Влияние аминокислотных композиций на фонд свободных аминокислот печени при хронической алкогольной интоксикации

Проблемы здоровья и экологии

95

биозной инвазии наиболее важными и информативными были биологические факторы, а также жилищно-бытовые, гигиенические факторы.

Наибольший риск к возникновению энтероби-озной инвазии, характеризующейся высокой интенсивностью, имеют дети 5 лет, мальчики.

Полученные данные позволяют наметить пути повышения эффективности противоэнтеро-биозных мероприятий в направлениях улучшения благоустройства жилищного фонда, просветительной и воспитательной работы с родителями детей, их информировании о наиболее значимых факторах риска энтеробиоза в семье, пропаганды длительного грудного вскармливания детей, а также обследования на энтеробиоз детей после их выездов на отдых и оздоровление.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Маркин, А. В. Количественная оценка факторов риска при гельминтозах / А. В. Маркин // Мед. паразитол. и паразитар. бол. — 1992. — № 5-6. — С. 16-19.

2. Маркин, А. В. Изучение факторов риска при энтеробиозе у школьников и разработка прогностической таблицы для первичного скрининга / А. В. Маркин, Т. В. Терехова, Е. П. Хро-менкова // Гигиена и санитария. — 1996. — № 2. — С. 22-25.

3. Устройство для обследования на энтеробиоз: пат. 1655 Респ. Беларусь, МПК А61В 10/00 / Е. М. Бутенкова, Н. Н. Ост-рейко; заявитель Гомельский гос. мед. ун-т. — заявл. 21.04.04. — № u 20040188; опубл. 30.12.04 // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр штэлектуал. уласнасцт - 2004. - № 4. - С. 224.

4. Способ определения интенсивности инвазии при энтеробиозе: пат. 3324 Респ. Беларусь, МПК А 61К 31/00 / Н. Н. Ост-рейко; заявитель Гомельский гос. мед. ун-т. — заявл. 01.11.95. — № а 950905; опубл. 30.06.97 // Афщыйны бюл. / Нац. цэнтр штэлектуал. уласнасцт — 1997. — № 2. — С. 25.

5. Гублер, Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л.: Медицина, 1978. — 296 с.

6. Скрипова, Л. В. К вопросу о повышении эффективности профилактических мероприятий при описторхозе в Беларуси / Л. В. Скрипова, Т. В. Безнос // Тканевые гельминтозы: диагностика, патогенез, клиника, лечение и эпидемиология: тр. науч.-практ. конф., Витебск, 2000 г. / М-во здра-воохр. РБ, Мед.-биол. отделение НАН Беларуси, Витебский гос. мед. ун-т; под ред. О.-Я. Л. Бекиша [и др.].—Витебск: ВГМУ, 2000.—С. 66-б7.

Поступила 07.08.2009

УДК 547.262.099:612.398.192:612.17

ВЛИЯНИЕ АМИНОКИСЛОТНЫХ КОМПОЗИЦИЙ НА ФОНД СВОБОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

Ю. Е. Разводовский, В. Ю. Смирнов, Е. М. Дорошенко Гродненский государственный медицинский университет

Исследовано влияние двух аминокислотных композиций, одна из которых состоит из АРУЦ и таурина, а другая — из АРУЦ, таурина и триптофана на пул свободных аминокислот печени крыс при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). Установлено, что ХАИ вызывает увеличение уровней глутамата, аспарагина, глицина, |3-аланина, тирозина, а также снижение концентрации аланина. Введение композиции АРУЦ, таурина и триптофана на фоне хронической алкогольной интоксикации способно оказывать нормализующий эффект в отношении ряда показателей аминокислотного фонда печени, в том числе на уровни ароматических аминокислот, глутамата и аланина.

Ключевые слова: аминокислоты, таурин, триптофан, АРУЦ, хроническая алкогольная интоксикация, печень.

EFFECT OF AMINO ACIDS COMPOSITIONS ON THE LEVEL OF FREE AMINO ACIDS OF THE LIVER UNDER CHRONIC ALCOHOL INTOXICATION

Y. E. Razvodovsky, V. Y. Smirnov, E. M. Doroshenko Grodno State Medical University

In present study we investigated effect of amino acids composition of BCAA, taurine and BCAA, taurine and tryptophan on the liver amino acids pool of rats under chronic alcohol intoxication. Chronic ethanol intoxication led to increase levels of glutamate, asparagines, glycine, P-alanine, thirozine, and decrease level of alanine in the liver of rats. Administration of composition of BCAA, taurine and tryptophan was found to normalize the levels of aromatic amino acids, glutamate and alanine.

Key words: amino acids, taurine, tryptophan, BCAA, chronic alcohol intoxication, liver.

Введение

Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается выраженными метаболическими нарушениями, которые становятся причиной поражения практически всех органов и систем [7, 8, 14]. Основными органами-мишениями токсических эффектов алкоголя являются печень, поджелудочная железа, сердце, головной мозг [2, 8, 15]. Поражение печени различной степени выраженности наблюдается практически у всех лиц, злоупотребляющих алкоголем

[5, 6, 19]. Несмотря на интенсивное изучение патогенетических аспектов алкоголизма, до настоящего времени не разработан комплексный терапевтический подход, учитывающий особенности сопутствующего хронической алкогольной интоксикации поражения печени.

Большинство аминокислот при введении их в организм в более высоких дозах, чем они поступают с пищей вызывают специфические фармакологические эффекты [1, 9]. Поскольку аминокислоты являются биологически активными

Яроблемы здоровья и экологии

соединениями природного происхождения, то созданные на их основе препараты выгодно отличаются отсутствием побочных эффектов.

Конечный продукт превращений серосодержащих аминокислот таурин является высокоактивным природным соединением, обладающим антиоксидантными, мембраностабилизирующими и адаптогенными свойствами [8]. Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последние годы, позволяют рассматривать это соединение как эффективное средство метаболической коррекции широкого спектра патологических состояний [13]. В частности, в экспериментальной модели алкоголизма по Majchrowicz было показано, что внутрижелудочное введение таурина предотвращает развитие аминокислотного дисбаланса в плазме крови и печени [4, 14]. Комплексное клинико-биохимическое исследование больных алкогольной зависимостью, поступивших в клинику в состоянии алкогольного абстинентного синдрома, показало, что у пациентов, получавших дополнительно к стандартной терапии таурин, уже к 7 суткам достоверно снижалась активность АЛТ и ГГТП, а также концентрация общего билирубина в плазме крови. В то же время в контрольной группе активность ферментов снизилась только к 14 суткам лечения, а содержание общего билирубина к этому сроку оставалось повышенным [10].

Незаменимая аминокислота L-триптофан является предшественником ряда биологически активных соединений: никотиновой кислоты, серотонина, некоторых алкалоидов [12, 16]. Недостаток триптофана в рационе является причиной нарушения синтеза белков, снижения содержания серотонина в мозге и других тканях [17]. Триптофан обладает снотворным и антидепрессивным действием [18]. Было также установлено, что внутримышечное введение L-триптофана уменьшает продолжительность бокового положения крыс на 35 %, а продолжительность этанол-индуцированного сна — на 26 % [11]. Кроме того, курсовое введение L-триптофана в дозе 100 мг/кг на фоне хронической алкогольной интоксикации способно частично корригировать аминокислотный дисбаланс в плазме крови и печени [3]. В этой связи представляется обоснованным включение триптофана в состав аминокислотной композиции, предназначенной для коррекции метаболических нарушений, сопутствующих хронической алкогольной интоксикации.

Терапевтическое действие аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АРУЦ) — L-изолейцина, L-валина и L-лейцина при хронических заболеваниях печени и осложняющей их печеночной энцефалопатии основано на незаменимости АРУЦ для организма человека

и органоспецифичности метаболических превращений [3]. Показано, что назначение аминозолей, адаптированных к требованиям, предъявляемым для больных со здоровой печенью, может провоцировать негативные изменения обмена аминокислот, которые ведут к развитию печеночной энцефалопатии у лиц с изначально имеющейся печеночной недостаточностью [15]. Поэтому для парентерального введения таким больным разработаны специальные смеси, содержащие повышенные количества АРУЦ (более 50 %). Обогащенные АРУЦ растворы аминокислот вводят больным с нарушением функции печени с целью коррекции аминокислотного дисбаланса и связанных с ним нарушений деятельности ЦНС [9, 15].

Исходя из вышеизложенного актуальной задачей представляется разработка аминозоля на основе АРУЦ, таурина и триптофана, предназначенного для метаболической терапии сочетанного поражения печени и головного мозга алкогольной этиологии.

Целью работы было исследование влияния внутрижелудочного введения композиции, состоящей из АРУЦ, таурина и триптофана, на пул свободных аминокислот и их производных в печени крыс при хронической алкогольной интоксикации.

Материал и метод

В работе использовались 34 белые беспородные крысы-самцы массой 150-200 г, которые содержались на стандартном рационе вивария. Хроническую алкогольную интоксикацию моделировали в течение 14 недель, используя 20 % раствор этанола в качестве единственного источника питья [9]. Средняя доза этанола за весь период алкоголизации составила 8 г/кг (по данным регистрации потребления). Группа интактного контроля получала воду в качестве единственного источника питья. Крысам 1 опытной группы в течение последних 7 дней перед забоем внутрижелудочно вводили раствор композиции АРУЦ и таурина (450 мг/кг), крысам 2 группы — раствор композиции АРУЦ, таурина и L-триптофана (600 мг/кг). Группе интактного контроля и крысам, получавшим только этанол, вместо композиций вводили эквиобъемные количества изотонического раствора хлорида натрия. Декапитацию проводили спустя 12 ч после последнего введения аминокислот.

Полученные образцы печени гомогенизировались на холоде в среде, содержащей 0,2 М хлорную кислоту, 25 мг/л ЭДТА и 250 мкМ DAVA (дельта-аминовалериановая кислота), в соотношении 100 мг ткани на 1 мл среды. Полученный гомогенат центрифугировали 15 мин при 13000 g (+4°С), после чего супернатант немедленно отбирался в чистые пробирки, в которых

Проблемы здоровья и экологии

97

хранился до анализа при -78 °С. После размораживания экстракты повторно центрифугировали.

Количественная и качественная идентификация свободных аминокислот и их дериватов проводилась обращенно-фазной хроматографией с предколоночной дериватизацией 0,4 % о-фталевым альдегидом и 0,3 % 3-меркаптопропионовой кислотой в 0,4М Na-боратном буфере, pH 9,4. Для дериватизации вторичных аминокислот (про-лина и оксипролина) проба далее смешивалась с раствором FMOC-хлорида в ацетонитриле (6 мг/мл). Детектирование — по флуоресценции (231/445 нм, начиная с времени выхода пиков пролина и оксипролина и до конца хроматограммы — 260/313 нм). Идентификация и количественная оценка полученных значений производилась программой Agilent

ChemStation A10.01 путем сравнения результатов анализа исследуемых биологических объектов со стандартной калибровочной кривой искусственной смеси аминокислот, содержащей равные количества определяемых соединений (2500 нмоль/мл). В методике использовались: концентрат стандартной смеси физиологических аминокислот фирмы «Calbiohem» (США), колонка Zorbax XDB C8, 3,5 мкм, 3x150 мм. Подвижная фаза А: 0,1 М Na-ацетатный буфер, pH 6,85, содержащий 20 мг/л ЭДТА; подвижная фаза В: водный раствор ацетонитрила (60 % об.). Разделение проводили с градиентным элюированием от 5 до 100 % В за 78 мин; температура колонки 37 °С. Для определений использовали хроматограф Agilent 1100.

В работе использовались реактивы квалификации не ниже хч. Тридистиллированную воду для подвижных фаз пропускали через патрон «Norganic» (Millipore, США), подвижные фазы фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Statistica». Использовались методы описательной статистики, корреляционного и дисперсионного анализа, а также линейно-дискриминантный анализ (прямая пошаговая процедура с F^ = 3

Таблица 1

и FHClffl = 2) для оценки изменений аминокислотного фонда как единого целого.

Результаты и обсуждение

Хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) вызвала в печени увеличение уровней глутамата, аспарагина, глицина, Р-аланина, тирозина, а также снижение концентрации аланина (таблица 1). Обеднение пула аланина в печени может свидетельствовать о снижении катаболизма аминокислот под действием алкоголя в периферических тканях и, как следствие, переноса аланина в печень в глюкозо-аланиновом цикле. Влияние ХАИ на метаболизм ароматических аминокислот характеризуется помимо повышения уровня Tyr и снижения соотношения Phe/Tyr также исчезновением положительной корреляции между их уровнями (r = 0,85 в контроле, r = -0,12 при ХАИ). Такая ситуация может быть объяснена снижением процессов утилизации тирозина при сохранении активности фенилаланингид-роксилазной реакции. Следует отметить, что уровень тирозина при ХАИ повышается также и в плазме крови [20]. В целом изменение структуры аминокислотного фонда печени характеризуется снижением доли незаменимых аминокислот и свидетельствует в пользу изменения активности процессов гликолиза и глю-конеогенеза (глутамат, глицин, аланин) и процессов конъюгации (глицин) в печени (таблица 1). Это объясняет повышение уровней данных аминокислот в печени, несмотря на угнетающее действие алкогольной интоксикации на транспорт аминокислот в гепатоциты [2]. В предыдущих исследованиях было показано, что при хронической алкогольной интоксикации отмечается повышение уровня триптофана в печени и плазме крови вследствие угнетения активности триптофан пирролазы [19]. Полученные нами данные не согласуются с этим положением, поскольку уровень триптофана в печени при хронической алкогольной интоксикации достоверно не повышался (таблица 1).

— Содержание свободных аминокислот и их производных в печени крыс, нмоль/г

Аминокислоты и их производные Контроль ХАИ ХАИ + АРУЦ + таурин ХАИ + АРУЦ + таурин + Trp

Аспартат 1075±115 1280±135 1563 ±258* 781±89f

Г лутамат 6798 ± 600 8713 ±636* 8685±921* 6155±350f

Аспарагин 102,7 ± 5,9 252,8 ± 34,6* 217,5 ± 23,1* 160,7 ± 15,7f

Серин 1223 ± 119 1435±181 2061±333*f 1978±245*

Г лутамин 2795±290 3336±505 3140±748 2605±219

Г истидин 816,3 ± 46,5 795,3 ± 24,6 761,0 ± 46,8 1059±33*f

Г лицин 3123 ±112 3918±366* 3483 ±232 4103 ±270*

Фосфоэтаноламин 2361±245 1886±183 1792±265 2182±363

Треонин 360,6 ± 25,5 411,9 ± 67,4 479,2 ± 134,4 418 ± 35

Цитруллин 30,9 ± 1,0 30,5 ± 2,4 31,8 ± 1,9 35,1 ± 1,2

Аргинин 36,6 ± 2,6 39,8 ± 4,4 33,3 ± 3,3 33,3 ± 2,3

Р-Аланин 128,5 ± 7,3 278,3 ± 39,3* 258,3 ± 40,8* 240±39*

Аланин 2806 ± 320 1467±174* 1946±408* 2883 ±293f

Шроблемы здоровья и экологии

Таурин 2160±191 1685±179 3642 ±1005 7414±1430*f

Тирозин 97,1 ± 6,6 122,7 ± 8,6* 129,7 ± 8,5* 115,0 ± 6,5

а - Амино бутират 18,7 ± 4,0 28,5 ± 6,4 30,7 ± 8,1 19,5 ± 4,5

Этаноламин 4702 ± 252 4818±380 4167±376 5611±669

Валин 166,9 ± 14,2 162,1 ± 11,0 190,4 ± 8,7 155,2 ± 8,5

Метионин 26,4 ± 3,2 21,5 ± 1,4 26,7 ± 1,5 27,9 ± 2,3

Цистатионин 21,6 ± 2,6 19,8 ± 3,8 29,5 ± 5,8 17,7 ± 3,5

Цистин 254,1 ± 45,3 209,0 ± 49,9 566,5 ± 159,6*f 512±89*f

Триптофан 13,3 ± 1,1 14,6 ± 1,4 12,1 ± 1,3 18,7 ± 1,5*f

Изолейцин 121,3 ± 5,3 124,0 ± 10,9 130,7 ± 4,1 132,9 ± 12,1

Фенилаланин 119,8 ± 5,7 101,8 ± 11,5 118,9 ± 2,8 126,1 ± 7,6f

Лейцин 154,8 ± 11,6 146,6 ± 6,8 189,6 ± 10,0*f 172,1 ± 9,8f

Оксипролин 13,4 ± 1,5 11,7 ± 1,5 24,4 ± 3,2*f 12,7 ± 2,2

Орнитин 277,8 ± 28,6 295,1 ± 31,2 349,5 ± 54,7 314,4 ± 88,6

Лизин 397,2 ± 66,4 290,9 ± 46,1 380,2 ± 54,4 96,0 ± 20,0*f

Пролин 185,7 ± 30,9 185,2 ± 38,3 223,6 ± 21,5 249,8 ± 55,9

АРУЦ/ААК 2,04 ± 0,044 1,99 ± 0,191 2,07 ± 0,119 1,91 ± 0,0499

Phe/Tyr 1,25 ± 0,043 0,87 ± 0,113* 0,94 ± 0,061* 1,10 ± 0,0423f

Сумма протеиногенных АК 20673 ±1002 23027±1173 24337±1398* 21783 ±786

Замен./незамен. АК 8,58 ± 0,360 10,26 ± 0,633* 9,87 ± 0,801 8,92 ± 0,4114

* p < 0,05 по отношению к контролю; f p < 0,05 Введение композиции АРУЦ и таурина на фоне ХАИ вызвало в печени рост уровней ас-партата, серина, лейцина, оксипролина и цистина. В то же время композиция не повлияла на уровни аминокислот, измененных под действием ХАИ — тирозина, глутамата, аспарагина, аланина и р-аланина (исключение составляет глицин, повышение уровня которого предотвращалось при введении композиции).

Введение композиции АРУЦ, таурина и триптофана при хронической алкогольной интоксикации индуцировало снижение уровней лизина (по отношению к контролю) и аспарта-та (по отношению к ХАИ), а также повышение концентраций серина, триптофана, таурина, цистина и гистидина. В то же время, предотвращалось нарушение уровней глутамата, аспарагина, аланина и тирозина, но оставались повышенными уровни глицина и р-аланина. Кроме того, введение композиции АРУЦ, таурина и триптофана нормализует соотношение заменимых и незаменимых аминокислот (таблица). Как и при введении композиции АРУЦ и таурина, наблюдался рост уровня лейцина в печени, однако он был менее выраженным и достоверен только по отношению к ХАИ. Причиной этого может быть конкуренция с триптофаном за общую систему транспорта в печень. Повышение при введении обеих композиций уровня цистина и метаболически связанного с ним серина свидетельствует о снижении ката-болических процессов серосодержащих аминокислот. Как правило, повышение уровней серосодержащих аминокислот в печени говорит об усилении детоксикационных процессов, однако

по отношению к ХАИ

в данной ситуации рост цистина скорее всего обусловлен экзогенным поступлением таурина в составе композиций. Нормализация уровня тирозина и соотношения Phe/Tyr, а также восстановление нормальной положительной корреляции между их уровнями (r = 0,8), свидетельствует о нормализации утилизации ароматических аминокислот в печени после введения композиции. В то же время накопление триптофана в печени (его уровень в плазме крови через 12 ч после последнего введения не отличался от контрольных значений [20]) может объясняться активацией его транспорта в печень, где, как и в мозге, происходит его метаболизм.

По значению критерия Фишера наиболее значимыми показателями являлись гистидин, аспарагин, оксипролин, пролин, серин, триптофан и лейцин (F = 12,1; 8,5; 7,1; 6,9; 4,4; 3,4 и 3,4 соответственно). На плоскости двух главных компонент расстояние между контрольной и группами ХАИ и ХАИ+композиция АРУЦ, таурина и триптофана практически одинаково (расстояние Махаланобиса 12,6 и 15,2 соответственно), в то время как расстояние между контрольной и группой ХАИ+композиция АРУЦ и таурина составляет 23,9 (рисунок 1). Расположение реализаций на плоскости двух главных компонент свидетельствует о том, что введение аминокислотных композиций на фоне хронической алкогольной интоксикации наряду с эффектом нормализации приводит к специфическим для каждой композиции изменениям в аминокислотном фонде печени. Причем эти изменения более выражены в случае введения композиции, содержащей АРУЦ и таурин.

Проблемы здоровья и экологии

99

4

3

2

1

0 CN

8 -1 се

-2 -3 -4 -5 -6

-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8

Root 1

Рисунок 1 — Проекция реализаций экспериментальных групп на плоскость двух главных компонент в многомерном пространстве показателей

1 1 i i I l i 1

' ; • • n !° д 1

i i L° ° °is Д ! ! !д

i i i *i * " 1 p i i k : i 1

! ♦ ♦ ♦  1 . * .  1  + •    +  + + : +: " " .A* * " , 1 1  & . . . .  1 1

1 ". . + 1 1

1 "1 " 1 "  1 ' j +; + 1 1 "

О + . .д ♦ Контроль" ; " " ; ; + ХАИ , , , ХАИ+АРУЦ+таурин -ХАИ+АРУЦ+таурин+Trp* \  1  1

Таким образом, хроническая алкогольная интоксикация сопровождается дисбалансом в фонде свободных аминокислот печени, основным проявлением которого является снижение доли незаменимых аминокислот. Введение композиции АРУЦ, таурина и триптофана на фоне хронической алкогольной интоксикации способно, в отличие от введения композиции без триптофана, оказывать нормализующий эффект в отношении ряда показателей аминокислотного фонда печени, в том числе на уровни ароматических аминокислот, глутамата и аланина. В то же время обе композиции вызывают собственные сдвиги аминокислотного фонда, в том числе уровней аспартата, серина, цистина (композиция АРУЦ и таурина) и уровней гистидина и лизина (композиция АРУЦ, триптофана и таурина).

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений печени / Л. И. Нефёдов [и др.] // Весщ АН Беларуси Сер. им. навук. — 1997. — № 2. — С. 39-48.

2. Божко, Г. X. Действие этанола на белки тканей и сыворотки крови человека и животных. / Г. X. Божко, П. В. Волошин // Успехи совр. биологии. — 1989. — Т. 108, Вып. 1(4). — С. 52-65.

3. Влияние смеси аминокислот с разветвленной углеводородной цепью, таурина и триптофана на структуру печени и фонд свободных аминокислот у крыс при субхронической алкогольной интоксикации и синдроме отмены этанола / Ю. Е. Раз-водовский [и др.]. // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. — 2001. — № 12. — С. 4-10.

4. Влияние триптофана и таурина на формирование фонда свободных аминокислот в плазме крови при синдроме отмены этанола / Ю. Е. Разводовский [и др.]. // Материалы науч.-практ. конф., посвященной 40-летию ГрГМУ. Гродно, 1998. — С. 50-51.

5. Патоморфология печени при остром алкогольном отравлении / Н. И. Прокопчик [и др.] // Медицинская панорама. — 2009. — № 3. — С. 57-59.

6. Разводовский, Ю. Е. Алкогольные поражения печени. / Ю. Е. Разводовский // Медицинские новости. — 2003. — № 7. — С. 66-70.

7. Козловский, А. В. Нарушения обмена аминокислот при алкоголизме / А. В. Козловский, Ю. Е. Разводовский, С. Ю. Ост-

ровский // Материалы науч.-практ. конф., посвященной 40-летию ГрГМУ. Гродно, 1998. — С. 37.

8. Нефедов, Л. И. Биологическая роль таурина / Л. И. Нефедов // Вести АН Беларуси. — 1992. — № 3-4. — С. 99-106.

9. Островский, Ю. М. Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма / Ю. М. Островский, С. Ю. Островский. — Мн.: Наука и техника, 1995. — С. 278.

10. Применение таурина в комплексном лечении алкоголизма / Ю. Е. Разводовский [и др.]. // Актуальные вопросы современной медицины. — Гродно, 2002. — С. 327-330.

11. Разводовский, Ю. Е. Влияние L-триптофана на продолжительность этанол-индуцированного сна / Ю. Е. Разводов-ский // Материалы науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов, посвященной памяти академика Ю. М. Островского. — Гродно, 2003. — С. 185.

12. Разводовский, Ю. Е. Влияние L-триптофана на фонд центральных нейроактивных соединений при синдроме отмены этанола / Ю. Е. Разводовский, Е. М. Дорошенко // Нейрохимия, 2004. — Т. 21, № 1. — С. 44-51.

13. Разводовский, Ю. Е. Влияние таурина на содержание в ЦНС нейроактивных соединений при синдроме отмены этанола / Ю. Е. Разводовский, Е. М. Дорошенко // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2007. — Т. 70, № 5. — С. 38-43.

14. Смирнов, В. Ю. Влияние таурина на фонд свободных аминокислот при синдроме отмены этанола / В. Ю. Смирнов, Ю. Е. Разводовский, Е. М. Дорошенко // Журнал ГрГМУ. — 2004. — № 1. — С. 24-26.

15. Шейбак, В. М. Обмен свободных аминокислот и ко-фермента А при алкогольной интоксикации / В. М. Шейбак. — Гродно, 1998. — С. 152.

16. Bell, C. Tryptophan depletion and its implications for psychiatry / C. Bell, J. Abrams, D. Nutt // British Journal of Psychiatry. — 2001. — Vol. 178. — P. 399-405.

17. The effect of L-tryptophan on daytime sleep latenty in normals: correlation with blood levels / C. F. George [et al.] // Sleep. — 1989. — Vol. 12, № 4. — P. 345-353.

18. Sandyk, R. L-tryptophan in neuropsychiatric disorders: a review / R. Sandyk // Int. J. Neurosci. — 1992. — Vol. 67, № 1-4. — P. 127-144.

19. Liber, C. S. Medical and nutritional complications of alcoholism: mechanisms and management / C. S. Liber. — New York: Plenum Press, 1992. — P. 352.

20. Effects of composition of taurine, L-tryptophan, and BCAAs on free amino acids pool in blood plasma of rats undergoing chronic ethanol intoxication / V. Y. Smirnov [et al.] // Abstracts of 43 th Meeting of the Polish Biochemical Society and the 10th Conference of the Polish Cell Society, Olsztyn, September 7th-11st, 2008 // Acta Biochimica Polonica. — 2008. — Vol. 55, № 3. — Р. 29-192.

Поступила 02.11.2009