ЗАМЕЩЕННЫЕ НИКОТИНАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ КСNQ2-3 МОДУЛЯТОРОВ
SUBSTITUTED NICOTINAMIDES AS KCNQ2-3 MODULATORS

Изобретение относится к замещенным никотинамидам, к способу их получения, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, а также к применению этих соединений для получения лекарственных средств.
Лечение боли, особенно невропатической боли, имеет огромное значение в медицине. Во всем мире существует потребность в эффективном обезболивающем лечении. Крайняя необходимость в действии для приемлемого для пациентов и целенаправленного лечения хронических и нехронических болевых состояний, причем под этим следует понимать благоприятное и удовлетворительное лечение боли у пациентов, также документируется во множестве научных работ, которые в последнее время появляются в области применения анальгетиков, соответственно фундаментальных исследований по ноцицепции.
+
+
+
Патофизиологический признак хронических болей заключается в повышенной возбудимости нейронов. Нейрональная возбудимость преимущественно находится под влиянием активности K каналов, так как они в значительной степени определяют потенциал покоя клеточной мембраны и, таким образом, порог возбудимости. Гетеромерные Kканалы молекулярного подтипа KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных отделов центральной (гиппокамп, миндалевидное тело) и периферической (ганглии задних спинномозговых корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация KCNQ2/3 K каналов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и тем самым сопровождается снижением электрической возбудимости этих нейронов. KCNQ2/3 экспрессирующие нейроны ганглиев задних спинномозговых корешков участвуют в передаче ноцицептивных возбуждений от периферии в спинной мозг (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36).
Соответственно этому для KCNQ2/3 агонистов ретигабина можно было подтвердить анальгезирующую эффективность в доклинических моделях невропатических и воспалительных болей (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004; 369(4): 382-390).
+
Таким образом, KCNQ2/3 K канал представляет собой приемлемую отправную точку для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, состоящей из хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), в особенности невропатической и воспалительной боли.
+
Кроме того, KCNQ2/3 K канал является пригодной мишенью для терапии множества других заболеваний, таких как, например, мигрень (US2002/0128277), когнитивные расстройства (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), приступы страха (Korsgaard et al., J Pharmacol. Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), эпилепсия (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol. 2008, 8(1); 65-74), недержание мочи (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), зависимость (Hansen et al., Eur J Pharmacol. 2007, 570(1-3): 77-88), мания/биполярные расстройства (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), дискинезии, ассоциированные с дистонией (Richter et al., Br J Pharmacol. 2006, 149(6): 747-53).
Существует потребность в других соединениях со сравнимыми или лучшими свойствами, принимая во внимание не только сродство к KCNQ2/3 как таковое (действенность, эффективность).
Таким образом, может быть выгодным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водных средах или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на пероральную биодоступность или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, что, например, может привести к более благоприятной длительности действия.
Также слабое или отсутствующее взаимодействие с транспортными молекулами, которые участвуют в поступлении и выделении лекарственных веществ, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия лекарственных средств. Сверх того также должны быть как можно более низкими взаимодействия с ферментами, участвующими в распаде и выделении лекарственных веществ, так как такие данные исследований равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия лекарственных средств.
Далее, может быть выгодным, если соединения показывают высокую избирательность в отношении других рецепторов KCNQ-семейства (специфичность), например, в отношении KCNQ1, KCNQ3/5 или KCNQ4. Высокая избирательность может оказывать положительное воздействие на профиль побочного действия. Так, например, известно, что соединения, которые (также) привязывают к KCNQ1, влекут за собой высокий риск сердечных побочных эффектов, поэтому может быть желательной высокая избирательность в отношении KCNQ1. Тем не менее, высокая избирательность также может быть выгодной в отношении других рецепторов. Незначительное сродство к hERG-ионному каналу или к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина) может быть благоприятным, так как эти рецепторы связаны с появлением сердечных побочных эффектов. В целом, улучшенная избирательность относительно связывания с другими эндогенными белками (т.е. например, рецепторами или ферментами) может привести к улучшению профиля побочных эффектов и тем самым к лучшей переносимости.
+
Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы предоставить в распоряжение новые соединения, обладающие преимуществами по сравнению с соединениями из уровня техники. Соединения должны быть пригодными в особенности в качестве фармакологических действующих веществ в лекарственных средствах, преимущественно в лекарственных средствах для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCNQ2/3 K каналы.
Эта задача решается с помощью объекта формулы изобретения.
Из уровня техники известны замещенные арил- или гетероариламиды, которые пригодны в качестве антагонистов ЕР4-рецептора (WO 2005/105733). Далее известны соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов DPP-IV фермента (WO 2007/015767), а также 11-β-HSD1-фермента (WO 2008/012532).
+
+
+
Неожиданно было обнаружено, что замещенные никотинамиды указанной ниже общей формулы (1) пригодны для лечения боли. Далее, неожиданно было обнаружено, что замещенные никотинамиды указанной ниже общей формулы (1) также обладают отличным сродством к KCNQ2/3 Kканалу и поэтому пригодны для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCNQ2/3 K каналы. При этом замещенные никотинамиды действуют как модуляторы, т.е. агонисты или антагонисты KCNQ2/3 K канала.
Объектом изобретения являются замещенные никотинамиды общей формулы (1)
,
в которой
1
10
11
А означает CRR или S;
2
12
13
2
А означает CRR, С(=O), О, S, S(=O) или S(=O);
1
1-10
2-10
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
R означает C-алкил или С-гетероалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; через C-алкил или C-гетероалкил соединенный мостиковой связью С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной; или через C-алкил или C-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной;
2
3
4
a
b
a
b
a
b
2
3
3
3
2
2
2-6
1-6
1-6
3-7
1-4
R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; ОН; OCF; SH; SCF; метил; СН-O-метил; СН-ОН; С-алкил, O-C-алкил, S-C-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; NRR, причем R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н или C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, или R и R совместно со связывающим их атомом азота образуют гетероциклил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный.
5
6
7
8
10
11
12
13
2
3
3
3
1-10
2-10
1-10
1-10
3-10
R, R, R, R, R, R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; ОН; OCF; SH; SCF; C-алкил, C-гетероалкил, O-C-алкил или S-C-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;
5
6
7
8
1
2
2
с указанием, что, если R, R, R и R каждый раз означают Н и Аозначает S, А не может означать S, S(=O) или S(=O);
5
6
7
8
10
11
12
13
5
11
5
7
5
13
7
13
7
11
11
13
5
6
7
8
10
11
12
13
,
,
,
,
,
,
,
,
,
3-8
или R и R  или R и R  или R и R  или R и R  или R и R  или R и R  или R и R  или R и R  или R и R  или R и R совместно со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода образуют С-циклоалкил или гетероциклил с от тремя до восьмью кольцевыми членами, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; причем соответствующие остальные заместители R, R, R, R, R, R, R и R имеют вышеуказанное значение;
9
c
d
c
d
3-10
1-4
R означает С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или означает CRR, причем R и R каждый раз независимо друг от друга означают C-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;
2
9
с указанием, что, если А означает О или S и R означает гетероциклил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; связь гетероарила или гетероциклила осуществляется через атом углерода гетероарила или гетероциклила;
2
3
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
2
1-8
2
1-8
1-8
2
2
2
1-8
1-8
1-8
3
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
3
2
1-8
2
2
2
2
1-8
2
2
2
1-8
2
2
1-8
в которой "алкил замещенный", "гетероалкил замещенный", "гетероциклил замещенный" и "циклоалкил замещенный" означает замещение одного или нескольких атомов водорода каждый раз независимо друг от друга посредством F; Cl; Br; I; NO; CF; CN;=O; C-алкил; С-гетероалкил; арил; гетероарил; С-циклоалкил; гетероциклил; через C-алкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С-алкил; С(=O)арил; С(=O)гетероарил; COH; С(=O)O-С-алкил; С(=O)O-арил; С(=O)O-гетероарил; CONH; C(=O)NH-C-алкил; С(=O)N(С-алкил); С(=O)NH-арил; С(=O)N(арил); С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил); С(=O)N(С-алкил)(арил); С(=O)N(С-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН; O-C-алкил; OCF; O-(С-алкил)-ОН; O-(С-алкил)-O-С-алкил; O-бензил; O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил; NH; NH-C-алкил; N(С-алкил); NH-С(=O)С-алкил; N(C-алкил)-C(=O)C-алкил; N(С(=O)С-алкил); NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH; S-C-алкил; SCF; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)С-алкил; S(=O)арил; S(=O)гетероарил; S(=O)OH; S(=O)O-С-алкил; S(=O)O-арил; S(=O)O-гетероарил; S(=O)-NH-С-алкил; S(=O)-NH-арил; и S(=O)-NH-C-гетероарил;
2
3
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
2
1-8
2
1-8
1-8
2
2
2
1-8
1-8
1-8
3
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
3
2
1-8
2
2
2
2
1-8
2
2
2
1-8
2
2
1-8
в которой "арил замещенный" и "гетероарил замещенный" означает замещение одного или нескольких атомов водорода каждый раз независимо друг от друга посредством F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; C-алкил; С-гетероалкил; арил; гетероарил; С-циклоалкил; гетероциклил; C-алкил или C-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С-алкил; С(=O)арил; С(=O)гетероарил; COH; С(=O)O-С-алкил; С(=O)O-арил; С(=O)O-гетероарил; CONH; C(=O)NH-C-алкил; С(=O)N(С-алкил); С(=O)NH-арил; С(=O)N(арил); С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил); С(=O)N(С-алкил)(арил); С(=O)N(С-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН; O-C-алкил; OCF; O-(С-алкил)-ОН; O-(С-алкил)-O-С-алкил; O-бензил; O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил; NH; NH-C-алкил; N(С-алкил); NH-С(=O)С-алкил; N(С-алкил)-С(=O)С-алкил; N(С(=O)С-алкил); NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH; S-C-алкил; SCF; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)С-алкил; S(=O)арил; S(=O)гетероарил; S(=O)OH; S(=O)O-С-алкил; S(=O)O-арил; S(=O)O-гетероарил; S(=O)-NH-С-алкил; S(=O)-NH-арил; S(=O)-NH-C-гетероарил;
в виде свободных соединений или солей физиологически совместимых кислот или оснований.
1-10
1-8
1-6
1-4
1-2
2-6
1-10
2-10
2-10
1-8
2-8
2-8
1-6
2-6
2-6
1-4
2-4
2-4
1-2
2
2
2-6
2-6
2-6
2
2
3
2
3
3
Выражения "алкил", соответственно "С-алкил", "C-алкил", "C-алкил", "С-алкил", "C-алкил" и "С-алкил" в смысле этого изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или моно- или полизамещенными, с от 1 до 10, соответственно от 1 до 8, соответственно от 1 до 6, соответственно от 1 до 4, соответственно от 1 до 2, соответственно от 2 до 6 C-атомами, т.е. C-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы, соответственно C-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы, соответственно C-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы, соответственно C-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы, соответственно C-алканилы, С-алкенилы и C-алкинилы, соответственно С-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы. При этом алкенилы имеют, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь и алкинилы, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, которая включает метил, этил, n-пропил, 2-пропил, n-бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, n-пентил, изо-пентил, нео-пентил, n-гексил, n-гептил, n-октил, n-нонил, n-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СНСН=СН, -СН=СН-СН, -С(=СН)-СН), пропинил (-СН-С=СН, -С=С-СН), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил, гептенил, гептинил, октенил, октинил, ноненил, нонинил, деценил и децинил.
2-10
2-8
2-10
2-10
2-10
2-8
2-8
2-8
1-8
3
2-10
2-8
2-10
2-8
1-8
2-10
2-8
2-10
2-8
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
3
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
2
3
2
3
Выражения "гетероалкил", соответственно "С-гетероалкил" и "С-гетероалкил" в смысле этого изобретения включают ациклические алифатические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки с от 2 до 10 C-атомами, т.е. С-гетероалканилы, С-гетероалкенилы и С-гетероалкинилы, соответственно с от 2 до 8 С-атомами, т.е. С-гетероалканилы, С-гетероалкенилы и С-гетероалкинилы, которые каждый раз могут быть разветвленными или неразветвленными, а также незамещенными или моно- или полизамещенными и в которых, по меньшей мере, одни, при необходимости также два или три атома углерода замещены гетероатомом или гетероатомной группой каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из О, N, NH, и N(С-алкил), преимущественно N(СН), причем стоящий в начале атом углерода С-гетероалкила или С-гетероалкила, через который С-гетероалкил или С-гетероалкил привязан к соответствующей вышестоящей общей структуре, не может быть замещен гетероатомом или гетероатомной группой и смежные друг другу атомы углерода одновременно не могут быть замещены гетероатомом или гетероатомной группой. При необходимости гетероатомные группы NH и N(С-алкил) гетероалкила могут быть монозамещенными или полизамещенными. С-гетероалкенилы и С-гетероалкенилы имеют, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную или углерод-азотную связь и С-гетероалкинилы и С-гетероалкинилы, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно гетероалкил выбран из группы, которая включает -CH-О-СН, -CH-CH-О-СН, -СН-СН-O-СН-СН, -CH-CH-O-СН-СН-O-СН, -СН=СН-O-СН, -СН=СН-O-СН-СН,=СН-O-СН,=СН-O-СН-СН,=СН-СН-O-СН-СН,=СН-СН-O-СН, -СН-NH-СН, -СН-СН-NH-СН, -СН-СН-NH-СН-СН, -CH-CH-NH-CH-CH-NH-CH, -СН=СН-NH-СН, -СН=СН-NH-СН-СН, -СН=СН-N(СН)-СН-СН,=СН-NH-СН,=СН-NH-СН-СН,=СН-СН-NH-СН-СН,=СН-СН-NH-СН, -СН-N(СН)-СН, -СН-СН-N(СН)- СН, -СН-СН-N(СН)-СН-СН, -СН-СН-N(СН)-СН-СН-N(СН)-СН, СН-СН-NH-СН-СН-O-СН, СН-СН-O-СН-СН-NH-СН, СН-СН-N(СН)-СН-СН-O-СН, CH-CH-O-CH-CH-N(CH)-CH, СН-NH-СН-O-СН, CH-O-CH-NH-CH, СН-N(СН)-СН-O-СН, СН-O-СН-N(СН)-СН, -СН=СН-N(СН)-СН,=СН-N(СН)-СН,=СН-N(СН)-СН-СН,=СН-СН-N(СН)-СН-СН,=СН-СН-N(СН)-СН, -СН-СН=N(СН) и -СН=N(СН).
3-10
3-7
3-8
Выражения "циклоалкил", соответственно "С-циклоалкил", "С-циклоалкил" и "С-циклоалкил" в целях этого изобретения означают циклические алифатические углеводороды с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомами углерода, соответственно с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, соответственно с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Связь циклоалкила к соответствующей вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член циклоалкильного остатка. Циклоалкильные остатки также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Далее циклоалкильные остатки могут быть соединены одной или несколькими мостиковыми связями, как, например, в случае адамантил, бицикло[2.2.1]гептил или бицикло[2.2.2]октил. Предпочтительно циклоалкил выбран из группы, которая включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, , , , , , , , циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
1-8
3
Понятие "гетероциклил" или "гетероциклоалкил" включает алифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкилы с от тремя до десятью, т.е. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми членами, в которых, по меньшей мере, один, при необходимости также два или три атома углерода замещены гетероатомом или гетероатомной группой каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из О, S, N, NH и N(С-алкил), преимущественно N(СН), причем кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Связь гетероциклила к вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член гетероциклильного остатка. Гетероциклильные остатки также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Предпочтительны гетероциклильные остатки из группы, включающей азетидинил, азиридинил, азепанил, азоканил, диазепанил, дитиоланил, дигидрохинолинил, дигидропирролил, диоксанил, диоксоланил, дигидроинденил, дигидропиридинил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, дигидроиндолинил, дигидроизоиндолил, имидазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксиранил, оксетанил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиранил, тетрагидропирролил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроиндолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиридоиндолил, тетрагидронафтил, тетрагидрокарболинил, тетрагидроизоксазолопиридинил, тиазолидинил и тиоморфолинил.
Понятие "арил" означает в смысле этого изобретения ароматические углеводороды с до 14 кольцевыми членами, в том числе фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным, или монозамещенным, или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении арила. Связь арила к вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член арильного остатка. Арильные остатки могут также быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно арил выбран из группы, которая содержит фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, которые каждый раз могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный.
Понятие "гетероарил" означает 5- или 6-членный циклический ароматический остаток, который содержит, по меньшей мере, 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы S, N и О и гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения в гетероариле заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении гетероарила. Связь к вышестоящей общей структуре может осуществляться через любой и возможный кольцевой член гетероарильного остатка. Гетероарил может также быть частью би- или полициклической системы с до 14 кольцевыми членами, причем кольцевая система может быть образована с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, т.е. с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые снова могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными. Является предпочтительным, что гетероарильный остаток выбран из группы, которая включает бензофуранил, бензоимидазолил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, хинолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фурил (фуранил), имидазолил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изохинолинил, изоксазоил, изотиазолил, индолил, нафтгиридинил, оксазолил, оксадиазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиразолил, пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пирролил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пуринил, феназинил, тиенил (тиофенил), триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил или триазинил. Особенно предпочтительны фурил, пиридил и тиенил.
1-4
1-8
1-4
1-8
1-4
1-8
1-4
1-8
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Выражения "через С-алкил или C-алкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил" означают в смысле изобретения, что C-алкил или C-алкил и арил, соответственно гетероарил, соответственно гетероциклил, соответственно циклоалкил имеют определенные выше значения и арильный, соответственно гетероарильный, соответственно гетероциклильный, соответственно циклоалкильный остаток через C-алкильную или C-алкильную группу привязан к соответствующей вышестоящей общей структуре. Алкильная цепь во всех случаях может быть насыщенный или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной, незамещенной, или монозамещенной, или полизамещенной. Преимущественно С-алкил или C-алкил выбраны из группы, включающей -CH-, -CH-CH-, -СН(СН)-, -СН-СН-СН-, -СН(СН)-СН-, -СН(СНСН)-, -СН-(СН)-СН-, -СН(СН)-СН-СН-, -СН-СН(СН)-СН-, -СН(СН)-СН(СН)-, -СН(СНСН)-СН-, -С(СН)-СН-, -СН(СНСНСН)-, -С(СН)(СНСН)-, -СН-(СН)-СН-, -СН(СН)-СН-СН-СН-, -СН-СН(СН)-СН-СН-, -СН(СН)-СН-СН(СН)-, -СН(СН)-СН(СН)-СН-, -С(СН)-СН-СН-, -СН-С(СН)-СН-, -СН(СНСН)-СН-СН-, -СН-СН(СНСН)-СН-, -С(СН)-СН(СН)-, -СН(СНСН)-СН(СН)-, -С(СН)(СНСН)-СН-, -СН(СНСНСН)-СН-, -С(СНСНСН)-СН-, -СН(СНСНСНСН)-, -С(СН)(СНСНСН)-, -С(СНСН)-, -СН-(СН)-СН-, -СН=СН-, -СН=СН-СН-, -С(СН)=СН-, -СН=СН-СН-СН-, -СН-СН=СН-СН-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН)=СН-СН-, -СН=С(СН)-СН-, -С(СН)=С(СН)-, -С(СНСН)=СН-, -СН=СН-СН-СН-СН-, -СН-СН=СН-СН-СН-, -СН=СН=СН-СН-СН-, -СН=СН-СН-СН=СН-, -С≡С-, -С≡С-СН-, -C≡C-CH-CH-, -С≡С-СН(СН)-, -СН-С≡С-СН-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-С(СН)-, -С≡С-СН-СН-СН-, -СН-С≡С-СН-СН-, -С≡С-С≡С-СН- и -C≡C-CH-C≡C-.
2-8
2-8
2-8
2-8
2-8
2-8
2-8
3
2-8
2-8
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
Выражения "через С-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил" в смысле изобретения означают, что С-гетероалкил и арил, соответственно гетероарил, соответственно гетероциклил, соответственно циклоалкил имеют определенные выше значения и арильный, соответственно гетероарильный, соответственно гетероциклильный, соответственно циклоалкильный остаток через С-гетероалкильную группу привязан к соответствующей вышестоящей общей структуре. Гетероалкильная цепь во всех случаях может быть насыщенный или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной, незамещенной, или монозамещенной, или полизамещенной. Если концевой атом углерода С-гетероалкильной группы замещен гетероатомом или гетероатомной группой, то связь гетероарила или гетероциклила к гетероатому или гетероатомной группе С-гетероалкила всегда осуществляется через атом углерода гетероарила или гетероциклила. Под концевым атомом углерода понимается атом углерода в пределах С-гетероалкила, который внутри цепи дальше всех удален от соответствующей общей вышестоящей структуры. Если концевой атом углерода С-гетероалкила к примеру замещен N(СН)-группой, то она внутри С-гетероалкила удалена дальше всех от общей вышестоящей структуры и привязана к арильному, соответственно гетероарильному, соответственно гетероциклильному, соответственно циклоалкильному остатку. Преимущественно С-гетероалкил выбран из группы, включающей -CH-NH-, -СН-N(СН)-, -СН-O-, -CH-CH-NH-, -СН-СН-N(СН)-, -СН-СН-O-, -СН-СН-CH-NH-, -СН-СН-СН-N(СН)-, -СН-СН-СН-O-, -СН-O-СН-, -СН-СН-O-СН-, -СН-СН-O-СН-СН-, -СН-СН-O-СН-СН-O-СН-, -СН=СН-O-СН-, -СН=СН-O-СН-СН-,=СН-O-СН-,=СН-O-СН-СН-,=СН-СН-O-СН-СН-,=СН-СН-O-СН-, -CH-NH-CH-, -CH-CH-NH-CH-, -CH-CH-NH-CH-CH-, -CH-CH-NH-CH-CH-NH-CH, -CH=CH-NH-CH-, -CH=CH-NH-CH-CH-, -СН=СН-N(СН)-СН-СН-,=CH-NH-CH-,=CH-NH-CH-CH-,=CH-CH-NH-CH-CH-,=CH-CH-NH-CH-, -СН-N(СН)-СН-, -СН-СН-N(СН)-СН-, -СН-СН-N(СН)-СН-СН-,-СН-СН-N(СН)-СН-СН-N(СН)-СН-,СН-СН-NH-СН-СН-O-СН-, CH-CH-O-CH-CH-NH-CH-, СН-СН-N(СН)-СН-СН-O-СН-, СН-СН-O-СН-СН-N(СН)-СН-, CH-NH-CH-O-CH-, СН-O-CH-NH-CH-, СН-N(СН)-СН-O-СН-, СН-O-СН-N(СН)-СН-, -СН=СН-N(СН)-СН-,=СН-N(СН)-СН-,=СН-N(СН)-СН-СН-,=СН-СН-N(СН)-СН-СН- и=СН-СН-N(СН)-СН-.
2
3
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
2
1-8
2
1-8
1-8
2
2
2
1-8
1-8
1-8
3
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
1-8
3
2
1-8
2
2
2
2
1-8
2
2
2
1-8
2
2
1-8
3
2
3
2
В связи с "алкил", "гетероалкил", "гетероциклил" и "циклоалкил" под понятием "моно- или полизамещенный" в смысле этого изобретения понимают однократное или многократное, например двукратное, трехкратное или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода каждый раз независимо друг от друга заместителями, выбранными из группы из F; Cl; Br; I; NO; CF; CN;=O; Cалкил; Сгетероалкил; арил; гетероарил; Сциклоалкил; гетероциклил; через Cалкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С-алкил; С(=O)арил; С(=O)гетероарил; COH; С(=O)O-С-алкил; С(=O)O-арил; С(=O)O-гетероарил; CONH; С(=O)NH-С-алкил; С(=O)N(С-алкил); С(=O)NH-арил; С(=O)N(арил); С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил); С(=O)N(С-алкил)(арил); C(=O)N(C-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН; O-C-алкил; OCF; O-(С-алкил)-ОН; O-(С-алкил)-O-С-алкил; O-бензил; O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил; NH; NH-C-алкил; N(С-алкил); NH-С(=O)С-алкил; N(С-алкил)-С(=O)С-алкил; N(C(=O)C-алкил); NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH; S-C-алкил; SCF; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)С-алкил; S(=O)арил; S(=O)гетероарил; S(=O)OH; S(=O)O-С-алкил; S(=O)O-арил; S(=O)O-гетероарил; S(=O)-NH-C-алкил; S(=O)-NH-арил; и S(=O)-NH-С-гетероарил; причем под многократно замещенными остатками понимают те остатки, которые или в различных, или в одинаковых атомах замещены многократно, например двукратно, трехкратно или четырехкратно, например трехкратно в одинаковом С-атоме, как в случае CF или CHCF, или в разных местах, как в случае CH(OH)-CH=CH-CHCl. Один заместитель при необходимости в свою очередь может снова быть монозамещенным или полизамещенным. Многократное замещение может осуществляться одинаковым или различным заместителем.
2
2
3
3
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
2
1-8
2
Предпочтительные "алкильные", "гетероалкильные", "гетероциклильные" и "циклоалкильные" заместители выбраны из группы из F; Cl; Br; I; NO; CHCF; CF; CN; C-алкил; С-гетероалкил; фенил; нафтил; пиридил; тиенил; фурил; С-циклоалкил; гетероциклил; C-алкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, С-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С-алкил; COH; С(=O)O-С-алкил; CONH;
1-8
1-8
2
1-8
3
С(=O)NH-С-алкил; С(=O)N(С-алкил); ОН; =O; O-C-алкил; OCF;
1-8
1-8
1-8
O-(С-алкил)-ОН; O-(С-алкил)-O-С-алкил; O-бензил; O-фенил;
1-8
2
1-8
1-8
2
O-гетероарил; O-С(=O)С-алкил; NH; NH-С-алкил; N(С-алкил);
1-8
1-8
1-8
1-8
2
NH-С(=O)С-алкил; N(С-алкил)-С(=O)С-алкил; N(С(=O)С-алкил); SH;
1-8
3
2
1-8
S-C-алкил; SCF; S-бензил; S-фенил; S-гетероарил; S(=O)С-алкил;
2
2
1-8
2
1-8
S(=O)OH; S(=O)O-С-алкил; S(=O)-NH-С-алкил.
2
3
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
В связи с "арил" и "гетероарил" понимают в смысле этого изобретения под "моно- или полизамещенным" понимают однократное или многократное, например двукратное, трехкратное или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы каждый раз независимо друг от друга заместителями, выбранными из группы из F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; C-алкил; С-гетероалкил; арил; гетероарил; С-циклоалкил; гетероциклил; C-алкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил, гетероарил, С-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С-алкил;
2
1-8
С(=O)арил; С(=O)гетероарил; COH; С(=O)O-С-алкил; С(=O)O-арил;
2
1-8
1-8
2
2
2
1-8
1-8
С(=O)O-гетероарил; CONH; С(=O)NH-С-алкил; С(=O)N(С-алкил); C(=O)NH-арил; С(=O)N(арил); С(=O)NH-гетероарил; С(=O)N(гетероарил); C(=O)N(C-алкил)(арил); С(=O)N(С-алкил)(гетероарил); С(=O)N(гетероарил)(арил); ОН;
1-8
3
1-8
1-8
1-8
O-C-алкил; OCF; O-(С-алкил)-ОН; O-(С-алкил)-O-С-алкил; O-бензил;
1-8
O-арил; O-гетероарил; O-С(=O)С-алкил; O-С(=O)арил; O-С(=O)гетероарил;
2
1-8
1-8
2
1-8
1-8
1-8
1-8
2
NH; NH-С-алкил; N(С-алкил); NH-С(=O)С-алкил; N(C-алкил)-C(=O)C-алкил; N(С(=O)С-алкил); NH-С(=O)-арил; NH-С(=O)-гетероарил; SH;
1-8
3
2
1-8
S-C-алкил; SCF; S-бензил; S-арил; S-гетероарил; S(=O)С-алкил;
2
2
2
2
1-8
2
S(=O)арил; S(=O)гетероарил; S(=O)OH; S(=O)O-С-алкил; S(=O)O-арил;
2
2
1-8
2
2
1-8
S(=O)O-гетероарил; S(=O)-NH-С-алкил; S(=O)-NH-арил; S(=O)-NH-C-гетероарил; в одном или при необходимости различных атомах, причем один заместитель при необходимости, со своей стороны, снова может быть монозамещенным или полизамещенным. Многократное замещение осуществляется одинаковым или различным заместителем.
2
2
3
3
1-8
2-8
3-10
1-8
2-8
3-10
1-8
Предпочтительными "арильными" и "гетероарильными" заместителями являются F; Cl; Br; I; NO; CHCF; CF; CN; C-алкил; С-гетероалкил; фенил; нафтил; пиридил; тиенил; фурил; С-циклоалкил; гетероциклил; C-алкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, С-циклоалкил или гетероциклил; СНО; С(=O)С-алкил;
2
1-8
2
1-8
1-8
2
COH; С(=O)O-С-алкил; CONH; C(=O)NH-C-алкил; C(=O)N(C-алкил); ОН;
1-8
3
1-8
1-8
1-8
O-C-алкил; OCF; O-(С-алкил)-ОН; O-(С-алкил)-O-С-алкил; O-бензил;
1-8
2
1-8
1-8
2
O-фенил; O-гетероарил; O-С(=O)С-алкил; NH; NH-C-алкил; N(C-алкил);
1-8
1-8
1-8
1-8
2
NH-C(=O)C-алкил; N(C-алкил)-С(=O)С-алкил; N(C(=O)C-алкил); SH;
1-8
3
2
1-8
S-C-алкил; SCF; S-бензил; S-фенил; S-гетероарил; S(=O)С-алкил;
2
2
1-8
2
1-8
S(=O)OH; 3(=O)O-С-алкил; S(=O)-NH-С-алкил.
1
2
3
1
1-8
1-8
1-8
1-8
Соединения согласно изобретению определены заместителями, например, посредством R, R и R (заместители 1-й генерации), которые, со своей стороны, при необходимости замещены (заместители 2-й генерации). В зависимости от определения эти заместители заместителей, со своей стороны, снова могут быть замещенными (заместители 3-й генерации). Если, например, R=арил (заместитель 1-й генерации), то арил, со своей стороны, может быть замещенным, например, посредством C-алкила (заместитель 2-й генерации). Из этого получается функциональная группа арил-С-алкил. Тогда C-алкил, со своей стороны, может снова быть замещенным, например, посредством Cl (заместитель 3-й генерации). Тогда из этого в целом получается функциональная группа арил-С-алкил-Cl.
Однако в предпочтительной форме осуществления заместители 3-й генерации не могут быть снова замещенными, т.е. в таком случае отсутствуют заместители 4-й генерации.
1
13
В другой предпочтительной форме осуществления заместители 2-й генерации не могут быть снова замещенными, т.е. в таком случае отсутствуют ужи заместители 3-й генерации. Другими словами в этой форме осуществления, к примеру, в случае общей формулы (1) функциональные группы для от R до Rкаждый раз при необходимости могут быть замещенными, однако в таком случае соответствующие заместители, со своей стороны, не могут быть снова замещенными.
3-10
3-10
3-10
В некоторых случаях соединения согласно изобретению определены заместителями, которые представляют собой или имеют арильный или гетероарильный остаток, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный или которые вместе со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода или гетероатомами в качестве кольцевого члена или кольцевых членов образуют кольцо, например арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный. Как эти арильные или гетероарильные остатки, так и образованные таким образом ароматические кольцевые системы при необходимости могут быть конденсированы с С-циклоалкилом или гетероциклилом, каждый раз насыщенным или ненасыщенным, т.е. с С-циклоалкилом, таким как циклопентил, или гетероциклилом, таким как морфолинил, причем конденсированные таким образом С-циклоалкильные или гетероциклильные остатки, со своей стороны, могут быть каждый раз незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными.
3-10
3-10
3-10
В некоторых случаях соединения согласно изобретению определены заместителями, которые представляют или имеют С-циклоалкильный или гетероциклильный остаток, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный или которые вместе со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода или гетероатомами в качестве кольцевого члена или кольцевых членов образуют кольцо, например С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный. Как эти С-циклоалкильные или гетероциклильные остатки, так и образованные алифатические кольцевые системы при необходимости могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом, т.е. с арилом, таким как фенил или гетероарилом, таким как пиридил, причем конденсированные таким образом арильные или гетероарильные остатки, со своей стороны, каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными.
В рамках настоящего изобретения применяемый в формулах символ
обозначает присоединение соответствующего остатка к соответствующей вышестоящей общей структуре.
Под понятием соли, образованной с физиологически совместимой кислотой, в смысле этого изобретения понимают соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего. Особенно предпочтительным является гидрохлорид. Примерами физиологически совместимых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, сахариновая кислота, монометилсебациновая кислота, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметил-бензойная кислота, α-липоновая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота и/или аспарагиновая кислота. Особенно предпочтительными являются лимонная кислота и соляная кислота.
Физиологически совместимые соли с катионами или основаниями являются солями соответствующего соединения - как анион с, по меньшей мере, одним, преимущественно неорганическим, катионом, которые совместимы физиологически - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего. Особенно предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но в особенности соли (моно-) или (ди-) натрия, (моно-) или (ди-) калия, магния или кальция.
В предпочтительных формах осуществления соединений согласно изобретению общей формулы (1)
1
А означает S и
2
12
13
12
13
12
13
2
2
А означает CRR, О, S или S(=O), преимущественно означает CRR, S или S(=O), особенно предпочтительно CRR.
Другие предпочтительные формы осуществления соединений согласно
изобретению общей формулы (1) имеют общую формулу (1а), (1b), (1c), (1d), (1е) или (1f):
, , , , , .
В высшей степени предпочтительны соединения общей формулы (1а), (1b) и (1с).
1
В особенности предпочтительны соединения общей формулы (1а). В другой предпочтительной форме осуществления остаток R означает
1-10
2-10
2
3
3
2
2
3
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3-10
1-8
3
3-10
1-8
1-8
3
2
1-8
1-8
2
C-алкил или С-гетероалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CF, CN, ОН, =O, С(=O)-ОН, OCF, NH, S(=O)OH, SH, SCF, C-алкил, O-C-алкил, S-C-алкил, NH-C-алкил, N(С-алкил), С-циклоалкил и гетероциклил, причем вышеуказанные алкильные остатки каждый раз могут быть насыщенными или ненасыщенными, разветвленными или неразветвленными, незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, O-C--алкил, ОН и OCF, причем С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз могут быть насыщенными или ненасыщенными, незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, =O, O-C-алкил, OCF, NH, NH-C-алкил и N(С-алкил);
3-10
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH, бензил, фенил, пиридил и тиенил, причем бензил, фенил, пиридил, тиенил каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH;
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
1-8
2-8
3-10
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N-С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH, бензил, фенил, пиридил и тиенил, причем бензил, фенил, пиридил, тиенил каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(С-алкил)SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH, через C-алкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH, бензил, фенил, пиридил и тиенил, причем бензил, фенил, пиридил, тиенил каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH;
2
3
3
2
2
3
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3-10
1-8
3
3-10
1-8
1-8
3
2
1-8
1-8
2
причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CF, CN, ОН, =O, С(=O)-ОН, OCF, NH, S(=O)OH, SH, SCF, C-алкил, O-C-алкил, S-C-алкил, NH-C-алкил, N(C-алкил), С-циклоалкил и гетероциклил, причем вышеуказанные алкильные остатки каждый раз могут быть насыщенными или ненасыщенными, разветвленными или неразветвленными, незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, O-C-алкил, ОН и OCF, причем С-циклоалкил или гетероциклил каждый раз могут быть насыщенными или ненасыщенными, незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, =O, O-C-алкил, OCF, NH, NH-C-алкил, и N(C-алкил);
1-8
2-8
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
или через C-алкил или С-гетероалкил соединенный мостиковой связью арил или гетероарил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH, бензил, фенил, пиридил и тиенил, причем бензил, фенил, пиридил, тиенил каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH;
2
3
3
2
2
3
1-8
1-8
1-8
1-8
1-8
2
3-10
1-8
3
1-8
1-8
3
2
1-8
1-8
2
причем алкильная или гетероалкильная цепь каждый раз может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, монозамещенной или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CF, CN, ОН, =O, С(=O)-ОН, OCF, NH, S(=O)OH, SH, SCF, C-алкил, O-C-алкил, S-C-алкил, NH-C-алкил, N(C-алкил), С-циклоалкил и гетероциклил, причем вышеуказанные алкильные остатки каждый раз могут быть насыщенными или ненасыщенными, разветвленными или неразветвленными, незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, O-C-алкил, ОН и OCF, причем С3-10-циклоалкил или гетероциклил каждый раз могут быть насыщенными или ненасыщенными, незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, =O, O-C-алкил, OCF, NH, NH-C-алкил, и N(C-алкил); означает.
1
В другой предпочтительной форме осуществления заместитель R означает следующую частичную структуру (Т1)
,
в которой
14a
14b
2
R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO;
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
2
1-4
3
3-10
1-4
1-4
3
2
1-4
1-4
2
CF; CN; ОН; OCF; NH; C-алкил, O-C-алкил, NH-C-алкил, N(С-алкил), каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, CI, Br, I, O-C-алкил, ОН и OCF; С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, =O, O-C-алкил, OCF, NH, NH-C-алкил, и N(C-алкил);
m означает 0,1,2 или 3;
15
Y означает О или NR,
15
1-4
1-4
1-4
3
2
1-4
1-4
2
3-10
1-4
1-4
3
2
1-4
1-4
2
причем R означает Н; C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, O-C-алкил, OCF, NH, NH-C-алкил, и N(C-алкил); или означает С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, O-C-алкил, OCF, NH, NH-C-алкил, и N(С-алкил);
n означает 0 или 1,
1-8
2
1-4
3
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
3-10
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
2
1-8
3
1-8
3
2
1-8
1-8
2
1-8
3
2
В означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, =O, O-C-алкил, OCF, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH; С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SH, S-C-алкил, SCF3, S(=O)OH, бензил, фенил, пиридил и тиенил, причем бензил, фенил, пиридил, тиенил каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH, бензил, фенил, пиридил и тиенил, причем бензил, фенил, пиридил, тиенил каждый раз могут быть незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH.
Преимущественно означают
14a
14b
2
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
1-4
1-4
2
3-10
1-4
1-4
R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CHCF; CN; ОН; OCF, NH; C-алкил, О-С-алкил, O-C-алкил-ОН, O-C-алкил-ОСН, NH-C-алкил, N(С-алкил), каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C-алкил, ОН, O-C-алкил;
m означает 0, 1, 2 или 3;
15
Y означает О или NR;
15
1-4
3-10
причем R означает Н; C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный;
n означает 0 или 1;
1-8
2
1-4
3
3
2
1-4
1-4
2
3
3-10
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
3
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1
3
2
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
В означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SCF; С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, CF, NH, NH(C-алкил), N(C-алкил), SCF; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-4-алкил, SCF, S(=O)OH, бензил, фенил и пиридил, причем бензил, фенил или пиридил каждый раз являются незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH.
14a
14b
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
Особенно предпочтительно R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; метил; этил; n-пропил; изо-пропил; циклопропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; CHCF; ОН; O-метил; O-этил; O-(СН)-O-СН; O-(СН)-ОН; OCF; NH; NH-метил; N(метил); NH-этил; N(этил); или N(метил)(этил);
m означает 0, 1 или 2;
n означает 0; и
1-4
1-4
3
3
3-10
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
В означает C-алкил, насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C-алкил, OCF и CF; С-циклоалкил, насыщенный, незамещенный; фенил, нафтил, пиридил, тиенил, каждый раз незамещенный или однократно, или двукратно, или трехкратно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, О-С-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(C-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH.
14a
14b
В высшей степени предпочтительно R и R каждый раз независимо друг от друга означают
2
2
3
2
2
Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; ОН; O-метил; O-этил; O-(СН)-O-СН; или O-(СН)-ОН;
m означает 0, 1 или 2;
n означает 0; и
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
В означает метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклогептил; адамантил; бицикло[2.2.1]гептил; бицикло[2.2.2]октил; фенил, пиридил, тиенил, каждый раз незамещенный или однократно, двукратно или трехкратно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH.
1
Для n=0 получается из частичной структуры (Т-1) для R частичная структура (Т1-1):
.
14a
14b
2
2
3
2
2
В предпочтительной форме осуществления для n=0 R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; ОН; O-метил; O-этил; O-(СН)-O-СН; или O-(СН)-ОН.
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
В предпочтительной форме осуществления для m=0 В означает фенил, пиридил или тиенил, однократно, или двукратно, или трехкратно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF, S(=O)OH.
В предпочтительной форме осуществления для m=1 или 2 В означает циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклогептил; адамантил; бицикло[2.2.1]гептил; бицикпо[2.2.2]октил.
В предпочтительной форме осуществления для m=0, 1 или 2 В означает метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил или трет.-бутил.
Другая особенно предпочтительная форма осуществления соединений согласно изобретению общей формулы (1) имеет общую формулу (2):
.
2
3
4
a
b
a
b
a
b
2
3
3
3
2
2
2-6
1-6
1-6
1-4
3-7
1-4
1-4
1-4
В другой предпочтительной форме осуществления остатки R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; ОН; OCF; SH; SCF; метил; CH-O-метил; CH-OH; С-алкил, O-C-алкил или S-C-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O и О-С-алкил; С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; NRR, причем R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н или C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из ОН, =O и O-C-алкил, или R и R совместно со связывающим их атомом азота образуют гетероциклил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный C-алкилом.
2
3
4
a
b
a
b
a
b
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
Преимущественно остатки R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; ОН; OCF; SH; SCF; метил; этил; n-пропил; изо-пропил; бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; CHCF; O-метил; O-этил; O-n-пропил; O-изо-пропил; O-бутил; O-втор.-бутил; О-трет.-бутил; O-(CH)-O-метил; O-(СН)-ОН; O-(С=O)-метил; O-(С=O)-этил; S-метил; S-этил; циклопропил; циклобутил; NRR, причем R и R каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метил, этил, (СН)-O-метил, (СН)-ОН, (С=O)-метил, (С=O)-этил или R и R совместно со связывающим их атомом азота образуют пирролидинил, пиперидинил, 4-метилпиперазинил или морфолинил.
2
3
4
3
3
3
2
Особенно предпочтительно остатки R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; n-пропил, изо-пропил; циклопропил; CN; CF; O-метил; OCF; S-метил; SCF, пирролидинил, N(метил).
2
3
4
3
В высшей степени предпочтительно остатки R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; метил; этил; O-метил; CF; в особенности Н.
5
6
7
8
10
11
12
13
2
3
3
3
1-6
1-6
1-6
1-4
3-7
1-4
В другой предпочтительной форме осуществления остатки R, R, R, R, R, R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; ОН; OCF; SH; SCF; C-алкил; O-C-алкил или S-C-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН и O-C-алкил; С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O и O-C-алкил;
5
6
7
8
10
11
12
13
5
11
5
7
5
13
7
13
7
11
11
13
5
6
7
8
10
11
12
13
1-4
или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R образуют совместно со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил или пиперидинил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O и O-C-алкил; причем соответствующие остальные заместители R, R, R, R, R, R, R и Rимеют вышеуказанное значение.
5
6
7
8
10
11
12
13
2
3
3
3
Преимущественно остатки R, R, R, R, R, R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; NO; CF; CN; ОН; OCF; SH; SCF;
метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; O-метил;
2
2
3
2
2
O-этил; O-(СН)-O-СН; O-(СН)-ОН; S-метил; S-этил; циклопропил;
циклобутил; циклопентил; циклогексил;
5
6
7
8
10
11
12
13
5
11
5
7
5
13
7
13
7
11
11
13
5
6
7
8
10
11
12
13
или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R, или R и R совместно со связывающим или связывающими их атомом (атомами) углерода образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый раз незамещенный; причем соответствующие остальные заместители R, R, R, R, R, R, R и Rимеют вышеуказанное значение.
5
6
7
8
10
11
12
13
3
3
3
Особенно предпочтительно остатки R, R, R, R, R, R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; CI; Br; I; CN; CF; OCF; SCF; метил; этил; n-пропил, изо-пропил; циклопропил; O-метил; S-метил; или
5
7
R и R образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо, произвольно замещенное посредством H,F, Cl, Me Et ОМе, предпочтительно незамещенное циклопентильное или циклогексильное кольцо.
5
6
7
8
10
11
12
13
В высшей степени предпочтительно остатки R, R, R, R, R, R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают F; Cl; Н; метил; этил; n-пропил, изо-пропил; циклопропил; в особенности означают F; Н; метил; или этил.
12
13
В особенности остатки R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н, F или метил.
9
c
d
c
d
3-10
2
1-4
3
1-4
3
1-4
3
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
1-4
1-4
3
3
3
В другой предпочтительной форме осуществления остаток R означает С-циклоалкил или гетероциклил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, =O, O-C-алкил, OCF, C-алкил, CF, SH, S-C-алкил и SCF; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил и SCF; или означает CRR, причем R и R каждый раз независимо друг от друга означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C-алкил, CF, OCF и SCF.
9
c
d
c
d
3-7
1-4
3
1-4
3
1-4
3
2
1-4
3
1-4
3
1-4
3
1-4
1-4
Преимущественно R означает С-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиперидинил, морфолинил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, CF, SH, S-C-алкил и SCF; фенил, нафтил, пиридил или тиенил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, CF, SH, S-C-алкил и SCF; или означает CRR, причем R и R каждый раз независимо друг от друга означает C-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН и O-C-алкил.
9
1-4
3
1-4
3
1-4
3
Особенно предпочтительно остаток R выбран из группы, состоящей из фенил, пиридил или тиенил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, CF, SH, S-C-алкил и SCF.
9
3
3
1-4
3
В высшей степени предпочтительно R означает фенил, пиридил и тиенил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, метил, этил, n-пропил, изо пропил, n-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, O-метил, O-этил, O-n-пропил, O-изо-пропил, O-бутил, О-втор.-бутил, О-трет.-бутил, ОН, OCF, CF, SH, S-C-алкил и SCF.
9
3
3
3
В особенности R означает фенил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, метил, этил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, O-метил, O-этил, OCF, CF и SCF.
1
В одной другой, особенно предпочтительной форме осуществления А означает S;
2
12
13
А означает CRR;
1
R означает частичную структуру (Т1-1)
,
в которой
14a
14b
2
2
3
2
2
R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; ОН; O-метил; O-этил; O-(СН)-O-СН; или O-(СН)-ОН;
m означает 0, 1 или 2;
2
1-4
3
1-4
3
2
1-4
1-4
2
1-4
3
2
В означает метил; этил; n-пропил; изо-пропил; n-бутил; втор.-бутил; трет.-бутил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклогептил; адамантил; бицикло[2.2.1]гептил; бицикло[2.2.2]октил; фенил, пиридил, тиенил, каждый раз незамещенный или однократно, двукратно или трехкратно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO, CN, ОН, O-C-алкил, OCF, C-алкил, С(=O)-ОН, CF, NH, NH(С-алкил), N(С-алкил), SH, S-C-алкил, SCF и S(=O)OH;
2
3
4
3
3
3
R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; n-пропил, изо-пропил; циклопропил; CN; CF; O-метил; OCF; S-метил; SCF;
5
6
7
8
10
11
12
13
3
3
3
R, R, R, R, R, R, R и R каждый раз независимо друг от друга означают Н; F; Cl; Br; I; CN; CF; OCF; SCF; метил; этил; n-пропил, изо-пропил; циклопропил; O-метил; S-метил; и
9
3
3
3
3
1-4
3
R означает циклопентил или циклогексил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-метил, OCF, метил, этил и CF; фенил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый раз независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, метил, этил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, O-метил, O-этил, O-n-пропил, O-изо-пропил, O-бутил, O-втор.-бутил, О-трет.-бутил, ОН, OCF, CF, SH, S-C-алкил и SCF; или означает метил, этил, n-пропил, изо-пропил.
В особенности предпочтительны соединения из группы
1 амид 2-(3-фенил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
2 амид 2-(3-циклогексил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
3 амид 2-[(3-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
4 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[2-[3-(трифторметил)-фенокси]-этилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
5 амид 2-(4-метил-пентилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
7 амид 2-(4-фенил-бутил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
8 амид 2-[3-(бензолсульфонил)-пропил]-N-(циклогексил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
9 амид N-(циклогексил-метил)-2-(4-фенил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
10 амид 2-[3-(бензолсульфонил)-пропил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
12 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
13 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[3-[[3-(трифтор-метил)фенил]сульфанил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
16 амид 2-(2-фенилсульфанил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
17 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
18 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
19 амид 2-[2-[(4-фторфенил)сульфанил]-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
20 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[2-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
21 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[4-[3-(трифторметил)-фенил]-бутил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
22 амид 2-[4-(4-фторфенил)-бутил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
23 амид 2-(3-фенилсульфанил-пропил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
24 амид 2-[(1-метил-2-фенилсульфанил-этил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
25 амид N-(циклогептил-метил)-2-[4-[3-(трифторметил)фенил]-бутил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
26 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[4-[3-(трифторметил)фенил]-бутил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
27 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
28 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(4-метил-пентилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
29 амид N-(циклогептил-метил)-2-[3-[(4-фторфенил)сульфанил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
30 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[(4-фторфенил)сульфанил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
31 амид N-(циклогептил-метил)-2-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
32 N амид -(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
33 амид N-(5-бицикло[22.1]гептанил-метил)-2-(3-фенил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
34 амид M-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[4-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
35 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-хлорфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
36 амид N-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
37 амид N-[(5-хлор-тиофен-2-ил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
38 амид N-[(2,2-диметил-циклопропил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
39 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
40 амид N-(циклогексил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
41 амид N-(циклогептил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
43 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-3-оксо-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
44 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[(3-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
45 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(гексилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
46 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(2-фенокси-этилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
47 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[2-[3-(трифторметил)-фенокси]-этилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
48 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3,3,3-трифтор-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
49 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[2-(4-фтор-фенокси)-этилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
52 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(3-нафталин-1-ил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
53 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-фтор-4-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
54 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[4-фтор-3-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
55 амид N-(циклооктил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
56 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-метоксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
57 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(4-метоксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
59 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[3-(трифторметил)фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
60 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3,4-дифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
61 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
62 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(2,4-дифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
63 амид N-[(2-фторфенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
64 амид N-[(3-фторфенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
65 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
66 амид N-бензил-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
67 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[(1-метил-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
68 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3,4,5-трифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
69 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-фтор-5-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
70 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3-метоксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
71 амид N-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
72 амид N-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
73 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3-гидроксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
74 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
75 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-2-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
76 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(2-метоксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
77 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-метоксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
78 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-фенэтил-пиридин-3-карбоновой кислоты
79 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[4-(трифторметилокси)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
80 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[4-(трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
81 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-пиридин-3-ил-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
82 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
83 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(2-гидроксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
84 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-гидроксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
85 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[2-(m-толил)-этил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
86 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[2-(о-толил)-этил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
87 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[3-(трифторметилокси)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
88 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(4-гидроксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
89 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
90 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[2-(р-толил)-этил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
91 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-бутилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
92 амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(2,4,5-трифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
93 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-пиридин-2-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
94 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-пиридин-3-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
95 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-пиридин-4-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
96 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты
97 амид N-бутил-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
98 амид 2-(3-пиридин-3-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
99 амид 2-[3-(р-толил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
100 амид 2-(4-фенил-бутилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
101 амид 2-(3-пиридин-4-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
102 амид 2-(3-нафталин-2-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
103 амид 2-[3-(m-толил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
104 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-(3-тиофен-2-ил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
105 амид 2-[(1-метил-3-фенил-пропил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
106 амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-(3-тиофен-3-ил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
107 амид 2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
108 амид 2-[(2-бензил-циклогексил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
109 амид 2-[3-[3-метил-5-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
110 амид 2-[4-(3,4-дифтор-фенил)-бутилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
111 амид 2-(3-пиридин-2-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
113 амид 2-[3-[4-метил-3-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
114 амид 2-[(3-фенил-циклогексил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
116 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
117 амид N-(циклогептил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
118 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
119 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
120 амид N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
121 амид N-(1,3-бензодиоксол-5-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
122 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-фенил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
123 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-метил-циклогексил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
124 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
125 амид N-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
127 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-3-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
128 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-4-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
129 метиловый эфир 3-[[[2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-метил]-бензойной кислоты
130 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(2-метоксифенил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
132 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
133 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
134 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
135 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(1Н-пиразол-1-ил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
136 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(нафталин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
137 амид N-(2,3-дигидро-[1,4]бензодиоксин-6-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
138 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-морфолин-4-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
139 амид N-(2,3-дигидро-бензофуран-6-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
140 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[3-(1Н-пиразол-1-ил)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
141 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(1Н-[1,2,3]триазол-1-ил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
142 амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
144 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиазол-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
145 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиазол-5-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
146 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(оксазол-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
148 амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-4-метил-пиридин-3-карбоновой кислоты
149 амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
150 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(хинолин-7-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
151 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-пиридин-2-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
152 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-пиридин-3-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
153 амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[[(1R)-1-метил-3-фенил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
154 амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[[(1S)-1-метил-3-фенил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
155 амид 2-[(2-бензил-циклопентил)сульфанил]-N-(3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
156 амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
157 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
158 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-([1,3,4]оксадиазол-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
159 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-пиридин-4-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
160 амид N-[[4-(циклопропил-метил)-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-6-ил]-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
161 амид N-[(4-этил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-6-ил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
162 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-6-ил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
163 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-метил-3-фенил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
164 амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
165 амид 2-[[3,3-дифтор-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
166 амид 2-[[3,3-дифтор-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-N-(3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
168 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(3-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
170 амид N-бутил-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
171 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-метокси-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
172 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-метокси-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
173 амид N-[(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
174 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
175 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(5-метил-фуран-2-ил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
176 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
177 амид 2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
178 амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
179 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
180 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
181 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тетрагидро-фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
182 амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-метокси-3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
183 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(m-толил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
184 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(3,5-диметил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
185 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты
186 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-гексил-пиридин-3-карбоновой кислоты
187 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
188 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-3-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
189 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
190 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
191 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(5-метил-фуран-2-ил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
192 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-пентил-пиридин-3-карбоновой кислоты
193 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3-метокси-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
194 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-метокси-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
195 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-метокси-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
196 метиловый эфир 3-[[2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-пропионовой кислоты
197 3-[[2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-пропионовая кислота
198 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-диметиламиноэтил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
199 амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
200 амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
201 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[[3-(3-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
202 амид 2-[[3-(3-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
203 амид N-(3-метил-бутил)-2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
204 амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-3,3-дифтор-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
205 амид N-(1-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
206 амид N-(1-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
207 амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
208 амид N-(3-метил-бутил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
209 амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-3,3-дифтор-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
210 амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-3,3-дифтор-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
211 амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-гидрокси-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
224 амид N-[(4-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
или их физиологически совместимые соли.
Предлагаемые в изобретении замещенные никотинамиды, а также каждый раз соответствующие кислоты, основания, соли и сольваты пригодны в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах.
1
13
Поэтому другим объектом изобретения является лекарственное средство, содержащее, по меньшей мере, один предлагаемый в изобретении замещенный никотинамид общей формулы (1), в которой остатки R-R имеют указанное выше значение, а также при необходимости одно или несколько фармацевтически совместимых вспомогательных веществ.
Лекарственные средства согласно изобретению наряду с, по меньшей мере, одним соединением согласно изобретению при необходимости содержат пригодные добавки и/или вспомогательные вещества, а также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества и могут применяться как жидкие лекарственные формы в виде растворов для инъекций, капель или соков, как полутвердые лекарственные формы в виде гранул, таблеток, пеллет, мини-пластырей, капсул, пластырей/распылительных пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.д., а также их используемые количества зависят от того, как должно применяться лекарственное средство: орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например, на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Для орального применения пригодны препараты в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты, а также спреи. Соединения согласно изобретению являются пригодными чрескожными препаратами для применения в форме с замедленным высвобождением в растворенном виде или в пластыре, при необходимости с добавлением средств, способствующих кожному проникновению. Препаративные формы, применяемые перорально или чрескожно, могут замедленно высвобождать соединения согласно изобретению. Соединения согласно изобретению могут также применяться в парентеральных формах пролонгированного действия, таких как, например, имплантаты или имплантационные насосы. В принципе, к лекарственным средствам согласно изобретению могут добавляться другие действующие вещества, известные специалисту в данной области техники.
Эти лекарственные средства согласно изобретению пригодны для воздействия на KCMQ2/3-каналы и оказывают агонистическое или антагонистическое, в особенности агонистическое действие.
Предпочтительно лекарственные средства согласно изобретению пригодны для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCMQ2/3-каналы.
Предпочтительно лекарственные средства согласно изобретению пригодны для лечения одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, преимущественно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли и воспалительной боли; эпилепсии, недержания мочи, приступов страха, зависимости, мании, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний, ассоциированных с дистонией дискинезий и/или недержания мочи.
Особенно предпочтительно лекарственные средства согласно изобретению пригодны для лечения боли, в высшей степени предпочтительно хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли.
Далее лекарственные средства согласно изобретению пригодны особенно предпочтительно для лечения эпилепсии.
Другим объектом изобретения является применение, по меньшей мере, одного замещенного никотинамида согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для получения лекарственного средства для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCNQ2/3-каналы.
Предпочтительно применение, по меньшей мере, одного замещенного никотинамида согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для получения лекарственного средства для лечения боли, преимущественно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли и воспалительной боли; эпилепсии, недержания мочи, приступов страха, зависимости, мании, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний, ассоциированных с дистонией дискинезий и/или недержания мочи.
Особенно предпочтительно применение, по меньшей мере, одного замещенного никотинамида согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для получения лекарственного средства для лечения боли, в высшей степени предпочтительно хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли.
Далее особенно предпочтительно применение, по меньшей мере, одного замещенного никотинамида согласно изобретению, а также при необходимости одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для получения лекарственного средства для лечения эпилепсии.
Другим объектом изобретения является, по меньшей мере, один замещенный никотинамид согласно изобретению, а также при необходимости одно или несколько фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для лечения расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично передаются через KCMQ2/3-каналы.
Другим объектом изобретения является, по меньшей мере, один замещенный никотинамид согласно изобретению, а также при необходимости одно или несколько фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для лечения боли, преимущественно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли и воспалительной боли; эпилепсии, недержания мочи, приступов страха, зависимости, мании, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний, ассоциированных с дистонией дискинезий и/или недержания мочи.
Особенно предпочтительным является, по меньшей мере, один замещенный никотинамид согласно изобретению, а также при необходимости одно или несколько фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для лечения боли, в высшей степени предпочтительно хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли и мышечной боли.
Также особенно предпочтительным является, по меньшей мере, один замещенный никотинамид согласно изобретению, а также при необходимости одно или несколько фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для лечения эпилепсии.
Эффективность против боли может быть показана, например, в моделях Беннетта (Bennett) - соответственно Чанга (Chung) (Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kirn, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). Эффективность против эпилепсии может быть подтверждена, например, в DBA/2 модели на мышах (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
50
50
50
Предпочтительно предлагаемые в изобретении замещенные никотинамиды имеют ЕС-значение самое большее 5 µM или самое большее 3 µM, предпочтительнее самое большее 2 µM или самое большее 1 µM, еще предпочтительнее самое большее 0,9 µM или самое большее 0,6 µM, наиболее предпочтительно самое большее 0,5 µM или самое большее 0,3 µM и в особенности самое большее 0,2 µM или самое большее 0,1 µM. Методы определения EC-значения известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение ЕС-значения осуществляется флуориметрически, особенно предпочтительно как описано ниже в «Фармакологических экспериментах».
Другим объектом изобретения являются способы получения замещенных никотинамидов согласно изобретению.
Химикаты и компоненты реакций, используемые в описанных в дальнейшем взаимодействиях, являются коммерчески доступными или каждый раз могут быть получены в соответствии со стандартными методами, известными специалисту в данной области техники.
Общие реакционные схемы
Схема 1:
3
В стадии 1 кислоты общей формулы S-I подвергают взаимодействию с аминами общей формулы RX-I в реакционной среде, преимущественно выбранной из группы, состоящей из простого эфира, ТГФ, МеСМ, МеОН, ЕtOН, ДМФ и ДХМ, при необходимости в присутствии, по меньшей мере, одного реагента сочетания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из ВОР, DCC, ЭДК, HATU, HBTU и HOAt, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного органического основания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из карбонат калия и карбоната цезия, или органического основания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из NEt, пиридин, ДМАП и ДИПЭА, преимущественно при температурах от -70°С до 100°С, при необходимости в присутствии микроволнового излучения до получения амидов общей формулы S-II.
2
3
3
2
3
3
Альтернативно в соответствии со стадией 1 кислоты общей формулы S-I сначала с реагентами, например, выбранными из группы (COCl), PCl, POCl или SOCl в реакционной среде, преимущественно выбранной из группы, состоящей из толуола, ДМФ, ДХМ, или пиридина при температурах от -70°С до 100°С, при необходимости в присутствии микроволнового излучения переводят в соответствующие хлорангидриды кислоты и затем подвергают взаимодействию с аминами общей формулы RX-I в реакционной среде, преимущественно выбранной из группы, состоящей из простого эфира, ТГФ, МеСМ, МеОН, ЕtOН, ДМФ и ДХМ, с или без добавления, по меньшей мере, одного органического или неорганического основания, например NEt, ДМАП, пиридина или ДИПЭА, при необходимости в присутствии, по меньшей мере, одного органического основания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из NEt, ДМАП, пиридина и ДИПЭА, или одного органического основания при температурах преимущественно от -70°С до 100°С, при необходимости в присутствии микроволнового излучения до получения амидов общей формулы S-II.
3
В стадии 2 соединения общей формулы S-II подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы RX-II, в которой LG означает уходящую группу, преимущественно хлор, бром или йод, в реакционной среде, преимущественно выбранной из группы, состоящей из ацетона, этанола, простого эфира, метанола, ТГФ, МеСМ, толуола и ДМФ, при необходимости в присутствии, по меньшей мере, одного органического основания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из карбоната калия, бутиллития, гидрида натрия, метилата натрия или трет.бутилата калия, или органического основания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из NEt, пиридина, ДМАП и ДИПЭА, преимущественно при температурах от -70°С до 100°С, при необходимости в присутствии микроволнового излучения до получения соединений общей формулы (1).
В стадии 3 кислоты общей формулы S-I подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы RX-II, в которой LG означает уходящую группу, преимущественно хлор, бром или йод, способами, описанными в стадии 2 до получения соединений общей формулы S-III.
В стадии 4 кислоты общей формулы S-III подвергают взаимодействию с аминами общей формулы RX-I способами, описанными в стадии 1 до получения соединений общей формулы (1).
1
Схема 2 (только для А=S или О):
В стадии 5 кислоты общей формулы S-IV, в которой LG означает уходящую группу, преимущественно галогенид или метансульфонат, особенно предпочтительно хлор, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы RX-1 способами, описанными в стадии 1 до получения соединений общей формулы S-V.
i
В стадии 6 соединения общей формулы S-V подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы RX-III в которой A означает О или S, в реакционной среде, преимущественно простом эфире, ТГФ, MeCN, толуоле и ДМФ, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного органического основания, преимущественно выбранного из группы, состоящей из карбоната калия, гидрида натрия, метилата натрия или трет.бутилата калия, при температурах от -70°С до 100°С, при необходимости в присутствии микроволнового излучения до получения соединений общей формулы (1).
1
В стадии 7 соединения общей формулы S-VI, в которой LG означает уходящую группу, преимущественно галогенид или метансульфонат, особенно предпочтительно хлор, и PG означает защитную группу, преимущественно метил или этил, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы RX-III, в которой A означает S или О, способами, описанными в стадии 6 до получения соединений формулы S-VII.
В стадии 8 сложный эфир общей формулы S-VII, в которой PG означает защитную группу, преимущественно метил или этил, в реакционной среде, преимущественно выбранной из группы, состоящей из этанола, метанола, MeCN, ТГФ или воды или любых смесей из них, при необходимости с добавлением одного органического основания, преимущественно гидроксида калия, гидроксида натрия или гидроксида лития при температуре от 0°С до 120°С расщепляют до получения кислоты общей формулы S-III.
Реакция на стадии 9 соответствует стадии 1 на схеме 1.
Описание синтезов
Сокращения
АсОН уксусная кислота
водн. водный
дн. дни
ВОР 1-бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат
рассол насыщенный раствор хлористого натрия
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
ДХМ дихлорметан
ДИПЭА N,N'-диизопропилэтиламин
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМАП 4-диметиламино-пиридин
ЭДК N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимид
ЭА этилацетат
простой эфир диэтиловый эфир
EtOH этанол
нас. насыщенный
ч час(ы)
HATU O-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
Тетраметилурония гексафторфосфат
HBTU O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
гексафторфосфат
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
Р-р раствор
LG уходящая группа
m/z соотношение массы к заряду
MeCN ацетонитрил
МеОН метанол
мин минуты
МС масс-спектрометрия
N/A не имеется в наличии
3
NEt триэтиламин
RG ретигабин
КГ комнатная температура 23±7°С
КХ колоночная хроматография на силикагеле
TBTU O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат
ТГФ тетрагидрофуран
vv объемное отношение
Все не явно описанные исходные вещества были или коммерчески доступными (поставщики могут быть найдены в Symyx Available Chemicals Database фирмы MDL, San Ramon, US), или их синтез уже точно описан в специальной литературе (экспериментальные инструкции могут быть найдены, например, в Reaxys Datenbank фирмы Elsevier, Амстердам, NL), или могут быть получены методами, известными специалисту в данной области техники.
В качестве неподвижной фазы для колоночной хроматографии (КХ) использовали силикагель 60(0.040-0.063 мм).
1
+
Аналитическая характеристика всех промежуточных продуктов и примерных соединений происходила с помощью H-ЯМР-спектроскопии. Дополнительно для всех примерных соединений и выбранных промежуточных продуктов проводили масс-спектрометрическое исследование (МС, указание m/z для [М+Н]).
Синтез промежуточных продуктов
Синтез промежуточного продукта VB006: 2-(4-(4-фторфенил)бутил)-никотиновой кислоты
4
К раствору 1,54 мл (11,0 ммоль) диизопропиламин в ТГФ (10 мл) при -10°С добавляли по каплям 4,4 мл (11,0 ммоль, 2,5М в гексане) раствора BuLi. Затем перемешивали еще 30 мин при -10°С. Этот раствор при -75°С добавляли по каплям в раствор из 685 мг (5,0 ммоль) 2-метил-никотиновой кислоты в ТГФ (2 мл). Затем повторно перемешивали 30 мин при -75°С и 60 мин при 0°С и Затем охлаждали до -55°С. При этой температуре добавляли 1,62 г (7,5 ммоль) 1-(3-бромпропил)-4-фторбензола и реакционный раствор перемешивали 1 ч при -55°С. После нагревания до КГ и последующих 16 ч перемешивания при КГ смешивали с водой (30 мл) и конц. соляной кислотой (3 мл). Вслед за этим экстрагировали с помощью ЭА (2×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА), причем получали 1,28 г (4,7 ммоль, 93%) 2-(4-(4-фторфенил)бутил)-никотиновой кислоты.
Синтез промежуточного продукта VB007: 2-(4-фенилбутил)никотиновая кислота
Исходя из 2,1 г (15,0 ммоль) 2-метил-никотиновой кислоты и 5,5 г (22,5 ммоль) 1-йод-3-фенил-пропана в соответствии со способом, описанным для предшественника VB006, получали 2,9 г (11,3 ммоль, 75%) 2-(4-фенилбутил)никотиновой кислоты.
Синтез промежуточного продукта VB008: 2-(3-(фенилсульфонил)пропил)-никотиновая кислота
Исходя из 2,1 г (15,0 ммоль) 2-метил-никотиновой кислоты и 4,6 г (22,5 ммоль) (2-хлорэтил)-фенилсульфон в соответствии со способом, описанным для предшественника VB006, получали 0,7 г (2,4 ммоль, 16%) 2-(3-(фенилсульфонил)пропил)-никотиновой кислоты.
Синтез промежуточного продукта VC001: (2-хлор-пропан-1-ил)-(фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(фенил)сульфан (5:4 смесь)
a) Синтез 1-(фенилтио)пропан-2-она
2
3
Раствор 5,1 мл (50,0 ммоль) тиофенола и 4,22 мл (52,5 ммоль) хлорацетон в ДМФ (30 мл) смешивали с 13,8 г (100,0 ммоль) КСО и 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА / Гекс 15:85), причем получали 7,7 г (46,3 ммоль, 93%) 1-(фенилтио)пропан-2-она.
b) Синтез 1-(фенилтио)пропан-2-ола
4
3
4
Раствор 2,46 г (14,8 ммоль) 1-(фенилтио)пропан-2-она в метаноле (18 мл) при охлаждении (ледяная ванна) порциями смешивали с 732 мг (19,2 ммоль) NaBH. Вслед за этим повторно перемешивали еще 2 ч при охлаждении (ледяная ванна). Затем резко охлаждали с помощью АсОН (17 мл) и потом концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали смесью простого эфира и воды и нейтрализовали посредством NaHCO. Фазы разделяли и органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА / Гекс 15:85), причем получали 1,3 г (7,7 ммоль, 52%) 1-(фенилтио)пропан-2-ола.
с) Синтез (2-хлор-пропан-1-ил)-(фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(фенил)сульфана 5:4 смесь
4
К раствору 1,29 г (7,7 ммоль) 1-(фенилтио)пропан-2-ола и 92 µл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (30 мл) при охлаждении (ледяная ванна) добавляли по каплям раствор 1,7 мл (23,0 ммоль) тионилхлорида в толуоле (20 мл). Вслед за этим нагревали 3 ч в колбе с обратным холодильником. После охлаждения до КГ резко охлаждали смесью изо льда и воды. Фазы разделяли и водную фазу еще раз экстрагировали толуолом. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА/ Гекс 1:9), причем получали 1,13 г (6,1 ммоль, 79%) смеси (2-хлор-пропан-1-ил)-(фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(фенил)сульфан (5:4). Эту смесь без дополнительной очистки использовали в последующих реакциях.
Синтез промежуточного продукта VC005:1-(3-бром-1,1-дифторпропил)-4-фторбензол
а) Синтез 2-(2-(4-фторфенил)-1,3-дитиолан-2-ил)этил ацетат
2
4
Раствор 2,0 г (9,5 ммоль) 3-(4-фторфенил)-3-оксопропил ацетата в ДХМ (40 мл) при 0°С друг за другом смешивали с 1,79 г (19,0 моль) этан-1,2-дитиола и 680 мг (4,76 ммоль) бортрифторида эфирата. Затем 16 ч перемешивали при комнатной температуре и после этого нейтрализовали 10М водн. раствором NaOH. Затем экстрагировали посредством ДХМ (3×100 мл) и объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSО, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 24:1) остатка получали 1,8 г (6,3 ммоль, 66%) 2-(2-(4-фтор-фенил)-1,3-дитиолан-2-ил)этил ацетата.
b) Синтез 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропил ацетата
3
2
4
Раствор 2,0 г (7,0 ммоль) 1,3-дибромо-5,5-диметилгидантоин в ДХМ (4 мл) в пластиковом реакционном сосуде при -78°С друг за другом смешивали с 30% раствором HF-пиридина (7 мл) и раствором 500 мг (1,75 ммоль) 2-(2-(4-фторфенил)-1,3-дитиолан-2-ил)этил ацетата в ДХМ (2 мл). При перемешивании в течение 2 ч до 0°С нагревали и затем нейтрализовали нас. водн. раствором NaHCO. Затем экстрагировали с помощью ДХМ (3×60 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В виде остатка получали 250 мг (1,08 ммоль, 62%) 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропил ацетата, который без дополнительной очистки подвергали дальнейшему взаимодействию.
c) Синтез 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропан-1-ола
2
4
Раствор 1,9 г (8,2 ммоль) 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропил ацетата в EtOH (25 мл) смешивали с 35% водн. раствором NaOH (6 мл) и 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали водой (80 мл). Раствор экстрагировали с помощью ЭА (3×80 мл) и объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSО, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 9:1) остатка получали 1,1 г (5,8 ммоль, 71%) 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропан-1-ола.
d) Синтез 1-(3-бром-1,1-дифторпропил)-4-фторбензол
2
4
Раствор 1,0 г (5,3 ммоль) 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропан-1-ола в ДХМ (20 мл) смешивали с 3,1 г (9,5 ммоль) тетрабромметана и охлаждали до 0°С. При этой температуре порциями добавляли 2,48 г (9,5 ммоль) трифенилфосфина. Затем 3 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой (50 мл) и экстрагировали с ЭА (3×60 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 24:1) остатка получали 1,25 г (5,0 ммоль, 94%) 1-(3-бром-1,1-дифторпропил)-4-фторбензола.
Синтез промежуточного продукта VC006:1-(3-бромбутил)-3-(трифторметил)бензол
4
2
4
2
4
а) Синтез 4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола Раствор 2,2 г (10,3 ммоль) 4-(3-(трифторметил)фенил)бут-3-ен-2-она в ТГФ (20 мл) при 0°С порциями смешивали с 590 мг (15,4 ммоль) LiAlH и затем 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем резко охлаждали нас. водн. раствором NaSO при 0°С и реакционный раствор фильтровали через кизельгур. Фильтрат экстрагировали с помощью ЭА (3×60 мл) и объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В виде остатка получали 2,0 г (9,2 ммоль, 89%) 4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола, который без дополнительной очистки подвергали дальнейшему взаимодействию.
b) Синтез 1-(3-бромбутил)-3-(трифторметил)бензола
Раствор 2,0 г (9,2 ммоль) 4-(3-(трифторметил)фенил)бутан-2-ола в ДХМ (10 мл) смешивали с 750 мг (11,0 ммоль) имидазола и 2,88 г (11,0 ммл) трифенилфосфина. При 0°С прибавляли по каплям 570 µл (11,0 ммоль) брома и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме. После КХ (гексан) остатка получали 2,0 г (7,1 ммоль, 78%) 1-(3-бромбутил)-3-(трифторметил)бензола.
Синтез других промежуточных продуктов
Синтез других промежуточных продуктов осуществляли согласно уже описанным способам. В таблице 1 указано, какое соединение было получено, согласно какому способу. При этом специалисту в данной области техники является очевидным, какие исходные вещества и реагенты были использованы каждый раз.
Таблица 1
Промежуточный продукт
Химическое обозначение
Получение аналогично промежуточн. продукту
VB003
2-(3-(фенилтио)пропил)никотиновая кислота
VB006
VB004
2-(3-(3-(трифторметил)фенил-тио)пропил)никотиновая кислота
VB006
VB005
2-(4-(3-трифторметил-фенил)бутил)никотиновая кислота
VB006
VB009
2-(3-(3-(трифторметил)-фенилсульфонил)пропил)никотиновая кислота
VB006
VC002
(2-хлор-пропан-1-ил)(4-фтор-фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(4-фтор-фенил)сульфан (3:2 смесь)
VC001
VC003
(2-хлор-пропан-1-ил)(3-трифторметил-фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(3-трифторметил-фенил)сульфан (5:4 смесь)
VC001
VC004
(2-хлор-пропан-1-ил)(фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(фенил)сульфан (5:13 смесь)
См. пример 16
Синтез примерных соединений
Синтез примерного соединения 1: амид 2-(3-фенил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
+
Раствор 375 мг (1,5 ммоль) 2-меркапто-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида в ДМФ (3,5 мл) смешивали с 227 мг (1,65 ммоль) KCO и 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 369 мг (1,5 ммоль) 1-йод-3-фенилпропана и перемешивали последующие 3 дн. при комнатной температуре. Вслед за этим концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали смесью ЭА/вода. Органическую фазу отделяли и водную фазу еще раз экстрагировали посредством ЭА. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА / Гекс 1:1), причем получали 382 мг (1,0 ммоль, 69%) амида 2-(3-фенил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 369,1 [М+Н].
Синтез примерного соединения 3: амид 2-[(3-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
3
4
+
Раствор 375 мг (1,5 ммоль) 2-меркапто-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида в ДМФ (3,5 мл) смешивали с 227 мг (1,65 ммоль) KCO и 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 252 мг (1,5 ммоль) 3-хлор-1-фенилпропан-1-она и перемешивали последующие 2 дн. при комнатной температуре. Вслед за этим концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали смесью из ЭА и 1N водн. раствора NaHCO. Органическую фазу отделяли и водную фазу еще раз экстрагировали посредством ЭА. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА / Гекс 1:1) и посредством последующей кристаллизации (ЭА / гексан) получали 73 мг (0,2 ммоль, 13%) амида 2-[(3-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 383,1 [M+H].
Синтез примерного соединения 13: амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[3-[[3-(трифтор-метил)фенил]сульфанил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
4
3
4
+
Раствор 240 мг (0,7 ммоль) 2-(3-(3-(трифторметил)фенилтио)-пропил)никотиновой кислоты (VB004) в ДХМ (7 мл) смешивали с 91 мг (0,6 ммоль) CDI и 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 79 мг (0,7 ммоль) 2-(аминометил)-тиофена и последующие 5 дн. перемешивали при комнатной температуре. Затем промывали 4М водн. раствором NHCl (2×10 мл) и 1М раствором NaHCO (2×10 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА) причем получали 134 мг (0,3 ммоль, 44%). MC:m/z 437,1 [M+H].
Синтез примерного соединения 16: амид 2-(2-фенилсульфанил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
+
Раствор 1,25 г (5,0 ммоль) 2-меркапто-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида в ДМФ (12 мл) смешивали с 1,51 г (11,0 ммоль) KCO и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 930 мг (5,0 ммоль) (2-хлор-пропан-1-ил)-(фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(фенил)сульфан 5:4 смесь (VC001) и перемешивали последующие 18 ч при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали смесью ЭА/вода и фазы разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали с помощью ЭА и объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Посредством КХ (ЭА / Гекс 3:7→1:1) восстанавливали 400 мг (2,1 ммоль, 43%) смеси (2-хлор-пропан-1-ил)-(фенил)сульфан / (1-хлоропропан-2-ил)(фенил)сульфан 5:13 (VC004) и содержащую амид 2-(2-фенилсульфанил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты смешанную фракцию. Из указанного последним путем кристаллизации (ЭА) 255 мг (0,6 ммоль, 13%) выделяли амид 2-(2-фенилсульфанил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 401,1 [M+H].
Синтез примерного соединения 17: амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
+
Раствор 375 мг (1,5 ммоль) 2-меркапто-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида в ДМФ (6 мл) смешивали с 227 мг (1,65 ммоль) KCO и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 325 мг (1,5 ммоль) 1-(3-бромпропил)-4-фторбензола и перемешивали последующие 16 ч при комнатной температуре. Вслед за этим концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали с помощью смеси ЭА/вода. Органическую фазу отделяли и водную фазу еще раз экстрагировали с ЭА. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА / Гекс 1:2) причем получали 428 мг (1,1 ммоль, 74%) амида 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 3871 [M+H].
Синтез примерного соединения 21: амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[4-[3-(трифторметил)-фенил]-бутил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
3
4
3
4
+
Раствор 323 мг (1,0 ммоль) 2-(4-(3-трифторметил-фенил)бутил)никотиновой кислоты (VB005), 113 мг (1,0 ммоль) 2-(аминометил)-тиофен и 381 мг (1,0 ммоль) HATU в ТГФ (8 мл) смешивали с NEt и 4 дн. перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали с помощью ЭА и промывали 1М водн. раствором NHCl и раствором 1М водн. NaHCO. Органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью КХ (ЭА / Гекс 3:1), причем 221 мг (0,5 ммоль, 53%) получали. МС: m/z 419,1 [М+Н].
Синтез примерного соединения 42: амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты
2
3
4
Раствор 2,5 г (16,3 ммоль) 2-меркапто-никотиновой кислоты в ДМФ (40 мл) смешивали с 4,9 г (35,8 ммоль) KCO и 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 3,5 г (16,3 ммоль) 1-(3-бромпропил)-4-фторбензол и перемешивали последующие 72 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой и ЭА и посредством 5М уксусной кислоты устанавливали до рН 5-6. Органическую фазу отделяли, промывали водой, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (ЭА / гексан 1:2→5:1) остатка получали 2,2 г (7,6 ммоль, 47%) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты.
b) Синтез амида N-(3,3-диметил-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
3
2
3
4
4
+
Раствор 200 мг (0,69 ммоль) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты и 92 µл (0,69 ммоль) 3,3-диметил-бутиламина в ТГФ (11 мл) смешивали с 274 мг (0,72 ммоль) HATU и 100 µл (0,72 ммоль) NEt и 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с ЭА. Органическую фазу отделяли, промывали 1М водн. раствором NaCO и 4М водн. раствором NHCl, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 2:1) остатка получали 173 мг (0,46 ммоль, 67%) амида N-(3,3-диметил-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 375,2 [M+H].
Синтез примерного соединения 50: амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-3-гидрокси-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
4
4
+
Раствор 400 мг (0,97 ммоль) амида N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-3-оксо-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты (примерное соединение 43) в МеОН (10 мл) охлаждали до 0°С и порциями смешивали с 18 мг (0,49 ммоль) NaBH. Затем перемешивали 2 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливали на ледяную воду и экстрагировали с ДХМ. Органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 2:1→1:1) остатка получали 180 мг (0,43 ммоль, 45%) амида N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-3-гидрокси-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z415,2 [M+H].
Синтез примерного соединения 51: амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-меркапто-никотинамида
3
2
3
4
4
Раствор 6,2 г (40,0 ммоль) 2-меркапто-никотиновой кислоты в ТГФ (320 мл) смешивали друг за другом с 5,0 г (40,0 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-илметанамин, 16,0 г (42,0 ммоль) HATU и 5,8 мл (42,0 ммоль) NEt и 4 дн. перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с ЭА. Органическую фазу отделяли, промывали 1М водн. раствором NaCO и 4М водн. раствором NHCl, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. С остатком осуществляли КХ (гексан / ЭА 7:3→1:1→3:7). Полученный предварительно очищенный продукт растворяли в 1N водн. NaOH (100 мл) и раствор промывали простым эфиром. Водную фазу устанавливали с помощью 2М соляной кислоты до рН ~2. Образовавшийся осадок отфильтровывали, повторно промывали пентаном и высушивали в вакууме. При этом получали 5,3 г (20,2 ммоль, 50%) N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-меркапто-никотинамида.
b) Синтез амида N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропил-сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
4
+
Раствор 308 мг (1,18 ммоль) N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-меркапто-никотинамида в ДМФ (5 мл) смешивали с 178 мг (1,29 ммоль) KCO и 60 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 255 мг (1,18 ммоль) 1-(3-бромпропил)-4-фторбензола и перемешивали последующие 16 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой и экстрагировали с ЭА. Органическую фазу промывали водой, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 2:1) остатка получали 333 мг (0,83 ммоль, 71%) амида M-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропил-сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 399,2 [М+Н].
Синтез примерного соединения 58: амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-гидроксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
3
4
+
Раствор 483 мг (1,18 ммоль) амида N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-метоксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты (примерное соединение 56) в ДХМ (50 мл) охлаждали до -60°С и при этой температуре смешивали с 11,8 мл (11,8 ммоль, 1М в ДХМ) бортибромида и 90 мин перемешивали при -60°С. После нагревания до КГ резко охлаждали 1М водн. раствором NaHCO и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с ЭА и органические фазы объединяли, промывали водой, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После кристаллизации (гексан / ЭА 2:1) остатка получали 393 мг (0,99 ммоль, 84%) амида N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-гидрокси-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 397,2 [М+Н]
Синтез примерного соединения 112: амид 2-(3-фенил-пропилсульфанил)-6-пирролидин-1-ил-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
4
+
Раствор 387 мг (1,0 ммоль) амида 6-фтор-2-(3-фенилпропилтио)-N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (примерное соединение 225) в ДМФ (10ml) смешивали с 153 мг KCO и 71 мг (1,0 ммоль) пирролидина и 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой и экстрагировали с ЭА. Органическую фазу промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 7:3) остатка получали 308 мг (0,7 ммоль, 71%) амида 2-(3-фенил-пропилсульфанил)-6-пирролидин-1-ил-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 438,2 [M+H].
Синтез примерного соединения 115: амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-меркапто-никотинамида
4
3
2
4
Раствор 1,55 г (10,0 ммоль) 2-меркапто-никотиновой кислоты в ДМФ (30 мл) смешивали с 4,82 г (15,0 ммоль) TBTU и 3,54 г (35 ммоль) N-метил-морфолина и 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли 1,25 г (10,0 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-илметанамина и перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Затем разбавляли с ЭА и промывали нас. водн. р-ром NHCl, водой, 1N водн. р-ром NaHCO и рассолом. Органическую фазу высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (ДХМ / МеОН 99:1) остатка получали 308 мг 1,39 г (5,3 ммоль, 53%) N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-меркапто-никотинамида.
b) Синтез N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
4
+
Раствор 262 мг (1,0 ммоль) N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-меркапто-никотинамида в ДМФ (3 мл) друг за другом смешивали с 553 мг (4 ммоль) KCO и 268 мг (1,0 ммоль) 3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропил метансульфоната и 3 ч нагревали до 60°С. Затем разбавляли с водой и экстрагировали с ЭА. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 7:3) остатка получали 229 мг (0,5 ммоль, 53%) амида N-(5-бицикло[2.2,1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фтор-фенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 435,2 [M+H].
Синтез примерного соединения 126: амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-гидрокси-3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
4
4
3
2
4
+
Раствор 350 мг (0,9 ммоль) амид N-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-2-[3-(4-фтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты (примерное соединение 125) в EtOH (7 мл) при 0°С порциями смешивали с 70 мг (1,8 ммоль) NaBH. Затем 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Потом охлаждали до 0°С, резко охлаждали нас. водн. р-ром NHCl (20 мл) и в вакууме концентрировали. Остаток ресуспендировали с ЭА и раствор промывали 1М водн. р-ром NaHCO, водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 3:2) остатка получали 320 мг (0,82 ммоль, 91%) амида 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-гидрокси-3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 391,2 [M+H].
Синтез примерного соединения 131: 3-[[[2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-метил]-бензойная кислота
+
Раствор 320 мг (0,73 ммоль) метилового эфира 3-[[[2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-метил]-бензойной кислоты (примерное соединение 129) в смеси МеОН/ТГФ (2:1 vv, 9 мл) смешивали с раствором 120 мг (2,92 ммоль) гидроксид лития моногидрат в воде (4 мл) и 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали с водой и промывали с ЭА. Затем водную фазу 2М соляной кислотой при 0°С устанавливали до рН ~2. Образовавшийся осадок отфильтровывали, ресуспендировали с толуолом и концентрировали в вакууме. Остаток промывали смесью простой эфир/пентан (1:4 vv) причем получали 170 мг (0,4 ммоль, 55%) 3-[[[2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-метил]-бензойной кислоты. МС: m/z 425,1 [M+H].
Синтез примерного соединения 143: амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты получали согласно способу, описанному в примерном соединении 169 часть а).
b) Синтез амида 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
4
2
4
+
Раствор 400 мг (1,37 ммоль) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты в ДХМ (6 мл) друг за другом смешивали с 520 мг (2,74 ммоль) ЭДК гидрохлорид, 250 мг (1,64 ммоль) НОВТ, 0,9 мл (5,48 ммоль) ДИПЭА и 180 мг (1,64 ммоль) пиридин-2-ил-метанамин и 4 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой (40 мл) и экстрагировали с ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали нас. р-ром NHCL и водой, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 22:3) остатка получали 240 мг (0,63 ммоль, 46%) амида 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 382,1 [М+Н]
Синтез примерного соединения 147: амид 2-[3-(4-фторфенил) пропилсульфанил]-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)-4-метилникотиннитрила
2
3
2
4
Раствор 3,0 г (20 ммоль) 2-меркапто-4-метилникотиннитрила в ацетоне (60 мл) смешивали с 4,14 г (30 ммоль) KCO и 5,2 г (30 ммоль) 1-(3-хлорпропил)-4-фторбензола и затем нагревали в течение 16 ч до 60°С. Затем фильтровали через кизельгур и фильтрат разбавляли с водой (50 мл). Затем промывали с ЭА (200 мл). Водную фазу подкисляли 6М соляной кислотой (50 мл) и затем экстрагировали с ЭА (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, над NaSO высушивали, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 9:1) остатка получали 3,5 г (12 ммоль, 61%) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)-4-метилникотиннитрила.
2
4
b) Синтез 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)-4-метилникотиновой кислоты 500 мг (1,74 ммоль) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)-4-метилникотиннитрила смешивали с 50%-ной серной кислотой (8 мл) и реакционный раствор 6 дн. нагревали до 140°С. Затем выливали на ледяную воду и экстрагировали с ЭА (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. В виде остатка получали 400 мг (1,31 ммоль, 75%) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)-4-метилникотиновой кислоты, которую без дополнительной очистки подвергали дальнейшему взаимодействию.
с) Синтез амида 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
+
Из 200 мг (0,66 ммоль) 2-(3-(4-фторфенил)пропилтио)-4-метилникотиновой кислоты и 80 µл (0,79 ммоль) тиофен-2-ил-метанамин способом, описанным для примерного соединения 169 часть b) получали 120 мг (0,30 ммоль, 45%) амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-4-метил-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 401,1 [M+H].
Синтез примерного соединения 167: амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[(2-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез N-(3,3-диметилбутил)-2-меркапто-никотинамида
2
4
Раствор 1,50 г (9,7 ммоль) 2-меркапто-никотиновой кислоты в ДМФ (30 мл) при 0°С смешивали с 5,84 мл (33,8 ммоль) ДИПЭА и 4,66 г (14,5 ммоль) TBTU. После 30 мин перемешивания при 0°С добавляли 1,6 мл (11,6 ммоль) 3,3-диметилбутан-1-амин и затем 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ЭА (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ацетон 1:1) остатка получали 1,4 г (5,9 ммоль, 61%) N-(3,3-диметилбутил)-2-меркапто-никотинамида.
b) Синтез N-(3,3-диметил-бутил)-2-[(2-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
4
+
Раствор 450 мг (2,0 ммоль) N-(3,3-диметилбутил)-2-меркапто-никотинамида в ацетоне (10 мл) смешивали с 840 мг (6,1 ммоль) KCO и 340 мг (2,0 ммоль) 1-хлор-3-фенилпропан-2-она и затем 1 ч нагревали до 50°С. Затем разбавляли с водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЭА (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 4:1) остатка получали 420 мг (1,1 ммоль, 56%) амида N-(3,3-диметил-бутил)-2-[(2-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z371,2 [М+Н].
Синтез примерного соединения 169: амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 2-(3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты
2
3
2
4
Раствор 620 мг (4,0 ммоль) 2-меркапто-никотиновой кислоты в ДМФ (10 мл) смешивали с 1,02 г (4,0 ммоль) 1-(3-бром-1,1-дифторпропил)-4-фторбензола (предшественник VC005) и 1,67 г (12,0 ммоль) KCO и 2 ч нагревали до 90°С. Затем разбавляли с водой (20 мл) и 6М соляной кислотой устанавливали до рН ~2. Затем экстрагировали с ЭА (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 1:4) остатка получали 400 мг (1,2 ммоль, 31%) 2-(3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропилтио)никотиновой кислоты.
b) Синтез 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты амид
2
3
+
Раствор 150 мг (0,46 ммоль) 2-(3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)пропилтио)-никотиновой кислоты в ДХМ (10 мл) при 0°С смешивали с 320 µл (1,83 ммоль) ДИПЭА и 350 мг (0,91 ммоль) HATU. После 30 мин перемешивания при 0°С добавляли 63 µл (0,55 ммоль) 3-метилбутан-1-амина и затем 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой (20 мл) и экстрагировали с ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (ЭА / гексан 7:3) остатка получали 100 мг (0,25 ммоль, 55%) амида 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 397,1 [M+H].
Синтез примерного соединения 225: амид 6-фтор-2-(3-фенилпропилтио)-N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
4
a) Синтез 2,6-дифтор-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида 795 мг (5,0 ммоль) 2,6-дифтор-никотиновой кислоты растворяли в тионилхлориде (15 мл) и раствор 2 ч нагревали до 80°С. Затем концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали с диоксаном (15 мл). Затем добавляли 566 мг (5,0 ммоль) тиофен-2-ил-метанамина и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали с ЭА, водой, нас. водн. р-ром NaCO, снова промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 7:3) остатка получали 605 мг (2,4 ммоль, 48%) 2,6-дифтор-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида.
b) Синтез амида 6-фтор-2-(3-фенилпропилтио)-N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-карбоновой кислоты
2
3
2
4
+
Раствор 509 мг (2,0 ммоль) 2,6-дифтор-N-(тиофен-2-илметил)никотинамида в ДМФ (10 мл) смешивали с 919 мг (6,0 ммоль) KCO и 305 мг (2,0 ммоль) 3-фенилпропан-1-тиола и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем разбавляли с водой и экстрагировали с ЭА. Органическую фазу промывали водой и рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан / ЭА 4:1) остатка получали 336 мг амида (0,9 ммоль, 43%) 6-фтор-2-(3-фенилпропилтио)-N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-карбоновой кислоты. МС: m/z 387,1 [M+H].
Синтез других примерных соединений
Синтез других примерных соединений осуществляли в соответствии с уже описанными способами. В таблице 2 указано, какое соединение, каким способом было получено. Специалисту в данной области техники при этом является очевидным, какие исходные вещества и реагенты были использованы каждый раз.
Таблица 2:
Примерное соединение
Химическое обозначение
Синтез аналогично примерному соединению
MCm/z [M+H]<sup>+</sup>
2
амид 2-(3-циклогексил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
17
375,1
4
амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[2-[3-(трифторметил)-фенокси]-этилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
17
439,1
5
амид 2-(4-метил-пентилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
17
335,1
7
амид 2-(4-фенил-бутил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
13
351,1
8
амид 2-[3-(бензолсульфонил)-пропил]-N-(циклогексил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
13
401,2
9
амид N-(циклогексил-метил)-2-(4-фенил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
13
351,2
10
амид 2-[3-(бензолсульфонил)-пропил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
13
401,1
12
амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
13
469,1
18
амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[3-[3-(трифторметил)фемил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
17
437,1
19
амид 2-[2-[(4-фторфенил)сульфанил]-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
16 (из УС002)
419,1
20
амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-[2-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
16 (из УСОО3)
469,1
22
амид 2-[4-(4-фторфенил)-бутил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
21
369,1
23
амид 2-(3-фенилсульфанил-пропил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
21
369,1
24
амид 2-[(1-метил-2-фенилсульфанил-этил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
16 (из УС004)
401,1
25
амид N-(циклогептил-метил)-2-[4-[3-(трифторметил)фенил]-бутил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
17
433,2
26
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[4-[3-(трифторметил)фенил]-бутил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
17
431,2
27
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
449,2
28
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(4-метил-пентилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
347,2
29
амид N-(циклогептил-метил)-2-[3-[(4-фторфенил)сульфанил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
21
401,2
30
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[(4-фторфенил)сульфанил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
21
399,2
31
амид N-(циклогептил-метил)-2-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
21
483,2
32
амид N-(5-бицикло[2,2.1]гептанил-метил)-2-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
21
481,2
33
амид N-(5-бицикло [2,2.1] гептанил-метил)-2-(3-фенил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
381,2
34
амид Т-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[4-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
449,2
35
амид Т-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-хлорфемил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
415,2
36
амид N-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
417,1
37
амид N-[(5-хлор-тиофен-2-ил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
421,1
38
амид N-[(2,2-диметил-циклопропил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
373,2
39
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
399,2
40
амид N-(циклогексил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
387,2
41
амид N-(циклогептил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
401,2
43
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-3-оксо-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
413,2
44
амид N-(5-бицикло(2.2.1]гептанил-метил)-2-[(3-оксо-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
395,2
45
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(гексилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
347,2
46
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(2-фенокси-этилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
383,2
47
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[2-[3-(трифторметил)-фенокси]-этилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
451,2
48
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3,3,3-трифтор-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
387,1
49
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[2-(4-фтор-фенокси)-этилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
401,2
52
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-(3-нафталин-1-ил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
431,2
53
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-фтор-4-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
467,2
54
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[4-фтор-3-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
467,2
55
амид N-(циклооктил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
415,2
56
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-метоксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
411,2
57
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(4-метоксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
411,1
59
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[3-(трифторметил)фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
449,1
60
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3,4-дифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
417,2
61
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3,5-дифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
417,2
62
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(2,4-дифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
417,2
63
амид N-[(2-фторфенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
399,1
64
амид N[(3-фторфенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
399,1
65
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
399,1
66
амид N-бензил-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
381,1
67
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[(1-метил-3-фенил-пропил)сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
395,2
68
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3,4,5-трифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
435,2
69
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-фтор-5-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
467,2
70
амид N-(5-бицикло[2,2,1]гептанил-метил)-2-[3-(3-метоксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
411,2
71
амид N-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
417,1
72
амид N-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
423,1
73
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(3-гидроксифенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
58
397,2
74
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
413,2
75
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-2-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
413,2
76
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(2-метоксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
411,1
77
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-метоксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
411,1
78
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-фенэтил-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
395,2
79
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[4-(трифторметилокси)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
465,1
80
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[4-(трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
449,1
81
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-пиридин-3-ил-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
396,1
82
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
396,1
83
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(2-гидроксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
58
397,1
84
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-гидроксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
58
397,1
85
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[2-(m-толил)-этил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
409,2
86
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[2-(о-толил)-этил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
409,2
87
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[3-(трифторметилокси)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
465,1
88
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(4-гидроксифенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
397,1
89
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
396,1
90
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[2-(m-толил)-этил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
409,2
91
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-бутилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
413,2
92
амид N-(5-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(2,4,5-трифтор-фенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
435,2
93
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-пиридин-2-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
410,2
94
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-пиридин-3-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
410,2
95
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-пиридин-4-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
410,2
96
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
333,1
97
амид N-бутил-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
42
347,2
98
амид 2-(3-пиридин-3-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
167
370,1
99
амид 2-[3-(m-толил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
167
383,1
100
амид 2-(4-фенил-бутилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
383,1
101
амид 2-(3-пиридин-4-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
370,1
102
амид 2-(3-нафталин-2-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
419,1
103
Амид 2-[3-(m-толил)-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
167
383,1
104
амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-(3-тиофен-2-ил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
167
375,1
105
амид 2-[(1-метил-3-фенил-пропил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
383,1
106
амид N-(тиофен-2-ил-метил)-2-(3-тиофен-3-ил-пропилсульфанил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
167
375,1
107
амид 2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
167
451,1
108
амид 2-[(2-бензил-циклогексил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
423,1
109
амид 2-[3-[3-метил-5-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
451,1
110
амид 2-[4-(3,4-дифтор-фенил)-бутилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
419,1
111
амид 2-(3-пиридин-2-ил-пропилсульфанил)-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
225
370,1
113
амид 2-[3-[4-метил-3-(трифторметил)-фенил]-пропилсульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
451,1
114
амид 2-[(3-фенил-циклогексил)сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
409,1
116
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
411,2
117
амид N-(циклогептил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
437,2
118
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тиофен-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
423,1
119
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
435,2
120
амид N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
421,2
121
амид N-(1,3-бензодиоксол-5-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
425,1
122
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-фенил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
457,2
123
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-метил-циклогексил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
401,2
124
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
435,1
125
амид N-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
389,2
127
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-3-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
382,1
128
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(пиридин-4-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
382,1
129
метиловый эфир 3-[[[2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-метил]-бензойной кислоты
169
439,1
130
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(2-метоксифенил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
439,2
132
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
51
463,1
133
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
361,2
134
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
389,2
135
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(1Н-пиразол-1-ил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
399,2
136
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(нафталин-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
431,2
137
амид N-(2,3-дигидро-[1,4]бензодиоксин-6-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
439,1
138
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-морфолин-4-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
466,2
139
амид N-(2,3-дигидро-бензофуран-6-ил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
423,1
140
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[[3-(1Н-пиразол-1-ил)-фенил]-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
447,2
141
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(1Н-(1,2,3]триазол-1-ил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
400,2
142
амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
399,2
144
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиазол-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
388,1
145
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тиазол-5-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
388,1
146
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(оксазол-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
372,1
148
амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-4-метил-пиридин-3-карбоновой кислоты
147
389,2
149
амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
439,2
150
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(хинолин-7-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
432,1
151
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-пиридин-2-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
458,2
152
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-пиридин-3-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
458,2
153
амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[[(1H)-1-метил-3-фенил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
371,2
154
амид N-(3,3-диметил-бутил)-2-[[(1S)-1-метил-3-фенил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
371,2
155
амид 2-[(2-бензил-циклопентил)сульфанил]-N-(3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
397,2
156
амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
449,2
157
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[3-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)-пропил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
400,2
158
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-([1,3,4]оксадиазол-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
373,1
159
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(3-пиридин-4-ил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
143
458,2
160
амид N-[[4-(циклопропил-метил)-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-6-ил]-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
492,2
161
амид N-[(4-этил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-6-ил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
466,2
162
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-6-ил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
452,2
163
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(3-метил-3-фенил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
437,2
164
амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
435,2
165
амид 2-[[3,3-дифтор-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
115
485,1
166
амид 2-[[3,3-дифтор-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-N-(3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
461,2
168
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(3-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
435,1
170
амид N-бутил-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбомовой кислоты
169
383,1
171
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-метокси-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
385,1
172
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-метокси-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
349,1
173
амид N-[(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
58
415,1
174
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
371,1
175
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-[(5-метил-фуран-2-ил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
385,1
176
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
413,1
177
амид 2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
375,2
178
амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(4-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
413,2
179
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
411,1
180
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
425,1
181
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(тетрагидро-фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
375,1
182
амид 2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-N-(2-метокси-3,3-диметил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
405,2
183
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(т-толил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
431,1
184
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(3,5-диметил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
445,1
185
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
369,1
186
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-гексил-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
411,2
187
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-фуран-3-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
411,1
188
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-3-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
425,1
189
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
425,1
190
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(фуран-2-ил-метил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
407,1
191
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-[(5-метил-фуран-2-ил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
421,1
192
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-пентил-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
397,1
193
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(3-метокси-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
413,1
194
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-метокси-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
399,1
195
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-метокси-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
413,1
196
метиловый эфир 3-[[2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-пропионовой кислоты
169
413,1
197
3-[[2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбонил]амино]-пропионовая кислота
131
399,1
198
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-диметиламиноэтил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
398,1
199
амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
431,1
200
амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
393,2
201
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[[3-(3-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
413,1
202
амид 2-[[3-(3-фторфенил)-1-метил-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
375,2
203
амид N-(3-метил-бутил)-2-[[1-метил-3-[3-(трифторметил)фенил]-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
425,2
204
амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-3,3-дифтор-пропил]сульфанил]-N-[(4-фторфенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
453,1
205
амид N-(1-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
435,2
206
амид N-(1-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
399,2
207
амид N-[(4-фторфенил)-метил]-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
449,1
208
амид N-(3-метил-бутил)-2-[3-[3-(трифторметил)фенил]-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
411,2
209
амид 2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-3,3-дифтор-пропил]сульфанил]-N-(3-метил-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
415,1
210
амид N-(7-бицикло[2.2.1]гептанил-метил)-2-[[3-(3,4-дифтор-фенил)-3,3-дифтор-пропил]сульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
453,2
211
амид 2-[[3,3-дифтор-3-(4-фторфенил)-пропил]сульфанил]-N-(2-гидрокси-этил)-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
371,1
224
амид N-[(4-фтор-2-метокси-фенил)-метил]-2-[3-(4-фторфенил)-пропилсульфанил]-пиридин-3-карбоновой кислоты
169
429,1
Фармакологические эксперименты
Флуоресцентный анализ с применением чувствительного к напряжению красителя ('voltage sensitive dyes')
2
2
Человеческие KCMQ2/3-каналы экспрессирующие СНО-К1-клетки культивируют слипшимися в склянках для клеточных культур (например, 80 смТС flasks, Nunc) с DMEM-high glucose (Sigma Aldrich, D7777), включая 10%-ная FCS (PAN Biotech, например, 3302-Р270521) или альтернативно MEM Alpha Medium (1х, жидкий, Invitrogen, #22571), 10% эмбриональная телячья сыворотка (Fetal Calf Serum (FCS)) (Invitrogen, #10270-106, инактивированная нагреванием) и необходимыми селективными антибиотиками при 37°С, 5% CO и 95% влажности воздуха.
2+
2+
2
Перед высевом для измерений клетки промывают 1х DPBS-буфером без Са/Mg (например, Invitrogen, #14190-094) и с помощью Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) отделяют от дна сосуда для культур (инкубация с Accutase в течение 15 мин при 37°С). Определение потом имеющегося числа клеток осуществляется с помощью CASY™ cell counter (Modell TCC, Scharfe System), чтобы затем выделить в зависимости от оптимизации плотности для индивидуальной клеточной линии 20000-30000 клетки/лунка/100 µл описанной питательной среды на 96 луночные испытательные пластинки типа Corning™ CellBIND™ (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340). После этого происходит одночасовая инкубация при комнатной температуре без насыщения газом или регулирования влажности воздуха, с последующей 24-часовой инкубацией при 37°С, 5% CO и 95% влажности воздуха.
2
Подготавливают чувствительный к напряжению флуоресцентный краситель из набора Membrane Potential Assay Kit (Red™ Bulk format part R8123 для FLIPR, MDS Analytical Technologies™), тем временем содержимое сосуда Membrane Potential Assay Kit Red Component А растворяют в 200 мл внеклеточного буфера (ES-буфер, 120 mМ NaCl, 1 mМ KCl, 10 mМ HEPES, 2 mМ CaCl, 2 mМ MgCl, 10 mМ глюкоза; рН 7,4). После отбора питательной среды клетки промывают 200 ил ES-буфера, затем наслаивают 100 µл составленного выше раствора красителя и инкубируют 45 мин при комнатной температуре при оптическом затворе.
1
2
Флуориметрию проводят с помощью приборов BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ или BMG Labtech POLARstar™ (525 нм Exication, 560 нм Emission, Bottom Read mode). После инкубации с красящим веществом добавляют 50 µл тестируемых веществ в желаемых концентрациях или 50 µл ES-буфера с целью контроля в отдельных полостях испытательной пластинки и инкубируют 30 мин при комнатной температуре при защите от света. Затем в течение 5 мин измеряют интенсивность флуоресценции красителя и таким образом к установленному и постоянному моменту времени определяют величину флуоресценции F каждой лунки. После этого происходит добавление 15 µл 100 mМ раствора KCl (конечная концентрация 92 mМ) в каждую лунку. Затем изменение флуоресценции измеряют до тех пор, пока не будут получены все релевантные данные измерений (главным образом 5-30 мин). К установленному моменту времени после применения KCl определяют величину флуоресценции F, в этом случае к моменту пика флуоресценции.
2
1
2
1
Для подсчета интенсивность флуоресценции F сравнивается с интенсивностью флуоресценции F и отсюда определяется агонистическая активность целевого соединения на калиевый канал. F и F для этого рассчитывают следующим образом:
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><msub><mi>F</mi><mn>2</mn></msub><mo>−</mo><msub><mi>F</mi><mn>1</mn></msub></mrow><mrow><msub><mi>F</mi><mn>1</mn></msub></mrow></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow><mo>×</mo><mn>100</mn><mo>=</mo><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac><mi>%</mi></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
1K
2K
2K
1K
Для того чтобы определить, обладает ли вещество агонистической активностью, можно, например, сравнить
с
контрольных клеток.
определяется тем, что к реакционному составу вместо тестируемого вещества добавляют только буферный раствор, определяют величину F интенсивности флуоресценции, вносят калиевые ионы, как описано выше и измеряют величину F интенсивности флуоресценции. Затем F и F рассчитывают следующим образом:
<mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><msub><mi>F</mi><mrow><mn>2</mn><mi>K</mi></mrow></msub><mo>−</mo><msub><mi>F</mi><mrow><mn>1</mn><mi>K</mi></mrow></msub></mrow><mrow><msub><mi>F</mi><mrow><mn>1</mn><mi>K</mi></mrow></msub></mrow></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow><mo>×</mo><mn>100</mn><mo>=</mo><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub><mtext> </mtext><mi>%</mi></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
Вещество обладает агонистической активностью на калиевый канал, если
больше, чем
:
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac><mo>></mo><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
<mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mi>K</mi></msub></mrow>
<mrow><mfrac><mrow><mi>Δ</mi><mi>F</mi></mrow><mi>F</mi></mfrac></mrow>
Независимо от сравнения
с
также можно сделать вывод об агонистической активности целевого соединения, если с повышающейся дозировкой целевого соединения наблюдается увеличение
.
50
Расчеты ЕС-значений проводят с помощью программного обеспечения 'Prism v4.0' (GraphPad Software™).
Низкоинтенсивное отдергивание хвоста (tail flick) у крыс.
Антиноцицептивную эффективность тестируемого вещества в отношении острого, ноксического термического раздражения исследовали в фокальном луче с помощью теста отдергивания хвоста (tail flick) на крысах в соответствии с методом D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp.Ther. 72, 74 79 (1941)). Для этого использовали самцов крыс Sprague-Dawley (Züchter: Janvier, Le Genest St. Isle, Франция) с весом между 200-250 г. Животных по отдельности помещали в специальные отделения для проведения испытаний и основание хвоста подвергали действию фокусирующего фокального луча аналгезиметра (Modell 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, Германия). Использовали по 10 животных на группу. Перед введением вещества согласно изобретению с интервалом в пять минут дважды измеряли латентность отдергивания и определяли среднее значение как контрольный латентный период. При этом интенсивность фокального луча выбирали таким образом, что контрольный латентный период составил 7-9 секунд. Затем измерение латентности отдергивания повторяли через 10, 20, 30 и 60 минут после перорального введения вещества. Антиноцицептивное действие тестируемого вещества определяли как возрастание латентного периода отдергивания согласно следующей формуле:
1
0
2
0
МРЕ [%]=[(T-Т)/(Т-Т)]×100
0
1
2
При этом составляют: Т - контрольный латентный период перед введением вещества, T - латентный период после введения вещества, Т - максимальная выдержка фокального луча (30 секунд), МРЕ - maximum possible effect (максимально возможный эффект).
С помощью дисперсионного анализа (repeated measures ANOVA) проверяли статистически существенную разность между группой вещества и группой лекарственной основы. Уровень значимости установили на ≤ 0,05.
Фармакологические данные
В таблице 3 объединены результаты описанных ранее фармакологических моделей.
Таблица 3
Примерное соединение
Флуориметрия EC<sub>50</sub> [nM]
Флуориметрия % эффективности (ретигабин 50 µМ=100%)
Низкоинтенсивный tail flick крысы р.о. % эффективности (доза [мг/кг])
1
170
132
2
1349
97
3
53
4
772
126
5
435
161
7
91
8
37
9
1354
157
10
13
12
2919
170
13
302
200
16
74
176
17
128
176
18
111
160
19
37
171
20
49
174
21
364
126
22
2350
150
23
3766
163
24
11
122
25
1016
216
26
126
244
27
85
210
18(10,0)
28
1571
192
29
275
159
30
630
261
31
437
98
32
3125
191
33
451
242
34
463
204
35
242
221
36
45
78
37
74
89
38
144
176
39
250
250
40
129
144
26(21,5)
41
157
159
42
128
164
43
896
46
44
2962
167
45
1606
224
46
672
238
47
218
183
48
148
183
49
231
174
50
1491
169
51
198
192
49(21,5)
52
496
190
53
302
220
0(10,0)
54
133
240
20(10,0)
55
227
149
56
1014
251
57
252
83
58
3875
174
59
210
83
60
263
236
61
221
283
62
182
274
63
34
72
64
49
100
65
40
97
49(10,0)
66
50
121
67
113
290
68
65
280
32(10,0)
69
140
259
70
244
308
71
72
107
72
85
85
73
377
268
74
62
260
75
37
261
76
33
77
233
118
78
319
53
79
101
103
80
77
104
81
8023
89
82
6457
96
83
139
171
84
3512
55
85
394
59
86
26
87
101
116
88
3759
53
89
5447
72
90
37
91
184
241
92
138
270
93
2809
154
94
2215
181
95
2061
147
96
660
194
97
134
196
98
29
99
178
70
100
1592
48
101
38
102
456
111
103
111
129
104
361
87
105
479
166
106
191
95
107
57
119
20(21,5)
108
165
143
109
180
129
110
462
110
111
11061
61
112
494
104
113
5199
90
114
553
128
115
42
213
116
62
186
ED<sub>50</sub> 5,4
117
35
160
118
37
159
119
30
120
307
61
121
256
99
122
153
94
123
155
168
124
17
114
ED<sub>50</sub> 3,5
125
1404
99
126
627
177
127
1857
147
128
1846
122
129
325
122
130
465
164
131
25
132
82
120
133
106
185
61(10,0)
134
268
224
40(21,5)
135
3143
154
136
28
137
366
93
138
417
92
139
101
81
140
312
88
141
12773
86
142
97
260
143
1513
175
144
815
215
145
1493
174
146
2551
193
147
34
148
1958
85
149
93
181
150
1492
96
151
667
95
152
1292
89
153
1251
155
154
237
207
155
657
159
156
110
249
157
88
158
30
159
670
113
160
228
74
161
145
67
162
166
83
163
537
89
164
32
287
20 (4,64)
165
30
119
166
46
206
167
2714
77
168
17
110
169
19
224
ED<sub>50</sub> 2,7
170
24
229
20 (4,64)
171
432
181
172
1046
196
173
156
185
174
134
213
175
126
173
176
40
108
177
76
192
178
96
270
179
378
234
180
47
224
64(10,0)
181
1552
254
182
366
110
183
43
109
184
23
185
167
212
186
236
191
187
805
231
188
315
210
189
287
161
190
26
214
191
37
202
192
32
195
193
371
206
194
232
203
195
48
122
196
3710
190
197
14717
128
198
8840
110
199
20
124
200
40
230
201
40
128
202
71
235
203
20
233
204
11
125
205
28
294
206
40
293
207
34
119
208
27
207
209
9
228
210
14
276
211
8828
87
212
427
184