СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ МЕЗОТРИОНА
METHOD FOR CRYSTALLISATION OF MESOTRIONE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу селективного регулирования кристаллизации полиморфных форм мезотриона. Настоящее изобретение также относится к применению полунепрерывного или непрерывного способа для регулирования образования полиморфных форм. Настоящее изобретение также относится к способу превращения одной полиморфной формы в другую.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
th
Защита культурных растений от сорняков и другой растительности, которая подавляет рост культурных растений, является постоянной задачей сельского хозяйства. Для содействия решению этой задачи исследователи в области синтетической химии разработали очень большое количество химикатов и химических препаратов, эффективных для борьбы с такой нежелательной растительностью. В литературе описаны гербициды многих типов и большое их количество применяется на практике. Имеющиеся в продаже гербициды и некоторые из тех, которые еще разрабатываются, описаны в публикации The Pesticide Manual, 13 Edition, published 2003 by the British Crop Protection Council.
Многие гербициды поражают и культурные растения. Поэтому для борьбы с сорняками на растущих культурных растениях необходимы так называемые "селективные" гербициды, которые подбирают так, чтобы они уничтожали сорняки, не повреждая растущие культурные растения. На практике немногие гербициды являются полностью селективными, так чтобы при определенной норме расхода они уничтожали все сорняки и не повреждали культурные растения. Применение наиболее селективных гербицидов в действительности приводит к необходимости внесения количества гербицидов, достаточного для приемлемой степени уничтожения большинства сорняков, но приводящего лишь к минимальному повреждению культурных растений. Одним известным гербицидом является мезотрион (2-(4-метилсульфонил-2-нитробензоил)циклогексан-1,3-дион).
Известно, что некоторые вещества могут образовывать разные кристаллические структуры, или полиморфные формы. Во многих случаях термодинамически стабильна лишь одна из полиморфных форм. Мезотрион, листовой гербицид, является примером вещества, которое может образовывать полиморфные кристаллы. Кристаллизацию мезотриона проводят путем изменения значения pH преимущественно в водном растворе и при этом растворимая соль с высоким выходом превращается в нерастворимую свободную кислоту. Недавно было установлено, что мезотрион существует в двух полиморфных формах: термодинамически стабильной форме, которая в настоящем изобретении называется формой 1; и метастабильной форме, которая в настоящем изобретении называется формой 2.
При кристаллизации из водного раствора видно большое различие размеров кристаллов формы 1 и формы 2 мезотриона и это позволяет надежно установить наличие формы 2. Порошковые рентгенограммы (ПРРГ) и данные для этих двух полиморфных форм также существенно различаются.
При промышленном производстве мезотриона важно получить термодинамически стабильную полиморфную форму, которая называется формой 1. Однако, вследствие образования крупных кристаллов для получения агрохимически приемлемой композиции, необходим размол для уменьшения размеров кристаллов. Размер кристаллов формы 2 уже таков, что они пригодны для приготовления агрохимически приемлемой композиции, однако форма 2 термодинамически нестабильна и постепенно превращается в форму 1; по этой причине любой приготовленный из нее препарат может привести к затруднениям, связанным с нестабильностью при хранении, или к затруднениям при внесении препарата в полевых условиях.
Дополнительное затруднение заключается в том, что в настоящее время для приготовления агрохимически приемлемых препаратов использую форму 1, но во время приготовления, когда мезотрион перекристаллизовывают из водного раствора, легко образуется форма 2. Поскольку частицы формы 2 являются очень мелкими, трудно выделить твердое вещество и в случае его выделения из системы на операции уходит много времени. Если форму 2 вещества, образовавшуюся при перекристаллизации, нельзя превратить в форму 1, то ее необходимо отбросить, что снижает доход и технология становится неэффективной.
Промышленное производство гербицидов часто проводят в реакторах периодического действия. Поэтому кристаллизацию, которая обычно является последней стадии технологии, часто также проводят в периодическом режиме. При такой технологии небольшое количество партий дает продукт, который содержит кристаллы нежелательной формы 2. Образование кристаллов формы 2 можно исключить путем использования растворителей во время кристаллизации. Однако использование растворителей значительно увеличит производственные расходы вследствие необходимости извлечения или удаления этих растворителей.
В WO 03/099409 описано использование растворителей для регулирования полиморфизма. При использовании растворителей образуется поток отходов, который затруднительно обработать вследствие большого количества растворителей, или же необходимы дополнительные технологические стадии и оборудование для извлечения растворителей из потока отходов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения является способ селективного получения полиморфной формы 1 мезотриона.
Вторым объектом настоящего изобретения является способ легкого превращения полиморфной формы 2 в полиморфную форму 1.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу селективного регулирования кристаллизации полиморфной формы 1 мезотриона из водного раствора мезотриона, включающему применение полунепрерывного или непрерывного способа кристаллизации, в котором кристаллизацию проводят в кристаллизаторе в полунепрерывном или непрерывном режиме и в котором в конечном счете получают указанную форму 1 мезотриона.
Настоящее изобретение основано на установлении того, что применение большого количества затравочных кристаллов формы 1 во время кристаллизации приводит к надежному получению готового мезотриона, который состоит из кристаллов требующейся формы 1. Термин "большое" при использовании в настоящем изобретении означает, что количество использующихся затравочных кристаллов составляет более 50 мас.%, предпочтительно - не менее 70 мас.% в пересчете на мезотрион, содержащийся в растворе, находящемся в кристаллизаторе (который в настоящем изобретении называется реактором кристаллизации). Проведение кристаллизации в полунепрерывном или непрерывном режиме обеспечивает улучшенное регулирование и обработку по сравнению с проведением кристаллизации мезотриона в периодическом режиме. В режиме полунепрерывной или непрерывной кристаллизации кристаллизационный маточный раствор всегда обладает большой концентрацией формы 1 кристаллов, но это не так для способа периодического кристаллизации. Способом, предлагаемым в настоящем изобретении, мезотрион, кристаллы которого обладают необходимой морфологией, можно легко получить без использования растворителей путем проведения кристаллизации в полунепрерывном или непрерывном режиме.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 приведена порошковая рентгенограмма (ПРРГ) формы 1 мезотриона.
На фиг.2 приведена порошковая рентгенограмма (ПРРГ) формы 2 мезотриона.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кристаллизацию мезотриона проводят путем изменения значения pH щелочного раствора, который содержит мезотрион в растворенной форме, с переходом в кислую среду. Мезотрион хорошо растворим в щелочной среде. При уменьшении значения pH растворимость мезотриона снижается и образуются кристаллы.
2
4
Предпочтительно, если значение pH композиции мезотриона сначала увеличивают до pH>7, предпочтительно ≥9, и более предпочтительно - до значения в диапазоне от 9 до 13 с образованием щелочного кристаллизационного маточного раствора. Значение pH можно увеличить путем прибавления подходящего основания, например KOH, NaOH, пиридина, триэтиламина (ТЭА), Mg(OH), NHOH и т.п. Прибавление основания приводит к образованию соли мезотриона, которая обладает хорошей растворимостью, и мезотрион полностью солюбилизируется, так что за пределами раствора не остается мезотриона. В одном варианте осуществления основанием является KOH. В другом варианте осуществления основанием является KOH и не требуется растворитель и, таким образом, предпочтительно, если он не используется.
В кристаллизатор сначала подают водную взвесь, содержащую не менее 5 мас.%, более предпочтительно более 7 мас.% кристаллов мезотриона. Кристаллы мезотриона, содержащиеся во взвеси, в основном представляют собой кристаллы формы 1 мезотриона, т.е. не менее 80%, предпочтительно не менее 90%, более предпочтительно не менее 95 мас.% кристаллов мезотриона, содержащихся во взвеси, являются кристаллами формы 1. Затем щелочной кристаллизационный маточный раствор подают в кристаллизатор, значение pH поддерживается равным ≤4,0. Предпочтительно, если значение pH устанавливают равным ≤3,5, и более предпочтительно равным 3±0,5.
2
4
3
Регулирование pH предпочтительно проводят путем прибавления кислоты к раствору мезотриона. Предпочтительно, если кислотой является по меньшей мере одна кислота, выбранная из группы, включающей HCl, HSO, HNO и т.п.; более предпочтительно НСl.
В некоторых случаях, например, при pH, равном 4,0 или несколько меньшем, повышение температуры может способствовать кристаллизации формы 1.
Способ предпочтительно осуществлять при температуре, равной ≥25°С, более предпочтительно ≥40°С.
2
4
Вторым объектом настоящего изобретения является способ превращения формы 1 мезотриона в форму 2 мезотриона. Иногда становится желательной или необходимой перекристаллизация полученного мезотриона, поскольку он содержит неприемлемое количество формы 2 мезотриона. В этих случаях мезотрион смешивают с водой с образованием взвеси. Значение pH взвеси, содержащей неприемлемое количество формы 2 мезотриона, сначала увеличивают до >7, предпочтительно ≥9, и более предпочтительно - до значения в диапазоне от 9 до 13. Значение pH можно увеличить путем прибавления подходящего основания, например KOH, NaOH, пиридина, триэтиламина (ТЭА), Mg(OH), NHOH и т.п. Прибавление основания приводит к образованию соли мезотриона, которая обладает хорошей растворимостью, что приводит к переходу в раствор формы 2 мезотриона. Затем раствор подают в кристаллизатор, содержащий не менее 5 мас.%, предпочтительно более 7 мас.% кристаллов мезотриона преимущественно формы 1 при поддержании значения pH в кристаллизаторе равным 4,0 или менее.
Если этот раствор кристаллизуется в периодическом режиме и если прибавляют ацетонитрил или другие растворители, то образуется нежелательная форма 2 кристаллов. Однако если кристаллизацию этого вещества проводят в полунепрерывном или непрерывном режиме, даже при отсутствии растворителей, то полученный продукт содержит преимущественно кристаллы формы 1.
В одном варианте осуществления этого объекта настоящего изобретения форма 2 мезотриона была предварительно выделена и повторно суспендирована, например, в воде.
В одном варианте осуществления этого объекта настоящего изобретения форма 2 мезотриона образовалась при осуществлении технологии и не была выделена, поэтому она уже была суспендирована в маточном растворе.
Как отмечено выше в настоящем изобретении, настоящее изобретение основано на установлении того, что полунепрерывный или непрерывный способ кристаллизации, характеризующийся большой концентрацией кристаллов, обладающих необходимыми морфологическими характеристиками, можно использовать для обеспечения предпочтительного образования одной конкретной полиморфной формы, а не другой, или превращения одной полиморфной формы в другую.
В полунепрерывном способе кристаллизации, предлагаемом в настоящем изобретении, в кристаллизатор сначала подают водную взвесь, содержащую не менее 5 мас.%, более предпочтительно <7 мас.% кристаллов мезотриона. Кристаллы мезотриона, содержащиеся во взвеси, преимущественно являются кристаллами мезотриона формы 1, т.е. не менее 80%, предпочтительно не менее 90%, более предпочтительно не менее 95 мас.% кристаллов мезотриона в водной взвеси являются кристаллами формы 1. Обычно в кристаллизатор подают водную взвесь в количестве, составляющем от не менее 10% от объема кристаллизатора до примерно 50% от объема кристаллизатора. Значение pH взвеси равно от 2,5 до 4,0, предпочтительно от 2,5 до 3,5. Раствор мезотриона при pH выше 7, предпочтительно от 9 до 13 перекачивают в кристаллизатор с регулируемой скоростью. Значение pH в кристаллизаторе предпочтительно поддерживают равным от 2,5 до 4,0, предпочтительно от 2,5 до 3,5, путем прибавления кислоты, такой как 10% HCl. Когда уровень в кристаллизаторе достигает верхнего предельного значения, например 80% объема кристаллизатора, подачу мезотриона останавливают. Взвесь мезотриона удаляют из кристаллизатора, пока объем не достигнет нижнего предельного значения, обычно от 10 до 20% от объема кристаллизатора. Затем подачу мезотриона возобновляют. В этом режиме работы кристаллы мезотриона обладают необходимой морфологией кристаллической формы 1 даже если повторно растворившийся мезотрион кристаллизуется.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу полунепрерывной кристаллизации для получения полиморфной формы 1 мезотриона, указанный способ включает
a) начальную загрузку в кристаллизатор водной взвеси, содержащей не менее 5 мас.% кристаллов мезотриона, в которой не менее 80 мас.% кристаллов мезотриона, содержащихся во взвеси, являются кристаллами формы 1;
b) подачу раствора мезотриона при pH выше 7 в кристаллизатор с регулируемой скоростью при поддержании значения pH в кристаллизаторе равным от 2,5 до 4,0 путем прибавления кислоты;
c) остановку подачи раствора мезотриона, когда уровень в кристаллизаторе достигает верхнего предельного значения;
d) удаление взвеси мезотриона из кристаллизатора, пока объем не достигнет нижнего предельного значения объема кристаллизатора; и необязательно
e) возобновление подачи раствора мезотриона как на стадии b).
В способе непрерывной кристаллизации, предлагаемом в настоящем изобретении, сначала в кристаллизатор подают водную взвесь, содержащую не менее 5 мас.%, более предпочтительно <7 мас.% кристаллов мезотриона. Кристаллы мезотриона, содержащиеся во взвеси, преимущественно являются кристаллами формы 1 мезотриона, т.е. не менее 80%, предпочтительно не менее 90%, более предпочтительно не менее 95 мас.% кристаллов мезотриона в водной взвеси являются кристаллами формы 1. Обычно сначала в кристаллизатор подают водную взвесь в количестве, составляющем от не менее 10% от объема кристаллизатора до примерно 50% от объема кристаллизатора. Значение pH взвеси предпочтительно равно от 2,5 до 4,0, предпочтительно от 2,5 до 3,5. Раствор мезотриона при pH, равном выше 7, предпочтительно от 9 до 13, перекачивают в кристаллизатор с регулируемой скоростью. Значение pH в кристаллизаторе поддерживают равным от 2,5 до 4,0, предпочтительно от 2,5 до 3,5, путем прибавления кислоты, такой как 10% НСl. Когда уровень жидкости в кристаллизаторе достигает необходимого рабочего значения, объем жидкости в кристаллизаторе поддерживают при этом (постоянном) значении путем непрерывного удаления соответствующего количества взвеси. В этом режиме работы кристаллы мезотриона обладают необходимой морфологией кристаллической формы 1 даже если повторно растворившийся мезотрион кристаллизуется.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу непрерывной кристаллизации для получения полиморфной формы 1 мезотриона, указанный способ включает
a) начальную загрузку в кристаллизатор водной взвеси, содержащей не менее 5 мас.% кристаллов мезотриона, в которой не менее 80 мас.% кристаллов мезотриона, содержащихся во взвеси, являются кристаллами формы 1;
b) загрузку раствора мезотриона при pH выше 7 в кристаллизатор с регулируемой скоростью при поддержании значения pH в кристаллизаторе равным от 2,5 до 4,0 путем прибавления кислоты; и
c) поддержание объема жидкости в кристаллизаторе при постоянном значении путем непрерывного удаления соответствующего количества взвеси.
На фиг.1 приведена ПРРГ для формы 1 мезотриона. Данные ПРРГ для формы 1 мезотриона приведены в таблице 1.
Таблица 1
Данные ПРРГ для формы 1 мезотриона.
Положение пика (2-тэта)
Положение пика (межплоскостное расстояние)
Импульсов
8,52
10,34
13753
17,08
5,18
53322
17,43
5,08
39907
18,74
4,73
10146
19,04
4,66
8680
19,31
4,59
9582
19,52
4,54
7440
21,15
4,20
23786
25,73
3,46
42162
28,66
3,11
21081
На фиг.2 приведена ПРРГ для формы 2 мезотриона. Данные ПРРГ для формы 2 мезотриона приведены в таблице 2.
Таблица 2
Данные ПРРГ для формы 2 мезотриона.
Положение пика (2-тэта)
Положение пика (межплоскостное расстояние)
Импульсов
16,03
5,53
11611
16,19
5,47
11724
17,08
5,19
6426
17,49
5,07
7102
19,06
4,65
15782
19,61
4,52
58170
20,36
4,36
8117
20,64
4,30
9695
23,35
3,81
14881
28,53
3,13
36187
Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют некоторые из объектов настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения его объема. Если не указано иное, то во всем описании и формуле изобретения значения, выраженные в процентах, являются массовыми.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Периодическая кристаллизация без растворителя
Этот сравнительный пример не входит в объем настоящего изобретения и показывает, что периодическая кристаллизация повторно растворенных кристаллов мезотриона приводит к образованию кристаллов формы 2.
17 г кристаллов мезотриона прибавляли в реактор кристаллизации, содержащий 200 г воды. Затем прибавляли 9,9 г 25% раствора NaOH для повышения pH до 12,9 и растворения кристаллов мезотриона. Температуру поддерживали равной 25°C путем прокачивания воды из водяной бани через кожух реактора. Затем значение pH медленно уменьшали путем подачи в кристаллизатор 10% НСl с регулируемой скоростью. Когда значение pH становилось равными примерно 9,5, температуру повышали до 40°C. Затем прибавление кислоты возобновляли с небольшой регулируемой скоростью, пока значение pH не становилось равным 2,5. Анализ кристаллов показал, что они являлись кристаллами формы 2.
ПРИМЕР 2: Периодическая кристаллизация с растворителем
Этот сравнительный пример не входит в объем настоящего изобретения и показывает, что прибавление 5% ацетонитрила к повторно растворенному мезотриону при периодической кристаллизации приводит к образованию кристаллов формы 1.
17 г кристаллов мезотриона (0,05 молей) прибавляли в реактор кристаллизации, содержащий 200 г воды. Затем прибавляли 21 мл ТЭА (0,15 молей) и 11 мл ацетонитрила. Прибавляли ТЭА, чтобы лучше имитировать основные компоненты реального применяющегося раствора. В предшествующих исследованиях установлено, что прибавление только ТЭА без ацетонитрила приводит к кристаллам формы 2. Значение pH уменьшали путем прибавления HCl примерно до 4,5 и повторно увеличивали до 12 путем прибавления 25% раствора NaOH. Задачей этой стадии являлось более точное воспроизведение условий реальной технологии. Температуру поддерживали равной 25°C. Затем значение pH медленно уменьшали путем подачи в кристаллизатор 10% HCl с регулируемой скоростью. Когда значение pH становилось равными примерно 9,5, температуру повышали до 40°C. Затем прибавление кислоты возобновляли с небольшой регулируемой скоростью, пока значение pH не становилось равным 2,8. Анализ кристаллов показал, что они являлись кристаллами формы 1.
ПРИМЕР 3: Полунепрерывная кристаллизация без растворителя; мезотрион, растворенный с использованием NaOH
Этот пример показывает, что повторно растворенный мезотрион может кристаллизоваться в полунепрерывном режиме с образованием кристаллов формы 1 без использования растворителей. Для растворения кристаллов мезотриона, который подавали в виде раствора в кристаллизатор, использовали NaOH.
8% взвесь мезотриона готовили путем прибавления 32 г мезотриона к 400 г воды. Значение pH взвеси медленно увеличивали до 9 с помощью 20% NaOH, что приводило к растворению кристаллов. Полученный раствор использовали в качестве сырья для полунепрерывной кристаллизации. Отдельно готовили затравочную взвесь мезотриона, прибавляя в реактор кристаллизации 8 г влажных кристаллов преимущественно формы 1 вместе с 80 г воды. Температуру кристаллизатора поддерживали равной 40°C. Значение pH в кристаллизаторе автоматически поддерживалось равным 2,9 путем прибавления 10% HCl. Раствор, содержащий растворенный мезотрион, подавали в реактор со скоростью, равной примерно 1 мл/мин. Когда объем жидкости в реакторе становился равным примерно 250 мл, удаляли от 50 до 150 мл взвеси. Эту операцию повторяли, пока не закристаллизовывалось всего 1500 мл подаваемого раствора. Из реактора для исследования морфологии кристаллов отбирали твердые образцы разных взвесей. Анализ твердых образцов показал, что они являлись кристаллами формы 1.
ПРИМЕР 4: Полунепрерывная кристаллизация без растворителя; мезотрион, растворенный с использованием ТЭА
Этот пример показывает, что повторно растворенный мезотрион может кристаллизоваться в полунепрерывном режиме с образованием кристаллов формы 1 без использования растворителей. Для растворения кристаллов мезотриона, который подавали в виде раствора в кристаллизатор, использовали ТЭА.
8% взвесь мезотриона готовили путем прибавления 24 г мезотриона к 300 г воды. Значение pH взвеси медленно увеличивали с помощью ТЭА до растворения всех кристаллов мезотриона. Полученный раствор использовали в качестве сырья для полунепрерывной кристаллизации. Отдельно готовили затравочную взвесь мезотриона, прибавляя в реактор кристаллизации 10 г влажных кристаллов преимущественно формы 1 вместе со 100 г воды. Температуру кристаллизатора поддерживали равной 40°C. Значение pH в кристаллизаторе автоматически поддерживалось равным 2,9 путем прибавления 10% НСl. Раствор, содержащий растворенный мезотрион, подавали в реактор со скоростью, равной примерно 1 мл/мин. Когда объем жидкости в реакторе становился равным от 250 до 400 мл, удаляли такое количество взвеси, чтобы объем жидкости в реакторе уменьшался до 100 мл. Эту операцию повторяли, пока не закристаллизовывалось всего 1400 мл подаваемого раствора. Из реактора для исследования морфологии кристаллов отбирали твердые образцы разных взвесей. Анализ твердых образцов показал, что они являлись кристаллами формы 1.
ПРИМЕР 5: Полунепрерывная кристаллизация без растворителя; раствор мезотриона, полученный на промышленном предприятии
В этом примере способ полунепрерывной кристаллизации использовали для раствора мезотриона, полученного на промышленном предприятии. Закристаллизовавшийся продукт состоял из кристаллов формы 1.
Мезотрион получали на промышленном предприятии. Образцы отбирали выше по потоку от промышленного кристаллизатора. Значение pH образца доводили до 9 путем прибавления соответствующего количества 25% раствора NaOH. Этот раствор подавали в полунепрерывный кристаллизатор. Отдельно готовили затравочную взвесь мезотриона, прибавляя в реактор кристаллизации 8 г кристаллов мезотриона вместе со 100 г воды. Температуру кристаллизатора поддерживали равной 40°C. Значение pH в кристаллизаторе автоматически поддерживалось равным 2,9 путем прибавления 10% НСl. Раствор, содержащий растворенный мезотрион, подавали в реактор со скоростью, равной примерно 1,7 мл/мин. Когда объем жидкости в реакторе становился равным примерно 325 мл, удаляли такое количество взвеси, чтобы объем жидкости в реакторе уменьшался до 100 мл. Эту операцию повторяли, пока не закристаллизовывалось всего 2400 мл подаваемого раствора. Из реактора для исследования морфологии кристаллов отбирали твердые образцы разных взвесей. Анализ твердых образцов показал, что они являлись кристаллами формы 1.
Хотя выше подробно описаны только некоторые типичные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисты в данной области техники должны понимать, что в варианты осуществления настоящего изобретения можно внести многочисленные изменения без существенного отклонения от положений и преимуществ настоящего изобретения. Соответственно, все такие изменения считаются входящими в объем настоящего изобретения, который определяется приведенной ниже формулой изобретения.