Особенности течения рака молочной железы в сочетании с беременностью (обзор литературы)

ОНКОПАТОЛОГИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

Особенности течения рака молочной железы в сочетании с беременностью [обзор литературы)

С. А. Леваков, Е.И. Боровкова

Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

В статье даны основы эпидемиологии геста-ционного рака молочной железы. Кроме того, описана диагностика данной патологии во время беременности и врачебная тактика при выявлении рака молочных желез во время беременно-

сти и лактации. Даны рекомендации по грудному вскармливанию и описаны перспективы наступления будущей беременности для молодых женщин, больных раком молочной железы.

Ключевые слова:

рак молочной железы, беременность, диагностика, лечение

Features breast cancer state combined with pregnancy

S.A. Levakov, E.I. Borovkova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Professional Development Ibstitute

In this article basis of breast cancer epidemiology is given. This pathology diagnosis during pregnancy and medical tactics for breast cancer identifying during pregnancy and service period are described.

Guidelines for breast feeding are given and future pregnancy perspectives for young women with breast cancer are described.

Key words:

breast cancer, pregnancy, diagnosis , treatment

Гестационный рак молочной железы (или связанный с беременностью рак молочной железы) - это рак молочной железы, впервые диагностируемый во время беременности, или в первый год после родов, или в любое время на фоне лактации. Существует ограниченное число проспективных данных об особенностях диагностики, лечения и исходах рака молочной железы, выявленного во время беременности. Большая часть клинических данных ограничивается ретроспективными исследованиями [1].

Ведение беременных с онкопатологией молочной железы должно осуществляться в соответствии с разработанными принципами для небеременных женщин, но с учетом возможного тератогенного и эмбриотокси-ческого действия системной химиотерапии и с исключением лучевой терапии. Вопрос о прерывании беременности при выявлении рака молочной железы возможен только в I триместре [39].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак молочной железы - один из самых распространенных видов рака у небеременных женщин и у беременных. До 20% случаев заболевания раком молочной железы у женщин связаны с беременностью, но выявляются до 50 лет менее чем в 5% случаев [1]. Связанный с беременностью, или гестационный, рак молочной железы является относительно редким событием. Заболеваемость составляет от 15 до 35% на 100 000 родов, меньшее количество случаев рака молочной железы диагностируется во время беременности, а не в первый год после родов [2, 34, 35, 39]. Установлено, что чем больше возраст первобеременной, тем выше вероятность развития заболевания, связанного с беременностью [35]. Для женщин с генетической предрасположенностью к раку груди, носительниц мутаций BRCA2 (но не с BRCA1), нивелирован защитный эффект от наличия в анамнезе беременностей и кормления грудью [11]. Беременность сама по себе

может временно повысить риск развития рака молочной железы, несмотря на ее долгосрочное протективное действие в отношении данного заболевания [40].

Большинство случаев рака молочной железы у беременных представлены протоковой аденокарциномой. Связанный с беременностью рак груди является преимущественно низкодифференцированным, и диагноз чаще всего устанавливается на поздней стадии заболеваний [28, 33]. Кроме того, у больных раком молочной железы, связанным с беременностью, чаще развивается инфиль-тративный процесс [39].

Большинство исследователей отмечают, что для геста-ционного рака молочной железы характерна более низкая экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов по сравнению с онкопатологией молочной железы вне беременности (около 25% по сравнению с 55-60%) [28, 33]. Кроме того, была выявлена повышенная экспрессия человеческого рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2) [17].

Диагностика рака молочной железы во время беременности затруднена в связи с происходящими гестационными физиологическими изменениями ее структуры. Физиологические изменения, сопутствующие беременности (такие, как нагрубание и отечность молочных желез), могут затруднять интерпретацию полученных результатов исследования и ограничивать информативность маммографии [1].

Онкологическая настороженность должна быть всегда при выявлении у беременной или кормящей женщины образований молочных желез. Если локальное уплотнение молочной железы сохраняется более 2 нед, необходимо проведение биопсии, хотя большинство из них (80%) подтвердит доброкачественный характер образования [12]. Дифференциальный диагноз рака молочной железы у беременных или кормящих женщин проводится между эпителиальным раком, аденомой, фиброаденомой, фиброзно-кистозной болезнью, очаговой гиперплазией, ретенционными кистами (галактоцеле), абсцессом, липомой, гамартомой и значительно реже с лейкозом, лимфо-мой, саркомой, невриномой или очагами туберкулеза [39].

Проведение маммографии не противопоказано во время беременности, поскольку средняя доза облучения составляет от 200 до 400 мрад, что безопасно при проведении дополнительного экранирования живота [10]. Чувствительность метода снижается во время беременности, что связано с большей концентрацией жидкости в тканях и снижением контрастности жировой ткани при беременности или лактации. Тем не менее данные показывают, что маммография достаточно чувствительный метод для диагностики рака молочной железы в период беременности и лактации [42].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез - первый метод диагностики и дифференциальной диагностики потенциально доброкачественного или злокачественного процесса; оно также важно для уточнения структуры жидкостного или солидного образования без риска облучения для плода [3, 42].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) недостаточно изучена в диагностике рака молочной железы у беременных или кормящих женщин. Каких-либо вредных

последствий от проведения МРТ во время беременности не зарегистрировано, но, согласно рекомендациям радиологов (National Radiological Protection Board), МРТ следует избегать в I триместре беременности, если это возможно, поскольку существует ограниченный опыт оценки безопасности в период органогенеза [36].

Проведение МРТ с контрастом более информативно, чем маммография, для обнаружения инвазивного рака молочной железы, особенно у женщин с плотной тканью железы. Но применение гадолиния ограничено из-за длительного периода его полувыведения у плода и отсутствия информации о его безопасности [38].

При выявлении клинически подозрительного образования молочной железы показано проведение биопсии для установления окончательного диагноза, независимо от того, беременна ли женщина, или кормит грудью и каковы результаты маммографии или УЗИ [16]. При выявлении увеличенных лимфатических узлов также показано проведение УЗИ и пункционной биопсии.

Как отмечалось выше, связанный с беременностью рак молочной железы, как правило, диагностируется на поздних стадиях. Вне беременности, при подозрении на III или IV стадии заболевания необходимо проводить полное рентгенографическое обследование для исключения отдаленных метастазов. При локализованном процессе или ранней стадии заболевания не требуется оценка отдаленных метастазов в легкие, печень, кости и головной мозг, поскольку вероятность их на ранней стадии заболевания крайне низка.

Во время беременности проведение рентгена грудной клетки необходимо для исключения метастазов в легкие. Обязательныо экранирование живота, хотя нет сравнительных клинических данных о безопасности проведения данной процедуры с экранированием и без него. Расчетные дозы для плода при рентгене грудной клетки составляют 0,06 мрад [7].

Проведение компьютерной томографии (КТ) грудной клетки следует избегать во время беременности в связи с большой общей дозой облучения. Если необходимо проведение дальнейшего обследования, предпочтение следует отдавать МРТ без контрастирования.

УЗИ органов брюшной полости проводится для исключения метастазов в печень. Процедура абсолютно безопасна для беременных, но метод менее чувствительный, чем КТ или МРТ [31]. КТ-сканирование брюшной полости или таза, как правило, не проводится во время беременности в связи с дозой облучения (табл. 1). По данным National Radiological Protection Board, МРТ следует избегать в I триместре беременности, если это возможно, поскольку существует ограниченный опыт оценки его безопасности в период органогенеза [36]. Для исключения метастазов в головной мозг «золотым стандартом» является также проведение МРТ без контрастирования.

Для выявления метастазов в кости проводится радио-нуклидное сканирование костей малыми дозами, которое безопасно во время беременности, так как уровень облучения для плода не превышает 0,08 рад. Однако проведение сканирования костей возможно только при подозрении на метастатический процесс. В качестве альтернативы со-

Таблица 1. Расчетные дозы облучения для плода

Процедура | Доза для плода, мрад

Рентген грудной клетки (прямые и боковые проекции) <1

Пиелограмма в/в 400-900

Бариевая клизма 700-1600

Рентген шейного отдела позвоночника <1

Рентген грудного отдела позвоночника <1

Рентген поясничного отдела позвоночника 400-600

Рентген пояснично-крестцовой области 200-600

Рентген бедра 100-400

Рентген зубов 0,01

Маммография Ничтожно мало

Церебральная ангиография <10

КТ груди 30

КТ брюшной полости 250

Перфузионное сканирование легких с 99Тс 6-12

Сканирование легочной вентиляции 1-19

Ангиография легких через бедренную вену 221-374

Ангиография легких через плечевую вену <50

стояние опорно-двигательного аппарата может быть оценено с помощью МРТ без контрастирования. Поскольку метастазы рака груди распространяются преимущественно в красный костный мозг, визуализация осевого скелета (позвоночник, кости таза, ребра, грудина) включает около 80% всех метастатических узлов [31].

Безопасность проведения рентгенограмм скелета во время беременности до конца не определена. Раньше рентгенологическое исследование костей таза проводилось в конце беременности в качестве пельвиометрии и сопровождалось общей дозой облучения для плода в пределах 1 рад. Установлено, что даже низкие уровни ионизирующего излучения могут увеличить риск развития лейкемии у новорожденных (см. табл. 1). Одним из возможных маркеров метастатического процесса в костях является уровень щелочной фосфатазы в крови. Однако на фоне беременности отмечается физиологическое повышение этого показателя в связи с его плацентарным синтезом.

Ведение беременности у пациенток с онкопатологи-ей молочной железы требует тщательного и постоянного контроля и совместной работы врача акушера-гинеколога и врача-онколога. Подтверждение срока беременности и расчет предполагаемой даты родов крайне важны, так как эти показатели определяют лечебную тактику.

Онкологическая настороженность должна быть всегда при выявлении образований молочной железы у беременных и кормящих. УЗИ молочных желез и маммография должны быть произведены при выявлении любых подозрительных образований в молочной железе. Для постановки окончательного диагноза в обязательном порядке проводится биопсия образования независимо от того, какой срок беременности и какие данные были получены по УЗИ и маммографии.

ВРАЧЕБНАЯ ТАКТИКА

При выявлении рака молочных желез во время беременности и лактации показано проведение оперативного

лечения. Мастэктомия - метод выбора в случае пролонгации беременности, даже для женщин с I и II стадиями заболевания [39]. Реконструкция молочной железы должна быть отложена до послеродового периода. Удаление подмышечных лимфатических узлов с биопсией контрлатеральных узлов обязательно, оно позволяет оценить прогноз эффективности терапии [5].

Операция с сохранением молочной железы может быть эффективной при последующем проведении адъю-вантной или неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии после родов [4]. Проведение лучевой терапии во время беременности следует избегать в связи с потенциальным риском для плода. Существует 4 категории радиационных последствий для плода: потери беременности (выкидыш или мертворождение); пороки развития; нарушения роста и развития; развитие мутагенных и канцерогенных эффектов [24]. Стандартные дозы облучения, используемые в терапии рака молочной железы, составляют от 46 до 60 Гр. Было подсчитано, что применение 50 Гр внешнего облучения сопровождается проникновением к плоду в I триместре от 0,04 до 0,15 Гр, а в III триместре до 2 Гр [18]. Для плода до 16 нед беременности порог возможного пренатального воздействия радиации составляет от 0,10 до 0,20 Гр (10-20 рад) [41]. После 16 нед беременности этот порог достигает 0,500,70 Гр (50-70 рад).

СИСТЕМНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Согласно последним данным, проведение системной химиотерапии относительно безопасно со II триместра беременности [13, 32]. Дозы применяемых препаратов не отличаются от схем вне беременности, однако отмечено, что на фоне беременности меняется характер распределения лекарственного средства [14]. Специфика фармакокинетики и фармакодинамики связана:

с увеличением объема циркулирующей крови, функции почек (гиперфильтрация почек) и печени,

что приводит к увеличению клиренса препарата и снижению его концентрации в плазме;

снижением моторики ЖКТ, что приводит к снижению всасывания препаратов при пероральном приеме;

снижением концентрации альбумина в плазме, что приводит к увеличению концентрации несвязанного активного препарата;

появлением «третьего пространства» - амниотиче-ской жидкости;

развитием множественной лекарственной устойчивости в связи с появлением р-гликопротеина фе-тального происхождения, который вырабатывается для защиты плода.

Проведение химиотерапии ограничено в I триместре беременности, особенно в период органогенеза (от 5 до 10 нед), в связи с потенциальным 15-20%-ным увеличением риска развития врожденных и хромосомных аномалий, мертворождений и выкидышей (по сравнению с 2-3% в популяции) [19]. Частота врожденных пороков незначительна при назначении химиотерапии во II или III триместре, однако ассоциируется с развитием задержки роста плода, риском преждевременных родов и низкой массой при рождении примерно у 50% детей [14, 32, 39]. В связи с этим проведение системной химиотерапии должно быть максимально отложено. У женщин с плохим прогнозом рака молочной железы необходимо начинать химиотерапию незамедлительно. В ряде исследований было показано, что промедление в начале химиотерапии от 3 до 6 мес приводит к увеличению риска возникновения метастазов от 5 до 10%.

Химиотерапию не следует назначать за 3-4 нед до родов, чтобы не вызвать развитие миелосупрессии у плода и, как следствие, сепсис и перинатальную смертность. При выявлении рака молочной железы у беременной показана пролонгация беременности до периода жизнеспособности плода в 34 нед с последующим родоразрешением.

Многие цитостатические препараты, особенно алкилиру-ющие агенты, экскретируются с грудным молоком. При использовании циклофосамида на фоне грудного вскармливания у детей может развиться неонатальная нейтропения. Как правило, грудное вскармливание не рекомендовано пациенткам, проходящим системную химиотерапию.

Большинство химиотерапевтических препаратов, используемых в лечении рака молочной железы, по классификации FDA относятся к категории D, а это означает, что препараты противопоказаны во время беременности в связи с доказанным тератогенным действием. Риски для невынашивания беременности, внутриутробной гибели плода и формирования серьезных пороков развития максимальны при проведении химиотерапии в I триместре. Вне этого периода большинство агентов обладают низким уровнем риска.

Наиболее часто используемыми схемами лечения беременных с онкопатологией молочной железы является назначение доксорубицина с циклофосфамидом или с фто-рурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом [14, 20]. Хотя опыт применения производных антрациклина во время

беременности указывает на их относительную безопасность и эффективность, количество наблюдений пока недостаточно [37]. Циклофосфамид и доксорубицин проникают в грудное молоко, поэтому кормление грудью противопоказано при их применении в схеме химиотерапии.

В 2010 г. было сообщено о 40 случаях применения так-санов во время беременности (паклитаксел - в 21, доце-таксел - в 16 и оба препарата - в 3 случаях) [29]. Однако данных о безопасности и эффективности этих препаратов пока недостаточно.

Применение трастузумаба во время беременности противопоказано по данным FDA, так как может привести к развитию маловодия, гипоплазии легких, скелетных дисплазий и неонатальной смертности [43].

Лапатиниб - обратимый ингибитор тирозинкиназы, применяется при ErbB2/HER2-позитивном распространенном раке молочной железы, достоверно и значимо снижает риск прогрессирования заболевания, а также риск метастазирования в головной мозг. Однако информации о применении препарата во время беременности пока недостаточно [23].

Применение метотрексата следует избегать на всех сроках беременности из-за его абортивного и тератогенного эффекта. Хотя нет доказательств того, что цисплатин (и кар-боплатин) опасен для применения во время беременности, более высокие его уровни в организме матери и плода, возникающие на фоне физиологической гипоальбуминемии, могут увеличить риск развития токсического действия.

Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERMs), таких как тамоксифен, в течение беременности не рекомендовано. Их использование ассоциируется с вагинальными кровотечениями, невынашиванием беременности, врожденными пороками развития и смертью плода [22]. Кроме того, отсутствуют сведения об отдаленных эффектах препарата тамоксифен на риск развития гинекологических опухолей у девочек. В эксперименте применение тамоксифена у беременных крыс приводило к увеличению частоты развития рака молочной железы у женского потомства [22]. Применение ингибиторов ароматазы противопоказано при беременности (FDA, категория X). Кроме того, применение тамоксифена противопоказано и на фоне лактации [30].

Вопрос о возможности пролонгирования беременности необходимо решать индивидуально. Прерывание беременности на ранних сроках не улучшает отдаленных результатов терапии гестационного рака молочной железы. Имеется ограниченное количество публикаций, свидетельствующих об улучшении показателей 5-летней выживаемости для пациенток, которым было проведено прерывание беременности при выявлении рака молочной железы. Однако эти исследования ретроспективны и не учитывают возможной погрешности в связи с различными стадиями заболевания [18].

При решении вопроса о возможном пролонгировании или прерывании беременности пациентка должна быть осведомлена о возможном токсическом воздействии на плод химиотерапевтических препаратов, прогнозе средней продолжительности жизни у пациенток с онко-

патологией молочной железы и о возможностях сохранения репродуктивной функции.

Вопрос о том, что выявление гестационного рака молочной железы прогностически менее благоприятно, нежели выявление заболевания вне беременности, остается спорным. По данным последних исследований, наличие беременности не влияет на прогноз заболевания [6, 25]. При сравнении 300 беременных пациенток с онкопатологией молочной железы с 870 женщинами с онкопатологией молочной железы вне беременности не выявлено существенных различий в показателях прогрессирования заболевания (OR=1,34; 95% CI 0,93-1,91) или общей выживаемости (OR=1,19; 95% CI 0,73-1,93) [6]. В когортном исследовании 75 женщин, которые получали стандартную химиотерапию в течение II и III триместров, были отмечены лучшие показатели 5-летнего безрецидивного течения (72 против 57%) по сравнению с небеременными пациентками того же возраста и с той же стадией заболевания [25]. Однако, по данным опубликованного в 2012 г. метаанализа, включавшего свыше 3000 случаев гестационного рака молочной железы и 37 100 случаев рака молочной железы вне беременности, было доказано, что наличие рака молочной железы на фоне беременности ассоциировано с более высоким риском смерти (HR=1,44; 95% ДИ 1,27-1,63) в первую очередь для женщин, больных раком, впервые диагностированным в послеродовом периоде (HR=1,84, 95% CI 1,28-2,65), а не во время беременности (HR=1,29; 95% ДИ 0,72-2,24) [7].

ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ

Допустимо сохранение грудного вскармливания контрлатеральной молочной железой, но в случае отсутствия

приема химиопрепаратов [8]. При этом процесс лактации не влияет на эффективность лучевой терапии [27], хотя отмечается значительное снижение количества секретируе-мого молока. Кормление из облученной груди не рекомендуется в связи с высоким риском развития мастита.

БЕРЕМЕННОСТЬ ПОСЛЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Перспектива наступления будущей беременности важна для молодых женщин, больных раком молочной железы. Большинство исследователей, в том числе на основании 4 крупных рандомизированных исследований, пришли к выводу, что наступление беременности у женщин, прошедших курс успешного лечения рака молочной железы, не ухудшает прогноз в отношении риска рецидива рака [15]. Метаанализ этих исследований (1244 беременных с онкопатологией груди в анамнезе и 18 000 пациенток с онкопатологией груди в анамнезе и без беременности) показал, что беременность у женщин, перенесших рак груди, не существенно влияет на выживание и, возможно, оказывает защитный эффект [9]. У 42% женщин, которые забеременели после проведенного курса терапии рака молочной железы, отмечено снижение риска смерти ^=0,58) по сравнению с женщинами, у которых не наступала беременность. Однако это пока не позволяет рекомендовать пациенткам планировать беременность для улучшения прогноза по продолжительности жизни после перенесенного заболевания [21, 26]. Необходимо учитывать, что большинство рецидивов рака молочной железы происходит в течение первых 2 лет после первоначального диагноза и лечения.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Леваков Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: kаf.ag.fppov@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА_

1. Anderson B.O., Petrek J.A., Byrd D.R. et al. Pregnancy influences breast cancer stage at diagnosis in women 30 years of age and younger // Ann. Surg. Oncol. - 1996. -Vol. 3. - P. 204.

2. Andersson T.M., Johansson A.L., Hsieh C.C. et al. Increasing incidence of pregnancy-associated breast cancer in Sweden // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 114. - P. 568.

3. Ahn B.Y., Kim H.H., Moon W.K. et al. Pregnancy- and lactation-associated breast cancer: mammographic and sonographic findings // J. Ultrasound Med. - 2003. -Vol. 22. - P. 491.

4. Annane K., Bellocq J. P., Brettes J. P., Mathelin C. Infiltrative breast cancer during pregnancy and conservative surgery // Fetal Diagn. Ther. - 2005. -Vol. 20. - P. 442.

5. Amant F., Deckers S., Van Calsteren K. et al. Breast cancer in pregnancy: recommendations of an international

consensus meeting // Eur.J. Cancer. - 2010. - Vol. 46. -P. 3158.

6. Amant F., von Minckwitz G., Han S.N. et al. Prognosis of women with primary breast cancer diagnosed during pregnancy: results from an international collaborative study // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 2532.

7. Azim H.A. Jr, Santoro L., Russell-Edu W. et al. Prognosis of pregnancy-associated breast cancer: a meta-analysis of 30 studies // Cancer Treat. Rev. - 2012. - Vol. 38. - P. 834.

8. Azim H.A., Bellettini G., Liptrott S.J. et al. Breastfeeding in breast cancer survivors: pattern, behavior and effect on breast cancer outcome // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, suppl. 8. - P. viii89 (abstr 251P).

9. Azim H.A. Jr, Santoro L., Pavlidis N. et al. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a metaanalysis of 14 studies // Eur.J. Cancer. - 2011. - Vol. 47. -P. 74.

10. Behrman R.H., Homer M.J., Yang W.T., Whitman G.J. Mammography and fetal dose // Radiology. -2007. - Vol. 243. - P. 605; author reply 605.

11. Cullinane C.A., Lubinski J., Neuhausen S.L. et al. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers // Int.J. Cancer. - 2005. -Vol. 117. - P. 988.

12. Collins J.C., Liao S., Wile A.G. Surgical management of breast masses in pregnant women // J. Reprod. Med. -1995. - Vol. 40. - P. 785.

13. Cardonick E., Gilmandyar D., Somer R.A. Maternal and neonatal outcomes of dose-dense chemotherapy for breast cancer in pregnancy // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 1267.

14. Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy // Lancet Oncol. - 2004. - Vol. 5. - P. 283.

15. de Bree E., Makrigiannakis A., Askoxylakis J. et al. Pregnancy after breast cancer. A comprehensive review // J. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 101. - P. 534.

16. Dominici L., Kuerer H., Babiera G. et al. Wound complications from surgery in pregnancy-associated breast cancer. American Society of Breast Surgeons Annual Meeting. - 2009.

17. Elledge R.M., Ciocca D.R., Langone G., McGuire W.L. Estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2/neu protein in breast cancers from pregnant patients // Cancer. - 1993. - Vol. 71. - P. 2499.

18. GemignaniM.L., Petrek J.A., Borgen P.I. Breast cancer and pregnancy // Surg. Clin. North Am. - 1999. - Vol. 79. -P. 1157.

19. Germann N., Goffinet F., Goldwasser F. Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. - P. 146.

20. Hahn K.M., Johnson P.H., Gordon N. et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero // Cancer. - 2006. -Vol. 107. - P. 1219.

21. Helewa M., Lvesque P., Provencher D. et al. Breast cancer, pregnancy, and breastfeeding // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2002. - Vol. 24. - P. 164.

22. Isaacs R.J., Hunter W., Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy -case report and literature review // Gynecol. Oncol. -2001. - Vol. 80. - P. 405.

23. Kelly H., Graham M., Humes E. et al. Delivery of a healthy baby after first-trimester maternal exposure to lapatinib // Clin. Breast Cancer. - 2006. - Vol. 7. - P. 339.

24. Kal H.B., Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction // Lancet Oncol. - 2005. -Vol. 6. - P. 328.

25. Litton J.K., Warneke C.L., Hahn K.M. et al. Case control study of women treated with chemotherapy for breast cancer during pregnancy as compared with nonpregnant patients with breast cancer // Oncologist. - 2013. - Vol. 18. - P. 369.

26. Largillier R., Savignoni A., Gligorov J. et al. Prognostic role of pregnancy occurring before or after treatment of early

breast cancer patients aged <35 years: a GET (N) A Working Group analysis // Cancer. - 2009. - Vol. 115. - P. 5155.

27. Moran M.S., Colasanto J.M., Haffty B.G. et al. Effects of breast-conserving therapy on lactation after pregnancy // Cancer J. - 2005. - Vol. 11. - P. 399.

28. Middleton L.P., Amin M., Gwyn K. et al. Breast carcinoma in pregnant women: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features // Cancer. - 2003. - Vol. 98. - P. 1055.

29. Mir O., Berveiller P., Goffinet F. et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 425.

30. National Library of Medicine drug and lactation database, LactMed. http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/ htmlgen? LACT (Accessed on July 09, 2012).

31. Nicklas A.H., Baker M.E. Imaging strategies in the pregnant cancer patient // Semin. Oncol. - 2000. -Vol. 27. - P. 623.

32. Ring A.E., Smith I.E., Jones A. et al. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals // J. Clin. Oncol. - 2005. -Vol. 23. - P. 4192.

33. Reed W., Hannisdal E., Skovlund E. et al. Pregnancy and breast cancer: a population-based study // Virchows Arch. - 2003. - Vol. 443. - P. 44.

34. Smith L.H., Danielsen B., Allen M.E., Cress R. Cancer associated with obstetric delivery: results of linkage with the California cancer registry // Am.J. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 189. - P. 1128.

35. Stensheim H., M0ller B., van Dijk T., Fossa S.D. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 45.

36. Shellock F.G., Crues J.V. MR procedures: biologic effects, safety, and patient care // Radiology. - 2004. -Vol. 232. - P. 635.

37. Turchi J.J., Villasis C. Anthracyclines in the treatment of malignancy in pregnancy // Cancer. - 1988. - Vol. 61. -P. 435.

38. Talele A.C., Slanetz P. J., Edmister W.B. et al. The lactating breast: MRI findings and literature review // Breast J. - 2003. - Vol. 9. - P. 237.

39. Woo J.C., Yu T., Hurd T.C. Breast cancer in pregnancy: a literature review // Arch. Surg. - 2003. - Vol. 138. - P. 91.

40. Wohlfahrt J., Andersen P.K., Mouridsen H.T., MelbyeM. Risk of late-stage breast cancer after a childbirth // Am.J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 153. - P. 1079.

41. www.bt.cdc.gov/radiation/prenatalphysician. asp (Accessed on July 09, 2012).

42. Yang W.T., Dryden M.J., Gwyn K. et al. Imaging of breast cancer diagnosed and treated with chemotherapy during pregnancy // Radiology. - 2006. - Vol. 239. - P. 52.

43. Zagouri F., Sergentanis T.N., Chrysikos D. et al. Trastuzumab administration during pregnancy: a systematic review and meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. -2013. - Vol. 137. - P. 349.