ПОРОШКООБРАЗНЫЙ ПРЕПАРАТ ВАЛГАНЦИКЛОВИРА
VALGANCICLOVIR POWDER

Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим дозированным формам валганцикловиргидрохлорида, предназначенным для перорального введения после восстановления в воде.
Валганцикловиргидрохлорид является активным противовирусным средством, которое утверждено для лечения цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита у пациентов, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), и для предупреждения ЦМВ заболевания почек, сердца и при трансплантации почек и поджелудочной железы. Валганцикловиргидрохлорид является L-моновалиловым эфиром ганцикловира и стабильным пролекарством ганцикловира, характеризующимся улучшенным всасыванием. Такие характеристики являются особенно ценными для подавления герпетической инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, для которых терапевтически предпочтительным является пероральное введение. Валганцикловиргидрохлорид подробно описан в патенте США №6083953.
В твердом состоянии при хранении в условиях окружающей среды валганцикловиргидрохлорид обладает приемлемой физической и химической стабильностью и светостойкостью. Для хранения не установлены особые требования, кроме того, что следует избегать чрезмерной влажности. Первоначальные попытки разработки педиатрического препарата и препаратов для пациентов, которым необходимо менять дозировку, были направлены на приготовление жидкого продукта, предназначенного для перорального введения. Однако данные по кратковременной стабильности показали, что жидкая дозированная форма недостаточно стабильна для обеспечения необходимого срока годности препарата при хранении.
Первоначальные попытки разработки дозированной формы валганцикловиргидрохлорида, подходящей для лечения детей и пациентов, которым необходимо менять дозировку, были направлены на жидкий препарат, предназначенный для перорального введения. Данные по кратковременной стабильности показали, что жидкие дозированные формы недостаточно стабильны для обеспечения необходимого срока годности препарата при хранении. Поэтому усилия были направлены на разработку порошкообразных дозированных форм, предназначенных для последующего восстановления водой с обеспечением приемлемого срока годности при хранении для валганцикловиргидрохлорида и полученной (восстановленной) жидкой дозированной формы. Для улучшения характеристик стабильности и технологичности порошкообразной дозированной формы и характеристик стабильности восстановленной жидкой дозированной формы методику сухого гранулирования смеси заменили на методику мокрого гранулирования смеси.
Поскольку валганцикловиргидрохлорид хорошо растворим в кислой среде, твердая фармацевтическая дозированная форма должна включать органическую кислоту, содержащуюся в количестве, достаточном для солюбилизации и стабилизации валганцикловиргидрохлорида в заранее заданном количестве воды для предполагаемого срока годности при хранении для полученной (восстановленной) жидкой дозированной формы. Установлено, что гигроскопические органические кислоты разлагают твердые фармацевтические дозированные формы валганцикловиргидрохлорида.
В основу настоящего изобретения была положена задача получения препарата валганцикловиргидрохлорида, предназначенного для применения в педиатрии и для пациентов, которым необходимо менять дозировку препарата.
Эта задача может быть решена с помощью твердых фармацевтических дозированных форм валганцикловиргидрохлорида, предназначенных для перорального введения после восстановления в воде.
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической дозированной форме, предназначенной для перорального введения после восстановления в воде, включающей (а) терапевтически эффективное количество валганцикловиргидрохлорида; и (б) негигроскопическую органическую кислоту, содержащуюся в количестве, достаточном для стабилизации валганцикловиргидрохлорида в заранее заданном количестве воды.
Настоящее изобретение также относится к жидкой фармацевтической дозированной форме, предназначенной для перорального введения, включающей (а) терапевтически эффективное количество валганцикловиргидрохлорида; (б) заранее заданное количество воды; и (в) негигроскопическую органическую кислоту, содержащуюся в количестве, достаточном для стабилизации валганцикловиргидрохлорида в заранее заданном количестве воды.
Настоящее изобретение также относится к твердой или жидкой дозированной форме, предназначенной для применения для лечения простого герпеса или заболеваний, опосредуемых цитомегаловирусом.
Настоящее изобретение также относится к способу приготовления твердой фармацевтической дозированной формы, предназначенной для перорального введения после восстановления в воде, включающему смешивание (а) терапевтически эффективного количества валганцикловиргидрохлорида; и (б) негигроскопической органической кислоты, содержащейся в количестве, достаточном для стабилизации валганцикловиргидрохлорида в заранее заданном количестве воды.
Твердые фармацевтические дозированные формы, предназначенные для перорального введения после восстановления в воде, обладают тем преимуществом, что позволяют предоставить пациенту необходимую дозу. Например, в то время как валганцикловиргидрохлорид выпускается в виде таблеток массой 450 мг, предназначенных для перорального введения, жидкие дозированные формы можно приготовить в широком диапазоне концентраций. Предпочтительную жидкую дозированную форму можно приготовить при концентрации 50 мг/мл и с ее помощью обеспечить широкий диапазон доз для лечения детей и пациентов, которым необходимо менять дозировку. Контейнер для жидкой дозированной формы можно снабдить калиброванным дозирующим устройством для выдачи соответствующего количества жидкости, содержащей необходимую дозу.
При использовании в настоящем изобретении описанные ниже термины обладают указанными значениями.
Выражение "эффективное количество негигроскопического придающего объем агента" означает количество негигроскопического придающего объем агента, достаточное для облегчения приготовления твердой фармацевтической дозированной формы, предлагаемой в настоящем изобретении. Наличие негигроскопического придающего объем агента является необязательным, но включение негигроскопического придающего объем агента делает способ приготовления твердой фармацевтической дозированной формы более легким и может обеспечить необходимый объем и сладкий вкус готового препарата.
Термин "заболевание", в частности, включает любое патологическое состояние субъекта, определенное в настоящем изобретении. Таким образом, в настоящем изобретении "заболевание" включает любое вирусное или родственное заболевание, которое поддается лечению валганцикловиргидрохлоридом или его фармацевтически приемлемыми солями.
Выражение "негигроскопическая органическая кислота, содержащаяся в количестве, достаточном для стабилизации валганцикловиргидрохлорида в воде", означает количество негигроскопической органической кислоты, необходимое для уменьшения рН жидкой фармацевтической дозированной формы валганцикловиргидрохлорида тем самым стабилизации валганцикловиргидрохлорида в заранее заданном количестве воды.
Выражение "фармацевтически приемлемый," такой как фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель и т.п., означает фармакологически приемлемый и в основном нетоксичный для субъекта при использовании в количестве, в котором вводится конкретное соединение.
Выражение "заранее заданное количество воды" означает любое количество воды, необходимое для восстановления твердой фармацевтической дозированной формы, предлагаемой в настоящем изобретении, в жидкую фармацевтическую дозированную форму, предназначенную для перорального введения. Количество воды может меняться в зависимости от требующейся концентрации валганцикловиргидрохлорида в водном растворе. Необходимая концентрация валганцикловиргидрохлорида в водном растворе может зависеть от таких факторов, как конкретный субъект, подвергающийся лечению, подвергающееся лечению заболевание, длительность лечения и т.п.
Термин "субъект" включает людей, млекопитающих, не являющихся людьми (таких как собаки, кошки, кролики, крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи и олени), и животных, не являющихся млекопитающими, таких как птицы, рыбы и т.п. Предпочтительно, если субъект представляют собой человека или млекопитающее, не являющееся человеком, и более предпочтительно, если субъект представляет собой человека.
Термин "терапевтически эффективное количество" применительно к валганцикловиргидрохлориду означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении нуждающемуся в нем субъекту эффективно для лечения, предупреждения, облегчения протекания или ослабления симптомов заболевания.
Термин "лечение" означает любое лечение заболевания у субъекта и включает: (1) предупреждение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого пока не наблюдаются или не обнаруживаются симптомы заболевания, например предупреждение появления клинических симптомов; (2) подавление заболевания, например остановку его развития; или (3) облегчение протекания заболевания, например обеспечение регрессии симптомов заболевания.
Валганцикловиргидрохлорид (валганцикловир. HCl, вальцит) представляет собой гидрохлорид L-валилового эфира (пролекарство) ганцикловира, который существует в виде смеси двух диастереоизомеров. После перорального введения оба диастереоизомера быстро превращаются в ганцикловир эстеразами кишечника и печени. Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию цитомегаловируса человека in vitro и in vivo. Ганцикловир утвержден для лечения цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита у пациентов, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и для предупреждения ЦМВ заболевания почек, сердца и при трансплантации почек и поджелудочной железы. Валганцикловиргидрохлорид выпускается в таблетках по 450 мг, предназначенных для перорального введения. Каждая таблетка содержит 496,3 мг валганцикловиргидрохлорида (что соответствует 450 мг валганцикловира), и неактивные ингредиенты - микрокристаллическую целлюлозу, повидон К-30, кросповидон и стеариновую кислоту. Пленочное покрытие, нанесенное на таблетку, содержит краситель Opadry Pink.
14
22
6
5
Валганцикловиргидрохлорид представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок и обладает молекулярной формулой CHN0·HCl и молекулярной массой, равной 390,83. Химическое название валганцикловиргидрохлорида - моногидрохлорид 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]-3-гидроксипропилового эфира L-валина. Химическая структура валганцикловиргидрохлорида приведена ниже.
Растворимость валганцикловиргидрохлорида (активный фармацевтический ингредиент, АФИ) в водном растворе зависит от рН. Валганцикловиргидрохлорид является полярным гидрофильным соединением, обладающий равной 70 мг/мл растворимостью в воде при 25°С и при pH=7,0 и коэффициентом распределения в системе н-октанол/вода, равным 0,0095 при pH=7,0. Значение рКа валганцикловиргидрохлорида равно 7,6. Валганцикловиргидрохлорид хорошо растворим в кислых средах и максимальная растворимость, превышающая 200 мг/мл, наблюдается в диапазоне рН 4-6. Стабильность валганцикловиргидрохлорида является наибольшей при pH<3,8.
Валганцикловиргидрохлорид может существовать в одной из двух кристаллических форм (называющихся Х и Y) и в аморфной форме. Промышленная технология получения валганцикловиргидрохлорида дает только форму Y. Форма Y стабильна в различных фармацевтических процессах, использующихся для приготовления порошка для перорального раствора. Все партии валганцикловиргидрохлорида, использовавшиеся при изготовлении для разработки, проведения клинических исследований, изучения стабильности и регистрации, представляли собой форму Y. Для задач настоящего изобретения можно использовать любую полиморфную или аморфную форму валганцикловиргидрохлорида, поскольку конечный продукт является жидким. Также можно использовать любой диастереоизомер и смесь диастереоизомеров.
Валганцикловиргидрохлорид является умеренно гигроскопическим и в условиях умеренной относительной влажности влажность валганцикловиргидрохлорида меняется незначительно. При выдерживании в среде с относительной влажностью, составляющей 80%, масса валганцикловиргидрохлорида увеличение массы составляет примерно до 3% (полное содержание воды достигает примерно 8%). Он является обратимо гигроскопическим и в условиях окружающей среды в зависимости от содержания воды в валганцикловиргидрохлориде и относительной влажности он поглощает или выделяет воду.
Терапевтически эффективное количество или доза валганцикловира в контексте настоящего изобретения может меняться в широких пределах. В то время как валганцикловиргидрохлорид выпускается в виде таблеток массой 450 мг, предназначенных для перорального введения, твердые фармацевтические дозированные формы можно восстановить в жидкие фармацевтические дозированные формы, которые можно приготовить в широком диапазоне концентраций для лечения детей и пациентов, которым необходимо менять дозировку. Контейнер для твердой/жидкой дозированной формы можно снабдить калиброванным дозирующим устройством для выдачи соответствующего количества жидкости, содержащей необходимую дозу. Такие дозы в каждом конкретном случае можно подобрать в соответствии с индивидуальными требованиями в зависимости от пациента и патологического состояния, подвергающегося лечению.
Обычно количество валганцикловиргидрохлорида, содержащегося в твердой фармацевтической дозированной форме, может находиться в диапазоне от примерно 10 до примерно 90%, предпочтительно - от примерно 25 до примерно 75%, более предпочтительно - от примерно 35 до примерно 60% и наиболее предпочтительно - примерно 46 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
Обычно жидкие фармацевтические дозированные формы, которые можно восстановить из твердых фармацевтических дозированных форм с помощью заранее заданного количества воды, можно приготовить при концентрациях валганцикловира (в виде свободного основания), составляющих от примерно 10 до примерно 90 мг/мл, предпочтительно - от примерно 25 до примерно 75 мг/мл, более предпочтительно - от примерно 35 до примерно 65 мг/мл, и наиболее предпочтительно - примерно 50 мг/мл.
Негигроскопические органические кислоты в контексте настоящего изобретения можно выбрать из числа самых различных негигроскопических органических кислот. Как указано выше, гигроскопические органические кислоты разлагают твердые фармацевтические дозированные формы валганцикловиргидрохлорида. При температуре окружающей среды и относительной влажности, равной примерно 60-75%, негигроскопическая органическая кислота поглощает менее 1 мас.% воды.
В одном варианте осуществления негигроскопическая органическая кислота представляет собой аминокислоту, предпочтительно - аминокислоту, содержащую дополнительную карбоксигруппу, такую как глутаминовая кислота или адипиновая кислота.
В другом варианте осуществления негигроскопическая органическая кислота выбрана из группы, включающей фумаровую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту. Предпочтительно, если негигроскопическая органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту или янтарную кислоту. Более предпочтительно, если негигроскопическая органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту.
Негигроскопическая органическая кислота содержится в количестве, достаточном для стабилизации валганцикловиргидрохлорида в твердой фармацевтической дозированной форме. Валганцикловиргидрохлорид обладает равной 70 мг/мл растворимостью в воде при 25°С и при pH=7,0 и хорошо растворим в кислых средах и максимальная растворимость, превышающая 200 мг/мл, наблюдается в диапазоне pH 4-6. Обычно количество негигроскопической органической кислоты снижает значение pH восстановленного раствора валганцикловиргидрохлорида до pH<3,8 и наиболее предпочтительно - до pH=3,0.
Твердая фармацевтическая дозированная форма необязательно может содержать эффективное количество негигроскопического придающего объем агента. Как указано выше, гигроскопические придающие объем агенты разлагают валганцикловиргидрохлорид в твердых фармацевтических дозированных формах. Наличие негигроскопического придающего объем агента делает способ приготовления твердой фармацевтической дозированной формы более легким и может обеспечить необходимый объем и сладкий вкус готового препарата. Негигроскопический придающий объем агент в контексте настоящего изобретения можно выбрать из числа самых различных негигроскопических придающих объем агентов. При температуре окружающей среды и относительной влажности, равной примерно 60-75%, негигроскопический придающий объем агент поглощает менее 1 мас.% воды. Обычно негигроскопический придающий объем агент выбран из группы, включающей маннит и лактозу. Предпочтительно негигроскопический придающий объем агент представляет собой маннит.
Негигроскопический придающий объем агент может содержаться в твердой фармацевтической дозированной форме в количестве, составляющем от примерно 10 до примерно 90%, предпочтительно - от примерно 30 до примерно 70%, и более предпочтительно - от примерно 40 до примерно 60 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представлен в таблице 1. Твердая фармацевтическая дозированная форма, предназначенная для перорального введения, представляет собой порошок, который восстанавливают заранее заданным количеством очищенной воды и получают жидкую фармацевтическую дозированную форму. Флакон содержит примерно 5,515 г валганцикловиргидрохлорида в 12 г порошка для восстановления в раствор, предназначенный для перорального введения. После восстановления объем раствора равен 100 мл. В 1 мл восстановленного раствора содержится 55,15 мг валганцикловиргидрохлорида, что соответствует 50 мг свободного основания валганцикловира. Концентрация валганцикловира в виде свободного основания в восстановленном растворе равна 5,0%. Валганцикловиргидрохлорид и инертные наполнители растворимы в водном растворителе. Порошкообразную смесь можно приготовить по обычным фармацевтическим технологиям, включая мокрое гранулирование. Препарат предпочтительно продавать во флаконах из коричневого стекла с винтовыми крышками, недоступными для открывания детьми.
Таблица 1
Фармацевтическая композиция валганцикловиргидрохлорида в виде порошка и восстановленного раствора
Компоненты
Содержание в разовой дозе мг/120 мг
Смесь, помещаемая во флакон, г/флакон
Восстановленный раствор, мг/мл
Валганцикловир·HCl
55,15<sup>1</sup>
5,515<sup>1</sup>
55,15<sup>1</sup>
Повидон К30
2,00
0,200
2,00
Фумаровая кислота
2,00
0,200
2,00
Бензоат натрия
1,00
0,100
1,00
Натриевая соль сахарина
0,25
0,025
0,25
Маннит
57,80
5,780
57,80
Добавка со вкусом фруктов
1,80
0,180
1,80
Очищенная вода
<sup>2</sup>
<sup>2</sup>
0,91 мл
Всего
120 мг
12,000 г
1,000 мл
<sup>1</sup> Эквивалентно 50 мг валганцикловира (в виде свободного основания) в пересчете на сухое вещество
(соль с HCl=MM (молекулярная масса) 390,83; основание = MM 354,36)
<sup>2</sup> Удаляется во время обработки
Фармацевтические дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в соответствии с приведенными ниже примерами. Примеры, представленные только для иллюстрации, а не для ограничения методик приготовления соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.
Примеры
В контексте настоящего изобретения приведенные ниже примеры представлены для иллюстративного описания твердых и жидких фармацевтических дозированных форм.
Пример 1
Сопоставление препаратов валганцикловиргидрохлорида типа I и типа II проведено ниже в таблице 2.
Таблица 2
Порошок для перорального раствора - сопоставление препаратов
Ингредиенты
Тип I
Тип II
мг/250 мг (восстановленный = 1 мл)
мг/120 мг (восстановленный = 1 мл)
Номер препарата
J05
F01-03
F01-02
Валганцикловиргидрохлорид
55,15<sup>1</sup>
55,15<sup>1</sup>
55,15<sup>1</sup>
Безводная лимонная кислота
9,50
-
-
Цитрат натрия
0,40
-
-
Бензоат натрия
1,00
1,00
1,00
Фумаровая кислота
-
2,00
2,00
Повидон К30
-
2,00
2,00
Натриевая соль сахарина
0,25
0,25
0,25
Добавка со вкусом клубники #Е187196
5,00
-
-
Добавка со вкусом фруктов #11900-31
-
1,80
1,80
Мальтоза кристаллическая
178,70
-
-
Маннит
-
57,80
57,80
Очищенная вода
-
<sup>2</sup>
<sup>2</sup>
Полная масса в 1 мл
250,00 мг
120,00 мг
120,00 мг
Полная масса флакона
15,00 г
14,40 г
12,00 г
Количество прибавляемой воды
51 мл
109 мл
91 мл
Полный объем восстановленного вещества
60 мл
120 мл
100 мл
Флакон: Тип I из коричневого стекла
120 мл
120 мл
120 мл
<sup>1</sup> Эквивалентно 50 мг валганцикловира (в виде свободного основания) в пересчете на сухое вещество
<sup>2</sup> Удаляется во время обработки
Препараты типа I
Для приготовления препаратов типа I использовали следующие инертные наполнители. Безводную лимонную кислоту объединяли с цитратом натрия и получали буферную систему, поддерживающую кислую среду. Кислая среда способствует стабилизации валганцикловира, поскольку валганцикловир обладает наибольшей стабильностью в водном растворе при рН, равном примерно 3,8 или ниже. Бензоат натрия использовали в качестве консерванта и натриевую соль сахарина использовали в качестве искусственного подсластителя. Мальтозу, кристаллический дисахарид, использовали в качестве придающего объем агента (разбавителя) и для обеспечения разжевывания и сладкого вкуса. Добавку со вкусом клубники использовали в качестве вкусовой добавки для перорального раствора.
Для приготовления препарата типа I, препарата J05, использовали следующую методику. На стадии 1 цитрат натрия и натриевую соль сахарина просеивали по отдельности и смешивали в смесителе с частью кристаллической мальтозы. На стадии 2 смесь, полученную на стадии 1, смешивали с размолотой безводной лимонной кислотой и еще одной порцией кристаллической мальтозы и добавкой со вкусом клубники. На стадии 3 смешанный материал просеивали и смешивали с просеянным бензоатом натрия и порцией кристаллической мальтозы. На стадии 4 оставшуюся часть кристаллической мальтозы и валганцикловиргидрохлорида смешивали со смешанным материалом, полученным на стадии 2 и затем этот смешанный материал просеивали. Смешанный материал, полученный на стадии 3, помещали между двумя слоями смешанного материала, полученного на стадии 4, и смешивали с получением конечной смеси. По 15 г конечной смеси помещали во флакон и закрывали указанной крышкой.
Пример 2
Препараты типа II
От препарата типа I к препарату типа II переходили и в препарате типа II проводили изменения для улучшения характеристик стабильности твердой фармацевтической дозированной формы и восстановленной жидкой фармацевтической дозированной формы, предназначенной для перорального введения. Различия между препаратами типа I и типа II описаны ниже.
Наблюдающееся разложение препарата типа I было приписано взаимодействию валганцикловиргидрохлорид/лимонная кислота в твердой фармацевтической дозированной форме. Лимонная кислота является гигроскопической органической кислотой и, видимо, разлагает валганцикловиргидрохлорид в твердой дозированной форме. Фумаровая кислота является менее гигроскопической органической кислотой и поэтому ее выбрали для замены системы лимонная кислота/цитрат натрия в препаратах типа II.
Наблюдающееся разложение препарата типа I также было приписано взаимодействию валганцикловиргидрохлорид/мальтоза в восстановленной жидкой фармацевтической дозированной форме, предназначенной для перорального введения. Мальтоза, видимо, разлагает валганцикловиргидрохлорид в жидкой дозированной форме. Мальтозу заменяли на маннит, многоатомный спирт, который не приводил к разложению валганцикловиргидрохлорида. Повидон К30 (поливинилпирролидон) прибавляли в качестве связующего, а воду - в качестве гранулирующей жидкости с целью перехода от сухого смешивания к технологии мокрого гранулирования. Использование технологии мокрого гранулирования значительно улучшает сыпучесть дозируемой готовой смеси препарата типа II. В предлагаемом для продажи препарате вместо добавки со вкусом клубники использовали добавку со вкусом фруктов. Полная масса порошка, помещаемого в один флакон, менялась от 15,00 г, препарат J05 (тип I), до 14,40 г, препарат F01-03 (тип II). Затем массу предлагаемого для продажи препарата, препарата F01-02 (тип II), уменьшали до 12,00 г для увеличения свободного пространство над препаратом с целью улучшения восстановления при встряхивании.
Пример 3
Способ приготовления препаратов типа II
Партия приготавливаемого клинического препарата типа I сначала основывалась на сухой порошкообразной смеси. После изменения состава путем введения других инертных наполнителей было установлено, что сыпучесть конечной порошкообразной смеси не является подходящей для обеспечения приемлемых технологических характеристик. При использовании мокрого гранулирования сыпучесть конечной порошкообразной смеси значительно улучшается. Поскольку для приготовления имеющихся в продаже таблеток валганцикловира по 450 мг используют водное мокрое гранулирование с применением повидона К30 в качестве связующего, эта технология использовалась в качестве основы для приготовления твердой фармацевтической дозированной формы для восстановления с помощью заранее заданного количества воды.
В способе, предлагаемой в настоящем изобретении, активное вещество предварительно смешивают с повидоном К30, фумаровой кислотой и маннитом. Бензоат натрия и натриевую соль сахарина растворяли в очищенной воде, которая являлась гранулирующим раствором. Гранулят готовили в смесителе с большим сдвиговым усилием. Вкусовую добавку прибавляли к высушенным и размолотым гранулятам при последнем смешивании и получали смесь для помещения во флаконы. При разработке технологии использовали разные условия: применяли и не применяли связующее, меняли очередность его прибавления и очередность прибавления бензоата натрия и натриевой соли сахарина.
При отсутствии связующего гранулят был очень непрочным и при размоле образовывалось чрезмерное количество мелких частиц. Прибавление связующего (повидон К30) в качестве гранулирующего раствора и его прибавление в сухом виде приводило к одинаковым результатам. Для облегчения обработки повидон К30 прибавляли в сухом виде.
Бензоат натрия и натриевую соль сахарина прибавляли к конечному размолотому грануляту в виде сухих порошков, а также растворенными в очищенной воде до стадии гранулирования. Определение содержания бензоата натрия и равномерности его включения показало, что прибавление консерванта в раствор и гранулирование порошков в смесителе с большим сдвиговым усилием приводит к значению %ОСО (относительное стандартное отклонение) для консерванта, составляющему <2%. Прибавление сухого бензоата натрия в конечную порошкообразную смесь приводит к неприемлемым колебаниям значений. Для обеспечения количественного переноса всего бензоата натрия критически важно тщательно промывать контейнер для гранулирующего раствора порцией очищенной воды.
Пример 4
Партии для исследования стабильности
Данные по стабильности для типичных партий препаратов типа I и типа II приведены таблице 3 (для порошка для восстановления) и таблице 4 (для восстановленного раствора). Порошок типа II и восстановленный раствор типа II обладают лучшими характеристиками стабильности по показателям высвобождения валганцикловира и полного количества примесей.
Таблица 3
Порошок для перорального раствора - сопоставление данных по стабильности
Препарат
Порошок типа I
Порошок типа II
Условия хранения
Содержание (в % от указанного на этикетке) валганцикловира
Полное содержание примесей
Содержание (в % от указанного на этикетке) валганцикловира
Полное содержание примесей
До начала хранения
100,4%
1,4%
102.1%
1,1%
12 месяцев при 25°С/60% ОВ*
99,4%
2,0%
100,0%
1,2%
18 месяцев при 25°С/60% ОВ
98,9%
2,9%
100,0%
1,3%
24 месяца при 25°С/60% ОВ
96,9%
4,3%
101,9%
1,4%
* Относительная влажность
Таблица 4
Восстановленный раствор - сопоставление данных по стабильности
Препарат
Восстановленный раствор типа I
Восстановленный раствор типа II
Условия хранения
Содержание (в % от указанного на этикетке) валганцикловира
Полное содержание примесей
Содержание (в % от указанного на этикетке) валганцикловира
Полное содержание примесей
До начала хранения
100,0%
1,42%
102,1%
1,1%
1 месяц при 5°С
99,9%
1,69%
97,0%
1,1%
2 месяца при 5°С
99,9%
2.20%
98,1%
1,2%
3 месяца при 5°С
Данных нет
Данных нет
99,2%
1,3%
Оптимизация способа
Готовили две демонстрационные партии порошкообразного валганцикловира для восстановления. Первую демонстрационную партию (партию 1) готовили для оценки способа приготовления с получением 5 кг. Эту партию помещали во флаконы вручную. Во время приготовления партии не наблюдалось существенных затруднений. Вторую демонстрационную партию (партию 2) готовили для оценки способа приготовления с получением 17,25 кг. Для второй партии задачей являлась оценка стадии механической расфасовки во флаконы. Для этой демонстрационной партии успешно проведены стадии гранулирования, сушки и смешивания. Расфасовка порошка с использованием шнекового заполняющего устройства была успешной. В течение всего исследования без каких-либо затруднений масса порошка, помещаемого во флаконы, оставалась постоянной.
Оптимизируемый способ приготовления порошкообразного валганцикловира (партия массой 30 кг) включал сухое перемешивание, прибавление гранулирующего раствора, мокрое гранулирование, мокрый размол, сушку в псевдоожиженном слое, сухой размол, смешивание и заполнение флаконов. Для оптимизации параметров каждой стадии приготовления порошкообразного валганцикловира для восстановления готовили всего 9 экспериментальных партий в промышленном масштабе.
Способ приготовления
Валганцикловиргидрохлорид, маннит (Parteck M200), повидон К30 и фумаровую кислоту помещали в смеситель/гранулятор с большим сдвиговым усилием. После сухого перемешивания в гранулятор с большим сдвиговым усилием прибавляли гранулирующий раствор. Гранулирующий раствор содержал бензоат натрия, натриевую соль сахарина и очищенную воду и его готовили до начала проведения стадии сухого перемешивания. Для переноса 100% бензоата натрия в конечный препарат критически важно переносить весь гранулирующий раствор. После гранулирования для улучшения транспортировки потока мокрый гранулят размалывали на мельнице Fitzmill и направляли в сушильный аппарат с псевдоожиженным слоем. Сопоставляли размолотый и неразмолотый мокрый гранулят. Поступивший из сушильного аппарата высушенный гранулят размалывали на мельнице Fitzmill. Затем гранулят смешивали с предварительно перемешанной вкусовой добавкой. Сопоставляли использование предварительно перемешанной вкусовой добавки и прибавление вкусовой добавки непосредственно в смесь. Затем порошкообразную смесь помещали во флаконы и упаковывали. Прибавление и транспортировку материала во время приготовления проводили с помощью вакуумной системы транспортировки.
При исследованиях регистрировали и оценивали указанные параметры следующих стадий:
(а) гранулирование сухой смеси (распределение частиц смеси по размерам);
(б) мокрое гранулирование [объем воды в гранулирующем растворе, скорость прибавления раствора (182-558 г/мин)] до окончания гранулирования (время, Kw, визуально);
(в) сушка в псевдоожиженном слое [окончание сушки (по значению ППС - потерь при сушке);
(г) сухой размол при скорости 1000-4500 об/мин;
(д) заключительное смешивание [длительность заключительного смешивания (прибавление вкусовой добавки), 5-15 мин, однородность разовых доз, определение содержания активного фармацевтического ингредиента и консерванта, ситовый анализ, насыпная плотность и плотность утряски];
(е) заполнение флакона (скорость шнека, 400-800 об/мин);
(ж) исследование сыпучести; сыпучесть порошка оценивали по слеживанию путем определения насыпной плотности. Для оценки сыпучести образцов сухой размолотой смеси, конечной смеси и препарата, помещенного во флаконы, использовали значения индекса Карра (ИК) и их рассчитывали по следующему уравнению:
ИК=(плотность утряски - насыпная плотность×100)/плотность утряски
Значения ИК для подвергнутых сухому размолу образцов находилось в диапазоне от 12,66 до 39,19.
После сухого размола во всех партиях наблюдались разные распределения частиц по размерам. Эти результаты были приписаны тому факту, что для каждой партии были разными условия гранулирования (т.е. объем гранулирующего раствора, длительность прибавления, скорость подачи, скорость загрузки, скорость выгрузки и т.п.).
Данные
Распределения частиц по размерам для конечной смеси партий #303 #493 хорошо согласовались с данными ситового анализа для второй - демонстрационной партии. В партиях #303 и #493 было немного больше мелких частиц (<75 мкм), чем во второй демонстрационной партии. Для приготовления гранулирующего раствора для обеих партий использовали количества воды, находящиеся в диапазоне от 2,7 до 3,45 кг. Длительность прибавления гранулирующего раствора находилась в диапазоне 4-5,5 мин. Длительность обработки мокрой массы составляла от 1,5 до 2 мин. Конечная влажность (ППС) образцов, взятых из отверстия для образца, находилась в диапазоне от 1,8 до 2,13%.
Значения ИК для образцов конечной смеси находилась в диапазоне от 17,44 до 33,80, показывая, что сыпучесть была от удовлетворительной до очень плохой. Партии #283, #293 и #473, которые содержали большие количества частиц размером 250 мкм, обладали лучшей сыпучестью, чем партии, содержащие более значительные количества мелких частиц.
Не обнаружено значительных различий сыпучести образцов материалов, взятых в начале, в середине и в конце заполнения флаконов для каждой из партий #283 и #293. Сыпучесть материалов этих партий немного различалась. Значения ИК находились в диапазоне от 19,10 до 24,18, что указывало на удовлетворительную сыпучесть.
Данные анализов
Все партии обладали приемлемой однородностью состава со значениями %ОСО (относительное стандартное отклонение), меньшими критерия приемлемости, равного 5,0%.
Среднее содержание бензоата натрия в партии #293 составляло 85,5%, что соответствовало критерию приемлемости. Для этой партии не проводили промывку водой контейнера для бензоата натрия, что могло привести к потерям бензоата натрия. Поэтому для полного переноса бензоата натрия необходимо включать стадию промывки.
Для приготовления гранулирующего раствора для партий #303 и #323 использовали 1,7 кг воды. В обеих полученных партиях содержание бензоата натрия было низким. Это могло быть следствием использования количества воды, недостаточного для растворения бензоата натрия. Поэтому для полного растворения бензоата натрия необходимо большее количество воды.
Исследование длительности перемешивания для партии #333 показало, что бензоат натрия и валганцикловир характеризуются хорошей однородностью содержания в исследованные моменты времени (5, 7,5 и 10 мин). Однако данные по длительности перемешивания для партии #493 показывают, что валганцикловир обладает лучшей однородностью содержания в моменты времени 5 и 10 мин, а бензоат натрия обладает лучшей однородностью содержания в моменты времени 7,5 и 10 мин. Поэтому была выбрана длительность перемешивания, равная 10 мин, чтобы обеспечить хорошую однородность содержания и для валганцикловира, и для бензоата натрия. Использование предварительно перемешанной вкусовой добавки для партии #283 не привело к значительному улучшению однородности содержания вкусовой добавки в препарате. Поэтому в конечный способ не включали стадию предварительного перемешивания вкусовой добавки. Флаконы наполняли с помощью машины для заполнения All-Fill Servometer.
В целом физические и аналитические данные являлись приемлемыми для всех партий. Более значительные колебания массы конечной порошкообразной смеси наблюдались для партии #323, при использовании которой для заполнения флаконов применяли скорость шнека, равную 600 об/мин. Поэтому для стадии заполнения выбирали скорость шнека, равную 450 об/мин.
Рекомендации для технологии приготовления, предназначенной для регистрации партий
В методике сухого перемешивания маннит (Parteck M200), повидон К30, порошкообразную фумаровую кислоту и валганцикловиргидрохлорид загружали в гранулятор РМА 65 подвергали сухому перемешиванию в течение 7 мин при скорости вращения рабочего колеса, равной 200±50 об/мин, и скорости вращения измельчителя, равной 1000±50 об/мин. Для прибавления раствора и мокрого гранулирования всего требовалось 3,45 кг воды (гранулирующий раствор и промывка). Гранулирующий раствор необходимо прибавлять в РМА 65 в течение 4±0,5 мин при скорости вращения рабочего колеса, равной 200±50 оборотов/мин, и скорости вращения измельчителя, равной 1000±50 об/мин. Мокрую массу необходимо перемешивать в течение еще 1±0,5 мин с такими же настройками рабочего колеса и измельчителя. Мокрый размол не требуется.
После этого для сушки гранулят из РМА 65 направляли в сушилку с псевдоожиженным слоем и сушили до ППС, равных от 1,3 до 3,0%, при контрольном значении, равном 2,25%. Необходимая температура препарата равна 50°С (приемлемый диапазон составляет от 48 до 52°С). Для размола высушенные гранулы размалывали на мельнице Fitzmill при скорости, равной 2400±50 об/мин, с использованием пластины #0 с направленными вперед ножами. Для смешивания не требуется предварительно перемешанная вкусовая добавка. Размолотые гранулы необходимо смешивать с добавкой со вкусом фруктов в бункерном смесителе объемом 3 кубических фута в течение 10 мин при скорости, равной 10 об/мин. Для расфасовки препарата во флаконы использовали машину для заполнения порошком All-Fill при скорости шнека, равной 450 об/мин и скорости дозирующего устройства, равной 100 об/мин.
Для оценки параметров, установленных для каждой стадии приготовления порошкообразного валганцикловира для восстановления, в промышленном масштабе (30 кг) готовили всего три регистрационные партии (партии #024, #034 и #044). Насыпная плотность и плотность утряски конечных смесей для партий #024, 034 и плотности конечных смесей для партий #024, 034 и 044 были сходными. Для всех партий сыпучесть конечной смеси была от удовлетворительной до плохой (значения индекса Карра равны от 21,79 до 31,46).
Результаты анализов для валганцикловира и бензоата натрия для партий #024, #034 и #044 соответствовали критериям приемлемости. Однородности смесей составляли от 96,4 до 102,9% для валганцикловира и от 96,4 до 100,0% для бензоата натрия. Значения %ОСО для валганцикловира и бензоата натрия находились в диапазоне от 0,3 до 1,2%. Все результаты анализов указывали на приемлемую однородностью состава со значениями %ОСО, меньшими критерия приемлемости, равного 5,0%.
С использованием параметров, установленных для исследовательских партий, успешно приготовлены три регистрационные партии порошкообразного валганцикловира для восстановления. Все три партии соответствовали критериям приемлемости. Данные, собранные во время проведения технологических операций, и результаты анализов показывали, что способ приготовления хорошо регулируется и обеспечивает однородное качество препарата в соответствии с требованиями GMP (установившейся производственной практики).
Эффективность консерванта
Восстановленный раствор содержит бензоат натрия в концентрации, равной 0,1%. Этот раствор в стеклянных флаконах характеризуется удовлетворительной бактерицидной и фунгицидной эффективностью консерванта, что гарантирует, что приемлемая бактерицидная эффективность будет сохраняться в течение периода применения препарата.
Сравнительная биологическая доступность клинического препарата и имеющегося в продаже препарата
Основной задачей этого исследования являлось определение биологической эквивалентности ганцикловира из предназначенного для перорального введения раствора валганцикловира с добавкой со вкусом фруктов (F01-02) и из вальцита, имеющихся в продаже таблетках по 450 мг препарата валганцикловиргидрохлорида при дозе, равной 900 мг, вводимой не натощак. Второй задачей являлось сопоставление системного воздействия ганцикловира из предназначенного для перорального введения раствора валганцикловира с добавкой со вкусом клубники (J05) и из предназначенного для перорального введения раствора валганцикловира с добавкой со вкусом фруктов (F01-02) при дозе, равной 900 мг.
Для обоих случаев ППК 0-24 (площадь под кривой в течение периода времени 0-24 ч) и Cmax (максимальная пиковая концентрация), 90% доверительный интервал (ДИ) для средних отношений значений для таблетки и предназначенного для перорального введения раствора с добавкой со вкусом фруктов находятся в диапазоне приемлемости, от 80 до 125% ([96, 104] и [89, 101] для ППК 0-24 и Cmax соответственно). Поэтому можно сделать вывод о биологической эквивалентности таблетки и предназначенного для перорального введения раствора с добавкой со вкусом фруктов по содержанию ганцикловира в плазме. По данным о средних значениям ППК для ганцикловира предназначенный для перорального введения раствор с добавкой со вкусом фруктов обеспечивает сходные воздействия, для которых известно, что они являются безопасными и эффективными. Значения Cmax и ППК для ганцикловира в препаратах с добавкой со вкусом фруктов и с добавкой со вкусом клубники очень близки друг к другу и приводят к 90% ДИ для средних значений, составляющих от 96 до 109% и от 94 до 101% соответственно.
Хотя представлен целый ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные варианты осуществления можно изменить и получить другие варианты осуществления, в которых настоящее изобретение используется без отклонения от его сущности и объема. Подразумевается, что все такие модификации и изменения входят в объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые приведены в качестве примеров.