СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО КОНТРОЛЯ БАЗИСНОГО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
METHOD FOR DIFFERENTIATED CONTROL OF BASIC ANTI-INFLAMMATORY TREATMENT OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и аллергологии детского и подросткового возраста и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы (БА) у детей и подростков.
В доступной литературе известны способы контроля лечения БА у детей и подростков (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики.» - 3-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 108 с.) для оценки контроля БА предложены критерии ее полного или хорошего контроля (Batemane) у детей старше 12 лет. Применяется у детей старше 12 лет и у подростков (таблица 1).
Известно, что морфофункциональной основой бронхиальной гиперреактивности (БГР) является аллергическое (неинфекционное) хроническое воспаление стенки дыхательных путей, характеризующееся наличием слизи в просвете бронхов, содержащей различные клеточные элементы, дисплазией и десквамацией цилиарного эпителия, увеличением числа бокаловидных клеток, утолщением базальной мембраны, инфильтрацией собственной мембраны слизистой оболочки лимфоидными клетками и гранулоцитами, с преобладанием эозинофилов в инфильтрате и секрете. Эти изменения прослеживаются, начиная с ранних сроков болезни и далее в межприступном периоде, как при легком, так и при тяжелом варианте течения болезни.
Воспалительный процесс затрагивает все структуры стенки бронхов: эпителиальный покров, базальную мембрану, бронхоассоциированную лимфоидную ткань (узелки), сосуды, гладкие мышцы. Эта морфологическая картина в значительной степени специфична для БА и свидетельствует о том, что в основе болезни лежит воспаление персистирующего характера. Причем у больных БА, находящихся в стойкой ремиссии, сохраняются характерные для болезни морфологические изменения. Однако отсутствует корреляция между клиническими проявлениями и морфологическими изменениями.
Таблица 1
КРИТЕРИИ КОНТРОЛЯ БА У ДЕТЕЙ 12 лет (по Batemane)
Показатели
Уровни контроля заболевания
Хороший
Полный
2 или более из следующих
Все из следующих
Дневные симптомы
≤2 с оценкой по балльной шкале >1
нет
Использование бета-2-агонистов
≤2 дней и ≤4 раз всего
нет
Утренний показатель пиковой скорости выдоха
≥80% от должного значения каждый день
≥80% от должного значения каждый день
Все из следующих:
Все из следующих:
Пробуждения ночью
нет
нет
Обострения
нет
нет
Обращения за неотложной помощью
нет
нет
Побочные эффекты от лечения
не требующие изменения терапии
не требующие изменения терапии
Необходимо, чтобы пациент соответствовал указанным критериям, по меньшей мере, 7 из 8 недель
Исходя из патогенеза БА, современная терапия направлена на устранение аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение БГР, восстановление бронхиальной проходимости и устранение бронхоспазма, предупреждение структурной перестройки стенки бронхов (Геппе Н.А., Мизерницкий Ю.Л., Ревякина В.А. О новой (третьей) версии национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия и профилактика» // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л.Мизерницкого и А.Д.Царьгородцева. - М., 2009. - Выпуск 9. - С.183-185).
За прототип взята базисная противовоспалительная терапия, являющаяся основой лечения БА, при которой регулярно и длительно применяют препараты, купирующие аллергическое воспаление в слизистой оболочке дыхательных путей (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». - 3-е изд., испр. и доп. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 108 с.).
Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с этим является необходимым длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений БА. Длительность терапии определяется возможностью достижения стабильного состояния и может составлять несколько месяцев, а при необходимости - несколько лет.
Ступенчатый подход к базисной противовоспалительной терапии является основополагающим ее принципом. Ступенчатый подход к лечению предполагает соответствие объема терапии тяжести заболевания. У детей старше 5 лет базисная терапия проводится под контролем функции внешнего дыхания. Базисная терапия определяется с учетом исходной тяжести заболевания на момент осмотра больного; проводится длительно, с учетом конкретной клинической ситуации и корригируется в зависимости от степени контроля заболевания. К средствам базисной терапии относятся: ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) - как в качестве монотерапии, так и в комбинации с пролонгированными β2 - агонистами (длительного действия); системные ГКС, кромоглициевая кислота (кромогликат натрия, кромон), недокромил натрия, антилейкотриеновые препараты («Монтелукаст» и «Зафирлукаст»), теофиллины длительного высвобождения, некоторые антиаллергические средства (кетотифен) и аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Объем базисной терапии определяется тяжестью БА, возрастом и характером сопутствующей патологии.
Суть ступенчатого подхода к базисному медикаментозному лечению БА сводится к увеличению или к уменьшению объема терапии в зависимости от контроля симптомов заболевания. При недостаточном контроле объем терапии увеличивается на ступень. Через 3 месяца после достижения клинико-функциональной ремиссии объем терапии может быть уменьшен на ступень. Критерием контроля наряду с клиническими симптомами является потребность в β2-агонистах короткого действия.
1-я ступень: БА легкая интермиттирующая. Больные с легкой интермиттирующей БА не нуждаются в базисной терапии. При необходимости используются ингаляционные β2-агонисты быстрого действия. Альтернативной им могут быть ингаляционные М - холинолитики, пероральные β2-агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия.
2-я ступень: БА легкая персистирующая. Назначается базисная терапия кромонами на срок не менее 3 месяцев. Быстродействующие β2-агонисты применяют по требованию. К кромонам могут добавляться β2-агонисты длительного действия или теофиллин медленного высвобождения. При недостаточном эффекте кромонов назначают низкие или средние дозы ингаляционных ГКС.
3-я ступень: БА средней тяжести. Предпочтительны низкие и средние дозы ингаляционных ГКС и их комбинация с β2-агонистами длительного действия. Возможна комбинация ингаляционных ГКС с лекарственными средствами для приема внутрь (антилейкотриеновые препараты, теофиллин замедленного высвобождения).
4-я ступень: БА тяжелая. Требуется использование ингаляционных ГКС в средних и высоких дозах. В качестве стартовой терапии могут быть использованы комбинированные препараты с фиксированными комбинациями ГКС и β2-агониста («Будесонид + формотерол», «Фликсотид + сальметерол»). Добавление β2-агонистов более предпочтительно, чем увеличение дозы ГКС. Назначают комбинации высоких доз ингаляционных ГКС с антилейкотриеновыми препаратами и теофиллинами замедленного высвобождения. Системные ГКС для длительного лечения назначаются редко, лишь в крайне тяжелых случаях. Следовательно, для контроля лечения БА рекомендуется использовать широкий спектр клинической картины и функции внешнего дыхания, оцениваемый в динамике течения заболевания.
Однако прототип имеет ряд недостатков.
Контроль базисной противовоспалительной терапии осуществляется только на уровне клинических симптомов заболевания и показателей функции внешнего дыхания. В то же время доказано отсутствие корреляции между клиническими проявлениями и морфологическими изменениями в бронхах. Однако имеются доступные методы (цитологические, биохимические, иммунологические), с помощью которых можно определить местно активность воспаления в бронхах и более обоснованно решить вопрос о базисной противовоспалительной терапии. Не определена длительность терапии, составляющая от нескольких месяцев до нескольких лет. При этом основным ориентиром базисной противовоспалительной терапии служит наступление стабильного состояния, однако нет ни определения, ни четких критериев этого стабильного состояния. Рекомендуется проводить терапию, соответствующую состоянию, которому также нет определения. Отсутствуют рекомендации, ориентирующие на активность воспаления, как на основу патологического процесса, при определении длительности базисной противовоспалительной терапии.
Объем базисной противовоспалительной терапии определяется тяжестью заболевания с учетом исходной тяжести состояния на момент осмотра пациента, возрастом больных и характером сопутствующей патологии. При этом клиническими параметрами, характеризующими тяжесть обострения БА, служат следующие:
- частота дыхания и сердечных сокращений;
- участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания и втяжение яремной ямки;
- интенсивность свистящего дыхания, вздутие грудной клетки;
- изменение поведения, степень ограничения физической активности;
вынужденное положение;
2
2
2
- функциональные показатели (ОФВ-1, ПСВ, PaO, PaCO, SaO) и степеней их отклонения,
- объем терапии, используемой для купирования обострения.
Однако данный перечень клинических параметров, характеризующих тяжесть обострения БА, не содержит показателей активности местного воспаления в бронхах. Поскольку соответствие между представленными выше клиническими и местными воспалительными признаками отсутствует, то это неизбежно может привести к неправильному выбору базисной противовоспалительной терапии. Только местные критерии воспаления, отражающие патоморфологическую и патофизиологическую сущность болезни, могут определить всю тактику выбора и объема противовоспалительных средств.
Показаниями перехода базисной терапии с одной ступени на другую ступень служат только лишь клинико-функциональные критерии, а отсутствуют главные более чувствительные критерии местного воспалительного процесса в бронхах. Рекомендуется увеличить или уменьшить объем терапии в зависимости от контроля клинических симптомов заболевания, что может привести к нежелательным терапевтическим эффектам без учета активности воспалительного процесса. Именно неиспользование критериев активности местного воспаления в определении объема базисной терапии в ряде случаев служит причиной недостаточно эффективного лечения БА.
Главный ступенчатый принцип базисной противовоспалительной терапии БА недостаточно корректно реализуется в следующем: на I-й ступени не рекомендуется базисная противовоспалительная терапия, в то же время морфологические (т.е. местные) признаки воспаления в бронхах всегда имеются и даже в клинико-функциональную ремиссию. При этом не требуется доказательств наличия или отсутствия активности воспаления, что могло бы объективно и обоснованно решить вопрос о целесообразности базисной противовоспалительной терапии; на 2-ой ступени рекомендуется базисная терапия кромонами на срок не менее 3-х месяцев, который не обоснован патогенетически и определен просто эмпирически без учета каких-либо индивидуальных особенностей течения воспалительного процесса; на 3-й и 4-й ступени базисной терапии сроки лечения вообще не указаны. Следовательно, субъективный подход к назначению преимущественно ингаляционных глюкокортикостероидов может быть либо недостаточно продолжительным, либо избыточным, так как не даны ориентиры для определения длительности их использования. Именно для противовоспалительных ингаляционных глюкокортикостероидов главными критериями могут служить только показатели активности местного воспалительного процесса, в противном случае применение глюкокортикостероидов становится патогенетически недостаточно обоснованным в каждом индивидуальном случае.
Задачей заявляемого изобретения является разработка способа контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы, позволяющий повысить точность и эффективность назначенной терапии.
Поставленная задача решается способом дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы у детей и подростков, включающим клинико-функциональные критерии диагностирования бронхиальной астмы, заключающимся в том, что клинико-функциональные критерии диагностирования осуществляются путем диагностирования в три этапа, при котором на первом этапе определяют маркеры активности аллергического воспаления (МААВ) с последующей их оценкой по разработанным шкалам и подсчетом суммы баллов по каждой шкале отдельно, на втором этапе рассчитывают индексы активности аллергического (ИААВ) по разработанным математическим формулам с последующим вычислением интегративного индекса активности аллергического воспаления (ИААВ), на третьем этапе предполагается определение степени активности аллергического воспаления (СААВ) в соответствии с характеристикой признаков: в зависимости от выраженности каждый маркер активности аллергического воспаления (МААВ) оценивают одной из 4-х оценок (0, 1, 2, 3 балла), диагностика степеней активности аллергического воспалительного процесса у детей и подростков с данной патологией осуществляется по предложенным клиническим, функциональным, цитологическим, биохимическим и иммунологическим маркерам активности аллергического воспаления (МААВ) на основе 4-балльной шкалы с последующим вычислением интегративного индекса активности аллергического воспаления (ИААВ): клинического (ИААВ клин.), функционального (ИААВ функц.), цитологического (ИААВ цитол.), биохимического (ИААВ биохим.) и иммунологического (ИААВ иммун.) по следующим формулам:
1. ИААВ клин.=Σ баллов:n, где n - число оцениваемых МААВ (их 8);
2. ИААВ функц.=Σ баллов:n, где n - число МААВ (их 2);
3. ИААВ цитол.=Σ баллов:n, где n - число МААВ (их 7);
4. ИААВ биохим.=Σбаллов:n, где n - число МААВ (их 2);
5. ИААВ иммун.=Σ баллов:n, где n - число МААВ (их 1),
это позволяет определить степень активности аллергического воспаления (СААВ) в соответствии с величиной интегративного индекса активности аллергического воспаления (ИААВ):
0-я СААВ при ИААВ от 0 до 0,1 балла,
I-я СААВ при ИААВ от 0,1 до 1,1 балла,
II-я СААВ при ИААВ от 1,2 до 2,1 балла,
III-я СААВ при ИААВ от 2,2 до 3,0 баллов.
При этом каждая СААВ указывает на интенсивность аллергического воспалительного процесса:
0-я СААВ - на его отсутствие,
I-я СААВ - на минимальную выраженность,
II-я СААВ - на умеренную выраженность,
III-я СААВ - на максимальную выраженность, в зависимости от величины степени активности аллергического воспаления (СААВ) определяют объем терапевтических мероприятий в зависимости от степени активности аллергического воспаления (СААВ) (0-я, I-я, II-я, III-я), а именно: при установлении 0-й СААВ назначают лечение в объеме соответственно I-ой ступени, I-ой - СААВ - II-ой ступени, II-ой СААВ - III-ей ступени и III-ей СААВ - IV-ой ступени.
Технический результат заявляемого способа заключается в следующем: доступность технического выполнения и его применение в клинической практике; повышение точности диагностики активности аллергического воспаления; обеспечение комплексного и индивидуального подхода к диагностике активности аллергического воспаления; использование не только общих (клинико-функциональных, иммунологических), но и местных (цитологических показателей бронхиального секрета, биохимических показателей паров выдыхаемого воздуха) маркеров в качестве критериев диагностики активности аллергического воспаления, уменьшение субъективизма и возможных ошибок в диагностике активности аллергического воспаления (ААВ) за счет введения разработанных шкал с градацией выраженности маркеров активности аллергического воспаления (МААВ) и расчета интегративных индексов активности аллергического воспаления (ИААВ), включающих клинические, функциональные, цитологические, биохимические и иммунологические, дифференцированный подход к определению интенсивности воспаления по степеням активности аллергического воспаления (СААВ) в зависимости от величины интегративного ИААВ; использование СААВ в качестве показателей к выбору объема лечебных мероприятий соответственно ступеням базисной терапии БА; достижение в большей степени снижения активности аллергического воспаления, выражающейся в уменьшении ИААВ клинических, функциональных, цитологических, биохимических, иммунологических на 21,6-35,6% и ИААВ интегративных на 27,5%, а также в увеличении частоты отсутствия ААВ (0-й) и I-й СААВ в 1,3-2,0 раза и в уменьшении встречаемости II-й и III-й СААВ в 1,9 и 2,9 раза; сокращении частоты приступов БА и продолжительности обострений в 1,5-1,6 раза при увеличении длительности ремиссии в 1,2 раза, уменьшении показателей госпитализации, обращений в поликлинику и ВУТ по листкам временной нетрудоспособности в случаях и днях в 1,5-2,4 раза.
Сущность заявляемого способа.
Сначала определяют степень активности аллергического воспаления (СААВ) и в соответствии с этим назначают объем терапевтических мероприятий. Диагностика степеней активности аллергического воспалительного процесса у детей и подростков с данной патологией осуществляется по предложенным клиническим, функциональным, цитологическим, биохимическим и иммунологическим маркерам активности аллергического воспаления (МААВ) на основе 4-балльной шкалы с последующим вычислением интегративного индекса активности аллергического воспаления (ИААВ) и определением СААВ.
Способ диагностики активности аллергического воспаления у детей и подростков с БА осуществляется в 3 этапа:
1-й этап - оценка маркеров активности аллергического воспаления (МААВ);
2-й этап - подсчет индексов активности аллергического воспаления (ИААВ);
3-й этап - определение степени активности аллергического воспаления (СААВ).
1-й этап включает определение информативных клинических, функциональных, цитологических, биохимических и иммунологических МААВ. Оценка МААВ осуществляется по разработанным шкалам (таблицы 2-6). Шкалы имеют градации в 4 балла:
0 баллов - признак отсутствует,
1 балл - слабовыраженный признак,
2 балла - умеренно выраженный признак,
3 балла - сильно выраженный признак.
В зависимости от выраженности каждый маркер активности аллергического воспаления (МААВ) оценивают одной из 4-х оценок (0, 1, 2, 3 балла).
Таблица 2
ШКАЛА КЛИНИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (МААВ) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (БА)
Клинические МААВ
Критерии активности воспаления, (баллы)
0 баллов
1 балл
2 балла
3 балла
Характер поведения
Поведение обычное
Незначительно изменено
Умеренно изменено
Резко изменено
Физическая активность
Сохранена
Незначительно снижена
Умеренно снижена
Значительно снижена
Сухой спастический кашель
Отсутствует
Слабый, непостоянный
Умеренный, более постоянный
Резкий, частый
Экспираторная одышка
Отсутствует
Появляется при физической нагрузке
Определяется в покое непостоянно
Определяется в покое постоянно
Участие вспомогательной мускулатуры
Отсутствует
Редко возникает
Непостоянно определяется
Постоянно определяется
Коробочный перкуторный звук над легкими
Не определяется
Определяется в незначительной степени, редко
Умеренно выражен, определяется часто
Выражен в значительной степени, определяется часто
Удлиненный и затрудненный выдох
Отсутствует
Возникает при физической нагрузке
Появляется в покое непостоянно
Определяется в покое постоянно
Свистящее дыхание
Отсутствует
Незначительное
Умеренно выражено
Выражено в значительной степени
Таблица 3
ШКАЛА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАРКЕРОВ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (МААВ) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БА
Функциональные МААВ
Критерии активности воспаления, баллы
0 баллов
1 балл
2 балла
3 балла
ОФВ-1 (по данным компьютерной спирографии), л/сек
Соответствует возрастной норме
Вентиляционная недостаточность I-й степени обструктивного типа
Вентиляционная недостаточность II-й степени обструктивного типа
Вентиляционная недостаточность III-й степени обструктивного типа
ПСВ (по данным пикфлоуметрии), л/сек
Соответствует возрастной норме
Снижена на 20-30%
Снижена на 31-40%
Снижена на 41-60% и более
Таблица 4
ШКАЛА ЦИТОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (МААВ) СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БА
Цитологические МААВ
Критерии активности воспаления, баллы
0 баллов
1 балл
2 балла
3 балла
Эц, %
78,22-72,58
72,57-67,88
67,87-63,18
63,17-58,48
Э, %
1,12-1,66
1,67-2,11
2,12-2,56
2,57-3,01
Н, %
9,27-12,85
12,86-15,65
15,66-18,55
18,56-21,45
Лф, %
1,22-1,88
1,89-2,43
2,44-2,98
2,99-3,53
АМ, %
7,10-10,10
10,11-12,60
12,61-15,10
15,11-17,60
Эц/Лц
5,97-5,13
5,12-4,43
4,42-3,73
3,72-3,03
Эц/Ам
10,50-7,50
7,49-5,00
4,99-2,50
2,49-0
Таблица 5
ШКАЛА БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (МААВ) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БА
Биохимические МААВ
Критерии активности воспаления, баллы
0 баллов
1 балл
2 балла
3 балла
Содержание оксида азота (NO), мкМ/мл
2,56-3,28
3,29-3,88
3,89-4,48
4,49-5,08
Содержание αl-кислого гликопротеина (αl-КГП), нг/мл
1,41-1,95
1,96-2,40
2,41-2,85
2,86-3,30
Таблица 6
ШКАЛА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (МААВ) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БА
Иммунологические МААВ
Критерии активности воспаления, баллы
0 баллов
1 балл
2 балла
3 балла
Ig E общий, МЕ/мл
Показатель в пределах возрастной нормы
Повышен в 2-3 раза
Повышен в 4-6 раз
Повышен в 7-10 раз и более
По завершении оценки МААВ по пяти шкалам подсчитывают сумму баллов по каждой шкале отдельно.
2-й этап заключается в расчете индексов активности аллергического воспаления (ИААВ): клинического (ИААВ клин.), функционального (ИААВ функц.), цитологического (ИААВ цитол.), биохимического (ИААВ биохим.) и иммунологического (ИААВ иммун.) по следующим формулам:
1. ИААВ клин.=Σ баллов: n, где n - число оцениваемых МААВ (их 8);
2. ИААВ функц.=Σ баллов: n, где n - число МААВ (их 2);
3. ИААВ цитол.=Σ баллов: n, где n - число МААВ (их 7);
4. ИААВ биохим.=Σ баллов: n, где n - число МААВ (их 2);
5. ИААВ иммун.=Σ баллов: n, где n - число МААВ (их 1).
(Осин А.Я., Матвеева Л.И., Щеголева Е.Б. Степени активности аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей и подростков // Объединенный иммунологический форум - 2008 (г. С-Пб., 30.06.2008 - 05.07.2008). - Российский иммунологический журнал. - РАН: Наука, 2008. - Том 2(11). - №23. - с.222.; Осин А.Я., Ускова А.В.» Щеголева Е.Б. и др. Активность воспалительного процесса при бронхолегочных заболеваниях у детей и подростков// Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе: Материалы научно-практической конференции с международным участием (г. Хабаровск, 8-10 октября 2009 г.). - Хабаровск, 2009. - с.78-81; Осина Т.Д., Щеголева Е.Б., Матвеева Л.И., Осин А.Я. Критерии активности аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей и подростков// Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии: Материалы 5-й региональной научно-практической конференции (г. Владивосток, 17 мая 2007 г.). - Владивосток, 2007, - с.31-36.; Осин А.Я., Щеголева Е.Б., Осин А.Я., Матвеева Л.И. Способ диагностики активности хронического аллергического воспаления у детей с аллергозами органов дыхания// Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы VI Российского конгресса (г. Москва, 23-25 октября 2007 г.). - М., 2007, - с.39-40).
Возможные значения индексов активности аллергического воспаления (ИААВ) могут колебаться в теоретически допустимых пределах от 0 до 3,0 баллов. После расчета данных ИААВ вычисляют интегративный ИААВ по формуле:
Интегративный ИААВ=(ИААВ клин.+ИААВ функц.+ИААВ цитол.+ИААВ биохим.+ИААВ иммун.):n (5).
3-й этап позволяет определить степень активности аллергического воспаления (СААВ) в соответствии с величиной интегративного индекса активности аллергического воспаления (ИААВ):
0-я СААВ при ИААВ от 0 до 0,1 балла,
I-я СААВ при ИААВ от 0,1 до 1,1 балла,
II-я СААВ при ИААВ от 1,2 до 2,1 балла,
III-я СААВ при ИААВ от 2,2 до 3,0 баллов.
При этом каждая СААВ указывает на интенсивность аллергического воспалительного процесса:
0-я СААВ - на его отсутствие,
I-я СААВ - на минимальную выраженность,
II-я СААВ - на умеренную выраженность,
III-я СААВ - на максимальную выраженность.
Для изучения диагностики степеней активности аллергического воспаления в объем исследования было включено 450 больных БА детей и подростков в возрасте от 3 до 18 лет. Из них число мальчиков и юношей составило 240 (53,3±3,2%) и девочек и девушек - 210 (46,7±3,4%). Детей в возрасте с 3 до 10 лет было 145 (32,2±3,9%) и подростков с 10 до 18 лет - 305 (67,8±2,7%). Для диагностики была использована классификация бронхиальной астмы (БА). Наряду с клиническими методами обследования пациентов были использованы рентгенография органов грудной полости по общепринятой методике, компьютерная спирография с использованием спирографа ПК «Low Radiation» no программе «Spiro Vision-2», пикфлоуметрия при помощи пикфлоуметра «Пульмотест» с определением ПСВ (л/мин), клинический анализ периферической крови по общепринятой методике, бактериологические и бактериоскопические исследования мазков из носа и зева, мокроты, исследования иммунного статуса (по показаниям), аллергологические исследования (проведение скарификационных кожных и локальных скарификационных проб, определение содержания IgE в сыворотке крови методом ИФА), цитоиммунологические исследования трахеобронхиального секрета (или мокроты) по методикам А.Я. Осина (2000), исследование конденсата паров выдыхаемого воздуха (КПВВ) с определением суммарного содержания метаболитов оксида азота (NO) с помощью реактива Грейса (1988) и уровня α-1 кислого гликопротеина (α-1 КГП) методом ИФА по E.Engvall (1980).
Результаты проведенных исследований показали наличие различий между ИААВ в различные периоды заболевания (таблица 7.). Средние величины ИААВ различались в 2,1-4,5 раза, а интегративный ИААВ в 2,8 раза в периоды обострения и ремиссии.
По результатам интегративного ИААВ вычисляли СААВ (таблица 8.). В период обострения и ремиссии БА определялись значимые различия частоты встречаемости СААВ. В период обострения 0-я и I-я СААВ не встречались, а в период ремиссии 0-я и I-я СААВ определялись в 50,0% и 41,6% соответственно. В период обострения БА II-я СААВ встречалась в 4,0 раза чаще, чем в период ремиссии (p<0,001). В период обострения III-я СААВ встречалась у 2/3 пациентов, а в период ремиссии не определялась (0%). Полученные данные соответствуют уровню доказательности «В», т.е. умеренной достоверности в соответствии с едиными международными критериями. По классификации ВОЗ данные, полученные при проведении, по меньшей мере, одного рандомизированного контролируемого исследования, квалифицируется по категории IIa (Смолкин Ю.С., Балаболкин И.И., Маркова Т.П. и др. Первичная профилактика аллергии у детей: Согласительный документ ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (АДАИР) - Москва, 2010. - 72 с.).
Таблица 7
ИНДЕКСЫ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (ИААВ) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (БА) (X±m<sub>x</sub>)
ИААВ
Значения ИААВ (баллы)
Обострение (n=240)
Ремиссия (n=240)
p
Колебания
X±m<sub>x</sub>
Колебания
X±m<sub>x</sub>
ИААВ клин.
1,5-3,0
1,8±0,2
0-1,0
0,4±0,1
<0,001
ИААВ функц.
1,7-3,0
2,1±0,2
0,1-1,5
0,6±0,1
<0,001
ИААВ цитол.
1,7-3,0
2,2±0,3
0,2-2,0
0,9±0,1
<0,001
ИААВ биохим.
1,6-3,0
1,9±0,2
0,2-2,0
0,9±0,1
<0,001
ИААВ иммун.
1,6-3,0
2,0±0,2
0,2-1,8
0,8±0,1
<0,001
ИААВ интеграт.
1,8-3,0
2,0±0,2
0,2-1,7
0,7±0,1
<0,001
Примечание: p - степень достоверности различий значений ИААВ в период обострения и ремиссии БА
Таблица 8
СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ (СААВ) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (БА) (Абс. число, P±m<sub>p</sub>)
СААВ
Частота встречаемости (%)
Обострение (n=240)
Ремиссия (n=240)
P
Абс.ч.
P±m<sub>p</sub>, %
Абс.ч.
P±m<sub>p</sub>, %
0-я
0
0
120
50,0±3,2
-
I-я
0
0
100
41,6±3,2
-
II-я
80
33,3±3,0
20
8,3±1,8
<0,001
III-я
160
66,6±3,0
0
0
-
Примечание: p - степень достоверности различий значений ИААВ в период обострения и ремиссии БА
Примеры осуществления способа.
Пример 1. Ребенок В., 9 лет, находился на стационарном лечении в пульмонологическом отделении МУЗ «ДГКБ» г. Владивостока в периоде обострения БА средней тяжести. При клиническом обследовании больного выявили: ребенок умеренно возбужден в поведении (2 балла), физическая активность умеренно снижена (2 балла), умеренно выраженный сухой спастический кашель (2 балла), экспираторная одышка при физической нагрузке (1 балл), участие вспомогательной мускулатуры определяется непостоянно (2 балла), умеренно выраженный перкуторный коробочный звук над легкими (2 балла), удлиненный и затрудненный выдох при физической нагрузке (1 балл), умеренно выраженное свистящее дыхание (2 балла).
ИААВ клин.=14 баллов: 8 МААВ=1,75 балла.
При рассмотрении функциональных исследований определяли функциональные МААВ: при проведении компьютерной спирографии определяли вентиляционную недостаточность II степени (2 балла), при проведении пикфлоуметрии определяли снижение пиковой скорости выдоха на 35% (2 балла). ИААВ функц.=4 балла: 2 МААВ=2, 0 балла.
В трахеобронхиальном секрете выявляли возрастающее содержание клеток: Э 2,34% (2 балла), Н 16,24% (2 балла), Лф 2,52% (2 балла), AM 14,98% (2 балла) и снижающееся число Эц до 66,34% (2 балла), соотношения Эц/Лц 3,93 (2 балла) и Эц/АМ 3,24 (2 балла).
ИААВ цитол.=14 баллов: 7 МААВ=2 балла.
В конденсате паров выдыхаемого воздуха (КПВВ) содержание метаболитов NO составило 4,24 мкМ/мл (2 балла) и α1 - КГП - 2,84 нг/мл (2 балла).
ИААВ биохим.=4 балла: 2 МААВ=2 балла.
В иммунограмме содержание общего Ig E повышено в 2 раза (1 балл).
ИААВ иммунол.=1 балл: 1 МААВ=1 балл.
Интегративный ИААВ=(1,75+2,0+2,0+2,0+1,0 баллов): 5=1,75 балла, что соответствует II-й СААВ.
Следовательно, диагностирована II-я СААВ, что свидетельствует об умеренно выраженной активности аллергического воспалительного процесса, и показан объем лечения, соответствующий III-ей ступени.
Пример 2. Подросток С., 12 лет, находился на плановом лечении в ДГКБ г. Владивостока в периоде ремиссии БА средней тяжести. При клиническом обследовании было выявлено: поведение ребенка не изменено (0 баллов), физическая активность несколько снижена (1 балл), кашель отсутствует (0 баллов), экспираторная одышка при физической нагрузке не определяется (0 баллов), участие вспомогательной мускулатуры отсутствует (0 баллов), коробочный перкуторный звук не определяется (0 баллов), удлиненный и затрудненный выдох только при физической нагрузке (1 балл), свистящее дыхание отсутствует (0 баллов).
ИААВ клин.=2 балла: 8 МААВ=0,25 балла.
При рассмотрении функциональных исследований определяли функциональные МААВ: при проведении компьютерной спирографии определяли вентиляционную недостаточность I степени (1 балл), при проведении пикфлоуметрии определяли снижение пиковой скорости выдоха на 25% (1 балл).
ИААВ функц.=2 балла: 2 МААВ=1,0 балл.
В трахеобронхиальном секрете выявляли возрастающее содержание клеток: Э 1,67% (1 балл), Н 12,76% (1 балла), Лф 1,91% (1 балла), AM 12,1% (1 балл) и снижающееся число Эц до 72,58% (1 балла), соотношения Эц/Лц 5,14 (1 балла) и Эц/АМ 7,52 (1 балла).
ИААВ цитол.=7 баллов: 7 МААВ=1 балл.
В КППВ содержание метаболитов NO составило 3,31 мкМ/мл (1 балл) и α1 - КГП - 1,98 нг/мл (1 балла).
ИААВ биохим.=2 балла: 2 МААВ=1 балл.
В иммунограмме содержание общего Ig E повышено в 2 раза (1 балл).
ИААВ иммунол.=1 балл: 1 МААВ=1 балл.
Интегративный ИААВ=(0,25+1,0+1,0+1,0+1,0 баллов): 5=0,85 балла, что соответствует I-й СААВ.
Следовательно, диагностирована I-я СААВ, что свидетельствует о минимально выраженной активности аллергического воспалительного процесса, и показан объем лечения, соответствующий II-ой ступени.
Проведена сравнительная оценка эффективности способов контроля базисного противовоспалительного лечения БА у 150 пациентов с учетом активности аллергического воспаления (заявляемый способ) у 150 пациентов без учета активности аллергического воспаления и (способ-прототип лишь на основе ступенчатого принципа) по окончании сроков лечения пациентов в группах в течение 1 года (таблица 9). Из представленных результатов исследования следуют достоверные различия влияния способов контроля на активность аллергического воспаления.
Сопоставительный анализ заявляемого способа и способа-прототипа показывает, что заявляемый способ отличается более низкими индексами активности аллергического воспаления (ИААВ). ИААВ клинические снизились на 23,1%, ИААВ функциональные - на 21,6%, ИААВ цитологические - на 35,6%, ИААВ биохимические - на 33,3%, ИААВ иммунологические - на 27,1% и ИААВ интегративные - на 27,5%. Подтверждением положительного влияния заявляемого способа на активность аллергического воспаления по сравнению с известным способом является также структура степеней активности аллергического воспаления (СААВ). При этом частота отсутствия ААВ (0-я СААВ) увеличилась в 2,0 раза и I-я СААВ - в 1,3 раза, а частота встречаемости II - и СААВ снизилась в 1,9 раза и III - и СААВ - в 2,9 раза.
Следовательно, способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения БА с учетом активности аллергического воспаления отличается более высокой эффективностью, которая выражается в снижении исследуемых ИААВ на 21,6%-35,6% и интегративного ИААВ на 27,5%, а также в повышении частоты отсутствия ААВ (0-я СААВ) и I-й СААВ в 1,3-2,0 раза и снижении встречаемости II-й СААВ и III-й СААВ в 1,9-2,9 раза.
Кроме того, дана клиническая и медико-социальная сравнительная характеристика эффективности способов контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы у 150 пациентов с учетом активности аллергического воспаления (заявляемый способ) и у 150 пациентов без учета активности аллергического воспаления (способ-прототип) на основе лишь ступенчатого принципа по окончании сроков лечения пациентов в группах в течение 1 года (таблица 10).
Таблица 9
Сравнительная оценка эффективности способов контроля базисного противовоспалительного лечения бронхиальной астмы у детей и подростков (Абс. число, X±m<sub>x</sub>, P±m<sub>p</sub>, %)
Показатели активности аллергического воспаления
Группы обследованных
Заявляемый способ (n=150)
Способ - прототип(n=150)
Р
1. Индексы активности аллергического воспаления (ИААВ):
- ИААВ клинический
1,82±0,05
2,24±0,05
<0,001
- ИААВ функциональный
1,53±0,05
1,86±0,05
<0,001
- ИААВ цитологический
1,15±0,03
1,56±0,03
<0,001
- ИААВ биохимический
1,20±0,03
1,60±0,03
<0,001
- ИААВ иммунологический
1,40±0,05
1,78±0,05
<0,001
- ИААВ интегративный
1,42±0,05
1,81±0,05
<0,001
2. Степень активности аллергического воспаления (СААВ):
- 0-я СААВ, %
(43) 28,7±3,7
(21) 14,0±2,8
<0,01
- I-я СААВ, %
(74) 49,3±4,1
(56)37,3±3,9
<0,01
- II-я СААВ, %
(23) 15,3±2,9
(44) 29,3±3,7
<0,01
- III-я СААВ, %
(10) 6,7±2,5
(29) 19,3±3,2
<0,01
- СААВ средняя
1,00±0,05
1,54±0,05
<0,001
Таблица 10
Клиническая и медико-социальная характеристика эффективности способов базисного противовоспалительного лечения БА у детей и подростков (x±m<sub>x</sub>)
Показатели
Группы обследованных
Заявляемый способ (n=150)
Способ-прототип (n=150)
P
Частота приступов БА (количество в год)
2,60±0,18
4,10±0,39
<0,001
Продолжительность обострений, дни
91,25±8,20
141,66±13,05
<0,01
Длительность ремиссии, дни
274,75±15,02
223,34±10,06
<0,01
Показатели госпитализации:
- число случаев
0,75±0,06
1,30±0,11
- количество дней болезни
9,00±0,82
17,55±1,55
Показатели обращаемости в поликлинику:
- число случаев
1,85±0,16
2,80±0,24
<0,001
- количество дней болезни
22,2±2,05
37,80±3,35
<0,001
Показатели временной утраты трудоспособности (ВУТ) по листкам временной нетрудоспособности:
- число случаев
1,05±0,09
2,15±0,20
<0,001
- количество дней трудопотерь
12,60±1,10
29,02±2,74
<0,001
Частота приступов БА сократилась в 1,6 раза, продолжительность обострений БА уменьшилась в 1,5 раза, а длительность ремиссии увеличилась в 1,2 раза. Показатели госпитализации по числу случаев и количеству дней болезни сократились в 1,9-2,0 раза, показатели обращаемости в поликлинику по числу случаев и количеству дней болезни - в 1,5-1,7 раза и показатели временной утраты трудоспособности (ВУТ) по листкам временной нетрудоспособности в случаях и днях трудопотерь - в 2,0-2,4 раза.
Следовательно, способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения БА с учетом активности аллергического воспаления отличается от прототипа более высокой эффективностью и выражается в сокращении частоты приступов БА и продолжительности обострений в 1,5-1,6 раза при увеличении длительности ремиссии в 1,2 раза, а также в уменьшении показателей госпитализации, обращений в поликлинику и ВУТ по листкам временной нетрудоспособности в случаях и днях в 1,5-2,4 раза.