Математическое прогнозирование параметров опухоль-селективного накопления парамагнитных наночастиц клетками ретинобластомы

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПАРАМЕТРОВ ОПУХОЛЬ-СЕЛЕКТИВНОГО НАКОПЛЕНИЯ ПАРАМАГНИТНЫХ НАНОЧАСТИЦ КЛЕТКАМИ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

Р. Дж. Йохансен1,2, А. А. Бухвостов3, К. В. Ермаков3, Д. А. Кузнецов2,3^

1 Кафедра математики и компьютерных наук, Университет Южной Дании, Оденсе, Дания

2 Институт химической физики имени Н. Н. Семенова РАН, Москва

3 Кафедра медицинских нанобиотехнологий, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва

Ретинобластома — злокачественное новообразование, поражающее сетчатку глаза. Целью работы было разработать вычислительный подход к прогнозированию опухоль-специфического накопления наночастиц, высвобождающих катионы изотопов двухвалентных металлов (25Mg, 43Ca, 60Co, 67Zn, ...) в клетках ретинобластомы человека. Предложена математическая модель, основанная на применении уравнения Гомперца и оригинальной версии немарковской популяционной динамики. Она основана на факте ярко выраженного дискриминационного распределения препарата между злокачественными и «соседствующими» с ними нормальными клетками и различиях в параметрах их клеточных циклов. Учтены как фармакокинетические, так и фармакодинамические особенности наночастиц PMC16 — порфирин-производных фуллерена C60, известных благодаря их уникальным возможностям в отношении направленной доставки парамагнитных изотопов металлов в раковые клетки, сопровождающейся существенным химиотерапевтическим эффектом. Демонстрируя зависимость от скорости роста опухоли, но не от ее массы в стационарной фазе, рандомизированный уровень накопления препарата в клетках ретинобластомы формализован как ценный в прогностическом отношении расчетный метод, пригодный для оптимизации проводимых в настоящее время доклинических исследований катионообменных наночастиц PMC16.

Ключевые слова: ретинобластома, парамагнитные цитостатики, нанокатиониты, опухоль-селективное накопление наночастиц, математическая модель накопления препарата

Благодарности: эта работа была бы невозможна без помощи в технических вопросах, которую нам оказали сотрудники Университета Южной Дании в Оденсе в рамках программы Erasmus-Plus DK06811/2020. Авторы выражают особую благодарность Патриции Владычевской, главному руководителю SDS Erasmus.

|><] Для корреспонденции: Дмитрий Анатольевич Кузнецов ул. Островитянова, д. 1, г Москва, 117997; kuznano@mail.ru

Статья получена: 27.06.2018 Статья принята к печати: 18.08.2018

DOI: 10.24075/vrgmu.2018.078

TOWARDS A COMPUTATIONAL PREDICTION FOR THE TUMOR SELECTIVE ACCUMULATION OF PARAMAGNETIC NANOPARTICLES IN RETINOBLASTOMA CELLS

Johansen RJ1*2, Bukhvostov AA3, Ermakov KV3, *Kuznetsov DA2>3E3

1 Department of Mathematics and Computer Science, University of Southern Denmark, Odense, DK-5230, Denmark

2 N. N. Semenov Institute of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, Moscow

3 Department of Medical Nanobiotechnologies, N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Retinoblastoma is a malignant growth affecting retina. An original combination of modified Non-Markov and Gompertzian computational approaches is proven of being a reliable tool for prediction of tumor selective accumulation of the bivalent metal isotopes (25Mg, 43Ca, 60Co, 67Zn, .) — releasing nanoparticles in human retinoblastoma cells. This mathematical model operates with a starting point of the discriminative drug uptake caused by a gap-like distinction between the neighboring malignant and normal cell proliferation rates. This takes into account both pharmacokinetic and pharmacodynamic peculiarities of PMC16, fullerene-C60 based nanoparticles, known for their unique capabilities for a cancer-targeted delivery of paramagnetic metal isotopes followed by an essential chemotherapeutic effect. Being dependent on a tumor growth rate but not on the neoplasm steady state mass, a randomized level of drug accumulation in retinoblastoma cells has been formalized as a predictive paradigm suitable to optimize an ongoing PMC16 preclinical research.

Keywords: retinoblastoma, paramagnetic cytostatics, nanocationites, tumor selective nanoparticles uptake, drug accumulation mathematical model

Acknowledgments: this work was performed due to an exceptional technical assistance kindly provided by Erasmus-Plus DK06811/2020 Program associates affiliated with the Southern Denmark University at Odense, Denmark, and, most specifically, by Ms. Patricia Wladycziewski, SDU Erasmus chief supervising officer.

gg Correspondence should be addressed: Dmitry A. Kuznetsov Ostrovityanova 1, Moscow, 117997; kuznano@mail.ru

Received: 27.06.2018 Accepted: 18.08.2018

DOI: 10.24075/brsmu.2018.078

Ретинобластома (РБ) человека очень чувствительна к некоторым парамагнитным изотопам металлов, индуцирующих магнитные изотопные эффекты, которые ингибируют репарацию ДНК в злокачественных клетках и способствуют образованию укороченных фрагментов ДНК, непригодных для репарации дефектов нуклеосомной ДНК [1-4]. Это свидетельствует в пользу перспективности нового подхода в химиотерапии РБ, основанного на применении наночастиц (НЧ), высвобождающих 25Mg2+, 43Ca2+, 60Co2+, 67Zn2+, на фоне гиперэкспрессии репарационных ДНК-полимераз ß [1, 5, 6].

Комплексы парамагнитных изотопов с PMC16 (рис. 1) — специфический тип амфифильных низкотоксичных НЧ — были разработаны в качестве транспортеров ионов, применяемых как в таргетной противоопухолевой терапии, так и для последующего контролируемого высвобождения препарата в клетках [1, 5]. Влияние этих парамагнетиков проявляется в значительном снижении скорости пролиферации, что показано в экспериментах на клеточных линиях РБ Y79 и WERI-RB-1 [2-4].

Согласно статистике PubMed, количество публикаций, посвященных использованию НЧ для пассивной адресной доставки лекарств, увеличилось за последние 15 лет с 40 (2000 г.) до почти 1800 (2015 г.), причем НЧ рассматриваются только в контексте терапии солидных опухолей [7]. Предполагается, что в ходе доклинических испытаний будет показана возможность использования PMC16 в отношении РБ. Однако ряд эпигенетических факторов, характерных для данного типа опухоли, не позволяет a priori судить о селективном поглощении таких НЧ [8-10].

Таким образом, надежный метод прогнозирования объемов селективного накопления НЧ (РМС16) в РБ может быть полезен для исследований, в которых изучается возможность применения данного препарата в борьбе с этим видом онкологических заболеваний.

Целью данной работы было предпринять попытку разработать такой метод с использованием инструментов математического моделирования.

Следует отметить, что математический подход к разработке сценария доклинических и клинических испытаний новых лекарств уже практиковали в экспериментальной онкологии и близких к ней областях [11-17].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для моделирования использовали конвенциональные значения объемов распределения НЧ в клетках и параметры их митотических циклов для нормальной и РБ-измененной тканей сетчатки глаза (таблица) [8, 9, 15,18]. Эти данные обрабатывали с помощью алгоритма Sigma QXL600 в анализаторах HP9107 (Hewlett-Packard, Inc; США) и Olivetti Riccetta SL110 (Ing. C. Olivetti & Co.; Италия). Использовали модифицированный метод вероятностной аппроксимации Пенмана-Дальбрё [14, 16], позволяющий синхронно процессировать решения составленных на основе данных эксперимента и литературных данных модифицированных систем уравнений немарковской популяционной динамики [12, 14] и рутинной системы уравнений Гомперца [11].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Цитотоксичное действие препаратов на здоровые ткани, резистентность к ним опухолевых клеток и опухоль-

селективное накопление лекарств — критически важные проблемы, возникающие при химиотерапии [5, 6, 8]. Методы математического моделирования могут помочь в выборе и анализе возможных путей, применимых для решения этих проблем [7, 14, 17, 18]. В некоторых случаях такой подход помогает прогнозировать уровень чувствительности к фазоспецифичным средствам (НЧ) с учетом их невекторального, «пассивного», распределения в клеточном пуле, состоящем из клеток, делящихся с разными скоростями и характеризующихся разными величинами продолжительности интерфаз их митозов.

Немарковская популяционная динамика

Динамику популяций с разными параметрами клеточных циклов, которые подвергаются воздействию лекарственных средств, можно моделировать следующим наиболее простым способом:

= \ х - т)[1 - ,

где х (?) — плотность популяции в заданный момент времени ?, Л — скорость обновления клеток, т — время генерации, О (?) — фактор влияния среды, т. е. О (?) > 0 — достижение эффективной концентрации препарата в системе. Согласно этой модели, время элиминации популяции злокачественных клеток (Тт) и сопредельной поддерживающей популяции (незлокачественных) клеток (Ти), при коэффициенте элиминации 7, отражающем эффективность лечения:

2 = 1 - Т /Т..

т к

Эффективность лечения является немонотонной функцией отношения между временем генерации клеток и длительностью курса лекарственной терапии при достижении максимума в момент, когда продолжительность генеративного цикла ограничивающих клеток кратна продолжительности химиотерапии. Дальнейший анализ показывает, что в полностью периодических системах при условии, что т > б > т/2, время элиминации Т должно быть:

Т = тш/|т - (б + ш)| .

Здесь б — продолжительность периода, в течение которого лекарство производит ожидаемый эффект, а ш — период, в рамках которого дозировка препарата не позволяет

СОО- -ООО

I I

ÇHj ÇH;

но—мнг 2 Ме2+ Hjh—СН

Рис. 1. Структура наночастиц PMC16 (циклогексил^^порфирин), переносящих Me2+ и обладающих выраженными мембранотропными/ амфифильными свойствами [1]

Таблица. Параметры обновления клеточных популяций в культурах клеток РБ человека У79 и WERI-RB-1

Параметр Значение Т, ч Источник

TG1 Продолжительность фазы G1 8,0 [9, 15]

Т Продолжительность фазы 5 7,5 [8, 15]

Та2м Продолжительность фазы G2M 2,0 [8, 18]

Та0 Продолжительность фазы G0 3,0 [9, 15]

TApoptosis Продолжительность фазы апоптоза 4,0 [8, 9]

ему оказывать воздействие. т = 5 + ы — точка, в которой значение Тбесконечно.

Исходя из этого можно предположить, что классическая немарковская модель популяционной динамики [12, 14] позволяет моделировать распределение НЧ (РМС16) между злокачественной (быстрорастущей) и здоровой (медленнорастущей) частями клеточного пула. Упоминавшийся ранее амфифильный фармакофор (РМС16, транспортер изотопов бивалентных металлов на основе циклогексил-порфина-С60; рис. 1) является подходящим объектом для немарковской модели: ранее была показана способность НЧ этого типа индуцировать цитостатический эффект в клетках острого миелобластного лейкоза и РБ [1, 5, 6].

Предложенная нами двухрезервуарная (бикомпартментная) модель вполне соответствует представленным ниже фармакокинетическим параметрам (применимы в немарковской модели); межвидовые и рандомизированные влияния на С1_, V, О и У2 скорректированы с учетом остаточной ошибки [12, 13, 16]. Эта модель позволяет прогнозировать как селективное поглощение РМС16 клетками опухоли, обусловленное их быстрой пролиферацией, так и обычные фармакокинетические параметры.

Межвидовые ковариантные модели

А. Фармакокинетическая модель С = В/У

элементарных возрастных интервалах а е {1,..., N }, где

^ ехр - (а • 0 + , 21 • ехр - (в • О

Б. Невекторная ковариантная модель

СЬ. = [03 • ОСС1 + 94^Т - 75)] • ехр

У,- = [6, -

к,2. =

В. Модель популяционной динамики

СЬ , сь. ,

к21 - у- • ехр -(1

СЬ

в - У.

+ к2, - к,2 СЬ

у.- в

• ехр

• ехр -

N — целое число, такое как т

ф „ ф

М • N. Здесь Л —

временной шаг модели клеточного цикла. Плотность клеток паф возраста а в фазе ф определяется по формуле:

дп

+ V • (уп ) = Р .

В этом уравнении ф е {в1, Э, в2 М, Э0, апоптоз}, а а е {1,., N}. Раф — время роста плотности клеток в фазе ф возраста а, следуют из общей модели клеточного цикла. Здесь внутриклеточные и внеклеточные условия были определены для клеток в конце фазы Э1.

Далее, принимая во внимания, что ¿аф паф постоянны, мы получаем описание поля давления:

- V • (кчр) = Е р .

Компьютерная обработка начинается с учета изначального распределения соседствующих клеток РБ и ТР (ткань ретины/нормальной ткани) в каждом состоянии {а, ф}. Расчеты выполнены с применением метода разделения функций. Модель клеточного цикла для одного временного шага Л, дает новые значения паф. Уровень Раф определяется в результирующей системе: дп

дг

- + V • сип ) = 0

4 0,(0'

дп

_ы

дг

+ и • уп

= ( Е р) п

преобразования после

Показателен вариант ее применения к ключевым параметрам митотических циклов (см. таблицу), представленных в рамках немарковской модели популяционной динамики, отражающей череду возобновляемых состояний, биологически определенных как фазы (в^ Э, в2 и М):

дп

' + '

дг

0,. ОСС, + 02 •

Г. Популяционные параметры

01 = 19,5

02 = 0,198 Гомперцианская модель

Модели, основанные на функции Гомперца, использовали для описания динамики роста раковых опухолей [7, 11, 14], а также в целях оптимизации стратегий лечения, включающих в себя антиангиогенную [11, 12] и лучевую терапию [11, 13].

Модель является детерминистической. Длительности фаз клеточного цикла тф дискретизированы в нескольких

^ + йт(г, х)пт(г, х) + к^а, х)п. (г, х) = о пт+,(г, о) = х)п(г, х)йх

п1(г, о) = 2 ^ °°к1^1(г, х)п(г, х)йх .

Здесь начальные условия — [п. ^ = 0))1<(<(.

Скорости гибели клеток в фазах обозначены как 0ф; скорость же перехода между фазами принимается как периодически воспроизводимая. К.^.+г Фаза ' (1 < / < I) может быть одной из классических четырех (в1, Э, в2 или М); также она может представлять собой аггрегированную фазу, например Э-Ог, или фазу пролиферации 61-Э-в2-М. С другой стороны, п. (?, х) может быть «субфазой», например до или после ограничения в фазе Э1. Уравнение описывает «эволюцию» значений плотности клеток пф (?, х), имеющих возраст х во время ? в фазе '.

Системы, представленные выше, описывают две соседние клеточные популяции — быстрорастущую и медленнорастущую; физически они изолированы друг от друга, но являются «соседствующими». Поэтому в данной системе уравнений предполагается введение показателя

В

С

эффективности противоопухолевого препарата функции цитотоксичности /:

g(D, t) = ll(l + cos(2n -H

24 Y„

- ) )

DYB

50

(DYB) + DYB

D50 -

положительные

где V, £п, а, Ь , н, ш„, . „,

^ ' ' О' ' тах' ' В В

константы, определенные на кривых динамики увеличения массы опухоли, взятые из литературных данных [8, 15, 18] или вычисленные иными способами.

Разница в реакциях этих двух популяций клеток (пара РБ-ТР) на препарат выражается как фА - фВ = 13 ч.

Возвращаясь к исходным положениям Гомперца, видим, что затухающая гармоническая аппроксимация отражает динамику популяции здоровых клеток (ТР):

dгst

§=-ис + £ср

f _ {-а-/(С, t)} Z -

dA _Z z

dt _ eq'

ßA + Y

где

/ t — ф . \ с y,A

f(C, t) = F ( 1 + cos(2n )) с J; C y,A ,

а ц, £c, a, p, Y, Zeq, F, фА, YA, C50 — положительные константы, определенные из кривых динамики увеличения массы опухоли [7, 10, 15].

Эти уравнения отражают диффузию и выведение лекарства согласно кинетике первого порядка (P и C) для однократного внутривенного введения препарата. Здесь мгновенная доставка лекарства i (t) и Ф (функция «открыто/ закрыто») соответствуют условиям гомеостаза здоровых тканей в линейной системе, устойчиво сфокусированной на Z , A = В-1 (Y - aZ J. Вмешательство цитотоксичного

eq' eq ~ v eq ^

препарата увеличивает значение коэффициента саморегуляции a.

Таким образом, наша модель, выведенная из ряда уравнений Гомперца, вполне подходит для прогнозирования динамики популяций опухолевых клеток:

f--XP + f ф(0

jt~\ dist

f=-d ; ^

-aB ln (-B- - g(D, t)B ).

Л - ^ х в ^

— не что иное как способ представить составе клеточной популяции, прибегая линейному аппроксимированию, обычно исключающему ответные реакции на введение эффектора (лекарства), если оно не приводит к увеличению объема «резервуара» клеток, т. е. массы опухоли:

Этот подход изменения в к простому

-d-p(t' x) + -X p(t' x) + + K(x)}p(t, x) =

0

p(t, x = 0) = 2(1 -/) f K(E) p(t, S) ds

s>0

p

-fQ(t) -

-- 2 fiK K

£>0

0(0) = Q0

Акцентируя внимание на перспективах практического применения этой модели, следует указать на связь между цитостатическим эффектом и удельным объемом накопления препарата, выражающуюся в прерывании процесса пролиферации (плотность p(t, x)) в момент, соответствующий уровню клеточной популяции Q(t) при наличии мишени для действия препарата fi для

скорости прекращения митоза Q, где /обладает высокой аффинностью к цитостатику.

ОБСУЖДЕНИЕ

Селективное поглощение НЧ клетками опухоли. Вероятность и прогноз

Итак, вероятностный прогноз объемов селективного поглощения НЧ клетками РБ преимущественно зависит от соотношения скоростей пролиферации злокачественных и здоровых клеток, тогда как величиной массы злокачественной ткани per se (количеством клеток РБ) можно практически пренебречь (рис. 2). Это следует из предсказуемого ответа клеток на быструю диффузию PMC16 in situ в момент появления нанопереносчиков Me2 + на границе раздела РБ/ТР. Однако в этом стохастическом сценарии «содружество» клеток лишь частично отражает энергетический ланшафт клеток-мишеней [16, 19], что делает вероятность захвата клетками наночастиц зависимой от подвижности энергетического ландшафта и, следовательно, от скорости увеличения объема наиболее быстрорастущей компоненты в паре РБ/ТР (рис. 3).

Изменение цветности от синего к красному на рис. 2 и 3 отражает тенденцию к преимущественному накоплению НЧ в наиболее быстрорастущем «резервуаре» в составе пары РБ/ТР.

Возвращаясь к вероятностному подходу [12, 14], можно сказать, что селективное накопление препарата с PMC16 в опухоли становится предсказуемым ввиду огромной разницы в скоростях увеличения тканевой массы РБ и ТР [8-10, 12]. Таким образом, прогнозируемое в нашей модели (рис. 2) поглощение PMC16, зависящее от скорости пролиферации, описывается уравнением:

Ac = - tgM,

где Kd — постоянная аппроксимации Арно-Пито [16, 19].

«Волшебная пуля» Пауля Эрлиха: мечта или кошмар?

В 1908-1913 гг. Пауль Эрлих предложил концепцию «волшебной пули» [8, 17], которая ознаменовала закат Вирховианской теории общей патологии. Сегодня эта концепция принята в контексте разработки средств адресной доставки лекарственных препаратов [5,

1,0--

^0,5--

1,0

0,5

Рис. 2. Прогнозирование селективного поглощения НЧ при полной доступности внутриклеточных лигандов. P — внутриклеточная

концентрация поглощенных НЧ, количество массовых единиц на клетку; P0 — начальная внутриклеточная концентрация НЧ-лигандов; ^ — вектор K уравнения Гомперца; К1 — константа поглощения НЧ клеткой при достижении равновесного состояния; K2 — эффективная константа насыщения пула клеточных лигандов при НЧ ^ 0,5 Pmаx

и

Z

Рис. 3. Вероятностная модель распределения НЧ между соседствующими клетками РБ и ТР как функция дискриминационного отбора на основе различий между параметрами клеточных циклов. Т — коэффициент элиминации для злокачественных и окружающих здоровых клеток, определенный для времени действия лекарственного средства (о) и времени функционирования клеток в его отсутствие (ш). Обычно о распределяется в пределах диапазона изменений о = о / 10, где ш остается постоянным, в то время как внутренняя скорость появления «новорожденных» клеток составляет Л = 2 при начальном объеме популяции х (0) = 5

7, 19]. Такие средства подразумевают использование наноструктур (частиц, контейнеров), т. е. разнообразных «волшебных пуль», которые не только доставляют препараты в клетки-мишени, но и обеспечивают затем их программируемое высвобождение в них [1, 5, 17].

Однако «стрелок», вооруженный «волшебными пулями», не видит полной картины. Так, к границе опухоли может быть доставлено достаточное количество молекул или ионов лекарства, что означает хороший выстрел, но теперь его результат во многом зависит от селективности поглощения этих молекул/ионов опухолевыми клетками. Таким образом, решающее значение имеет не столько точность траектории «полета» пули, сколько последующее распределение НЧ между соседствующими «резервуарами» злокачественных и здоровых клеток. Поэтому предложенная нами прогностическая модель может стать полезным инструментом для оптимизации алгоритмов доклинических и клинических исследований НЧ типа РМС16.

При введении препарата через шлеммов канал и/или интраокулярно

такой подход не только возможен, но и предпочтителен. Побочные эффекты, которые обычно возникают при парентеральном введении лекарств, можно не учитывать, когда приоритетом является химиотерапия РБ.

ВЫВОДЫ

Предложенная математическая модель позволяет прогнозировать объем селективного накопления лекарственных катионообменных НЧ в клетках ретинобластомы человека, если эти НЧ являются амфифильными и мембранотропными и обладают способностью проникать в клетку-мишень. Этим критериям полностью соответствуют представители семейства РМС16, созданные на основе порфириновых производных фуллерена С60, способные переносить и высвобождать катионы двухвалентных металлов. Модель, учитывающая различия в скоростях пролиферации здоровых и злокачественных клеток, может эффективно применяться для разработки и оптимизации программ доклинических исследований РМС16 и подобных им фармакофоров.

Литература

1. Buchachenko AL. Magneto-Biology and Medicine. New York: Nova Biomedical Publ., 2015.

2. Bukhvostov AA, Dvornikov AS, Ermakov KV, Kurapov PB, Kuznetsov DA. Retinoblastoma: magnetic isotope effects might make a differece in the current anti-cancer research strategy. Acta Medica (Prague). 2017; 60 (2): 93-6.

3. Bukhvostov AA, Dvornikov AS, Ermakov KV, Kuznetsov DA. Retinoblastoma case: shall we get a paramagnetic trend in chemotherapy? Arch Cancer Res. 2017; 5 (4): 158-62.

4. Bukhvostov AA, Pavlov KA, Ermakov KV Sidoruk KN, Rybakova IV, Kuznetsov DA, Roumiantsev SA. An atypical ß-like DNA Polymerase of retinoblastoma cells as a target for spin-selective inhibitory cytostatics. J Fund Med Biol (Russian). 2018; 7 (2): 50-3.

5. Orlova MA, Osipova EY, Roumiantsev SA. Effect of 67Zn-

nanoparticles on leukemic cells and normal lymphocytes. Brit J Med Med Res. 2012; 2 (1): 21-30.

6. Orlov AP, Orlova MA, Trofimova TP, Kalmykov SN, Kuznetsov DA. The role of zinc and its compounds in leukemia. J Biol Inorg Chem. 2018; 23 (3): 347-62.

7. Siccardi M, Owen A. Towards a computational prediction of nanoparticle pharmakokinetics and distribution. J In Silico & In Vitro Pharmacol. 2016; 2 (1): 8-11.

8. Augsburger JJ, Chow CML, Dyer V, Roussel MF Translating science into survival. In: Cajjar A, Pappo A, editors. St. Jude's Children's Research Hospital Report. St. Judes CRH Publ.: Memphis, TN — Cincinnati, OH. 2016; 6-55.

9. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, Flores-Otero J, Ding L, Chen X, Ulyanov A. A novel retinoblastoma therapy from genomic and

epigenetic analyses. Nature. 2012; 481 (7381): 329-34.

10. Bozic I, Nowak MA. Resisting resistance. Ann Rev Cancer Biol. 2017; 1 (1): 203-21.

11. Bassukas ID. Comparative Gompertzian analysis of alterations of tumor growth patterns. Cancer Res. 1994; 54 (16): 4385-92.

12. Byrne H, Prezidosi L. Modelling solid tumor growth using the theory of mixtures. Math Med Biol. 2003; 20 (4): 341-66.

13. Komarova NL. Mathematical modelling of tumorigenesis: mission possible. Curr Opinion Oncol. 2005; 17 (1): 39-43.

14. Trapp S, Horobin RW. A predictive model for the selective accumulation of chemicals in tumor cells. Eur Biophys J. 2005; 34 (7): 959-66.

15. Udvardi L, Lakatos J, Loewenhaupt RK. Dividing Cell. In Vitro-In Silico Models. Szeged, Budapest: Alba Regia, 2017.

16. Lehman RJ, Waugh TS, Rattenau KR, Bielka H. An expanding

compartment mode to Implement a guest probe diffusion Input adopted by the comprehensive Gunault muxtures theory. In: Sieliwanowicz B, Martell SJ, edsitors.Combinational Dynamics In Systems Theory. Sydney—Melbourne—Perth: Adler & Adler Publ., 2018; 116-37.

17. Lamprecht A, Pellecker J. Anti-cancer nano-size agents: targeting paths and pharmacokinetics. In: Lamprecht A, editor. Nanotherapeutics. Drug Delivery Concepts in Nanoscience. NY—London—Singapore: Pan Stanford Publ., 2018; 92-101.

18. Altinok A, Gonze D, Levi F, Goldbeter A. An Automaton model for the cell cycle. Interface Focus. 2011; 1 (1): 36-47.

19. Delbreaux J, Pitot CA. Mathematical model in a new drug preclinical trial. Predictive power and limitations. Leuven— Ghent—Antwerp: Leuven University Press, 2018.

References

1. Buchachenko AL. Magneto-Biology and Medicine. New York: Nova Biomedical Publ., 2015.

2. Bukhvostov AA, Dvornikov AS, Ermakov KV, Kurapov PB, Kuznetsov DA. Retinoblastoma: magnetic isotope effects might make a differece in the current anti-cancer research strategy. Acta Medica (Prague). 2017; 60 (2): 93-6.

3. Bukhvostov AA, Dvornikov AS, Ermakov KV, Kuznetsov DA. Retinoblastoma case: shall we get a paramagnetic trend in chemotherapy? Arch Cancer Res. 2017; 5 (4): 158-62.

4. Bukhvostov AA, Pavlov KA, Ermakov KV Sidoruk KN, Rybakova IV, Kuznetsov DA, Roumiantsev SA. An atypical ß-like DNA Polymerase of retinoblastoma cells as a target for spin-selective inhibitory cytostatics. J Fund Med Biol (Russian). 2018; 7 (2): 50-3.

5. Orlova MA, Osipova EY, Roumiantsev SA. Effect of 67Zn-nanoparticles on leukemic cells and normal lymphocytes. Brit J Med Med Res. 2012; 2 (1): 21-30.

6. Orlov AP, Orlova MA, Trofimova TP, Kalmykov SN, Kuznetsov DA. The role of zinc and its compounds in leukemia. J Biol Inorg Chem. 2018; 23 (3): 347-62.

7. Siccardi M, Owen A. Towards a computational prediction of nanoparticle pharmakokinetics and distribution. J In Silico & In Vitro Pharmacol. 2016; 2 (1): 8-11.

8. Augsburger JJ, Chow CML, Dyer V, Roussel MF. Translating science into survival. In: Cajjar A, Pappo A, editors. St. Jude's Children's Research Hospital Report. St. Judes CRH Publ.: Memphis, TN — Cincinnati, OH. 2016; 6-55.

9. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, Flores-Otero J, Ding L, Chen X, Ulyanov A. A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature. 2012; 481 (7381): 329-34.

10. Bozic I, Nowak MA. Resisting resistance. Ann Rev Cancer Biol. 2017; 1 (1): 203-21.

11. Bassukas ID. Comparative Gompertzian analysis of alterations of tumor growth patterns. Cancer Res. 1994; 54 (16): 4385-92.

12. Byrne H, Prezidosi L. Modelling solid tumor growth using the theory of mixtures. Math Med Biol. 2003; 20 (4): 341-66.

13. Komarova NL. Mathematical modelling of tumorigenesis: mission possible. Curr Opinion Oncol. 2005; 17 (1): 39-43.

14. Trapp S, Horobin RW. A predictive model for the selective accumulation of chemicals in tumor cells. Eur Biophys J. 2005; 34 (7): 959-66.

15. Udvardi L, Lakatos J, Loewenhaupt RK. Dividing Cell. In Vitro-In Silico Models. Szeged, Budapest: Alba Regia, 2017.

16. Lehman RJ, Waugh TS, Rattenau KR, Bielka H. An expanding compartment mode to implement a guest probe diffusion input adopted by the comprehensive Gunault muxtures theory. In: Sieliwanowicz B, Martell SJ, edsitors.Combinational Dynamics in Systems Theory. Sydney—Melbourne—Perth: Adler & Adler Publ., 2018; 116-37.

17. Lamprecht A, Pellecker J. Anti-cancer nano-size agents: targeting paths and pharmacokinetics. In: Lamprecht A, editor. Nanotherapeutics. Drug Delivery Concepts in Nanoscience. NY—London—Singapore: Pan Stanford Publ., 2018; 92-101.

18. Altinok A, Gonze D, Levi F, Goldbeter A. An Automaton model for the cell cycle. Interface Focus. 2011; 1 (1): 36-47.

19. Delbreaux J, Pitot CA. Mathematical model in a new drug preclinical trial. Predictive power and limitations. Leuven— Ghent—Antwerp: Leuven University Press, 2018.