СПОСОБ НОРМАЛИЗАЦИИ МОЧЕИСПУСКАНИЯ ПРИ НАРУШЕНИИ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
METHOD OF URINARY NORMALISATION IN RENAL MALFUNCTION

Область изобретения
1
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов с применением антагониста А рецептора аденозина в сочетании с другими диуретиками. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим антагонист
1
А рецептора аденозина в комбинации с другими диуретиками для лечения пациентов.
Краткое описание изобретения
1
Предложен фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество антагониста A рецептора аденозина (назывемого также KW-3902) или его соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства и аденозин-неблокирующий диуретик, т.е. диуретик, который не является антагонистом аденозина и действие которого не связано с аденозиновыми рецепторами).
Также предложены способы индуцирования у животных диуретического (мочегонного) эффекта, включающие этап введения терапевтически эффективного количества KW-3902 или его соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в сочетании с другим фармацевтическим составом, способным индуцировать диуретический эффект.
Подробное описание предпочтительного способа реализации
Различные аспекты настоящего изобретения относятся к способам лечения пациентов с применением KW-3902 или его соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства и аденозин-неблокирующего диуретика. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам улучшения мочеиспускания (диуреза) с одновременным поддержанием функции почек у лиц с повышенным содержанием жидкости в организме (т.е. с “перегрузкой” организма жидкостью) с применением эффективного количества KW-3902 либо его соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства и аденозин-неблокирующего диуретика.
Термин “терапевтически эффективное количество”, использованный здесь, обозначает такое количество вводимого состава, которое до некоторой степени облегчит один или несколько признаков или симптомов расстройства, от которого проводится лечение.
Согласно некоторым примерам реализации лицо, подвергающееся лечению способами согласно настоящему изобретению, страдает нарушением почечной функции. В других примерах реализации это лицо не страдает нарушением почечной функции. Эти лица включают страдающих сердечной недостаточностью, такой как застойная сердечная недостаточность, или другими заболеваниями, которые приводят к перегрузке организма жидкостью, но не нарушают нормального функционирования почек. В некоторых способах реализации лицо, подвергающееся лечению способами согласно настоящему изобретению, невосприимчиво к стандартной терапии диуретиками.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения нарушения почечной функции у животного или человека, включающий введение терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства и аденозин-неблокирующего диуретика.
1
1
3,7
KW-3902 представляет собой антагонист A рецептора аденозина (AARA). KW-3902 является производным ксантина, его химическое название 8-(3-норандамантил)-1,3-дипропилксантин, он также известен как 3,7-дигидро-1,3-дипропил-8-(3-трицикло[3.3.1.0]-нонил)-1H-пурин-2,6-дион, а его структура такова:
KW-3902 и родственные соединения, пригодные для реализации настоящего изобретения описаны, например, в патентах США №5290782, 5395836, 5446046, 5631260, 5736528, 6210687 и 6254889.
В данной области известен ряд аденозин-неблокирующих диуретиков. Примеры включают гидрохлоротиазиды, фуросемид, буметанид, этакриловую кислоту, пиретанид, норсемид (norsemide), спиронолактон, триамтерен, метолазон и амилорид-тиазид.
Значительная проблема, встречающаяся в лечении некоторых состояний отдельными лекарствами, состоит в том, что после прохождения курса терапии пациенты становятся невоспримчивыми к лечению, т.е., реакция пациента на лекарство становится все слабее и слабее до тех пор, пока не исчезает совсем. Эта проблема весьма обычна у пациентов, которые страдают, например, застойной сердечной недостаточностью, и получают лечение диуретиками.
1
Индивидуальные диуретики воздействуют на определенный отдел нефрона, например, проксимальный канадец, петлю Генле или дистальный канадец. Один из механизмов, по которым диуретики увеличивают объем мочи, состоит в том, что они ингибируют реабсорбцию натрия и сопутствующей ему воды, проходящей через нефрон. Так, например, петлевые диуретики ингибируют реабсорбцию в петле Генле. Вследствие этого ниже по ходу тока жидкости в дистальном канальце создаются более высокие концентрации натрия. Это вначале приводит к увеличению объема мочи и, следовательно, к диуретическому эффекту. Однако, дистальная часть канальца распознает увеличение концентрации натрия и почка реагирует двумя путями: первый - увеличение реабсорбции натрия во всех остальных отделах нефрона, второй - реакция по принципу обратной связи через A рецепторы аденозина в приносящих (афферентных) артериолах вызывает вазоконстрикцию последних. Этот механизм обратной связи известен как сосудисто-клубочковая обратная связь (тубуло-гломерулярная обратная связь, ТГОС). Вазоконстрикция приводит к снижению почечного кровотока и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). С течением времени эти два механизма приводят к снижению диуретического эффекта и ухудшению почечной функции. Такая последовательность событий вносит свой вклад в прогрессирование заболевания.
1
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинирование KW-3902 со стандартным диуретиком приносит пользу пациентам, невосприимчивым к стандартной терапии. KW-3902 также блокирует описанный выше механизм ТГОС, опосредуемый аденозином (через A-рецепторы). Это в конечном счете дает возможность повысить СКФ и улучшить функцию почек, что в конечном счете приводит к большему току жидкости через петлю Генле и дистальный каналец. В дополнение к этому, KW-3902 ингибирует реабсорбцию натрия (и, следовательно, воды) в проксимальном канальце, что приводит к диурезу. Кроме того, KW-3902 является ингибитором ТГОС, что может противодействовать неблагоприятным эффектам некоторых диуретиков, таких как проксимальные диуретики, которые активируют или усиливают ТГОС.
Описанная здесь комбинация веществ согласно настоящему изобретению синергетически действует для дальнейшего улучшения почечной функции, что позволяет добиться продолжительного диуреза. Дополнительно, большинство пациентов с застойной или хронической сердечной недостаточностью, ХСН, получают дополнительные диуретики. Данная комбинация позволяет повысить эффективность других, действующих более дистально, диуретиков путем улучшения почечного кровотока, почечной функции и, в некоторых случаях, доставки лекарственного средства.
Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему терапевтически эффективное количество KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства и аденозин-неблокирующий диуретик.
В некоторых примерах реализации аденозин-неблокирующий диуретик представляет собой “проксимальный диуретик”, т.е. диуретик, действующий в основном на уровне проксимальных канальцев нефрона. Примеры проксимальных диуретиков включают, без ограничения, ацетозоламид, метазоламид и дихлорфенамид. Известно, что ингибиторы карбонангидразы представляют собой диуретики, которые действуют на проксимальный канадец и, следовательно, являются проксимальными диуретиками. Таким образом, в определенных способах реализации настоящее изобретение относится к комбинации KW-3902 с ингибитором карбонангидразы. Комбинации KW-3902 с любым из проксимальных диуретиков, принадлежащих к уже известным или тем, которые будут открыты позже, входят в объем настоящего изобретения.

В других способах реализации аденозин-неблокирующий диуретик представляет собой петлевой диуретик, т.е. диуретик, который действует в основном на уровне петли Генле. Примеры петлевых диуретиков включают, без ограничения, фуросемид (LASIX), буметанид (BUMEX) и торсемид (TOREM). Комбинации KW-3902 с любым из петлевых диуретиков, принадлежащих к уже известным или тем, которые будут открыты позже, входит в объем настоящего изобретения.
В других способах реализации аденозин-неблокирующий диуретик представляет собой “дистальный диуретик”, т.е. диуретик, который действует в основном на уровне дистальных отделов нефрона. Примеры дистальных диуретиков включают, без ограничения, метолазон, тиазиды и амилорид. Комбинации KW-3902 с любым из дистальных диуретиков, принадлежащих к уже известным или тем, которые будут открыты позже, входят в объем настоящего изобретения.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” обозначает такую форму соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, в который ее вводят и не сводит на нет биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли могут быть получены в ходе реакции соединения согласно данному изобретению с такими неорганическими кислотами как хлористо-водородная (соляная) кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Фармацевтические соли могут также быть получены в ходе реакции соединения согласно данному изобретению и какого-либо основания с образованием такой соли как аммониевая соль, соль щелочного металла, таких как натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, такая как соль кальция или магния, соль органических оснований, таких как дициклогексамин, "М-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.п.
n
Термин “эфир” обозначает химический компонент формулы -(R)-COOR′, где R и R′ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода в кольце) и гетероалициклического радикала (присоединенного через атом углерода в кольце), и где n равно 0 или 1.
n
“Амид” представляет собой химический компонент формулы -(R)-C(O)NHR' или
n
-(R)-NHC(O)R′, где R и R′ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через углерод кольца) и гетероалициклического радикала (присоединенного через углерод кольца), и где n равно 0 или 1. Амид может представлять собой молекулу аминокислоты или пептида, которая присоединена к молекуле согласно настоящему изобретению, образуя, таким образом, пролекарство.
Термин “метаболит” обозначает соединение, в которое KW-3902 превращается в клетках млекопитающего. Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут содержать метаболит KW-3902 вместо самого KW-3902. Объем способов согласно настоящему изобретению включает примеры, в которых пациенту вводят KW-3902, но биоактивным соединением является его метаболит.
3
2
3,7
3,7
3,7
3,7
Некоторые метаболиты KW-3902 известны. Они включают соединения, в которых пропильные группы ксантина гидроксилированы, или где пропильная группа представляет собой ацетилметильную группу (СНС(O)СН-). Другие метаболиты включают те, в которых норадамантилльная группа гидроксилирована (т.е. замещена группой -ОН) или оксилирована (т.е. замещена группой =O). Таким образом, примеры метаболитов KW-3902 включают, без ограничения, 8-(транс-9-гидрокси-3-трицикло[3.3.1.0.]нонил)-1,3-дипропилксантин (также называемый здесь “M1-транс”), 8-(цис-9-гидрокси-3-трицикло[3.3.1.0.]нонил)-1,3-дипропилксантин (также называемый здесь “М1-цис”), 8-(транс-9-гидрокси-3-трицикло[3.3.1.0.]нонил)-1-(2-оксопропил)-3-дипропилксантин и 1-(2-гидроксипропил)-8-(транс-9-гидрокси-3-трицикло[3.3.1.0.]нонил)-3-пропилксантин.
Любая амино- гидрокси- или карбоксильная боковая цепь метаболитов, эфиров или амидов упомянутых выше соединений может быть эстерифицирована или амидирована. Применяемые для этого специфические группы и процедуры известны специалистам в данной области и могут быть найдены в справочных источниках, таких как Greene и Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 3е изд., издательство John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которое включено сюда в полном объеме путем ссылки.
“Пролекарство” обозначает вещество, которое in vivo превращается в требуемое лекарственное средство. Пролекарства часто бывают полезны, поскольку в некоторых ситуациях ввести пролекарство может быть легче, чем исходное лекарственное вещество. Они могут, например, быть биодоступными при оральном введении, в то время как исходное лекарственное средство не может быть введено таким способом. Пролекарство может также обладать лучшей, по сравнению с исходным лекарственным веществом, растворимостью в фармацевтических составах. Неограничивающим примером пролекарства может быть соединение согласно настоящему изобретению, которое вводят в виде эфира (“Пролекарство”) для облегчения его прохождения через клеточную мембрану, когда ограничивающим фактором является растворимость в воде, но которое затем, после попадания в клетку, где растворимость в воде полезна, метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты и активной формы соединения. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полимер из аминокислот), связанный с кислотной группой, причем пептид метаболизируется, освобождая активный компонент.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу индуцирования у животных диуретического эффекта, включающему выявление нуждающегося в этом пациента и введение этому пациенту терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в комбинации с другим фармацевтическим составом, способным индуцировать диуретический эффект. В некоторых способах реализации животное невосприимчиво к стандартной терапии диуретиками.
Способы согласно настоящему изобретению эффективны в отношении пациента. Пациент может представлять собой животное. Животное может представлять собой млекопитающее. Млекопитающее может быть выбрано из группы, состоящей из мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак, кошек, овец, коз, коров, приматов, таких как обезьяны, шимпанзе, и человекообразных, таких как люди. В некоторых предпочтительных способах реализации животное представляет собой человека.
В некоторых способах реализации этап введения включает практически одновременное введение KW-3902 и диуретика. Эти способы реализации включают и те, в которых два соединения входят в общий состав для введения, т.е. единственная таблетка, пилюля или капсула, или единый раствор для внутривенной инъекции, или единый раствор для питья, или единое драже или пластырь, содержит оба соединения. Способы реализации также включают такие, в которых каждое соединение входит в отдельный состав для введения, но пациент получает указание применять отдельные составы практически одновременно, т.е, одну таблетку принимают сразу после другой или инъекцию одного соединения проводят сразу после инъекции другого соединения, и т.д. В некоторых способах реализации пациенту путем инфузии вводят лекарственную форму для внутривенного введения одного соединения до того, как ввести инфузионным путем лекарственную форму для внутривенного введения другого соединения. В этих способах реализации инфузия может занять некоторое время, такое как несколько минут, полчаса, час или больше. Если две внутривенные инфузии проводят сразу же одну за другой, такой способ введения рассматривается в рамках данного описания как практически одновременное введение, даже если имел место определенный временной интервал между началом одной инфузии и началом следующей инфузии.
В других способах реализации этап введения включает введение сначала либо только KW-3902 либо только диуретика, а затем - введение оставшегося соединения из этой пары. В этих способах реализации пациенту может быть введен состав, содержащий одно из соединений и затем через некоторое время, на несколько минут или часов позже, будет введен другой состав, содержащий другое соединение. Также в эти способы реализации включены те, в которых пациенту рутинно и постоянно вводят состав, содержащий одно из соединений, в то время как состав, содержащий другое соединение, вводят время от времени. В других способах реализации пациент может получать оба соединения рутинно или постоянно, например, путем постоянной инфузии - внутривенно через капельницу.
В некоторых способах реализации KW-3902 вводят в дозе 2.5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 30 мг, 60 мг, 100 мг или выше. В некоторых способах реализации KW-3902 вводят в инъекционной форме, в то время как в других способах реализации применяют KW-3902 в виде твердой лекарственной формы.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу поддержания или восстановления у пациента диуретического эффекта аденозин-неблокирующего диуретика, включающему выявление нуждающегося в этом пациента и введение этому пациенту терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в комбинации с указанным аденозин-неблокирующим диуретиком.
В некоторых примерах реализации применяемый в способах согласно настоящему изобретению диуретик представляет собой фуросемид. В некоторых примерах реализации фуросемид вводят в дозе 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг, 160 мг или выше. Введение можно производить орально или внутривенно. При внутривенном введении фуросемида, введение можно производить в виде однократной инъекции или непрерывной инфузии. При введении путем непрерывной инфузии дозировка фуросемида может составлять менее 1 мг в час, 3 мг в час, 5 мг в час, 10 мг в час, 15 мг в час, 20 мг в час, 40 мг в час, 60 мг в час, 80 мг в час, 100 мг в час, 120 мг в час, 140 мг в час, 160 мг в час или выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу поддержания или восстановления у пациента почечной функции, включающему выявление нуждающегося в этом пациента и введение этому пациенту терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в комбинации с другим фармацевтическим составом, способным индуцировать диуретический эффект.
В контексте настоящего описания под “поддержанием” функции почек понимают, что функция почек, измеряемая по скорости клиренса креатинина, остается неизменной в течение некоторого периода времени после начала лечения. Другими словами, под “поддержанием” почечной функции понимают, что нарушение почечной функции, т.е. снижение скорости клиренса креатинина, замедляется или останавливается на некоторый период времени, каким бы коротким он не был. Под “восстановлением” функции почек понимают, что почечная функция, измеряемая по скорости клиренса креатинина, улучшилась, т.е. стала выше после начала лечения.
В некоторых примерах реализации второй фармацевтический состав включает петлевой диуретик и дистальный диуретик.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов при помощи описанного здесь фармацевтического состава. В некоторых способах реализации пациент является невосприимчивым к стандартной терапии диуретиками.
У некоторых пациентов, страдающих нарушениями сердечной деятельности, такими как застойная сердечная недостаточность, впоследствии развивается нарушение почечной функции. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что если пациент с каким-либо нарушением сердечной деятельности и отсутствием нарушения почечной функции или незначительным нарушением получает лечение описанным здесь фармацевтическим составом, начало нарушения почечной функции наступает позже или не происходит, в отличие от пациента, получающего стандартное лечение. Таким образом, аспекты настоящего изобретения относятся к способу предотвращения ухудшения почечной функции, задержки наступления нарушения почечной функции или остановки прогрессирования нарушения почечной функции у пациента, включающему выявление нуждающегося в этом пациента и введение этому пациенту терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в комбинации с указанным аденозин-неблокирующим диуретиком.
Термин “лечение” не обязательно означает полное излечение. Любое смягчение в любой степени нежелательных признаков или симптомов болезни или замедление прогрессирования заболевания может рассматриваться как лечение. Более того, лечение может включать действия, которые ухудшают общее самочувствие пациента или его внешний вид. Лечение может также включать увеличение продолжительности жизни пациента, даже в отсутствие смягчения симптомов, улучшения состояния или улучшения общего самочувствия пациента. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, увеличение выделяемого объема мочи (диуреза), снижение уровня креатинина в сыворотке или увеличение клиренса креатинина могут рассматриваться как лечение, даже если пациент не чувствует себя в целом лучше или не происходит его излечение.
В другом аспекте изобретение относится к спосбу лечения пациента, страдающего ХСН, включающему выявление нуждающегося в этом пациента и введение этому пациенту терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в комбинации с другим фармацевтическим составом, способным индуцировать диуретический эффект.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения общих показателей здоровья, снижения показателей заболеваемости или снижения показателей смертности среди пациентов, включающему выявление нуждающегося в этом пациента и введение этому пациенту терапевтически эффективного количества KW-3902 либо его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, метаболита или пролекарства в комбинации с другим фармацевтическим составом, способным индуцировать диуретический эффект.
Общие показатели здоровья определяют разнообразными известными в данной области средствами. При определении общих показателей здоровья рассматривают такие показатели как, например, улучшение показателей заболеваемости и/или смертности, улучшение общего самочувствия пациента, улучшения качества жизни, улучшение степени комфорта в конце жизни и т.п. Показатель (уровень) смертности представляет собой число пациентов, которые умерли в ходе прохождения конкретного лечения за период времени по сравнению с общим количеством пациентов, проходящих такое же или аналогичное лечение за тот же период времени. Показатели (уровни) заболеваемости определяют по различным критериям, таким как частота госпитализаций, продолжительность госпитализаций, частота визитов к врачу, дозировка назначаемых лекарств и т.п.
В некоторых примерах реализации пациент общий показатель здоровья которого, показатели заболеваемости и/или смертности улучшают, страдает ХСН. В других примерах реализации пациент страдает от нарушения почечной функции.
1
В данной области известны другие AARA, например BG 9719, описанный в Заявке на патент США US Patent Application Publication No. 2002/0115687 A1. BG 9719 также является производным ксантина, и его структура обладает некоторым сходством со структурой KW-3902. Однако авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что вопреки структурному сходству этих соединений они ведут себя в высшей степени различно в различных отношениях. Например, твердые лекарственные формы KW-3902 легко получить, они раскрыты в патенте США No 6254889. Обнаружено, что эти лекарственные формы стабильны при комнатной температуре в течение более чем 3 лет. Данные фармакокинетики после однократного введения нормальным добровольцам KW-3902 в оральной и внутривенной формах показывают биоактивность - 25% для лекарственной формы для орального введения, и демонстрируют диуретический эффект. В группе, принимающей орально дозу 20 мг, было показано 2-кратное увеличение объема мочи по сравнению с группой принимающих плацебо в течение первых двух часов после приема (неопубликованные данные клинических исследований). В отличие от этого ссылки на литературу показывают, что BG 9719 не может быть приготовлен в твердой форме. Например, сообщалось, что программа разработки BG 9719 была “затруднена плохими растворимостью и стабильностью, а равно и отсутствием подходящей лекарственной формы для орального применения”(В.Ticho et al. Drug Development Research 58:486-492(2003)).
1
1
2а
Эти два соединения также показали значительное различие в аффинности к Aрецепторам аденозина и неодинаковую селективность к Aрецепторам аденозина по отношению к А рецепторам аденозина. Данные для этих двух соединений показаны в таблице ниже.
Соединение
A<sub>1</sub>K<sub>I</sub>(nM)
A<sub>2a</sub>K<sub>1</sub>(nM)
BG 9719
0.45±.04
1100±318
KW 3902
0.72±.12
108±15
1
1
2а
Эти данные показывают, что BG 9719 обладает аффинностью к A-рецептору составляющей 60% от афинности KW 3902. Селективность BG 9719 по отношению к A рецепторам аденозина по сравнению с А рецепторами аденозина в 16 раз больше у, чем селективность KW 3902. Данные для BG 9719 были взяты из Заявки на патент США US Patent Application Publication No. 2002/0115687 A1, а данные для KW 3902 были опубликованы в Pfister, J.R. et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1773-1778.
1
I
Более того, сравнение эквипотентных дозировок KW 3902 и BG 9719 (неопубликованные данные клинических исследований; Wolf et al. Drug Development Research 45:1660177(1998)) в сравнении с плацебо показало, что KW 3902 обладает значительно большим диуретическим эффектом, чем BG 9719. Для целей описанного ниже анализа эквипотентную дозу KW 3902 рассчитывали путем умножения отношения AK на дозу BG 9719, т.е. (.72/.45)х.3 мг/кг=.48 мг/кг.
Соединение
A<sub>1</sub>K<sub>I</sub>(nM)
Эквипотентная доза
% увеличения объема мочи по сравнению с плацебо, 3 ч.
BG 9719
0.45±.04
.3 мг/кг или 20 мг
33%
KW 3902
0.72±.12
.48 мг/кг или 30 мг
195%
Совместно эти данные показывают, что хотя BG 9719 и KW 3902 обладают некоторой структурной схожестью, их фармакокинетическая активность и физиологическая функция на удивление различны, причем с неожиданным преимуществом KW 3902 над BG 9719.
Описанные здесь способы согласно настоящему изобретению могут быть реализованы с применением вместо KW 3902 соединения - производного ксантина Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли,
1
2
где X и Х независимо друг от друга представляют кислород или серу;
Q представляет собой:
,  или
где Y представляет простую связь или алкилен с количеством атомов углерода от 1 до 4, n представляет 1 или 0,
1
2
3
каждый из R и R независимо представляют водород, низший алкил, аллил, пропаргил либо гидрокси-замещенный, оксо-замещенный или незамещенный низший алкил, а R представляет водород или низший алкил, или
4
5
4
5
R и R одинаковы или различны, при этом каждый представляет собой водород или гидроксил, и если R и R оба представляют собой водород, по меньшей мере один из
1
2
R и R является гидрокси-замещенным или оксо-замещенным низшим алкилом,
при условии, что если Q представляет собой
1
2
3
то R, R и R не являются одновременно метилом.
1
2
3
1
2
1
2
3
1
2
3
1
2
В некоторых примерах реализации оба соединения R и R формулы I являются низшими алкилами, и R представляет собой водород, а X и Х оба представляют собой кислород. В других примерах реализации R, R и R независимо друг от друга представляют водород или низший алкил. В других способах реализации каждый из R и R независимо представляет алкил или пропаргил, а R представляет водород или низший алкил. В некоторых примерах реализации оба X и X являются водородом и n=0.
1
1
2
В некоторых примерах реализации R представляет собой гидроксил-замещенный или незамещенный пропил, a Y представляет собой простую связь. В других примерах реализации R представляет собой пропил, 2-гидроксипропил 2-оксопропил или 3-оксопропил, R представляет собой пропил, 2-гидроксипропил 2-оксопропил или 3-оксопропил.
В некоторых примерах реализации Q представляет собой , в то время как в других примерах реализации Q представляет собой .
3,7
3,7
В других примерах реализации Q представляет собой 9-гидрокси-, 9-оксо-, или 6-гидроксизамещенный 3-трицикло[3.3.1.0]нонил или 3-гидрокси-1-трицикло[3.3.1.0]ецил.
Термин “фармацевтический состав” обозначает смесь соединения согласно данному изобретению с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтический состав облегчает введение соединения в организм. В данной области существует множество методик введения, включая, без ограничения, оральное введение, введение путем инъекции, в виде аэрозоля, парентеральное введение и топическое введение. Фармацевтические составы могут быть также получены в ходе реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористо-водородная (соляная) кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Термин “носитель” обозначает химическое соединение, которое облегчает внедрение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой применяемый обычно носитель, поскольку он облегчает проникновение многих органических соединений в клетки или ткани организма.
Термин “разбавитель” обозначает растворенное в воде химическое соединение, которое служит растворителем для активного соединения, а также стабилизирует его биологически активную форму. В данной области в качестве разбавителей применяют растворенные в буферных растворах соли. Обычно применяют фосфатный буферный раствор (забуференный фосфатами физиологический раствор), поскольку он имитирует солевой состав крови человека. Поскольку соли буфера могут контролировать рН при низких концентрациях, растворенный в буфере разбавитель редко изменяет биологическую активность соединения.
Термин “физиологически приемлемый” обозначает носитель или разбавитель, который не нарушает значительным образом биологическую активность и свойства соединения.
Описанные здесь фармацевтические составы можно вводить в организм пациента - человека сами по себе или в фармацевтических составах, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, как, например, при комбинированной терапии, или с подходящими носителями или наполнителем(ями). Методики приготовления и введения соединений согласно настоящей заявке можно найти в “Remington′s Pharmaceutical Sciences”, Mac Publishing Co., Easton, PA, 18e издание, 1990.
Подходящие пути введения могут включать, например, оральное, ректальное, чрез слизистые оболочки или интестинальное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, внутримозговые, так же, как и интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интраназальные и внутриглазные инъекции.
В качестве альтернативы возможно локальное, а не системное введение, например, путем инъекции соединения прямо в область почки или сердца, часто в виде лекарственной формы пролонгированного действия или лекарственной формы с длительным высвобождением. Кроме того, возможно введение лекарственного средства в составе системы для направленной доставки, например, в липосоме, покрытой тканеcпецифическим антителом. Такие липосомы будут нацелены на орган и селективно им поглощены.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены способом, который сам по себе известен, например, путем обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, заключения в капсулу, включения в полимер или таблетирования.
Фармацевтические составы для применения в соответствии со способами настоящего изобретения могут, следовательно, быть приготовлены обычным образом с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и дополнительные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, пригодные для фармацевтического применения. Специфическая рецептура зависит от выбранного пути введения. Любые хорошо известные методики, носители и наполнители можно применять подходящим образом и согласно тому, что принято в данной области, см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences выше.
Для инъекционного введения вещества согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в форме водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологическом буферном растворе. Для введения через слизистые оболочки в лекарственную форму вводят вещества, обеспечивающие проникновение через барьер (пенетранты). Такие пенетранты широко известны в данной области.
Для орального введения соединения могут быть без труда приготовлены путем смешивания активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители позволяют приготовить вещества согласно данному изобретению в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, паст, суспензий и т.п., для орального приема пациентом, подвергающимся лечению. Фармацевтические препараты для орального применения могут быть получены путем смешивания одного или более твердых наполнителей с фармацевтической комбинацией согласно данному изобретению, при желании - измельчения полученной смеси, и переработки смеси в гранулы после добавления, по желанию, соответствующих дополнительных веществ для получения ядер для таблеток или драже. Подходящие наполнители представляют собой, в частности, такие добавки как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол, препараты целлюлозы, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (ПВП). По желанию могут быть добавлены дезинтегрирующие вещества, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, агар либо альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже покрывают подходящими оболочками. Для этой цели можно применять концентрированные сахарные растворы, которые могут факультативно содержать гуммиарабик, тальк, поливинил пирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титания, глазирующие растворы и подходящие органические растворители или растворяющие смеси. Для идентификации или различения разных комбинаций доз активного соединения в оболочки таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты.
Фармацевтические препараты, которые можно применять орально, включают плотные капсулы из желатина, состоящие из двух частей, а равно и мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерол или сорбитол. Плотные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмал и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния и, факультативно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные вещества могут быть растворены или суспенидированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкий полиэтилен гликоль. Дополнительно могут быть добавлены стабилизаторы. Все лекарственные формы для орального введения должны быть в подходящей для такого введения дозировке.
Для буккального введения составы могут принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Для введения ингаляционным путем соединения для применения согласно настоящему изобретению могут быть удобно доставлены в форме аэрозольного спрея из упаковки, в которой он находится в сжатом виде или распылителя с применением подходящего пропеллента (жидкости-носителя), например дихлордифторометана, трихлорфторометана, дихлортетрафторометана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, находящего в сжатом виде в герметичной упаковке, дозировку можно регулировать при помощи клапана, выпускающего отмеренное количество. Капсулы и ампулы из, например, желатина для применения в ингаляторе или вдувателе могут содержать порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения могут быть приготовлены в форме для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Лекарственная форма для инъекции может быть в форме единичной дозы, например в ампулах, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Составы могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в водных или масляных носителях, а также могут содержать формообразующие компоненты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.
Фармацевтические лекарственные формы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Дополнительно суспензии активных соединений могут быть приготовлены в форме подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или разбавители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этил олеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметил целлюлоза, сорбитол или декстран. Суспензия может также факультативно содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые повышают растворимость соединений, что позволяет готовить растворы высокой концентрации.
В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть в форме порошка, который перед применением соединяют с подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой.
Соединения могут также быть приготовлены в виде составов для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычную основу для суппозиториев, такую как какао-масло или другие глицериды.
В дополнение к ранее описанным лекарственным формам, соединения могут быть приготовлены в виде препаратов пролонгированного действия. Такие долго действующие лекарственные формы можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде плохо растворимых производных, например в виде плохо растворимой соли.
Фармацевтический носитель для гидрофобных соединений согласно данному изобретению представляет собой систему-сорастворитель, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешивающийся с водой органический полимер и водную фазу. Обычно применяют систему-сорастворитель VPD, которая представляет собой раствор, содержащий 3% (масса/объем) бензилового спирта, 8% (масса/объем) неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate™ и 65% (масса/объем) полиэтиленгликоля 300, доведенных до необходимого объема чистым спиртом. Естественно, доли компонентов системы можно варьировать в широких пределах без нарушения характеристик ее растворяющей способности и токсичности. Более того, можно менять компоненты сорастворитедя: например, можно применять вместо Polysorbate™ другие низкотоксичные поверхностно-активные вещества, можно варьировать долю полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль можно заменить другими биосовместимыми полимерами, например, поливинилпирролидоном, декстрозу могут заместить другие сахара или полисахариды.
В качестве альтернативы можно применять другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами средств доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств. Можно также применять определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя это обычно приводит к увеличению токсичности. Дополнительно, для доставки соединений можно использовать системы с длительным высвобождением, такие как полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое вещество. Были разработаны разнообразные материалы для непрерывного длительного высвобождения, которые хорошо известны специалистам в данной области. Капсулы для непрерывного высвобождения могут, в зависимости от своей химической природы, высвобождать соединения в течение нескольких недель (до 100 дней и более). В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента, могут быть задействованы дополнительные стратегии стабилизации белков.
Некоторые эмульсии, применяемые для увеличения растворимости и доставки описанных выше ксантиновых производных, рассмотрены в патенте США US 6210687.
Многие из соединений, применяемых в фармацевтических комбинациях согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы со многими кислотами, включая, без ограничения, хлористо-водородную, серную, уксусную, винную, молочную, яблочную, янтарную и т.д. Соли обычно лучше растворимы в воде или других протонных растворителях, чем соответствующие свободные кислоты или основания.
Фармацевтические составы, подходящие для применения в настоящем изобретении включают составы, которые содержат активные ингредиенты в количестве, достаточном для того, чтобы достичь поставленной цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное в предотвращении, облегчении или смягчении симптомов заболевания или продления жизни подвергающегося лечению пациента. Определение терапевтически эффективного количества вполне по силам специалистам в данной области, особенно в свете настоящего подробного раскрытия.
Конкретный состав компонентов, путь введения и дозировка фармацевтических составов согласно настоящему изобретению могут быть выбраны конкретным врачом в соответствии с состоянием пациента. См., например, Fingi et al. 1975, в "the Pharmacological of therapeutic", гл 1. стр.1. Обычно диапазон доз вводимого пациенту состава может быть приблизительно 0.01 до 1000 мг/кг веса тела пациента. Введение может быть однократным или серией из двух или более доз, вводимых в течение одного или более дней, в зависимости от нужд пациента.
Дневной режим дозировки KW-3902 для взрослого человека может быть, например, следующим: доза от 0.1 мг до 500 мг, предпочтительно от 0.1 мг до 250 мг, перорально, например от 5 мг до 200 мг, либо доза 0.01 мг до 500 мг, внутривенно, подкожно или внутримышечно, предпочтительно от 0.1 мг до 200 мг, например, от 1 до 100 мг фармацевтических составов согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемой соли (считаются как свободное основание), состав вводят от 1 до 4 раз в день. В качестве альтернативы составы согласно данному изобретению можно вводить путем непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозе до 400 мг в день. Следовательно, общая дневная дозировка при оральном введении будет в пределах от 1 до 2000 мг, а общая дневная дозировка при парентеральном введении будет в пределах от 0.1 до 400 мг. Соответственно, соединения будут вводить в период непрерывной терапии, например, в течение недели или более, или в течение месяцев или лет.
В некоторых аспектах KW-3902 вводят в соединении с диуретиком. В этих аспектах доза диуретика такая же, что и при стандартной терапии диуретиком. Специалистам в данной области известны дозы диуретика, которые следует вводить нуждающемуся в этом пациенту. Однако, благодаря диуретическому эффекту KW-3902, при введении пациенту KW-3902 в соединении с диуретиком необходимость в более высоких дозах диуретика отпадает.
Дозировочное количество и интервал можно подбирать индивидуально для достижения в плазме уровней активного вещества, достаточных для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет разной для каждого соединения, но ее можно оценить по данным, полученным in vitro. Дозировки, необходимые для того, чтобы достичь МЭК, будут зависеть от индивидуальных свойств и пути введения. Однако для оценки концентраций в плазме можно применять жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) или биотесты.
Интервалы между введениями также можно оценить при помощи значения МЭК. Составы следует вводить, используя режим, который поддерживает уровни в плазме выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% времени, наиболее предпочтительно между 50 и 90%.
В случаях местного введения или селективного поглощения эффективные местные концентрации могут не быть связанными с концентрациями в плазме.
Количество вводимого состава будет, безусловно, зависеть от подвергающегося лечению пациента, веса пациента, тяжести недуга, способа введения и суждений лечащего врача.
Составы могут, по желанию, поставляться в упаковке или дозаторе, которые могут содержать одну или более однодозовых форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, такую как прозрачная упаковка. К упаковке или дозатору могут быть приложены инструкции по введению. Упаковка или дозатор могут сопровождаться прикрепленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтической продукции, каковое уведомление отражает одобрение данным органом данной формы лекарственного вещества для введения животным или людям. Такое уведомление, например, может представлять собой ярлык, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, (FDA), или вкладыш с одобрением продукта. Также составы, содержащие соединение согласно данному изобретению, приготовленные с совместимым фармацевтическим носителем, могут быть приготовлены, помещены с соответствующий контейнер и снабжены этикеткой с указанием состояния, для лечения которого они предназначены.
Примеры
Пример 1. Лечение лиц с перегрузкой жидкостью и нарушением функции почек
Пациент с перегрузкой жидкостью, на что указывают периферический отек, одышка и/или другие признаки или симптомы, обращается в госпиталь, клинику или кабинет врача. Пациент также демонстрирует некоторую степень нарушения функции почек. В дополнение к стандартной терапии, которая включала бы внутривенные диуретики, например внутривенный фуросемид, буметанид и/или оральный метолазон, пациенту также дают 2.5 мг KW-3902 в инъекционной форме. Пациенту вводят 2.5 мг KW-3902 и 40 мг фуросемида с интервалами в 24 часа или, по мере необходимости, чаще. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг или 60 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы. Дополнительно, дозировка фуросемида может быть увеличена до 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг или 160 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы, либо можно давать пациенту фуросемид в виде непрерывной инфузии.
Пример 2. Лечение лиц, невосприимчивых к стандартной терапии внутривенными диуретиками
Госпитализированного пациента, который получал лечение максимальными количествами внутривенного диуретика и который все еще симптоматичен, у которого наблюдается перегрузка жидкостью, или объем выделяемой мочи у которого меньше, чем потребление жидкости, оценивают как кандидата на дальнейшее лечение. 10 мг KW-3902 в инъекционной форме вводят путем инфузии через капельницу. Пациент получает непрерывное лечение фуросемидом, а также получает по 10 мг KW-3902 с интервалами в 6 часов, либо, по мере необходимости, или чаще или реже. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг или 60 мг или 100 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы, либо начиная с первой дозы, либо можно давать пациенту фуросемид в виде непрерывной инфузии.
Пример 3. Лечение лиц с перегрузкой жидкостью
Пациент с перегрузкой жидкостью, на что указывают периферический отек, одышка и/или другие признаки или симптомы, обращается в госпиталь, клинику или кабинет врача. В дополнение к стандартной терапии, которая включала бы внутривенные диуретики, например внутривенный фуросемид, буметанид и/или оральный метолазон, пациенту также дают 2.5 мг KW-3902 в инъекционной форме. Пациенту вводят 2.5 мг KW-3902 и 40 мг фуросемида с 24-часовыми интервалами, либо можно давать фуросемид в виде непрерывной инфузии. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг или 60 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы. Дополнительно, дозировка фуросемида может быть увеличена до 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг или 160 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы. Это лечение можно применять для пациентов вне зависимости от того, страдают они нарушением почечной функции или нет.
Пример 4. Лечение лиц с перегрузкой жидкостью и нарушенной почечной функцией
Пациент с перегрузкой жидкостью, на что указывают периферический отек, одышка и/или другие признаки или симптомы, обращается в госпиталь, клинику или кабинет врача. До момента обращения пациент проходил лечение, включающее оральные диуретики и, в дополнение к необходимости увеличения дозы диуретика для контроля его/ее баланса жидкости, пациент демонстрирует нарушение почечной функции. Пациенту прописывают 5 мг KW-3902 для орального приема один раз в день, параллельно с терапией другим диуретиком. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг, 60 мг, 80 мг или 100 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы. Дополнительно, дозировка фуросемида может быть увеличена до 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг или 160 мг, либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы.
Пример 5. Лечение лиц с перегрузкой жидкостью
Пациент с перегрузкой жидкостью, на что указывают периферический отек, одышка и/или другие признаки или симптомы, обращается в госпиталь, клинику или кабинет врача. До момента обращения пациент проходил лечение, включающее оральные диуретики и нуждается в увеличении дозы диуретика для контроля его/ее баланса жидкости. Для того, чтобы задержать или предотвратить начало нарушения почечной функции и/или задержать необходимость применения более высоких дозировок стандартных диуретиков, пациенту прописывают 5 мг KW-3902 для орального приема один раз в день, параллельно с терапией другим диуретиком. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг, 60 мг, 80 мг или 100 мг либо в течение периода лечения либо начиная с первой дозы. Дополнительно, дозировка фуросемида может быть увеличена до 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг или 160 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы.
Пример 6. Лечение лиц с застойной сердечной недостаточностью
Пациент с застойной сердечной недостаточностью обращается в кабинет врача или клинику. Пациенту назначают терапию, которая включает оральные диуретики для контроля его/ее балансы жидкости. Для того, чтобы отсрочить или предотвратить начало нарушения почечной функции и/или отсрочить необходимость применения более высоких дозировок стандартных диуретиков, пациенту также прописывают 5 мг KW-3902 для орального приема один раз в день, параллельно с терапией другим диуретиком. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг, 60 мг, 80 мг или 100 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы. Дополнительно, дозировка фуросемида может быть увеличена до 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг или 160 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы.
Пример 7. Улучшение показателей здоровья лиц с застойной сердечной недостаточностью
Пациент с застойной сердечной недостаточностью обращается в кабинет врача или клинику. Пациенту назначают терапию, которая включает оральные диуретики для контроля его/ее баланса жидкости. Для улучшения общих показателей здоровья (т.е. показателей заболеваемости ХСН или смертности от нее), также прописывают 5 мг KW-3902 для орального приема один раз в день, параллельно с терапией другим диуретиком, или аналогичную дозу KW-3902 для внутривенного введения пациенту. Проводят мониторинг потребления и выделения жидкости пациентом, объема мочи, уровня креатинина в плазме и моче, электролитов и сердечной функции.
По усмотрению лечащего врача дозировка KW-3902 может быть увеличена до 15 мг, 30 мг, 60 мг, 80 мг или 100 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы. Дополнительно, дозировка фуросемида может быть увеличена до 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг или 160 мг либо в течение периода лечения, либо начиная с первой дозы.