Вакцинация в ревматологии: настоящее и будущее

Вакцинация в ревматологии: настоящее и будущее

Б. С. БЕЛОВ, Д. В. БУХАНОВА, Г. М. ТАРАСОВА

НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Vaccination in Rheumatology: Present and Future

B. S. BELOV, D. V. BUKHANOVA, G. M. TARASOVA V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

В ревматологии значимость коморбидных инфекций за последнее время существенно увеличилась, особенно в связи с внедрением в клиническую практику генно-инженернык биологических препаратов. Одним из путей решения указанной проблемы является изучение и активное применение различных вакцин. В настоящем обзоре рассмотрены вопросы, касающиеся применения вакцин против гриппа, инфекций, обусловленных пневмококками, вирусами герпеса, папилломы человека и гепатита В у ревматологических больных. Обсуждается безопасность и иммуногенность вакцинации, связанной с предупреждением инфекций дыхательных путей как наиболее частой причины неблагоприятного исхода при ревматических заболеваниях. Обозначены основные направления будущих исследований по рассматриваемой проблеме.

Ключевые слова:ревматические заболевания, коморбидные инфекции, грипп, пневмония, хронические вирусные инфекции, вакцинация.

The significance of comorbid infections has significantly increased in rheumatology lately, especially in connection with the introduction of genetically engineered biological products into clinical practice. One way to solve this problem is to study and actively use various vaccines. This review examines issues related to the use of vaccines against influenza, pneumococcal infections, herpes viruses, human papillomavirus, and hepatitis B in rheumatological patients. The article discusses the safety and immunogenicity of vaccination associated with the prevention of respiratory tract infections as the most common cause of adverse outcome in rheumatological patients. The main directions of future research on the problem are indicated.

Keywords: rheumatic diseases, comorbid infections, influenza, pneumonia, chronic viral infections, vaccination.

Введение

В наступившем XXI веке инфекционные заболевания по-прежнему остаются актуальной социальной и медицинской проблемой. По данным ВОЗ, 25% всех летальных исходов в мире обусловлены инфекционными и паразитарными болезнями. Данный показатель увеличивается до 35% при учёте роли инфекций в неинфекционных клиниках.

В процессе эволюции инфекционной патологии открываются ранее неизвестные аспекты данной проблемы, требующие новых подходов к её диагностике, лечению и профилактике.

Коморбидные инфекции в ревматологии. Изложенное практически полностью относится к ревматологии, где в последнее время существенно увеличилась значимость коморбидных инфекций (КИ), особенно при системных болезнях соединительной ткани. У больных ревматоидным артри-

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: 115522 Москва, Каширское шоссе д. 34А. НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой

том (РА) КИ развиваются в 1,5—2 раза чаще, чем в популяции, и являются второй по частоте (после активности болезни) причиной смерти пациентов [1]. При системной красной волчанке (СКВ) частота КИ составляет от 27 до 50%. При этом в качестве причин летальности инфекции занимают вторую позицию, уступая лишь активности болезни, а в некоторых работах — опережая её, и по данным мультивариантного анализа относятся к основным предикторам летального исхода [2]. В рамках многоцентрового исследования ЕШТАЯ инфекции были причиной смерти 13% больных с системной склеродермией (ССД) [3]. О важности рассматриваемого вопроса также свидетельствует тот факт, что развитие катастрофического антифос-фолипидного синдрома было связано с предшествующей инфекцией в 20—24% случаев [4,5].

В последнее время значимость проблемы КИ существенно возросла в связи с активным внедрением в клиническую практику генноинженер-ных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические звенья патогенеза ревматических заболеваний (РЗ).

По мере накопления мирового клинического опыта стала чётко прослеживаться ассоциация применения ГИБП с нарастающим риском развития КИ различной природы и локализации.

Несмотря на достаточное количество антиинфекционных препаратов, решить только с их помощью все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии и других областях медицины, невозможно. Реальным выходом из этой ситуации представляется создание, совершенствование и внедрение в клиническую практику различных вакцин. Иммунизация является одним из самых эффективных методов профилактики инфекций и наиболее важным достижением медицины XX века. В то же время большинство хронических заболеваний, прежде всего аутоиммунной природы, многие практикующие врачи продолжают рассматривать как противопоказания для вакцинации.

Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Считалось, что такой подарок человечеству от Эдварда Джен-нера и Луи Пастера как вакцинация — это своего рода троянский конь. На протяжении десятилетий утверждалось, что в ответ на вакцинацию в ходе длительной моноклональной активации им-мунокомпетентных клеток может произойти сбой в работе механизмов, отвечающих за иммунологическую толерантность к аутологичным структурам человеческого организма.

В настоящее время накоплены многочисленные данные, свидетельствующие об отсутствии какого-либо значимого негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ [6—8]. Однако, несмотря на имеющиеся рекомендации Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism — EULAR) [9], Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) [10], Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [11], а также других международных и национальных медицинских ассоциаций, многие практикующие врачи по-прежнему продолжают рассматривать аутоиммунные заболевания как противопоказание для вакцинации. По данным международного одномоментного исследования COMORA, включавшего более 4500 больных РА,частота охвата вакцинацией против гриппа и пневмококковой инфекции среди больных РЗ была достаточно низкой (субоптимальной) и составила — 25,3 и 17,2%, соответственно [12]. Основными причи-

нами низкого охвата вакцинацией больных ревматологического профиля являются отсутствие рекомендаций со стороны лечащих врачей и их обеспокоенность в связи с возможными нежелательными эффектами [13—16].

Ниже будут рассмотрены вопросы, касающиеся применения отдельных вакцин при РЗ.

Грипп. В конце 1970 гг. в США в рамках Национальной программы по вакцинации против гриппа было выполнено 5 аналогичных по дизайну исследований [17—21], имевших целью изучить эффективность и переносимость моно- и бивалентной гриппозных вакцин у больных СКВ в неактивной фазе заболевания. В абсолютном большинстве случаев продемонстрирована высокая иммуноген-ность вакцины, показатели сероконверсии были аналогичны таковым в контрольной группе. Обострение заболевания зарегистрировано у 4 из 125 (3,2%) вакцинированных больных СКВ и у 1 из 21 (4,8%) пациента без вакцинации.

Голландские авторы отметили у больных СКВ снижение Т-клеточного иммунного ответа на гриппозную вакцину, связанное с терапией пред-низолоном и/или азатиоприном [22]. Нарастание показателей сероконверсии и среднего геометрического титра (СГТ) поствакцинальных антител при повторной (бустерной) вакцинации наблюдалось только у больных СКВ, не вакцинированных в течение предыдущего года [23].

Несомненного внимания заслуживает выполненное во Франции многоцентровое исследование иммуногенности и безопасности вакцинации против сезонного и пандемического (НШ1) гриппа у больных с различными аутоиммунными заболеваниями. Как видно из таблицы, основные параметры иммуногенности как сезонной, так и эпидемической вакцинации (с учётом среднего возраста пациентов — 53,4+15,1 лет) удовлетворяли требованиям Европейского комитета по гриппозным вакцинам [24]. Применение глюко-кортикоидов (ГК) и цитостатиков не оказывало существенного влияния на показатели поствакцинального ответа, по сравнению с ГИБП. Наблюдали 15 случаев развития гриппоподобного-синдрома и 6 случаев легко протекавшего обострения основного заболевания, которые имели временную взаимосвязь с иммунизацией. По мнению авторов, вакцинация против гриппа у данной категории больных может быть расценена как эффективная и безопасная [25].

Данные крупного ретроспективного когорт-ного исследования, включавшего 46030 больных РА, подчеркивают важность проблемы гриппа у этих пациентов. Частота инфекции, вызванной вирусом гриппа, при РА значимо превышала таковую в контроле (относительный риск — ОР 1,22, 95% доверительный интервал — ДИ 1,05 1,41). При этом осложнения, обусловленные ука-

Показатели иммунного ответа на вакцинацию против сезонного и эпидемического (ЖЖ) гриппа у больных с аутоиммунными РЗ [25]

Параметры В целом _Отдельные РЗ_Иммуносупрессивная терапия_

_СНВ_ССД_СКВ_^_В_С

Сезонная вакцина

п 173 62 33 28 75 94 15 ~

Серопротекция, п

Сероконверсия, п

СГТ (исходно)_22,1_20,1_24,3_184_22,11_23,7_13,48

СГТ (3 нед.)_88,7_829_88,3_891_106,9_92,1_31,4

СГТ (9 нед.)_77,3_757_759_79,8_85_83,7_32,2

Пандемическая вакцина

п 197 79 34 32 86 108 16 ~

Серопротекция, п

Сероконверсия, п

СГТ (исходно)_134_129_197_12,1_15_13,6_7,4

СГТ (3 нед.)_407_41,8_45,5_49_48,2_40,2_12,5

СГТ (6 нед.)_50,3_52,3_603_62,4_62,5_47,4_14,6

СГТ (6 мес.) 27,8 30,4 32,8 24,9 30,5 27,1 10

Примечание. СНВ - системные некротические васкулиты. Иммуносупрессивная терапия: А - отсутствие таковой или преднизолон в дозе <10 мг/сут., В - преднизолон в дозе >10 мг/сут и/или иммуносупрессоры; С - ГИБП (РТМ, АДА, ЭТЦ, ИНФ).

занной инфекцией, среди больных РА развивались в 2,75 раза чаще по сравнению с контролем и встречались преимущественно у мужчин в возрасте старше 70 лет [26].

В соответствии с базой данных РиЪМеё, за последние 5 лет опубликовано около 60 работ, по-свящённых применению вакцин против гриппа у больных РА. В частности, в ходе многоцентрового когортного исследования показатели серопро-текции, сероконверсиии фактора конверсии после иммунизации инактивированной моновалентной пандемической (Н1Ш) гриппозной вакциной составили 61,5%, 53,1% и 7,5 среди 260 больных РА и 85,5%, 78,3% и 16,5 в группе из 83 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, соответственно. Переносимость вакцинации была хорошей, серьёзных нежелательных явлений не наблюдали [27].

В настоящее время ведутся активные исследования по иммуногенности и безопасности вакцин против гриппа (а также и других) у больных РА, получающих как базисные противовоспалительные препараты (БПВП), так и ГИБП. Показано, что у больных РА, получавших метотрексат (МТ) и/или ингибиторы фактора некроза опухоли-а (иФНО-а), достигаются приемлемые уровни гуморального поствакцинального ответа, хотя и более низкие, чем в контроле [28—32]. По данным I. Рагк и соавт., у больных РА, получавших стабильную дозу МТ, временная отмена препарата (за 2 недели до иммунизации) ассоциировалась с улучшенным гуморальным ответом на вакцину против сезонного гриппа. Подчеркивается необходимость дальнейших исследований, чтобы ответить на вопросы: снижает ли прекращение приема МТ частоту гриппа и не ухудшается ли при этом течение болезни [33].

Отсутствие значимого влияния тоцилизумаба (ТЦЗ) на постимммунизационный ответ при ис-

пользовании 3-валентной сплит-вакцины продемонстрировано в работе японских авторов [34]. Применение абатацепта (АБЦ) в виде внутривенных инфузий у больных РА вело к значимому снижению постимунизационного ответа на вакцину против эпидемического (Н1Ш) гриппа по сравнению с пациентами, получавшими МТ, и контролем [35]. С другой стороны, при назначении АБЦ в форме для подкожного введения частота серопротекции по отношению к 2 из 3 антигенов сезонной противогриппозной вакцины составила 82,1% [36], что полностью соответствовало вышеуказанным требованиям Европейского комитета.

В ряде исследований показана выраженная ингибиция поствакцинального ответа при лечении ритуксимабом (РТМ) [37, 38], подтверждённая данными метаанализа [39]. В то же время среди больных, вакцинированных спустя 6—10 мес после применения РТМ, отмечен достоверный рост поствакцинальных уровней СГТ и показателей фактора конверсии. Данное обстоятельство в определённой степени указывает на возможность восстановления иммунного ответа через указанный период после применения РТМ [37].

Сообщение шведских авторов посвящено влиянию различных схем лечения на иммунный ответ после применения вакцины против пандемического гриппа у 291 больного РА и спондилоартро-патиями (СпА). В зависимости от проводимой терапии показатели позитивного постиммунизационного ответа были следующими: РА+МТ — 42%, РА+ иФНО-а — 53%, РА+ иФНО-а+ МТ — 43%, РА+АБЦ — 20%, РА+РТМ — 10%, РА+ТЦЗ — 50%, СпА+ иФНО-а — 76%, СпА+ иФНО-а+ МТ — 47%, СпА+нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — 59%. У больных, получавших РТМ, наблюдали значимо более низкий (р<0,001) иммунный ответ по сравнению с други-

ми исследуемыми группами. Возраст старше 60 лет был значимым прогностическим фактором сниженного постиммунизационного ответа (р<0,001). Протективные уровни антител поддерживались в среднем в течение 22 мес после вакцинации, кроме пациентов, получавших РТМ [40].

Результаты применения неадъювантной вакцины против гриппа А (А1Н1) у 58 больных дер-матомиозитом/полимиозитом и у 116 лиц здорового контроля проанализированы бразильскими авторами. Через 3 нед после вакцинации показатели сероконверсии (^=0,394), серопротекции (р=0,08), СГТ (р=0,573) и фактора конверсии (^=0,496) были аналогичными в обеих группах. Параметры активности заболевания, включая оценку по визуальной аналоговой шкале — ВАШ врачом и больным, индекс мануального тестирования мышечной силы ММТ-8, сывороточные концентрации креатинкиназы и альдолазы, на протяжении исследования значимо не изменялись. Какого-либо влияния проводимой терапии (ГК ± цитостатики) на показатели иммунного ответа не выявлено. Наблюдаемые локальные и системные поствакцинальные неблагоприятные реакции (НР) были слабо выраженными, между группами не было значимых различий по частоте НР. Авторы констатируют хорошую иммуноген-ность и переносимость вакцины и подчёркивают необходимость изучения её безопасности на отдаленных сроках после иммунизации [41].

Итальянские исследователи наблюдали 50 больных ССД, у которых применение виросо-мальной вакцины против гриппа привело к повышению содержания постимунизационных антител до протективного уровня в 80% случаев. Клинические и лабораторные признаки, свидетельствующие о негативном влиянии вакцинации на течение основного заболевания, отсутствовали [42]. Бразильскими авторами выполнено исследование «случай—контроль», включавшее 92 больных ССД, которые были иммунизированы неадъю-вантной вакциной против пандемического гриппа Н1Ш. Вакцинация расценена как безопасная и эффективная независимо от субтипа болезни, тяжести течения, проводимой терапии и может быть рекомендована для ежегодного применения у этих пациентов [43]

Пневмококковая инфекция. Пневмонии занимают лидирующее место в структуре инфекционных осложнений среди пациентов с РЗ (22—67%). По данным ретроспективного когортного исследования, выполненного британскими учёными, риск инвазивной пневмококковой инфекции (включая пневмонию) значимо нарастал у госпитализированных больных РА (отношение шансов — ОШ 2,47 95% ДИ 2,41 2,52), СКВ (ОШ 5,0 95% ДИ 4,6 5,4), узелковым полиартериитом (ОШ 5,0 95% ДИ 4,0 6,0), ССД (ОШ 4,2 95% ДИ 3,8 4,7), синдромом

Шегрена (ОШ 3,2 95% ДИ 2,9 3,5), анкилозирую-щим спондилитом (ОШ 1,96 95% ДИ 1,1 3,3) [44].

У больных СКВ частота пневмоний составляет 6—23%. Несколько меньше этот показатель среди пациентов с РА — 2,4—8,3% или 5,9—17 случаев на 1000 пациенто-лет. Летальность от пневмонии у больныгх РЗ в целом составляет 11—22%, при СКВ — 23—27%. По данным европейского многоцентрового исследования инфекции встречались в 30% случаев среди причин смерти стационарных больных СКВ, чаще всего это быша пневмония. При РА летальность от пневмонии составила 8—22%, при ССД — 12% [1, 45—47].

В редакционной статье «Journal of Rheumatology» подчеркивается, что «...безопасность и иммуно-генность вакцин против пневмококка и вируса гриппа, о которых впервые сообщалось в конце 1970 гг., теперь при СКВ подтверждена. Доказательства обострения болезни отсутствуют. У больных СКВ формируются протективные антитела, несмотря на активность болезни и применение иммуносупрессоров. Интересно, что гуморальный иммунный ответ на эти вакцины является антиге-носпецифическим и не зависит от продукции антител к ДНК, а индукция аутоиммунного феномена является редким событием» [48].

В многоцентровом слепом исследовании после назначения 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (ППВ-23) частота достижения протективного уровня антител среди-больных РА, получавших адалимумаб (АДА), практически не отличалась от таковой в плацебо-контроле (85,9 и 87%, соответственно) [31]. В другой работе, включавшей 149 больныгх РА, поствакцинальный ответ на пневмококковые антигены 23F и 6B у пациентов, которым проводилась терапия инфликсимабом (ИНФ) или этанерцептом (ЭТЦ), быш значительно более выфаженным, чем при использовании комбинированного лечения (р=0,037) или монотерапии МТ (р<0,001) [49].

В исследовании VISARA значимый гуморальный ответ на 6 и более антигенов ППВ-23 был достигнут у 60% больных РА, получавших комбинацию ТЦЗ и МТ и 71% — на фоне монотерапии МТ. В связи с этим, авторы рекомендуют проводить иммунизацию указанной вакциной до начала терапии ТЦЗ [50].

В ходе многоцентрового контролируемого сравнительного исследования сопоставляли иммуноген-ность и безопасность столбнячного анатоксина (Т-клеточнозависимый антиген) и ППВ-23 (Т-незави-симый антиген) у больных РА, получавших РТМ в сочетании с МТ или МТ без РТМ (контрольная группа). Иммунизацию вышеуказанными вакцинами выполняли через 24 и 28 нед, соответственно, от начала лечения РТМ. Ответ на противостолбнячную вакцину был аналогичным в обеих группах. Однако доля больных с поствакцинальным ответом к каждо-

му из 12 пневмококковых серотипов через 4 нед после иммунизации была существенно снижена при использовании РТМ. У этих же больных также были снижены поствакцинальный ответ на определённое количество серотипов пневмококка и постиммунизационные СГТ антипневмококкового ^О по сравнению с пациентами, получавшими МТ в отдельности. Случаев обострения РА или развития серьёзных инфекций не наблюдали [51]. О выраженном инги-бирующем влиянии РТМ в отношении гуморального ответа на пневмовакцину сообщают и другие авторы [40, 52]. Подчеркивается, что у больных РА, получающих РТМ, иммунизация пневмококковой вакциной является безопасной, но для повышения поствакцинального ответа она должна быть выполнена до начала анти-В-клеточной терапии.

Учитывая сниженный гуморальный ответ на ППВ-23 у больных РА при лечении АБЦ, эксперты Французского общества ревматологов считают оптимальной временную отмену данной терапии за три месяца до любой вакцинации. В случае явной необходимости иммунизация инактивиро-ванными вакцинами может быть проведена в любое время [53].

Результаты выполняемого в НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой исследования свидетельствуют о достаточной иммуногенности, клинической эффективности и хорошей переносимости ППВ-23 у 110 испытуемых, включая 79 больных РА. В течение 24-месячного периода наблюдения клинических и рентгенологических симптомов пневмонии не зарегистрировано ни в одном случае. У больных РА и в группе контроля отмечено более чем двукратное значимое повышение содержания пневмококковых антител через 3 мес после вакцинации. Несмотря на снижение их концентрации к 12-му месяцу, последняя оставалась на должном уровне и значимо повышалась к 24-му месяцу наблюдения. Во всех случаях отмечено благоприятное течение поствакцинального периода. У 72 (65%) лиц каких-либо НР на вакцину не наблюдалось, у 38 (35%) — отмечены боль, припухлость и гиперемия кожи диаметром до 2 см в месте инъекции, субфебрилитет. Указанные реакции расценены как типичные поствакцинальные. Они не имели связи с проводимой терапией, не требовали изменения схем лечения РА и полностью регрессировали в течение суток без применения дополнительных мер. Эпизодов обострения РА или возникновения каких-либо новых аутоиммунных расстройств не отмечали [54].

В ходе несравнительного исследования, включавшего 18 больных ССД, >2-кратный постиммунизационный ответ на три и более антигена ППВ-23 наблюдали в 83% случаев независимо от проводимой терапии циклофосфамидом. Переносимость вакцины была хорошей, в 2 случаях отмечали боль в месте инъекции. В течение 1 года

случаев пневмонии или почечной патологии не зарегистрировано [55].

С учётом современных рекомендаций (EULAR.ACR и др.) иммунизация гриппозной и пневмококковой вакцинами показана больным аутоиммунными воспалительными РЗ (АВРЗ), поскольку среди них риск летальных исходов от инфекций дыхательных путей достаточно высок. Для достижения оптимального иммунного ответа у больных АВРЗ вакцинацию следует проводить до назначения ГИБП. При необходимости возможно назначение вакцинации на фоне терапии как БПВП, так и иФНО-а. В то же время, как указывалось выше, больным АВРЗ, которым планируется терапия РТМ, вакцинация должна быть назначена до начала лечения. Если же такое лечение уже проводится, то вакцинацию необходимо выполнить как минимум через 6 мес после начала анти-В-клеточной терапии, но не менее чем за 4 нед до следующего курса.

В соответствии с рекомендациями Американского комитета по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices) [56] и Междисциплинарного комитета экспертов РФ [57] вакцинацию взрослых больных, получающих иммуносупрессивную терапию, необходимо начинать с 13-валентной пневмококковой конъ-югированной вакцины (ПКВ-13). После ПКВ-13 не раньше, чем через 8 нед, может быть введена ППВ-23, вторая доза ППВ-23 — через 5 лет. На наш взгляд, подобный подход к вакцинопрофи-лактике пневмококковых инфекций у взрослых пациентов ревматологического круга весьма неоднозначен, он требует дальнейшего изучения и подтверждения его целесообразности в ходе соответствующих клинических исследований. В частности, остается неясным вопрос об иммуногенно-сти пневмококковых конъюгированных вакцин у больных РЗ на фоне проводимой терапии. Так, по имеющимся данным, назначение 7-валентной ПКВ (ПКВ-7) больным РА не обеспечивает должного поствакцинального ответа через 1,5 года после иммунизации. Кроме того, МТ, являющийся препаратом выбора для больных РА, значимо снижает уровень гуморального ответа у этих пациентов после их иммунизации ПКВ-7 и ПКВ-13 [52, 58]. Голландскими учёными показано, что иФ-НОа, являющиеся препаратами выбора из группы ГИБП для больных РА и АС, подавляют индукцию Т-зависимого иммунного ответа и таким образом блокируют путь реализации профилактического эффекта всех конъюгированных вакцин, включая ПКВ-7 и ПКВ-13. При этом Т-независи-мый гуморальный ответ (в т.ч. на ППВ-23) блокируется в значительно меньшей степени [59]. Отсутствие значимого ингибирующего влияния иФ-НОа на иммуногенность ППВ-23 у больных РА подтверждено другими авторами [60]. Француз-

ские исследователи показали, что последовательное применение ПКВ-13 и ППВ-23 безопасно у больных СКВ, но не даёт преимуществ в иммуно-генности по сравнению с таковой при назначении ППВ-23 в отдельности [61].

Герпес-вирусные инфекции. В многочисленных работах продемонстрировано нарастание риска развития герпес-вирусной инфекции у боль-ныгх с воспалительными РЗ (СКВ, РА, васкулиты, дерматомиозит/полимиозит и др.) по сравнению с популяционным контролем. Так, анализ крупной базы данных показал, что скорректированные показатели частоты Herpes zoster среди больных СКВ, воспалительными заболеваниями кишечника, РА в возрасте >40 лет превышали таковые среди здоровых лиц старше 60 лет, составляя — 14,1, 8,4, 7,5 и 3,0 на 1000 пациенто-лет, соответственно. Указанные больные рассматриваются как потенциальные кандидаты для вакцинации против H.zoster-инфекции [62].

В метаанализе, объединившем данные 6 регистров, риск развития H.zoster у больных РА при лечении иФНОа составил 1,56 (р=0,009). Частота тяжёлых форм H.zoster у этих пациентов примерно в 2—4 раза выше, чем при назначении БПВП (4,29—20,9% и 2,0—5,5%, соответственно) [63]. Отмечен повышенным риск развития опоясывающего герпеса у больных РА при лечении ингибитором янус-киназ I—III типов тофацитини-бом, особенно в сочетании с ГК [64]

В связи с изложенным вопросы вакцинации против герпесвирусной инфекции приобретают всё большую актуальность. По данным пилотного 12-недельного исследования, иммунный ответ на вакцину против H.zoster у больныгх СКВ был приемлемым, но ниже, чем в контрольной группе. В течение периода наблюдения случаев герпе-свирусной инфекции, серьёзныж НР или обострений СКВ не отмечали [65].

При ретроспективной оценке эффективности и переносимости противогерпетической вакцины более чем у 400 тыс пациентов (в том числе больных РА и АС), частота герпесвирусной инфекции у вакцинированныгх составила 6,7, у не-вакцинированных — 11,6 на 1000 пациенто-лет. В течение 2 лет наблюдения не зарегистрировано ни одного случая герпесвирусной инфекции среди больныгх, получавших ГИБП. В целом риск развития указанной инфекции у вакцинирован-ныгх пациентов был значимо ниже и составил 0,61 (95% ДИ 0,52—0,71) [66].

Анализ отдалённых результатов оценки эффективности противогерпетической вакцины у больных с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями показал, что среди иммунизированных риск H.zoster-инфекции был значимо ниже в течение первого года наблюдения с постепенным выравниванием различий через 5

лет. По мнению авторов, полученные данные, по всей вероятности, свидетельствуют о необходимости бустерной вакцинации против указанной инфекции [67].

Эксперты ЕиЬАЯ считают целесообразной Н.да/ег-вакцинацию у больных с АВРЗ только при наличии антител к этому возбудителю (для исключения первичного заражения). Учитывая, что иммунизация против Н^^ег проводится живой аттенуированной вакциной, её следует выполнять, как минимум, за один месяц до начала терапии ГИБП и не ранее, чем через 6 мес после окончания последней. Подчёркивается необходимость проведения крупныгх проспективных исследований с целью определения оптимальных интервалов времени для ревакцинации, а также дальнейшей оценки безопасности вакцины, особенно при лечении ГИБП. Большие надежды связывают с созданием инактивированных или субыединичныгх вакцин против Н^^ег, что позволит повысить их безопасность [6, 68, 69].

Вирус папилломы человека. Инфекции, вызываемые вирусом папилломы человека (ВПЧ), отличаются высокой контагиозностью и значительным уровнем малигнизации. Выгсокоонкогенные типы ВПЧ выявляются почти в 100% случаев рака шейки матки. После инфицирования ВПЧ уже через 3 года у 27% женщин развивается церви-кальная интраэпителиальная неоплазия высокой степени. При этом наиболее опасным фактором прогрессирования является длительная (более двух лет) персистенция ВПЧ.

Бразильские исследователи изучали распространённость ВПЧ среди пациенток с СКВ и оценивали ассоциированные факторы риска, включая применение иммуносупрессоров. Несмотря на значительно меньшее количество факторов риска, у пациенток с СКВ заболеваемость ВПЧ оказалась практически в три раза выше, чем в контрольной группе (20,2 и 7,3%, соответственно, р=0,0001). Прослежены значимые ассоциации уровня инфицированности с иммуносупрес-сивной терапией [70]. В работе Ь. Ьупо и соавт. риск развития ВПЧ-инфекции при СКВ был повышен в 7,2 раза (95% ДИ 2,9 17,8,^=0,0001) [71]. Это свидетельствует о необходимости увеличения количества плановых гинекологических обследований женщин, страдающих СКВ, а также решения вопроса о ВПЧ-вакцинации.

В ходе исследования «случай—контроль» (по 50 больных СКВ в каждой группе) изучали имму-ногенность и безопасность квадривалентной ВПЧ-вакцины. Через 12 мес после вакцинации показатели сероконверсии по отношению к наиболее значимым НРУ-серотипам (6, 11, 16, 18) в исследуемой и контрольной группах составили 82, 89, 95, 76% и 98, 98, 98, 80%, соответственно. Лечение преднизолоном и микофенолата мофе-

тилом ассоциировалось с более низким иммунным ответом на вакцину. У 5% исследуемых лиц наблюдались местные поствакцинальные реакции. Частота обострений СКВ в течение периода наблюдения в обеих группах не различалась (p=0,81) [72]. О безопасности ВПЧ-иммунизации при СКВ свидетельствуют и другие авторы [73].

В соответствии с имеющимися рекомендациями, вакцинация против ВПЧ показана всем пациенткам с СКВ вплоть до 25-летнего возраста [9, 74, 75].

Вирус гепатита В. Курация больных РЗ в рамках хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV) представляется весьма актуальной клинической проблемой. Частота HBV-но-сительства среди больных РА и спондилоартро-патиями колеблется от 10 до 51% [76—77]. Другими не менее важными причинами неудач в лечении являются гепатотоксичность ряда противоревматических препаратов и возможность реактивации HBV-инфекции. Случаи развития последней описаны практически для всех ГИБП (кроме секукинумаба), зарегистрированных в Российской Федерации.

В качестве кандидатов для вакцинации против HBV-инфекции рассматриваются, в первую очередь, пациенты с РА, у которых в сыворотке крови при скрининговом обследовании перед планируемым проведением терапии ГИБП отсутствуют австралийский антиген и антитела к сердцевинному (cor) антигену. В работе O. Elkayam и соавт. вакцинация против HBV была выполнена у 22 больных РА, получавших БПВП (МТ, азатиоприн, соли золота). Положительный поствакцинальный ответ зарегистрирован в 68% случаев [78]. С другой стороны, в исследовании испанских авторов, включавшем 25 больных РА и 28 АС, которые получали ИНФ, постиммунизационный ответ на HBV-вак-цину отсутствовал в 96 и 89% случаев, соответст-

ЛИТЕРАТУРА

1. WolfeF, MitchellD.M., Sibley J.T. The mortality ofrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (4): 481—494.

2. Edwards C.J., Lian T.Y., Badsha H, Teh C.L., Arden N, Chng H.H. Hospitalization of individuals with systemic lupus erythematosus: characteristics and predictors of outcome. Lupus. 2003; 12(9): 672—676.

3. Tyndall A.J, Bannert B, Vonk M, Airo P., Cozzi F, Carreira P.E. et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (10): 1809—1815.

4. Решетняк T.M. Антифосфолипидныйсиндром: клиника, диагности-каивопросыпатогенеза: Автореф. дисс... докт. мед. наук. М.: 1999; 57. / Reshetnjak T.M. Antifosfolipidnyjsindrom: klinika, diagnostikaivoprosy-patoge-neza: Avtoref. diss. dokt. med. nauk. M.: 1999; 57. [in Russian]

5. Asherson R.A., Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome-molecular mimicry? J Rheumatol 2000; 27 (1): 12—14.

6. Perry L.M., Winthrop K.L., Curtis JR. Vaccinations for rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2014; 16 (8): 431.

7. Friedman M. A., Winthrop K.Vaccinations for rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28 (3): 330—336.

8. Friedman M.A., Winthrop K.L. Vaccines and Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: Practical Implications for the Rheumatologist. Rheum Dis Clin North Am. 2017; 43(1): 1—13.

венно [79]. Полученные результаты совпадают с вышеприведёнными данными о блокировании Т-зависимого гуморального ответа для конъюгиро-ванных вакцин со стороны иФНОа и свидетельствуют о необходимости изучения и внедрения альтернативных схем вакцинации против гепатита В у больных РЗ, получающих ГИБП.

Заключение

Таким образом, вопросы КИ при РЗ по-прежнему сохраняют свое значение. При этом весьма значимой, но крайне мало разработанной и практически не получившей свое освещение в отечественной литературе представляется проблема Пн, которые лидируют в структуре серьёзных КИ среди больных ревматологического круга. Исходя из вышеизложенного, крайне своевременно и необходимо выполнение на территории РФ единой научной программы, состоящей из серии исследовательских работ, затрагивающих различные стороны данной проблемы, в том числе эффективность и безопасность вакцинации.

Данные литературы по указанной проблематике говорят о том, что вакцинация представляет собой мощнейший метод предупреждения инфекционных заболеваний, которые являются крайне важной проблемой для пациентов с РЗ. Вакцинация необходима даже для больных, у которых ожидается субоптимальный ответ. Несомненно, что в целях отработки более чётких показаний для вакцинации, определения временных интервалов для ревакцинации, оценки эффективности и безопасности различных вакцин (в первую очередь против гриппа и пневмококковых), а также изучения влияния на результаты иммунизации различных антиревматических препаратов у больных РЗ необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.

9. van Assen S., Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran M.F., Dougados M. et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2011; 70 (3): 414—422.

10. Singh J.A., SaagK.G., BridgesS.L. Jr, AklE.A., BannuruR.R., SullivanM.C. et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (1): 1—26.

11. Rubin L.G., Levin M.J., Ljungman P., Davies E.G., Avery R., Tomblyn M. et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 2014; 58 (3): e44—100.

12. Dougados M, Soubrier M, Antunez A., Balint P., Balsa A., Buch M.H. et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA). Ann Rheum Dis 2014; 73 (1): 62—68.

13. Lawson E.F., Trupin L, von Scheven E, Yelin E.H., Yazdany J. Reasons for failure to obtain influenza and pneumococcal vaccines among immunosuppressed individuals with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2013; 65: 10: Suppl: 362.

14. Krasselt M, Baerwald C., Seifert O. Insufficient vaccination rates in patients with systemic lupus erythematosus in a German outpatient clinic. Z Rheumatol 2017 Dec 13. doi: 10.1007/s00393-017-0410-5.

15. Kapetanovic M.C. Do encourage your scleroderma patients at risk to get influenza vaccine. Rheumatology. 2017 Oct 25. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/kex380

16. Brocq O, Acquacalda E, Berthier F., Albert C, Bolla G, Millasseau E. et al. Influenza and pneumococcal vaccine coverage in 584 patients taking biological therapy for chronic inflammatory joint: A retrospective study. Joint Bone Spine 2016; 83 (2): 155-159.

17. Williams G.W., Steinberg A.D., Reinertsen J.L., Klassen L.W., Decker J.L., Dolin R. Influenza immunization in systemic lupus erythematosus. A double-blind trial Ann Intern Med 1978; 88 (6): 729-734.

18. Brodman R., Gilfillan R, Glass D, Schur PH. Influenza vaccine response in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1978; 88 (6): 735-740.

19. Louie J.S, Nies K.M., Shoji K.T., Fraback R.C., Abrass C, Border W. et al. Clinical and antibody responses after influenza immunization in systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1978; 88 (6): 790—792.

20. Ristow S.C., Douglas R.G. Jr, Condemi J.J. Influenza vaccination of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1978; 88 (6): 786—789.

21. Herron A., Dettleff G, Hixon B, Brandwin L, Ortbals D, Hornick R. et al. Influenza vaccination in patients with rheumatic diseases. Safety and efficacy. JAMA 1979; 242 (1): 53—56.

22. HolvastA, van Assen S., de Haan A., Huckriede A., Benne C.A., Westra J. et al. Studies of cell-mediated immune responses to influenza vaccination in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009; 60 (8): 2438—2447.

23. HolvastA., van Assen S., de Haan A., Huckriede A., Benne C.A., Westra J. et al. Effect of a second, booster, influenza vaccination on antibody responses in quiescent systemic lupus erythematosus: an open, prospective, controlled study. Rheumatology 2009; 48 (10): 1294—1299.

24. Concept Paper on the Revision of the CPMP/ BWP Note for Guidance on Harmonization of Requirements for Influenza Vaccines (CPMP/ BWP/214/96)./London, 31 May, 2001/CPMP/EWP/1045/01.

25. Kostianovsky A., Charles P., Alves J.F., Goulet M., Pagnoux C., Le Guern V. et al. Immunogenicity and safety of seasonal and 2009 pandemic A/H1N1 influenza vaccines for patients with autoimmune diseases: a prospective, monocentre trial on 199 patients. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 1: Suppl 70: S83—89.

26. Blumentals W.A., ArregladoA., NapalkovP., Toovey S. Rheumatoid arthritis and the incidence of influenza and influenza-related complications: a retrospective cohort study.BMC Musculoskelet Disord 2012 ;13: 158.

27. Miraglia J.L., Abdala E., HoffP.M., Luiz. A.M., Oliveira D.S., Saad C.G. et al. Immunogenicity and reactogenicity of 2009 influenza A (H1N1) inactivated monovalent non-adjuvanted vaccine in elderly and immunocompromised patients. PLoS One 2011; 6 (11): e27214.

28. França I.L, Ribeiro A.C, Aikawa N.E, Saad C.G., Moraes J.C., Goldstein-Schainberg C. et al. TNF blockers show distinct patterns of immune response to the pandemic influenza A H1N1 vaccine in inflammatory arthritis patients.Rheumatology 2012; 51 (11): 2091—2098.

29. Kobie J.J., Zheng B., Bryk P., Barnes M., Ritchlin C.T, Tabechian D.A. et al. Decreased influenza-specific B cell responses in rheumatoid arthritis patients treated with anti-tumor necrosis factor.Arthritis Res Ther 2011; 13 (6): R209.

30. Elkayam O., Bashkin A.., Mandelboim M., Litinsky I., Comaheshter D., Levartovsky D. et al. The effect of infliximab and timing of vaccination on the humoral response to influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2010; 39 (6): 442—447.

31. Kaine J.L., KivitzA.J., Birbara C., LuoA.Y.Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J Rheumatol 2007; 34 (2): 272—279.

32. Kivitz A.J., Schechtman J., Texter M., Fichtner A., de Longueville M., Chartash E.K. Vaccine responses in patients with rheumatoid arthritis treated with certolizumab pegol: results from a single-blind randomized phase IV trial. J Rheumatol 2014; 41 (4): 648—657.

33. Park J.K., Lee M.A., Lee E.Y., Song Y.W, Choi Y, Winthrop K.L. et al. Effect of methotrexate discontinuation on efficacy of seasonal influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2017; 76 (9): 1559—1565.

34. Tsuru T., Terao K., Murakami M., Matsutani T., Suzaki M., Amamoto T., et al. Immune response to influenza vaccine and pneumococcal polysaccharide vaccine under IL-6 signal inhibition therapy with tocilizumab. Mod Rheumatol 2014; 24 (3): 511—516.

35. Ribeiro A.C., Laurindo I.M., Guedes L.K., Saad C.G., Moraes J.C., Silva C.A. et al. Abatacept and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2013; 65 (3): 476—480.

36. Genovese M.C, Bingham C.O, Cohen S., Calabrese L., Curtis J.R., Block A. et al. Antibody response to pneumococcal and influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis receiving subcutaneous abatacept. Arthritis Rheum 2013; 65: 10: Suppl: 198.

37. van Assen S., Holvast A., Benne C.A., Posthumus M.D., van Leeuwen M.A., Voskuyl A.E. et al. Humoral responses after influenza vaccination

are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rit-uximab. Arthritis Rheum 2010; 62 (1): 75—81.

38. EisenbergR.A., JawadA.F., Boyer J., MaurerK, McDonaldK, PrakE.T. et al. Rituximab-treated patients have a poor response to influenza vaccination. J Clin Immunol 2013; 33 (2): 388—396.

39. Hua C, Barnetche T., Combe B, Morel J. Effect of methotrexate, antitumor necrosis factor a, and rituximab on the immune response to influenza and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res 2014; 66 (7): 1016—1026.

40. Kapetanovic M.C., Kristensen L.E., Saxne T., Aktas T., M?rner A., Geborek P. et al. Impact of anti-rheumatic treatment on immunogenicity of pandemic H1N1 influenza vaccine in patients with arthritis. Arthritis Res Ther 2014; 16 (1): R2.

41. Shinjo S.K., de Moraes J.C., Levy-Neto M, Aikawa N.E., de Medeiros Ribeiro A.C., Schahin Saad C.G. et al. Pandemic unadjuvanted influenza A (H1N1) vaccine in dermatomyositis and polymyositis: immunogenicity independent of therapy and no harmful effect in disease. Vaccine 2012; 31 (1): 202—206.

42. Setti M, Fenoglio D, Ansaldi F, Filaci G, Bacilieri S, Sticchi L. et al. Flu vaccination with a virosomal vaccine does not affect clinical course and immunological parameters in scleroderma patients. Vaccine 2009; 27 (25—26): 3367—3372.

43. Sampaio-Barros P.D., Andrade D.C.O., Seguro L.C.P., Pasoto S.G., Viana V.S.T., Ribeiro A.C.M. et al. Pandemic non-adjuvanted influenza A H1N1 vaccine in a cohort of patients with systemic sclerosis. Rheumatology 2017 Sep 8. doi: 10.1093/rheumatology/kex330.

44. Wotton C.J., Goldacre M.J. Risk of invasive pneumococcal disease in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record linkage cohort analyses. J Epidemiol Community Health 2012; 66 (12): 1177—1181.

45. Koivuniemi R, Leirisalo-Repo M, Suomalainen R, Piirainen H, Paimela L. Infectious causes of death in patients with rheumatoid arthritis: an autopsy study. Scand J Rheumatol 2006; 35: 273—276.

46. Nossent J., Cices N, Kiss E. Marchesoni A., Nassonova V., Mosca M. et al. Current causes of death in systemic lupus erythematosus in Europe, 2000—2004: relation to disease activity and damage accrual. Lupus 2007; 16: 309—317.

47. Narata R, Wangkaew S, Kasitanon N, Louthrenoo W. Community-acquired pneumonia in Thai patients with systemic lupus erythematosus. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2007; 38: 3: 528—536.

48. Mercado U. Why have rheumatologists been reluctant to vaccinate patients with systemic lupus erythematosus? J Rheumatol 2006; 33 (8): 1469—1471.

49. Kapetanovic M.C., Saxne T., Sj?holm A., Truedsson L, J?nsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006; 45 (1): 106—111.

50. Bingham C.O. 3rd, Rizzo W., Kivitz A., Hassanali A., Upmanyu R., Klearman M. Humoral immune response to vaccines in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: results of a randomised controlled trial (VISARA). Ann Rheum Dis 2015; 74 (5): 818—822.

51. Bingham C.O. 3rd, Looney R.J., Deodhar A., Halsey N., Greenwald M., Codding C. et al. Immunization responses in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab: results from a controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2010; 62 (1): 64—74.

52. Crnkic Kapetanovic M., Saxne T., J?nsson G., Truedsson L., Geborek P. Rituximab and abatacept but not tocilizumab impair antibody response to pneumococcal conjugate vaccine in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther 2013; 15 (5): R171.

53. Pham T., Claudepierre P., Constantin A., Fautrel B., Gossec L., Gottenberg J.E. et al. Abatacept therapy and safety management. Joint Bone Spine 2009; 76: Suppl 1: S3—S55.

54. Наумцева M.C., Белов Б.С., Александрова Е.Н.,.Тарасова P.M., Новиков А.А., Каратеев Д.Е. и др. Иммуногенность и безопасность 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины у больных ревматоидным артритом: результаты двухлетнего наблюдения. Научно-практическая ревматология 2016; 54 (6): 674—680. / Naumceva M.S., Belov B.S., Aleksandrova E.N.,.Tarasova G.M., Novikov A.A., Karate-ev D.E. i dr. Immunogennost' i bezopasnost' 23-valentnoj polisakharidnoj pnevmo-kokkovoj vakciny u bol'nykh revmatoidnym artritom: rezul'taty dvukhletnego na-bljudenija. Nauchno-prakticheska-ja revmatologija 2016; 54 (6): 674—680. [in Russian]

55. Mercado U., Acosta H., Diaz-Molina R. Antibody response to pneumo-coccal polysaccharide vaccine in systemic sclerosis.J Rheumatol 2009; 36 (7): 1549—1550.

56. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysac-charide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWRMorbMortalWklyRep 2012; 61: 816—819.

57. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции. Федеральные клинические рекомендации. М.: 2015; 24. / Vakcinoprofilaktika pnevmokokkovoj infekcii. Federal'nye klinicheskie reko-mendacii. M.: 2015; 24. [in Russian]

58. Kapetanovich M, Nagel J., Nordstr?m I., Saxne T., Geborek P., Rudin A. Methotrexate reduces vaccine-specific immunoglobulin levels but not numbers of circulating antibody-producing B cells in rheumatoid arthritis after vaccination with a conjugate pneumococcal vaccine. Vaccine 2017; 35 (6): 903-908.

59. Salinas G.F., De Rycke L, Barendregt B, Paramarta J.E., Hreggvidstdottir H, Cantaert T. et al. Anti-TNF treatment blocks the induction of T cell-dependent humoral responses. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1037-1043.

60. Migita K, Akeda Y, Akazawa M, Tohma S., Hirano F., Ideguchi H. et al. Opsonic and Antibody Responses to Pneumococcal Polysaccharide in Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Golimumab Plus Methotrexate. Medicine Baltimore 2015; 94 (52): e21843.

61. Grabar S, Groh M, BahuaudM, Le Guern V., Costedoat-Chalumeau N., Mathian A. et al. Pneumococcal vaccination in patients with systemic lupus erythematosus: A multicenter placebo-controlled randomized double-blind study. Vaccine 2017; 35 (37): 4877-4885.

62. Curtis J.R, Yang S, Chen L.,Winthrop K, Xie F., Baddley J.W., et al. Herpes zoster infection across auto-immune and inflammatory diseases: implications for vaccination. Ann Rheum Dis 2014; 73: Suppl 2: 452.

63. Che H, Lukas C, Morel J., Combe B. Risk of herpes/herpes zoster during anti-tumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Systematic review and meta-analysis. Joint Bone Spine 2014; 81 (4): 379-380.

64. Winthrop K.L., Curtis J.R., Lindsey S., Tanaka Y., Yamaoka K., Valdez H. et al. Herpes Zoster and Tofacitinib: Clinical Outcomes and the Risk of Concomitant Therapy. Arthritis Rheumatol 2017; 69 (10): 1960-1968.

65. Guthridge J.M., Cogman A., Merrill J.T., Macwana S., Bean K.M., Powe T. et al. Herpes zoster vaccination in SLE: a pilot study of immuno-genicity. J Rheumatol 2013; 40 (11): 1875-1880.

66. Zhang J., Xie F., Delzell E., Chen L., Winthrop K.L., Lewis J.D. et al. Association between vaccination for herpes zoster and risk of herpes zoster infection among older patients with selected immune-mediated diseases. JAMA 2012; 308 (1): 43-49.

67. Yun H., Xie .F, Baddley J.W., Winthrop K., Saag K.G., Curtis J.R. Long-term Effectiveness of Herpes Zoster Vaccine among Patients with Autoimmune and Inflammatory Diseases. J Rheumatol 2017; 44 (7): 1083-1087.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Борис Сергеевич Белов - д. м. н., зав. лабораторией изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой», Москва

Дарья Валерьевна Буханова - аспирант лаборатории изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях,

68. Ferreira I., Isenberg D. Vaccines and biologies. Ann Rheum Dis. 2014 Aug; 73 (8): 1446-1454.

69. Chakravarty E.F. Incidence and Prevention of Herpes Zoster Reactivation in Patients with Autoimmune Diseases. Rheum Dis Clin North Am 2017; 43 (1): 111-121.

70. Klumb E.M., Pinto A.C., Jesus G.R., Araujo M. Jr., Jascone L, Gayer C.R. et al. Are women with lupus at higher risk of HPV infection? Lupus 2010; 19 (13): 1485-1491.

71. Lyrio L.D., Grassi M.F., Santana I.U., Olavarria V.G., Gomes Ado N. et al. Prevalence of cervical human papillomavirus infection in women with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2013; 33 (2): 335—340.

72. Mok C.C., Ho L.Y., Fong L.S., To C.H. Immunogenicity and safety of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in patients with systemic lupus erythematosus: a case-control study. Ann Rheum Dis 2013; 72 (5): 659—664.

73. Dhar J.P, Essenmacher L, Dhar R, Magee A., Ager J., Sokol R.J.The safety and immunogenicity of Quadrivalent HPV (qHPV) vaccine in systemic lupus erythematosus. Vaccine 2017; 35 (20): 2642—2646.

74. Moraes-Fontes M.F., Antunes A.M., Gruner H, Riso N. Vaccination of Adult Patients with Systemic Lupus Erythematosus in Portugal. Int J Rheumatol 2016; 2016: 2845617.

75. Mathian A., Arnaud L, Adoue D. Agard C, Bader-Meunier B, Baudouin V. et al. Prevention of infections in adults and adolescents with systemic lupus erythematosus: Guidelines for the clinical practice based on the literature and expert opinion. Rev Med Interne. 2016; 37 (5): 307—320.

76. Caporali R., Bobbio-Pallavicini F., Atzeni F., Sakellariou G, Caprioli M, Montecucco C. et al. Safety of tumor necrosis factor alpha blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/anti-hepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases. Arthritis Care Res 2010; 62 (6): 749—754.

77. Tan .J, Zhou J., Zhao P., Wei J. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patients who received conventional disease-modi-lying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2012; 31 (8): 1169—1175.

78. Elkayam O., Yaron M., Caspi D. Safety and efficacy of vaccination against hepatitis B in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61 (7): 623—625.

79. Alvarez M.M., Fernandes C.G., Exposito A.G. Antibody response to the standard hepatitis B vaccination in patients with rheumatoid arthritis an ankylosing spondilitis treated with infliximab. Arthritis Rheum 2011; 63 (10): Suppl 1: 515.

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой», Москва

Галина Михайловна Тарасова — к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой», Москва