СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА У БОЛЬНЫХ С УЗЛОВЫМИ ФОРМАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
DIFFERENTIAL DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR HIGH DIFFERENTIATED CANCER IN PATIENTS WITH NODULAR FORMS OF THYROID DISEASES

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, хирургии, лабораторной диагностике, и может быть использовано в предоперационном периоде для улучшения дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака у больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы для выбора адекватного метода лечения.
К узловым формам заболеваний щитовидной железы согласно классификации ВОЗ (1988) относятся следующие: I. Узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб; II. Опухоли: 1. Эпителиальные: а) доброкачественные; б) злокачественные; 2. Неэпителиальные (доброкачественные и злокачественные) [1, 2]. Узловые формы заболеваний щитовидной железы объединяет наличие в паренхиме щитовидной железы «узлового образования» или «узла». Термин «узловое образование» или «узел» означает очаговое образование щитовидной железы, определяемое при пальпации или при помощи любого метода визуализации, характеризующееся различными морфологическими признаками [1, 2]. Из-за гетерогенности гистоструктуры узловых образований возникают трудности в их дифференциальной диагностике на дооперационном этапе, что может привести к неправильному выбору лечебной тактики. Для дифференциальной диагностики рака и доброкачественных заболеваний используются онкомаркеры, к их числу относится тиреоглобулин [3, 4, 8].
Тиреоглобулин синтезируется исключительно тиреоцитами (фолликулярными А- и Б-клетками) щитовидной железы и злокачественными опухолями, происходящими из фолликулярных клеток [3]. Высокодифференцированные злокачественные опухоли активно продуцируют тиреоглобулин как в самой щитовидной железе, так и в ее метастазах в лимфатических узлах [3]. Однако определение тиреоглобулина в сыворотке крови не имеет самостоятельного диагностического значения, поскольку не установлены различия в уровне его содержания при доброкачественных заболеваниях и высокодифференцированном раке щитовидной железы [4].
Однако при иммуноцитохимическом исследовании выявлено, что экспрессия тиреоглобулина возрастает непосредственно в ткани злокачественной опухоли щитовидной железы, и в этом случае тиреоглобулин может считаться диагностическим показателем при высокодифференцированном раке щитовидной железы [5].
Известен способ исследования тиреоглобулина в смыве с пункционной иглы из лимфатических узлов для выявления метастазов рака щитовидной железы [6, 7]. Однако указанный способ предназначен для диагностики только метастазов, а не для дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака и доброкачественных узловых форм заболеваний щитовидной железы и не содержит указаний о диагностических значениях тиреоглобулина.
Известен способ определения тиреоглобулина методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови [8]. Способ [8] отличается тем, что 1) содержание тиреоглобулина определяется в сыворотке крови, а не непосредственно в ткани узловых образований щитовидной железы; 2) на основании этого способа невозможно проводить дифференциальную диагностику высокодифференцированного рака и доброкачественных узловых форм заболеваний щитовидной железы; 3) указанные диагностические показатели тиреоглобулина имеют значения только для сыворотки крови.
Известен способ исследования тиреоглобулина в смыве аспирата при тонкоигольной аспирационной биопсии узлового образования щитовидной железы [9, 10]. Известный способ имеет следующие недостатки: 1) не раскрыта методика выполнения способа; 2) указаны только средние значения тиреоглобулина в разных клинических группах, но отсутствуют диагностические значения тиреоглобулина, необходимые для дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака и доброкачественных узловых форм заболеваний щитовидной железы. В представленном виде известный способ [9, 10] не может быть использован в качестве способа диагностики. Этот способ используем в качестве прототипа.
Задача изобретения - создание способа дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака у больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы для выбора адекватного метода лечения.
Сущность изобретения заключается в том, что в способе дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака у больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы, включающем проведение тонкоигольной аспирационной биопсии узловых образований щитовидной железы под контролем ультразвукового исследования, пункционную иглу с содержащимся в ней аспиратом промывают двукратно 1 мл изотонического раствора натрия хлорида, затем центрифугируют, отбирают супернатант и методом иммуноферментного анализа определяют тиреоглобулин, причем если содержание тиреоглобулина меньше 272,5 нг/мл - предполагают отсутствие высокодифференцированного рака щитовидной железы, в интервале 272,5-355,5 нг/мл - риск высокодифференцированного рака щитовидной железы, выше 355,5 нг/мл предполагают высокодифференцированный рак щитовидной железы.
Предложенный способ разработан в результате исследования содержания тиреоглобулина в клеточном аспирате, полученном при тонкоигольной аспирационной биопсии из узловых образований щитовидной железы, у 80 больных. Из них 37 - больные высокодифференцированным раком щитовидной железы и 43 - доброкачественными формами узловых заболеваний (узловой коллоидный зоб, аденомы щитовидной железы). Тиреоглобулин определяли методом иммуноферментного анализа с использованием автоматизированного анализатора «Multiscan ЕХ» (Финляндия) и набора реагентов для иммуноферментного определения тиреоглобулина ТироидИФА-ТГ (Россия, Санкт-Петербург). В качестве диагностического порога для высокодифференцированного рака щитовидной железы установлен уровень тиреоглобулина больше 355,5 нг/мл. Чувствительность способа в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы составила 64,9%, а специфичность - 95,3%. Площадь под РОС-кривой (AUC) составила 0,85±0,04, что с учетом экспертной шкалы для значений AUC, относится к очень хорошим результатам [11]. Применение предложенного способа дополнительно к стандартным методам исследования (УЗИ и цитологическое исследование) позволило повысить показатели чувствительности в дифференциальной диагностике с 64,9% до 86,5%, а специфичности - с 62,8% до 92,9%. Установлены уровни содержания тиреоглобулина в смыве аспирата щитовидной железы из пункционной иглы для доброкачественных узловых заболеваний щитовидной железы (одно-многоузловой коллоидный зоб, доброкачественные опухоли) - меньше 272,5 нг/мл, риска высокодифференцированного рака щитовидной железы - в интервале 272,5-355,5 нг/мл и высокодифференцированного рака щитовидной железы - выше 355,5 нг/мл.
Предложенный способ осуществляется следующим образом: 1) выполняют тонкоигольную аспирационную биопсию узловых образований щитовидной железы под контролем УЗИ и получают клеточный аспират; 2) пункционную иглу (21G), содержащую полученный аспират, промывают двукратно 1 мл изотонического раствора натрия хлорида и полученную смесь помещают в специальную пробирку; 3) центрифугируют и отбирают супернатант; 4) проводят иммуноферментный анализ; 5) анализируют полученные результаты: если значение тиреоглобулина меньше 272,5 нг/мл - предполагают отсутствие высокодифференцированного рака и вероятность доброкачественного заболевания щитовидной железы, в интервале 272,5-355,5 нг/мл - риск высокодифференцированного рака щитовидной железы, выше 355,5 нг/мл предполагают высокодифференцированный рак щитовидной железы.
Применение способа может иметь важное диагностическое значение при неопределенном цитологическом диагнозе, к которому относится «фолликулярная опухоль» щитовидной железы. «Фолликулярная опухоль» означает возможность рака или аденомы щитовидной железы без значимых различий между этими заболеваниями, что может привести к неправильному выбору хирургического лечения [12]. Истинный диагноз устанавливают только при послеоперационном гистологическом исследовании удаленного препарата на основании наличия инвазии опухолью капсулы и сосудов [12].
Приводим примеры практического осуществления предлагаемого способа.
Пример 1.
Больная С., 53 лет (история болезни №2808/11), поступила в клинику с жалобами на наличие узлового образования в области шеи. Анамнез заболевания в течение 9 месяцев, когда при обследовании у эндокринолога было выявлено узловое образование щитовидной железы. Быстрый рост узла в течение последних 3 месяцев. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь. При поступлении состояние удовлетворительное. Функция щитовидной железы - эутиреоз. При пальпации щитовидная железа не увеличена, в правой доле определяется узловое образование, округлой формы, плотное, диаметром до 1,5 см, смещаемое при глотании. Периферические лимфоузлы шеи не увеличены. УЗИ ЩЖ: Правая доля 49×17×18 мм. В верхнем полюсе правой доли - гипоэхогенный узел 16,8×10,8 мм с четкими контурами неоднородной структуры с периинтранодулярным кровотоком. Левая доля 50×17×18 мм без узловых образований. Заключение УЗИ: узловое образование щитовидной железы. Произведена тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия под контролем УЗИ с цитологическим исследованием и исследование методом иммуноферментного анализа содержания тиреоглобулина в смыве аспирата из пункционной иглы.
Цитологический диагноз: фолликулярная опухоль.
Тиреоглобулин в смыве аспирата - 402,6 нг/мл.
Учитывая высокий уровень содержания тиреоглобулина 402,6 нг/мл (<355,5 нг/мл), данные УЗИ и цитологического исследования у больной С. установлен рак щитовидной железы T1N0MO. Больная С. направлена на оперативное лечение. Выполнено адекватное с онкологических позиций хирургическое лечение - экстрафасциальная тиреоидэктомия.
Послеоперационный гистологический диагноз (№2218/11): фолликулярный рак щитовидной железы.
Указанный пример свидетельствует, что на основании включения в комплексную диагностику узловых образований щитовидной железы исследования содержания тиреоглобулина в смыве аспирата щитовидной железы можно даже при неопределенном цитологическом диагнозе, которым является «фолликулярная опухоль», с большей точностью диагностировать наличие рака щитовидной железы в предоперационном периоде и выполнить адекватный объем оперативного лечения.
Пример 2.
Больная Ш., 57 лет (история болезни №4666/10), поступила в клинику с жалобами на наличие узлового образования в области правой доли щитовидной железы. Анамнез заболевания в течение 10 лет, периодически наблюдалась у эндокринолога, отмечает постепенный рост узла. Функция щитовидной железы - эутиреоз. При пальпации в правой доле щитовидной железы определяется узловое образование округлой формы, обычной плотности, диаметром до 3 см, смещаемое при глотании. Периферические лимфоузлы шеи не увеличены. УЗИ ЩЖ: всю правую долю занимает гипоэхогенный узел 25×13×19 мм с нечеткими контурами, ободком, однородной структуры, с интранодулярным кровотоком. Левая доля не изменена. Заключение УЗИ: узловое образование правой доли щитовидной железы. Произведена тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия под контролем УЗИ с цитологическим исследованием и исследование методом иммуноферментного анализа содержания тиреоглобулина в смыве аспирата из пункционной иглы.
Цитологический диагноз: фолликулярная опухоль.
Тиреоглобулин в смыве аспирата - 82,8 нг/мл.
Учитывая уровень содержания тиреоглобулина 82,8 нг/мл (<272,5 нг/мл), результаты УЗИ и цитологического исследования у больной Ш. предположено, что рак щитовидной железы отсутствует и имеет место доброкачественное заболевание, наиболее вероятна аденома щитовидной железы. Больная Ш. направлена на оперативное лечение. Произведено удаление правой доли щитовидной железы - гемитиреоидэктомия.
Послеоперационный гистологический диагноз (№4823/10): аденома из клеток Ашкенази, узловой коллоидный зоб.
Указанный пример показывает, что исследование содержания тиреоглобулина в смыве аспирата в комплексной диагностике узловых образований щитовидной железы даже при неопределенном цитологическом диагнозе («фолликулярная опухоль») позволяет исключить рак щитовидной железы и предположить аденому. В связи с чем стало возможным выполнить органосберегающую операцию (гемитиреоидэктомию) с сохранением левой доли щитовидной железы.
Пример 3.
Больная Г., 66 лет (история болезни №8471/10), поступила в клинику с жалобами на увеличение щитовидной железы. В 1986 г. - резекция щитовидной железы. Рецидив заболевания через 8 лет. Функция щитовидной железы - гипотиреоз. При пальпации в правой доле щитовидной железы узловое образование до 2 см в диаметре, в левой - 1,5 см. Узлы мягко-эластической консистенции, смещаемые при глотании. Периферические лимфатические узлы не увеличены. УЗИ ЩЖ: в левой доле - гипоэхогенное с ровным контуром узловое образование 23×22 мм с периинтранодулярным кровотоком. В правой доле узловое образование - 15×11 мм изоэхогенное, нечетким контуром, интранодулярным кровотоком. Заключение УЗИ: узловые образования щитовидной железы.
Произведена тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия под контролем УЗИ с цитологическим исследованием и исследование методом иммуноферментного анализа содержания тиреоглобулина из пункционной иглы.
Цитологический диагноз:
Узел правой доли - фолликулярная опухоль; узел левой доли - коллоидный зоб.
Тиреоглобулин в смыве аспирата из узла правой доли - 288,6 нг/мл.
Тиреоглобулин в смыве аспирата из узла левой доли - 120,4 нг/мл.
Учитывая уровень содержания тиреоглобулина 288,6 нг/мл (в интервале 272,5-355,5 нг/мл), данные УЗИ и цитологического исследования у больной Г. предположен рак правой доли щитовидной железы и доброкачественное заболевание (коллоидный зоб) левой доли.
Больная Ш. направлена на оперативное лечение. Произведена тиреоидэктомия.
Послеоперационный гистологический диагноз (№8728/10): папиллярный рак правой доли щитовидной железы, узловой макрофолликулярный зоб левой доли.
Указанный пример показывает, что в комплексной диагностике исследование содержания тиреоглобулина в смыве аспирата из узловых образований способствует более точной дифференциальной диагностике при многоузловых образованиях щитовидной железы в предоперационном периоде и выбору адекватной хирургической тактики.
Техническим результатом использования изобретения является улучшение дифференциальной диагностики высокодифференцированного рака у больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы в дооперационном периоде для выбора адекватного метода лечения.
Список литературы
1. Петунина Н.А., Трухина Л.В. Болезни щитовидной железы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.151-156.
2. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С.504-519.
3. Spencer А.C. Современные принципы оценки уровня тиреоглобулина при наблюдении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы // Thyroid International (на русском языке). - 2003. - №. 4. - С.1-15.
4. Заболевания щитовидной железы / Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен: пер. с анг. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. - С.80-81.
5. Патент РФ №2455517. Решетов И.В., Славнова Е.Н. Способ диагностики степени злокачественного рака щитовидной железы // Бюл. №17. - 20.06.2013.
6. Румянцев П.О. Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на основе этиопатогенетических и прогностических факторов: автореф. дис. … докт. мед. наук / С.П. Казаков. - Обнинск, 2009. - 37 с.
7. Романчишен А.Ф., Гостимский А.В., Зайцева И.В., Липская Е.В. Новые возможности пункционной биопсии в диагностике рака щитовидной железы и гиперпаратиреоза // Современные аспекты хирургической эндокринологии: мат. XIX рос. симп. - Челябинск, 2010. - С.306-308.
8. Камышников B.C. Онкомаркеры: методы определения, референтные значения, интерпретация тестов. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - С.76-78.
9. Олифирова О.С., Кналян С.В., Тальченкова Т.Е., Трынов Н.Н. Новые возможности в предоперационной диагностике узловых заболеваний щитовидной железы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - Иркутск, 2012. - №4 (86), часть 1. - С.63-67.
10. Кналян С.В., Олифирова О.С., Трынов Н.Н., Тальченкова Т.Е. Результаты исследования онкомаркеров при узловой патологии щитовидной железы // Журнал «Практическая медицина». - Казань, 2013. - №2 (67). - С.149-152.
11. Паклин Н. Логистическая регрессия и РОС-анализ - математический аппарат. [Электронный ресурс] - Режим доступа: http://www.basegroup.ru/library/analysis/regression/logistic/
12. Фолликулярная неоплазия щитовидной железы / Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина, И.А. Абесадзе и др. // Проблемы эндокринологии. - 2006. - №1. - С.23-25.