УЗЕЛ ДЛЯ УСТРОЙСТВА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ
ASSEMBLY FOR DRUG DELIVERY DEVICE

Настоящее изобретение относится к узлу для устройства доставки лекарств. В частности, изобретение относится к устройствам доставки лекарств карандашного типа.
Устройства доставки лекарств карандашного типа используются для инъекций лицами без формальной медицинской подготовки. Среди пациентов, страдающих диабетом или подобными заболеваниями, все шире практикуется самолечение. Такое самолечение позволяет пациентам эффективно контролировать свое заболевание. Устройства доставки лекарств карандашного типа обычно содержат корпус, в котором находится приводной механизм. Некоторые виды устройств доставки лекарств содержат также камеру для вмещения картриджа, в котором содержится лекарство. С помощью приводного механизма поршень в картридже смещается так, что лекарство, содержащееся в упомянутом картридже, выдается через иглу.
Перед инъекцией устанавливают требуемую дозу лекарства посредством механизма установки дозы. Распространенные конструкции механизмов установки дозы содержат несколько трубчатых или втулкообразных элементов, например, втулку шкалы доз, втулку-указатель доз, приводную втулку или храповую втулку. Данные втулки часто помещаются одна внутри другой и соединены друг с другом.
Устройство доставки лекарств и узел для устройства доставки лекарств описаны, например, в документе WO 2008/058665 A1.
Целью настоящего изобретения является создание узла для устройства доставки лекарств, имеющего улучшенные свойства.
В соответствии с одним аспектом изобретения предлагается узел для устройства доставки лекарств. Узел содержит исполнительный элемент, который выполнен с возможностью установочного перемещения в проксимальном направлении для установки дозы лекарства, и который выполнен с возможностью выдачного перемещения в дистальном направлении для выдачи дозы лекарства. Узел дополнительно содержит стопорный механизм, срабатывающий после того, как доставлено максимальное количество лекарства, который выполнен с возможностью такого аксиального ограничения установочного перемещения исполнительного элемента, что установка дозы блокируется, при этом ограниченное аксиальное перемещение исполнительного элемента допускается. Ограниченное аксиальное перемещение может быть больше нуля, но меньше, чем перемещение установки дозы.
Максимальное количество может быть количеством лекарства, которое имеется в устройстве. Например, максимальное количество может быть количеством, содержащимся в картридже. В соответствии с одним вариантом выполнения, аксиальное перемещение исполнительного элемента может ограничиваться после установленного числа выдачных перемещений. В частности, аксиальное перемещение исполнительного элемента может быть ограничено после того, как выдана последняя возможная доза.
Преимущество стопорного механизма, который блокирует установку дозы, когда допускается ограниченное осевое перемещение исполнительного элемента, состоит в том, что дозу установить нельзя, даже если возможно ограниченное перемещение исполнительного элемента, например, из-за производственных допусков. Таким образом, пользователем не может быть выдана неверная доза, например, недостаточная доза. В частности, пользователь может быть заблокирован от установки дозы, которая больше, чем остающееся количество лекарства в устройстве. Тем самым, можно повысить точность дозирования. Кроме того, пользователю предоставляется информация обратной связи о том, что устройство является порожним. Кроме того, устройство может фиксироваться стопорным механизмом. Данная возможность полезна в случае одноразовых устройств доставки лекарств, которые нельзя использовать повторно.
В соответствии с одним вариантом выполнения, исполнительный элемент может быть кнопкой. Установочное перемещение исполнительного элемента может быть поступательным перемещением в проксимальном направлении. В частности, исполнительный элемент может перемещаться в проксимальном направлении пользователем. В частности, исполнительный элемент можно перемещать в проксимальном направлении, пока он не достигает механического упора. Выдачное перемещение исполнительного элемента может быть перемещением в дистальном направлении, например, исключительно аксиальным перемещением. В частности, исполнительный элемент может нажиматься в дистальном направлении пользователем для выдачи дозы. Исполнительный элемент может быть аксиально подвижным и зафиксированным от вращения относительно основной корпусной части.
В соответствии с одним вариантом выполнения, узел может содержать основную корпусную часть, при этом исполнительный элемент может быть выполнен с возможностью вдавливания к основной корпусной части для выдачи дозы лекарства. В частности, исполнительный элемент можно вдавливать к основной корпусной части, пока он не упирается в механический упор в конце операции выдачи дозы.
Дистальное направление может быть направлением к выдачному концу устройства. Аналогично, дистальный конец узла или любого компонента может быть концом, который является ближайшим к выдачному концу. Проксимальное направление может быть направлением от выдачного конца устройства. Проксимальный конец узла или любого компонента может быть концом, который наиболее удален от выдачного конца.
В соответствии с одним вариантом выполнения, узел содержит поршневой шток. Поршневой шток может иметь конфигурацию ходового винта. Во время выдачного перемещения исполнительного элемента поршневой шток может выполнять аксиальное и вращательное перемещение в дистальном направлении. Тем самым может выдаваться доза лекарства. Во время установки дозы поршневой шток может быть зафиксирован относительно основной корпусной части узла. Во время работы устройства поршневой шток может перемещаться из начального положения в конечное положение. Поршневой шток может находиться в начальном положении, когда из устройства не было выдано ни одной дозы. Начальное положение может быть самым проксимальным положением поршневого штока. Конечное положение может быть самым дистальным положением поршневого штока. Поршневой шток может перемещаться к своему конечному положению при перемещении исполнительного элемента в направлении выдачи дозы. Поршневой шток может находиться в конечном положении, когда максимальное количество лекарства уже доставлено, в частности, после того, как доставлена последняя доза.
В соответствии с одним вариантом выполнения, узел может содержать внутренний корпус. Внутренний корпус может быть зафиксирован к основному корпусу. Внутренний корпус может содержать отверстие, при этом поршневой шток продолжается через отверстие. В предпочтительном варианте поршневой шток находится в резьбовом зацеплении с внутренним корпусом.
Поршневой шток может содержать, по меньшей мере, один упор последней дозы. Упор последней дозы может иметь конфигурацию выступа поршневого штока. В одном варианте выполнения упор последней дозы может содержать два выступа, которые расположены противоположно. Упор последней дозы может быть расположен на проксимальной секции или вблизи проксимального конца поршневого штока.
Стопорный механизм может содержать, по меньшей мере, один стопорный элемент, который выполнен с возможностью взаимодействия с, по меньшей мере, одним упором последней дозы на поршневом штоке. В частности, стопорный элемент может быть выполнен с возможностью упора в упор последней дозы. Узел может иметь такую конфигурацию, что стопорный элемент может взаимодействовать с упором последней дозы после того, как выдано максимальное количество лекарства. Когда стопорный элемент упирается в упор последней дозы, перемещение исполнительного элемента в проксимальном направлении блокируется. Тем самым установка новой дозы блокируется.
Как только максимальное количество, в частности, последняя доза лекарства, доставляется, стопорный элемент может расположиться на аксиальном расстоянии до упора последней дозы. Кроме того, упор последней дозы может находиться непосредственно над стопорным элементом, при наблюдении с выдачного конца устройства. Величина аксиального расстояния между стопорным элементом и упором последней дозы соответствует возможному ограниченному аксиальному перемещению исполнительного элемента.
В соответствии с одним вариантом выполнения, упор последней дозы выполнен так, что он, по меньшей мере, частично охватывает стопорный элемент, когда стопорный элемент упирается в упор последней дозы. Тем самым, устройство может блокироваться. В соответствии с одним вариантом выполнения, упор последней дозы может содержать вставные пазы. Вставные пазы могут обеспечивать упор относительно обоих возможных направлений поворота поршневого штока. В частности, пазы могут быть наклонными относительно продольной оси устройства. Например, упор последней дозы может содержать форму углубления. Стопорный элемент может зацепляться в углубление. Тем самым может блокироваться перемещение стопорного элемента сбоку мимо упора последней дозы. Например, упор последней дозы может содержать форму конуса или может быть суживающимся. Стопорный элемент может быть соответственно выполнен так, чтобы он входил в упор последней дозы.
В соответствии с одним вариантом выполнения, узел содержит приводной элемент. Приводной элемент может быть втулочным элементом. Приводной элемент может быть зафиксирован от вращения относительно корпуса узла. Во время установки дозы приводной элемент может выполнять аксиальное перемещение относительно поршневого штока. Приводной элемент может быть выполнен с возможностью перемещения вдоль поршневого штока в проксимальном направлении для установки дозы. Доза может быть фиксированной дозой. В частности, пользователь не может регулировать величину установленной дозы. Во время выдачи дозы приводной элемент может перемещать поршневой шток в направлении к выдачному концу устройства, т.е., конкретно, к конечному положению. В частности, перемещение приводного элемента в дистальном направлении может вынуждать поршневой шток вращаться и перемещаться аксиально к дистальному концу устройства. Величина осевого перемещения приводного элемента во время установки и выдачи дозы может определяться. Таким образом, величина установленной дозы фиксируется. Например, узел может содержать поверхности упора, при этом дополнительное аксиальное перемещение в одном направлении блокируется, когда приводной элемент упирается в поверхность упора. Поверхности упора могут содержаться на корпусе. В частности, приводной элемент может выполнять аксиальное, невращательное перемещение во время установки и выдачи дозы. Приводной элемент может располагаться концентрично вокруг поршневого штока. Кроме того, приводной элемент может содержать резьбу на своей внутренней поверхности. Таким образом, приводной элемент может находиться в резьбовом зацеплении с соответствующей резьбой поршневого штока. Соответствующая резьба может располагаться на проксимальном конце поршневого штока.
Когда исполнительный элемент нажимается пользователем для установки дозы, приводной элемент может перемещаться в дистальном направлении и прикладывает аксиальное усилие к поршневому штоку. Тем самым, поршневой шток может приводиться во вращение через отверстие внутреннего корпуса. Кроме того, поршневой шток также винтообразно втягивается частично назад в приводной элемент. Таким образом, аксиальное смещение приводного элемента во время выдачи дозы больше аксиального смещения поршневого штока во время выдачи дозы. Посредством этого можно получить выигрыш в силе. Выигрыш в силе можно регулировать выбором шага резьбы приводного элемента и поршневого штока, соответственно.
Стопорный элемент может быть расположен на внутренней поверхности приводного элемента. Например, стопорный элемент может быть выступом на внутренней поверхности приводного элемента. В соответствии с одним вариантом выполнения, приводной элемент может содержать два стопорных элемента, в частности, два выступа на своей внутренней поверхности, которые расположены противоположно. Два выступа приводного элемента могут взаимодействовать с двумя выступами упора последней дозы.
В соответствии с одним вариантом выполнения, приводной элемент может быть связан с исполнительным элементом таким образом, что перемещение приводного элемента приводит к перемещению исполнительного элемента и наоборот. Например, когда пользователь вытягивает исполнительный элемент для установки дозы, приводной элемент может вытягиваться в проксимальном направлении. Когда пользователь нажимает на исполнительный элемент для выдачи дозы, приводной элемент может проталкиваться в дистальном направлении. В соответствии с одним вариантом выполнения, приводной элемент и исполнительный элемент могут быть выполнены в виде неразъемного элемента.
В соответствии с одним вариантом выполнения, узел содержит направляющий элемент. В частности, направляющий элемент может содержаться на поршневом штоке. Направляющий элемент и стопорный элемент могут быть выполнены с возможностью такого взаимодействия, что ненамеренный поворот поршневого штока во время установки дозы блокируется. В частности, ненамеренный поворот поршневого штока может блокироваться, когда к поршневому штоку прикладывается крутящий момент приводным элементом во время установки дозы. В частности, направляющий элемент и стопорный элемент могут упираться друг в друга во время установки дозы. Тем самым можно повысить точность дозирования. Во время выдачи дозы вращение поршневого штока может допускаться.
В соответствии с одним вариантом выполнения, направляющий элемент и стопорный элемент выполнены с возможностью прохода одного мимо другого во время выдачи дозы. В частности, вращение поршневого штока во время выдачи дозы может быть таким, что направляющий элемент не упирается в стопорный элемент. Стопорный элемент может перемещаться относительно поршневого штока по винтовой траектории.
В соответствии с одним вариантом выполнения, направляющий элемент может содержать множество шпонок. Шпонки могут располагаться, по меньшей мере, в один ряд, который продолжается вдоль поршневого штока в аксиальном направлении. В соответствии с одним вариантом выполнения, поршневой шток может содержать три ряда шпонок. Ряды могут быть равномерно распределенными по внешней окружности поршневого штока.
Во время установки дозы стопорный элемент может упираться в, по меньшей мере, одну из шпонок направляющего элемента. В частности, стопорный элемент может упираться в две шпонки, которые расположены одна над другой в аксиальном направлении. Расстояние между двумя шпонками может быть меньше, чем аксиальная протяженность стопорного элемента. Тем самым вращение поршневого штока может надежно блокироваться во время установки дозы. Однако, стопорный элемент не упирается в шпонку с самого начала в самом конце установки дозы.
В соответствии с дополнительным аспектом изобретения предлагается устройство доставки лекарств. Устройство доставки лекарств содержит вышеописанный узел привода.
Устройство доставки лекарств может быть инъекционным устройством, в частности, устройством карандашного типа. Устройство доставки лекарств может быть пригодным для доставки дозы лекарства пользователю. Доза может доставляться вдавливанием исполнительного элемента. Устройство доставки лекарств может быть устройством фиксированной дозы, так что пользователь не может выбирать размер дозы. Например, механизм установки дозы может быть нажимно-отжимным механизмом. Устройство доставки лекарств может иметь конфигурацию для многократного дозирования. Лекарство может доставляться пользователю с помощью иглы. Устройство может доставляться пользователю в полностью собранном состоянии, готовом для применения. В частности, устройство может быть наполненным. Устройство доставки лекарств может быть одноразовым устройством. Термин «одноразовое» означает, что устройство доставки лекарств нельзя использовать повторно после того, как из устройства доставки лекарств доставлено наличное количество лекарства. В качестве альтернативы, устройство доставки лекарств может быть многократно используемым устройством. Устройство доставки лекарств может быть выполнено с возможностью доставки жидкого лекарства. Лекарство может быть, например, инсулином.
Термин «лекарство» в контексте настоящей заявки, предпочтительно, означает фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном варианте выполнения фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или является пептидом, белком, полисахаридом, вакциной, ДНК, РНК, ферментом, антителом или фрагментом антитела, гормоном или олигонуклеотидом, или смесью вышеупомянутых фармацевтически активных соединений,
причем в дополнительном варианте выполнения фармацевтически активное соединение пригодно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например, диабетической ретинопатии, тромбоэмболических болезней, например, тромбоэмболии глубоких вен или легочной тромбоэмболии, острого коронарного синдрома (ACS), стенокардии, инфаркта миокарда, рака, дегенерации желтого пятна, воспаления, поллиноза, атеросклероза и/или ревматоидного артрита,
причем в дополнительном варианте выполнения фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например, диабетической ретинопатии,
причем в дополнительном варианте выполнения фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один человеческий инсулин или аналог или производную человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или экзендин-3 или экзендин-4, или аналог или производное экзендина-3 или экзендина-4.
Аналоги инсулина представляют собой, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в позиции B28 замещен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и причем Lys в позиции B29 может быть замещен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(B28-B30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производные инсулина представляют собой, например, B29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; Β29-Ν-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Экзендин-4, например, означает экзендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-IIe-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные экзендина-4 выбирают, например, из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] экзендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] экзендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связана с C-концом производной экзендина-4;
или производной экзендина-4 последовательности
des Pro36 экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемой/ого соли или сольвата любой из вышеупомянутых производных экзендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза или гормоны гипоталамуса, или регуляторно-активные пептиды и их антагонисты, перечисленные в документе Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, например, гонадотропин (фоллитропин, лутропин, хорионгонадотропин, менотропин), соматропин (соматропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, госерелин.
Полисахарид представляет собой, например, глюкозоаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или его производную, или сульфатированную, например, полисульфатированную форму вышеупомянутых полисахаридов и/или ее фармацевтически приемлемую соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.
Антитела представляют собой глобулярные плазменные белки (~150 кДа), которые известны также как иммуноглобулины, которые имеют общую базовую структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональный блок каждого антитела является мономером иммуноглобулина (Ig) (содержащим только одну Ig группу); секретируемые антитела могут быть также димерными с двумя Ig группами, как в случае IgA, тетрамерными с четырьмя Ig группами, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью Ig группами, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig представляет собой «Y»-образную молекулу, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между цистеиновыми остатками. Каждая тяжелая цепь имеет длину из приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину из приблизительно 220 аминокислот. Тяжелая и легкая цепи содержат, каждая, внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют укладку упомянутых цепей. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых доменами Ig. Упомянутые домены содержат около 70-110 аминокислот и относятся к разным категориям (например, вариабельным или V и постоянным или C) в зависимости от их размера и функции. Они имеют укладку цепи, характерную для иммуноглобулинов, в которой два β-листа создают форму «сэндвича» и удерживаются совместно взаимодействиями между консервативными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существует пять типов тяжелых цепей Ig млекопитающих, обозначенных α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; упомянутые цепи встречаются в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
H
H
Отдельные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, и δ содержит приблизительно 500 аминокислот, а μ и ε содержат приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, постоянную область (C) и вариабельную область (V). В одном соединении, постоянная область, по существу, идентична во всех антителах одинакового изотипа, но различается в антителах разных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют постоянную область, состоящую из трех последовательно расположенных доменов Ig, и шарнирную область для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют постоянную область, состоящую из четырех областей иммуноглобулина. Вариабельная область тяжелой цепи различается в антителах, продуцированных разными B-клетками, но является одинаковой для всех антител, продуцированных единственной B-клеткой или клоном B-клеток. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину из приблизительно 110 аминокислот и состоит из единственного домена Ig.
У млекопитающих присутствуют легкие цепи иммуноглобулина двух типов, обозначенные λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один постоянный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приближенная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; в каждом антителе млекопитающих присутствует только один тип легкой цепи, κ или λ.
Хотя общая структура всех антител является очень сходной, уникальное свойство данного антитела определяется вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. В частности, вариабельные петли, три на каждой легкой (VL) цепи и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за его антигенную специфичность. Данные петли называются определяющими комплементарность областями (CDR). Поскольку CDR как из VH, так и из VL доменов вносят вклад в антигенсвязывающий центр, то именно комбинация тяжелых и легких цепей, а не какая-то одна из них, определяет окончательную антигенную специфичность.
«Фрагмент антитела» содержит, по меньшей мере, один антигенсвязывающий фрагмент, описанный выше, и характеризуется, по существу, такими же функцией и специфичностью, как полное антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных амино-терминальных фрагмента, содержащих, каждый, одну полную L (легкую) цепь и около половины H (тяжелой) цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, сходный по размеру, но содержащий карбоксиконцевую половину обеих тяжелых цепей с их межцепьевой дисульфидной связью, является кристаллизующимся фрагментом (Fc). Фрагмент Fc содержит углеводы, комплемент-связывающие и FcR-связывающие центры. Ограниченное пепсиновое расщепление дает единственный фрагмент F(ab')2, содержащий обе части фрагмента Fab и шарнирную область, включая H-H межцепьевую дисульфидную связь. Фрагмент F(ab')2 является двухвалентным для связывания антигена. Дисульфидная связь фрагмента F(ab')2 может расщепляться с получением фрагмента Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелых и легких цепей могут объединяться с формированием одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой, например, соли присоединения кислоты и основные соли. Соли присоединения кислоты представляют собой, например, соли HCl или HBr. Основные соли представляют собой, например, соли, имеющие катион, выбранный из иона щелочного или щелочно-земельного металла, например, Na+ или K+, или Ca2+, или аммониевого иона N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1 - R4 независимо друг от друга означают: водород, опционально замещенную C1-C6-алкильную группу, опционально замещенную C2-C6-алкенильную группу, опционально замещенную C6-C10-арильную группу или опционально замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и Энциклопедии фармакологии.
Фармацевтически приемлемые сольваты являются, например, гидратами.
Дополнительные признаки, улучшения и преимущества будут очевидны из последующего описания примерных вариантов выполнения в связи с фигурами.
Фиг. 1 - вид в разрезе устройства доставки лекарств,
Фиг. 2 - узел устройства доставки лекарств,
Фиг. 3 и 4 - изображения стопорного механизма в разных состояниях,
Фиг. 5 - вид сверху приводного элемента.
Фиг. 6 и 7 - виды в разрезе поршневого штока и приводного элемента,
Фиг. 8 и 9 - изображения направляющего элемента и стопорного элемента в разных состояниях,
Фиг. 10 и 11 - изображения состояний, показанных на Фиг. 8 и 9, на видах с других направлений.
Фиг. 1 представляет вид в разрезе устройства 1 доставки лекарств. Устройство 1 доставки лекарств содержит держатель 2 картриджа и основную корпусную часть 3. Проксимальный конец держателя 2 картриджа и дистальный конец основного корпуса 3 скреплены любым подходящим средством, известным специалисту в данной области техники. В изображенном варианте выполнения держатель 2 картриджа закреплен в дистальном конце основной корпусной части 3.
Картридж 4, из которого можно выдать несколько доз медицинского продукта, обеспечен в держателе 2 картриджа. Поршень 5 удерживается в проксимальном конце картриджа 4.
Съемный колпачок 22 удерживается с возможностью снятия на дистальном конце держателя 2 картриджа. Съемный колпачок 22 дополнительно снабжен одним или более смотровыми отверстиями 25, через которые можно видеть положение поршня 5 в картридже 4.
Дистальный конец держателя 2 картриджа в изображенном варианте выполнения снабжен дистальным резьбовым участком 6, предназначенным для закрепления подходящего узла иглы (не показанного), чтобы сделать возможной выдачу лекарственного препарата из картриджа 4.
В изображенном варианте выполнения основная корпусная часть 3 снабжена внутренним корпусом 7. Внутренний корпус 7 закреплен от вращательного и аксиального перемещения относительно основной корпусной части 3. В качестве альтернативы, внутренний корпус 7 может быть выполнен в одно целое с основной корпусной частью 3. Внутренний корпус 7 снабжен круглым отверстием 8. В отверстии 8 внутреннего корпуса 7 располагается резьба 32. В частности, внутренний корпус 7 имеет конфигурацию гайки поршневого штока. В изображенном варианте выполнения круглое отверстие 8 содержит набор частичных витков резьбы, а не полную резьбу.
Первая резьба 9 выполнена на дистальном конце поршневого штока 10. Поршневой шток 10 имеет, в общем, круглое поперечное сечение. Первая резьба 9 поршневого штока 10 продолжается через резьбу 32 круглого отверстия 8 внутреннего корпуса 7 и находится в резьбовом зацеплении с данной резьбой. На дистальном конце поршневого штока 10 находится нажимная пята 11. Нажимная пята 11 располагается с упором в проксимальный торец поршня 5. На проксимальном конце поршневого штока 10 выполнена вторая резьба 12. В изображенном варианте выполнения вторая резьба 12 содержит набор частичных витков резьбы, а не полную резьбу, выполненных на гибких консолях 13 поршневого штока 10.
Первая резьба 9 и вторая резьба 12 располагаются противоположно.
В изображенном варианте выполнения первая резьба 9 снабжена множеством элементов (смотри Фиг. 2), которые взаимодействуют с резьбой 32 круглого отверстия 8, чтобы препятствовать перемещению поршневого штока 10 в проксимальном направлении во время установки дозы. В частности, поршневой шток 10 удерживается от поворота в обратную сторону.
Приводной элемент 14 продолжается вокруг поршневого штока 10. Приводной элемент 14 имеет конфигурацию приводной втулки. Приводной элемент 14 содержит резьбовую часть 15, в общем, цилиндрического сечения. Исполнительный элемент 16 расположен на проксимальном конце приводного элемента 14. Резьбовая часть 15 и исполнительный элемент 16 скреплены друг с другом для предотвращения вращательного и/или аксиального перемещения между ними. В качестве альтернативы, приводной элемент 14 может быть монолитным компонентом, состоящим из объединенных резьбовой части 15 и исполнительного элемента 16. Во время установки дозы приводной элемент 14 перемещается в проксимальном направлении. В частности, пользователь может вытягивать исполнительный элемент 16 в проксимальном направлении из основной корпусной части 3.
В изображенном варианте выполнения резьбовая часть 15 снабжена продольно продолжающейся винтовой резьбой 17, выполненной на внутренней цилиндрической поверхности. Рабочая поверхность проксимальной боковой стороны винтовой резьбы 17 предназначена для обеспечения контакта со второй резьбой 12 поршневого штока 10 во время выдачи дозы, а рабочая поверхность дистальной боковой стороны винтовой резьбы 17 предназначена для обеспечения возможности расцепления второй резьбы 12 поршневого штока 10 во время установки дозы. Таким образом, винтовая резьба 17 резьбовой части 15 находится в разъемном зацеплении со второй резьбой 12 поршневого штока 10.
Приводной элемент 14 имеет множество элементов, выполненных на внешней поверхности, предназначенных для аксиального перемещения в направляющих пазах основного корпуса 3. Данные направляющие пазы задают протяженность допустимого аксиального перемещения приводного элемента 14 относительно корпусной части 3. В изображенном варианте выполнения направляющие пазы также не допускают вращательного перемещения приводного элемента 14 относительно основной корпусной части 3.
Исполнительный элемент 16 имеет множество поверхностей 18 захвата и верхнюю поверхность 19 подачи.
Для интуитивно-понятной работы с устройством, основную корпусную часть 3 можно снабдить смотровым отверстием, через которое можно наблюдать графические индикаторы состояния, обеспеченные на приводном элементе 14.
Работа устройства доставки лекарств в соответствии с настоящим изобретением описана ниже.
Чтобы установить дозу, пользователь захватывает поверхности 18 захвата приводного элемента 14. Затем пользователь вытягивает приводной элемент 14 в проксимальном направлении от основной корпусной части 3.
Поршневой шток 10 блокируется от движения в проксимальном направлении резьбой 32 круглого отверстия 8 внутреннего корпуса 7, взаимодействующей с резьбовыми элементами на первой резьбе 9 поршневого штока 10, или с помощью любого другого подходящего средства. В частности, первая резьба 9 и вторая резьба 12 поршневого штока 10 удерживают поршневой шток 10 от аксиального и вращательного движения, пока обеспечивается относительное положение внутреннего корпуса 7 и приводной втулки 14. Когда приводной элемент 14 двигается в проксимальном направлении относительно поршневого штока 10 во время установки дозы, вторая резьба 12 поршневого штока 10 смещается радиально внутрь рабочей поверхностью дистальной боковой стороны винтовой резьбы 17 приводного элемента 14.
Проксимально направленное движение приводного элемента 14 ограничено направляющими пазами (не показанными) внутреннего корпуса 7 или основного корпуса 3 до расстояния, соответствующего, по существу, одному шагу резьбы винтовой резьбы 17 приводного элемента 14. В конце движения приводного элемента 14, вторая резьба 12 поршневого штока 10 входит в зацепление с винтовой резьбой 17 под действием гибких консолей 13 поршневого штока 10. Благодаря данному действию, приводной элемент 14 смещается на расстояние, по существу, равное одному шагу винтовой резьбы 17 приводного элемента 14 в проксимальном направлении относительно поршневого штока 10. Действие второй резьбы 12, принудительно зацепляющейся с винтовой резьбой 17 приводного элемента 14 под действием усилия, обеспечиваемого гибкими консолями 13, создает звуковую и тактильную обратную связь для пользователя, указывающую, что доза установлена. Кроме того, визуальная обратная связь в отношении установки дозы может предоставляться дополнительным графическим индикатором состояния, обеспеченным на приводном элементе 14, который можно видеть через дополнительное смотровое отверстие в основной корпусной части 3.
После того, как доза установлена, пользователь может выдать установленную дозу нажимом на верхнюю поверхность 19 подачи исполнительного элемента 16. В результате упомянутого действия, приводной элемент 14 перемещается аксиально в дистальном направлении относительно основной корпусной части 3. Так как вторая резьба 12 поршневого штока 10 находится в принудительном зацеплении с винтовой резьбой 17 приводного элемента 14, поршневой шток 10 приводится во вращение относительно внутреннего корпуса 7, при аксиальном перемещении приводного элемента 14 в дистальном направлении. Когда поршневой шток 10 вращается, первая резьба 9 поршневого штока 10 поворачивается внутри резьбового круглого отверстия 8 внутреннего корпуса 7, вынуждая поршневой шток 10 перемещаться аксиально в дистальном направлении относительно внутреннего корпуса 7.
Дополнительно к выдвижению, поршневой шток 10 также частично отводится винтовым движением обратно в приводной элемент 14. Следовательно, аксиальное смещение приводного элемента 14 больше аксиального смещения поршневого штока 10.
Дистальное аксиальное перемещение поршневого штока 10 вынуждает нажимную пяту 11 нажимать на поршень 5 картриджа 4, что приводит к выдаче дозы лекарственного препарата через прикрепленную иглу.
Дистальное движение приводного элемента 14 ограничено направляющими пазами или поверхностью упора (не показанной) внутреннего корпуса 7. Визуальная обратная связь по выдаче дозы может предоставляться дополнительным графическим индикатором состояния, обеспеченным на приводном элементе 14, который можно видеть через дополнительное смотровое отверстие в основной корпусной части 3.
Дополнительные дозы можно доставлять, при необходимости, вплоть до предварительно заданного максимального числа доз.
Поршневой шток 10, приводной элемент 14 и внутренний корпус 7 более подробно показаны на Фиг. 2.
Первая резьба 9 поршневого штока 10 имеет плоские участки 31. Во время установки дозы резьба 32 внутреннего корпуса 7 взаимодействует с плоскими участками 31. Взаимодействие внутреннего корпуса 7 с плоскими участками 31 поршневого штока 10 выполнено с возможностью удерживания поршневого штока 10 от аксиального перемещения во время установки дозы. В частности, поршневой шток 10 удерживается от перемещения в проксимальном направлении вместе с приводной втулкой 14 во время установки дозы. В альтернативном варианте выполнения первая резьба 9 поршневого штока 10 может иметь такой мелкий шаг, что сопряжение между поршневым штоком 10 и внутренним корпусом 7 не будет перестраиваться.
Фиг. 3 и 4 представляют стопорный механизм 40 узла 30. Стопорный механизм 40 выполнен с возможностью блокирования установки дозы после того, как имеющееся количество лекарства было дозировано из устройства. В частности, стопорный механизм 40 блокирует установку дозы, когда картридж 4 является порожним. В частности, стопорный механизм 40 дает пользователю сигнал обратной связи, что устройство является порожним. Например, из устройства 1 можно доставить 15 доз лекарства. Установка шестнадцатой дозы может блокироваться.
Стопорный механизм содержит стопорный элемент 27. Стопорный элемент 27 является нераздельной частью приводного элемента 14. Как показано на Фиг. 5, стопорный элемент 27 имеет конфигурацию выступа 29 на внутренней поверхности приводного элемента 14. В частности, стопорный элемент 27 содержит два выступа 29. Два выступа 29 расположены противоположно. Второй выступ 29 стопорного элемента 27, который расположен противоположно первому выступу 29, повышает радиальную устойчивость механизма. Кроме того, приводной элемент 14 может быть симметричным компонентом. Стопорный элемент 27 расположен на дистальной секции приводного элемента 14.
На Фиг. 3 и 4, приводной элемент 14 удален для ясности, за исключением выступа 29.
С помощью стопорного механизма 40 ограничивается аксиальное перемещение приводного элемента 14 в проксимальном направлении. В частности, аксиальное перемещение приводного элемента 14 ограничивается после того, как из устройства выдана последняя доза. Тем самым, аксиальное перемещение исполнительного элемента 16 также ограничивается. Тем не менее, ограниченное аксиальное перемещение приводного элемента 14 и исполнительного элемента 16 все еще возможно. Данное перемещение может быть больше нуля, но меньше, чем нормальное перемещение установки дозы. Ограниченное аксиальное перемещение может быть еще возможно из-за производственных допусков.
На Фиг. 3 узел 30 показан в состоянии, когда уже выдана последняя доза. Поршневой шток 10 содержит упор 37 последней дозы. Упор 37 последней дозы имеет конфигурацию выступа на поршневом штоке 10. В одном варианте выполнения упор 37 последней дозы может содержать два выступа, которые расположены противоположно на поршневом штоке 10.
После того, как последняя доза выдана, упор 37 последней дозы располагается над стопорным элементом 27, если наблюдать от выдачного конца узла. Кроме того, упор 37 последней дозы располагается на аксиальном расстоянии до стопорного элемента 27. Когда пользователь в существующем состоянии делает попытку установить дозу вытягиванием исполнительного элемента 16, приводной элемент 14 перемещается в проксимальном направлении, и стопорный элемент 27 упирается в упор 37 последней дозы поршневого штока 10, как показано на Фиг. 4. Когда стопорный элемент 27 упирается в упор 37 последней дозы, никакое дополнительное перемещение приводного элемента 14 в направлении установки дозы становится невозможным. Упор 37 последней дозы выполнен так, что он, по меньшей мере, частично охватывает стопорный элемент 27. Например, выступ упора 37 последней дозы содержит форму углубления. Тем самым блокируется поворот приводного элемента 14 относительно поршневого штока 10, если пользователь с усилием вытягивает исполнительный элемент 16 после того, как стопорный элемент 27 соприкоснулся с упором 37 последней дозы.
Фиг. 6 и 7 представляют виды в разрезе приводного элемента 14 и поршневого штока 10. Фиг. 6 представляет поршневой шток 10 и приводной элемент 14 в состоянии, когда доза уже установлена или перед установкой дозы. В частности, винтовая резьба 17 приводного элемента 14 находится в зацеплении со второй резьбой 12 поршневого штока 10. Фиг. 7 представляет поршневой шток 10 и приводной элемент 14 во время установки дозы. Во время установки дозы винтовая резьба 17 приводного элемента 14 не находится в зацеплении со второй резьбой 12 поршневого штока 10.
Приводной элемент 14 содержит наклонные поверхности 33. Наклонные поверхности 33 сдвигаются по гибким консолям 13 поршневого штока 10 во время установки дозы, как показано на Фиг. 7. Усилие, прикладываемое к гибким консолям 13 поршневого штока 10 наклонными поверхностями 33, вызывает приложение крутящего момента к поршневому штоку 10.
Для сдерживания поршневого штока 10 от вращения во время установки дозы, поршневой шток 10 содержит направляющий элемент 26. Направляющий элемент 26 выполнен с возможностью взаимодействия со стопорным элементом 27 во время установки дозы.
Направляющий элемент 26 поршневого штока 10 показан на Фиг. 2-4 и на Фиг. 8-11. Направляющий элемент 26 содержит множество шпонок 28. Шпонки 28 располагаются в ряд с расстоянием между. В частности, направляющий элемент 26 содержит три ряда (не показанных) шпонок 28. Три ряда равномерно распределены по внешней окружности поршневого штока 10.
Фиг. 8 представляет секцию поршневого штока 10 и один выступ 29 стопорного элемента 27. В частности, Фиг. 8 представляет состояние во время установки дозы. Приводной элемент 14 удален для ясности, за исключением выступа 29. Во время установки дозы стопорный элемент 27 приводного элемента 14 упирается в направляющий элемент 26 поршневого штока 10. Вследствие этого, поршневой шток 10 заблокирован от поворота. Упор приводного элемента 14 в направляющий элемент 26 создается вследствие крутящего момента, который прикладывается к поршневому штоку 10 во время установки дозы. Направление крутящего момента, который прикладывается к поршневому штоку 10, указано стрелкой 35.
Стопорный элемент 27 может проходить две или более шпонок 28 во время одного установочного перемещения. Аксиальное расстояние между упомянутыми шпонками 28 меньше, чем аксиальная протяженность стопорного элемента 27. Из-за этого, стопорный элемент 27 не может пройти между двумя шпонками 28 во время установки дозы. Шпонки 28 располагаются с непосредственным прилеганием в первой резьбе 9 поршневого штока 10.
Фиг. 9 представляет поршневой шток 10 и выступ 29 с Фиг. 8 в состоянии, когда доза уже установлена. В данном состоянии стопорный элемент 27 больше не упирается в направляющий элемент 26.
Во время установки дозы поршневой шток 10 вращается относительно приводного элемента 14. Во время данного вращения стопорный элемент 27 выполняет винтовое перемещение по поршневому штоку 10. В частности, выступы 29 стопорного элемента 27 проходят между шпонками 28 направляющего элемента. Винтовое перемещение стопорного элемента указано стрелкой 36 на Фиг. 3.
Фиг. 10 и 11 показывают второй выступ 29 стопорного элемента 27 и поршневой шток во время установки дозы и после установки дозы, подобно Фиг. 8 и 9.
Список позиций
1 устройство доставки лекарств
2 держатель картриджа
3 основная корпусная часть
4 картридж
5 поршень
6 дистальный резьбовой участок
7 внутренний корпус
8 отверстие внутреннего корпуса
9 первая резьба
10 поршневой шток
11 нажимная пята
12 вторая резьба
13 гибкие консоли
14 приводной элемент
15 резьбовая часть
16 исполнительный элемент
17 винтовая резьба
18 поверхность захвата
19 верхняя поверхность подачи
22 съемный колпачок
25 смотровое отверстие
26 направляющий элемент
27 стопорный элемент
28 шпонки
29 выступ
30 узел
31 плоский участок
32 резьба внутреннего корпуса
33 наклонная поверхность приводного элемента
34 основная ось поршневого штока
35 стрелка
36 стрелка
37 упор последней дозы поршневого штока
40 стопорный механизм