Стереотаксическая радиохирургия метастазов колоректального рака в печень. Современные тенденции развития методики

Раздел - обзоры

Стереотаксическая радиохирургия метастазов колоректального рака в печень. Современные тенденции развития методики

Салим Н., Столбовой А.В., Шонус Д.Х. АО "Европейский Медицинский Центр" 129090, Москва, ул. Щепкина, д. 35

Сведения об авторах:

Салим Нидаль - Руководитель Центра лучевой терапии АО «Европейский Медицинский Центр», главный консультант по лучевой терапии и онкологии, главный внештатный специалист по радиотерапии города Москвы.

Столбовой Александр Викторович - д.м.н., врач-радиолог Центра лучевой терапии АО «Европейский Медицинский Центр».

Шонус Дарья Харлампиевна - к.м.н., врач-радиолог Центра лучевой терапии АО «Европейский Медицинский Центр».

Контакты: Шонус Дарья Харлампиевна, тел.: 8(926)304-46-01 (shonus-daria@mail.ru) Аннотация

Появление совершенных компьютерных методов планирования облучения, использование многолепесткового коллиматора в современных облучателях для формирования пучков излучения, развитие усовершенствованных методов точного и стабильного позиционирования больного улучшило возможности прецизионного подведения высокой дозы ионизирующего излучения к мишени. Это изменило роль радиотерапии в лечении метастатического поражения печени. Литературные данные свидетельствуют о возможности достижения 95%-го локального контроля над ним через год после проведения стереотаксической лучевой терапии, 92 %-го - через два года (и 100 %-го для опухолей менее 3 см); при этом развитие лучевых повреждений третьей и выше степеней тяжести наблюдается всего в 1 % случаев.

В отделении радиотерапии Европейского медицинского центра для лечения пациентов с метастатическим поражением печени активно применяется методика локальной стереотаксической лучевой терапии (SBRT). Она позволяет создать локально в метастатическом опухолевом узле высокую дозу ионизирующего излучения и вызвать разрушение опухоли без существенного влияния на здоровую часть печени. Это перспективное направление в лечении метастатического рака печени значительно

расширило возможности комбинированной терапии. В статье приведен обзор литературы по лечению метастатического поражения печени при раке ободочной, сигмовидной и прямой кишки.

Ключевые слова: метастатическое поражение печени, стереотаксическая лучевая терапия метастазов

Stereotactic radiosurgery of metastases of colorectal cancer in the liver. Modern trends in the development of methodology

Salim N., Stolbovoy A.V., Shonus D.H. European Medical Center. Schepkina street, 35, Moscow, 129090

Authors

Salim Nidal - The Head of Radiation Therapy Center of "European Medical Center", radiation oncology consultant, chief regional radiation oncology officer of Moscow. Stolbovoy Aleksandr - MD, radiation oncologist of Radiotherapy department of "European Medical Center".

Shonus Daria - PhD, radiation oncologist of Radiotherapy department of "European Medical Center".

Contacts: Shonus Daria, tel.: 8(926)304-46-01 (shonus-daria@mail.ru) Summary

The appearance of perfect computer methods for irradiation planning, the use of a multileaf collimator for the formation of radiation beams, improved methods of patient's accurate and stable positioning improved the possibility of precise supply of a high dose of ionizing radiation to the target. These approaches changed the role of radiotherapy in treatment of metastases in liver. Literary data indicate the possibility of achieving 95% of local control one year after stereotactic radiotherapy, 92% in two years (and 100% for tumors less than 3 cm) with the development of radiation injuries of the third and higher degrees only in 1% of cases.

The Radiotherapy Department of the European Medical Center actively uses the technique of local stereotactic radiation therapy (SBRT) for the treatment of patients with metastatic liver disease. It allows to create a high dose of ionizing radiation locally in a metastatic tumor node and to cause tumor destruction without significant effect on the healthy part of the liver. This promising direction in metastatic liver cancer treatment significantly

increased the possibilities of combination therapy. The article provides a review of literature on the treatment of metastatic liver damage in colorectal cancer, sigmoid and rectum cancer. Key words: metastatic liver damage, stereotaxic radiation therapy of metastases

Введение

Примерно у 25% пациентов первичный диагноз колоректального рака устанавливается уже на IV стадии заболевания. У 1/3 больных сохраняется высокая вероятность рецидива или прогрессирования заболевания после лечения [1]. В 50% случаев даже после радикально проведенного хирургического лечения выявляются метастазы в печень [5]. Без специального лечения продолжительность жизни таких больных составляет приблизительно 1 год.

В настоящее время при успешном локо-регионарном лечении существует тенденция к рассмотрению изолированных метастазов в печень как отдельного заболевания. Эта тенденция поддерживает рост интереса к хирургическому удалению одного или нескольких метастазов и первичной опухоли [3]. Сегодня для лечения метастазов в печени выполняются циторедуктивные операции различного объема [4]. Однако, хирургическое лечение возможно только в 20-30% случаев [22]. Когда циторедуктивную операцию выполнить невозможно, необходимо перейти к химиотерапии (системной или регионарной) или воздействовать на метастазы локально другим способом. Для этого используют радиочастотную термоаблацию, химиоэмболизацию, радиоэмболизацию, криодеструкцию, введение этанола, микроволновую коагуляцию, лазерную термодеструкцию, электролиз метастазов. Однако, при наличии противопоказаний к применению вышеописанных методик, помочь может только стереотаксическая лучевая терапия [18].

Применение дистанционной лучевой терапии при лечении метастазов колоректального рака в печень

Многие годы радиотерапия считалась малоэффективной и небезопасной методикой для лечения метастатического поражения печени, так как печень один из наиболее радиочувствительных органов с крайне низкой переносимостью облучения [24]. Но, несмотря на это, для облегчения таких симптомов, как чувство дискомфорта, боль, повышенное потоотделение по ночам, тошнота, применялось паллиативное тотальное облучение печени [8, 9]. Облучение всего объема печени в низкой дозе может помочь пациентам с клинически проявляющимися печеночными метастазами, и этот эффект может быть достигнут быстро и с небольшими побочными явлениями. Однако при радиальном лечении метастазов в печень облучение большими дозами практически не

3

используется как самостоятельный метод из-за возможного развития постлучевых осложнений при облучении всего органа [10]. Превышение толерантности его ткани ведет к развитию радиационно-индуцированной болезни печени (RILD). Синдром радиационно-индуцированной болезни печени был впервые описан в 1966 г. и представляет собой быстрое увеличение веса, безжелтушный асцит, гепатомегалию, увеличение объема живота и относительно высокие показатели щелочной фосфатазы [26]. Патофизиологические основы этого заключаются в веноокклюзионной болезни, вызываемой тромбозом центральных синусов в дольках, а также обструкцией сублобулярных вен. Оба процесса вызываются разрастанием волокон внутрипросветного ретикулина и коллагена, что заметно при выполнении электронной микроскопии [20].

Толерантность печени хорошо изучена при классическом фракционировании. В мета-анализе литературных данных Emami с соавторами сообщают о 5 %-ом риске развития повреждения печени в течение 5 лет для СОД 30 Гр на всю печень при режиме фракционирования по 2 Гр один раз в день [27].

Используя режим гиперфракционирования с РОД 1,5 Гр дважды в день, Russell с соавторами [13] показали различия риска развития лучевых повреждений у пациентов, получивших разные дозы (27, 30 и 33 Гр) на всю печень. Не было лучевых повреждений печени у пациентов, получивших 27 или 30 Гр, однако количество случаев лучевых гепатитов третьей и выше степени среди получивших дозу 33 Гр составило 10 % в течение 6 месяцев.

Появление новых технологий подведения дозы ионизирующего излучения, использование современных систем планирования, возможность верификации дистанционной лучевой терапии, иммобилизации пациентов, в настоящее время обеспечило возможность максимально точно и избирательно направить высокие дозы излучения на метастазы при их ограниченном количестве, снизив при этом лучевую нагрузку на здоровые ткани [2].

Использование стереотаксической радиотерапии при лечении метастазов колорекатального рака в печень

Классически дистанционная лучевая терапия проводится большим количеством малых доз на протяжении довольно длительного времени. Вариант высокоточной лучевой терапии, при которой большая лечебная доза подводится за одну фракцию, называется стереотаксической радиохирургией. В случае экстракраниального использования данный вид лучевой терапии называется SBRT (stereotactic body radiation therapy, стереотаксическая лучевая терапия тела). В соответствии с определением ASTRO, SBRT предполагает подведение больших доз ионизирующего излучения с высокой

4

конформностью и резким градиентом дозы в окружающих нормальных тканях за небольшое число фракций (от 2 до 6) к опухолям, располагающимся за пределами головного мозга [25].

Развитие стереотаксической радиохирургии метастазов в печень началось еще в 1990-х годах, когда в литературе появились первые сообщения о результатах проведения локального высокоточного подведения больших доз к единичным (до 3 очагов) метастазам в печень [21]. В настоящее время накопленные знания по стереотаксической радиотерапии позволили включить данную методику в национальное руководство по лечению рака (NCCN) [23].

Самые ранние исследования относятся к 1994-1995 гг. [21]. Blomgren с соавторами сообщают о первых результатах проведения SBRT при 42 экстракраниальных опухолях у 31 пациента. У 23 из них была проведена радиотерапия по поводу метастазов в печени (14 пациентов) или гепатоцеллюлярной карциномы (9 пациентов). Большинство больных имели одиночные опухоли в печени, легких и забрюшинном пространстве. Объемы субклинического распространения опухоли (CTV - clinical target volume) варьировали от 2

3 3

до 622 см (со средним значением 78 см ), а разовые очаговые дозы (РОД) находились в диапазоне от 7,7 до 30 Гр за фракцию (со средним значением в 14,2 Гр). Вся лечебная доза подводилась за 1-4 фракции. Локальный контроль был достигнут в 80% случаев (срок наблюдения составил от 1,5 до 38 месяцев). В 50 % случаев был достигнут регресс новообразования [7]. Медиана периода наблюдения за пациентами составила 10 месяцев для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и 9 месяцев для пациентов с метастатическим поражением печени.

В 1998 г. Blomgren с соавторами применили стереотаксическую лучевую терапию при первичных злокачественных и метастатических опухолях печени с СОД от 15 до 45 Гр, подведенной за 1-5 фракций. В наблюдении было 50 пациентов с 75 опухолями. Объемы мишени варьировали от 2 до 732 см . При последующем наблюдении (медиана 12 месяцев), примерно в 30 % случаев была достигнута стабилизация процесса, около 40 % новообразований уменьшились в размерах и 32 % полностью регрессировали. В 5,3 % случаев были отмечены локальные рецидивы [6]. Средняя продолжительность жизни пациентов составила только 13,4 месяца.

В исследовании Gunven с соавторами (2003) [15] представлены результаты лечения пациентов только с рецидивами злокачественных новообразований в печени после резекции органа. Пациентам была проведена стереотаксическая радиохирургия с разовыми дозами 20 Гр за 2 фракции или 15 Гр за 3 фракции. При сроке наблюдения от 13 до 101 месяца локальный контроль достигнут во всех случаях, а полная регрессия

5

метастазов в двух случаях. В одном случае произошло местное прогрессирование заболевания. Двое пациентов впоследствии умерли от генерализации злокачественного процесса, а один пациент на момент окончания исследования пребывал в ремиссии 101 месяц после проведения стереотаксической радиохирургии.

Dawson с соавторами [11] провели SBRT 43 пациентам с новообразованиями печени, среди которых было 16 пациентов с метастазами в печень и 27 пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой. Авторы использовали трёхмерную конформную лучевую терапию в средней суммарной дозе 58,5 Гр (от 28,5 до 90 Гр) по 1,5 Гр за фракцию дважды в день. У одного пациента отмечена RILD (Radiation-induced liver disease) III степени. Смертельных исходов от проведенного лечения не было. Позднее эта же группа исследователей [12] смоделировала возможность развития осложнений со стороны нормальных тканей для развития RILD в течение 4 месяцев после проведения конформной лучевой терапии по поводу метастатического поражения печени или внутрипеченочных гепатобиллиарных опухолей. Выявлено значительное влияние величины объема и РОД на развитие RILD. Развитие RILD было также связано с наличием первичных заболеваний печени, использованием бромдеоксиуридина в качестве одновременной местной химиотерапии, и чаще наблюдалось у мужчин. Развитие RILD при подведении к печени средней СОД менее 31 Гр не было отмечено.

Herfarth с соавторами [16] изучали эффективность применения SBRT за одну фракцию у 37 пациентов с 60 очагами в печени. СОД составила 26 Гр, а размер опухолей варьировал в широком диапазоне от 1 до 132 см . Применение в этом исследовании SBRT не привело к развитию значительных побочных эффектов. В 11 случаях было отмечено периодическое снижение аппетита или умеренная тошнота через 1 -3 недели после лечения. Развитие RILD не было отмечено ни в одном случае. В результате SBRT в течение в среднем 5,7 месяцев для 98 % новообразований наблюдался положительный эффект лечения. По данным компьютерной томографии, проведенной через 1,5 месяца, было выявлено 22 случая стабилизации процесса, 28 случаев частичного ответа и 4 случая полного ответа. Локальный контроль составил 81 % в течение 18 месяцев по окончании лечения.

Wulf с соавторами [31] в Вюрцбургском университете провели SBRT 5 пациентам с первичным раком печени и 39 больным с 51 печеночным метастазом. Двадцать восемь опухолей были отнесены в так называемую группу низкой дозы — 3 фракции по 10 Гр (27 пациентов) или 4 сеанса по 7 Гр (1 больной). Кроме того, существовала так называемая группа высокой дозы, где SBRT проводилась разовыми дозами 12 - 12,5 Гр за 3 фракции (19 больных) или 26 Гр за одну фракцию (9 пациентов). Медиана наблюдения составила

6

15 месяцев (от 2 до 48 месяцев) для первичного рака печени и 15 месяцев (от 2 до 85 месяцев) у пациентов с её метастатическим поражением. Во всех случаях первичного злокачественного заболевания печени был достигнут положительный эффект, включая истинную стабилизацию. Было отмечено 9 случаев местного рецидивирования в сроки от 3 до 19 месяцев. Наблюдалась разграничивающая значительная корреляция между суммарной дозой излучения и показателями локального контроля (р = 0,077) на уровне 86 % и 58 % через 12 и 24 месяца в группе низкой дозы против 100 % и 82 % в группе высокой дозы соответственно. Не было выявлено ни одного случая развития лучевых повреждений III или выше степеней по критериям RTOG-EORTC (Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer). В многовариантном анализе противопоставление высокой дозы малой было единственным значимым фактором прогнозирования показателей локального контроля (р = 0,0089). Общая выживаемость через один и два года среди всех пациентов составила 72% и 32% соответственно. Авторы пришли к выводу, что SBRT первичных злокачественных заболеваний и метастатических опухолей печени является эффективным местным методом лечения без значительных осложнений для пациентов, которым было отказано в оперативном вмешательстве.

В исследовании Hoyer и соавторов [ 17] приводятся результаты применения SBRT в лечении метастазов колоректального рака. 64 пациента с суммарным числом 141 метастаз колоректального рака в печени (44 больных) или легких (20 больных) были подвергнуты SBRT 3 фракциями по 15 Гр в течение от 5 до 8 дней. Медиана наблюдения составила 4,3 года, а после двух лет показатели локального контроля были 86 %. Лучевая токсичность в большинстве случаев была умеренной, однако было зафиксировано 3 случая серьезных неблагоприятных событий и 1 смертельный случай. Исследователи сделали вывод, что SBRT неоперабельных метастазов колоректального рака не уступает другим методами локальной аблации метастазов.

Несколько позднее Schefter с соавторами [29] сообщили предварительные результаты многоцентрового исследования I фазы применения SBRT у больных с метастазами в печень. Пациенты имели от 1 до 3 метастазов с максимальным диаметром менее 6 см и адекватную функцию печени. Часть пациентов была подвергнута SBRT в суммарной дозе 36 Гр за 3 фракции. Другая часть больных получила более высокие дозы радиации вплоть до 60 Гр за 3 фракции. По меньшей мерее 700 мл здоровой ткани печени должно было получить суммарную дозу менее 15 Гр. Дозолимитирующей токсичностью были избраны проявления острых лучевых повреждений печени или кишечника III степени или любые проявления острых лучевых повреждений IV степени. Ни у одного

7

пациента не было выявлено дозолимитирующих лучевых повреждений, благодаря чему доза радиации была поднята до 60 Гр за 3 фракции. двенадцать из 18-ти пациентов были живы на момент проведения анализа исследователями с медианой в 7,1 месяц после включения их в протокол.

Исследование было продолжено, и в 2006 г. Kavanagh с соавторами [19] сообщили о результатах анализа I/II фаз проспективного исследования применения SBRT для лечения метастатических поражений печени. В данном случае в исследование включались пациенты не более чем с 3 опухолями с максимальным диаметром менее 6 см. Суммарная очаговая доза составила 60 Гр за 3 фракции в течение от 3 до 14 дней. В 2006 г. были опубликованы промежуточные результаты применения SBRT у 36 пациентов, из них 18 — из первой фазы и 18 — из второй фазы. Среди 21 пациента с периодом наблюдения от 6 до 29 месяцев был отмечен всего лишь один случай развития лучевых повреждений третьей степени RTOG в подкожных тканях. Ни одного случая лучевой токсичности четвертой степени не было зафиксировано. Исследователи отметили, что для 28 очагов на протяжении 18 месяцев положительный эффект, включая истинную стабилизацию, составил 93 %.

Rusthoven с соавторами [28] опубликовали результаты многоцентрового (7 лечебных учреждений) исследования I/II фазы применения SBRT у больных с метастатическими поражениями печени. В исследование были включены больные с 1-3 метастазами максимальным размером отдельных узлов менее 6 см. Учитывался исходный уровень билирубина, альбумина, протромбиновое время, активность печеночных ферментов. Не разрешалось 14 дней проводить химиотерапию до и после SBRT. Для 49 метастатических очагов показатели локального контроля составили 95 % (через год после SBRT) и 92 % (через два года после SBRT). У 2 % больных были выявлены лучевые повреждения третьей и выше степени с медианой в 7,5 месяцев после стереотаксической радиохирургии. Двухлетний показатель положительного локального эффекта для метастазов диаметром до 3,0 см составил 100%. Это наивысшее значение из опубликованных показателей положительного эффекта, однако двухлетняя выживаемость составила 30 %. Авторы делают вывод, что метод стереотаксической радиохирургии с суммарной дозой в 60 Гр за 3 фракции является безопасным и эффективным для лечения пациентов с количеством печеночных метастазов от 1 до 3.

Van der Pool с соавторами [30] представили исследование, в котором 20 пациентам с метастатическим поражением печени была проведена SBRT в дозах от 30 до 37,5 Гр за 3 фракции. Был получен 100 %-ый положительный локальный эффект через год после проведения лечения. Через два года этот показатель снизился до 74 %, при этом средняя

8

выживаемость составила 34 месяца. Среди лучевых повреждений обращают на себя внимание случай перелома ребра и 2 случая повышения концентрации печеночных ферментов III степени как отдаленные последствия лучевой терапии.

Также в 2010 г. были опубликованы результаты проспективного исследования Goodman с коллегами [14], в котором 26 пациентам со злокачественными опухолями печени (из них 19 - с метастатическим поражением) была проведена SBRT одной фракцией величиной 18-30 Гр. Показатели локального эффекта через 12 месяцев составили 77 %; двухлетняя выживаемость для пациентов с метастатическим поражением была 49 %. Заключение

Стереотаксическая радиохирургия на сегодняшний день зарекомендовала себя как безопасный, не инвазивный и достаточно эффективный метод лечения для неоперабельных метастазов колоректального (и не только) рака в печень. Мы считаем безопасным использование радиохирургии даже при пяти одновременных метастазах колоректального рака в печень. Решающим фактором в вопросе объема облучения остается остаточный объем здоровой ткани печени — не менее 700 см3. Обычно используемый в большинстве учреждений, в том числе и в «Европейском Медицинском Центре», режим фракционирования — 5 фракций по 10 Гр ежедневно или 3 фракции по 20 Гр через день. Для облучения, как правило, применяются технологии IGRT (Image Guided Radiotherapy) и VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy).

Список литературы

1. Бутенко А.В., Ахметшина В.М. Локорегионарные рецидивы рака ободочной кишки: проблема, механизмы и лечение. Практическая медицина. 2013. Т. 2. № 67. С. 101-105.

2. Воробьев Н.А., Андреев Г.И., Калесник А.М. и др. Ранние результаты применения стереотаксической лучевой терапии у пациентов с метастатическим поражением печени. Российский онкологический журнал. 2014. N. № 4. С.22-23.

3. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Мамонтов К.Г. и др. Непосредственные результаты резекций печени по поводу метастазов колоректального рака. Онкологическая колопроктология. 2014. № 1. С.14-20.

4. Abdalla E.K., Vauthey J.N., Ellis L.M., et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2004. V. 239. N. 6. P. 818-825. Adam R., Delvart V., Pascal G., et al.

Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy:a model to predict long-term survival. Ann Surg. 2004. V. 240. N. 4. P. 644-657.

5. Blomgren H., Lax I., Goranson H., et al. Radiosurgery for tumors in the body: clinical experience using a new method. J Radiosurg. 1998. V. 1. P. 63-74.

6. Blomgren H., Lax I., NaeslundI., Svanstroem R Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty one patients. Acta Oncol. 1995. V. 33. P. 861-870.

7. Borgelt B.B., Gelber R., Brady L.W., et al. The palliation of hepatic metastases: Results of the Radiation Therapy Oncology Group pilot study. Int J Radiat Oncol Bio Phys. 1981. V. 7. N. 5. P. 587-591.

8. Bydder S., Spry N.A., Christie D.R., et al. A prospective trial of short-fractionation radiotherapy for the palliation of liver metastases. Austral Radiol. 2003. V. 47. P. 284-288.

9. Cheng J.C., Wu J.K., Huang C.M., et al. Radiation-induced liver disease after threedimensional conformal radiotherapy for patients with hepatocellular carcinoma: dosimetric analysis and implication. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. V. 54. N.1. P. 156-162.

10. Dawson L.A., McGinn C.J., Normolle D., et al. Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol. 2000. V. 18. N. 11. P. 2210-2218.

11. Dawson L.A., Normolle D., Balter J.M., et al. Analysis of radiationinduced liver disease using the Lyman NTCP model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. V. 53. N. 4. P. 810-821.

12. Emami B., Lyman J., Brown A., et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991. V. 21. N. 1. P. 109-122.

13. Goodman K.A., Wiegner E.A., Maturen K.E., et al. Dose-escalation study of single-fraction stereotactic body radiotherapy for liver malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 78. N. 2. P. 486-493.

14. Gunven P., Blomgren H., Lax I. Radiosurgery for recurring liver metastases after hepatectomy. Hepatogastroenterology. 2003. V. 50. N. 53. P. 1201-1204.

15. Herfarth K.K., Debus J., Lohr F., et al. Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2001. V. 19. N. 1. P. 164-170.

16. Hoyer M., RoedH., Hansen A.T., et al. Phase II study on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases. Acta Oncol. 2006. V. 45. N. 7. P. 823-830.

17. Hoyer M., Swaminath A., Bydder S., et al. Radiotherapy for liver metastases: a review of evidence. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. V. 82. N. 3. P. 1047-1057.

18. Kavanagh B.D., Schefter T.E., Cardenes H.R., et al. Interim analysis of a prospective phase I/II trial of SBRT for liver metastases. Acta Oncol. 2006. V. 45. N. 7. P. 848-855.

10

19. Lawrence T.S., Robertson J.M., Anscher M.S., et al. Hepatic toxicity resulting from cancer treatment. Int J Radiot Oncol Biol Phys. 1995. V. 31. N. 5. P. 1237-1248.

20. Lax I., Blomgren H., NàslundI., Svanstrom R. Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen. Methodological aspects. Acta Oncol. 1994. V. 33. N. 6. P. 677-683.

21. Lo CM, Fan ST, Liu CL, et al. The role and limitation of living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl. 2004. V. 10. N. 3. P. 440-447.

22. NCCN Guidelines Version 1.2016 Hepatocellular Carcinoma. 2016. Accessed: June 19, 2016:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.

23. Pan C.C., Kavanagh B.D., Dawson L.A., et al. Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 76. (3 Suppl). S94-100.

24. Potters L., Kavanagh B., Galvin J.M. et al. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) and American College of Radiology (ACR) practice guideline for the performance of stereotactic body radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 76. N. 2. P. 326-332.

25. Reed G.B., Cox A.J. The human liver after radiation injury: a form of veno-occlusive disease. Amer J Pathol. 1966. V. 48. N. 4. P. 597-611.

26. Russell A.H., Clyde C., Wasserman T.H., et al. Accelerated hyperfractionated hepatic irradiation in the management of patients with liver metastases: results of the RTOG dose escalating protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993. V. 27. N. 1. P. 117-123.

27. Rusthoven K.E., Kavanagh B.D., Cardenes H., et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol. 2009. V. 27. N. 10. P. 1572-1578.

28. Schefter T.E., Kavanagh B.D., Timmerman R.D., et al. A phase I trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 62. P. N. 5. P. 1371-1378.

29. van der Pool A.E., Mendez Romero A., Wunderink W., et al. Stereotactic body radiation therapy for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2010. V. 97. N. 3. P. 377-382. Wulf J., Guckenberger M., Haedinger U., et al. Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. Acta Oncol. 2006. V. 45. N. 7. P. 838-847.