Эволюция вакцинопрофилактики совершенствование защиты против пневмококка

Вакцинация в современном мире

М.В. Федосеенко

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Эволюция вакцинопрофилактики — совершенствование защиты против пневмококка

Контактная информация:

Федосеенко Марина Владиславовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-20-92 Статья поступила: 18.08.2010 г., принята к печати: 08.11.2010 г.

В марте 2010 г. в Тель-Авиве прошел Международный симпозиум по пневмококкам и пневмококковым заболеваниям. Специалисты из 70 стран мира обсуждали последние научные достижения в области эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики пневмококковой инфекции. Микробиологами и генетиками раскрыт, наконец, «генетический портрет» Streptococcus pneumoniae и оценены его фенотипические свойства. Пневмококковая инфекция, занимающая лидирующие позиции в причинах смертности по всему миру, является вакциноуправляемой. Многочисленные научные наблюдения, проведенные в разных странах, надежно обосновали безопасность, иммуногенность и эффективность имеющихся в настоящее время пневмококковых вакцин и соответствующих схем вакцинации. Необходим постоянный обмен знаниями о пневмококке для оптимизации клинико-экономической эффективности пневмококковой вакцинации. Большое значение имеет разработка новых вакцин, способных расширить охват серотипов пневмококка, а также поддерживать более продолжительную иммунную защиту у пациентов из групп риска (дети, пожилые люди и пациенты с хронической патологией).

Ключевые слова: вакцинопрофилактика, пневмококковая инфекция, достижения, безопасность, эффективность, дети.

Ведущей причиной заболеваемости и смертности от управляемых с помощью вакцинопрофилактики болезней во всем мире, по данным ВОЗ, является пневмококковая инфекция (в развивающихся странах ежегодно регистрируется около миллиона смертельных исходов в детской популяции) [1]. Развитию тяжелой пневмококковой инфекции подвержены, кроме детей раннего возраста, также пожилые люди, и пациенты с хроническими заболеваниями и ВИЧ-инфицированные. В табл. 1 представлены перспективы проведения вакцинации против пневмококка.

Последним научным достижением в области эпидемиологии и диагностики, лечения и профилактики болезней, вызываемых пневмококковой инфекцией, был посвящен 7-й Международный симпозиум по пневмококкам и пневмококковым болезням (7th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases ISPPD-7). В марте 2010 г. более 1200 специалистов из 70 стран мира собрались в Тель-Авиве (Израиль), чтобы обсудить эволюционные особенности пневмококка и перспективы борьбы с этой опасной инфекцией.

M.V. Fedoseenko

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Evolution of vaccine prevention — improvement to defences against pneumococcus

In March 2010, the International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases was held in Tel-Aviv. Experts from 70 countries across the world gathered to discuss the latest scientific advances related to epidemiology and diagnostics, treatment and prevention of the pneumococcal infection. The latest achievements in microbiology and genetics helped discover the «genetic» portrait of S. pneumoniae and assess its phenotypic properties. Pneumococcal infection, which is a leading cause of death throughout the world, is vaccine-controlled. Multiple scientific studies conducted in different parts of the world reliably confirmed the safety, immunogenicity and efficacy of currently available pneumococcal vaccines and related vaccination schedules. An ongoing exchange of knowledge about pneumococcus is required to optimize the clinical and economic efficacy of pneumococcal vaccination. Developing new vaccines capable of expanding the coverage of pneumococcus immunotypes, as well as support more sustainable immune defense in high-risk patients (children, elderly people and patients with chronic pathologies).

Key words: vaccinal prevention, pneumococcal infection, advances, safety, efficacy, children.

Управляемая инфекция Дети до 5 лет Дети старше 5 лет Всего

Полиомиелит < 100 1,000 1,000

Гепатит B 1,000 599,000 600,000

Дифтерия 4,000 1,000 5,000

Инфекция, вызванная Neisseria meningitidis 10,000 16,000 26,000

Желтая лихорадка 15,000 15,000 30,000

Столбняк 198,000 15,000 213,000

Коклюш 294,000 1,000 295,000

Гемофильная инфекция типа b 386,000 0 386,000

Ротавирусная инфекция 402,000 47,000 449,000

Корь (данные за 2003 г.) 480,000 50,000 530,000

Инфекция, вызванная Streptococcus pneumoniae 716,000 896,000 1,612,000

Streptococcus pneumoniae, или пневмококк, признан самым частым возбудителем тяжелых пневмоний по всему миру. Около 50% случаев пневмонии, заканчивающихся летальным исходом, связаны с пневмококковой или гемофильной инфекцией.

В научной сессии были представлены новые исследования по микробиологии и эпидемиологии пневмококка, обсуждались мероприятия по совершенствованию лечения инвазивных пневмококковых болезней. Значительная часть докладов посвящалась вопросам профилактики пневмококковой инфекции с помощью вакцинации. Превалирующая значимость вакцинопро-филактики обусловлена широкой распространенностью пневмококковой заболеваемости в мире. Стремительный рост антибиотикоустойчивости возбудителя и, как следствие, неэффективность лечения обусловливает необходимость усовершенствования уже существующих пневмококковых вакцин и создание новых высокоэффективных и безопасных вакцинных препаратов. Учитывая позицию ВОЗ, что «...вакцинация — единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией», включение современных высокоэффективных и безопасных пневмококковых вакцин в национальные программы иммунизации по всему миру является приоритетной задачей здравоохранения.

Последние достижения микробиологии и генетики позволили более полно раскрыть «генетический портрет» S. pneumoniae и оценить его фенотипические свойства (вирулентность, устойчивость к антибиотикам, способность к адгезии, колонизации и т. д.). Современные методики объясняют многообразие серотипов и генетических клонов пневмококка, его способность к мутации и приспособляемости. В настоящее время известно более 93 серотипов пневмококка, различия которых заключаются в строении полисахаридной капсулы бактерии. Пневмококки одного серотипа имеют разнообразные генетические варианты или клоны. Подсчитано, что существует около 85% вероятности, что 2 случайно выбранных пневмококка будут генетически отличны друг от друга. Подтверждены существенные изменения в последовательностях генома «современного» пневмококка по сравнению с возбудителем 2-летней давности. Выявлены рост антибактериальной полирезистентности (устойчивости возбудителя к 3 и более классам антибиотикам) пневмококковых серотипов, а также региональные разли-

чия вирулентности и носительства различных штаммов возбудителя.

Наряду с повышением антибактериальной резистентности пневмококка снижается производство новых антибиотиков на фармацевтическом рынке. Это затрудняет лечение пациентов с пневмококковой инфекцией, увеличивает продолжительность госпитализации и расходы на выздоровление. Трудно переоценить значение достижения оптимального баланса между ранним началом терапии болезни, вызванной пневмококком, и попыткой избежать ненужного применения антибиотиков, которое может повысить резистентность возбудителя и уменьшить количество доступных для лечения ресурсов. Незамедлительное начало лечебных мероприятий — первоочередной шаг для повышения шансов выживания от пневмонии, особенно до 4-го дня заболевания, после которого при отсутствии лечения уровень смертности может удвоиться.

Антибактериальная устойчивость, как и другие биологические свойства, обусловлена генетическими мутациями пневмококка, а также приобретением новой генетической информации, в частности от других возбудителей. Например, основные факторы вирулентности пневмококка серотипа 23F, выделенного на территории Испании, вероятнее всего были «позаимствованы» им у Streptococcus mitis. Многочисленными наблюдениями доказаны генетические различия в спектре серотипов пневмококка в зависимости от региона, социальноэкономических и других факторов.

Растущие опасения по поводу появления невакцинных серотипов или серотип-замещение, последовавшее за внедрением пневмококковых конъюгированных вакцин, вызвали дискуссию на Симпозиуме о будущей динамике серотипов пневмококка. Этой теме было посвящено несколько докладов. Большой интерес вызвало исследование, результаты которого свидетельствуют об устойчивой структуре пневмококковых популяций, что может помочь в построении серотип-ассоциированных корреляций и оценке влияния на схемы серотипового замещения. Для ученых несомненна необходимость дальнейшего исследования и оценки возможного предполагаемого уровня распространенности и типа замещения серотипов. Широко обсуждались и вопросы вакцинации против пневмококковой инфекции — достижения на современном этапе и перспективы в будущем. Созданная более

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 6

Вакцинация в современном мире

20 лет назад полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ) успешно применяется в настоящее время, главным образом у детей старшего возраста и взрослых, имеющих высокий риск заболевания пневмококковой инфекцией [2]. Однако, ППВ имеет ряд недостатков — не развиваются иммунологическая память и бустер-эффект при ревакцинации, не влияет на бактерионосительство, не предупреждает формирование антибиотикорезистентности [2]. В связи с этим ППВ не может быть использована для массовой вакцинации детей раннего возраста. Наибольшую эффективность в предупреждении пневмококковых заболеваний в течение последнего десятилетия демонстрируют пневмококковые конъюгированные вакцины (ПКВ). Результаты большого количества наблюдений доказали общую эффективность ПКВ в значительном снижении инвазивных форм пневмококковой инфекции, уменьшении назофарингеального носительства у детей, а также в снижении уровня инвазивных заболеваний у окружающих взрослых путем прерывания передачи возбудителя от детей к взрослым («групповой иммунитет»).

В дополнение к успехам, достигнутым в результате разработок пневмококковых конъюгированных вакцин, исследователи представили технологии создания новейших и альтернативных вакцинных препаратов. Как известно, сложность разработки вакцин против пневмококка связана с большим числом пневмококковых серотипов (более 90), которые могут различаться в зависимости от региона и постоянно подвержены мутации и динамике. Одним из самых интересных направлений в создании новейших пневмококковых вакцин являются белковые вакцины на основе различных пневмококковых протеинов. На первой фазе клинических исследований находится общепротеиновый кандидат, который может стать эффективной серотип-независимой вакциной против пневмококковой инфекции. Завершены доклинические испытания субъединичной белковой вакцины. Проведены доклинические исследования 3-валентной гистидиновой белковой вакцины против пневмококковой инфекции на мышиных моделях.

Другим подходом к предотвращению пневмококковых заболеваний рассматривается применение живых ослабленных вакцин. Одним из самых низкозатратных пневмококковых вакцинных препаратов может стать инактивированная цельноклеточная вакцина с широким серотиповым покрытием. В настоящее время проходит пилотное исследование по токсикологии этого препарата, а данные доклинических наблюдений на мышах показывают, что вакцина обеспечивает эффективную иммунологическую защиту даже при подкожном введении.

В настоящее время разработаны и разрешены к применению несколько пневмококковых конъюгированных вакцин. Препараты различаются количеством серотипов пневмококка, входящих в ее состав; белком-конъюгатом; количеством полисахарида для каждого конъюгата. На последних стадиях клинических испытаний находится еще 4 конъюгированные и 2 белковые пневмококковые вакцины с наиболее вероятным лицензированием и широким внедрением в 2014-2017 гг.

В состав разработанной ПКВ10 входят дополнительно серотипы 1, 5 и 7F к существующей группе серотипов, включенных в ПКВ7, в то время как в ПКВ13 добавлены также 3, 6А и 19А серотипы пневмококков. Как ожидается, постепенный переход на ПКВ13 позволит предупредить до 90% инвазивных форм пневмококковой инфекции, а также болезней, вызванных пневмококком, обладающим высоким уровнем антибактериальной резистентности и способности к бактерионосительству [3].

На ранних стадиях исследований находится ПКВ15 с добавлением 1, 3, 5, 6А, 7Р, 19А, 22Р и 33Р к оригинальным ПКВ7 серотипам. Иммунный ответ на серотипы ПКВ15 у детенышей макак оказался сравнимым с таковым на ПКВ7. Таким образом, чрезвычайно актуальна разработка новых вакцин, способных расширить охват серотипов пневмококка, а также поддерживать более продолжительную иммунную защиту у пациентов из групп риска (дети, пожилые и пациенты с хронической патологией). Исследования направлены на повышение иммунологической эффективности вакцин уже на уровне слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Кроме того, существенным является вопрос снижения затрат на производство вакцинных препаратов и его упрощение, чтобы сделать вакцинопро-филактику более доступной для людей с низким доходом из развивающихся стран.

Многочисленные научные наблюдения, проведенные в разных частях света, надежно обосновали безопасность, иммуногенность и эффективность имеющихся в настоящее время пневмококковых вакцин. Возможно использование различных графиков иммунизации: 3+1, 2+1, 3+0. В большинстве стран, согласно рекомендациям ВОЗ, принято использовать 3 дозы ПКВ7 с месячным интервалом и введением ревакцинирующей дозы в возрасте старше 12 мес. Однако до сих пор бурную дискуссию вызывает обсуждение оптимальных схем вакцинации. Перечислим доказанные факты в отношении иммунизации пневмококковой конъюгированной вакциной.

• Одна доза первичной серии — меньшая защита, чем 2 и более. Проведенное на Фиджи рандомизированное двойное слепое исследование среди 552 детей, привитых ПКВ7, показало, что наиболее высокий титр антител был достигнут после 3-й дозы вакцины, а наименьший — после 1-й. Соответствующие различия были наиболее заметны в отношении серотипов пневмококка 6В и 23F. Через 12 месяцев уровень иммунной защиты сравнялся у детей, получивших 3 и, соответственно, 2 дозы, но был достоверно выше, чем у однократно вакцинированных младенцев.

• Интервал между дозами первичной серии: 2 месяца лучше, чем 1 месяц. Исследование вакцины ПКВ10, проведенное в Великобритании среди 284 детей раннего возраста, продемонстрировало наибольшую эффективность 2-месячного интервала между введением доз первичной серии в сравнении с месячным интервалом. Достоверно значимая разница в титре антител отмечена для следующих серотипов пневмококка: 6В, 14 и 23F. Однако после введения бустер-ной дозы различий в уровне титра пневмококковых антител найдено не было.

• Высокая иммунологическая и клиническая эффективность достигается после введения ревакцинирующей дозы, в большинстве случаев даже выше, чем после первичной серии. Существуют исследования, подтверждающие достоверно значимую эффективность бустера в отношении уровня носительства пневмококка и заболеваемости инвазивными формами инфекции на втором году жизни.

• Полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ) в качестве бустерной дозы не снижает уровня носи-тельства возбудителя [4].

• Оптимальной схемой для детей групп риска при переходе с ПКВ10 на ПКВ13, по-видимому, станет 2+2. В свою очередь, обратный график: 2-кратная вакцинация ПКВ13 с последующей вакцинацией и бустерной дозой ПКВ10 не эффективна для таких пациентов и требует продолжения [5].

Диагноз Вакцинированные дети Плацебо Эффективность, % Р

Вирус-ассоциированная пневмония 160 231 31 (15,43) 0,0004

Грипп А 31 56 45 (14,64) 0,01

РС-вирус 90 115 22 (-3,41) 0,08

Вирус парагриппа тип 1-3 24 43 44 (8,66) 0,02

Аденовирус 14 15 7 (-94,55) 0,9

• Применение ПКВ10 в качестве бустерной дозы после законченной первичной серии ПКВ7 формирует достаточный иммунный ответ к серотипам, включенным в вакцину.

Различия в эффективности существующих графиков вакцинации незначительны и могут быть не заметны с учетом группового эффекта при массовой вакцинации. Необходимо подчеркнуть, что не существует достаточных доказательств в поддержку рекомендаций по использовании у младенцев до 2-летнего возраста меньшего количества, чем 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины.

Однако до сих пор остаются не решенными окончательно вопросы: какова продолжительность иммунной защиты после различных графиков вакцинации, должны ли различаться схемы иммунизации в развитых и развивающихся странах.

На Симпозиуме обсуждалось взаимодействие пневмококка с другими возбудителями, в первую очередь с вирусом гриппа. Одно из исследований показало, что грипп предрасполагает к развитию бактериальной внебольничной пневмонии. На примере пандемий гриппа ХХ века было установлено, что присоединение вторичной бактериальной инфекции является серьезной причиной заболеваемости и смертности в этот период. Убедительные данные многих исследований наводят на мысль о существовании «окна» в сопротивляемости бактериальным инфекциям, следующим сразу за заражением гриппом, что было достоверно продемонстрировано на ряде моделей млекопитающих, включая мышей, хорьков и обезьян. Так, взаимодействие 2 патогенов приводило к значительному росту уровня смертности животных.

Исследование, проведенное в США Центром по контролю и предупреждению заболеваемости (Center for

Disease Control and Prevention, 2009), показало, что приблизительно в 1/3 случаев смерти в период пандемии гриппа А (H1N1) 2009 г. причиной стала коинфекция или суперинфекция с пневмококком. Наблюдения показали, что во время сезонных вспышек гриппа, заранее выполненная вакцинация ПКВ7 способствовала снижению риска госпитализации и смерти от гриппа. Доказана высокая эффективность пневмококковой конъюгированной вакцины среди младенцев в отношении гриппа А и вирус-ассоциированных пневмоний (табл. 2) [6].

Таким образом, необходимо включение пневмококковых вакцин в расширенную стратегию по предотвращению грипп-ассоциируемой заболеваемости и смертности.

В ходе 10-летнего применения пневмококковых конъюгированных вакцин значительно уменьшился уровень заболеваемости пневмококковой инфекцией, вызванной вакцинными серотипами. Однако, параллельно продолжает расти число пневмококковых заболеваний, связанных с серотипами, не входящими в состав вакцинных препаратов. Серотиповая характеристика штаммов различается в разных странах, о чем свидетельствуют данные из Великобритании, США и Австралии. Научное сообщество продолжает искать ответы, как данные различия могут повлиять на бремя пневмококковой заболеваемости после внедрения новых ПКВ.

Несомненно значение обмена знаниями о пневмококке для оптимизации клинико-экономической эффективности пневмококковой вакцинации. Целесообразно раннее внедрение вакцин в развивающихся странах и тщательный мониторинг потенциально опасных невакцинных серотипов для совершенствования вакцинных препаратов и схем иммунизации.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. WHO Global Immunization Vision and Strategy, April 2005. URL: www.who.int/vaccines/GIVS/english/Global_imm._data_EN.pdf

2. Prymula R. et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomized double-blind efficacy study // Lancet. — 2006; 367: 740-48.

3. Gurtman A. et al. Immunogenicity and safety of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine given with routine pediatric-vaccinations in the United States. — 7th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Abstract 217.

4. Russel F. Pneumococcal nasopharyngeal carriage following a reduced dose 7-valent pneumococcal conjugate vaccine schedule in infancy and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine booster. — 7th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Abstract 206.

5. Leach A. J. et al. Pneumococcal conjugate vaccines Synflorix (PHiD-CV) and Prevenar (13PCV) in combination... — 7th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases. Abstract 222.

6. Madhi S. A. et al. Vaccine trialist group. A role for Streptococcus pneumoniae in virus associated pneumoniae // Nat. Med. — 2004; 10: 811-813.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 6