АНТИТЕЛА К CD40L И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С CD40L ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ

1. Выделенное антитело, которое связывается с CD40L и которое содержит легкую цепь и тяжелую цепь, в котором:
(I) легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность с последовательностью SEQ ID NO:1;
(Ii) тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи и Fc-область, в которой:
а) вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью SEQ ID NO:2; а также
б) Fc-область содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с последовательностью SEQ ID NO:3, причем Fc-область содержит одну или комбинацию аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из C11S, C14S и P23S.
2. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что Fc-область дополнительно содержит аминокислотную замену C5S.
3. Выделенное антитело по п. 1 или 2, отличающееся тем, что вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 98% идентичности с последовательностью SEQ ID NO:1.
4. Выделенное антитело по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что вариабельный участок легкой цепи не содержит аминокислотную замену T33W, S26D или Q27E.
5. Выделенное антитело по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную замену R28K.
6. Выделенное антитело по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотные последовательности ISCRASQRVSSSTYSYMH (SEQ ID NO:15), YASNLES (SEQ ID NO:16) и QHSWEIPPT (SEQ ID NO:17).
7. Выделенное антитело по п. 1 или 2, отличающееся тем, что вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1.
8. Выделенное антитело по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 98% идентичности с последовательностью SEQ ID NO:2.
9. Выделенное антитело по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что вариабельный участок тяжелой цепи не содержит аминокислотные замены T30H, Y33W или S54N.
10. Выделенное антитело по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную замену K74R.
11. Выделенное антитело по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотные последовательности SYYMY (SEQ ID NO:18), EINPSNGDTNFNEKFKS (SEQ ID NO:19) и SDGRNDMDS (SEQ ID NO:20).
12. Выделенное антитело по любому из пп. 1, 2 или 7, отличающееся тем, что вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
13. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что
вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1.
вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; а также
Fc-область содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
14. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что
вариабельный участок легкой цепи состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1.
вариабельный участок тяжелой цепи состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2; а также
Fc-область состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:4.
15. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что
вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; а также
Fc-область содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
16. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что
вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5.
вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; а также
Fc-область содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
17. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что легкая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:7, а тяжелая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9.
18. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что легкая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:7, а тяжелая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:13.
19. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что легкая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:11, а тяжелая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9.
20. Выделенное антитело по п. 1, отличающееся тем, что легкая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:11, а тяжелая цепь состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:13.
21. Выделенное антитело по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что антитело является стабильным при 37°С в течение по меньшей мере 12 часов.
22. Выделенное антитело по любому из пп. 1-21, отличающееся тем, что антитело модифицировано для снижения иммуногенности.
23. Способ лечения субъектов с заболеванием или расстройством, связанным с CD40L, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы антитела по любому из пп. 1-22.
24. Способ лечения субъектов с нейродегенеративным или нервно-мышечным заболеванием или расстройством; воспалительным или иммунным заболеванием, или расстройством; или аутоиммунным заболеванием, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы антитела по любому из пп. 1-22.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, диабета типа 1, миастении, воспалительного заболевания кишечника, иммунной тромбоцитопенической пурпуры и ревматоидного артрита.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой воспалительное или иммунное заболевание, или расстройство, выбранное из группы, состоящей из колита, вызванного лекарством волчаночного нефрита, заболевания "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата и атеросклероза.
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, нервно-мышечное заболевание, выбранное из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, мультифокальной моторной нейропатии, первичного бокового склероза, спинальной мышечной атрофии, болезни Кеннеди, или спиноцеребеллярной атаксии.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что расстройство представляет собой амиотрофический боковой склероз.
29. Способ ингибирования иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы антитела по любому из пп. 1-22.
30. Способ по п. 25, отличающийся тем, что иммунный ответ представляет собой болезнь "трансплантат против хозяина" или отторжение трансплантата.
31. Способ по любому из пп. 23-30, отличающийся тем, что антитело вводят в комбинации с другим лекарственным средством.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что антитело вводят в комбинации с соединением, которое блокирует взаимодействие между CD28 и CD86 или между CD28 и CD80.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что соединение, которое блокирует взаимодействие между CD28 и CD86, или между CD28 и CD80, представляет собой химерный белок CTLA4-Ig.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что соединение, которое блокирует взаимодействие между CD28 и CD86 или между CD28 и CD80, представлет собой абатацепт или белатацепт или галиксимаб.