СТАБИЛЬНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Жидкая композиция, которая содержит
0,00001-0,1% или 0,001-0,05% полипептида или его фармацевтически приемлемой соли;
0,01-0,6% буфера;
содержит 0,0005-0,01% динатрия ЭДТА или не содержит его;
содержит 0,01-0,1% тилоксапола или не содержит его,
и хлорид натрия;
причем рН указанной композиции составляет от 6,2 до приблизительно 6,8, и осмоляльность указанной композиции составляет от приблизительно 250 до 350 мОсм/кг.
2. Композиция по п. 1,
в которой указанный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль составляет 0,01% или 0,005%;
в которой указанный буфер составляет 0,25-0,31 или 0,2888%;
в которой динатрия ЭДТА составляет 0,001%;
в которой тилоксапол составляет 0,05%,
при этом рН указанной композиции составляет от 6,2 до приблизительно 6,8, и осмоляльность указанной композиции составляет приблизительно от 250 до 350 мОсм/кг;
причем указанный полипептид представляет собой Lacripep с SEQ ID NO: 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Композиция по любому из пп. 1-2, отличающаяся тем, что указанный буфер представляет собой цитратный буфер.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанный цитратный буфер содержит 0,0098% безводной лимонной кислоты и 0,279% натрия цитрата дигидрата.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанный рН указанной композиции составляет приблизительно 6,5.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что осмоляльность указанной композиции составляет от 280 до 320 мОсм/кг.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что осмоляльность указанной композиции составляет 300 мОсм/кг.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что количество NaCl составляет от 0,4% до 0,6%.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что количество NaCl составляет 0,5%.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит 0,04% метилпарабена.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что указанная композиция является стерильной.
12. Набор, содержащий множество контейнеров для однократного применения, причем каждый контейнер содержит сосуд для хранения композиции по любому из пп. 1-11.
13. Набор по п. 12, отличающийся тем, что указанный контейнер содержит от приблизительно 0,05 мл до приблизительно 1 мл указанной композиции.
14. Набор по любому из пп. 12-13, отличающийся тем, что указанный контейнер содержит съемную герметизирующую верхнюю часть для герметизации указанного сосуда и горловинную часть, соединяющую указанный сосуд и указанную герметизирующую верхнюю часть.
15. Набор по п. 14, отличающийся тем, что указанная съемная герметизирующая верхняя часть не может повторно обеспечить герметизацию указанного сосуда после ее удаления.
16. Набор по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что указанный контейнер содержит поливинилхлорид, полипропилен, полиэтилентерефталат, полиэтилентерефталат, полиэтилентерефталат-гликоль, полиэтилен высокой плотности, полиэтилен низкой плотности, полибутилен терефталат, полиуретан, полиэтиленвинилацетат, силикон, акрилонитрилбутадиенстирол, политетрафторэтилен, поликарбонат, полистирол, полиметилметакрилат, полисульфон, поливинилиденхлорид или их комбинации.
17. Способ введения, включающий местное нанесение одной или более капель композиции по любому из пп. 1-11 на глаз.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное введение дополнительно включает местное нанесение капли указанной композиции на глаз из указанного контейнера для однократного применения по любому из пп. 12-16.
19. Применение композиции по любому из пп. 1-11 для лечения сухости глаза.
20. Применение композиции по любому из пп. 1-11 для лечения по меньшей мере одного симптома синдрома Шегрена.
21. Композиция для местного применения, которая содержит
0,005-0,05% полипептида и один или более из следующего:
0,1-0,6% буфера;
0,0005-0,01% динатрия ЭДТА;
0,01-0,1% тилоксапола,
и хлорида натрия,
при этом указанная композиция представляет собой раствор, гель или мазь.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанный полипептид обеспечен в количестве от 0,001 до 0,01%.
23. Композиция по пп. 21 или 22, отличающаяся тем, что указанный полипептид представляет собой гликопротеин слезы или его фрагмент.
24. Композиция по пп. 21-23, отличающаяся тем, что указанный полипептид представляет собой любой из SEQ ID NO: 1-9.
25. Композиция по пп. 21-24, отличающаяся тем, что указанный полипептид представляет собой Lacripep.
26. Композиция по пп. 21-25 для применения для лечения одного или более симптомов сухости глаза или синдрома Шегрена.
27. Способ лечения сухости глаза и/или первичного синдрома Шегрена, включающий введение композиции по любому из предшествующих пунктов в глаз субъекта, имеющего сухость глаза и/или первичный синдром Шегрена,
при этом указанный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве 0,005% или 0,01%;
2
причем указанный полипептид имеет последовательность, состоящую из Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH, где "Ac" представляет собой ацетильную группу и С-конец амидирован (SEQ ID NO: 1);
и при этом в глаз указанного субъекта вводят одну каплю до трех раз в день.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное введение улучшает общий балл окрашивания роговицы флуоресцеином (ОРФ) (шкала 0-15 NEI/Industry Workshop) для глаза указанного субъекта после по меньшей мере двух недель лечения, или после по меньшей мере четырех недель лечения, или после по меньшей мере шести недель с начала четырех недель лечения, по сравнению с исходным уровнем до начала лечения.
29. Способ по пп. 27-28 отличающийся тем, что указанное введение улучшает одно или более из:
сухости глаза после по меньшей мере двух недель лечения, или после по меньшей мере четырех недель лечения, по сравнению с исходным уровнем по визуальной аналоговой шкале;
результата оценки симптомов при сухости глаз (symptom assessment in dry eye; SANDE) (общих баллов SANDE-1) после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
среднего балла SANDE (общих баллов SANDE-1) после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
индивидуальных оценок симптомов (в конкретный момент) после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
средних баллов индивидуальных оценок симптомов (ретроспективно) после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
результатов окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым (ОКЛЗ) для глаза субъекта после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
результатов теста Ширмера под анестезией для глаза субъекта после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
времени разрыва слезной пленки (TFBUT) в глазу субъекта после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
ОРФ для глаза субъекта после по меньшей мере двух недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
SANDE (общих баллов SANDE-1) после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, или 1 недели после 4 недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
индивидуальных симптомов (в конкретный момент) после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, или 1 недели после 4 недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
средних баллов (общих баллов SANDE-2) после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, или 1 недели после 4 недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
средних баллов индивидуальных оценок симптомов (ретроспективно) после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, или 1 недели после 4 недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
ОРФ, и SANDE-1, и индивидуальных оценок симптомов (в конкретный момент) после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
ОКЛЗ после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
результатов теста Ширмера под анестезией после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем до начала лечения;
TFBUT после по меньшей мере 2 недель лечения, или после по меньшей мере 4 недель лечения, или 1 недели после 4 недель лечения по сравнению с исходным уровнем до начала лечения.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что введение указанной композиции группе субъектов не приводит к значительному увеличению частоты нежелательных явлений по сравнению с частотой нежелательных явлений при введении плацебо аналогичной группе субъектов.
31. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что введение указанной композиции группе субъектов не приводит к статистически достоверному увеличению частоты нежелательных явлений по сравнению с частотой нежелательных явлений при введении плацебо аналогичной группе субъектов.
32. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что введение указанной композиции группе субъектов не приводит к статистически достоверному увеличению частоты тяжелых нежелательных явлений по сравнению с частотой тяжелых нежелательных явлений при введении плацебо аналогичной группе субъектов.
33. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанная концентрация полипептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 0,005%.
34. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация полипептида или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 0,01%.
35. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный субъект соответствует всем следующим критериям:
возраст 18 лет или старше;
документированный предыдущий анамнез или текущий диагноз первичного синдрома Шегрена по Американо-Европейской консенсусной группе критериев синдрома Шегрена, либо с 4 из 6 общих критериев, либо с 3 из 4 признаков;
если указанный субъект находится на системной (пероральной) терапии для лечения синдрома Шегрена, указанный субъект должен проходить стабильное системное лечение, определенное как такое же лечение, в течение непосредственно предшествующих 90 дней;
глазные симптомы, связанные с сухостью глаз, в анамнезе, и со слов субъекта применение отпускающихся без рецепта глазных смачивающих агентов в период последних 120 дней; и
соответствует всем следующим критериям до начала лечения:
a) общий балл окрашивания роговицы флуоресцеином (ОРФ) ≥4 и <15 по шкале Национального глазного института (№1)/шкале Industry Workshop (где 0 = отсутствие окрашивания);
b) балл симптомов ≥40 с применением опросника SANDE;
c) тест Ширмера под анестезией ≤5 мм смачивания/5 мин;
d) общий балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым (ОКЛЗ) ≥5 с применением шкалы NEI/Industry Workshop (где 0 = отсутствие окрашивания);
причем указанный субъект должен соответствовать всем 4 критериям для по меньшей мере для одного и того же глаза на момент посещения.
36. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный субъект не соответствует одному или более из следующих критериев: любое активное инфекционное состояние глаза;
монокулярное зрение или наибольшая острота зрения с коррекцией (Best Corrected Visual Activity, BCVA) с применением, если необходимо, корректирующих линз, +1,0 logMAR (логарифм минимального углового разрешения) или хуже, по оценке раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS);
воспалительные состояния глаза (например, конъюнктивит, кератит, передний блефарит и т.д.), не связанные с синдромом сухого глаза;
клинические признаки рубцовых заболеваний глазной поверхности, таких как рубцовый глазной пемфигоид или синдром Стивенса-Джонсона;
невозможность приостановить применение каких-либо местных глазных препаратов (включая местный циклоспорин) во время лечения указанной композицией;
применение Restasis (местного офтальмологического циклоспорина) в период 60 дней до начала лечения указанной композицией;
применение Xiidra (местного офтальмологического лифитеграста) в период 60 дней до начала лечения указанной композицией;
глаз указанного субъекта имеет общий балл по окрашиванию роговицы флуоресцеином (ОРФ) = 15 или балл = 3 в верхней части шкалы NEI/Industry Workshop, или глаз субъекта имеет ОРФ с диффузным слитым окрашиванием, филаментами или явными дефектами эпителия;
наличие активного герпетического кератита или его вспышки в период 365 дней после начала лечения, или применение пациентами хронических пероральных антивирусных средств от герпетического заболевания;
невозможность приостановить применение и воздерживаться от применения контактных линз во время лечения;
наличие в анамнезе сосудистого заболевания, связанного с коллагеном, аутоиммунного заболевания или ревматического заболевания, отличного от первичного синдрома Шегрена (например, волчанки, ревматоидного артрита и т.д.);
присутствующая в анамнезе или в настоящее время дистрофия передней мембраны;
перенесение пересадки роговицы или аналогичных операций на роговице (DALK, DSEK, DMEK и т.д.);
применение или предполагаемое применение амиодарона;
в период 30 дней до начала лечения изменение дозы или предполагаемое изменение дозы следующего: тетрациклины, омега-3 или омега-6;
в период 60 дней до начала лечения и/или во время лечения изменение дозы или предполагамое изменение дозы следующего: антихолинергические препараты, антидепрессанты, пероральные контрацептивы, изотретиноин, пероральные системные кортикостероиды, пероральные системные иммуносупрессивные агенты,
в период 30 дней до начала лечения и/или на протяжении всего исследования применение местных глазных антигистаминов, глазных, ингаляционных или интраназальных кортикостероидов, местных или пероральных стабилизаторов тучных клеток, пероральных антигистаминов, местных или назальных вазоконстрикторов, местных глазных НПВП, местных глазных антибиотиков;
в глазу субъекта в период последних 90 дней имели место прижигание слезной точки или изменение (вставка или удаление) пробки (пробок) слезной точки до начала лечения;
глаз субъекта перенес рефракционную операцию на роговице (LASIK, PRK, RK);
наличие в анамнезе любой оперативной процедуры на поверхности глаза или веках в период 365 дней до начала лечения с внутриглазной хирургией в анамнезе в период 90 дней до начала лечения;
беременность или подозрение на беременность;
кормление грудью или намерение кормить грудью; и
в период 30 дней до начала лечения принятие участия в испытаниях устройства или исследуемого лекарственного препарата или в клинических испытаниях.
2
37. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанный полипептид имеет последовательность, состоящую из Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH, где "Ас" представляет собой ацетильную группу и С-конец амидирован (SEQ ID NO: 1).
38. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что количество полипептида или фармацевтически приемлемой соли полипептида составляет 0,01% или 0,005%.
39. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что вместо указанного сравнения с исходным уровнем до начала лечения или дополнительно к нему включают сравнение лечения указанным полипептидом с лечением контролем в виде носителя.
40. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанная композиция содержит
0,001-0,05% полипептида или его фармацевтически приемлемой соли;
0,01-0,6% буфера;
0,0005-0,01% динатрия ЭДТА;
0,01-0,1% тилоксапола, и хлорид натрия;
при этом рН указанной композиции составляет между приблизительно от 6,2 до приблизительно 6,8 и осмоляльность композиции составляет между приблизительно от 250 до 350 мОсм/кг.
41. Композиция, набор или способ по п. 40, отличающиеся тем, что указанный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль составляет 0,01%;
при этом указанный буфер составляет 0,2888%;
при этом динатрия ЭДТА составляет 0,001%;
при этом тилоксапол составляет 0,05%,
причем рН указанной композиции составляет от 6,2 до приблизительно 6,8, и указанная осмоляльность композиции составляет между приблизительно от 250 до 350 мОсм/кг,
при этом указанный полипептид представляет собой Lacripep, имеющий SEQ ID NO: 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
42. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанная композиция не содержит тилоксапол.
43. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанная композиция не содержит ЭДТА.
44. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 1 недели при 5±3°С или 25±2°С и относительной влажности 25±5%.
45. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 2 недель при 25±2°С и относительной влажности 25±5%.
46. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 1 месяца при 5±3°С или 25±2°С и относительной влажности 25±5%.
47. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 2 месяцев при 5±3°С.
48. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 3 месяцев при 5±3°С или -20±5°С.
49. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиция в течение 4 месяцев при 5±3°С.
50. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,0% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 5 месяцев при 5±3°С.
51. Композиция, набор или способ по любому из пп. 44-50, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,5% указанного полипептида в недеградированной форме.
52. Композиция, набор или способ по любому из пп. 44-50, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,9% указанного полипептида в недеградированной форме.
53. Композиция, набор или способ по любому из пп. 44-50, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 99,95% указанного полипептида в недеградиованной форме.
54. Композиция, набор или способ по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 80% указанного полипептида в недеградированной форме после хранения указанной композиции в течение 12 месяцев при 5±3°С.
55. Композиция, набор или способ по п. 54, отличающиеся тем, что в указанной композиции сохраняется по меньшей мере приблизительно 90% указанного полипептида в недеградированной форме.