Гормональная и клеточная регуляция ремоделирования и потерь костной ткани у мужчин после ортотопической трансплантации сердца

ГОРМОНАЛЬНАЯ И КЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ И ПОТЕРЬ КОСТНОЙ ТКАНИ

У МУЖЧИН ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

И.П. ЕРМАКОВА, М.Ш. ХУБУТИЯ, И.А. ПРОНЧЕНКО, Т.К. КОЛИАШВИЛИ, В.П. БУЗУЛИНА, Э.Н. КАЗАКОВ,

А.Я. КОРМЕР, В.И. ШУМАКОВ

НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, Москва

У 4 мужчин в ранние (до 12 месяцев) и у 18 — в отдаленные (до 192 месяцев) сроки после ортотопической трансплантации сердца (ОТТС) на фоне трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии исследованы в динамике (9 и 37 раз соответственно) биохимические маркеры костного обмена и его регуляции [костная щелочная фосфатаза (КЩФ), остеокальцин (ОК), аминотерминальный пропептид проколлагена I типа, костная кислая фосфатаза, в-кросслапы (БКЛ), паратиреоидный гормон (ПТГ), тестостерон, эстрадиол, глобулин, связывающий половые гормоны, остеопро-тегерин (ОПГ), инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1)] и минеральная плотность костной ткани (МПК) позвоночника и бедра. Для первых месяцев после ОТТС характерны подавление формирования кости (снижение ОК и КЩФ), выраженное ускорение резорбции кости (высокие БКЛ) и умеренная аксиальная остеопения, связанные с воздействием на костные клетки глюкокортикоидов и дефицита половых гормонов. В отдаленные сроки после ОТТС отмечены неполное восстановление костного формирования (нормализация ОК), умеренное повышение резорбции и снижение МПК позвоночника и всех отделов бедра, что обусловлено гиперпаратиреозом, развившимся вследствие нефротоксичности циклоспорина и стероидной терапии. Активизация процесса формирования кости у мужчин связана не только с гиперсекрецией ПТГ, но и с эстрогенами, однако оказывается недостаточной из-за снижения ИФР-1 вследствие, очевидно, гепатотоксичности циклоспорина. Увеличение ОПГ и в ранние, и в отдаленные сроки после ОТТС носит, по-видимому, компенсаторный характер, направленный на подавление костной резорбции и костных потерь.

Потери костной ткани различной степени выраженности (от остеопении до остеопороза) — частое осложнение, наблюдаемое как в ранние, так и отдаленные сроки после ортотопической трансплантации сердца (ОТТС) [2, 4, 5, 7, 9]. Костные потери после ОТТС связывают с эффектами иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоидами и циклоспорином), а также с вторичным гиперпаратиреозом [2, 4, 7, 9]. Однако механизмы, посредством которых нарушается костный метаболизм вследствие иммуносупрессивной терапии, окончательно не установлены. По мнению некоторых авторов, существенной причиной активизации процесса костной резорбции и костных потерь у реципиентов ОТТС является гипогонадизм, который вызывают не только глю-кокортикоиды, но, по-видимому, и циклоспорин [5, 6, 7, 9, 11]. При этом предполагается, что ведущая роль в возникновении костных потерь после ОТТС принадлежит глобулину, связывающему половые гормоны [6]. В настоящее время обсуждается роль нарушений со стороны клеточной регуляции процессов костного ремоделирования. Так, усиление процесса костной резорбции связывают с подавлением глюкокортикоидами продукции остеобластами цитокина остеопротегерина (ОПГ), противодействующего процессу дифференциации и активизации остеокластов, а подавление процесса формирования кости — со снижением продукции инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) [3, 10]. Однако данные о роли ОПГ в нарушениях процессов костного ремоделирования и развитии остеопороза у реципиентов после ОТТС оказались противоречивыми [1, 5]. Сведения же о роли ИФР-1 в нарушениях костного метаболизма после ОТТС в литературе отсутствуют.

Задачами настоящей работы явились: 1) исследование биохимических маркеров процессов костного ремоделиро-вания, паратиреоидного гормона (ПТГ), половых гормонов (тестостерона, эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны), клеточных регуляторов костного обмена (ОПГ и ИФР-1) и минеральной плотности костной ткани (МПК) у мужчин-реципиентов в различные сроки после ОТТС; 2) исследование связи между биохимическими маркерами формирования и резорбции кости и маркерами их гормональной и клеточной регуляции у мужчин-реципиентов ОТТС; 3) исследование связи между МПК и маркерами гормональной и клеточной регуляции костного обмена у мужчин-реципиентов ОТТС; 4) исследование роли имму-

Клиническая характеристика обследованных групп больных

Таблица 1

Показатели Реципиенты <12 мес. после ОТТС (группа А1) п=4/9т Реципиенты >12 мес. после ОТТС (группа А2) п=18/37т

Возраст, годы 39±15 44±13

Время ожидания операции, мес. 16+6 15±8

Время после операции, мес. 3,6±2,9 66±44

Фракция изгнания (ФИ) левого желудочка, % 59±21 64±8

Концентрация креатинина в плазме крови, ммоль/л 0,105±0,03 0,141±0,07*

Максимальная концентрация циклоспорина в крови, нг/мл 177±44х 117±33

Суммарная доза циклоспорина, г 2,4±1,8 44,5±29,5х

Суммарная доза преднизолона, г 3,04±1,25 12,8±6,9х

Здесь и далее:

п — число больных/ число исследований;

* — достоверные различия со здоровыми (р <0,05);

х — достоверные различия между группами А1 и А (р<0,05).

носупрессивной терапии в нарушениях гормональной и клеточной регуляции процессов костного ремоделирования и костных потерях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 19 мужчин-реципиентов ОТТС в возрасте 42,9±12,9 года в сроки 49,9±42,4 месяца (от 1 до 192 мес.) после операции. Из них 4 реципиента обследовано в динамике (9 исследований) в сроки от 1 до 12 месяцев (группа А1) и 18 реципиентов (37 исследований) в сроки 12 месяцев и больше (группа А2); при этом 3 реципиента обследованы и в ранние, и в отдаленные сроки после пересадки сердца. Все реципиенты получали трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию (преднизолон, азатиоприн,

Таблица 2

Биохимические маркеры костного обмена и МПК у реципиентов в ранние и отдаленные сроки после пересадки сердца

Показатели Реципиенты <12 мес. после ОТТС (группа A1) n=4/9 Реципиенты > 12 мес. после ОТТС (группа А2) n=18/37

ОК —1,57±1,25 *x

КШФ —1,04±0,24*

АТППК1 -0,72±1,17

БКЛ 5,4±2,6* х

ККФ 0,54±2,29

ПТГ 0,58±1,99

ОПГ 2,37±1,41*

ИФР-1 0,07±2,31

ТЕСТ -1,58±0,65*х

Е2 -0,20±1,49

ГСПГ -1,10±0,46*х

МПК позвонков L2—L4 -1,04±0,98*

МПК шейки бедра 0,08±,0,66

МПК треугольника Варда -0,67±0,65*

МПК трохантера 0,03±1,36

* — достоверные различия со здоровыми (р<0,05) Х — достоверные различия между группами А1 и А2

Таблица 3

Коэффициенты бивариантной корреляции между биохимическими маркерами костного обмена, IIII, половыми гормонами и цитокинами у реципиентов ОТТС

Показатели ОК АТППК1 КЩФ БКЛ ККФ

ПТГ +0,72** +0,79** - +0,34* -

пКр +0,84** +0,77** - +0,60** +0,35*

ТЕСТ - - - - -

Е2 +0,48** +0,44** - - -

ГСПГ +0,34 +0,38* - - -

ОПГ +0,64** +0,75** - +0,39** -

ИФР-1 - - -0,51* +0,35* -

** — р< 0,01; * — р< 0,05

циклоспорин А). У 11 мужчин-реципиентов ОТТС функция почек была удовлетворительной (концентрация креатинина в плазме крови 0,09±0,02 ммол/л), и у 11 — наблюдалась умеренная почечная недостаточность вследствие нефротоксич-ности циклоспорина А (концентрация креатинина в плазме крови 0,19±0,08 ммол/л). Нефротоксичность циклоспорина А наблюдалась у 2 реципиентов в ранние и у 9 реципиентов в отдаленные сроки после ОТТС. У 1 реципиента ОТТС при

ренгенологическом обследовании в анамнезе обнаружен компрессионый перелом позвонков поясничного отдела позвоночника. Никто из реципиентов ОТТС не принимал препараты, влияющие на костный метаболизм. Характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Для оценки состояния процессов костного ремодели-рования и их регуляции в образцах сыворотки крови, полученной из локтевой вены утром натощак, исследовали: 1) маркеры костного формирования — костную щелочную фосфатазу (КЩФ), остеокальцин (ОК) и аминотерминальнй пропептид проколлагена I типа (АТпПК1), 2) маркеры резорбции кости — костную кислую фосфатазу (ККФ) и ß-изоме-ры карбокситерминального телопептида, так называемые ß-кросслапы (БКЛ), 3) ПТГ, 4) половые гормоны: тестостерон (ТЕСТ), эстрадиол (Е2) и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и 5) маркеры клеточной регуляции процессов костного ремоделирования — ОПГ и ИФР-1.

ОК, АТППК1, БКЛ, ПТГ, ТЕСТ, Е2 и ГСПГ определяли иммунологическими методами набора2ми реактивов фирмы «Roche» (Швейцария) на электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 1010 (Германия). Методы определения ОПГ, ИФР-1, КЩФ, ККФ и креатинина в плазме крови (пКр), а также метод исследования и оценки МПК изложены нами в предыдущих работах [1, 2]. Результаты определения биохимических маркеров костного обмена и МПК выражали в виде критерия «T-score». Групповые результаты критерия «T-score» по всем исследуемым параметрам представляли в виде средней ± среднеквадратичное отклонение от средней (M±SD). Групповые результаты критерия «T-score» сравнивали то средними значениями «Т-score» у здоровых мужчин, составляющими (0±1,96).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SPSS 9.0 (США) с использованием вариационной статистики, корреляционного и многофакторного регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Как видно из табл. 2 один маркер костной резорбции — БКЛ в среднем статистически достоверно повышен в обеих группах, притом в группе А1 — в значительно большей степени, а другой — ККФ умеренно, но статистически достоверно повышен только в группе А2. Из трех маркеров формирования: ОК значительно снижен только в группе А1, КЩФ умеренно снижена в обеих группах, а АТППК1 в обеих группах не отличается от нормальных значений. Из биохимических маркеров гормональной регуляции процессов ремоделирования скелета ПТГ в среднем достоверно повышен только в группе А2, а общий ТЕСТ и ГСПГ, достоверно снижены в группе А1. Биохимический маркер клеточной регуляции процесса резорбции кости ОПГ в обеих группах повышен в одинаковой степени, а маркер клеточной регуляции процесса формирования кости ИФР-1 — достоверно снижен в группе А2. МПК в группе А1 снижена в области поясничных позвонков и треугольника Варда в бедре, а в группе А2 — в поясничных позвонках и во всех отделах бедра, при том в более значительной степени, чем в группе А1.

Таким образом, ранний послеоперационный период у мужчин после ОТТС характеризуется выраженным подавлением костного формирования и выраженным ускорением костной резорбции, которые ассоциируются со снижением тестостерона и ГСПГ, с нормальными значениями ПТГ, эстрадиола и ИФР-1, с повышением ОПГ и с умеренной, главным образом, аксиальной остеопенией. Для отдаленного посттрансплантационного периода также характерно разобщение процессов костного ремоделирования, которое, однако, выражено в меньшей степени, чем в первые месяцы после ОТТС. Нарушения костного обмена в этот период ассоциируются с повышением ПТГ и ОПГ, снижением ИФР-1, нормальными значениями половых гормонов и более значительным, чем в первые месяцы после операции, снижением МПК позвоночника и всех отделов бедра.

Маркеры костного формирования ОК и АТППК1 положительно коррелируют с ПТГ, Е2 и ОПГ, а маркер резорбции БКЛ — с ПТГ, ОПГ и ИФР-1 (табл. 3). МПК различных отделов бедра коррелирует отрицательно с ПТГ, ГСПГ, ОПГ и кумулятивной дозой преднизолона (табл. 4). Кроме того, ОК,

Таблица 4

Коэффициенты бивариантной корреляции между минеральной плотностью костной ткани, маркерами

гормональной и клеточной регуляции костного метаболизма и иммуносупрессивной терапией в общей группе реципиентов ОТТС

АТППК1, БКЛ и ККФ коррелируют положительно (табл. 3), а МПК трех отделов бедра — отрицательно (табл. 4) с концентрацией креатинина в плазме крови.

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами данные свидетельствуют как о различной выраженности нарушений костного обмена и костных потерь, так и о различии механизмов, их вызывающих, у мужчин в ранние и отдаленные сроки после ОТТС. Выраженное подавление костного формирования и ускорение костной резорбции у мужчин-реципиентов в первые месяцы после ОТТС связаны, очевидно, прежде всего с непосредственными эффектами на остеобластогенез и на остеокластогенез массивных доз глюкокортикоидов [3]. Однако из-за малочисленности обследованной нами группы реципиентов ОТТС с ранними послеоперационными сроками провести корреляционный анализ между маркерами костного обмена, МПК и иммуносупрессивной терапией не представлялось возможным. Другой причиной подавления функций остеобластов в этот период является, по-видимому, дефицит тестостерона, также вызываемый глюкокортико-идами и, возможно, циклоспорином [11]. Исследованиями последних лет показано, что процесс и формирования, и резорбции кости у мужчин регулируется не только андро-генами, но и эстрогенами [10]. Вместе с тем очевидного снижения содержания в крови эстрадиола, несмотря на снижение вследствие глюкокортикоидной терапии тестостерона и ГСПГ, у мужчин в первые месяцы после ОТТС мы не выявили. Однако, в общей группе реципиентов ОТТС, наряду с прямой корреляцией между тестостероном и ГСПГ (г=0,37; р<0,05), нами получена также прямая корреляция между тестостероном и эстрадиолом (г=0,32; р<0,05). На основании установленных нами корреляций можно предположить, что снижение тестостерона и ГСПГ в раннем послеоперационном периоде сопровождается и относительным снижением эстрадиола. Следовательно, подавление костного формирования и ускорение костной резорбции в первые месяцы после ОТТС связаны, по-видимому, с прямыми эффектами на костные клетки не только дефицита тестостерона, но и относительного дефицита эстрадиола. Вместе с тем снижения ИФР-1, которое могло бы быть причиной подавления формирования кости, выявить не удалось. Кроме того, в ранние сроки после пересадки сердца, в отличие от других авторов [5], мы не выявили также и снижения ОПГ, которое могло бы быть причиной усиления процесса костной резорбции. Более того, он оказался, по нашим данным, даже повышенным. Среди причин повышения ОПГ в пер-

вые месяцы после пересадки сердца может рассматриваться гипогонадизм, поскольку показано, что тестостерон, в отличие от эстрадиола, подавляет продукцию ОПГ [10]. В то же время ПТГ, который мог бы стимулировать процесс костной резорбции, в первые месяцы после ОТТС, как правило, не повышен. Однако нельзя исключить, что повышенная чувствительность костных клеток к резорбирующему действию ПТГ, которую находят у мужчин при гипогонадизме [8], также может иметь место и быть одной из причин усиления процесса костной резорбции у реципиентов ОТТС в раннем послеоперационном периоде. Тем не менее, подавление формирования кости и выраженное ускорение костной резорбции в раннем послеоперационном периоде связано, по-видимому, преимущественно с непосредственными эффектами глюкокортикоидов и дефицита половых гормонов, а также, вероятно, и циклоспорина на метаболические процессы в костной ткани. Костные потери, развивающиеся у реципиентов ОТТС в первые месяцы после операции преимущественно в губчатой кости поясничных позвонков, также характерны для глюкокортикоидного остеопороза [3] и подтверждают это предположение.

В отличие от раннего послеоперационного периода ведущую роль в нарушениях процессов костного ремо-делирования и костных потерях у мужчин в отдаленные сроки после ОТТС, по нашим данным, как и данным других авторов, играют вторичный гиперпаратиреоз и умеренное снижение функции почек вследствие нефротоксичности циклоспорина [2, 4, 7]. Об этом свидетельствуют повышенные уровни ПТГ и концентрации креатинина в плазме крови у реципиентов ОТТС, а также прямые корреляции между маркерами формирования (ОК и АТППК1) и резорбции (БКЛ), с одной стороны, и ПТГ и пКр — с другой, и отрицательные корреляции между МПК бедра и ПТГ и между МПК бедра и пКр (табл. 3 и 4). В то же время дефицита тестостерона, характерного для первых месяцев после операции, в отдаленные сроки нами не выявлено. Более того, не удалось установить и каких-либо корреляций между маркерами процессов костного ремоделирования и уровнем тестостерона. Однако, высокодостоверные прямые корреляции были получены между маркерами формирования кости (ОК и АТППК1) и эстрадиолом (табл. 3). Это подтверждает данные о том, что эстрогены у мужчин играют независимую роль в регуляции процесса формирования кости [10]. Таким образом, более высокие значения ОК и АТППК1 в отдаленные сроки после ОТТС обусловлены, по нашим данным, стимулирующим воздействием на процесс формирования кости и ПТГ, и эстрадиола, при этом и ПТГ, и эстрадиол стимулируют этот процесс независимо друг от друга. Так, парциальные коэффициенты корреляции между ОК и ПТГ и между АТППК1 и ПТГ (при контроле эстрадиола и пКр) составили соответственно 0,34 (р=0,033) и 0,57 (р=0,001), а между ОК и эстрадиолом (при контроле ПТГ и пКр) — 0,36 (р=0,022). Вместе с тем ускорения процесса формирования кости, несмотря на стимуляцию ПТГ и эстрадиола, у реципиентов ОТТС не происходит (нормальные ОК и АТППК1 и сниженная КЩФ), что связано, по-видимому, со снижением в отдаленные сроки после пересадки сердца. В то же время между ИФР-1 и маркером формирования кости КЩФ мы получили не прямую, а парадоксальную отрицательную корреляцию (г=—0,51; р<0,03), для объяснения которой необходимы дальнейшие исследования. ОПГ у обследованных нами реципиентов в отдаленные, как и ранние, сроки после пересадки сердца повышен, в то время как, по данным литературы, он либо снижен, либо не отличается от нормальных значений [5]. Противоречивость полученных нами и другими авторами данных свидетельствует о сложности нарушений механизмов регуляции процессов костного ремоделирования после ОТТС [1, 5]. Очевидно, что повышение ОПГ в поздние сроки после ОТТС, в отличие от ранних сроков, не связано с гипогонадизмом. Более того, между ОПГ и тестостероном выявилась не обратная, а прямая корреляция (г=+0,34; р<0,05), в то время как между ОПГ и эстрадиолом, стимулирующим продукцию ОПГ [11], корреляция оказалась недостоверной (г=0,28; р>0,05). Вместе с тем у мужчин-реципиентов ОТТС получены достоверные прямые корреляции между маркерами процессов

Факторы Минеральная плотность костной ткани

Поясничные позвонки (Ь2-Ч) Шейка бедра Треугольник Варда Трохантер

ПТГ 0,18 -0,45** -0,33* -0,3*

ГСПГ -0,12 -0,37* -0,45** -0,33

ОПГ -0,16 -0,59** -0,57** -0,52**

ИФР-1 0,25 0,12 0,19 0,27

Суммарная доза преднизолона -0,1 -0,41** -0,50* -0,34*

Суммарная доза циклоспорина -0,04 -0,21 -0,33* -0,15

пКр -0,14 -0,66** -0,56** -0,53**

** р< 0,01; * р< 0,05

костного ремоделирования (ОК, АТППК1 и БКЛ) и ОПГ (табл. 3), между ОПГ и ПТГ (г=+0,37; р<0,05), между ОПГ и пКр (г=+0,67; р<0,01), а также отрицательные корреляции между ОПГ и МПК трех отделов бедра. Полученные корреляции свидетельствуют о том, что увеличение ОПГ у реципиентов ОТТС — следствие ускоренного костного обмена, обусловленного гиперпаратиреозом и нефротоксичностью циклоспорина, и носит, по-видимому, компенсаторный характер, направленный на снижение костного обмена и костных потерь. Повышение ОПГ в поздние сроки после пересадки сердца связано, по-видимому, со снижением ИФР-1 и направлено на подавление резорбции кости. Известно, что ИФР-1 является регулятором не только процесса формирования, но и спаренности процессов ремоделирования кости, и его снижение ассоциируется со снижением костной резорбции [12]. Несмотря на то что непосредственной связи между ОПГ и ИФР-1 выявить не удалось, в пользу такого предположения говорит прямая корреляция между ИФР-1 и маркером резорбции БКЛ (табл. 3). Нарушения процессов костного ремоделирования в отдаленные сроки после ОТТС сопровождаются снижением МПК не только аксиального, но и периферического скелета. Между МПК трех отделов бедра, с одной стороны, и ПТГ, пКр и кумулятивной дозой преднизолона — с другой, нами, как и ранее [2], получены достоверные отрицательные корреляции (табл. 4), подтверждающие роль вторичного гиперпаратиреоза и глюкокортикоидной терапии в развитии периферического остеопороза. В тоже время положительной корреляции между МПК скелета и уровнем тестостерона или эстрадиола у мужчин после ОТТС выявить не удалось. Вместе с тем, у реципиентов ОТТС нами, как и другими авторами [6], получена достоверная отрицательная корреляция между МПК шейки бедра и ГСПГ (г=-0,37, р<0,05), а также между МПК треугольника Варда и ГСПГ (г=-0,45, р<0,01), однако патофизиологические механизмы этих взаимосвязей нуждаются в дальнейших исследованиях.

Развитие вторичного гиперпаратиреоза у мужчин в поздние сроки после ОТТС мы, как и в предыдущей работе [2], связываем с ухудшением функции почек вследствие нефро-токсичности циклоспорина (корреляция между ПТГ и пКр: г=+0,69; р<0,01) и в меньшей степени с глюкокортикоидной терапией (корреляция между ПТГ и кумулятивными дозами преднизолона: г=+0,43; р<0,05). Вместе с тем непосредственной связи между уровнем половых гормонов (ТЕСТ, Е2 и ГСПГ) и кумулятивными дозами глюкокортикоидов или циклоспорина нами не выявлено. В то же время получена отрицательная корреляция между ИФР-1 и кумулятивными дозами циклоспорина (г=-0,41; р<0,01), свидетельствующая о том, что в отдаленные сроки после ОТТС основной причиной снижения ИФР-1, продуцируемого преимущественно печенью, является, по-видимому, гепатотоксичность циклоспорина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушения костного обмена у мужчин-реципиентов в первые месяцы после ОТТС проявляются подавлением формирования кости, выраженным ускорением резорбции кости и умеренной аксиальной остеопенией. Нарушения костного обмена в этот период связаны, по-видимому, с непосредственным воздействием на костные клетки глюкокортикои-дов и с дефицитом половых гормонов. В отдаленные сроки после ОТТС нарушения костного обмена у мужчин характеризуются неполной нормализацией процесса формирования кости, умеренно повышенной костной резорбцией и снижением МПК не только позвоночника, но и всех отделов бедра. Активизация обоих процессов ремоделирования кости и костные потери периферического скелета в этот период связаны с вторичным гиперпаратиреозом, развившимся вследствие нефротоксичности циклоспорина и глюкокортикоид-ной терапии. Существенную роль в активизации процесса формирования кости у мужчин играют эстрогены. Неполное восстановление процесса формирования кости в поздние сроки после ОТТС связано, однако, со снижением ИФР-1 вследствие гепатотоксичности циклоспорина. Увеличение ОПГ и в раннем, и в отдаленном периоде после ОТТС носит, по-видимому, компенсаторный характер и направлено на подавление костной резорбции и костных потерь.

SUMMARY

4 men in an early (till 12 months) and 18 — in a late (till 192 months) periods after heart transplantation (HT) were investigated longitudinally (9 and 37 times respectively). All patients received triple immunosuppressive therapy. Bone turnover markers [bone alkaline phosphatase (bALP), osteocalcin (OC), procollagen Type I N-terminal peptide (PINP), bone acid phosphatase (BAP), P-crosslaps (CTX)], bone turnover hormones and cytokines [parathyroid hormone (PTH), testosterone, estradiol, sex hormone-binding globulin, osteoprote-gerin (OPG), insulin-like growth factor-1 (IGF-1)] as well as lumbar and hip bone mineral density (BMD) were determined. Suppression of bone formation (decreased OC and bALP) and increase in bone resorption (high CTX) were found. Modern axial osteopenia at first month after HT was associated with glucocorticoid therapy and sex hormone deficiency. In a late period after HT bone formation partly recovered (normal OC) though bone resorption increased and lumbar and hip BMD decreased. It was caused by secondary hyperparathyroidism as a result of cyclosporine nephrotoxicity and glucocorticoid therapy.

HT is associated with estrogen and PTH hypersecretion but it does not lead to IGF-1 decreasing due to cyclosporine hepatotoxicity. Increase in the OPG level which was revealed in the early and late periods after HT has compensatory meaning to prevent bone resorption and BMD reduction.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ермакова И.П., Пронченко И.А., Бузулина В.П., Томилина Н.А., Колиашвили Т.К., Хубутия М.Ш., Шумаков В.И. Остеоп-ротегерин, инсулиноподобный фактор роста-1 и биохимические маркеры обмена кости у больных с остеопатиями после пересадки почки и сердца // Остеопороз и остеопатии. 2004. №2. С. 2—5.

2. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Пронченко И.А., Бузулина В.П., Колиашвили Т.К., Мылов Н.М., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Бородулин И.Э., Ермакова И.П. Параметры костного обмена и минеральная плотность костной ткани у реципиентов до и после трансплантации сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2005. № 4. С. 23—28.

3. Canalis E, Bilezikian JP, Angeli A., Giustina A. Perspectives on glucocorticoid-induced osteoporosis. // Bone. 2004 Apr;34 (4):593—8. Review.

4. Cohen A., Addonizio L.J., Lamour J.M., Addesso V., Staron R.B., Gao P., Shane E.. Osteoporosis in adult survivors of adolescent cardiac transplantation may be related to hyperparathyroidism, mild renal insufficiency, and increased bone turnover // J Heart Lung Transplant. 2005 Jun;24 (6):696—702.

5. Fahrleitner A., Prenner G., Leb G., Tscheliessnigg K.H., Pis-wanger-Solkner C., Obermayer-Pietsch B., Portugaller H.R., Berghold A., Dobnig H. Serum osteoprotegerin is a major determinant of bone density development and prevalent vertebral fracture status following cardiac transplantation // Bone. 2003; 32 (1):96—106.

6. Hofle G, Tautermann G, Saely CH, Drexel H. Sex-hormone-binding globulin is negatively correlated with femoral bone-mineral density in male cardiac-transplant recipients. // Wien Klin Wochenschr. 2004;116 (5—6):170—5.

7. Kerschan-Schindl K., Strametz-Juranek J., Heinze G., Grampp S., Bieglmayer C., Pacher R., Maurer G., Fialka-Moser V., Pietschmann P. Pathogenesis of bone loss in heart transplant candidates and recipients // J Heart Lung Transplant. 2003; 22 (8):843—50.

8. Leder B.Z., Smith M.R., Fallon M.A., Lee M.L., Finkelstein J.S. Effects of gonadal steroid suppression on skeletal sensitivity to parathyroid hormone in men // J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb; 86 (2):511—6.

9. Lindsay R. Bone loss after cardiac transplantation // N Engl J Med. 2004; 350 (8):751—4.

10. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. 3rd. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton // Endocr Rev. 2002; 23 (3):279—302. Review.

11. Stief J., Sohn H.Y., Alt A., Uberfuhr P., Theisen K., Stempfle H.U. Effect of immunosuppression-induced hypogonadism on bone metabolism after heart ransplantation // Dtsch Med Wochenschr. 2004 Jul 30;129 (31—32):1674—8. German.

12. Ueland T. GH/IGF-I and bone resorption in vivo and in vitro // Eur J Endocrinol. 2005;152 (3):327—32. Review.