Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата
CATALYTIC METHOD OF PRODUCING 6-METHYLURACIL-5-AMMONIUM SULPHATE

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу 6-метилурацил-5-аммонийсульфата - промежуточного соединения в синтезе известного иммуностимулятора 5-гидрокси-6-метилурацила (оксиметацил, Иммурег) и его 1(3)-(ди)метилпроизводных. 5-Гидрокси-6-метилурацил обладает широким спектром фармакологической активности, в т.ч. антиоксидантной, противовоспалительной, антитоксической, антигипоксической и др. [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. - 218 с.].
6-Метилурацил-5-аммонийсульфат - соединение известное, в литературе описаны его свойства и получение [RU 2000298, 07.09.1993; Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении, ХГС, 1989, 5, с. 636-640]. Наиболее близкий прототип способа его получения заключается в окислении 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде [RU 2000298, 07.09.1993]. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта (25-30%).
Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода целевого соединения. Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (24% NaOH) при 40-70°С в присутствии 0,001-0,05 вес % фталоцианинового катализатора окисления (фталоцианина кобальта, железа(II), железа(III), марганца, никеля, цинка). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, выпавшие кристаллы отфильтровывают, кристаллизуют из воды с углем. Целевой продукт получают с выходом 46-92%.
Мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСА 1:4,1:1,48. Количество катализатора 0,001-0,05 вес %. При внесении катализатора меньше 0,001 вес % и больше 0,05 вес % снижается выход целевого продукта.
Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.
Пример 1.
В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония добавляют 0,00029 г (0,01 вес %) фталоцианина кобальта. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе, получают 4,8 г (87%) кристаллов.
1
6
1
3
13
6
6
5
2
4
+
-
6
3
4
6
3
4
5
9
3
6
С
6-Метилурацил-5-аммонийсульфат. Т.пл. 328-330°С. Спектр ЯМР H (DMSO-d, δ м.д.): 2.01 (с, 3Н, СНС); 7.01 (уш. с, 4Н, NH); 10.8 (с, 1Н, NH); 11.0 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР С (DMSO-d, δ м.д.): 14.74 (НС), 125.77 (С),.144.51 (С); 150.52 (С=О); 160.82 (С=О). Масс-спектр, ИЭР (m/z): 221 (M-NH). Найдено, %: С 24.85; Н 3.34; N 17.53; S 13.49. CHNOS. Вычислено, %: С 25.0; Н 3.77; N 17.57; S 13.39.
Пример 2.
В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония добавляют 0,00145 г (0,05 вес %) фталоцианина кобальта. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе, получают 5,06 г (92%) кристаллов.
Дальнейшее увеличение количества катализатора приводит к понижению выхода продукта.
Результаты с варьированием количества и вида катализатора приведены в таблицах.