КОМБИНАЦИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ АГОНИСТА ОХ40 И АГОНИСТА 4-1ВВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения рака у индивидуума, предусматривающий проведение комбинированной терапии индивидуума, которая включает агонист OX40 и агонист 4-1BB.
2. Способ по п. 1, в котором агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40 и содержит:
вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий определяющую комплементарность область VH (CDR1), CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7; а также
вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит:
VH, содержащий CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17; а также
VL, содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.
4. Способ по любому одному из пп. 1-3,
в котором моноклональное антитело к OX40 содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6; и
в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 11, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 12, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 13, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 14, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 15, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 16.
5. Способ по любому одному из пп. 1-4, в котором моноклональное антитело к OX40 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10.
6. Способ по любому одному из пп. 1-5, в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 20.
7. Способ по любому одному из пп. 1-6, в котором агонист OX40 и агонист 4-1BB вводят отдельно, одновременно или последовательно.
8. Способ по любому одному из пп. 1-7, в котором агонист OX40 вводят в отдельное время от агониста 4-1BB.
9. Способ по любому одному из пп. 1-8, в котором агонист OX40 вводят каждые две недели, а агонист 4-1BB вводят каждые четыре недели.
10. Способ по любому одному из пп. 1-9, в котором агонист OX40 вводят каждые две недели в дозе, выбранной из группы, состоящей из 0,01 мг/кг, 0,03 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг, а агонист 4-1BB вводят каждые четыре недели в фиксированной дозе на один объект, выбранной из группы, состоящей из 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 и 500 мг.
11. Способ по любому одному из пп. 1-10, в котором рак представляет собой солидную опухоль.
12. Способ по любому одному из пп. 1-11, в котором раком является меланома, плоскоклеточный рак головы/шеи (HNSCC), гепатоцеллюлярная карцинома, почечно-клеточный рак (RCC), рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак желудка или немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
13. Лекарственное средство, содержащее агонист OX40, для применения в комбинации с агонистом 4-1BB для лечения рака у индивидуума.
14. Лекарственное средство по п. 13,
в котором агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40, и содержит:
вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий первую определяющую комплементарность область VH (CDR1), CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7; а также
вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
15. Лекарственное средство по п. 13 или 14,
в котором агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит:
VH, содержащий CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17; а также
VL, содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.
16. Лекарственное средство по любому из пп. 13-15,
В котором моноклональное антитело к OX40 содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6; а также
в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 11, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 12, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 13, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 14, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 15, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 16.
17. Лекарственное средство по любому одному из пп. 13-16, в котором моноклональное антитело к OX40 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10,
18. Лекарственное средство по любому одному из пп. 13-17, в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 20.
19. Лекарственное средство, содержащее агонист 4-1BB для применения в комбинации с агонистом OX40 для лечения рака у индивидуума.
20. Лекарственное средство по п. 19,
в котором агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит:
VH, содержащий CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17; а также
VL, содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.
21. Лекарственное средство по п. 19 или 20,
в котором агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40 и содержит:
вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий первую определяющую комплементарность область VH (CDR1), CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7; а также
вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
22. Лекарственное средство по любому одному из пп. 19-21,
в котором моноклональное антитело к OX40 содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6; а также
в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 11, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 12, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 13, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 14, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 15, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID 16.
23. Лекарственное средство по любому одному из пп. 19-22, в котором моноклональное антитело к OX40 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10.
24. Лекарственное средство по любому одному из пп. 19-23, в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 20.
25. Набор, который содержит первый контейнер, второй контейнер и вкладыш, при этом первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего агонист OX40, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего 4-1BB, а вкладыш содержит инструкции по лечению индивидуума от рака с применением лекарственных средств.
26. Набор по п. 25,
в котором агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40, и содержит:
вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий первую определяющую комплементарность область VH (CDR1), CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7; и
вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
27. Набор по п. 25 или 26,
в котором агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит:
VH, содержащий CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17; и
VL, содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.
28. Набор по любому одному из пп. 25-27,
в котором моноклональное антитело к OX40 содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6; и
в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 11, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 12, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 13, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 14, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 15, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 16.
29. Набор по любому одному из пп. 25-28, в котором моноклональное антитело к OX40 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10.
30. Набор по любому одному из пп. 25-29, в котором моноклональное антитело к 4-1BB содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 20.
31. Композиция, содержащая агонист OX40 для применения в лечении рака, причем агонист OX40 предназначен для отдельного, последовательного или одновременного применения в комбинации с агонистом 4-1BB.
32. Композиция по п. 31,
в которой агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40, и содержит:
вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий первую определяющую комплементарность область VH (CDR1), CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7; и
вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
33. Композиция по п. 31 или 32,
в которой агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит:
VH, содержащий CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17; и
VL, содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.
34. Композиция по любому одному из пп. 31-33,
в которой моноклональное антитело к OX40 содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6; и
в которой моноклональное антитело 4-1BB содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 11, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 12, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 13, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 14, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 15, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: ID NO: 16.
35. Композиция по любому одному из пп. 31-34, в которой моноклональное антитело к OX40 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10.
36. Композиция по любому одному из пп. 31-35, в которой моноклональное антитело к 4-1BB содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 20.
37. Композиция, содержащая агонист 4-1BB для применения в лечении рака, причем агонист 4-1BB предназначен для отдельного, последовательного или одновременного применения в комбинации с агонистом OX40.
38. Композиция по п. 37,
в которой агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит:
VH, содержащий CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17; и
VL, содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.
39. Композиция по п. 37 или 38,
в которой агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40 и содержит:
вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий первую определяющую комплементарность область VH (CDR1), CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7; и
вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8.
40. Композиция по любому одному из пп. 37-39,
в которой моноклональное антитело к OX40 содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 5, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 6; и
в которой моноклональное антитело к 4-1BB содержит CDR1 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 11, CDR2 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 12, CDR3 VH, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 13, CDR1 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 14, CDR2 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 15, и CDR3 VL, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 16.
41. Композиция по любому одному из пп. 37-40, в которой моноклональное антитело к OX40 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 10.
42. Композиция по любому одному из пп. 37-41, в которой моноклональное антитело к 4-1BB содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 20.
43. Способ, лекарственное средство для применения, композиция или набор по любому одному из пп. 1-42, при этом раком является рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак желудка, светлоклеточный рак почки, рак шейки матки, плоскоклеточный рак головы/шеи (HNSCC), плоскоклеточный рак легкого, злокачественная меланома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак (RСС), гепатоцеллюлярная карцинома, мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), трижды негативный рак молочной железы, неходжкинская лимфома (НХЛ), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКBКЛ), ВЭБ-позитивная ДКBКЛ, фолликулярная лимфома, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами, лимфома Ходжкина (ЛХ), множественная миелома (MM), миелоидный лейкоз-1 (с вовлечением белка Mcl-1) или миелодиспластический синдром (МДС).
44. Способ, лекарственное средство для применения, композиция или набор по любому одному из пп. 1-43, при этом агонист OX40 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с OX40 и содержит вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 7 и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 8, и при этом агонист 4-1BB представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с 4-1BB и содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 17, и VL, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 18.