Механизмы деминерализации костной ткани

Обзоры литературы

© Группа авторов, 2005

Механизмы деминерализации костной ткани

А.А. Свешников, Л.А. Смотрова, Е.Н. Овчинников

The mechanisms of bone tissue demineralization

A.A. Sveshnikov, L.A. Smotrova, E.N. Ovchinnikov

Федеральное государственное учреждение науки «Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Курган

Гиподинамия и иммобилизация -хорошо известные причины быстрой и значительной потери костного минерала. Скорость деминерализации при иммобилизации в 5-20 раз больше, чем при других причинах. Реакция на гиподинамию и иммобилизацию проявляется потерей минеральной плотности (МП) в осевом скелете, которая в 10 раз больше, чем в костях конечностей. Точная количественная оценка влияния гиподинамии на МП костей скелета стала возможной лишь после внедрения в практику рентгеновской двухэнерге-тической абсорбциометрии.

В процессе изучения роли гиподинамии и иммобилизации в снижении МП скелета сделаны как экспериментальные, так и клинические наблюдения.

Экспериментальные данные. Две группы собак иммобилизировали в течение четырех и 11 недель. Потеря МП в поясничном отделе позвоночника составила соответственно 0,5 и 1,2 % за неделю. Эти результаты подтверждены данными гистоморфологического исследования [11]. Подобные изменения наблюдались и в пяточной кости. В костях таза деминерализация выявлена уже на первой неделе, а в дистальном участке лучевой кости - через 5 недель. У обезьян после иммобилизации в специальном аппарате снижение МП в позвоночнике и соответствующее уменьшение механической прочности позвонков обнаружено через 14 дней [11].

Исследованиями на кроликах показано, что при пассивной механической нагрузке задней конечности происходит увеличение костеобразо-вания в большеберцовой, бедренной костях и позвоночнике вплоть до шейного отдела (то есть там, где воздействует сила), а в плечевой кости -не возрастает. Это указывает на то, что при механической нагрузке происходит стимуляция продукции кости в местах воздействия на них мышц. Поэтому нами обстоятельно изучена эффективность специфических типов физических упражнений и продолжительность нагрузки.

Наблюдения у здоровых людей. При иммобилизации конечности здорового человека скорость убыли МП в первые 7 дней составляет 0,7 % [11].

В другом наблюдении [12] 34 здоровых мужчины-добровольца в возрасте 25-30 лет находились на постельном режиме 17-36 недель. Движения разрешались без ограничения только в горизонтальной плоскости. Для приема пищи и установки подкладного судна позволялось лишь поднимать голову до угла в 30°. Пища содержала 1,0 г калия и 1,6 г фосфора. Потеря веса за указанный период составила 2-4 кг. Об изменении МП скелета судили по содержанию кальция и фосфора в пяточной кости. Уровень их в сыворотке крови не изменялся. На шестой неделе выведение кальция с мочой и фекалиями возрастало до 200-300 мг в сутки и сохранялось на этом уровне весь период наблюдения. Увеличивалось выведение фосфора, гидроксипролина и азота. Экскреция пирофосфата с мочой составляла 3,7 мг/день и достигала наибольшей величины (4,5 мг/день) на 5-7-й неделях.

В пяточной кости снижение МП начиналось с 12-й недели. На 17-й - потеря минералов составляла 34 %. Величина снижения зависела от исходной МП и активности обменных процессов в кости. Это подтверждено определением уровня экскреции гидроксипролина. Он колебался от 1,3 до 2,0 % за неделю. У лиц с высокой исходной МП или низкой скоростью экскреции с мочой гидроксипролина сохранялась большая МП. Степень обратимости изменений зависела от возраста.

Потеря МП в позвоночнике во время длительного постельного режима происходит на ту же величину, что и в пяточной кости, - 1,3 % за неделю. Потеря кальция во всем скелете составила 0,13 % за неделю (1,55 г). Общая величина потери за 32 недели иммобилизации - 4,2 %, то есть 50,08 г. Отрицательный баланс кальция после прекращения постельного режима сохранялся в течение трех недель, а экскреция пиро-

фосфата продолжалась один месяц. Восстановление содержания минералов в пяточной кости происходило через 12 недель, а затем (с 48-й по 72-ю недели) МП была даже больше исходного на 10 % [12]. Потеря МП, аналогичная в трабе-кулярной кости (1-1,3 % за неделю), может наблюдаться при гиподинамии, например, проксимальной трети большеберцовой кости на месте прикрепления к ней мышц, в то время как в диафизе она составляет всего лишь 0,2 %. В результате этого наблюдается диспропорциональная убыль МП в костях, на которые падает нагрузка тела. Активность остеобластов наблюдается только на поверхности кости, где происходит деформация от сокращения мышц [7].

Период восстановления МП кости при гиподинамии в 5-10 раз больше, чем время её потери. Имеются большие индивидуальные различия. Наилучший эффект достигается с помощью физических упражнений несмотря на неодинаковое их влияние на разные отделы скелета. При интенсивном занятии физкультурой содержание минералов в осевом скелете можно поднять на 15-50 % за год, в то время как в костях конечностей наблюдается лишь стабилизация их величины.

Физическая активность по сути дела регулирует скорость потери МП в позвоночнике, особенно у женщин среднего возраста.

Клинические наблюдения. Для лечения сколиоза иммобилизировали девушек (15-17 лет) в течение 3-6 недель. Измерения МП сделаны в IV поясничном позвонке. Средняя потеря за неделю составила 1 -2 %. При временной иммобилизации (11-64 дня) по поводу выпадения межпозвоночного диска уменьшение МП составило 0,9±0,3 % за неделю. Восстановление происходило в течение 15 недель после окончания лечения.

При иммобилизации в течение 11-61 дня по поводу дефекта большеберцовой кости потеря МП в позвоночнике за неделю была равна 0,9 %. После прекращения её восстановление происходило в течение 15 недель.

Сделаны наблюдения за МП в IV поясничном позвонке после операции по поводу ско-лиотической деформации позвоночника. Больные были подразделены на две группы. В первой группе операции делались в два этапа с интервалом в две недели, во второй - одномоментно. Потеря МП в первой группе была равна 1,7 % , во второй - 4,2 %. Отсутствие механической нагрузки на скелет вызывало отрицательный баланс кальция и фосфора, а также служило основной причиной резорбции кости.

Потеря МП у больных с параличами нижних конечностей подтверждена гистоморфологиче-ски: через 25 недель она составила 25 % (1 % за неделю от объема трабекулярной кости в гребне подвздошной кости). Кортикальная часть кости

становилась более хрупкой. Эти изменения в наибольшей мере заметны через 2-3 месяца [13].

У пациентов с частичным повреждением спинного мозга потеря кальция больше по сравнению со здоровыми иммобилизированными людьми (контроль). При полном повреждении спинного мозга цифры еще ниже. Кальциурия обычно уменьшается через 30 недель, через 34 -приближается к норме, но у некоторых больных может сохраняться до года.

Потеря костной массы обусловлена преимущественно локальным торможением остеогене-за вследствие дефицита механической стимуляции костей, а также относительным (или абсолютным) повышением резорбции [2].

Одним из механизмов развития остеопороза при дефиците механической нагрузки (сениль-ный, иммобилизационный, посттравматический остеопороз) может быть локальное торможение остеобластического гистогенеза на ранних стадиях трансформации клеток-предшественников в преостеобласты. Для этих форм остеопороза предпочтительны препараты, стимулирующие остеогенез [2].

Роль половых гормонов в деминерализации скелета. Постоянные эмоциональные стрессы, которым подвергаются, в частности, женщины, поддерживают возбуждение в лимбической системе и поэтому снижается концентрация корти-колиберинов. В результате тормозится деятельность структур гипоталамуса и меньше вырабатывается гонадотропинов. Вследствие этого нарушается развитие фолликула и продукция половых гормонов и возникают нарушения в менструальном цикле. Изменения в менструальном цикле при травмах корково-гипофизарного происхождения: импульсация из места травмы, ведет к тому, что больные ощущают боль, порой сильную, которая нарушает сон, отрицательно воздействует на психику. О наличии стрессовой реакции свидетельствует повышенная концентрация АКТГ, соматотропи-на, кортикостероидов [14].

Эстрогены оказывают защитное действие на кость за счет: 1) снижения чувствительности (и числа) рецепторов в кости к паратгормону, 2) усиления секреции кальцитонина, основной физиологической функцией которого является подавление костной резорбции, 3) стимуляции гидроксилирования витамина Д3 в почках, что способствует повышению кишечной абсорбции кальция и, следовательно, нормализации его гомеостаза [1].

Регулируя обмен кальция, эстрогены повышают активность остеобластов, активируют процессы кальцификации костей. Они ускоряют созревание и сокращают период роста кости. Этим объясняется тот факт, что при патологическом (раннем) половом созревании наблюдается уменьшение массы кости, либо преждевремен-

ное прекращение роста - карликовость. При удалении яичников в половозрелом возрасте или после прекращения их функционирования понижается активность остеобластов, замедляется образование кости, усиливается резорбция и деминерализация.

У пожилых людей, у которых обычно понижена гормональная деятельность половых желез, после введения эстрогенов нормализуется фосфорно-кальциевый обмен, усиливается отложение минеральных веществ в костной ткани. Отмечается параллелизм между уменьшением уровня половых гормонов и изменениями кости [3]. На этом основано утверждение, что гормоны ответственны за старческий остеопороз. Он является самой частой (25 %) костной патологией скелета у женщин пожилого и старческого возраста.

Мужские половые гормоны в оптимальных дозах также стимулируют рост кости, увеличивают интенсивность минерализации.

Выявлена четкая количественная взаимосвязь между концентрацией половых гормонов и МП регенерата [4].

Изменение концентрации половых гормонов имеет существенное значение для регенерации, так как уменьшение ее сопровождается сокращением синтеза белка и увеличением выведения азота из организма. Снижается воздействие на белковую матрицу кости и уровень её минерализации за счет кальция и фосфора. Ослабляется обмен веществ в трубчатых костях и функциональное состояние остеогенных клеток костного мозга [5].

Изложенное показывает, что для корректировки дисбаланса гормонов важна заместительная терапия. Сама по себе эта идея в ортопедии и травматологии не нова. Анаболические стероиды с успехом используются при лечении хронического остеомиелита, в гериатрии, при сложных операциях (за неделю до операции и в течение 2-3 недель после неё). Они способствуют увеличению массы мышц, улучшают аппетит и общее состояние больного, ускоряют время сращения костей [6]

У значительной части молодых женщин может наблюдаться существенное уменьшение МП костей скелета за многие годы до "естественного" снижения вследствие: 1) аменореи; 2) хрупкого телосложения; 3) низкого содержания жировой ткани в теле; 4) пищи с высоким содержанием фосфора, животного белка, кислой ее реакции, в результате чего уменьшается абсорбция кальция или стимулируется экскреция его [10].

Определенный вклад в уменьшение МП в костях аменорейных спортсменок вносит нервная анорексия в результате неадекватного поглощения кальция и витамина Б на фоне низкого уровня эстрадиола [8]. У таких спортсменок

наблюдается выраженное уменьшение толщины кортикального слоя кости и они становятся особенно чувствительными к переломам [9]. Лечение аменореи направлено на устранение причины, вызывающей заболевание.

У женщин после 40-45 лет ситуация осложняется прекращением функционирования фолликула и синтеза эстрогенов, что приводит к преобладанию процессов резорбции над образованием новой кости и у 25-30 % женщин, развивается постменопаузный первичный остеопороз.

Индивидуальные, генетические факторы и наследственность. Существенную роль играют факторы внешней среды [2]: индивидуальные (возрастно-половые, биомеханические, алиментарно-механические) и на популяционном уровне (раса, климатогеографические условия, уровень индустриализации региона, увеличение средней продолжительности жизни и др.). Важно учитывать генетические факторы или наследственную предрасположенность. Величина снижения МП зависит в том числе от биохимического профиля и типа структуры ткани. Многие заболевания внутренних органов (эндокринной системы, ЖКТ, почек) сопровождаются вторичным остеопорозом.

Имеет значение изменение уровня качества жизни и полноценности питания. Если не улучшится питание, то через 20-30 лет вырастет поколение людей, у которых остеопороз будет появляться у женщин в 40 лет, а у мужчин - в 50, и кости будут иметь плотность соответственно 60-70-летних людей [2].

Накапливаются данные, позволяющие ассоциировать широту диапазона нормы с полиморфизмом генов, ответственных за синтез белков костного матрикса, в частности, рецепторов витамина Б, интерлейкина 6, коллагеназы и, возможно, коллагена и рецепторов эстрогенов [2].

Роль тиреоидных гормонов. Понижение ти-реоидной функции сопровождается уменьшением уровня кальция и неорганического фосфора в крови, усилением проявлений остеохондроза позвоночника. В период нарушенного менструального цикла тиреоидная активность возрастает. В крови повышается уровень кальция (до 2,67 ммоль/л), неорганического фосфора (до 0,75 ммоль/л), понижается коэффициент Са/Р.

С приближением климактерического периода тиреоидная активность уменьшается. Несколько понижается уровень кальция в крови (до 2,59 ммоль/л) и заметно - неорганического фосфора (до 0,57 ммоль/л).

На протяжении климакса состояние функции щитовидной железы неодинаково: в первые месяцы тиреоидная активность возрастает, затем снижается и вновь - повышается. После наступления менопаузы функция щитовидной железы понижается, в крови уменьшается содержание кальция (2,58 ммоль/л) и фосфора (0,66

ммоль/л), возрастает коэффициент Са/Р.

Обобщая результаты, можно назвать следующие причины возникновения переломов и замедления образования регенерата: 1) эндокринная дисфункция (недостаток эстрогенов, тестостерона), ведущая к существенной потере или уменьшению накопления МП, в частности, в трабекулярной кости конечностей; 2) уменьшение концентрации соматотропина, катехола-минов, тиреостимулирующего гормона и увеличение концентрации кортизола и паратирина. Это приводит к генерализованной потере минералов; 3) ослабление кровотока в конечности, нарушение проницаемости сосудов; 4) фиброз тканей; 5) резорбция трабекул и снижение прочности соединения между ними; 6) возрастное увеличение ширины костномозгового канала; 7) увеличение микропереломов в связи с ростом числа полостей в компактном веществе, приводящее к дальнейшему снижению МП и прочности; 8) снижение способности кости противостоять действию ударной силы; 9) снижение силы мышц, нарушение согласованности в их работе и зависящее от этого изменение координации конечности, поэтому люди пожилого и старческого возраста часто падают; 10) длинная шейка бедренной кости и особенности строения ее головки; 11) тонкий кортикальный слой головки (в норме он равен 1 мм) и его порозность; 12) нарушение синтеза и абсорбции витамина D и, как следствие, - деминерализация; 13) ухудшение функционального состояния почек; 14) почечнокаменная болезнь; 15) нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта; 16) болезни печени; 17) малая масса тела (у женщин менее 55 кг) и, следовательно, низкая МП. При переломах шейки бедренной кости и позвоночника масса тела обычно снижена; 18) небольшая величина жировой ткани в ягодицах, 19) падение на бок; 20) малое количество одежды (за рубежом делают специальные подушки на область тазобедренного сустава).

В условиях лечебного процесса и на начальных этапах инволюционного остеопороза основная причина деминерализации состоит в снижении двигательной активности, в том числе и нередкое отсутствие сокращения мышц в поврежденном сегменте. Но и сильное их напряжение при дистракции также оказывает аналогичное действие. Изменение механического влияния на кость приводит к тому, что кристал-

лы минералов, функционирующие как пьезоэлектрические источники, меньше или больше генерируют энергии, в результате чего изменяется просвет кровеносных сосудов конечности.

Имеется большая разница между причинами возникновения шеечных и вертельных переломов бедренной кости. Шеечные - напрямую связаны с гибелью остеоцитов и возникают при снижении содержания минералов на 15-20 %. Переломы вертелов существенно зависят от количества и качества трабекулярной кости. Поэтому нередко при их переломах одновременно бывают повреждения позвоночника.

Своеобразие строения позвоночника состоит в том, что у молодых людей трабекулярная ткань несет 50 % нагрузки. У стариков эта величина снижается до 30 %. Прочность позвонков у здоровых людей довольно сильно (на 50-60 %) зависит от плотности трабекул. Разное содержание соединительной ткани дает различие в плотности на 20 %.

Но самое существенное значение для риска переломов позвонков, особенно у стариков и при остеопорозе, в условиях уменьшенной массы трабекулярной кости, имеет целостность тонкого компактного слоя, окружающего тело позвонка. Полноценная компактная кость удваивает у стариков прочность трабекулярной кости и дает увеличение жесткости в 4 раза. Истончение компактной кости бывает особенно заметно в передней части тела позвонка. Поэтому исследование МП следует проводить в боковой проекции, а не в передне-задней, так как в этом случае происходит усреднение показателя плотности.

В проксимальном отделе бедренной кости трабекулярной ткани меньше, чем в позвоночнике, поэтому прочность здесь меньше на 50 % и она несет только 30 % нагрузки тела, а позвонки - 50 %. В 50 лет у женщин переломы проксимального конца бедренной кости составляют 15 %, у мужчин - только 5 %.

Таким образом, отмеченная динамика МП в регенерате, зависящая от концентрации гормонов, свидетельствует о достаточно сложном механизме регуляции репаративного процесса.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, проект № 04-07-96030.

ЛИТЕРАТУРА

1. Минерализация регенерата и гормональная регуляция костеобразования при лечении диафизарных костей / А. А. Свешников [и др.] // Клин. хирургия. - 1994. - №3. - С. 25-29.

2. Оганов, В. С. Исследования по гравитационной физиологии скелета и проблема остеопороза / В. С. Оганов // Рос. физиол. журнал. - 2003. - Т. 89, № 3. - С. 347-345.

3. Свешников, А. А. Материалы к разработке комплекса способов корректировки функциональных изменений в органах при чрескостном остеосинтезе /А. А. Свешников // Гений ортопедии. - 1999. - № 1. - С. 84-91.

4. Свешников, А. А. Концентрация гормонов, регулирующих процесс костеобразования, и циклических нуклеотидов при переломах длинных костей /А. А. Свешников, Н. В. Офицерова, С. В. Ральникова // Ортопед. травматол. - 1987. - № 9. - С. 30-35.

5. Свешников, А. А. Изучение костеобразования и кровообращения радионуклидными методами при лечении переломов костей голени / А. А. Свешников, С. И. Швед, С. В. Ральникова // Ортопед. травматол. -1988. - № 4. - С. 35-37.

6. Свешников, А. А. Состояние минерализации костной ткани при экспериментальном посттравматическом остеомиелите /А. А. Свешников, Г. М. Крамер, Л. А. Смотрова // Радиол. диагн. - 1980. - Т. 21, № 4. - С. 524-529.

7. Aloia, J. F. Exercise and skeletal health / J. F. Aloia // Am. J. Geriatrics Soc. - 1981. - Vol. 29. - P. 104-107.

8. Brotman, A. W. Osteoporosis and pathologic fractures in anorexia nervosa / A. W. Brotman, Th. A. Stern // Clin. Res. Reports. - 1985. -Vol. 142, No 4. - Р. 485.

9. Chalmers, J. Distribution of osteoporosis changes in the ageing skeleton / J. Chalmers // Clin. Endocrinol. Metab. - 1973. - Vol. 2. - P. 203-220.

10. Davis, M. R. Osteoporosis detection - screening the screens / M. R. Davis // Contemporary OB/Gyn. - 1986. - No 12. - P. 95-103.

11. Mazess, R. B. Immobilization and bone / R. B. Mazess, G. D. Whedon // Calcif. Tiss. Int. - 1983. - Vol. 35. - P. 265-267.

12. Mazess, R. B. On aging bone loss / R. B. Mazess // Clin. Orthop. - 1982. - Vol. 165. - P. 239 252.

13. Mazess, R. B. Fracture risk : a role for compact bone / R. B. Mazess // Calcif. Tissue Int. - 1990. - Vol. 47. - P. 191-193.

14. Menstrual function and bone mass in elite women distance runners / R. Marcus [et al.] // Ann. Int. Med. - 1985. - Vol. 102. - P. 158-163.

Рукопись поступила 27.07.04.