СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ
METHOD OF CHOROID MELANOME TREATMENT

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для повышения эффективности лечения меланом хориоидеи.
Уровень техники
Меланома хориоидеи (MX) представляет собой одну из самых агрессивных злокачественных опухолей человека. Ежегодная частота заболеваемости по различным регионам мира оставляет 7-12 человек на 1 млн населения [Зиангирова Г.Г., Лихванцева В.Г. Опухоли сосудистого тракта глаза. - 2002 - Москва - “Последнее слово” - Стр.471]. А частота смертности составляет 37-52% по данным различных авторов при 5-летних сроках наблюдения [там же]. Успех в лечении MX во многом определяется стадией заболевания и размерами самой опухоли. Так, применение лучевого контактного метода лечения - брахитерапии, с использованием стронциевых аппликаторов возможно только в тех случаях, когда толщина опухоли не превышает 3 мм, а рутениевых аппликаторов - при MX не выше 5 мм. Дело в том, что предел разрешающих возможностей брахитерапии зависит от длины пробега бета-частиц или основы радионуклеидного вещества, из которого изготовлены аппликаторы. Комбинирование нескольких лучевых методов, обладающих различными механизмами деструкции опухоли, позволяют расширить терапевтический потенциал органосохраняющего лечения. В Германии для этих целей разработаны специальные аппликаторы, сделанные сразу из двух радионуклеидов. В основе их действия лежат и бета-частицы, и гамма-излучение. Такие аппликаторы за счет присутствия гамма-излучения, глубже проникающего в ткань опухоли, и разрушают опухоли, большие по толщине - 7-8 мм. Таким образом, сегодня показания к брахитерапии, как к методу в целом, при котором еще возможен этот вид лечения, расширились. Стало возможным применение комбинированных аппликаторов при опухолях до 7-8 мм [Augsburger JJ, Gamel JW, Lauritzen ES. Cobalt-60 plaque radiotherapy versus enucleation for posterior uveal melanoma. // Am J Ophthalmology - 1990 - vol.109 - pp.585-592. Hill JC, Sealy R, Shackleton D, et al. Improved iodine-125-plaque design in the treatment ofchoroidal malignant melanoma. // Br J Ophthalmology - 1992 - vol.76 - pp.91-94]. При этом возникла другая проблема: радиорезистентности или лучевой резистентности. Примерно от 30 до 50% меланом больших размеров (свыше 5 мм толщиной) резистентны ко многим видам воздействия, в том числе и лучевым [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. Диссертация на соискание доктора мед. наук. - Москва. - 1982 - С.203]. Наличие у опухоли такой резистентности существенно снижает эффект лучевой терапии.
Известно, что усилить эффект лучевой терапии (ЛТ) можно, комбинируя их с химиотерапевтическими препаратами - химиотерапией (XT). При этом происходит суммация различных механизмов разрушения опухолевых клеток. Если лучевое воздействие вызывает лучевой апоптоз опухолевых клеток, инициирующий деструкцию клеточных мембран, то механизм действия химиотерапевтических противоопухолевых препаратов заключается в нарушении синтеза нуклеиновых кислот, блокаде ферментов, нарушении биохимических процессов, что в целом приводит либо к задержке митозов опухолевых клеток (цитостатическое действие), либо к их разрушению (цитотоксическое действие), либо сразу к двум упомянутым биологическим эффектам.
Идея использования XT в комбинации с ЛТ в лечении MX принадлежит В. Вальскому [Первые результаты применения малых доз 5-фторурацила в комбинированном лечении увеальных меланом. - Российский биотерапевтический журнал. - 2005 - №1 - стр.49-50).]. В качестве контактной ЛТ он использовал брахитерапию с рутениевыми аппликаторами, а в качестве химиотерапевтического агента при XT - 5-фторурацил. Безусловно, при этой комбинации теоретически должна произойти суммация различных биологических эффектов, и это должно отразиться на результатах лечения. Что, собственно, и наблюдал в клинике сам автор.
Брахитерапия вызывала полное разрушение сосудов хориоидеи и новообразованных сосудов в основании опухоли, а также собственно ткани опухоли на высоту до 5 мм от основания. При этом из-за отсутствия питающих опухоль сосудов условия доставки химиотерапевтических препаратов в ткань MX существенно ухудшались. Некоторый дополнительный эффект отмечался, главным образом, за счет проникновения 5-фторурацила через сосуды сетчатки, находящиеся на поверхности опухоли. Только незначительная часть препарата могла просочиться через эти сосуды. Известно, что ретинальные сосуды являются непроницаемыми для многих препаратов, в том числе и для 5-фторурацила. В литературе не представлено доказательств, что этот препарат проникает через гематоофтальмический барьер. Также нет сведений о том, что клетки MX обладают чувствительностью к 5-фторурацилу как химиотерапевтическому агенту. Таким образом, эффекты XT и лучевой терапии, на наш взгляд, не могут потенцировать друг друга. Скорее речь идет о небольшом самостоятельном ответе опухоли на XT, который накладывается на эффект от брахитерапии. Кроме того, однократное введение 5-фторурацила не может привести к существенной цитодеструкции. По международным протоколам, эффективность XT может быть оценена только по прошествии 3-х и более курсов лечения каким-либо химиотерапевтическим препаратом.
К тому же постлучевая регрессия при брахитерапии идет очень медленно - от 6 месяцев до 1 года. В эти сроки оставшаяся недооблученной верхушка опухоли успевает вновь вырасти на 2-3 мм и сформировать новую сосудистую сеть (продолженный рост).
И наконец, к недостаткам метода следует отнести его инвазивность и необходимость проведения интубационного наркоза в момент подшивания радиоактивного аппликатора. Снятие аппликатора также причислено к инвазивным процедурам. Количество сеансов брахитерапии не может превышать 2-х, а лучевая доза на склеру не выше 250 тысяч рад. Иначе может произойти расплавление склеры. Наряду с этим 5-фторурацил не является препаратом, к которому чувствительна меланома. Кроме того, отсутствуют данные о том, что он проникает через гематоофтальмический барьер.
Заметим, попытки применить химиотерапию как метод лечения MX на ранних стадиях неопластического развития были и ранее [Г.Г.Зиангирова, В.Г.Лихванцева. Опухоли сосудистого тракта глаза. - “Последнее слово” - Москва. - 2002 г. - Стр.475]. Всеми авторами был отмечен низкий и редкий ответ опухоли на XT. Так, полный и частичный ответ на XT встречался не чаще, чем в 11%. При этом показатели выживаемости при XT недиссеминированных форм MX были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, не использующих XT. В связи с чем XT по международным протоколам была надолго исключена из стандартов лечения MX на стадиях Т1-3 N0M0. Причинами, объясняющими низкую эффективность XT при MX, были признаны гематоофтальмический барьер и высокая химиорезистентность опухолевых клеток [Г.Г.Зиангирова, В.Г.Лихванцева. Опухоли сосудистого тракта глаза. - “Последнее слово” - Москва. - 2002 г - Стр.475; Bedikian AY, Kantarjian H, Young SE, Bodey GP. Prognosis in metastatic choroidal melanoma. // South Med J. - vol.74 - pp.574-577, 1981; Eskelin S, Pyrhonen S, Summanen P, Prause JU, Kivela T: Screening for metastatic malignant melanoma of the uvea revisited. Cancer 85:1151-1159, 1999].
Само собой разумеется, что судить о чувствительности MX к различным химиопрепаратам приходится только на основании анализа эффективности диссеминированных форм этой опухоли. Так, известно, что из множества цитостатиков только дитисен, дакарбазин (производные нитрозомочевины), препараты платины и винкаалкалоиды (винбластин, виндезин) используются в режиме монотерапии меланомы. Однако их эффективность при УМ не превышает 9%.
Дакарбазин может быть использован в комбинации с такими препаратами, как цисплатина, винбластин, нитросорис [см ниже]. При самой жесткой схеме полная ремиссия не превышает более 9% [Bedikian AY, Legha SS, Mavligit G, et al.: Treatment of uveal melanoma metastatic to the liver. A Review of the M.D. Anderson Cancer Center experience and prognostic factors. Cancer - 1995 - vol.76 - pp.1665-1670]. BOLD-терапия приводит к 20% частичной регрессии, к 50% стабилизации в течение двух и более месяцев. Медиана выживания при этом повышается до 11,8 месяцев против 7,8 месяцев в группе, не получавшей какого-либо лечения [Pyrhonen S. The treatment of metastatic uveal melanoma. Eur J Cancer 1998 - vol.34 (s) - S27-30]. Анализ эффективности лечения 38 пациентов с диссеминированной УМ внутриартериальной перфузией цисплатина в комбинации с дакарбазином, с гидрооксимочевиной и дактиномицином, проведенный в раковом центре Андерсона, выявил только 1 положительный ответ (2,8%) в виде частичной регрессии метастазов.
Последние протоколы по лечению генерализованной УМ основаны на внутривенных перфузиях паклитаксела и перорального приема 9Nitro-Camptothecin. Клинические испытания (I фаза) только начались. Информация о результатах пока не поступала.
№ протокола
Лечение
Эффективность
CR+PR
%
64
DTIC и/или цисплатин
6/64
9
51
Различные DTIC-основанные схемы
4/51
8
51
CCNU ± DTIC + гидрооксимочевина, CCNU + BCG или др. простые агенты
0/51
0
18
DTIC + BCNU + цисплатин + тамоксифен (Dartmouth-схема)
1/18
6
18
DTIC + Вельбан + цисплатин ± IFNα ± тамоксифен
0/22
0
17
DTIC + BCG or С.Parvum
0/17
0
13
TIC + ACT-D ± Онковорин ± С.Parvum
0/13
0
8
DTIC, цисплатин, IFN, IL-2 ± винбластин
1/11
9
34
DTIC + BCNU + онковорин + блеомицин ± IFN (BOLD±IFN)
7/34
21
BOLD + IFN
0/24-CR4/24-PR
Менее 20%
Примечание: CR - полный ответ, PR - частичный ответ, IFNα - интерферон, IL-2 - интерлейкин-2, BCG - вакцина БЦЖ
Вполне очевидно, что пути оптимизации эффективности XT лежат в преодолении как гематоофтальмического барьера, так и лекарственной резистентности. Существуют различные пути преодоления гематоофтальмического барьера.
Известен способ субтеноновой имплантации коллагеновой инфузионной системы (Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел субтенонового пространства. // Вестник офтальмологии, 1991 г., №5 - стр.49-51). Способ позволяет осуществить доставку препарата, минуя гематоофтальмический барьер. Недостатком данного способа является его инвазивность: при установке системы необходимо хирургическое вмешательство. Последнее, как известно, сопряжено с риском развития послеоперационных осложнений. Вторым, не менее серьезным недостатком способа является ограниченная всасываемость лекарственных препаратов через склеру. И, наконец, практически все химиотерапевтические препараты вызывают некрозы тканей в месте их контакта при ином, не инфузионном способе доставки.
Известен другой способ введения препаратов, который получил название субконъюнктивальной инъекции (Старков Г.Л. Основы терапии болезней глаз. // Терапевтическая офтальмология. М., 1985 г - стр.34-35). При субконъюнктивальном введении препарат вводится через прокол конъюнктивы. Описанный способ позволяет добиться поступления лекарственных препаратов в передний отрезок глаза, а затем путем пассивной диффузии незначительное его количество поступает в задний сегмент глазного яблока, где и развивается MX. Недостатком способа является то, что до заднего отрезка глаза доходит только незначительная часть препарата. Кроме того, при этом способе доставки химиопрепарата также высока вероятность развития некроза конъюнктивы и склеры.
Известен способ введения лекарственных перапратов при заболеваниях заднего отрезка глаза, включающий субконъюнктивальные инъекции, отличающийся тем, что препарат вводят в области сегмента, в котором предварительно произведены трансконъюнктивальные криоаппликации или лазерные коагуляции склеры и плоской части цилиарного тела (Патент 2149615; RU 99123542/14 от 11/10/1999, Способ введения лекарственных препаратов при заболеваниях заднего отрезка глаза, Авторы: Нестеров А.П., Бровкина А.Ф., Егоров Е.А.). Недостатками этого способа остается высокий риск развития некроза конъюнктивы и склеры при местном введении химиопрепаратов. Кроме того, многократные криоаппликации вызывают рубцовые деформации конъюнктивы и склеры и, наконец, их нельзя использовать при внутриглазных опухолях из-за опасности диссеминации опухолевых клеток через вортикозные вены, которые проходят в склере. А это, как известно, повышает риск развития метастазов.
Известно, что гематоофтальмический барьер образуется сосудистым сплетением, представленным ветвями глазничной (передние короткие и задние длинные цилиарные артерии, центральная артерия сетчатки) и слезной артерий. Немаловажную роль в этом барьере играют новообразованные сосуды опухоли а также непрерывный и плотный слой пигментного эпителия сетчатки. Разрушить этот барьер без серьезных последствий для самого глазного яблока можно, воздействуя избирательно на опухолевые сосуды, расположенные в верхних отделах опухоли, и добиваясь нарушения их проницаемости. Мы предположили, что в этом нам может помочь термотерапия.
Термотерапия представляет собой один из современных лучевых способов лечения внутриглазных опухолей. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов - транспупиллярная и трансклеральная.
Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) производится с помощью диодных лазеров различных моделей (например, OcuLight SLx, IRIS Medical instruments, Inc.) с длиной волны 810 нм. Лучевое воздействие осуществляют через расширенный зрачок. Доставку излучения осуществляют строго к опухоли. Мощность лучевого воздействия (360-1000 mW) и диаметр пучка (1,5-3-10 мм) варьирует в зависимости от степени пигментации и размера опухоли. Экспозиция облучения колеблется от 30 до 90 секунд [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 - vol.97 - pp.407-434.]. При направленном воздействии диодного лазера указанными параметрами в течение 60 секунд температура в зоне воздействия повышается до 45-65°С [Joumee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Joumee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme HM, BleekerJC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. - Vol.113. - P.315-321].
Первоначальным показанием к ТТТ служили опухоли толщиной до 5 мм, расположенные в заднем полюсе глаза. В 30% случаях полная регрессия опухоли (высотой до 3 мм) наступает в течение 3-х месяцев. При неполной регрессии ТТТ можно повторять до получения плоского хориоретинального рубца [Oosterhuis JA, Joumee de Korver HG, Kakebeeke Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas. // Arch Ophthalmology. - 1995 - vol.113 - pp.315-321].
По нашим собственным и литературным данным, в первые 2 недели после ТТТ имеет место тромбоз опухолевых сосудов на глубине до 3 мм с усилением проницаемости сосудистой стенки. Подтверждением является офтальмоскопическая картина выраженного отека опухоли с явлениями кровоизлияний и экссудации (см. фиг.1), а также укорочение сосудистого “дерева” по УЗИ-данным (фиг.2 и 2а).
Мы предположили, что в этот короткий промежуток времени можно осуществить доставку XT-агентов к опухоли и совместить 2 механизма разрушения опухолевых клеток.
В качестве XT-агентов мы решили использовать аранозу. Мы остановили свой выбор на аранозе не случайно. Араноза представляет собой производное нитрозомочевины последнего поколения отечественного производства. По данным Л.М.Когония, эффективность аранозы в лечении диссеминированных форм меланомы кожи составляет 23% против 11% в группе больных, леченных детисеном [Л.М.Когония, Химиотерапия злокачественной меланомы. - Тбилиси. - 1986 - 70 С.]. Наши предварительные данные показали, что араноза обладает слабой способностью проникать через гематоофтальмический барьер. Мы отмечали в клинике регрессию опухоли, но не более чем на 30% от исходных ее размеров (фиг.3 и 3а) [В.Г.Лихванцева, Н.А.Оборотова, Л.М.Когония, Скрининг-оценка возможности применения аранозы в лечении увеальной меланомы. - Российский биотерапевтический журнал. - 2005 - №1 - стр.40-41]. Однако сам факт ответа опухоли на лечение стимулировал нас к использованию именно аранозы в комбинированном лечении УМ. Нарушение проницаемости сосудистой стенки, инициированное ТТТ, теоретически могло способствовать депонированию аранозы в MX с последующим разрушением опухоли. Таким образом, введение аранозы в первые 2 недели после ТТТ по нашим предположениям могло существенно усилить эффективность используемой нами комбинации.
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий сочетание брахитерапии (лучевой метод лечения) и химиотерапии с применением 5-фторурацила (В.В.Вальский. Первые результаты применения малых доз 5-фторурацила в комбинированном лечении увеальных меланом. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005 - №1 - стр.49-50). Брахитерапию проводили по стандартной методике, расчетная доза на верхушке составляла 90-140 Гр. 5-фторурацил вводили в 250 мл физиологического раствора внутривенно в течение часа. Схема введения XT: 2 дня до начала облучения, на протяжении всех дней облучения и 2 дня после окончания брахитерапии. Суммарная доза 5-фторурацила составила от 1,125 г до 2,125 г.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка новых подходов в органосохраняющем лечении меланом хориоидеи путем многофакторного воздействия: лучевого и химиотерапевтического.
Техническим результатом предлагаемого способа является полноценная деструкция опухоли с формированием плоского хориоретинального рубца и сохранением глаза не только как косметического органа, но и как органа зрения.
Технический результат достигается за счет комбинированного воздействия на опухоль в виде системной химиотерапии аранозой и термотерапии в виде лазерного воздействия в определенном режиме, обеспечивающего индуцированное нарушение гематоофтальмического барьера с соответствующим депонированием химиопрепарата и его разрушающим эффектом.
Способ осуществляют следующим образом.
Вначале проводят термотерапию. Лучевое воздействие при ТТТ внутриглазных опухолей осуществляют транспупиллярно с помощью фундус-линзы Майнстера на лазере с длиной волны 810 нм в условиях максимального мидриаза за 1-14 дней до системной химиотерапии.
2
Мощность излучения подбирают в начале сеанса, ориентируясь на факт побеления облученного участка опухоли по завершении 60-секундного лазерного воздействия. Эффект гипертермии достигается при стабильной экспозиции лазерного воздействия - 60 секунд, и мощности излучения, которая должна быть адекватной для каждой конкретной опухоли. Она зависит от степени пигментации опухоли, ее размеров, а также диаметра пятна лазерного луча. Мощность лазерного воздействия исходно подбирают эмпирическим путем. При этом показатели плотности мощности варьируют от 400 до 1700 мВт/см. Если ткань опухоли белеет ранее 60 секунд, мощность последующего лазерного воздействия уменьшают. Если эффект отсутствует по истечении 60-секунд, то мощность увеличивают. Большой разброс плотности мощности объясняется тем, что различные отделы опухоли облучают световыми пучками различного диаметра. Соответственно законам физики идет перераспределение плотности на площадь используемого светового пучка. Так, центральные отделы опухоли облучают световым пучком большего диаметра и, соответственно, большей плотностью мощности, а боковую поверхность - узким пучком и низкой плотностью мощности во избежание повреждения здоровой окружающей сетчатки. Используют диаметры фокального пятна от 600 до 5000 микрон, в зависимости от размера опухоли, ее конфигурации и близости к центральным отделам сетчатки. При меланомах парапапиллярных, юкстапапиллярных и макулярных локализациях из-за опасности повреждения диска зрительного нерва используют меньший диаметр пятна. При обширных опухолях, расположенных на средней периферии глазного дна, для снижения общей продолжительности сеанса облучения используют большие диметры пятна фокального изучения. При “ригидном” зрачке, когда достичь мидриаза не удается, его диаметр уменьшают. Подбор осуществляют индивидуально, ориентируясь на указанные моменты. ТТТ завершают по мере того, как поверхность опухоли обретает равномерно белый цвет [Oosterhuis JA, Joumee de Korver HG, Kakebeeke Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas. // Arch Ophthalmology. - 1995 - vol.113 - pp.315-321].
В последующем, в сроки от 1-го дня до 14 дней, на пике нарушения гематоофтальмического барьера, проводят химиотерапию. Состояние гематоофтальмического барьера оценивают на основании клинических и/или офтальмоскопических и ультразвуковых данных. Ориентируются на амплитуду экссудации на поверхности опухоли, которая просматривается офтальмоскопически, и укорочение протяженности “сосудистого дерева” по УЗ-данным.
2
2
2
2
2
В качестве химиотерапевтического агента вводят аранозу из расчета 600-1000 мг/м 3 дня подряд в 250 мл 5% раствора глюкозы. Расчет аранозы основывается на исходных размерах опухоли. Так, при размерах до 5 мм адекватной является доза 600 мг. От 5 до 8 мм достаточна доза 700 мг. Далее, по мере повышения толщины опухоли доза аранозы повышается на 100 мг/м на каждые 1 мм высоты опухоли. Пример, для 9 мм опухоли адекватной является доза 800 мг/м. Доза выше 1000 мг/м в практике не применяется из-за высокого риска развития осложнений. Пример, для 9 мм опухоли адекватной является доза 800 мг/м.
При слабой регрессии опухоли (менее 30% от исходного объема опухоли) сеансы химиотерапии повторяют трижды с интервалом в 3 недели.
При неполной регрессии опухоли по истечении 3-х сеансов химиотерапии аранозой и сеанса термотерапии курс лечения повторяют до получения плоского хориоретинального рубца.
Пример 1. Больной М., 64 лет. Диагноз: меланома хориоидеи левого глаза (стадия T3N0M0). Правый глаз здоров.
2
Размеры опухоли составили к началу лечения 8 мм. Опухоль располагалась юкстапапиллярно и охватывала ДЗН практически на 120 по его окружности. Согласно существующим представлениям, размеры опухоли не позволяли использовать такие известные и широко используемые методы, как брахитерапия и традиционная термотерапия. Между тем, пациент категорически отказывался от предложенной ему попытки энуклеации и настаивал на попытке органосохраняющего лечения. В связи с чем ему вначале проведена ТТТ на лазере с длиной волны 810 нм плотностью мощности от 700 до 1100 мВт. В ходе ТТТ мы использовали различные диаметры светового пятна (от 3 мм до 1 мм). На 3-е сутки, на пике нарушения гематоофтальмического барьера, провели XT. Сроки проведения XT связаны со временем развития выраженной экссудации и тромбоза конечных ветвей новообразованных сосудов в опухоли, прослеженных по укорочению протяженности “сосудистого дерева”, согласно УЗ-данным. Исходя из размеров опухоли вводили аранозу из расчета 700 мг/м 3 дня подряд в 250 мл 5% раствора глюкозы. В последующем отмечали регрессию опухоли клинически и по УЗИ-данным.
Проведено 3 курса с интервалом в 3 недели. Отмечена регрессия опухоли на 50% по УЗ-данным.
Через 3 месяца курс ТТТ + XT повторили. Спустя 6 месяцев после начала лечения опухоль регрессировала до хориоретинального рубца.
Таким образом, предлагаемый нами способ является высокоэффективным способом лечения меланом хориоидеи, позволяющим расширить показания к органосохраняющим способам лечения и возможности метода в целом.