ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩЕГО ЭФФЕКТА PD-L1 НА Т-КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА

1. Фармацевтическая композиция, содержащая Т-клетки человека, где Т-клетки человека включают:
первую нуклеотидную последовательность, которая кодирует усеченный белок запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1) и который уменьшает ингибирующий эффект лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) на Т-клетках человека, при этом усеченный PD-1 не содержит внутриклеточный домен функционального PD-1; а также
вторую нуклеотидную последовательность, которая кодирует химерный антигенный рецептор (CAR), включающий внеклеточный домен, который распознает опухолевый антиген клетки-мишени, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, содержащий сигнальный домен CD3дзета и сигнальный домен костимулирующей молекулы, где усеченный PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 препятствует взаимодействию между PD-1 Т-клетки человека и PD-L1 определенной клетки.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 включает внеклеточный домен PD-1 или трансмембранный домен PD-1 или их комбинацию.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 9 или аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 10 или их комбинацию.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 представляет собой растворимый рецептор, содержащий внеклеточный домен PD-1, который связывается с PD-L1 определенной клетки.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что опухолевым антигеном является B-лимфоцитарный антиген CD19.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что костимулирующая молекула содержит 4-1BB или CD28 или их комбинацию.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 12.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 13.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 14.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что усеченный PD-1 содержит точечную мутацию. (п. 9 PCT ).
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что точечная мутация содержит одну или две точечные мутации аминокислот сайтов фосфорилирования PD-1 широкого типа. (п. 10 PCT ).
13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что T-клетка содержит экспрессирующий вектор, представляющий собой вирусный вектор, выбранный из группы, состоящей из ретровирусного вектора, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора и аденоассоциированного вирусного вектора. (п. 12-14 PCT ).
14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что применяется для лечения у пациента-человека рака, иммунодефицита, аутоиммунного заболевания или ожирения.  (п. 17, 38 PCT ).
15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что полипептид представляет собой,  по меньшей мере, рецепторный полипептид белка запрограммированной смерти клетки 1 (PD-1), рецепторный полипептид связанного белка 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA-4), или рецептор B-и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA). (п. 21PCT ).
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что рецепторный полипептид представляет собой рецепторный полипептид PD-1, при этом цитоплазматический домен рецепторного полипептида PD-1 содержит иммунорецепторный тирозиновый мотив. (п. 23PCT ).
17. Способ снижения ингибирующего эффекта PD-L1 на Т-клетки человека, включающий:
введение первой нуклеотидной последовательности и второй нуклеотидной последовательности в Т-клетки человека, где:
первая нуклеотидная последовательность кодирует усеченный PD-1, который уменьшает ингибирующий эффект PD-L1 на Т-клетках человека, усеченный PD-1 не содержит внутриклеточный домен функционального PD-1; и
вторая нуклеотидная последовательность кодирует CAR, включающий внеклеточный домен, который распознает опухолевый антиген клетки-мишени, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, содержащий сигнальный домен CD3дзета и сигнальный домен костимулирующей молекулы, где усеченный PD-1 и CAR экспрессируются в виде генных продуктов, которые являются отдельными полипептидами.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 препятствует взаимодействию между PD-1 Т-клетки человека и PD-L1 определенной клетки.
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 не включает внеклеточный домен PD-1 или трансмембранный домен PD-1 или их комбинацию.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 9 или аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 10 или их комбинацию.
21. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 представляет собой растворимый рецептор, содержащий внеклеточный домен PD-1, который связывается с PD-L1 определенной клетки.
22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что растворимый PD-1 не присоединяется к клеточной мембране клетки.  (п. 20PCT ).
23. Способ по п.17, отличающийся тем, что опухолевым антигеном является B-лимфоцитарный антиген CD19.
24. Способ по п.17, отличающийся тем, что костимулирующая молекула содержит 4-1BB или CD28 или их комбинацию.
25. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 12.
26. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 13.
27. Способ по п.17, отличающийся тем, что усеченный PD-1 содержит аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 14.