Производные 2-метилиндолил-3-уксусной кислоты потенциальные биологически активные соединения

УДК 547.757

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛИНДОЛИЛ-3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

С.А. Маклаков

Описывается синтез некоторых производных 2-метииндолил-3-уксусной кислоты, представляющих интерес для изучения их биологической активности.

Ключевые слова: индометацин, биологическая активность, замещенные фе-нилгидразины, реакция Фишера.

Среди производных индолил-3-уксусной кислоты встречаются соединения, проявляющие биологическую активность, например, противовоспалительный препарат индометацин, стимулятор корнеобразования растений гетероауксин, незаменимая аминокислота триптофан.

Индометацин (2- [2-метил-5-метокси-1 -(4-хлорбензоил)-1Н-

индолил-3]уксусная кислота) является одним из широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. Вместе с тем ему присуща высокая ульцерогенная активность, препятствующая длительному применению, препарат противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других язвенных процессах в желудке и кишечнике. В связи с этим представляет большой интерес поиск аналогов индометацина, обладающих столь же высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью при меньшей токсичности.

При синтезе производных индола обычно исходят не из самого индола, введение в нужные положения колец которого необходимых заместителей часто бывает затруднительным, а синтезируют индольное ядро с уже имеющимися заместителями.

Разработано большое число способов получения индометацина: из 2-(5-метокси-2-метил-1Я-индолил-3)уксусной кислоты, на основе замещенных коричных кислот, на основе производных индолина, на основе 2-метил-5-метокси-1Я-индола, из соответствующих фенилгидразонов с помощью реакции Фишера. Последний вариант модно считать наиболее оптимальным как для получения самого индометацина, так и его различных аналогов, поскольку указанная реакция отличается довольно широкими синтетическими возможностями. При этом большинство описанных в литературе способов получения индометацина являются многостадийными, многие из них требуют активирования атома азота посредством гидридов щелочных металлов при ацилировании. Поэтому именно данный способ построения индольного цикла был взят за основу для получения ряда производных 2-метилиндолил-3-уксусной кислоты.

Известия ТулГУ. Естественные науки. 2014. Вып. 1. Ч.2

В ходе исследований изучалась возможность получения аминопро-изводных 2-метилиндолил-3-уксусной кислоты, содержащих аминогруппу в различных положениях бензольного кольца.

На первом этапе работы проводилась отработка синтезов соответствующих замещенных фенилгидразинов.

Нитрованием ацетанилида получали №(4-нитрофенил)ацетамид, восстановление которого приводило №(4-аминофенил)ацетамиду. Диазо-тированием последнего и восстановлением соли диазония получали гек-сахлорстаннат 2- [4-(ацетиламино)фенил]гидразиния.

о о о

А.. ,А„ .А.

мы

ей,

+ ымо3

мы

еы

мы

Бе

еы

N0,

мы.

NN0,

НС1

о Л мы еы3 ф 8пе12 е1 -»- ые1 о Л мы еы ф

1 + _ _ 2 I + мы-мы,.

8пеь

Для получения гексахлорстанната 2-[3-(ацетиламино) фенил] гидра-зиния использовали следующую схему. Ацилированием м-нитроанилина получали №(3-нитрофенил)ацетамид, который восстанавливали до К-(3-аминофенил)ацетамида. Диазотирование и восстановление соли диазония приводило к гексахлорстаннату 2-[3-(ацетиламино) фенил] гидра-зиния.

На втором этапе работы изучалась возможность использования полученных фенилгидразинов для синтеза замещенных индолов. Для проведения реакции Фишера использовалось несколько вариантов. В одном из них из гексахлорстанната 2-[4-(ацетиламино)фенил]гидразиния выделяли соответствующий свободный фенилгидразин, переводили его в гидразон действием этиллевулината и осуществляли циклизацию в присутствии кислотных катализаторов. В другом случае осуществляли индолизацию непосредственно гексахлорстанната 2-[4-(ацетиламино)фенил]гидразиния действием этиллевулината без выделения свободных гидразина и гадразо-на.

В результате был получен этил 2-[5-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3]ацетат.

' 1 ым

еы-ео-ы^^^мы-мы.

Бпеь

еы-ео1

еы2еооЕ1

^ еы3 ы 3

I = еы3еоеы2еы2ео2еы2еы3

ы2ко4

еы еооы

2

2

Этот вариант был взят за основу при наработке индольных соединений.

Аналогично проводили индолизацию гексахлорстанната 2-[3-(ацетиламино)фенил]гидразиния. При этом было получено два соединения - этил 2-[6-(ацетиламино)-2-метил-Ш-индолил-3]ацетат и этил 2-[4-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3]ацетат.

Для получения производных по аминогруппе проводили гидролиз с помощью разбавленной соляной кислоты. При этом происходило снятие как ацетильной, так и сложноэфирной групп с образованием соответствующих хлоридов.

Из полученных соединений в продолжение прежних исследований [1] получен ряд производных по аминогруппе: 2-[5-(ацетиламино)-2-метил- 1Я-индолил-3]уксусная кислота, 2-[5-(бензоиламино)-2-метил- 1H-индолил-3]уксусная кислота, 2-{2-метил-5-[(2-фенилацетил)амино]-Ш-индолил-3 }уксусная кислота, 2- {[5-(2-гидроксифенил)метилиден]амино-2-метил-1H-индолил-3}уксусная кислота, 2-{5-[(анилинокарбонил)амино]-2-метил- 1H-индолил-3}уксусная кислота, 2- {5-[(анилинокарботиоил)амино]-2-метил- 1H-индолил-3-уксусная кислота, 2-[6-(бензоиламино)-2-метил- 1H-индолил-3]уксусная кислота, 2-[4-(бензоиламино)-2-метил- Ш-индолил-3]уксусная кислота.

Список литературы

1. Маклаков С.А., Смушкевич Ю.И. Синтез ациламиноаналогов ин-дометацина // В сб. Известия Тульского государственного университета. Серия «Химия и электрофизикохимические воздействия на материалы». -2002. Вып. 2. С.112 - 115.

Маклаков Сергей Анатольевич, smakl@mail.ru, канд. хим. наук, доцент, кафедра химии и технологии основного органического и нефтехимического синтеза, Россия, Новомосковск, НИ (ф) РХТУ им. Д. И. Менделеева

(2-METHYL-1H-INDOL-3-YL)ACETIC ACID DERIVATIVES POTENTIAL BIOLOGICALLY ACTIVE COMBINATIONS

S.A. Maklakov

Synthesis of some derivatives of a (2-methyl-1H-indol-3-yl)acetic acid which is of interest for studying of their biological activity is described

Keywords: indometacin, the biological activity, the substituted phenylhydrazines, Fisher's reaction.

Maklakov Sergey, smakl@mail.ru, the senior lecturer, chair of chemistry and technology of the core organic and petrochemical processing, Russia, Novomoskovsk, The Novomoskovsk's Institute (subdivision) of the Mendeleyev Russian Chemical-Technological University