Транскраниальная магнитная стимуляция как диагностическая терапевтическая методика

ЛЕКЦИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.847.11.03:616.8-07-08

транскраниальная магнитная стимуляция

как диагностическая и терапевтическая методика

Войтенков В.Б.1, Matty J.2, Скрипченко Н.В.1, Климкин А.В.1

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт детских инфекций федерального медико-биологического агентства, 197022 Санкт-Петербург, Россия; 2Institute of Neurorehabilitation, Sopron H-9400, Hungary

В обзоре данных литературы и собственных данных приводятся сведения о применении транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) как диагностического и терапевтического инструмента у пациентов детского возраста и взрослых с широким спектром неврологических заболеваний. ТКМС может применяться для прямой оценки проведения по двигательным путям на всем протяжении от моторной коры до мышц-эффекторов, с оценкой ее скорости и характера; активизировать нейропластичность центральной нервной системы. С практической точки зрения наибольшую ценность диагностическая ТКМС имеет в прогнозировании восстановления функций после перенесенного спинального (травма, миелит) либо полушарного (инсульты, травмы, прочие очаговые поражения) процесса. В зависимости от избранного терапевтического режима ТКМС может оказывать как тормозное, так и стимулирующее действие. Обсуждается сравнительная эффективность двух основных режимов терапевтической ТКМС - высоко- и низкочастотной стимуляции в зависимости от нозологической формы или ведущего синдрома. Наиболее исследованной областью является применение ТКМС при инсультах и детском церебральном параличе; мало сведений о ее эффективности при последствиях нейроинфекций, в особенности у детей. Под действием ТКМС в нервной системе наблюдается индукция нейрогенеза и синаптогенеза, ритмическая стимуляция оказывает долговременные эффекты с выраженным последействием. ТКМС является ценной диагностической и терапевтической методикой и рекомендуется к максимально широкому внедрению в нейрореабилитации и функциональной диагностике у взрослых и детей. В настоящее время вопрос о сравнительной эффективности высокочастотной либо низкочастотной ТКМС до конца не изучен, обе методики показали клиническую эффективность при различных формах поражения центральной и периферической нервной системы; необходимо продолжение научного поиска в данном направлении.

Ключевые слова: транскраниальная магнитная стимуляция, нейропластичность, вызванный моторный ответ, нейрогенез, нейрореабилитация.

Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (5): 4-13.

TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION AS A DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC TOOL

VOYTENKOV V.B.1, MALLY J.2, SKRIPCHENKO N.V.1, KLIMKIN A.V1

1 Scientific Research Institute of Children's Infections, 197022 Saint-Petersburg, Russia 2Institute of Neurorehabilitation, Sopron H-9400, Hungary

We present literature review and our own data concerning diagnostic and therapeutic use of transcranial magnetic stimulation (TMS) in children and adult patients with a wide spectrum of neurologic disorders. TMS may be used for direct, safety and non-invasive evaluation of conduction along central and peripheral motor pathways; it way be implementedfor neuroplasticity activation. In clinical practice diagnostic TMS is the most effective tool for prognosis of movement recovery in spinal (trauma, myelitis) and hemispheric (stroke, palsy) disturbances. TMS may stimulate or inhibit nervous system depending on used therapeutic regime. TMS induces neurogenesis and synaptogenesis, rhythmic TMS also may cause long-lasting effects. We discuss comparative efficacy of low-and high-frequency TMS in different syndromes and diseases. TMS is mostly used in patients with stroke and infantile cerebral palsy, but clinical efficacy of TMS in encephalitis is practically unstudied. TMS is a valuable diagnostic and therapeutic tool that should be more often implemented in neurorehabilitation of adults and children. Despite vast amount of researches, there are no sufficient data on comparative efficacy of low- or high-frequency TMS in different forms of neurologic disease; this may be the purpose of future clinical researches.

Key words: transcranial magnetic stimulation, neuroplasticity, motor evoked potentials, neurogenesis, neurorehabilitation

For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (5): 4-13.

В современных условиях актуальным является широкое применение нейрореабилитационных методик, позволяющих поднять восстановительное лечение на качественно новый уровень. Эти методики, такие как, например, роботизированная механотерапия, отличаются высокой стоимостью; при их применении необходим объективный контроль их эффективности. Также важным направлением явля-

ется комплексирование способов лечения с применением современных, неинвазивных подходов, позволяющих проводить персонализированную терапию курсами необходимой продолжительности [1]. Для объективной оценки состояния центральной и периферической нервной системы, мониторинга эффективности применяемой терапии необходимо применение нейрофизиологических методик.

Исследование проведения по центрам и путям нервной системы возможно с помощью электронейроми-ографии (ЭНМГ). С ее помощью получается объективная оценка периферической нервной системы и получение косвенных сведений о состоянии центральной части моторного пути [2].

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС) - диагностическая и терапевтическая методика, внедренная в середине 1980-х годов [3]. С ее освоением появилась возможность непосредственной качественной и количественной оценки проведения по моторному пути на центральном участке.

В ходе клинического применения ТКМС как диагностической методики были открыты ее возможности как инструмента нейрореабилитации. С момента внедрения методики в клиническую практику (1985 г.) по 2015 г. опубликованы 10 964 статьи, индексируемые в международных системах, посвященные различным аспектам применения методики. В настоящем обзоре рассмотрены вопросы клинического применения ТКМС, а также направления, оставшиеся относительно мало изученными (диагностическая ТКМС в педиатрии, терапевтическая ТКМС при нейроинфекциях и рассеянном склерозе). Также приведены собственные данные, полученные у взрослых и детей в ходе проведения диагностических исследований и нейрореабилитационного лечения.

Основные принципы ТКМС

Принцип ТКМС заключается в исследовании проведения импульса по моторному пути на центральном и периферическом участках. Стимуляция нервной ткани достигается без прохождения электротока через электроды и кожные покровы: индуцированное магнитное поле деполяризует мембрану нейрона, и возникший потенциал действия распространяется по проводящим путям. На монитор компьютера, подсоединенного к электромиографу, выводятся кривые основного исследуемого параметра - вызванного моторного ответа (ВМО).

Как все остальные электрофизиологические вызванные потенциалы, ВМО обладает характеристиками порога (отражающими возбудимость нервных клеток в точке стимуляции), латентности (дающей сведения о скорости распространения возбуждения по моторному пути), амплитуды (показывающие

Сведения об авторах:

Войтенков Владислав Борисович (Voitenkov V.B.) - к.м.н., зав. отд-ем функциональных методов диагностики, и.о. руководителя отдела функциональных и лучевых методов диагностики ФГБУ НИИДИ ФМБА России, e-mail: vlad203@ inbox.ru

Judit Mally - MD, Dr.habil., директор Institute of Neuroreha-bilitation, Sopron, Венгрия

Скрипченко Наталья Викторовна (Skripchenko N.V.) - профессор, зам. директора по научной работе ФГБУ НИИДИ ФМБА России

Климкин Андрей Васильевич (Klimkin A.V.) - м.н.с. отдела функциональных и лучевых методов диагностики ФГБУ НИИДИ ФМБА России

возбудимость мотонейронов и характер активации на периферии) и формы (форма ВМО позволяет судить о равномерности движения импульса) [4].

Магнитные индукторы (койлы) накладываются на проекции моторных зон коры для оценки кортикального ВМО, для оценки сегментарного ВМО - над шейным и поясничным утолщением спинного мозга. Вызванная ТКМС активация зоны непосредственно под койлом и удаленных корковых зон (ипси- и кон-тралатеральная премоторная кора, дополнительная моторная кора, ипсилатеральная соматосенсорная кора, мозжечок (в большей степени - контралате-рально катушке), таламус и хвостатые ядра билатерально, акустическая кора (билатерально) совпадает с активацией при выполнении произвольного движения, но обычно меньше по своей пространственной протяженности. Большая длительность этой активации связана, вероятно, с циркуляцией возбуждения по мультисинаптическим цепям, которое постепенно затухает после окончания сеанса стимуляции [5].

ТКМС как диагностическая методика

ТКМС применяется в первую очередь для диагностики состояния проведения по моторным путям. При демиелинизирующих состояниях, таких как, например, рассеянный склероз, чаще выявляются дисперсия и замедление проведения по моторным путям, выражающиеся в изменении формы ВМО (он становится полифазным), удлинении латент-ностей кортикального ВМО и замедлении времени центрального моторного проведения (ВЦМП). При аксональном поражении, характерном для нейроде-генеративных состояний (боковой амиотрофический склероз, спинальные амиотрофии), повышается порог ВМО, снижается амплитуда. Крупное очаговое поражение (острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), новообразование) приводит к смешанным изменениям показателей ВМО, асимметрии проведения между полушариями. Спинальное поражение приводит к характерным изменениям кортикального ВМО при регистрации ниже места поражения - удлинению его латентности, изменению формы [6].

Исследование центральной возбудимости (активности ГАМК-ергической системы) возможно с помощью оценки феномена периода молчания; изучение проведения по межполушарным путям - показателей транскаллозального ингибирования. Исследование проведения по неперекрещенным частям моторного пути проводится путем оценки ипсилатерального проведения. Нейропластические процессы в головном мозге оцениваются путем проведения ТКМС с парными импульсами, а характер проведения возбуждения после магнитной стимуляции оценивается с помощью методики ТКМС-энцефалографии (ТКМС-ЭЭГ) [4].

ТКМС может применяться для исследования патогенеза поражения центральной и периферической нервной системы. В частности, нами проводилась оценка состояния центральных моторных путей у 40 детей через 1 мес после перенесенного серозного

Таблица

Нормативные данные по параметрам ТКМС у детей раннего детского возраста

Показатель Лат ВМОс D, мс Лат ВМОс S, мс Ампл ВМОс D, мВ Ампл ВМОс S, мВ Асимметрия латентности, мс Асимметрия амплитуды, мВ

Величина 10,7 ± 1,6 10,9 ± 1,3 2,6 ± 2,0 2,7 ± 1,9 0,76 ± 0,51 0,88 ± 0,63

Примечания: ЛатВМОс D - латентность вызванного моторного ответа с m. Abductor hallucis справа; ЛатВМОс S - латентность вызванного моторного ответа с m. Abductor hallucis слева; АмплВМОс D - амплитуда вызванного моторного ответа с m. Abductor hallucis справа, АмплВМОс S - амплитуда вызванного моторного ответа с m. Abductor hallucis слева

менингита. Показано, что у части детей (69-73%) наблюдаются изменения диффузного характера, характерные для нарушения возбудимости мотонейронов коры (снижение амплитуд кортикальных ВМО). Значительное удлинение латентностей ВМО регистрируется у 12-15% пациентов. Эти изменения у части пациентов (18%) продолжают регистрироваться через 6 мес после устранения клинической симптоматики; это позволяет предположить, что у некоторых пациентов с серозным менингитом наблюдается субклиническое поражение вещества мозга, т.е. энцефалит, проявляющийся аксональными нарушениями

[7].

У пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) на первой стадии заболевания наблюдается выявляемая с помощью навигационной ТКМС значительная гипервозбудимость мотонейронов коры; впоследствии регистрируются мозаичность моторной коры и изменения карт моторного представительства, которые отражают поражение верхнего мотонейрона при БАС и разворачивающийся нейро-дегенеративный процесс [8].

При спинальной травме проведение ТКМС позволяет выявлять интактные моторные пути. Так, показано, что ВМО с разных мышц ниже места поражения могут принципиально отличаться по своей амплитуде, форме и латентности [9]. Сообщается о выявлении с помощью ТКМС дополнительного моторного пути по сохранившимся волокнам у пациента с последствиями туберозного склероза [10]. Данная способность ТКМС важна для выбора оптимальной нейрореабилитационной стратегии при спинальном и полушарном поражении [11].

Диагностическая ТКМС в педиатрии

В большинстве проводимых в настоящее время в педиатрии работ, в которых используется неинвазивная стимуляция нервной системы, применяют методику ТКМС [12]. При проведении у пациентов в возрасте до двух лет она имеет свои особенности. Вследствие того, что миелинизация интракортикальных, кортико-гиппокампальных и каллозальных путей, префрон-тальной коры, в целом сформировавшись к возрасту 10 лет, далее идет вплоть до третьего десятилетия жизни и, возможно, даже далее [13], основные параметры ТКМС у детей отличаются от взрослых; например, пороги ВМО у первых до 10 лет выше [14].

Пороги ВМО повышаются, начиная с 3-месячного возраста и до 10 лет остаются высокими, затем они снижаются и к возрасту 14-15 лет становятся срав-

нимыми с таковыми у взрослых [12]. У детей до 6 лет зачастую невозможно получить достоверный ВМО, даже применяя магнитный импульс максимальной мощности [15]. Латентность ВМО приобретает «взрослый» характер при регистрации с напряженной мышцы (при проведении пробы с фаси-литацией) к 3-5 годам жизни, с расслабленной - в раннем подростковом периоде [16].

ТКМС обладает потенциалом для того, чтобы стать рутинной методикой исследования нервной системы в педиатрии [12]. Тем не менее ее проведение у детей, в особенности детей раннего возраста, имеет свои ограничения.

ТКМС у пациентов раннего детского возраста

По нашим данным, получение коркового ВМО правильной формы и нормальной амплитуды с т. Abductor hallucis у детей до 4 лет в спокойном состоянии мышцы крайне сомнительно. Необходимо оценивать более высоко расположенные мышцы, в частности т. Tibialis anterior. С рук кортикальные ВМО также редко отличаются постоянством и трудно сравнимы между сторонами, так как в основном получаются после фасилитации.

У маленьких детей трудно добиться состояния полного покоя тестируемой мышцы: после нескольких стимулов пациент напрягается, контакт с ним, как правило, неполный, инструкции исследователя и родителей выполняются не всегда. В итоге получаемые в покое ВМО могут носить все черты зарегистрированных при фасилитации - полифазность, укорочение латентности, значительную асимметрию между сторонами.

Нормативных данных по корковым ВМО у детей до 4 лет нет (имеющиеся в литературе сомнительны). В таблице мы приводим собственные нормативные данные по параметрам сегментарных ТКМС (исследование с т. Abductor Hallucis) у здоровых детей возрастом до 4 лет.

Показатели латентности сегментарного ВМО у пациентов раннего детского возраста характеризуются большим разбросом. Относительно большая латент-ность (9,9 мс) наблюдается как у 2-месячных, так и у 3-летних детей. Достоверных различий по латентности между детьми первого года жизни и детьми раннего детского возраста (3-4 года) не наблюдается. Средняя латентность сегментарного ВМО составляет у детей до 4 лет жизни 10-11 мс, т. е. сравнима с таковой у взрослых пациентов.

Амплитудные показатели сегментарных ВМО у пациентов до 4 лет также отличаются большим разбросом параметров. У некоторых неврологически здоровых, нормально развивающихся детей амплитуда сегментарного ВМО при правильной ее форме не превышает 0,5 мВ. Эта находка может объясняться недостаточной активностью мотонейронов поясничного утолщения спинного мозга [17]. Рассматривать изменения как патологические в данном случае не представляется возможным. Можно предполагать, что у детей раннего возраста функциональная активность мотонейронов поясничного утолщения спинного мозга отличается значительной вариабельностью.

Амплитуда сегментарного ответа у детей 10-17 лет на уровне тенденции выше, чем у детей раннего детского возраста, однако достоверного отличия этот параметр не достигает. Форма сегментарного ВМО у детей до 4 лет обычно правильная, в случае получения полифазного сегментарного ВМО может возникать сомнение в нормальном характере проведения на периферическом участке моторного пути (корешки - периферические нервы).

Таким образом, при осознании возрастных ограничений методики и соблюдении технических условий ее проведение у детей раннего детского возраста возможно и может давать ценную диагностическую информацию.

ТКМС в картировании моторной коры

Восстановление после повреждения включает в себя установление ранее не существовавших связей, а также пробуждение к активности до того не активных областей ЦНС [18]. Определенная часть моторной коры практически не участвует в выполнении функции движения, однако в случае потери зон, ранее отвечавших за него, неактивные области способны обеспечить некоторую степень восстановления. Этот процесс облегчается тем, что центральное представительство мышц и движений организовано в коре головного мозга по мозаичному принципу [19]. При инсультах моторная зона коры может «сдвигаться» в сторону лобных долей [20]; размеры моторного представительства в пораженном полушарии в первый день после ОНМК сокращаются до минимума [21]. У пациентов с благоприятным течением восстановительного периода размеры моторного представительства увеличиваются, а при плохом течении периода восстановления могут остаться уменьшенными [22].

Выявление «спящих» моторных зон важно для нейрореабилитации и нейрохирургии для оценки объема вмешательства и прогноза восстановления функций после него. ТКМС позволяет картировать моторные зоны коры и прогнозировать восстановление их функции [23]. При помощи ТКМС продемонстрировано, что инфильтрация новообразованием нервной ткани ЦНС ведет к ее перестройке, с «миграцией» моторных зон от своего типичного расположения [24].

ТКМС применяется не только для выявления мо-

торного представительства движений конечностей, но также и для картирования речевых центров. Благодаря применению этой методики удается добиться практически полного отсутствия афатических нарушений в позднем послеоперационном периоде [25]. Часть авторов считают, что ТКМС является единственным достоверным методом картирования моторной зоны коры и превосходит непосредственную электрическую стимуляцию коры [26].

Ипсилатеральное проведение и участие интактного полушария в восстановлении функций

При процессах, сопровождающихся полушарным либо крупноочаговым поражением моторной системы (энцефалиты, ОНМК, опухоли, абсцессы), восстановление функции возможно не только за счет реорганизации моторной коры в очаге поражения и прилежащих областях, но и при активации движения в контралатеральном полушарии. Известно, что пирамидные тракты так же, как и зрительные пути, осуществляют неполный перекрест. Видимо, ипсилатеральные волокна начинаются в основном от дополнительных моторных областей, причем эти волокна составляют около 15% кортикоспинального пути [27]. В нормальном состоянии ответственные за генерацию ипсилатеральных сигналов структуры находятся в заторможенном состоянии, а при патологических условиях растормаживаются [28]. Распределение перекрещивающихся и не перекрещивающихся волокон у разных людей подвержено изменчивости [29].

Ипсилатеральное проведение ранее выявлялось путем тщательного динамического неврологического осмотра. Так, Н.К. Боголепов [30] описывал на материале многолетних наблюдений появление в острейшем периоде геморрагического инсульта патологического кистевого симптома Россолимо на стороне, ипсилатеральной поражению. В дальнейшем (через несколько часов) симптом исчезает, на противоположной же стороне наблюдаются обычные в данных условиях стопные патологические симптомы. В свете современных знаний об ипсила-теральном проведении, активизирующемся в патологических условиях, этот феномен становится понятным. Проведение ТКМС позволяет количественно исследовать это явление.

Выявлены существенные отличия между детьми и взрослыми по показателю ипсилатерального проведения и его прогностической ценности восстановления функции. ВМО, вызванный с непораженной стороны у пациентов с неблагоприятным течением восстановления после ОНМК, может достигать 79% от амплитуды вызванного с пораженной стороны, в то время как у здоровых он не достигает 38%, причем это явление наблюдается в течение ряда лет после перенесенного инсульта [4]. Стимуляция пораженного полушария может замедлять время реакции соответствующей руки, в то время как ТКМС непораженного полушария может вообще не вызывать это замедление. Исходя из этого, выдвигалось предполо-

жение, что непораженное полушарие не принимает участия в восстановлении функции на пораженной стороне [4].

У детей с пренатальными и перинатальными по-лушарными поражениями ЦНС наблюдается обратная картина. У здоровых пациентов детского возраста ипсилатеральный ВМО с 3 мес и до 18 мес имел меньшую амплитуду, более высокий порог и большую латентность, чем контралатеральный; сходные характеристики наблюдались у взрослых с последствиями ОНМК. Однако у детей с детским церебральным параличом (ДЦП) с гемиплегией достоверной разницы между ипси- и контралатераль-ным ВМО не выявлено. У детей с ДЦП, у которых не выявлялось ипсилатерального периода молчания, наблюдалось менее благоприятное развитие моторной функции [31].

В организации контроля ипсилатеральным полушарием движений в пораженном полушарии у детей важную роль играет время, в которое произошло поражение - эффективность контроля снижается у детей, у которых патология наступила во внутриутробном периоде [32]. У детей с ипсилатеральной организацией движения наблюдается худшее исходное состояние моторной функции, однако хорошая способность к ее восстановлению при проведении реабилитационных мероприятий [33]. Таким образом, феномен ипсилатерального проведения у детей может оказывать благоприятное воздействие на организацию восстановления движения, в части случаев большее, чем у взрослых.

Прогностическая значимость ТКМС

Считается, что наличие ВМО на пораженной стороне как у взрослых с последствиями ОНМК и опухолей, так и у детей с ДЦП и спинальным поражением является благоприятным признаком последующего восстановления функции [7, 34]. Тем не менее чрезмерным упрощением явится утверждение, что полное его отсутствие указывает на абсолютно неблагоприятный прогноз [35]. Часть авторов считают, что прогностическое значение по восстановлению функции у взрослых с последствиями ОНМК имеют амплитуда ВМО, по латентности и ВЦМП достоверности не выявлено [36].

По нашим наблюдениям, у детей с последствиями вирусного миелита прогностическое значение имеет наличие либо отсутствие как коркового, так и сегментарного ВМО, с абсолютно неблагоприятным прогнозом восстановления функции в случае исчезновения сегментарного ВМО через 14-21 день после развития поражения. Факт отсутствия коркового ВМО у детей с последствиями вирусного миелита при сохранности сегментарного в части случаев сопровождается восстановлением движений [7]. У взрослых пациентов с последствиями ОНМК отсутствие кортикального ВМО в остром периоде инсульта коррелирует с неблагоприятным течением восстановительного процесса [37]. Тем не менее описываются случаи восстановления кортикального ВМО на 3-й и 6-й неделях после ОНМК с последующим благопри-

ятным течением восстановительного периода [38].

Оценка ВМО при спинальной травме в ряде работ показала его корреляцию с клиническим восстановлением. Показано, что амплитуда кортикального ВМО нарастает вместе с клиническим изменением (появлением и улучшением движений) [39].

Оценка эффективности восстановительного лечения

С помощью ТКМС показано, что применение ней-рореабилитационной техники с пассивными движениями паретичной конечности в течение 30 мин увеличивает амплитуду и площадь кортикального ВМО, причем у здоровых людей такого эффекта не выявлено [40]. Хотя порог ВМО после упражнений остается повышенным по сравнению с непораженной стороной, наблюдается достоверное увеличение моторного представительства; этот эффект имеет обратное развитие в течение 1 сут после проведенной терапии [22].

При сравнении активного и пассивного упражнения показано, что первое в большей степени повышает функциональное состояние контралатераль-ного полушария, с ускорением транскаллозального проведения [41]. Нами показано, что применение роботизированной механотерапии у 54 детей с последствиями нейроинфекций и органического поражения ЦНС достоверно понижает моторный порог ВМО, повышает его амплитуду и ускоряет проведение по моторным путям [42].

У пациентов, которым проводилась иммобилиза-ционная терапия (методика, при которой здоровая конечность фиксируется, и все движения выполняются паретичной конечностью), применение ТКМС выявило достоверно большее ее влияние на нейро-пластичность по сравнению с традиционной нейро-реабилитацией. Зарегистрировано увеличение площади моторного представительства в пораженном полушарии и ускорение межполушарного проведения, одновременно с чем наблюдалось снижение активности нейронов моторной коры в непораженном полушарии [43]. Это показывает важность межполу-шарных связей в нейрореабилитации и разнонаправленный эффект, оказываемый нейрореабилитацион-ными методиками на полушария.

Влияние ритмической ТКМС на моторные симптомы

Применение ТКМС в качестве восстановительного лечения обычно происходит в режиме ритмической стимуляции (рТКМС). Существует два основных ее подвида - стимуляция с медленной частотой (до 3 Гц) и высокой частотой. Считается, что низкочастотная рТКМС (частота до 5 Гц) ингибирует активность мотонейронов, на которые оказывается воздействие, а высокочастотная стимуляция их активирует [44].

Применение рТКМС при полушарных процессах исходило из положения о том, что повышенная активность нетронутого полушария может активировать транскаллозальное торможение и в свою очередь подавлять активность уцелевших мотонейро-

нов пораженного полушария, таким образом приводя к ухудшению процесса восстановления движений [45]. Исходя из этого построения, был предложен протокол лечения с применением рТКМС низкой частоты на интактное полушарие с целью его подавления, снижения уровня транскаллозального торможения и активации контралатеральных мотонейронов.

В работах, проводившихся по этому алгоритму, показано, что после рТКМС в течение 25 мин частотой 1 Гц у пациентов с последствиями ОНМК амплитуды ВМО на непораженной стороне после стимуляции снижались, что коррелировало с клиническим улучшением (повышением точности движения пальцев) [45]. Тем не менее эти данные получены по парезам небольшой выраженности, и ингибирование активности интактного полушария, по мнению авторов, влияло на точность движения, но не на его силу.

По нашим данным [4], полученным в ходе длительного применения рТКМС у пациентов с последствиями ОНМК с апробацией различных режимов, наибольшую клиническую эффективность дало применение низкочастотной рТКМС (1 Гц по 2 сессии по 100 стимулов в сутки в течение 7 сут) на непораженной стороне. Восстановления активных движений в паретичной конечности при применении данного протокола удалось добиться в том числе у пациентов, в течение ряда лет устойчивых к применению других нейрореабилитационных методик. Тем не менее и другие применявшиеся протоколы (высокочастотная и низкочастотная рТКМС на различных полушариях) также демонстрировали клиническую эффективность.

Данные об эффективности рТКМС при ОНМК оценивались в трех крупных метаанализах данных литературы, проведенных в 2012, 2013 и 2014 гг. [44, 46-48]. По данным одного из анализов, низкочастотная рТКМС интактного полушария оказалась достоверно эффективнее высокочастотной пораженного; другой анализ не выявил достоверной клинической эффективности как у высокочастотной, так и у низкочастотной рТКМС, и последний по времени метаанализ пришел к выводу о достоверном клиническом эффекте рТКМС вне зависимости от режима. Таким образом, клиническая эффективность рТКМС при полушарном поражении, возможно, зависит не столько от частоты стимуляции, сколько от характера и распространенности поражения.

Кроме того, исходное положение о блокировании транскаллозального торможения с помощью подавления активности интактного полушария входит в противоречие с показанным по данным ТКМС-ЭЭГ длительном распространении возбуждения после стимула с циркуляцией его по головному мозгу [49]. Трудно предположить, что подавление активности одного полушария в условиях постоянной циркуляции возбуждения по ЦНС приведет к длительному «изолированию» другого и к «изолированию» подавленного полушария от поступления нового возбуждения через те же транскаллозальные пути. Кроме того, показано, что ингибирующий либо активирующий эффект при проведении ТКМС зависит от силы

стимула - субпороговый подавляет активность кон-тралатеральной моторной коры, а супрапороговый ее активирует [50].

По данным ТКМС-ЭЭГ, паттерн распространения возбуждения по ЦНС идет через «хабы» нейронов, в которых плотность связей выше, чем в окружающей нервной ткани [49]. Можно предполагать, что в условиях катастрофы, которой является любой полушар-ный процесс, важную роль в том, активирующий либо ингибирующий характер рТКМС приобретет у данного конкретного пациента, играет в первую очередь то, какие «хабы» и проводящие пути в пораженном полушарии погибли, а какие сохранились. Продолжение исследований в этом направлении, возможно, приблизит нас к ответу на вопрос, чем обусловлена несомненно наблюдаемая клиническая эффективность рТКМС при полушарных процессах, а также позволит персонализировать применяемую терапию.

Применение ТКМС при поражении спинного мозга

При обусловленном рассеянным склерозом поражении спинного мозга применение высокочастотной рТКМС на грудном уровне приводило к снижению спастичности нижних конечностей [51]. Мы применяли рТКМС (1 Гц, 200 стимулов по 2 сессии в сутки в течение 7 сут над моторной корой, на 2 сегмента выше уровня поражения и на уровне поясничного утолщения спинного мозга) у 9 взрослых пациентов со спинальной травмой на грудном уровне, у которых не выявлено клинического улучшения после 1 года стандартных реабилитационных воздействий. Курсы проходили 1 раз в месяц в течение 1 года. В результате проведенного лечения у всех пациентов отмечено восстановление активных движений нижних конечностей.

О положительных эффектах рТКМС на спастич-ность и улучшение движений при спинальной травме с неполной плегией ниже места поражения сообщают ряд авторов [36, 52]. Также важным эффектом рТКМС при спинальных поражениях является противоболевой, хотя его эффективность обсуждается, и по данным недавнего метаанализа литературы, отмечается большая вариабельность результатов [53].

При обсуждении эффективности протоколов рТКМС при спинальном поражении предпочтение отдается низкочастотной стимуляции, указывается на чрезмерное возбуждение глубинных структур мозга при высокочастотной рТКМС и недоказанность ее эффективности по сравнению с низкочастотной [36]. Небольшое количество опубликованных работ и разброс применявшихся протоколов ведет к необходимости продолжения клинического применения рТКМС при спинальном поражении у взрослых и детей с выработкой оптимального режима лечения.

Когнитивные функции, поведенческие эффекты и память

Опубликован ряд работ, в которых описан благоприятный эффект при проведении высокочастотной (20 Гц) рТКМС на рабочую память [4, 54]. Проведе-

ние рТКМС частотой 5 Гц сокращало время реакции в тестах на рабочую память, но точность оставалась прежней [55].

Проведение рТКМС у взрослых после ОНМК улучшало когнитивные функции и ускоряло процесс обучения потерянным навыкам [56]. Считается, что у пациентов с последствиями ОНМК желательно проводить рТКМС параллельно с процессом обучения [57], хотя особенности проведения терапии (пациент должен сидеть без движений) сильно это затрудняют. С другой стороны, учитывая, что непосредственное последействие рТКМС продолжается 30-60 мин, предлагается начинать упражнения непосредственно после окончания сессии стимуляций [58].

У детей с аутизмом применение рТКМС (низкочастотная 1 Гц, 18 сессий) улучшало процессинг информации, уменьшало раздражительность и стереотипное поведение, улучшало обучаемость и рабочую память [59]. У подростков с депрессивным расстройством применение рТКМС (высокочастотная 10 Гц, 5 дней в неделю, по 3000 стимуляций за сессию) статистически достоверно улучшало долговременную и рабочую память, в частности в тесте с запоминанием слов [60]. У детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью применение низкочастотной рТКМС (1 Гц, 500 стимуляций за сессию) имело непосредственный краткосрочный эффект с угнетением чрезмерного возбуждения, улучшением нейрофизиологических параметров (амплитуды пика N100 при ТКМС-ЭЭГ) [61].

Как можно видеть из представленных данных, как высокочастотная, так и низкочастотная рТКМС оказывает положительный эффект на когнитивные функции, память и поведение у взрослых и детей с широким спектром патологических состояний.

Применение ТКМС при нейроинфекциях и рассеянном склерозе

Работ, оценивающих эффективность рТКМС при различных формах нейроинфекций, практически не обнаружено. Сообщается об уменьшении моторного дефицита и речевых расстройств при применении рТКМС (высокочастотная, 8-13 Гц) в педиатрической практике при последствиях вирусного энцефалита, обусловленного вирусом Эпштейна-Барр [62].

При рассеянном склерозе оценивалась, по данным метаанализа литературы, эффективность воздействия рТКМС на спастичность, недостаточность сфинктеров, мозжечковые нарушения, моторный дефицит [63]. Применяли рТКМС частотой 5 Гц. Описывается повышение точности движений, улучшение уродинамических показателей, снижение спастичности с сохранением эффекта в течение 7 сут после окончания терапии [64]. Действие на спастичность, продолжительность повседневной активности и общее качество жизни у пациентов с рассеянным склерозом, параллельно проходивших курс лечебной физкультуры и курс рТКМС, было более выраженным, чем у получавших только рТКМС [65].

Таким образом, опубликованы лишь отдельные работы по применению рТКМС при нейроинфекциях и рассеянном склерозе; внедрение этой методики в протоколы нейрореабилитации при данных нозологических формах, учитывая ее положительные эффекты, перспективно и обоснованно.

Осложнения и нежелательные явления при проведении диагностической и терапевтической ТКМС

Основным и наиболее часто ожидаемым нежелательным явлением при проведении ТКМС, как диагностической, так и терапевтической, является развитие судорожного приступа. Тем не менее, несмотря на всемирный 30-летний опыт проведения стимуляции сотням тысяч пациентов, описываются лишь отдельные случаи таких приступов. [4].

В недавней работе [66] не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений (в том числе ни одного эпилептического приступа) в популяции из 165 детей, проходивших как диагностическую ТКМС одиночными стимулами, так и терапевтическую рТКМС по протоколу theta-burst stimulation. Чаще всего описываются головные боли и сонливость, возникающие, по данным разных авторов, у 5-12% пациентов. Судорожные приступы несколько чаще возникают при применении высокочастотной рТКМС (более 10 Гц) [4].

Можно констатировать, что ТКМС является безопасной методикой при соблюдении трех основных требований - стимуляцию запрещается проводить при наличии металлических объектов в организме, наличии кардиостимуляторов/ушных имплантатов и при беременности.

Заключение

Применение ТКМС принципиально изменило терапию и диагностику нервных болезней, внеся в них возможность прямой оценки проведения по моторному пути на центральном участке, нейропластич-ности, соотношения центрального торможения и возбуждения, воздействия на нейропластичность и нейрогенез. Методика безопасна, отличается невысокой стоимостью и отсутствием необходимости приобретения дорогостоящих расходных материалов, применима при широком спектре заболеваний как во взрослой, так и в педиатрической практике. В наибольшей степени исследованы вопросы применения ТКМС при ОНМК, депрессиях, ДЦП и нейро-дегенеративных заболеваниях (боковой амиотрофи-ческий склероз, паркинсонизм). В настоящее время до конца вопрос о сравнительной эффективности высокочастотной либо низкочастотной ТКМС не изучен, обе методики показали клиническую эффективность; необходимо продолжение научного поиска в данном направлении. Применение ТКМС при ней-роинфекциях, спинальных поражениях (в том числе воспалительной природы) и рассеянном склерозе исследовано недостаточно и является плодотворным полем для диагностических и нейрореабилитацион-ных исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пронина Е.В., Скрипченко Н.В., Иванова М.В., Гончар Н.В. К вопросу об организации отделений реабилитации для детей-ре-конвалесцентов инфекционных заболеваний. Детские инфекции. 2014; 13(4): 50-5.

2. Команцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической электронейромиографии. СПб, Лань. 2001.

3. Barker A.T., Jalinous R., Freeston I.L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet. 1985; l: 1106-7.

4. Mally J., Stone T.W. New advances in the rehabilitation of CNS diseases applying rTMS. Expert Rev. Neurother. 2007. 7(2): 165-77.

5. Ломарев М.П., Горелик А.Л., Ерошин С.П., Нарышкин А.Г. Нейрофизиологические механизмы транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) по данным функциональной магнитно-резонансной томографии (ФМРТ). В кн.: Клиническая нейрофизиология. СПб.; 2013: 52-5.

6. Никитин С.С., Куренков А.Л. Магнитная стимуляция в диагностике и лечении болезней нервной системы. М.: САШКО, 2003.

7. Войтенков В.Б., Скрипченко Н.В., Матюнина Н.В., Климкин А.В. Характер нарушения проведения по центральным моторным путям у пациентов, перенесших серозный менингит. Журнал инфектологии. 2014; 6(2): 19-23.

8. Chervyakov A.V., Bakulin I.S., Savitskaya N.G., Arkhipov I.V., Gavrilov A.V., Zakharova M.N., Piradov M.A. Navigated transcranial magnetic stimulation in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle andNerve. 2015; 51(1): 125-31.

9. Edwards D.J., Cortes M., Thickbroom G.W. ,Rykman A., Pascual-Leone. A Preserved corticospinal conduction without voluntary movement after spjnal cord injury. Spinal Cord. 2013; 51: 765-7.

10. Jang S.H., Hong J.H., Ahn S.H., Son S.M., Cho Y.W. Motor function reorganization in a patient with a brainstem lesion: DTT, fMRI and TMS study. NeuroRehabilitation. 2010; 26(2): 167-71.

11. Nardone R., Tezzon F. Inhibitory and excitatory circuits of cerebral cortex after ischaemic stroke: prognostic value of the transcranial magnetic stimulation. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2002; 42(3): 131-6.

12. Rajapakse T., Kirton A. Non-invasive brain stimulation in children: applications and future directions. Transl. Neurosci. 2013; 4: 128-37.

13. Benes F.M. Myelination of cortical-hippocampal relays during late adolescence. Schizophr. Bull. 1989; 15: 585-93.

14. Garvey M.A., Mall V. Transcranial magnetic stimulation in children. Clin Neurophysiol. 2008; 119: 973-84.

15. Koh T.H., Eyre J.A. Maturation of corticospinal tracts assessed by electromagnetic stimulation of the motor cortex. Arch. Dis. Child. 1988; 63: 1347-52.

16. Fietzek U.M., Heinen F., Berweck S. Development of the corticospinal system and hand motor function: central conduction times and motor performance tests. Dev. Med. Child Neurol. 2000; 42: 220-7.

17. Frye E.R., Rotenberg A., Ousley M., Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in child neurology: current and future directions. J. Child Neurol. 2008; 21: 79-96.

18. Nudo R.J., Wise B.M., Fuentes F., Milliken G.W. Neural substrates for the effects of rehabilitative training on motor recovery after ischemic infarct. Science. 1996; 272: 1791-4.

19. Живолупов С.А., Самарцев И.Н. Нейропластичность: патофизиологические аспекты и возможности терапевтической модуляции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109(4): 78-85.

20. Delvaux V., Alagona G., Gerard P., Pasqua V.D. Post-stroke reorganization of hand motor area. Clin. Neurophysiol. 2003; 114: 1217-25.

21. Xerri C. Plasticity of cortical maps: multiple triggers for adaptive reorganization following brain damage and spinal cord injury. Neu-roscientist. 2012; 18(2): 133-48.

22. Liepert J., Bauder H., Wolfgang H.R., Miltner W.H., Taub E., Weiller C. Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans. Stroke. 2000; 31(6): 1210-6.

23. Westlake K.P., Nagarajan S.S. Functional connectivity in relation to motor performance and recovery after stroke. Fron. Syst. Neurosci. 2011; 5: 1-12.

24. Duffau H., Capelle L. Denvil D. Functional recovery after surgical resection of low grade gliomas in eloquent brain: hypothesis of brain

compensation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003; 74: 901-7.

25. Rohde V., Mayfrank L., Weinzierl T. Focused high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for localization of the unexposed primary motor cortex during brain tumour surgery. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003; 74: 1283-7.

26. Picht T., Schmidt S., Brandt S. Preoperative functional mapping for rolandic brain tumor surgery: comparison of navigated transcranial magnetic stimulation to direct cortical stimulation. Neurosurgery. 2011; 69: 581-8.

27. Misawa S., Kuwabara S., Matsuda S. The ipsilateral cortico-spinal tract is activated after hemiparetic stroke. Eur. J. Neurol. 2008; 15: 706-11.

28. Kobayashi M., Hutchinson S., Schlaug G. Ipsilateral motor cortex activation on functional magnetic resonance imaging during unilateral hand movements is related to interhemispheric interactions. Neuroimage. 2003; 20: 2259-70.

29. Moller A. Intraoperative neurophysiological monitoring. New Jersey: Humana Press, 2006.

30. Боголепов Н.К. Коматозные состояния. - М. Медгиз, 1961.

31. Mackey A., Stinear C., Stott S., Byblow W.D. Upper limb function and cortical organization in youth with unilateral cerebral palsy. Front Neurol. 2014; 5: 117.

32. Staudt M., Gerloff C., Grodd W., Holthausen H., Niemann G., Kra-geloh-Mann I. Reorganization in congenital hemiparesis acquired at different gestational ages. Ann. Neurol. 2004; 56(6): 854-63.

33. Holmstrom L., Vollmer B., Tedroff K., Islam M., Persson J.K., Kits A., Forssberg H., Eliasson A.C. Hand function in relation to brain lesions and corticomotor-projection pattern in children with unilateral cerebral palsy. Dev. Med ChildNeurol. 2010; 52(2): 145-52.

34. Takechi U, Matsunaga K, Nakanishi R, Yamanaga H, Murayama N, Mafune K, Tsuji S. Longitudinal changes of motor cortical excitability and transcallosal inhibition after subcortical stroke. Clin. Neurophysiol. 2014; 125(10): 2055-69.

35. Trompetto C., Assini A., Buccolieri A., Marchese R., Abbruzzese G. Motor recovery following stroke: a transcranial magnetic stimulation study. Clin. Neurophysiol. 2000; 111(10): 1860-7.

36. Nardone R., Holler Y., Brigo F., Orioli A. Descending motor pathways and cortical physiology after spinal cord injury assessed by transcranial magnetic stimulation: a systematic review. Brain Res. 2014; S0006-8993(14)01258-X.

37. Balyts'kyi O.P. Using transcranial magnetic stimulation for studying functional state of motor centers in patients with ischemic stroke. Likars'kaSprava. 2013; (5): 75-80.

38. Kwon H.G., Choi B.Y., Chang C.H., Kim S.H., Jung Y.J., Jang S.H. Recovery of an injured corticospinal tract during a critical period in a patient with intracerebral hemorrhage. NeuroRehabilitation. 2013; 32(1): 27-32.

39. Petersen J.A.,Spiess M.,Curt A.,Dietz V.,Schubert M, Spinal cord injury: one-year evolution of motor-evoked potentials and recovery of leg motor function in 255 patients. Neurorehabil.Neural Repair 2012; 26: 939-48.

40. Lewis G.N., Byblow W.D. The effects of repetitive proprioceptive stimulation on corticomotor representation in intact and hemiplegic individuals. Clin. Neurophysiol. 2004; 115(4): 765-73.

41. Lotze M., Braun C., Birbaumer N., Anders S., Cohen L.G. Motor learning elicited by voluntary drive. Brain. 2003; 126(Pt 4): 866-72.

42. Лобзин Ю.В., Иванова М.В., Скрипченко Н.В., Пульман Н.Ф., Войтенков В.Б., Найдин Е.Ю. Опыт применения роботизированной механотерапии в реабилитации детей с двигательными нарушениями различного генеза. Медицина экстремальных ситуаций. 2015; 1(51): 22-6.

43. Wittenberg G.F., Chen R., Ishii K., Bushara K.O. Constraint-induced therapy in stroke: magnetic-stimulation motor maps and cerebral activation. Neurorehabil. Neural Repair. 2003; 17(1): 48-57.

44. Червяков А.В., Пойдашева А.Г., Коржова Ю.Е., Супонева Н.А., Черникова Л.А., Пирадов М.А. Современные терапевтические возможности ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в лечении заболеваний нервной системы. Русский медицинский журнал. 2014; 22 (22): 1567-72.

45. Takeuchi N., Chuma T., Matsuo Y., Watanabe I., Ikoma K. Repetitive transcranial magnetic stimulation of contralesional primary motor cortex improves hand function after stroke. Stroke. 2005; 36(12): 2681-6.

46. Hsu W.Y., Cheng C.H., Liao K.K. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor functions in patients with Stroke: a meta-analysis. Stroke. 2012; 43: 1849-57.

47. Hao Z., Wang D., Zeng Y., Liu M. Repetitive transcranial magnetic stimulation for improving function after stroke. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 5: CD008862.

48. Le Q., Qu Y., Tao Y., Zhu S. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on hand function recovery and excitability of the motor cortex after stroke: a meta-analysis. Am. J. Phys. Med. Reha-bil. 2014; 93: 422-30.

49. Bortoletto M., Veniero D., Thut G., Miniussi C. The contribution of TMS-EEG coregistration in the exploration of the human cortical connectome. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015; (49): 114-24.

50. Voineskos A.N., Farzan F., Barr M.S., Lobaugh N.J. The role of the corpus callosum in transcranial magnetic stimulation induced interhemispheric signal propagation. Biol. Psychiatry. 2010; (68): 825-31.

51. Nielsen J.F., Sinkjaer T., Jakobsen J. Treatment of spasticity with repetitive magnetic stimulation; a double-blind placebo-controlled study. Mult. Scler. 1996; 2(5): 227-32.

52. Kumru H.,Murillo N., Samso J.V., Valls-Sole J.,Edwards D. Reduction of spasticity with repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with spinal cord injury. Neurorehabil. Neural Repair. 2010; 24: 435-41.

53. Moreno-Duarte I., Morse L.R., Alam M., Bikson M., Zafonte R., Fregni F. Targeted therapies using electrical and magnetic neural stimulation for the treatment of chronic pain in spinal cord injury. Neuroimage. 2010; 85: 1003-13.

54. Mottaghy F.M., Pascual-Leone A., Kemna L.J., Topper R. Modulation of a brain-behavior relationship in verbal working memory by rTMS. Brain Res. Cogn. Brain Res. 2003; 15(3): 241-9.

55. Boroojerdi B., Phipps M., Kopylev L., Wharton C.M., Cohen L.G., Grafman J. Enhancing analogic reasoning with rTMS over the left prefrontal cortex. Neurology. 2001; 56(4): 526-8.

56. Brodie S.M., Meehan S., Borich M.R., Boyd L.A. 5 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation over the ipsilesional sensory cortex enhances motor learning after stroke. Front. Hum. Neurosci. 2014; 8(2): 143.

57. Wessel M.J., Zimerman M., Hummel F.C.. Non-invasive brain stimulation: an interventional tool for enhancing behavioral training after stroke. Front. Hum. Neurosci. 2015; 9: 265.

58. Ziemann U., Paulus W., Nitsche M.A., Pascual-Leone A., Byblow W.D., Berardelli A. et al. Consensus: Motor cortex plasticity protocols. Brain Stimul. 2008; 1(3): 164-82.

59. Sokhadze EM, El-Baz AS, Sears LL, Opris I, Casanova MF. rTMS neuromodulation improves electrocortical functional measures of information processing and behavioral responses in autism. Front. Syst. Neurosci. 2014; 8: 1-17.

60. Wall C.A., Croarkin P.E., McClintock S.M., Murphy L.L. Neuro-cognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in adolescents with major depressive disorder. Front. Psychiatry. 2013; 12(4): 165-9.

61. Helfrich C., Pierau S.S., Freitag C.M., Roeper J., Ziemann U., Bender S. Monitoring cortical excitability during repetitive transcranial magnetic stimulation in children with ADHD: a single-blind, sham-controlled TMS-EEG study. PLoS One. 2012; 7(11): e50073.

62. Anninos P., Kotini A., Tamiolakis D., Tsagas N. Transcranial magnetic stimulation. A case report and review of the literature. Acta Neurol. Belg. 2006; 106(1): 26-30.

63. Palm U., Ayache S.S., Padberg F., Lefaucheur J.P. Non-invasive brain stimulation therapy in multiple sclerosis: a review of tDCS, rTMS and ECT results. Brain Stimul. 2014; 7(6): 849-54.

64. Centonze D., Petta F., Versace V. Effects of motor cortex rTMS on lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2007; 13: 69-71.

65. Mori F., Ljoka C., Magni E. Transcranial magnetic stimulation primes the effects of exercise therapy in multiple sclerosis. J. Neurol. 2011; 258: 1281-7.

66. Hong Y.H., Wu S.W., Pedapati E.V., Horn P.S., Huddleston D.A., Laue C.S., Gilbert D.L. Safety and tolerability of theta burst stimulation vs. single and paired pulse transcranial magnetic stimulation: a comparative study of 165 pediatric subjects. Front. Hum. Neuro-sci. 2015; 9: 29-34.

REFERENCES

1. Pronina E.V., Skripchenko N.V., Ivanova M.V., Gonchar N.V. The Organization of reabilitation departments for children - convalescent infectious diseases. Detskie infektsii. 2014; 13

2. Komantsev V.N., Zabolotnyh V.A. MetodicBase of ClinicalElectro-neuromyogaphy. [Methodicheskiye osnovi klinicheskoy electroneiro-miografii]. St. Petersburg: Lan; 2001.

3. Barker A.T., Jalinous R., Freeston I.L. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet. 1985; l: 1106-7.

4. Mally J., Stone T.W. New advances in the rehabilitation of CNS diseases applying rTMS. Expert Rev. Neurother. 2007. 7(2): 165-77.

5. Lomarev M.P., Gorelik E.L., Yeroshin S.P., Naryshkin A.G. Neu-rophysioogic mechanisms of TMS according of fMRI. In: Clinical Neurophysilogy. [Neirofiziologicheskiye mechanismi transkrani-alnoy magnitnoy stimulyatsii po dannym functionalnoy magnitno-resonansnoy tomografii]. St. Petersburg: Clinical Neurophysiology; 2013: 52-5.

6. Nikitin S.S., Kurenkov A.L. Magnetic Stimulation in Diagnostic and Tretment of Nervous System Diseass. [Magnitnaya Stimulyatsiya v Diagnostike i Lechenii Zabolevaniy Nervnoy Sistemi]. Moscow: SASHKO; 2003.

7. Voitenkov V.B., Skripchenko N.V., Matyunina N.V., Klimkin A.V. Central motor pathways involvement in patients with aseptic meningitis. Zhurnal infektologii. 2014; 6

8. Chervyakov A.V., Bakulin I.S., Savitskaya N.G., Arkhipov I.V., Gavrilov A.V., Zakharova M.N., Piradov M.A. Navigated transcra-nial magnetic stimulation in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle andNerve. 2015; 51(1): 125-31.

9. Edwards D.J., Cortes M., Thickbroom G.W. ,Rykman A., Pascual-Leone. A Preserved corticospinal conduction without voluntary movement after spjnal cord injury. Spinal Cord. 2013; 51:765-7.

10. Jang S.H., Hong J.H., Ahn S.H., Son S.M., Cho Y.W. Motor function reorganization in a patient with a brainstem lesion: DTT, fMRI and TMS study. NeuroRehabilitation. 2010; 26(2): 167-71.

11. Nardone R., Tezzon F. Inhibitory and excitatory circuits of cerebral cortex after ischaemic stroke: prognostic value of the transcra-nial magnetic stimulation. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2002; 42(3): 131-6.

12. Rajapakse T., Kirton A. Non-invasive brain stimulation in children: applications and future directions. Transl. Neurosci. 2013; 4: 128-37.

13. Benes F.M. Myelination of cortical-hippocampal relays during late adolescence. Schizophr. Bull. 1989; 15: 585-93.

14. Garvey M.A., Mall V. Transcranial magnetic stimulation in children. Clin. Neurophysiol. 2008; 119: 973-84.

15. Koh T.H., Eyre J.A. Maturation of corticospinal tracts assessed by electromagnetic stimulation of the motor cortex. Arch. Dis. Child. 1988; 63: 1347-52.

16. Fietzek U.M., Heinen F., Berweck S. Development of the corticospi-nal system and hand motor function: central conduction times and motor performance tests. Dev. Med. Child Neurol. 2000; 42: 220-7.

17. Frye E.R., Rotenberg A., Ousley M., Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in child neurology: current and future directions. J. Child Neurol. 2008; 21: 79-96.

18. Nudo R.J., Wise B.M., Fuentes F., Milliken G.W. Neural substrates for the effects of rehabilitative training on motor recovery after isch-emic infarct. Science. 1996; 272: 1791-4.

19. Zhivolupov S.A., Samartsev I.N. Neuroplasticity: pathophysiology and therapeutic modulations. Zhurnal nevroligii i Psikhiatrii im S.S. Korsakova. 2009; 109

20. Delvaux V., Alagona G., Gerard P., Pasqua V.D. Post-stroke reorganization of hand motor area. Clin. Neurophysiol. 2003; 114: 1217-25.

21. Xerri C. Plasticity of cortical maps: multiple triggers for adaptive reorganization following brain damage and spinal cord injury. Neu-roscientist. 2012; 18(2): 133-48.

22. Liepert J., Bauder H., Wolfgang H.R., Miltner W.H., Taub E., Weiller C. Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans. Stroke. 2000; 31(6): 1210-6.

23. Westlake K.P., Nagarajan S.S. Functional connectivity in relation to motor performance and recovery after stroke. Fron. Syst. Neurosci. 2011; 5: 1-12.

24. Duffau H., Capelle L. Denvil D. Functional recovery after surgical resection of low grade gliomas in eloquent brain: hypothesis of brain

compensation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003; 74: 901-7.

25. Rohde V., Mayfrank L., Weinzierl T. Focused high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for localization of the unexposed primary motor cortex during brain tumour surgery. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003; 74: 1283-7.

26. Picht T., Schmidt S., Brandt S. Preoperative functional mapping for rolandic brain tumor surgery: comparison of navigated transcranial magnetic stimulation to direct cortical stimulation. Neurosurgery. 2011; 69: 581-8.

27. Misawa S., Kuwabara S., Matsuda S. The ipsilateral cortico-spinal tract is activated after hemiparetic stroke. Eur. J. Neurol. 2008; 15: 706-11.

28. Kobayashi M., Hutchinson S., Schlaug G. Ipsilateral motor cortex activation on functional magnetic resonance imaging during unilateral hand movements is related to interhemispheric interactions. Neuroimage. 2003; 20: 2259-70.

29. Moller A. Intraoperative neurophysiological monitoring. New Jersey: Humana Press, 2006.

30. Bogolepov N.K. Comatose State. [Komatozniye sostoyaniya]. Moscow: Medgiz; 1961.

31. Mackey A., Stinear C., Stott S., Byblow W.D. Upper limb function and cortical organization in youth with unilateral cerebral palsy. Front Neurol. 2014; 5: 117.

32. Staudt M., Gerloff C., Grodd W., Holthausen H., Niemann G., Kra-geloh-Mann I. Reorganization in congenital hemiparesis acquired at different gestational ages. Ann. Neurol. 2004; 56(6): 854-63.

33. Holmstrom L., Vollmer B., Tedroff K., Islam M., Persson J.K., Kits A., Forssberg H., Eliasson A.C. Hand function in relation to brain lesions and corticomotor-projection pattern in children with unilateral cerebral palsy. Dev. Med. Child Neurol. 2010; 52(2): 145-52.

34. Takechi U, Matsunaga K, Nakanishi R, Yamanaga H, Murayama N, Mafune K, Tsuji S. Longitudinal changes of motor cortical excitability and transcallosal inhibition after subcortical stroke. Clin. Neurophysiol. 2014; 125(10): 2055-69.

35. Trompetto C., Assini A., Buccolieri A., Marchese R., Abbruzzese G. Motor recovery following stroke: a transcranial magnetic stimulation study. Clin. Neurophysiol. 2000; 111(10): 1860-7.

36. Nardone R., Holler Y., Brigo F., Orioli A. Descending motor pathways and cortical physiology after spinal cord injury assessed by transcranial magnetic stimulation: a systematic review. Brain Res. 2014; S0006-8993(14)01258-X.

37. Balyts'kyi O.P. Using transcranial magnetic stimulation for studying functional state of motor centers in patients with ischemic stroke. Likars'kaSprava. 2013; (5): 75-80.

38. Kwon H.G., Choi B.Y., Chang C.H., Kim S.H., Jung Y.J., Jang S.H. Recovery of an injured corticospinal tract during a critical period in a patient with intracerebral hemorrhage. NeuroRehabilitation. 2013; 32(1): 27-32.

39. Petersen J.A.,Spiess M.,Curt A.,Dietz V.,Schubert M, Spinal cord injury: one-year evolution of motor-evoked potentials and recovery of leg motor function in 255 patients. Neurorehabil.Neural Repair 2012; 26: 939-48.

40. Lewis G.N., Byblow W.D. The effects of repetitive proprioceptive stimulation on corticomotor representation in intact and hemiplegic individuals. Clin. Neurophysiol. 2004; 115(4): 765-73.

41. Lotze M., Braun C., Birbaumer N., Anders S., Cohen L.G. Motor learning elicited by voluntary drive. Brain. 2003; 126(Pt 4): 866-72.

42. Lobzin Yu.V., Ivanova M.V., Skripchenko N.V., Pul'man N.F., Voitenkov V.B., Naydin E.Yu. Experience of using Robotic Mechanotherapy in rehabilitation of children with motor disorders of various genesis. Meditsina extremal'nykh situatsiy. 2015; 1

43. Wittenberg G.F., Chen R., Ishii K., Bushara K.O. Constraint-induced therapy in stroke: magnetic-stimulation motor maps and cerebral activation. Neurorehabil. Neural Repair. 2003; 17(1): 48-57.

44. Chervyakov A.V., Poydasheva A.G., Korzhova Yu.E., Suponeva N.A., Chernikova L.A., Piradov M.A. Modern therapeutic possibilities of rhythmic transcranial magnetic stimulation in nervous system diseases treatment. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2014; 22

45. Takeuchi N., Chuma T., Matsuo Y., Watanabe I., Ikoma K. Repetitive transcranial magnetic stimulation of contralesional primary motor cortex improves hand function after stroke. Stroke. 2005; 36(12): 2681-6.

46. Hsu W.Y., Cheng C.H., Liao K.K. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor functions in patients with Stroke: a meta-analysis. Stroke. 2012; 43: 1849-57.

47. Hao Z., Wang D., Zeng Y., Liu M. Repetitive transcranial magnetic stimulation for improving function after stroke. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 5: CD008862.

48. Le Q., Qu Y., Tao Y., Zhu S. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on hand function recovery and excitability of the motor cortex after stroke: a meta-analysis. Am. J. Phys. Med. Reha-bil. 2014; 93: 422-30.

49. Bortoletto M., Veniero D., Thut G., Miniussi C. The contribution of TMS-EEG coregistration in the exploration of the human cortical connectome. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015; (49): 114-24.

50. Voineskos A.N., Farzan F., Barr M.S., Lobaugh N.J. The role of the corpus callosum in transcranial magnetic stimulation induced inter-hemispheric signal propagation. Biol. Psychiatry. 2010; (68): 82531.

51. Nielsen J.F., Sinkjaer T., Jakobsen J. Treatment of spasticity with repetitive magnetic stimulation; a double-blind placebo-controlled study. Mult. Scler. 1996; 2(5): 227-32.

52. Kumru H.,Murillo N., Samso J.V., Valls-Sole J.,Edwards D. Reduction of spasticity with repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with spinal cord injury. Neurorehabil. Neural Repair. 2010; 24: 435-41.

53. Moreno-Duarte I., Morse L.R., Alam M., Bikson M., Zafonte R., Fregni F. Targeted therapies using electrical and magnetic neural stimulation for the treatment of chronic pain in spinal cord injury. Neuroimage. 2010; 85: 1003-13.

54. Mottaghy F.M., Pascual-Leone A., Kemna L.J., Töpper R. Modulation of a brain-behavior relationship in verbal working memory by rTMS. Brain Res. Cogn. Brain Res. 2003; 15(3): 241-9.

55. Boroojerdi B., Phipps M., Kopylev L., Wharton C.M., Cohen L.G., Grafman J. Enhancing analogic reasoning with rTMS over the left prefrontal cortex. Neurology. 2001; 56(4): 526-8.

56. Brodie S.M., Meehan S., Borich M.R., Boyd L.A. 5 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation over the ipsilesional sensory cortex enhances motor learning after stroke. Front. Hum. Neurosci. 2014; 8(2): 143.

57. Wessel M.J., Zimerman M., Hummel F.C.. Non-invasive brain stimulation: an interventional tool for enhancing behavioral training after stroke. Front. Hum. Neurosci. 2015; 9: 265.

58. Ziemann U., Paulus W., Nitsche M.A., Pascual-Leone A., Byblow W.D., Berardelli A. et al. Consensus: Motor cortex plasticity protocols. Brain Stimul. 2008; 1(3): 164-82.

59. Sokhadze EM, El-Baz AS, Sears LL, Opris I, Casanova MF. rTMS neuromodulation improves electrocortical functional measures of information processing and behavioral responses in autism. Front. Syst. Neurosci. 2014; 8: 1-17.

60. Wall C.A., Croarkin P.E., McClintock S.M., Murphy L.L. Neuro-cognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in adolescents with major depressive disorder. Front. Psychiatry. 2013; 12(4): 165-9.

61. Helfrich C., Pierau S.S., Freitag C.M., Roeper J., Ziemann U., Bender S. Monitoring cortical excitability during repetitive transcranial magnetic stimulation in children with ADHD: a single-blind, sham-controlled TMS-EEG study. PLoS One. 2012; 7(11): e50073.

62. Anninos P., Kotini A., Tamiolakis D., Tsagas N. Transcranial magnetic stimulation. A case report and review of the literature. Acta Neurol. Belg. 2006; 106(1): 26-30.

63. Palm U., Ayache S.S., Padberg F., Lefaucheur J.P. Non-invasive brain stimulation therapy in multiple sclerosis: a review of tDCS, rTMS and ECT results. Brain Stimul. 2014; 7(6): 849-54.

64. Centonze D., Petta F., Versace V. Effects of motor cortex rTMS on lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2007; 13: 69-71.

65. Mori F., Ljoka C., Magni E. Transcranial magnetic stimulation primes the effects of exercise therapy in multiple sclerosis. J. Neurol. 2011; 258: 1281-7.

66. Hong Y.H., Wu S.W., Pedapati E.V., Horn P.S., Huddleston D.A., Laue C.S., Gilbert D.L. Safety and tolerability of theta burst stimulation vs. single and paired pulse transcranial magnetic stimulation: a comparative study of 165 pediatric subjects. Front. Hum. Neurosci. 2015; 9: 29-34.