Оценка способов приготовления гранулята для шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида

определения примеси никотиновой кислоты методом ВЭЖХ. Параллельно проводят хроматографирование РСО растворов никобоксила, нонивамида, капсаицина и никотиновой кислоты. Идентификацию компонентов устанавливают по времени удерживания. Отклонение в абсолютных значениях времени удерживания раствора РСО и определяемого компонента не должно превышать

±0,05 мин. Количественное содержание компонентов рассчитывают методом внешнего стандарта. Содержание никотиновой кислоты как продукта деструкции никобоксила в лекарственном препарате не должно превышать 0,15 мкг. Для проведения валидационной оценки разработанной методики было проведено количественное определение компонентов модельной смеси (табл. 2).

Таблица 1

Обработка хроматографических данных модельной смеси

Объект Параметр

t, мин W, мкл Rs W,^ мкл d, мкл А h, А W0 мкл S, А • мкл C, г/мл

Никотиновая кислота 1,60 0,26 - 0,24 0,110 1,09 2,08 0,13 0,270 2,330

Никобоксил 2,61 0,25 3,97 0,24 0,105 1,14 1,44 0,13 0,187 2,821

Нонивомид 4,13 0,32 5,3 0,29 0,130 1,12 0,87 0,16 0,139 0,443

Капсаицин 4,45 0,16 1,3 0,15 0,065 1,15 0,39 0,08 0,031 0,101

Таблица 2

Результаты количественного определения модельной смеси

Объект Взято Найдено Метрологические характеристики

Никобоксил 0,25015 0,25064 0,25018 0,24391 0,24732 0,25047 0,24996 X = 0,04092 S = 0,000899 S = 0,00037 AT = 0,000943 Е = ±2,3 %

Нонивамид 0,04010 0,04081 0,04112 0,03993 0,04089 0,04252 0,04025 X = 0,04092 S = 0,000899 Sx = 0,00037 AT = 0,000943 Е = ±2,3 %

Капсицин 0,00050 0,00051 0,00050 0,00052 0,00049 0,00049 0,00048 X = 4,98 • 10-4 S = 1,47 • 10-5 Sx = 6,01 • 10-6 AT = 1,5 • 10-5 Е = ±3,1 %

Кислота никотиновая 0,00405 0,00014 0,00016 0,00015 0,00014 0,00013 0,00014 X = 1,43 • 10-4 S = 1,03 • 10-5 Sx = 4,22 • 10-6 AT = 1,1 • 10-5 е = ±7,6 %

Установлено, что предлагаемая методика позволяет проводить количественное определение компонентов с относительной погрешностью определения для никобоксила - ±1,1 %; нонивамида - ±2,3; капсаицина - ±3,0 %. Относительная погрешность определения не превышает ±3,0 %. На основе валидационной оценки полученных результатов сделан вывод о том, что для разработанной методики отсутствует отягощение результатов систематической ошибкой, а относительная погрешность определения находится в пределах ошибки метода. Для получения результатов с относительной ошибкой определения, не превышающей ±3 %, достаточно провести только одно измерение.

Пятигорская государственная фармацевтическая академия

Проведенные исследования позволяют сделать заключение о возможности использования разработанной методики для определения никобоксила, нонивомида и капсаицина при совместном присутствии.

Литература

1. Лесин Г.Я. // Хим.-фармац. журн. 1996. Т. 30. № 1. С. 54-60.

2. Настойка перца стручкового ФС 42-1259-93. М., 1993.

3. Финалгон мазь НД 42-8300-98. М., 1998.

4. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / Под ред. В.Л. Багировой, В .А. Северцева. СПб., 2001. С. 110-128.

5. ШостенкоЮ.В. и др. // Хим.-фармац. журн. 1986. Т. 21. № 4. С. 41-44.

6. Государственная Фармакопея СССР. М., 1987. С. 95-113.

9 июня 2006 г.

УДК .615.217.1.014.21'47

ОЦЕНКА СПОСОБОВ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ГРАНУЛЯТА ДЛЯ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА

© 2006 г А.М. Шевченко

The estimation of three ways of reception granulate for sparkling tablets of drotaverine hydrochloride is lead: joint, separate and combined. It fixed, that on set of parameters of rate of loss of mass due to allocation of carboneum dioxide, time of dissolution and quality of solutions the most comprehensible is the combined way. Stability of a substance in the received tablets is proved to method TLC on absence of products of decomposing within 2 years of storage.

В ряде случаев, связанных с оказанием экстренной троте и полноте терапевтического эффекта становятся помощи, шипучие лекарственные формы благодаря быс- незаменимыми. Особенно это относится к болеутоляю-

щим, противовоспалительным, сердечно-сосудистым, спазмолитическим, влияющим на ЦНС и другим группам препаратов [1].

Дротаверин относится к группе миотропных спазмолитиков. В настоящее время этот препарат находит широкое применение в медицине и выпускается в ряде стран, в связи с чем целесообразным может быть широкое применение его воспроизведённых форм, в том числе шипучих таблеток.

Основная проблема при разработке технологии шипучих таблеток заключается в сохранении стабильности лекарственных веществ при введении в реакционную массу газообразующих компонентов. Изучение физико-химических свойств дротаверина показало, что этот препарат неустойчив к воздействию реакционных сред, особенно окислителей. Поэтому цель настоящей работы -выбор способа производства шипучих таблеток дрота-верина гидрохлорида, обеспечивающего максимальную стабильность субстанции в процессе хранения.

При получении гранулятов для шипучих таблеток возможны 3 варианта:

1. Совместная грануляция всех компонентов неводным раствором ВМВ [2].

2. Раздельная грануляция кислотных и карбонатных компонентов растворами ВМВ [3].

3. Комбинированный способ - совместная грануляция газообразующих компонентов неводным раствором ВМВ (с целью пассивации их поверхности) и отдельная грануляция остальных компонентов с нейтральным наполнителем раствором ВМВ в соответствующем растворителе [4].

С точки зрения простоты и экономичности первый способ был бы предпочтительнее, 2-й - более многопла-

новый, но не лишен недостатков (двухпоточная схема, длительность процесса, возможная мозаичность поверхности таблеток). Комбинированный способ позволяет минимизировать влияние влажности окружающей среды и повысить стабильность входящих ингредиентов, но имеет недостатки, присущие раздельному способу. В любом случае определяющим фактором выбора того или иного способа является стабильность лекарственных веществ.

В связи с малой массой действующего вещества (0,04) содержание вспомогательных веществ достигает 98,5 %. Они определяют основные технологические характеристики гранулята. Состав вспомогательных веществ в данном случае может быть традиционным: газообразующие компоненты (лимонная кислота безводная и гидрокарбонат натрия), наполнители (лактоза), корригенты (подсластители, ароматизаторы), вещества, обеспечивающие процесс таблетирования (связывающие ВМВ, скользящие). Для оценки стабилизирующей способности различных ВМВ при указанных способах получения гранулятов проводился расчет скорости потери их массы за счет выделения диоксида углерода. Скорость потери массы газообразующей смеси характеризует ее реакционную способность в процессе хранения и степень защиты компонентов от взаимного контакта [2]. При этом критическая скорость потери массы равна 4,5 • 10-6, %/с-1. Одно из требований к шипучим таблеткам и гранулам - быстрота растворения и возможная прозрачность получаемых растворов. Поэтому оценку полученных гранулятов проводили также по времени их растворения (5 г в 100 мл воды очищенной при 20 °С) и качеству получающихся растворов. Результаты приведены в таблице.

Оценка различных способов приготовления гранулятов и эффективности использования

различных ВМВ

Способ гранулирования Показатель № гранулирующего состава*

1 2 3 4 5 6

V, %/с-1 2,8-lü-6 2Д-10-6 1,2-Ю"6 0,8-Ю-6 1,5-Ю"6 2,6-10HS

1 Время растворения, с 20 24 62 115 45 15

Качество раствора** +++ ++ - -- + ++ +

V, % / с-1 3,4-Ю-6 2,8-Ю-6 1,3-Ю"6 1Д-10-6 1,8-Ю"6 3,1-Ю"6

2 Время растворения, с 24 28 70 122 55 18

Качество раствора* +++ ++ - -- + ++ +

V, % / с-1 1,7-Ю"6 1,2-10г6 0,7-Ю-6 0,5-Ю-6 0,8-Ю-6 1,6-Ю"6

3 Время растворения, с 16 20 68 136 64 22

Качество раствора* ++ + ++ - -- + ++ +

Примечание. * - гранулирующие составы: 1 - р-р ПВП с/м 10%-й спиртовый; 2 - р-р коллидона 25 10%-й спиртовый; 3 - р-р колли-дона 90 5%-й спиртовый; 4 - р-р шеллака 5%-й спиртовый; 5 - р-р колликута (МАЕ 100 Р) 10%-й спиртовый; 6 - р-р плаздона (8 630) 10 % спиртовый. **: +++ - раствор прозрачен, без осадка; ++ - легкая опалесценция; + - опалесценция; - - мутность; — - хлопьевидная взвесь;---- хлопьевидная взвесь, осадок.

Из таблицы следует, что максимальная стабильность гранулятов достигается при использовании спиртовых растворов шеллака и коллидона 90 при всех способах грануляции, однако время их растворения и качество получающихся растворов были неудовлетворительны. Наиболее приемлемые результаты с точки зрения защиты взаимореагирующих компонентов, времени растворения и качества растворов получены при комбинированном способе грануляции спиртовыми растворами

поливинилпирролидона среднемолекулярного (ПВП, с/м), коллидона 25 и плаздона 8630.

Из гранулятов, полученных комбинированным способом с помощью 10%-го спиртового раствора ПВП, с/м, на лабораторном прессе при давлении 120 МПа получали модельные таблетки диаметром 20 мм, которые упаковывали в полиэтиленовые пеналы с влагопоглотителем. Анализ возможных продуктов разложения в процессе хранения проводили с помощью метода ТСХ. Для это-

го хлороформное извлечение из порошка таблеток наносили на линию старта пластинок «Сорбфил УФ 254», которые подсушивали и хроматографировали в системе бензол - метанол - аммиака раствор концентрированный (40:8:0,1). Суммарное содержание примесей, оцененное по совокупности величины и интенсивности окраски их пятен на хроматограмме в сравнении с пятнами на хрома-тограммах свидетеля (стандартный образец дротаверина гидрохлорида), в течение 2 лет хранения не превышало 1,0 %, что допустимо нормативной документацией (НД).

Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования разработанного нами комбинированного способа грануляции для получения шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида и послужили основанием для разработки. Проведенный сравнительный анализ фармакокинетических параметров показал, что

Пятигорская государственная фармацевтическая академия

при введении шипучих таблеток максимальная концентрация дротаверина гидрохлорида в крови подопытных животных достигается в 2 раза быстрее, чем при введении обычных таблеток [5].

Литература

1. Шевченко А.М. // Успехи современного естествознания. 2003. № 1. С. 68-72.

2. ШевченкоА.М., Степанова Э.Ф., БогдашевН.Н. // Фармация. 2004. № 1. С. 32-34

3. А.С. 1741804 СССР. 1992. МКИ А 61К 31/60. Способ производства сухих шипучих напитков.

4. Пат. 2271729 РФ. МПК А 23Ь К 2/38. Композиция для получения минерализованной воды.

5. Шевченко А.М., Степанова Э.Ф., Погорелый В.Е. // Ку-банский науч. мед. вестн. 2005. № 3-4. С. 36-37.

9 июня 2006 г.

УДК 615.453.6:612.392

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ МОРСКОЙ КАЛЬЦИЙ И ВИТАМИН Д3

© 2006 г. А.М. Шевченко, И.А. Атласова

On the basis of studying technological and physical and chemical characteristics of 8 modelling structures granulate (bulk weight, pressing characteristic, pressure of pushing out, acid-neutralizing capacity, рН, etc.) the most comprehensible structures of developed sparkling tablets with

В районах Крайнего Севера, где неблагоприятные условия внешней среды (низкая температура, полярная ночь), а также изменение традиционного питания инициируют дефицит макроионов и витаминов в организме, особенно остро стоит проблема лечения кальци-ево-минеральной и витаминной недостаточности [1]. Например, в Якутии чрезвычайно высокая заболеваемость рахитом и остеопорозом, связанная с дефицитом витамина Д3 и ионов кальция.

Сегодня нельзя не отметить достаточно широкий ассортимент лекарственных средств и БАД к пище, содержащих кальций [2]. Особую группу составляют БАД к пище «Морской кальций детский», выпускаемый ООО «Экомир», г. Москва, которые производятся на основе биоусвоенного карбоната кальция, содержащегося в раковинах моллюсков или гребешков, добытых в экологически чистых акваториях Северных морей.

Цель настоящей работы - разработка шипучих таблеток, содержащих морской кальций и витамин Д3. Для этого необходимо было изучить технологические характеристики субстанции, провести выбор вспомогательных веществ, обеспечивающих оптимальное качество разрабатываемых таблеток. Изучение свойств субстанции морской кальций, представляющей собой измельченные раковины моллюсков показало, что это - аморфный тяжелый порошок (насыпная масса 0,71 г/см3) белого цвета, неоднородный по размеру частиц (0,11,0 мм). Получение таблеток из такой субстанции, тем более шипучих, возможно только с использованием предварительного тонкого помола до размера частиц не более 0,1 мм. Для выбора количественного и качественного состава вспомогательных веществ (газообразующих, связывающих и скользящих) нами составлено 8 модельных прописей гранулятов, показанных в табл. 1.

Таблица 1

Состав модельных гранулятов для шипучих таблеток «Морской кальций-Д3»

sea calcium and vitamin D3 are determined

Наименование компонентов Количество компонентов в различных составах, г

1 2 3 4 5 6 7 8

Морской кальций 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8

Витамин Д3 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005

Кислота аскорбиновая 0,05 0,1 0,15 0,2 0,05 0,1 0,15 0,2

Кислота лимонная 1,3 1,2 1,1 1,05 1,3 1,2 1,1 1,05

Натрия гидрокарбонат 1,0 0,9 0,8 0,75 1,2 1,1 1,0 0,95

Коллидон 25* 0,01 0,01 0,01

ПВП с/м* 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01

Полиэтилен-гликоль 6000 0,12 0,10 0,08 0,07

Полиэтилен-гликоль 4000 0,12 0,10 0,08 0,07

* Указанные ВМВ использовались в качестве связывающих веществ в виде 10%-х спиртовых растворов.