Саксаглиптин: все ли нам о нем известно?

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Саксаглиптин: все ли нам о нем известно?

Л.Ю. Моргунов

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Саксаглиптин - современный мощный и эффективный ингибитор ДПП-4, используемый в качестве монотерапии или в двойной или тройной комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами в терапии сахарного диабета типа 2. Применение саксаглиптина не увеличивает риск гипогликемии и сердечно-сосудистой патологии. Результаты многочисленных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность саксаглиптина у пациентов различных возрастных групп с коморбидными заболеваниями, а также продемонстрировали новые широкие возможности в его использовании.

Ключевые слова:

саксаглиптин, Онглиза, ингибиторы ДПП-4, сахарный диабет типа 2, безопасность

Saxagliptin: are we well informed about it?

L.Yu. Morgunov

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Saxagliptin is a modern strong and effective DPP-4 inhibitor which is used as a monotherapy or in double or triple combination with other oral hypoglycemic agents in the treatment of type 2 diabetes. Treatment with saxagliptin do not increase the risk of hypoglycemia and cardiovascular diseases. The results of numerous clinical studies confirmed the efficacy and safety of saxagliptin in patients of different age groups with comorbid diseases and demonstrated new opportunities in its use.

Keywords:

saxagliptin, Onglyza, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, diabetes mellitus type 2, safety

Как известно, численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2014 г. достигла 387 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. СД будет страдать каждый 10-й житель планеты. Стремительный рост заболеваемости СД послужил причиной принятия резолюции ООН 61/225 от 20.12.2006 о СД с рекомендацией всем государствам разработать национальные стратегии профилактики и лечения диабета.

По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2015 г. в Российской Федерации таковых насчитывалось 4,1 млн человек. Между тем результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России с 2002 по 2010 г., свидетельствуют, что официально зарегистрировано 9-10 млн человек с СД, что составляет около 7% населения [1].

Рост числа пациентов с СД послужил импульсом к созданию новых эффективных препаратов для его лечения. И последнее 10-летие охарактеризовалось стремительным ростом популярности ингибиторов дипептидилпепти-дазы-4 (иДПП-4) в лечении СД типа 2.

иДПП-4 - новый класс сахароснижающих препаратов (ССП), основное действие которых нацелено на повышение активности собственных инкретинов в организме и

которые, судя по всему, обеспечивают лучшее соотношение преимущество/риск по сравнению с другими классами препаратов для лечения СД типа 2. По данным А.С. Аме-това, иДПП-4 считаются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом ССП, которые повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюка-гона в плазме крови и подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистентность, обеспечивая полноценный гликемический контроль [2]. Они были разработаны для усиления действия инкретинов при СД типа 2, так как замедляют их деградацию в организме и продлевают действие эндогенных инкретинов. В результате этого действия стимулируется секреция инсулина, причем (только если уровень гликемии превышает норму) подавляется секреция глюкагона, стимулируется пролиферация ß-клеток и благодаря этому восстанавливается до определенной степени истощающийся при СД типа 2 пул ß-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. В настоящее время известны 8 препаратов этой группы: саксаглиптин, алоглиптин, анаглиптин, гемиглиптин, линаглиптин, сита-глиптин, тенелиглиптин и вилдаглиптин. иДПП-4 могут использоваться в качестве монотерапии или в двойной или тройной комбинации с другими пероральными ССП, такими как метформин, тиазолидиндионы, сульфонилмочевина, ингибиторы SGLT-2.

Несмотря на то что иДПП-4 имеют один и тот же механизм действия, они отличаются рядом важных фармакоки-нетических и фармакодинамических свойств, которые могут быть клинически значимыми у пациентов с СД типа 2. Основные различия между восемью иДПП-4 включают селективность, биодоступность, период полувыведения, связывание с белками плазмы, пути метаболизма, образование активных метаболитов, основные пути экскреции, корректировку дозировки при почечной и печеночной недостаточности, потенциальные взаимодействия с другими лекарственными препаратами. иДПП-4 нашли применение в клинической практике благодаря их эффективному воздействию на гли-кемический контроль, а также хорошей переносимости, низкому риску гипогликемии, нейтральному влиянию на массу тела [3].

Саксаглиптин: показания к применению и возможности комбинированной терапии

Достаточно изученный к настоящему времени иДПП-4 саксаглиптин в Российской Федерации имеет коммерческое название «Онглиза», быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением максимальной концентрации препарата в плазме в течение 2 ч. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата, период полувыведения саксаглиптина составляет 2,5 ч. Заметной кумуляции сакса-глиптина при длительном приеме препарата 1 раз в сутки не наблюдается. Не выявлено зависимости клиренса саксаглиптина от дозы препарата и длительности терапии при приеме его 1 раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг на протяжении 14 дней. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина. Время достижения максимальной концентрации саксаглиптина увеличивается приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак.

Саксаглиптин широко применяется в реальной клинической практике благодаря положительному влиянию на все 3 параметра гликемического контроля: уровень гликирован-ного гемоглобина (НЬА1с), гликемию натощак и гликемию после еды. Саксаглиптин также характеризуется низким риском гипогликемий и нейтральным влиянием на массу тела. Общая частота нежелательных явлений при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в режиме монотерапии и добавления к лечению метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом сопоставима с таковой в группе плацебо [4].

Показания к назначению саксаглиптина: улучшение гликемического контроля; препарат используется в качестве монотерапии, стартовой комбинированной терапии с метформином, добавления к монотерапии метформином, тиазолидин-дионами, производными сульфонилмочевины. При моно- или комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндио-нами, производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз в сутки [5].

Применение саксаглиптина в качестве монотерапии больных СД типа 2, ранее не получавших сахароснижаю-щего лечения, с исходным значением НЬА1 от 7 до 12%

сопровождается достоверным по сравнению с плацебо снижением уровня HbA1c в среднем на 0,52%, гликемии натощак - на 0,5 ммоль/л и постпрандиальной гликемии -на 2,6 ммоль/л [6].

Исходя из разработанных алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД, с целью улучшения гликемического контроля большое внимание уделяется комбинированной сахароснижающей терапии.

До последнего времени инициация лечения саксаглип-тином как определяющего показания к его назначению в реальной клинической практике оставалась предметом дискуссий. Исследование многочисленных медицинских баз данных США и Великобритании позволило включить в анализ 64 079 пациентов, которым был впервые назначен саксаглиптин, и 610 660 пациентов, находящихся на иной сахаро-снижающей терапии. Критериями включения были: 1) возраст пациента >18 лет; 2) назначение впервые как саксаглиптина, так и любого другого перорального ССП; 3) наличие пациента в клинической базе данных в течение 180 дней. Каждому пациенту, которому впервые был назначен саксаглиптин, случайным образом было подобрано и соответствовало до 10 пациентов, получающих любой другой пероральный ССП, также назначенный впервые; соответствие определялось возрастом, полом и географическим регионом проживания. Для определения детерминанты применения саксаглиптина использовалась условная логистическая регрессия. 36-месячный средний период лечения саксаглиптином продемонстрировал, что основными показаниями к назначению саксаглиптина послужили неудовлетворительный гликемический контроль и хорошая априорная приверженность к данному препарату благодаря лучшей переносимости и незначительного количества побочных эффектов [7].

Изучая вклад влияния саксаглиптина на гликемическую стабильность и функцию р-клеток, в исследовании SAVOR были рандомизированы 16 492 пациентов с СД типа 2. Гликемическая нестабильность определялась по следующим параметрам: рост уровня HbA1c на >0,5% после рандомизации; инициирование новых противодиабетических препаратов через >3 мес; увеличение дозы пероральных антидиабетических препаратов или дозы инсулина на >25% через >3 мес. Оценивали инсулинорезистентность, используя гомеостатическую модель функции р-клеток (HOMA-2р) в начале исследования и через 2 года. По сравнению с группой плацебо у принимавших саксаглиптин существенно снизилась гликемическая нестабильность [отношение рисков (ОР) 0,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68-0,74; р<0,0001]. У получавших саксаглиптин по сравнению с плацебо рост HbA1c >0,5% оказался ниже на 35,2%; инициирование назначения инсулина уменьшилось на 31,7%, увеличение дозы пероральных ССП или инсулина оказалось ниже на 19,5 и 23,5% соответственно (все р<0,0001). Через 2 года индекс HOMA-2P снизился на 4,9% у получавших плацебо по сравнению с 1,1% у пациентов из группы саксаглиптина (р<0,0001). Таким образом, лечение саксаглиптином привело к стабилизации гликемии и предотвращению снижения индекса HOMA-2P, что указывает на его возможность в замедлении прогрессирования СД типа 2 [8].

Для определения приверженности сахароснижающей терапии, определяющей клинические преимущества вида лечения, было проведено исследование взрослых пациентов с СД типа 2, начавших лечение иДПП-4 саксаглиптином и ситаглиптином, препаратами сульфонилмочевины и тиазо-лидиндионами. Это ретроспективное исследование проводилось с использованием данных американских медицинских страховых компаний. В него включали пациентов в возрасте >18 лет и с СД типа 2, у которых терапия была инициирована иДПП-4, сульфонилмочевиной или тиазолидиндионами в период с 1 января 2009 г. по 31 января 2012 г. Для оценки результатов использовали модели многовариантной логистической регрессии и пропорциональных рисков Кокса. Выборка включала 238 372 пациентов, из которых 61 399 получали иДПП4, 134 961 - препараты сульфонилмочевины, 42 012 - тиазолидиндионы. Во время годичного периода наблюдения 47,3% получающих иДПП-4, 41,2% - сульфонил-мочевину и 36,7% - тиазолидиндионы оставались адептами этих видов лечения. Через 2 года от начала наблюдения 55,0% из инициаторов терапии иДПП-4 - 47,8% сульфо-нилмочевиной и 42,9% тиазолидиндионами - не прекратили назначенного лечения. Скорректированная вероятность прекращения была значительно выше для препаратов сульфонилмочевины (скорректированное 0Р=1,390; p<0,001) и тиазолидиндионов (0Р=1,402; p<0,001) по сравнению иДПП-4. Пальма первенства в приверженности терапии принадлежала принимающим саксаглиптин (p<0,001), в группе сита-глиптина была большая вероятность прекращения лечения (p<0,001); результаты были сходными в течение 2-летнего периода наблюдения. Таким образом, пациенты, начавшие терапию саксаглиптином, имели большую приверженность к лечению по сравнению с пациентами, которые начали лечение ситаглиптином, препаратами сульфонилмочевины или тиазолидиндионами [9].

Саксаглиптин успешно используется в различных схемах комбинированного лечения СД типа 2 [10]. Так, целью многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования была оценка эффективности и безопасности стартовой комбинированной терапии саксаглиптином и метформином в сравнении с саксаглиптином или метформином, применявшихся в виде монотерапии у ранее нелеченных пациентов с СД типа 2, имеющих недостаточный контроль гликемии. В этом приняли участие 1306 пациентов в возрасте от 18 до 77 лет, уровнем HbA1c от 8 до 12%, концентрацией С-пептида >1,0 нг/мл, индексом массы тела <40 кг/м2, рандомизированнных на получающих комбинации саксаглиптин 5 мг + метформин 500 мг, саксаглиптин 10 мг + метформин 500 мг, саксаглиптин 10 мг + плацебо или 500 мг метформина + плацебо в течение 24 нед. Доза мет-формина титровалась на 500 мг с шагом 500 до 2000 мг/сут в группах, получающих саксаглиптин 5 мг + метформин, саксаглиптин 10 мг + метформин и метформин + плацебо. Главным итогом считалось отклонение HbA1c от базовой линии гликемии через 24 нед. Вторичные точки включали отклонение от базовой линии гликемии натощак, долю пациентов, достигших уровня HbA1c <7%, и изменение площади под кривой гликемии после приема пищи через 24 нед. Через 24 нед комбинированная терапия метформином и саксаглиптином

в дозе 5 и 10 мг продемонстрировала статистически значимое уменьшение уровня HbA1c по сравнению с терапией саксаглиптином в дозе 10 мг и метформином, применяемых в качестве монотерапии. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <7%, составила 60,3 и 59,7% соответственно для получавших комбинированную терапию метформином и саксаглиптином в дозе 5 и 10 мг (все р<0,0001 по сравнению с монотерапией). Площадь под кривой гликемии была значительно снижена [-21080 мгхмин/дл (комбинация саксаглиптин 5 мг + метформин) и -21336 мгхмин/дл (комбинация саксаглиптин 10 мг + метформин) по сравнению с -16 054 мгхмин/дл (монотерапия саксаглиптином 10 мг) и -15 005 мгхмин/дл (монотерапия метформином)], все р<0,0001 по сравнению с монотерапией. Количество неблагоприятных событий было схожим во всех группах, эпизоды гипогликемии отмечались редко. Таким образом, комбинированная терапия саксаглиптином с метформином в качестве инициации лечения привела к статистически значимому улучшению гликемического контроля по сравнению с монотерапией, при этом динамика HbA1c зависела от исходного уровня гликемии [11].

Для сравнения эффективности, переносимости и безопасности саксаглиптина и глипизида в качестве дополнения к терапии метформином у пациентов с СД типа 2 было проведено долгосрочное рандомизированное контролируемое 52-недельное исследование с последующим дополнительным 52-недельным наблюдением.

Пациенты с уровнем HbA1c 6,5-10%, получающие метформин в дозе >1500 мг/сут, были рандомизированы на получающих саксаглиптин 5 мг/сут (n=428) или глипизид (в титруемой дозе от 5 до 20 мг/сут, средняя доза 15 мг; n=430) в течение 52 нед с последующим продлением срока исследования до 104 нед. Оценку долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности саксаглиптина по сравнению с глипизидом проводили через 52 и 104 нед.

Саксаглиптин показал лучшую переносимость в течение всего периода наблюдения. У 67,1% пациентов, получавших саксаглиптин, и 72,6% получавших глипизид, было зарегистрировано менее 1 негативного события, а 4,9 и 5,6% соответственно прекратили прием в связи с нежелательными явлениями. У получавших саксаглиптин клинические признаки гипогликемии отмечались значительно реже по сравнению с получавшими глипизид (3,5% против 38,4%; разница -34,9%; 95% ДИ от -39,8 до -30,0), из них число лабораторно подтвержденных составило 0% против 9,1% соответственно. Комбинированная терапия саксаглиптином сопровождалась снижением массы тела на 1,5 кг, при лечении глипизидом отмечалась прибавка массы тела 1,3 кг (различия между группами составили 2,8 кг; 95% ДИ от -3,32 до -2,20). Отклонения от базовой линии HbA1c составили -0,41+0,04% с -0,35 для саксаглиптина и +0,04% для глипизида (различия между группами составили 0,05%; 95% ДИ от -0,17 до -0,06%). Доля пациентов, которые достигли уровня HbA1c <7% к 104-й неделе, составила 23,1% для комбинации саксаглиптин + метформин и 22,7% для комбинации глипизид + метформин.

Таким образом, саксаглиптин продемонстрировал сопоставимое снижение уровня HbA1c по сравнению глипизидом в дополнение к терапии метформином. Значимое снижение риска гипогликемии и массы тела наблюдалось в группе ле-

Форма выпуска: таблетки, покрытые плёночной оболочкой саксаглиптин 5 мг №30

ОНГЛИЗА

надежный гликемический контроль без увеличения массы тела и с низким риском гипогликемии1

ОНГЛИЗА - препарат с доказанным отсутствием повышения риска сердечнососудистых осложнений и развития панкреатита2

Возможность применения при любой степени печеночной недостаточности1

ОНГЛИЗА- Щ

'ев***

I I

(саксаглиптин)^етки

ОНГЛИЗА (саксаглиптин) краткая инструкция по медицинскому применению

Регистрационный номер:ЛСР-008697/10 Торговое название: ОНГЛИЗА* (ОМйЬУТА") Международное непатентованное название: саксаглигтган

Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

ПОКАЗАНИЯ

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

- монотерапии;

- стартовой комбинированной терапии с метформином;

- добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонило-мочевины, инсулином (в том числе в комбинации с метформином) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;

- добавления к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- Повышенная индивидуальная чувствительность клюбому компоненту препарата;

- Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангаоневротический отек) к ингибиторам ДПП-4;

- Сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);

- Диабетический кетоацидоз;

- Врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- Беременность, лактация;

- Возраст до 18лег(безопасностьиэффективность неизучены).

С осторожностью: почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени; пожилые пациенты; совместное применение с производными сульфонилмочевины или инсулином, пациенты с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ* Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая. Монотерапия: рекомендуемая доза саксаглигпина составляет 5 мг 1 раз в сутки. Комбинированная терапия: рекомендуемая доза саксатигпина составляет 5 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, тиазолидиндионами, производными сульфонилмочевины, инсулином (в том числе в комбинации с метформином); при добавлении к комбинации метформина и производных сульфонилмочевины рекомендуемая доза саксаглигтгана составляет 5 мг 1 раз в сутки.

При стартовой комбинированой терапии с метформином рекомендуемая доза саксаглигпина составляет 5 мг 1 раз в сутки, начальная доза

метформина-500мгвсу1ки.Вслучае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена. При пропуске приема препарата Онглиза* пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

* - полную версию раздела «Способ применения и дозы» смотрите в полном варианте инструкции.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Побочные эффекты препарата Онглиза* в исследованиях контроля гликемии В таблице приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с СД2 при приеме препарата Онглиза* в дозе 5 мг в ходе клинических исследований. Общая частота нежелательных явлений при приеме препарата Онглиза* 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.

Шкала частоты побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (а1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 1. Побочные эффекты по данным объединенного анализа пяти плацебоконтролируе-мых клинических исследований препарата Онглиза*

Инфекции и инвазии

Инфекции верхнихдыхательных путей часто

Инфекции мочевыводящих путей часто

Гастроэнтерит часто

Синусит часто

О) стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота часто

(о стороны нервной системы

Головная боль часто

Частота реакций гиперчувствительности, отмеченных к 24 неделе терапии, составила 1,5% у пациентов, получавших препарат Онглиза* 5 мг, и 0,4% у пациентов, получавших плацебо. Реакции типерчувствительности, возникшие у пациентов, принимавших препарат Онглиза", не требовали госпитализации и были расценены лечащими врачами как не представлявшие угрозу жизни. Побочные эффекты препарата Онтиза при комбинированной терапии в исследованиях контроля гликемии

В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и птибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии составила 0,8% в группе саксаглиптина 5 мг и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденныхэпизодов гипогликемии у пациентов, получавших препарат Онтиза* 5 мг в ходе двух исследований саксаглиптина в режиме монотерапии, исследовании по комбинированной терапии саксаглиптином и метформином, а также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов, была сопоставима с таковой на фоне плацебо.

В исследовании по применению комбинации

саксатигпина и инсулина общая частота развития гипоптикемии составила 18,4% в группе саксаглиптина 5 мг и 19,9% в труппе плацебо, при этом частота подтвержденныхэпизодов гипогликемии, сопровождаемых симптомами, составила 5,3% и 3,3%, соответственно. В исследовании по применению саксаглигпина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины общая частота развития гипоптикемии составила 10,1% у пациентов, получавших препарат Онглиза* 5 мг, и 6,3% у пациентов, получавших плацебо, частота подтвержденных случаев гипогликемии составила 1,6% и 0%, соответственно.

В исследовании по применению саксаглиптина совместностиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксатигпина 5 мг по сравнению с труппой плацебо (8,1% и 4,3%, соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов, принимавших препарат Онглиза* в дозе 5 мг входе клинических исследований монотерапии саксаглиптином и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом, была сопоставима стаковой на фоне плацебо (1,7% и 2,4%, соответственно).

При стартовой комбинированной терапии саксаптиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофаринпш и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4,2%) и метформином (4,0%). Головная боль отмечалась чаще в группе пациентов на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином 5 мг (7,5%) по сравнению с группами монотерапии саксаптиптином 10 мг (6,3%) и метформином (5,2%).

Побочные эффекты препарата Онглиза* в исследовании SAVOR.

В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали препарат Онглиза* в дозе 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии препаратом Онтиза* независимо от перерывов в лечении составила 1,8 лет. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии препаратом Онглиза* составила 2-3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших препарат Онглиза* (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательныхявлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших препарат Онглиза* (4,9%) и плацебо (5%).

В исследовании SAVOR оценивалось влияние препарата Онтиза* на частоту сердечно-сосуди-стых осложнений. Было показано, что добавление препарата Онглиза* к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с ф по сравнению с плацебо (0Р1Д); 95% ДИ 039,1,12; Р<0,001 для гипотезы

сопоставимости саксаглиптина и плацебо). Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглигпина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах препарата Онглиза* и плацебо. Гипогликемия

Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе препарата Онглиза* и 14,8% в группе плацебо.

Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1% и 1,6%, соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, птавным образом, отмечен у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, но не у пациентов, получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии. Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов с исходным значением HbAlc < 7%. Постмаркетинговое применение В ходе постмаркетингового применения саксаглигпина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангаоневротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно,от популяции неустановленного размера (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Лабораторные исследования В клинических исследованиях частота изменений лабораторныхпоказателей при приемесаксаглипти-на в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютов число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглигпина продолжительностью до 102 недель. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином не известно. В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе препарата Онглиза* отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо - у 0,4% пациентов.

Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией1 по применению лекарственного препарата для медицинского применения.

Для получения дополнительной информации обращайтесь в ООО «АстраЗенека Фармасьюти-калз»: 125284, Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1; тел. +7 (495) 799 56 99; факс +7 (495) 799 56 98.

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Онтиза* сучегом изменений 1-5. Регистрационное удостоверение №ЛСР-008697/10 от 25.08.10 г.; 2. Sdrica ВМ, et al. N Engl J Med. 2013; 3. Перечень ЖНВЛП 2015 //Сайт Министерства здравоохранения РФ. [Электронный ресурс]. 19 декабря 2014 гсща. httpy/wvtnw.rosminzdrav.iii/ministiy/61/10/5tranit5a^8^

Информация предоставлена для медицинских работников. Перед назначением препаратов ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по медицинскому применению. Имеются противопоказания. Для получения дополнительной информации о препаратах обращайтесь в 000 АстраЗенека Фармасьютикалз: 125284, г.Москва,ул.БеговаядЗ,стр.1.Тел.+7(495)7995699,факс+7(495)7995698 КОМ_681301011_18/02/15

AstraZeneca

&

чения саксаглиптина по сравнению с сульфонилмочевиной. Никаких клинически значимых различий в профиле безопасности между группами не отмечалось. Одновременно терапия саксаглиптином продемонстрировала длительный эффективный контроль гликемии [12].

В исследовании, посвященном применению саксаглиптина и глибенкламида, частота подтвержденных эпизодов гипогликемии в группах саксаглиптина 5 мг (0,8%) и плацебо (0,7%) статистически не различалась. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг при исследовании эффективности саксаглиптина в режиме монотерапии, была сопоставима с таковой на фоне плацебо [13].

По данным прямого сравнительного исследования саксаглиптин - препарат Онглиза - имеет равную эффективность контроля гликемии с препаратами вилдаглиптином и ситаглиптином [14] (рис. 1).

W. Cook и соавт. изучали эффективность и безопасность саксаглиптина, применяемого в дозе 5 мг/сут у пациентов с СД типа 2 с имеющимся или отсутствующим анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и кардиоваску-лярных рисков. Авторы провели ретроспективный анализ данных 3 рандомизированных исследований, которые сравнивали саксаглиптин и плацебо в качестве исходного компонента комбинированной терапии с метформином в течение 24 нед (n=648) и плацебо в дополнении к инсулину и метформину в течение такого же срока (n=455), а также комбинацию глипизида с метформином в течение 52 нед (n=858). Результаты были скорректированы в зависимо-

сти от исходного уровня НЬА1с, постпрандиальной гликемии, массы тела и доли пациентов, достигших уровня НЬА1с <7%. В подгруппах использовался метод парных сравнений: 1) анамнез/отсутствие анамнеза ССЗ; 2) >2 факторов риска ССЗ/0-1 фактор риска; 3) гипертония/отсутствие гипертонии; 4) применение статинов/отсутствие терапии ста-тинами. Учитывались нежелательные явления и эпизоды гипогликемии. В первоначальном исследовании снижение уровня НЬА1с от исходного было большим в группе лечения саксаглиптином по сравнению с плацебо во всех подгруппах [разница (саксаглиптин-плацебо) варьировала от -0,38 до -0,67%]. В группе инсулин ± метформин разница в изменении уровня НЬА1с по сравнению с плацебо составила от -0,23 до -0,58%. В группе глипизида скорректированные средние изменения уровня НЬА1с были сопоставимы у получающих саксаглиптин и глипизид (разница 0,08-0,21%). Клинически значимых различий в подгруппах парного сравнения в отношении компенсации углеводного обмена и случаев нежелательных явлений получено не было. Случаев подтвержденной гипогликемии на терапии саксаглиптином не отмечалось, в группе метформина и комбинированной с ним терапии она выявлялась в 1,2% случаев и в 7,8% присутствовала при комбинированной терапии саксаглиптин + инсулин ± метформин. Саксаглиптин в дозе 5 мг/сут эффективно улучшал гликемический контроль, количество побочных эффектов не превысило такового в группе плацебо независимо от анамнеза кардиоваскулярных событий, количества сосудистых факторов риска, наличия артериальной гипертонии или лечения статинами [15].

Моложе 50 лет

1

I £ 03

5

S *

3

£

I

03 *

03 §

£

0,0

-0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8

-1,25 1 -1,21 -1,27

50-65 лет

-1,23

-1,19

-1,26

Старше 65 лет

-1,13

-1,18

Q Саксаглиптин

Рис. 1. Снижение уровня ИЬД1с (%) на фоне терапии саксаглиптином, вилдаглиптином и ситаглиптином в разных возрастных группах

Исследуя влияние на гликемический контроль комбинации саксаглиптина и акарбозы или метформина, M.M. Wang и соавт. продемонстрировали, что комбинация саксаглиптина с метформином оказалась эффективнее, чем с акарбозой в сопоставимых по декомпенсации углеводного обмена группах [16].

В России зарегистрирована к применению фиксированная комбинация саксаглиптина с модифицированным метформином, препарат Комбоглиз Пролонг. В отличие от других комбинаций, Комбоглиз Пролонг принимают 1 раз в день благодаря уникальности состава таблетки: модифицированные метформин (в отличие от других комбинаций) и саксаглиптин [17] (рис. 2).

Целью исследования А. Gummesson и соавт. (2014) было показать, что Комбоглиз Пролонг биоэквивалентен отдельным компонентам, принимаемым вместе. Были представлены результаты рандомизированного открытого перекрестного исследования двух групп мужчин, в одной из которых сравнивались эффекты Комбоглиз Пролонг (саксаглиптин + метформин 5/1000 мг) и получаемых раздельно саксаглиптина и метформина в дозах 5 и 500 мг соответственно. Во 2-й группе сравнивалась эффективность комбинации Комбоглиз Пролонг, саксаглиптин/метформин 5/1000 мг и раздельного приема 5 мг саксаглиптина и 2 таблеток по 500 мг метформина пролонгированного действия. Также оценивались безопасность и переносимость лечения в каждой группе. В обеих группах комбинированная форма приема оказалась биоэквивалентна отдельным компонентам. Препараты в целом были безопасны и хорошо переносились как при приеме фиксированной формы, так и в виде раздельного приема [18].

Предметом исследования эффективности и безопасности комбинированной терапии СД типа 2 было посвящено исследование С. Mathieu и соавт. (2015). Пациенты, имеющие недостаточную компенсацию углеводного обмена (HbA1c 7-10,5%) на терапии саксаглипином и метформи-

ном, дополнительно получили дапаглифлозин. Они были рандомизированы на получающих плацебо + метформин с саксаглиптином или дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут вкупе с саксаглиптином и метформином. Первичная конечная точка была определена как изменение НЬА1с от исходного уровня через 24 нед. Вторичные конечные точки включали измерение гликемии натощак, через 2 ч после приема пищи, массу тела и долю пациентов, достигших уровня НЬА1с <7%. Добавление дапаглифлозина к комбинации саксаглиптин + метформин привело к большему снижению уровня НЬА1с по сравнению с плацебо (от -0,82% до -0,10% против [-9 против -1,1 ммоль/моль]; р<0,0001). В основной группе достигнуто более значимое снижение уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и массы тела, большее количество пациентов достигли уровня НЬА1с <7%. Общее число неблагоприятных событий оказалось сопоставимым между группами, риск гипогликемии в них был невысок (~1%). Таким образом, присоединение к терапии саксаглиптином метформина и дапаглифлозина улучшило контроль гликемии, хорошо переносилось пациентами и подтвердило еще одну возможность комбинированной терапии с саксаглиптином [19].

Аналогичные результаты были получены в двойном слепом исследовании пациентов с СД типа 2 и уровнем НЬА1с от 8 до 12%, рандомизированных на получающих саксаглиптин в дозе 5 мг/сут и дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут (п=179), или саксаглиптин в дозе 5 мг/сут день и плацебо (п=176) или дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут и плацебо (п=179) в сочетании с метформином в дозе >1500 мг/сут. Среднее изменение площади под кривой по сравнению с исходной рассчитывали для глюкозы, инсулина, глюкагона, полученной во время прандиального теста толерантности к углеводам. Пациенты имели средний НЬА1с 8,9%, длительность СД 7,6 года и индекс массы тела 32 кг/м2. Через 24 нед скорректированное среднее изменение от базовой линии НЬА1с составило -1,5% (-16,1 ммоль/моль) в группе

Таблетка Комбоглиз Пролонг, покрытая оболочкой

Внешний слой саксаглиптина быстро растворяется. Ядро таблетки остается свободным

Желудочный сок поступает в таблетку, способствует гидратированию и набуханию полимеров, вследствие чего возникает гелевая матрица

Метформин задерживается гелевой матрицей и медленно высвобождается

Рис. 2. Строение таблетки препарата Комбоглиз Пролонг

саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин по сравнению с -0,9% в группе саксаглиптин + метформин (разница -0,59%; р<0,0001) и -1,2%, в группе дапаглифлозин + метформин (разница -0,27%; р<0,02). Доля пациентов, достигших уровня HbA1c <7%, составила 41% в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин по сравнению с 18% в группе саксаглиптин + метформин и 22% в группе дапаглифлозин + метформин. Мочеполовые инфекции в группе саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин отмечались в <1% случаев. Эпизоды гипогликемии были редки, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. На комбинированной терапии саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин площадь под кривой гликемии с 0 до 180 мин сократилась на 12 940 мг/дл по сравнению с комбинацией саксаглиптин + метформин (-6309 мг/дл) и дапаглифлозин + метформин (-11 247 мг/дл). Площадь под кривой инсулина за тот же период значительно уменьшилась на терапии саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин (-1,120 мкЕд/мл) и дапаглифлозин + метформин (-1,019 мкЕд/мл) и увеличилась на терапии саксаглиптин + метформин (661 мкЕд/мл). Площадь под кривой глюкагона возрастала на терапии да-паглифлозин + метформин (2346 пг/мл). Площади под кривыми гликемии и инсулина коррелировали с уровнем HbA1c (р<0,0001 и р=0,0003), в отношении глюкагона такой корреляции не прослеживалось (р=0,27). Таким образом, отмечается высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации саксаглиптина, дапаглифлозина и метформина у пациентов с недостаточной компенсацией на метформине по сравнению с другими вышеуказанным и комбинациями [20, 21].

Саксаглиптин при почечной и печеночной недостаточности

Саксаглиптин обладает антифибротическим и противовоспалительным действием. Ингибирование ДПП-4 проксимальных канальцев почки человека снижает уровень маркеров фиброза и воспаления, оказывая эффект рено-протекции при диабетической нефропатии. Саксаглиптин оказался способен подавлять уровень трансформирующего ростового фактора ß и транскрипционного фактора NF-kB, внося позитивный дополнительный вклад в регрессию ту-булоинтерстициального воспаления, играющего важную роль в развитии диабетической нефропатии [22]. Связывание саксаглиптина с белками сыворотки крови незначительно, поэтому распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при почечной недостаточности, не подвержено значительным изменениям.

Согласно инструкции по применению саксаглиптина, средний почечный клиренс препарата составляет около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации -120 мл/мин. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности величина площади под фармакокинетиче-ской кривой (AUC) при приеме саксаглиптина оказалась в 1,2 раза выше, чем аналогичный показатель у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимым, поэтому коррекции дозы

при почечной недостаточности легкой степени не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени, а также на гемодиализе величина AUC саксаглиптина в 2,1 раза выше, чем аналогичный показатель у лиц с нормальной функцией почек, поэтому для них доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать по окончании сеанса гемодиализа. Перед началом терапии саксаглиптином и в процессе лечения рекомендуется проводить оценку функции почек.

В настоящее время получены данные, демонстрирующие более низкую скорость диссоциации саксаглиптина по сравнению с другим иДПП-4 ситаглиптином. В японском экспериментальном исследовании сравнивалось влияние саксаглиптина и ситаглиптина на альбуминурию. Терапия саксаглиптином в дозе 14 мг/кг/сут в течение 4 нед значительно подавляла рост экскреции альбумина с мочой, ингибирование иДПП-4 в плазме составило 95%, а его действие оказалось более мощным, чем у ситаглиптина. Полученные результаты подтвердили, что саксаглиптин обладает сильным ренопротективным эффектом, причем независимо от его сахароснижающего действия [23, 24].

Несмотря на то что опубликован ряд исследований, посвященных эффектам саксаглиптина у диабетиков, получающих лечение гемодиализом, результаты их до сих пор не обобщены. Тем не менее известно, что ухудшение зрения, вызванное диабетической ретинопатией, а также явления деменции оказываются определенным препятствием для ежедневных инъекций инсулина у пациентов, находящихся на гемодиализе. Альтернативный путь - использование иДПП-4 как оральных противодиабетических препаратов, применяющихся у таких пациентов - представляет собой новую стратегию лечения. Результаты 9 исследований, посвященных применению иДПП-4 у пациентов, находящихся на гемодиализе, продемонстрировали снижение у них уровней HbA1c и фруктозамина от 0,3 до 1,3% и от 1,7 до 4,9% соответственно. Эффективность терапии саксаглиптина оказалась высокой, при этом ни у одного пациента не отмечалось значительных побочных эффектов, таких как гипогликемия и дисфункция печени. Таким образом, саксаглиптин можно считать успешной парадигмой лечения пациентов с СД типа 2 на гемодиализе, учитывая ограниченный выбор ССП у таких больных [25].

Гликемический контроль у больных с СД типа 2 и почечной недостаточностью оказывается сложной задачей, предусматривающей несколько вариантов лечения. J.A. Udell и соавт. исследовали влияние лечения саксаглиптином для оценки сосудистых исходов у пациентов с СД типа 2 в соответствии с исходной почечной функцией. Пациенты с СД типа 2 и различным риском сердечно-сосудистых событий были разделены на имеющих нормальную или умеренно сниженную функцию почек [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >50 мл/мин/1,73 м2; n=13 916], умеренным снижением почечной функции (СКФ 30-50 мл/мин/1,73 м2; n=2,240) или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2; n=336) и рандомизированы на получающих саксаглиптин или плацебо. Первичной конечной точкой было развитие сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или ишемического инсульта. После лечения

саксаглиптином в течение 2 лет не отмечено ни увеличения, ни снижения риска кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо независимо от функции почек (все р>0,19). В целом риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) среди 3 групп пациентов составил 2,2; 7,4 [скорректированное ОР 2,38 (95% ДИ 1,95-2,91); р<0,001] и 13,0% [скорректированное ОР 4,59 (95% ДИ 3,28-6,28); р<0,001] соответственно. Относительный риск госпитализации по поводу СН на саксаглиптине был схожим (р для взаимодействия =0,43) у пациентов с СКФ >50 мл/мин/ 1,73 м2 [ОР 1,23 (95% ДИ 0,99-1,55)], СКФ 30-50 мл/мин/ 1,73 м2 [ОР 1,46 (95% ДИ 1,07-2,00)], а также у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [ОР 0,94 (95% ДИ 0,52-1,71)]. У пациентов с почечной недостаточностью на терапии саксаглиптином было отмечено снижение микроальбуминурии (р=0,041). Таким образом, саксаглиптин не оказал влияния на риск развития ишемических сердечно-сосудистых событий у пациентов со сниженной функцией почек и оказался способным снизить уровень альбуминурии независимо от исходной ренальной функции [26].

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не выявляется клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется. Мы приводим результаты собственных исследований, посвященных оценке эффективности саксаглиптина в сравнении с терапией инсулином у пациентов с печеночной недостаточностью. В исследовании приняли участие 18 пациентов с циррозом печени, печеночно-клеточной недостаточностью и СД типа 2, разделенных на 2 группы. Средний возраст пациентов 1-й группы(10 человек) составил 53,3±3,2 года, 2-й группы (8 человек) - 47,9±3,9 года, средняя длительность СД в 1-й группе - 6,8±2,3 года, во 2-й группе - 8,1±2,6 года. Функциональное состояние печени оценивали по шкале Чайлда-Пью; в 1-й группе сумма баллов составила 9,25±1,5, во 2-й группе - 101,5+2,5.

У всех пациентов отмечался асцит (от легкого до напряженного). Степень энцефалопатии в обеих группах расценивалась как легкая. Средний уровень билирубина в 1-й группе составил 66+9,8 мкмоль/л, протромби-новый индекс (ПТИ) 54,8+5,3%, уровень альбумина -32,7+5,8 г/л; во 2-й группе средний уровень билирубина - 60,2+8,4 мкмоль/л, ПТИ 59,0+4,5%, альбумина - 28,9+ 3,9 г/л. Уровень НЬА1с в 1-й группе составил 8,1+0,9%, во 2-й группе - 8,6+2,2%. Пациентам 1-й группы был назначен саксаглиптин в дозе 5 мг однократно утром, пациентам 2-й группы - инсулин короткого действия в режиме многократных инъекций. Все пациенты получали необходимую диету, сорбенты и гепатопротекторы. Через 6 мес от начала лечения функциональное состояние печени по шкале Чайлда-Пью существенно не изменилось. Уровень НЬА1с в 1-й группе снизился до 7,4+1,3%, во 2-й группе -до 7,1+0,9% (р<0,05). Количество лабораторно подтвержденных гипогликемических состояний в 1-й группе составило 2 за 6 мес, во 2-й группе - 13 (из них 10 легкой степени, 3 тяжелой) (р=0,007). Мы полагаем, что у пациентов с циррозом печени, печеночно-клеточной недостаточностью и СД типа 2 в качестве препарата выбора может использоваться саксаглиптин. Недостоверно лучшая компенсация углеводного обмена при высокой частоте гипогликемии у пациентов, получающих инсулинотерапию, оставляет право выбора ССП в каждом конкретном случае [27].

Использование саксаглиптина у пожилых пациентов

У пациентов в возрасте 65-80 лет не выявляется клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

30,0

25,0

20,0

й I 15,0

¿5 10,0

5,0

0,0

Пациенты, %* Диапазон HbA1c, %

( ) Саксаглиптин

21,0 -л- Q Препаратом

17,0 ^ X 14,7

9,1

О О 1,0

13,3 24,4 <6,5 30,8 29,2 >6,5-<7,0 25,3 21,4 >7,0-<7,5 28,6 20,8 >7,5

*Пациенты распределены по категориям в зависимости от уровня HbAic.

Рис. 3. Исследование GENERATION. Частота подтвержденных/тяжелых эпизодов гипогликемии в зависимости от уровня HbA1c на 52-й неделе

30-1

25 -

20 -

15-

И €

ю-

5-

18,5

1,4

HbA1c<7,0%

12,6

0,9

HbA1c>7,0%

Все пациенты

25,0

1,2

13,3

0,8

HbA1c<7,0%

HbA1c>7,0%

Пациенты моложе 75 лет

Q Саксаглиптин

9,7

1,9

11,3

1,1

HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% Пациенты 75 лет и старше

Рис. 4. Исследование GENERATION. Риск развития гипогликемии в зависимости от исходного уровня HbA1c и возраста больных СД типа 2

Саксаглиптин доказал преимущества использования у пожилых пациентов с СД типа 2. Оценке эффективности и безопасности терапии саксаглиптином по сравнению с гли-мепиридом у пациентов пожилого возраста было посвящено исследование GENERATION G. Schernthaner и соавт. (2015). В этом многонациональном рандомизированном двойном слепом 52-недельном исследовании (фазы IIIb/IV) приняли участие 720 пациентов старше 65 лет. Они были рандо-мизированы на получающих саксаглиптин в дозе 5 мг/сут или глимепирид <6 мг/сут в дополнение к метформину. Первичной конечной точкой было достижение уровня гли-кированного гемоглобина <7,0% к 52-й неделе без развития эпизодов гипогликемии. Вторичной конечной точкой было наличие подтвержденной или тяжелой гипогликемии. Также оценивались безопасность и переносимость лечения. В каждую группу было отобрано по 360 пациентов, средний возраст - 72,6 года; средняя продолжительность СД типа 2 7,6 года. Завершили исследование 574 (79,8%) пациента, в группе саксаглиптина - 80,3%, глимепирида - 79,2%. Столько же пациентов в процентном отношении достигли первичной конечной точки (37,9% против 38,2%; отношение шансов 0,99, 95% ДИ 0,73; 1,34; р=0,9415). Число зарегистрированных эпизодов гипогликемии в группе саксаглиптина оказалось значительно ниже, чем в группе глимепирида (1,1 и 15,3% соответственно; р<0,0001). Число неблагоприятных событий в обеих группах было сопоставимо, но переносимость саксаглиптина оказалась значимо выше. Отсутствие гипогликемии является ключевой клинической целью у пожилых пациентов, поэтому саксаглиптин считается достойной альтернативой глимепириду у пациентов с СД типа 2 старше 65 лет [28] (рис. 3, 4).

Для изучения безопасности саксаглиптина в отношении сердечно-сосудистых событий у людей преклонного (65 лет и старше) и старческого возраста (>75 лет), страдающих СД типа 2, было проведено двойное слепое исследование,

в котором приняли участие 16 492 пациента в возрасте >40 лет (среди них преклонного возраста - 8561; старческого - 2330) с уровнем НЬА1с >6,5 и <12,0%, которые были рандомизированы (1:1) на получающих саксаглиптин в дозе 5 и 2,5 мг ежедневно или плацебо. Относительный риск для саксаглиптина в сравнении с плацебо для первичной конечной точки (общая сердечно-сосудистая летальность, смертность от инфаркта миокарда или ишемического инсульта) составил 0,92 для пожилых пациентов по сравнению с 1,15 для пациентов <65 лет (р=0,06) и 0,95 для пациентов преклонного возраста. Среди получающих саксаглиптин с исходным уровнем НЬА1с >7,6% среднее снижение за 2 года составило 0,69, -0,64, -0,66 и -0,66% для возраста 65, <65, >75 и <75 лет соответственно. Общая заболеваемость и число любых нежелательных явлений были одинаковы во всех возрастных группах, получающих как саксаглиптин, так и плацебо. Риск госпитализации по причине СН не продемонстрировал зависимости от возраста пациентов (р=0,76 для пациентов старше и младше 65 лет; р=0,34 для пациентов старше и младше 75 лет). Таким образом, саксаглиптин у пожилых пациентов не увеличивал риска острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта или сердечно-сосудистой смертности, что убедительно свидетельствует о его безопасности [29].

Саксаглиптин при сердечно-сосудистых заболеваниях: доказанная безопасность

Дилеммой для дискуссии остается проблема компенсации углеводного обмена и долгосрочной безопасности при наличии риска сердечно-сосудистых событий у многочисленной когорты пациентов с СД типа 2 старших возрастных групп. Целью исследования N. ^Ьа1 и соавт. (2014) была оценка безопасности и переносимости долгосрочного применения саксаглиптина в дозе 5 мг в качестве дополни-

тельной терапии СД типа 2 у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет. Анализировались все неблагоприятные события из трех плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 76-206 нед у пациентов, получающих саксаглиптин в дозе 5 мг или плацебо вкупе с метформином, глибуридом или тиазолидиндионами. Рассчитывались показатели заболеваемости: количество событий/общее время и соотношение заболеваемость/лечение саксаглиптином/ плацебо (использовался тест Мантеля-Хензеля). В общей сложности в исследовании приняли участие 205 пациентов (средний возраст 69 лет); из них получали саксаглиптин 99; плацебо - 106 и 1055 (средний возраст 52 года), получавших терапию саксаглиптином - 531; плацебо - 524. Связанные с лечением неблагоприятные события произошли у 36 пожилых пациентов, получавших саксаглиптин, против 32, получавших плацебо (показатель заболеваемости 34,1 против 27,1 на 100 человеко-лет) и у 150 молодых пациентов в обеих группах (заболеваемость 24,0 и 27,8 на 100 человеко-лет соответственно). Среди получавших саксаглиптин и плацебо серьезные неблагоприятные события произошли соответственно у 8 и 14 пациентов преклонного возраста (5,7 против 9,9 на 100 человеко-лет), а также у 49 и 44 молодых пациентов (заболеваемость составила 6,5 по сравнению с 6,6 на 100 человеко-лет). Отмечено 2 летальных исхода (в том числе скончался пациент >65 лет) у получавших саксаглиптин и 6 (все пациенты моложе 65 лет) - у получавших плацебо. Гипогликемические состояния отмечались редко: в группе саксаглиптина - в 1 случае, в группе плацебо - в 2. Таким образом, саксаглиптин показал хорошую переносимость у пациентов в возрасте старше 65 лет и обладал долгосрочным профилем безопасности, аналогичным плацебо [30].

СД 2 типа 2 - не только самостоятельный фактор риска кардиоваскулярных заболеваний, но и ассоциированный

с большей частотой СН. В настоящее время разработан алгоритм для оценки сердечно-сосудистой безопасности при лечении ССП, но СН, как правило, не входит в первичную конечную точку исследований, хотя встречается у пациентов с СД чаще, чем другие проявления ССЗ. Вместе с тем доказано, что метформин оказывает положительные эффекты на кардиоваскулярный риск, тиазолидиндионы могут ускорять развитие СН, а современные иДПП-4 в целом демонстрируют нейтральное воздействие на сердечно-сосудистые осложнения [29]. Хотя считается, что иДПП-4 имеют хороший профиль безопасности, существует разногласия относительно их потенциала в отношении СН. Метаанализ ряда исследований, суммарно включающих более 11 тыс. пациентов с СД типа 2 и повышенным кардиоваскулярным риском, получавших как стандартную сахароснижающую терапию, так и монотерапию иДПП-4 или комбинацию с ними в течение 20 лет, показал следующее: применение иДПП-4 было ассоциировано со средним снижением НЬА1с на 0,66% (0,71%, 0,62%) и уменьшением массы тела на 0,14 (-0,07, 0,36) кг. Относительный риск для общего количества «больших» кардиоваскулярных событий составил 0,977 (0,968, 0,986) за 5 лет. Таким образом, продемонстрировано, что иДПП-4 не увеличивают суммарного риска «больших» кардиоваскулярных событий. Эти исследования дают представление о долгосрочных выгодах лечения иДПП-4 и поддерживают интерпретацию опубликованных результатов, посвященных безопасности их применения [31, 32].

Патогенез кардиоваскулярных заболеваний в сочетании с СД типа 2 - это сложный и многофакторный процесс, который прямо и опосредованно воздействует на сердце. В обзоре, представленном В. Dokken (2015), обсуждались проблемы, касающиеся известных механизмов развития кардиоваскулярных событий у пациентов с СД типа 2

Пациенты, достигшие конечной точки, %

14 12

Саксаглиптин Плацебо

Саксаглиптин: 7,3%* Частота на 100 пациенто-лет - 3,7

Плацебо: 7,2%* Частота на 100 пациенто-лет - 3,7

ООО Дни

Плацебо 8212 7983 7761 7267 4855 851 Саксаглиптин 8280_80Л_7836_7313_4920_847_

ОР 1,00; 95% ДИ 0,89-1,12 p<0,001

Рис. 5. Результаты исследования SAVOR: первичная конечная точка по безопасности

*Составная первичная конечная точка: кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт.

Параметр Саксаглиптин

Медиана длительности СД, годы

Средний HbA1c, %

Установленный атеросклероз сосудов, %

Гипертония, %

Дислипидемия, %

Предшествующий ИМ, %

Средний ИМТ, кг/м2

ИМТ >30 кг/м2, %

Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения

Рис. 6. Исходные характеристики в исследовании SAVOR

и наши знания о кардиопротекторных свойствах современных иДПП-4. иДПП-4 подавляют воздействие ряда агентов, играющих важную роль в регуляции кардиоваскулярной функции и воспаления, а анализ экспериментальных и небольших наблюдательных клинических исследований позволяет предположить, что лечение иДПП-4 может приводить к эффектам кардиопротекции и потенциально снижать сердечно-сосудистый риск. Результаты недавних перспективных исследований саксаглиптина показали его нейтральное действие на кардиоваскулярные риски у пациентов с СД типа 2. Возможность улучшить гликемический контроль без риска увеличения массы тела или развития гипогликемии позиционирует саксаглиптин как безопасную альтернативу препаратам сульфонилмочевины и определяет его как эффективное дополнение к терапии метформином [33, 34].

Большинство пациентов с СД типа 2 имеют несколько независимых факторов риска сердечно-сосудистых болезней, особенно ишемической болезни сердца. P.P. Toth представил обзор (2014), в котором продемонстрированы результаты недавно опубликованных сравнительных клинических исследований саксаглиптина у больных с отсутствием или наличием ССЗ или факторов их риска. Они убедительно показали, что саксаглиптин хорошо переносится и последовательно улучшает гликемический контроль, снижая уровни НЬА1с, гликемии натощак, постпрандиальную гликемию независимо от наличия или исходного отсутствия ССЗ и артериальной гипертонии. При этом отсутствует зависимость от лечения статинами, количества факторов риска кардиова-скулярных заболеваний или 10-летней вероятности развития ССЗ по шкале Фрамингема [35].

Два недавних рандомизированных контролируемых исследования пациентов с СД типа 2 и анамнезом или высоким риском ССЗ не показали роста риска ишемических кардио-васкулярных событий, связанных с приемом саксаглиптина.

Авторы оценивали риск ССЗ, включая инфаркт миокарда, инсульт, коронарную реваскуляризацию и СН, связанную с приемом саксаглиптина у больных СД типа 2 с наличием или отсутствием ССЗ. Используя данные поданных в американские страховые компании претензий за 7-летний период (2005-2012 гг.), авторы провели когортное исследование, включавшее инициацию лечения как иДПП-4, так и другими ССП. Для анализа использовались модели пропорциональных рисков Кокса. Всего обследовано 79 538 (18% имели исходно ССЗ) человек в подобранных парах, получающих или не получающих иДПП4. Заболеваемость за 1000 человеко-лет для имевших ССЗ составила 30,30 (95% ДИ 28,24-32,51) в группе иДПП4 и 34,76 (95% ДИ 32,34-37,36) для пациентов, получавших иную сахароснижающую терапию. Общее соотношение рисков при сравнении групп, получавших или не получавших саксаглиптин, для пациентов с ССЗ составило 0,87 (95% ДИ 0,79-0,96), а для СН 0,81 (95% ДИ 0,70-0,94). Полученные данные показали, что среди больных с исходной сердечно-сосудистой патологией отсутствует повышенный риск кардиоваскулярных заболеваний или СН, связанный с использованием саксаглиптина [36].

Строгий контроль гликемии у больных СД показал замедление развития у них микрососудистых осложнений, но был не в состоянии продемонстрировать значительное воздействие на макрососудистые, включая инфаркт миокарда и инсульт. Стандартные методы лечения диабета, включающие инсулин, метформин, сульфонилмочевину и ингибиторы а-глюкозидазы, имеют недостаточные или спорные данные о кардиоваскулярной безопасности, основанные на наблюдательных исследованиях. Результат крупномасштабного исследования SAVOR достоверно подтвердил, что саксаглиптин не увеличивает риск «больших» кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо у пациентов c высоким риском ССЗ [37].

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

20 клинических исследований II и III фазы. Число пациентов - 9156 Отношение показателей заболеваемости

Саксаглиптин Контроль

0,74 ^ ;

Крупные СС события 43(6039) 31(2864) 1 ф =!=>

СС смерть 17(6053) 15(2871) ' <>=

0,87.

Инфаркт 19(6042) 12(2867) '

0,75.

Инсульт 16(6049) 10(2869) ' Vе

СН 21(6045) 18(2862) 0,55^ '-V-

0,1 0,5 1 1,5 1000

Саксаглиптин лучше <ф Контроль лучше

Рис. 7. Данные метаанализа по сердечно-сосудистой безопасности 2014 г.

Результаты рандомизированного исследования SAVOR, включающего 16 492 пациентов с СД типа 2, имеющих анамнез или риск развития сердечно-сосудистых событий, получающих саксаглиптин или плацебо в среднем в течение 2,1 года, показали следующее. Первичной конечной точкой были сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ише-мический инсульт, которые были отмечены у 613 пациентов в группе саксаглиптина и 609 пациентов в группе плацебо (7,3 и 7,2% соответственно по оценке 2-летней выживаемости методом Каплана-Мейера; относительный риск для саксаглиптина составил 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12; р<0,001). Достижение вторичной конечной точки, включавшей суммарные кардиоваскулярные события (общая сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или СН), произошло у 1059 пациентов в группе саксаглиптина и 1034 пациентов в группе плацебо (12,8 и 12,4% соответственно; ОР 1,02; 95% ДИ 0,94; 1,11; р=0,66) (рис. 5, 6). Выявлен некоторый дисбаланс в частоте госпитализации по причине СН в группе саксаглиптина по сравнению с плацебо (3,5% против 2,8%; ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51; р=0,007). Абсолютная разница между группами была невелика, роста летальности как следствия СН не отмечалось. Справедливости ради следует отметить, что в исследование SAVOR были включены пациенты, из которых 38% имели инфаркт миокарда в анамнезе, а риск госпитализаций по поводу СН у таких пациентов изначально выше.

Число случаев острого и хронического панкреатита было сопоставимым в обеих группах (острый панкреатит, 0,3% в группе саксаглиптина и 0,2% в группе плацебо; хронический панкреатит, <0,1 и 0,1% в обеих группах соответственно). Таким образом, саксаглиптин не увеличивал и не уменьшал число ишемических событий, хотя уровень госпитализации по поводу СН оказался несколько выше [38, 39].

Данные объединенного анализа 20 рандомизированных контролируемых исследований саксаглиптина с включением 9156 пациентов, получавших саксаглиптин как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, продемонстрировали оценку частоты нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как крупные сердечно-сосудистые события, включая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт и СН. Была проведена оценка частоты событий на 100 пациенто-лет. Отношение коэффициентов заболеваемости саксаглиптина и плацебо составило 0,74 для крупных сердечно-сосудистых событий, было меньше единицы, что говорит о том, что применение саксаглиптина не было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт, инсульт и сердечно-сосудистую смерть. Отношение коэффициентов заболеваемости саксаглиптина и плацебо для СН составило 0,55, что свидетельствует о том, что применение саксаглиптина не увеличивало риск СН у пациентов с СД типа 2. Саксаглиптин показал, что применение препарата не связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых событий [40] (рис. 7).

На 75-й ежегодной научной сессии Американской диабетической ассоциации (АДА), прошедшей в начале июня 2015 г. в Бостоне (США), были впервые опубликованы данные исследования реальной клинической практики Real World Evidence (RWE) применения саксаглиптина с участием более 200 тыс. пациентов с СД типа 2. На сегодняшний день саксаглиптин - один из наиболее изученных иДПП-4. Исследование Real World Evidence (RWE) было наблюдательное ретроспективное. Пациенты в группах сравнения были сравнимы по демографическим и клиническим характеристикам. В сравнительный анализ саксаглиптина и ситаглипти-на в отношении риска госпитализации по причине СН были включены более чем 100 тыс. пациентов. Для пациентов, имевших ССЗ в анамнезе, Отношение рисков со-

ставило 0,95 [95% ДИ 0,70; 1,28]. Для пациентов без ССЗ ОР составило 0,99 [95% ДИ 0,56; 1,75]. Помимо этого, в исследовании было продемонстрировано отсутствие повышенного риска госпитализации по поводу СН при приеме иДПП-4 по сравнению с препаратами сульфонилмо-чевины. В сравнительный анализ ингибиторов ДПП-4 и препаратов сульфонилмочевины были включены более 200 тыс. пациентов. Для пациентов, имевших ССЗ в анамнезе, ОР составило 0,95 [95% ДИ 0,78; 1,15]. Для пациентов без ССЗ ОР составило 0,59 [95% ДИ 0,38; 0,89] [41] (рис. 8, 9).

Таким образом, саксаглиптин дважды доказал сердечнососудистую безопасность применения в исследованиях с участием более 200 тыс. пациентов с СД типа 2.

В исследовании Real World Evidence (RWE) с участием более 200 тыс. пациентов саксаглиптин доказал отсутствие повышения риска госпитализаций по причине СН, а также отсутствие повышения риска госпитализации по причине тяжелых сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с ситаглиптином и препаратами сульфонилмочевины.

В исследовании SAVOR с участием более 16 тыс. пациентов саксаглиптин показал отсутствие повышения риска сердечно-сосудистых осложнений: нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта или сердечно-сосудистой смерти.

Возможности применения саксаглиптина на этом не исчерпаны.

Малоизвестные эффекты саксаглиптина

Саксаглиптин обладает определенным терапевтическим потенциалом в отношении снижения риска развития ате-

росклероза. Несмотря на растущую базу доказательств полезности саксаглиптина в популяции высокого риска его развития, пока не проведено клинических исследований, характеризующих его антиатеросклеротические эффекты. Целью исследования Т.Р. Singh и соавт. (2015) было проанализировать антиатеротромботические эффекты иДПП-4, в частности саксаглиптина как средства профилактики ате-росклеротических заболеваний. Поиск литературы проводился в базах MedLine и Кокрановской библиотеки с использованием ключевых слов «иДПП-4», «атеросклероз», «глюкагоноподобный пептид», «воспаление», «цитокины», «инсульт», «ишемическая болезнь сердца», «артериальная гипертензия» и «заболевания периферических сосудов». Для изучения противовоспалительных эффектов иДПП-4 было проанализировано 62 исследования. Полученные данные подтвердили потенциальную полезность и эффективность саксаглиптина как для профилактики заболеваний, вызванных атеросклерозом, так и для лечения атеротромбоза [42].

Как известно, ССЗ и риск смертности от всех причин в значительной степени определяются исходным состоянием физического здоровья. Физическая нагрузка стимулирует сосудистый митохондриальный биогенез через эндотелиаль-ную синтазу оксида азота, сиртуины, рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами PPAR, коактиватор PGC-1&, реакция на которые отсутствует или резко снижена у больных СД типа 2 и артериальной гипертензией. Таким образом, физическая активность резко снижена при СД. Было высказано предположение, что эндотелиальная синтаза оксида азота в контексте СД может быть восстановлена через митохондриальный биогенез. Глюкагоноподобный пептид-1 стимулирует этот фермент и опосредованно сам кровоток. Для оценки потенциального восстановления митохондри-альных механизмов при СД в эксперименте была предпри-

Ретроспективное наблюдательное исследование - анализ данных страховых компаний с августа 2010 г. по август 2013 г.

Включены более 200 000 пациентов

vsCM

\ Группа иДПП-4 Группа СМ

Отношение рисков

ОР

Без ССЗ в анамнезе ССЗ в анамнезе

82,019 27,259

82,019 27,259

:

0,59

0,2 1 5

иДПП-4 лучше СМ лучше

Включены более 100 000 пациентов

Группа САКСА Группа СИТА Отношение рисков

ОР

43,402 13,042

0,99

0,2 1 5

Саксаглиптин лучше гф> Ситаглиптин лучше

Рис. 8. Риск госпитализаций вследствие сердечной недостаточности на фоне проводимой терапии

Ретроспективное наблюдательное исследование - анализ данных страховых компаний с августа 2010 г. по август 2013 г.

Включены более 200 000 пациентов

Гоуппа иДПП-4 Группа СМ Отношение рисков

82,019 27,259

«а

0,2

иДПП-4 лучше

СМ лучше

Включены более 100 000 пациентов

Группа САКСА Группа СИТА Отношение рисков

43,402 13,042

4

ОР

0,70

ОР

1,04

0,2

Саксаглиптин лучше <

т—I—I

5

Ситаглиптин лучше

Рис. 9. Риск госпитализаций по поводу событий, входящих в комбинированную конечную точку*

*Комбинированная конечная точка: госпитализация по причине острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации, сердечной недостаточности.

нята попытка использовать саксаглиптин. Крысы линии Goto—Kakizaki, страдающие ожирением и смоделированным СД типа 2, подвергались 8-дневным физическим нагрузкам на фоне приема саксаглиптина в дозе 10 мг/кг в сутки. Оценивалось влияние физических упражнений и саксаглиптина на митохондриальные белки и сигнальные пути в аорте. Животные, получавшие саксаглиптин, показали повышенную экспрессию митохондриальных комплексов цитохрома С, высокий уровень эндотелиальной синтазы оксида азота, коактиватора PGC-1a и разобщающего белка иСРЗ, и 3 нед воздействия саксаглиптином значительно увеличило у них время физической активности [43].

Экспериментальные исследования продемонстрировали противопаркинсоническое действие саксаглиптина. Следует отметить, что он выявил эффективность и в отношении болезни Альцгеймера. На экспериментальных моделях саксаглиптин показал заметное улучшение моторных характеристик, а также мышечной координации и коррекции акинезии. Кроме того, саксаглиптин реализовал противовоспалительный потенциал, снижая уровень ингибитора ядерного фактора-кВ ^кВ), индуцируемой NO-синтетазы, фактор некроза опухоли-а молекул межклеточной и сосудистой адгезии лейкоцитов и миелопероксидазы. При введении саксаглиптина снижались уровни маркера В-клеточной лимфомы-2, содержание каспазы-3, отмечалась высокая активность цитохрома С. Кроме того, саксаглиптин активировал ряд соединений тиобарбитуровой кислоты и контролировал активность транскрипционного фактора N1^-2. Таким образом, существуют перспективы использования саксаглиптина

в качестве нового подхода в лечении болезни Паркинсона или как препарата выбора у пациентов с этой патологией, сочетающейся с СД типа 2. Саксаглиптин в эксперименте продемонстрировал антиоксидантный, противовоспалительный, антиапоптотический, нейропротекторный и нейровосстано-вительный эффекты, связанные с ингибированием иДПП-4, подавлением механизмов нейродегенерации и повышением синтеза дофамина [44].

Экономическая эффективность лечения саксаглиптином

Систематический обзор литературы и клинических данных, посвященный оценке долгосрочной экономической эффективности лечения комбинацией саксаглиптин и метформин в сравнении с терапией глимепирид/ метформин у пациентов с СД типа 2, показал не только более низкий уровень сердечно-сосудистых событий, эпизодов гипогликемии и побочных эффектов у пациентов, получающих комбинированную терапию саксаглиптином с метформином, но и улучшение качества жизни, а также достаточно высокую рентабельность [23]. Аналогичные данные получены при экономической оценке комбинации саксаглиптина с метформином в сравнении с комбинациями ситаглиптин или вилдаглиптин + метформин у пациентов с СД типа 2 в России. Стоимость фиксированной комбинации саксаглиптина с метформином оказалась ниже аналогичных комбинаций метформина с ситаглиптином и вилдаглиптином [45].

Заключение

Саксаглиптин - мощный иДПП-4, обладающий широким диапазоном применения у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Препарат подтвердил свою эффективность и надежность в качестве монотерапии и в двойной или тройной комбинации с другими пероральными ССП, мо-

жет безопасно применяться у взрослых пациентов с СД любого возраста, а также при почечной и печеночной недостаточности. Саксаглиптин обладает доказанным профилем безопасности у пациентов с СД, имеющих сердечно-сосудистую патологию, а плейотропные эффекты препарата открывают новые горизонты в его дальнейшем использовании.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Моргунов Леонид Юльевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-шаН: morgunov.L.y@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 7. М., 2015.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 704 с.

3. Chen X.W., He Z.X., Zhou Z.W., Yang T. et aL Clinical pharmacology of dipeptidyL peptidase 4 inhibitors indicated for the treatment of type 2 diabetes meLLitus // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2015. Vol. 42, N 10. P. 999-1024. doi: 10.1111/1440-1681.12455.

4. Rosenstock J., Aguil.ar-Sal.inas C., Klein E., Nepal S. et aL. Effect of saxagLiptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. 2009. Vol. 25, N 10. P. 2401-2411. doi: 10.1185/03007990903178735

5. NeumiLLer J.J. Efficacy and safety of saxagLiptin as add-on therapy in type 2 diabetes // Clin. Diabetes. 2014. Vol. 32, N 4. P. 170-177. doi: 10.2337/diaclin.32.4.170

6. DhiLLon S. SaxagLiptin: A Review in Type 2 Diabetes // Drugs. 2015. Vol. 75, N 15. P. 1783-1796. doi: 10.1007/s40265-015-0473-z.

7. Saine M.E., Carbonari D.M., Newcomb C.W., Nezamzadeh M.S. et aL. Determinants of saxagLiptin use among patients with type 2 diabetes meLLitus treated with oral anti-diabetic drugs // BMC Pharmacol. ToxicoL. 2015. VoL. 16, N 1. P. 8. doi: 10.1186/s40360-015-0007-z.

8. Leibowitz G., Cahn A., Bhatt D.L., Hirshberg B. et aL. Impact of treatment with saxagLiptin on gLycaemic stabiLity and p-ceLL function in the SAVOR-TIMI 53 study // Diabetes Obes. Metab. 2015. VoL. 17, N 5. P. 487-494. doi: 10.1111/dom.12445.

9. Farr A.M., Sheehan J.J., CurkendaLL S.M., Smith D.M. et aL. Retrospective anaLysis of Long-term adherence to and persistence with DPP-4 inhibitors in US aduLts with type 2 diabetes meLLitus // Adv. Ther. 2014. VoL. 31, N 12. P. 1287-1305. doi: 10.1007/s12325-014-0171-3.

10. Barnett A.H., CharbonneL B., Moses R.G., KaLra S. DipeptidyL peptidase-4 inhibitors in tripLe oraL therapy regimens in patients with type 2 diabetes meLLitus // Curr. Med. Res. Opin. 2015. VoL. 31, N 10. P. 19191931. doi: 10.1185/03007995.2015.1081589

11. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E., Xu Z. et aL. SaxagLiptin given in combination with metformin as initiaL therapy improves gLycaemic controL in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controLLed triaL // Diabetes Obes. Metab. 2009. VoL. 11, N 6. P. 611-622. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01056.x.

12. Goke B., GaLLwitz B., Eriksson J.G., HeLLqvist A. et aL SaxagLiptin vs glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes meLLitus inadequately controLLed on metformin alone: Long-term (52-week) extension of a 52-week randomised controLLed triaL // Int. J. CLin. Pract. 2013. VoL. 67, N 4. P. 307-316.

13. Deacon C.F., Lebovitz H.E. A Comparative Review of DPP-4 Inhibitors and SuLphonyLureas // Diabetes Obes. Metab. 2015. doi: 10.1111/dom.12610

14. Li C.J., Liu X.J., Bai L., Yu Q. et aL. Efficacy and safety of viLdagLiptin, saxagLiptin or sitagLiptin as add-on therapy in Chinese patients with type 2 diabetes inadequateLy controLLed with duaL combination of traditionaL oraL hypogLycemic agents // DiabetoL. Metab. Syndr. 2014. VoL. 6. P. 69.

15. Cook W., Minervini G., Bryzinski B., Hirshberg B. SaxagLiptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes meLLitus stratified by cardiovascuLar disease history and cardiovascuLar risk factors: anaLysis of 3 cLinicaL triaLs // Postgrad. Med. 2014. VoL. 126, N 6. P. 19-32. doi: 10.3810/pgm.2014.10.2818.

16. Wang M.M., Lin S., Chen Y.M., Shu J. et aL. SaxagLiptin is simiLar in gLycaemic variabiLity more effective in metaboLic controL than acarbose in aged type 2 diabetes inadequateLy controLLed with metformin // Diabetes Res. CLin. Pract. 2015. VoL. 108, N 3. P. e67-e70. doi: 10.1016/ j.diabres.2015.02.022.

17. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a noveL extended-reLease metformin formuLation // CLin. Pharmacokinet. 2005. VoL. 44, N 7. P. 721-729.

18. Gummesson A., Li H., GiLLen M., Xu J. et aL. BioequivaLence of saxagLiptin/metformin extended-reLease (XR) fixed-dose combination tabLets and singLe-component saxagLiptin and metformin XR tabLets in heaLthy aduLt Chinese subjects // CLin. Drug Investig. 2014. VoL. 34, N 11. P. 763-772. doi: 10.1007/s40261-014-0230-1.

19. Mathieu C., Ranetti A.E., Li D., EkhoLm E. et aL. A randomized, doubLe-bLind, phase 3 triaL of tripLe therapy with dapagLifLozin add-on to saxagLiptin pLus metformin in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2015. pii: dc150779.

20. Hansen L., IqbaL N., EkhoLm E., Cook W. et aL. PostprandiaL dynamics of pLasma gLucose, insuLin, and gLucagon in patients with type 2 diabetes treated with saxagLiptin pLus dapagLifLozin add-on to metformin therapy // Endocr. Pract. 2014. VoL. 20, N 11. P. 1187-1197. doi: 10.4158/ EP14489.OR

21. Rosenstock J., Hansen L., Zee P., Li Y. et al. Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 3. P. 376-383. doi: 10.2337/ dc14-1142.

22. Gangadharan Komala M., Gross S., Zaky A., Pollock C. et al. Saxagliptin reduces renal tubulointerstitial inflammation, hypertrophy and fibrosis in diabetes // Nephrology (Carlton). 2015. doi: 10.1111/ nep.12618.

23. Gu S., Deng J., Shi L., Mu Y. et al. Cost-effectiveness of saxagliptin vs glimepiride as a second-line therapy added to metformin in Type 2 diabetes in China // J. Med. Econ. 2015. Vol. 18, N 10. P. 808-820.

24. Sakai M., Uchii M., Myojo K., Kitayama T. et al. Critical role of renal dipeptidyl peptidase-4 in ameliorating kidney injury induced by saxagliptin in Dahl salt-sensitive hypertensive rats // Eur. J. Pharmacol. 2015. Vol. 761. P. 109-115. doi: 10.1016/j.ejphar. 2015.04.023.

25. Nakamura Y., Hasegawa H., Tsuji M., Udaka Y. et al. Diabetes therapies in hemodialysis patients: Dipeptidase-4 inhibitors // World J. Diabetes. 2015. Vol. 6, N 6. P. 840-849. doi: 10.4239/wjd.v6.i6.840.

26. Udell J.A., Bhatt D.L., Braunwald E., Cavender M.A. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: observations from the SAVOR-TIMI 53 trial // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 4. P. 696-705. doi: 10.2337/dc14-1850.

27. Моргунов Л.Ю. Новые возможности коррекции углеводного обмена у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2 // Вестник Военно-медицинской академии. Прил. 2011. № 1 (33). С. 229. Материалы Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции на тему «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном стационаре».

28. Schernthaner G., Duran-Garcia S., Hanefeld M., Langslet G. et al. Efficacy and tolerability of saxagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled study (GENERATION) // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 7. P. 630-638. doi: 10.1111/dom.12461.

29. Leiter L.A., Teoh H., Braunwald E., Mosenzon O. et al. Efficacy and safety of saxagliptin in older participants in the SAVOR-TIMI 53 trial // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 6. P. 1145-1153. doi: 10.2337/ dc14-2868.

30. Iqbal N., Allen E., Ohman P. Long-term safety and tolerability of saxagliptin add-on therapy in older patients (aged > 65 years) with type 2 diabetes // Clin. Interv. Aging. 2014. Vol. 9. P. 1479-1487. doi: 10.2147/CIA.S68193.

31. Kappel B.A., Marx N., Federici M. Oral hypoglycemic agents and the heart failure conundrum: Lessons from and for outcome trials // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 25, N 8. P. 697-705. doi: 10.1016/ j.numecd.2015.06.006.

32. Schuetz C.A., Ong S.H., Bluher M. Clinical trial simulation methods for estimating the impact of DPP-4 inhibitors on cardiovascular disease //

Üinicoecon. Outcomes Res. 2015. Vol. 7. P. 313-323. doi: 10.2147/CE0R. S75935.

33. Rotz M.E., Ganetsky V.S., Sen S., Thomas T.F. Implications of incretin-based therapies on cardiovascular disease // Int. J. Clin. Pract. 2015. Vol. 69, N 5. P. 531-549. doi: 10.1111/ijcp.12572

34. Dokken B. Mechanisms of cardiovascular injury in type 2 diabetes and potential effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibition // J. Cardiovasc. Nurs. 2015.

35. Koska J., Sands M., Burciu C., Reaven P. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2015. Vol. 12, N 3. P. 154-163. doi: 10.1177/1479164114562411

36. Toth P.P. Overview of saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease // Vasc. Health Risk Manag. 2014. Vol. 11. P. 9-23. doi: 10.2147/VHRM.S75215.

37. Kim S.C., Glynn R.J., Liu J., Everett B.M. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors do not increase the risk of cardiovascular events in type 2 diabetes: a cohort study // Acta Diabetol. 2014. Vol. 51, N 6. P. 1015-1023. doi: 10.1007/s00592-014-0663-2.

38. Azim S., Baker W.L., White W.B. Evaluating cardiovascular safety of novel therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Curr. Cardiol. Rep. 2014. Vol. 16, N 11. P. 541. doi: 10.1007/s11886-014-0541-0

39. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigat. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 14. P. 1317-1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684

40. Iqbal N., Parker A., Frederich R., Donovan M. et al. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 33. doi: 10.1186/1475-2840-13-33.

41. Fu A.Z. et al. Poster 164-LB, Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Boston, MA, June 5-9, 2015.

42. Singh T.P., Vangaveti V.N., Malabu U.H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and their potential role in the management of atherosclerosis-A review // Diabetes Metab. Syndr. 2015. pii: S1871-4021(15)00033-8. doi: 10.1016/j.dsx.2015.04.005

43. Keller A.C., Knaub L.A., Miller M.W., Birdsey N. et al. Saxagliptin restores vascular mitochondrial exercise response in the Goto-Kakizaki rat // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2015. Vol. 65, N 2. P. 137-147. doi: 10.1097/FJC.0000000000000170

44. Nassar N.N., Al-Shorbagy M.Y., Arab H.H., Abdallah D.M. Saxagliptin: a novel antiparkinsonian approach // Neuropharmacology. 2015. Vol. 89. P. 308-317.

45. Krysanov I., Tiapkina M. Economic Evaluation of Saxagliptin in Combination with Metformin Versus Sitagliptin or Vildagliptin in Combination with Metformin in Patients with Type 2 Diabetes in Russia // Value Health. 2015. Vol. 18, N 7. P. A608. doi: 10.1016/j. jval.2015.09.2103.

REFERENCES

1. Specialized medical care algorithms for patients with diabetes mellitus / ed. by I.I. Dedov, M.V. Shestakova. Is. 7. Moscow, 2015.

2. Ametov A.S. Type 2 diabetes mellitus: problems and solutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2011: 704 p.

3. Chen X.W., He Z.X., Zhou Z.W., Yang T. et al. Clinical pharmacology of dipeptidyL peptidase 4 inhibitors indicated for the treatment of type 2 diabetes meLLitus. CLin Exp Pharmacol PhysioL. 2015; VoL. 42 (10): 9991024. doi: 10.1111/1440-1681.12455.

4. Rosenstock J., AguiLar-SaLinas C., KLein E., NepaL S., et aL. Effect of saxagLiptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2009; VoL. 25 (10): 2401-11. doi: 10.1185/03007990903178735

5. NeumiLLer J.J. Efficacy and safety of saxagLiptin as add-on therapy in type 2 diabetes. CLin Diabetes. 2014; VoL. 32 (4): 170-7. doi: 10.2337/ diacLin.32.4.170

6. DhiLLon S. SaxagLiptin: A review in type 2 diabetes. Drugs. 2015; VoL. 75 (15): 1783-96. doi: 10.1007/s40265-015-0473-z.

7. Saine M.E., Carbonari D.M., Newcomb C.W., Nezamzadeh M.S., et aL. Determinants of saxagLiptin use among patients with type 2 diabetes meLLitus treated with oraL anti-diabetic drugs. BMC PharmacoL ToxicoL. 2015; VoL. 16 (1): 8. doi: 10.1186/s40360-015-0007-z.

8. Leibowitz G., Cahn A., Bhatt D.L., Hirshberg B., et aL. Impact of treatment with saxagLiptin on gLycaemic stabiLity and ß-ceLL function in the SAVOR-TIMI 53 study. Diabetes Obes Metab. 2015; VoL. 17 (5): 487-94. doi: 10.1111/dom.12445.

9. Farr A.M., Sheehan J.J., CurkendaLL S.M., Smith D.M., et aL. Retrospective anaLysis of Long-term adherence to and persistence with DPP-4 inhibitors in US aduLts with type 2 diabetes meLLitus. Adv Ther. 2014; VoL. 31 (12): 1287-305. doi: 10.1007/s12325-014-0171-3.

10. Barnett A.H., CharbonneL B., Moses R.G., KaLra S. DipeptidyL peptidase-4 inhibitors in tripLe oraL therapy regimens in patients with type 2 diabetes meLLitus. Curr Med Res Opin. 2015; VoL. 31 (10): 1919-31. doi: 10.1185/03007995.2015.1081589.

11. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E., Xu Z., et aL. SaxagLiptin given in combination with metformin as initiaL therapy improves gLycaemic controL in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controLLed triaL. Diabetes Obes Metab. 2009; VoL. 11 (6): 611-22. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01056.x.

12. Goke B., GaLLwitz B., Eriksson J.G., HeLLqvist A., et aL. SaxagLiptin vs gLipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes meLLitus inadequateLy controLLed on metformin aLone: Long-term (52-week) extension of a 52-week randomised controLLed triaL. Int J CLin Pract. 2013; VoL. 67 (4): 307-16.

13. Deacon C.F., Lebovitz H.E. A Comparative Review of DPP-4 Inhibitors and SuLphonyLureas. Diabetes Obes Metab. 2015. doi: 10.1111/ dom.12610

14. Li C.J., Liu X.J., Bai L., Yu Q., et aL. Efficacy and safety of viLdagLiptin, saxagLiptin or sitagLiptin as add-on therapy in Chinese patients with type 2 diabetes inadequateLy controLLed with duaL combination of traditionaL oraL hypogLycemic agents. DiabetoL Metab Syndr. 2014; VoL. 6: 69.

15. Cook W., Minervini G., Bryzinski B., Hirshberg B. SaxagLiptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes meLLitus stratified by cardiovascuLar disease history and cardiovascuLar risk factors: anaLysis of 3 cLinicaL triaLs. Postgrad Med. 2014; VoL. 126 (6): 19-32. doi: 10.3810/ pgm.2014.10.2818.

16. Wang M.M., Lin S., Chen Y.M., Shu J., et aL. SaxagLiptin is simiLar in gLycaemic variabiLity more effective in metaboLic controL than acarbose in aged type 2 diabetes inadequateLy controLLed with metformin. Diabetes Res CLin Pract. 2015; VoL. 108 (3): e67-70. doi: 10.1016/j.diabres.2015.02.022.

17. Timmins P., Donahue S., Meeker J., Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a noveL extended-reLease metformin formuLation. CLin Pharmacokinet. 2005; VoL. 44 (7): 721-9.

18. Gummesson A., Li H., GiLLen M., Xu J., et aL. BioequivaLence of saxagLiptin/metformin extended-reLease (XR) fixed-dose combination tabLets and singLe-component saxagLiptin and metformin XR tabLets in heaLthy aduLt Chinese subjects. CLin Drug Investig. 2014; VoL. 34 (11): 763-72. doi: 10.1007/s40261-014-0230-1.

19. Mathieu C., Ranetti A.E., Li D., EkhoLm E., et aL. A randomized, doubLe-bLind, phase 3 triaL of tripLe therapy with dapagLifLozin add-on to saxagLiptin pLus metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015. pii: dc150779.

20. Hansen L., IqbaL N., EkhoLm E., Cook W., et aL. PostprandiaL dynamics of pLasma gLucose, insuLin, and gLucagon in patients with type 2 diabetes treated with saxagLiptin pLus dapagLifLozin add-on to metformin therapy. Endocr Pract. 2014 Nov; VoL. 20 (11): 1187-97. doi: 10.4158/ EP14489.OR

21. Rosenstock J., Hansen L., Zee P., Li Y., et aL. DuaL add-on therapy in type 2 diabetes poorLy controLLed with metformin monotherapy: a randomized doubLe-bLind triaL of saxagLiptin pLus dapagLifLozin addition versus singLe addition of saxagLiptin or dapagLifLozin to metformin. Diabetes Care. 2015 Mar; VoL. 38 (3): 376-83. doi: 10.2337/dc14-1142.

22. Gangadharan KomaLa M., Gross S., Zaky A., PoLLock C., et aL. SaxagLiptin reduces renaL tubuLointerstitiaL inflammation, hypertrophy and fibrosis in diabetes. NephroLogy (CarLton). 2015 Sep 16. doi: 10.1111/ nep.12618.

23. Gu S., Deng J., Shi L., Mu Y., et aL. Cost-effectiveness of saxagLiptin vs gLimepiride as a second-Line therapy added to metformin in Type 2 diabetes in China. J Med Econ. 2015; VoL. 18 (10): 808-20.

24. Sakai M., Uchii M., Myojo K., Kitayama T., et aL. CriticaL roLe of renaL dipeptidyL peptidase-4 in ameLiorating kidney injury induced by saxagLiptin in DahL saLt-sensitive hypertensive rats. Eur J PharmacoL. 2015 Aug 15; VoL. 761: 109-15. doi: 10.1016/j.ejphar. 2015.04.023.

25. Nakamura Y., Hasegawa H., Tsuji M., Udaka Y., et aL. Diabetes therapies in hemodiaLysis patients: dipeptidase-4 inhibitors. WorLd J Diabetes. 2015; VoL. 6 (6): 840-9. doi: 10.4239/wjd.v6.i6.840.

26. UdeLL J.A., Bhatt D.L., BraunwaLd E., Cavender M.A., et aL.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. SaxagLiptin and cardiovascuLar outcomes in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renaL impairment: observations from the SAVOR-TIMI 53 TriaL. Diabetes Care. 2015; VoL. 38 (4): 696-705. doi: 10.2337/dc14-1850.

27. Morgunov L.Yu. New possibiLities of carbohydrate metaboLism correction in patients with severe hepatic faiLure and diabetes meLLitus type 2. BuLLetin of Russian MiLitary MedicaL Academy. SuppL. 2011. № 1

28. Schernthaner G., Duran-Garcia S., HanefeLd M., LangsLet G. et aL. Efficacy and toLerabiLity of saxagLiptin compared with gLimepiride in eLderLy patients with type 2 diabetes: a randomized, controLLed study (GENERATION). Diabetes Obes Metab. 2015; VoL. 17 (7): 630-8. doi: 10.1111/dom.12461.

29. Leiter L.A., Teoh H., BraunwaLd E., Mosenzon O., et aL. Efficacy and safety of saxagLiptin in oLder participants in the SAVOR-TIMI 53 triaL. Diabetes Care. 2015; VoL. 38 (6): 1145-53. doi: 10.2337/dc14-2868.

30. IqbaL N., ALLen E., Ohman P. Long-term safety and toLerabiLity of saxagLiptin add-on therapy in oLder patients (aged > 65 years) with type 2 diabetes. CLin Interv Aging. 2014; VoL. 9: 1479-87. doi: 10.2147/ CIA.S68193.

31. KappeL B.A., Marx N., Federici M. OraL hypogLycemic agents and the heart faiLure conundrum: Lessons from and for outcome triaLs.

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; Vol. 25 (8): 697-705. doi: 10.1016/ j.numecd.2015.06.006.

32. Schuetz C.A., Ong S.H., Bluher M. Clinical trial simulation methods for estimating the impact of DPP-4 inhibitors on cardiovascular disease. Clinicoecon Outcomes Res. 2015; Vol. 7: 313-23. doi: 10.2147/CE0R. S75935.

33. Rotz M.E., Ganetsky V.S., Sen S., Thomas T.F. Implications of incretin-based therapies on cardiovascular disease. Int J Clin Pract. 2015; Vol. 69 (5): 531-49. doi: 10.1111/ijcp.12572.

34. Dokken B. Mechanisms of cardiovascular injury in type 2 diabetes and potential effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibition. J Cardiovasc Nurs. 2015.

35. Koska J., Sands M., Burciu C., Reaven P. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2015; Vol. 12 (3): 154-63. doi: 10.1177/1479164114562411.

36. Toth P.P. Overview of saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease. Vasc Health Risk Manag. 2014; Vol. 11: 9-23. doi: 10.2147/VHRM.S75215.

37. Kim S.C., Glynn R.J., Liu J., Everett B.M., et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors do not increase the risk of cardiovascular events in type 2 diabetes: a cohort study. Acta Diabetol. 2014; Vol. 51 (6): 101523. doi: 10.1007/s00592-014-0663-2.

38. Azim S., Baker W.L., White W.B. Evaluating cardiovascular safety of novel therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Curr Cardiol Rep. 2014; Vol. 16 (11): 541. doi: 10.1007/s11886-014-0541-0

39. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G., et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigat. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; Vol. 369 (14): 1317-26. doi: 10.1056/NEJMoa1307684

40. Iqbal N., Parker A., Frederich R., Donovan M., et al. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials. Cardiovasc Diabetol. 2014; Vol. 13: 33. doi: 10.1186/1475-2840-13-33.

41. Fu A.Z., et al. Poster 164-LB, Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Boston, MA, June 5-9, 2015.

42. Singh T.P., Vangaveti V.N., Malabu U.H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and their potential role in the management of atherosclerosis-A review. Diabetes Metab Syndr. 2015. pii: S1871-4021(15)00033-8. doi: 10.1016/j.dsx.2015.04.005

43. Keller A.C., Knaub L.A., Miller M.W., Birdsey N., et al. Saxagliptin restores vascular mitochondrial exercise response in the Goto-Kakizaki rat. J Cardiovasc Pharmacol. 2015; Vol. 65 (2): 137-47. doi: 10.1097/ FJC.0000000000000170

44. Nassar N.N., Al-Shorbagy M.Y., Arab H.H., Abdallah D.M. Saxagliptin: a novel antiparkinsonian approach. Neuropharmacology. 2015 Feb; Vol. 89: 308-17.

45. Krysanov I., Tiapkina M. Economic Evaluation of Saxagliptin in Combination with Metformin versus Sitagliptin or Vildagliptin in Combination with Metformin in Patients with Type 2 Diabetes in Russia. Value Health. 2015; Vol. 18 (7): A608. doi: 10.1016/j.jval.2015.09.2103.