СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У КОШЕК
METHODS AND COMPOSITIONS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF KIDNEY DISEASES IN CATS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Эта заявка притязает на приоритет на предварительную патентную заявку США номер 60/672607, поданную 19 апреля 2005 года, раскрытие которой включено в описание посредством ссылки.
Область техники
Это изобретение относится в основном к композициям и способам для борьбы с болезнью почек и, особенно, для использования пищевых композиций для предотвращения и лечения болезни почек.
Описание прототипа
С 1956 года было постулировано, что продукция частиц активного кислорода или свободных радикалов в ходе аэробного дыхания приводит к окислительному повреждению, которое ускоряет старение и смерть животных (Beckman, K., et al., "The Free Radical Theory of Aging Matures," Phys. Rev., 78: 547-581 (1998)). Частицы активного кислорода вызывают старение посредством различных механизмов, включая прямо повреждающие клеточную ДНК (Cutler, R., "Antioxidants and aging". Am. J. Clin. Nutr., 53: 373S-379S (1991) и липиды, и белки (Tyiicki, L., et al. "Antioxidants: A Possible Role in Kidney Protection," Kid. Bl. Press. Res., 26: 303-314 (2003)). Свободные радикалы, часто продуцируемые в митохондриях, где происходит аэробное дыхание, повреждают митохондриальную ДНК, белки и липиды, как, например, описано в публикации патентной заявки US 2003/0060503.
Также было постулировано, что частицы активного кислорода могут играть роль в причине болезни почек (Ongajooth L., et al. "Role of Lipid Peroxidation, Trace Elements and Antioxidant Enzymes in Chronic Renal Disease Patients," J. Med. Assc. Thai., 79:791-800 (1996)). Было предложено несколько механизмов для объяснения этого увеличения при почечной недостаточности, например Hasselwander, et al. "Oxidative Stress in Chronic Renal Failure," Free Rad. Res. 29: 1-11 (1998); Shah, S., "The Role of Reactive Oxygen Metabolites in Glomerular Disease," Annu. Rev. Physiol., 57:245-62 (1995)), но научные исследования на сегодняшний день не позволяют сделать окончательный вывод относительно того, является ли лечение антиоксидантами благотворным для лиц с болезнью почек. Некоторые исследования указывают на роль различных антиоксидантных добавок в защите против болезни почек, например Kedziora-Kornatowska et al, "Effect of Vitamin E and Vitamin C Supplementation on Antioxidative State and Renal Glomerular Basement Membrane Thickness in Diabetic Kidney", Nephron Exp. Nephrol., 95:e134-e143 (2003). Другие исследования отмечают возможные проокислительные свойства антиоксидантных добавок, делая заключение, что еще не существует достаточно экспериментальных доказательств, чтобы рекомендовать антиоксидантные добавки для облегчения болезни почек, например Tylicki, L., et al.
Однако несмотря на годы исследований и разработок, относящихся к функционированию почек и заболеванию почек, заболевание почек остается главной проблемой, связанной со здоровьем. Поэтому существует необходимость в новых способах и композициях для предотвращения и лечения болезни почек.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения поэтому является предоставление композиций и способов для предотвращения и лечения болезни почек.
Другой целью изобретения является предоставление пищевых композиций для предотвращения и лечения болезни почек.
Еще одной целью изобретения является предоставление изделий в виде наборов, которые содержат комбинации композиций и устройств, полезных для предотвращения и лечения болезни почек.
Дополнительной целью изобретения является уменьшение заболеваемости и смертности, вызванных болезнью почек.
Эти и другие цели изобретения достигаются с использованием новых композиций и способов для предотвращения и лечения болезни почек. Композиции содержат витамин Е, витамин С и каротиноид в количествах, достаточных для предотвращения или лечения болезни почек. Пищевые композиции, содержащие один или несколько пищевых ингредиентов и композиции, являются предпочтительными. Способы включают введение таких композиций пациентам, склонным к заболеванию почек или страдающим от болезни почек. Предоставляются наборы, содержащие компоненты композиции (витамин Е, витамин С и каротиноид) и один или несколько необязательных пищевых ингредиентов и почечные лекарства.
Другие и дополнительные цели, особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны для специалистов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин «витамин Е» означает любую форму витамина Е, подходящую для потребления животным, включая, но не ограничиваясь этим, любое соединение токоферола или токотриенола, любой их энантиомер или рацемат и любую смесь таких соединений, обладающую активностью витамина Е, например α-токоферол (5,7,8-триметилтокол), β-токоферол (5,8-диметилтокол), γ-токоферол (7,8-диметилтокол) и δ-токоферол (8-метилтокол), α-токотриенол (5,7,8-триметилтокотриенол), β-токотриенол (5,8-диметилтокотриенол), δ-токотриенол (7,8-диметилтокотриенол) и δ-токотриенол (8-метилтокотриенол). Витамин Е может быть введен как отдельно или как смесь вышеупомянутых соединений, или в виде различных их производных, таких как сложные эфиры, включая ацетат, сукцинат, пальмитат витамина Е и т.п., которые проявляют действие витамина Е после приема внутрь пациентом. Обычно витамин Е, примененный в способе настоящего изобретения, содержит α-токоферол или его сложные эфиры.
Термин «витамин С» означает любую форму витамина С, подходящую для потребления животным, включая, но не ограничиваясь этим, аскорбиновую кислоту, L-аскорбиновую кислоту и их различные производные, такие как кальцийфосфатную соль, соль эфира холестерина и аскорбат-2-монофосфат. Соли витамина С включают натриевую соль, кальциевую соль, цинковую соль и соль двухвалентного железа. Сложные эфиры включают стеарат, пальмитат и подобные им производные. Витамин С может быть в любой физической форме, такой как жидкая, полутвердая, твердая или термостабильная форма, которая проявляет действие витамина С после приема пациентом внутрь.
Термин «каротиноид» означает любую форму каротиноида, подходящую для потребления животным, включая, но не ограничиваясь этим, природные и синтетические каротиноиды, полученные из оранжево-желтого пигмента в растениях, водорослях, листьях, растительности, томатной муки, красного пальмового масла, томатного порошка и томатного жмыха/пульпы. Бета-каротин является каротиноидом-предшественником витамина А, естественно встречающимся в растениях.
Термин «пациент» означает человека или животное, способных к развитию или страдающих от заболевания почек, включая птиц, жвачных животных, лошадей, кошек, коз, мышей, овец или свиней. Предпочтительно пациентом является собака или кошка, наиболее предпочтительно кошка.
Термин «почечное лекарство» означает любое соединение, композицию или лекарственное средство, пригодные для предотвращения или лечения болезни почек.
Термин «вместе» означает, что одно или несколько композиций и соединений (например, почечных лекарств или компонентов композиции) настоящего изобретения вводятся пациенту (1) совместно в пищевой композиции или (2) отдельно с той же или отличной частотой, используя те же или различные пути введения в примерно одно и то же время или периодически. «Периодически» значит, что композиции, пищевые композиции и соединения вводятся по схеме, приемлемой для конкретной композиции, пищевой композиции и соединения, и что пищевые композиции вводятся или скармливаются пациенту, как принято в соответствующих случаях для конкретного пациента. «Примерно то же время» обычно означает, что композиции, компоненты композиции, почечные лекарства и пищевые композиции вводятся в одно и то же время или примерно в течение 72 часов друг от друга. «Вместе» особенно включает схемы введения, где почечные лекарства вводятся в течение предписанного периода, а композиции вводятся неограниченно.
Термин «антиоксидант» означает вещество, способное реагировать со свободными радикалами или нейтрализовать свободные радикалы. Примеры таких веществ включают бета-каротин, селен, коэнзим Q10 (убихинон), лютеин, токотриенолы, изофлавоны сои, S-аденозилметионин, глутатион, N-ацетилцистеин, витамин Е, витамин С и α-липоевую кислоту. Примерами продуктов питания, содержащих полезные уровни одного или более антиоксидантов включают, но не ограничены этим, гинкго билоба, зеленый чай, брокколи, мякоть цитрусовых, виноградный жмых, томатный жмых, морковь, шпинат и широкое разнообразие муки из фруктов и овощей.
Это изобретение не ограничивается конкретными описанными методикой, протоколами и реагентами, поскольку они могут варьировать. Далее, терминология, используемая в описании, дана для цели описания только конкретных вариантов осуществления изобретения и не подразумевает ограничение объема настоящего изобретения. Используемое в описании и в приложенной формуле единственное число включает ссылку на множественное число, если контекст ясно не утверждает иное, например ссылка на «клетку-хозяина» включает множество таких клеток-хозяев.
Если не определено иное, все используемые технические и научные термины и аббревиатуры, используемые здесь, имеют одинаковые значения, которые обычно понимаются средним специалистом в данной области техники. Хотя любые способы и материалы, похожие или эквивалентные тем, которые приведены в описании, могут быть использованы в осуществлении настоящего изобретения, предпочтительными способами, устройствами и материалами являются описанные здесь.
Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в описании, являются включенными посредством ссылки в пределах, разрешенных законом, для целей описания и раскрытия соединений и методик, изложенных здесь, которые могут быть использованы с настоящим изобретением. Однако ничего здесь не должно быть истолковано как допущение, что изобретение не дает право противопоставить такое раскрытие посредством предшествующего изобретения.
ИЗОБРЕТЕНИЕ
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию для предотвращения и лечения заболевания почек. Композиция содержит витамин Е, витамин С и каротиноид в количествах, достаточных для предотвращения или лечения болезни почек. Предпочтительным каротиноидом является бета-каротин. Изобретение основано на новом открытии, что функционирование почек может быть изменено посредством введения композиции пациенту, и что изменение функционирования почек композицией может предотвратить или излечить болезнь почек. Без привязки к теории, полагают, что композиция является эффективной в предотвращении и лечении заболевания почек, поскольку она уменьшает окислительный стресс у пациента.
Композиция содержит витамин Е, витамин С и каротиноид в количествах, достаточных для введения пациенту, по крайней мере 30 МЕ/кг витамина Е, по крайней мере 0,01 ppm (миллионных долей) витамина С и по крайней мере 0,01 ppm каротиноида. Предпочтительно композиция содержит от примерно 30 до примерно 1200 МЕ/кг витамина Е, от примерно 0,01 до примерно 350 ppm витамина С и от примерно 0,01 до примерно 3,5 ppm каротиноида. Наиболее предпочтительно композиция содержит от примерно 100 до примерно 1000 МЕ/кг витамина Е, от примерно 25 до примерно 250 ppm витамина С и от примерно 0,05 до примерно 2,5 ppm каротиноида. Композиции содержат витамин Е, витамин С и каротиноид в количествах, не являющихся вредными для здоровья пациента, например, количествах, которые не вызывают нежелательных токсических эффектов у пациента.
Композиции содержат витамин Е, витамин С и каротиноид в количествах, таких что весовое отношение витамина С к витамину Е (в качестве эквивалентов ацетата DL-альфа-токоферола) является примерно от 10:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 1:2 до примерно 1:50, а наиболее предпочтительно примерно 1:9; весовое отношение витамина С к каротиноиду является от примерно 2500:1 до примерно 8:1, предпочтительно от примерно 300:1 до примерно 20:1, наиболее предпочтительно примерно 50:1; и весовое отношение витамина Е (в качестве эквивалентов ацетата DL-альфа-токоферола) к каротиноиду является от примерно 13000:1 до примерно 170:1, предпочтительно от примерно 2400:1 до примерно 240:1, наиболее предпочтительно примерно 470:1.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет пищевую композицию для предотвращения и лечения болезни почек. Пищевая композиция содержит один или несколько пищевых ингредиентов, примешанных к витамину Е, витамину С и каротиноиду в количествах, достаточных для предотвращения или лечения болезни почек. Пищевая композиция содержит один или несколько пищевых ингредиентов и витамин Е, витамин С и каротиноид в количествах, достаточных для введения пациенту, по крайней мере 30 МЕ/кг витамина Е, по крайней мере 0,01 ppm витамина С и по крайней мере 0,01 ppm каротиноида. Предпочтительно композиция содержит один или несколько пищевых ингредиентов и от примерно 30 до примерно 1200 МЕ/кг витамина Е, от примерно 0,01 до примерно 350 ppm витамина С и от примерно 0,01 до примерно 3,5 ppm каротиноида. Наиболее предпочтительно композиция содержит один или несколько пищевых ингредиентов и от примерно 100 до примерно 1000 МЕ/кг витамина Е, от примерно 25 до примерно 250 ppm витамина С и от примерно 0,05 до примерно 2,5 ppm каротиноида.
Пищевые ингредиенты, пригодные в настоящем изобретении, включают любой пищевой ингредиент, подходящий для употребления пациентом. Типичные пищевые ингредиенты включают, но не ограничены этим, жиры, углеводы, белки, клетчатку и агенты для сбалансированного питания, например витамины, минералы и микроэлементы. Опытные специалисты могут выбрать количество и вид пищевых ингредиентов для типовой пищи на основании пищевых потребностей пациента, например видовой принадлежности пациента, возраста, размера, веса, здоровья и назначения.
Часть пищевого ингредиента пищевой композиции может содержать 100% любого конкретного пищевого ингредиента или может содержать смесь пищевых ингредиентов в различных пропорциях. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения пищевая композиция содержит комбинацию пищевых ингредиентов в количествах от примерно 0% до примерно 50% жира, от примерно 0% до примерно 75% углевода, от примерно 0% до примерно 95% белка, от примерно 0% до примерно 40% пищевых волокон и от примерно 0% до примерно 15% одного или более агентов для сбалансированного питания.
Жировой и углеводный пищевой ингредиент получают из множества источников, таких как животный жир, рыбий жир, растительное масло, мясо, мясные субпродукты, зерно, другие животные и растительные источники и смеси этого. Зерно включает пшеницу, кукурузу, ячмень и рис.
Белковый пищевой ингредиент получают из множества источников, таких как растения, животные или те и другие. Животный белок включает мясо, мясные субпродукты, молочные продукты и яйца. Мясо включает мясо курицы, рыбы и животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, козы и т.п. Мясные субпродукты включают легкие, почки, мозг, печень, желудок и кишечник. Белковый пищевой ингредиент может являться свободными аминокислотами и/или пептидами. Предпочтительно белковый пищевой ингредиент содержит мясо, мясной субпродукт, молочные продукты или яйца.
Пищевой ингредиент клетчатки получают из множества источников, таких как источники растительной клетчатки, например целлюлозы, мякоти свеклы, арахисовой скорлупы и соевой клетчатки.
Агенты для сбалансированного питания получают из множества источников, известных опытным специалистам, например витаминов, минеральных добавок и пищевых ингредиентов. Витамины и минералы могут быть включены в количествах, требующихся, чтобы избежать недостатка и поддержать здоровье. Эти количества являются легко доступными в данной области. Национальный комитет по исследованиям (NRC) предоставляет рекомендованные количества таких питательных веществ для сельскохозяйственных животных. См., например, Nutrient Requirements of Swine (10th Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1998), Nutrient Requirements of Poultry (9th Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1994), Nutrient Requirements of Horses (5th Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1989). Американская государственная организация по контролю за животными кормами (AAFCO) предоставляет рекомендованные количества таких питательных веществ для собак и кошек. См. American Feed Control Officials, Inc., Official publication, pp. 129-137 (2004). Витамины, обычно используемые в качестве пищевых добавок, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин D, биотин, витамин К, фолиевую кислоту, инозитол, ниацин и пантотеновую кислоту. Минералы и микроэлементы, пригодные в качестве пищевых добавок, включают кальций, фосфор, натрий, калий, магний, медь, цинк, хлор, селен, йод и железо.
Композиции и пищевые композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как витамины, минералы, наполнители, улучшающие вкус вещества, связующие агенты, ароматизаторы, стабилизаторы, эмульгаторы, подсластители, красители, буферные вещества, соли, покрытия и т.п., известные опытным специалистам. Стабилизаторы включают вещества, которые увеличивают срок годности композиции, такие как консерванты, синергически действующие вещества и секвестранты, упаковочные газы, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, желирующие агенты и влагоудерживающие вещества. Примерами эмульгаторов и/или загустителей являются желатин, простые эфиры целлюлозы, крахмал, сложные эфиры крахмала, простые эфиры крахмала и модифицированные крахмалы. Точные количества для каждого компонента композиции, пищевого ингредиента и других ингредиентов будут зависеть от множества факторов, таких как конкретные компоненты и ингредиенты, включенные в композицию; видовая принадлежность пациента; возраст пациента, вес пациента, общее состояние здоровья, пол и питание; норма потребления пищи пациентом; тип заболевания почек, подвергающегося лечению; и т.п. Поэтому количества компонентов и ингредиентов могут варьировать очень широко и могут отличаться от предпочтительных пропорций, описанных здесь.
Пищевые композиции могут быть изготовлены в консервированном или свежем виде с использованием традиционных процессов изготовления пищевых продуктов, известных опытным специалистам. Обычно измельченные белковые животные ткани смешивают с другими ингредиентами, такими как рыбий жир, зерна злаковых, балансирующие ингредиенты, специальные добавки (например, витамины и смеси минералов, неорганические соли, целлюлоза и свекольная мякоть, наполнители и т.п.), и водой в количествах, достаточных для переработки. Эти ингредиенты смешиваются в аппарате, подходящем для нагрева при смешивании компонентов. Нагрев смеси достигается любым подходящим способом, например прямым впрыскиванием пара или с использованием аппарата, оборудованного теплообменником. После добавления последнего ингредиента смесь нагревают до температуры от примерно 50°F до примерно 210°F. Температуры вне этого диапазона являются приемлемыми, но коммерчески нецелесообразными без использования технологических добавок. При нагреве до соответствующей температуры материал обычно будет в виде вязкой жидкости. Вязкой жидкостью заполняют консервные банки. Прикладывают крышку и контейнер герметически закатывают. Закатанную банку затем помещают в обычное оборудование, предназначенное для стерилизации содержимого. Стерилизацию обычно выполняют посредством нагрева до температуры выше чем 230°F в течение соответствующего времени, зависящего от используемой температуры, композиции и сходных факторов. Композиции настоящего изобретения могут быть добавлены к пищевым композициям перед, в течение или после приготовления.
Пищевые композиции могут быть изготовлены в сухом виде с использованием стандартных технологий, известных опытным специалистам. Обычно сухие ингредиенты, такие как животный белок, растительный белок, зерно и т.п., перемалываются и смешиваются вместе. Влажные или жидкие ингредиенты, включая жиры, масла, животный белок, воду и т.п., затем добавляются и смешиваются с сухой смесью. Смесь затем перерабатывается в цилиндры или похожие сухие кусочки. Цилиндр часто формируется с использованием процесса экструзии, в котором смесь сухих и влажных ингредиентов подвергают механической обработке при высоких давлении и температуре и проталкивают через маленькие отверстия, и отрезают в цилиндр посредством вращающегося ножа. Влажный цилиндр затем высушивают и, необязательно, покрывают одним или более покрывающими слоями, такими как ароматизаторы, жиры, масла, порошки и т.п. Цилиндр может также быть изготовлен из теста с использованием процесса запекания вместо экструзии, где тесто помещают в форму перед процессом высушивания в жаровом шкафу. Пищевые композиции могут быть в виде лакомства, при этом используют процессы экструзии или запекания, сходные с теми, что были описаны для сухого питания. Композиции настоящего изобретения могут быть добавлены к пищевым композициям перед, в течение или после приготовления.
Лакомства включают композиции, которые даются животному, чтобы привлечь животное поесть во внеобеденное время, например собачьи кости для собак. Лакомства могут быть питательными, где композиция содержит одно или несколько питательных веществ, или может иметь похожие на еду композиции. Непитательные лакомства охватывают любые другие лакомства, которые не являются токсичными. Композицией или компонентами покрывают лакомство, включают их в него или используют и то и другое. Лакомства по настоящему изобретению могут быть приготовлены посредством экструзии или запекания, сходных с теми, что применялись для сухого питания. Другие процессы также могут быть использованы или для покрытия композицией поверхности существующих видов лакомств или для введения композиции внутрь существующего вида лакомства.
Вес и концентрации для композиций настоящего изобретения основаны на сухом весе композиции после смешивания всех компонентов и ингредиентов.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет композиции и пищевые композиции настоящего изобретения, дополнительно содержащие одно или более почечных лекарств. Почечными лекарствами, пригодными в изобретении, являются любые почечные лекарства, известные опытным специалистам как полезные для борьбы с болезнью почек. Предпочтительные лекарства включают активирующие лизосомы соединения, такие как те, что описаны в патенте США номер (USPN) 6589748, тритерпеновые сапонины, такие как те, что описаны в USPN 6784159, ингибиторы активина, такие как те, что описаны в USPN 6599876 и в патентной заявке США номер (USPАN) 20020028762, ингибиторы интегринового рецептора и ингибиторы TGF, такие как те, что описаны в USPN 6492325, ингибиторы активации TGF, такие как те, что описаны в USPN 6458767, и инсулин-подобный фактор роста (IGF), описанный в USPN 5723441. Наиболее предпочтительные лекарства включают ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), андрогены, эритропоэтин и кальцитриол. Ангиотензин и эндотелин являются сильными системными сосудосуживающими препаратами со специфическим внутрипочечным действием, которые вносят вклад в прогрессирующее повреждение почек. Множество почечных лекарств применяется для смягчения действия этих сосудосуживающих препаратов. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) (эналаприл - Энакард и Вазотек, и беназеприл - Лотензин) были связаны с уменьшением тяжести протеинурии и замедлением прогрессирования почечной недостаточности. АСЕ ингибитор эналаприл (Энакард, Вазотек) ограничивает гломерулярную и системную гипертензию, протеинурию и гломерулярные и тубулоинтерстициальные повреждения. Блокаторы ангиотензина и ингибиторы эндотелина обладают благоприятным воздействием при почечной болезни. Ингибиторы вазопептида являются агентами, которые ингибируют как АСЕ, так и нейтральную эндопептидазу, фермент, вовлеченный в расщепление натрийуретических пептидов, адреномедуллина и брадикинина. Эти почечные лекарства уменьшают продукцию ангиотензина II и увеличивают аккумуляцию сосудорасширителей. Пациенты с болезнью почек с системной гипертензией отвечают на блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин (Норваск). Уремический гастрит (эзофагит, гастрит, желудочные язва и кровотечение) лечится антагонистами Н2 рецептора (циметидин - Тагамет, фамотидин - Пепсид), блокаторами протонного насоса (омепразол - Прилосек), цитопротекторными агентами (мизопростол - Цитотек) и противорвотными агентами, которые влияют на рвотный центр (хлорпромазин - Торазин, перхлорперазин - Компазин, метоклопрамид - Реглан). Андрогены или анаболитические стероиды (Станозол, Винстрол-В) используются в лечении анемии, ассоциированной с хронической почечной недостаточностью. Заместительная гормональная терапия с использованием рекомбинантного человеческого (или другого вида) эритропоэтина (Эпоэтин альфа, Эпоген, Прокрит) является предпочтительным лечением для сильной анемии, ассоциированной с почечной недостаточностью. Связывающие фосфат вещества (гидроксид алюминия - Амфогель, карбонат алюминия - Базалгель) используются для контроля гиперфосфатемии и вторичного почечного гиперпаратироидизма. Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) (Рокатрол) и аналоги витамина D вызывают кальций-независимое подавление паратироидного гормона (РТН). Введение связывающих фосфат веществ кальцитриола и родственных соединений пропагандировалось при хронической почечной недостаточности для предотвращения мультисистемной токсичности, вызванной РТН. Уменьшение количества калия и гипокалиемия являются широко распространенными у кошек с хронической почечной недостаточностью. Рекомендуется пероральное введение подкормки калием в виде глюконата калия (Тумил К, Ренакаре, Колиум) или цитрата. Целостные почечные лекарства и композиции также включены в настоящее изобретение. Предпочтительные целостные почечные лекарства включают клюквенный экстракт и маннозу. Предполагается, что клюквенный экстракт снижает распространение инфекции мочевого тракта, которая является общим фактором риска при длительном снижении функционирования почек. Почечные лекарства включают обычные низкомолекулярные лекарственные препараты, небольшие белки, высокомолекулярные белки и молекулы, и антитела и далее включают вакцины, разработанные для предотвращения заболевания почек. Антитела включают поликлональные и моноклональные антитела и иммуноглобулиновые фрагменты, такие как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие антиген-связывающие субпоследовательности антител, которые взаимодействуют с антигеном и выполняют ту же биологическую функцию, что нативное антитело. Почечные лекарства вводят пациенту, используя любой способ, подходящий для почечного лекарства, и в количествах, известных опытному персоналу как являющиеся достаточными для лечения или предотвращения болезни почек.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы для предотвращения и лечения болезни почек. Один способ содержит введение вместе предотвращающего или излечивающего болезнь почек количества композиции, содержащей витамин Е, витамин С и каротиноид. В другом аспекте изобретение предоставляет способы стимуляции здоровья почек посредством введения стимулирующего здоровье почек количества композиции пациенту. В дополнительном аспекте изобретение предоставляет способы для уменьшения уровня азота мочевины сыворотки у пациента посредством введения вместе уменьшающего уровень азота мочевины сыворотки количества композиции пациенту. В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способы для предотвращения или лечения почечной недостаточности у пациента посредством введения вместе предотвращающего или излечивающего почечную недостаточность количества композиции пациенту. Предпочтительным каротиноидом является бета-каротин. Другие способы для выполнения этих аспектов изобретения содержат введение композиции в сочетании с пищевой композицией, содержащей один или несколько пищевых ингредиентов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция и пищевые ингредиенты вводятся в пищевой композиции, содержащей смесь композиции и пищевых ингредиентов. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения пациент является кошкой или собакой.
Композиции вводят пациенту, используя любой подходящий способ, предпочтительно посредством скармливания композиций пациенту.
Способы выполняются посредством введения композиций пациенту в различном виде. Например, один или несколько компонентов композиции и пищевые ингредиенты находятся в различных емкостях и примешиваются только перед введением. В одном варианте осуществления изобретения витамин Е, витамин С и каротиноид являются смешанными в одной емкости, и получающаяся композиция смешивается с пищевыми ингредиентами только перед введением, например, посредством перемешивания композиции в пищевых ингредиентах или распыления на пищевые ингредиенты. В другом варианте один или несколько компонентов композиции примешиваются к пищевым ингредиентам в ходе изготовления, а остающиеся компоненты композиции смешиваются с такими пищевыми ингредиентами только перед введением. В дополнительном варианте композиция является компонентом рецептуры заливки, предпочтительно содержащей витамины и минералы, которую накладывают на пищевые ингредиенты перед введением. В другом варианте композиция смешивается с одним или несколькими пищевыми ингредиентами, и такая смесь смешивается с другими пищевыми ингредиентами перед введением. В еще одном варианте композицией покрывают пищевые ингредиенты в ходе процесса изготовления или после того, как пищевые ингредиенты приготовлены. В другом варианте композиция вводится перорально, и пищевые композиции скармливают пациенту.
Композиция вводится перорально с использованием любой формы перорального введения, например таблеток, пилюль, суспензий, растворов (возможно, смешанных с водой для питья), эмульсий, капсул, порошков, сиропов и съедобных кормовых композиций (конфеты для людей или лакомство или ароматизированное лакомство для животных). В предпочтительном варианте осуществления изобретения компоненты композиции и пищевые ингредиенты смешиваются в течение процесса изготовления, используемого для приготовления пищевой композиции, подходящей для введения в виде пищи для потребления пациентом.
Еще один способ содержит введение композиции или пищевой композиции настоящего изобретения вместе с одним или несколькими почечными лекарствами. Обычно медицинские работники, например доктора и ветеринары, диагностируют болезнь почек у пациента и прописывают почечное лекарство (любое лекарство, пригодное для предотвращения или лечения болезни почек у пациента) для лечения болезни. Пациент принимает лекарство до исчезновения симптомов, и болезнь считается вылеченной. Обычно почечное лекарство не принимают после того, как болезнь считается вылеченной. Введение почечного лекарства возобновляется только, если у пациента повторно возникает заболевание почек. В настоящем изобретении композиции и почечные лекарства вводятся вместе пациенту в ходе лечения. После прекращения введения почечного лекарства композиции вводятся пациенту для предотвращения повторного возникновения болезни. В другом варианте осуществления изобретения композиции вводятся пациенту только после прекращения применения почечного лекарства, чтобы предотвратить повторное возникновение болезни.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предоставляет набор для введения предотвращающей или излечивающей заболевание почек композиции пациенту, содержащий в отдельных емкостях в одной упаковке по крайней мере один, но не больше, чем два, из компонентов композиции, содержащей витамин Е, витамин С и каротиноид. Например, набор мог бы содержать три упаковки с каждой одной, содержащей один из ингредиентов. В качестве альтернативы набор мог бы содержать две упаковки с одной, содержащей витамин Е, и другой, содержащей витамин С и каротиноид. Различные комбинации трех компонентов в отдельных упаковках являются возможными. В одном варианте осуществления изобретения набор дополнительно содержит один или несколько пищевых ингредиентов в отдельной упаковке. В этом варианте осуществления изобретения композиция или отдельные компоненты композиции примешиваются к пищевым ингредиентам непосредственно перед введением получающейся смеси пациенту. Набор может также содержать один или несколько пищевых ингредиентов, содержащих один или два из ингредиентов в одной упаковке, и отдельную упаковку, содержащую ингредиент(ы), не содержащий(е)ся в пище. Различные комбинации пищи и ингредиентов являются возможными и могут быть легко определены опытным специалистом.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет набор для введения предотвращающей или излечивающей заболевание почек композиции пациенту, содержащий в отдельных емкостях в одной упаковке композицию, содержащую витамин Е, витамин С и каротиноид, и один или несколько пищевых ингредиентов в отдельной упаковке.
В других вариантах осуществления изобретения наборы дополнительно содержат одно или несколько почечных лекарств в отдельной упаковке.
В других вариантах осуществления изобретения наборы дополнительно содержат одно или несколько почечных диагностических устройств для определения функционирования почек и оценки наличия и тяжести заболевания почек у пациента в отдельной упаковке. Почечные диагностические устройства, пригодные в настоящем изобретении, включают любое устройство, подходящее для определения функционирования почек и оценки наличия и тяжести заболевания почек у пациента. Предпочтительные диагностические способы включают [анализы на] азот мочевины в сыворотке (SUN), уровни креатинина, относительную плотность мочи и повреждение ДНК, включая анализы мочи на альбумин, такие как те, что описаны в USPN 6589748, USPN 6447989 и USPАN 20050026225 и методы анализа кометного следа. Диагностические способы основаны на известных методиках, включая (1) маркеры крови, такие как повышенная концентрация азота мочевины в крови, повышенная концентрация креатинина в сыворотке, гиперфосфатемия, гиперкалиемия или гипокалиемия, метаболический ацидоз и гипоальбуминемия, (2) маркеры мочи, такие как нарушенная концентрационная способность мочи, протеинурия, цилиндрурия, почечная гематурия, несоответствующий рН мочи, несоответствующая концентрация глюкозы в моче и цистинурия, (3) физические, визуальные и диагностические маркеры, такие как размер, форма, местоположение и плотность, (4) одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNPs), такие как те, что раскрыты в WO 2004113570 А2, (5) генетический профиль, свидетельствующий о болезни почек, (6) протеомный профиль, свидетельствующий о болезни почек, и (7) метаболический профиль, свидетельствующий о болезни почек. Эти диагностические способы и устройства (например, тестовые полоски, твердофазный ИФА, кометные методы анализа) на основе таких способов являются общедоступными опытным специалистам, таким как ученые и медицинские работники, и многие являются доступными потребителям, например E.R.D.- HealthScreen Urine Tests производства Heska Corporation (Fort Collins Colorado), который детектирует низкие количества альбумина в моче («микроальбуминурию»).
Наборы далее содержат информацию, что применение композиций настоящего изобретения предотвратит или вылечит заболевание почек.
Наборы содержат компоненты композиции в количествах, достаточных для введения пациенту, по крайней мере 30 МЕ/кг витамина Е, по крайней мере 0,01 ppm витамина С и по крайней мере 0,01 ppm каротиноида.
Наборы настоящего изобретения содержат композиции, компоненты композиций, пищевые композиции, пищевые ингредиенты, почечные лекарства и почечные диагностические устройства в любой из различных комбинаций. Например, один набор содержит пищевой состав, содержащий смесь из одного или нескольких пищевых ингредиентов и композицию в сочетании с почечным диагностическим устройством или почечным лекарством, или и тем и другим. Другой набор содержит компоненты композиции в отдельных упаковках и один или более пищевых ингредиентов в одной или более отдельных упаковках с или без почечных лекарств или почечных диагностических устройств в отдельных упаковках. Многочисленные такие комбинации могут быть созданы опытным специалистом.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет средства для сообщения информации об или инструкций для смешивания или введения одной или нескольких композиций, компонентов композиции, пищевых композиций, пищевых ингредиентов и почечных лекарств и информацию об или инструкции для применения почечных диагностических устройств настоящего изобретения. Средства сообщения содержат документ, цифровое запоминающее устройство, оптическое запоминающее устройство, аудиопрезентацию или визуальный показ, содержащие информацию или инструкции. Предпочтительно сообщение является представленным веб-сайтом или брошюрой, этикеткой продукта, упаковочным вкладышем, рекламой или визуальным показом, содержащими такую информацию или инструкции. Полезная информация включает один или несколько из (1) способов и методик для соединения и введения композиций, компонентов композиций, пищевых композиций, пищевых ингредиентов и почечных лекарств, (2) информации для применения почечных диагностических устройств, (3) подробностей о побочных эффектах, если таковые имеются, вызванных применением настоящего изобретения в сочетании с другими лекарствами и (4) контактной информации для пациентов для использования, если они хотят задать вопрос об изобретении и его применении. Полезные инструкции включают дозировки, количества для введения и частоту, и пути введения. Средства сообщения являются пригодными для инструктажа пациента о выгодах использования настоящего изобретения и сообщения одобренных способов введения изобретения пациенту.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение композиции, содержащей витамин Е, витамин С и каротиноид, для приготовления лекарственного средства. В еще одном аспекте изобретение предусматривает применение такой композиции для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания почек. В общем, лекарственные средства изготавливают посредством смешивания соединения или композиции с вспомогательными веществами, буферными агентами, связующими веществами, пластификаторами, красителями, разбавителями, компрессирующими агентами, смазками, ароматизаторами, увлажнителями и другими ингредиентами, известными опытному специалисту как пригодные для производства лекарственных средств и для составления рецептуры лекарственных средств, которые являются подходящими для введения животному.
Композиции, способы и наборы являются полезными для снижения заболеваемости и смертности пациентов, склонных к или страдающих от заболевания почек.
ПРИМЕРЫ
Это изобретение может быть далее проиллюстрировано посредством следующих примеров предпочтительных вариантов его осуществления, хотя будет понятно, что эти примеры включены единственно для иллюстративных целей и не направлены на ограничение объема изобретения, если не указано особо.
Измерение функционирования почек и оценка болезни почек
Главной функцией почек является удаление отходов метаболизма и токсинов из крови. Усиленное или улучшенное функционирование почек относится к относительному увеличению способности почек удалять отходы или токсины из крови. Напротив, нарушенное или сниженное функционирование почек относится к относительному снижению способности почек удалять отходы или токсины из крови.
Существует несколько достоверных способов для определения функционирования почек и оценки заболевания почек, а именно азот мочевины в сыворотке (SUN), уровни креатинина, относительная плотность мочи и повреждение ДНК.
Азот мочевины в сыворотке (SUN): Мочевина является побочным продуктом метаболизма белков и/или аминокислот, который удаляется из крови почками. Когда функционирование почек у пациента снижено, с течением времени уровни SUN увеличиваются, поскольку повреждение почек уменьшает способность почек адекватно фильтровать мочевину и удалять ее из крови. Поэтому относительная функция почек может быть определена посредством сравнения SUN уровней у пациента за период времени. Если уровни SUN увеличиваются со временем, функционирование почек снижается. Если уровни SUN снижаются со временем, функционирование почек улучшается.
Уровни креатинина: Креатинин удаляется из крови почками. Когда функционирование почек у пациента снижено, уровни креатинина увеличиваются со временем, поскольку повреждение почек уменьшает способность почек адекватно фильтровать креатинин и удалять его из крови. Поэтому относительная функция почек может быть определена посредством сравнения уровня креатинина пациента за период времени. Если уровень креатинина увеличивается со временем, функционирование почек снижается. Если уровень креатинина снижается со временем, функционирование почек улучшается.
Относительная плотность мочи: Относительная плотность мочи является измерением концентрации мочи. Относительная плотность воды равна 1,000. Разведенный образец мочи имеет относительную плотность ниже, чем 1,025, часто, ниже, чем 1,010. Концентрированный образец мочи имеет относительную плотность больше, чем 1,030, часто больше, чем 1,040. Более концентрированный образец мочи указывает на то, что почки производят более эффективную работу по удалению отходов и токсинов из крови. Поэтому относительная функция почек может быть определена посредством сравнения относительной плотности мочи пациента за период времени. Если относительная плотность мочи увеличивается со временем, функционирование почек увеличивается. Если относительная плотность мочи снижается со временем, функционирование почек снижается.
Повреждение ДНК: Наличие и тяжесть повреждения ДНК в клетке могут быть измерены разными путями, включая гель-электрофорез одной клетки, известный как «кометный метод анализа». В кометном методе анализа клетки включают в тонкий агарозный гель на предметном стекле. Далее клетки лизируют. Затем позволяют ДНК раскрутиться при щелочных или нейтральных условиях. После того как ДНК будет раскручена, проводят ее электрофорез и окрашивают флуоресцентным красителем. В ходе электрофореза поврежденная ДНК (фрагменты ДНК) мигрируют из ядра. Избыток ДНК, высвободившийся из головы кометы, прямо пропорционален количеству повреждения ДНК в клетке. Существует несколько измерений, которые используются вместе с кометным методом анализа для количественной оценки наличия и тяжести повреждения ДНК. «Головная ДНК» является измерением, в процентах, ДНК, которая присутствует в голове кометы. «Хвостовая ДНК» является процентным соотношением ДНК, которая присутствует в хвосте кометы. Относительное увеличение в головной ДНК и соответствующее уменьшение в хвостовой ДНК означает, что повреждение ДНК уменьшается. «Длина хвоста» является расстоянием миграции ДНК от центра ядра и используется для оценки степени повреждения ДНК. Относительное увеличение в длине хвоста означает, что повреждение ДНК увеличивается. «Хвостовой момент» определяется как произведение длины хвоста и фракции тотальной ДНК в хвосте. Хвостовой момент включает измерение как наименьшего детектируемого размера мигрирующей ДНК (отражена в длине хвоста кометы), так и количества релаксированных или/раздробленных частиц (представлены интенсивностью ДНК в хвосте). Относительное увеличение в хвостовом моменте означает, что повреждение ДНК увеличивается. Наличие и тяжесть окислительного повреждения ДНК могут также быть детектированы посредством измерения сывороточного 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНdG). 8-ОНdG является нуклеотидом ДНК, который найден в сыворотке крови. Относительное увеличение в количестве 8-ОНdG коррелирует с увеличением в окислении ДНК и, собственно, повреждении ДНК. Наоборот, относительное уменьшение в количестве 8-ОНdG коррелирует с уменьшением в окислении ДНК и повреждении ДНК.
Пример 1
Было проведено исследование для изучения состояния окислительного стресса у кошек с хронической почечной недостаточностью и для определения, обладают ли композиции настоящего изобретения каким-либо благоприятным действием на предотвращение или лечение болезни почек, включая определение, уменьшает ли композиция концентрацию азота мочевины в сыворотке и окислительный стресс, измеряемый посредством повреждения ДНК у исследуемых кошек.
Почечная недостаточность у десяти кошек (кошки с почечной недостаточностью) была установлена на основе азота мочевины в сыворотке, сывороточного креатинина и относительной плотности мочи. Десять кошек с отсутствием почечной недостаточности были определены как здоровые кошки. Здоровые кошки были подобраны в паре с кошками с почечной недостаточностью по породе, возрасту и полу. По сравнению со здоровыми кошками кошки с почечной недостаточностью имели существенно и ненормально повышенные азот мочевины сыворотки и креатинин, и пониженную относительную плотность мочи. Кошки с почечной недостаточностью также имели повышенное повреждение ДНК, показанное повышенной концентрацией 8-OНdG и уменьшенной головной ДНК в кометном методе анализа.
Всех кошек кормили сухой промышленной пищевой композицией для кошек, содержащей рисовую сечку, кукурузную глютеновую муку, яйцо, курицу, рыбу, клетчатку, карбонат кальция, хлорид калия, цитрат калия, хлорид холина, метионин, йодированную соль, таурин, безводный сульфат кальция, этоксикин, животный жир, ароматизаторы, L-триптофан, смеси витаминов и минеральные смеси, в течение четырех недель (диета I). Всех кошек затем содержали на той же диете с добавленной упаковкой антиоксидантов (витамин Е, витамин С и каротиноид) в течение еще четырех недель (диета II). Всем кошкам скармливали дневное количество еды, которое было скорректировано для поддержания их веса тела, и у них был свободный доступ к водопроводной воде.
Диета I содержала примерно 0 ppm витамина С, примерно 166 МЕ/кг витамина Е и примерно 2,3 МЕ/кг каротиноида. Диета II содержала примерно 84 ppm витамина С, примерно 741 МЕ/кг витамина Е и примерно 3,5 МЕ/кг каротиноида.
Образцы крови всех кошек забирали на 4-й и 8-й неделях и проводили анализ на азот мочевины в сыворотке, сывороточный креатинин, сывороточный 8-ОНdG и повреждение ДНК. Также измеряли и вычисляли относительную плотность мочи. Результаты приведены в таблице.
Согласно таблице результаты показывают, что SUN у кошек с почечной недостаточностью существенно уменьшился после кормления кошек композициями настоящего изобретения. Следовательно, кошки с почечной недостаточностью показывали существенно улучшенное функционирование почек в ответ на диету, содержащую композицию настоящего изобретения, а именно витамин Е, витамин С и каротиноид. Наоборот, здоровые кошки не показывали существенного изменения в уровне SUN. Далее, результаты показывают, что повреждение ДНК у кошек с почечной недостаточностью существенно уменьшилось после кормления кошек композициями настоящего изобретения. Более конкретно, результаты показывают, что все четыре параметра кометного анализа указывают на существенное снижение повреждения ДНК. Сходным образом существенное уменьшение в 8-ОНdG также указывает на существенное уменьшение окисления ДНК и повреждения ДНК. Эти результаты показывают, что композиции настоящего изобретения могут быть использованы для предотвращения или лечения заболевания почек у кошек, страдающих от болезни почек в виде почечной недостаточности или отказа почек.
В описании изобретения раскрыты типичные предпочтительные варианты осуществления изобретения и, хотя применяются определенные условия, они используются только в общем и описательном смысле, а не с целью ограничения объема изобретения, изложенного в нижеследующей формуле. Очевидно, множество модификаций и вариаций настоящего изобретения являются возможными в свете вышеуказанного. Поэтому понятно, что в объеме приложенной формулы изобретение может быть применено на практике иным образом, чем конкретно описано.