СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИРАЛЬНЫХ ГИДРАЗИДОВ

1. Способ получения хирального соединения, включающий
(1) использование хирального соединения формулы (I)
,
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил;
2
(2) реакцию соединения формулы (I) с HN-NH-CHO в растворителе с получением соединения формулы (II)
.
2. Способ по п.1, в котором на стадии (1) соединение формулы (I) получают по реакции пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (i)
,
предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы, предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину.
3. Способ по п.2, в котором реакцию пропионового альдегида с соединением формулы (i) проводят при температуре в диапазоне от -15 до +5°C, предпочтительно от -12 до +3°C, более предпочтительно от -10 до 0°C, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ) в качестве растворителя.
4. Способ по п.2 или 3, в котором реакцию пропионового альдегида с соединением формулы (i) проводят в присутствии каталитического количества кислоты, предпочтительно уксусной кислоты или пропионовой кислоты.
2
5. Способ по п.1, в котором на стадии (2), соединение формулы (I) вводят в реакцию с HN-NH-CHO в присутствии молекулярного сита, предпочтительно обладающего порами диаметром, определенным в соответствии со стандартом DIN 66131, находящимся в диапазоне от 0,3 до 0,5 нм (от 3 до 5 Å).
2
6. Способ по п.1, в котором на стадии (2) соединение формулы (I) вводят в реакцию с HN-NH-CHO при температуре в диапазоне от -10 до +20°C, предпочтительно от -5 до +5°C, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ) в качестве растворителя.
2
7. Способ по п.1, в котором после стадии (1) соединение формулы (I) не выделяют из реакционной смеси, полученной на стадии (1), до реакции с HN-NH-CHO на стадии (2).
8. Способ по п.1, дополнительно включающий
(3) выделение соединения формулы (II) из реакционной смеси, полученной на стадии (2), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (3) предпочтительно проводят замену растворителя.
9. Способ по п.1, дополнительно включающий
aa
bb
cc
(4) реакцию соединения формулы (II) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRRR, с получением соединения формулы (III)
,
aa
bb
cc
в которой остатки R, R и R могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода.
10. Способ по п.8, дополнительно включающий
aa
bb
cc
(4) реакцию соединения формулы (II) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRRR, с получением соединения формулы (III)
,
aa
bb
cc
в которой остатки R, R и R могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода.
11. Способ по п.9 или 10, в котором силилирующим реагентом является гексаметилдисилазан, триметилхлорсилан, бис-триметилсилилацетамид или смесь двух или трех из этих соединений, предпочтительно бис-триметилсилилацетамид.
12. Способ по п.9 или 10, в котором реакцию на стадии (4) проводят при температуре в диапазоне от 15 до 70°C.
13. Способ по п.9 или 10, дополнительно включающий
1
(5) реакцию соединения формулы (II) или реакцию соединения формулы (III) с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R, в растворителе с получением соединения формулы (IV)
.
1
1
14. Способ по п.13, в котором нуклеофильное соединение представляет собой соединение Гриньяра RMgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода.
3
2
15. Способ по п.13, в котором нуклеофильным соединением является CHCHMgCl.
16. Способ по п.13, в котором на стадии (5) соединение формулы (II) или соединение формулы (III) вводят в реакцию с нуклеофильным соединением при температуре в диапазоне от -80 до 0°C, предпочтительно от -75 до -10°C, более предпочтительно от -70 до -25°C.
17. Способ по п.13, в котором в реакции соединения формулы (II) или соединения формулы (III) с нуклеофильным соединением на стадии (5) в качестве растворителя используют толуол или по меньшей мере один простой эфир, простой эфир предпочтительно выбран из группы, включающей тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ.
18. Способ по п.13, в котором после стадии (4), соединение формулы (III) не выделяют из реакционной смеси, полученной на стадии (4), до реакции с нуклеофильным соединением на стадии (5).
19. Способ по п.13, дополнительно включающий
(6) восстановление соединения формулы (IV), предпочтительно путем гидрирования, с получением соединения формулы (V)
.
20. Способ по п.19, в котором на стадии (6) гидрирование проводят при температуре в диапазоне от 15 до 35°C, предпочтительно от 20 до 30°C, при давлении водорода, находящемся в диапазоне от 0,5 до 50 бар, предпочтительно от 1 до 20 бар, более предпочтительно от 1 до 10 бар, в присутствии катализатора, содержащего благородный металл, предпочтительно катализатора, содержащего палладий, наиболее предпочтительно катализатора Pd/C.
21. Способ по п.19, в котором для восстановления соединения формулы (IV) на стадии (6) используют смесь растворителей, включающую по меньшей мере один спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, наиболее предпочтительно метанол.
22. Способ по п.21, дополнительно включающий кристаллизацию соединения формулы (V).
23. Способ по п.22, в котором соединение формулы (V) кристаллизуют из смеси МТБЭ и циклогексана (СНХ).
24. Способ по п.19, в котором соединение формулы (V) не подвергают очистке с помощью хроматографии.
25. Способ по п.19, дополнительно включающий
a
b
c
(7) реакцию соединения формулы (V) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiRRR, с получением соединения формулы (VI)
,
a
b
c
в которой остатки R, R и R могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки.
26. Способ по п.1 или 19-25, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул хирального соединения формулы (I), полученного на стадии (1), содержатся в виде изомера формулы (Ia)
.
27. Хиральное соединение, которое можно получить или получают способом по любому из пп.1-26.
28. Необязательно кристаллическое хиральное соединение формулы (II)
,
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного необязательно кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (IIa)
.
29. Хиральное соединение формулы (III)
,
aa
bb
cc
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, в которой остатки R, R и R могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, предпочтительно метил, где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного хирального соединения находятся в виде изомера формулы (IIIa)
.
30. Хиральное соединение формулы (IV)
,
1
1
в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, в которой R предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R предпочтительно обозначает этил, где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного хирального соединения находятся в виде изомера формулы (IVa)
.
31. Предпочтительно кристаллическое хиральное соединение формулы (V)
,
1
1
в которой R предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R предпочтительно обозначает этил, где предпочтительно не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Va)
,
предпочтительно в виде изомера формулы (Vb)
.
1
32. Кристаллическое хиральное соединение по п.31 формулы (V), в которой R = этил
где предпочтительно не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vb), обладающего рентгенограммой, содержащей по меньшей мере следующие отражения:
Угол дифракции 2-тета/° [Cu K (альфа 1)]
Относительная интенсивность (%)
9,0
100
13,9
21
17,4
22
18,1
8
20,0
31
20,7
40
23,4
19
24,6
9
27,5
23
29,2
15
где 100% относится к интенсивности наиболее интенсивного пика на рентгенограмме.
33. Необязательно кристаллическое хиральное соединение формулы (VI)
,
1
1
a
b
c
в которой R предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R предпочтительно обозначает этил, в которой остатки R, R и R могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного необязательно кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (VIa)
,
предпочтительно в виде изомера формулы (VIb)
.
34. Применение хирального соединения по любому из п.п.31-33 или хирального соединения, которое можно получить или получают способом по любому из пп.19-25 и 26 в той части, в которой п.26 зависит от любого из пп.19-25, для получения фунгицидного средства.
35. Применение по п.34, в котором для получения фунгицидного средства хиральное соединение вводят в реакцию с анилином или его производным и фосгеном или его производным или изоцианатом, предпочтительно производным фосгена, более предпочтительно, в котором производным анилина является
и производным фосгена является
.
1
36. Применение по п.34 или 35, в котором хиральным соединением является хиральное соединение по п.31 или 32 или хиральное соединение которое можно получить или получают способом по любому из пп.19-24 или 26 в той части, в которой п.26 зависит от любого из пп.19-24, хиральным соединением предпочтительно является кристаллическое хиральное соединение формулы (V), в которой R = этил
,
где не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vb)
.
37. Применение по п.36, в котором фунгицидным средством является
.