СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ (2-ДИАЛКОКСИФОСФОРИЛ-4-ЦИАНО)БУТАНАМИДИНОВ
METHOD OF PRODUCING N-SUBSTITUTED (2-DIALKOXYPHOSPHORYL-4-CYANO)BUTANAMIDINES

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения С-фосфорилированных амидинов, имеющих в структуре цианэтильную группу, общей формулы
3
4
где R=C-C-алкил или изоалкил;
1
3
6
5
R=C(O)CH, C(O)CH;
2
2
5
2
3
7
2
R=N(CH), N(CH), ;
которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить исходными для получения потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.
Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре амидиновый фрагмент. Например, в обзоре Patai S. «The chemistry of Amidines and Imidates», изданном в Лондоне в 1975 году, стр.262-269, перечислены различные структуры замещенных и незамещенных амидинов, проявивших высокую антивирусную, антибактериальную, противораковую и другие виды активностей. Заявленные в изобретении N-замещенные (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидины, также содержат амидиновый фрагмент, как в вышеприведенной ссылке [Patai S. The chemistry of Amidines and Imidates. - Intrscience: London, 1975, - p.262-269] и можно ожидать, что синтезированные нами соединения обладают этими видами активностей. Кроме того, введение фосфорильной группы добавляет антихолинэстеразные свойства соединениям [Кабачник М.И. Фосфорорганические вещества. - М.: Знание, 1967, - с.14-17]. Имеются также данные, что соединения, содержащие фосфорильный фрагмент, обладают инсектицидной, гербицидной и фунгицидной активностью, полезной для сельского хозяйства [Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. - М.: Химия, 1972, - с.557-565].
Известно присоединение нитрила диалкоксифосфорилуксусной кислоты к эфирам непредельных карбоновых кислот с получением бифункциональных соединений сложной структуры, содержащих нитрильную и сложноэфирную группировки. Реакции проводились в присутствии алкоголятов щелочных металлов в безводных спиртах при нагревании реакционных смесей до 4 часов на кипящей водяной бане [А.Н.Пудовик, Н.М.Лебедева. ЖОХ, 1955, т.25, с.1920-1924. А.Н.Пудовик, Н.М.Лебедева. ЖОХ, 1955, т.25, с.2235-2240].
Недостатками данного метода являются невысокие выходы (менее 17-71%) продуктов присоединения. А также в результате получают соединения иной структуры, чем в предлагаемом изобретении.
Известен метод присоединения эфира диалкоксифосфорилуксусной кислоты к акрилонитрилу в присутствии в качестве катализатора этилата натрия с получением С-цианэтилированных эфиров диалкоксифосфорилуксусной кислоты. Процессы проводились в растворе этилового спирта, общий выход нитрилов составил 50% от теоретического. [Присоединение фосфонуксусного эфира и его гомологов к непредельным электрофильным реагентам. А.Н.Пудовик, Н.М.Лебедева. ЖОХ, т.22, №12, 1952, с.2128-2132]. Недостатком данного метода является невысокий выход нитрилов.
Вышеописанными методами получают соединения совершенно иной структуры по сравнению с предлагаемым изобретением.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового технологичного малостадийного метода синтеза N-замещенных (2-диалкокси-фосфорил-4-циано)бутанамидинов.
Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, получение новых N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов с высоким выходом (более 73%).
Указанный технический результат достигается разработкой нового способа получения N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов формулы
заключающийся во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов формулы
3
4
3
6
5
1
где R=С-С-алкил или изоалкил; R=С(О)СН, С(O)СН;
2
2
5
2
3
7
2
R=N(CH), N(CH), ;
с акрилонитрилом в присутствии катализатора этилата натрия в среде диоксана при мольном соотношении С-фосфорилированный ацетамидин: акрилонитрил: этилат натрия (1:1.05÷1.15:0.10÷0.20) соответственно и температуре 50÷60°С в течение 2 часов.
Химическая схема предложенного способа получения N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов:
3
4
3
6
5
1
где R=С-С-алкил или изоалкил; R=С(O)СН, С(O)СН;
2
2
5
2
3
7
2
R=N(CH), N(CH),
Нуклеофильное присоединение С-фосфорилированных ацетамидинов к акрилонитрилу происходит по β-углеродному атому. На основании изучения литературных данных механизм взаимодействия С-фосфорилированного ацетамидина с акрилонитрилом можно представить следующим образом: вначале реакции образуется амбидентный анион из ацетамидина под действием алкокси-аниона:
1)
Затем образовавшийся анион нуклеофильно атакует молекулу акрилонитрила с образованием мезомерного аниона:
2)
Этот мезомерный анион является сильным основанием и способен отрывать протон от молекулы этилового спирта:
3)
Не исключено, что в качестве донора протона выступает метиленовая группа С-фосфорилированного ацетамидина.
При выборе растворителя для проведения реакций присоединения к акрилонитрилу нами были учтены следующие требования к растворителю: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и инертность по отношению к реагирующим компонентам. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем растворяется этилат натрия и другие реагенты, есть возможность повышения температуры до 60°С и более, а также он абсолютно инертен по отношению к реагентам. Последнее требование исключает возможность использования этилового спирта, так как он вступает во взаимодействие с акрилонитрилом, понижая выход целевого соединения.
В начальный момент взаимодействия нет необходимости в дополнительном нагреве, так как реакция начинается самопроизвольно даже при комнатной температуре. Затем для повышения степени превращения исходных реагентов и ускорения реакции проводили дополнительное нагревание реакционной массы до 50÷60°С в течение 2 часов, так как за это время достигается полная конверсия исходного С-фосфорилированного ацетимидата.
Использование в данном процессе 5-15% избытка акрилонитрила по сравнению со стехиометрическим количеством необходимо из-за взаимодействия его со следами этилового спирта, вносимого в реакционную массу с катализатором. Предложенный метод получения N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов характеризуется простотой эксперимента, осуществляется в достаточно мягких условиях и обеспечивает высокий (более 73%) выход целевых соединений.
ост
Способ осуществляется следующим образом. Для синтеза N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов к смеси, состоящей из С-фосфорилированного ацетамидина и акрилонитрила, взятых в мольных количествах 1:1.05÷1.15 соответственно и растворенных в осушенном диоксане, при комнатной температуре и перемешивании прибавляли небольшими порциями катализатор - этилат натрия. Количество катализатора составляло 10÷20% (мольн.) от количества С-фосфорилированного ацетамидина. Процесс протекает с небольшим разогревом реакционной массы и для завершения его рекомендуется нагревание реакционной смеси при 50÷60°С в течение 2 часов. После чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали катализатор, а из фильтрата в вакууме водоструйного насоса отгоняли растворитель. Остатки растворителя удаляли путем вакуумирования (Р 1÷2 гПа) в течение 1 часа при 50÷60°С. Выход N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов составляет более 73%. Для получения химически чистых соединений осуществляли дополнительную очистку полученных соединений методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки µLC 5/40. Идентификация синтезированных соединений проводилась по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, ПМР- и ИК- спектроскопии. Для лучшего понимания сущности предложенного технического решения приводятся конкретные примеры синтезов.
1
1
2
Пример 1. N,N-диэтил-N-ацетил(2-диизопропоксифосфорил-4-циано)бутанамидин,
1
1
2
1
1
2
К смеси 2 г (0.0063 моль) N,N-диэтил-N-ацетил-(диизопропокси-фосфорил)ацетамидина, 0.35 г (0.0066 моль, 5% изб. мольн.) акрилонитрила и 10 мл сухого диоксана при температуре 20÷25°С и интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляли катализатор - этилат натрия в количестве 0.07 г (0.0010 моль, 15% от количества исходного амидина). Затем реакционную массу нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов, после чего охлаждали, отфильтровывали катализатор, а из фильтрата в вакууме водоструйного насоса отгоняли растворитель. Остаток вакуумировали в течение 1 часа при температуре 50-60°С и 2 гПа. Получили 1.92 г N,N-диэтил-N-ацетил-(2-диизопропоксифосфорил-4-циано)бутанамидина.
D
4
D
17
32
4
3
20
20
Выход 82%. n  1.4668, d  1.0642. MR 97.22, выч. 97.90. Найдено, %: N 11.57, Р 8.48. CHONP. Вычислено, %: N 11.26, Р 8.31.
1
4
3
3
3
3
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CCl), м.д.: 1.15 т (6Н, СН); 1.24 д (12Н, СН); 1.89 с (3Н, СНС(О)); 1.97 с (3Н, СНС(O)); 2.02 м (2Н, СНСР); 2.48 т (2Н, CHCN); 3.21 м (1Н, СНР); 3.53 к (4Н, NCH); 4.57 м (2Н, CHOP);
-1
ИК-спектр, ν, см: 976-1070 (РОС); 1258 (Р=O); 1678 (C=N); 1726 (С=O); 2248 (C≡N).
1
1
2
Пример 2. N,N-дипропил-N-ацетил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидин,
1
1
2
1
1
2
20
20
D
4
D
21
40
4
3
К смеси 2.5 г (0.0066 моль) N,N-дипропил-N-ацетил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина, 0.39 г (0.0073 моль, 10% изб. мольн.) акрилонитрила и 12 мл сухого диоксана при температуре 20÷25°С и интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляли катализатор - этилат натрия в количестве 0.07 г (0.0010 моль, 15% от количества исходного амидина). Затем реакционную массу нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов, после чего охлаждали, отфильтровывали катализатор, а из фильтрата в вакууме водоструйного насоса отгоняли растворитель. Остаток вакуумировали в течение 1 часа при температуре 50÷60°С и 2 гПа. Получили 2.06 г N,N-дипропил-N-ацетил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидина. Выход 73%. n  1.4828, d  1.0612. MR 116.49, выч. 115.41. Найдено, %: N 10.02, Р 7.50. CHONP Вычислено, %: N 9.79, P 7.23.
1
4
3
2
3
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CCl), м.д.: 0.89 т (12Н, СН); 1.37 м (8Н, СН); 1.95 с (3Н, СНС(О)); 2.07 м (2Н, СНСР); 2.47 т (2Н, CHCN); 3.03 м (1Н, СНР); 3.42 т (4Н, NCH); 3.91 м (4Н, СНОР).
-1
ИК-спектр, ν, см: 980-1065 (РОС); 1246 (Р=O); 1678 (C=N); 1728 (С=O); 2248 (C≡N).
1
1
2
Пример 3. N,N-дипропил-N-бензоил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидин,
1
1
2
1
1
2
К смеси 2.8 г (0.0064 моль) N,N-дипропил-N-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина, 0.39 г (0.0074 моль, 15% изб. мольн.) акрилонитрила и 16 мл сухого диоксана при температуре 20÷25°С и интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляли катализатор - этилат натрия в количестве 0.09 г (0.0013 моль, 20% от количества исходного амидина). Затем реакционную массу нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 часов, после чего охлаждали, отфильтровывали катализатор, а из фильтрата в вакууме водоструйного насоса отгоняли растворитель. Остаток вакуумировали в течение 1 часа при температуре 50÷60°С и 2 гПа. Получили 2.5 г N,N-дипропил-N-бензоил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидина.
D
4
D
26
42
4
3
20
20
Выход 80%. n  1.5120, d  1.0665. MR 134.21, выч.134.89. Найдено, %: N 8.38, Р 6.42. CHONP. Вычислено, %: N 8.55, Р 6.31.
1
4
3
2
2
2
2
2
6
5
Спектр ЯМР Н (CCl), м.д.: 0.76 т (12Н, СН); 1.30 м (8Н, СН); 1.95 м (2Н, СНСР); 2.42 т (2Н, CHCN); 2.91 м (lH, СНР); 3.42 т (4Н, NCH); 3.72 м (4Н, СНОР); 7.27 м (6Н, СН).
-1
…
ИК-спектр, ν, см: 982-1054 (РОС); 1246 (Р=O); 1588 (СCar); 1678 (C=N); 1756 (NC=O); 2248 (C≡N).
1
2
Пример 4. N-морфолино-N-бензоил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидин,
1
2
1
2
К смеси 2.6 г (0.0061 моль) N-морфолино-N-бензоил(ди-бутоксифосфорил)ацетамидина, 0.35 г (0.0067 моль, 10% изб. мольн.) акрилонитрила и 20 мл сухого диоксана при температуре 20÷25°С и интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляли катализатор - этилат натрия в количестве 0.08 г (0.0012 моль, 20% от количества исходного амидина). Затем реакционную массу нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 часов, после чего охлаждали, отфильтровывали катализатор, а из фильтрата в вакууме водоструйного насоса отгоняли растворитель. Остаток вакуумировали в течение 1 часа при температуре 50÷60°С и 2 гПа. Получили 2.15 г N-морфолино-N-бензоил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидина.
D
4
D
24
36
5
3
20
20
Выход 74%. n  1.5102, d  1.0646. MR 134.05, выч. 133.17. Найдено, %: N 8.61, Р 6.27. CHONP Вычислено, %: N 8.80, Р 6.49.
1
4
3
2
2
2
2
2
2
6
5
Спектр ЯМР Н (СС1), м.д.: 0.89 т (6Н, СН); 1.38 м (8Н, СН); 1.93 м (2Н, СНСР); 2.45 т (2Н, CHCN); 3.24 м (1Н, СНР); 3.45 т (4Н, NCH); 3.67 т (4Н, CHO); 3.93 м (4Н, СНОР); 7.35 м (5Н, СНС(O))
-1
…
ИК-спектр, ν, см: 978-1072 (РОС); 1252 (Р=O); 1600 (СCar); 1678 (C=N); 1730 (С=O); 2248 (C≡N).
1
2
Пример 5. N-морфолино-N-ацетил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидин,
1
2
1
2
К смеси 2.5 г (0.0069 моль) N-морфолино-N-ацетил(ди-бутокси-фосфорил)ацетамидина, 0.38 г (0.0072 моль, 5% изб. мольн.) акрилонитрила и 15 мл сухого диоксана при температуре 20÷25°С и интенсивном перемешивании небольшими порциями прибавляли катализатор - этилат натрия в количестве 0.048 г (0.0007 моль, 10% от количества исходного амидина). Затем реакционную массу нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 часов, после чего охлаждали, отфильтровывали катализатор, а из фильтрата в вакууме водоструйного насоса отгоняли растворитель. Остаток вакуумировали в течение 1 часа при температуре 50÷60°С и 2 гПа. Получили 2.43 г N-морфолино-Nацетил(2-дибутоксифосфорил-4-циано)бутанамидина.
D
4
19
34
5
3
20
20
Выход 85%. n  1.4655, d  1.0799. MRD 106.72, выч. 105.84. Найдено, %: N 10.21, Р 7.19. CHONP Вычислено, %: N 10.12, Р 7.46.
1
4
3
2
2
3
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CCl), м.д.: 0.90 т (6Н, СН); 1.32 м (8Н, СН); 1.64 м (2Н, СНСР); 1.94 с (3Н, СНС(O)); 2.43 т (2Н, CHCN); 3.08 м (1Н, СНР); 3.51 т (4Н, NCH); 3.67 т (4Н, CHO); 3.98 м (4Н, СНОР).
-1
ИК-спектр, ν, см: 934-1066 (РОС); 1246 (Р=O); 1672 (C=N); 1732 (С=O); 2248 (C≡N).
Предложенный метод позволяет осуществлять синтез N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов из соответствующих С-фосфорилированных ацетамидинов, что оказалось возможным вследствие высоких С-Н-кислотных свойств активированной метиленовой группы последних.
Метод заключается во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов с акрилонитрилом в присутствии этилата натрия в качестве катализатора с образованием N-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов. Достоинством разработанного метода является простота технологии и универсальность, так как он позволяет из соответствующих исходных С-фосфорилированных ацетамидинов получать С-цианэтилированные их гомологи.