ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И/ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ LHRH РЕЦЕПТОРОМ, ПОСРЕДСТВОМ ВЫШЕНАЗВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
TETRAHYDROCARBAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THERAPEUTIC AGENT THEREOF, METHOD OF TREATING AND/OR PREVENTING PHYSIOLOGICAL AND/OR PATHOLOGICAL CONDITIONS MEDIATED BY LHRH RECEPTOR BY ABOVE DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение раскрывает новые производные тетрагидрокарбазола как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), в частности, как лиганды рецептора фактора, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), процесс их производства и применение для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических заболеваний у млекопитающих, в частности, у человека.
Уровень техники
2+
Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой суперсемейство рецепторов, ассоциированных с клеточной мембраной, которые играют важную роль в многочисленных биохимических и патобиохимических процессах у млекопитающих и особенно у человека. Все GPCRs состоят из семи гидрофобных трансмембранных альфа-спиральных доменов, которые связаны вместе тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными петлями и содержат внеклеточный амино-конец и внутриклеточный карбокси-конец. Один или более гетеротримерных G белка участвуют в их клеточной передаче сигнала. Разнообразные физиологические стимулы, такие как фоточувствительность, вкус и запах, но также фундаментальные процессы, такие как метаболизм, репродукция и развитие, опосредуются и контролируются ими. Существуют GPCRs для экзогенных и эндогенных лигандов. Пептидные гормоны, биогенные амины, аминокислоты, нуклеотиды, липиды, Са а также фотоны, в числе других были идентифицированы в качестве лигандов; более того, один лиганд может активировать различные рецепторы.
В соответствии в последними исследованиями, в человеческом геноме были идентифицированы 367 последовательностей для рецепторов, связанных с G-белками, (GPCRs) с эндогенными лигандами (Vassilatis DK et al., PNAS 2003, 100(8): 4903-4908). Из них 284 принадлежит к классу А, 50 - к классу B, 17 - к классу C и 11 - к классу F/S. Примеры, принадлежащие к классу A, представляют собой бомбезиновый, дофаминовый и LHRH рецепторы, и к классу B представляют собой VIP и кальцитониновый рецепторы. Природные лиганды для многих GPCRs пока еще неизвестны.
1a
Благодаря своим функциям, GPCRs пригодны в качестве мишеней для медикаментов при лечении и профилактике большого числа патологических заболеваний. Предполагается, что около 50% известных в настоящее время мишеней для активных ингредиентов представляют собой GPCRs (Fang Y et al., DDT 2003, 8(16): 755-761). Таким образом, GPCRs играют важную роль в патологических процессах, таких, например, как, боль (опиоидный рецептор), астма (бета2-адренорецептор), мигрень (серотониновый 5-НТ1 В/1 D рецептор), рак (LHRH рецептор), кардиоваскулярные заболевания (ангиотензиновый рецептор), метаболические заболевания (GHS рецептор) или депрессия (серотониновый 5-HT рецептор) (Pierce KL et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, 3: 639-650). Общая информация о GPCRs может быть найдена на сайте http://www.gpcr.org.
2
3
2+
Природный лиганд этого рецептора, пептидный гормон LHRH, синтезируется в клетках гипоталамуса и высвобождается в пульсирующем режиме нейронами гипоталамуса в капиллярную сетку ementia mediana. В передней доле гипофиза LHRH связывается в рецепторами LHRH гонадотропных клеток и стимулирует определенные трехмерные G-белки, которые инициируют разветвленный каскад сигнальной трансдукции. Первичное событие представляет собой активацию фосфолипазы С, А и/или D. Это приводит к увеличению выработки вторичных мессенджеров диацилглицерола и IP, с последующей мобилизацией Са из внутриклеточных пулов и активацией различных зависимых протеинкиназ. Наконец, происходит стимулирование выработки и краткосрочного пульсирующего высвобождения гонадотропинов FSH и LH. Эти два гормона транспортируются кровотоком к целевым органам, яичкам и яичникам, соответственно. Там они стимулируют выработку и высвобождение соответствующих половых гормонов. В обратном направлении существует сложный ответный механизм, по которому концентрация образованных половых гормонов в свою очередь регулирует высвобождение LH и FSH.
В мужском организме LH связывается с мембранными рецепторами клеток Лейдига и стимулирует биосинтез тестостерона. FSH действует через специфические рецепторы на клетках Сертоли и помогает выработке сперматозоидов. В женском организме LH связывается с LH рецепторами на текаклетках и активирует образование андроген-синтезирующих ферментов.
FSH стимулирует пролиферацию зернистых клеток на определенных стадиях образования фолликула через их FSH рецепторы. Андрогены, которые образовались, превращаются в прилегающих зернистых клетках в эстрогены эстрон и эстрадиол.
Ряд заболеваний, определяемых доброкачественной или злокачественной пролиферацией тканей, зависит от стимулирования половыми гормонами, такими как тестостерон или эстрадиол. Типичные заболевания этого типа представляют собой рак простаты и доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН) у мужчин и эндометриоз, фиброз матки или миому матки, преждевременное половое созревание, гирсутизм и синдром поликистоза яичников, и рак груди, рак матки, рак эндометрия, рак шейки матки и рак яичников у женщин.
Начиная с его открытия в 1971 Schally и соавт. (Schally A et al., Science 1971, 173: 1036-1038), были синтезированы и протестированы более 3000 синтетических аналогов природного LHRH. Пептидные агонисты, такие как трипторелин и леупролид, в течение многих лет успешно применяются в лечении гинекологических заболеваний и рака. Однако недостатком агонистов является то, они стимулируют рецепторы LHRH на начальной фазе и, таким образом, ведут к побочным эффектам посредством начального увеличения уровня половых гормонов. Только после снижения количества рецепторов LHRH в результате этого чрезмерного стимулирования суперагонисты могут продемонстрировать свой эффект. Это приводит к полному уменьшению уровня половых гормонов и, таким образом, к фармакологической кастрации со всеми ее признаками и симптомами. Этот недостаток связан с невозможностью целевого регулирования уровня половых гормонов с помощью дозировки. Таким образом, лечение агонистами заболеваний, которые не требуют уменьшения общего уровня половых гормонов до уровня кастрации, такие, например, как доброкачественная пролиферация ткани, не является оптимальным для пациента.
Это привело к развитию пептидных антагонистов рецептора LHRH, из которых, например, цетрореликс (Cetrotide) успешно применяется для контролируемой овариальной стимуляции в контексте лечения женского бесплодия. Антагонисты ингибируют LHRH рецептор непосредственно и дозо-зависимо и, таким образом, приводят к немедленному снижению уровней тестостерона или эстрадиола и прогестерона в плазме. Пептидные антагонисты, однако, являются менее активными, чем агонисты, и, следовательно, должна соблюдаться более высокая их дозировка. Обзор клинических приложений и активные агонисты и антагонисты LHRH приводятся Millar RP и соавт. (Millar RP et al., British Med. Bull. 2000, 56: 761-772), Felberbaum RE и соавт. (Felberbaum RE et al., Mol. Cell. Endocrinology 2000, 166: 9-14) и Haviv F и соавт. (Haviv F et al., Integration of Pharmaceutical Discovery - A - and Development: Case Studies, Chapter 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press, New York 1998).
Помимо лечения злокачественных и доброкачественных новообразований, дополнительные возможные приложения представляют собой контролируемую овариальную стимуляцию в контексте оплодотворения in vitro, регулирование рождаемости (контрацепцию) и защиту от нежелательных побочных эффектов лучевой и химиотерапии, лечение ВИЧ инфекций (СПИД) и неврологических и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Специфические рецепторы LHRH не только были найдены на клетках гипофиза, но также на различных опухолевых клетках, например, опухолевых клетках груди и яичников. Эти рецепторы могут опосредовать прямой антипролиферативный эффект антагонистов LHRH рецептора на опухоль.
Пептидные агонисты и антагонисты LHRH рецептора в основном представляют собой декапептиды, биодоступность которых неприемлема для перорального применения. Они обычно применяются в виде растворов для инъекций или в виде прописи с замедленным высвобождением подкожно или внутримышечно. Такое применение связано с неудобством для пациента и требует соблюдение режима. Кроме того, синтез декапептидов является трудным и дорогим.
По сравнению с пептидными агонистами и антагонистами LHRH рецептора, все еще не одобрено и не применяется в клинике ни для одного из возможных показаний ни одного непептидного соединения. Состояние развития в области агонистов и антагонистов LHRH рецептора в настоящее время описано в обзорах Zhu YF et al., Expert Opin. Therap. Patents 2004, 14(2): 187-199, Zhu YF et al., Ann. Rep. Med. Chem. 2004, 39:99-1 10, Tucci FC et al., Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7(6): 832-847, Armer RE, Curr. Med. Chem. 2004, 1 1:3017-3028, Chengalvala MV et al., Curr. Med. Chem-Anti-Cancer Agents 2003, 3:399-410. Предыдущая публикация содержит исчерпывающий перечень опубликованных описаний изобретения патентов, которые описывают синтез и применение низкомолекулярных антагонистов LHRH рецептора.
Среди первых примеров непептидных антагонистов LHRH рецептора содержится структура 4-оксотиено[2,3-b]пиридина, который был описан Cho N и соавт. (Cho N et al., J. Med. Chem. 1998, 41:4190-4195). Хотя эти соединения, такие как, например, Т-98475, обладают высоким сродством к рецептору, их растворимость в воде очень мала, и их биодоступность низка. На основании этой основной структуры были сделаны многочисленные дополнительные производные, в качестве примеров которых могут быть упомянуты публикации международных заявок WO 95/28405, WO 96/24597, WO 97/14697 и WO 97/41 126. Синтез тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-дионов в качестве перорально доступных антагонистов LHRH рецептора описан Sasaki S и соавт., (Sasaki S et al., J. Med. Chem. 2003, 46:1 13-124).
Новые 1-арилметил-5-арил-6-метилурацилы описаны Guo Z и соавт. (Guo Z et al., J. Med. Chem. 2004, 47:1259-1271). Получение N-[(гетеро)арилметил]-бензолсульфонамидов как активных непептидных антагонистов LHRH рецептора раскрывается в WO 03/078398. Заявка на патент WO 02/11732 описывает трициклические пирролидины как антагонисты LHRH рецептора. Замещенные пиридин-4-оны как антагонисты LHRH рецептора раскрываются в WO 03/13528 и замещенные 1,3,5-триазин-2,4,6-трионы - в WO 03/11839.
Синтез и биологическая активность производных эритромицина А, обладающих антагонистической активностью по отношению к LHRH рецептору, описываются Randolph JT и соавт. (Randolph JT et al., J. Med. Chem. 2004, 47(5): 1085-1097). Некоторые производные показывают пероральную активность на уровне LH в моделях на кастрированных крысах. Производные хинолина, как непептидные антагонисты LHRH, раскрываются, например, в WO 97/14682. Замещенные 2-арилиндолы описываются среди прочих в WO 97/21435, WO 97/21703, WO 98/55116, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 00/04013 в качестве антагонистов LHRH рецептора. Соответственно замещенные аза-2-арилиндолы заявлены, среди других, в WO 99/51231, WO 99/51596, WO 00/53178 и WO 00/53602 в качестве антагонистов LHRH рецептора. Благоприятные биологические или биофизические данные для этих соединений не приводятся.
Патент ЕР 0679642 В1 описывает конденсированные гетероциклические соединения в качестве антагонистов LHRH рецепторов. Однако, основная структура тетрагидрокарбазола не является предметом изобретения, описываемого в нем.
1,2,3,4-Тетрагидрокарбазолкарбоновыекислотыописываютсявпатенте EP 0239306 B1 как антагонисты простагландина. Антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является ни описанным, ни очевидным.
Патент США US 3,970,757 раскрывает производные тетрагидрокарбазола как желудочные анти-секреторные вещества. Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору для этого типа структуры не является описанным или очевидным.
EP 0603432 B1 и US 5,708,187 описывают производные тетрагидрокарбазола в качестве агонистов 5-НТ1, среди прочих, для лечения мигрени. Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
WO 2005/033099 A2 раскрывает производные тетрагидрокарбазола как ингибиторы дипептидилпептидазы IV. Однако антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным. Не даются ссылки на антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору, и заявленные структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
Davies DJ и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола, обладающие агонистическим или антагонистическим мелатониновым действием (Davies DJ et al., J. Med. Chem. 1998, 41:451-467). Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Производные тетрагидрокарбазола описываются Shuttleworth SJ и соавт. как частичные агонисты нейромединового В рецептора (Shuttleworth SJ et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14:3037-3042). Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
1
2
Millet R и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола как NK/NK лиганды. Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения (Millet R et al., Letters in Peptide Science 1999, 6:221-233). Более того, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Твердофазные синтез 3-амино-3′-карбокситетрагидрокарбазолов описан Koppitz и соавт. (Koppitz et al., THL 2005, 46(6):91 1-914). Антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Производные тетрагидрокарбазола, которые представляют собой пептидомиметики антагонистов LHRH рецептора, обладающие хорошим сродством к рецептору, описаны, например, в WO 03/051837. Однако, физико-химические и метаболические свойства этих соединений, не делают их пригодными в оптимальном виде для пероральной лекарственной формы. Ряд публикаций предлагает обзор состояния развития антагонистов нейрокинина:
1
Giardina G и соавт. предлагает обзор текущей патентной литературы (Giardina G et al., IDrugs 2003, 6(8):758-772), Leroy V и соавт. (Leroy V et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 2000, 9(4), 735-746) и Swain С и соавт. (Swain С et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1999, 34:51-60) описывают состояние развития в отношении антагонистов нейрокининового рецептора, в то время как, например, Navari RM и соавт. (Navari RM et al., Cancer Investigation 2004, 22(4):569-576) описывают результаты клинических исследований, в которых антагонисты NK рецептора применялись в качестве средства для контроля рвоты, вызываемой химиотерапией.
1
2
Hill RG и соавт. описывают антагонисты нейрокининовых рецепторов в качестве потенциальных анальгетиков (Hill RG et al., Pain 2003, 523-530), в то время как von Sprecher А и соавт. описывают антагонисты нейрокининовых рецепторов в качестве потенциально активных ингредиентов для лечения воспалений и ревматоидных артритов (Sprecher A et al., IDrugs 1998, 1 (1):73-91). Millet R и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола как лиганды NK/NK (Millet R et al., Letters in Peptide Science 1999, 6:221-233). Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения. WO 2006/005484 раскрывает производные тетрагидрокарбазола, которые, как указывается, показывают улучшенное биологическое действие и улучшенную растворимость. Эти производные тетрагидрокарбазола действуют как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком, в частности, LHRH рецептора и NK рецепторов. Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение имеет целью предложить новые производные тетрагидрокарбазола, которые действуют как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs),
Задача настоящего изобретения неожиданно была решена в одном аспекте путем предложения производных тетрагидрокарбазола, соответствующих формуле (I),
в которых:
+
-
(А) V, W независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "=O, =S, =S-O, геминально связанным Н2";
*
+
-
R1, R1 - когда присутствуют - вместе, независимо от "=O, =S или =S-O" или независимо оба представляют собой "водород";
R2, R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
b
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(i) "водорода, алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHX1, -NX2X3, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), - С(O)-Х4, -С(O)O-Х5, -C(O)NH-X6, -C(O)NX7X8, -O-Х9, -O(-Х10-O)а-Н (а=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Х11-O)-Х12 (b=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X13, -OC(O)-O-X14, -OC(O)-NHX15, -O-C(O)-NX16X17, -OP(O)(OX18)(OX19), -OSi(X20)(X21)(X22), -OS(O)-X23, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-X24, -NX25C(O)-X26, -NH-C(O)-O-X27, -NH-C(O)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(O)-O-X32, -NX33-C(O)-NH-X34, - NX35-C(O)-NX36X37, -NHS(O)-X38, -NX39S(O)-X40, -S-X41, -S(O)-X42, -S(O)-X43, -S(O)NH-X44, -S(O)NX45X46, -S(O)O-X47, -P(O)(OX48)(OX49), -Si(X50)(X51)(X52), -C(NH)-NH, -C(NX53)-NH, -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)- NX60X61, -NH-C(O)-NH-O-X62, -NH-C(O)-NX63-O-X64, -NX65-C(O)-NX66-O-X67, -N(-C(O)-NH-O-X68), -N(-C(O)-NX69-O-X70), -N(-C(O)-NH-O-X71) (-C(O)-NX72-O-X73), -C(S)-X74, -C(S)-O-X75, - C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(O)-NH-O-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-N H-O-X82, -C(S)-NX83-O-X84, -C(O)-NH-NH-X85, -C(O)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90,-C(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH- NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(O)-C(O)-O-X97, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C(O)-C(S)-O-X102, -C(S)-C(S)-O-X103, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX104, -C(S)-C(O)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)- NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHX110, -C(O)-C(S)-NX111X112";
9
30
в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, Х10, Х11, Х12, Х13, Х14, Х15, Х16, Х17, Х18, Х19, Х20, Х21, Х22, Х23, Х24, Х25, Х26, Х27, Х28, Х29, Х30, Х31, Х32, Х33, Х34, Х35, Х36, Х37, Х38, Х39, Х40, Х41, Х42, Х43, Х44, Х45, Х46, Х47, Х48, Х49, Х50, Х51, Х52, Х53, Х54, Х55, Х56, Х57, Х58, Х59, Х60, Х61, Х62, Х63, Х64, Х65, Х66, Х67, Х68, Х69, Х70, Х71, Х72, Х73, Х74, Х75, Х76, Х77, Х78, Х79, Х80, Х81, Х82, Х83, Х84, Х85, Х86, Х87, Х88, Х89, Х90, Х91, Х92, Х93, Х94, Х95, Х96, Х97, Х98, Х99, Х100, Х101, Х102, Х103, Х104, Х105, Х106, Х107, Х108, Х109, Х110, Х111, Х112 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в которых альтернативно Х7, Х8 и/или Х16, Х17 и/или Х29, Х30 и/или Х36, Х37 и/или Х45, Х46 и/или Х55, Х56 и/или Х60, Х61 и/или Х77, Х78 и/или Х86, Х87 и/или Х89, Х90 и/или Х92, Х93 и/или Х95, Х96 и/или Х99, Х100 и/или Х105, Х106 и/или Х108, Х109 и/или Х111, Х112 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил"; в котором необязательно вышеупомянутые заместители группы заместителей (i) могут в свою очередь независимо друг от друга замещаться по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличным, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
c
d
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(ii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF, -N, -NH, -NHX201, -NX202X203, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -C(O)NH, -SOH, - Р(O)(ОН), -С(O)-Х204, -С(O)O-Х205, -C(O)NH-X206, -C(O)NX207X208, -O-Х209, -O(-Х210-O)-Н (с=1, 2, 3, 4, 5), -O(Х211-O)-X212 (d=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X213, -OC(O)-O-X214, - OC(O)-NHX215, -O-C(O)-NX216X217, -OP(O)(OX218)(OX219), -OSi(X220)(X221)(X222), -OS(O)-X223, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-X224, -NX225C(O)-X226, -NH-C(O)-O-X227, -NH-C(O)-NH-X228, -NH-C(O)-NX229X230, -NX231-C(O)-O-X232, -NX233-C(O)-NH-X234, -NX235-C(O)-NX236X237, -NHS(O)-X238, -NX239S(O)-X240, -S-X241, -S(O)-X242, -S(O)-X243, -S(O)NH-X244, - S(O)NX245X246, -S(O)O-X247, -P(O)(OX248) (OX249), -Si(X250)(X251)(X252), -C(NH)-NH, -C(NX253)-NH, -C(NH)-NHX254, -C(NH)-NX255X256, -C(NX257)-NHX258, -C(NX259)-NX260X261, -NH-C(O)-NH-O-X262, -NH-C(O)-NX263-O-X264, - NX265-C(O)-NX266-O-X267, -N(-C(O)-NH-O-X268), -N(-C(O)-NX269-O-X270), -N(-C(O)-NH-O-X271)(-C(O)-NX272-O-X273), - C(S)-X274, -C(S)-O-X275, -C(S)-NH-X276, -C(S)-NX277X278, -C(O)-NH-O-X279, -C(O)-NX280-O-X281, -C(S)-NH-O-X282, -C(S)-NX283-O-X284, -C(O)-NH-NH-X285, -C(O)-NH-NX286X287, -C(O)-NX288-NX289X290, -C(S)-N H-NH-X291, -C(S)-NH-NX292X293, -C(S)-NX294-NX295X296, -C(O)-C(O)-O-X297, - C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHX298, -C(O)-C(O)-NX299X300, -C(S)-C(O)-O-X301, -C(O)-C(S)-O-X302, -C(S)-C(S)-O-X303, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX304, -C(S)-C(O)-NX305X306, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHX307, -C(S)-C(S)-NX308X309, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHX310, -C(O)-C(S)-NX311X312";
9
30
в которых X201, X202, X203, X204, X205, X206, X207, X208, X209, X210, X211, X212, X213, X214, X215, X216, X217, X218, X219, X220, X221, X222, X223, X224, X225, X226, X227, X228, X229, X230, X231, X232, X233, X234, X235, X236, X237, X238, X239, X240, X241, X242, X243, X244, X245, X246, X247, X248, X249, X250, X251, X252, X253, X254, X255, X256, X257, X258, X259, X260, X261, X262, X263, X264, X265, X266, X267, X268, X269, X270, X271, X272, X273, X274, X275, X276, X277, X278, X279, X280, X281, X282, X283, X284, X285, X286, X287, X288, X289, X290, X291, X292, X293, X294, X295, X296, X297, X298, X299, Х300, Х301, Х302, Х303, Х304, Х305, Х306, Х307, Х308, Х309, Х310, Х311, Х312 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (C-C)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и в которой альтернативно X207, X208 и/или X216, X217 и/или X229, X230 и/или Х236, Х237 и/или Х245, Х246 и/или Х255, Х256 и/или Х260, Х261 и/или Х277, Х278 и/или Х286, Х287 и/или Х289, Х290 и/или Х292, Х293 и/или Х295, Х296 и/или Х299, Х300 и/или Х305, Х306 и/или Х308, Х309 и/или Х311, Х312 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил"; в котором необязательно вышеупомянутые заместители группы заместителей
(ii) могут в свою очередь независимо друг от друга замещаться по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличным, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
е
f
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(iii) "алкила, (C-C)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHX401, -NX402X403, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -О-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -C(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), -С(O)-Х404, -С(O)O-Х405, -C(O)NH-X406, -C(O)NX407X408, -O-Х409, -O(-Х410-O)-Н (е=1, 2, 3, 4, 5), - O(-Х411-O)-Х412 (f=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X413, -OC(O)-O-X414, -OC(O)-NHX415, -O-C(O)-NX416X417, -OP(O)(OX418)(OX419), -OSi(X420)(X421)(X422), -OS(О)-Х423, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-X424, -NX425C(O)-X426, -NH-C(O)-O-X427, -NH-C(O)-NH-X428, -NH-C(O)-NX429X430, -NX431-C(O)-O-X432, -NX433-C(O)-NH-X434, -NX435-C(O)-NX436X437, -NHS(O)-X438, -NX439S(O)-X440, -S-X441, -S(O)-X442, -S(O)-X443, -S(O) NH-X444, -S(O)NX445X446, -S(O)O-X447, -P(O)(OX448)(OX449), -Si(X450)(X451)(X452), -C(NH)-NH, -C(NX453)-NH, -C(NH)-NHX454, -C(NH)-NX455X456, -C(NX457)-NHX458, -C(NX459)-NX460X461, -NH-C(O)-NH-O-X462, -NH-C(O)-NX463-O-X464, -NX465-C(O)-NX466-0-X467, -N(-C(O)-NH-O-X468), -N(-C(O)-NX469-O-X470), -N(-C(O)-NH-O-X471)(-C(O)-NX472-O-X473), -C(S)-X474; -C(S)-O-X475, -C(S)-NH-X476, -C(S)-NX477X478, -C(O)-NH-O-X479, -C(O)-NX480-O-X481, -C(S)-NH-O-X482, -C(S)-NX483-O-X484, -C(O)-NH-NH-X485, -C(O)-NH-NX486X487, -C(O)-NX488-NX489X490, -C(S)-NH-NH-X491, -C(S)-NH-NX492X493, -C(S)-NX494-NX495X496, -C(O)-C(O)-0-X497, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHX498, -C(O)-C(O)-NX499X500, -C(S)-C(O)-O-X501, -C(O)-C(S)-O-X502, -C(S)- C(S)-O-X503, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX504, -C(S)-C(O)-NX505X506, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHX507, -C(S)- C(S)-NX508X509, -C(O)-C(S)-NH, -C(0)-C(S)-NHX510, -C(O)-C(S)-NX51 1X512";
9
30
в котором X401, X402, X403, X404, X405, X406, X407, X408, X409, X410, X411, X412, Х413, Х414, Х415, Х416, Х417, Х418, Х419, Х420, Х421, Х422, Х423, Х424, Х425, Х426, Х427, Х428, Х429, Х430, Х431, Х432, Х433, Х434, Х435, Х436, Х437, Х438, Х439, Х440, Х441, Х442, Х443, Х444, Х445, Х446, Х447, Х448, Х449, Х450, Х451, Х452, Х453, Х454, Х455, Х456, Х457, Х458, Х459, Х460, Х461, Х462, Х463, Х464, Х465, Х466, Х467, Х468, Х469, Х470, Х471, Х472, Х473, Х474, Х475, Х476, Х477, Х478, Х479, Х480, Х481, Х482, Х483, Х484, Х485, Х486, Х487, Х488, Х489, Х490, Х491, Х492, Х493, Х494, Х495,Х496, Х497, Х498, Х499, Х500, Х501, Х502, Х503, Х504, Х505, Х506, Х507, Х508, Х509, Х510, Х511, Х512 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в которой альтернативно Х407, X408 и/или Х416, Х417 и/или Х429, Х430 и/или Х436, Х437 и/или Х445, Х446 и/или Х455, Х456 и/или Х460, Х461 и/или Х477, Х478 и/или Х486, Х487 и/или Х489, Х490 и/или Х492, Х493 и/или Х495, Х496 и/или Х499, Х500 и/или Х505, Х506 и/или Х508, Х509 и/или Х511, Х512 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил";
n независимо представляет собой 0 или 1;
*
при первом условии, что если R1, R1  не представлены (n представляет собой 0), R2, R3 не должны оба одновременно представлять собой "водород";
*
+
при втором условии, что если R1, R1  представлены (n представляет собой 1) и вместе независимо образуют "=0,=S или=S-0"' или независимо оба являются "водородом", R2, R3 не должны оба одновременно представлять собой "водород";
*
2
при третьем условии, что если R1, R1 не представлены (n представляет собой 0), один из R2, R3 должен не представлять собой "водород" одновременно с тем, когда другой из R2, R3 представляет собой "-C(=NH)-NH";
*
2
при четвертом условии, что если R1, R1  представлены (n представляет собой 1) и независимо оба представляют собой "водород", один из R2, R3 должен не представлять собой "водород" одновременно с тем, когда другой из R2, R3 представляет собой "-С(=NH)-NH";
*
при пятом условии, что если R1, R1  представлены (n представляет собой 1) и вместе независимо образуют "=O" и один из R2, R3 независимо представляет собой "водород" и другой из R2, R3 независимо представляет собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", то другой из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", должен быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
3
3
2
2
3
3
2
3
2
g
h
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(iv) "гетероциклила, гетероциклилалкила, -CF, -N, -NH, -NHX600, -NX601X602, -NO, -ОН, -OCF, -SH, -O-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -SOH, -Р(O)(ОН), -С(O)-Х603, -С(O)O-Х604, -C(O)NH-X605, -C(O)NX606X607, -O-арила, -O-арилалкила, -O-гетероарила, -O-гетероарилалкила, -O-гетероциклила, -O-гетероциклилалкила, -O(-Х608-O)-Н (g=1, 2, 3, 4, 5), -O(-X609-O)-X610 (h=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X611, -OC(O)-O-X612, -OC(O)-NHX613, -O-C(O)-NX614X615, -OP(O)(OX616)(OX617), -OSi(X618)(X619)(X620), -OS(O)-X621, -NHC(O)-X622, -NX623C(O)-X624, -NH-C(O)-O-X625, -NH-C(O)-NH-X626, -NH-C(O)-NX627X628, -NX629-C(O)-O-X630, -NX631-C(O)-NH-X632, -NX633-C(O)-NX634X635, -NHS(O)-X636, -NX637S(O)-X638, -S-X639, -S(O)-X640, -S(O)-X641, -S(O)NH-X642, -S(O)NX643X644, -S(O)O-X645, -P(O)(OX646)(OX647), -Si(X648)(X649)(X650), -C(NH)-NH, -C(NX651)-NH, -C(NH)-NHX652, -C(NH)-NX653X654, -C(NX655)-NHX656, -C(NX657)-NX658X659, - NH-C(O)-NH-O-X660, -NH-C(O)-NX661-O-X662, -NX663-C(O)- NX664-O-X665, -N(-C(O)-NH-O-X666), -N(-C(O)-NX667-O-X668), -N(-C(O)-NH-O-X669)(-C(O)-NX670-O-X671), -C(S)-X672, -C(S)-O-X673, -C(S)-NH-X674, -C(S)-NX675X676, -C(O)-NH-O-X677, -C(O)-NX678-O-X679, -C(S)-N H-O-X680, -C(S)-NX681-O-X682, -C(O)-NH-NH-X683, -C(O)-NH-NX684X685, -C(O)-NX686-NX687X688, -C(S)-NH-NH-X689, -C(S)-NH-NX690X691, -C(S)- NX692-NX693X694, -C(O)-C(O)-O-X695, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHX696, -C(O)-C(O)-NX697X698, -C(S)-C(O)-O-X699, -C(O)- C(S)-O-X700, -C(S)-C(S)-O-X701, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX702, -C(S)-C(O)-NX703X704, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)- NHX705, -C(S)-C(S)-NX706X707, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)- NHX708, -C(O)-C(S)-NX709X710";
9
30
в котором X600, X601, X602, X603, X604, X605, X606, X607, X608, X609, X610, X611, X612, X613, X614, X615, X616, X617, X618, X619, X620, X621, X622, X623, X624, X625, X626, X627, X628, X629, Х630, Х631, Х632, Х633, Х634, Х635, Х636, Х637, Х638, Х639, Х640, Х641, X642, Х643, Х644, Х645, Х646, Х647, Х648, Х649, Х650, Х651, Х652, Х653, Х654, Х655, Х656, Х657, Х658, Х659, Х660, Х661, Х662, Х663, Х664, Х665, Х666, Х667, Х668, Х669,Х670, Х671, Х672, Х673, Х674, Х675, Х676, Х677, Х678, Х679, Х680, Х681, Х682, Х683, Х684, Х685, Х686, Х687, Х688, Х689, Х690, Х691, Х692, Х693, Х694, Х695, Х696, Х697, Х698, Х699, Х700, Х701, Х702, Х703, Х704, Х705, Х706, Х707, Х708, Х709, Х710, Х711, Х712 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и в которой альтернативно Х606, Х607 и/или Х614, Х615 и/или Х627, Х628 и/или Х634, Х635 и/или Х643, Х644 и/или Х653, Х654 и/или Х658, Х659 и/или Х675, Х676 и/или Х684, Х685 и/или Х687, Х688 и/или Х690, Х691 и/или Х693, Х694 и/или Х697, Х698 и/или Х703, Х704 и/или Х706, Х707 и/или Х709, Х710 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил";
2
при дополнительном условии, что "-С(O)-N(алкил),
2
2
2
2
-С(O)-N(циклоалкил), -С(O)-N(циклоалкилалкил), -С(O)-N(арилалкил)2, -С(O)-N(арил), -С(O)-N(гетероарил)" исключаются из вышеупомянутых групп заместителей (iv);
в котором необязательно другой из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", может в свою очередь независимо друг от друга быть дополнительно замещен по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (ii);
в котором необязательно другой из R2, R3 представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", и будучи замещенным по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (iv) и, необязательно, также (ii), может быть дополнительно замещен по своему заместителю, выбранному из вышеупомянутых группой заместителей (iv) и, необязательно, также (ii), по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (iii);
*
+
при шестом условии, что если R1, R1  представлены (n представляет собой 1) и вместе независимо образуют "=S или =S-0" и R2, R3 независимо выбраны из группы, состоящей из "водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила", то каждый из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил" должен быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
i
j
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(v) "гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -CF, -N, - NH, -NHX800, -NX801X802, -NO, -ОН, -OCF, -SH, -О-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), -С(O)-Х803, -С(O)O-Х804, -C(O)NH-X805, -C(O)NX806X807, -O-арила, -О- арилалкила, -O-гетероарила, -O-гетероарилалкила, -O-гетероциклила, -O-гетероциклилалкила, -O(-Х808-O)-Н (i=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Х809-O), -Х810 (j=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X811, -OC(O)-O-X812, -OC(O)-NHX813, -O-C(O)-NX814X815, -OP(O)(OX816)(OX817), -OSi(X818)(X819)(X820), -OS(O)-X821, -NHC(O)-X822, -NX823C(O)-X824, -NH-C(O)-O-X825, - NH-C(O)-NH-X826,-NH-C(O)-NX827X828, -NX829-C(O)-O-X830, -NX831-C(O)-NH-X832,-NX833-C(O)-NX834X835, -NHS(O)-X836, -NX837S(O)-X838, -S-X839, -S(O)-X840, -S(O)-X841, -S(O)NH-X842, -S(O)NX843X844, -S(O)O-X845, -P(O)(OX846)(OX847), -Si(X848)(X849)(X850), -C(NH)-NH, -C(NX851)-NH, -C(NH)-NHX852, -C(NH)-NX853X854, -C(NX855)-NHX856, -C(NX857)-NX858X859, -NH-C(O)-N H-O-X860, -NH-C(O)-NX861-O-X862,-NX863-C(O)-NX864-O-X865,-N(-C(O)-NH-O-X866), -N(-C(O)-NX867-O-X868),-N(-C(O)-NH-O-X869)(-C(O)-NX870-O-X871), -C(S)-X872, -C(S)-O-X873, -C(S)-NH-X874, -C(S)-NX875X876, -C(O)-NH-O-X877, -C(O)-NX878-O-X879, -C(S)-NH-O-X880, -C(S)-NX881 -O-X882, -C(O)-NH-NH-X883, -C(O)-NH-NX884X885, -C(O)-NX886-NX887X888, -C(S)-NH-NH-X889, -C(S)-NH-NX890X891, -C(S)-NX892-NX893X894, -C(O)- C(O)-O-X895, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHX896, -C(O)-C(O)- NX897X898, -C(S)-C(O)-0-X899, -C(O)-C(S)-O-X900, -C(S)-C(S)-O- X901, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX902, -C(S)-C(O)-NX903X904, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHX905, -C(S)-C(S)-NX906X907, -C(O)- C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHX908, -C(O)-C(S)-NX909X910";
9
30
в котором X800, X801, X802, X803, X804, X805, X806, X807, X808, X809, X810, X811, X812, X813, X814, X815, X816, X817, X818, X819, X820, X821, X822, X823, X824, X825, X826, X827, X828, X829, X830, X831, X832, X833, X834, X835, X836, X837, X838, X839, X840, X841, X842, X843, X844, X845, X846, X847, X848, X849, X850, X851, X852, X853, X854, X855, X856, X857, X858, X859, X860, X861, X862, X863, X864, X865, X866, X867, X868, X869, X870, X871, X872, X873, X874, X875, X876, X877, X878, X879, X880, X881, X882, X883, X884, X885, X886, X887, X888, X889, X890, X891, X892, X893, X894, X895, X896, X897, X898, X899, X900, X901, X902, X903, X904, X905, X906, X907, X908, X909, X910, X911, X912 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно X806, X807 и/или X814, X815 и/или X827, X828 и/или X834, X835 и/или X843, X844 и/или X853, X854 и/или X858, X859 и/или X875, Х876 и/или Х884, Х885 и/или Х887, Х888 и/или Х890, Х891 и/или Х893, Х894 и/или Х897, Х898 и/или Х903, Х904 и/или Х906, Х907 и/или Х909, Х910 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором необязательно каждый из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил" может в свою очередь независимо друг от друга быть дополнительно замещен по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (ii);
в котором необязательно каждый из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил", и будучи замещенным по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (v) и, необязательно, также (ii), может необязательно быть замещен по своему заместителю, выбранному из вышеупомянутой группы заместителей (v) и, необязательно, также (ii), по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (iii);
m независимо представляет собой 1 или 2;
m
m
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
k
2
2
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(i) "водорода, алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила", -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHX1001, -NX1002X1003, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -OP(O)(OH), -CHO, -COOH, -C(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), -С(O)-Х1004, -С(O)O-Х1005, -C(O)NH-Х1006, -C(O)NX1007X1008, -O-X1009, -O(-X1010-O)-H (k=1, 2, 3, 4, 5), -O(-X1011-O)1-X1012 (I=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X1013, -OC(O)-O-X1014, -OC(O)-NHX1015, -O-C(O)-NX1016X1017, -OP(O)(OX1018)(OX1019), -OSi(X1020)(X1021)(X1022), -OS(O)-X1023, -NHC(O)-NH, -NHC(O)- X1024, -NX1025C(O)-XI026, -NH-C(O)-O-X1027, -NH-C(O)-NH-X1028, -NH-C(O)-NX1029X1030, -NX1031-C(O)-O-X1032, -NX1033- C(O)-NH-X1034, -NX1035-C(O)-NX1036X1037, -NHS(O)-X1038, - NX1039S(O)-X1040, -S-X1041, -S(O)-X1042, -S(O)-X1043, -S(O)H-X1044, -S(O)X1045X1046, -S(O)O-X1047, -P(O)(OX1048)(OX1049), -Si(X1050)(X1051)(X1052), -C(NH)-NH, -C(NXI053)-NH, -C(NH)-NHX1054, -C(NH)-NX1055X1056, - C(NX1057)-NHX1058, -C(NX1059)-NX1060X1061, -NH-C(O)-NH-O- X1062, -NH-C(O)-NX1063-O-X1064, -NX1065-C(O)-NX1066-O-X1067, -N(-C(O)-NH-O-X1068), -N(-C(O)-NX1069-O-X1070), -N(-C(O)-NH-O-X1071)(-C(O)-NX1072-O-X1073), -C(S)-X1074, -C(S)-O- X1075, -C(S)-NH-X1076, -C(S)-NX1077X1078, -C(O)-NH-O-X1079, -C(O)-NX1080-O-X1081, -C(S)-NH-O-X1082, -C(S)-NX1083-O-X1084, -C(O)-NH-NH-X1085, -C(O)-NH-NX1086X1087, -C(O)-NX1088- NX1089X1090, -C(S)-NH-NH-X1091, -C(S)-NH-NX1092X1093, -C(S)- NX1094-NX1095X1096, -C(O)-C(O)-O-X1097, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)- C(O)-NHX1098, -C(O)-C(O)-NX1099X1100, -C(S)-C(O)-O-X1101, -C(O)-C(S)-O-X1102, -C(S)-C(S)-O-X1103, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX1104, -C(S)-C(O)-NX1105X1106, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)- C(S)-NHX1107, -C(S)-C(S)-NX1108X1109, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)- C(S)-NHX1110, -C(O)-C(S)-NX1111X1112";
9
30
в котором X1001, X1002, X1003, Х1004, Х1005, Х1006, Х1007, Х1008, Х1009, Х1010, Х1011, Х1012, Х1013, Х1014, Х1015, Х1016, Х1017, Х1018, Х1019, Х1020, Х1021, Х1022, Х1023, Х1024, Х1025, Х1026, Х1027, Х1028, Х1029, Х1030, Х1031, Х1032, Х1033, Х1034, Х1035, Х1036, Х1037, Х1038, Х1039, Х1040, Х1041, Х1042, Х1043, Х1044, Х1045, Х1046, Х1047, Х1048, Х1049, Х1050, Х1051, Х1052, Х1053, Х1054, Х1055, Х1056, Х1057, Х1058, Х1059, Х1060, Х1061, Х1062, Х1063, Х1064, Х1065, Х1066, Х1067, Х1068, Х1069, Х1070, Х1071, Х1072, Х1073, Х1074, Х1075, Х1076, Х1077, Х1078, Х1079, Х1080, Х1081, Х1082, Х1083, Х1084, Х1085, Х1086, Х1087, Х1088, Х1089, Х1090, Х1091, Х1092, Х1093, Х1094, Х1095, Х1096, Х1097, Х1098, Х1099, Х1100, Х1101, Х1102, Х1103, Х1104, Х1105, Х1106, Х1107, Х1108, Х1109, Х1110, Х1111, Х1112 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Х1007, Х1008 и/или Х1016, Х1017 и/или Х1029, Х1030 и/или Х1036, Х1037 и/или Х1045, Х1046 и/или Х1055, Х1056 и/или Х1060, Х1061 и/или Х1077, Х1078 и/или Х1086, Х1087 и/или Х1089, Х1090 и/или Х1092, Х1093 и/или Х1095, Х1096 и/или Х1099, Х1100 и/или Х1105, Х1106 и/или Х1108, Х1109 и/или Х1111, Х1112 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором, необязательно, вышеупомянутые заместители группы заместителей (i) могут, в свою очередь, независимо друг от друга быть замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
n
2
3
2
n
n
m
n
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(ii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF, -N, -NH, -NHX1201, -NX1202X1203, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -OP(O)(OH), -CHO, -СООН, -С(O)H, -SOH, -Р(O)(ОН), -С(O)-Х1204, -С(O)O-Х1205, -С(O)H-X1206, - C(O)X1207X1208, -O-Х1209, -O(-X1210-O)-H (m=1, 2, 3, 4, 5), -O(-X1211-O)-X1212 (n=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X1213, -OC(O)-O- X1214, -OC(O)-NHX1215, -O-C(O)-NX1216X1217, - OP(O)(OX1218)(OX1219), -OSi(X1220) (X1221)(X1222), -OS(O)-X1223, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-X1224, -NX1225C(O)-XI226, -NH- C(O)-O-X1227, -NH-C(O)-NH-X1228, -NH-C(O)-NX1229X1230, -NX1231 -C(O)-O-X1232, -NX1233-C(O)-NH-X1234, -NX1235-C(O)- NX1236X1237, -NHS(O)-X1238, -NX1239S(O)-X1240, -S-X1241, -S(O)-X1242, -S(O)-X1243, -S(O)NH-X1244, -S(O)NX1245X1246, -S(O)O-X1247, -P(O)(OX1248)(OX1249), -Si(X1250)(X1251)(X1252), -C(NH)-NH, -C(NX1253)-NH, -C(NH)-NHX1254, -C(NH)- NX1255X1256, -C(NX1257)-NHX1258, -C(NX1259)-NX1260X1261, -NH-C(O)-NH-0-X1262, -NH-C(O)-NX1263-O-X1264, -NX1265- C(O)-NX1266-O-X1267, -N(-C(O)-NH-O-X1268), -N(-C(O)-NX1269-O-X1270), -N(-C(O)-NH-O-X1271) (-C(O)-NX1272-O- X1273), -C(S)-X1274, -C(S)-O-X1275, -C(S)-NH-X1276, -C(S)-NX1277X1278, -C(O)-NH-O-X1279,-C(O)-NX1280-O-X1281, - C(S)-NH-O-X1282, -C(S)-NX1283-O-X1284, -C(O)-NH-NH-X1285, -C(O)-NH-NX1286X1287, -C(O)-NX1288-NX1289X1290, -C(S)-NH-NH-X1291, -C(S)-NH-NX1292X1293, -C(S)-NX1294-NX1295X1296, -C(O)-C(O)-O-X1297, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHX1298, - C(O)-C(O)-NX1299X1300, -C(S)-C(O)-O-X1301, -C(O)-C(S)-O-X1302, -C(S)-C(S)-O-X1303, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX1304, -C(S)-C(O)-NX1305X1306, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHX1307, -C(S)-C(S)-NX1308X1309, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)- NHX1310, -C(O)-C(S)-NX1311X1312";
9
30
в котором X1201, X1202, X1203, X1204, X1205, Х1206, X1207, X1208, X1209, X1210, X1211, X1212, X1213, X1214, X1215, X1216, X1217, X1218, X1219, X1220, X1221, X1222, X1223, X1224, X1225, X1226, X1227, X1228, X1229, Х1230, Х1231, Х1232, Х1233, Х1234, Х1235, Х1236, Х1237, Х1238, Х1239, Х1240, Х1241, Х1242, Х1243, Х1244, Х1245, Х1246, Х1247, Х1248, Х1249, Х1250, Х1251, Х1252, Х1253, Х1254, Х1255, Х1256, Х1257, Х1258, Х1259, Х1260, Х1261, Х1262, Х1263, Х1264, Х1265, Х1266, Х1267, Х1268, Х1269, Х1270, Х1271, Х1272, Х1273, Х1274, Х1275, Х1276, Х1277, Х1278, Х1279, Х1280, Х1281, Х1282, Х1283, Х1284, Х1285, Х1286, Х1287, Х1288, Х1289, Х1290, Х1291, Х1292, Х1293, Х1294, Х1295, Х1296, Х1297, Х1298, Х1299, Х1300, Х1301, Х1302, Х1303, Х1304, Х1305, Х1306, Х1307, Х1308, Х1309, Х1310, Х1311, Х1312 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Х1207, Х1208 и/или Х1216, Х1217 и/или Х1229, Х1230 и/или Х1236, Х1237 и/или Х1245, Х1246 и/или Х1255, Х1256 и/или Х1260, Х1261 и/или Х1277, Х1278 и/или Х1286, Х1287 и/или Х1289, Х1290 и/или Х1292, Х1293 и/или Х1295, Х1296 и/или Х1299, Х1300 и/или Х1305, Х1306 и/или Х1308, Х1309 и/или Х1311, Х1312 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил",
в котором, необязательно, вышеупомянутые заместители группы заместителей (ii) могут в свою очередь, независимо друг от друга, быть замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(iii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHX1401, -NX1402X1403, -NO, -ОН, =O, -OCF -SH, -О-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), -С(O)-Х1404, -С(O)O-Х1405, - C(O)NH-Х1406, -C(O)NX1407X1408, -O-X1409, -O(-Х1410-O)о- Н (о=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Х1411-O)р-Х1412 (р=1, 2, 3, 4, 5), -ОС(O)-Х1413, -ОС(O)-O-Х1414, -OC(O)-NHX1415, -O-C(O)-NX1416X1417, -OP(O)(OX1418)(OX1419), -OSi(X1420)(X1421)(X1422), -OS(O)-X1423, -NHC(O)-NH, - NHC(O)-X1424, -NX1425C(O)-X1426, -NH-C(O)-O-X1427, - NH-C(O)-NH-X1428, -NH-C(O)-NX1429X1430, -NX1431-C(O)-O-X1432, -NX1433-C(O)-NH-X1434, -NX1435-C(O)-NX1436X1437, -NHS(O)-X1438, -NX1439S(О)-Х1440, -S-X1441, -S(O)-X1442, -S(O)-X1443, -S(O)NH-X1444, - S(O)NX1445X1446, -S(O)O-X1447, -P(O)(OX1448)(OX1449), -Si(X1450)(X1451)(X1452), -C(NH)-NH, -C(NX1453)-NH, -C(NH)-NHX1454, -C(NH)-NX1455X1456, -C(NX1457)-NHX1458, -C(NX1459)-NX1460X1461, -NH-C(O)-NH-O-X1462, -NH-C(O)-NX1463-O-X1464,-NX1465-C(O)-NX1466-O-X1467, -N(-C(O)-NH-0-X1468), -N(-C(O)-NX1469-O-X1470), -N(-C(O)- NH-O-X1471)(-C(O)-NX1472-O-X1473), -C(S)-X1474, -C(S)-O-X1475, -C(S)-NH-X1476, -C(S)-NX1477X1478, -C(O)-NH-O-X1479, -C(O)-NX1480-O-X1481, -C(S)-N H-O-X1482, -C(S)- NX1483-O-X1484, -C(O)-NH-NH-X1485, -C(O)-NH-NX1486X1487, -C(O)-NX1488-NX1489X1490, -C(S)-NH-NH-X1491, -C(S)-NH-NX1492X1493, -C(S)-NX1494-NX1495X1496,-C(O)-C(O)-O-X1497, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX1498, -C(O)-C(O)-NX1499X1500, -C(S)-C(O)-O-X1501, -C(O)-C(S)-O-X1502, -C(S)-C(S)-O-X1503, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHX1504, -C(S)-C(O)-NX1505X1506,-C(S)-C(S)-NH,-C(S)-C(S)-NHX1507, -C(S)-C(S)-NX1508X1509, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHX1510, -C(O)-C(S)-NX1511X1512";
9
30
в котором X1401, X1402, X1403, X1404, X1405, X1406, X1407, X1408, X1409, X1410, X1411, X1412, X1413, X1414, X1415, X1416, X1417, X1418, X1419, Х1420, Х1421, Х1422, Х1423, Х1424, Х1425, Х1426, Х1427, Х1428, Х1429, Х1430, Х1431, Х1432, Х1433, Х1434, Х1435, Х1436, Х1437, Х1438, Х1439, Х1440, Х1441, Х1442, Х1443, Х1444, Х1445, Х1446, Х1447, Х1448, Х1449, Х1450, Х1451, Х1452, Х1453, Х1454, Х1455, Х1456, Х1457, Х1458, Х1459, Х1460, Х1461, Х1462, Х1463, Х1464, Х1465, Х1466, Х1467, Х1468, Х1469, Х1470, Х1471, Х1472, Х1473, Х1474, Х1475, Х1476, Х1477, Х1478, Х1479, Х1480, Х1481, Х1482, Х1483, Х1484, Х1485, Х1486, Х1487, Х1488, Х1489, Х1490, Х1491, Х1492, Х1493, Х1494, Х1495, Х1496, Х1497, Х1498, Х1499, Х1500, Х1501, Х1502, Х1503, Х1504, Х1505, Х1506, Х1507, Х1508, Х1509, Х1510, Х1511, Х1512 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила"
и в котором альтернативно Х1407, Х1408 и/или Х1416, Х1417 и/или Х1429, Х1430 и/или Х1436, Х1437 и/или Х1445, Х1446 и/или Х1455, Х1456 и/или Х1460, Х1461 и/или Х1477, Х1478 и/или Х1486, Х1487 и/или Х1489, Х1490 и/или Х1492, Х1493 и/или Х1495, Х1496 и/или Х1499, Х1500 и/или Х1505, Х1506 и/или Х1508, Х1509 и/или Х151 1, Х1512 и/или соответственно, вместе также могут образовывать "гетероциклил";
или
+
-
2
(В) V, W независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "=O, =S, =S-O", геминально связанными H";
*
R1, R2 вместе независимо образуют "гетероциклил" или вместе независимо образуют "гетероарил"; где "гетероциклил" и "гетероарил" могут, необязательно, быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из показанной ниже группы заместителей (i);
R1, R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
a
b
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(i) "водорода, алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHZ1, -NZ2Z3, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -О- SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), - C(O)-Z4, -C(O)O-Z5, -C(O)NH-Z6, -C(O)NZ7Z8, -O-Z9, -O(-Z10-O)-H (a=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z11-O)-Z12 (b=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z13, - OC(O)-O-Z14, -OC(O)-NHZ15, -O-C(O)-NZ16Z17, -OP(O)(OZ18)(OZ19), -OSi(Z20)(Z21)(Z22), -OS(O)-Z23, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-Z24, -NZ25C(O)-Z26, -NH-C(O)-O-Z27, -NH-C(O)-N H-Z28, -NH-C(O)-NZ29Z30, -NZ31-C(O)-O-Z32, -NZ33-C(O)-NH-Z34, -NZ35-C(O)-NZ36Z37, -NHS(O)-Z38, -NZ39S(O)-Z40, -S-Z41, -S(O)-Z42, -S(O)-Z43, -S(O)NH-Z44, -S(O) NZ45Z46, -S(O)O-Z47, - P(O)(OZ48)(OZ49), -Si(Z50)(Z51)(Z52), -C(NH)-NH, -C(NZ53)-NH, -C(NH)-NHZ54, -C(NH)-NZ55Z56, -C(NZ57)-NHZ58, -C(NZ59)- NZ60Z61, -NH-C(O)-NH-O-Z62, -NH-C(O)-NZ63-O-Z64, -NZ65-C(O)-NZ66-O-Z67, -N(-C(O)-NH-O-Z68), -N(-C(O)-NZ69-O-Z70), -N(-C(O)-NH-O-Z71)(-C(O)-NZ72-O-Z73), -C(S)-Z74, -C(S)-O-Z75, - C(S)-NH-Z76, -C(S)-NZ77Z78, -C(O)-NH-O-Z79, -C(O)-NZ80-O-Z81, -C(S)-NH-O-Z82, -C(S)-NZ83-O-Z84, -C(O)-NH-NH-Z85, -C(O)-NH-NZ86Z87, -C(O)-NZ88-NZ89Z90, -C(S)-NH-NH-Z91, -C(S)-NH-NZ92Z93, -C(S)-NZ94-NZ95Z96, -C(O)-C(O)-O-Z97, -С(O)-С(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHZ98, -C(O)-C(O)-NZ99Z100, -C(S)-C(O)-O-Z101, -C(O)-C(S)-O-Z102, -C(S)-C(S)-O-Z103, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHZ104, -C(S)-C(O)-NZ105Z106, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHZ107, -C(S)-C(S)-NZ108Z109, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHZ110, -C(O)-C(S)-NZ111 Z112";
9
30
в котором Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z30, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37, Z38, Z39, Z40, Z41, Z42, Z43, Z44, Z45, Z46, Z47, Z48, Z49, Z50, Z51, Z52, Z53, Z54, Z55, Z56, Z57, Z58, Z59, Z60, Z61, Z62, Z63, Z64, Z65, Z66, Z67, Z68, Z69, Z70, Z71, Z72, Z73, Z74, Z75, Z76, Z77, Z78, Z79, Z80, Z81, Z82, Z83, Z84, Z85, Z86, Z87, Z88, Z89, Z90, Z91, Z92, Z93, Z94, Z95, Z96, Z97, Z98, Z99, Z100, Z101, Z102, Z103, Z104, Z105, Z106, Z107, Z108, Z109, Z110, Z111, Z112 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором необязательно Z7, Z8 и/или Z16, Z17 и/или Z29, Z30 и/или Z36, Z37 и/или Z45, Z46 и/или Z55, Z56 и/или Z60, Z61 и/или Z77, Z78 и/или Z86, Z87 и/или Z89, Z90 и/или Z92, Z93 и/или Z95, Z96 и/или Z99, Z100 и/или Z105, Z106 и/или Z108, Z109 и/или Z111, Z112 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил";
в котором, необязательно, вышеуказанные заместители группы заместителей
(i) могут, в свою очередь, независимо друг от друга, быть замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
c
d
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(ii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF, -N, -NH, -NHZ201, -NZ202Z203, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -О-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, - Р(O)(ОН), -C(O)-Z204, -C(O)O-Z205, -C(O)NH-Z206, -C(O)NZ207Z208, -O-Z209, -O(-Z210-O)-H (с=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z211-O)-Z212 (d=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z213, -OC(O)-O-Z214, -OC(O)-NHZ215, -O-C(O)-NZ216Z217, -OP(O)(OZ218)(OZ219), -OSi(Z220)(Z221)(Z222), -OS(O)-Z223, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-Z224, -NZ225C(O)-Z226, -NH-C(O)-O-Z227, -NH-C(O)-NH-Z228, - NH-C(O)-NZ229Z230, -NZ231-C(O)-O-Z232, -NZ233-C(O)-NH-Z234, -NZ235-C(O)-NZ236Z237, -NHS(O)-Z238, -NZ239S(O)-Z240, -S-Z241, -S(O)-Z242, -S(O)-Z243, -S(O)NH-Z244, -S(O)NZ245Z246, -S(O)O-Z247, -P(O)(OZ248)(OZ249), -Si(Z250)(Z251)(Z252), -C(NH)-NH, -C(NZ253)-NH, -C(NH)-NHZ254, -C(NH)-NZ255Z256, -C(NZ257)-NHZ258, -C(NZ259)-NZ260Z261, -NH-C(O)-NH-O-Z262, -NH-C(O)-NZ263-O-Z264, - NZ265-C(O)-NZ266-O-Z267, -N(-C(O)-NH-O-Z268), -N(-C(O)-NZ269-O-Z270), -N(-C(O)-NH-O-Z271)(-C(O)-NZ272-O-Z273), -C(S)-Z274, -C(S)-O-Z275, -C(S)-NH-Z276, -C(S)-NZ277Z278, -C(O)-NH-O-Z279, -C(O)-NZ280-O-Z281, -C(S)-NH-O-Z282, -C(S)-NZ283-O-Z284, -C(O)-NH-NH-Z285, -C(O)-NH-NZ286Z287, -C(O)-NZ288-NZ289Z290, -C(S)-NH-NH-Z291, -C(S)-NH-NZ292Z293, -C(S)-NZ294-NZ295Z296, -C(O)-C(O)-O-Z297, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHZ298, -C(O)-C(O)-NZ299Z300, -C(S)-C(O)-O-Z301, -C(O)-C(S)-O-Z302, -C(S)-C(S)-O-Z303, -C(S)- C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHZ304, -C(S)-C(O)-NZ305Z306, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHZ307, -C(S)-C(S)-NZ308Z309, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHZ310, -C(O)-C(S)-NZ311Z312";
9
30
в котором Z201, Z202,Z203, Z204, Z205, Z206, Z207, Z208, Z209, Z210, Z211, Z212, Z213, Z214, Z215, Z216, Z217, Z218, Z219, Z220, Z221, Z222, Z223, Z224, Z225, Z226, Z227, Z228, Z229, Z230, Z231, Z232, Z233, Z234, Z235, Z236, Z237, Z238, Z239, Z240, Z241, Z242, Z243, Z244, Z245, Z246, Z247, Z248, Z249, Z250, Z251, Z252, Z253, Z254, Z255, Z256, Z257, Z258, Z259, Z260, Z261, Z262, Z263, Z264, Z265, Z266, Z267, Z268, Z269, Z270, Z271, Z272, Z273, Z274, Z275, Z276, Z277, Z278, Z279, Z280, Z281, Z282, Z283, Z284, Z285, Z286, Z287, Z288, Z289, Z290, Z291, Z292, Z293, Z294, Z295, Z296, Z297, Z298, Z299, Z300, Z301, Z302, Z303, Z304, Z305, Z306, Z307, Z308, Z309, Z310, Z311, Z312 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z207, Z208 и/или Z216, Z217 и/или Z229, Z230 и/или Z236, Z237 и/или Z245, Z246 и/или Z255, Z256 и/или Z260, Z261 и/или Z277, Z278 и/или Z286, Z287 и/или Z289, Z290 и/или Z292, Z293 и/или Z295, Z296 и/или Z299, Z300 и/или Z305, Z306 и/или Z308, Z309 и/или Z311, Z312 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором необязательно вышеупомянутые заместители группы заместителей
(ii) могут быть в свою очередь независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
f
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(iii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHZ401, -NZ402Z403, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -C(O)NH, - SOH, -Р(O)(ОН), -C(O)-Z404, -C(O)O-Z405, -C(O)NH-Z406, - C(O)NZ407Z408, -O-Z409, -O(-Z410-O)e-H (e=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z411-O)-Z412 (f=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z413, -OC(O)-O-Z414, -OC(O)-NHZ415, -O-C(O)-NZ416Z417, -OP(O)(OZ418)(OZ419), -OSi(Z420)(Z421)(Z422), -OS(O)-Z423, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-Z424, -NZ425C(O)-Z426, -NH-C(O)-O-Z427, -NH-C(O)-NH-Z428, -NH-C(O)-NZ429Z430, -NZ431-C(O)-O-Z432, -NZ433-C(O)-NH-Z434, -NZ435-C(O)-NZ436Z437, -NHS(O)-Z438, -NZ439S(O)-Z440, -S-Z441, -S(O)-Z442, -S(O)-Z443, -S(O)NH-Z444, -S(O)NZ445Z446, -S(O)O-Z447, -P(O)(OZ448)(OZ449), -Si(Z450)(Z451)(Z452), -С(NH)-NH, -C(NZ453)-NH, -C(NH)-NHZ454, -C(NH)-NZ455Z456, -C(NZ457)-NHZ458, -C(NZ459)-NZ460Z461, -NH-C(O)-NH-O-Z462, -NH-C(O)-NZ463-O-Z464, -NZ465-C(O)-NZ466-O-Z467, -N(-C(O)-NH-O-Z468), -N(-C(O)-NZ469-O-Z470), -N(-C(O)-NH-O-Z471)(-C(O)-NZ472-O-Z473), -C(S)-Z474, -C(S)-O-Z475, -C(S)-NH-Z476, -C(S)-NZ477Z478, -C(O)-NH-O-Z479, -C(O)-NZ480-O-Z481, -C(S)-NH-O-Z482, -C(S)-NZ483-O-Z484, -C(O)-NH-NH-Z485, -C(O)-NH-NZ486Z487, - C(O)-NZ488-NZ489Z490, -C(S)-NH-NH-Z491, -C(S)-NH-NZ492Z493, -C(S)-NZ494-NZ495Z496, -C(O)-C(O)-O-Z497, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHZ498, -C(O)-C(O)-NZ499Z500, -C(S)-C(O)-O-Z501, -C(O)-C(S)-O-Z502, -C(S)-C(S)-O-Z503, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHZ504, -C(S)-C(O)-NZ505Z506, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHZ507, -C(S)-C(S)-NZ508Z509, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHZ510, -C(O)-C(S)-NZ511Z512";
9
30
в котором Z401, Z402, Z403, Z404, Z405, Z406, Z407, Z408, Z409, Z410, Z411, Z412, Z413, Z414, Z415, Z416, Z417, Z418, Z419, Z420, Z421, Z422, Z423, Z424, Z425, Z426, Z427, Z428, Z429, Z430, Z431, Z432, Z433, Z434, Z435, Z436, Z437, Z438, Z439, Z440, Z441, Z442, Z443, Z444, Z445, Z446, Z447, Z448, Z449, Z450, Z451, Z452, Z453, Z454, Z455, Z456, Z457, Z458, Z459, Z460, Z461, Z462, Z463, Z464, Z465, Z466, Z467, Z468, Z469, Z470, Z471, Z472, Z473, Z474, Z475, Z476, Z477, Z478, Z479, Z480, Z481, Z482, Z483, Z484, Z485, Z486, Z487, Z488, Z489, Z490, Z491, Z492, Z493, Z494, Z495, Z496, Z497, Z498, Z499, Z500, Z501, Z502, Z503, Z504, Z505, Z506, Z507, Z508, Z509, Z510, Z511, Z512 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z407, Z408 и/или Z416, Z417 и/или Z429, Z430 и/или Z436, Z437 и/или Z445, Z446 и/или Z455, Z456 и/или Z460, Z461 и/или Z477, Z478 и/или Z486, Z487 и/или Z489, Z490 и/или Z492, Z493 и/или Z495, Z496 и/или Z499, Z500 и/или Z505, Z506 и/или Z508, Z509 и/или Z511, Z512 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
альтернативно, R1, R3 также могут независимо друг от друга представлять собой "никакого заместителя";
n независимо представляет собой 1;
m независимо представляют собой 1 или 2;
m
m
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
k
I
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(i) "водорода, алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHZ1001, -NZ1002Z1003, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, - Р(O)(ОН), -C(O)-Z1004, -C(O)O-Z1005, -C(O)NH-Z1006, -C(O)NZ1007Z1008, -O-Z1009, -O(-Z1010-O)-H (k=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z1011-O)-Z1012 (I=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z1013, -OC(O)-O-Z1014, -OC(O)-NHZ1015, -O-C(O)-NZ1016Z1017, -OP(O)(OZ1018)(OZ1019), -OSi(Z1020)(Z1021)(Z1022), -OS(O)-Z1023, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-Z1024, -NZ1025C(O)-Z1026, -NH-C(O)-O-Z1027, -NH-C(O)-NH-Z1028, -NH-C(O)-NZ1029Z1030, -NZ1031-C(O)-O-Z1032, -NZ1033-C(O)-NH-Z1034, -NZ1035-C(O)-NZ1036Z1037, -NHS(O)-Z1038, -NZ1039S(O)-Z1040, -S-Z1041, -S(O)-Z1042, -S(O)-Z1043, -S(O)NH-Z1044, -S(O)NZ1045Z1046, -S(O)O-Z1047, -P(O)(OZ1048)(OZ1049), -Si(Z1050)(Z1051)(Z1052), -C(NH)-NH, -C(NZ1053)-NH, -C(NH)-NHZ1054, -C(NH)-NZ1055Z1056, -C(NZ1057)-NHZ1058, -C(NZ1059)-NZ1060Z1061, -NH-C(O)-NH-O-Z1062, -NH-C(O)-NZ1063-O-Z1064, -NZ1065-C(O)-NZ1066-O-Z1067, -N(-C(O)-NH-O-Z1068), -N(-C(O)-NZ1069-O-Z1070), -N(-C(O)-NH-O-Z1071)(-C(O)-NZ1072-O-Z1073), -C(S)-Z1074, -C(S)-O-Z1075, -C(S)-NH-Z1076, -C(S)-NZ1077Z1078, -C(O)-NH-O-Z1079, -C(O)-NZ1080-O-Z1081, -C(S)-NH-O-Z1082, -C(S)-NZ1083-O-Z1084, -C(O)-NH-NH-Z1085, -C(O)-NH-NZ1086Z1087, -C(O)-NZ1088-NZ1089Z1090, -C(S)-NH-NH-Z1091, -C(S)-NH-NZ1092Z1093, -C(S)-NZ194-NZ1095Z1096, -C(O)-C(O)-O-Z197, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHZ1098, -C(O)-C(O)-NZ1099Z1100, -C(S)-C(O)-O-Z1101, -C(O)-C(S)-O-Z1102, -C(S)-C(S)-O-Z1103, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHZ1104, -C(S)-C(O)-NZ1105Z1106, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHZ1107, -C(S)-C(S)-NZ1108Z1109, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHZ1110, -C(O)-C(S)-NZ1111Z1112";
9
30
в котором Х1001, Х1002, Х1003, Х1004, Х1005, Х1006, Х1007, Х1008, Х1009, Х1010, Х1011, Х1012, Х1013, Х1014, Х1015, Х1016, Х1017, Х1018, Х1019, Х1020, Х1021, Х1022, Х1023, Х1024, Х1025, Х1026, Х1027, Х1028, Х1029, Х1030, Х1031, Х1032, Х1033, Х1034, Х1035, Х1036, Х1037, Х1038, Х1039, Х1040, Х1041, Х1042, Х1043, Х1044, Х1045, Х1046, Х1047, Х1048, Х1049, Х1050, Х1051, Х1052, Х1053, Х1054, Х1055, Х1056, Х1057, Х1058, Х1059, Х1060, Х1061, Х1062, Х1063, Х1064, Х1065, Х1066, Х1067, Х1068, Х1069, Х1070, Х1071, Х1072, Х1073, Х1074, Х1075, Х1076, Х1077, Х1078, Х1079, Х1080, Х1081, Х1082, Х1083, Х1084, Х1085, Х1086, Х1087, Х1088, Х1089, Х1090, Х1091, Х1092, Х1093, Х1094, Х1095, Х1096, Х1097, Х1098, Х1099, Х1100, Х1101, Х1102, Х1103, Х1104, Х1105, Х1106, Х1107, Х1108, Х1109, Х1110, Х1111, Х1112 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Х1007, Х1008 и/или Х1016, Х1017 и/или Х1029, Х1030 и/или Х1036, Х1037 и/или Х1045, Х1046 и/или Х1055, Х1056 и/или Х1060, Х1061 и/или Х1077, Х1078 и/или Х1086, Х1087 и/или Х1089, Х1090 и/или Х1092, Х1093 и/или Х1095, Х1096 и/или Х1099, Х1100 и/или Х1105, Х1106 и/или Х1108, Х1109 и/или Х1111, Х1112 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором необязательно вышеназванные заместители группы заместителей
(i) могут быть в свою очередь независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
n
2
3
2
m
n
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(ii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF, -N, -NH, -NHZ1201, -NZ1202Z1203, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -O-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)H, -SOH, -Р(O)(ОН), -C(O)-Z1204, -C(O)O-Z1205, -C(O)NH-Z1206, -C(O)NZ1207Z1208, -O-Z1209, -O(-Z1210-O)-H (m=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z1211-O)-Z1212 (n=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z1213, -OC(O)-O-Z1214, -OC(O)-NHZ1215, -O-C(O)-NZ1216Z1217, - OP(O)(OZ1218)(OZ1219),-OSi(Z1220) (Z1221)(Z1222), -OS(O)-Z1223, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-Z1224, -NZ1225C(O)-Z1226, -NH-C(O)-O-Z1227, -NH-C(O)-NH-Z1228, -NH-C(O)-NZ1229Z1230, -NZ1231-C(O)-O-Z1232, -NZ1233-C(O)-NH-Z1234, -NZ1235-C(O)-NZ1236Z1237, -NHS(O)-Z1238, -NZ1239S(O)-Z1240, -S-Z1241, -S(O)-Z1242, -S(O)-Z1243, -S(O)NH-Z1244, -S(O)NZ1245Z1246, -S(O)-Z1247, -P(O)(OZ1248)(OZ1249), -Si(Z1250)(Z1251)(Z1252), -C(NH)-NH, -C(NZ1253)-NH, -C(NH)-NHZ1254, -C(NH)-NZ1255Z1256, -C(NZ1257)-NHZ1258, -C(NZ159)-NZ1260Z1261, -NH-C(O)-NH-O-Z1262, -NH-C(O)-NZ1263-O-Z1264, -NZ1265-C(O)-NZ1266-O-Z1267, -N(-C(O)-NH-O-Z1268), -N(-C(O)-NZ1269-O-Z1270), -N(-C(O)-NH-O-Z1271)(-C(O)-NZ1272-O-Z1273), -C(S)-Z1274, -C(S)-O-Z1275, -C(S)-NH-Z1276, -C(S)-NZ1277Z1278, -C(O)-NH-O-Z1279, -C(O)-NZ1280-O-Z1281, -C(S)-NH-O-Z1282, -C(S)-NZ1283-O-Z1284, -C(O)-NH-NH-Z1285, -C(O)-NH-NZ1286Z1287, -C(O)-NZ1288-NZ1289Z1290, -C(S)-NH-NH-Z1291, -C(S)-NH-NZ1292Z1293, -C(S)-NZ1294-NZ1295Z1296, -C(O)-C(O)-O-Z1297, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHZ1298, -C(O)-C(O)-NZ1299Z1300, -C(S)-C(O)-O-Z1301, -C(O)-C(S)-O-Z1302, -C(S)-C(S)-O-Z1303, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHZ1304, -C(S)-C(O)-NZ1305Z1306, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHZ1307, -C(S)-C(S)-NZ1308Z1309, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHZ1310, -C(O)-C(S)-NZI311 Z1312";
9
30
в котором Z1201, Z1202, Z1203, Z1204, Z1205, Z1206, Z1207, Z1208, Z1209, Z1210, Z1211, Z1212, Z1213, Z1214, Z1215, Z1216, Z1217, Z1218, Z1219, Z1220, Z1221, Z1222, Z1223, Z1224, Z1225, Z1226, Z1227, Z1228, Z1229, Z1230, Z1231, Z1232, Z1233, Z1234, Z1235, Z1236, Z1237, Z1238, Z1239, Z1240, Z1241, Z1242, Z1243, Z1244, Z1245, Z1246, Z1247, Z1248, Z1249, Z1250, Z1251, Z1252, Z1253, Z1254, Z1255, Z1256, Z1257, Z1258, Z1259, Z1260, Z1261, Z1262, Z1263, Z1264, Z1265, Z1266, Z1267, Z1268, Z1269, Z1270, Z1271, Z1272, Z1273, Z1274, Z1275, Z1276, Z1277, Z1278, Z1279, Z1280, Z1281, Z1282, Z1283, Z1284, Z1285, Z1286, Z1287, Z1288, Z1289, Z1290, Z1291, Z1292, Z1293, Z-1294, Z1295, Z1296, Z1297, Z1298, Z1299, Z1300, Z1301, Z1302, Z1303, Z1304, Z1305, Z1306, Z1307, Z1308, Z1309, Z1310, Z1311, Z1312 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z1207, Z1208 и/или Z1216, Z1217 и/или Z1229, Z1230 и/или Z1236, Z1237 и/или Z1245, Z1246 и/или Z1255, Z1256 и/или Z1260, Z1261 и/или Z1277, Z1278 и/или Z1286, Z1287 и/или Z1289, Z1290 и/или Z1292, Z1293 и/или Z1295, Z1296 и/или Z1299, Z1300 и/или Z1305, Z1306 и/или Z1308, Z1309 и/или Z1311, Z1312 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил"; в котором необязательно вышеназванные заместители группы заместителей (ii) могут быть в свою очередь независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
9
30
3
3
2
2
3
3
2
2
3
2
o
p
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
(iii) "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF, -N, -NH, -NHZ1401, -NZ1402Z1403, -NO, -ОН, =O, -OCF, -SH, -О-SOH, -ОР(O)(ОН), -СНО, -СООН, -С(O)NH, -SOH, -Р(O)(ОН), -C(O)-Z1404, -C(O)O-Z1405, -C(O)NH-Z1406, -C(O)NZ1407Z1408, -O-Z1409, -O(-Z1410-O)-H (о=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z1411-O)-Z1412 (p=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z1413, -OC(O)-O-Z1414, -OC(O)-NHZ1415, -O-C(O)-NZ1416Z1417, -OP(O)(OZ1418)(OZ1419), -OSi(Z1420)(Z1421)(Z1422), -OS(O)-Z1423, -NHC(O)-NH, -NHC(O)-Z1424, -NZ1425C(O)-Z1426, -NH-C(O)-O-Z1427, -NH-C(O)-NH-Z1428, -NH-C(O)-NZ1429Z1430, -NZ1431-C(O)-O-Z1432, -NZ1433-C(O)-NH-Z1434, -NZ1435-C(O)-NZ1436Z1437, -NHS(O)-Z1438, -NZ1439S(O)-Z1440, -S-Z1441, -S(O)-Z1442, -S(O)-Z1443, -S(O)NH-Z1444, -S(O)NZ1445Z1446, -S(O)O-Z1447, -P(O)(OZ1448)(OZ1449), -Si(Z1450)(Z1451)(Z1452), - C(NH)-NH, -C(NZ1453)-NH, -C(NH)-NHZ1454, -C(NH)-NZ1455Z1456, -C(NZ1457)-NHZ1458, -C(NZ1459)-NZ1460Z1461, -NH-C(O)-NH-O-Z1462, -NH-C(O)-NZ1463-O-Z1464, -NZ1465-C(O)-NZ1466-O-Z1467, -N(-C(O)-NH-O-Z1468), -N(-C(O)-NZ1469-O-Z1470), -N(-C(O)-NH-O-Z1471)(-C(O)-NZ1472-O-Z1473), -C(S)-Z1474, -C(S)-O-Z1475, -C(S)-NH-ZT476, -C(S)-NZ1477Z1478, -C(O)-NH-O-Z1479, -C(O)-NZ1480-O-Z1481, -C(S)-NH-O-Z1482, -C(S)-NZ1483-O-Z1484, -C(O)-NH-NH-Z1485, -C(O)-NH-NZ1486Z1487, -C(O)-NZ1488-NZ1489Z1490, -C(S)-NH-NH-Z1491, -C(S)-NH-NZ1492Z1493, -C(S)-NZ1494-NZ1495Z1496, -C(O)-C(O)-O-Z1497, -C(O)-C(O)-NH, -C(O)-C(O)-NHZ1498, -C(O)-C(O)-NZ1499Z1500, -C(S)-C(O)-O-Z1501, -C(O)-C(S)-O-Z1502, -C(S)-C(S)-O-Z1503, -C(S)-C(O)-NH, -C(S)-C(O)-NHZ1504, -C(S)-C(O)-NZ1505Z1506, -C(S)-C(S)-NH, -C(S)-C(S)-NHZ1507, -C(S)-C(S)-NZ1508Z1509, -C(O)-C(S)-NH, -C(O)-C(S)-NHZ1510, -C(O)-C(S)-NZ1511Z1512";
9
30
в котором Z1401, Z1402, Z1403, Z1404, Z1405, Z1406, Z1407, Z1408, Z1409, Z1410, Z1411, Z1412, Z1413, Z1414, Z1415, Z1416, Z1417, Z1418, Z1419, Z1420, Z1421, Z1422, Z1423, Z1424, Z1425, Z1426, Z1427, Z1428, Z1429, Z1430, Z1431, Z1432, Z1433, Z1434, Z1435, Z1436, Z1437, Z1438, Z1439, Z1440, Z1441, Z1442, Z1443, Z1444, Z1445, Z1446, Z1447, Z1448, Z1449, Z1450, Z1451, Z1452, Z1453, Z1454, Z1455, Z1456, Z1457, Z1458, Z1459, Z1460, Z1461, Z1462, Z1463, Z1464, Z1465, Z1466, Z1467, Z1468, Z1469, Z1470, Z1471, Z1472, Z1473, Z1474, Z1475, Z1476, Z1477, Z1478, Z1479, Z1480, Z1481, Z1482, Z1483, Z1484, Z1485, Z1486, Z1487, Z1488, Z1489, Z1490, Z1491, Z1492, Z1493, Z1494, Z1495, Z1496, Z1497, Z1498, Z1499, Z1500, Z1501, Z1502, Z1503, Z1504, Z1505, Z1506, Z1507, Z1508, Z1509, Z1510, Z1511, Z1512 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С-С)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z1407, Z1408 и/или Z1416, Z1417 и/или Z1429, Z1430 и/или Z1436, Z1437 и/или Z1445, Z1446 и/или Z1455, Z1456 и/или Z1460, Z1461 и/или Z1477, Z1478 и/или Z1486, Z1487 и/или Z1489, Z1490 и/или Z1492, Z1493 и/или Z1495, Z1496 и/или Z1499, Z1500 и/или Z1505, Z1506 и/или Z1508, Z1509 и/или Z1511, Z1512 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил".
*
*
*
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
В отношении альтернативного варианта осуществления "никаких заместителей" для R1 и R3, должно пониматься в курсе настоящего изобретения как то, что R1 и/или R3 не представлены, и что валентности соответствующего атома углерода и/или азота, лигандами которого являются R1 и R3, и которые являются частью "гетероциклила" или "гетероарила", полностью заняты с помощью образования двойных и/или тройных связей. Что касается R1, R1 и n, должно пониматься в курсе настоящего изобретения, что если n равен 0, заместители R1, R1 и соответствующий несущий их атом углерода не представлены, т.е. атом азота, несущий R2, R3 напрямую присоединен к атому углерода, несущему R4, R5. Если n представляет собой 1, то один атом углерода, несущий R1, R1, представлен между атомом углерода, несущим R4, R5, и атомом азота, несущим R2, R3. Что касается R4, R5, и m, должно пониматься в курсе настоящего изобретения, что если m равен 1, то представлен один атом углерода, несущий один радикал R4 и один радикал R5. Если m равен 2, то представлены два атома углерода, каждый из которых несет один радикал R4 и один радикал R5, где все четыре радикала R41, R51, R42, R52 могут независимо друг от друга быть идентичными или различными.
В предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (А)
V, W независимо представляют собой "=O";
*
R1, R1  вместе независимо образуют "=O или =S" или оба независимо представляют собой "водород";
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R2 независимо выбран из группы, состоящей из: "-NH, -NH-арила, -СО- гетероциклила, -СО-гетероциклилалкила, -СО-гетероарилалкила, -CO-NH- гетероциклилалкила, -NH-CO-алкила, -NH-CO-арила, -NH-CO-NH, алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -O-алкила", где "алкил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил" и "арилалкил" должны быть независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "гетероциклила", -ОН, -СООН, -N(алкил), -Р(O)(O-алкил), -Р(O)(ОН), -ОР(O)(O-алкил), -ОР(O)(ОН), -ОС(O)-алкила, -ОС(O)O-алкила" и где "-NH- арил", "-СО-гетероциклил", "-СО-гетероциклилалкил", "-СО-гетероарилалкил", "-СО- NH-гетероциклилалкил", "-NH-CO-алкил", "-NH-CO-арил", "алкил", "циклоалкил", "арил", "арилалкил", "гетероциклил", "гетероциклилалкил", "гетероарил", "гетероарилалкил" и "-O-алкил" необязательно независимо друг от друга (дополнительно) замещены по крайней мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из: "алкила, -F, -Cl, -ОН, - СООН, -СНО, -O-алкила, -С(O)-алкила, -N(алкил), -O(-алкил-O)-алкила";
m
R4, R8 независимо представляют собой "алкил";
m
R3, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбран из группы, состоящей из "-С(O)O-арилалкила, - С(O)-арилалкила, -С(S)-арилалкила", где "арилалкил" необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "-F, -Cl";
3
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF".
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления вышеприведенного варианта осуществления
*
R1, R1  не представлены;
n представляет собой 0.
В другом предпочтительном варианте осуществления предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (А)
V, W независимо представляют собой "=O";
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
*
R1, R1 вместе независимо образуют "=O" или "=S" или независимо оба представляют собой "водород";
R2 независимо выбирается из группы, состоящей из: "амино, N′-(ацетил)-амино, N′-(аминокарбонил)-амино, N′-фенил-амино, N′-(4-гидрокси-фенил)-амино, N′-(4-метокси-фенил)-амино, N′-(3-гидрокси-4-метокси-бензил)-амино, N′-(4-гидрокси-3-метокси-бензил)-амино, N′-(4-гидрокси-бензоил)-амино, 2-гидрокси-этил, 2-диэтиламино-этил, 3-гидрокси-пропил, 4-гидрокси-бутил, 5-гидрокси-пентил, 2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексан-1-ил, 2-(3,4,5,6-тетрагидрокси)-гексановая кислота, диэтиловый эфир 4-бутил-фосфоновой кислоты, 4-бутил-фосфоновая кислота, 4-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты, 4-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир карбоновой кислоты, моно-4-бутиловый эфир фосфорной кислоты, диэтиловый эфир 4-(2-метокси)-фениловый эфир фосфоновой кислоты, метокси, этокси, 4-гидрокси-циклогексил, 4-гидрокси-фенил, 4-метокси-фенил, 4-гидрокси-3-фтор-фенил, 4-гидрокси-3-метокси-фенил, 2-гидрокси-4-метокси-фенил,3-гидрокси-4-метокси-фенил,2,4-дигидрокси-фенил, бензил, 4-гидрокси-бензил, 3-гидрокси-4-метокси-бензил, 2-(5-метокси)-бензойная кислота, 5-(2-метокси)-бензойная кислота, 5-(2-гидрокси)-бензойная кислота, фуран-2-ил-метил, фуран-3-ил-метил, 2-фуран-2-ил-этил, 2-имидазол-1-ил-этил, 3-имидазол-1-ил-пропил, 3-имидазол-1-ил-пропионил, 2-тиофен-2-ил-этил, 2-пиразол-1-ил-этил, 2-(1,2,4)триазол-1-ил-этил, 3-(1,2,4)триазол-1-ил-пропил, 4-(1,2,4)триазол-1-ил-бутил, 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил-метил, 2-метокси-пиридин-4-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиридин-4-ил-этил, 6-хлор-пиридин-3-ил-метил, 2-пиридин-3-ил-этил, пиримидин-4-ил-метил, пиримидин-5-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, пирролидин-1-ил-метил, морфолин-4-ил, морфолин-4-ил-метил, морфолин-4-ил-этил, морфолин-4-ил-пропил, 3-морфолин-4-ил-пропионил, тетрагидро-пиран-3-ил-метил, тетрагидро-пиран-4-ил-метил, тетрагидро-пиран-4-ил, тетрагидро-пиран-4-карбонил, 2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил, 2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-ацетил, тетрагидро-пиран-4-ил-метил-карбамоил, 3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидро-пиран-2-ил, пиперидин-4-ил-метил, 1-метил-пиперидин-4-ил-метил, 1-формил-пиперидин-4-ил-метил, 1-ацетил-пиперидин-4-ил-метил";
m
R4, R8 независимо представляют собой "1-метил-пропан-1-ил";
m
R3, R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбраны из группы, состоящей из "бензилоксикарбонила, 2,6-дифтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-тиоацетила";
3
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF".
*
В дополнительном варианте осуществления вышеприведенного варианта осуществления, R1, R1 не представлены; n представляет собой 0.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (В)
V, W независимо представляют собой "=O"; n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
*
2
2
2
2
R1 , R2 вместе независимо образуют "гетероарил" или "гетероциклил", где "гетероарил" и "гетероциклил" необязательно замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "алкила, -CN, -NH, =O, -С(O)O-алкила, - С(O)NH, -С(O)N(алкил), -NH-С(O)-алкила, -NH-C(O)-NH-алкила, -NH-С(O)-NH-O-алкила, -N(С(O)-NH-O-алкил)";
R1, R3 независимо представляют собой "никакого заместителя";
m
R4, R8 независимо представляют собой "алкил";
m
R5, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбран из группы, состоящей из "-С(O)O-арилалкила,
- С(O)-арилалкила, -С(S)-арилалкила", где "арилалкил" необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "-F, -Cl";
3
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF".
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (В) V, W независимо представляют собой "=O"; n представляет собой 1; m представляет собой 1 или 2;
*
R1, R2 вместе независимо образуют "(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-амино-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил, 3-метил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, метиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-(1,3,4)оксадиазол-2-карбоновой кислоты, 5-оксо-4,5-дигидро-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил,3-карбамоил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 3-диэтилкарбамоил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-ацетиламино-(1,3,4)-оксадиазол-5-ил, пропиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, 3-циано-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-(3-этил-уреидо)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(3-метокси-уреидо)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил,5-[1-(метокси-амино-карбонил)-3-метокси-уреидо]-(1,3,4)оксадиазол-2-ил или 1Н тетразол-5-ил";
R1, R3 независимо представляют собой "никакого заместителя";
m
R4, R8 независимо представляют собой "1-метил-пропан-1-ил";
m
R5 R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбраны из группы, состоящей из "бензилоксикарбонила, 2,6-дифтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-тиоацетила";
3
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF".
В другом предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I) и приведенным выше предпочтительным вариантам осуществления, которые выбраны из группы, состоящей из:
Соединение 1
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 2
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 3
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 4
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 5
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 6
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 7
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 8
Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
Соединение 9
Бензиловый эфир ((S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
Соединение 10
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4] оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 11
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 12
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагид ро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 13
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Соединение 14
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 15
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Соединение 16
Бензиновый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 17
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 18
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 19
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил- пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 20
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 21
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 22
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)2-метил--1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 23
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 24
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 25
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 26
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 27
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Соединение 28
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 29
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 32
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 33
Соединение 34
Соединение 35
Соединение 35 (R)-3-{3-метил-(3)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 36
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 37
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 38
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Соединение 39
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)-бутил]-амид
Соединение 40
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этилкарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Соединение 41
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Соединение 42
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 43
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 44
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 45
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(1-метил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил }-амид
Соединение 46
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 47
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 48
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-формил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 49
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-ацетил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил] -2-метил-бутил}-амид
Соединение 50
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 51
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 52
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 53
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 54
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 55
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 56
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 57
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 58
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 59
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-гидрокси-пентилкарбамоил) -2-метил-бутил]-амид
Соединение 60
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 61
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 62
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
Соединение 63
Диэтиловый эфир (4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(3)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновой кислоты
Соединение 64
(4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-242-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновая кислота
Соединение 66
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-бутил}-амид
Соединение 67
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 68
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 69
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 70
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2,4-дигидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 71
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 72
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2,4,6-триметокси-фенилкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 73
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 74
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 75
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 76
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тиофен-2-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 77
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 78
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-Дихлор-3-[(S)-3-метил-1-(1Н-тетразол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 80
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 81
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Соединение 82
(R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 83
(S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 85
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-метил]-амид
Соединение 86
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-амид
Соединение 87
(S)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 88
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-тиоацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Соединение 89
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 90
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 91
2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-5-метокси-бензойная кислота
Соединение 92
Диэтиловый эфир 5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метоксифениловый эфир фосфорной кислоты
Соединение 93
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты
Соединение 94
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 95
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 96
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 97
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 98
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метокси-бензойная кислота
Соединение 99
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метокси-бензойная кислота
Соединение 100
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир угольной кислоты
Соединение 101
Моно-(4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир фосфорной кислоты
Соединение 102
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 103
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Соединение 104
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 105
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-5-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 106
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиразин-2-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 107
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(6-хлор-пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 108
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-3-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 109
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 110
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-имидазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 111
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиразол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 112
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 113
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 114
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бутилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 115
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(фуран-2-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 116
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(фуран-3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метилбутил}-амид
Соединение 117
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-фуран-2-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 118
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 119
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этилтиокарбамоил]-бутил}-амид
Соединение 120
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(тетрагидро-пиран-4-ил-тиокарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 121
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-гидрокси-бензойная кислота
Соединение 122
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-фтор-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 123
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 124
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-гидразинокарбонил-2-метил-бутил)-амид
Соединение 125
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 126
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксо-пирролидин-3-ил)-амид
Соединение 127
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 128
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 129
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 130
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 131
Пиридин-4-илметиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 132
Пиридин-4-илметиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 133
2-Диметиламино-этиловый эфир 2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 134
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 135
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Соединение 136
Бензиловый эфир [(S)-1-((S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Соединение 137
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 138
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 139
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Соединение 140
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 141
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 142
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксо-пиперидин-3-ил)-амид
Соединение 143
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Соединение 144
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N′-фенил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
Соединение 145
(R-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-3-метилсульфанил-1-тиокарбамоил-пропил)-амид
Соединение 146
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-5-илкарбамоил)-бутил]-амид
Соединение 147
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(изохинолин-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 148
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-метил]-бутил}-амид
Соединение 149
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
Соединение 150
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(3-морфолин-4-ил-пропиониламино)-метил]-бутил}-амид
Соединение 151
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(3-имидазол-1-ил-пропиониламино)-метил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 152
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)-уреидометил]-бутил}-амид
Соединение 153
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-бутил]-амид
Соединение 154
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-бутил}-амид
Соединение 155
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропиониламино)-бутил]-амид
Соединение 156
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропиониламино)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 157
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(R)-2-метил-1-[3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-уреидо]-бутил}-амид
Соединение 158
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((R)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-метил}-бутил)-амид
Соединение 159
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-гидрокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 160
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-метокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 161
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(3-гидрокси-4-метокси-бензил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 162
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-гидрокси-3-метокси-бензил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Соединение 163
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(N′-ацетил-гидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
Соединение 164
Соединение 165
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-гидрокси-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Соединения 166-266 приведены в конце описания.
Во избежание сомнений, если химическое название или химическая структура проиллюстрированных выше соединений ошибочно не соответствуют друг другу, считается, что химическая структура однозначно определяет соединение.
Все описанные выше, в общем виде или прямо, производные тетрагидрокарбазола, включая предпочтительные подгруппы/варианты осуществления формулы (I) и Соединения от 1 до 266, в данном документе упоминаются как соединения (настоящего) изобретения.
Термины, упоминаемые для объяснения вышеуказанных соединений изобретения всегда, если не обозначено иного, в описании или формуле изобретения, имеют следующие значения:
Термин "незамещенный" обозначает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не содержат никаких заместителей. Термин "замещенный" обозначает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент содержит один или более заместителей. Там, где радикал содержит множество заместителей, и выбор заместителей определен, заместители выбираются независимо один от другого и не обязаны быть идентичными.
1-8
2-8
2-8
2
2
3
2
3
2
3
Термин "алкил" для целей данного изобретения относится к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть с разветвленной или прямой цепью и содержать от 1 до 8 атомов углерода, т.е. С-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы. Алкенилы содержат по крайней мере одну С-С двойную связь, а алкинилы - по крайней мере одну С-С тройную связь. Алкинилы также могут дополнительно содержать по крайней мере одну С-С двойную связь. Примеры подходящих алкильных радикалов представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, трет-пентил, 2- или 3-метил-пентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-икосанил, н-докосанил, этиленил (винил), пропенил (-СНСН=СН; -СН=СН-СН, -С(=СН)-СН), бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, октадиенил, октадеценил, октадец-9-енил, икосенил, икос-11-енил, (Z)-икос-11-енил, докосенил, докос-13-енил, (Z)-докос-13-енил, этинил, пропинил (-CH-C≡CH, -С≡С-СН), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил,
9
30
9-30
9-30
9-30
9-30
9-30
9-30
9
30
Термин "(С-С)алкил" для целей данного изобретения относится к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть с разветвленной или прямой цепью и содержать от 9 до 30 атомов углерода, т.е. С-алканилы, С-алкенилы и С-алкинилы. С-Алкенилы содержат по крайней мере одну С-С двойную связь, а С-алкинилы по крайней мере одну С-С тройную связь. С-Алкинилы могут также дополнительно содержать по крайней мере одну С-С двойную связь, примеры подходящих (С-С)алкильных радикалов представляют собой тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозанил, цис-13-докозенил (Эруцил), транс-13-докозенил (брассидил), цис-15-тетракозенил (нервонил) и транс-15-тетракозенил.
Термин "циклоалкил" для целей данного изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, содержащим от 1 до 3 циклов, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно, от 3 до 12, наиболее предпочтительно, от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может представлять собой часть би- или полициклической системы, где, например, циклоалкильный радикал конденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного циклического атома (атомов). Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом циклоалкильного радикала. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил.
Термин "гетероциклил" для целей данного изобретения относится к моно- и полициклической системе, содержащей от 3 до 20, предпочтительно, от 5 или 6 до 14 циклических атомов, включая атомы углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности, азот, кислород и/или серу, которые являются идентичными или различными. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной, но не может быть ароматической. В случае циклической системы, состоящей из по крайней мере двух ядер, ядра могут быть конденсированы или составлять спиро-систему или быть как-то иначе соединены. Такие "гетероциклильные" радикалы могут соединяться через любой циклический атом. Термин "гетероциклил" также включает системы, в которых гетероцикл представляет собой часть би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, как та, где гетероцикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного гетероциклического атома (атомов). Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом гетероциклильного радикала. Примеры подходящих "гетероциклильных" радикалов представляют собой пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил.
Термин "арил" для целей данного изобретения относится к ароматической углеводородной системе, содержащей от 3 до 14, предпочтительно, от 4 до 14, более предпочтительно, от 5 до 14 атомов углерода. Термин "арил" также включает системы, в которых ароматический цикл представляет собой часть би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, как та, где гетероцикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного циклического атома арильного радикала. Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом арильного радикала. Примеры подходящих арильных радикалов представляют собой фенил, бифенил, нафтил и антраценил, но также инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Термин "гетероарил" для целей данного изобретения относится к от 3 до 14, предпочтительно, от 5 до 14, более предпочтительно, 5-, 6- или 7-членному циклическому ароматическому углеводородному радикалу, который включает по крайней мере 1, но возможно также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно, азот, кислород и/или серу, где гетероатомы являются идентичными или различными. Число атомов азота предпочтительно представляет собой 0, 1, 2 или 3, а предпочтительное число атомов кислорода и серы независимо представляет собой 0 или 1. Термин "гетероарил" также включает системы, в которых ароматический цикл представляет собой часть би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, как та, где гетероцикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного циклического атома гетероарильного радикала. Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом гетероарильного радикала. Примеры подходящих "гетероарилов" представляют собой пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидахолил, триазолил, триазинил, тетразолил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, карбазолил, фенизинил, феноксазинил, фенотиазинил, акридинил.
1
8
1
4
Для целей настоящего изобретения, термины "алкил-циклоалкил", "циклоалкил-алкил", "алкил-гетероциклил", "гетероциклилалкил", "алкил-арил", "арилалкил", "алкил-гетероарил" и "гетероарилалкил" означают, что алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, как они определены выше, и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный радикал связан с соединением общей формулы (I) через алкильный радикал, предпочтительно, С-С-алкильный радикал, более предпочтительно, С-С-алкильный радикал.
Термин "галоген", "атом галогена" или "галогеновый заместитель" (Hal-) для целей настоящего изобретения относится к одному, а также, где это уместно, к множеству атомов фтора (F, фтор), брома (Br, бром), хлора (Cl, хлор) или иода (I, иод). Обозначение "ди-галоген", "тригалоген" и "пергалоген" относится, соответственно, к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода. "Галоген" предпочтительно обозначает атом фтора, хлора или брома.
Имеются в виду все стереоизомеры соединений изобретения, либо в смеси, либо в чистой или практически чистой форме. Соединения изобретения могут содержать асимметрические центры при любых атомах углерода. Следовательно, они могут существовать в рацемической форме, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смеси таких энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение стереоизомеров.
Таким образом, например, соединения изобретения, которые содержат один или более центр хиральности и которые содержатся в виде рацематов или в виде диастереомерных смесей, могут быть разделены известными способами на оптически чистые изомеры, т.е. энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений изобретения может осуществляться с помощью колоночного разделения на хиральных или нехиральных фазах или с помощью перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя или с использованием оптически активной кислоты или основания, или с помощью модификации с помощью оптически активного реагента, такого как, например, оптически активный спирт, и последующего отщепления радикала.
Соединения изобретения могут быть представлены в виде своих изомеров относительно двойной связи в виде "чистых" Е или Z изомеров или в виде смесей этих изомеров по двойной связи.
Где это возможно, соединения изобретения могут находиться в форме таутомеров.
Также возможно, что соединения изобретения находятся в форме любых желаемых пролекарств, таких как, например, сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, мочевин, амидов или фосфатов, в случае которых настоящая биологически активная форма высвобождается только при метаболизме. Любое соединение, которое может превращаться in vivo, давая биоактивное вещество (т.е. соединения изобретения), представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения.
Различные формы пролекарств хорошо известны в области и описаны, например, в:
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, Практика медицинской химии, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Дизайн пролекарств, Elsevier 1985; and
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, Руководство по дизайну и разработке лекарств, Harwood Academic Publishers 1991.
Указанные ссылки внесены в данную заявку посредством ссылки.
Дополнительно известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые могут, где это возможно, также производить желаемый биологический эффект - при некоторых обстоятельствах даже в более явном виде.
Любое биологически активное соединение, которое получилось in vivo в процессе метаболизма из любых соединений изобретения, представляет собой метаболит в границах и духе изобретения.
Соединения изобретения могут, если они содержат достаточно основную группу, такую, как, например, вторичный или третичный амин, быть превращены в соли с помощью неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения предпочтительно образуются с соляной кислотой, бромоводородной кислотой, йодноватой кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, виноградной кислотой, яблочной кислотой, памовой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, таурохолиевой кислотой, глутаровой кислотой, стеариновой кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Соли, которые образуются, представляют собой, среди прочих, гидрохлориды, хлориды, гидробромиды, бромиды, иодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, формиаты, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутараты, стеараты, аспартаты и глутаматы. Более того, стереохимия солей, образованных из соединений изобретения, может представлять собой ее интегральное или неинтегральное значение.
Соединения изобретения, если они содержат достаточно кислую группу, такую как, например, группу карбоновой, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты или фенольную группу, могут быть превращены в свои физиологически приемлемые соли с помощью неорганических или органических оснований. Примеры приемлемых неорганических оснований представляют собой аммиак, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, а органических оснований - этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, дигидроабиетиламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Более того, стереохимия солей, образованных из соединений изобретения, может представлять собой ее интегральное или неинтегральное значение.
Также возможно, что соединения изобретения находятся в форме сольватов и, в частности, гидратов, которые могут быть получены, например, кристаллизацией из растворителя или из водного раствора. Более того, возможно, чтобы одна, две, три или любое число молекул растворителя или молекул воды объединились с соединениями изобретения, давая сольваты и гидраты.
Известно, что химические соединения образуют твердые вещества, которые существуют в различных состояниях, которые упоминаются как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфных веществ могут сильно различаться по своим физическим свойствам. Соединения изобретения могут существовать в различных полиморфных формах, и более того, определенные модификации могут быть метастабильными. Считается, что все эти полиморфные формы соединений принадлежат изобретению.
В соответствии с дополнительным аспектом, цель изобретения неожиданно была решена с помощью предложения процесса производства соединений изобретения.
Производные тетрагидрокарбазола (соединения изобретения), как показано в данной заявке, представляют собой лиганды рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCRs).
Таким образом, вышеупомянутые соединения изобретения подходят для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, на которые можно воздействовать модуляцией этих рецепторов, и, таким образом, предотвращать, лечить и/или облегчать их.
Подразумевается, что термин "лиганд (GPCR) рецептора" или "лиганд" относится для целей настоящего изобретения к каждому соединению, которое любым образом связывается с рецептором (рецептор в настоящем изобретении представляет собой GPCR рецептор) и вызывает активацию, ингибирование и/или другое возможное воздействие на этот рецептор.
Термин "лиганд (GPCR) рецептора" или "лиганд", таким образом, включает агонисты, антагонисты, частичные агонисты/антагонисты, обратные агонисты и другие лиганды, которые оказывают влияние на рецептор, которое сходно с эффектом агонистов, антагонистов, частичных агонистов/антагонистов или обратных агонистов.
Подразумевается, что термин "модуляция" или "модулируемый" относится для целей настоящего изобретения к следующему: "активации, частичной активации, ингибированию, частичному ингибированию". В этом случае, измерение и определение такой активации, частичной активации, ингибирования, частичного ингибирования с помощью обычных способов измерения и определения находится в пределах специальных знаний среднего специалиста в данной области. Таким образом, частичная активация может быть измерена и определена по отношению к полной активации, аналогично, частичное ингибирование - по отношению к полному ингибированию.
Подразумевается, что термины "ингибирующий, ингибирование и/или задержка" относится для целей настоящего изобретения к следующему:
"частично или полностью ингибирующий, ингибирование и/или задержка". В этом случае, измерение и определение такого ингибирования и/или задержки с помощью обычных способов измерения и определения находится в пределах специальных знаний среднего специалиста в данной области. Таким образом, частичное ингибирование и/или задержка, например, может быть измерена и определена по отношению к полному ингибированию и/или задержке.
Удивительно, что соединения изобретения, будучи лигандами GPCR рецепторов, характеризуются сильной связывающей аффинностью к таким рецепторам, предпочтительно, к GnRH/LHRH рецептору, по сравнению с соединениями прототипа.
Благодаря своему неожиданно сильному связыванию с рецептором, соединения изобретения могут выгодно применяться в более низких дозах по сравнению с другими, менее активными лигандами, все еще давая эквивалентные или даже превосходящие биологические эффекты. Кроме того, такое уменьшение дозировки может выгодно привести к меньшим медицинским побочным эффектам, или даже к их отсутствию. Кроме того, высокая специфичность связывания соединений изобретения может привести к уменьшению нежелательных побочных эффектов само по себе, независимо от применяемой дозировки.
Соединения изобретения, будучи лигандами GPCR рецепторов, характеризуются неожиданно сильным ингибированием секреции лютеинизирующего гормона (LH) которое по крайней мере эквивалентно или даже превосходит ингибирование известных соединений прототипа.
Кроме того, соединения изобретения, будучи лигандами GPCR рецепторов, неожиданно показывают более благоприятное подавление гормона. Так, например, при лечении эндометриоза или миомы матки у женщин, надежное, терапевтически эффективное и контролируемое снижение уровня эстрадиола может быть достигнуто без возникающей химической кастрации и проявления отсутствия гормона, которое является неблагоприятным для повторных пациентов. В лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН) у мужчин, например, может быть достигнуто ярко выраженное, более глубокое и/или более продолжительное снижение уровня тестостерона, но, аналогично, без достижения уровня кастрации и/или не вызывая неблагоприятных проявлений отсутствия гормона.
Более того, соединения изобретения, будучи непептидными по природе, устойчивы к расщеплению ферментами гастро-интестинального тракта. Следовательно, они обладают преимуществом применения перорально. Неожиданно, они проявляют улучшенную метаболическую стабильность, улучшенную растворимость, особенно в кислой среде, такой как желудочный сок, и/или улучшенную биодоступность. Следовательно, может быть достигнуто выгодное уменьшение дозировки, которое может вызвать меньшие побочные медицинские эффекты или даже их отсутствие. Соединения изобретения, характеризующиеся новыми С-терминальными модификациями, выгодно показывают улучшенную аффинность при связывании с рецептором, улучшенную метаболическую стабильность, а также улучшенную растворимость, каждый из которых предположительно обусловливается новым С-терминальным модификациям.
В соответствии с дополнительным аспектом, задача изобретения неожиданно была решена путем предложения соединений настоящего изобретения или фармацевтических композиций, как описано в данном документе, для применения в качестве медикамента.
В соответствии с другим аспектом, задача настоящего изобретения неожиданно была решена путем предложения применения соединений изобретения или фармацевтических композиций, как описано в данном документе, для производства медикамента для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, которые можно лечить путем модулирования этих рецепторов. Подобно этому, соответствующие медикаменты, включающие по крайней мере одно соединение изобретения или по крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в данной заявке, для применения в лечении и/или профилактике физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, которые можно лечить путем модулирования этих рецепторов, также охвачены настоящим изобретением.
1
2
2
В предпочтительном варианте осуществления, эти рецепторы, сопряженные с G-белком, выбраны из группы, состоящей из "GnRH рецептора, LHRH рецептора, нейрокининового семейства рецепторов, NK рецептора, NK рецептора". Особенно предпочтительным является GnRH/LHRH рецептор. Как было проиллюстрировано выше, соединения изобретения могут действовать в качестве модуляторов этих GPCR рецепторов. В предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения действуют как антагонисты GnRH рецептора, антагонисты LHRH рецептора, антагонисты NK, рецептора и/или антагонисты NK рецептора. Более предпочтительно, соединения изобретения представляют собой антагонисты GnRH/LHRH рецептора. Соединения изобретения и фармацевтические композиции, как описывается в документе, могут применяться для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, на которые можно воздействовать путем модулирования этих рецепторов. Для целей настоящего изобретения, подразумевается, что все физиологические и/или патологические заболевания включают те, про которые известно, что они опосредуются рецепторами, сопряженными cG-белком, или про которые известно, что на них можно воздействовать путем модуляции этих рецепторов.
1
Предпочтительно, такие заболевания представляют собой доброкачественные или злокачественные опухолевые заболевания, контроль мужской фертильности, гормональное лечение, гормонозаместительная терапия, контролируемая овариальная стимуляция (COS) в контексте in-vitro оплодотворения (IVF), женская недостаточность репродуктивной функции и бесплодие, женская контрацепция, тошнота и рвота, например, как следствие эметогенной химиотерапии, боль, воспаления, ревматические и артритические заболевания, а также следующие заболевания: хроническая боль, панические расстройства, нарушения настроения и сна, депрессия, фибромиалгия, посттравматические стрессовые расстройства, затяжная головная боль, головная боль при мигрени, тревожность, генерализованные тревожные расстройства, синдром раздраженного кишечника, гипертензия, вызванная стрессом, астма, рвота, кашель, циститы мочевого пузыря, панкреатиты, атопические дерматиты (ссылка на Rupniak NM, Часть 4.3: Антагонисты вещества Р (NK рецептор), в Steckler Т, KaNn NH, ReuI JMHM (Eds.) Handbook of Stress and Brain, Vol.15, 2005; Duffy RA, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004, 9(1):9-21).
Гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, лечение эндометриоза, лейомиомы матки, фибромы матки и доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН). В контроле мужской фертильности, соединения изобретения являются причиной снижения сперматогенеза. Комбинированное применение с андрогенами, например, тестостероном или производными тестостерона, такими как, например, сложные эфиры тестостерона, является предпочтительным. Производные тестостерона могут в этом случае применяться, например, путем инъекций, например, внутримышечных инъекций с замедленным всасыванием. Женская гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, например, лечение доброкачественных гормоно-зависимых заболеваний, таких как эндометриоз, фиброма матки, миома матки (лейомиома матки), гиперплазия эндометрия, дисменорея и дисфункциональные маточные кровотечения (меноррагия, метроррагия), где подходит в комбинации с другими гормонами, например, эстрогенами и/или прогестинами. Особенно предпочтительной является комбинация антагонистов LHRH рецептора изобретения и ткане-селективных частичных агонистов эстрогена, таких как ралоксифен.
Соединения изобретения также могут применяться в гормоно-заместительной терапии, например, для лечения "приливов", в контроле женской фертильности, например, путем выключения эндогенного гормонального цикла для контролируемого вызывания овуляции (контролируемой овариальной стимуляции, COS), и для лечения стерильности в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ART), таких как in-vitro оплодотворение (IVF), а также в женской контрацепции.
Таким образом, антагонисты LHRH рецептора данного изобретения могут применяться с 1 по 15 день женского цикла вместе с эстрогеном, предпочтительно, с эстрогеном в очень низких дозировках. В дни с 16 по 21 цикла, к комбинации эстрогена и антагониста LHRH рецептора добавляется прогестоген. Антагонист LHRH рецептора изобретения может применяться постоянно на протяжении всего цикла. Этим способом возможно достигнуть уменьшения дозировки гормонов и, таким образом, уменьшения побочных эффектов нефизиологических уровней гормонов. Возможно также достигнуть благоприятных эффектов у женщин, страдающих синдромом поликистоза яичников и андрогено-зависимых заболеваний, таких как угри, себорея и гирсутизм. Должен также ожидаться улучшенный контроль цикла по сравнению с предыдущими способами применения.
Дополнительные предпочтительные заболевания, которое можно лечить и/или предотвращать путем применения соединений изобретения или фармацевтических композиций, как описано в заявке, представляют собой злокачественные гормоно-зависимые опухолевые заболевания, такие как предклимактерический рак груди, рак простаты, рак яичников, рак матки, рак шейки матки и рак эндометрия, доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН), гонадную защиту во время химиотерапии, нарушения развития в раннем детстве, например, преждевременное половое созревание, ВИЧ-инфекции или СПИД, неврологические или нейродегенеративые заболевания, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), саркома Kaposi, опухоли, возникающие в мозге и/или нервной системе и/или мягких мозговых оболочках (ссылка на WO 99/01764), деменцию и болезнь Альцгеймера.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, физиологические и/или патологические заболевания выбраны из группы, состоящей из: "доброкачественных опухолевых заболеваний, злокачественных опухолевых заболеваний, контроля за мужской фертильностью, гормональной терапии, гормоно-заместительной терапии, недостаточности женской репродуктивной функции или бесплодия, контролируемой овариальной стимуляции при in in vitro оплодотворении (COS/ART), женской контрацепции, побочных эффектов химиотерапии, рака простаты, рака груди, рака матки, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), эндометриоза, фибромы матки, миомы матки гиперплазии эндометрия, дисменореи, дисфункциональных маточных кровотечений (меноррагии, метроррагии), преждевременного полового созревания, гирсутизма, синдрома поликистоза яичников, гормонозависимых опухолевых заболеваний, ВИЧ инфекции или СПИД, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, ARC (СПИД-ассоциированного комплекса), саркомы Kaposi, опухолей, возникающих в мозге и/или нервной системе и/или мягких мозговых оболочках, деменции, болезни Альцгеймера, тошноты, рвоты, боли, воспалений, таких как аппендицит, артериит, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервитит, холангит, холецистит, хориоамнионит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, илеит, ирит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, а также астма, синдром раздраженного кишечника и цистит мочевого пузыря, хронические воспаления, острые воспаления, ревматические и артритические патологические состояния, такие как артрит, ревматоидный артрит, красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия (системный склероз), дерматомиозит, полихондрия, полимиозит, ревматическая полимиалгия, остеоартрит (артроз), септический артрит, фибромиалгия, подагра, псевдоподагра, спондилоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатическая артропатия, энтеропатический спондилит, реактивная артропатия, васкулит, узелковый полиартериит, пурпура Шенлейна-Геноха, сывороточная болезнь, грануломатоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, темпоральный артериит, синдром Такаясу, синдром Бехчета, синдром Кавасаки (слизисто-кожный лимфоузелковый синдром) и болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит), хроническая боль, паническое расстройство, нарушения настроения и сна депрессия, фибромиалгия, пост-травматические стрессовые расстройства, тензионная головная боль, головная боль при мигрени, тревожность, синдром генерализованной тревожности, синдром раздраженного кишечника, гипертензия, вызванная стрессом, астма, кашель, цистит мочевого пузыря, панкреатит и/или атопический дерматит.
Подобно этому, соответствующие медикаменты, включающие по крайней мере одно соединение изобретения или по крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в данной заявке, для применения в лечении и/или профилактике описанных в данной заявке физиологических и/или патологических заболеваний, также охватываются настоящим изобретением.
Как было проиллюстрировано выше, соединения изобретения представляют собой лиганды GPCR рецепторов. Они могут применяться различным видам млекопитающих, включая человека, для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний у таких млекопитающих. Для целей настоящего изобретения, все виды млекопитающих считаются включенными. Предпочтительно, такие млекопитающие выбраны из группы, состоящей из: "человека, домашних животных, крупного рогатого скота, домашнего скота, домашних питомцев, коровы, овцы, свиньи, козы, лошади, пони, осла, лошака, мула, зайца, кролика, кошки, собаки, морской свинки, хомяка, крысы, мыши". Более предпочтительно, такие млекопитающие представляют собой человека.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в данной заявке, применяются в комбинации с по крайней мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
Такое дополнительное фармакологически активное вещество может представлять собой другое соединение настоящего изобретения и/или другое подходящее терапевтическое вещество, применимое в лечении и/или профилактике вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний. Дополнительное фармакологически активное вещество может представлять собой антагонист GPCRs и/или агонист GPCRs в зависимости от цели комбинированного применения. Выбор и комбинация дополнительного фармакологически активного вещества (веществ) могут быть легко осуществлены специалистом на основании его специальных знаний и в зависимости от цели комбинированного применения и намеченного физиологического и/или патологического заболевания.
В предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в документе, применяются для лечения и/или профилактики вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний в форме медикамента, где такой медикамент включает по крайней мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в документе, применяются для лечения и/или профилактики вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний в форме медикамента, где такой медикамент применяется перед и/или во время и/или после лечения по крайней мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
1
2
1
2
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "андрогенов, эстрогенов, прогестинов, прогестогенов, селективных модуляторов эстрогенового рецептора (SERM), селективных модуляторов андрогенового рецептора (SARM), ингибитора тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 1, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 2, ингибиторов альфа-рецептора (альфа-блокаторы), антагонистовальфа1-адренергического рецептора, ингибиторов ароматазы, ингибиторов лиазы, агонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов NK рецепторов, антагонистов NK рецепторов, агонистов NK рецепторов, агонистов NK рецепторов". В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления, дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "тестостерона, эстрадиола, эстриола, эстрона, прогестерона, ралоксифена {[2-(4-гидроксифенил)-6-гидробензо[b]тиен-3-ил][4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил]-метанон; регистрационный номер Chemical Abstract No. 84449-90-1}, арзоксифена [2-(4-метоксифенил)-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси)фенокси]-бензо[b]тиофен-6-ол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 182133-25-1], лазофоксифен[5,6,7,8-тетрагидро-6-фенил-5-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси]-фенил]-(5В,63)-2-нафталинол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 180916-16-9], оспемифен {2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]-этанол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 128607-22-7}, TSE-424 {1-[[4-[2-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)этокси]фенил]метил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-олацетат (1:1), регистрационный номер Chemical Abstract No. 198481-33-3}, HMR-3339, SERM-3339, SPC-8490, HM-101 {2-[2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]этокси]-этанол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 341524-89-8}, базедоксифена (WAY 140424) {1-[[4-[2-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)этокси]фенил]метил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 198481-32-2}, флутамида {2-метил-N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 13311-84-7}, касодекса {N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метил-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 90357-06-5}, нилутамида {5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил) фенил]-2,4-имидазолидиндион, регистрационный номер ChemicalAbstract No. 63612-50-0}, тамоксифена {2-[4-[(1Z)-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]-N,N-диметил-этанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 10540-29-1}, фулвестранта {7-[9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-сульфинил]нонил]-, (7альфа,17бета)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, регистрационный номер Chemical Abstract No, 129453-61-8}, финастерида {N-(1,1-диметилэтил)-2,4а,4b,5,6,6а,7,8,9,9а,9b,10,11,11а-тетрадекагидро-4а,6а-диметил-2-оксо-(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aS)-1Н-индено[5,4-Т]хинолин-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 98319-26-7}, дутастерида {N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-2,4а,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11а-тетрадекагидро-4а,6а-диметил-2-оксо-(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1Н-индено[5,4-f]хинолин-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical No. 164656-23-9}, изонстерида {8-[(4-этил-2-бензотиазолил)тио]-1,4,4а,5,6,10b-гексагидро-4,10b-диметил-(4аВ,10bR)-(9CI)бензо[f]хинолин-3(2Н)-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 176975-26-1}, эпристерида {17-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-(17бета)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота, регистрационный номер Chemical Abstract No. 1 19169-78-7}, тамсулозин {5-[(2R)-2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метокси-бензолсульфонамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 106133-20-4}, празозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил]-2-фуранил-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 19216-56-9}, теразозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил]-(тетрагидро-2-фуранил)-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 63590-64-7}, доксазозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил](2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 74191-85-8}, силодозина {2,3-дигидро-1-(3-гидроксипропил)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенокси]этил]амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 160970-54-7}, альфузозина {N-[3-[(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)метиламино]пропил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 81403-80-7}, анастрозола {альфа1,альфа1,альфа3,альфа3-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-бензол-диацетонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 12051 1-73-1}, летрозола {4,4'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметилен)бис-бензонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 112809-51-5}, финрозола {4-[(1R,2S)-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-бензонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 160146-17-8), эксеместрана {6-метилен-андроста-1,4-диен-3,17-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 107868-30-4}, гефитиниб {N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)-пропокси]-4-хиназолинамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 184475-35-2}, иматиниба {4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 152459-95-5}, семаксаниба {3-[(3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен]-1,3-дигидро-(3Z)-2Н-индол-2-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 194413-58-6}, SU-6668 {5-[(1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-пропионовая кислота, регистрационный номер Chemical Abstract No. 252916-29-3}, SU-101 {5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 75706-12-6}, CI-1033 {N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-6-хиназолинил]-2-пропенамид гидрохлорид (1:2), регистрационный номер Chemical Abstract No. 289499-45-2}, E-6006 {N,N-диметил-2-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенилметокси]-этанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 247046-52-2}, R-116301 {4-[(2R,4S)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид с гидрокси-(S)-бутандионовой кислотой (1:1), регистрационный номер Chemical Abstract No. 257888-24-7}, апрепитант {5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 170729-80-3}, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1 124, эзлопитанта {2-(дифенилметил)-N-[2-метокси-5-(1-метилэтил)фенил]метил]-(2S,3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 147116-64-1}, CP-122721 {N-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метил]-2-фенил-(2S,3S)-3-пиперидинамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 145742-28-5}, PD-154075 {[(1R)-1-(1Н-индол-3-илметил)-1-метил-2-оксо-2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил]-карбаминовой кислоты 2-бензофуранилметиловый эфир, регистрационный номер Chemical Abstract No. 158991-23-2}, CP-96345 {2-(дифенилметил)-N-[(2-метоксифенил)метил]-(2S,3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 132746-60-2}, R-673 {N,альфа,альфа-триметил-N-[4-(2-метилфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-3,5-бис(трифторметил)-бензолацетамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 311340-66-6}, SSR 240600 {1-[2-[(2R)-4-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]-2-(3,4-дихлорфенил)-2-морфолинил]этил]-альфа,альфа-диметил-4-пиперидинацетамид, регистрационный номер Chemical No. 537034-22-3}, MK-0869 {5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он,регистрационный номер Chemical Abstract No. 170729-80-3}, SR 140333 {1-[2-[(3S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[[3-(1-метиленокси)фенил]ацетил]-3-пиперидинил]этил]-4-фенил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, регистрационный номер Chemical Abstract No. 155418-05-6}, СР-99,994 {(2R,3R)N--[(2-метоксифенил)метил]-2-фенил-3-пиперидинамид дигидрохлорид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 872726-33-5}, NKP-608 {N-[(2R,4S)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-4-хинолинкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 177707-12-9}, TAK-637 {7-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтиридин-6,13-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 217185-75-6}, MEN-1 1467 {N-[(1S,2R)-2-[[(2R)-2-[метил[(4-метилфенил)ацетил]амино]-3-(2-нафталинил)-1-оксопропил]амино]циклогексил]-1Н - ин дол-3-кар боксам ид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 214487-46-4, GR 73632 {N-(5-амино-1-оксопентил)-L-фенилаланил-L-фенилаланил-L-пролил-N-метил-L-лейцил-L-метионинамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 133156-06-6}, феноксибензамина {N(2-хлорэтил)-N(1-метил-2-феноксиэтил)-бензолметанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 59-96-1}, силденафила{5-[2-этокси-5-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил]-1,6-дигидро-1-метил-3-пропил-7Н-пиразоло[4,3-а]пиримидин-7-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 139755-83-2}, бикалутамида {N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метил-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 90357-06-5, ципротерона ацетата {(1бета,2бета)-17-(ацетилокси)-6-хлор-1,2-дигидро-3'Н-циклопропа[1,2]прегна-1,4,6-триен-3,20-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 427-51-0}, кетоконазола {1-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил метил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]-этанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 65277-42-1}, аминоглютатиамида {3-(4-аминофенил)-3-этил-2,6-пиперидиндион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 125-84-8}, даназола {(17альфа)-прегна-2,4-диен-20-yno[2,3-d]изоксазол-17-ол,регистрационный номер Chemical Abstract No. 17230-88-5}".
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, цель изобретения была неожиданно достигнута путем предложения набора, включающего фармакологически активное количество по край ней мере одного соединения изобретения и/или по крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в документе, и фармакологически активное количество по крайней мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, как описано в документе.
Соединения настоящего изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества или фармацевтические композиции, как описано в документе, могут применяться известным способом. Способ применения может, таким образом, представлять собой любой путь, который эффективно транспортирует активное соединение к подходящему или желаемому месту воздействия, например, перорально или неперорально, в частности, местно, чрескожно, внутрилегочно, ректально, интравагинально, назально или парентерально или с помощью имплантации. Предпочтительно пероральное применение.
Соединения настоящего изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества или фармацевтические композиции, как описано в документе, могут применяться в виде жидкой, полутвердой и твердой медицинской формы. Это может осуществляться способом, применимым к каждому случаю, в форме аэрозолей, порошков, присыпок и epipastics, таблеток, включая таблетки с покрытием, эмульсий, пены, растворов, суспензий, гелей, притираний, паст, пилюль, пастилок, капсул или суппозиториев. Они могут применяться в подходящей лекарственной форме на кожу, накожно, в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, притирания, пасты или пластыря; через ротовую или лингвальную слизистую оболочку, трансбуккально, лингвально или подъязычно, в виде таблеток, пастилок, таблеток, покрытых оболочкой, микстуры или полоскания; через желудочную и кишечную слизистую оболочку, энтерально, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, растворов, суспензий или эмульсий; через ректальную слизистую оболочку, ректально, в виде суппозиториев, ректальных капсул или мазей; через назальную слизистую оболочку, назально, в виде капель, притираний или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий, пульмональным путем или путем ингаляции, в виде аэрозоля или ингаляции; через конъюктиву, конъюктивально, в виде глазных капель, глазных мазей, глазных таблеток, ламеллы или глазного лосьона; через слизистую оболочку генитальных органов, интравагинально, в виде вагинальных суппозиторией, мазей и спринцеваний, внутриматочным способом в виде маточных пессариев; через мочевые пути, интрауретрально, в виде промываний, мазей или зондов; в артерию, интраартериально, в виде инъекций; в вену, внутривенно, в виде инъекций или инфузий; в кожу, интрадермально, в виде инъекций или имплантантов; под кожу, подкожно, в виде инъекций или имплантантов; в мышцу, внутримышечно, в виде инъекций или имплантантов; в брюшную полость, внутрибрюшинно, в виде инъекций или инфузий.
Как уже было объяснено выше, соединения изобретения также могут объединяться с другими фармацевтически активными веществами. Возможно для целей комбинированной терапии применять индивидуальные активные ингредиенты одновременно или по отдельности, в частности, либо одним и тем же способом (например, перорально) или отдельными путями (например, перорально и в виде инъекции). Они могут присутствовать и применяться в идентичных или различных количествах в единой лекарственной форме. Также возможно применять конкретный режим дозировки, когда это кажется уместным. Также возможно таким образом объединять множество соединений в соответствии с изобретением друг с другом.
Соединения изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества переводятся в форму, которая может применяться и смешиваться, когда это уместно, с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или вспомогательными веществами и/или разбавителями. Подходящие наполнители и добавки описаны, например, в Zanowiak P, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005, Pharmaceutical Dosage Forms, 1-33; Spiegel AJ et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1963, 52: 917-927; Czetsch-Lindenwald H, Pharm. Ind. 1961, 2: 72-74; Fiedler HP, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete 2002, Editio Cantor Verlag, стр.65-68.
Пероральное применение может осуществляться, например, в твердой форме в виде таблеток, капсул, гелевых капсул, таблеток, покрытых оболочкой, гранул или порошка, но также в форме растворов или эмульсий для питья. Соединения изобретения для перорального применения могут объединяться с известными и обычно применяемыми физиологически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями, такими как, например, аравийская камедь, тальк, крахмал, сахара, такие как, например, маннитол, метилцеллюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активные вещества, стеарат магния, циклодекстрины, водные и неводные наполнители, разбавители, диспергирующие вещества, эмульгаторы, лубриканты, консерванты и ароматизаторы (например, эфирные масла). Соединения изобретения также могут быть диспергированы до композиции микрочастиц, например, наночастиц.
Непероральное применение может осуществляться, например, путем внутривенных, подкожных, внутримышечных инъекций стерильных водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, с помощью имплантантов или мазей, кремов или суппозиториев. Также возможно применение в форме с задержанным высвобождением, когда это уместно. Имплантанты могут включать инертные материалы, например, биоразлагаемые полимеры или синтетический силикон, такой как, например, силиконовый каучук.
Интравагинальное применение возможно, например, с помощью вагинальных колец. Интрауретральное применение возможно, например, с помощью диафрагмы или другого подходящего интрауретрального устройства. Дополнительно предусматривается трансдермальное применение, в частности, с помощью прописи, пригодной для этой цели и/или подходящего приспособления, такого как, например, пластыри.
Дозировка может варьироваться в диапазоне, в зависимости от типа и/или степени тяжести болезни, физиологического и/или патологического заболевания, способа приема, возраста, пола, веса тела и чувствительности субъекта к лечению. Определение "фармакологически эффективного количества" соединение изобретения и/или дополнительного фармакологически активного вещества способен выполнить специалист. Применение может осуществляться однократной дозировкой или множественными раздельными дозировками.
Подходящая разовая доза составляет, например, от 0,001 мг до 100 мг активного ингредиента, т.е. по крайней мере одного соединения изобретения и, если это уместно, по крайней мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, на кг веса тела пациента.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармакологически активное количество по крайней мере одного соединения изобретения, предпочтительно, соединения изобретения, выбранного из группы, состоящей из; соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265 и/или соединения 266.
В дополнительном аспекте, такая фармацевтическая композиция дополнительно включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или вспомогательное вещество и/или включает по крайней мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
1
2
1
2
В предпочтительном варианте осуществления, такое дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "андрогенов, эстрогенов, прогестинов, прогестогенов, селективного модулятора эстрогенового рецептора (SERM), селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM), ингибитора тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторов 5альфа-редуктазы, ингибиторов 5-альфа редуктазы 1, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 2, ингибиторов альфа-рецептора (альфа-блокаторов), антагонистов альфа 1-адренергического рецептора, ингибиторов ароматазы, ингибиторов лиазы, агонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов NK рецептора, антагонистов NK рецепторов, агонистов NK рецепторов, агонистов NK рецепторов" и предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из: "тестостерона, эстрадиола, эстрола, эстрона, прогестерона, ралоксифена, арзоксифена, лазоксифена, оспемифена, TSE-424, HMR-3339, SERM-3339, SPC-8490, НМ-101, базедоксифена (WAY 140424), флутамида, касодекса, нилутамида, тамоксифена, фулвестранта, финастерида, дутастерида, изонстерида, эпистерида, тамсулосина, празозина, теразозина, доксазозина, силодозина, альфузозина, анастрозола, летрозола, финрозола, эксеместана, гефтиниба, иматиниба, семаксиниба, SU-6668, SU-101, CI-1033, E-6006, R-116301, апрепитанта, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1 124, эзлопитанта, СР-122721, PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR 140333, CP-99,994, NKP-608,TAK-637, MEN-1 1467, GR 73632, феноксибензамина, силденафила, бикалутамида, ципротерона ацетата, аминоглутетимида, даназола".
Что касается фармацевтических композиций изобретения, по крайней мере одно из соединений изобретения представлено в фармацевтической композиции в фармакологически эффективном количестве, предпочтительно, в разовой дозировке, специфически и предпочтительно, в такой форме применения, которая делает возможным пероральное применение. Более того, можно сделать ссылку на то, что уже говорилось относительно возможного использования и путей применения соединений изобретения.
Общий синтез:
Общие способы синтеза вариантов осуществления изобретения. Соединения изобретения могут быть получены, например, следующим способом:
Во-первых, соединения изобретения могут синтезироваться путем получения описанной центральной тетрагидрокарбазольной структуры
где эта необязательно защищенная тетрагидрокарбазольная структура уже содержит требуемые заместители, где это уместно, в виде предшественников или в защищенной форме.
2
Центральная тетрагидрокарбазольная структура получается, например, синтезом индолов по Фишеру, известному по существу. С этой целью, подходящим образом замещенное производное циклогексанона, которое содержит, где это уместно, защитные группы, конденсируется с конкретным желаемым производным фенилгидразина, которое также подходящим образом замещено и, когда это уместно, содержит защитные группы (например, как описано Britten & Lockwood, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1974, 1824 или Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240). Структура циклогексанона замещена по 4,4' положению радикалами -СООН и -NH или, где это уместно, их (защищенными) предшественниками. Структура фенилгидразина замещена, где это уместно, радикалами от R17 до R20. Производные фенилгидразина, которые коммерчески не доступны, могут получаться способами, известными специалистам. Изомеры положения, получающиеся, где это уместно, при конденсации производного циклогексанона и производного фенилгидразина, могут быть разделены хроматографическими методами, такими как, например, ВЭЖХ.
Структура производного тетрагидрокарбазола может, в принципе, быть получена различными способами, известными специалистам, как описано, например, в WO 03/051837 или в WO 2006/005484.
Варианты осуществления изобретения или его интермедиаты были синтезированы либо традиционным жидкофазным синтезом в растворе (см. ниже), либо целиком или частично, на твердой фазе, как описано в WO 2006/005484.
2
Синтез соответствующих билдинг-блоков, таких как трет-бутил ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)карбамат (Boc-IIe-NH), трет-бутил ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-карбамат (Вос-IIe тиоамид), (S)-2-амино-3-метилпентанамид (Н-IIe тиоамид), (R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновая кислота (Z-(S)-IIe-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-OH), и синтез замещенных по С-концу амидов в растворе проиллюстрированы с помощью синтеза (S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]амино}-3-метилпентановой кислоты ((S)-Z-IIe-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-(S)-IIe-OH)+R1-NH-R2 описанного в WO 2006/005484,
Очистка сырых продуктов реакции (т.е. смесей диастереомеров) с помощью полупрепаративной ВЭЖХ
Аналитическая и полупрепаративная ВЭЖХ системы Shimadzu; колонка 250-50, LiChrospher 100, RP18 (12 мкм) Merck; скорость потока 60 мл/мин.
Элюенты: А=970 мл воды + 30 мл ACN+1 мл TFA
В=300 мл воды + 700 мл ACN+1 мл TFA
УФ детектор на 220 нм.
Все продукты выделялись градиентным элюированием. Сырые продукты растворяют в элюенте В (для продуктов с низкой растворимостью добавляют ДМФА) и порциями очищают на колонке (например, растворяют 500 мг сырого продукта в 15 мл В и разделяют в одну порцию). Условия разделения в этом случае зависят от пептидной последовательности и природы и количества примесей и устанавливаются экспериментально перед разделением на аналитической колонке.
Типичный градиент представляет собой: 60% В-100% В за 30 минут. Если сырые продукты представляют собой смеси диастереомеров, их можно разделить этим способом.
Выделенные фракции проверяются на аналитической ВЭЖХ. ACN и TFA отгоняют на роторном испарителе и оставшийся водный концентрат лиофилизируют.
1
Соединения настоящего изобретения были получены, как описано ниже. Аналитическая характеристика соединений изобретения осуществлялась с помощью H-ЯМР спектроскопии и/или масс-спектрометрии.
Используемые реактивы и растворители получались коммерческим путем от обычных производителей (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) или синтезировались способами, известными работающим специалистам.
Для модельных вариантов осуществления, приведенных ниже, обычно использовались хиральные билдинг-блоки в энантиомерно чистой форме. В случае предшественника тетрагидрокарбазола, применялся рацемический билдинг-блок. Конечные продукты очищали полупрепаративной ВЭЖХ и охарактеризовывали в форме чистых диастереомеров.
Перечень применяемых сокращений:
e.g.
например
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
HOBt
1-гидроксибензотриазол
Fmoc
9-флуоренилметоксикарбонил
Вое
трет-бутоксикарбонил
Z
бензилоксикарбонил
Z-Cl
бензилоксикарбонил хлорид
Boc<sub>2</sub>O
ди-трет-бутил-дикарбонат
Bzl
бензил
AA
аминокислота
EDT
1,2-этандитиол
DEAD
диэтилазодикарбоксилат
DIC
N,N'-диизопропилкарбодиимид
DCC
N,N'-дициклогексилкарбодиимид
HATU
N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний
гексафторфосфат
HOAt
1-гидрокси-7-азабензотриазол
РуВор
бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний
гексафторфосфат
OSu
N-гидроксисукцинимидил
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMAP
N,N'-диметиламинопиридин
DBU
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
NMM
N-метилморфолин
TFA
трифторуксусная кислота
DCM
дихлорметан
DMF
N,N'-диметилформамид
DMA
N,N'-диметилацетамид
ACN
ацетонитрил
THF
тетрагидрофуран
Me
метил
MeOH
метанол
Lawesson's реактив 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид
The
3-амино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновая кислота
Ala
аланин (ил)
Val
валин (ил)
lie
изолейцин (ил)
Leu
лейцин (ил)
Gin
глутамин (ил)
Asn
аспарагин (ил)
Туr
тирозин (ил)
hTyr
гомо-тирозин (ил)
Arg
аргинин (ил)
Lys
лизин (ил)
RT
комнатная температура
т.пл.
температура плавления
МЛ
миллилитр
мин
минута
ч
час
ELISA
метод обнаружения специфических антител
HEPES
N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота
DMEM
модифицированная по способу Дульбекко среда
Игла
RIA
радиоиммуноанализ
LHRH
релизинг-фактор лютеинизирующего гормона
LH
лютеинизирующий гормон
NK<sub>1</sub>
нейрокинин 1
NK<sub>2</sub>
нейрокинин 2
PG
защитная группа
Краткое описание чертежей
Фигура 1 изображает результаты [площадь под кривой (AUC)] фармакокинетического исследования в соответствии с IV) примера секции для соединения 52 изобретения и прототипа - соединения WO 2006/005484 - вещества 76. Результаты показательны для относительной биодоступности. Фигура 2 изображает среднюю концентрацию тестостерона в плазме (нг/мл) за время применения соединения 54 (TFA соль) изобретения. Соединения изобретения были названы с использованием программы AutoNom 2000 (ISIS (tm)/ Draw 2.5; MDL).
Содержание всех ссылок и патентов, цитируемых в заявке, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Изобретение объясняется более детально с помощью следующих примеров, однако, не ограничиваясь ими.
Осуществление изобретения
Примеры
I) Синтез и физико-химические характеристики отдельных соединений изобретения Примеры 1 и 2:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты (1) и Бензиловый эфир((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты (2) 0,200 г (0,37 ммоль) (R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты, 0,104 г (0,37 ммоль) (S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксазол-2-ил)-2-метил-бутил-амминий-трифторацета та, 0,139 г (0,37 ммоль) HATU и 0,4 мл (2,35 ммоль) DIPEA нагревали в 5 мл ДМФА в микроволновом реакторе при 110°С и 100 Ватт в течение 5 мин.
Реакционный раствор разделяли на препаративной ВЭЖХ колонке.
Соединение 1:
Выход: 0,056 г (20% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСОd, 600 МГц): δ=11.36 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н); 7.68 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.22-7.37 (м, 6Н); 7.14 (с, 1Н); 7.02 (с, 2Н); 5.02 (д, 1Н); 4.87 (дд, 1Н); 4.80 (д, 1Н); 3.81 (дд, 1Н); 2.98 (д, 1Н); 2.86 (д, 1Н); 2.75-2.82 (м, 2Н); 2.56-2.61 (м, 1Н); 2.11-2.18 (м, 1Н); 1.90-1.96 (м, 1Н); 1.56-1.63 (м, 1Н); 1.44-1.51 (м, 1Н); 1.30-1.37 (м, 1Н); 1.11-1.18 (м, 1Н); 0.99-1.07 (м, 1Н); 0.78-0.85 (м, 6Н); 0.75 (д, 3Н); 0.72 (т, 3Н) м.д. ESI-MS: найдено: 698.5 (М+Н+); вычислено: 697 г/моль.
Соединение 2:
Выход: 0,035 г (13% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСОd, 600 МГц): δ=11.26 (с, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.44 (д, 1Н); 7.30-7.39 (м, 6Н); 7.11 (с, 1Н); 6.98 (с, 2Н); 5.07 (д, 1Н); 4.98 (д, 1Н); 4.86 (дд, 1Н); 3.77 (дд, 1Н); 3.53 (д, 1Н); 3.07 (д, 1Н); 2.95-3.03 (м, 1Н); 2.74 (дд, 1Н); 2.21-2.27 (м, 1Н); 2.04-2.11 (м, 1Н); 1.95-2.00 (м, 1Н); 1.44-1.51 (м, 1Н); 1.35-1.41 (м, 1Н); 1.08-1.20 (м, 2Н); 0.84 (д, 3Н); 0.81 (т, 3Н); 0.72-0.80 (м, 1Н); 0.48 (д, 3Н); 0.33 (т 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 698.5 (М+Н+); вычислено: 697 г/моль.
По вышеописанной процедуре также были получены следующие соединения:
Примеры 3 и 4:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты и Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 3:
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.36 (с, 1Н); 7.92 (д, 1Н), 7.80 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.23-7.36 (м, 6Н); 7.14 (с, 1Н); 5.00-5.08 (м, 2 Н), 4.79 (д, 1Н), 3.84 (дд, 1Н) 2.99 (д, 1Н), 2.88 (д, 1Н), 2.73-2.82 (м, 2Н), 2.55-2.64 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.12-2.18 (м, 1Н), 1.99-2.05 (м, 1Н), 1.57-1.63 (м, 1Н), 1.41-1.49 (м, 1Н), 1.30-1.37 (м, 1Н), 1.14-1,22 (м, 1Н), 0.99-1.07 (м, 1Н), 0.81 (т, 3Н), 0.78 (д, 3Н), 0.76 (д, 3Н), 0.72 (т, 3Н) м.д.
+
ESI-MS: найдено: 697.3 (М+Н); вычислено: 696 г/моль.
Соединение 4:
1
6
H-ЯМР (ДМСОd, 600 МГц): δ=11.26 (с, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 7.86 (д, 1Н); 7.45 (д, 1Н); 7.30-7.39 (м, 6Н); 7.12 (с, 1Н); 5.02-5.09 (м, 2Н); 4.96 (д, 1Н); 3.80 (ац, 1Н); 3.54 (д, 1Н); 3.05 (д, 1Н); 2.96-3.03 (м, 1Н); 2.79 (дд, 1Н); 2.34 (с, 3Н); 2.22-2.26 (м, 1Н); 2.03-2.11 (м, 2Н); 1.42-1.49 (м, 1Н); 1.36-1.42 (м, 1Н); 1.08-1.23 (м, 2Н); 0.79-0.84 (м, 6Н); 0.71-0.79 (м, 1Н); 0.48 (д, 3Н); 0.35 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 697.4 (М+Н+); вычислено: 696 г/моль.
Данные для дополнительных модельных вариантов осуществления приведены в Таблице 1 ниже:
Таблица 1
Дополнительные модельные варианты осуществления с данными масс-спектрометрии:
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
5
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
754,0
755,6
6
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
754,0
755,3
7
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(5)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
698,0
699,5
8
Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
682,0
683,3
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
9
Бензиловый эфир {(S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
682,0
683,4
10
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
725,0
726,2
11
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
725,0
726,3
12
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
774,0
775,2
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
13
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
754,0
755,3
14
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
739,0
740,2
15
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
754,0
755,3
16
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
739,0
740,3
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
17
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
698,0
699,3
18
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
768,0
769,5
19
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
768,0
769,5
20
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
781,0
782,7
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
21
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
707,0
708,5
22
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
707,0
708,5
23
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
696,0
697,4
24
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
696,0
697,4
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
25
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
740,0
741,4
26
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4] оксадиазол-3-карбоновой кислоты
740,0
741,4
27
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
768,0
769,2
28
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
756,0
758
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
29
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
756,0
757,5
30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
770,0
771,6
31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
770,0
771,5
32
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
699,0
700,4
33
Название не было генерировано с помощью AutoNom
772,0
771,5
Соединение
Название (автоназвание)
Масса (вычисленная)
Масса (найденная)
34
Название не было генерировано с помощью AutoNom
845,0
846,4
80
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
756,0
757,4
81
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
756,0
757,4
82
(R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
770,0
771,6
83
(S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
770,0
771,6
Варианты осуществления, представленные в Таблице 1, были синтезированы в соответствии со следующей общей схемой реакции:
Определение радикалов R, показанных в вышеприведенной схеме реакции и дальнейших описанных в заявке общих схемах реакций, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общими схемами реакции (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные в вышеприведенной схеме реакции и дальнейших описанных в заявке общих схемах реакций, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общими схемами реакции (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть легко выполнены специалистом в данной области на основании его или ее средних специальных знаний.
Билдинг-блоки (интермедиаты) были получены из коммерчески доступных исходных материалов в соответствии с WO 06/005484 и литературой, цитируемой в заявке. Оксидиазольные билдинг-блоки были синтезированы в соответствии со следующей литературой:
1) Houben-Weyl Vol.E8c: 409.
2) Houben-Weyl Vol.E8d: 189.
3) J. Org. Chem. 1995, 60: 31 12.
Соединение 35:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
0,500 г (0,76 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метил-бутил)-амида (описанного в WO 2006/005484) и 0,06 мл (6,68) и формальдегида (37% в воде) суспендировали в 20 мл метанола. Через 30 минут добавили 65 мг (0,91 ммоль) пирролидина, и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 5 ч. Растворитель отогнали под вакуумом, и остаток очищали с помощью хроматографии.
Выход: 0,220 г (39% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСОd, 600 МГц): δ=11.13 (с, 1Н); 8.16 (с, 1Н); 8.11 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.60 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.19-7.27 (м, 3Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.11-4.20 (м, 3 Н); 3.95 (дд, 1Н); 3.52 (д, 1Н); 3.30 (д, 1Н); 3.04 (д, 1Н); 2.96 (д, 1Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.60-2.67 (м, 2Н); 2.52-2.53 (м, 4Н); 2.12-2.17 (м, 1Н); 1.62-1.69 (м, 6Н); 1.34-1.38 (м, 2Н); 0,98-1.05 (м, 2Н); 0.80 (д, 3Н); 0.76-0.78 (м, 6Н); 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 743.4 (М+Н+); вычислено: 742 г/моль.
Описанная процедура может основываться на карбоксамидах или тиоамидах в качестве исходных материалов. С помощью вышеописанной процедуры, но используя морфолин вместо пирролидина, также были получены следующие соединения:
Соединение 36:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.13 (с, 1Н); 8.10-8.14 (м, 2Н); 7.86 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.19-7.27 (м, 3Н); 7.07-7.12 (м, 3Н); 4.17-4.20 (м, 2 Н); 4.01 (дд, 1Н); 3.83 (дд, 1Н); 3.51-3.55 (м, 5Н); 3.31 (д, 1Н); 3.05 (д, 1Н); 2.97 (д, 1Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.60-2.68 (м, 2Н); 2.39-2.45 (м, 4Н); 2.12-2.17 (м, 1Н); 1.69-1.70 (м, 1Н); 1.62-1.63 (м, 1Н); 1.32-1.39 (м, 2Н); 1.00-1.06 (м, 2Н); 0.75-0.81 (м, 9Н); 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 759.4 (М+Н+); вычислено: 758 г/моль.
Соединение 37:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
1
6
H-ЯМР (ДMCOd, 600 МГц): δ=11.14 (с, 1Н); 10.20 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.59 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.31 (д, 1Н); 7.24-7.27 (м, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.60 (дд, 1Н); 4.52 (дд, 1Н); 4.32 (дд, 1Н); 4.21 (дд, 1Н), 3.55-3.57 (м, 4Н); 3.49 (д, 1Н); 3.27 (д, 1Н); 3.04 (д, 1Н); 2.91 (д, 1Н); 2.81 (дд, 1Н); 2.68 (дд, 1Н); 2.53- 2.62 (м, 5Н); 2.11-2.15 (м, 1Н); 1.75-1.78 (м, 1Н); 1.63-1.64 (м, 1Н); 1.45-1.48 (м, 1Н); 1.34-1.38 (м, 1Н); 1.00-1.07 (м, 2Н); 0.81 (д, 3Н); 0.76-0.78 (м, 6Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 775.4 (М+Н+); вычислено: 774 г/моль.
Соединение 38:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид 0,500 г (0,91 ммоль) (R/S)-3-{(3)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с WO 2006/005484), 0,521 г (1,37 ммоль) HATU и 2,0 мл (1 1,76 ммоль) DIPEA растворили в ДМФА и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавили 0,220 г (1,37 ммоль) (8)-2-амино-3-метил-пентановой кислоты метокси-амида, и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. Растворитель отогнали в вакууме, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Выход: 0,177 г (28% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСOd, 600 МГц): δ=11.15 (с, 1Н); 11.12 (с, 1Н), 8.07 (д, 1Н), 7.86 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.19-7.23 (м, 3Н); 7.07-7.12 (м, 3 Н); 4.17 (дд, 1Н), 4.01 (дд, 1Н); 3.57 (с, 3Н); 3.51 (д, 1Н), 3.28 (д, 1Н); 3.02 (д, 1Н); 2.94 (д, 1Н); 2.81 (д, 1Н); 2.67-2.74 (м, 1Н); 2.57-2.63 (м, 1Н); 2.11 -2.17 (м, 1Н); 1.61-1.68(м,2Н); 1.32-1.40 (м, 2Н); 0.98-1.07 (м, 2Н); 0.77-0.81 (м, 9Н); 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 690.4 (М+Н+); вычислено: 689 г/моль.
В соответствии в процедурой, описанной для синтеза соединения 38, также были получены следующие соединения:
Соединение 39:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)-бутил]-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 7.98 (д, 1Н); 7.82 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.32-7.35 (м, 2Н); 7.18-7.26 (м, 2Н); 7.05-7.12 (м, 3 Н); 4.64 (дц, 1Н); 4.22 (м, 1Н); 3.44-3.57 (м, 9Н); 3.23 (д, 1Н); 3.00 (д, 1Н); 2.94 (д, 1Н); 2.81 (дд, 1Н); 2.72 (дц, 1Н), 2.60 (д, 1Н); 2.13-2.18 (м, 1Н); 1.75-1.76 (м, 1Н); 1.60-1.61 (м, 1Н); 1.33-1.39 (м, 2Н); 0.97-1.05 (м, 2Н); 0.83 (д, 3Н), 0.76-0.79 (м, 6Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 730.5 (М+Н+); вычислено: 729 г/моль.
Соединение 41:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 11.03 (с, 1Н), 8.06 (д, 1Н), 7.86 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.20-7.26 (м, 3Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.18 (дц, 1Н), 4.03 (дд, 1Н); 3.78 (кв, 2Н); 3.51 (д, 1Н), 3.29 (д, 1Н); 3.02 (д, 1Н); 2.94 (д, 1Н); 2.81 (д, 1Н); 2.69 (д, 1Н); 2.54-2.62 (м, 1Н); 2.12-2.17 (м, 1Н); 1.61-1.67 (м, 2Н); 1.33-1.39 (м, 2Н); 1.14 (т, 3Н); 0.99-1.07 (м, 2Н); 0.77-0.89 (м, 9Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 704.3 (М+Н+); вычислено: 703 г/моль.
Соединение 42:
(R)-3-{3-метил-(8)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСОd, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.10 (д, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.78 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.23-7.27 (м, 1Н); 7.18-7.20 (м, 2Н); 7.06-7.11 (м, 3 Н); 4.13-4.17 (м, 2 Н); 3.46-3.56 (м, 5Н), 3.24-3.30 (м, 2Н); 3.10-3.17 (м, 1Н); 2.97-3.04 (м, 2Н); 2.81 (дд, 1Н); 2.57-2.67 (м, 2Н); 2.28-2.47 (м, 5Н); 2.1-2.15 (м, 1Н); 1.61-1.67 (м, 2Н); 1.30-1.38 (м, 2Н); 0.98-1.06 (м, 2Н); 0.85-0.87 (м, 1Н); 0.75-0.80 (м, 9Н); 0.71 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 773.3 (М+Н+); вычислено: 772 г/моль.
Соединение 43:
(R)-3-{3-метил-(3)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.12 (д, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 7.71 (т, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.23-7.27 (м, 1Н); 7.16-7.20 (м, 2Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.39-4.40 (м, 1Н); 4.12-4.20 (м, 2 Н); 3.50 (д, 1Н); 3.37-3.40 (м, 2Н); 3.29 (д, 1Н); 2.96-3.12 (м, 4Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.60-2.67 (м, 2Н); 2.11 -2.16(м, 1Н); 1.62-1.67 (м,2Н); 1.30-1.44 (м, 6Н); 0.97-1.06 (м, 2Н); 0.75-0.78 (м, 9Н); 0.71 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 732.6 (М+Н+); вычислено: 731 г/моль.
Соединение 44:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.12 (д, 1Н); 7.81 (с, 1Н); 7.79 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.23-7.26 (м, 1Н); 7.16-7.21 (м, 2Н); 7.06-7.12 (м, 3Н); 4.11-4.16 (м, 2 Н); 3.53-3.59 (м, 4Н); 3.50 (д, 1Н); 3.29 (д, 1Н); 3.09-3.14 (м, 1Н); 2.98-3.06 (м, 3Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.61 -2.65 (м, 2Н); 2.25-2.45 (м, 5Н); 2.12-2.15 (м, 1Н); 1.54-1.68 (м, 4Н); 1.32-1.35 (м, 2Н); 0.98-1.04 (м, 2Н); 0.81-0.88 (м, 1Н); 0.74-0.78 (м, 9Н); 0.71 (м, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 787.7 (М+Н+); вычислено: 786 г/моль. Данные для дополнительных модельных вариантов осуществления, синтезированных в соответствии или по аналогии с соединением 38, приведены в Таблице 2.
Представленные варианты осуществления были синтезированы в соответствии со следующей, хорошо известной, общей схемой реакции:
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Билдинг-блоки (интермедиаты) синтезировались из коммерчески доступных исходных материалов по аналогии с хорошо известными литературными процедурами.
Аминокислоты с тиазольным С-концом были синтезированы в соответствии с D.F.W. Cross и соавт. (J. Chem. Soc. 1963, 2143-2150) или R. Houssin и соавт. (J. Org. Chem. 1985, 50, 2787-2788) из соответствующих тиоамидов аминокислот и альфа-галогеновых производных кетонов. Гидразидные или замещенные тиоамидные билдинг-блоки были синтезированы из коммерчески доступных исходных материалов по аналогии с хорошо известными литературными процедурами, описываемыми в следующих схемах реакции;
1) US 2908688 (Hoffmann-La Roche 1958).
Ekegren et al J. Med. Chem. 2006; 1828-1832.
2) Brain et al: J. Org. Chem. 1997, 62: 3808.
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Синтез билдинг-блоков - сложноэфирных производных - из защищенных аминокислот и спиртов по аналогии с хорошо известными стандартными процедурами:
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Синтез диамино-билдинг-блоков из защищенных аминокислот по аналогии с хорошо известными стандартными процедурами:
1) a. Louden и соавт. J. Org. Chem. 1984, 42: 4272.
b. Guerlavais и соавт. J. Med. Chem. 2003, 46: 1191.
2) Boeijen и соавт. Eur. J. Org. Chem. 1999: 2127.
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Эти диамино-билдинг-блоки были дополнительно модифицированы в соответствии с хорошо известными стандартными процедурами:
n=0,1
PG = защитная группа
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Соединение 62:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
0,050 г (0,06 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амида растворили в 7 мл смеси ТГФ/метанол (1:1). При комнатной температуре добавили 0,123 г (0,52 ммоль) гексагидрата хлорида никеля (II). Смесь перемешивали 10 мин при той же температуре. При 0°С добавили 0,059 г (1,55 ммоль) боргидрата натрия. Перемешивание продолжали 18 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровали через силикагель и слой силикагеля промыли МеОН. Фильтрат и промывные растворы объединили, концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ.
Выход: 0,030 г (62% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.08 (с, 1Н); 8.26 (уш. с, 1Н); 7.72 (уш. с, 1Н); 7.58 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.21-7.31 (м, 2Н); 7.05-7.14 (м, 4Н); 3.94 (т, 1Н); 3.75-3.86 (м, 3Н); 3.56 (д, 1Н); 3.37-3.46 (м, 2Н); 3.01-3.13 (м, 2Н); 2.82 (д, 2Н); 2.70 (м, 1Н); 2.14 (м, 1Н); 1.57-1.70 (м, 3Н); 1.27-1.42 (м, 3Н); 1.13-1.20 (м, 2Н); 1.01 (септ, 2Н); 0.79 (т, 3Н); 0.74 (д, 3Н); 0.72 (д, 3Н); 0.69 (т, 3Н) м.д.
+
ESI-MS: найдено; 744.6 (М+Н); вычислено: 743 г/моль.
В соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 62, также были получены следующие соединения:
Соединение 66:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-бутил}-амид
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.11 (с, 1Н); 8.37 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 7.58 (д, 2Н); 7.35 (д, 2Н); 7.28-7.32 (м, 2Н); 7.24 (д, 2Н); 7.13-7.17 (м, 2Н); 7.1 1 (т, 1Н); 3.91-4.00 (м, 3Н); 3.63 (д, 1Н); 3.54 (д, 1Н); 3.15-3.23 (м, 2Н); 3.03 (т, 1Н); 2.92 (т, 2Н); 2.81 (уш. с, 1Н); 2.12 (уш. с, 1Н); 1.64 (м, 1Н); 1.23-1.43 (м, 4Н); 1.03 (м, 1Н); 0.79 (т, 3Н); 0.76 (д, 3Н); 0.70-0.73 (м, 6Н) м.д.
+
ESI-MS: найдено; 759.5 (М+Н); вычислено: 758 г/моль.
Соединение 78:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-Дихлор-3-[(S)-3-метил-1-(1Н-тетразол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
0,122 г (0,19 ммоль) бензилового эфира {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-3-метил-1-циано-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты, синтезированного в соответствии с 84 (см. ниже), 0,028 г (0,44 ммоль) азида натрия и 0,026 (0,48 ммоль) хлорида аммония нагревали в 2 мл ДМФА в микроволновом реакторе при 110°С и 100 Вт в течение 6 ч. Реакционный раствор разделяли на препаративной ВЭЖХ колонке.
Выход: 0,035 г (26% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=15.98 (уш. с, 1Н); 11.35 (с, 1Н); 7.88 (уш. с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.26 (д, 2Н); 7.29-7.35 (м, 4Н); 7.15 (с, 1Н); 5.29 (кв, 1Н); 5.03 (д, 1Н); 4.83 (д, 1Н); 3.81 (т, 1Н); 2.98 (д, 1Н); 2.86 (д, 1Н); 2.79 (дд, 1Н); 2.73 (дд, 1Н); 2.57 (м, 1Н); 2.15 (м, 1Н); 1.75-1.84 (м, 2Н); 1.57-1.65 (м, 2Н); 1.35 (м, 1Н); 1.04 (м, 1Н); 0.86 (т, 6Н); 0.76 (д, 3Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
+
ESI-MS: найдено: 683.6 (М+Н); вычислено: 682 г/моль.
Соединение 84:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-циано-метил-бутил)амид
1,649 г (2,50 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метил-бутил)амид растворили в 10 мл пиридина. При 0°С добавили 0,70 мл (5,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида, и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ.
Выход: 0,530 г (54% от теоретического).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.24 (д, 1Н); 8.20 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 7.68 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.26-7.29 (м, 2Н); 7.09-7.15 (м, 3Н); 4.56 (т, 1Н); 4.08 (т, 1Н); 3.58 (д, 1Н); 3.41 (д, 1Н); 3.03 (д, 1Н); 3.96 (д; 1Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.70 (дд, 1Н); 2.60 (м, 1Н); 2.16 (м, 1Н); 1.74 (м, 1Н); 1.63 (м, 1Н); 1.35-1.41 (м, 2Н); 0.98-1.12 (м, 3Н); 0.91 (д, 3Н); 0.77-0.80 (м, 6Н); 0.74 (т, 3Н) м.д.
+
ESI-MS: найдено: 642.4 (М+Н); вычислено: 641 г/моль.
II) Исследование связывания с LHRH-рецептором
Для исследований связывания с LHRH рецептором, применялась система для исследования с использованием альфа Т3-1 клеточной линии с экспрессией эндогенного GnRH рецептора (Windleetal., Mol. Endocrinol. 1990, 4(4): 597-603). Иодированный цетрореликс использовался в качестве метки с примерно 80% пептида, способного к специфическому связыванию с рецептором.
Для исследования конкурентного связывания, клетки инкубировали с примерно 200 пМ [1251] цетрореликса и различными концентрациями немеченного исследуемого соединения в качестве конкурентного вещества. Суспензию клеток в связующей среде помещали сверху силиконового/парафинового масла, инкубировали в течение 60 мин при 37°С и разделяли центрифугированием. Кончики пробирок, содержащих осадок, обрезали, затем клеточный осадок и супернатант анализировали с помощью гамма-радиационного анализа.
Количество неспецифического связывания определяли путем инкубирования немеченного цетрореликса при конечной концентрации 1 мкМ и обычно составлял <10% от общего связывания. Значения IC50 вычислялись с использованием программы анализа GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.). Таблица З показывает данные связывания с рецептором (абсолютное/нормализованное) отдельных соединений изобретения в сравнении с соответствующими примерами прототипа.
Из экспериментальных данных, представленных в Таблице, очевидно, что отдельные соединения изобретения показывают до 529% более высокую аффинность связывания с рецептором по сравнению с соответствующими примерами прототипа.
Таблица 3
Исследование связывания с LHRH рецептором - значения ЕС<sub>50</sub> для отдельных соединений
соединения
EC<sub>50</sub> [нМ]
Нормализованная аффинность
соединение 52
17
218%
соединение 54 (ТФУК соль)
15
247%
соединение 60
15
247%
соединение 69
7
529%
соединение 71
9
411%
соединение 74
15
247%
соединение 118
13
285%
соединение 178
10
370%
WO 2006/005484 - вещество 75
37
100%
WO 2006/005484 - вещество 76
38
97%
WO 2006/005484 - вещество 66
39
95%
WO 2006/005484 - вещество 67
151
25%
WO 2006/005484 - вещество 7
179
21%
III) Исследование метаболической стабильности в микросомах печени
Субклеточные фракции различных тканей может быть легко получена с помощью центрифугирования. Наиболее обычно они получаются из печени животных и человеческих доноров для сбора информации о потенциальном гепатическом клиренсе соединений (пре-системное элиминирование лекарств). Субклеточная фракция, подобная микросомам печени, человека или животного (например, собаки, мыши, крысы), или, возможно, фракция, называемая 89, таким образом, стала очень обычной и широко применимой в качестве in vitro модели в основном для изучения цитохром Р450 - зависимой фазы I (но также фазы II) метаболизма, который происходит в печени. Ферментативная активность остается стабильной на протяжении длительного хранения микросом (при -80°С), микросомы не обязаны быть свежеприготовленными и являются коммерчески доступными.
Для того, чтобы отразить стандартное соотношение ферментов в печени человека и животных, микросомы печени ряда видов одного пола (или обоих полов) обычно объединяют. Дополняя микросомы печени соответствующими кофакторами и другими компонентами, возможно исследовать и делать различия между CYP, флавин-содержащей монооксигеназной (FMO) и UDP-глюкоронозилтрансферазной (UGT) активностями.
Отдельные соединения изобретения были протестированы на их стабильность в микросомах печени человека обоих полов и сравнивались с соответствующими соединениями прототипа.
В применяемых условиях эксперимента (1 мг микросомального белка/мл, начальная концентрация 10 мкМ и инкубирование в течение 60 минут при 37°С) были получены следующие нормализованные результаты.
Таблица 4 показывает нормализованную микросомальную стабильность отдельных соединений изобретения по сравнению с соответствующими примерами прототипа.
Из экспериментальных данных, представленных в Таблице, очевидно, что отдельные соединения изобретения показывают до 1948% более высокую микросомальную стабильность по сравнению с соответствующими примерами прототипа
Таблица 4
Нормализованная микросомальная стабильность для отдельных соединений
Соединения
Нормализованная микросомальная стабильность
соединение 52
178%
соединение 167
274%
соединение 31
276%
соединение 173
285%
соединение 239
307%
соединение 219
452%
соединение 114
537%
соединение 54
611%
соединение 73
624%
соединение 190
665%
соединение 36
774%
соединение 205
800%
соединение 251
1033%
соединение 69
1041%
соединение 244
1096%
соединение 256
1194%
соединение 258
1215%
Соединения
Нормализованная микросомальная стабильность
соединение 164
1230%
соединение 188
1259%
соединение 137
1296%
соединение 242
1322%
соединение 236
1328%
соединение 183
1350%
соединение 144
1352%
соединение 250
1491%
соединение 249
1580%
соединение 74
1889%
соединение 230
1948%
WO 2006/005484 - соединение 7
100%
WO 2006/005484 - соединение 68
93%
WO 2006/005484 - соединение 76
61%
IV) Фармакокинетическое исследование
Взрослые крысы-самцы Wistar с весом 278-290 г (Janvier, France) были использованы в этом исследовании. Животные содержались в комнате с контролируемой температурой (20-24°С) и поддерживаемым циклом 12 ч света/12 ч темноты. Пища и вода были доступны по требованию.
Для хирургического вмешательства крыс анестезировали кетамином (90 мг/кг)/ксилазином (10 мг/кг) и катетеризировали силиконовыми трубками через правую яремную вену. Перед первым забором образца крови, животных соединяли с уравновешенной системы для выполнения забора крови у свободно движущейся крысы. Отдельные основные растворы (5 мг/мл) соединения 52 изобретения и соединения прототипа WO 2006/005484 - вещества 76 были приготовлены в Solutol HS 15/PEG300 (3:1). Весь процесс выполнялся при постоянном перемешивании. Первым добавляли половину объема среды. После обработки ультразвуком (5 минут) добавляли вторую половину среды и сосуды вновь обрабатывали ультразвуком. Все растворы были прозрачными и не содержали частичек или агломератов.
Непосредственно перед применением получали смесь для дозирования, добавляя равные объемы основного раствора до достижения конечной концентрации 1 мн/мл для каждого соединения. Смесь применяли крысам перорально в объеме 5 мг/кг.
Образцы крови (200 мкл) отбирали за 1 ч до применения и через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа. после. Их центрифугировали при 650 g в течение 10 минут при 4°С, а затем собирали плазму и хранили ее при -20°С до LC/MS анализа.
Были получены следующие результаты, отраженные в таблице 5. Фигура 1 показывает площадь под кривой (AUC), которая отражает биодоступность соединений. Как видно из таблицы 5 и фигуры 1, по сравнению с соответствующим веществом прототипа соединение 52 изобретения показывает более чем на 300% большую AUC, что отражает более высокую биодоступность.
Таблица 5
Результаты фармакокинетического исследования
соединение 52
WO 2006/005484 -вещество 76
Дозировка (мг/кг)
5
5
Смакc наблюдаемая (нг/мл)
38,2
12,5
Тмакс наблюдаемое (ч)
4
4
AUCO-tz (нг*ч/мл)
305,9
96,2
V) Эксперимент по супрессии тестостерона
В настоящем исследовании использовались крысы-самцы Wistar с весом 248-296 г (Janvier, France). Животные содержались в комнате с контролируемой температурой (20-22°С) и поддерживаемым циклом 12 ч света/12 ч темноты. Пища и вода были доступны по требованию.
Крыс анестезировали кетамином (135 мг/кг)/ксилазином (10 мг/кг) и катетеризировали силиконовыми трубками через правую яремную вену. Перед первым забором образца крови, животных соединяли с уравновешенной системы для выполнения забора крови у свободно движущейся крысы.
Растворы для дозирования приготавливали непосредственно перед применением. Растворы ро получали растворением соединения 54 (ТФУК соль) изобретения в Solutol HS15/PEG300 (3:1).
Применяли группу контрольных крыс с ро средой (5 мл/кг) и соединением 54 изобретения. Базовый уровень тестостерона устанавливали с помощью двух образцов крови, взятых при - 1 и 0 ч. В момент времени 0 (0 ч), применяли соединение, и образцы крови (200 мкл) отбирали через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования ро.
Образцы крови собирали в гепаринизированные пробирки и хранили во льду. Их центрифугировали при 3000 g (10 мин, 4°С). Собирали плазму, которую хранили при -20°С до исследования. Концентрацию тестостерона в образцах плазмы крыс определяли с использованием Testosterone ELISA (Е1А-1559) от DRG Instruments в соответствии с инструкциями производителя.
2
4
Это исследование основано на конкурировании между немеченным тестостероном из образца и фиксированным количеством тестостерона, конъюгированного с пероксидазой хрена, за связывающий сайт моноклонального тестостеронового антитела, связанного с планшетом. Детально, 25 мкл на лунку холостого раствора, стандартов (в двух экземплярах) и образцов (в одном экземпляре) без специальной предварительной обработки добавляли к титрационному микропланшету. После инкубирования в течение 1 ч вместе с 200 мкл/лунку ферментного конъюгата, планшет 3 раза промывали буфером для промывания, предлагаемом в наборе. Для цветной реакции к каждой лунке добавляли 200 мкл раствора субстрата. Реакцию останавливали через 15 минут добавлением к каждой лунке 100 мкл стоп-раствора (0,5 М HSO). Планшет считывали в течение следующих 30 мин на Spectramax Plus (Molecular Devices) при 450 нм. Концентрацию тестостерона в образцах вычисляли из стандартной кривой, она были обратно пропорциональна измеряемой оптической плотности.
Из-за пульсирующего выброса тестостерона в интактных крысах, были собраны два образца до лечения для установления значений базового уровня перед применением соединения. Для анализа данных точки для времени перед лечением (- 1 и 0 ч) усреднялись. Был выполнен парный t-тест (SigmaStat software; SPSS; Erkrath, Germany) для определения того, дало или нет эффект лечение. Такие повторяющиеся процедуры измерения применяются для изучения различий уровней тестостерона у одной и той же особи до и после лечения. Среднее значение до лечения сравнивали с уровнями тестостерона, измеряемыми после применения.
Фигура 2 показывает достигнутую супрессию тестостерона для применения соединения 54 (ТФУКсоль) изобретения.