Система цитокинов как ранние маркеры невынашивания беременности

Система цитокинов как ранние маркеры невынашивания беременности

Ф.Р.Гаджиева

НИИ акушерства и гинекологии МЗ Азербайджанской Республики, г.Баку

Проблема невынашивания беременности является одной из наиболее актуальных в акушерстве и гинекологии. Потеря беременности негативно отражается на рождаемости, и репродуктивном здоровье женщины, как за счет последствий самого прерывания беременности, так и проведения инвазивных процедур, усугубляя те патологические процессы, которые приводят к невынашиванию [1, 15, 27]. В последние годы в результате внедрения новых репродуктивных технологий частота привычной потери беременности (ППБ) возросла [9, 17] и, оставаясь стабильно высокой, по данным ВОЗ, составляет 2-4 исходов всех беременностей, причем большинство потерь в раннем эмбриональном периоде [19,29]. Потери беременности в сроки до 12 недель составляют 80% всех потерь беременности [1]. По данным ряда исследований, частота самопроизвольных выкидышей составляет от 15 до 20% от всех желанных беременностей [9, 11].

Известно, что привычное невынашивание является мультиэтиологическим осложнением течения беременности, ведущими факторами в возникновении и реализации которой являются нарушения иммуно -эндокринной регуляции, которые, зачастую, реализуются в рамках прогестероновой недостаточности и дисбаланса биологически активных медиаторов иммунных и межклеточных взаимоотношений цитокинов [16, 18].

В настоящее время установлено, что при физиологической беременности, начиная с ранних сроков, в крови преобладают цитокины ТИ2 типа, которые, блокируя реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта [24, 28]. Ведущая роль в этих процессах отводится ИЛ-4, ИЛ-10, способному влиять на поляризацию ТИ в направлении развития ТИ2 опосредованного иммунного ответа, переключение синтеза иммуноглобулинов на IgG и ^Е классы [22, 28]. При низком содержании прогестерона реализация иммунных реакций в организме матери на трофобласт смещается в сторону преобладания продукции цитокинов (ИЛ-12, ФНО) определяющих развитие иммунного ответа по ТИ1 опосредованному пути. Эти цитокины обладают не только прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничивают инвазию трофобласта и способствуют выкидышу первого триместра [2, 3].

Исследование уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе; о соотношении процес-

сов активации ТИ 2 типов, что очень важно при дифференциальной диагностике ряда инфекционных и иммунопатологических процессов.

Необходимость изучения самых тонких механизмов, лежащих в основе гестационных процессов, сегодня является очевидной, поскольку частота прерывания беременности на разных сроках, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной величиной. Это связано, в первую очередь, с недостаточностью наших знаний о процессах, обеспечивающих физиологическое развитие беременности, а также об их нарушениях, приводящих к тем или иным акушерским патологиям. Выяснение тонких механизмов, регулирующих эти процессы на тканевом и клеточном уровнях, имеет не только теоретическое значение, но и несомненную практическую значимость для предупреждения и лечения патологий беременности. Фетоплацентарный комплекс является уникальным образованием, в котором становятся возможны контакты между двумя генетически чужеродными организмами. Для объяснения парадоксального с точки зрения трансплантационной иммунологии факта "мирного сосуществования" на протяжении многих месяцев материнского организма и семиаллогенного плода было выдвинуто несколько теоретически обоснованных гипотез, но ни одна из них не может претендовать на исчерпывающее объяснение феномена беременности. Одной из центральных проблем иммунологии репродукции является исследование иммунных процессов, обеспечивающих нормальное течение беременности и родовой деятельности, а также выяснение патогенетических механизмов, приводящих к отклонениям от физиологического хода гестации. Взаимодействие между организмами матери и плода сводятся, в конечном счете, к взаимодействию их клеток. Это взаимодействие может осуществляться как при непосредственном контакте клеток, так и с помощью выделяемых ими различных растворимых молекул, важное место среди которых занимают цитокины [6,

7, 8].

Наряду с изучением закономерностей системных регуляторных процессов в организме матери все больший интерес привлекают локальные механизмы, которые реализуются на уровне тканей и клеток фетопла-центарного комплекса. По мнению многих исследователей, занимающихся данной проблемой, именно эти процессы оказывают наибольшее влияние на протекание и исход беременности и именно здесь происходят основные события, как обеспечивающие сохранение беременности, так и приводящие к ее патологиям [10,

14], Основанием для таких утверждений служат преимущественно короткодистантный (ауто- и паракрин-ный) характер действия цитокинов, обнаружение широкого спектра цитокинов во внутриматочном компа-ртменте, а также наличие в тканях утероплацентарной области клеток, способных продуцировать эти цито-кины. Данные экспериментов все больше убеждают в том, что в пределах фетоплацентарного комплекса существует тонко сбалансированная система контроля репродуктивных процессов, которая функционирует на протяжении всей беременности. Эта система очень сложна: ее звенья переплетаются, дублируют, а подчас и взаимоисключают друг друга. Результатом же ее деятельности является нормально протекающая беременность. К сожалению, наши знания не дают сегодня возможности представить этот механизм во всей его полноте и сложности. Существенным шагом в этом направлении является сформировавшееся в последнее десятилетие представление о цитокиновой сети плаценты - сети, элементы которой участвуют как в регуляции нормального развития плода, так и в реализации механизмов преждевременного прерывания беременности. В плаценте обнаружены все известные ци-токины, а их на сегодняшний день насчитывается уже несколько десятков. Результаты исследований указывают на то, что цитокины могут играть центральную регуляторную роль во многих процессах, происходя-цих в пределах фетоплацентарного комплекса.

Краеугольным камнем гипотезы об иммунной причине привычного невынашивания неясного генеза является иммунное отторжение материнским организмом комплекса эмбрион (плод) и трофоб-ласт (плацента). Используя термин "отторжение", подразумевается аллоантигенная природа трансплантата, которая и запускает триггерный каскад событий, как только аллоантигенность будет распознана [13, 20, 25].

Исследование биоптатов эндометрия у женщин с ПНБ в секреторной фазе менструального цикла показало активацию моноцитарно-макрофагальной реакции, повышение активности естественных киллеров наряду с угнетением Т-супрессорного звена иммунной системы. При изучении биоптатов эндометрия, полученных от соматически здоровых рожавших женщин, выявлено преобладание Т-хелперов над Т-супре-сорами в пролиферативной и, наоборот, превалирование Т-супрессоров в поздней секреторной фазах менструального цикла, что, вероятно, создает необходимые условия для возможной имплантации [19, 26].

По данным В.М. Сидельниковой [17], у женщин, страдающих ПНБ. вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 73,1% случаев и в 86,7% наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Из изложенного становится ясным, что нормальное течение беременности во многом определяется соотношением имму-номодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в

организме матери, в реализации которых непосредственное участие принимают регуляторные протеины - компоненты цитокиновой системы. Ряд авторов считает, что особого внимания заслуживают IL-4, IL-10 и соотношение Т^1ЛЪ-2 [21, 26].

На модели индуцированного иммунного выкидыша было показано, что сначала происходит гибель эмбриона, и лишь только потом повреждение трофоб-ласта. Было показано, что в процессе резорбции компоненты эмбриона сморщиваются и некротизируются в сохраняющейся оболочке трофобласта после инфильтрации лимфоидными клетками трофобласта и плода [2, 4]. Следовательно, антиген-специфические Т-киллеры могут быть направлены именно на клетки плода, а не трофобласта, которые погибают вследствие другого механизма. Описана линия Т-клеток, блокирующих барьерную функцию трофобласта, таким образом, что когда появляются Т-киллеры, они свободно проходят через трофобласт напрямую к плоду. Эта теория вряд ли справедлива, поскольку барьерная функция трофобласта против иммунных клеток материнского организма - это первая задача плаценты, и она выполняется до тех пор, пока трофобласт существует [5, 10, 13].

Неизвестно, вызывается ли нарушение функции трофобласта неиммунными причинами, например, за счет цитокинов, продуцирующизся на фоне гормо-нальнх нарушений. Необходимо помнить о том, что отношение уровня классических антигенов к дополнительным на трофобласте зависит от отношения количества Т-киллеров к супрессорам.

После гибели эмбриона трофобласт продолжает существовать еще несколько недель, но рано или поздно погибает [14, 21, 23]. Получены результаты относительно того, что блокирующие антитела сыворотки снижаются в большинстве случаев параллельно с уровнем ХГ; а также что уровень блокирующих антител снижается непосредственно до или одновременно с гибелью клеток трофобласта при выкидыше; и наоборот, уровень блокирующих антител повышается параллельно со сроком физиологической беременности при ее продолжении [25, 26]. Очень вероятно, что в гибель трофобласта через недели после гибели эмбриона тоже вовлечены иммунные процессы.

Состояние клеточного иммунитета при выкидыше практически не изучено из-за недоступности образцов эндометрия в это время. Поэтому информация о накоплении Т-киллеров в месте имплантации очень ограничена. Однако имеются некоторые доказательства деятельности клеточных факторов иммунитета в области имплантации [5, 12].

Клетки трофобласта устойчивы к иммунной атаке [12, 29]. Это может указывать на существование защитных механизмов у клеток трофобласта против иммунных эффекторных механизмов in vivo. Поскольку от них зависит выживание эмбриона, эти защитные механизмы должны быть множественными и сложными [26, 28].

Остается много неясного относительно восп-

риимчивости трофобласта к клеточным эффекторам материнского организма и относительно иммунотроп-ной пролиферации трофобласта in vivo. Однако имеются доказательства того, что трофобласт восприимчив к действию некоторых клеточных литических механизмов, таких как Т-киллеры [11, 24, 25] и лимфо-кин-активированные киллерные клетки [13, 20, 25]. Также доказано, что рост трофобласта зависит от им-мунотропных цитокинов, продуцируемых клетками иммунной системы [29].

Таким образом, во время беременности возможно развитие двух типов иммунных реакций: защитной и отторгающей. Выделяют три группы иммунологического привычного невынашивания: 1) аутоиммунные механизмы; 2) избыточные аллоиммунные реакции; 3) недостаточные защитные реакции [18, 26].

В настоящее время становится все более очевидным, что защитная реакция плода от повреждающего материнского иммунного ответа основана на сложном механизме перестройки иммунного статуса беременной женщины, и что сообщение между различными шагами перестройки осуществляется посредством ци-токинов [22, 24]. Однако оценка регулирующей роли цитокинов в ходе беременности сама по себе представляет достаточно сложную методическую задачу, так как цитокины не только участвуют в регуляции иммунного ответа, но и сами взаимодействуют друг с другом, испытывают влияние со стороны клеточного и гуморального иммунитета, нейро-гуморальной системы. Следовательно, существует настоятельная необходимость методических подходов, в разработке новых позволяющих количественно оценивать степень межсистемного взаимодействия различных иммунных показателей, как при нормальном течении беременности, так и при ПНБ в частности. Это обусловлено тем, что в рамках целостного организма решающее значение в развитии патологии беременности имеет значение не отклонение конкретного показателя от нормы (поскольку данное отклонение может быть обусловлено беременностью), а дисбаланс в структуре взаимодействия интерлейкинов [21, 27].

Следовательно, можно констатировать, что "ци-токиновая сеть" фето плацентарного комплекса обеспечивает регуляторными сигналами практически все этапы беременности от имплантации до родов. Широкий спектр цитокинов участвует в репродуктивных процессах, обеспечивая в норме сохранение и развитие плода. Баланс цитокинов в матке при физиологической беременности поддерживается за счет сложных взаимоотношений между клетками фетоплацен-тарного комплекса и их продуктами. Нарушение этого равновесия в результате действия каких-либо экзо-или эндогенных факторов может привести к осложнениям беременности или к ее преждевременному прерыванию. Клетки и ткани фетоплацентарного комплекса являются основными источниками цитокинов внутриматочного компартмепта, однако закономерности их секреторной деятельности остаются во многом невыясненными.

Из приведенных данных следует необходимость дальнейшего изучения роли системы цитокинов в патогенезе невынашивания беременности, которая во многом остается неясной.

Таким образом, учитывая продолжающееся ухудшение показателей здоровья беременных женщин и рождающегося потомства, а также сохраняющийся высокий уровень репродуктивных потерь, невынашивание беременности является одной из самых актуальных проблем и в родовспоможении Азербайджанской Республики.

В изученной нами литературе четких данных о связи развития ПНБ с преобладанием какого-либо типа лейкоцитов Th1 или Th2 в крови и цервикальной слизи мы не встретили.

Актуальность настоящего исследования обусловлена, с одной стороны, высокой частотой невынашивания беременности. В этой связи возникло предположение, что многофакторное исследование параметров как системного, так и местного иммунитета позволит оценить степень преобладания аутоиммунных процессов над инфекционными у беременных.

Несмотря на многочисленные работы, посвященные проблеме потери беременности и связанным с ней инфекционным фактором, в литературе имеются единичные указания на роль цитокинов в патологии беременности. Не менее важно исследование ранних сроков беременности. Это позволяет не только выяснить закономерности одного из критических этапов гестационного развития, во время которого осуществляется формирование: структуры плаценты и от которого во многом зависит дальнейший исход беременности, но и проследить изменения в регуляции геста-ционных процессов, а также выявить возможные причины ПНБ на этом этапе. Вероятно, именно на ранних сроках беременности, происходит формирование ре-гуляторных механизмов, в том числе, связанных; с продукцией цитокинов, которые во многом определяют ход гестационного процесса на всем его протяжении. Большинство привычных выкидышей ранних сроков беременности обусловлено иммунологическим отторжением плода как аллотрансплантата, чужеродного для матери вследствие экспрессии отцовских антигенов.

Результаты исследований, выполненных в последние годы, свидетельствуют, о том, что в возникновении инфекционно-воспалительных осложнений в акушерской практике важное место принадлежит дис-биотическим нарушениям во влагалищном биотопе у беременных. При этом одна из главных этиологических ролей принадлежит представителям условно-патогенной микрофлоры.

Несмотря на описание в литературе множества различных факторов, имеющих прямое отношение к провоцированию спонтанного аборта, единство во взглядах на патогенез этой патологии отсутствует. Неясно также, почему одни и те же инфекционные агенты в одних случаях вызывают прерывание беременности, а в других практически не влияют на ее тече-

ние. Недостаточная теоретическая обоснованность мнений о патогенезе невынашивания беременности обусловливает эмпиричность лечебной тактики, что не позволяет существенно снизить частоту развития данной патологии. Это вызывает необходимость поиска новых подходов к исследованию проблемы невынашивания беременности. Одними из наиболее перспективных направлений в изучении этиологии и патогенеза невынашивания беременности являются исследования в области иммунологии и иммунопатологии беременности.

На сегодняшний день данные литературы весьма противоречивы по иммунным аспектам невынашивания, беременности. Однако многими признается то, что иммунные механизмы являются ведущими в патогенезе привычных ранних потерь беременности.

Таким образом, проблема невынашивания беременности далека от разрешения. Требуют уточнения данные по иммунологическим факторам нарушения фертильности. В последнее время многие исследователи пытаются осмыслить значение иммунной системы в процессах репродукции. Наши представления об иммунологическом взаимодействии организмов матери и плода все еще во многом остаются гипотетическими. Хотя установлено, что до 80% такого варианта нарушения фертильности как спонтанные аборты неясного генеза обусловлено действием именно иммунологических факторов и поэтому проведение обследования этого контингента могут иметь большое значение для оценки роли иммунной системы в матери-нско-фетальных взаимоотношениях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Актуальные проблемы невынашивания беременности (цикл клинических лекций под редакцией д.м.н., профессора Сидельниковой В.М.). Москва, 2001,170 с.; 2. Александрова Ю.Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода // Педиатрия. 2007. Т.86, №1, с. 117-118; 3. Амирова Ж.С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности // Вестник новых медицинских технологий. 2006, №4. с. 66-67; 4. Бапаева Г.Б., Мамедалиева И.М. Взаимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности // Проблемы репродукции, 2005, Т. 11, №5, 93-96; 5. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н. Цитокино-гормональные взаимодействия: положение о иммуноэндокринной регуляторной системе // Педиатрия, 2006, №1, с.95-102; 6. Гузов И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности М.: Центр иммунологии и репродукции, 2003, 86 с.; 7. Долгушин И.Н., Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф. Цитокины цервикального секрета как показатели местного иммунитета репродуктивного тракта женщин // Цитокины и воспаление, 2002, Т. 1, №2, с.147; 8. Иванова Л.А., Мозговая Е.В. Роль цито-кинов в патогенезе гестоза // Медицинская иммунология. 2003, Т.5, №3-4, с.335; 9. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н.. Плужникова ТА. и др. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. СПб.: ООО "Издательство Н-Л", 2002, 59 с.; 10. Левкович М.А. Иммунологические маркеры угрозы прерывания беременности раннего срока при урогенитальной патологии // Медицинская иммунология, 2003, Т.5, №3-4, с.338-398; 11.Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.М. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М., "ГЭОТАР-Медиа", 2007, 176 с.; 12. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Сумеди Т.Н. Изменение показателей иммунитета у пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре // Российский вестник акушера-гинеколога, 2008, №6, с. 28-32; 13. Москалев А.В. Особенности цитокиновых профилей при гестозе // Цитокины и воспаление,

2005, Т.4, №2, с.96; 14. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология, 2005, №6, с. 24-29; 15. Рзакулиева Л.М., Насирова Н.В. Оценка состояния репродуктивной функции и перинатальной патологии при невынашивании беременности в сельских районах Азербайджана (по результатам ретроспективного анализа) // Azerb. Tibb jurnali, 1997, N1,5.78-81; 16. Рзакулиева Л.М., Насирова Н.В. Диагностика и лечение привычного невынашивания / Методич. рекомендации. Баку, 1996, 22 с.; 17. П.Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. Москва: Триада-Х, 2005, 304 с.; 18. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2010, 536 с.; 19. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т.З, №2, с. 16-22; 20. Сотникова Н.Ю., Пелевина М.И., Кудряшова А.В. Возможности использования иммунологических параметров для раннего прогнозирования осложнений беременности // Медицинская иммунология, 2005, Т.7, №2-3, с.190-191; 21. Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Анциферова Ю.С. Цитокиновый профиль женщин с угрозой невынашивания беременности и его модуляция препаратом дюфастон // Журнал акушерства и женских болезней. 2006, №2, с.42-46; 22. Сумеди Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. М., 2005, 26 с.; 23.Сухих, Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология репродукции. М., 2003. 400 с.; 24. Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Роль цитокинов в невынашивании беременности /Материалы V Российского форума "Мать и дитя". Москва, 2003, с.231-232; 25. Bahar A.M., Ghalib H.W., Moosa R.A. et al. Maternal serum interleukin-6, interleukin-8, tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in preterm labor // Avta Obstet Gynec Scand., 2003, v. 826, p.543-546; 26. Carp H. Cytokines in recurrent miscarriage // Lupus.2004.v. 13; 27.Griebel C.P., Halvorsen J., Golemon T.B. et al. Management of spontaneouse abortiion// Am.Fam,Physician 2005, v 72, №7, р. 1243-1250; 28 Loza M.J., Peters S.P., Zangrilli J.G., Perussia B. Distinction between IL-13+ and IFN-+natura; killer cells and regulation of their pool size by IL-4 // Eur J Immunol., 2002, v.32, p.413-423; 29.Takeshita T. Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage with immunologic disorders: Is paternal lymphocyte immunization a relic of the past? // J.Nippon. Med. Sch., 2001, v.71, №5, p 308-313.

SUMMARY

Cytokines system as early markers of pregnancy

interruption

F.Qa<jiyeva

In the article author discuss modern data about role of cytokines in pregnancy interruption. It is specified that pregnancy interruption is one of the most actual problems in obstetrics in Azerbaijan Republic.

Despite the description in the literature of set of the various factors having a direct bearing on provoking of spontaneous abortion, the unity in sights on pathogenesis of this pathology is absent. Not clearly also, why the same infectious agents in one cases cause pregnancy interruption, and in others practically don't influence on it One of the most perspective directions in studying of an etiology and pathogenesis of pregnancy interruption are researches in the field of immunology and a pregnancy immunopathology.

For today the given literatures are rather inconsistent on immune aspects of pregnancy interruption. However many scientists recognize that immune mechanisms are leaders in патогенезе habitual early losses of pregnancy.

Поступила 12.08.2010