Комбинированная гипотензивная терапия при метаболическом синдроме

КОМБИНИРОВАННАЯ ГИПОТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Е.И. Мананко, Э.А. Бушкова, Е.М. Идрисова, А.И. Венгеровский

Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Комбинированная гипотензивная терапия при метаболическом синдроме

Е.И. Мананко, Э.А. Бушкова, Е.М. Идрисова, А.И. Венгеровский Сибирский государственный медицинский университет, Томск

Цель. Сравнить эффекты эналаприла в комбинации с моксонидином или нифедипином пролонгированного действия на артериальное давление (АД), массу миокарда, диастолическую функцию левого желудочка, липидный и углеводный обмен, агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертензией (АГ) при метаболическом синдроме (МС).

Материал и методы. Обследовано 50 больных АГ при МС, из которых 25 принимали эналаприл с нифедипином пролонгированного действия и 25 - эналаприл с моксонидином. До начала и через 6 мес терапии проводили суточное мониторирование АД, эхокардиографию, антропометрию, оценивали показатели липидного и углеводного обмена и агрегационной активности тромбоцитов.

Результаты. Обе комбинации в большинстве случаев обеспечивали достижение целевого уровня АД, обладали кардиопротективным действием и благоприятно влияли на метаболизм. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия обладала более выраженной гипотензивной эффективностью и уменьшала агрегацию тромбоцитов под влиянием коллагена. Комбинация эналаприла с моксонидином в большей степени улучшала параметры углеводного обмена и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Заключение. Комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия или моксонидином могут быть рекомендованы для лечения больных АГ при МС.

Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, агрегация тромбоцитов, эналаприл, нифедипин пролонгированного действия, моксонидин, комбинированная терапия.

РФК 2008;3:52-58

Combined antihypertensive therapy in metabolic syndrome

E.I. Mananko, E.A. Bushkova, E.M. Idrisova, A.I. Vengerovsky Siberian State Medical University, Tomsk

Aim. To compare effects of enalapril in combination with long-acting nifedipine or moxonidine on blood pressure (BP), myocardial mass and diastolic function of left ventricular, lipid and carbohydrate metabolism, platelet aggregation in patients with arterial hypertension (HT) and metabolic syndrome (MS).

Material and methods. 50 patients with HT and MS were examined. 25 patients were treated with enalapril and long-acting nifedipine and 25 patients - with enalapril and moxonidine. 24-hour BP monitoring, echocardiography, anthropometry, lipid and carbohydrate metabolism estimation, platelet aggregation testing were performed before and 6 months after treatment.

Results. Both combinations allowed to achieve target BP levels, provided cardioprotective and positive metabolic effects in most patients. The combination of enalapril and long-acting nifedipine had more significant antihypertensive effect and more prominently decreased the platelet aggregation induced by collagen. The combination of enalapril and moxonidine had more significant positive effects on carbohydrate metabolism and ADP-indu-ced platelet aggregation.

Conclusion. Enalapril in combination with long-acting nifedipine or moxonidine can be recommended for treatment of patients with HT and MS. Key words: metabolic syndrome, arterial hypertension, platelet aggregation, enalapril, long-acting nifedipine, moxonidine, combined therapy. Rational Pharmacother. Card. 2008;3:52-58

Метаболический синдром (МС) представляет собой сочетание артериальной гипертонии (АГ), абдоминально-висцерального ожирения, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе (ТГ) и инсулиноре-зистентности [1]. АГ является одним из ведущих проявлений МС, неблагоприятно влияющим на прогноз этого синдрома [2]. По мнению ряда исследователей, патогенез АГ при МС тесно связан с инсулинорезистент-ностью и компенсаторной гиперинсулинемией [3]. Последняя путем активации симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем приводит к вазоконстрикции, что способствует становлению и прогрессированию АГ АГ в рамках МС отличается гемо-динамическим своеобразием - нарушением профиля артериального давления (АД) и специфическими изменениями структурно-функциональных показателей органов-мишеней, которые выступают затем в качестве

независимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [4]. Нарушение равновесия протромбо-тической и фибринолитической активности крови при МС обусловливает высокую частоту сосудистых катастроф различных локализаций, нередко с фатальным исходом [5]. Увеличение риска тромбозов у больных МС связывают с гиперагрегацией тромбоцитов в результате воздействия комплекса обменных нарушений и гемодинамических факторов [1, 6].

Требования к гипотензивной терапии при МС включают в себя достижение целевого уровня АД с нормализацией его суточного профиля и протектив-ное действие на органы-мишени. Помимо этого, она не должна отрицательно влиять на метаболизм липидов и углеводов, а также на систему гемостаза [7]. Назначение одного гипотензивного препарата может быть эффективным не более чем у 50% больных АГ

1-2-й степени, а у пациентов с поражением органов-мишеней при МС рассчитывать на эффективность монотерапии практически невозможно. В связи с этим возрастает роль комбинированной гипотензивной терапии [8].

Цель исследования - сравнительная оценка гипотензивной эффективности комбинированной терапии эналаприлом с моксонидином и эналаприлом в сочетании с нифедипином пролонгированного действия и ее влияние на массу миокарда и диастолическую функцию левого желудочка, липидный и углеводный обмены (обмен - АК) и агрегацию тромбоцитов у пациентов с АГ при МС.

Материал и методы

В рандомизированное открытое контролируемое исследование продолжительностью 6 мес включены 50 больных МС с АГ 2-3-й степени. Диагноз МС устанавливали при наличии у пациента абдоминального ожирения (окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин) и двух дополнительных признаков (ВНОК, 2007) [9]: АД выше 140/90 мм рт.ст.; повышение уровня триглицеридов до 1,7 ммоль/л и выше; повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) до 3,0 ммоль/л и выше; снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) до менее 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; гликемия натощак выше или равная 6,1 ммоль/л и/или гликемия больше 7,8 и меньше 11,1 ммоль/л через 2 ч после орального теста на толерантность к глюкозе (ОТТТ).

Верификацию диагноза АГ осуществляли на основании критериев ВНОК (2004) [10].

Критериями исключения служили симптоматические и злокачественная гипертензии, тяжелые нарушения функций печени и почек, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелые сопутствующие заболевания, инсульт и тромбоэмболия легочной артерии в течение последних 6 мес, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца и проводимости, хроническая сердечная недостаточность 2-4 функциональных классов (ФК), эндокринные заболевания (в том числе сахарный диабет), злоупотребление алкоголем, непереносимость и аллергические реакции на исследуемые препараты в анамнезе, беременность и лактация, прием комбинированных оральных контрацептивов и заместительная гормонотерапия, отсутствие согласия пациента на сотрудничество.

Исследование выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Лечение начинали после двухнедельной отмены гипотензивной терапии. Пациенты были сопоставимы по полу, возрасту и критериям включения: уровням систолического и диастолического АД, антропометрическим параметрам, по-

казателям углеводного и липидного обменов. В ходе исследования больные были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа (п=25) получала внутрь комбинированную терапию - эналаприл (Энап, КРКА, Словения) и нифедипин пролонгированного действия (Кордипин-ретард, КРКА, Словения) в стартовой дозе 40 мг/сут в 2 приема; 2-я группа (п=25) получала эналаприл и мок-сонидин (Физиотенз, Солвей фарма, Германия) в стартовой дозе 0,2 мг/сут однократно. При увеличении дозы до 0,6 мг/сут моксонидин назначали в 2 приема. У всех пациентов был период титрования дозы энала-прила от 5 до 20 мг/сут в 2 приема с последующим добавлением второго препарата, коррекцию дозы которого проводили 1 раз в 1-2 нед в зависимости от клинического статуса больных и офисного измерения АД. Средняя терапевтическая доза эналаприла составляла 20 мг/сут, нифедипина пролонгированного действия

- 42,4±3,3 мг/сут, моксонидина - 0,45±0,03 мг/сут.

Все исследования проводили до начала приема препаратов и через 6 мес терапии. Измеряли офисное систолическое и диастолическое АД, проводили антропометрию.

Определяли содержание глюкозы натощак и через 2 ч после ОТТГ (75 г) [11], содержание гликированного гемоглобина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [1 2]. Коэффициент ате-рогенности рассчитывали по формуле [13].

Показатели суточного мониторирования АД (СМ АД) регистрировали с помощью системы АВРМ-04 (Венгрия) в дневное время (с 7 до 23 ч) каждые 15 мин, в ночное время (с 23 до 7 ч) - каждые 30 мин [14]. Оценивали следующие показатели: средние значения систолического, диастолического, пульсового АД, частоты сердечных сокращений за сутки (САДсутки, ДАД-сутки, ЧССсутки), дневные (САДдень, ДАДдень, ЧССдень, ПДдень) и ночные часы (САДночь, ДАДночь, ЧССночь, ПДночь); индекс времени гипертензии систолического (ИВсад) и диастолического (ИВдад) АД; индекс площади гипертонии (ИПГ) за день и ночь; суточный индекс (СИ); вариабельность систолического (Всад) и диастолического (Вдад) АД. Для оценки эффективности лечения были использованы следующие критерии: отличный результат - нормализация среднесуточных показателей АД до 135/85 мм рт.ст. и ниже по данным СМ АД; хороший результат - значительное снижение среднесуточного уровня ДАД - на 10 мм рт.ст. и более, но не до 85 мм рт.ст.; удовлетворительный результат - умеренное снижение среднесуточного уровня ДАД - на 5-9 мм рт.ст., но не до 85 мм рт.ст.; неудовлетворительный результат - снижение среднесуточного уровня ДАД менее чем на 5 мм рт.ст., но не до 85 мм рт.ст. [14, 1 5]. По данным офисного измерения АД, отличным результатом гипотензивной терапии считали достижение целевого уровня

АД <140/90 мм рт. ст., хорошим - снижение САД на 15 мм рт. ст., ДАД на 10 мм рт. ст. от исходного уровня [7].

Проводили эхокардиографию на приборе "SIM-5000 Plus” (Италия) с фазово-электронным датчиком 3,5 МГц в М, В- и допплер-режимах в положении пациента лежа на левом боку в стандартных позициях [16]. Определяли линейные размеры левого предсердия (ЛП), конечный диастолический (КДРлж) и конечный систолический размер левого желудочка (КСРлж), конечный диастолический (КДОлж) и конечный систолический объемы ЛЖ (КСОлж). Измеряли толщину меж-желудочковой перегородки (ТМЖП) и миокарда задней стенки ЛЖ (ТЗС ЛЖ) в диастолу. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по методике R.B. Devereux. Определяли индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) принимали ИММЛЖ > 104 г/м2 у женщин и > 110 г/м2 у мужчин [7]. Ремоделирование ЛЖ оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ

- отношению суммы ТМЖП и ТЗС ЛЖ к КДР ЛЖ. За норму считали показатель ОТС < 0,45. Оптимальную ММЛЖ (ОММЛЖ), адекватную уровню АД, рассчитывали по формуле: ОММЛЖ=1,04 x

[КДРх( 1,333хСАД/500)+КДР]3-КДРз. Определяли неадекватную ММЛЖ (НММЛЖ): НММЛЖ=[(ММЛЖ-ОММЛЖ)/ОММЛЖ]х100 [17]. Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли пиковые скорости трансмитрального потока в фазу раннего (Е) и позднего (А) наполнения, их соотношение (Е/А), интегральные скорости трансмитрального потока в фазу раннего диастолического наполнения (Ei) и предсердную систолу (Ai), их соотношение (Ei/Ai), время изоволюмиче-ского расслабления ЛЖ (ВИР).

Количество тромбоцитов в крови измеряли на автоматическом гематологическом анализаторе ABX MICROS 60 (Франция) кондуктометрическим методом. Агрегационную активность тромбоцитов исследовали на двухканальном лазерном анализаторе («Биола», Россия) с одновременной регистрацией светопропускания и средних размеров агрегатов в богатой тромбоцитами плазме крови. Для изучения показателей системы гемостаза кровь брали с минимальной компрессией в пластиковую или силиконовую пробирку, содержащую 3,8% раствор натрия цитрата в соотношении с объемом крови 1:9. Центрифугирование проводили непосредственно сразу после взятия крови. В работе использовали следующие индукторы агрегации: АДФ (1,25; 2,5; 5 мкг/мл), адреналин (2,5; 5 мкг/мл), коллаген (10 мг/мл). При изучении спонтанной агрегации тромбоцитов анализировали агрегационную кривую, записанную в течение 2 мин без введения индукторов.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. Данные

представлены в виде М±т. Достоверность различий определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Динамику показателей в ходе лечения оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Относительные величины сравнивали при помощи х2. Различия считали достоверными при значениях р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Средняя анамнестическая длительность АГ у пациентов 1 -й группы составила 13,2± 1,8 лет при возрасте 53,1 ±1,1 лет. При этом 2-я степень АГ была выявлена у 14 (56%) пациентов, а 3-я степень - у 11 (44%). Во 2-й группе пациенты в среднем страдали АГ 1 2,8±1,8 лет (средний возраст 50,1±1,1 лет). Количество больных со 2-й и 3-й степенями АГ было 18 (72%) и 7 (28%), соответственно.

Исследование завершили все пациенты. Для достижения необходимого гипотензивного эффекта у 16% больных 1 -й группы потребовалось увеличение дозы нифедипина пролонгированного действия до 80 мг/сут, у 44% больных 2-й группы - увеличение дозы моксонидина до 0,6 мг/сут.

На фоне комбинированной терапии эналаприлом и нифедипином пролонгированного действия (1-я группа), эналаприлом и моксонидином (2-я группа) в значительной степени снижались САД и ДАД (р<0,001) (табл. 1). При офисном измерении АД отличный результат зафиксирован у 68%, хороший - у 20% больных 1 -й группы и у 64% и 24%, соответственно, больных 2-й группы. Отличный гипотензивный эффект по данным СМ АД в 1-й группе был достигнут у 64% пациентов, хороший - у 20% и удовлетворительный - у 16%. Во 2-й группе больных отличный результат зафиксирован у 52%, хороший - у 16%, удовлетворительный - у 8% и неудовлетворительный - у 24%.

Крупномасштабные исследования продемонстрировали важность жесткого контроля АД, особенно у данной категории больных, что ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой заболеваемости, летальности и улучшением прогноза [18]. Различия исходных параметров, оцениваемых при СМ АД, между группами, вероятно, объясняются недостоверно более высоким уровнем АД и незначительно большим количеством пациентов с АГ 3-й степени в 1 -й группе. При монитори-ровании АД в обеих группах выявили достоверное уменьшение среднесуточных, среднедневных значений САД и ДАД. Средненочные показатели снизились у пациентов 1 -й группы на 18% (р<0,001), у пациентов 2-й группы - на 7% (р<0,05). На фоне терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия отмечено достоверное уменьшение среднесуточной ЧСС преимущественно за счет ночного компонента. Это связано, вероятно, с действием ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, обладающего антиаритмо-

Таблица 1. Влияние терапии эналаприлом в комбинации с нифедипином пролонгированного действия

Показатель 1-я группа

Исходно Через 6 мес Исходно Через 6 мес

САД, мм рт.ст 166,2±4,0 127,8+2,0 ь 155,3+2,4 130,6+2,0 ь

ДАД, мм рт.ст 106,0+1,6 85,4+1,5 ь 102,2+1,3 87,6+1,0 ь

Индекс массы тела, кг/м? 31,9±0,8 31,4+0,7 33,9+1,0 34,0+1,0

Окружность талии, см 102,1+1,9 102,8+2,0 106,50+2,3 106,2+2,2

ОХС, ммоль/л 6,1 ±0,3 6,4+0,3 6,1+0,2 6,3+0,2

Триглицериды, ммоль/л 2,0±0,2 2,2+0,2 1,6+0,1 1, 7+0,1c

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,8±0,2 3,9+0,2 4,0+0,2 4,0+0,2

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3+0,1 1,5+0,1a 1,4+0,1 1,6+0,1a

ОХС-ХС ЛПВП / ХС ЛПВП 3,0±0,2 2,9+0,2 3,1+0,3 3,3+0,4

Глюкоза натощак, ммоль/л 4,6±0,2 4,8+0,2 5,3+0,3 4,5+0,2a

Глюкоза через 2 ч после ОТТГ, ммоль/л 6,1 ±0,5 6,2+0,4 6,5+0,4 6,0+0,3

Гликированный гемоглобин, % 7,6±0,2 7,8+0,1 7,7+0,1 7,5+0,2

Здесь и в табл. 2 - 4 достоверность различий указана в сравнении с показателями до терапии внутри групп: а в сравнении с показателями на фоне терапии между группами: с - р<0,05; d - р<0,001 p<0,05; Ь - p<0,001;

Таблица 2. Влияние терапии эналаприлом в комбинации с нифедипином пролонгированного действия

Показатель 1-я группа

Исходно Через 6 мес А, % Исходно Через 6 мес А, %

САДсутки, мм рт.ст. 151,6+3,3 127,1+1,8 ь -16 141,1+2,0 c 131,6+2,2 a -7

ДАДсутки, мм рт.ст. 94,3+1,9 79,3+1,6 ь -16 88,3+1,3 c 80,2+1,5 ь -9

уд./мин 78,7+2,0 76,4+1,7 a -3 77,0+1,5 74,8+1,5 -3

ИВсадСутКИ, % 80,5+5,5 29,7+4,0 ь 3 6 63,7+4,7 c 42,4+5,1 ь -33

ИВдадсутКИ, % 74,0+4,5 34,6+4,4 ь 3 5 62,3+4,3 40,0+4,5 ь 6 3

Всадсутки, мм рт.ст. 16,3+0,9 15,9+0,7 -2 15,5+0,6 16,6+0,8 7

Вдадсутки, мм рт.ст. 12,4+0,5 12,5+0,7 0,1 12,1+0,5 12,9+0,7 7

генным и стабилизирующим ЧСС эффектами (за счет торможения освобождения катехоламинов и устранения ги-покалиемии) [19], и отсутствием влияния на ЧСС пролонгированной формы нифедипина [20]. Во 2-й группе пациентов также выявлена тенденция к снижению ЧСС (на 3%), что, вероятно, обусловлено действием энала-прила, так как имеющиеся данные об урежающем ритм эффекте моксонидина противоречивы [19, 21]. Исходно повышенное ПД в 1-й группе на фоне терапии нормализовалось, причем достоверно изменилось ПД за ночь по сравнению со 2-й группой: 17 и 3%, соответственно. Показатели нагрузки давлением (ИВ, ИПГ) более выра-женно уменьшились в группе пациентов, получавших эна-лаприл и нифедипин пролонгированного действия. В группе эналаприла с моксонидином положительная

достоверная динамика отмечена по ИВ САД, ДАД за сутки, день, по ИВ САД за ночь и по ИПГ САД и ДАД за день. ИВ по САД и ДАД за ночь уменьшился в 1 -й группе на 59,38% и во 2-й - на 22,4% (p<0,05). ИПГ по САД за ночь более значимо снизился в 1-й группе (на 78%, p<0,05); ИПГ по ДАД за ночь увеличился во 2-й группе (на 3%), а в 1-й группе уменьшились (на 62%). Комбинация эналаприла и нифедипина пролонгированного действия оказывала положительное воздействие и на суточный профиль АД. Количество пациентов с СИ по типу dipper, non-dipper, over-dipper и night-peakers в 1-й группе до терапии было 6 (24%), 15 (60%), 2 (8%) и 2 (8%) по САД и 13 (52%), 10 (40%), 1 (4%) и 1 (4%) по ДАД, на фоне лечения - 19 (76%, p<0,05), 4 (16%, p<0,05), 1 (4%) и 1 (4%) по САД и 17 (68%), 4 (16%,

Таблица 3. Влияние терапии эналаприлом в комбинации с нифедипином пролонгированного действия

Показатель 1-я группа (n = 25) а С С у CL г cc fN І.П 2 II С

Исходно Через 6 мес Исходно Через 6 мес

ММЛЖ, г 249,2± 10,0 177,4±7,8b 234,9+12,3 174,2+7,2b

ИММЛЖ, г/м2 1 25,4±7,9 89,7±5,8b 121,4+6,2 90,1+3,7b

ОММЛЖ, г/м2 204,1 + 13,8 143,0±8,8b 183,0+13,9 1 52,7+10,5a

НММЛЖ, % 31,2±8,6 29,2±6,5 43,5+13,9 20,1+4,9

Е/А, усл.ед. 1,0±0,1 1,1±0,03a 1,0+0,1 1,1+0,1 a

Ei/Ai, усл.ед. 1,7±0,1 2,1 ±0,1b 1,8+0,1 2,0+0,1 a

ВИР, мс 95+2,5 74±2,0b 92+3,0 7 0+1,7b

ФВ, % 57,9+2,1 69,2±1,7b 61,4+1,7 68,7+ 1,5a

Типы ремоделирования:

норма 4 12 5 13

эксцентрическая ГЛЖ 8 3 6 3

концентрическая ГЛЖ 11 4 9 3

концентр. ремоделирование 2 6 5 6

Таблица 3. Влияние терапии эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия

и моксонидином

Показатель 1-я группа

Исходно Через 6 мес Исходно Через 6 мес

АДФ (1,25 мкг/мл), светопропускание, % 33,6+6,4 21,5+6,2 53,9±8,1 16,4+8,6a

АДФ (2,5 мкг/мл), светопропускание, % 55,5+5,6 52,8+6,2 61,4±5,5 46,1 + 5,1a

АДФ (5 мкг/мл), светопропускание, % 61,7+4,7 68,2+5,1 69,2±5,1 56,1+6,4a

Адреналин (2,5 мкг/мл), светопропускание, % 38,0+6,6 41,5+7,3 44,2±6,7 49,2+5,6

Адреналин (5 мкг/мл), светопропускание, % 45,2+7,4 50,6+7,2 54,7±7,0 58,7+5,7

Коллаген (10 мг/мл), светопропускание, % 74,4+6,9 63,6+5,1a 74,5±5,4 71,2+4,2

Спонтанная агрегация, размер агрегатов, усл.ед. 0,9+0, 1,0+0,1 0,8±0,1 0,9+0,1

p<0,05), 3 (1 2%) и 1 (4%) по ДАД. Изменения СИ во

2-й группе были, соответственно, следующими: исходно - 10 (40%), 12 (48%), 2 (8%), 1 (4%); на фоне терапии - 10 (40%), 11 (44%), 2 (8%), 2 (8%) по САД; исходно - 15 (60%), 4 (16%), 5 (20%), 1 (4%) и на фоне лечения - 1 2 (48%), 7 (28%), 5 (20%) и 1 (4%) по ДАД. В динамике количество пациентов во 2-й группе с СИ nondipper стало больше, а dipper меньше по сравнению с количеством больных с данными типами СИ в 1-й группе (p<0,05). На фоне 6-месячной терапии по другим параметрам достоверных межгрупповых различий выявлено не было. Исходные показатели вариабельности АД находились в пределах нормы и не изменились на фоне терапии в обеих группах (табл. 2).

Таким образом, комбинация эналаприла и нифе-дипина пролонгированного действия оказывала более значимое воздействие на показатели нагрузки давлением. На ее фоне отмечены нормализация суточного профиля АД, снижение пульсового давления, что кос-

венно свидетельствует о дополнительном органопро-тективном эффекте и позитивном влиянии на ремо-делированные сосуды [14].

Гипертрофия и диастолическая дисфункция ЛЖ являются важными прогностическими факторами, повышающими риск сердечно-сосудистых осложнений и летальности [22]. В нашем исследовании гипертрофию ЛЖ диагностировали у 76% пациентов 1 -й группы и у 60% - 2-й. Через 6 мес терапии ИММЛЖ уменьшился на 28% в 1 -й группе и на 26% во 2-й (р<0,001) и находился в пределах нормы у 72% больных 1 -й и у 76% больных 2-й группы. Отмечено снижение ММЛЖ на 29% (1-я группа) и 26% (2-я группа) за счет уменьшения ТЗС ЛЖ на 16% и 15% (р<0,001) и ТМЖП на 17% и 16% (р<0,001), соответственно. Одновременно это сопровождалось нормализацией геометрии ЛЖ (табл. 3). Результаты исследований подтверждают, что именно диастолические свойства определяют функциональный резерв сердца и толерантность

к нагрузкам [23]. При эхокардиографии диастолическая дисфункция выявлена у 72 и 64% больных 1 -й и 2-й групп, соответственно. На фоне терапии отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ: ВИР уменьшилось на 22 и 24% (p<0,001), соотношение E/A возросло на 10% в каждой группе (p>0,05), соотношение Ei/Ai увеличилось на 24% (p<0,001) и 11% (p<0,05) в 1-й и 2-й группах, соответственно. Результаты эхокардиографии в динамике в 1-й и 2-й группах значимо не различались (табл. 3). ГЛЖ, процессы его ремоделирования с развитием диастолической дисфункции зависят не только от тяжести, длительности ге-модинамической нагрузки, стажа АГ, но и связаны с активацией симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и гиперинсулинемией [24]. Гипотензивная терапия, блокируя указанные механизмы, оказывает кардиопротективное действие и улучшает тем самым прогноз у пациентов с АГ при МС. Для АГ при МС характерна неадекватная гемодинамической нагрузке ГЛЖ. В нашем исследовании комбинированная гипотензивная терапия не оказала существенного воздействия на НММЛЖ, что, вероятно, связано со сложным и многокомпонентным патогенезом ГЛЖ у данной категории больных [4, 24].

Гипотензивные средства не влияли на показатели ожирения - индекс массы тела и объем талии. После окончания 6-месячной комбинированной гипотензивной терапии в обеих группах пациентов достоверно повышался уровень ХС ЛПВП (p<0,05). Изменения других показателей липидного спектра на фоне комбинированной терапии были статистически незначимыми (табл. 1). На фоне терапии уровень триглицеридов во 2-й группе был достоверно ниже, чем в 1 -й группе пациентов (p<0,05). Улучшение липидного спектра у больных 1 -й и 2-й групп, вероятно, связано с положительным влиянием нифедипина пролонгированного действия и моксонидина [25].

До лечения среднее содержание глюкозы натощак и через 2 ч после ОТТГ во всех группах больных было в пределах нормы. На фоне терапии эналаприлом и нифе-дипином пролонгированного действия достоверных изменений углеводного обмена не отмечено. Во 2-й группе пациентов отмечено значимое снижение тощаково-го уровня глюкозы на 15% (p<0,05) (табл. 1). Предполагается, что моксонидин влияет на имидазолиновые рецепторы поджелудочной железы, улучшает секрецию инсулина, повышает чувствительность инсулиновых рецепторов, оптимизирует процессы утилизации глюкозы и тем самым коррегирует основное звено патогенеза метаболического синдрома - инсулинорезистентность [26]. Межгрупповых различий параметров углеводного обмена в динамике не выявлено.

Адреналин, АДФ и коллаген являются основными индукторами агрегации тромбоцитов, которая воз-

никает вследствие связывания этих веществ со специфическими рецепторами на тромбоцитах [27]. Усиление агрегационной активности тромбоцитов у больных МС обусловлено глубокими нарушениями липидного обмена, активацией перекисного окисления липидов, усилением синтеза в стенке сосудов фактора Вил-лебранда и интенсификацией образования в тромбоцитах тромбоксана А2 [1]. В нашем исследовании агрегация тромбоцитов до начала терапии усиливалась в обеих группах больных под влиянием АДФ в концентрациях 2,5-5 мкг/мл и коллагена в концентрации 10 мг/мл. К концу терапии агрегационная активность тромбоцитов при комбинированной терапии энала-прилом и моксонидином нормализовалась, уменьшаясь при добавлении АДФ в концентрациях 1,25, 2,5 и 5 мкг/мл на 19-70% (р<0,05). Коллаген-индуци-рованная агрегация к концу терапии осталась повышенной в обеих группах, хотя при комбинированной терапии эналаприлом и нифедипином пролонгированного действия степень агрегации тромбоцитов (оцениваемая по кривой светопропускания в ответ на коллаген) уменьшалась на 15%. В обеих группах степень спонтанной и индуцированной агрегации (устанавливаемая по кривым среднего размера агрегатов) находилась в пределах нормы до и после гипотензивной терапии (табл. 4).

В литературе имеются противоречивые данные о влиянии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на агрегацию тромбоцитов. В ряде исследований отмечено достоверное снижение агрегации, в других - отсутствие влияния [28, 29]. Вероятно, положительные изменения агрегационной способности тромбоцитов в нашей работе при комбинированной терапии обусловлены действием нифедипина пролонгированного действия и моксонидина. Антиагрегант-ное действие блокаторов кальциевых каналов возникает за счет нарушения кинетики ионов кальция, блокирования а-адренорецепторов, фосфодиэстеразы цАМФ, торможения продукции тромбоксана А2 в тромбоцитах и стимуляции образования простациклина в эндотелии сосудов [30]. Антиагрегантное действие агонистов имидазолиновых рецепторов обусловлено прямым действием на рецепторы мембран тромбоцитов, снижением концентрации эндотелина, тромбоксана А2, ингибитора активатора плазминогена и повышением уровня оксида азота [31].

Переносимость комбинаций использованных препаратов была в целом хорошей. В обеих группах побочные эффекты зафиксированы у 7 (28%) пациентов. В 1-й группе больных отмечено по 3 случая редкого сухого кашля, гиперкалиемии, тахикардии, по 2 - артериальной гипотензии, гиперемии кожи и ощущения жара. Во 2-й группе выявлено 4 случая редкого сухого кашля, 2 - сухости во рту и по 1 - гиперкалиемии,

гиперкреатининемии, диспепсии, общей слабости, сонливости. Побочные эффекты не потребовали отмены терапии или коррекции дозы препаратов по причине их незначительной выраженности и/или преходящего характера.

Заключение

Таким образом, данные комбинации могут быть рекомендованы для лечения АГ в рамках МС, так как способствуют достижению целевого уровня АД (в 64% случаев на фоне терапии эналаприлом и нифедипином пролонгированного действия, в 52% случаев при при-

менении эналаприла и моксонидина), обладают сопоставимым кардиопротективным действием и благоприятно влияют на метаболизм. Комбинация эналаприла с нифедипином пролонгированного действия обладает выраженной гипотензивной эффективностью, оказывая более значимое воздействие на показатели нагрузки давлением, нормализуя суточный профиль АД и снижая пульсовое давление, и уменьшает агрегацию тромбоцитов под влиянием коллагена, а терапия эналаприлом в сочетании с моксонидином оказывает благоприятное действие на параметры углеводного обмена и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Литература

1. Громнацкий Н.И., Медведев И.Н. Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Международный медицинский журнал 2002;5(5):41 3-5.

2. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Сравнительная эффективность и безопасность современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла и спираприла у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом. Кардиология 2006;(1 ):43-9.

3. Логачева И.В., Шустова Е.Н., Морозова Н.И. Возможности применения фозиноприла для коррекции основных проявлений метаболического синдрома у женщин с артериальной гипертонией. Тер арх 2005;(3):60-4.

4. Мамедов М.Н., Горбунов В.М., Киселева Н.В., Оганов РГ Особенности структурно-функциональных изменений миокарда и ге-модинамических нарушений у больных с метаболическим синдромом: вклад артериальной гипертонии в формирование суммарного коронарного риска. Кардиология 2005;(11):11 -6.

5. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика; 2004.

6. Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., Наумов М.М., Беспарточный Б.Д. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и ее коррекция с помощью сиофора и немедикаментозных методов. Фарматека 2004;(5):58-62.

7. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Г и др. Оценка эффективности моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией с гипертрофией миокарда левого желудочка (исследование ЭНИГМА). Consilium-medicum 2005;7 (приложение 1): 22-5.

8. Шляхто Е.В., Конради А.О. Комбинированная гипотензивная терапия - современный взгляд на проблему. Кардиоваск тер про-филак 2004;(4):1 2-8.

9. Проект рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6 (приложение 2): 2-26.

1 0. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваск тер про-филакт 2004;3(3 приложение 1 ):1 05-20.

11. Яськова К.Н., Мычка В.Б., Масенко В.П. и др. Использование ин-сулинмодифицированного внутривенного глюкозотолерантного теста для диагностики инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом. Клин лаб диагн 2003;(11):13-5.

1 2. Friedwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. J Clin Chem 1 972;1 8(5):499-502.

1 3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. М.: ВНОК; 2004.

14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. М.: Реафарм; 2004.

1 5. Адашева ТВ., Хруленко С.Б., Задионченко В.С. и др. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных с метаболическими факторами риска. РМЖ 2003;11 (2):62-5.

1 6. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография. М.: Мир; 1 993.

17. Диденко В.А., Симонов Д.В. Особенности гипертонического сердца при артериальной гипертонии, сочетающейся с синдромом инсулинорезистентности. Клин мед 1 999;(6):28-32.

1 8. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers G. et al. Effects of intensive blo-od-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatement (HOT) randomised trial. Lancet 1 998;351:1 755-62.

1 9. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. Томск: STT; 2001.

20. Кукес В.Г, Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии. Consilium Medicum 2006;8(11 ): 113-7.

21. Трусов В.В., Аксенов К.В., Чернышова ТЕ. Моксонидин в терапии артериальной гипертензии у женщин с метаболическим синдромом в период менопаузы. Кардиоваск тер профилакт 2007;(4):1 3-9.

22. Мартынова А.Г, Кодочигова А.И., Киричук В.Ф., Ермолаев А.А. Артериальная гипертония и масса тела. Решенные и нерешенные проблемы. Клин мед 2005;(8):32-6.

23. Глотов М.Н., Мазур Н.А. Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Кардиология 1994;(1 ):89-93.

24. Конради А.О., Жукова А.В., Винник ТА. и др. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена. Артериальная гипертензия 2002;8(1 ):1 2-

6.

25. Мартынов А.И., Остроумов О.Д., Мамаев В.И. и др. Влияние гипотензивных препаратов на метаболизм липидов. Клиническая медицина 2001 ;(8):8—11.

26. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М.: Реафарм; 2004.

27. Муляр А.Г, Гасанов М.Т., Ющук Е.Н. и др. Рецепторная регуляция активности тромбоцитов. Эксп клин фармакол 2004;(1 ):61-8.

28. Задионченко В.С., Адашева ТВ., Демичева О.Ю. и др. Метаболический синдром и ожирение. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии. Consilium medicum 2004;6(9):663-8.

29. Кириченко Л.Л., Дворянчикова Ж.Ю., Шарандак А.П. и др. Влияние моноприла на дисфункцию эндотелия у больных артериальной гипертонией. Журнал Сердечная недостаточность 2004;5(5):249-51.

30. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты. РМЖ 2006;14(20):1484-8.

31. Мычка В.Б., Масенко В.П., Чазова И.Е. Артериальная гипертония на фоне избыточного веса: особенности терапевтического подхода. Пробл эндокринол. 2006;52(5):5-1 0.