Способ получения антибактериальной композиции, содержащей основной ацетат меди
METHOD FOR OBTAINING OF ANTIBACTERIAL COMPOSITION CONTAINING BASIC COPPER ACETATE

Изобретение относится к технологии получения противоожоговых и ранозаживляющих лекарственных средств и может быть использовано в медицинской практике для ускорения заживления кожи после термических, химических и лучевых ожогов, а также для лечения ран, порезов, обморожений и других поражений кожи с одновременным обезболивающим эффектом.
3
2
3
Известен препарат для лечения ожогов кожи, включающий водный раствор солей металлов в виде водной суспензии-раствора следующих индивидуальных компонентов в пределах:  по 0.0025 – 0.04 мас.% Cu(OH)CHCОO и Cu(OH), 0.006 – 0.10 мас.% NaCHCОO или с дополнительным введением глицерина в количестве 0.01 – 0.2 мас.%. Лекарственная форма препарата получается путем растворения его субстанции (порошка бирюзового цвета) в воде при массовом соотношении 1:1800 - 1:2200 /1/.
К недостатку препарата можно отнести то, что лекарственная форма состоит из истинного раствора компонентов и взвеси твердых частиц основного ацетата меди неконтролируемого размера с неразвитой поверхностью, что снижает эффективность лечебного воздействия и затрудняет создание лекарственных форм других типов, таких как гели, мази, спреи из-за возможности их расслоения в процессе хранения.
Известен также препарат для лечения ран и ожогов кожи, включающий водный раствор основного ацетата меди и ацетата натрия, содержащий основный ацетат меди 0.003 – 0.006 мас.%, ацетат натрия 0.014 – 0.023 мас.%, уксусную кислоту 0.003 – 0.006 мас.%. Препарат может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве от 0.08 до 0.75 мас.%. Эта лекарственная форма однофазная (представляет собой истинный водный раствор компонентов). Препарат характеризуется большой универсальностью применения и широким аспектом лечебных свойств /2/. К недостатку этого препарата относится то, что для его приготовления необходимо предварительно синтезировать основной ацетат меди, который мало растворим в воде, поэтому процесс растворения трудно контролировать.
Предложен также препарат для лечения и дезинфицирования кожи и слизистых оболочек в виде концентрата из смеси солей металлов в пропорции 15-40 мас.% основного ацетата металлов подгруппы меди, 30-70 мас.% ацетата щелочных металлов и 15-40 мас.% органических кислот, с дополнительным введением 5-40 мас.% анестезирующего или 5-40 мас.% адреномиметического средства, который разводят водой до содержания исходного концентрата 0.01-3.8 мас.% или до 0.11-5.8 мас.% концентрата с добавками в исходный твердый концентрат 96.2-99.9 мас.% мыльной основы с рН 4.0-7.0, а в водный раствор – 30-60 мас.% пропеллента или 0.1-5.0 мас.% загустителя. Препарат обладает противовоспалительным и антибактериальным действием /3/.
К недостатку этого препарата относится то, что для его приготовления также нужно синтезировать основной ацетат меди, а сам препарат имеет сложный состав. При приготовлении лекарственной формы из концентрата в составе суспензии образуются твердые частицы  основного ацетата меди  неконтролируемого размера с неразвитой поверхностью.
3
2
2
3
o
Прототипом предложенного технического решения является способ получения лекарственного средства, обладающего ранозаживляющим действием /4/, включающий приготовление смеси ацетата меди и гидрокарбоната натрия с последующим ее гидратированием, высушиванием и измельчением, отличающийся тем, что при приготовлении смеси в нее дополнительно вводят тальк, при этом на 1 мас.ч. ацетата меди берут 0.4-0.8 мас.ч. гидрокарбоната натрия и 0.01-0.05 мас.ч. талька. Сущность способа заключается в приготовлении смеси из двуводного ацетата меди Cu(CHCOO)·2HO и гидрокарбоната натрия - NaHCO в отношении 5:3 (по массе) с последующим ее гидратированием водой при соотношении 1:1 (по массе). По завершении гидратации смесь высушивают при 25-30C и измельчают. Повышение технологичности способа достигается расширением диапазона массового соотношения смеси и воды при гидратировании, снятием ограничения на температуру высушивания, а повышение эффективности – за счет продления срока хранения примочки, приготовленной на основе лекарственного средства. Кроме того, в смесь дополнительно вводят тальк, который используется в медицине для присыпок и в качестве индифферентного наполнителя при приготовлении паст и таблеток. Лекарственная форма готовится в виде раствора-суспензии встряхиванием 0.5 г препарата с 1000 мл воды и пригодна для использования в течение 7-10 суток /5/.
К недостатку способа получения лекарственного средства относится то, что требуется провести синтез основного ацетата меди, включающий ряд длительных технологических операций, а получаемая лекарственная форма содержит частицы основного ацетата меди  неконтролируемого размера с неразвитой поверхностью.
Задачей предлагаемого  изобретения является повышение эффективности лекарственного действия получаемой  антибактериальной композиции за счет многократного увеличения площади поверхности биологически активного компонента основного ацетата меди, представленного в виде нано- и микрочастиц с возможностью  образования самоорганизованных микро- и наноструктур на поверхности пораженной кожи при высыхании нанесенной композиции.
Предлагается способ получения антибактериальной композиции, содержащей основной ацетат меди, отличающейся тем, что антибактериальную композицию и лекарственную форму готовят смешением водных растворов ацетата меди (одно- или двуводного) с концентрацией 0.001-0.01 М и раствора гидрокарбоната натрия с концентрацией 0.0012-0.012 М в мольном соотношении реагентов 1:1.2, содержащих  поверхностно-активное вещество (ПАВ) в интервале концентраций от 2- до 7-кратной критической молярной концентрации мицеллобразования; повышенной эффективностью воздействия антибактериальной композиции, содержащей основный ацетат меди, достигаемой за счет нано- и микроразмеров образующих частиц основного ацетата меди.
Взаимодействие ацетата меди и гидрокарбоната натрия, взятых в мольном соотношении 1:1.2, описывается реакцией:
3
2
2
3
3
2
3
2
Cu(CHCOO)·2HO+NaHCO = CuOHCHCOO+CO↑+NaCHCOO +2HO
и приводит к образованию основного ацетата меди. Протекание реакции в мицеллярной водной системе обусловливает формирование нано- и микрочастиц основного ацетата меди с размерами от десятков до сотен нм в зависимости от концентрации исходных реагентов и природы ПАВ. Дополнительное уменьшение размеров частиц основного ацетата меди достигается ультразвуковой обработкой в течение 5-10 мин как исходных растворов реагентов, так и раствора после смешения. Повышение эффективности воздействия получаемой предлагаемым способом антибактериальной композиции в сравнении с приводимыми аналогами и прототипом вызвано как многократным ростом площади поверхности биологически активного компонента основного ацетата меди, представленного в виде нано- и микрочастиц, так и образованием при высыхании нанесенной композиции на поверхности пораженной кожи самооорганизованных нано- и микроструктур (фракталов), что является характерным природным свойством для всех нано- и микрообъектов /6/.
Это демонстрирует Фиг. 1 с конфокальным микроскопическим изображением микрочастиц основного ацетата меди, с образовавшимися самоорганизованными структурами из антибактериальной композиции, полученной при использовании в качестве ПАВ цетилпиридиний хлорида (Пример № 1).
Лекарственная форма антибактериальной композиции, полученной предлагаемым способом, в зависимости от концентрации исходных реагентов представляет собой гомогенный (прозрачный) или гетерогенный (мутный) раствор голубого цвета, устойчиво существующий в течение длительного времени (до нескольких месяцев). Полученная таким образом лекарственная форма может наноситься на пораженную кожу (рану) непосредственно или периодическим смачиванием первичной перевязки, аналогично способу применения /1, 2/. Кроме того, на ее основе возможно приготовление новых лекарственных форм и дезинфицирующих растворов, гелей, мазей, спреев и т.д., аналогично способу применения /3/. Технология изготовления антибактериальной композиции предлагаемым способом значительно проще, чем прототипа. Ее можно реализовать как в промышленных, так и в бытовых условиях, а получаемая таким образом антибактериальная композиция рекомендуется для широкого применения и расширения арсенала противоожоговых и ранозаживляющих средств.
Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого способа.
Пример 1.
Готовят раствор №1:  2.5 г цетилпиридиний хлорида (ПАВ) растворяют в 1000 мл воды и получают мицеллярный раствор ПАВ в интервале концентраций от 2- до 7-кратной критической молярной концентрации. Раствор №2 получают растворением 1.1 г  ацетата меди (одно- или двуводного) в 500 мл раствора №1 (концентрация в диапазоне 0.001-0.01 М). Раствор №3 получают растворением 0.5 г гидрокарбоната натрия (сода питьевая)  в 500 мл раствора №1 (концентрация в диапазоне 0.0012-0.012 М). Смешивают растворы №2 и №3 в равных объемах по 500 мл и получают мутный раствор с ярко-голубой окраской, представляющий собой антибактериальную композицию, пригодную для использования согласно описанию.
Анализ, проведенный методом динамического светорассеяния с помощью системы MalvernZetasizer Nano, показал присутствие в основной фракции основного ацетата меди наночастиц с размерами в пределах 15-125 нм, в соответствии с Фиг. 2, что свидетельствует о многократном увеличении площади поверхности биологически активного компонента основного ацетата меди, представленного в виде нано- и микрочастиц с возможностью  образования самоорганизованных микро- и наноструктур на поверхности пораженной кожи при высыхании нанесенной композиции.
Пример 2.
Готовят раствор №1: 2.6 г додецилсульфата натрия (лаурилсульфат натрия, ПАВ, основа моющих средств) растворяют в 1000 мл воды и получают мицеллярный раствор ПАВ в интервале концентраций от 2- до 7-кратной критической молярной концентрации. Раствор №2 получают растворением 1.1 г  ацетата меди (одно- или двуводного) в 500 мл раствора №1 (концентрация в диапазоне 0.001-0.01 М). Раствор №3 получают растворением 0.5 г гидрокарбоната натрия (сода питьевая)  в 500 мл раствора №1 (концентрация в диапазоне 0.0012-0.012 М). Смешивают растворы №2 и №3 в равных объемах по 500 мл и получают мутный раствор с бледно-голубой окраской, представляющий собой антибактериальную композицию, пригодную для использования согласно описанию.
Анализ, проведенный методом динамического светорассеяния с помощью системы MalvernZetasizer Nano, показал присутствие в основной фракции основного ацетата меди наночастиц с размерами в пределах 60-1260 нм, в соответствии с Фиг. 3.
По данным методом атомно-силовой микроскопии в высохшей пленке антибактериальной композиции на стекле, полученной при использовании в качестве ПАВ додецилсульфата натрия, наблюдаются наночастицы размером 50х100 нм по осям (Фиг. 4), что свидетельствует о многократном увеличении площади поверхности биологически активного компонента основного ацетата меди, представленного в виде нано- и микрочастиц и  образование самоорганизованных микро- и наноструктур на поверхности пораженной кожи при высыхании нанесенной композиции.
Пример 3.
Готовят раствор №1: 2.1 г олеата натрия (ПАВ) растворяют в 1000 мл воды и получают мицеллярный раствор ПАВ винтервале концентраций от 2- до 7-кратной критической молярной концентрации. Раствор №2 получают растворением 1.1 г  ацетата меди (одно- или двуводного) в 500 мл раствора №1 (концентрация в диапазоне 0.001-0.01 М). Раствор №3 получают растворением 0.5 г гидрокарбоната натрия (сода питьевая)  в 500 мл раствора №1 (концентрация в диапазоне 0.0012-0.012 М). Смешивают растворы №2 и №3 в равных объемах по 500 мл и получают мутный раствор с бледно-голубой окраской, представляющий собой антибактериальную композицию, пригодную для использования согласно описанию.
Анализ, проведенный методом динамического светорассеяния с помощью системы MalvernZetasizer Nano, показал присутствие в основной фракции основного ацетата меди наночастиц с размерами в пределах 25-200 нм, в соответствии с Фиг. 5, что свидетельствует о многократном увеличении площади поверхности биологически активного компонента основного ацетата меди, представленного в виде нано- и микрочастиц с возможностью  образования самоорганизованных микро- и наноструктур на поверхности пораженной кожи при высыхании нанесенной композиции.
Источники информации
1. Патент 2106150. РФ. Заявл.02.03.1994. Опубл. 10.03.1998.
2. Патент 2155047. РФ. Заявл. 28.05.1999. Опубл.27.08.2000.
3. Патент. 2132193. РФ. Заявл.16.04.1998. Опубл.27.06.1999.
4. Патент. 2072844. РФ. Заявл.03.02.1993. Опубл.10.02.1997.
5. Сагайдачный Ю.Г. Природа и человек. 1989. № 11. С. 26-27.
6. Кузьменко А.П., Чан Ньен Аунг, Родионов В.В. /3D-фрактализация на естественных коллоидных микровключениях // Журнал технической физики. – 2015. – Т. 85. – Вып. 6. – С. 118–125.