Клиническое наблюдение бактериемии на фоне приема пробиотика, содержащего Enterococcus faecium М74

Клиническое наблюдение бактериемии на фоне приема пробиотика, содержащего Enterococcus faecium М74

Р.Н. Мамлеев1, В.А. Кочетова2

1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань; 2ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздрава Республика Татарстан, Казань, Россия

Clinical observation of bacteraemia with a probiotic containing Enterococcus faecium M74

R.N. Mamleev1, V.A. Kochetova2

1Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan, Russia; 2Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan, Russia

Дисбактериоз кишечника в нашей стране является распространенным клинико-лабораторным феноменом. Дискуссионным остается вопрос о путях коррекции дисбиотических нарушений, особенно на фоне проводимой антибактериальной терапии. Широкую популярность получили поликомпонентные пробиотики, содержащие энтерококки, однако доказательная база по их эффективности и безопасности противоречива. Нами представлено клиническое наблюдение случая энтерогенной бактериемии, вызванной Enterococcus faecium, у новорожденного с врожденной хирургической патологией органов брюшной полости на фоне приема пробиотика. Факторами риска развития бактериемии являлись несостоятельность кишечного барьера и транзиторный иммунодефицит.

Ключевые слова: дети, новорожденные, бактериемия, кишечная микробиота, колонизация кишечника, пробиотики, Enterococcus faecium М74.

Для цитирования: Мамлеев Р.Н., Кочетова В.А. Клиническое наблюдение бактериемии на фоне приема пробиотика, содержащего Enterococcus faecium М74. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62:(5): 198-202. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-198-202

Dysbacteriosis of the intestine in our country is a common clinical and laboratory phenomenon. Discussion remains about the ways of correcting dysbiotic disorders, especially against the background of antibiotic therapy. Polycomponent probiotics containing en-terococci have gained wide popularity, however, the evidence base for their effectiveness and safety is contradictory. We have presented a clinical observation of the case of enterogenic bacteremia caused by Enterococcus faecium in a newborn with congenital surgical pathology of the abdominal cavity with a probiotic. Risk factors for bacteraemia were the inconsistency of the intestinal barrier and transient immunodeficiency.

Key words: children, newborns, bacteriemia, intestinal microbiota, colonization of the intestine, probiotics, Enterococcus faecium M74, children.

For citation: Mamleev R.N., Kochetova V.A. Clinical observation of bacteraemia with a probiotic containing Enterococcus faecium M74. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2017; 62:(5): 198-202 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-198-202

Дисбактериоз, или дисбиоз кишечника в нашей стране является распространенным клинико-ла-бораторным феноменом. Несмотря на то что как нозологическая единица он не принят и в МКБ-10 не кодируется, предпринимаются многочисленные стратегии коррекции «дисбиотических нарушений», «нарушений биоциноза», «диареи» и т.п. расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта с использованием пробиотиков, и прежде всего — на фоне и/ или после антибиотикотерапии в условиях стационара. В настоящее время не вызывает сомнения, что нормальная микробиота кишечника участвует в разнообразных физиологических функциях организма: защитной, пищеварительной, детокси-

© Мамлеев Р.Н., Кочетова В.А., 2017

Адрес для корреспонденции: Мамлеев Раушан Нурович — к.м.н., доц. кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии Казанского государственного медицинского университета, врач-клинический фармаколог Детской республиканской клинической больницы Кочетова Виктория Алексеевна — врач-неонатолог Перинатального центра Детской республиканской клинической больницы 420011 Казань, Оренбургский тракт, д. 140

кационной и антиканцерогенной, синтетической, генетической, иммуногенной и метаболической [1]. Дискуссионным остается вопрос о путях коррекции дисбиотических нарушений, особенно на фоне проводимой антибактериальной терапии [2]. Так, еще в 1993 г. Н.П. Шабалов и И.В. Маркова предостерегали в плане назначения препаратов бифидо- и лакто-бактерий в период антибиотикотерапии при диарее, выраженном бактериальном токсикозе, так как их распад может усилить и токсикоз, и диарею [3].

Единой и общепризнанной классификации про-биотиков нет, и наряду с термином «пробиотики» используются термины «эубиотики», «пребиотики», «симбиотики». Эти термины нередко подменяют друг друга, что вносит изрядную неразбериху в понимание роли конкретных нутрицевтиков в терапевтическом процессе. Для коррекции дисбиоза кишечника используются как живые микроорганизмы, являющиеся индигенными или аутентичными макроорганизму (так называемые представители нормальной микрофлоры, или нормофлоры), так и пребиотики — вещества микробного происхождения, оказывающие

при естественном способе введения положительное действие на функции нормальной микрофлоры, и живые микроорганизмы (бактерии, грибы), не встречающиеся в норме в пищеварительном тракте.

Согласно ГОСТ Р 52349-2005 «Продукты пищевые. Продукты пищевые функциональные. Термины и определения», пробиотик — это функциональный пищевой ингредиент в виде полезных для человека непатогенных и нетоксикогенных живых микроорганизмов, обеспечивающий при систематическом употреблении в пищу в виде препаратов или в составе пищевых продуктов благоприятное воздействие на организм человека в результате нормализации состава и/или повышения биологической активности нормальной микрофлоры кишечника.

В настоящее время коррекция дисбиоза, как правило, предусматривает назначение ребенку препаратов, содержащих бифидобактерии и/или лактобактерии. Широкую популярность получили также поликомпонентные препараты, в том числе содержащие энтерококки [4]. Энтерококки относятся к молочнокислым микроорганизмам (lactic acid bacteria), так как осуществляют метаболизм бродильного типа и ферментируют углеводы с образованием молочной кислоты, но не газа, снижая рН среды. Фармакологическим обоснованием применения препаратов, содержащих энтерококки, является их способность продуцировать короткие пептиды — энтероцины, которые при контакте со стафилококками, листериями и кишечными палочками вызывают повреждение клеточной стенки с последующей гибелью клетки [5]. Однако следует отметить тонкую грань, разделяющую физиологические и патогенетические механизмы колонизации пищеварительного тракта энтерококками: такие компоненты, обеспечивающие их существование в свойственной им экосистеме, как адгезины, жизненно необходимы для нормальной колонизации в желудочно-кишечном тракте, а гидролаза желчных кислот повышает их шансы выжить в двенадцатиперстной кишке. Нетрудно представить ситуации, в которых подобные особенности энтерококков могут стать факторами патоген-ности и энтерококки путем реализации своего патогенетического материала могут послужить причиной эндогенных инфекций [6, 7].

Имеется опыт применения энтерококксодержа-щих препаратов у ряда категорий пациентов, в том числе у новорожденных гестационного возраста от 26 до 33 нед и массой тела при рождении от 835 до 2020 г [8]. Признавая энтерококки представителем нормальной флоры кишечника, Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» в то же время не предусматривает заместительной терапии этими микроорганизмами [9].

За последние годы энтерококки стали достаточно частыми этиологическими агентами внутриболь-ничных инфекций. Особую озабоченность вызывает их устойчивость к антибиотикам (аминогликозидам,

цефалоспоринам, карбапенемам), при этом если E. faecalis сохраняет чувствительность к аминопени-циллинам и гентамицину, то Е. faecium демонстрирует устойчивость и к ним, сохраняя чувствительность только к ванкомицину, а в ряде случаев приобретая вторичную устойчивость даже к нему [10].

Доказательная база по эффективности и безопасности пробиотиков противоречива [11]. Более того, у некоторых категорий пациентов (с нейтропенией или другими формами иммунодефицита, после ла-паротомии, трансплантации органов) данные лекарственные средства могут представлять определенную опасность из-за возможного риска развития тяжелых суперинфекций, вызванных маловирулентными микроорганизмами, входящими в состав этих препаратов [12]. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» как один из вариантов возможных исходов терапии рассматривает развитие ятрогенных осложнений, в частности появление новых заболеваний или осложнений, обусловленных проводимой терапией (частота развития 1%). Роль энтерококков в развитии оппортунистических инфекций порождает вопросы об их безопасности для использования в пищевых продуктах или в качестве пробиотиков [13, 14].

На примере конкретного клинического наблюдения хотелось бы проанализировать возможные неблагоприятные последствия применения пробиоти-ков у детей, в нашем случае — у ребенка с врожденной патологией желудочно-кишечного тракта.

Больной И. на 3-й день жизни поступил в хирургическое отделение с диагнозом «Внутриутробный мекониевый перитонит, фиброадгезивная форма. Атрезия подвздошной кишки. Дивертикул Меккеля. Синдром мальротации. Анемия смешанной этиологии средней степени тяжести. Внутриутробная инфекция? Транзиторная ишемия миокарда. Дефект межпредсердной перегородки. Недостаточность кровообращения IIA степени. Перинатальное поражение ЦНС. Церебральная ишемия II степени. Гипертензи-онный синдром, синдром пирамидной недостаточности в ногах. Врожденная дисплазия почек».

16.02 (3-й день жизни) под общим обезболиванием была проведена операция: лапаротомия, ревизия брюшной полости, резекция сальника, декомпрессия кишечника, резекция подвздошной кишки (10 см), рассечение эмбриональных тяжей, двойная илеосто-мия. После операции ребенок в стабильно тяжелом состоянии переведен в отделение реанимации новорожденных. С 16.02 по 18.02 проводилась искусственная вентиляция легких. Установлен постоянный назога-стральный зонд. Не кормился. В отводящий конец сто-мы назначена смесь Альфаре. Проводилось лечение: цефотаксим, нетилмицин, этамзилат, седатация тра-мадолом, переливание эритроцитной массы, фамоти-дин, раствор соды, цитофлавин, инфузионная терапия. По зонду оттекала зелень, стул по стоме.

Таблица. Анализ крови на стерильность Table. Blood test on sterility

Забор материала Результат исследования Выдача результата

Klebsiella pneumoniae

9.03 Эртапенем, цефокситин S 11.03

Цефоперазон/сульбактам I

Цефепим, цефтазидим R

Enterococcus faecium

19.03 Ампициллин, офлоксацин, имипенем, цефотаксим, амоксицил-лин/клавуланат R 24.03

Примечание. S — чувствительные микроорганизмы; I — микроорганизмы с промежуточной резистентностью; R — резистентные микроорганизмы.

24.02 стул из стомы жидкий, зеленый, из ануса — скудная белая слизь. Кормился из соски Пепти Гастро 5 — 7 — 10 мл, в стому — Пепти Гастро 20 — 40 — 60 мл/сут. С 26.02 проведена ревизия антибиотикотерапии: назначен цефоперазон/сульбактам. 28.02 подключен липофундин 10%, линекс 1А капсулы 2 раза в день. В кормлении — дополнительно 5 мл рисового отвара. Невропатологом назначен пирацетам.

6.03 отмечено повышение температуры до фе-брильных цифр, в анализах крови повышение уровня С-реактивного белка до 17 мг/дл (динамика показателей общего анализа крови и С-реактивного белка представлена на рисунке), нарастала тромбоцитопе-ния. К лечению подключены меропенем, флукона-зол, пентаглобин. С 10.03 ребенок получал Альфаре 10 мл + 5 мл рисового отвара, добавлена смекта между кормлениями. В анализах крови С-реактивный белок — 2 г/л, тромбоциты — 23-109/л, лейкопения 3,3-109/л, анемия легкой степени.

11.03 получены результаты посева крови на стерильность: выделена Klebsiella pneumoniae, профиль

антибиотикочувствительности — БЛРС*+ (см. таблицу). До этого результаты бактериологического мониторинга были отрицательными.

17.03 в анализах крови тромбоцитопения -104-109/л, анемия средней степени тяжести (гемоглобин 96 г/л, эритроциты 3,19'1012/л). 22.03 удален катетер Фолея из стомы до 24.03 (возможные осложнения применения катетера Фолея: риск инфицирования, ухудшение кровоснабжения стенок кишечника вследствие их сдавления в период 16.02—22.03).

24.03 получены результаты посева крови на стерильность, взятого 19.03 на фоне приема меропенема: выделен Enterococcus faecium с типичным для этого микроорганизма профилем антибиотикорезистент-ности (см. таблицу). Бактериоскопия мазков из стомы и ануса (от 20.03 и 21.03) выявила цепочки грам-положительных кокков, последующие результаты их чувствительности к антибиотикам полностью идентичны Enterococcus faecium.

ß-лактамазы расширенного спектра действия

•V ........ /• .......... * .* < *i. .* *. * 'v

• • • * • |J p ** ♦ « • • .*•* * * *

; I

• l и

•• f « e

• a M  • e 1!

EQ ев ее аа аз m m 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.

ФФйЗФФФФгогагагагпгпгагогпгогагагагагогаЕЕЕЕЕЕс: -е--е--е--е--е--е--&5 S S % S 2 S 2 2 3 S S 5 S 5 S га го га га га га га

I CP Б

WBC

абсолютное число неитрофилов

Рисунок Динамика показателей общего анализа крови и С-реактивного белка (собственные данные). Figure Dynamics of indicators of the general blood test and C-reactive protein (own data).

25.03 отменены меропенем, линекс, подключен ванкомицин, затем — амикацин. Стул полужидкий, зеленый. 27.03 на фоне терапии ванкомицином была проведена операция: иссечение илеостомы. Висцеро-лиз, адгезиолизис. Аппендэктомия. Пластика пупочного кольца. Илео-илеоанастамоз конец в конец. После операции продолжены ванкомицин, амикацин, ребенок не кормился. По назогастральному зонду скудное сукровичное отделяемое. В легких дыхание со стридорозным компонентом, жесткое, хрипов нет. Ингаляции с пульмикортом 125 мкг 2 раза в день.

29.03 в связи с нарастанием уровня С-реактивно-го белка до 6,1 мг/дл амикацин заменен на цефопе-разон/сульбактам. 2.04—9.04 подключены препараты панкреатина, нифуроксазид. 4.04 в связи с отрицательными результатами гемокультуры курс ванкоми-цина завершен. 10.04 завершен послеоперационный курс цефоперазон/сульбактама.

15.04 больной выписан в удовлетворительном состоянии. На момент выписки ребенок кормился по 80 мл адаптированной смеси через каждые 2—3 ч. По внутренним органам — без особенностей. Живот мягкий, безболезненный. Стул полужидкий, желтый, 5—6 раз в сутки.

Таким образом, в течении болезни можно констатировать два документированных эпизода бактериемии: первый эпизод был обусловлен Klebsiella pneumoniaе с типичными характеристиками нозоко-

миального возбудителя, второй эпизод — выделение Enterococcus faecium. Выделение последнего из крови на фоне массивной антибиотикотерапии ß-лактама-ми широкого спектра действия требует отдельного обсуждения. Длительный (около 1 мес) прием пробиотика, содержащего, наряду с бифидо- и лактобак-териями, Enterococcus faecium, обусловил в конечном счете его проникновение в кровь. Решающими факторами для развития энтерогенной бактериемии стали геморрагический синдром в области илеостомы, ухудшение кровоснабжения стенок кишечника вследствие их продолжительного сдавления катетером Фолея (несостоятельность кишечного барьера) и эпизоды нейтропении у ослабленного пациента (транзиторный иммунодефицит). Возникла необходимость применения антибиотика глубокого резерва — ванкомицина для эрадикации Enterococcus fae-cium из системного кровотока.

Можно констатировать две проблемы, возникшие в связи с приемом пробиотика в нашем случае: он не обеспечил протективного действия в отношении колонизации пищеварительного тракта госпитальной флорой и сам стал причиной бактериемии у пациента из группы высокого риска, что в конечном счете стало причиной значительного удорожания терапии и реального риска неблагоприятного исхода в преддверии второй операции.

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES):

1. Shreiner A.B., Kao J.Y., Young V.B. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol 2015; 31 (1): 69-75. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000139

2. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Кишечная микробио-та и применение пробиотиков с позиции доказательной медицины. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.) 2016; 4: 24-28. [Zaharova I.N., Dmitrieva Yu.A. Intestinal microbiota and the use of probiotics from the perspective of evidence-based medicine. Consilium Medicum. Pediatrija (Suppl.) 2016; 4: 24-28. (in Russ)]

3. Шабалов Н.П., Маркова И.В. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. СПб: СОТИС 1993; 255. [Shabalov N.P., Markova I.V. Antibiotics and vitamins in the treatment of newborns. SPb: SOTIS 1993; 255. (in Russ)]

4. Гончар Н.В., Алехина Л.А., Суворов А.Н. Пробиотические штаммы энтерококков как средства терапии и профилактики заболеваний кишечника у детей (обзор литературы). Экспер и клин гастроэнтерол 2013; 1: 74-78. [Gonchar N.V., Alehina L.A., Suvorov A.N. Probiotic strains of enterococci as a means of therapy and prevention of bowel diseases in children (literature review). Ehksper I klin gas-troehnterol 2013; 1: 74-78. (in Russ)]

5. Klein G. Taxonomy, ecology and antibiotic resistance of enterococci from food and the gastro-intestinal tract. Int J Food Microbiol 2003; 88: 123-131.

6. Creti R, Imperi M., Bertuccini L., Fabretti F., Orefici G, Di Rosa R, Baldassarri L. Survey for virulence among En-terococcus faecalis isolated from different sources. J Med Mi-crobiol 2004; 53: 13-20. D0I:10.1099/jmm.0.05353-0

7. Бондаренко В.М., Суворов А.Н. Симбиотические энтерококки и проблемы энтерококковой оппортунистиче-

ской инфекции. http://medi.ru/doc/1951126.htm (ссылка активна на 30.07.2017). [Bondarenko V.M., Suvorov A.N. Symbiotic Enterococci and Problems of Enterococcal Opportunistic Infection. http://medi.ru/doc/1951126.htm (the link is active on 30.07.2017). (in Russ)]

8. Горобченко В., Купряшина И., Миллер Ю. Клиническая и бактериологическая эффективность пробиотика Линекс у недоношенных детей. Врач 2008; 5: 70. [Gorob-chenko V., Kuprjashina I., Miller Yu. Clinical and bacteriological efficacy of the probiotic Linex in premature infants. Vrach 2008; 5: 70. (in Russ)]

9. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, Приказ Министерства здравоохранения РФ № 231 от 09.06.2003). http://docs.cntd.ru/document/1200119089 (ссылка активна на 30.07.2017). [Branch Standard "Protocol of patients management. Dysbacteriosis of the intestine" (OST 91500.11.00042003, Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 231 of 09.06.2003). http://docs.cntd.ru/docu-ment/1200119089 (the link is active on 30.07.2017). (in Russ)]

10. Byappanahallia M.N., Neversa M.B., Korajkicb А., Staleyc Z.R., Harwoodc V.J. Enterococci in the Environment. Microbiol Mol Biol Rev 2012; 76 (4): 685-706. D0I:10.1128/ MMBR.00023-12

11. Румянцев А.Г., Картелишев А.В., Смирнова Н.С. Краткий справочник врача-педиатра участкового. АБВ-пресс 2017; 280. [Rumyantsev A.G., Cartelishev A.V., Smirno-va N.S. A brief reference book of the pediatrician. ABC-Press 2017; 280. (in Russ)]

12. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике.

Евразийские клинические рекомендации. Под ред. С.В. Яковлева, С.В. Сидоренко, В.В. Рафальского, Т.В. Спичак. М: Издательство «Пре100 Принт» 2016; 57. [Strategy and tactics of rational use of antimicrobial agents in outpatient practice. Eurasian clinical recommendations. S.V. Yakovlev, S.V. Sidorenko, V.V. Rafal'skij, T.V. Spichak (eds). M: Publishing house "Pre100 Print" 2016; 57 (in Russ)]

Поступила 15.08.17 Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой или какой-либо иной поддержки, о которых необходимо сообщить.

13. Franz C.M., Stiles M.E., Schleifer K.H., Holzapfel W.H. Enterococci in foods — a conundrum for food safety. Int J Food Microbiol 2003; 88 (2-3): 105-122. https://doi.org/10.1016/ S0168-1605(03)00174-0

14. Franz C.M., Huch M., Abriouel H., Holzapfel W., Galvez A. Enterococci as probiotics and their implications in food safety. Int J Food Microbiol 2011; 151 (2): 125-140. https://doi. org/10.1016/j.ijfoodmicro.2011.08.014

Received on 2017.08.15

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be reported.