Влияние генетических факторов на эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori инфекции у детей

ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ H. PYLORI ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

Нижевич А. А.1, Ахмадеева Э. Н.1, Кучина Е. С.1, Сатаев В. У.2, Билалов Ф. С.3

1 Кафедра госпитальной педиатрии

2 Кафедра детской хирургии с курсом ИПО

3 Кафедра лабораторной диагностики ИПО ГБОУ ВПО Башкирский Государственный медицинский университет Министерство здравоохранения России, Уфа.

Александр Нижевич

E-mail: aanj@rambler.ru

РЕЗЮМЕ

Изучена эффективность последовательных схем эрадикационной терапии H. pylori в зависимости от типа метаболизма ИПП у 176 детей подросткового возраста (средний возраст 14,3 года). В I группе (n = 89) при проведении эрадикации H. pylori в качестве ИПП использован омепразол, во II группе (n = 87) — рабепразол. У всех пациентов определялся генотип CYP2C19, контролирующий скорость метаболизма ИПП (быстрые, промежуточные, слабые метаболайзеры). Антихеликобактерная терапия у пациентов с промежуточной и слабой метаболической активностью продемонстрировала высокий уровень эрадикации независимо от вида ИПП (> 80%). Среди быстрых метаболайзеров, получавших омепразол в составе комплекса эрадикационной терапии, уровень эрадикации оказался значительно ниже (63,4%), чем у пациентов, получавших схему лечения с рабепразолом (82,3%) (p = 0,026), что указывает на потенциальное преимущество рабепразола перед ИПП других групп.

Ключевые слова: CYP2C19; Helicobacter pylori; эрадикация; дети; хронический гастродуоденит; рабепразол. SUMMARY

Efficacy of sequential eradication therapy for H. pylori was studied in 176 adolescents (mean age 14.3 years) with different PPI metabolism types. Group I consisted from the patients received omeprazole as PPI in combined treatment with amoxycilline, clarithromycine and tinidazole, Group II — patients treated with rabeprazole in the combination with the same antibacterial drugs. In all the patients, CYP2C19 genotype was identified as a control rate of PPI metabolism (extensive, intermediate and poor metabolizers). Sequential therapy in the children with intermediate and poor metabolic activity demonstrated a high eradication rate irrespective of PPI type (> 80%). In the patients with extensive metabolism taking omeprazole, eradication standard turned out to be lower (63.4%) than in the rabeprazole group (82.3%) (p = 0.026).Results of our survey confirmed a potential advantage of rabeprazole-based treatment compared with omeprazole-con-taining regimen in the sequential treatment of H. pylori infection in childhood. Keywords: CYP2C19; Helicobacter pylori; eradication; children; chronic gastroduodenitis; rabeprazole.

Одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительного тракта у детей является хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori [1; 2]. В соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса Маастрихт-4 [3] в схему антихеликобак-терной терапии в обязательном порядке рекомендуется включение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в качестве базисных средств лечения H. pylori. Эта группа препаратов была признана основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе

в Риме еще в 1988 году [4]. Несмотря на имеющиеся достижения в терапии хеликобактериоза, ряд отечественных и зарубежных исследований указывают на недостаточно высокую эффективность предлагаемых стандартных схем лечения [5-7]. Недостаточная эффективность эрадикационной терапии H. pylori может быть обусловлена различными причинами. Одной из них является растущая резистентность хе-ликобактерий к антибактериальным препаратам «классической» схемы лечения. Наряду с этим важной причиной низкой эффективности антихеликобактерной

m

OJ

терапии в 20% случаев является генетически обусловленная гетерогенность метаболизма ИПП [8]. Не подлежит сомнению, что при поддержании рН желудочного содержимого более 5 в течение курса антибактериальной терапии создаются оптимальные условия для реализации антибактериального эффекта и соответственно обеспечивается более высокий уровень эрадикации, но при недостаточной экспозиции антисекреторного препарата данное условие не выполняется, что снижает эффективность лечения [9].

Цель работы — определение эффективности различных схем эрадикационной терапии H. pylori у детей в зависимости от типа метаболизма ИПП.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было проведено исследование с целью оценки эффективности эрадикации при наличии полиморфных вариантов CYP2C19. В исследование были включены 176 подростков с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с H. pylori (хронический гастрит/гастродуоденит), в возрасте от 13 до 17 лет (средний возраст 14,3 года; 81 мальчик/95 девочек) с подтвержденным диагнозом хронического гастродуоденита, ассоциированного с Helicobacter pylori. Верификация H. pylori инфекции проводилась с использованием гистологического исследования биопсийного материала с последующей окраской по Giemsa [10]. После рандомизации пациенты образовали две группы. В I группе (89 пациентов) была использована схема последовательной (sequential) терапии, включающая: омепразол (в качестве ИПП) — 1 мг/кг/сут + амоксициллин — 50 мг/кг/сут в течение 5 дней начиная с 6-го дня, последовательно: омепра-зол — 1 мг/кг/сут + тинидазол — 50 мг/кг/сут + клари-тромицин — 15 мг/кг/сут в течение 5 дней. Вторая (II) группа (87 пациентов) получала аналогичную схему лечения, но вместо омепразола был использован ИПП рабепразол в дозировке 1 мг/кг/сут. Использование рабепразола было обусловлено особенностями фар-макокинетики препарата, принципиально не зависящей от генетического полиморфизма CYP2C19 [11]. В качестве контроля проведенной эрадикации через 4 недели после завершения курса лечения был использован неинвазивный дыхательный уреазный тест («Хелик-тест», АМА, Санкт-Петербург). Аллели полиморфного локуса CYP2C19 G681A определяли по следующей схеме: полоса длиной в 131 п.н. соответствует аллели CYP2C19*681G, а в 105 п.н. — аллели CYP2C19*681A. Аллели второго полиморфного локуса CYP2C19 G636A определяли по следующей схеме: полоса длиной в 377 п.н. соответствует аллели CYP2C19*636G, а в 255 п.н. — аллели CYP2C19*636A. В обоих полиморфных локусах нуклеотидная замена G на А приводит к появлению «медленного аллеля». Таким образом, выборка больных была разбита на три фенотипические группы: быстрые метаболайзеры (БМ), метаболайзеры с промежуточной активностью (ПМ) и слабые метаболайзеры (СМ) на основе генотипов по локусам CYP2C19 G681A и CYP2C19 G636A.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Величина эрадикации в группе пациентов, получивших омепразол, составила 73,0% (65 пациентов), а в группе, получившей рабепразол, — 83,9% (73 пациента). В первой группе (омепразол) эрадикация у БМ была достигнута у 33 детей (63,4%), в группе ПМ — у 24 (85,7%), в группе СМ — у 8 детей (88,9%). Во второй группе (рабепразол) эрадикация у БМ была достигнута у 42 детей (82,3%), в группе ПМ — у 25 (86,2%), а в группе СМ — у 6 детей (85,7%). В первой группе к БМ принадлежало 33 пациента (58,4%), к ПМ — 28 пациентов (31,4%), а к группе СМ — 9 пациентов (10,1%). Во второй группе к БМ принадлежал 51 пациент (58,6%), к группе ПМ — 29 пациентов (33,4%), а к группе СМ — 7 пациентов (8,0%).

За метаболизм ИПП в организме отвечает ферментная система цитохрома Р450. Изменение ДНК генов, кодирующих синтез ферментов, может изменять их метаболическую активность [12]. ИПП метаболизируются посредством CYP2C19 ^-мефенитоин гидроксилазы). Общеизвестно, что полиморфизм вариантов гена СУР2С19 вызывает колебания активности фермента, что приводит у части пациентов к утрате/снижению способности метаболизировать препараты, в частности ИПП. Всю человеческую популяцию по структуре генотипа можно разделить на:

1. Гомозиготных — обе аллели дикого типа (без мутации), обозначаются wt/wt (СУР2С19*1/*1). Это так называемые быстрые метаболайзеры (БМ). Они составляют 66% европейского населения [13].

2. Гетерозиготных, с одной аллелью мутантного типа, могут быть (СУР2С19*1/*2) и (СУР2С19*1/*3) — промежуточные метаболайзеры (ПМ). Они составляют 25% европейского населения [13].

3. Имеющих две аллели мутантного типа — РМ, ш1/ш2 (СУР2С19*2/*3), ш1/ш1 (СУР2С19*2/*2), ш2 / ш2 (СУР2С19*3/*3) — слабые метаболайзеры (СМ) [14-16]. Эти лица составляют около 10% населения Европы [13].

В отличие от других ИПП метаболизм рабепразола протекает преимущественно неэнзиматически

метаболизируются в печени цитохромом CYP2C19 [18]. Исследованиями последних лет было показано, что рабепразол поддерживает более высокое среднее значение pH желудочного содержимого в сравнении с омепразолом в аналогичной дозировке (3,7 против 2,2, p = 0,0016) [19], демонстрируя, таким образом, значительно более высокую антисекреторную активность. Аналогичные данные были представлены и в отношении сравнения кислотосупрессирующей скорости рабепразола в сравнении с другими «традиционными» ИПП (в частности, с лансопразолом) [20]. Кроме того, исследователи также наглядно продемонстрировали отсутствие влияния изоформ CYP2C19 на антисекреторную активность рабепразола [20]. Ando и соавт. [21] в одном из недавних исследований установили, что по скорости заживления язвенного дефекта в слизистой оболочке желудка 10 мг рабепразола значительно превосходят 20 мг оме-празола (p = 0,0057) при сравнении результатов у БМ в обеих группах. Кроме того было показано, что по скорости заживления язвенного дефекта рабепразол демонстрирует приблизительно идентичные показатели в группах БМ и ПМ независимо от типа метаболизма ИПП, в то время как в группе пациентов, получивших омепразол, скорость заживления среди БМ была вдвое ниже, чем у ПМ. Установлено, что концентрация ИПП первого поколения в крови БМ поддерживается меньший промежуток времени, чем у ПМ и в особенности СМ. Таким образом, замедленный метаболизм ИПП, связанных с активностью CYP2C19 в группе СМ создает условия для полноценной эрадикации Helicobacter pylori [22]. Совершенно очевидно, что рабепразол в силу особенности своего уникального метаболизма демонстрирует идентичные

показатели эрадикации H. pylori независимо от изоформы гена CYP2C19 в отличие от препаратов из числа более ранних поколений ИПП [23]. Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что к подгруппе БМ (wt/wt) принадлежит большая часть наших пациентов (58,5%). Гораздо меньшее число пациентов относятся к ПМ и СМ (wt/ m2-32,4% и m1/m2-9,0% соответственно). Антихеликобактерная терапия у пациентов с промежуточной и слабой метаболитиче-ской активностью продемонстрировала достаточно высокий показатель эрадикации H. pylori при использовании схемы, содержащей омепразол (> 80%). В группе быстрых метаболайзеров, получивших схему лечения, включающую омепразол, уровень эрадикации оказался значительно ниже, чем в аналогичной группе пациентов, получивших аналогичную схему с рабепразолом. Это положение в целом соответствует литературным данным и демонстрирует преимущество рабепразола перед другими ИПП, скорость метаболизма которых обусловлена активностью изоферментов цитохрома Р450 [18].

Представленные выше данные указывают на необходимость определения типа метаболизма ИПП у пациентов с хеликобактерной инфекцией, особенно если планируется эрадикация с применением ИПП первого поколения. Согласно полученным нами данным, схема, в которой омепразол был заменен рабепразолом, продемонстрировала значительно большую эффективность, в том числе и среди БМ, что подтверждает преимущества рабепразола перед ИПП других групп, метаболизиру-ющихся системой монооксигеназ цитохрома Р450.

Б >

ст

So L с

0£

Щ а h ь

II:

та

_ ci Q го

а1

и га

L Б

га

s/ ü ш

J

s h 0 <u с га а ш

I-

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов, A. A. Изучение качества жизни детей — важнейшая задача современной педиатрии / A. A. Баранов, И. Ю. Альбицкий, С. А. Валиуллина, И. В. Винярская // Рос. педиатр. журн. — 2005. —

Т. 5. — С. 30-34.

2. Щербаков, А.П. Ведение хеликобактерной инфекции у детей (научно обоснованные рекомендации ESPGHAN и NASPGHAN

2010 года) / А. П. Щербаков, П. Л. Щербаков // Леч. врач. — 2011. — Т. 6. — С. 46-58.

3. Malfertheiner, P. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud,

C. O'Morain et al. // Gut. — 2012. — Vol. 61. — P. 646-664.

4. Бельмер, С. В. Пять поколений ингибиторов протонного насоса: проблема выбора / С. В. Бельмер // Леч. врач. — 2009. — Т. 7. — С. 14-17.

5. Khurana, R. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children / R. Khurana, L. Fischbach, N. Chiba et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 25, No. 5. — P. 523-535.

6. Корниенко, Е. А. Оптимизация эрадикационной терапии в условиях высокой антибиотикорезистентности Helicobacter pylori / Е. А. Корниенко, Н. И. Паролова, О. Н. Нажиганов и др. // Вопр. детской диетол. — 2006. — № 1. — С. 25-28.

7. Кудрявцева, Л. В. Динамика резистентности штаммов HP к амок-сициклину, кларитромицину и метронидазолу в России в 19962001 гг. / Л. В. Кудрявцева // Педиатрия. — 2002. — № 2. — С. 63-64.

8. Treiber, G. G. Negative CagA status is a risk factor for Helicobacter pylori eradication failure / G. G. Treiber, P. Malfertheiner // Gut. — 2000. — Vol. 47 (suppl. 1). — A27.

9. Исаков, В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии / В. А. Исаков. — М.: Академкнига, 2001.

10. Nijevitch, A. A. Helicobacter pylori and gastrointestinal symptoms in school children in Russia / A. A. Nijevitch, P. L. Shcherbakov // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 19, No. 5. — P. 490-496.

11. Ishizaki, T. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabeprazole / T. Ishizaki, Y. Horai // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13, No. 3. — P. 27-36.

12. Yashida, S. Comparison of the kinetic disposition and metabolism of E3810, a new proton pump inhibitor, and omeprazole in relation to S-mephetoin-4'-hydroxylation status / S. Yashida, Y. Horai, Y. Tomono et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol. 58. — P. 143-154.

13. Furuta, T. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies / T. Furuta, N. Shirai, M. Sugimoto et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. — 2005. — Vol. 20. — P. 153-167.

14. Маев, И. В. Полиморфизм гена цитохрома Р450 2С19 и лечение инфекции Helicobacter pylori / И. В. Маев, Т. С. Оганесян, К. Т. Мо-мыналиев, Ю. А. Кучерявый, П. А. Белый // Эксперим. и клин. га-

строэнтерол. — 2008. — Т. 3. — С. 78-85.

15. De Morais, S. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans / S. De Morais, G. Wilkinson, J. Blaisdell et al. // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 15419-15422.

16. Nakamoto, K. Genotyping and haplotyping of CYP2C19 functional alleles on thin-film biosensor chips / K. Nakamoto, J. Kidd, D. Jenison et al. // Pharmacogenet. Genom. — 2007. — Vol. 17. — P. 103-114.

17. Хавкин, А. И. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии / А. И. Хавкин, Н. С. Рачкова, Н. С. Жихарева, З. К. Ханакаева // РМЖ. — 2003. — Т. 11, № 3. — С. 134-138.

LH

eg

18. Pace, F. A review of rabeprazole in the treatment of the acid-related diseases / F. Pace, S. Palotta, S. Casalini, G. Porro // Ther. Clin. Risk Management. — 2007. — Vol. 3. — P. 363-379.

19. Bruley des Varannes, S. Effect of low-dose rabeprazole and omeprazole on gastric acidity: results of a double blind, randomized, placebo-controlled, three-way crossover study in healthy subjects / S. Bruley des Varannes, H. Gharib, V. Bicheler et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — P. 899-907.

20. Adachi, K. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole / K. Adachi, T. Katsube, A. Kawamura et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 1259-1266.

21. Ando, T. A comparative study on endoscopic ulcer healing of omeprazole versus rabeprazole with respect to CYP2C19 genotypic differences / T. Ando, H. Kato, N. Sugimoto et al. // Dig. Dis. Sci. — 2005. — Vol. 50. — P. 1625-1631.

22. Sim, S. Common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants / S. Sim, C. Risinger, M. — L. Dahl et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2006; 79. — P. 103-113.

23. Kawabata, H. Effect of different proton pump inhibitors, differences in CYP2C19 genotype and antibiotic resistance on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by a 1-week regimen of proton pump inhibitor, amoxicillin and clarithromycin / H. Kawabata, Y. Habu, H. Tomioka et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. — P. 254-264.

Коллектив авторов выражает благодарность Humphrey O'Connor за идею проведения данного исследования.