Связь неалкогольной жировой болезни печени с факторами риска развития атеросклероза

ТЕРАПИЯ

Связь неалкогольной жировой болезни печени с факторами риска развития атеросклероза

Г.Е.Ройтберг1, О.О.Шархун1, О.Е.Платонова2, Т.И.Ушакова2

Российский государственный медицинский университет, кафедра терапии и семейной медицины ФУВ, Москва (зав. кафедрой - чл.-кор. РАМН, проф. Г.Е.Ройтберг); 2ОАО «Медицина», Москва

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между компонентами синдрома инсулинорезистентности (ИР), наличием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и признаками раннего атеросклероза в группе клинически здоровых пациентов 30-55 лет без ожирения. Частота ИР в группе пациентов с НАЖБП составила 45,5%, а в группе контроля - 26,8% (p = 0,042). Уровень триглицеридов у пациентов с НАЖБП превышал рекомендованный в 36,4% случаев, у здоровых пациентов - в 1,8% (p < 0,001). Было показано, что пациенты с НАЖБП имеют достоверно более высокие показатели толщины комплекса интима-медиа как признаки раннего развития атеросклероза в рамках синдрома ИР. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, инсулинорезистентность, атеросклероз

The association between non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis risk factors

G.E.Roytberg1, O.O.Sharkhun1, O.E.Platonova2, T.I.Ushakova2

Russian State Medical University, Department of Therapy and Family Medicine of Doctors Improvement Faculty, Moscow (Head of the Department - Corresponding Member of RAMS, Prof. G.E.Roytberg); 2JSC «Medicina», Moscow

The aim of the study was to investigate the relationship between components of insulin resistance syndrome, NAFLD and early signs of atherosclerosis in non-obese clinically healthy patients aged 30-55 years. The frequency of insulin resistance was significantly higher in NAFLD patients comparing with controls - 45,5% vs. 26,8% correspondingly (р = 0,042). The elevated triglyceride levels were detected in 36,4% cases in NAFLD group and in 1,8% in controls (р < 0,001). Our results provide evidence that NAFLD rather than IR is associated with subclinical atherosclerosis estimated by carotid intimal-medial thickness. Key words: non-alcoholic fatty liver disease, insulin resistance, carotid atherosclerosis

В настоящее время весь спектр поражений печени при синдроме инсулинорезистентности (ИР) объединяется понятием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включающим жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный стеатогепатит и фиброз с вероятностью прогрессирова-ния в цирроз печени [1-3]. Распространенность заболевания составляет от 20 до 40% [4, 5].

Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями ИР позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме [1, 6, 7, 8]. Однако, вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при ИР [9, 10]. В печени при НАЖБП нарушается распад инсулина, что может поддержи-

Для корреспонденции:

Ушакова Татьяна Игоревна, кандидат биологических наук, координатор научных проектов ОАО «Медицина» Адрес: 125047, Москва, 2-й Тверской-Ямской пер., 10 Телефон: (495) 251-5684 E-mail: tatyana_ushakova@medicina.ru

Статья поступила 3.04.2008 г., принята к печати 30.06.2008 г.

вать гиперинсулинемию. Накопление в печени свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что поддерживает гипергликемию [11, 12]. Кроме того, при инсулинорезистентно-сти печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), которые являются коротко-живущими и быстро превращаются в длительно живущие липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП). Последние легко подвергаются различным модификациям, в частности, окисляются под действием свободных радикалов, и являются ведущим фактором развития атеросклероза [13]. При ги-перинсулинемии в печени активизируется липаза, которая расщепляет холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Снижение ХС ЛПВП также способствует развитию атеросклероза.

Таким образом, печень можно рассматривать не только как орган-мишень при метаболическом синдроме, но и как дополнительный фактор риска развития атеросклероза.

Целью нашего исследования явилось изучение взаимосвязи между клинико-лабораторными проявлениями син-

Связь неалкогольной жировой болезни печени с факторами риска развития атеросклероза

дрома инсулинорезистентности, наличием НАЖБП и признаками раннего атеросклероза у лиц с нормальной и избыточной массой тела.

Пациенты и методы

В исследование были включены 100 клинически здоровых пациентов в возрасте от 30 до 55 лет с индексом массы тела (ИМТ) не более 30 кг/м2. Критериями исключения из исследования являлись клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, заболевания почек и желудочно-кишечного тракта, требующие лекарственной терапии.

При оценке алкогольного анамнеза всех обследованных выявлено, что 58,6% больных употребляли алкоголь в низких дозах, т.е. количестве, не превышавшем рекомендованных норм ВОЗ, и 41,4% больных - в минимальных дозах. Употребление алкоголя свыше 5 лет назад в количестве, превышающем нормы ВОЗ, не было отмечено. По данным анамнеза исключались перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические и лекарственные поражения печени.

Проводили оценку функции печени по показателям тран-саминаз и холестаза. Всем пациентам было проведено УЗИ печени с использованием системы VOLUSON 730 EXPERT, 2006 г., оснащенной конвексным датчиком с фазированной решеткой с частотой 3,5 МГц. Диагноз НАЖБП выставляли на основании оценки косого-вертикального размера печени (КВР), эхогенности, сосудистого рисунка и звукопроводимости паренхимы печени (Митьков, 2000), а также по результатам клинико-лабораторных данных.

Основную изучаемую группу составили пациенты с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками НАЖБП - 44 человека, контрольную - 56 человек. Средний возраст пациентов в основной и контрольной группах составил 41,1 ± 2,1 и 37,2 ± 1,9 года соответственно (p = 0,172). В основной группе было 27 мужчин (61,4%) и 17 женщин (38,6%), в контрольной группе - 25 мужчин (44,6%) и 31 женщина (55,4%), p = 0,098.

Проводился физикальный осмотр пациентов с измерением антропометрических показателей и уровня артериального давления. Определяли показатели углеводного обмена (уровень глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы). Наличие ИР устанавливали по уровню иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак более 11 мкМЕ/мл и по индексу НОМА-IR = (инсу-лин/глюкоза)/22,5 более 2,5. Липидный профиль оценивали по показателям общего холестерина (ОХ), ХС ЛПВП, тригли-церидов (ТГ) и коэффициента атерогенности (КА). Пороговые уровни компонентов синдрома инсулинорезистентности устанавливали в соответствии с критериями, предложенными European Group on Insulin Resistance (EGIR, 2002).

Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) общих сонных артерий (ОСА) проводили по стандартной методике на аппарате VOLUSON 730 EXPERT, 2006, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5 МГц. Исследование общих сонных артерий проводили по 3 точкам на 1 см ниже уровня бифуркации справа и слева. Вычисляли среднюю ТКИМ по 6 точкам. Наличие ранних признаков атеросклероза определялось как местное утол-

щение ТКИМ более 1,0 мм в любой из точек сонных артерий (ТКИМ максимальная).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS версии 11.0. Количественные показатели описывали в терминах среднего значения и стандартной ошибки среднего (M ± m), достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между качественными показателями оценивали методом х2. Результаты признавали значимыми при уровне вероятности p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинические проявления НАЖБП в основной и контрольной группах были неспецифичны, не выражены, выявлялись только при подробном опросе пациентов и не являлись достоверными. При анализе функционального состояния печени выявлялось достоверное повышение уровней трансами-наз и показателя холестаза у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой: значения АЛТ составили 43,2 ± 3,22 Ед/л против 24,4 ± 1,82 Ед/л (p = 0,001), АСТ -29,9 ± 2,12 Ед/л против 23,3 ± 1,62 Ед/л (p = 0,013), уровень ГГТП - соответственно 51,9 ± 11,6 Ед/л против 26,6 ± 2,72 Ед/л (p = 0,018). При этом ЩФ оставалась в пределах нормы, достоверных различий между группами выявлено не было. По результатам УЗИ в группе пациентов с НАЖБП КВР печени находился на верхней границе нормы и составил 138,2 ± 2,1 мм. В контрольной группе величина КВР достоверно отличалась, составляя 114,73 ± 1,3 мм (p = 0,001).

В нашем исследовании диагноз НАЖБП был основан на результатах лабораторного и ультразвукового исследований, не был подтвержден биопсией. УЗИ - самый распространенный, безопасный и неинвазивный метод оценки состояния печени в клинической практике, особенно у лиц, не имеющих анамнестических указаний на заболевания печени. Кроме того, по данным литературы, содержание жира в ткани печени более 33% достоверно определяется при УЗИ печени и может свидетельствовать о наличии у пациента НАЖБП.

В настоящее время остается не совсем ясным, какой из компонентов метаболического синдрома - инсулинорези-стентность или ожирение - играет центральную роль в патогенезе НАЖБП. В нашей работе мы обследовали пациентов с ИМТ не более 30 кг/м2, тем самым исключая ожирение как один из возможных этиологических и патогенетических механизмов поражения печени.

В группе пациентов с НАЖБП объем талии определялся достоверно выше, достигая 93,6 ± 1,4 см (что по критериям EGIR является признаком абдоминального ожирения для европейского населения), в контрольной группе - 79,8 ± 1,3 см (p < 0,001), ИМТ составил 26,7 ± 0,4 и 23,2 ± 0,4 соответственно (p < 0,001).

У пациентов основной группы средние значения САД составили 127,0 ± 1,8 мм рт. ст. против 115,1 ± 1,5 мм рт. ст. в контрольной группе (p < 0,001); значения ДАД соответственно были 79,2 ± 1,1 мм рт. ст. против 73,0 ± 0,9 мм рт. ст. (p < 0,001). При этом частота эпизодов повышения АД более 140/90 мм рт. ст. в анамнезе не различалась в изучаемых группах.

Г.Е.Ройтберг и др. / Вестник РГМУ, 2008, №6, с. 8-10

В группе пациентов с НАЖБП уровень глюкозы крови натощак составил 5,35 ± 0,07 ммоль/л против 5,05 ± 0,07 ммоль/л ф = 0,006) в контрольной группе и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы соответственно 5,20 ± 0,16 ммоль/л и 4,74 ± 0,13 ммоль/л ф = 0,026). Также наблюдались различия по уровню ИРИ натощак (10,1 ± 0,71 мкМЕ/л в основной группе против 5,85 ± 0,39 мкМЕ/л ф < 0,001) в группе контроля) и через 2 ч после проведения перорального глюкозото-лерантного теста (24,7 ± 2,8 мкМЕ/л против 17,0 ± 1,6 мкМЕ/л соответственно, p = 0,015). Индекс НОМА-^, характеризующий чувствительность тканей к инсулину, у пациентов с НАЖБП имел достоверно более высокие значения по сравнению с контрольной группой (2,42 ± 0,19 против 1,34 ± 0,10, p < 0,001).

Достоверно чаще в группе пациентов с НАЖБП отмечались изменения показателей липидного профиля. Так, уровень ОХ составил 5,96 ± 0,21 ммоль/л в основной группе против 5,11 ± 0,15 ммоль/л ф = 0,001) в контрольной группе. Значения ХС ЛПВП в группе с НАЖБП составили 1,29 ± 0,04 ммоль/л, в то время как в контрольной группе - 1,50 ± 0,04 ммоль/л ф = 0,001). Также значительно выше оказались показатели ТГ у пациентов с НАЖБП: 1,72 ± 0,20 ммоль/л против 0,81 ± 0,05 ммоль/л ф < 0,001).

Таким образом, в группе пациентов с НАЖБП показатели углеводного и липидного обменов достоверно чаще превышали пороговые значения в соответствии с критериями EGIR: частота гиперинсулинемии и/или ИР по индексу НОМА-^ в группе пациентов с НАЖБП составила 45,5%, а в группе контроля - 26,8% (р = 0,042). Значительное повышение уровня ТГ у пациентов с НАЖБП встречалось в 36,4% случаев, у здоровых пациентов - в 1,8% ф < 0,001).

Полученные данные могут свидетельствовать о возможной роли печени, находящейся в состоянии жирового гепато-за, в возникновении инсулинорезистентности, а также развитии нарушений углеводного и липидного обмена. Вероятно, механизм отмеченного эффекта атерогенности НАЖБП объясняется нарушениями, происходящими в самом гепато-ците в виде усиления процессов перекисного окисления ли-пидов, приводящих через ряд последовательных стадий к увеличению синтеза высокоатерогенных ТГ и ХС ЛПНП. По нашим данным, коэффициент атерогенности плазмы крови у пациентов с НАЖБП в среднем был выше нормы и составил 3,76 ± 0,17 против 2,46 ± 0,10 в контрольной группе ф < 0,001).

Признаки раннего атеросклероза, оцененные по ТКИМ ОСА, достоверно различались: локальное утолщение ТКИМ более 1,0 мм наблюдалось в 25% случаев среди пациентов с НАЖБП против 1,8% в контрольной группе ф < 0,001); в основной группе пациентов с НАЖБП средняя ТКИМ составила 0,76 ± 0,02 мм против 0,65 ± 0,01 мм ф < 0,001) в группе

контроля; максимальная ТКИМ была 0,87 ± 0,03 мм против 0,73 ± 0,01 (p < 0,001).

Заключение

Результаты проведенного исследования позволили установить взаимосвязь между наличием НАЖБП и признаками раннего атеросклероза в рамках синдрома инсулинорезистентности. Являясь одним из проявлений синдрома, НАЖБП становится самостоятельным независимым дополнительным фактором развития раннего атеросклероза, способствует развитию и прогрессированию нарушений углеводного и липидного обменов в организме. Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспект. в гастроэнтерол., гепатол. - 2004. - №3. - С.20-26.

2. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспект. в гастроэнтерол., гепатол. - 2004. - №3. - С.12-16.

3. American Gastroenterological Association. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. - №123 (5). -С.1705-1725.

4. Bacon B.R., Farahvash M.J. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity // Gastroenterology. - 1994. - №107. - С.1103-1109.

5. Ильченко Л. Ю. Принципы лечения неалкогольного и алкогольного стеато-гепатита // Фарматека. - 2005. - №14. - С.21-24.

6. Zachary T., Bloomgarden M.D. Insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. - 2005. - №28. - С.1518-1523.

7. Argo C. K., Al-Osaimi A.M. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - №40 (3; 1). - С.61-66.

8. Метаболический синдром / Под ред. чл.-кор. РАМН Г.Е.Ройтберга. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.

9. Leon A. Adams, Paul A., Keith D. Lindor Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. - 2005. - №29. - С.172-178.

10. Yu A. S., Keeffe E.B. Nonalcoholic fatty liver disease // Rev. Gastroenterol. Disord.- 2002.- №2(1).- С.11-19.

11. Lonardo A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - №22(2). - С.64-70.

12. Perez-Aguilar F. Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - №28(7). - С.396-406.

13. Roden M. Mechanisms of disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogen-esis and clinical relevance // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2006. -№2(6).- С.335-348.