Реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана с гетероциклическими аминами пиридинового ряда

Э. Э. Канчурина, Л. М. Юсупова, В. Ф. Сопин,

И. В. Г алкина, В. И. Г алкин

РЕАКЦИИ 5,7-ДИХЛОР-4,6-ДИНИТРОБЕНЗОФУРОКСАНА С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ АМИНАМИ ПИРИДИНОВОГО РЯДА

Квантовохимическим методом исследованы строение образующихся продуктов и путь реакции дихлординитробензофуроксана с гетероциклическими аминами пиридинового ряда. Из полученных результатов следует, что всестороннее квантовохимическое исследование с полной оптимизацией геометрии изучаемых молекул и их, возможных аддуктов позволяет сделать вывод об образовании солеобразных продуктов. Данные расчетов однозначно подтверждают строение синтезированных в водно-диметилсульфоксидной среде солей. Показана высокая биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

Фуроксановые соединения проявляют широкий спектр биологической активности. В первую очередь, это великолепные антибактериальные и фунгицидные препараты с низкой токсичностью и с довольно-таки простыми и недорогими методами синтеза.

Бензофуроксаны, замещенные С1-, Вг-, СН3-, СН3О- и др. были предложены в качестве инсектицидов и регуляторов роста растений для сельского хозяйства [1]. В работе [2] показано, что соединения 4-нитро-5,7-дихлоробензофуроксан и 6-нитро-5,7-дихлоробензофуроксан и их продукты конденсации с ароматическими и гетероциклическими аминами обладают высокой активностью относительно золотистого стафилококка, плесневых грибов и клещей.

Представлялось интересным синтезировать новые антибактериальные и пестицид-ные препараты на основе 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФ) и ряда гетероциклических аминов пиридинового строения.

В работе [3] было установлено, что скорость реакции 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (I) с ароматическими аминами в среде диметилсульфоксида (ДМСО) зависит от основности аминов. С высокоосновными аминами реакция легко протекает при комнатной температуре, тогда как амины с низкой основностью реагируют только при повышенной температуре по следующей схеме [2]:

X-XVII

^=Р6=^1=а (II, X); R1=R4=R6=R9=R11=R14=Cl (III, XI); Rз=R4=R8=R9=R1з=R14=Cl (IV, XII); R1=R6=R11=OH (V, XIII); Rз=R8=R1з=OH (VI, XIV); Rз=R8=R1з=Br (VII, XV); R1=R6=R11=CHз, R4=R8=R14=Cl (VIII, XVI); Rз=R8=R1з=Ph (IX, XVII).

В настоящей работе представлены результаты синтетического изучения реакций 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана (I) с аминами пиридинового ряда, проведенных в смеси растворителей ДМСО : Н2О (9:1) (табл. 1).

Как следует из полученных экспериментальных данных, в большинстве изученных в работе реакций 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана (ДХДНБФ) с гетероциклическими аминами в водно-диметилсульфоксидных средах образуются не предполагаемые продукты аминозамещения атомов хлора ДХДНБФ, а соли аминов с 7-хлор-5-гидрокси-4,6-динитробензофуроксаном (ХГФ).

Квантовохимическим методом исследован маршрут реакции ХГФ с аминами и строение образующихся продуктов с целью выявления возможных квантовохимических критериев, позволяющих более обосновано относить полученные продукты реакций к классу солей, комплексов или дизамещенных аминами по атому хлора бензофуроксанов.

Для выбора адекватного для данных систем расчетного метода мы провели квантовохимический расчет с полной оптимизацией геометрии самого ДХДНБФ тремя методами: неэмпирическим методом АЫпШо (в базисе 6-3Ш) и современными полуэмпирическими методами (РМ3 и АМ1). При этом нами показано, что результаты расчетов методом РМ3 практически полностью согласуются с данными неэмпирического расчета. Вследствие этого метод РМ3 был выбран в качестве основного в дальнейших расчетах. Все расчеты проводились с полной оптимизацией геометрии исследуемых соединений с пределом вычислений 1 кал/моль. В качестве гетероциклического амина для квантовохимического расчета из

широкого ряда экспериментально изученных нами аминов был выбран 5-бром-2-аминопиридин.

Расчеты, как уже было сказано выше, проводились полуэмпирическим методом РМ3 с полной оптимизацией геометрии исходных молекул и их продуктов. Энергии образования из атомов всех используемых в данном теоретическом исследовании исходных веществ и их возможных продуктов с ХГФ (энергии образования), а также энергии реакций образования продуктов из исходных молекул аминов и ХГФ (энергии реакций) приведены в табл. 2.

Таблица 2 - Энергии образования исследованных молекул и энергии реакций образования продуктов с ХГФ

Молекула Энергия образова- ния (ккал/моль) Энергия образования продукта с ХГФ Энергия реакции образования аддукта (ккал/моль) Вывод о типе продукта

ДХДНБФ -1813.701 - -

ХГФ -1944.384 - -

АПБФ -2969.064 - -

Н2О -217.222 - -

HCl -101.569 - -

5-бром-2- аминопиридин -1333.026 -3282.485 -5.075 Соль

Совершенно однозначный результат - в пользу образования соли - дает расчет реакции ХГФ с 2-амино-5-бромпиридином (рис.1). В этом случае расчет из разных стартовых позиций позволяет лишь однозначно уточнить, какой из атомов азота аминобромпи-ридина акцептирует протон. Это - атом азота аминогруппы, а не азот пиридинового кольца. Разница в энергиях соответствующих реакций (хотя обе термодинамически выгодны) составляет 2.5 ккал/моль.

О

Рис. 1 - Геометрия аддукта с ХГФ-бромаминопиридином

Таким образом, из полученных результатов следует, что всестороннее квантовохимическое исследование с полной оптимизацией геометрии изучаемых молекул и возможных продуктов взаимодействия позволяет однозначно отнести их к солям и предложить следующую схему реакции:

а

O2N

а

NO2

\ дмсо °^ о + H2O—

N

Ч

о

O2N

а

\ ВЧ^"Ч

о+

N

ч

о

NH2

ВЧ/^Ч

н

К

O2N

N°

а

о

/

N

ч

о

Представленный ряд синтезированных нами соединений (табл. 1) на основе реакций ариламинов с 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксаном был исследован на биологическую активность на кафедре физиологии и этологии животных Казанской государственной академии ветеринарной медицины (КГАВМ). Результаты исследований приведены в табл. 3.

Таблица 3 - Антимикробная активность дизамещенных бензофуроксанов

Структура соединения Микроорганизмы

E.coli F-50 St.aureus 209p Aspir- gІllllS niger Candida albicans Pseudo- monas aeruginosa

° а о N02 0,05 0,05 0,025 0,1 0,01

° а /^у°2 рт H2N-'\^ №2 0,05 0,001 0,0125 0,001 0,1

° а N0, 0,05 0,05 0,025 - -

° а 0 H2N''L'•Y^ N° Вг 0,05 0,05 0,025 - -

° а 140 о H2N'I'\j^^ N° Вг 0,1 0,1 0,05 - -

Антимикробная активность соединений изучали методом серийных разведений [4]. Результаты испытаний приведены в таблице 3.

Экспериментальная часть

ИК-спектры синтезированных соединений записаны на двулучевом спектрометре иЯ-20 в диапазоне 500-3700 см "1 в виде прессованных таблеток с КВг.

Индивидуальность соединений контролировали методом ТСХ на пластинах 8ііи?з1 ИУ-254, элюент - смесь толуола и этилацетата (2:1).

Индивидуальность и термическая устойчивость полученных соединений изучена термогравиметрическим методом на аппарате ТОЛ/86ТЛ85/Б, данные дериватограмм однозначно указывают на солевое строение аддуктов.

Таблица 1 - Условия проведения реакций и характеристика полученных продуктов

Реагент

Раствори-

тель

Вы-

ход,%

Тпл.

ИК-спектр

Атом

Найдено, %

Вы-числено, %

Структура соединения

. ,^N42

Вг^

Ок

l^чNH2

Вг

Вг

Ч^NH2

ИПС:

ДМСО:

вода

8:1:1

ДМСО:

вода

9:1

ДМСО:

вода

9:1

ИПС:

ДМСО:

вода

8:1:1

ДМСО:

вода

9:1

72

100

69,3

68

45

130

130

130

130

135

(N^^370

1612

(N^^308

1611

(N^^307

1612

(NH2)3307

1612

(N^^384

1590

С

Н

N

С

Н

N

С

Н

N

С

Н

N

С

Н

N

35,63

1,89

22,67

29,37

1,33

18,69

32,59

1,48

20,74

24,99

0,95

15,90

26,69

1,01

19,82

35,70

1,92

22,66

29,44

1,39

18,75

32,63

1,50

20,80

25,11

0,98

15,85

26,73

1,03

19,85

ОІ

N02 N'''''Ї:Ч

\с H2N

NC2 ОІ

у ОІ

ЛГ4!

-ыс2

1\Ю2

ОІ

N02 ^^ЧгОІ

И12М

ыс2

ОІ

I

ыс2

ОІ

\сH2N

-N0

М°2 N

Вг

Вг

\0H2N

-мс2

мс2

Вг

с

с

с

N

о

N

с

Литература

1. Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова. Химия фуроксанов: Реакции и применение. М.: Наука, 1996. 384 с.

2. А. С. Салахова. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата Нитроксан: Дисс. ... кан. хим. наук/ Казань: КГТУ, 1999. 126 с.

3. Roger W. Read and W.P. Norris. Aust.J.Chem., 1985,38-435-45. The Nucleophilic Substitution Reactions of 5- and 7-chloro-4,6-dinitrobenzofurazan 1-oxide by Aromatic Amines.

4. С.М. Навашин, И.П. Фомина. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина. 1982. 495с.

© Э. Э. Канчурина - асп. каф. аналитической химии, сертификации и менеджмента качества КГТУ; Л. М. Юсупова - д-р хим. наук, проф. каф. химической технологии органических соединений азота КГТУ; В. Ф. Сопин - д-р хим. наук, проф., зав. каф. аналитической химии, сертификации и менеджмента качества КГТУ; И. В. Галкина - канд. хим. наук, доц. КГУ; В. И. Галкин - д-р хим. наук, дир. химического ин-та им. Бутлерова.