АЗАБИЦИКЛИЧЕСКИЕ АЛКАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫМ БИЦИКЛОГЕТЕРОЦИКЛОМ
AZABICYCLIC ALKANE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH CONDENSED BICYCLOHETEROCYCLE

Информация о родственной заявке
Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США под номером 60/802195, поданной 19 мая 2006 года, содержание которой включено в данный контекст путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к азабициклическим алкановым производным, замещенным конденсированным бициклогетероциклом, к композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения состояний и нарушений с использованием таких соединений и композиций.
Описание уровня техники
Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) в значительной степени распространены в центральной (CNS) и периферической (PNS) нервных системах. Такие рецепторы играют важную роль в регуляции CNS-функции, особенно путем модулирующего высвобождения большого ряда нейромедиаторов, включая, но не обязательно ограничиваясь этим, ацетилхолин, норэпинефрин, допамин, серотонин и GABA. Следовательно, никотиновые рецепторы опосредуют очень широкий диапазон физиологических эффектов и нацелены на терапевтическое лечение нарушений, связанных с когнитивной функцией, обучением и памятью, нейродегенерацией, болью и воспалением, психозом и сенсорным воротным механизмом, настроением и эмоциями, наряду с другими.
2
3
5
Множество подтипов nAChR существует в CNS и периферической нервной системе. Каждый подтип обладает разным воздействием на регуляцию общей физиологической функции. Типично, nAChR представляют собой ионные каналы, которые сконструированы из пятимерной совокупности белков в виде субъединиц. По меньшей мере, 12 белков в виде субъединиц, α2-α10 и β2-β4, идентифицированы в нейронной ткани. Эти субъединицы пригодны для большого разнообразия гомомерных и гетеромерных комбинаций, что объясняет различные подтипы рецептора. Например, доминирующий рецептор, ответственный за высокую аффинность к связыванию никотина в ткани головного мозга, имеет состав (α4)(β2) (α4β2-подтип), в то время как другая большая популяция рецепторов включает гомомерные рецепторы (α7) (α7-подтип).
Некоторые соединения, подобные растительному алкалоидному никотину, взаимодействуют со всеми подтипами nAChR, что объясняется физиологическими эффектами данного соединения. Хотя показано, что никотин имеет множество биологических активностей, не все эффекты, опосредуемые никотином, являются желательными. Например, никотин вызывает желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые интерферируют с терапевтическими дозами, и хорошо известны его вырабатывающая привыкание природа и острая токсичность. Лиганды, селективные в отношении взаимодействия только с определенными подтипами nAChR, обладают потенциалом для достижения полезных терапевтических эффектов с увеличенным пределом безопасности.
α7- и α4β2-nAChR играют значительную роль в случае усиления когнитивной функции, включая аспекты обучения, памяти и внимания (Levin E.D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002). Например, α7-nAChR связаны с состояниями и нарушениями, относящимися к нарушению в отношении дефицита внимания, нарушению гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), легкому когнитивному повреждению, старческой деменции, деменции, ассоциируемой с тельцами Леви, деменции, ассоциируемой с синдромом Дауна, деменции при СПИД, болезни Пика, а также к когнитивным дефицитам, ассоциируемым с шизофренией, среди других системных активностей. α4β2-Подтип рецептора принимает активное участие в отношении внимания, познания, шизофрении, эпилепсии и контролирования боли (Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology, 61, 75-111, 2000).
Активность, в случае как α7-, так и α4β2-nAChR, можно модифицировать или регулировать путем введения лигандов nAChR селективного подтипа. Лиганды могут проявлять антагонистические, агонистические или частичные агонистические свойства. Также известны соединения, которые действуют как позитивные аллостерические модуляторы.
Несмотря на то, что известны соединения, которые неселективно проявляют активность в диапазоне подтипов никотинового рецептора, включая α4β2- и α7-nAChR, должно быть полезным получение соединений, которые селективно взаимодействуют с α7-содержащими нейронными nAChR, α4β2-nAChR, или как α7-, так и α4β2-nAChR, по сравнению с другими подтипами.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к азабициклическим соединениям, замещенным конденсированным бициклогетероциклом, а также к композициям, содержащим такие соединения, и способу их применения.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству, где
n означает 1, 2 или 3;
+
-
А означает N или N-O;
R означает водород, алкил, циклоалкилалкил и арилалкил;
a
L выбирают из группы, состоящей из О, S и -N(R)-;
1
Ar означает 6-членный арил или 6-членный гетероарил;
2
Ar означает бициклический гетероарил; и
a
R выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и алкилкарбонила;
1
при условии, что если Ar означает
то L означает О или S.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения согласно данному изобретению. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом согласно данному изобретению, типично, как часть лечебной схемы для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью nAChR, и, более конкретно, активностью α7-nAChR.
Еще другой аспект данного изобретения относится к способу селективной модуляции активности nAChR, например активности α7-nAChR. Способ пригоден для лечения и/или предупреждения состояний и нарушений, связанных с модуляцией активности α7-nAChR у млекопитающих. Более конкретно, способ пригоден в случае состояний и нарушений, связанных с нарушением в отношении дефицита внимания, нарушением гиперактивности в отношении  дефицита внимания (ADHD), болезнью Альцгеймера (AD), легким когнитивным повреждением, старческой деменцией, деменцией при СПИД, болезнью Пика, деменцией, ассоциируемой с тельцами Леви, деменцией, ассоциируемой с синдромом Дауна, болезнью Шарко (боковой амиотрофический склероз), болезнью Хантингтона, ухудшенной CNS-функцией, ассоциируемой с травматическим повреждением головного мозга, острой болью, послеоперационной болью, хронической болью, воспалительной болью, невропатической болью, бесплодием, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с заживлением раны, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с васкуляризацией трансплантатов и недостаточностью циркуляции, более конкретно, циркуляции вокруг васкулярной окклюзии, среди других системных активностей, например, воспалительного ответа, опосредуемого TNF.
Соединения и композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения или предупреждения состояний и нарушений за счет введения этих соединений, далее описываются в данном контексте.
Подробное описание данного изобретения
Определение терминов
Подразумевают, что отдельные термины, как используемые в данном описании, относятся к следующим определениям, как подробно указано ниже.
Термин «ацил», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры ацила включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин «ацилокси», как используется в данном контексте, означает ацильную группу, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры ацилокси включают, но не ограничиваясь этим, ацетилокси, пропионилокси и изобутирилокси.
Термин «алкенил», как используется в данном контексте, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образованную удалением двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваясь этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин «алкокси», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкокси включают, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин «алкоксиалкокси», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через другую алкоксильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксиалкокси включают, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.
Термин «алкоксиалкил», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин «алкоксикарбонил», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, представляющую собой -С(О)-, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничиваясь этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин «алкоксиимино», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через иминогруппу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксиимино включают, но не ограничиваясь этим, этокси(имино)метил и метокси(имино)метил.
Термин «алкоксисульфонил», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничиваясь этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.
Термин «алкил», как используется в данном контексте, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.
Термин «алкилкарбонил», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.
Термин «алкилкарбонилокси», как используется в данном контексте, означает алкилкарбонильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничиваясь этим, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.
Термин «алкилсульфонил», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваясь этим, метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин «алкилтио», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничиваясь этим, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.
Термин «алкинил», как используется в данном контексте, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваясь этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин «амидо», как используется в данном контексте, означает амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры амидо включают, но не ограничиваясь этим, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.
Термин «арил», как используется в данном контексте, означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему. Типичные примеры арила включают, но не ограничиваясь этим, фенил и нафтил.
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
Арильные группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилсульфонила, алкинила, амино, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, тиоалкокси, -NRR, (NRR)алкила, (NRR)алкокси, (NRR)карбонила и (NRR)сульфонила, где Rи R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.
Термин «арилкарбонил», как используется в данном контексте, означает арильную группу, как указано в данном контексте, или бензильную группу, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, представляющую собой
-С(О)-, как указано в данном контексте. Типичные примеры арилкарбонила включают, но не ограничиваясь этим, фенилкарбонил и бензилкарбонил.
Термин «арилоксикарбонил», как используется в данном контексте, означает арил-О-группу, где арил из арил-О- имеет значение, как указано в данном контексте, или бензилоксигруппу, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, представляющую собой -С(О)-, как указано в данном контексте. Типичные примеры арилоксикарбонила включают, но не ограничиваясь этим, феноксикарбонил и бензилоксикарбонил.
Термин «арилсульфонил», как используется в данном контексте, означает арильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры арилсульфонила включают, но не ограничиваясь этим, фенилсульфонил, (метиламинофенил)сульфонил, (диметиламинофенил)сульфонил и (нафтил)сульфонил.
Термин «карбонил», как используется в данном контексте, означает группу -С(О)-.
2
Термин «карбокси», как используется в данном контексте, означает группу -СОН.
Термин «циано», как используется в данном контексте, означает группу -CN.
Термин «формил», как используется в данном контексте, означает группу -С(О)Н.
Термин «галоген», как используется в данном контексте, означает -Cl, -Br, -I или -F.
Термин «галогеналкокси», как используется в данном контексте, означает, по меньшей мере, один атом галогена, как указано в данном контексте, присоединенный к остатку исходной молекулы через алкоксильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваясь этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.
Термин «галогеналкил», как используется в данном контексте, означает, по меньшей мере, один атом галогена, как указано в данном контексте, присоединенный к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваясь этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин «гетероарил» означает ароматический пяти- или шестичленный цикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы присоединены к остатку исходной молекулы через атом углерода или азота. Типичные примеры гетероарила включают, но не ограничиваясь этим, фурил, имидазолил, индазолил, бензотиозолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил.
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
Гетероарильные группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, -NRR, (NRR)алкила, (NRR)алкокси, (NRR)карбонила и (NRR)сульфонила, где Rи R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
Термин «бициклический гетероарил» относится к конденсированному ароматическому девяти- и десятичленному бициклам, содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Бициклические гетероарильные группы присоединены к остатку исходной молекулы через атом углерода или азота. Типичные примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваясь этим, индолил, бензотиазолил, бензофуранил, изохинолинил и хинолинил. Бициклические гетероарильные группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, -NRR, (NRR)алкила, (NRR)алкокси, (NRR)карбонила и (NRR)сульфонила, где Rи R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклический», как используется в данном контексте, означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбираемый из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 3- или 4-членный цикл содержит 1 гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 5-членный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 6- или 7-членный цикл не содержит или содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Моноциклический гетероцикл присоединен к остатку исходной молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают, но не ограничиваясь этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, который или конденсирован с циклоалкилом, гетероарилом или другим гетероциклом, или образован алкильной цепью, присоединенной к двум несмежным атомам углерода, содержащимся в моноциклическом гетероцикле. Бициклический гетероцикл присоединен к остатку исходной молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры бициклического гетероцикла включают, но не ограничиваясь этим, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.2.1]октан, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
Гетероциклические группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, -NRR, (NRR)алкила, (NRR)алкокси, (NRR)карбонила и (NRR)сульфонила, где Rи R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.
Термин «гидрокси», как используется в данном контексте, означает группу -ОН.
Термин «гидроксиалкил», как используется в данном контексте, означает, по меньшей мере, одну гидроксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваясь этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.
Термин «меркапто», как используется в данном контексте, означает группу -SH.
2
Термин «нитро», как используется в данном контексте, означает группу -NO.
g
j
g
j
g
j
g
j
Термин «-NRR», как используется в данном контексте, означает две группы, Rи R, которые присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Rи R, каждая независимо, означает водород или алкил. Типичные примеры -NRR включают, но не ограничиваясь этим, амино, метиламино, диметиламино и метилэтиламино.
g
j
Термин «(NRR)алкил», как используется в данном контексте, означает группу
g
j
g
j
-NRR, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NRR)алкила включают, но не ограничиваясь этим, (амино)метил, (диметиламино)метил и (этиламино)метил.
g
j
g
j
g
j
Термин «(NRR)алкокси», как используется в данном контексте, означает группу -NRR, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкоксильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NRR)алкокси включают, но не ограничиваясь этим, (амино)метокси, (диметиламино)метокси и (диэтиламино)этокси.
g
j
g
j
g
j
Термин «(NRR)карбонил», как используется в данном контексте, означает группу -NRR, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NRR)карбонила включают, но не ограничиваясь этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.
g
j
g
j
g
j
Термин «(NRR)сульфонил», как используется в данном контексте, означает группу -NRR, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NRR)сульфонила включают, но не ограничиваясь этим, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.
2
Термин «сульфонил», как используется в данном контексте, означает группу -S(O)-.
Термин «тиоалкокси», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом серы. Типичные примеры тиоалкокси включают, но не ограничиваясь этим, метилтио, этилтио и пропилтио.
5
Несмотря на то, что обычно может быть признано, что  звездочку используют для указания того, что точный состав в виде субъединиц рецептора является неопределенным, например, α3β4* указывает рецептор, который содержит α3- и β4-белки в комбинации с другими субъединицами, причем подразумевают, что термин «α7», как используется в данном контексте, включает рецепторы, где точный состав в виде субъединиц является как определенным, так и неопределенным. Например, как используется в данном контексте, α7 включает гомомерные (α7)-рецепторы, а α7* включает рецепторы, которые означают nAChR, содержащие, по меньшей мере, одну α7-субъединицу.
Соединения согласно данному изобретению
Соединения согласно данному изобретению имеют формулу (I), как описано выше. Более конкретно, соединения формулы (I) могут включать, но не ограничиваясь этим, соединения, где А означает N и n означает 1 или 2. Существуют отдельные предпочтительные соединения, где А означает N; L означает О и n означает 2.
1
Более конкретно, в соединениях формулы (I) Ar выбирают из группы, состоящей из
1
2
3
4
5
где R, R, R, R и R независимо означают ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилсульфонил, алкинил, амино, карбокси, циано, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, тиоалкокси,
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
-NRR, (NRR)алкил, (NRR)алкокси, (NRR)карбонил или (NRR)сульфонил; Rи R, каждый независимо, означают водород или алкил.
1
Более предпочтительно, Ar означает
1
В особенности, данное изобретение включает, но не ограничиваясь этим, соединения формулы (I), где А означает N; R означает метил; L означает О; n означает 2; Ar означает
2
Ar в соединениях формулы (I) выбирают из группы, состоящей из
1
2
3
4
c
c
d
е
d
е
b
c
d
е
6
7
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
g
j
где Z, Z, Z и Z, каждый независимо, означает атом азота или углерода, где атом углерода необязательно замещен заместителем, выбираемым из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, -OR, -алкил-OR, -NRR и -алкил-NRR; R выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и алкилкарбонила; R означает алкил; R и R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила; R и R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, водорода, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, тиоалкокси, -NRR, (NRR)алкила, (NRR)алкокси, (NRR)карбонила и (NRR)сульфонила; Rи R, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.
R выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкилалкила и арилалкила. Раскрыты предпочтительные соединения, где R означает водород и алкил. Предпочтительно, R означает метил и водород.
2
Раскрыты предпочтительные соединения, где Ar означает
или
2
Более предпочтительно, Ar означает
2
В особенности, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где А означает N; R выбирают из метила и водорода; L означает О; n означает 2 и Ar выбирают из группы, состоящей из
и
1
Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где А означает N; R означает метил или водород; L означает О; n означает 2; Ar означает
и
2
Ar означает
Соединения в случае способа согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, таковые, указанные в примерах или иным образом указанные, могут модулировать, и часто обладают аффинностью к nAChR и, более конкретно, α7-nAChR. В качестве лигандов α7-nAChR, соединения согласно данному изобретению могут быть пригодны для лечения или предупреждения ряда опосредуемых α7-nAChR заболеваний или состояний.
Конкретные примеры соединений, которые могут быть пригодны для лечения или предупреждения опосредуемых α7-nAChR заболеваний или состояний, включают, но не ограничиваясь этим, соединения, раскрытые в разделе «Соединения согласно данному изобретению» и также в примерах, а также соединения, такие как
5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
(эндо)-3-(6-бензо[b]тиофен-5-илпиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
(эндо)-3-[6-(бензофуран-5-ил)пиридазин-3-илокси]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
6-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индазол;
1-метил-5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;
5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
(эндо)-3-(6-бензо[b]тиофен-5-илпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
(экзо)-3-[6-(бензофуран-5-ил)пиридин-3-илокси]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индазол;
5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;
4-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;
(эндо)-3-(5-бензо[b]тиофен-5-илпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;
[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[6-(бензофуран-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(2-трифторметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]амин;
[6-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[6-(1Н-индол-4-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]амин;
[4-(1Н-индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[4-(1Н-индазол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]амин;
(4-бензо[b]тиофен-5-илфенил)-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[4-(бензофуран-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[4-(1Н-индол-4-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[3-(1Н-индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
[3-(1Н-индол-4-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;
4-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;
5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;
4-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
6-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;
4-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;
6-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;
[6-(1Н-индол-6-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;
5-{6-[(эндо)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;
(эндо)-3-[6-(бензо[b]тиофен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан;
5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;
5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;
4-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;
6-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;
(эндо)-N-(5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
(эндо)-N-(5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
(эндо)-N-(5-(1Н-индол-6-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
(эндо)-N-{5-[2-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-3-ил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-он;
5-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
(1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-оксид;
(1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-оксид;
4-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
5-{5-[(экзо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;
5-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-он;
5-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
5-{5-[(экзо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.
Соединения названы, используя программное обеспечение AutoNom, которое предоставляется фирмой MDL Information Systems GmbH (ранее известной как Beilstein Informationssysteme), Франкфурт, Германия, и которое является частью комплекта компьютерного обеспечения CHEMDRAW ULTRA, v. 6.0.2.
Соединения согласно данному изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой «R» или «S», в зависимости от конфигурации заместителей у хирального элемента. Термины «R» и «S», используемые в данном контексте, означают конфигурации, как определяемые согласно IUPAC, 1974, «Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry», Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
Присоединение L к азабициклическому алкану можно рассматривать по заключению как эндо-, так и экзогеометрии, такой как у изомеров (Ia) и (Ib). Конфигурационное обозначение структур формулы (Ia) определяют как эндо, в соответствии с тем, как описано в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc., 1994. Структуры формулы (Ib) определяют, как экзо, используя те же самые методы.
+
-
Части N-O изомера (Ic) и изомера (Id) являются диастереомерами. Конфигурационное обозначение структур формулы (Iс) определяют как (r), в соответствии с тем, как описано в Synthesis, 1992, 1080, Becker D.P., Flynn D.L.; и как описано в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc., 1994. Кроме того, конфигурационное обозначение структур формулы (Id) определяют как (s),  используя те же самые методы.
Данное изобретение относится к различным стереоизомерам и их смесям, и они конкретно включены в рамки данного изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров и диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений согласно данному изобретению можно получать синтетически из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или получать из рацемических смесей с последующим разделением, хорошо известным квалифицированному специалисту в данной области. Эти способы разделения проиллюстрированы путем (1) присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделения полученной смеси диастереомеров путем перекристаллизации или с помощью хроматографии, и необязательного освобождения оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, как описано в Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”, 5-е издание (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CМ20 2JE, Англия; или методов (2) прямого разделения смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках или (3) фракционной перекристаллизации.
Способы получения соединений согласно данному изобретению
Взаимодействия, показанные на схемах, осуществляют в растворителе, подходящем для реагентов и применяемых веществ и пригодном для осуществления превращений. Описанные превращения могут требовать модификации последовательности стадий синтеза или выбора одной отдельной схемы процесса относительно другой для получения желательного соединения согласно данному изобретению, в зависимости от функциональности, присутствующей в молекуле.
Способы, описанные ниже, могут влечь за собой использование различных энантиомеров. Случаи, где показана стереохимия на схемах, предназначены только для целей иллюстрации.
Схема 1
halo=галоген
1
2
2
3
Соединения формулы (8), где Ar, Ar имеют значения, как описано в формуле (I), можно получать, как описано на схеме 1. Из соединений формулы (1) при обработке соединением формулы (2а), где галоген означает бром, хлор или йод, в присутствии CuI, 1,10-фенантролина и CsCO, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, толуол, как описано в Org. Lett., 2002, 4, 973, получают соединения формулы (3).
Соединения формулы (3) также можно получать путем взаимодействия соединений формулы (1) с соединениями формулы (2b), в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, KHMDS, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ТГФ, DME и толуол.
3
2
3
2
2
2
2
Из соединений формулы (3) при обработке гексаметилдиоловом или боранорганическим соединением формулы (4), таким как бис(пинаколято)дибор или бис(катехолято)дибор, где R означает водород, алкил или арил, в присутствии палладиевого катализатора, получают соответствующую оловянную или бороновую кислоту формулы (5), где М означает -Sn-(Ме) или -В(OR). Из соединений формулы (5), при обработке соединениями формулы (6), Ar-галогеном, где Ar означает бициклический гетероарил и галоген означает бром, хлор или йод, в присутствии палладиевого катализатора, получают соединения формулы (8). Альтернативно, из соединений формулы (6) при обработке соединением формулы (4), содержащим гексаметилдиолово или диборан, таким как бис(пинаколято)дибор или бис(катехолято)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы (7), содержащее соответствующую оловянную или бороновую кислоту, где Ar означает бициклический гетероарил и где М означает -Sn-(Ме) или -В(OR). Из соединений формулы (7), при обработке соединением формулы (3), в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы (8).
Схема 2
1
2
z
1
2
3
4
5
Соединения формулы (13), где Ar означает содержащий азот гетероарил, например, пиридазин, пиримидин, пиразин, 2-пиридил, и Ar имеет значение, как описано для формулы (I), можно получать, как показано на схеме 2. Из соединений формулы (9), где R означает алкоксиалкил, алкил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонил, арил, арилалкилоксикарбонил, циклоалкилалкил, арилкарбонил и арилоксикарбонил и К означает калий, которые получают путем обработки гидроксилсодержащих гетероциклов подобной формулы трет-бутоксидом калия, в растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТГФ или ДМФА, получают соединения формулы (9), содержащие оксид калия. Из соединений формулы (9), при обработке соединениями формулы (10), где Y и галоген, оба, означают бром, хлор и йод, а Х, Х, Х и Х, независимо, означают или углерод или азот, например, дихлорпиридазин, получают соединения формулы (11). Из соединений формулы (11), при обработке соединением формулы (4), содержащим гексаметилдиолово или диборан, в присутствии палладиевого катализатора, в соответствии со способом, приведенным на схеме 1, получают соединения формулы (12). Соединения формулы (12) обрабатывают соединениями формулы (6), в присутствии палладиевого катализатора, получая соединения формулы (13). Альтернативно, из соединений формулы (11), при обработке соединениями формулы (7), содержащими оловоорганическую или органобороновую кислоту, как описано на схеме 1, в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы (13).
Схема 3
3
2
3
2
3
Альтернативно, соединения формулы (8) можно получать, как представлено на схеме 3. Из соединений формулы (1), при обработке соединением формулы (14), где Z означает бром, хлор или йод, или означает Ar, в присутствии диэтилазодикарбоксилата или ди(изопропил)азодикарбоксилата и фосфина, такого как трифенилфосфин, получают соединения формулы (15). Когда Z означает Ar, соединения формулы (15) являются типичными соединениями согласно настоящему изобретению. Когда Z означает галоген, при дальнейшей обработке соединения, в соответствии с условиями, показанными на схемах 1-2, на основании реакции связывания типа по Suzuki, получают соединения формулы (8), которые являются типичными соединениями согласно настоящему изобретению.
Схема 4
a
a
Другой способ получения соединений формулы (8) представлен на схеме 4. Активированные оловянной или бороновой кислотой соединения формулы (7) могут быть связаны с множеством арилгалогенидов, что представляет собой способ получения биарильных соединений формулы (17) и формулы (20). Например, из соединений формулы (7), при обработке дийодбензолом формулы (16), в присутствии палладиевого катализатора, получают соединения формулы (17). Из соединений формулы (17), при обработке соединениями формулы (1), в присутствии иодида меди и карбоната цезия и 1,10-фенантролина, как описано на схеме 1, получают соединения формулы (8). Альтернативно, из соединений формулы (7), при обработке соединением формулы (18), где R означает защитную для бензилового или другого соответствующего спирта группу, в присутствии палладиевого катализатора, получают соединения формулы (19). При удалении защитной для спирта группы, например, когда R означает бензил, снятия защиты обычно достигают, используя палладий-на-угле и атмосферу водорода, получают соединения формулы (20). Из соединений формулы (20), при обработке соединениями формулы (1), в присутствии трифенилфосфина и диэтилдиазокарбоксилата или подобного реагента, получают соединения формулы (8).
Схема 5
2
4
Соединения формулы (25), которые являются типичными соединениями формулы (I), где L означает -NH-, можно получать, как показано на схеме 5. Из соединений формулы (21), при обработке соединениями формулы (22), где галоген означает бром, хлор или йод, вместе с триацетоксиборгидридом натрия и NaSO в уксусной кислоте, получают соединения формулы (23). Альтернативно, соединение формулы (23) можно получать путем обработки соединений формулы (24) с помощью соединения формулы (2), где Y означает бром или йод, в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно, в толуоле. Из соединений формулы (23), при дальнейшей обработке соединением олова или дибор-соединением формулы (4), таким как бис(пинаколято)дибор или бис(катехолято)дибор, в условиях, описанных на схеме 2, получают соответствующие соединения оловянной или бороновой кислоты  формулы (26). Из соединений формулы (26), при обработке соединением формулы (6), в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы (25). Альтернативно, из соединения формулы (23), при обработке соединением, содержащим оловянную или бороновую кислоту, формулы (7) в присутствии палладиевого катализатора, также получают соединения формулы (25).
Схема 6
2
4
Кроме того, соединения формулы (25) можно получать, как показано на схеме 6. Из кетонсодержащих соединений формулы (21),  при обработке соединениями формулы (27), получаемыми посредством реакции связывания галогенариламина формулы (22) и подходящего олово- или борсодержащего агента формулы (7), в присутствии палладиевого катализатора, с последующей обработкой триацетатборгидридом натрия и NaSO в уксусной кислоте, получают соединения формулы (25), как описано в Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6045.
Схема 7
hal, halo = галоген
1
2
Соединения формулы (31), где L означает S, а Ar и Ar имеют значения, как описано в формуле (I), можно получать, как показано на схеме 7. Из соединений формулы (29), где галоген означает бром, хлор или йод, при предварительной обработке гидридом натрия в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ДМФА, с последующей обработкой соединениями формулы (28), получают соединения формулы (30). Из соединений формулы (30), при обработке соединением формулы (7), как показано на схеме 1, получают соединения формулы (31), которые являются типичными соединениями формулы (I), где L означает S. Альтернативно, из соединения формулы (30), при обработке гексаметилдиолово- или дибор-реагентом формулы (4), таким как бис(пинаколято)дибор и бис(катехолято)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, получают соединение формулы (32). Из соединений формулы (32), при обработке соединениями формулы (6), где галоген означает бром, хлор или йод, в присутствии палладиевого катализатора, получают соединения формулы (31).
Схема 8
halo = галоген
a
2
1
2
2
g
g
Соединения формулы (35), которые являются типичными соединениями формулы (I), где L означает О, S или -N(R)-, Ar имеет значение, как ранее описано в формуле (I), и Ar означает аминозамещенный бензотиазол, получают в соответствии с условиями, представленными на схеме 8. Из соединений формулы (33), которые получают с помощью способов, описанных на схемах 1-7, где Ar замещен -NH, при обработке бромом и KSCN в уксусной кислоте, получают соединения формулы (34). Соединения формулы (34) далее можно обрабатывать галогенидом желательной R-группы, где R имеет значение, как описано в рамках соединений согласно настоящему изобретению, с получением соединений формулы (35).
Схема 9
1
2
2
m
m
3
Соединения формулы (39), где L означает О, NH или S; Ar имеет значение, как ранее описано в формуле (I), Ar означает бензимидазол, как определено для соединений формулы (I), получают, как показано на схеме 9. Соединения формулы (36) получают путем обработки соединений формулы (33) coгласно схеме 8, используя условия, известные квалифицированному специалисту в данной области, при которых вводят защитную для азота группу для атома азота Ar, где Р означает трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или триалкилсилан. Из соединений формулы (36), при обработке азотной кислотой в серной кислоте, получают соединения формулы (37). Из соединений формулы (37) в условиях восстановления, таких как, но не ограничиваясь этим, обработка палладиевым катализатором в атмосфере водорода, при восстановлении нитрогруппы до соответствующего амина, в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области, при которых удаляют защитную для азота группу, получают соединения формулы (38). Соединения формулы (38) затем подвергают обработке избытком сложного орто-эфира формулы (EtO)CR, получая соединения формулы (39), где R означает алкил или арил.
Схема 10
1
n
n
n
Бензоксазолсодержащие соединения формулы (44), где L означает О, NH или S, Ar имеет значение, как ранее описано в формуле (I), и R означает алкил, водород или арил, можно получать, как показано на схеме 10. Соединения формулы (40) можно обрабатывать диолово- или дибор-реагентом формулы (4), таким как гексаметилдиолово, бис(пинаколято)дибор и бис(катехолято)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, с получением соответствующей оловянной или бороновой кислоты формулы (41). При обработке соединений формулы (41) галогенсодержащим соединением формулы (42), в присутствии палладиевого катализатора, получают соединения формулы (43). При обработке соединений формулы (43) в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области, при которых происходит восстановление нитрогруппы до соответствующей аминогруппы, с последующей обработкой R-замещенного сложного орто-эфира, где R означает водород, алкил или арил, получают соединения формулы (44).
+
-
Кроме того, соединения формулы (I), где А означает N, можно превращать в соединения формулы (I), где А означает N-O, путем обработки окислителем. Примеры окислителя включают, но не ограничиваясь этим, водные растворы пероксида водорода и м-хлорпербензойной кислоты. Взаимодействие обычно осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ацетонитрил, вода, дихлорметан, ацетон или их смеси, предпочтительно, смесь ацетонитрила и воды, при температуре от примерно 0ºС до примерно 80ºС, в течение от примерно 1 часа до примерно 4 дней.
Соединения и промежуточные продукты согласно данному изобретению можно выделять и очищать методами, хорошо известными  квалифицированному специалисту в области органического синтеза. Примеры стандартных методов выделения и очистки соединений могут включать, но не ограничиваясь этим, хроматографию на твердых носителях, таких как силикагель, оксид алюминия или диоксид кремния, дериватизированный алкилсилановыми группами, перекристаллизацию при высокой или низкой температуре, при необязательной предварительной обработке с помощью активированного угля, тонкослойную хроматографию, перегонку при различных давлениях, сублимацию в вакууме, и растирание, как описано, например, в “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”, 5-е издание (1989), Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, публикация Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Англия.
Соединения согласно данному изобретению имеют, по меньшей мере, один основный атом азота, в соответствии с чем соединение можно обрабатывать кислотой с получением желательной соли. Например, соединение может быть введено во взаимодействие с кислотой при комнатной температуре или выше комнатной температуры, для получения желательной соли, которую осаждают и собирают путем фильтрации после охлаждения. Примеры кислот, пригодных для взаимодействия, включают, но не ограничиваясь этим, винную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, а также миндальную кислоту, атролактиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, карбоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, салициловую кислоту, соляную кислоту, бромводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, лимонную кислоту или гидроксимасляную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, яблочную кислоту, фенилуксусную кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту и т.п.
Азот-защитные группы можно использовать для защиты аминогрупп, присутствующих в описанных соединениях. Такие методы и некоторые подходящие защитные для азота группы описаны в руководстве Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Например, подходящие защитные для азота группы включают, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), бензил (Bn), ацетил и трифторацетил. Более конкретно, Вос-защитную группу можно удалять путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота. Cbz- и Bn-защитные группы можно удалять путем каталитического гидрирования. Ацетил- и трифторацетилзащитные группы можно удалять с помощью гидроксильного иона.
Соединения и способы согласно данному изобретению должны быть лучше понятны при ссылке на следующие примеры, которые представлены в качестве иллюстрации и не ограничивают рамки данного изобретения.
Пример 1
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолтрифторацетат
Пример 1А
(эндо)-3-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
2
3
2
f
Смесь (эндо)тропина (Aldrich, 706 мг, 5,0 ммоль), 3,6-дихлорпиридазина (Aldrich, 745 мг, 5,0 ммоль) и трет-бутоксида калия (Aldrich, 1,12 г, 10 ммоль) в ТГФ (безводный, Aldrich, 25 мл) перемешивают при температуре 60ºС в атмосфере азота в течение 16 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (150 г SiO, EtOAc:MeOH:NH·HO = 90:10:1, R=0,20), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,03-2,36 (м, 8Н), 2,45 (с, 3Н), 3,38 [с (уш.), 2Н], 5,40 (т, J=5,09 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=9,16 Гц, 1Н) м.д.;
3
3
+
MS (DCI/NH) (прямая химическая ионизация/NH), m/z: 254 (М+Н).
Пример 1В
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолтрифторацетат
2
3
2
Смесь продукта, полученного в примере 1А (112 мг, 0,44 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (Aldrich, 232 мг, 0,954 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)-хлорида (Aldrich, 7,02 мг, 0,01 ммоль) и бифенил-2-илдициклогексилфосфана (Strem Chemicals; 10,5 мг, 0,03 ммоль) в смеси диоксан/EtOH/NaCO (1 М водный раствор) (об. 1/1/1, 3 мл) нагревают и подвергают микроволновой обработке при температуре 150ºС и мощности 300 ватт в течение 15 минут в микроволновом устройстве Emry™ Creator. Твердое вещество отфильтровывают через шприцевой фильтр и органический раствор непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (Gilson, колонка, Xterra, 5 мкм, 40×100 мм; элюирующий растворитель MeCN/HO, содержащий об. 0,1% ТФУК (от 90% до 10% в течение 25 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ-детектор установлен на 254 нм). Фракции, содержащие желательный продукт, собирают и концентрируют при пониженном давлении и остаток перемешивают в смеси простой эфир/этанол (об. 10/1, 5 мл), при температуре окружающей среды в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,31-2,60 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 3,97 [с (уш.), 2Н], 5,53-5,62 (м, 1Н), 6,56 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,65, 1,86 Гц, 1Н), 8,09-8,17 (м, 2Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
3
2
2
5
Анализ: рассчитано для СНNO·1,05 CFCOH·0,50 СНОН: С, 58,14; Н, 5,50; N, 11,74;
найдено: С, 58,07; Н, 5,44; N, 11,75.
Пример 2
(эндо)-3-(6-Бензо[b]тиофен-5-илпиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октантрифторацетат
Продукт примера 1А (121 мг, 0,48 ммоль) и 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (Maybridge, 219 мг, 0,84 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,33-2,58 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 2Н), 5,57-5,64 (м, 1Н), 7,34 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=5,42 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=5,42 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 352 (М+Н).
20
21
3
3
2
Анализ: рассчитано для СНNOS·1,10 CFCOH: С, 55,91; Н, 4,67; N, 8,81;
найдено: С, 55,90; Н, 4,41; N, 8,59.
Пример 3
(эндо)-3-[6-(Бензофуран-5-ил)пиридазин-3-илокси]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октантрифторацетат
Продукт примера 1А (131 мг, 0,52 ммоль) и 1-бензофуран-5-илбороновую кислоту (Apollo, 166 мг, 1,02 моль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,33-2,64 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 2Н), 5,56-5,63 (м, 1Н), 6,96 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,82, 2,03 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=9,49 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 336 (М+Н).
20
21
3
2
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,1 CFCOH: С, 57,86; Н, 4,83; N, 9,12;
найдено: С, 58,10; Н, 4,54; N, 9,06.
Пример 4
6-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолтрифторацетат
Продукт примера 1А (158 мг, 0,62 ммоль) связывают с индол-6-бороновой кислотой (Frontiеr, 162 мг, 1,01 мл) и обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,33-2,59 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 3,93-4,01 (м, 2Н), 5,58 (т, J=3,05 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,66-7,73 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,13 (д, J=9,49 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
21
4
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,10 CFCOH: С, 57,99; Н, 5,06; N, 12,18;
найдено: С, 58,09; Н, 4,95; N, 11,97.
Пример 5
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индазолфумарат
Пример 5А
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол
2
2
2
2
f
В колбу, содержащую 5-бром-1Н-индазол (ссылка на патент США 2003199511, 9,45 г, 48 ммоль) и бис(пинаколято)дибор (Aldrich, 15,5 г, 61 ммоль) в безводном ДМФА (160 мл), добавляют КОАс (16,7 г, 170 ммоль). Эту смесь дегазируют и продувают три раза азотом, затем добавляют PdCl(dppf)·CHCl (Aldrich, 985 мг, 1,21 ммоль). Смесь нагревают при температуре 90ºС и перемешивают в течение 24 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (250 мл), промывают водой (2 раза по 50 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (400 г SiO, гексан:EtOAc = 90:10, R=0,6), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,36 (с, 12Н), 7,51 (дт, J=8,48, 1,02 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=8,48, 1,02 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=1,02 Гц, 1Н), 8,23 (т, J=1,02 Гц, 1Н) м.д.
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 245 (М+Н).
Пример 5В
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индазол
2
3
2
3
2
f
Смесь продукта примера 1А (158 мг, 0,62 ммоль) и продукта примера 5А (308 мг, 1,26 моль) обрабатывают бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлоридом (Aldrich, 7,02 мг, 0,01 ммоль) и бифенил-2-илдициклогексилфосфаном (Strem Chemicals, 10,5 мг, 0,03 ммоль) в смеси диоксан/EtOH/NaCO (1 М водный раствор) (об. 1/1/1, 3 мл), нагревают и подвергают микроволновой обработке при температуре 150ºС и мощности 300 ватт в течение 15 минут в микроволновом устройстве Emry™ Creator. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, твердое вещество отфильтровывают через шприц-фильтр и органический раствор непосредственно очищают с помощью хроматографии (40 г SiO, EtOAc:MeOH:NH·HO = 90:10:1, R=0,10), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,02-2,33 (м, 8Н), 2,36 (с, 3Н), 3,25 [с (уш.), 2Н], 5,47 (т, J=4,92 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,67 (дт, J=8,82, 0,85 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=8,82, 1,70 Гц, 1Н), 8,10-8,19 (м, 2Н), 8,36 (дд, J=1,53, 0,85 Гц, 1H) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 336 (М+Н).
Пример 5С
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индазолфумарат
Продукт примера 5В (128 мг, 0,38 ммоль) обрабатывают фумаровой кислотой (46 мг, 0,40 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 1:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Смесь отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) 6 2,29-2,61 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,90-3,99 (м, 2Н), 5,59 (т, J=4,92 Гц, 1Н), 6,69 (c, 2H), 7,32 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,08 (дд, J=8,82, 1,70 Гц, 1Н), 8,15-8,21 (м, 2Н), 8,38 (дд, J=1,70, 0,68 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 336 (М+Н).
19
21
5
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНNO·1,20 CHО: С, 60,22; Н, 5,48; N, 14,75;
найдено: С, 60,03; Н, 5,17; N, 14,85.
Пример 6
1-Метил-5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолтрифторацетат
Продукт примера 1А (121 мг, 0,48 ммоль) и N-метилиндол-5-бороновую кислоту (Frontier, 175 мг, 1,0 моль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,22-2,70 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,93-4,03 (м, 2Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 6,57 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=9,49 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,65, 1,87 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=9,16 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 349 (М+Н).
21
24
4
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,60 CFCOH: С, 54,75; Н, 4,86; N, 10,55;
найдено: С, 54,69; Н, 4,80; N, 10,58.
Пример 7
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индолтрифторацетат
Пример 7А
5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2-трифторметил-1Н-индол
2
2
2
Смесь 5-бром-2-трифторметил-1Н-индола (ссылка на патент США 2005043347, 6,05 г, 22,9 ммоль), бис(пинаколято)дибора (7,74 г, 30,5 ммоль), КОАс (8,05 г, 82 ммоль) и PdCl(dppf)·CHCl (901 мг, 1,1 ммоль) в безводном ДМФА (242 мл) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 5А, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,36 (с, 12Н), 6,91 (с, 1Н), 7,43 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH): 312 (М+Н).
Пример 7В
(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил-4-нитробензоат
2
3
2
f
К смеси (эндо)тропина (2,82 г, 20,0 ммоль), 4-нитробензойной кислоты (3,34 г, 20,0 ммоль) и трифенилфосфина (5,24 г, 20,0 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (4,04 г, 20,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 40 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (140 г SiO, EtOAc:MeOH:NH·HO = 90:10:1, R=0,30), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,74-2,23 (м, 8Н), 2,38 (с, 3Н), 3,32-3,38 (м, 2Н), 5,23-5,38 (м, 1Н), 8,21 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 8,32 (д, J=8,82 Гц, 2Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH): 291 (М+Н).
Пример 7С
(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол
Продукт примера 7В (5,0 г, 0,017 моль) в этаноле (10 мл) обрабатывают с помощью NaOH (1 н раствор, 200 мл) при комнатной температуре в течение 40 часов. Эту смесь экстрагируют смесью 10% изопропанола в хлороформе (3 раза по 100 мл) и объединенные экстракты концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,55-1,69 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н), 1,99-2,09 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 3,79-3,93 (м, 1Н) м.д.,
3
+
MS (DCI/NH): 142 (М+Н).
Пример 7D
(экзо)-3-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Продукт примера 7С (721 мг, 5,1 ммоль) и 3,6-дихлорпиридазин (1,04 г, 7,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1А, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,87-2,07 (м, 4Н), 2,23-2,31 (м, 2H), 2,37 (м, 2Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 5,54 (м, 1Н), 7,15 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=9,16 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH): 254 (М+Н).
Пример 7Е
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индолтрифторацетат
Продукт примера 7D (128 мг, 0,5 ммоль) и продукт примера 7А (311 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, с получением указанного в заголовке соединения.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,01-2,73 (м, 8Н), 2,85 (с, 3H), 4,01-4,10 (м, 2Н), 5,64-5,80 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,23 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=9,49 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=1,02 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 403 (М+Н).
21
21
3
4
3
2
Анализ: рассчитано для СНFNO·1,55 CFCOH: С, 49,98; Н, 3,92; N, 9,67;
найдено: С, 49,93; Н, 4,09; N, 9,69.
Пример 8
5-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолфумарат
2
3
2
4
3
4
Продукт примера 7D (154 мг, 0,61 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (Aldrich, 243 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлоридом (Aldrich, 7,02 мг, 0,01 ммоль) и бифенил-2-илдициклогексилфосфаном (Strem Chemicals, 10,5 мг, 0,03 ммоль) в смеси диоксан/EtOH/NaCO (1 М водный раствор) (об. 1/1/1, 3 мл), нагревают и подвергают микроволновой обработке при температуре 150ºС и мощности 300 ватт в течение 15 минут в микроволновом устройстве Emry™ Creator. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, твердое вещество отфильтровывают через шприц-фильтр и органический раствор непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [Gilson, колонка Xterra, 7 мкм, 40×100 мм, элюирующий растворитель, MeCN/HO (с 0,1 М NHHCO/NHOH, рН=10)(об. от 90/10 до 10/90, в течение 25 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 254 нм], получая свободное основание указанного в заголовке соединения. Это свободное основание обрабатывают фумаровой кислотой (65 мг, 0,57 ммоль) в соответствии со способом согласно примеру 5С, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,04-2,50 (м, 6Н), 2,57-2,69 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,99-4,05 (м, 2Н), 5,63-5,78 (м, 1Н), 6,56 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 7,20 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=9,49 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=1,02 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНNO·1,20 CНО: С, 62,88; Н, 5,70; N, 11,83;
найдено: С, 62,63; Н, 5,70; N, 11,96.
Пример 9
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбистозилат
Пример 9А
(эндо)-3-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
2
3
2
2
2
2
2
3
2
f
Смесь (эндо)тропина (Aldrich, 2,82 г, 20 ммоль), 2-хлор-5-йодпиридина (Aldrich, 2,39 г, 24 ммоль), CuI (Strem Chemicals, 0,19 г, 1 ммоль) и 1,10-фенантролина (Aldrich, 0,36 г, 2 ммоль), CsCO (Aldrich, 6,52 г, 20 ммоль) в толуоле (безводный, Aldrich, 25 мл) перемешивают при температуре 110ºС в течение 40 часов.  Смесь оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды и разбавляют с помощью СНСl (100 мл) и промывают водой (2 раза по 10 мл). Органический раствор концентрируют и указанное в заголовке соединение очищают с помощью хроматографии (SiO, СНСl:МеОН:NH·HO = 90:10:1, R=0,10), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,97-2,08 (д, J=14,5 Гц, 2Н), 2,13-2,18 (д, J=2,37 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 4,66 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,96-8,04 (дд, J=2,3, 1,0 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 255 (М+Н), 253 (М+Н).
Пример 9В
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол
3
4
2
3
2
Смесь продукта примера 9А (150 мг, 0,59 ммоль), 5-индолилбороновой кислоты (Rsycor, 143,3 мг, 0,89 ммоль), Pd(PPh) (Aldrich, 6,8 мг, 0,006 ммоль) и КСО (2 М раствор, 1 мл) нагревают при температуре 85ºС в диоксане (4 мл) в течение 12 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, отфильтровывают и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония)(об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм], получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,94-2,06 (м, 2Н), 2,06-2,27 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,21 [с(уш.), 2Н], 4,67 (т, J=4,75 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=3,05, 1,00 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=8,48, 0,7 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,65, 1,87 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,82, 0,70 Гц, 1Н), 7,99-8,08 (м, 1Н), 8,18 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
Пример 9С
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбистозилат
2
Продукт примера 9В (40 мг, 0,12 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 38 мг, 0,2 ммоль) в смеси 25% изопропанола в изопропилацетате (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,25-2,56 (м, 13Н), 2,77-2,89 (м, 4Н), 3,87-4,03 (м, 2Н), 4,90-2,04 (м, 1Н), 6,66 (дд, J=3,1, 0,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,10 Гц, 4H), 7,43 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,14 Гц, 4Н), 8,10-8,17 (м, 1Н), 8,22-8,38 (м, 2Н), 8,46 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,05 CНSО·2,00 НО: С, 57,52; Н, 6,17; N, 5,72;
найдено: С, 57,88; Н, 5,99; N, 5,33.
Пример 10
(эндо)-3-(6-Бензо[b]тиофен-5-илпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октанбистозилат
Пример 10А
2-Бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан
2
2
2
Смесь 5-бромбензо[b]тиофена (Maybridge, 4,26 г, 0,0200 моль), бис(пинаколято)дибора (Aldrich, 6,09 г, 0,0240 моль) и ацетата калия (Aldrich, 2,94 г, 0,0300 моль) в 1,4-диоксане (Aldrich, 50 мл) дегазируют и продувают три раза азотом. Добавляют [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), PdCl(dppf)·CHCl (300 мг, 0,4 ммоль, Aldrich) и раствор нагревают при температуре 100ºС в течение 20 часов. Эту смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с помощью 300 мл EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2 раза по 20 мл). Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют, получая указанный в заголовке продукт.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,36-1,41 (с, 12Н), 7,35 (д, J=5,50 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=5,70 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 278 (М+Н).
Пример 10В
(эндо)-3-(6-Бензо[b]тиофен-5-илпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
3
4
2
Продукт примера 9А (150 мг, 0,59 ммоль) и продукт примера 10А (231,6 мг, 0,89 ммоль) обрабатывают с помощью Pd(PPh) (Aldrich, 6,8 мг, 0,006 ммоль) в соответствии со способом, представленным в примере 9В. Указанный в заголовке продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония) (об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм].
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,93-2,07 (м, 2Н), 2,06-2,28 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,21 [с(уш.), 2Н], 4,70 (т, J=5,26 Гц, 1Н), 7,37-7,50 (м, 2Н), 7,61 (д, J=5,43 Гц, 1Н), 7,80-7,92 (м, 2Н), 7,94-8,02 (м, 1Н), 8,25 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 351 (М+Н).
Пример 10С
(эндо)-3-(6-Бензо[b]тиофен-5-илпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октанбистозилат
2
Продукт примера 10В (70 мг, 0,20 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 38 мг, 0,2 ммоль) в смеси 25% изопропанола в изопропилацетате, как показано в примере 9С. Эту смесь отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,35 (с, 6Н), 2,48-2,62 (м, 8Н), 2,78 (с, 3H), 3,88-4,05 (м, 2Н), 5,02 (т, J=4,58 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,80 Гц, 4Н), 7,55 (д, J=5,76 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,48 Гц, 4Н), 7,75-7,84 (м, 2Н), 8,12-8,22 (м, 2Н), 8,29 (д, J=9,20 Гц, 1Н) 8,37 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 351 (М+Н).
21
23
2
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNOS·2,00 CНSО·1,00 НО: С, 58,97; Н, 5,66; N, 3,93;
найдено: С, 58,86; Н, 5,61; N, 5,71.
Пример 11
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 11А
(экзо)-3-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октантозилат
3
2
2
2
3
2
f
К смеси (эндо)тропина (Aldrich, 2,82 г, 20 ммоль), 2-хлор-5-гидроксипиридина (Aldrich, 1,29 г, 10 ммоль) и PhP (Aldrich, 5,24 г, 20 ммоль) добавляют диизопропилазадикарбоксилат (Aldrich, 4,04 г, 20 ммоль) в ТГФ (безводный, Aldrich, 100 мл) и смесь перемешивают в течение двух дней. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и указанный в заголовке продукт очищают с помощью хроматографии (SiO, СНСl:МеОН:NH·HO = 90:10:1, R=0,40), получая его в виде твердого вещества (1,98 г, выход 78,3%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,63-1,92 (м, 4Н), 1,97-2,20 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 4,51-4,75 (м, 1Н), 7,27-7,37 (дд, J=8,80, 0,7 Гц, 1Н), 7,37-7,49 (дд, J=8,80, 3,00 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 255 (М+Н), 253 (М+Н).
Пример 11В
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол
3
4
2
3
2
Смесь продукта примера 11А (150 мг, 0,59 ммоль), 5-индолилбороновой кислоты (Rsycor, 143,3 мг, 0,89 ммоль), Pd(PPh) (Aldrich, 6,8 мг, 0,006 ммоль) и КСО (2 М раствор, 1 мл) в диоксане (4 мл) перемешивают при температуре 85ºС в течение 12 часов, в соответствии со способом, представленным в примере 9В. Указанный в заголовке продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония)(об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм].
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,61-1,97 (м, 4Н), 2,00-2,23 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 3,22-3,38 (м, 2Н), 4,56-4,78 (м, 1Н), 6,51 (д, J=4,07 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 7,62 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,21 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
Пример 11С
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолтозилат
2
Продукт примера 11 В (50 мг, 0,15 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 38 мг, 0,2 ммоль) в смеси 25% изопропанола в изопропилацетате (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов, в соответствии со способом согласно примеру 9С. Эту смесь отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,90-2,13 (м, 2Н), 2,17-2,31 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 5H), 2,44-2,58 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 4,02 [с (уш.), 2Н], 4,86-5,03 (м, 1Н), 6,53 (дд, J=3,22, 0,85 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,56-7,66 (м, 2H), 7,70 (дт, J=8,10, 1,80 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,00 CНSО·1,00 НО: С, 64,22; Н, 6,35; N, 8,02;
найдено: С, 64,07; Н, 6,16; N, 7,69.
Пример 12
(экзо)-3-[6-(Бензофуран-5-ил)пиридин-3-илокси]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октанбистрифторацетат
Продукт примера 11А (130 мг, 0,52 ммоль) и 1-бензофуран-5-илбороновую кислоту (Maybridge, 166 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,98-2,58 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 4,93-5,07 (м, 1Н), 6,94 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,81 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=8,81, 3,05 Гц, 1Н), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,92 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
21
22
2
2
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 CFCOH: С, 53,39; Н, 4,30; N, 4,98;
найдено: С, 53,28; Н, 4,04; N, 4,95.
Пример 13
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индазолгемифумарат
Продукт примера 11А (139 мг, 0,55 ммоль) и продукт примера 5А (325 мг, 1,3 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,97-2,45 (м, 8Н), 2,73 (с, 3Н), 3,80-3,89 (м, 2Н), 4,84-4,96 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,56 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,82, 1,70 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,02 Гц, 1Н), 8,27 (дд, J=1,53, 0,85 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 14
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-2-трифторметил-1Н-индолфумарат
Продукт примера 11А (130 мг, 0,52 ммоль) и продукт примера 7А (319 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,99-2,53 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,85-5,02 (м, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,78-7,88 (м, 2Н), 8,16 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 402 (М+Н).
22
22
3
3
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНFNO·1,20 COH: С, 59,53; Н, 5,00; N, 7,77;
найдено: С, 59,26; Н, 5,06; N, 7,86.
Пример 15
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбистрифторацетат
Продукт примера 11А (130 мг, 0,52 ммоль) и индол-4-бороновую кислоту (Apollo, 165 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,03-2,64 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 5,02-5,16 (м, 1Н), 6,70 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,44 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 8,01-8,17 (м, 2Н), 8,50 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
2
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 CFOH: С, 53,48; Н, 4,49; N, 7,48;
найдено: С, 53,29; Н, 4,17; N, 7,35.
Пример 16
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}фениламинбистрифторацетат
Пример 16А
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}фениламин
2
3
2
Продукт примера 11А (379 мг, 1,5 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламин (Aldrich, 552 мг, 2,5 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом согласно примеру 5В. Эту смесь очищают с помощью хроматографии (140 г SiO, EtOAc:MeOH:NH·HO = 90:10:1), получая указанное в заголовке соединение.
l
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,76-1,91 (м, 4Н), 2,08-2,21 (м, 4Н), 3,35-3,42 [с (уш.), 2Н], 4,62-4,76 (м, 1Н), 6,73-6,81 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,81, 3,05 Гц, 1Н), 7,57-7,68 (м, 3Н), 8,15 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 310 (М+Н).
Пример 16В
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}фениламинбистрифторацетат
2
Продукт примера 16А (135 мг, 0,44 ммоль) повторно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [Gilson, колонка Xterra, 5 мкм, 40×100 мм, элюирующий растворитель, MeCN/HO (об. 0,1% ТФУК) (об. от 90/10 до 10/90, в течение 25 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 254 нм]. Фракции желательного продукта объединяют и концентрируют при пониженном давлении и остаток перемешивают со смесью простой эфир/этанол (об. 10/1, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Эту смесь отфильтровывают, получая бис-трифторацетат.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,99-2,56 (м, 8Н), 4,03 [с (уш.), 2Н], 4,93-5,07 (м, 1Н), 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,73-7,86 (м, 3Н), 7,88-7,98 (м, 1Н), 8,32 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 310 (М+Н).
19
23
3
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,30 CFСOH: С, 49,58; Н, 4,46; N, 7,53;
найдено: С, 49,58; Н, 4,36; N, 7,44.
Пример 17
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 17А
(эндо)-3-(5-Бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
3
2
2
2
3
2
f
(эндо)-Тропин (Aldrich, 282 мг, 2 ммоль) обрабатывают с помощью трет-BuOK (Aldrich, 224 мг, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем добавляют 3,6-дибромпиридин (Aldrich, 569 мг, 2,4 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре 60ºС в течение следующих 10 часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси CHCl/изопропанол (10:1, 50 мл) и промывают насыщенным солевым раствором (2 раза по 5 мл). Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и указанное в заголовке соединение очищают с помощью хроматографии (SiO, СНСl:МеОН:NH·HO = 90:10:1, R=0,10).
l
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,93 (д, J=14,50 Гц, 2Н), 2,02-2,23 (м, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 3,17 [с (уш.), 2Н], 5,16 (т, J=5,26 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,81, 2,71 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 299 (М+Н), 297 (М+Н).
Пример 17В
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол
3
4
2
3
2
Смесь продукта примера 17А (150 мг, 0,50 ммоль), 5-индолилбороновой кислоты (Rsycor, 121,9 мг, 0,75 ммоль), Pd(PPh) (Aldrich, 6,8 мг, 0,006 ммоль) и КСО (2 М раствор, 1 мл) в диоксане (4 мл) перемешивают при температуре 85ºС в течение 12 часов, в соответствии со способом, представленным в примере 9В. Указанный в заголовке продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония) (об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм].
l
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,01 (д, J=14,30 Гц, 2Н), 2,06-2,28 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,17-3,26 (м, 2Н), 5,19 (т, J=5,26 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,96 (дд, J=8,65, 2,54 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
Пример 17С
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолбистозилат
2
Продукт примера 11В (40 мг, 0,15 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты, TsOH·HO (Aldrich, 38 мг, 0,2 ммоль) в смеси 25% изопропанола в изопропилацетате (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов, в соответствии со способом, представленным в примере 9С. Эту смесь отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,32-2,58 (м, 14Н), 2,81-2,88 (с, 3Н), 3,89-4,01 (м, 2Н), 5,27-5,41 (м, 1Н), 6,52 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,80 Гц, 4Н), 7,35 (дд, J=8,48, 2,03 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,14 Гц, 4Н), 7,79 (с, 1Н), 8,24 (дд, J=8,65, 2,54 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,20 CНSO·2,00 НО: С, 58,42; Н, 6,01; N, 5,62;
найдено: С, 58,02; Н, 5,84; N, 5,31.
Пример 18
(эндо)-3-(5-Бензо[b]тиофен-5-илпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октантозилат
Пример 18А
(эндо)-3-(5-Бензо[b]тиофен-5-илпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
3
4
2
3
2
Смесь продукта примера 17А (150 мг, 0,50 ммоль), продукта примера 10А (197,0 мг, 0,75 ммоль), Pd(PPh) (Aldrich, 6,8 мг, 0,006 ммоль) и КСО (2 М раствор, 1 мл) в диоксане (4 мл) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 9В. Указанный в заголовке продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония) (об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм].
l
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,99 (д, J=14,50 Гц, 1Н), 2,03-2,28 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,14-3,25 (м, 2Н), 5,23 (т, J=5,26 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=5,43 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=5,43 Гц, 1Н), 7,91-8,09 (м, 3Н), 8,42 (д, J=1,70 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 351 (М+Н).
Пример 18В
(эндо)-3-(5-Бензо[b]тиофен-5-илпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октантозилат
2
Продукт примера 18А (60 мг, 0,17 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 38 мг, 0,2 ммоль) в смеси 25% изопропанола в изопропилацетате (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов, в соответствии со способом, представленным в примере 9С. Эту смесь отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение.
l
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,34-2,45 (м, 9Н), 2,48-2,55 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,88-4,00 (м, 2Н), 5,39 (т, J=4,41 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=5,43 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=5,76 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,18 (дд, J=8,82, 2,37 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 351 (М+Н).
21
23
2
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNOS·1,10 CНSO·1,00 НО: С, 61,79; Н, 5,93; N, 5,02;
найдено: С, 61,44; Н, 5,63; N, 4,68.
Пример 19
5-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолфумарат
Пример 19А
(экзо)-3-(5-Бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Продукт примера 7С (721 мг, 5,1 ммоль) и 2,5-дибромпиридин (1,66 г, 7,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1А, получая указанное в заголовке соединение.
l
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,88-2,47 (м, 8Н), 2,74 (с, 3Н), 3,82-3,90 (м, 2Н), 5,34-5,48 (м, 1Н), 6,71 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,82, 2,71 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 297 (М+Н).
Пример 19В
5-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолфумарат
Продукт примера 19А (129 мг, 0,434 ммоль) и 5-индолилбороновую кислоту (165 мг, 1,02 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,97-2,12 (м, 2Н), 2,20-2,46 (м, 4Н), 2,48-2,60 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,96-4,07 (м, 2Н), 5,43-5,60 (м, 1Н), 6,49 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 6,82 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,23-7,35 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,65, 2,54 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
4
4
4
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,10 COН·1,00 НО: С, 63,67; Н, 6,18; N, 8,77;
найдено: С, 63,77; Н, 6,26; N, 8,64.
Пример 20
[6-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминбис(гидрохлорид)
Пример 20А
(6-Хлорпиридин-3-ил)-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин
2
4
3
2
2
2
3
2
f
Смесь тропинона (Aldrich, 2,78 г, 20 ммоль), 6-хлорпиридин-3-иламина (Aldrich, 2,83 г, 22 ммоль), NaSO (безводный, Aldrich, 21,3 г, 150 ммоль) и NaBH(OAc) (Aldrich, 8,48 г, 40 ммоль) в НОАс (50 мл) при температуре окружающей среды перемешивают в течение 15 часов. Эту смесь отфильтровывают и фильтрат промывают EtOH (2 раза по 10 мл). Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и указанное в заголовке соединение получают путем очистки с использованием хроматографии (SiO, СНСl:МеОН:NH·HO = 90:10:2, R=0,10).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,16 (д, J=15,26 Гц, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,37-2,60 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 3,65 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,79-3,98 (м, J=2,71 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,50, 3,00 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 254 (М+Н), 252 (М+Н).
Пример 20В
[6-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин
2
3
2
Смесь продукта примера 20А (250 мг, 1,0 ммоль), 5-индолилбороновой кислоты (Rsycor, 241,0 мг, 1,50 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (Aldrich, 10,0 мг, 0,01 ммоль) и бифенил-2-илдициклогексилфосфана (Strem Chemicals, 11,0 мг, 0,03 ммоль) в смеси диоксан/EtOH/1 М водный раствор NaCO (об. 1/1/1, 3 мл) нагревают и подвергают микроволновой обработке при температуре 130ºС и мощности 300 ватт в течение 15 минут в микроволновом устройстве Emry™ Creator. Смесь отфильтровывают через шприцевой фильтр и жидкость очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония) (об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм], получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,88 (д, J=15,20 Гц, 2Н), 2,05-2,18 (м, 4Н), 2,18-2,31 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 3,26 [с (уш.), 2Н)], 3,60 (т, J=6,44 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=8,82, 2,71 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,49-7,64 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
Пример 20С
[6-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминбис(гидрохлорид)
Раствор продукта примера 20В (160 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (10,0 мл) при температуре окружающей среды обрабатывают с помощью 4 М раствора хлороводорода в диоксане (0,5 мл, 2,0 ммоль) в течение 10 часов. Указанное в заголовке соединение получают путем фильтрации.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,25 (д, J=15,65 Гц, 2Н), 2,32-2,53 (м, 4Н), 2,54-2,64 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,83 (т, J=6,14 Гц, 1Н), 3,97 [с (уш.), 2Н], 6,63 (д, J=3,07 Гц, 1Н), 7,40-7,41 (м, 1Н), 7,54 (дд, J=8,60, 1,90 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,83-7,95 (м, 2Н), 8,06 (д, J=1,53 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=8,90 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
2
Анализ: рассчитано для СНN·2,30 НСl·3,35 НО: С, 52,92; Н, 6,98; N, 11,75;
найдено: С, 52,87; Н, 6,78; N, 11,35.
Пример 21
[6-(Бензофуран-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 20А (136 мг, 0,54 ммоль) и 1-бензофуран-5-илбороновую кислоту (Aldrich, 185 мг, 1,14 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,14-2,57 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,74 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,90 [с (уш.), 2Н], 6,69 (с, 2Н), 6,89 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,65, 2,88 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,99-8,07 (м, 2Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
Пример 22
[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(2-трифторметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]аминбистрифторацетат
Продукт примера 20А (130 мг, 0,52 ммоль) и продукт примера 7А (262 мг, 0,84 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,17-2,62 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,82 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,96 [с (уш.), 2Н], 7,06 (с, 1Н), 7,63-7,80 (м, 3Н), 7,95 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 401 (М+Н).
22
22
3
3
3
2
4
Анализ: рассчитано для СНFNO·2,00 CFCOH·0,70 NHOH: С, 47,75; Н, 4,24; N, 7,92;
найдено: С, 47,69; Н, 3,91; N, 8,14.
Пример 23
[6-(1Н-Индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 20А (128 мг, 0,51 ммоль) и продукт примера 5А (205 мг, 0,84 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,11-2,55 (м, 8Н), 2,79 (с, 3Н), 3,73 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,85 [с (уш.), 2Н], 6,67 (с, 3Н), 7,13 (дд, J=8,65, 2,88 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=8,82, 1,70 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
20
23
5
4
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНN·1,50 СОН·1,00 NHOH: С, 57,55; Н, 6,32; N, 15,49;
найдено: С, 57,46; Н, 6,26; N, 15,55.
Пример 24
[6-(1Н-Индол-4-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 20А (130 мг, 0,52 ммоль) и индол-4-бороновую кислоту (Apollo, 165 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,16-2,60 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,76 (т, J=5,76 Гц, 1Н), 3,88-3,95 [с (уш.), 2Н], 6,69 (с, 2Н), 6,70 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,14-7,32 (м, 4Н), 7,40 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
4
4
4
2
Анализ: рассчитано для СНN·1,40 СОН·0,90 HO: С, 62,50; Н, 6,19; N, 10,96;
найдено: С, 62,40; Н, 6,17; N, 11,04.
Пример 25
[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]амин
Пример 25А
трет-Бутиловый эфир [(эндо)-3-(6-хлорпиридин-3-иламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан]-8-карбоновой кислоты
2
4
3
2
f
Смесь трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (Fluka, 3,50 г, 15,50 ммоль), 6-хлорпиридин-3-иламина (Aldrich, 2,20 г, 17,1 ммоль), NaSO (безводный, Aldrich, 16,6 г, 116 ммоль) и NaBH(OAc) (Aldrich, 6,59 г, 31,1 ммоль) в НОАс (40 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов, в соответствии со способом, представленным в примере 20А. Указанное в заголовке соединение очищают с помощью хроматографии (SiO, гексан:EtOAc = 50:50, R=0,40).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,41-1,56 (м, 9Н), 1,58-2,90 (м, 8Н), 4,13-4,33 (м, 1Н), 4,37-4,54 (м, 2Н), 7,00 (дд, J=8,81, 3,05 Гц, 0,5Н), 7,15 (д, J=8,14 Гц, 0,5Н), 7,26 (дд, J=8,30, 3,10 Гц, 0,5Н), 7,41 (д, J=8,48 Гц, 0,5Н), 7,68 (д, J=3,05 Гц, 0,5Н), 7,84 (д, J=2,37 Гц, 0,5Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 340 (М+Н), 338 (М+Н).
Пример 25В
[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-хлорпиридин-3-ил]амин
2
2
2
3
2
f
Продукт примера 25А (2,92 г, 8,7 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO, СНСl:МеОН:NH·HO = 90:10:2, R=0,10), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,71-1,94 (м, 4Н), 2,03-2,22 (м, 4Н), 3,42-3,64 (м, 3Н), 6,98 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 238 (М+Н), 240 (М+Н).
Пример 25С
[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]амин
2
3
2
Продукт примера 20А (250 мг, 1,0 ммоль), 5-индолилбороновую кислоту (Rsycor, 241,0 мг, 1,50 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (Aldrich, 10,0 мг, 0,01 ммоль) и бифенил-2-илдициклогексилфосфан (Strem Chemicals, 11,0 мг, 0,03 ммоль) в смеси диоксан/EtOH/1 М водный раствор NaCO (1/1/1, 3 мл) нагревают и подвергают микроволновой обработке при температуре 130ºС и мощности 300 Ватт в течение 15 минут в микроволновом устройстве Emry™ Creator. Твердое вещество отфильтровывают через шприцевой фильтр и жидкость очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XTerra RP18, 30×100 мм, элюирующие растворители, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония) (об. от 90/10 до 10/90, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ, 250 нм], получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,96-2,17 (м, 4Н), 2,20-2,52 (м, 4Н), 3,71 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 3,80-3,92 (м, 2Н), 6,49 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 319 (М+Н).
Пример 26
[6-(4-Амино-3-метилфенил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Пример 26А
[2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]трифторацетамид
2
2
2
2
f
Смесь N-(4-бром-2-метилфенил)-2,2,2-трифторацетамида (ссылка на патент США 2005-0043347, 4,23 г, 15,0 ммоль), бис(пинаколято)дибора (Aldrich, 5,07 г, 20 ммоль), КОАс (Aldrich, 5,27 г, 53,7 ммоль) и PdCl(dppf):CHCl (Aldrich, 203 мг, 0,25 ммоль) в безводном диоксане (50 мл) перемешивают при температуре 100ºС в течение 72 часов. Эту смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют с помощью EtOAc (150 мл), промывают водой (2 раза по 25 мл). Органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (140 г SiO, гексан:EtOAc = 80:20, R=0,6), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,35 (с, 12Н), 2,31 (с, 3Н), 7,66-7,80 (м, 3Н), 7,90 (д, J=8,14 Гц, 1Н) м.д.;
3
4
+
MS (DCI/NH): 347 (М+NН).
Пример 26В
[6-(4-Амино-3-метилфенил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 20А (130 мг, 0,52 ммоль) и продукт примера 26А (277 мг, 0,84 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,12-2,57 (м, 11Н), 2,82 (с, 3Н), 3,71 (т, J=6,10 Гц, 1Н), 3,85-3,94 (м, 2Н), 6,69 (с, 2Н), 6,77 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=8,65, 2,88 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,14, 2,37 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,53 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 323 (М+Н).
Пример 27
[4-(1Н-Индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Пример 27А
(4-Бромфенил)-(3-эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амин
2
3
2
f
Тропинон (Aldrich, 2,78 г, 20 ммоль) и п-броманилин (Aldrich, 3,78 г, 22 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 20А, получая указанное в заголовке соединение. Указанное в заголовке соединение очищают с помощью хроматографии (140 г SiO, EtOAc:МеОН (об. 2% NH·HO) = 50:50, R=0,25).
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-D) δ 1,71-1,82 (м, 2Н), 2,00-2,22 (м, 6Н), 2,29 (с, 3Н), 3,14 [с (уш.), 2Н], 3,46 (т, J=6,61 Гц, 1Н), 6,46 (д, J=8,81 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=9,15 Гц, 2Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH): 297 (М+Н), 295 (М+Н).
Пример 27В
[4-(1Н-Индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 27А (134 мг, 0,45 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (Aldrich, 198 мг, 0,81 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,16-2,60 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,76 Гц, 1Н), 3,89 [с (уш.), 2Н], 6,44 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 6,66-6,74 (м, 5,3Н), 7,21 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,46 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=1,02 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 332 (М+Н).
22
25
3
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНN·1,65 COH: С, 65,68; Н, 6,09; N, 8,03;
найдено: С, 65,62; Н, 6,40; N, 8,14.
Пример 28
[4-(1Н-Индазол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 27А (134 мг, 0,45 ммоль) и продукт примера 5А (265 мг, 1,08 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,14-2,61 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,89 [с (уш.), 2Н], 6,67-6,77 (м, 5Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,58 (м, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНN·1,48 COH: С, 64,12; Н, 5,98; N, 11,11;
найдено: С, 64,00; Н, 5,98; N, 11,22.
Пример 29
[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]аминфумарат
Продукт примера 27А (128 мг, 0,43 ммоль) и N-метилиндол-5-бороновой кислоты (Frontier, 142 мг, 0,81 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,12-2,63 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,88 [с (уш.), 2Н], 6,42 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 6,66-6,74 (м, 4Н), 7,13 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=1,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,67 (т, J=1,20 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 346 (М+Н).
23
27
3
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНN·1,10 COH: С, 69,55; Н, 6,69; N, 8,88;
найдено: С, 69,29; Н, 6,76; N, 8,85.
Пример 30
(4-Бензо[b]тиофен-5-илфенил)-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминтрифторацетат
Продукт примера 27А (129 мг, 0,44 ммоль) и 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (Maybridge, 189 мг, 0,73 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,17-2,60 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,73 (т, J=5,76 Гц, 1Н), 3,90 [с (уш.), 2Н], 6,73 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=5,76 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 4Н), 7,88 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=1,70 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 349 (М+Н).
22
24
2
2
3
2
Анализ: рассчитано для СНNS·1,10 CFOH: С, 61,33; Н, 5,34; N, 5,91;
найдено: С, 61,03; Н, 5,34; N, 5,76.
Пример 31
[4-(Бензофуран-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 27А (135 мг, 0,46 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензофуран (Maybridge, 189 мг, 0,77 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,15-2,60 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 3,88 [с (уш.), 2Н], 6,65-6,76 (м, 4Н), 6,83 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (м, 4Н), 7,69-7,75 (м, 2Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
22
24
2
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНNО·1,15 COH: С, 68,57; Н, 6,19; N, 6,01;
найдено: С, 68,42; Н, 6,17; N, 6,02.
Пример 32
[4-(1Н-Индол-4-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 27А (125 мг, 0,42 ммоль) и индол-4-бороновую кислоту (Apollo, 131 мг, 0,81 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,11-2,68 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,74 (т, J=8,31 Гц, 1Н), 3,89 [с (уш.), 2Н], 6,58 (дд, J=3,39, 1,02 Гц, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 6,74 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 6,99 (дд, J=7,12, 1,02 Гц, 1Н), 7,08-7,15 (м, 1Н), 7,23 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,81 Гц, 2Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 332 (М+Н).
22
25
3
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНN·1,00 COH: С, 69,78; Н, 6,53; N, 9,39;
найдено: С, 70,17; Н, 6,69; N, 9,58.
Пример 33
[3-(1Н-Индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Пример 33А
(3-Бромфенил)-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин
2
3
2
f
Тропинон (696 мг, 5,0 ммоль) и м-броманилин (946 мг, 5,5 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 20А, получая указанное в заголовке соединение. Указанное в заголовке соединение очищают с помощью хроматографии (140 г SiO, EtOAc: МеОН (об. 2% NH·HO) = 50:50, R=0,25).
1
4
H ЯМР (300 МГц, MeOH-D) δ 1,72-2,23 (м, 8Н), 2,29 (с, 3Н), 3,14 [с (уш.), 2Н], 3,47 (т, J=6,44 Гц, 1Н), 6,46-6,52 (ддд, J=8,20, 2,00, 1,00 Гц, 1Н), 6,64-6,72 (м, 2Н), 6,92-7,02 (т, J=8,10 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 297 (М+Н), 295 (М+Н).
Пример 33В
[3-(1Н-Индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминфумарат
Продукт примера 33А (128 мг, 0,43 ммоль) и индол-5-бороновую кислоту (165 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,19-2,61 (м, 8Н), 2,81 (с, 3Н), 3,75 (т, J=5,76 Гц, 1Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 6,47 (дд, J=3,05, 0,70 Гц, 1Н), 6,55 (ддд, J=7,10, 2,60, 0,70 Гц, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 6,89 (т, J=2,03 Гц, 1Н), 6,96 (ддд, J=7,80, 1,70, 1,00 Гц, 1Н), 7,20 (т, J=7,80 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,10 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=8,50, 1,70 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=8,40 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=1,70, 0,70 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 332 (М+Н).
22
25
3
4
4
4
4
8
2
Анализ: рассчитано для СНN·1,10 CHO·0,40 СНО: С, 68,03; Н, 6,65; N, 8,50;
найдено: С, 67,68; Н, 6,85; N, 8,78.
Пример 34
[3-(1Н-Индол-4-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминтрифторацетат
Продукт примера 33А (128 мг, 0,43 ммоль) и индол-4-бороновую кислоту (Apollo, 168 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,22-2,64 (м, 8Н), 2,81 (с, 3Н), 3,74 (т, J=5,42 Гц, 1Н), 3,87-3,93 (м, 2Н), 6,57-6,67 (м, 2Н), 6,92 (т, J=2,10 Гц, 1Н), 6,99 (дт, J=7,80, 1,00 Гц, 1Н) 7,14 (т, J=7,56 Гц, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,14 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 332 (М+Н).
22
25
3
3
2
Анализ: рассчитано для СНN·1,10 CFCOH·0,60 EtOH: С, 62,96; Н, 6,18; N, 8,67;
найдено: С, 62,85; Н, 5,98; N, 8,65.
Пример 35
5-{6-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индолтрифторацетат
Продукт примера 1А (89 мг, 0,35 ммоль) и продукт примера 7А (299 мг, 0,96 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,22-2,67 (м, 8Н), 2,86 (с, 3H), 3,93-4,01 [с (уш.), 2Н], 5,55-5,62 (м, 1Н), 7,02 (т, J=1,02 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=9,15 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,81 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=8,82, 1,70 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=9,49 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 403 (М+Н).
21
21
3
4
3
2
Анализ: рассчитано для СНFNO·1,53 CFCOH: С, 50,09; Н, 3,94; N, 9,71;
найдено: С, 50,07; Н, 3,94; N, 9,66.
Пример 36
4-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолфумарат
Продукт примера 7D (129 мг, 0,51 ммоль) и индол-4-бороновую кислоту (Apollo, 161 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,05-2,50 (м, 6Н), 2,66 (ддд, J=14,92, 5,76, 3,05 Гц, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 4,03 (дд, J=3,73, 3,05 Гц, 2Н), 5,67-5,83 (м, 1Н), 6,79 (дд, J=3,22, 0,85 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,37 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=7,29, 0,85 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=9,15 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНNO·1,20 CHО: С, 62,88; Н, 5,70; N, 11,83;
найдено: С, 62,90; Н, 5,53; N, 11,79.
Пример 37
5-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолфумарат
Пример 37А
(экзо)-3-(5-Бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Продукт примера 7С (721 мг, 5,1 ммоль) и 2,5-дибромпиридин (Aldrich, 1,66 г, 7,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 1А, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,90-2,46 (м, 8Н), 2,74 (с, 3Н), 3,81-3,90 (м, 2Н), 5,34-5,48 (м, 1Н), 6,71 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,82, 2,71 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 299 (М+Н), 297 (М+Н).
Пример 37В
5-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолфумарат
Продукт примера 37А (129 мг, 0,43 ммоль) и индол-5-бороновую кислоту (Ryscor Inc., 165 мг, 1,0 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,96-2,62 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,97-4,04 (м, 2Н), 5,44-5,58 (м, 1Н), 6,49 (дд, J=3,22, 0,85 Гц, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 6,82 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,65, 2,54 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
4
4
4
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,10 CHО·1,00 НО: С, 63,67; Н, 6,18; N, 8,77;
найдено: С, 63,77; Н, 6,26; N, 8,64.
Пример 38
5-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индолбисфумарат
Продукт примера 37А (129 мг, 0,43 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2-трифторметил-1Н-индол (Aldrich, 319 мг, 1,02 ммоль) обрабатывают в соответствии со способом, представленным в примере 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,92-2,63 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 4,02 [с (уш.), 2Н], 5,46-5,61 (м, 1Н), 6,71 (с, 4Н), 6,84 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,97 (дд, J=8,65, 2,54 Гц, 2Н), 8,40 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 402 (М+Н).
22
22
3
3
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНFNO·2,00 CHО: С, 56,87; Н, 4,77; N, 6,63;
найдено: С, 56,98; Н, 5,09; N, 6,29.
Пример 39
4-{6-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолфумарат
Продукт примера 7D (129 мг, 0,51 ммоль) вводят во взаимодействие с индол-4-бороновой кислотой (Apollo, 161 мг, 1,0 ммоль), получая свободное основание указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,45 ммоль). Затем его обрабатывают фумаровой кислотой (52,0 мг, 0,45 ммоль) в соответствии со способом примера 5С, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,05-2,49 (м, 6Н), 2,60-2,71 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 4,01-4,07 (м, 2Н), 5,69-5,81 (м, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 6,79 (дд, J=3,22, 0,85 Гц, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,37 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=7,29, 0,85 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=9,15 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНNO·1,2 CHО: С, 62,88; Н, 5,70; N, 11,83;
найдено: С, 62,90; Н, 5,53; N, 11,79.
Пример 40
6-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолгидрохлорид
Пример 40А
6-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол
В атмосфере азота осуществляют взаимодействие смеси продукта примера 11А (240 мг, 0,95 ммоль) с 6-индолилбороновой кислотой (Frontier Scientific, 229 мг, 1,42 ммоль) в соответствии со способом примера 11В, получая указанный в заголовке продукт.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,72-1,93 (м, 4Н), 2,00-2,25 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 3,23-3,35 (м, 2H), 4,56-4,82 (м, 1Н), 7,29 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,53 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,52 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,22 (д, J=3,05 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
Пример 40В
6-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолгидрохлорид
Продукт примера 40А (210 мг, 0,63 ммоль) обрабатывают с помощью HCl (Aldrich, 4 М раствор в диоксане, 0,5 мл, 2,0 ммоль), EtOAc (10 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,14-2,32 (м, 2Н), 2,26-2,49 (м, 4Н), 2,49-2,65 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,99-4,18 (м, 2Н), 5,07-5,31 (м, 1Н), 6,60 (д, J=4,07 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 2Н), 7,82 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,35 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,00 HCl·1,20 НО: С, 64,42; Н, 6,80; N, 10,73;
найдено: С, 64,54; Н, 6,61; N, 10,89.
Пример 41
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 41А
5-Бромпиразин-2-иламин
2
2
3
2
f
К раствору 2-аминопиразина (Aldrich, 4,75 г, 50 ммоль) в безводном MeCN (Aldrich, 50 мл) медленно добавляют раствор N-бромсукцинимида (Aldrich, 8,90 г, 50 ммоль) в MeCN (безводный, 50 мл) при температуре 0-10ºС. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды и гасят насыщенным раствором NaSO (5,0 мл). Эту смесь концентрируют и остаток экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза по 50 мл). Объединенные экстракты концентрируют и указанное в заголовке соединение очищают с помощью хроматографии (SiO, EtOAc/гексан = 1/1, об. R=0,50).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,77 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
+
+
m/z: 174 (М+Н), 174 (М+Н).
Пример 41В
5-Бром-2-йодпиразин
4
2
2
3
4
В атмосфере азота к смеси продукта примера 41А (7,50 г, 43 ммоль) в DME (безводный, Aldrich, 200 мл) добавляют CsI (Aldrich, 11,20 г, 43 ммоль), йод (Aldrich, 5,52 г, 21,6 ммоль), CuI (Stream, 2,52 г, 13,2 ммоль) и изоамилнитрит (34,8 мл, 259,2 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем эту смесь нагревают при температуре 60ºС и перемешивают в течение 30 минут, пока не перестанут наблюдать выделение газа. После охлаждения до комнатной температуры смесь темного цвета выливают в колбу, содержащую EtOAc (200 мл) и насыщенный раствор NHCl (200 мл), перемешивают в течение 10 минут. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (2 раза по 1000 мл). Объединенный органический раствор промывают 5%-м водным раствором NaSO (2 раза по 50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат над MgSO. Осушители отфильтровывают и органический раствор концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,50 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,62 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
+
+
m/z: 284 (М+Н), 286 (М+Н).
Пример 41С
(эндо)-3-(5-йодпиразин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
2
3
2
f
В атмосфере азота смесь (эндо)тропина (Aldrich, 1,54 г, 11 ммоль) обрабатывают трет-бутоксидом калия (Aldrich, 0,96 г, 10 ммоль) в ТГФ (безводный, Aldrich, 50 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляют продукт примера 41В (2,85 г, 10,0 ммоль). Смесь коричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов и гасят водой (5 мл). Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии (150 г SiO, EtOAc:MeOH:NH·HO = 90:10:1, R=0,20), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,16-2,60 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,78-4,05 (м, 2Н), 5,17-5,40 (м, 1Н), 8,14 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 346 (М+Н).
Пример 41D
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 41С (200 мг, 0,58 ммоль) вводят во взаимодействие с 5-индолилбороновой кислотой (Rsycor, 143,3 мг, 0,89 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанный в заголовке продукт.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,94-2,05 (м, 2Н), 2,07-2,29 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,15-3,27 (м, 2Н), 5,29 (т, J=5,09 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,17 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 41Е
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
2
Продукт примера 41D (90 мг, 0,27 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 57 мг, 0,3 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,36 (с, 3Н), 2,38-2,48 (м, 4Н), 2,48-2,61 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), 3,84-4,05 (м, 2Н), 5,41 (т, J=4,41 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,65-7,77 (м, 4Н), 8,13 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,38 CНSO·0,80 НО: С, 60,74; Н, 5,95; N, 9,55;
найдено: С, 61,00; Н, 5,63; N, 9,17.
Пример 42
4-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолбистозилат
Пример 42А
4-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 41С (200 мг, 0,58 ммоль) вводят во взаимодействие с 4-индолилбороновой кислотой (Apollo, 143,3 мг, 0,89 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,97-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,30 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,16-3,28 (м, 2Н), 5,33 (т, J=5,09 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,22 (т, J=7,50 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,46 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 42В
4-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолбистозилат
2
Продукт примера 42А (40 мг, 0,12 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 27 мг, 0,15 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,36 (с, 6Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 2,50-2,64 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,87-4,04 (м, 2Н), 5,26-5,63 (м, 1Н), 7,19-7,29 (м, 6Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (д, J=6,44 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,48 Гц, 4Н), 8,38 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 CНSO·0,50 НО: С, 59,37; Н, 5,71; N, 8,15;
найдено: С, 59,56; Н, 6,10; N, 8,17.
Пример 43
6-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 43А
6-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 41С (200 мг, 0,58 ммоль) вводят во взаимодействие с 6-индолилбороновой кислотой (Frontier Scientific, 143,3 мг, 0,89 ммоль), в соответствии со способом примера 9В, получая указанный в заголовке продукт.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,93-2,05 (м, 2Н), 2,08-2,28 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,13-3,26 (м, 2Н), 5,29 (т, J=4,92 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,19 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,60 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 43В
6-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
2
Продукт примера 43А (80 мг, 0,24 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты, TsOH·HO (Aldrich, 57 мг, 0,30 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,36 (с, 3Н), 2,37-2,48 (м, 6Н), 2,47-2,63 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,83-4,02 (м, 2Н), 5,27-5,50 (м, 1Н), 6,48 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=1,70 Гц, 1Н), 7,53-7,67 (м, 2Н), 7,71 (д, J=8,14 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 8,29 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,15 CНSO·0,75 НО: С, 61,71; Н, 6,04; N, 10,26;
найдено: С, 61,74; Н, 5,72; N, 9,87.
Пример 44
[6-(1Н-Индол-6-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]аминтрифторацетат
Продукт примера 20А (139 мг, 0,55 ммоль) вводят во взаимодействие с индол-6-бороновой кислотой (Frontier Scientific, 165 мг, 1,02 ммоль) в соответствии со способом примера 8, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,18-2,63 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,82 (т, J=6,10 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 6,57 (дд, J=3,05, 0,68 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,74-7,93 (м, 4Н), 8,10 (д, J=9,16 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
3
2
Анализ: рассчитано для СНN·2,45 CFCOH: С, 50,85; Н, 4,36; N, 9,16;
найдено: С, 50,72; Н, 4,43; N, 9,25.
Пример 45
5-{6-[(эндо)-9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолтрифторацетат
Пример 45А
(эндо)-9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ол
(эндо)-9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ол получают в соответствии со способом, как описано в WO 03062235.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,22-1,32 (м, 2Н), 1,35-1,47 (м, 3Н), 1,98 (тт, J=13,60, 5,21 Гц, 2Н), 2,30-2,56 (м, 6Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 4,04-4,15 (м, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 156 (М+Н).
Пример 45В
(эндо)-3-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан
Продукт примера 45А (467 мг, 3,0 ммоль) вводят во взаимодействие с 3,6-дихлорпиридазином (614 мг, 3,3 ммоль) в соответствии со способом примера 1А.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,59 (ддд, J=14,41, 6,27, 6,10 Гц, 1Н), 1,77 (дд, J=14,92, 5,76 Гц, 2Н), 2,06-2,28 (м, 4Н), 2,52-2,82 (м, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,51 (т, J=5,76 Гц, 2Н), 5,55 (тт, J=6,91, 1,74 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=9,16 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 268 (М+Н).
Пример 45С
5-{6-[(эндо)-9-Метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индолтрифторацетат
Продукт примера 45В (145 мг, 0,54 ммоль) вводят во взаимодействие с индол-5-бороновой кислотой (Ryscor, 165 мг, 1,02 ммоль) в соответствии со способом примера 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,57-1,81 (м, 2Н), 1,95-2,47 (м, 5Н), 2,67-2,92 (м, 3Н), 2,98-3,06 (м, 3Н), 3,65 (т, J=5,09 Гц, 2Н), 5,61 (т, J=6,95 Гц, 1Н), 6,59 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,37-7,43 (м, 1Н), 7,55 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,65, 1,86 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,20-8,27 (м, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 349 (М+Н).
21
24
4
3
2
Анализ: рассчитано для СНNО·2,10 CFCOH: С, 51,48; Н, 4,47; N, 9,53;
найдено: С, 51,31; Н, 4,33; N, 9,36.
Пример 46
(эндо)-3-[6-(Бензо[b]тиофен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонантрифторацетат
Продукт примера 45В (145 мг, 0,54 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 10А (280 мг, 1,02 ммоль) в соответствии со способом примера 1В, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,56-1,81 (м, 2Н), 1,94-2,48 (м, 5Н), 2,68-2,92 (м, 3Н), 2,98-3,08 (м, 3Н), 3,65 (т, J=5,09 Гц, 2Н), 5,66 (т, J=6,95 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=9,16 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=5,76 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=5,76 Гц, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,04-8,10 (м, 1Н), 8,20 (д, J=9,49 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 366 (М+Н).
21
23
3
3
2
Анализ: рассчитано для СНNОS·1,13 CFCOH: С, 56,51; Н, 4,92; N, 8,50;
найдено: С, 56,56; Н, 4,75; N, 8,44.
Пример 47
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинбистозилат
Пример 47А
5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Chemgenx, 0,90 г, 4,57 ммоль) вводят во взаимодействие с бис(пинаколято)дибором (Aldrich, 1,27 г, 5,0 ммоль) в соответствии со способом примера 10А.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,37 (с, 12Н), 6,52 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=1,70 Гц, 1Н) м.д.;
+
m/z: 245 (М+Н).
Пример 47В
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинтозилат
Продукт примера 41С (207 мг, 0,60 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 47А (200,0 мг, 0,82 ммоль) в соответствии со способом примера 10В.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,98-2,09 (м, 2Н), 2,10-2,32 (м, 6Н), 2,40 (с, 3Н), 5,32 (т, J=5,09 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 336 (М+Н).
Пример 47С
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинбистозилат
2
Продукт примера 47В (90 мг, 0,27 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты, TsOH·HO (Aldrich, 95 мг, 0,5 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 10 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,35 (с, 6H), 2,38-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,61 (м, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 3,85-4,07 (м, 2Н), 5,46 (т, J=4,75 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,80 Гц, 4Н), 7,70 (д, J=8,14 Гц, 4Н), 7,76 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 9,04 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 9,27 (д, J=1,70 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 336 (М+Н).
19
21
5
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNО·2,17 CНSO·1,00 НО: С, 56,48; Н, 5,59; N, 9,63;
найдено: С, 56,48; Н, 5,37; N, 9,67.
Пример 48
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинбистозилат
Пример 48А
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Продукт примера 11А (152 мг, 0,60 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 47А (200,0 мг, 0,82 ммоль) в соответствии со способом примера 9В.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,76-1,92 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 3,18-3,31 (м, 2Н), 4,64-4,79 (м, 1Н), 6,57 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 8,72 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 48В
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинбистозилат
2
Продукт примера 48А (100 мг, 0,30 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 95 мг, 0,5 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 10 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,18-2,47 (м, 2Н), 2,15-2,40 (м, 10H), 2,46-2,60 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 4,95-5,19 (м, 1Н), 6,83 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,14 Гц, 4Н), 7,66 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,48 Гц, 4Н), 8,09 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,03 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNО·2,14 CНSO·0,50 НО: С, 59,01; Н, 5,68; N, 7,87;
найдено: С, 58,88; Н, 5,63; N, 7,47.
Пример 49
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолтри(гидрохлорид)
Пример 49А
(экзо)-3-(5-Хлорпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
3
2
2
2
3
2
f
(эндо)Тропин (Aldrich, 0,56 г, 4,0 ммоль) вводят во взаимодействие с 3-хлор-5-гидроксипиридином (Aldrich, 0,26 г, 2,0 ммоль) в присутствии DIAD (диизопропилазадикарбоксилат, Aldrich, 0,81 г, 4,0 ммоль) и PhP (Aldrich, 1,14 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (безводный, Aldrich, 20 мл) при температуре окружающей среды в течение двух дней. Эту реакционную смесь концентрируют. Указанный в заголовке продукт очищают с помощью хроматографии (SiO, CHCl:MeOH:NH·HO = 90:10:1, R=0,45).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,66-1,91 (м, 4Н), 1,98-2,19 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 3,22-3,28 (м, 2Н), 4,58-4,79 (м, 1Н), 7,49 (дд, J=2,37, 1,70 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 255 (М+Н), 253 (М+Н).
Пример 49В
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол
В атмосфере азота осуществляют взаимодействие смеси продукта примера 49А (250 мг, 1,00 ммоль) с 5-индолилбороновой кислотой (Rsycor, 240,0 мг, 1,50 ммоль) в соответствии со способом примера 9В.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,71-1,92 (м, 4Н), 2,02-2,21 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 4,63-4,80 (м, 1Н), 6,54 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,48, 2,03 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,83 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=1,70 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
Пример 49С
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индолтри(гидрохлорид)
Продукт примера 49В (90 мг, 0,27 ммоль) обрабатывают с помощью HCl (Aldrich, 4 М раствор в диоксане, 0,25 мл, 1,0 ммоль) в смеси изо-PrOAc/изо-PrOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 часов, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,01-2,66 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,92-4,09 (м, 2Н), 4,98-5,15 (м, 1Н), 6,61 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 8,04-8,10 (м, 2Н), 8,44 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 334 (М+Н).
21
23
3
2
Анализ: рассчитано для СНNО·3,00 HCl·4,60 НО: С, 47,98; Н, 6,14; N, 7,85;
найдено: С, 47,62; Н, 6,38; N, 7,62.
Пример 50
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 50А
(экзо)-3-(5-Йодпиразин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
2
3
2
f
В атмосфере азота смесь продукта примера 7С (0,42 г, 3,0 ммоль) обрабатывают трет-бутоксидом калия (Aldrich, 0,32 г, 3,3 ммоль) в ТГФ (безводный, Aldrich, 50 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляют продукт примера 41В (1,00 г, 3,5 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов и гасят водой (5 мл). Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии (150 г SiO, EtOAc:MeOH:NH·HO = 90:10:1, R=0,40), получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,90-2,25 (м, 4Н), 2,31-2,60 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), 3,94-4,11 (м, 2Н), 5,32-5,57 (м, 1Н), 8,06 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 346 (М+Н).
Пример 50В
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 50А (200 мг, 0,58 ммоль) вводят во взаимодействие с 5-индолилбороновой кислотой (Rsycor, 143,3 мг, 0,89 ммоль) в соответствии со способом примера 9В.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,95-2,17 (м, 2Н), 2,16-2,31 (м, 2Н), 2,36-2,47 (м, 2Н), 2,48-2,67 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,90-4,17 (м, 1Н), 5,36-5,69 (м, 1Н), 6,53 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,20 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,62 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 50С
5-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
2
Продукт примера 50В (170 мг, 0,50 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 100 мг, 0,51 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,01-2,15 (м, 2Н), 2,16-2,30 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,39-2,49 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,96-4,13 (м, 2Н), 5,43-5,70 (м, 1Н), 7,23 (д, J=8,14 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,49 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 7,62-7,75 (м, 4Н), 8,12 (с, 1Н), 8,22 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 51
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 51А
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 50А (200 мг, 0,58 ммоль) вводят во взаимодействие с 4-индолилбороновой кислотой (Apollo, 143,3 мг, 0,89 ммоль) в соответствии со способом примера 9В.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,02-2,28 (м, 4Н), 2,34-2,48 (м, 2Н), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 3,96-4,07 (м, 2Н), 5,45-5,68 (м, 1Н), 6,82 (д, J=4,07 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=7,60 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=6,44 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 51В
4-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
2
Продукт примера 51А (120 мг, 0,36 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 68 мг, 0,36 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,02-2,17 (м, 2Н), 2,18-2,32 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,38-2,50 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 4,00-4,11 (м, 2Н), 7,17-7,28 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (д, J=7,12 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 52
6-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
Пример 52А
6-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 41С (200 мг, 0,58 ммоль) вводят во взаимодействие с 6-индолилбороновой кислотой (Frontier Scientific, 143,3 мг, 0,89 ммоль) в соответствии со способом примера 9В.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,97-2,16 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 2,31-2,65 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 3,84-4,05 (м, 2Н), 5,33-5,71 (м, 1Н), 6,47 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,48-7,73 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 8,20 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 52В
6-{5-[(экзо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индолтозилат
2
Продукт примера 52А (90 мг, 0,27 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 57 мг, 0,30 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,01-2,14 (м, 2Н), 2,16-2,31 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,39-2,51 (м, 2Н), 2,50-2,65 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,98-4,08 (м, 2Н), 5,41-5,68 (м, 1Н), 6,48 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,71 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 8,22 (д, J=1,36 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=1,36 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 53
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин
Пример 53А
(эндо)-N-(5-Бромпиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин
8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он (Aldrich, 695 мг, 5,0 ммоль) вводят во взаимодействие с бромпиридин-3-амином (950 мг, 5,5 ммоль) в соответствии со способом примера 20А с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, выход 44%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,54-2,25 (м, 8Н), 2,29 (с, 3Н), 3,16 [с (уш.), 2Н], 3,50 (т, J=6,61 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=2,20 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 298 (М+Н), 296 (М+Н).
Пример 53В
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин-п-тозилат
Продукт примера 53А (150 мг, 0,5 ммоль) вводят во взаимодействие с индол-5-бороновой кислотой (Frontier, 150 мг, 0,93 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая свободное основание указанного в заголовке соединения (82 мг, выход 50%), которое обрабатывают гидратом п-толуолсульфоновой кислоты (Aldrich, 47 мг, 0,25 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 10:1, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок собирают и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (99,3 мг, выход 67,2%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,15-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,42 (м, 5,5Н), 2,42-2,63 (м, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 3,81 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,93 [с (уш.), 2Н], 6,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 3Н), 7,32 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=1,7 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНN·1,50 CНOS·1,20 НО: С, 61,78; Н, 6,32; N, 9,15;
найдено: С, 61,78; Н, 6,19; N, 8,99.
Пример 54
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-4-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин-п-тозилат
Пример 54А
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-4-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин
Продукт примера 53А (150 мг, 0,5 ммоль) вводят во взаимодействие с индол-4-бороновой кислотой (Frontier, 150 мг, 0,93 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 48%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,78-1,96 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 4Н), 2,17-2,30 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 3,21 [с (уш.), 2Н], 3,63 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,31 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=1,7 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
Пример 54В
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-4-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин-п-тозилат
Продукт примера 54А (80 мг, 0,24 ммоль) обрабатывают гидратом п-толуолсульфоновой кислоты (Aldrich, 47 мг, 0,25 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 10:1, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок собирают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (85,3 мг, выход 58,5%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,17-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,41 (м, 5,8Н), 2,41-2,60 (м, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 3,79 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,93 [с (уш.), 2Н], 7,16 (дд, J=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,21-7,27 (м, 5,2Н), 7,37 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1,0Н), 7,62-7,66 (м, 1,0Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 3,2Н), 7,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=1,4 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНN·1,60 CНOS·1,20 НО: С, 61,43; Н, 6,28; N, 8,90;
найдено: С, 61,72; Н, 6,26; N, 8,64.
Пример 55
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-6-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин-п-тозилат
Пример 55А
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-6-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин
Продукт примера 53А (150 мг, 0,5 ммоль) вводят во взаимодействие с индол-6-бороновой кислотой (Frontier, 150 мг, 0,93 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая свободное основание указанного в заголовке соединения (102 мг, выход 60%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,80-1,98 (м, 2Н), 2,06-2,19 (м, 4Н), 2,19-2,32 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 3,24 [с (уш.), 2Н], 3,64 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,22-7,34 (м, 2Н), 7,57-7,67 (м, 2Н), 7,83 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
Пример 55В
(эндо)-N-(5-(1Н-Индол-6-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин-п-тозилат
Продукт примера 55А (102 мг, 0,3 ммоль) обрабатывают гидратом п-толуолсульфоновой кислоты (Aldrich, 57 мг, 0,30 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 10:1, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок собирают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (137,2 мг, выход 59,4%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,16-2,64 (м, 12,2Н), 2,82 (с, 3Н), 3,78 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 3,92 [с (уш.), 2Н], 6,48 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 2,8Н), 7,27 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н), 7,61-7,66 (м, 2Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2,8Н), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=1,7 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 333 (М+Н).
21
24
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНN·1,40 CНOS·0,70 НО: С, 63,11; Н, 6,29; N, 9,56;
найдено: С, 63,17; Н, 6,61; N, 9,43.
Пример 56
(эндо)-N-{5-[2-(Трифторметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-3-ил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-аминфумарат
Продукт примера 9А (110 мг, 0,4 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 7А (300 мг, 0,97 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 9В, получая свободное основание указанного в заголовке соединения (38 мг, выход 22,5%), которое (38 мг, 0,09 ммоль) затем обрабатывают фумаровой кислотой (12 мг, 0,1 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 10:1, 5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок отфильтровывают и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (50,4 мг, выход 99%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,28-2,37 (м, 4H), 2,42-2,57 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), 3,02 [с(уш.), 2Н], 4,80-4,90 (м, 1Н), 6,72 (с, 2,6Н), 6,97 (с, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н) 8,30 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 402 (М+Н).
22
22
3
4
4
4
4
Анализ: рассчитано для СНFNO·1,30 CОН: С, 59,15; Н, 4,96; N, 7,61;
найдено: С, 59,29; Н, 5,07; N, 7,37.
Пример 57
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинтозилат
Пример 57А
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Продукт примера 9А (200 мг, 0,80 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 47А (244,0 мг, 1,0 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (190 мг, выход 71%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,93-2,27 (м, 8Н), 2,33 (с, 3Н), 3,20 [с (уш.), 2Н], 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,39-7,48 (м, 2Н), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
Пример 57В
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинтозилат
2
Продукт примера 48А (80 мг, 0,24 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 57 мг, 0,3 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 10 мл) при  температуре окружающей среды в течение 10 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 79,6%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,27-2,69 (м, 11Н), 2,84 (с, 3Н), 3,84-4,08 (м, 2Н), 4,84-4,94 (м, 1Н), 6,62 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 335 (М+Н).
20
22
4
7
8
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·1,10 CНSO·0,80 НО: С, 61,81; Н, 6,07; N, 10,41;
найдено: С, 62,15; Н, 5,92; N, 10,05.
Пример 58
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-онбис(соляная кислота)
Пример 58А
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-он
2
2
2
f
В атмосфере азота, 5-броминдолин-2-он (Aldrich, 2,11 г, 10,0 ммоль) вводят во взаимодействие с бис(пинаколято)дибором (Frontier Scientific, 3,05 г, 12 ммоль), в присутствии КОАс (Aldrich, 1,50 г, 15,0 ммоль), при катализе с помощью PdCl(dppf)·CHCl (Aldrich, 163 мг, 0,2 ммоль) в безводном диоксане (Aldrich, 50 мл) при температуре 85ºС в течение 15 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют с помощью EtOAc (100 мл). Смесь затем промывают насыщенным солевым раствором (2 раза по 10 мл) и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны, об. 1:1, R=0,5), получая указанное в заголовке соединение (2,43 г, выход 93,8%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,24 (с, 12Н), 3,51 (с, 2Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,52-7,75 (м, 2Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 260 (М+Н).
Пример 58В
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-он
Продукт примера 9А (200 мг, 0,80 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 58А (260 мг, 1,0 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 46,4%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, J=2,4 Гц, 4Н), 2,14-2,25 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 3,20 [с (уш.), 2Н], 4,67 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,69-7,80 (м, 3Н), 8,18 (д, J=3,1 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 350 (М+Н).
Пример 58С
5-{5-[(эндо)-8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-онбис(соляная кислота)
2
Продукт примера 48А (80 мг, 0,24 ммоль) обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты TsOH·HO (Aldrich, 57 мг, 0,3 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 4:1, 10 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 79,6%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,31-2,67 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 3,90-4,08 (м, 2Н), 5,03 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 8,22-8,34 (м, 2Н), 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 350 (М+Н).
21
23
3
2
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 HCl·3,0 НО: С, 52,95; Н, 6,56; N, 8,82;
найдено: С, 52,67; Н, 6,47; N, 8,62.
Пример 59
5-{5-[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбис(соляная кислота)
Пример 59А
(эндо)-3-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан
2
2
3
2
f
К раствору продукта примера 9А (253 мг, 1,0 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (Aldrich, 10 мл) добавляют 1-хлорэтилкарбонохлоридат (Aldrich, 286 мг, 2,0 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Затем ее концентрируют, остаток разбавляют с помощью 5 мл метанола. Раствор перемешивают при температуре 65ºС в течение 1 часа и затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (СНСl:МеОН:NH·HO, об. 90:10:2, R=0,1), получая указанное в заголовке соединение (180 мг, выход 75%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,03-2,62 (м, 8Н), 4,01-4,14 (м, 2Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,44 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 8,03-8,13 (м, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 241 (М+Н), 239 (М+Н).
Пример 59В
5-{5-[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 59А (180 мг, 0,75 ммоль) вводят во взаимодействие с 1Н-индол-5-илбороновой кислотой (160 мг, 1,0 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 50,1%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,77-1,94 (м, 2Н), 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,07-2,30 (м, 4Н), 3,46-3,59 (м, 2Н), 4,73 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,7 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 320 (М+Н).
Пример 59С
5-{5-[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбис(соляная кислота)
Продукт примера 59В (120 мг, 0,38 ммоль) обрабатывают с помощью HCl (4 М раствор в диоксане, 0,2 мл, 0,8 ммоль) в EtOAc (5,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 10 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 79,6%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,09-2,26 (м, 2Н), 2,28-2,43 (м, 2Н), 2,40 -2,59 (м, 4Н), 4,02-4,23 (м, 2Н), 5,02 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,57-7,71 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=2,7 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 320 (М+Н).
20
21
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 HCl·1,18 НО: С, 58,08; Н, 6,18; N, 10,16;
найдено: С, 57,73; Н, 6,37; N, 9,95.
Пример 60
(1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-оксид
2
3-Хлорпербензойную кислоту (Aldrich, 70-75%, 240 мг, 1,0 ммоль) добавляют к раствору продукта примера 9В (333 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (10 мл). Затем эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Раствор непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [Gilson, колонка, Xterra, 5 мкм, 40×100 мм, элюирующий растворитель, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония)(об. от 10/90 до 75/25, в течение 20 мин), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ-детектор установлен на 250 нм]. Фракции с более низким временем удерживания собирают и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 37,2%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,19-2,42 (м, 4Н), 2,45-2,74 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 4,72 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=3,1 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 350 (М+Н).
Пример 61
(1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1Н-Индол-5-ил)пиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-оксид
2
3-Хлорпербензойную кислоту (Aldrich, 70-75%, 240 мг, 1,0 ммоль) добавляют к раствору продукта примера 9В (333 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (10 мл). Затем эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Раствор непосредственно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [Gilson, колонка, Xterra, 5 мкм, 40×100 мм, элюирующий растворитель, MeCN/HO (0,1 М водный раствор бикарбоната аммония, доведенный до рН=10 с помощью гидроксида аммония)(об. от 10/90 до 75/25, в течение 20 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ-детектор установлен на 250 нм]. Фракции с более высоким временем удерживания собирают и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 31,5%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,19-2,37 (м, 2Н), 2,44-2,59 (м, 2Н), 3,06 (дт, J=15,3, 4,2 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,47-3,59 (м, 2Н), 4,71-4,81 (м, 1Н), 6,52 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=3,1 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 350 (М+Н).
Пример 62
4-{5-[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолтрифторацетат
2
Продукт примера 59А (120 мг, 0,50 ммоль) вводят во взаимодействие с 1Н-индол-4-илбороновой кислотой (Frontier, 121 мг, 0,75 ммоль), в соответствии со способом примера 9В. Сырую смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [Gilson, колонка, Xterra, 5 мкм, 40×100 мм, элюирующий растворитель, MeCN/HO, содержащий об. 0,1% ТФУК (от 90% до 10% в течение 25 минут), объемная скорость потока 40 мл/мин, УФ-детектор установлен на 254 нм]. Фракции, содержащие желательный продукт, собирают и концентрируют при пониженном давлении и остаток перемешивают в смеси диэтиловый эфир/этанол (об. 10/1, 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 16 часов, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 29,2%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 2,06-2,24 (м, 2Н), 2,25-2,60 (м, 6Н), 4,00-4,33 (м, 2Н), 4,90-5,02 (м, 1Н), 6,72 (дд, J=3,39, 1,02 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,43 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,58 (дт, J=7,80, 1,02 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,99, 2,88 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=2,71 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 320 (М+Н).
20
21
3
3
2
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 CFCOH·0,50 НО: С, 51,80; Н, 4,35; N, 7,55;
найдено: С, 51,84; Н, 4,28; N, 7,30.
Пример 63
5-{5-[(экзо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбис(соляная кислота)
Пример 63А
(экзо)-3-(6-Хлорпиридин-3-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан
2
2
3
2
f
К раствору продукта примера 11А (2,52 г, 9,97 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (25 мл) добавляют 1-хлорэтилкарбонохлоридат (5,54 мл, 49,9 ммоль). Эту смесь затем нагревают при температуре 100ºС в течение 50 часов. Затем ее охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 25 мл МеОН. Смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Эту смесь концентрируют и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (СНСl:МеОН:NH·HO, об. 90:10:2, R=0,15), получая указанное в заголовке соединение (180 мг, выход 75%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,56-1,71 (м, 2Н), 1,74-1,94 (м, 4Н), 2,01-2,26 (м, 2Н), 3,46-3,73 (м, 2Н), 4,58-4,76 (м, 1Н), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=8,8, 3,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,7 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
+
MS (DCI/NH), m/z: 241 (М+Н), 239 (М+Н).
Пример 63В
5-{5-[(экзо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол
Продукт примера 63А (0,24 г, 1,0 ммоль) вводят во взаимодействие с 1Н-индол-5-илбороновой кислотой (Frontier, 0,241 г, 1,50 ммоль), в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 79%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,69-1,83 (м, 2Н), 1,86-1,99 (м, 4Н), 2,18-2,32 (м, 2Н), 3,67-3,87 (м, 2Н), 4,69-4,82 (м, 1Н), 6,52 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=8,48, 0,85 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 2Н), 7,62 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 2Н), 7,76 (д, J=8,14 Гц, 2Н), 8,03 (д, J=1,36 Гц, 2Н), 8,22 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 320 (М+Н).
Пример 63С
5-{5-[(экзо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индолбис(соляная кислота)
Продукт примера 63В (0,25 г, 0,79 ммоль) обрабатывают с помощью HCl (Aldrich, 4 М раствор в диоксане, 0,5 мл, 2,0 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH (об. 10/1, 10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 64,9%).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 1,94-2,13 (м, 2Н), 2,12-2,35 (м, 4Н), 2,42-2,68 (м, 2Н), 4,09-4,37 (м, 2Н), 5,05-5,28 (м, 1Н), 6,67 (д, J=3,39 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=3,05 Гц, 1Н), 7,57-7,72 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,27-8,39 (м, 2Н), 8,52 (д, J=2,37 Гц, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 320 (М+Н).
20
21
3
2
Анализ: рассчитано для СНNO·2,00 HCl·0,90 НО: С, 58,80; Н, 6,12; N, 10,29;
найдено: С, 58,50; Н, 5,86; N, 10,08.
Пример 64
5-{5-[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-он
Продукт примера 59А (119 мг, 0,50 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 58А (194 мг, 0,75 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 89,0%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 1,86-2,42 (м, 8Н), 3,54 (с, 2Н), 3,89-4,06 (м, 2Н), 4,83 (т, J=4,07 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 1Н), 7,78-7,94 (м, 3Н), 8,32 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 336 (М+Н).
Пример 65
5-{5-[(эндо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Продукт примера 59А (200 мг, 0,80 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 47А (183 мг, 0,75 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 49,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 1,89-2,16 (м, 4Н), 2,17-2,40 (м, 4Н), 3,78-4,26 (м, 2Н), 4,86 (т, J=4,24 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=3,39, 1,70 Гц, 1Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 11,70 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 321 (М+Н).
Пример 66
5-{5-[(экзо)-8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Продукт примера 63А (200 мг, 0,80 ммоль) вводят во взаимодействие с продуктом примера 47А (183 мг, 0,75 ммоль) в соответствии со способом примера 9В, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 74,9%).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 1,82-2,18 (м, 6Н), 2,18-2,40 (м, 2Н), 3,91-4,30 (м, 2Н), 4,71-5,30 (м, 1Н), 6,51 (дд, J=3,39, 1,70 Гц, 1Н), 7,47-7,55 (м, 1Н), 7,61 (дд, J=8,82, 3,05 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=2,71 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 11,71 (с, 1Н) м.д.;
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 321 (М+Н).
Композиции согласно данному изобретению
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции, содержащие соединения согласно данному изобретению, получают вместе с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции можно приготовлять для перорального введения, в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции или для ректального введения.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель», как используется в данном контексте, означает нетоксичный, инертный, твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательное для получения готовой лекарственной формы вещество любого типа. Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; непирогенная вода; изотонический насыщенный солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазочные средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивы, агенты для покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с заключением квалифицированного специалиста в области фармацевтики.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, локально (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея. Термин «парентерально», как используется в данном контексте, относится к способам введения, включая внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, интрастернальную, подкожную, внутрисуставную инъекцию и инфузию.
Фармацевтические композиции для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для реконструкции до стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или эксципиентов включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п., и их пригодные смеси), растительные масла (такие как оливковое масло), и сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат, или их пригодные смеси. Подходящую текучесть композиции можно сохранять, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддерживания необходимого размера частиц, в случае дисперсий, и путем применения поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированной абсорбции инъецируемой фармацевтической формы можно достигать путем использования агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для того, чтобы пролонгировать воздействие лекарственного средства, часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигать путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства может зависеть от его скорости растворения, которое, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, парентерально вводимую лекарственную форму можно вводить, растворяя или суспендируя лекарственное средство в масляном эксципиенте.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитовые и сорбитановые сложные эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Если желательно, и для более эффективного распределения, соединения согласно данному изобретению можно включать в системы с замедленным высвобождением или системы целенаправленной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены, непосредственно перед употреблением, в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъецируемой среде.
Инъецируемые депо-формы получают путем создания микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы отдельного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые готовые лекарственные депо-формы также получают путем улавливания лекарственного средства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями организма.
Готовые лекарственные формы для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции непосредственно перед использованием.
Готовые лекарственные препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно получать согласно известному уровню техники, используя подходящие диспергаторы или смачиватели и суспендирующие агенты. Стерильный лекарственный препарат для инъекции также может быть в виде стерильного инъецируемого раствора, суспензии или эмульсии в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых эксципиентов и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера, фармакопея США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворяющей или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используют в инъецируемых препаратах.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах одно или более соединений согласно данному изобретению смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или с а) наполнителями или расширителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и салициловая кислота; b) связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик; с) увлажнителями, такими как глицерин; d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; g) смачивателями, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как глины каолин и бентонит; и i) смазочными веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также может содержать забуферивающие агенты.
Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в заполняемых мягких и твердых желатиновых капсулах, используя лактозу или молочный сахар, а также  высокомолекулярные полиэтиленгликоли.
Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул, можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильное покрытие, и другие покрытия, хорошо известные в области технологии приготовления лекарственных средств. Эти формы могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут быть такого состава, что они высвобождают пролонгированным образом активный(е) ингредиент(ы) или, предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта. Примеры веществ, пригодных для замедляющего высвобождения активного агента, могут включать полимеры и воски.
Композициями для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозитории, которые можно получать путем смешивания соединений согласно данному изобретению с подходящими не вызывающими раздражения носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в особенности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло из проростков, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, и их смеси.
Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и  отдушки.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Желательное соединение согласно данному изобретению смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, как может быть необходимо. Глазная готовая лекарственная форма, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы, также рассматриваются как входящие в рамки данного изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению согласно данному изобретению, животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединениям согласно данному изобретению, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить в форме липосом. Как известно в уровне техники, липосомы обычно  происходят от фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образованы моно- или мультиламеллярными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизирующийся липид, способный образовывать липосомы. Композиции согласно настоящему изобретению в форме липосом могут содержать, в дополнение к соединениям согласно данному изобретению, стабилизаторы, консерванты и т.п. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), используемые по отдельности или совместно.
Способы образования липосом известны в данной области. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, том XIV, Academic Press, Нью-Йорк, N.Y., (1976), с.33 и последующие.
Лекарственные формы для местного введения соединения согласно данному изобретению включают порошки, спреи, мази и средства для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами. Офтальмические готовые лекарственные формы, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как входящие в рамки данного изобретения. Также особенно пригодны водные жидкие композиции согласно данному изобретению.
Соединения согласно данному изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, происходящих от неорганических или органических кислот. Термин «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды», как используется в данном контексте, включает соли, цвиттерионы, сложные эфиры и амиды соединений формулы (I), которые являются, в рамках медицинской оценки с точки зрения здоровья, пригодными для использования в контакте с тканями людей и низших животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск, и эффективны для их предназначенного применения.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые являются, в рамках медицинской оценки с точки зрения здоровья, пригодными для использования в контакте с тканями людей и низших животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в уровне техники. Эти соли можно получать in situ во время конечного выделения и очистки соединений согласно данному изобретению или отдельно, путем взаимодействия функции свободного основания с подходящей органической кислотой.
Типичные аддитивные соли кислот включают, но не ограничиваясь этим, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, фумарат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат.
Также, содержащие основный азот группы можно кватернизировать с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды,  -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды, и другие. Таким образом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Аддитивные соли оснований можно получать in situ во время конечного выделения и очистки соединений согласно данному изобретению, путем введения во взаимодействие содержащего карбоновую кислоту остатка с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь этим, катионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов, как, например, соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия, и т.п., и нетоксичные катионы четвертичного аммония и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т.п. Другие типичные органические амины, пригодные для образования аддитивных солей оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
1
6
5
7
1
4
Термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир», как используется в данном контексте, относится к сложным эфирам соединений согласно данному изобретению, которые гидролизуются in vivo и включают таковые, которые без труда распадаются в организме человека, оставляя исходное соединение или его соль. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров согласно данному изобретению включают сложные С-С-алкиловые эфиры и сложные С-С-циклоалкиловые эфиры, хотя предпочтительны сложные С-С-алкиловые эфиры. Сложные эфиры соединений формулы (I) можно получать в соответствии со стандартными способами. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть присоединены к гидроксильным группам путем введения во взаимодействие соединения, которое содержит гидроксильную группу, с кислотой и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота. В случае соединений, содержащих карбоксильные группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры получают из соединений, содержащих карбоксильные группы, путем введения во взаимодействие соединения с основанием, таким как триэтиламин, и алкилгалогенидом, алкилтрифилатом, например, с метилиодидом, бензилиодидом, циклопентилиодидом. Их также можно получать путем введения во взаимодействие соединения с кислотой, такой как соляная кислота и алкилкарбоновая кислота, такая как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота.
1
6
1
6
1
3
1
2
Термин «фармацевтически приемлемый амид», как используется в данном контексте, относится к нетоксичным амидам согласно данному изобретению, происходящим от аммиака, первичных С-С-алкиламинов и вторичных С-С-диалкиламинов. В случае вторичных аминов, амин также может быть в форме 5-6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительны амиды, происходящие от аммиака, первичные С-С-алкиламиды и вторичные С-С-диалкиламиды. Амиды соединений формулы (I) можно получать в соответствии со стандартными способами. Фармацевтически приемлемые амиды можно получать из соединений, содержащих первичные или вторичные аминогруппы, путем введения во взаимодействие соединения, содержащего аминогруппу, с алкилангидридом, арилангидридом, ацилгалогенидом или ароилгалогенидом. В случае соединений, содержащих карбоксильные группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры получают из соединений, содержащих карбоксильные группы, путем введения во взаимодействие соединения с основанием, таким как триэтиламин, дегидратирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол, и алкиламин, диалкиламин, например метиламин, диэтиламин, пиперидин. Их также можно получать путем введения во взаимодействие соединения с кислотой, такой как серная кислота, и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота, в дегидратирующих условиях, как с добавлением молекулярных сит. Композиция может содержать соединение согласно данному изобретению в форме фармацевтически приемлемого пролекарства.
Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» или «пролекарство», как используется в данном контексте, относится к таким пролекарствам соединений согласно данному изобретению, которые являются, в рамках медицинской оценки с точки зрения здоровья, пригодными для использования в контакте с тканями людей и низших животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск, и эффективны для их предназначенного применения. Пролекарства согласно данному изобретению могут быть без труда превращены in vivo в исходное соединение формулы (I), например, путем гидролиза в крови. Исчерпывающая дискуссия представлена T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, том 14, A.C.S. Symposium Series и Edward B. Roche, ред., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
В данном изобретении рассматриваются фармацевтически активные соединения или химически синтезированные или получаемые путем in vivo биопревращения в соединения формулы (I).
Определение биологической активности
3
3
3
Для определения эффективности типичных соединений согласно данному изобретению, как α7-nAChR, соединения согласно данному изобретению оценивали в соответствии с тестом на связывание [H]-DPPB или [H]-метилликаконитина (MLA) (в обоих тестах определяют α7-NNR-связывание) и принимая во внимание тест на связывание [H]-цитизина (определение взаимодействий α4β2), которые осуществляли, как описано ниже.
Связывание [
H]-цитизина
3
3
3

2
2
2
2
50
i
50
Условия связывания модифицировали из способов, описанных Pabreza L.A., Dhawan S., Kellar K.J., [H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm., 39: 9-12, 1991. Мембранообогащенные фракции из головного мозга крыс без мозжечка (ABS Inc., Wilmington, DE) медленно оттаивали при температуре 4ºС, промывали и повторно суспендировали в 30 объемах BSS-Tris-буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl/2 мМ MgCl/50 мМ Tris-Cl, рН=7,4, температура 4ºС). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка и 0,75 нМ [H]-цитизина (30 Ки/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA), инкубировали в конечном объеме, равном 500 мкл, в течение 75 мин при температуре 4ºС. Семь концентраций log-разведения каждого соединения тестировали в двух повторениях. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (-)-никотина. Продукт со связанной радиоактивностью выделяли путем вакуумной фильтрации при использовании предварительно увлажненных стекловолокнистых фильтровальных пластин (Millipore, Bedford, MA), используя 96-луночный аппарат для фильтрации (Packard Instruments, Meriden, CT), и затем быстро промывали с помощью 2 мл охлажденного льдом BSS-буфера (120 мМ NaCl/5 мМ KCl/2 мМ CaCl/2 мМ MgCl). Сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20 (40 мкл) добавляли в каждую лунку и радиоактивность определяли, используя измерительный прибор Packard TopCount. Значения IC определяли путем нелинейной регрессии с помощью программного обеспечения Microsoft Excel. Значения K рассчитывали из значений IC, используя уравнение Cheng-Prusoff, где
i
50
D
K= IC/1+[лиганд]/K].
Связывание [
H]-метилликаконитина (MLA)
3
3
3

2
2
i
50
i
50
i
50
D
Условия связывания подобны таковым для связывания [H]-цитизина. Мембранообогащенные фракции из головного мозга крыс без мозжечка (ABS Inc., Wilmington, DE) медленно оттаивали при температуре 4ºС, промывали и повторно суспендировали в 30 объемах BSS-Tris-буфера (120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl и 50 мМ Tris-Cl, рН=7,4, температура 22ºС). Образцы, содержащие 100-200 мкг белка, 5 нМ [H]-MLA (25 С/ммоль; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) и 0,1% бычьего сывороточного альбумина (BSA, Millipore, Bedford, MA), инкубировали в конечном объеме, равном 500 мкл, в течение 60 минут при температуре 22ºС. Семь концентраций log-разведения каждого соединения тестировали в двух повторениях. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ MLA. Продукт со связанной радиоактивностью выделяли путем вакуумной фильтрации при использовании предварительно увлаженных стекловолокнистых фильтровальных пластин с 2% BSA, используя 96-луночный аппарат для фильтрации (Packard Instruments, Meriden, CT), и затем быстро промывали с помощью 2 мл охлажденного льдом BSS-буфера. Сцинтилляционный коктейль Packard MicroScint-20 (40 мкл) добавляли в каждую лунку и радиоактивность определяли, используя измерительный прибор Packard TopCount. Значения IC определяли путем нелинейной регрессии с помощью программного обеспечения Microsoft Excel. Значения K рассчитывали из значений IC, используя уравнение Cheng-Prusoff, где K=IC/1+[лиганд]/K].
Связывание [
H]-DPPB
3
3
3
3
3
2
2
50
i
50
i
50
D
Связывание [H]-DPPB, [H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептаниодида с подтипом α7-nAChR определяли, используя мембранообогащенные фракции из головного мозга крыс без мозжечка или коры головного мозга человека (ABS Inc., Wilmington, DE). Осадки после центрифугирования оттаивали при температуре 4ºС, промывали и повторно суспендировали с помощью Polytron при параметре 7 в 30 объемах BSS-Tris-буфера (120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl и 50 мМ Tris-Cl, рН=7,4, температура 4ºС). Семь концентраций log-разведения тестируемых соединений, содержащих 100-200 мкг белка и 0,5 нМ [H]-DPPB (62,8 Ки/ммоль; R46V, Abbott Labs), инкубировали в конечном объеме, равном 500 мкл, в течение 75 минут при температуре 4ºС, в двух повторениях. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ метилликаконитина. Продукт со связанной радиоактивностью собирали на планшетах для сбора клеток FB Millipore MultiScreen, предварительно смоченных с помощью 0,3% PEI, используя харвестер клеток Packard, промывали с помощью 2,5 мл охлажденного льдом буфера, и радиоактивность определяли, используя бета-счетчик Packard TopCount Microplate. Значения IC определяли путем нелинейной регрессии с помощью программного обеспечения Microsoft Excel или Assay Explorer. Значения K рассчитывали из значений IC, используя уравнение Cheng-Prusoff, где K= IC/1+[лиганд]/K]. [H]-DPPB получали в соответствии со способами получения, описанными ниже.
Получение [метил-
H]-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептаниодида
3
3
3
[Метил-H]-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептаниодид, используемый в случае вышеуказанного теста на связывание [H]-DPPB, получали в соответствии со следующими методиками.
Стадия 1: получение трет-бутил-(S,S)-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата
Триэтиламин (20 мл) добавляют к суспензии трет-бутил-(S,S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (3,43 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) и 3-хлор-6-фенилпиридазина (3,30 г, 17,3 ммоль, Aldrich Chemical Company) в толуоле (50 мл) и смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 100ºС в течение 7 дней. Эту смесь темного цвета охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок выделяют путем фильтрации, промывают толуолом (15 мл) и высушивают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (3,00 г). Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая дополнительный продукт (0,41 г, общий выход 3,41 г, 56%).
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 353 (М+Н).
Стадия 2: получение (S,S)-2-метил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана
2
2
3
4
Продукт, полученный на стадии 1 (3,41 г, 9,7 ммоль), растворяют в муравьиной кислоте (20 мл) и обрабатывают формалином (37% мас., 1,0 г, 12,3 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100ºС в течение 1 часа и раствор коричневого цвета охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СНСl:СНОН:NHOН (95:5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,50 г, выход 96%).
3
+
MS (DCI/NH), m/z: 267 (М+Н).
Стадия 3: получение [
H]-(S,S)-2,2-диметил-5-(6-фенилпиридазин-3-ил)-5-аза-2-азониабицикло[2.2.1]гептаниодида ([
H]-DPPB)
3
3
3
[H]-Метилиодид  в толуоле (250 мКи в 0,1 мл, 85 Ки/ммоль, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) объединяют с раствором продукта, полученного на стадии 2, в дихлорметане (0,788 мг, 2,96 ммоль в 0,45 мл). Пробирку закрывают и смесь оставляют для взаимодействия в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют метанол и растворители выпаривают, получая 42 мКи. Продукт растворяют в метаноле для очистки с помощью ВЭЖХ.
Стадия 4: Очистка с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)
3
3
3
Примерно 7 мКи [H]-DPPB выпаривают досуха и остаток растворяют в общем количестве, примерно 4,5 мл, смеси ацетонитрил:вода:ТФУК (15:85:0,1). Приблизительно 0,9 мл на инжекцию вводят в колонку Phenomenex Luna C18(2) (5 микрон, 250 мм × 4,6 мм, внутренний диаметр), используя систему ВЭЖХ Agilent. [H]-DPPB элюируют с помощью градиента подвижной фазы от 10% В до 20% В в течение 20 минут, где подвижная фаза А = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде и подвижная фаза В = 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, при объемной скорости потока приблизительно 1 мл/мин. Детектирование пика и хроматограммы получают с помощью УФ-детектора Agilent с изменяемой длиной волны, установленного на длину волны 275 нм. Фракции, содержащие [H]-DPPB, собирают в течение приблизительно 14 минут, используя коллектор фракций Agilent. Фракции объединяют и растворители выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле крепости 200 (2 мл), получая 0,7 мКи.
Стадия 5: Определение чистоты и удельной активности
3
[H]-DPPB анализировали, используя систему ВЭЖХ серии 1100 Agilent, состоящую из насоса для четырехкомпонентных смесей, автоматического аппликатора образцов и УФ-детектора с диодной матрицей. Детектор радиоактивности Packard Radiomatic А 500 соединяли с системой ВЭЖХ. Для радиодетектирования использовали проточную кювету емкостью 500 мл и в соотношении 3:1 сцинтилляционный коктейль Ultima-Flo М к подвижной фазе ВЭЖХ. Анализы проводили с использованием колонки Phenomenex Luna C18(2) (5 микрон, 250 мм × 4,6 мм, внутренний диаметр). Подвижная фаза состояла из градиента, начинающегося с 10% В и возрастающего до 20% В в течение 20 минут, с последующим возрастанием до 90% В в течение 1 минуты и удерживанием при 90% В в течение 9 минут, где подвижная фаза А = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде и подвижная фаза В = 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Объемная скорость потока составляла приблизительно 1 мл/мин и УФ-детектирование осуществляли при 275 нм.
3
Найдено, что радиохимическая чистота [H]-DPPB составляла >98%. Удельная активность была определена равной 62,78 Ки/ммоль с помощью масс-спектроскопии.
i
i
i
i
MLA
3
3
3
Соединения согласно данному изобретению имеют значения Kот 1 наномоль до примерно 10 микромоль, когда тестировали путем анализа в случае [H]-MLA, причем многие имеют значения K менее чем 1 микромоль. Значения в отношении связывания [H]-цитизина в случае соединений согласно данному изобретению находятся в диапазоне от примерно 1 наномоль, по меньшей мере, до 100 микромоль. Альтернативно, значение K как измеренное путем анализа в случае [H]-DPPB можно использовать вместо K.
Способы согласно данному изобретению
Соединения и композиции согласно данному изобретению пригодны для модулирования эффектов nAChR и, более конкретно, α7-nAChR. В особенности, соединения и композиции согласно данному изобретению можно применять для лечения и предупреждения нарушений, модулируемых α7-nAChR. Обычно такие нарушения могут быть уменьшены по интенсивности путем селективного модулирования α7-nAChR у млекопитающего, предпочтительно, путем введения соединения или композиции согласно данному изобретению, или отдельно или в комбинации с другим активным агентом, например, как часть лечебной схемы. Также, некоторые соединения согласно данному изобретению обладают аффинностью к α4β2-nAChR, в дополнение к α7-nAChR, и предполагают, что селективные соединения с двойными аффинностями к обоим подтипам рецептора также обладают полезными эффектами.
Соединения согласно данному изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, указанные в примерах, обладают аффинностью к nAChR, и, более конкретно, к α7-nAChR. В виде α7-nAChR-лигандов соединения согласно данному изобретению могут быть пригодны для лечения и предупреждения ряда опосредуемых α7-nAChR заболеваний или состояний.
Например, показано, что α7-nAChR играют важную роль в усилении когнитивной функции, включая аспекты обучения, памяти и внимания (Levin E.D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002). Как таковые, α7-лиганды пригодны для лечения когнитивных нарушений, включая, например, нарушения в отношении дефицита внимания, нарушения гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), болезнь Альцгеймера (AD), легкое когнитивное повреждение, старческую деменцию, деменцию при СПИД, болезнь Пика, деменцию, ассоциируемую с тельцами Леви, и деменцию, ассоциируемую с синдромом Дауна, а также когнитивные дефициты, ассоциируемые с шизофренией.
Кроме того, показано, что nAChR, содержащие α7, принимают активное участие в нейрозащитных эффектах никотина, как in vitro (Jonnala R.B. and Buccafusco J.J., J. Neurosci. Res., 66: 565-572, 2001), так и in vivo (Shimohama S. et. al., Brain Res., 779: 359-363, 1998). Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе некоторых прогрессирующих CNS-нарушений, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, а также ухудшенную CNS-функцию, проистекающую от травматического повреждения головного мозга. Например, подразумевают, что ухудшенная функция α7-nAChR за счет β-амилоидных пептидов, связанная с болезнью Альцгеймера, является ключевым фактором в развитии когнитивных дефицитов, ассоциированных с заболеванием (Liu Q.-S., Kawai H., Berg D.K., PNAS, 98: 4734-4739, 2001). Показано, что активирование α7-nAChR приводит к блокированию этой нейротоксичности (Kihara T. et. al., J. Biol. Chem., 276: 13541-13546, 2001). Как таковые, селективные лиганды, которые усиливают активность α7, могут противодействовать дефицитам в случае болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Шизофрения представляет собой комплексное заболевание, которое характеризуется анормальностями в восприятии, когнитивной способности и эмоциях. Важным показанием является вовлечение α7-nAChR в данное заболевание, включая определяемый дефицит этих рецепторов у пациентов после смерти (Leonard S., Eur. J. Pharmacol., 393: 237-242, 2000). Дефициты в отношении сенсорного процессинга (воротный механизм) являются одним из признаков шизофрении. Эти дефициты могут быть нормализованы с помощью никотиновых лигандов, которые действуют при α7-nAChR (Adler L.E. et. al., Schizophrenia Bull., 24: 189-202, 1998; Stevens K.E. et. al., Psychopharmacology, 136: 320-327, 1998). Таким образом, α7-лиганды проявляют способность в отношении лечения шизофрении.
Ангиогенез, процесс, вызываемый в случае развития новых кровеносных сосудов, является важным в полезных системных функциях, таких как заживление раны, васкуляризация трансплантатов и усиление циркуляции, например, увеличении циркуляции вокруг васкулярной окклюзии. Показано, что неселективные агонисты nAChR, подобные никотину, стимулируют ангиогенез (Heeschen C. et. al., Nature Medicine, 7: 833-839, 2001). Показано, что улучшенный ангиогенез вызывает активирование α7-nAChR (Heeschen C. et. al., J. Clin. Invest., 110: 527-536, 2002). Следовательно, лиганды nAChR, которые селективны для α7-подтипа, проявляют улучшенную способность в отношении стимулирования ангиогенеза с улучшенным профилем побочных эффектов.
Популяция α7-nAChR в спинном мозге модулирует серотонергическую трансмиссию, которая связана с ослабляющими боль эффектами никотиновых соединений (Cordero-Erausquin M. and Changeux J.-P., PNAS, 98: 2803-2807, 2001). Лиганды α7-nAChR обладают терапевтическим потенциалом для лечения болевых состояний, включая острую боль, послеоперационную боль, а также состояния хронической боли, включая боль при воспалении и невропатическую боль. Кроме того, α7-nAChR экспрессируются на поверхности первичных макрофагов, которые вовлечены в воспалительный ответ и активирование которыми α7-рецептора ингибирует высвобождение TNF и других цитокинов, которые вызывают воспалительный ответ (Wang H. et. al., Nature, 421: 384-388, 2003). Кроме того, селективные α7-лиганды обладают способностью в отношении лечения состояний, вызывающих опосредуемые TNF заболевания, например ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантированного органа, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, септический шок, токсический шоковый синдром, синдром сепсиса, депрессия и ревматоидный спондилит.
Акросомная реакция в сперме млекопитающих представляет собой процесс экзоцитоза, важный для оплодотворения яйцеклетки спермой. Показано, что активирование α7-nAChR в спермии существенно для акросомной реакции (Son J.-H. and Meizel S., Biol. Reproduct., 68: 1348-1353, 2003). Следовательно, селективные α7-агенты полезны при лечении нарушений фертильности.
Соединения согласно данному изобретению особенно пригодны для лечения и предупреждения состояния или нарушения, влияющего на когнитивную функцию, нейродегенерацию и шизофрению.
Когнитивное повреждение, связанное с шизофренией, часто ограничивает способность пациентов к нормальному функционированию, причем симптом неадекватно лечили с помощью обычно доступных терапий, например, лечение атипичным нейролептиком (Rowley M. et. al., J. Med. Chem., 44: 477-501, 2001). Такой когнитивный дефицит связан с дисфункцией никотиновой холинергической системы, в особенности, с уменьшенной активностью α7-рецепторов (Friedman J.I. et. al., Biol. Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Таким образом, активаторы α7-рецепторов могут обеспечивать пригодное лечение для усиления когнитивной функции у шизофреников, которых лечили атипичными нейролептиками. Соответственно, комбинация α7-nAChR-лиганда и атипичного нейролептика должна приводить к улучшенной терапевтической полезности. Конкретные примеры подходящих атипичных нейролептиков включают, но не ограничиваясь этим, клозапин, рисперидон, оланзапин, квиетапин, зипразидон, зотепин, илоперидон и т.п.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно данному изобретению можно варьировать так, чтобы получать количество активного(ых) соединения(ий), которое эффективно для достижения желательного терапевтического ответа в случае отдельного пациента, композиций и пути введения. Выбранный уровень дозировки зависит от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести подвергаемого лечению  состояния, и состояния и предварительной истории болезни пациента, которого лечат. Однако, и это в пределах компетентности в данной области техники, исходят из доз соединения при уровнях ниже, чем требующиеся для достижения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивают дозу до достижения желательного эффекта.
Когда используют вышеуказанное или другое лечение, терапевтически эффективное количество одного из соединений согласно данному изобретению может быть использовано в чистой форме или, где такие формы существуют, в виде фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства. Альтернативно, соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей представляющее интерес соединение в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Фраза «терапевтически эффективное количество» соединения согласно данному изобретению означает достаточное количество соединения для лечения нарушений, при приемлемом соотношении польза/риск, пригодном для любого консервативного лечения. Подразумевают, однако, что общее суточное употребление соединений и композиций согласно данному изобретению должно быть назначено штатным врачом, в рамках медицинской оценки с точки зрения здоровья. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого отдельного пациента зависит от множества факторов, включая нарушение, которое подвергают лечению, и тяжесть нарушения; активность используемого конкретного соединения; используемую конкретную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения и скорость выделения используемого конкретного соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяющиеся в комбинации или сочетающиеся с используемым конкретным соединением; и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике. Например, и это в пределах компетентности в данной области техники, исходят из доз соединения при уровнях ниже, чем требующиеся для достижения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивают дозу до достижения желательного эффекта.
Общая суточная доза соединений согласно данному изобретению, вводимая человеку или низшему животному, находится в диапазоне от примерно 0,010 мг/кг массы тела до примерно 1 г/кг массы тела. Более предпочтительные дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,010 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела. Если желательно, эффективную суточную дозу можно подразделять на многократные дозы для целей введения. Следовательно, составы разовой дозы могут содержать такие их количества или их подмножества, чтобы получить суточную дозу.
Соединения согласно данному изобретению являются лигандами α7-nAChR, которые модулируют функцию α7-nAChR путем изменения активности рецептора или передачи сигнала. Соединения могут быть обратными агонистами, которые ингибируют основную активность рецептора, или антагонистами, которые полностью блокируют действие агонистов, активирующих рецептор. Соединения также могут быть частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют рецептор α7-nAChR, или агонистами, которые активируют рецептор. Связывание с α7-рецептором также стимулирует ключевые процессы передачи сигнала, вовлекающие различные киназы и фосфатазы и взаимодействия белок-белок, которые важны для воздействия на память, цитозащиту, транскрипцию гена и модификацию заболевания. Кроме того, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему обеспечивает способ селективного модулирования эффектов α4β2, α7, или обоих, α4β2 и α7, никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Более того, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающим обеспечивает способ лечения или предупреждения состояния или нарушения, выбираемого из группы, состоящей из нарушения в отношении дефицита внимания, нарушения гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), легкого когнитивного повреждения, старческой деменции, деменции при СПИД, болезни Пика, деменции, ассоциируемой с тельцами Леви, деменции, ассоциируемой с синдромом Дауна, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона, ухудшенной CNS-функции, связанной с травматическим повреждением головного мозга, острой боли, послеоперационной боли, хронической боли, воспалительной боли, невропатической боли, бесплодия, необходимости развития новых кровеносных сосудов, связанной с заживлением раны, необходимости развития новых кровеносных сосудов, связанной с васкуляризацией трансплантата и недостаточностью циркуляции, более конкретно, циркуляции вокруг васкулярной окклюзии, ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, отторжения трансплантированного органа, острого иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, хронического иммунного заболевания, связанного с трансплантацией органа, септического шока, токсического шокового синдрома, синдрома сепсиса, депрессии и ревматоидного спондилита. Более предпочтительно, введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему обеспечивает способ лечения когнитивных нарушений, нейродегенерации и шизофрении. Кроме того, соединения формулы (I) также можно вводить к комбинации с атипичным нейролептиком.
Подразумевают, что вышеприведенное подробное описание и сопровождающие примеры являются только иллюстративными и не должны считаться ограничением объема данного изобретения, который определен исключительно прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами. Различные изменения и модификации в случае раскрытых воплощений должны быть понятны квалифицированному специалисту в данной области. Такие изменения и модификации, включающие, но без ограничения, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным продуктам, синтезам, получениям или способам применения данного изобретения, могут быть сделаны, не отступая от сущности и объема изобретения.