Антибиотикорезистентность: пути решения проблемы в многопрофильном стационаре

АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ: ПУТИ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ

Гусаров В.Г., Замятин М.Н., Теплых Б.А., Оприщенко И.В., УДК: 615.015.8:615.33

Гогиберидзе Н.М., Нестерова Е.Е., Лашенкова Н.Н.

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова

Резюме

С целью сдерживания антибиотикорезистентности нозокомиальной микрофлоры в многопрофильном стационаре в рамках внедрения стратегии контроля антибактериальной терапии (СКАТ), на основе локальных микробиологических данных был создан протокол эмпирической антибактериальной терапии (АБТ). Использование протокола эмпирической АБТ позволило качественно изменить структуру нозокоми-альных возбудителей в стационаре, снизить рост устойчивости возбудителей ESKAPE к антибиотикам, добиться снижения летальности от инфекций в ОРИТ (с 15% до 8,8%), средней длительности курса АБТ в ОРИТ (с 11,5 до 8,9 дней), а также количества дней АБТ в ОРИТ (с 6,1 до 4,1 дней на 1 больного).

Ключевые слова: антибиотикорезистентность, протокол эмпирической антибактериальной терапии, стратегия контроля антибактериальной терапии (СКАТ).

ANTIBIOTIC RESISTANCE: POSSIBLE SOLUTIONS IN A MULTIDISCIPLINARY HOSPITAL

Gusarov V.G., Zamjatin M.N., Teplyh B.A., Oprishhenko I.V., Gogiberidze N.M., Nesterova E.E., Lashenkova N.N.

As a part of the strategy of antibiotic therapy control (SATC) the protocol of empiric antibiotic therapy (ABT) based on the local microbiological data was implemented in our hospital in order to restrain the antibiotic resistance of nosocomial flora. The use of this protocol made it possible to radically change the structure of the nosocomial flora in our hospital, supress the increase of resistance of ESKAPE microbes, decrease the ICU mortality (from 15% to 8,8%), mean duration of antibiotic therapy in ICU (from 11,5 to 8,9 days) and the duration of antibiotic therapy in ICU (from 6,1 to 4,1 dayes per 1 patient).

Keywords: antibiotic resistance, protocol of empiric antibiotic therapy, strategy of antibiotic therapy control (SATC).

В 2014 году в глобальном докладе Всемирной Организации Здравоохранения по эпиднадзору было показано, что наш мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность. Обычные инфекции и небольшие травмы, которые можно было излечивать в течение многих десятилетий, сейчас могут снова убивать. Если мы не изменим методы изготовления, назначения и использования антибиотиков, наш мир будет всё больше и больше утрачивать достижения общественного здравоохранения, и последствия этого бездействия будут опустошительны [3].

Повсеместный рост антибиотикорезистентности микроорганизмов приводит к неэффективности стартовой антибактериальной терапии и, как следствие, к повышению смертности и увеличению расходов на лечение инф екций. Одной из основных причин распространения антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов является нерациональное использование антибиотиков [8, 13]. Каждый случай назначения антибиотиков помимо своего ожидаемого действия в отношении возбудителя инфекции может вызывать и негативные последствия, т.н. «параллельный ущерб». Суть данного феномена заключается в селекции резистентных микроорганизмов, причем не только среди возбудителей инфекции, на которые была направлена антибиотикотерапия, но и среди остальных микроорганизмов, часто даже не входящих в спектр действия антибиотика [2, 7, 9, 10, 12].

К наиболее проблемным нозокомиальным микроорганизмам в плане формирования устойчивости к антибиотикам следует относить так называемых возбудителей ESKAPE - Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni, Pseudomonas

aeruginosa and Enterobacter species. Именно эти возбудители являются основной причиной большинства внутри-больничных инфекций, перекрестного инфицирования больных и распространения антибиотикорезистентности в стационаре. Поэтому контроль распространения данных микроорганизмов должен являться приоритетной задачей во всех лечебных учреждениях [4, 11].

Существующая ситуация усугубляется другой проблемой: на фоне глобального роста антибиотикорезистентности мы наблюдаем резкое сокращение разработки и выпуска на фармацевтический рынок новых антибактериальных препаратов, эффективных в отношении проблемных возбудителей. В первую очередь это касается грамотрицательных (Гр-) нозокомиальных бактерий, обладающих поли- и панрезистентностью [4, 5]. Таким образом, в создавшейся сложной ситуации, в условиях резко ограниченного выбора эффективных антибиотиков необходимо осуществлять целый комплекс мер, направленных на управление антибиотикорезистентностью.

Современные механизмы контроля антибио-тикорезистентности известны и регламентированы международными и национальными рекомендациями [2, 6]. У нас в стране это направление получило название программы СКАТ - Стратегия Контроля Антибактериальной Терапии. Принципиальное отличие СКАТ от программ-предшественников заключается в том, что о степени эффективности контроля за назначением антибиотиков и качестве антибактериальной терапии судят не по общему числу инф екционных осложнений, а по числу осложнений, вызванных проблемными, антибиотикоре-зистентными возбудителями, изменению показателей резистентности и структуры выявленных штаммов. Для

многопрофильного стационара такие приоритеты программы СКАТ являются наиболее важными: они позволяют существенно снизить накал дискуссий об особенностях тех или иных категорий пациентов, преимуществах и недостатках различных антибактериальных препаратов, а также позволяют объединить специалистов различного профиля для достижения общей цели - сдерживания роста антибиотикорезистентности микрофлоры. При этом динамика контролируемых программой показателей выступает в качестве универсального критерия эффективности назначения антибиотиков не только в рамках всего лечебного учреждения, но и в каждом конкретном отделении многопрофильного стационара.

Обязательным условием стратегии контроля назначения антибиотиков в лечебном учреждении является создание протокола эмпирической антибактериальной терапии (далее Протокол), основанного на анализе данных о локальной устойчивости микрофлоры к антибиотикам. Такой Протокол был создан в Пироговском Центре в июне 2013 года. Основной предпосылкой для создания Протокола явился существенный рост резистентности нозокомиальных возбудителей, уровень которой в ряде случаев достигал 100% [1].

Главной целью создания и внедрения Протокола явилось сдерживание роста антибиотикорезистент-ности среди основных возбудителей нозокомиальных инфекций.

Материалы и методы

Для оценки эффективности использования Протокола в рамках программы СКАТ существует ряд эпидемиологических, клинических, микробиологических, фармакоэкономических и комплексных показателей. В исследовании были рассчитаны и проанализированы следующие параметры:

1. Эпидемиологические показ атели:

а. Частота выделения основных возбудителей нозо-комиальных инфекций

2. Изменение устойчивости микрофлоры:

a. Частота продукции бета-лактамаз расширенного спектра

число ЕЭЬВ-положительных штаммов Гр- бактерий

----— х 100%

число всех Гр- штаммов

b. Частота резистентности Гр- флоры к карбапене-мам

число всех Гр- культур, резистентных к карбапенемам ^ о число всех Гр- культур

3. Клинические показатели:

а. Уровень летальности от инфекции в ОРИТ

число смертей у пациентов с инфекцей в ОРИТ число пациентов ОРИТ с инфекцией на единицу времени

4. Фармакоэкономические показатели:

a. Число курсов АБТ на 1 больного в ОРИТ

число курсов АБТ число пациентов ОРИТ на единицу времени

b. Средняя длительность курса АБТ в ОРИТ

всего дней АБТ у больных в ОРИТ

число больных в ОРИТ, которые получали АБТ на единицу времени

c. Количество дней АБТ в ОРИТ

общее число дней АБТ у всех пациентов ОРИТ общее число пациентов ОРИТ на единицу времени

Учитывая, что во многих случаях АБТ была начата в отделении реанимации и продолжена в профильном отделении, показатели 4b и 4с рассчитаны, в том числе и по общей продолжительности курсов АБТ.

5. Комплексные показатели:

a. DRI (Drug Resistance Index) - индекс лекарственной устойчивости, который объединяет в один комбинированный показатель информацию об устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и общее потребление антибиотиков в стационаре.

В связи с сезонными колебаниями количества госпитализированных пациентов в нашем Центре мы сравнили два одинаковых временных периода:

• IV квартал 2012 года - период до внедрения Протокола эмпирической АБТ (1502 штамма микроорганизмов).

• IV квартал 2013 года - период после внедрения Протокола эмпирической АБТ (1212 штаммов микроорганизмов).

Чтобы исключить общие временные закономерности изменения характера микрофлоры в стационаре мы рассчитали эпидемиологические и микробиологические показатели в сравнении с предыдущими аналогичными периодами: IV кв. 2010 года (1197 штаммов микроорганизмов) и IV кв. 2011 года (1088 штаммов микроорганизмов).

Учитывая общий характер проблемной нозокоми-альной микрофлоры в различных стационарах, мы сосредоточили внимание на возбудителях ESKAPE:

Enterococcus faecium VR - ванкомицинрезистентный Enterococcus faecium;

Staphylococcus aureus MR - метициллин-резистент-ный золотистый стафилококк;

Klebsiella pneumoniae KPC - Kl. pneumoniae, продуцирующая карбапенемазы;

Acinetobacter baumannii MDR - Ac. baumannii, обладающий полирезистентностью;

Pseudomonas aeruginosa MDR - Ps. aeruginosa, обладающая полирезистентностью;

Enterobacteriaceae ESBL - Гр- энтеробактерии, продуцирующие ESBL.

С учетом того, что в нашем арсенале в настоящее время существует, по крайней мере, пять эффективных антибактериальных препаратов в отношении проблемных Гр+ возбудителей, нас в первую очередь интересовали полирезистентные Гр- бактерии, в отношении которых частично или полностью отсутствуют новые эффективные антибиотики.

Результаты и их обсуждение

Динамика изменений основных эпидемиологических показателей в нашем стационаре представлена на рисунках 1-3.

На диаграмме видно, что в 2012 году произошел резкий рост частоты выделения Гр- микрофлоры. Как известно, именно полирезистентные представители Гр- бактерий представляют наибольшие трудности в планы адекватного выбора стартовой АБТ, что может неблагоприятно сказываться на исходе лечения. После внедрения Протокола соотношение Гр+/Гр- вернулось к прежним значениям.

В течение 2010-2012 годов наблюдался значимый рост частоты выделения К1. рпеитошае и Ас. ваита-ппп - возбудителей, которые обладают наибольшим потенциалом формирования антибиотикорезистент-ности и представляют серьезную проблему в плане выбора эффективной стартовой и целенаправленной АБТ в большинстве стационаров по всему миру. После внедрения Протокола удалось несколько снизить частоту выделения К1. рпеитошае, а Ас. ваитаппп практически исчез: частота высевов снизилась в 8,3% до 0,6%. Их место частично заняли Е. соК и Ре. аег^това.

После внедрения Протокола произошел некоторый рост частоты выделения коагулазо-негативных стафилококков и фекального энтерококка, что вероятного, связано с общим ростом Гр+ микрофлоры (см. рис. 1). При этом отмечено снижение частоты выделения золотистого стафилококка (с 8,1% до 7,3%), который обладает наибольшей патогенностью среди проблемной Гр+ микрофлоры. Динамика частоты выделения ЕЩего-соссш £аесшт имела тенденцию к снижению в течение последних 4 лет.

Изменение показателей антибиотикорезистент-ности микрофлоры представлено на рисунках 4-5 и в таблице 1.

В течение последних четырех лет было отмечено ежегодное снижение частоты выделения МК^А в среднем на 4% в год, после введения в действие Протокола частота МК^А снизилась с 20% до 10%.

Не смотря на ежегодную тенденцию к снижению представительства ЕЩегососсш £аесшт в структуре нозокомиальных возбудителей в нашем Центре, частота УК.-штаммов оставалась довольно высокой в IV кв. 2011-2012 годов. В IV кв. 2013 года, после внедрения Протокола, УЯ-штаммов энтерококка не зарегистрировано.

IV кв. 2010 г. IV кв. 2011 г. IV кв. 2012 г. IV кв. 2013 г.

I  Грам + I  Грам -

Рис. 1. Частота выделения Гр+ и Гр- возбудителей нозокомиальных инфекций

I  Klebsiella pneumoniae   Pseudomonas aeruginosa I  E. Coli I  Acinetobacter baumannii

Рис. 2. Частота выделения основных Гр- возбудителей нозокомиальных инфекций

I  Coagulase-negative I  Staphylococcus aureus

Staphylococcus species

i  Enterococcus faecalis   Enterococcus faecium

Рис. 3. Частота выделения основных Гр+ возбудителей нозокомиальных инфекций

Протокол эмпирической АБТ i

Табл. 1. Изменение показателей резистентности Гр- микрофлоры

Показатель, % IV кв. 2010 IV кв. 2011 IV кв. 2012 IV кв. 2013

Частота продукции ESBL у энтеробактерий 32,4* 47,3* 48,4 52,6

Частота резистентности Гр- микрофлоры к карбапе-немам 31,6 27,3* 36,5* 31,9

IV кв. 2010 г. IV кв. 2011 г. IV кв. 2012 г. IV кв. 2013 г.

I  MR I  MS

Рис. 4. Частота выделения метициллин-чувствительного (MS) и метицил-лин-резистентного (MR) золотистого стафилококка

Протокол эмпирической АБТ

Примечание: * - p < 0,001.

Табл. 2. Оценка клинической и фармакоэкономической эффективности использования протокола эмпирической АБТ

№ Показатели IV кв. 2012 IV кв. 2013

1 Уровень летальности от инфекций в ОРИТ, % 15,0 8,8

2 Число курсов АБТ на 1 больного в ОРИТ 1,13 1,06

3 Средняя длительность курса АБТ в ОРИТ, дней 11,5 8,9

4 Средняя длительность курса АБТ, дней 17,2 13,7

5 Количество дней АБТ в ОРИТ, на 1 больного 6,1 4,1

6 Количество дней АБТ, на 1 больного 9,1 6,2

IV кв. 2010 г. IV кв. 2011 г. IV кв. 2012 г. IV кв. 2013 г.

I  VR I  VS

Рис. 5. Частота выделения ванкомицин-чувствительного (VS) и ванкоми-цин-резистентного (VR) Enterococcus faecium

Из табл. 1 видно, что в 2011-12 годах отмечено проградиентное нарастание частоты продукции ESBL (преимущественно среди Kl. Pneumoniae и E. Coli) и факторов резистентности к карбапенемам среди Гр-микроорганизмов. Благодаря использованию Протокола эмпирической АБТ удалось значительно снизить темпы роста продукции бета-лактамаз и добиться уменьшения резистентность Гр- бактерий к карбапенемам.

Очень интересна динамика клинических и фарма-коэкономических показателей (табл. 2).

Из представленных данных следует, что внедрение Протокола позволило добиться почти двукратного снижения уровня летальности от инфекций (с 15% до 8,8%) в группе реанимационных больных, несколько уменьшилось число курсов АБТ (с 1,13 до 1,06 на 1 больного в ОРИТ). Средняя продолжительность курса АБТ в ОРИТ сократилась с 11,5 до 8,9 дней. В среднем на 2 дня снизился и показатель количества дней АБТ. С учетом того, что АБТ, начатая в отделении реанимации, во многих случаях продолжается в профильном отделении, мы рас-

1

0,9 _ 0,8 0,7 0,6 _ 0,5 _ 0,4 0,3 0,3

0,24

IV кв. 2012 г.

Klebsiella pneumoniae Е. Coli

IV кв. 2013 г.

- Ps. aeruginosa

- Ac. baumannii

Рис. 6. Изменение индекса лекарственной устойчивости для основных нозокомиальных Гр- возбудителей

считали показатели 4 и 6 для общей продолжительности курсов АБТ. Получено снижение указанных показателей в среднем на 3 дня.

В качестве комплексного показателя мы рассчитали DRI для основных Гр- возбудителей (рис. 6). Данный индекс отражает в себе уровень антибиотикорезистентности определенного микроорганизма и частоту потребления тех групп антибиотиков в стационаре, которые могут быть эффективны в отношении данного возбудителя. Если DRI равен 1, это значит, что возбудитель устойчив ко всем антибиотикам, применяемым в стационаре, если

111

индекс равен 0, то микроорганизм чувствителен ко всем антибиотикам.

После внедрения Протокола отмечено снижение DRI в отношении всех проблемных Гр- возбудителей и особенно значимо для Ac. baumannii. Для всех указанных возбудителей эти позитивные изменения удалось реализовать за счет сокращения потребления малоэффективных цефалоспоринов III генерации, резистентность к которым в большинстве случаев составляла 70-100%. Кроме того, снижение DRI для Kl. pneumoniae и E. Coli произошло за счет повышения чувствительности к тигециклину, для Ps. aeruginosa за счет некоторого снижения резистентности к ингибитор-защищенным цефалоспоринам, для Ac. baumannii за счет снижения резистентности к ингибитор-защищенным цефалоспоринам и тигециклину.

Заключение

Таким образом, создание, внедрение и использование Протокола эмпирической АБТ, основанного на локальных данных о чувствительности микроорганизмов, позволяет сдержать рост антибиотикорезистентности, ограничить неэффективное использование антибиотиков, а также улучшить качество оказания медицинской помощи.

5. Boucher H.W., Talbot G.H., Benjamin D.K. et al. 10 x '20 Progress--Developme-nt of New Drugs Active Against Gram-Negative Bacilli: An Update From the infectious Diseases Society of America // Clinical infectious Diseases. - 2013. - DOi: 10.1093/ cid/cit152

6. Dellit T.H., Owens R.C., McGowan J.E. Jr. et al. infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship // Clin. infect. Dis. - 2007. - №44. P. 159-177.

7. Goldman D.A., Weinstein R.A., Wenzel R.P. et al. Strategies to prevent and control the emergence and spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals: a challenge to hospital leadership // JAMA. - 1996. - №275. - P. 234-40.

8. infectious Diseases Society of American (iDSA). Available at http://www.idsociety. org/uploadedFiles/iDSA/Policy_and_Advocacy/Current_Topics_and_issues/Antimi-crobial_Resistance/10x20/images/Bad%20Bugs%20no%20Drugs.pdf#search=%22-No bugs no drugs%22. Accessed October 2012.

9. Kollef M.H., Fraser V.J. Antibiotic resistance in the intensive care unit // Ann. intern. Med. - 2001. - № 134. - P. 298-314.

10. McGowan J.E. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relations to antibiotic use // Rev. infect. Dis. - 1983. - № 5. - P. 1033-48.

11. Rice L.B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE // J. infect. Dis. - 2009. - № 197. - P. 1079-81.

12. Struelens M.J., Byl B., Vincent J.L. et al. Antibiotic policy: a tool for controlling resistance of hospital pathogens // Clin. Microbiol. infect. - 1999. - № 5. - P. 19-24.

13. Wenzel R.P., Edmond M.B. Managing antibiotic resistance // N. Engl. J. Med. - 2000. -№343. - P. 1961-3.

Литература

1. Гусаров В.Г., Замятин М.Н., Мороз Н.В. и соавт. Микробиологический профиль возбудителей ИВЛ-ассоциированной пневмонии в ОРИТ НМХЦ им. Н.И. Пирогова // Материалы IV Международного Конгресса по респираторной поддержке. - Красноярск. - 2013. - С. 194.

2. Стратегия и тактика использования антимикробных средств в ЛПУ России. Российские национальные рекомендации / Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гель-фанда, С.В. Яковлева. - М., 2012. - 94 с.

3. ANTIMICROBIAL RESISTANCE. Global Report on surveillance 2014. Authors: WHO. Available at http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/ Publication date: April 2014. Languages: English. ISBN: 978 92 4 156474 8

4. Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S. et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis.

- 2009. - №48. - Р. 1-12.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70 e-mail: nmhc@mail.ru

112