Проблема инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

Ю. Е. Рябухина, Е. А. Демина, В. Б. Ларионова ПРОБЛЕМА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ

НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Проанализированы инфекционные осложнения у 48 первичных больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом, получавших лечение в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина в период с 1998 по 2006 г. Выявлено, что инфекции являются частым осложнением у этих пациентов как в дебюте заболевания, так и во время терапии и в период реабилитации. У 43% больных выявлены инфекции дыхательных путей, у 24% — мукозиты, у 22% — герпетические инфекции. Преобладали бактериальные инфекции — у 61% больных, вирусные — у 26%, грибковые — у 13%. Наиболее частым было сочетание бактериальной и грибковой инфекций — у 50% больных, реже — бактериальной и вирусной (30%), а также грибковой и вирусной (20%). Обоснована необходимость своевременной диагностики инфекционных осложнений на этапах лечения. Результаты анализа свидетельствуют о целесообразности разработки алгоритмов диагностики, лечения и профилактики, что поможет прогнозировать течение и исход инфекции, а также проводить специфическое лечение в адекватном режиме и тем самым улучшить отдаленные результаты лечения и повысить качество жизни больных.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, инфекционные осложнения.

Потенциально высокая курабельность больных лим-фомой Ходжкина предъявляет повышенные требования к анализу причин, снижающих непосредственные и отдаленные результаты лечения. Одной из таких причин являются инфекционные осложнения, которые на этапе индукции ремиссии нередко приводят к нарушению лечебной программы и, как следствие, к ухудшению эффективности лечения, снижению качества жизни больных. По данным крупных исследовательских центров, почти 10% больных лимфомой Ходжкина умирают от инфекционных осложнений, которые занимают 4-е место среди причин смертности у этих пациентов [31; 34; 42; 61].

Нарушения иммунитета у больных лимфомой Ходжкина определяются еще до начала лечения, так как первичной и основной локализацией поражения являются лимфоидные органы. Наиболее выраженные изменения иммунитета отмечаются у пациентов старших возрастных групп и при распространенных стадиях заболевания [21; 41]. Как лучевая, так и лекарственная терапия (особенно высокими дозами алкилирующих препаратов) лимфомы Ходжкина усугубляет иммуносупрессию.

Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями у этих пациентов являются пневмоцистная пневмония, микозы и токсоплазмоз. Нередко у больных диагностируется туберкулез. Для больных с распространенными стадиями заболевания

© Рябухина Ю. Е., Демина Е. А., Ларионова В. Б., 2008 УДК 616-006.442-06:616.9

характерно наличие инфекции до начала лечения [21; 41]. Нередко причиной инфекций является одновременное сочетание нескольких возбудителей: бактерий, грибов и вирусов.

По данным исследований, проведенных в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина, у больных лимфомой Ходжкина среди ранних осложнений лечения инфекционные являются наиболее серьезными не только по частоте, но и по выраженности и потенциальной опасности для жизни больных [5]. Инфекционные осложнения сопровождали лечение у 96 из 566 больных (17%). Частота инфекционных осложнений не зависела от типа лечения, составляя 10,3, 15,5 и 18,9% соответственно при лучевом, химио- и комбинированном лечении. Режим полихимиотерапии также не влиял на частоту инфекционных осложнений: они были отмечены у 26% больных, получивших 8 циклов по схеме BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), и у 20,6% пациентов, получивших 7 циклов и более по схеме CVPP (циклофосфамид, 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; винбластин, 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; прокарбазин, 100 мг/м2 внутрь ежедневно; преднизолон, 40 мг/м2 ежедневно).

Многофакторный анализ причин частоты инфекционных осложнений позволил выявить, что инфекции чаще возникают у больных с распространенными III—IV стадиями заболевания (р = 0,001), с массивным поражением средостения (р = 0,00001) и с симптомами интоксикации (р = 0,004), т. е. у пациентов группы с неблагоприятным прогнозом по критериям GHSG (German Hodgkin's Study Group) (р = 0,03), которые получили больший объем полихимиотерапии [5].

Частота бактериальных инфекций II—IV степени возрастает с увеличением объема опухолевой массы: р = 0,8 при сравнении групп с благоприятным и промежуточным прогнозом, р = 0,004 для групп с промежуточным и неблагоприятным прогнозом, р = 0,002 для групп с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, но р = 0,00015 при объединении групп с благоприятным и промежуточным прогнозом и при сравнении с группой с неблагоприятным прогнозом [5].

Грибковая инфекция встречалась значительно реже бактериальной и также не зависела от типа проводимой терапии, отмечалась чаще в группе с неблагоприятным прогнозом и при лейкопении (р = 0,00005 при сравнении лейкопении II степени с III—IV) [5].

Вирусная инфекция, в отличие от бактериальной и грибковой инфекции, не зависела от объема опухолевой массы и лейкопении (р = 0,47), а выявлялась преимущественно у больных, получавших комбинированное хи-миолучевое лечение [5]. Сочетание как двух, так и трех возбудителей инфекций чаще (р = 0,000024) выявлялось у больных с неблагоприятным прогнозом [5].

Данные литературы свидетельствуют о том, что у больных онкогематологическими заболеваниями со сниженным иммунитетом внебольничные инфекции вызываются ограниченным кругом патогенов с прогнозируемым уровнем чувствительности к традиционно используемым антибиотикам. Напротив, внутрибольничные инфекции могут вызываться как облигатными патогенами, так и условно-патогенными возбудителями, а при нейтропе-нии почти 50% инфекционных осложнений вызываются больничными штаммами микроорганизмов, причем важную роль играют как глубина нейтропении, так и ее длительность [44]. Соответственно, подходы к антибактериальной терапии внебольничных и внутрибольничных инфекций будут разными. Результаты международных исследований по состоянию резистентности к антибиотикам в Европе указывают на тенденцию роста распространенности резистентных штаммов микроорганизмов, что нередко обусловлено непродуманным использованием антибиотиков.

Эффективность лечения онкогематологических больных может быть повышена, а летальность снижена благодаря своевременной и точной диагностике инфекционного осложнения и адекватно спланированной противовоспалительной терапии. Однако данные о чувствительности и специфичности методов диагностики инфекций при лимфоме Ходжкина противоречивы. Результаты наблюдений, публикуемые зарубежными авторами, не отражают состояние проблемы в нашей стране, поскольку заболеваемость у нас и за рубежом определяется различной эпидемиологической обстановкой.

Меняющийся спектр возбудителей инфекций, рост их антибиотикорезистентности, увеличение числа пациентов с факторами риска развития нейтропенической лихорадки обусловливают необходимость не только при-

стального внимания клиницистов к данной проблеме, но и разработки четких рекомендаций по диагностике развившегося патологического состояния и ведению таких больных. Для этого были проанализированы инфекционные осложнения в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом, возникшие на различных этапах лечения, что определило цель настоящего исследования.

Анализ результатов может способствовать решению сразу нескольких задач. Во-первых, позволит оптимизировать мониторинг больных лимфомой Ходжкина, предрасположенных к развитию инфекции в онкогематоло-гической клинике. Во-вторых, обеспечит возможность разработки алгоритма диагностики инфекционных осложнений. В-третьих, использование этих критериев для прогнозирования течения и исхода инфекционных осложнений, как амбулаторно, так и в стационаре, будет направлено на создание благоприятных условий для проведения специфической терапии и тем самым на улучшение отдаленных результатов лечения и качества жизни больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ретроспективно изучены истории болезни 48 первичных больных лимфомой Ходжкина с большой опухолевой массой, относящихся к группе с неблагоприятным прогнозом, у которых за время наблюдения отмечался хотя бы один эпизод инфекции. Возраст больных колебался от 17 до 69 лет, все получали лечение по программе ВЕАСОРР (введение в 1-й день курса циклофосфамида, доксорубицина, дакарбазина, с 1-го по 3-й дни — этопо-зида и на 8-й день — блеомицина и винкристина) ± лучевую терапию в отделении химиотерапии гемобластозов в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с 1998 по 2006 г. В этой группе больных был проведен анализ частоты и структуры инфекционных осложнений, а также видов возбудителей в разные годы наблюдения.

При оценке общего состояния пациента придавали большое значение тщательности сбора анамнеза и результатам клинического осмотра. Изучение анамнеза нередко позволяло врачу предполагать ту или иную инфекцию, что давало возможность, с одной стороны, проводить целенаправленный диагностический поиск, а с другой, начать соответствующую эмпирическую терапию, которую изменяли или дополняли после получения результатов обследования. У больных с фебрильной ней-тропенией отсутствие или слабая выраженность симптомов инфекции также не исключала необходимости диагностических мероприятий по выявлению минимальных симптомов и признаков инфекционного осложнения.

Клинические симптомы, встречающиеся при различных инфекционных осложнениях, зависели от очага и природы инфекции. В процессе клинического обследования осматривали полость рта и ротоглотки, область крестца и периректальной зоны, зоны облучения, кожу

(включая поврежденные ногти), области стояния сосудистых катетеров. При этом инфекция была выявлена на различных этапах противоопухолевого лечения.

Помимо основных лабораторных исследований (общий клинический анализ крови с формулой, биохимический анализ крови с исследованием функции печени и почек) выполняли микробиологическое исследование образцов патологического клинического материала. Так, у больных с диареей в первую очередь проводили исследование для выявления токсина А Clostridium difficile. Бактериологический анализ мочи выполняли у больных только по показаниям: при патологических изменениях в общем анализе мочи, при нарушенном мочеиспускании, при наличии мочевого катетера, после хирургических вмешательств на мочевыводящих путях. Образцы цереброспинальной, плевральной и асцитической жидкости исследовали в целях выявления бактерий, грибов и других возбудителей по показаниям. Пораженные участки кожи были подвергнуты биопсии с последующей бактериоскопией, культивированием и цитологическим исследованием.

Инвазивные процедуры, такие, как биопсия легких, печени, костей, лимфатических узлов, костного мозга, выполняли при необходимости. Рентгенографию и компьютерную томографию грудной клетки проводили при наличии соответствующих симптомов (кашель сухой или с мокротой, затруднение дыхания, боли в грудной клетке, кровохарканье); нередко такие исследования позволяли предполагать этиологию легочного поражения. Однако для окончательного диагноза требовалась бактериологическая, цитологическая или гистологическая верификация очага поражения [29; 45; 47]. Радиологические методы (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) применяли для оценки состояния центральной нервной системы, околоносовых пазух, брюшной полости и малого таза. Допплеровское исследование помогало в выявлении тромбозов глубоких вен.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ инфекций в группе из 48 первичных больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом позволил выявить, что большинство микробиологически документированных инфекций были вызваны микробами, заселявшими организм больного перед началом лечения. Около половины возбудителей были приобретены больным при поступлении в стационар. В их число входили Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Proteus spp. с довольно слабой вирулентностью, несмотря на колонизацию ими слизистых оболочек. Колонизирующие микроорганизмы обладали разной способностью вызывать инфекции даже у больных из группы высокого риска. Биологическая природа этих вариаций вирулентности неизвестна. Следует также учитывать, что в различных лечебных учреждениях превалируют различные микроорганизмы.

Было выявлено, что с 1998 по 2004 г. в исследуемой группе больных отмечалась тенденция к увеличению частоты инфекционных осложнений, которая к 2004 г. достигла максимального значения — 27,2%. С 2004 г. число инфекционных эпизодов стало снижаться и составило 10,1% в 2005 г. и 2,1% в 2006 г. (рис. 1). По-видимому, это уменьшение связано с совершенствованием диагностики, со своевременным началом лечения и профилактики инфекции, а также с внедрением в практику новых антибиотиков, спектр действия которых включает наиболее распространенных возбудителей.

Спектр возбудителей инфекций у первичных больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом был разнообразен — бактерии, грибы, вирусы (рис. 2). При этом в структуре возбудителей за 1999 г. достоверно чаще (р < 0,05) преобладали вирусы (ВПГ — вирус простого герпеса, вирус variceПa-zoster и цитомегаловирус), однако в последующий период с 2001 по 2005 г. отмечалась тенденция к уменьшению распространенности вирусной инфекции. Рост распространенности бактериальных возбудителей отмечался с 2000 г. В 2003 г. они заняли лидирующие позиции (встречались достоверно чаще, р < 0,05), оставаясь преобладающими патогенами в последующие годы. Частота выявления грибковых возбудителей за период наблюдения оставалась довольно стабильной, тогда как частота обнаружения вирусных возбудителей инфекций проявляла тенденцию к уменьшению (см. рис. 2). В 2004 г. бактериальные инфекции встречались достоверно чаще, чем грибковые и вирусные (р < 0,05), тогда как достоверных различий между частотой вирусных и грибковых инфекций не было.

Бактериальные инфекции наблюдались на всех этапах лечения больных лимфомой Ходжкина: до его начала, при проведении противоопухолевой терапии и в ремиссии (рис. 3).

Очень часто при выборе лечения врач руководствовался лишь клиническими проявлениями инфекции, данными общих лабораторных анализов, рентгенологи-

30

25

20

15

10

5

27,2

16,1

4,2

2,1

12,5 12,5 12,5

10,1

2,1

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Годы наблюдения

Рисунок 1. Частота инфекционных осложнений за период наблюдения.

0

100

90

80

70

га

I-

о к о га т

30

20

10

0

60

50

40

76,9

50,0

45,5 45,5

25,0

25,0

38,1 36,4

33,3

28,6

II 18,1

III

II

III

18,1

69,2

48,1

29,6

23,1

22,3

23,1

7,7

1999

2000

2001 2002 2003

Годы наблюдения

2004

2005

II

II

II

III

III

III

III

III

II

Рисунок 2. Структура возбудителей инфекций в разные годы наблюдения. I — бактериальные инфекции; II — вирусные инфекции; III — грибковые инфекции.

ческих исследований и компьютерной томографии, так как бактериологическая верификация возбудителя инфекции порой была неинформативна либо невозможна, часто из-за тяжести состояния больного.

Одной из важнейших составных частей успеха лечения инфекций у больных лимфомой Ходжкина является изучение таксономической структуры возбудителей в различных стационарах. В каждом стационаре в зависимости от проводимой терапии и основной патологии формируется своя экосистема, характеризующаяся преобладанием различных возбудителей в разные периоды

времени. При анализе соотношения возбудителей инфекций в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом по годам отмечена тенденция к преобладанию моноэтиологичной флоры над полиэтио-логичной (рис. 4).

В период с 1999 по 2005 г. у 38

100

90

80

70

60

о 50 к

о

а

т 40 30 20 10 0

44,4

22,2 22,3

III 11,1 V

IV

83,4

12,4

III

00 IV V

88,2

5,9 5,9

00 IV V

До лечения

На фоне лечения Этапы лечения

Ремиссия

Рисунок 3. Структура возбудителей бактериальных инфекций на этапах лечения лимфомы Ходжкина. I — без этиологии; II — грамотрицательные микроорганизмы; III — грамположительные микроорганизмы; IV — НеІісоЬа^ег руїогі; V — анаэробы.

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Годы наблюдения

Рисунок 4. Распределение инфекций в зависимости от количества возбудителей по годам. 1 — моноэтиологичные; 2 — полиэтиологичные.

больного. Это различие достоверно по сравнению с числом больных, у которых инфекции были вызваны двумя и одним видом возбудителя (р < 0,05). При этом у 23 (61%) пациентов бактериальные возбудители выявились достоверно чаще, чем вирусные и грибковые возбудители (р < 0,05). Вирусные инфекции наблюдались у 10 (26%) пациентов, грибковые — у 5 (13%). Между частотой возникновения инфекций, вызванных вирусными и грибковыми возбудителями, достоверных различий нет, хотя вирусные инфекции встречались чаще (р > 0,05).

У больных со смешанной инфекцией чаще всего регистрировалось сочетание бактериальной и грибковой флоры — у 5 (50%). Реже одновременно наблюдались бактериальные и вирусные инфекции — у 3 (30%) больных, вирусные и грибковые возбудители — у 2 (20%). Сочетание бактериальной и грибковой флоры встречалось чаще, чем другое сочетание возбудителей, но достоверных различий не наблюдалось (р > 0,05).

Преобладающими возбудителями бактериальных инфекций за периоды наблюдения (1998—2000, 2001—2003, 2004—2006 гг.) были грамположительные микроорганизмы, которые составили от 50 до 60% от всех возбудителей инфекций. Наибольшее количество инфекций, вызванных грамположительными бактериями (60%), наблюдалось с 1998 по 2003 г. С 2004 по 2006 г. грамположительные и грамотрицательные бактерии высевались одинаково часто — 50% (рис. 5).

Согласно результатам исследования спектра возбудителей инфекций у первичных больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом, более чем в 85% случаев бактериальные инфекционные осложнения в основном вызываются 6 микроорганизмами:

3 грамположительными кокками — а-гемолитическими стрептококками, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и грамотрицательными палочками — K. pneumoniae, Enterobacter spp. и E. coli.

Вирусные инфекции диагностировались на протяжении всего анализируемого периода и на всех этапах противоопухолевого лечения. Чаще всего в разные годы выявлялась инфекция, вызываемая ВПГ, составляя от 40 до 56% среди всех вирусных инфекций. С меньшей частотой (от 10 до 33%) встречался herpes zoster (опоясывающий лишай) (рис. 6). Больше всего (62%) инфекционных осложнений, обусловленных ВПГ, возникало на этапе интенсивной химиотерапии и меньше всего — в период ремиссии (29%). Однако в ремиссии возрастала частота herpes zoster — до 51,2% (рис. 7).

Особое место среди инфекций, сопутствующих лимфоме Ходжкина, занимают вирусные гепатиты. Пациенты с такой патологией составляют особый контингент; у них клиническая картина, течение, диагностика, лечение и профилактика гепатитов отличаются значительным своеобразием. Частота инфицирования вирусами гепатитов B, C, G в анализируемой группе подтверждена наличием диагностического титра антител и методом полимеразной цепной реакции и в разные годы варьировала от 11 до 20% (см. рис. 6). При этом 50% вирусных гепатитов были выявлены до начала химиотерапии (см. рис. 7).

За весь период наблюдения с 1998 по 2006 г. видное место в структуре возбудителей занимали различные штаммы грибов. Преобладали Candida albicans (60—90%), при этом в 19—30% случаев врачи сталкивались со штаммами Candida non-albicans spp. В последние годы в структуре грибковых возбудителей одинаково часто (17% случаев) выявлялись Aspergillus spp. и Pneumocystis carinii (рис. 8).

70

60

50

40

30

20

10

0

60,0

60,0

20,0

20,0 20,0

50,050,0

1998—2000 2001—2003 2004—2006

Годы наблюдения

Рисунок 5. Структура возбудителей бактериальных инфекций в разные годы наблюдения. I — грамотрицательные микроорганизмы; II — грамположительные микроорганизмы; III — Н. рНогу.

II

II

II

III

70

60

50

40

о 30 к

о

<я

ґ 20 10 0

40,0

57,1

33,3

20,0 20,0

II

10,0 III IV

II

15,0

III

55,6

22,2

11,111,1

1998—2000

2001—2003 Годы наблюдения

2004—2006

Рисунок 6. Структура вирусных инфекций в разные годы наблюдения. I — инфекция, вызываемая ВПГ; II — herpes zoster; III — вирусные гепатиты; IV — аденовирусная инфекция.

Появление штаммов C. non-albicans spp. обусловливает необходимость наличия в клинике противогрибковых препаратов нового поколения с широким спектром активности в отношении как дрожжевых, так и плесневых грибов: каспофунгина (препарат из группы эхиноканди-нов) и вориконазола, — терапия которыми показана в случае выделения этих штаммов из патологических материалов. По данным литературы, в стационаре Candida spp. часто колонизируют слизистые оболочки пациентов, особенно получавших многократные и длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия, цитостатики, глюкокортикоиды, лучевую терапию [47]. В этих случаях кандидурия и кандидемия наблюдаются часто, хотя диссеминированный кандидоз встречается реже. Колонизация Candida spp. является недостаточной причиной для назначения противогрибковой терапии этим больным. Однако колонизация нескольких областей у одного и того же больного увеличивает вероятность дис-семинации процесса, и больные с массивной колонизацией Candida spp. могут быть отнесены в группу риска, и им показана противогрибковая профилактика.

70 60 50 а, 40

I-

О

ё 30 т

20

10

0

61,5

50,0

50,0

В исследуемой группе больных инфекция, вызванная C. albicans, наблюдалась на всех этапах противоопухолевого лечения: до его начала и при проведении химиотерапии с одинаковой частотой (75 и 77,8% соответственно) и реже (20%) в ремиссии (рис. 9). Ни у одного из наблюдаемых больных инфекция, обусловленная C. albicans, не привела к летальному исходу. Грибы чаще высевались в сочетании с бактериальной флорой.

Анализ структуры осложнений (локальных очагов инфекции) за период с 1998 по 2006 г. позволил выявить, что в 43% наблюдений имелись инфекции дыхательных путей (бронхиты, трахеиты, трахеобронхиты, пневмонии). Чаще всего (75%) у больных диагностировались пневмонии. У 24% больных противоопухолевое лечение осложнилось мукозитом с поражением слизистых оболочек рта и пищевода, а у 10 пациентов развилась энтеропатия. Герпетическая инфекция (22%) сопровождалась в основном поражением кожи, редко (только у 2 больных) — поражением легочной ткани. Другие возможные локальные очаги инфекции выявлялись значительно реже: воспалительные процессы в полости носа и околоносо-

51,2

28,6

II

15,8 15,8

7,9 IV

II III IV 0 III

28,6

До лечения

На фоне лечения Этапы лечения

Ремиссия

Рисунок 7. Структура вирусных инфекций на этапах лечения. I — инфекция, вызываемая ВПГ; II — herpes zoster; III — вирусные гепатиты; IV — аденовирусная инфекция.

II

III

IV

III

вых пазухах, сепсис, а также инфекции мягких тканей и кожи наблюдались у 3% больных. В единичных случаях отмечены инфекция мочевых путей и воспаление слизистой оболочки толстой кишки. У большинства больных имелось сочетание нескольких инфекционных очагов, т. е. пневмонии и энтеропатии, пневмонии и синусита и т. д. (рис. 10).

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным литературы, инфекции занимают одно из главных мест среди осложнений у первичных больных лимфомой Ходжкина, а в группе с неблагоприятным прогнозом регистрируются у 75% больных со сниженным иммунитетом [14]. В генезе инфекционных осложнений у этих пациентов взаимодействует множество специфических и неспецифических, физических, местных, гуморальных и клеточных компонентов. К возникновению частых инфекций предрасполагает наличие у пациентов с лимфомой Ходжкина многих факторов риска, таких, как нейтропения [6; 8], нарушение клеточного иммунитета [6], нарушение гуморального иммунитета [6], повреждение физических барьеров, различные медицинские манипуляции. При наличии нескольких факторов риска вероятность возникновения инфекции возрастает.

Фактором, определяющим развитие инфекции, является значительный дефект функциональной активности иммунной системы, присущий в первую очередь больным лимфомой Ходжкина с большой опухолевой массой. Различные нарушения иммунитета выявляются у этих больных до начала лечения. Наиболее часто обнаруживается лимфоцитопения, которая обусловлена в основном уменьшением числа Т-лимфоцитов CD4 + , сопровождающимся снижением их функциональной активности [33; 41].

Повышенной восприимчивости больного к инфекции способствуют дефекты мононуклеарно-фагоцитарной системы или Т-лимфоцитов. Нарушения Т-клеточного иммунитета повышают предрасположенность пациентов к инфицированию грибковыми (P. carinii), вирусными (ВПН, вирус varicella-zoster, цитомегаловирус) и бактериальными (Listeria spp., Salmonella spp.) возбудителями.

В противоположность угнетению Т-клеточного иммунитета, функция В-лимфоцитов и гуморальный иммунитет до начала лечения не страдают. Однако у больных с большой массой опухоли и выраженными симптомами интоксикации нарушение способности генерировать специфические антитела, нейтрализующие патогены, встречается чаще [21; 41]. У пациентов с подобными дефектами гуморального иммунитета отмечается склонность к инфекциям даже при нормальном числе нейтрофилов. Чаще всего у таких больных инфекции вызываются инкапсулированными возбудителями (стрептококки, гемо-фильная палочка, нейссерия).

Химиотерапия и облучение способны дополнительно повреждать функции Т- и В-лимфоцитов, что приводит к снижению их опсонизирующей активности, способности лизировать бактерии и нейтрализовать бактериальные токсины. Обычно на фоне цитостатической терапии снижено содержание Т-лимфоцитов-хелперов, и нередко лимфопения регистрируется в течение нескольких месяцев после окончания химиотерапии, в то время как содержание нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов восстанавливается значительно быстрее. Длительная деплеция Т-лимфоцитов также обусловливает повышенный риск развития многих инфекций. Угнетение как Т-, так и В-клеточного иммунитета сохраняется длительное время после окончания лечения лимфомы Ходжкина, по

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

71,4

28,6

00 III IV

88,3

16,7

50,0

III 0 II III IV

IV

16,716,716,7

1998—2000

2001—2003 Годы наблюдения

2004—2006

Рисунок 8. Структура возбудителей грибковых инфекций в разные годы наблюдения. I — C. albicans; P. carinii; IV — Aspergillus spp.

I— C. non-albicans; III —

II

100

90

80

70

60

о 50 к

о

<я

т 40 30 20 10 0

75,0

25,0

До лечения

77,8

11,1

I

11,1

III

На фоне лечения Этапы лечения

60,0

20,0 20,0

Ремиссия

Рисунок 9. Структура возбудителей грибковых инфекций на различных этапах лечения больных лимфомой Ходжкина. I —

возбудитель не идентифицирован; II — C. albicans; III — C. non-albicans; IV — P. carinii.

данным R. E. N. Van Rijswijk и соавт. — в течение 2—3 лет и более [61]. Продукция иммуноглобулинов классов A, G и E снижается незначительно и кратковременно. Уровень сывороточного иммуноглобулина класса M остается длительное время существенно сниженным [41; 61].

Инфекция может быть доказана микробиологически — микроорганизм выявлен из очага инфекции; инфекция может быть доказана клинически — развитие очага инфекции сопровождается лихорадкой, субфебрилитетом. Однако нередко единственным симптомом инфекционного процесса оказывается лишь повышен-

3%

околоносовых пазух

Рисунок 10. Структура инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина с 1998 по 2006 г.

ная температура тела, но очаг инфекции не выявляется. Такая ситуация наблюдается у 50% больных при нейтро-пении [37].

Нейтропения — один из наиболее важных факторов, предрасполагающих к развитию инфекционных осложнений у больных гематологическими заболеваниями. Кроме уменьшения количества отмечаются и качественные изменения функций нейтрофилов — нарушение хемотаксиса, фагоцитоза и реализации бактерицидных свойств. В некоторых случаях, при сохранении нормального фагоцитоза, наблюдается дефект миграционных свойств лейкоцитов и хемотаксиса. Это характерно для пациентов с лимфомой Ходжкина, в том числе до начала специфического лечения. Активированные тканевые макрофаги представляют важный элемент защиты от таких внутриклеточных микроорганизмов, как микобактерии, листерии, бруцеллы и токсоплазмы. В случае нарушения функции макрофагов, фагоцитарной и миграционной функций нейтрофилов, процессов хемотаксиса, что наблюдается при лучевой терапии и лечении глюкокорти-коидами, первичная резистентность организма ко многим возбудителям инфекции значительно снижается.

У онкогематологических больных довольно часто поражаются кожные покровы, которые играют большую роль в защите организма от микробной инвазии. В норме кожа колонизирована различными представителями бактерий и грибов. Невинные на первый взгляд пятна или папулы у больных с нарушенным иммунитетом могут оказаться первым симптомом бактериального или грибкового сепсиса. Нередко сыпь является важным диагностическим признаком системных бактериальных и грибковых инфекций. Входными воротами инфекции часто служат венозные катетеры, необходимые для про-

II

II

IV

II

III

ведения химиотерапии и сопроводительной терапии. В 80% случаев эти инфекции вызываются грамположительными бактериями, в частности представителями микрофлоры кожи (например, коагулазанегативными стафилококками).

Поврежденная слизистая оболочка может стать входными воротами для микроорганизмов, обычно вегетирующих в полости рта, в частности для представителей группы зеленящих стрептококков, Capnocytophaga spp. и других. Согласно данным литературы, имеются серьезные расхождения мнений специалистов по вопросу о том, полезны ли рутинно выделяемые культуры для диагностики инфекции. По сути эти культуры отражают лишь колонизацию больных. В то же время присутствие S. aureus или Aspergillus spp. в носовых ходах, резистентных грамотрицательных палочек в зеве или области заднего прохода, массивная колонизация Candida spp. в зеве или прямой кишке должны быть ориентиром для врача при выборе терапии у больных с фебрильной нейтропенией.

Применение препаратов, снижающих секрецию в желудке (Н2-блокаторы) и нарушающих колонизационную резистентность (антибиотики широкого спектра действия), ведет к культивированию возбудителей внутрибольничных инфекций. Примером могут служить высеваемые штаммы резистентных грамотрицательных палочек, энтерококков или грибов. Проницаемость кишечника может значительно усиливаться при применении цитостатиков или при вирусном поражении кишечника.

В последние 40 лет появилась новая группа инфекций — внутрибольничные, или нозокомиальные, инфекции. Изучение микробного состава возбудителей инфекций у больных гематологического отделения при разных нозологических формах, знание характера и уровня резистентности микроорганизмов к антибиотикам, применение результатов доказательных исследований по сравнительной оценке эффективности антимикробных препаратов — важнейшие звенья эффективного лечения. Необходимо учитывать и реальные возможности бюджета учреждения, фондов обязательного медицинского страхования и самих пациентов, а также расчеты, получаемые с помощью фармакоэкономического анализа. Путем внедрения хорошо организуемых программ контроля за инфекционными осложнениями, основанного на данных эпидемиологического мониторинга, можно предотвратить 32% внутрибольничных инфекций. Внедрение таких программ позволяет снизить потребность в антибиотиках на 50%.

Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционные осложнения у больных со сниженным иммунитетом, разнообразен. В настоящее время нет единой точки зрения на структуру бактериальных возбудителей, которая определяется конкретной эпидемиологической обстановкой. В связи с появлением цефалоспоринов второго— четвертого поколений, карбапенемов, подавляющих рост

большинства грамотрицательных возбудителей, появились сведения о возрастающей роли в развитии инфекционных осложнений грамположительных кокков [19; 23]. Если в 70-е годы XX века преобладала грамотрицатель-ная флора (E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp. составляли 60—70%), то в настоящее время на долю грамотрицатель-ных микроорганизмов приходится 30% по сравнению с 60—70% грамположительных бактерий [53; 60]. Подобное соотношение бактериальных возбудителей отмечено и в наших исследованиях. Структура возбудителей инфекций в клинике химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 2005 г. имеет ту же тенденцию, однако процентное соотношение возбудителей следующее: грамположительные кокки составили 45%, грам-отрицательные палочки — 32%, грибы — 23% [1].

Данные о частоте и структуре инфекционных осложнений при лечении больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом разноречивы. По данным разных авторов, основными видами осложнений являются инфекции дыхательных путей (бронхиты, трахеиты, тра-хеобронхиты, пневмонии), сепсис, инфекции мочевых путей, кожи и мягких тканей. В наших наблюдениях отмечена аналогичная структура локальных очагов инфекции (рис. 11).

В качестве наиболее частых возбудителей пневмонии у больных гемобластозами некоторые авторы называют S. pneumoniae, Legionella spp. и Р. aeruginosa [4], другие — грамотрицательные аэробы и стафилококки [9], K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa [2], негемолитические стрептококки, энтерококки [3]. Анализ спектра возбудителей инфекции у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом (за период с 1998 по 2006 г.) позволил выявить, что более 85% бактериальных инфекций вызываются грамположительными кокками — а-гемолитическими стрептококками, S. aureus, S. epidermidis и грамотрицательными палочками — K. pneumoniae, Enterobacter spp. и E. coli.

Необходимо отметить, что в течение последних лет благодаря совершенствованию диагностических возможностей помимо бактериальных возбудителей выявляются вирусы, грибы, атипичные бактерии, которые трудно определять с помощью стандартных исследований [11; 32; 35].

В последние годы отмечается увеличение частоты микотических инфекций [10; 20; 28; 62]. Грибы выходят на второе, а в ряде клиник на первое место среди возбудителей внутрибольничных инфекций, что связано со значительными трудностями в их диагностике и лечении. В онкогематологии частота системных микозов достигает 50%. Примерно в 7% случаев лихорадки неясной этиологии в стационарах обусловлены грибами [48]. Грибковые пневмонии после химиотерапии у больных гемобласто-зами выявляются в 1,5—16% случаев [3; 24; 54]. Данные о наиболее частых грибковых возбудителях, вызывающих поражения легких, различаются. Если в нашей гемато-

70 1

60 -

50 -

, 40 -

ь о к о <я т 30 -

20 -

10 -

0

57,1

I

21,3 11 «

I I JHL

14,2

7,4

0 IV 0

III V VI

До лечения

39,2

п

27,4

21,6

IV

0

III

1,9 3,9

h^nvn

На фоне лечения Этапы лечения

46,7

20,0

10,0 IV 6,7

III V

3,4

~УП

Ремиссия

Рисунок 11. Локализация очагов инфекций у больных лимфомой Ходжкина на этапах противоопухолевого лечения в период с 1998 по 2006 г. I — инфекции дыхательных путей; II — мукозиты; III — колиты; IV — инфекции кожи и мягких тканей; V — инфекции околоносовых пазух; VI — сепсис.

II

логической клинике в большинстве случаев высеваются грибы рода Candida [7; 47], то по данным зарубежных авторов, у больных гемобластозами в последние годы преобладают поражения легких грибами Aspergillus spp. [24; 51; 54], прогноз и тактика лечения при которых отличаются от таковых при кандидозных пневмониях.

Ранее среди возбудителей кандидозов лидировали C. albicans (80—86%). В настоящее время выявляются иные штаммы (C. non-albicans) и на долю C. albicans приходится менее 50%. Среди C. non-albicans определяются C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis [12; 13; 22; 46; 47; 49; 50]. Со временем перечень их увеличивается (см. таблицу).

Летальность при системных микозах остается высокой. При фунгемии, вызванной грибами рода Candida, умирают около 40% больных [15; 38; 40]. Если лечение не проводилось или было начато поздно, летальность достигает 85%. При аспергиллезе летальность выше и составляет, по разным данным, от 13 до 95% [20; 59].

Диагностика и лечение микозов по-прежнему представляют весьма сложную задачу. Современные диагностические подходы включают серологические методы и полимеразную цепную реакцию, стратификацию пациентов на группы более высокого и менее высокого риска, высокотехнологичные клинические тесты и применение строгих диагностических критериев. Эти подходы помогают диагностировать инвазивные микозы, но ни один из них пока не дает точного определенного ответа о наличии генерализованной грибковой инфекции. Представляет интерес применение новых маркеров галактоманнана и маннана в дифференциальной диагностике этиологического возбудителя и при контроле за эффективностью лечения микоза.

По данным литературы, больные лимфомой Ходжкина часто подвержены вирусным инфекциям и в первую очередь герпетическим [18; 30]. Этот факт нашел подтверждение и в проведенном исследовании. Из литературы

известно, что частота цитомегаловирусной пневмонии составляет 8,6%. У 25% пациентов имеется вероятность развития herpes zoster, причем инфекция часто характеризуется тяжелым рецидивирующим течением, имеет тенденцию к генерализации и развитию некротических форм в связи с выраженным иммунодефицитом [25; 27]. Herpes zoster развивается у 11% больных после лучевой терапии, у 13% больных после полихимиотерапии и у 25% больных после комбинированного химиолучевого лечения [63]. Высокая доля вирусных возбудителей в структуре патогенов на различных этапах течения лимфомы Ходжкина обусловливает необходимость разработки алгоритма диагностики, лечения и профилактики вызванных ими инфекционных осложнений.

Данные литературы и собственные наблюдения свидетельствуют о том, что в условиях значительного про-

Таблица

Таксономическая структура грибковой инфекции (2004—2005 гг.)а

Возбудитель Все отделения, % Отделение химиотерапии гемобластозов, %

C. albicans 58,9 61,2

C. glabrata 13,5 11,9

C. tropicalis 3,0 4,6

C. krusei 4,7 3,2

C. parapsilosis 5,7 4,1

Другие 14,2 15

а По данным лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

гресса в лечении больных лимфомой Ходжкина стала актуальной проблема инфекционных гепатитов. Распространенность гепатитов В и С среди пациентов с онкоге-матологическими заболеваниями варьирует в широких пределах: гепатита В — от 0 до 47,4%, гепатита С — от 1 до 43% [39]. С одной стороны, полихимиотерапия и гормонотерапия резко повышают риск инфекционных осложнений у пациентов этой категории. В результате возникает необходимость в прерывании лечения онкогематологиче-ского заболевания, что снижает эффективность терапии, приводя к повышению частоты рецидивов. С другой стороны, вирусный гепатит в ремиссии лимфомы Ходжкина может представлять угрозу здоровью пациента, приводя в дальнейшем к формированию у него цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [17].

Гепатиты у больных лимфомой Ходжкина могут быть обусловлены широким спектром иных возбудителей инфекции. Среди них неспецифические поражения при генерализованных инфекциях [16], грибковые [36; 55] и вирусные инфекции, в том числе цитомегаловирус-ная [60], инфекция, вызываемая ВПГ, herpes zoster [33; 60], аденовирусная [52]. У 5% пациентов наблюдается сочетание лимфомы Ходжкина с туберкулезом, однако туберкулиновая реакция (реакция Манту) часто бывает отрицательной.

По данным зарубежной литературы, риск инфекции, вызванной P. carinii, увеличивается на фоне применения глюкокортикоидов, интенсификации иммуносупрессив-ных режимов лечения [43; 56—58]. В проведенном нами анализе P. carinii в структуре возбудителей инфекции выявлялась только у 3 больных до начала противоопухолевой терапии. Однако на этапах лечения и в ремиссии пневмоцистной инфекции отмечено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что инфекции являются одними из наиболее частых осложнений у первичных больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом. Они могут вызываться не только облигатными, но и условно-патогенными возбудителями. Показано, что важно изучение таксономической структуры возбудителей как в общей популяции больных гематологических стационаров, так и при различных нозологических формах, в частности при лимфоме Ходжкина, а также на различных этапах лечения болезни и дальнейшего наблюдения за больным. Изучение динамики спектра основных возбудителей, структуры и частоты инфекционных осложнений помогает определить их профилактику, а также стратегию и тактику своевременного и адекватного лечения больных, что позволяет проводить специфическую терапию лимфомы Ходжкина без значительного удлинения интервалов и снижения доз и в итоге улучшает отдаленные результаты лечения больных этой группы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Багирова Н. С. Новое в онкологии. Сборник научных трудов под редакцией Поддубной И. В., Огнерубова Н. А. Выпуск 5. — Воронеж, 2001. — С. 366—381.

2. Васильев С. А., Воробьев А. И., Городецкий В. М. Терапия острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови // Materia Medica. — 1997. — № 1. — С. 23—36.

3. Горелов В. Г. Эффективность искусственной вентиляции легких при острой дыхательной недостаточности у больных гемобла-стозами: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 1994. — 23 с.

4. Городецкий В. М. Интенсивная терапия и анестезия у больных с заболеваниями системы крови: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1991.

5. Демина Е. А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 2006. — С. 24—25.

6. Мулазим-оглы Л., Йю В. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. — М., 2002. — Кн. 1, гл. 153. — С. 1130—1135.

7. Семина Н. А., Сидоренко С. В., Резван С. П. и др. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04 // Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. — 2005. — № 6. — С. 306—359.

8. Руссо Т. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. — М., 2002. — Кн. 1, гл. 168. — С. 1205—1208.

9. Соболева М. К., Манакова Т. Е. Эритропоэтическая активность плазмы у детей при сепсисе // Бюлл. экспер. биол. мед. — 1993. — № 5. — 449—502.

10. Andriole V. T. The 1998 Garrod lecture. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — Vol. 44, N 2. — P. 151 — 162.

11. Balfour H. H. Jr. Antiviral drugs // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340, N 16. — P. 1255—1268.

12. Baran J. Jr., Muckatira B., Khatib R. Candidemia before and during the fluconazole era: prevalence, type of species and approach to treatment in a tertiary care community hospital // Scand. J. Infec. Dis. — 2001. — Vol. 33, N 2. — P. 137—139.

13. Bodey G. P. Fungal infection in neutropenic patients: past achievements and future problems. In: Febrile neutropenia / Klastersky J. (ed.) 1997 — P. 63—74.

14. Bodey G. The treatment of febrile neutropenia: from the dark ages to the present // Supportive Care in Cancer. — 1997. — Vol. 5, N 15. — P. 351—357.

15. Bross J., Talbot G. H., Maislin G. et al. Risk factors for nosocomial candidemia: a case-control study in adults without leukemia // Am. J. Med. — 1989. — Vol. 87, N 6. — P. 614—620.

16. Caruana J. A., Montes M., Camara D. S. et al. Functional and histopathologic changes in the liver during sepsis // Surg. Gynecol. Obstet. — 1982. — Vol. 154, N 5. — P. 653—656.

17. Caselmann W. H., Alt M. Hepatitis C virus infection as a major risk factor for hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. — 1996. — Vol. 24, N 2. — P. 61—66.

18. Christiansen N. P., Haake R. J., Hurd D. D. Early herpes zoster infection in adult patients with Hodgkin's disease undergoing autologous bone marrow transplant // Bone. Marrow. Transplant. — 1991. — Vol. 7, N 6. — P. 435—437.

19. Coullioud D., Van der Auwera P., Viot M., Lasset C. Prospective multicentric study of the etiology of 1051 bacteremic episodes in 782 cancer patients. CEMIC (French-Belgian Study Club of Infectious Diseases in Cancer) // Support Care Cancer. — 1993. — Vol. 1, N 1. — P. 34—46.

20. Denning D. W. Invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 26, N 4. — P. 781—805.

21. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease / Guest editor V. Diehl. — London; Philadelphia; Sydney: Bailliere Tindall, 1996.

22. Edmond M. B., Wallace S. E., McClish D. K. et al. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis // Clin. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 29, N 2. — P. 239—244.

23. EORTC. Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients // J. Infect. Dis. — 1991. — Vol. 163, N 5. — P. 951—958.

24. Ewig S., Clasmacher A., Ulrich B. et al. Pulmonary infiltrates in neutropenic patients with acute leukemia during chemotherapy: outcome and prognostic factors // Chest. — 1998. — Vol. 114, N 2. — P. 444—451.

25. Feinstein M. B., Mokhtari M., Ferreiro R. et al. Fiberoptic bronchoscopy in allogeneic bone marrow transplantation: findings in the era of serum cytomegalovirus antigen surveillance // Chest. — 2001. — Vol. 120, N 4. — P. 1094—1100.

26. Glauser M. P., Pizzo P. A. Management of infections in immuno-compromized patients. — UK, 2000. — 471 p.

27. Glazer M., Breuer R., Berkma N. et al. Use of fiberoptic bronchoscopy in bone marrow transplant recipients // Acta. Haematol. — 1998. — Vol. 99, N 1. — P. 22—26.

28. Groll A. H., Piscitelli S. C., Walsh T. J. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: a comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development // Adv. Pharmacol. — 1998. — Vol. 44. — P. 343—500.

29. Gruson D., Hilbert G., Vargas F. et al. Usefulness of computed tomography for early detection of pneumonia in leukopenic patients // Intensive Care Med. — 2001. — Vol. 27, N 2. — P. 444.

30. Han C. S., Miller W., Haake R. et al. Varicella zoster infection after bone marrow transplantation: Incidence, risk factors and complications // Bone Marrow Transplant. — 1994. — Vol. 13, N 3. — P. 277—283.

31. Hancock S., Hoppe R. Long-term complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin's disease // Semin. Radiat. Oncol. — 1966. — Vol. 6. — P. 225—242.

32. Haumont M., Jurdan M., Kangro H. et al. Neutralizing antibody responses induced by varicella-zoster virus gE and gB glycoproteins following infection, reactivation or immunization // J. Med. Virol. — 1997. — Vol. 53, N 1. — P. 63—68.

33. Hayashi M., Takeyama K., Takayama J. et al. Severe herpes simplex virus hepatitis following autologous bone marrow transplantation: successful treatment with high dose intravenous acyclovir // Jpn. J. Clin. Oncol. — 1991. — Vol. 21, N 5. — P. 372—376.

34. Hoppe R. Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality // Ann. Oncol. — 1977. — Vol. 8, N 1. — P. 115—118.

35. HuangZ., Vafai A., Lee J., Mahalingam R., Hayward A. R. Specific lysis of targets expressing varicella-zoster virus gpl or gpIV by CD4+ human T-cell clones // J. Virol. — 1992. — Vol. 66, N 5. — P. 2664—2669.

36. Keiser G., Schmid M., Ishak K. G. et al. Candidiasis of the liver following successful chemotherapy of acute myeloid leukemia (Fab type 6) and recovery with oral fluconazole therapy // Schweiz Med. Wochenschr. — 1996. — Vol. 126, N 17. — P. 713—717.

37. Klastersky J. Science and pragmatism in the treatment and prevention of neutropenic patients // J. Antimicrob. Chemother. — 1998. — Vol. 41, Spl. D. — P. 13—24.

38. Komshian S. V., Uwaydah A., Sobel J. D., Crane L. R. Fungemia caused by Candida species and Torulopsis glabrata in the hospitalized patient: frequency, characteristics, and evaluation of factors influencing outcome // Rev. Infect. Dis. — 1989. — Vol. 11, N 3. — P. 379—390.

39. Kumar A., Misra P. K., Rana G. S. et al. Infection with hepatitis A, B, delta, and human immunodeficiency viruses in children receiving cycled cancer chemotherapy // J. Med. Virol. — 1992. — Vol. 37, N 2. — P. 83—86.

40. Kuzuyama Y., Fujii H., Kitagawa Y. et al. Invasive fungal infections in hematologic malignancies — a retrospective study of 61 autop-sied cases // Gan. No. Rinsho. — 1990. — Vol. 36, N 8. — P. 899—902.

41. Mauch P. V., Armitage J. O., Diehl V. et al. Hodgkin's disease. — Philadelphia, 1999.

42. Mauch P., Kalish L., Marcus K. et al. Long-term survival in Hodgkin's disease: Relative impact of mortality, second tumors, infections and cardiovascular disease // Cancer J. Sci. Am. — 1995. — Vol. 1. — P. 33—42.

43. Moriuchi Y., Kamihira S., Satoh T. et al. Infection prophylaxis in patients with hematological malignancies (I). Successful prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonitis with sulfomethoxasole trimetoprim // Rinsho Ketsueki. — 1990. — Vol. 3, N 11. — P. 1818—1822.

44. Mossad S. B., Longworth D. L., Goormastic M. et al. Early infectious complications in autologous bone marrow transplantation: a review of 219 patients // Bone Marrow Transplant. — 1996. Vol. 18, N 2. — P. 265—271.

45. Ninane V. Radiological and invasive diagnosis in the detection of pneumonia in febrile neutropenia // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2000. — Vol. 16, N 2. — P. 91—92.

46. Ostrosky-Zeichner L., Rex J. H., Pappas P. et al. Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States // Antimicrob. Agents. Chemother. — 2003. — Vol. 47. — P. 3149—3154.

47. Pappas P. G., Rex J. H., Sobel J. D. et al. Guidelines for the treatment of candidiasis // Clin. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 38, N 2. — P 161—189.

48. Pauw B. Epidemiology and frequency of systemic fungal infections In book: Serious Candida infections: diagnosis, treatment, and prevention. — 1998. — P. 1—3.

49. Pfaller M. A., Diekema D. J., Jones R. N. et al and the SENTRYPar-ticipant Group. International surveillance of bloodstream infections due to Candida species: Frequency of occurrence and in vitro susceptibilities to fluconazole, ravuconazole, and voriconazole of isolates collected from 1997 through 1999 in the SENTRY antimicrobial surveillance program // J. Clin. Microbiol. — 2001. — Vol. 39. — P. 3254—3259.

50. Pfaller M. A., Jones R. N., Doem G. V. et al and the SENTRY Participant Group. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY antimicrobial surveillance program in North America and Latin America, 1997—1998 // Antimicrob. Agents. Chemother. — 2000. — Vol. 44. — P. 747—751.

51. Price K. J., Thall P. F., Kish S. K. et al. Prognostic indicators for Blood and Morrow transplant patients admitted to an intensive care unit // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. — Vol. 158, N 3. — P. 876—884.

52. Purtilo D. T., White R., Filipovich A. et al. Fulminant liver failure induced by adenovirus after bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. — 1985. — Vol. 312, N 26. — P. 1707—1708.

53. Raad I., Narro J., Khan A. et al. Serious complications of vascular catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia in cancer patients // Eur. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1992. — Vol. 11 , N 8. — P. 675—682.

54. Rossini F., Verga M., Pioltelli P. et al. Incidence and outcome of pneumonia in patients with acute leukaemia receiving first induction therapy with antracycline-containing regimes // Haematologica. — 2000. — Vol. 85. — P. 1255—1260.

55. Samonis G., Bafaloukos D. Fungal infections in cancer patients: an escalating problem in vivo // Review. — 1992. — Vol. 6, N 2. — P. 183—193.

56. Sepkowitz K. A. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without AIDS // Clin. Infect. Dis. — 1993. — Vol. 17, N 2. — P. 416—422.

57. Sepkowitz K. A., Brown A. E., Armstrong D. Pneumocystis carinii pneumonia without acquired immunodeficiency syndrome. More patients, same risk // Arch. Intern. Med. — 1995. — Vol. 155, N 11. — P. 1125—1128.

58. Sepkowitz K. A., Brown A. E., Telzak E. E. et al. Pneumocystis carinii pneumonia among patients without AIDS at a cancer hospital // JAMA. — 1992. — Vol. 267, N 6. — P 832—837.

59. Stevens D. A., Kan V. L., Judson M. A. et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 30, N 4. — P. 696—709.

60. Takebe N., Yokoyama A., Akasaka Y. et al. Fatal herpes simplex hepatitis type 2 in a post-thymectomized adult // Gastroenterol. Jpn. — 1993. — Vol. 28, N 2. — P. 304—311.

61. Van Rijswijk R. E. N., Verbeek J., Haanen C. et al. Major complications and causes of death in patients treated for Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. — 1987. — Vol. 5. — P. 1624—1633.

62. Weinstein M. P., Towns M. L., Quartey S. M. et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteremia and fungemia in adults // Clin. Infect. Dis. — 1997. — Vol. 24, N 4. — P. 584—602.

63. Yong R., Bookman M., Longo D. Late complications of Hodgkin's disease management // J. NCI Minigraphs. — 1990. — Vol. 10. — P. 55—59.

Поступила 18.11.2007

Yu. E. Ryabukhina, E. A. Demina, V. B. Larionova THE PROBLEM OF INFECTIOUS COMPLICATIONS IN POOR PROGNOSIS HODGKIN'S DISEASE

Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, Moscow

We analyzed infectious complications in 48 primary cases with poor prognosis Hodgkin's disease managed at the N. N. Blokhin RCRC during 1998 through 2006. Infections occurred frequently at disease start, during therapy and rehabilitation periods. 43% patients had respiratory infections, 24% had mucositis and 22% had herpetic infections. Bacterial infections were predominant (61% of cases), viral infections were diagnosed in 26% and fungal infections in 13%. Combination of bacterial and fungal infections was most frequent (50%), while combinations of bacterial and viral (30%) or fungal and viral (20%) infections were encountered less frequently. Infectious complications should be timely detected as they occur at various treatment intervals. Our analysis proved reasonable development of diagnosis, treatment and prophylaxis algorithms to predict infection course and outcome, as well as to provide adequate specific treatment in order to improve follow-up results and patient quality of life.

Key words: Hodgkin's disease, infectious complications.