ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ЗАМЕЩЕННОГО 1,5-ДИФЕНИЛПИРАЗОЛА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СВ1 МОДУЛЯТОРОВ
DERIVATIVES OF 3-SUBSTITUTED 1,5-DIPHENYLPYRAZOLE EFFECTIVE AS CB1 MODULATORS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям формулы (I), способам получения таких соединений, их применению в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств, способам их терапевтического применения и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Предшествующий уровень техники
1
1
Известно, что определенные СВ(каннабиноидные)-модуляторы (известные как антагонисты или обратные агонисты) являются полезными в лечении ожирения, психиатрических и неврологических расстройств (WO 01/70700, ЕР 658546 и ЕР 656354). Однако существует необходимость в CB-модуляторах с улучшенными физико-химическими свойствами, и/или DMPK-свойствами, и/или фармакодинамическими свойствами. В WO 95/15316, WO 96/38418, WO 97/11704, WO 99/64415, ЕР 418845 и WO 2004050632 раскрыты пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. В WO 2004050632 раскрыты 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамат, 5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-N-этил-1-(4-метоксифенил)-N-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, 1-[[5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]пиперидин и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамат. Все соединения, приведенные в качестве примеров в WO 2004050632, и их соли исключены из объема пунктов формулы настоящего изобретения, относящихся к соединениям.
1
В US 5624941, WO 01/29007, WO 2004/052864, WO 03/020217, US 2004/0119972, Journal of Medicinal Chemistry, 46 (4), 642-645, 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (10), 2393-2396, 2004, Biochemical Pharmacology, 60 (9), 1315-1323, 2000, Journal of Medicinal Chemistry, 42 (4), 769-776, 1999, и в публикации заявки на патент США US 2003199536 раскрыты производные 1,5-диарилпиразол-3-карбоксамида как соединения, обладающие CB-модулирующей активностью.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, в которой
1
c
d
c
d
c
d
1
c
d
c
d
c
d
5
5
5
5
6
6
b
b
1-3
1-6
1-6
4-6
1-6
1-6
2
р
2
2
1-6
3
1-6
1-6
R представляет собой (а) Cалкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRR, в которой R и Rнезависимо представляют собой Н, Cалкильную группу или Cалкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R и R не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R представляет собой Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н, Салкильную группу или Cалкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R и R не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу RS(O)O или RS(O)NH, где R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (д) группу формулы (R)Si, в которой R представляет собой Cалкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (е) группу формулы RO(CO)O, в которой R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
a
1-3
1-3
R представляет собой галогено, Cалкильную группу или Салкоксигруппу;
m равен 0, 1, 2 или 3;
2
1-3
1-3
R представляет собой Cалкильную группу, Салкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
3
R представляет собой
7
8
а) группу X-Y-NRR,
2
в которой Х представляет собой СО или SO,
1-3
Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный Салкильной группой;
7
8
и R и R независимо представляют собой:
1-6
Cалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
3-15
Сциклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
3-15
1-3
(Сциклоалкил)Салкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
2
r
s
группу -(СН)(фенил), в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;
1-3
насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Cалкильными группами, гидрокси или бензилом;
2
t
1-3
1-5
1-5
группу -(CH)Het, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более Cалкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из Салкильной группы, Салкоксигруппы или галогено, где алкильная и алкоксигруппа возможно независимо замещены одним или более фторо;
7
8
или R представляет собой Н, а R является таким, как определено выше;
7
8
1-3
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Cалкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;
или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, Cалкильную группу, Cалкоксигруппу или СалкоксиСалкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
Z представляет собой Cалкильную группу, Cалкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диСалкиламино, Салкилсульфонил, Cалкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диСалкилкарбамоил и ацетил и
1-3
1-3
1-3
1-6
1-3
W представляет собой гидрокси, фторо, Cалкильную группу, Салкоксигруппу, амино, моно- или диСалкиламино, Cалкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен Cалкильной группой или гидроксилом;
за исключением 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата.
Согласно одному воплощению изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, в которой
1
5
5
1-3
4-6
2
р
2
2
R представляет собой (а) Cалкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу RS(O)O или RS(O)NH,
5
5
6
6
b
b
1-6
3
1-6
1-6
где R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы (R)Si, в которой R представляет собой Cалкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы RO(CO)O, в которой Rпредставляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
3
1-3
1-3
R представляет собой галогено, Салкильную группу или Cалкоксигруппу;
m равен 0, 1, 2 или 3;
2
1-3
1-3
R представляет собой Cалкильную группу, Cалкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
3
R представляет собой
7
8
а) группу X-Y-NRR,
2
в которой Х представляет собой СО или SO,
1-3
Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный Cалкильной группой;
7
8
и R и R независимо представляют собой:
1-6
Cалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
3-15
Сциклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
3-15
1-3
возможно замещенную (Сциклоалкил)Салкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
2
r
s
группу -(СН)(фенил), в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;
1-3
насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Cалкильными группами, гидрокси или бензилом;
2
t
1-3
1-5
1-5
группу -(CH)Het, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более Cалкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из Салкильной группы, Салкоксигруппы или галогено;
7
8
или R представляет собой Н, a R является таким, как определено выше;
7
8
1-3
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Cалкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;
или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, Cалкильную группу, Салкоксигруппу или СалкоксиСалкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
Z представляет собой Cалкильную группу, Салкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диСалкиламино, Cалкилсульфонил, Салкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диСалкилкарбамоил и ацетил и
1-3
1-3
1-3
1-6
1-3
W представляет собой гидрокси, фторо, Cалкильную группу, Cалкоксигруппу, амино, моно- или диСалкиламино, Салкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен Cалкильной группой или гидроксилом.
Согласно другому воплощению изобретение относится к соединению формулы (I)
и его фармацевтически приемлемым солям, в которой
1
5
5
1-3
4-6
2
р
2
2
R представляет собой (а) Cалкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу RS(O)O или RS(O)NH,
5
5
6
6
1-6
3
1-6
где R представляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (г) группу формулы (R)Si, в которой R представляет собой Салкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными;
a
1-3
1-3
R представляет собой галогено, Cалкильную группу или Cалкоксигруппу;
m равен 0, 1, 2 или 3;
2
1-3
1-3
R представляет собой Cалкильную группу, Cалкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
3
R представляет собой
7
8
а) группу X-Y-NRR,
2
в которой Х представляет собой СО или SO,
1-3
Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный Cалкильной группой;
7
8
и R и R независимо представляют собой:
1-6
Cалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
3-15
Сциклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
3-15
1-3
возможно замещенную (Сциклоалкил)Салкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;
2
r
s
группу -(СН)(фенил), в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;
1-3
насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Салкильными группами, гидрокси или бензилом;
2
t
1-3
1-5
1-5
группу -(CH)Het, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более Cалкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из Салкильной группы, Салкоксигруппы или галогено;
7
8
или R представляет собой Н, а R является таким, как определено выше;
7
8
1-3
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Cалкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;
или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой Н, Cалкильную группу, Cалкоксигруппу или СалкоксиСалкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано;
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
Z представляет собой Салкильную группу, Cалкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диСалкиламино, Cалкилсульфонил, Cалкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диСалкилкарбамоил и ацетил и
1-3
1-3
1-3
1-3
W представляет собой гидрокси, фторо, Cалкильную группу, Cалкоксигруппу, амино, моно- или диСалкиламино или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен Cалкильной группой или гидроксилом.
3
3
3
3
7
8
7
8
3
1-6
1-3
В конкретных группах соединений формулы (I), описанных в трех вышеупомянутых воплощениях, R представляет собой группу, описанную выше в пункте (а). В других конкретных группах соединений по этим трем вышеупомянутым воплощениям, в которых R представляет собой группу, описанную выше в пункте (а), соединения, в которых R представляет собой N,N-диСакилкарбамоил, или R представляет собой группу X-Y-NRR, в которой Х представляет собой СО, Y отсутствует, и R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более Cалкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом, исключены. Еще в конкретных группах соединений формулы (I), описанных в первых трех вышеупомянутых воплощениях, R представляет собой пиперидин-1-илкарбамоил.
a
2
Следует понимать, что в тех случаях, когда заместитель Z присутствует более чем в одной группе, эти заместители выбраны независимо и могут быть одинаковыми или различными. То же самое справедливо и для W. Аналогично, если m равен 2 или 3, то группы R независимо выбраны таким образом, что они могут быть одинаковыми или различными, и аналогично, если n равен 2 или 3, то группы R независимо выбраны таким образом, что они могут быть одинаковыми или различными.
3-15
Термин Сциклоалкил включает моноциклические, бициклические, трициклические системы и спиро-системы, например циклопентил, циклогексил и адамантил.
Термин гетероарил означает ароматическое 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее в кольце до пяти гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Подходящие ароматические гетероарильные группы включают, например, фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил или нафтиридинил. Предпочтительно - фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазенил и более предпочтительно - пирролил, тиенил, имидазолил, оксазолил или пиридил.
Подходящие насыщенные или частично ненасыщенные 5-8-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, включают, например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2,3-дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, пирролинил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1-оксотетрагидротиенил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, предпочтительно - тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, более предпочтительно - тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, морфолино, пиперидино, пиперидин-4-ил или пиперазин-1-ил.
1
5
5
2
1-6
Подходящие группы, в которых R представляет собой группу RS(O)O, в которой R представляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, включают метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, н-бутилсульфонилокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, фторметилсульфонилокси, дифторметилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, моно-, ди- или три(фторэтил)сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси.
1
1-3
4-6
Подходящие группы, в которых R представляет собой Cалкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, включают бутокси, пентилокси, гексилокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси и 6,6,6-трифторгексилокси.
1
5
5
2
Подходящие группы, в которых R представляет собой группу RS(O)O, в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, включают фенилсульфонилокси, тиенилсульфонилокси или пиридилсульфонилокси, возможно замещенные 1, 2 или 3 группами, представленными Z.
1
c
d
c
d
c
d
1
c
d
c
d
c
d
5
5
5
b
b
1-3
1-6
1-6
4-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
В конкретной группе соединений формулы I R представляет собой (а) Cалкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRR, в которой R и R независимо представляют собой Н, Cалкильную группу или Cалкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R и R не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) Rпредставляет собой Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRR, в которой R и Rнезависимо представляют собой Н, Салкильную группу или Cалкоксикарбонильную группу, при условии, что один из R и R не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу RS(O)O, где Rпредставляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы RO(CO)O, в которой R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
8
R представляет собой галогено;
m равен 0, 1, 2 или 3;
2
R представляет собой галогено;
n равен 0, 1, 2 или 3;
3
7
8
7
8
8
3
7
8
7
8
3-15
2
t
1-5
R представляет собой группу CONRR, в которой R представляет собой Н, а R представляет собой Сциклоалкильную группу, возможно замещенную группой, представленной W, или R представляет собой группу -(CH)Het, в которой t равен 0, и Het представляет собой пиридил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из Салкильной группы, возможно независимо замещенной одним или более фторо; или Rпредставляет собой группу CONHNRR, в которой NRR представляет собой пиперидино или морфолино, и
4
1-6
R представляет собой Н, галогено или Cалкильную группу, которая возможно замещена одним или более фторо; Z представляет галогено и W представляет собой
1-6
Cалкоксикарбонильную группу.
Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IА
1
в которой R представляет собой
4-6
2
р
2
2
5
5
(а) Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу RS(O)O или RS(O)NH,
5
5
6
6
b
b
1-6
3
1-6
1-6
где R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, где Z является таким, как определено ранее, (г) группу формулы (R)Si, в которой R представляет собой Cалкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы RO(CO)O, в которой R представляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
a
R представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;
2a
R представляет собой хлоро;
2b
R представляет собой хлоро;
2c
R представляет собой Н или фторо;
3
7
8
7
8
3
8
8
8
5-7
1-6
R представляет собой группу CONHNRR, в которой NRRпредставляет собой пиперидино или морфолино, или R представляет собой группу CONHR, в которой R представляет собой Сциклоалкильную группу, возможно замещенную Cалкоксикарбонильной группой, или R представляет собой возможно замещенный пиридил и
4
1-3
R представляет собой Н, Cалкильную группу или галогено.
1
4-6
2
р
Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IА, в которой R представляет собой (а) Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу
5
5
5
5
6
6
b
b
2
2
1-6
3
1-6
1-6
RS(O)O или RS(O)NH, где R представляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу формулы (R)Si, в которой R представляет собой Салкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (д) группу формулы RO(CO)O, в которой R представляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
a
R представляет собой галогено, и m равен 0, 1 или 2;
2a
R представляет собой хлоро;
2b
R представляет собой хлоро;
2c
R представляет собой Н;
3
7
8
7
8
3
8
8
5-7
1-6
R представляет собой группу CONHNRR, в которой NRRпредставляет собой пиперидино или морфолино, или R представляет собой группу CONHR, в которой R представляет собой Сциклоалкильную группу, возможно замещенную Салкоксикарбонильной группой, и
4
1-3
R представляет собой Cалкильную группу или галогено.
Другая конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IБ
1
в которой R представляет собой
4-6
2
р
2
2
5
5
(а) Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (в) группу RS(O)O или RS(O)NH,
5
5
6
6
1-6
3
1-6
где R представляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (г) группу формулы (R)Si, в которой R представляет собой Салкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными;
a1
R представляет собой галогено или Н;
a2
R представляет собой галогено или Н;
2a
R представляет собой хлоро;
2b
R представляет собой хлоро;
2c
R представляет собой галогено или Н;
3
7
8
7
8
R представляет собой группу CONHNRR, в которой NRRпредставляет собой пиперидино, и
4
1-3
R представляет собой Cалкильную группу.
1
4-6
В одной конкретной группе соединений формулы I, формулы IА или формулы IБ R представляет собой Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо.
1
5
5
5
5
1
5
5
2
2
1-6
2
1-6
В другой конкретной группе соединений формулы I, формулы IA или формулы IБ R представляет собой группу RS(O)O или RS(O)NH, где Rпредставляет собой Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R представляет собой гетероарильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными Z. В еще одной группе Rпредставляет собой группу RS(O)O, в которой R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо.
1
6
6
3
1-6
В еще одной конкретной группе соединений формулы I, формулы IА или формулы IБ R представляет собой группу формулы (R)Si, в которой Rпредставляет собой Cалкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными.
Конкретная группа соединений формулы I представлена формулой IВ
1
в которой R представляет собой
4-6
2
1-6
5
5
(а) Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, (б) группу RS(O)O, в которой R представляет собой Cалкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо;
2a
R представляет собой хлоро;
2b
R представляет собой хлоро;
3
7
8
7
8
R представляет собой группу CONHNRR, в которой NRRпредставляет собой пиперидино или морфолино, и
4
1-3
R представляет собой Cалкильную группу или галогено.
1
5
5
1
5
5
2
1-6
2
3-6
В конкретной группе соединений формулы IВ R представляет собой группу RS(O)O, в которой R представляет собой Салкильную группу, замещенную одним или более фторо. Более конкретно R представляет собой группу RS(O)O, в которой R представляет собой Салкильную группу, замещенную одним или более фторо.
1
2
3
4
a
Далее приведены другие значения R, R, R, R и R в соединениях формулы I, формулы IA, формулы IБ или формулы IB. Следует понимать, что такие значения могут быть использованы, когда это целесообразно, с любыми определениями, в любых пунктах формулы изобретения или воплощениях, сформулированных в данном описании выше или ниже.
1
R представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси, пропоксикарбонилокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, N-этил-2-аминоэтокси, N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминоэтокси, 3-метилбутан-1-сульфонилокси, 3,3-диметилбутан-1-сульфонилокси, 5-хлор-2-тиенилсульфонилокси, 2-тиенилсульфонилокси или 3-пиридилсульфонилокси.
1
1
4-6
R представляет собой Салкоксигруппу, замещенную одним или более фторо. R представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси, пропоксикарбонилокси, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси, N-этил-2-аминоэтокси или N-трет-бутоксикарбонил-N-этил-2-аминоэтокси.
1
R представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси, н-пропилсульфонилокси, 4,4,4-трифторбутил-1-сульфонилокси, 3,3,3-трифторпропил-1-сульфонилокси или пропоксикарбонилокси.
1
R представляет собой 4,4,4-трифторбутокси, н-бутилсульфонилокси или н-пропилсульфонилокси.
2
R представляет собой хлоро или фторо, и n равен 2 или 3.
3
R представляет собой N-(пиперидин-1-ил)карбамоил, 5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил, морфолин-4-илкарбамоил или N-(1-метоксикарбонил-1-циклопентил)карбамоил.
4
4
1-4
R представляет собой Салкил или галогено. R представляет собой метил или бромо.
a
m равен 0, или, когда m равен 1 или 2, R представляет собой фторо.
3
В другой конкретной группе соединений формулы I, формулы IA, формулы IБ или формулы IВ или любых их воплощениях R представляет собой N-(пиперидин-1-ил)карбамоил.
"Фармацевтически приемлемая соль", если такие соли возможны, включает фармацевтически приемлемые соли присоединения как кислот, так и оснований. Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы I представляет собой, например, соль присоединения кислоты соединения Формулы I, являющегося достаточно основным, например соль, полученную присоединением неорганической или органической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения Формулы I, являющегося достаточно кислым, например соль щелочного или щелочно-земельного металла, такую как соль натрия, кальция или магния, или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.
14
11
19
Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения приведенная химическая формула или название будут охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, когда такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, такие как, например, гидраты. Изомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата, например, путем фракционной кристаллизации, расщепления или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Диастереомеры могут быть выделены путем разделения смесей изомеров, например, путем фракционной кристаллизации, ВЭЖХ или флэш-хроматографии. Альтернативно стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем получения производных при помощи хирального реагента. Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения. Все таутомеры, если они возможны, включены в объем данного изобретения. Настоящее изобретение также охватывает соединения, содержащие один или более чем один изотоп, например С, С или F, и их применение в качестве изотопно-меченых соединений для фармакологических и метаболических исследований.
Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединения формулы I, которые представляют собой соединения, превращающиеся in vivo в соединение формулы I.
Во всем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения будут использованы следующие определения.
Если не оговорено или не указано особо, термин "алкил" обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Примеры указанного алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и изогексил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.
Если не оговорено или не указано особо, термин "алкокси" обозначает группу О-алкил, где алкил такой, как определено выше.
Если не оговорено или не указано особо, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Конкретные соединения по изобретению представляют собой одно или более чем одно из следующих:
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира бутан-1-сульфоновой кислоты;
пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты;
[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
4-[4-бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты;
метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилата;
пропилового 4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фенилового эфира угольной кислоты;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил тиофен-2-сульфоната;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил пиридин-3-сульфоната;
трет-бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамата;
1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(этиламино)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфоната;
4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3,3-диметилбутан-1-сульфоната;
4-[1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоната;
1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
4-[2-(2,4-дихлор-3-фторфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира пропан-1-сульфоновой кислоты и
4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фенилового эфира 5-хлор-тиофен-2-сульфоновой кислоты,
а также их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения
a
2
3
4
1
5
2
Соединения формулы I, в которой R, R, R, R, m и n такие, как определено ранее, и R представляет собой группу RS(O)NH, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II
a
2
3
4
2
5
2
в которой R, R, R, R, m и n такие, как определено ранее, с сульфонирующим агентом формулы RSOL, в которой R такой, как определено ранее, и L представляет собой уходящую группу, например хлоро, в инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре в пределах от -25°С до 150°С.
1
5
1-3
4-6
2
р
2
Соединения формулы I, в которой R представляет собой (а) Cалкоксигруппу, замещенную одним или более фторо, или Салкоксигруппу, возможно замещенную одним или более фторо, или (б) группу формулы фенил(СН)О-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, или (в) группу RS(O)O, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III
a
2
3
4
в которой R, R, R, R, m и n такие, как определено ранее, либо с
9
9
1-3
4-6
а) алкилирующим агентом формулы RX, в которой R представляет собой Cалкильную группу, замещенную одним или более фторо, или Салкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, и Х представляет собой уходящую группу, например хлоро, бромо или йодо, в инертном растворителе, например ацетоне, в присутствии основания, например карбоната калия, при температуре в пределах от -25°С до 150°С; либо с
9
9
2
р
б) алкилирующим агентом формулы RX, в которой R представляет собой группу формулы фенил(СН)-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, и Х представляет собой уходящую группу, например хлоро, бромо или йодо, в инертном растворителе, например ацетоне, в присутствии основания, например карбоната калия, при температуре в пределах от -25°С до 150°С; либо с
5
5
2
в) сульфонирующим агентом формулы RSOL, в которой R такой, как определено ранее, и L представляет собой уходящую группу, например хлоро, в инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре в пределах от -25°С до 150°С соответственно.
3
1
2
4
3
7
8
7
8
1-3
Соединения формулы I, в которой R, R, R, R, m и n такие, как определено ранее, и R представляет собой группу X-Y-NRR, в которой Х представляет собой СО, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный Cалкильной группой, и R и R такие, как определено ранее, могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы IV
a
1
2
4
10
1-6
в которой R, R, R, R, m и n такие, как определено ранее, и Rпредставляет собой Cалкильную группу, с соединением формулы V
,
7
8
в которой Y, R и R такие, как определено ранее, или его солью в инертном растворителе, например толуоле, в присутствии кислоты Льюиса, например триметилалюминия, при температуре в пределах от -25°С до 150°С.
3
7
8
7
8
2
1-3
Соединения формулы I, в которой R представляет собой группу X-Y-NRR, в которой Х представляет собой SO, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный Cалкильной группой, и R и R такие, как определено ранее, могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы VI
a
1
2
4
7
8
в которой R, R, R, R, m и n такие, как определено ранее, и А представляет собой уходящую группу, например галогено, например хлоро, с соединением формулы V, в которой Y, R и R такие, как определено ранее, или его солью в инертном растворителе, например ТГФ или дихлорметане, в присутствии основания, например карбоната калия, триэтиламина или пиридина, при температуре в пределах от -25°С до 150°С.
Соединения формулы III, IV и VI могут быть получены способами, аналогичными следующему способу.
Полагают, что некоторые промежуточные соединения являются новыми и образуют часть настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники необходимо принимать во внимание, что в ходе последовательных реакций некоторые функциональные группы будут нуждаться в защите с последующим снятием защиты на соответствующей стадии, смотри "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание (1999), Greene and Wuts.
Фармацевтические препараты
Соединения по изобретению обычно вводят путем пероральной, парентеральной, внутривенной, внутримышечной, подкожной или другой инъекции, трансбуккальным, ректальным, вагинальным, трансдермальным и/или назальным путем и/или путем ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или фармацевтически приемлемую соль присоединения, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, которого лечат, и от пути введения композиции могут быть введены в различных дозах.
Подходящие суточные дозы соединений по изобретению, используемые в терапевтическом лечении людей, находятся в пределах приблизительно 0,001-10 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-1 мг/кг массы тела. Предпочтительными являются пероральные препараты, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть приготовлены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, с получением доз активного соединения в пределах от 0,5 мг до 500 мг, например 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг.
Согласно другому аспекту изобретения также предложен фармацевтический препарат, включающий любое из соединений по изобретению или его фармацевтически приемлемые производные в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.
Фармакологические свойства
Соединения формулы (I) являются полезными для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения прибавления массы тела (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, мания обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания, такие как ADD/ADHD (синдром дефицита внимания/синдром дефицита внимания и гиперактивности), стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
Соединения также являются потенциально полезными для предотвращения или лечения расстройств и поведений, обнаруживающих склонность к зависимости и потреблению (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического влечения к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; алкогольного абстинентного делирия; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия и абстинентных симптомов, вызванных другими веществами), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна с приступами во время абстиненции, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
Соединения также являются потенциально полезными для предотвращения или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, черепной травмы.
Соединения также являются потенциально полезными для лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, острой сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), для предотвращения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза сосудов головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, показывающих пониженную метаболическую активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от всей массы, за исключением массы жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней HDL (липопротеины высокой плотности)-холестерина и/или высоких уровней LDL (липопротеины низкой плотности)-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения нарушений менструального цикла/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, половой и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH (гормона роста), гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронической обструктивной болезни легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчекаменной болезни, вызванного ожирением желудочно-пищеводного рефлюкса, язв).
Соединения также являются потенциально полезными в качестве агентов в лечении дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха (Frohlich), глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств. Соединения также являются потенциально полезными в качестве агентов в лечении ахалазии (пищевода).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено ранее определенное соединение формулы I для применения в качестве лекарства.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения прибавления массы тела (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, мания, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания, такие как ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики расстройств и поведений, обнаруживающих склонность к зависимости и потреблению (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического влечения к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; алкогольного абстинентного делирия; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия и абстинентных симптомов, вызванных другими веществами), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна с приступами во время абстиненции, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, черепной травмы.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, острой сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), для предотвращения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза сосудов головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, показывающих пониженную метаболическую активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от всей массы, за исключением массы жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней HDL-холестерина и/или высоких уровней LDL-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения нарушений менструального цикла/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, половой и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронической обструктивной болезни легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчекаменной болезни, вызванного ожирением желудочно-пищеводного рефлюкса, язв).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения прибавления массы тела (например, индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи), для лечения психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства и/или расстройства настроения, шизофрения и шизоаффективное расстройство, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, мания обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства импульсивного контроля (например, синдром Жиля де ла Туретта), расстройства внимания, такие как ADD/ADHD, стресс, и неврологических расстройств, таких как деменция и когнитивная дисфункция и/или дисфункция памяти (например, амнезия, болезнь Альцгеймера, деменция Пика, старческая деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение, возрастное когнитивное отклонение и легкая старческая деменция), неврологических и/или нейродегенеративных расстройств (например, рассеянного склероза, синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера), расстройств, связанных с демиелинизацией, нейровоспалительных расстройств (например, синдрома Гийена-Барре).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения расстройств и поведений, обнаруживающих склонность к зависимости и потреблению (например, злоупотребления алкоголем и/или лекарственным средством, патологического влечения к азартным играм, клептомании), расстройств, вызванных отменой лекарственных средств (например, алкогольной абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; алкогольного абстинентного делирия; амфетаминовой абстиненции; кокаиновой абстиненции; никотиновой абстиненции; опиоидной абстиненции; седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции с нарушением или без нарушения восприятия; седативного, гипнотического или анксиолитического абстинентного делирия и абстинентных симптомов, вызванных другими веществами), расстройства настроения, тревожного расстройства и/или расстройства сна с приступами во время абстиненции, вызванных алкоголем и/или лекарственным средством, и рецидива, вызванного алкоголем и/или лекарственным средством.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения неврологических дисфункций, таких как дистонии, дискинезии, акатизия, тремор и спастичность, лечения травмы спинного мозга, невропатии, мигрени, расстройств бодрствования, расстройств сна (например, нарушенной структуры сна, апноэ во сне, обструктивного апноэ во сне, синдрома апноэ во сне), болевых расстройств, черепной травмы.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения иммунных, сердечно-сосудистых расстройств (например, атеросклероза, артериосклероза, стенокардии, аномальных сердечных ритмов и аритмий, острой сердечной недостаточности, коронарно-артериального заболевания, сердечного заболевания, гипертензии), для предотвращения и лечения гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, заболевания периферических сосудов, системного воспаления сосудистой сети, септического шока, удара, апоплексии мозга, ишемического инсульта, ишемии головного мозга, тромбоза сосудов головного мозга, церебральной эмболии, кровоизлияния в мозг, метаболических расстройств (например, состояний, показывающих пониженную метаболическую активность или уменьшение расходования энергии в состоянии покоя в процентах от всей массы, за исключением массы жира, сахарного диабета, дислипидемии, жирной печени, подагры, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенной гликемии натощак, резистентности к инсулину, синдрома инсулинорезистентности, метаболического синдрома, синдрома X, синдрома ожирения-гиповентиляции (синдрома Пиквика), диабета I типа, диабета II типа, низких уровней HDL-холестерина и/или высоких уровней LDL-холестерина, низких уровней адипонектина), репродуктивных и эндокринных расстройств (например, лечения гипогонадизма у мужчин, лечения бесплодия или в качестве контрацептива, лечения нарушений менструального цикла/эммениопатии, поликистозного заболевания яичников, половой и репродуктивной дисфункции у женщин и мужчин (эректильной дисфункции), субъектов с дефицитом GH, гирсутизма у женщин, "нормального" варианта низкорослости) и заболеваний, связанных с дыхательной (например, астмы и хронической обструктивной болезни легких) и желудочно-кишечной системами (например, дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта или кишечной пропульсии, диареи, рвоты, тошноты, заболевания желчного пузыря, желчекаменной болезни, вызванного ожирением желудочно-пищеводного рефлюкса, язв).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом, для профилактики или лечения дерматологических расстройств, видов рака (например, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, слизистой оболочки матки, шейки, желчного пузыря, желчного протока), краниофарингиомы, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Тернера, синдрома Фролиха, глаукомы, инфекционных заболеваний, расстройств мочевыводящих путей и воспалительных расстройств (например, деформирующего артрита, воспаления, воспалительных осложнений вирусного энцефалита, остеоартрита) и ортопедических расстройств.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения или имеющейся избыточной массы (например, для активации потери массы тела и сохранения потери массы), предотвращения или устранения прибавления массы тела (например, "рикошентного" (rebound), индуцированного лекарством или вследствие прекращения курения), модуляции аппетита и/или ощущения сытости, расстройств приема пищи (например, неумеренного потребления пищи, анорексии, булимии и компульсивности), пристрастий (к лекарственным средствам, табаку, алкоголю, любым вызывающим аппетит питательным макроэлементам или несущественным компонентам пищи).
Соединения формулы (I) являются полезными для лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексия, булимия, расстройства внимания, такие как ADHD, эпилепсия и родственные состояния, и неврологических расстройств, таких как деменция, неврологических расстройств (например, рассеянного склероза), синдрома Рейно, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера. Соединения также являются потенциально полезными для лечения иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока и заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи). Также соединения являются потенциально полезными в качестве агентов в лечении распространенных симптомов злоупотреблений, привыканий и/или рецидивов, например в лечении наркотической зависимости (от никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее) и/или в лечении наркотических абстинентных симптомов (вызванных употреблением никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее). Соединения также могут устранить увеличение массы тела, которое обычно сопровождает прекращение курения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено ранее определенное соединение формулы I для применения в качестве лекарства.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I в приготовлении лекарства для лечения или профилактики ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, шизофрения, биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексия, булимия, расстройства внимания, такие как ADHD, эпилепсия и родственные состояния, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологических расстройств (например, рассеянного склероза), болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и распространенных симптомов злоупотреблений, привыканий и/или рецидивов, например для лечения наркотической зависимости (от никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее) и/или для лечения наркотических абстинентных симптомов (вызванных употреблением никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее).
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения ожирения, психиатрических расстройств, таких как психотические расстройства, такие как шизофрения и биполярные расстройства, тревога, анксиодепрессивные расстройства, депрессия, когнитивные расстройства, расстройства памяти, обсессивно-компульсивные расстройства, анорексия, булимия, расстройства внимания, такие как ADHD, эпилепсия и родственные состояния, неврологических расстройств, таких как деменция, неврологических расстройств (например, рассеянного склероза), болезни Паркинсона, хореи Хантингтона и болезни Альцгеймера, иммунных, сердечно-сосудистых, репродуктивных и эндокринных расстройств, септического шока, заболеваний, связанных с дыхательной и желудочно-кишечной системами (например, диареи), и распространенных симптомов злоупотреблений, привыканий и/или рецидивов, например лечения наркотической зависимости (от никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее) и/или лечения наркотических абстинентных симптомов (вызванных употреблением никотина, этанола, кокаина, опиатов и так далее), включающий введение фармакологически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для лечения ожирения, например посредством снижения аппетита и массы тела, поддержания уменьшенной массы и "рикошетного" (rebound) предотвращения.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять для предотвращения или устранения прибавления массы тела, индуцированного лекарством, например прибавления массы тела, вызванного лечением антипсихотическими (нейролептическими) средствами. Соединения по настоящему изобретению также можно применять для предотвращения или устранения прибавления массы тела, связанного с прекращением курения.
Комбинированная терапия
Соединения по изобретению могут быть объединены с другим терапевтическим агентом, который является полезным в лечении ожирения, например с другими лекарствами против ожирения, которые оказывают влияние на расходование энергии, гликолиз, глюконеогенез, глюкогенолиз, липолиз, липогенез, поглощение жиров, хранение жиров, экскрецию жиров, механизмы голода, и/или насыщения, и/или пристрастий, аппетит/мотивацию, прием пищи или моторику желудочно-кишечного (G-I) тракта.
Соединения по изобретению могут быть дополнительно объединены с другим терапевтическим агентом, который является полезным в лечении расстройств, связанных с ожирением, таких как гипертензия, гиперлипидемии, дислипидемии, диабеты, апноэ во сне, астма, сердечные расстройства, атеросклероз, заболевания макро- и микрососудов, стеатоз печени, рак, поражения суставов и расстройства желчного пузыря. Например, соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другим терапевтическим агентом, который понижает кровяное давление или который уменьшает отношение LDL:HDL, или с агентом, который вызывает уменьшение уровней циркулирующего LDL-холестерина. Для пациентов с сахарным диабетом соединения по изобретению также можно объединять с терапевтическими агентами, применяемыми в лечении осложнений, связанных с микроангиопатиями.
Соединения по изобретению можно применять параллельно с другими терапиями для лечения ожирения и связанных с ним осложнений, метаболического синдрома и диабета типа 2, они включают бигуанидные лекарственные препараты, инсулин (синтетические аналоги инсулина) и пероральные антигипергликемические средства (эти средства делятся на прандиальные регуляторы глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы).
В другом аспекте изобретения соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены совместно с PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом)-модулирующим агентом. PPAR-модулирующие агенты включают PPAR-альфа- и/или PPAR-гамма-агонист, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства, но не ограничены ими. Подходящие PPAR-альфа- и/или PPAR-гамма-агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты таких солей или пролекарства являются хорошо известными в данной области.
Кроме того, комбинацию по изобретению можно применять вместе с сульфонилмочевиной. Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с агентом, понижающим уровень холестерина. Агенты, понижающие уровень холестерина, имеющие отношение к данной заявке, включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы), но не ограничены ими. Подходящим ингибитором HMG-CoA-редуктазы является статин.
В настоящей заявке термин "агент, понижающий уровень холестерина" также включает химические модификации ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, такие как сложные эфиры, пролекарства и метаболиты, активные или неактивные.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором транспортной системы подвздошных желчных кислот (IBAT-ингибитором). Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации со смолой, связывающей желчные кислоты.
Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению в комбинации с соединением, связывающим желчные кислоты, например холестиполом, или холестирамином, или холестагелем.
Согласно другому дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением одного или более из следующих агентов, выбранных из:
ингибитора СЕТР (белка-переносчика холестериловых эфиров);
антагониста абсорбции холестерина;
ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика);
производного никотиновой кислоты, включая продукты с замедленным высвобождением и комбинированные продукты;
фитостеринового соединения;
пробукола;
антикоагулянта;
омега-3 жирной кислоты;
другого соединения против ожирения, например сибутрамина, фентермина, орлистата, бупропиона, эфедрина, тироксина;
антигипертензивного соединения, например ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагониста рецепторов ангиотензина II, адренергического блокатора, альфа-адренергического блокатора, бета-адренергического блокатора, смешанного альфа/бета-адренергического блокатора, адренергического стимулятора, блокатора кальциевых каналов, АТ-1-блокатора, салуретика, диуретика или сосудорасширяющего средства;
модулятора меланинконцентрирующего гормона (МСН);
модулятора рецепторов NPY (нейропептида Y);
модулятора рецепторов орексина;
модулятора фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы (PDK) или
модуляторов ядерных рецепторов, например LXR (X рецептора печени), FXR (фарнезоидного рецептора X), RXR (ретиноидного рецептора X), GR (глюкокортикоидного рецептора), ERRα, β, PPARα, β, γ и RОRальфа;
агента, модулирующего моноаминовую передачу, например селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), ингибитора обратного захвата норадреналина (NARI), ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина (SNRI), ингибитора моноаминоксидазы (MAOI), трициклического антидепрессанта (ТСА), норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта (NaSSA);
антипсихотического агента, например оланзапина и клозапина;
модулятора рецепторов серотонина;
модулятора лептин/лептин рецепторов;
модулятора грелин/грелин рецепторов;
ингибитора DPP-IV (дипептидиламинопептидазы IV);
или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Согласно другому дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением очень низкокалорийных диет (VLCD) или низкокалорийных диет (LCD).
Следовательно, согласно дополнительному признаку изобретения предложен способ лечения ожирения и связанных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества соединения одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.
Следовательно, согласно дополнительному признаку изобретения предложен способ лечения гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества соединения одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.
Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий:
а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в первой стандартной лекарственной форме;
б) соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме и
в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий:
а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в первой стандартной лекарственной форме;
б) соединение одного из других классов соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, сольват такой соли или пролекарство во второй стандартной лекарственной форме и
в) контейнерное средство для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного из других соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства в изготовлении лекарства для применения в лечении ожирения и связанных с ним осложнений у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому признаку изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного из других соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, в изготовлении лекарства для применения в лечении гиперлипидемических состояний у теплокровного животного, такого как человек.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением эффективного количества одного из других соединений, описанных в этом разделе, посвященном комбинациям, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, нуждающемуся в таком терапевтическом лечении.
Кроме того, соединение по изобретению также можно объединять с терапевтическими агентами, которые являются полезными в лечении расстройств или состояний, связанных с ожирением (таких как диабет типа II, метаболический синдром, дислипидемия, нарушенная толерантность к глюкозе, гипертензия, коронарная болезнь сердца, неалкогольный стеатогепатит, остеоартрит и некоторые виды рака), и психиатрических и неврологических состояний.
Следует понимать, что в медицине существуют принятые определения ожирения и имеющейся избыточной массы. Пациент может быть идентифицирован, например, путем измерения индекса массы тела (ВМI), который рассчитывают путем деления массы в килограммах на высоту в метрах, возведенную в квадрат, и сравнения результата с определениями.
Фармакологическая активность
Соединения по настоящему изобретению являются активными в отношении рецепторного продукта гена СВ1. Аффинность соединений по изобретению к центральным каннабиноидным рецепторам доказывается способами, описанными Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605, или способами, описанными в WO 01/70700 или ЕР 656354. Альтернативно анализ может быть выполнен следующим образом.
2
2
35
35
10 мкг мембран, приготовленных из клеток, стабильно трансфицированных геном СВ1, суспендировали в 200 мкл 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 50 мМ HEPES (рН 7,4), 1 мМ DTT (дитиотрейтол), 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин) и 100 мкМ GDP. К этому добавляли агонист (СР55940) в ЕС80 концентрации, тестируемое соединение в требуемой концентрации и 0,1 мкКи [S]-GTPγS. Реакции позволяли протекать в течение 45 минут при 30°С. Затем образцы переносили на GF/B фильтры, используя харвестер клеток, и промывали буфером для промывки (50 мМ Трис (рН 7,4), 5 мМ MgCl, 50 мМ NaCl). Затем фильтры покрывали сцинтиллятором и подсчитывали количество [S]-GTPγS, оставшееся на фильтре.
Активность измеряют в отсутствие всех лигандов (минимальная активность) или в присутствии СР55940 в ЕС80 концентрации (максимальная активность). Эти активности приняты за 0% и 100%-ную активность соответственно. Для различных концентраций нового лиганда рассчитывают активность как процент от максимальной активности и строят график. Данные сопоставляют с уравнением у=А+((В-А)/1+((С/х)D)) и определяют значение IC50 как концентрации, требуемой для получения половины максимального ингибирования GTPγS-связывания в использованных условиях.
Соединения по настоящему изобретению являются активными в отношении СВ1-рецептора (IC50 менее 1 микромоль). Наиболее предпочтительные соединения имеют IC50 менее 200 наномоль. Например, IC50 Примера 10 составляет 6,0 нМ, а Примера 11 6,4 нМ.
Считают, что соединения по изобретению являются селективными СВ1 антагонистами или обратными агонистами. Эффективность, профиль селективности и склонность к побочным эффектам могут ограничивать клиническую пригодность известных до настоящего времени соединений, которым приписывают свойства СВ1 антагониста/обратного агониста. В этом отношении доклиническая оценка соединений по настоящему изобретению путем моделирования желудочно-кишечной и/или сердечно-сосудистой функции показывает, что они предоставляют значительные преимущества по сравнению с типичными контрольными агентами СВ1 антагонистов/обратных агонистов.
Соединения по настоящему изобретению могут давать дополнительные преимущества в отношении показателей эффективности, профиля селективности, биодоступности, времени полужизни в плазме, гематоэнцефалитической проницаемости, связывания белками плазмы (например, более высокой свободной фракции лекарства) или растворимости по сравнению с типичными контрольными агентами СВ1-антагонистов/обратных агонистов.
Полезность соединений по настоящему изобретению в лечении ожирения и связанных с ним состояний показана путем уменьшения массы тела у мышей с ожирением, вызванным характерной для кафетериев пищей. Самки мышей линии C57B1/6J получали свободный доступ к высококалорийной пище, характерной для кафетериев (мягким кондитерским изделиям из шоколада/какао, шоколаду, жирному сыру и нуге), и к стандартной лабораторной пище в течение 8-10 недель. Затем соединения, которые требовалось протестировать, системно (внутривенно, интраперитонеально, подкожно или перорально) вводили один раз в сутки в течение минимум 5 дней и ежедневно контролировали массу тела мышей. В начале и в конце исследования путем DEXA-визуализации (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) выполняли одновременную оценку ожирения. Также отбирали образцы крови для анализа изменений маркеров плазмы, связанных с ожирением.
Примеры
Сокращения
АсОН
уксусная кислота
ДХМ
дихлорметан
ДМФ
диметилформамид
ДЭА
диэтиламин
ДИЭА
N,N-диизопропилэтиламин
ДМАП
4-диметиламинопиридин
ЕtOАс
этилацетат
Et<sub>3</sub>N
триэтиламин
Пр.или ПР.
Пример
LiHMDS
гексаметилдисилазид лития
МеОН
метанол
MeCN
ацетонитрил
кг или КТ
комнатная температура
ТЭА
триэтиламин
ТГФ
тетрагидрофуран
t
триплет
s
синглет
d
дублет
q
квартет
qvint
квинтет
m
мультиплет
Ьг
уширенный
bs
уширенный синглет
dm
дублет мультиплета
bt
уширенный триплет
dd
дублет дублета
Общие экспериментальные методики
1
1
3
3
Масс-спектры регистрировали или на Micromass ZQ одноквадрупольном, или на Micromass LCZ одноквадрупольном масс-спектрометре, оба из которых оснащены устройством для пневматического электрораспыления (LC-MS). H ЯМР измерения выполняли или на Varian Mercury 300, или на Varian Inova 500, работающих при H частотах 300 и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги приведены в миллионных долях с CDCl в качестве внутреннего стандарта. Если не указано иначе, в качестве растворителя для ЯМР применяли CDCl. Очистку выполняли полупрепаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с коллектором фракций, приводимым в действие сигналом масс-спектрометра, одноквадрупольного масс-спектрометра Shimadzu QP 8000, с С8 колонкой размером 19×100 мм. Если не указано ничего дополнительного, в качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил и буфер (0,1М ацетат аммония:ацетонитрил 95:5).
Для выделения изомеров использовали колонку Kromasil CN Е9344 (250×20 мм i.d. (внутренний диаметр)). В качестве подвижной фазы (1 мл/мин) использовали гептан:этилацетат:ДЭА 95:5:0,1. Фракции собирали с использованием УФ-детектора (330 нм).
Типичные ВЭЖХ-параметры для анализа чистоты:
ВЭЖХ-система Agilent 1100
Колонка: Zorbax Eclipse XDB-C8 150×4.6 мм
Время анализа: 15 минут
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Подвижная фаза: А: вода, 5% МеОН
Б: МеОН
Температура: 40°С
Детектор: УФ 240 нм
Примеры по изобретению
Пример 1
Стадия А. 1-(4-Бензилоксифенил)пропан-1-он
4-Гидроксипропиофенон (15,0 г, 0,10 моль) растворяли в ацетоне (200 мл) вместе с карбонатом калия (13,8 г, 0,10 моль). Добавляли бензилбромид (17,1 г, 0,10 моль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 24,0 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. 1-(4-Бензилоксифенил)-2-бромпропан-1-он
2
4
1-(4-Бензилоксифенил)пропан-1-он (4,80 г, 20,0 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (25 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли бром (3,20 г, 20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре, при этом реакционная смесь представляла собой желтый прозрачный раствор. После охлаждения добавляли воду (100 мл) и продукт экстрагировали эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, гидрокарбонатом натрия и рассолом. Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,17 г, 97%).
Стадия В. Этиловый эфир 2-[2-(4-бензилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-оксомасляной кислоты
2
4
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,53 г, 23,0 ммоль) в 30 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этилацетоацетат (3,00 г, 23,0 ммоль) при 0°С. Через 30 минут этот раствор добавляли к раствору 1-(4-бензилоксифенил)-2-бромпропан-1-она (6,17 г, 19,0 ммоль) в смеси этанол:толуол (30:15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В результате кислотной обработки 1М HCl, экстракции этилацетатом (3х), промывки рассолом, сушки (NaSO), фильтрования и упаривания оставался неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 95:5 - 70:30) с получением 5,18 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия Г. 5-(4-Бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
2
4
2
4
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,19 г, 8,26 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этиловый эфир 2-[2-(4-бензилоксифенил)-2-оксо-этил]-3-оксо-масляной кислоты (2,13 г, 6,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже 5°С, пятью порциями добавляли предварительно приготовленный раствор хлорида 2,4-дихлорфенилдиазония (полученный из 2,4-дихлоранилина (1,19 г, 7,30 ммоль) в 3 мл 24% HCl и нитрита натрия (0,52 г, 7,50 ммоль) в 3 мл воды при 0°С). После перемешивания в течение 2,5 часов при комнатной температуре добавляли воду и продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли гидроксид натрия (0,80 г, 20,0 ммоль) в 10 мл воды. После кипячения в течение 2 часов при температуре дефлегмации реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl и продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). После промывки, сушки (NaSO), фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) с получением 1,84 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия Д. Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
2
4
5-(4-Бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,84 г, 4,07 ммоль) суспендировали в дихлорметане и добавляли несколько капель ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (1,03 г, 8,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, а неочищенный хлорангидрид снова растворяли в дихлорметане и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (1,15 мл, 8,20 ммоль), затем 1-аминопиперидин (0,5 мл, 4,50 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 80:20 - 70:30) получали 1,13 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Стадия Е. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 1,87 ммоль) растворяли в 25 мл абсолютного этанола вместе со 100 мг палладия на древесном угле (10% Pd). Реакционную смесь гидрировали с использованием баллона в течение ночи. В результате фильтрования, концентрирования и флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 50:50 - ЕtOАс) получали 0,83 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Стадия Ж. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]-фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
2
4
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (222 мг, 0,50 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,50 ммоль). Добавляли пропансульфонилхлорид (71 мг, 0,50 ммоль) при 0°С, охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) получали продукт, который перекристаллизовывали из смеси гексан:ЕtOАс с получением 135 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 190°С.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.66 (1Н, уширенный s), 7.44-7.17 (7Н, m), 3.25 (2Н, t), 2.90 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.09-1.97 (2Н, m), 1.78 (4H, m), 1.45 (2Н, m), 1.17 (3Н, t).
МС m/z 573 (M+Na).
Пример 2
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-[4-(4,4,4-трифторбутокси)-фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты из Примера 1, Стадия Е (250 мг, 0,56 ммоль), растворяли в ацетоне (10 мл) и добавляли карбонат калия (77 мг, 0,56 ммоль), а затем 1-йод-4,4,4-трифторбутан (140 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение ночи, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 60:40) с получением 130 мг (42%) белого твердого вещества, которое растирали со смесью гексан:ЕtOАс (95:5) и отфильтровывали.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.63 (1Н, уширенный s), 7.43 (1Н, m), 7.30 (2Н, m), 7.10-7.00 (2Н, m), 6.85-6.78 (2Н, m), 4.05 (2Н, t), 2.90 (4H, m), 2.40-2.19 (5H, s и m), 2.15-1.97 (2Н, m). 1.78 (4H, m), 1.45 (2Н, m).
МС m/z 577 (M+Na). ВЭЖХ: 98.4%.
Пример 3
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фениловый эфир бутан-1-сульфоновой кислоты
2
4
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (350 мг, 0,78 ммоль), растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,78 ммоль). Добавляли бутансульфонилхлорид (0,12 г, 0,78 ммоль) при 0°С, охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) получали продукт, который перекристаллизовывали из смеси гексан:ЕtOАс с получением 200 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.48-7.19 (8Н, m), 3.29 (2Н, m), 2.96 (4Н, т), 2.41 (3Н, s), 2.09-1.97 (2Н, m), 1.81 (4Н, m), 1.64-1.50 (4Н, m), 1.02 (3Н, t).
Пример 4
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Морфолин-4-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
2
2
2
2
2
2
2
4
К раствору 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученной, как в Примере 1, Стадия Г (1,18 г, 2,6 ммоль), в 25 мл СНСl добавляли 2 капли ДМФ, а затем оксалилхлорид (0,44 мл, 5,2 ммоль). Смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в 25 мл CHCl и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (0,73 мл, 5,2 ммоль), а затем 1-аминопиперидин (0,28 мл, 2,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали CHCl (3×50 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:2, ЕtOАс) получали 215 мг (15%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. Морфолин-4-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
2
2
2
4
Морфолин-4-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (215 мг, 0,40 ммоль) растворяли в 20 мл СНСl и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли трибромид бора (78 мкл, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли воду (50 мл) и раствор экстрагировали ЕtOАс (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:2, ЕtOАс) получали 180 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия В. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(морфолин-4-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
2
2
2
2
2
4
Раствор морфолин-4-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (180 мг, 0,40 ммоль) в 10 мл CHClохлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (56 мкл, 0,40 ммоль), а затем 1-пропансульфонилхлорид (45 мкл, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали СHСl (3×20 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:2) получали 82 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.7 (1Н, s), 7.5-7.4 (1Н, m), 7.4-7.1 (6Н, m), 3.9-3.8 (4H, m), 3.3-3.2 (2H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.4 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t).
MC m/z 576 (M+Na). ВЭЖХ: 98,0%.
Пример 5
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
2
2
2
4
Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Д (330 мг, 0,62 ммоль), растворяли в 20 мл CHCl и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли трибромид бора (120 мкл, 1,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (50 мл) и раствор экстрагировали ЕtOАс (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 1:3, ЕtOАс) получали 130 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир 3,3,3-трифторпропан-1-сульфоновой кислоты
2
2
2
2
2
4
Раствор пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,30 ммоль) в 10 мл CHClохлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (42 мкл, 0,30 ммоль), а затем 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлорид (59 мг, 0,30 ммоль), приобретенный у Manchester Organics (но также может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в WO 200010968 для 4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорида), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали CHCl(3×20 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (диоксид кремния, гексан:ЕtOАс 7:3, 6:4) получали 150 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл.160°С.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.7 (1Н, уширенный s), 7.5-7.2 (7Н, m), 3.6-3.5 (2H, m), 3.0-2.7 (6H, m), 2.4 (3Н, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m).
MC m/z 628 (M+Na). ВЭЖХ: 92.5%.
Пример 6
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир 4,4,4-трифторбутан-1-сульфоновой кислоты
2
4
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 5, Стадия А (0,49 г, 1,20 ммоль), растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (0,67 мл, 4,8 ммоль), а затем 4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорид, полученный, как описано в WO 200010968 (0,38 г, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 1:1 - ЕtOАс) и последующей перекристаллизации (гексан:ЕtOАс) получали 0,32 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.80 (1H, уширенный s), 7.50-7.19 (7H, m), 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m), 2.50-2.20 (7H, s и m), 1.92-1.70 (4H, m), 1.57-1.40 (2H, m).
MC m/z 641 (M+Na).
ВЭЖХ: 96.5%.
Пример 7
[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. 1-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-пропан-1-он
1-(3,5-Дифтор-4-гидроксифенил)пропан-1-он (5,00 г, 26,9 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл) вместе с карбонатом калия (3,90 г, 28,2 ммоль). Добавляли бензилбромид (4,82 г, 28,2 ммоль) и реакционную смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением 7,43 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия Б. 1-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-бромпропан-1-он
2
4
1-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)пропан-1-он (7,43 г, 26,9 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (35 мл). По каплям добавляли бром (4,28 г, 26,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре, при этой стадии реакционная смесь представляла собой желтый прозрачный раствор. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл) и продукт экстрагировали эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушили (NaSO), фильтровали и упаривали, получая 9,30 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия В. Этиловый эфир 2-ацетил-4-(4-бензилокси-3.5-дифторфенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты
2
4
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,74 г, 32,0 ммоль) в 40 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этилацетоацетат (4,16 г, 32,0 ммоль) при 0°С. Через 30 минут этот раствор добавляли к раствору 1-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-бромпропан-1-она (9,30 г, 26,2 ммоль) в смеси этанол:толуол (40:20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В результате кислотной обработки 1М HCI, экстракции этилацетатом (3х), промывки рассолом, сушки (NaSO), фильтрования и упаривания оставался неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 95:5 - 70:30) с получением 6,95 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Стадия Г. 5-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
2
4
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,53 г, 22,0 ммоль) в 60 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этиловый эфир 2-ацетил-4-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (6,95 г, 17,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже 5°С, пятью порциями добавляли предварительно приготовленный раствор хлорида 2,4-дихлорфенилдиазония (полученный из 2,4-дихлоранилина (3,39 г, 21,0 ммоль) в 9 мл 24% HCl и нитрита натрия 1. (48 г, 21,0 ммоль) в 3 мл воды при 0°С). После перемешивания при 0°С в течение 2 часов реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Добавляли воду, продукт экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали, получая 9,20 г неочищенного сложного этилового эфира в виде масла.
2
4
Остаток (9,20 г) растворяли в этаноле (120 мл) и добавляли гидроксид натрия (2,30 г, 57,5 ммоль) в 15 мл воды. После двух часов кипячения при температуре дефлегмации реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl и продукт экстрагировали EtOAc (3х). После промывки, сушки (NaSO), фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс:АсОН 80:20:2 - гексан:EtOAc:AcOH 50:50:2) с получением 5,46 г (65%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Стадия Д. Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
2
4
5-(4-Бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (5,46 г, 11,2 ммоль) суспендировали в дихлорметане (60 мл) и добавляли несколько капель ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (4,70 мл, 55,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили при температуре дефлегмации в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, а неочищенный хлорангидрид снова растворяли в дихлорметане, охлаждали до 0°С, добавляли EtN (3,10 мл, 22,2 ммоль), а затем 1-аминопиперидин (1,2 мл, 11,2 ммоль). Убирали охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х), объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 80:20 - 70:30) получали 1,86 г (30%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия Е. Пиперидин-1-иламид 5-(4-гидрокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
2
2
2
4
Пиперидин-1-иламид 5-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,86 г, 3,25 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли ВВr (0,60 мл, 6,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли воду и продукт экстрагировали CHCl (х3). Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 50:50) получали 0,64 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия Ж. [2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-2,6-дифторфениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
2
4
Пиперидин-1-иламид 5-(4-гидрокси-3,5-дифторфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,64 г, 1,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,32 ммоль), а затем пропансульфонилхлорид (0,19 г, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) получали 410 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.66 (1H, уширенный s), 7.60-7.24 (4H, m), 6.97-6.78 (1H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.02-2.80 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.20-2.00 (2H, m), 1.92-2.72 (4H, m), 1.60-1.40 (2H, m), 1.08 (3H, t).
MC m/z 609 (M+Na). ВЭЖХ: 97.5%.
Пример 8
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Этиловый эфир 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-диоксомасляной кислоты
К раствору LiHMDS (88 мл, 1М в ТГФ) в эфире (50 мл) в атмосфере азота при -78°С в течение 1 часа добавляли суспензию 1-(4-бензилоксифенил)этанона (20 г, 88,4 ммоль), растворенного в эфире (150 мл), и ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и затем добавляли диэтиловый эфир щавелевой кислоты (14,2 г, 97,2 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли на ночь. Реакционную смесь разбавляли пентаном (90 мл) и неочищенный продукт осаждали в виде литиевой соли. Собранное твердое вещество (27,2 г) сушили под вакуумом и непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия Б. Этиловый эфир 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
4
2
Этиловый эфир 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-диоксомасляной кислоты (27,2 г, в виде Li-соли с предыдущей стадии) суспендировали в этаноле (350 мл) и добавляли 2,4-дихлорфенилгидразин (17,8 г, 83,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем при пониженном давлении удаляли растворитель, остаток растворяли в уксусной кислоте и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и затем промывали насыщенным NаНСО (6×250 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Масло очищали флэш-хроматографией (SiO, 20% ЕtOАс в гептане). Фракцию, содержащую продукт, концентрировали при пониженном давлении, и оставшееся вещество затем дополнительно очищали путем перекристаллизации (этилацетат/гептан) с получением белого твердого вещества (19,6; 57% за две стадии).
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.42 (t, 3Н), 4.45 (q, 2Н), 5.03 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 8H).
МС:467(М+1).
Стадия В. Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
2
3
3
2
3
4
К раствору этилового эфира 5-(4-бензилоксифенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (735 мг, 1,57 ммоль) и (СН)S (0,58 мл, 7,86 ммоль) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли ВF-диэтилэфират (1,0 мл, 7,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество (СН)S (0,58 мл, 7,86 ммоль) и ВF-диэтилэфирата (1,0 мл, 7,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение еще 3 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном до 80 мл и промывали водой (3×30 мл) и рассолом (40 мл). Органический слой сушили (МgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (573 мг, 96%). Неочищенное вещество использовали непосредственно.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.41 (t, 3Н), 4.44 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.3-7.45 (m, 3Н). МС: 375 (М-1).
Стадия Г. Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)-фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
4
Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (510 мг, 1,35 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (0,75 мл, 5,4 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 1-пропансульфонилхлорид (0,30 мл, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли до 40 мл дихлорметаном, а потом промывали насыщенным NаНСО (3×20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (0,64 г, 98%). Неочищенное вещество использовали как таковое без дополнительной очистки.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.12 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.19-7.46 (m, 7H).
MC: 483 (M+1).
Стадия Д. 4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-5-{пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Гидрохлорид 1-аминопиперидина (36 мг, 0,26 ммоль) растворяли в толуоле (1,0 мл) в атмосфере азота. При комнатной температуре по каплям добавляли триметилалюминий (2М в толуоле, 0,17 мл). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем эту смесь добавляли к перемешиваемой суспензии этилового эфира 1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)-фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (42 мг, 0,087 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды и затем смесь распределяли между водой (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органический слой промывали водой (3×10 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, колонка С8, 5-100% ацетонитрила в воде (буфер: 0,1М ацетат аммония). Фракцию, содержащую продукт, разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали сублимационной сушке с получением белого твердого вещества (26 мг, 55%).
1
3
H ЯМР (CDCl): 1.11 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
MC:537(M+1).
Пример 9 4-[4-Бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. Этиловый эфир 4-бром-1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
2
2
5
3
4
Этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)фенил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 8, Стадия Г (597 мг, 1,23 ммоль), растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли бром (0,06 мл, 1,23 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество брома (0,06 мл, 1,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 20 часов. Реакционную смесь разбавляли до 80 мл дихлорметаном и затем промывали насыщенным NаНСО (40 мл), 20%-ным NaSO (40 мл), насыщенным NаНСО (2×40 мл) и рассолом (40 мл). Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла (0,598, 73%). Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.12 (t, 3Н), 1.44 (t, 3Н), 2.01 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 7.2-7.46 (m, 7H). MC: 561.
Стадия Б. 4-[4-Бром-2-(2,4-дихлорфенил)-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Это соединение получали аналогично тому, как описано в Примере 8, Стадия Д, путем взаимодействия этилового эфира 4-бром-1-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-(пропан-1-сульфонилокси)фенил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты с гидрохлоридом 1-аминопиперидина с получением 26 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 25%.
1
3
H ЯМР (CDCl): 1.12 (t, 3Н), 1.43 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H).
MC: 615.
Пример 10
Метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]-фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилат
Стадия А. Гидрохлорид метил-1-аминоциклопентанкарбоксилата
Тионилхлорид (1,5 мл) растворяли в метаноле (15 мл) и выливали на 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (100 мг, 0,774 ммоль). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Растворитель выпаривали с получением продукта (107 мг, 77%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.00-8.60 (br, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 2.23 (s, 4H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H).
Стадия Б. Метил-1-({[5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилат
2
3
4
Раствор 5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученной в как в Примере 1, Стадия Г (59 мг, 0,130 ммоль), в ДХМ (2 мл) смешивали с раствором оксалилхлорида (2 мл) в ДХМ (20 мл). Добавляли одну каплю ДМФ и реакцию продолжали при комнатной температуре в темноте в течение 1 часа. Выпаривали растворитель, добавляли ДХМ (2 мл) и смесь хлорангидрида добавляли к смеси гидрохлорида метил-1-аминоциклопентанкарбоксилата (23 мг, 0,130 ммоль) в ДХМ (2 мл) и КСО (водный, 10 мас.%, 2 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 3 часов. Разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили над МgSO с получением продукта (71 мг, 94%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.43-7.23 (m, 9H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H).
+
MC m/z 578, 580, 582 (M+H).
Стадия В. Метил-1-({[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилат
4
Эфират трифторида бора (156 мкл, 1,23 ммоль) добавляли к смеси метил-1-({[5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилата (51 мг, 0,088 ммоль) и диметилсульфида (90 мкл, 1,23 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в темноте в течение 46 часов. Добавляли воду и ДХМ, разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO(39 мг, 90%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.60-6.60 (m, 8H), 3.72 (s, 3Н), 2.43-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3Н), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H).
+
MC m/z 488, 490, 492 (M+H).
Стадия Г. Метил-1-{[(1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-{4-[(пропилсульфонил)окси]фенил}-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]амино}циклопентанкарбоксилат
ТЭА (100 мкл), а затем 1-пропансульфонилхлорид (30 мкл, 0,268 ммоль) добавляли к смеси метил-1-({[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}амино)циклопентанкарбоксилата (39 мг, 0,088 ммоль) в сухом ДХМ (1,5 мл) при -78°С. Реакцию продолжали при -78°С в атмосфере
2
4
N (газ) в течение 1,5 часов. Добавляли воду и ДХМ и температуру повышали до комнатной температуры. Разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили над МgSO. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при приблизительно 88% ацетонитрила) с получением продукта в виде почти белого порошка (17 мг, 35%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.45-7.39 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3Н), 7.18-7.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3Н), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
27
29
2
6
+
MCBP. Рассчитано для [CHClNaOS+H]: 594.123. Найдено: 594.121.
Пример 11
Пропиловый 4-[2-{2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]-фениловый эфир угольной кислоты
Пропиловый 4-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]-фениловый эфир угольной кислоты
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (0,44 г, 1,00 ммоль), растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,24 ммоль). Добавляли при 0°С пропилхлорформиат (0,14 мл, 1,24 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут, концентрировали и продукт очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) с получением 345 мг (65%) указанного в заголовке соединения. В результате дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ получали 239 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.71-7.18 (8Н, m), 4.24 (2H, t), 2.93 (4H, m), 2.40 (3Н, s), 1.78 (6H, m), 1.46 (2H, m), 1.03 (3Н, t).
MC m/z 553 (M+Na).
ВЭЖХ: 94.15%.
Пример 12
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилтиофен-2-сульфонат
2
4
Тиофен-2-сульфонилхлорид (433 мг, 2,37 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, полученного, как в Примере 1, Стадия Е (200 мг, 0,45 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при -78°С, в атмосфере N (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 19 часов. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над МgSO. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (158 мг, 60%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.67-7.57 (br, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H).
26
24
2
4
4
2
+
МСВР. Рассчитано для [CHClNOS+H]: 591.069. Найдено: 591.067.
Пример 13
Гидрохлорид 4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфоната
Стадия А. 4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфонат
2
4
2
Суспензию пиридин-3-сульфонилхлорида (144 мг, 0,67 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, полученного, как в Примере 1, Стадия Е (200 мг, 0,45 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) при -78°С в атмосфере N (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 1,5 часов, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO. Продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией (SiO, толуол : этилацетат, продукт выходил при 42% этилацетата) с получением почти белого порошка (216 мг, 82%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 2H).
27
25
2
5
4
+
МСВР. Рассчитано для [CHClNOS+H]: 586.108. Найдено: 586.111.
Стадия Б. Гидрохлорид 4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфоната
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенилпиридин-3-сульфонат (150 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 0,1M HCl в уксусной кислоте (10 мл) и подвергали сублимационной сушке с получением соли в виде белого порошка (159 мг, 99,8%).
Пример 14
трет-Бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1H-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамат
Стадия А. трет-Бутил-этил(2-гидроксиэтил)карбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат (3,19 г, 14,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к 2-(этиламино)этанолу (1,00 г, 11,2 ммоль) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (2,28 г).
1
H ЯМР (499.961 МГц) δ 3.71-3.65 (br, 2H), 3.55-3.35 (br, 1H), 3.35-3.30 (br, 2H), 3.30- 3.20 (br, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (t, 3H).
Стадия Б. трет-Бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамат
2
1-(2,4-Дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (151,6 мг, 0,34 ммоль), и трет-бутил-этил(2-гидроксиэтил)карбамат (408,6 мг, 1,73 ммоль) смешивали в толуоле (1 мл) и многократно подвергали взаимодействию в одномодовой (single node) микроволновой печи при 180°С. Полное время реакции составило 2 часа. Перед каждым нагреванием добавляли цианометилентри-N-бутилфосфоран (общее количество 925 мг, 3,83 ммоль). Затем растворитель выпаривали и продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) и флэш-хроматографией (SiO, толуол : этилацетат, продукт выходил при 30% этилацетата) с получением почти белого порошка (125 мг, 60%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.62 (s, 1Н),7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 4.05-3.95 (br, 2H), 3.55-3.45 (br, 2H), 3.35-3.25 (br, 2H), 2.86-2.78 (br, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
+
MC m/z 616, 618, 620 (M+H).
Пример 15
Дигидрохлорид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-{4-[2-(этиламино)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида
Тионилхлорид (1 мл, 13,71 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли к суспензии трет-бутил-[2-(4-{1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенокси)этил]этилкарбамата из Примера 14, Стадия Б (137 мг, 0,22 ммоль), в метаноле (2 мл). Через 2,5 часа растворитель выпаривали, и продукт подвергали сублимационной сушке. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 72% ацетонитрила), подвергали сублимационной сушке и после этого растворяли в 0,1М HCl в уксусной кислоте (15 мл) и снова подвергали сублимационной сушке с получением почти белого порошка (53 мг, 40%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.18-3.06 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
26
31
2
5
2
+
МСВР. Рассчитано для [CHClNO+H]: 516.193. Найдено: 516.195.
Пример 16
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил 3-метилбутан-1-сульфонат
2
4
3-Метилбутан-1-сульфонилхлорид (84 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1H-пиразол-3-карбоксамида, полученного, как в Примере 1, Стадия Е (100 мг, 0,23 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2 мл) при -78°С в атмосфере N (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над МgSО. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (94 мг, 72%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.85-7.45 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 5H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 6H).
27
32
2
4
4
+
МСВР. Рассчитано для [СНСlNOS+Н]: 579.160. Найдено: 579.159.
Пример 17
4-{1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-[(пиперидин-1-иламино)карбонил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил-3,3-диметилбутан-1-сульфонат
2
4
3,3-Диметилбутан-1-сульфонилхлорид (59 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамида, полученного как в Примере 1, Стадия Е (103 мг, 0,23 ммоль), и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (2 мл) при -78°С в атмосфере N (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (94 мг, 68%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 8.20-7.40 (br, 1Н), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3Н), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
28
34
2
4
4
+
MCBP. Рассчитано для [CHClNOS+H]: 593.176. Найдено: 593.176.
Пример 18
4-[1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино}карбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонат
Стадия А. 5-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид
2
3
4
2
Оксалилхлорид (1 мл) в ДХМ (4 мл) добавляли к суспензии 5-[4-(бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученной, как в Примере 1, Стадия Г (202 мг, 0,45 ммоль), в ДХМ (4 мл). Добавляли 1 каплю ДМФ и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа. ДХМ и избыток оксалилхлорида удаляли при пониженном давлении, хлорангидрид суспендировали в ДХМ (4 мл) и добавляли к 5-(трифторметил)пиридин-2-амину (87,6 мг, 0,54 ммоль) в ДХМ/КСО (10%, водный)/(1/1,8 мл). Реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляли 50 мг ДМАП и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO. Продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией (SO, толуол) (108 мг, 41%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.66 (s, 1Н), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.44-7.14 (m, 8H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.42 (s, 3Н).
+
МС m/z 597, 599, 601 (M+H).
Стадия Б. 1-(2,4-Дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамид
3
4
5-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-3-карбоксамид (108 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в 4,1М НВr в уксусной кислоте (10 мл) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляли этанол (95%, 75 мл), и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Добавляли метанол и продукт нейтрализовали NаНСО (1М, водный). Растворитель выпаривали и смесь растворяли в ДХМ и воде. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO (87 мг, 95%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.64 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.50-5.30 (br, 1H), 2.40 (s,3H).
+
МС m/z 507, 509, 511 (M+H).
Стадия В. 4-[1-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил}амино}карбонил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонат
2
4
3,3,3-Трифторпропан-1-сульфонилхлорид (105 мг, 0,53 ммоль) добавляли к смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-3-карбоксамида (87 мг, 0,17 ммоль) и ТЭА (0,5 мл, 3,59 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -78°С в атмосфере N (газ). Реакцию продолжали при -78°С в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой и сушили над MgSO. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (86 мг, 75%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 9.70 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.43 (s, 1H). 7.32 (s, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3Н).
26
18
2
6
4
4
+
MCBP. Рассчитано для [СНСlFNOS+Н]: 667.041. Найдено: 667.031.
Пример 19
1-(2,4-Дихлорфенил)-5-{4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси]фенил}-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
4
2-(2-Бромэтил)-1,3-диоксолан (60 мг, 0,33 ммоль), 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-гидроксифенил)-4-метил-N-пиперидин-1-ил-1Н-пиразол-3-карбоксамид, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (100 мг, 0,22 ммоль), и карбонат калия (150 мг, 1,09 ммоль) нагревали при температуре дефлегмации в ацетонитриле (25 мл) в течение 15 часов. Выпаривали растворитель, добавляли воду и ДХМ, разделяли фазы и органическую фазу промывали водой и сушили (MgSO). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Kromasil C8, ацетат аммония (водный, 0,1М) : ацетонитрил, продукт выходил при 100% ацетонитрила) с получением почти белого порошка (60 мг, 49%).
1
H ЯМР (399.964 МГц) δ 7.80-7.50 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.96-3.78 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.30 (s, 3Н), 2.09 (q, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H).
27
30
2
4
+
MCBP. Рассчитано для [СНСlO+Н]: 545.172. Найдено: 545.172.
Пример 20
4-[2-(2,4-Дихлор-3-фторфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2H-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
Стадия А. 1-(2,4-Дихлор-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота
2
4
2
4
Раствор этилата натрия получали из металлического натрия (0,18 г, 7,89 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли этиловый эфир 2-ацетил-4-(4-метокси-фенил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (1,73 г, 5,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Поддерживая температуру ниже 5°С, пятью порциями добавляли предварительно полученный раствор хлорида 2,4-дихлор-3-фтордиазония (полученный из 2,4-дихлор-3-фторанилина (1,30 г, 7,22 ммоль) в 3 мл 24% HCl и нитрита натрия (0,51 г, 7,39 ммоль) в 3,5 мл воды при 0°С). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов добавляли воду, продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). Объединенные органические экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли гидроксид натрия (1,00 г, 25,0 ммоль) в 5 мл воды. После кипячения в течение 2 часов при температуре дефлегмации реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl и продукт экстрагировали ЕtOАс (3х). После промывки, сушки (NaSO), фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией (гексан:ЕtOАс 70:30 - 50:50) с получением 1,37 г (31%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия Б. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-метокси-фенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
3
2
4
1-(2,4-Дихлор-3-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,37 г, 3,43 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) и добавляли несколько капель ДМФ с последующим добавлением оксалилхлорида (0,87 г, 6,86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, неочищенный хлорангидрид снова растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С, добавляли EtN (0,96 мл, 6,94 ммоль), а затем 1-аминопиперидин (0,37 мл, 3,62 ммоль). Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х), объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. При помощи флэш-хроматографии (гексан:ЕtOАс 50:50) получали 0,79 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия В. Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-гидрокси-фенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
2
4
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-метокси-фенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,79 г, 1,66 ммоль) растворяли в 40 мл дихлорметана при 0°С. Добавляли трибромид бора (0,32 мл, 3,31 ммоль), убирали охлаждающую баню, продолжали перемешивание в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего вливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (х3). Объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (ЕtOАс) получали 0,36 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия Г. 4-[2-(2,4-Дихлор-3-фтор-фенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир пропан-1-сульфоновой кислоты
2
4
К раствору пиперидин-1-иламида 1-(2,4-дихлор-3-фтор-фенил)-5-(4-гидрокси-фенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,36 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл, 1,56 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 1-пропансульфонилхлорид (0,22 г, 1,56 ммоль), убирали охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду, продукт экстрагировали ДХМ (х2), объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. При помощи флэш-хроматографии (градиент гексан:ЕtOАс) получали 100 мг (23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ: чистота 80%. Препаративной ВЭЖХ получали 40 мг указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 7.50-7.20 (7Н, m), 3.57-3.23 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.10-1.80 (6H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t).
MC: 591 (M+Na).
ВЭЖХ: 97.1%.
Пример 21
4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метил-5-(пиперидин-1-илкарбамоил)-2Н-пиразол-3-ил]фениловый эфир 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
4
Пиперидин-1-иламид 1-(2,4-дихлор-фенил)-5-(4-гидрокси-фенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученный, как в Примере 1, Стадия Е (100 мг, 0,22 ммоль), растворяли в сухом дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (0,09 мл). Затем добавляли 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид (0,54 мг, 0,24 ммоль), растворенный в сухом дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном до 20 мл и затем промывали водой (2×5 мл) и рассолом (5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, Kromasil C8, 5-100% MeCN в воде с 0,1М ацетатом аммония. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H ЯМР (CDCl): δ 1.42-1.50 (m, 2Н), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 4H). 6.95 (d, 1H), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.63 (s,1H).
МС: 625 (М+1). ВЭЖХ: чистота более 99%.
Пример 22
Фармакологические данные для соединений по изобретению (активность в отношении СВ1-рецептора)
Номер примера
IC50 нмоль, СВ1
1
1,8
3
1,1
4
9,0
5
0,67
6
0,67
8
5,5
9
1,8
16
0,58
17
0,94
18
0,82
20
7,3