Изменение функции левого желудочка сердца у больных с лимфомами на фоне введения антрациклиновых антибиотиков

ИЗМЕНЕНИЕ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ЛИМФОМАМИ НА ФОНЕ ВВЕДЕНИЯ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ

Шуйкова К. В., Емелина Е. И., Гендлин Г. Е., Сторожаков Г. И.

Цель. Изучение токсического воздействия антрациклиновых антибиотиков на работу сердца в различные периоды их введения.

Материал и методы. Нами обследовано 94 пациента с лимфомами до, в момент проведения и в отдаленном периоде после окончания химиотерапии. Все больным проводилось СХМ с оценкой ВСР и длительности интервала QTc. При ЭхоКГ изучалась систолическая и диастолическая функции ЛЖ; последняя с использованием показателей V , ФН и ФР за первую треть диастолы. Результаты. У части пациентов в момент введения антрациклинов отмечено удлинение интервала QTc с статистически более низкими показателями ВСР и диастолических параметров (ФН и ФР ЛЖ). У 11 из 24 пациентов, обследованных в динамики, выявлены симптомы ХСН, что сопровождалось статистически значимым последовательным снижением КДО, иКДО и ФР ЛЖ. Заключение. У части пациентов в момент введения антрациклиновых антибиотиков наблюдается скрытая диастолическая дисфункция ЛЖ и преобладание активности СНС на работу сердца, что может определять в дальнейшем ремоделирова-ние миокарда с формированием антрациклин-индуцированной кардиомиопатии.

Российский кардиологический журнал 2016, 1 (129): 41-46

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-1-41-46

Ключевые слова: химиотерапия, антрациклиновая кардиотоксичность, вариабельность сердечного ритма, корригированный интервал, диастолическая дисфункция, объем левого желудочка за первую треть диастолы, фракция наполнения, фракция расслабления.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия.

Шуйкова К. В. — ассистент кафедры госпитальной терапии №2, Емелина Е. И. — доцент кафедры госпитальной терапии №2, Гендлин Г. Е.* — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии №2, Сторожаков Г И. — академик РАН, зав. кафедрой госпитальной терапии №2.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): rgmugt2@mail.ru

ВСР — вариабельность сердечного ритма, иКДО — индексированный конечно-диастолический объем (мл/м2), иКСО — индексированный конечно-систолический объем (мл/м2), КДО — конечно-диастолический объем (мл/м2), КСО — конечно-систолический объем (мл/м2), ЛЖ — левый желудочек, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СНС — симпатическая нервная система, СХМ — суточное Холтеровское мониторирование, ФИ — фракция изгнания, ФН — фракция наполнения, ФР — фракция расслабления, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХТ — химиотерапия, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭКГ — электрокардиография, ЭхоКГ — эхокардиография, QTc — корригированный интервал QT, NN100 — сумма всех подобных NN с отклонениями, большими, чем 100 мс, NN200 — сумма всех подобных NN с отклонениями, большими, чем 200 мс, NN50 — сумма всех подобных NN с отклонениями, большими, чем 50 мс (вычисляется разница между следующими друг за другом интервалами NN, и все разницы более 50 мс суммируются), pNN100 — процентное соотношение смежных NN интервалов с изменениями, большими 100 мс к общему числу NN интервалов, pNN50 — процентное соотношение смежных NN интервалов с изменениями, большими 50 мс к общему числу NN интервалов, rMSSD — среднеквадратичное от последовательных отклонений: все отклонения между следующими друг за другом интервалами NN возводятся в квадрат и суммируются, сумма делится на число отклонений и из результата извлекается квадратный корень, SDNN — стандартное усредненное отклонение NN, SDNNidx — стандартное отклонение интервалов NN, V — объем ЛЖ за первую треть диастолы.

Рукопись получена 02.12.2015 Рецензия получена 04.12.2015 Принята к публикации 11.12.2015

CHANGE OF THE LEFT VENTRICLE FUNCTIONING IN LYMPHOMA TREATED WITH ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS

Shuykova K. V., Emelina E. I., Gendlin G. E., Storojakov G. I.

Aim. Study of toxic effect of anthracycline anibiotics on the heart in various periods of application.

Material and methods. We studied 94 patients with lymphomas before, at the

moment and in long-term follow-up of chemotherapy. All patients underwent AHM

with HRV and QTc duration. In EchoCG we studied systolic and diastolic LV function;

the latter — with values of V , IF and RF in the first third of diastole.

Results. In some patients at the moment of anthracycline application we found the

prolonged QTc with statistically lower HRV and diastolic parameters (IF and RF of

LV). In 11 from 24 patients, assessed in dynamics, we found the signs of CHF,

followed with consequent decrease of EDV, iEDV amd RF of LV.

Conclusion. In some patients at the moment of anthracycline antibiotics load there

is covert diastolic dysfunction of the LV and predominance of SNS on the heart that

might lead later to remodeling of myocardium with the development of anthracycline-Induced cardiomyopathy.

Russ J Cardiol 2016, 1 (129): 41-46

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-1-41-46

Key words: chemotherapy, anthracycline cardiotoxicity, heart rate variability, corrected interval, diastolic dysfunction, left ventricle volume in first third of diastole, injection fraction, relaxation fraction.

N. I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), Moscow, Russia.

Известно, что заболеваемость злокачественными новообразованиями в мире увеличивается. В то же время в последние годы отмечено снижение смертности от раковых заболеваний, что обусловлено более раннее диагностикой и новыми методами лечения онкологических больных [1].

За 2012г в мире зарегистрировано 14,1 млн новых случаев онкологических заболеваний, количество смертей от них составило 8,2 млн [1]. В России же за 2012г было зарегистрировано 0,526 млн новых случаев злокачественных болезней, при этом смертность составила 0,29 млн [2]. В то же время, как в мире, так

и в России от них умирают все меньше, а в нашей стране число умерших от рака снизилось с 2002 по 2012гг на 8,86% [1, 2].

С учетом того, что многие онкологические заболевания на определенной стадии излечимы (например, лимфома Ходжкина) или переходят в длительную ремиссию (рак молочной железы), основные усилия должны быть направлены на снижение числа осложнений химиотерапии. Попытки лечения отдаленных последствий химиолучевой терапии не всегда эффективны и приоритетным становится раннее выявление нежелательных воздействий, проведение профилактических мероприятий и их своевременная коррекция.

Поэтому все более интенсивно изучаются случаи кардиотоксичности препаратов применяемых в онкологии. Лидерство среди них занимают антрациклино-вые антибиотики. Высокая противоопухолевая активность этой группы препаратов, во многом объясняет и развитие кардиологических осложнений при их использовании.

В зависимости от скорости развития антраци-клин-индуцированной кардиотоксичности ее разделяют на несколько видов [3, 4]:

— острую, развивающуюся менее чем в 1% случаев, которая считается обратимой, но может протекать достаточно тяжело [5];

— остро начавшуюся хроническую прогрессирующую, симптомы которой проявляются у 1,6-2,1% пациентов в момент введения препаратов или в течение первого года;

— поздно начавшуюся прогрессирующую, возникающую у 1,6-2,5% больных через год после окончания лечения;

— отдаленную (поздно начавшуюся), проявляющуюся через 10-30 лет после завершения химиотерапии.

Наибольшее количество случаев сердечнососудистых событий, развивающихся после противоопухолевого лечения, описанных в литературе, относятся к той или иной форме хронической антраци-клиновой кардиотоксичности. Многие механизмы ее развития к настоящему моменту изучены и продолжают изучаться, однако процессы, которые возникают в миокарде в момент введения антрацикли-нов — малоизвестны.

В большинстве работ антрациклиновая кардиомио-патия имеет характеристики дилатационой или рестриктивной. При этом у взрослых пациентов ремо-делирование сердца чаще носит дилатационный характер, а у пациентов, которые получали лечение в детском возрасте — рестриктивный и дилатацион-ный [3, 6]. В 2007г на нашей кафедре были опубликованы данные об изменениях внутрисердечной гемодинамики у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне проведения химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков в уме-

ренных дозах. Было показано, что в отдаленном периоде противоопухолевого лечения, отмечается достоверное снижение фракции изгнания (ФИ) левого желудочка (ЛЖ) в пределах нормальных значений, сопровождающееся статистически значимым увеличением конечно-систолического объема ЛЖ (КСО) и его индексированного значения (иКСО), без изменения конечного-диастолического объема (КДО) [7].

В настоящее время нами наблюдаются 3 типа ремоделирования сердца под действием антрацикли-новых антибиотиков:

— с маленькой полостью ЛЖ и нормальной ФИ, но с одышкой, небольшими отеками (у большинства таких пациентов в дальнейшем симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН) исчезают);

— больные с большой полостью ЛЖ и низкой ФИ, с типичным течением ХСН;

— самая тяжелая группа пациентов — с маленькой полостью и низкой ФИ, с самым тяжелым течением ХСН [7].

Материал и методы

Нами обследовано 94 пациента с установленным диагнозом лимфома Ходжкина, среди них было 53 женщины, в возрасте 28 (23,0-36,0) лет и 41 мужчина, в возрасте 27 (23,0-39,0) лет. Большинство из них были с II стадией заболевания согласно классификации лимфом Ann. Arbor в модификации Cotswold (1971г) (рис. 1А). Наличие симптомов интоксикации у пациентов (лихорадка, ночная потливость, снижение массы тела более чем на 10% за последние 6 месяцев) было выражено одинаково (рис. 1Б).

Все пациентам проводилась химиотерапия, по схемам ABVD, BEACOPP, CHOP и EA(50)C0PP.

Доза доксорубицина (адриабластина) в схеме

2

BEACOPP составила 200 мг/м , в остальных — 300 мг/

2

м , что значительно ниже пороговой для антрацикли-

2

новых антибиотиков (550 мг/м ). Консолидирующая лучевая терапия проведена 50 пациентам.

В комплекс нашего обследования входили: первичный осмотр больного с изучением истории болезни, суточное Холтеровское мониторирование (СХМ) с оценкой вариабельности сердечного ритма (ВСР) во временной области и определением длительности корригированного интервала QT (QTc); эхокардиография (ЭхоКГ) с оценкой систолической и диастолической функции ЛЖ.

СХМ проводилось на регистраторе Shiller MT-100 c использованием программного обеспечения для оценки ВСР. Длительность интервала QT оценивалась вручную, вычисление QTc проводился по формуле Баззета. Его оценка проводилась в 6-часовом периоде из 24-часовой записи СХМ, во время которого вводились антрациклины. При этом за удлиненный интервал QTc было принято значение >460 мс. Перед лечением и в отдаленном периоде после лече-

ния интервал QTc и ВСР оценивались в то же время суток, что и при введении антрациклинов.

ЭхоКГ-исследование проводилось на аппарате Acusón Sequoia 512 (Simens, ФРГ). В настоящее время проявляется интерес к процессам, происходящим в ЛЖ в первую 1/3 диастолы [8, 9]. Поэтому, помимо стандартного протокола ЭхоКГ оценивалась диасто-лическая функция ЛЖ с использованием его объемных показателей за первую треть диастолы:

— объем ЛЖ за первую треть диастолы (V);

— фракция наполнения (ФН) за первуЮ треть диастолы;

— фракция расслабления (ФР) за первую треть диастолы.

Объем ЛЖ в первой трети диастолы определялся нами следующим образом: продолжительность всей диастолы оценивалась от момента максимальной систолы на ЭхоКГ до зубца R синхронно записываемой ЭКГ, затем определялась временная точка, соответствующая 1/3 диастолы, в момент которой по методу Симпсона определялся объем ЛЖ сердца. ФН определялась как отношение объема ЛЖ за первую 1/3 диастолы к КДО: ФН=[У / КДО]*100%. ФР рассчитывалась как ФР=[(У-КСО)/(КДО-КСО)]*Ш%. При этом данные показатели не коррелировали с КДО или иКДО и были независимы от них.

Всего обследовано 94 пациента. У 24 пациентов удалось проследить динамику ЭхоКГ-показателей до, после первого курса и в отдаленном периоде после окончания химиолучевой терапии (до 6 месяцев). Кроме того, еще 70 больных были обследованы на разных этапах, их данные вместе с показателями упомянутых выше пациентов до лечения (n=18), в момент лечения (n=58) и в отдаленном периоде (n=74) сравнивались как независимые величины.

Статистический анализ в отсутствие нормального распределения проводился с использованием непараметрических методов: при сравнении двух групп независимых величин для оценки статистической значимости использовался метод Манна-Уитни. В сравнении трех или нескольких групп независимых величин применяли метод Краскела-Уоллиса, с последующей попарной оценкой значимости различий по методу Манна-Уитни. При сравнении двух зависимых величин использовали метод Вилкоксона, трех или нескольких зависимых величин — Фридмана-Кендалла в статистике ANO\A. Все данные, если не оговорено, представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.

Результаты

Из пациентов, обследованных в динамике, была выделена группа пациентов с симптомами ХСН (в основном на уровне II ФК), возникшими к моменту завершения лечения (п=11). Оказалось то, что у них

А

I GIII EIIDIV

Рис. 1 (А, Б). Распределение пациентов. А — распределение пациентов по стадиям заболевания. б — распредение пациентов по наличию сиптомов интоксикации.

100 у 80 -60 -40 -20 --

0

p=0,029

95,5

92,3

82,4

p=0,038

55,8

51,8

48,2

p=0,028

35,5

28,0

21,2

КДО, мл

А

до ХТ

после ХТ

через 6 месяцев

иКДО, мл

ФР, %

100 80 60 40 20

т 97,5

0

88,4 90,1

55,6

47,8 50,1

39,6 36,1—' 34,1

КДО, мл

Б

до ХТ

после ХТ

через 6 месяцев

иКДО, мл

ФР, %

Рис. 2 (А, б). Динамика показателей ЭхокГ (кДО, икДО, ФР) у больных до химиотерапии, после первого курса и через 6 месяце после ее завершения. А — больные с симптомами ХСН. б — больные без симптомов ХСН. Сокращение: ХТ — химиотерапия.

1

Б

60

50

40

* Ц 30--

к

е 20

10

0

56,8

47,3

24,6

46,4

25,6

19,9

44,3

32,1

150 120 90-6030 0

124,6

131,4

114,6

98,6

108

97

104,8

77,1

А

до

после лечения

Б-я Р., 40 лет Б-я З., 31 год Б-ой К., 22 лет Б-я Ж-ва, 49 лет

Б-я Р, 40 лет Б-я З., 31 год Б-ой К., 22 лет Б-я Ж-ва, 49 лет

до

после лечения

Рис. 3 (А, Б). Динамика показателей ЭхоКГ у 4-х пациентов после лечения антрациклиновой кардиомиопатии. А - динамика ФИ ЛЖ. Б — динамика КДО ЛЖ.

116 114 112 110

108 ^ 106 § 104 е 102 & 100 Э 98 96 94 92 90 88 86

5 180

45 160

40 140

35 )(% 120

30 К Ф 100

80

25

60

20

40

15

20

0

163 153,5

ЧСС макс 144,5 ___• p=0,003

98

ЧСС сред. 83 82 p=0,007

55,5 53 51,5

ЧСС мин -»- -♦ p=0,12

КДО мл

фи % да

До ХТ

В момент ХТ

Даты

В отдаленном периоде ХТ

Рис. 4. Динамика показателей ЭхоКГ (КДО ЛЖ и ФИ ЛЖ) у больной З., 31 год, Рис. 5. ЧСС на разных этапах проведения химиотерапии. на фоне лечения антрациклиновой кардиомиопатии.

отмечалось статистически значимое снижение КДО и иКДО на всем протяжении исследования. У больных без ХСН (п=13) также выявлено снижение этих показателей после первого курса, но в отдаленном периоде происходил возврат этих показателей исходному уровню. Кроме того, у больных с явлениями ХСН отмечалось статистически значимое снижение ФР, тогда как у больных без ХСН этого не отмечено (рис. 2).

У 4 пациентов в дальнейшем развилась клиническая картина тяжелой ХСН с низкой ФИ ЛЖ и маленькой или нормальной полостью ЛЖ. С помощью стандартной терапии ХСН удалось временно достичь приемлемых клинических результатов. При этом, несмотря на небольшие исходные значения КДО, на фоне лечения диуретиками и ингибиторами АПФ произошло еще большее его уменьшение и увеличение ФИ (рис. 3).

Иллюстрацией развития подобного ремоделирова-ния в течение длительного времени служит четырехлетнее наблюдение за одной из этих пациенток, у которой прогрессировало снижение и КДО и ФИ ЛЖ (рис. 4).

По данным 24-часовой записи СХМ у пациентов в момент проведения химиотерапии отмечались следующие изменения: синусовая тахикардия частота сердечных сокращений (ЧСС) >90 уд./мин) — 9 пациен-

тов (15%), наджелудочковая экстрасистолия — 1 пациент (1,7%), желудочковая экстрасистолия — 1 пациент (1,7%), удлинение интервала QTс — 14 пациентов (24,1%). Тяжелые сердечно-сосудистые события развились у 4-х пациентов, что составило 6,9%: 3 пациента — клиническая картина ОИМ, 1 пациент — клиническая картина ОНМК. Данные пациентов с тяжелой клинической картиной острой кардиотоксичности из статистического анализа были исключены.

Самая высокая ЧСС отмечалась до начала химиотерапии, что возможно было связано с эмоциональным фоном. В последующем, в момент проведения химиотерапии, ЧСС снижалась. В отдаленном периоде после окончания химиотерапии отмечено статистически значимое возрастание максимальной ЧСС (рис. 5). Изменения ЧСС на разных этапах химиотерапии могут быть связаны с первичной эффективностью препаратов и их токсическим влияние в дальнейшем.

До проведения химиотерапии статистически значимых изменений ВСР и показателей внутрисердеч-ной гемодинамики не отмечалось.

В период проведения химиотерапии у 14 из 58 пациентов отмечено удлинение интервала QTc. При этом, у больных с удлиненным интервалом QTc выяв-

Б

Таблица 1

ЧСС в группах больных с различным интервалом QTс во время проведения химиотерапии

Показатели Группа с QTc <460 мс (п=44) Группа QTc >460 мс (п=14) Р ш

Минимальная ЧСС (уд./мин) 64 (57-67) 78(69-80,5) 0,001

Средняя ЧСС (уд./мин) 88,5 (79,5-93,5) 99 (88-107) 0,02

Таблица 2 ВСР в группах больных с различным интервалом QTс во время проведения химиотерапии

Показатели Группа с QTc <460 мс (п=44) Группа с QTc >460 мс (п=14) Р ш

SDNN, мс 103 (82,5-129) 67,5 (52-85) 0,003

SDNNidx, мс 57(43-72) 35,5 (25-54) 0,003

rMSSD, мс 32,5 (23-45,5) 19,5 (14,5-32) 0,02

NN50 1973,5 (692,5-4192) 533,5 (257-1355) 0,01

pNN50% 6,2 (2-14,3) 1,4(0,7-4,5) 0,007

NN100 226,5 (71,5-684,5) 76 (26-162) 0,01

pNN100% 0,7 (0,3-2,3) 0,2 (0,1-0,05) 0,009

NN200 35,5 (15-88,5) 9,5(2,5-29,5) 0,02

80 у

70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0

p=0,003 60,3

(52,1-70,8) 48,4

p<0,001

37,7

17,4

70 60 50

40 -30 -20 10 0

p=0,03

59,6

(50,1-65,8) 48,4

p=0,0036

38,3

17,4

Фракция наполнения, %

Фракция расслабления, %

Фракция наполнения, %

Фракция расслабления, %

А Б

QTc<460

QTc>460

Рис. 6 (А, б). Показатели фракции наполнения и фракции расслабления в период проведения химиотерапии у больных с нормальным и удлиненным интервалом QTс. А - независимо от значений ЧСС. б — при ЧСС <100 уд./мин.

лена статистически значимо более высокие показатели минимальной и средней ЧСС (табл. 1).

По-видимому, в группе пациентов с удлиненным интервалом QTc имела место более выраженная активность СНС во время введения химиотерапевти-ческих препаратов. Данное предположение подтверждено снижением показателей ВСР относительно нормальных значений в обеих группа больных, в группе больных с удлиненным интервалом QTc эти показатели оказались еще ниже, чем у больных с нормальным интервалом QTc (табл. 2).

Показательно, что у больных с удлиненным интервалом QTc на фоне введения химиотерапевтических препаратов отмечено статистически значимое снижение ФН и ФР ЛЖ за первую треть диастолы (рис. 6А) в сравнении с группой с нормальным QTc, в то время как обычные показатели импульсного и тканевого Доплера не различались. Для исключения влияния ЧСС на исследуемые

показатели, были проанализированы данные пациентов с ее одинаковыми значениями (18 больных с нормальным QTc и 14 — с удлиненным ОТс). При одинаковой ЧСС (<100 в мин) эти различия остались такими же: у пациентов с удлиненным интервалом QTc ФН и ФР были статистически значимо ниже, чем в группе пациентов с нормальным интервалом QTc (рис. 6Б).

В отдаленном периоде после окончания химиотерапии оставалось такое же количество пациентов с удлиненным интервалом QTс, однако отличия в показателях диастолической функции исчезли, из показателей ВСР статистически ниже остался только SDNN.

Обсуждение

Как сказано выше, антрациклиновая кариомиопатия в разных возрастных группах имеет различные эхокардио-графические характеристики. У пациентов, которым химиотерапия проводилась в детском возрасте, в отда-

ленном периоде развивается рестриктивная или дилата-ционная кардиомиопатия, у взрослых пациентов — дила-тационная [3, 6]. Нами показано, что у части молодых пациентов после лечения антрациклинами симптомы ХСН появляются на фоне нормального или уменьшенного КДО ЛЖ и скрытой диастолической дисфункции и нормальной ФИ ЛЖ. Значительно реже возникает тяжелая систолическая дисфункция без дилатации ЛЖ.

Изменения в миокарде, определяющие дальнейшее развитие и прогрессирование антрациклиновой кардиотоксичности, по-видимому, происходят именно в момент их введения. В нашем исследовании у пациентов в отдаленном периоде после окончания химиотерапии отмечена тенденция к тахикардии, что вероятно всего связано с преобладанием воздействия СНС на работу сердца. В период проведения химиотерапии признаки ее активизации оказались более выражены у больных с удлиненным QTc, что подтверждалось более высокой ЧСС и сниженной ВСР.

В 2006г Калинкина Н. В. описала появление в момент тахикардии ишемических изменений на фоне минимальной физической нагрузки по данным СХМ у 87 из 118 пациентов (73,7%), которые

получали антрациклиновые антибиотики в дозах

2

<550 мг/м . При этом клинических проявлений ишемии выявлено не было. Кроме того, ею отмечено снижение ВСР именно у этих 87 пациентов [10].

А в 2009г была описана взаимосвязь снижения вольтажа QRS-комплекса, увеличения длительности интервала Q^ у больных с лимфопролифератив-ными заболеваниями, которые получали лечение антрациклиновыми антибиотиками в дозах не превышающих пороговые. Авторами показано достоверное удлинение интервала QTc в пределах нормальных значений на фоне химиотерапии и через 6 месяцев после окончания противоопухолевого лечения [11].

Литература

1. Stewart B, Wild CP. World Cancer Report 2014. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.

2. Kaprin AD, Starinskiy VV, Petrova GV. Malignant neoplasms in Russia in 2012 (morbidity and mortality). M.: FGBI "MNIOI them. P. A. Herzen "Russian Ministry of Health; 2014. Russian (Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ "МНИОИ им. П. А. Герцена" Минздрава России; 2014).

3. Raj S, Franco VI, Lipshultz SE. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: A Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Curr Treat Options Cardio Med (2014) 16: 315.

4. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2012. 23 (Suppl 7): vii155-vii166.

5. Gendlin GE, Storozhakov GI, Shuykova KV, et al. Acute cardiovascular events during antitumor drugs treatment: clinical cases. Clinical oncohematology. 2011; 4(2): 155-64 Russian (Гендлин Г. Е., Сторожаков Г. И., Шуйкова К. В. и др. Острые сердечно-сосудистые события во время применения противоопухолевых химиопрепаратов: клинические наблюдения. Клиническая онкогематология. 2011; 4 (2): 155-64).

6. Douraid KS, Kakil IR. Chemotherapy Induced Cardiomyopathy: Pathogenesis, Monitoring and Management. J. Clin. Med Res. 2009; 1(1): 8-12.

7. Emelina EI. The cardiovascular system in patients lymphoproliferative diseases treated with anthracycline antibiotics. Dissertations for the degree of candidate of medical sciences. Moscow. 2007. (Емелина Е. И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики. Дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2007).

Мы попытались оценить изменение интервала QTc и диастолической функции ЛЖ, как предикторов развития тяжелой ХСН у больных непосредственно после лечения антрациклиновыми антибиотиками. Помимо стандартных методик оценки диастоличе-ской функции, мы определяли объем ЛЖ, ФН и ФР за первую треть диастолы. У группы больных с удлиненным интервалом QTc в момент проведения химиотерапии отмечено статистически значимое снижение двух последних показателей. Вероятнее всего, этот факт говорит об изменениях микрососудистого русла миокарда на фоне введения химиотерапевтических препаратов, что и проявляется скрытой диастоличе-ской дисфункцией и удлинением интервала QTc.

В 2005г Исхаков Э. Д. исследовал кардиотоксич-ность антрациклиновых антибиотиков при лечении пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями при помощи равновесной радионуклидной вен-трикулографии. В исследовании было показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, в момент проведения химиотерапии происходит снижение фракции наполнения ЛЖ в различные фазы диастолы, наиболее значимо за первую треть [9].

Таким образом, у части больных в момент введения антрациклиновых антибиотиков развивается нестабильность миокарда ЛЖ со скрытой диастолической дисфункцией и преобладанием симпатического воздействия на сердце, что отражается в удлинении интервала QTc и снижении ВСР. Пока остается неясным, чем определяется дальнейшее ремоделирование ЛЖ в отдаленном периоде после терапии антрацикли-нами у больных с и без ХСН. Учитывая развитие тяжелой дисфункции ЛЖ у части пациентов после полихимиотерапии лимфом, необходимо дальнейшее изучение этих процессов с анализом полиморфизма генов, кодирующих сократительные белки [12].

8. Satlykova DF. Role of radionuclide 4D-tomoventriculography in a comprehensive assessment of violations of systolic and diastolic function of the heart in patients with heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction. Dissertations for the degree of candidate of medical sciences. Moscow. 2014. (Сатлыкова Д. Ф. Роль радио-нуклидной 4D-томовентрикулографии в комплексной оценке нарушений систолической и диастолической функции сердца у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2014).

9. Iskhakov ID. Radiation diagnostics and monitoring of mediastinal tumor and cytostatic cardiomyopathy at lymphogranulomatosis and lymphosarcoma. Abstract of dissertation for the degree of candidate of medical sciences. Moscow. 2005. (Исхаков И. Д. Лучевая диагностика и мониторинг опухоли средостения и цитостатической кардиопатии при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2005).

10. Kalinkina NV. Interconnection of painless myocardial ischemia and heart rate variability in patients receiving cumulative doses of anthracyclines small. Ukrainian therapeutic journal. 2006; 4: 27-30. (Калинкина Н. В. Взаимосвязь безболевой ишемии миокарда и вариабельности сердечного ритма у пациентов, получивших малые кумулятивные дозы антрациклинов. Украинский терапевтический журнал. 2006; 4: 27-30).

11. Horacek JM, Jakl M, Horackova J, et al. Assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity with electrocardiography. Exp Oncol. 2009. 31(2): 115-7.

12. Wasielewski M, van Spaendonck-Zwarts KY, Westerink ND, et al. Potential genetic predisposition for anthracycline-associated cardiomyopathy in families withdilated cardiomyopathy. Open Heart. 2014. 18; 1(1): e000116.