2
БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПРОСТАГЛАНДИН E, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

2
2
1. Связывающий белок или его фрагмент, способные связывать простагландин E (PGE), содержащие:
(а) по меньшей мере, одну CDR, содержащую SEQ ID NO: 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 37, 38, 39, 54, 55, 56, 57, 58 или 59;
(b) по меньшей мере, одну CDR, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере, приблизительно на 60%, по меньшей мере, приблизительно на 65%, по меньшей мере, приблизительно на 70%, по меньшей мере, приблизительно на 75%, по меньшей мере, приблизительно на 80%, по меньшей мере, приблизительно на 85%, по меньшей мере, приблизительно на 90%, по меньшей мере, приблизительно на 95% или, по меньшей мере, приблизительно на 98% гомологичную SEQ ID NO: 54, 55, 56, 57, 58 или 59; и/или
(с) по меньшей мере, одну область VH, содержащую SEQ ID NO: 5, 13, 21, 25, 33, 40, 42, 44, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 или 80; и/или
(d) по меньшей мере, одну область VL, содержащую SEQ ID NO: 9, 17, 24, 29, 36, 41, 43, 45, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79 или 81; и/или
(е) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент; и/или
2
2
2,
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно способны модулировать биологическую функцию PGE, нейтрализовать PGE и/или предотвращать связывание PGEпо меньшей мере, с одним из его рецепторов EP1, EP2, EP3 и EP4; и/или
2
50
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-11
-11
-12
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно связывают PGE в анализе ELISA с EC, составляющей приблизительно от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M; и/или
2
50
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-11
-11
-12
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно ингибируют связывание PGE, по меньшей мере, с одним из его рецепторов E1, E2, E3 или E4 в анализе связывания рецептора на основе клеточной поверхности или в анализе связывания рецептора на основе метода ELISA с IC, составляющей приблизительно от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M и от 1·10 до 1·10 M, и/или приблизительно на 70-100% в концентрации, приблизительно составляющей 100 мМ; и/или
2
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно ингибируют активность PGE приблизительно на 50%,
70% или 90% в модели заболевания лапы, индуцированного каррагинаном, модели гиперплазии, индуцированной каррагинаном, модели артрита, индуцированного коллагеном, или модели артрита, индуцированного адъювантом; и/или
2
50
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
-10
-11
-11
-12
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно ингибируют приток кальция, индуцируемый связыванием PGE с его рецептором EP4, в опосредованном рецептором EP4 анализе FLIPR с IC, составляющей приблизительно 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M, от 1·10 до 1·10 M; и/или
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно представляют собой 2B5, 19C9, 4F10, 15F10, K1B, K7H, K3A, L11, L21, 2B5-7.0, 2B5-8.0 или 2B5-9.0; и/или
- где указанные связывающий белок или его фрагмент необязательно имеют зрелую аффинность.
2. Связывающий белок или его фрагмент по п.1, где связывающий белок содержит:
- по меньшей мере, три CDR и/или
- по меньшей мере, два набора CDR вариабельного домена и/или
- по меньшей мере, два вариабельных домена; и/или
где, если указанный связывающий белок или его фрагмент содержат три CDR,
CDR VH необязательно содержат:
SEQ ID NO: 6, 7 и 8,
SEQ ID NO: 14, 15 и 16,
SEQ ID NO: 14, 22 и 23,
SEQ ID NO: 26, 27 и 28,
SEQ ID NO: 26, 34 и 35 или
SEQ ID NO: 54, 55 и 56; и/или
CDR VL необязательно содержат:
SEQ ID NO: 10, 11 и 12,
SEQ ID NO: 18, 19 и 20,
SEQ ID NO: 30, 31 и 32,
SEQ ID NO: 37, 38 и 39 или
SEQ ID NO: 57, 58, 59; и/или
где, если указанный связывающий белок или его фрагмент содержат два набора CDR вариабельного домена, указанные, по меньшей мере, два набора CDR необязательно содержат:
SEQ ID NO: 6, 7, 8, 10, 11 и 12,
SEQ ID NO: 14, 15, 16, 18, 19 и 20,
SEQ ID NO: 14, 22, 23, 10, 11 и 12,
SEQ ID NO: 26, 27, 28, 30, 31 и 32,
SEQ ID NO: 26, 34, 35, 37, 38 и 39 или
SEQ ID NO: 54, 55, 56, 57, 58 и 59; и/или
где, если указанный связывающий белок или его фрагмент содержат два вариабельных домена, указанные два вариабельных домена необязательно содержат:
SEQ ID NO: 5 и 9,
SEQ ID NO: 13 и 17,
SEQ ID NO: 21 и 24,
SEQ ID NO: 25 и 29,
SEQ ID NO: 33 и 36,
SEQ ID NO: 40 и 41,
SEQ ID NO: 42 и 43,
SEQ ID NO: 44 и 45,
SEQ ID NO: 60 и 61,
SEQ ID NO: 62 и 63,
SEQ ID NO: 64 и 65,
SEQ ID NO: 66 и 67,
SEQ ID NO: 68 и 69,
SEQ ID NO: 70 и 71,
SEQ ID NO: 72 и 73,
SEQ ID NO: 74 и 75,
SEQ ID NO: 76 и 77,
SEQ ID NO: 78 и 79 или
SEQ ID NO: 80 и 81.
3. Связывающий белок или его фрагмент по п.1, где связывающий белок или его фрагмент являются гуманизированными; и/или
где гуманизированный связывающий белок или его фрагмент необязательно содержат, по меньшей мере, одну акцепторную человеческую каркасную область; и/или
где указанная, по меньшей мере, одна акцепторная человеческая каркасная область необязательно содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, где полученная в результате этого аминокислотная последовательность каркасной области, по меньшей мере, на 65% идентична последовательности акцепторной человеческой каркасной области; и/или
2
где указанная, по меньшей мере, одна аминокислотная замена необязательно содержит остаток, прилегающий к CDR, остаток на участке гликозилирования, редкий остаток, остаток, способный взаимодействовать с PGE, остаток, способный взаимодействовать с CDR, канонический остаток, остаток контакта между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи, остаток внутри зоны Верньера и остатка в области перекрывания между определяемой Чотиа CDR вариабельной области тяжелой цепи и определяемой Кабатом первой каркасной области тяжелой цепи; и/или
где указанная, по меньшей мере, одна аминокислотная замена необязательно содержит:
аминокислотную замену в тяжелой цепи, включающую: M (человек) в положении 48 на I (мышь), V (человек) в положении 68 на A (мышь), M (человек) в положении 70 на L (мышь) или T (человек) в положении 72 на V (мышь); и/или
аминокислотную замену в легкой цепи, включающую: I (человек) в положении 2 на V (мышь) или V (человек) в положении 3 на L (мышь); и/или
где указанная, по меньшей мере, одна акцепторная человеческая каркасная область необязательно содержит SEQ ID NO: 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 или 53.
4. Связывающий белок или его фрагмент по п.1, где указанные связывающий белок или его фрагмент представляют собой молекулу иммуноглобулина, связанный дисульфидным мостиком Fv, моноклональное антитело, scFv, химерное антитело, антитело, содержащее один домен, CDR-привитое антитело, диатело, гуманизированное антитело, мультиспецифичное антитело, Fab, антитело с двойной специфичностью, Fab', биспецифическое антитело, F(ab')2, Fv или их фрагменты.
5. Связывающий белок или его фрагмент по п.1, дополнительно содержащие линкерный полипептид или константный домен иммуноглобулина; и/или
где, если указанная антительная конструкция содержит константный домен иммуноглобулина, указанный домен необязательно содержит константный домен человеческого IgM, константный домен человеческого IgG4, константный домен человеческого IgG1, константный домен человеческого IgE, константный домен человеческого IgG2 и константный домен человеческого IgG3, константный домен человеческого IgA, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 или SEQ ID NO: 4, и/или характер гликозилирования, свойственный человеку.
6. Продукт конъюгирования, содержащий связывающий белок или его фрагмент по п.1, конъюгированные с молекулой иммуноадгезии, средством для визуализации, терапевтическим средством или цитотоксическим средством;
где, если указанные связывающий белок или его фрагмент конъюгированы со средством для визуализации, указанное средство необязательно включает радиоактивную метку, фермент, флуоресцентную метку, люминесцентную метку, биолюминесцентную метку, магнитную метку или биотин; и/или
3
14
35
90
99
111
125
131
177
166
153
где, если указанное средство для визуализации представляет собой радиоактивную метку, указанная радиоактивная метка необязательно включает H, C, S, Y, Tc, In, I, I, Lu, Ho или Sm; и/или
где, если указанные связывающий белок или его фрагмент конъюгированы с терапевтическим или цитотоксическим средством, указанные средства представляют собой антиметаболит, алкилирующее средство, антибиотик, фактор роста, цитокин, антиангиогенное средство, антимитотическое средство, антрациклин, токсин или апоптотическое средство.
7. Кристаллизованный продукт, содержащий связывающий белок или его фрагмент по п.1, и/или
где указанный кристаллизованный продукт необязательно содержит не содержащий носителя фармацевтический продукт с контролируемым высвобождением,
in vivo
где указанный кристаллизованный продукт необязательно имеет большее время полужизни , чем его растворимый аналог, и/или
где указанный кристаллизованный продукт необязательно сохраняет биологическую активность.
8. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая связывающий белок или его фрагмент по п.1.
9. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п.8. и/или
где указанный вектор необязательно плазмидной кДНК, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV, pBJ или pA2.
10. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.9, и/или
где указанная клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку или эукариотическую клетку, и/или
E.coli
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку, она необязательно представляет собой клетку , и/или
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку, она необязательно представляет одноклеточный организм, клетку животного, клетку раститения или клетку гриба, и/или
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой клетку гриба, она необязательно представляет собой клетку дрожжей, и/или
Saccharomyces cerevisiae
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой клетку дрожжей, она необязательно представляет собой, и/или
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой клетку животного, она необязательно представляет собой клетку млекопитающего, клетку птицы или клетку насекомого, и/или
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой клетку насекомого, она необязательно представляет собой клетку Sf9, и/или
где, если указанная клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего, она необязательно представляет собой клетку CHO,  клетку COS или клетку HEK293.
2
2
11. Способ получения белка, способного связывать PGE, включающий культивирование клетки-хозяина по п.10 в культуральной среде в условиях, достаточных для продуцирования связывающего белка, способного связывать PGE.
12. Белок, полученный способом по п.11.
13. Композиция, содержащая
(a) кристаллизованный продукт по п.7,
(b) ингредиент; и
(c) по меньшей мере, один полимерный носитель, и/или
где указанный ингредиент необязательно включает альбумин, сахарозу, трегалозу, лактитол, желатин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, метоксиполиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль; и/или
где указанный полимерный носитель необязательно представляет собой полиакриловую кислоту, полицианоакрилат, полиаминокислоту, полиангидриды, полидепсипептид, полисложный эфир, полимолочную кислоту, полисополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), поли-b-гидроксибутират, поликапролактон, полидиоксанон; полиэтиленгликоль, полигидроксипропил-метакриламид, поли-органо-фосфазен, полисложный ортоэфир, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимер малеинового ангидрида и алкилвинилового эфира, плюроновый полиол, альбумин, альгинат, целлюлозу, производное целлюлозы, коллаген, фибрин, желатин, гиалуроновую кислоту, олигосахарид, гликаминогликан, сульфатированный полисахарид или их смесь и/или сополимер.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок или его фрагмент по п.1 или 12 и фармацевтически приемлемый носитель, и/или
где указанный фармацевтически приемлемый носитель необязательно функционирует в качестве адъюванта, и/или
где указанный фармацевтически приемлемый носитель необязательно представляет собой гиалуронидазу, и/или
2
где фармацевтическая композиция необязательно содержит, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое средство для лечения расстройства, связанного с PGE, и/или
где указанное, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое средство необязательно включает средство, выбранное из группы, состоящей из терапевтического средства, средства для визуализации, цитотоксического средства, ингибитора ангиогенеза, киназного ингибитора, блокатора костимулирующей молекулы, блокатора адгезивной молекулы, антицитокинового антитела или его функционального фрагмента, метотрексата, циклоспорина, рапамицина, FK506, детектируемой метки или репортера, антагониста TNF; противоревматического средства, мышечного релаксанта, наркотического средства, нестероидного противовоспалительного средства (NSAID), аналгетика, анестезирующего средства, седативного средства, локального анестезирующего средства, нейро-мышечного блокатора, противомикробного средства, антипсориатического средства, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего средства, иммуноглобулина, иммуносупрессивного средства, гормона роста, лекарственного средства-заменителя гормона, радиофармацевтического средства, антидепрессанта, антипсихотического средства, стимулирующего средства, противоастматического лекарственного средства, бета-агониста, ингалируемого стероида, перорального стероида, эпинефрина или его аналога, цитокина и антагониста цитокина.
2
2
2
15. Способ понижения активности PGE, включающий приведение PGE в контакт со связывающим белком или его фрагментом по п.1, за счет чего понижается активность PGE.
2
16. Связывающий белок или его фрагмент по п.1 или 12 для применения в лечении субъекта, страдающего расстройством или нарушением, связанными с PGE, путем введения указанному субъекту человеку эффективного количества указанных связывающего белка или его фрагмента так, что достигается лечение; и/или
где связывающий белок или его фрагмент необязательно вводят одновременно перед или после введения второго средства, выбранного из группы, состоящей из метотрексата, лефлуномида, низких доз кортикостероидов, преднизона, кортизона, противомалярийных лекарственных средств, гидроксихлорохина, золота, сульфазалазина, пеницилламина, циклофосфамида, циклоспорина, миноциклина, ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, напроксена, целекоксиба, инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба, абатацепта, ритуксимаба, анакинра, биологических средств и перорально доставляемых средств, нацеленных на IL-6, IL-6R, IL-17, IL-18, IL-23, B7.1/B7.2; лекарственных средств, которые используются для лечения остеоартрита, выбранных из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, напроксена, целекоксиба, стероидов, искусственной суставной жидкости, синвиска и гиалгана; лекарственных средств, которые используются для лечения болезни Крона, выбранных из группы, состоящей из адалимумаба, азасана, азакола, азатиоприна, азульфидина, будесонида, энтокорта, флагила, имурана, инфликсимаба, меркаптопурина, метронидазола, протостата, пуринетола, ремикада и сульфазалазина; лекарственных средств, которые используются для лечения анкилозирующего спондилита, выбранных из группы, состоящей из ацетокота, ацетилсалициловой кислоты, акуприна-81, адалимумаба, алева, амкорта, анапрокса, аристокорта, аспирина, аспиртаба, азмакорта, буфферина, буффекса, катафлама, целебрекса, клинорила, кортизона, диклофенака, дипентума, эасприна, этанерцепта, индоцина, индометацина, инфликсимаба, напроксена, ремикада, триамцинолона и вольтарена; лекарственных средств, которые используются для лечения множественного склероза, выбранных из группы, состоящей из авонекса, азасана, азатиоприна, бетасерона, Bubbli-Pred, копаксона, котолона, глатирамера, имурана, интерферона-бета-1a, раствора интерферона-бета-1b, Key-Pred, Key-Pred SP, митоксантрона, натализумаба, новантрона, орапреда, орапреда ODT, педиапреда, Pred-Ject-50, предакорда 50, предалона 50, предат-50, преднизолона, прелона, ребифа и тизабри; лекарственных средств, которые используются для лечения различных видов рака и злокачественных новообразований, выбранных из группы, состоящей из абраксана, адриамицина, адруцила, алдара, алемтузумаба, алимта, аминолевулиновой кислоты, анастрозола, апрепитанта, аримидекса, аромазина, арранона, триоксида мышьяка, авастина (бевацизумаб), азацитидина, бевацизумаба, бексаротена, бортезомиба, кэмпаса (алемтузумаб), камптосара (иринотекана гидрохлорид), капецитабина, карбоплатина, цетуксимаба, цисплатина, клафена (циклофосфамид), клофарабина, клофарекса (клофарабин), клолара (клофарабин), циклофосфамида, цитарабина, цитозара-U (цитарабин), цитоксана (циклофосфамид), дакогена (децитабин), дазатиниба, децитабина, DepoCyt (липосомный цитарабин), DepoFoam (липосомный цитарабин), дексразоксана гидрохлорида, доцетаксела, доксила (липосомный доксорубицина гидрохлорид), доксорубицина гидрохлорида, доксорубицина гидрохлорида липосомного, Dox-SL (доксорубицина гидрохлорид липосомный), эфудекса (фторурацил), элленса (эпирубицина гидрохлорид), элоксатина (оксалиплатин), эменда (апрепитант), эпирубицина гидрохлорида, эрбитукса (цетуксимаб), эрлотиниба гидрохлорида, эвацета (доксорубицина гидрохлорид липосомный), эвиста (ралоксифена гидрохлорид), эксеместана, фаслодекса (фульвестрант), фемара (летрозол), фтороплекса (фторурацил), фторурацила, фульвестранта, гефитиниба, гемцитабина гидрохлорида, гемтузумаба озогамицина, гемзара (гемцитабина гидрохлорид), гливека (иматиниб мезилат), герцептина (трастузумаб), гицамтина (топотекан гидрохлорид), иматиниба мезилата, имихимода, иресса (гефитиниб), иринотекана гидрохлорида, иксабепилона, иксемпра (иксабепилон), кеоксифена (ралоксифена гидрохлорид), кепиванса (палифермин), лапатиниба дитозилата, леналидомида, летрозола, левулана (аминолевулиновая кислота), липодокса (доксорубицина гидрохлорид липосомный), липосомного цитарабина, метазоластона (темозоломид), милозара (азацитидин), милотарга (гемтузумаб озогамицин), паклитаксела из наночастиц (композиция стабилизированного альбумином паклитаксела из наночастиц), неларабина, неозара (циклофосфамид), нексавар (сорафениба тозилат), нилотиниба, нолвадекса (тамоксифена цитрат), онкаспара (пегаспаргаза), оксалиплатина, паклитаксела, композиции стабилизированного альбумином паклитаксела из наночастиц, палифермина, панитумумаба, параплата (карбоплатин), параплатина (карбоплатин), пегаспаргазы, пеметрекседы динатрия, платинола-AQ (цисплатин), платинола (цисплатин), ралоксифена гидрохлорида, ревлимида (леналидомид), ритуксана (ритуксимаб), ритуксимаба, склерозола внутриплеврального аэрозольного (тальковый), сорафениба тозилата, сприцела (дазатиниб), стерильного талькового порошка (тальк), стериталька (тальк), сунитиниба малата, сутента (сунитиниб малат), синовира (талидомид), талька, тамоксифена цитрата, тарабина PFS (цитарабин), тарцева (эрлотиниба гидрохлорид), таргретина (бексаротен), тасигна (нилотиниб), таксола (паклитаксел), таксотера (доцетаксел), темодара (темозоломид), темозоломида, темсиролимуса, таломида (талидомид), талидомида, тотекта (дексразоксана гидрохлорид), топотекана гидрохлорида, торизела (темсиролимус), трастузумаба, тризенокса (триоксид мышьяка), тикерба (лапатиниб дитозилат), вектибикса (панитумумаб), велкада (бортезомиб), видаза (азацитидин), вориностата, кселода (капецитабин), зинекарда (дексразоксана гидрохлорид), золедроновой кислоты, золинзы (вориностат) и зометы (золедроновая кислота); и/или
2
где связывающий белок или его фрагмент необязательно адаптирован для парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального или трансдермального введения; и/или где указанные расстройство или нарушение, связанные с PGE,  выбраны из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, опухоли, ревматоидного артрита, аллергического артрита, инфекционного мононуклеоза, вирусной лимфаденопатии, инфекции, вызванной вирусом герпеса, гематологического расстройства, эндокринного расстройства, болезни Аддисона, идиопатического гипопаратироидизма, хронического лимфоцитарного тиреоидита, коллагенового расстройства, репродуктивного расстройства, аменореи, бесплодия, привычных выкидышей, эклампсии, опухоли головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, болезни органа желудочно-кишечного тракта, язвенного колита, боли, ассоциированной с остеоартритом, глазного расстройства, возрастной макулярной дистрофии, остеоартрита, хронического ювенильного артрита, септического артрита, артрита Лайма, псориатического артрита, реактивного артрита, спондиллоартропатии, системной красной волчанки, болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, инсулин-зависимого сахарного диабета, тиреоидита, астмы, аллергических заболеваний, псориаза, кожной склеродермии, заболевания трансплантат против хозяина, отторжения органного трансплантата, острого или хронического иммунного заболевания, ассоциированного с трансплантацией органа, саркоидоза, атеросклероза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, болезни Кавазаки, болезни Грава, нефротического синдрома, синдрома хронической усталости, гранулематоза Вегенера, пурпуры Геноха-Шонлейна, микроскопического васкулита почек, активного хронического гепатита, увеита, септического шока, синдрома токсического шока, септического синдрома, кахексии, инфекционных заболеваний, паразитарных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита, острого поперечного миелита, хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, инсульта, первичного билиарного цирроза, гемолитической анемии, злокачественных заболеваний, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, болезни Аддисона, спорадического полигландулярного дефицита типа I и полигландулярного дефицита типа II, синдрома Шмидта, (острого) респираторного дистресс-синдрома у взрослых, алопеции, гнездной алопеции, серонегативной артропатии, артропатии, болезни Рейтера, псориатической артропатии, артропатии при язвенном колите, энтеропатического синовита, артропатии, ассоциированной с хламидией, йерсинией и сальмонеллой, спондилоартропатии, атероматозного заболевания/артериосклероза, атопической аллергии, аутоиммунного буллезного заболевания, обыкновенной пузырчатки, эксфолиативной пузырчатки, пемфигоида, IgA-зависимого линейного дерматоза, аутоиммунной гемолитической анемии, гемолитической анемии с положительным тестом Кумбса, приобретенной пернициозной анемии, ювенильной пернициозной анемии, миалгического энцефалита/синдрома хронической усталости, хронического кандидоза кожи и слизистых, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, синдрома болезни приобретенного иммунодефицита, заболеваний, связанных с приобретенным иммунодефицитом, гепатита B, гепатита C, общего пестрого иммунодефицита (общей вариабельной гипогаммаглобулинемии), дилатационной кардиомиопатии, женского бесплодия, недостаточности яичников, преждевременного угасания функции яичников, легочного фиброза, криптогенного фиброзирующего альвеолита, пост-воспалительной интерстициальной болезни легких, интерстициального пневмонита, интерстициальной болезни легких, ассоциированной с болезнью соединительной ткани, болезни легких, ассоциированной со смешанной болезнью соединительной ткани, интерстициальной болезни легких, ассоциированной с системным склерозом, интерстициальной болезни легких, ассоциированной с ревматоидным артритом, болезни легких, ассоциированной с системной красной волчанкой, болезни легких, ассоциированной с дерматомиозитом/полимиозитом, болезни легких, ассоциированной с болезнью Шегрена, болезни легких, ассоциированной с анкилозирующим спондилитом, связанного с васкулитом диффузного заболевания легких, болезни легких, ассоциированной с гемосидерозом, лекарственной интерстициальной болезни легких, фиброза, радиационного фиброза, облитерирующего бронхиолита, хронической эозинофильной пневмонии, лимфоцитарной инфильтрирующей болезни легких, пост-инфекционной интерстициальной болезни легких, подагрического артрита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита типа 1 (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунного гепатита типа 2 (анти-LKM-антительный гепатит), опосредованной аутоиммунным заболеванием гипогликемии, инсулинорезистентности типа B с акантокератодермией, гипопаратироидизма, острого иммунного заболевания, ассоциированного с трансплантацией органа, хронического иммунного заболевания, ассоциированного с трансплантацией органа, остеоартроза, первичного склерозирующего холангита, псориаза типа 1, псориаза типа 2, идиопатической лейкопении, аутоиммунной нейтропении, почечного заболевания NOS (БДУ), гломерулонефрита, микроскопического васкулита почек, болезни Лайма, дискоидной красной волчанки, мужского бесплодия, идиопатического или NOS (БДУ), аутоиммунности спермы, рассеянного склероза (всех подтипов), симпатической офтальмии, легочной гипертензии, вторичной относительно заболевания соединительной ткани, синдрома Гудпасчера, легочной манифестации нодозного полиартериита, острой ревматической лихорадки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системного склероза, синдрома Шегрена, болезни Такаясу/артериита, аутоиммунной тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопении, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, гипертиреоза, зобного аутоиммунного гипотиреоза (болезнь Хашимото), атрофического аутоиммунного гипотиреоза, первичной микседемы, факогенного увеита, первичного васкулита, витилиго, острого заболевания печени, хронического заболевания печени, алкогольного цирроза, индуцированного алкоголем повреждения печени, холестаза, идиосинкратической болезни печени, индуцированного лекарственным средством гепатита, неалкогольного стеатогепатита, аллергии и астмы, стрептококковой инфекции группы В (GBS), психических расстройств (например, депрессии и шизофрении), заболеваний, опосредованных Th2-типом и Th1-типом, острой и хронической боли (различные формы боли) и раковых заболеваний, таких как рак легкого, молочной железы, желудка, мочевого пузыря, ободочной кишки, поджелудочной железы, яичников, предстательной железы и прямой кишки, и гемопоэтических злокачественных заболеваний (лейкоз и лимфома), абеталипопротеинемии, акроцианоза, острых и хронических паразитарных или инфекционных процессов, острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), острой или хронической бактериальной инфекции, острого панкреатита, острой почечной недостаточности, аденокарцином, предсердных эктопических систол, комплекса СПИД-деменция, индуцированного алкоголем гепатита, аллергического конъюнктивита, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, отторжения аллотрансплантата, недостаточности альфа-1-антитрипсина, амиотрофического бокового склероза, анемии, стенокардии, дегенерации клеток переднего рога спинного мозга, анти-cd3-терапии, антифосфолипидного синдрома, аллергических реакций на противорецепторные антитела, аневризмы аорты и периферических сосудов, рассечения аорты, артериальной гипертензии, артериосклероза, атриовентрикулярной фистулы, атаксии, фибрилляции предсердий (стойкой или пароксизмальной), трепетания предсердий, атриовентрикулярной блокады, В-клеточной лимфомы, отторжения костного трансплантата, отторжения трансплантата костного мозга (BMT), межжелудочковой блокады, лимфомы Беркитта, ожогов, сердечных аритмий, синдрома временной остановки сердца, опухоли сердца, кардиомиопатии, воспалительной реакции при искусственном кровообращении, отторжения трансплантата хряща, церебеллярных кортикальных дегенераций, церебеллярных нарушений, хаотической или мультиочаговой предсердной тахикардии, ассоциированных с химиотерапией нарушений, хронического миелоцитарного лейкоза (CML), хронического алкоголизма, хронических воспалительных патологий, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронической обструктивной болезни легких (COPD), хронической интоксикации салицилатом, рака ободочной кишки, застойной сердечной недостаточности, конъюнктивита, контактного дерматита, легочного сердца, болезни коронарных артерий, болезни Крейтцфельдта-Якоба, отрицательного в культуре сепсиса, муковисцидоза, ассоциированных с терапией цитокинами нарушений, боксерской деменции, демиелинизирующих заболеваних, геморрагической лихорадки Денге, дерматита, дерматологических состояний, диабета, сахарного диабета, диабетического артериосклеротического заболевания, заболевания с диффузными тельцами Леви, дилатационной застойной кардиомиопатии, нарушений базальных (подкорковых) ядер головного мозга, синдрома Дауна в среднем возрасте, индуцированных лекарственными средствами нарушений движения, нарушений, индуцированных лекарственными средствами, блокирующими рецепторы допамина ЦНС, чувствительности к лекарственным средствам, экземы, энцефаломиелита, эндокардита, эндокринопатии, эпиглоттита, инфекции вирусом Эпштейна-Барр, эритромелалгии, экстрапирамидальных и церебеллярных расстройств, семейного гематофагоцитарного лимфоцитарного гистиоцитоза, отторжения имплантата фетальной вилочковой железы, атаксии Фридрейха, функциональных периферических артериальных нарушений, грибкового сепсиса, газовой (анаэробной) гангрены, язвы желудка, гломерулонефрита, отторжения трансплантата любого органа или любой ткани, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса, гранулем, вызываемых внутриклеточными организмами, волосатоклеточного лейкоза, болезни Халлеррордена-Шпатца, тиреоидита Хашимото, сенной лихорадки, отторжения трансплантата сердца, гемохроматоза, гемодиализа, гемолитического уремического синдрома/тромболитической тромбоцитопенической пурпуры, кровотечения, гепатита (A), аритмии пучка Гиса, ВИЧ-инфекции/ВИЧ-невропатии, болезни Ходжкина, гиперкинетических нарушений движения, реакций гиперчувствительности, гиперчувствительного пневмонита, гипертензии, гипокинетических нарушений движения, диагностики системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, идиопатической болезни Аддисона, идиопатического легочного фиброза, опосредованной антителами цитотоксичности, астении, детской спинально-мышечной атрофии, воспаления аорты, гриппа А, воздействия ионизирующей радиации, иридоциклита/увеита/неврита зрительного нерва, ишемического-реперфузионного повреждения, ишемического инсульта, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильной спинально-мышечной атрофии, саркомы Капоши, отторжения трансплантата почки, инфекции микобактерией Legionella, лейшманиоза, проказы, повреждений кортико-спинальной системы, жирового отека, отторжения трансплантата печени, лимфатического отека, малярии, злокачественной лимфомы, злокачественного гистиоцитоза, злокачественной меланомы, менингита, менингококкемии, метаболической/идиопатической мигренеподобной головной боли, митохондриального мультисистемного нарушения, заболевания смешанной соединительной ткани, моноклональной гаммопатии, множественной миеломы, дегенераций множественных систем (Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), тяжелой псевдопаралитической миастении, комплекса Mycobacterium avium, туберкулезной бациллы, синдрома миелодисплазии, инфаркта миокарда, ишемических нарушений миокарда, рака носоглотки, хронического заболевания легких новорожденных, нефрита, нефроза, нейродегенеративных заболеваний, нейрогенных мышечных атрофий I, нейрогенной лихорадки, неходжкинской лимфомы, закупорки брюшной аорты и ее ответвлений, окклюзивных артериальных нарушений, okt3-терапии, орхита/эпидидимита, процедуры после лечения орхита/вазэктомии, органомегалии, остеопороза, отторжения трансплантата поджелудочной железы, рака поджелудочной железы, паранеопластического синдрома/гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях, отторжения трансплантата паращитовидной железы, воспалительного заболевания почечных лоханок, круглогодичного ринита, заболевания перикарда, периферического атеросклеротического заболевания, периферических васкулярных нарушений, перитонита, пернициозной анемии, пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, пневмонии, синдрома POEMS (полиневропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммопатии и синдрома изменений кожи), постперфузионного синдрома, постгемодиализного синдрома, синдрома пост-MI-кардиотомии, преэклампсии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, первичной легочной гипертензии, лучевой терапии, феномена и болезни Рейно, болезни Рейно, болезни Рефсума, тахикардии с регулярными узкими QRS, реноваскулярной гипертензии, реперфузионного повреждения, рестриктивной кардиомиопатии, сарком, склеродермии, сенильной хореи, сенильной деменции, ассоциированной с тельцами Леви, сероотрицательных артропатий, шока, серповидно-клеточной анемии, отторжения аллотрансплантата кожи, синдрома изменений кожи, отторжения трансплантата тонкой кишки, солидных опухолей, специфических аритмий, спинальной атаксии, спинально-церебеллярных дегенераций, стрептококкового миозита, структурных повреждений мозжечка, подострого склерозирующего панэнцефалита, обморока (синкопе), сердечно-сосудистого сифилиса, системной анафилаксии, синдрома системной воспалительной реакции, системного ювенильного ревматоидного артрита, T-клеточного или FAB-ALL (острый лимфобластный лейкоз), телангиэктазии, облитерирующего тромбоангиита, тромбоцитопении, токсичности, трансплантатов, травмы/кровотечения, аллергических реакций типа III, аллергии типа IV, нестабильной стенокардии, уремии, уросепсиса, крапивницы, вальвулярных сердечных заболеваний, варикозных вен, васкулита, венозных заболеваний, венозного тромбоза, фибрилляции (мерцание) желудочков, вирусных и грибковых инфекций, острого энцефалита с высоким риском смертельного исхода/асептического менингита, гемафагоцитарного синдрома, ассоциированного с высоким риском смертельного исхода, синдрома Вернике-Корсакова, заболевания Вильсона, отторжения ксенотрансплантата любого органа или любой ткани, острых коронарных синдромов, острого идиопатического полиневрита, острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии, острой ишемии, болезни Стилла-Шоффара у взрослых, гнездной алопеции, анафилаксии, синдрома анти-фосфолипидного антитела, апластической анемии, атеросклероза, атопической экземы, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита, аутоиммунного заболевания, ассоциированного со стрептококковой инфекцией, аутоиммунной энтеропатии, аутоиммунной тугоухости, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (ALPS), аутоиммунного миокардита, аутоиммунного преждевременной недостаточности функции яичников, блефарита, бронхоэктаза, буллезного пемфигоида, сердечно-сосудистого заболевания, катастрофического антифосфолипидного синдрома, глютеиновой болезни, шейного спондилеза, хронической ишемии, рубцового пемфигоида, клинически выделенного синдрома (CIS) с риском развития множественного склероза, конъюнктивита, психического расстройства начинающегося в детском возрасте, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), дакриоцистита, дерматомиозита, диабетической ретинопатии, сахарного диабета, грыжи межпозвонкового диска, выпадения диска, лекарственной иммунной гемолитической анемии, эндокардита, эндометриоза, эндофтальмита, эписклерита, многоформной эритемы, большой (major) многоформной эритемы, пемфигоида беременных, синдрома Гийена-Барре (GBS), сенной лихорадки, синдрома Хьюза, идиопатической болезни Паркинсона, идиопатической интерстициальной пневмонии, IgE-опосредованной аллергии, иммунной гемолитической анемии, миозита с включенными тельцами, инфекционного воспалительного заболевания глаз, воспалительного демиелинизирующего заболевания, воспалительного заболевания сердца, воспалительного заболевания почек, IPF/UIP, ирита, кератита, сухого кератоконъюнктивита, болезни Куссмауля или болезни Куссмауля-Мейера, паралича Ландри, гистиоцитоза клеток Лангерганса, сетчатой мраморной кожи, дегенерации желтого пятна, микроскопической ангиопатии, болезни Бехтерева, расстройство двигательных клеток переднего рога спинного мозга, пемфигоида мембран слизистой оболочки, полиорганной недостаточности, большой миастении, миелодиспластического синдрома, миокардита, расстройств нервного корешка, невропатий, гепатита ни-А, ни-В, неврита зрительного нерва, остеолиза, пауциартикулярного юношеского артрита, окклюзивного заболевания периферических артерий (PAOD), болезни периферических сосудов (PVD), болезни периферических артерий (PAD), флебитов, узелкового полиартериита (или нодозного полиартериита), полихондрита, ревматической полимиалгии, полиоза, многосуставного юношеского артрита, аутоиммунного полиэндокринного синдрома, полиомиозита, ревматической полимиалгии (PMR), постперфузионного синдрома, первичного паркинсонизма, простатита, истинной эритроцитарной аплазии, первичной недостаточности надпочечников, рекуррентного оптикомиелита, рестеноза, ревматического порока сердца, SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит), склеродермии, вторичного амилоидоза, инфаркта легкого, воспаления склеры, тшталгии, вторичной недостаточности надпочечников, связанной с силиконом диффузной болезни соединительной ткани, дерматоза Снеддона-Уилкинсона, анкилозирующего спондилита, синдрома Стивенса-Джинсона (SJS), синдрома системной воспалительной реакции, темпорального артериита, токсоплазмозного ретинита, токсического эпидермального некролиза, поперечного миелита, TRAPS (рецептор фактора некроза опухоли, аллергическая реакция типа 1), диабета II типа, крапивницы, обычной интерстициальной пневмонии (UIP), васкулита, весеннего конъюнктивита, вирусного ретинита, синдрома Фогта-Коянага-Харада (синдром VKH), влажной макулодистрофии и заживления ран.
2
17. Способ получения антитела или его фрагмента, которые связываются с простагландином E (PGE2), включающий
2
- иммунизацию животного, не являющегося человеком, PGE-тироглобулином,
2
- взятие жидкости из организма или орган, содержащие антитело против PGE, и
2
- выделение антитела против PGE.
2
18. Способ определения присутствия PGE или его фрагмента в исследуемом образце путем иммуноанализа, и/или
где способ включает приведение исследуемого образца в контакт с, по меньшей мере, одним связывающим белком или его фрагментом по п.1 или 12, и, по меньшей мере, одной поддающейся обнаружению меткой, и/или
где способ необязательно включает:
(а) прямой анализ, включающий:
2
(i) приведение исследуемого образца в контакт, по меньшей мере, с одним связывающим белком или его фрагментом, где связывающий белок связывается с эпитопом на PGE или его фрагментом с образованием первого комплекса;
2
(ii) приведение комплекса в контакт с, по меньшей мере, одной поддающейся обнаружению меткой, где поддающаяся обнаружению метка связывается со связывающим белком или его фрагментом или эпитопом на PGE или его фрагменте, которые не связаны связывающим белком или его фрагментом, с образованием второго комплекса; и
2
2
(iii) обнаружение присутствия PGE или его фрагмента в исследуемом образце на основе сигнала, генерируемого поддающейся обнаружению меткой во втором комплексе, где присутствие PGE или его фрагмента прямо коррелирует с сигналом, генерируемым поддающейся обнаружению меткой;
или (b) непрямой анализ, включающий:
2
(i) приведение исследуемого образца в контакт с, по меньшей мере, одним связывающим белком или его фрагментом, где связывающий белок связывается с эпитопом на PGE или его фрагменте с образованием первого комплекса;
2
(ii) приведение комплекса в контакт с, по меньшей мере, одной поддающейся обнаружению меткой, где поддающаяся обнаружению метка конкурирует с PGE или его фрагментом за связывание со связывающим белком или его фрагментом с образованием второго комплекса; и
2
2
(iii) обнаружение присутствия PGE или его фрагмента в исследуемом образце на основе сигнала, генерируемого поддающейся обнаружению меткой во втором комплексе, где присутствие PGE или его фрагмента опосредованно коррелирует с сигналом, генерируемым поддающейся обнаружению меткой;
и/или где исследуемый образец необязательно получен у пациента;
и/или где, если исследуемый образец получен у пациента, способ необязательно дополнительно включает диагностику, прогностику или оценку эффективности терапевтического/профилактического лечения пациента;
и/или где, если способ дополнительно включает оценку эффективности терапевтического/профилактического лечения пациента, способ необязательно дополнительно включает модифицирование терапевтического/профилактического лечения пациента как это требуется для улучшения эффективности.