Способ определения тактики ведения пациентов с увеальной меланомой
METHOD FOR DETERMINING MANAGEMENT OF PATIENTS WITH UVEAL MELANOMA

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для риск-ориентированного определения тактики ведения пациентов с увеальной меланомой (УМ).
Риск развития метастазов при увеальной меланоме (УМ) составляет 30-50% в течение 10 лет независимо от выбранного метода лечения Д1 (Damato В.Е., Heimann Н., Kalirai Н., Coupland S.Е. Age, survival predictors, and metastatic death in patients with choroidal melanoma: tentative evidence of a therapeutic effect on survival // JAMA Ophthalmol. - 2014. - 132(5). - P. 605-613), Д2 (Nathan P., Cohen V., Coupland S., et al. Uveal melanoma UK national guidelines // European Journal of Cancer. - 2016. - 51(16). - P. 2404-2412). Метастатическая УМ является инкурабельным заболеванием с медианой общей выживаемости не более 12 месяцев (Д1, Д2).
При этом, органами-мишенями для УМ являются, в первую очередь, печень и легкие. В связи с этим одним из основных направлений в изучении УМ является определение пациентов с высоким риском развития метастатической болезни с целью выявления метастатических очагов печени и/или легких малого размера (до 1 см), а также поиска и применения эффективной адъювантной химиотерапии.
Риск развития метастазов при УМ индивидуален и зависит от ряда факторов:Д3 (Berus Т, Halon A, Markiewicz A, et al. Clinical, Histopathological and Cytogenetic Prognosticators in Uveal Melanoma - A Comprehensive Review // Anticancer Res. - 2017 Dec. - 37(12). - P. 6541-6549). Однако совокупность клинических и морфологических факторов дает далеко не исчерпывающую информацию о риске метастазирования конкретной опухоли. В связи с этим в последнее десятилетие особое значение придается молекулярным факторам прогноза Д4 (Amaro A, Gangemi R, Piaggio F, et al. The biology of uveal melanoma // Cancer Metastasis Rev. - 2017 Mar. - 36(1). - P. 109-140)
Д5 (Яровая В.А., Клеянкина С.С., Яровой А.А., и др. «Прогностическая» биопсия меланомы хориоидеи: техника, морфологическая и молекулярно-генетическая диагностика // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - №1. - 375-377).
На основании анализа молекулярных нарушений при УМ выделяют четыре класса опухолей, которые ассоциированы с различным риском - «хорошим», «средним», «плохим» и «очень плохим» Д6 (Martin М, Masshofer L, Temming Р, et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic mutations in EIF1AX and SF3B1 in uveal melanoma with disomy 3. Nat Genet 2013; 45: 933-936). Существование четырех молекулярных классов было многократно продемонстрировано в работах нескольких независимых научных групп с применением различных молекулярно-биологических методов - цитогенетического анализа, молекулярно-генетического тестирования и профилирования экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК).
Результаты исследований авторов показали необходимость использования как минимум двух методов генетического анализа для стратификации риска развития метастазов (МТС), ориентируясь на худший результат. При этом до сих пор отсутствует риск-ориентированная тактика общего наблюдения пациентов с УМ.
Ближайшим аналогом является способ наблюдение пациентов с УМ, включающий проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости один раз в 6 месяцев и рентгенографии органов грудной клетки один раз в год. Д7 (Увеальная меланома: локальная форма. Федеральные клинические рекомендации МЗ РФ, 2017)
Недостатками описанного способа наблюдения является использование малоинформативных методов выявления МТС УМ, а также отсутствие учета индивидуальных молекулярных факторов риска развития МТС при УМ.
Задачей является разработка риск-ориентированного способа ведения пациентов с УМ для раннего выявления метастатических очагов печени и/или легких малого размера (до 1 см).
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является выявление МТС УМ малого размера на ранних этапах развития, что позволит повысить выживаемость пациентов.
Технический результат достигается тем, что в способе определения тактики ведения пациентов с УМ проводят генетический анализ опухоли (см. табл. 1, в которой приведены молекулярно-генетические методы, основные молекулярные классы увеальной меланомы и их прогностическая значимость, при этом 8q↑ - увеличение количества копий длинного плеча хромосомы 8 (8q), 8p↓ - уменьшение количества копий короткого плеча хромосомы 8 (8р)) с последующим определением прогностического класса,
и если выявляют опухоль 1 класса («хороший» риск), то пациенту рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой и компьютерная томография (КТ) легких с периодичностью один раз в 6 и 12 месяцев, соответственно;
если выявляют опухоль 2 класса («средний» риск), то пациенту рекомендовано проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой и КТ легких с периодичностью один раз в 5 и 6 месяцев, соответственно;
если выявляют опухоль 3 класса («плохой» риск), то пациенту рекомендовано проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой и КТ легких с периодичностью один раз в 4 и 5 месяцев, соответственно;
если выявляют опухоль 4 класса («очень плохой» риск), то пациенту рекомендовано проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой и КТ легких с периодичностью один раз в 3 и 4 месяцев, соответственно.
В таблице 2 приведена периодичность наблюдения согласно прогностическому классу.
Проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой и КТ органов грудной клетки позволяет визуализировать метастатические очаги печени и/или легких малого размера (до 1 см), что создает условия для возможного проведения эффективного лечения.
Указанная периодичность была получена в результате наблюдения за 130 пациентами, которым провели генетическое исследование цитогенетическим и молекулярно-генетическим методами. У пациентов 3 и 4 классов, с «плохим» и «очень плохим» риском соответственно, развитие МТС в печени и легких выше, чем у пациентов 1 и 2 классов, с «хорошим» и «средним» риском соответственно, и достигает пика через 2 года после выявления УМ. При этом МТС печени 3 и 4 классов агрессивны и обладают высокими темпами роста, достигая больших размеров в сроки до 3-х и 4-х месяцев соответственно после их выявления. Метастатические очаги у пациентов 1 и 2 класса менее агрессивны и обладают низкими темпами роста - до 5 и 6 месяцев.
Согласно изобретению, риск-ориентированное периодическое наблюдение, которое подбирается конкретному пациенту в зависимости от прогностического класса, определенного при генетическом анализе опухоли, обеспечивает раннее выявление МТС УМ.
Способ осуществляется следующим образом: материал УМ подвергают генетическому исследованию цитогенетическим и молекулярно-генетическим методами (см. табл. 1) с последующим определением риска развития МТС. Опухоль относят к одному из прогностических классов, ассоциированных с различным прогнозом (см. табл. 1); пациент динамически наблюдается по месту лечения.
Способ поясняется следующими примерами
Пример 1
Пациенту М., 45 л., в июне 1990 г. в МНТК «МГ» г. Москвы поставлен диагноз: OS - Меланома хориоидеи T2N0M0. Выполнена энуклеация левого глаза. Динамически наблюдался в клинике - 1 раз в 6 месяцев, проводил УЗИ печени 1 раз в 6 месяцев и рентген грудной клетки 1 раз в год. МТС не обнаружены. Состояние здоровья пациента на февраль 2018 года - удовлетворительное. В декабре 2016 года гистологический материал, полученный в июне 1990 года, направлен на генетическое исследование, по результатам которого определен 1 прогностический класс («хороший» риск). Пациенту, согласно изобретению, рекомендовано динамическое наблюдение в МНТК МГ 1 раз в 6 месяцев, проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой 1 раз в 6 месяцев и КТ органов грудной клетки 1 раз в 12 месяцев. Пациент наблюдался в клинике и проводил обследования согласно предложенным рекомендациям. Состояние здоровья пациента на сентябрь 2019 года - удовлетворительное. МТС не обнаружены.
Пример 2
Пациенту С., 50 л., в сентябре 2005 года в МНТК «МГ» г. Москвы поставлен диагноз: OD - Меланома хориоидеи T2N0M0. Выполнена энуклеация правого глаза. Динамически наблюдался в клинике - 1 раз в 6 месяцев, проводил УЗИ печени и рентген грудной клетки 1 раз в год. В феврале 2017 года гистологический материал, полученный в сентябре 1995 года, направлен на генетическое исследование, по результатам которого определен 2 прогностический класс («средний» риск). Пациенту, согласно изобретению, рекомендовано динамическое наблюдение в МНТК МГ 1 раз в 6 месяцев, проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой 1 раз в 5 месяцев и КТ органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев.
В июне 2017 года обнаружены МТС печени - 2 очага, размером 1 см и 1,5 см. Пациент направлен на проведение курсов химиотерапии в ФГБУ НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина. Пациент наблюдался в ФГАУ НМИЦ МНТК «МГ» и ФГБУ НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина проводил обследования и терапию согласно предложенным рекомендация. Общее состояние на сентябрь 2019 года - удовлетворительное.
Пример 3
Пациенту С., 35 л., в январе 2017 года в ФГАУ МНТК «МГ» г. Москвы поставлен диагноз: OD - Меланома хориоидеи T2N0M0. Выполнена брахитерапия с тонкоигольной аспирационной биопсией новообразования, материал направлен на генетическое исследование, по результатам которого определен 3 прогностический класс («высокий» риск).
Пациенту, согласно изобретению, рекомендовано динамическое наблюдение в МНТК МГ 1 раз в 5 месяцев, проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой 1 раз в 4 месяца и КТ органов грудной клетки 1 раз в 5 месяцев. Пациент наблюдался в клинике и проводил обследования согласно предложенным рекомендациям. В марте 2019, выявлен МТС печени - 2 очага 1,2 мм и 1,7 мм. Пациент направлен на курсы химиотерапии в ФГБУ НМИЦ Онкологии Н.Н. Блохина. Пациент продолжал наблюдение ФГАУ НМИЦ МНТК «МГ», проводил обследования согласно предложенным рекомендациям и проходил химиотерапию, согласно предложенным рекомендациям. Состояние здоровья пациента на сентябрь 2019 год - удовлетворительное. Очаги в размере, по данным МРТ того же месяца, не изменились, новых метастатических очагов - не обнаружено.
Пример 4
Пациенту С., 40 л., в феврале 2017 в ФГАУ НМИЦ МНТК «МГ» г. Москвы поставлен диагноз: OS - Меланома хориоидеи T3N0M0. Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия новообразования с последующей энуклеацией глаза, материал биопсии направлен на цитогенетическое исследование, по результатам которого определен 4 прогностический класс («очень высокий» риск).
Пациенту, согласно изобретению, рекомендовано динамическое наблюдение в МНТК МГ 1 раз в 4 месяца, проведение МРТ органов брюшной полости с контрастированием гадоксетовой кислотой 1 раз в 3 месяца и КТ органов грудной клетки 1 раз в 4 месяцев. Пациент наблюдался в клинике и проводил обследования согласно предложенным рекомендациям. В мае 2018 года, по данным КТ органов грудной клетки выявлен 1 метастатический очаг в легком размером 1,1 см. Пациент направлен на проведение курсов химиотерапии в ФГБУ НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина. Пациент наблюдался в ФГАУ НМИЦ МНТК «МГ» и ФГБУ НМИЦ Онкологии им. Н.Н. Блохина, проводил обследования и терапию согласно предложенным рекомендация. Состояние пациента на август 2019 года - удовлетворительное.