Патогенетические аспекты фенотипирования бронхиальной астмы

Российский медико-биологический вестник

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ Том 32, № 1, 2024 имени академика И. П. Павлова

УДК 616.248-092

001: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ181606

Патогенетические аспекты фенотипирования бронхиальной астмы

Ю . Ю . Бяловскийн, С . И . Глотов1, И . С . Ракитина1, А. Н . Ермачкова2

1 Рязанский государственный медицинский университет имени академика И . П . Павлова, Рязань, Российская Федерация;

2 Городская поликлиника № 12, Рязань, Российская Федерация

АННОТАЦИЯ

Введение. Многолетняя история изучения бронхиальной астмы (БА) прошла через этапы многочисленных классификаций болезни . Внедрение специфической биологической терапии БА позволило говорить о фенотипах заболевания .

Цель. Представление основных патофизиологических механизмов выделения эндотипов и фенотипов БА . Для диагностики фенотипа БА используются патофизиологические механизмы ее развития, которые позволяют оценить динамику заболевания, проводить диагностику и осуществлять прогнозирование течения БА. Наиболее сложным аспектом фенотипирования БА являются тяжелые формы заболевания, характеризующиеся сочетанием различных фенотипов . Это затрудняет оценку конкретных патогенетических механизмов и назначение оптимальной терапии пациента .

Заключение. Диагностика фенотипов БА позволяет выйти на конкретные патогенетические механизмы и тем самым персонифицировать проводимое лечение .

Ключевые слова: бронхиальная астма; фенотипы; эндотипы Для цитирования:

Бяловский Ю.Ю., Глотов С.И., Ракитина И.С., Ермачкова А.Н. Патогенетические аспекты фенотипирования бронхиальной астмы // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2024. Т. 32, № 1. С. 145-158. 001: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ181606

Рукопись получена: 01. 02. 2023

Рукопись одобрена: 11. 07 . 2023

Опубликована: 31. 03. 2024

© Эко-Вектор, 2024 Все права защищены

REVIEWS 146 -

DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ181606

Pathogenetic Aspects of Bronchial Asthma Phenotyping

Yuriy Yu . Byalovskiy1 Sergey I . Glotov1, Irina S . Rakitina1, Anna N . Ermachkova2

1 Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation;

2 City Polyclinic No . 12, Ryazan, Russian Federation

ABSTRACT

INTRODUCTION: During a many-year history of its study, bronchial asthma (BA) has gone through the stages of numerous classifications . The introduction of specific biological therapy of BA permitted to speak about the phenotypes of the disease

AIM: Presentation of the main pathophysiological mechanisms for isolation of endotypes and phenotypes of BA . The diagnosis of phenotype of BA is based on the pathophysiological mechanisms of its development, which permit to evaluate the dynamics of the disease, make the diagnosis and predict the course of the disease . The most complicated aspect of BA phenotyping is severe forms of the disease characterized by a combination of different phenotypes . This impedes evaluation of specific pathogenetic mechanisms and administration of the optimal therapy for the patient .

CONCLUSION: The diagnosis of BA phenotypes permits to identify specific pathogenetic mechanisms and thereby personalize the treatment

Keywords: bronchial asthma; phenotypes; endotypes For citation:

Byalovskiy YuYu, Glotov SI, Rakitina IS, Ermachkova AN. Pathogenetic Aspects of Bronchial Asthma Phenotyping. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2024;32(1):145-158. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ1816Q6

Received: 01. 02 . 2023 Accepted: 11. 07 . 2023 Published: 31. 03. 2024

eco. vector £) Ecu-Vector 2024

ALL rights reserved

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА — бронхиальная астма

ИЛ — интерлейкин

РНК — рибонуклеиновая кислота

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

CD4+ — cluster differentiation 4+

DC — dendritic cells

ECP — eosinophilic cationic protein

ЕРх — eosinophil peroxidase

FeNO — fraction expiratory nitric oxide

IgE — immunoglobulin E

ILC-2 — innate lymphoid cells (лимфоциты врожденного иммунитета

группы 2)

MBP — major basic protein

TSLP — thymic stromal lymphopoietin

ВВЕДЕНИЕ

Представления о бронхиальной астме (БА) как единой сущности в настоящее время устарели из-за более глубокого понимания лежащей в ее основе гетерогенности [1] . Традиционной догмой представлений о БА является чрезмерная реакция Т-хелперов типа 2 (англ . : T helper 2, Th2) и специфический иммуноглобулин Е (англ . : immunoglobulin E, IgE), вызывающий гиперреактивность дыхательных путей . Хотя это точно передает доминирующие механизмы аллергической БА, термин «астма» в настоящее время считается общим диагнозом для ряда различных заболеваний [2]. Поэтому в последнее время были предприняты попытки разложить БА на ее патологические компоненты в виде фенотипов и эндотипов, чтобы лучше понять гетерогенность профилей заболевания

Фенотип — комплекс показателей жизнедеятельности организма, отражающих основные патогенетические механизмы поддержания хронического воспаления и изменения сопротивления воздухоносных путей [3] .

Главное назначение выделяемых фенотипов — выработка диагностических критериев и алгоритмов к персонифицированному лечению БА . При этом мы не всегда представляем эволюцию фенотипа у конкретного больного, что связано с недостатком сведений об этиологии и дебюте заболевания, а также о динамике заболевания на протяжении определенного периода жизни пациента . Кроме того, в зависимости от принципа классификации фенотипа, он может в большей степени отражать клиническое течение заболевания, нежели конкретные патофизиологические механизмы . Иногда фенотипы испытывают существенную динамику, что может быть связано с конкретным патогенезом БА

Патогенетически БА является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением воздухоносных путей, при этом патогенетический вариант воспаления не зависит от этиологии БА [4] . Так, эозинофильный тип воспаления наблюдается при атопическом, аутоиммунном, дисгормональном, аспириновом и др патогенетических вариантах БА

Нейтрофильный тип воспаления встречается при ин-фекционно-зависимом, профессиональном, химическом вариантах заболевания

Внешне схожие симптомы БА могут определять конкретный фенотип при наличии разных патогенетических механизмов [5] . Указанные механизмы обозначают как «эндотип» БА . Выделение эндотипов БА крайне важно для проведения лекарственной терапии . Диагностика эндотипа позволяет привязать патогенез БА к конкретному фенотипу. В этой связи вскрытие конкретного патогенеза с помощью молекулярных механизмов заболевания позволяет определить тактику лечения для определенного фенотипа и эндотипа БА .

Внутри отдельных эндотипов БА в последнее время выделяют субэндотипы, которые отражают особенности течения хронического воспаления, в частности, динамику цитокиновых механизмов . Характеристика конкретного субэндотипа включает конкретные сигнальные молекулы, участвующие в конкретном механизме патогенеза

Цель — представление основных патофизиологических механизмов выделения эндотипов и фенотипов бронхиальной астмы .

Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы

БА является наиболее распространенным хроническим респираторным заболеванием и поражает как детей, так и взрослых В последние годы Глобальная инициатива по астме (англ : Global Initiative for Asthma, GINA) отмечает, что БА является гетерогенным заболеванием с множественными фенотипами [1] . Фенотип по определению является наблюдаемой характеристикой заболевания, которая является результатом взаимодействия генов и окружающей среды . Феноти-пирование БА необходимо для более точного подхода к пациенту и лучшего понимания разнообразия БА . Гетерогенность БА можно увидеть в различных клинических проявлениях, различных ответах на лечение, различных патофизиологических особенностях и результатах, связанных с различными патогенетическими

механизмами, которые приводят к множественным фенотипам БА [6]. Фенотипы БА включают группы пациентов, характеризующихся сходными клиническими или биологическими особенностями [6] . БА с ранним началом, как правило, имеет аллергический фенотип и до сих пор изучалась наиболее широко . Распространенность БА у взрослых увеличивается из-за старения населения . Этот фенотип БА можно разделить на два основных типа с учетом наличия эозинофильного воспаления или аллергической сенсибилизации

Фенотипы в патогенезе бронхиальной астмы

Как правило только одних наблюдаемых характеристик болезни недостаточно из-за множества перекрывающихся симптомов заболевания, поэтому важно понимание конкретных патофизиологических механизмов, лежащих в основе БА . В связи с этим был разработан новый термин — эндотипы БА, которые определяются специфическими патофизиологическими механизмами на молекулярном и клеточном уровнях [5] . Некоторые авторы предлагают разделение на эндотипы в соответствии с цитологией мокроты, другие используют клинические и молекулярные единицы для описания эндотипов БА, но большинство авторов согласны с тем, что астму можно разделить на две группы: БА с высоким уровнем Th2 и БА с низким уровнем Th2, или не Т2-БА [2, 4, 6]. Наиболее часто используется классификация БА: ^2-высокий и Th2-низкий, поскольку она наиболее полезна при выборе лечения — доступная таргетная терапия БА направлена на ^-высокомолекулярный путь .

Одно из первых представлений об эндотипиро-вании БА было основано на понимании доминантного CD4+ Т-клеточного ответа. Реакция CD4+ Т-клеток при БА гетерогенна и состоит из множества подгрупп, которые соответствуют основным воспалительным механизмам определенного подтипа БА. С момента открытия классических субпопуляций CD4+ Т-клеток (субпопуляции Th1 и Th2) — более 30 лет назад — было признано, что клетки Th2 являются основным фактором эозинофильного воспаления дыхательных путей, продуцируя большие количества интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 . Четверть века назад S . Wenzel, et al . разделили кортикостероид-зависимую астму на два разных подтипа на основании наличия эозинофилии дыхательных путей: Ш-высокий (эозинофильный) и Ш-низкий (неэозинофильный), что является наиболее устоявшейся классификацией эндотипов БА [7].

Сравнительно недавно было получено значительное количество доказательств того, что лимфоциты врожденного иммунитета группы 2 (англ . : innate lymphoid cells, ILC-2) также играют не менее важную роль в иммунных реакциях второго типа . Лимфоциты врожденного иммунитета представляют собой семейство лимфоцитов с отрицательной линией дифференцировки, которые

отличаются от Т- и В-клеток и не участвуют в классической антиген-специфической активации . Тем не менее, лимфоциты врожденного иммунитета являются мощными продуцентами прототипов цитокинов второго типа . Хотя они широко распространены в тканях, ИС-2 особенно высоки в тканях дыхательных путей и продуцируют большие количества ИЛ-5 и ИЛ-13 в ответ на алармины, медиаторы, высвобождаемые эпителиальными клетками в ответ на стрессоры, такие как инфекция или воспаление . При БА ИС-2, по-видимому, играют раннюю и ключевую роль в усилении ответов второго типа в дыхательных путях. Таким образом, все чаще признается, что врожденный иммунитет играет ведущую роль в патофизиологии БА со сложными взаимосвязями между врожденным и адаптивным иммунитетом . Клетки ТИ2 и ИС-2 являются первичными регуляторами иммунитета 2 типа и экспрессируют основной фактор транскрипции ЭАТАЗ (ЭЛТЛ-связывающий белок), который регулирует выработку цитокинов 2 типа . Следовательно, воспаление с высоким уровнем ТИ2 альтернативно обозначается как воспаление типа 2 (или ТИ2), чтобы учесть роль других иммунных клеток, участвующих в воспалении дыхательных путей ТИ2 .

Характеристика основных фенотипов бронхиальной астмы

Долгое время считалось, что БА проявляется двумя основными фенотипами: неатопической или «внутренней» астмой и атопической или «внешней» астмой. Атопическая БА с ранним началом наиболее распространена в детском и юношеском возрасте, после чего в старших возрастных группах преобладает неатопи-ческая форма. Дополнительные фенотипы БА были определены с использованием подхода, основанного на гипотезах, который классифицировал пациентов в широкие категории на основе одной переменной, включая тяжесть заболевания, триггеры симптомов, возраст начала заболевания, характер воспаления, обострения и обструкцию дыхательных путей [5, 7] . Основное ограничение этого подхода возникло из-за того, что категории не могли различать группы, и многие из них перекрывались

Напротив, более современные подходы использовали методологию системной биологии, которая смягчает влияние исторически предвзятых представлений . В этих кластерных анализах применялись алгоритмы, которые объединяют влияние нескольких взаимодействующих компонентов в больших когортах для описания и прогнозирования клинических фенотипов, а также молекулярных механизмов БА . Хотя были обнаружены различия в кластерах, возник консенсус по конкретным подмножествам . Они включают две основные группы: группы с высоким уровнем ТИ2 и группы без высокого уровня ТИ2 [8, 9].

Тип 2 (П2) — основной эндотип БА. Это эндо-тип, управляемый иммунным ответом типа 2, состоит из сложного взаимодействия нескольких отдельных патофизиологических механизмов (рис . 1). Эндотип ТЬ2-высокой БА включает в себя несколько

родственных подтипов как у детей, так и у взрослых Поскольку большинство новых биологических методов лечения нацелены на цитокины ТИ2, мы попытаемся очертить патофизиологию БА ТИ2 в контексте соответствующих цитокинов и других молекулярных мишеней.

Рис. 1. Молекулярные механизмы патогенеза бронхиальной астмы группы пациентов с высоким уровнем ^2.

Примечания: ИЛ — интерлейкин; "Ш клетки — Т-хелперы типа 2.

Нарушение регуляции эпителиального барьера способствует перемещению аллергенов, загрязнений воздуха и вирусов, что приводит к высвобождению аларминов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (англ. : thymic stromal lymphopoietin, TSLP), интерлейкины ИЛ-25 и ИЛ-33 . Стромальный лимфопоэтин тимуса стимулирует дендритные клетки, чтобы индуцировать дифференцировку наивных Т-клеток в клетки Th2. Клетки Th2 активируют В-клетки через ИЛ-4 для дифференцировки в плазматические клетки, которые генерируют иммуноглобулины E, необходимые для ответа тучных клеток на аллергены Алармины ИЛ-25 и ИЛ-33 могут активировать лимфоциты врожденного иммунитета группы 2,

тучные клетки, эозинофилы и базофилы Активированные лимфоциты врожденного иммунитета группы 2, как и клетки Th2, продуцируют ИЛ-5 и ИЛ-13 ИЛ-5 способствует дифференцировке и выживанию эозинофилов. ИЛ-13, ИЛ-4 и медиаторы воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов влияют на гиперреактивность дыхательных путей, гипертрофию гладких мышц и ремоделирование дыхательных путей. Дегрануляция эозинофилов приводит к выделению цистеиниллейкотриенов, эозинофильных катионных белков, нейротоксина эозинофильного происхождения, пероксидазы эозинофилов, главного щелочного белка, простаглан-динов D2 (англ . : prostaglandins D2, PGD2) .

Патофизиологические механизмы эндотипа Th2

Алармины. Врожденный иммунный путь берет начало в эпителии дыхательных путей, который, как теперь известно, является динамическим регулятором иммунных ответов при БА с высокой степенью Th2 . У большинства больных БА наблюдается нарушение регуляции эпителиального барьера нарушением межклеточных плотных контактов . Снижение целостности барьера, вызванное повреждением эпителия дыхательных путей, играет неотъемлемую роль в патогенезе БА, облегчая доступ аллергенов и микробов к стро-мальной ткани . Кроме того, аллергены, содержащие протеазу, такие как клещи домашней пыли, способны непосредственно разрушать барьерные структуры . Интересно, что эпителиальные клетки дыхательных путей могут действовать как сигнальные клетки, которые позволяют обнаруживать микробные и немикробные агенты, включая аллергены, посредством врожденных рецепторов распознавания патогенных образов . Эпителиальные клетки быстро реагируют на стимулы с высвобождением цитокинов, называемых аларми-нами, которые затем распространяются в результате адаптивных иммунных путей 2 типа

Алармины представляют собой медиаторы эпителиального происхождения, включая TSLP, а также интерлейкины классов ИЛ-25 и ИЛ-33 . Эти цитокины инициируют множественные сигнальные пути в ответ на инфекцию и вызванное аллергеном воспаление . В то время как ИЛ-33 и ИЛ-25 в основном активируют ILC-2, TSLP активирует антигенпрезентирующие клетки, типичными представителями которых являются дендритные клетки (англ. : dendritic cells, DC), для стимулирования иммунитета типа 2 путем активации Т-клеток и В-клеток [10]. Отмечено, что ген ИЛ-33 был тесно связан с тяжелыми обострениями БА с ранним началом и вызывал ремоделирование дыхательных путей при тяжелом рефрактерном заболевании [11] . Исследования последовательно демонстрировали расширенную экспрессию этих маркеров в дыхательных путях больных БА по сравнению со здоровыми людьми, и эта экспрессия коррелировала с тяжестью заболевания [12] . Чтобы показать непосредственную роль в патогенезе БА, повышенная транскрипция этих цитокинов была продемонстрирована в ткани дыхательных путей при биопсии легких у пациентов с БА после воздействия аллергена и участвует в отсроченных аллергических реакциях [12] .

Алармины затем служат для активации ILC-2, которые являются клетками с отрицательными линиями и лишены поверхностных маркеров лимфоцитов и антиген-специфических рецепторов . После стимуляции они являются мощными продуцентами ИЛ-5 и ИЛ-13 и, таким образом, вызывают ранний иммунный

ответ 2 типа [13] . Следует отметить, что ИС-2 продуцируют в 10 раз больше ИЛ-5 и ИЛ-13 по сравнению с активированными клетками ТИ2 и таким образом ИС-2 являются важным источником этих цитокинов для усиления ответа ТИ2 [14]. Их открытие привело к изменению номенклатуры с БА с высоким уровнем ТИ2 (подразумевалось, что эти цитокины являются исключительными продуктами клеток ТИ2) на тип 2 . Недавние данные также подтверждают роль ИС-2 в ремоделировании и восстановлении поврежденных структур воздухоносных путей при БА, раскрывая новую потенциальную терапевтическую мишень, воздействующую на процесс ремоделирования [15] .

Цитокины П2. БА с высоким уровнем ТИ2 обычно сопровождается эозинофильным воспалением Патофизиологические и воспалительные процессы при ТЬ2-высокой БА представлены повышенным уровнем цитокинов 2 типа: ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 и ТБЬР . Наиболее важными клетками при этом типе БА являются хелперные клетки ТИ2 СР4+, которые секретируют эти цитокины и активируют другие врожденные и адаптивные иммунные клетки, базофилы, тучные клетки, В-клетки [6]. В дыхательных путях лимфоциты врожденного иммунитета 2 типа (ИС-2) особенно важны для генерации воспалительных реакций 2 типа путем продукции ИЛ-5 и ИЛ-13 [6]. ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-13 являются наиболее важными эозинофильными цитокинами и действуют как стимуляторы эозинофильной продукции, экструзии костного мозга, факторов пролиферации и дифференцировки [16] . Они участвуют в созревании эозинофилов в кровотоке, а также в рекрутировании и активации в легких. ИЛ-25, ИЛ-33 и ТБЬР являются «аларминовыми» цитокинами, участвующими в активации эозинофи-лов, а также в гиперреактивности и ремоделировании дыхательных путей Все эти активированные клетки продуцируют воспалительные молекулы, которые закрепляют и расширяют воспалительный процесс в дыхательных путях, вызывая тяжелый бронхоспазм [16] .

Клинически ТЬ2-высокое воспаление коррелирует с атопическим (аллергическим) заболеванием и высоким уровнем эозинофилов в крови и дыхательных путях. В настоящее время доступная биологическая терапия БА зарезервирована для БА с высоким ТИ2 и нацелена на молекулы аллергии 1дЕ и эозинофильные интерлейкины (ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-13, ТБЬР) . Измерение цитокинов в образцах крови (сыворотка, выдыхаемый воздух, мокрота, моча) может улучшить текущий диагностический алгоритм и обеспечить более подробный профиль заболевания пациента и индивидуальный подход к выбору терапии

Антигенраспознающие дендритные клетки индуцируют экспрессию рецепторов ТИ2 в присутствии главного фактора транскрипции ОАТА-3 . ТИ2-клетки стимулируют иммунитет 2-го типа посредством

секреции цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, что проявляется высокими титрами IgE-антител и эозинофилией . В настоящее время известно, что клетки памяти Th2 все еще могут быть источником этих прототипических цитокинов даже в отсутствие взаимодействий хелперов CD4+ с DC при неаллергической БА с высоким Th2 [17] .

ИЛ-13 и ИЛ-4 способствуют гиперэкспрессии бокаловидных клеток, увеличению секреции слизи, а также гиперреактивности дыхательных путей. Однако, только ИЛ-4 способен стимулировать индукцию клеток Th2, поскольку Т-клетки не связывают ИЛ-13 . ИЛ-4 является преобладающим цитокином, который управляет дифференцировкой клеток Th2 и продукцией нижестоящих цитокинов, включая ИЛ-5 и ИЛ-13, а также активацией В-клетками переключения изотипа IgE Кроме того, цитокины Th2 обладают фиброзоген-ными свойствами и стимулируют дополнительное ре-моделирование дыхательных путей за счет активации фибробластов ИЛ-5 играет ключевую роль в стимулировании дифференцировки и созревания предшественников эозинофилов в костном мозге, а также в их последующей мобилизации и выживании . ИЛ-5 также поддерживает развитие других клеток типа 2, включая тучные клетки и базофилы [15].

Эозинофильное воспаление. Эозинофилы являются кардинальным типом клеток, ассоциированных с БА 2 типа, и оказывают плейотропное действие на различные воспалительные клетки . Большое количество эозинофилов привлекается к месту воспаления с помощью хемокинов, которые реагируют на триггеры через рецепторы, экспрессируемые на эозинофилах. Они обладают способностью синтезировать и хранить цитотоксические белки во внутриклеточных гранулах. При стимуляции они высвобождают множество медиаторов воспаления, включая цитокины ИЛ-13 и ИЛ-5, хемокины, медиаторы гранул, а также цистеиниллей-котриены . Цитотоксические белки эозинофилов включают главный щелочной белок (англ : major alkaline protein, MBP), эозинофильную пероксидазу (англ. : eosinophil peroxidase, ЕРх), эозинофильный катионный белок (англ . : eosinophilic cationic protein, ECP) и нейро-токсин, полученный из эозинофилов (англ . : eosinophil-derived neurotoxin, EDN) .

Эозинофилы также активируют бронхиальные фибробласты за счет продукции профиброзотических факторов и, таким образом, связаны с особенностями ремоделирования, в частности, с утолщением базаль-ной мембраны Их воспалительные факторы поддерживают сократительную способность гладких мышц дыхательных путей и препятствуют их расслаблению [18]. Цистеиниллейкотриены являются мощными брон-хоконстрикторами, которые способствуют продукции ILC-2 цитокинов типа 2, действуя в синергии с ИЛ-33, и дополнительно стимулируют порочный круг, который характеризует воспаление Th2 .

Лаброциты и базофилы. Лаброциты (тучные клетки) и базофилы играют патогенную роль при аллергии . Эти клетки экспрессируют на своей поверхности высокоаффинный рецептор 1дЕ и активируются перекрестным связыванием 1дЕ, а также ИЛ-33 [19] . Интересно, что тучные клетки являются резидентными в тканях, но базофилы переносятся кровью и часто рекрутируются в ткани, где они достигают окончательного статуса активации . Таким образом, было показано, что содержание базофилов повышено в стенках бронхов при БА высокой степени ТИ2, вероятно, из-за усиления воспаления При активации как тучные клетки, так и базофилы секретируют гистаминовые и липидные медиаторы — Р002 и цистеиниллейкотриены, тогда как триптаза и протеазы являются уникальными для тучных клеток [20]. Что еще более интересно, было показано, что базофилы секретируют ИЛ-4, который непосредственно модулирует функцию ИС-2 [21] наряду с другими ролями в дифференцировке В-клеток . Тканевые базофилы тесно связаны с аллергическими заболеваниями, и было показано, что медиаторы, се-кретируемые тучными клетками и базофилами, коррелируют с тяжестью заболевания при БА [21] .

Реагиновые антитела. Сывороточный 1дЕ используется в качестве суррогатного маркера атопии. Специфический 1дЕ, который вырабатывается в ответ на воздействие аллергена, связывается со своим высокоаффинным рецептором, наиболее заметно экс-прессирующимся на тучных клетках, и низкоаффинным рецептором СЭ23+ на антиген-презентирующей клетке В дополнение к опосредованию реакции гиперчувствительности немедленного типа при аллергической БА за счет активации тучных клеток, аллерген-специфические IдЕ также индуцируют реакцию замедленной фазы, характеризующуюся массовым притоком эозинофилов и других воспалительных клеток . Он также облегчает презентацию антигена за счет усиленного поглощения антигена В-клетками и дендритными клетками. Более того, недавние данные, демонстрирующие экспрессию высокоаффинных рецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей, указывают на то, что 1дЕ может играть непосредственную роль в патогенезе ремоделирования дыхательных путей [22]. Таким образом, 1дЕ может быть косвенно связан с ремоделированием дыхательных путей при тяжелой БА . Наконец, продолжающаяся 1дЕ-зависимая активация тучных клеток может вызывать усиление повреждения сосудов и инфильтрацию воспалительными клетками, что также может способствовать ремодели-рованию дыхательных путей .

Простагландин D2. При БА с высоким ТИ2, тучные клетки продуцируют Р002, который вызывает вазодилатацию и повышенную проницаемость сосудов . Тучные клетки с высоким уровнем Р002 строго предсказывают плохо контролируемую БА с высоким

Th2 и связаны с более тяжелым заболеванием Сообщалось о значительно более высокой концентрации PGD2 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с тяжелой БА по сравнению с астмой легкой и средней степени тяжести, и это является важным предиктором тяжелой БА [23] Точно так же рецепторы PGD2, экспрессируемые на клетках Th2, экспрессируют-ся на эозинофилах, ILC-2 и эпителии с максимальной экспрессией в образцах биопсии бронхов пациентов у тяжелых больных БА [23]

Классификация ^2-высоких фенотипов бронхиальной астмы

Фенотипы с высоким уровнем Th2 были разделены на три группы: аллергическая БА с ранним началом, эозинофильная БА с поздним началом и респираторное заболевание, обостряемое аспирином. Клинические характеристики этих групп описаны вместе с доказательствами клинических коррелятов, которые могут привести к потенциальной этиологии групп с высоким уровнем Th2

Аллергическая бронхиальная астма с ранним началом. Раннее начало или «внешняя» аллергическая БА является архетипическим фенотипом БА . Клиническая картина варьирует от легкой до тяжелой, и не выяснено, является ли тяжелая БА результатом эволюции более легкой формы или вместо этого возникает de novo как тяжелый тип в детстве [2]. Этот фенотип отличается от неатопической БА с высоким Th2 положительными кожными пробами на аллергию и повышенным уровнем сывороточного специфического IgE . Важно отметить, что само по себе наличие повышенного общего или специфического IgE является специфическим признаком аллергической БА, поскольку тесты на аллергию могут быть положительными у 50% населения в целом . В остальном мало что известно о точной роли врожденных и адаптивных иммунных клеток, особенно при ранней аллергической астме по сравнению с другими формами не-атопической БА с высоким уровнем Th2

Эозинофильная бронхиальная астма с поздним началом. Подмножество больных с высоким уровнем Th2 и началом заболевания во взрослом возрасте имеют отчетливый глюкокортикоид-резистентный эо-зинофильный фенотип с неизвестным молекулярным механизмом [1] . Воспаление дыхательных путей Th2 не уменьшается при терапии ингаляционными корти-костероидами примерно у половины больных БА, эти пациенты старше и имеют более тяжелую астму [2, 4] с фиксированной обструкцией дыхательных путей . Подавляющее большинство этих пациентов имеют комор-бидный хронический риносинусит с полипами носа, который обычно предшествует развитию БА . Этот фенотип обычно характеризуется выраженной эозинофилией

в крови и мокроте, рефрактерной к лечению ингаляционными или пероральными кортикостероидами. Как правило, нет признаков атопии, но БА характеризуется интенсивным продуцированием ИЛ-5 и ИЛ-13 . Некоторые из этих пациентов имеют нейтрофилез мокроты в дополнение к эозинофилии, что связано с взаимодействием Th2 и Th17 [3] . Эти пациенты, как правило, также имеют нормальный или повышенный уровень общего IgE в сыворотке, но, вероятно, с более низким этиопатогенетическим значением . Распознавание этого фенотипа может быть показанием к более ранней эскалации терапии .

Аспириновая бронхиальная астма. Подгруппой описанного выше фенотипа с поздним началом является аспириновая БА, характеризующаяся астмой, хроническим риносинуситом с полипами носа и респираторными реакциями, индуцированными ингибитором циклооксигеназы-1. Хотя механизмы, лежащие в основе аспириновой БА, полностью не выяснены, ее развитие, по-видимому, зависит от нарушения регуляции метаболизма арахидоновой кислоты и продукции цистеиниллейкотриенов . Простагландины E2 (англ. : prostaglandins E2, PGE2) имеют решающее значение для ингибирования активации ILC-2, тучных клеток и эозинофилов Потеря гомеостатической экспрессии PGE2 устраняет отрицательную обратную связь на пути 5-липоксигеназы и, таким образом, усиливает конститутивный синтез цистеиниллейкотриенов .

Аспирин является мощным ингибитором цикло-оксигеназы 1 и 2 типов . Ингибирование циклоокси-геназы смещает метаболизм арахидоновой кислоты с циклооксигеназного на липооксигеназный путь . Результатом этого воспалительного каскада является подавление остаточного гомеостатического PGE2 и кульминация в гиперпродукции цистеиниллейкотри-енов тучными клетками, эозинофилами и макрофагами Эта аберрантная продукция цистеиниллейкотриенов опосредуется лейкотриен-С4-синтазой . Цистеиниллей-котриены, включая лейкотриен C4, являются мощными бронхоконстрикторами, ответственными за большинство симптомов аспириновой БА .

Для обеспечения принципа индивидуального подхода в персонализированной медицине крайне важным является поиск комбинаций измеримых маркеров фенотипа с высоким уровнем Th2, которые помогут исследователям и клиницистам в более точной оценке заболевания

Омики. Как упоминалось выше, фенотипы БА являются продуктом взаимодействия генов и окружающей среды, и эти процессы могут быть выражены в виде измеримых маркеров — метаболомов. Геномные, транскриптомные и протеомные исследования астмы начались недавно и продолжаются до сих пор На сегодняшний день известно шесть маркеров экспрессии генов Th2: щелочная фосфатаза,

тканенеспецифический изофермент, кристаллический белок Шарко-Лейдена, карбоксипептидаза A3, хемокиновый рецептор 2 и дезоксирибонуклеаза-l . Экспрессия этих генов связана с лучшим ответом на ингаляционные кортикостероиды и может помочь в различении эндотипов астмы [24]. Текущие протеом-ные исследования бронхоальвеолярного лаважа выявили новые молекулярные факторы (интерферон-Y, фактор роста тромбоцитов В, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей ß, лиганд 27-го хемокина, лиганд 7-го хемокина, пептид, активирующий соединительную ткань III, гранулоцитарно-макрофагальный коло-ниестимулирующий фактор, трипсин-2, катепсин G, арсенит-устойчивый белок-транспортер, простатический специфический антиген-2 и др .), которые повышены у пациентов с тяжелой астмой по сравнению с пациентами с легкой или умеренной астмой . Измерение этих воспалительных цитокинов в дыхательных путях может подтвердить патологические пути и, возможно, обнаружить новые возможные цели терапии [25].

МикроРНК. В последние несколько лет, с появлением полногеномных ассоциативных исследований и обнаружением путей и генов, представляющих интерес для БА, предметом исследования были малые РНК, участвующие в регуляции генов (микроРНК) [26] . Опосредованная микроРНК модификация экспрессии генов начинается с транскрипции интронов в первичные микроРНК (пре-микроРНК), которые затем далее процессируются в предшественники микроРНК и зрелые микроРНК . Затем зрелые микроРНК способны взаимодействовать с микроРНК с различными эффектами на клеточную функцию [27] Несколько микроРНК (например, миР-21, миР-135a, миР-142, миР-143, миР-146b, миР-193b и миР-223, миР-365, миР-375, миР-452, миР-1165-3р) характерны для различных заболеваний с выраженной ТЬ2-активностью, что было доказано как на моделях человека, так и на мышах [28]. Кроме того, микроРНК также можно использовать в качестве дискриминационного фактора для диагностики БА Одной из наиболее распространенных проблем в клинической практике является дифференциальная диагностика БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) . Это может быть затруднительно в случае тяжелой астмы, когда присутствует перманентное ремоделирование дыхательных путей. В статье D . Lacedonia, et al . было показано, что микроРНК-145 и микроРНК-338, полученные из мокроты, могут быть использованы для дифференциации пациентов с БА от пациентов с ХОБЛ или с перекрестом астма-ХОБЛ [29]. Другое потенциальное использование микроРНК заключается в определении активности заболевания . Иногда наличие ремиссии БА установить нелегко, и отчасти это зависит от точности информации, полученной от пациентов . При измерении уровней экспрессии микроРНК можно выявить персистирующую астму

даже при отсутствии других клинических данных [30] . Интересно, что профиль микроРНК можно использовать и для того, чтобы отличить БА в стадии ремиссии от полностью здоровых людей (проблема, которая иногда возникает при первичном посещении пульмонолога), для прогнозирования пациентов со склонностью к обострению заболевания и тех, кто позитивно реагируют на кортикостероиды, а также на другие часто используемые лекарства [31] . В конечном счете, общей целью всех этих исследований является понимание путей, ведущих к возникновению БА, и создание новых терапевтических методов, которые уже были доказаны на животных моделях [32].

Периостин. Имеющиеся данные показывают, что матрицеллюлярный белок — периостин участвует во многих основных биологических процессах, таких как пролиферация клеток, инвазия и ангиогенез [33] В последние десятилетия количество исследований периостина быстро растет, вероятно, в связи с широким спектром функций периостина . Белок также принимает участие в сложных патофизиологических механизмах, участвующих в воспалительных процессах и привлечении эозинофилов при БА, ремоделировании дыхательных путей и развитии фенотипа Th2 [33] . Периостин был локализован в отложениях субэпителиальной фиброзной ткани у пациентов с БА, а уровни периостина были связаны с повышением уровня ИЛ-13 [33] . Исследование на мышиной модели, проведенное J. Bentley, et al . обнаружило, что периостин играет решающую роль в гиперреактивности дыхательных путей [34] .

Дипептидилпептидаза-4. Дипептидилпепти-даза-4 экспрессируется в различных клетках легких, но ее роль в развитии БА у человека неясна . В моделях на крысах дипептидилпептидазу-4 можно обнаружить в бронхоальвеолярном лаваже и коррелировать с воспалением дыхательных путей [16, 26] . Исследования дипептидилпептидазы-4 у людей ограничены; предполагается, что ИЛ-13 стимулирует выработку дипептидилпептидазы-4 и, подобно периостину, ди-пептидилпептидаза-4 может быть измерена в сыворотке и может использоваться в качестве ориентира для индукции анти-интерлейкин-13-терапии [16, 26] Ряд исследований не обнаружили связи между дипеп-тидилпептидазой-4 и другими маркерами БА [16, 26].

Остеопонтин. Остеопонтин представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый несколькими иммунными клетками и эпителиальными клетками. Его можно обнаружить при Thl-опосредованных заболеваниях легких, таких как легочный фиброз и гранулематозные заболевания, но недавно была обнаружена его роль в Th2-воспалительном, аллергическом ответе [25] . Он играет важную роль в миграции эозинофилов и активации тучных клеток в дыхательных путях и может быть обнаружен в образцах сыворотки и дыхательных путей

больных БА по сравнению со здоровыми людьми . Результаты использования остеопонтина для оценки тяжести астмы противоречивы . Необходимы дальнейшие исследования [25] .

Индуцированная мокрота. Целый ряд исследований продемонстрировали пользу индуцированной мокроты для диагностики БА и показали, что нормализация эозинофильного воспаления дыхательных путей коррелирует с лучшим контролем БА с уменьшением числа обострений и госпитализаций . Техника индуцированной мокроты, которая позволяет неинвазивно собирать клетки дыхательных путей, считается золотым стандартом для определения воспалительного фенотипа БА [35] . Отмечено, что по сравнению с малогрануло-цитарным фенотипом эозинофильный, нейтрофильный и смешанный гранулоцитарный фенотипы характеризовались более низкой функцией легких [35] . Эозинофильный фенотип демонстрировал более высокую частоту атопии, более высокие уровни IgE, более высокую гиперреактивность бронхов к метахолину, более высокие уровни фракционного выдыхаемого оксида азота (англ . : fraction expiratory nitric oxide, FeNO) и более низкий контроль над астмой по сравнению с малогра-нулоцитарным [36] . Независимыми предикторами высокого количества эозинофилов в мокроте (> 3%) были процент эозинофилов в крови, низкий индекс Генслера (объем форсированного выдоха за первую секунду/форсированная жизненная емкость легких), высокий уровень FeNO и уровень IgE . Пороговое значение 220/мм3 или 3% для эозинофилов крови равнозначно концентрации FeNO 50 мкг/л для определения присутствия количества эозинофилов в мокроте > 3% [35] . Эозинофилы в мокроте > 3% позволяют различать эозинофильный и нейтрофильный, смешанный или малогранулоци-тарный фенотип БА [37]. Использование эозинофилии крови как таковой в качестве признака эозинофильной астмы затруднено из-за ежедневных колебаний эозинофилов в крови, независимо от лечения [22]. В исследовании I . Agache, et al . показано, что стимуляция клеток TSLP приводит к образованию более высоких количеств ИЛ-5 и ИЛ-13 по сравнению с ИЛ-4, что оценивается как лучшие предикторы эозинофилии в крови с хорошей воспроизводимостью при повторном тестировании через 6 недель [5]

Эозинофильная пероксидаза высвобождается из активированных эозинофилов и может использоваться в качестве диагностического и динамического маркера БА, поскольку его уровни повышены в мокроте, мазках из носа и глотки у пациентов с неконтролируемой астмой и снижаются после антиэозинофильной терапии [6]

Анализ выдыхаемого воздуха. Около 10% пациентов не могут предоставить адекватные образцы для адекватного выполнения индуцированной мокроты [38]. Анализ конденсата выдыхаемого воздуха — это

простой неинвазивный метод взятия проб материала из дыхательных путей. Он позволяет анализировать летучие и нелетучие частицы, включая цитокины, лейкотриены, продукты оксида азота и перекись водорода . Уровни перекиси водорода, нитрата и 8-изопро-стана повышены, а pH снижен у пациентов с БА, что может коррелировать с низким контролем БА и тяжестью заболевания . Они уменьшаются после индукции терапии кортикостероидами. В исследовании V . Plaza, et al . было показано, что анализ летучих органических соединений в носу может надежно различать воспалительные фенотипы дыхательных путей у пациентов с астмой со схожими клиническими проявлениями [38] . Также это было показано в другой работе, где газовая хроматография-масс-спектрометрия использовалась для различения эозинофильных и неэози-нофильных фенотипов астмы, а также нейтрофильных фенотипов от ненейтрофильных фенотипов с большой точностью, даже лучше, чем это можно было бы сделать с помощью подсчета эозинофилов в мокроте или измерения FeNO [39] .

Температуру можно измерить в выдыхаемом воздухе, так как жар является одним из признаков воспаления Больные астмой имеют более высокую температуру выдыхаемого воздуха по сравнению со здоровыми людьми; исследования пороговых значений продолжаются [38] . По мнению экспертов, анализ выдыхаемого воздуха является одним из важнейших патофизиологических признаков астмы будущего . К сожалению, он до сих пор используется только в рамках исследований [40] .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По мере того, как все больше и больше типов врожденных и адаптивных иммунных клеток и цитокинов идентифицируются как важные факторы, вызывающие бронхиальную астму, становится очевидным, что определения эндотипа бронхиальной астмы все еще изменчивы и продолжают развиваться .

На данный момент, в связи с доступностью терапии, нацеленной на цитокины Th2, и идентификацией относительно простых биомаркеров, связанных с воспалением Т2, подход состоит в том, чтобы разделить пациентов на пациентов с бронхиальной астмой с высоким Th2 и низким Th2. Недавние достижения позволили глубже понять молекулярные механизмы, лежащие в основе резистентности к глюкокортикоидам, ремоделирования тканей и обострений заболевания . Подход типа омики был полезен для понимания молекулярных механизмов бронхиальной астмы с высоким и низким Th2 .

Гетерогенное динамическое сочетание нарушения регуляции иммунного ответа, хронического воспаления, ремоделирования тканей и гиперреактивности

пораженных тканей определяет сложность патогенеза бронхиальной астмы, что может указывать на новые эндотипы, имеющие отношение к пациентам с ТИ2 . Точная интерпретация результатов этих исследований потребует тщательной клинической характеристики для планирования клинических испытаний и разработки новых биологических методов лечения

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Бяловский Ю. Ю. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование; Глотов С. И. — сбор

материала, написание текста; Ракитина И. С. — сбор материала, написание текста; Ермачкова А. Н. — сбор материала, написание текста. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. This article was not supported by any external sources of funding. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: Yu. Yu. Byalovskiy — research concept and design, text writing, editing; S. I. Glotov — collection of material, writing the text; I. S. Rakitina — collection of material, writing the text; A. N. Ermachkova — collecting material, writing the text. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2023 [Интернет]. Доступно по: https://gina sthma.org/wp-content/uploads/2023/05/GINA-2023-Full-Report-2023-WMS.pdf. Ссылка активна на 01 февраля 2023.

2. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., и др. Бронхиальная астма. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению // Пульмонология. 2022. Т. 32, № 3. С. 393-447. doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-3-393-447

3. The Global Asthma Report 2022 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2022. Vol. 26, Suppl. 1. P. 1-104. doi: 10.5588/ijtld.22.1010

4. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. 2021 [Интернет]. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2. Ссылка активна на 01 февраля 2023.

5. Agache I., Akdis C.A. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases // J. Clin. Invest. 2019. Vol. 129, No. 4. P. 1493-1503. doi: 10.1172/jci124611

6. Chung K.F. Precision medicine in asthma: linking phenotypes to targeted treatments // Curr. Opin. Pulm. Med. 2018. Vol. 24, No. 1. P. 4-10. doi: 10.1097/mcp.0000000000000434

7. Wenzel S.E., Schwartz L.B., Langmack E.L., et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160, No. 3. P. 1001-1008. doi: 10.1164/ajrccm.160.3.98121 10

8. Shaw D.E., Sousa A.R., Fowler S.J., et al.; U-BIOPRED Study Group. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort // Eur. Respir. J. 2016. Vol. 46, No. 5. P. 1308-1321. doi: 10.1 183/13993003.00779-2015

9. Loza M.J., Djukanovic R., Chung K.F., et al. Validated and longitudinally stable asthma phenotypes based on cluster analysis of the ADEPT study // Respir. Res. 2016. Vol. 17, No. 1. P. 165. doi: 10.1186/ s12931-016-0482-9

10. Chung K.F., Dixey P., Abubakar-Waziri H., et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma // Chin.

Med. J. (Engl). 2022. Vol. 135, No. 10. P. 1141-1155. doi: 10.1097/ cm9.0000000000001990

11. Guo Z., Wu J., Zhao J., et al. IL-33 promotes airway remodeling and is a marker of asthma disease severity // J. Asthma. 2014. Vol. 51, No. 8. P. 863-869. doi: 10.3109/02770903.2014.921 196

12. Al-Sajee D., Sehmi R., Hawke T.J., et al. The expression of IL-33 and TSLP and their receptors in asthmatic airways following inhaled allergen challenge // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018. Vol. 198, No. 6. P. 805-807. doi: 10.1164/rccm.201712-2468le

13. Yang Q., Ge M.Q., Kokalari B., et al. Group 2 innate lymphoid cells mediate ozone-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137, No. 2. P. 571-578. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.037

14. Chen R., Smith S.G., Salter B., et al. Allergen-induced Increases in Sputum Levels of Group 2 Innate Lymphoid Cells in Subjects with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017. Vol. 196, No. 6. P. 700-712. doi: 10.1164/rccm.201612-2427oc

15. Hirose K., Iwata A., Tamachi T., et al. Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway // Immunol. Rev. 2017. Vol. 278, No. 1. P. 145-161. doi: 10.1111/imr.12540

16. Syabbalo N. Biomarkers for Diagnosis and Management of Eosinophilic Asthma // Ann. Clin. Med. Res. 2020. Vol. 1, No. 1. P. 1003.

17. Guo L., Huang Y., Chen X., et al. Innate immunological function of TH2 cells in vivo // Nat. Immunol. 2015. Vol. 16, No. 10. P. 1051-1059. doi: 10.1038/ni.3244

18. Persson C. Lysis of primed eosinophils in severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 132, No. 6. P. 1459-1460. doi: 10.1016/j.jaci.2013.09.036

19. Cayrol C., Girard J.-P. Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family // Immunol. Rev. 2018. Vol. 281, No. 1. P. 154-168. doi: 10.1111/imr.12619

20. Fanning L.B., Boyce J.A. Lipid mediators and allergic diseases // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013. Vol. 111, No. 3. P. 155-162. doi: 10.1016/j.anai.2013.06.031

21. Kim B.S., Wang K., Siracusa M.C., et al. Basophils promote innate lymphoid cell responses in inflamed skin // J. Immunol. 2014. Vol. 193, No. 7. P. 3717-3725. doi: 10.4049/jimmunol.1401307

22. Samitas K., Delimpoura V., Zervas E., et al. Anti-IgE treatment, airway inflammation and remodelling in severe allergic asthma: current knowledge and future perspectives // Eur. Respir. Rev. 2015. Vol. 24, No. 138. P. 594-601. doi: 10.1 183/16000617.00001715

23. Fajt M.L., Gelhaus S.L., Freeman B., et al. Prostaglandin D2 pathway up regulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 131, No. 6. P. 1504-1512. doi: 10.1016/j.jaci.2013.01.035

24. Buchheit K.M., Cahill K.N., Katz H.R., et al. Thymic stromal lympho-poietin controls prostaglandin D2 generation in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137, No. 5. P. 1566-1576.e5. doi: 10.1016/j.jaci.2015.10.020

25. Kuruvilla M.E., Lee F.E.-H., Lee G.B. Understanding Asthma Pheno-types, Endotypes, and Mechanisms of Disease // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019. Vol. 56, No. 2. P. 219-233. doi: 10.1007/s12016-018-8712-1

26. James B., Milstien S., Spiegel S. ORMDL3 and allergic asthma: From physiology to pathology // J. Allergy Clin. Immunol. 2019. Vol. 144, No. 3. P. 634-640. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.023

27. Pua H.H., Ansel K.M. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma // Curr. Opin. Immunol. 2015. Vol. 36. P. 101-108. doi: 10.1016/j.coi.2015.07.006

28. Yu X., Wang M., Li L., et al. MicroRNAs in atopic dermatitis: A systematic review // J. Cell. Mol. Med. 2020. Vol. 24, No. 11. P. 5966-5972. doi: 10.1111/jcmm.15208

29. Lacedonia D., Palladino G.P., Foschino-Barbaro M.P., et al. Expression profiling of miRNA-145 and miRNA-338 in serum and sputum of patients with COPD, asthma, and asthma-COPD overlap syndrome phenotype // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017. Vol. 12. P. 1811-1817. doi: 10.2147/copd.s130616

30. Boudewijn I.M., Roffel M.P., Vermeulen C.J., et al. A Novel Role for Bronchial MicroRNAs and Long Noncoding RNAs in Asthma Remission // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020. Vol. 202, No. 4. P. 614-618. doi: 10.1164/rccm.201908-1610le

31. Li X., Ye S., Lu Y. Long non-coding RNA NEAT1 overexpression associates with increased exacerbation risk, severity, and inflammation, as well as decreased lung function through the interaction with microRNA-124 in asthma // J. Clin. Lab. Anal. 2020. Vol. 34, No. 1. P. e23023. doi: 10.1002/jcla.23023

32. Ramelli S.C., Gerthoffer W.T. MicroRNA Targets for Asthma Therapy // Adv. Exp. Med. Biol. 2021. Vol. 1303. P. 89-105. doi: 10.1007/978-3-030-63046-1_6

33. Li W., Gao P., Zhi Y., et al. Periostin: Its role in asthma and its potential as a diagnostic or therapeutic target // Respir. Res. 2015. Vol. 16, No. 1. P. 57. doi: 10.1186/s12931-015-0218-2

34. Bentley J.K., Chen Q., Hong J.Y., et al. Periostin is required for maximal airways inflammation and hyperresponsiveness in mice // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol. 134, No. 6. P. 1433-1442. doi: 10.1016/j.jaci.2014.05.029

35. Schleich F.N., Manise M., Sele J., et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: Predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation // BMC Pulm. Med. 2013. Vol. 13. P. 11. doi: 10.1 186/1471-2466-13-1 1

36. Zaihra T., Walsh C.J., Ahmed S., et al. Phenotyping of difficult asthma using longitudinal physiological and biomarker measurements reveals significant differences in stability between clusters // BMC Pulm. Med. 2016. Vol. 16, No. 1. P. 74. doi: 10.1186/s12890-016-0232-2

37. Korevaar D.A., Westerhof G.A., Wang J., et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: A systematic review and meta-analysis // Lancet Respir. Med. 2015. Vol. 3, No. 4. P. 290-300. doi: 10.1016/s2213-2600(15)00050-8

38. Plaza V., Crespo A., Giner J., et al. Inflammatory Asthma Phenotype Discrimination Using an Electronic Nose Breath Analyzer // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2015. Vol. 25, No. 6. P. 431-437.

39. Van der Schee M.P., Palmay R., Cowan J.O., et al. Predicting steroid responsiveness in patients with asthma using exhaled breath profiling // Clin. Exp. Allergy. 2013. Vol. 43, No. 11. P. 1217-1225. doi: 10.1111/cea.12147

40. Pavord I., Bahmer T., Braido F., et al. Severe T2-high asthma in the biologics era: European experts' opinion // Eur. Respir. Rev. 2019. Vol. 28, No. 152. P. 190054. doi: 10.1 183/16000617.0054-2019

REFERENCES

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2023 [Internet]. Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/05/GINA-2023-Full-Report-2023-WMS.pdf. Accessed: 2023 February 01.

2. Chuchalin AG, Avdeev SN, Aisanov ZR, et al. Federal guidelines on diagnosis and treatment of bronchial asthma. Pulmonologiya. 2022;32(3):393-447. (In Russ). doi: 10.18093/0869-0189-2022-32-3393-447

3. The Global Asthma Report 2022. Int J Tuberc Lung Dis. 2022;26(Suppl 1): 1-104. doi: 10.5588/ijtld.22.1010

4. Klinicheskiye rekomendatsii. Bronkhial'naya astma. 2021 [Internet]. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2. Accessed: 2023 February 01. (In Russ).

5. Agache I, Akdis CA. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. J Clin Invest. 2019;129(4):1493-503. doi: 10.1172/jci124611

6. Chung KF. Precision medicine in asthma: linking phenotypes to targeted treatments. Curr Opin Pulm Med. 2018;24(1 ):4-10. doi: 10.1097/mcp.0000000000000434

7. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(3):1001-8. doi: 10.1164/ajrccm.160.3.98121 10

8. Shaw DE, Sousa AR, Fowler SJ, et al.; U-BIOPRED Study Group. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur Respir J. 2016;46(5): 1308-21. doi: 10.1 183/13993003.00779-2015

9. Loza MJ, Djukanovic R, Chung KF, et al. Validated and longitudinally stable asthma phenotypes based on cluster analysis of the ADEPT study. Respir Res. 2016;17(1):165. doi: 10.1186/s12931-016-0482-9

10. Chung KF, Dixey P, Abubakar-Waziri H, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma.

Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1 141-55. doi: 10.1097/cm9.0000000 000001990

11. Guo Z, Wu J, Zhao J, et al. IL-33 promotes airway remodeling and is a marker of asthma disease severity. J Asthma. 2014;51(8):863—9. doi: 10.3109/02770903.2014.921196

12. Al-Sajee D, Sehmi R, Hawke TJ, et al. The expression of IL-33 and TSLP and their receptors in asthmatic airways following inhaled allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):805-7. doi: 10.1164/rccm.201712-2468le

13. Yang Q, Ge MQ, Kokalari B, et al. Group 2 innate lymphoid cells mediate ozone-induced airway inflammation and hyperrespon-siveness in mice. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137(2):571 —8. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.037

14. Chen R, Smith SG, Salter B, et al. Allergen-induced Increases in Sputum Levels of Group 2 Innate Lymphoid Cells in Subjects with Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(6):700-12. doi: 10.1164/ rccm.201612-2427oc

15. Hirose K, Iwata A, Tamachi T, et al. Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway. Immunol Rev. 2017;278(1): 145-61. doi: 10.1111/imr.12540

16. Syabbalo N. Biomarkers for Diagnosis and Management of Eosinophilic Asthma. Ann Clin Med Res. 2020;1(1):1003.

17. Guo L, Huang Y, Chen X, et al. Innate immunological function of TH2 cells in vivo. Nat Immunol. 2015;16(10):1051-9. doi: 10.1038/ni.3244

18. Persson C. Lysis of primed eosinophils in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(6):1459-60. doi: 10.1016/j.jaci.2013.09.036

19. Cayrol C, Girard J-P. Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family. Immunol Rev. 2018;281(1):154-68. doi: 10.1111/ imr.12619

20. Fanning LB, Boyce JA. Lipid mediators and allergic diseases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;1 1 1 (3):155-62. doi: 10.1016/j.anai. 2013.06.031

21. Kim BS, Wang K, Siracusa MC, et al. Basophils promote innate lymphoid cell responses in inflamed skin. J Immunol. 2014; 193(7): 3717-25. doi: 10.4049/jimmunol.1401307

22. Samitas K, Delimpoura V, Zervas E, et al. Anti-IgE treatment, airway inflammation and remodelling in severe allergic asthma: current knowledge and future perspectives. Eur Respir Rev. 2015; 24(138):594-601. doi: 10.1 183/16000617.00001715

23. Fajt ML, Gelhaus SL, Freeman B, et al. Prostaglandin D(2) pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-12. doi: 10.1016/j. jaci.2013.01.035

24. Buchheit KM, Cahill KN, Katz HR, et al. Thymic stromal lympho-poietin controls prostaglandin D2 generation in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137(5):1566-76.e5. doi: 10.1016/j.jaci.2015.10.020

25. Kuruvilla ME, Lee FE-H, Lee GB. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(2):219-33. doi: 10.1007/s12016-018-8712-1

26. James B, Milstien S, Spiegel S. ORMDL3 and allergic asthma:

From physiology to pathology. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):634-40. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.023

27. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-8. doi: 10.1016/j.coi.2015.07.006

28. Yu X, Wang M, Li L, et al. MicroRNAs in atopic dermatitis: A systematic review. J Cell Mol Med. 2020;24(11):5966-72. doi: 10.1111/ jcmm.15208

29. Lacedonia D, Palladino GP, Foschino-Barbaro MP, et al. Expression profiling of miRNA-145 and miRNA-338 in serum and sputum of patients with COPD, asthma, and asthma-COPD overlap syndrome phenotype. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1811-7. doi: 10.2147/copd.s130616

30. Boudewijn IM, Roffel MP, Vermeulen CJ, et al. A Novel Role for Bronchial MicroRNAs and Long Noncoding RNAs in Asthma Remission. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(4):614-8. doi: 10.1164/ rccm.201908-1610le

31. Li X, Ye S, Lu Y. Long non-coding RNA NEAT1 overexpression associates with increased exacerbation risk, severity, and inflammation, as well as decreased lung function through the interaction with microRNA-124 in asthma. J Clin Lab Anal. 2020;34(1):e23023. doi: 10.1002/jcla.23023

32. Ramelli SC, Gerthoffer WT. MicroRNA Targets for Asthma Therapy. Adv Exp Med Biol. 2021;1303:89-105. doi: 10.1007/978-3-030-63046-1_6

33. Li W, Gao P, Zhi Y, et al. Periostin: Its role in asthma and its potential as a diagnostic or therapeutic target. Respir Res. 2015;16(1):57. doi: 10.1186/s12931-015-0218-2

34. Bentley JK, Chen Q, Hong JY, et al. Periostin is required for maximal airways inflammation and hyperresponsiveness in mice. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(6):1433-42. doi: 10.1016/j.jaci.2014.05.029

35. Schleich FN, Manise M, Sele J, et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: Predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulm Med. 2013;13:11. doi: 10.1186/1471-2466-13-11

36. Zaihra T, Walsh CJ, Ahmed S, et al. Phenotyping of difficult asthma using longitudinal physiological and biomarker measurements reveals significant differences in stability between clusters. BMC Pulm Med. 2016;16(1):74. doi: 10.1186/s12890-016-0232-2

37. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: A systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2015;3(4):290-300. doi: 10.1016/s2213-2600(15)00050-8

38. Plaza V, Crespo A, Giner J, et al. Inflammatory Asthma Phenotype Discrimination Using an Electronic Nose Breath Analyzer. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(6):431-7.

39. Van der Sche MP, Palmay R, Cowan JO, et al. Predicting steroid responsiveness in patients with asthma using exhaled breath profiling. Clin Exp Allergy. 2013;43(11):1217-25. doi: 10.1111/cea.12147

40. Pavord I, Bahmer T, Braido F, et al. Severe T2-high asthma in the biologics era: European experts' opinion. Eur Respir Rev. 2019;28(152):190054. doi: 10.1 183/16000617.0054-2019

ОБ АВТОРАХ

*Бяловский Юрий Юльевич, д.м.н., профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6769-8277; eLibrary SPIN: 6389-6643; е-mail: b_uu@mail.ru

Глотов Сергей Иванович, к.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4445-4480; eLibrary SPIN: 7524-9816; e-mail: sergeyglot@mail.ru

Ракитина Ирина Сергеевна, к.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9406-1765; eLibrary SPIN: 8427-9471; e-mail: rakitina62@gmail.com

Ермачкова Анна Николаевна;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2770-3414; eLibrary SPIN: 7073-2120; e-mail: anna.vyunova@bk.ru

AUTHOR'S INFO

*Yuriy Yu. Byalovskiy, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6769-8277; eLibrary SPIN: 6389-6643; e-mail: b_uu@mail.ru

Sergey I. Glotov, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4445-4480; eLibrary SPIN: 7524-9816; e-mail: sergeyglot@mail.ru

Irina S. Rakitina, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9406-1765; eLibrary SPIN: 8427-9471; e-mail: rakitina62@gmail.com

Anna N. Ermachkova;

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2770-3414; eLibrary SPIN: 7073-2120; e-mail: anna.vyunova@bk.ru

* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author