Особенности имунного реагирования у лиц, контактирующих с вирусом гепатита с, но без маркеров персистирующей ВГС-инфекции

30

ЗНиСО июнь №С

ОСОБЕННОСТИ ИМУННОГО РЕАГИРОВАНИЯ У ЛИЦ, КОНТАКТИРУЮЩИХ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С, НО БЕЗ МАРКЕРОВ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ВГС-ИНФЕКЦИИ

Н.В. Федосеева1,2, О.О. Знойко1, М.Г. Исагулянц2,3

SPECIFICITIES OF THE IMMUNE RESPONSE AMONG HCV-EXPOSED PERSONS WITHOUT DETECTABLE MARKERS OF THE PERSISTENT HCV-INFECTION

N.V. Fedoseeva, O.O. Znoyko, M.G. Isaguliants

'Московский государственный медико-стоматологический университет, г. Москва, Россия; 2ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского министерства здравоохранения и социального развития, г. Москва, Россия; 3Институт микробиологии, биологии рака и клеточной биологии, Каролинский институт, г. Стокгольм, Швеция

На сегодняшний день считается, что важную роль в патогенезе вирусного гепатита С играют вирусоспецифические CD4+ и CD8+ T-лимфоциты, активность которых способна сдерживать репликацию вируса вплоть до его элиминации и в значительной мере определять динамику инфекции и ее исход. В настоящем обзоре рассматриваются характеристики клеточного иммунного ответа на антигены вируса при остром и хроническом вирусном гепатите С и анализируется феномен клеточного ответа на вирус у здоровых контактных лиц.

Ключевые слова: клеточный иммунный ответ, острый вирусный гепатит С, хронический вирусный гепатит С, элиминация вируса, персистенция вируса.

Nowadays it is considered that virus-specific CD4+ and CD8+ lymphocytes play an important role in the pathogenesis of hepatitis C. Activity of these cells controls viral replication, contributes to viral elimination and, thus, determines the clinical course and outcome of the disease. This review covers some aspects of the specific T-cell response during acute and chronic course of the hepatitis C, describes and discusses the phenomenon of such response among healthy contact individuals.

Keywords: T-cell immune response, hepatitis C, viral elimination, viral persistence.

Вопрос о риске, связанном с работой в медицинских учреждениях, где имеется постоянный контакт с людьми, инфицированными вирусами гепатитов В и С и кровью таких пациентов, является актуальным для практического здравоохранения. Исследованиями последних лет установлено, что у некоторых людей, несмотря на постоянный контакт с вирусом гепатита С, инфекция не развивается. К таковым относятся половые партнеры инфицированных людей, лица, употребляющие наркотики внутривенно, а также медработники, имеющие постоянный контакт с кровью, другими секретами и тканями инфицированных. При этом у этих лиц регистрируется феномен клеточного иммунного ответа на антигены вируса гепатита С в отсутствие в крови вируса и антивирусных антител. Оценка характера клеточного иммунного ответа на специфические антигены возбудителя у таких людей может дать дополнительную информацию для изучения защитного иммунитета от вируса гепатита С и послужить вкладом в разработку профилактической вакцины.

В настоящее время считается, что специфический Т-клеточный ответ играет главную роль в возникновении и поддержании приобретенного иммунитета против многих вирусных и бактериальных инфекций. А так же предполагается, что мультифункциональный Т-клеточный ответ, возможно, является лучшим показателем иммунной защиты от хронических вирусных инфекций. Клеточный иммунный ответ против вируса гепатита С играет важную роль, как в контроле репликации, так и в патогенезе заболевания (Neumann—Haefelin и др., 2004, Rehermann B, 2009). Исходы инфекции определяются сложными взаимодействиями различных компонентов иммунной системы хозяина с одной стороны и вируса с другой.

За клеточный иммунный ответ отвечают Т-лимфоциты, насчитывающие несколько популяций, среди которых можно выделить два основных подтипа: Т-хелперы, несущие поверхностный маркер CD4, и цитотоксиче-ские Т-лимфоциты с поверхностным маркером CD8. Оба эти подтипа необходимы для полноценной иммунной защиты от инфекци-

ИЮНЬ №6

ЗНчСО

31

онных агентов. Первые исследования иммунного ответа у пациентов с острым вирусным гепатитом С показали, что сильный, мульти-специфичный (направленный на несколько вирусных антигенов) и устойчивый (не уменьшающийся во времени) ВГС-специфичный CD4+ ^клеточный ответ ассоциирован со спонтанной реконвалесценцией (Diepolder и др.,1995; Gerlach и др., 1999, 2003; Missale и др.,1996). У спонтанных реконвалесцентов такой Т-клеточный ответ регистрируется спустя многие годы после элиминации вируса (Ferrari и др., 1994; Lechner и др., 2000, Takaki и др., 2000, Neumann-Haefelin и др., 2004).

Важная дополнительная информация была получена в исследовании Thimme и коллег (2001) при анализе ^клеточного ответа в когорте медицинских работников с профессиональными «аварийными» ситуациями в анамнезе, приведшими к заражению вирусным гепатитом С. В таких ситуациях появление вирус-специфичных CD8+ ^клеток на 7-й неделе от заражения сочеталось с повышением уровня трансаминаз в крови, при этом уровень виремии в крови достоверно не снижался. Замечено, что в эту раннюю фазу специфичные CD8+ ^лимфоциты не были способны продуцировать №^г (это свойство известно как «оглушение»). Со временем CD8+ ^лимфоциты восстанавливали свою способность к секреции №^г, что соответствовало падению виремии на фоне отсутствия клинических признаков поражения печени. Этот клеточный ответ направлен в основном против неструктурных белков вируса. Недавние исследования по изучению роли вирус-специфичных CD8+ ^лимфоцитов в патогенезе острого вирусного гепатита С показали, что элиминация вируса происходит на фоне мощного CD8+ ^клеточного ответа против 8—12 эпитопов [3]. В качестве мишени чаще всего выступают иммунодоминантные эпитопы неструктурного белка 3 (№3) ВГС.

Начиная с 1997 г. был проведен целый ряд исследований по определению ВГС-специфического Т-клеточного ответа в группе лиц, контактировавших с вирусом, но при этом оставшихся серонегативными, таких как: серонегативные потребители инъекционных наркотиков, сексуальные партнеры пациентов с ХВГС, здоровые родственники из семей хронически инфицированных больных, доноры, медицинские работники и персонал лабораторий с возможными контактами с инфицированными лицами и материалами

в процессе профессиональной деятельности (Scognamiglio и др., 1999, Perrella и др., 2009, Prem H. Thurairajah и др., 2008, Zeremski и др., 2009). Эти исследования показали, что цито-токсические и хелперные Т-лимфоциты некоторых из контактных лиц отвечали на стимуляцию core, E1, E2, NS3, NS4B, NS5A и NS5B антигенами (белками) вируса гепатита С, что напоминало клеточный иммунный ответ у спонтанных реконвалесцентов [1, 2, 4].

По мнению исследователей эти серонегативные субъекты с положительным клеточным ответом могли перенести транзиторную или абортивную инфекцию, ассоциированную с попаданием в организм малых доз вируса, которые были спонтанно элиминированы эффективным клеточным иммунным ответом [1]. Эти предположения согласуются с данными M.T. Shata и соавторов (2003 г.), показавшими, что введение шимпанзе низких доз вируса (1—10 копий) приводит к развитию клеточного иммунного ответа, но не вызывает инфекции, в то время как повышение дозы до 100 вирионов приводит к инфекции, сопровождающейся высоким уровнем виремии и последующей сероконверсией. Исследования, проведенные среди заключенных, у которых выявляли виремию, клеточный иммунный ответ на антигены ВГС, а затем исчезновение виремии (реконвалесценцию) в отсутствии сероконверсии, показало, что это приложимо и к организму человека (по данным Post и коллег, 2004). Таким образом, клеточный ответ на ВГС способствует элиминации вируса и является индикатором экспозиции, при этом антитела к вирусу могут не определяться. Если это справедливо, то уровень спонтанного выздоровления после ВГС-инфекции, может быть намного больше, чем обычно заявляемые 20—35 %. Среди контактных лиц выздоровление может достигать 50 %, особенно учитывая тот факт, что специфическую реактивность к вирусу демонстрируют около 50 % серонегативных сексуальных партнеров хронических носителей вируса [2]. Роль этого иммунного ответа в защите от HCV-инфекции остается неясной.

Возможно также, что исследователи столкнулись с проявлениями клеточного иммунного ответа на ВГС у лиц, давно перенесших инфекцию, закончившуюся спонтанной рекон-валесценцией. Это весьма возможно, учитывая упомянутую выше длительную персистенцию Т-клеточного ответа на ВГС после реконвалес-ценции и частое протекание ВГС инфекции в

32

ЗНиСО июнь №C

отстутсвии клинических признаков. Действительно, ретроспективно проведенные исследования указывают, что некоторые индивидуумы «теряют» со временем анти-ВГС антитела (феномен, получивший название «серореверсии», см., например, ТакаЫ, А. 2000) и становятся не отличимыми от здоровых лиц, не перенесших инфекцию. Следует отметить, что этот сценарий принципиально не отличается от предыдущего, так как предполагает транзитную инфекцию и клиренс вируса.

Альтернативная точка зрения предполагает, что обследованные являются видимо здоровыми носителями вируса, присутствующего, например, только в ткани печени, но не в крови, или что репликация вируса идет, но ее уровень ниже уровня чувствительности ПЦР (Ката1, 2004). По мнению исследователей, этот сценарий менее вероятен [1]. Эта концепция трактует наличие иммунного ответа на неструктурные эпитопы вируса как факт, подтверждающий репликацию вируса. Стоит, однако, заметить, что наличие иммунного ответа на неструктурные эпитопы вируса не противоречит первой гипотезе, которая предполагает его транзитную репликацию.

Возможно также, что такой иммунный ответ свидетельствует о перекрестной неспецифической реакции на структурно схожие антигены. Однако эта концепция не объясняет более частой встречаемости клеточного иммунного ответа на антигены ВГС у экспонированных лиц — перекрестная реакция должна была быть выражена в равной степени в разных группах населения. Кроме того, иммунный ответ на антигены ВГС у контактных характеризуется широким спектром охвата эпитопов, что не может быть объяснено иммунным перекрестом.

Новые методы молекулярной диагностики, направленные на определение Т-клеточной иммунологической памяти к антигенам ВГС, способны предоставить исследователям дополнительный инструмент для понимания ключевых моментов индукции и развития иммунного ответа на вирус, объяснения сомнительной ВГС-иммунореактивности, а также прогноза течения и исхода заболевания. Медицинская и социальная значимость вирусного гепатита С предполагают необходимость внедрения новых принципов и методов молекулярной диагностики этой инфекции в практику.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Al-Sherbiny M., Osman A., Mohamed N. и др. /Exposure to hepatitis C virus induces cellular immune responses without detectable viremia or seroconversion. //Americanjournal of Tropical Medicine and Hygiene. 2005. № 73 (1). С. 44—49.

2. Bes M., Esteban J.I, Casamitjana N. и др. /Hepatitis C virus (HCV)-specific T-cell responses among recombinant immunoblot assay-3—indeterminate blood donors: a confirmatory evidence of HCV exposure //Transfusion. 2009. № 49 (7). С. 1296—305.

3. Gruener N.H., Gerlach TJ., Jung M.C. и др. /Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. //The journal of Infectious Diseases. 2000. № 181. С. 1528—36.

4. Koziel M.J, Wong D.K, Dudley D. и др. /Hepatitis C Virus-Specific Cytolytic T Lymphocyte and T Helper Cell Responses in Seronegative Persons. //The Journal of Infectious Diseases. 1997. № 176. С. 859—66.

Контактная информация:

Федосеева Наталия Владимировна, тел.: 8-926-121-18-18, e-mail: febris1@yandex.ru

Contact information:

Fedoseeva Natalia Vladimirovna, tel.: 8-926-121-18-18, e-mail: febris1@yandex.ru