КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЛОЖНОЭФИРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БИМАТОПРОСТА
COMPOSITIONS AND METHODS FOR USING ESTER DERIVATIVES OF BIMATOPROST

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке истребуется приоритет предварительной заявки на патент США серийного №61442400, поданной 14 февраля 2011 года, описание которой включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к пролекарствам биматопроста, композициям, содержащим пролекарства биматопроста, и к применению пролекарств биматопроста.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Изомер биматопроста [(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-((S,Е)-3-гидрокси-5-фенилпент-1-енил)циклопентил)-N-этилгепт-5-енамид] (продаваемый под названием Lumigan компанией Allergen, Inc., Ирвайн, штат Калифорния) был первоначально разработан для лечения различных заболеваний или расстройств, включая глазную гипертензию и глаукому. Смотри патенты США №№5607978, 5688819, 6403649, 8017655.
[0004] Было замечено, что введение биматопроста приводит к гипертрихозу (то есть усиленному росту волос) в обработанных зонах. Действительно, к результатам введения биматопроста относится изменение дифференцировки, количества, длины, толщины, изгиба и пигментации.
[0005] Соответственно, существует необходимость в обеспечении производными биматопроста, включая пролекарства, которые помогают эффективно лечить различные заболевания или расстройства, такие как снижение внутриглазного давления, выпадение волос, воспалительные заболевания и расстройства кожи, а также уменьшают локальные жировые отложения. В настоящем документе представлены способы удовлетворения этих и других потребностей, существующих в данной области.
[0006] Полное содержание каждого патента или публикации, упоминаемых в настоящем документе, включено путем ссылки в полном объеме для всех целей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] В первом аспекте представлено соединение со структурой Формулы (I)
1
1a
2
2a
3
3a
1a
2a
3a
4
5
1
2
3
1
10
3
8
1
10
3
8
или его производное, изомер или энантиомер. R является водородом или RC(O)-. Rявляется водородом или RC(O)-. R является водородом или RC(O)-. R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом. R и Rнезависимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения по меньшей мере один из R, R и R не является водородом.
1
1a
2
2a
3
3a
1a
2a
3a
4
5
1
2
3
1
10
3
8
1
10
3
8
[0008] В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемое формообразующее средство и соединение со структурой Формулы (I) или его производное, изомер или энантиомер. R является водородом или RC(O)-. R является водородом или RC(O)-. R является водородом или RC(O)-. R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом. R и Rнезависимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, по меньшей мере, один из R, R и R не является водородом.
[0009] В другом аспекте представлен способ инициации роста волос.Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0010] В другом аспекте представлен способ снижения внутриглазного давления. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0011] В другом аспекте представлен способ лечения глаукомы. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0012] В другом аспекте представлен способ лечения воспалительного заболевания или патологии кожи. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0013] В другом аспекте представлен способ уменьшения жировой ткани (например, локальных жировых отложений). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0014] Варианты воплощения настоящего изобретения включают следующие.
[0015] Вариант воплощения изобретения 1. Соединение, имеющее формулу
или его производное, изомер или энантиомер;
1
1a
где R является водородом или RC(O)-;
2
2a
R является водородом или RC(O)-;
3
3a
R является водородом или RC(O)-;
1a
2a
3a
1
10
3
8
R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и
4
5
1
10
3
8
R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом;
1
2
3
однако при условии, что, по меньшей мере, один из R, R и R не является водородом.
1a
2a
3a
1
6
[0016] Вариант воплощения изобретения 2. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом.
1a
2a
3a
1
3
[0017] Вариант воплощения изобретения 3. Соединение по варианту воплощения изобретения 2, в котором R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом.
1a
2a
3a
1
[0018] Вариант воплощения изобретения 4. Соединение по варианту воплощения изобретения 3, в котором R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C алкилом.
1a
2a
3a
[0019] Вариант воплощения изобретения 5. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1 или 4, в котором R, R и R независимо являются метилом.
1a
2a
3a
3
8
[0020] Вариант воплощения изобретения 6. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
1a
2a
3a
3
8
[0021] Вариант воплощения изобретения 7. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1 или 6, в котором R, R и R независимо являются незамещенным С-C циклоалкилом.
1a
2a
3a
[0022] Вариант воплощения изобретения 8. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным арилом.
1a
2a
3a
[0023] Вариант воплощения изобретения 9. Соединение по варианту воплощения изобретения 8, в котором R, R и R независимо являются арилом.
1a
2a
3a
[0024] Вариант воплощения изобретения 10. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R, R и R независимо являются фенилом.
4
1
10
3
8
[0025] Вариант воплощения изобретения 11. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-10, в котором R является замещенным или незамещенным С-С алкилом, или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
4
1
6
[0026] Вариант воплощения изобретения 12. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-11, в котором R является замещенным или незамещенным C-С алкилом.
4
1
3
[0027] Вариант воплощения изобретения 13. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-12, в котором R является замещенным или незамещенным С-С алкилом.
4
2
[0028] Вариант воплощения изобретения 14. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-13, в котором R является замещенным или незамещенным С алкилом.
4
[0029] Вариант воплощения изобретения 15. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-14, в котором R является этилом.
4
3
8
[0030] Вариант воплощения изобретения 16. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-11, в котором R является замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
5
[0031] Вариант воплощения изобретения 17. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-16, в котором R является водородом.
[0032] Вариант воплощения изобретения 18. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, имеющее формулу
[0033] Вариант воплощения изобретения 19. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, имеющее формулу
[0034] Вариант воплощения изобретения 20. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, имеющее формулу
[0035] Вариант воплощения изобретения 21. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемое формообразующее средство и соединение, имеющее формулу
или его производное, изомер или энантиомер;
1
1a
где R является водородом или RC(O)-;
2
2a
R является водородом или RC(O)-;
3
3a
R является водородом или R(CO)-;
1a
2a
3a
1
10
3
8
R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и
4
5
1
10
3
8
R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом;
1
2
3
однако при условии, что по меньшей мере один из R, R и R не является водородом.
[0036] Вариант воплощения изобретения 22. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 21, отличающаяся тем, что указанное соединение имеет формулу
Формула (IVa)
Формула (IIIb)
или
Формула (IVb)
[0037] Вариант воплощения изобретения 23. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 22, отличающаяся тем, что указанным соединением является соединение формулы (IVb).
[0038] Вариант воплощения изобретения 24. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов воплощения изобретения 21-23, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является раствором, эмульсией, гелем или пеной.
[0039] Вариант воплощения изобретения 25. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов воплощения изобретения 21-23, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является локальной фармацевтической композицией.
[0040] Вариант воплощения изобретения 26. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является локальной эпидермальной фармацевтической композицией.
[0041] Вариант воплощения изобретения 27. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 21, отличающаяся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 2-17.
[0042] Вариант воплощения изобретения 28. Способ инициации формирования или роста волос у человека, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу:
или его производного, изомера или энантиомера;
1
1a
где R является водородом или RC(O)-;
2
2a
R является водородом или RC(O)-;
3
3a
R является водородом или RC(O)-;
1a
2a
3a
1
10
3
8
R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и
4
5
1
10
3
8
R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом;
1
2
3
однако при условии, что, по меньшей мере, один из R, R и R не является водородом; инициируя посредством этого рост волос.
[0043] Вариант воплощения изобретения 29. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от алопеции.
[0044] Вариант воплощения изобретения 30. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанный пациент нуждается в формировании и росте ресниц, бровей, волосяного покрова головы или тела.
[0045] Вариант воплощения изобретения 31. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанное введение является локальным введением.
[0046] Вариант воплощения изобретения 32. Способ по варианту воплощения изобретения 31, отличающийся тем, что указанное введение является локальным эпидермальным введением.
1a
2a
3a
1
6
[0047] Вариант воплощения изобретения 33. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-C алкилом.
1a
2a
3a
1
3
[0048] Вариант воплощения изобретения 34. Способ по варианту воплощения изобретения 33, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом.
1a
2a
3a
1
[0049] Вариант воплощения изобретения 35. Способ по варианту воплощения изобретения 34, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C алкилом.
1a
2a
3a
[0050] Вариант воплощения изобретения 36. Способ по варианту воплощения изобретения 35, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются метилом.
1a
2a
3a
3
8
[0051] Вариант воплощения изобретения 37. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
1a
2a
3a
3
8
[0052] Вариант воплощения изобретения 38. Способ по варианту воплощения изобретения 37, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются незамещенным С-C циклоалкилом.
1a
2a
3a
[0053] Вариант воплощения изобретения 39. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным арилом.
1a
2a
3a
[0054] Вариант воплощения изобретения 40. Способ по варианту воплощения изобретения 39, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются арилом.
1a
2a
3a
[0055] Вариант воплощения изобретения 41. Способ по варианту воплощения изобретения 40, отличающийся тем, что R, R и R независимо являются фенилом.
4
1
10
3
8
[0056] Вариант воплощения изобретения 42. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-41, отличающийся тем, что R является замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
4
1
6
[0057] Вариант воплощения изобретения 43. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-42, отличающийся тем, что R является замещенным или незамещенным C-С алкилом.
4
1
3
[0058] Вариант воплощения изобретения 44. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-43, отличающийся тем, что R является замещенным или незамещенным C-С алкилом.
4
2
[0059] Вариант воплощения изобретения 45. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-44, отличающийся тем, что R является замещенным или незамещенным С алкилом.
4
[0060] Вариант воплощения изобретения 46. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-45, отличающийся тем, что R является этилом.
4
3
8
[0061] Вариант воплощения изобретения 47. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-42, отличающийся тем, что R является замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
5
[0062] Вариант воплощения изобретения 48. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-47, отличающийся тем, что R является водородом.
[0063] Вариант воплощения изобретения 49. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанным соединением является
Формула (IVa)
Формула (IIIb)
Формула (IVb)
[0064] Вариант воплощения изобретения 50. Способ по варианту воплощения изобретения 49, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение Формулы (IVb).
[0065] Вариант воплощения изобретения 51. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-50, отличающийся тем, что указанная композиция является раствором, эмульсией, гелем или пеной.
[0066] Вариант воплощения изобретения 52. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-51, отличающийся тем, что указанное введение является локальным нанесением на веко, локальным нанесением на брови, локальным нанесением на кожу головы или локальным нанесением на тело.
[0067] Вариант воплощения изобретения 53. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-52, отличающийся тем, что указанное введение является локальным нанесением на кожу головы, и указанная композиция является пеной или гелем.
[0068] Вариант воплощения изобретения 54. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-53, отличающийся тем, что указанное введением является локальным нанесением на веко, и указанная композиция наносится щеточкой, находящейся в пробирке единичной дозы.
[0069] Вариант воплощения изобретения 55. Способ снижения внутриглазного давления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения со структурой Формулы (I)
или его производного, изомера или энантиомера;
где R
является водородом или R
C(O)-;
1
1a
2
2a
R является водородом или RC(O)-;
3
3a
R является водородом или RC(O)-;
1a
2a
3a
1
10
3
8
R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и
4
5
1
10
3
8
R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом;
1
2
3
однако при условии, что по, меньшей мере, один из R, R и R не является водородом; снижая посредством этого внутриглазное давление.
[0070] Вариант воплощения изобретения 56. Способ по варианту воплощения изобретения 55, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от повышенного внутриглазного давления или глаукомы.
[0071] Вариант воплощения изобретения 57. Способ по варианту воплощения изобретения 56, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от глаукомы.
[0072] Вариант воплощения изобретения 58. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 55-58, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 2-20.
[0073] Вариант воплощения изобретения 59. Способ лечения воспалительного кожного заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения со структурой Формулы (I)
или его производного, изомера или энантиомера;
1
1a
где R является водородом или RC(O)-;
2
2a
R является водородом или RC(O)-;
3
3a
R является водородом или RC(O)-;
1a
2a
3a
1
10
3
8
R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и
4
5
1
10
3
8
R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом;
1
2
3
однако при условии, что по, меньшей мере, один из R, R и R не является водородом; осуществляя посредством этого лечение кожного заболевания или расстройства.
[0074] Вариант воплощения изобретения 60. Способ по варианту воплощения изобретения 59, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от розовых угрей или покраснения из-за розовых угрей.
[0075] Вариант воплощения изобретения 61. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 59-60, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 2-20.
[0076] Вариант воплощения изобретения 62. Способ уменьшения локальных жировых отложений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения со структурой Формулы (I),
или его производного, изомера или энантиомера;
1
1a
где R является водородом или RC(O)-;
2
2a
R является водородом или RC(O)-;
3
3a
R является водородом или RC(O)-;
1a
2a
3a
1
10
3
8
R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом, замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и
4
5
1
10
3
8
R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом;
1
2
3
однако при условии, что по меньшей мере один из R, R и R не является водородом; снижая посредством этого локальное жировое отложение.
[0077] Вариант воплощения изобретения 63. Способ по варианту воплощения изобретения 62, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов 2-20.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0078] Фигура 1. На Фигуре 1А изображена гистограмма относительной концентрации Соединения IVa в зависимости от времени как функции от температуры и pH. Название группы ″Время 0″ относится к началу эксперимента. Названия групп ″25С″, ″40С″ и ″60С″ относятся к температурам инкубации. Для каждой группы pH (слева направо) составил pH 4 (без штриховки), pH 5 (горизонтальная штриховка), pH 6 (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол) и pH 7 (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол). На Фигуре 1В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от рН и температуры через 80 дней. Для каждой группы Фигуры 1В, температура (слева направо) составила 40°С (без штриховки) и 60°С (горизонтальная штриховка). Смотри Пример 1.
[0079] Фигура 2. На Фигуре 2А изображена гистограмма относительной концентрации Соединения IVb в зависимости от времени как функции от температуры и pH. Названия групп являются такими, как даны для Фигуры 1А. Для каждой группы pH (слева направо) составил pH 4 (без штриховки), pH 5 (горизонтальная штриховка), pH 6 (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол) и pH 7 (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол). На Фигуре 2В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры через 80 дней. Для каждой группы Фигуры 2В температура (слева направо) составила 40°С (без штриховки) и 60°С (горизонтальная штриховка). Смотри Пример 1.
[0080] Фигура 3. На Фигуре 3А изображена гистограмма относительной концентрации Соединения IIIb в зависимости от времени как функции от температуры и pH. Названия групп являются такими, как даны для Фигуры 1А. Для каждой группы рН (слева направо) составил pH 4 (без штриховки), pH 5 (горизонтальная штриховка), pH 6 (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол) и pH 7 (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол). На Фигуре 3В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры через 80 дней. Для каждой группы Фигуры 3В температура (слева направо) составила 40°С (без штриховки) и 60°С (горизонтальная штриховка). Смотри Пример 1.
[0081] Фигура 4. На Фигуре 4А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IIc; (D) 0,03% Соединение IIa; и (Е) 0,03% Соединение IIIa. На Фигуре 4В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 4А.
[0082] Фигура 5. На Фигуре 5А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IIId; и (D) 0,03% Соединение IVa. На Фигуре 5В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 5А.
[0083] Фигура 6: На Фигуре 6А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IVb; (D) 0,03% Соединение IIIb; (Е) 0,03% Соединение IVc; и (F) 0,03% Соединение IIIc. На Фигуре 6В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 6А.
[0084] Фигура 7: На Фигуре 7А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель (композиция А); (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IVa; (D) 0,03% Соединение IIIb; и (Е) 0,03% Соединение IVb. На Фигуре 7В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 7А.
[0085] Фигура 8: На Фигуре 8А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IIIb; и (D) 0,03% Соединение IVb. На Фигуре 8В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 8А.
[0086] Фигура 9: На Фигуре 9А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,3% биматопрост; (С) 0,1% биматопрост; (D) 0,03% биматопрост; и (Е) 0,03% Соединение IVa. На Фигуре 9В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 9А.
[0087] Фигура 10. На Фигурах 10А-10Е изображены микрофотографии носителя, 0,03% биматопроста, 0,03% Соединения IVa, 0,03% Соединения IIIb и 0,03% Соединения IVb, соответственно, полученные при оценке патологии модели отрастания шерсти на мышах. Смотри Пример 13.
[0088] Фигура 11. На Фигуре 11А изображена средняя концентрации биматопроста и Соединений IVa, IIIb и IVb в коже при фармакокинетической оценке модели отрастания шерсти на мышах. Идентификация исследуемых соединений представлена на 24-часовой отметке 1 дня, в следующем порядке (сверху вниз): биматопрост.Соединение IVb, Соединение IVa и Соединение IIIb. Смотри Пример 14. На Фигуре 11В изображена средняя концентрация биматопроста в эквивалентных временных точках.
[0089] Фигура 12. На Фигуре 12 изображено зависящее от времени образование биматопроста из Соединения IVa и Соединения IVb по результатам определения в коже человеческих трупов. Смотри Пример 15. Легенда: Соединение IVa (ромбы); Соединение IVb (треугольники).
[0090] Фигура 13. На Фигуре 13А изображена гистограмма кумулятивного общего количества в рецепторном растворе указанного соединения в диффузионной камере Франца. Смотри Пример 16. Для каждой группы порядок данных (слева направо) составил биматопрост (без штриховки). Соединение IVa (горизонтальная штриховка). Соединение IIIb (диагональная штриховка из нижнего левого угла в верхний правый угол) и Соединение IVb (диагональная штриховка из верхнего левого угла в нижний правый угол). На Фигуре 13В изображен проникающий поток указанного соединения в зависимости от времени.
[0091] Фигура 14. На Фигурах 14А-14С изображены гистограммы зависящего от времени появления биматопроста по результатам обнаружения в растворе рецепторной камеры, диффузионной камеры Франца. Смотри Пример 16. Соединения указаны в следующем порядке, слева направо: А (биматопрост); В (Соединение IVa), С (Соединение IIIb); и D (Соединение IVb). Временные точки: Фигура 14А (6 часов); Фигура 14 В (24 часа); Фигура 14С (48 часов). Легенда: введенная доза (без штриховки); метаболит (горизонтальная штриховка).
[0092] Фигура 15. На Фигуре 15А изображена гистограмма сохраняющегося количества указанного соединения в коже (в подкожном слое/эпидермисе/дерме) в анализе кожи человека ex vivo. На Фигуре 15 В изображена гистограмма удерживания агента в дерме кожи. Смотри Пример 16. Легенда: ″введенная доза″ (без штриховки); ″метаболит″ (горизонтальная штриховка). ″Введенная доза″ относится к введенному соединению. ″Метаболит″ относится к соединению, образовавшемуся в результате реакции анализа (например,гидролиза).
[0093] Фигура 16. На Фигуре 16А изображен стандартный эксплантированный образец кожи мыши, предназначенный для исследований, где Соединение IVa было нанесено дермальным введением. Смотри Пример 18. На Фигуре 16В изображены результаты MALDI-MS визуализации. Интенсивность каждого пикселя на Фигуре 16В отображает концентрацию Соединения IVa в соответствующей точке изображения, представленного на Фигуре 16А. Белый круг на Фигуре 16В указывает местоположение MALDI-MS анализа, изображенного на Фигуре 16С. На Фигуре 16С изображен иллюстративный масс-спектр области, указанной белым кругом на Фигуре 16В. Ось x: m/z; ось y: интенсивность массы. Каждый пиксель изображения Фигуры 16В имеет соответствующий масс-спектр, дающий значения количества биматопроста или другого введенного соединения, или его метаболита.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. Определения
[0094] Если не указано иное, то следующие термины, использованные в настоящем описании и формуле изобретения, определены для целей настоящей заявки и имеют следующие значения. Сокращения, использованные в настоящем документе, имеют свои стандартные значения в рамках химической и биологической науки. Химические структуры и формулы, представленные далее в настоящем документе, следует толковать в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.
1
10
[0095] Термин ″алкил″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную цепь, или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной (в настоящем документе упоминается как ″насыщенный алкил″), моно- или полиненасыщенной, и может включать двух- и поливалентные радикалы, имеющие указанное количество углеродных атомов (то есть C-C обозначает от одного до десяти атомов углерода). В некоторых вариантах воплощения изобретения все алкилы, указанные далее в качестве заместителя соединений, представленных в настоящем документе, являются насыщенными алкилами. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, среди прочего, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобное. Ненасыщенная алкиловая группа является группой, имеющей одну или несколько двойных или тройных связей. ″Алкокси″ является алкилом, присоединенным к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-). ″Алкилтио″ является алкилом, присоединенным к остальной части молекулы через серный линкер (-S-). ″Галоалкокси″ является алкокси, замещенным галогеном. Если галогеном является фтор, он упоминается в настоящем документе как ″фторалкокси″. Термин ″алкил″ включает насыщенный алкил, алкенил и алкинил. Насыщенный алкил может иметь от 1 до 10 или от 1 до 6 углеродных атомов. Термин ″алкенил″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь (например, содержащую от двух до десяти или от двух до шести атомов углерода), имеющую одну или несколько двойных связей. Примеры ненасыщенных алкиловых групп включают, без ограничений, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и тому подобное. Термин ″алкинил″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь (например, содержащую от двух до десяти или от двух до шести атомов углерода), имеющую одну или несколько тройных связей. Примеры алкиниловых групп включают, среди прочего, этинил, 1-й 3-пропинил, 3-бутинил и тому подобное.
2
[0096] ″Аминокарбонил″ обозначает радикал -CONRR′, где R независимо является водородом, незамещенным алкилом или алкилом, замещенным группой заместителя, а R′ является водородом, незамещенным алкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным циклоалкилалкилом, незамещенным арилом, незамещенным аралкилом, незамещенным гетероарилом, незамещенным гетероаралкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным гетероциклилалкилом или алкилом, замещенным группой заместителя, каждый из которых является таким, как описано в настоящем документе, и где ариловое, гетероариловое или гетероциклиловое кольцо, самостоятельно или как часть другой группы, например, аралкил, необязательно замещено одной, двумя или тремя группами заместителя. Аналогично, ″аминосульфонил″ обозначает радикал -SONRR′, где R и R′ являются такими, как описано для аминокарбонила.
2
2
2
2
[0097] Термин ″алкилен″, ″алкенилен″ и ″алкинилен″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из алкила, алкенила или алкинила, например, но, не ограничиваясь этим, метилен, этилен, -CHCHCHCH-, винилен и тому подобное.
2
[0098] Термин ″амино″, используемый в настоящем документе, обозначает -NH. Термин ″карбокси″, используемый в настоящем документе, обозначает -СООН (включая его фармацевтически приемлемые соли).
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
[0099] Термин ″гетероалкил″, самостоятельно или в комбинации с другим термином, обозначает, если не указано иное, устойчивую прямую или разветвленную цепь, или их комбинации, состоящие, по меньшей мере, из одного атома углерода и по, меньшей мере, одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из О, N, P, Si или S, и где атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(ы) О, N, Р и S, и Si могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкиловой группы или в положение, в котором алкиловая группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но, не ограничиваясь этим, -СН-СН-O-СН, -CH-CH-NH-CH, -СН-СН-NH-СН, -CH-S-СН-СН, -СН-СН, -S(O)-СН, -СН-СН-S(O)-СН, -СН=СН-O-СН, -Si(СН), -СН-СН=N-ОСН, -СН=СН-N(СН)-СН, -O-СН, -O-СН-СН и -CN. Последовательными могут быть не более двух гетероатомов, как, например, -СН-NH-О-СН. Аналогично, термин ″гетероалкилен″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, но, не ограничиваясь этим, -CH-CH-S-CH-CH- и -CH-S-CH-CH-NH-CH-. По отношению к гетероалкиленовым группам гетероатомы могут также занимать один или оба окончания цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Как описано выше, гетероалкиловые группы, при использовании в настоящем документе, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом.
n
[00100] Термины ″циклоалкил″ и ″гетероциклоалкил″, самостоятельно или в комбинации с другими терминами, представляют, если не указано иное, неароматические циклические разновидности ″алкила″ и ″гетероалкила″, соответственно (например, имеющие от 4 до 8 кольцевых атомов). Кроме того, относительно гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Гетероциклоалкилы могут включать один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S(O)′; где n′ является целым числом от 0 до 2, а остальные кольцевые атомы являются углеродом. Гетероциклоалкиловое или циклоалкиловое кольцо необязательно конденсировано с одним или несколькими ариловыми или гетероариловыми кольцами, описанными в настоящем документе (например, где ариловые или гетероариловые кольца являются моноциклическими). Гетероциклоалкиловое или циклоалкиловое кольцо, конденсированное с моноциклическим ариловым или гетероариловым кольцом, может упоминаться в настоящей заявке как ″бициклическое Гетероциклоалкиловое″ кольцо или ″бициклическое циклоалкиловое″ кольцо. Кроме того, один или два кольцевых атома углерода в гетероциклоалкиловом кольце могут быть необязательно заменены группой -СО-. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, без ограничений, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино, дигидроиндолил и тому подобное. Если Гетероциклоалкиловое кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две кольцевых двойных связи, при условии, что кольцо не является ароматическим. Если гетероциклоалкиловая группа содержит, по меньшей мере, один атом азота, оно может также упоминаться в настоящем документе как гетероциклоамино и является подмножеством гетероциклоалкиловой группы. Если гетероциклоалкиловая группа является насыщенным кольцом и не конденсирована с ариловым или гетероариловым кольцом, как описано выше, она может упоминаться в настоящем документе как насыщенный моноциклический гетероциклоалкил. Примеры циклоалкила включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобное. Примеры гетероциклоалкила включают, среди прочего, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобное. ″Циклоалкилен″ и ″гетероциклоалкилен″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.
n
[00101] ″Гетероциклоамино″, при использовании в настоящем документе, обозначает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу (например, имеющую от 4 до 8 кольцевых атомов), в которой один кольцевой атом или несколько (например, 2) являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)″; где n″ является целым числом от 0 до 2, а остальные кольцевые атомы являются углеродом, при условии, что по меньшей мере один из кольцевых атомов является азотом. Кроме того, один кольцевой атом углерода в гетероциклоамино-кольце или несколько (например, 2) могут быть необязательно заменены группой -СО-. Если гетероциклоамино-кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну кольцевую двойную связь или несколько (например, две), при условии, что кольцо не является ароматическим. Если не указано иное, то гетероциклоамино-кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями (например, независимо выбранными из насыщенного незамещенного алкила, гидроксила, насыщенного незамещенного алкокси, амино, насыщенного незамещенного алкиламино или насыщенного незамещенного диалкиламино). Гетероциклоамино является подмножеством гетероцикла, описанного выше.
1
4
[00102] Термины ″гало″ или ″галоген″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины как ″галоалкил″ включают моногалоалкил и полигалоалкил. Например, термин ″гало(С-С)алкил″ включает, среди прочего, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное.
[00103] Термин ″ацил″ обозначает -C(O)R, где R является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным гетероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом или замещенным или незамещенным гетероарилом.
[00104] Термин ″арил″ обозначает, если не указано иное, ароматический заместитель, который может быть однокольцевым или многокольцевым (предпочтительно, содержащим от 1 до 3 колец); он может быть конденсирован (то есть конденсированный кольцевой арил) или связан ковалентно. Конденсированный кольцевой арил относится к многокольцевым кольцам, конденсированным вместе, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является ариловым кольцом (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтйл или 4-бифенил). Термин ″гетероарил″ относится к ариловым группам (или кольцам), которые содержат один гетероатом или несколько (например, 4), выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы являются необязательно окисленными, а атом(ы) азота являются необязательно кватернизованными, а остальные кольцевые атомы являются углеродом. Гетероарил может быть одновалентным моноциклическим, бициклическим или трициклическим (например, моноциклическим или бициклическим) ароматическим радикалом, содержащим от 5 до 14 (например, от 5 до 10) кольцевых атомов, где один кольцевой атом или несколько (например, один, два или три, или четыре) являются гетероатомами, выбранными из N, О или S. Примеры включают, без ограничений, тиенил, изоиндолил, бензоксазолил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазо-пил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Так, термин ″гетероарил″ включает конденсированные кольцевые гетероариловые группы (то есть несколько колец, конденсированных вместе, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). 5,6-Конденсированный кольцевой гетероарил относится к двум кольцам, конденсированным вместе, где одно кольцо имеет 5 членов, а другое кольцо имеет 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероариловым кольцом. Аналогично, 6,6-конденсированный кольцевой гетероарил относится к двум кольцам, конденсированным вместе, где одно кольцо имеет 6 членов, и другое кольцо имеет 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероариловым кольцом. 6,5-Конденсированный кольцевой гетероарил относится к двум кольцам, конденсированным вместе, где одно кольцо имеет 6 членов, а другое кольцо имеет 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо является гетероариловым кольцом. Гетероариловая группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом. ″Арилен″ и ″гетероарилен″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно.
[00105] Термины ″арилалкил″ и ″гетероарилалкил″ включают такие радикалы, в которых ариловая группа или гетероариловая группа присоединена к алкиловой группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и тому подобное), включая такие алкиловые группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) заменен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и тому подобное).
[00106] Термин ″оксо″, используемый в настоящем документе, обозначает кислород, который связан двойной связью с атомом углерода. Термин ″карбонил″, используемый в настоящем документе, относится к группе -С(O)-.
[00107] Символ ″″, как принято в данной области, указывает на точку присоединения заместителя.
[00108] ″Необязательный″ или ″необязательно″ обозначает, что описанное далеесобытие или обстоятельство может иметь место, но не обязательно, и что это описание включает случаи, в которых это событие или обстоятельство имеют место, и случаи, в которых их нет. Например, ″гетероциклоалкиловая группа, необязательно замещенная алкиловой группой″ означает, что указанный алкил может присутствовать не обязательно, и это описание включает ситуации, где указанная гетероциклоалкиловая группа замещена алкиловой группой, и ситуации, где указанная гетероциклоалкиловая группа не замещена алкилом.
2
1
4
[00109] Термин ″алкилсульфонил″, при использовании в настоящем документе, обозначает фрагмент, имеющий формулу -S(O)-R′, где R′ является алкиловой группой, описанной выше. R′ может иметь определенное количество атомов углерода (например, ″C-C алкилсульфонил″).
[00110] Каждый из описанных выше терминов (например, ″алкил″, ″гетероалкил″, ″арил″ и ″гетероарил″) включают замещенные и незамещенные формы указанных радикалов, если не указано иное.
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
3
[00111] Заместители для алкиловых и гетероалкиловых радикалов (включая группы, зачастую упоминаемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть одним или несколькими из множества групп, выбранных из следующих, без ограничений: -OR′, =O, =NR′, =N-OR′, =NR′R″, -SR′, -галоген, -SiR′R″R″′, -OC(O)R′, -C(O)R′, -COR′, -CONR′R″, -OC(O)NR′R″, -NR″C(O)R′, -NR′-C(O)NR′R″′, -NR″C(O)R′, -NR′-C(NR′R″R″′)=NR″″, -NR-C(NR′R″)=NR″″, -S(O)R′, -S(O)R′, -S(O)NR′R″, -NRSOR′, -CN и -NO в количестве, варьирующемся от нуля до (2m′+1), где m′ является общим количеством углеродных атомов в таком радикале. R′, R″, R′″ и R″″, каждый независимо, относятся к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, арилу, замещенному 1-3 галогенами), замещенным или незамещенным алкиловым, алкокси или тиоалкокси-группам, или арилалкиловым группам. Если соединение настоящего изобретения включает более одной группы R, например, каждая группа R независимо выбирается как каждая группа R′, R″, R′″ и R″″, когда присутствует более одной из этих групп. Если R′ и R″ присоединены к одному атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR′R″ включает, без ограничений, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше рассмотрения заместителей специалистам в данной области понятно, что термин ″алкил″ включает группы, содержащие атомы углерода, связанные с группами, отличными от водородных групп, такие как галоалкил (например, -CF и -CHCF) и ацил (например, -С(O)СН, -С(O)CF, -С(O)CHOCH и тому подобное).
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
[00112] Аналогично заместителям, описанным для алкилового радикала, заместители для арилйвых и гетероариловых групп варьируются и могут быть выбраны, например, из следующего: галогена, -OR′, -NR′R″, -SR′, -галогена, -SiR′R″R′″, -OC(O)R′, -C(O)R′ -COR′, -CONR′R″, -OC(O)NR′R″, -NR″C(O)R′, -NR′-C(O)NR′R″, -NR″C(O)R′, -NR-C(NR′R″R′″)=NR″″, -NR′-C(NR′R″)=NR′″, -S(O)R′, -S(O)2R′, -S(O)NR′R″, -NR′SOR′, CN и -NO, -R′, N, -CH(Ph), фтор(С-С)алкокси и фтор(С- С)алкила, в количестве, варьирующемся от нуля до общего количества открытых валентностей ароматической кольцевой системы; и где R′, R″, R′″ и R″″, предпочтительно, независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение настоящего изобретения включает более одной группы R, например, каждая из групп R независимо выбрана как каждая группа R′, R″, R′″ и R″″, если присутствует более одной из этих групп.
q
2
r
2
2
s
d
2
2
[00113] Два из заместителей у соседних атомов арилового или гетероарилового кольца могут необязательно образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR′)-U-, где Т и U независимо являются -NR-, -O-, -CRR′- или одинарной связью, a q является целым числом от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арилового или гетероарилового кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -А-(СН)-В-, где А и В независимо являются -CRR′-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)NR′- или одинарной связью, а г является целым числом от 1 до 4. Одна из двойных связей нового кольца, образованного таким образом, может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арилового или гетероарилового кольца могут быть заменены заместителем формулы -(CRR′)-X′-(C″R′″)-, где s и d независимо являются целыми числами от 0 до 3, а X′ является -O-, -NR′-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или -S(O)NR′-. Заместители R, R′, R″ и R′″ являются, предпочтительно, независимо выбранными из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
[00114] Если не указано иное, то термин ″гетероатом″ или ″кольцевой гетероатом″ включает кислород (О), азот (N), серу (S), фосфор (Р) и кремний (Si).
[00115] ″Группа заместителя″, при использовании в настоящем документе, обозначает группу, выбранную из следующих фрагментов:
2
3
2
[00116] (А) -ОН, -NH, -SH, -CN, -CF, -NO, оксо, галоген, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил и
[00117] (В) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из следующих:
2
3
2
[00118] (i) оксо, -ОН, -NH, -SH, -CN, -CF, -NO, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
[00119] (ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из следующих:
2
3
2
[00120] (а) оксо, -ОН, -NH, -SH, -CN, -CF, -NO, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
3
2
[00121] (b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из оксо, -ОН, -NH2, -SH, -CN, -CF, -NO, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.
1
20
4
8
[00122] ″Заместитель ограниченного размера″ или ″группа заместителя ограниченного размера″, при использовании в настоящем документе, обозначает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для ″группы заместителя″, в которой каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным С-С алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-20-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C-C циклоалкилом, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 4-8-членным гетероциклоалкилом.
1
8
5
7
[00123] ″Низший заместитель″ или ″группа низшего заместителя″, при использовании в настоящем документе, обозначает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для ″группы заместителя″, в которой каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным C-C алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C-C циклоалкилом, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 5-7-членным гетероциклоалкилом.
[00124] Если не указано иное, термин ″производное″ в контексте соединения, описанного в настоящем документе, относится к соединению, полученному химической модификацией, например, связыванием одной или нескольких групп заместителей, описанных в настоящем документе.
[00125] Термин ″фармацевтически приемлемые соли″ включает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональности, то соли присоединения оснований могут быть получены взаимодействием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством заданного основания, как неразбавленного, так и в соответствующем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или аналогичные соли. Если соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональности, то соли присоединения кислот могут быть получены взаимодействием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством заданной кислоты, как неразбавленной, так и в соответствующем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, азотная, угольная, однозамещенная угольная, фосфорная, однозамещенная фосфорная, двухзамещенная фосфорная, серная, однозамещенная серная, йодоводородная или фосфорная кислота и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислота и тому подобное. Смотри, например, Berge et al., ″Pharmaceutical Salts″, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Дополнительную информацию о соответствующих фармацевтически приемлемых солях можно найти в книге Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17 издание. Mack Publishing Company, Истон, 1985 год, которая включена в настоящий документ путем ссылки. Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат и основную, и кислотную функциональность, что позволяет превращать эти соединения в соли присоединения оснований или кислот.
[00126] Таким образом, соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде солей. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области.
[00127] Нейтральные формы соединений настоящего изобретения, предпочтительно, восстанавливают путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях.
[00128] Термин ″пролекарство″ используется в соответствии со своим обычным стандартным значением и обозначает соединения, для которых перед получением фармакологического эффекта необходимо химическое или ферментативное превращение для высвобождения активного исходного лекарства in vivo.
[00129] Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные центры и/или геометрические изомеры. Соединения настоящего изобретения, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением материалов. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы входят в рамки настоящего изобретения, если специально не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. Все возможные таутомеры и цис- и трансизомеры, в виде индивидуальных форм и их смесей, входят в рамки настоящего изобретения. Кроме того, при использовании в настоящем документе, термин алкил включает все возможные изомерные формы алкиловой группы, несмотря на то, что представлены лишь некоторые примеры. Более того, если циклические группы, такие как арил, гетероарил, гетероциклоалкил, являются замещенными, то они включают все позиционные изомеры, несмотря на то, что представлены лишь некоторые примеры. Более того, все полиморфные формы, включая аморфную форму и гидраты соединений, описанных в настоящем документе, входят в рамки настоящего изобретения.
[00130] Некоторые соединения настоящего изобретения имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры входят в рамки настоящего изобретения, как и энантиомеры. Соединения настоящего изобретения не включают соединения, которые, как известно в данной области, являются слишком неустойчивыми для их синтеза и/или выделения.
3
125
14
[00131] Соединения настоящего изобретения могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов у одного или нескольких атомов, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (Н), йод-125 (I) или углерод-14 (С). Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или не радиоактивные, входят в рамки настоящего изобретения.
7
7
7
7′
7″
7″′
7
7′
[00132] Если заместитель соединения, представленного в настоящем документе, является ″R-замещенным″ (например, R-замещенным), это означает, что заместитель является замещенным одной или несколькими указанными группами R (например, R), в зависимости от ситуации. Каждый случай заместителя может быть разным. В некоторых вариантах воплощения изобретения заместитель замещен только одной из названных групп R. Каждый из пронумерованных заместителей R, представленных в настоящем документе, может альтернативно упоминаться штриховым номером, таким как один штрих (′), два штриха (″), три штриха (′″) и так далее. Например, R может альтернативно упоминаться как R, R, R и так далее. Если не указано иное, то штриховой номер заместителя R соответствует тому же определению, что и сам заместитель R, однако штриховой номер заместителя R необязательно отличается от самого заместителя R, если оба они находятся в соединении, описанном в настоящем документе. Например, R и R, если не указано иное, независимо выбраны из определения одной группы Маркуша.
[00133] ″Фармацевтически приемлемый носитель″ или ″фармацевтически приемлемое формообразующее средство″ обозначает носитель или формообразующее средство, которое применимо для получения фармацевтической композиции, которая обычно является безопасной, нетоксичной и не является биологически или иным образом нежелательной, и включает носитель или формообразующее средство, приемлемое для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей. ″Фармацевтически приемлемый носитель/формообразующее средство″, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, включает как одно такое формообразующее средство, так и более.
[00134] Термин ″лечить″ или ″лечение″ относится к любому признаку успеха при лечении или улучшении повреждения, патологии или состояния, включая любые объективные или субъективные параметры, такие как смягчение; ремиссия; уменьшение симптомов или лучшая переносимость пациентом повреждения, патологии или состояния; замедление скорости дегенерации или ухудшения; уменьшение степени изнурения в конечной точке дегенерации; улучшение физического или психического самочувствия пациента. Лечение или улучшение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах; включая результаты физического обследования, нейропсихиатрические тесты и/или психиатрическую оценку. Например, некоторые способы, представленные в настоящем документе, успешно лечат рак, снижая заболеваемость раком, замедляя его рост или вызывая ремиссию рака.
[00135] ″Эффективное количество″ соединения является количеством, достаточным для содействия лечению, предупреждению или снижению симптома или симптомов заболевания. При упоминании в контексте лечения заболевания ″эффективное количество″ может также упоминаться как ″терапевтически эффективное количество″. ″Уменьшение″ симптома или симптомов (и грамматические эквивалентны этого выражения) обозначают уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или исключение симптома(ов). ″Профилактически эффективное количество″ лекарства является количеством лекарства, которое при введении субъекту обладает заданным профилактическим действием, например, предупреждая или замедляя возникновение (или рецидив) заболевания, расстройства или состояния, или снижая вероятность возникновения (или рецидива) заболевания, расстройства или состояния, или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно достигается при введении одной дозы и может возникать только после введения серии доз. Следовательно, профилактически эффективное количество может быть введено за один прием или несколько.
[00136] Термин ″локальный″ в контексте способов, описанных в настоящем документе, в обычном понимании относится к введению соединения или фармацевтической композиции, которая включена в соответствующий фармацевтический носитель и вводится в локальную зону лечения организма субъекта. Соответственно, термин ″локальная фармацевтическая композиция″ включает такие фармацевтические формы, в которых соединение вводится наружным способом путем прямого контакта с зоной локального лечения, например, глазами или кожей. Термин ″локальная глазная фармацевтическая композиция″ относится к фармацевтической композиции, применимой для введения непосредственно в глаза. Термин ″локальная эпидермальная фармацевтическая композиция″ относится к фармацевтической композиции, применимой для введения непосредственно в эпидермальный слой кожи, например, веко, бровь, кожу головы или тела. Термин ″локальное введение″ относится к наружному применению путем прямого контакта с локальной зоной лечения. Термин ″локальное эпидермальное введение″ относится к наружному применению путем прямого контакта с эпидермисом. Термин ″локальное глазное введение″ относится к наружному применению путем прямого контакта с глазами.
[00137] Способ введения на кожу может включать ″локальное введение на веко″, которое относится к нанесению на веко и, особенно на ту часть века, из которой растут ресницы. Способы введения на кожу дополнительно включают ″локальное введение на брови″, которое относится к нанесению на бровь (то есть выступ над глазом), из которой растут брови. Способы введения на кожу дополнительное включают ″локальное введение на кожу головы″, которое относится к нанесению непосредственно на кожу головы. Способы введения на кожу дополнительно включают ″локальное введение на тело″, которое относится к нанесению непосредственно на части тела, за исключением кожи головы.
[00138] Стандартные фармацевтические формы для этой цели включают мази, линименты, кремы, шампуни, лосьоны, пасты, гели, спреи, аэрозоли и тому подобное, и они могут наноситься с помощью пластырей или пропитанных повязок, в зависимости от части тела, подлежащей лечению. Термин ″мазь″ охватывает композиции (включая кремы) на масляной, водорастворимой и эмульсионной основе, например, петролатум, ланолин, полиэтиленгликоли, а также их смеси.
[00139] Термин ″формирование и рост волос″ в обычном понимании относится формированию и росту волос. Соответственно, формирование и рост волос и ″рост волос″ используются в настоящем документе синонимично.
II. Соединения
[00140] В первом аспекте представлено соединение со структурой Формулы (I)
1
1a
2
2a
3
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
4
5
1
2
3
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
или его производное, изомер или энантиомер. В отношении Формулы (I), R является водородом или RC(O)-. R является водородом или RC(O)-. R является водородом или RC(O)-. R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом. Rи R независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом) или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения по меньшей мере один из R, R и R не является водородом.
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1
6
1
6
1
3
1
3
1
[00141] В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным С-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются метилом.
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1
6
1
6
1
3
1
3
1
[00142] В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются незамещенным C алкилом.
1a
2a
3a
…
8
3
6
[00143] В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом (например, замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом).
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
[00144] В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным арилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются незамещенным арилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным фенилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются незамещенным фенилом.
1
2
3
1
2
3
1
2
1
3
2
3
1
2
3
1
2
3
2
3
[00145] В некоторых вариантах воплощения изобретений, имеющих структуру Формулы (I), по меньшей мере один из R, R и R не является водородом. Например, в некоторых вариантах воплощения изобретения R не является водородом, R не является водородом или R не является водородом. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый из R и R, каждый из R и R, каждый из R и R или каждый из R и R, и R не является водородом. В одном варианте воплощения изобретения два из R, R и R не являются водородом. В одном варианте воплощения изобретения все R′, R и R не являются водородом.
[00146] В одном варианте воплощения изобретения соединение со структурой Формулы (I) имеет структуру одной из Формул (II), (III) или (IV), или его производное, изомер или энантиомер:
1
1a
4
5
2
2a
4
5
3
3a
4
5
[00147] В некоторых вариантах воплощения Формулы (II) R является RC(О)-, a R и Rявляются такими, как описано в настоящем документе (включая их варианты воплощения изобретения). В некоторых вариантах воплощения Формулы (III), R является RC(O)-, a R и R являются такими, как описано в настоящем документе (включая их варианты воплощения изобретения). В некоторых вариантах воплощения Формулы (IV) R является RC(O)-, a R и R являются такими, как описано в настоящем документе (включая их варианты воплощения изобретения).
1a
6a
6a
6a
6a
6a
6b
6b
6b
6b
6b
6b
6b
6b
6c
6c
6c
6c
6c
6c
6c
6c
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
[00148] В одном варианте воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO;, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным алкилом (например, незамещенным насыщенным алкилом), незамещенным гетероалкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным гетероарилом.
13
13
1a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
5
1
5
[00149] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом) или незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом) или незамещенным арилом (например, фенилом).
6a
6b
6b
6b
6b
6b
6b
6b
61
6c
6c
6c
6c
6c
6c
6c
60
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
[00150] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным  C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R′ является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным  C-С  алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретений R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, незамещенным С-C циклоалкилом, незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным 5-6-членным гетероарилом.
6a
6b
6b
6b
6b
6b
6c
6c
6c
6c
6c
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
[00151] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным  C-С  алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным  C-С  алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным С-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом.
6a
6a
6a
6a
6a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
4
1
4
3
8
[00152] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), незамещенным С-С циклоалкилом или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным арилом (например, фенилом).
2a
7a
7a
7a
7a
7a
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7c
7c
7c
7c
7c
7c
7c
7c
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
[00153] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетерралкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным алкилом (например, незамещенным насыщенным алкилом), незамещенным гетероалкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным гетероарилом.
2a
2a
2a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
5
1
5
[00154] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом) или незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом) или незамещенным арилом (например, фенилом).
7a
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7b
7c
7c
7c
7c
7c
7c
7c
7c
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
[00155] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным С-С алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным  C-С алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетербарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, незамещенным С-C циклоалкилом, незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным 5-6-членным гетероарилом.
7a
7b
7b
7b
7b
7b
7c
7c
7c
7c
7c
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
[00156] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным C-С алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным C-С алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), незамещенным С-С циклоалкилом или незамещенным арилом.
7
7a
7a
7a
7a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
4
1
4
3
8
[00157] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) Ra является незамещенным С-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным С-С алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным арилом (например, фенилом).
3a
8a
8a
8a
8a
8a
8b
8b
8b
8b
8b
8b
8b
8c
8c
8c
8c
8c
8c
80
8c
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
[00158] В одном варианте воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -СООН, R-замещенным или незамещенным алкилом (R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R -замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -СООН, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -СООН, незамещенным алкилом (например, незамещенным насыщенным алкилом), незамещенным гетероалкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным гетероарилом.
3a
3
311
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
5
1
5
[00159] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения Ra является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом) или незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом) или незамещенным арилом (например, фенилом).
8a
8b
8b
8b
8b
8b
8b
8b
8b
8c
8c
8c
8c
8c
8c
8c
80
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
[00160] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным C-С алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH2, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным C-С алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, незамещенным С-С циклоалкилом, незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным 5-6-членным гетероарилом.
8a
8b
8b
8b
8b
8b
8c
8c
8c
8c
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
[00161] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным С-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), Незамещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом.
8a
8a
8a
8a
8a
1a
2a
3a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
4
1
10
3
8
[00162] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным С-С насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным С-С циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным арилом (например, фенилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R, R или R независимо являются водородом или заместителем, представленным в настоящем документе.
4
4
4
4
4
4
4
1
10
1
10
3
8
1
6
1
6
1
3
1
3
2
1
2
3
8
[00163] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является водородом. В других вариантах воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, замещенным или незамещенным  C-С  насыщенным алкилом) или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным С-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C алкилом (например, замещенным или незамещенным C-C насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R является этилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
4
9a
9a
9a
9a
9b
9b
9b
9b
9b
9b
9b
9b
9c
9c
9c
9c
9c
9c
9c
9c
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
[00164] В одном варианте воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом) или R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -СООН, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. Rявляется галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным алкилом (например, незамещенным насыщенным алкилом), незамещенным гетероалкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным гетероарилом.
4
4
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
5
1
5
[00165] В одном варианте воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным С-С алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом) или незамещенным С-C циклоалкилом. В других вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом). В других вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом).
9a
9b
9b
9b
9b
9b
3b
3b
9b
9c
9c
9c
9c
9c
9c
9c
9c
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
[00166] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH2, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-C насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, незамещенным С-C циклоалкилом, незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным 5-6-членным гетербарилом.
9b
9b
9b
9b
9b
9b
9c
9c
9c
9c
9c
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
[00167] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), незамещенным С-С циклоалкилом или незамещенным арилом.
9a
9a
9a
9a
9a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
4
1
4
3
8
[00168] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным  C-С  алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным арилом (например, фенилом).
5
5
5
5
5
5
1
10
1
10
3
8
1
6
1
6
1
3
1
3
1
1
2
3
8
[00169] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является водородом. В других вариантах воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-C алкилом (например, замещенным или незамещенным C-C насыщенным алкилом) или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В одной варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C алкилом (например, замещенным или незамещенным C-C насыщенным алкилом). В одном варианте воплощения изобретения R является этилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
5
10a
10a
10a
10a
10b
10b
10b
10b
10b
10b
10b
10b
10c
10c
10c
100
10c
10c
10c
10c
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
3
2
2
2
2
1
10
3
2
3
2
2
[00170] В одном варианте воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным  C-С  насыщенным алкилом) или R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным  C-С  насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным алкилом (например, R-замещенным или незамещенным алкилом C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или. незамещенным гетероарилом. R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -С(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным алкилом (например, незамещенным насыщенным алкилом), незамещенным гетероалкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным гетероарилом.
5
5
5
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
5
1
5
[00171] В одном варианте воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом) или незамещенным С-C циклоалкилом. В других вариантах воплощения изобретения Rявляется незамещенным  C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом). В других вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом).
10a
10b
10b
10b
10b
10b
10b
10b
101
10c
10c
10c
10c
10c
10c
10c
10c
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
3
8
3
2
2
2
2
1
10
1
10
3
8
[00172] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R′ является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом (например, R-замещенным или незамещенным насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом, R-замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, R-замещенным или незамещенным арилом или R-замещенным или незамещенным 5-6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является галогеном, -CN, -CF, -ОН, -NO, -C(O)NH, -SH, -NH, -SO, -COOH, незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-С насыщенным алкилом), незамещенным 2-10-членным гетероалкилом, незамещенным С-C циклоалкилом, незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, незамещенным арилом или незамещенным 5-6-членным гетероарилом.
10a
10b
10b
10b
10b
10b
10c
10c
10c
10c
100
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
3
8
[00173] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом (например, R-замещенным или незамещенным C-С насыщенным алкилом), R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-С алкилом (например, C-С насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом.
10a
10
1
10a
10a
10a
1
10
1
10
3
8
1
10
1
10
1
4
1
4
3
8
[00174] В некоторых вариантах воплощения Формул (I), (II), (III) или (IV) R является незамещенным C-С алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом), незамещенным С-C циклоалкилом или незамещенным арилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R′ является незамещенным C-С алкилом (например, C-С насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным C-C алкилом (например, незамещенным C-C насыщенным алкилом). В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным С-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R является незамещенным арилом (например, фенилом).
4
5
[00175] Далее для любой из Формул (I), (II), (III) или (IV), в некоторых вариантах воплощения изобретения R или R является водородом.
1
20
1
10
1
6
1
3
8
4
8
5
7
4
14
4
10
6
10
5
8
5
6
6
[00176] Далее для любой из Формул (I), (II), (III) или (IV), в некоторых вариантах воплощения изобретения заместитель является заместителем ограниченного размера. Например, без ограничения, в некоторых вариантах воплощения изобретения каждый замещенный или незамещенный алкил может быть замещенным или незамещенным C-С, C-С, C-С или даже C алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый замещенный или незамещенный гетероалкил может быть замещенным или незамещенным 2-20-членным, 2-10-членным или 2-6-членным гетероалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным С-C, C-C, C-C циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый замещенный или незамещенный гетеррциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным, 4-8-членным или 3-6-членным гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 4-14-членным, 4-10-членным, 5-8-членным, 4-6-членным, 5-6-членным или 6-членным гетероарилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения каждый замещенный или незамещенный ар ил является замещенным или незамещенным С-С, С-С, С-С, C-C, С-С или С арилом (фенилом).
1
1a
1a
4
5
1
1a
1a
4
5
1
1a
1a
4
5
1a
1a
4
5
1
1a
1a
4
5
1
4
1
4
1
4
1
4
1
3
1
4
[00177] В некоторых вариантах Формулы (II) R является RC(O)-, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом или незамещенным арилом (например, фенилом), R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, и R является водородом. В некоторых вариантах Формулы (II) R является RC(O)-, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, и R является водородом. В некоторых вариантах Формулы (II) R является RC(O)-, R является незамещенным C-С насыщенным алкилом, R является незамещенным C-С насыщенным алкилом, и R является водородом. В некоторых вариантах Формулы (II) R1 является RC(O)-, R метилом, этилом, пропилом или изопропилом, R является незамещенным этилом или метилом, и R является водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (II) R является RC(O)-, R является фенилом, R является незамещенным этилом или метилом, и R является водородом.
2
2a
2a
4
5
2
2a
2a
4
5
2
2a
2a
4
5
2
2a
2a
4
5
2
2a
2a
4
5
1
5
1
4
1
4
1
3
[00178] В некоторых вариантах воплощения Формулы (III) R является RC(O)-, Rявляется незамещенным C-C насыщенным алкилом или незамещенным арилом (например, фенилом), R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, и Rявляется водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (III) R является RC(O)-, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом или незамещенным арилом (например, фенилом), R является незамещенным C-С насыщенным алкилом (например, метилом или этилом), и R является водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (III) R является RC(O)-, R является метилом, этилом, пропилом, изопропилом или незамещенным фенилом, R является незамещенным этилом или метилом, и R является водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (III) Rявляется RC(O)-, R является метилом, этилом, пропилом или изопропилом, R является незамещенным этилом или метилом, и R является водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (III) R является RC(O)-, R является незамещенным фенилом, Rявляется незамещенным этилом или метилом, и R является водородом.
3
3a
3a
4
5
3
3a
3a
4
5
3
3a
3a
4
5
3
3a
3a
4
5
3
3a
3a
4
5
1
5
1
4
1
5
1
4
1
4
1
3
[00179] В некоторых вариантах воплощения Формулы (IV) R является RC(O)-, Rявляется незамещенным C-C насыщенным алкилом или незамещенным арилом (например, фенилом), R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, и Rявляется водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (IV) R является RC(O)-, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, и R является водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (IV) R является RC(O)-, R является незамещенным C-C насыщенным алкилом, R является незамещенным C-С насыщенным алкилом, и Rявляется водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (IV) R является RC(О)-, R является метилом, этилом, пропилом или изопропилом, R является незамещенным этилом или метилом, и R является водородом. В некоторых вариантах воплощения Формулы (IV) R является RC(О)-, R является незамещенным фенилом, Rявляется незамещенным этилом или метилом, и R является водородом.
[00180] Варианты воплощения соединения Формулы (II) включают соединения со структурой одной из следующих Формул (IIa)-(IIc)
и
[00181] Варианты воплощения соединения Формулы (III) включают соединения со структурой одной из следующих Формул (IIIa)-(IIId)
[00182] Варианты воплощения соединения Формулы (IV) включают соединения со структурой одной из следующих Формул (IVa)-(IVc)
и
[00183] В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру
Формулы (IVa). В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру
Формулы (IIIb). В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру Формулы (IVb).
[00184] В некоторых вариантах воплощения изобретений соединения Формул (I), (II), (III) или (IV) имеют стереохимическую конфигурацию, представленную выше в Формулах (IIa), (IIb), (IIIe), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) и (IVc).
[00185] Следует понимать, что соединение, описанное в настоящем документе, например, соединение со структурой любой из Формул (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или их производные, изомеры или энантиомеры могут быть представлены, где это применимо, в виде фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, если эти соединения допускают образование фармацевтически приемлемой соли.
III. Фармацевтические композиции
[00186] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемое формообразующее средство и соединение, представленное в настоящем документе (например, соединение со структурой Формул (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или их производные, изомеры или энантиомеры, и включая их варианты).
[00187] В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру одной из Формул (IVa), (IIIb) или (IVb). В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру Формулы (IVb).
[00188] В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является раствором, эмульсией, гелем или пеной. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является раствором. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является эмульсией. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является гелем. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является пеной.
[00189] В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является локальной фармацевтической композицией. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является локальной эпидермальной фармацевтической композицией.
[00190] Следует понимать, что соединение в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе (например, соединение со структурой Формул (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или их производные, изомеры или энантиомеры, и, включая их варианты) может быть представлено, где это применимо, в виде фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, если эти соединения допускают образование фармацевтически приемлемой соли.
А. Композиции
[00191] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены и введены в различных формах, включая раствор, эмульсию, гель или пену. Соответственно, фармацевтические композиции, рассматриваемые в настоящем документе, включают фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее средство и одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе. ″Раствор″ в обычном понимании относится к жидкой фармацевтической композиции, в которой соединение (например, соединение, описанное в настоящем документе) является, по меньшей мере, частично растворенным, предпочтительно полностью растворенным, и которая может быть введена в виде жидкости. ″Эмульсия″ в обычном понимании относится к смеси двух или более несмешивающихся жидкостей, где одно соединение (например, соединение, описанное в настоящем документе, или его раствор) диспергировано в другом соединении (например, носителе, как описано в настоящем документе). ″Гель″ в обычном понимании относится к высоковязкому раствору, эмульсии или коллоидной суспензии соединения в непрерывной жидкой фазе, в результате чего образуется вязкая полутвердая жидкость. ″Коллоид″ в обычном понимании относится к композиции, которая включает непрерывную среду, в которой распределены мелкие частицы, не оседающие под действием силы тяжести. ″Пена″ в обычном понимании относится к композиции, которая включает непрерывную среду (то есть раствор, эмульсию, гель и тому подобные), в которой диспергирован газ (например, воздух).
[00192] Фармацевтические композиции, рассматриваемые в настоящем документе, могут быть получены смешиванием терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, описанного в настоящем документе, в качестве активного компонента, в комбинации с одним или несколькими стандартными фармацевтически приемлемыми формообразующими средствами, и путем приготовления форм единичной дозы, применимых для локального применения. Терапевтически эффективное количество обычно составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 5% (вес./об.), предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 1,0% (вес./об.) в жидких композициях, которые включают растворы, эмульсии, гели и пены. Фармацевтические добавки, применимые для использования в настоящем изобретении, включают добавки, описанные, например, в книге Pharmaceutical Sciences (17 издание, Mack Pub. Co., Истон, штат Пенсильвания) и публикации WO 96/05309, указания каждой из которых включены в настоящий документ путем ссылки.
[00193] Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в форме единичной дозы. В такой форме композиция разделена на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма разовой дозы может быть упакованной композицией, упаковкой, содержащей отдельные количества композиции, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Также форма единичной дозы сама может быть капсулой, таблеткой, саше или пастилкой, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упакованной форме.
[00194] Некоторые соединения могут иметь ограниченную растворимость в воде, и поэтому в композиции может быть необходимо поверхностно-активное вещество или другой соответствующий совместный растворитель. Такие совместные растворители включают: Polysorbate 20, 60 и 80; Pluronic F-68, F-84 и Р-103; циклодекстрин; и полиоксил 35 касторового масла. Такие совместные растворители обычно используют при содержании от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% по весу.
[00195] Для снижения вариабельности при диспергировании композиций, для снижения физического разделения компонентов суспензии или эмульсии композиции и/или для улучшения композиции иным образом может быть желательна вязкость, превышающая вязкость простых водных растворов. Средства для увеличения вязкости включают, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, хондроитин сульфат и его соли, гиалуроновую кислоту и ее соли, а также комбинации вышеперечисленных средств. Такие средства обычно используют при содержании от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% по весу.
[00196] Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать компоненты для обеспечения устойчивого высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные анионные мукомиметические полимеры, гелео(эразующие полисахариды и мелкодисперсные субстраты носителей лекарств. Эти компоненты более подробно рассмотрены в патентах США №№4911920; 5403841; 5212162 и 4861760. Полное содержание этих патентов включено в настоящей документ путем ссылки в полном объеме для всех целей. Публикация заявки на патент США №2011-0124736 А1, также соответствующей заявке на патент США серийного номера 12/940711, включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
[00197] Растворы для офтальмического введения предпочтительно приготавливают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного жидкого носителя. pH таких офтальмических растворов должен предпочтительно поддерживаться между 4,5 и 8,0 при помощи соответствующей буферной системы, нейтральный pH является предпочтительным, но не обязательным. Композиции могут также содержать стандартные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[00198] Различные буферы и средства регулировки pH могут использоваться в той степени, насколько готовая композиция является офтальмически приемлемой. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости могут использоваться кислоты или основания для регулировки pH этих композиций.
[00199] Предпочтительные консерванты, которые могут использоваться в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь этим, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Аналогично в офтальмических композициях настоящего изобретения могут использоваться различные жидкие носители. Такие жидкие носители включают, но, не ограничиваясь этим, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, циклодекстрин и очищенную воду.
[00200] Регуляторы тоничности могут добавляться по необходимости или для удобства. Они включают, но, не ограничиваясь этим, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой применимый офтальмически приемлемый регулятор тоничности.
[00201] Офтальмически приемлемый антиоксидант для применения в настоящем изобретении включает, но, не ограничиваясь этим, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[00202] Другими формообразующими компонентами, которые могут быть включены в офтальмические композиции, являются хелатирующие агенты. Предпочтительным хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя вместо него или вместе с ним могут использоваться и любые другие хелатирующие агенты.
[00203] Офтальмические композиции настоящего изобретения для удобства упакованы в формы, применимые для дозированного введения, как, например, в контейнеры, оснащенные щеточкой, для облегчения нанесения на веко. В одном варианте воплощения изобретения щеточка для нанесения размещена внутри пробирки единичной дозы. Пробирки, пригодные для нанесения единичной дозы, обычно выполнены из соответствующего инертного, нетоксичного пластикового материала и, как правило, содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мл раствора, эмульсии, геля или пены. В одной упаковке может содержаться одна или несколько единичных доз.
[00204] Растворы без консервантов зачастую составляют в композиции в одноразовых контейнерах, содержащих до приблизительно десяти, предпочтительно до приблизительно пяти единичных доз, где стандартная единичная доза составляет от одной до приблизительно 8 капель, предпочтительно от одной до приблизительно 3 капель.
[00205] Для локального применения на веки или брови, активные соединения составляют в композиции водных растворов, кремов, мазей или масел, обладающих физиологически приемлемой осмотической концентрацией, путем добавления фармакологически приемлемых буферов и солей. Такие композиции могут быть или могут не быть, в зависимости от дозирующего устройства, содержать консерванты, такие как хлорид бензаЬкония, хлоргексидин, хлорбутанол, пара-гидроксибензойная кислота, и соли фенилртути, такие как нитрат, хлорид, ацетат и борат, или антиоксиданты, а также добавки типа ЭДТА, сорбита, борной кислоты и так далее, в качестве добавок. Более того, особенно водные растворы могут содержать средства для увеличения вязкости, такие как полисахариды, например, метилцеллюлозу, мукополисахариды, например, гиалуроновую кислоту и сульфат хондроитина, или многоатомные спирты, например, поливиниловый спирт. Также могут быть использованы различные гели и матрицы с медленным высвобождением, а также растворимые и нерастворимые глазные вставки, например, на основе веществ, образующих гели in situ.
[00206] Для локального применения на кожу тела и головы, соединение может быть преимущественно составлено в композицию с использованием мазей, кремов, линиментов или пластырей в качестве носителя активного ингредиента. Эти композиции также могут содержать или не содержать консерванты, в зависимости от дозирующего устройства и характера применения. Такие консерванты включают консерванты, упомянутые выше, а также метил-, пропил- или бутил-пара-гидроксибензойную кислоту, бетаин, хлоргексидин, хлорид бензалкония и тому подобное. Могут быть использованы также различные матрицы для медленной доставки.
[00207] Как правило, соединения наносятся несколько раз за определенный период времени, локально на часть тела, подлежащего лечению, например, веки, брови, кожу тела или головы. Предпочтительная схема дозирования обычно включает регулярное введение в течение периода лечения, составляющего, по меньшей мере, один месяц, более предпочтительно, по меньшей мере, три месяца и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, шесть месяцев. Регулярное введение может составлять 1, 2, 3, 4 или даже более раз в день.
[00208] Композиции для применения в способах и фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, включают Композицию А, представленную в следующей Таблице 1. Термин ″активный компонент″ относится к биматопросту или соединению, описанному в настоящем документе (например, соединению со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или их производным, изомерам или энантиомерам, включая их варианты воплощения изобретения). Как принято в данной области, термин ″q.s.″ (то есть quantum satis) обозначает достаточное количество. Например, ″q.s. воды до 100%″ относится к количеству воды, достаточному для доведения композиции до 100%.
Таблица 1
Композиция А
Ингредиент
Количество
Активный компонент (в % по массе)
0,03
Глицерин (в % по массе)
2,0
Пропиленгликоль (в % по массе)
10,0
Диэтйленгликоля моноэтиловый эфир (в % по массе)
10,0
Этиловый спирт (в % по массе)
30,0
Карбомер Ultrez 10 (в % по массе)
0,15
Триэтаноламин (в % по массе)
0,16
Очищенная вода
q.s. до 100%
рН
~7
[00209] Дополнительные рецептуры для применения в способах и фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, включают композиции, представленные для примера в следующих Таблицах 2 и 3, где количество каждого компонента (то есть в % по массе) входит в указанный диапазон.
Таблица 2
Примеры композиций
Ингредиент
Диапазон (в % по массе)
Активный компонент
0,001-3,00
Глицерин
1,0-4,0
Пропиленгликоль
5,0-15,0
Диэтиленгликоля моноэтиловый эфир
5,0-15,0
Этиловый спирт
25,0-35,0
Карбомер Ultrez 10
0,05-0,30
Триэтаноламин
0,05-0,30
Очищенная вода
q.s. до 100%
Таблица 3
Примеры композиций
Ингредиент
Диапазон (в % по массе)
Активный компонент
0,01-0,1
Глицерин
0,001-4,0
Пропиленгликоль
0,5-20,0
Диэтиленгликоля моноэтиловый эфир
0,5-20,0
Этиловый спирт
0,5-45,0
Карбомер Ultrez 10
0,1-0,30
Триэтаноламин
0,1-0,32
Очищенная вода
q.s. до 100%
В. Эффективные дозы
[00210] Фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединение со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или их производные, изомеры или энантиомеры, включая их варианты воплощения изобретения) содержится в терапевтически эффективном количестве. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, зависит, помимо прочего, от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению.
[00211] Доза и частота (однократной или многократных доз) введенного соединения может варьироваться в зависимости от множества факторов, включая способ введения; рост, рзозраст, пол, состояние здоровья, вес тела, индекс массы тела и рацион реципиента; природу и тяжесть симптомов заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению (например, степень выпадения волос); наличие других заболеваний или других нарушений здоровья; вид сопутствующего лечения; и осложнения из-за любого заболевания или схемы лечения. Другие терапевтические схемы или агенты могут быть использованы в комбинации со способами и соединениями настоящего изобретения.
[00212] Терапевтически эффективные количества для применения у людей могут быть определены из моделей на животных. Например, доза для людей может быть составлена так, чтобы достигать концентрации, которая была определена как эффективная на животных. Доза для людей может быть отрегулирована контролированием формирования и роста волос и регулировкой дозы в верхнюю или нижнюю сторону, как описано в настоящем документе.
[00213] Дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей субъекта и от используемого соединения. Доза, введенная субъекту, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для обеспечения благотворной терапевтической реакции у пациента с течением времени. Размер дозы также определяется наличием, природой и степенью каких-либо неблагоприятных побочных эффектов. Как правило, лечение начинают с более низких доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу увеличивают небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах.
[00214] Количества и интервалы доз могут быть подобраны индивидуально для обеспечения уровней введенного соединения, эффективных для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это дает терапевтическую схему, которая соразмерна тяжести состояния болезни индивидуума.
[00215] Используя указания, представленные в настоящем документе, может быть спланирована эффективная профилактическая или терапевтическая схема лечения, которая не вызывает существенной токсичности и в то же время является, в целом, эффективной для лечения клинических симптомов, демонстрируемых конкретным пациентом. Это планирование включает тщательный выбор активного соединения с учетом факторов, таких как эффективность соединения, относительная биодоступность, вес тела пациента, наличие и степень неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный режим введения и профиль токсичности выбранного агента.
[00216] В зависимости от фактической композиции и соединения, подлежащего применению, могут быть использованы различные количества лекарства и разнообразные схемы дозирования. В одном варианте воплощения изобретения дневное количество соединения для лечения век составляет от приблизительно 0,1 нг до приблизительно 100 мг на веко.
[00217] В некоторых вариантах воплощения изобретения для локального использования на кожу тела и головы, используемая доза находится в диапазоне от приблизительно 0,1 нг до приблизительно 100 мг в день, более предпочтительно от приблизительно 1 нг до приблизительно 10 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 н до приблизительно 1 мг в день, в зависимости от соединения и композиции. Для достижения дневного количества лекарственного средства, в зависимости от композиции, соединение может быть введено один раз или несколько раз в день, с антиоксидантами или без них.
-7
[00218] В некоторых вариантах воплощения изобретения количество активного соединения в фармацевтической композиции, например, соединения, описанного в настоящем документе, в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, составляет от приблизительно 1×10 до 50% (в весовом отношении), от приблизительно 0,001 до 50% (в весовом отношении), от приблизительно 0,01 до приблизительно 50% (в весовом отношении), от приблизительно 0,1 до 50% (в весовом отношении) или от приблизительно 1 до 50% (в весовом отношении). В некоторых вариантах воплощения изобретения количество активного соединения в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 3,0%, 4,0% и 5,0% в весовом отношении.
-7
[00219] В некоторых вариантах воплощения изобретения эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество активного соединения в фармацевтической композиции получено при концентрации от приблизительно 1×10 до 50% (в весовом отношении), от приблизительно 0,001 до 50% (в весовом отношении), от приблизительно 0,01 до 50% (в весовом отношении) от приблизительно 0,1 до 50% (в весовом отношении) или от приблизительно 1 до 50% (в весовом отношении). В некоторых вариантах воплощения изобретения терапевтически эффективное количество активного соединения в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% и 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 3,0%, 4,0% и 5,0% в весовом отношении.
С. Токсичность
50
50
50
[00220] Отношение между токсичностью и терапевтическим эффектом конкретного соединения является его терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение между LD (количество соединения, летальное в 50% популяции) и ED (количество соединения, эффективное в 50% популяции). Соединения, которые демонстрируют более высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные терапевтического индекса, полученные из анализов клеточной культуры и/или исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений предпочтительно лежит в диапазоне таких концентраций в плазме, которые включают ED с небольшой токсичностью или без нее. Доза может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. Смотри, например, Fingl et al., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1, 1975. Точная композиция, способ введения и доза могут быть выбраны конкретным врачом с учетом состояния пациента и конкретного способа, при котором используется указанное соединение.
IV. Способы применения
[00221] В другом аспекте представлен способ инициации роста волос (например, формирования и роста волос). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, включая их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[00222] В одном варианте воплощения изобретения субъект страдает от алопеции, поэтому способ инициации роста волос является способом лечения алопеции. В одном варианте воплощения изобретения субъект нуждается в росте ресниц, бровей, волос на голове или теле, поэтому способ инициации роста волос является способом инициации роста ресниц, бровей, волос на голове или теле субъекта, соответственно. В одном варианте воплощения изобретения субъект нуждается в росте ресниц. В одном варианте воплощения изобретения субъект нуждается в росте бровей. В одном варианте воплощения изобретения субъект нуждается в росте волос на голове. В одном варианте воплощения изобретения субъект нуждается в росте волос на теле.
[00223] В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением. В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным эпидермальным введением.
[00224] В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением на веки, локальным введением на брови, локальным введением на кожу головы или локальным введением на кожу тела. В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением на веки. В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением на брови. В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением на кожу головы. В одном варианте воплощения изобретения введение является локальные введением на кожу тела.
[00225] В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением на кожу головы. В следующем варианте воплощения изобретения композиция является пеной.
[00226] В одном варианте воплощения изобретения введение является локальным введением на веки. В следующем варианте воплощения изобретения композиция вводится из пробирки единичной дозы (например, при помощи щеточки для нанесения, находящейся в пробирке единичной дозы).
[00227] В другом аспекте представлен способ лечения воспалительного кожного заболевания или расстройства. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, включая их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[00228] В одном варианте воплощения изобретения субъект страдает от розовых угрей или покраснения из-за розовых угрей. Следовательно, способ лечения воспалительного заболевания кожи в некоторых вариантах воплощения изобретения является способом лечения розовых угрей или покраснения из-за розовых угрей.
[00229] В другом аспекте представлен способ уменьшения локальных жировых отложений. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, включая их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Термин ″локальное жировое отложение″ относится к адипозному (то есть жировому) отложению у субъекта, которое локализовано в определенном размере. В некоторых вариантах воплощения изобретения наибольший размер локального жирового отложения составляет приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20 см или даже более. Термин ″уменьшение″ в контексте уменьшения жировых отложений (например, локальных жировых отложений) относится к снижению содержания жира в таких отложениях и к снижению массы жирового отложения.
[00230] В другом аспекте представлен способ снижения внутриглазного давления. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb); (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, включая их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[00231] В другом аспекте представлен способ лечения глаукомы. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, включая их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[00232] В другом аспекте представлен способ обеспечения терапии биматопростом. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, включая их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[00233] В некоторых вариантах воплощения изобретения субъектом является млекопитающее. В других вариантах воплощения изобретения субъектом является одомашненное животное, такое как одомашненное млекопитающее. В других вариантах воплощения изобретения субъектом является человек (например, пациент).
[00234] Соединения, применимые в способах, представленных в настоящем документе, включают соединения со структурой Формулы (I) и ее вариантов воплощения изобретения (например, соединение со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производное, изомер или энантиомер, включая их варианты воплощения изобретения).
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1
6
1
3
1
[00235] В одном варианте воплощения соединений, применимых в способах, представленных в настоящем документе, R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C-С алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным С-С алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным C алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и Rнезависимо являются метилом.
1a
2a
3a
3
8
[00236] В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом.
1a
2a
3a
1a
2a
3a
1a
2a
3a
[00237] В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются замещенным или незамещенным арилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются арилом. В одном варианте воплощения изобретения R, R и R независимо являются фенилом.
1
2
3
1
2
3
1
2
1
3
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
[00238] В некоторых вариантах воплощения изобретения, что касается соединений со структурой Формулы (I), по меньшей мере, один из R, R и R, например, R, R, R, каждый из R и R, каждый из R и R, каждый из R и R, или каждый из R и R, и R не является водородом. В одном варианте воплощения изобретения один из R, R и R не является водородом. В одном варианте воплощения изобретения два из R, R и R не являются водородом. В одном варианте воплощения изобретения все R, R и R не являются водородом.
1a
6a
6a
6a
63
1
10
3
8
[00239] В одном варианте воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. R является таким, как описано выше.
2a
7a
7a
7a
7a
1
10
3
8
[00240] В одном варианте воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным  C-С  алкилом, R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. R является таким, как описано выше.
3a
8a
8a
8a
8a
1
10
3
8
[00241] В одном варианте воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом, R-замещенным или незамещенным С-С циклоалкилом или R-замещенным или незамещенным арилом. R является таким, как описано выше.
4
4
4
4
4
4
4
1
10
3
8
1
6
1
3
3
3
8
[00242] В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным С алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является этилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
4
9a
9a
9a
1
10
3
8
[00243] В одном варианте воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом или R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. R является таким, как описано выше.
5
5
5
5
5
5
5
1
10
3
8
1
6
1
3
2
3
8
[00244] В одном варианте воплощения изобретения R является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом или замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-C алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C-С алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным C алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R является этилом. В одном варианте воплощения изобретения R является замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом.
5
10a
10a
10a
1
10
3
8
[00245] В одном варианте воплощения изобретения R является R-замещенным или незамещенным C-С алкилом или R-замещенным или незамещенным С-C циклоалкилом. R является таким, как описано выше.
1
1a
2
2a
3
3a
4
5
6a
6b
6c
7a
7b
7c
8a
8b
8c
9a
9b
9c
10a
10b
10c
[00246] В одном варианте воплощения изобретения соединение со структурой Формулы (I) имеет структуру одной из Формул (II), (III) или (IV), где R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R являются такими, как описано выше.
[00247] В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру одной из формул (IVa), (IIIb) или (IVb). В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру Формулы (IVa). В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру Формулы (IIIb). В одном варианте воплощения изобретения соединение имеет структуру Формулы (IVb).
[00248] В одном варианте воплощения способов, представленных в настоящем документе, соединение представлено в составе фармацевтической композиции, такой как раствор, эмульсия, гель или пена. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является раствором. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является эмульсией. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является гелем. В одном варианте воплощения изобретения фармацевтическая композиция является пеной.
[00249] Следует понимать, что соединения, применимые в способах, представленных в настоящем документе (например, соединение со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производное, изомер или энантиомер, включая их варианты воплощения изобретения), могут быть представлены, где это применимо, в виде фармацевтически приемлемой соли, как описано в настоящем документе, если эти соединения допускают образование фармацевтически приемлемых солей.
V. Примеры
[00250] Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации некоторых вариантов воплощения настоящего изобретения, и они не ограничивают объем настоящего изобретения. Исходные материалы для синтеза, описанного в настоящем документе, имеются в продаже или могут быть синтезированы по способам, известным в данной области и/или описанным в настоящем документе.
Пример 1. Синтез 11-пропионил биматопроста
Пример 1а. Синтез 15-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопроста
[00251] Раствор биматопроста (270 мг; 0,65 ммоль) и н-бутилбороновой кислоты (83 мг, 0,81 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) перемешивали при нагревании с дефлегматором в течение 40 минут, охладили, выпарили in vacua и перегнали азеотропной перегонкой с безводным бензолом (3×5 мл). К остатку добавили безводный дихлорметан (2,5 мл), затем на ледяной бане добавили 2,6-диметилпиридин (0,20 мл; 1,7 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (340 мг; 1,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разделили между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили in vacua. Остаток перемешивали в метаноле (6 мл) в течение 2 часов и выпарили in vacua. Поели силикагелевой хроматографии остатка, элюируя 50-100% этилацетата в гексанах, получили 15-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопрост (220 мг; 64%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Пример 1b. Синтез 15-трет-бутилдиметилсилилокси-11-пропионил-биматопроста
[00252] К раствору 15-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопроста (100 мг; 0,19 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавили пропионилхлорид (20 мкл; 0,23 ммоль) при 0°С. Смесь оставили при 4°С на 16 часов, затем разделили между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили in vacua. После силикагелевой хроматографии остатка, элюируя 40-60% этилацетата в гексанах, получили 15-трет-бутилдиметилсилилокси-11-пропионил-биматопрост (55 мг; 50%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Пример 1с. Синтез 11-пропионил-биматопроста (IIIb)
[00253] К раствору 15-трет-бутилдиметилсилилокси-11-пропионил-биматопроста (60 мг; 1,02 ммоль) в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) при 0°С добавили водный раствор фтороводородной кислоты (48-51%; 0,1 мл). Раствор нагрели до комнатной температуры. Через 30 минут добавили воду (5 мл) и экстрагировали смесь дихлор метаном (2×10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и выпарили in vacua. После силикагелевой хроматографии остатка, элюируя 50-100% этилацетата в гексанах, получили 11-пропионил-биматопрост (43 мг; 89%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Пример 2. Синтез 11-бутирил-биматопроста
Пример 2а. Синтез 15-трет-бутилдиметилсилилокси-11-бутирил-биматопроста
[00254] Соединение 15-трет-бутилдиметилсилилокси-11-бутирил-бимато прост (41 мг; 36%) синтезировали в виде прозрачного маслянистого вещества из 15-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопроста (100 мг; 0,19 ммоль) и бутирилхлорида (24 мкл; 0,23 ммоль) аналогично способу, описанному в Примере 1.b.
Пример 2b. Синтез 11-бутирил-бгшатопроста (IIIc)
[00255] Соединение 11-бутирил-биматопрост (30 мг; 91%) синтезировали в виде бледного маслянистого вещества из 15-треот-бутилдиметилсилилокси-11-бутирил-биматопроста (41 мг; 0,068 ммоль) аналогично способу, описанному в Примере 1с.
Пример 3. Синтез 15-пропионил-биматопроста (IVb)
[00256] Раствор биматопроста (90 мг; 0,22 ммоль) и н-бутилбороновой кислоты (28 мг; 0,27 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) перемешивали при нагревании с дефлегматором в течение 40 минут, охладили, выпарили in vacua и перегнали азеотропной перегонкой с безводным бензолом (3×2 мл). К остатку добавили безводный дихлорметан (1 мл), затем на ледяной бане добавили триэтиламин (0,11 мл; 0,79 ммоль), 4-диметиламинопиридин (15 мг; 0,12 ммоль) и пропионовый ангидрид (42 мкл; 0,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разделили между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили in vacuo. Остаток перемешивали в метаноле (2 мл) в течение 2 часов и выпарили in vacuo. После силикагелевой хроматографии остатка, элюируя градиентом от 50% этилацетата в гексанах до 5% метанола в этилацетате, получили соединение 15-пропионил-биматопрост (90 мг; 88%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
Пример 4. Синтез 15-бутирил-биматопроста (IVc)
[00257] Соединение 15-бутирил-биматопрост (63 мг; 59%) синтезировали в виде прозрачного маслянистого вещества из биматопроста (90 мг; 0,22 ммоль) и бутанового ангидрида (53 мкл; 0,32 ммоль) аналогично способу, описанному в Примере 3.
Пример 5. Синтез 9-изобутирил-биматопроста
Пример 5а. Синтез 11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопроста
[00258] К раствору биматопроста (50 мг; 0,12 ммоль) и имидазола (33 мг; 0,48 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (0,25 мл) добавили трет-бутилдиметилсилил хлорид (37 мг; 0,24 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем; разделили между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили in vacua для получения 11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопроста.
Пример 5b. Синтез 11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-9-изобутирил-биматопроста
[00259] К раствору 11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-биматопроста (133 мг; 0,21 ммоль) в безводном пиридине (0,41 мл) добавили изобутирилхлорид (44 мкл; 0,42 ммоль) при 0°С. Смесь оставили постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов, затем выпарили in vacua. После силикагелевой хроматографии остатка, элюируя 50% этилацетата в гексанах, получили соединение 11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-9-изобутирил-биматопрост (145 мг; 99%).
Пример 5с. Синтез 9-изобутирил-биматопроста (IIc)
[00260] К раствору 11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-9-изобутирил-биматопроста (145 мг; 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (0,25 мл) добавили тетрабутиламмония фторид (1 М в ТГФ; 0,2 мл). Через 6 часов реакционную смесь выпарили in vacua. После силикагелевой хроматографии остатка, элюируя этилацетатом, получили соединение 9-изобутирил-биматопрост (48 мг; 49%).
Пример 6. Синтез 15-ацетил-биматопроста (IVa)
[00261] Раствор биматопроста (180 мг; 0,43 ммоль) и н-бутилбороновой кислоты (53 мг; 0,52 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) перемешивали при нагревании с дефлегматором в течение 4 часов, охладили и выпарили in vacuo. К остатку добавили безводный пиридин (0,9 мл), затем при 0°С добавили ацетилхлорид (0,05 мл; 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем разделили между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и выпарили in vacuo. Остаток перемешивали в метаноле (5 мл) в течение 4 часов и выпарили in vacuo. После силикагелевой хроматографии остатка, элюируя 10% метанола в дихлорметане, получили соединение 15-ацетил-биматопрост (150 мг; 76%).
Пример 7. Композиция и испытания устойчивости
[00262] Схема эксперимента. Устойчивость соединений, описанных в настоящем документе, в зависимости от времени определили в композициях как функцию от температуры и pH. Использовали варианты Композиции А, описанной в настоящем документе, в которой заданная концентрация активного агента составила 0,03%, а pH варьировался при pH 4, 5, 6 и 7. В ходе эксперимента поддерживали температуры 25°С, 40°С и 60°С. Образцы оценили в нулевое время и через 80 дней.
[00263] Соединения. Устойчивость оценили для соединений IVa, IIIb и IVb.
[00264] Результаты. На Фигурах 1А-1В, 2А-2В и 3А-3В изображены гистограммы относительных концентраций исследуемых соединений (в произвольном масштабе) в нулевое время или через 80 дней. На Фигуре 1А изображена гистограмма профиля устойчивости Соединения IVa как функции от pH и температуры. На Фигуре 1В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры для Соединения IVa через 80 дней. На Фигуре 2А изображена гистограмма профиля устойчивости Соединения IVb как функции от pH и температуры. На Фигуре 2 В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры для Соединения IVb через 80 дней. На Фигуре 3А изображена гистограмма профиля устойчивости Соединения IIIb как функции от pH и температуры. На Фигуре 3В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры для Соединения IIIb через 80 дней.
[00265] Выводы. В этих исследованиях показано, что соединения, описанные в настоящем документе и представленные на примере Соединений IVa, IIIb и IVb, являются устойчивыми в композиции.
Пример 8. Исследования дермального раздражения in vitro
[00266] Схема эксперимента. Для соединений, описанных в настоящем документе, выполнили скрининговые анализы раздражения in vitro. Экспериментальной системой был восстановленный эпидермис человека (RHE), известный в данной области. Использовали однократную дозу, а конечные точки оценили как функцию от времени в течение 24 часов. Конечными точками была жизнеспособность ткани и высвобождение IL-1α.
2
[00267] Исследуемые соединения. Исследуемые соединения включали Соединения IVa (0,03%), IIIb (0,03%), IVb (0,03%), биматопрост (0,03%), миноксидил (5%, пена) и миноксидил (5%, раствор). При введении Соединения IVa, IIIb, IVb и биматопроста использовали носитель Композиции А. Смотри Таблицу 1 выше. При введении миноксидила использовали носитель миноксидила в композиции 20% HO, 50% пропиленгликоля и 30% этанола.
[00268] Результаты. В системе RHE не наблюдалось существенного снижения жизнеспособности ткани для какого-либо из исследуемых соединений в течение 24 часов. Точно так же в течение этого времени не наблюдалось существенного увеличения высвобождения IL-1α.
[00269] Выводы. Соединения IVa, IIIb и IVb не продемонстрировали никаких признаков возможности раздражения кожи человека при концентрации ≤0,03%. Сила раздражения сравнима с имеющимися в продаже композициями миноксидила, известными в данной области.
Пример 9. Дермальная переносимость у крыс
[00270] Схема эксперимента. Самкам крыс вводили носитель или одно из Соединений IVa, IIIb или IVb в течение 8 дней. Доза введения составляла 3 мг/кг/день при концентрации 3 мг/мл. Наблюдаемыми показателями были вес тела, жизнеспособность, потребление пищи и наблюдение кожи (классификация кожной реакции), известные в данной области. Носителем была Композиция А. Смотри Таблицу 1 выше.
[00271] Результаты. Не наблюдали какой-либо заболеваемости или незапланированной гибели лабораторных животных. Более того, не наблюдали клинических признаков токсичности. Что касается дермальных наблюдений - отеки не наблюдались. Были минимальные и временные признаки раздражения на 2-4 день после применения Соединений IVa и IIIb.
[00272] В отношении потребления пищи и изменений веса тела, как показано в следующей Таблице 4, для Соединений IVa и IIIb в ходе эксперимента не наблюдалось существенных изменений в потреблении пищи или приросте веса тела. Хотя и статистически не значимые, при применении Соединения IVb наблюдались снижения потребления пищи и прироста веса тела. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что это снижение потребления пищи и веса тела при применении Соединения IVb обусловлено снижением в подмножестве лабораторных животных (то есть 2 из 3 показали снижение потребления пищи и веса тела).
Таблица 4
Исследования потребления пищи и веса тела
Потребление пищи (г)
Носитель
Соединение IVa
Соединение IIIb
Соединение IVb
Среднее ± стандартное отклонение
21,95±1,66
21,14±1,08
22,8±1,36
19,19±1,32
Прирост веса тела (г)
Носитель
Соединение IVa
Соединение IIIb
Соединение IVb
Среднее ± стандартное отклонение
8,0±3,0
9,0±3,0
10,0±6,1
0,3±6,7
Пример 10. Исследования мутагенеза
[00273] Схема эксперимента. Соединения IVa, IIIb и IVb исследовали в анализе microAmes, известном в данной области.
[00274] Результаты. Соединения IVa, IIIb и IVb не являются мутагенными, с метаболической активацией или без нее, в условиях анализа microAmes.
Пример 11. Исследования клеточной диэлектрической спектроскопии
[00275] Схема эксперимента. Клеточную диэлектрическую спектроскопию (CDS) выполнили при анализе клеток дермального гребня (то есть клеток дермального гребня волос человека, HHDPC) с биматопростом и Соединениями IVc и IVb. Как известно в данной области, CDS является анализом в реальном времени, не инвазивным, не использующим меток, высокопроизводительным клеточным анализом, в котором измеряют электрический импенданс клеток. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что активация GPCR вызывает изменения в клеточной морфологии, межклеточном взаимодействии и клеточной адгезии, что проявляется в изменении клеточного импенданса.
50
50
50
-7
-4
-13
[00276] Результаты. Выполнили функциональные исследования биматопроста, Соединений IVc и IVb на HHDPC. Для биматопроста наблюдали субмикромолярную активность, по результатам значений ЕС в диапазоне от 3,0 до 6,3×10 моль/л. Напротив, для Соединений IVc и IVb не был определен ЕС в диапазоне от 10 до 10 моль/л. В данной области подразумевается, что термин ″ЕС″ относится к эффективной концентрации при 50% от максимальной активности.
[00277] Более того, биматопрост взаимодействует с HHDPC и дает характерное изменение клеточного импенданса, которое воспринимается как коррелирующее с рецепторным связыванием. Напротив, для Соединений IVc и IVb не наблюдали изменения клеточного импенданса в условиях указанного анализа.
[00278] Выводы. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что соединения, описанные в настоящем документе (например. Соединения IVc и IVb) не активируют HHDPC. Напротив, биматопрост активирует HHDPC. Соответственно, соединения, описанные в настоящем документе, которые подвергаются гидролизу, могут образовывать биматопрост, который затем может активировать HHDPC.
Пример 12. Исследования формирования и роста волос
[00279] Схема эксперимента. В исследовании формирования и роста волос использовали самок мышей C57Black/6J возрастом 7 недель (n=10). Шерсть на спине сбрили (площадь ~2 см×4 см). Дозирование активного агента осуществляли один раз в день (QD) для локального введения в течение 14 дней. Наблюдения проводили в течение 42 дней, чтобы определить начало роста новой шерсти и день завершения роста шерсти. Соединения были составлены в композицию а) 50% пропиленгликоля, 30% этанола, 20% воды, или b) рецептуру Композиции А, описанной выше. Эксперименты, указанные для Фигур 4А-4В, 5А-5В, 6А-6В, 8А-8В и 9А-9В выполнили с использованием жидкого носителя следующего состава: 50% пропиленгликоля, 30% этанола, 20% воды. Эксперименты, указанные для Фигур 7А-7В выполнили с использованием жидкого носителя Композиции А, описанной выше.
[00280] Результаты. Для каждой из Фигур 4А, 5А, 6А, 7А, 8А и 9А гистограммы отображают день начала роста шерсти. Для каждой из Фигур 4В, 5В, 6В, 7В, 8В и 9В гистограммы отображают день достижения полной длины шерсти. На этих фигурах запись ″70″ указывает, что полная длина шерсти не наблюдалась по окончании исследования (то есть на 42 день).
[00281] На Фигуре 4А представлена гистограмма дня начала роста шерсти, а на Фигуре 4В представлен день полного отрастания шерсти для (А) носителя; (В) 0,03% биматопроста; (С) 0,03% Соединения IIc; (D) 0,03% Соединения IIa и (Е) 0,03% Соединения IIIa.
[00282] На Фигуре 5А представлена гистограмма дня начала роста шерсти, а на Фигуре 5В представлен день полного отрастания шерсти для (А) носителя; (В) 0,03% биматопроста; (С) 0,03% Соединения IIId и (D) 0,03% Соединения IVa.
[00283] На Фигуре 6А представлена гистограмма дня начала роста шерсти, а на Фигуре 6В представлен день полного отрастания шерсти для (А) носителя; (В) 0,03% биматопроста; (С) 0,03% Соединения IIIb; (D) 0,03% Соединения IIIb; (Е) 0,03% Соединения IVc; и (F) 0,03% Соединения IIIc.
[00284] На Фигуре 7А представлена гистограмма дня начала роста шерсти, а на Фигуре 7В представлен день полного отрастания шерсти для (А) носителя (Композиции А); (В) 0,03% биматопроста; (С) 0,03% Соединения IVa; (D) 0,03% Соединения IIIb и (Е) 0,03% Соединения IVb.
[00285] На Фигуре 8А представлена гистограмма дня начала роста шерсти, а на Фигуре 8В представлен день полного отрастания шерсти для (А) носителя; (В) 0,03% биматопроста; (С) 0,03% Соединения IIIb; и (D) 0,03% Соединения IVb.
.
[00286] На Фигуре 9А представлена гистограмма дня начала роста шерсти, а на Фигуре 9В представлен день полного отрастания шерсти для (А) носителя; (В) 0,3% биматопроста; (С) 0,1% биматопроста; (D) 0,03% биматопроста и (Е) 0,03% Соединения IVa
[00287] Выводы. Соединения, описанные в настоящем документе, были исследованы на способность инициировать рост волос. Оказалось, что 15-пропионил-биматопрост, Соединение IVb, обладает наилучшей активностью в отношении времени, необходимого для отрастания шерсти по всей длине. Отмечено, что 0,03% биматопрост является тем же активным агентом, который находится в имеющемся на рынке средстве для роста волос LATISSE. Как показано на Фигуре 6А, в то время как для 0,03% биматогфоста необходимо 22 дня для начала роста шерсти, для 15-пропионил-биматопроста Соединения IVb, необходимо лишь 16 дней для начала роста шерсти. Кроме того, если для 0,03% биматопроста необходимо 44 дня для достижения полной длины шерсти, для 15-пропионил-биматопроста Соединения IVb, необходимо лишь 32 дня для достижения полной длины шерсти.
[00288] Соответственно, Соединение IVa демонстрирует фармакологическую эффективность, превышающую эффективность биматопроста в модели отрастания шерсти на мышах с использованием композиции носителя из 50% пропиленгликоля, 30% этанола, 20% воды. Более того. Соединение IVa демонстрирует фармакологическую эффективность, превышающую эффективность биматопроста в этой модели с использованием рецептуры носителя Композиции А. В пределах статистической значимости. Соединения IIIb и IVb обеспечивают приблизительно равную эффективность в этой модели по сравнению с биматопростом, с использованием рецептуры носителя Композиции А.
[00289] Более того, как неожиданно продемонстрировано на Фигурах 7А-7В, по сравнению с 0,1%-0,3% биматопроста, 0,03% Соединения IVa обладает приблизительно такой же эффективностью. Соответственно, не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что для эквивалентной эффективности показано применение более низких концентраций Соединения IVa по сравнению с биматопростом.
Пример 13. Оценка патологии в модели отрастания шерсти на мышах
[00290] Схема эксперимента. Для оценки патологии были получены гистологические образцы из испытуемых субъектов, использованных в экспериментах, которые описаны в Примере 12.
[00291] Результаты. Как показано на Фигурах 10А-10Е, для носителя, биматопроста, Соединения IVa, Соединения IIIb и Соединения IV, соответственно, цикл роста волос у мышей, обработанных активным агентом, возвратился в фазу покоя на 42 день, тогда как контрольный образец с носителем все еще был в фазе роста. На 42 день в коже мышей не наблюдалось каких-либо неблагоприятных эффектов.
Пример 14. Фармакокинетическая оценка модели отрастания шерсти на мышах
[00292] Схема эксперимента. Самок мышей C57BL/6J (n=2) анализировали по временным точкам по группам обработки. Группы обработки: (1) носитель; (2) 0,03% Соединения IVa; (3) 0,03% Соединения IIIb; (4) 0,03% Соединения IVb; (5) 0,03% биматопроста. Дозирование для обработки: дермальное ежедневное нанесение ~60 мкл растврра исследуемого соединения. Временные точки для фармакокинетики в крови и коже получили в 1 день (через 1, 4, 8 и 24 часа после дозы); 2 день (через 24 часа после дозы); на 14 день (через 24 часа после дозы); и на 42 день (28 дней после дозы 14 дня). Для биоанализа использовали LC/MS-MS.
[00293] Результаты. На Фигуре НА изображена средняя концентрация биматопроста и Соединений IVa, IIIb и IVb в коже. На Фигуре 11 В изображена средняя концентрация биматопроста в эквивалентные временные точки. Биматопрост и Соединения IVa, IIIb и IVb были наименее обнаруживаемыми в системном кровотоке во всех измеренных временных точках.
[00294] Выводы. Средние концентрации биматопроста в коже, наблюдаемые за счет превращения Соединений IVa, IIIb и IVb, были на >75% ниже, чем уровень, наблюдаемый в группе обработки биматопростом. Смотри Фигуру 11В. Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что усиленная эффективность Соединений IVa, IIIb и IVb может быть обусловлена, по меньшей мере частично, целевым распределением в волосяных фолликулах.
Пример 15. Исследования образования биматопроста из пролекарств
[00295] Схема эксперимента. Скорость образования биматопроста из Соединения IVa и Соединения IVb определили в коже человеческих трупов.
[00296] Результаты. Как показано на Фигуре 12, из обоих Соединений IVa и IVb образуется биматопрост при инкубации в коже человеческого трупа. Скорость образования: Соединение IVa (1,32 пмоль/мин/мг); Соединение IVb (5,59 пмоль/мин/мг).
Пример 16. Исследования проницаемости кожи человека in vitro
2
[00297] Схема эксперимента. Исследуемый материал: кожа задней части туловища человеческого трупа, снятая при помощи дерматома ex vivo, на диффузионной камере Франца 1,0 см, известной в данной области. Объем эксперимента: 3 донора кожи (40-летний афроамериканец, 60-летний представитель европеоидной расы, 72-летний представитель европеоидной расы, полученные из банка кожи пожарных Нью-Йорка), 3 экземпляра на одного донора на одну композицию. Исследуемые композиции: 0,03% активного агента (Соединение IVa, Соединение IIIb, Соединение IVb) в Композиции А; контрольная композиция: биматопрост при концентрации 0,03% в Композиции А. Схема дозирования; рецепторная жидкость через 2, 4, 24 и 48 часов; подкожный слой/эпидермис и дерма через 48 часов. Анализ образцов: LC/MS-MS для обнаружения биматопроста и Соединений IVa, IIIb и IVb.
[00298] Результаты: Проницаемость кожи. Как показано на Фигуре 13А, каждый активный агент прошел через кожу в течение времени эксперимента. Проницаемость Соединений IVa, IIIb и IVb была существенно выше, чем для биматопроста. Как показано на Фигуре 13В, проникающий поток для Соединений IVa, IIIb и IVb был выше, чем для биматопроста.
[00299] Результаты: Превращение в биматопрост в растворе рецепторной камеры. Наблюдали, что каждое из соединений IVa, IIIb и IVb превратилось в биматопрост в растворе рецепторной камеры, как показано на Фигурах 14А-14С, которые являются гистограммами кумулятивной концентрации соединений в растворе рецепторной камеры. [00300] Результаты: Распределение в коже и превращение в биматопрост. Как показано на Фигуре 15А, общее количество любого из Соединений IVa, IIIb и IVb, распределенных в слоях кожи, является аналогичным количеству, наблюдаемому для биматопроста. Более того. Соединения IVa, IIIb и IVb превращаются в биматопрост в слоях подкожного слоя/эпидермиса/дермы. На Фигуре 15 В представлены гистограмма удерживания в коже для каждого агента в дерме. Наблюдали, что количество активного агента (Соединения IVa, IIIb и IVb) в верхней трети дермы ниже, чем наблюдается для биматопроста.
[00301] Таким образом, как показано в следующей Таблице 5, процентное содержание дозы, использованной для пролекарства (то есть Соединения IVa, IIIb или IVb) и биматопроста (то есть нанесенные или являющиеся результатом метаболизма пролекарства) доказывают появление биматопроста в растворе рецепторной камеры и верхней трети дермы. ″Н.Д″ обозначает ″нет данных″.
Таблица 5
Процентная доза использованного агента.
Раствор рецепторной камеры
Верхняя 1/3 дермы
Агент
Пролекарство
Метаболит
Итого
Пролекарство
Метаболит
Итого
Биматопрост
1,1
Н.Д.
1,1
7,0
Н.Д.
7,0
Соединение IVa
4,3
2,3
6,6
3,8
0,9
4,7
Соединение IIIb
0,8
7,8
8,5
2,1
1,0
3,0
Соединение IVb
2,1
5,0
7,1
1,9
0,5
2,4
[00302] Выводы. Неожиданно, Соединения IVa, IIIb и IVb оказались более проницаемыми, чем биматопрост, с увеличением концентрации биматопроста в растворе рецепторной камеры. Соединения IVa, IIIb и IVb распределяются в подкожном слое/эпидермисе/верхней дерме в такой же степени, как и биматопрост, но эти активные агенты демонстрируют более слабое удерживание в верхней трети дермы, чем биматопрост.
Пример 17. Распределение в искусственном кожном сале
[00303] Обоснование. Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что биматопрост и его пролекарства проникают в кожу через полужидкую фазу кожного сала к волосяному фолликулу, поэтому пролекарства, обладающие более сильным распределением между кожным салом и водой, по сравнению с биматопростом, могут обеспечивать более высокую эффективность для роста волос, чем наблюдается у биматопроста.
о
i
sebum
sebrum
o
i
aqueous
i
sebrum
[00304] Схема эксперимента. Соединения биматопрост.Соединение IVa и Соединение IIIb добавили к водному раствору (1 мл, 2-20 мкг/мл) с 1-20 мг искусственного кожного сала и без него. Образцы встряхивали в течение 16 часов при 37°С. Затем образцы центрифугировали (8000 об/мин) в течение 15 минут при комнатной температуре, затем собрали водный раствор. Образцы анализировали на концентрацию соединения без искусственного кожного сала (то есть С) и с искусственным кожным салом (то есть C) при помощи масс-спектроскопии. Коэффициент распределения между искусственным кожным салом и водой (K) выразили как концентрацию лекарства в 1 г искусственного кожного сала, деленную на концентрацию лекарства в 1 г водного раствора, и рассчитали как K=(C-C)W/(C×W) (Уравнение 1), где W представляет вес.
[00305] Искусственное кожное сало. Искусственное кожное сало получили следующим образом: 15% (в весовом отношении) сквалена, 15% спермацета, 10% кокосового масла, 1,5% олеиновой кислоты, 5% пальмитиновой кислоты, 2,4% холестерин олеата, 10% парафинового воска, 10% оливкового масла, 25% хлопкового масла, 5% пальмитолеиновой кислоты, 1,2% холестерина. Температура плавления полутвердого вещества составила 37°С.
sebrum
[00306] Результаты. Как показано в следующей Таблице 6 для n=4 пробы, в экспериментальных условиях наблюдали, что K коррелирует с LogP, рассчитанным по способам, хорошо известным в данной области. В частности, не ограничиваясь какой-либо теорией, наблюдали, что чем более липофильным является соединение, тем большее распределение наблюдается в искусственном кожном сале. Более того, наблюдали, что большая часть биматопроста и Соединений IVa и IIIb остается в водной фазе.
Таблица 6
Результаты распределения некоторых соединений в искусственном кожном сале
n=4
Биматопрост
Соединение IVa
Соединение IIIb
LogP
1,98
2,90
3,64
Средний Ksebrum
3,6
5,1
6,1
Пример 18. Распределение соединений в коже мышей
[00307] Обоснование. Для определения проникновения, накопления и/или дифференциального распределения биматопроста и соединений, описанных в настоящем документе, при дермальном введении, выполнили визуализацию MALDI-MS (масс спектроскопию ионизации лазерной десорбцией с использованием матрицы) на эксплинтированных образцах кожи мышей после локального дермального введения.
[00308] Схема эксперимента. Визуализацию MALDI-MS выполняли на полосках кожи мышей после введения биматопроста или соединения, описанного в настоящем документе, один раз в день в течение 3 дней. Образцы кожи мышей получали через 4 часа после 3 дня дозирования соединения. Дермальное введение выполняли с носителем, 0,03% биматопроста, 3% биматопроста, 0,03% Соединения IVa и 3% Соединения IVa.
[00309] На Фигуре 16А изображен стандартный эксплантированный образец кожи мышей для этих исследований, где Соединение IVa наносили дермальным введением. На Фигуре 16 В изображен результат визуализации MALDI-MS. Интенсивность каждого пикселя на Фигуре 16В отражает концентрацию Соединения IVa в соответствующей точке изображения, представленного на Фигуре 16А. На Фигуре 16С изображен иллюстративный масс-спектр, соответствующей зоне Фигуры 16В, указанной на Фигуре 16В белым кругом. Соответственно, каждый пиксель изображения Фигуры 16В имеет соответствующий масс-спектр, представляющий количества биматопроста или другого введенного соединения или его метаболита.
[00310] Результаты. Визуализация MALDI-MS может селективно обнаруживать Соединение IVa и биматопрост после локального дермального введения 3,0% Соединения IVa на кожу мышей. Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что визуализация MALDI-MS обладает достаточной чувствительностью для обнаружения биматопроста и соединений, описанных в настоящем документе, при локальном дермальном введении в дозе 3% (в весовом отношении) или даже большей чувствительностью. Действительно, Соединение IVa могло быть обнаружено в аналитической системе после введения Соединения IVa при концентрации 0,03%, тогда как контрольные образцы с носителем не дали сигнала для Соединения IVa.
[00311] Более того, установлено, что уровни биматопроста в коже были гораздо выше после локального дермального введения 3,0% биматопроста, чем наблюдалось после локального дермального введения 3,0% Соединения IVa.
[00312] Кроме того, установлено, что уровни биматопроста ниже (то есть на порядок 10Х ниже) после локального дермального введения Соединения IVa по сравнению с введением биматопроста.
[00313] Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно констатировать, что проницаемость кожи для биматопроста после локального дермального введения 3,0% биматопроста является такой же, как и проницаемость кожи для Соединения IVa после локального дермального введения 3,0% Соединения IVa.