Пренатальная диагностика: настоящее и будущее

РАННЯЯ БЕРЕМЕННОСТЬ -РАЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ И ОПТИМАЛЬНЫЙ ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ

Г.М. Савельева, В.А. Гнетецкая, М.А. Курцер, О.Б. Панина

Кафедра акушерства и гинекологии РГМУ

Перинатальный медицинский центр Центр планирования семьи и репродукции Севастопольский пр., 24 А, Москва, Россия, 113209

Проведено комплексное обследование 618 беременных в 11—14 недель, включая медико-генетическое консультирование, УЗ-сканирование, определение уровня биохимических маркеров в крови беременной (плазменный протеин, связанный с беременностью (РАРР-А), и свободная Р-субъединица хорионического гонадотропина (ХГ). Индивидуальный риск рождения ребенка с с. Дауна, с. Эдвардса, с. Патау, с. Тернера и полиплоидии рассчитывался у каждой беременной с помощью компьютерной программы «Life Cycle». Пациенткам с повышенным риском хромосомной патологии проводилась биопсия хориона с целью кариотипирования плода. Проспективное исследование показало высокую чувствительность комбинированного пренатального скрининга в рамках программы «OSCAR» для диагностики хромосомных заболеваний плода в первом триместре с учетом возраста беременной, УЗ-маркеров хромосомной патологии, уровня биохимических маркеров — 97,6%. Частота ложноположительных результатов составила 6,8%. Исследование гемодинамики в маточно-плацентарном русле в I триместре (1035 пациенток) показало прогностическое значение изменений кровотока в отношении развития гестоза.

В настоящее время большое научное и практическое значение придается изысканиям, относящимся к пренатальному периоду: как диагностике врожденной патологии плода, так и прогнозированию течения беременности на основании изучения гемодинамики в маточно-плацентарном и триместра беременности.

В последнее десятилетие большое количество научных публикаций было посвящено поиску скрининговых программ обследования беременных в ранние сроки. Наиболее часто в качестве биохимических маркеров (БМ) в I триместре беременности используются плазменный протеин, связанный с беременностью (РАРР-А) и свободная бетта-субъединица хорионического гонадотропина (ХГ).

При УЗ-исследовании обязательным является измерение толщины воротникового пространства (ТВП) [1, 4, 6]. Максимальная выявляемость хромосомной патологии (ХП) в I триместре (до 97%) достигается при комплексном ультразвуковом и биохимическом скрининге с учетом возраста пациентки [2, 3, 5]. В европейских странах создана сеть клиник, работающих по принципу — «OSCAR» (One Stop Clinic for Assessment of Risk for fetal abnormalities). Клиники «одного визита» позволяют рассчитать индивидуальный риск рождения ребенка с хромосомной патологией на основании возраста беременной, ультразвуковых и биохимических маркеров хромосомной патологии и проконсультироваться с врачом-генетиком. Преимущество программы «OSCAR» состоит в том, что пациентке проводится полное пренатальное обследование в течение часа. Первая в России клиника открыта в Перинатальном медицинском центре, результаты работы которой в 2007— 2008 гг. представлены в данной статье.

Нами проведено комплексное пренатальное обследование 618 пациенток в I триместре и проанализированы исходы этих беременностей. Всем беременным осуществлялось УЗ-сканирование в 11—14 нед. с обязательным измерением ТВП и визуальной оценкой костей носа у плода. Индивидуальный риск рождения ребенка с с. Дауна, с. Эдвардса, с. Патау, с. Тернера и полиплоидии рассчитывался с помощью программы для пренатального скрининга «Life Cycle», с учетом срока беременности, возраста пациентки, толщины воротникового пространства и уровня БМ. По результатам тестирования проводилось медико-генетическое консультирование беременной. Комплексное обследование пациентки по программе «OSCAR» занимало около 1 часа.

В ходе медико-генетического консультирования пациентки распределились на три группы риска: низкий, промежуточный и высокий. Индивидуальный риск менее чем 1/1000 расценивался как низкий, и беременной рекомендовали стандартное наблюдение акушера. В эту группу при обследовании включены 462 беременных. У 76 пациенток рассчитан «высокий» риск хромосомной патологии плода — более 1/250. Им предлагалось проведение биопсии хориона для цитоге-нетического исследования. Восьмидесяти беременным с «промежуточным» риском (1/250—1/1000) проводилось дополнительное УЗИ с оценкой кровотока в венозном протоке и через трикуспидальный клапан. В случае обнаружения хотя бы одного из этих УЗ-маркеров пациентке было рекомендовано проведение биопсии хориона, так как наличие данных маркеров увеличивает риск ХП.

Результаты скрининговых методов в работе сопоставляли с результатами цитогенетического исследования кариотипа плода или новорожденного.

При проведении биопсии хориона 186 обследуемым беременным хромосомные аномалии были выявлены в 41 наблюдениях: трисомия 21 (синдром Дауна) — 17, трисомия 18 (с. Эдвардса) — 11, трисомия 13 (с. Патау) — 3, моносомия Х (с. Тернера) — 7, полиплоидия — 3. Высокий процент ХП в нашем исследовании объясняется отличием структуры обследуемой группы от популяционной: исследование не было безвыборочным и проводилось по обращаемости (обеспокоенность беременных старшего репродуктивного возраста, подозрение на наличие патологии плода в других медицинских учреждениях).

Нами был проведен анализ выявляемости ХП плода при изолированном учете возраста беременной свыше 35 лет, ультразвуковых маркеров ХП плода, изменения уровня БМ. Отдельно мы оценили значимость комплексного скринингово-го обследования по программе «OSCAR>» (табл. 1).

Таблица 1

Выявляемость хромосомной патологии плода при использовании различных скрининговых тестов

Скрининговый метод Число Число плодов Чувствительность Уровень

наблюдений с хромосомной метода (%) ложноположительных

с высоким патологией результатов

риском ХП

Возраст беременной 273 23 56,1 44,2

старше 35 лет

Изменение уровня 162 36 87,8 21,8

РАРР-А и ХГ

УЗ-маркеры 112 38 92,7 12,8

ХП плода

Оценка риска 76 37 90,2 6,8

по программе «OSCAR»

Из 273 пациенток старшей возрастной группы (35 лет и старше) хромосомные аномалии плода были диагностированы у 23 (8,4%), в том числе 10 плодов с с. Дауна. Таким образом, чувствительность скрининга при изолированном учете возраста составила 56,1% (23 из 41 плодов с ХП).

Среди беременных, отнесенных в группу риска по результатам биохимического скрининга (БС), выявляемость ХП составила 22,2% (36 из 162 наблюдений с измененными БМ). Чувствительность теста составила 87,8% (36/41) при уровне ложноположительных результатов — 21,8%.

Важно отметить, что во всех наблюдениях с с. Патау (3 плода) и с. Эдвардса (11 плодов) уровень РАРР-А и ХГ в 11—14 недель был резко снижен и чувствительность БС оказалась максимальной — 100%. Что касается с. Дауна, то в 15 из 17 наблюдений (88,2%) с верифицированным диагнозом трисомии 21 отмечены изменения уровней БМ.

В настоящем исследовании из 618 беременных, обследованных в ранние сроки, у 112 выявлены УЗ-маркеры ХП. При проведении инвазивной ПД в этой группе аномалии кариотипа плода обнаружены в 33,9% случаев (38 из 112). Как продемонстрировано в табл. 2 частота хромосомных дефектов у плодов с множественными УЗ-маркерами значительно выше, чем при изолированных нарушениях.

Таблица 2

Частота хромосомных аберраций у плодов с изолированными и множественными УЗ-маркерами, обнаруженными в I триместре

УЗ-маркеры Число плодов Изолированный признак При сочетании с другими признаками Суммарная выявляемость ХА

Расширение ТВП 78 9 20 37,2

Отсутствие НК 37 2 14 43,2

Реверс в венозном протоке 35 3 14 54,3

Трикуспидальная регургитация 26 — 9 34,6

При цитогенетическом исследовании 78 плодов с увеличенной ТВП хромосомные аберрации выявлены в 29 наблюдениях (37,2%): у 11 — с. Дауна, у 7 — с. Эдвардса, у 3 — с. Патау, у 7 — моносомия по Х-хромосоме, у 1 — полиплоидия. При этом ТВП среди плодов с ХП в среднем составила 4,28 ± 0,9 мм, тогда как у плодов с нормальным кариотипом 1,5 ± 0,32 мм.

Аномальный кариотип плода также выявлен у 16 из 37 пациенток с отсутствием визуализации носовой кости плода (43,2%): в 7 наблюдениях — при трисо-мии 21, в 4 — при трисомии 18, в 1 — при трисомии 13, в 4 — при моносомии Х. Обнаружение реверса в венозном протоке в 54,3% сопровождалось аномальным кариотипом плода (19 из 35): с. Дауна — 7, с. Эдвардса — 7, с. Патау — 2, с. Тернера — 2, полиплоидия — 1. Наличие трикуспидальной регургитации отмечено у 9 плодов с ХА: 6 — с с. Дауна и 3 — с с. Эдвардса, при этом во всех наблюдениях этот показатель сочетался с другими УЗ-маркерами.

Чувствительность ультразвукового скринингового теста оказалась гораздо выше, чем скрининга по возрасту и БС, и составила 92,7% (38/41).

В дальнейшем нами была проанализирована выявляемость ХП по программе «OSCAR». При расчете комбинированного риска с использованием компьютерной программы пренатального скрининга одновременно учитывали возраст беременной, ТВП, размеры носовой кости и уровень БМ. Повышенный индивидуальный риск трисомии (1/250 и выше) был рассчитан программой для 76 из 618 беременных (12,3%). Пациенткам этой группы предлагалось проведение биопсии хориона, что позволило обнаружить большинство хромосомных аномалий — 90,2% (37 из 41).

В группу с «промежуточным» риском (1/250—1/1000) включены 80 беременных, им проводилось дополнительное УЗИ с оценкой кровотока в венозном протоке и через трикуспидальный клапан. В 19 наблюдениях обнаружен один из этих УЗ-маркеров, и беременным рекомендовали проведение кариотипирования плода. В 4 из 19 случаев обнаружена ХП: 2 — с. Дауна, 1 — моносомия Х (с. Тернера), 1 — полиплоидия.

С помощью комбинированного скринингового обследования удалось выявить 40 хромосомных синдромов из 41, что составило 97,6%. Из 577 наблюдений с нормальным кариотипом плода у 39 программой был рассчитан повышенный риск (6,8% — ложноположительные результаты). Отмечена высокая выявляемость трисомии 21 при использовании комбинированного пренатального скрининга — 88,2%. Из 17 верифицированных случаев с с. Дауна в 15 наблюдениях программой был рассчитан высокий риск (более 1/250) и в 2 наблюдениях с промежуточным риском (1/250—1/1000) были обнаружены трикуспидальная регургитация и реверс в венозном протоке, что послужило показанием к проведению БХ и позволило своевременно выявить ХП.

Полученные результаты подтверждают высокую эффективность комбинированного пренатального скрининга по программе «OSCAR» в отношении ХП в I триместре беременности. Максимальная чувствительность среди скрининговых методов достигнута при одновременном учете возраста, ТВП и уровня БМ по программе «OSCAR» — 97,6% при частоте ложноположительных результатов 6,8%.

Вторым, не менее важным, аспектом научных изысканий в пренатальном периоде стало выявление прогностической ценности изучения кровотока в маточных, спиральных артериях и в венозном протоке плода с использованием новых технологий.

Повышение индексов допплерометрии в маточных и спиральных артериях зафиксировано у 140 из 1035 обследованных беременных. Большинство пациенток (84%) с ранними нарушениями маточно-плацентарного кровообращения составили беременные, у которых в дальнейшем развился гестоз различной степени тяжести. Установлено достоверное различие в динамике особенностей кровообращения при «чистом» и сочетанном гестозе. При сочетанном гестозе уже в I триместре беременности у 92,5% пациенток отмечались нарушения гемодинамики в маточных артериях, в то время как при «чистом» — лишь у одной из 84. При наличии гемодинамических нарушений в спиральных артериях в I триместре беременности: у 97% беременных можно ожидать развития гестоза. Нарушение кровотока в спиральных и маточных артериях в 8—10 недель беременности имеет большое прогностическое значение в отношении (97%). Этот подтверждает тот факт, что эндотелиальная дисфункция при гестозе, клиническая манифестация которого происходит в конце II и в III триместрах беременности, имеет место уже в I триместре беременности. При патологическом кровотоке в венозном протоке плода в конце I триместра в последующем в 76% наблюдений выявляется задержка роста плода.

Разработка методов вспомогательных репродуктивных технологий привела к возможностям более детального изучения преимплантационного периода: исследуется состояние половых клеток перед экстракорпоральным оплодотворением, у пациенток повышенного риска развития генетически обусловленных заболеваний плода изучаются бластомеры, что дает возможность переноса в матку только генетически полноценных эмбрионов. В ЦПСиР ДЗ г. Москвы внедрено в практику выявление следующих генетических моногенных заболеваний: муковисци-доз, спинальная миоатрофия Верднига-Гоффмана, синдром Шарко—Мари—Тус, хорея Хантингтона, галактоземия.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего глубокого изучения физиологии и патофизиологии пренатального периода.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Antolin E., Comas C., Torrents M. et al. The role of ductus venosus blood assessment screening for chromosomal abnormalities at 10—16 weeks // Ultrasound Obstet. Gynaecol. — 2001. — V. 17. — P. 295—300.

[2] Bindra R., Heath V., Liao A., Spencer K., Nicolaides K. One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11—14 weeks // Ultrasound. Obstet. Gynaecol. — 2002. — 20: 219—225.

[3] Cuckle H.S., Wald N.J. Screening for Down syndrome // Prenat. Diagn. And Progn. — 1991. — P. 67.

[4] Hecht C.A., Hook E.B. The imprecision in rates of Down syndrome by one year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening // Prenat. Diagn. — 1994. — V. 14. — P. 729—738.

Caeenbeea r.M. u dp. npehatmthaa fluaraocthka: hactoa^ee h syfly^ee

[5] Huggon I.C., DeFigueiredo D.B., Allan L.D. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of chromosomal anomalies in the fetus at 11—14 weeks of gestation // Heart. — 2003 Sep; 89(9): 1071—3.

[6] Snijders R., Nicolaides K. Ultrasound markers for fetal chromosomal defects // New York, 1997. — 192 p.

PRENATAL DIAGNOSTICS: TODAY AND TOMORROW

G.M. Savelieva, V.A. Gnetetskaya, M.A. Kourtser, O.B. Panina

Department of Obstetrics and Gynecology Russian State Medical University Perinatal Center

Center of family planning and reproduction

Sevastopolsky prosp, 24 A, Moscow, Russia, 113209

We analyzed the results of 1st trimester screening for aneuploidy of 618 pregnants (genetic counseling, ultrasonography, PAPP-A, P-hCG). In high risk patients (enlarged NT, nasal bone absence, pathological maternal blood markers) chorion biopsy had been performed. We revealed that «OSCAR» (One Stop Clinic for Assessment of Risk for fetal abnormalities) is of high value for chromosomal defects detecting (sensitivity — 97,6%, false-positive results — 6,8%). The 1st abnormal patterns of ma-terno-placental circulation are significant in gestosis prognosis.