СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНОПИРИДАЗИНОВ
METHOD OF PRODUCING 4-AMINOPYRIDAZINES

Настоящее изобретение относится к способу получения пиридазинаминового соединения формулы V в соответствии со следующей последовательностью реакций:
В вышеприведенной схеме и последующих, стадия (I) представляет собой превращение мукохлористой кислоты I в соединение формулы II, стадия (II) представляет собой превращение соединения формулы II в трихлорпиридазиновое соединение формулы III, стадия (III) представляет собой превращение трихлорпиридазинового соединения формулы III в смесь дихлорпиридазинаминовых соединений формулы IVa и IVb, и стадия (IV) представляет собой превращение смеси соединений формулы IVa и IVb в пиридазиновое соединение формулы V. Следует обратить внимание на то, что стадии (II) и (III) также могут осуществляться путем реакции в одном сосуде, что указано путем ссылок на стадии (II)+(III) в вышеприведенной схеме.
Полученные пиридазин-аминовые соединения формулы V можно подвергать реакции с соединениями формулы VI, получая соединения формулы VII в соответствии со следующей реакционной схемой,
В дальнейшем эта реакционная стадия обозначается как стадия (V).
Пиридазинаминовые соединения, в особенности пиридазинаминовые соединения с аминогруппой в 4-ом положении пиридазинового компонента, представляют собой многоцелевые промежуточные соединения для получения продуктов тонкого органического синтеза, имеющих происхождение из пиридазинов, таких как соединения в области фармацевтики и агрохимикатов. Например, пиридазинаминовые соединения находятся в центре поиска лекарственных средств, которые, например, пригодны для лечения болезни Альцгеймера, депрессии, гипотонии и тревожности. Кроме того, пиридазинаминовые соединения представляют собой многоцелевые промежуточные соединения для получения пестицидов с пиридазиновым компонентом, такие как 4-пиразол-N-пиридазинамидные соединения, которые, как известно, являются особенно пригодными для уничтожения беспозвоночных вредителей (см. WO 2009/027393, WO 2010/034737, WO 2010/034738, и WO 2010/112177).
Для определенных применений, желательными являются пиридазинаминовые соединения, которые не содержат каких-либо заместителей, кроме амино заместителя, в особенности пиридазинаминовые соединения, которые дополнительно не замещены галогеновыми заместителями, например, хлором. Тем не менее, хлоровые заместители часто присутствуют в пиридазинаминовых соединениях, в качестве типичного исходного вещества для получения этих соединений с помощью реакции нуклеофильного замещения с аминовым соединением, представляющим собой 3,4,5-трихлорпиридазин.
Учитывая вышеизложенное, существует потребность в эффективном способе дегалогенирования, с помощью которого дихлорпиридазинаминовые соединения можно превращать в пиридазинаминовые соединения. В особенности, существует потребность в способе, который обеспечивает улучшенные выходы. С учетом последующих превращений полученных пиридазинаминов, дополнительно является желательным осуществлять реакцию без добавления воды.
В данной области техники известно, что дегалогенирование определенных дихлорпиридазинаминовых соединений можно осуществлять путем реакции гидрирования / дегалогенирования в присутствии водорода и катализатора гидрирования. В данной области техники предполагается, что это гидрирование / дегалогенирование пиридазинаминовых соединений осуществляют в присутствии основания. В этом отношении, следует привести ссылку на WO 2011/038572; Journal of Heterocyclic Chemistry, 21(5), 1389-92; 1984; WO 2009/152325; US 4,728,355; WO 2011/124524; WO 2010/049841; WO 2013/142269; US 6,258,822; и WO 2001/007436. Например, в WO 2011/038572 описано дегалогенирование смеси 3,5-дихлор-4-пиридазинамина и 5,6-дихлор-4-пиридазинамина путем взаимодействия смеси с водородом в присутствии катализатора гидрирования (Pd/C) и основания (гидроксид натрия).
Причиной добавления основания является избегание снижения активности катализатора вследствие продукции HCl в реакции. Это поясняется F. Chang и др. в Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(3), 1075, статье, которая относится к катализируемому Pd дегалогенированию ароматических галогенидов. Описано, что HCl, продуцируемая при дехлорировании, имеет тенденцию абсорбироваться на активированном угле, что приводит к прогрессирующему отравлению Pd/C, и что является эффективным добавлять некоторые основания для удаления HCl. Также описано, что превращения в реакции дехлорирования можно повысить в присутствии основания.
3
Тем не менее, добавление основания является неблагоприятным, в особенности для применяемого в промышленности способа. Во-первых, для реакции требуется дополнительное химическое вещество, то есть основание, которое делает процесс более сложным. Во-вторых, присутствие основания усложняет рециклизацию катализатора. В особенности, при отфильтровывании катализатора гидрирования из реакции, хлоридные соли, получаемые при реакции основания с HCl, следует дополнительно отфильтровывать, таким образом, осадок на фильтре содержит оба компонента, катализатор и хлоридная соль (например, KCl и KHCO). После этого необходима дополнительная процедура обработки для повторного выделения катализатора.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа дегалогенирования дихлорпиридазинаминовых соединений, который является подходящим для промышленного применения.
В особенности, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа, для которого отсутствует необходимость добавления основания в качестве дополнительного химического вещества, и который обеспечивает преимущество, и именно, что катализатор гидрирования можно повторно использовать после реакции без очистки. В то же время, несомненно, является желательным обеспечивать высокие выходы способа.
Вышеуказанная задача решается с помощью способа А, как описано далее в настоящей заявке и в независимом пункте 1 и в пунктах формулы изобретения, которые прямо или косвенно зависят от него.
В первом аспекте, таким образом, настоящее изобретение относится к способу, который далее обозначается как способ А, получения пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
который включает стадию взаимодействия (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
с водородом в присутствии катализатора гидрирования,
где
1
1
2
1
2
1
2
R представляет собой Н, C-C-алкил, или C-C-алкокси-C-C-алкил.
Следует отметить, что стадия реакции, лежащая в основе способа А, соответствует стадии (IV) в представленной выше реакционной схеме.
Изобретателями настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что дегалогенирование дихлорпиридазинаминовых соединений может быть осуществлено при отсутствии нейтрализатора HCl, то есть при отсутствии основания или другого химического вещества, подходящего для связывания HCl, и что, тем не менее, желательный продукт можно получать с высоким выходом. Катализатор гидрирования легко может быть отфильтрован после реакции и может быть повторно использован без очистки.
Также было обнаружено, что нейтрализатор HCl может благоприятно использоваться после удаления катализатора гидрирования, таким образом, что хлористый водород связывается и не будет высвобождаться в газообразной форме.
Если нейтрализатор HCl используется после удаления катализатора гидрирования, то было обнаружено, что является благоприятным, когда нейтрализатор HCl обеспечивается без воды, поскольку это облегчает обработку.
Кроме того, изобретателями настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что выходы дегалогенирования дихлорпиридазинаминовых соединений зависят от природы амино заместителя. В этой связи, неожиданно было обнаружено, что реакцию благоприятно можно осуществлять с дихлорпиридазинаминовыми соединениями, в которых аминогруппа представляет собой этиламиногруппу.
Также дихлорпиридазинаминовые соединения представляют собой многоцелевые промежуточные соединения для получения продуктов тонкого органического синтеза, производных пиридазина, таких как соединения в области фармацевтики и агрохимии. В особенности, хлорные заместители предоставляют возможность дополнительных дериватизаций пиридазинового компонента, например, введение дополнительных аминогрупп с помощью реакции нуклеофильного замещения. Следовательно, доступно много разнообразных соединений из дихлорпиридазинаминовых соединений, так как не только аминогруппа может реагировать, например, с активированным производным карбоновой кислоты, но также и хлорные заместители могут быть заменены другими заместителями.
Таким образом, также существует потребность в эффективном способе получения дихлорпиридазинаминовых соединений.
Кроме того, существует потребность обеспечения дихлорпиридазинаминовых соединений, в которых аминогруппа представляет собой этиламиногруппу, так как эти соединения или их смеси представляют чрезвычайный интерес в качестве промежуточных соединений для получения пестицидов и лекарственных средств.
Типично, дихлорпиридазинаминовые соединения приготавливают, используя в качестве исходных соединений 3,4,5-трихлорпиридазин с помощью реакции нуклеофильного замещения с аминосоединением.
Например, в WO 2011/038572 описано приготовление смеси 3,5-дихлор-4-пиридазинамина и 5,6-дихлор-4-пиридазинамина путем взаимодействия 3,4,5-трихлорпиридазина с газообразным аммиаком в течение времени реакции 4 дня. Аналогичная реакция также описана в US 4,728,355, где реакцию осуществляют в запаянной трубке при температуре 120-130°С в течение пяти дней. Реакцию осуществляют при 125°С в течение 5 часов, в соответствии с Tsukasa Kuraishi и др. (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964, том 1, cc. 42-47).
Вышеописанные условия реакций для этой реакции уже указывают на то, что в данной области техники полагают, что либо длительные времени реакций или высокие температуры являются необходимыми для реакции нуклеофильного замещения, оба этих фактора являются неблагоприятными для промышленных способов.
Кроме того, по всей видимости, приготовление дихлорпиридазинаминовых соединений путем реакции 3,4,5-трихлорпиридазина с аминосоединением, которое отличается от аммиака, сопровождается дополнительными проблемами.
В WO 99/64402 описана реакция 3,4,5-трихлорпиридазина с 3-амино-1-пропанолом в качестве нуклеофила. Несмотря на то, что реакцию осуществляют в кипящем этаноле, выходы являются чрезвычайно низкими (только 47,7% неочищенного продукта), и необходима трудоемкая обработка путем кристаллизации для выделения желательных продуктов реакции.
В WO 2012/098387 описана реакция 3,4,5-трихлорпиридазина с 2-метиламиноэтанолом в качестве нуклеофила. Несмотря на то, что в качестве нуклеофила используется вторичный амин, который является более нуклеофильным, чем первичный амин, реакция не является количественной, и требуется рутинная обработка путем колоночной хроматографии.
Donna L. Romero и др. (Journal of Medicinal Chemistry, 1996, том 39, №19, cc. 3769-3789) описали реакцию 3,4,5-трихлорпиридазина с изопропиламином в качестве нуклеофила. В соответствии с информацией, представленной в статье, реакцию можно осуществлять в дефлегмированном толуоле, то есть при температуре приблизительно 110°С. Кроме того, хроматография необходима для очистки.
Аналогичным образом, в WO 96/18628 описана идентичная реакция, где 3,4,5-трихлорпиридазин и изопропиламин нагревали в колбе с обратным холодильником в толуоле в течение часов. Впоследствии необходима колоночная хроматография для выделения желательного соединения 4-изопропиламино-3,5-дихлорпиридазин.
Таким образом, способы получения дихлорпиридазинаминов, как описано в известном уровне техники, либо являются убыточными относительно условий реакции, выходов и/или требований обработки.
Кроме того, другим недостатком способов, описанных в известном уровне техники, является тот факт, что в качестве исходного соединения должно быть приготовлено и обработано раздражающее соединение 3,4,5-трихлорпиридазин. Обработка в твердом виде 3,4,5-трихлорпиридазина чрезвычайно неблагоприятна в промышленном масштабе.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения дихлорпиридазинаминовых соединений, который преодолевает недостатки относительно условий реакции, выходов и/или требований обработки, что очевидно с известного уровня техники, или недостатки относительно применения раздражающего вещества 3,4,5-трихлорпиридазин в качестве исходного компонента.
В этом связи, чрезвычайно интересным является обеспечение простого способа, который пригоден для промышленного осуществления и обеспечивает удовлетворительные выходы, предпочтительно выходы более чем 90%.
Вышеуказанная задача решается с помощью способа В, как описано далее в настоящей заявке и в независимом пункте 12 и в пунктах формулы изобретения, которые прямо или косвенно зависят от него.
Таким образом, во втором аспекте, настоящее изобретение относится к способу, который далее обозначается как способ В, получения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
путем реакции в одном сосуде, включающей стадии взаимодействие соединения формулы II
3
с POCl, и
1
2
взаимодействие полученного неочищенного продукта реакции с аминосоединением R-NH или его солью,
1
1
2
1
2
1
2
где R представляет собой Н, C-C-алкил, или C-C-алкокси-C-C-алкил.
Следует отметить, что реакция в одном сосуде, лежащая в основе способе В, соответствует стадиям (II)+(III) в представленной выше последовательности реакций.
Неожиданно было обнаружено, что в способе получения дихлорпиридазинаминовых соединений не обязательно использовать в качестве исходного соединения 3,4,5-трихлорпиридазин. Вместо этого, 3,4,5-трихлорпиридазин может быть приготовлен in situ в реакции в одном сосуде с соединением формулы II в качестве исходного вещества. После этого образованный in situ 3,4,5-трихлорпиридазин непосредственно подвергается реакции с аминовое соединение, получая желательные дихлорпиридазинаминовые соединения.
Этот способ является чрезвычайно благоприятным в целях безопасности, поскольку нет необходимости выделения и обработки раздражающего соединения 3,4,5-трихлорпиридазин. Это делает способ более благоприятным для промышленного применения. Кроме того, способ является более экономичным и пригодным для осуществления в  масштабе.
Дополнительно, было обнаружено, что чрезвычайно высокие выходы дихлорпиридазинаминовых соединений могут быть получены с помощью вышеописанного способа, вследствие чего для реакции образованного in situ 3,4,5-трихлорпиридазина с аминовым соединением не являются необходимыми жесткие реакционные условия. Благодаря высоким выходам, также можно избежать трудозатратной обработки.
Вышеуказанная задача также решается с помощью способа С, как описано далее в настоящей заявке и в независимом пункте 13 и пунктах, которые непосредственно или опосредованно зависят от него.
Следовательно, в третьем аспекте, настоящее изобретение относится к способу, который далее обозначается как способ С, получения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
который включает стадию взаимодействия трихлорпиридазинового соединения формулы III
1
2
с аминосоединением R-NH или его солью,
1
2
3
где R представляет собой СНСН,
и где способ необязательно дополнительно включает стадию получения трихлорпиридазинового соединения формулы III
путем реакции соединения формулы II
3
с POCl.
Следует отметить, что реакционная стадия, лежащая в основе способа С, охватывается стадией (III) в представленной выше последовательности реакций. Необязательно, также осуществляют стадию (II) вышеописанной последовательности реакций.
Неожиданно было обнаружено, что способ получения дихлорпиридазинаминовых соединений является чрезвычайно благоприятным, если этиламин используют в качестве нуклеофила в реакции нуклеофильного замещения. Несмотря на то, что в известном уровне техники предполагаются тяжелые реакционные условия или по меньшей мере длительное время реакций для реакций нуклеофильного замещения, изобретателями настоящего изобретения было обнаружено, что умеренных условий реакции с температурами реакций, например, не больше чем 100°С и времени реакций, не больше чем 12 часов, достаточно для обеспечения желательных дихлорпиридазинэтиламинов с высокими выходами, и без осуществления трудоемкой обработки.
В четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к дихлорпиридазинаминовому соединению формулы IVa или его соли, таутомеру или N-оксиду;
1
2
3
где R представляет собой CHCH;
или дихлорпиридазинаминовому соединению формулы IVb или его соли, таутомеру или N-оксиду,
1
2
3
где R представляет собой CHCH.
Кроме того, настоящее изобретение относится к смеси дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида и дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, как определено выше.
Как уже указано выше, эти соединения являются чрезвычайно многофункциональными предшественниками для получения химических веществ, таких как соединения в области фармацевтики и агрохимии. Также они благоприятно могут использоваться в процессе гидрирования / дегалогенирования, как описано в настоящее заявке.
В пятом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VII* или его стереоизомера, соли, таутомера или N-оксида
который включает стадию взаимодействия пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
с соединением формулы VI* или его стереоизомером, солью, таутомером или N-оксидом
где
1
2
3
R представляет собой СНСН; и где
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой СН, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой CF, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
2
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой СН(СН), R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой CHFCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
4
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой 1-CN-cCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
2
3
4
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой 1-С(O)NH-cCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
2
2
2
2
2
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R и R вместе представляют собой CHCHCFCHCH, и R представляет собой Н;
и где
1
3
X представляют собой уходящую группу, которую предпочтительно выбирают из галогена, N, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси, и особенно предпочтительно представляет собой хлор.
Указанный способ в дальнейшем обозначается как способ D. Следует отметить, что стадия реакции, лежащая в основе способа D, охватывается стадией (V) в представленной выше последовательности реакций.
Способ демонстрирует, что пиридазинаминовые соединения, которые могут быть получены с помощью способа гидрирования / дегалогенирования, как описано в настоящей заявке, являются важными промежуточными соединения для получения 4-пиразол-N-пиридазинамидных соединений, которые представляют собой пестициды, например, пригодные для борьбы с беспозвоночными вредителями.
Следует понимать, что способы А, В, С, и D, как определено выше, могут необязательно дополнительно включать дополнительные стадии реакций последовательности реакций, указанной выше.
Например, способ А может необязательно дополнительно включать стадию (III) и необязательно также стадию (II), где стадии (II) и (III) можно осуществлять раздельно или совместно в виде стадий (II)+(III) в реакции в одном сосуде. Дополнительно, способ А может необязательно дополнительно включать стадию (I). Кроме того, подразумевается, что способ А может необязательно дополнительно включать стадию (V).
Способ В может необязательно дополнительно включать стадию (I) и/или стадию (IV). Дополнительно, стадия (V) необязательно может осуществляться после стадии (IV).
Способ С может необязательно дополнительно включать стадию (I) и/или стадию (IV). Дополнительно, стадия (V) необязательно может осуществляться после стадии (IV).
Способ D могут необязательно дополнительно включать одну или несколько предыдущих стадий (IV), (III), (II) или (I), как указано в представленной выше последовательности реакций.
Подразумевается, что стадии реакций вышеуказанных последовательностей реакций, которые предпочтительно охватываются способами А, В, С, или D, могут осуществляться отдельно, то есть с выделением промежуточных соединений, или без выделения промежуточных соединений. В особенности, является предпочтительным, что определенные последовательные стадии осуществляют путем реакций в одном сосуде, как, например, в случае стадий (II)+(III).
Кроме того, следует подчеркнуть, что стадии реакций каждая может осуществляться в промышленном масштабе. Предпочтительно, реагенты превращаются также хорошо и наблюдаются только незначительные отклонения относительно выходов.
В связи с вышеуказанными аспектами настоящего изобретения, приведены следующие определения.
"Соединения согласно настоящему изобретению" или "соединения в соответствии с изобретением", то есть соединения формул I, II, III, IVa, IVb, V, VI, и VII (а также VI* и VII*), как определено в настоящей заявке, включают соединение (я), а также их соли, таутомеры или N-оксиды, если возможно образование этих производных; и, если присутствуют центры хиральности, что может иметь место для соединений VI и VII, а также соединений VI* и VII*, также их стереоизомеров.
1
Как используется в настоящей заявке, термин "пиридазинаминовое соединение(я)" относится к соединениям формулы V, то есть пиридазиновым соединениям с аминогруппой -NHR в качестве заместителя в 4-ом положении пиридазинового компонента. Таким образом, пиридазинаминовые соединения в соответствии с изобретением не содержат каких-либо дополнительных заместителей на пиридазиновом кольце.
1
Как используется в настоящей заявке, термин "дихлорпиридазинаминовое соединение(я)" охватывает соединения формулы IVa или IVb или их комбинацию, то есть пиридазиновые соединения с аминогруппой -NHR в качестве заместителя и два заместителя хлора, где заместители присутствуют в тех положениях пиридазинового компонента, который имеет происхождение из формулы IVa и IVb.
Как используется в настоящей заявке, термин "трихлорпиридазинаминовое соединение(я)" предпочтительно относится к соединениям формулы III, то есть 3,4,5-трихлорпиридазину.
В зависимости от кислотности или щелочности, а также условий реакций, соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме соли. Такие соли типично получают путем реакции соединения с кислотой, если соединение имеет щелочную функциональную группу, такую как амин, или путем реакции соединений с основанием, если соединение имеет кислотную функциональную группу, такую как группа карбоновой кислоты.
а
ea
4
4
1
10
1
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
+
2+
+
+
4+
Катионы, которые получают из основания, с которым реагируют соединения согласно настоящему изобретению, например, представляют собой катионы щелочных металлов М, катионы щелочно-земельных металлов M или катионы аммония NR, где щелочные металлы предпочтительно представляют собой натрий, калий или литий и катионы щелочно-земельных металлов предпочтительно представляют собой магний или кальций, и где заместители R катиона аммония NR предпочтительно независимо выбирают из Н, C-C-алкила, фенила и фенил-C-C-алкила. Подходящие катионы в особенности представляют собой ионы щелочных металлов, предпочтительно лития, натрия и калия, щелочно-земельных металлов, предпочтительно кальция, магния и бария, и переходных металлов, предпочтительно марганца, меди, цинка и железа, и также аммония (NH) и замещенного аммония, в которых от одного до четырех атомов водорода заменены С-С-алкилом, С-С-гидроксиалкилом, С-С-алкокси, С-С-алкокси-С-С-алкилом, гидрокси-С-С-алкокси-С-С-алкилом, фенилом или бензилом. Примеры замещенных ионов аммония включают метиламмоний, изопропиламмоний, диметиламмоний, диизопропиламмоний, триметиламмоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетрабутиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний, 2-(2-гидроксиэтокси)этиламмоний, бис(2-гидроксиэтил)аммоний, бензилтриметиламмоний и бензил-триэтиламмоний, кроме того, ионы фосфония, ионы сульфония, предпочтительно три(С-С-алкил)сульфоний, и ионы сульфоксония, предпочтительно три(С-С-алкил)сульфоксоний.
1
4
Анионы, которые получают из кислоты, с которой реагируют соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой, например, хлорид, бромид, фторид, кислый сульфат, сульфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, фосфат, нитрат, бикарбонат, карбонат, гексафторсиликат, гексафторфосфат, бензоат, и анионы С-С-одноосновных карбоновых кислот, предпочтительно формиат, ацетат, пропионат и бутират.
Таутомеры соединений согласно настоящему изобретению включают кето-енольные таутомеры, имин-енаминовые таутомеры, таутомеры амид-имидокислоты и другие. Соединения согласно настоящему изобретению охватывают каждый возможный таутомер.
Термин "N-оксид" относится к форме соединений согласно настоящему изобретению, в которой по меньшей мере один атом азота представлен в окисленной форме (в виде NO). N-оксиды соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены, если соединения содержат атом азота, который может быть оксилен. N-оксиды могут преимущественно быть приготовлены с помощью стандартных методов, например, с помощью метода, описанного в Journal of Organometallic Chemistry 1989, 370, 17-31. Тем не менее, предпочтительно в соответствии с изобретением, если соединения не присутствуют в форме N-оксидов. С другой стороны, в определенных условиях реакций, не удается избежать образования N-оксидов по меньшей мере промежуточно.
Термин "стереоизомеры" охватывает как оптические изомеры, такие как энантиомеры или диастереомеры, последние существуют вследствие наличия более одного центра хиральности в молекуле, а также геометрические изомеры (цис/транс изомеры). В зависимости от характера замещения, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров хиральности, в этом случае они могут присутствовать в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Изобретение обеспечивает как чистые энантиомеры или диастереомеры, так и их смеси. Подходящие соединения согласно изобретению также включают все возможные геометрические стереоизомеры (цис/транс изомеры) и их смеси.
Соединения согласно изобретению могут находиться в твердой форме или жидкой форме или в газообразной форме. Если соединения присутствуют в виде твердых веществ, то они могут быть аморфными или могут существовать в виде одного или нескольких различных кристаллических состояний (полиморфы), которые могут иметь различные макроскопические свойства, такие как стабильность, или проявлять различные биологические свойства, такие как активности. Настоящее изобретение включает как аморфные, так и кристаллические соединения, смеси различных кристаллических состояний, а также их аморфные или кристаллические соли.
n
m
Органические компоненты, указанные выше в определениях переменных, представляют собой - подобно термину галогену - собирательные термины для индивидуальных перечней представителей индивидуальных групп. Префикс C-C указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.
Термин "галоген" обозначает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в особенности фтор, хлор или бром.
Термин "алкил", как используется в настоящей заявке, и в алкильных компонентах алкиламино, алкилкарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила и алкоксиалкила обозначает в каждом случае неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая обычно имеет от 1 до 10 атомов углерода, часто от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, и 1-этил-2-метилпропил.
1
4
1
3
1
2
1
2
Термин "галоалкил", как используется в настоящей заявке, и в галоалкильных компонентах галоалкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилтио, галоалкилсульфонила, галоалкилсульфинила, галоалкокси и галоалкоксиалкила, обозначает в каждом случае неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая обычно имеет от 1 до 10 атомов углерода, часто от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода этой группы частично или полностью заменены атомами галогена. Предпочтительные галоалкильные компоненты выбирают из С-С-галоалкила, более предпочтительно из C-С-галоалкила или С-С-галоалкила, в особенности из C-С-фторалкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, и другие.
Термин "алкокси", как используется в настоящей заявке, обозначает в каждом случае неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая связана с помощью атома кислорода и обычно имеет от 1 до 10 атомов углерода, часто от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкокси группы являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутилокси, 2-бутилокси, изо-бутилокси, трет.-бутилокси, и другие.
2
3
2
2
5
Термин "алкоксиалкил", как используется в настоящей заявке, относится к алкилу, обычно содержащему от 1 до 10, часто от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, где 1 атом углерода несет алкокси радикал, обычно содержащий от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 атома углерода, как определено выше. Примерами являются СНОСН, СН-ОСН, 2-(метокси)этил, и 2-(этокси)этил.
1
4
1
2
Термин "галоалкокси", как используется в настоящей заявке, обозначает в каждом случае неразветвленную или разветвленную алкокси группу, которая имеет от 1 до 10 атомов углерода, часто от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода этой группы частично или полностью заменены атомами галогена, в особенности атомами фтора. Предпочтительные галоалкокси компоненты включат С-С-галоалкокси, в особенности C-C-фторалкокси, такой как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифтор-этокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и другие.
2
1
4
Термин "алкилсульфонил" (алкил-S(=O)-), как используется в настоящей заявке, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной алкильной группе, которая имеет от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (=С-С-алкилсульфонил), предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которая связана с помощью атома серы сульфонильной группы в любом положении в алкильной группе.
Термин "галоалкилсульфонил", как используется в настоящей заявке, относится к алкилсульфонильной группе, как указано выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.
Термин "алкилкарбонил" относится к алкильной группе, как определено выше, которая связана с помощью атома углерода карбонильной группы (C=O) с остальной частью молекулы.
Термин "галоалкилкарбонил" относится к алкилкарбонильной группе, как указано выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.
Термин "алкоксикарбонил" относится к алкилкарбонильной группе, как определено выше, которая связана с помощью атома кислорода с остальной частью молекулы.
Термин "галоалкоксикарбонил" относится к алкоксикарбонильной группе, как указано выше, где атомы водорода частично или полностью замещены фтором, хлором, бромом и/или йодом.
Термин "алкенил", как используется в настоящей заявке, обозначает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, который имеет обычно от 2 до 10, часто от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например, винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил), 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил, 2-этилпроп-2-ен-1-ил и другие.
Термин "галоалкенил", как используется в настоящей заявке, относится к алкенильной группе, как определено выше, где атомы водорода частично или полностью заменены атомами галогена.
Термин "алкинил", как используется в настоящей заявке, обозначает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, который имеет обычно от 2 до 10, часто от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например, этинил, пропаргил (2-пропин-1-ил), 1-пропин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил), 2-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 1-пентин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 1-метилбут-2-ин-1-ил, 1-этилпроп-2-ин-1-ил и другие.
Термин "галоалкинил", как используется в настоящей заявке, относится к алкинильной группе, как определено выше, где атомы водорода частично или полностью заменены атомами галогена.
Термин "циклоалкил", как используется в настоящей заявке, и в циклоалкильных компонентах циклоалкокси и циклоалкилтио, обозначает в каждом случае моноциклический циклоалифатический радикал, который имеет обычно от 3 до 10 или от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил или циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "галоциклоалкил", как используется в настоящей заявке, и в галоциклоалкильных компонентах галоциклоалкокси и галоциклоалкилтио, обозначает в каждом случае моноциклический циклоалифатический радикал, который имеет обычно от 3 до 10 атомов углерода или от 3 до 6 атомов углерода, где по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, заменены галогеном, в особенности фтором или хлором. Примерами являются 1- и 2-фторциклопропил, 1,2-, 2,2- и 2,3-дифторциклопропил, 1,2,2-трифторциклопропил, 2,2,3,3-тетрафторциклпропил, 1- и 2-хлорциклопропил, 1,2-, 2,2- и 2,3-дихлорциклопропил, 1,2,2-трихлорциклопропил, 2,2,3,3-тетрахлорциклпропил, 1-,2- и 3-фторциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-дифторциклопентил, 1-,2- и 3-хлорциклопентил, 1,2-, 2,2-, 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-дихлорциклопентил и другие.
Термин "циклоалкокси" относится к циклоалкильной группе, как определено выше, которая связана с помощью атома кислорода с остальной частью молекулы.
1
5
1
4
Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкильной группе, как определено выше, которая связана с помощью алкильной группы, такой как C-C-алкильная группа или C-C-алкильная группа, в особенности метальная группа (=циклоалкилметил), с остальной частью молекулы.
Термин "циклоалкенил", как используется в настоящей заявке, и в циклоалкенильных компонентах циклоалкенилокси и циклоалкенилтио, обозначает в каждом случае моноциклический однократно ненасыщенный неароматический радикал, который имеет обычно от 3 до 10, например, 3, или 4 или от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3- до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклогептенил или циклооктенил.
Термин "галоциклоалкенил", как используется в настоящей заявке, и в галоциклоалкенильных компонентах галоциклоалкенилокси и галоциклоалкенилтио, обозначает в каждом случае моноциклический однократно ненасыщенный неароматический радикал, который имеет обычно от 3 до 10, например, 3, или 4 или от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3- до 8 атомов углерода, где по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода, заменены галогеном, в особенности фтором или хлором. Примерами являются 3,3-дифторциклопропен-1-ил и 3,3-дихлорциклопропен-1-ил.
1
5
1
4
Термин "циклоалкенилалкил" относится к циклоалкенильной группе, как определено выше, которая связана с помощью алкильной группы, такой как C-C-алкильная группа или C-C алкильная группа, в особенности метильная группа (=циклоалкенилметил), с остальной частью молекулы.
Термин "карбоцикл" или "карбоциклил" включает в общем 3-х - 12-ти членное, предпочтительно 3-х - 8-ми членное или 5-ти - 8-ми членное, более предпочтительно 5-ти - 6-ти членное моноциклическое, неароматическое кольцо, содержащее от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 8 или от 5 до 8, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительно, термин "карбоцикл" охватывает циклоалкильные и циклоалкенильные группы, как определено выше.
2
Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" включает в общем 3-х - 12-ти членные, предпочтительно 3-х - 8-ми членные или 5-ти - 8-ми членные, более предпочтительно 5-ти - 6-ти членные, в особенности 6-ти членные моноциклические гетероциклические неароматические радикалы. Гетероциклические неароматические радикалы обычно включают 1, 2, 3, 4, или 5, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S в качестве кольцевых членов, где S-атомы в качестве кольцевых членов могут быть представлены в виде S, SO или SO. Примеры 5-ти - 6-ти членных гетероциклических радикалов включают насыщенные или ненасыщенные, неароматические гетероциклические кольца, такие как оксиранил, оксетанил, тиетанил, тиетанил-S-оксид (S-оксотиетанил), тиетанил-S-диоксид (S-диоксотиетанил), пирролидинил, пирролинил, пиразолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, S-оксотиоланил, S-диоксотиоланил, дигидротиенил, S-оксодигидротиенил, S-диоксодигидротиенил, оксазолидинил, оксазолинил, тиазолинил, оксатиоланил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,3- и 1,4-диоксанил, тиопиранил, S.оксотиопиранил, S-диоксотиопиранил, дигидротиопиранил, S-оксодигидротиопиранил, S-диоксодигидротиопиранил, тетрагидротиопиранил, S-оксотетрагидротиопиранил, S-диоксотетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил, S-диоксотиоморфолинил, тиазинил и другие. Примеры для гетероциклического кольца, также содержащего 1 или 2 карбонильные группы в качестве кольцевых членов, включают пирролидин-2-онил, пирролидин-2,5-дионил, имидазолидин-2-онил, оксазолидин-2-онил, тиазолидин-2-онил и другие.
Термин "гетарил" включает моноциклический 5-ти - 6-ти членные гетероароматические радикалы, содержащие в качестве кольцевых членов 1, 2, 3, или 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Примеры 5-ти - 6-ти членных гетероароматических радикалов включают пиридил, то есть 2-, 3-, или 4- пиридил, пиримидинил, то есть 2-, 4-, или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, то есть 3- или 4-пиридазинил, тиенил, то есть 2- или 3-тиенил, фурил, то есть 2-или 3-фурил, пирролил, то есть 2- или 3-пирролил, оксазолил, то есть 2-, 3-, или 5-оксазолил, изоксазолил, то есть 3-, 4-, или 5-изоксазолил, тиазолил, то есть 2-, 3- или 5-тиазолил, изотиазолил, то есть 3-, 4-, или 5- изотиазолил, пиразолил, то есть 1-, 3-, 4-, или 5-пиразолил, то есть 1-, 2-, 4-, или 5-имидазолил, оксадиазолил, например, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, тиадиазолил, например, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазол)ил, триазолил, например, 1Н-, 2Н- или 3Н-1,2,3-триазол-4-ил, 2Н-триазол-3-ил, 1Н-, 2Н-, или 4Н-1,2,4-триазолил и тетразолил, то есть 1H- или 2Н-тетразолил. Термин "гетарил" также включает бициклические 8-ти - 10-ти членные гетероароматические радикалы, содержащие в качестве кольцевых членов 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где 5-ти - 6-ти членное гетероароматическое кольцо сопряжено с фенильным кольцом или с 5-ти - 6-ти членным гетероароматическим радикалом. Примеры 5-ти - 6-ти членного гетероароматического кольца, сопряженного с фенильным кольцом или с 5-ти - 6-ти членным гетероароматическим радикалом, включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, 1,8-нафтиридил, птеридил, пиридо[3,2-d]пиримидил или пиридоимидазолил и другие. Эти сопряженные гетарильные радикалы могут быть связаны с остальной частью молекулы с помощью любого кольцевого атома 5-ти - 6-ти членного гетероароматического кольца или с помощью атома углерода сопряженного фенильного компонента.
Термин "арил" включает моно-, би- или трициклические ароматические радикалы, имеющие обычно от 6 до 14, предпочтительно 6, 10, или 14 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и антраценил. Фенил является предпочтительным в качестве арильной группы.
Термины "гетероциклилокси", "гетарилокси", и "фенокси" относятся к гетероциклилу, гетарилу и фенилу, которые связаны с помощью атома кислорода с остальной частью молекулы.
Термины "гетероциклилсульфонил", "гетарилсульфонил", и "фенилсульфонил" относятся к гетероциклилу, гетарилу и фенилу, соответственно, которые связаны с помощью атома серы сульфонильной группы с остальной частью молекулы.
Термины "гетероциклилкарбонил", "гетарилкарбонил", и "фенилкарбонил" относятся к гетероциклилу, гетарилу и фенилу, соответственно, которые связаны с помощью атома углерода карбонильной группы (C=O) с остальной частью молекулы.
1
5
1
4
Термины "гетероциклилалкил" и "гетарилалкил" относятся к гетероциклилу или гетарилу, соответственно, как определено выше, которые связаны с помощью С-С-алкильной группы или С-С-алкильной группы, в особенности метальной группы (=гетероциклилметил или гетарилметил, соответственно), с остальной частью молекулы.
1
5
1
4
Термин "фенилалкил" относится к фенилу, который связан с помощью C-С-алкильной группы или С-С-алкильной группы, в особенности метальной группы (=арилметил или фенилметил), с остальной частью молекулы, примеры включают бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, и др.
Термины "алкилен" относятся к алкилу, как определено выше, который представляет собой линкер между молекулой и заместителем.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения, относящиеся к способам А, В, С, и D согласно изобретению, описаны далее в настоящей заявке.
В целом, стадии реакций, осуществляемые в способах А, В, С, и D, как описано более подробно далее в настоящей заявке, осуществляют в реакционных сосудах, общепринятых для таких реакций, реакции осуществляются непрерывным, полунепрерывным или порционным образом.
В целом, предпочтительные реакции будут осуществляться при атмосферном давлении. Тем не менее, реакции также могут осуществляться при пониженном давлении.
Температуры и продолжительность осуществления реакций может изменяться в широком диапазоне, которые известны для квалифицированного специалиста в данной области техники из аналогичных реакций. Температуры часто зависят от температуры флегмы растворителей. Другие реакции предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, то есть приблизительно при 25°С, или при охлаждении на льду, то есть приблизительно при 0°С. Окончание реакции можно мониторить с помощью методов, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например, тонкослойной хроматографии или ВЭЖХ.
Если специально не указано иначе, то молярные соотношения реагирующих веществ, которые используются в реакциях, находятся в диапазоне от 0,2:1 до 1:0,2, предпочтительно от 0,5:1 до 1:0,5, более предпочтительно от 0,8:1 до 1:0,8. Предпочтительно, используются эквимолярные количества.
Если специально не указано иначе, реагирующие вещества могут в принципе контактировать друг с другом в любом желательной последовательности.
Квалифицированный специалист в данной области техники знает, что если реагирующие вещества или реагенты чувствительны к влаге, то реакцию следует осуществлять в атмосфере защитных газов, таких как в атмосфере азота, и следует использовать обезвоженные растворители.
Квалифицированный специалист в данной области техники также знает наилучшую обработку реакционной смеси после окончания реакции.
В дальнейшем, представлены предпочтительные варианты осуществления, относящиеся к способу А согласно изобретению. Подразумевается, что предпочтительные варианты осуществления, указанные выше и те, которые будут проиллюстрированы ниже для способа А согласно изобретению, являются предпочтительными отдельно или в комбинации друг с другом.
Как уже указано выше, настоящее изобретение относится в первом аспекте к способу А получения пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
который включает стадию взаимодействия (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
с водородом в присутствии катализатора гидрирования,
где
1
1
2
1
2
1
2
R представляет собой Н, C-C-алкил, или C-C-алкокси-C-C-алкил.
Реакционная стадия, лежащая в основе способа А, соответствует стадии (IV) в представленной выше последовательности реакций.
Реакционную стадию (IV) можно осуществлять только в присутствии катализатора гидрирования.
Как используется в настоящей заявке, термин "катализатор гидрирования" охватывает гетерогенные и гомогенные катализаторы гидрирования, но предпочтительно относится к гетерогенным катализаторам. В данной области техники известно, что платина, палладий, родий и рутений образуют чрезвычайно активные катализаторы. Катализаторы на основании неблагородных металлов, такие как катализаторы на основании никеля (такие как никель Ренея и никель Urushibara) являются экономическими альтернативами. Предпочтительные катализаторы гидрирования в соответствии с изобретением представлены далее в настоящем описании.
В качестве побочного продукта стадии реакции (IV), образуется хлористый водород.
Несмотря на это, в предпочтительном варианте осуществления способа А, реакцию осуществляют при отсутствии нейтрализатора HCl. Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы V получают с более высокими выходами, если нейтрализатор HCl не присутствует в реакционной смеси.
Как используется в настоящей заявке, термин "нейтрализатор HCl" относится к химическому веществу, которое добавляют к реакционной смеси для удаления или деактивации хлористого водорода (HCl). Предпочтительные нейтрализаторы HCl включают основания, буферы и предшественники ионных жидкостей, которые более подробно определены ниже. Особый интерес представляет способность нейтрализатора HCl связывать протоны. Предпочтительные нейтрализаторы HCl представлены ниже.
Предпочтительно, подразумевается, что термин "нейтрализатор HCl", как используется в настоящей заявке, относится к химическому веществу, которое добавляют к реакционной смеси, и которое не включает исходные вещества реакций, то есть соединения формулы (IVa) или (IVb).
Следовательно, является предпочтительным, если реакционную стадию (IV) осуществляют при отсутствии какого-либо дополнительно добавляемого химического вещества, которое действует в качестве нейтрализатора HCl.
Поскольку реакционную стадию (IV) предпочтительно осуществляют при отсутствии нейтрализатора НCl, то образованная НCl все еще находится в реакционной смеси, когда удаляют катализатор гидрирования.
Таким образом, в другом предпочтительном варианте осуществления способа А, нейтрализатор HCl добавляют после удаления катализатора гидрирования. Предпочтительно, нейтрализатор HCl обеспечивают без воды. Было обнаружено, что благоприятно поддерживать продукт реакции, то есть соединения формулы V, без воды для избегания потери соединений в водной фазе, предоставляя возможность более легкой обработки, и для избегания необходимости высушивания соединения перед дальнейшими реакциями.
Нейтрализатор HCl, который предпочтительно добавляют только после удаления катализатора гидрирования, может преимущественно быть выбран из оснований, буферов, предшественников ионных жидкостей и их комбинаций.
Основания включают гидроксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, оксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, гидриды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, амиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, алкилы щелочных металлов, галогениды алкилмагния, алкоголяты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, и азот-содержащие основания, включая третичные амины, пиридины, бициклические амины, аммиак, и первичные амины.
Буферы включают водные и неводные буферы, и предпочтительно представляют собой неводные буферы. Предпочтительные буферы включают буферы на основании ацетата или формиата, например, ацетат натрия или формиат аммония.
Предшественники ионных жидкостей включают имидазолы.
В предпочтительном варианте осуществления способа А согласно настоящему изобретению, нейтрализатор HCl выбирают из группы, включающей основания, включая гидроксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, оксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, гидриды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, амиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, алкилы щелочных металлов, галогениды алкилмагния, алкоголяты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, азотсодержащие основания, включая третичные амины, пиридины, бициклические амины, аммиак, и первичные амины, и их комбинации; буферы, включая ацетат натрия и/или формиат аммония; предшественники ионных жидкостей, включая имидазолы; и их комбинации.
В одном предпочтительном варианте осуществления, нейтрализатор HCl содержит по меньшей мере одно основание.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из гидроксидов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, в особенности из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и гидроксид кальция.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из оксидов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, в особенности из группы, включающей оксид лития, оксид натрия, оксид кальция, и оксид магния.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из гидридов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, в особенности из группы, включающей гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, и гидрид кальция.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из амидов щелочных металлов, в особенности из группы, включающей амид лития, амид натрия, и амид калия.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из карбонатов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, в особенности из группы, включающей карбонат лития и карбонат кальция.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из бикарбонатов щелочных металлов, и предпочтительно представляет собой бикарбонат натрия.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из алкилов щелочных металлов, в особенности из группы, включающей метиллитий, бутиллитий, и фениллитий.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из галогенидов алкилмагния, и предпочтительно представляет собой хлорид метилмагния.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание выбирают из алкоголятов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, в особенности из группы, включающей метанолат натрия, этанолат натрия, этанолат калия, трет-бутанолат калия, и диметоксимагний.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание представляет собой третичный амин, в особенности триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, или N-метилпиперидин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание представляет собой пиридин, включая замещенные пиридины, такие как коллидин, лутидин и 4-диметиламинопиридин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание представляет собой бициклический амин.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание представляет собой аммиак.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, основание представляет собой первичный амин, в особенности этиламин.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления способа А согласно изобретению, нейтрализатор HCl представляет собой гидроксид калия или любой из вышеопределенных карбонатов.
Основания могут использоваться в любых эквимолярных количествах, в избытке, или, если это является подходящим, в качестве растворителей.
В другом предпочтительном варианте осуществления, нейтрализатор HCl содержит по меньшей мере один буфер.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, буфер представляет собой безводный ацетат натрия или безводный формиат аммония.
В другом предпочтительном варианте осуществления, нейтрализатор HCl содержит предшественник ионной жидкости.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, предшественник ионной жидкости представляет собой имидазольное соединение, которое образует ионную жидкость после взаимодействия с HCl, которую задают свободной в реакции гидрирования / дегалогенирования. После этого, неполярная органическая фаза, содержащая желательное пиридазинаминовое соединение, может быть легко отделена от вновь образованной ионной жидкости.
Как уже указано выше, любые катализаторы гидрирования, известные в данной области техники, могут использоваться для стадии реакции (IV), в особенности гетерогенные катализаторы гидрирования.
Предпочтительные катализаторы гидрирования включают платину, палладий, родий, рутений, никель, или кобальт на таких носителях, как уголь.
В предпочтительном варианте осуществления способа А согласно настоящему изобретению, катализатор гидрирования выбирают из группы, включающей платину или палладий на подложке, никель Ренея, и кобальт Ренея, и предпочтительно представляет собой платину или палладий на угле.
Необязательно, катализатор может быть допирован серой или селеном. Это может повышать селективность катализатора.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, катализатор гидрирования предпочтительно представляет собой палладий или платину на угле, где содержание палладия или платины предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 15% по весу, более предпочтительно от 0,5 до 10% по весу на основании материала носителя.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, используемое количество палладия или платины составляет от 0,001 до 1% по весу, предпочтительно от 0,01 до 0,1% по весу на основании исходного вещества.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, катализатор гидрирования представляет собой палладий на угле, где содержание палладия предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 15% по весу, более предпочтительно от 0,5 до 10% по весу на основании материала носителя. Кроме того, является особенно предпочтительным, что используемое количество палладия на реакционной стадии (IV) составляет от 0,001 до 1% по весу, предпочтительно от 0,01 до 0,1% по весу на основании исходного вещества. Более предпочтительно, что 10% Pd/C используется в количестве от 0,01 до 0,1% по весу на основании веса исходного вещества.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, катализатор гидрирования представляет собой платину на угле, где содержание платины предпочтительно составляет от 0,1 до 15% по весу, более предпочтительно от 0,5 до 10% по весу на основании материала носителя. Кроме того, является особенно предпочтительным, что количество платины, используемое на реакционной стадии (IV), составляет от 0,001 до 1, предпочтительно от 0,01 до 0,1% по весу на основании исходного вещества. Более предпочтительно, что 10% Pt/C используется в количестве от 0,01 до 0,1% по весу на основании веса исходного вещества.
В порционном гидрировании, катализатор предпочтительно используют в форме порошка. В непрерывном гидрировании, катализатор, используемый на материале носителя угле, представляет собой платину или палладий.
После реакционного цикла, катализатор можно отфильтровывать и повторно использовать без заметной потери активности.
По отношению к исходным веществам на стадии реакции (IV), следует отметить, что можно использовать либо (а) дихлорпиридазинаминовое соединение формулы IVa или его соль, таутомер или N-оксид, или (b) дихлорпиридазинаминовое соединение формулы IVb или его соль, таутомер или N-оксид, или (с) смесь (а) и (b).
В предпочтительном варианте осуществления способа А, используют смесь (а) и (b).
1
3
2
3
2
3
Заместитель R в соединениях формул IVa, IVb, и V предпочтительно выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН.
1
2
3
В предпочтительном варианте осуществления способа A, R в соединениях формул IVa, IVb, и V представляет собой СНСН.
1
3
2
3
2
3
2
3
В особенно предпочтительном варианте осуществления способа А, используют смесь (а) и (b), и R в соединениях формул IVa, IVb, и V выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН, и предпочтительно представляет собой СНСН.
Мягкие реакционные являются предпочтительными для стадии реакции (IV).
В предпочтительном варианте осуществления, применяемое давление водорода находится в диапазоне от 0,1 до 10 бар, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 1 бар, более предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 0,5 бар. Повышенные давления в диапазоне от 0,6 бар до 10 бар, предпочтительно от 1 бар до 5 бар, могут быть благоприятными, если исходное вещество содержит примеси в количестве, более, чем 2% по весу или более, чем 5% по весу.
В предпочтительном варианте осуществления, температуру реакции поддерживают в диапазоне от 20 до 100°С, предпочтительно в диапазоне от 20 до 65°С. Является предпочтительным, что реакционную смесь нагревают до температуры от 30 до 40°С после реактора высокого давления, где предпочтительно осуществляют реакцию, заполняют водородом. Тем не менее, поскольку реакция гидрирования является экзотермической, то может быть необходимо впоследствии охлаждать реакционную смесь для поддержания температуры предпочтительно ниже 60°С. Особенно предпочтительной является температура реакции в диапазоне от 50 до 60°С.
Время реакций может изменяться в очень широком диапазоне. Предпочтительное время реакций находится в диапазоне от 1 часа до 12 часов, предпочтительно в диапазоне от 3 часов до 6 часов, например, 4 или 5 часов.
2
4
Подходящие растворители включают воду и алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м- и n-ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; С-С-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль; алканолы простых эфиров, такие как диэтиленгликоль; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат; N-метилпирролидон; диметилформамид; и простые эфиры, включая простые эфиры с незамкнутой цепью и циклические простые эфиры, в особенности простой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, и 2-метилтетрагидрофуран, в особенности тетрагидрофуран, МТВЕ, и 2-метилтетрагидрофуран. Также можно использовать смеси указанных растворителей.
Предпочтительные растворители представляют собой протонные растворители, предпочтительно спирты, выбранные из группы, включающей такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутаноп.
1
4
В предпочтительном варианте осуществления, растворитель представляет собой C-C-спирт, в особенности этанол.
Как можно увидеть выше, способ А может не только включать стадию реакции (IV), но также другие реакционные стадии описанной выше последовательности реакций.
В особенности, способ А может необязательно дополнительно включать стадию (III) и необязательно также стадию (II), где стадии (II) и (IIII) можно осуществлять раздельно или совместно в виде стадий (II)+(III) в реакции в одном сосуде. Дополнительно, способ А может необязательно дополнительно включать стадию (I). Кроме того, подразумевается, что способ А может необязательно дополнительно включать стадию (V).
В одном варианте осуществления способа А, способ дополнительно включает реакционные стадии (II)+(III), то есть стадию получения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
путем реакции в одном сосуде, включающей стадии
взаимодействие соединения формулы II
3
с POCl, и
1
2
взаимодействие полученного неочищенного продукта реакции с аминосоединением R-NH или его солью,
1
1
2
1
2
1
2
где R представляет собой Н, C-C-алкил, или C-C-алкокси-C-C-алкил.
Как указано выше, реакция в одном сосуде является благоприятной, поскольку промежуточно получаемое трихлорпиридазиновое соединение формулы III, которое является раздражающим, не надо выделять.
Подразумевается, что (а) или (b) или смесь (а) и (b) могут быть получены на стадиях (II)+(III).
В предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b).
1
1
2
3
2
3
2
3
Заместитель R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH предпочтительно выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН.
1
1
2
2
3
В предпочтительном варианте осуществления, R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH представляет собой СНСН.
1
1
2
3
2
3
2
3
2
3
В особенно предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b), и R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН, и предпочтительно представляет собой СНСН.
Подразумевается, что соединение формулы II также может присутствовать в форме его пиридазонового таутомера.
Условия реакций для стадий (II) и (III), которые осуществляют последовательно в реакции в одном сосуде, как определено выше, без выделения полученного промежуточно соединения формулы III, определены более подробно ниже.
В альтернативном варианте осуществления способа А, способ дополнительно включает стадию реакции (III), то есть стадию получения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
путем реакции трихлорпиридазинового соединения формулы III
1
2
с аминосоединением R-NH или его солью,
1
1
2
1
2
1
2
где R представляет собой Н, C-C-алкил, или C-C-алкокси-C-C-алкил,
и где способ необязательно дополнительно включает стадию реакции (II), то есть стадию получения трихлорпиридазинового соединения формулы III
путем реакции соединения формулы II
3
с POCl.
В соответствии с этим вариантом осуществления, соединение формулы III выделяют, что может быть осуществлено, например, путем осаждения.
Подразумевается, что (а) или (b) или смесь (а) и (b) может быть получена на стадиях (III).
В предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b).
1
1
2
3
2
3
2
3
Заместитель R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH предпочтительно выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН.
1
1
2
2
3
В предпочтительном варианте осуществления, R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH представляет собой СНСН.
1
1
2
3
2
3
2
3
2
3
В особенно предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b), и R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NHвыбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН, и предпочтительно представляет собой СНСН.
Как уже указано выше, подразумевается, что соединение формулы II также может присутствовать в форме его пиридазонового таутомера.
Условия реакций для стадий (II) и (III), которые также применяют к ситуации, в которой осуществляют стадии в виде стадий (II)+(IIII) в реакции в одном сосуде, определены далее в настоящей заявке.
Условия реакций для стадии (II) предпочтительно являются следующими.
3
В предпочтительном варианте осуществления стадии реакции (II), POCl используют в избытке.
3
В другом предпочтительном варианте осуществления, POCl используют в количестве по меньшей мере 1,5 моль на моль соединения формулы II.
3
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, POCl используют в количестве от 1,5 до 2,0 моль на моль соединения формулы II.
3
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, POCl используют в количестве более, чем 2,0 до 10 моль на моль соединения формулы II, предпочтительно в количестве от 4,0 до 6,0 моль, в особенности в количестве от 4,8 до 5,2 моль на моль соединения формулы II.
3
В еще другом особенно предпочтительном варианте осуществления, POCl используют в качестве растворителя для стадии реакции (II).
Является предпочтительным, что реакционную стадию (II) осуществляют при отсутствии растворителя.
Дополнительно является предпочтительным, что реакцию осуществляют в атмосфере защитного газа, например, в атмосфере азота.
Температура реакции может находиться в диапазоне от 60°С до 130°С, предпочтительно в диапазоне от 100°С до 125°С.
Время реакций может изменяться в очень широком диапазоне, и предпочтительно находится в диапазоне от 1 часа до 24 часов, предпочтительно в диапазоне от 1 часа до 5 часов, более предпочтительно в диапазоне от 1 часа до 2 часов.
3
После реакции, избыток POCl может быть удален при пониженном давлении. После этого, к реакционной смеси предпочтительно добавляют воду при охлаждении таким образом, что температура предпочтительно не превышает 30°С.
Трихлорпиридазиновое соединение формулы III может быть выделено в виде осадка из водной фазы, или путем переноса соединения формулы III в органическую фазу, и удаления органического растворителя.
Предпочтительные органические растворители в этой связи включают дихлорметан, изо-бутанол, этилацетат, и бутилацетат, в особенности бутилацетат.
По отношению к приготовлению и выделению трихлорпиридазинового соединения формулы III, можно привести ссылку, например, на WO 2013/004984, WO 2014/091368, WO 99/64402, WO 2002/100352, и Russian Journal of Applied Chemistry, том 77, №12, 2004 г, cc. 1997-2000.
Если осуществляют процедуру реакции в одном сосуде, как определено выше, то стадию выделения трихлорпиридазинового соединения формулы III можно пропустить. Вместо этого, трихлорпиридазин переносят в органическую фазу и непосредственно используют на следующей реакционной стадии.
Предпочтительные органические растворители в этой связи включают дихлорметан, изо-бутанол, этилацетат и бутилацетат, в особенности бутилацетат.
Органическая фаза необязательно можно промывать раствором гидроксида натрия в воде (например, 10% водным раствором NAOH) и/или водой перед дальнейшим использованием.
Условия реакций для стадии (III) предпочтительно являются следующими.
1
1
1
2
2
В зависимости от заместителя R, аминовое соединение R-NH может быть в газообразной или жидкой или твердой форме. Если аминовое соединение R-NH находится в газообразной форме, то оно может быть обеспечено либо в виде раствора или в виде газа.
Особенно предпочтительное аминовое соединение представляет собой этиламин, как уже указано выше.
1
4
Подходящие растворители включают протонные растворители, предпочтительно воду или C-С-спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол, в особенности этанол.
1
2
В одном предпочтительном варианте осуществления, растворитель, где обеспечивается аминовое соединение R-NH, представляет собой воду. Подходящие концентрации находятся в диапазоне от 10 до 100 мас. % на основании общего веса раствора, предпочтительно в диапазоне от 40 до 90 мас. %, более предпочтительно от 60 до 80%, наиболее предпочтительно от 66 до 72 мас. %.
1
2
В особенно предпочтительном варианте осуществления, аминовое соединение R-NH представляет собой этиламин и обеспечивается в виде раствора в воде в концентрации в диапазоне от 60 до 80% на основании общего веса раствора, предпочтительно от 66 до 72 мас. %.
Это является неожиданным открытием согласно настоящему изобретению, что присутствие воды в реакционной смеси не оказывает отрицательного воздействия на выходы стадии реакции (III).
1
1
2
2
В другом предпочтительном варианте осуществления, аминовое соединение RNH обеспечивается в газообразной форме и вводится в реакционную смесь путем барботирования его в растворителе, где будет осуществляться реакционная стадия (Ш), и где уже может быть растворено трихлорпиридазиновое соединение формулы III. В этой связи, предпочтительные растворители включают протонные растворители, предпочтительно спирты, выбранные из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол. В особенности предпочтительным растворителем является этанол. Кроме того, предпочтительные растворители, в которых может быть растворено газообразное аминовое соединение R-NH для стадии реакции (III), в целом включают толуол, THF, и этанол.
1
2
Является предпочтительным, что используют избыток аминового соединения R-NH.
1
2
В предпочтительном варианте осуществления, аминовое соединение R-NH используют в количестве от 1,5 до 10 моль на моль соединения формулы III, предпочтительно в количестве от 2,0 до 6,0 моль, в особенности в количестве от 2,0 до 3,0 моль на моль соединения формулы III.
2
4
Подходящие растворители для реакции включают воду и алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м- и n-ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; С-С-алкандиолы, такие как этиленгликоль или пропиленгликоль; алканолы простых эфиров, такие как диэтиленгликоль; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат; N-метилпирролидон; диметилформамид; и простые эфиры, включая простые эфиры с незамкнутой цепью и циклические простые эфиры, в особенности простой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), 2-метокси-2-метилбутан, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, и 2-метилтетрагидрофуран, в особенности тетрагидрофуран, МТВЕ, и 2-метилтетрагидрофуран. Также можно использовать смеси указанных растворителей.
Является особенно предпочтительным, что реакцию осуществляют в смеси растворителей, в которых обеспечиваются исходные вещества, например, смеси воды и бутилацетата.
Альтернативно, является особенно предпочтительным, что реакцию осуществляют в протонных растворителях, предпочтительно спиртах, выбранных из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол, в особенности этанол, в особенности, если аминовое соединение обеспечивается в газообразной форме. После этого, реакционную стадию (III) будут осуществлять в этом протонным растворителе, и, необязательно, также стадию реакции (IV) можно непосредственно осуществлять затем в реакции в одном сосуде, необязательно с использованием избытка аминового соединения в качестве нейтрализатора НСl.
Реакцию можно осуществлять при температурах в диапазоне от 0°С до 140°С, предпочтительно в диапазоне от 25°С до 60°С, более предпочтительно в диапазоне от 30°С до 50°С.
1
1
2
2
Применительно к аминовому соединению R-NH как определено в настоящей заявке, в особенности к аминовому соединению R-NH, представляющему собой этиламин, особенно предпочтительными являются следующие температуры реакций.
В одном варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре 100°С или меньше.
В другом варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре 80°С или меньше.
В другом варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре 70°С или меньше.
В другом варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре 60°С или меньше.
В одном варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 0°С до 100°С.
В другом варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 0°С до 80°С.
В другом варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 0°С до 70°С.
В другом варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 0°С до 60°С.
В предпочтительном варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 20°С до 80°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 20°С до 70°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 20°С до 60°С.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, реакционную стадию (III) осуществляют при температуре от 25°С до 60°С.
Время реакций изменятся в широком диапазоне, например, в диапазоне от 1 часа до 4 дней. Предпочтительно, время реакции находится в диапазоне от 1 часа до 24 часов, в особенности от 1 часа до 12 часов. Более предпочтительно, время реакции находится в диапазоне от 1 часа до 5 часов, предпочтительно от 3 часов до 4 часов.
Применительно к стадии реакции (III), также можно привести ссылку на US 4,728,355.
Как уже указано выше, способ А может необязательно дополнительно включать стадию (I) для обеспечения соединения формулы II.
В одном варианте осуществления способа А, способ включает дополнительно к стадиям (II) и (III), либо осуществляемым раздельно или в виде реакции в одном сосуде, также стадию (I), то есть способ дополнительно включает стадию получения соединения формулы II
путем реакции мукохлористой кислоты I
с гидразином или его солью.
Условия реакций для стадии (III) предпочтительно являются следующими.
Реагирующие вещества предпочтительно обеспечиваются в сходных количествах, например, в молярном соотношении от 1,5:1 до 1:1,5, предпочтительно в эквимолярных количествах.
Гидразин предпочтительно обеспечивается в форме соли, предпочтительно в виде сульфат гидразина.
Подходящие растворители включают протонные растворители, такие как воду.
Реакционную смесь предпочтительно нагревают до 100°С, до образования осадка.
Для дальнейших подробностей, приведена ссылка на US 4,728,355.
Как уже указано выше, способ А может необязательно дополнительно включать стадию (V).
В одном варианте осуществления способа А, способ дополнительно включает стадию (V), то есть способ дополнительно включает стадию превращения пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида в соединение формулы VII или его стереоизомер, соль, таутомер или N-оксид
путем реакции пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
с соединением формулы VI или его стереоизомером, солью, таутомером или N-оксидом
1
1
2
1
2
1
2
где R представляет собой Н, С-С-алкил, или С-С-алкокси-С-С-алкил,
и где
2
x
2
1
2
2
10
2
10
R представляет собой Н, галоген, CN, NO, С-С-алкил, С-С-алкенил, или С-С-алкинил, где по меньшей мере 3 последних указанных радикала могут быть незамещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут нести 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителя R, или
a
a
b
c
d
d
e
f
g
h
y
x
2
3
10
3
10
OR, SR, C(Y)R, C(Y)OR, S(O)R, S(O)R, NRR, C(Y)NRR, гетероциклил, гетарил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил или фенил, где пять последних указанных радикалов могут быть незамещены или могут нести 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных заместителей, выбранных из радикалов R и R;
3
x
2
1
10
2
10
2
10
R представляет собой Н, галоген, CN, NO, C-С-алкил, С-С-алкенил, или С-С-алкинил, где по меньшей мере 3 последних указанных радикала могут быть незамещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут нести 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителя R, или
a
a
b
c
d
d
e
f
g
h
y
x
2
3
10
3
10
OR, SR, C(Y)R, C(Y)OR, S(O)R, S(O)R, NRR, C(Y)NRR, гетероциклил, гетарил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкенил или фенил, где пять последних указанных радикалов могут быть незамещены или могут нести 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных заместителей, выбранных из радикалов R и R;
N
x
2
1
10
2
10
2
10
R представляет собой Н, CN, NO, C-С-алкил, С-С-алкенил, или С-С-алкинил, где три последних указанных радикала могут быть незамещены, могут быть частично или полностью галогенированы или могут нести 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителя R, или
a
a
b
c
d
d
e
f
g
h
e
f
i
e
f
a
b
c
e
f
g
h
d
e
f
i
e
f
y
2
m
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
1
5
m
1
5
m
1
5
3
10
3
10
1
5
1
5
3
10
1
5
3
10
1
5
1
5
OR, SR, C(Y)R, C(Y)OR, S(O)R, S(O)R, NRR, C(Y)NRR, S(O)NRR, C(Y)NRNRR, C-C-алкилен-OR, С-С-алкилен-CN, C-C-алкилен-C(Y)R, C-C-алкилен-C(Y)OR, C-C-алкилен-NRR, C-C-алкилен-C(Y)NRR, C-C-алкилен-S(O)R, C-C- алкилен-S(O)NRR, C-C-алкилен-NRNRR, гетероциклил, гетарил, C-C-циклоалкил, С-С-циклоалкенил, гетероциклил-С-С-алкил, гетарил-С-С-алкил, С-С-циклоалкил-С-С-алкил, С-С-циклоалкенил-С-С-алкил, фенил-С-С-алкил, или фенил, где кольца десяти последних указанных радикалов могут быть незамещены или могут нести 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных заместителей R;
и где
a
b
c
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R, R, R каждый, независимо друг от друга, выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галоциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галоалкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, фенила, гетарила, фенил-С-С-алкила, и гетарил-С-С-алкила, где кольцо в шести последних указанных радикалах может быть незамещено или может нести 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей, которые, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, NO, C-C-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, и С-С-галоалкокси;
d
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбирают из С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галоциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галоалкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, фенила, гетарила, фенил-С-С-алкила, и гетарил-С-С-алкила, где кольцо в шести последних указанных радикалах может быть незамещено или может нести 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей, которые, каждый, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, NO, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, и С-С-галоалкокси;
e
f
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
1
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R, R каждый, независимо друг от друга, выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галоциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галоалкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, С-С-алкилкарбонила, С-С-галоалкилкарбонила, С-С-алкилсульфонила, С-С-галоалкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил-C-С-алкила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилсульфонила, фенила, фенилкарбонила, фенилсульфонила, гетарила, гетарилкарбонила, гетарилсульфонила, фенил-С-С-алкила, и гетарил-С-С-алкила, где кольцо в двенадцати последних указанных радикалах может быть незамещено или может нести 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей, которые, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, NO, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, и С-С-галоалкокси; или
e
f
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-ти - 6-ти членные, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который может нести дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N в качестве кольцевого атома и где гетероцикл может быть незамещен или может нести 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей, которые, каждый, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, NO, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, и С-С-галоалкокси;
g
h
1
4
1
4
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R, R каждый, независимо друг от друга, выбирают из Н, C-C-алкила, C-С-галоалкила, С-С-циклоалкила, С-С-галоциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галоалкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С-С-алкила, фенила, гетарила, фенил-С-С-алкила, и гетарил-C-С-алкила, где кольцо в шести последних указанных радикалах может быть незамещено или может нести 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей, которые, каждый, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, NO, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, и С-С-галоалкокси;
i
1
4
1
4
3
6
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
R выбирают из Н, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-циклоалкила, С-С-циклоалкилметила, С-С-галоциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галоалкенила, С-С-алкинила, С-С-алкокси-С-С-алкила, фенила, и фенил-C-С-алкила, где фенильное кольцо в двух последних указанных радикалах может быть незамещено или может нести 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей, которые, каждый, независимо друг от друга, выбирают из галогена, CN, NO, С-С-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, и С-С-галоалкокси;
x
d
e
f
y
2
1
4
1
4
m
m
1
10
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
R выбирают из CN, NO, С-С-алкокси, С-С-галоалкокси, S(O)R, S(O)NRR, C-С-алкилкарбонила, С-С-галоалкилкарбонила, С-С-алкоксикарбонила, С-С-галоалкоксикарбонила, С-С-циклоалкила, 5-ти - 7-ми членного гетероциклила, 5-ти - 6-ти членного гетарила, фенила, С-С-циклоалкокси, 3-х - 6-ти членного гетероциклилокси, и фенокси, где последние 7 указанных радикалов могут быть незамещены или могут нести 1, 2, 3, 4, или 5 радикалов R;
y
d
e
f
2
1
4
1
4
1
4
1
4
m
m
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
6
2
4
2
4
2
4
1
4
1
4
R выбирают из галогена, CN, NO, C-C-алкила, С-С-галоалкила, С-С-алкокси, С-С-галоалкокси, S(O)R, S(O)NRR, С-С-алкилкарбонила, С-С-галоалкилкарбонила, С-С-алкоксикарбонила, С-С-галоалкоксикарбонила, С-С-циклоалкила, С-С-галоциклоалкила, С-С-алкенила, С-С-галоалкенила, С-С-алкинила, и С-С-алкокси-С-С-алкила;
и где
Y представляет собой О или S; и
m представляет собой 0, 1 или 2;
и где
1
3
X представляют собой уходящую группу, которую предпочтительно выбирают из галогена, N, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси.
В предпочтительном варианте осуществления,
1
2
3
R представляет собой СНСН;
2
1
4
R представляет собой С-С-алкил, который может быть незамещен, или может быть частично или полностью галогенирован;
3
R представляет собой Н;
и
N
4
5
6
R представляет собой группу - CRRR
где
4
x
x
1
4
2
R выбирают из С-С-алкила, который может быть незамещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может нести 1 или 2 одинаковых или различных заместителей R, где R выбирают из CN и C(O)NH, и
3
6
2
y
y
С-С-циклоалкила, который может быть незамещен или может нести 1, 2, или 3 одинаковых или различных заместителей R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH; и
5
x
x
1
4
2
R выбирают из С-С-алкила, который может быть незамещен, может быть частично или полностью галогенирован, или может нести 1 или 2 одинаковых или различных заместителей R, где R выбирают из CN и C(O)NH, и
3
6
2
y
y
С-С-циклоалкил, который может быть незамещен или может нести 1, 2 или 3 одинаковых или различных заместителя R, где R выбирают из галогена, CN и C(O)NH;
или
4
5
j
j
2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-х - 12-ти членный неароматический, насыщенный карбоцикл, который может быть частично или полностью замещен R, где R выбирают из галогена, CN, и C(O)NH; и
6
R представляет собой Н; и
1
3
X представляют собой уходящую группу, которую предпочтительно выбирают из галогена, N, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси, и особенно предпочтительно представляет собой хлор.
N
4
5
6
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, R представляет собой -CRRR, и
1
2
3
R представляет собой СНСН; и
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой СН, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой CF, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
2
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой СН(СН), R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой CHFCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
4
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой 1-CN-cCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
2
3
4
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой 1-С(O)NH-сСН, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
2
2
2
2
2
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R и R вместе представляют собой CHCHCFCHCH, и R представляет собой Н; и
1
3
X представляют собой уходящую группу, которую предпочтительно выбирают из галогена, N, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси, и особенно предпочтительно представляет собой хлор.
Применительно к условиям реакций для стадии (V), можно привести ссылку на WO 2009/027393 и WO 2010/034737.
В дальнейшем, представлены предпочтительные варианты осуществления, относящиеся к способу В согласно изобретению. Подразумевается, что предпочтительные варианты осуществления, указанные выше и те, которые будут проиллюстрированы ниже для способа В согласно изобретению, являются предпочтительными отдельно или в комбинации друг с другом.
Как уже указано выше, настоящее изобретение относится ко второму аспекту способа В получения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
путем реакции в одном сосуде, включающей стадии взаимодействие соединения формулы II
3
с POCl, и
1
2
взаимодействие полученного неочищенного продукта реакции с аминосоединением R-NH или его солью,
1
1
2
1
2
1
2
где R представляет собой Н, C-C-алкил, или C-C-алкокси-C-C-алкил.
Реакционная стадия, лежащая в основе способа В, соответствует стадиям (II)+(III) в представленной выше последовательности реакций.
Как указано выше, реакция в одном сосуде является благоприятной, поскольку промежуточно получаемое трихлорпиридазиновое соединение формулы III, которое является раздражающим, не надо выделять.
Как уже указано выше, подразумевается, что соединение формулы II также может присутствовать в форме его пиридазонового таутомера.
Подразумевается, что (а) или (b) или смесь (а) и (b) могут быть получены на стадиях (II)+(III).
В предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b).
1
1
2
3
2
3
2
3
Заместитель R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH предпочтительно выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН.
1
1
2
2
3
В предпочтительном варианте осуществления, R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH представляет собой СНСН.
1
1
2
3
2
3
2
3
2
3
В особенно предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b), и R в соединениях формул IVa и IVb, и аминовое соединение R-NH выбирают из группы, включающей СН, СНСН, и СНОСН, и предпочтительно представляет собой СНСН.
Условия реакций для стадий (II) и (III), которые осуществляют последовательно в реакции в одном сосуде, как определено выше, без выделения полученного промежуточно соединения формулы III, уже были описаны выше.
В предпочтительном варианте осуществления способа В, способ дополнительно включает стадию (I), то есть стадию получения соединения формулы II
путем реакции мукохлористой кислоты (I)
с гидразином или его солью.
Условия реакций для этой стадии реакции (I) уже были описаны выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа В, способ дополнительно включает стадию (IV), то есть стадию превращения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b) в пиридазинаминовое соединение формулы V или его соль, таутомер или N-оксид
путем реакции (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
с водородом в присутствии катализатора гидрирования,
1
где R имеет значение, как определено выше;
и где способ необязательно дополнительно включает стадию (V), то есть стадию превращения пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида в соединение формулы VII или его стереоизомер, соль, таутомер или N-оксид
путем реакции пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
с соединением формулы VI или его стереоизомером, солью, таутомером или N-оксидом
1
где R имеет значение, как определено выше, и
2
3
N
1
где R, R, R, и X имеют значения, как определено выше.
Предпочтительные варианты осуществления и условия реакций для стадий реакций (IV) и (V) уже были описаны выше применительно к способу А.
В дальнейшем, представлены предпочтительные варианты осуществления, относящиеся к способу С согласно изобретению. Подразумевается, что предпочтительные варианты осуществления, указанные выше и те, которые будут проиллюстрированы ниже для способа С согласно изобретению, являются предпочтительными отдельно или в комбинации друг с другом.
Как уже указано выше, настоящее изобретение относится в третьем аспекте к способу С получения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
который включает стадию взаимодействия трихлорпиридазинового соединения формулы III
1
2
с аминосоединением R-NH или его солью,
1
2
3
где R представляет собой СНСН,
и где способ необязательно дополнительно включает стадию получения трихлорпиридазинового соединения формулы III
путем реакции соединения формулы II
3
с POCl.
Реакционная стадия, лежащая в основе способа С, охватывает стадию (III) в представленной выше последовательности реакций, и необязательно дополнительно стадию (II) в качестве отдельной стадии.
1
2
Неожиданно было обнаружено, что могут быть получены чрезвычайно высокие выходы на реакционной стадии (III), если этиламин используют в качестве аминового соединения R-NH. Кроме того, трудоемкая обработка не является необходимой.
Как уже указано выше, подразумевается, что соединение формулы II также может присутствовать в форме его пиридазонового таутомера.
Подразумевается, что (а) или (b) или смесь (а) и (b) могут быть получены на стадии (III).
В предпочтительном варианте осуществления, получают смесь (а) и (b).
Условия реакций для стадий (II) и (III), которые осуществляют раздельно в соответствии со способом С, уже были описаны выше.
В предпочтительном варианте осуществления способа С, способ дополнительно включает стадию (I), то есть стадию получения соединения формулы II
путем реакции мукохлористой кислоты (I)
с гидразином или его солью.
Условия реакций для этой стадии реакции (I) уже были описаны выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа С, способ дополнительно включает стадию (IV), то есть стадию превращения (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b) в пиридазинаминовое соединение формулы V или его соль, таутомер или N-оксид
путем реакции (а) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида, или (b) дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, или (с) смеси (а) и (b)
с водородом в присутствии катализатора гидрирования,
1
где R имеет значение, как определено выше;
и где способ необязательно дополнительно включает стадию (V), то есть стадию превращения пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида в соединение формулы VII или его стереоизомер, соль, таутомер или N-оксид
путем реакции пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
с соединением формулы VI или его стереоизомером, солью, таутомером или N-оксидом
1
где R имеет значение, как определено выше, и
2
3
N
1
где R, R, R, и X имеют значения, как определено выше.
Предпочтительные варианты осуществления и условия реакций для стадий реакций (IV) и (V) уже были описаны выше применительно к способу А.
В дальнейшем, представлены предпочтительные варианты осуществления, относящиеся к способу D согласно изобретению. Подразумевается, что предпочтительные варианты осуществления, указанные выше и те, которые будут проиллюстрированы ниже для способа D согласно изобретению, являются предпочтительными отдельно или в комбинации друг с другом.
Как уже указано выше, настоящее изобретение относится в дальнейшем аспекте к способу D получения соединения формулы VII* или его стереоизомера, соли, таутомера или N-оксида
который включает стадию взаимодействия пиридазинаминового соединения формулы V или его соли, таутомера или N-оксида
с соединением формулы VI* или его стереоизомером, солью, таутомером или N-оксидом
где
1
2
3
R представляет собой СНСН; и где
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой СН, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой CF, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
2
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой СН(СН), R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой CHFCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
3
4
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой 1-CN-cCH, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
2
3
4
3
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R представляет собой 1-С(O)NH-сСН, R представляет собой СН и R представляет собой Н; или
2
4
5
6
3
3
2
2
2
2
2
R представляет собой СН, R представляет собой Н, R и R вместе представляют собой CHCHCFCHCH, и R представляет собой Н;
и где
1
3
X представляют собой уходящую группу, которую предпочтительно выбирают из галогена, N, n-нитрофенокси, и пентафторфенокси, и особенно предпочтительно представляет собой хлор.
Реакционная стадия, лежащая в основе способа D, охватывается стадией (V) вышеописанной последовательности реакций.
В предпочтительном варианте осуществления, способ дополнительно включает стадию (IV) последовательности реакций.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ дополнительно включает стадию (III) и необязательно также стадию (II), где стадии (II) и (III) могут быть осуществлены раздельно путем выделения соединения формулы III, или совместно в реакции в одном сосуде.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, способ дополнительно включает стадию (I).
Дальнейшие подробности для стадий (I), (II), (III), и (IV) уже были описаны выше.
Как уже указано выше, настоящее изобретение относится в другом аспекте к дихлорпиридазинаминовому соединению формулы IVa или его соли, таутомеру или N-оксиду;
1
2
3
где R представляет собой СНСН;
или дихлорпиридазинаминовому соединению формулы IVb или его соли, таутомеру или N-оксиду,
1
2
3
где R представляет собой СНСН.
1
2
3
В дальнейшем аспекте, настоящее изобретение относится к смеси дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида и дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или егосоли, таутомера или N-оксида, как определено выше, то есть где R представляет собой в каждом случае CHCH.
Эти соединения являются ценными исходными веществами для получения 4-этиламинопиридазина, который сам, например, может быть превращен в пестицидно активные 4-пиразол-N-пиридазинамидные соединения формулы VII.
1
2
3
Типично, смесь дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVa или его соли, таутомера или N-оксида и дихлорпиридазинаминового соединения формулы IVb или его соли, таутомера или N-оксида, как определено выше, то есть где R представляет собой в каждом случае СНСН, может быть получена с помощью способов В или С, как описано в настоящей заявке. Смеси могут быть разделены на компоненты (а) дихлорпиридазинаминовое соединение формулы IVa или его соль, таутомер или N-оксид как и (b) дихлорпиридазинаминовое соединение формулы IVb или его соль, таутомер или N-оксид с помощью техник разделения, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например, путем колоночной хроматографии. Тем не менее, разделение двух компонентов не требуется для получения пиридазинаминового соединения формулы V, так как оба компонента является подходящими исходными веществами для реакции дегалогенирования / гидрирования.
В смеси, компоненты (а) дихлорпиридазинаминовое соединение формулы IVa или его соль, таутомер или N-оксид как и (b) дихлорпиридазинаминовое соединение формулы IVb или его соль, таутомер или N-оксид могут присутствовать в любом соотношении, предпочтительно в весовом соотношении в диапазоне от 100:1 до 1:100, предпочтительно 10:1 до 1:10, более предпочтительно 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно 2:1 до 1:2, особенно предпочтительно 1:1.
Примеры
I. Характеристика
Характеризовали с помощью комбинированной высокоэффективной жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС), путем ЯМР или с помощью их точек плавления.
3
4
3
4
ВЭЖХ: Agilent Extend 1,8 мкм С18 4,6×100 мм; подвижная фаза: А: вода + 0,1% HPO; В: ацетонитрил (MeCN) + 0,1% HPO; градиент: 5-95% А в течение 10 минут; 0-10 минут составляет 5:95 А:В затем градиент от 10-10,1 минут до 95:5 А:В поток: 1,2 мл/мин в течение 10 минут при 60°С.
1
Н-ЯМР: Сигналы характеризовали путем химического сдвига (част, на млн) относительно тетраметилсилана, путем их мультиплетности и их интеграла (относительного количества представленных атомов водорода). Следующие сокращения используются для характеристики мультиплетности сигналов: m = мультиплет, q = квартет, t = триплет, d = дублет и s = синглет.
Используемые сокращения представляют собой: ч для часа (ов), мин для минуты (т) и комнатная температура для 20-25°С.
II. Примеры получения
1. Приготовление смеси 3,4-дихлор-5-этиламинопиридазина и 3,5-дихлор-4-этиламинопиридазина с помощью процедуры в одном сосуде, используя в качестве исходного вещества 4,5-дихлор-3-гидроксипиридазин:
2
3
2
2
200 г 4,5-дихлор-3-гидроксипиридазина помещали в реактор 20°С в атмосфере N, и Р добавляли OCl (930 г, 5 эквив) и реакционную смесь нагревали до 100°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение ~1 часа до достижения полного превращения. Избыток POCl удаляли путем перегонки. Реакционную смесь дозировали в 1200 г HO, контролируя температуру при 30°С. Добавляли бутилацетат (1200 г) и двухфазную смесь перемешивали в течение 30 минут при 30°С и затем фазы разделяли. Другую порцию бутилацетата (400 г) использовали для промывки водной фазы. Объединенные органические фазы промывали с помощью 10% HCl и затем HO.
2
К смеси трихлорпиридазина в бутилацетате добавляли раствор этиламина в воде при концентрации 70 мас. % этиламина на основании общего веса раствора (234 г, 3 эквив) при 35°С. Реакцию выдерживали при 45°С в течение 3 часов (или до полного завершения превращения). Фазы разделяли при 40°С и органическую фазу промывали один раз с помощью HO. Объединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью бутилацетата. Бутилацетат из объединенных органических фаз отгоняли (15 мбар, 35°С) для концентрации реакционной смеси. В течение этого способа, продукт осаждался из раствора. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и продукт отфильтровывали. Маточную жидкость затем концентрировали и неочищенный материал перекристаллизовывали из МТВЕ для выделения остатка продукта.
2. Получение 4-этиламинопиридазина:
2
2
600 г (3,09 моль) смеси 3,4-дихлор-5-этиламинопиридазина и 3,5-дихлор-4-этиламинопиридазина растворяли в EtOH (3,5 литра). Добавляли 15 г (0,01 моль) 10% Pd/C и реактор под давлением продували азотом. В реакторе высокого давления повышали давление до 0,2 бар с помощью Н и нагревали до 35°С. Поскольку реакция является экзотермической, то температуру контролировали на уровне 55°С в течение 4 часов. После этого, давление снижали и реактор продували N. Реакционную смесь фильтровали при комнатной температуре для удаления катализатора. Катализатор можно повторно использовать в следующей партии без очистки.
2
3
Во втором реакторе, приготавливали смесь KCO (1 кг) и 1 литр EtOH. Реакционную смесь дозировали в раствор карбоната калия в течение 60 минут и температуру контролировали на уровне 20-25°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов. Соли, полученные в способе, отфильтровывали. Порцию растворителя из реакционной смеси отгоняли и добавляли МТВЕ для выделения в осадок чистого этиламинопиридазина (354 г, чистота 91%, выход 85%).