Способ прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела
METHOD FOR PREDICTION OF BLEEDING IN NEWBORNS WITH VERY LOW OR EXTREMELY LOW BODY WEIGHT

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ).
Актуальность
До настоящего времени определение состояния свертывающей системы крови - важный аспект диагностики и прогнозирования экстренных состояний, востребованный в неонатологии. По данным Faye В.F. et al. (2013), распространенность геморрагического синдрома среди недоношенных детей составляет 26,8%, преобладают висцеральные кровотечения, в том числе легочные (34,1%), желудочно-кишечные (31,7%), кожные (26,8%), церебральные (17%) [1].
Для недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ исследование свертывания крови имеет большое значение, поскольку эти дети подвергаются риску серьезных осложнений при адаптации к внеутробной жизни, а геморрагические расстройства, а именно кровотечения, значительно увеличивают заболеваемость и смертность в этой группе [2].
В настоящее время отмечен повышенный интерес к методу тромбоэластографии (ТЭГ), суть которого заключается в интегральной оценке состояния всей системы гемостаза от стадии инициации свертывания до его распространения, позволяющий оценить кинетику образования сгустка, его прочность и интенсивность лизиса. В этой связи прогнозирование кровотечений у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с применением ТЭГ, а именно его параметра лизиса, является актуальным.
9
Известен способ прогнозирования геморрагического синдрома у гематологических больных при тромбоцитопении менее 20×10/л путем оценки состояния больного в баллах по шкале оценки полиорганной дисфункции А.Л. Левита с соавторами (патент №2185089 RU). Эта шкала включает параметры, определяющие состояние десяти основных органов и систем организма: терморегуляция, сердечно-сосудистая, дыхательная, почки, метаболизм, печень, коагулопатия, интоксикация, центральная нервная система, желудочно-кишечный тракт. Каждая система может находиться в одном из четырех состояний: норма, компенсация, субкомпенсация и декомпенсация. При суммарной оценке 120 баллов и более прогнозируют высокий риск развития клинически значимого геморрагического синдрома, а при суммарной оценке менее 120 баллов - низкий риск развития клинически значимого геморрагического синдрома (Патент №2311638 Российская Федерация. Способ прогнозирования геморрагического синдрома у гематологических больных / Костин А.И., Константинова А.С., Левит А.А. // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №33).
Недостатки способа
9
1. Данный способ применяется только для гематологических больных с тромбоцитопенией менее 20×10/л.
2. Данный способ является трудоемким, так как требует определения клинического лабораторного исследования (анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов) у этих больных и оценки состояния большинства органов и систем организма.
Известен способ прогноза развития геморрагических осложнений в родах по данным системы гемостаза во второй половине беременности путем мониторинга системы гемостаза беременных женщин во втором и третьем триместрах гестации. Во II триместре в качестве информативных признаков гемостазиограммы выявляют тромбиновое время и концентрацию фибриногена. С помощью метода распознавания образов определяют значение функции F по формуле: F=0,96А-0,042Б-2,51, где А - концентрация фибриногена, г/л, а Б - тромбиновое время, с. При значении F больше 0,31 прогнозируют физиологическую кровопотерю. При значении F меньше -0,27 прогнозируют патологическую кровопотерю в родах. Затем в III триместре в качестве информативных признаков определяют концентрацию фибриногена β в плазме, уровень Д-димеров, число тромбоцитов и параметр K тромбоэластограммы, регистрируемый в условиях высококонтактной активации гемокоагуляции. С помощью метода распознавания образов определяют значение функции Р по формуле Р=-0,89С-0,59Д+0,014Е+0,012G-1,14, где С - концентрация фибриногена β в плазме, г/л, Д - уровень Д-димеров, нг/мл, Е - число тромбоцитов, 109/мл, G - параметр K, мм. При значении Р больше 0,2 прогнозируют физиологическую кровопотерю. При значении Р меньше -0,2 прогнозируют патологическую кровопотерю в родах. Значения F в диапазоне от -0,27 до 0,31, а Р - от -0,2 до 0,2 принимают за зоны неопределенного прогноза (Патент РФ на изобретение №2156469. Российская Федерация. Способ прогноза развития геморрагических осложнений в родах по данным системы гемостаза во второй половине беременности / Медвинский И.Д., Якубович О.И., Зислин Б.Д. и др. // Полезные модели. - 2000. - №26).
Недостатки способа
1. Прогноз требует длительного времени наблюдения.
2. Способ является трудоемким, так как кровь забирается на определение количества тромбоцитов, гемостазиограммы и ТЭГ.
3. Способ неприменим для новорожденных детей.
Наиболее близким по техническому решению является способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у недоношенных новорожденных путем биохимического исследования крови беременных, поступивших на госпитализацию с угрозой преждевременных родов. В периферической крови определяют концентрацию альфа-1 антитрипсина, малонового диальдегида, нитритов, учитывают срок беременности, наличие или отсутствие фетоплацентарной недостаточности и рассчитывают дискриминантную функции Y по формуле. При значении Y<0 и реализации риска преждевременных родов в течение 7 суток прогнозируют возникновение ВЖК у новорожденного (Патент №2303782. Российская Федерация. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей / Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Попова И.Г. и др. // Полезные модели. Изобретения, 2007. - №21. - С. 16). Указанный способ избран нами в качестве ближайшего аналога, однако он имеет ряд существенных недостатков.
1. Способ позволяет прогнозировать только ВЖК.
2. Прогноз осуществляется в течение первых семи суток жизни.
Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.
2
Техническим результатом заявляемого способа является прогнозирование различных кровотечений у недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Технический результат достигается путем определения на 1-2 сутки жизни новорожденного показателя 30-минутного лизиса сгустка крови (LY30) по данным тромбоэластограммы (ТЭГ), с учетом назначения вида респираторной терапии новорожденного (СРАР или ИВЛ) и определения концентрации вдыхаемого кислорода на момент взятия крови (fiO), с последующим расчетом дискриминантной функции (Y), при значении которой меньше нуля прогнозируют кровотечение у новорожденных с точностью 89%.
Способ осуществляется следующим образом.
2
В течение 1-2 суток жизни у ребенка забирают венозную кровь в количестве 340 мкл, взятой из периферической вены в стандартизированную пробирку, с использованием 3,2% цитрата натрия. Для интерпретации показателя 30-минутного лизиса сгустка крови (LY30) исследование выполняют, используя тромбоэластограф «TEG 5000» фирмы Haemoscope Corporation (USA) в течение 30 мин в соответствии с инструкцией к прибору. Учитывают вид назначения респираторной терапии в баллах и показателя fiO - концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе на момент взятия крови.
Затем рассчитывают дискриминантную функцию (Y) по формуле:
Y=8,288-0,081×X1-2,553×Х2-0,056×Х3, где:
X1 - показатель ТЭГ LY30, в процентах (%);
Х2 - назначение респираторной терапии: неинвазивная респираторная терапия (назальный CP АР) - 1 балл, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) - 2 балла;
2
Х3 - концентрация fiO в процентах (%).
При значении Y<0 прогнозируют кровотечение у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.
2
Новизна заявляемого способа заключается в том, что взаимосвязь между видом респираторной терапии, показателями fiO и ТЭГ - LY30 для прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ прослежена впервые.
2
2
По данным литературы, недоношенные новорожденные дети с ОНМТ и ЭНМТ сложно адаптируются к внеутробному существованию, им необходимо интенсивное лечение, в том числе включающее респираторную терапию. Установлено, что безопасной для ребенка считается концентрация кислорода во вдыхаемой смеси (fiO) ниже 60%. При наличии тяжелой сопутствующей патологии недоношенного новорожденного - внутриутробная инфекция, врожденная пневмония, респираторный дистресс-синдром, общая незрелость легких и сердца используются критичные (до 100%) концентрации кислорода во вдыхаемой смеси. Показатели fiO, ввиду токсичности высоких концентраций кислорода, могут привести к нарушениям гемостаза, хотя их использование жизненно необходимо, чтобы совершался адекватный газообмен (3).
Применение метода тромбоэластограммы (ТЭГ) обеспечивает быструю и комплексную оценку состояния гемостаза, с учетом оценки функционального состояния тромбоцитов по параметрам максимальной амплитуды (МА) и интенсивности лизиса сгустка на 30 минуте (по параметру LY30), что недоступно при выполнении обычных базисных тестов гемостазиограммы (4). LY30 представляет собой характеристику растворения сгустка - его лизиса на 30 минуте (инструкция к прибору). Предлагаемый параметр LY30 рассчитывается прибором автоматически.
Известно, что высокая концентрация кислорода повреждает эндотелий, при этом изменяется выработка специфических белков - регуляторов лизиса сгустка, что существенно изменяет литическую функцию крови в целом, в связи с этим, от регуляции лизиса зависит развитие массивных геморрагий.
2
2
Ранее использовалось определение длительности ИВЛ и fiO у недоношенных новорожденных для оценки тяжести респираторного дистресс-синдрома (РДС) (4), параметры ТЭГ, в том числе LY30 у недоношенных новорожденных для комплексной оценки плазменного и клеточного компонентов гемостаза (5). Однако комплексное использование предлагаемых показателей (параметры LY30 по данным ТЭГ с учетом показателей fiO) ранее не проводилось. Их использование позволит своевременно прогнозировать развитие кровотечений у недоношенных новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.
Отличительные признаки способа
1. Определение у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ на 1-2 сутки жизни показателя тромбоэластограммы 30-минутный лизис сгустка крови (LY30).
2
2. Учет вида респираторной терапии в баллах и концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе (fiO) на момент взятия крови.
3. Расчет дискриминантной функции (Y) по формуле:
Y=8,288-0,081×X1-2,553×Х2-0,056×Х3, где:
X1 - показатель LY30, в %;
Х2 - вид респираторной терапии: назальный CPАР - 1 балл, ИВЛ - 2 балла;
2
Х3 - концентрация fiO в %.
При значении Y<0 прогнозируют кровотечение.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.
2
Пример 1. Ребенок Д. родился от I беременности, осложнившейся преэклампсией и отслойкой плаценты, путем операции кесарева сечения в 30 недель гестации. Оценка по шкале Апгар 1-3 балла, оценка при рождении дыхательной недостаточности по Даунсу 6 баллов, масса тела 987 граммов. Состояние с рождения расценено как крайне-тяжелое, ребенок угнетен, генерализованный цианоз, общая пастозность мягких тканей, мышечная атония, отмечалась одышка до 70 в минуту, выраженное участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, при аускультации дыхание в легких резко ослаблено, выслушиваются крепитирующие хрипы с обеих сторон. Признаки дыхательной недостаточности 3 степени. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДСН), дыхательная недостаточность (ДН) 3 степени, врожденная пневмония, синдром задержки развития плода (СЗРП) III степени, недоношенность 30 недель. Ребенок находился в отделении реанимации новорожденных, с первых суток респираторная терапия осуществлялась методом ИВЛ. На вторые сутки была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ - показатель LY30 составил 0%, на момент взятия крови концентрация fiO составляла 80%. По заявляемому способу произведен расчет по формуле:
Y=8,288-0,081×0-2,553×2-0,056×80, где
2
0, 2, 80 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, ИВЛ, fiO.
Y=-1,3, что меньше нуля. На 3 сутки у ребенка на фоне проведения ИВЛ развилось легочное кровотечение. Клинический диагноз: врожденная двухсторонняя пневмония на фоне РДСН, осложнившаяся легочным кровотечением, тяжелой анемией. Гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС, церебральная ишемия III степени. Недоношенность 30 недель. ЭНМТ. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
2
Пример 2. Ребенок С. родился от IV беременности, протекавшей на фоне вегетососудистой дистонии по смешанному типу, хронического пиелонефрита, плацентита. Роды путем кесарева сечения в 26 недель беременности. Оценка по шкале Апгар 2-4 балла, оценка дыхательной недостаточности при рождении по Даунсу 6 баллов, масса тела 923 грамма. Состояние с рождения крайне-тяжелое, кожные покровы цианотичные, цианоз носогубного треугольника, мышечная гипотония, одышка до 76 в минуту, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, при аускультации в легких дыхание ослаблено, крепитирующие хрипы с обеих сторон. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: РДСН, врожденная пневмония, дыхательная недостаточность III степени. Ребенок находился на респираторной терапии методом ИВЛ с рождения в течение 28 часов. По заявляемому способу в конце 1 суток жизни была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ - показатель LY30 составил 2%, на момент взятия крови концентрация fiO – 50%. По заявляемому способу произведен расчет по формуле:
Y=8,288-0,081×2-2,553×2-0,056×50, где
2
2, 2, 50 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, ИВЛ, fiO.
Y=0,22, что больше нуля. У ребенка прогнозируется отсутствие развития кровотечений. Прогноз по заявляемому способу подтвердился. В возрасте 28 часов жизни ребенок переведен на неинвазивную респираторную терапию (назальный CP АР). На 7 сутки жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где находился в течение 6 недель. Выписан домой под наблюдение участкового педиатра.
2
Пример 3. Ребенок С. родился от IV беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита, внутриутробная инфекция (ВУИ). Роды в 27 недель. Оценка по шкале Апгар 3-4 балла, оценка дыхательной недостаточности при рождении по Даунсу 5 баллов, масса тела 980 граммов. Состояние с рождения тяжелое, цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, мышечная гипотония, частота дыхания 68 в минуту, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, при аускультации в легких дыхание ослаблено, крепитирующие хрипы с обеих сторон. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: РДСН, врожденная пневмония, церебральная ишемия 2 степени, синдром угнетения. Ребенку с рождения респираторная терапия осуществлялась методом ИВЛ, через 7 часов после рождения ребенок переведен на неинвазивную респираторную терапию (назальный СРАР - 1 балл). В возрасте 16 часов жизни по заявляемому способу была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ - показатель LY30 составил 1,9%, на момент взятия крови концентрация fiO составила 30%. По заявляемому способу произведен расчет по формуле:
Y=8,288-0,081×1,9-2,553×1-0,056×30, где
2
1,9, 1, 30 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, СРАР, fiO.
Y=3,9, что больше нуля. У ребенка прогнозируется отсутствие развития кровотечений. Прогноз по заявляемому способу подтвердился. На 9-е сутки ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где находился в течение 6 недель. Выписан домой под наблюдение участкового педиатра.
2
Пример 4. Ребенок С. родился от III беременности, протекавшей на фоне плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Первые самопроизвольные роды в 31 неделю. Оценка по шкале Апгар 4-5 баллов, оценка дыхательной недостаточности при рождении по Даунсу 4 балла, масса тела 1490 граммов. Состояние с рождения расценено как крайне-тяжелое, ребенок угнетен, генерализованный цианоз, общая пастозность мягких тканей, мышечная атония, отмечалась одышка до 78 в минуту, выраженное участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. С учетом клинической картины и данных дополнительного исследования поставлен диагноз: РДСН, врожденная пневмония, дыхательная недостаточность III степени, СЗРП III степени, недоношенность 31 неделя. Ребенок находился в отделении реанимации новорожденных, с первых суток респираторная терапия осуществлялась методом ИВЛ. Во вторые сутки жизни по заявляемому способу была проведена оценка свертывающей системы крови методом ТЭГ. Показатель LY30 составил 12,6%, на момент взятия крови fiOсоставило 100%. Расчет по формуле:
Y=8,288-0,081×12,6-2,553×2-0,056×100, где
2
12,6, 2, 100 - количественные характеристики заявляемых параметров - LY30, ИВЛ, fiO.
Y=-3,44, что меньше нуля. У ребенка прогнозируется развитие кровотечений. У ребенка произошло кровоизлияние в III и IV боковые желудочки головного мозга, кровоизлияние в альвеолы и бронхи легких. Ребенок умер на 8 сутки жизни. Прогноз по заявляемому способу подтвердился.
Преимущества способа.
1. Для выполнения способа требуется небольшое количество крови (0,5 мл).
2. Заявляемый способ, а именно ТЭГ, не требует больших временных затрат и осуществляется в течение 30 минут.
3. Обеспечивает быструю и комплексную оценку свертывающей системы крови, что недоступно при выполнении обычных базисных тестов коагуляции.
4. Позволяет своевременно определить тактику лечебных мероприятий у недоношенных детей.
5. Предлагаемый способ имеет высокую точность - 89%, чувствительность – 75%, специфичность – 94%.
Результаты исследования представлены в таблице 1.
Список литературы
1. Diagnostic and evolutionary aspects of hemorrhagic syndromes of the newborn in Dakar / B.F. Faye [et al.] // Arch Pediatr. - 2013. - Vol. 20, №2. - P. 164-170.
2. Частота геморрагических проявлений у глубоконедоношенных детей / Л.Б. Алиева, А.Г. Антонов, А.С. Буркова, А.А. Ленюшкина // Акушерство и гинекология. - 2011. - №2. - С. 53-57.
3. Особенности оказания медицинской помощи детям, родившимся в сроках гестации 22-27 недель / Д.О. Иванов [и др.]; под ред. Д.О. Иванова, Д.Н. Суркова. - СПб., 2013. - 131 с.
4. Инновационная технология оценки гемостатического потенциала крови недоношенных новорожденных / Г.Н. Кузьменко [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2015. - Т. 18, №2. - С. 14-17.
5. Функциональные особенности гемостаза доношенных и недоношенных новорожденных, по данным тромбоэластографии / Г.Н. Кузьменко [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - №5. - С. 14-17.