Пальмитиновый и олеиновый варианты метаболизма жирных кислот. Экзогенный синдром резистентности к инсулину при нарушении биологической функции питания (трофологии)

биохимия

© коллектив авторов, 2013 удК 612.014.1:547.295

в.А. Амелюшкина, Т.А. Рожкова, в.Н. Титов

пальмитиновый и олеиновый варианты метаболизма жирных кислот. экзогенный синдром резистентности к инсулину при нарушении биологической функции питания

ФГБу Российский кардиологический научно-производственный комплекс минздрава РФ, 121552

Гипергликемия и инсулин (ИНС) - два филогенетически разных гуморальных регулятора метаболизма in vivo. Становление гипергликемии произошло миллионами лет ранее при реализации функции питания; ИНС сформировался при становлении биологической функции локомоции. Синдром резистентности к инсулину (ИР) - нарушение гуморальной регуляции метаболизма жирных кислот (ЖК) и глюкозы (ГЛЮ) на филогенетически разных уровнях in vivo: в паракринных сообществах клеток и на уровне организма. Мы выделяем экзогенный и эндогенный синдром ИР. Экзогенный ИР формируется при физиологичной функции системы инсулина (ИНС), когда действию гормона "мешает" нарушение биологической функции трофологии (питания) - формирование пальмитинового варианта метаболизма ЖК - субстратов для окисления в митохондриях. Эндогенный синдром ИР - несоответствие регуляции биологических функций на уровне организма, при реализации функции локомоции и на уровне паракринных сообществ при реализации биологических функций адаптации, эндоэкологии (поддержание "чистоты" межклеточной среды) и ее биологической реакции воспаления, функции гомеостаза. Синдром ИР - энергетическая проблема in vivo. Инсулин в первую очередь регулирует метаболизм ЖК и во вторую - метаболические превращения ГЛЮ. При пальмитиновом варианте метаболизма ЖК в биологических реакциях задействованы ферменты с теми же параметрами. Не оптимальными являются пальмитиновые ТГ, с которыми биохимические и физико-химические реакции протекают афизиологично медленно.

Ключевые слова: инсулин, резистентность к инсулину, функция трофологии, атеросклероз, глюкоза, жирные кислоты

V.A. Amelyushkina, T.A. Rojkova, V.N. Titov

THE PALMITIC AND OLEIC MODES OF METABOLISM OF FATTY ACIDS. THE EXOGENOUS SYNDROME OF RESISTANCE TO INSULIN UNDER DISORDER OF BIOLOGIC FUNCTION OF NUTRITION

The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, 121552 Moscow, Russia

The hyperglycemia and insulin are two phylogenetically different humoral regulators of metabolism in vivo. The development of hyperglycemia occurred billions years hitherto under implementation of nutrition function. The insulin was formed in the process of development of biologic function of locomotion. The syndrome of resistance to insulin consists in the derangement of humoral regulation of metabolism of fatty acids and glucose at the phylogenetically different levels in vivo both in paracrine cells cenosis and at the level of organism. The exogenous and endogenic syndromes of resistance to insulin are distinguished. The exogenous resistance to insulin is formed under physiologic function of insulin system when hormone effect is prevented by derangement of biologic function of trophology (nutrition) - the formation of such palmitinic mode of metabolism of fatty acids as substrates for oxidation in mitochondria. The endogenic syndrome of resistance to insulin consists in discrepancy of regulation of biologic functions at the level of organism under realization of locomotion function and at the level of paracrine cells cenosis under realization of biologic function of adaptation, endoecology (support of "cleanness" of intracellular medium) and its biologic reaction of inflammation, homeostasis function. The syndrome of resistance to insulin is energetic issue in vivo. Primarily, insulin regulates metabolism of fatty acids and only secondly metabolic transformations of glucose. In case of palmitinic mode of metabolism of fatty acids in the enzymes with the same parameters are involved in biologic reactions. The palmitinic triglycerides are not optimal due to aphysiological slow biochemical and physico-chemical reactions.

Key words: insulin, resistance to insulin, function of trophology, atherosclerosis, glucose, fatty acids

Время показало, что завышенные ожидания радикальных преобразований в области фундаментальных биологических наук, в прикладных областях и медицинской науке на основе внедрения высокотехнологических методов, выяснения основ молекулярной организации клетки,

Для корреспонденции: Амелюшкина Вера Алексеевна, ст. науч. сотр. Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а E-mail: vera_alex@mail.ru

особенно секвенирования генома и полиморфизма генов, в практической медицине себя не оправдало [1]. Все это способствует накоплению еще большего объема данных, которым и до этого не дано логичного и конструктивного объяснения, не сделано это и позже. Можно говорить, что не редукционистские подходы, направленные на «починку» отдельных молекулярных компонентов больного организма, а системный подход и внедрение основополагающих методологических подходов общей биологии, мы полагаем, только и способно продвинуть вперед длительно застоявшуюся медицинскую науку.

Схема передачи сигнала от рецептора к ИНС в клетки при действии посредников в норме (а) и вариантов диабета второго типа (б) с развитием патологии. IRS-1, h85, H110, Р13 kinase, Act - физиологичные посредники; SHC, MAP-kinase - инициаторы патологии [7].

Биологическая функция трофологии, гуморальные медиаторы - гипергликемия и инсулин. Становление биологической функции трофологии (функции питания) и двух ее биологических реакций (экзотрофии при приеме пищи и эндотрофии при ее отсутствии) на ранних ступенях филогенеза и совершенствование позже - при формировании биологической функции локомоции (функции движения), можно рассматривать как два этапа эволюционных преобразований. При формировании филогенетически поздней биологической функции локомоции, существенная перестройка затронула только биологическую реакцию экзотрофии, в то же время как реакция эндотрофии осталась прежней. Это произошло в процессе становлении филогенетически поздней системы инсулина (ИНС); биологическая роль ИНС - обеспечение энергией биологической функции локомоции; обеспечение субстратами для синтеза АТФ скелетных миоцитов. При реализации биологической реакции эндотрофии, при отсутствии питания или зимней спячке (состояние гибернации) секреция ИНС не происходит и гормон активного участия в регуляции метаболизма не принимает [2]. Биологический принцип преемственности эволюционного развития доминирует в филогенезе, пока в него не вмешиваются спонтанные мутации и не происходят изменения в структуре генов, а далее последовательности аминокислотных остатков в экспрессии генами синтеза белков [3]. Каждая очередная мутации может привести вид к гибели или к совершенствованию.

Гипергликемия и ИНС - два разных гуморальных регулятора метаболизма in vivo. Становление их произошло на разных ступенях филогенеза: гипергликемии на многие миллионы лет ранее при формировании разных биологических функций - функции трофологии и биологической функции локомоции. Регулируют они превращения разных субстратов: гипергликемия - глюкозы (ГЛЮ), а ИНС - жирных кислот (ЖК) + ГЛЮ - субстратов для окисления в митохондриях и наработки клетками энергии. Филогенетически ранняя гипергликемия и глюкагон миллионы лет до ИНС регулировали метаболизм ГЛЮ - гликолиз, реакции гликогенолиза и глюконеогенеза. Биологическое же предназначение ИНС - обеспечение клеток субстратами для наработки энергии в реализации биологической функции локомоции. Гипергликемия по градиенту концентрации межклеточная среда^ цитозоль активирует пассивное поглощение клетками ГЛЮ через филогенетически ранние глюкозные транспортеры (ГЛЮТ) 1-3, усиливая при этом синтез и депонирование в клетках гликогена. Биологически ИНС призван в первую очередь, регулировать метаболизм ЖК и только во вторую - ГЛЮ. ИНС: а) блокирует липолиз в адипоцитах; б) понижает в межклеточной среде содержание неэтерифицированных ЖК (НЭЖК); в) уменьшает пассивное поглощение их клетками; г) "вынуждает" митохондрии окислять ГЛЮ и д) увеличивает на плазматической мембране число филогенетически поздних, зависимых от ИНС ГЛЮТ4.

Филогенетически митохондрии с самых ранних ступеней филогенеза предпочитают окислять кетоновые тела, короткоцепочечные ЖК и только при их отсутствии начинают окислять ГЛЮ. ИНС, опосредовано усиливая окисление ГЛЮ в митохондриях и инициируя гликопению цитозоля, активирует поглощение ГЛЮ только ИНС-зависимыми клетками. ИНС активирует липогенез - синтез из ГЛЮ эндогенной С 16:0 насыщенной пальмитиновой ЖК (Пальм н-ЖК), ее превращение в С 18:0 стеариновую н-ЖК и далее в га-9 С 18:1 олеиновую моноеновую ЖК (моно-ЖК). ИНС активирует фермент Д9-стеарилдесатуразу и синтез in vivo единственной in vivo эндогенной á-9 18:1 олеиновой моно-ЖК [4]. Далее ИНС активирует ее этерификацию в физиологичные, олеиновые ТГ и включение в филогенетически самые поздние из липопротеинов (ЛП) - олеиновые ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). В то же время ИНС не влияет на метаболизм экзогенной Пальм н-ЖК, ее этерификацию в филогенетически ранние, физиологичные, но не оптимальные пальмитиновые ТГ и одноименные ЛПОНП.

ИНС, инициируя активность стеарилдесатуразы 2, превращение эндогенной Пальм н-ЖК в олеиновую мононенасыщенную ЖК (моно-ЖК), а также синтез аполипопротеина Е (апоЕ), в полной мере определяет все биохимические превращения ЛПОНП в кровотоке, образование лигандных ЛПОНП и активное их поглощение ИНС-зависимыми скелетными миоцитами путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза [5]. ИНС может активировать окисление в митохондриях ГЛЮ, а гипер-

гликемия нет. Сахарный диабет, при становления его патогенеза на ступенях филогенеза, в первую очередь является патологией ЖК и только во вторую - нарушением метаболизма ГЛЮ. ИНС может подавить окисление ЖК в митохондриях, а гипергликемия нет.

Полагают, что ИНС усиливает поглощение клетками ГЛЮ путем увеличения на мембране ИНС-зависимых клеток количества ГЛЮТ4 [6]. Происходит это после связывания ИНС со специфичными рецепторами на плазматической мембране и передачи сигнала ИНС от внутриклеточного домена до реализации системы первичных и вторичных посредников [7] (см. рисунок). С рецептором к ИНС связана протеинкиназа, которая инициирует каскадное фосфорилирование белков с образованием, в конечном итоге, циклического АМФ. Далее активация ИНС биохимических и физико-химических реакций приводит к выставлению на мембрану запасенных ГЛЮТ4 в составе закольцованных фрагментов плазматической мембраны клеток, в которых они уже встроены [8]. При действии ИНС количество ГЛЮТ4 на мембране ИНС-зависимых клеток увеличивается, однако за этим сразу же не следует активация поглощения клетками ГЛЮ. ГЛЮТ4 являются пассивными транспортерами ГЛЮ, они не используют АТФ, как это свойственно активным переносчикам через плазматическую мембрану, и сами не усиливают поглощение ГЛЮ; ИНС формирует для этого возможность, но не более. За миллионы лет ранее единственным стимулом поглощения клетками ГЛЮ является гипергликемия во внешней (в межклеточной) среде и пассивное поглощение клетками ГЛЮ по градиенту концентрации межклеточная среда ^ цитозоль.

Гипергликемия и ИНС - филогенетически разные гуморальные медиаторы, гипергликемия на миллионы лет «старше» ИНС. Гипергликемия (гликемия) оказывает действие на аутокринном уровне, в паракринных сообществах клеток и в организме. Филогенетически более поздний ИНС действует только на уровне организма и только на ИНС-зависимые клетки, которые имеют рецепторы к ИНС: скелетные миоциты, кардиомиоциты, перипортальные гепатоциты и адипоциты жировой ткани. Последние, в отличие от клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ) в паракринных сообществах, накапливают ТГ в одной большой капле липидов. Клетки же РСТ филогенетически ранних паракринных сообществ, накапливают липиды в мелких липофильных гранулах. В свете становления биологических функций и биологических реакций в филогенезе, биологической функции локомоции и системы ИНС, мы предлагаем, разделить синдром резистентености к ИНС, синдром инсулиноре-зистентности (ИР) на экзогенный и эндогенный.

Экзогенный синдром ИР - функциональное состояние, в патогенезе которого при физиологичной функции системы ИНС, действию гормона «мешает» нарушение биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания).

Эндогенный синдром ИР - функциональное несоответствие регуляции биологических функций in vivo: на уровне организма, при реализации функции локомоции и на уровне паракринных сообществ клеток при реализации функций адаптации (биологической реакции компенсации), а также функции эндоэкологии (поддержание "чистоты" межклеточной среды) и ее биологической реакции воспаления.

В свою очередь, экзогенный синдром ИР можно дифференцировать на две формы, которые спровоцированы афизиологичной индукцией субстратом: одна из них вызвана избыточным, афизиологичным, поступлением

с пищей экзогенной Пальм н-ЖК; вторая неоправданно высоким содержанием в пище углеводов и ГЛЮ, из которой гепатоциты синтезируют избыточное количество эндогенной Пальм н-ЖК. Происходит это при реализации разных биологических функций - биологической функции трофологии и биологической функции локомо-ции. Если сахарный диабет первого и второго типа имеет в основе первичные структурные нарушения (см. рисунок), то синдром ИР это только несоответствие регуляции метаболизма in vivo в паракринных сообществах клеток и на уровне организма. Синдром ИР и сахарный диабет первого и второго типов - это функциональные и структурно обусловленные энергетические проблемы организма, в первую очередь, метаболизма ЖК и, во вторую, метаболизма ГЛЮ. Диабет второго типа это, мы полагаем, структурно обусловленный синдром ИР.

Экзогенный синдром ИР при избытке in vivo Пальм н-ЖК и недостатке эссенциальных полиеновых ЖК. Столь частым в настоящее время нарушением биологической функции трофологии (функции питания), биологической реакции экзотрофии является: а) избыточное количество потребляемой пищи; б) нарушение соотношения белков жиров и углеводов как 1:1:1; в) увеличение количества н-ЖК выше 30% общего количества ЖК и г) возрастание отношения Ó-6/Ó-3 ЭС поли-ЖК выше 5:1. Каждое из этих нарушений способно инициировать синдром ИР. Этиологическую основу выраженных нарушений биологической функции трофологии и синдрома ИР наиболее часто составляют единичные, сочетанные длительно молчащие дефекты экспрессии генов. Последние, особенно снижение экспрессии генов метаболизма ЖК, липидов и ЛП (липидома) часто спровоцированы афизиологичным количеством пищи - индукцией субстратом. Все биохимические реакции биологической функции трофологии, начиная с аутокринного уровня, являются субстрат зависимыми.

Две особенности метаболизма ЖК у приматов и человека являются этиологическими факторами экзогенного синдрома ИР: высокая зависимость приматов и человека от состава ЖК пищи и малые, по сравнению с иными видами животных, метаболические превращения ЖК in vivo [9]. Индивидуальными этиологическими факторами являются спонтанные мутации генов и нарушения первичной структуры и функции протеинов, которые осуществляют перенос в межклеточной среде и метаболические превращения в клетках ЖК. Механизмы развития гиперлипидемии (ГЛ), которые инициируют синдром ИР, остаются не до конца ясными. 12 лет в рамках протокола во Фрамингеме прослежены особенности ГЛП при сахарном диабете 2-го типа по сравнению с контрольной группой; использована жидкостная хроматографии и масс-спектрометрия для количественного определения параметров липидома. Для сахарного диабета и патологии сердечно-сосудистой системы характерно уменьшение длины ЖК; снижение числа двойных связей (ДС), т.е. уменьшение ненасыщенности ЖК и увеличение количества н-ЖК, в частности, Пальм н-ЖК. Профилактическое же действие, компенсацию диабета и улучшение функциональных параметров миокарда вызывает увеличение в пище и в плазме крови содержания эссенциальных полиеновых ЖК (ЭС поли-ЖК) и замена н-ЖК на моно-ЖК [10]. Взаимоотношения н-ЖК и моно-ЖК in vivo определяют все параметры гликемии, содержание ИНС и С-пептида в крови натощак, величину холестерина ЛП высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС ЛП низкой плотности (ХС-ЛПНП) и синдрома ИР [11].

Таблица 1

Константа скорости окисления озоном индивидуальных жирных кислот и акцепторов активных форм кислорода

С 16:0 Пальмитиновая 6,0 • 10-2

С18:1 Олеиновая 1,0 • 106

С18:2 Линолевая 6,1 • 104

С 20:4 Арахидоновая 2,4 • 105

а-токоферол 1,4 • 103

Р-каротин 4,0 • 104

Аскорбиновая кислота 3,3 • 104

Нередко авторы указывают на увеличение в ЛПОНП при сахарном диабете и синдроме ИР содержания поли-ЖК. Это определено тем, что химики формально разделяют ЖК на н-ЖК - не имеют ДС; моно-ЖК с одной ДС и полиеновые ЖК (поли-ЖК) с большим числом ДС. Согласно этим представлениям С 18:2 линолевую и С 18:3 линоленовую ЖК считают поли-ЖК. Мы же предложили по сути биологическую классификацию ЖК, которая основана на том, для каких целей клетки используют поглощенные ЖК. Мы функционально делим ЖК на н-ЖК, моно-ЖК, ненасыщенные (нена-ЖК) с 2-3 ДС и полиеновые ЖК (поли-ЖК) с 4 и более ДС. Основное количество н-ЖК и моно-ЖК клетки используют in vivo в качестве субстратов для наработки энергии, синтеза АТФ, окисляя их в митохондриях до СО, и Н2О. При этом константа скорости окисления моно-ЖК на несколько порядков выше, чем н-ЖК [12], табл. 1.

Все животные клетки могут синтезировать in situ de novo только н-ЖК и моно-ЖК; они не могут образовывать га-6 С 18:2 линолевую нена-ЖК. Клетки приматов и человека не могут синтезировать ни га-3 С 18:3 а-линоленовую, ни га-6 С 18:3 у-линоленовая нена-ЖК. Для приматов и человека все они, как и поли-ЖК с 4-6 ДС, являются эссенциальными (ЭС), незаменимыми.

Грызунам же достаточно получить с пищей га-6 С 18:2 линолевую нена-ЖК, из которой они путем элонгации (удлинения цепи) и десатурации (введения ДС) синтезируют С 18:3 Y-линоленовую, С 20:3 дигомо-Y-линоленовую и далее га-6 С 20:4 арахидоновую (Арахи) ЭС поли-ЖК. Гены для подобных реакций элонгации и десатурации в клетках приматов и человека тоже есть, но они не экспрессированы. Для приматов и человека ЭС являются все нена-ЖК и поли-ЖК. ЭС нена-ЖК клетки используют для синтеза фосфолипидов (ФЛ) и построения клеточных мембран. ЭС же поли-ЖК - га-6 С 20:4 Арахи, га-3 С 20:5 Эйкоза и С 22:6 докозагексаеновую (Докоза) ЭС поли-ЖК - для синтеза биологически активных медиаторов, эйкозаноидов (простагландины, простацикли-ны, тромбоксаны и лейкотриены); используют клетки их и для формирования аннулярных аминоФЛ. В физиологичных условиях ЛПОНП переносят к клеткам только н-ЖК и моно-ЖК, которые составляют основную массу ЖК - субстратов для наработки энергии Одновременно ЛПНП в межклеточной среде переносят к клеткам функционально иные ЖК: С 20:3, С 20:4, С 20:5, С 22:4, С 22:5 и С 22:6. Все ЖК в физиологичных ЛПНП составляют не более десятой доли того количества н-ЖК и моно-ЖК, которые переносят к клеткам ЛПОНП.

Гипертриглицеридемия (гиперТГ) - нарушение переноса в межклеточной среде и поглощения клетками н-ЖК и моно-ЖК в составе филогенетически поздних

ЛПОНП; это патология всего двух ЖК - Пальм н-ЖК и олеиновой моно-ЖК, которые являются субстратом окисления в митохондриях и синтеза АТФ. ГиперТГ -это патология обеспечения клеток субстратами энергии, проблема «энергетики», которая вызвана нарушением активного поглощения клетками лигандных ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. Нарушения биохимических превращений в кровотоке филогенетически поздних ЛПОНП и поглощения их клетками - основная причина гиперТГ. Патологию же филогенетически более ранних ЛПНП характеризует гиперхоле-стеринемия, которая развивается при патологии апоВ-100 рецепторов на фоне физиологично пониженном содержании ТГ. Если в плазме крови одновременно повышено содержание ТГ и ХС, это опять-таки патология ЛПОНП, часть из которых при нарушении биохимических превращений в кровотоке приобрели плотность ЛПНП, но сохранила состав ЖК и апоЕ. Этерификация в ТГ индивидуальных ЖК и в разных позициях (sn-) спирта глицерина, формирует большую группу позиционных изомеров ТГ, которые включают миристиновые, пальмитиновые, стеариновые, линолевые и линолено-вые ТГ; стеариновые ТГ оценивают как промежуточные формы между пальмитиновыми и олеиновыми ТГ. Деление синтезированных в гепатоцитах ТГ на разные группы определено тем, что какая ЖК этерифицирована в sn-2 (средней) позиции трехатомного спирта глицерина при этерификации с вторичной спиртовой группой. ЖК в sn-2 глицерина не может в тонком кишечнике ги-дролизовать панкреатическая липаза и энтероциты всасывают ее в форме 2-моноацилглицерола. В цитозоле же энтероциты реэтерифицируют гидролизованные ЖК и синтез фактически тех же ТГ, которые были поглощены из пищи [13].

Причинами гиперТГ чаще являются нарушения биохимических реакций: элонгации, десатурации и этерифи-кации Пальм н-ЖК и олеиновой моно-ЖК в состав ТГ. Реакция десатурации - введение в цепь н-ЖК ДС (-С=С-) с образованием моно-ЖК. Так происходит образование С 14:1 миристолеиновой моно-ЖК из С 14:0 миристи-новой, С 16:1 га-7 пальмитолеиновой моно-ЖК из С 16:0 Пальм н-ЖК и С 18:1 олеиновой моно-ЖК из С 18:0 стеариновой н-Ж. Повышенное поглощение клетками С 16:0 Пальм н-ЖК пищи, как и синтез ее клетками in situ de novo из ГЛЮ сопровождают явления липотоксичности. Происходит это в результате спонтанного, химического взаимодействия Пальм н-ЖК с аминокислотными остатками белков в реакции пальмитоилирования. При ожирении, диабете второго типа и синдроме ИР происходит нарушение биохимических реакций элонгации и десату-рации н-ЖК. Снижение массы тела может быть результатом усиления окисления ЖК в митохондриях скелетных миоцитов при реализации биологической функции локомоции, но может быть и результатом нормализации биологических реакций элонгации и десатурации н-ЖК в биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии. Это и есть вместе с диетотерапией основные физиологичные способы нормализации экзогенного синдрома ИР и его профилактики [14].

Имеется позитивная, достоверная коррелятивная зависимость между содержанием в плазме крови ЖК и синдрома ИР, для диагностики которого используют тест толерантности к ГЛЮ по методу HOMA-IR [15]. Эта зависимость позитивна для лауриновой и мири-стиновой н-ЖК, для Пальм н-ЖК, стеариновой н-ЖК, а также С 20:0 арахиновой н-ЖК, С 22:0 бегеновой и С 24:0 лигноцериновой н-ЖК; действительна она и для

ш-7 С 16:1 пальмитолеиновой моно-ЖК [16]. Не найдено взаимоотношений между результатами теста НОМА-1Я и концентрацией в плазме крови С 18:2 линолевой, С 18:3 линоленовой, ш-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой, С 20:1 эйкозаноевой, С 22:1 эруковой и С 24:1 невро-новой моно-ЖК. Одновременно для Арахи и Эйкоза ЭС поли-ЖК, С 22:4 докозатетраеновой ЖК и С 22:5 до-козапентаеновой поли-ЖК взаимоотношения являются достоверно негативными и клинически позитивными. Чем менее выражено проявление синдрома ИР в тесте Н0МА-1Я, тем выше в плазме содержание ЭС поли-ЖК и моно-ЖК; чем выше содержание в липидах плазмы крови суммы н-ЖК, тем более выражен синдром ИР. Повышение содержания в пище н-ЖК, особенно Пальм н-ЖК, выше определенных природой оптимальных 15% всего количества ЖК, создает условия для формирования синдрома ИР [17]. Эта величина определена содержанием Пальм н-ЖК в липидах рыб в мировом океане, в среде, в которой миллионы лет формировался перенос ЖК и липидов последовательно в составе ЛПВП, позже ЛПНП и наиболее поздно в составе ЛПОНП.

Избыток экзогенной Пальм н-ЖК - причина индукции гиперлипидемии, развития ожирения, синдрома атеросклероза, атероматоза интимы артерий и синдрома ИР. Активация постгепариновой липопротеинлипазы при действии препарата N01886 нормализует метаболические превращения ЖК и ГЛЮ у кроликов линии Новозеландский белый при скармливании пищи, перегруженной насыщенными жирами и углеводами [18]. Повышение содержания в пище ЭС поли-ЖК нормализует алиментарную гиперлипидемию и проявляет выраженное профилактическое действие и в клинике, а не только в эксперименте [19]. Увеличение в пище содержания ЭС поли-ЖК улучшает физико-химические параметры мембраны эритроцитов и количество в них аннулярных ФЛ [20]. Скармливание же крысам пищи, обогащенной Пальм н-ЖК, формирует алиментарный синдром ИР; добавление в пищу ЭС поли-ЖК способно это состояние улучшить [21]. При инкубации клеток яичников китайских хомяков и кардиомиобластов линии Н9с2, за добавлением в культуральную среду Пальм н-ЖК следует накопление в цитозоле липидов, увеличение содержания активных форм О2, формирование эндоплазматического стресса, гибель клеток по типу апоптоза и развитие биологической реакции воспаления [22].

Современные методы липидомики позволяют одновременно определить содержание в биологических средах разных классов липидов. В каждом из липидов можно оценить длину цепей ЖК и число ДС. При использовании 10 мкл сыворотки крови можно определить содержание более 100 параметров липидома. Поскольку в каждой молекуле ТГ со спиртом глицерином этерифи-цированы три ЖК, в плазме крови можно определить 45 индивидуальных ТГ, принимая во внимание как состав ЖК, так и их позиции. Такое разнообразие ТГ упорядочено в плазме крови переносом их в составе разных ЛП: в ЛПОНП гепатоциты структурируют С 16 пальмитиновые, С 18 стеариновые и олеиновые ТГ, а в ЛПОНП, которые в крови физиологично станут ЛПНП - С 18 лино-левые и линоленовые ТГ. Для оценки гетерогенности ТГ в плазме крови используют число атомов С и количество ДС. Фактором риска считают преобладание пальмитиновых ТГ, суммарно охарактеризованных величиной 50:0 (50 атомов С при отсутствие ДС). Для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, ГЛП и синдрома ИР желательно преобладание в плазме крови ТГ, которые можно охарактеризовать вплоть до 58:10.

Содержание ТГ, в которых этерифицированы С 16:0 и С 18:0 н-ЖК и С 18:1 моно-ЖК в составе ЛПОНП и ЛПНП, позитивно соотносится с тестами синдрома ИР. Уровень С 16:0 Пальм н-ЖК позитивно коррелирует с результатами теста Н0МА-1Я, не только в отношении содержания этой ЖК в плазме крови, но и с концентрацией ее в ЛП - в физиологичных ЛПОНП и афизиоло-гичных ЛПОНП с плотностью ЛПНП. Нежелательно наличие в составе пальмитиновых ЛПОНП таких ТГ как пальмитоил-пальмитоил-олеат (ППО), а среди олеиновых ЛПОНП ТГ как пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП). По степени афизиологичности, мы полагаем, они являются лучшими маркерами синдрома ИР. Наиболее физиологичными из позиционных изомеров олеиновых ТГ является олеил-олеил-олеат (ООО), а из пальмитиновых ТГ - олеил-пальмитоил-олеат (ОПО). В физиологичных ТГ олеиновой моно-ЖК этерифицировано больше, чем Пальм н-ЖК и наоборот. При избытке в пище экзогенной Пальм н-ЖК гепатоциты ресинтезируют ее в пальмитиновые ТГ вплоть до образования таких ТГ как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), трипальми-тат. Такие ТГ имеют температуру плавления 66°С (48°С ?) и их не гидролизует гормонзависимая липаза; они остаются в цитозоле гепатоцитов и формируют неалкогольную жировую болезнь печени, стеатоз печени.

Если при активации элонгации Пальм н-ЖК она превращается в гепатоцитах в С 18:0 стеариновую н-ЖК, то далее при низкой активности стеарилдесатуразы возможен синтез таких ТГ как стеарил-стеарил-стеарат (ССС); температура плавления его составляет 71°С, табл. 2. При накоплении в печени афизиологичных ТГ как ППП и ССС, удаление их происходит только вместе с гепатоцитами, которые гибнут по типу апоптоза и это формирует стеатогепатит. Животная пища является основным источником избыточного количества Пальм н-ЖК. Если в растительном, соевом масле содержание индивидуальных ТГ составляет: ООО - 54%, ООП -36%, ПОП - 6% , ППО - 2% и ОПО - 0,3% при отсутствии ППП, то в говяжьем жире содержание ООО - 2%; ПОП - 17%; ПОП - 32,8%; ППО - 16,6%; ОПО - 2% и ППП - 28,8%. Таким образом, содержание пальмитиновых ТГ в соевом масле составляет 2,3%, а в говяжьем жире - 45,7%; содержание Пальм н-ЖК в ТГ будет еще выше [23]. Именно говядина, в том числе телятина, а также жирные молочные продукты, являются той животной пищей, в которой наиболее высокое содержание Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ и употребление которых наиболее нежелательно. Именно неумеренное

Таблица 2

температура плавления однокислотных триглицеридов и параметры (Vmax) гидролиза их иммобилизованной бактериальной липазой

Наименование ТГ Формула ЖК Vmax ^ °С

Трилиноленин С 18:3 - -23,0

Трилинолеин С 18:2 2030 -12,5

Триолеин С 18:1 1810 +4,9

Тристеарин С 18:0 1020 +71,3

Трипальмитин С 16:0 890 +66,4

Тримиристин С 14:0 720 +56,5

Трилаурин С 12:0 450 +46,4

Трикаприлин С 8:0 180 -10,1

Примечание. Vmax • тМ, тт • г1

потребление этих продуктов и является основной причиной формирования экзогенного синдрома ИР. Жиры молока матери, которые крайне необходимы, оптимальны для питания ребенка в течение года постнатального периода, становятся афизиологичными в более старшем возрасте, особенно у взрослых.

Представления о роли ЖК в патогенезе синдрома ИР не являются однозначными. Определение индивидуальных ЖК в ФЛ эритроцитов выявило достоверную корреляцию между содержанием ЖК в плазме крови и ФЛ эритроцитов. Негативная зависимость между синдромом ИР и содержанием С 18:2 линолевой нена-ЖК более достоверна при сопоставлении содержания ЖК в ФЛ эритроцитов и в плазме крови [24]. У пациентов с диабетом I типа выявлено выраженное понижение в плазме крови и эритроцитах содержания С 18:3 линоленовой нена-ЖК, га-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовой нена-ЖК, га-3 С 22:6 Докоза ЭС поли-ЖК и общего количества ЭС поли-ЖК. Одновременно увеличено содержание Пальм и стеариновой н-ЖК. При компенсации сахарного диабета возросло содержание Арахи ЭС поли-ЖК и общее количество ЭС поли-ЖК при выраженном снижении н-ЖК, моно-ЖК особенно га-9 С 18:1 эндогенной олеиновой моно-ЖК [25].

Каковы же превращения поступившей в энтероциты экзогенной Пальм н-ЖК? Энтероциты связывают НЭЖК и 2-моноацилглицерол с образованием тех же пальмитиновых и олеиновых ТГ, которые поступили с пищей. Далее апоВ-48 структурирует их в состав хиломикронов (ХМ) и энтероциты, из цистерн эндоплазматической сети, секретируют ХМ в кровоток. Далее ХМ поглощают только гепатоциты путем апоВ-48 рецепторного эндоци-тоза. Если рецепторный эндоцитоз не произойдет, ХМ окажутся в кровотоке биологическим «мусором» и поглотить их смогут только оседлые макрофаги в локальном пуле интерстициальной РСТ для внутрисосудистого пула межклеточной среды. Этот пул располагается в интиме артерий эластического типа, в проксимальном отделе артериального русла. Далее гепатоциты осуществляют деструкцию ХМ, протеолиз апоВ-48 в лизосомах, гидролиз и оптимизацию в пероксисомах экзогенных ЖК. В этих органеллах при активности одновременно га-, а- и Р-оксидаз происходит окисление афизиологичных ЖК с: а) нечетным числом атомов С; б) коротких и очень дли-ноцепочечных ЖК; в) ЖК с боковыми цепями углерода; в) трансформ моно- и нена-ЖК; г) ЖК с ароматическими радикалами, как в липоевой ЖК и фибратах; д) дикарбо-новых ЖК и ж) избыточного количества Пальм н-ЖК.

Что могут сделать гепатоциты с экзогенной Пальм н-ЖК? Они способны окислить ее в митохондриях и синтезировать АТФ, окислить в пероксисомах без образования АТФ, этерифицировать в пальмитиновые или олеиновые ТГ, этерифицировать в состав фосфатидил-холинов или в гидрофобные сфингомиелины, превратить в С 18:0 стеариновую н-ЖК при действии паль-митоилэлонгазы. Часть Пальм н-ЖК в форме НЭЖК химически взаимодействует с протеинами в спонтанной реакции пальмитоилирования. Эту субстрат зависимую, неферментативную реакцию Пальм н-ЖК оценивают как явление «липотоксичности». Одновременно Пальм н-ЖК физиологично задействована в фолдинге белков, формировании третичной структуры апоВ-100 [26]. От гепатоцитов перенос в клетках ТГ происходит двояко. Среднецепочечные ЖК (С 12:0 лауриновая и С 14:0 миристиновая н-ЖК, С 10:0 каприновая) гепатоци-ты секретируют в форме неполярных, «коротких» ТГ и они по лимфатическим путям и портальной, венозной системе достигают сальника и забрюшинной клетчатки.

В гепатоцитах пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ микросомальный белок переносящий ТГ и апоВ-100 структурируют в состав одноименных ЛПОНП и секретируют в кровь.

В кровотоке постгепариновая липопротеинлипаза гидролизует часть ТГ, апоВ-100 в ЛПОНП принимает активную конформацию и выставляет на поверхность апоВ-100 лиганд. Далее с участием инсулинзаивисимого апоЕ, скелетные миоциты поглощают пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. В физиологичных условиях из пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП не образуются ЛПНП; все лигандные ЛПОНП поглощают ИНС-зависимые клетки; физиологично апоЕ в составе ЛПНП не бывает. Линолевые и линоленовые ТГ в одноименных ЛПОНП гидролизуют иной фермент -печеночная глицеролгидролаза и на поверхности ЛПНП формируется апоВ-100 лиганд. Далее клетки поглощают их путем апоВ-100 эндоцитоза. Функциональное различие ЛПОНП и ЛПНП состоит в том, что ЛПНП на миллионы лет старше инициированных ИНС ЛПОНП, в биохимических превращениях в крови и поглощении клетками ЛПОНП задействованы два апо - филогенетически ранний апоВ-100 и поздний апоЕ: в поглощении клетками ЛПНП участвует только апоВ-100, ЛПОНП переносят к клетками Пальм н-ЖК и олеиновую моно-ЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ как субстрат для наработки клетками энергии, ЛПНП переносят к клеткам ЭС линолевую и линоленовую нена-ЖК в форме одноименных ТГ и ЭС поли-ЖК в форме эфиров со спиртом ХС для построения мембран и синтеза эйкозаноидов.

Экзогенный синдром ИР при избытке в пище углеводов и синтез из глюкозы эндогенной Пальм н-ЖК. На более поздних ступенях филогенеза, при становлении биологической функции локомоции на уровне организма, произошло формирование системы ИНС. Филогенетически поздний ИНС не может непосредственно изменить филогенетически раннюю регуляцию метаболизма, однако ГЛЮ, наряду с ЖК, это субстрат для наработки энергии, в том числе и ИНС-зависимыми скелетными миоцитами. С позиций энергоемкости, гидрофобности, возможности активного, рецепторного поглощения клетками и депонирования в форме ТГ в адипоцитах, ЖК являются более предпочтительным субстратом для наработки энергии, чем ГЛЮ. В силу этого ИНС стал активировать реакции липогенеза, ингибировать гидролиз ТГ и Р-окисления ЖК. Избыток экзогенной глюкозы ИНС стал превращать в «гидрофобную форму», в Пальм н-ЖК, далее олеиновую моно-ЖК и запасать в форме ТГ в адипоцитах. Блокада же ИНС гидролиза ТГ (липолиза), Р-окисления ЖК и снижение биодоступности ЖК в форме НЭЖК в цито-золе, вынуждает митохондрии окислять ГЛЮ.

На метаболизм экзогенной Пальм н-ЖК, превращения ее в олеиновую моно-ЖК при действии стеарилдесатуразы 1, филогенетически поздний ИНС оказать влияния не может. С ранних ступеней филогенеза эти реакции в паракрин-ных сообществах клеток регулируют гуморальные медиаторы - эстрогены и андрогены. Для обеспечения энергией биологической функции локомоции, только филогенетически поздние процессы липогенеза стал регулировать ИНС. Это касается синтеза in situ de novo из ГЛЮ С 16:0 Пальм н-ЖК, удлинения ее с образованием С 18:0 стеариновой н-ЖК и десатурацию ее в га-9 С 18:1 олеиновую моно-ЖК при усилении ИНС экспрессии генов, синтеза и активности стеарилдесатуразы 2. При действии ИНС in vivo все количество ГЛЮ, которое не окислено в митохондриях и не использовано в синтезе гликогена, ИНС-зависимые клетки используют в синтезе Пальм н-ЖК. Далее ИНС иницииру-

ет превращение всей стеариновой н-ЖК в С 18:1 олеиновую моно-ЖК.

При физиологичном действии ИНС гепатоциты синтезируют из ГЛЮ, в основном, олеиновую моно-ЖК, эте-рифицируют ее, в основном, в олеиновые ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО) или олеил-олеил-пальмитат (ООП) и включают, в основном, в олеиновые ЛПОНП. В крови постгепариновая липопротеинлипаза быстро гидролизу-ет часть ТГ как ООО и ООП, апоВ-100 быстро формирует лиганд и, в основном скелетные миоциты, поглощают все ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза в рамках ги-дратированной плотности ЛПОНП. В крови сохраняется физиологичный уровень ТГ и спирта ХС, нормальное содержание ХС-ЛПНП; ЛПНП содержат только линолевые и линоленовые ТГ и высок уровень ХС-ЛПВП. При этом поглощенные клетками лигандные ЛПОНП содержат, в основном, ТГ как ООО и ООП, которые гормонзависимая липаза в цитозоле гидролизует с высокой константой скорости реакции, освобождая в форме НЭЖК олеиновую моно-ЖК, которую быстро окисляют митохондрии. ИНС обеспечивает реализацию олеинового варианта снабжения клеток субстратами энергией при высокой константе скорости всех биохимических реакций при наличии оптимального субстрата.

Синдром ИР на уровне каждой из ИНС-зависимых клеток, тканей и органов (в печени, миокарде, скелетных миоцитах и жировой ткани) реализован разными механизмами. В гепатоцитах это низкая активность стеа-рилдесатуразы 2 и реализация менее физиологичного пальмитинового варианта снабжения клеток энергией при осуществлении биохимических реакций липидома с низкой константой скорости реакции по причине неоптимального субстрата. В гепатоцитах пальмитиновый вариант метаболизма ЖК происходит как при избытке в пище экзогенной Пальм н-ЖК (на которую ИНС влияния не оказывает), так и при избытке эндогенной Пальм н-ЖК при нарушении действия ИНС и блокаде превращения ее в олеиновую моно-ЖК. Правы те авторы, которые указывают на общность афизиологичного действия избытка Пальм н-ЖК и нарушения физиологичного действия ИНС (синдром ИР) [27]. Повышение содержания НЭЖК в плазме крови - основной фактор, который инициирует ИР [28]. Именно НЭЖК являются связующим звеном между синдромом ИР и метаболическим синдромом [29]. Мы полагаем, что биологическое предназначение ИНС - заменить физиологично не оптимальный филогенетически ранний пальмитиновый вариант метаболизма ЖК на более эффективный, филогенетически поздний олеиновый вариант. При этом активация стеарилдесатуразы 2 является целесообразной в профилактике синдрома ИР [30]. Что же происходит в биохимии липидов при избытке in vivo экзогенной и эндогенно синтезированной Пальм н-ЖК, при неоптимальном пальмитиновом варианте метаболизме ЖК, ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и запасенных в клетках пальмитиновых ТГ?

В течение миллионов лет формирования переноса ЖК в форме липидов в составе ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП, содержание Пальм н-ЖК в пище не превышало 15% всего количества ЖК. Поэтому на ступенях филогенезе in vivo не были отработаны механизмы компенсации нарушения биологической функции трофологии; организм "не научился" справляться с избытком in vivo Пальм н-ЖК. При этом: а) нарушен процесс физиологичной оптимизации ЖК в пероксисомах гепатоцитов при окислении в них только малого количества Пальм н-ЖК; б) только малое количество Пальм н-ЖК гепатоциты превращают в олеиновую моно-ЖК при действии стеарилдесатуразы 1

и активации ее филогенетически ранними эстрогенами и андрогенами; в) этерификация ЖК происходит, в основном, в пальмитиновые ТГ как ППО и ПОП вместо ОПО и ООО, которые более оптимальны; г) пальмитиновые ТГ гепатоциты структурируют в состав пальмитиновые ЛПОНП вместо более оптимальных олеиновых и секретирует их в кровоток; д) постгепариновая липопротеинлипаза в крови гидролизует ППО и ПОП с низкой константой скорости реакции, липолиз ТГ в ЛПОНП происходит медленно, они длительно циркулируют в крови, инициируя гиперТГ; ж) нарушено рецеп-торное поглощение клетками ЛПОНП, в крови они приобретают гидратированную плотность характерную для ЛПНП, повышают ХС-ЛПНП и формируют наиболее малые и плотные ЛПНП; е) пальмитиновые ТГ, которые в составе ЛПОНП поглотили клетки, гормонзависимая липаза цитозоля гидролизует с низкой константой скорости реакции. Все это нарушает снабжение клеток ЖК в форме НЭЖК как субстратами для наработки энергии. ГиперТГ - это состояние низкой биодоступности н-ЖК и моно-ЖК для клеток в форме НЭЖК, для окисления в митохондриях и синтеза АТФ. И это в одинаковой степени происходит как при избытке в пище экзогенной Пальм н-ЖК, так и при усилении эндогенного синтеза Пальм н-ЖК при избытке в пище углеводов.

Что же следует за формированием пальмитинового варианта снабжения всех клеток ЖК в период реализации биологической реакции экзотрофии, в период внешнего питания, постпрандиальной гипергликемии и гиперлипидемии? Мы полагаем, что в условиях медленного пальмитинового варианта снабжения клеток ЖК и низкой скорости всех биохимических реакций метаболизма ЖК, липидов и ЛП в филогенетически ранних, не зависимых от ИНС клетках, формируется дефицит ЖК и недостаток АТФ. По сути, происходит нарушение биологической функции гомеостаза - понижение содержания НЭЖК как субстрата для наработки энергии в цитозоле клеток. При этом в паракринных сообществах клеток гуморальные медиаторы активируют биологическую функцию адаптации и усиливают гидролиз ТГ в клетках интерстициальной РСТ, которые также запасают ТГ.

Как же происходит усиление липолиза в РСТ и мобилизация НЭЖК, если в цитозоле клеток депонированы те же пальмитиновые ТГ? Однако вспомним, что в энте-роцитах происходит формирование еще одного пула ТГ, "коротких" С 14:0 и миристиновых и С 12:0 лауриновых ТГ. Они оттекают от энтероцитов по лимфатическим путям, помимо кровотока, и депонирование их происходит в клетках РСТ. Со временем они дифференцировались и образовали функционально изолированный пул жировой ткани - пул оментальных и адипоцитов забрюшинной клетчатки. Их функцию на уровне клеточных сообществ регулируют и филогенетически ранние гуморальные медиаторы. И при дефиците в клетках НЭЖК и образования АТФ, активации биологической функции адаптации биологической реакции компенсации, в оментальных адипоцитах происходит активация гормонзависимой липазы, гидролиз коротких ТГ и секреция в межклеточную среду миристиновой и лауриновой н-ЖК в форме НЭЖК. In vivo клетки начинают активно их поглощать, окислять в митохондриях и синтезировать АТФ. Митохондрии же при наличии в цитозоле НЭЖК, останавливают окисление ГЛЮ. Далее развивается гликемия цитозоля, прекращение поглощения клетками ГЛЮ, формируется гипергликемия межклеточной среды и компенсаторная гиперинсулинемия. Поэтому ранее [31] основными симптомами метаболического синдрома считали оментальное

ожирение, гиперТГ, умеренное повышение артериального давления и высокий уровень НЭЖК в плазме крови. При кормлении крыс диетой, которая на 53% состояла из н-ЖК, в течение 8 нед возрос уровень НЭЖК в плазме крови и развился синдром ИР, который успешно корригирован при увеличении в пище содержания ЭС поли-ЖК [32]. Именно понижение реакции десатурации эндогенно синтезированной Пальм н-ЖК и является основной причиной формирования синдрома ИР [33]; при этом га-3 ЭС поли-ЖК проявляют протективное действие. Они логично взаимодействуют с иными позитивными факторами профилактики, такими, как высокий уровень физической активности, физиологичная диета; вместе они нормализуют чувствительность клеток и тканей к ИНС [34, 35]. Содержание в плазме крови Пальм н-ЖК в ТГ является фактором риска формирования синдрома ИР [36]. Увеличение содержания н-ЖК в ТГ и НЭЖК в плазме крови и межклеточной среде всегда приведет к нарушениям метаболизма и синдрому ИР [22, 37]. Таким образом, экзогенную форму синдрома ИР формируют два фактора: избыточное количество в животной пище экзогенной Пальм н-ЖК и усиление синтеза эндогенной Пальм н-ЖК при высоком содержании в пище ГЛЮ.

При пальмитиновом варианте метаболизма ЖК в биологической реакции экзотрофии при постпрандиальной гиперТГ формируется нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии и независимые от ИНС клетки афизиологично медленно используют ЖК в синтезе АТФ. И на уровне филогенетически ранних паракринных сообществ в биологической реакции экзотрофии, при избытке в межклеточной среде ТГ, приходится компенсировать дефицит в цитозоле НЕЭЖК за счет механизмов биологической реакции эндотрофии, за счет мобилизации эндогенных ЖК в форме НЭЖК из жировых депо. В течение 3-7 ч после приема пищи примерно треть ЖК в форме НЭЖК в плазме крови может быть замещена на эндогенные среднецепочечные ЖК [38]. В условиях пальмитинового варианта метаболизма ЖК, по сравнению с олеиновым, в биологических реакциях липидома задействованы те же ферменты с теми же функциональными параметрами. Не оптимальными являются только свойства субстрата (пальмитиновые ТГ). Это и есть причина того, что все биохимические и физико-химические реакции протекают настолько медленно, что в цитозоле независимых от ИНС клеток формируется дефицит НЭЖК и снижен синтез АТФ. И пока in vivo, при нарушении функции питания (трофологии) доминирует пальмитиновый вариант метаболизма ЖК, филогенетически ранние паракринные сообщества клеток будут активировать липолиз в клетках РСТ, увеличивать в крови содержание НЭЖК, блокировать действие ИНС и формировать синдром ИР. Это и есть результат несоответствия регуляции метаболизма субстратов энергии на уровне организма и филогенетически ранних па-ракринных сообществ. Исправить синдром ИР можно путем нормализации биологической функции питания и формирования in vivo олеинового варианта метаболизма ЖК вместо пальмитинового, т.е., в первую очередь, методами диетотерапии [39] при современных представлениях о функции ИНС и формирования синдрома ИР [40].

ЛИТЕРАТУРА

1. Свердлов Е.Д. Фундаментальные запреты биологии. Биохимия.

2009; 74(9): 1157-64.

2. Кандрор В.И. Роль инсулина в регуляции гликемии при гиперметаболизме. Успехи совр. биол. 1983; 96(2): 280-5.

3. Бикбулатова С.М., Мингазетдинова С.Р., Чемерис А.В., Вахитов

В.А. Эволюция in vitro - есть ли предел методам "перетасовки" генов? Успехи совр. биол. 2009; 129(4): 323-35.

4. Cohen P., Ntambi J.M., Friedman J.M. Stearoyl-CoA desaturase-1 and the metabolic syndrome Curr. Drug. Targets. Immune. Endocr. Metab. Dis. 2003; 3(4): 271-80.

5. Rzehak P., Heinrich J., Klopp N., Schaeffer L., Hoff S., Wolfram G., Illing T., Linseisen J. Evidence for an associaton between genetic variants of the fatty acid desaturase 1 fatty acid desaturase 2 (FADS1 FADS2) gene cluster and the fatty acid composition of erythrocyte membranes. Br. J. Nur. 2009; 101(1): 20-6.

6. Дедов И.И., Балаболкин М.М., Мамаева Г.Г и др. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета. М. 2005. Пособие для врачей. Минздравсоц-развитие.

7. КендышИ.Н. Регуляция углеводного обмена. М., 1985.

8. Gonzalez-Sanchez J.L., Serrano-Rios M. Molecular basis of insulin acton. Drug. News. Perspect. 2007; 20(8): 527-31.

9. Quehenberger O., DennisE.A. The human plasma lipidome. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1812-23.

10. EbbessonS.O., RisicaP.M., EbessonL.O., Kennish J.M., TejeroM.E. Omega-3 fatty acids improve glucose tolerance and components of the metabolic syndrome in Alaskan Eskimos: the Alaska Siberia project. Int. J. Circumpolar. Health. 2005; 64(4): 396-408.

11. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина. М.: Тверь: ООО «Изд-во Триада». 2006; 672.

12. Лисицын Д.М., Разумовский С.Д., Тишенин М.А., Титов В.Н. Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот Бюлл. эксп. биол. и медицины. 2004. 138. 11. 519-22.

13. Emken E.A., Rohwedder W.K., Adlof R.O., RakoffH., Gulley R.M. Metabolism in humans of cis-12, trans-15-octadecadienoic acid relative to palmitic, stearic, oleic and linoleic acids. Lipids. 1987; 22: 495-504.

14. Laitinen J.H. Ahola I.E., Sarkkinen E.S., Winberg R.I., Harmaako-rpilivonen P.A. Impact of intensified dietary on energy and nutrient intakes and fatty acid composition of serum lipids in patients with recently diagnosed non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Am. Diet. Assoc. 1991; 93: 276-83.

15. Rhee E.P., Cheng S., Larson M.G., Walford G.A., Lewis G.D., Mc-Cabe E., Yang E., Farrell L. Lipid profiling identifies a triacylglyc-erol signature of insulin resistance and improves diabetes prediction in humans. J. Clin. Invest. 2011; 121(4). 1402-11.

16. Kusunoki M., Hara T., Tsutsumi K., Nakamura T., Miyata T., Sakak-ibara F., Sakamoto S., Ogawa H. The lipoprotein lipase activator, NO-1886, suppresses fat accumulation and insulin resistance in rats fed a high-fat diet. Diabetologia. 2000; 43: 875-80.

17. OkamotoM., OkamotoM., Kono S., Inoue G., Hayashi T., KosakiA., MaedaI., KubotaM., KuzuyaH., ImuraH. Effects of a high-fat diet on insulin receptor kinase and the glucose transporter in rats. J. Nutr. Biochem. 1992; 3: 241-50.

18. Yin W., Yuan Z., TsutsumiK., Xie Y., Zhang Q., Wang Z., Fu G., ong G., Yang Y. A lipoprotein lipase-promoting agent, NO-1886, improves glucose and lipid metabolism in high fat, high sucrose-fed New Zealand white rabbits. Experimental. Diab. Res. 2003; 4: 427-34.

19. Hu F.B., Bromner L., Willet W.C., StampferM.J., Rexrode K.M., Albert C.M., Hunter D., Manson J.E. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA. 2002; 287: 1815-21.

20. Siscovick D.S., Raghunathan T.E., King I., Weinmann S., Wicklund K.G. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 poly-unsaturated fatty acids and the risk of primary ardiac arrest. JAMA. 1995; 274: 1363-7.

21. StorlienL.H., KraegenE.W., ChisholmD.J., FordG.L., BruceD.G., Pascoe W.S. Fiah oil prevents insulin resistance induced by high0fat feeding in rats. Science. 1987; 237: 885-8.

22. Borradaile N.M., Buhman K.K., istenberger L.L., Magee C.J., Mo-rimoto E.T., Ory D.S., Schaffer J.E. A critical role for eukaryotic elongation factor 1F-1 in lipotoxic cell death. Mol. Biol. Cell. 2006; 17(2): 770-8.

См. продолжение на стр. 37

БИОХИМИЯ

23. Трофимова О.Д. Исследование молекулярного механизма реакции ферментативного гидролиза триглицеридов. Автореф. дис... канд. биол. наук. 03.00.02. биофизика. Воронеж. 2004.

24. Patel P.S., Sharp S.J., Jansen E., Luben R.N., Khaw K.T., Wareham N.J., Forouhi N.G. Fatty acids measured in plasma and erythrocyte-membrane phospholipids and derived by food-freqyency guestion-naire and the risk of new-onset type 2 diabetes: a pilot study in the European prospective investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) - Norfolk cohort. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92(5): 1214-22.

25. van Doormaal J.J., Muskiet F.A., Van Ballegooie E., Sluiter W.J., Doorendos H. The plasma and erythrocyte fatty acid composition of poorly controlled, insulin-dependent (type I) diabetic patients and the effect of improved metabolic control. Clin. Chim. Acta. 1984; 144(2-3): 203-12.

26. Bogdanov M., Dowhan W. Lipid-assisted protein folding. J. Biol. Chem. 1999; 274: 36827-30.

27. Vettor R, Lombardi A.M., Fabris R., Serra R., Pagano C., Macor C., Federspil G. Substrate competition and insulin action in animal modele. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 2: 22-4.

28. Savage D.B, Petersen K.F., Shulman G.I. Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance. physiol. Ev. 2007; 87: 507-520.

29. Boden G. Free fatty acids-the link between obesity and insulin resistance. Endocr. Pract. 2001; 7(1): 44-51.

30. Zhang Y.F., Hong J., Go W.Q., Sun S.Y., Tang J.F., Jiang L, Dai M, Zhao Y.J., Ming G. Fasting serum free fatty acid, insulin sensitivity index and serum lipid levels in individuals with different body mass index and glucose tolerance. Zhonghua. Nei. Ke. Za. Zhi. 2003; 2(11): 793-6.

31. Лейтес C. М., Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. Изд-во «Медицина». Москва. 1967; 424.

32. Lee J.S., Pinnamaneni S.K., Eo S.J., Cho I.H., Pyo J.H., Kim C.K., Sinclair A.J., Febbrario M.A., Watt N.J. Saturated, but not n-6 polyunsaturated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolites. J. Appl. Physiol. 2006; 100(5): 1467-74.

33. Corpeleijn E., Feskens E.J., Jansen E.H., Mensink M., Saris W.H., de Bruin T.W., Blaak E.E. Improvements in glucose tolerance and insulin sensitivity after lifestyle intervention are related to changes in serum fatty acid profile and desaturase activities: the SLIM study. Diabetologia. 2006; 49(10): 2392-2401.

34. Borradaile N.M., Han X., Harp J.D., Gale S.E., Ory D.S., Schafer J.E. Disruption of endoplasmic reticulum structure and integrity in lipotoxic cel death. J. Lipid. Res. 2006; 47: 2726-37.

35. Thorseng T., WitteD.R., Vistisen D., Borch-Johnsen K., Bjerregaard P., Jorgensen M.E. The association n-3 fatty acids in erythrocyte membranes and insulin resistance: the Inuit Health in Trasition Study. Int. J. Circumpolar. 2009; 68(4): 327-36.

36. StefanN., KantartzisK., CelebiN., Staiger H., Machann J., SchickF. Circulating palmitoleate strongly and independently predicts insulin sensitivity n humans. Diabetes. Care. 2010; 33: 405-7.

37. EizirikD.L, CardozoA.K., CnopM. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr. Rev. 2008; 29: 42-61.

38. Fielding B.A., Callow J., Owen R.M., Samra J.S., Matthews D.R., Frayn K.N. Postprandial lipemia: the origin of an early peak studied by specific dietary fatty acid intake during seguential meals. Am. J. Clin. Nutr. 1996; 63: 36-41.

39. Титов В.Н. Лабораторная диагностика и диетотерапия гипер-липопротеинемий (Биологические основы). М. Изд. Медпрактика-М. 2006; 328.

40. Титов В.Н. Становление в филогенезе биологической функции локомоции и системы инсулина. Биологические основы действия гормона. Успехи соврем. биологии. 2012; 132(1): 52-69.

REFERENCES

1. Sverdlov E.D. Fundamental bans biology. Biochimia. 2009; 74(9): 1157-64 (in Russian).

2. Kandror V.I. The role of insulin in regulating glucose in hypermeta-bolic. Present-day successes. Uspechi sovremennoi biologii. 1983; 96(2): 280-5 (in Russian).

3. BikbulatovaS.M., MingazetdinovaS.R., ChemerisA.V., Vahitov V.A. Evolution in vitro - is there a limit methods of "shuffing" of genes?

Present-day successes. Uspechi sovremennoi biologii. 2009; 129(4): 323-35 (in Russian).

4. Cohen P., Ntambi J.M., Friedman J.M. Stearoyl-CoA desaturase-1 and the metabolic syndrome Curr. Drug. Targets. Immune. Endocr. Metab. Dis. 2003; 3(4): 271-80.

5. RzehakP., Heinrich J., Klopp N., Schaeffer L., Hoff S., Wolfram G., Illing T., Linseisen J. Evidence for an associaton between genetic variants of the fatty acid desaturase 1 fatty acid desaturase 2 (FADS1 FADS2) gene cluster and the fatty acid composition of erythrocyte membranes. Br. J. Nur. 2009; 101(1): 20-6.

6. DedovI.I., BalabolkinM.M., Mamaev G.G. et al. Insulin resistance and the role of hormones in the development of adipose tissue of diabetes. Moscow, 2005. Manual for physicians. Health Ministry (in Russian).

7. KendyshI.N. Regulation of carbohydrate metabolism. Moscow, 1985 (in Russian).

8. Gonzalez-Sanchez J.L., Serrano-Rios M. Molecular basis of insulin acton. Drug. News. Perspect. 2007; 20(8): 527-31.

9. Quehenberger O., DennisE.A. The human plasma lipidome. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1812-23.

10. EbbessonS.O., RisicaP.M., EbessonL.O., Kennish J.M., TejeroM.E. Omega-3 fatty acids improve glucose tolerance and components of the metabolic syndrome in Alaskan Eskimos: the Alaska Siberia project. Int. J. Circumpolar. Health. 2005; 64(4): 396-408.

11. Titov V.N. Lisitsyn D.M. Fatty acids. Physical chemistry, biology and medicine. M.: Tver, LLC "Publishing House of the Triad". 2006 (in Russian).

12. Lisitsyn D.M., Razumovsky S.D., Tishenin M.A., Titov V.N. Kinetic parameters of oxidation with ozone individual fatty acids. Bull. exp. biol. and medicine. 2004. 138. 11. 519-22 (in Russian).

13. Emken E.A., Rohwedder W.K., AdlofR.O., Rakoff H, Gulley R.M. Metabolism in humans of cis-12, trans-15-octadecadienoic acid relative to palmitic, stearic, oleic and linoleic acids. Lipids. 1987; 22: 495-504.

14. Laitinen J.H. AholaI.E., SarkkinenE.S., WinbergR.I., Harmaakorpi-Iivonen P.A. Impact of intensified dietary on energy and nutrient intakes and fatty acid composition of serum lipids in patients with recently diagnosed non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Am. Diet. Assoc. 1991; 93: 276-83.

15. Rhee E.P., Cheng S., Larson M.G., Walford G.A., Lewis G.D., Mc-Cabe E., Yang E., Farrell L. Lipid profiling identifies a triacylglyc-erol signature of insulin resistance and improves diabetes prediction in humans. J. Clin. Invest. 2011; 121(4). 1402-11.

16. KusunokiM., Hara T., Tsutsumi K., Nakamura T., Miyata T., Sakak-ibara F., Sakamoto S., Ogawa H. The lipoprotein lipase activator, NO-1886, suppresses fat accumulation and insulin resistance in rats fed a high-fat diet. Diabetologia. 2000; 43: 875-80.

17. OkamotoM., OkamotoM., Kono S., Inoue G., Hayashi T., Kosaki A., MaedaI., KubotaM., KuzuyaH., ImuraH. Effects of a high-fat diet on insulin receptor kinase and the glucose transporter in rats. J. Nutr. Biochem. 1992; 3: 241-50.

18. Yin W., Yuan Z., Tsutsumi K., Xie Y., Zhang Q., Wang Z., Fu G., ong G., Yang Y. A lipoprotein lipase-promoting agent, NO-1886, improves glucose and lipid metabolism in high fat, high sucrose-fed New Zealand white rabbits. Experimental. Diab. Res. 2003; 4: 427-34.

19. Hu F.B., Bromner L., Willet W.C., StampferM.J., Rexrode K.M., Albert C.M., Hunter D., Manson J.E. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA. 2002; 287: 1815-21.

20. Siscovick D.S., Raghunathan T.E., King I., Weinmann S., Wicklund K.G. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 poly-unsaturated fatty acids and the risk of primary ardiac arrest. JAMA. 1995; 274: 1363-7.

21. StorlienL.H., KraegenE.W., ChisholmD.J., FordG.L., BruceD.G., Pascoe W.S. Fiah oil prevents insulin resistance induced by high0fat feeding in rats. Science. 1987; 237: 885-8.

22. Borradaile N.M., Buhman K.K., istenberger L.L., Magee C.J., Mo-rimoto E.T., Ory D.S., Schaffer J.E. A critical role for eukaryotic elongation factor 1F-1 in lipotoxic cell death. Mol. Biol. Cell. 2006; 17(2): 770-8.

23. Trofimova O.D. The study of the molecular mechanism of the enzymatic hydrolysis of triglycerides. Author. Dissertation. Candidate. biol. Science. 03.00.02. biophysics. Voronezh. 2004 (in Russian).

24. PatelP.S., Sharp S.J., Jansen E., Luben R.N., Khaw K.T., Wareham N.J., Forouhi N.G. Fatty acids measured in plasma and erythrocyte-membrane phospholipids and derived by food-freqyency guestion-naire and the risk of new-onset type 2 diabetes: a pilot study in the European prospective investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) - Norfolk cohort. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 92(5): 1214-22.

25. van Doormaal J.J., Muskiet F.A., Van Ballegooie E., Sluiter W.J., Doorendos H. The plasma and erythrocyte fatty acid composition of poorly controlled, insulin-dependent (type I) diabetic patients and the effect of improved metabolic control. Clin. Chim. Acta. 1984; 144(2-3): 203-12.

26. Bogdanov M., Dowhan W. Lipid-assisted protein folding. J. Biol. Chem. 1999; 274: 36827-30.

27. Vettor R, Lombardi A.M., Fabris R., Serra R., Pagano C., Macor C., Federspil G. Substrate competition and insulin action in animal modele. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 2: 22-4.

28. Savage D.B, Petersen K.F., Shulman G.I. Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance. physiol. Ev. 2007; 87: 507-520.

29. Boden G. Free fatty acids-the link between obesity and insulin resistance. Endocr. Pract. 2001; 7(1): 44-51.

30. Zhang Y.F., Hong J., Go W.Q., Sun S.Y., Tang J.F., Jiang L., Dai M, Zhao Y.J., Ming G. Fasting serum free fatty acid, insulin sensitivity index and serum lipid levels in individuals with different body mass index and glucose tolerance. Zhonghua. Nei. Ke. Za. Zhi. 2003; 2(11): 793-6.

31. Leites S.M., Lapteva N.N. Essays on the pathophysiology of met-abilic and endocrine systems. Publishing House of the "Medicine". Moscow. 1967 (in Russian).

32. Lee J.S., Pinnamaneni S.K., Eo S.J., Cho I.H., Pyo J.H., Kim C.K., Sinclair A.J., Febbrario M.A., Watt N.J. Saturated, but not n-6 polyunsatu-

rated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolites. J. Appl. Physiol. 2006; 100(5): 1467-74.

33. Corpeleijn E., Feskens E.J., Jansen E.H., Mensink M., Saris W.H., de Bruin T.W., Blaak E.E. Improvements in glucose tolerance and insulin sensitivity after lifestyle intervention are related to changes in serum fatty acid profile and desaturase activities: the SLIM study. Diabetologia. 2006; 49(10): 2392-2401.

34. Borradaile N.M., Han X., Harp J.D., Gale S.E., Ory D.S., Schafer J.E. Disruption of endoplasmic reticulum structure and integrity in lipotoxic cel death. J. Lipid. Res. 2006; 47: 2726-37.

35. Thorseng T., WitteD.R., Vistisen D., Borch-Johnsen K., Bjerregaard P., Jorgensen M.E. The association n-3 fatty acids in erythrocyte membranes and insulin resistance: the Inuit Health in Trasition Study. Int. J. Circumpolar. 2009; 68(4): 327-36.

36. Stefan N., KantartzisK., Celebi N., StaigerH., Machann J., SchickF. Circulating palmitoleate strongly and independently predicts insulin sensitivity n humans. Diabetes. Care. 2010; 33: 405-7.

37. EizirikD.L, CardozoA.K., CnopM. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr. Rev. 2008; 29: 42-61.

38. Fielding B.A., Callow J., Owen R.M., Samra J.S., Matthews D.R., Frayn K.N. Postprandial lipemia: the origin of an early peak studied by specific dietary fatty acid intake during seguential meals. Am. J. Clin. Nutr. 1996; 63: 36-41.

39. Titov V.N. Laboratory diagnosis and nutritional treatment of hyperli-poproteinemy (Biological basis). M. Ed. Medical practice-M. 2006. 328 (in Russian).

40. Titov V.N. Formation in the phylogeny of the biological function of locomotion and of insulin. Biological basis of the hormone. Uspechi sovremennoi biologii. 2012; 132(1): 52-69 (in Russian).

Поступила 07.02.13

© коллектив авторов, 2013 удК 616.153.915-074

Ю.П. Никитин, К.В. Макаренкова, С.К. Малютина, Л.В. Щербакова, М.В. Иванова

хиломикронемия при интерпретации результатов определения липидного профиля крови

ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН, лаборатория этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний, 630089, Новосибирск

Исследован липидный профиль крови нескольких популяционных скринингов в репрезентативной выборке г. Новосибирска (в рамках международного проекта HAPIEE). Обследовано 9357 человек в возрасте 45-69 лет. Всех участников предупреждали о заборе крови на анализ натощак. В 16% сыворотка крови оказалась не полностью прозрачной, с содержанием триглицеридов - 2,65 ммоль/л. В 3,5% обследованные признали, что кровь взята у них не натощак. У 1,6°% диагностирован диабет. Среди остальных 10,9%, чьи пробы крови были не полностью прозрачными, у половины уровень глюкозы крови оказался выше 5,5 ммоль/л. Часть их, вероятно, не признавая этого, явилась на скрининг не натощак. В эпидемиологических исследованиях важно строже (под расписку) регламентировать время приема пищи перед забором крови на анализ, а также регистрировать степень прозрачности и уровень глюкозы крови, в некоторых случаях повторять исследование.

Ключевые слова: хиломикроны; липиды крови; прием пищи; популяционные исследования Yu.P. Nikitin, K.V. Makarenkova, S.K. Malutina, L.V. Scherbakova, M.V. Ivanova

THE CHYLOMICRONEMIA UNDER INTERPRETATION OF THE RESULTS OF DETECTION OF LIPID PROFILE OF BLOOD

The institute of internal medicine of the Siberian branch of the Russian academy of medical sciences, Novosibirsk, Russia

The lipid profile of blood of .several population screenings was studied in the framework of the international project HAPIEE. The .sampling consisted of 9357 patients aged from 45 to 69 years. All participants of the study were notified in advance about blood sampling on an empty stomach for analysis. The blood serum was not totally clear and triglycerides concentration of 2.65mmol/l in 16% of cases. The examined patients approved in 3.5% that blood was not taken on an empty stomach. The diabetes mellitus was diagnosed in 1.6% ofpatients. Among the rest 10.9% ofpatients with blood samples not totally clear half of them had concentration ofglucose in blood higher than 5.5mmol/l. Some of them probably came to screening not on an empty stomach and did not approve it. The epidemiologic studies require a strict regulation of daytime of food intake prior to blood sampling for analysis. The degree of blood clearness and blood glucose concentrations are to be regulated to and in some case the analysis is to be repeated.

Key words: chylomicrones, blood lipids, food intake, population study