АНГИОПОЭТИН-2-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ АГЕНТЫ

1. Антитело, которое специфически связывает ангиопоэтин-2, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 или ее антигенсвязывающий фрагмент, и указанная легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 210 или ее антигенсвязывающий фрагмент, причем:
вариабельная область тяжелой цепи имеет не более двух аминокислотных замен;
вариабельная область легкой цепи имеет не более двух аминокислотных замен; и
антигенсвязывающие фрагменты содержат по меньшей мере CDR1, CDR2 и CDR3 SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 210.
2. Антитело по п.1, в котором указанные замены в вариабельной области тяжелой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3, и в котором указанные замены в вариабельной области легкой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3.
3. Антитело, которое специфически связывает ангиопоэтин-2, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, где легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 210 или ее антигенсвязывающий фрагмент, причем вариабельная область легкой цепи имеет не более двух аминокислотных замен.
4. Антитело по п.3, в котором указанные замены в вариабельной области легкой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывает ангиопоэтин-2, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем
тяжелая цепь содержит каркасные области тяжелой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит CDR1 (SEQ ID NO: 69), CDR2 (SEQ ID NO: 111) и CDR3 (SEQ ID NO: 150);
легкая цепь содержит каркасные области легкой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область легкой цепи содержит CDR1 (SEQ ID NO: 70), CDR2 (SEQ ID NO: 106) и CDR3 (SEQ ID NO: 212);
вариабельная область тяжелой цепи имеет не более двух аминокислотных замен; и
вариабельная область легкой цепи имеет не более двух аминокислотных замен.
6. Антитело по п.5, в котором указанные замены в вариабельной области тяжелой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3, и в котором указанные замены в вариабельной области легкой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3.
7. Антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, причем
a. тяжелая цепь содержит вариабельную область, содержащую SEQ ID NO: 11, и константную область, содержащую SEQ ID NO: 68; и
b. легкая цепь содержит вариабельную область, содержащую SEQ ID NO: 210 и константную область, содержащую SEQ ID NO: 67;
где антитело связывает ангиопоэтин-2 (Ang-2), и где вариабельная область тяжелой цепи имеет не более двух аминокислотных замен, и вариабельная область легкой цепи имеет не более двух аминокислотных замен.
8. Антитело по п.7, в котором указанные замены в вариабельной области тяжелой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3, и в котором указанные замены в вариабельной области легкой цепи находятся в любом из CDR1, CDR2 и CDR3.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-7 или 8, которое является поликлональным, моноклональным, химерным, гуманизированным или полностью человеческим антителом.
10. Антигенсвязывающий фрагмент антитела по п.9, содержащий одноцепочечное Fv-антитело.
11. Антигенсвязывающий фрагмент антитела по п.9, содержащий Fab-фрагмент антитела.
12. Антигенсвязывающий фрагмент антитела по п.5, содержащий Fab'-фрагмент антитела.
2
13. Антигенсвязывающий фрагмент антитела по п.5, содержащий F(ab')-фрагмент антитела.
14. Антитело по любому из пп.1-8, представляющее собой антитело IgG1.
15. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с повышенной экспрессией ангиопоэтина-2, содержащая антитело по любому из пп.1-14 и фармацевтически приемлемый требуемый для приготовления агент.
16. Способ ингибирования нежелательного ангиогенеза у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-14, где подлежащий ингибированию ангиогенез связан с повышенной экспрессией ангиопоэтина-2.
17. Способ лечения рака у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-14, где подлежащий лечению рак связан с повышенной экспрессией ангиопоэтина-2.
18. Способ модуляции по меньшей мере одного из проницаемости сосудов или утечки плазмы у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-14, где проницаемость сосудов или утечка плазмы связана с повышенной экспрессией ангиопоэтина-2.
19. Способ лечения у млекопитающего по меньшей мере одного состояния из глазного неоваскулярного заболевания, гемангиобластомы, гемангиомы, воспалительного заболевания, хронических воспалительных нарушений, эндометриоза, неопластического заболевания, связанного с костями заболевания или псориаза, предусматривающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антитела по любому из пп.1-14, где состояние связано с повышенной экспрессией ангиопоэтина-2.
20. Способ по п.17, дополнительно предусматривающий введение терапевтически эффективного количества химиотерапевтического агента в сочетании с антителом.
21. Способ по п.20, где антитело и химиотерапевтический агент вводят одновременно.
22. Способ по п.20, где антитело и химиотерапевтический агент не вводят одновременно.
23. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело по любому из пп.1-14.
24. Экспрессирующий вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.23.
25. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.24.
26. Способ получения антитела, предусматривающий:
(а) трансформацию клетки-хозяина выделенной молекулой нуклеиновой кислоты по п.23;
(b) экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты в указанной клетке-хозяине и
(с) выделение указанного антитела.