Оценка эффективности и безопасности стартовой терапии артериальной гипертонии фиксированной комбинацией эналаприла и гидрохлоротиазида (Энап-Н)

Оценка эффективности и безопасности стартовой терапии артериальной гипертонии фиксированной комбинацией эналаприла и гидрохлоротиазида

Т.Д. Капланов, В.В. Иваненко, Н.В. Рязанцева, А.В. Легкий, Л.П. Анисимова, Ю.М. Лопатин

Вопрос о назначении комбинированной терапии уже в начале лечения артериальной гипертонии (АГ) по-разному трактуется в международных рекомендациях. Европейские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ [1] для стартовой терапии заболевания указывают на альтернативу выбора между низкой дозой одного препарата и комбинацией двух препаратов в низких дозах (в том числе фиксированных низкодо-зовых комбинаций). Напротив, ^С-7

Тимур Даниялович Капланов -

врач-кардиолог Волгоградского областного кардиологического центра.

Виталий Владимирович Иваненко - канд. мед. наук, врач-кардиолог Волгоградского областного кардиологического центра.

Наталья Валерьевна Рязанцева -

врач отделения функциональной диагностики Волгоградского областного кардиологического центра.

Андрей Владимирович Легкий -

врач отделения функциональной диагностики Волгоградского областного кардиологического центра.

Лариса Петровна Анисимова -

канд. мед. наук, врач отделения функциональной диагностики Волгоградского областного кардиологического центра. Юрий Михайлович Лопатин -докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой кардиологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

[2] определяют в качестве критерия для начала комбинированной терапии (без указания на дозировки препаратов) уровень АД. Они должны превышать целевые значения для систолического и диастолического АД на 20 и 10 мм рт. ст. соответственно. Российские рекомендации (второй пересмотр, 2004) по профилактике, диагностике и лечению АГ зафиксировали европейскую стратегию стартовой терапии АГ: выбор между низкодозо-вой монотерапией и низкодозовой комбинированной терапией [3].

Одной из рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов считается сочетание ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков [4-6], причем использование фиксированных комбинированных форм обеспечивает удобный режим приема (как правило, однократный) и, следовательно, высокую приверженность пациентов с АГ к лечению.

Целью нашего исследования являлось изучение возможности использования фиксированной комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида в качестве препарата для стартовой терапии ранее не леченных больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Материал и методы

В открытое рандомизированное клиническое исследование включены 25 пациентов с АГ II степени, ранее не получавших регулярную антигипер-

тензивную терапию. С учетом выявленных факторов риска и поражения органов-мишеней все больные имели высокую степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Возраст пациентов колебался от 19 до 64 лет. Длительность заболевания - от 1 года до 20 лет. Мужчины составили 48% (п = 12), а женщины 52% (п = 13) от общего количества участников исследования. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем по группе находился на уровне 29,8 ± 1,0 кг/м2. Пациенты с АГ принимали в утренние часы 1 таблетку Энапа-Н (комбинация 10 мг эна-лаприла и 25 мг гидрохлоротиазида) фирмы КЯКА. Через 3 мес лечения пациентам с недостаточным ответом на терапию ("нереспондерам") в вечерние часы добавлялся Энап (энала-прил) фирмы КЯКА в дозе 10 мг. Суммарная длительность терапии составила 6 мес.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось на портативном аппарате "ЭрасеЬаЬв 90207" (США). В дневное время (7:00-23:00) измерения производились каждые 15 мин, в ночное (23:00-7:00) - каждые 30 мин. Анализировались следующие показатели: средние значения систолического, диастолического АД (САД, ДАД), ЧСС в дневные и ночные часы; индекс времени гипертензии (ИВ), который определялся по проценту времени, в течение которого АД превышало в дневные часы 140/90 мм рт. ст., в ночные часы - 120/80 мм рт. ст.; суточный

индекс (СИ), рассчитываемый по формулам

СИ САД = (САДд - САДн)/САДд х х 100%,

СИ ДАД = (ДАДд - ДАДн)/ДАДд х х 100%;

где САДд - среднее дневное САД, САДн - среднее ночное САД, ДАДд -среднее дневное ДАД, ДАДн - среднее ночное ДАД.

Выделяли следующие типы суточных кривых: "dipper" - пациенты с нормальным снижением АД в ночные часы, у которых СИ составляет 10-20%; "non-dipper" - пациенты с недостаточным ночным снижением АД, у которых СИ менее 10%; "night-peaker" - пациенты, у которых ночные значения АД превышают дневные и СИ имеет отрицательные значения; "over-dipper" - пациенты с чрезмерным ночным снижением АД, у которых СИ превышает 20%.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполнялось по стандартной методике. При М-модальном режиме эхокардиографии определялись конечный диастолический и конечный систолический размеры (КДР, КСР) левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ). Для расчета конечного диастолическо-го и конечного систолического объемов (КДО и КСО) левого желудочка использовался метод Teichholz, вычислялась фракция выброса левого желудочка (ФВ). Индекс относительной толщины стенок (ИОТС) левого желудочка рассчитывался по формуле ИОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР. Вычисление массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) производилось по формуле R. Devereux [7]. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D. Dubois.

На основании значений ИММЛЖ и ОТС выделяли следующие геометрические типы левого желудочка: нормальную геометрию - ИММЛЖ < N, ОТС < 0,45; концентрическое ремо-делирование (кРЛЖ) - ИММЛЖ < N, ОТС > 0,45; концентрическую гипертрофию (кГЛЖ) - ИММЛЖ > N, ОТС >

> 0,45; эксцентрическую гипертрофию (эГЛЖ) - ИММЛЖ > N, ОТС < 0,45. В качестве верхней границы нормы ИММЛЖ использовались значения, рекомендованные Европейским обществом по гипертонии и Европейским обществом кардиологов в 2003 г. [1]: 110 г/м2для женщин и 125 г/м2для мужчин.

Диастолическая функция левого желудочка оценивалась по результатам исследования трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплеровском режиме. Определяли отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР).

Дуплексное сканирование общих сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) проводили в B-режиме. За норму принимали толщину КИМ менее 0,9 мм, утолщением - величину показателя, равную или превышающую 0,9 мм [1].

Скорость пульсовой волны (СПВ) измеряли с помощью автоматического прибора "COLSON"; оценивалась СПВ на каротидно-радиальном (КР) и каротидно-феморальном сегментах (КФ). Для определения СПВ одновременно производилась запись сфигмограмм с сонной, лучевой и бедренной артерий. В качестве сравнения использовали расчетные возрастные нормы СПВ для данных артерий.

Оценку состояния мозгового кровотока проводили с использованием транскраниальной допплерографии (ТКДГ). Измерялась скорость кровотока в передней, средней, задней мозговых артериях с обеих сторон.

Лабораторное обследование включало определение уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), тригли-церидов (ТГ), креатинина, мочевины, билирубина, мочевой кислоты, глюкозы натощак, калия (К+) и натрия (Na+) плазмы; выполнялось на спектрофотометре "Merck" (Германия), аппаратах "Radiometer ABL 625" (Дания) и "Microlab 2000" (Германия).

Все инструментальные и лабораторные исследования проводили исходно, через 3 и 6 мес терапии. Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2002. Данные представлены в виде M ± m, где М - среднее, m - стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений количественных показателей до и после лечения использовался парный t-кри-терий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при уровне р < 0,05. На проведение исследования получено разрешение локального независимого этического комитета.

Результаты и обсуждение

Исходное клиническое САД составило 157,2 ± 2,0 мм рт. ст., ДАД -99,4 ±0,8 мм рт. ст., ЧСС - 72,1 ± ±1,5 уд/мин. Количество респонде-ров (пациентов, у которых в результате лечения отмечалось снижение САД на 20 мм рт. ст. и более и/или ДАД на 10 мм рт. ст. и более) к концу 3-го месяца лечения достигло 23 человек (92%), при этом у 19 (76%) отмечена нормализация АД (менее 140/90 мм рт. ст.). Всего двум пациентам (8%) после 3 мес лечения потребовалось добавление к терапии 10 мг эналаприла. К 6-му месяцу число респондеров увеличилось до 24 пациентов (96%). У 21 больного (84%) удалось достичь целевого уровня АД. К 3-му месяцу лечения клиническое САД составило 131,0 ± ±1,7 мм рт. ст. (-16,7%, р < 0,001), а к 6-му месяцу - 127,2 ± 2,0 мм рт. ст. (-19,1%, р < 0,001), для ДАД - 82,6 ± ± 1,3 мм рт. ст. (-16,9%, р < 0,001) и 81,8 ± 1,0 мм рт. ст. (-17,7%, р < 0,001) соответственно. Достоверных изменений ЧСС не выявлено: через 3 мес этот показатель равнялся 73,2 ± 1,1 уд/мин, а через 6 мес - 72,0 ± 1,0 уд/мин.

Анализ показателей СМАД подтвердил высокую гипотензивную эффективность комбинации энала-прил/гидрохлоротиазид (табл. 1). Уже к 3-му месяцу терапии происходило отчетливое снижение среднедневных и средненочных значений САД и ДАД и значительное уменьшение ИВ гипер-

Таблица 1. Влияние комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом на показатели суточного мониторирования АД у больных АГ

Показатели Исходно 3 мес Д% 6 мес Д%

САДд, мм рт. ст. 141,8 ± 1 ,5 123 ,6 ± 2 1* -12 8% 126,3 ± 1 8* -11 0%

ДАДд, мм рт. ст. 90,5 ± 1 ,1 76 ,8 ± 1 4* -15 ,1% 78,6 ± 1 2* -13 1%

САДн, мм рт. ст. 127,0 ± 2 ,5 114 ,7 ± 2 3* -9 ,6% 115,6 ± 2 ,2** -9 0%

ДАДн, мм рт. ст. 77,4 ± 1 ,8 69 ,1 ± 1 7** -10 8% 69,4 ± 1 ,6** -10 3%

ИВ САДд, % 52,2 ± 5 ,2 11 ,5 ± 3 7* -78 ,0% 13,1 ± 3 ,4* -74 9%

ИВ ДАДд, % 52,2 ± 4 ,5 10 ,5 ± 2 ,9* -79 9% 12,2 ± 3 ,3* -76 6%

ИВ САДн, % 62,6 ± 7 ,0 29 ,2 ± 5 ,5** -53 3% 31,5 ± 5 ,4** -49 7%

ИВ ДАДн, % 43,9 ± 6 ,8 17 ,9 ± 5 7** -59 2% 13,4 ± 4 ,8** -69 4%

ЧССд, уд/мин 72,6 ± 1 ,7 76 ,6 ± 1 ,9*** +5 4% 73,4 ± 1 ,6 +1 0%

ЧССн, уд/мин 62,7 ± 1 ,7 63 ,6 ± 1 ,5 +1 5% 60,1 ± 1 ,4*** -4 2%

СИ САД, % 10,4 ± 1 ,4 7 ,1 ± 1 1*** -31 9% 8,4 ± 1 ,1 -19 2%

СИ ДАД, % 14,4 ± 1 ,6 10 ,2 ± 1 ,3*** -29 7% 11,8 ± 1 ,3 -18 7%

Обозначения: д - дневные часы; н - ночные часы. * р < 0,001 по сравнению с исходными значениями, ** р < 0,01 по сравнению с исходными значениями. *** р < 0,05 по сравнению с исходными значениями.

Таблица 2. Динамика типов суточного профиля АД в процессе комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом у больных АГ

Суточный профиль АД

Dipper, % Non-dipper, % Night-peaker, % Over-dipper, %

САД

исходно

52 36 4 8

ДАД

6 мес исходно 6 мес

44 44 64

52 32 32

4 0 0

0 24 4

Таблица 3. Динамика морфофункциональных параметров сердца у больных АГ в процессе комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом

Показатели Исходно 3 мес Д% 6 мес Д%

ФВ, % 60,3 ± 1,4 62,3 ± 1 3 +3 ,4% 63,0 1,2 +4,6%

КДО, мл 99,1 5,0 95,2 4 4 -3 ,9% 93,7 5,3 -5,5%

КСО, мл 39,6 ± 2,5 36,1 2 2 -8 8% 35,6 2,7 -10,2%

КДР, мм 46,1 1,0 45,3 0 9 -1 ,6% 44,9 1,1 -2,6%

КСР, мм 31,3 0,8 30,1 0 7 -3 ,9% 28,5 ± 1,4 -8,9%

ММЛЖ, г 222,6 11,3 205,8 9 2* -7 ,5% 201,0 12,2* -9,7%

ИММЛЖ, г/м2 113,8 5,0 105,8 4 1* -7 ,0% 101,5 5,0* -10,8%

ТМЖП, мм 10,2 0,3 9,7 ± 0 2** -4 2% 9,7 ± 0,2** -4,6%

ТЗСЛЖ, мм 10,5 0,3 10,2 0 2 -2 8% 9,8 ± 0,3* -6,7%

ИОТС 0,45 0,01 0,44 ± 0 01 -2 ,1% 0,44 ± 0,01 -3,3%

Е/А 1,14 ± 0,09 1,13 ± 0 10 -1 ,3% 1,10 ± 0,09 -3,4%

ВИР, мс 81,6 3,9 84,1 4 8 +3 ,1% 84,1 4,0 +3,1%

* р < 0,01 по сравнению с исходными значениями. ** р < 0,05 по сравнению с исходными значениями.

тензии. К 6-му месяцу лечения достигнутые положительные изменения сохранялись. Отмечалось некоторое увеличение среднедневной ЧСС к 3-му месяцу лечения, но к концу 6-месячной терапии эти изменения нивелировались.

При анализе типов суточного профиля АД в процессе 6-месячной тера-

пии эналаприлом/гидрохлоротиазидом отмечена положительная динамика для ДАД: увеличилось количество пациентов с суточной кривой "dipper" за счет уменьшения числа пациентов в группе "over-dipper". Для САД выявлено уменьшение доли больных с кривой типа "over-dipper", но при этом рост числа пациентов в группе "non-dipper"

32

An > Кардиология

www.atmosphere-ph.ru

2*2005

и уменьшение количества больных с кривой типа "dipper" (табл. 2).

Комбинированная терапия энала-прилом/гидрохлоротиазидом оказывала положительное влияние на морфологию сердца (табл. 3). Достоверное уменьшение ТМЖП наблюдалось уже к 3-му месяцу терапии, а к 6-му месяцу лечения было выявлено и статистически значимое уменьшение ТЗСЛЖ. Достоверное снижение ММЛЖ и ИММЛЖ составило к 3-му месяцу 7,5% (р < 0,01) и 7,0% (р < 0,01) соответственно и достигло к 6-му месяцу 9,7% (р < 0,01) для ММЛЖ и 10,8% (р < 0,01) для ИММЛЖ. Изменения показателей систолической и диа-столической функций не имели статистической значимости.

Исходно 9 больных АГ (36%) имели нормальную геометрию ЛЖ. Концентрическое ремоделирование ЛЖ и концентрическая гипертрофия ЛЖ встречались у 7 (28%) и у 6 (24%) пациентов соответственно, а эксцентрическая гипертрофия ЛЖ - у 3 (12%). К 6-му месяцу терапии число пациентов с нормальной геометрией ЛЖ увеличилось до 12 (48%), в то время как количество больных АГ с концентрической гипертрофией ЛЖ уменьшилось до 2 человек (8%). Распространенность концентрического ремоделирования ЛЖ оставалась неизменной на протяжении 6 мес лечения. К 6-му месяцу на 1 пациента (4%) увеличилась группа больных с эГЛЖ (рисунок).

Комбинированная терапия энала-прилом/гидрохлоротиазидом обеспечивала положительное влияние и на морфологию сонных артерий. Если к 3-му месяцу лечения толщина КИМ уменьшилась с 0,84 ± 0,03 до 0,82 ± ± 0,03 мм (-2,2%, р < 0,05), то к 6-му месяцу толщина КИМ достигла 0,77 ± ± 0,03 мм (-7,6%, р < 0,001). Количество больных АГ с нормальной толщиной КИМ увеличилось с 64% (n = 16) до 84% (n = 21) к концу терапии.

Исходные значения СПВ в исследуемой группе составили 9,5 ± 0,5 м/с на каротидно-феморальном и 9,8 ± ± 0,4 м/с на каротидно-радиальном сегментах. В результате комбинированной терапии эналаприлом/гидро-

хлоротиазидом статистически значимое снижение СПВ на исследуемых сегментах отмечалось к 6-му месяцу терапии. В среднем СПВ КФ уменьшилась до 8,4 ± 0,4 м/с (-11,7%, р < 0,05), а СПВ КР достигла 8,8 ± 0,4 м/с (-9,4%, р < 0,05).

До начала лечения скорости систолического кровотока в СМА и ЗМА у пациентов изучаемой группы находились в пределах нормальных величин, отмечалось некоторое превышение нормальных значений в ПМА. Снижение АД в результате комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиази-дом не сопровождалось достоверным изменением скоростей кровотока в СМА и ЗМА, в то время как в ПМА отмечалась динамика в сторону нормализации исследуемого показателя. К 3-му месяцу лечения в ПМА наблюдалось статистически значимое уменьшение скорости кровотока на 5,7% (р < 0,05), а к 6-му месяцу это снижение носило характер отчетливой тенденции (-6,6%, р = 0,08) (табл. 4).

Анализ лабораторных данных свидетельствует о том, что уровни большинства исследуемых показателей достоверно не изменились в процессе 6-месячной комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиази-дом (табл. 5).

Примечательным является тот факт, что в процессе 6-месячного лечения ни у одного пациента исследуемой группы уровень К+ плазмы не опускался ниже 3,5 ммоль/л. Вместе с тем отмечено статистически достоверное увеличение уровня креатинина на 6,5% к 3-му месяцу и на 7,7% - к 6-му месяцу лечения (однако ни у одного больного АГ этот показатель не превысил нормальных значений). Кроме того, выявлен достоверный рост уровня мочевой кислоты, причем если исходно повышенные значения данного параметра отмечались у 2 пациентов (8%), то к 3-му месяцу наблюдения они были выявлены у 10 (40%), а к 6-му - уже у 11 (44%) больных АГ.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапия фиксированной комбинацией эналаприла и гидро-хлоротиазида

Исходно

6 мес

СИ Норма

кРЛЖ

кГЛЖ

эГЛЖ

Динамика геометрических типов левого желудочка у больных АГ в результате комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом. кРЛЖ - концентрическое ремоделирование ЛЖ; кГЛЖ - концентрическая гипертрофия ЛЖ; эГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ.

отличается высокой антигипертен-зивной эффективностью, а также способностью положительно влиять на процессы ремоделирования сердца и сосудов у пациентов АГ. Более того, высокая антигипертензивная эффективность препарата и простой режим терапии значительно упрощают схему

лечения, что, несомненно, приведет к повышению приверженности пациентов АГ к лечению. В какой степени изменения биохимических параметров могли оказаться неожиданными при таком режиме антигипертензивной терапии? Представляется вполне очевидным, что любая антигипертензив-

Таблица 4. Влияние комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом на скорость систолического кровотока в мозговых артериях у больных АГ

Показатели Исходно 3 мес Д% 6 мес Д%

ПМА

справа 110,9 ± 3,5 104,6 ± 2,7* -5,7% 103,9 ± 3,3** -6,6%

слева 110,9 ± 3,5 104,6 ± 2,7* -5,7% 103,9 ± 3,3** -6,6%

СМА

справа 110,9 ± 3,5 105,5 ± 2,8 -4,9% 104,6 ± 3,3 -5,7%

слева 110,9 ± 3,5 105,5 ± 2,8 -4,9% 104,6 ± 3,3 -5,7%

ЗМА

справа 60,5 ± 2,5 62,3 ± 2,1 +3,0% 62,3 ± 1,6 +3,0%

слева 60,5 ± 2,5 61,8 ± 2,2 +2,3% 61,8 ± 1,7 +2,3%

Обозначения: ПМА - передняя мозговая артерия; СМА - средняя мозговая артерия; ЗМА - задняя мозговая артерия. * р < 0,05 по сравнению с исходными значениями. ** р = 0,08 по сравнению с исходными значениями.

Таблица 5. Динамика биохимических показателей крови у больных АГ в процессе комбинированной терапии эналаприлом/гидрохлоротиазидом

Показатели Исходно 3 мес 6 мес

Общий ХС, ммоль/л 5,4 ± 0,2 5,4 ± 0,3 5,5 ± 0,3

ТГ, ммоль/л 1,6 ± 0,2 1,8 ± 0,2 1,8 ± 0,2

ХС ЛНП, ммоль/л 3,5 ± 0,2 3,4 ± 0,2 3,5 ± 0,2

ХС ЛВП, ммоль/л 1,2 ± 0,1 1,3 ± 0,1 1,3 ± 0,1

Мочевая кислота, ммоль/л 310,1 ± 15,7 364,9 ± 18,2* 390,3 ± 22,4*

Билирубин, ммоль/л 11,8 ± 0,9 11,5 ± 0,5 11,3 ± 0,9

Креатинин, мкмоль/л 80,3 ± 2,1 85,5 ± 2,2** 86,5 ± 1,9*

Глюкоза натощак, ммоль/л 4,8 ± 0,1 4,8 ± 0,1 4,5 ± 0,1

Калий, ммоль/л 4,2 ± 0,1 4,1 ± 0,1 4,2 ± 0,1

Обозначения: общий ХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности.

* р < 0,01 по сравнению с исходными значениями. ** р < 0,05 по сравнению с исходными значениями.

ная терапия, в состав которой входит диуретический препарат, требует тщательного контроля биохимических параметров. Отметим, что, согласно российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ (второй пересмотр, 2004), в число лабораторных методов исследования, выполнение которых обязательно, входит определение в сыворотке крови общего холестерина, холестерина ли-попротеидов низкой плотности, триг-лицеридов, креатинина, мочевой кислоты и калия [3]. По-видимому, для сравнения различных режимов стартовой терапии АГ, в том числе и оценки их эффективности и безопасности, необ-

ходимы дополнительные, крупные многоцентровые исследования.

Список литературы

1. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of cardiology Guidelines for the management of Arterial Hypertension // J. Hypertens. 2003. V. 21. P. 1011.

2. Chobanian A.V. et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // JAMA. 2003. V. 289. № 19. P. 2560.

3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Прилож. 20 с.

4. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151.

5. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.

6. Caro J.J. et al. // CMAJ. 1999. V. 160. № 1. P. 41.

7. Devereux R.B., Reichek N. // Circulation. 1977. V. 55. P. 613. é

АТМОСФИ PA

"7 f 'fT-s JPA я? r *r

ПЫ11М0Н0Ш III If илшмопц

m

Продолжается подписка

на научно-практический журнал

"Атмосфера.

Пульмонология и аллергология"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.

Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет,

и не только для них.

Всё о дыхании и аллергии

В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Журналы России".

G4