Опыт применения цитокинов в лечении серозных менингитов у детей

О. В. Клалова и ар. Клиническая зффективность имулона у больных с тонзиллофарингитом на фоне острых респираторных заболеваний

входит лимонная кислота, а ее соль (цитрат), оказывает антикоагуляционное действие, улучшая микроциркуляцию, устраняя отек и гиперемию слизистой ротоглотки.

Таким образом, имудон у больных с тонзиллофарингитом на фоне ОРЗ оказывает санирующий эффект за счет непосредственного применения в очаге поражения, способствуя сокращению продолжительности симптомов болезни и более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления.

Выводы

1. Тонзиллофарингит — частое проявление ОРЗ, ассоциированное с вирусно-бактериальными патогенами.

2. У больных с тонзиллофарингитом на фоне ОРЗ в ротоглотке формируется микробный очаг из стрептококков, стафилококков, грибов и других представителей условно-патогенной флоры за счет снижения специфических и неспецифических факторов защиты, что патогенетически обосновывает назначение бактериальных лизатов непосредственно в зоне поражения.

3. При лечении имудоном тонзиллофарингитов на фоне ОРЗ нормализация температуры, купирование интоксикационного синдрома и явлений стеноза гортани наступали быстрее, чем при базисной терапии. Максимальный клинический эффект отмечен у 56 % детей уже на 2 сутки приема препарата, тогда как в группе сравнения лишь у 38 %.

4. Терапия имудоном предупреждает развитие кан-дидоза, тогда как после базисной терапии уровень колонизации Candida увеличился в 2 раза.

5. При лечении Имудоном больных ОРЗ с бактериальными осложнениями, в отличие от базисной терапии, в динамике заболевания отмечается санирующий эффект в виде нормализации количественного и качественного состава нормофлоры ротоглотки, снижения количества грибковой флоры, а также патогенной флоры, что нашло отражение в коррекции дисбиоза полости рта.

6. Имудон, действующий непосредственно в очаге поражения, высокоэффективен и безопасен и может применяться в качестве этиотропной терапии у детей с тонзиллофарингитом на фоне ОРЗ.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Руководство по инфекционным болезням. — М.: Гэотар-Медицина, 1998. — 809 с.

2. Маркова Т. П. Клинико-иммунологическое обоснование применения Имудона у длительно и часто болеющих детей / Т. П. Маркова, Д. Г. Чувиров // Детский доктор. — 2001. — №3. — С. 23—27.

3. Оценка последствий местной иммуностимуляции препаратом Имудон в клинике хронического тонзиллита у детей / М. В. Дроздова и др. // Сб. Воспалительные заболевания слизистой оболочки глотки, полости рта и пародонта. — М., 2004.— С. 44—46.

4. Daniel A. Action de 1RS 307 sur la gingivite experimental chez I homme //Rev. Inst. Pasteur (Lyon). —1981. —14 (Suppl. 1). — Р. 105—115.

5. Mazeau G. Immunotherapie et aphtose. A propos des 52 observations / G. Mazeau, D. Yavordios // Gaz. med. France. — 1975. — 82:22. — Р. 2758—2764.

6. Применение Имудона в комплексной терапии дисбактери-озов полости рта /О. И. Ефимович //Клиническая стоматология. — 2000. — №3, — С. 64—65.

Опыт ПРИМЕНЕНИЯ цитокинов

В ЛЕЧЕНИИ СЕРОЗНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ

Н. П. Куприна, А. М. Земсков, С. П. Кокорева, О. А. Панина

Кафедра детских инфекционных болезней, ВГМА им. Н. Н. Бурденко, ОДКБ № 2, Воронеж

Представлены результаты лечения детей, больных серозными менингитами, с использованием в составе комплексной терапии препаратов: «Виферон» — рекомбинантного альфа-интерферона и «Ронколейкин» — рекомбинантного интер-лейкина-2 человека в сравнении с традиционной патогенетической и симптоматической терапией. Использование данных препаратов позволило значительно облегчить течение острого периода болезни и уменьшить количество остаточных явлений после перенесенной инфекции.

Ключевые слова: серозные менингиты, цитокины, виферон, ронколейкин, дети

Применение современных антибактериальных препаратов и активная вакцинопрофилактика привели к значительному снижению заболеваемости многими опасными бактериальными и протозойными инфекциями. Первое место на современном этапе в структуре инфекционной патологии принадлежит вирусным инфекциям. Более того, по данным ВОЗ в настоящее время отмечается заметный рост вирусных инфекций во всем мире. Коррелятивно с этим процессом ежегодно увеличивается число зарегистрированных вирусных менингитов и менингоэнцефалитов, 75 % заболевших составляют дети [1, 2]. Исключая годы эпидемических вспышек менингококковой инфекции, среди госпитализированных больных менингитами наиболее часто встречаются вирусные инфекции. Известно, что на

долю серозных менингитов приходится 20—35 % всех инфекционных заболеваний центральной нервной системы [1, 3, 5]. Более половины из них — энтеровирусной и паротитной этиологии. С началом массовой плановой вакцинопрофилактики эпидемического паротита уровень регистрации типичных манифестных форм значительно снизился. Энтеровирусная инфекция по-прежнему остается неуправляемой и в педиатрической практике занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС. В период сезонного повышения заболеваемости частота выявления энтеровирусных менингитов составляет до 80—95 % [1, 5].

Несмотря на благоприятное течение вирусных менингитов при дальнейшем диспансерном наблюдении в

Таблица 1. Продолжительность клинических проявлений при различных видах лечения больных вирусным менингитом

течение 2-х и более лет практически здоровыми можно считать только 38—40 % детей. У остальных формируются различного рода остаточные явления: цереб-растенический, гипертензионный синдромы, невротические состояния, гипоталамические дисфункции, очаговая микросимптоматика, эпилепсия [4, 5]. Обращает на себя внимание тот факт, что после серозных менингитов церебрастенический синдром сохраняется длительно, возможно, это связано со старшим возрастом детей и, естественно, с увеличением умственных нагрузок [4]. Все это уменьшает возможность социальной адаптации пациентов в современных условиях, приводит к снижению успеваемости и в дальней-

шем качества профессиональной подготовки, так как чаще всего это дети школьного возраста. Важен факт наличия экономических потерь при данной патологии, связанных с лечением больных, затратами на их дальнейшую реабилитацию, а также нетрудоспособностью заболевших и ухаживающих за ними лиц.

Несмотря на значительное усовершенствование методов диагностики и лечения, специфическая терапия серозных менингитов не разработана. Эффективность лечения менингита любой этиологии в значительной мере зависит от уменьшения интенсивности повреждающего воздействия на мозг неблагоприятных факторов, приводящих к необратимым церебральным расстройствам. К ним относятся: воздействие самого возбудителя, гемо- и ликвородинамические, а так же метаболические нарушения, отек и набухание головного мозга. На первом этапе в острый период заболевания ключевым моментом является более ранняя элиминация возбудителя. Данная задача может быть решена путем непосредственного медикаментозного воздействия на возбудителя и активизацией собственных защитных сил организма. В центре внимания многих исследователей как у нас в стране, так и за рубежом, остается проблема использования интерферонов (ИфН) и других цитокинов при вирусных заболеваниях, в том числе и при поражении центральной нервной системы [2, 4—6]. При встрече организма с вирусным агентом наиболее быстрой ответной реакцией является продукция интерферона, который формирует защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунной системы. Интерферон стимулирует клеточную резистентность,

Группа больных Клинические проявления

Токсикоз Головная боль Менингеаль-ный синдром Рвота Температура Негладкое течение

Традиционная терапия М 5,5 3,9 6,5 3,5 3,5 16,6

т 0,4 0,5 0,9 0,3 0,3 —

Виферон М 3,3* 2,9* 4,8 1,3* 2,8 9,1

т 0,3 0,2 0,5 0,2 0,3 —

Ронколейкин М 3,3* 3,5 4,4 1,9* 3,4 12,5

т 0,4 0,4 0,7 0,2 0,5 —

* — достоверность от традиционной терапии при р < 0,05

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей у больных вирусным менингитом при различных видах терапии

Показатели Норма До лечения, п = 81 После проведенной терапии

традиционной, п = 24 с вифероном, п = 33 с ронколейкином, п = 25

Гематологические

Лейкоциты 5,2 ± 0,13 8,58 ± 0,47* 7,56 ± 0,30* 5,82 ± 0,26# 6,12 ± 0,39#

Палочкоядерные 0,15 ± 0,03 0,53 ± 0,11* 0,17 ± 0,02 0,15 ± 0,02 0,13 ± 0,02#

Сегментоядерные 3,26 ± 0,14 5,45 ± 0,34* 4,94 ± 0,37* 3,26 ± 0,3# 3,5 ± 0,29#

Эозинофилы 0,12 ± 0,01 0,11 ± 0,01 0,26 ± 0,06* 0,17 ± 0,03# 0,13 ± 0,03

Лимфоциты 2,24 ± 0,09 2,1 ± 0,12 1,87 ± 0,20 1,86 ± 0,14 2,12 ± 0,16

Моноциты 0,34 ± 0,02 0,31 ± 0,03 0,32 ± 0,03 0,22 ± 0,02*# 0,24 ± 0,06

Иммунологические

Т-лимфоциты (СЭ3) 2,13 ± 0,1 1,2 ± 0,06* 1,11 ± 0,07* 1,73 ± 0,09# 1,97 ± 0,09#

Т-хелперы (СЭ4) 1,41 ± 0,08 0,94 ± 0,05* 0,83 ± 0,05* 1,53 ± 0,05# 1,49 ± 0,07#

Т-супрессоры (СР8) 0,58 ± 0,05 0,27 ± 0,02* 0,34 ± 0,04* 0,31 ± 0,02* 0,46 ± 0,06

В-лимфоциты (СЭ20) 0,43 ± 0,04 0,24 ± 0,02* 0,19 ± 0,01* 0,43 ± 0,03# 0,4б ± 0,05#

1дА 1,28 ± 0,11 1,18 ± 0,12 0,96 ± 0,10 0,95 ± 0,10 1,49 ± 0,29

1дМ 1,04 ± 0,13 1,52 ± 0,13 0,84 ± 0,11 1,14 ± 0,04# 2,43 ± 0,33*#

1дЭ 9,83 ± 0,23 10,39 ± 0,5 8,92 ± 0,27 9,72 ± 0,59 12,21 ± 1,0

фп 43,2 ± 3,16 57,33 ± 2,97* 65,41 ± 1,94* 66,4б ± 2,8* 51,42 ± 4,31#

фч 6,03 ± 0,24 5,26 ± 0,18 6,34 ± 0,21 5,34 ± 0,29 6,33 ± 0,43

НСТ-спонтанный 8,2 ± 0,34 11,15 ± 0,71* 11,0 ± 0,67* 11,33 ± 0,71* 13,01 ± 1,41*

НСТ-активный 24,3 ± 1,25 11,78 ± 1,03* 13,0 ± 0,82* 11,58 ± 1,19* 13,72 ± 1,12*

* — достоверность от уровня нормы при р < 0,05

# — достоверность отличий от показателей на традиционной терапии при р < 0,05

делая клетки непригодными для размножения вирусов. ИфН активирует макрофаги, естественные киллеры (ЕК) — клетки, которые затем синтезируют гамма-интерферон, интерлейкины, это проводит к тому, что макрофаги и ЕК приобретают способность лизировать вирусинфицированные клетки. В последние годы все чаще в практической деятельности врачей начинают использоваться и другие цитокины — биологически активные соединения, способные вызывать Т- и В-проли-ферацию, созревание цитотоксических и антителопро-дуцирующих плазматических клеток, активацию макрофагов и других клеток, участвующих в воспалительных реакциях. Так, интерлейкин-2 (ИЛ-2) — продукт Т-кле-ток, способный поддерживать рост и дифференцировку всех Т-клеток. Однако, его роль на этом не исчерпывается, связываясь со своим рецептором на Т- и В-лимфоцитах, он вызывает синтез других цитокинов (ИфН, ИЛ-4 и др.), т.е. ИЛ-2 опосредованно действует на В-клетки и стимулирует их дифференцировку в ан-тителопродуцирующие плазматические клетки [2, 6]. Таким образом, с иммунологической точки зрения, цитокины представляют собой не только препараты, оказывающие непосредственное специфическое действие на вирусы, но и, прежде всего, они являются им-муномодуляторами, влияющими на процессы диффе-ренцировки и функциональную активность эффектор-ных клеток иммунной системы.

Материалы и методы исследования

Нами проведено сравнение эффективности применения альфа-рекомбинантного интерферона и рекомбинантного ИЛ-2 человека в составе комплексной терапии серозных менингитов у детей. Мы остано-

вились на выборе этих препаратов в связи с их высокой противовирусной и иммуномодулирующей активностью, т.к. известно, что в остром периоде вирусного менингита у детей отмечаются выраженные иммунологические сдвиги: супрессия Т-зависимых иммунных реакций с угнетением Т-лимфоцитов (CD3) и их активности, Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8), а также селективная недостаточность В-клеток (CD20) с дисбалансом метаболической активности фагоцитов.

Под наблюдением находилось 82 пациента с вирусным менингитом, которые были распределены на 3 группы идентичные по возрасту, полу и тяжести инфекционного процесса. Первую группу составили 24 ребенка, которые получили традиционное патогенетическое и симптоматическое лечение. Больным второй группы (33 пациента) наряду с базисной терапией назначался препарат виферон (а2Ь рекомбинант-ный интерферон). В третью группу вошли 25 детей, получавшие в качестве средства этиотропной и иммуномо-дулирующей терапии в комплексе с традиционными препаратами отечественный рекомбинантный интерлей-кин-2 человека — ронколейкин. Данные лабораторного обследования сравнивали с показателями, полученными при обследовании 26 здоровых детей.

Результаты и их обсуждение

В группе детей, получавших виферон и рон-колейкин, средняя продолжительность интоксикации не превышала 3,3 + 0,4 дня (& < 0,05), менингеаль-ного синдрома 4,8 + 0,5 и 4,4 + 0,7 дня соответственно. При традиционной терапии эти симптомы сохранялись почти в 1,5 раза дольше. В анализируемых группах достоверно раньше отмечалось купирование

ИММУНОТЕРАПИЯ-ПРЫЖОК В БУДУЩЕЕ

РОНКОЛЕЙКИН

Рекомбинантный интерлейкин-2

в|ф <хп tftiix pkw tr.h euu^li:,»»».

ЕJ4W JPOIEOWOK* к* * —

S^UfTW

РОНКОЛЕЙКИН

Cylotoxis Т СеИ

IL-2 1L-6 1L-3 iL-10 \l-4 fFN-v IL-S CSFs

Monocyte.'

IL-I +

IL-6

RANI ES

Быстрая ликвидация иммунодефицита при тяжелых, затяжных или рецидивирующих инфекциях

В1#

TECH

www.biotech.spb.ru

80

60

и с 40

£ 20

с5

1 см 0

—20

x

x и -40

рэ -60

см -80

-100

-120

/ч

— ? \ ф © ©©

____^л/ А © у

12 3 4 5 6 7 8 11 3 6 ^=8^,10 11

^ / \

« . I4/ \\ "о (*) и \

и © <> №

V /  © ~

©©

Обозначения: 1 — Т-клетки; 2 — Т-хелперы; 3 — Т-супрессоры; 4 — Так-РОК; 5 — В-клетки; 6 — 1дА; 7 — 1дМ; 8 — 1дС; 9— фП; 10 — НСТ спонтанный; 11 — НСТ активный. А — после традиционного лечения. Б — после комбинированного лечения с вифероном. В — после комбинированного лечения с ронколейкином. © — достоверность отличий от уровня нормы р < 0,05. ГИС — гиперфункция иммунной системы. СИН — степень иммунологической недостаточности

РИсунок 1. Иммунный статус у больных вирусным менингитом по итогам частотного анализа

головной боли, рвоты, судорог. Сократилась частота негладкого течения менингита, сроки нормализации клеточного состава ликвора. Данные представлены в таблице 1.

Включение виферона и ронколейкина в состав комплексной терапии привело и к значительным позитивным сдвигам в иммуногематологическом статусе (таблица 2). При назначении ронколейкина отмечалась активация раннего гуморального ответа и спонтанной активности нейтрофилов на фоне угнетения внутрисистемной супрессии иммунных реакций, т. е. в

Таблица 3. Исходы вирусных менингитов у детей при катам-нестическом наблюдении после различных видов терапии

Сроки наблюдения Цереб-растения Гипертензи-онный синдром Очаговая микросимптоматика Гипота-ламичес- кий синдром Всего %

число % число % число % число %

Традиционная терапия

1 мес. 10 47,6 3 14,3 1 4,8 — — 66,7

6 мес. 6 28,6 2 9,5 1 4,8 1 4,8 47,7

Более 6 мес. 5 23,8 2 9,5 1 4,8 1 4,8 42,9

Комплексная терапия с вифероном

1 мес. 7 27,0 1 3,8 1 3,8 - 34,6

6 мес. 4 15,3 2 7,7 — 23,0

Более 6 мес. 4 15,3 1 3,8 — 19,1

Комплексная терапия с ронколейкином

1 мес. 7 36,8 3 15,8 1 5,3 — — 57,9

6 мес. 5 26,3 2 10,5 1 5,3 — — 42,1

Более 6 мес. 4 21,0 1 5,3 1 5,3 — — 31,6

данном случае все звенья иммунитета (клеточное, гуморальное и неспецифической защиты) ответили активацией раннего иммунного ответа. При применении виферона в сравнении с традиционным лечением отмечено достоверное снижение лейкоцитов за счет сегменто-ядерных нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, повышение Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов.

Анализ вариаций любых параметров по средним показателям достаточно условен. Более информативным в этом плане является частотный анализ, фиксирующий количество пациентов с запредельными (2—3 степень) изменениями показателей (рисунок 1). После традиционного лечения гиперфункция иммунной системы (ГИС) отмечается лишь по уровню 1дМ, фагоцитарному показателю и спонтанному НСТ-тесту. С другой стороны, по 8 параметрам у пациентов формировался дефицит, в ряде случаев достигающий 100 %. Эти данные демонстрируют в общем иммуносупрессивное действие базисного лечения заболевания. В случае дополнительного применения виферона размахи индукции активности или супрессии отдельных параметров иммунологической реактивности существенно сглаживаются (до 20, максимум 50 %), что свидетельствует об общей тенденции к нормализации иммунопатологических реакций. Причем по ряду параметров достигается нормализация. Изучение иммунологических показателей по данным частотного анализа при дополнительном использовании ронколейкина выявило снижение иммунитета 2—3 степени по Т-супрессорам в 73 % случаев и НСТ-активному — в 64 %, гиперфункции иммунной системы значимых степеней по 1дМ — 80 %, НСТ-спонтанному —в 64 %. По другим показателям колебания не превышали 40 %.

Данные катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими вирусный менингит, приведены в таблице 3.

Таким образом, применение этиотропных препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием, дает явный позитивный эффект, облегчая течение острого периода болезни за счет сокращения длительности интоксикации, головной боли, рвоты, уменьшая

количество резидуальных нарушений и сокращая сроки нормализации лабораторных показателей (иммунологических, гематологических, ликворологических).

Выраженный положительный клинический и иммунологический эффект применения противовирусных препаратов в острый период заболевания доказывает необходимость включения их в протокол лечения вирусных менингитов. Выбор препарата и курс лечения зависят от тяжести течения острого периода заболевания.

Литература:

1. Куприна Н. П. Клинико-иммунологические основы лечения гнойных и серозных менингитов у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Воронеж., 1999.

2. Намазова Л. С. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей / Л. С. Намазова, И. И. Ревякина, И. И. Балаболкин // Педиатрия. — 2000. — № 1. — С. 57—62.

3. Онищенко Г. Г. Эпидемиологическая обстановка и основные направления борьбы с инфекционными болезнями в Рф за период 1991—1996 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1997. — № 3. — С. 4—13.

4. Острые нейроинфекции у детей: Руководство для врачей / Под ред. А. П. Зинченко. — Л.: Медицина, 1986. — 320 с.

5. Серозные менингиты энтеровирусной этиологии / Н. В. Скрип-ченко и др. //Методические рекомендации. — С.-Пб., 2000. — 32 с.

6. Jiang С. L. lnterleucin-2 and its effects in the central nervous system / С. L. Jiang, L. Ch. Lu // Biol. Signals and Receptors. — 1998. — V. 7. — № 3. — P. 148—156.

ЭНТЕРОСОРБЕНТ «ФИЛЫРУМ» В ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

И. А. Зайцева, А. П. Кошкин, Л. Ю. Левин

Кафедра детских инфекционных болезней, Саратовский государственный медицинский университет

В работе дана клинико-лабораторная оценка эффективности использования энтеросорбента «фильтрум» у детей с острыми кишечными инфекциями. Показано, что у детей в комплексной терапии ОКИ целесообразно использовать «фильтрум». Отказ от антибактериальных средств и использование более безопасных методов энтеросорбции являются эффективными и экономически обоснованными.

Ключевые слова: острая кишечная инфекция, «фильтрум», энтеросорбенты

Острые кишечные инфекции (ОКИ) — одна из актуальных проблем педиатрии из-за широкой распространенности и той роли, которую они играют в формировании гастроинтестинальной патологии у детей [1, 2]. Кишечные инфекции устойчиво занимают 3—4 место среди всех инфекционных заболеваний, особенно в возрастной группе до 2-х лет [2]. Проблемы снижения заболеваемости ОКИ и улучшения результатов их лечения остаются, по-прежнему, актуальными. От своевременности и адекватности назначения терапии зависят длительность заболевания и его исходы. Учитывая функциональную незрелость детского организма и выраженные побочные явления, возникающие при применении «традиционных» средств, использующихся в терапии ОКИ (химиопрепараты, антибиотики), в последнее время во всем мире пересмотрены подходы к назначению данной группы пре -паратов и все чаще в качестве этиопатогенетической терапии начинают использоваться более «мягкие», но не менее эффективные препараты (КИП, энтеросорбенты, бактериофаги) [3]. Новым высокоэффективным и очень перспективным направлением в лечении ОКИ является использование энтеросорбентов [1, 4]. Метод энтеро-сорбции широко используется при инфекционных заболеваниях ЖКТ, являясь способом терапии, приводящим к элиминации из патологического процесса экзо- и эндотоксинов бактериальных агентов [5]. Энтеросорбенты используются также для коррекции дисбиоза кишечника и при некоторых соматических заболеваниях [6—8].

Доступность и физиологичность, возможность комбинирования с другими традиционными методами терапии, неограниченность их производства в связи с

природными запасами (древесина, уголь, природная глина) и многое другое позволяют широко использовать энтеросорбенты как в клинических, так и в амбулаторных условиях. По данным литературы, при ряде ОКИ, в частности, ротавирусной инфекции, нет единого мнения о целесообразности назначения энтеро-сорбентов в острый период. Одни авторы считают сорбенты эффективным средством борьбы с ОКИ [4], а другие пишут, что ротавирусный гастроэнтерит не является показанием для назначения энтеросорбентов. В связи с этим поиск новых подходов в лечении, разработка новых препаратов, подбор их дозы оправдан и экономически целесообразен.

Основными требованиями к энтеросорбентам является нетоксичность, атравматичность для слизистых оболочек, хорошая эвакуация из кишечника, высокая сорбционная емкость, удобная фармацевтическая форма и благоприятное влияние на биоценоз кишечника. В настоящее время ведется интенсивный поиск новых препаратов — энтеросорбентов, которые обладали бы всеми вышеперечисленными положительными свойствами и были безопасными при длительном применении (особенно, это актуально в педиатрической практике). Одним из таких препаратов является «фильтрум», полимер растительного происхождения (100 % гидролизный лигнин), производство «СТИ-МЕД-СОРБ», г. Киров, Россия.

«фильтрум» обладает широким спектром сорбци-онной емкости (связывает, удерживает и выводит из организма рзличные виды микроорганизмов, выделяемые ими токсины, а также биологически активные вещества: мочевину, холестерин, билирубин, гистамин, желчные кислоты); не травмирует слизистые оболочки