Опыт применения различных протоколов индукционной терапии истощающими антителами при трансплантации почки

Опыт применения различных протоколов индукционной терапии истощающими антителами при трансплантации почки

С.В. Арзуманов, Д.В. Типцов, А.Е. Митиш, А.К. Грамотнев

НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина -филиал ГБУ «Национальный медицинский радиологический центр» МЗ РФ Контакты: Алексей Константинович Грамотнев, dr.gramotnev@gmail.com

Цель исследования: анализ эффективности и безопасности используемых в нашей клинике протоколов индукционной терапии, основанных на применении лимфоцитоистощающих поликлональных антител (атгам, тимоглобулин).

Материал и методы. В исследование были включены 107 несенсибилизированных пациентов, перенесших первичную аллотрансплантацию почки в период с января 2012 по март 2014 г. Больные были разделены на три группы в зависимости от проводимой индукционной иммуносупрессивной терапии: 1-я группа — пациенты, получавшие препарат атгам (n = 67); 2-я группа — тимоглобулин (n = 30); 3-я группа — получавшие комбинацию введения базиликсимаба и атгама (n = 10). Всем пациентам назначали трехкомпонентную базисную иммуно-супрессивную терапию: такролимус, микофеноловую кислоту, метилпреднизолон.

Результаты. Частота острого отторжения составила в 1-й группе — 7,5%, во 2-й группе — 0%, в 3-й группе — 0% (р = 0,15). Частота развития тяжелой тромбоцитопении в 1-й группе — 2,7%, во 2-й группе — 0%, в 3-й группе — 10% (р < 0,05). Частота ЦМВ-виремии составила в 1-й группе — 6,16%, во 2-й группе — 6,6%, в 3-й группе — 10% (р > 0,05). Во 2-й и 3-й группах зарегистрировано по одному случаю ЦМВ-пневмонии в раннем послеоперационном периоде.

Заключение. Использование истощающих поликлональных антител в качестве препаратов выбора для проведения индукционной терапии при первичной трансплантации почки у несенсибилизированных больных является оправданным. Необходимы дальнейшие исследования для оценки 5- и 10-летних результатов.

Ключевые слова: лимфоцитоистощающие антитела, острое отторжение, индукционная терапия, цитомегало-вирус.

Different induction therapy protocols experience based on depleting antibodies for kidney transplantation

S.V. Arzumanov, D.V. Tiptsov, A.E. Mitish, A.K. Gramotnev

Research Institute of Urology and Interventional Radiology named N.A. Lopatkin -branch of the state budget organization «<National Medical Radiological Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Aim. To analyze the efficacy and safety of different induction therapy protocols experience based on depleting antibodies for kidney transplantation (ATGAM, Timoglobulin).

Material and methods. The study included 107 non-sensitized patients who underwent primary kidney allotransplantation in the period from January 2012 to March 2014. Patients were divided into 3 groups according to the ongoing induction immunosuppressive therapy. Group I, patients receiving the drug ATGAM (n = 67). Group II — Timoglobulin (n = 30). Group III, patients received a combination of the introduction of basiliximab and ATGAM (n = 10). All patients received basic triple immunosuppressive therapy: tacrolimus, mycophenolic acid, methylprednisolone tapering.

Results. The incidence of acute rejection in group I — 7,5% , in group II — 0%, in group III — 0% (p = 0,15). The incidence of severe thrombocytopenia in group I — 2,7%, in group II — 0% (p < 0,05), in group III — 10%. Incidence of CMV viremia in group I — 6,16%, in group II — 6,6%, in the group III — 10%, respectively (p > 0,05). In the 2-nd and 3-rd group registered one case of CMV pneumonia in the early postoperative period.

Conclusion. Use of exhaustible polyclonal antibodies as drugs of choice for renal transplantation induction therapy in primary unsensitized patients is warranted. Further research is needed for evaluation of 5- and 10-year results.

Keywords: lymphocyte-depleting antibodies, acute rejection, induction therapy, cytomegalovirus.

Введение

Трансплантация солидных органов заняла прочные позиции в лечении многих хронических заболеваний в терминальной стадии. Ее эффективность была бы невысока без применения препаратов, направленных на подавление аллоиммунитета. С внедрения в клиническую практику в середине 80-х годов прошлого века Миннесотского антилимфоцитарного иммуноглобулина (MALG) индукционная терапия рассматривается как один из главных факторов успеха при трансплантации солидных органов наряду с применением ингибиторов кальциневрина.

По данным научного регистра трансплантированных больных в США (БИТИ), за последние 10 лет частота назначения индукционной терапии выросла вдвое - с 40 до 83% (рис. 1, график 1). Так, в 2011 г. 58% больных получили истощающую терапию поликлональными антителами, 21% - моноклональными антителами к рецептору интерлейкина-2, 4% - их комбинацией (рис. 1, график 2). Важно отметить, что данный рост обусловлен увеличением частоты применения поли-клональных антител [5].

Рис. 1. Данные научного регистра трансплантированных больных в США (SRTR), 2011

Нельзя не отметить экономическую целесообразность применения индукционной терапии, которая определяется не столько стоимостью применяемых биологических агентов, сколько ценой лечения возможных осложнений, связанных с процессом трансплантации аллогенного органа, без достаточной индукционной терапии, таких как острое, хроническое отторжение и вероятный возврат к дорогостоящей заместительной почечной терапии диализом, а также возможных осложнений иммуносупрессивной терапии [3].

Целью нашего исследования является анализ эффективности и безопасности используемых в нашей клинике протоколов индукционной терапии, основанных на применении лимфоци-тоистощающих поликлональных антител (атгам, тимоглобулин).

Материал и методы

В исследование были включены 107 несенси-билизированных пациентов, перенесших первичную аллотрансплантацию почки в период с января 2012 по март 2014 г., в том числе 37 трупных трансплантаций и 70 трансплантаций от живого родственного донора. Мужчины составили 63% всех наблюдений, женщины - 37%. Основными заболеваниями, приведшими к терминальной хронической почечной недостаточности, явились: хронический гломерулонефрит неуточнен-ной морфологической формы (п = 75); сахарный диабет 1-го и 2-го типов (п = 10); аномалии развития мочеполовой системы и дисфункции мочевого пузыря, приведшие к рефлюкс-нефропатии (п = 7); поликистоз почек (п = 4); мочекаменная болезнь (п = 5); амилоидоз почек (п = 1); синдром Гудпасчера (п = 1); гемолитико-уремический синдром (п = 2); синдром Альпорта (п = 2).

Средний возраст прижизненных доноров составил 56,2 года (от 25 до 62 лет). Средняя скорость клубочковой фильтрации у прижизненных доноров до момента изъятия органа - 82,4 мл/ мин (МБИБ), диапазон - 72-102 мл/мин.

Средний возраст посмертных доноров составил 43,4 года (от 19 до 61 года), основными причинами смерти явились: черепно-мозговая травма - 40,5% и острое нарушение мозгового кровообращения - 54%. Медиана периода холо-довой ишемии составила 18,5 часа, диапазон -12-23 часа.

Все пациенты получали трехкомпонент-ную базисную иммуносупрессивную терапию.

График 1

Дол-1 пациентов 90'

Индукционная терапия

70% 60% 5(1Ч'о 4(1% 50°.'о 20% ЮЧ'о 0%

кз%

40%

2001

2011

Годы

рафик 2

Препараты, используемые в индукционной терапии, 2011 г

5944

Ц » :,

1»,

Полнклрналькые антитела Мрнсклснальные антитела Комбинация поли- н

ыонооональных антител

Такролимус в обычной или пролонгированной форме назначали в стартовой дозе 2 мг/кг/сут. За целевую концентрацию такролимуса в первый месяц после оперативного вмешательства принимали уровень 8-12 нг/мл крови. Микофеноловую кислоту назначали в дозе 1440 мг/сут в течение 2 недель с последующим снижением до 720 мг/ сут (п = 81). В 19 случаях вместо микофеноловой кислоты применяли азатиоприн в дозе 1 мг/кг массы тела. Метилпреднизолон назначали независимо от массы тела в стартовой дозировке 16 мг/сут с последующим постепенным снижением до 4 мг ко 2-му месяцу после операции.

Пациенты были разделены на три группы в зависимости от проводимой индукционной имму-носупрессивной терапии (табл. 1): 1-я группа -больные, получавшие препарат атгам в дозировке 10 мг/кг в течение 4-7 суток (п = 67); 2-я группа - тимоглобулин в дозе 1 мг/кг в течение 3-7 суток (п = 30); 3-я группа - получавшие комбинацию двукратного введения базиликсимаба 20 мг и 4-кратного введения атгама 250 мг/сут (п = 10). Первое введение препаратов осуществляли интраоперационно до начала реперфу-зии органа.

Таблица 1. Протокол ведения индукционной иммуносу-прессивной терапии в нашей клинике

Всем пациентам на 1-2-е сутки начинали профилактику инфекции валганцикловиром (180 суток). Антибактериальную терапию проводили в течение 4-6 суток, включая день операции, цефалоспоринами 2-го поколения или ципрофлоксацином. В амбулаторном периоде всем пациентам назначали профилактику пнев-моцистной пневмонии ко-тримоксазолом в течение 90 суток.

В случаях дисфункции почечного трансплантата выполняли пункционную биопсию с последующим гистологическим и иммуногистохимиче-ским исследованием биоптата.

Результаты

Частота развития острого отторжения в 1-й группе (атгам) составила 7,5% (п = 5), во 2-й группе (тимоглобулин) - 0%, в 3-й группе (атгам +

базиликсимаб) - 0% (р > 0,05). Четыре случая острого отторжения в 1-й группе наблюдались на 2-3-й неделе после операции. Все случаи острого отторжения были подтверждены морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями пункционных биоптатов трансплантированной почки. Срок наблюдения в 1-й и 3-й группах составил от 12 до 26 месяцев после операции, во 2-й группе - от 1 до 12 месяцев (рис. 2, график 3).

График 3

N=67

N = 30 N=10

0% 0%

Атгам Ткмоглобуппн Атгам + ::>' I

Рис. 2. Частота развития острого отторжения ф > 0,05)

Частота острой реакции отторжения в 1-й группе в течение первого года после трансплантации составила 5,3%.

Развитие отсроченной функции трансплантата наблюдалось в 50% случаев всех трупных трансплантаций и не имело зависимости от протокола индукционной терапии. Медиана продолжительности отсроченной функции также не имела различий в трех группах и составила 16 суток (р < 0,05). По одному случаю первично-нефунк-ционирующего трансплантата зарегистрировано в 1-й и 2-й группах среди трупных трансплантаций в результате предсуществующей донорской патологии.

В 1-й группе отмечена высокая частота развития тромбоцитопении - 62,7%, которая оценивалась нами как снижение числа тромбоцитов ниже 100 тыс/мл, включая в 8,3% случаев тромбоци-топению средней тяжести (число тромбоцитов -30-50 тыс/мл) и в 2,7% - угрожающую жизни тяжелую тромбоцитопению (число тромбоцитов < 30 тыс/мл). В группе пациентов, которые получали индукцию препаратом тимоглобулин, транзиторная тромбоцитопения отмечена только в 26% наблюдений без развития тяжелой степени (р < 0,05). В 3-й группе частота тромбоцитопении составила 60%, включая в 10% случаев тромбоцитопению тяжелой степени (п = 2). Необходимо

Группа Препарат Суточная доза Продолжительность терапии, сут

1-я Атгам 10 мг/кг 4-7

2-я Тимоглобулин 1 мг/кг 3-7

3-я Комбинация (базиликсимаб + атгам) 20 мг + 250 мг 2-4

отметить, что количество тромбоцитов в периферической крови восстанавливалось до исходных цифр в течение недели после отмены препаратов индукции (рис. 3, график 4).

График 6

График 4

1*1,'04

I

' '::С1МЙ1: И ПУЛв "

I 1 тыс/ил)

Г тр№1Ск|[*Г1С|[т#1Я

"Г--ГГ VI ТЫС.Т. П :

ТпмогпоОулин IГ. 30)

Атгам +-

Рис. 3. Частота развития тромбоцитопении ф < 0,05)

Частота развития нежизнеугрожающей инфекции (рис. 4, график 5), включая инфекцию нижних мочевых путей и раневую инфекцию, в 1-й, 2-й и 3-й группах составила 16,7%, 13,3% и 20% соответственно (р > 0,05).

График 5

Рис. 4. Частота развития нежизнеугрожающей инфекции ф > 0,05)

Нами не отмечено существенного количества случаев ЦМВ-виремии во всех группах: 6,16%, 6,6% и 10% соответственно (р > 0,05). Во 2-й и 3-й группах зарегистрировано по одному случаю ЦМВ-пневмонии в раннем послеоперационном периоде, несмотря на проводимую профилактику. У одного пациента, получавшего атгам в качестве индукционной терапии, на 4-м месяце после трансплантации развилась пневмоцистная пневмония, успешно купированная курсом ко-тримок-сазола, однако данный пациент умер от рецидива пневмонии на 6-м месяце после трансплантации (рис. 5, график 6).

Синдром выброса цитокинов при введении препаратов индукционной терапии был отмечен в 1-й группе у 15,5% больных, во 2-й группе - у 6% (р < 0,05). Также был зарегистрирован один случай тяжело корригируемой гиперкалиемии при хорошей функции трансплантата на фоне введения тимоглобулина.

1™; 10% 8%

10%

6,16%

6,6%

ТкмоглоЗуло* (И = ЛН Аттш + 'пикт•:(!!. 1»: I п = I'.! >

Рис. 5. Число случаев ЦМВ-виремии ф > 0,05)

Средняя курсовая доза тимоглобулина из расчета массы тела 70 кг составила 229,31 мг на пациента, атгама - 2511,36 мг. Таким образом, курсовая стоимость тимоглобулина составила 229,31/25 х 10 040,00 = 92 090,89 руб., атгама - 2511,36/250 х 47 008,07/5 = 94 443,34 руб. Курсовая стоимость комбинации симулект + атгам: 42 871,17 х 2 + 47 008,07/5 х 4 = 123 348,79 руб. (табл. 2).

Таблица 2. Курсовая стоимость препаратов индукционной иммуносупрессивной терапии

Препарат Курсовая стоимость, руб.

Тимоглобулин 92 090,89

Атгам 94 443,34

Симулект + атгам 123 348,79

Обсуждение

Как видно из результатов нашего исследования, все применяемые нами протоколы индукционной терапии оказались эффективными в профилактике острого отторжения трансплантата. Отсутствие зарегистрированных эпизодов острого отторжения при использовании тимоглобулина и комбинации симулект + атгам, возможно, свидетельствует о более высоком потенциале данных протоколов для профилактики иммунологического конфликта, однако малые сроки наблюдения и небольшая когорта пациентов пока не позволяют сделать однозначные выводы.

Таким образом, невысокая частота инфекционных осложнений и ЦМВ-виремии как в раннем, так и в позднем послеоперационном периодах дает возможность с уверенностью сказать, что выбранные режимы дозирования препаратов атгам и тимоглобулин были одинаково эффективны и безопасны. Однако применение атгама, по нашим наблюдениям, приводило к проявлению синдрома выброса цитокинов достоверно более часто, хотя тяжелых анафилактических реакций зарегистрировано не было. В публикациях нет

данных о значимых преимуществах тимоглобу-лина перед атгамом, но в 10-летнем исследовании Университета Миссури (США) при одинаковой выживаемости трансплантатов отмечены более низкая частота отторжения (11%) и заболеваемость всеми видами рака (8%) при назначении тимоглобулина, против 42% и 21% соответственно при назначении атгама [9].

Не столь однозначными были результаты применения двойной индукции. В наших наблюдениях отмечена высокая частота инфекционных осложнений и тяжелой тромбоцитопении, что вызывает настороженность. С другой стороны, есть данные о безопасности данной стратегии даже у пациентов пожилого возраста [10]. Нужно отметить экономическую составляющую применения этих трех протоколов индукции, и здесь комбинация симулект + атгам оказывается самой дорогостоящей, не предоставляя значимых преимуществ для больного.

Важным преимуществом индукционной терапии является возможность отсроченного назначения ингибиторов кальциневрина и применения их в меньших дозах. Это имеет особенно важное значение для снижения нефротоксично-

сти при получении трансплантатов, компрометированных вследствие ишемии-реперфузии в случаях посмертного донорства, с одной стороны, или при выполнении родственной трансплантации от возрастных доноров со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, с другой [11].

Необходимо помнить, что в условиях резкого дефицита донорских органов и недостаточной обеспеченности пациентов другими видами заместительной почечной терапии стратегия назначения иммуносупрессивной терапии должна быть направлена на сохранение функции любого пересаженного органа как залога выживаемости реципиента.

Заключение

Выбранная нами тактика использования истощающих поликлональных антител в качестве препаратов выбора для проведения индукционной терапии при первичной трансплантации почки у несенсибилизированных больных является оправданной. Необходимы дальнейшие исследования для оценки 5- и 10-летних результатов.

Литература

1. Арзуманов, С.В. Трансплантология, Фармакотерапия без ошибок / С.В, Арзуманов, В.М. Захаревич, И.Г. Ким; Под ред. С.В. Готье, Я.Г. Мойсюк. — М.: E-noto, 2014. - С. 81-106, 131-146.

2. Очерки клинической трансплантологии / Под ред. С.В. Готье. — М. — Тверь: Триада, 2009. - С. 88-93.

3. Колбин, А.С. Клинико-экономический анализ тимоглобулина для профилактики и лечения отторжения трансплантата при пересадке почки / А.С. Колбин, А.А. Курылёв, А.В. Прасолов // Качественная клиническая практика. -2013. - № 1. - С. 15-26.

4. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients / Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, Suppl. 3. - S1-S155.

5. Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) [Electronic resource]. -Режим доступа: http://

www.srtr.org. — Загол. с экрана. (Дата обращения 30 марта 2014 г.).

6. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims. aspx. — Загол. с экрана (по состоянию на 30.03.2014).

7. Antithymocyte globulin induction in living donor renal transplant recipients: final report of the TAILOR registry. Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients Investigators / A.O. Gaber, A.J. Matas, M.L. Henry [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol. 94, N.4. -P. 331-337.

8. Induction antibody therapy in renal transplantation using early steroid withdrawal: long-term results comparing anti-IL2 receptor and anti-

thymocyte globulin / A.B. Libörio, T.R. Mendoza, R.M. Esmeraldo [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol. 11, N.11. - P. 1832-1836.

9. A prospective, randomized, double-blinded comparison of thymoglobulin versus Atgam forinduction immunosuppressive therapy: 10-year results / K.L. Hardinger, S. Rhee, P. Buchanan [et al.] // Transplantation. - 2008. - Vol. 86, N.7. - P. 947-952.

10. Induction with basiliximab plus thymoglobulin is effective and safe in old-for-old renal transplantation: six-month results of a prospective clinical study / E. Favi, A. Gargiulo, G. Spagnoletti [et al.] // Transplant. Proc. - 2010. - Vol. 42, N.4. - P. 1114-1117.

11. Thiyagarajan, U.M. Thymoglobulin and its use in renal transplantation: a review / U.M. Thiyagarajan, A. Ponnus-wamy, A. Bagul // Am. J. Nephrol. -2013. - Vol. 3, N.6. - P. 586-601.

1. Arzumanov S.V., Zakharevich V.M., Kim I.G.; Gautier S.V., Moysyuk Ya.G., eds. Transplantologiya. Farmakoterapiya bez oshibok [Transplantation. Pharmaco-therapy without errors]. Moscow: E-noto Publ., 2014. 81-106, 131-146. (In Russian).

2. Gautier S.V., ed. Ocherki klinicheskoy transplantologii [Essays clinical transplantation]. Moscow-Tver': Triada Publ., 2009. 88-93. (In Russian).

3. Kolbin A.S., Kurylev A.A., Praso-lov A.V. Kliniko-ekonomicheskiy analiz Timoglobullina dlya profilaktiki i lech-eniya ottorzheniya transplantata pri peresadke pochki [Clinical and economic analysis Timoglobullina for the prevention and treatment of transplant rejection in the kidney transplant]. Kachest-vennaya klinicheskaya praktika. 2013; 1: 15-26. (In Russian).

4. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group.

References

Am. J. Transplant. 2009; 9 Suppl. 3: S1-S155.

5. Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR). Available at: http:// www.srtr.org. (Accessed 30 March 2014).

6. Gosudarstvennyy reestr predel'nykh otpusknykh tsen proizvoditeley na lek-arstvennye preparaty, vklyuchennye v perechen' zhiznenno neobkhodimykh i vazhneyshikh lekarstvennykh prepara-tov [State register limit ex-works prices of medicines included in the list of vital and essential medicines]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims. aspx. (Accessed 30 March 2014). (In Russian).

7. Gaber A.O., Matas A.J., Henry M.L., et al. Antithymocyte globulin induction in living donor renal transplant recipients: final report of the TAILOR registry. Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients Investigators. Transplantation. 2012; 94 (4): 331-337.

8. Liborio A.B., Mendoza T.R., Esmeraldo R.M., et al. Induction antibody therapy in renal transplantation using early steroid withdrawal: long-term results comparing anti-IL2 receptor and anti-thymocyte globulin. Int. Immunopharmacol. 2011; 11 (11): 1832-1836.

9. Hardinger K.L., Rhee S., Buchanan P., et al. A prospective, randomized, double-blinded comparison of thymoglobulin versus Atgam forinduction immunosup-pressive therapy: 10-year results. Transplantation. 2008; 86 (7): 947-952.

10. Favi E., Gargiulo A., Spagnoletti G., et al. Induction with basiliximab plus thymoglobulin is effective and safe in old-for-old renal transplantation: six-month results of a prospective clinical study. Transplant. Proc. 2010; 42 (4): 1114-1117.

11. Thiyagarajan U.M., Ponnuswamy A., Bagul A. Thymoglobulin and its use in renal transplantation: a review. Am. J. Nephrol. 2013; 3 (6): 586-601.