ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТАЗ Сdc25
PHOSPHATASE Cdc25 INHIBITORS

Объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы фосфатаз cdc25.
Управление переходом между различными фазами клеточного цикла во время митоза или мейоза обеспечивается системой белков, ферментная активность которых связана с разными состояниями фосфорилирования. Эти состояния регулируются двумя большими классами ферментов: киназами и фосфатазами.
Prog. Cell Cycle Res.
Mol. Biol. Cell
Science
1
6
250
Синхронизация разных фаз клеточного цикла позволяет также реорганизовывать клеточную структуру каждого цикла всего живого мира (микроорганизмы, дрожжи, позвоночные, растения). Из киназ основную роль в управлении клеточным циклом играют киназы, зависимые от циклинов (CDK). Ферментная активность этих разных CDK регулируется двумя другими семействами ферментов, которые работают в противоположном направлении (Jessus и Ozon,  (1995), , 215-228). Первое перегруппировывает такие киназы, как Wee1 и Mik1, которые деактивируют CDK, фосфорилируя определенные аминокислоты (Den Haese и сотр.,  (1995), , 371-385). Второе перегруппировывает фосфатазы, такие как Cdc25, которые активируют CDK, дефосфорилируя остатки тирозина и треонина в CDK (Gould и сотр.,  (1990), , 1573-1576).
Фосфатазы подразделяются на 3 группы: серин/треонин-фосфатазы (PP-азы), тирозин-фосфатазы (PTP-азы) и фосфатазы двойной специфичности (DSP-азы). Эти фосфатазы играют важную роль в регулировании многих клеточных функций.
Oncogene
14
Что касается фосфатазы cdc25 человека, белки cdc25 кодируются 3 генами (cdc25-A, cdc25-B и cdc25-C). Кроме того, были идентифицированы варианты, происходящие из альтернативного сплайсинга гена cdc25B: cdc25Bl, cdc25B2 и cdc25B3 (Baldin и сотр.,  (1997), , 2485-2495).
Science
Nature
Science
269
382
288
Роль фосфатаз Cdc25 в онкогенезе известна лучше, и механизмы действия этих фосфатаз проиллюстрированы, в частности, в следующих ссылках: Galaktionov и сотр.,  (1995), , 1575-1577; Galaktionov и сотр.,  (1996), , 511-517; и Mailand и сотр.,  (2000), , 1425-1429.
О суперэкспрессии разных форм cdc25 сообщается при многих классах опухолей человека, например:
Résumé
AACR meeting San Francisco
- Рак груди: ср. Cangi и сотр.,  2984, , 2000);
Int. J. Cancer
Cancer Res
89
58
- Лимфомы: ср. Hernandez и сотр.,  (2000), , 148-152; и Hernandez и сотр., . (1998), , 1762-1767;
Cancer Res
57
- Рак шеи и головы: ср. Gasparotto и сотр., . (1997), , 2366-2368;
Oncogene
23
- Рак поджелудочной железы: ср. Junchao Guo и сотр.,  (2004), , 71-81.
Proceedings of AACR
Кроме того, группа E.Sausville сообщает об обратной корреляции между уровнем экспрессии cdc25-B в выборке из 60 линий и их чувствительностью к ингибиторам CDK, что наводит на мысль, что присутствие cdc25 может оказывать противодействие некоторым противоопухолевым агентам и, в частности, ингибиторам CDK (Hose и сотр., , Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Таким образом, наряду с другими целями, в настоящее время идет поиск соединений, способных ингибировать фосфатазы Cdc25, чтобы использовать эти соединения, в частности, как противораковые агенты.
Cell Mol. Life Sci
Am. J. Pathol
Neuroscience
56
157
105
Фосфатазы Cdc25 играют также роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (ср. Zhou и сотр., . (1999), (9-10), 788-806; Ding и сотр., . (2000), (6), 1983-90; Vincent и сотр.,  (2001), (3), 639-50), так что можно также считать возможным использовать соединения, обладающие активностью ингибировать эти фосфатазы, для лечения этих заболеваний.
Другой проблемой, на которую направлено изобретение, является поиск лекарственных средств, предназначенных для предотвращения или лечения отторжения при пересадке органов, а также для лечения аутоиммунных заболеваний. В эти расстройства/заболевания вовлечена ненадлежащая активация лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Однако известные к настоящему времени лекарственные средства, подавляющие иммунитет, имеют побочные эффекты, которые могли бы быть уменьшены или модифицированы продуктами, конкретной целью которых являются способы сигнализации в кроветворных клетках, которые инициируют и поддерживают воспаление.
(I)
Объектом изобретения являются прежде всего новые ингибиторы фосфатаз cdc25 (в частности, фосфатазы cdc25-C), которые являются производными димерного типа бензотиазол-4,7-дионов и бензоксазол-4,7-дионов и отвечают общей формуле , определенной ниже. Учитывая вышесказанное, эти соединения могут использоваться в качестве лекарственных средств, в частности, при лечении и/или предупреждении следующих заболеваний или расстройств:
- ингибирование быстрого роста опухоли, самостоятельно или в комбинации с другим лечением;
- ингибирование пролиферации нормальных клеток, самостоятельно или в комбинации с другим лечением;
- нейродегенератичные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера;
- профилактика спонтанной алопеции;
- профилактика алопеции, вызванной экзогенными продуктами;
- профилактика алопеции, вызванной облучением;
- профилактика спонтанного или вызванного нормальными клетками апоптоза;
- предупреждение мейоза и/или оплодотворение;
- предупреждение созревания овоцитов;
- все заболевания/все расстройства, соответствующие указанному использованию ингибиторов CDK, и, в частности, пролиферативные неопухолевые заболевания (например, ангиогенез, псориаз или рестеноз), пролиферативные опухолевые заболевания, паразитология (пролиферация простейших), вирусные инфекции, нейродегенеративные заболевания, миопатии; и/или
- все заболевания/все расстройства, соответствующие клиническому использованию витамина K и его производных.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению благодаря своим свойствам ингибировать фосфатазы cdc25 пригодны также для использования для ингибирования или предупреждения быстрого роста микроорганизмов, в частности дрожжей. Одно из преимуществ этих соединений состоит в их малой токсичности для здоровых клеток.
(I)
Ныне, заявитель неожиданно обнаружил, что соединения, отвечающие общей формуле
в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, в которой:
каждый из W и W' независимо означает O или S;
1
6
7
8
5
6
7
6
7
2
2
2
m
2
n
2
p
2
q
r
2
p
2
s
2
t
R означает один из радикалов -CH-CRR-CH-, -(CH)-X-(CH)-, -(CH)-[O-(CH)]-O-(CH)- и -(CH)-CO-NR-(CH)-, в которых каждый из m и n независимо является целым числом от 2 до 6 (предпочтительно целым числом от 2 до 4 и более предпочтительно целым числом от 2 до 3), p и t каждый независимо является целым числом от 2 до 12 (предпочтительно целым числом от 2 до 8 и более предпочтительно целым числом от 2 до 6), q означает целое число от 2 до 4 (предпочтительно целое число от 2 до 3), r означает целое число от 0 до 4 (предпочтительно целое число от 0 до 2), s означает целое число от 1 до 12 (предпочтительно целое число от 1 до 8 и более предпочтительно целое число от 1 до 6), X выбран из радикалов -NR-, -S, -CO-, -CRR-, циклоалкила и арила, при условии, что когда X означает -S-, -CO-, - CRR-, циклоалкил или арил, то m и n равны,
5
6
7
8
причем R означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного радикала или алкокси, причем каждый из R и R независимо означает атом водорода или алкильный радикал, и R означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал,
1
или R означает
при условии, что →* означает место присоединения к общей формуле (I);
1
2
w
2
w
или R означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)-, в котором Y является радикалом
W" означает O или S, и w есть целое число от 2 до 3;
2
R означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал;
3
R означает атом водорода или атом галогена;
4
4
4
9
10
14
15
2
каждый из R, R' и R" независимо означает атом водорода, алкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, арилоксиалкильный радикал, фенильный радикал, имеющий два заместителя, которые вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксирадикал, радикал -CH-NRR, радикал -CO-NRR, или карбоциклический арильный или карбоциклический арилалкильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 4 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного, галоалкильного радикала, алкокси-, галоалкокси- или арильного радикала,
4
или R означает радикал
9
10
9
10
11
12
13
11
12
13
13
причем R каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, и R каждый раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода или алкильный радикал, или R и R образуют вместе с атомом азота гетероцикл с 4-7 звеньями, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CRR-, -O-, -S-, и -NR-, причем R и R каждый раз, когда они встречаются, независимо означают атом водорода или алкильный радикал, и R означает алкильный или арилалкильный радикал, или R означает фенильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного радикала или алкокси,
14
2
2
причем R каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, галоалкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического или гетероциклического арильного радикала, или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикала, в котором арильное кольцо, возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом, алкоксирадикалом, галоалкильным радикалом и радикалом -SO-NH,
14
или R означает радикал
14
16
17
16
17
18
19
18
19
2
a
2
b
c
2
d
2
e
f
2
g
2
g
или R означает один из радикалов -(CH)-[O-(CH)]-O-Alk, -(CH)-[O-(CH)]NRR или -(CH)-A, в которых a, b и e каждый независимо является целым числом от 2 до 4, c есть целое число от 1 до 4, f означает целое число от 0 до 4, d является целым числом от 2 до 12 (и предпочтительно целым числом от 2 до 8, в частности целым числом от 2 до 6), и g означает целое число от 1 до 12 (и предпочтительно целое число от 1 до 8, в частности целое число от 1 до 6), Alk означает алкильный радикал, R означает атом водорода или алкильный, алкоксикарбонильный или аралкоксикарбонильный радикал, R означает атом водорода или алкильный радикал, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранный независимо из O, N и S и соединенный с группой -(CH)- через звено N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR-, -CO-, -NR-, -O- и -S-, причем R означает атом водорода или алкильный радикал, и R означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную или аралкоксикарбонильную группу,
15
15
14
14
2
2
и R каждый раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, причем R может также означать радикал, идентичный R, когда R является карбоциклический или гетероциклическим алкильным, галоалкильным, алкоксиалкильным или арилалкильным радикалом, арильное кольцо которого, возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом, алкоксирадикалом, галоалкильным радикалом и радикалом -SO-NH,
14
15
20
21
22
20
21
22
23
24
2
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный гетероцикл с 4-7 звеньями, содержащими всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CRR-, -O-, -S- и -NR-, причем R и R означают атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, и R означает -COR или -SOR,
23
23
причем R означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, насчитывающий 5-7 звеньев и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S (и, в частности, один из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo, тиоморфолинo или 2-тетрагидрофурил),
24
причем R означает атом водорода или алкильный радикал (и предпочтительно алкильный радикал),
14
15
или, наконец, R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал, выбранный из радикалов
ароматическое кольцо которого может быть от 1 до 3 раз замещено заместителями, выбранными независимо из группы, образованной алкильным радикалом и алкоксирадикалом;
1
4
4
4
2
w
2
w
при условии, что в случае, когда R означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)-, W, W' и W" одинаковы (другими словами, все означают либо O, либо S), R, R' и R” одинаковы, и каждый из атомов азота, примыкающий к 1,3-бензотиазол-4,7-дионовому или 1,3-бензоксазол-4,7-дионовому циклу, присоединен в положении 5 соответствующего 1,3-бензотиазол-4,7-дионового или 1,3-бензоксазол-4,7-дионового цикла, или каждый присоединен в положении 6 соответствующего 1,3-бензотиазол-4,7-дионового или 1,3-бензоксазол-4,7-дионового цикла;
и их соли являются сильными ингибиторами фосфатаз Cdc25 (и, в частности, фосфатазы Cdc25C), что делает их пригодными для использования в качестве противораковых агентов.
(I)
Таким образом, изобретение относится в первую очередь к соединениям общей формулы , определенным ранее, и к солям таких соединений.
Под циклоалкилом, если дополнительно не уточняется, понимается циклоалкильный радикал, насчитывающий от 3 до 7 атомов углерода.
Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом понимается карбоциклическая или гетероциклическая система с 1-3 конденсированными циклами, содержащая по меньшей мере один ароматический цикл, причем система называется гетероциклической, когда по меньшей мере один из циклов, которые она содержит, включает по меньшей мере один гетероатом (O, N или S); когда карбоциклический или гетероциклический арильный радикал называют замещенным, то, если далее не уточняется, под этим понимается, что указанный карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен от 1 до 3 раз, предпочтительно от 1 до 2 раз, радикалами, отличающимися от атома водорода, которые, если далее не уточняется, выбраны из атома галогена и алкильного или алкоксирадикалов; кроме того, если далее не уточняется, под арилом имеется в виду исключительно карбоциклический арил.
Под арилалкилом в рамках настоящего изобретения понимается алкил-арильный радикал.
Под алкилом, если не уточняется дополнительно, понимается линейный или разветвленный алкильный радикал, насчитывающий от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода (и, в частности, от 1 до 6 атомов углерода).
Под линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, понимаются, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный и трет-бутильный, пентильный, неопентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы. Под галоалкилом понимается, в частности, трифторметильный радикал. Под галоалкокси понимается, в частности, трифторметоксирадикал. Под карбоциклическим арилом понимаются, в частности, фенильный и нафтильный радикалы. Под арилалкилом понимаются, в частности, фенилалкильные радикалы, в частности бензильный радикал. Под насыщенной циклической углеродной системой, насчитывающей от 1 до 3 конденсированных циклов, выбранных независимо из 3-7-звенных циклов, понимаются, в частности, циклопропильный, циклобутильный, циклогексильный и адамантильный радикалы. Под гетероциклическим арилом, или гетероарилом, понимаются, в частности, тиенильный, фуранильный, пирролильный, имидазолильный, тиазолильный, оксазолильный и пиридильный радикалы. Наконец, под галогеном понимаются атомы фтора, хлора, брома или йода.
Под галогеном или атомом галогена понимается атом хлора, брома, фтора или йода.
Под алкокси, если не уточняется дополнительно, понимается линейный или разветвленный алкоксирадикал, насчитывающий от 1 до 6 атомов углерода (и, в частности от 1 до 4 атомов углерода).
Под галоалкилом понимается алкильный радикал, в котором по меньшей мере один из атомов водорода (а возможно, и все) замещены атомом галогена.
Под циклоалкилалкильным, алкоксиалкильным, галоалкильным и галоалкоксирадикалами понимаются соответственно циклоалкилалкильный, алкоксиалкильный, галоалкильный, галоалкокси- и арилалкильный радикалы, у которых алкильный, циклоалкильный и арильный остатки имеют указанные выше значения.
Когда указывается, что радикал, возможно, замещен от 1 до 4 раз, он предпочтительно возможно замещен от 1 до 3 раз, более предпочтительно возможно замещен от 1 до 2 раз и еще более предпочтительно возможно замещен один раз.
Под солью соединения понимаются соли присоединения указанного соединения с органической или неорганической кислотой или, при необходимости, с основанием и, в частности, фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.
Int. J. Pharm.
33
Под фармацевтически приемлемой солью понимаются, в частности, соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. В объем настоящего изобретения входят также, когда они применимы, соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к статье "Salt selection for basic drugs",  (1986), , 201-217.
В определенных случаях соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению имеют две возможные энантиомерные формы, то есть конфигурации "R" и "S". Настоящее изобретение включает обе эти энантиомерные формы и любые комбинации этих форм, в том числе рацемические смеси "RS". Для простоты, когда в структурной формуле не указана какая-либо конкретная конфигурация, следует понимать, что представлены обе энантиомерные формы и их смеси.
(I)
(I)
(I)
"
1
4
4
1
4
4
2
w
2
w
2
W
2
W
D
.
Согласно общему варианту изобретения соединениями общей формулы  или их солями будут такие, в которых R не является радикалом -(CH)-N(Y)-(CH)-, причем W и W' являются одинаковыми, и R и R' одинаковы; далее в настоящем описании такие соединения общей формулы , в которых R не является радикалом -(CH)-N(Y)-(CH)-, а W и W' одинаковы, и R и R' одинаковы, будут называться "соединениями общей формулы
(I)
(I)
(I)
(I)
D
DS
DS
DS5
2
1
2
Один частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы , в которых каждое из W и W' означает S, которые в дальнейшем описании будут называться "соединениями общей формулы ", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы , в которых связующее звено -N(R)-R-N(R)- будет расположено так, что оно соединяет положения 5 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
1
2
3
4
2
1
2
(I)
,
(I)
(I)
(I)
D
DS
DS6
в которой R имеет то же значение, что и общей формуле  а R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы , в которых связующее звено -N(R)-R-N(R)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
1
2
3
4
(I)
(I)
D
в которой R имеет то же значение, что и в общей формуле , а R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений.
(I)
(I)
(I)
(I)
D
DO
DO
DO5
2
1
2
Другой частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы , в которой каждый из W и W' означает О, которые в дальнейшем описании будут называться "соединениями общей формулы ", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы , в которой связующее звено -N(R)-R-N(R)- будет расположено так, чтобы оно соединяло положения 5 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
1
2
3
4
2
1
2
(I)
(I)
(I)
(I)
D
DO
DO6
в которой R имеет то же значение, что и в общей формуле , а R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы , в которой связующее звено -N(R)-R-N(R)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
1
2
3
4
(I)
(I)
D
в которой R имеет то же значение, что и в общей формуле , и R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений.
(I)
(I)
(I)
1
1
2
w
2
W
2
W
2
W
T
Согласно другому общему варианту изобретения соединениями общей формулы  или их солями будут такие соединения, в которых R является радикалом -(CH)-N(Y)-(CH)-, далее в данном описании соединения общей формулы , где R означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)-, будут называться "соединениями общей формулы ".
(I)
(I)
(I)
(I)
Т
ТS
ТS
ТS5
2
1
2
Один частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы , в которой каждый из W, W' и W" означает S, которые далее в настоящем описании будут называться "соединениями общей формулы ", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы , в которой связующее звено -N(R)-R-N(R)- расположено так, что оно соединяет положения 5 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
2
3
4
2
1
2
(I)
(I)
(I)
ТS
ТS6
в которой w, R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы , в которой связующее звено -N(R)-R-N(R)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензотиазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
1
2
3
4
(I)
(I)
Т
в которой R имеет то же значение, что и в общей формуле , и R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений.
(I)
(I)
(I)
(I)
Т
ТО
TО
ТО5
2
1
2
Другой частный аспект этого общего варианта изобретения относится к соединениям общей формулы , в которой каждый из W, W' и W" означает O, которые далее в настоящем описании будут называться "соединениями общей формулы ", а также к солям этих соединений. Изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы , в которой связующее звено -N(R)-R-N(R)- будет расположено так, что оно соединяет положения 5 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
2
3
4
2
1
2
(I)
(I)
(I)
DO
ТО6
в которой w, R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений. Оно относится также к соединениям общей формулы , в которой связующее звено -N(R)-R-N(R)- расположено так, что оно соединяет положения 6 звеньев 1,3-бензоксазол-4,7-диона, а именно к соединениям подварианта общей формулы
2
3
(I)
в которой w, R, R и R имеют те же значения, что и в общей формуле , а также к солям этих соединений.
(I)
(I)
(I)
1
4
4
1
4
4
2
W
2
W
2
W
2
W
DM
Согласно еще одному общему варианту изобретения соединениями общей формулы  или их солями будут такие, где R не является радикалом -(CH)-N(Y)-(CH)-, и один из W и W' означает O, а другой означает S, и/или R и R' являются разными; далее в настоящем описании соединения общей формулы , где R не означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)-, и один из W и W' означает O, а другой означает S, и/или R и R' являются разными, будут называться "соединениями общей формулы ".
(I)
Предпочтительно соединениями общей формулы  или их солями будут такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:
1
6
7
8
1
2
2
2
m
2
n
2
p
2
q
r
2
p
2
s
2
r
2
W
2
W
- R означает один из радикалов -CH-CRR-CH-, -(CH)-X-(CH)-, -(CH)-[O-(CH)]-O-(CH)-, -(CH)-CO-NR-(CH)-, или же R означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)-;
2
- R означает атом водорода или метильный, этильный или бензильный радикал;
3
- R означает атом водорода или атом галогена;
4
4
4
14
15
- каждый из R, R' и R" независимо означает атом водорода, алкильный радикал, -CO-NRR или карбоциклический арильный или карбоциклический арилалкильный радикал, возможно замещенный от 1 до 4 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена и алкильного, галоалкильного, алкокси-, галоалкокси- или арильного радикала.
(I)
Более предпочтительно соединениями общей формулы  или их солями будут такие, которые обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик:
1
1
2
m
2
n
2
W
2
W
- R означает один из радикалов -(CH)-X-(CH)-, или же R означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)- (причем w предпочтительно означает 2);
2
- R означает атом водорода или метильный радикал;
4
4
4
14
15
- каждый из R, R' и R" независимо означает атом водорода, алкильный радикал, -CO-NRR, или карбоциклический арильный или карбоциклический арилалкильный радикал, возможно замещенный от 1 до 4 раз заместителями, выбранными независимо из атома галогена (причем из галогенных заместителей предпочтительны атомы фтора) и алкильного, трифторметильного, алкокси-, трифторметокси- или фенильного радикала.
(I)
Еще более предпочтительно соединениями общей формулы  или их солями будут те, которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:
1
2
m
2
n
- R означает -(CH)-X-(CH)-;
2
- R означает атом водорода.
(I)
Еще более предпочтительно соединениями общей формулы  или их солями будут такие, в которых:
1
6
7
8
1
2
2
2
m
2
n
2
p
2
q
r
2
p
2
s
2
t
2
W
2
W
- R означает один из радикалов -CH-CRR-CH-, -(CH)-X-(CH)-, -(CH)-[O-(CH)]-O-(CH)-, -(CH)-CO-NR-(CH)-, или же R означает радикал -(CH)-N(Y)-(CH)-;
(I)
Еще более предпочтительно соединениями общей формулы  или их солями будут такие, где:
1
2
m
2
n
- R означает -(CH)-X-(CH)-.
(I)
Кроме того, вообще говоря, предпочтительны такие соединения общей формулы  (или их соли), которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:
5
6
7
- X означает -NR- или -CRR-;
8
- R означает атом водорода или метильный радикал;
14
- R каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического арильного или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикала, арильное кольцо которого возможно замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,
14
16
17
16
17
18
19
18
19
2
a
2
b
c
2
d
2
e
r
2
g
2
g
или R означает один из радикалов -(CH)-[O-(CH)]-O-Alk, -(CH)-[O-(CH)]NRR или -(CH)-A, в которых a, b и e каждый независимо означает 2 или 3, c является целым числом от 1 до 3, f есть целое число от 0 до 3, d является целым числом от 2 до 6, и g есть целое число от 1 до 6, Alk означает алкильный радикал, R означает атом водорода или алкоксикарбонильный радикал, R означает атом водорода или метильный радикал, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S, и соединяемый с группой -(CH)- звеном N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR-, -CO-, -NR-, -O- и -S-, причем R означает атом водорода или метильный радикал, а R означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную группу,
14
или R означает радикал
15
15
14
14
а R', каждый раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, причем R может также означать радикал, идентичный R, когда R означает алкильный, алкоксиалкильный или арилалкильный карбоциклический или гетероциклический радикал, арильное кольцо которого, возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,
14
15
20
21
22
20
21
22
23
24
2
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-7-звенный гетероцикл, содержащий всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CRR-, -O-, -S- и -NR-, причем R и R означают атом водорода или алкильный или арилалкильный радикал, и R означает -COR или -SOR,
23
23
причем R означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, выбранный из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo, тиоморфолинo и 2-тетрагидрофурила,
24
R означает атом водорода или алкильный радикал;
14
15
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал типа
ароматическое кольцо которого может быть от 1 до 3 раз замещено заместителями, выбранными независимо из группы, образованной алкильным радикалом и алкоксирадикалом.
(I)
Вообще говоря, еще более предпочтительны такие соединения общей формулы  (или их соли), которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:
5
5
- X означает -NR-, где R означает метильный или арилалкильный радикал, возможно замещенный группой алкокси (и, в частности, метокси);
8
- R означает атом водорода;
14
- R каждый раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического арильного или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикала, арильное кольцо которого возможно, замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,
14
16
17
16
17
18
19
18
19
2
d
2
e
f
2
g
2
g
или R означает один из радикалов -(CH)-[O-(CH)]NRR или -(CH)-A, в которых e означает 2 или 3, f является целым числом от 0 до 3, d является целым числом от 2 до 6, и g является целым числом от 1 до 6, R означает атом водорода или алкоксикарбонильный радикал (и, в частности, трет-бутоксикарбонильный), R означает атом водорода, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S, и присоединяемый к группе -(CH)- звеном N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR-, -CO-, -NR-, -O- и -S-, причем R означает атом водорода или метильный радикал, и R означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную группу (и, в частности, трет-бутоксикарбонильную),
14
или R означает радикал
15
15
14
14
и R всякий раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода, причем R может также означать радикал, идентичный R, когда R означает алкильный, алкоксиалкильный или арилалкильный карбоциклический или гетероциклический радикал, арильное кольцо которого возможно замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкокси-радикалом,
14
15
20
21
22
20
21
22
23
24
2
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-7-звенный гетероцикл, содержащий всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые для замыкания гетероцикла, выбраны независимо из радикалов -CRR-, -O-, -S- и -NR-, причем R и R означают атом водорода или алкильный радикал, и R означает -COR или -SOR,
23
23
причем R означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно, замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, выбранный из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo, тиоморфолинo и 2-тетрагидрофурила,
24
R означает атом водорода или алкильный радикал;
14
15
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал типа
ароматическое кольцо которого может быть от 1 до 3 раз замещено заместителями, выбранными независимо из группы, образованной алкильным радикалом и алкоксирадикалом, в частности метокси.
(I)
Вообще говоря, еще более предпочтительны такие соединения общей формулы  (или их соли), которые имеют по меньшей мере одну из следующих характеристик:
5
5
- X означает -NR-, где R означает метильный радикал;
14
- R всякий раз, когда он встречается, независимо означает алкильный радикал, циклоалкильный радикал, циклоалкилалкильный радикал, алкоксиалкильный радикал, один из карбоциклического арильного или карбоциклического или гетероциклического арилалкильного радикалов, арильное кольцо которого возможно замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом,
14
16
17
16
17
18
19
18
19
2
d
2
e
r
2
g
2
g
или R означает один из радикалов -(CH)-[O-(CH)]NRR или -(CH)-A, в которых e означает 2 или 3, f является целым числом от 0 до 3, d является целым числом от 2 до 6, и g является целым числом от 1 до 6, R означает атом водорода или алкоксикарбонильный радикал (и, в частности трет-бутоксикарбонильный), R означает атом водорода, и A означает насыщенный гетероцикл, насчитывающий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из O, N и S, и присоединяемый к группе -(CH)- звеном N или CH, причем указанный насыщенный гетероцикл содержит, кроме того, от 2 до 6 дополнительных звеньев, выбранных независимо из -CHR-, -CO-, -NR-, -О- и -S-, причем R означает атом водорода или метильный радикал, и R означает атом водорода, алкильный радикал или алкоксикарбонильную группу (и, в частности, трет-бутоксикарбонильную),
14
или R означает радикал
15
и R всякий раз, когда он встречается, независимо означает атом водорода,
14
15
20
21
22
20
21
22
23
24
2
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-7-звенный гетероцикл, содержащий всего от 1 до 2 гетероатомов, причем звенья, необходимые, чтобы замкнуть гетероцикл, выбраны независимо из радикалов -CRR-, -O-, -S- и -NR-, причем R и R означают атом водорода или метильный радикал, и R означает -COR или -SOR,
23
23
причем R означает алкильный радикал, карбоциклический арильный радикал, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, образованной атомом галогена, алкильным радикалом и алкоксирадикалом, или R означает гетероциклический арильный радикал или насыщенный гетероцикл, выбранный из радикалов пиперидино, пиперазино, морфолинo и 2-тетрагидрофурила,
24
R означает атом водорода или алкильный радикал (и, в частности, алкильный радикал, в частности, метильный);
14
15
или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический арильный радикал типа
ароматическое кольцо которого может быть замещено метоксирадикалом.
(I)
Из соединений общей формулы  предпочтительны, в частности, следующие соединения, описанные в примерах:
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(этан-2,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[оксибис(этан-2,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-(пентан-1,5-диилдиимино)бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-6,6'-[(метилимино)бис(этан-2,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис{4,7-диоксо-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид};
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(2,5-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(3,5-дибромфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(2-хлор-6-фторбензил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(3-бромфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(4-бромфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(3,5-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(3-хлорфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(4-фторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(4-бром-3-метилфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(6-бром-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5',5"-[нитрилотрис(пропан-3,1-диилимино)]трис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-(2,2-диметилпропан-1,3-диилдиимино)бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[циклогексан-1,4-диилбис(метиленимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[1,3-фениленбис(метиленимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[этан-1,2-диилбис(оксипропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-6,6'-{(метилимино)бис[пропан-3,1-диил(метилимино)]}бис[2-(2,5-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
3
1
-N-[2-(2,5-дифторфенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил]-N-(3-{[2-(2,5-дифторфенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил]амино}пропил)-β-аланинамид;
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион];
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-{[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-{[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион];
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[N-(4-фторфенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид];
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[N-(4-метоксибензил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид];
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис{2-[(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)карбонил]-1,3-бензотиазол-4,7-дион};
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(N-циклогексил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-{[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-{[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(2-нафтил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион];
-6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(4-этилфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион];
-N-(4-метоксифенил)-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил] амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид;
-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-2-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
-N-этил-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид;
-5-({3-[(3-{[4,7-диоксо-2-(пирролидин-1-илкарбонил)-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил]амино}пропил)(метил)амино]пропил} амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
-N-(4-метоксибензил)-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид;
-N-1,3-бензодиоксол-5-ил-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид;
-2-[(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)карбонил]-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
-2-{[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]карбонил}-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
-5-({3-[(3-{[2-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил]амино}пропил)(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
-5-({3-[{3-[(4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
-2-(2,5-дифторфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-дион;
-2-(4-этилфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-дион;
-2-(2,5-дифторфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-дион;
-5,5'-[[(4-метоксибензил)имино]бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-5,5'-[(метилимино)бис(бутан-4,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион);
-2-метил-5-{[3-(метил{4-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]бутил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион;
и соли этих соединений.
(I)
Изобретение относится также к указанным выше соединениям общей формулы  или их фармацевтически приемлемым солям в качестве лекарственного средства.
(I)
Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества соединение общей формулы  или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
(I)
Другим объектом изобретения является применение соединений общей формулы  или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания/расстройства, выбранного из следующих заболеваний/расстройств: пролиферативные опухолевые заболевания (и, в частности, рак), пролиферативные неопухолевые заболевания, нейродегенеративные заболевания, паразитарные заболевания, вирусные инфекции, самопроизвольная алопеция, алопеция, вызванная экзогенными продуктами, алопеция, вызванная радиоактивным облучением, аутоиммунные заболевания, отторжения при пересадке, воспалительные заболевания и аллергии.
(I)
В частности, соединения общей формулы  или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, в частности рака груди, лимфом, рака шеи и головы, рака легкого, рака прямой кишки, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы.
(I)
Изобретение относится, кроме того, к способу лечения одного из названных заболеваний/расстройств, причем указанные способы включают введение пациенту, страдающему указанным заболеванием/указанным расстройством, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы  или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
(I)
(I)
(I)
(I)
, (I)
, (I)
, (I)
, (I)
, (I)
, (I)
, (I)
, (I)
,
(I)
, (I)
, (I)
(I)
D
DS
DS5
DS6
DO
DO5
DO6
T
TS
TS5
TS6
TO
TO5
ТО6
DM
Подразумевается, что предпочтения, указанные для соединений общей формулы  и их солей, применимы, при внесении необходимых изменений, к соединениями общих формул , ,  или, а также к лекарственным средствам, фармацевтическим композициям и применению согласно изобретению, относящимся к названным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут находиться в твердой форме, например в форме порошков, гранул, таблеток, желатинозных капсул, липосом или суппозиториев. Подходящими твердыми основами могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут также находиться в жидкой форме, например в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими основами могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси, в различных пропорциях, в воде.
Введение лекарственного средства согласно изобретению может производиться топическим путем, перорально, парентерально, путем внутримышечных инъекций и т.д.
Вводимая доза, предусматриваемая для лекарственного средства согласно изобретению, составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа используемого активного соединения.
(I)
Согласно изобретению соединения общей формулы  можно получить по способам, описываемым ниже.
Получение соединений общей формулы (I)
Описываемые ниже способы получения даны в качестве иллюстрации и не являются ограничивающими.
Общие методы
(I)
i) Соединения общей формулы
, в которой R
не является арилалкилом:
D
5
(I)
D
3
2
4
1
5
Соединения общей формулы , в которых R означает атом водорода, а W, R и R таковы, как определено ранее, и R такой, как определено ранее, но где R не является арилалкильным радикалом, могут быть получены по следующей методике, представленной ниже в схеме 1.
Схема 1
(I)
(A)
(B)
61
1
2
4
2
1
2
J. Org. Chem.
Согласно этому способу соединения общей формулы , в которых R, R, R и W такие, как описано выше, получают путем обработки соединений общей формулы  аминами общей формулы RHNRNHR (далее амины общей формулы ) в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, предпочтительно составляющей от 20°C до 80°C и при необходимости в присутствии основания, такого, например, как диизопропилэтиламин (Yasuyuki Kita и сотр.,  (1996), , 223-227).
(I)
ii) Соединения общей формулы
:
T
(I)
Т
3
1
2
4
Соединения общей формулы , в которых R означает атом водорода, и W, R, R и R такие, как определено ранее, могут быть получены по методике, представленной ниже в схеме 1.2. Реакционные условия аналогичны условиям, применявшимся для синтеза, представленного в схеме 1.
Схема 1.2
(I)
iii) Соединения общей формулы
(I)
или
, в которых R
является атомом галогена:
D
T
3
(I)
(I)
(I)
32
28
28
61
26
3
3
D
2
2
3
J. Org. Chem
Synth. Commun
Synth. Commun
J Org. Chem
J. Med. Chem
Вообще говоря, соединения общей формулы , в которых R является атомом галогена (Hal), могут быть получены (схема 1.3, в которой показано только получение галогенированных соединений общей формулы ), исходя из соединений общей формулы , в которых R означает атом водорода, например, под действием N-хлорсукцинимида или N-бромсукцинимида, в подходящем апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (Paquette и Farley, . (1967), , 2725-2731), под действием водного раствора гипохлорита натрия (жавелева вода) в таком растворителе, как уксусная кислота (Jagadeesh и сотр., . (1998), , 3827-3833), под действием Cu(II) (в смеси CuCl/HgCl) при нагреве в присутствии каталитического количества йода в таком растворителе, как уксусная кислота, (Thapliyal, . (1998), , 1123-1126), под действием агента, такого как дихлоройодат бензилтриметиламмония в присутствии NaHCO в растворителе, таком как смесь дихлорметан/метанол (Kordik и Reitz, . (1996), , 5644-5645), или при использовании хлора, брома или йода в растворителе, таком как дихлорметан (J. Renault, S. Giorgi-Renault и сотр., . (1983), , 1715-1719).
Схема 1.3
(I)
iv) Соединения общей формулы
(I),
, или соединения общей формулы где R
означает арилалкильный радикал:
DM
5
(I)
DM
2
s
2
r
2
m
2
n
1
8
1
5
iv.a) Соединения общей формулы , в которых R не является -(CH)-CO-NR-(CH), и если R означает -(CH)-X-(CH)-, то m = n, и R не является арилалкильным радикалом:
(I)
DM
2
s
2
t
2
m
2
n
2
3
4
4
1
8
1
5
Соединения общей формулы , в которых R, R, R, R', W и W' такие, как описано выше, и R такой, как определено выше, но не является -(CH)-CO-NR-(CH)-, и если R означает -(CH)-X-(CH)-, то m = n, и R не является арилалкильным радикалом, могут быть получены по методике, представленной ниже в схеме 1.4.
Схема 1.4
(I)
(A)
(B)
(A'),
DM
4
4
Согласно этой методике соединения общей формулы  получают путем обработки промежуточных продуктов по общей формуле  стехиометрическим количеством или большим избытком диамина общей формулы  в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, предпочтительно составляющей от 20°C до 80°C, с последующей обработкой стехиометрическим количеством промежуточных продуктов общей формулы  таких, в которых R' отличается от R, и/или W отличается от W', в тех же условиях.
(I)
(I)
DM
2
m
2
n
D
2
m
2
n
1
5
1
5
iv.b) Соединения общей формулы , в которых, если R означает -(CH)-X-(CH)-, m ≠ n, или R означает арилалкильный радикал, и соединения общей формулы , в которых, если R означает -(CH)-X-(CH)-, то R означает арилалкил:
(I)
(I)
DM
2
m
2
n
D
2
m
2
n
2
3
4
4
1
5
2
4
1
5
5
4
4'
Соединения общей формулы , в которых R, R, R, R', W и W' такие, как описано выше, и в которых, если R означает -(CH)-X-(CH)-, m ≠ n, или R означает арилалкил, могут быть получены по методике, представленной ниже в схеме 1.5. Соединения общей формулы , в которых W, R и R такие, как определено ранее, и такие, что если R означает радикал -(CH)-X-(CH)-, и X означает -NR-, то R означает арилалкильный радикал, возможно замещенный, могут быть получены по методике, представленной ниже в схеме 1.5 (в этом случае W = W' и R = R).
Схема 1.5
(I)
(I)
(A.e)
(A.c),
(A.c)
(A.b)
(A.b)
(А.e)
(A)
(A')
(A.b)
(A.e)
(A.a)
(A.d)
(A.a)
(A.d)
(A)
(A'),
DM
D
2
2
m
2
n
2
m
2
n
5
2
2
2
2
Согласно этому способу соединения общей формулы  или  получают нуклеофильным замещением промежуточного продукта общей формулы , несущего уходящую группу Z, такую, например, как метансульфонатная или толуолсульфонатная группа, или атом галогена, такой как атом брома в промежуточном продукте общей формулы  в присутствии основания, такого, например, как диизопропилэтиламин, в полярном растворителе, таком, например, как диметилформамид. Промежуточные продукты общей формулы  получают в тех же условиях путем нуклеофильного замещения промежуточных продуктов общей формулы  первичными аминами общей формулы RNH. Промежуточные продукты общих формул  и  получают, исходя из промежуточных продуктов общей формулы  и , соответственно, реакцией с аминами общей формулы NHR-(CH)-Br и NHR-(CH)-Br, соответственно, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре, предпочтительно составляющей от 20°C до 80°C. Промежуточные продукты общей формулы  и  могут также быть получены из промежуточных продуктов общей формулы  и , соответственно, реакцией с пара-толуолсульфонилхлоридом, например, в пиридине или в дихлорметане в присутствии триэтиламина. Промежуточные продукты общей формулы  и  получают обработкой промежуточных продуктов общей формулы  и  соответственно, аминами общей формулы NHR-(CH)-OH и NHR-(CH)-OH, соответственно, в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, предпочтительно составляющей от 20°C до 80°C.
(I)
DM
2
s
2
t
1
8
iv.c) Соединения общей формулы , в которых R означает -(CH)-CO-NR-(CH)-:
(I)
DM
2
s
2
t
2
3
4
'4
1
8
Соединения общей формулы , в которых R, R, R, R, W и W' такие, как описано выше, и R означает -(CH)-CO-NR-(CH)-, могут быть получены по методике, представленной ниже в схеме 1.6.
Схема 1.6
(I)
(A')
(A.j)
(A.j)
(A)
(A.g)
(A.g)
DM
Согласно этой методике соединения общей формулы  получают обработкой соединений общей формулы  аминами общей формулы  в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, предпочтительно составляющей от 20°C до 80°C. Сами промежуточные продукты общей формулы  получают после удаления защиты у концевой аминогруппы по методу, известному специалисту, из промежуточных продуктов общей формулы , которые приводят в реакцию с аминами общей формулы  в описанных выше условиях. Промежуточные продукты общей формулы  получают классическими методами пептидного связывания с последующим селективным удалением защиты у карбаматной группы, также традиционным для специалиста.
(A)
(A')
Получение промежуточных продуктов общей формулы  и :
(A')
(A)
(A)
Поскольку соединения общей формулы  являются теми же, что и соединения общей формулы , ниже будет представлено только получение соединений общей формулы .
i) W означает атом серы:
(A)
(I)
(A.ii)
(A.ii)
(A.i)
4
Когда W означает атом серы, соединения общей формулы , в которых R имеет то же значение, что и в общей формуле , могут быть получены (схема 2) путем окисления соединений общей формулы , в которых один из Q и Q' означает радикал амино, а другой означает атом водорода. Соединения общей формулы  получают из соединений общей формулы , в которых один из V и V' означает нитро-радикал, а другой означает атом водорода, после восстановления нитрогруппы под действием водорода в присутствии палладия на угле или под действием хлорида олова.
Схема 2
(A.i)
Соединения общей формулы  могут быть синтезированы по методам, уже известным специалисту (смотри, например, патентную заявку PCT WO 03/055868), или же могут быть получены по способам, представленным ниже в схемах.
(A.i)
(A.i)
Когда соединения общей формулы  таковы, что их метоксигруппа находится в положении 5 бензотиазольного кольца, их получение может проводиться по способу, представленному ниже в схеме 3. Согласно указанному способу 5-метокси-1,3-бензотиазол-2-амин (покупной) преобразуют по методу Sandmeyer, известному специалисту, в 2-бром-5-метокси-1,3-бензотиазол, который нитруют по известным специалисту способам, чтобы получить 2-бром-5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол. Промежуточный продукт общей формулы  получают в таком случае путем конденсации с борными кислотами по методу Suzuki, известному специалисту.
Схема 3
(A.i)
(A.i)
Когда соединения общей формулы  являются такими, что их метоксигруппа находится в положении 6 бензотиазольного цикла, их получение может быть проведено по способу, представленному ниже в схеме 3.2. Согласно указанному способу 6-метокси-1,3-бензотиазол-2-амин (покупной) преобразуют по методу Sandmeyer, известному специалисту, в 2-бром-6-метокси-1,3-бензотиазол, который нитруют по известным специалисту способам, чтобы получить 2-бром-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазол. Промежуточный продукт общей формулы  получают в таком случае путем конденсации с борными кислотами по методу Suzuki, известному специалисту.
Схема 3.2
4
14
15
14
15
(A.i)
(A.iii)
31
(A.iii)
(A.iv)
(A.iv)
(A.v)
44
(A.v)
Tetrahedron Lett
J. Med. Chem.
В частном случае, когда R означает радикал -CO-NRR, промежуточные продукты общей формулы  могут быть получены (схема 4) из соединений общей формулы , в которых V и V' такие, как определено выше, и аминов общей формулы RRNH, при использовании классических условий пептидного синтеза (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer- Verlag, 1984)), например, в дихлорметане в присутствии связывающего реагента, такого как гексафторфосфат бром-трис-пирролидинфосфония (PyBroP), в присутствии диметиламинпиридина (DMAP) (Coste и сотр., . (1990), , 669), или в смеси (диметилформамид/дихлорметан/диоксан: 1/1/1) в присутствии хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, диизопропилэтиламина и каталитического количества диметиламинопиридина, или путем образования промежуточного хлорангидрида кислоты, полученного добавлением раствора оксалилхлорида в дихлорметане. Что касается соединений общей формулы , то их получают окислением карбоксальдегидов общей формулы  под действием окислителя, такого, например, как хлорит натрия, в буферном растворе гидрофосфата натрия (pH 3,5) и в водном растворе трет-бутанола в присутствии 2-метил-2-бутена; причем сами эти альдегиды общей формулы  получают окислением соединений общей формулы  под действием, например, оксида селена в 1,4-диоксане при 80°C (Bu и сотр.,  (2001), , 2004-2014). Наконец, соединения общей формулы , в которых V и V' такие, как определено выше, могут быть получены по способам, уже известным специалисту (смотри, например, патентную заявку PCT WO 03/055868).
Схема 4
4
(A)
(A.iii)
В частном случае, когда R означает H, промежуточные продукты общей формулы  могут быть получены декарбоксилированием промежуточных продуктов общей формулы  после их нагревания в течение 2 часов при температуре, составляющей от 40°C до 80°C, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил.
4
9
10
9
10
2
4
(A.i)
(A.vi)
(A.vi)
(A.vii)
(A.viii)
34
J. Med. Chem
В частном случае, когда R означает радикал -CH-NRR, промежуточные продукты общей формулы  могут быть получены (схема 5) из соединений общей формулы , в которых V и V' такие, как определено выше, и аминов общей формулы RRNH, в полярном растворителе в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и каталитического количества йодида натрия. Соединения общей формулы  получают нитрованием по классическим способам, известным специалисту, промежуточных продуктов общей формулы , которые сами получают из соединений общей формулы , которые подвергают радикальной реакции бромирования с помощью N-бромсукцинимида в присутствии инициатора, такого как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) или дибензоилпероксид, в апротонном растворителе, таком как тетрахлорид углерода (CCl), при температуре, предпочтительно составляющей от температуры окружающей среды (т.е. примерно 25°C) до 80°C, и при облучении УФ-лампой (Mylari и сотр., . (1991), , 108-122).
Схема 5
ii) W означает атом кислорода:
(A)
(I)
(A.ix)
(A.ix)
(A.x)
(C)
6
4
J. Chem Res. Synop
Когда W означает атом кислорода, соединения общей формулы , в которых R имеет то же значение, что и в общей формуле , могут быть получены (схема 6) путем окисления соединений общей формулы , в которых один из Q и Q' означает радикал амино, а другой означает атом водорода, или же один из Q и Q' означает гидроксильный радикал, а другой атом водорода по способам, известным специалисту (смотри, например, патентную заявку PCT WO 03/055868). Сами соединения общей формулы  получены конденсацией соединений общей формулы , в которых Q и Q' имеют те же значения, что и выше, например, с тиоимидатами общей формулы  в протонном растворителе, таком как этанол, при температуре, составляющей от 25°C до температуры кипения растворителя (согласно методу, описанному, в частности, S. Rostamizadeh и сотр. , , (2001), 227-228).
Схема 6
(A.x)
Соединения общей формулы  могут быть получены по способам, известным специалисту, представленным ниже в схемах 6.2 и 6.3.
(A.ix)
(A.x)
26
(A.x)
Synth. Commun.
Когда соединения общей формулы  таковы, что их метоксигруппа находится в положении 5 бензоксазольного цикла, получение соединений общей формулы  может проводиться по способу, представленному ниже в схеме 6.2. Согласно указанному способу 4-метокси-2,6-динитрофенол (описанный, в частности, P. Cotelle и J.-P. Catteau, , , (1996), 4105-4112) восстанавливают, например, под действием водорода в присутствии палладия на угле, чтобы получить соответствующее соединение общей формулы .
Схема 6.2
(A.ix)
(A.x)
(A.x)
J Chem. Soc.
Когда соединения общей формулы  таковы, что их метоксигруппа находится в положении 6 бензоксазольного цикла, получение соединений общей формулы  может проводиться по способу, представленному ниже в схеме 6.3. Согласно указанному способу 5-метокси-2-нитро-резорцинол (описанный, в частности, J.F. Grove и сотр.  (1956), 1956-1963) восстанавливают, например, под действием водорода в присутствии палладия на угле, чтобы получить соответствующее соединение общей формулы .
Схема 6.3
(B)
Получение аминов общей формулы :
Амины общей формулы (B) имеются в продаже или могут быть легко получены по обычным для специалиста способам.
ПРИМЕРЫ
Что касается температур, которые приводятся в настоящем тексте, термин "примерно XX°C" означает, что обсуждаемая температура соответствует интервалу плюс или минус 10°C от температуры XX°C, предпочтительно интервалу плюс или минус 5°C от температуры XX°C.
Если не указано иное, все использующиеся здесь технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понятны специалисту обычного уровня в области, к которой относится настоящее изобретение.
Следующие примеры приведены для иллюстрации вышеописанных методик и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Температуры плавления были измерены с помощью капиллярной установки Büchi 535.
ЯМР-спектры были записаны с помощью спектрометра Brucker ARX 400. Химические смещения выражены в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), а множественность сигналов указывается в виде с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), м (мультиплет).
Способ, использующийся для определения времени удержания (t.r.) и молекулярного пика (MM+)
Соединения характеризуются их временем удержания (t.r.), выраженным в минутах, определяемым по жидкостной хроматографии (ЖХ), а их молекулярный пик (MH+) определяется масс-спектрометрией (МС), используется простой квадрупольный масс-спектрометр (Micromass, модель Platform), оборудованный источником электрораспыления, с разрешением от 0,8 до 50% точки минимума.
Для приводимых ниже примеров 1-56 условия элюирования, соответствующие указанным результатам, являются следующими: элюирование смесью ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота 50-950-0,2 (A) в течение 1 минуты, затем переход от смеси (A) к смеси ацетонитрил-вода 950-50 (B) с линейным градиентом за период в 7,5 минут, затем элюирование чистой смесью B в течение 2 минут.
Пример 1: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
83,4 мг (0,57 ммоль; 0,6 эквивалента) N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамина добавляют к 200 мг (0,95 ммоль) 5-метокси-2-метил-4,7-диоксобензотиазола, растворенного в 15 мл безводного этанола. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: 3%-ный метанол в дихлорметан) и получают 30 мг (выход = 36%) ожидаемого продукта в виде красного порошка. Температура плавления: 94-96°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,93 (т, 2H, 2NH); 5,40 (с, 2H, 2CH); 3,20-3,15 (м, 4H); 2,72 (с, 6H, 2CH); 2,40-2,37 (м, 4H); 2,17 (с, 3H, CH); 1,76-1,73 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 500,15; t.r. = 7,49 мин.
Соединения примеров 2-4 получены способом, аналогичным способу примера 1, причем N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамин заменяют соответствующим амином.
Пример 2: 5,5'-[(метилимино)бис(этан-2,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления: 188-190°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,32 (т, 2H, 2NH); 5,43 (с, 2H, 2CH); 3,23-3,19 (м, 4H); 2,72 (с, 6H, 2CH); 2,66-2,62 (м, 4H); 2,31 (s, 3H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 472,18; t.r. = 7,31 мин.
Пример 3: 5,5'-[оксибис(этан-2,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок.
1
2
2
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,53 (т, 2H, 2NH); 5,50 (с, 2H, 2CH); 3,66-3,64 (м, 4H, 2CH); 3,30-3,29 (м, 4H, 2CH); 2,74 (с, 6H, 2CH).
МС-ЖХ: MH+ = 459,06; t.r. = 8,20 мин.
Пример 4: 5,5'-(пентан-1,5-диилдиимино)бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок.
1
2
3
2
2
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,74 (т, 2H, 2NH); 5,45 (с, 2H, 2CH); 3,17-3,12 (м, 4H, 2CH); 2,74 (с, 6H, 2CH); 1,61-1,56 (м, 4H, 2CH); 1,36-1,33 (м, 2H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 457,11; t.r. = 8,97 мин.
Соединения примеров 5 и 6 получены способом, аналогичным применявшемуся для примера 1, причем 5-метокси-2-метил-4,7-диоксобензотиазол заменяют 6-метокси-2-метил-4,7-диоксобензотиазолом и, кроме того, в случае примера 6 N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамин заменяют соответствующим амином.
Пример 5: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления: 91-93°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,80 (т, 2H, 2NH); 5,34 (с, 2H, 2CH); 3,20-3,15 (м, 4H); 2,76 (с, 6H, 2CH); 2,39-2,37 (м, 4H); 2,17 (с, 3H, CH); 1,76-1,73 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 500,35; t.r. = 7,43 мин.
Пример 6: 6,6'-[(метилимино)бис(этан-2,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,13 (т, 2H, 2NH); 5,37 (с, 2H, 2CH); 3,23-3,19 (м, 4H); 2,77 (с, 6H, 2CH); 2,66-2,61 (м, 4H); 2,32 (с, 3H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 472,30; t.r. = 7,17 мин.
Соединения примеров 7-16 получены способом, аналогичным применявшемуся для примера 1, причем 5-метокси-2-метил-4,7-диоксобензотиазол заменяют соответствующим хиноном.
Пример 7: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис{4,7-диоксо-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид}:
Красный порошок. Температура плавления: 185-186°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,11 (т, 2H, 2NH); 8,18 (т, 2H, 2NH); 5,54 (с, 2H5 2CH); 3,37-3,18 (м, 16H); 2,40 (м, 4H); 2,22 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,92 (м, 4H); 1,74 (м, 8H).
МС-ЖХ: MH+ = 808,51; t.r. = 7,61 мин.
Пример 8: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(2,5-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 209-210°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,00 (м, 2H, H аром.); 7,82 (м, 2H, 2NH); 7,55-7,50 (4H, H аром.); 5,31 (с, 2H, 2CH); 3,22-3,19 (м, 4H); 2,48-2,44 (м, 4H); 2,22 (с, 3H, CH); 1,80-1,77 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 664,40; t.r. = 8,81 мин.
Пример 9: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(3,5-дибромфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 227-228°C.
1
3
3
H-ЯМР (CFCOOD, 400 МГц, δ): 7,94 (м, 4H, H аром.); 7,69 (м, 2H, H аром.); 4,94 (с, 2H, 2CH); 3,34-3,27 (м, 6H); 3,20-3,13 (м, 2H); 2,84 (с, 3H, CH); 2,17-2,06 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 903,90; t.r. = 10,11 мин.
Пример 10: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(2-хлор-6-фторбензил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 165-167°C.
1
2
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,87 (т, 2H, 2NH); 7,48-7,39 (м, 4H, H аром.); 7,34-7,29 (м, 2H, H аром.); 5,25 (с, 2H, 2CH); 4,46 (с, 4H, 2CH); 3,18-3,13 (м, 4H); 2,38-2,36 (м, 4H); 2,15 (с, 3H, CH); 1,73-1,70 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 724,44; t.r. = 9,13 мин.
Пример 11: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(3-бромфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 199-200°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,08-8,00 (м, 6H, H аром.); 7,81-7,79 (м, 2H, H аром.); 7,54-7,50 (м, 2H, 2NH); 5,29 (с, 2H, 2CH); 3,21-3,16 (м, 4H); 2,42 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 1,80-1,77 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 748,21; t.r. = 9,37 мин.
Пример 12: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(4-бромфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 233-234°C.
1
3
3
H-ЯМР (CFCOOD, 400 МГц, δ): 7,76-7,74 (м, 4H, H аром.); 7,49-7,47 (м, 4H, H аром.); 3,34-3,26 (м, 6H); 3,20-3,12 (м, 2H); 2,83 (с, 3H, CH); 2,13-2,06 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 748,22; t.r. = 9,20 мин.
Пример 13: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(3,5-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,20-8,17 (м, 2H); 7,61-7,58 (м, 4H); 7,52-7,47 (м, 2H); 5,31 (с, 2H, 2CH); 3,21-3,17 (м, 4H); 2,44-2,41 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 1,82-1,76 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 664,30; t.r. = 9,06 мин.
Пример 14: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(3-хлорфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 196-197°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,00-7,95 (м, 6H, H аром.); 7,68-7,66 (м, 2H, H аром.); 7,58 (т, 2H, 2NH); 5,29 (с, 2H, 2CH); 3,21-3,16 (м, 4H); 2,43 (м, 4H); 2,21 (м, 3H, CH); 1,80-1,77 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 660,26; t.r. = 9,11 мин.
Пример 15: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]-бис[2-(4-фторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления: 204-205°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,10-8,06 (м, 4H, H аром.); 7,96 (т, 2H, 2NH); 7,41-7,37 (м, 4H, H аром.); 5,28 (с, 2H, 2CH); 3,21-3,16 (м, 4H); 2,44 (м, 4H); 2,21 (м, 3H, CH); 1,80-1,77 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 628,32; t.r. = 8,70 мин.
Пример 16: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(4-бром-3-метилфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 776,17; t.r. = 9,76 мин.
Пример 17: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)] бис(6-бром-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
70 мг (0,2 ммоль) соединения примера 1 растворяют в 10 мл уксусной кислоты. Добавляют 55 мг (4,4 ммоль; 2,2 экв.) N-бромсукцинимида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол 95/5) и после введения в этиловый эфир и фильтрации получают желаемый продукт в виде фиолетового порошка.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,99 (с, 2H, 2NH); 3,83-3,79 (м, 4H); 2,72 (с, 6H, 2CH); 2,47-2,44 (м, 4H); 2,19 (с, 3H, CH); 1,78 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 655,96; t.r. = 7,83 мин.
Соединение примера 18 получают способом, аналогичным применявшемуся для примера 1, заменяя N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамин соответствующим триамином.
Пример 18: 5,5',5"-[нитрилотрис(пропан-3,1-диилимино)]трис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления 131-132°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,84-7,81 (м, 3H); 5,38 (с, 3H); 3,18-3,13 (м, 6H); 2,71 (с, 9H, 3CH); 2,49-2,45 (м, 6H); 1,79-1,74 (м, 6H).
МС-ЖХ: MH+ = 720,24; t.r. = 7,70 мин.
Соединения примеров 19-22 получены способом, аналогичным применявшемуся для примера 1, причем N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамин заменяют соответствующим диамином.
Пример 19: 5,5'-(2,2-диметилпропан-1,3-диилдиимино)бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 457,17; t.r. = 8,88 мин.
Пример 20: 5,5'-[циклогексан-1,4-диилбис(метиленимино)]бис (2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления > 240°C.
Соединения примеров 23 и 24 получены способом, аналогичным применявшемуся для примера 1, причем N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамин заменяют соответствующим диамином и 5-метокси-2-метил-4,7-диоксобензотиазол заменяют 2-(2,5-дифторфенил)-6-метокси-1,3-бензоксазол-4,7-дионом.
Пример 23: 6,6'-{(метилимино)бис[пропан-3,1-диил(метилимино) ]}бис[2-(2,5-дифторфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]
:
Темно-фиолетовый порошок.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,85-7,81 (м, 2H); 7,57-7,48 (м, 4H); 5,49 (с, 2H); 3,66-3,63 (м, 4H); 3,06 (с, 6H, 2CH); 2,33-2,29 (м, 4H); 2,09 (с, 3H, CH); 1,78-1,74 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 692,34; t.r. = 8,76 мин.
Пример 24: N
-[2-(2,5-дифторфенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил]-N
-(3-{[2-(2,5-дифторфенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил]амино}пропил)-β-аланинамид:
3
1
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 664,29; t.r. = 9,90 мин.
Пример 25: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(1,3-бензотиазол-4,7-дион):
25.1) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол:
25.1.1) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбальдегид:
12,8 г (0,115 моль; 6 эквивалентов) диоксида селена добавляют к 4,34 г (19,3 ммоль) 5-метокси-2-метил-4-нитро-1,3-бензотиазола, растворенного в 180 мл безводного диоксана. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 18 часов, затем нерастворенную фракцию отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Ожидаемый альдегид получают в виде желтого масла и очищают на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гептан: градиент от 30% до 70%). Температура плавления: 154-155°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 10,06 (с, 1H, CHO); 8,52-8,49 (д, 1H, H аром); 7,80-7,78 (д, 2H, H аром); 4,04 (с, 3H, OCH).
25.1.2) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбоновая кислота:
Раствор 18 г хлорита натрия и 18 г гидрофосфата натрия в 180 мл воды по каплям добавляют в остаток карбальдегида, введенный в 420 мл трет-бутанола и 100 мл 2-метил-бут-2-ена. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 18 часов при температуре окружающей среды, затем нерастворенную фракцию отфильтровывают, вводят в воду и полученный водный раствор подкисляют 1М раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтруют и промывают водой. Кислоту получают в виде бежевого порошка, (м = 3,12 г; выход = 64%). Температура плавления: 140-142°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,45-8,43 (д, 1H, H аром); 7,74-7,71 (д, 1H, H аром); 3,99 (с, 3H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 254,99; t.r. = 8,20 мин.
25.1.3) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол:
3 г (11,8 ммоль) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбоновой кислоты суспендируют в 200 мл дихлорметана и греют при 60°C в течение 2 часов. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении. 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол получают в виде бежевого порошка (м = 2 г; выход = 80%).
1
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,53 (с, 1H); 8,35 (д, 1H); 7,60 (с, 1H).
МС-ЖХ: MH+ = 211,01; t.r. = 9,30 мин.
25.2) 5-метокси-1,3-бензотиазол-4-амин:
730 мг (3,5 ммоль) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазола растворяют в 50 мл метанола и добавляют 73 мг (10%) палладия на угле к реакционной смеси, которую перемешивают при давлении водорода 2,5 бар в течение 18 часов. Катализатор отфильтровывают, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 248 мг (выход = 40%) 5-метокси-1,3-бензотиазол-4-амина, который используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС-ЖХ: MH+ = 181,08; t.r. = 7,97 мин.
25.3) 5-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
1,34 г (2,5 ммоль; 1,8 эквивалента) соли Фреми (нитрозодисульфонат калия, содержащий от 25 до 50% воды и метанола), растворенной в 40 мл 0,3М раствора гидрофосфата натрия, добавляют к раствору 248 мг (1,4 ммоль) 5-метокси-1,3-бензотиазол-4-амина в 9 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Образованный продукт 3 раза экстрагируют 50 мл дихлорметана и водную фазу промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 248 мг (выход = 91%) 5-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-диона, который используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС-ЖХ: MH+ = 196,05; t.r. = 7,65 мин.
25.4) 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(1,3-бензотиазол-4,7-дион):
57 мкл (0,37 ммоль; 0,48 эквивалента) N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамина добавляют к 150 мг (0,77 ммоль) 5-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-диона, растворенного в 6 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 90 минут, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/метанол 94/6) и получают 95 мг (выход = 26%) 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)] бис(1,3-бензотиазол-4,7-диона) в виде красного порошка. Температура плавления: 223-224°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,28 (с, 2H); 8,02 (т, 2H, 2NH); 5,48 (с, 2H); 3,24-3,19 (м, 4H); 2,42-2,38 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,78-1,74 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 472,19; t.r. = 7,32 мин.
Пример 26: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис [2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион]
:
26.1) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбоновая кислота:
26.1.1) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбальдегид:
Порядок эксперимента описан на этапе 25.1.1 примера 25.
26.1.2) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбоновая кислота:
Порядок эксперимента описан на этапе 25.1.2 примера 25.
26.2) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
26.2.1) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4-нитро-1,3-бензотиазол:
К 500 мг (1,97 ммоль) 5-метокси-4-нитро-1,3-бензотиазол-2-карбоновой кислоты и 344 мкл (1,97 ммоль; 1 экв.) диизопропилэтиламина, растворенных в 40 мл дихлорметана, добавляют 980 мг (2,1 ммоль; 1,1 экв.) гексафторфосфата бром-трис-пирролидинфосфония (PyBroP). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре окружающей среды, затем 202 мкл (2,3 ммоль; 1,2 экв.) морфолина и диметиламинопиридин на кончике шпателя добавляют в среду, которую продолжают перемешивать в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Затем отфильтровывают нерастворенную фракцию и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После этого остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гептан: градиент от 30 до 70% за 40 минут, затем в течение 5 минут при 70% этилацетата в гептане) и получают 210 мг (выход = 33%) ожидаемого продукта в виде бежевого порошка.
МС-ЖХ: MH+ = 324,01; t.r. = 9,63 мин.
26.2.2) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4-амин:
К 210 мг (0,65 ммоль) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4-нитро-1,3-бензотиазола, растворенного в 10 мл метанола, добавляют 20 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Затем реакционную смесь ставят перемешиваться на 18 часов в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают. Получают 173 мг ожидаемого продукта (выход брутто = 91%) в виде желтого масла, который используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС-ЖХ: MH+ = 294,04; t.r. = 9,09 мин.
26.2.3) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Раствор 570 мг (1,063 ммоль; 1,8 экв.) соли Фреми (нитрозодисульфонат калия, содержащий от 25 до 50% воды и метанола) в 0,3М водном растворе гидрофосфата натрия (12 мл) по каплям добавляют к 173 мг (0,6 ммоль) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4-амина, растворенного в 5 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов, затем ацетон выпаривают и среду вводят в 10 мл дихлорметана и промывают 2 раза 7 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 175 мг (выход брутто = 99%) ожидаемого продукта в виде желтого порошка, который используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС-ЖХ: MH+ = 308,99; t.r. = 8,40 мин.
26.3) 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион]:
51 мкл (0,32 ммоль; 0,5 эквивалента) N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамина добавляют к 200 мг (0,65 ммоль) 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-диона, растворенного в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 2 часов, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/метанол 95/5), затем рекристаллизовывают в смеси ацетона и этилового эфира и получают 110 мг (выход = 24%) 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-диона] в виде красного порошка. Температура плавления = 207-208°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,17 (м, 2H, 2NH); 5,52 (с, 2H, 2CH); 4,25 (м, 4H); 3,69 (м, 12H); 3,25-3,20 (м, 4H); 2,42 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 1,79-1,76 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 698,30; t.r. = 7,66 мин.
Соединения примеров 27-37 получены способом, аналогичным применявшемуся для примера 26, заменяя на третьем этапе морфолин соответствующим амином и заменяя на первом этапе в примере 31 5-метокси-2-метил-4-нитро-1,3-бензотиазол, заменяют 6-метокси-2-метил-7-нитро-1,3-бензотиазолом.
Пример 27: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис (2-{[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления = 157-158°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,19 (т, 2H, 2NH); 5,52 (с, 2H, 2CH); 4,24 (м, 4H); 3,68 (м, 4H); 3,57 (м, 10H); 3,25-3,22 (м, 4H); 3,21-3,20 (м, 4H); 3,18-3,16 (м, 10H); 3,44-3,41 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 1,79-1,76 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 922,43; t.r. = 7,60 мин.
Пример 28: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис (2-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления 152-153°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,20 (т, 2H, 2NH); 5,52 (с, 2H, 2CH); 4,70 (т, 2H); 4,40-4,10 (м, 4H); 3,80-3,50 (м, 16H); 3,28-3,22 (м, 4H); 2,43-2,40 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 2,03-2,01 (м, 4H); 1,84-1,76 (м, 8H).
МС-ЖХ: MH+ 892,56; t.r. = 7,58 мин.
Пример 29: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис (2-{[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 852,42; t.r. = 7,89 мин.
Пример 30: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид]:
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 770,38; t.r. 8,87 мин.
Пример 31: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис [2-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления = 237-238°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,91 (т, 2H, 2NH); 5,45 (с, 2H, 2CH); 3,98 (т, 4H); 3,54 (т, 4H); 3,20-3,18 (м, 4H); 2,40 (т, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,97-1,94 (м, 4H); 1,87-1,84 (м, 4H); 1,78-1,74 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 666,32; t.r. = 7,91 мин.
Пример 32: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис [N-(4-фторфенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид]:
Красный порошок. Температура плавления = 262-263°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 11,00 (с, 2H, 2NH); 8,26 (т, 2H, 2NH); 7,85-7,82 (м, 4H); 7,20-7,15 (м, 4H); 5,56 (с, 2H, 2CH); 3,25-3,23 (м, 4H); 2,44-2,41 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 1,81-1,78 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 746,27; t.r. = 9,15 мин.
Пример 33: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис [N-(4-метоксибензил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид]:
Красный порошок. Температура плавления = 174-175°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,63 (т, 2H, 2NH); 8,18 (т, 2H, 2NH); 7,27-7,25 (д, 4H); 6,88-6,85 (д, 4H); 5,54 (с, 2H, 2CH); 4,37-4,35 (д, 4H); 3,71 (с, 6H, 2CH); 3,24-3,20 (м, 4H); 2,41-2,38 (м, 4H); 2,17 (с, 3H, CH); 1,77-1,74 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 798,46; t.r. = 8,89 мин.
Пример 34: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис {2-[(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)карбонил]-1,3-бензотиазол-4,7-дион}:
Красный порошок. Температура плавления = 159-160°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,15 (м, 2H, 2NH); 6,79-6,68 (м, 6H); 5,52 (с, 2H, 2CH); 4,15-4,12 (м, 4H); 3,72 (с, 6H, 2CH); 3,24-3,20 (м, 4H); 2,81-2,77 (м, 4H); 2,42-2,39 (м, 4H); 2,19 (с, 3H, CH); 2,00-1,91 (м, 4H); 1,78-1,75 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 650,48; t.r. = 9,12 мин.
Пример 35: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис (N-циклогексил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид)
Красный порошок. Температура плавления = 145-146°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,90-8,88 (д, 2H, 2NH); 8,19 (т, 2H, 2NH); 5,54 (с, 2H, 2CH); 3,75-3,72 (м, 2H); 3,25-3,20 (м, 4H); 2,42-2,39 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,78-1,71 (м, 12H); 1,61-1,07 (м, 12H).
МС-ЖХ: MH+ = 722,51; t.r. = 9,14 мин.
Пример 36: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис (2-{[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления = 202-203°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,18 (т, 2H, 2NH); 7,43-7,41 (м, 4H); 7,00-6,98 (м, 4H); 5,51 (с, 2H, 2CH); 4,29-4,47 (м, 4H); 3,79 (с, 6H, 2CH); 3,73-3,72 (м, 4H); 3,64-3,62 (м, 8H); 3,24-3,19 (м, 4H); 2,43-2,40 (м, 4H); 2,19 (с, 3H, CH); 1,79-1,75 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 964,50; t.r. = 8,36 мин.
Пример 37: 5,5'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2 -{[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
Красный порошок. Температура плавления = 173-174°C.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,20 (т, 2H, 2NH); 7,85 (с, 2H); 7,06 (с, 2H); 6,64 (с, 2H); 5,53 (с, 2H, 2CH); 4,33-4,32 (м, 4H); 3,82-3,77 (м, 12H); 3,25-3,21 (м, 4H); 2,44-2,41 (м, 4H); 2,20 (с, 3H, CH); 1,79-1,76 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 884,37; t.r. = 8,04 мин.
Соединение примера 38 получено способом, аналогичным применявшемуся для примера 26, причем на последнем этапе 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион заменяют 6-метокси-2-(2-нафтил)-1,3-бензотиазол-4,7-дионом.
Пример 38: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2 -(2-нафтил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион]:
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 724,40; t.r. = 9,57 мин.
Пример 39: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис [2-(l,3- бензодиоксол-5-ил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион]:
39.1) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
39.1.1) 2-бром-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-амин:
2
20 г (111 ммоль) 6-метокси-1,3-бензотиазол-2-амина растворяют в 400 мл ацетонитрила, затем 13,2 мл (111 ммоль; 1 эквивалент) нитрита трет-бутила и 29 г (130 ммоль; 1,2 эквивалента) CuBr добавляют в реакционную среду, которую после этого перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток вводят в 250 мл этилацетата и 2 раза промывают 200 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 24 г (выход = 89%) 2-бром-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-амина, который без дополнительной очистки используют на следующем этапе.
МС-ЖХ: MH+ = 243,98; t.r. = 10,89 мин.
39.1.2) 2-бром-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазол:
24 г (100 ммоль) 2-бром-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-амина растворяют в 30 мл серной кислоты при 0°C, затем по каплям добавляют 30 мл азотной кислоты (плотность 1,41). Перемешивают в течение 30 минут при 0°C, затем 1 час при температуре окружающей среды. После нейтрализации реакционной смеси 35%-ным (13,5M) раствором соды образованный продукт 3 раза экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученную таким образом твердую субстанцию вводят в дихлорметан, фильтруют и промывают смесью дихлорметан/гептан 1:1. Маточный раствор очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь этилацетат/гептан 1:1). Получают 9,9 г (выход = 35%) 2-бром-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазола в виде оранжевого порошка.
МС-ЖХ: MH+ = 288,75; t.r. = 10,70 мин.
39.1.3) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазол:
К суспензии 1,1 г (3,82 ммоль) 2-бром-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазола и 133 мг (0,115 ммоль; 0,03 эквивалента) тетракис-трифенилфосфинпалладия в 30 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 0,697 г (4,2 ммоль; 1,1 эквивалента) 1,3-бензодиоксол-5-ил-борной кислоты, а также раствор 1,2 г (11,35 ммоль; 3 эквивалента) карбоната натрия в 15 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 4 часов, затем после концентрирования при пониженном давлении добавляют 100 мл этилацетата в среду, которую затем промывают 2 раза 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь этилацетат/гептан 1:2). Получают 0,960 г (выход 76%) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазола в виде бежевого порошка.
МС-ЖХ: MH+ = 331,06; t.r. = 11,38 мин.
39.1.4) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-7-амин:
Суспендируют 0,96 г (2,9 ммоль) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-7-нитро-1,3-бензотиазола в 100 мл метанола. 96 мг (10%) палладия на угле добавляют в реакционную смесь, которую перемешивают при давлении водорода 2,5 бар в течение 18 часов. Катализатор отфильтровывают, затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,45 г (выход = 52%) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-7-амина, который используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС-ЖХ: MH+ = 301,10; t.r. = 10,48 мин.
39.1.5) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
1,45 г (2,7 ммоль; 1,8 эквивалента) соли Фреми, растворенной в 45 мл 0,3М раствора гидрофосфата натрия, добавляют к 0,45 г (1,5 ммоль) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-7-амина, растворенного в 15 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Образованный продукт 3 раза экстрагируют 50 мл дихлорметана и водную фазу промывают 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь дихлорметан/метанол 95:5). Получают 0,2 г (выход = 43%) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-диона в виде желтого порошка.
МС-ЖХ: MH+ = 316,07; t.r. = 10,14 мин.
39.2) 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион]:
Порядок эксперимента такой же, как описанный для примера 26, причем на последнем этапе 5-метокси-2-(морфолин-4-илкарбонил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион заменяют 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-дионом.
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 712,45; t.r. = 8,57 мин.
Соединение примера 40 получают способом, аналогичным применявшемуся для примера 1, причем 5-метокси-2-метил-4,7-диоксобензотиазол заменяют 2-(4~этилфенил)-6-метокси-1,3-бензоксазол-4,7-дионом.
Пример 40: 6,6'-[(метилимино)бис(пропан-3,1-диилимино)]бис [2-(4-этилфенил)-1,3-бензоксазол-4,7-дион]:
Красный порошок. Температура плавления = 216-217°C.
1
3
3
2
3
H-ЯМР (CFCOOD, 400 МГц, δ): 7,88-7,86 (д, 4H); 7,24-7,22 (д, 4H); 3,33-3,31 (м, 6H); 3,19-3,14 (м, 2H); 2,83 (с, 3H, CH); 2,57-2,51 (кв, 4H, 2CH); 2,13-2,09 (м, 4H); 1,06-1,02 (т, 6H, 2CH).
МС-ЖХ: MH+ = 648,35; t.r. = 8,81 мин.
Пример 41: N-(4-метоксифенил)-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино) пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид:
41.1) 5-({3-[(3-аминопропил)(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Растворяют 1,6 г (7,65 ммоль) 5-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-диона в 250 мл дихлорметана. Добавляют 6,17 мл (38,3 ммоль; 5 эквивалентов) N-(3-аминопропил)-N-метилпропан-1,3-диамина и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем 3 раза промывают 100 мл воды. Органические фазы снова соединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Получают желаемый продукт в виде красного масла, который используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 5,45 (с, 1H); 3,21-3,17 (т, 2H); 2,75 (с, 3H, CH); 2,72-2,61 (м, 2H); 2,37-2,30 (м, 4H); 2,13 (с, 3H, CH); 1,73-1,69 (м, 2H); 1,55-1,52 (м, 2H).
МС-ЖХ: MH+ = 323,21; t.r. = 6,96 мин.
41.2) 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для этапа 26.2.1, причем морфолин заменяют 4-(метоксифенил)амином.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 11,03 (с, 1H, NH); 7,79-7,75 (д, 2H); 6,97-6,93 (д, 2H); 6,37 (с, 1H); 3,90 (с, 3H, CH); 3,75 (с, 3H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 345,08; t.r. = 10,07 мин.
41.3) N-(4-метоксифенил)-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил] амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид:
5-({3-[(3-аминопропил)(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион растворяют в 250 мл этанола и добавляют 2,12 г (6,16 ммоль; 0,8 эквивалента) 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамида. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 4 часов, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 95/5) и получают 450 мг (выход = 9%) N-(4-метоксифенил)-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамида в виде красного порошка. Температура плавления = 141-142°C.
1
3
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 10,87 (с, 1H, NH); 8,26 (т, 1H, NH); 7,92 (т, 1H, NH); 7,78-7,77 (д, 2H); 6,97-6,95 (д, 2H); 5,56 (с, 1H); 5,39 (с, 1H); 3,76 (с, 3H, CH); 3,25-3,15 (2м, 4H); 2,67 (с, 3H, CH); 2,43-2,38 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,79-1,75 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 635,21; t.r. = 8,31 мин.
Перевод в метансульфонат:
В методике эксперимента используются методы, известные специалисту.
Превращенное в соль соединение осаждается в виде красного порошка.
Соединения примеров 42-48 получены способом, аналогичным применявшемуся для примера 41, причем на первом этапе примера 42 5-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион заменяют на 6-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион и на втором этапе 4-(метоксифенил)амин заменяют соответствующим амином.
Пример 42: 5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-2-{[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Красный порошок. Температура плавления = 121-122°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,24 (м, 1H, NH); 7,78 (т, 1H, NH); 5,53 (с, 1H); 5,31 (с, 1H); 4,70 (т, 1H); 4,18-4,35 (м, 2H); 3,55-3,80 (м, 8H); 3,24-3,16 (2м, 4H); 3,03-2,99 (м, 4H); 2,75 (с, 3H, CH); 2,42-2,40 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 2,08-1,98 (м, 2H); 1,78-1,76 (м, 2H).
МС-ЖХ: MH+ = 696,40; t.r. = 7,49 мин.
Пример 43: N-этил-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид:
Красный порошок. Температура плавления = 107-108°C.
1
3
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,16 (т, 1H, NH); 8,17 (т, 1H, NH); 7,93 (т, 1H, NH); 5,53 (с, 1H); 5,40 (с, 1H); 3,22-3,19 (м, 4H); 3,01-2,99 (м, 2H); 2,71 (с, 3H, CH); 2,42-2,40 (м, 2H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,77-1,72 (м, 6H); 1,13 (т, 3H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 557,15; t.r. = 7,68 мин.
Пример 44: 5-({3-[(3-{[4,7-диоксо-2-(пирролидин-1-илкарбонил)-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил]амино}пропил)(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Красный порошок.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 7,92 (т, 1H, NH); 7,75 (т, 1H, NH); 5,48 (с, 1H); 5,39 (с, 1H); 4,00 (т, 2H); 3,55 (т, 2H); 3,21-3,15 (м, 4H); 2,71 (с, 3H, CH); 2,42-2,40 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,98-1,93 (м, 2H); 1,90-1,84 (м, 2H); 1,78-1,75 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 583,27; t.r. = 7,74 мин.
Пример 45: N-(4-метоксибензил)-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино) пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид:
Красный порошок.
1
2
3
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,65 (т, 1H, NH); 8,17 (т, 1H, NH); 7,94 (т, 1H, NH); 7,28-7,26 (д, 2H); 6,89-6,87 (д, 2H); 5,53 (с, 1H); 5,40 (с, 1H); 4,38-4,37 (д, 2H, CH); 3,72 (с, 3H, CH); 3,22-3,18 (м, 4H); 3,01-2,99 (м, 2H); 2,69 (с, 3H, CH); 2,42-2,40 (м, 2H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,77-1,72 (м, 6H).
МС-ЖХ: MH+ = 649,31; t.r. = 8,28 мин.
Пример 46: N-1,3-бензодиоксол-5-ил-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид:
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 649,36; t.r. = 8,42 мин.
Пример 47: 2-[(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)карбонил]-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 675,33; t.r. = 8,40 мин.
Пример 48: 2-{[4-(4-метоксибензоил)пиперазин-1-ил]карбонил}-5-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Красный порошок.
1
3
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,26 (т, 1H, NH); 7,89 (т, 1H, NH); 7,44-7,42 (д, 2H); 7,01-6,99 (д, 2H); 5,52 (с, 1H); 5,36 (с, 1H); 4,28-4,27 (м, 2H); 3,80 (с, 3H, CH); 3,74-3,64 (м, 4H); 3,22-3,14 (м, 6H); 2,69 (с, 3H, CH); 2,44-2,40 (м, 4H); 2,19 (с, 3H, CH); 1,78-1,75 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 732,32; t.r. = 8,01 мин.
Пример 49: 5-({3-[(3-{[2-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил]амино}пропил)(метил)амино]пропил} амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
49.1) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для промежуточного примера 39.1, причем 1,3-бензодиоксол-5-илбороновая кислота на третьем этапе заменяется 4-метоксифенилбороновой кислотой.
МС-ЖХ: MH+ = 302,10; t.r. = 10,29 мин.
49.2) 5-({3-[(3-{[2-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил]амино}пропил)(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 41, причем на последнем этапе 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид заменяется 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензотиазол-4,7-дионом.
Красный порошок.
МС-ЖХ: MH+ = 592,35; t.r. = 8,25 мин.
Пример 50: 5-({3-[{3-[(4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}(метил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 41, причем на последнем этапе 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид заменяют 5-метокси-1,3-бензотиазол-4,7-дионом.
Красный порошок.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 9,28 (с, 1H); 8,02 (т, 1H, NH); 7,95 (т, 1H, NH); 5,46 (с, 1H); 5,41 (с, 1H); 3,21-3,18 (м, 4H); 2,72 (с, 3H, CH); 2,41-2,38 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,77-1,74 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 486,23; t.r. = 7,45 мин.
Пример 51: 2-(2,5-дифторфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино) пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 41, причем на последнем этапе 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид заменяют 2-(2,5-дифторфенил)-6-метокси-1,3-бензоксазол-4,7-дионом.
Температура плавления = 149-150°C.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,03 (т, 1H, NH); 7,93-7,88 (м, 2H); 7,61-7,58 (м, 2H); 5,39 (с, 1H); 5,33 (с, 1H); 3,21-3,15 (м, 4H); 2,68 (с, 3H, CH); 2,43-2,38 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,78-1,75 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 582,22; t.r. = 8,14 мин.
Перевод в метансульфонат:
0,378 г (0,65 ммоль) 2-(2,5-дифторфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил} амино)пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-диона растворяют в 50 мл ацетона и по каплям добавляют 46,4 мкл (0,7 ммоль; 1,1 эквивалента) метансульфоновой кислоты. Метансульфонат осаждается в виде красного порошка. Температура плавления = 99-100°C.
1
2
3
3
3
H-ЯМР (DO, 400 МГц, δ): 7,58 (м, 1H); 7,47 (м, 1H); 7,37-7,31 (м, 1H); 5,21 (с, 1H); 5,08 (с, 1H); 3,35-3,21 (м, 8H); 2,91 (с, 3H, CH); 2,74 (с, 3H, CH); 2,51 (с, 3H, CH); 2,09-2,06 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 582,34; t.r. = 8,45 мин.
Пример 52: 2-(4-этилфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]пропил}амино) пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 41, причем на последнем этапе 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид заменяют на 2-(4-этилфенил)-6-метокси-1,3-бензоксазол-4,7-дион.
1
3
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,03-8,01 (д, 2H); 7,90-8,00 (2м, 2H, 2NH); 7,48-7,46 (д, 2H); 5,40 (с, 1H); 5,28 (с, 1H); 3,20-3,17 (м, 4H); 2,73-2,68 (кв, 2H); 2,65 (с, 3H, CH); 2,42-2,40 (м, 4H); 2,19 (с, 3H, CH); 1,78-1,75 (м, 4H); 1,24 (т, 3H, CH).
МС-ЖХ: MH+ = 574,24; t.r. = 8,40 мин.
Пример 53: 2-(2,5-дифторфенил)-6-{[3-(метил{3-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)амино]пропил}амино) пропил]амино}-1,3-бензоксазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 41, причем на первом этапе 5-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион заменяют на 6-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион, а на последнем этапе 5-метокси-N-(4-метоксифенил)-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-2-карбоксамид заменяют на 2-(2,5-дифторфенил)-6-метокси-1,3-бензоксазол-4,7-дион.
Красный порошок.
1
3
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ): 8,03 (т, 1H, NH); 7,91 (м, 1H); 7,80 (т, 1H, NH); 7,61-7,59 (м, 2H); 5,34 (с, 1H); 5,33 (с, 1H); 3,21-3,17 (м, 4H); 2,72 (с, 3H, CH); 2,42-2,38 (м, 4H); 2,18 (с, 3H, CH); 1,78-1,74 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 582,31; t.r. = 8,07 мин.
Пример 54: 5,5'-[[(4-метоксибензил)имино]бис(пропан-3,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
54.1) 5-[(3-бромпропил)амино]-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
К 1 г (4,78 ммоль) 5-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-диона, растворенного в 100 мл метанола, добавляют 1,57 г (7,17 ммоль; 1,5 эквивалента) бромгидрата 3-бромпропиламина и 1,02 мл (7,17 ммоль; 1,5 эквивалента) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°C, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 97/3). Получают 5-[(3-бромпропил)амино]-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион в виде красного масла.
МС-ЖХ: MH+ = 314,99; t.r. = 9,13 мин.
54.2) 5-({3-[(4-метоксибензил)амино]пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
К 0,35 г (1,11 ммоль) 5-[(3-бромпропил)амино]-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-диона, растворенного в 15 мл диметилформамида, добавляют 160 мкл (1,22 ммоль; 1,1 эквивалента) 4-метоксибензиламина, 213 мкл (1,22 ммоль; 1,1 эквивалента) диизопропилэтиламина и йодид натрия на кончике шпателя. Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению при постоянном перемешивании в течение 5 минут при 180°C. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и реакционный остаток вводят в дихлорметан, промывают 3 раза 50 мл воды. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 95/5) и получают в виде красного масла.
МС-ЖХ: MH+ = 372,15; t.r. = 7,64 мин.
54.3) 5,5'-[[(4-метоксибензил)имино]бис(пропан-3,1-диилимино)] бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
К 23,6 мг (64 мкмоль) 5-({3-[(4-метоксибензил)амино] пропил}амино)-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-диона, растворенного в 5 мл ацетонитрила, добавляют 22 мкл (128 мкмоль; 2 эквивалента) диизопропилэтиламина, 21 мг (64 мкмоль; 1 эквивалент) 5-[(3-бромпропил)амино]-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-диона и йодид натрия на кончике шпателя. Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению при постоянном перемешивании при 165°C в течение 15 минут, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и реакционный остаток вводят в дихлорметан, промывают 3 раза 50 мл воды. Органические фазы снова соединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 93/7) и получают в виде красного масла.
МС-ЖХ: MH+ = 606,23; t.r. = 7,95 мин.
Пример 55: 5,5'-[(метилимино)бис(бутан-4,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
55.1) трет-бутил[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)бутил]метилкарбамат:
2 г (9,9 ммоль) трет-бутил(4-аминобутил)метилкарбамата и 1,46 г (9,9 ммоль; 1 эквивалент) 2-бензофуран-1,3-диона растворяют в 50 мл толуола и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов в аппарате Дина-Старка. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и ожидаемый продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 90/10).
МС-ЖХ: MH+ = 333,26; t.r. = 10,90 мин.
55.2) 2-[4-(метиламино)бутил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион:
0,6 г (1,8 ммоль) трет-бутил[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)бутил]метилкарбамата растворяют в 865 мл (10,8 ммоль; 6 эквивалентов) трифторметансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Растворители выпаривают, затем избыток кислоты 3 раза соиспаряют с 50 мл дихлорметана. Ожидаемый продукт используют без дополнительной очистки на следующем этапе.
МС-ЖХ: MH+ = 233,19; t.r. = 7,38 мин.
55.3) 2,2'-[(метилимино)дибутан-4,1-диил]бис(1H-изоиндол-1,3(2H)-дион):
209 мг (0,9 ммоль) 2-[4-(метиламино)бутил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона растворяют в 5 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 385 мкл (2,7 ммоль; 3 эквивалента) триэтиламина и 254 мг (0,9 ммоль; 1 эквивалент) 2-(4-бромбутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона в реакционную смесь, которую подвергают микроволновому облучению при постоянном перемешивании в течение 25 минут при 165°C. Полученный осадок отфильтровывют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 95/5).
МС-ЖХ: MH+ = 434,25; t.r. = 8,37 мин.
55.4) N-(4-аминобутил)-N-метилбутан-1,4-диамин:
144 мг (0,33 ммоль) 2,2'-[(метилимино)дибутан-4,1-диил]бис (1H-изоиндол-1,3(2H)-диона) растворяют в 2 мл этанола и добавляют 65 мкл (0,73 ммоль; 2,2 эквивалента) 35% гидрата гидразина в реакционную смесь, которую подвергают микроволновому облучению при постоянном перемешивании при 150°C в течение 30 минут. Растворители выпаривают при пониженном давлении и избыток гидрата гидразина удаляют совместным 4-кратным испарением с 15 мл этанола. 100 мл этанола добавляют в реакционную смесь, которую подкисляют до pH 1 1н. раствором соляной кислоты в этиловом эфире. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем вводят в 50 мл этанола и образованный белый осадок фильтруют, промывают 3 раза 20 мл воды и удаляют. Фильтрат подщелачивают до pH 12 2М раствором соды, затем концентрируют при пониженном давлении и используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (ДМСО d6, 400 МГц, δ) 3,13-3,10 (м, 4H); 2,24-2,20 (м, 4H); 2,08 (с, 3H, CH); 1,38-1,34 (м, 4H).
МС-ЖХ: MH+ = 174,29; t.r. = 8,99 мин.
55.5) 5,5'-[(метилимино)бис(бутан-4,1-диилимино)]бис(2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-дион):
6 мг (34 мкмоль) N-(4-аминобутил)-N-метилбутан-1,4-диамина добавляют к раствору 15 мг (71 ммоль; 2,1 эквивалента) 5-метокси-2-метил-1,3-бензотиазол-4,7-диона в 1,5 мл этанола, затем реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 1 часа. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении и желаемый продукт в виде красного масла получают путем хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: 95/5).
МС-ЖХ: MH+ = 527,69; t.r. = 10,13 мин.
Пример 56: 2-метил-5-{[3-(метил{4-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]бутил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
56.1) 2-{3-[[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бутил](метил)амино]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 55.3, причем 2-(4-бромбутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион заменяют на 2-(3-бромпропил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион.
МС-ЖХ: MH+ = 420,24; t.r. = 8,19 мин.
55.2) N-(3-аминопропил)-N-метилбутан-1,4-диамин:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 55.4.
56.3) 2-метил-5-{[3-(метил{4-[(2-метил-4,7-диоксо-4,7-дигидро-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]бутил}амино)пропил]амино}-1,3-бензотиазол-4,7-дион:
Порядок эксперимента тот же, что и описанный для примера 55.5, причем N(4-аминобутил)-N-метилбутан-1,4-диамин заменяют на N-(3-аминопропил)-N-метилбутан-1,4-диамин.
Фармакологическое исследование соединений по изобретению
Протокол испытаний
i) Измерение активности фосфатазы очищенного рекомбинантного фермента Cdc25C
Активность фосфатазы белка MBP-Cdc25C оценивалась по дефосфорилированию 3-O-метилфлуоресцеинфосфата (OMFP) в 3-O-метилфлуоресцеине (OMF) с определением флуоресценции продукта реакции при 475 нм. Этот опыт позволяет идентифицировать ингибиторы рекомбинантного фермента cdc25. Получение слитого белка MBP-Cdc25C описано в заявке на патент WO 01/44467.
2
Реакция проводится в формате 384-луночного планшета при конечном объеме 50 мкл. Белок MBP-Cdc25C (полученный, как описано выше) хранят в следующем промывочном буфере: 20 мМ Трис-HCl pH 7,4; 250 мМ NaCl; 1 мМ ЭДТА; 1 мМ дитиотреитол (DTT); 10 мМ мальтоза. Его разбавляют до концентрации 60 мкМ в следующем реакционном буфере: 50 мМ Трис-HCl pH 8,2; 50 мМ NaCl; 1 мМ DTT; 20% глицерин. Измерение фонового шума проводится с буфером без добавления фермента. Продукты испытываются при убывающих концентрациях, начиная с 40 мкМ. Реакция инициируется добавлением 500 мкМ конечного раствора OMFP (приготовленного непосредственно перед применением, исходя из маточного раствора 12,5 мМ в ДМСО 100% (Sigma #M2629)). Через 4 часа при 30°C в одноразовом 384-луночном планшете флуоресценцию, измеренную при длине волны 475 нм, считывают с помощью аппарата для чтения планшетов Victor (EGG-Wallac). Определение концентрации, ингибирующей 50% ферментативной реакции, рассчитывается по трем независимым экспериментам. Для линейного регрессионного анализа оставляют только значения, содержащиеся в линейной части сигмоиды.
ii) Характеризация анти-пролиферативной активности:
50
-2
В качестве примера, изучали влияние обработки соединениями из описанных выше примеров двух клеточных линий человека Mia-Paca2 и DU145. Клеточные линии DU145 (клетки рака предстательной железы у человека) и Mia-PaCa2 (клетки рака поджелудочной железы у человека) были приобретены у American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, США). Клетки помещали в 80 мкл среды Eagle, модифицированной Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), дополненной 10% эмбриональной телячьей сыворотки, инактивированной нагревом (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), 50000 единиц/л пенициллина и 50 мг/л стрептомицина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция), и 2 мМ глютамина (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Франция) засеивали в 96-луночный планшет в день 0. Клетки обрабатывали в день 1 в течение 96 часов при концентрациях каждого из испытываемых соединений, возрастающих до 10 мкМ. По окончании этого периода проводилась количественная оценка клеточной пролиферации по колориметрическому тесту, основанному на расщеплении соли тетразол WST1 митохондриальными дегидрогеназами в жизнеспособных клетках, что приводит к образованию формазана (Boehringer Mannheim, Meylan, Франция). Эти испытания проводились дважды с 8 определениями тестируемых концентраций. Для каждого тестируемого соединения значения, входящие в линейную часть сигмоиды, оставляли для линейного регрессионного анализа и использовали для оценки ингибирующей концентрации CI. Продукты растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) до 10 M и использовали в конце в культуре с 0,1% ДМСО.
Результаты испытаний
50
50
a) Соединения примеров 1-5, 7, 8, 10, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 25-28, 31-37, 41-45, 47, 48, 50, 51 и 53 имеют CI, меньше или равную 1 мкм для активности фосфатазы очищенного рекомбинантного фермента Cdc25-C. Что касается соединений примеров 6, 11 и 23, то они имеют CI, меньше или равную 5 мкМ для активности фосфатазы очищенного рекомбинантного фермента Cdc25-C.
50
b) Соединения примеров 1-8, 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 25-28, 31-37, 41-45, 48, 50, 51 и 53 имеют CI, меньше или равную 10 мкм для клеточной пролиферации линий Mia-Paca2.
50
c) Соединения примеров 1-8, 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 25, 26, 31-37, 41-45, 48, 50 и 53 имеют CI, меньше или равную 10 мкМ для клеточной пролиферации линий DU-145.