СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ С ГЕТЕРОЦИКЛОМ ГАММАКАРБОЛИНОВ

1. Способ получения соединения формулы 1J
1-4
в свободной форме или в форме соли, где R выбран из H и C алкила, и Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила;
включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E
в свободной форме или в форме соли, где
(i) A выбран из Br, Cl и I;
1-4
(ii) R выбран из H и C алкила (например, метила);
(iii) B означает защитную группу;
с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F,
в свободной форме или в форме соли, где B и R являются такими, как определено для соединения формулы 1E;
(b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I,
в свободной форме или в форме соли, где R является таким, как определено для соединения формулы 1F; и (c) алкилирование пиперидинового атома азота соединения формулы 1I подходящим реагентом алкилирования с получением соединения формулы 1J в свободной форме или в форме соли; и необязательно (d) превращение соединения формулы 1J в свободной форме в соединение формулы 1J в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой (например, в форме тозилата).
2. Способ по п. 1, где R означает H.
3. Способ по п. 1 или 2, где Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.
2
2
4. Способ по любому из пп. 1-3, где B представляет собой группу формулы P-Z, где P выбран из CH, C(O), C(O)O и S(O), и где Z представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил или -OR’, где R’ представляет собой алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил.
5. Способ по п. 4, где B представляет собой ацильную группу (например, алканоильную группу или алкоксикарбонильную группу), например, трет-бутоксикарбонил, феноксикарбонил, этоксикарбонил или метоксикарбонил, или необязательно замещенный бензилоксикарбонил.
6. Способ по п. 5, где защитная группа B представляет собой этоксикарбонил.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) представляет собой медный катализатор.
2
2
2
2
4
2
4
2
8. Способ по п. 7, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc), CuCl, CuBr, CuSO, CuSO и CuO.
9. Способ по п. 8, где катализатор на основе переходного металла представляет собой CuI.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где основание на стадии (a) представляет собой карбонатное основание, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, или их смеси.
11. Способ по п. 10, где основание на стадии (a) выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, или их смеси.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где стадия (a) включает йодид или бромид щелочного металла или аммония.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где стадия (a) включает монодентатный или бидентатный лиганд, например, лиганд, выбранный из группы, включающей фенольные или аминные лиганды.
14. Способ по п. 13, где лиганд выбран из необязательно замещенного 1,2-диамина, необязательно замещенного 1,2-аминоспирта, DBU, DBN или DABCO.
15. Способ по п. 14, где лиганд представляет собой DBU.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где растворитель на стадии (a) представляет собой диоксан или толуол, необязательно где растворитель представляет собой толуол.
17. Способ по п. 16, где растворитель представляет собой толуол, и где соединение формулы 1E объединяют с основанием (ii) в толуоле растворителе и смесь азеотропно перегоняют для удаления воды до прибавления катализатора (i) и необязательного йодида (iii) и/или необязательного лиганда (iv).
18. Способ по п. 17, где соединение формулы 1F выделяют путем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и последующего разбавления смеси неполярным растворителем (например, пентанами, н-пентаном, гексанами, н-гексаном, гептанами, н-гептаном, циклопентаном, циклогексаном или их комбинацией) для осаждения продукта, последующего фильтрования с выделением осадка.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где стадией удаления защитной группы (b) является кислотный гидролиз, например, водный или неводный кислотный гидролиз.
20. Способ по п. 19, где стадия удаления защитной группы (b) включает применение бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (например, 33% мас./мас. HBr в AcOH).
21. Способ по любому из пп. 19 или 20, где стадия (b) сначала дает форму соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I (например, соль с HCl или HBr) и где стадия (b) дополнительно включает стадию нейтрализации для превращения формы соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I в соответствующую форму свободного основания, где необязательно стадия нейтрализации включает водный раствор аммиака.
1-4
22. Способ по любому из пп. 1-21, где подходящим алкилирующим реагентом на стадии (c) является соединение общей формулы Q-X, где Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила, и где X выбран из хлора, брома, йода, C алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси) и необязательно замещенную арилсульфонилокси (например, бензолсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси, 4-галогенсульфонилокси и т. п.).
23. Способ по п. 22, где стадия (c) дополнительно включает подходящее основание, например, органическое основание (например, аминное основание) или неорганическое основание (например, гидридное, алкоксидное, арилоксидное, карбонатное, бикарбонатное, фосфатное или гидроксидное основание).
24. Способ по любому из пп. 1-23, где соединение формулы 1J получают в форме свободного основания на стадии (c).
25. Способ по п. 24, где соединение формулы 1J в форме свободного основания выделяют из реакционной смеси способом, включающим стадии (i) разбавление реакционной смеси органическим растворителем (например, этилацетатом) и водой, (ii) отделение органического слоя и его концентрирование в вакууме до малого объема и (iii) совместное выпаривание остатка с неполярным растворителем (например, пентанами, н-пентаном, гексанами, н-гексаном, гептанами, н-гептаном, циклопентаном, циклогексаном или их комбинацией) от 1 до 5 раз (например, трижды) с последующим сбором твердых веществ фильтрованием.
26. Способ по п. 25, где полученный неочищенный продукт дополнительно очищают путем осаждения из подходящего растворителя (например, ацетонитрила, ацетона и/или метанола), например, путем диспергирования и фильтрования или путем перекристаллизации.
27. Способ по п. 25 или 26, где неочищенный продукт диспергируют и фильтруют с ацетонитрилом с последующей перекристаллизацией из бинарной смеси растворителей (например, смеси ацетон-метанол).
28. Способ по любому из пп. 25-27, где соединение формулы 1J получают в виде кристаллического твердого вещества.
29. Способ получения соединения формулы 1I, определенного в п. 1 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E, определенного в п. 1 в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли; и (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I в свободной форме или в форме соли.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где способ дополнительно включает стадию получения соединения формулы 1E
где (iv) A выбран из Br, Cl и I;
1-4
(v) R выбран из H и C алкила (например, метила); и
(vi) B представляет собой защитную группу;
в свободной форме или в форме соли,
включает стадию N-алкилирования соединения формулы 1D (a) нуклеофильным алкилгалогенидом общей формулы
где (i) A=Cl, F, Br или I;
1-4
(ii) R представляет собой H или C алкил;
(b) основанием, и (c) катализатором;
где указанным основанием является основание-третичный амин (например, DIPEA) и катализатором является тетраалкилгалогенид аммония (например, тетрабутилйодид или -бромид аммония).
31. Способ получения соединения формулы 1F, определенного в п. 1 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E, определенного в п. 1 в свободной форме или в форме соли, в растворителе, включающем толуол, с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом), и (iv) одним или большим количеством моно- или бидентатных лигандов, включающих DBU, с получением соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли с последующим (b) выделением соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли, путем осаждения из смеси гидрофобных растворителей.
32. Активная фармацевтическая композиция (активный фармацевтический ингредиент), содержащая соединение формулы 1J, определенное в п. 1 в основном в чистой форме.