Опыт применения надропарина кальция (фраксипарина) для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных

Н.П. Истомин1, Ю.В. Иванов2, В.В. Иванов3

Опыт применения надропарина кальция (фраксипарина) для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических больных

1 ФГУЗ КБ № 119 ФМБА России, 2 ФГБОУ ДПО ФМБА России, 3 ФНКЦ ФМБА России

N.P. Istomin1, Yu.V. Ivanov2, V.V. Ivanov3

Nadroparin calcium (Fraksiparina) in venous thromboembolic events preventions in surgical patients

1 FGHI Clinical Hospital Nr. 119 FMBA, 2 FGBEI Continuing Professional Education FMBA, 3 FSCC FMBA

Ключевые слова: фраксипарин, ТЭЛА, тромбоз, гемостаз.

Проведен анализ собственного опыта применения фраксипарина для периоперационной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов общехирургического профиля. Сравнили летальность, частоту венозных тромбозов, тромбоэмболических и геморрагических осложнений в группе пациентов, получавших в периоперационном периоде фраксипарин, наряду с перемежающейся пневмокомпрессией нижних конечностей и эластической компрессией с контрольной группой больных. Результаты исследования продемонстрировали, что комплексная профилактика венозных тром-боэмболических осложнений в общехирургическом стационаре позволяет заметно сократить частоту тромбоза глубоких вен, частоту тромбоэмболии легочной артерии и обусловленную ею летальность при отсутствии увеличения числа геморрагических осложнений.

Keywords: fraxiparine, pulmonary embolism, thrombosis, haemostasis.

We conducted an analysis of our own experience in Fraksiparin application for intra operational prevention of venous thromboembolic events in general surgery patients. We compared the mortality rate, frequency of venous thrombosis, thromboembolic and hemorrhagic events in the control group and the group of patients who received peri-operative fraxiparine, along with an alternating pneumocompression of lower limbs and elastic compression. The results showed that the comprehensive prevention of venous thromboembolism in general surgery helps to reduce the rate of deep vein thrombosis, pulmonary embolism and mortality, at the same time maintaining the low rate of hemor-rhagic complications.

Основным средством профилактики венозных тромбоэмболических осложне-ний(ВТЭО) на протяжении нескольких последних десятилетий являются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Препараты этой группы обладают удобным режимом дозирования, высокой биодоступностью и дольше поддерживают эффективные плазменные концентрации по сравнению с нефракцио-нированным гепарином (НФГ), не требуют

постоянного лабораторного контроля системы гемостаза. Благодаря описанным качествам НМГ заняли достойное место в клинической практике.

В течение многих лет для лечения и профилактики ВТЭО используют фраксипарин (надропарин кальция). Фраксипарин является НМГ, изготовленным путем деполимеризации стандартного гепарина. В нем антитромботические и антикоагулянт-

ные свойства стандартного гепарина разделены. Он обладает высоким отношением анти-Ха-факторной активности к анти-11а-факторной активности, демонстрирует как немедленное, так и пролонгированное ан-титромботическое действие. Фраксипарин представляет собой глюкозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Максимальный уровень в плазме крови достигается примерно через 4—6 ч после подкожного введения. Период полувыведения при применении повторных доз составляет 8—10 ч. Анти-Ха-факторная активность сохраняется как минимум в течение 18 ч после введения, что позволяет применять его 1 раз в сутки в профилактических целях. Обладает практически полной биодоступностью, приближающейся к 98%.

Таким образом, фраксипарин имеет ряд преимуществ перед гепарином за счет «удачного» отношения анти-Ха-факторной активности к анти-11а-факторной активности, высокой биодоступности, медленной элиминации. Это дает возможность использовать более низкие дозы препарата, добиваться длительного антитромботического эффекта, уменьшать число введений, сводить к минимуму потребность в лабораторном мониторинге, обеспечивать удобство и безопасность введения, лечить больных амбулаторно.

В многоцентровых исследованиях доказаны эффективность и безопасность фрак-сипарина в медицинской практике. В настоящее время этот препарат используют более чем в 140 странах мира. Профилактика ВТЭО фраксипарином за почти 25 лет его применения (1986—2010) осуществлена более чем у 100 млн пациентов. Высокая биодоступность, длительный антитромботиче-ский эффект, необязательность лабораторного и биологического контроля при приеме препарата в профилактических дозах (кроме подсчета количества тромбоцитов при продолжительности профилактического курса более 7 дней) позволяют считать фракси-парин средством выбора не только для профилактики ТЭЛА в хирургической практике, но и при лечении целого ряда соматических заболеваний.

Цель настоящего исследования — анализ собственного опыта применения фрак-

сипарина для периоперационной профилактики ВТЭО у пациентов общехирургического профиля.

Пациенты и методы

Работа проведена в условиях ФГУЗ КБ № 119 ФМБА России и ФНКЦ ФМБА России, которые являются многопрофильными лечебно-профилактическими учреждениями.

Опыт применения фраксипарина для периоперационной профилактики ВТЭО изучен на 151 стационарном больном в отделениях общей хирургии указанных ЛПУ в период с 2002 по 2008 гг. При этом 106 больных, пролеченных с применением фраксипа-рина, составили основную группу, 45 пациентов, не получавших препарат в профилактических целях, — контрольную. Все больные имели ту или иную степень риска ВТЭО и, следовательно, показания для проведения профилактики тромботических осложнений.

В основной группе использована комплексная система профилактики ВТЭО, описанная далее. Больным, составившим контрольную группу, профилактические мероприятия при наличии показаний либо проводили с применением только механических способов ( эластическая компрессия) , либо не проводили вовсе.

Сравниваемые группы были сопоставимы по нозологической структуре, возрастному распределению. Из 151 больного мужчин было 54, женщин — 97. Средний возраст составил 55,7 года. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1—3.

Следует отметить, что ни у одного из пациентов, включенных в исследование, не было врожденной тромбофилии. Все больные в основной группе не имели противопоказаний к применению НМГ, в частности фраксипарина.

В основной группе больных среди профилактических вмешательств с доказанной клинической эффективностью были использованы следующие мероприятия:

• медикаментозная профилактика прямыми антикоагулянтами;

• ранняя активизация больных после хирургических вмешательств;

Таблица 1 Распределение больных по степени риска ВТЭО

Степень риска ВТЭО Основная группа Контрольная группа

Низкая 0 10

Умеренная 62 18

Высокая 44 17

Всего 106 45

Таблица 2 Распределение больных по проведенному вмешательству

Вид оперативного лечения Основная группа Контрольная группа

Большие операции

Гастрэктомия 14 2

Гастропанкреатодуоденальная резекция 8 0

Резекция желудка или кишечника 23 6

Осложненная аппендэктомия 6 2

Холецистэктомия по экстренным показаниям 14 7

Малые операции

Плановая холецистэктомия 19 14

Аппендэктомия 6 1

Грыжесечение, герниопластика 8 8

Операции на щитовидной железе 8 5

Всего 106 45

Таблица 3 Распределение больных по сопутствующим факторам риска ВТЭО, не связанным с травмой или операцией

Фактор риска Основная группа Контрольная группа

Хроническая сердечная недостаточность Ш—1У степени по КУНА 26 10

Пневмония 6 1

Онкологическое заболевание 46 9

Химиотерапия 8 0

Возраст больше 40 лет 70 32

Длительный постельный режим (> 3сут) 61 12

Пероральная контрацепция 2 0

Ожирение 47 22

Тромбоз глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА в анамнезе 2 0

Варикозное расширение вен нижних конечностей 14 5

• эластическая компрессия и в ряде случаев перемежающаяся пневмокомпрессия.

В группе пациентов с умеренным риском ВТЭО проводили медикаментозную профилактикус помощью НМГ, предпочтение отдавали фраксипарину. Препарат применяли по следующей схеме: подкожно вводили 0,3 мл фраксипарина за 12 ч до операции, далее через 24 ч после окончания операции по 0,3 мл 1 раз в сутки в течение 5—7 дней.Активизацию пациентов после непродолжительных операций (до 2 ч) прово-

дили через 6 ч, после больших травматичных полостных операций — через 24—48 ч (в зависимости от тяжести состояния больного).

Кроме того, использовали компрессионный профилактический трикотаж либо эластическое бинтование нижних конечностей интраоперационно и в послеоперационном периоде. Профилактические мероприятия проводили до полной активизации больных.

В группе с высоким риском ВТЭО фрак-сипарин применяли по следующей схеме: подкожно вводили 0,3 мл фраксипарина за 12 ч

до операции, далее через 24 ч после окончания операции по 0,3 мл 1 раз в сутки в течение 7—10 дней. В случаях выраженного ожирения использовали дозу 0,6 мл в сутки. В 7 случаях (больные, перенесшие большие операции по поводу онкологических заболеваний, а также больные с ТГВ, ТЭЛА в анамнезе) было рекомендовано продлить введение фраксипарина сроком до 2—4 недель после выписки. По возможности осуществлялираннее прекращение постельного режима. Механическую профилактику проводили по тем же принципам, что и у больных с умеренным риском ВТЭО, вплоть до выписки из стационара. У ряда тяжелых иммобилизованных пациентов применяли переменную пневматическую компрессию с интервалом через сутки в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

У всех больных, получавших фраксипарин, проводили контроль следующих лабораторных показателей: гемоглобина, ге-матокрита, количества тромбоцитов в крови, клиренсакреатинина. Уровень анти-Ха-активности в крови в качестве метода контроля антикоагулянтного действия фракси-парина не определяли.

Для измерения клинической эффективности комплексной профилактики ВТЭО использовали 6 индикаторов качества, ранжированных в порядке убывания их клинической значимости:

• летальность от ТЭЛА (%);

• общая послеоперационная летальность (%);

• частота ТЭЛА (%);

• частота тромбоза глубоких вен (%);

• послеоперационный койко-день (сут);

• средний койко-день (сут).

Регистрацию ТЭЛА проводили на основании клинических данных (боли в грудной клетке, одышка или удушье, цианоз, кашель и кровохарканье, признаки венозного тромбоза или хронической венозной недостаточности), эхокардиографии (наличие легочной ги-пертензии), ультразвукового компрессионно -го дуплексного ангиосканирования (признаки венозного тромбоза) , электрокардиографии ( перегрузка правых отделов), рентгенографии легких (признаки инфарктпневмонии). Регистрацию тромбоза глубоких вен проводили на основании клинических данных ( отек стопы и голени, боли в области икроножных мышц, положительные симптомы Хомана и Мозеса) и дуплексного ангиосканирования.

Безопасность комплексной профилактики измеряли с помощью 5 индикаторов качества:

• повторные операции по поводу больших геморрагических осложнений;

• послеоперационные кровотечения;

• аллергические реакции на фраксипарин;

• местные реакции (боль, гематомы в месте введения);

• тромбоцитопении после начала применения фраксипарина.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты оценки клинической эффективности комплексной профилактики ВТЭО представлены в табл. 4—5.

Таблица 4 Показатели летальности, частота ТЭЛА и ТГВ в исследуемых группах

Индикатор качества Основная группа, n=106 Контрольная группа, n=45

абс. ч. % абс. ч. %

Летальность от ТЭЛА 0 0,0 4 8,9

Общая летальность 3 2,8 9 20,0

Частота ТЭЛА 0 0,0 5 11,1

Частота ТГВ 2 1,9 4 8,9

Койко-день в исследуемых группах Таблица 5

Индикатор качества Основная группа Контрольная группа

Послеоперационный койко-день, сут 12,4 11,3

Средний койко-день, сут 16,9 15,5

Как видно из полученных данных, общая частота тромбоэмболических осложнений была существенно ниже в группе больных, получавших комплексную профилактику ВТЭО с использованием фрак-сипарина (1,9%), в то время как в контрольной группе, несмотря на незначительную по количеству подборку больных, данный показатель наглядно хуже (20%). То же можно сказать и о показателях летальности. Следует подчеркнуть, что все случаи ТЭЛА были диагностированы до 10-х суток включительно после операции.Тромбоз глубоких вен диагностировался на 7—10-е сутки после операции. В 2 случаях возникновения в послеоперационном периоде ТГВ у больных основной группы антикоагулянт -ную терапиюфраксипарином сочетали с применением непрямых антикоагулянтов (варфарин), при этом длительность одновременного парентерального введения лечебных доз фраксипарина и приема варфа-рина составляла не менее 5 сут. Далее переходили на использование только варфа-рина. При возникновении тромбоэмболических осложнений в контрольной группе использовали прямые антикоагулянты в лечебных дозах в сочетании с непрямыми антикоагулянтами — антагонистами витамина К (АВК).

Показатели послеоперационного и среднего койко-дней в данном исследовании можно считать малоинформативными — они были больше в основной группе в связи с большим количеством тяжелых больных и, следовательно, крупных операций.

Оценка безопасности применения фраксипарина в основной группе представ -лена в табл. 6.

Из больных основной группы в послеоперационном периоде у 2 возникли

желудочно-кишечные кровотечения, не потребовавшие, однако, повторных открытых операций. Кровотечения были остановлены эндоскопически, при этом курс фраксипарина прерывали. Аллергических реакций на препарат отмечено не было. 5 больных (4,7%) отмечали боли в области введения препарата и образование подкожных гематом. В 5,7% случаев была тромбоцитопения максимум до 150х109/л, расцененная как доброкачественный феномен. После завершения курса фраксипарина показатель количества тромбоцитов в крови восстанавливался до нормальны хзначений. Случаев развития иммунной тромбоцитопении ( снижения количества тромбоцитов на 50% от исходного уровня, или менее 100х109/л) отмечено не было. В целом эффективность применения фраксипарина для профилактики ВТЭО на примере 106 больных можно оценить как удовлетворительную.

Выводы

1. Комплексная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в общехирургическом стационаре позволяет заметно сократить частоту тромбоза глубоких вен, частоту тромбоэмболии легочной артерии и обусловленную ею летальность.

2. Использование низкомолекулярных гепа-ринов, в частности фраксипарина, в качестве базисной основы профилактики не сопровождается статистически и клинически значимым увеличением частоты геморрагических осложнений ( послеоперационных кровотечений) и ассоциированных с ними повторных операций.

3. Побочные эффекты фраксипарина являются статистически незначимыми или не проявляются вовсе.

Таблица 6 Осложнения терапии фраксипарином

Индикатор качества (безопасности) Основная группа, п=106

абс. ч. %

Реоперации по поводу больших геморрагических осложнений 0 0,0

Послеоперационные кровотечения 2 1,9

Аллергические реакции 0 0,0

Местная реакция (боль, гематома) 5 4,7

Тромбоцитопения (не иммунная) 6 5,7

4. Мероприятия, направленные на профилактику венозных тромбоэмболических осложнений в хирургическом стационаре, необходимо осуществлять у всех больных, а в категориях умеренного и высокого риска тромбоэмболических осложнений — использовать низкомолекулярные гепарины в сочетании с ранней активизацией больных и механическими способами профилактики.

Литература

1. Баешко А.А. и др. Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения: эпидемиология и профилактика / / Ангиология и сосудистая хирургия. 2001. Т. 7. № 1. С. 105-120.

2. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботи-ческие состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция: Материалы V Всерос. конф. «Тромбозы, геморрагии, ДВ С-синдром. Проблемы лечения» М., 2000. С. 39-43.

3. Быков А.В., Карпов О.И., Григорьев В.Ю., Белоусов Д.Ю. Клинико-экономическая экспертиза применения надропарина. М, 2004.

4. Восканян Ю.Э., Жане А.К., Шнюков Р.В. и др. Организация стандартизированной профилактики венозных тромбоэмболи-ческих осложнений в многопрофильном стационаре //Consilium medicum. 2006. № 8 (2). С. 62-66.

5. Кириенко А.И., Мишнев О.Д., Цициашвили М.Ш. и др. Проблема послеоперационных венозных тромбоэмбо-лических осложнений в хирургической практике // Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. Т. 9. № 1. С. 61-65.

6. Ройтман Е.В. Низкомолекулярные гепа-рины в профилактике тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в абдоминальной хирургии //Consilium medicum. 2005. № 7 (2). С. 55-57.

7. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложне-ний.Флебология. 2010; 4 (1, выпуск 2): 1-37.

8. Савельев В.С. и др. Флебология: руководство для врачей. М., 2001.

9. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 2009.

10. Стойко Ю.М., Лядов К.В., Замятин М.Н. и др. Профилактика тромбоэмболических осложнений у хирургических больных в многопрофильном стационаре: Методические рекомендации. М., 2004.

11. Яковлев В. Б., Яковлева М.В. Тромбоэмболия легочной артерии: патофизиология, диагностика, лечебная тактика // Consilium medicum. 2005. № 7 (6).С. 493-499.

Контакты:

Иванов Юрий Викторович,

профессор кафедры хирургии, анестезиологии и эндоскопии ФГБОУ ИПК ФМБА России, зав. отделением хирургии ФНКЦ ФМБА России, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН. Тел. раб.: 8-495-395-04-00; Тел. моб.: 8-916-162-05-21. E-mail: ivanovkb83@yandex.ru