СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АДАМАНТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING 1-ADAMANTANE CARBOXYLIC ACID

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-адамантанкарбоновой кислоты (1-АКК), основного промежуточного продукта в синтезе лекарственного препарата ремантадина.
Известно большое число способов получения 1-АКК. Все они основаны на реакции карбоксилирования адамантана или его производных, содержащих в положении 1 такие заместители, как бром, гидрокси- или нитроксигруппы, муравьиной кислотой в среде 97-100%-ной серной кислоты по реакции, открытой Кохом-Хаафом. Из-за очень низкой растворимости адамантана в серной кислоте реакцию обычно проводят в присутствии органических растворителей, таких как гексан, хлорированные углеводороды, трет-бутанол и др.
Так, по патенту РФ 2118313 карбоксилирование адамантана проводится в смеси 97-100%-ной серной кислоты, четыреххлористого углерода и третичного бутанола муравьиной кислотой. Выход адамантанкарбоновой кислоты достигает 80%. Однако, как показали еще Кох и Хааф (Angew. Chem. 1960 г., т.72, стр.628), в этих условиях одновременно с адамантанкарбоновой кислотой образуется пивалиновая кислота с выходом до 87% по параллельно протекающей реакции карбоксилирования третичного бутанола. Отработанная кислота после разбавления водой представляет сложную смесь серной кислоты с органическими продуктами, переработка которой представляет очень сложную проблему. Хорошо известно также, что серная кислота и четыреххлористый углерод образуют фосген.
Карбоксилирование 1-нитрооксиадамантана, по данным Моисеева И.К. и Дорошенко Р.И. (Ж. Орг.хим., 1983, т.19, стр.1117), может быть реализовано в отсутствие органических растворителей с выходом 1-АКК 96% с Тпл. 178-179°С. В качестве прототипа мы выбрали эту работу.
Оптимальными условиями, обеспечивающими максимальный выход 1-АКК, являются: температура реакции 20-22°C, время реакции 1 час, мольное соотношение серной кислоты, муравьиной кислоты и нитроксиадамантана 9,8:12:1. Данный способ получения 1-АКК выбран авторами в качестве наиболее близкого аналога.
Многократная экспериментальная проверка метода Моисеева и Дорошенко показала, что он имеет очень крупные недостатки, а именно:
- выход 1-АКК - сырца составляет 59-60% вместо 94%, заявленных в работе;
- точка плавления продукта-сырца находится в очень широком диапазоне от 170° до 250°С, что свидетельствует о сложном составе полученной смеси.
Анализ полученных продуктов показал, что они содержат 40-60% высокоплавких побочных продуктов, основным из которых является 1,3-адамантандикарбоновая кислота, имеющая Тпл. в чистом виде 267-268°С.
Образование примеси 1,3-адамантандикарбоновой кислоты при карбоксилировании 1-нитроксиадамантана муравьиной кислотой объясняется, по нашему мнению, протеканием следующих реакций. Общеизвестно, что нитраты спиртов в среде серной кислоты подвергаются реакциям гидролиза и переэтерификации с выделением свободной азотной кислоты, поэтому в среде концентрированной серной кислоты образуется сложная равновесная смесь продуктов
Также хорошо известно, что 1-нитроксиадамантан легко нитруется в положение 3 с образованием 1,3-динитроксиадамантана (Моисеев И.К. и др. Ж. Орг. хим. 1995, т.9, стр.214-215) даже при нитровании адамантана только азотной кислотой
Образовавшийся 1,3-динитроксиадамантан, по данным тех же авторов, карбоксилируется в среде серной кислоты до 1,3-адамантандикарбоновой кислоты.
Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является создание способа получения 1-АКК, обеспечивающего повышение выхода целевого продукта и одновременно высокого качества с образованием отработанных растворов кислот, которые можно перерабатывать известными методами.
Поставленная задача достигается новым способом получения 1-АКК, который осуществляется следующим образом.
1-Нитроксиадамантан растворяют в 93-96%-ной серной кислоте, в которую предварительно добавляют мочевину в количестве 0,7÷1 моль на моль 1-нитроксиадамантана и затем муравьиную кислоту или ее соли в количестве 1,5-2,0 моля на моль 1-нитроксиадамантана, выдерживают при температуре 18-20°С в течение 4-24 часов для завершения карбоксилирования и разбавляют реакционную массу при температуре 90-95°С, далее выдерживают при температуре 80-90°С 30-40 минут для завершения гидролиза образовавшейся 1-нитромочевины и частично 1,3-динитромочевины до газообразных продуктов. На стадии карбоксилирования вместо муравьиной кислоты можно использовать ее более доступные соли - натриевую, калиевую или аммониевую.
На стадии растворения 1-нитроксиадамантана в 93-96%-ной серной кислоте азотная кислота, образующаяся по уравнению (1), быстро связывается с мочевиной с образованием 1-нитромочевины и частично 1,3-динитромочевины.
Благодаря этим реакциям исключается ее дальнейшее участие в образовании 1,3-динитроксиадамантана по уравнению (2) или других аналогичных нитроксипроизводных 1,3-дизамещенного адамантана. Соответственно исключается и образование 1,3-адамантандикарбоновой кислоты, как высокоплавкой примеси к 1-АКК.
Образовавшаяся 1-нитромочевина не мешает реакции карбоксилирования 1-гидроксиадамантана, образующегося по реакции (1). Для получения чистой 1-АКК необходимо удалить образовавшуюся 1-нитромочевину. Реакция разложения 1-нитромочевины и 1,3-динитромочевины легко протекает при разбавлении водой при температуре 80-95°С с образованием газообразных продуктов по уравнениям (6) и (7).
Углекислота и монооксид азота улетают в атмосферу, а аммиак связывается с образованием бисульфата аммония, который не мешает переработке и повторному использованию регенерированной серной кислоты, в отличие от всех способов получения 1-АКК, использующих также растворители или хлорированные углеводороды и трет-бутанол.
Выход 1-АКК по предлагаемому нами методу достигает 96-98% и обеспечивает высокое качество продукта. Продукт плавится при 178-180°С.
Существенным обстоятельством, влияющим на качество получаемой 1-АКК, является концентрация применяемой серной кислоты. Нами установлено, что использование олеума и даже 97-100% серной кислоты образует темноокрашенную реакционную массу. Образование окрашенных продуктов, очевидно, связано с побочными реакциями глубокой деструкции адамантанового каркаса. Использование серной кислоты с концентрацией 93-96% минимизирует образование темноокрашенных побочных продуктов 1-АКК, выделенная после разложения 1-нитромочевина при 90-95°C представляет собой совершенно белый продукт, в отличие от методов с использованием более концентрированной серной кислоты. При использовании 93-96%-ной серной кислоты полное растворение 1-нитроксиадамантана в присутствии 1 моля мочевины достигается при массовом отношении серной кислоты к 1-нитроксиадамантану 8-9:1. В условиях оптимизированных по концентрации и количеству серной кислоты для полного карбоксилирования образующегося 1-гидроксиадамантана достаточно 1,5-2,0 молей муравьиной кислоты на моль 1-нитроксиадамантана.
Применение серной кислоты с концентрацией ниже 93% значительно замедляет реакцию карбоксилирования.
Приводимые ниже примеры поясняют сущность предлагаемого изобретения.
Пример 1
К 90 мл серной кислоты с концентрацией 93,6% при температуре 5-10°С добавили при охлаждении 4,0 г мочевины (0,7 моль/моль) и затем при охлаждении добавляли небольшими порциями 18,0 г 1-нитроксиадамантана, поддерживая при этом температуру 3-5°С. Добавление 1-нитроксиадамантана обычно требует около 20 мин. Затем давали выдержку 10 мин для растворения 1-нитроксиадамантана и при температуре 2-4°С дозировали 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты в течение 40-45 минут, давали выдержку 2 часа при охлаждении, затем позволяли температуре повыситься до 18-20°С и выдерживали при этой температуре еще 4 часа. Образующийся гомогенный раствор добавляли к 220 мл воды, подогретой до 70°С. При этом сразу кристаллизуется 1-адамантанкарбоновая кислота (1-АКК) и наблюдается интенсивное газовыделение. После выливания реакционной массы нагревали суспензию при 80-90°С в течение 30-40 минут. Уже после 15 минут газовыделение практически прекращалось. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили при 100-110°С до постоянного веса. Выход 14,76 г (90% от теории). Тпл. 178-180°С. ИК-спектр продукта идентичен со спектром образца, полученным по методу Коха-Хаафа из адамантана.
Пример 2
Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но для завершения процесса карбоксилирования реакционную массу оставляли при комнатной температуре на 24 часа. Остальные операции проводили аналогично примеру 1. Выход 1-АКК 16,3 г (99% от теории). Тпл. 177-180°С.
Пример 3
Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но вместо 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты использовали 11,5 г формиата аммония. Реакционную массу перед разбавлением выдерживали 24 часа. Выход 1-АКК 14,7 г (89% от теории). Тпл. 177-180°С.
Пример 4
Реакцию проводили, как описано в примере 1, но вместо 8 мл 90%-ной муравьиной кислоты использовали 18,6 г формиата натрия. Реакционную массу перед разбавлением выдерживали 24 часа. Получили 12,4 г (77% от теории) 1-АКК. Тпл. 178-180°С.
Пример 5
Реакцию проводили, как описано в примере 1, используя 6 г мочевины (1 моль/моль). Получили 16,3 г (99% от теории) 1-АКК. Тпл. 178-180°С.
Пример 6
Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но давали выдержку 10 часов при комнатной температуре. Остальные операции проводили аналогично примеру 1. Выход 1-АКК 15,3 г (93% от теории). Тпл. 177-180°С.
Пример 7
Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но давали выдержку 18 часов при комнатной температуре. Остальные операции проводили аналогично примеру 1. Выход 1-АКК 15,8 г (96,5% от теории). Тпл. 177-180°С.
Пример 8
Реакцию проводили также, как описано в примере 1, но с использованием 96%-ной серной кислоты. Реакционную массу перед разбавлением выдерживали 24 часа при комнатной температуре. Выход 1-АКК 15,7 г (96% от теории). Тпл. 177-180°С.