Веление беременности у женщин с лимфомами

ОНКОПАТОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ

Ведение беременности у женщин с лимфомами

Р. Г. Шмаков1, Е.А. Демина2

1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Эпидемиологические данные последних лет свидетельствуют как об истинном росте распространенности гемобластозов, так и об увеличении числа молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания, что сделало актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции. На основании данных зарубежных исследователей, а также собственных данных разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности, а также тактика ведения

беременности у женщин с лимфомами. Анализ физического развития детей, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, рожденных матерями, заболевшими гемобластозом во время беременности или перенесшими данное заболевание и рожавшими в полной ремиссии, не показал достоверного их отличия от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции. Беременность и ее сохранение на любом этапе заболевания не влияют на эффективность лечения и длительность жизни больных лимфомами.

Ключевые слова:

беременность, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома,

противоопухолевое лечение

Prenatal care for women with lymphoma

R.G. Shmakov1, E.A. Demina2

1 The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow

2 Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin, Moscow

Recent years epidemiological evidences argue for hemoblastosis prevalence and number of young women recover from the disease with help of specific therapy increasing. That makes the problem of their fertility function realization more actual. On the base of foreign and Russian researchers data indications and contra indications for pregnancy prolongation and prenatal care tactics for women with lymphoma are developed and generalized. Analysis of children

physical development, frequencies of innate and acquired newborns pathology (newborns from mothers with hemoblastosis during pregnancy or on the stage of full remission during maternity), didn't show statistically significant differences from similar measures from newborns in general population. Pregnancy and its preservation at any stage of a disease don't influence efficiency of treatment and longevity of patients with lymphoma.

Key words:

pregnancy, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin Lymphom, antineoplastic therapy

Онкогематологические заболевания (гемобла-стозы), по классификации ВОЗ (2001, 2008), -опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей, составляют большую группу миело- и лимфо-пролиферативных заболеваний. Гемобластозы довольно распространены среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина (ЛХ) (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) - самое частое онкологическое заболевание пациенток в возрасте от 15 до 24 лет [3, 9].

Число молодых женщин, излеченных от ЛХ, непрерывно увеличивается, и все большее число гинекологов и акушеров встречаются с ситуацией, когда

беременность сочетается с данным заболеванием либо в его активной фазе, либо в ремиссии. В отличие от ЛХ большинство неходжкинских лимфом (НХЛ) возникает преимущественно во второй половине жизни, поэтому их распространенность в популяции беременных женщин минимальна. НХЛ представляют гетерогенную группу разных злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу [2]. В России НХЛ составляют 2,6% всех злокачественных опухолей, занимая 5-е место среди наиболее часто встречающихся опухолей у женщин (после молочной железы, легких, кишечника, прямой

кишки, а также матки). В западных странах частота НХЛ за последние 20 лет растет, что связано с ее ассоциацией с ВИЧ-инфекцией [1]. Сочетание беременности с НХЛ отмечают гораздо реже, чем с ЛХ, всего в литературе описано 110 случаев.

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ У БЕРЕМЕННЫХ

Следует отметить, что беременность препятствует полноценному обследованию: топографическому описанию болезни при впервые диагностируемой лимфоме, - в связи с тем, что некоторые дополнительные исследования инвазивны или потенциально тератогенны. Важно отметить, что диагностика лимфом может быть запоздалой в связи с похожестью симптомов, характерных для беременности (утомляемость, тошнота и рвота, потеря веса, боли в животе). Так же как и вне беременности, должны проводиться пункция и последующая биопсия лимфатического узла (узел должен быть взят целиком) с обязательным иммунофенотипированием. Данную операцию проводят под местной анестезией, которая безвредна для плода. Распределение гистологических вариантов ЛХ во время беременности аналогично небеременным женщинам, превалирующий гистологический вариант - ноду-лярный склероз.

Что касается НХЛ, то для популяции молодых пациенток характерны преимущественно агрессивные варианты, в основном крупноклеточные В-клеточные или периферические Т-клеточные лимфомы. Высокую частоту тяжелых форм у беременных можно объяснить запоздалым установлением диагноза и гормональными особенностями во время беременности, вызывающими иммуноде-прессию. Если во время беременности в 70% встречаются локальные (I и II стадии) ЛХ, НХЛ в 70-80% представлена, наоборот, распространенными стадиями - III и IV [10]. Часто диагностируется поражение вне лимфатического узла и примерно в 2/3 случаев - IV стадия заболевания. Во время беременности гормональные изменения и повышение объема циркулирующей крови могут предрасполагать к диссеминации особо агрессивных форм лимфом (например, лимфома Беркита). В то же время гормональные и иммунологические изменения могут стабилизировать пролиферацию лимфом во время беременности.

У беременных следует проводить следующие исследования: общий анализ крови с формулой, тромбоцитами и СОЭ, биохимический анализ крови с исследованием уровня белка и щелочной фосфатазы, рентгенографию легких - обязательно в прямой и в боковой проекциях с использованием специального свинцового фартука для защиты плода. При лимфомах отсутствие изменений в грудной клетке на стандартных рентгенограммах, а также очень большие размеры лимфатических узлов средостения у небеременных женщин требуют обязательного выполнения компьютерной томографии грудной клетки. Во время беременности выполнение этого исследования затруднено, и решение требует отдельного обсуждения в зависимости от сроков беременности, состояния боль-

ной, необходимости срочного начала лечения и его агрессивности. Всем женщинам при больших лимфатических узлах шеи необходимо провести ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и за-брюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы.

Доза радиации, получаемая плодом во время радиологических исследований, включающих рентгенографию и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, намного ниже, чем пороговая доза для повреждающего воздействия на плод. Исследование же с помощью КТ органов брюшной полости и малого таза сопровождается более высоким уровнем облучения плода и противопоказано во время беременности. В этих случаях предпочтение необходимо отдавать более безопасным методам исследования: МРТ и УЗИ. Для исключения поражения костного мозга показана трепанобиопсия подвздошной кости.

Рекомендации по подготовке к беременности женщин с лимфомами [4, 5]

1. Большинство рецидивов лимфом приходится на первые 2-3 года после окончания специфической терапии, поэтому планировать беременность следует не ранее чем через 2 года после окончания специфической терапии.

2. При проведении высокоцитотоксических схем полихимиотерапии возможно повреждение большого пула фолликулов и наступление преждевременной менопаузы, особенно у женщин старше 25 лет. Поэтому необходимо динамическое наблюдение за функцией яичников (при УЗИ - определение количества фолликулов и объема яичников; при гормональном исследовании - уровни ингибина В, ЛГ, ФСГ, эстрадиола).

3. Важна оценка функции щитовидной железы и постоянное мониторирование пациенток с высоким риском гипотиреоидизма (например, при облучении шейно-надключичных областей), который во время беременности может привести к преждевременным родам и прерыванию беременности.

4. До беременности необходимо проведение серологического исследования и ПЦР-диагностики ДНК вирусов простого герпеса I и II типов, герпеса Зостер, цитомегало-вируса и вирусов инфекционных гепатитов.

5. При использовании схем полихимиотерапии, содержащих большие дозы глюкокортикостероидов перед беременностью, целесообразно проведение денсито-метрии, и в случае снижения минеральной плотности костной массы (остеопения или остеопороз) показано лечение.

6. Физикальное обследование онкологом беременной женщины, перенесшей лимфому, должно проводиться не менее 1-2 раза в течение беременности.

7. Не требуется постоянного контроля беременной, если при полноценном обследовании в начале беременности признаки лимфомы не выявлены, а также при отсутствии симптомов болезни во время физикального обследования.

8. Женщины, перенесшие лимфому, должны быть отнесены в группу высокого акушерского риска.

Тактика ведения беременности зависит от 3 слагающих:

агрессивности лимфомы;

времени возникновения (I, II, III триместр);

желания женщины.

При любых формах, агрессивности и стадиях лимфом возможны 3 варианта тактики ведения:

прерывание беременности;

ожидание и наблюдение;

противоопухолевое лечение.

Тактика ведения беременности у женщин с лимфомами [5]:

1. Сочетание беременности с ЛХ, НХЛ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности.

2. При выявлении ЛХ и НХЛ во II или III триместрах возможна, если это необходимо, полихимиотерапия во время беременности. Желательно избегать схем полихимиотерапии, содержащих алкилирующие препараты, предпочтительна схема ABVD при ЛХ и СНОР при НХЛ. ЛХ имеет индолентное течение, которое можно успешно контролировать у большинства пациенток некоторое время без лечения. При этом возможно пролонгирование беременности до времени жизнеспособности плода с последующим бережным родоразрешением.

3. При выявлении ЛХ в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IA и IIA стадиями без факторов риска - массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможно ее пролонгирование и начало лечения во II или III триместре беременности.

4. При рецидивирующем течении ЛХ и НХЛ, а также всем женщинам с впервые диагностированным заболеванием, выявленным в I триместре, и неблагоприятным прогнозом показано прерывание беременности.

5. Во II и III триместрах в случае тяжелой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родо-разрешение. Всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации.

6. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении ЛХ и НХЛ без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только онколог или гематолог.

Особенность тактики ведения беременности у женщин с НХЛ в отличие от ЛХ заключается в том, что при обнаружении НХЛ во время беременности длительность ее пролонгирования без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что у женщин детородного возраста преимущественно выявляют агрессивные варианты лимфом и чаще необходимо экстренное начало лечения. Во-вторых, если для лечения ЛХ существуют схемы полихимиотерапии, которые включают препараты, не обладающие высоким тератогенным воздействием, то для лечения НХЛ используют более агрессивные схемы, которые могут на-

значать во время беременности только в крайних случаях. Все это обусловливает большую частоту прерывания беременности при НХЛ по медицинским показаниям, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности.

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНШИН С ЛИМФОМАМИ

Сочетание лимфомы и беременности может наблюдаться в трех вариантах:

перенесенная и пролеченная до беременности лимфома;

наступившая впервые во время беременности лимфома (активная фаза);

рецидив заболевания во время беременности.

Ремиссия заболевания

Как показал опыт ряда отечественных и зарубежных клиник, беременность и роды в период стойкой ремиссии не отягощают прогноза болезни [12]. Частота рецидивов ЛХ у женщин, рожавших в полной ремиссии, составляет 14%, что не превышает числа рецидивов в популяции женщин с ЛХ в целом. Число рецидивов (9%) достоверно ниже в группе женщин, находившихся в полной ремиссии более 3 лет, но достигает 44% в группе женщин, рожавших в течение первых 3 лет после окончания лечения [3, 4]. Последнее связано с большим риском рецидива в первые 2-3 года после окончания лечения в общей популяции больных. В связи с этим необходимо сообщать женщинам о нежелательности беременности в первые 2-3 года после окончания лечения как ЛХ, так и НХЛ.

Активная фаза заболевания

Выбор тактики ведения беременности наиболее труден именно при данном сочетании и зависит от срока беременности, распространенности заболевания, ответа на лечение.

Рецидив заболевания

Наиболее сложный вариант сочетания представляет рецидив заболевания во время беременности, так как более неблагоприятен в плане прогноза болезни и требует применения высокотоксичных схем лечения, которые нельзя применять во время беременности.

Течение беременности

Из осложнений беременности наиболее часто наблюдаются рецидивы вирусно-бактериальной инфекции: так, у 19,6% беременных было обострение герпетической инфекции, у 8,8% диагностировали гестационный пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита. У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекции были и до беременности, что подтверждали присутствием противогерпетического иммунитета (наличие антител к вирусу простого герпеса при серологической диагностике). Учитывая специфику вирусных инфекций (стертые,

латентные и другие формы), связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорожденных, перед родами необходимо проводить тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК вирусов герпеса.

Другим частым осложнением беременности является анемия, которую выявили у 18,6% женщин. У 30,4% пациенток диагностировали угрозу прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров. Преэклампсию диагностировали во время беременности лишь у 3 женщин, а плацентарную недостаточность - у 7 из 112 женщин с лимфомами [5].

Роды

Время родоразрешения должно быть определено совместно акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечен в срок наибольшей безопасности для его здоровья и здоровья матери. Диагностическая лапаротомия, выполняемая одновременно с родо-разрешением, не обязательна, но должна производиться, если нет другой возможности получить материал для гистологического исследования. Если беременная получала химиотерапию до родов, важно иметь в виду, что показатели крови матери и плода могут быть различны, например, цитопения у плода может быть более длительной, чем у матери. В идеале никакой миелосупрессивной терапии не должно проводиться за 3 нед до предполагаемого срока родоразрешения.

В Дании с 1973 по 2002 г. было проведено национальное когортное исследование 292 случаев родов у женщин с ЛХ. Было показано, что частота преждевременного родоразрешения, задержка внутриутробного развития, антенатальной гибели плода не превышают популяцион-ных значений у женщин, перенесших ЛХ до беременности или в течение 2 лет после родоразрешения. В группе пациенток, заболевших ЛХ во время беременности, частота преждевременного родоразрешения была выше (53,3%) в связи с необходимостью начала противоопухолевого лечения. В нашем исследовании из 20 женщин с лим-фомой, выявленной во время беременности, родоразре-шены преждевременно 50% женщин - 6 с ЛХ и 4 с НХЛ, а у остальных 10 женщин роды произошли в срок.

Сама лимфома как в активной фазе, так и в ремиссии заболевания не является показанием для оперативного родоразрешения. Показаниями к оперативному родораз-решению при лимфомах могут послужить или необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения при неподготовленных родовых путях, или осложнения, связанные с противоопухолевым лечением (постлучевой кардиофиброз, сердечно-легочная недостаточность II-III степени, асептический некроз тазобедренного сустава, переломы поясничного отдела позвоночника и др.).

Противопоказанием к регионарным методам обезболивания (эпидуральная или спинальная) во время родов или кесарева сечения со стороны заболевания служит только обусловленная полихимиотерапией тромбоцито-пения (менее 100х109/л), в связи с риском образования

пункционных гематом. Основные осложнения в родах -слабость родовой деятельности (14%), острая гипоксия плода (6%), раннее послеродовое кровотечение (у 1 женщины), дефект плацентарной ткани (6%) [5]. Частота этих осложнений сравнима с общепопуляционными данными. У женщин с ремиссией лимфом нет противопоказаний к родоразрешению в родильных домах общего профиля. Однако если диагностируется активная фаза и, особенно, рецидив заболевания, то целесообразнее проводить роды в специализированных стационарах или родильных домах при многопрофильных больницах.

Особенности послеродового периода

Противоопухолевое лечение у женщин с активным течением лимфомы необходимо начинать не ранее чем через 3-4 нед после родов в онкологическом стационаре. При показаниях возможно и более раннее начало терапии, однако необходимость экстренного начала лечения определяет онколог или гематолог.

Лактация не противопоказана у женщин в ремиссии онкогематологического заболевания. Подавление лактации целесообразно только у женщин с активным течением заболевания в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.

Лечение во время беременности

Если женщина настаивает на сохранении беременности, для адекватной терапии лимфом следует выбирать химиопрепараты, не обладающие выраженным мутагенным воздействием (например, антрациклины, винкаалкалоиды - винкристин, винбластин). В Научном центре акушерства и гинекологии им. акад. В.И. Кулакова проведено родоразрешение у 11 женщин с ЛХ, получавших специфическое противоопухолевое лечение во время беременности по схеме ABVD. При сравнении физического развития, заболеваемости новорожденных с детьми, рожденными матерями, не получавшими специфических противоопухолевых препаратов, достоверных различий не выявлено. Пороков развития у этих новорожденных не выявлено [5].

В исследовании А. Aviles, N. Neri (2001) было обследование 84 новорожденных, матерям них проводили полихимиотерапию (по схеме ABVD, ABD, EBVD или МОРР) во время беременности, у 10 из них - в I триместре. Всем пациенткам проведено родоразрешение на сроках 36-40 нед без развития аномалий у плода [6]. Однако в сообщении D.C. Doll (1989) аномалии развития имели 4 из 7 плодов, матери которых получали лечение по схеме МОРР. Для лечения НХЛ во время беременности в настоящее время предпочтительнее использование схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В исследовании A. Aviles, N. Neri (2001) 29 беременных прошли курсы полихимиотерапии по схеме СНОР (из них 17 во время I триместра). Масса при рождении, память и возможность обучения у детей были в норме, не было выявлено врожденных, неврологических и психологических нарушений [6]. Очень агрессивные формы НХЛ требуют более агрессивного лечения, которое нежелательно применять во время бере-

менности. Именно поэтому в таких случаях сложно дать обычные рекомендации и решение должно приниматься индивидуально, сбалансированно между прогнозом жизни для матери и риском для плода.

Влияние беременности на течение заболевания

Подавляющим большинством исследователей показано, что беременность не усугубляет прогноза заболевания. Проведено сравнение частоты полных ремиссий, общей и безрецидивной выживаемости женщин с ЛХ в следующих группах: 1 - при выявлении заболевания во время беременности; 2 - при наличии беременности и родов после окончания лечения в ремиссии заболева-

ния; 3 - при отсутствии беременности как за несколько лет до лечения, так и после лечения на весь срок наблюдения [4]. Не было различий в частоте полных ремиссий (93,0, 93,1 и 91,6% соответственно) и частоте рецидивов (24,6, 20,6 и 19% соответственно). При длительности наблюдения до 30 лет 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 71, 63 и 73% соответственно (статистически значимого различия между кривыми выживаемости не выявлено). Общая выживаемость составила 81, 93 и 91%, соответственно [4]. Таким образом, беременность и ее сохранение на любом этапе заболевания не влияют на эффективность лечения и длительность жизни больных ЛХ.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Шмаков Роман Георгиевич - доктор медицинских наук, руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства и гинекологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: mdshmakov@mail.ru

Демина Елена Андреевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобла-стозов ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва E-mail: drdemina@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2007. - 1120 с.

2. Клиническая онкология / Под ред. М.И. Давыдова. - М.: РЛС, 2004. - С. 660-665.

3. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2006.

4. Пылова И.В. Репродуктивная функция у женщин больных лимфомой Ходжкина. Влияние беременности и родов на течение заболевания: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007.

5. Шмаков Р.Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2008.

6. Aviles A., Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero // Clin. Lymphoma. - 2001. - Vol. 2, N3. - P. 173-177.

Doll D.C., Ringenberg Q.S., Yarbro J.W. Antineoplastic agents and pregnancy // Semin. Oncol. - 1989. - Vol. 16, N 5. - P. 337-346.

7. Lishner M., Koren G. Cancer chemotherapy during pregnancy. Consortium of cancer in pregnancy evidence // Can.Fam. Physician. - 2001. - Vol. 47. - P. 41-42.

8. Раvlidis N.A. Coexistence of pregnancy and malignancy // Oncologist. - 2002. - N 7. - P. 279-287.

9. Silva P. T., de Almeida H. M., Principe F. et al. Non-Hodgkin lymphoma during pregnancy // Eur.J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1998. - Vol. 77, N 2. - P. 249251.

Zemlickis, D., Lishner M., Degendorfer P. et al. Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy // Arch. Intern. Med. - 1992. -Vol. 152, N 3. - P. 573-576.

10. Zwitter M., Zakelj M. P., Kosmelj K. A case-control study of Hodgkin's disease and pregnancy // Br.J. Cancer. -1996. - Vol. 73, N 2. - P. 246-251.