КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ГЕЛЯ НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ УСТОЙЧИВОСТЬЮ С ТЕЧЕНИЕМ ВРЕМЕНИ
GEL COMPOSITION BASED ON STABLE IN TIME HYALURONIC ACID

Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции в виде геля на основе сшитого полисахарида, применяемой в косметологии и медицине, и более конкретно – к композиции в виде геля на основе гиалуроновой кислоты, обладающей устойчивостью с течением времени, способной к сохранению устойчивости с течением времени в течение длительного периода времени внутри живого организма без повышения уровня поперечных связей благодаря включению материала, обладающего функцией ингибирования расщепления полисахарида и антиокислительной функцией в отношении полисахарида в геле на основе сшитого полисахарида.
Уровень техники
Полисахарид представляет собой сложное соединение сахара, в котором моносахариды связаны посредством гликозидной связи, в частности гиалуронат натрия, широко применяется в косметологии и медицине.
Гиалуронат натрия представляет собой гликозаминогликаны, присутствующие в слое дермы, и полимерный материал живого организма, в котором N-ацетил-D-глюкозамин и D-глюкуроновая кислота связаны посредством бета-1,3-гликозидной связи, а повторяющиеся звенья линейно связаны друг с другом.
Кроме того, гиалуронат натрия представляет собой компонент живого организма, который обнаруживают в биологической жидкости, глазных яблоках коровы, гребне петуха, подкожной жировой клетчатке животного, плаценте и т.д., в частности он присутствует в соединительной ткани и коже в высокой концентрации.
Кроме того, поскольку гиалуронат натрия может содержать воду в количестве, в тысячи раз превышающем его собственный вес, гиалуронат натрия широко применяется в качестве увлажнителей косметических средств, предотвращающих сухость кожи. Кроме того, в области ухода за кожей гиалуронат натрия применяется в качестве дермального наполнителя или подобного в улучшении состояния морщин, контурной пластике или подобных в качестве включения в конкретный участок для расширения мягкой ткани. Более того, поскольку гиалуронат натрия характеризуется надлежащей вязкоупругостью, биосовместимостью и биоразлагаемостью, гиалуронат натрия широко применяется в терапии дегенеративного остеоартрита, в качестве средства при устранении рубцов, в качестве вспомогательного средства при хирургии глазного яблока, в качестве средства против сращения для предотвращения сращения между тканями после хирургического вмешательства и т.д. в дополнение к уходу за кожей.
Однако, поскольку натуральная гиалуроновая кислота (HA) быстро расщепляется в живом организме под воздействием гиалуронидазы и свободных радикалов и характеризуется очень коротким периодом полувыведения, составляющим приблизительно сутки, несмотря на преимущество такой гиалуроновой кислоты, натуральная гиалуроновая кислота не может быть непосредственно применена в области, где требуется долгий период полувыведения, например, как в области улучшения состояния морщин.
С целью преодоления вышеупомянутых недостатков были разработаны различные виды методик сшивания, при этом в Европе и США с применением данных методик разрабатывается множество видов сшитых наполнителей на основе гиалуроновой кислоты, а в последнее время некоторые продукты были выпущены в Корее.
В патенте США 4582865 раскрывают гиалуроновые производные, которые сшиты с применением дивинилсульфона (DVS) в качестве сшивающего средства, при этом гидрогель на их основе выпускают под торговым названием Hylaform. Кроме того, в патенте США 5827937 раскрывают способ изготовления сшивающего материала на основе производного гиалуроновой кислоты с применением многофункциональных эпоксисоединений в качестве сшивающего средства, и в многофункциональных эпоксисоединениях рестилен выполняет функцию гидрогеля сшивающего материала на основе гиалуроновой кислоты, изготовленного с применением 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE) в качестве сшивающего средства, всемирно выпускаемого в качестве наполнителя, улучшающего ткань, утвержденного Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США.
Такие продукты получают посредством образования связи гидроксигруппы гиалуроновой кислоты и сшивающего средства. В то время как устойчивость продуктов с течением времени в живом организме повышается по сравнению с несшитой гиалуроновой кислотой, срок сохранения в биологической среде является низким, например, расщепление происходит в течение 6-12 месяцев и так далее.
Поскольку большинство наполнителей на основе сшитой гиалуроновой кислоты обладают устойчивостью с течением времени, составляющей менее 1 года, были предприняты попытки повышения уровня поперечных связей для повышения срока сохранения. Однако, поскольку ощущение раздражения вызвано высоким динамическим модулем упругости, для данного способа есть ограничения.
Соответственно, с целью повышения устойчивости с течением времени, вместо повышения уровня поперечных связей следует разработать композицию в виде геля на основе полисахарида, способную к увеличению устойчивости с течением времени при наличии динамического модуля упругости, аналогичного коже.
Краткое описание изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является обеспечение композиции в виде геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты, обладающей длительной устойчивостью с течением времени в живом организме, посредством включения материала, обладающего функцией ингибирования расщепления полисахарида и антиокислительной функцией в геле на основе сшитого полисахарида без повышения уровня поперечных связей.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение композиции в виде геля на основе сшитой гиалуроновой кислоты, обладающей длительной устойчивостью с течением времени в композиции в виде геля на основе сшитого полисахарида, применяемой в косметологии и медицине, включающей урсоловую кислоту, обладающую функцией ингибирования расщепления полисахарида и антиокислительной функцией в отношении полисахарида в геле на основе сшитого полисахарида без повышения уровня поперечных связей.
Решение проблемы
С целью достижения вышеупомянутых целей настоящее изобретение направлено на комплекс гидрогеля, включающий урсоловую кислоту в несшитой или сшитой гиалуроновой кислоте.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, композиция гидрогеля включает по меньшей мере один полисахарид, выбранный из группы, включающей гиалуроновую кислоту, целлюлозу, хитозан, декстран, сульфат декстрана, хондроитин, сульфат хондроитина, гепарин, сульфат гепарина и альгинат.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением молекулярная масса полисахарида составляет от 20000 до 5000000дальтон (Да).
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением концентрация урсоловой кислоты составляет от 0,001 мМ до 1M.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно предусмотрен лидокаин.
Преимущества эффектов настоящего изобретения
В соответствии с настоящим изобретением композиция в виде геля на основе сшитого полисахарида, включающая урсоловую кислоту, характеризуется надлежащей биосовместимостью и обеспечивает превосходную длительную устойчивость с течением времени в живом организме с сохранением динамического модуля упругости, главным образом, аналогичного коже, когда композицию вводят в живой организм, без повышения динамического модуля упругости.
Кроме того, композиция, в которую добавляют лидокаин, выполняющий функцию местного анестетика, в соответствии с настоящим изобретением снимает боли пациента при хирургическом вмешательстве.
Кроме того, композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает эффекты устранения или улучшения состояния морщин кожи и восстановления ткани в участке, таком как нос, щеки, губы, грудь, бедра, глубокий рубец или подобные.
Кроме того, композицию в соответствии с настоящим изобретением применяют в качестве средства для увеличения мужского полового члена урологическим путем и в качестве средства против сращения для предотвращения долгосрочного сращения после хирургического вмешательства, а также применяют в качестве терапии дегенеративного остеоартрита с выполнением функции смазывающего средства для улучшения состояния и лечения дегенеративного артрита.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение, на котором показана комплексная структура сшитой гиалуроновой кислоты и урсоловой кислоты в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг. 2 представляет собой график, на котором показана скорость расщепления комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота под действием гиалуронидазы и свободных радикалов в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг. 3 представляет собой график, на котором показаны реологические характеристики комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг. 4 представляет собой график, на котором показана сила сжатия комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота в соответствии с настоящим изобретением.
Описание варианта осуществления
Вариант осуществления настоящего изобретения далее будет описан подробнее со ссылкой на прилагаемые графические материалы.
Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение, на котором показана комплексная структура сшитой гиалуроновой кислоты и урсоловой кислоты в соответствии с настоящим изобретением.
Как показано, композиция в виде геля на основе сшитого полисахарида, обладающая длительной устойчивостью с течением времени в соответствии с настоящим изобретением, образована композицией в виде гидрогеля, в которой урсоловая кислота включена в несшитый или сшитый полисахарид.
А именно, композиция в соответствии с настоящим изобретением образована по меньшей мере одним полисахаридом, выбранным из группы, включающей гиалуроновую кислоту, целлюлозу, хитозан, декстран, сульфат декстрана, хондроитин, сульфат хондроитина, гепарин, сульфат гепарина и альгинат, и композиция в виде гидрогеля включает урсоловую кислоту, выполняющую функцию материала, обладающего функциями ингибирования расщепления полисахарида и антиокислительной функцией в отношении полисахарида.
В качестве полисахарида применяют по меньшей мере одно или более из выбранного из группы, включающей гиалуроновую кислоту, целлюлозу, хитозан, декстран, сульфат декстрана, хондроитин, сульфат хондроитина, гепарин, сульфат гепарина и альгинат, предпочтительно гиалуроновую кислоту.
Молекулярная масса полисахарида, применяемого в соответствии с настоящим изобретением, составляет от 20000 до 5000000 дальтон, предпочтительно от 500000 до 3000000 дальтон.
Урсоловая кислота, применяемая в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой соединение на основе тритерпеноида с пятичленным циклом, известное как урзон, прунол, микромерол, малол и т.д., который широко распространен в лекарственных растениях, травянистых растениях или подобных.
Считается, что урсоловая кислота характеризуется фармакологической инертностью в течение длительного времени, и урсоловая кислота и урсолат натрия (например, урсолаты калия или натрия) применялись в качестве поверхностно-активного вещества в медицине, косметологии и пищевой промышленности.
Однако было обнаружено, что как урсоловая кислота, так и урсолат натрия обладают фармакологической активностью при проведении более точного исследования урсоловой кислоты на местном уровне.
Урсоловая кислота проявляет эффективность при противовоспалительном действии, противораковом действии (рак кожи) и антибактериальном действии. Аналогично большинству соединений на основе тритерпеноидов урсоловая кислота представляет собой соединение, которое можно легко обнаружить в растениях, и ингредиент различных видов растений с различным филогенетическим происхождением и различным положением в классификации.
Урсоловую кислоту выделяют из кожуры плодов, таких как яблоко, груша, клюква, слива и т.д. Кроме того, производные урсоловой кислоты встречаются в достаточных количествах в водорослях.
Урсоловая кислота, применяемая в соответствии с настоящим изобретением, является превосходным материалом для увеличения устойчивости с течением времени в живом организме полисахаридного геля благодаря тому, что урсоловая кислота обладает двумя функциями – функцией средства ингибирования расщепления полисахарида и функцией антиоксиданта благодаря антиокислительной функции при подавлении расщепления полисахарида.
Концентрация урсоловой кислоты, применяемой в соответствии с настоящим изобретением, составляет от 0,01 мМ до 1 M, предпочтительно от 0,05 до 100 мМ и более предпочтительно от 0,1 до 10 мМ.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением с целью снижения болей пациента в ходе хирургического вмешательства в композицию в виде геля на основе сшитого полисахарида, включающую урсоловую кислоту, можно добавлять лидокаин, выполняющий функцию местного анестетика.
Композицию по настоящему изобретению можно применять для устранения или улучшения состояния морщин кожи клиническим образом, или косметологичеким образом, или для восстановления ткани участка, такого как нос, щеки, губы, грудь, бедра, глубокие рубцы или подобные.
Кроме того, композицию можно применять в качестве средства против сращения, применять для увеличения мужского полового члена клиническим образом, или для предотвращения долгосрочного сращения после хирургического вмешательства, или для терапии дегенеративного артрита с выполнением функции смазывающего средства для улучшения состояния и лечения дегенеративного артрита.
В дальнейшем в данном документе настоящее изобретение будет описано подробнее со ссылкой на следующие примеры. Однако следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но объем настоящего изобретения не ограничен таковыми.
Сравнительный пример 1. Получение наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты, который был предварительно разработан.
Добавляли 100 мкл раствора PBS (pH 7,0) к 1 г наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты (REVOLAXTM, Across Co., Ltd.) с концентрацией HA 24 мг/мл и динамическим модулем упругости (G') приблизительно 130 Па и затем перемешивали до полного смешивания.
Пример 1. Изготовление гидрогеля на основе комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота (0,1 мМ) в соответствии с настоящим изобретением
Добавляли 100 мкл раствора PBS (pH 7,0), в который было добавлено 0,1 мМ урсоловой кислоты, к 1 г наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты (REVOLAXTM, Across Co., Ltd), с концентрацией HA 24 мг/мл и динамическим модулем упругости (G') приблизительно 130 Па и затем перемешивали до полного смешивания.
Пример 2. Изготовление гидрогеля на основе комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота (0,5 мМ) в соответствии с настоящим изобретением
Добавляли 100 мкл раствора PBS (pH 7,0), в который было добавлено 0,5 мМ урсоловой кислоты, к 1 г наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты (REVOLAXTM, Across Co., Ltd), с концентрацией HA 24 мг/мл и динамическим модулем упругости (G') приблизительно 130 Па и затем перемешивали до полного смешивания.
Пример 3. Изготовление гидрогеля на основе комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота (1 мМ) в соответствии с настоящим изобретением
Добавляли 100 мкл раствора PBS (pH 7,0), в который было добавлено 1 мМ урсоловой кислоты, к 1 г наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты (REVOLAXTM, Across Co., Ltd), с концентрацией HA 24 мг/мл и динамическим модулем упругости (G') приблизительно 130 Па и затем перемешивали до полного смешивания.
Пример 4. Изготовление гидрогеля на основе комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота (5 мМ) в соответствии с настоящим изобретением
Добавляли 100 мкл раствора PBS (pH 7,0), в который было добавлено 5 мМ урсоловой кислоты, к 1 г наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты (REVOLAXTM, Across Co., Ltd), с концентрацией HA 24 мг/мл и динамическим модулем упругости (G') приблизительно 130 Па и затем перемешивали до полного смешивания.
Пример 5. Изготовление гидрогеля на основе комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота (10 мМ) в соответствии с настоящим изобретением
Добавляли 100 мкл раствора PBS (pH 7,0), в который было добавлено 10 мМ урсоловой кислоты, к 1 г наполнителя на основе сшитой гиалуроновой кислоты (REVOLAXTM, Across Co., Ltd), с концентрацией HA 24 мг/мл и динамическим модулем упругости (G') приблизительно 130 Па и затем перемешивали до полного смешивания.
Экспериментальный пример 1. Испытание расщепления с применением гиалуронидазы
С целью расчета устойчивости с течением времени в живом организме комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота в соответствии с настоящим изобретением проводили испытания расщепления с помощью фермента, расщепляющего гиалуроновую кислоту, комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота из сравнительного примера 1 и примеров 1-5.
Замораживали и высушивали гидрогели на основе гиалуроновой кислоты из сравнительного примера 1 и примеров 1-5 и замороженные и высушенные образцы с одинаковой массой помещали в 50-мл пробирки. Добавляли 6 мл раствора PBS (pH 7,0), включающего 200 единиц расщепляющего гиалуроновую кислоту фермента (гиалуронидазы из Streptomyces hyalurolyticus, Sigma-Aldrich). Смесь нагревали при 90°C в течение 10 мин для инактивации расщепляющего гиалуроновую кислоту фермента после реакции при 37°C в течение 24 ч. Добавляли 18 мл очищенной воды и перемешивали, а затем разделяли под действием центробежных сил (4000 об/мин в течение 15 мин). Помещали 1 мл надосадочной жидкости в пробирку из epp и разделяли под действием центробежных сил (12000 об/мин в течение 5 мин). Количество N-ацетилглюкозамина (NAG), отщепленного и извлеченного из надосадочной жидкости после разделения под действием центробежных сил, измеряли посредством анализа в соответствии со способом с применением карбазола. Уровни расщепления сшитого материала показаны в следующей таблице 1.
Таблица 1
Значения содержания урсоловой кислоты (мМ)
Скорость расщепления (%)
Относительная скорость расщепления (%)
Пример 1
0,1 мМ
40,2
42,3
Пример 2
0,5 мМ
25,3
26,6
Пример 3
1 мМ
10,4
10,9
Пример 4
5 мМ
7,2
7,6
Пример 6
10 мМ
2,1
2,2
Сравнительный пример 1
0 мМ
95,0
100,0
Как показано в таблице 1, было обнаружено, что расщепление сшитой гиалуроновой кислоты зависит от концентрации урсоловой кислоты. Наблюдали, что расщепление сшитой гиалуроновой кислоты с помощью расщепляющего гиалуроновую кислоту фермента (гиалуронидазы) существенно снижается по мере увеличения концентрации урсоловой кислоты.
Кроме того, когда концентрация урсоловой кислоты составляет 10 мМ, происходит незначительное расщепление сшитой гиалуроновой кислоты с помощью расщепляющего гиалуроновую кислоту фермента (гиалуронидазы). Если концентрацию урсоловой кислоты регулируют исходя из этого, может быть изготовлен наполнитель из гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты с необходимой устойчивостью с течением времени.
Экспериментальный пример 2. Испытание расщепления под действием свободных радикалов
С целью расчета устойчивости с течением времени в живом организме комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота в соответствии с настоящим изобретением проводили испытания расщепления под действием свободных радикалов комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота из сравнительного примера 1 и примеров 1-5.
Замораживали и высушивали гидрогели на основе гиалуроновой кислоты из сравнительного примера 1 и примеров 1-5 и замороженные и высушенные образцы в одинаковом количестве помещали в 50-мл пробирки.
Добавляли 6 мл раствора PBS (pH 7,0), включающего свободные радикалы (смесь 0,2 мМ аскорбиновой кислоты и 0,2 мМ пероксида водорода). Добавляли 18 мл очищенной воды и перемешивали, а затем разделяли под действием центробежных сил (4000 об/мин в течение 15 мин). Помещали 1 мл надосадочной жидкости в пробирку из epp, предназначенную для разделения под действием центробежных сил (12000 об/мин в течение 5 мин).
Количество N-ацетилглюкозамина (NAG), отщепленного и извлеченного из надосадочной жидкости после разделения под действием центробежных сил, измеряли посредством анализа в соответствии со способом с применением карбазола. Уровни расщепления сшитого материала показаны в следующей таблице 2.
Таблица 2
Значения содержания урсоловой кислоты (мМ)
Скорость расщепления (%)
Относительная скорость расщепления (%)
Пример 1
0,1 мМ
75,8
80,0
Пример 2
0,5 мМ
54,5
57,6
Пример 3
1 мМ
38,0
40,1
Пример 4
5 мМ
5,9
6,2
Пример 6
10 мМ
3,1
3,3
Сравнительный пример 1
0 мМ
94,7
100,0
Как показано в таблице 2 и на фиг. 2, было обнаружено, что расщепление сшитой гиалуроновой кислоты зависит от концентрации урсоловой кислоты. Наблюдали, что расщепление сшитой гиалуроновой кислоты под действием свободных радикалов существенно снижается по мере увеличения концентрации урсоловой кислоты.
Кроме того, когда концентрация урсоловой кислоты составляет 10 мМ, происходит незначительное расщепление сшитой гиалуроновой кислоты под действием свободных радикалов. Если концентрацию урсоловой кислоты регулируют исходя из этого, может быть изготовлен наполнитель из гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты с необходимой устойчивостью с течением времени.
Экспериментальный пример 3. Испытание реологических характеристик
С целью оценки реологических характеристик в соответствии с настоящим изобретением измеряли динамический модуль упругости (G'), модуль потерь (G") и степень упругости (%) комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота из сравнительного примера 1 и примеров 1-5 с использованием реометра (T.A. Instruments Ltd., США). Проводили испытание в диапазоне от 0,01 до 10 Гц с использованием 40-мм реометра с системой «конус-плита» с углом 2° при 25°C и измеряли динамический модуль упругости (G') и модуль потерь (G") при 1,0 Гц. Степень упругости (%) измеряли с применением следующего уравнения, при этом полученные значения показаны в следующей таблице 3.
Эластичность в процентах (%) = (G'/G'+G") × 100
Таблица 3
Динамический модуль упругости (G')
Модуль потерь (G")
Степень упругости (%)
Пример 1
132,46
31,31
80,88
Пример 2
122,53
29,48
80,61
Пример 3
135,80
30,07
81,87
Пример 4
134,75
31,24
81,18
Пример 6
126,89
30,29
80,73
Сравнительный пример 1
129,26
30,29
81,02
Как показано в таблице 3 и на фиг. 3, добавление урсоловой кислоты не приводит к изменению реологических характеристик. Наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты, в который не добавляют урсоловую кислоту, и наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты, в который добавляют урсоловую кислоту при концентрации от 0,1 до 10 мМ, практически не влияют на динамический модуль упругости (G'), модуль потерь (G") и степень упругости (%). Если концентрацию урсоловой кислоты регулируют исходя из этого, может быть изготовлен наполнитель из гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, способный увеличить устойчивость с течением времени без повышения динамического модуля упругости (G').
Экспериментальный пример 4. Испытание с прикладыванием силы сжатия
С целью оценки силы сжатия в соответствии с настоящим изобретением проводили испытания с прикладыванием силы сжатия для комплекса гиалуроновая кислота - урсоловая кислота из сравнительного примера 1 и примеров 1-5 с применением испытательного устройства с прикладыванием силы сжатия.
Стеклянный шприц, в который помещали испытываемую жидкость, подлежащую измерению, закрепляли в тисках и затем толкающий стержень стеклянного шприца регулировали таким образом, чтобы расположить его по центру прессующей пластины. Устанавливали лоток (чашку Петри) так, чтобы испытываемая жидкость сжималась в тисках, а затем проводили измерение силы сжатия при скорости 12 мм/мин.
Из результата измерения, определяли точку ниже 5 мм после прикладывания силы в качестве нижнего положения маркера и определяли точку выше 5 мм по сравнению с точкой в конце измерения в качестве верхнего положения маркера, а затем получали среднее между такими значениями. Значения силы сжатия показаны в следующей таблице 4.
Таблица 4
Максимальная сила сжатия (Н)
Минимальная сила сжатия (Н)
Средняя сила сжатия (Н)
Пример 1
18,5
18,3
18,4
Пример 2
18,3
17,9
18,0
Пример 3
19,2
18,3
18,8
Пример 4
18,5
17,5
17,9
Пример 6
18,4
18,0
18,1
Сравнительный пример 1
18,8
18,1
18,4
Как показано в таблице 4 и на фиг. 4, добавление урсоловой кислоты не приводит к изменению значений силы сжатия. Наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты, в который не добавляют урсоловую кислоту, и наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты, в который добавляют урсоловую кислоту при концентрации от 0,1 до 10 мМ, практически не влияют на значения силы сжатия. Если концентрацию урсоловой кислоты регулируют исходя из этого, может быть изготовлен наполнитель из гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты, способный увеличить устойчивость с течением времени при поддержании соответствующих значений силы сжатия.