Сравнительная оценка эффективности и безопасности индакатерола и тиотропия бромида при лечении больных хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИНДАКАТЕРОЛА И ТИОТРОПИЯ БРОМИДА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

УДК: 616.24+616.12-005.4-085

14.01.05 — кардиология; 14.01.04 — внутренние болезни Поступила 15.01.2020 г.

М.В. Майорова*, Н.Ю. Григорьева

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности и безопасности индакатерола и тиотропия бромида при лечении больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), имеющих сопутствующую ишемическую болезнь сердца (ИБС).

Материалы и методы. Обследовали 61 пациента (37 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 44 до 77 лет, имеющих ХОБЛ легкой и средней степени тяжести с сопутствующей ИБС. Все обследованные были разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n=29) в качестве базисной бронхолитической терапии получали Р2_агонист длительного действия индакатерол в дозе 150 мкг/сут через капсульный ингалятор Бризхалер в течение всего периода наблюдения; пациенты 2-й группы (n=32) получали М-холинолитик длительного действия тиотропия бромид в дозе 18 мкг/сут ингаляционно через капсульный ингалятор ХандиХалер. Спустя 1, 3 и 6 мес лечения проводили комплексное обследование, включающее данные опросников (САТ-тест, шкала одышки mMRC), Т6МХ, спирометрию, ЭКГ-мониторирование.

Результаты. Применение индакатерола и тиотропия бромида в течение 6 мес у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести с сопутствующей ИБС приводит к снижению выраженности симптомов и улучшению качества жизни больных по данным опросников (САТ-тест и шкала одышки mMRC), а также сопровождается явным и стойким бронхо-дилатационным ответом. Наряду с этим уже через месяц от начала терапии индакатеролом наблюдается статистически значимое увеличение значений ОФВ1 и МОС50. Базисная терапия индакатеролом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС не приводит к статистически значимому повышению средней суточной ЧСС, эктопической наджелудочковой и желудочковой активности миокарда, а также не влияет на динамику длительности интервала ОТс и вариабельность ритма сердца.

Заключение. Терапия Р2-агонистом длительного действия индакатеролом в дозе 150 мкг/сут у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС сопоставима по кардиобезопасности с применением М-холинолитика длительного действия тиотропия бромида, однако оказывает более быстрый, выраженный бронходилатационный ответ.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; хроническая обструктивная болезнь легких; индакатерол; тио-тропия бромид; кардиобезопасность.

COMPARATIVE ASSESSMENT OF THE EFFICACY AND SAFETY OF INDACATEROL AND TIOTROPIUM BROMIDE ADMINISTRATION IN TREATMENT OF PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE WITH CONCOMITANT ISCHEMIC HEART DISEASE

M.V. Mayorova*, N.Y. Grigoryeva

Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod

The comparative assessment of the efficacy and safety of indacaterol and tiotropium bromide administration in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease with concomitant ischemic heart disease was carried out.

Aim of study was to analyze clinical efficacy and cardio safety of indacaterol and tiotropium bromide administration in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with concomitant ischemic heart disease. T

Materials and methods. 61 patients (37 men and 24 women) aged 44 to 77 years with mild and moderate COPD and associated ischemic heart disease were examined. All patients were divided into 2 groups. Group 1 patients (29 people) received a long-acting 02-agonist of indacaterol at a dose of 150 ^g per day as the basic bronchodilator therapy during the entire period of observation. Patients of group 2 (32 patients) received HandiHaler inhalation of a long-acting M-anticholinergic tiotropium bromide at a dose of 18 mcg daily. In 1, 3 and 6 months after the treatment, a complex examination was carried out, including results of questionnaire (COPD assessment test, modified Medical Research Council (mMRC) dyspnea score), external respiratory function examination, 6-min walk test, ECG monitoring.

Results. The treatment of indacaterol and tiotropium bromide for 6 months for patients with mild to moderate COPD with concomitant ischemic heart disease can cause the reduction of symptoms and improve the quality of life of patients according to questionnaires (CAT-test and mMRC dyspnea score), and is also accompanied by a pronounced

and persistent bronchodiLation response. A statistically significant growth in forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and forced expiratory flow 50% (FEF 50) was observed in 1 month after the start of therapy with long-acting P2-agonist indacaterol. Basic therapy with indacaterol in patients with COPD with concomitant ischemic heart disease does not cause statistically significant increase of the average daily heart rate, ectopic supraventricular and ventricular myocardial activity and also does not affect the dynamics of the duration of the interval OTc and heart rate variability. Conclusion The therapy with a long-acting p2-agonist indacaterol at a dose of 150 mcg / day in patients with COPD of mild to moderate severity in combination with coronary heart disease is comparable in cardiac safety with the use of LAMA tiotropium bromide, however, has a faster, more pronounced bronchodilator response.

Key words: ischemic heart disease; chronic obstructive pulmonary disease; indacaterol, tiotropium bromide, cardio safety

ВВЕДЕНИЕ

По данным различных исследований, в клинике внутренних болезней частота сочетания ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) и хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) составляет 18,758,3% [1-3]. Выявлено, что риск сердечно-сосудистой смертности у больных ХОБЛ выше в 2-3 раза и достигает 50% от общего количества смертельных исходов, при этом снижение ОФВ1 на каждые 10% увеличивает данный показатель на 28%, а риск неблагоприятных нефатальных коронарных событий — на 20% [4-6]. Следует отметить, что кардиоваскулярная патология является ведущей причиной смерти у больных не только тяжелой, но и даже легкой и среднетяжелой ХОБЛ [7, 8].

Согласно программе GOLD (2019), основными препаратами для базисной терапии больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести являются ингаляционные бронхолитики (антихолинергические препараты и Р2-агонисты) [9]. Антихолинергические препараты у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС не индуцируют тахикардию и повышение сердечного выброса [10]. Известно, что применение М-холинолитика тиотропия бромида у больных ИБС и ХОБЛ не сопровождается возникновением аритмий, нарушениями гемодинамики и изменением вегетативного статуса пациента [11, 12]. Однако отсутствие быстрого положительного эффекта по сравнению с Р2-агонистами нередко заставляет врача отказаться от назначения этого класса бронхо-литических препаратов у пациентов с нетяжелыми формами ХОБЛ [13].

В то же время короткодействующие Р2-агонисты посредством активации p-адренорецепторов сердца у больных с сопутствующей кардиальной патологией способны провоцировать ишемию, усугублять сердечную недостаточность, аритмии, а также повышать риск внезапной смерти. Однако в проведенных в последние годы контролируемых клинических исследованиях у больных ХОБЛ не было получено убедительных данных, указывающих на увеличение частоты аритмий, сердечно-сосудистой или общей летальности при применении Р2-агони-стов длительного действия [14, 15]. Этот факт не исключает возможности их применения при наличии сопутствующей кардиальной патологии, но при условии тщательного контроля за показателями гемодинамики, а также электролитным балансом [14]. Следует отметить, что в данные исследования включались относительно нетяжелые по кардиальной патологии больные без декомпенсации

сердечной недостаточности и жизнеугрожающих аритмий.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности и безопасности индакатерола и тиотропия бромида при лечении больных хронической обструктивной болезнью легких, имеющих сопутствующую ишемическую болезнь сердца.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено на базе кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, кардиологического отделения на базе ГБУЗ НО «Городской клинической больницы №5» Н. Новгорода. Научная работа получила одобрение локального этического комитета ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России (выписка из протокола №13 от 17.12.2014 г.).

В исследование был включен 61 пациент (37 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 44 до 77 лет с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС: стабильной стенокардией напряжения I-III функционального класса (ФК) с хронической сердечной недостаточностью (ХСН )не выше III ФК по NYHA, не выше IIA стадии по классификации Стражеско-Ва-силенко (табл. 1).

Диагноз ХОБЛ устанавливали в соответствии с признаками, изложенными в международной Программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» [9]. Степень тяжести ХОБЛ определяли в зависимости от уровня снижения показателя ОФВ1 к должной величине [9, 15]. Использована классификация ИБС по ВОЗ (1979) с дополнениями Российского кардиологического общества (2008). Диагноз стабильной стенокардии был верифицирован до рандомизации на основании общепринятых критериев [16] и подтвержден данными ЭКГ-мониториро-вания, нагрузочных проб (ВЭМ-проба, стресс-эхоКГ), селективной коронарографии. ФК стабильной стенокардии напряжения устанавливали на основании классификации Канадской ассоциации кардиологов (Cam-peau L., 1976).

Были определены следующие критерии исключения:

• артериальная гипертония тяжелой степени, вторичная артериальная гипертензия;

• первые 6 мес после перенесенного острого коронарного синдрома и острого нарушения мозгового кровообращения;

• гемодинамически значимые пороки сердца;

• атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла;

Таблица 1

Характеристика пациентов исследуемых групп

Параметры Пациенты, получающие индакатерол (n=29) Пациенты, получающие тиотропия бромид (n=32) р

Средний возраст, лет 58 [62-55] 60,5 [64,5-55,5] 0,72

Пол, жен./муж.,% 44,8/55,2 34,4/65,6 0,44

Индекс массы тела, кг/м2 25,2 [28-23,8] 27,8 [30,1-24,9] 0,052

Индекс курения,пачка/лет 15,5 [19,5-12,2] 14,2 [18,1-11,2] 0,36

GOLD I/GOLD II, % 6,9/93,1 18,8/81,2 0,26

ОФВ1,% от д.в. 64 [68-58] 62,5 [69,5-55] 0,49

САТ-тест, баллы 14 [20-10] 13 [19-10] 0,63

mMRC, баллы 2 [3-2] 2 [2,5-1] 0,53

Т6МХ, м 336 [350-322] 327,5 [348-310] 0,46

Стенокардия напряжения (абс. число/%):

I ФК 5/17,3 7/21,9 0,75

II ФК 17/58,6 15/46,9 0,44

III ФК 7/24,1 10/31,2 0,58

Перенесенный инфаркт миокарда 2/6,9 4/12,5 0,67

Сахарный диабет 2/6,9 7/21,9 0,15

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал] и абсолютного числа пациентов (проценты от общего числа).

• низкая фракция выброса левого желудочка (<40%);

• ХСН выше III ФК по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;

• бронхиальная астма;

• дыхательная недостаточность II и III степени тяжести;

• нарушения функции печени (показатель АСТ и/ или АЛТ в два раза превышает норму), нарушения функции почек (уровень креатинина сыворотки крови >2,0 мг/дл, клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

• синдром тиреотоксикоза, сахарный диабет 1-го типа или сахарный диабет 2-го типа вторично ин-сулинпотребный;

• наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты, назначаемые в ходе исследования;

• онкологические заболевания, ВИЧ, туберкулез;

• беременность, кормление грудью;

• психические расстройства;

• отказ от подписания информированного согласия.

Методом случайных конвертов все обследованные

были разделены на две условные группы. Пациенты 1-й группы (n=29) в качестве базисной бронхолити-ческой терапии получали Р2-агонист длительного действия индакатерол однократно в сутки в дозе 150 мкг ингаляционно через Бризхалер в течение всего периода наблюдения. Пациенты 2-й группы (n=32) получали М-холинолитик длительного действия тиотропия бромид в дозе 18 мкг в сутки ингаляционно через ХандиХалер в течение всего периода наблюдения.

Обследованные в обеих группах были сопоставимы по основным сравниваемым параметрам и получали комплексное лечение согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии [17] и ХОБЛ [9, 15]. Для терапии сердечнососудистой патологии были назначены дезагреганты (монотерапия), статины (розувастатин в суточной дозе от 20 до 40 мг), p-адреноблокаторы (бисопро-лол в дозе от 2,5 до 10 мг/сут), диуретики (при артериальной гипертензии/хронической сердечной недостаточности), сартаны или ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента.

В течение всего периода наблюдения при каждой явке проводили оценку нежелательных явлений: клиническую оценку состояния больных, включающую сбор жалоб, самостоятельное заполнение больными предложенных опросников, физикальное обследование (измерение АД, ЧСС), тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ), спирометрию, ЭКГ, взятие крови для исследования ряда лабораторных показателей (ОАК, СРБ, фибриноген, липидограмма, креатинин, АСТ, АЛТ, общий билирубин, электролиты крови (калий, натрий)). Для определения выраженности уменьшения бронхиальной обструкции в краткосрочном периоде в динамике на 2-е и 7-е сутки после назначения исследуемых бронхолитических препаратов выполняли пикфлоуметрию. Через 1 и 6 мес лечения с целью оценки кардиобезопасности бронхолитической терапии проводили ЭКГ-монито-рирование.

Оценивали следующие параметры:

• динамику ЧСС (среднюю суточную ЧСС, минимальную суточную и максимальную суточную);

• эпизоды брадикардии и тахикардии;

• количество и морфологию наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, наличие пароксизмов наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма;

• нарушения атриовентрикулярной, синоатриаль-ной проводимости;

• блокады ножек пучка Гиса;

• динамику сегмента ST (количество эпизодов депрессии ST, их продолжительность и максимальную величину).

Для изучения параметров вариабельности ритма сердца использовали методы временного анализа. С учетом Национальных Российских рекомендаций по применению методики холтеровского монитори-рования в клинической практике [18] при временном анализе определяли следующие показатели:

• стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых RR-интервалов (SDNN, ms);

• стандартное отклонение от средних длительностей синусовых RR-интервалов, рассчитанных на 5-минутных интервалах в течение 24 часов (SDANN, ms);

• среднюю для стандартных отклонений от средних значений продолжительность синусовых интервалов на всех 5-минутных участках ЭКГ (SDNNi, ms);

• квадратный корень суммы разностей последовательных RR-интервалов (rMSSD, ms);

• долю последовательных синусовых RR-интерва-лов, различающихся более чем на 50 мс (pNN50, ms).

Вариабельность ритма сердца при суточном мо-ниторировании ЭКГ оценивалась лишь в том случае, если доля нарушений ритма не превышала 20% от общего числа комплексов QRS. Проводили также сравнительный анализ полученных показателей вариабельности ритма сердца с «точками разделения» — cut-points, выход за пределы которых сопряжен с высоким риском смерти у больных с кар-диоваскулярной патологией.

Статистическую обработку результатов осуществляли при помощи пакета компьютерных программ Statistica 10.0. Характер расположения анализируемых признаков оценивался с помощью критерия Ша-пиро-Уилка. Поскольку распределение отличалось от нормального, данные представлены в виде медианы [межквартильный размах]. О достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна-Уитни. Для определения эффективности и безопасности лечения между визитами внутри групп использовали парный критерий Вилкоксона.

Изменения повторных показателей были оценены путем непараметрического аналога дисперсионного анализа (ANOVA) — критерия Фридмана. Статистическую значимость различий качественных признаков в сравниваемых группах оценивали при помощи критерия х2 для таблиц 2x2. Если хотя бы в одной из сравниваемых групп число случаев было меньше 5, брали точный двусторонний критерий Фишера. Если

абсолютные частоты были меньше 10, но больше 5, задействовали критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Использовали общепринятые критерии статистически значимыми различий. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Значения показателя р менее 0,001 указаны как р<0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффективность индакатерола и тиотропия бромида оценивалась посредством данных опросников (САТ-тест, шкала одышки тМЯС), методом спирометрии, Т6МХ.

При оценке одышки по шкале тМЯС через месяц лечения в группе индакатерола зафиксировано статистически значимое снижение выраженности одышки (р=0,005). Наряду с этим следует сказать, что у пациентов, получающих тиотропия бромид, через месяц лечения отмечена тенденция к статистически значимому снижению выраженности одышки (р=0,055). Однако при оценке результатов опросника тМЯС в исследуемых группах через 3 мес наблюдения были получены следующие: в группе индакатерола — также в динамике через 3 мес лечения регистрировалось статистически значимое снижение баллов по данным опросника (р=0,003), сходная тенденция была и в группе тиотропия бромида (р=0,009). Статистическая значимость снижения одышки в сравниваемых группах сохранялась и через 6 мес лечения (р<0,001).

У пациентов, принимающих индакатерол, через месяц лечения отмечено статистически значимое снижение количества баллов по данным САТ-теста (р<0,001). Такая же однонаправленная тенденция регистрировалась в группе получающих индакатерол и через 3, и через 6 мес наблюдения (р<0,001).

В группе пациентов, получающих тиотропия бромид в качестве базисной бронхолитической терапии, через месяц наблюдения зафиксировано статистически значимое снижение баллов по данным САТ-теста (р=0,005). При этом через 3 месяца лечения сохранялась аналогичная однонаправленная тенденция (р=0,031). Следует обратить внимание, что через 6 мес лечения тиотропия бромидом также отмечена статически значимая динамика уменьшения количества баллов по данным опросника САТ (р<0,001).

Через месяц лечения индакатеролом, по данным Т6МХ, было отмечено статистически значимое повышение толерантности к физическим нагрузкам (р=0,004). Такая однонаправленная тенденция прослеживалась у пациентов, получающих индакатерол, также через 3 и 6 мес наблюдения (р<0,001). В группе пациентов, принимающих тиотропия бромид, в динамике через 1, 3 и 6 мес лечения регистрировалось статистически значимое повышение толерантности к физической нагрузке по данным Т6МХ (р<0,001).

В обеих сравниваемых группах через месяц лечения отмечено статистически значимое увеличение ОФВ1 (р<0,05), сохранявшееся на статистически значимом уровне в течение всего периода наблюдения (табл. 2, 3).

В группе индакатерола в динамике через 6 мес наблюдения зафиксировано статистически значи-

Таблица 3

Динамика показателей спирометрии на фоне терапии тиотропия бромидом

Таблица 2

Динамика показателей спирометрии на фоне терапии индакатеролом

Показатели, % от д.в. Динамическое наблюдение

Исходно 1 мес 3 мес 6 мес р

ОФВ1 64 [68-58] 68 [70-64] 70 [72-62] 69 [72-66] Р1=0,01 р2=0,004 р3<0,001

ФЖЕЛ 72 [84-72] 72 [80-70] 74 [82-72] 77[86-72] р1=0,26 Р2=0,16 р3<0,001

МОС25 48 [52-46] 52 [58-52] 52 [58-54] 56 [60-54] р1=0,21 Р2=0,09 р3<0,001

М0С50 52 [62-52] 58 [64-50] 56 [64-54] 58 [64-58] р1=0,008 р2<0,001 рз<0,001

МОС75 52 [56-50] 54 [68-50] 54 [66-52] 56 [69-52] р1=0,18 р2=0,06 рз<0,001

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал], где р^ — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через месяц лечения; р2 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 3 мес лечения; рз — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 6 мес лечения.

Показатель, % от Динамическое наблюдение

д.в. Исходно 1 мес 3 мес 6 мес р

ОФВ1 62,5 [69,5-55] 64,5 [70-58] 66 [72-58,5] 66 [71,5-60] р1=0,02 Р2=0,006 рз<0,001

ФЖЕЛ 74 [80-70] 74 [84-70] 76 [84-72] 78 [84-72] р1=0,22 р2=0,008 рз<0,001

МОС25 49 [52-48] 50 [52-48] 52 [54-48] 54 [56-55] р1=0,21 Р2=0,05 рз<0,001

М0С50 56 [62-52] 54 [62-50] 58 [68-52] 58 [66-54] Р1=0,32 Р2=0,02 рз=0,009

МОС75 50 [56-46] 54 [58-50] 52 [60-52] 54 [64-56] р1=0,28 Р2=0,11 рз<0,001

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал], где р^ — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через месяц лечения; р2 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 3 мес лечения; р3 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 6 мес лечения.

мое увеличение форсированной жизненной емкости легких — ФЖЕЛ (р<0,001). При этом через месяц наблюдения в группе индакатерола зарегистрировано статистически значимое повышение МОС50 по сравнению с исходными показателями (р<0,05), аналогичная однонаправленная тенденция сохранялась через 3 и 6 мес наблюдения (р<0,001). Через 6 мес лечения индакатеролом отмечено статистически значимое увеличение показателей МОС25 и МОС75, что отражает уменьшение степени брон-

хиальной обструкции на уровне крупных и мелких бронхов (р<0,001).

В группе тиотропия бромида в динамике через 3 мес наблюдения отмечено статистически значимое увеличение ФЖЕЛ (р<0,05), при этом данная однонаправленная положительная тенденция сохранялась и через 6 мес наблюдения (р<0,001). Через 3 мес наблюдения в группе тиотропия бромида зафиксировано статистически значимое повышение МОС50 по сравнению с исходными показателями

(р<0,05). Аналогичная однонаправленная тенденция сохранялась и через 6 мес наблюдения (р<0,05). Также следует отметить, что через 6 мес лечения тиотропия бромидом регистрировалось статистически значимое увеличение показателей МОС25 и МОС75, что отражает уменьшение степени бронхиальной обструкции на уровне крупных и мелких бронхов (р<0,001).

Во время каждого визита проводилась оценка кардиобезопасности различной бронхолитической терапии у больных ХОБЛ и ИБС как клинически, так и на основании ЭКГ, ЭКГ-мониторирования в динамике через 1 и 6 мес лечения исследуемыми пре-

паратами. Анализ полученных данных не выявил статистически значимой динамики средней суточной ЧСС по результатам ЭКГ-мониторирования у пациентов, получавших индакатерол, через 1 и 6 мес лечения (табл. 4). В группе тиотропия бромида также не установлено статистически значимых изменений средней суточной ЧСС по данным ЭКГ-мин-тирования через 1 и 6 мес лечения по сравнению с исходными показателями (табл. 5).

Анализ средней дневной ЧСС по данным ЭКГ-мо-ниторирования в группе индакатерола через месяц лечения не выявил статистически значимой динамики показателя. Однако через 6 мес лечения инда-

Таблица 4

Данные ЭКГ-мониторирования в динамике на фоне лечения индакатеролом

Параметры суточного ЭКГ-мониторирования Исходно 1 мес 6 мес р

ЧСС средняя:

суточная 64 [67-61] 66 [70-60] 65 [68-60] р,=0,12 р2=0,28

ночная 61 [70-56] 60 [66-58] 62 [66-60] р1=0,42 р2=0,31

дневная 69 [77-64] 70 [78-64] 70 [76-66] р,=0,22 р2=0,03

НЖЭС, общее количество за сутки 31 [127-19] 45 [124-27] 62 [119-24] р1=0,20 р2=0,086

Парные НЖЭС, случаев за сутки 1 [4-2] 2 [3-1] 4 [8-2] р1=0,2 р2=0,12

НЖЭС по типу бигеминии 1 [2-0] 2 [5-1] 2 [4-2] р1=0,34 р2=0,11

НЖЭС по типу тригеминии 1 [3-0] 1 [4-1] 1 [4-1] р1=0,41 р2=0,2

ЖЭС, общее количество за сутки 49 [62-25] 58 [81-34] 71 [78-45] р1=0,07 р2=0,075

Парные ЖЭС, случаев за сутки 1 [1-0] 1 [3-1] 1 [2-1] р1=0,56 р2=0,42

ЖЭС по типу бигеминии 1 [2-0] 1 [2-1] 1 [2-1] р1=0,48 р2=0,42

ЖЭС по типу тригеминии 1 [2-1] 1 [3-1] 1 [2-1] р1=0,61 р2=0,87

Пароксизмы фибрилляции-трепетания предсердий 1 [1-0] 1 [2-1] 1 [3-1] р1=0,26 р2=0,21

Пароксизмы неустойчивой наджелудочковой тахикардии 1 [2-1] 1 [2-1] 2 [4-1] р1=0,82 р2=0,26

Пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии 1 [1-0] 1 [1-0] 1 [2-1] р1=0,7 р2=0,52

Длительность интервала ОТс, мс 370 [400-340] 375 [400-350] 380 [395-345] р,=0,37 р2=0,20

Количество эпизодов ишемической депрессии сегмента 5Т за сутки 1 [2-1] 1 [1-1] 2 [3-1] р1=0,8 р2=0,69

Длительность эпизодов ишемической депрессии сегмента 5Т за сутки, мин 8 [14-4] 9 [12-5] 8 [12-3] р1=0,47 р2=0,55

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал], где р1 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 1 мес лечения; р2 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 6 мес лечения. Здесь: НЖЭС — наджелудочковые экстрасистолы; ЖЭС — желудочковые экстрасистолы.

Таблица 5

Данные ЭКГ-мониторирования в динамике на фоне лечения тиотропия бромидом

Параметры ЭКГ-МТ Исходно 1 мес 6 мес р

ЧСС средняя:

суточная 66 [69-60] 66 [70-58] 67 [68-60] р1=0,42 р2=0,46

ночная 58 [62-54] 60 [62-50] 60 [62-53] р1=0,51 р2=0,46

дневная 65 [76-62] 66 [72-62] 66 [70-61] р1=0,36 р2=0,58

НЖЭС, общее количество за сутки 38 [111-25] 36 [120-19] 42 [114-36] р1=0,56 р2=0,5

Парные НЖЭС, случаев за сутки 2 [2-1] 2 [4-1] 2 [4-2] р1=0,21 р2=0,18

НЖЭС по типу бигеминии 1 [3-0] 1 [2-1] 1 [2-1] р1=0,24 р2=0,2

НЖЭС по типу тригеминии 1 [2-0] 1 [2-1] 1 [3-1] р1=0,5 р2=0,46

НЖЭС по типу квадригеминии 1 [2-0] 1 [3-1] 1 [4-1] р1=0,32 р2=0,12

ЖЭС, общее количество за сутки 42 [78-21] 48 [82-28] 56 [86-32] р1=0,26 р2=0,22

Парные ЖЭС, случаев за сутки 1 [1-0] 1 [1-1] 2 [2-1] р1=0,42 р2=0,12

ЖЭС по типу бигеминии 1 [1-0] 1 [1-1] 2 [4-1] р1=0,56 р2=0,47

ЖЭС по типу тригеминии 1 [3-1] 1 [2-1] 1 [3-1] р1=0,62 р2=0,81

Пароксизмы фибрилляции-трепетания предсердий 1 [1-0] 1 [2-0] 1 [2-1] р1=0,62 р2=0,38

Пароксизмы неустойчивой наджелудочковой тахикардии 1 [1-0] 1 [3-0] 1 [4-1] р1=0,2 р2=0,12

Пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии 1 [1-0] 1 [1-0] 1 [1-0] р1=0,77 р2=0,72

Длительность интервала ОТс, мс 355 [385-330] 365 [390-330] 360 [400-340] р1=0,32 р2=0,56

Количество эпизодов ишемической депрессии сегмента 5Т за сутки 1 [2-1] 1 [2-0] 2 [3-1] р1=0,43 р2=0,24

Длительность эпизодов ишемической депрессии сегмента 5Т за сутки, мин 12 [20-6] 13 [18-4] 12 [16-7] р1=0,38 р2=0,46

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал], где р^ — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 1 мес лечения; р2 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 6 мес лечения. НЖЭС — наджелудочковые экстрасистолы; ЖЭС — желудочковые экстрасистолы.

катеролом средняя дневная ЧСС статистически значимо увеличилась, что может быть обусловлено повышением физической активности пациентов (см. табл. 4). При оценке показателей средней дневной ЧСС в группе тиотропия бромида не зарегистрировано статистически значимых изменений через 1 и 6 мес лечения по сравнению с исходными данными. Однако в группе индакатерола через 6 месяцев лечения значения средней дневной ЧСС были статистически значимо выше аналогичных показателей группы тиотропия бромида (р=0,046).

При анализе средней ночной ЧСС в динамике через 1 и 6 мес лечения индакатеролом не прослеживалось статистически значимой динамики изменения показателя (см. табл. 4). В течение всего периода наблюдения у пациентов, получавших тиотропия бромид, статистически значимой динамики средней ночной ЧСС не выявлено.

Анализ данных ЭКГ, ЭКГ-мониторирования не показал статистически значимого изменения длительности интервала QT, QTc у пациентов наблюдаемых групп на протяжении всего периода контроля (см.

табл. 4, 5). При анализе общего количества и длительности эпизодов ишемической депрессии сегмента ST за сутки у пациентов наблюдаемых групп на протяжении всего периода лечения не было выявлено статически значимой динамики показателей (см. табл. 4, 5).

В группе индакатерола через месяц лечения не было выявлено статистически значимого увеличения общего количества наджелудочковых экстрасистол. У пациентов, получающих терапию тиотро-пия бромидом, через месяц лечения также не отмечено статистически значимой динамики общего количества наджелудочковых экстрасистол, при этом аналогичная тенденция наблюдалась и через 6 мес лечения. Среди пациентов, принимающих ин-дакатерол, в динамике через 6 мес лечения по данным ЭКГ-мониторирования не зарегистрировано статистически значимого увеличения общего количества наджелудочковых экстрасистол. В группе тиотропия бромида через 1 и 6 мес лечения общее

количество желудочковых экстрасистол статистически значимо не изменилось.

На основании данных ЭКГ-мониторирования у пациентов наблюдаемых групп в динамике проведена оценка вариабельности ритма сердца путем временного анализа (time domain) суточной вариабельности ритма. У пациентов исследуемых групп в динамике через 1 и 6 мес не отмечалось статистически значимого изменения абсолютных значений изученных показателей вариабельности ритма сердца (табл. 6, 7). Поскольку низкая вариабельность ритма сердца является прогностическим показателем, увеличивающим риск смерти, выполнен сравнительный анализ полученных маркеров с «точками разделения» — cutpoints, выход за пределы которых сопряжен с высоким риском смерти у больных с кардиоваскулярной патологией. У всех наблюдаемых пациентов не зарегистрировано статистически значимого снижения временных показателей вариабельности ритма сердца, выходящего за пределы нижних возрастных границ.

Таблица 6

Данные временного анализа вариабельности ритма сердца в динамике на фоне лечения индакатеролом

Показатели Исходно 1 мес 6 мес Р

SDNN 124 [154-96] 118 [152-78] 126 [160-88] |?2-042

SDNNi 52 [62-39] 54 [58-42] 54 [62-45] Р-Щ

SDANNi 102 [112-82] 96 [110-80] 92 [102-78] Р1=п'56 Р2-0,12

rMSSD 28 [40-18] 26 [42-20] 25 [39-20] Рр--^4

pNN50 6 [5-1] 4,5 [5-1] 5 [4-2] Рр--^6

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал], где р1 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через месяц лечения; р2 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 6 мес лечения.

Таблица 7

Данные временного анализа вариабельности ритма сердца в динамике на фоне лечения тиотропия бромидом

Показатели Исходно 1 мес 6 мес Р

SDNN 135 [165-122] 137 [164-115] 133,5 [166-115] Р1-0,72 Р2-0,7

SDNNi 59 [67-45] 50 [52-48] 54 [56-47] Р1-0,41 Р2-0,58

SDANNi 97 [108-78] 89 [103-72] 90 [107-68] Р1-0,86 Р2-0,72

rMSSD 31 [38-22] 27 [32-18] 25 [39-20] Р1-0,34 Р2-0,26

pNN50 4,5 [5-1] 5 [5-1] 5 [4-2] Р1-0,79 Р2-0,82

Примечание: данные представлены в виде Ме [межквартильный интервал], где р1 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через месяц лечения; р2 — достоверность различий между исходными показателями и показателями в динамике через 6 мес лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что бронхиальная обструкция является ведущим фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ, даже умеренная обструкция повышает риск летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в 1,5-2 раза [7]. Следует отметить, что именно на ранних стадиях ХОБЛ наблюдается наиболее быстрое про-грессирование заболевания, подтверждающееся резким снижением ОФВ1 [19].

Данные спирометрии, полученные в ходе исследования, убедительно продемонстрировали улучшение легочной функции у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС на фоне приема как индакатерола, так и тиотропия бромида. В обеих сравниваемых группах через месяц лечения отмечено статистически значимое увеличение ОФВ1, сохранявшееся на статистически значимом уровне в течение всего периода лечения. Таким образом, базисная бронхолитическая терапия, обеспечивающая стойкий эффект в течение суток, у пациентов с ХОБЛ и ИБС позволила добиться статистически значимого повышения показателей спирометрии, что отразилось уменьшением выраженности респираторной симптоматики (по данным опросника CAT и шкалы mMRC) и увеличением переносимости физической нагрузки (по данным Т6МХ).

В настоящее время крупных проспективных исследований, посвященных безопасности применения бронходилататоров длительного действия, включая влияние на вариабельность ритма сердца и связанного с ней неблагоприятного прогноза риска смерти, достаточных для формирования заключений по кардиобезопасности и эффективности сравниваемых препаратов, у пациентов с сочетанной сердечно-легочной патологией нет.

Оценка безопасности по данным 12-канальной ЭКГ, ЭКГ-мониторирования, проведенная в нашем исследовании, показала, что у этой когорты пациентов на фоне лечения бронходилататорами длительного действия индакатеролом и тиотропия бромидом в течение 6 мес статистически значимого изменения длительности интервалов QT и QTc не отмечалось. Полученные нами результаты сопоставимы с данными литературы [20], в которых применение терапевтических доз препаратов не приводило к существенному увеличению длительности интервала QT и, соответственно, QTc.

G. Feldman с соавт. [21] отметили, что при использовании индакатерола количество пациентов, у которых в течение исследования ЧСС становилась выше 90 уд./мин, было ниже по сравнению с группой плацебо (5,7 vs. 11,2%). В исследовании R. Dahl с соавт. [22] тахикардия встречалась у 0,9; 0,7; 0,5 и 1,2% при применении индакатерола 300 и 600 мг, формотерола и плацебо соответственно. Однако необходимо уточнить, что в исследование были включены пациенты с ХОБЛ, имеющие выраженную гипоксемию. По нашим данным, на фоне терапии индакатеролом статистиче-

ски значимых изменений средней суточной ЧСС, над-желудочковой и желудочковой эктопической активности не выявлено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациентам с ХОБЛ и сопутствующей ИБС целесообразно проводить как оценку тяжести бронхиальной обструкции (пикфлоуметрия, спирометрия), так и суточное ЭКГ-мониторирование с целью получения дополнительной информации о безопасности применяемой бронхолитической терапии. Для более быстрого снижения тяжести бронхиальной обструкции больным ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС в качестве базисной бронхолитической терапии может быть рекомендован Р2-аг°нист длительного действия индакатерол.

Финансирование исследования. Работа не финансировалась никакими источниками.

Конфликта интересов не отмечено.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Hillas G., Perlikos F., Tsiligianni I., Tzanakis N. Managing comorbidities in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 95-109, https://doi.org/10.2147/copd.s54473.

2. Campo G., Pavasini R., Malagu M., Mascetti S., Biscaglia S., Ceconi C., Papi A., Contoli M. Chronic obstructive pulmonary disease and ischemic heart disease comorbidity: overview of mechanisms and clinical management. Cardiovasc Drugs Ther 2015; 29(2): 147-157, https://doi.org/10.1007/s10557-014-6569-y.

3. Cavailles A., Brinchault-Rabin G., Dixmier A., Goupil F., Gut-Go-bert C., Marchand-Adam S., Meurice J. C., Morel H., Person-Tacnet C., Leroyer C., Diot P. Comorbidities of COPD. Eur Respir Rev 2013; 22(130): 454-475, https://doi.org/10.1183/09059180.00008612.

4. Thomsen M., Dahl M., Lange P., Vestbo J., Nordestgaard B. G. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(10): 982-988, https://doi.org/10.1164/rccm.201206-1113oc.

5. Celli B.R., Decramer M., Wedzicha J.A., Wilson K.C., Agusti A., Criner G.J An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: research questions in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191(7): e4-e27.

6. Chen W., Thomas J., Sadatsafavi M., FitzGerald J.M. Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2015; 3(8): 631-639, https://doi.org/10.1016/s2213-2600(15)00241-6.

7. Aryal S., Diaz-Guzman E., Mannino D.M. Epidemiology of comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: clusters, pheno-types and outcomes. Italian Journal of Medicine 2012; 6: 276-284, https://doi.org/10.1016/j.itjm.2012.02.006.

8. Eeden S., Leipsic J., Man S. P., Sin D. D. The relationship between lung inflammation and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186(1): 11-16, https://doi.org/10.1164/rccm.201203-0455pp.

9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2019 report). URL: https://goldcopd. org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-v1.7-FINAL-14Nov2018-WMS.pdf.

10. Fihn S.D., Gardin J. M., Abrams J., Berra K., Blankenship J. C., Dallas A. P., et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline

for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2012; 60(24): e44-e164, https://doi. org/10.1016/j.jacc.2012.07.013.

11. Wise R.A., Anzueto A., Cotton D., Dahl R., Devins T., Disse B., Dusser D., Joseph E., Kattenbeck S., Koenen-Bergmann M., Pledger G., Calverley P. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med 2013; 369(10): 1491-1501, https://doi.org/10.1056/ nejmoa1303342.

12. Singh S., Loke Y. K., Enright P., Furberg C. D. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic medications. Thorax 2013; 68: 114-116, https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201275.

13. Ringbaek T., Martinez G., Lange P. A comparison of the assessment of quality of life with CAT, CCQ, and SGRQ in COPD patients participating in pulmonary rehabilitation. C0PD2012; 9(1): 12-15, https://doi.org/10.3109/15412555.2011.630248.

14. Ахминеева А.Х., Полунина О.С., Севостьянова И.В., Воронина Л. П., Полунина Е.А. Белковый оксидативный стресс при сочетанной респираторно-кардиальной коморбидности. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2015; 4: 8-12. Akhmineeva А. Kh., Polunina O.S., Sevostyanova I.V., Voronina L. P., Polunina E.A. Protein oxidative stress with combined respiratory cardiac comorbidity. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik "Chelovek i ego zdorov'e" 2015; 4: 8-12.

15. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М; 2018. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lech-eniyu khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease]. Moscow; 2018.

16. Tashkin D. P. The safety of anticholinergic bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Drug Saf. 2015; 14(11): 1759-1772.

17. Клинические рекомендации: стабильная ишемическая болезнь сердца. М; 2016. Klinicheskie rekomendatsii: stabil'naya ishemicheskaya bolezn serdtsa [Clinical recommendations: stable coronary heart disease]. Moscow, 2016.

18. Национальные Российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. М; 2013. Natsional'nye Rossiyskie rekomendatsii po primeneniyu metodiki kholterovskogo monitorirovaniya v kliniches-koy praktike [National Russian recommendations on the application of Holter monitoring techniques in clinical practice]. Moscow; 2013.

19. Tantucci C., Modina D. Lung function decline in COPD. Int J COPD2012; 7: 95-99, https://doi.org/10.2147/copd.s27480.

20. Ненашева Н.М. Длительно действующие бета2-агонисты в терапии бронхообструктивных заболеваний легких. Пульмонология 2011; 6: 111-115. Nenasheva N. M. Long-acting beta2-agonists in the treatment of bronchial obstructive pulmonary diseases. Pul-monologiya 2011; 6: 111-115.

21. Feldman G., Siler T., Prasad N., Jack D., Piggott S., Owen R., Hig-gins M., Kramer B. Efficacy and safety of indacaterol 150 ^g once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study. BMCPulm Med 2010; 10: 11, https://doi.org/10.1186/1471-2466-10-11.

22. Dahl R., Chung K. F., Buhl R., Magnussen H., Nonikov V., Jack D., Bleasdale P., Owen R., Higgins M., Kramer B. Efficacy of new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily for-moterol in COPD. Thorax 2010; 65: 473-479, https://doi.org/10.1136/ thx.2009.125435.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ: М.В. Майорова, соискатель кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, врач-кардиолог ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 5» г. Нижнего Новгорода;

Н.Ю. Григорьева, д.м.н., зав. кафедрой факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Для контактов:

Майорова Мария Викторовна, e-mail: kapustinamariya@yandex.ru