Современные представления о доброкачественных дисплазиях молочных желез и их связи с гинекологическими заболеваниями

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ДИСПЛАЗИЯХ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ И ИХ СВЯЗИ С ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Е.А. Павлова, С.Э. Аракелов, И.М. Ордиянц, Н.Д. Плаксина, З.М. Сохова, А.Г. Погасов

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо- Маклая, 8

Пациентки, страдающие сочетанными гиперпластическими заболеваниями органов репродуктивной системы, представляют собой особую категорию больных. В настоящее время в литературе нет единства в вопросах этиологии, патогенеза, ранней диагностики, профилактики и лечения больных данной группы. В статье проанализированы данные российских и зарубежных авторов по вопросам патогенеза доброкачественных дисплазий молочных желез и гиперплазии эндометрия.

Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, доброкачественная дисплазия молочных желез.

Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) - комплекс процессов, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочных желез с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительно-тканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно, существуют (определение ВОЗ, 1984).

По мнению разных авторов, ДДМЖ - одно из самых распространенных заболеваний у женщин и в популяции составляет 20-70% [8; 15; 26; 35], в свою очередь развитие рака молочной железы (РМЖ) в 3-5 раз чаще происходит на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) [21; 29; 35; 42].

РМЖ занимает первое место в структуре злокачественных новообразований среди женского населения [40], и в многочисленных работах показано, что чем раньше выявляется опухоль, тем дольше продолжительность жизни женщины. Так, 70% больных с 1-й стадией после обнаружения у них рака молочной железы живут 10 лет. Пятилетняя выживаемость при 2-3-й стадиях составляет 50-60% и 30-40% соответственно. При метастатическом РМЖ пятилетняя выживаемость достигает 10-15% [32; 34].

В связи с этим особый интерес вызывает разработка новых методов ранней диагностики ДДМЖ, разработка профилактических мероприятий для женщин групп риска развития заболевания и создание современных методов лечения, что, в свою очередь, станет основным шагом к снижению частоты развития РМЖ.

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают прямую корреляцию между доброкачественными пролиферативными процессами в различных органах [23]. Подтвердить это можно, вспомнив о единстве эволюционного

развития молочных желез параллельно с формированием полноценного внутриутробного вынашивания потомства. Результаты многочисленных исследований доказывают, что патологические изменения в молочных железах очень часто возникают на фоне гинекологических заболеваний. Если в популяции ДДМЖ встречаются у 30-70% женщин, то на фоне гинекологических заболеваний этот показатель возрастает до 76-97,8% и в целом составляет 115%. В свою очередь 85% женщин с ДДМЖ страдают теми или иными гинекологическими заболеваниями. Вывод очевиден - успешное решение медицинских проблем молочных желез невозможно без рассмотрения их как части репродуктивной системы в целом [24].

Частое сочетание пролиферативных заболеваний матки и молочных желез обусловлено наличием идентичных факторов риска и рядом общих этиопатоге-нетических характеристик этих заболеваний: повышенной пролиферативной активностью клеток, интенсивной экспрессией факторов роста (ФР), снижением апоптоза, активацией процесса неоангиогенеза [16]. В поисках дополнительных критериев оценки гиперпластических процессов проводили цитогенетические, гистохимические, морфометрические исследования, изучение рецепторного статуса и процессов пролиферации и апоптоза, и др. Однако надежный и доступный для практической медицины критерий прогнозирования рецидивов и малигнизации до настоящего времени не найден [7; 12; 31].

Большинство авторов утверждают, что главную роль в генезе гиперплазии эндометрия и молочных желез занимает состояние абсолютной гиперэстроге-нии [8], другие считают более существенным состояние относительной гиперэ-строгении [4; 45; 46].

По мнению ряда ученых ведущее место в патогенезе гиперплазии эндометрия (ГПЭ) и ДДМЖ занимает гиперэстрогения (относительной или абсолютной), возникающая на фоне отсутствия или недостаточности антиэстрогенного влияния прогестерона [19; 29]. В связи с этим нарушения функции яичников, сопровождающееся хронической ановуляцией в репродуктивном возрасте и в перименопаузе, рассматривают как фактор риска развития этих заболеваний [8; 10; 27].

В то же время по данным ряда исследований гормонального фона больных с ДЗМЖ и ГПЭ выявлено: у 25,3-44,7% присутствует недостаточность лютеи-новой фазы, у 25,9-52,94%, ановуляция и у 25,1-47,059% отмечался нормальный двухфазный цикл [14; 22; 25]

Основываясь на этих противоречивых данных можно сделать вывод, что изменение гормонального фона имеет влияние на развитие гиперпластического процесса, но, учитывая наличие этих заболеваний у женщин с нормальным, двухфазным, овуляторным циклом, не является ключевым моментом в развитии этого процесса. Разнообразие результатов, вероятно, объясняется тем, что решающее значение в возникновении заболеваний молочных желез и эндометрия имеет не абсолютная концентрация гормонов в крови, а состояние рецепторов к половым стероидам в ткани железы [23; 24; 26; 31].

Многочисленные работы показывают, что важную роль в развитии проли-феративных заболеваний играет нарушение механизмов межклеточного взаимодействия, в котором активное участие принимают рецепторы к стероидным гормонам [21; 44].

По данным ряда иммуногистохимических исследований, изменение рецеп-торного аппарата в ткани эндометрия и молочных желез считается ключевым моментом в развитии ГПЭ и ДДМЖ [8; 19]. Модель гормонорецепторного взаимодействия состоит из нескольких этапов. Свободные фракции половых стероидов путем диффузии поступают в гормоночувствительную клетку, где взаимодействуют со специфическими лигандсвязывающими доменами рецепторов. Рецептор, активированный лигандом (эстрадиолом, прогестероном), взаимодействует со специфическими участками ДНК в промоторной зоне генов, ответственных за гормональный ответ, что приводит к продукции м-РНК. Таким образом, гормон моделирует функциональную активность клетки [8; 12].

Мнение различных исследователей о содержании рецепторов в измененных тканях эндометрия и молочных желез неоднозначно [7; 12], хотя большинство авторов отмечают зависимость их содержания от характера гистологической картины. Так, в исследовании Шапиевского Б.М. выявлено, что у пациенток с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия была отмечена умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону, в то время как при АГЭ выявлена низкая экспрессия рецепторов [39]. По данным Тур-лак Е.В., наибольшее содержание рецепторов прогестерона в строме выявлено при атипической гиперплазии эндометрия - 79% и при сложной гиперплазии эндометрия - 72%. В этих же группах больных отмечен высокий уровень рецепторов эстрогена в клетках эпителия желез - 62 и 51%. Наименьшее количество рецепторов эндометрия в строме и клетках эпителия желез (до 45%) наблюдается при полипах эндометрия [36].

Известно, что половые гормоны действуют на клеточные рецепторы через многочисленные ФР, концентрация которых в то же время имеет зависимость от концентраций стороидных гормонов [11]. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток и тормозят апоптоз следующие факторы роста: эпи-дермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобный фактор роста типов I и II (ИПФР-1 и ИПФР-11), а-трансформирующий фактор роста (ТФР-а) [8]. В результате нарушения соотношений гормонов, рецепторов к ним, а так же экспрессии тех или иных ФР изменяются процессы образования соединительной ткани и межклеточного матрикса в молочных железах и эндометрии. Кроме того, нарушаются характер пролиферативной активности и механизмы контроля гибели клеток [4; 31; 41; 43]. Местная регуляция гормональной активности через многочисленные факторы роста наименее изучена и одновременно чрезвычайно перспективна для дальнейшего открытия [24].

Многие исследователи считают, что основную и решающую роль в развитии ДДМЖ и ГПЭ занимают генетические нарушения. Наследственный полиморфизм человека составляет одну из причин предрасположенности к формированию, прогрессированию или стабилизации заболевания, при этом каждой

патологии свойственна своя генная сеть. В настоящее время описано более 60 генов (протоонкогенов), которые кодируют белки, участвующие в регуляции роста клеток, и являются потенциальными индукторами опухолей [8; 14; 16; 26].

По данным одних исследований сочетанный анализ полиморфизмов генов системы детоксикации и гена межклеточных взаимодействий является более информативным тестом для прогнозирования развития различных вариантов гиперпластических процессов матки и молочных желез (CYP 1A1, GSTP1, GP IIIa) [28]. Ряд работ, посвященных оценке аллельной принадлежности по интег-ринам GP-IIIa, подтверждают эти данные [6; 20]. По данным других - полиморфизм гена MTHFR и гена CCR-3 является наиболее значимым в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия [17]. Существует мнение, что для женщин с гиперпластическими процессами эндометрия характерно наличие мутации гена CYP1A2 и SULT1A1 [37], другие выделяют ключевую роль аллельного распределения генов CYP1A1, ACE, MMPI [38]. Некоторые утверждают, что ген- супрессор PTEN играет ключевую роль не только в процессе малигнизации, но и в развитии гиперплазии эндометрия [1; 3; 17], другие отводят эту роль генам PREME и hTERT [9], либо устанавливают закономерность в уровне экспрессии биомолекулярных маркеров пролиферации антигена Ki-67 [1; 2; 3; 13; 18; 19; 39], PCNA [2; 19], APRIL [5] и апоптоза FasR, FasL [30], sFas [33], Mcl-1 [19], APAF-1[13], bcl 2 [1].

О генетической детерминированности гиперпластических процессов в молочных железах и эндометрии свидетельствует большое количество молекуляр-но-генетических исследований, однако все это изобилие противоречивых данных не позволяет получить исчерпывающую информацию о значении генетической составляющей в генезе этих заболеваний.

Таким образом, несмотря на огромное количество научных работ, посвященных проблеме ГПЭ и ДДМЖ, мы не можем понять как происходят гиперпластические процессы - одновременно или поочередно, как эти процессы зависят друг от друга, что же является пусковым механизмом в развитии этих заболеваний и как выстраивается патогенетическая цепочка. На данном этапе наиболее интересным и перспективным является оценка состояния всех звеньев патогенеза гиперпластических процессов, что поспособствует более глубокому пониманию основных механизмов развития заболевания и разработке новых методов ранней диагностики и эффективных схем лечения.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Асатурова А.В. Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрияна основе молекулярно-биологических исследований: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2011.

[2] Байлюк Е.Н. Клинико-морфологические особенности пролиферативных процессов в молочной железе у больных миомой матки: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб., 2008.

[3] Бантыш Б.Б. Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при железистой гиперплазии эндометрия: Автореф. дис. ... к.м.н. -М., 2011.

[4] Беляева Л.Е., Шебеко В.И. Гинекологическая эндокринология: патофизиологические основы. - М.: Мед. лит., 2009.

[5] Берлим Ю.Д. Маркеры пролиферативнрой активности и ангиогенеза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия: Автореф. дис. ... к.м.н. - Ростов-на-Дону, 2010.

[6] Большакова О.В. Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-IIIа в возникновении и разитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2007.

[7] Бреусенко В.Г., Савельева Г.М., Голова Ю.А., и др. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в периоде постменопаузы // Акушерство и гинекология. - 2009. -№ 4. - С. 19-23.

[8] Гинекология: национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

[9] Гусаева Х.З. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанных заболеваний матки: Автореф. дис. ... д.м.н. - М., 2009.

[10] Давыдов А.И., Крыжановская О.В. Гиперпластические процессы эндометрия: концептуальные вопросы диагностики и лечения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - № 2. - С. 77-82.

[11] Джеральд М. Фаллер, Деннис Шилдс. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей / Пер. с англ. - М.: Изд-во БИНОМ, 2011.

[12] Доброхотова Ю.Э., Юсупова Р.О., Файзулин Л.З. и др. Состояние рецепторного аппарата эндометрия и метаболизм эстрогенов при гиперплазиях эндометрия в позднем репродуктивном периоде // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. - 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 52-57.

[13] Задонская Ю.Н. Гиперпластические процессы эндометрия в пременопаузе: современные аспекты патогенеза и лечения: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2008.

[14] Зубкин В.И. Патогенез, диагностика, комплексное лечение и профилактика рецидивов доброкачественных дисплазий молочных желез: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2004.

[15] Зубкин В.И., Румянцева Л.В. Опыт применения 3D УЗИ в диагностике заболеваний молочных желез // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». -2010. - № 6. - С. 189-195.

[16] Идрисова Э.А., Гуриев Т.Д. Сочетание гиперпролиферативных заболеваний матки и молочных желез: Мат-лы Х юбилейного всероссийского форума «Мать и дитя». -М., 2009. - С. 308.

[17] Кипич Н.В. Значимость молекулярно- генетических и иммунологических факторов в патогенезе и тактике ведения больных гиперпластическими процессами эндометрия: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб., 2011.

[18] Клещев М.А. Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб., 2011.

[19] Коган, И.Ю. Гиперпластические процессы в молочных железах у женщин: патогенез, диагностика, прогнозирование течения: Автореф. дис. ... д.м.н. - СПб., 2008.

[20] Косолапова И.П. Генетические и иммунологические аспекты доброкачественных дисплазий молочных желез: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2009.

[21] Косолапова И.П., Масленникова М.Н., Гудкова К.М., и др. Генетические и иммунологические аспекты доброкачественных дисплазий молочных желез // Вестник РУДН. Сер. «Медицина». - 2009. - № 5. - С. 146-153.

[22] Круглова М.Л. Прогнозирование и ранняя диагностика доброкачественных заболеваний молочных желез у женщин с гинекологической патологией: Автореф. дис. ... к.м.н. - Иваново, 2005.

[23] Манухин И.Б., Тихомиров А.Л., Крамар В.А. и др. Нерешенные проблемы терапии сочетанных доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 8. - № 4. - С. 176-179.

[24] Молочные железы и гинекологические болезни / Под ред. В.Е. Радзинского. - М., 2010.

[25] Мусина Е.В. Механизмы влияния и эффективность препаратов прогестерона при фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб., 2011.

[26] Овсянникова Т.В. Возможности терапии дисгормональной патологии молочных желез, сочетающейся с гинекологическими заболеваниями // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. - № 16. - С. 1018-1021.

[27] Плаксина Н.Д., Ордиянц И.М., Узденова А.И. Здоровье женщины с гиперпластическими процессами эндометрия // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2009. - № 5. - С. 97-99.

[28] Полина М.Л. Генетические детерминанты гинекологических и маммологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2007.

[29] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Комплексный подход к диагностике и лечению гинекологических и маммологических заболеваний и нарушений // Гинекология. -2003. - Т. 5. - № 4. - С. 144-147.

[30] Слукина Т.В. Системный анализ процессов пролиферации и апоптоза в гиперплази-рованном эндометрии: Автореф. дис. ... к.м.н. - Тула, 2009.

[31] Стрижаков А.Н.., Давыдов А.И., Пашков В.М., и др. Доброкачественные заболевания матки. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

[32] Сухарева Е.А., Пономарева Л.А. Анализ эффективности диспансерного наблюдения за пациентками с дисгормональной дисплазией молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. -2011. - № 2. - С. 10-15.

[33] Тагиева Т.Т. Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез в практике гинеколога: Автореф. дис. ... д.м.н. - М., 2009.

[34] Тагиева Т.Т. Современные принципы диагностики заболеваний молочных желез // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2008. - № 5. -С. 337-343.

[35] Тагиева Т.Т. Факторы риска развития пролиферативных процессов у женщин с узловой формой фиброзно-кистозной болезни // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2008. - № 5. - С. 269-280.

[36] Турлак Е.В. Клинико-морфологическая оценка эффективности гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе: Авто-реф. дис. ... к.м.н. - СПб., 2006.

[37] Харенкова Е.Л. Прогнозирование и профилактика гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе: Автореф. дис. ... к.м.н. - Иркутск., 2009.

[38] Хачатрян Л. Т. Структурно-функциональные особенности эндометрия в постменопаузе: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2008.

[39] Шапиевский Б. М. Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде: Автореф. дис. ... к.м.н. -М., 2009.

[40] Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., и др. Ферменты метаболизма эстрогенов при метастазировании рака молочной железы // Молекулярная медицина. -2010. - № 2. - С. 47-51.

[41] Boyd N., Martin L., Chavez S., Gunasekara A., Salleh A., Melnichouk O., Yaff e M., Friedenreich C., Minkin S., Bronskill M. Breast-tissue composition and other risk factors

naenoea E.A. u dp. CoBpeMeHHtie npegcraB^eHHa o go6poKaqecrBeHHBix gncnna3Hax.

for breast cancer in young women: a cross-sectional study // Lancet Oncol. - 2009. -№ 10. - P. 569-580.

[42] Boyd N.F., Martin L.J., Bronskill M.J., Yaff e M.J., Duric N., Minkin S. Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer // J Natl Cancer Inst. - 2010. - № 102. -P. 1224-1237.

[43] Dearth et al. A moderate elevation of circulating levels of IGF-I does not alter ErbB2 induced mammary tumorigenesis // BMC Cancer. - 2011. - № 11. - P. 377-387.

[44] Ding J., Warren R., Girling A., Thompson D., Easton D. Mamographic density, estrogen receptor status and other breast cancer tumor characteristics // Breast. - 2010. - № 16. -P. 279-289.

[45] Lokate et al. Mammographic density and breast cancer risk: the role of the fat surrounding the fibroglandular tissue // Breast Cancer Research. - 2011. - № 13. - P. 103-111.

[46] Valerie A.Mc. Cormack et al. Sex steroids, growth factors and mammographic density: a cross-sectional study of UK postmenopausal Caucasian and Afro-Caribbean women // Breast Cancer Research. - 2009. - № 11. - P. 38-48.

MODERN REPRESENTATIONS OF BENIGN MAMMARY DYSPLASIAS AND THEIR CONNECTION WITH GYNECOLOGICAL DISEASES

E.A. Pavlova, S.E. Arakelov, I.M. Ordiyants, N.D. Plaksina, Z.M. Sochova, A.G. Pogasov

Department of obstetrics and gynaecology of the Faculty of Medicine peoples' friendship university of Russia, Moscow 8, Mikluho- Maklay Str., Moscow, 117198, Russia

Patients with hyperplastic processes of the reproductive system, are a special category. At present there is no consensus in the literature on issues of etiology, pathogenesis, early diagnosis, prevention and treatment of this group. The paper analyzes the data of Russian and foreign authors on the patho-genesis of benign mammary dysplasia and endometrial hyperplasia.

Key words: endometrial hyperplasia, benign mammary dysplasia.