СПОСОБ И АППАРАТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СВЕРНУТОГО КОЛЛАГЕНОВОГО НОСИТЕЛЯ
PROCESS AND APPARATUS FOR PROVIDING COILED COLLAGEN CARRIER

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится inter alia к аппарату для получения свернутого коллагенового носителя. Аппарат в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит устройство для нанесения влаги на коллагеновый носитель перед осуществлением сворачивания коллагенового носителя и сворачивающее устройство. Сворачивающее устройство предпочтительно содержит поворотное захватывающее средство, предназначенное для захвата коллагенового носителя вдоль края и сворачивания указанного коллагенового носителя, и поддерживающее устройство, предназначенное для поддержки коллагенового носителя при сворачивании. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к производственному оборудованию, в котором установлен аппарат в соответствии с настоящим изобретением. Согласно дополнительному аспекта настоящее изобретение относится к способу сворачивания коллагенового носителя. Коллагеновый носитель предпочтительно содержит (i) коллагеновый слой и (ii) слой покрытия, содержащий тромбин и фибриноген, и способ предусматривает последовательные стадии: увлажнение, по меньшей мере, части указанного коллагенового носителя; сворачивание указанного коллагенового носителя; и сушку свернутого коллагенового носителя, чтобы получить формоустойчивый свернутый коллагеновый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу получения закрученного коллагенового носителя или сжатого коллагенового носителя, или закрученного сжатого коллагенового носителя.
Кроме того, настоящее изобретение относится к закрученному сжатому коллагеновому носителю, при этом указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель может быть получен при помощи указанного способа.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Содержащие лекарственное средство губки используют при открытом хирургическом вмешательстве для остановки местного кровотечения (гемостаза). Они вступают в реакцию при контакте с кровью, другими жидкостями организма или солевым раствором с образованием сгустка, который приклеивает губку к поверхности ткани, и гемостаз достигается в течение нескольких минут. Содержащими лекарственное средство губками являются губки, такие как определенный ниже коллагеновый носитель, например, целлюлозная губка, раскрытая в патентном документе ЕР 2052746.
Коллаген использовался в качестве кровоостанавливающего средства на протяжении десятилетий. Был разработан и изготовлен продукт под товарным знаком TachoSil, который сочетает в себе гемостатические признаки фибринового клея с ценным качеством коллагена в качестве носителя. TachoSil является готовым к использованию коллагеновым носителем с покрытием из активных компонентов фибринового клея: человеческого фибриногена и человеческого тромбина. Продукт описан в международных патентных публикациях WO 02/058749, WO 02/070594 и WO 02/058750.
TachoSil содержит фибриноген и тромбин в качестве высушенного покрытия на поверхности коллагеновой губки. При контакте с биологическими жидкостями, например, кровью, лимфой или физиологическим раствором, компоненты покрытия растворяются и частично диффундируют в раневую поверхность. Далее происходит фибриноген-тромбиновая реакция, которая инициирует последний этап физиологического сворачивания крови. Фибриноген преобразуется в фибриновые мономеры, которые спонтанно полимеризуются в фибриновый сгусток, который плотно удерживает коллагеновую губку на раневой поверхности.
TachoSil продается с 2004 года компанией Nycomed и используется при открытом хирургическом вмешательстве для гемостаза и герметизации. Традиционно, для открытого хирургического вмешательства обычно требуется длинный разрез кожи.
В отличие от открытого хирургического вмешательства малоинвазивная процедура представляет собой любую процедуру (хирургическую или иную), которая является менее инвазивной, чем открытое хирургическое вмешательство, используемое для той же цели. Процедуры малоинвазивного хирургического вмешательства (MIS) выполняют через одно или несколько отверстий доступа, например, через короткие разрезы («хирургия минимального вмешательства») или через естественные отверстия тела. Таким образом, процедуры MIS требуют специально разработанных хирургических инструментов, которые вводят через отверстия доступа. При абдоминальном хирургическом вмешательстве доступ инструментов обычно осуществляется через так называемые трокары, которые представляют собой, главным образом, жесткие трубки с типичным внутренним диаметром от 5 до 12 мм. Небольшой размер отверстий доступа, используемый в MIS, ограничивает предметы, которые могут быть введены в отверстие. Таким образом, все хирургические инструменты и материалы, используемые в процедурах MIS, должны быть такого размера и состояния, которые позволяют вводить их через отверстия доступа, и они должны быть, безусловно, как и все медицинские инструменты, стерильными. Таким образом, для применения в MIS инструменты и материалы чаще всего являются специально разработанными.
В международной патентной публикации WO 97/21383 (Nycomed Arzneimittel GmbH) раскрыт хирургический инструмент, содержащий аппликатор, при этом аппликатор содержит стержневую часть для того, чтобы лист хирургического материала, такого как, например TachoComb (покрытая лошадиным коллагеном губка, Nycomed), мог быть свернут с образованием рулона из хирургического материала на стержневой части аппликатора. Однако этому ручному инструменту для ручного сворачивания хирургических материалов, таких как коллагеновые носители, присущи несколько недостатков, описанных ниже. В международной патентной публикации WO 02/058749 раскрыто нестерильное введение TachoComb в эндоскопическое оборудование, при этом образец сплюснут вручную для того, чтобы он мог быть обернут вручную вокруг направляющего «штифта». В международной патентной публикации WO 02/058749 изложено, что коллагеновый продукт «должен оставаться достаточно гибким в сухом состоянии для осуществления сгибания и сворачивания» (стр. 29, строки 19-20). Таким образом, международная патентная публикация WO 02/058749 относится только к ручному (т.е. выполняемому вручную сворачиванию) нестерильному сворачиванию изделия TachoComb, а также раскрывает то, что процесс сворачивания должен быть «сухим». Одной существенной проблемой вышеупомянутых способов, в которых применяют аппликатор или направляющий штифт для ручного сворачивания коллагенового носителя, которая возникает в случае применения нескольких закрученных/свернутых коллагеновых носителей, является необходимость в быстрой смене (например, либо потому, что одного коллагенового носителя недостаточно для того, чтобы полностью остановить кровотечение, либо из-за ошибки при применении первого коллагенового носителя (носителей)). В этом случае тот же аппликатор не может быть использован для внесения второго коллагенового носителя, вместо этого должны быть использованы несколько аппликаторов. Причина этого состоит в том, что для правильного применения продуктов на основе коллагена, таких как продукт TachoComb, аппликатор должен быть совершенно сухим, чтобы избежать активации адгезионных свойств коллагенового носителя. Если коллагеновый носитель преждевременно становится влажным при контакте с мокрым аппликатором или направляющим штифтом, носитель будет приклеиваться к аппликатору/направляющему штифту и/или станет слишком липким и непригодным к использованию комком материала. Другим способом сворачивания хирургических листов на основе коллагена является сворачивание указанных листов вручную хирургом способом, который аналогичен способу сворачивания сигареты, однако, в этом случае, а также во всех вышеупомянутых случаях сворачивания вручную, свернутый хирургический продукт не имеет устойчивой формы (т.е. не является формоустойчивым), и, следовательно, им сложнее манипулировать после введения в организм: продукт, который не является формоустойчивым, может «раскрыться» неуправляемым образом во время процесса разворачивания и неправильно прилипнуть. Данная проблема имеет большое значение для хирургического вмешательства MIS, при котором сложнее манипулировать продуктом после его введения в тело, поскольку имеется только непрямой доступ к хирургическому листу при помощи эндоскопических хирургических инструментов. Одним способом уменьшения эффекта нестабильной формы свернутого хирургического продукта на основе коллагена является связывание свернутого продукта хирургической нитью, однако, данное решение уместно только в тех случаях, когда свернутый носитель не разворачивают in vivo, а скорее сохраняют в свернутом состоянии внутри пациента (например, при процедуре резекции почки).
Следовательно, для применений, таких как MIS, имеется потребность в разработке усовершенствованного свернутого хирургического продукта на основе коллагена, который характеризуется размерами, подходящими для применений при MIS, а также подходящими свойствами для активация коагуляции и закрытия раны, но который позволяет легко использовать один за другим более одного коллагенового носителя и, кроме того, позволяет хирургу лучше контролировать сложный процесс перемещения носителя к желаемому участку ткани и его применение.
Еще одна проблема всех вышеуказанных типов ручных способов сворачивания коллагеновых носителей заключается в том, что результаты, безусловно, сильно зависят от навыков отдельного практикующего врача, осуществляющего сворачивание, и, следовательно, сильно варьируют в воспроизводимости и могут приводить к нестерильности продукта, неравномерному и, таким образом, невоспроизводимому сворачиванию/закручиванию коллагенового носителя и непредсказуемой потере покрытия.
Таким образом, в данной области существует потребность в коллагеновом носителе, покрытым человеческим фибриногеном и человеческим тромбином, и специально разработанном для применения при малоинвазивном хирургическом вмешательстве, который является готовым к применению, сохраняет стерильность и который характеризуется приемлемой гемостатической и закрывающей раны эффективностью и приемлемой силой прилипания к живой ткани, а также который позволяет легко осуществить применение одним за другим более одного коллагенового носителя для методик MIS, а также позволяет хирургу лучше контролировать нанесение на желаемую ткань во время процедуры MIS, чтобы избежать прилипания коллагенового носителя к ненадлежащему участку.
Таким образом, был бы полезен покрытый человеческим фибриногеном и человеческим тромбином готовый к употреблению коллагеновый носитель, разработанный специально для применения при MIS, например, разработанный, чтобы соответствовать трубке и/или отверстию для доступа, применяемых при MIS, предпочтительно, такой как с возможностью вставки в эндоскопические устройства, и, в частности, покрытый человеческим фибриногеном и человеческим тромбином готовый к использованию коллагеновый носитель, обладающий приемлемой гемостатической эффективностью, силой прилипания к живой ткани и стерильностью, который является готовым к использованию при MIS, позволяет легко осуществить применение одним за другим более одного коллагенового носителя в методиках MIS, а также позволяет хирургу лучше контролировать нанесение на желаемую ткань во время процедуры MIS, чтобы избежать прилипания коллагенового носителя к ненадлежащему участку.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление способа и аппарата для получения готового к применению коллагенового носителя, покрытого человеческим фибриногеном и человеческим тромбином, и разработанного, например, для применения при малоинвазивном хирургическом вмешательстве, например, для вставки в эндоскопические устройства.
Следовательно, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к аппарату для предоставления свернутого коллагенового носителя. Указанный аппарат предпочтительно содержит:
- устройство для нанесения влаги на коллагеновый носитель перед сворачиванием указанного коллагенового носителя;
- сворачивающее устройство, содержащее
- поворотное захватывающее средство для захвата коллагенового носителя вдоль края и сворачивания указанного коллагенового носителя; и
- поддерживающее устройство, поддерживающее коллагеновый носитель при сворачивании.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к аппарату для получения свернутого коллагенового носителя, при этом указанный аппарат содержит
- устройство для нанесения влаги на коллагеновый носитель перед сворачиванием указанного коллагенового носителя;
- сворачивающее устройство, содержащее
- поворотное захватывающее средство для захвата коллагенового носителя вдоль края и сворачивания указанного коллагенового носителя; и
- поддерживающее устройство для поддержки коллагенового носителя при сворачивании.
Предпочтительно, захватывающее устройство содержит пару деталей удлиненной формы, таких как пара пинцетов или щипцов.
Согласно некоторым вариантам осуществления поддерживающее устройство может также служить для хранения в том смысле, что свернутый коллагеновый носитель может храниться с обеспечением защиты от механического воздействия в поддерживающем устройстве перед осуществлением каких-либо дополнительных манипуляций со свернутым коллагеновым носителем. Крышка может быть нанесена на поддерживающее устройство во время хранения указанного носителя для того, чтобы защитить указанный свернутый коллагеновый носитель, а также предотвратить его выпадение из поддерживающего устройства. Такие крышки устанавливают, например, после того, как указанные свернутые коллагеновые носители были подвергнуты сушке, например, в сушильном туннеле.
Поддерживающее устройство может предпочтительно являться полостью или содержать полость, при этом указанная полость характеризуется наличием нижней части, обладающей формой сегмента цилиндра, и по меньшей мере одного открытого конца. Криволинейная часть сегмента цилиндра составляет по меньшей мере 180°, например, 180°. Дополнительно, полость может предпочтительно быть сформирована в виде канала с двумя параллельными боковыми стенками, проходящими от нижней части вверх.
Такая полость в форме канала может предпочтительно характеризоваться по существу U-образным поперечным сечением, при этом нижняя часть указанной полости образует криволинейную часть U-образного поперечного сечения, а каждая из боковых стенок образует прямые части U-образного поперечного сечения.
Аппарат в соответствии с настоящим изобретением может предпочтительно быть выполнен с возможностью перемещения пары деталей удлиненной формы с обеспечением возвратно-поступательного движения, так что указанные элементы могут быть отведены после осуществления сворачивания коллагенового носителя. Возвратно-поступательное движение, как правило, осуществляют в направлении, совпадающем с продольным удлинением указанных деталей удлиненной формы.
Предпочтительные варианты осуществления аппарата могут дополнительно содержать устройство сжатия, предусмотренное для сжатия увлажненного коллагенового носителя перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя. Указанное устройство сжатия может предпочтительно содержать пару валиков, предусмотренных для сжатия увлажненного коллагенового носителя перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя.
Предпочтительные варианты осуществления аппарата могут дополнительно содержать, по меньшей мере, сушильное средство для сушки одного или нескольких свернутых коллагеновых носителей после сворачивания. Указанное средство для сушки предпочтительно разработано для высушивания влаги, нанесенной на коллагеновый носитель перед сворачиванием. По меньше мере одно сушильное средство может предпочтительно содержать сушильный туннель, через который перемещают свернутые коллагеновые носители, находящиеся в поддерживающем устройстве.
Сушильное средство может предпочтительно содержать насос, отсасывающий или нагнетающий воздух, который предпочтительно стерильно отфильтрован. Нагнетаемый или отсасываемый воздух предпочтительно нагнетают или отсасывают через сушильный туннель, при этом температура воздуха предпочтительно может быть выше температуры свернутого коллагенового носителя. Дополнительно, также могут быть предпочтительно предусмотрены средства для подвода тепла в сушильный туннель. Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления нагнетаемый или отсасываемый воздух представляет собой воздух из окружения указанного аппарата, причем под этим, как правило, подразумевают, что используемый воздух представляет собой воздух, присутствующий в помещении, в котором расположен аппарат для сворачивания коллагенового носителя, и воздух используют без какого-либо предварительного кондиционирования, такого как нагревание, охлаждение, стерилизация и т.п. Направление воздуха, отсасываемого или нагнетаемого через сушильный туннель, может предпочтительно быть противоположным направлению перемещения свернутых коллагеновых носителей или совпадать с направлением перемещения свернутых коллагеновых носителей. Согласно предпочтительным вариантам осуществления отсасываемый или нагнетаемый воздух нагнетают или отсасывают в обоих направлениях. В последнем случае отсасывание или нагнетание осуществляют через отверстие, расположенное в центре сушильного туннеля, при этом воздух выходит (при нагнетании) или входит (при отсасывании) через открытые концы сушильного туннеля.
Предпочтительные варианты осуществления аппарата в соответствии с настоящим изобретением могут предпочтительно содержать первое конвейерное устройство, которое перемещает коллагеновые носители перед сворачиванием за увлажняющее устройство к сворачивающему устройству.
Предпочтительные варианты осуществления аппарата в соответствии с настоящим изобретением могут предпочтительно содержать направляющее средство для направления и перемещения коллагенового носителя из устройства для нанесения влаги через устройство сжатия (если присутствует) и в сворачивающее устройство. Под термином «направление» предпочтительно подразумевают, что путь, которым может следовать коллагеновый носитель, является пространственно ограниченным посредством конвейерного средства, входящего в состав направляющего средства.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, в которых имеется пара валиков, предусмотренных для сжатия увлажненного коллагенового носителя перед сворачиванием увлажненного коллагенового носителя, первое конвейерное устройство перемещает увлажненные коллагеновые носители к паре валиков. В целом, первое конвейерное устройство может переносить увлажненный коллагеновый носитель к устройству сжатия.
Первое конвейерное устройство может предпочтительно содержать два транспортирующих элемента, предпочтительно, в форме двух отдельных конвейерных лент. Один элемент предназначен для перемещения коллагенового носителя к увлажняющему устройству, а второй транспортирующий элемент предназначен для транспортировки коллагенового носителя за увлажняющее устройство и к паре валиков или устройству сжатия.
Направляющие средства могут присутствовать для направления увлажненного коллагенового носителя через устройство сжатия, если присутствует, и в сворачивающее устройство.
Полость поддерживающего устройства может быть предпочтительно образована во втором конвейерном устройстве указанного аппарата. Альтернативно или в сочетании с этим, указанная полость поддерживающего устройства может быть сформирована в лотке, который характеризуется наличием множества полостей, при этом указанный лоток расположен на втором конвейерном устройстве указанного аппарата и транспортируется указанным конвейерным устройством.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения указанный аппарат может предпочтительно включать в себя кожух, который обеспечивает герметичное уплотнение увлажнителя, и/или валиков, и/или сворачивающего устройства, и/или поддерживающего устройства, и/или первого конвейерного устройства и/или второго конвейерного устройства. Под герметичным уплотнением предпочтительно подразумевают, что кожух предотвращает утечку жидкости в пространство, окружающее указанный аппарат. Дополнительно или альтернативно к этому, указанный аппарат может дополнительно содержать отсасывающие средства, предназначенные для отсасывания газа и/или капель, образующихся в результате увлажнения. Это предпочтительно предусматривает то, что камера, в которой осуществляют увлажнение и сворачивание коллагенового носителя, а также сушильный туннель содержат отверстия, позволяющие осуществлять всасывание и выдувание воздуха.
Предпочтительные варианты осуществления указанного аппарата могут дополнительно содержать устройство для транспортировки свернутого коллагенового носителя из поддерживающего устройства и размещения указанного носителя во внутреннем контейнере. Таким устройством может быть робот с числовым программным управлением.
Указанный аппарат может дополнительно содержать устройство для размещения покрытия, которое осуществляет размещение покрытия, по меньшей мере, поверх указанного отверстия внутреннего контейнера, чтобы закрыть указанный внутренний контейнер.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления покрытие присоединено тепловой сваркой или приклеено к внутреннему контейнеру и указанный аппарат может дополнительно содержать устройство для тепловой сварки или устройство для приклеивания, которые приваривают или приклеивают покрытие к внутреннему контейнеру, соответственно.
Предпочтительно покрытие является проницаемым для газа и/или жидкости, при этом внутренний контейнер с покрытием образует закрытый внутренний контейнер, размещаемый во внешнем контейнере. Предпочтительные варианты осуществления устройства могут дополнительно содержать устройство для размещения внутреннего контейнера во внешнем контейнере.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления внешний контейнер закрывают при помощи тепловой сварки или приклеивания, при этом указанный аппарат может дополнительно содержать устройство для тепловой сварки или устройство для приклеивания, которые закрывают внешний контейнер при помощи тепловой сварки и приклеивания, соответственно.
Аппарат может дополнительно содержать устройство для размещения десиканта во внешнем контейнере и снаружи внутреннего контейнера для получения упакованного свернутого коллагенового носителя; например, свернутого коллагенового носителя, расположенного внутри внутреннего контейнера с покрытием, который совместно с десикантом расположен внутри внешнего контейнера.
Устройство (устройства) для транспортировки и/или размещения свернутого коллагенового носителя, покрытия, десиканта и/или внутреннего контейнера предпочтительно может (могут) представлять собой роботизированный манипулятор с числовым программным управлением, который оснащен захватывающими средствами.
Предпочтительно, указанный аппарат может содержать стерилизующее устройство, предназначенное для стерилизации упакованного свернутого коллагенового носителя. Аппарат может дополнительно содержать стерилизующие устройства для стерилизации коллагенового носителя на других стадиях производства, например, для стерилизации свернутого коллагенового носителя, размещенного во внутреннем контейнере с покрытием. Предпочтительно, стерилизующее устройство содержит источник радиомагнитного излучения. Альтернативно, стерилизация может быть выполнена за пределами указанного аппарата, например, путем отправки коллагеновых носителей (упакованных или неупакованных) в стерилизационное отделение, расположенное за пределами места производства свернутых коллагеновых носителей.
Аппарат в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать одно или несколько устройств для распознавания изображений, выполненных с возможностью получать изображения технологического процесса, происходящего в указанном аппарате на заранее выбранных стадиях, анализировать указанные изображения и подавать сигнал для отбраковки свернутого коллагенового носителя, когда анализ выявил, что свернутый коллагеновый носитель выходит за пределы диапазона качества.
Аппарат в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать одно или несколько устройств для кондиционирования воздуха, поддерживающих атмосферу, окружающую коллагеновый носитель и увлажнитель при увлажнении, сжатии и сворачивании, при температуре 18-22°С и относительной влажности 30-50%.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к производственному оборудованию, в котором различные элементы или части аппарата в соответствии с настоящим изобретением пространственно распределены предпочтительным способом.
Предпочтительно, элементы или части аппарата в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивающие получение свернутого коллагенового носителя, расположенного во внутреннем контейнере с нанесенным покрытием, могут быть расположены в основном производственном помещении, герметизированном воздушными шлюзами.
В сочетании с этим, элементы или части аппарата в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивающие упаковку внутреннего контейнера во внешний контейнер с десикантом, предпочтительно могут быть расположены во вспомогательном производственном помещении, герметизированном воздушными шлюзами. Предпочтительно, основное и вспомогательное производственные помещения соединены конвейером, проходящим между указанными двумя производственными помещениями и содержащим воздушный шлюз; при этом указанный конвейер осуществляет транспортировку внутреннего контейнера из основного производственного помещения во вспомогательное производственное помещение.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к способу сворачивания покрытого носителя, при этом в указанном способе предпочтительно используют раскрытый выше аппарат и покрытый носитель, содержащий (i) несущий слой и (ii) слой покрытия, содержащий фибриноген и тромбин, указанный способ предусматривает последовательные стадии:
• увлажнение, по меньшей мере, части указанного покрытого носителя,
• сворачивание указанного носителя,
• сушки свернутого покрытого носителя,
чтобы получить формоустойчивый свернутый коллагеновый носитель.
Носитель может предпочтительно содержать один или несколько из коллагена, целлюлозы, окисленной регенерированной целлюлозы, тканой сети из окисленной регенерированной целлюлозы с волокнами из полиглактина 910. Кроме того, характеристики носителя, представленные в настоящем документе, могут быть присущи всему носителю или, по меньшей мере, части носителя. Предпочтительно, покрытый носитель представляет собой коллагеновый носитель, раскрытый в настоящем документе.
Предпочтительно, сушка считается завершенной тогда, когда остаточное количество используемой для увлажнения жидкости (или других жидких веществ) опустится ниже предварительного порога (см. ниже предпочтительные и допустимые значения остаточного количества). Следует отметить, что согласно многим предпочтительным вариантам осуществления потребность в сушке реализована в виде времени сушки для устранения требующих больших затрат времени и/или разрушающих измерений фактического значения остаточного количества жидкости в свернутом коллагеновом носителе, полученном в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления способа осуществляют увлажнение, по меньшей мере, слоя покрытия указанного коллагенового носителя. Предпочтительно, слой покрытия увлажняют с использованием растворителя. В результате увлажнения происходит размягчение указанного покрытия. Коллагеновый носитель, зачастую является гибким и, следовательно, зачастую нет необходимости размягчать коллагеновую часть коллагенового носителя.
2
Предпочтительно увлажнение коллагенового носителя осуществляют при помощи растворителя, наносимого на слой покрытия в количестве 1,2-10,75 мг/смповерхности слоя покрытия. Предпочтительно, растворитель содержит этанол или состоит из него. Использование воды в качестве растворителя, как правило, не является предпочтительным. Кроме того, так как коллагеновый носитель без слоя покрытия обычно является мягким, увлажнение коллагеновой части коллагенового носителя зачастую не является обязательным или желательным.
Согласно способу в соответствии с настоящим изобретением указанный коллагеновый носитель может быть сжат после увлажнения и перед сворачиванием, при этом степень сжатия составляет от 6 до 12. Обычно и предпочтительно, под степенью сжатия подразумевают соотношение значений толщины коллагенового носителя до и после сжатия. Следует отметить, что коллагеновый носитель после сжатия может испытывать некоторую релаксацию, в результате которой сжатый коллагеновый носитель может вернуться к своему состоянию до сжатия, если указанный носитель оставить в состоянии покоя без дополнительной последующей обработки, из-за гибкой природы коллагенового носителя. В таких случаях, под термином «значение толщины после сжатия» подразумевают либо значение толщины коллагенового носителя при сжатии, которое зачастую соответствует расстоянию между элементами, осуществляющими сжатие (например, размеру щели между парой валиков), либо значение толщины сжатого коллагенового носителя непосредственно после сжатия.
Способ в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно предусматривать стадию размещения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя во внутреннем контейнере. Предпочтительно, способ может далее предусматривать стадию закрытия внутреннего контейнера посредством нанесения покрытия на внутренний контейнер. Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать дополнительную последующую стадию размещения внутреннего контейнера во внешнем контейнере и герметичного закрытия внешнего контейнера. В сочетании с этим, способ в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать стадию размещения десиканта внутри внешнего контейнера и снаружи внутреннего контейнера.
Размещение формоустойчивого свернутого коллагенового носителя во внутреннем контейнере и закрытие внутреннего контейнера предпочтительно могут быть выполнены в основном производственном помещении, при этом размещение внутреннего контейнера во внешнем контейнере осуществляют во вспомогательном производственном помещении. Основное и вспомогательное производственные помещения могут быть соединены друг с другом при помощи воздушного шлюза, при этом закрытый внутренний контейнер перемещают из основного помещения во второстепенное помещение через воздушный шлюз.
Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать стадию размещения десикатора внутри внешнего контейнера перед герметичным закрытием указанного контейнера.
Предпочтительные варианты осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно предусматривать стадию стерилизации свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно, стадия стерилизации может быть выполнена, когда внутренний контейнер с покрытием расположен внутри внешнего контейнера с десикантом, а также после закрытия внешнего контейнера.
Способ в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляют в качестве непрерывного поточного процесса, при котором коллагеновый носитель транспортируют без промежуточного хранения между стадиями увлажнения, которое предпочтительно осуществляют лишь с помощью этанола, и сворачивания, а также между стадиями сворачивания и сушки, в ходе которой предпочтительно высушивают только этанол.
Предпочтительно, увлажнение коллагенового носителя может быть осуществлено тогда, когда увлажненный коллагеновый носитель может проследовать непосредственно на стадию сворачивания без какого-либо промежуточного хранения.
Определения
Перед обсуждением настоящего изобретения более подробно сначала будут определены следующие термины и условные обозначения.
Термин «коллагеновый носитель» представляет собой в контексте настоящего изобретения любой приемлемый носитель, содержащий коллаген, который может содержать слой покрытия, содержащий коллагеновый слой и/или слой покрытия или состоящий из таковых. Коллагеновый носитель может быть согласно одному варианту осуществления закрученным или свернутым (слова «закрученный» и «свернутый» используют в настоящем документе взаимозаменяемо). Свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением может быть согласно одному варианту осуществления сжатым, свернутым коллагеновым носителем или согласно другому варианту осуществления развернутой версией сжатого, свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно коллагеновый носитель представляет собой коллагеновую губку, содержащую волокна коллагена типа I и покрытие или состоящую, главным образом, из таковых. Хотя материалом носителя предпочтительно является коллагеновая губка, которая содержит материал коллагена типа I из млекопитающего, трансгенных или рекомбинантных источников, он может также содержать другой тип коллагена, например, один или несколько коллагенов типа I, II, III, IV, VII и/или X. Предпочтительно коллагеновый носитель, такой как коллагеновая губка, покрыт человеческими факторами коагуляции - фибриногеном и тромбином - и необязательно также рибофлавином (желтым окрашивающим средством, используемым для обеспечения идентификации активной стороны коллагенового носителя). Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель представляет собой коллагеновую губку, состоящую, главным образом, из волокон коллагена типа I и покрытия из фибриногена, тромбина и рибофлавина. Фибриноген и тромбин могут быть, например, человеческими фибриногеном и тромбином и могут быть очищенными из природного источника или могут быть в качестве альтернативы, например, трансгенными или рекомбинантными человеческими фибриногеном и тромбином, или могут быть получены другими способами, такими как, например, химический синтез. Фибриноген и тромбин предпочтительно представляют собой твердые или почти твердые вещества и согласно одному варианту осуществления могут быть человеческими по происхождению. Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере один и более предпочтительно оба компонента, фибриноген и тромбин, имеют человеческую аминокислотную последовательность и могут быть получены посредством рекомбинантной технологии, телец включения или химического синтеза. Согласно одному варианту осуществления тромбин и фибриноген являются сухими, такими как с содержанием воды менее 5%, такими как с содержанием воды менее 4%, такими как с содержанием воды менее 3%, такими как с содержанием воды менее 2%, такими как с содержанием воды менее 1%, такими как с содержанием воды менее 0,8%, такими как с содержанием воды менее 0,6%, такими как с содержанием воды менее 0,4%, такими как с содержанием воды менее 0,2%, такими как с содержанием воды менее 0,1%.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель содержит (i) коллагеновый слой и (ii) слой покрытия, содержащий фибриноген и необязательно тромбин, и необязательно окрашивающее средство, такое как, например, рибофлавин, или состоит из таковых. Коллагеновый носитель согласно одному варианту осуществления может дополнительно содержать другие пептиды, такие как пептиды, способные вызывать гемостаз.
2
2
2
6
8
4
2
2
2
m
3
4
2
n
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения выражения «коллагеновая губка», «коллагеновый флис», «коллагеновый пластырь» или просто «флис» или «пластырь» являются терминами, которые используют синонимично для обозначения коллагенового носителя. В качестве альтернативы коллагену, носитель может вместо коллагена содержать биодеградируемый сополимер или полимер, такой как полигиалуроновая кислота, полигидроксикислота, например, молочная кислота, гликолевая кислота, гидроксибутановая кислота, целлюлоза или желатин. Другим альтернативным носителем может быть полиглактин 910, т.е. синтетический адсорбируемый сополимер из 90% гликолида (СНО) и 10% лактида (СНС), такой как, например, с молекулярными формулами (CHO) и (CHO). Следующим альтернативным носителем может быть конский коллаген, такой как, например, нативный конский коллаген, экстрагированный из сухожилий.
Таким образом, коллагеновая часть коллагенового носителя согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть замещена неколлагеновой матрицей, которая покрыта тем же образом, что и коллагеновый носитель, как описано в настоящем документе, т.е. один вариант осуществления настоящего изобретения относится к носителю, содержащему неколлагеновую матрицу, покрытую содержащим фибриноген и тромбин или состоящим из таковых покрытием, или состоящему из таковых. Одним примером приемлемой неколлагеновой матрицы является целлюлозное волокно. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения неколлагеновой матрицей является лист волокон окисленной регенерированной целлюлозы, прикрепленный к нетканому фетру из полиглактина 910.
Тем не менее, предпочтительным является коллагеновый носитель, предпочтительно имеющий форму, приемлемую для губки, содержащей лекарственное средство. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель, который подвергают процессу сворачивания в соответствии с настоящим изобретением, идентичен TachoSil или TachoComb, доступным от Nycomed, такому как описанный в международных патентных публикациях WO 02/058749, WO 02/070594 и WO 02/058750.
Термин «предпочтительный коллагеновый слой» предпочтительно используют для обозначения коллагеновой губки, полученной способом в соответствии с изобретением, раскрытым в международной патентной публикации WO 02/070594. Коллагеновый слой, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно соответствует по меньшей мере одному, например, по меньшей мере двум или по меньшей мере трем, из следующих критериев:
- значение рН от 5,0 до 6,0,
- содержание молочной кислоты не более 5%,
- содержание аммония не более 0,5%,
- содержание растворимого белка, рассчитанное как содержание альбумина, не более 0,5%,
- содержание сульфатных зол не более 1,0%,
- содержание тяжелых металлов не более 20 частей на миллион,
3
- микробиологическая чистота не более 10 КОЕ/г,
- содержание коллагена от 75% до 100%,
3
3
- плотность 1-10 мг/см, такая как 2-7 мг/см,
2
2
- модуль упругости 5-100 Н/см, такой как 10-50 Н/см, и при этом при выделении частей губки губка будет обладать следующими свойствами:
2
- модуль упругости в диапазоне от 5 до 100 Н/см,
3
- плотность в диапазоне от 1 до 10 мг/см,
- диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, или среднее диаметра камеры не более 3 мм.
Следует отметить, что плотностью коллагенового носителя является плотность коллагенового носителя без слоя покрытия.
Предпочтительно коллагеновый слой соответствует по меньшей мере следующему:
- значение рН от 5,0 до 6,0,
- содержание молочной кислоты не более 5%,
- содержание аммония не более 0,5%,
- содержание растворимого белка, рассчитанное как содержание альбумина, не более 0,5%,
- содержание сульфатных зол не более 1,0%,
- содержание тяжелых металлов не более 20 частей на миллион,
3
- микробиологическая чистота не более 10 КОЕ/г,
- содержание коллагена от 75% до 100%,
3
3
- плотность 1-10 мг/см, такая как 2-7 мг/см.
Кроме того, коллагеновый слой является непроницаемым для воздуха и жидкости в том смысле, что как только коллагеновую губку наносят на рану, она не будет позволять воздуху или жидкости проходить через коллагеновый слой. Жидкости абсорбируются в слой. Этот эффект, в первую очередь, достигается благодаря тому факту, что коллагеновый слой характеризуется наличием трехмерной структуры из состыкованных камер, разделенных и по сути полностью закрытых стенками коллагенового материала, в отличие от известных коллагеновых губок, которые характеризуются наличием волокнистой структуры.
В контексте настоящего изобретения термин «диаметр камеры» следует понимать как наибольшее расстояние по прямой от стенки до стенки в камере, т.е. как наибольшее диагональное расстояние по прямой в камере. Камеры могут быть полигональной формы, такой как октогональная форма. Таким образом, когда носитель разрезают, камеры разделяют и разрезают по полостям.
Было обнаружено, что диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм, или среднее диаметра камеры не более 3 мм, делает коллагеновую губку особенно пригодной для покрытия препаратом фибринового клея. При разрезании носителя камеры разделяют и разрезают по полостям. Предпочтительно твердый фибриноген и предпочтительно твердый тромбин фиксируют на коллагеновом слое, и большая его часть присутствует в полостях, таким образом, обеспечивая по сути равномерное распределение предпочтительно твердого тромбина и предпочтительно твердого фибриногена. Благодаря этому и фиксации возможно введение значительных количеств фибриногена и тромбина на носитель в отличие от ситуации, при которой жидкие композиции тромбина и фибриногена, например, наносятся капельно или разбрызгивают на материал.
Каждый покрытый коллагеновый носитель, а также непокрытый коллагеновый слой осматривают визуально для оценки «распределения размера пор» - поры шире 4 мм и глубже 2 мм не допускают. Эти размеры при необходимости измеряют линейкой.
Под фиксацией слоя покрытия на коллагеновом слое предпочтительно подразумевают, что слой покрытия прилипает посредством механических взаимодействий, т.е. путем включения в поверхность поры коллагенового носителя и в слой покрытия.
2
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения количество фибриногена и тромбина/см в слое покрытия может составлять:
2
• тромбин - 1,3-2,7 МЕ/см и/или
2
• фибриноген - 3,6-7,4 мг/см.
2
Согласно варианту осуществления вышеупомянутые количества фибриногена и тромбина/см идентичны таковым в TachoSil или TachoComb, доступным от Nycomed, таким как описанные в международных патентных публикациях WO 02/058749, WO 02/070594 и WO 02/058750.
Под «по сути равномерным распределением твердого тромбина и твердого фибриногена» подразумевают, что слой покрытия является по сути равномерно распределенным по коллагеновому слою, что означает, что локальные изменения толщины слоя покрытия визуально наблюдаются посредством поперечных разрезов SEM, т.е. слой покрытия может быть расположен на поверхность и иногда с более низким содержанием в открытой ячейке. На слое покрытия не должно быть каких-либо сквозных трещин.
2
2
2
Согласно варианту осуществления коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться размером 92-98 мм * 46-50 мм * 4-7 мм, такой носитель называется коллагеновым носителем большого размера и характеризуется формой параллелепипеда с прямоугольным поперечным сечением плоскостей всех сторон. Следовательно, площадь наибольшего прямоугольного поперечного сечения составляет приблизительно 42,3-49,0 см. Согласно другому варианту осуществления коллагеновый носитель среднего размера в соответствии с настоящим изобретением характеризуется размерами 46-49 мм * 46-50 мм * 4-7 мм и характеризуется формой квадратного параллелепипеда с квадратным поперечным сечением. Следовательно, площадь квадратного поперечного сечения составляет приблизительно 21,2-24,5 см. Коллагеновый носитель среднего размера в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным. Согласно еще одному варианту осуществления коллагеновый носитель маленького размера в соответствии с настоящим изобретением характеризуется размерами 28-33 мм * 23-27 мм * 4-7 мм и характеризуется формой параллелепипеда с прямоугольным поперечным сечением плоскостей всех сторон. Следовательно, площадь наибольшего прямоугольного поперечного сечения составляет приблизительно 6,4-8,9 см.
2
3
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель обладает по меньшей мере одним из следующих физических свойств, например, по меньшей мере двумя из следующих физических свойств, например, по меньшей мере тремя из следующих физических свойств, например, по меньшей мере четырьмя из следующих физических свойств: модуль упругости в диапазоне 5-100 Н/см, плотность 1-10 мг/см, диаметр камеры более 0,75 мм и менее 4 мм и/или среднее диаметра камеры ниже 3 мм и равномерно распределенные и фиксированные на указанном коллагеновом носителе твердый фибриноген и твердый тромбин. Следует отметить, что плотностью коллагенового носителя является плотность коллагенового носителя без слоя покрытия.
«Механически устойчивый» означает «формоустойчивый».
Используемый в формоустойчивом свернутом коллагеновом носителе термин «формоустойчивый» предпочтительно используют для обозначения свернутого коллагенового носителя, который поддерживает свою геометрическую форму, не будучи зафиксированным с помощью удерживания или элементов ограничения, не составляющих часть коллагенового носителя. Например, формоустойчивый свернутый коллагеновый носитель может поддерживать свою геометрическую форму, потому, что слой покрытия и/или коллагеновый слой не характеризуется напряжением, действующим с потерей формы, например, разворачивание, свернутого коллагенового носителя. Следующей характеристикой «формоустойчивого» является то, что свернутый коллагеновый носитель может упруго деформироваться и возвращаться к форме, которую он имел до упругой деформации, путем снятия напряжения, обусловленного упругой деформацией. Дополнительной характеристикой формоустойчивого свернутого коллагенового носителя является то, что он является предпочтительно отвердевшим в свернутой форме.
Используемый, например, в твердом фибриногене и твердом тромбине, термин «твердый» используют в том значении, под которым специалист в данной области техники подразумевает материал в твердом состоянии. «В основном твердый» предпочтительно используют тогда, когда минимальная фракция рассматриваемого материала может находиться в состоянии, отличном от твердого состояния (такая как менее 5%, такая как менее 3%, предпочтительно менее 1%, такая как менее 0,5%). В качестве альтернативы, «в основном твердый» предпочтительно используют для обозначения того, что рассматриваемый материал может содержать жидкость, например, менее 5% жидкости или менее 1% жидкости.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления свернутый коллагеновый носитель, после осуществления сушки указанного носителя, может характеризоваться содержанием воды до 8% и содержанием этанола до 1,6%
Под термином «закручивание» подразумеваться любой хорошо известный способ закручивания объекта, т.е. рукой, механически или посредством комбинации таковых.
Используемый, например, в сворачивании указанного коллагенового носителя термин «сворачивание» предпочтительно используют для обозначения способа закручивания коллагенового носителя в элемент, предпочтительно характеризующийся спиральной формой поперечных сечений. Свернутый коллагеновый носитель может характеризоваться S-образной формой внутренней части.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, если коллагеновый носитель механически закручен, способ закручивания предусматривает стадии захватывания по меньшей мере одного внешнего края коллагенового носителя путем использования по меньшей мере одного захватывающего устройства, такого как пинцеты, такого как механические пальцы, и сворачивания указанного по меньшей мере одного захватывающего устройства вокруг его центральной оси и, таким образом, также сворачивания указанного коллагенового носителя, а также высвобождения указанного механически закрученного коллагенового носителя из указанного по меньшей мере одного захватывающего устройства.
Способ закручивания коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением также предусматривает закручивание предпочтительно сжатого коллагенового носителя, такого как, по меньшей мере, частично механически сжатый коллагеновый носитель, такого как увлажненный коллагеновый носитель, такого как увлажненный сжатый коллагеновый носитель. Следовательно, закручивание может быть применено к любому коллагеновому носителю, такому как содержащая лекарственное средство губка, который используют непосредственно без предварительного воздействия одной или нескольких физических манипуляций, таких как, например, увлажнение, сжатие, повышенная комнатная температура и влажность или гамма-излучение. Предпочтительно способ закручивания может быть применен к любому коллагеновому носителю, который был предварительно подвергнут одной или нескольким указанным физическим манипуляциям. В контексте настоящего изобретения слова «сворачивать», «наматывать», «скручивать» или «вращать» используют взаимозаменяемо.
Под термином «сжатый коллагеновый носитель» предпочтительно подразумевают сжатый коллагеновый носитель, который был подвергнут равномерно распределенному давлению (т.е. сжатию) для достижения следующих физических свойств: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств в развернутом состоянии:
I. толщина не более 4 мм,
-6
II. гарантированный уровень стерильности (SAL) 10.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения указанный сжатый коллагеновый носитель необязательно был увлажнен либо до, либо необязательно после стадии сжатия по меньшей мере с одной стороны указанного коллагенового носителя. Указанный сжатый коллагеновый носитель был необязательно, по меньшей мере, частично механически обработан.
Под термином «сжатие» подразумевают способ сжатия объекта, такого как коллагеновый носитель, и он относится в контексте настоящего изобретения к способу, при котором коллагеновый носитель, являющийся сжатым, подвергают равномерно распределенному давлению. Слова «сжатие» или «уплотнение» используют взаимозаменяемо. Подобным образом, выражения, объясняющие, что объект может быть сжат, сдавлен или уплотнен, используют в настоящем документе взаимозаменяемо. Коллагеновый носитель может, например, стать сжатым, если он проходит через ряд валиков с использованием определенного размера щели. Коллагеновый носитель, являющийся сдавленным, представляет собой предпочтительно увлажненный коллагеновый носитель или неувлажненный коллагеновый носитель. Применение валкового пресса является предпочтительным (механическое сжатие). Следовательно, сжатие может быть выполнено любым общепринятым ручным или механическим способом сжатия объекта путем воздействия на него равномерно распределенного давления, т.е. предпочтительно путем пропускания его через ряд валиков с помощью валкового прессования, путем помещения носителя между двумя рядами ровных/плоских пластин, при этом верхняя пластинка является плунжером, или перекатывания цилиндрического объекта над указанным носителем, который помещают на плоской, ровной нижней пластине.
Выражение «размер щели» в контексте настоящего изобретения относится к наименьшему расстоянию, измеренному в мм между валиками в валковом прессе.
Предпочтительно, сжатие выполняют валковым прессованием с использованием размера щели между валиками не более 0,30 мм, такого как не более 0,35 мм, такого как не более 0,40 мм, такого как не более 0,45 мм, такого как не более 0,50 мм, такого как не более 0,55, такого как не более 0,60 мм, такого как не более 0,65 мм, такого как не более 0,70 мм, такого как предпочтительно не более 0,75 мм, такого как не более 0,80 мм, такого как не более 0,85 мм, такого как не более 0,90 мм, такого как не более 0,95 мм и такого как не более 1,00 мм. Предпочтительным является использование размера щели между валиками приблизительно 0,45-0,75 мм, такого как приблизительно 0,45-0,70 мм, такого как приблизительно 0,45-0,65 мм, такого как приблизительно 0,45-0,60 мм, такого как приблизительно 0,45-0,55 мм, такого как приблизительно 0,45-0,50 мм, такого как приблизительно 0,50-0,75 мм, такого как приблизительно 0,55-0,75 мм, такого как приблизительно 0,60-0,75 мм, такого как приблизительно 0,65-0,75 мм, такого как приблизительно 0,70-0,75 мм, такого как приблизительно 0,50-0,70 мм, такого как приблизительно 0,50-0,65 мм, такого как приблизительно 0,50-0,60 мм, такого как приблизительно 0,60-0,70 мм, такого как приблизительно 0,60-0,65 мм. Размер щели приблизительно 0,40 мм приводит к жесткому/сильному сжатию, тогда как размер щели приблизительно 0,75 мм приводит к мягкому сжатию.
Предпочтительно валики, выполняющие указанное валковое прессование, характеризуются диаметром приблизительно 100 мм, таким как приблизительно 80 мм, таким как приблизительно 70 мм, таким как приблизительно 38-62 мм, таким как приблизительно 43-57 мм, таким как предпочтительно приблизительно 48-52 мм. Указанные валики предпочтительно выполнены из негибкого и инертного материала, который не переносит материал валика на указанные сжатые коллагеновые носители при сжатии, т.е. важна поверхность валиков. Согласно варианту осуществления валики являются полированными.
Согласно одному варианту осуществления термин «закрученный коллагеновый носитель» предпочтительно представляет собой закрученный коллагеновый носитель, характеризующийся следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I. диаметр не более 10 мм,
-6
II. гарантированный уровень стерильности (SAL) 10.
-6
Например, закрученный коллагеновый носитель может характеризоваться диаметром не более 12 мм, таким как не более 11 мм, таким как не более 10 мм, например не более 8 мм, таким как не более 6 мм, например, не более 4 мм, и необязательно гарантированным уровнем стерильности (SAL) 10.
Следует отметить, что закрученный коллагеновый носитель необязательно может быть увлажненным до закручивания по меньшей мере с одной стороны указанного коллагенового носителя (т.е. носитель закручен после увлажнения по меньшей мере одной стороны), предпочтительно передней стороны, содержащей указанное покрытие, что дает в результате закрученный коллагеновый носитель с ориентированным наружу покрытием. Указанный закрученный коллагеновый носитель необязательно был, по меньшей мере, частично механически обработан, необязательно также, по меньшей мере, частично механически увлажнен.
Термин «закрученный сжатый коллагеновый носитель» означает закрученный сжатый коллагеновый носитель, характеризующийся следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I. диаметр не более 10 мм,
-6
II. гарантированный уровень стерильности (SAL) 10.
Следует отметить, что указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель необязательно может быть увлажнен до сжатия и/или необязательно, по меньшей мере, частичного механического закручивания.
Таким образом, преимущество настоящего изобретения заключается в том, что указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель готов к применению при малоинвазивном хирургическом вмешательстве, например, готов к введению в эндоскопические устройства. Следовательно, предпочтительно, чтобы закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризовался диаметром менее 14 мм, таким как менее 12 мм, менее 10 мм, таким как менее 9 мм, предпочтительно менее 8 мм, таким как менее 7 мм.
Термин «механически закрученный сжатый коллагеновый носитель» означает коллагеновый носитель, который механически сжат, а затем механически закручен, и который характеризуется следующими физическими свойствами: покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном механически закрученном сжатом коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I. диаметр не более 10 мм,
-6
II. гарантированный уровень стерильности (SAL) 10.
Необязательно указанный механически закрученный сжатый коллагеновый носитель был механически увлажнен в ходе обработки.
Термин «увлажнение» означает процесс увлажнения/смачивания, по меньшей мере, части коллагенового носителя по меньшей мере одним жидким растворителем предпочтительно по меньшей мере с одной стороны указанного носителя, у которого по меньшей мере одна сторона покрыта покрытием, содержащим биологически активные вещества. Если более чем одна сторона носителя покрыта покрытием, содержащим биологически активные вещества, то термин может предусматривать увлажнение, такое как по меньшей мере с двух сторон, такое как по меньшей мере с трех сторон, такое как по меньшей мере с четырех сторон, такое как по меньшей мере с пяти сторон, такое как со всех сторон, указанного коллагенового носителя. Увлажненной стороной предпочтительно является сторона, содержащая покрытие, но также это может быть сторона, которая не содержит покрытие.
Термин «увлажнение», используемый, например, для обозначения увлажнения, по меньшей мере, части указанного коллагенового носителя, предпочтительно также используют для обозначения стадии нанесения жидкого вещества на коллагеновый носитель.
Термин «устройство для нанесения влаги» используют для характеристики устройства, которое увлажняет, по меньшей мере, часть коллагенового носителя. Следует отметить, что термин «влага» используют в широком контексте, и он не ограничивается водяным паром или водой в целом. В частности, используемый растворитель предпочтительно представляет собой растворитель, который не является водой или содержит менее 2,4 масс. %, например, менее 1 масс. %, например, менее 0,5 масс. % воды, как описано ниже в отношении предпочтительных растворителей.
Таким образом, термин «увлажненный коллагеновый носитель» означает коллагеновый носитель, который подвергнут воздействию по меньшей мере одного жидкого растворителя предпочтительно по меньшей мере с одной стороны указанного носителя, такому как по меньшей мере с двух сторон, такому как по меньшей мере с трех сторон, такому как по меньшей мере с четырех сторон, такому как по меньшей мере с пяти сторон, такому как со всех сторон, для обеспечения увлажненного коллагенового носителя.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель предпочтительно увлажнен по меньшей мере с одной стороны указанного носителя (т.е. с передней), у которого по меньшей мере одна сторона покрыта покрытием, содержащим биологически активные вещества, перед сжатием и/или перед закручиванием. Слова «увлажненный» и «смоченный» используют взаимозаменяемо. Согласно другому варианту осуществления предпочтительным является увлажнение и передней, и задней стороны коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, при этом передняя сторона содержит указанное покрытие. Указанный увлажненный коллагеновый носитель необязательно был, по меньшей мере, частично механически обработан.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения указанный увлажненный коллагеновый носитель содержит покрытие, содержащее твердый фибриноген и твердый тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы на указанном коллагеновом носителе, и обладающее по меньшей мере одним из следующих физических свойств:
I. диаметр не более 10 мм,
-6
II. гарантированный уровень стерильности (SAL) 10.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин «растворитель» означает любой приемлемый растворитель, такой как физиологический раствор, очищенная вода, водяной пар или любой приемлемый органический растворитель, такой как этанол, дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, изоироианол или метанол. Спирт выбран из группы, состоящей из этанола, дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%, 1-пропанола, 2-пропанола, 2-метил-2-пропанола, этиленгликоля, 1-бутанола, 2-бутанола или какой-либо их комбинации. Согласно одному варианту осуществления растворитель выбран из этанола, дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%, изопропанола, 1-пропанола, 2-метил-2-пропанола, воды или какой-либо их комбинации. Согласно следующему варианту осуществления растворитель выбран из этанола, дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%, изопропанола, воды или их комбинаций. Согласно варианту осуществления этанолом является дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%. Согласно одному варианту осуществления наносимого растворителя количество наносимого растворителя составляет приблизительно 0,8-10,75 мг/см коллагенового носителя, такое как приблизительно 1,2-1,75 мг/см коллагенового носителя, такое как приблизительно 0,8-10,4 мг/смколлагенового носителя, такое как приблизительно 0,8-6,1 мг/см коллагенового носителя, такое как приблизительно 1,2-4,7 мг/см коллагенового носителя, такое как приблизительно 2,85-4,24 мг/см. Предпочтительным растворителем является спирт, предпочтительно этанол. Согласно варианту осуществления растворитель, главным образом, состоит из смеси этанола или дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1% и воды или изопропанола и воды, при этом количество воды составляет до 20%, такое как до 18%, такое как до 16%, такое как до 14%, такое как до 12%, такое как до 10%, такое как до 8%, такое как до 6%, такое как до 5%, такое как до 4%, такое как до 3%, таким как 2,4%, такое как до 2%, такое как до 1,5%, такое как до 1%, такое как до 0,5%. Растворитель также может содержать фибриноген и/или тромбин, и/или альбумин, и/или некую соль. Согласно следующему варианту осуществления этанол или дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1% является предпочтительным растворителем и используется в количестве приблизительно 9 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 8 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 7 мг этанола/смколлагенового носителя, таком как приблизительно 6 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 5 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 4 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 3 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 2 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 1,2 мг этанола/смколлагенового носителя, таком как приблизительно 1 мг этанола/см коллагенового носителя, таком как приблизительно 0,5 мг этанола/см коллагенового носителя.
2
2
2
Не вдаваясь в теорию, полагают, что с использованием более приблизительно 10,75 мг этанола или дегидратированного этанола с максимальным содержанием воды 0,1%/см коллагенового носителя, например, приблизительно 10,4 мг этанола/смколлагенового носителя, указанные коллагеновые носители могут стать липкими при сжатии. Следовательно, предпочтительным является использование содержания этанола не более 10,75 мг этанола/см коллагенового флиса.
Термин «относительная влажность (RH)» означает количество водяного пара в смеси воздуха и водяного пара.
Согласно одному варианту осуществления способ в соответствии с настоящим изобретением выполняют при RH 10-75%, такой как RH 30- 50%, такой как RH 30-60%, такой как RH 30-64%, такой как RH 30-65%, такой как RH 30-70%, такой как RH 40-60%, такой как RH 40-64%, такой как RH 40-70% и необязательно при температуре 5-30°С, такой как 18-22°С, такой как 18-25°С. Согласно предпочтительному варианту осуществления RH составляет 30-50%, а температура составляет 18-22°С, что является предпочтительным диапазоном относительной влажности и диапазона температуры помещения (например, производственных мощностей), где обрабатывают закрученные и/или сжатые коллагеновые носители. Кроме того, см. определение термина «сушка» ниже. Согласно другому варианту осуществления диапазоны относительной влажности и температуры помещения (например, производственных мощностей), где обрабатывают закрученные и/или сжатые коллагеновые носители, составляют приблизительно 25°С и 64-70% RH.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Термин «плотность» или «плотность массы материала» означает массу материала на единицу объема. Наиболее часто используемым символом для плотности является ρ, но в контексте настоящего изобретения плотность определяется как масса на единицу объема мг/см, что также называется удельной массой. Используемые для определения плотности способ и оборудование раскрыты подробно далее в разделе примеров ниже. Плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением представляет собой плотность коллагенового носителя без слоя покрытия. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения плотность коллагенового носителя перед увлажнением и/или закручиванием, и/или сжатием, таким как для обеспечения коллагенового носителя на стадии (а) в соответствии с настоящим изобретением, находится в диапазоне 1-10 мг/см, таком как диапазон 1-9 мг/см, таком как диапазон 1-8 мг/см, таком как диапазон 1-7 мг/см, таком как диапазон 1-6 мг/см, таком как диапазон 1-5 мг/см, таком как диапазон 1-4 мг/см, таком как диапазон 1-3 мг/см, таком как диапазон 1-2 мг/см, таком как диапазон 2-9 мг/см, таком как диапазон 2-8 мг/см, таком как диапазон 2-7 мг/см, таком как диапазон 2-6 мг/см, таком как диапазон 2-5 мг/см, таком как диапазон 2-4 мг/см, таком как диапазон 3-9 мг/см, таком как диапазон 3-8 мг/см, таком как диапазон 3-7 мг/см, таком как диапазон 3-6 мг/см, таком как диапазон 3-5 мг/см, предпочтительно таком как диапазон 3,0-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,4 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,3 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,2 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,1 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,0 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,9 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,8 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,7 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,6 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,5 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,4 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,3 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,2 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,1 мг/см, таком как диапазон 3,1-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,2-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,3-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,4-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,5-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,6-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,7-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,8-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,9-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,0-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,1-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,2-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,3-4,5 мг/см3, таком как диапазон 4,4-4,5 мг/см3.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Плотность увлажненного и/или сжатого, и/или закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением находится предпочтительно в диапазоне 1-15 мг/см, таком как диапазон 2-15 мг/см, таком как диапазон 3-15 мг/см, таком как диапазон 4-15 мг/см, таком как диапазон 5-15 мг/см, таком как диапазон 6-15 мг/см, таком как диапазон 7-15 мг/см, таком как диапазон 8-15 мг/см, таком как диапазон 9-15 мг/см, таком как диапазон 10-15 мг/см, таком как диапазон 11-15 мг/см, таком как диапазон 12-15 мг/см, таком как диапазон 13-15 мг/см, таком как диапазон 14-15 мг/см, таком как диапазон 3,0-14 мг/см, таком как диапазон 3,0-12 мг/см, таком как диапазон 3,0-10 мг/см, таком как диапазон 3,0-9 мг/см, таком как диапазон 3,0-8 мг/см, таком как диапазон 3,0-7 мг/см, таком как диапазон 3-6 мг/см, таком как диапазон 3-5 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,4 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,3 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,2 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,1 мг/см, таком как диапазон 3,0-4,0 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,9 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,8 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,7 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,6 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,5 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,4 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,3 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,2 мг/см, таком как диапазон 3,0-3,1 мг/см, таком как диапазон 3,1-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,2-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,3-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,4-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,5-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,6-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,7-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,8-4,5 мг/см, таком как диапазон 3,9-4,5 мг/см, таком как диапазон 4,0-4,5 мг/см, таком как диапазон 4,1-4,5 мг/см, таком как диапазон 4,2-4,5 мг/см, таком как диапазон 4,3-4,5 мг/см, таком как диапазон 4,4-4,5 мг/см.
Плотность увлажненного и/или сжатого и закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением измеряют при разворачивании указанного закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением. Следует отметить, что плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя без слоя покрытия.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является определение плотности путем взвешивания коллагенового носителя известного объема, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель определенного размера (см. раздел примеров), такого как коллагеновый носитель большого размера (также называемый полоской или флисом). Плотность вычисляют путем деления массы коллагенового носителя на объем коллагенового носителя. Используемые для определения плотности способ и оборудование раскрыты подробно далее в разделе примеров ниже.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Под термином «покрытие» предпочтительно подразумевают покрытие, либо содержащее биологически активные вещества, фибриноген и тромбин, которые равномерно распределены и фиксированы по меньшей мере на одной стороне коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, либо по сути состоящее из таковых. Покрытие также может содержать, например, рибофлавин (желтый цвет как маркер покрытой площади). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения активными веществами предпочтительно являются твердый человеческий фибриноген, твердый человеческий тромбин и необязательно твердый рибофлавин. Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения покрытие по сути состоит из твердого человеческого фибриногена, твердого человеческого тромбина и твердого рибофлавина. Покрытие присутствует по меньшей мере на одной стороне коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Следовательно, согласно одному варианту осуществления у коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, имеется одна или несколько активных сторон, на которых фибриноген присутствует в количестве 1,3-10 мг/см, таком как 2-10 мг/см, таком как 4,3-6,7 мг/см, предпочтительно приблизительно 3,6-7,4 мг/см, таком как приблизительно 5,5 мг/см, а тромбин присутствует в количестве 0,9-20 МЕ/см, таком как 0,9-15 МЕ/см, таком как 0,9-10 МЕ/см, таком как 1,0-5,5 МЕ/см, предпочтительно таком как приблизительно 1,3-2,7 МЕ/см, таком как приблизительно 2,0 МЕ/см. Указанное покрытие предпочтительно наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такого как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель.
Если коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, такой как развернутый закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, содержит покрытие на одной стороне указанного носителя, и если он закрученный, сторона, покрытая биологически активными веществами, может быть внешне ориентированной на указанном закрученном коллагеновом носителе, или сторона, покрытая биологически активными веществами, может быть ориентированной внутрь на закрученном коллагеновом носителе. В настоящем изобретении первый вариант является предпочтительным для закрученного сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, т.е. внешняя ориентация указанного покрытия.
Под термином «диаметр», например, закрученного коллагенового носителя, подразумевают диаметр поперечного сечения какого-либо типа коллагенового носителя, который был закручен или свернут в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, диаметр полученного в результате закрученного коллагенового носителя, измеренный на поперечном сечении (например, самой короткой стороне), составляет приблизительно 5-12 мм, такой как приблизительно 6-11, такой как приблизительно 7-10 мм, такой как приблизительно 8-9 мм, такой как не более 11 мм, предпочтительно такой как не более 10 мм, предпочтительно такой как не более 9 мм, такой как не более 8 мм, такой как не более 7 мм, такой как не более 6 мм, такой как не более 5 мм, такой как не более 4,5 мм, такой как не более 4 мм, такой как не более 3,5 мм, такой как не более 3 мм, такой как не более 2,5 мм, такой как не более 2,0 мм, такой как не более 1,5 мм, такой как не более 1,0 мм. Предпочтительный диаметр составляет менее 10 мм для флисов среднего размера, т.е. флисы среднего размера характеризуются размерами 46-49 мм * 46-50 мм * 4-7 мм.
Под термином «толщина» подразумевают наименьшее измеряемое расстояние поперек какого-либо коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, который развернут или незакручен, т.е. толщина зависит от того, был ли коллагеновый носитель предварительно закручен или нет, и/или был ли он предварительно сжат, увлажнен или нет. Если термин «толщина» используют для описания какого-либо типа развернутого или незакрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением, толщина означает толщину, которая составляет приблизительно 1-10 мм, такую как приблизительно 2-8, такую как приблизительно 4-6, такую как не более 10 мм, такую как не более 9 мм, такую как не более 8 мм, такую как не более 7 мм, такую как не более 6 мм, такую как не более 5 мм, такую как не более 4 мм, такую как не более 3 мм, такую как не более 2 мм, такую как не более 1 мм. Согласно одному варианту осуществления предпочтительная толщина развернутого коллагенового носителя составляет 4-7 мм. Согласно другому варианту осуществления предпочтительная толщина развернутого коллагенового носителя составляет не более 4 мм.
-6
Под термином «гарантированный уровень стерильности (SAL)» подразумевают термин, используемый в микробиологии для описания вероятности отдельного элемента, являющегося нестерильным после того, как он был подвергнут процессу стерилизации. Например, производители медицинского устройства разрабатывают свои процессы стерилизации для крайне низкого SAL, что дает вероятность выживания микробов 10, т.е. гарантия того, что жизнеспособные микроорганизмы присутствуют в стерилизованном устройстве, меньше или равна 1 шансу на 1 миллион, как определено в USP 34 <1211> (Фармакопея Соединенных Штатов Америки, версия 32, глава 1211). SAL также используют для описания эффективности уничтожения в процессе стерилизации, при этом очень эффективный процесс стерилизации характеризуется очень низким SAL.
Стерилизация может происходить до и/или после любых стадий упаковки.
2
2
Гамма-излучение может быть использовано как способ стерилизации для уничтожения живых организмов в процессе, названном облучением. Применение облучения предусматривает стерилизацию медицинского оборудования как альтернативу автоклавам или химическим средствам. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, подвергают гамма-излучению. Гамма-излучение может уменьшать значение силы прилипания коллагенового носителя, такое как не более 0,5%, такое как не более 1%, такое как не более 2%, такое как не более 3%, такое как не более 4%, такое как не более 5%, такое как не более 6%, такое как не более 7%, такое как не более 8%, такое как не более 9%, такое как предпочтительно не более 10%, такое как не более 11%, такое как не более 12%, такое как не более 13%, такое как не более 14%, такое как не более 15%, такое как не более 16%, такое как не более 17%, такое как не более 18%, такое как не более 19%, такое как не более 20%, такое как не более 25%. Это оценивали in vitro посредством визуального обследования прилипания закрученного коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением к ткани печени. Фибриноген предпочтительно присутствует в количестве 2-10 мг/см, а тромбин предпочтительно присутствует в количестве 1,0-5,5 МЕ/см после процесса облучения, и предпочтительным является то, что эти уровни могут превышать их соответствующие уровни, такие как не более 0,5%, такие как не более 1%, такие как не более 2%, такие как не более 3%, такие как не более 4%, такие как не более 5%, такие как не более 6%, такие как не более 7%, такие как не более 8%, такие как не более 9%, такие как предпочтительно не более 10%, такие как не более 11%, такие как не более 12%, такие как не более 13%, такие как не более 14%, такие как не более 15%, такие как не более 16%, такие как не более 17%, такие как не более 18%, такие как не более 19%, такие как не более 20%, такие как не более 25%. Следует отметить, что «превышение их соответствующих уровней» означает, что значения могут или увеличиваться, или уменьшаться.
Предпочтительно, чтобы закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель мог храниться в течение приемлемого периода времени с сохранением своих биологических и физико-химических свойств, т.е. предпочтительно, чтобы хранение не влияло ни на физические и химические свойства указанного закрученного и/или сжатого коллагенового носителя, ни на in vitro прилипание (к ткани печени) закрученных и/или сжатых коллагеновых носителей. Приемлемый срок годности составляет предпочтительно до 60 месяцев, такой как до 54 месяцев, такой как до 48 месяцев, такой как до 42 месяцев, такой как до 36 месяцев, такой как до 30 месяцев, такой как до 24 месяцев, такой как до 18 месяцев, такой как до 12 месяцев, такой как до 6 месяцев, такой как до 5 месяцев, такой как до 4 месяцев, такой как до 3 месяцев, такой как до 2 месяцев, такой как до 1 месяца. Следовательно, предпочтительно, чтобы закрученные и/или сжатые коллагеновые носители в соответствии с настоящим изобретением были устойчивы.
Термин «устойчивый» означает, что указанные закрученные и/или сжатые коллагеновые носители являются физико-химически и биологически устойчивыми, т.е. они сохраняют те же свойства, какими они обладали при получении. Следовательно, указанные закрученные и/или сжатые коллагеновые носители сохраняют свою устойчивость в ходе транспортировки, складирования (хранения), логистических операций, продажи и вплоть до конечного применения и с включением конечного применения указанных закрученных и/или сжатых коллагеновых носителей, т.е. коллагеновые носители соответствуют нормам и всем требования конечного применения.
Под термином «сушка» подразумевают любой хорошо известный способ сушки объекта, такой как посредством пассивного испарения, десикации, продувания воздуха с влажностью ниже, чем у объекта, который необходимо высушить, над указанным объектом, применение нагревания и т.д. Согласно одному варианту осуществления сушку выполняют в сушильном туннеле, т.е. туннель содержит транспортную ленту, транспортирующую лотки, которые содержат закрученные коллагеновые носители, через туннель с потоком воздуха, обеспечивая сушку. Согласно одному варианту осуществления перемещение через туннель, т.е. длительность сушки, занимает около 30 минут. Согласно другому варианту осуществления сушильный туннель высушивает растворитель, например, высушивает этанол, например, высушивает изопропанол, например, высушивает изопропанол и этанол. Воду высушивают с использованием десиканта, такого как, например, силикагель. Высушивание воды может занимать до приблизительно 48 часов, например, до приблизительно 36 часов, например, до приблизительно 24 часов, например, до приблизительно 18 часов, например, до приблизительно 12 часов, например, до приблизительно 6 часов, например, до приблизительно 2 часов. Высушивание воды предпочтительно длиться до приблизительно 24 часов.
Термин «силикагель» предпочтительно используют для обозначения гранулярной, стекловидной, пористой формы диоксида кремния, изготовленного синтетическим путем из силиката натрия. Силикагель является широко используемым десикантом в виде гранул, упакованных в проницаемый мешок.
Эндоскопический инструмент: под «эндоскопическим инструментом» в настоящем документе подразумевают любой эндоскопический инструмент известный специалисту в данной области, например, эндоскопические щипцы для захвата, эндоскопический пинцет, эндоскопический диссектор, эндоскопические щипцы, зажим Йоханссона или другой эндоскопический зажим, эндоскопические ножницы, эндоскопический захватывающий зажим, два или более захватывающих зажима, лапароскопические тампоны (предпочтительно прикрепленные к длинным штифтам или зафиксированные на захватывающих зажимах) или другой приемлемый эндоскопический инструмент.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения сушка необязательно увлажненного закрученного и/или сжатого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением не влияет ни на физические и химические свойства указанного коллагенового носителя, ни на прилипание in vitro (к ткани печени) указанного коллагенового носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения необязательно увлажненный закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель высушивают путем пассивного испарения растворителя, предпочтительно этанола, с помощью контролирования комнатной температуры и комнатной влажности в диапазонах, которые составляют 3-35°С, 5-80% RH, таких как 13-35°С, 36-65% RH, таких как 23-35°С, 36-65% RH, таких как 33-35°С, 36-65% RH, таких как 3-25°С, 36-65% RH, таких как 3-15°С, 36-65% RH, таких как 3-5°С, 36-65% RH, предпочтительно 18-22°С, 40-60% RH, таких как 18-22°С, 36-65% RH, таких как 20-25°С, 40-60% RH, таких как 22-25°С, 40-60% RH, таких как 24-25°С, 40-60% RH, таких как 18-23°С, 40-60% RH, таких как 18-21°С, 40-60% RH, таких как 18-19°С, 40-60% RH, таких как 18-25°С, 35-60% RH, таких как 18-25°С, 30-60% RH, таких как 18-25°С, 40-65% RH, таких как 18-25°С, 40- 70% RH, таких как 18-25°С, 40-75% RH, таких как 18-25°С, 40-80% RH, таких как 18-25°С, 45-80% RH, таких как 18-25°С, 50-80% RH, таких как 18-25°С, 55-80% RH, таких как 18-25°С, 60-80% RH, таких как 18-25°С, 65-80% RH, таких как 18-25°С, 70-80% RH, таких как 18-25°С, 75-80% RH. Указанный необязательно увлажненный закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель предпочтительно сушат 30 минут путем продувания воздуха с влажностью ниже, чем у указанного коллагенового носителя (такого как нуждающийся в сушке закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель), над указанным коллагеновым носителем с последующим пассивным испарением растворителя в результате помещения указанного коллагенового носителя в десикатор.
После сушки свернутых коллагеновых носителей, например, в сушильном туннеле предпочтительно в течение приблизительно 30 минут, свернутые коллагеновые носители может быть подвергнуты дополнительной сушке, например, посредством размещения свернутых коллагеновых носителей совместно с десикантом в герметично закрытой камере. Свернутые коллагеновые носители предпочтительно находятся в герметично закрытой камере до 72 часов.
Предпочтительным является время сушки до 72 часов, такое как до 48 часов, такое как до 24 часов, такое как до 20 часов, такое как до 15 часов, такое как до 10 часов, такое как до 5 часов, такое как до 1 часа, такое как до 50 минут, такое как до 40 минут, предпочтительно такое как до 30 минут, такое как до 20 минут, такое как до 10 минут, такое как до 5 минут, такое как до 1 минуты, такое как до 50 секунд, такое как до 40 секунд, такое как до 30 секунд, такое как до 20 секунд, такое как до 10 секунд, такое как до 5 секунд.
Приемлемым является такое остаточное количество нанесенного по меньшей мере одного жидкого растворителя на коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, как не более 0,1 масс. % или такое как не более 0,2 масс. %, или такое как не более 0,5 масс. %, или такое как не более 0,8 масс. % или такое как не более 1,0 масс. %, или такое как не более 1,2 масс. %, или такое как не более 1,4 масс. %, или предпочтительно такое как не более 1,6 масс. %, или такое как не более 1,8 масс. %, или такое как не более 2,0 масс. %, или такое как не более 2,5 масс. %, или такое как не более 3,0 масс. %, или такое как не более 3,5 масс. %, или такое как не более 4,0 масс. %, или такое как не более 5,0 масс. %, или такое как не более 8,0 масс. %, или такое как не более 10,0 масс. %, или такое как не более 12,5 масс. %, или такое как не более 15,0 масс. %, или такое как не более 17,5 масс. %, или такое как не более 20,0 масс. %, или такое как не более 22,5 масс. %, или такое как не более 25,0 масс. %, или такое как не более 27,5 масс. %, или такое как не более 30,0 масс. %, или такое как не более 32,5 масс. %, или такое как не более 35,0 масс. %. Если наносимым жидким растворителем является этанол, то не более 1,6 масс. % остаточного этанола является предпочтительным, и/или, если наносимым жидким растворителем является вода, не более 8,0 масс. % остаточной воды является предпочтительным, предпочтительно, например, не более 5,0 масс. %. Приемлемым является остаточное количество по меньшей мере одного наносимого жидкого растворителя, например, по меньшей мере двух жидких растворителей, например, по меньшей мере трех жидких растворителей, на коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель.
Может случиться, что во время обработки один или несколько растворителей или влага из помещения (водяной пар) пассивно абсорбируются коллагеновым носителем, таким как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Согласно некоторым вариантам осуществления, если происходит такая пассивная абсорбция влаги, такой как вода, приемлемым является такое остаточное количество указанной влаги как не более 0,1 масс. %, такое как не более 0,2 масс. %, такое как не более 0,5 масс. %, такое как не более 0,8 масс. % такое как не более 1,0 масс. %, такое как не более 1,2 масс. %, такое как не более 1,4 масс. %, такое как не более 1,6 масс. %, такое как не более 1,8 масс. %, такое как не более 2,0 масс. %, такое как не более 2,5 масс. %, такое как не более 3,0 масс. %, такое как не более 3,5 масс. %, такое как не более 4,0 масс. %, предпочтительно такое как не более 5,0 масс. %, такое как не более 8,0 масс. %, такое как не более 10,0 масс. %, такое как не более 12,5 масс. %, такое как не более 15,0 масс. %, такое как не более 17,5 масс. %, такое как не более 20,0 масс. %, такое как не более 22,5 масс. %, такое как не более 25,0 масс. %, такое как не более 27,5 масс. %, такое как не более 30,0 масс. %, такое как не более 32,5 масс. %, такое как не более 35,0 масс. %. Если пассивно абсорбируемым растворителем является вода, то предпочтительным является не более 8,0 масс. % остаточной воды, предпочтительно, например, не более 5,0 масс. %. Остаточный растворитель измеряют традиционными способами, известными специалисту в данной области, такими как с использованием газовой хроматографии (GC). GC является общепринятым типом хроматографии, используемым в аналитической химии для разделения и анализа соединений, которые могут быть выпарены без разложения. В настоящем изобретении GC используют для выявления одного или нескольких растворителей или влаги из помещения (водяного пара) в коллагеновом носителе.
Термин «стерилизация» означает любой хорошо известный способ стерилизации объекта, такого как коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. Любой такой приемлемый способ стерилизации должен обуславливать требуемую вероятность одной единицы, являющейся нестерильной, после воздействия на нее процесса стерилизации. Следовательно, после процесса стерилизации предпочтительно нестерильным может быть не более одного коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, на миллион. Примером процесса стерилизации является гамма-излучение. Стерилизация также может быть достигнута путем применения соответствующих комбинаций тепла, химических веществ, излучения и высокого давления, но это менее предпочтительные способы. Согласно предпочтительному варианту осуществления стерилизацию выполняют с использованием гамма-излучения.
Под термином «упаковка» подразумевают любой хорошо известный способ упаковывания объекта, такого как коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель. В настоящем контексте слова «упаковывание» и «упаковка» являются взаимозаменяемыми. «Упаковывание» означает координированную систему подготовки товара для транспортировки, складирования, логистических операций, продаж и конечного применения. Упаковка, например, может вмещать, защищать, сохранять, способствовать транспортировке, нести информацию об объекте и способствовать продаже объекта, предпочтительно такого объекта, как коллагеновый носитель, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Для упаковки коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, используют приемлемый контейнер.
Термин «приемлемый контейнер» согласно одному варианту осуществления означает любой контейнер, который является приемлемым для транспортировки, складирования (хранения), логистических операций, продаж и для конечного применения коллагенового носителя, такого как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, указанный приемлемый контейнер вмещает и/или защищает указанный коллагеновый носитель. Таким образом, предпочтительно указанный коллагеновый носитель, такой как закрученный и/или сжатый коллагеновый носитель, сохраняет свои свойства по сути такими, какими они были в момент упаковывания. Примером приемлемого контейнера является лоток, выполненный из PET (полиэтилентерефталата) или полистирола, сформованный, чтобы соответствовать закрученному коллагеновому носителю в соответствии с настоящим изобретением. Приемлемый контейнер в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, закрывают крышкой, такой как, например, крышка Tyvec. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения закрытый крышкой лоток затем помещают в двойную алюминиевую фольгу, предпочтительно с десикантом. Согласно следующему варианту осуществления настоящего изобретения двойную алюминиевую фольгу помечают с указанием того, что содержимое было стерилизовано (см. дополнительно ниже). Другие приемлемые контейнеры являются хорошо известными из уровня техники.
Согласно варианту осуществления тестирование упаковки проводят и подтверждают документами с гарантией того, что упаковки отвечают правилам и всем требованиям целевого назначения. Производственные процессы контролируют и валидируют с гарантией соответствующих рабочих характеристик.
Приемлемый контейнер в соответствии с настоящим изобретением стерилизуют предпочтительно в упаковке. К упаковыванию медицинского устройства предъявляются высокие требования, и стерильность должна поддерживаться на протяжении распределения для обеспечения непосредственного применения врачами. В уровне техники хорошо известны и используются множество специальных тестов упаковывания для измерения способности упаковки сохранять стерильность. Соответствующие стандарты включают в себя: ASTM D1585 - Руководство для тестирования целостности пористых медицинских упаковок, ASTM F2097 - Стандартное руководство для конструктивного выполнения и оценки первичного эластичного упаковывания медицинских продуктов, EN 868 - Упаковывание материалов и систем для медицинских устройств, которые подлежат стерилизации. Общие требования и способы тестирования, ISO 11607 - Упаковывание для медицинских устройств заключительной стерилизации, и другие.
Согласно одному варианту осуществления контейнером является упаковочный материал из фольги, такой как одинарная или двойная алюминиевая фольга, или пластиковый упаковочный материал, такой как полистирол или PET (полиэтилентерефталат), или комбинация фольги и пластикового упаковочного материала, такая как одинарная или двойная алюминиевая фольга и полистирол или PET (полиэтилентерефталат).
Под термином «массовое процентное отношение» или «масс. %» подразумевают граммы вещества на граммы другого вещества в процентах (на 100 грамм). Таким образом, если, например, остаточная вода присутствует в количестве 2 масс. % в коллагеновом носителе, это значит, что 2 грамма воды присутствует на 98 граммов коллагенового носителя. Общая масса будет составлять 100 грамм коллагенового носителя, в том числе остаточная вода, но объем 100 грамм остатка может быть отличным от 100 мл.
Следует отметить, что под «массой» коллагеновых носителей подразумевают массу коллагенового носителя за исключением массы слоя покрытия.
Следует отметить, что варианты осуществления и признаки, описанные в контексте одного из аспектов в соответствии с настоящим изобретением, также применяют для других аспектов в соответствии с настоящим изобретением, т.е. все аспекты, касающиеся закрученного сжатого коллагенового носителя, также применяют для сжатого коллагенового носителя или закрученного коллагенового носителя, или развернутого закрученного сжатого коллагенового носителя, или свернутого коллагенового носителя (поскольку термины «свернутый» и «закрученный» используют в настоящем документе взаимозаменяемо), и, подобным образом, для аспектов, касающихся способов.
Аспект настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя, при этом коллагеновый носитель содержит (i) коллагеновый слой и (ii) слой покрытия, содержащий фибриноген и тромбин, указанный способ предусматривает последовательные стадии
• увлажнения, по меньшей мере, части указанного коллагенового носителя,
• сворачивания указанного коллагенового носителя путем захвата коллагенового носителя между парой деталей удлиненной формы и вращения пары деталей удлиненной формы вокруг оси, параллельной продольному удлинению деталей удлиненной формы, для наматывания коллагенового носителя на указанные элементы при поддерживании коллагенового носителя поддерживающим устройством,
• сушки свернутого коллагенового носителя,
с обеспечением тем самым формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу сворачивания коллагенового носителя, при этом коллагеновый носитель содержит (i) коллагеновый слой и (ii) слой покрытия, предпочтительно содержащий фибриноген и тромбин, указанный способ предусматривает последовательные стадии
• увлажнения, по меньшей мере, части указанного коллагенового носителя,
• сворачивания указанного коллагенового носителя,
• сушки свернутого коллагенового носителя,
с обеспечением тем самым формоустойчивого свернутого коллагенового носителя.
Для слоя покрытия может быть использован любой тип фибриногена и/или тромбина, причем предпочтительно используемый в слое покрытия фибриноген и/или тромбин являются главным образом твердыми и/или твердыми. Предпочтительным является то, что фибриноген и/или тромбин являются сухими. Предпочтительно указанными последовательными стадиями являются идущие друг за другом стадии. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения способ состоит из вышеупомянутых стадий способа. Согласно другому варианту осуществления способ предусматривает вышеупомянутые стадии способа и дополнительную стадию упаковки, на которой свернутый продукт герметично закрывают в контейнере и стерилизуют, или состоит из таковых. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одного захватывающего устройства. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя с использованием по меньшей мере одной пары пинцетов или щипцов.
Сушка свернутого коллагенового носителя может быть выполнена с использованием любого приемлемого процесса сушки, такого как, например, путем продувания воздуха с влажностью ниже, чем у свернутого коллагенового носителя, и необязательно с применением нагревания воздуха. Предпочтительно указанная сушка занимает по меньшей мере 5 минут, например, от 5 минут до 1 часа, например, от 20 минут до 40 минут, например, от 25 до 35 минут. Для стадии сушки может быть использован, например, вентиляционный туннель.
Любая поверхность коллагенового носителя может быть увлажнена. Предпочтительно увлажняют, по меньшей мере, слой покрытия указанного коллагенового носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения увлажняют только слой покрытия, согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения увлажняют и верхнюю, и нижнюю стороны коллагенового носителя. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения увлажненной поверхностью является коллагеновый слой.
Предпочтительно коллагеновый носитель увлажняют растворителем. Может быть использован любой приемлемый растворитель, такой как органический растворитель, или вода. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения растворитель содержит этанол, такой как дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, или состоит из него. Согласно другому варианту осуществления растворитель содержит этанол, такой как дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, и воду или состоит из таковых. Растворитель также может содержать изопропанол или состоять из него. В качестве альтернативы растворитель может быть смесью по меньшей мере 70% этанола, такого как дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, и другого растворителя (такого как вода), например, по меньшей мере 80% этанол, например, по меньшей мере 90% этанол, например, по меньшей мере 95% этанол. Растворитель согласно другому варианту осуществления может быть смесью по меньшей мере 80% изопропанола и другого растворителя (такого как вода), например, по меньшей мере 90% или 95% изопропанол. Растворитель также может содержать фибриноген и/или тромбин, и/или другие факторы. Согласно предпочтительному варианту осуществления этанолом может быть дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения стадию закручивания/сворачивания выполняют после пластификации слоя покрытия.
2
2
2
Предпочтительно, слой покрытия коллагенового носителя увлажняют с использованием растворителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель увлажняют при помощи растворителя, наносимого на слой покрытия в количестве от 0,1 до 25 мг/см поверхности слоя покрытия, таком как, например, 1,2-10,75 мг/см поверхности слоя покрытия. Для закрученных вариантов TachoSil со стандартными размерами, доступных на рынке (таких как, например, флисы среднего размера), для слоя покрытия предпочтительны следующие количества растворителя: 30-160 мг растворителя (такого как этанол) на каждый коллагеновый носитель, такие как 30-100 мг растворителя (такого как этанол) на каждый коллагеновый носитель, такие как предпочтительно 90-100 мг растворителя (такого как этанол) на каждый коллагеновый носитель, например, для коллагенового носителя с 25 см поверхности покрытия, или, например, для коллагенового носителя TachoSil небольшого и среднего размера. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения растворитель содержит этанол или дегидратированный этанол с максимальным содержанием воды 0,1%, или состоит из него.
Согласно варианту осуществления способа сворачивания коллагенового носителя, способ дополнительно предусматривает стадию сжатия коллагенового носителя для уменьшения толщины коллагенового носителя. Например, коллагеновый носитель может быть сжат со степенью сжатия от 2 до 18, такой как, например, от 4 до 14, такой как предпочтительно от 6 до 12. Стадия сжатия согласно одному варианту осуществления может быть выполнена путем пропускания увлажненного коллагенового носителя через ряд валиков с размером щели, меньшим толщины коллагенового носителя перед пропусканием через ряд валиков. Примером размера щели является размер, составляющий от 0,2 мм до 2 мм, такой как, например, 0,4-1,6 мм, такой как 0,5-1,0 мм, или не более 0,75 мм, такой как, например, 0,5-0,75. Один предпочтительный размер щели составляет 0,6 мм. Сжатие предпочтительно выполняют перед сворачиванием коллагенового носителя.
Предпочтительно, устройству сжатия может быть присуща некоторая гибкость, обеспечивающая влияние на степень сжатия коллагенового носителя, и делающая устройство сжатия более подходящим для обработки коллагеновых носителей с различными значениями плотности. Согласно вариантам осуществления, в которых устройство сжатия содержит набор валиков, это реализовано посредством того, что валики будут расходиться в направлении друг от друга, чтобы увеличить размер щели. Перемещение валиков для увеличения размера щели вызвано тем, что коллагеновый носитель при прохождении через указанную щель оказывает давление на поверхность указанных валиков. Механически это предпочтительно может быть реализовано посредством обеспечения некоторой степени гибкости в средствах, используемых для установки валиков, или посредством установки одного или нескольких валиков способом, допускающим перемещение валиков в направлении, перпендикулярном оси вращения, и смещения валиков в направлении друг друга при помощи пружин.
Во время стадии сушки способа сворачивания свернутый коллагеновый носитель может поддерживаться поддерживающим устройством, например, путем контакта с поддерживающим устройством. Например, по меньшей мере, край свернутого коллагенового носителя фиксируют поддерживающим устройством относительно свернутого коллагенового носителя во время сушки, т.е. край свернутого коллагенового носителя прижимают к поддерживающему устройству. Поддерживающее устройство может быть любой приемлемой формы, такой как, например, U-образная форма, круглая форма, трубчатая форма или любая другая форма, способная поддерживать и сохранять свернутую форму коллагенового носителя при его сушке, до того как продукт станет формоустойчивым в сухом состоянии. Согласно одному предпочтительному варианту осуществления поддерживающее устройство представляет собой полость, выполненную в виде сегмента цилиндра по меньшей мере с одним открытым концом, и при этом криволинейная часть сегмента цилиндра составляет по меньшей мере 180° (см., например, фиг. 1). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения край свернутого коллагенового носителя размещают внутри сегмента цилиндра, и край прилегает к внутренней поверхности цилиндра.
Предпочтительно способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно предусматривает стадию извлечения деталей удлиненной формы из свернутого коллагенового носителя. Например, извлечение деталей удлиненной формы выполняют перед сушкой свернутого коллагенового носителя. Деталями удлиненной формы может быть пара пинцетов, таким образом, например, извлечение по меньшей мере одной пары пинцетов может быть выполнено перед сушкой свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно детали удлиненной формы образуют захватывающее устройство.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения способ дополнительно предусматривает стадию размещения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя в контейнере, а затем герметичное закрытие контейнера. Например, свернутый носитель может быть размещен во внутреннем контейнере, а внутренний контейнер может быть размещен во внешнем контейнере, кроме того, необязательно предусмотрена стадия размещения десикатора внутри внешнего контейнера перед герметичным закрытием контейнера.
-6
Способ в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предусматривает стадию стерилизации свернутого коллагенового носителя. Это может быть выполнено, например, с использованием гамма-излучения. Один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает стадию стерилизации свернутого коллагенового носителя до гарантированного уровня стерильности (SAL) 10 с использованием гамма-излучения.
Способ в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать стадию, на которой на наружную сторону внешнего контейнера помещают этикетку с информацией, касающейся продукта в соответствии с настоящим изобретением, например, касающейся уровня стерилизации.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения способ сворачивания коллагенового носителя характеризуется признаком, который заключается в том, что атмосферу, окружающую коллагеновый носитель и увлажнитель при осуществлении увлажнения, сжатия и сворачивания, поддерживают при установленной температуре и/или влажности. Температура и/или влажность могут находиться, например, в диапазоне 10-40°С и 10-70% RH. Предпочтительно температура составляет 18-22°С, а относительная влажность составляет 30-50%. Согласно одному варианту осуществления температура составляет 5-30°С, например, 10-25°С, например, 10-30°С, например, 15-30°С. Согласно другому варианту осуществления относительная влажность составляет 2-60% RH, например, 10-55% RH, например, 20-55% RH, например, 30-55% RH, например, 40-55% RH. Предпочтительно относительная влажность составляет 30-50% RH.
В соответствии с широким аспектом настоящего изобретения результат использования аппарата в соответствии с настоящим изобретением и способа в соответствии настоящим изобретением заключается в получении свернутого коллагенового носителя, который характеризуется наличием нескольких витков, при этом свернутый коллагеновый носитель после сушки становится формоустойчивым. Ниже представлены дополнительные характеристики такого свернутого коллагенового носителя.
Витками, называемыми внешними витками, предпочтительно являются все витки свернутого коллагенового носителя, кроме самого внутреннего витка, который, как правило, свернут в виде «S», если смотреть в поперечном сечении. Согласно некоторым вариантам осуществления свернутый коллагеновый носитель может содержать только один внешний виток, и в таких случаях витком, называемым внешним витком, предпочтительно является этот единственный внешний виток.
Свернутый коллагеновый носитель содержит коллагеновый слой. Коллагеновый слой может быть сделан из любого приемлемого коллагена, такого как, например, коллагеновая пена или губка, такая как, например, коммерчески доступный продукт TachoTop от Nycomed. Предпочтительным типом коллагена является конский коллаген, такой как, например, нативный конский коллаген, экстрагированный из сухожилий, или человеческий коллаген, такой как отвержденная пена из человеческого коллагена. Свернутый коллагеновый носитель также содержит слой покрытия сверху коллагенового слоя, который содержит тромбин и фибриноген. Тромбин предпочтительно является главным образом твердым или твердым. Фибриноген предпочтительно является главным образом твердым или твердым. Предпочтительно и тромбин, и фибриноген являются твердыми. Предпочтительно покрытие также содержит рибофлавин, который обеспечивает желтый цвет и дает возможность медику определить, какая сторона коллагенового носителя является активной стороной.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения по меньшей мере внешние витки или каждый виток свернутого коллагенового носителя ориентированы так, что слой покрытия образует внутреннюю поверхность каждого витка. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения каждый виток или по меньшей мере внешние витки свернутого коллагенового носителя ориентированы так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого из указанных витков.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения коллагеновый носитель предпочтительно представляет собой слоистую конструкцию, например, состоящую из слоя на основе коллагена и слоя покрытия, расположенного поверх коллагенового слоя.
2
Свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением является формоустойчивым. Это может означать, например, что свернутый коллагеновый носитель является формоустойчивым в том смысле, что он не разворачивается «в состоянии покоя». Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя уменьшается при нанесении влаги на него, что означает, что продукт становится более гибким (т.е. менее формоустойчивым). Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается в основном только покрытием. По меньшей мере, некоторая устойчивость формы свернутого коллагенового носителя согласно одному варианту осуществления может быть обеспечена самым внешним витком носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается участком края свернутого коллагенового носителя, который прилипает к находящемуся под ним витку. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается свернутым коллагеновым носителем, который характеризуется отсутствием механического напряжения. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается посредством слипания витков между собой, при этом прочность слипания превышает механическое напряжение, направленное на раскручивание свернутого коллагенового носителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы свернутого коллагенового носителя обеспечивается посредством создания рулона, характеризующимся модулем упругости 5-100 Н/см.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения устойчивость формы обеспечивается свернутым коллагеновым носителем, образующим хрупкий рулон, который при воздействии нагрузки ломается без существенной деформации.
2
2
2
2
2
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель в развернутой конфигурации представляет собой лист (предпочтительно прямоугольной или квадратной формы), предпочтительно имеющий некоторую ширину, длину и толщину. Предпочтительно указанный развернутый коллагеновый носитель является прямоугольным или квадратным листом. Предпочтительно лист характеризуется толщиной от 0,5 мм до 10 мм, такой как, например, 0,5-8 мм, например, 0,5-6 мм. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения указанная толщина составляет предпочтительно 1-4 мм, например, предпочтительно 1-3 мм. Толщина согласно одному варианту осуществления может составлять не более 4 мм или не более 5 мм, или не более 6 мм, или не более 7 мм. Развернутый коллагеновый носитель предпочтительно характеризуется площадью верхней поверхности (которую предпочтительно покрывают слоем покрытия) 4-100 см, более предпочтительно 5-75 см, такой как 10-50 см, такой как, например, 20-30 см, например, 25 см, которая, например, может быть задана верхней поверхностью квадратного коллагенового листа 5 см × 5 см.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель содержит три, четыре или пять витков или состоит из таковых.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель характеризуется цилиндрической формой с внешним диаметром менее 12 мм, таким как менее 11 мм, таким как менее 10 мм, таким как менее 9 мм, таким как менее 8 мм, таким как менее 7 мм, таким как менее 6 мм, таким как менее 5 мм, таким как менее 4 мм, таким как менее 3 мм. Например, свернутый коллагеновый носитель характеризуется внешним диаметром 1-12 мм, таким как, например, 3-11 мм, таким как, например, 5-10 мм, таким как предпочтительно 5-9 мм, таким как, например, 6-8 мм.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения свернутый коллагеновый носитель содержит S-образный самый внутренний виток относительно продольной оси свернутого коллагенового носителя.
Предпочтительным является то, что слой покрытия свернутого коллагенового носителя не имеет сквозных трещин, таких как сквозные трещины, заметные невооруженным глазом.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к упакованному свернутому коллагеновому носителю, который представляет собой свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением, размещенный в контейнере. Контейнер может быть, например, герметично закрыт для предотвращения загрязнения и/или разрушения, и/или сохранения устойчивости формы свернутого коллагенового носителя. Предпочтительно контейнер герметично закрывают для предотвращения загрязнения и/или абсорбции жидких растворителей, таких как, например, вода. Контейнер согласно одному варианту осуществления может дополнительно содержать десикант, такой как силикагель, размещенный в контейнере. Контейнер согласно одному варианту осуществления может содержать внутренний контейнер и внешний контейнер. Предпочтительно внутренний контейнер характеризуется наличием полости, выполненной в виде сегмента цилиндра, при этом криволинейная часть сегмента цилиндра составляет по меньшей мере 180°, причем полость герметично закрывают отрывной или разрывной фольгой. Предпочтительным является то, что внешний контейнер содержит герметично закрытый пакет, внутри которого размещен герметично закрытый внутренний контейнер с десикантом.
Упакованный свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением также может дополнительно содержать этикетку, размещенную для визуального осмотра без открывания упаковки и показывающую, подвергалась ли упаковка со свернутым коллагеновым носителем стерилизации облучением, таким как рентгеновское излучение, таким как высокоэнергетическое рентгеновское излучение или таким как гамма-излучение, или таким как электронные пучки, или таким как ультрафиолетовый свет. Этикетка, например, может быть размещена на внешней стороне внешнего контейнера.
Упакованный свернутый коллагеновый носитель в соответствии с настоящим изобретением также может содержать стерильный пластиковый пакет с минимальным количеством воздуха внутри, предпочтительно без воздуха, причем пакет является особенно приемлемым для защиты свернутого коллагенового носителя от активации жидкостями организма при использовании его, например, при хирургическом вмешательстве. Это показано на фиг. 10. Такой тонкий пластиковый пакет необязательно может быть использован после распаковки упакованного свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором этанол используют для увлажнения, по меньшей мере, части указанного коллагенового носителя.
2
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный этанол наносят в количестве приблизительно 0,8-10,4 мг/см коллагенового носителя.
2
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный этанол наносят в количестве приблизительно 0,8-6,1 мг/см указанного коллагенового носителя.
2
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный этанол наносят в количестве приблизительно 1,2-4,7 мг/см указанного коллагенового носителя.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный этанол наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, которая не содержит указанное покрытие, например, указанный этанол наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, при этом указанная по меньшей мере одна сторона содержит покрытие.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный этанол наносят по меньшей мере на одну сторону указанного коллагенового носителя, которая не содержит указанное покрытие.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный этанол наносят по меньшей мере на две противоположные стороны указанного коллагенового носителя, в котором по меньшей мере одна из указанных сторон содержит указанное покрытие.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный покрытие является внешне ориентированным на указанном закрученном сжатом коллагеновом носителе.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанное покрытие является ориентированным внутрь на указанном закрученном сжатом коллагеновом носителе.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанное сжатие выполняют с использованием валкового прессования с размером щели между валиками не более 1,0 мм, таким как не более 0,9 мм, предпочтительно не более 0,75 мм, при этом диаметр валиков составляет приблизительно 10-100 мм. Как отмечалось в настоящем документе, размер щели может поддерживаться постоянным или может быть увеличен во время сжатия. Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых размер щели увеличивается во время сжатия, указанные выше пределы могут быть выбраны в качестве верхних пределов.
Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых размер щели поддерживают при постоянных пределах, указанные выше пределы могут быть выбраны в качестве этих постоянных пределов.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанную стерилизацию выполняют при помощи гамма-излучения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанные коллагеновые носители обрабатывают при 3-35°С и 5-80% RH (относительной влажности).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанные коллагеновые носители обрабатывают при 18-22°С и 36-65% RH (относительной влажности).
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором в результате указанной сушки получают указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 2,0 масс. % (остаточного) этанола.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором в результате указанной сушки получают указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 1,6 масс. % (остаточного) этанола.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором в результате указанной сушки получают указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 10,0 масс. % (остаточной) воды.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором в результате указанной сушки получают указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель, содержащий не более 8,0 масс. % (остаточной) воды.
2
2
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанное покрытие содержит твердый человеческий фибриноген в количестве приблизительно 5,5 мг/см и твердый человеческий тромбин в количестве приблизительно 2,0 МЕ/см.
2
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется потерей покрытия непосредственно после разворачивания менее 0,6 мг/см, как измерено путем взвешивания.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель обрабатывают, по меньшей мере, частично механически с обеспечением тем самым, по меньшей мере, частично механически закрученного сжатого коллагенового носителя, такого как механически закрученный сжатый коллагеновый носитель.
3
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный коллагеновый носитель характеризуется плотностью в диапазоне 3,0-4,5 мг/см. Плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя без слоя покрытия.
3
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный коллагеновый носитель характеризуется плотностью в диапазоне 3,0-4,5 мг/см.
Следует отметить, что плотность коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением является плотностью коллагенового носителя без слоя покрытия.
2
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу в соответствии с настоящим изобретением, в котором указанный закрученный сжатый коллагеновый носитель характеризуется потерей покрытия непосредственно после разворачивания менее 0,6 мг/см, как измерено путем взвешивания.
Следует отметить, что варианты осуществления и признаки, описанные в контексте одного из аспектов настоящего изобретения, также применяют для других аспектов настоящего изобретения, т.е. все аспекты, касающиеся закрученного сжатого коллагенового носителя, также применяют к сжатому коллагеновому носителю или закрученному коллагеновому носителю, или развернутому закрученному сжатому коллагеновому носителю.
Все цитируемые в настоящей заявке ссылки на патентные и непатентные материалы полностью включены посредством данной ссылки в настоящий документ.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих неограничивающих примерах.
Краткое описание фигур
Далее настоящее изобретение и, в частности, его предпочтительные варианты осуществления будут более подробно описаны со ссылками на прилагаемые фигуры. На фигурах представлены способы осуществления настоящего изобретения, при этом они не предназначены для ограничения других возможных вариантов осуществления, которые попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.
На фиг. 1 представлена схема предпочтительного варианта осуществления аппарата для изготовления свернутого коллагенового носителя в соответствии с настоящим изобретением;
на фиг. 2 представлено поворотное захватывающее средство, предназначенное для захвата коллагенового носителя вдоль края и для сворачивания указанного коллагенового носителя, а также некоторые его элементы для обеспечения захвата и вращения; при этом в верхней части фиг. 2 представлено покомпонентное изображение захватывающего средства, а в нижней части фиг. 2 представлено изображение части захватывающего средства в собранном состоянии;
на фиг. 3 представлена схема направляющих средств, предназначенных для направления увлажненного коллагенового носителя через пару валиков и в поддерживающее устройство;
на фиг. 4а и 4b представлен вид в перспективе элементов, входящих в состав предпочтительного варианта осуществления аппарата в соответствии с настоящим изобретением; при этом на фиг. 4b представлен вид в увеличенном масштабе сворачивающего устройства 5, изображенного на фиг. 4а;
на фиг. 5 представлена схема предпочтительной компоновки производственного оборудования в соответствии с настоящим изобретением;
на фиг. 6 представлена фотография свернутого коллагенового носителя, находящегося во внутреннем контейнере с частично удаленным покрытием; и
на фиг. 7 представлена фотография трех свернутых коллагеновых носителей, расположенных в ряд на плоской поверхности.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Аппарат
Рассмотрим фиг. 1, на которой схематически показан предпочтительный вариант осуществления аппарата 10 для получения свернутого коллагенового носителя. Аппарат включает в себя ряд элементов, показанных на фигуре, и содержит, в частности, устройство 2 для нанесения влаги на коллагеновый носитель 3 перед сворачиванием коллагенового носителя, как раскрыто в настоящем документе.
Устройство 2 для нанесения влаги содержит распылительное сопло 4, направленное на поверхность слоя покрытия коллагенового носителя, при этом распылительное сопло 4 осуществляет распыление капель растворителя в виде тумана или аэрозоля. Формирование капель в распылительном сопле 4 происходит под воздействием струи стерильного воздуха, в результате чего этанол смешивается со стерильным воздухом. Следовательно, коллагеновый носитель ориентирован так, чтобы его поверхность покрытия была обращена вверх к распылительному соплу 4. Растворитель проникает в покрытие коллагенового носителя 3 и размягчает покрытие коллагенового носителя 3. Было обнаружено, что может быть достаточным увлажнение только слоя покрытия коллагенового носителя или его верхней части, хотя также возможно смачивание всего коллагенового носителя 3.
Аппарат 10, кроме того, содержит сворачивающее устройство 5, которое выполнено с возможностью захвата увлажненного коллагенового носителя 3 вдоль края и его сворачивания для формирования свернутого коллагенового носителя 1. Сворачивающее устройство 5 содержит поворотное захватывающее средство 6, предназначенное для захвата коллагенового носителя вдоль края 7 и сворачивания указанного коллагенового носителя 3 путем вращения захватывающего средства 6 вокруг оси, параллельной продольному удлинению захватывающего средства 6.
Захват вдоль края 7 и вращение захватывающего средства 6 обеспечивает сворачивание коллагенового носителя с обеспечением желаемой формы, при этом предпочтительно обеспечивается поддержка коллагенового носителя во время сворачивания. Для сворачивания указанного носителя с обеспечением определенной формы свернутого коллагенового носителя 1, сворачивающее устройство 5 дополнительно содержит поддерживающее устройство 8, поддерживающее коллагеновый носитель при сворачивании. Поддерживающее устройство 8, как правило, представляет собой полость, размещенную относительно захватывающего средства 6 так, что поверхность поддерживающего устройства 8 действует как средство противодавления в результате того, что при осуществлении сворачивания, по меньшей мере, часть коллагенового носителя 3 прилегает, по меньшей мере, к части внутренней поверхности полости. Как упоминалось выше, форма поверхности поддерживающего устройства 8, по меньшей мере, способствует обеспечению определенной формы свернутого коллагенового носителя 1.
Захватывающее устройство 6 содержит пару деталей удлиненной формы 9, таких как пара пинцетов или щипцов. Детали удлиненной формы 9 характеризуются продольным удлинением, соответствующим ширине коллагенового носителя 1, при этом предусмотрено, что ширина коллагенового носителя параллельна удлиненной части указанных деталей 9, в результате чего край коллагенового носителя захватывается по всей ширине деталями удлиненной формы 9.
Захват коллагенового носителя 3 обеспечивают посредством уменьшения расстояния между двумя деталями удлиненной формы 9, при расположении коллагенового носителя 3 между деталями удлиненной формы 9, до тех пор, пока не будет осуществлен захват, достаточный для обеспечения сворачивания в результате вращения деталей удлиненной формы 9.
Как показано на фиг. 1, поддерживающее устройство 8 представляет собой полость, характеризующуюся наличием нижней части, выполненной в виде сегмента цилиндра, который характеризуется по меньшей мере одним открытым концом, через который проходят детали удлиненной формы, при этом криволинейная часть сегмента цилиндра составляет по меньшей мере 180°. Согласно варианту осуществления, показанному на фиг. 1, сегментам цилиндра соответствует центральный угол, составляющий 180°. Верхняя часть полости образована двумя сегментами 8а в виде прямых параллельных стенок так, что полость характеризуется формой открытого канала. Альтернативно, два сегмента 8а в виде стенок могут характеризоваться небольшим наклоном наружу, например, составляющим около 5°.
Таким образом, согласно варианту осуществления, который представлен на фиг. 1, полость образована в виде канала с двумя параллельными боковыми стенками 8а, проходящими от нижней части вверх. Такая конфигурация полости обеспечивает канал, который характеризуется по существу U-образным поперечным сечением, при этом нижняя часть образует криволинейную часть U-образного поперечного сечения, а каждая из боковых стенок 8а образует прямые части U-образного поперечного сечения.
Детали удлиненной формы 9 захватывающего устройства 6 проходят в полость поддерживающего устройства 8 через открытый конец. Кроме того, детали удлиненной формы 9 выполнены с возможностью извлечения, при этом, как только коллагеновый носитель 3 сворачивают и помещают в полость поддерживающего устройства 8, детали удлиненной формы 9 извлекают из свернутого коллагенового носителя 1. Детали удлиненной формы 9 извлекают в направлении, параллельном продольному удлинению указанных элементов. Когда необходимо выполнить сворачивание другого коллагенового носителя 3, детали удлиненной формы 9 снова вводят в полость поддерживающего устройства 8 путем перемещения деталей удлиненной формы 9 в направлении, противоположном направлению при извлечении. Кроме того, детали удлиненной формы 9 находятся в открытом состоянии, т.е. размер щели между указанными двумя элементами превышает размер толщины увлажненного и сжатого коллагенового носителя 3, в результате чего между деталями удлиненной формы 9 может быть введен коллагеновый носитель. Под термином «выполненный с возможностью извлечения» подразумевают, что детали удлиненной формы 9 могут быть извлечены из свернутого коллагенового носителя после осуществления сворачивания, а также, в целом, что они могут быть удалены из положения, в котором осуществляют сворачивание. Следовательно, подразумевают, что термин «выполненный с возможностью извлечения» также охватывает термины «убирающийся» и «отводимый».
Таким образом, аппарат, изображенный на фиг. 1, выполнен с возможностью перемещения пары деталей удлиненной формы 9 с обеспечением возвратно-поступательного движения, так что указанные элементы могут быть отведены после осуществления сворачивания коллагенового носителя.
Как правило, свернутый коллагеновый носитель остается внутри поддерживающего устройства 8 после извлечения деталей удлиненной формы 9. Тем не менее, если извлечение деталей удлиненной формы 9 приводит к удалению свернутого коллагенового носителя из полости совместно с указанными элементами 9, указанный аппарат может быть оснащен стопорным устройством, которое, например, ограничивает размер открытого конца, чтобы он был меньше внешнего диаметра свернутого коллагенового носителя. Указанное устройство может быть реализовано посредством выполнения открытого конца поддерживающего устройства 8 с небольшим стопорным блоком в форме возвышения на открытом конце поддерживающего устройства 8, или посредством выполнения открытого конца поддерживающего устройства ограниченного размера, или, возможно, посредством установки диафрагмы, элемента с прорезями или подобного устройства, чтобы предотвратить извлечение свернутого элемента из поддерживающего устройства и в то же время обеспечить извлечение деталей удлиненной формы 9.
Таким образом, извлечение деталей удлиненной формы 9 из свернутого коллагенового носителя 1 может предусматривать фиксацию свернутого коллагенового носителя 1 внутри полости, если детали удлиненной формы 9 с трудом выходят из свернутого коллагенового носителя 1. Альтернативно, такая фиксация может быть обеспечена механическим прижиманием свернутого коллагенового носителя к нижней части полости при извлечении деталей удлиненной формы, или может быть установлена решетчатая конструкция, которая предотвращает выскальзывание свернутого коллагенового элемента из полости через открытый конец указанной полости и в то же время позволяет осуществить извлечение деталей удлиненной формы; в результате чего вытягивание деталями удлиненной формы свернутого коллагенового носителя 1 может быть предотвращено либо при помощи решетчатой конструкции, либо при помощи механического прижимания.
После сворачивания коллагенового носителя и извлечения деталей удлиненной формы, указанные детали удлиненной формы могут быть использованы для повторного выравнивания положения свернутого коллагенового носителя в поддерживающем устройстве 8 посредством проталкивания свернутого коллагенового носителя обратно к середине поддерживающего устройства, если при извлечении деталей удлиненной формы произошло смещение положения свернутого коллагенового носителя к открытому концу поддерживающего устройства.
Как показано на фиг. 1, результатом сворачивания является свернутый коллагеновый носитель в форме продолговатого элемента с S-образной внутренней частью. Две кривые в «S» задаются деталями удлиненной формы 9. Кроме того, вращение захватывающего устройства 6 осуществляют таким образом, чтобы при завершении сворачивания и извлечении деталей удлиненной формы 9 край 14 прилегал к стенке полости. Это означает, что вращение деталей удлиненной формы прекращают тогда, когда будет осуществлено сворачивание всего коллагенового носителя 3, и край 14 свернутого коллагенового носителя 1 будет ориентирован таким образом, чтобы он примыкал к стенке поддерживающего устройства 8. В результате чего может быть предотвращено разворачивание свернутого носителя.
Аппарат 10 дополнительно содержит устройство 11 сжатия. Устройство 11 сжатия предусмотрено для сжатия увлажненного коллагенового носителя 3 перед сворачиванием указанного увлажненного коллагенового носителя, т.е., как показано на фиг. 1, устройство сжатия расположено после устройства 2 для нанесения влаги и перед сворачивающим устройством 5.
Устройство сжатия содержит пару валиков 12, размер щели между которыми меньше размера толщины коллагенового носителя 3 перед прохождением через набор валиков 12, при этом указанные валики размещены таким образом, чтобы обеспечивать сжатие увлажненного коллагенового носителя 3 перед сворачиванием указанного коллагенового носителя. Сжатие обеспечивают в результате того, что щель между валиками меньше толщины увлажненного коллагенового носителя. Как показано на фиг. 1, валики 12 вращаются в противоположных направлениях таким образом, чтобы обеспечивать транспортировку коллагенового носителя через пару валиков 12 по направлению к сворачивающему устройству 5.
Размер щели между валиками выбирают таким образом, чтобы обеспечить желаемую степень сжатия. Как правило, предпочтительные значения для размера щели не превышают 0,5 мм, предпочтительно не превышают 0,6 мм или составляют от 0,5 до 1,0 мм, или не превышают 0,75 мм. Однако размер щели следует выбирать в соответствии с толщиной коллагенового носителя 3, чтобы обеспечить желаемую степень сжатия.
Устройству сжатия предпочтительно может быть присуща некоторая гибкость, обеспечивающая влияние коллагенового носителя на степень сжатия, и делающая устройство сжатия более подходящим для обработки коллагеновых носителей с различными значениями плотности. Согласно вариантам осуществления, изображенным на фиг. 1, в которых устройство сжатия содержит набор валиков 12, это реализовано посредством того, что валики будут расходиться в направлении друг от друга, что увеличивает размер щели. Перемещение валиков для увеличения размера щели вызвано тем, что коллагеновый носитель при прохождении через указанную щель оказывает давление на поверхность указанных валиков. Механически это реализовано посредством обеспечения некоторой степени гибкости в средствах, используемых для установки валиков, или посредством установки одного или нескольких валиков 12 способом, допускающим перемещение валиков в направлении, перпендикулярном оси вращения, и смещения валиков друг к другу при помощи пружин.
На фиг. 2 представлено поворотное захватывающее средство, предназначенное для захвата коллагенового носителя вдоль края и для сворачивания указанного коллагенового носителя, а также некоторые его элементы для обеспечения захвата и вращения; при этом в верхней части фиг. 2 представлено покомпонентное изображение захватывающего средства, а в нижней части фиг. 2 представлено изображение части захватывающего средства в собранном состоянии. Захватывающее средство содержит пару пинцетов или щипцов, образующих детали удлиненной формы 9. На одном конце указанных деталей удлиненной формы расположен L-образный элемент 9а, 9b. В углах L-образных элементов расположены штифты 21 шарнира, которые входят в соответствующие отверстия 23 шарнира, выполненные в монтажном элементе 20. Когда L-образные элементы 9а, 9b установлены в монтажном элементе 20, более короткие полки 9b L-образных элементов выступают из монтажного элемента 20 в направлении, перпендикулярном продольному направлению вала 16. Более длинные полки 9а также выступают из монтажного элемента, но в направлении, совпадающем с продольным направлением вала 16.
Обеспечивающее захват движение деталей удлиненной формы 9 обеспечивают посредством приложения усилия к выступающим частям 9b L-образных элементов, что вызовет вращение L-образных элементов вокруг штифтов 21 шарниров, в результате чего детали удлиненной формы 9 будут перемещаться в направлении друг друга. Обеспечивающее высвобождение движение детали удлиненной формы 9 обеспечивают посредством перемещения выступающих частей L-образных элементов в противоположном направлении, т.е. посредством поворота L-образных элементов в направлении, противоположном направлению для обеспечения захвата.
Для того чтобы способствовать захвату на L-образные элементы установили пружину 22, как представлено в нижней части фиг. 2, при этом пружины предварительно нагружены для того, чтобы удерживать детали удлиненной формы 9 смещенными друг к другу (в положении захвата). Следует отметить, что пружина 22 в верхней части состоит из двух параллельно проходящих стержней (см., например, нижнюю часть фиг. 2) для того, чтобы указанная пружина действовала в качестве зажимной пружины. Монтажный элемент 22 установлен на валу 16 при помощи пальца 17, который проходит через монтажный элемент 20 и входит в паз 24, выполненный в части вала 16, проходящей в монтажный элемент 20. Палец зафиксирован при помощи стопорного кольца 18. Паз 24 выполнен со смещением относительно центра вала 16. Вал 16 расположен в устройстве, которое осуществляет вращение вала и обеспечивает возвратно-поступательное движение вала 16, и, поскольку монтажный элемент 22 зафиксирован относительно вала 16, возвратно поступательное движение и вращение вала 16 приводят к тому, что детали удлиненной формы 9 также осуществляют эти движения.
Вращение вала 16 предпочтительно осуществляют при помощи шагового электродвигателя для того, чтобы угловое положение вала, а также количество осуществленных оборотов было четко определено.
После того, как коллагеновый носитель 3 свернут с образованием свернутого коллагенового носителя, он все еще является увлажненным (т.е. содержит растворитель) и все еще является размягченным. Для обеспечения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя 1 из указанного коллагенового носителя удаляют влагу, что осуществляют при помощи сушки свернутого коллагенового носителя 1. Аппарат, соответственно, дополнительно содержит, по меньшей мере, сушильное средство (не показано) для сушки одного или нескольких свернутых коллагеновых носителей после сворачивания.
Как правило, сушильное средство может быть выполнено в виде сушильного туннеля, через который проходит свернутый коллагеновый носитель 1, при этом температура внутри указанного сушильного туннеля выше, чем температура свернутого коллагенового носителя 1, и относительное содержание растворителя в воздухе поддерживают низким. Эти два показателя (повышенная температура и низкое относительное содержание растворителя) обеспечивают переход растворителя из свернутого коллагенового носителя 1 в воздух внутри сушильного туннеля. Принудительная циркуляция воздуха может быть преимущественно применена для усиления удаления растворителя из свернутого коллагенового носителя 1.
Сушильное средство содержит насос (не показан на фиг. 1), отсасывающий или нагнетающий воздух, который предпочтительно стерильно отфильтрован. Следует отметить, что основная цель сушильного средства заключается в удалении избытка растворителя, нанесенного при увлажнении коллагенового носителя, при этом указанный растворитель отличается от воды.
Указанный аппарат может содержать средства для подвода тепла в сушильный туннель. Однако, в случаях, когда используемый растворитель является легковоспламеняющимся (например, этанол и/или изопропанол), следует позаботиться о том, чтобы избежать взрыва и/или возгорания, которые могут быть вызваны указанными нагревающими средствами.
Направление воздуха, отсасываемого или нагнетаемого через сушильный туннель, как правило, либо противоположно направлению транспортировки свернутых коллагеновых носителей, либо совпадает с направлением транспортировки свернутых коллагеновых носителей.
Согласно предпочтительному варианту осуществления аппарата задача сушильного туннеля заключается в снижении содержания этанола в свернутом коллагеновом носителе.
После сушки свернутых коллагеновых носителей, например, в сушильном туннеле предпочтительно в течение приблизительно 30 минут, свернутые коллагеновые носители могут быть подвергнуты дополнительной сушке, например, посредством размещения свернутых коллагеновых носителей совместно с десикантом в герметично закрытой камере. Свернутые коллагеновые носители предпочтительно находятся в герметично закрытой камере до 72 часов.
Снижение содержания воды, если таковое имеется, осуществляют позже, а именно при помещении свернутого коллагенового носителя в контейнер поверх десиканта и помещении указанного контейнера во внешний контейнер.
Предпочтительно, воздух всасывают в сушильный туннель через его концы при помощи воздуходувки, расположенной по центру над указанной установкой, противоположно направлению, в котором осуществляют перемещение флисов (это предпочтительно для минимизации риска взрывов снаружи сушильного туннеля). Предпочтительное требование для фаз сушки, направленных на снижение концентрации этанола, заключается в том, чтобы обеспечить значение влажности воздуха внутри сушильного туннеля, которое соответствует общим требованиям в отношении влажности в помещении, в котором находится указанная установка, составляющим, как правило, 30-50% RH и 18-22°С.
Аппарат предпочтительно реализован таким образом, чтобы обеспечивать автоматизированное производство свернутых коллагеновых носителей 1. Как показано на фиг. 1, аппарат реализован в виде сборочной линии, которая перемещает коллагеновые носители 3 через различные производственные стадии.
Таким образом, аппарат 10 содержит первое конвейерное устройство 13, которое перемещает коллагеновые носители 3 перед сворачиванием за увлажняющее устройство 2 и до сворачивающего устройства 5.
На своем пути от увлажняющего устройства 2 и до сворачивающего устройства 5 увлажненные коллагеновые носители 3 проходят через пару валиков 12, предусмотренных для сжатия увлажненного коллагенового носителя перед сворачиванием указанного увлажненного коллагенового носителя, при этом первое конвейерное устройство 13 перемещает увлажненные коллагеновые носители 3 к паре валиков 12. Следует отметить, что транспортировка увлажненного коллагенового носителя 3 от конца первого конвейерного устройства 13 и до щели между парой валиков 12 может быть осуществлена с помощью направляющих (см. фиг. 3), которые направляют увлажненные коллагеновые носители 3 к паре валиков 12. По мере того, как пара валиков 12 выполняет сжатие указанного носителя, вращение валиков 12 перемещает увлажненный коллагеновый носитель 3 через устройство 11 сжатия к сворачивающему устройству 5. Опять-таки, приемлемые направляющие средства (см. фиг. 3) могут быть применены для направления коллагеновых носителей 3 в положение в полости сворачивающего устройства 5, в котором захватывающее средство 6 может осуществить захват коллагенового носителя вдоль края и сворачивание указанного коллагенового носителя 3. Указанные направляющие средства и указанные направляющие выполнены из инертного материала, который не загрязняет коллагеновые носители, например, стиранием материала.
Хотя первое конвейерное устройство 13 представлено в качестве одиночной конвейерной ленты, входящей в состав указанного устройства 13, первое конвейерное устройство предпочтительно содержит два транспортирующих элемента, предпочтительно, в форме двух отдельных конвейерных лент. Один из этих транспортирующих элементов (первый транспортирующий элемент) используют для транспортировки коллагенового носителя к увлажняющему устройству 2, а следующий транспортирующий элемент (второй транспортирующий элемент) используют для транспортировки коллагенового носителя через увлажняющее устройство 2 и к направляющему средству (см. фиг. 3) и, следовательно, к паре валиков 12. Двумя транспортирующими элементами управляют так, чтобы коллагеновый носитель, который пока еще не увлажнен, перемещался ко второму транспортирующему элементу, который осуществляет его транспортировку через увлажняющее устройство, только в ситуациях, когда устройство 11 сжатия и сворачивающее устройство 5 готовы принять увлажненный коллагеновый носитель; т.е. в ситуациях, когда устройство 11 сжатия и сворачивающее 5 устройство не осуществляют сжатие или сворачивание другого увлажненного коллагенового носителя. Этому присуще inter alia преимущество, которое заключается в том, что увлажненный коллагеновый носитель не подвергается какому-либо ненужному ожиданию, что может привести к испарению растворителя и/или нежелательным изменениям свойств увлажненного коллагенового носителя из-за преждевременного увлажнения.
Направляющее средство, предназначенное для направления увлажненного коллагенового носителя 3 к паре валиков 12, а также для направления сжатого и увлажненного коллагенового носителя 3 к сворачивающему устройству 5, схематически представлено на фиг. 3. Направляющее средство также осуществляет транспортировку указанного коллагенового носителя. Направляющее средство содержит верхнюю направляющую часть 30, 31 и нижнюю направляющую часть 32, 33.
Верхняя направляющая часть содержит два набора роликов 30, 30а и 30, 30b и конвейерные ленты, установленные на пары роликов и выполненные в форме резиновых полос 31 с круглыми поперечными сечениями. Ролик 30а образует часть второго транспортирующего элемента первого конвейерного устройства 13 и вращается при движении указанного второго транспортирующего элемента. Ролик 30 вращается таким образом, чтобы скорость конвейерных лент 31, между которыми находится увлажненный коллагеновый носитель после увлажнения, была одинаковой. Как представлено на фиг. 3, верхняя направляющая часть образует проход в форме воронки, сужающийся по направлению к паре валиков 12. Кроме того, скорость конвейерных лент 31 соответствует угловой скорости валиков 12. Причина выравнивания скорости движущихся элементов направляющего средства и валиков заключается в том, чтобы предотвратить воздействие сдвигающей силы на поверхность коллагенового носителя.
Нижняя направляющая часть содержит два набора роликов, причем каждый из указанных наборов содержит три ролика, размещенных в конфигурации в виде треугольника, как представлено на фиг. 3. Конвейерные ленты 33 в форме резиновых полос установлены на ролики 32. Конвейерные ленты 33 перемещаются при помощи одно из роликов в каждом наборе, который активно приводят во вращение, тогда как остальные два ролика являются свободно вращающимися. Таким образом, конвейерные ленты 33 ограничивают проход ниже щели между парой валиков 12, в который направляется коллагеновый носитель после сжатия.
Как в верхней, так и в нижней направляющих частях каждая из конвейерных лент 31 и 32 состоит из двух параллельных резиновых полос, разнесенных на расстояние, которое меньше ширины коллагенового носителя, чтобы увеличить поддержку коллагенового носителя при перемещении.
Благодаря ограничению проходов выше и ниже пары валиков, путь, по которому должен следовать коллагеновый носитель, пространственно ограничен конвейерными лентами 31, 33.
Кроме того, для того чтобы способствовать автоматизированному производству свернутых коллагеновых носителей 1, полость сворачивающего устройства 5 сформирована во втором конвейерном устройстве. В то время как первое конвейерное устройство 13 перемещает коллагеновый носитель 3 с постоянной скоростью, второе конвейерное устройство, как правило, перемещает свернутые коллагеновые носители 1 скачкообразно; т.е. пока происходит сворачивание, второе конвейерное устройство является неподвижным, и как только сворачивание заканчивается (край 14 размещен так, чтобы прилегать к поверхности полости, и детали удлиненной формы 9 извлечены), второе конвейерное устройство движется так, чтобы установить полость под парой валиков и перед извлеченными деталями удлиненной формы 9.
Скорость транспортировки первого конвейерного устройства устанавливают в соответствии с количеством растворителя, наносимого из сопел 4, для получения предварительно заданного количества растворителя, нанесенного на единицу площади поверхности коллагенового носителя 3.
Согласно многим предпочтительным вариантам осуществления, указанная полость сформирована в лотке, который характеризуется наличием множества полостей, при этом указанный лоток расположен на втором конвейерном устройстве указанного аппарата и перемещается при помощи указанного устройства. Таким образом, формулировка «полость сворачивающего устройства 5 сформирована во втором конвейерном устройстве» включает в себя варианты осуществления, в которых полости выполнены непосредственно, например, в конвейерной ленте, и в которых полости сформированы в лотке.
Такие лотки, которые, как правило, являются предпочтительными, расположены на конвейерной ленте таким образом, чтобы положение указанных лотков относительно конвейера являлось известным и фиксированным. Как правило, конвейерная лента характеризуется наличием зубьев, которые взаимодействуют с выемками или пазами в лотке так, чтобы указанный лоток перемещался вместе с конвейерной лентой во взаимно фиксированном положении.
Указанные лотки зачастую выполняют пригодными к штабелированию для того, чтобы они могли быть уложены в штабель, при этом свернутые коллагеновые носители, расположенные в полостях указанных лотков, не соприкасаются, например, с лотком, который находится выше в штабеле. Это зачастую достигается посредством того, что значение глубины указанных полостей превышает диаметр свернутого коллагенового носителя, и значение длины указанных полостей превышает длину свернутого коллагенового носителя.
Использование одноразовых лотков является зачастую предпочтительным, при этом такие одноразовые лотки, как правило, изготовлены посредством литья под давлением из пластика, такого как ПЭТ. Тем не менее, лоток может также быть изготовлен из металла, причем в этом случае указанные лотки могут быть повторно использованы после очистки и стерилизации, например, в автоклаве.
Ориентации и взаимные расположения различных частей, представленных на фиг. 1, реализованы в аппарате согласно изображению на фигуре. То есть, первое конвейерное устройство 13 размещено выше сворачивающего устройства 5, при этом между ними расположена пара валиков 12.
Взрыв или риск пожара может быть важным вопросом, который следует рассмотреть при увлажнении коллагенового носителя воспламеняющимся растворителем, таким как этанол и/или изопропанол. Кроме того, загрязнение коллагеновых носителей может зачастую представлять собой проблему, о которой следует позаботиться при осуществлении увлажнения, сжатия, сворачивания и сушки. В основном, для ограничения риска взрыва и/или риска пожара, а также предотвращения загрязнения, различные части, используемые при производстве свернутого коллагенового носителя, защищены от окружающей среды кожухом. Таким образом, аппарат, как правило, может включать в себя кожух, обеспечивающий герметичное уплотнение увлажняющего устройства 2, и/или пары валиков 12, и/или сворачивающего устройства 5, и/или поддерживающего устройства 8, и/или первого конвейерного устройства 13 и/или второго конвейерного устройства.
Поскольку растворитель в некоторых примерах является легковоспламеняющимся, указанный аппарат может преимущественно содержать отсасывающие средства, предназначенные для отсасывания газа и/или капель, образующихся в результате увлажнения, а также закрытый кожух с ограниченной зоной взрывоопасной атмосферы.
После сворачивания коллагенового носителя 3, указанные свернутые носители все еще находятся в полостях поддерживающего устройства. Свернутые коллагеновые носители 3 должны быть упакованы в подходящую упаковку, при этом указанный аппарат содержит устройство для транспортировки свернутого коллагенового носителя из поддерживающего устройства и его помещения в контейнер, образующий упаковку для свернутого коллагенового носителя.
Перед упаковкой свернутого коллагенового носителя 3 в подходящую упаковку указанные свернутые коллагеновые носители дополнительно высушивают для более полного удаления растворителя и воды (если присутствует). Это осуществляют посредством расположения коллангеновых носителей 3 в подходящих герметично закрытых контейнерах совместно с десикантом, при этом указанные носители находятся в герметично закрытых контейнерах в течение 72 часов. Десикант в течение указанного периода будет абсорбировать имеющийся растворитель и воду.
Согласно многим предпочтительным вариантам осуществления упаковка для свернутого коллагенового носителя представляет собой два контейнера и десикант. Два контейнера представляют собой внешний контейнер и внутренний контейнер. Во внутреннем контейнере расположен свернутый коллагеновый носитель, при этом указанный внутренний контейнер совместно с десикантом расположен внутри внешнего контейнера.
Внутренний контейнер характеризуется наличием отделения с отверстием, при этом свернутый коллагеновый носитель помещают вручную в указанное отделение. Тем не менее, это может быть выполнено роботом, который захватывает свернутый коллагеновый носитель, расположенный в полости поддерживающего устройства, и перемещает его через отверстие в отделение внутреннего контейнера.
Аппарат, как правило, характеризуется наличием устройства для размещения покрытия, выполненного в виде робота, который осуществляет размещение покрытия таким образом, чтобы, по меньшей мере, закрывать отверстие внутреннего контейнера. Указанный аппарат также содержит устройство для сварки или устройство для приклеивания, предназначенные для обеспечения крепления покрытия к внутреннему контейнеру.
Материал покрытия, прикрепленный к внутреннему контейнеру, является проницаемым для газа и/или жидкости, при этом, как только свернутый коллагеновый носитель размещен во внутреннем контейнере и к указанному контейнеру прикреплено покрытие, внутренний контейнер может быть помещен во внешний контейнер.
Для того чтобы завершить перемещение внутреннего контейнера во внешний контейнер, указанный аппарат может характеризоваться наличием устройства, осуществляющий помещение внутреннего контейнера во внешний контейнер. Это устройство, как правило, выполнено в форме робота. Внешний контейнер выполнен из непроницаемого материала и закрыт герметичным способом. Закрытие указанного внешнего контейнера осуществляют при помощи устройства для тепловой сварки или устройства для приклеивания, которые осуществляют закрытие внешнего контейнера, соответственно, при помощи тепловой сварки или приклеивания.
Поскольку внешний контейнер закрыт герметичным способом, а свернутый коллагеновый носитель может все еще содержать некоторое количество растворителя и/или воды, десикант размещают внутри внешнего контейнера и снаружи внутреннего контейнера, как описано выше. Основная задача использования десиканта заключается в том, чтобы забрать воду, абсорбированную свернутым коллагеновым носителем во время упаковывания, при этом он также может абсорбировать воду, проникающую через покрытие, нанесенное на внутренний контейнер, и/или воду, захваченную в целом внутри внешнего контейнера. Десикант размещают посредством устройства, разработанного для этой цели.
Как описано выше, указанный аппарат может характеризоваться наличием устройств для транспортировки и/или размещения свернутого коллагенового носителя, покрытия, десиканта и/или внутреннего контейнера. Предпочтительно, этими устройствами являются роботы, например, роботизированный манипулятор с числовым программным управлением, который оснащен захватывающими средствами. Захватывающее средство может представлять собой роботизированное захватывающее устройство клешневого типа, присоску и т.п.
Автоматизированное манипулирование свернутым коллагеновым носителем для размещения указанного носителя в упаковке может быть заменено ручным манипулированием. Тем не менее, в целях поддержания достаточной производительности, единообразного качества и предотвращения загрязнения зачастую предпочитают использовать автоматическое манипулирование.
Несмотря на значительные усилия, предпринимаемые во время процесса сворачивания и упаковывания, все равно существует риск того, что упакованный свернутый коллагеновый носитель может быть загрязнен, например, микробами. Соответственно, указанный аппарат может дополнительно содержать стерилизующее устройство, предназначенное для стерилизации упакованного свернутого коллагенового носителя. Такое стерилизующее устройство, как правило, реализовано в виде источника радиомагнитного излучения, предназначенного для излучения электромагнитного излучения по направлению к упакованному свернутому коллагеновому носителю и через него, т.е. по направлению к внешнему контейнеру, десиканту, крышке и свернутому коллагеновому носителю и через них. Альтернативно, стерилизация может быть выполнена за пределами указанного аппарата, например, путем отправки коллагеновых носителей (упакованных или неупакованных) в стерилизационное отделение, расположенное за пределами места производства свернутых коллагеновых носителей.
Так как качество свернутого коллагенового носителя зачастую должно отвечать определенным предписанным критериям, указанный аппарат может содержать элементы, которые осуществляют мониторинг, например,
- внешнего вида свернутого коллагенового носителя (например, отсутствие покрытия зачастую может быть визуально обнаружено);
- присутствует ли свернутый коллагеновый носитель во внутреннем контейнере перед прикреплением покрытия;
- присутствует ли десикант во внешнем контейнере перед размещением в нем внутреннего контейнера, и закрыт ли внешний контейнер;
- напечатана ли на определенных частях контейнера (контейнеров) информация об изделии, такая как номер партии, дата изготовления и т.п.;
- стерилизован ли упакованный свернутый коллагеновый носитель.
Такие элементы для осуществления мониторинга могут представлять собой устройства для распознавания изображений, выполненные с возможностью получать изображения технологического процесса, происходящего в указанном аппарате на заранее выбранных стадиях, анализировать указанные изображения и подавать сигнал для отбраковки свернутого коллагенового носителя в случае, если анализ выявил, что свернутый коллагеновый носитель выходит за пределы диапазона качества. Например, если устройство для распознавания изображений определят то, что в отделении внутреннего контейнера нет свернутого коллагенового носителя, указанное устройство посылает сигнал для отбраковки в координирующую ЭВМ, которая, в свою очередь, активирует отбраковку внутреннего контейнера, чтобы избежать дальнейших манипуляций с этим конкретным внутренним контейнером (так это приведет к тому, что готовый закрытый внешний контейнер не будет содержать свернутого коллагенового носителя).
Как описано выше, зачастую желательно контролировать атмосферу, окружающую коллагеновый носитель во время формирования из него свернутого коллагенового носителя и во время упаковки. Для осуществления этого, указанный аппарат может быть оснащен устройствами для кондиционирования воздуха, поддерживающими атмосферу, окружающую коллагеновый носитель и увлажнитель, по меньшей мере, при увлажнении, сжатии и сворачивании, при температуре 18-22°С и относительной влажности 30-50%.
Рассмотрим фиг. 4, на которой схематически показано возможное разделение производственного оборудования в соответствии с настоящим изобретением на основное производственное помещение и вспомогательное производственное помещение. В основном производственном помещении выполняются работы, необходимые для получения свернутого коллагенового носителя из исходного коллагенового носителя и размещения свернутого коллагенового носителя во внутреннем контейнере с крышкой. Так как коллагеновый носитель в основном производственном помещении незащищен, например, от загрязнения, до тех пор, пока он не будет расположен во внутреннем контейнере и покрытие не будет расположено на указанном внутреннем контейнере, в основном производственном помещении действуют высокие требования к стерильности и т.п.
Следует отметить, что, хотя покрытие, нанесенное на внутренний контейнер, является в некотором смысле барьером, указанное покрытие изготовлено из проницаемого материала, который не обеспечивает барьер, через который не могут пройти загрязнения. Тем не менее, как только свернутый коллагеновый носитель будет помещен во внутренний контейнер и на него будет нанесено покрытие, риск загрязнения и перекрестного загрязнения между свернутыми коллагеновыми носителями будет снижен. Кроме того, так как каждая манипуляция со свернутым коллагеновым носителем, может представлять риск загрязнения, желательно разделить производственное оборудование на отдельные помещения.
Соответственно, элементы аппарата в соответствии с настоящим изобретением, принимающие участие в получении свернутого коллагенового носителя и расположении указанного свернутого коллагенового носителя во внутреннем контейнере с нанесенным покрытием, расположены в основном производственном помещении, герметизированном воздушными шлюзами.
Кроме того, элементы указанного аппарата, принимающие участие в размещении внутреннего контейнера и десиканта во втором внешнем контейнере, герметичном закрытии внешнего контейнера и стерилизации упакованного свернутого коллагенового носителя, расположены во вспомогательном производственном помещении, герметизированном воздушными шлюзами.
Согласно варианту осуществления, представленному на фиг. 4, основное и вспомогательное производственные помещения соединены конвейером, проходящим между указанными двумя производственными помещениями и содержащим воздушный шлюз; при этом указанный конвейер осуществляет транспортировку внутреннего контейнера из основного производственного помещения во вспомогательное производственное помещение.
На фиг. 4 представлены виды в перспективе элементов, входящих в состав предпочтительного варианта осуществления аппарата в соответствии с настоящим изобретением. Позиции, используемые в отношении фиг. 1-3, также используют на фиг. 4. Как представлено на этой фигуре, первое конвейерное устройство 13 содержит первый транспортирующий элемент 13а и второй транспортирующий элемент 13b. Увлажнитель 2, находящийся над вторым транспортирующим элементом 13b, обведен линией, обозначенной позицией 2.
Направляющее средство, предназначенное для направления увлажненного коллагенового носителя 3 (не показан) к паре валиков 12, а также для направления сжатого и увлажненного коллагенового носителя 3 к сворачивающему устройству 5, расположено выше поддерживающего устройства 8. Согласно варианту осуществления, показанному на фиг. 4, поддерживающее устройство 8 представляет собой отдельный элемент, лоток, содержащий шестнадцать полостей, при этом поддерживающее устройство 8 расположено на втором конвейерном устройстве 34 и транспортируется при помощи указанного устройства (стрелки вдоль конвейерной ленты второго конвейерного устройства 34 указывают направление движение указанной ленты).
Как представлено на фиг. 4, второе конвейерное устройство проходит в сушильный туннель 35 (как описано в настоящем документе). Воздух отсасывается или нагнетается в сушильный канал через отверстие (не показано), расположенное по центру сушильного туннеля, при этом воздух выходит (при нагнетании) или выходит (при отсасывании) через открытые концы сушильного туннеля. Дополнительный туннель расположен в области отверстия внутри сушильного туннеля, при этом через дополнительный туннель проходит поддерживающее устройство 8. Цель размещения дополнительного туннеля состоит в том, чтобы не давать воздуху, нагнетаемому из сушильного туннеля 35 или всасываемому в указанный туннель, выдувать свернутые коллагеновые носители из поддерживающего устройства 8. Дополнительный туннель функционирует в качестве распределителя воздуха, который осуществляет распределение воздушного потока по пространству, ограниченному внешней поверхностью дополнительного туннеля, и во внутреннюю сторону сушильного туннеля 35.
Лоток 36, обеспечивающий всасывание, расположен ниже сворачивающего устройства 5 для обеспечения вентиляции указанного аппарата, по меньшей мере, в области сворачивающего устройства.
Как представлено на фигуре, направляющее средство содержит верхнюю направляющую часть 30, 31 и нижнюю направляющую часть 32, 33. Верхняя направляющая часть содержит два набора роликов 30, 30а и 30, 30b и конвейерные ленты, установленные на пары роликов и выполненные в форме резиновых лент 31 с круглыми поперечными сечениями. Ролик 30а образует часть второго транспортирующего элемента первого конвейерного устройства 13 и вращается при движении указанного второго транспортирующего элемента. Ролик 30 вращается таким образом, чтобы скорость конвейерных лент 31, между которыми находится увлажненный коллагеновый носитель после увлажнения, была одинаковой. Как представлено на фиг. 4, верхняя направляющая часть образует проход в форме воронки, сужающийся по направлению к паре валиков 12. Кроме того, скорость конвейерных лент 31 соответствует угловой скорости валиков 12. Причина выравнивания скорости движущихся элементов направляющего средства и валиков заключается в том, чтобы предотвратить воздействие сдвигающей силы на поверхность коллагенового носителя.
Нижняя направляющая часть содержит два набора роликов, причем каждый из указанных наборов содержит три ролика, размещенных в конфигурации в виде треугольника, как представлено на фиг. 3. Конвейерные ленты 33 в форме резиновых полос установлены на ролики 32. Конвейерные ленты 33 перемещаются при помощи одного из роликов в каждом наборе, который активно приводят во вращение, тогда как остальные два ролика являются свободно вращающимися. Конвейерные ленты 33 ограничивают проход ниже щели между парой валиков 12, в который направляется коллагеновый носитель после сжатия.
Как в верхней, так и в нижней направляющих частях каждая из конвейерных лент 31 и 32 состоит из двух параллельных резиновых полос, разнесенных на расстояние, которое меньше ширины коллагенового носителя, чтобы улучшить поддержку коллагенового носителя при перемещении.
На фиг. 4b представлен вид в увеличенном масштабе сворачивающего устройства 5, представленного на фиг. 4а.
Элементы, отмеченные на фиг. 4 позицией 37, являются датчиками, которые, как правило, представляют собой оптические датчики, предназначенные для осуществления контроля различных стадий, выполняемых указанным аппаратом, при этом на указанной фигуре также изображена линия визирования указанных оптических датчиков.
Способы
Раскрытые в настоящем документе аппараты предназначены для осуществления способа сворачивания коллагенового носителя, содержащего коллагеновый слой и слой покрытия, содержащий главным образом твердый фибриноген и главным образом твердый тромбин. Далее будут раскрыты предпочтительные варианты осуществления способов в соответствии с настоящим изобретением. Рассмотрим фиг. 1, представленные на ней элементы и части обозначены ссылочными позициями, что не следует рассматривать как ограничение способов аппаратом, раскрытым на фиг. 1, 2, 3 и 4.
Способы в соответствии с настоящим изобретением, как правило, предусматривают последовательные стадии: увлажнение, по меньшей мере, части коллагенового носителя 3; и сворачивание коллагенового носителя 3 путем захвата коллагенового носителя 3 между парой деталей удлиненной формы 9 и вращения пары деталей удлиненной формы 9 вокруг оси, параллельной продольному удлинению деталей удлиненной формы 9, для наматывания коллагенового носителя 3 на указанные элементы, при этом коллагеновый носитель 3 опирается на поддерживающее устройство 8.
Стадии увлажнения и сворачивания предпочтительно осуществляют как две отдельных стадии, как раскрыто выше в отношении варианта осуществления аппарата 10, причем стадии осуществляют идущими друг за другом. Время между увлажнением и сворачиванием выбирают так, чтобы достигнутый при увлажнении коллагенового носителя 3 размягчающий эффект присутствовал при сворачивании коллагенового носителя 3.
После осуществления сворачивания коллагенового носителя 3, способ предусматривает стадию сушки свернутого коллагенового носителя 1. На стадиях сушки растворитель удаляют из свернутого коллагенового носителя, при этом свернутый коллагеновый носитель, как правило, предпочтительно поддерживают при осуществлении стадии сушки для сохранения свернутой формы во время сушки. Результатом указанного способа является получение формоустойчивого свернутого коллагенового носителя 1.
Сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя при помощи по меньшей мере одного захватывающего устройства, при этом коллагеновый носитель захватывают вдоль края указанного коллагенового носителя 3. Сворачивание выполняют путем захвата коллагенового носителя при помощи по меньшей мере одной пары пинцетов или щипцов 9.
Сушку свернутого коллагенового носителя 1, как правило, выполняют путем нагнетания воздуха с влажностью ниже, чем у свернутого коллагенового носителя, и необязательно путем нагревания воздуха для усиления, например, испарения используемой для увлажнения коллагенового носителя 3 жидкости. Следует отметить, что термин «влажность» используют в широком смысле и не ограничивают только водой. Например, «влажность» также охватывает концентрацию в воздухе растворителя, используемого для увлажнения коллагенового носителя 3.
2
Как отмечено выше, способ предусматривает увлажнение, по меньшей мере, части коллагенового носителя, при этом согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения увлажненной частью является слой покрытия. Как правило, стадию увлажнения выполняют путем распыления капель жидкости на поверхность слоя покрытия, при этом увлажнение осуществляют жидкостью, проникающей в слой покрытия коллагенового носителя 3, например, в результате капиллярного эффекта. Таким образом, количество жидкости, присутствующей, например, в слое покрытия, может варьировать в зависимости от глубины; однако, поскольку одной из целей увлажнения является размягчение коллагенового носителя 3, такие вариации количеств жидкости являются приемлемыми. Согласно многим предпочтительным вариантам осуществления слой покрытия увлажнен с использованием растворителя, наносимого на поверхность слоя покрытия в количестве 1,2-10,75 мг/см поверхности коллагенового носителя 3. Используемый растворитель, как правило, содержит этанол или состоит из него.
Способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно может предусматривать стадию сжатия коллагенового носителя 3, на которой при помощи сжатия уменьшают толщину коллагенового носителя. Хотя степень сжатия, т.е. соотношение значений толщины коллагенового носителя 3 до и после сжатия, может варьировать, коллагеновый носитель предпочтительно сжимают со степенью сжатия от 6 до 12. Сжатие выполняют после стадии увлажнения и до стадии сворачивания, т.е. сжатие выполняют перед сворачиванием коллагенового носителя.
Было доказано, что эффективное сжатие осуществляется путем пропускания увлажненного коллагенового носителя через ряд валиков 12 с размером щели, меньшим толщины коллагенового носителя 3 до пропускания через ряд валиков 12. Размер щели выбирают так, чтобы обеспечить желаемую степень сжатия. Как правило, предпочтительные значения для размера щели не превышают 0,5 мм, предпочтительно не превышают 0,6 мм или составляют от 0,5 до 1,0 мм, или не превышают 0,75 мм. Однако размер щели следует выбирать в соответствии с толщиной коллагенового носителя 3 так, чтобы получить желаемую степень сжатия.
После того, как осуществили увлажнение, необязательное сжатие и сворачивание коллагенового носителя 3, свернутый коллагеновый носитель 1 все еще остается размягченным и может иметь тенденцию к разворачиванию во время сушки, например, из-за воздействия силы тяжести и/или некоторого механического напряжения, присутствующего в свернутом коллагеновом носителе 1. Для гарантии того, что свернутый коллагеновый носитель 1 затвердеет в свернутой форме, во время сушки край (см. позицию 14 на фиг. 1) свернутого коллагенового носителя 1, расположенный на внешней стороне рулона после сворачивания, прилегает к поверхности полости и, тем самым, фиксируется поддерживающим устройством 8 относительно остальной части свернутого коллагенового носителя 1. Следует отметить, что под термином «фиксированный» подразумевают то, что свернутый коллагеновый носитель 1 находится в предварительно заданной ориентации относительно поддерживающего устройства, и что, предпочтительно, дополнительные средства, такие как хомуты, прижимающие средства или т.п., не применяют для фиксации свернутого коллагенового носителя.
Как только свернутый коллагеновый носитель 1 высыхает, размягченные части коллагенового носителя твердеют, и свернутый коллагеновый носитель 1 приобретает устойчивую форму. Как правило, коллагеновый носитель был подвергнут сушке при прохождении через сушильный туннель, и был расположен в герметичном контейнере в течение приблизительно 72 часов вместе с десикантом.
Как описано выше со ссылкой на фиг. 1, поддерживающее устройство 8 представляет собой полость с нижней частью, выполненной в виде сегмента цилиндра, который характеризуется наличием по меньшей мере одного открытого конца, через который детали удлиненной формы проходят в полость, при этом криволинейная часть сегмента цилиндра составляет по меньшей мере 180°. В ходе процесса сворачивания внешний край 14 коллагенового носителя размещают внутри части полости, выполненной в виде сегмента цилиндра, при этом край 14 прилегает к внутренней поверхности полости. После обеспечения прилегания края 14 к внутренней поверхности, процесс сворачивания останавливают и захватывающее средство в форме пары деталей удлиненной формы 9 извлекают из свернутого коллагенового носителя через открытый конец полости.
Перед сворачиванием детали удлиненной формы 9 располагают в полости поддерживающего устройства в заданном положении, при этом детали удлиненной формы готовы принять коллагеновый носитель. Кроме того, детали удлиненной формы 9 открыты в том смысле, что щель между деталями удлиненной формы 9 больше значения толщины увлажненного и сжатого коллагенового носителя.
Извлечение деталей удлиненной формы 9 из свернутого коллагенового носителя 1 может предусматривать фиксацию свернутого коллагенового носителя 1 внутри полости, если детали удлиненной формы 9 с трудом выходят из свернутого коллагенового носителя 1. Такая фиксация может быть осуществлена при помощи средств, раскрытых выше в отношении аппарата, представленного на фиг. 1.
После извлечения деталей удлиненной формы 9, осуществление какой-либо фиксации указанного носителя может быть прекращено. Извлечение деталей удлиненной формы 9, как правило, выполняют перед сушкой свернутого коллагенового носителя. Пара детали удлиненной формы может представлять собой пару пинцетов, при этом раскрытый выше способ остается без изменений.
Атмосферу, окружающую коллагеновый носитель 3 и увлажнитель 2, при увлажнении, сжатии и сворачивании коллагенового носителя 3, как правило, поддерживают при температуре 18-22°С и относительной влажности 30-50%. После того, как свернутый коллагеновый носитель 1 высушен с образованием формоустойчивого коллагенового носителя, способ может предусматривать стадию размещения формоустойчивого свернутого коллагенового носителя 1 в контейнере и последующего герметичного закрытия контейнера. Стадия размещения свернутого коллагенового носителя в герметично закрытом контейнере предотвращает увлажнение и/или загрязнение свернутого коллагенового носителя 1. Кроме того, стадия размещения свернутого коллагенового носителя 1 в герметично закрытом контейнере также может предусматривать стадии размещения свернутого коллагенового носителя 1 во внутреннем контейнере и размещения внутреннего контейнера во внешнем контейнере. Кроме того, внутри внешнего контейнера может быть помещен десикатор перед герметичным закрытием указанного контейнера.
Хотя целью способа является получение стерильного свернутого коллагенового носителя, упакованного в одном или нескольких контейнерах, указанный способ также может предусматривать стадию стерилизации, во время которой контейнер (контейнеры) со свернутым коллагеновым носителем подвергают процессу стерилизации. Стерилизацией, как правило, может являться стерилизация облучением. Для простого выявления того, является ли данный свернутый коллагеновый носитель 1 стерильным, на внешней стороне внешнего контейнера или контейнера в целом может быть размещена этикетка, указывающая, выполнена ли стерилизация или нет.
-6
Зачастую предпочтительная стадия стерилизации предусматривает стерилизацию свернутого коллагенового носителя 1 при помощи гамма-излучения. Как правило, стерилизацию свернутого коллагенового носителя 1 выполняют до гарантированного уровня стерильности (SAL) 10 при помощи гамма-излучения.
Аналогично тому, что было раскрыто в отношении аппарата в соответствии с настоящим изобретением и со ссылкой на фиг. 5, способ в соответствии с настоящим изобретением может быть разделен на две части, а именно часть, которую осуществляют в основном производственном помещении, и часть, которую осуществляют во вспомогательном производственном помещении. Это означает, что согласно предпочтительным вариантам осуществления размещение формоустойчивого свернутого коллагенового носителя во внутреннем контейнере и закрытие внутреннего контейнера осуществляют в основном производственном помещении, а размещение внутреннего контейнера во внешнем контейнере осуществляют во вспомогательном производственном помещении; при этом основное и вспомогательное производственные помещения соединяют друг с другом при помощи воздушного шлюза, и закрытый внутренний контейнер перемещают из основного помещения во второстепенное помещение через воздушный шлюз.
Способ, осуществляемый во вспомогательном производственном помещении, может дополнительно предусматривать стадию размещения десикатора внутри внешнего контейнера перед герметичным закрытием указанного контейнера, а также стадию стерилизации свернутого коллагенового носителя.
Способ в соответствии с настоящим изобретением, как правило, осуществляют в качестве непрерывного поточного процесса, при котором коллагеновый носитель транспортируют без промежуточного хранения между стадиями увлажнения и сворачивания, а также между стадиями сворачивания и сушки.
Кроме того, в целом предпочтительно, чтобы увлажнение коллагенового носителя осуществляли тогда, когда увлажненный коллагеновый носитель должен проследовать непосредственно на стадию сворачивания без какого-либо промежуточного хранения, так как хранение увлажненного несвернутого и несжатого коллагенового носителя в течение некоторого времени может отрицательно повлиять на структурную связность коллагенового носителя.
Свернутый коллагеновый носитель
Как отмечалось выше, способы и аппараты используют для производства формоустойчивого свернутого коллагенового носителя 1. Способы и аппараты, описанные выше, показали свою эффективность при производстве свернутых коллагеновых носителей 1.
Таким образом, настоящее изобретение относится к свернутому коллагеновому носителю 1, содержащему коллагеновый слой и слой покрытия, нанесенный поверх коллагенового слоя. Слой покрытия содержит главным образом твердый тромбин и главным образом твердый фибриноген, при этом весь тромбин и/или весь фибриноген может быть твердым.
Свернутый коллагеновый носитель, как правило, характеризуется формой удлиненного элемента, содержащего множество витков коллагенового носителя 3 вокруг продольной оси детали удлиненной формы, при этом, по меньшей мере, внешние витки и предпочтительно каждый виток ориентируют так, что слой покрытия образует внешнюю поверхность каждого витка. Следующей характеристикой свернутого коллагенового носителя 1 является то, что он является формоустойчивым, при этом указанный коллагеновый носитель характеризуется свернутой конфигурацией, в которой, по меньшей мере, внешние витки проходят по спирали в поперечном сечении указанного коллагенового носителя.
Устойчивость формы зачастую обеспечивают тем, что коллагеновый слой и/или слой покрытия затвердевает в свернутой форме, в результате чего не требуются дополнительные элементы, такие как ограничители, для удерживания свернутого коллагенового носителя в свернутой форме.
Свернутый коллагеновый носитель 1 в развернутой конфигурации представляет собой прямоугольный лист, предпочтительно характеризующийся шириной, некоторой длиной и толщиной не более 4 мм, например, не более 5 мм, предпочтительно не более 6 мм, например, не более 7 мм. Свернутый коллагеновый носитель, как правило, сворачивают по ширине так, что ширина свернутого коллагенового носителя 1 является шириной развернутой конфигурации. Однако также возможны свернутые коллагеновые носители, являющиеся свернутыми в длину. Свернутый коллагеновый носитель зачастую будет характеризоваться наличием трех, четырех или пяти витков.
Предпочтительный свернутый коллагеновый носитель 1 характеризуется цилиндрической формой с внешним диаметром менее 12 мм, таким как менее 11 мм, таким как менее 10 мм, таким как менее 9 мм, таким как менее 8 мм, таким как менее 7 мм, таким как менее 6 мм, таким как менее 5 мм, таким как менее 4 мм, таким как менее 3 мм. Кроме того, свернутый коллагеновый носитель характеризуется наличием S-образного самого внутреннего витка вокруг продольного направления свернутого коллагенового носителя, как представлено, например, на фиг. 1.
Слой покрытия свернутых коллагеновых носителей 1 характеризуется отсутствием сквозных трещин. Зачастую этого достигают путем получения свернутого коллагенового носителя способом, при котором слой покрытия и/или коллагеновый слой размягчают с помощью увлажнения перед сворачиванием, при этом размягчение способствует растяжению слоя покрытия и/или коллагенового слоя без образования трещины или сколов (разрывов) при сворачивании. При последующей сушке размягченный слой затвердевает, в результате чего форма рулона становится устойчивой. Предпочтительно слой покрытия увлажняют.
Свернутый коллагеновый носитель 1 зачастую размещают в контейнере. Контейнер, как правило, герметично закрывают для предотвращения загрязнения, разрушения и/или поддержания устойчивой формы свернутого коллагенового носителя. В контейнере может быть размещен десикант, такой как силикагель. Такие контейнеры со свернутым коллагеновым носителем 1 рассматриваются в объеме настоящего изобретения.
Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления предоставляется упакованный свернутый коллагеновый носитель 1, содержащий внутренний контейнер и внешний контейнер. Внутренний контейнер характеризуется наличием отделения с нижней частью, выполненной в виде сегмента цилиндра, при этом криволинейная часть сегмента цилиндра составляет по меньшей мере 180° (см. фиг. 1, позиция 8). Полость герметично закрывают отрывной, удаляемой или разрушаемой фольгой, при этом внешний контейнер содержит герметично закрытый пакет, внутри которого размещен герметично закрытый внутренний контейнер вместе с десикантом.
На фиг. 6 представлена фотография свернутого коллагенового носителя 1, находящегося в отделении 27 внутреннего контейнера 24, при этом покрытие 25 частично удалено. Четыре полости 26, которые не предназначены для хранения каких-либо элементов, выступают равномерно вниз для обеспечения четырех ножек, благодаря которым указанный контейнер может устойчиво стоять на плоской поверхности.
На фиг. 7 представлена фотография трех свернутых коллагеновых носителей, расположенных в ряд на плоской поверхности. Свернутые коллагеновые носители, представленные на фиг. 6 и 7, изготовлены в соответствии с настоящим изобретением, раскрытым в настоящем документе.
Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, его не следует понимать, как ограниченное каким-либо образом представленными примерами. Объем настоящего изобретения определяется приложенной формулой изобретения. В контексте формулы изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают другие возможные элементы или стадии. Также упомянутые ссылки на единственное число, не должны рассматриваться как исключающие множественное число. Применение ссылочных позиций в формуле изобретения по отношению к указанным на фигурах элементам, также не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения. Кроме того, отдельные признаки, упомянутые в разных пунктах формулы изобретения, можно будет с успехом объединять, и упоминание этих признаков в разных пунктах формулы изобретения не исключает возможность и целесообразность комбинации признаков.