Синдром семейных аневризм и расслоений грудного отдела аорты: генетическая диссекция и дифференциальная диагностика

ЛЕКЦИИ И

Синдром семейных аневризм и расслоений грудного отдела аорты: генетическая диссекция и дифференциальная диагностика

Рудой А.С., Бова А.А.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Rudoy A.S., Bova A.A.

Belarusian State Medical University, Minsk

Familial thoracic aortic aneurysms and dissections: genetic separation and differential diagnosis

Резюме. В недавно опубликованном обзоре Global Burden Disease за последнее десятилетие продемонстрирован рост общей смертности по причинам аневризмы аорты и ее расслоения с 2,49 до 2,78 на 100 000 человек. Проведение профилактического оперативного лечения приводит к хорошим результатам, однако своевременное выявление пациентов высокой группы риска по расширению и разрыву аорты затруднено из-за практически бессимптомного течения заболевания, вплоть до диссекции или разрыва. Изучение основ развития аневризм аорты способствует улучшению точности диагностики, более раннему оперативному вмешательству и лучшим клиническим исходам. Синдромальные аневризмы аорты встречаются у больных с синдромом Марфана, Луиса - Дитца, аневризмы-остеоартрита, синдромом артериальной извилистости, Элерса - Данло, при мутациях TGF Большинство синдромальных аневризм диагностируется по характерным клиническим особенностям дисморфогенеза и генетического исследования. Несиндромальные аневризмы мало изучены, их клинические проявления практически отсутствуют, течение бессимптомно. В обзоре собрана актуальная информация по мутациям в MYH11, TGFfiRI, TGF^R2, MYLK, и ACTA2, ассоциированным с развитием несиндромальных аневризм грудного отдела аорты, клиническим проявлениям, а также о течении данной патологии в клинике.

Ключевые слова: синдром Марфана, синдром Луиса - Дитца, синдромальные аневризмы аорты, несиндромальные аневризмы аорты, TGFe,MYH11, TGF$R1, TGF$R2, MYLK, ACTA2.

Медицинские новости. — 2015. — №3. — С. 6-12.

Summary. A recent review Global Burden Disease in the past decade showed an increase in overall mortality for reasons aortic aneurysm and its dissection from 2.49 to 2.78 per 100 000 people. Conducting preventive surgical treatment leads to good results, but the timely identification of patients at high risk of expansion and rupture of the aorta is difficult because almost asymptomatic disease until dissection or rupture. Learning the basics of the development of aortic aneurysms leads to improved accuracy of diagnosis, earlier surgical intervention and better clinical outcomes. Syndromic aortic aneurysms occur in patients wtth Marfan syndrome, Loeys - Dietz, aneurysms-osteoarthritis, arterial tortuosity syndrome, Ehlers - Danlos syndrome, mutations in TGI: Most syndromic aneurysms are diagnosed by characteristic clinical features and genetic research, while nonsyndromic aneurysms remain poorly understood, their clinical manifestations are practically absent. In thisreview is collected Information on relevant mutations in MYH11, TGFfiRI, TGF^R2, MYLK, and ACTA2, associated with the development of nonsyndromic aneurysms of the thoracic aorta, clinical manifestations, as well as during the primary pathology in the clinic.

Keywords: Marfan syndrome, Loeys - Dietz syndrome, syndromic aortic aneurysm, nonsyndromic aortic aneurysm, TGFp, MYH11, TGFfiRI, TGF^R2, MYLK, ACTA2.

Meditsinskie novosti. - 2015. - N3. - P. 6-12.

В настоящее время отмечается пристальное внимание медицинской общественности к такому жизнеугрожа-ющему состоянию, как «расслаивающая» аневризма (диссекция) грудного отдела аорты (А(Д)ГА). Проводятся успешные генетические исследования, увеличились клинико-инструментальные возможности диагностики патологии на более ранних этапах - до развития фатальных осложнений. АДГА, как правило, возникает спорадически вследствие дегенеративных повреждений стенки аорты на фоне атеросклероза, артериальной гипертензии и пр., 20-25% случаев обусловлены генетической предрасположенностью [4, 7, 9]. В последнем случае наблюдается более тяжелое течение с ранними осложнениями заболевания. Однако на практике этиологическая принадлежность аневризмы к генетически наследуемым формам

не рассматривается или, что бывает чаще, недооценивается. Клинический интерес представляет постоянный рост АДГА, обусловленных генетическими аномалиями на фоне наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ), так называемых «синдромальных» форм АДГА: при синдроме Марфана (МФС), Луиса - Дитца (ЛДС) и пр. При указанных синдромных наследственных формах АДГА отмечается преимущественное вовлечение восходящего сегмента грудного отдела аорты у молодых людей. Однако зачастую АДГА проявляется изолированно и, что очень важно, на фоне «немого» течения при отсутствии распознаваемых этиологических, в том числе генетических, факторов риска. В данной ситуации обособленно выделяют «несиндромные» семейные (наследственные) формы АДГА/ Familial Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections,

fTAAD (ОМ1М 607086,608967), при которых необходимы знания специфики тактики их ведения, лечения, порой требующие сложной дифференциальной диагностики в силу своего специфического прогноза.

Упущение генетического компонента приводит к несвоевременной диагностике начального проявления аневризмы - дила-тации, которая начинается при значительно меньших размерах, чем в популяции. В частности, при генетических формах АДГА не существует безопасного размера аорты, расслоение или разрыв которой могут происходить уже при диаметре 40-45 мм, что гораздо меньше предельно допустимых размеров аорты - 55 мм и более, по достижении которых обычно принято приглашать кардиохирургов для консультации [27]. Кроме того, при АДГА с известными мутациями в гладкомышеч-ных клетках существует риск диссекции

аорты даже без формирования первичной аневризмы [35].

Настоящий обзор отражает современные данные о генетической гетерогенности и стратификации риска при семейных формах АДГА. Акцентируется внимание на различных наследственных компонентах как новых факторах риска для роста и диссекции аневризмы.

Распространенность АДГА. Статистические данные в отношении распространенности АДГА неоднородны. Согласно ежегодным национальным статистическим отчетам США, аневризма аорты в этой стране с 1991 г. ежегодно находится в списке ведущих причин смерти на относительно высоком месте - во втором десятке [2, 18]. Сердечно-сосудистый риск расслоения и разрыва аорты составляет 1-2% от всех смертельных исходов в про-мышленно развитых странах. В недавно опубликованном обзоре Global Burden Disease за последнее десятилетие продемонстрирован рост общей смертности по причинам аневризмы аорты и ее расслоения с 2,49 до 2,78 на 100 000 человек [5, 16, 25]. Ежегодное число вновь выявленных аневризм составляет 5,9 случая на 100 000 населения с преобладанием в восходящем отделе и дуге аорты ~ 60% [17]. Следует отметить положительные тенденции последнего десятилетия в снижении смертности: на 52% и 28% (соотношение смертности ~ 60% : 40 %) у мужчин и женщин соответственно [18, 25]. Пятилетняя выживаемость при АГА составляет 64%, при аневризме аорты брюшного отдела - 75% [3, 9]. Гендерных и расовых различий в предрасположенности к АДГА не установлено.

Определение. Аневризма аорты - локализованное или диффузное расширение артерий более чем на 50%.

Факторы риска и структура заболеваний как причина АДГА. Этиология АДГА разнообразна. Выделяют следующие формы и характер развития АДГА: дегенеративные, структурные, воспалительные, приобретенные, наследственные, травматические.

Традиционно самой частой причиной возникновения аневризмы аорты является атеросклероз. Фоновыми заболеваниями и/или факторами риска при АДГА выступают артериальная гипертензия, травмы аорты, употребление кокаина, воспалительные аутоиммунные (синдром Такаясу и/или неспецифический аортоартериит и пр.) и инфекционные (сифилис, туберкулез и пр.) заболевания, беременность. Дегенеративные формы заболевания аорты, связанные с такими классическими

сердечно-сосудистыми факторами риска, как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия, - основная причина АДГА у пожилых пациентов.

У молодых пациентов без факторов риска должны рассматриваться другие причины и, в первую очередь, причины, обусловленные наследственным компонентом.

Патофизиология АДГА, особенности семейных форм. В основе лежит разрушение / фрагментация эластических волокон (разрушение эластического каркаса, некроз), расположенных в средней оболочке, с накоплением мукоидного материала и растяжением оставшейся фиброзной ткани. Отмечается нарушение ориентации и расщепление коллагеновых волокон. При классических синдромальных формах АДГА наблюдается медиальная / кистозная дегенерация в средней оболочке аорты (так называемый кистозный медиальный некроз Эрдхайма), что свидетельствует о врожденных или, реже, приобретенных нарушениях соединительной ткани. Подобные изменения возникают и при fTAAD. При гистологическом исследовании стенки аорты также выявляют эластолиз и уменьшение количества эластических волокон, отложения мукополисахаридопо-добных веществ и кистозное перерождение медии. Однако при этом на культурах фибробластов отсутствуют аномалии коллагена I и III типов или какая-либо другая специфическая фибриллопатия. При fTAAD активно обсуждается роль локального беспорядочного увеличения числа гладкомышечных клеток с их дезорганизацией. В частности, мутации в ACTA2 и MYH11 связаны с наличием медиальной дегенерации, накоплением и дезорганизацией гладких миоцитов, напоминающих беспорядочность миоцитов при гипертрофической кардиомиопатии [14]. Дополнительно мутации в этих генах связаны с медиальным утолщением артерий в vasa vasorum в адвентициальном слое аорты.

Диссекция (расслоение) происходит в основном в восходящей аорте чуть выше аортального клапана (восходящее рассечение - Стэнфордский тип А), но также может возникать и в нисходящей грудной аорте, расположенной дистальнее отхождения левой подключичной артерии (нисходящее рассечение - Стэнфорд-ский тип B). Патогномоничен и наиболее неблагоприятен в отношении прогноза первый вариант.

Классификация. В МКБ X пересмотра АДГА классифицируется под шифром I71 (Аневризма и расслоение аорты).

171.1 Аневризма грудной части аорты разорванная; 171.2 Аневризма грудной части аорты без упоминания о разрыве. В литературе используется следующая терминология:

- грудная аортальная аневризма / аневризма грудной аорты;

- аннулоаортальная эктазия и семейная (грудная) расслаивающая аневризма аорты;

- синдром семейного расслоения аорты;

- кистозный медиальный некроз (ме-дионекроз) аорты Эрдхайма.

Условно генетические «аневризмати-ческие» болезни, представляющие клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний, общей характеристикой которых является системная патология соединительной ткани, предрасполагающая к преимущественному поражению грудной аорты, классифицируют на три основные группы:

1. Наследственные синдромы, предрасполагающие к раннему дебюту АДГА (синдром Марфана (МФС), Луиса - Дитца (ЛДС), аневризма-остеоартрит синдром и пр.). Составляют менее 5% от всех форм АДГА.

2. Семейные формы АДГА (ША^, в том числе пациенты с подтвержденным заболеванием первой степени родства и доказательством аутосомно-доминантно-го типа наследования; у этих пациентов иногда отмечаются ассоциированные сердечно-сосудистые поражения, такие как двустворчатый / бикуспидальный аортальный клапан (БКА), открытый артериальный проток (ОАП) или цереброваскулярные заболевания. Составляют 20% от всех форм АДГА [4, 7, 9].

3. Изолированные и/или спорадические формы АДГА, в том числе у молодых лиц, не имеющих семейного анамнеза или особенностей синдромальных форм. Частота распространенности неизвестна.

В отличие от «синдромальных» форм первой группы последние две категории относят к так называемым «несиндромаль-ным» формам / фенотипам АДГА.

В табл. 1 представлен современный и актуальный, но далеко не полный перечень генетически обусловленных форм АДГА с их соответствующими «генами-кандидатами» и краткими отличительными клиническими особенностями.

Семейный (наследственный) синдром аневризмы / диссекции грудного отдела аорты (fTAAD). Семейная АДГА - клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, предрасполагающих к преимущественному поражению грудной аорты

ЛИШЛ Основные формы АДГА с соответствующими им генами и клиническими проявлениями

Заболевание Ген Наиболее значимые сердечно-сосудистые проявления Дополнительные клинические проявления

Синдромальные АДГА

Синдром Марфана FBN1

Синдром Элерса - Данло, IV

Синдромальные TGFß-зависимые васкулопатии

Синдром Луиса -Дитца TGFBR1/2 Аневризма корня аорты, расслоение аорты, аневризмы и диссекции артерий, артериальная извитость, ПМК, врожденные пороки сердца Раздвоение язычка / волчья пасть, гипертелоризм, ДГК, сколиоз, косолапость, контрактуры

Аневризма-остеоартрит синдром

TGFP2 TGFß2 Аневризма корня аорты, расслоение аорты, аневризмы и диссекции артерий, артериальная извитость, ПМК, врожденные пороки сердца Гипертелоризм, аномалии грудной клетки, косолапость, мягкая полупрозрачная кожа

Синдром артериальной извилистости SLC2A10 Артериальная извитость, артериальные стенозы и аневризмы Гиперрастяжимость кожи, гипермобильность суставов

Синдром атрофии (вялости) кожи FBLN4 (фибулин) Аневризма корня аорты, артериальная извитость Гиперрастяжимость кожи, гипермобильность суставов, эмфизема

Несиндромальные АДГА

Семейная аневризма аорты (fTAAD) TGFBR 1, TGFBR 2 (3-5%) Аневризма / рассечение грудной аорты Отсутствие синдромальных признаков

ACTA2 (10-14%) Аневризма / рассечение грудной аорты, цереброваскулярные заболевания, заболевания коронарных артерий Отсутствие марфаноподобных скелетных особенностей. Сетчатое ливедо, флоккулы радужки, заболевания коронарных и цереброваскулярных артерий

MYLK Рассечение грудной аорты, часто без предшествующего формирования аневризмы Желудочно-кишечные аномалии

SMAD3, (2%) Аневризмы внутричерепных и других артерий -

TGFß2 Пролапс митрального клапана -

Щ^с двустворчатым аортальным клапаном ACTA2 - Отсутствие марфаноподобных скелетных особенностей, сетчатое ливедо, флоккулы радужки

NOTCH1 Двустворчатый аортальный клапан без кальцификации -

fTAADс ОАП MYH 11 ОАП -

Сокращения: БКА - бикуспидальный клапан аорты; ПМК - пролапс митрального клапана, ДГК - деформация грудной клетки; ОАП - открытый артериальный проток; АДГА (fTAAD / Familial Thoracic Aortic Aneurysms and Dissection) - семейная аневризма / диссекция грудного отдела аорты; ACTA2 - ген, кодирующий а-актин гладких мышц; MYLK 1 - ген, кодирующий MLCK (myosin light chain kinase) - киназу, контролирующую контрактильную функцию гладкомышечных клеток (ГМК) легких цепей миозина; MYH11 - ген, кодирующий белок тяжелых цепей миозина 11 (ß-MHC - миозин гладких мышц); MADG (mothers against decapentaplegic homolog 3) - белок предшественник против 3 гомолога Decapentaplegic; NOTCH1 - трансмембранный рецептор белка человека, типа 1; SMADs - внутриклеточные белки, которые служат для трансдукции внеклеточных сигналов от лигандов (TGFß) в ядро, где они активируют транскрипцию гена (канонический каскад Smad-белков); TGFß - трансформирущий ростовой фактор ß.

при положительном семейном анамнезе, но в отсутствие синдромальных проявлений системной патологии соединительной ткани. Рассматриваются как вариант генетического синдрома с исключением клинических признаков МФС, ЛДС или

ЭДС сосудистого типа и пр., наследуются по аутосомно-доминантному типу с пониженной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью.

Молекулярно-генетические основы fTAAD. В рубрику fTAAD включают ряд

заболеваний, для которых картирован ряд генных локусов ^21.1, 9q33-34, 3р24-25, ^22.33), в том числе локусы 16р12-13 и ^23-24, связанные с открытым артериальным протоком и бикуспидаль-ным клапаном аорты соответственно.

ЛИШИ Гены и локусы, связанные с несиндромными формами fTAAD

Ген Доля fTAAD, отнесенная к мутациям в данном гене Классификация Белок Тип наследования

TGFBR1 ~ 1-2% TAAD 5 (TGFB-R 1) АД

TGFBR2 ~ 4% 9 % TAAD 2 TGFB-R 2 АД

MYH 11 ~ 1-2% TAAD PDA ß-MHC - миозин ГМК АД

MYLK ~ 1% TAAD MLCK АД

ACTA 2 10-15% TAAD 4 а-актин ГМК АД

Неизвестный - AAT2 (TAAD 1) Неизвестный АД

Неизвестный - AAT1 (FAA1) Неизвестный АД

SMAD 3 ~ 2% MADG АД

П р и м е ч а н и е : данные в таблицах молекулярной генетики и ОМ1М могут отличаться от представленных здесь, потому что информация постоянно обновляется.

Соответственно к fTAAD относят пять заболеваний с известными целевыми генами, классифицируемыми под рубриками TAAD 2 (Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections), TAAD PDA/ Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections Patent Ductus Arteriosus), TAAD 4, TAAD 5. Дополнительно описываются два локуса на других хромосомах - 5q13-14 и 11 q23.3-24 (соответственно AAT 1 (FAA1) и AAT 2 (TAAD1)), однако целевые гены не установлены [13, 22, 34] (табл. 2).

Наиболее часто среди пациентов с fTAAD отмечаются мутации в гене ACTA2 - 14% и TGFßR2 - 4-9% случаев [14, 21]. Мутации в других известных заинтересованных генах встречаются не чаще 1-2%. Спорными остаются моменты о причастности к fTAAD мутаций в гене FBN 1, частота которых до настоящего времени неизвестна. Остается открытым вопрос соотнесения SMAD3-ассоциированного ОАС в рубрику несиндромных форм при его низкой пенетрантности.

Таким образом, неоднородность генетических локусов очевидна: на сегодняшний день лишь около 20% среди fTAAD приходится на мутации в известных генах, что подчеркивает довольно широкий фено-типический спектр синдромов / болезней, входящих в fTAAD.

Диагностика fTAAD. Клиническая картина. Аневризмы грудной аорты протекают бессимптомно и, как правило, не диагностируются до катастрофического острого расслоения аорты. Могут наблюдаться дистальные эмболии, клиника сдавления возвратного или ларингеального нерва, вторичной недостаточности ОАК, дила-тации и гипертрофии миокарда левого желудочка, сердечной недостаточности.

Основные сердечно-сосудистые проявления АДГА:

- дилатация восходящей грудной аорты на уровне синусов Вальсальвы, или восходящей аорты, или обеих;

- диссекция с вовлечением восходящей (Стэнфордский тип А) или нисходящей (Стэнфордский тип B) грудной аорты. Редко наблюдаются аневризмы с вовлечением только нисходящей грудной аорты, при этом указанные сосудистые проявления могут быть единственной находкой плановых обследований.

Другие проявления fTAAD:

- аневризмы с вовлечением других артерий. Аневризмы брюшной аорты (Аба) встречаются приблизительно в 12% случаев, головного мозга - 9-14%, периферических артерий (подвздошных или подколенных) - 5% случаев [22]. Риск аневризм и расслоений других сосудов,

включая мозговые артерии, увеличивается при наличии TGFBR1 / TGFBR2, SMAD3-мутаций;

- открытый артериальный проток. Часто наблюдается при мутациях в гене MYH 11, АСТА2 [24];

- двустворчатый аортальный клапан. Сообщается о внутрисемейных взаимосвязях БАК с АДГА [20];

- сетчатое ливедо - патологическое состояние кожи, характеризующееся ее неравномерной пурпурно-синюшной окраской за счет сетчатого рисунка глубоких кожных капилляров, затромбированных и/ или находящихся в состоянии пассивной гиперемии. Наблюдается у некоторых, но не у всех лиц с АСТА2-мутациями. В семьях с АДГА с доказанной АСТА2 мутацией, при отмечаемом стойким сетчатом ливедо кожная сыпь может быть использована в качестве клинического маркера членов семьи, которые также будут иметь мутацию [14];

- флоккулы, радужки - глазная патология, связь которой с fTAAD указывает на вероятность наличия АСТА2-мутаций [14].

- раннее начало окклюзивных сосудистых заболеваний. АСТА2 мутации могут вызвать раннее начало облитерирующего эндартериита, в том числе ИБС и инсульта, а также Мойя-Мойя-связанных цереброва-скулярных заболеваний с двусторонней окклюзией дистальной внутренней сонной артерии, которое, как правило, сопровождается двусторонней веретенообразной дилатацией / окклюзией проксимальной сонной артерии [14, 24].

Частные клинические проявления fTAAD:

1. Мутации в рецепторах TGFB-R 1 / TGFB-R 2. Описаны случаи мутаций в рецепторах TGFBR1 / R2 без синдромаль-

ных особенностей ЛДС с оговоркой, что в данных исследованиях не выполнялась трехмерная реконструкция сосудистой извилистости артерий [32].

2. Мутации AAT1 локуса показывают полную пенетрантность (частота, с которой клинический признак контролируется тем или иным геном) аневризм и/или дис-секции аорты приfTAAD. Пенетрантность уменьшается, в первую очередь, у женщин в семьях с мутациями AAT2 локуса [3].

3. Мутации в гене FBN1 могут иметь причастность к развитию fTAAD без классических признаков МФС [23]. Следует подчеркнуть, что авторы следовали строгим принципам соответствия ранее существовавших критериев диагностики МФС и больные в этих семьях не имели глазных осложнений и достаточных скелетных проявлений для соответствия диагностическим критериям МФС.

Наибольший интерес представляют совсем недавно открытые мутации в генах, ответственных за компоненты сократительного аппарата гладкомышечных клеток (ГМК) аорты.

4. При мутациях в а-актине ГМК (ACTA2, OMIM 102620) на хромосоме 10q22-Q24, на которые приходится до 14% всех случаев fTAAD, аневризма аорты сочетается с открытым артериальным протоком (ОАП) и дополнительно проявляется такими симптомами, как сетчатое ливедо / livedo reticularis, флоккулы радужки [14]. Помимо угрозы диссекции аорты, у пациентов с мутациями ACTA2 повышен риск других ранних кардиоваскулярных событий на фоне заболеваний сосудов в церебро-васкулярной системе (ранние ишемиче-ские инсульты, болезнь Мойя-Мойя, аневризмы сосудов головного мозга), раннее поражение коронарных артерий [14, 15,

24]. Установлены подмножество ACTA2 мутаций: 8 экзонов и сайтов сплайсинга в ACTA2, детерминирующие определенные генотип-фенотип корреляции. Изменение Arg258 предрасполагает к АДГА и преждевременному инсульту, в то время как другие мутации (Arg149 и Arg118) предрасполагают к АДГА и ИБС [14].

5. Мутации в гене, кодирующем белок тяжелых цепей миозина 11 (MYH11) на хромосоме 16p13, связаны с аневризмой корня аорты у пациентов, также имеющих ОАП [26, 36]. Специфического фенотипа не описано.

6. Мутации в гене, кодирующем киназу, контролирующую контрактильную функцию ГМК легких цепей миозина / myosin light chain kinase, MYLK на хромосоме 3q21, сразу могут вызывать диссекцию аорты без формирования первичной аневризмы [35].

7. Мутации в гене SMAD3, кодирующем белок-предшественник против гомолога Decapentaplegic 3, часто ассоциированы с кардиоваскулярными стигмами дизэмбриогенеза, включая диссекцию и развитие аневризмы аорты. Аневризмы при этом чаще классифицируются как несиндромальные. В ряде случаев аневризма аорты может перекрываться с синдромальными АДГА [29]. В частности, отмечаются характерные фенотипиче-ские особенности: марфаноподобный габитус, как при МФС; черепно-лицевые аномалии (дисморфии) - гипертелоризм, аномалии увули (широкий / раздвоенный язычок, напоминающий таковой при ЛДС). В дебюте заболевания часто отмечается раннее начало остеоартрита и рассекающего остеохондрита. В связи с вышеуказанными клиническими параллелями SMAD3-ассоциированный аневриз-ма-остеоартрит синдром / а SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome (OAS) в литературе иногда обозначают как ЛДС с остеоартритом [33].

Основные диагностические критерии fTAAD:

1.1. Прогрессирующее расширение восходящей части грудной аорты с вовлечением синусов Вальсальвы, либо только восходящей аорты, либо обеих;

1.2. Предилатация проксимального отдела корня или восходящей части аорты основана на измерении размеров синусов Вальсальвы и восходящей аорты с использованием таких методов визуализации, как 2D^XO-^ КТ МРТ или ангиография, в сравнении с соответствующими возрасту номограммами, индексированными по площади поверхности тела (ППТ) [30].

Для оценки анатомии корня и восходящего отдела аорты рекомендуется измерение следующих четырех линейных размеров: на уровне фиброзного кольца аортального клапана (ФК АК), середины синусов Вальсальвы, синотубулярного гребня (соединения) (СТГ) и тубулярной части (проксимальный отдел) восходящей Ао. Измерение только корня аорты часто недооценивает истинные размеры синусов Вальсальвы; в семьях с аневризмами только восходящей аорты может потребоваться выполнение КТ/МРТ для более точной оценки, поскольку ЭХО-КГ не всегда может четко определить диаметр восходящей аорты. Согласно рекомендациям Европейского общества эхокардиографии по практическому использованию ЭхоКС (эхокардиоско-пия) при заболеваниях аорты (2010 г.), линейные параметры Ао индексируют на площадь поверхности тела.

В качестве показателей, характеризующих истинный размер аорты, могут использоваться следующие: фактический диаметр аорты (мм); отношение фактического размера аорты к площади поверхности тела (см/м2); Z-критерий.

Указываемое во всех рекомендациях эталонное исследование M.J. Roman (1989) [30] для оценки нормального размера аорты не дает возможности гибко учитывать минимальные возрастные изменения, что крайне важно при fTAAD.

Оптимальным для максимально точного расчета должного размера аорты (ДДА) у взрослых принято считать исследование R.B. Devereux (2012) [10], где в уравнении множественной регрессии учтены все параметры (возраст, ППТ пол), влияющие на размер аорты.

Для корня аорты ДДА, или ожидаемое среднее (р), уравнение будет иметь следующий вид:

ДДА (р) = 2,423 + (возраст х 0,009) + (ППТ х 0,461) - (Пол [М = 1, Ж = 2] х 0,267); стандартная ошибка среднего (SE) 0,261, где р - ожидаемое среднее, ППТ - площадь поверхности тела.

Для фиброзного кольца аортального клапана (ДДАК) уравнение будет иметь следующий вид:

ДДКА (р) = 1,439+ (возраст х0,02) + (ППТ х 0,457) - (Пол [М = 1, Ж = 2] х 0,121); стандартная ошибка среднего (SE) 0,070.

При расчете ДДА в меньшей степени, но также принципиальное значение имеет выбор методики расчета площади поверхности тела. Наиболее точным считается метод Haycock et al. (1978), а наиболее распространенным - метод D. Du Bois и E.F Du Bois (1916) [12]:

ППТ (кг/м2) = 0,007184 х Рост (м) 0,725 х Вес (кг) 0,425.

В итоге об увеличении размера аорты можно говорить при превышении абсолютных значений или фактического диаметра аорты (ФДА) над ДДА. Другим равнозначным относительным показателем увеличения диаметра аорты считается превышение отношения ФДА к площади поверхности тела [11]. Показатель более 2,1 см/м2 считается превышением у пациентов старше 15 лет (Drexler M, 1990). Однако на практике не каждое абсолютное или относительное превышение будет статистически значимым. Для того чтобы понять, каково превышение фактического размера аорты над ожидаемым, применяется Z-критерий. В упрощенном понимании Z-критерий показывает, на сколько стандартных отклонений ФДА превышает ДДА/р.

Z-критерий рассчитывается по следующей формуле: Z = (ФДА - ДДА)^Е, где ФДА - фактический размер (диаметр) аорты, ДДА - должный диаметр аорты (р - ожидаемое среднее по регрессионной модели R.B. Devereux (2012), SE - стандартная ошибка среднего, рассчитанная для используемой регрессионной модели (приведена выше). Z-критерий = ±1, ±2, ±3 соответствует ±1, ±2, ±3 стандартному отклонению от предполагаемой регрессионной кривой (ожидаемого среднего). При нормальном распределении 68% от популяции будут находиться в пределах ±1 стандартных отклонений, 95,4% в пределах ±2 стандартных отклонений, и 99,7% в пределах ±3 стандартных отклонений. Другими словами, если при измерении размера аорты и вычисления получен Z-критерий > ± 1,96 (или ~ 2) это означает, что размер значимо отклоняется от нормы (p<0,05).

2. Исключение синдромов Марфана, Луиса - Дитца, Элерса - Данло сосудистого типа и других синдромальных причин АДГА.

3. Положительный семейный анамнез АДГА.

Инструментальная диагностика:

- ангиография («золотой стандарт» диагностики);

- КТ-ангиография (менее инвазивна, но не всегда так же информативна, как ангиография);

- МР-ангиография (не оказывает лучевой нагрузки, но может быть менее информативна, чем КТ-ангиография);

- УЗИ-допплерография (недорогой и вполне информативный метод).

Молекулярно-генетические исследования. Последовательное тестирование:

Рисунок

I Дифференциальная диагностика АДГА

исходя из частоты обнаружения мутаций, в первую очередь, целесообразным считается молекулярно-генетическое тестирование ACTA2. Секвенирование остальных из семи генов с причастными к fTAAD мутациями (TGFBR1, TGFBR2, MYH11, FBN1, MYLK и SMAD3) можно рассматривать у пациентов с fTAAD, которые не имеют мутации в ACTA2 и/или имеют другие клинические особенности (см. табл. 1, 2). Одномоментное исследование: использование мультигенных панелей, включающих секвенирование одновременно нескольких генов, в том числе (обязательно) отвечающих за развитие синдромных форм аневризмы при МФС, ЛДС и пр. (см. табл. 1).

Дифференциальная диагностика складывается из диагностического обследования конкретного пациента, прежде всего на основе детальной клинической оценке пробанда и членов семьи (рисунок). В первую очередь дифференцировать приходится с синдромальными формами / фенотипами АДГА, которые наблюдаются при генетически связанных (аллельных) заболеваниях.

В классическом представлении с синдромальными АДГА ассоциированы следующие синдромы:

I. Синдром Марфана (следствие мутации в гене FBN1).

II. ЛДС (следствие мутации в гене TGFBR1 / TGFBR2).

III. Синдром артериальной извилистости, СИА / arterial tortuosity syndrome, ATS (следствие мутации в гене SLC2A10);

IV Рецессивная форма дерматолиза Алибера (cutis laxa) I типа (следствие мутации в гене фибулина - 4 / FBLN4).

V. SMAD3-ассоциированный анев-ризма-остеоартрит синдром / а SMAD3-

related aneurysms-osteoarthritis syndrome (OAS).

Диагностический минимум, требуемый для клинического обследования с целью проведения дифференциальной диагностики:

1. Характеристики лица: гипертелоризм, высокое небо, раздвоенный язычок мягкого неба. Скелетные проявления: до-лихостеномелия, ВДГК, арахнодактилия, плоскостопие, косолапость;

2. Эхокардиография: пролапс митрального клапана, двустворчатый аортальный клапан, открытый артериальный проток;

3. Исследование глаза: смещение (вывих) хрусталика от центра зрачка, флоккулы радужки;

4. Рентгеновские, КТ / МРТ исследования: остеоартрит, артериальная извилистость, артериальные аневризмы.

Прогноз. Возраст, время возникновения и интенсивность прогрессирования дилатации аорты при заболеваниях, включенных в синдром fTAAD, имеет различный характер и сильно варьируют даже в пределах семьи.

Первые проявления fTAAD возникают раньше, чем при синдромных формах АДГА, но позднее, чем при МФС [1]. По данным M.A. Coady с соавт., средний возраст дебюта АДГА у пациентов с fTAAD составляет 56,8 года, что значимо меньше, чем средний возраст появления при спорадических случаях - 64,3 года и значительно больше, чем у пациентов с МФС - 24,8 года [6]. Описаны случаи изменений в аорте, связанные с fTAAD, в раннем детстве - до 12 лет [1].

Пациенты с fTAAD характеризуются более быстрыми темпами роста аневризмы (2,1 мм в год) по сравнению с пациен-

тами со спорадической АГА (0,3 мм в год) и с синдромом Марфана (1 мм в год). При этом риск расслоения ассоциируется и резко возрастает при темпах роста АГА 3,3 мм в год, 1 мм в год и 0,8 мм в год при указанных состояниях соответственно [6]. Следует отметить, что у пациентов с ЛДС аневризма аорты может расти даже быстрее чем 10 мм в год, в результате чего смерть наступает в среднем в возрасте 26 лет [33].

Хотя аневризма аорты обычно предшествует рассечению, данные Международного реестра диссекций аорты свидетельствуют, что почти 60% расслоений аневризм восходящей аорты происходит при ее диаметре менее 55 мм - общепринятого критерия расширения аорты [27]. В частности, в большинстве случаев у взрослых риск разрыва аорты увеличивается при максимальных размерах аорты около 55 мм [9, 8], тогда как у лиц с мутацией в TGFBR2 [19, 32], МУН11 и АСТА2 - при менее 50 мм [14]. Существует вероятность расслоения аорты без предшествующей ее дилатации [23].

Ожидаемая продолжительность жизни при своевременной и правильной тактике лечения может приближаться к среднепо-пуляционной.

Профилактика. Многие люди не знают, что их семья имеет предрасположенность к fTAAD, поэтому родственникам первой линии (родителям, братьям и сестрам, детям) рекомендуется проводить скрининг на предмет аневризмы грудной аорты.

Генетическое консультирование. fTAAD в первую очередь наследуется по АД-типу с вариабельной экспрессивностью и сниженной пенетрантностью. Считается, что генетический паттерн предполагает АД-тип наследования в 38% случаев, Х-связанный - 23%, рецессивный - 27%, другие - 11,5% случаев [7]. Большинство лиц с fTAAD имеют больных родителей, дети которых имеют 50% шанс унаследовать генетическую предрасположенность.

Генетический анализ в 19-21% случаев подтверждает, что при составлении семейных родословных пробанд с fTAAD имеет родственника первой степени с АДГА [14, 28].

Возможна пренатальная диагностика при беременности с повышенным риском fTAAD, если существуют анамнестические данные об имеющейся патологии в семье.

Таким образом, расширение области применения медицинской генетики дает возможность взглянуть на проблему расслаивающей аневризмы грудного отдела аорты и тактики ее ведения по-новому,

поскольку прогрессирование заболевания и риск внезапного разрыва стенки аорты в зависимости от вида мутаций и гена, ассоциированного с аневризмой, разнится. Выявление синдромальных и несиндромальных наследственных форм аневризм дает шанс пациентам с высоким риском диссекции на своевременную диагностику и лечение.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Albornoz G, Coady M.A., Roberts M. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2006. - Vol.82. - P.1400-1405.

2. Arias E. et al. // National. Vital. Statistics Reports. -2003. - Vol.51, N5. - P.1-45.

3. Bickerstaff L.K., Pairolero P.C., Holier L.H. et al. // Surgery. - 1982. - N92. - P.1103-1119.

4. Biddinger A, Rocklin M, Coselli J., Mile-wicz D.M. // J. Vasc. Surg. - 1997. - Vol.25. -P.506-511.

5. Clouse W.D., HallettJ.W. Jr, SchaffH.V. et al. // Mayo Clin. Proc. - 2004. - Vol.79. - P.176-80.

6. Coady M.A., Davies R.R., Roberts M. et al. // Arch. Surg. - 1999. - Vol.134. - P.361-367.

7. Coady M.A., Rizzo J.A., Goldstein L.J., Elefte-riades J.A. // Cardiol. Clin. - 1999. - Vol.17, N4. -P.615-635.

8. Davies R.R., Goldstein L.J, Coady M.A. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2002. - Vol.73. - P.17-28.

9. Elefteiiades J. // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol.74, N5. - P.1877-80.

10. Devereux R.B, de Simone G,, Arnett D.K. et al. // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol.110. - P.1189-1194.

11. Drexler M, Erbel R, Müller U. et al. // Am. J. Cardiol. - 1990. - Vol.65. - P.1491-1496.

12. Du Bois D. and Du Bois E.F// Arch. Intern. Med. -1916. - Vol.17. - P.863-871,

13. Guo D., Hasham S., Kuang S.Q. et al. // Circulation. - 2001. - Vol.103. - P.2461-2468.

14. Guo DC, Pannu H, Tran-Fadulu M. et al. // Nat. Genet. - 2007. - Vol.39. - P.1488-1493.

15. Guo DC., Papke C.L, Tran-Fadulu V. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol.84. - P.617-627.

16. Hoyert D, AriasE, Smith B. et al. // Natl. Vital. Stat. Rep. - 2001. - Vol.49. - P.1-113.

17. Hoyert D. et al. // Natl. Vital. Stat. Reports. - 2011. -Vol.59, N4. - P.1-69.

18. HoyertD. et al. // Natl. Vital. Stat. Reports. - 2012. -Vol.61, N6. - P.1-52.

19. Loeys B.L, Schwarze U, Holm T. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.355. - P.788-98.

20. Loscalzo M.L., Goh D.L.M., Loeys B. et al. // Am. J. Med. Genet. - 2007. - Vol.143A. - P.1960-1967.

21. Maty is G., Arnold E., Carrel T et al. // Hum. Mutat. -2006. - Vol.27. - P.760-9.

22. Miiewicz D, Regalado E. // Gene Reviews at Gene Tests, 2012. - http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1120 (26 May 2014).

23. Miiewicz D.M., Chen H, Park E.S. et al. // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol.82. - P.474-479.

24. Miiewicz D.M., Ostergaard J.R., Ala-Kokko L.M. et al. // Am. J. Med. Genet. - 2010. - Vol.152A. - P.2437-2443.

25. Murphy S.L. et al. // Natl. Vital. Stat. Rep. - 2013. -Vol.61. - P.4-118.

26. Pannu H, Tran-Fadulu V., Papke C.L. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol.16. - P.2453-2462.

27. Pape LA, Tsai TT, Isselbacher E.M, Oh J.K. // Circulation. - 2007. - Vol.116. - P.1120-7

28. Pomianowski P., Elefteiiades J.A. // Prog. Car-diovasc. Dis. - 2013. - Vol.56, N1. - P.57-67. doi: 0.1016/j.pcad.2013.06.002.

29. Regalado E.S, Guo D.C, Villamizar C. et al. // Circ. Res. - 2011. - Vol.109. - P.680-686.

30. Roman M.J., Rosen S.E., Kramer-Fox R, Devereux R.B. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - Vol.22. -P.1470-6.

31. Sun Guo D, Hasham S, Kuang S.Q. et al. // Circulation. - 2001. - Vol.103. - P.2461-2468.

32. Tran-Fadulu V, Pannu H, Kim D.H. et al. // J. Med. Genet. - 2009. - Vol.46. - P.607-613.

33. Van de LaarI.M., van derLinde D, OeiE.H. et al. // J. Med. Genet. - 2012. - Vol.49, N1. - P.47-57. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100382.

34. Vaughan C.J, Casey M, He J. et al. // Circulation. -2001. - Vol.103. - P.2469-2475.

35. Wang L, Guo DC., Cao J. Gong L. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2010. - Vol.87. - P.701-707.

36. Zhu L., Vranckx R., Khau Van Kien P. et al. // Nat. Genet. - 2006. - Vol.38. - P.343-349.

Поступила 10.07.2014 г.

ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ

|Ш КАТЕТЕРИЗАЦИЯ АРТЕРИЙ Ш ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ КРИОКОНСЕРВИРОВАНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ Цель работы - оценить возможные осложнения и факторы риска НА ИХ КАЧЕСТВО И ЭФФЕКТИВНОСТЬ развития осложнений при катетеризации артерий у больных с пато- ИХ ТРАНСФУЗИЙ логией крови. В ретроспективном исследовании проанализировано Цель исследования- изучение качества и клинической 562 случая катетеризации артерий (481 - бедренной артерии, 81 - эффективности трансфузий размороженных отмытых лучевой артерии) у больных с заболеваниями системы крови. Наи- эритроцитов (РОЭ) различной длительности хранения у более часто показания к катетеризации артерий возникали у больных онкогематологических больных. Все размороженные от-лимфомами (36,6%) и острыми лейкозами (33,4%). В основном этими мытые эритроциты разделены на три группы в зависимости показаниями были септический шок (54%) и острое повреждение от длительности хранения: 1-я группа - до 100 сут. (27 доз), легких (38%). Нейтропения была у 33% больных, тромбоцитопения 2-я группа - от 101 до 300 сут. (25 доз), 3-я группа - от менее 50х109/л - у 67%. С первой попытки катетеризация артерий 301 до 850 сут. (28 доз). В приготовленных РОЭ оценивали выполнена в 67% случаев. Использование ультразвукового контроля содержание гемоглобина и свободного гемоглобина. У реци-повысило частоту успешных катетеризаций. Геморрагические ослож- пиентов исследовали динамику концентрации гемоглобина, нения развились у 16,5% больных, фактором риска было количество гематокрита, количества циркулирующих эритроцитов, на-попыток пункций артерии. Частота катетер-ассоциированной инфек- сыщение кислородом гемоглобина центральной венозной ции кровотока составила 0,94 случая на 1000 катетеро-дней, все крови ^02,%) до и через 24 ч после трансфузии. Уста-случаи возникли после катетеризации бедренной артерии и связаны новлено, что по мере возрастания длительности хранения с более продолжительным использованием катетера. У 19 больных криоконсервированных эритроцитов статистически значимо было преходящее нарушение локального кровообращения, у двух - снижается количество гемоглобина в дозе и увеличивается тромбоз артерии на фоне тромбоцитопении и системной инфекции, уровень свободного гемоглобина; клиническая эффектив-в частности грибковой. Таким образом, при критических состояниях ность криоконсервированных эритроцитов при переливании катетеризация артерий может и должна быть использованау больных больным гемобластозами зависит от длительности их с патологией системы крови. хранения. Бычинин М.В., Галстян Г.М., Шулутко Е.М. и др. // Грачев А.Е., Накастоев И.М., Гемджян Э.Г. и др. // Гематология и трансфузиология. - 2013. - №1. - С. 14-22. Гематология и трансфузиология. - 2013. - № 58. - С. 32-36.