ЦИКЛОПРОПИЛПИПЕРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТЕРА ГЛИЦИНА
CYCLOPROPYLPIPERIDINE GLYCINE TRANSPORTER INHIBITORS

Шизофрения представляет собой истощающее психиатрическое расстройство, характеризуемое сочетанием отрицательных (уплощенный аффект, синдром похмелья, ангедония) и положительных (паранойя, галлюцинации, бредовые идеи) симптомов, а также заметными когнитивными дефицитами. Хотя этиология шизофрении в настоящее время является неизвестной, заболевание, видимо, вызывается сложным взаимодействием биологических факторов, факторов окружающей среды и генетических факторов. Более 40 лет назад было обнаружено, что фенциклидин (PCP) вызывает у людей психотическое состояние, которое очень похоже на то, которое наблюдается у шизофренических пациентов. Обнаружение того, что главный способ действия PCP заключается в том, что он представляет собой неконкурентный антагонист N-метил-D-аспартатного (NMDA) субтипа ионотропного рецептора глутамата, стимулировало ряд исследований, которые привели к разработке модели шизофрении, связанной с гипофункцией рецептора NMDA (Jentsch J.D. and Roth R.H., 1999 Neuropsychopharmacology, 20: 201).
50
Быстрая глутаматергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе млекопитающих опосредуется, прежде всего, возбудительным глутаматом аминокислоты, действующим на ионотропные рецепторы глутамата (iGluR). iGluR состоят из трех главных подклассов, включая субтипы рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), каината и NMDA (Hollmann M. and Heinemann S., 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17: 31). Эти три подкласса представляют собой мультимерные катионные каналы, регулируемые лигандами, которые открываются в ответ на связывание глутамата, вызывая деполяризующий возбудительный постсинаптический ток. Молекулярное клонирование показало, что семейство рецепторов NMDA состоит из двух первичных субъединиц, NR1 и NR2. В дополнение к этому недавно была описана новая ингибиторная субъединица, которая регулируется эволюционно, называемая NR3. Высокий уровень молекулярного разнообразия существует в каждом множестве субъединиц. В настоящее время клонирован только один ген субъединицы NR1; однако альтернативное сплайсирование гена NR1 может давать восемь различных субъединиц. В противоположность этому, 4 гена были клонированы для субъединицы NR2 (NR2A, NR2B, NR2C и NR2D), некоторые из которых демонстрируют альтернативное сплайсирование (Hollmann M. and Heinemann S., 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). Это множество субъединиц образует гетеромерные ионные каналы, зависимые от глутамата. Хотя точная стехиометрия субъединиц встречающегося в природе рецептора остается неизвестной, субъединицы, как NR1, так и NR2, требуются для экспрессии функционально активных комплексов рецептор-канал в системах экспрессии млекопитающих. Активирование рецептора NMDA требует связывания как глутамата, так и глицина (Johnson JW и Ascher P., 1987, Nature 325: 529). Интересно, что сайты связывания для этих двух ко-агонистов существуют на отдельных субъединицах, как определяется посредством исследования сайт-направленного мутагенеза (Laube B., Hirai H., Sturgess M., Betz H. and Kuhse J., 1997, Neuron 18: 493). На субъединицах NR2A и NR2B карман связывания для глутамата формируется посредством взаимодействий между N-окончанием рецептора и внеклеточными петлями. Аналогичные эксперименты помещают сайт связывания глицина в гомологичной области субъединицы NR1 (Kuryatov A., Laube B., Betz H. and Kuhse J., 1994, Neuron 12: 1291). В зависимости от реальной композиции субъединицы глутамат и глицин активируют рецептор NMDA при значениях EC в диапазоне от высоких наномолярных до низких микромолярных пределов. В дополнение к этому, пора рецептора NMDA непроницаема для магния. При нормальных условиях покоя внеклеточный магний может связываться с сайтом внутри поры и осуществлять магниевую блокаду канала. Эта магниевая блокада придает сильную зависимость от напряжения каналу, которая дает возможность рецептору NMDA действовать как детектору совпадений, требующему связывания глутамата, глицина и осуществления постсинаптической деполяризации перед прохождением тока. Особенный интерес представляет обнаружение того, что психотомиметические лекарственные средства MK-801, PCP и кетамин, все, действуют в качестве блокаторов открытых каналов рецептора NMDA посредством связывания с сайтом, который перекрывается с сайтом связывания магния. Очевидно, что богатое разнообразие субъединиц рецептора NMDA и регуляторных сайтов обеспечивает сложный ассортимент физиологически и фармакологически различных гетеромерных рецепторов, делающих рецептор NMDA идеальной мишенью для создания новых терапевтических соединений.
Рецептор NMDA играет критическую роль во множестве нейрофизиологических явлений, включая, но не ограничиваясь этим, синаптическую пластичность, познание, внимание и память (Bliss T. and Collingridge W., 1993, Nature 361: 31; Morris RGM et al., 1986, Nature 319: 774). Психотомиметические лекарственные средства составляют широкий класс лекарственных средств, включая психомоторные стимуляторы (кокаин, амфетамин), галлюциногены (LSD) и антагонисты рецептора NMDA (PCP, кетамин). Среди них только антагонисты рецептора NMDA, видимо, вызывают стойкое индуцирование положительных, отрицательных и когнитивных симптомов шизофрении. Контролируемые исследования кетамин-индуцированного психоза у страдающих им людей, а также наблюдение симптомов у пациентов, принимающих PCP в качестве рекреационного наркотического средства, дают убедительный список сходных особенностей между психозом, индуцируемым антагонистом рецептора NMDA, и шизофренией (Jentsch J.D. and Roth R.H., 1999 Neuropsychopharmacology, 20: 201). Антагонисты рецепторов NMDA превосходно копируют симптомы шизофрении до такой степени, что их трудно различать в клинике. В дополнение к этому, антагонисты рецептора NMDA могут усиливать симптомы у шизофреников и могут запускать повторное появление симптомов у стабильных пациентов. Наконец, обнаружение того, что ко-агонисты рецептора NMDA, такие как глицин, D-циклосерин и D-серин, дают облегчение у шизофренических пациентов, предположительно говорит о гипофункции рецепторов NMDA при этом расстройстве и показывает, что увеличение активирования рецепторов NMDA может обеспечить терапевтическое преимущество (Leiderman E. et al., 1996, Biol. Psychiatry 39:213, Javitt DC et al., 1994, Am. J. Psychiatry 151:1234, Heresco-Levy U., 2000, Int. J. Neuropsychopharmacol. 3:243, Tsai G. et al., 1998, Biol. Psychiatry 44: 1081). Большое количество исследований на животных моделях поддерживает гипотезу гипофункции NMDA при шизофрении. Последнее поколение мутантных мышей, экспрессирующих только 5% от нормальных уровней субъединиц NR1 NMDA показывают, что это уменьшение количества функциональных рецепторов NMDA индуцирует состояние, очень сходное с тем, которое наблюдается у других животных моделей шизофрении (Mohn AR et al., 1999, Cell 98: 427). Кроме шизофрении, дисфункция глутаматергических путей участвует в ряде болезненных состояний центральной нервной системы человека (CNS), включая, но не ограничиваясь этим, когнитивные дефициты, слабоумие, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и биполярное расстройство.
Функция рецептора NMDA может модулироваться посредством изменения доступности ко-агониста глицина. Этот подход имеет критическое преимущество поддержания зависимого от активности активирования рецептора NMD, поскольку увеличение синаптической концентрации глицина не вызывает активирования рецепторов NMDA в отсутствие глутамата. Поскольку синаптические уровни глутамата четко поддерживаются посредством механизмов переноса с высоким сродством, увеличение активирования глицинового сайта будет только увеличивать компонент NMDA активируемых синапсов. Клинические исследования, при которых высокие дозы глицина вводятся перорально, в качестве дополнения к стандартной нейролептической терапии, показывают улучшение симптомов у пациентов с шизофренией (Javitt et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2001) 4: 385-391). Одним из способов для повышения уровней синаптического глицина без введения экзогенного глицина заключается в ингибировании его удаления из синапса. Доказательство того, что этот подход был бы полезным при лечении шизофрении, приходит из двойных слепых контролируемых исследований с плацебо, при которых саркозин вводят пациентам, которые страдают от шизофрении, но которые малочувствительны к антипсихотическим лекарственным средствам. Наблюдают полезное воздействие на положительные, отрицательные и когнитивные симптомы, которое указывает на то, что ингибирование повторного потребления глицина представляет собой разумный подход к лечению шизофрении.
+
-
,
Идентифицировано два конкретных транспортера глицина, GlyT1 и GlyT2, и показано, что они принадлежат к зависимому от Na/Cl семейству нейротрансмиттерных транспортеров, которые включают таурин, γ-аминомасляную кислоту (GABA), пролин, моноамины и «сиротские» транспортеры (Smith K.E. et al., 1992, Neuron 8: 927; Borowsky B. et al., 1993, Neuron 10: 851; Liu Q.R. et al., 1993, J. Biol. Chem. 268: 22802; Kim KM et al., 1994, Mol. Pharmacol. 45: 608; Morrow J.A. et al., 1998, FEBS Lett. 439: 334; Nelson N., 1998, J. Neurochem. 71: 1785). GlyT1 и GlyT2 выделены из различных видов, и показано, что они имеют только 50% идентичность на уровне аминокислот. Они также имеют различный характер экспрессии в центральной нервной системе млекопитающих, при этом GlyT2 экспрессируется в спинном мозге, стволовой области мозга и мозжечкеа GlyT1 присутствует в этих областях, а также в областях переднего мозга, таких как кортекс, гиппокамп, перегородка и таламус (Smith K.E. et al., 1992, Neuron 8: 927; Borowsky B. et al., 1993, Neuron 10: 851; Liu Q.R. et al., 1993, J. Biol. Chem. 268: 22802). На клеточном уровне GlyT2, как сообщается, экспрессируется глицинергическими нервными окончаниями в спинном мозге крыс, в то время как GlyT1, видимо, преимущественно экспрессируется глиальными клетками (Zafra F. et al., 1995, J. Neurosci. 15: 3952). Эти исследования экспрессии приводят к выводу, что GlyT2 в основном является ответственным за пополнение глицина на глицинергических синапсах, в то время как GlyT1 вовлечен в мониторинг концентрации глицина вблизи от синапсов, экспрессирующих рецептор NMDA. Недавние функциональные исследования на крысах показали, что блокада GlyT1 с помощью сильнодействующего ингибитора (N-[3-(4'-фторфенил)-3-(4'-фенилфенокси)пропил])саркозина (NFPS) повышает активность рецептора NMDA и зависимое от рецептора NMDA долговременное усиление у крыс (Bergeron R. et al., 1998, PNAS USA 95: 15730; Kinney G. et al., 2003, J. Neurosci. 23: 7586). Кроме того, NFPS, как сообщается, усиливает ингибирование перед импульсом у мышей, меру сенсорного управления, которое, как известно, является дефицитным у пациентов с шизофренией (Kinney G. et al., 2003, J. Neurosci. 23: 7586). Эти физиологические воздействия GlyT1 в областях переднего мозга вместе с клиническими сообщениями, показывающими полезные воздействия ингибитора GlyT1 саркозина при улучшении симптомов у пациентов с шизофренией (Tsai and Coyle WO99/52519), показывают, что селективные ингибиторы пополнения GlyT1 представляют собой новый класс антипсихотических лекарственных средств.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют транспортер глицина GlyT1 и которые являются полезными при лечении неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутаматергической нейротрансмиссии, и заболеваний, в которые вовлечен транспортер глицина GlyT1.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
где
2
R выбирается из группы, состоящей из
2a
2b
2C
(1) фенила, который является замещенным R, R и R,
2a
2b
2C
(2) гетероцикла, который является замещенным R, R и R,
1-8
10
11
2a
2b
2C
(3) Cалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси, -NRR, фенилом или гетероциклом, где фенил или гетероцикл является замещенным R, R и R,
3-6
10
11
(4) Cциклоалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси или -NRR,
10
11
где R и R являются независимо выбранными из
(a) водорода,
1-6
1-6
12
13
12
13
(b) -Cалкила, который является незамещенным или замещенным гидрокси, 1-6 атомами фтора или -NRR, где R и R являются независимо выбранными из водорода и -Cалкила,
3-6
12
13
(c) -Cциклоалкила, который является незамещенным или замещенным гидрокси, 1-6 атомами фтора или -NRR,
(d) бензила,
(e) фенила, и
1-6
3-6
10
11
(5) -Cалкил-(Cциклоалкила), который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси или -NRR;
2a
2b
2C
R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) галогена,
1-6
(3) -Cалкила, который является незамещенным или замещенным
(a) 1-6 атомами галогена,
(b) фенилом,
3-6
(c) Cциклоалкилом, или
10
11
(d) -NRR,
1-6
(4) -O-Cалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена,
(5) гидрокси,
3
(6) -SCF,
2
(7) -SCHF,
3
(8) -SCH,
2
9
(9) -COR,
9
где R является независимо выбранным из
(a) водорода,
1-6
(b) -Cалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами фтора,
(c) бензила и
(d) фенила,
(10) -CN,
2
9
(11) -SOR,
2
10
11
(12) -SO-NRR,
10
11
(13) -NRR,
10
11
(14) -CONRR и
2
(15) -NO;
3
10
11
2a
2b
2C
1-6
3-6
R представляет собой Cалкил или Cциклоалкил, которые являются независимо незамещенными или замещенными 1-6 атомами галогена, гидроксилом, -NRR или гетероциклом, который является замещенным R, R и R;
4
5
R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода и
1-6
3-6
4
5
(2) Cалкила, который является незамещенным или замещенным галогеном или гидроксилом, или R и R, взятые вместе, образуют Cциклоалкильное кольцо;
A выбирается из группы, состоящей из
(1) -O- и
10
(2) -NR-;
2
m равно нулю или единице, при этом когда m равно нулю, R присоединяется непосредственно к карбонилу;
и его фармацевтически приемлемой соли и их индивидуальным энантиомером и диастереомером.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:
2
3
где R, R, A и m определяются в описании;
или их фармацевтически приемлемую соль, или ее индивидуальный энантиомер или диастереомер.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:
4
2
3
1-6
где R представляет собой Cалкил, и R, R и m определяются в описании; или их фармацевтически приемлемую соль, или ее индивидуальный энантиомер или диастереомер.
4
5
1-3
1-3
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой Cалкил и R представляет собой водород или Cалкил.
4
5
1-3
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой Cалкил в (S)-конфигурации и Rпредставляет собой водород.
4
5
Также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой метил и R представляет собой водород.
4
5
Также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой метил и R представляет собой метил.
4
5
Также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой водород и R представляет собой водород.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения, где m равно нулю.
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы Ic:
2
3
4
5
где R, R, R и R определяются в описании;
или их фармацевтически приемлемую соль, или ее индивидуальный энантиомер или диастереомер.
2
Кроме того, в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R выбирается из группы, состоящей из
2a
2b
2C
(1) фенила, который является замещенным R, R и R,
2a
2b
2C
(2) фуранила, который является замещенным R, R и R,
1-8
10
11
2a
2b
2C
(3) Cалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, фенилом или -NRR, где фенил является замещенным R, R и R,
3-6
10
11
2a
2b
2C
(4) Cциклоалкила, который является незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена, гидрокси или -NRR, и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) галогена,
1-6
(3) -Cалкила,
1-6
(4) -O-Cалкила,
3
(5) -CF,
3
(6) -OCF,
2
(7) -OCHF,
3
(8) -SCF,
2
(9) -SCHF и
2
(10) -NH.
2
2a
2b
2C
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой фенил или фуранил и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) галогена,
1-6
(3) -Cалкила,
1-6
(4) -O-Cалкила,
3
(5) -CF,
3
(6) -OCF,
2
(7) -OCHF,
3
(8) -SCF,
2
(9) -SCHF и
2
(10) -NH.
2
2a
2b
2C
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой фенил и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) фтора,
(3) хлора,
(4) брома,
3
(5) -OCH,
3
(6) -CF и
2
(7) -NH.
2
2a
2b
2C
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R представляет собой фенил и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) фтора,
(3) хлора и
(4) брома.
2
2a
2b
2C
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R представляет собой фенил и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода,
(2) фтора и
(3) хлора.
2
2a
2b
2C
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R представляет собой фенил и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода и
(2) фтора.
2
2a
2b
2C
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R представляет собой фенил и R, R и R являются независимо выбранными из группы, состоящей из
(1) водорода и
(2) хлора.
2
Кроме того, также в этом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения, где R выбирается из группы, состоящей из
(1) 2,3-дифторфенила,
(2) 2,4-дифторфенила,
(3) 2,4-дихлорфенила,
(4) 2-хлор-4-фторфенила,
(5) 2-хлор-6-фторфенила и
(6) 2-хлор-4,6-дифторфенила.
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы Id:
2a
2b
2C
3
4
5
где R, R, R, R R и R определяются выше;
и их фармацевтически приемлемые соли, и их индивидуальные энантиомеры и диастереомеры. В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы Id':
2a
2b
2C
3
где R, R, R и R определяются выше;
и их фармацевтически приемлемые соли, и их индивидуальные энантиомеры и диастереомеры.
Также, в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы Id":
2a
2b
2C
3
4
где R, R, R, R и R определяются выше;
и их фармацевтически приемлемые соли, и их индивидуальные энантиомеры и диастереомеры.
3
1-6
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R представляет собой Cалкил.
3
2
3
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой -CHCH.
3
2
3
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой -CHCF.
3
2
2
3
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой -(CH)CH.
3
3
2
В этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой -CH(CH).
3
Также в этом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения, где R представляет собой циклопропил.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, которое выбирается из группы, состоящей из соединений примеров, представленных в описании, и их фармацевтически приемлемых солей, и их индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и могут, таким образом, существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет независимо давать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры, в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений, включаются в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение, как подразумевается, включает все такие изомерные формы этих соединений. Формула I показывает структуру класса соединений без предпочтительной стереохимии.
Независимые способы синтеза этих диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты, как известно в данной области, посредством соответствующей модификации методики, представленной в описании. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизируются, если это необходимо, с помощью реагента, содержащего асимметричный центр с известной абсолютной конфигурацией.
Если это желательно, рацемические смеси соединений могут быть разделены на индивидуальные энантиомеры. Разделение может осуществляться с помощью способов, хорошо известных в данной области, таких как связывание рацемической смеси соединений с энантимерно чистым соединением, с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров с помощью стандартных способов, таких как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция связывания часто представляет собой образование солей с использованием энантимерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные могут затем преобразовываться в чистые энантиомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений может также разделяться непосредственно с помощью хроматографических способов, использующих хиральные стационарные фазы, эти способы хорошо известны в данной области.
Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен посредством стереоселективных способов синтеза, с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации, с помощью способов, хорошо известных в данной области.
1-6
1-6
1-8
Как очевидно специалистам в данной области, галоген, как используется в описании, включает фтор, хлор, бром и йод. Подобным же образом, C, как в Cалкиле, определяется для идентификации группы, как имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода при линейном или разветвленном расположении, так что Cалкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил. Группа, которая обозначается как являющаяся независимо замещенной заместителями, может независимо замещаться различными количествами таких заместителей. Термин "гетероцикл", как используется в описании, включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические остатки, где ненасыщенные гетероциклические остатки (то есть "гетероарил") включают бензоимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и их N-оксиды, и где насыщенные гетероциклические остатки включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил и метилендиоксибензоил, и их N-оксиды. В вариантах осуществления настоящего изобретения гетероцикл представляет собой ненасыщенный гетероциклический остаток ("гетероарил"), который представляет собой пиридил или пиримидил, или насыщенный гетероциклический остаток, который представляет собой пиперидин или азетидин.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, двухвалентного железа, трехвалентного железа, лития, магния, соли трехвалентного марганца, соли двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать с более чем одной кристаллической структурой, и могут также находиться в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов, и основных ионообменных смол, таких как смолы аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозаминина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, полиамина, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина и т.п. Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетиониновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная, фумаровая и винная кислоты. Будет понятно, что, как используется в описании, ссылки на соединения по настоящему изобретению включают также фармацевтически приемлемые соли.
Примером использования настоящего изобретения является использование соединений, описанных в примерах и в описании. Конкретные соединения в настоящем изобретении включают соединение, которое выбирается из группы, состоящей из соединений, описанных в следующих далее примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и их индивидуальные диастереомеры.
Рассматриваемые соединения являются пригодными для использования в способе ингибирования активности транспортера глицина GlyT1 у пациента, такого как млекопитающее, нуждающегося в таком ингибировании, включающем введение эффективного количества соединения. Настоящее изобретение направлено на использование соединений, описанных выше, в качестве ингибиторов глицина активности транспортера GlyT1. Кроме приматов, в частности людей, множество других млекопитающих может лечиться в соответствии со способом по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на способ получения лекарственного средства для ингибирования активности транспортера глицина GlyT1 у людей и животных, включающий объединение соединения по настоящему изобретению с фармацевтическим носителем или разбавителем.
Субъект, которого лечат способом, согласно изобретению, представляет собой, как правило, млекопитающее, предпочтительно человека, мужского или женского пола, у которого является желательным ингибирование активности транспортера глицина GlyT1. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество рассматриваемого соединения, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию тканей, системы, животного или человека, которая рассматривается исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом. Ясно, что специалист в данной области может повлиять на неврологические и психиатрические расстройства посредством лечения пациента, в настоящее время страдающего расстройствами, или посредством профилактического лечения пациента, страдающего такими расстройствами, эффективным количеством соединений по настоящему изобретению. Как используется в описании, термины "лечение" и "излечиваемый" относятся ко всем способам, где может наблюдаться замедление, прерывание, приостановка, контроль или прекращение развития неврологических и психиатрических расстройств, описанных ниже, но необязательно указывают на полное устранение всех симптомов расстройств, а также к профилактической терапии для замедления развития или понижению риска отмеченных состояний, в частности, у пациента, который предрасположен к такому заболеванию или расстройству.
Термин "композиция", как используется в описании, охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, путем объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин, по отношению к фармацевтической композиции, охватывает продукт, содержащий активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, путем объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или путем диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или путем других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, приготавливаемую посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается носитель, разбавитель или наполнитель, который должен быть совместимым со всеми остальными ингредиентами препарата и не вредным для того, кто его принимает.
Термины "введение" и/или "вводимое" соединение должны пониматься как обозначающие доставку соединения по настоящему изобретению или пролекарства соединения по настоящему изобретению индивидууму, нуждающемуся в лечении.
2
2
2
50
14
l4
14
14
14
Полезность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов активности транспортера глицина, в частности активности GlyT1, может демонстрироваться с помощью методологии, известной в данной области. Клетки плацентарной хориокарциномы человека (клетки JAR (ATCC No. HTB-144)), эндогенно экспрессирующие GlyT1, культивируют в 96-луночных сцинтилляционных микропланшетах Cytostar (Amersham Biosciences), в среде RPMI1640, содержащей 10% фетальную сыворотку теленка в присутствии пенициллина (100 мкг/мл) и стрептомицина (100 мкг/мл). Клетки выращивают перед анализом при 37°C в увлажненной атмосфере 5% CO в течение 40-48 ч. Культурную среду удаляют из планшета Cytostar и клетки JAR инкубируют с помощью 30 мкл буфера TB1A (120 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, 10 мМ HEPES, 5 мМ L-аланина, pH 7,5 устанавливают с помощью основания Tris), с соединениями по настоящему изобретению или без них, в течение 1 мин. Затем в каждую лунку добавляют 30 мкл [C]-глицина, разбавленного TB1A, с получением конечной концентрации 10 мкмоль. После инкубирования при комнатной температуре в течение 3 ч сцинтилляционные микропланшеты Cytostar герметизируют и считают на счетчике сцинтилляций Top Count (Packard). Неспецифическое потребление [C]-глицина определяют в присутствии 10 мМ немеченого глицина. Эксперименты по потреблению [C]-таурина осуществляют в соответствии с таким же протоколом, за исключением того, что для определения неспецифичного потребления используют 10 мМ немеченого таурина. Для определения сильнодействия к клеткам добавляют некоторый диапазон концентраций соединений по настоящему изобретению, а затем фиксированную концентрацию [C]-глицина. Концентрация настоящего соединения, которая ингибирует половину специфичного потребления [C]-глицина (величина IC), определяется по данным анализа с помощью нелинейной подгонки кривой.
14
14
14
14
50
50
В частности, соединения следующих примеров имеют активность при ингибировании специфичного потребления [C]-глицина при указанном анализе, как правило, при значении IC, меньшем примерно, чем 10 мкмоль. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют активность при ингибировании специфичного потребления [C]-глицина, при указанном выше анализе, со значением IC, меньшим, примерно, чем 1 мкмоль. Эти соединения являются селективными относительно потребления [C]-глицина (посредством GlyT1 в клетках JAR), по сравнению с потреблением [C]-таурина (посредством транспортера таурина TauT в клетках JAR). Такой результат является показателем собственной активности соединений при использовании в качестве ингибиторов активности транспортера GlyT1.
Рецептор NMDA является центральным в широком диапазоне процессов в CNS и играет роль в различных болезненных состояниях людей или других видов. Влияние транспортера GlyT1 воздействует на локальную концентрацию глицина вокруг рецепторов NMDA. Селективные ингибиторы GlyT1 замедляют удаление глицина из синапса, заставляя расти уровень синаптического глицина. Это, в свою очередь, увеличивает занятость сайта связывания глицина на рецепторе NMDA, что увеличивает активирование рецептора NMDA после высвобождения глутамата из пресинаптического окончания. Поскольку определенное количество глицина является необходимым для эффективного функционирования рецепторов NMDA, любое изменение его локальной концентрации может повлиять на медиируемую NMDA нейротрансмиссию. Изменения медиируемой NMDA нейротрансмиссии присутствуют при определенных невропсихиатрических расстройствах, таких как слабоумие, депрессия и психозы, например шизофрения, и при расстройствах обучения и памяти, например при расстройствах дефицита внимания и аутизма.
Соединения по настоящему изобретению используются при лечении различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутаматергической нейротрансмиссии, включая одно или несколько из следующих далее состояний или заболеваний: шизофрению или психоз, включая шизофрению (параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, преходящее психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызываемое общим медицинским состоянием и вызываемое употреблением веществ или вызываемое наркотиками (фенциклидином, кетамином и другими диссоциативными анестетиками, амфетамином и другими психостимуляторами и кокаином) психотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, преходящий реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства "спектра шизофрении", такие как расстройства шизоидной или шизотипической личности, или заболевание, связанное с психозом (такое как большая депрессия, маниакально-депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и синдром посттравматического стресса), включая как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении и других психозов; когнитивные расстройства, включая слабоумие (связанное с болезнью Альцгеймера, ишемией, слабоумие после нескольких перенесенных инфарктов, травмой, сосудистыми проблемами или инсультом, заболеванием ВИЧ, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельда-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими медицинскими состояниями или злоупотреблением веществами); бред, амнезию или возрастное ослабление когнитивной функции; тревожные расстройства, включая острый стресс, агорафобию, общее тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, приступ паники, паническое расстройство, посттравматический стресс, страх расставания, социальную фобию, специфическую фобию, тревожное расстройство, вызываемое употреблением веществ, и беспокойство, связанное с общим медицинским состоянием; расстройства, связанные с употреблением веществ, и аддиктивное поведение (включая бред, вызываемый употреблением веществ, стойкое слабоумие, стойкую амнезию, психотическое расстройство или тревожное расстройство; толерантность, зависимость или синдром похмелья от злоупотребления веществами, включая алкоголь, амфетамины, коноплю, кокаин, галлюциногены, вдыхаемые пары, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные препараты, гипнотики или анксиолитики); ожирение, булимию на нервной почве и компульсивные расстройства, связанные с едой; биполярные расстройства, расстройства, связанные с погодой, включая депрессивные расстройства; депрессию, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), связанные с погодой расстройства, вызванные общим медицинским состоянием, и связанные с погодой расстройства, вызываемые употреблением веществ; расстройства, связанные с обучением, первазивное расстройство развития, включая аутическое расстройство, расстройства внимания, включая расстройство гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и расстройство проводимости; расстройства, связанные с рецепторами NMDA, такие как аутизм, депрессия, легкая форма забывчивости, расстройства, связанные с обучением, у детей, и закрытая травма головы; расстройства движения, включая акинезии и акинетические судорожные синдромы (включая болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызываемый наркотиками, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующие надъядерные конвульсии, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, слабоумие при комплексе паркинсонизм-склероз ALS и кальцинацию базальных ганглий), паркинсонизм, вызываемый наркотиками (такой как вызываемый нейролептиками паркинсонизм, нейролептический злокачественный синдром, вызываемую нейролептиками острую дистонию, вызываемую нейролептиками острую акатизию, вызываемую нейролептиками остаточную дискинезию и вызываемый наркотиками постуральный тремор), синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечными спазмами или слабостью, включая тремор; дискинезии (включая тремор (такой как тремор покоя, постуральный тремор и интенциональный тремор)), хорею (такую как хорею Сиденгама, болезнь Хантингтона, злокачественную наследственную хорею, нейроакантоцитоз, симптоматическую хорею, вызываемые наркотиками хорею и гемибализм), миоклонус (включая общий миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики, комплексные тики и симптоматические тики) и дистонию (включая общую дистонию, такую как идиопатическая дистония, дистонию, вызываемую наркотиками, симптоматическую дистонию и пароксимальную дистонию, и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию, спазматическую дисфонию, спазматическую кривошею, аксиальную дистонию, дистонический графоспазм и гемиплегическую дистонию); недержание мочи; повреждение нейронов, включая повреждения глаза, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаза, шум в ушах, ослабление и потерю слуха, и отек мозга; рвоту; и расстройства сна, включая инсомнию и нарколепсию.
Среди расстройств, приведенных выше, лечение шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического расстройства (PDD), расстройств, связанных с обучением, первазивного расстройства развития, включая аутическое расстройство, расстройств внимания, включая дефицит внимания/гиперактивности, аутизм, расстройств тика, включая расстройство Туретта, тревожных расстройств, включая фобию и посттравматический стресс, когнитивных расстройств, связанных со слабоумием, слабоумия при СПИД, болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, спазмов, миоклонуса, мышечного спазма, шума в ушах, и ослабления и потери слуха, являются особенно важными.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные когнитивные расстройства представляют собой слабоумие, бред, амнезию и возрастное ослабление когнитивной функции. В настоящее время просмотр текста четвертого издания Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) обеспечивает диагностический инструмент, который включает когнитивные расстройства, включая слабоумие, бред, амнезию и возрастное ослабление когнитивной функции. Как используется в описании, термин "когнитивные расстройства" включает лечение таких ментальных расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области заметит, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации ментальных расстройств и что эти системы развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом. Таким образом, термин "когнитивные расстройства" предназначен для включения сходных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения тревожных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные тревожные расстройства представляют собой общее тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и приступ паники. В настоящее время просмотр текста четвертого издания Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) обеспечивает диагностический инструмент, который включает тревожные расстройства, которые представляют собой общее тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и приступ паники. Как используется в описании, термин "тревожные расстройства" включает лечение таких ментальных расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области заметит, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для ментальных расстройств и что эти системы развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом. Таким образом, термин "тревожные расстройства" предназначен для включения сходных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения шизофрении или психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные патологии шизофрении или психоза представляют собой параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и вызываемое употреблением веществ психотическое расстройство. В настоящее время просмотр текста четвертого издания Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) обеспечивает диагностический инструмент, который включает параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и вызываемое употреблением веществ психотическое расстройство. Как используется в описании, термин "шизофрения или психоз" включает лечение таких ментальных расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области заметит, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для ментальных расстройств и что эти системы развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом. Таким образом, термин "шизофрения или психоз" предназначен для включения сходных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения расстройств, связанных с употреблением веществ, и аддиктивного поведения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные расстройства, связанные с употреблением веществ, и аддиктивное поведение представляют собой стойкое слабоумие, стойкую амнезию, психотическое расстройство или тревожное расстройство, вызываемое злоупотреблением веществами; и толерантность, зависимость или похмелье от веществ, которыми злоупотребляют. В настоящее время просмотр текста четвертого издания Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) обеспечивает диагностический инструмент, который включает стойкое слабоумие, стойкую амнезию, психотическое расстройство или тревожное расстройство, вызываемое злоупотреблением веществами; и толерантность, зависимость или похмелье от веществ, которыми злоупотребляют. Как используется в описании, термин "расстройства, связанные с употреблением веществ, и аддиктивное поведение" включает лечение таких ментальных расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области заметит, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для ментальных расстройств и что эти системы развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом. Таким образом, термин "расстройства, связанные с употреблением веществ, и аддиктивное поведение" предназначен для включения сходных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретные варианты боли представляют собой боль в костях и суставах (остеоартрит), повторяющуюся боль при движении, зубную боль, боль при раке, боль в мышцах и связках (мышечное повреждение, фибромиалгия), периоперационную боль (общая хирургия, гинекология), хроническую боль и невропатическую боль.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения ожирения или расстройств, связанных с употреблением еды, связанных с избыточным приемом пищи, и осложнений, связанных с этим, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В настоящее время ожирение включено в десятое издание International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization) как общее медицинское состояние. Просмотр текста четвертого издания Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) обеспечивает диагностический инструмент, который включает ожирение в присутствии психологических факторов, влияющих на медицинское состояние. Как используется в описании, термин "ожирение или расстройства, связанные с едой, связанные с избыточным приемом пищи" включает лечение таких медицинских состояний и расстройств, описанных в ICD-10 и DSM-IV-TR. Специалист в данной области заметит, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для общих медицинских состояний и что эти системы развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом. Таким образом, термин "ожирение или расстройства, связанные с едой, связанные с избыточным приемом пищи" предназначен для включения сходных состояний и расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.
Рассматриваемые соединения, кроме того, являются пригодными для использования в способе профилактики, лечения, контроля, ослабления или уменьшения риска заболеваний, расстройств и состояний, отмеченных в описании.
Рассматриваемые соединения, кроме того, являются пригодными для использования в способе профилактики, лечения, контроля, ослабления или уменьшения риска указанных выше заболеваний, расстройств и состояний в сочетании с другими агентами, включая ингибитор активности транспортера глицина GlyT1.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении, профилактике, контроле, ослаблении или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых могут использоваться соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где объединение лекарственных средств вместе является более безопасным или более эффективным, чем любое лекарственное средство само по себе. Такое другое лекарственное средство (лекарственные средства) может вводиться посредством способа и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно с соединением по настоящему изобретению или последовательно с ним. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция в стандартной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению, является предпочтительной. Однако комбинированная терапия может также включать виды терапии, при которых соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводятся на основе различных перекрывающихся временных режимов. Предполагается также, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты могут использоваться при более низких дозах, чем при использовании каждого из них по отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают те, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению.
Указанные выше сочетания включают сочетания соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются при профилактике, лечении, контроле, ослаблении или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых являются пригодными соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться с помощью способа и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, является предпочтительной. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают те, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению.
Массовое отношение соединения по настоящему изобретению ко второму активному ингредиенту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого из них. Таким образом, например, когда соединение по настоящему изобретению объединяется с другим агентом, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому агенту будет, как правило, находиться в пределах от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Сочетания соединений по настоящему изобретению и других активных ингредиентов будет, как правило, также находиться в указанном выше диапазоне, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
В таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться по отдельности или в сочетании. В дополнение к этому, введение одного элемента может осуществляться до введения другого агента(ов), одновременно с ним или после него.
Соответственно, рассматриваемые соединения могут использоваться по отдельности или в сочетании с другими агентами, которые, как известно, являются полезными при рассматриваемых показаниях, или с другими лекарственными средствами, которые влияют на рецепторы или ферменты, которые либо увеличивают эффективность, безопасность, удобство, либо понижают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений по настоящему изобретению. Рассматриваемое соединение и другой агент могут вводиться совместно, либо при одновременной терапии, либо в фиксированном сочетании.
В одном из вариантов осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в сочетании с агентами против болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-CoA редуктазы, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), включая ибупрофен, витамин E и антиамилоидные антитела.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с седативными, гипнотическими, анксиолитическими, антипсихотическими агентами, агентами против тревожного состояния, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолпиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5HT-2 и т.п., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, альпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем и их соли, и их сочетания, и т.п., или рассматриваемое соединение может вводиться в сочетании с использованием физических способов, таких как светотерапия или электрическая стимуляция.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с леводопа (с селективным экстрацеребральным ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без него), антихолинергиками, такими как бипериден (необязательно, в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексифенидил (бензгексол) гидрохлорид, ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами MOA-B, антиоксидантами, антагонистами рецептора A2a аденозина, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора NMDA, антагонистами рецептора серотонина и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Будет понятно, что агонист допамина может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, например, алентемол гидробромида, бромокриптин мезилата, фенолдопам мезилата, наксаголид гидрохлорида и перголид мезилата. Лизурид и прамипексол обычно используются в несолевой форме.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с соединением из фенотиазинового, тиоксантенового, гетероциклического дибензазепинового, бутирофенонового, дифенилбутилпиперидинового и индолонового классов нейролептических агентов. Соответствующие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Соответствующие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Пример дибензазепина представляет собой клозапин. Пример бутирофенона представляет собой галоперидол. Пример дифенилбутилпиперидина представляет собой пимозид. Пример индолона представляет собой молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Будет понятно, что нейролептические агенты, когда используются в комбинации с рассматриваемым соединением, могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, например, хлорпромазин гидрохлорида, мезоридазин бесилата, тиоридазин гидрохлорида, ацетофеназин малеата, флуфеназин гидрохлорида, флурфеназин энатата, флуфеназин деканоата, трифлуоперазин гидрохлорида, тиотиксен гидрохлорида, галоперидол деканоата, локсапин сукцината и молиндон гидрохлорида. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используются в несолевой форме. Таким образом, рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопа, леводопа с бенсеразидом, леводопа с карбидопа, лисуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипразидоном.
1A
1A
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с антидепрессантом или агентом против тревожного состояния, включая ингибиторы повторного потребления норэпинефрина (включая трициклические соединения третичных аминов и трициклические соединения вторичных аминов), селективными ингибиторами повторного потребления серотонина (SSRI), ингибиторами моноаминоксидазы (MAOI); обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторами повторного потребления серотонина и норадреналина (SNRI), антагонистами фактора высвобождения кортикотропина (CRF), антагонистами α-адренорецепторов, антагонистами рецептора нейрокинина-1, атипичными антидепрессантами, бензодиазепинами, агонистами или антагонистами 5-HT, в частности, частичными агонистами 5-HT, и антагонистами фактора высвобождения кортикотропина (CRF). Конкретные агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться посредством перорального, парентерального (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, ICV (через церебральные вены) способа, интрацистернальной инъекции или вливания, подкожной инъекции или импланта), посредством ингаляции спрея, назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способа введения и могут приготавливаться по отдельности или вместе, в соответствующих препаратах стандартных дозированных форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и разбавители, соответствующие каждому способу введения. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, козы, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.п., соединения по настоящему изобретению являются эффективными для использования на людях.
Термин "композиция", как используется в описании, предназначается для охвата продукта, содержащего указанные ингредиенты в заданных количествах или пропорциях, а также любого продукта, который возникает, непосредственно или опосредованно, от объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Этот термин, в связи с фармацевтическими композициями, предназначен для охвата продукта, содержащего один или несколько активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любого продукта, который возникает, непосредственно или опосредованно, от объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или от диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или от других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают посредством однородного и тесного приведения активного ингредиента в ассоциацию с жидким носителем или мелкодисперсным твердым носителем, или с тем и с другим, а затем, если это необходимо, формования продукта в виде желаемого препарата. В фармацевтическую композицию активное рассматриваемое соединение включается в количестве, достаточном для оказания желаемого влияния на ход или условия заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального использования, могут приготавливаться в соответствии с любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих агентов, красящих агентов и консервирующих агентов, с получением фармацевтически элегантных и съедобных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются пригодными для производства таблеток. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут покрываться покрытием с помощью известных технологий, для замедления разрушения и поглощения в желудочном тракте, и тем самым обеспечения постоянного действия в течение более длительного периода. Композиции для перорального использования могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешиваются с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивается с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии, масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии масло-в-воде и стерильная водная или масляная суспензия для инъекций могут быть получены с помощью стандартных способов, известных в данной области.
При лечении состояний, которые требуют ингибирования активности транспортера глицина GlyT1, соответствующий уровень дозы будет, как правило, составлять от примерно 0,01 до 500 мг на кг массы тела пациента в день, которая может вводиться в одной или во множестве доз. Предпочтительно, уровень дозы будет составлять от примерно 0,1 до примерно 250 мг/кг в день; более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 100 мг/кг в день. Пригодный для использования уровень дозы может составлять от примерно 0,01 до 250 мг/кг в день, от примерно 0,05 до 100 мг/кг в день, или от примерно 0,1 до 50 мг/кг в день. В этих пределах дозировка может составлять от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5 или от 5 до 50 мг/кг в день. Для перорального введения предпочтительно предусматриваются композиции в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента, для симптоматического подбора дозы, для пациента, который должен лечиться. Соединения могут вводиться в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз или дважды в день. Этот режим дозирования может подбираться для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Будет понятно, однако, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выделения, сочетание лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и объект, подвергающийся терапии.
Сокращения, используемые при описании химического механизма, и в примерах, которые следуют далее, представляют собой: DCM - дихлорметан; KHMDS - калий бис(триметилсилил)амид; EDCI - 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; EtOAc - этилацетат; Ra-Ni - никель Ренея; HOBt - гидроксибензотриазол; ТГФ - тетрагидрофуран; MeOH - метанол; DIEA - диизопропилэтиламин.
Несколько способов получения соединений по настоящему изобретению иллюстрируется на следующих далее схемах и в примерах. Исходные материалы и необходимые промежуточные соединения в некоторых случаях являются коммерчески доступными или же могут быть получены в соответствии с известными из литературы процедурами или как иллюстрируется в описании.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством использования реакций, как показано на следующих далее схемах, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, которые известны из литературы или приведены в экспериментальных процедурах. Нумерация заместителей, как показано на схемах, необязательно коррелирует с нумерацией, используемой в формуле изобретения, и часто, для ясности, один заместитель показан присоединенным к соединению там, где возможно множество заместителей, в соответствии с определениями, приведенными выше. Реакции, используемые для генерирования соединений по настоящему изобретению, осуществляют посредством использования реакций, как показано на схемах и примерах, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, таким как сложноэфирный гидролиз, отщепление защитных групп и т.п., как может быть известно из литературы или иллюстрируется в экспериментальных процедурах.
В некоторых случаях конечный продукт может дополнительно модифицироваться, например, посредством манипуляции с заместителями. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваясь этим, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области. В некоторых случаях порядок осуществления указанных выше схем реакций может изменяться для облегчения реакции или для исключения нежелательных продуктов реакции. Следующие далее примеры приводятся с тем, чтобы настоящее изобретение могло быть понято полнее. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Реакционная схема I
4
5
Как иллюстрируется на общей схеме реакции I для соединений по настоящему изобретению, где R представляет собой водород и R представляет собой водород, соответствующим образом замещенный 4-цианопиперидин депротонируется с использованием KHMDS, с последующей реакцией нуклеофильного ароматического замещения (бромметил)циклопропаном с получением I-2. Экспонирование этого материала для HCl удаляет защитную группу Boc с получением свободного амина, который обрабатывают сульфонилхлоридом при стандартных условиях реакции, с получением соответствующего сульфонамида. Гидрирование с использованием Ra-Ni в атмосфере водорода дает соответствующий амин, который ацилируется при стандартных условиях реакции, с получением конечного материала. В этом случае используемые сульфонилхлориды, хлорангидриды и карбоновые кислоты являются коммерчески доступными, как и исходные 4-цианопиперидины.
Схема 1
трет-Бутил 4-циано-4-(циклопропилметил)пиперидин-1-карбоксилат (I-2)
4
2
4
+
Раствор трет-бутил 4-цианопиперидин-1-карбоксилата I-1 (1,0 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре обрабатывают KHMDS (9,6 мл 1,0 M раствор в ТГФ, 9,6 ммоль). Через 30 мин добавляют по каплям (бромметил)циклопропан (0,47 мл, 4,8 ммоль) и смесь перемешивают до тех пор, пока ЖХМС не покажет завершение реакции. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NHCl (50 мл) и экстрагируют EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические экстракты сушат (NaSO) и концентрируют при пониженном давлении, с получением трет-бутил 4-циано-4-(циклопропилметил)пиперидин-1-карбоксилата (I-2, M+H=265,2). Этот материал используется в следующих реакциях без дополнительной очистки.
4-(Циклопропилметил)пиперидин-4-карбонитрил гидрохлорид (I-3)
+
Образец трет-бутил 4-циано-4-(циклопропилметил)пиперидин-1-карбоксилата (I-2, 3,6 г, 13,6 ммоль) обрабатывают HCl (40 мл 4,0 M раствор в диоксане) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч перед концентрированием при пониженном давлении с получением 4-(циклопропилметил)пиперидин-4-карбонитрил гидрохлорида (I-3, M+H=165,1), который используют без дополнительной очистки.
4-(Циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрил (I-4)
2
2
2
2
2
2
2
4
+
К суспензии 4-(циклопропилметил)пиперидин-4-карбонитрил гидрохлорида (I-3, 2,5 г, 12,5 ммоль) в CHCl (130 мл) при 0°C прикапывают i-PRNEt (8,7 мл, 50 ммоль) и EtSOCl (1,8 мл, 18,7 ммоль). Через 2 ч реакцию гасят с помощью добавления 1 M водного раствора NaOH (40 мл) и перемешивают 18 ч перед экстрагированием CHCl (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (NaSO) и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрила (I-4, M+H=256,1) в виде беловатого аморфного твердого продукта. Этот материал используют в следующих реакциях без дополнительной очистки.
1-[4-(Циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метанамин (I-5)
3
2
+
Раствор 4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрила (I-4, 3,1 мг, 11,1 ммоль) в 2 M NH/MeOH (50 мл) обрабатывают с избытком Ni Ренея и перемешивают в атмосфере H (40 фунт/кв.дюйм) в аппарате Парра. Через 5 ч реакционную смесь фильтруют через целит (промывают MeOH) и концентрируют при пониженном давлении с получением 1-[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метанамина (I-5, M+H=261,2) в виде желтого масла. Этот материал используют в следующих реакциях без дополнительной очистки.
2,4-Дихлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}бензамид (I-6)
2
2
2
2
2
2
4
Раствор 1-[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метанамина (I-5, 250 мг, 1,0 ммоль) в CHCl (10 мл) при 0°C обрабатывают i-PRNEt (1 мл, 5,7 ммоль), 2,4-дихлорбензоилхлоридом (200 мкл, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин перед нагреванием до комнатной температуры. Через 1 час реакцию гасят с помощью добавления 1 M водного раствора NaOH (10 мл) и перемешивают 1 час перед экстрагированием CHCl (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (NaSO), концентрируют при пониженном давлении и очищают посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 2,4-дихлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}бензамида (I-6) в виде беловатого аморфного твердого продукта. Аналитическая ЖХМС: один пик (214 нм), 3,328 мин.
1
+
3
19
26
2
2
3
Н ЯМР (CDCl, 300 МГц) (7,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,39 (т, J=8 Гц, 1Н),3,63 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,98 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 1,68 (м, 5Н), 1,39 (м, 5Н), 0,68 (м, 1Н), 0,56 (д, J=8 Гц, 1Н). HRMS m/z 433,1091 (CHClNOS+Hтребует 433,1091).
Соединения в таблице 1 синтезируют, как показано в реакционной схеме 1, но заменяя соответствующим образом замещенный сульфонилхлорид и/или хлорангидрид/карбоновую кислоту, как описано на схеме и в указанных выше примерах. Необходимые исходные материалы являются коммерчески доступными, описываются в литературе или легко синтезируются специалистом в области органического синтеза без ненужных экспериментов.
<b>Таблица 1</b>
Соединение
Наименование
МС M+1
<img file="00000010.tif" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-амино-6-хлор-N-{[4-циклопропилметил)-1-(пропилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}бензамид
428,1
<img file="00000011.tif" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(пропилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-6-фторбензамид
431,1
<img file="00000012.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-6-фторбензамид
417,1
<img file="00000013.tif" he="34" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-N-({4-(циклопропилметил)-1-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)-4-фторбензамид
471,1
<img file="00000014.tif" he="31" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}циклогексанкарбоксамид
371,2
<img file="00000015.tif" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-2-(трифторметил)бензамид
433,1
<img file="00000016.tif" he="36" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-2,4-дифторбензамид
401,1
<img file="00000017.tif" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{[4-(циклопропилметил)-l-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-2,6-дифторбензамид
401,1
<img file="00000018.tif" he="37" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-4,6-дифторбензамид
435,1
<img file="00000019.tif" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{[4-(циклопропилметил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-2,3-дифторбензамид
401,1
<img file="00000020.tif" he="36" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,4-дихлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(пропилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}бензамид
447,1
<img file="00000021.tif" he="33" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-{[4-(циклопропилметил)-1-(пропилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-2-фурамид
369,1
<img file="00000022.tif" he="33" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-хлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-4-фторбензамид
431,1
<img file="00000023.tif" he="31" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,4-дихлор-N-{[4-(циклопропилметил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}бензамид
445,1
Хотя настоящее изобретение описывается и иллюстрируется со ссылкой на определенные конкретные варианты его осуществления, специалисты в данной области заметят, что различные адаптации, изменения, модификации, замены, удаления или добавления процедур и протоколов могут быть проделаны без отклонения от духа и рамок настоящего изобретения.