Комплексообразующие свойства ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина-II по отношению к соединениям магния

УДК 615.074 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-5-38-41

КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИЕ СВОЙСТВА ИНГИБИТОРОВ АПФ И БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА-II ПО ОТНОШЕНИЮ К СОЕДИНЕНИЯМ МАГНИЯ Изможерова Н.В., Бахтин В.М., Белоконова Н.А. ФГБОУВО «Уральский государственный медицинский университет», г. Екатеринбург, Российская Федерация Аннотация. Актуальность. Блокаторы рецепторов ангио-тензина (БРА) обладают более хорошей переносимостью, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Одним из возможных механизмов развития побочных эффектов, не связанных с основным механизмом действия, может быть образование комплексов с магнием. Цель: оценить и сравнить комплексообразующие свойства некоторых иАПФ и БРА по отношению ко внеклеточной и внутриклеточной формам магния в организме человека. Материалы и методы. Была использована авторская патентованная методика оценки комплексообразующих свойств по степени влияния лекарственного вещества на скорость модельной реакции образования фосфатов магния. Исследованы свойства каптоприла, эналаприла, рами-прила, лизиноприла, периндоприла, фозиноприла, лозар-тана, валсартана, кандесартана, азилсартана. Результаты и их обсуждение. иАПФ имеют широкий размах активности относительно внеклеточной и внутриклеточной форм магния. Для БРА характерны менее выраженные комплексообразующие свойства. Ко взаимодействию с ионами Mg2+ более предрасположены каптоприл и перин-доприл, ко взаимодействию с комплексом [М§АТФ] - азил-сартан, с обеими формами взаимодействуют рамиприл и лизиноприл, остальные исследованные препараты практически не взаимодействуют с магнием. Заключение. иАПФ взаимодействуют с магнием более активно, чем БРА. Ключевые слова: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, магний, свойства, комплексы. ACE INHIBITORS AND ANGIOTENSIN-II RECEPTOR BLOCKERS COMPLEXING PROPERTIES IN RELATION TO MAGNESIUM COMPOUNDS Izmozherova N. V., Bakhtin V.M., Belokonova N.A. Ural state medical university, Yekaterinburg, Russian Federation Annotation. Background: Angiotensin receptor blockers (ARBS) demonstrate better tolerability than angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI). One of the mechanisms ofside effects may be the formation of complexes with magnesium. Purpose: to evaluate and compare the complexingproperties of some ACEIs and ARBs in relation to extracellular and intracellular forms of magnesium in the human body. Methods: The author's patented method of complexing properties evaluation was used. The properties of captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, perindopril, fosinopril, losartan, valsartan, candesartan, azilsartan were investigated. Results and discussion: ACEIs have a wide range of activity relative to extracellular and intracellular forms of magnesium. ARBS possess less pronounced complexing properties. Captopril and perindopril are more predisposed to interaction with Mg2+ ions, to interaction with the [MgATP] - azilsartan complex, ramipril and lisinopril interact with both forms, the rest of the studied drugs practically do not interact with magnesium. Conclusion: ARBS interact with magnesium more readily than ACEI. Key words: ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, magnesium, properties, complexes.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] К 110-летию открытия ренина. Битва титанов: ингибиторы АПФ и сартаны / Л.Н. Малай, А.Н. Мирошниченко, Б.В. Шарыкин, В.В. Конуровский // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2009. № 4. с. 8592. [2] Изможерова Н.В., Белоконова Н.А., Бахтин В.М. Токсичность антибактериальных средств, связанная с дефицитом магния: химическое исследование in vitro // Профессорский журнал. Серия: Медицинские науки. 2018. № 1 (1). с. 11-17. REFERENCES [1] K 110-letiyu otkrytiya renina. Bitva titanov: ingibitory APF i sartany / L.N. Malai, A.N. Miroshnichenko, B.V. Sharykin, V.V. Konurovskii // Ratsional'naya Farmakoter-apiya v Kardiologii. 2009. № 4. p. 85-92. [2] Izmozherova N.V., Belokonova N.A., Bakhtin V.M. Toksichnost' antibakterial'nykh sredstv, svyazannaya s defitsitom magniya: khimicheskoe issledovanie in vitro // Professorskii zhurnal. Seriya: Meditsinskie nauki. 2018. № 1 (1). p. 11-17.

---—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-5 —--—

3 Ozgo M., Skrzypczak W. F., Kozok M. Effect of captopril on potassium and magnesium concentration in blood plasma and erythrocytes of calves during the first week of life // Acta Sci. Pol., Medicina Veterinaria. 2004. № 3(1). p. 125-133.

[4] The alterations in insulin sensitivity during angiotensin converting enzyme inhibitor treatment are related to changes in the calcium/magnesium balance / A. Haenni, L. Berglund, R. Reneland [et al.] // Am J Hypertens. 1997. № 10 (2). p. 145-151.

[5] Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния: пат. 2680519 Российская Федерация; МПК G01N 33/48, G01N 33/15 / Белоконова Н. А., Изможерова Н. В., Бахтин В. М.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ. № 2017138727; заявл. 07.11.2017.; опубл. 22.02.2019 // Изобретения. Полез_ные модели: офиц. бюл. Москва: ФИПС, 2019. № 6.

[3] Ozgo M., Skrzypczak W. F., Kozok M. Effect of captopril on potassium and magnesium concentration in blood plasma and erythrocytes of calves during the first week of life // Acta Sci. Pol., Medicina Veterinaria. 2004. № 3(1). p. 125-133.

[4] The alterations in insulin sensitivity during angiotensin converting enzyme inhibitor treatment are related to changes in the calcium/magnesium balance / A. Haenni, L. Berglund, R. Reneland [et al.] // Am J Hypertens. 1997. № 10 (2). p. 145-151.

[5] Sposob otsenki kompleksoobrazuyushchikh svoistv le-karstvennykh veshchestv po otnosheniyu k soedineniyam magniya: pat. 2680519 Rossiiskaya Federatsiya; MPK G01N 33/48, G01N 33/15 / Belokonova N. A., Iz-mozherova N. V., Bakhtin V. M.; zayavitel' i paten-toobladatel' FGBOU VO UGMU MZ RF. № 2017138727; zayavl. 07.11.2017.; opubl. 22.02.2019 // Izobreteniya. Poleznye modeli: ofits. byul. Moskva: FIPS, 2019. № 6.

Введение. Наиболее широко применяемыми в клинической практике антигипертензивными препаратами являются средства, снижающие активность ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Основные их представители - ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина-II первого типа (БРА).

Многочисленные исследования показали сходную клиническую эффективность двух этих групп препаратов в лечении артериальной гипертензии (MOSES, SCOPE, OSCAR и др.), хронической сердечной недостаточности (ELITE, CHARM, Val-HeFT и др.), диабетической и гипертонической нефропатии (MARVAL, DROP, SMART и др.) [1]. Практически все проведённые исследования говорят о более хорошей переносимости БРА в сравнении с иАПФ [1].

Побочные эффекты иАПФ во многом обусловлены их основным механизмом действия: блокада АПФ приводит к накоплению брадикинина и других вазККАк-тивных пептидов, что клинически проявляется сухим кашлем неаллергического генеза и ангионевротиче-ским отёком. Однако помимо реакций, непосредственно связанных с фармакодинамикой, иАПФ провоцируют возникновение множества других нежелательных эффектов, например, судорог, лекарственной нефропатии, нарушений ритма и проводимости сердца, астении и т. д. Генез данной группы побочных эффектов остаётся неясным.

Ряд нежелательных реакций при использовании препаратов разных классов могут иметь схожий механизм развития. В частности, побочные эффекты некоторых лекарственных веществ объясняют развитием дефицита магния. Подобные действия характерны для некоторых антибактериальных, иммуносупрессивных, противоопухолевых средств, диуретиков, оральных контрацептивов, ингибиторов протонной помпы и др. С помощью методов in vitro авторами ранее была

продемонстрирована принципиальная способность некоторых антибактериальных препаратов образовывать комплексные соединения с ионами магния, причём комплексообразующая активность коррелировала со степенью выраженности побочных эффектов для каждого препарата [2]. Наиболее высокие свойства были присущи тетрациклинам и фторхинолонам, имеющим большое количество побочных эффектов, связь которых с дефицитом магния была показана экспериментально. В противовес им, низкая активность была у пе-нициллинов, известных своей относительно неплохой переносимостью.

Достаточно давно появились свидетельства способности некоторых иАПФ влиять на магниевый гомео-стаз клетки. В исследовании [3] показано, что введение каптоприла новорождённым телятам способствует перераспределению магния из эритроцитов в плазму крови. В статье [4] представлены данные, говорящие о том, что изменения индекса чувствительности к инсулину под влиянием терапии иАПФ обусловлены изменением кальциево-магниевого обмена.

В связи с вышесказанным представляет интерес оценка принципиальной способности различных иАПФ и БРА к комплексообразованию с различными эндогенными формами магния в организме человека. Во внеклеточной среде магний присутствует, главным образом, в форме ионов Mg2+, во внутриклеточной - в форме малополярного комплекса с аденозинтрифосфа-том [MgАТФ]. Способность исследуемых веществ к комплексообразованию с ионами Mg2+ может свидетельствовать о нарушении их биодоступности, а с со-единенинем [MgАТФ] - о влиянии на энергетический метаболизм клетки.

Цель исследования: оценить и сравнить ком-плексообразующие свойства некоторых иАПФ и БРА по отношению ко внеклеточной и внутриклеточной формам магния.

---—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-5 —--—

Материалы и методы. В исследование были включены 10 наиболее часто используемых в клинической практике антигипертензивных препаратов из групп иАПФ и БРА.

Были исследованы 6 иАПФ: каптоприл (Капотен, Акрихин АО (Россия)), эналаприл (Ренитек, Мерк Шарп и Доум (Великобритания)), рамиприл (Хартил, ЭГИС ЗАО Фармацевтический завод (Венгрия)), лизи-ноприл (Диротон, Гедеон Рихтер (Венгрия)), перин-доприл (Престариум А, Лаборатории Сервье Индастри (Франция)), фозиноприл (Фозинап, Канон-фарма продакшн ЗАО (Россия)).

Были исследованы 4 БРА: лозартан (Лозарел, Лек д.д. (Словения)), валсартан (Валз, Балканфарма -Дупница АД (Болгария)), кандесартан (Ордисс, Тева (Израиль)), азилсартан (Эдарби, Такеда Фармась-ютикал Компани (Япония)).

Для проведения анализа таблетки препарата измельчались в ступке. Масса навесок для приготовления раствора бралась в пересчёте на действующее вещество. Необходимое количество препарата растворялось в дистиллированной воде, нерастворимые вспомогательные вещества отделялись через фильтр «Синяя лента».

Исследование комплексообразующих свойств указанных препаратов проводилось с помощью авторской патентованной методики [5], в основе которой лежит оценка скорости модельного процесса образования грубодисперсной системы фосфатов магния при введении в неё исследуемого вещества в заданной концентрации. Мерой комплексообразующих свойств лекарственного вещества явился коэффициент комплексо-образующей активности (ККА).

ККА иАПФ и БРА относительно

Лекарственное вещество может быть предрасположено к комплексообразованию с магнием как вне клетки, изменяя его поступление в интрацеллюлярное пространство, так и внутри неё, изменяя его взаимодействие с ферментными системами. Согласно принципу методики [5] с внеклеточным взаимодействием препарата с магнием ассоциированы высокие комплек-сообразующие свойства относительно Трилона Б (ЭДТА), а с внутриклеточным - относительно АТФ. В первом случае в качестве стандарта активности используется ЭДТА в концентрации 100 мг/л, во втором - АТФ 100 мг/л. Для ЭДТА характерно торможение модельной реакции, для АТФ - ускорение. Положительное значение показателя ККА говорит об однонаправленном влиянии исследуемого вещества и стандарта на скорость реакции, отрицательное - о разнонаправленном.

Активность препаратов исследовали при их концентрации 100 мг/л по чистому действующему веществу.

Сравнение иАПФ и БРА проводили соответственно с каптоприлом и лозартаном, исторически первыми внедрёнными в клиническую практику.

Статистическая обработка проводилась в программе «Stаtisticа 10.0». Мерами представления данных были выбраны медиана, 25% и 75%. Оценка различия показателей в выборках выполнялась с помощью ранговых критериев Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Анализ проведён на уровне доверительной вероятности р=0,05.

Результаты. Показатели активности исследованных препаратов относительно Трилона Б 100 мг/л и АТФ 100 мг/л приведены в таблице 1.

Таблица 1

илона Б 100 мг/л и АТФ 100 мг/л

Вещество ККА: медиана

Относительно Трилона Б 100 мг/л Относительно АТФ 100 мг/л

Ингибиторы АПФ Символом (*) обозначены значимые (р <0,01) отличия от каптоприла

Каптоприл 100 мг/л 0,69

Эналаприл 100 мг/л 0,11

Рамиприл 100 мг/л 0,65 (0,64 0,66) -32,83 (-33,00  -32,5) *

Лизиноприл 100 мг/л -0,31 (-0,37 -0,30) * 25,5 (24,00  25,67) *

Периндоприл 100 мг/л -0,28

Фозиноприл 100 мг/л 0,15

Блокаторы рецепторов АТ-II Символом (*) обозначены значимые (р <0,01) отличия от лозартана

Лозартан 100 мг/л -0,19

Валсартан 100 мг/л -0,25 (-0,29  -0,21) 1,97 (1,88  2,32) *

Кандесартан 100 мг/л 0,06

Азилсартан 100 мг/л 0,19

Комплексообразующая активность иАПФ с ионами Mg2+ относительно Трилона Б колебалась в широких

пределах. Обнаружено значимое различие между всеми препаратами (Н=43,87, p <0,01). Статистически

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-5 —--—

значимо по сравнению с каптоприлом (ККА=0,69) были менее выражены свойства эналаприла (ККА=0,11, и=0,00 р=0,01), лизиноприла (ККА=-0,30, и=0,00 р=0,01), периндоприла (ККА=-0,28, и=0,00 р=0,01) и фозиноприла (ККА=-0,15, и=0,00 р=0,01). Активности рамиприла и каптоприла были сопоставимы (и=10,00, р=0,30).

Каптоприл (ККА=0,69) и рамиприл (ККА=0,65) образовывали комплексные соединения с ионами Mg2+ высокой прочности, значительно снижая скорость модельной реакции. Их свойства были сопоставимы с Трилоном Б. Лизиноприл (ККА=-0,31) и периндоприл (ККА=-0,28) ускоряли модельный процесс, их активность друг от друга не отличалась (и=7,00, р=0,68). Существенно не изменяли скорость реакции и обладали наименее выраженными комплексообразующими свойствами по отношению к ионам Mg2+ эналаприл (ККА 0,11) и фозиноприл (ККА 0,15), активность второго была выше (и=2,000, р=0,04).

Активность БРА относительно Трилона Б колебалась в меньших пределах, однако были обнаружены значимые различия между разными препаратами (Н = 14,64, р <0,01). Наибольшими комплексообразующими свойствами обладал азилсартан (ККА=0,19). Кандесар-тан практически не изменял скорость реакции (ККА=0,06). Лозартан (ККА=-0,19) и валсартан (ККА=-0,25) ускоряли модельную реакцию, но незначительно. От активности лозартана значимо отличались свойства кандесартана (и=0,00, р=0,01) и азилсар-тана (и=0,00, р=0,01).

Комплексообразующие свойства исследованных иАПФ по отношению к комплексу [MgАТФ] отличались статистически значимо (Н=22,31, р <0,01).

Среди иАПФ наиболее выраженными комплексо-образующими свойствами относительно соединения [MgАТФ], во много раз превосходящими сам АТФ, обладал лизиноприл (ККА=25,5). Обратным тормозящим эффектом на реакцию обладал рамиприл (ККА=-32,83). Другие иАПФ не имели значимого воздействия на модельный процесс, причём их свойства не отличались друг от друга (Н=4,76, р=0,19).

Обнаружено значимое различие комплексообразу-ющей активности исследованных БРА (Н=13,95, р <0,01). Существенных свойств не продемонстрировали лозартан (ККА=0,30), валсартан (ККА=1,97) и канде-сартан (ККА=-1,50). Азилсартан показал тормозящий эффект на реакцию, противоположный АТФ (ККА=-6,00).

Обсуждение. Результаты экспериментов показали неодинаковую активность исследованных веществ по

отношению к различным формам магния в организме человека.

В сыворотке крови и межклеточной жидкости магний существует в виде ионов Mg2+. Высокую комплек-сообразующую активность по отношению к ним показали каптоприл, рамиприл, лизиноприл и периндоприл, остальные исследованные иАПФ и БРА не демонстрировали выраженных свойств.

Внутри клетки основной формой магния является малополярный квадродентантный комплекс [MgАТФ]. Наиболее выраженные комплексообразующие свойства относительно этого соединения показали лизино-прил, рамиприл и азилсартан, другие препараты не проявляли существенной активности.

Полученные данные позволяют разделить исследованные препараты на 4 группы:

1. Предрасположенные ко взаимодействию с магнием вне клетки (Mg2+): каптоприл, периндоприл.

2. Предрасположенные ко взаимодействию с магнием внутри клетки (с комплексом [MgАТФ]): азилсартан.

3. Предрасположенные ко взаимодействию с магнием как вне, так и внутри клетки (как с ионами Mg2+, так и с комплексом [MgАТФ]): рамиприл, лизиноприл.

4. Не обладающие выраженным взаимодействием с магнием: эналаприл, фозиноприл, лозартан, валсартан, кандесартан.

В целом иАПФ продемонстрировали более высокие комплексообразующие свойства, чем БРА. Показатели активности по отношению к ЭДТА у иАПФ колебались в диапазоне медиан [-0,31 - 0,69], у БРА - [-0,25 - 0,19].

Активность относительно комплекса [MgАТФ] также была более выражена у иАПФ [-32,83 - 25,5], чем у сартанов [-6,00 - 1,97].

Результаты экспериментов говорят о принципиальной способности иАПФ и БРА к комплексообразова-нию с магнием, однако в целом она более выражена у первой группы препаратов. Вероятно, данный эффект может служить одним из объяснений лучшей клинической переносимости БРА в сравнении с иАПФ.

Выводы:

1. Ингибиторы АПФ в целом обладают более выраженным взаимодействием с различными формами магния в организме человека

2. Со внеклеточным комплексообразованием магния ассоциирована активность каптоприла и периндо-прила; с внутриклеточным - азилсартана; как с внеклеточным, так и со внутриклеточным - рамиприла и эналаприла; не обладают существенными свойствами эналаприл, фозиноприл, лозартан, валсартан, канде-сартан

---—

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК