области органической химии и гомогенного катализа, а именно к разработке нового каталитического процесса стереоселективного каталитического окисления тиоэфиров для синтеза оптически чистых хиральных сульфоксидов.
Хиральные сульфоксиды находят все более широкое применение в процессах асимметрического синтеза благодаря способности сульфинильной группы служить эффективным хиральным контроллером в образовании С-С и С-Х связей (Прилежаева Е.Н. Химия сульфоксидов и сульфонов // Получение и свойства органических соединений серы, Л.И.Беленький, ред., Москва: Химия, 1998). Кроме того, многие сульфоксиды проявляют биологическую активность, что позволяет использовать их в качестве фармпрепаратов / Kalir A., Kalir H.H. Biological activity of sulfoxides and sulfones // In The Chemistry of Sulfur-Containing Functional Groups, S.Patai, Z.Rappoport, Eds., Wiley: New York, 1993, p.957-975).
Выделяют три общих подхода к синтезу энантиомерно чистых органических соединений: (1) разделение рацемических смесей, например классическое расщепление через диастереомеры, хроматографическре разделение, энзиматическое разделение, кинетическое разделение, (2) химическую модификацию природных хиральных соединений и (3) асимметрический синтез (Julien Legros, Juan R. Dehli, Carsten Bolm. Applications of Catalytic Asymmetric Sulfide Oxidations to the Syntheses of Biologically Active Sulfoxides // Adv. Synth. Catal. 2005, v.347, p.19-31).
Основным подходом к синтезу оптически чистых сульфоксидов в настоящее время является асимметрический синтез, причем наиболее перспективным представляется каталитический асимметрический синтез, поскольку в последнем случае открывается возможность получать много хиральных молекул продукта с использованием всего одной хиральной молекулы катализатора.
На сегодняшний день единственным применяемым в промышленности способом асимметрического каталитического окисления тиоэфиров в сульфоксиды является модифицированный способ Кагана-Модены, в котором катализатором выступает получаемый in situ комплекс титана(IV) с (S,S)-диэтилтартратом. Однако существующие методики требуют присутствия до 30 мол.% титана и 60 мол.% диэтилтартрата, а в качестве окислителя используется токсичный кумилгидропероксид или трет-бутилгидропероксид, обладающий резким запахом (Cotton H., Elebring Т., Larsson M., Li L., Sörensen H., von Unge S. Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry, 2000, v.11, p.3819-3825).
Другие известные способы, основанные на применении вместо (S,S)-диэтилтартрата других хиральных лигандов, например 1,2-дифенилэтан-1,2-диола, позволяют снизить соотношение титан:пирметазол до 5 мол.% (Jiang В., Zhao X.-L., Dong J.-J., Wang W.-J., Eur. J. Org. Chem. 2009, p.987-991), при этом в качестве окислителя также используются органические гидропероксиды.
Отметим, что в заявке на изобретение WO 03089408 описан способ получения хиральных замещенных пиридинилметилсульфинильных бензимидазолов и их солей с помощью окисляющего агента в органическом растворителе в присутствии основания и катализатора, состоящего из комплекса титана или ванадия с хиральным монодентатным лигандом. Окислитель при этом выбирается из пероксида водорода, алкилгидропероксидов и алкиларилгидропероксида. Однако использование пероксида водорода и алкиларилгидропероксида не подтверждено примерами, содержащимися в WO 03089408.
В патенте ЕА 009385 описан способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров модафинила путем взаимодействия прохирального сульфида с комплексом металла с хиральным лигандом, основанием и окисляющим агентом в среде органического растворителя. При этом в качестве комплекса металла с хиральным лигандом используется хиральный комплекс титана, циркония, марганца или ванадия, который получают из соединения металла, хирального лиганда и воды. При этом окислитель представляет собой пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумола. Однако использование пероксида водорода не подтверждено примерами, содержащимися в ЕА 009385. Кроме того, в качестве хиральных лигандов авторы подтвердили примерами только (S,S)-диэтилтартрат и (R,R)-диэтилтартрат.
В патенте WO 2010029950 описаны способы приготовления комплексов титана с саленовыми, салаленовыми и салановыми лигандами, предназначенных для применения в процессах получения оптически активных эпоксисоединений и сульфоксидов. В частности, авторами описан синтез ряда комплексов титана с лигандами, содержащими O-алкильные, О-арильные либо О-алкиларильные заместители в орто-положениях фенильных заместителей арильных колец, в связи с чем эти лиганды следует отнести к достаточно узкому и специфическому классу гексадентатных (O,O,N,N,O,O-донорных). В то же время WO 2010029950 не сообщает о возможности проведения процессов получения оптически чистых сульфоксидов в присутствии комплексов титана, молибдена, ванадия с тетрадентатными O,N,N,O-донорными салановыми лигандами в различных органических растворителях.
2
2
Очевидно, для целей получения фармацевтических препаратов, к чистоте и безопасности для человека которых предъявляются повышенные требования, целесообразно максимально снизить количество катализатора - комплекса металла - и воспользоваться наиболее безопасным для человека и окружающей среды (и при этом доступным) окислителем, таким как НО. Кроме того, для достижения наибольшей эффективности желательно (1) максимально упростить технический процесс, например загружать готовый к употреблению катализатор, а не готовить его in situ, (2) повысить количество совершаемых катализатором циклов и соответственно снизить соотношение катализатор/субстрат.
Таким образом, изобретение решает задачу упрощения процесса получения оптически чистых органических сульфоксидов и повышение экологической безопасности этого процесса.
2
2
Технический результат - снижение соотношения катализатор/субстрат, использование доступного и экологически безопасного окислителя, например НО.
2
2
2
2
Задача решается способом получения оптически чистых сульфоксидов, который осуществляют при взаимодействии несимметричных тиоэфиров, имеющих в своем составе алкильные и/или ароматические заместители, с хиральными комплексами титана, либо молибдена, либо ванадия с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина, и окислителем в среде любого из перечисленных растворителей: метиленхлорида, хлороформа, тетрахлорметана, толуола, метанола либо их смеси. В качестве хиральных комплексов металлов с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами используют предпочтительно хиральные комплексы титана с О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа, представляющими собой производные бис(салицил)этилендиамина. Окислителем может быть пероксид водорода либо аддукт пероксида водорода с мочевиной НО·(NH)СО. Хиральные комплексы металлов используют заранее приготовленные либо получаемые in situ.
2
В частности, настоящим изобретением предлагается новый способ получения оптически чистых сульфоксидов, основанный на процессе селективного окисления прохиральных тиоэфиров 30% пероксидом водорода, в присутствии каталитических количеств (≤1 мол.%) хиральных комплексов титана, молибдена или ванадия типа 1 с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами саланового типа - производных бис(салицил)этилендиамина (см. Фиг.1, примеры строения салановых лигандов и салановых комплексов титана, где X,Y,Z = алкил, арил, галоген, NO). В качестве предпочтительных катализаторов используют хиральные комплексы титана.
При этом не требуется использовать никакие дополнительные каталитические добавки, как-то: вода, кислоты, щелочи, соли, комплексы, донорные лиганды и т.д., либо буферные соединения.
2
2
Готовить катализаторы можно так, как описано в статье (Bryliakov K.P., Talsi E.P. Titanium-salan-catalyzed asymmetric oxidation of sulfides and kinetic resolution of sulfoxides with HO as the oxidant // Eur. J. Org. Chem., 2008, p.3369-3376) или в Примере 2. В качестве катализаторов можно использовать как заранее приготовленные комплексы титана, так и получаемые in situ.
2
2
Было установлено, что комплексы титана, обладающие данным строением, способны катализировать стереоселективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода, причем лучшим для данной реакции растворителем является метиленхлорид CHCl, т.к. в нем образуются сульфоксиды с наибольшим выходом и энантиомерным избытком.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Получение хиральных алкиларилсульфоксидов окислением соответствующих тиоэфиров пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств салановых комплексов титана.
2
2
К раствору саланового комплекса титана 1a-i (1 мкмоль или 0.2 мкмоль) в 2 мл CHCl, термостатированному при заданной температуре, добавляют 0.1 ммоль сульфида и необходимое количество 30% водного пероксида водорода одной порцией. Перемешивают полученный раствор на магнитной мешалке до достижения нужной глубины протекания реакции (1-48 ч), контролируя протекание реакции с помощью ТСХ (элюент: EtOAc/гексан).
4
4
3
1
1
В реакционную смесь добавляют 1 мл воды. Органическую фазу отделяют и отгоняют растворитель в токе сжатого воздуха. Остаток экстрагируют 8 мл ССl, экстракт осушают CaSO и анализируют с помощью Н ЯМР. Энантиомерный избыток (ЭИ) определяют с помощью Н ЯМР с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc).
Пример 2.
Получение хиральных алкиларилсульфоксидов окислением соответствующих тиоэфиров пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств салановых комплексов титана, получаемых in situ.
2
2
4
К раствору саланового лиганда a-i (1.68-3.0 мкмоль) в CHCl добавляют Ti(O-i-Pr) (2.0 мкмоль) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Образец термостатируют при нужной температуре и добавляют 0.1 ммоль сульфида и необходимое количество 30% водного пероксида водорода одной порцией. Перемешивают полученный раствор на магнитной мешалке до достижения нужной глубины протекания реакции (1-48 ч), контролируя протекание реакции с помощью ТСХ (элюент: EtOAc/гексан).
4
4
3
1
1
В реакционную смесь добавляют 1 мл воды. Органическую фазу отделяют и отгоняют растворитель в токе сжатого воздуха. Остаток экстрагируют 8 мл CCl, экстракт осушают CaSO и анализируют с помощью Н ЯМР. Энантиомерный избыток (ЭИ) определяют с помощью Н ЯМР с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc). Окисление по данному способу показывает более низкую хемо- и энантиоселективность, чем по способу, описанному в примере 1.
Результаты окисления различных сульфидов в присутствии каталитических количеств комплексов 1 приведены в таблице 1.
2
2
2
Выяснилось, что комплексы данного типа являются наиболее подходящими для окисления тиоэфиров с двумя объемными заместителями, такими как PhSCHPh. Именно для этого субстрата наблюдался наибольший выход и энантиоселективность реакции, причем наилучшие каталитические свойства показал комплекс 1g (X=Ph, Y=Н) (таблица 1). Энантиомерный избыток образующегося бензилфенилсульфоксида возрастал при увеличении соотношения окислитель/субстрат одновременно с повышением доли сульфона в продуктах реакции (таблица 1, опыты 14-17), что свидетельствовало о существовании кинетического разделения образующихся сульфоксидов в процессе дальнейшего их окисления до сульфона (Bryliakov K.P., Talsi Е.Р. Titanium-salan-catalyzed asymmetric oxidation of sulfides and kinetic resolution of sulfoxides with HO as the oxidant // Eur. J. Org. Chem., 2008, p.3369-3376). Катализатор оказался способен осуществлять не менее 500 каталитических циклов без снижения энантиоселективности (ср. таблица 1, опыты 17-20). Было также показано, что понижение температуры способствует росту селективности по сульфоксиду и энантиомерного избытка (таблица 1, ср. опыты 15 и 21).
2
2
3
4
2
2
2
2
Данные о влиянии растворителя и температуры на асимметрическое окисление ряда тиоэфиров приведены в таблице 2. Наилучшим растворителем для данной реакции является CHCl, в то время как использование CHCl, CCl, толуола и метанола приводит к более низким значениям энантиомерного избытка получаемых сульфоксидов (примеры 1-5). Показано также, что наилучшим окислителем является пероксид водорода, а применение аддукта пероксида водорода с мочевиной НО·(NH)СО (пример 4) приводит к более низким значениям энантиомерного избытка.
В таблице 3 приведены результаты энантиоселективного окисления тиоэфиров пероксидом водорода в присутствии каталитических количеств комплексов ряда переходных металлов с тетрадентатными О,N,N,О-донорными лигандами, получаемых in situ. Показано, что наивысшие величины энантиомерных избытков достигаются в присутствии комплексов титана, в то время как использование комплексов ванадия и молибдена дает более низкие значения энантиомерных избытков.
2
2
2
2
Явление кинетического разделения сульфоксидов было более подробно изучено на примере двух сульфоксидов: PhS-i-Pr и PhSCHPh (Фиг.2). На Фиг.2 показан выход сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток (ЭИ) сульфоксида в зависимости от соотношения окислитель/субстрат при окислении PhS-i-Pr (а) и PhSCHPh (b). Катализатор 1g, CHCl, 25°С, сульфид/[1]=100:1.
2
Было показано, что с ростом соотношения окислитель/субстрат энантиомерный избыток для данных сульфоксидов монотонно возрастает (приближаясь в случае PhSOCHPh к 99%), при этом, однако, снижается доля целевого продукта - сульфоксида - в реакционной смеси и возрастает доля продукта дальнейшего окисления сульфоксида - сульфона.
2
2
На Фиг.3 представлен выход сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток (ЭИ) сульфоксида в зависимости от соотношения окислитель/субстрат при окислении PhSCHPh (а). Содержание сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по окончании реакции при окислении PhSCHPh (b). Катализатор 1g, 5°С, сульфид/[1]=100:1.
Таблица 1
Энантиоселективное окисление сульфидов системой комплекс титана 1/H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>.
<img file="00000001.tif" he="26" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
Комплекс
[O]/[S] [моль/моль]
Сульфид
Время реакции [ч]
Выход сульфоксид/сульфон [%]<sup>[а]</sup>
Селективность [%]<sup>[b]</sup>
ЭИ [%]<sup>[c] </sup>(конфигурация)
1
1d
1.12
PhSCH<sub>3</sub>
2
77.5/12.0
87.0
45.0 (R)
2
1d
1.12
p-BrPhSCH<sub>3</sub>
2
70.5/10.5
87.0
42.0 (R)
3
1d
1.28
PhS-i-Pr
3
52.2/40.0
56.6
69.5 (R)
4
1d
1.6
PhSCH<sub>2</sub>Ph
3
51.0/47.6
51.7
86.0 (R)
5
1e
1.12
PhSCH<sub>3</sub>
2
76.0/16.5
82.0
46.7 (R)
6
1e
1.12
p-BrPhSCH<sub>3</sub>
2
68.3/10.7
86.5
39.0 (R)
7
1e
1.28
PhS-i-Pr
3
60.5/21.0
73.5
64.0 (R)
8
1e
1.6
PhSCH<sub>2</sub>Ph
3
62.0/34.0
64.5
74.5 (R)
9
1h
1.28
PhS-i-Pr
2.5
23.0/3.5
85.0
4.5 (R)
10
1h
1.12
PhSCH<sub>2</sub>Ph
2.5
26.5/3.0
90.0
4.0 (R)
11
1g
1.12
p-BrPhSCH<sub>3</sub>
16
72.5/13.5
84.0
16.0 (S)
12
1g
1.12
PhSiPr
16
47.5/27.0
63.5
69.0 (S)
13
1i
1.12
PhSCH<sub>2</sub>Ph
2
75.0/17.0
81.5
60.0 (S)
14
1g
0.64
PhSCH<sub>2</sub>Ph
16
48.0/4.0
92.5
82.0 (S)
15
1g
1.12
PhSCH<sub>2</sub>Ph
2
75.0/19.0
80.0
88.0 (S)
16
1g
1.36
PhSCH<sub>2</sub>Ph
4
73.5/22.0
77.0
90.5 (S)
17
1g
1.6
PhSCH<sub>2</sub>Ph
4
65.0/34.5
65.5
97.0 (S)
18
1g
1.6
PhSCH<sub>2</sub>Ph
4
63.5/35.5
64.0
97.0 (S)
19
1g
1.6
PhSCH<sub>2</sub>Ph
24
49.5/14.5
77.5
77.0 (S)
20
1g
1.6
PhSCH<sub>2</sub>Ph<sup>[d]</sup>
48
34.0/3.0
91.5
60.0 (S)
21
1g<sup>[e]</sup>
1.12
PhSCH<sub>2</sub>Ph
8
76.5/17.5
81.0
93.5 (S)
[Субстрат]:[комплекс титана]=100:1 моль/моль (опыты 1-17 и 19), 500:1 моль/моль (опыт 18), 1000:1 моль/моль (опыт 19), 2000:1 моль/моль (опыт 20). Представлены результаты реакций согласно Примеру 1 при 25°С (опыты 1-18) и +5°С (опыт 19) в CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>. Начальная концентрация сульфида 0.05 М.
<sup>[a]</sup> Определены из соотношения сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по данным <sup>1</sup>Н ЯМР.
<sup>[b]</sup> Селективность по сульфоксиду.
<sup>[с]</sup> Энантиомерный избыток полученного сульфоксида.
<sup>[d]</sup> Начальная концентрация сульфида 0.1 М.
<sup>[е]</sup> При +5°С.
Таблица 2
Влияние растворителя, температуры на энантиоселективное окисление PhSCH<sub>2</sub>Ph, PhSiPr и 2-NaphSMe в присутствии катализаторов типа 1
№
Комплекс
Темп. [°C]
Растворитель
[O]/[S] [моль/моль]
[S]/[Cat] [моль/моль]
Время реакции [ч]
Выход сульфоксид/сульфон [%]<sup>[а]</sup>
Селективность <sup>[а]</sup>
ЭИ (конфигурация) [%]<sup>[b]</sup>
1
1g
25
CHCl<sub>3</sub>
1.6
100
4
58.0/27.5
68.0
88.0 (S)
2
1g
25
CCl<sub>4</sub>
1.6
100
4
8.0/7.0
53.0
57.5 (S)
3
1g
25
толуол
1.6
100
4
23.0/26.0
47.0
66.5 (5)
4
1g<sup>[c]</sup>
25
метанол
1.12
50
15
60.0/3.0
95.0
14.0 (S)
5
1g
25
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1.6
100
4
65.0/34.5
65.5
97.0 (S)
6
1d
0
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1.12
100
5
71.0/15.5
82.0
81.0 (R)
7
1e
0
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1.12
100
5
67.5/10.0
87.0
75.5 (R)
8
1g
0
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1.12
100
5
77.5/13.0
85.5
92.5 (S)
9
1d
0<sup>[d]</sup>
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1.28
100
6
60.5/31.0
66.0
72.5 (R)
10
1d
0<sup>[e]</sup>
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1.28
100
6
85.5/14.0
85.5
59.0 (R)
Начальная концентрация сульфида 0.05 М, если не указано иное. В качестве субстрата использовали PhSCH<sub>2</sub>Ph, если не указано иное.
<sup>[a]</sup> Определены из соотношения сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по данным <sup>1</sup>Н ЯМР. Селективность определена по сульфоксиду.
<sup>[b]</sup> Значения энантиомерных избытков (ЭИ) измерены с помощью метода <sup>1</sup>Н NMR с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)<sub>3</sub> в CCl<sub>4</sub>.
<sup>[c]</sup> В качестве окислителя использовали аддукт пероксида водорода с мочевиной H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>·(NH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CO.
<sup>[d]</sup> В качестве субстрата использовали PhSiPr.
<sup>[e]</sup> В качестве субстрата использовали 2-NaphSMe.
Таблица 3
Энантиоселективное окисление сульфидов системой лиганд/источник металла/Н<sub>2</sub>О<sub>2</sub>
<img file="00000002.tif" he="28" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
Лиганд/металл
Источник металла
Тиоэфир
Время реакции [ч]
Выход сульфоксид/сульфон [%]<sup>[а]</sup>
Селективность <sup>[а] </sup>[%]
ЭИ (конфигу-рация) [%] <sup>[b]</sup>
1
<b>g</b>/Mo=1.0
МоО<sub>2</sub>(асас)<sub>2</sub>
PhSCH<sub>2</sub>Ph
24
79.5/12.0
87.0
8.5 (R)
2
<b>g</b>/Mo=1.0
МоО<sub>2</sub>(асас)<sub>2</sub>
PhSCH<sub>3</sub>
24
82.0/10.5
88.5
0
3
<b>a</b>/Mo=1.5
МоО<sub>2</sub>(асас)<sub>2</sub>
p-CH<sub>3</sub>PhSCH<sub>3</sub>
24
57.0/3.0
95.0
2.5 (5)
4
<b>g</b>/V=1.5
VO(acac)<sub>2</sub>
PhSCH<sub>2</sub>Ph
15
86.0/10.5
89.0
8.5 (R)
5
<b>a</b>/V=1.5
VO(асас)<sub>2</sub>
p-CH<sub>3</sub>PhSCH<sub>3</sub>
4
85.8/5.5
94.0
10.0 (R)
6
<b>g</b>/V=1.5
VO(O-n-Bu)<sub>3</sub>
p-BrPhSCH<sub>3</sub>
14
89.5/6.0
93.7
2.0 (R)
7
<b>2</b>/V=1.5
VO(O-n-Bu)<sub>3</sub>
p-CH<sub>3</sub>PhSCH<sub>3</sub>
14
51.5/6.5
89.0
6.0 (S)
8
<b>d</b>/V=1.5<sup>[c]</sup>
VO(O-n-Bu)<sub>3</sub>
p-BrPhSCH<sub>3</sub>
20
32.0/4.5
87.5
37.5 (R)
9
<b>d</b>/V=1.5
VO(O-n-Bu)<sub>3</sub>
p-CH<sub>3</sub>PhSCH<sub>3</sub>
14
82.0/12.5
86.5
19.5 (R)
10
e/V=1.0
VO(O-n-Bu)<sub>3</sub>
p-CH<sub>3</sub>PhSCH<sub>3</sub>
15
85.5/14.0
85.9
17.0 (R)
11
e/V=1.0
VO(O-n-Bu)<sub>3</sub>
p-BrPhSCH<sub>3</sub>
15
78.0/13.5
85.2
13.5 (R)
12
d/Ti=1.0
Ti(O-i-Pr)<sub>4</sub>
PhSCH<sub>2</sub>Ph
5
62.5/29.5
68.0
62.5 (R)
13
e/Ti=1.0
Ti(O-i-Pr)<sub>4</sub>
PhSCH<sub>2</sub>Ph
5
64.5/26.5
70.5
62.0 (R)
14
g/Ti=1.0
Ti(O-i-Pr)<sub>4</sub>
PhSCH<sub>2</sub>Ph
2.5
62.5/14.5
81.0
64.0 (S)
15
g/Ti=1.0
Ti(O-i-Pr)<sub>4</sub>
PhSCH<sub>2</sub>Ph
15
68.8/17.0
80.0
60.0 (S)
Соотношение [окислитель]:[субстрат]:[металл]=56:50:1. Реакцию вели при 25°С в CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>. Начальная концентрация сульфида 0.05 М.
<sup>[a]</sup> Определены из соотношения сульфида, сульфоксида и сульфона в реакционной смеси по данным <sup>1</sup>H ЯМР. Селективность определена по сульфоксиду.
<sup>[b]</sup> Значения энантиомерных избытков (ЭИ) измерены с помощью метода <sup>1</sup>Н NMR с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)<sub>3</sub> в CCl<sub>4</sub>.
<sup>[c]</sup> Реакцию вели в CHCl<sub>3</sub> при -12°С без перемешивания.
2
Было показано, что понижение температуры позволяет повысить хемо- и стереоселективность окисления PhSCHPh (Фиг.3). Так, при проведении каталитической реакции при +5°С был достигнут энантиомерный избыток 98.5% при соотношении окислитель/субстрат 1.34 (при этом выход сульфоксида составил 65.8%). Максимальный выход сульфоксида (72-77%) достигается при соотношении окислитель/субстрат 1.05-1.15, что позволяет рекомендовать использование таких соотношений для проведения препаративных каталитических синтезов.
2
Таким образом, впервые показано, что салановые комплексы титана способны катализировать окисление тиоэфиров пероксидом водорода с высокой селективностью до 72-77% и энантиоселективностью до 98.5%. Наилучшие результаты были показаны при окислении тиоэфиров с двумя объемными заместителями (такими как PhS-i-Pr и PhSCHPh), которые могут рассматриваться в качестве реалистичных моделей биологически активных соединений. Высокий уровень асимметрической индукции достигается в результате одновременного стереоселективного окисления сульфидов/кинетического разделения сульфоксидов. Катализаторы способны выполнять до 500 каталитических циклов без снижения энантиоселективности. Катализаторы данного типа используют хиральные лиганды, приготавливаемые из доступных предшественников, нетоксичный металл, экологически безопасный окислитель. Окисление проводится в предпочтительном растворителе дихлорометане, который благодаря низкой температуре кипения (+39.8°С при 760 торр) легко отгоняется от реакционной смеси. Хемо- и энантиоселективность окисления можно повысить понижением температуры проведения реакции.