Локальная гипертермия как сенсибилизатор лучевой и химиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. . 

ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 3 ’2006

ЛОКАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ КАК СЕНСИБИЛИЗАТОР ЛУЧЕВОЙ И ХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

С.И. Ткачев, О.П. Трофимова, В.М. Иванов

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

LOCAL HYPERTHERMIA AS A SENSITIZER OF RADIATION AND CHEMOTHERAPY IN MUTIMODALITY THERAPY IN

PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

S.I. Tkachyov, O.P. Trofimova, V.M. Ivanov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Analysis of the results of a study indicated that in patients with locally advanced breast cancer (LABC), multimodality treatment involving radiotherapy, chemotherapy, and local tumor overheating could yield a significantly better local antitumor effect, increase the performance rate of radical mastectomy, and significantly improve the long-term results of treatment.

The findings call for further studies of radio- and chemo-modifying agents in patients with LABC.

В настоящее время лечение женщин, больных раком молочной железы (РМЖ), как ранними, так и распространенными формами, представляет собой сложную и еще окончательно не установившуюся комбинацию хирургического, лучевого, химиотерапевтического, эндокринного и иммунологического воздействий. Имеется множество спорных вопросов, к которым можно отнести проблему места и времени применения лучевого, лекарственного и хирургического компонентов [1, 2].

Технический прогресс в радиологии и экстраполирование в клинику данных радиобиологии значительно расширили к настоящему времени терапевтические возможности данного метода и обусловили его широкое применение как адъювантного, а при необходимости и как самостоятельного способа лечения различных форм локализованного и метастатического РМЖ [1, 3].

К 2003 г. заболеваемость РМЖ у женщин в России выросла до 49,0 на 100 тыс. населения, составив 17,1% от общего числа злокачественных опухолей. Доля больных с распространенными формами РМЖ среди женщин с впервые выявленным заболеванием составила 37,6% [4].

Относительно низкая чувствительность местнораспространенного рака молочной железы (МРРМЖ) к действию ионизирующего излучения значительно ограничивает эффективность его применения. По данным большинства отечественных и зарубежных исследователей, 5-летняя выживаемость не превышает 30—40% [1, 3, 5]. Радиорезистентность обусловлена содержанием значительной доли аноксических и ги-поксических опухолевых клеток, для повреждения которых требуется доза, в 2—2,5 раза превышающая толерантность нормальных тканей. Одним из изучаемых путей улучшения показателей лечения является использование сенсибилизаторов опухолевых клеток

к ионизирующему излучению. Наиболее перспективным из них в настоящее время является локальная электромагнитная гипертермия [6, 7].

Материалы и методы

С 1987 по 1993 г. в радиологическом отделении ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН получали лечение 142 пациентки с МРРМЖ в стадии T3—4N0—2M0.

Возраст больных составлял 35—76 лет, медиана — 56,6 года; IIIA стадию имели 50, IIIB — 92 пациентки. Все больные на момент начала лечения были признаны неоперабельными из-за местного распространения опухолевого процесса, у 57 (40%) больных имелись серьезные сопутствующие заболевания, не позволившие проводить лекарственное лечение на первом этапе терапии.

Лечение было начато с лучевой терапии (ЛТ) у 30 пациенток, последовательно химиотерапия (ХТ) и ЛТ применялись у 45, терморадиотерапия (ТРТ) — у 27 и ТРТ+ХТ — у 40 больных. Полихимиотерапия в неоадъювантном режиме проводилась по схемам CMF, CAF, VAM, CMFVP Количество курсов колебалось в зависимости от переносимости и эффективности лечения от 1 до 8 (медиана 6). Лучевое выключение функции яичников произведено 15 (10,5%) больным. Гормонотерапия тамоксифеном применена у 86 (60,5%) больных.

Методика облучения была единой при ТРТ и ЛТ. Облучение молочной железы и всех зон регионарного метастазирования проводилось в 2 этапа классическим фракционированием, 2 Гр за фракцию, 5 раз в неделю в течение 9—10,5 нед, с учетом перерыва между этапами. На 1-м этапе суммарная очаговая доза (СОД) на локорегионарный объем составляла 40—44 Гр. После перерыва в 2—3 нед на 2-м этапе облучению подвергали всю молочную железу до СОД 60 Гр (с учетом поглощенной дозы на 1-м этапе), затем отдельными полями локально дозу на метастазы

в аксиллярной области доводили до 60—66 Гр, на опухоль в молочной железе — до СОД 70—74 Гр.

Для перегревания опухоли молочной железы и регионарных метастазов использовали два аппарата микроволнового диапазона отечественного производства (НПО «ИСТОК»): аппарат «ЯХТА-3» (частота электромагнитных колебаний 915 МГц, длина волны 33 см) — при опухолях на глубине до 4 см от поверхности кожи; аппарат «ЯХТА-4» (460 МГц, 65 см; рис. 1) — при опухолях до 6—10 см от поверхности кожи.

Температуру в опухоли измеряли с помощью игольчатых термодатчиков (длина 150 мм, диаметр 1,0—1,2 мм) с микродиодом на конце. Для исключения их перегревания и искажения величины измеряемой температуры игольчатые термодатчики вводили строго перпендикулярно вектору электрического поля излучения (рис. 2).

Методика ТРТ

Локальную гипертермию подключали после подведения к опухоли и регионарным зонам метаста-зирования СОД 10—12 Гр.

Перегреванию подвергали первичную опухоль и значительные по размеру (не менее 2—3 см) регионарные метастазы 2 раза в неделю (понедельник, четверг или вторник, пятница последовательно). Активная зона нагрева антенны-излучателя перекрывала на 1—3 см определяемые границы новообразования.

Гипертермию проводили через 3 ч после лучевого воздействия. Длительность гипертермии составляла 60 мин, температуру в опухоли поддерживали на уровне 42—45 0С (в основном 42—43 0С).

Непосредственный эффект по рекомендациям ВОЗ оценен у всех 142 больных через 3—5 нед после окончания ЛТ. Для оценки непосредственных результатов лечения и степени регрессии опухоли нами использованы критерии объективного эффекта лечения, сформулированные в «Руководстве ВОЗ по отчету о результатах терапии рака» (WHO, 1979).

Полный эффект: исчезновение всех опухолевых образований, установленное через 4 нед после проведения лечения и подтвержденное через 1 мес после установления эффекта.

Частичный эффект: уменьшение всех измеряемых опухолей на 50% или более, установленное через 4 нед после проведения лечения и подтвержденное через 1 мес после установления эффекта. При этом не должно наблюдаться появления новых опухолевых очагов.

Стабилизация или без эффекта: к этой категории больных относятся те, у которых отмечается уменьшение опухолей менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25%, установленное через 4 нед после проведения лечения и подтвержденное через 1 мес после установления эффекта. При этом не должны выявляться новые опухолевые очаги.

Прогрессирование: увеличение размеров опухоли на 25% или более, появление новых очагов.

Все больные прослежены не менее 8 лет после окончания лечения. Для оценки отдаленных резуль-

Рис. 1. Пульт управления аппаратом локальной электромагнитной гипертермии СВЧ-диапазона «ЯХТА-4» (вверху рисунка) с набором антенн-излучателей: в центре — гибкие наружные, внизу — внутриполостная антенна

Рис. 2. Больная во время проведения сеанса локальной СВЧ-гипертермии

татов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития, рекомендованный для применения Международным противораковым союзом (ШСС). Использовались тесты Вилкоксона (Бреслау) и Мантел-Кокс.

Достоверность выявленных различий рассчитывали по критерию Стьюдента. Достоверными считались различия прир < 0,05.

Выявлено отсутствие усиления повреждающего эффекта радиации на опухоль при добавлении полихимиотерапии, а сочетание термического, лучевого и химиотерапевтического воздействий привело к наиболее выраженному местному противоопухолевому эффекту (рис. 3).

Так, через 1 мес после окончания ЛТ и ХЛТ полная и частичная регрессия опухоли достигнуты только у 44 и 41% больных соответственно. После ТРТ подобный эффект благодаря радиосенсибилизирующему действию гипертермии достигнут у 73% больных, а

ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 3 ’2006

ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 3 ’2006

Местные рецидивы выявлены после проведения различных вариантов мультимодального лечения, включающих РМЭ, у 14 (22%) из 64 пациенток в сроки от 3 до 68 мес (медиана 20 мес) и у 7 (27%) из 26 больных с полной регрессией опухоли после консервативного лечения в сроки от 6 до 48 мес (медиана 12 мес).

Отдаленные метастазы выявлены у 68 (47,8%) из 142 больных в период наблюдения от 3 до 88 мес (медиана — 26 мес). Среди 64 больных после РМЭ отдаленные метастазы выявлены у 33 (51,6%), а в группе пациенток, получивших только консервативное лечение, — у 35 (44,9%). Обращает на себя внимание, что частота отдаленных метастазов была одинаковой в группе комплексного (включающего РМЭ) и консервативного лечения.

В то же время отдаленные метастазы чаще появлялись у больных с местными рецидивами или с наличием остаточной опухоли по сравнению с больными, не имеющими признаков локального проявления болезни (60,3 и 34,8% соответственно, р=0,0028).

Показатели 5- и 8-летней общей выживаемости в целом по группе составили 50,7 и 36,5%, медиана выживаемости — 61,0 мес; среди 64 больных, получивших комплексное лечение, включающее РМЭ, — 59,65 и 47,5%; 79,7 мес соответственно, после консервативного лечения (78 больных) — 43,7 и 27% ; 44,6 мес. Показатели общей 8-летней выживаемости у больных после комплексного лечения, включающего РМЭ, были достоверно выше (р<0,05), чем после консервативного. Однако следует отметить, что показатели общей 8-летней выживаемости после ТРТ+ХТ не уступают показателям конвенциального комплексного лечения (ЛТ+ХТ+РМЭ) — 43 и 40,2% соответственно. Наиболее высокие показатели общей 8-летней выживаемости отмечены у больных после ТРТ+ХТ+РМЭ - 65,8%.

Таким образом, анализ результатов показал, что у больных с МРРМЖ использование мультимодального лечения, включающего ЛТ, ХТ и локальное перегревание опухоли, позволило получить достоверно лучший локальный противоопухолевый эффект, увеличило частоту выполнения РМЭ и достоверно улучшило отдаленные результаты лечения.

Полученные результаты требуют дальнейшего изучения радио- и химиомодифицирующих агентов у больных МРРМЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Летягин В.П. и др. Опухоли молочной железы. Клиника, диагностика, лечение, прогноз. М., 2000.

2. Шомова М.В. Сравнительная оценка эффективности различных методов комплексного лечения больных местно-распростарненным раком молочной железы. Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 1995.

3. Perez C.A., Taylor M.E. Breast stage T3 and T4 tumors. In: Principles and practice

of Radiation Oncology. 4th ed. ed C.A. Perez. Philadelphia, 2004. p. 1269-413.

4. Голдобенко Г.В., Алиев Д.А., Зейна-лов Р.С., Джафаров Р.Д., Казымов И.К. К проблеме предоперационной терморадиотерапии больных раком молочной железы. Вест ОНЦ РАМН России 1992; (1):26-30.

5. Хмелевский Е.В. Современная лучевая терапия местно-распространенного и рецидивирующего рака

молочной железы. Автореф. дис... докт. мед. наук. М., 1997.

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2005. с. 3-77.

7. Трофимова О.П. Терморадиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002.

ЛТ+ХТ ТРТ

52,5  ТРТ+ХТ

Регрессия опуходи, %

Рис. 3. Объективный эффект через 1 мес после окончания консервативного лечения

после терморадиохимиотерапии этот показатель увеличился до 83% (р<0,05). Полная регрессия опухоли выявлена у 35% больных после терморадиохимиотерапии и у 11% после ТРТ (р=0,01).

Таким образом, локальную гипертермию можно считать не только радиомодификатором, но и сенсибилизатором, повышающим чувствительность опухолевых клеток к действию противоопухолевых лекарственных препаратов.

После получения эффекта от консервативной терапии в виде полной регрессии опухоли за больными проводилось активное наблюдение. По достижении выраженной регрессии опухоли в молочной железе и регионарных метастазов, при отсутствии негативных побочных эффектов радиации, которые могли бы помешать заживлению раны, при общем удовлетворительном состоянии выполняли радикальную мастэктомию (РМЭ) с сохранением большой или обеих грудных мышц или РМЭ по Холстеду.

Оценивая результаты различных вариантов консервативного лечения, надо отметить, что в операбельное состояние переведено и прооперировано 7 (23%) больных, получавших ЛТ, 23 (51%) больных, получавших ЛТ + ХТ, 6 (22%) пациенток, подвергнутых ТРТ, и 28 (70%) больных, получивших терморадиохимиотерапию.