Клинико-морфо-логический анализ нейроэндокринных новообразований гастроэнтеропанкреатической системы

логического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. 2002; 2: 31-6.

23. Герштейн Е.С., Короткова ЕА., Пророков В.В., Кушлинский Н.Е. Ма-триксные металлопротеиназы 2, 3, 13 и их тканевой ингибитор 2-го типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 145 (3): 337-41.

24. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Щербаков А.М., Пророков В.В., Го-ловков Д.А., Кушлинский Н.Е. Матриксные металлопротеиназы 7 и 9 и их тканевые ингибиторы 1-го и 4-го типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 143 (3): 438-41.

25. КоротковаЕ.А., Герштейн Е.С., ПророковВ.В., Кушлинский Н.Е. Тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа

при раке толстой кишки: взаимосвязь с клинико-морфологическими факторами. Вопросы онкологии. 2009; 55 (2): 171-6.

26. Короткова Е.А., Герштейн Е.С., Пророков В.В., Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования матриксных металлопро-теиназ и их тканевых ингибиторов у больных раком толстой кишки. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012; 10: 41-6.

27. Verspaget H.W., Sier C.F., Ganesh S., Griffioen G., Lamers C.B. Prognostic value of plasminogen activators and their inhibitors in colorectal cancer. Eur. J. Cancer. 1995; 31A (7-8): 1105-9.

Поступила 01.07.13

© коллектив авторов, 2013

УДк 616.3-006-092:611.43]-091.8

в.в. Делекторская, Н.А. Козлов, Г.Ю. Чемерис

клинико-мороологичЕский анализ нейроэндокринных новообразований гастроэнтеропанкреатической системы

ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, Москва

Нейроэндокринные новообразования пищеварительной системы (НЭН ПС) являются необычными и редкими эпителиальными опухолями, для которых диагностика степени злокачественности и оценка прогноза на основе анализа только гистологической структуры представляет значительные сложности для морфолога. В настоящем исследовании проведены ретроспективный анализ особенностей пролиферативной активности клеток (ядерного антигена К^67) первичных и метастатических НЭН ПС у 137 больных, а также оценка экспрессии кератина-19 (СК19) и рецепторов прогестерона (РК) в НЭН поджелудочной железы (ПЖ) у 57 пациентов. Показано, что индекс Ю-67 в 19 (27,1%) метастатических НЭН ПС возрастал в 1,5-4,5 раза по сравнению с первичной опухолью, что привело к росту степени злокачественности в 6 (.21,4%) случаях НЭО G1 и 4 (7%) случаях НЭО G2. Панкреатические НЭО G2 с индексом Ю-67 >5% чаще имели отдаленные метастазы (р=0,007) и сниженную выживаемость (р=0,03). Ухудшение выживаемости также было отмечено для больных с желудочно-кишечными НЭО G2 с индексом Ю-67 > 15% (р=0,005). На основании анализа иммуноморфологических особенностей и пролиферативной активности была выделена редкая группа опухолей - НЭО G3, с менее благоприятным прогнозом по сравнению с НЭО G2. Экспрессия СК19 в НЭО ПЖ была связана с повышенной пролиферативной активностью клеток опухоли (р=0,04) и неблагоприятным исходом заболевания (р=0,003). В свою очередь экспрессия РК коррелировала с низким индексом К^67 (р=0,006), отсутствием метастазов (р=0,004) и благоприятным исходом (р=0,000). Таким образом, изученные маркеры являются важными параметрами морфологической диагностики НЭН ПС, позволяющими более точно оценить степень злокачественности, прогноз и особенности лечения заболевания.

Ключевые слова: нейроэндокринная опухоль; желудочно-кишечный тракт; поджелудочная железа; пролифера-тивная активность; степень злокачественности; прогноз

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) пищеварительной системы (ПС) являются гетерогенной группой эпителиальных опухолей с вариабельными биологическими характеристиками и клиническим течением. В последние годы значительно увеличилась частота выявления данных новообразований и на сегодняшний день по распространенности среди опухолей пищеварительной системы они занимают второе место, уступая лишь колоректальному раку [1].

В ходе многочисленных исследований было показано, что НЭН ПС отличаются высокой гетерогенностью клеточного состава и метастатического потенциала. Важным прогностическим параметром, обязательным для современной морфологической диагностики НЭН ПС, является оценка дифференцировки и степени злокачественности, позволяющая различить относительно медленно протекающие высокодифференцированные

Для корреспонденции:

Делекторская Вера Владимировна, д-р мед. наук, зав. лаб. иммунохимии и электронной микроскопии Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24 E-mail: delektorskaya@yandex.ru

нейроэндокринные опухоли (НЭО) и агрессивный низ-кодифференцированный нейроэндокринный рак (НЭР). Согласно классификации ВОЗ 2010 г., на основании определения митотического и пролиферативного (Ki-67) индексов различают три степени злокачественности НЭН (grade 1, 2, 3), что является ключевым моментом для оценки биологического поведения опухоли и выбора варианта адъювантной химиотерапии [2].

В связи с тем что более 60% больных НЭО имеют метастазы на момент постановки диагноза, большое значение для оптимизации лечения имеет определение индекса Ki-67 не только в первичной опухоли, но и во вторичных очагах роста [3].

С другой стороны, около трети пациентов с высоко-дифференцированными НЭО на момент постановки диагноза имеют локализованное заболевание, что поднимает вопрос о необходимости прогностической стратификации этой группы больных в зависимости от степени риска развития метастазов. Однако в связи с недостаточным количеством данных ни один из прогностических маркеров до сих пор не вошел в рутинную панель иммуногистохи-мического (ИГХ) исследования НЭО.

Цель настоящего исследования - оценка клинической значимости особенностей экспрессии маркеров в

высоко- и низкодифференцированных НЭН ПС, а также анализ гетерогенности пролиферативной активности клеток первичных и метастатических опухолей.

Материалы и методы. В исследование включены клинические данные и материал биопсий 137 больных НЭН ПС, прошедших хирургическое лечение в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 1994 по 2011 г.

Возраст больных варьировал от 13 до 79 лет (средний 52,5 года); соотношение мужчин и женщин составило 0,71 (57 мужчин и 80 женщин). Первичные опухоли локализовались в поджелудочной железе - ПЖ (71), подвздошной кишке (20), желудке (20), толстой кишке (16), двенадцатиперстной кишке (7), аппендиксе (2) и пищеводе (1). Размеры первичных очагов НЭН составляли 0,1-16 см (средний 5,1 см). На момент постановки диагноза у 48 (35%) больных заболевание было локализованным, у 66 (48,1%) больных выявлены регионарные метастазы и у 67 (48,2%) - отдаленные. У 44 (32,1%) больных обнаружено сочетание регионарных и отдаленных метастазов. Длительность послеоперационного наблюдения варьировала от 2 мес до 26 лет (медиана 33 мес). За период наблюдения у 5 (3,6%) пациентов развились местные рецидивы, у 19 (13,8%) больных - метахронные метастазы через 2-90 мес (в среднем 31 мес), от прогрессирования заболевания умерли 24 (17,5%) пациентов. Медиана общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости составила 33 и 23 мес соответственно.

ИГХ-исследование выполнено на серийных парафиновых срезах с использованием антител к Ki-67 (MIB-1, "Dako"), хромогранину А (LK2H10, "DBS"), синапто-физину (Snp88, "Biogenex"), СК18 (DC10, "Dako"), р53 (DO-7, "Dako"), TTF-1 (BGX397A, "Biogenex"), CDX-2 (CDX2-88, "Biogenex"), виллину (CWWB1, "SantaCruz"), CK19 (RCK108, "Dako"), PR (636, "Dako") с применением системы детекции Super Sensitive™ Polymer-HRP ("BioGenex"). Ядра были докрашены гематоксилином Майера.

Индекс Ki-67 выражался как процент окрашенных ядер опухолевых клеток в зонах максимальной экспрессии при учете 2000 клеток опухоли.

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS 17.0 for Windows и Microsoft Office Access 2007. Достоверность различий частот признаков определяли с использованием метода х-квадрата (различия считались достоверными при р<0,05). Анализ выживаемости проводили методом Каплана-Майера. Достоверность различий с учетом изучаемых параметров оценивали с помощью log-rank теста.

Результаты и обсуждение. Анализ гистологического строения опухолей показал, что первичные НЭН ПС были представлены в 129 наблюдениях высокодиффе-ренцированными НЭО и в 8 случаях НЭР крупноклеточным (4) и мелкоклеточным (4) типами. Основные клинико-морфологические параметры НЭН ПС приведены в таблице.

Анализ экспрессии маркеров эпителиальной и ней-роэндокринной дифференцировки показал, что все первичные и метастатические НЭН ПС диффузно и интенсивно экспрессировали СК18, синаптофизин и хро-могранин А в 95-100% клеток. Все случаи НЭР демонстрировали менее выраженную экспрессию нейроэндо-кринных маркеров. Кроме того, изучение экспрессии дифференциально-диагностических маркеров в НЭР ПС позволило выявить TTF-1 в первичном очаге мелкоклеточного рака прямой кишки и его метастазе в головном

мозге (1/4, 25%), а CDX-2 и виллин - в первичных и метастатических очагах крупноклеточного рака желудка и ободочной кишки (2/4, 50% и 3/4, 75% соответственно).

Анализ пролиферативной активности НЭО показал, что 28 (22%) опухолей имели низкую степень злокачественности, G1 (Кь67: 1-2%), 86 (67%) - умеренную, G2 (Кь67: 3-20%), 23 (11%) - высокую, G3 (Кь67: 2380%).

Средние значения индекса Кь67 в группах НЭО без метастазов, метастатических НЭО и их метастазов в печени составили 7,3, 12,7 и 14,6% соответственно. В 19 (27,1%) из 70 исследованных отдаленных метастазов было отмечено увеличение уровня пролиферативной активности клеток метастазов в 1,5-4,5 раза по сравнению с первичной опухолью.

В группе НЭО G1 средние значения Кь67 для НЭО G1 без метастазов, НЭО G1 с метастазами и их отдаленными метастазами составили 1,8, 1,5 и 4,5% соответственно. Рост индекса Кь67 в синхронных и/или метахронных метастазах в печени наблюдали в 6 из 28 случаев НЭО G1 (21,4%). При этом увеличение индекса Кь67 во вторичных очагах опухолевого роста достигало 3-15%, что соответствовало градации G2.

В группе НЭО G2 средние значения индекса Кь67 для опухолей без метастазов, с метастазами и в соответствующих отдаленных метастазах составили 8,3, 10 и 13,3%

Клинико-морфологические параметры НЭН ПС

Степень злокачественности, абс.% Размеры (средние, интервал), см Местная инвазия, % Регионарные метастазы, % Отдаленные метастазы, % Сосудистая инвазия, %

Пищевод

G3 (1/100%) 2 0 0 0 100

Желудок

G1 (6/30%) 1 (0,3-2,5) 17 17 0 33,3

G2 (10/50%) 6 (0,1-12) 50 50 0 80

G3 (4/20%) 8,8 (2,5-16) 75 25 0 25

Двенадцатиперстная кишка

G1 (1/14%) 4 100 100 0 100

G2 (6/86%) 4,8 (1,2-14) 50 33 50 50

Тонкая кишка

G1 (3/15%) 2,1 (2-2,5) 33 67 100 66,6

G2 (15/75%) 2,1 (0,7-5) 67 73 93 73,3

G3 (2/10%) 10 (8-12) 50 50 50 100

Аппендикс

G1 (1/50%) 3 100 0 0 100

G2 (1/50%) 2,5 100 100 100 100

Толстая кишка

G1 (3/19%) 2,5 (2-3) 0 100 100 100

G2 (5/31%) 3,9 (2,5-5,5) 60 80 60 100

G3 (8/50%) 4,3 (2-9) 63 75 50 100

Поджелудочная железа

G1 (14/19,7%) 5,8 (1,2-13) 57 35 38 57,1

G2 (49/69%) 5,1 (1-14) 63 35 45 77,5

G3 (8/11,3%) 12,5 (2-16) 75 75 87,5 87,5

соответственно. В 4 (7%) метастатических НЭО G2 уровень Кь67 возрос с 6-18% до 23-27%, что соответствовало градации G3. Кроме того, в 15 первичных НЭО индекс Кь67 достигал значений, равных 23-35%. Эти случаи были выделены в отдельную группу высокодифференци-рованных опухолей высокой степени злокачественности - НЭО G3, сопровождавшихся развитием отдаленных метастазов в 100% случаев. Средние значения индекса Кь67 в группе НЭО G3 с метастазами и в отдаленных метастазах составили 27,3 и 26,3% соответственно.

С целью исключения гиподиагностики НЭР все случаи НЭО G3 были окрашены антителами к белку р53 как суррогатному маркеру мутации гена ТР53. Слабую и очаговую ядерную экспрессию р53 наблюдали в 4 первичных НЭО G3 и ее отсутствие - во всех метастатических очагах.

В группе НЭР индекс Кь67 варьировал в пределах 40-70 и 60-90% для крупноклеточного и мелкоклеточного типов соответственно. Все опухоли в данной группе демонстрировали интенсивную ядерную экспрессию белка р53 в 60-100% клеток.

При изучении связи пролиферативной активности НЭН ПС с клинико-морфологическими параметрами и прогнозом заболевания показано, что индекс Кь67 > 5% в НЭО ПЖ коррелирует с увеличением размеров опухоли (р=0,014), наличием отдаленных метастазов (р=0,007), и ухудшением ОВ и БРВ (р=0,03). При этом пороговые значения Кь67, равные 10 и 15%, не были достоверно ассоциированы с выживаемостью (р=0,07 и 0,19 соответственно).

В группе НЭО G2 тубулярных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) наименее благоприятно протекают опухоли с уровнем Кь67 > 15%, демонстрируя достоверное ухудшение 5-летней ОВ по сравнению с НЭО G2, имеющими уровень Кь67 < 15% (р=0,005).

Прогноз НЭО G3 характеризовался снижением 3- и 5-летней ОВ и БРВ по сравнению с аналогичными показателями для НЭО G1-G2, однако достоверные различия были получены только для НЭО желудка (р=0,003) и НЭО ПЖ (р=0,01).

Анализ особенностей экспрессии СК19 в НЭО ПЖ позволил выявить позитивную иммунореактивность в 23 (40,3%) опухолях. Среднее значение индекса Кь67 для СК19-негативных НЭО составило 6,9%. Экспрессия СК19 демонстрировала положительную корреляцию с индексом Кь67 (р=0,044), степенью злокачественности опухоли (р=0,0051) и кумулятивным показателем неблагоприятного исхода (р=0,003).

При изучении особенностей экспрессии PR в НЭО ПЖ положительная реакция была выявлена в 12 (21%) случаях. Среднее значение индекса Кь67 для PR-позитивных НЭО ПЖ составило 4,6%. Экспрессия PR достоверно коррелировала с низким индексом Кь67 (р=0,006), отсутствием регионарных (р=0,008) и отдаленных (р=0,004) метастазов, а также с благоприятным исходом заболевания (р=0).

Оценка 5-летней ОВ и БРВ в группах больных с различным статусом СК19 и PR в НЭО ПЖ не показала достоверных различий.

Результаты и обсуждение. НЭН ПС образуют группу сложных и необычных опухолей, морфологическая диагностика которых на основании оценки только гистологической структуры не способна дать информацию о биологических и прогностических особенностях заболевания. В связи с этим большое значение имеет оценка ряда иммуногистохимических и молекулярных параметров НЭН.

В результате проведенного исследования показана высокая диагностическая ценность анализа экспрессии эпителиальных и нейроэндокринных маркеров как в первичных, так и в метастатических НЭН ПС. При этом наибольшие трудности возникают при исследовании случаев НЭР, которые могут быть лишены большей части дифференцировочных антигенов [4]. Показаны возможность экспрессии TTF-1 в мелкоклеточном раке внелегочной локализации и отсутствие маркера во всех случаях крупноклеточного рака, что имеет большое значение для дифференциальной диагностики [5, 6]. Кроме того, при крупноклеточном НЭР чаще, чем при мелкоклеточном варианте наблюдали экспрессию маркеров кишечной дифференцировки (CDX-2 и виллина).

Известно, что одним из наиболее важных прогностических параметров при лечении больных НЭН ПС является степень злокачественности опухоли, определяемая на основе оценки индекса пролиферации опухолевых клеток [7, 8].

Результаты проведенного исследования согласуются с данными ряда работ [9, 10] и показывают, что индекс пролиферативной активности во вторичных очагах НЭО способен значительно меняться по сравнению с первичной опухолью. Так, рост индекса Ki-67 и изменение степени злокачественности наблюдали в группе НЭО G1 (G2) в 21,4%, а в группе НЭО G2 в 7% метастатических очагов.

Кроме того, выделена группа НЭО G3, которая является малоизученным вариантом нейроэндокринных новообразований. К ней были отнесены случаи высоко-дифференцированных НЭО в соответствии с высокой фракцией пролиферации (> 20%), независимо от гистологической структуры новообразования.

В литературе имеются только единичные описания панкреатических НЭО данного типа [11]. L.H. Tang и со-авт. отметили, что медиана выживаемости больных НЭО G3 занимала промежуточное положение между НЭО G2 и НЭР. Аналогичные результаты были получены в нашем исследовании при анализе выживаемости больных НЭО желудка (р=0,003) и НЭО ПЖ (р=0,01).

Результаты исследования позволили выявить взаимосвязь между увеличением индекса Ki-67 и размерами опухоли (р=0,014), наличием отдаленных метастазов (р=0,007) и TNM-стадией заболевания (р=0). Показано, что пороговое значение Ki-67, разделяющее опухоли с благоприятным и неблагоприятным течением, для панкреатических НЭО G2 составило > 5% (р=0,03), а для НЭО G2 тубулярного ЖКТ равнялось 15% (р=0,005), что согласуется с результатами ряда исследований [2, 12].

Многочисленные исследования показали, что для НЭО ПЖ наиболее перспективными маркерами, экспрессия которых коррелирует с прогнозом, являются цитокератин-19 (СК19) и рецепторы прогестерона (PR) [13-15]. Проведенное нами исследование позволило выявить достоверную корреляцию экспрессии СК19 в опухоли с пролиферативным индексом (р=0,044) и неблагоприятным исходом заболевания (р=0,003), а экспрессии PR, напротив, с низким индексом (р=0,006), отсутствием регионарных (р=0,008) и отдаленных (р=0,004) метастазов, а также благоприятным исходом заболевания (Р=0).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что определение пролиферативной активности в каждом очаге опухолевого роста имеет принципиальное значение в диагностике заболевания. Увеличение уровня Ki-67 в метастазах следует расценивать как неблагопри-

ятный прогностический фактор и учитывать при оценке степени злокачественности новообразования. Кроме того, СК19 и PR могут быть отнесены к числу потенциальных ИГХ-маркеров, особенности экспрессии которых дают дополнительную информацию о характере течения НЭО поджелудочной железы. Своевременное выявление роста пролиферативной активности в метастатических очагах опухоли, а также особенностей экспрессии ряда ИГХ маркеров дает возможность оптимизировать схему химиотерапии и изменить тактику ведения больного.

ЛИТЕРАТУРА

1. Modlin I.M., Oberg K., Churg D.C. et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol. 2008; 9 (1): 61-72.

2. Vilar E., Salazar R., Pérez-García J. et al. Chemotherapy and role of the proliferation marker Ki-67 in digestive neuroendocrine tumors. Endocr. Relat. Cancer. 2007; 14 (2): 221-32.

3. Modlin I.M., Gustafsson B.I., Moss S.F. et al. Chromogranin A-bio-logical function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease. Ann. Surg. Oncol. 2010; 17 (9): 2427-43.

4. Nilsson O., Van Cutsem E., Delle Fave G. et al. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic). Neu-roendocrinology. 2006; 84 (3): 212-5.

5. Ordonez N.G. Value of thyroid transcription factor-1 immunostain-ing in distinguishing small cell lung carcinomas from other small cell carcinomas. Am. J. Surg. Pathol. 2000; 24 (9): 1217-23.

6. La Rosa S., Marando A., Furlan D. et al. Colorectal poorly differentiated neuroendocrine carcinomas and mixed adenoneuroendocrine carcinomas: insights into the diagnostic immunophenotype, assess-

ment of methylation profile, and search for prognostic markers. Am. J. Surg. Pathol. 2012; 36 (4): 601-11.

7. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H. et al. (Eds.): WHO Classification of tumors of the digestive system, IARC: Lyon. 2010; 417.

8. Lowe K., Khithani A., Liu E. et al. Ki-67 labeling: a more sensitive indicator of malignant phenotype than mitotic count or tumor size? J. Surg. Oncol. 2012; 106 (6): 724-7.

9. Lindholm E.B., Lyons J. 3rd, Anthony C.T. et al. Do primary neuroendocrine tumors and metastasis have the same characteristics? J. Surg. Res. 2012; 174 (2): 200-6.

10. DhallD., MertensR., Bresee C. et al. Ki-67 proliferative index predicts progression-free survival of patients with well-differentiated ileal neuroendocrine tumors. Hum. Pathol. 2012; 43 (4): 489-95.

11. TangL.H., SongL., Shia J. et al. Grade progression of well differentiated neuroendocrine tumors of the enteropancreatic system is distinct from poorly differentiated high grade neuroendocrine carcinomas. Mod. Pathol. 2010; 23: 133A.

12. Bettini R., Boninsegna L., Mantovani W. et al. Prognostic factors at diagnosis and value of WHO classification in a mono-institutional series of 180 non-functioning pancreatic endocrine tumours. Ann. Oncol. 2008; 19 (5): 903-8.

13. Schmitt A.M., Anlauf M, Rousson V. et al. WHO 2004 criteria and CK19 are reliable prognostic markers in pancreatic endocrine tumors. Am. J. Surg. Pathol. 2007; 31 (11): 1677-82.

14. Deshpande V., Fernandez-del Castillo C., Muzikansky A. et al. Cy-tokeratin 19 is a powerful predictor of survival in pancreatic endocrine tumors. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28 (9): 1145-53.

15. Arnason T., Sapp H.L., Barnes P.J. et al. Immunohistochemical expression & prognostic value of ER, PR, her2/neu in pancreatic & small intestinal neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2011; 93: 249-58.

Поступила 01.07.13

© КОЛЛЕКТИв АвТОРОв, 2013 УДк 616-006-092:612.015

Ф.в. Доненко1, А.О. Кабиева2, Т. Эфферт3

СЫВОРОТОЧНЫЕ ОПУХОЛЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ - НЕОБХОДИМОЕ УСЛОВИЕ РОСТА ОПУХОЛИ В ОРГАНИЗМЕ

1ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, Москва, Россия; 2РГП на ПХв Казахский НИИ онкологии и радиологии Минздрава Республики Казахстан, Алматы; 3отделение фармацевтической биологии, Институт фармации и биохимии, Университет г. Майнц, Германия

В реальность опухолеспецифических сывороточных факторов мы начинаем верить, когда наблюдаем за развитием рецидивов и метастазов опухоли после удаления первичного опухолевого узла. Кажется невероятным, что фактор, способный специфически ускорять деление миллионов опухолевых клеток, нельзя не то что померить количественно, но даже зарегистрировать его наличие в сыворотке крови. В эксперименте на животных удалось показать, что, изменяя состав белков сыворотки крови, можно изменять процент митозов в клетках опухоли от 0 до 80 и даже вызывать регрессию уже развившейся опухоли. Если взять клетки у такой медленно растущей опухоли (митотический индекс 5%) и инноку-лировать их интактным мышам, то эти животные погибнут в те же сроки, что и мыши, получившие стандартный штамм (митотический индекс 16°%). Следовательно, ингибирование роста опухоли у экспериментальных животных связано не со свойствами опухолевых клеток, а с изменением состава белков их сыворотки крови. Получены данные, что опухолеспецифические белки являются антипротеазами (серпинами) и именно они защищают опухолевые клетки от ка-тепсинов иммунокомпетентных клеток. Поэтому специфическая антипротеазная-протеазная активность сыворотки крови является необходимым условием роста опухоли в организме. Утверждается, что опухолеспецифические сывороточные факторы не являются сывороточными факторами организма. Утверждается, что сывороточные факторы количественно регулируют рост органов и тканей организма, а также развитие хронических и паразитарных инфекций. Так, например, после косметологических операций - удаление подкожной жировой клетчатки (липосакции); развивается состояние липоматоза. При липоматозе жировики растут в трахее, пищеводе, под капсулой почки и т.д. Таким образом специфические для жировой ткани сывороточные факторы (после удаления ткани) начинают восстанавливать тканевое равновесие, придавая нормальным клеткам жировой ткани некоторые свойства злокачественности (рецидивирова-ние, метастазирование). Следовательно, при наличии специфических серпинов нормальные ткани могут приобретать свойства злокачественности, а при отсутствии специфических серпинов злокачественные клетки теряют способность развиваться в организме.

Ключевые слова: белки сыворотки крови; опухолевый рост; регенерация тканей; серпины