Изменение легочной депозиции ингаляционного препарата при заболеваниях с различной обструкцией дыхательных путей

Изменение легочной депозиции ингаляционного препарата при заболеваниях с различной обструкцией дыхательных путей

При ингаляционной терапии важно, чтобы частицы лекарства доставлялись во все пораженные отделы дыхательных путей, включая периферические. В исследовании De Backer W. et al. оценивали депонирование и распределение в легких комбинации беклометазона дипропионата (БДП) и формотерола, которую ингалировали с помощью дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) с пропел-лентом гидрофторалканом (ГФА). Исследование проводили у здоровых добровольцев, пациентов с бронхиальной астмой (БА) и с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), чтобы оценить, как изменяется доставка препарата в легкие при заболеваниях с различной обструкцией дыхательных путей.

Материал и методы

Дизайн исследования. Исследование было открытым нерандомизированным и состояло из однократного приема четырех доз БДП/формотерола (100/6 мкг) через ГФА-содержащий ДАИ (суммарно 400 мкг БДП и 24 мкг формотерола). Основным исследуемым показателем было внутрилегочное депонирование БДП/формотерола (в процентах от номинальной дозы). Другими изучаемыми показателями были внелегочное депонирование препарата, его количество в выдыхаемом воздухе и доля, остающаяся в ингаляторе (все показатели в процентах от номинальной дозы), соотношение центрального и периферического распределения, а также вариабельность легочной депозиции у разных участников. Кроме того, изучали легочную функцию, фармакокинетические параметры и нежелательные эффекты.

Отбор пациентов. В исследование включали взрослых людей, способных правильно использовать ДАИ. Здоровые добровольцы и пациенты со среднетяжелой или тяжелой персистирующей БА должны были находиться в возрасте 21-70 лет и быть некурящими

30-80% от должного и прирост ОФВ1 >12% (или >200 мл) от исходного через 30 мин после ингаляции 200 мкг саль-бутамола. Критериями отбора больных стабильной ХОБЛ были возраст от 40 до 70 лет, стаж курения >10 пачек-лет, ОФВ1 30-50% от должного, отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких <0,7 и отсутствие обратимости обструкции (прирост ОФВ1 в пробе с сальбута-молом <12%).

Исключали пациентов с клинически значимыми отклонениями в лабораторных анализах, серьезными и неконтролируемыми заболеваниями внутренних органов, неврологическими и психическими нарушениями. Больные БА и ХОБЛ не включались в исследование, если у них в течение 4 нед до скрининга изменялся режим терапии или наблюдалось обострение заболевания.

Перед ингаляцией изучаемого препарата не разрешалось использовать ингаляционные глюкокортикостероиды. Р-блокаторы, теофиллины, антихолинергические препараты и р2-агонисты в течение периода, соответствующего длительности их действия.

Радиометки. ГФА-содержащая комбинация БДП/формотерол была помечена 99тТс, также исследовали не меченный радиоизотопом лекарственный препарат. Определяли масс-медианный аэродинамический диаметр (ММАД) частиц аэрозоля, геометрическое стандартное отклонение, фракцию мелкодисперсных частиц (диаметром <4,7 мкм) и доставляемую дозу (в процентах от номинальной дозы).

Ингаляция изучаемого препарата. После обучения правильному использованию ДАИ пациенты ингалировали 4 дозы БДП/формотерола (100/6 мкг). Плоскостное изображение распределения препарата в легких у пациента получали с помощью гамма-камеры.

Спирометрия проводилась при скрининге, а также до назначения препарата и после ингаляции: через 15 и 30 мин, а затем через 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч.

Фармакокинетические измерения. В пробах крови, забиравшихся до ингаляции и на протяжении 24 ч после ингаляции препарата, определяли формотерол, БДП и его метаболит беклометазона 17-монопропионат (17-БМП). На основании этих данных рассчитывали максимальную концентрацию (Стах) препаратов в плазме и время ее достижения, а также площадь под фармакокинетической кривой за первые 30 мин и за 24 ч.

Подготовила к.м.н. С.Ю. Чикина по материалам: De Backer W., Devolder A., Poli G. et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2010. [Epub ahead of print].

Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 49

www. atmosphere- ph.ru

Результаты

Пациенты. В исследование было включено 25 человек (21 мужчина и 4 женщины): 8 здоровых людей (средний

Радиометки. Содержание частиц разных размеров, ММАД, геометрическое стандартное отклонение, фракция мелкодисперсных частиц и доставляемая доза оказались сходными в меченой и немеченой комбинациях БДП/формотерол. Доставляемая доза в немеченой и меченой комбинациях составила для формотерола 4,86 ± 0,28 и 5,01 ± 0,16 мкг, для БДП - 82,6 ± ± 6,79 и 84,8 ± 3,48 мкг соответственно. ММАД в меченой и немеченой комбинациях для формотерола был одинаковым (1,3 ± 0,1 мкм), для БДП - 1,3 ± ±0,1 и 1,37 ± 0,06 мкм в немеченой и меченой комбинациях соответственно.

Депонирование. Среднее депонирование ГФА-содержащей комбинации БДП/формотерол в легких составило 34,1 ± 9,3% от номинальной дозы у здоровых людей, 30,9 ± 8,9% у больных БА и 33,1 ± 8,9% у больных ХОБЛ; среднее внелегочное депонирование равнялось 53,5 ± 9,0% от номинальной дозы у здоровых, 55,0 ± 7,0% у больных ХОБЛ и 57,6 ± 9,9% у больных БА (все различия недостоверны). Отношение центрального и периферического депонирования было достоверно выше у больных БА (1,96 ±0,43) по сравнению со здоровыми людьми (1,42 ± 0,32; р = 0,046) и достоверно не отличалось у здоровых и больных ХОБЛ (1,94 ± 0,69; р = 0,051). Депонирование препарата в легких оказалось более гетерогенным у больных, чем у здоровых. Количество выдыхаемого БДП/фор-мотерола и количество препарата, оставшееся в ингаляторе, не различались существенно между группами. Не обнаружено достоверных корреляций между исходным ОФВ1 и депонированием препарата в легких, внелегочным депонированием или отношением центрального и периферического депонирования.

Легочная функция. Ингаляция БДП/формотерола привела к увеличению ОФВ1 во всех группах: у здоровых лиц в среднем на

возраст 46 ± 13 лет), 8 пациентов с БА (средний возраст 51 ± 16 лет) и 9 с ХОБЛ (средний возраст 61 ± 7 лет).

Бек лометазон+Формотерол

Первая экстрамедкодисперсная фиксированная комбинация для эффективного контроля бронхиальной астмы

... Y • \ :Лл W

" • V .

. •*- Vv .к у., •

•  • - X V

I

Достижение высокой легочной депозиции в центральных и периферических респираторных путях1-2

Эффективное улучшение ФВД* и контроля над симптомами бронхиальной астмы1

Более быстрое начало действия по сравнению с фиксированной комбинацией салметерол/флутиказон3

ОСАнеэ/

Люди, идеи, инновации

ООО «Кьези фариасьютикалс» 127055, Москва, ул. Бутырский Вал, д. 68/70, стр. 1, тел. (495) 967-12-12, факс (495) 967-12-11, www.chiesi.ru

* ФВД - функция внешнего дыхания

1 Радд 1аго et al. Expert Rev Resp. Med. 2008; 2(2): 161-166

2 Mariotti et al. Poster presented at AIPO 2007

3 Papi A, Paggiaro P, N icol ini G et al. Alleigy 2007; 62(10);1182-1188

N

50 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 1*2010 www.atmosphere-ph.ru

5% (200 мл) через 6 ч после ингаляции, у больных БА и ХОБЛ на 25,6% (300 мл) и 12,5% (180 мл) через 2 ч после ингаляции.

Фармакокинетика. В течение 24 ч после ингаляции регистрировались сходные профили плазменной концентрации формотерола, БДП и 17-БМП. Средняя Стах для 17-БМП составила 929,0 ± 309,7 пг/мл у здоровых, 1047,3 ± 221,9 пг/мл у больных БА и 1016,4 ± 265,6 пг/мл у больных ХОБЛ; время ее достижения составило 0,5 ч у здоровых и больных БА и 0,37 ч у больных ХОБЛ. Стах для формотерола у здоровых (34,6 ±11,5 пг/мл) и больных БА (31,2 ± 11,1 пг/мл) была сходной, тогда как у больных ХОБЛ - несколько ниже (23,9 ± 5,2 пг/мл); время ее достижения составило 0,25 ч у здоровых и пациентов с БА и 0,75 ч у больных ХОБЛ. Системная биодоступность формотерола и 17-БМП через 30 мин после ингаляции была одинаковой во всех исследуемых группах.

Безопасность и переносимость. Всего наблюдали 12 случаев нежелательных эффектов, все они были легкими или среднетяжелыми: головная боль, отклонения лабораторных показателей, кашель, одышка, простуда, инфекции мочевых путей, флебит, дрожание рук/вертиго. Три случая нежелательных эффектов расценены как связанные с изучаемым препаратом, но ни один из них не был серьезным.

Выводы

Исследование De Backer W. et al. стало первой работой, в которой изучался профиль депонирования в легких фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и р2-агониста длительного действия, а также связи между паттерном депонирования и легочной функцией у больных с различными обструктивными заболеваниями легких. Отсутствие достоверных корреляций между степенью бронхиальной обструкции и депонированием препарата в легких доказывает, что улучшение ингаляционной доставки препарата за счет ГФА-содержащей лекарственной формы не зависит от легочной функции пациента, а является следствием малого размера частиц аэрозоля. Фиксированная ГФА-содержащая комбинация БДП/формоте-рол (в России препарат доступен под названием Фостер) хорошо переносится.

Таким образом, экстрамелкодисперсная форма БДП/формотерола эффективно доставляется в легкие, обеспечивает стабильно высокое внутрилегочное депонирование и гомогенное распределение на всем протяжении бронхиального дерева независимо от легочной функции. Оба компонента препарата хорошо распределяются во всех отделах дыхательных путей, в том числе периферических, что повышает потенциал для их синергического взаимодействия.

W Книги Издательского холдинга “А

А

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

ГМ

Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография / Под ред. Чучалина А.Г.

В первой монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщен накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания, его системные эффекты, биологические маркеры, клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика, исследование респираторной функции и визуализация, эмфизема легких, легочная гипертензия, обострения, качество жизни, лечение, вакцинация, реабилитация и др. Впервые освещаются ранее не исследованные вопросы, касающиеся фенотипов заболевания, а также сопутствующих заболеваний, которые наиболее часто встречаются у больных ХОБЛ, в частности сочетание ХОБЛ с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом второго типа. Особого внимания заслуживают те разделы монографии, которые посвящены современным лечебным программам, изложенным с позиции медицины доказательств, а также предоперационной подготовке больных ХОБЛ, страдающих многочисленными сопутствующими заболеваниями. 568 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, патофизиологов, клиницистов.

www.atmosphere-ph.ru

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 51

www. atmosphere- ph.ru