ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

1
4
1
4
Настоящее изобретение относится к классу новых 5,3 конденсированных бициклических соединений, их солям, фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые, и их терапевтическому применению для организма человека. В частности, изобретение относится к классу соединений, которые являются агонистами мускариновых рецепторов M и/или M, а потому могут применяться для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M/M, а также для лечения боли или обезболивания.
Предпосылки создания изобретения
1
5
1
2
2
3
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) относятся к суперсемейству связанных с G-белком рецепторов, которые опосредуют действие нейромедиатора ацетилхолина как в центральной (ЦНС), так и в периферической нервной системе. Было клонировано пять подтипов mAChR, от M до M. M mAChR преимущественно экспрессируется постсинаптически в коре, гиппокампе, полосатом теле и таламусе; M mAChR преимущественно располагаются в стволе мозга и таламусе, а также в коре, гиппокампе и полосатом теле, где они находятся на холинергических синаптических окончаниях аксона (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Вместе с тем M mAChR также экспрессируются периферически в сердечной ткани (где они опосредуют вагусную иннервацию сердца) и в гладкой мускулатуре и экзокринных железах. M mAChR экспрессируются на сравнительно низком уровне в ЦНС, но широко экспрессируются в гладкой мускулатуре и тканях желез, например, в потовых и слюнных железах (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
1
2
3
Мускариновые рецепторы в центральной нервной системе, в частности M mAChR, играют важнейшую роль в опосредовании когнитивной обработки на высшем уровне. Заболевания, связанные с нарушениями когнитивных функций, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются потерей холинергических нейронов в базальных отделах переднего мозга (Whitehouse et al., 1982 Science). При шизофрении, которая также характеризуется нарушениями когнитивных функций, плотность mAChR в префронтальной коре, гиппокампе и дорсальном стриатуме у страдающих шизофренией субъектов снижается (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Кроме того, было показано, что в животных моделях блокада или поражение центральных холинергических путей приводит к заметным когнитивным расстройствам, а неселективные антагонисты mAChR вызывают психотомиметические эффекты у психиатрических пациентов. Холинергическая заместительная терапия в значительной мере опиралась на применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы для предотвращения распада эндогенного ацетилхолина. Эти соединения демонстрировали эффективность в отношении симптоматического ухудшения когнитивных функций при клиническом применении, но приводили к дозолимитирующим побочным эффектам, связанным со стимуляцией периферических M и M mAChR, включая нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, брадикардию, тошноту и рвоту (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
1
Дальнейшие поисковые исследования были направлены на идентификацию прямых агонистов M mAChR в целях улучшения когнитивной функции. Результатом этих исследований стала идентификация ряда агонистов, примерами которых были ксаномелин, AF267B, сабкомелин, миламелин и цевимелин. Многие из этих соединений демонстрировали высокую эффективность в доклинических моделях когнитивной функции у грызунов и/или приматов, не относящихся к человеку. Миламелин продемонстрировал эффективность по отношению к индуцированному скополамином дефициту рабочей и пространственной памяти у грызунов; сабкомелин проявлял эффективность в выполнении задачи по визуальному различению объекта у игрунок, а ксаномелин купировал индуцированные антагонистом mAChR нарушения когнитивной деятельности в модели пассивного избегания.
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенным нейродегенеративным расстройством (26,6 млн человек во всем мире в 2006 году), которое поражает пожилых людей, что приводит к значительной потере памяти и когнитивной дисфункции. Заболевание отличается сложной этиологией, но характеризуется двумя отличительными признаками осложнений со стороны головного мозга: агрегаты амилоидных бляшек, в основном состоящие из β-амилоидного пептида (Aβ), и нейрофибриллярные клубки, образованные гиперфосфорилированными тау-белками. Принято считать, что накопление Aβ является основной характеристикой прогрессирования AD, а потому множество перспективных форм терапии для лечения AD в настоящее время ориентированы на ингибирование образования Aβ. Aβ образуется в результате протеолитического распада связанного с мембраной белка-предшественника амилоида (APP). Трансформация APP происходит по двум схемам: неамилоидогенной и амилоидогенной. Для обеих схем общим является расщепление APP γ-секретазой, но в первом случае APP расщепляется α-секретазой с образованием растворимого APPα. Сайт расщепления находится в пределах последовательности Aβ, что, таким образом, препятствует его образованию. С другой стороны, в случае амилоидогенной схемы APP расщепляется β-секретазой с образованием растворимого APPβ, а также Aβ. Проведенные in vitro исследования показали, что агонисты mAChR могут способствовать трансформации APP по растворимой, неамилоидогенной схеме. Проведенные in vivo исследования продемонстрировали, что агонист mAChR, AF267B, изменял болезненную патологию у трансгенных мышей 3xTgAD, модели различных составляющих болезни Альцгеймера (Caccamo et al., 2006 Neuron). Наконец, было показано, что агонист mAChR цевимелин приводит к небольшому, но заметному снижению уровней Aβ в спинномозговой жидкости у страдающих болезнью Альцгеймера пациентов, тем самым демонстрируя потенциальную эффективность изменения течения заболевания (Nitsch et al., 2000 Neurol).
Кроме того, доклинические исследования показали, что агонисты mAChR демонстрируют атипичный антипсихотический профиль в рамках целого ряда доклинических моделей. Агонист mAChR, ксаномелин, купирует некоторые вызываемые дофамином поведенческие реакции, включая индуцированную амфетамином двигательную активность у крыс, индуцированное апоморфином карабканье на стенки у мышей, вызванное агонистом дофамина переворачивание у крыс с односторонним поражением 6-OH-DA и вызванное амфетамином расстройство моторных функций у обезьян (без предрасположенности к EPS). Также было показано, что он ингибирует A10, но не A9, активацию дофаминовых клеток и условную реакцию избегания, а также индуцирует экспрессию c-fos в префронтальной коре и прилежащем ядре, но не в полосатом теле у крыс. Все эти данные указывают на атипичный антипсихотический профиль (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Мускариновые рецепторы также участвуют в нейробиологии формирования зависимости. Усиливающие эффекты кокаина и других веществ, вызывающих привыкание, опосредуются мезолимбической дофаминовой системой, в отношении которой поведенческие и нейрохимические исследования показали, что подтипы холинергических мускариновых рецепторов играют важную роль в регулировании дофаминергической нейротрансмиссии. Например, мыши M(4) (-/-) демонстрировали значительно более усиленную поведенческую реакцию на поощрение в результате воздействия кокаина (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug; 216(3):367–78). Кроме того, было показано, что ксаномелин в этих моделях блокирует воздействие кокаина.
Ксаномелин, сабкомелин, миламелин и цевимелин продолжают проходить различные стадии клинических испытаний для лечения болезни Альцгеймера и/или шизофрении. Клинические исследования ксаномелина фазы II продемонстрировали его эффективность по отношению к различным областям когнитивных симптомов, включая поведенческие расстройства и галлюцинации, связанные с болезнью Альцгеймера (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Это соединение также оценивалось в рамках ограниченного исследования фазы II у страдающих шизофренией и продемонстрировало значительное купирование позитивных и негативных симптомов по сравнению с контролем плацебо (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Вместе с тем во всех клинических исследованиях ксаномелин и другие сходные агонисты mAChR демонстрировали неприемлемый профиль безопасности по отношению к холинергическим побочным эффектам, включая тошноту, боль в желудочно-кишечном тракте, диарею, диафорез (чрезмерная потливость), гиперсаливацию (чрезмерное слюноотделение), обморок и брадикардию.
1
Мускариновые рецепторы задействованы в проявлениях центральной и периферической боли. Боль может подразделяться на три различных типа: острая, воспалительная и нейропатическая. Острая боль выполняет важную защитную функцию для обеспечения безопасности организма от стимулов, которые могут приводить к повреждениям тканей, тем не менее обезболивание при послеоперационной боли является обязательным. Воспалительная боль может возникать по многим причинам, включая повреждение ткани, аутоиммунный ответ и инвазивное воздействие патогена, и инициируется действием медиаторов воспаления, таких как нейропептиды и простагландины, что приводит к нейрональному воспалению и боли. Нейропатическая боль связана с аномальными болевыми ощущениями, возникающими при воздействии не вызывающих боль стимулов. Нейропатическая боль связана с рядом различных заболеваний/травм, таких как травма спинного мозга, рассеянный склероз, диабет (диабетическая нейропатия), вирусная инфекция (например, ВИЧ или герпес). Она также распространена при раке как следствие заболевания, так и в качестве побочного эффекта химиотерапии. Было показано, что активация мускариновых рецепторов приводит к обезболиванию в ряде болевых состояний за счет активации рецепторов в спинном мозге и высших центрах болевой чувствительности в головном мозге. Было продемонстрировано, что увеличение эндогенных уровней ацетилхолина за счет ингибиторов ацетилхолинэстеразы, прямой активации мускариновых рецепторов агонистами или аллостерическими модуляторами обеспечивает анальгетическую активность. Напротив, блокада мускариновых рецепторов антагонистами или в случае нокаутных мышей повышает чувствительность к боли. Данные, подтверждающие участие рецепторов M в болевых ощущениях, приведены в D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.
1
3
2
1
4
2
3
В последнее время было выявлено небольшое число соединений, которые проявляют повышенную селективность по отношению к подтипу M mAChR в отличие от периферически экспрессируемых подтипов mAChR subtypes (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). Несмотря на повышенные уровни селективности по сравнению с подтипом M mAChR, некоторые из этих соединений сохраняют значительную агонистическую активность как для данного подтипа, так и для подтипа M mAChR. В настоящем документе описан ряд соединений, которые неожиданно продемонстрировали высокие уровни селективности для подтипов рецепторов M и/или M mAChR в отличие от подтипов рецепторов M и M.
Изобретение
1
4
1
4
2
3
В настоящем изобретении предложены соединения, обладающие активностью в качестве агонистов мускариновых рецепторов M и/или M. В частности, в изобретении предложены соединения, которые проявляют селективность по отношению к рецепторам M или M в отличие от подтипов рецепторов Mи M.
Соответственно, в первом варианте осуществления (вариант осуществления 1.1) изобретение относится к соединению формулы (1):
(1)
или его соли, причем:
1
2
X и X представляют собой насыщенные углеводородные группы, которые вместе содержат в сумме от пяти до девяти атомов углерода и ни одного или один атом кислорода и которые связаны друг с другом таким образом, что функциональная группа:
образует моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, необязательно замещенную одним или более атомами фтора;
1
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
6
5
7
5
7
5
6
7
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
6
5
7
5
7
5
6
7
5
5
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1–6
R выбран из OR; NRR;COR; COOR; CONRR; CONROR;C(=NR)R; C(=NOR)R; OCOR; NRCOR; NRCONRR; NRCOOR; OCONRR; CHOR; CHNRR;CHCOR; CHCOOR; CHCONRR; CHCONROR;CHC(=NR)R; CHC(=NOR)R; CHOCOR; CHNRCOR; CHNRCONRR; CHNRCOOR; CHOCONRR; C неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора, и при этом один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и необязательно замещенного 4, 5- или 6-членного кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм;
4
1–6
R представляет собой H или C неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора, и при этом один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и
5
6
7
5
6
1–6
R, R и R являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо выбран из водорода, неароматической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора или необязательно замещенной 4, 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
6
7
5
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
6
5
7
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1–6
1.2 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой OR; NRR;COR; COOR; CONRR; C(=NR)R; CONROR; C(=NOR)R; NRCOR; CHOR; CHNRR;CHCOR; CHCOOR; CHCONRR; CHCONROR; CHC(=NR)R; CHC(=NOR)R; CHOCOR; CHNRCOR; C неароматическую углеводородную группу, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора; и необязательно замещенное 4, 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1
5
5
6
5
5
6
5
6
5
6
7
5
2
1–3
1.3  Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R выбран из OR; NRR;COOR; CONRR; CONROR; C(=NOR)R; CHNRCOR;C алкильной группы, которая необязательно замещена от одного до трех атомами фтора; и необязательно замещенного 5- или 6-членного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1
5
5
6
5
6
5
6
1.4 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R выбран из СОOR; CONRR; CONROR; C(=NOR)R; и необязательно замещенного 5-членного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1
1–6
1.5 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой C неароматическую углеводородную группу, содержащую 0, 1 или 2 кратных связей углерод-углерод, причем такая углеводородная группа необязательно замещена от одного до шести атомами фтора, и при этом один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм.
1
5
5
6
5
6
1.6 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой COOR или CONRR CONROR.
1
1.7 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой необязательно замещенное 4, 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1
5
5
6
1.8 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой OR или NRR.
1
5
5
6
7
5
2
2
2
1.9 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой CHOR, CHNRR или CHNRCOR.
1
5
6
5
6
1.10 Соединение по варианту осуществления 1.1, в котором R представляет собой C(=NR)R или C(=NOR)R.
1
1.11 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.10, в котором R выбран из:
4
1–4
1.12 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.11, в котором R представляет собой H или ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.
4
1–3
1.13 Соединение по варианту осуществления 1.12, в котором R представляет собой H или ациклическую C углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора.
4
1–3
1–2
1.14 Соединение по варианту осуществления 1.13, в котором R представляет собой H или C алкильную группу, или C алкинильную группу.
4
1.15 Соединение по варианту осуществления 1.14, в котором R выбран из H, метила, фторметила, этила, этинила и 1-пропинила.
4
1.16 Соединение по варианту осуществления 1.15, в котором R представляет собой метил.
4
1.17 Соединение по варианту осуществления 1.15, в котором R представляет собой H.
1.18 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17, в котором бициклическая кольцевая система, образованная функциональной группой:
выбрана из:
(a) пиперидина;
(b) азепана;
(c) азабициклогептановой, азабициклооктановой или азабициклононановой кольцевой системы, не имеющей ни одного или имеющей один атом кислорода;
(d) 2-азаспиро[3.3]гептановой, 2-азаспиро[3.4]октановой или 6-азаспиро[3.4]октановой кольцевой системы; и
(e) циклопентанпирролидиновой кольцевой системы.
1
2
1.19  Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.18, в котором X и X вместе содержат от четырех до семи атомов углерода и ни одного или один атом кислорода.
1.20 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.19, в котором бициклическая кольцевая система, образованная функциональной группой:
представляет собой мостиковую бициклическую кольцевую систему.
1.21 Соединение по варианту осуществления 1.20, в котором мостиковая бициклическая кольцевая система представляет собой азабициклогептановую, азабициклооктановую или азабициклононановую кольцевую систему, не имеющую ни одного или имеющую один атом кислорода.
1.22 Соединение по варианту осуществления 1.21, в котором мостиковая бициклическая кольцевая система выбрана из 2-азабицикло[2.2.2]октановой кольцевой системы, 3-азабицикло[3.1.1]гептановой кольцевой системы, 8-азабицикло[3.2.1]октановой кольцевой системы, 9-азабицикло[3.3.1]нонановой кольцевой системы, 9-аза-3-оксобицикло[3.3.1]нонановой кольцевой системы, 3-азабицикло[3.2.1]октановой кольцевой системы и 6-азабицикло[3.2.1]октановой кольцевой системы.
1.23 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.19, в котором бициклическая кольцевая система, образованная функциональной группой:
представляет собой спироциклическую кольцевую систему.
1.24 Соединение по варианту осуществления 1.23, в котором спироциклическая кольцевая система представляет собой 2-азаспиро[3.3]гептановую, 2-азаспиро[3.4]октановую или 6-азаспиро[3.4]октановую кольцевую систему.
1.25 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.19, в котором бициклическая кольцевая система, образованная функциональной группой:
представляет собой конденсированную бициклическую кольцевую систему.
1.26 Соединение по варианту осуществления 1.25, в котором конденсированная бициклическая кольцевая система представляет собой циклопентанопирролидиновую кольцевую систему.
1.27 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.26, в котором бициклическая кольцевая система, образованная функциональной группой:
выбрана из кольцевых систем, приведенных ниже:
<img file="00000016.jpg" he="38" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />A
<img file="00000017.jpg" he="37" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />B
<img file="00000018.jpg" he="45" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />C
<img file="00000019.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />D
<img file="00000020.jpg" he="33" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />E
<img file="00000021.jpg" he="24" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />F
<img file="00000022.jpg" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />G
<img file="00000023.jpg" he="37" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />H
<img file="00000024.jpg" he="38" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />I
<img file="00000025.jpg" he="38" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />J
<img file="00000026.jpg" he="37" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />K
1.28 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (2):
(2)
где:
n равно 1 или 2; и
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.29 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (3):
(3)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.30 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (4):
(4)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.31 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (5):
(5)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.32 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (6):
(6)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.33 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (7):
(7)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.34 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (8):
(8)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
1.35 Соединение по варианту осуществления 1.1, имеющее формулу (9):
(9)
где:
1
4
R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.17.
5
5
6
1–6
1.36 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.35, в котором R выбран из водорода, неароматической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора или необязательно замещенной 4, 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
6
5
6
1–6
1.37 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.36, в котором R выбран из водорода, неароматической C углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора или необязательно замещенной 4, 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм, или R и R могут быть связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1
5
5
1
5
6
5
6
1
5
6
5
6
1
5
6
5
6
1–6
1–6
1–6
1–6
1–6
1.38 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.37, в котором R представляет собой COOR, где R представляет собой неароматическую C углеводородную группу, или R представляет собой CONRR, где R представляет собой неароматическую C углеводородную группу, и R выбран из водорода и неароматической C углеводородной группы, или R представляет собой CONRR, и R и R связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм, или R представляет собой CONROR, где R представляет собой неароматическую C углеводородную группу, и R представляет собой неароматическую C углеводородную группу.
1
5
6
5
6
5
6
5
6
2
1.39 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.38, в котором R выбран из NRR;CONRR; и CHNRR; и R и R связаны друг с другом с образованием необязательно замещенного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S и их окисленных форм.
1.40 Соединение по варианту осуществления 1.1, которое соответствует определениям в любом из примеров с 1-1 по 12-1.
1.41 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.40 с молекулярной массой менее 550, например менее 500 или менее 450.
1.42 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.41, которое находится в форме соли.
1.43 Соединение по варианту осуществления 1.42, причем соль представляет собой соль присоединения кислоты.
1.44 Соединение по варианту осуществления 1.42 или варианту осуществления 1.43, причем соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Определения
Если не указано иное, в настоящей заявке используются следующие определения.
Термин «лечение» в отношении применения соединений формул с (1) по (9) используется для описания любой формы вмешательства, при котором соединение вводят субъекту, страдающему, или подверженному риску заболевания, или потенциально подверженному риску заболевания рассматриваемой болезнью или расстройством. Таким образом, термин «лечение» охватывает как превентивное (профилактическое) лечение, так и лечение в случае проявления измеримых или регистрируемых симптомов заболевания или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин «эффективное терапевтическое количество» (например, в отношении способов лечения заболевания или состояния) относится к количеству соединения, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта. Например, если таким состоянием является боль, то эффективное терапевтическое количество представляет собой количество, достаточное для достижения желаемого уровня обезболивающего действия. Желаемый уровень обезболивающего действия может представлять собой, например, полное обезболивание или снижение остроты боли.
1–5
1–5
Термин «неароматическая углеводородная группа» (как в случае «C неароматическая углеводородная группа» или «ациклическая C неароматическая углеводородная группа») относится к группе, включающей в себя атомы углерода и водорода и не содержащей ароматических колец. Углеводородная группа может быть полностью насыщенной или может содержать одну или более двойных связей углерод-углерод или тройных связей углерод-углерод или комбинации двойных и тройных связей. Углеводородная группа может представлять собой группу с линейной или разветвленной цепью или может включать в себя или содержать циклическую группу. Таким образом, термин неароматический углеводород включает в себя алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил и т. п.
Если не указано иное, термины «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил» и «циклоалкенил» используются в их общепринятом смысле (например, в соответствии с определением в IUPAC Gold Book).
Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» при допустимом указанном числе атомов углерода включает в себя как моноциклические циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, так и бициклические и трициклические группы. Бициклические циклоалкильные группы включают в себя мостиковые кольцевые системы, такие как бициклогептан, бициклооктан и адамантан.
1
4
5
6
2
2
В приведенных выше определениях R, R, R и R, там, где это указано, один или два, но не все атомы углерода неароматической углеводородной группы могут быть необязательно заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм. Следует понимать, что при замене атома углерода гетероатомом меньшие валентности гетероатомов в сравнении с углеродом означают, что меньшее количество атомов будет связано с гетероатомами, чем было бы связано с замененным атомом углерода. Таким образом, например, замена атома углерода (валентность четыре) в группе CH на кислород (валентность два) будет означать, что образующаяся молекула будет содержать на два атома водорода меньше, а замена атома углерода (валентность четыре) в группе CH на азот (валентность три) будет означать, что образующаяся молекула будет содержать на один атом водорода меньше.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Примеры замены атома углерода на гетероатом включают в себя замену атома углерода в цепочке –CH–CH–CH– на кислород или серу с образованием простого эфира –CH–O–CH– или тиоэфира –CH–S–CH–, замену атома углерода в группе CH–C≡C–H на азот с образованием нитрильной (циано) группы CH–C≡N, замену атома углерода в группе –CH–CH–CH– на C=O с образованием кетона –CH–C(O)–CH–, замену атома углерода в группе –CH–CH–CH– на S=O или SO с образованием сульфоксида –CH–S(O)–CH– или сульфона –CH–S(O)–CH–, замену атома углерода в цепочке –CH–CH–CH– на C(O)NH с образованием амида –CH–CH–C(O)–NH–, замену атома углерода в цепочке –CH–CH–CH– на азот с образованием амина –CH–NH–CH– и замену атома углерода в цепочке –CH–CH–CH– на C(O)O с образованием сложного эфира (или карбоновой кислоты) –CH–CH–C(O)–O–. При каждой такой замене в углеводородной группе должен сохраняться по меньшей мере один атом углерода.
Соли
Многие соединения формул с (1) по (9) могут существовать в форме солей, например солей присоединения кислоты или, в некоторых случаях, солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все упомянутые соли входят в объем данного изобретения, и ссылки на соединения формул с (1) по (9) включают в себя солевые формы соединений в соответствии с определениями в вариантах осуществления с 1.42 по 1.44.
Такие соли, как правило, представляют собой соли присоединения кислоты.
Соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную функциональную группу, с использованием стандартных химических способов, таких как способы, описанные в книге Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 страниц, август 2002 года. По существу такие соли можно получать в результате реакции свободных кислотных или основных форм этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде, или в органическом растворителе, или в смеси этих двух веществ; как правило, используют неводную среду, например простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли присоединения кислоты (в соответствии с определением в варианте осуществления 1.43) могут быть образованы широким спектром кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей, полученных присоединением кислоты, входящих в объем варианта осуществления 1.43, включают в себя соли с одним или двумя кислотными остатками, образованные кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, масляной, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородными кислотами (например, бромистоводородной, соляной, йодистоводородной), изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (–)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, галлодубильной, (+)-L-винной, роданистоводородной, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислотами, а также ацилированными аминокислотами и катионообменными смолами.
Если соединения формулы (1) содержат аминную функциональную группу, то они могут образовывать четвертичные соли аммония (вариант осуществления 1.72), например, посредством реакции с алкилирующим агентом в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие четвертичные аммониевые соединения входят в объем формулы (1).
Соединения изобретения могут существовать в форме солей с одним или двумя кислотными остатками в зависимости от pKa кислоты, из которой образована соль.
Солевые формы соединений изобретения, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts,» J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1–19. Вместе с тем в виде промежуточных форм могут также быть получены соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, и они затем могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы солей, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, которые можно использовать, например, при очистке или разделении соединений изобретения, также являются частью изобретения.
Стереоизомеры
Стереоизомеры представляют собой изомерные молекулы, имеющие одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но отличающиеся только трехмерными ориентациями своих атомов в пространстве. Стереоизомеры могут представлять собой, например, геометрические изомеры или оптические изомеры.
Геометрические изомеры
В случае геометрических изомеров изомерия связана с различными ориентациями атома или группы относительно двойной связи, как в случае цис- и транс- (Z и E) изомерии относительно двойной связи углерод-углерод, или цис- и транс-изомеров относительно амидной связи, или син- и анти- изомерии относительно двойной связи углерод-азот (например, в оксиме), или в случае вращательной изомерии вокруг связи с ограниченным вращением, или цис- и транс- изомерии относительно кольца, например циклоалканового кольца.
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.73) изобретение относится к геометрическому изомеру соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.72.
Оптические изомеры
Если соединения формулы содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, ссылки на такие соединения включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереомеры), как в форме отдельных оптических изомеров, так и смесей (например, рацемических смесей), или двух или более оптических изомеров, если контекст не требует иного.
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.74) изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.73, которое содержит хиральный центр.
th
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т. е. как + и – изомеры или d и l изомеры) или могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием номенклатуры «R и S», разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4 Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109–114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385–415. Оптические изомеры можно разделять с помощью ряда методик, включая хиральную хроматографию (хроматография на хиральном носителе), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры можно разделять посредством образования диастереомерных солей с хиральными кислотами, например (+)-винной кислотой, (-)-пироглутаминовой кислотой, (-)-дитолуил-L-винной кислотой, (+)-миндальной кислотой, (-)-яблочной кислотой и (-)-камфорсульфоновой кислотой, с последующим разделением диастереоизомеров селективной кристаллизацией, а затем диссоциацией солей с образованием индивидуального энантиомера свободного основания.
Если соединения изобретения существуют в двух или более оптических изомерных формах, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, в определенных обстоятельствах может быть желательно использовать в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.75) изобретение относится к композициям, содержащим соединение по варианту осуществления 1.74 с одним или более хиральных центров, при этом по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения по варианту осуществления 1.73 присутствует в виде одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереизомера).
В одном общем варианте осуществления (вариант осуществления 1.76) 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения (или соединения для применения) по варианту осуществления 1.74 присутствует в виде одного оптического изомера.
Например, в одном варианте осуществления (вариант осуществления 1.77) соединение присутствует в виде одного энантиомера.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.78) соединение присутствует в виде одного диастереоизомера.
В изобретении также предложены смеси оптических изомеров, которые могут быть рацемическими или нерацемическими. Таким образом, изобретение обеспечивает:
1.79 Соединение по варианту осуществления 1.74, которое находится в форме рацемической смеси оптических изомеров.
1.80 Соединение по варианту осуществления 1.74, которое находится в форме нерацемической смеси оптических изомеров.
Изотопы
1
2
3
12
13
14
16
18
Соединения изобретения в соответствии с определением по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.80 могут включать в себя одну или более изотопных замен, и ссылка на конкретный элемент включает в ее объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород также включает в свой объем H, H (D) и H (T). Аналогично ссылки на углерод и кислород включают в свой объем C, C, и C, и O, и O соответственно.
Аналогичным образом, если из контекста не следует иное, ссылка на конкретную функциональную группу также включает в свой объем изотопные вариации. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также охватывает варианты, при которых один или более атомов водорода в группе является изотопом — дейтерием или тритием, например, как в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в дейтерированной изотопной форме (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения (вариант осуществления 1.81) соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.80 не содержит радиоактивных изотопов. Такие соединения предпочтительны для терапевтического применения. Вместе с тем в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.82) соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.80 может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, можно применять в контексте диагностики.
Сольваты
Соединения формулы (1) по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.82 могут образовывать сольваты. Предпочтительными сольватами являются сольваты, образованные включением в структуру твердого вещества (например, кристаллическую структуру) соединений изобретения молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (далее по тексту называемого сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают в себя воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений изобретения с использованием растворителя или смеси растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Образование сольвата в том или ином конкретном случае можно определить, проведя анализ кристаллов соединения с использованием хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеновская кристаллография. Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими сольватами. Особенно предпочтительными сольватами являются гидраты, и примеры гидратов включают в себя хемигидраты, моногидраты и дигидраты.
Соответственно, в последующих вариантах осуществления 1.83 и 1.84 в изобретении предложено:
1.83 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.82 в форме сольвата.
1.84 Соединение по варианту осуществления 1.83, в котором сольват является гидратом.
Более подробное обсуждение сольватов и способов, которые используют для их получения и описания, приводится в Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
В альтернативном варианте осуществления вместо гидратированной формы соединение изобретения может быть безводным. Поэтому в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.85) изобретение относится к соединению в соответствии с определением в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.83 в безводной форме (например, в безводной кристаллической форме).
Кристаллические и аморфные формы
Соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.83 могут существовать в кристаллическом или некристаллическом (например, аморфном) состоянии. Кристаллическое состояние того или иного соединения можно легко установить с помощью стандартных методик, таких как порошковая рентгеновская дифракция (ПРД). Кристаллы и их кристаллические структуры можно охарактеризовать с помощью ряда методик, включая рентгеновскую кристаллографию монокристаллов, порошковую рентгеновскую дифракция (ПРД), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) и инфракрасную спектроскопию, например инфракрасную Фурье-спектроскопию (Фурье-ИК). Поведение кристаллов в условиях переменной влажности можно анализировать с помощью гравиметрического анализа адсорбции паров, а также с помощью ПРД. Определение кристаллической структуры соединения можно проводить с помощью рентгеновской кристаллографии, которую можно осуществлять в соответствии с традиционными способами, такими как описанные в настоящем документе и описанные в Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H. L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Данная методика включает анализ и интерпретацию рентгеновской дифракции монокристалла. В аморфном твердом теле отсутствует трехмерная структура, которая обычно существует в кристаллической форме, и положения молекул относительно друг друга в аморфной форме по существу являются случайными, см., например, Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
Соответственно, в последующих вариантах осуществления в изобретении предложено:
1.86 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.85 в кристаллической форме.
1.80 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.85, которое является:
(a) от 50% до 100% кристаллическим, и, в частности, по меньшей мере на 50% кристаллическим, или по меньшей мере на 60% кристаллическим, или по меньшей мере на 70% кристаллическим, или по меньшей мере на 80% кристаллическим, или по меньшей мере на 90% кристаллическим, или по меньшей мере на 95% кристаллическим, или по меньшей мере на 98% кристаллическим, или по меньшей мере на 99% кристаллическим, или по меньшей мере на 99,5% кристаллическим, или по меньшей мере на 99,9% кристаллическим, например на 100% кристаллическим.
1.88 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.85, которое находится в аморфной форме.
Пролекарства
Соединения формулы (1) по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.88 могут быть в форме пролекарства. Под «пролекарствами» понимается, например, любое соединение, которое in vivo трансформируется в биологически активное соединение формулы (1), в соответствии с определением в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.88.
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемого метаболически нестабильного сложного эфира). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (–C(=O)OR) расщепляется с образованием активного лекарства. Такие сложные эфиры могут быть образованы в ходе этерификации, например, любых гидроксильных групп, присутствующих в исходном соединении в соответствующих случаях с предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении при необходимости с последующим снятием защиты.
Кроме того, активация некоторых пролекарств происходит под действием ферментов с образованием активного соединения или соединения, которое в ходе последующей химической реакции приводит к образованию активного соединения (например, как в случае с ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т.п.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой конъюгат гликозида или может представлять собой производное сложного эфира аминокислоты.
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.89) настоящее изобретение относится к пролекарству соединения в соответствии с определением в любом из вариантов осуществления с 1.1 по 1.82, в котором соединение содержит функциональную группу, которая в физиологических условиях может трансформироваться с образованием гидроксильной группы или аминогруппы.
Комплексы и клатраты
В объем формулы (1) в вариантах осуществления с 1.1 по 1.89 также входят комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины или комплексы с металлами) соединений по вариантам осуществления с 1.1 по 1.89.
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 1.90) настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.89 в форме комплекса или клатрата.
Биологическая активность и терапевтическое применение
1
4
Соединения настоящего изобретения обладают активностью агонистов мускариновых рецепторов M и/или M. Мускариновую активность этих соединений можно установить с помощью анализа фосфо-ERK1/2, описанного ниже в примере А.
1
4
2
3
2
3
50
max
1
4
2
3
50
max
Значительное преимущество соединений изобретения заключается в том, что они обладают высокой селективностью к рецепторам M и/или M в отличие от подтипов M и M рецепторов. Соединения изобретения не являются ни агонистами, ни антагонистами подтипов рецепторов М и М. Например, соединения изобретения обычно демонстрируют значения pEC по меньшей мере 6 (предпочтительно по меньшей мере 6,5) и значения E более 80 (предпочтительно более 95) в отношении рецепторов M и/или M по данным функционального анализа, описанного в примере А, тогда как при тестировании для рецепторов М и М они могут демонстрировать значения pEC менее 5 и значения E менее 20% по данным функционального анализа в примере A.
1
4
4
Некоторые соединения изобретения проявляют активность в отношении обоих рецепторов M и M, а некоторые обладают активностью в отношении рецептора M.
Соответственно, в вариантах осуществления с 2.1 по 2.15 в изобретении предложено:
2.1 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для применения в медицине.
1
4
2.2 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для применения в качестве агониста мускариновых рецепторов M и/или M.
1
50
max
1
2.3 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90, которое является агонистом мускаринового рецептора M с pEC больше 6,9 и E по меньшей мере 80 в отношении рецептора M по данным анализа в примере А, приведенном в настоящем документе, или по данным анализа по существу подобным упомянутому.
1
50
2.4 Соединение по варианту осуществления 2.3, которое является агонистом мускаринового рецептора M с pEC больше 7,0.
max
1
2.5 Соединение по варианту осуществления 2.3 или варианту осуществления 2.4 с E по меньшей мере 90 по отношению к рецептору M.
1
4
50
max
1
4
2.6 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90, которое является агонистом мускариновых рецепторов M и М с pEC в диапазоне от 6,0 до 8,5 и E по меньшей мере 70 в отношении мускариновых рецепторов M и М по данным анализа в примере А, приведенном в настоящем документе, или по данным анализа по существу подобным упомянутому.
4
50
2.7 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90, которое является агонистом мускаринового рецептора M с pEC больше 7,0.
max
4
2.8 Соединение по варианту осуществления 2.6 или варианту осуществления 2.7 с E по меньшей мере 90 по отношению к рецептору M.
4
50
max
4
2.9 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90, которое является агонистом мускаринового рецептора М с pEC в диапазоне от 6,0 до 8,5 и E по меньшей мере 70 в отношении мускаринового рецептора М по данным анализа в примере А, приведенном в настоящем документе, или по данным анализа по существу подобным упомянутому.
1
4
2
3
2.10 Соединение по любому из вариантов осуществления с 2.3 по 2.9, которое демонстрирует селективность в отношении рецепторов M и M в отличие от мускариновых рецепторов M и M.
4
2
3
2.11 Соединение по варианту осуществления 2.9, которое демонстрирует селективность в отношении рецептора M в отличие от мускариновых рецепторов M и M.
1
2
3
4
2.12 Соединение по любому из вариантов осуществления с 2.3 по 2.5, которое демонстрирует селективность в отношении рецептора M в отличие от мускариновых рецепторов M, Mи М.
4
1
2
3
2.13 Соединение по любому из вариантов осуществления с 2.7 по 2.9, которое демонстрирует селективность в отношении рецептора M в отличие от мускариновых рецепторов M, Mи М.
50
max
2
3
2.14 Соединение по любому из вариантов осуществления с 2.3 по 2.13 с pEC менее 5 и E менее 50 в отношении подтипов мускариновых рецепторов M и M.
50
max
2
3
2.15 Соединение по варианту осуществления 2.14 с pEC менее 4,7 и/или E менее 30 в отношении подтипов мускариновых рецепторов M и M.
1
4
2.16 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 и вариантов осуществления с 2.3 по 2.15 для применения при лечении заболевания или состояния, опосредованного мускариновыми рецепторами M и/или M.
1
4
1
4
Благодаря своей активности как агонистов мускариновых рецепторов M и/или M, соединения изобретения могут быть применены для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и других психотических расстройств, когнитивных расстройств и других заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами M и/или M, а также могут быть применены для лечения различных видов боли.
Соответственно, в вариантах осуществления с 2.17 по 2.38 в изобретении предложено:
2.17 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для применения при лечении когнитивного расстройства или психотического расстройства.
2.18 Соединение для использования по варианту осуществления 2.17, в котором когнитивное расстройство или психотическое расстройство включает в себя, возникает вследствие или связано с состоянием, выбранным из нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви, пресенильной деменции, старческого слабоумия, атаксии Фридрейха, синдрома Дауна, хореи Хантингтона, гиперкинезии, мании, синдрома Туретта, болезни Альцгеймера, прогрессирующего супрануклеарного пареза взора, нарушения когнитивных функций, включая внимание, ориентацию, нарушения способности к обучению, памяти (например, расстройства памяти, амнезия, амнестические нарушения, синдром транзиторной глобальной амнезии и возрастное нарушение памяти) и речевой функции; нарушения когнитивной функции в результате инсульта, болезни Хантингтона, болезни Пика, деменции, вызванной СПИДом, или других состояний деменции, таких как мультиинфарктная деменция, алкогольная деменция, деменция, связанная с гипотироидизмом, и деменция, связанная с другими дегенеративными расстройствами, такими как атрофия мозжечка и амиотрофический боковой склероз; других острых или подострых состояний, которые могут вызывать ухудшение когнитивной функции, таких как делирий или депрессия (состояния псевдодеменции), травма, травма головы, возрастное ухудшение когнитивной функции, инсульт, нейродегенерация, вызванные лекарствами состояния, нейтротоксические агенты, возрастное нарушение когнитивных функций, нарушение когнитивных функций, вызванное аутизмом, синдром Дауна, нарушение когнитивных способностей, связанное с психозом, и нарушения когнитивных функций, связанные с последствиями электрошоковой терапии; нарушений когнитивных функций вследствие наркотической зависимости или наркотической абстиненции, включая никотин, каннабис, амфетами, кокаин; синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и дискинетических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздние дискинезии; шизофрении, шизофреноподобных заболеваний, психотической депрессии, мании, острой мании, паранойи, галюциногенных и бредовых расстройств, расстройств личности, синдромов навязчивых состояний, шизотипических расстройств, бредовых расстройств, психозов, связанных со злокачественными образованиями, нарушений метаболизма, эндокринной болезни или нарколепсии, психоза, связанного с наркотической зависимостью или наркотической абстиненцией, биполярных расстройств и шизоаффективных расстройств.
2.19 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для применения при лечении болезни Альцгеймера.
2.20 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для применения при лечении шизофрении.
2.21 Способ лечения нарушения когнитивных функций у субъекта (например, млекопитающего пациента, такого как человек, например человек, нуждающийся в таком лечении), причем такой способ включает в себя введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90.
2.22 Способ по варианту осуществления 2.21, в котором такое нарушение когнитивных функций включает в себя, возникает вследствие или связано с состоянием, которое определено в варианте осуществления 2.18.
2.23 Способ по варианту осуществления 2.22, в котором такое нарушение когнитивных функций включает в себя, возникает вследствие болезни Альцгеймера или связано с ней.
2.24 Способ по варианту осуществления 2.22, в котором нарушением когнитивных функций является шизофрения.
2.25 Применение соединения по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения когнитивных функций.
2.26 Применение по варианту осуществления 2.25, в котором такое нарушение когнитивных функций включает в себя, возникает вследствие или связано с состоянием, которое определено в варианте осуществления 2.18.
2.27 Применение по варианту осуществления 2.26, в котором такое нарушение когнитивных функций возникает вследствие болезни Альцгеймера или связано с ней.
2.28 Применение по варианту осуществления 2.26, в котором нарушением когнитивных функций является шизофрения.
2.29 Соединение по любому из вариантов осуществления с 1.1 по 1.90 для лечения или снижения тяжести острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, общих невралгий, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, корешковой боли, ишиаса, боли в спине, головной или шейной боли, выраженной или некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, послеоперационной боли или боли при онкологическом заболевании.
2.30  Способ лечения или снижения тяжести острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, общих невралгий, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, корешковой боли, ишиаса, боли в спине, головной или шейной боли, выраженной или некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, послеоперационной боли или боли при онкологическом заболевании, причем способ включает введение терапевтически эффективной дозы соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1.1–1.90.
2.31  Соединение по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для лечения периферических расстройств, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме и лечения сухости глаз и сухости во рту, включая синдром Шегрена.
2.32 Способ лечения периферических расстройств, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме и лечения сухости глаз и сухости во рту, включая синдром Шегрена, причем способ включает введение терапевтически эффективной дозы соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90.
2.33 Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для изготовления лекарственного средства для лечения или снижения тяжести острой, хронической, нейропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, общих невралгий, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, корешковой боли, ишиаса, боли в спине, головной или шейной боли, выраженной или некупируемой боли, ноцицептивной боли, прорывной боли, послеоперационной боли или при онкологическом заболевании или для лечения периферических расстройств, таких как снижение внутриглазного давления при глаукоме и лечения сухости глаз и сухости во рту, включая синдром Шегрена.
2.34 Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для лечения поражений кожи, например, из-за обыкновенной пузырчатки, герпетиформного дерматита, пемфигоида и других связанных с волдырями заболеваний кожи.
2.35 Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для лечения, профилактики, облегчения или индуцирования обратного развития состояний, связанных с нарушенной функцией и моторикой желудочно-кишечного тракта, таких как функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) и нарушение моторики пищевода, симптомы гастропареза и хроническая диарея.
2.36 Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для лечения обонятельной дисфункции, например, при синдроме Босма-Хенкина-Кристиансена, химическом отравлении (например, селеном и серебром), гипофункции гипофиза, синдроме Каллмана, переломе черепа, терапии опухоли и гипофункции щитовидной железы.
2.37  Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для лечения зависимости.
2.38  Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1.1–1.90 для лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, СДВГ, болезнь Хантингдона, синдром Туретта и другие синдромы, при которых дофаминергическая дисфункция является основным патогенетическим фактором, приводящим к заболеванию.
Способы получения соединений формулы (1)
Соединения формулы (1) могут быть получены в соответствии со способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области и описанными в настоящем документе.
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 3.1) в изобретении предложен способ получения соединения, описанного в любом из вариантов осуществления 1.1–1.90, причем способ включает:
(A) вступление в реакцию соединения формулы (10):
с соединением формулы (11):
1
4
1
2
в условиях восстановительного аминирования; где R, R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44; или
B) вступление в реакцию соединения формулы (12):
2
4
1
4
1
2
с соединением формулы Cl–C(=O)–O–CH–R; где R, R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44; или
1
5
6
(C) если требуется получить соединение формулы (1), в котором R содержит CONRR:
вступление в реакцию соединения формулы (13):
5
6
4
5
6
1
2
с амином формулы RRNH; где R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а R, R, R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44; или
1
5
6
(D) если требуется получить соединение формулы (1), в котором R содержит CONRR:
вступление в реакцию соединения формулы (14):
5
6
4
5
6
1
2
с амином формулы RRNH в условиях образования амида; где R, R, R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44; или
1
5
6
(E) если требуется получить соединение формулы (1), в котором R содержит C(=NR)R:
вступление в реакцию соединения формулы (15):
5
4
5
6
1
2
2
с амином формулы RNH; где R, R, R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44;
и необязательно:
(F) превращение одного соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1).
3
2
4
i
В варианте (A) способа кетон (11) взаимодействует с амином (10) в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды или легком нагреве (например, при температуре от около 20°C до около 70°C) с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия (STAB), в растворителе, таком как дихлорметан (DCM), дихлорэтан (DCE), N,N-диметилформамид (DMF) или метанол (MeOH), содержащем кислоту, такую как уксусная кислота (AcOH) или трифторуксусная кислота (TFA), или цианоборогидрид натрия (NaCNBH) в комбинации с хлоридом цинка (ZnCl) в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как DCM или DCE, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA в комбинации с тетраизопропоксидом титана (Ti(OPr)). Необязательно амин (10) может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как хлороводород (HCl), бромид водорода (HBr) или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин (TEA) или N,N-диизопропиламин (DIPEA).
1
5
6
5
6
Если необходимо получить соединение формулы (1), в котором R содержит CONRR, а R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, амины формулы (10) можно получить с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 1 ниже.
5
6
i
3
2
Таким образом, защищенный сложный аминоэфир (16), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а защитная группа PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (BOC), взаимодействует с амином (17), в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного аминоамида (18). Как правило, такие условия представляют собой реакцию при температуре от около 0°C до около 110°C в растворителе, таком как толуол, в комбинации с реагентом, таким как триметилалюминий (MeAl), необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. Специалисту в данной области будет понятно, что существуют другие подходящие условия для индуцирования образования защищенного аминоамида (18) из защищенного сложного аминоэфира (16) и амина (17), например реакция в присутствии хлорида изопропилмагния (PrMgCl) в подходящем растворителе или прямое нагревание, необязательно в присутствии подходящего растворителя. После образования защищенного аминоамида (18) защитная группа PG может быть удалена с использованием подходящих условий с образованием амина (19). Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или простой диэтиловый эфир (EtO), или с TFA в растворителе, таком как DCM.
В альтернативном варианте осуществления защищенный аминоамид (18) может быть получен с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 2 ниже.
2
5
6
Таким образом, защищенный сложный аминоэфир (16), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а защитная группа PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC, вступает в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования гидролиза сложного эфира с образованием защищенной аминокислоты (20). Как правило, такие условия представляют собой реакцию с реагентом, таким как гидроксид лития (LiOH), гидроксид натрия (NaOH) или гидроксид калия (KOH), в растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), MeOH, этанол (EtOH), вода (HO) или комбинация двух или более из перечисленных выше растворителей, при температуре в диапазоне от около 0°C до около 100°C. После образования защищенная аминокислота (20) взаимодействует с амином (17), в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного аминоамида (18). Специалисту в данной области будет понятно, что в данной области существует множество подходящих условий, способных индуцировать образование защищенного аминоамида (18) из защищенной аминокислоты (20) и амина (17), например реакция со связующим амид реагентом, таким как диизопропилкарбодиимид (DIC), этил-(N’,N’-диметиламино)пропилкарбодиимида гидрохлорид (EDC), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (PyBOP), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения гексафторфосфат (COMU) или 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (T3P), необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола (HOBt), в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, при температуре от около 0°C до около 100°C.
В альтернативном варианте осуществления защищенный аминоамид (18) может быть получен с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 3 ниже.
5
6
Таким образом, защищенная аминокислота (20) может вступать в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного промежуточного соединения (21), в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлорид (Cl), 1-имидазолил или RO(C=O)O (где R представляет собой группу, такую как этил- или изобутил-). Как правило, такие условия представляют собой реакцию с реагентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид (LG=Сl), 1,1’-карбонилдиимидазол (CDI) (LG=1-имидазолил) или этил- или изобутил-хлорформиат (LG=RO(C=O)O), необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, необязательно в присутствии катализатора, такого как DMF, в подходящем растворителе, таком как DCM, THF или DMF. После образования защищенное промежуточное соединение (21) взаимодействует с амином (17), в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного аминоамида (18). Как правило, такие условия представляют собой реакцию при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
1
Если требуется получить соединение формулы (1), в котором R содержит необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, амины формулы (10) можно получить с помощью комбинации реакций, показанных на схеме 4 ниже.
3
Таким образом, защищенный сложный аминоэфир (22), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а защитная группа PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или бензилоксикарбонил (CBZ), может вступать в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного амида Вайнреба (23) (например, реакция с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, в растворителе, таком как толуол, в комбинации с реагентом, таким как MeAl, при температуре от около 0°C до около 110°C).
2
В альтернативном варианте осуществления защищенный амид Вайнреба (23) может быть образован в два этапа: защищенный сложный аминоэфир (22) может вступать в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования гидролиза сложного эфира с образованием защищенной аминокислоты (27) (например, реакция с реагентом, таким как LiOH, NaOH или KOH, в растворителе таком как THF, метанол, этанол, HO или комбинация двух или более из перечисленных выше растворителей, при температуре от около 0°C до около 100°C). После образования защищенная аминокислота (27) может вступать в реакцию для индуцирования образования защищенного амида Вайнреба (23) (например, реакцию с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, в комбинации со связующим амид реагентом, таким как DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU или T3P, необязательно в присутствии HOBt, в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, при температуре от около 0°C до около 100°C).
2
1
1
1
После образования защищенный амид Вайнреба (23) может вступать в реакцию с литийорганическим или магнийорганическим галогенидом (реактив Гриньяра) в подходящем растворителе, таком как гексан, толуол, THF или EtO, при температуре от около -78°C до около 50°C с образованием защищенного аминокетона (24), в котором R представляет собой функциональную группу, полученную из литийорганического или магнийорганического галогенида. После образования защищенный аминокетон (24) может дополнительно вступать в реакции, включающие комбинацию химических преобразований, подробно описанных в данной области, с образованием защищенного амина (26), причем R представляет собой подходящее необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо. Например, защищенный аминокетон (24) может вступать в реакцию с N, N-диметилформамиддиметилацеталем в растворителе, таком как DMF, при температуре от около 20°C до около 100°C, а затем дополнительно вступать в реакцию с сульфатом метилгидразина в растворителе, таком как DMF, при температуре от около 20°C до около 100°C с образованием защищенного амина (26), в котором R представляет собой 1-метил-1H-пиразол-5-ильную группу. В альтернативном варианте осуществления защищенный аминокетон (24) может вступать в реакцию с бромирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид (NBS) или фенилтриметиламмония трибромид в подходящем растворителе, таком как MeOH, 1,4-диоксан, DCM или AcOH, необязательно в присутствии кислоты, такой как AcOH, или в присутствии основания, такого как NaOH, с образованием защищенного аминобромида (25). После образования защищенный аминобромид (25) может дополнительно вступать в реакцию с тиоацетамидом в растворителе, таком как MeOH, при температуре от около 20°C до около 65°C с образованием защищенного амина (26), в котором R содержит 2-метил-1,3-тиазол-4-ильную группу.
1
В альтернативном варианте осуществления защищенный сложный аминоэфир (22) или защищенная аминокислота (27) может непосредственно вступать в реакцию, включающую комбинацию химических преобразований, подробно описанных в данной области, с образованием защищенного амина (26), в котором R содержит подходящее необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, такое как 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ильная группа, 5-амино-4H-1,2,4-триазол-3-ильная группа или 1H-тетразол-5-ильная группа.
1
2
2
После образования защищенного амина (26) защитная группа PG может быть удалена с использованием подходящих условий с образованием амина (28), в котором R представляет собой подходящее необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, как описано выше. Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или EtO или TFA в растворителе, таком как DCM. В альтернативном варианте осуществления, если защитная группа PG представляет собой CBZ, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с водородом (H) в присутствии палладиевого катализатора на углеродном носителе (Pd/C) в растворителе, таком как EtOH, при температуре от около 20°C до около 80°C.
1
5
6
5
6
Если необходимо получить соединение формулы (1), в котором R представляет собой NRR, в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, амины формулы (10) можно получить с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 5 ниже.
5
i
3
2
4
Таким образом, монозащищенный диамин (29), в котором PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или CBZ, вступает в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного моноалкилированного диамина (30), в котором R соответствует определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44. Как правило, такие условия могут представлять собой реакцию нуклеофильного замещения подходящим электрофилом, таким как органогалогенид (например, органохлорид, органобромид или органойодид) или сложный эфир органосульфокислоты (например, органотозилат, органомезилат или органотрифлат), при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как DCM, THF, DMF или N-метилпирролидинон (NMP), необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. В альтернативном варианте осуществления образование защищенного моноалкилированного диамина (30) из монозащищенного диамина (29) можно осуществлять в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования, как правило, осуществляют с подходящим альдегидом или кетоном при температуре окружающей среды или легком нагреве (например, при температуре от около 20°C до около 70 °C) с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как STAB, в растворителе, таком как DCM, DCE, DMF или MeOH, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA, или NaCNBH в комбинации с ZnCl в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как DCM или DCE, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA в комбинации с Ti(OPr). Необязательно монозащищенный диамин (29) может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как HCl, HBr или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
5
6
i
3
2
4
После образования защищенный моноалкилированный диамин (30) вступает в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования образования защищенного диалкилированного диамина (31), в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44. Как правило, такие условия могут представлять собой реакцию нуклеофильного замещения подходящим электрофилом, таким как органогалогенид (например, органохлорид, органобромид или органойодид) или сложный эфир органосульфокислоты (например, органотозилат, органомезилат или органотрифлат), при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как DCM, THF, DMF или NMP, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. В альтернативном варианте осуществления образование защищенного диалкилированного диамина (31) из защищенного моноалкилированного диамина (30) можно осуществлять в условиях восстановительного аминирования. Реакцию восстановительного аминирования, как правило, осуществляют с подходящим альдегидом или кетоном при температуре окружающей среды или легком нагреве (например, при температуре от около 20°C до около 70 °C) с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как STAB, в растворителе, таком как DCM, DCE, DMF или MeOH, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA, или NaCNBH в комбинации с ZnCl в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как DCM или DCE, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA в комбинации с Ti(OPr). Необязательно защищенный моноалкилированный диамин (30) может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как HCl, HBr или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
2
2
После образования защищенного диалкилированного диамина (31) защитная группа PG может быть удалена с использованием подходящих условий с образованием амина (32). Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или EtO или TFA в растворителе, таком как DCM. В альтернативном варианте осуществления, если защитная группа PG представляет собой CBZ, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с H в присутствии катализатора Pd/C в растворителе, таком как EtOH, при температуре от около 20°C до около 80°C.
1
5
5
5
Если необходимо получить соединение формулы (1), в котором R содержит OR, в котором R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, амины формулы (10) могут быть получены с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 6 ниже. Таким образом, N-защищенный аминоспирт (33), в котором PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или CBZ, вступает в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования образования N-защищенного простого эфира (34), в котором R соответствует определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44.
t
2
2
Как правило, такие условия могут представлять собой депротонирование спиртовой группы с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия (NaH), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS), бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS) или трет-бутоксид калия (KOBu) с последующим нуклеофильным замещением подходящим электрофилом, таким как органогалогенид (например, органохлорид, органобромид или органойодид) или сложный эфир органосульфокислоты (например, органотозилат, органомезилат или органотрифлат), при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как THF, DMF или NMP. После образования N-защищенного простого эфира (34) защитная группа PG может быть удалена с использованием подходящих условий с образованием амина (35). Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или EtO или TFA в растворителе, таком как DCM. В альтернативном варианте осуществления, если защитная группа PG представляет собой CBZ, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с H в присутствии катализатора Pd/C в растворителе, таком как EtOH, при температуре от около 20°C до около 80 °C.
1
7
5
5
7
2
Если необходимо получить соединение формулы (1), в котором R представляет собой CHNRCOR, в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, амины формулы (10) могут быть получены с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 7 ниже. Таким образом, защищенный сложный аминоэфир (36), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а защитная группа PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или CBZ, может вступать в реакцию в восстановительных условиях, подходящих для образования N-защищенного аминоспирта (37). Как правило, такие условия могут представлять собой реакцию с борогидридным
4
2
восстанавливающим агентом, таким как борогидрид лития (LiBH) или алюмогидридным реагентом, таким как алюмогидрид лития (LAH), в растворителе, таком как EtO или THF, при температуре от около -20°C до около 50 °C. После образования N-защищенный аминоспирт (37) может вступать в реакцию в окислительных условиях, подходящих для образования N-защищенного аминоальдегида (38). Специалисту в данной области будет понятно, что в данной области существует множество подходящих условий, способных индуцировать образование N-защищенного аминоальдегида (38) из N-защищенного аминоспирта (37), например реакция с диметилсульфоксидом (ДМСО) в комбинации с оксалилхлоридом в присутствии третичного основания, такого как TEA, в растворителе, таком как DCM, при температуре от около -78°C до около 20°C (окислительные условия Сверна), или реакция с периодинаном Десса-Мартина в растворителе, таком как DCM, при температуре от около 0°C до около 20°C (окислительные условия Десса-Мартина), или реакция с хромовым реагентом, таким как дихромат пиридиния (PDC) или хлорхромат пиридиния (PCC), в растворителе, таком как DCM, при температуре от около 0°C до около 40°C.
7
i
5
3
2
4
2
2
После образования N-защищенный аминоальдегид (38) вступает в реакцию с амином (39), в котором R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях восстановительного аминирования с образованием моноалкилированного диамина (40). Реакцию восстановительного аминирования, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды или легком нагреве (например, при температуре от около 20°C до около 70 °C) с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как STAB, в растворителе, таком как DCM, DCE, DMF или MeOH, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA, или NaCNBH в комбинации с ZnCl в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как DCM или DCE, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA в комбинации с Ti(OPr). Необязательно амин (39) может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как HCl, HBr или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. В альтернативном варианте осуществления специалисту в данной области будет понятно, что в данной области существует множество подходящих условий, способных индуцировать образование моноалкилированного диамина (40) из N-защищенного аминоспирта (37) без предварительного образования N-защищенного аминоальдегида (38). Например, спиртовую группу в N-защищенном аминоспирте (37) можно преобразовать в подходящую уходящую группу, такую как галоген (например, хлорид, бромид или йодид) или сложный эфир сульфоновой кислоты (например, тозилат, мезилат или трифлат), а затем ввести ее в реакцию с амином (39) в условиях, подходящих для протекания реакции нуклеофильного замещения. После образования моноалкилированный диамин (40) может вступать в реакцию с ацилирующим агентом (41), в котором R соответствует определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, а LG представляет собой OH-группу или подходящую уходящую группу, такую как Cl, 1-имидазолил или RO(C=O)O (в которой R представляет собой группу, такую как этил- или изобутил-), с образованием N-защищенного амида (42). Например, если LG представляет собой OH-группу, то моноалкилированный диамин (40) может вступать в реакцию с ацилирующим агентом (41) с использованием подходящих для образования амида условий сочетания (например, с использованием реагента, такого как DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU или T3P, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, необязательно в присутствии HOBt, в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, при температуре от около 0°C до около 100°C). В альтернативном варианте осуществления, если LG представляет собой уходящую группу, такую как Cl, 1-имидазолил или RO(C=O)O (в которой R представляет собой группу, такую как этил- или изобутил-), то моноалкилированный диамин (40) может вступать в реакцию с ацилирующим агентом (41) при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. После образования N-защищенного амида (42) защитная группа PG может быть удалена с использованием подходящих условий с образованием амина (43). Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или EtO или TFA в растворителе, таком как DCM. В альтернативном варианте осуществления, если защитная группа PG представляет собой CBZ, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с H в присутствии катализатора Pd/C в растворителе, таком как EtOH, при температуре от около 20°C до около 80°C.
1
2
4
2
2
Кетоны формулы (11) могут быть получены с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 8 ниже. Таким образом, защитная группа может быть удалена с защищенного аминокетона (44), в котором X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, а PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или CBZ, с образованием аминокетона (45). Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или EtO или TFA в растворителе, таком как DCM. В альтернативном варианте осуществления, если защитная группа PG представляет собой CBZ, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с H в присутствии палладиевого катализатора на углеродном носителе (Pd/C) в растворителе, таком как EtOH, при температуре от около 20°C до около 80 °C. После образования аминокетон (45) может вступать в реакцию с хлорформатом (46), в котором R соответствует определению, приведенному в любом
из вариантов осуществления 1.1–1.44 в подходящих условиях для образования кетона (11). Как правило, такие условия представляют собой реакцию при температуре от около 0°C до около 50°C в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
2
4
4
В варианте (В) способа соединение формулы (12), как правило, взаимодействует с соединением формулы Cl–C(=O)–O–CH–R, в котором R соответствует определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, при температуре от около 0°C до около 50°C в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
1
Соединения формулы (12) могут быть получены с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 9 ниже. Таким образом, соединение формулы (10), в котором R соответствует определению, приведенному в любом из
1
2
вариантов осуществления 1.1–1.44, вступает в реакцию с соединением формулы (47), в котором X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, а PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как BOC или CBZ, в условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы (48).
3
2
4
2
2
i
Реакцию восстановительного аминирования, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды или легком нагреве (например, при температуре от около 20°C до около 70 °C) с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как STAB, в растворителе, таком как DCM, DCE, DMF или MeOH, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA, или NaCNBH в комбинации с ZnCl в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как DCM или DCE, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA в комбинации с Ti(OPr). Необязательно соединение (10) может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как HCl, HBr или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. После образования защитная группа PG может быть удалена из соединения формулы (48) с образованием соединения формулы (12). Например, если защитная группа PG представляет собой BOC, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с кислотой, такой как HCl, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или EtO или TFA в растворителе, таком как DCM. В альтернативном варианте осуществления, если защитная группа PG представляет собой CBZ, то подходящие условия для ее удаления могут представлять собой реакцию с H в присутствии катализатора Pd/C в растворителе, таком как EtOH, при температуре от около 20°C до около 80°C.
5
6
5
6
i
3
В варианте (С) способа соединение формулы (13), как правило, взаимодействует с амином формулы RRNH; в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, при температуре от около 0°C до около 110°C в растворителе, таком как толуол, в комбинации с реагентом, таким как MeAl, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. Специалисту в данной области будет понятно, что существуют другие подходящие условия для индуцирования аналогичного преобразования, например реакция в присутствии PrMgCl в подходящем растворителе, или прямое нагревание, необязательно в присутствии подходящего растворителя.
Соединения формулы (13) могут быть получены с помощью реакции, показанной на схеме 10 ниже.
3
2
4
i
Таким образом, соединение формулы (11) вступает в реакцию с амином формулы (49), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, в условиях восстановительного аминирования с образованием соединения формулы (13). Реакцию восстановительного аминирования, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды или легком нагреве (например, при температуре от около 20°C до около 70 °C) с использованием борогидридного восстанавливающего агента, такого как STAB, в растворителе, таком как DCM, DCE, DMF или MeOH, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA, или NaCNBH в комбинации с ZnCl в растворителе, таком как MeOH, или STAB в растворителе, таком как DCM или DCE, содержащем кислоту, такую как AcOH или TFA в комбинации с Ti(OPr). Необязательно соединение (49) может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как HCl, HBr или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
5
6
5
6
5
6
5
6
В варианте (D) способа соединение формулы (14), как правило, взаимодействует с амином формулы RRNH; в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, с использованием подходящих для образования амида условий сочетания. Специалисту в данной области будет понятно, что в данной области существует множество подходящих условий, способных индуцировать образование амида из соединения формулы (14) и амина формулы RRNH, например, с использованием реагента, такого как DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU или T3P, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, необязательно в присутствии HOBt, в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, при температуре от около 0°C до около 100°C. В альтернативном варианте осуществления соединение формулы (14) может взаимодействовать с амином формулы RRNH в последовательности реакций, показанных на схеме 11 ниже.
5
6
5
6
Таким образом, соединение формулы (14) может вступать в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования образования промежуточного соединения (50), в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, 1-имидазолил или RO(C=O)O (где R представляет собой группу, такую как этил- или изобутил-). Как правило, такие условия представляют собой реакцию с реагентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид (LG=Сl), CDI (LG=1-имидазолил) или этил- или изобутил-хлорформиат (LG=RO(C=O)O), необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, необязательно в присутствии катализатора, такого как DMF, в подходящем растворителе, таком как DCM, THF или DMF. После образования промежуточное соединение (50) вступает в реакцию с амином формулы RRNH, в котором R и R соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях, подходящих для индуцирования образования соединения формулы (51). Как правило, такие условия представляют собой реакцию при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
Соединения формулы (14) могут быть получены с помощью реакции, показанной на схеме 12 ниже.
4
1
2
2
Таким образом, соединение формулы (13), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, может вступать в реакцию в условиях, подходящих для индуцирования гидролиза сложного эфира с образованием соединения формулы (14). Например, реакция с реагентом, таким как LiOH, NaOH или KOH, в растворителе, таком как THF, метанол, этанол, HO или комбинация двух или более из перечисленных выше растворителей, при температуре от около 0°C до около 100°C.
5
5
5
5
2
2.
2
В варианте (E) способа соединение формулы (15), как правило, взаимодействует с амином формулы RNH, в котором R соответствует определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях, подходящих для индуцирования образования имина. Специалисту в данной области будет понятно, что в данной области существует множество подходящих условий для индуцирования образования имина из соединения формулы (15) и амина формулы RNH Например, интенсивный нагрев с обратным холодильником в растворителе, таком как бензол или толуол, необязательно в присутствии катализатора, такого как пара-толуолсульфоновая кислота или TFA; в растворителе, таком как MeOH или EtOH, при температуре от около 25°C до температуры кипения, необязательно в присутствии катализатора, такого как AcOH или ацетат натрия; или в растворителе, таком как THF или DCM, при температуре от около 25°C до температуры кипения, необязательно в присутствии осушителя, такого как безводный сульфат магния, или молекулярных сит с размером частиц 4 Å. Необязательно амин формулы RNH может присутствовать в реакции в виде соли кислоты, такой как HCl, HBr или соль TFA, необязательно в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA.
Соединения формулы (15) могут быть получены с помощью реакций, показанных на схеме 13 ниже.
4
1
2
i
4
1
2
4
1
2
6
6
6
3
2
Таким образом, соединение формулы (13), в котором R представляет собой подходящую группу, такую как метил- или этил-, а R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, может вступать в реакцию с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом при температуре от около 0°C до около 110°C в растворителе, таком как толуол в комбинации реагентом, таким как MeAl, в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, с образованием соединения формулы (52). Специалисту в данной области будет понятно, что существуют другие подходящие условия для индуцирования аналогичного преобразования, например реакция в присутствии PrMgCl в подходящем растворителе, в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, или прямое нагревание, необязательно в присутствии подходящего растворителя, в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. В альтернативном варианте осуществления соединение формулы (14), в котором R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления с 1.1–1.44, может вступать в реакцию с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом в подходящих для образования амида условиях сочетания. Специалисту в данной области будет понятно, что в данной области существует множество подходящих условий, способных индуцировать образование соединения формулы (52) из соединения формулы (14) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида, например с использованием реагента, такого как DIC, EDC, PyBOP, HATU, COMU или T3P, в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA, необязательно в присутствии HOBt, в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, при температуре от около 0°C до около 100°C. В альтернативном варианте осуществления соединение формулы (50), в котором LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, 1-имидазолил или RO(C=O)O (в которой R представляет собой группу, такую как этил- или изобутил-), а R, X и X соответствуют определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, может вступать в реакцию с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом при температуре от около 0°C до около 100°C в растворителе, таком как DCM, THF или DMF, в присутствии третичного основания, такого как TEA или DIPEA. После образования соединение формулы (52) вступает в реакцию с реагентом Гриньяра формулы RMgBr или органолитиевым реагентом формулы RLi, в котором R соответствует определению, приведенному в любом из вариантов осуществления 1.1–1.44, в условиях, подходящих для индуцирования образования соединения формулы (15). Как правило, такие условия представляют собой реакцию при температуре от около -78°C до около 25°C в растворителе, таком как THF или EtO.
В варианте (F) способа одно соединение формулы (1) может быть преобразовано в другое соединение формулы (1) способами, хорошо известными специалисту в данной области. Примеры способов синтеза для преобразования одной функциональной группы в другую функциональную группу представлены в стандартных изданиях, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333–3553) и Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1–17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
Во многих описанных выше реакциях может быть необходимо защитить одну или более групп для предотвращения протекания реакции в нежелательном месте в молекуле. Примеры защитных групп и способы защиты и удаления защиты с функциональных групп можно найти в издании Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483).
Соединения, полученные с помощью вышеуказанных способов, могут быть выделены и очищены любым из множества способов, хорошо известных специалистам в данной области, и примеры таких способов включают перекристаллизацию и хроматографические методики, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография), ВЭЖХ и SFC.
Фармацевтические составы
Несмотря на то что активное соединение можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы оно представляло собой фармацевтическую композицию (например, состав).
Соответственно, в другом варианте осуществления (вариант осуществления 4.1) изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (1), как определено в любом из вариантов осуществления 1.1–1.90, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В одном варианте осуществления (вариант осуществления 4.2) композиция представляет собой композицию в таблетках.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 4.3) композиция представляет собой композицию в капсулах.
Фармацевтически приемлемый эксципиент(-ы) может быть выбран, например, из носителей (например, твердых, жидких или полутвердых носителей), адъювантов, разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты; и жидкие разбавители, такие как растворители и сорастворители), гранулирующих агентов, связующих веществ, агентов для повышения текучести, покрывающих агентов, контролирующих высвобождение агентов (например, замедляющих или задерживающих высвобождение полимеров или восков), связывающих агентов, разрыхлителей, буферных агентов, смазочных материалов, консервантов, противогрибковых и антибактериальных агентов, антиоксидантов, буферных агентов, регуляторов тоничности, загустителей, ароматизаторов, подсластителей, красителей, пластификаторов, корректирующих вкус агентов, стабилизаторов или любых других эксципиентов, обычно используемых в фармацевтических композициях.
Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в настоящем документе, означает соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в рамках обоснованного медицинского мнения подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, человека), не вызывая излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением пользы / риска. Каждый эксципиент также должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (1), могут быть приготовлены в соответствии с известными методиками, описанными, например, в издании Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, г. Истон, штат Пенсильвания, США.
Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, интрабронхиального, сублингального, внутриглазного, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают в себя таблетки (с покрытием или без покрытия), капсулы (с твердой или мягкой оболочкой), каплеты, пилюли, пастилки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, облатки или пластыри, например буккальные пластыри.
Композиции в таблетках могут содержать однократную дозировку активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например; лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или не полученный из сахара разбавитель, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза или ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза (MCC), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связывающие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, набухающие сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT), буферные агенты (например, фосфатный или цитратный буферы) и шипучие агенты, такие как смеси цитрата / бикарбоната. Такие эксципиенты хорошо известны и не нуждаются в подробном обсуждении в настоящем документе.
Таблетки могут быть выполнены с возможностью высвобождения лекарственного средства либо при контакте с жидкостями желудка (таблетки немедленного высвобождения), либо высвобождения контролируемым образом (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение длительного периода времени или в конкретной области ЖКТ.
Фармацевтические композиции, как правило, содержат от около 1% (масс.) до около 95% (масс.) активного ингредиента, предпочтительно от 99% (масс.) до 5% (масс.) фармацевтически приемлемого эксципиента (например, описанного выше) или комбинации таких эксципиентов. Предпочтительно, композиции содержат от около 20% (масс.) до около 90% (масс.) активного ингредиента, и от 80% (масс.) до 10% (масс.) фармацевтически приемлемого эксципиента или комбинации эксципиентов. Фармацевтические композиции содержат от около 1% до около 95%, предпочтительно от около 20% до около 90% активного ингредиента. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть, например, в форме однократной дозы, такой как ампулы, флаконы, суппозитории, предварительно наполненные шприцы, драже, порошки, таблетки или капсулы.
Таблетки и капсулы могут содержать, например, 0–20% разрыхлителей, 0–5% смазывающих веществ, 0–5% агентов для повышения текучести и/или 0–99% (масс.) наполнителей или объемообразующих агентов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они также могут содержать 0–10% (масс.) полимерных связующих веществ, 0–5% (масс.) антиоксидантов, 0–5% (масс.) красителей. Кроме того, таблетки с медленным высвобождением, как правило, содержат 0–99% (масс.) контролирующих (например, задерживающих) высвобождение полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные покрытия таблетки или капсулы, как правило, содержат 0–10% (масс.) полимеров, 0–3% (масс.) красителей и/или 0–2% (масс.) пластификаторов.
Парентеральные составы, как правило, содержат 0–20% (масс.) буферов, 0–50% (масс.) сорастворителей и/или 0–99% (масс.) воды для инъекций (WFI) (в зависимости от дозы и от того, проводилась ли лиофилизация). Составы для внутримышечных депо также могут содержать 0–99% (масс.) масел.
Фармацевтические составы могут быть представлены пациенту в «упаковках для пациентов», содержащих лекарственное вещество на весь курс лечения в одной упаковке, как правило, в блистерной упаковке.
Соединения формулы (1), как правило, представлены в виде лекарственной формы для разового применения и, как таковые, будут содержать достаточное количество соединения для достижения желаемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нанограмма до 2 граммов активного ингредиента, например от 1 нанограмма до 2 миллиграммов активного ингредиента. В этих диапазонах конкретные поддиапазоны соединения составляют от 0,1 миллиграмма до 2 граммов активного ингредиента (чаще от 10 миллиграммов до 1 грамма, например от 50 миллиграммов до 500 миллиграммов) или от 1 микрограмма до 20 миллиграммов (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграммов, например от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграммов активного ингредиента).
Для пероральных композиций лекарственная форма для разового применения может содержать от 1 миллиграмма до 2 граммов, чаще от 10 миллиграммов до 1 грамма, например от 50 миллиграммов до 1 грамма, например от 100 миллиграммов до 1 грамма активного соединения.
Активное соединение будут вводить нуждающемуся в этом пациенту (например, человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта (эффективное количество). Точные количества вводимого соединения могут быть определены лечащим врачом в соответствии со стандартными процедурами.
ПРИМЕРЫ
Далее изобретение будет проиллюстрировано, без ограничений, путем ссылки на конкретные варианты осуществления, описанные в следующих примерах.
ПРИМЕРЫ 1-1–12-1
Получены соединения примеров 1-1–12-1, представленных в таблице 1 ниже. Их свойства по ядерному магнитному резонансу (ЯМР) и жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХМС) и способы, используемые для их получения, представлены в таблице 3. Исходные материалы для каждого из примеров перечислены в таблице 2.
Таблица 1
<img file="00000054.jpg" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 1-1
<img file="00000055.jpg" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 1-2
<img file="00000056.jpg" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 1-3
<img file="00000057.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 1-4
<img file="00000058.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-1
<img file="00000059.jpg" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-2
<img file="00000060.jpg" he="29" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-3
<img file="00000061.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-4
<img file="00000062.jpg" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-5
<img file="00000063.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-6
<img file="00000064.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-7
<img file="00000065.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-8
<img file="00000066.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-9
<img file="00000067.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-10
<img file="00000068.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-11
<img file="00000069.jpg" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-12
<img file="00000070.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-13
<img file="00000071.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-14
<img file="00000072.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-15
<img file="00000073.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-16
<img file="00000074.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-17
<img file="00000075.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-18
<img file="00000076.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-19
<img file="00000077.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-20
<img file="00000078.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-21
<img file="00000079.jpg" he="27" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-22
<img file="00000080.jpg" he="27" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-23
<img file="00000081.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-24
<img file="00000082.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-25
<img file="00000083.jpg" he="24" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-26
<img file="00000084.jpg" he="29" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-27
<img file="00000085.jpg" he="28" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-28
<img file="00000086.jpg" he="27" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-29
<img file="00000087.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2-30
<img file="00000088.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 3-1
<img file="00000089.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 3-2
<img file="00000090.jpg" he="26" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 3-3
<img file="00000091.jpg" he="31" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 3-4
<img file="00000092.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 4-1
<img file="00000093.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 5-1
<img file="00000094.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 5-2
<img file="00000095.jpg" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 6-1
<img file="00000096.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 7-1
<img file="00000097.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 7-2
<img file="00000098.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 7-3
<img file="00000099.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 7-4
<img file="00000100.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 7-5
<img file="00000101.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 7-6
<img file="00000102.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-1
<img file="00000103.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-2
<img file="00000104.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-3
<img file="00000105.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-4
<img file="00000106.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-5
<img file="00000107.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-6
<img file="00000108.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-7
<img file="00000109.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-8
<img file="00000110.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-9
<img file="00000111.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 8-10
<img file="00000112.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 9-1
<img file="00000113.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 9-2
<img file="00000114.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 9-3
<img file="00000115.jpg" he="23" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-1
<img file="00000116.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-2
<img file="00000117.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-3
<img file="00000118.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-4
<img file="00000119.jpg" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-5
<img file="00000120.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-6
<img file="00000121.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-7
<img file="00000122.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-8
<img file="00000123.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-9
<img file="00000124.jpg" he="23" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-10
<img file="00000125.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-11
<img file="00000126.jpg" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-12
<img file="00000127.jpg" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-13
<img file="00000128.jpg" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-14
<img file="00000129.jpg" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 10-15
<img file="00000130.jpg" he="37" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 11-1
<img file="00000131.jpg" he="37" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 11-2
<img file="00000132.jpg" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 12-1
Общие процедуры
°
1 Н
Если подготовительные способы не включены, значит в продаже имеется соответствующее промежуточное соединение. Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура (к. т.) означает приблизительно 20–27 C.  ЯМР-спектры регистрировали при 400 МГц на приборе Bruker или Jeol. Значения химических сдвигов выражены в частях на миллион (ppm), т. е. (δ)-значениях. Для множественности ЯМР-сигналов использованы следующие сокращения: с = синглет, уш. = уширенный, д = дуплет, т = триплет, кв = квартер, квинт =квинтет, тд = триплет дуплетов, тт = триплет триплетов, квд = квартер дуплетов, ддд = дуплет дуплета дуплетов, ддт = дуплет дуплета триплетов, м = мультиплет. Константы сочетания перечислены в виде значений J, выраженных в Гц. Результаты ЯМР и масс-спектроскопии корректировали с учетом фоновых пиков. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполненной с использованием силикагеля 60–120 меш и в условиях давления азота (флэш-хроматографии), если не указано иное. Тонкослойная хроматография (ТСХ) для отслеживания реакций означает ТСХ-анализ с использованием указанной подвижной фазы и силикагеля F254 в качестве стационарной фазы производства компании Merck. Опосредованные микроволнами реакции проводили в микроволновых реакторах Biotage Initiator или CEM Discover.
Анализ методом ЖХМС
Анализ методом ЖХМС соединений проводили в условиях электрораспыления с использованием приборов и способов, приведенных в таблицах ниже.
Описание прибора для ЖХМС
Система
Название прибора
ЖХ-детектор
Масс-детектор
1
Waters 2695
Фотодиодная матрица
Детектор ZQ-2000
2
Waters Acquity H Class
Фотодиодная матрица
Детектор SQ
3
Shimadzu Nexera
Фотодиодная матрица
LCMS-2020
4
Agilent 1290 RRLC
Фотодиодная матрица
Agilent 6120
5
Hewlett Packard HP 1100
G1315A DAD
Micromass ZQ
6
Agilent 1260 Infinity LC
Фотодиодная матрица
Agilent 6120B
Описание способа ЖХМС
Название способа
Система растворителей
Колонка
Градиент
УФ-диапазон
Диапазон масс
Температура колонки (°C)
Скорость потока (мл/мин)
A
(A) 5 мМ ацетат аммония + 0,1% муравьиная кислота в воде
BEH C18 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм или эквивалентная
95 : 5 при 0,01 мин до 0,40 мин, 65 : 35 при 0,80 мин, 45 : 55 при 1,20 мин, 0 : 100 при 2,50 мин до 3,30 мин, 95 : 5 при 3,31 мин до 4,00 мин
200–400 нм
100–1200 а.е.м.
Температура окружающей среды
0,55
(B) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле
B
(A) 20 мМ ацетат аммония в воде
X-Bridge C18 4,6 × 150 мм, 5 мкм или эквивалентная
90 : 10 при 0,01 мин, 10 : 90 при 5,00 мин, 0 : 100 при 7,00 мин до 11,00 мин, 90 : 10 при 11,01 мин до 12,00 мин
200–400 нм
60–1000 а.е.м.
Температура окружающей среды
1,00
(B) метанол
C
(A) 0,1% раствор аммиака в воде
X-Bridge C18 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм или эквивалентная
95 : 5 при 0,01 мин, 10 : 90 при 5,00 мин, 5 : 95 при 5,80 мин до 7,20 мин, 95 : 5 при 7,21 мин до 10,00 мин
200–400 нм
60–1000 а.е.м.
Температура окружающей среды
1,00
(B) 0,1% раствор аммиака в ацетонитриле
D
(A) 5 мМ ацетат аммония + 0,1% муравьиная кислота в воде
BEH C18 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм или эквивалентная
95 : 5 при 0,01 мин до 0,40 мин, 60 : 40 при 0,60 мин, 40 : 60 при 1,20 мин, 0 : 100 при 2,30 мин до 3,00 мин, 95 : 5 при 3,01 мин до 3,50 мин
200–400 нм
100–1200 а.е.м.
Температура окружающей среды
0,55
(B) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле
E
(A) 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде
X-Bridge C18 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм или эквивалентная
95 : 5 при 0,01 мин, 10 : 90 при 5,0 мин и 5 : 95 при 5,80 мин до 7,20 мин, 95 : 5 при 7,21 мин до 10,0 мин.
200–400 нм
60–1000 а.е.м.
Температура окружающей среды
1,00
(B) ацетонитрил
F
(A) 2,5 л воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
Gemini-NX C-18, 2,0 × 30 мм, 3 мкм
98 : 2 при 0,00 мин до 0,10 мин, 5 : 95 при 2,50 мин до 3,50 мин
230–400 нм
130–800 а.е.м.
45
1,50
(B) 2,5 л ацетонитрила + 135 мл воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
G
(A) 2,5 л воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
Gemini-NX C-18, 2,0 × 30 мм, 3 мкм
98 : 2 при 0,00 мин до 0,10 мин, 5 : 95 при 8,40 мин до 10,00 мин
230–400 нм
130–800 а.е.м.
45
1,50
B) 2,5 л ацетонитрила + 135 мл воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
H
(A) 2,5 л воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
Gemini-NX C-18, 2,0 × 30 мм, 3 мкм
95 : 5 при 0,00 мин, 5 : 95 при 2,00 мин до 2,50 мин, 95 : 5 при 2,60 мин до 3,0 мин
190–400 нм
150–800 а.е.м.
40
1,50
(B) 2,5 л ацетонитрила + 130 мл воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
I
(A) 2,5 л воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
Gemini-NX C-18, 2,0 × 30 мм, 3 мкм
98 : 2 при 0,00 мин до 0,10 мин, 5 : 95 при 8,40 мин до 10,00 мин
190–400 нм
150–800 а.е.м.
40
1,50
(B) 2,5 л ацетонитрила + 130 мл воды + 2,5 мл 28%-го раствора аммиака в воде
Данные ЖХМС в разделе примеров и таблицах 2 и 3 приведены в следующем формате: (Прибор, способ): Масс-ион, время удерживания, длина волны УФ-детекции.
Очистка соединения
Окончательную очистку соединений выполняли посредством препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ, хиральной ВЭЖХ или хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) с использованием приборов и способов, подробно описанных ниже, где данные приведены в следующем формате: Методика очистки: [фаза (описание колонки, длина колонки × внутренний диаметр, размер частиц), скорость потока растворителя, градиент — выражен в % подвижной фазы B в подвижной фазе A (во времени), подвижная фаза (A), подвижная фаза (B)].
Очистка посредством препаративной ВЭЖХ:
Двухкомпонентная система Shimadzu LC-20AP с УФ-детектором SPD-20A
Полупрепаративная ВЭЖХ-система Gilson с насосом 321, жидкостный манипулятор GX-271 и диодно-матричный детектор Gilson 171, управляемый с помощью ПО Gilson Trilution.
Очистка посредством хиральной ВЭЖХ:
Двухкомпонентная система Shimadzu LC-20AP с УФ-детектором SPD-20A
Очистка посредством хиральной СФХ:
Waters SFC 200
Sepiatec 100
Berger Multigram 2
Способ очистки A
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 5%–30% (в течение 30 мин), 30% (в течение 5 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–5% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки B
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 30%–50% (в течение 12 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–30% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки C
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (Gemini C-18, 250 × 21,2 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 40%–50% (в течение 17 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–40% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки D
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 35%–60% (в течение 12 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–35% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки E
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 35%–56% (в течение 12 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–35% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки F
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 14 мл/мин, градиент 27% (в течение 30 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–27% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки G
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 2%–30% (в течение 30 мин), 30% (в течение 5 мин), 95% (в течение 3 мин), 95%–2% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки H
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 10 мл/мин, градиент 5% (в течение 5 мин), 5%–30% (в течение 5 мин), 30% (в течение 23 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–5% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки I
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 5%–34% (в течение 40 мин), 34% (в течение 2 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–5% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки J
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 75 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 6 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки K
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 25%–58% (в течение 18 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–25% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки L
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 20%–30% (в течение 10 мин), 30% (в течение 13 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–20% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки M
Хиральная ВЭЖХ: [Нормальная фаза (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 10 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 25 мин), подвижная фаза (A): 0,3%-й раствор диэтиламина в гексане, (B): 0,3%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (70: 30)].
Способ очистки N
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 15%–40% (в течение 32 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–15% (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 0,05%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки O
Хиральная ВЭЖХ: [Нормальная фаза (CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 15 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор диэтиламина в гексане, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле].
Способ очистки P
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (GEMINI C-18, 250 × 21,2 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 35%–60% (в течение 18 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–35% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки Q
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор TFA в изопропаноле].
Способ очистки R
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 14 мл/мин, градиент 50% (в течение 18 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–50% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): ацетонитрил : метанол (50 : 50)].
Способ очистки S
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократический режим (A : B) 80 : 20 (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор TFA в изопропаноле].
Способ очистки T
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 45%–60% (в течение 20 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–45% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки U
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 5% (в течение 5 мин), 5%–24% (в течение 3 мин), 24% (в течение 34 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–5% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки V
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 5% (в течение 5 мин), 5%–30% (в течение 3 мин), 30–35% (в течение 37 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–5% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки W
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 40%–55% (в течение 10 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–40% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки X
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 50 мл/мин, изократический режим (A : B) 80 : 20 (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор TFA в изопропаноле].
Способ очистки Y
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 30%–50% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–30% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки Z
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 15%–65% (в течение 16 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–15% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AA
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 10 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): изопропанол].
Способ очистки AB
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 10%–30% (в течение 40 мин), 30% (в течение 3 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–10% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AC
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (GEMINI C-18, 250 × 21,2 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 45%–80% (в течение 12 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–45% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AD
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 15%–45% (в течение 28 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–15% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AE
2
СФХ: [(CHIRALCEL AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 12 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки AF
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 38%–45% (в течение 16 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–38% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AG
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 60 мл/мин, изократический режим (A : B) 80 : 20 (в течение 6 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1% раствор аммиака в изопропаноле].
Способ очистки AH
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 22% (в течение 30 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–22% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AI
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 12 мл/мин, градиент 27% (в течение 35 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–27% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AJ
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 11 мл/мин, градиент 33% (в течение 25 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–33% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AK
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, градиент 35% (в течение 85 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–35% (в течение 8 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AL
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 40% (в течение 25 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–40% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,02%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AM
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 60%–92% (в течение 16 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–60% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AN
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 10%–50% (в течение 10 мин), 50% (в течение 15 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–10% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AO
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 30% (в течение 27,5 мин), 100% (в течение 2,5 мин), 100%–30% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AP
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 15% (в течение 2 мин), 15%–35% (в течение 8 мин), 35% (в течение 18 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–15% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AQ
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (YMC ACTUS TRIART C-18, 250 × 20 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 20%–55% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–20% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AR
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 60%–70% (в течение 15 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–60% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): ацетонитрил : метанол (50 : 50)].
Способ очистки AS
2
СФХ: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 70 : 30 (в течение 15 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,3%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки AT
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 35%–40% (в течение 15 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–35% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AU
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 20%–35% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–20% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AV
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки AW
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (YMC ACTUS TRIART C-18, 150 × 20 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 50% (в течение 17 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–50% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AX
2
СФХ: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 88 : 12 (в течение 11 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки AY
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 20%–70% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–20% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки AZ
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 4,5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки BA
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 22%–45% (в течение 40 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–22% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,02%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BB
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (Gemini-NX C-18, 100 × 30 мм, 5 мкм), 30 мл/мин, градиент 20%–50% (в течение 8,7 мин), 50% (в течение 0,5 мин), 50%–100% (в течение 0,2 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–20% (в течение 0,2 мин), 20% (в течение 0,9 мин), подвижная фаза (A): 2,5 л воды + 5 мл 28%-го раствора аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BC
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 30%–50% (в течение 27 мин), 50%–100% (в течение 2 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–30% (в течение 1 мин), подвижная фаза (A): 0,02%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BD
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 30%–35% (в течение 28 мин), 35%–55% (в течение 7 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–30% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,02%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BE
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 15%–65% (в течение 18 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–15% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BF
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 43% (в течение 14 мин), 43%–70% (в течение 1 мин), 70% (в течение 7 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–43% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BG
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 40%–55% (в течение 16 мин), 55% (в течение 2 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–40% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BH
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 100 × 30 мм, 5 мкм), 30 мл/мин, градиент 30%–50% (в течение 8,7 мин), 50% (в течение 0,5 мин), 50%–100% (в течение 0,2 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–30% (в течение 0,2 мин), 30% (в течение 0,9 мин) подвижная фаза (A): 2,5 л воды + 5 мл 28%-го раствора аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BI
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 20 мм, 5 мкм), 50 мл/мин, изократический режим (A : B) 80 : 20, подвижная фаза (А): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор аммиака в этаноле].
Способ очистки BJ
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 100 × 30 мм, 5 мкм), 30 мл/мин, градиент 40%–60% (в течение 8,7 мин), 60% (в течение 0,5 мин), 60%–100% (в течение 0,2 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–40% (в течение 0,2 мин), 40% (в течение 0,9 мин) подвижная фаза (A): 2,5 л воды + 5 мл 28%-го раствора аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BK
2
СФХ: [(LUX C4, 250 × 21,2 мм, 5 мкм), 50 мл/мин, изократический режим (A : B) 70: 30, подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор аммиака в метаноле].
Способ очистки BL
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 25%–60% (в течение 15 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–25% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BM
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 80 : 20 (в течение 15 мин), подвижная фаза (A): 100% жидкий CO, (B): изопропанол : ацетонитрил (50 : 50)].
Способ очистки BN
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 35%–50% (в течение 17 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–35% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BO
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 100 × 30 мм, 5 мкм), 30 мл/мин, градиент 50%–70% (в течение 8,7 мин), 70% (в течение 0,5 мин), 70%–100% (в течение 0,2 мин), 100% (в течение 1 мин), 100%–50% (в течение 0,2 мин), 50% (в течение 0,9 мин) подвижная фаза (A): 2,5 л воды + 5 мл 28%-го раствора аммиака в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BP
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 12 мл/мин, градиент 55% (в течение 28 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–55% (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BQ
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 20%–45% (в течение 40 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–20% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BR
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 10%–30% (в течение 10 мин), 30% (в течение 22 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–10% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BS
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 20%–50% (в течение 20 мин), 50% (в течение 12 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–20% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) ацетонитрил : метанол (50 : 50)].
Способ очистки BT
Хиральная ВЭЖХ: [нормальная фаза (CHIRALPAK IC, 250 × 21 мм, 5 мкм), 18 мл/мин, изократический режим (A : B) 75: 25 (в течение 38 мин), подвижная фаза (A): 0,1%-й раствор диэтиламина в гексане, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки BU
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 30% (в течение 22 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–30% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BV
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 15%–40% (в течение 10 мин), 40% (в течение 3 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–15% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BW
2
СФХ: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 80 : 20 (в течение 13 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки BX
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 15%–40% (в течение 18 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–15% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки BY
2
СФХ: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 70 : 30 (в течение 10 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,3% раствор диэтиламина в изопропаноле : ацетонитрил (60: 40)].
Способ очистки BZ
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 20%–35% (в течение 18 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–20% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CA
2
СФХ: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 75 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 20 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки CB
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 25–35% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–25% (в течение 1 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CC
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 87 : 13 (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки CD
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 5%–40% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–5% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CE
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 6 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки CF
2
СФХ: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 75 : 25 (в течение 21 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле].
Способ очистки CG
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 5%–37% (в течение 27 мин), 37% (в течение 2 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–5% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CH
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки CI
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 0%–55% (в течение 20 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–0% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CJ
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 50 мл/мин, изократический режим (A : B) 85 : 15 (в течение 6 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки CK
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 22% (в течение 60 мин), 100% (в течение 5 мин), 100%–22% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CL
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 10–40% (в течение 20 мин), 40% (в течение 2 мин), 100% (в течение 2 мин), 100–10% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CM
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 88 : 12 (в течение 10 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки CN
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 15%–16,5% (в течение 15 мин), 16,5% (в течение 13 мин), 100% (в течение 4 мин), 100%–15% (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде, (B): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CO
2
СФХ: [(CHIRALCEL OX-H, 250 × 21 мм, 5 мкм), 80 мл/мин, изократический режим (A : B) 75 : 25 (в течение 13 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки CP
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 5%–25% (в течение 29 мин), 25% (в течение 9 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–5% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CQ
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 75 : 25 (в течение 14 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки CR
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 0%–33% (в течение 26 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–0% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CS
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 87 : 13 (в течение 8 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в изопропаноле : метанол (50 : 50)].
Способ очистки CT
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 13%–40% (в течение 32 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–13% (в течение 2 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CU
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 17 мл/мин, градиент 5%–23% (в течение 40 мин), 23% (в течение 30 мин), 100% (в течение 3 мин), 100%–5% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,05%-й раствор аммиака в воде, (B) 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CV
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 20%–45% (в течение 18 мин), 45% (в течение 2 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–20% (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CW
2
СФХ: [(CHIRALPAK AD, 250 × 20 мм, 5 мкм), 70 мл/мин, изократический режим (A : B) 70 : 30 (в течение 20 мин), подвижная фаза (A): 100%-й жидкий CO, (B): 0,1%-й раствор диэтиламина в метаноле].
Способ очистки CX
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X SELECT PHENYL HEXYL, 250 × 19 мм, 5 мкм), 16 мл/мин, градиент 5%–37% (в течение 27 мин), 37% (в течение 2 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–5% (в течение 4 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CY
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 11 мл/мин, градиент 5%–65% (в течение 25 мин), 65% (в течение 5 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–5% (в течение 3 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Способ очистки CZ
Препаративная ВЭЖХ: [Обратная фаза (X-BRIDGE C-8, 250 × 19 мм, 5 мкм), 15 мл/мин, градиент 30%–45% (в течение 16 мин), 100% (в течение 2 мин), 100%–30% (в течение 5 мин), подвижная фаза (A): 5 мМ раствор бикарбоната аммония в воде + 0,1%-й раствор аммиака в воде, (В): 100%-й ацетонитрил].
Сокращения
водн.
=
водный
конц.
=
концентрированный
DCM
=
дихлорметан
DIPEA
=
диизопропилэтиламин
DMF
=
диметилформамид
DMSO
=
диметилсульфоксид
ES(I)
=
ионизация электрораспылением
EtOAc
=
этилацетат
ч
=
час(-ы)
H<sub>2</sub>O
=
вода
HATU
=
1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-
b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
HCl
=
хлорид водорода, соляная кислота
ВЭЖХ
=
высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ
=
жидкостная хроматография
MeOH
=
метанол
мин
=
минута(-ы)
МС
=
масс-спектрометрия
нм
=
нанометр(-ы)
ЯМР
=
ядерный магнитный резонанс
СФХ
=
сверхкритическая флюидная хроматография
STAB
=
триацетоксиборгидрид натрия
TEA
=
триэтиламин
TFA
=
трифторуксусная кислота
THF
=
тетрагидрофуран
ТСХ
=
тонкослойная хроматография
Префиксы н-, втор-, и-, т- и трет- имеют стандартные значения: нормальный, вторичный, изо- и третичный.
Синтез промежуточных соединений
Путь 1
Методика получения промежуточного соединения 46 — метил 6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата
Трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат, (промежуточное соединение 44) (120 мг, 0,533 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) при температуре 0°C и добавляли TFA (1 мл). Реакционной смеси позволяли прогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток высушивали путем совместного выпаривания из простого диэтилового эфира (3 × 10 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты 2-азаспиро[3.4]октан-6-она (120 мг, 100%) в виде смолы.
+
+
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 125 (M + H) (ES), при 0,60 мин, 202 нм.
2
2
4
Соль трифторуксусной кислоты 2-азаспиро[3.4]октан-6-она (60 мг, 0,251 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,25 ммоль) при 0 °C. Добавляли метилхлорформиат (промежуточное соединение 45) (94 мг, 0,37 ммоль) при температуре 0°C, реакционной смеси позволяли прогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток разделяли между HO (25 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл) и объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме с получением метил 6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 46) (30 мг, 34%) в виде масла.
Данные для промежуточного соединения 46 приведены в таблице 2.
Путь 2
Методика получения промежуточного соединения 53 — этил 5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата
Трет-бутил 5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 51) (120 мг, 0,53 ммоль) перемешивали в растворе HCI в 1,4-диоксане (4 М, 0,5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме и растирали с простым диэтиловым эфиром (2 × 2 мл) с получением гидрохлорида 2-азабицикло[2.2.2]-октан-5-она (80 мг, 93%) в виде твердого вещества.
+
ЖХМС (система 2, способ A): m/z 126 (M + H) (ESI + ve), при 2,01 мин, 250 нм.
2
2
4
Гидрохлорид 2-азабицикло[2.2.2]октан-5-она (80 мг, 0,49 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,48 ммоль) растворяли в DCM (4 мл) и добавляли этилхлорформиат (промежуточное соединение 52) (0,07 мл, 0,74 ммоль) при 0 °C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между холодной HO (15 мл) и EtOAc (15 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 15 мл) и объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме с получением этил 5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 53) (90 мг, 96%) в виде смолы.
Данные для промежуточного соединения 53 приведены в таблице 2.
Общие процедуры синтеза
Путь A
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 1-1 — этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата
3
2
2
4
этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 1) (0,12 г, 0,62 ммоль), этил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 2) (0,14 г, 0,82 ммоль), триэтиламин (0,082 г, 0,82 ммоль) и хлорид цинка (4,2 мг, 0,031 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50–60 °C, а затем частями добавляли NaCNBH (0,052 г, 0,82 ммоль) при 0–10 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разделяли между HO (15 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 25 мл), объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали, используя способ очистки А, с получением этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (пример 1-1) (40 мг, 20%) в виде смолы.
Данные для примера 1-1 приведены в таблице 3.
Путь B
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 1-2 — этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата
2
3
2
2
4
+
этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 1) (100 мг, 0,52 ммоль), TEA (0,36 мл, 2,61 ммоль), трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 3) (117 мг, 0,52 ммоль) и раствор ZnCl в простом диэтиловом эфире (1 M, 0,02 мл, 0,02 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) в атмосфере азота и перемешивали в течение 4 ч при 60 °C. Затем частями добавляли NaCNBH (98 мг, 1,57 ммоль) при 0°C и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между HO (30 мл) и 10%-м MeOH в DCM (50 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали 10%-м MeOH в DCM (2 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, 0–2% метанол в DCM) с получением трет-бутил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (92 мг, 50%) в виде смолы. ЖХМС (система 1, способ С): m/z 351 (M + H) (ESI + ve), при 5,21 мин, 202 нм.
2
4
Трет-бутил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (92 мг, 0,26 ммоль), TEA (0,07 мл, 0,53 ммоль) и диэтиламин (промежуточное соединение 4) (0,081 мл, 0,79 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (2 М, 0,39 мл, 0,79 ммоль) при 0 °C, а затем реакционную смесь выдерживали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разделяли между ледяной водой (50 мл) и 10%-м MeOH в DCM (100 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали 10%-м MeOH в DCM (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида аммония, сушили (NaSO) и удаляли в вакууме растворитель с получением неочищенного трет-бутил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (108 мг, > 100%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 378 (M + H) (ESI + ve), при 4,44 мин, 210 нм.
Трет-бутил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (108 мг, 0,29 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,22 мл, 2,86 ммоль) при температуре 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 16 часов. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали путем растирания с простым диэтиловым эфиром (3 × 30 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты (1R,5S,6r)-3-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-N,N-диэтил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (110 мг, 95%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 278 (M + H) (ESI + ve), при 0,30 мин, 202 нм.
2
4
Соль трифторуксусной кислоты (1R,5S,6r)-3-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-N,N-диэтил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (79 мг, 0,29 ммоль) и TEA (0,12 мл, 0,86 ммоль) растворяли в DCM (10 мл). Добавляли этилхлорформиат (промежуточное соединение 52) (0,04 мл, 0,43 ммоль) при температуре 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разделяли между раствором хлорида аммония (50 мл) и 10%-м MeOH в DCM (100 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали 10%-м MeOH в DCM (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя способ очистки В, с получением этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (пример 1-2) (13 мг, 9%) в виде смолы.
Данные для примера 1-2 приведены в таблице 3.
Путь C
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 1-3 — этил 6-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата
2
4
этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (пример 1-1) (45 мг, 0,14 ммоль), TEA (0,03 мл, 0,28 ммоль) и N-этилизопропиламин (промежуточное соединение 5) (0,05 мл, 0,42 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) при 0°C в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (2 М, 0,35 мл, 0,70 ммоль) при 0°C и реакционную смесь выдерживали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разделяли между ледяной водой (25 мл) и 10%-м MeOH в DCM (50 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали 10%-м MeOH в DCM (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида аммония, сушили (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя способ очистки С, с получением этил 6-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (пример 1-3) (2 мг, 1%) в виде камеди.
Данные для примера 1-3 приведены в таблице 3.
Путь D
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 1-4 — этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата
2
2
4
3-трет-бутил 6-этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (промежуточное соединение 6) (400 мг, 1,57 ммоль) растворили в толуоле (10 мл). Добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (промежуточное соединение 7) (183 мг, 1,88 ммоль) и триэтиламин (0,7 мл, 4,71 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Раствор триметилалюминия в толуоле (2 М, 3,1 мл, 6,27 ммоль) добавляли по каплям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Растворители удаляли в вакууме, остаток разделяли между HO (120 мл) и EtOAc (100 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный щелочной активированный оксид алюминия, 0,5–1,0%-й метанол в DCM) с получением трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метокси(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (260 мг, 61%) в виде камеди.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 271 (M + H) (ESI + ve), при 3,82 мин, 215 нм.
2
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[метокси(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (260 мг, 0,96 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и раствор охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли раствор бромида метилмагния в простом диэтиловом эфире (промежуточное соединение 8) (3 M, 1,0 мл, 2,88 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем растворители удаляли в вакууме, а остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (80 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 80 мл), объединенные органические слои высушивали (NaSO), а растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного трет-бутил (1R,5S,6r)-6-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (промежуточное соединение 40) (190 мг, 88%) в виде смолы. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 170 (M + H-56) (ИЭС + ve), при 4,00 мин, 202 нм.
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (50 мг, 0,22 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл). Добавляли фенилтриметиламмония трибромид (промежуточное соединение 9) (83 мг, 0,22 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 7 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(бромацетил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (65 мг, 97%) в виде смолы. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной обработки или очистки из-за нестабильности.
+
ЖХМС (система 2, способ A): m/z 289/291 (M + H-16) (ESI +ve), при 2,30 мин, 202 нм.
2
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(бромацетил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (65 мг, 0,21 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл), добавляли тиоацетамид (промежуточное соединение 10) (32 мг, 0,43 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток разделяли между HO (40 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл), объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворители удаляли в вакууме. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, 15–20%-й EtOAc в гексане) с получением трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (21 мг, 34%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 281 (M + H) (ESI + ve), при 4,78 мин, 251 нм.
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (20 мг, 0,07 ммоль) растворяли в DCM (1 мл) и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч, а затем удаляли растворители в вакууме. Остаток очищали путем растирания с пентаном (3 × 0,5 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты (1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (12 мг, 92%) в виде твердого вещества.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 181 (M + H) (ESI + ve), при 3,03 мин, 220 нм.
2
3
2
2
4
Соль трифторуксусной кислоты (1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (12 мг, 0,07 ммоль), этил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 2) (14 мг, 0,07 ммоль), триэтиламин (0,03 мл, 0,22 ммоль) и ZnCl (1 мг, 0,01 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 0°C и по частям добавляли NaBHCN (13 мг, 0,22 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч, а затем удаляли растворители в вакууме. Остаток разделяли между HO (30 мл) и EtOAc (20 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали, используя способ очистки D с получением этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (пример 1-4) (4 мг, 17%) в виде смолы.
Данные для примера 1-4 приведены в таблице 3.
Путь E
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 2-19 — этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-азаспиро[2.3]гекс-4-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (пример 2-1) (150 мг, 0,45 ммоль), растворяли в THF (2 мл) и добавляли раствор LiOH (32 мг, 1,34 ммоль) в воде (2 мл) при -20 °C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь подкисляли путем добавления концентрированного водного раствора HCl, а растворители удаляли в вакууме с получением (1R,5S,6r)-3-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (115 мг, 84%) в виде твердого вещества.
+
ЖХМС (система 2, способ D): m/z 309 (M + H) (ESI + ve), при 1,35 мин, 202 нм.
2
2
4
(1R,5S,6r)-3-[6-(этоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]окт-2-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (115 мг, 0,37 ммоль) и HATU (212 мг, 0,56 ммоль) растворяли в DMF при 0°C и добавляли DIPEA (0,19 мл, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем добавляли 4-азапиро[2.3]гексан (промежуточное соединение 27) (35,0 мг, 0,41 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли между холодной HO (20 мл) и EtOAc (10 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали способом очистки AD, а затем способом AE с получением этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-азаспиро[2.3]гекс-4-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-19, изомер 1) (18 мг, 12%) в виде смолы и этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-азаспиро[2.3]гекс-4-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-19, изомер 2) (18 мг, 12%) в виде смолы.
Данные для изомера 1 и изомера 2 примера 2-19 приведены в таблице 3.
Путь F
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 2-25 — этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-пропаноил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 32) (160 мг, 0,67 ммоль) растворяли в DCM (3 мл) и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали путем растирания с пентаном (3 × 1 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты 1-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]пропан-1-она (80 мг, 99%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 140 (M + H) (ESI + ve), при 2,76 мин, 202 нм.
2
3
2
2
4
Соль трифторуксусной кислоты 1-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]пропан-1-она (80 мг, 0,57 ммоль), этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат, (промежуточное соединение 11) (124 мг, 0,63 ммоль), триэтиламин (0,1 мл, 1,72 ммоль) и ZnCl (7 мг, 0,06 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до 0°C и частями добавляли NaBHCN (109 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч, затем удаляли растворители в вакууме. Остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (80 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 80 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO), растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, 50%-й EtOAc в гексане) с получением этил 2-[(1R,5S,6r)-6-пропаноил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (130 мг, 75%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 321 (M + H) (ESI + ve), при 4,23 мин, 220 нм.
2
2
4
Этил 2-[(1R,5S,6r)-6-пропаноил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (100 мг, 0,31 ммоль) и ацетат натрия (77 мг, 0,94 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли O-метилгидроксиламина гидрохлорид (промежуточное соединение 33) (52 мг, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток разделяли между HO (80 мл) и EtOAc (60 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 60 мл), объединенные органические слои высушивали (NaSO), а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с использованием способа очистки AK с получением этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-25, изомер 1) (7 мг, 6%), этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-25, изомер 2) (9 мг, 8%), этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-25, изомер 3) (18 мг, 17%) и этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-25, изомер 4) (17 мг, 16%), все в виде смол.
Данные для изомера 2 и изомера 4 примера 2-25 приведены в таблице 3.
Путь G
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 2-27 — этил 2-{(1R,5S,6s)-6-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
2
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6s)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 35) (100 мг, 0,51 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и добавляли N-метил-2-пирролидон (150 мг, 1,52 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, после чего добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 36) (129 мг, 0,56 ммоль) при 25 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч, затем удаляли растворители в вакууме. Остаток разделяли между HO (80 мл) и EtOAc (60 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 60 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), растворители удаляли в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, 2–5%-й MeOH в DCM) с получением трет-бутил (1R,5S,6s)-6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (118 мг, 84%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 225 (M + H-56) (ИЭС + ve), при 4,61 мин, 202 нм.
2
3
2
Трет-бутил (1R,5S,6s)-6-[(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (118 мг, 0,43 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли ацетальдегид (промежуточное соединение 37) (38 мг, 0,86 ммоль), триэтиламин (0,2 мл, 1,29 ммоль) и ZnCl (6 мг, 0,43 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 7 ч, затем порциями добавляли NaBHCN (81 мг, 1,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч, затем удаляли растворители в вакууме. Остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (80 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 80 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный щелочной активированный оксид алюминия, 0,5–1,0%-й MeOH в DCM) с получением трет-бутил (1R,5S,6s)-6-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (125 мг, 96%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 309 (M + H) (ESI + ve), при 5,58 мин, 202 нм.
Трет-бутил (1R,5S,6s)-6-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (125 мг, 0,41 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и по каплям добавляли раствор HCI в 1,4-диоксане (4 M, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч, затем растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали путем растирания с простым диэтиловым эфиром (3 × 3 мл) с получением гидрохлорида (1R,5S,6s)-N-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-амина (100 мг, 100%) в виде твердого вещества.
+
ЖХМС (система 2, способ A): m/z 209 (M + H) (ESI + ve), при 1,42 мин, 202 нм.
2
2
2
4
Гидрохлорид (1R,5S,6s)-N-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-амина (100 мг, 0,48 ммоль), этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 11) (95 мг, 0,48 ммоль), триэтиламин (0,2 мл, 1,44 ммоль) и ZnCl (7 мг, 0,05 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до 0°C и частями добавляли NaBH3CN (91 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч, затем растворители удаляли в вакууме, остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (80 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 80 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO), растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали способом очистки AM с получением этил 2-{(1R,5S,6s)-6-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-27) (53 мг, 33%) в виде смолы.
Данные для примера 2-27 приведены в таблице 3.
Путь H
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 2-28 — этил 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
2
2
4
(1R,5S,6s)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ол (промежуточное соединение 38) (110 мг, 1,11 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,30 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (362 мг, 1,66 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, затем удаляли растворители в вакууме. Остаток разделяли между HO (80 мл) и EtOAc (60 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 60 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO), растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали путем растирания с пентаном с получением трет-бутил (1R,5S,6s)-6-гидрокси-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (180 мг, 81%) в виде жидкости.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 144 (M + H-56) (ESI + ve), при 3,40 мин, 210 нм.
2
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6s)-6-гидрокси-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (180 мг, 0,90 ммоль) растворяли в DMF (8 мл), охлаждали до 0°C и добавляли NaH (60% в парафиновом масле, 108 мг, 2,71 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, затем по каплям добавляли (1-бромэтил)бензол (промежуточное соединение 39) (250 мг, 1,36 ммоль) при 0 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч, затем удаляли растворители в вакууме. Остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (60 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 60 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO), а растворители удаляли в вакууме с получением трет-бутил (1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (250 мг, 91%) в виде жидкости.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 248 (M + H-56) (ESI + ve), при 5,70 мин, 210 нм.
Трет-бутил (1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (250 мг, 0,83 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и охлаждали до 0 °C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток очищали путем растирания с пентаном (3 × 1 мл) с получением соли трифторуксусной кислоты (1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (160 мг, 96%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 204 (M + H) (ESI + ve), при 3,97 мин, 210 нм.
2
2
2
4
Соль трифторуксусной кислоты (1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (150 мг, 0,74 ммоль), этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (промежуточное соединение 11) (145 мг, 0,74 ммоль), триэтиламин (0,3 мл, 2,21 ммоль) и ZnCl (10 мг, 0,07 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 7 ч. Смесь охлаждали до 0°C и частями добавляли NaBH3CN (139 мг, 2,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч, а растворители удаляли в вакууме. Остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (80 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 80 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO), растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали способом очистки AN с получением этил 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-28, изомер 1) (8 мг, 3%) в виде смолы и этил 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-28, изомер 2) (7 мг, 3%) в виде смолы.
Данные для изомера 1 и изомера 2 примера 2-28 приведены в таблице 3.
Путь I
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 2-29 — этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата
2
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 40) (200 мг, 0,89 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли N,N-диметилформамиддиметилацеталь(промежуточное соединение 41) (211 мг, 1,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч, затем добавляли сульфат метилгидразина (промежуточное соединение 42) (269 мг, 1,86 ммоль) при 25°C и перемешивали смесь при 100°C в течение 30 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток разделяли между HO (150 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл), объединенные органические слои сушили (NaSO), а растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный щелочной активированный оксид алюминия, 1–3%-й MeOH в DCM) с получением смеси трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата и трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (170 мг, 73%) в виде жидкости.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 264 (M + H) (ESI + ve), при 4,10 мин, 202 нм.
Смесь трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата и трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (170 мг, 0,65 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и по каплям добавляли раствор HCI в 1,4-диоксане (4 М, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, затем растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали путем растирания с простым диэтиловым эфиром (3 × 5 мл) с получением смеси гидрохлорида (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и гидрохлорида (1R,5S,6r)-6-(1-methyl-1H-пиразол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (120 мг, 93%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 164 (M + H) (ESI + ve), при 2,53 мин, 221 нм.
2
3
2
2
4
Смесь гидрохлорида (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и гидрохлорида (1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (120 мг, 0,74 ммоль), этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (промежуточное соединение 11) (160 мг, 0,81 ммоль), триэтиламина (0,3 мл, 2,20 ммоль) и ZnCl  (10 мг, 0,07 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и перемешивали при 65°C в течение 8 ч. Затем смесь охлаждали до 0 °C, частями добавляли NaBHCN (140 мг, 2,20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 17 ч. Растворители удаляли в вакууме, и остаток разделяли между HO (100 мл) и EtOAc (80 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2 × 80 мл), объединенные органические слои сушили (NaSO) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали способом очистки AO с получением этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-29, изомер 1) (9 мг, 4%), этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (изомер 1) (8 мг, 3%), этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (пример 2-29, изомер 2) (6 мг, 2%) и этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (изомер 2) (8 мг, 3%), все в виде смол.
Данные для примера 2-29, изомера 2 приведены в таблице 3.
Путь J
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 3-3 — метил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата
2
4
3-трет-бутил 6-этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (промежуточное соединение 6) (200 мг, 0,78 ммоль) и TEA (0,31 мл, 2,35 ммоль) растворяли в толуоле и охлаждали до 0 °C. Добавляли диэтиламин (промежуточное соединение 4) (0,16 мл, 1,57 ммоль), затем раствор триметилалюминия в толуоле (2 М, 0,8 мл, 1,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 5 ч, затем разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (нормальный нейтральный активированный оксид алюминия, 0–30%-й EtOAc в гексане) с получением трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (130 мг, 59%) в виде смолы.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 283 (M + H) (ESI + ve), при 4,22 мин, 210 нм.
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (125 мг, 0,44 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли TFA (2,5 мл) и полученную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли толуолом (2,5 мл) и концентрировали в вакууме с получением неочищенной соли трифторуксусной кислоты (1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (125 мг, 100%) в виде смолы, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 183 (M + H) (ESI + ve), при 2,60 мин, 215 нм.
2
3
2
4
Соль трифторуксусной кислоты (1R,5S,6r)-N,N-диэтил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамида (125 мг, 0,68 ммоль), метил 6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 46) (125 мг, 1,31 ммоль) и TEA (0,47 мл, 3,41 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Смесь дегазировали в течение 30 минут в атмосфере азота, добавляли раствор ZnCl  в простом диэтиловом эфире (1 M, 0,03 мл, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°C и частями добавляли NaCNBH (129 мг, 2,04 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали способом очистки AS с получением метил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (пример 3-3, изомер 1) (20 мг, 8%) в виде смолы и метил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (пример 3-3, изомер 2) (18 мг, 8%) в виде смолы.
Данные для изомера 1 и изомера 2 примера 3-3 приведены в таблице 3.
Путь J
Типовая методика получения аминов, примером которой является получение примера 7-5 — этил 3-[(1R,5S,6r)-6-{[ацетил(этил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
4
2
4
3-трет-бутил 6-этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (промежуточное соединение 6) (650 мг, 2,55 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли раствор LiBH в THF (3 М, 3,4 мл, 10,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный силикагель, 60–120 меш, 0–30%-й EtOAc в гексане) с получением трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (400 мг, 74%) в виде жидкости.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 214 (M + H) (ESI + ve), при 3,37 мин, 210 нм.
3
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (230 мг, 1,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0 °C. Затем частями добавляли периодинан Десса-Мартина (промежуточное соединение 48) (503 мг, 1,19 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (240 мг, 100%) в виде жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ЖХМС (система 1, способ С): m/z 156 (M + H-56) (ESI + ve), при 3,97 мин, 210 нм.
2
3
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (230 мг, 1,10 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли раствор этиламина в THF (промежуточное соединение 49) (2 M, 2,7 мл, 5,45 ммоль), затем раствор ZnCl в простом диэтиловом эфире (1 M, 0,05 мл, 0,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч, затем охлаждали до 0°C и добавляли NaCNBH (202 мг, 2,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (160 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(этиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 77%) в виде жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 241 (M + H) (ESI + ve), при 3,78 мин, 210 нм.
2
4
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-[(этиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (20 мг, 0,83 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли TEA (0,3 мл, 2,49 ммоль), затем ацетилхлорид (промежуточное соединение 50) (130 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (нормальная фаза, нейтральный оксид алюминия, 0–2%-й MeOH в DCM) с получением трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[ацетил(этил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (130 мг, 55%) в виде жидкости.
+
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 227 (M + H-56) (ESI + ve), при 4,18 мин, 202 нм.
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-{[ацетил(этил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (120 мг, 0,43 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали до 0 °C. Добавляли TFA (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли толуолом (2,5 мл) и концентрировали в вакууме с получением неочищенной соли трифторуксусной кислоты N-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-N-этилацетамида (120 мг, 100%) в виде смолы, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 183 (M + H) (ESI + ve), при 2,31 мин, 202 нм.
2
3
2
4
Соль трифторуксусной кислоты N-[(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-N-этилацетамида (103 мг, 0,57 ммоль) и TEA (0,4 мл, 2,83 ммоль) растворяли в MeOH (5 мл). Добавляли этил 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (промежуточное соединение 47) (122 мг, 0,62 ммоль), затем раствор ZnCl в простом диэтиловом эфире (1 M, 0,3 мл, 0,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч, затем охлаждали до 0°C и добавляли NaCNBH (105 мг, 1,69 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч, затем разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO), концентрировали в вакууме и остаток очищали способом очистки BE с получением этил 3-[(1R,5S,6r)-6-{[ацетил(этил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (пример 4-5, изомер 1) (52 мг, 25%) в виде смолы и этил 3-[(1R,5S,6r)-6-{[ацетил(этил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (пример 4-5, изомер 2) (21 мг, 10%) в виде смолы.
Данные для примера 4-5, изомера 2 приведены в таблице 3.
Таблица 2. Промежуточные соединения
Таблица 2
Номер промежуточного соединения
Название
Путь синтеза
Используемые промежуточные соединения
Данные
1
Этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 174456-77-0
2
Этил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
–
–
См. WO2016147011
3
Трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1181816-12-5
4
Диэтиламин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 109-89-7
5
N-Этилизопропиламин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 19961-27-4
6
3-Трет-бутил 6-этил (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 134575-37-4
7
Гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 6638-79-5
8
Бромид метилмагния
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 75-16-1
9
Трибромид фенилтриметиламмония
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 4207-56-1
10
Тиоацетамид
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 62-55-5
11
Этил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
–
–
См. WO2015118342
12
Изобутиламин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 78-81-9
13
Гидрохлорид циклобутилметиламина
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 5454-82-0
14
1-Метилциклобутиламин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 40571-47-9
15
N-Метилэтиламин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 624-78-2
16
Метил 2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
–
–
См. WO2015118342
17
Метил 2-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
A
1 и 16
ЖХМС (система 1, способ C): m/z 323 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,33 мин, 202 нм
18
N-Метилпропан-2-амин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 4747-21-1
19
N-Этилциклопропанамин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 26389-72-0
20
Пирролидин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 123-75-1
21
Пиперидин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 98-77-1
22
(2R)-2-Метилпиперидин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1722-95-8
23
(2S)-2-Метилпиперидин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 3197-42-0
24
Азепан
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 111-49-9
25
1,4-Оксазепан
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 5638-60-8
26
Гидрохлорид 2-азаспиро[3.3]гептана
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1420271-08-4
27
4-Азаспиро[2.3]гексан
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 125441-13-6
28
Гидрохлорид 1-азаспиро[3.3]гептана
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1986337-29-4
29
6-Окса-1-азаспиро[3.3]гептангемиоксалат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1380571-72-1
30
N-Метоксиэтанамин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1195657-97-6
31
Бромид этилмагния
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 925-90-6
32
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-пропаноил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
D(первые две стадии)
6, 7 и 31
ЖХМС (система 2, способ A): m/z 184 (M + H-56)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,16 мин, 202 нм
33
Гидрохлорид O-метилгидроксиламина
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 593-56-6
34
Гидрохлорид 6-(трифторметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1311314-49-4
35
Трет-бутил (1R,5S,6s)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 273206-92-1
36
2,2,2-Трифторэтилтрифторметансульфонат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 6226-25-1
37
Ацетальдегид
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 75-07-0
38
(1R,5S,6s)-3-Азабицикло[3.1.0]гексан-6-ол
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1524707-84-3
39
(1-Бромэтил)бензол
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 585-71-7
40
Трет-бутил (1R,5S,6r)-6-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
D(первые две стадии)
6, 7 и 8
ЖХМС (система 1, способ C): m/z 170 (M + H-56)<sup>+</sup> (ESI +ve), при 4,00 мин, 202 нм
41
N,N-Диметилформамид диметилацеталь
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 4637-24-5
42
Сульфат метилгидразин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 302-15-8
43
Этил 6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
–
–
См. WO2016147011
44
Трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро [3.4] октан-2-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1363382-39-1
45
Метилхлорформат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 79-22-1
46
Метил 6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
1
44 и 45
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 184 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,47 мин, 202 нм
47
Этил 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 32499-64-2
48
Периодинан Десса-Мартина
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 87413-09-0
49
Этиламин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 75-04-7
50
Хлорид ацетила
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 75-36-5
51
Трет-бутил 5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 617714-22-4
52
Этилхлорформат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 541-41-3
53
Этил 5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
2
51 и 52
ЖХМС (система 2, способ A): m/z 198 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 1,64 мин, 229 нм
54
Трет-бутил (1S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1932043-29-2
55
Этил (1S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
2
54 и 52
ЖХМС (система 6, способ H):m/z 198 (M + H)<sup>+ </sup>(ES<sup>+</sup>), при 0,83 мин, 230–400 нм
56
Этил (1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
A
1 и 55
ЖХМС (система 5, способ F):m/z 337 (M + H)<sup>+ </sup>(ES<sup>+</sup>), при 2,34 мин, 230–400 нм
57
Трет-бутил (1R,4R)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1818843-13-8
58
Этил (1R,4R)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
2
57 и 52
ЖХМС (система 6, способ H):m/z 198 (M + H)<sup>+ </sup>(ES<sup>+</sup>), при 0,83 мин, 190–400 нм
59
Этил (1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
A
1 и 58
ЖХМС (система 6, способ H):m/z 337 (M + H)<sup>+ </sup>(ES<sup>+</sup>), при 1,55 мин, 190–400 нм
60
Метил 5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
1
51 и 45
ЖХМС (система 2, способ D): m/z 184 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 1,39 мин, 202 нм
61
Метил 5-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
A
1 и 60
ЖХМС (система 1, способ C): m/z 323 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,88 мин, 220 нм
62
Трет-бутил 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 512822-27-4
63
Этил 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
1
62 и 52
ЖХМС (система 1, способ C): m/z 212 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,51 мин, 202 нм
64
Этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
A
1 и 63
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 351 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,30 и 5,39 мин, 202 нм
65
Метил 3-оксо-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
2
62 и 45
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 198 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,34 мин, 215 нм
66
Метил 3-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
A
1 и 65
ЖХМС (система 1, способ E): m/z 337 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,99 и 5,03 мин, 202 нм
67
Трет-бутил 7-оксо-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 280761-97-9
68
Этил 7-оксо-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
1
67 и 52
ЖХМС (система 2, способ A): m/z 214 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 1,53 мин, 202 нм
69
Этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
A
1 и 68
ЖХМС (система 1, способ C): m/z 353 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,10 мин, 202 нм
70
Метил 7-оксо-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
1
67 и 45
ЖХМС (система 2, способ D): m/z 200 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 1,28 мин, 222 нм
71
Метил 7-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
A
1 и 70
ЖХМС (система 1, способ C): m/z 339 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,75 мин, 202 нм
72
Этил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 29976-53-2
73
Этил (1R,5S,6r)-3-[1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
A
1 и 72
ЖХМС (система 3, способ E): m/z 311 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,92 мин, 202 нм
74
Трет-бутил 6-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 1251013-26-9
75
Этил 6-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилат
1
74 и 52
ЖХМС (система 4, способ B): m/z 184 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,12 мин, 202 нм
76
Трет-бутил 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 637301-19-0
77
Этил 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат
1
76 и 52
ЖХМС (система 2, способ D): m/z 198 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 1,48 мин, 202 нм
78
Этил 8-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат
A
1 и 77
ЖХМС (система 3, способ E): m/z 337 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,07 мин, 202 нм
79
N-Метилциклопропанамин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 5163-20-2
80
Морфолин
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 110-91-8
81
Этил 4-оксоазепан-1-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 56515-89-0
82
Этил (1R,5S,6r)-3-(1-(этоксикарбонил)азепан-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
A
1 и 81
ЖХМС (система 3, способ E): m/z 325 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,18 мин, 202 нм
83
Трет-бутил 3-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 359779-74-1
84
Этил 3-оксо-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат
1
83 и 52
ЖХМС (система 4, способ B): m/z 198 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,39 мин, 202 нм
85
Этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат
A
1 и 84
ЖХМС (система 3, способ E): m/z 337 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,83 и 4,71 мин, 202 нм
86
Трет-бутил 5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
–
–
Коммерчески доступен,CAS № 148404-28-8
87
Этил 5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
1
86 и 52
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,19 (т, J = 7,25 Гц, 3H), 2,05–2,16 (м, 2H), 2,36–2,47 (м, 2H), 2,84–2,96 (м, 2H), 3,12–3,21 (м, 2H), 3,53–3,63 (м, 2H), 4,02–4,08 (м, 2H).
88
Этил 5-((1R,5S)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
A
1 и 87
ЖХМС (система 3, способ E): m/z 337 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,09 мин, 202 нм
Таблица 3
Прим.№
Название
Способ синтеза и используемые промежуточныесоединения
Способ очистки
<sup>1</sup>H ЯМР
ЖХМССистема и способ
Данные ЖХМС
1-1
Этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
A1 и 2
A
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,09–1,22 (м, 6H), 1,79 (с, 1H), 1,86–1,90 (м, 2H), 1,90–1,99 (м, 2H), 2,12–2,21 (м, 2H), 2,24 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,81–2,84 (м, 1H), 2,92 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 3,73–3,83 (м, 2H), 3,83–3,91 (м, 2H), 3,93–4,07 (м, 4H).
1C
m/z 323(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,36 мин, 202 нм
1-2
Этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
B1, 3, 4 и 52
B
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,16–1,32 (м, 6H), 1,86–1,90 (м, 2H), 2,02–2,15 (м, 2H), 2,18–2,23 (м, 1H), 2,24–2,34 (м, 2H), 2,42 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 2,94 (квинт, J = 7,7 Гц, 1H), 3,02 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,36 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 3,53 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 3,84–3,91 (м, 2H), 3,95–4,01 (м, 2H), 4,06 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
4C
m/z 350 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,46 мин, 210 нм
1-3
Этил 6-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
CПримеры 1-1 и 5
C
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,07–1,17 (м, 3H), 1,22 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,25–1,32 (м, 6H), 1,89–1,95 (м, 2H), 2,02–2,14 (м, 2H), 2,16–2,21 (м, 0,7H), 2,23–2,34 (м, 2,3H), 2,37–2,48 (м, 2H), 2,88–2,98 (м, 1H), 2,99–3,08 (м, 2H), 3,22–3,29 (м, 1H), 3,41–3,51 (м, 1H), 3,83–3,91 (м, 2H), 3,92–4,01 (м, 2H), 4,06 (к, J = 7,09 Гц, 2H), 4,41–4,49 (м, 0,3H), 4,57–4,69 (м, 0,7H).
1C
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup> +</sup>), при 4,07 мин, 202 нм
1-4
Этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
D6, 7, 8, 9, 10 и 2
D
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,22 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,80–1,87 (м, 2H), 2,04–2,15 (м, 2H), 2,22–2,37 (м, 4H), 2,43 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,93 (квинт, J = 7,6 Гц, 1H), 3,07 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,85–3,91 (м, 2H), 3,93–4,01 (м, 2H), 4,06 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
4C
m/z 348 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup> +</sup>), при 4,08 мин, 210 нм
2-1
Смесь изомеров: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
A1 и 11
E
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,17 (дт, J = 7,0, 3,5 Гц, 6H), 1,73–2,03 (м, 8H), 2,24–2,27 (м, 2H), 2,88–3,02 (м, 3H), 3,10–3,30 (м, 5H), 3,95–4,08 (м, 4H).
1C
m/z 337 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup> +</sup>), при 4,65 мин, 202 нм
2-2
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-метилпропил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 12
F
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,92 (д, J = 6,6 Гц, 6H), 1,14–1,36 (м, 4H), 1,72–1,81 (м, 1H), 1,83–1,97 (м, 7H), 2,08 (т, J = 9,0 Гц, 2H), 2,44 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 2,87–3,13 (м, 4H), 3,35–3,43 (м, 4H), 4,12 (к, J = 7,1 Гц, 2H). Один способный к обмену протон не наблюдался.
1C
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup> +</sup>), при 3,91 мин, 202 нм
2-2
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[(2-метилпропил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 12
F
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,93 (д, J = 6,4 Гц, 6H), 1,23–1,35 (м, 4H), 1,70–1,84 (м, 1H), 1,84–2,02 (м, 8H), 2,02–2,15 (м, 2H), 2,34–2,51 (м, 2H), 2,93–3,10 (м, 4H), 3,38–3,45 (м, 3H), 4,06–4,17 (м, 2H). Один способный к обмену протон не наблюдался.
1C
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup> +</sup>), при 3,96 мин, 202 нм
2-3
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[(циклобутилметил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 13
G
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,27 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,63–1,79 (м, 2H), 1,80–1,99 (м, 9H), 1,99–2,19 (м, 4H), 2,35–2,57 (м, 3H), 2,93–3,13 (м, 4H), 3,19 (д, J =7,1 Гц, 2H), 3,36–3,46 (м, 3H), 4,12 (к, J = 6,9 Гц, 2H). Один способный к обмену протон не наблюдался.
1C
m/z 376 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,02 мин, 202 нм
2-3
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[(циклобутилметил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 13
G
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,27 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,63–1,80 (м, 2H), 1,80–2,00 (м, 9H), 2,00–2,14 (м, 4H), 2,33–2,56 (м, 3H), 2,95–3,16 (м, 4H), 3,20 (д, J =7,1 Гц, 2H), 3,36–3,46 (м, 3H), 4,11 (к, J = 7,0 Гц, 2H). Один способный к обмену протон не наблюдался.
1C
m/z 376 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,04 мин, 202 нм
2-4
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-метилциклобутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 14
H
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,21–1,33 (м, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,80–2,11 (м, 14H), 2,19–2,36 (м, 2H), 2,42 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 2,86–3,15 (м, 3H), 3,36 (д, J = 5,8 Гц, 3H), 4,12 (к, J = 7,0 Гц, 2H). Один способный к обмену протон не наблюдался.
1C
m/z 376 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,96 мин, 202 нм
2-4
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[(1-метилциклобутил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 14
H
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,27 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,72–1,97 (м, 10H), 1,97–2,18 (м, 4H), 2,22–2,35 (м, 2H), 2,35–2,52 (м, 2H), 2,94–3,13 (м, 3H), 3,35–3,47 (м, 3H), 4,11 (к, J = 7,0 Гц, 2H). Один способный к обмену протон не наблюдался.
1C
m/z 376 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,00 мин, 202 нм
2-5
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 15
I, затем J
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 1,18–1,41 (м, 5H), 1,74–2,02 (м, 7H), 2,02–2,19 (м, 2H), 2,27–2,29 (м, 1H), 2,45 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 2,93 (с, 2H), 3,06 (д, J = 9,8 Гц, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,35–3,51 (м, 4H), 3,59 (к, J =7,3 Гц, 1H), 4,12 (к, J = 7,1 Гц, 2H).
3E
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,08 мин, 215 нм
2-5
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 15
I, затем J
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 1,26 (т, J = 7,3 Гц, 5H), 1,78–2,02 (м, 7H), 2,02–2,15 (м, 2H), 2,27–2,29 (м, 1H), 2,37–2,55 (м, 2H), 2,93 (с, 1H), 3,00–3,14 (м, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,24–3,30 (м, 2H), 3,35–3,48 (м, 3H), 3,59 (к, J = 6,7 Гц, 1H), 4,11 (к, J = 6,7 Гц, 2H).
3E
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,12 мин, 215 нм
2-6
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 4
K
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,12 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,22–1,42 (м, 8H), 1,87–2,03 (м, 2H), 2,17–2,33 (м, 5H), 2,34–2,47 (м, 2H), 3,35–3,47 (м, 6H), 3,52–3,61 (м, 2H), 3,80 (д, J = 11,7 Гц, 2H), 3,85–3,96 (м, 1H), 4,13 (к, J = 7,1 Гц, 2H).
4C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,63 мин, 202 нм
2-6
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 4
K
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 0,31 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 0,41–0,57 (м, 8H), 1,11–1,26 (м, 2H), 1,35–1,78 (м, 7H), 2,55–2,68 (м, 6H), 2,70–2,85 (м, 2H), 3,00 (д, J =11,5 Гц, 2H), 3,04–3,18 (м, 1H), 3,31 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
4C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,67 мин, 202 нм
2-7
Изомер 1: метил 2-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
C17 и 4
L, затем M
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,28 (т, J = 7,1 Гц, 6H), 1,93 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 2,03–2,25 (м, 6H), 2,32–2,43 (м, 1H), 2,78–2,95 (м, 2H), 3,35–3,43 (м, 6H), 3,57 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H).
1C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,67 мин, 210 нм
2-7
Изомер 2: метил 2-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
C17 и 4
L, затем M
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,28 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,91–2,04 (м, 6H), 2,05–2,14 (м, 2H), 2,23–2,29 (м, 1H), 2,55 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 3,08–3,20 (м, 3H), 3,29 (с, 2H), 3,35–3,43 (м, 4H), 3,56 (к, J =7,0 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H).
1C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,66 мин, 210 нм
2-8
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[метил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 18
N, затем O
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,07–1,14 (м, 3H), 1,21–1,30 (м, 6H), 1,82–1,97 (м, 6H), 2,04–2,12 (м, 2H), 2,21–2,25 (м, 0,5H), 2,29–2,34 (м, 0,5H), 2,40–2,48 (м, 2H), 2,74–2,79 (м, 1H), 2,99–3,08 (м, 4H), 3,32–3,39 (м, 4H), 3,53–3,59 (м, 0,5H), 3,65–3,71 (м, 0,5H), 4,05–4,15 (м, 2H), 4,45–4,53 (м, 0,5H), 4,68–4,77 (м, 0,5H).
3E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,32 мин, 202 нм
2-8
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[метил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 18
N, затем O
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,06–1,14 (м, 3H), 1,21–1,29 (м, 6H), 1,88–1,99 (м, 6H), 2,01–2,10 (м, 2H), 2,21–2,26 (м, 0,5H), 2,29–2,33 (м, 0,5H), 2,40–2,47 (м, 2H), 2,75–2,79 (м, 1H), 2,99–3,10 (м, 4H), 3,24–3,28 (м, 2H), 3,34–3,42 (м, 2H), 3,53–3,59 (м, 0,5H), 3,65–3,71 (м, 0,5H), 4,04–4,14 (м, 2H), 4,45–4,55 (м, 0,5H), 4,68–4,76 (м, 0,5H).
3E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,20 мин, 202 нм
2-9
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 5
P, затем Q
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10–1,18 (м, 4H), 1,25–1,39 (м, 10H), 1,85–1,99 (м, 6H), 2,02–2,14 (м, 2H), 2,21–2,33 (м, 1H), 2,39–2,53 (м, 2H), 3,06 (д, J = 9,3 Гц, 3H), 3,21–3,99 (м, 1H), 3,36–3,39 (м, 2H), 3,48 (к, J = 6,8 Гц, 1H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 4,42–4,70 (м, 1H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,23 мин, 215 нм
2-9
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 5
P, затем Q
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,08–1,17 (м, 4H), 1,20–1,35 (м, 10H), 1,94 (к, J = 7,3 Гц, 2H), 1,98–2,09 (м, 4H), 2,09–2,16 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,61–2,75 (м, 2H), 3,16–3,25 (м, 2H), 3,34–3,42 (м, 3H), 3,46 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 4,09 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 4,42–4,66 (м, 1H).
1C
m/z 378,0(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,24 мин, 215 нм
2-10
Изомер 1: метил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
C17 и 5
R, затем S
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09–1,22 (м, 5H), 1,22–1,38 (м, 8H), 1,93 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 2,22–2,41 (м, 7H), 3,03–3,08 (м, 1H), 3,40–3,51 (м, 4H), 3,69 (с, 3H), 3,83 (д, J = 11,7 Гц, 2H), 4,37–4,64 (м, 1H).
1C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,97 мин, 210 нм
2-10
Изомер 2: метил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
C17 и 5
R, затем S
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,06–1,22 (м, 5H), 1,22–1,43 (м, 8H), 1,91–2,07 (м, 2H), 2,19–2,35 (м, 3H), 2,36 (д, J = 7,8 Гц, 4H), 3,01–3,08 (м, 1H), 3,40–3,50 (м, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,84 (д, J = 11,2 Гц, 3H), 4,33–4,66 (м, 1H).
1C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,00 мин, 210 нм
2-11
Смесь изомеров: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(этил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 19
T
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,99–1,07 (м, 2H), 1,13 (т, J = 7.1 Гц, 3H), 1,21–1,34 (м, 4H), 1,84–2,01 (м, 6H), 2,03–2,16 (м, 2H), 2,50 (т, J = 7.6 Гц, 2H), 2,66–2,71 (м, 1H), 2,80–2,95 (м, 1H), 3,04–3,17 (м, 3H), 3,25–3,31 (м, 1H), 3,36–3,47 (м, 6H), 4,06–4.18 (м, 2H).
1C
m/z 376(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,22 мин, 202 нм
2-12
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(пирролидин-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 20
U
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,17 (т, J = 6,7 Гц, 3H), 1,66–1,84 (м, 8H), 1,84–2,03 (м, 5H), 2,23–2,37 (м, 2H), 2,91 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 2,98–3,06 (м, 1H), 3,17–3,29 (м, 6H), 3,53 (т, J = 6,7 Гц, 2H), 4,00 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
1C
m/z 362(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,66 мин, 202 нм
2-12
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(пирролидин-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 20
U
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,16 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,68–1,97 (м, 13H), 2,19–2,38 (м, 2H), 2,90 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 2,99–3,06 (м, 1H), 3,16 (д, J = 10,4 Гц, 2H), 3,20–3,30 (м, 4H), 3,53 (т, J = 6,7 Гц, 2H), 3,99 (к, J = 6,4 Гц, 2H).
1C
m/z 362(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,70 мин, 202 нм
2-13
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 21
V
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,17 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,32–1,45 (м, 2H), 1,48–1,54 (м, 2H), 1,58 (д, J = 4,6 Гц, 2H), 1,70–1,87 (м, 6H), 1,87–2,01 (м, 2H), 2,03–2,07 (м, 1H), 2,28 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 2,90 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 2,94–3,09 (м, 1H), 3,15–3,28 (м, 4H), 3,38–3,46 (м, 2H), 3,46–3,58 (м, 2H), 4,00 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
1C
m/z 376(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,05 мин, 202 нм
2-13
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 21
V
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,16 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,34–1,46 (м, 2H), 1,47–1,55 (м, 2H), 1,55–1,65 (м, 2H), 1,70–1,97 (м, 8H), 2,05 (с, 1H), 2,28 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 2,90 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 2,97–3,07 (м, 1H), 3,16 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 3,26 (к, J = 6,9 Гц, 2H), 3,37–3,44 (м, 2H), 3,47–3,59 (м, 2H), 3,99 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 376(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,07 мин, 202 нм
2-14
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-метилпиперидин-1-ил]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 22
W и X
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09–1,21 (м, 1H), 1,22–1,38 (м, 8H), 1,38–1,52 (м, 2H), 1,52–1,81 (м, 5H), 1,81–2,01 (м, 5H), 2,01–2,16 (м, 2H), 2,23–2,33 (м, 1H), 2,45 (д, J = 6,8 Гц, 1,5H), 2,73–2,79 (м, 0,5H), 3,05 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 3,16–3,29 (м, 1H), 3,35–3,40 (м, 3H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 4,33–4,79 (м, 1H).
1C
m/z 390(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,35 мин, 205 нм
2-14
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2R)-2-метилпиперидин-1-ил]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 22
W и X
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,87–0,99 (м, 1H), 1,13–1,21 (м, 1H), 1,22–1,40 (м, 7H), 1,56–1,81 (м, 4H), 1,86–2,01 (м, 4H), 2,02–2,12 (м, 2H), 2,24–2,33 (м, 1H), 2,39–2,51 (м, 2H), 2,70–2,83 (м, 1H), 3,00–3,11 (м, 2H), 3,22–3,31 (м, 2H), 3,35–3,44 (м, 2H), 4,05–4,18 (м, 3H), 4,30–4,41 (м, 1H), 4,53–4,64 (м, 1H), 4,74–4,84 (м, 1H).
1C
m/z 390(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,33 мин, 205 нм
2-15
Смесь изомеров: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-{[(2S)-2-метилпиперидин-1-ил]карбонил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 23
Y
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,07–1,21 (м, 2H), 1,21–1,47 (м, 7H), 1,47–1,74 (м, 6H), 1,79–2,02 (м, 6H), 2,02–2,17 (м, 2H), 2,28 (д, J = 15,7 Гц, 1H), 2,45 (д, J = 7,8 Гц, 1,5H), 2,73–2,46 (м, 0,5H), 3,00–3,12 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 3,35–3,46 (м, 3H), 4,06–4,16 (м, 2H), 4,33–4,82 (м, 1H).
1C
m/z 390(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,36 мин, 202 нм
2-16
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(азепан-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 24
Z, затем AA
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,23–1,42 (м, 5H), 1,51–1,77 (м, 6H), 1,77–1,99 (м, 7H), 2,02–2,15 (м, 2H), 2,29–2,30 (м, 1H), 2,47 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 3,06 (д, J = 9,8 Гц, 3H), 3,35–3,41 (м, 3H), 3,52 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,70 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 390(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,27 мин, 215 нм
2-16
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(азепан-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 24
Z, затем AA
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,26 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,29–1,39 (м, 2H), 1,52–1,77 (м, 5H), 1,83 (квинт, J = 5,9 Гц, 2H), 1,89–2,02 (м, 5H), 2,02–2,14 (м, 2H), 2,29–2,30 (м, 1H), 2,46 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 2,98–3,14 (м, 3H), 3,28 (д, J = 3,4 Гц, 2H), 3,36–3,45 (м, 2H), 3,52 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,70 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 4,11 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 390(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,30 мин, 215 нм
2-17
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-оксазепан-4-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 25
AB
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,26 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 1,83–1,90 (м, 1H), 1,90–2,04 (м, 7H), 2,04–2,12 (м, 2H), 2,25–2,51 (м, 1H), 2,41–2,52 (м, 2H), 3,01–3,15 (м, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,36–3,43 (м, 2H), 3,66 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,69–3,81 (м, 3H), 3,81–3,91 (м, 3H), 4,11 (к, J = 6,9 Гц, 2H).
3E
m/z 392(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,10 мин, 202 нм
2-17
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1,4-оксазепан-4-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 25
AB
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,23–1,32 (м, 3H), 1,82–2,04 (м, 8H), 2,10 (т, J = 9,2 Гц, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,47 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,06 (дд, J = 9,8, 3,7 Гц, 3H), 3,35–3,42 (м, 4H), 3,66 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,69–3,81 (м, 3H), 3,81–3,89 (м, 3H), 4,12 (к, J = 6,7 Гц, 2H).
3E
m/z 392(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,14 мин, 202 нм
2-18
Смесь изомеров: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(2-азаспиро[3.3]гепт-2-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 26
AC
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,26 (т, J = 6,3 Гц, 3H), 1,79–1,99 (м, 9H), 1,99–2,13 (м, 2H), 2,13–2,32 (м, 4H), 2,41 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 2,96–3,07 (м, 3H), 3,26 (д, J =2,8 Гц, 1H), 3,33–3,43 (м, 3H), 3,91 (с, 2H), 4,10 (кд, J = 7,1, 2,8 Гц, 2H) 4,25 (с, 2H).
1C
m/z 388(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,20 мин, 210 нм
2-19
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(4-азаспиро[2.3]гекс-4-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
EПримеры 2-1 и 27
AD, затем AE
400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,53–0,61 (м, 2H), 1,21–1,29 (м, 3H), 1,50–1,58 (м, 2H), 1,80–1,88 (м, 2H), 1,88–2,00 (м, 4H), 2,01–2,10 (м, 2H), 2,37–2,45 (м, 2H), 2,44–2,53 (м, 2H), 2,96–3,09 (м, 2H), 3,23–3,28 (м, 2H), 3,34–3,44 (м, 4H), 3,89–3,96 (м, 0,5H), 4,04–4,15 (м, 2H), 4,27–4,35 (м, 1,5H).
2D
m/z 374(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 1,67 мин, 220 нм
2-20
Смесь изомеров: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-азаспиро[3.3]гепт-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 28
AF
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,19–1,30 (м, 3H), 1,62–2,10 (м, 12H), 2,17–2,33 (м, 1H), 2,33–2,52 (м, 4H), 2,81 (к, J = 10,3 Гц, 1H), 2,87–2,98 (м, 1H), 2,98–3,16 (м, 3H), 3,23–3,27 (м, 1H), 3,33–3,42 (м, 3H), 3,77 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 4,03–4,18 (м, 3H).
1C
m/z 388(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,28 мин, 202 нм
2-21
Изомер 1: метил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-азаспиро[3.3]гепт-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
C17 и 28
AG
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,24–1,37 (м, 5H), 1,56–1,78 (м, 1H), 1,80–1,94 (м, 4H), 1,94–2,19 (м, 4H), 2,19–2,37 (м, 1H), 2,37–2,54 (м, 3H), 2,76–2,99 (м, 2H), 3,00–3,17 (м, 2H), 3,36–3,41 (м, 4H), 3,69 (с, 3H), 3,74–3,84 (м, 1H), 4,14 (т, J = 7,6 Гц, 1H).
1C
m/z 374(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,95 мин, 202 нм
2-21
Изомер 2: метил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-азаспиро[3.3]гепт-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
C17 и 28
AG
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,23–1,37 (м, 4H), 1,58–1,77 (м, 1H), 1,77–2,14 (м, 9H), 2,24–2,36 (м, 1H), 2,36–2,54 (м, 3H), 2,76–2,88 (м, 1H), 2,88–2,99 (м, 1H), 2,99–3,18 (м, 2H), 3,27 (с, 1H), 3,35–3,44 (м, 3H), 3,68 (с, 3H), 3,75–3,86 (м, 1H), 4,14 (т, J = 7,6 Гц, 1H).
1C
m/z 374(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,95 мин, 202 нм
2-22
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 29
AH
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,24 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,82–1,99 (м, 6H), 1,99–2,11 (м, 2H), 2,36–2,52 (м, 2H), 2,52–2,62 (м, 2H), 2,92–3,11 (м, 3H), 3,23–3,27 (м, 2H), 3,37 (к, J = 6,2 Гц, 2H), 3,73 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 4,10 (квинт, J = 6,8 Гц, 4H), 4,62 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 5,14 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,32 (д, J = 7,3 Гц, 1H).
1C
m/z 390(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,38 мин, 210 нм
2-23
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[метокси(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 7
AI
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,26 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,88–2,01 (м, 6H), 2,01–2,11 (м, 2H), 2,46 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 2,56–2,68 (м, 1H), 3,02–3,10 (м, 3H), 3,16–3,24 (м, 2H), 3,25–3,29 (м, 3H), 3,36–3,44 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,11 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 352 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,77 мин, 202 нм
2-24
Изомер 1: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метокси)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 30
AJ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,18 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,27 (тд, J = 7,0, 3,2 Гц, 3H), 1,82–2,01 (м, 6H), 2,04–2,15 (м, 2H), 2,47 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 2,54–2,56 (м, 1H), 3,07 (д, J = 9,8 Гц, 3H), 3,38 (д, J = 5,9 Гц, 4H), 3,62–3,74 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,06 мин, 202 нм
2-24
Изомер 2: этил 2-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метокси)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
CПримеры 2-1 и 30
AJ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,18 (т, J = 6,6 Гц, 3H), 1,26 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,88–2,01 (м, 6H), 2,02–2,13 (м, 2H), 2,47 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 2,53–2,67 (м, 1H), 3,03–3,10 (м, 3H), 3,25–3,29 (м, 2H), 3,39 (к, J = 6,7 Гц, 2H), 3,61–3,73 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,11 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,12 мин, 202 нм
2-25
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
F32, 11 и 33
AK
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,06 (т, J = 7,5 Гц, 3H), 1,27 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,81–2,02 (м, 7H), 2,02–2,15 (м, 2H), 2,46 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 2,55 (т, J = 3,4 Гц, 1H), 3,06 (д, J = 9,3 Гц, 3H), 3,28 (д, J = 3,7 Гц, 2H), 3,35–3,47 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,11 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
1C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,09 мин, 202 нм
2-25
Изомер 4: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(N-метоксипропанимидоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
F32, 11 и 33
AK
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,08 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 1,27 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,77–1,84 (м, 3H), 1,89–2,03 (м, 4H), 2,03–2,14 (м, 2H), 2,28 (к, J = 7,6 Гц, 2H), 2,46 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 3,01–3,14 (м, 3H), 3,28 (д, J = 2,9 Гц, 2H), 3,39 (к, J = 6,6 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,11 (к, J = 7,1 Гц, 2H).
1C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,24 мин, 202 нм
2-26
Смесь изомеров: этил 2-[6-(трифторметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
A34 и 11
AL
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,16 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,70–1,88 (м, 6H), 1,88–2,03 (м, 3H), 2,16–2,30 (м, 2H), 2,85–3,05 (м, 3H), 3,09–3,30 (м, 4H), 3,91–4,10 (м, 2H).
1C
m/z 333(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,28 мин, 202 нм
2-27
Смесь изомеров: этил 2-{(1R,5S,6s)-6-[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
G35, 36, 37 и 11
AM
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,01 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,16 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,46 (с, 2H), 1,65–1,85 (м, 4H), 1,85–1,99 (м, 2H), 2,09–2,30 (м, 3H), 2,71 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 2,79–2,97 (м, 3H), 3,14 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 3,17–3,32 (м, 5H), 3,92–4,07 (м, 2H).
1C
m/z 390 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,58 мин, 202 нм
2-28
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
H38, 39 и 11
AN
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,25 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,39 (д, J = 5,9 Гц, 3H), 1,50–1,61 (м, 1H), 1,61–1,70 (м, 1H), 1,70–2,17 (м, 7H), 2,25–2,35 (м, 1H), 2,35–2,48 (м, 1H), 2,65–2,95 (м, 3H), 3,20–3,30 (м, 3H), 3,35–3,51 (м, 1H), 4,10 (к, J = 6,7 Гц, 2H), 4,53 (к, J = 6,4 Гц, 1H), 7,11–7,33 (м, 1H), 7,33–7,49 (м, 4H).
1C
m/z 385(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,67 мин, 215 нм
2-28
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6s)-6-(1-фенилэтокси)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
H38, 39 и 11
AN
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,25 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,39 (д, J = 6,4 Гц, 3H), 1,50–1,62 (м, 1H), 1,62–1,71 (м, 1H), 1,74–1,92 (м, 4H), 1,92–2,02 (м, 2H), 2,26–2,48 (м, 2H), 2,71–2,96 (м, 3H), 3,20 (с, 2H), 3,23–3,27 (м, 1H), 3,35–3,43 (м, 2H), 4,09 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 4,53 (к, J = 6,5 Гц, 1H), 7,20–7,42 (м, 5H).
1C
m/z 385(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,69 мин, 215 нм
2-29
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
I40, 41, 42 и 11
AO
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,21–1,28 (м, 3H), 1,70–1,77 (м, 2H), 1,86–2,01 (м, 4H), 2,01–2,09 (м, 2H), 2,19–2,26 (м, 1H), 2,40–2,50 (м, 2H), 3,01–3,11 (м, 3H), 3,25–3,28 (м, 2H), 3,34–3,41 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,06–4,13 (м, 2H), 5,91–5,97 (м, 1H), 7,34–7,43 (м, 1H).
1C
m/z 345(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,10 мин, 226 нм
2-30
Изомер 1: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
D6, 7, 8, 9, 10 и 11
AP
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,25–1,32 (м, 3H), 1,82–2,02 (м, 6H), 2,03–2,15 (м, 2H), 2,29–2,43 (м, 1H), 2,47 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,98–3,19 (м, 3H), 3,35–3,41 (м, 4H), 4,13 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 6,89 (с, 1H).
1C
m/z 362(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,60 мин, 254 нм
2-30
Изомер 2: этил 2-[(1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат
D6, 7, 8, 9, 10 и 11
AP
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,24–1,31 (м, 3H), 1,84–1,91 (м, 2H), 1,90–2,03 (м, 4H), 2,03–2,14 (м, 2H), 2,32–2,42 (м, 1H), 2,48 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 2,65 (с, 3H), 3,02–3,19 (м, 3H), 3,25–3,29 (м, 2H), 3,36–3,44 (м, 2H), 4,12 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 6,89 (с, 1H).
1C
m/z 362(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,61 мин, 254 нм
3-1
Смесь изомеров: этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
A1 и 43
AQ
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,09–1,23 (м, 6H), 1,32–1,54 (м, 1H), 1,60–1,80 (м, 4H), 1,80–2,03 (м, 5H), 2,26 (т, J = 8,7 Гц, 2H), 2,53–2,68 (м, 3H), 3,00 (т, J = 8,4 Гц, 2H), 3,34 (с, 1H), 4,00 (дк, J = 18,5, 7,1 Гц, 4H).
1C
m/z 337(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,62 мин, 202 нм
3-2
Смесь изомеров: этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
CПримеры 3-1 и 4
AR
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,18–1,35 (м, 6H), 1,47–1,65 (м, 1H), 1,75 (дд, J = 12,8, 8,4 Гц, 1H), 1,81–2,03 (м, 5H), 2,08 (дд, J = 12,7, 6,6 Гц, 1H), 2,23 (т, J = 2,7 Гц, 1H), 2,44–2,56 (м, 2H), 2,68 (квинт, J = 7,3 Гц, 1H), 3,15 (дд, J = 9,5, 1,7 Гц, 2H), 3,38 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 3,55 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 3,71–3,99 (м, 4H), 4,09 (к, J = 7,1 Гц, 2H).
4C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,66 мин, 210 нм
3-3
Изомер 1: метил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
J6, 4 и 46
AS
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,27 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,47–1,63 (м, 1H), 1,67–2,02 (м, 5H), 2,02–2,13 (м, 1H), 2,08 (д, J = 13,0, 6,6 Гц, 1H), 2,19–2,27 (м, 1H), 2,42–2,55 (м, 2H), 2,58–2,75 (м, 1H), 3,14 (д, J = 9,8 Гц, 2H), 3,36–3,42 (м, 2H), 3,48–3,60 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,75–3,99 (м, 4H).
1C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,68 мин, 210 нм
3-3
Изомер 2: метил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
J6, 4 и 46
AS
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,27 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,45–1,63 (м, 1H), 1,74 (дд, J = 13,0, 8,6 Гц, 1H), 1,82–2,02 (м, 5H), 2,07 (дд, J = 13,0, 6,6 Гц, 1H), 2,23 (т, J = 2,7 Гц, 1H), 2,40–2,56 (м, 2H), 2,68 (квинт, J = 7,3 Гц, 1H), 3,14 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 3,38 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 3,55 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,74–3,97 (м, 4H).
1C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,70 мин, 210 нм
3-4
Смесь изомеров: этил 6-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
CПримеры 3-1 и 5
AT
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,05–1,16 (м, 5H), 1,17–1,32 (м, 8H), 1,46–1,61 (м, 1H), 1,73 (дт, J = 12,7, 8,3 Гц, 1H), 1,79–1,90 (м, 2H), 1,90–1,99 (м, 3H), 2,00–2,10 (м, 1H), 2,14–2,29 (м, 1H), 2,39–2,53 (м, 2H), 2,55–2,73 (м, 1H), 3,12 (д, J = 9,5 Гц, 2H), 3,45 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 3,74–3,92 (м, 4H), 4,07 (к, J = 7,2 Гц, 2H), 4,37–4,69 (м, 1H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,28 мин, 202 нм
4-1
Этил 4-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
C73 и 4
AU, затем AV
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,05–1,13 (м, 3H), 1,25 (с, 6H), 1,29–1,42 (м, 2H), 1,82–1,91 (м, 2H), 1,91–1,97 (м, 2H), 2,17–2,21 (м, 1H), 2,25–2,35 (м, 1H), 2,50–2,57 (м, 2H), 2,79–2,96 (м, 2H), 3,14–3,21 (м, 2H), 3,32–3,41 (м, 2H), 3,47–3,57 (м, 2H), 3,99–4,07 (м, 2H), 4,07–4,14 (м, 2H).
3E
m/z 338(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,24 мин, 202 нм
5-1
Изомер 1: этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилат
A1 и 75
AW, затем AX
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,19–1,26 (м, 3H), 1,26–1,33 (м, 3H), 1,35–1,40 (м, 1H), 1,43–1,49 (м, 2H), 1,82–1,91 (м, 2H), 1,91–1,98 (м, 2H), 2,26–2,33 (м, 2H), 2,34–2,45 (м, 2H), 2,57–2,63 (м, 1H), 3,00–3,07 (м, 2H), 3,38–3,55 (м, 3H), 4,04–4,23 (м, 3H).
3E
m/z 323(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,65 мин, 220 нм
5-1
Изомер 2: этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилат
A1 и 75
AW, затем AX
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,21–1,31 (м, 5H), 1,33–1,40 (м, 2H), 1,96–2,05 (м, 3H), 2,23–2,33 (м, 4H), 2,36–2,40 (м, 1H), 2,46–2,54 (м, 1H), 3,19–3,25 (м, 2H), 3,42–3,54 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 4,06–4,18 (м, 3H).
3E
m/z 323(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,69 мин, 220 нм
5-2
Изомер 1: этил 6-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилат
CПримеры 5-1 и 4
CY
(400 МГц, МЕТАНОЛ- d<sub>4</sub>) δ: 1,03–1,16 (м, 3H), 1,22–1,34 (м, 6H), 1,34–1,44 (м, 1H), 1,90–2,02 (м, 2H), 2,21–2,44 (м, 6H), 2,48–2,59 (м, 1H), 3,20–3,27 (м, 2H), 3,35–3,42 (м, 2H), 3,43–3,61 (м, 4H), 3,62–3,75 (м, 2H), 4,08–4,23 (м, 2H).
3E
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,86 мин, 202 нм
6-1
Изомер 2: этил 8-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат
C78 и 4
AY, затем AZ
(400 МГц, МЕТАНОЛ- d<sub>4</sub>) δ: 1,04–1,14 (м, 3H), 1,24 (с, 6H), 1,28–1,33 (м, 1H), 1,34–1,43 (м, 2H), 1,73–1,81 (м, 2H), 1,87–1,95 (м, 2H), 1,99–2,06 (м, 1H), 2,13–2,24 (м, 2H), 2,34–2,41 (м, 2H), 2,82–2,98 (м, 2H), 3,07–3,16 (м, 2H), 3,33–3,40 (м, 2H), 3,45–3,55 (м, 2H), 3,78–3,88 (м, 2H), 4,06–4,15 (м, 2H).
3E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,19 мин, 202 нм
7-1
Изомер 2: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
A1 и 47
BA
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,13–1,21 (м, 6H), 1,59–1,89 (м, 9H), 1,89–1,99 (м, 2H), 2,14–2,21 (м, 2H), 2,35–2,46 (м, 1H), 3,15–3,29 (м, 2H), 3,95–4,07 (м, 6H).
1C
m/z 337(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,28 мин, 202 нм
7-2
Изомер 1: этил 3-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
EПримеры 7-1 и 15
BB
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 0,94 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 1,09 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 1,15 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,19–1,44 (м, 2H), 1,57–1,74 (м, 6H), 1,74–1,88 (м, 2H), 1,91 (т, J = 2,9 Гц, 1H), 2,23–2,33 (м, 2H), 2,50–2,59 (м, 1H), 2,75 (с, 2H), 2,92 (дд, J = 9,0, 4,7 Гц, 2H), 3,00 (с, 1H), 3,24 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 3,39 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 3,96–4,05 (м, 2H), 4,05–4,13 (м, 2H).
5G
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,41 мин, 230–400 нм
7-2
Изомер 2: этил 3-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
EПримеры 7-1 и 15
BB
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 0,95 (т, J = 7,0 Гц, 2H), 1,03–1,20 (м, 4H), 1,56–1,86 (м, 10H), 2,13 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 2,36–2,45 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,83–2,94 (м, 1H), 3,01 (с, 1H), 3,22 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 3,26 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 3,38–3,47 (м, 1H), 3,90–4,14 (м, 4H).
5G
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,10 мин, 230–400 нм
7-3
Изомер 1: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
CПримеры 7-1 и 4
BC
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,19–1,36 (м, 6H), 1,55 (к, J = 12,6 Гц, 2H), 1,67–1,81 (м, 2H), 1,81–1,90 (м, 2H), 1,90–2,09 (м, 4H), 2,21 (т, J = 2,7 Гц, 1H), 2,51 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 2,66 (тт, J = 11,1, 5,4 Гц, 1H), 3,12 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 3,35–3,44 (м, 2H), 3,53 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 4,14 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 4,22–4,32 (м, 2H).
1C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,94 мин, 202 нм
7-3
Изомер 2: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
CПримеры 7-1 и 4
BC
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,12 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,27 (т, J = 7,2 Гц, 6H), 1,82–2,11 (м, 11H), 2,28 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 2,49–2,59 (м, 1H), 3,35–3,47 (м, 4H), 3,53 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 4,05–4,35 (м, 4H).
1C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,66 мин, 202 нм
7-4
Изомер 1: этил 3-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
CПримеры 7-1 и 5
BD
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,05–1,18 (м, 3H), 1,23–1,34 (м, 9H), 1,45–1,64 (м, 2H), 1,74 (д, J = 6,3 Гц, 2H), 1,79–1,88 (м, 2H), 1,88–2,07 (м, 4H), 2,11–2,32 (м, 1H), 2,39–2,56 (м, 2H), 2,56–2,72 (м, 1H), 3,10 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 3,21–3,28 (м, 1H), 3,44 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 4,13 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 4,20–4,30 (м, 2H), 4,37–4,71 (м, 1H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,30 мин, 210 нм
7-4
Изомер 2: этил 3-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
CПримеры 7-1 и 5
BD
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10–1,18 (м, 5H), 1,23–1,36 (м, 7H), 1,80–2,10 (м, 11H), 2,28 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 2,45–2,58 (м, J = 4,8 Гц, 1H), 3,30–3,40 (м, 2H), 3,45 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 4,06–4,24 (м, 4H), 4,28–4,78 (м, 1H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,99 мин, 212 нм
7-5
Изомер 2: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-{[ацетил(этил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
J6, 48, 49, 50 и 47
BE
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,13–1,29 (м, 6H), 1,45 (д, J = 13,6 Гц, 2H), 1,82–2,00 (м, 9H), 2,10 (с, 1H), 2,13 (с, 2H), 2,19 (дд, J = 13,6, 8,7 Гц, 2H), 2,32–2,49 (m, 1H), 3,21–3,31 (m, 4H), 3,41–3,55 (m, 2H), 4,06–4,22 (m, 4H).
1E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,17 мин, 202 нм
7-6
Изомер 2: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
D6, 7, 8, 9, 10 и 47
BF
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,25 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,74–2,01 (м, 8H), 2,02–2,17 (м, 2H), 2,24 (т, J = 3,0 Гц, 1H), 2,28 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 2,42–2,54 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 3,40 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 3,99–4,24 (м, 4H), 6,84 (с, 1H).
1C
m/z 362(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,56 мин, 202 нм
8-1
Смесь изомеров: этил 5-[(1R,5S,6r)-6-(этоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
A1 и 53
BG
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 1,08–1,22 (м, 6H), 1,29–1,41 (м, 1H), 1,41–1,52 (м, 1H), 1,52–1,71 (м, 2H), 1,71–1,99 (м, 5H), 2,15–2,35 (м, 3H), 3,02–3,26 (м, 4H), 3,37–3,44 (м, 1H), 3,70–3,89 (м, 1H), 3,93–4,10 (м, 4H).
1C
m/z 337(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 5,23 мин, 202 нм
8-2
Изомер 1: этил (1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E56 и 15
BH
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 0,95 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 0,99–1,18 (м, 5H), 1,36 (д, J = 12,1 Гц, 2H), 1,49–1,65 (м, 2H), 1,70–1,91 (м, 4H), 1,95–2,04 (м, 1H), 2,14–2,24 (м, 2H), 2,24–2,35 (м, 1H), 2,76 (с, 1,5H), 2,82–2,89 (м, 1H), 2,90–2,98 (м, 1H), 3,02 (с, 1,5H), 3,09–3,29 (м, 3H), 3,39–3,51 (м, 2H), 3,80 (д, J = 13,7 Гц, 1H), 3,98 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
5G
m/z 350 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,79 мин, 230–400 нм
8-2
Изомер 2: этил (1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E56 и 15
BH
(400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ: 0,94 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 1,03–1,18 (м, 5H), 1,41–1,52 (м, 2H), 1,52–1,68 (м, 2H), 1,71–1,87 (м, 4H), 1,93–2,02 (м, 1H), 2,13–2,22 (м, 2H), 2,23–2,29 (м, 1H), 2,76 (с, 1H), 2,79–2,89 (м, 2H), 3,02 (с, 2H), 3,06–3,16 (м, 1H), 3,20–3,28 (м, 2H), 3,37–3,46 (м, 2H), 3,74–3,86 (м, 1H), 3,98 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
5G
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,81 мин, 230–400 нм
8-3
Изомер 1: этил (1R,4R)-5-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E59 и 15
BI
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ- d) δ: 1,04–1,14 (м, 1H), 1,17–1,32 (м, 5H), 1,43–1,73 (м, 4H), 1,74–1,89 (м, 2H), 1,89–2,01 (м, 2H), 2,04–2,13 (м, 1H), 2,21–2,36 (м, 2H), 2,92 (д, J = 1,56 Гц, 3H), 3,00–3,09 (м, 1H), 3,11 (с, 1H), 3,13–3,28 (м, 2H), 3,36–3,45 (м, 1H), 3,46–3,60 (м, 2H), 3,92–3,97 (м, 1H), 4,03–4,08 (м, 1H), 4,09–4,19 (м, 2H).
5G
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,87 мин, 230–400 нм
8-4
Изомер 1: этил (1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E56 и 4
BJ, затем BK
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ: 1,08 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,17–1,28 (м, 6H), 1,41–1,70 (м, 4H), 1,73–1,87 (м, 2H), 1,87–1,99 (м, 3H), 2,03 (д, J = 9,8 Гц, 1H), 2,21–2,33 (м, 3H), 3,02 (дд, J = 14,8, 9,0 Гц, 1H), 3,11–3,21 (м, 2H), 3,35 (к, J = 6,8 Гц, 2H), 3,39–3,48 (м, 2H), 3,48–3,57 (м, 1H), 3,89–4,05 (м, 1H), 4,11 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
5G
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,09 мин, 230–400 нм
8-4
Изомер 2: этил (1S,4S)-5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E56 и 4
BJ, затем BK
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ: 1,08 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,17–1,29 (м, 6H), 1,34–1,48 (м, 2H), 1,55–1,67 (м, 1H), 1,67–1,79 (м, 1H), 1,79–1,90 (м, 2H), 1,90–2,07 (м, 4H), 2,22–2,37 (м, 3H), 2,99 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,15 (т, J = 8,2 Гц, 1H), 3,25–3,32 (м, 1H), 3,36 (к, J = 6,8 Гц 3H), 3,40–3,50 (м, 2H), 3,85–4,03 (м, 1H), 4,10 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
5G
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,11 мин, 230–400 нм
8-5
Изомер 1: этил (1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E59 и 4
BI
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ: 1,06–1,14 (м, 3H), 1,19–1,31 (м, 7H), 1,43–1,62 (м, 3H), 1,78–1,89 (м, 2H), 1,90–2,01 (м, 2H), 2,02–2,09 (м, 1H), 2,23–2,35 (м, 3H), 3,00–3,09 (м, 1H), 3,14–3,26 (м, 2H), 3,33–3,41 (м, 2H), 3,41–3,50 (м, 2H), 3,50–3,59 (м, 1H), 3,92–3,96 (м, 1H), 4,02–4,08 (м, 1H), 4,08–4,19 (м, 2H).
5G
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,19 мин, 230–400 нм
8-5
Изомер 2: этил (1R,4R)-5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E59 и 4
BI
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ: 1,11 (т, J = 7,22 Гц, 3H), 1,25 (к, J = 7,16 Гц, 6H), 1,36–1,47 (м, 2H), 1,69–1,80 (м, 1H), 1,82–1,93 (м, 2H), 1,94–2,09 (м, 4H), 2,27–2,32 (м, 2H), 2,33–2,40 (м, 1H), 2,98–3,04 (м, 1H), 3,15–3,21 (м, 1H), 3,27–3,34 (м, 1H), 3,35–3,42 (м, 3H), 3,42–3,52 (м, 2H), 3,89–3,94 (м, 1H), 4,00–4,06 (м, 1H), 4,13 (к, J = 7,16 Гц, 2H).
5G
m/z 364 (M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,18 мин, 230–400 нм
8-6
Изомер 1: метил 5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
C61 и 4
BL, затем BM
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,22–1,37 (м, 6H), 1,48–1,78 (м, 4H), 1,90–2,03 (м, 4H), 2,23 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 2,37–2,51 (м, 2H), 3,11–3,25 (м, 1H), 3,25–2,30 (м, 1H), 3,36–3,43 (м, 3H), 3,49–3,63 (м, 2H), 3,65–3,72 (м, 3H), 3,91–4,00 (м, 1H).
4C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,72 мин, 210 нм
8-6
Изомер 2: метил 5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
C61 и 4
BL, затем BM
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,23–1,39 (м, 6H), 1,57–1,77 (м, 4H), 1,89–2,02 (м, 4H), 2,19–2,55 (м, 1H), 2,31–2,48 (м, 3H), 3,09–3,19 (м, 1H), 3,21–3,30 (м, 1H), 3,38 (к, J = 7,3 Гц, 2H), 3,51–3,62 (м, 2H), 3,66–3,71 (м, 3H), 3,92–4,01 (м, 1H).
4C
m/z 350(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,69 мин, 210 нм
8-7
Смесь изомеров: этил 5-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
CПримеры 8-1 и 5
BN
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10–1,18 (м, 5H), 1,24–1,32 (м, 7H), 1,43–1,54 (м, 1H), 1,57–1,85 (м, 3H), 1,88–2,08 (м, 5H), 2,18–2,28 (м, 1H), 2,31–2,44 (м, 3H), 3,06–3,20 (м, 1H), 3,22–3,26 (м, 1H), 3,34–3,39 (м, 2H), 3,41–3,52 (м, 2H), 3,92–4,00 (м, 1H), 4,08–4,18 (м, 2H), 4,40–4,71 (м, 1H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,71 мин, 210 нм
8-8
Смесь изомеров: этил (1S,4S)-5-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(этил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
E56 и 19
BO
(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ: 0,69–0,81 (м, 2H), 0,81–0,94 (м, 2H), 1,08 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,18–1,25 (м, 3H), 1,31–2,19 (м, 10H), 2,19–2,29 (м, 3H), 2,48–2,56 (м, 1H), 2,67–2,78 (м, 1H), 2,93–3,06 (м, 1H), 3,10–3,21 (м, 1H), 3,23–3,38 (м, 2H), 3,39–3,54 (м, 1H), 3,83–4,02 (м, 1H), 4,08 (к, J = 7,0 Гц, 2H).
5G
m/z 376(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,40 мин, 230–400 нм
8-9
Изомер 1: этил 5-{(1R,5S,6r)-6-[метокси(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
CПримеры 8-1 и 7
BP
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,26 (к, J = 7,0 Гц, 3H), 1,40–1,59 (м, 2H), 1,73 (т, J = 12,0 Гц, 2H), 1,87–1,99 (м, 4H), 1,99–2,13 (м, 1H), 2,27–2,46 (м, 3H), 2,49–2,63 (м, 1H), 3,11 (дд, J = 9,3, 3,4 Гц, 1H), 3,16–3,25 (м, 3H), 3,28 (дд, J = 9,3, 3,4 Гц, 2H), 3,35–3,46 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,91–3,70 (м, 1H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 352(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,12 мин, 210 нм
8-10
Изомер 1: этил 5-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метокси)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
CПримеры 8-1 и 30
BQ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,18 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,26 (к, J = 7,3 Гц, 3H), 1,41–1,59 (м, 2H), 1,63–1,85 (м, 2H), 1,88–2,10 (м, 5H), 2,29–2,45 (м, 3H), 2,46–2,62 (м, 1H), 3,11 (дд, J = 9,0, 3,2 Гц, 1H), 3,29 (дд, J = 9,3, 2,9 Гц, 1H), 3,35–3,48 (м, 2H), 3,62–3,73 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,87–3,99 (м, 1H), 4,12 (к, J = 6,8 Гц, 2H).
1C
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,44 мин, 202 нм
8-10
Изомер 2: этил 5-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метокси)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат
CПримеры 8-1 и 30
BQ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,18 (т, J = 6,4 Гц, 3H), 1,28 (к, J = 7,3 Гц, 3H), 1,52–1,68 (м, 3H), 1,72 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 1,75–1,84 (м, 1H), 1,89–2,00 (м, 3H), 2,29–2,43 (м, 3H), 2,47–2,63 (м, 1H), 3,14 (дд, J = 9,3, 5,4 Гц, 1H), 3,17–3,24 (м, 1H), 3,27 (дд, J = 9,3, 3,9 Гц, 2H), 3,53–3,63 (м, 1H), 3,67 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,91–4,02 (м, 1H), 4,13 (к, J = 7,2 Гц, 2H).
1C
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,53 мин, 202 нм
9-1
Изомер 1: этил 3-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C64 и 15
BR
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 1,19–1,38 (м, 7H), 1,43–1,68 (м, 5H), 1,91–1,97 (м, 2H), 1,97–2,13 (м, 2H), 2,27 (т, J = 7,6 Гц, 3H), 2,52 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 2,92 (с, 2H), 3,13–3,26 (м, 3H), 3,41 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 3,58 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 4,13 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 4,40–4,51 (м, 2H).
1E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,74 мин, 202 нм
9-1
Изомер 2: этил 3-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C64 и 15
BR
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 1,16–1,34 (м, 5H), 1,53–1,80 (м, 7H), 1,88–2,04 (м, 5H), 2,20–2,31 (м, 1H), 2,43–2,64 (м, 2H), 2,92 (с, 2H), 2,98–3,12 (м, 1H), 3,12–3,21 (м, 3H), 3,40 (к, J = 7,2 Гц, 1H), 3,57 (к, J = 7,0 Гц, 1H), 4,14 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 4,29–4,40 (м, 2H).
1E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,75 мин, 202 нм
9-2
Изомер 1: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C64 и 4
BS, затем BT
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,19–1,37 (м, 6H), 1,55–1,85 (м, 7H), 1,87–2,02 (м, 4H), 2,18–2,27 (м, 1H), 2,53 (д, J = 9,5 Гц, 2H), 2,62–2,66 (м, 1H), 2,99–3,13 (м, 1H), 3,16 (дд, J = 9,5, 4,8 Гц, 2H), 3,35–3,44 (м, 2H), 3,46–3,60 (м, 2H), 4,14 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 4,28–4,42 (м, 2H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,15 мин, 202 нм
9-2
Изомер 2: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C64 и 4
BS, затем BT
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,22–1,37 (м, 9H), 1,45–1,66 (м, 4H), 1,92–1,96 (м, 2H), 1,98–2,12 (м, 2H), 2,23 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 2,24–2,36 (м, 2H), 2,53 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,18 (д, J = 9,5 Гц, 2H), 3,36–3,45 (м, 2H), 3,55 (к, J = 7,3 Гц, 2H), 4,12 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 4,39–4,58 (м, 2H).
1C
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,07 мин, 202 нм
9-3
Изомер 1: метил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C66 и 4
BU
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,57–1,85 (м, 6H), 1,88–2,03 (м, 4H), 2,06 (с, 2H), 2,21 (т, J = 2,6 Гц, 1H), 2,53 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,06 (тт, J = 11,4, 5,5 Гц, 1H), 3,12–3,20 (м, 2H), 3,36–3,42 (м, 2H), 3,53 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,27–4,39 (м, 2H).
1E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,72 мин, 202 нм
9-3
Изомер 2: метил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C66 и 4
BU
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,11 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,22–1,38 (м, 5H), 1,45–1,75 (м, 5H), 1,90–2,01 (м, 3H), 2,01–2,13 (м, 2H), 2,18–2,37 (м, 2H), 2,53 (д, J = 9,5 Гц, 2H), 3,13–3,24 (м, 2H), 3,36–3,43 (м, 3H), 3,49–3,60 (м, 2H), 3,64–3,76 (м, 2H), 4,30–4,51 (м, 2H).
1E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,74 мин, 202 нм
10-1
Изомер 1: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 15
BV, затем BW
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 1,23–1,33 (м, 5H), 1,57 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 1,91–1,95 (м, 2H), 2,01 (тт, J = 11,8, 5,6 Гц, 1H), 2,28 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 2,31–2,41 (м, 2H), 2,51 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 2,92 (с, 2H), 3,14–3,20 (м, 3H), 3,37–3,44 (м, 1H), 3,48–3,66 (м, 5H), 4,12–4,28 (м, 4H).
1E
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,20 мин, 202 нм
10-1
Изомер 2: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[этил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 15
BV, затем BW
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (т, J = 7,0 Гц, 1H), 1,22–1,32 (м, 4H), 1,62 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 1,89–1,99 (м, 2H), 2,06 (дд, J = 13,1, 5,2 Гц, 2H), 2,21–2,28 (м, 1H), 2,54 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 2,92 (с, 1H), 3,13–3,19 (м, 3H), 3,35–3,44 (м, 4H), 3,57 (к, J = 7,3 Гц, 1H), 3,68 (д, J = 11,0 Гц, 2H), 3,79–3,92 (м, 2H), 4,06–4,13 (м, 2H), 4,17 (к, J = 7,1 Гц, 2H).
1E
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,24 мин, 202 нм
10-2
Изомер 1: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 4
BX, затем BY
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,80–1,01 (м, 2H), 1,11 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 1,21–1,44 (м, 9H), 1,49–1,69 (м, 2H), 1,92–1,95 (м, 2H), 1,97–2,10 (м, 1H), 2,26 (т, J = 2,7 Гц, 1H), 2,28–2,36 (м, 2H), 2,52 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 3,18 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 3,35–3,42 (м, 2H), 3,47–3,68 (м, 4H), 4,08–4,33 (м, 4H).
1C
m/z 380(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,46 мин, 210 нм
10-2
Изомер 2: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 4
BX, затем BY
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 1,20–1,38 (м, 6H), 1,53–1,71 (м, 2H), 1,91–1,98 (м, 2H), 2,07 (дд, J = 13,2, 5,4 Гц, 2H), 2,18–2,26 (м, 1H), 2,55 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 3,17 (дд, J = 9,3, 5,4 Гц, 2H), 3,35–3,46 (м, 3H), 3,54 (к, J = 7,3 Гц, 2H), 3,68 (д, J = 11,2 Гц, 2H), 3,79–3,92 (м, 2H), 4,05–4,14 (м, 2H), 4,14–4,26 (м, 2H).
1C
m/z 380(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,49 мин, 210 нм
10-3
Изомер 1: метил 7-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 4
BZ, затем CA
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (с, 3H), 1,20–1,28 (м, 3H), 1,50–1,60 (м, 2H), 1,88–1,94 (м, 2H), 1,95–2,05 (м, 1H), 2,21–2,26 (м, 1H), 2,27–2,39 (м, 2H), 2,45–2,54 (м, 2H), 3,11–3,20 (м, 2H), 3,33–3,40 (м, 2H), 3,46–3,64 (м, 6H), 3,70 (с, 3H), 4,16–4,23 (м, 2H).
1E
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,06 мин, 202 нм
10-3
Изомер 2: метил 7-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 4
BZ, затем CA
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 1,26 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,52–1,72 (м, 2H), 1,90–1,95 (м, 2H), 2,06 (дд, J = 13,1, 4,6 Гц, 2H), 2,16–2,28 (м, 1H), 2,54 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,16 (дд, J = 9,5, 6,4 Гц, 2H), 3,35–3,46 (м, 3H), 3,49–3,62 (м, 2H), 3,62–3,71 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,85 (дд, J = 16,5, 11,6 Гц, 2H), 4,03–4,10 (м, 2H).
1E
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,07 мин, 202 нм
10-4
Изомер 1: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[метил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 18
CB, затем CC
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (д, J = 6,85 Гц, 3H), 1,23–1,31 (м, 6H), 1,55–1,67 (м, 2H), 1,92–2,00 (м, 2H), 2,19–2,25 (м, 1H), 2,28–2,39 (м, 2H), 2,51–2,63 (м, 2H), 2,77 (с, 1,5H), 3,00 (с, 1,5H), 3,17–3,26 (м, 2H), 3,48–3,56 (м, 2H), 3,57–3,71 (м, 2H), 4,10–4,25 (м, 4H), 4,46–4,54 (м, 1H), 4,67–4,77 (м, 1H).
3E
m/z 380(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,95 мин, 202 нм
10-4
Изомер 2: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[метил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 18
CB, затем CC
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (д, J = 6,85 Гц, 3H), 1,22–1,31 (м, 6H), 1,55–1,68 (м, 2H), 1,92–1,98 (м, 2H), 2,02–2,11 (м, 2H), 2,17–2,30 (м, 1H), 2,53–2,65 (м, 2H), 2,76 (с, 1,5H), 2,99 (с, 1,5H), 3,14–3,23 (м, 2H), 3,62–3,71 (м, 2H), 3,78–3,90 (м, 2H), 4,04–4,12 (м, 2H), 4,12–4,19 (м, 2H), 4,43–4,51 (м, 1H), 4,68–4,76 (м, 1H).
3E
m/z 380(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,99 мин, 202 нм
10-5
Изомер 1: метил 7-((1R,5S,6r)-6-(изопропил(метил)карбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 18
CD, затем CE
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,10 (д, J = 7,02 Гц, 3H), 1,25 (д, J = 6,71 Гц, 3H), 1,50–1,61 (м, 2H), 1,89–1,95 (м, 2H), 1,95–2,05 (м, 1H), 2,26–2,38 (м, 2H), 2,46–2,54 (м, 2H), 2,76 (с, 1,5H), 3,00 (с, 1,5H), 3,12–3,19 (м, 2H), 3,46–3,66 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 4,15–4,23 (м, 2H), 4,45–4,53 (м, 1H), 4,66–4,76 (м, 1H).
3E
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,70 мин, 202 нм
10-5
Изомер 2: метил 7-((1R,5S,6r)-6-(изопропил(метил)карбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 18
CD, затем CE
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (д, J = 6,71 Гц, 3H), 1,20–1,27 (м, 3H), 1,53–1,67 (м, 2H), 1,90–1,96 (м, 2H), 2,00–2,10 (м, 2H), 2,17–2,29 (м, 1H), 2,46–2,55 (м, 2H), 2,76 (с, 1,5H), 2,99 (с, 1,5H), 3,10–3,19 (м, 2H), 3,61–3,69 (м, 2H), 3,71 (д, J = 0,92 Гц, 3H), 3,77–3,89 (м, 2H), 4,03–4,09 (м, 2H), 4,43–4,52 (м, 1H), 4,66–4,76 (м, 1H).
3E
m/z 366(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,71 мин, 202 нм
10-6
Изомер 1: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 5
CF
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,85–0,98 (м, 1H), 1,06–1,18 (м, 4H), 1,23–1,33 (м, 8H), 1,49–1,63 (м, 2H), 1,83–2,09 (м, 3H), 2,18–2,24 (м, 1H), 2,25–2,40 (м, 2H), 2,44–2,56 (м, 2H), 3,10–3,24 (м, 2H), 3,25–3,29 (м, 1H), 3,40–3,65 (м, 5H), 4,09–4,25 (м, 3H), 4,39–4,70 (м, 1H).
3E
m/z 394(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,38 мин, 202 нм
10-6
Изомер 2: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 5
CF
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,05–1,19 (м, 4H), 1,19–1,33 (м, 6H), 1,63 (т, J = 12,2 Гц, 2H), 1,86–1,98 (м, 2H), 2,07 (дд, J = 13,1, 5,2 Гц, 2H), 2,15–2,32 (м, 1H), 2,45–2,61 (м, 2H), 3,11–3,22 (м, 2H), 3,26–3,31 (м, 1H), 3,37 (с, 2H), 3,41–3,53 (м, 2H), 3,68 (д, J = 11,6 Гц, 2H), 3,77–3,95 (м, 2H), 4,03–4,13 (м, 2H), 4,17 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 4,39–4,70 (м, 1H).
3E
m/z 394(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,44 мин, 202 нм
10-7
Изомер 1: метил 7-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 5
CG, затем CH
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,07–1,19 (м, 6H), 1,22–1,37 (м, 3H), 1,50–1,65 (м, 2H), 1,90–1,96 (м, 2H), 1,95–2,07 (м, 1H), 2,27–2,40 (м, 2H), 2,45–2,57 (м, 2H), 3,11–3,21 (м, 2H), 3,41–3,66 (м, 6H), 3,71 (с, 3H), 4,16–4,26 (м, 2H), 4,42–4,51 (м, 1H), 4,59–4,69 (м, 1H).
3E
m/z 380(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,03 мин, 202 нм
10-7
Изомер 2: метил 7-{(1R,5S,6r)-6-[этил(пропан-2-ил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 5
CG, затем CH
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,06–1,18 (м, 6H), 1,23–1,31 (м, 3H), 1,53–1,67 (м, 2H), 1,91–1,97 (м, 2H), 2,00–2,10 (м, 2H), 2,16–2,28 (м, 1H), 2,47–2,58 (м, 2H), 3,11–3,19 (м, 2H), 3,34–3,50 (м, 2H), 3,61–3,70 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,78–3,88 (м, 2H), 4,03–4,11 (м, 2H), 4,40–4,49 (м, 1H), 4,57–4,68 (м, 1H).
3E
m/z 380(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,04 мин, 202 нм
10-8
Изомер 1: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 79
CI, затем CJ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,78–0,84 (м, 2H), 0,94–1,00 (м, 2H), 1,23–1,32 (м, 3H), 1,51–1,62 (м, 2H), 1,89–1,94 (м, 2H), 2,26–2,39 (м, 2H), 2,48–2,57 (м, 2H), 2,65–2,69 (м, 1H), 2,84–2,93 (м, 3H), 3,10–3,21 (м, 2H), 3,47–3,71 (м, 6H), 4,10–4,24 (м, 4H).
3E
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,79 мин, 202 нм
10-8
Изомер 2: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(метил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 79
CI, затем CJ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,76–0,85 (м, 2H), 0,91–1,03 (м, 2H), 1,22–1,33 (м, 3H), 1,54–1,69 (м, 2H), 1,88–1,97 (м, 2H), 1,99–2,12 (м, 2H), 2,48–2,59 (м, 2H), 2,61–2,67 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 3,10–3,20 (м, 2H), 3,33–3,45 (м, 2H), 3,61–3,73 (м, 2H), 3,77–3,89 (м, 2H), 4,02–4,11 (м, 2H), 4,11–4,21 (м, 2H).
3E
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,88 мин, 202 нм
10-9
Изомер 1: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(этил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 19
CK
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,79–0,85 (м, 2H), 0,97–1,06 (м, 2H), 1,06–1,17 (м, 3H), 1,28 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,48–1,68 (м, 2H), 1,91–1,96 (м, 2H), 2,01 (тт, J = 11,6, 5,8 Гц, 1H), 2,24–2,43 (м, 2H), 2,53 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 2,66–2,71 (м, 1H), 2,83–3,03 (м, 1H), 3,18 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,43 (к, J = 6,9 Гц, 2H), 3,48–3,69 (м, 4H), 4,10–4,27 (м, 4H).
3E
m/z 392(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,09 мин, 202 нм
10-9
Изомер 2: этил 7-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(этил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 19
CK
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,78–0,85 (м, 2H), 0,97–1,05 (м, 2H), 1,12 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,28 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,55–1,71 (м, 2H), 1,92–1,97 (м, 2H), 2,06 (дд, J = 12,8, 5,5 Гц, 2H), 2,56 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 2,63–2,67 (м, 1H), 2,80–2,92 (м, 1H), 3,17 (дд, J = 9,5, 4,0 Гц, 2H), 3,36–3,46 (м, 3H), 3,63–3,76 (м, 2H), 3,80–3,92 (м, 2H), 4,04–4,13 (м, 2H), 4,17 (к, J = 6,9 Гц, 2H).
3E
m/z 392(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,15 мин, 202 нм
10-10
Изомер 1: метил 7-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(этил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 19
CL, затем CM
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,76–0,86 (м, 2H), 0,95–1,03 (м, 2H), 1,06–1,15 (м, 3H), 1,51–1,63 (м, 2H), 1,89–1,96 (м, 2H), 1,98–2,09 (м, 1H), 2,26–2,39 (м, 2H), 2,49–2,57 (м, 2H), 2,63–2,69 (м, 1H), 2,81–2,90 (м, 1H), 3,11–3,22 (м, 2H), 3,36–3,46 (м, 2H), 3,47–3,66 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 4,14–4,24 (м, 2H).
3E
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,80 мин, 202 нм
10-10
Изомер 2: метил 7-{(1R,5S,6r)-6-[циклопропил(этил)карбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил}-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 19
CL, затем CM
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,77–0,84 (м, 2H), 0,96–1,03 (м, 2H), 1,06–1,14 (м, 3H), 1,56–1,69 (м, 2H), 1,90–1,97 (м, 2H), 2,00–2,11 (м, 2H), 2,54–2,66 (м, 3H), 2,80–2,88 (м, 1H), 3,12–3,21 (м, 2H), 3,35 (с, 1H), 3,37–3,47 (м, 2H), 3,62–3,69 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,77–3,89 (м, 2H), 4,03–4,12 (м, 2H).
3E
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,83 мин, 202 нм
10-11
Изомер 1: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 21
CN, затем CO
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,25–1,34 (м, 4H), 1,51–1,68 (м, 5H), 1,71 (д, J = 4,3 Гц, 2H), 1,94–1,99 (м, 2H), 2,05–2,17 (м, 1H), 2,27–2,42 (м, 3H), 2,61 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 3,23 (д, J = 9,8 Гц, 2H), 3,51–3,72 (м, 8H), 4,12–4,27 (м, 4H).
3E
m/z 392(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,16 мин, 202 нм
10-11
Изомер 2: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 21
CN, затем CO
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,29 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,50–1,75 (м, 7H), 1,94–2,00 (м, 2H), 2,08 (дд, J = 12,8, 4,9 Гц, 2H), 2,24–2,29 (м, 1H), 2,62 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,21 (дд, J = 9,2, 4,3 Гц, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,42–3,62 (м, 3H), 3,62–3,74 (м, 4H), 3,79–3,94 (м, 2H), 4,06–4,13 (м, 2H), 4,17 (к, J = 7,1 Гц, 2H).
3E
m/z 392(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,19 мин, 202 нм
10-12
Изомер 1: метил 7-[(1R,5S,6r)-6-(пиперидин-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 21
CP, затем CQ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,48–1,59 (м, 4H), 1,60–1,66 (м, 2H), 1,66–1,74 (м, 2H), 1,89–1,93 (м, 2H), 1,94–2,06 (м, 1H), 2,25–2,38 (м, 3H), 2,46–2,52 (м, 2H), 3,11–3,18 (м, 2H), 3,46–3,56 (м, 5H), 3,57–3,60 (м, 1H), 3,64–3,69 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 4,14–4,24 (м, 2H).
3E
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,80 мин, 202 нм
10-12
Изомер 2: метил 7-[(1R,5S,6r)-6-(пиперидин-1-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C71 и 21
CP, затем CQ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,47–1,55 (м, 2H), 1,56–1,66 (м, 4H), 1,66–1,74 (м, 2H), 1,89–1,95 (м, 2H), 2,00–2,09 (м, 2H), 2,22–2,27 (м, 1H), 2,47–2,54 (м, 2H), 3,09–3,16 (м, 2H), 3,33–3,41 (м, 1H), 3,49–3,55 (м, 2H), 3,61–3,69 (м, 4H), 3,71 (с, 3H), 3,78–3,88 (м, 2H), 4,03–4,10 (м, 2H).
3E
m/z 378(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,83 мин, 202 нм
10-13
Изомер 1: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(морфолин-4-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 80
CR, затем CS
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,26 (с, 3H), 1,62–1,74 (м, 2H), 2,00–2,09 (м, 2H), 2,21–2,27 (м, 1H), 2,28–2,40 (м, 2H), 2,64–2,87 (м, 2H), 3,23–3,29 (м, 2H), 3,35 (с, 2H), 3,52–3,60 (м, 4H), 3,61–3,66 (м, 2H), 3,66–3,70 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,11–4,19 (м, 2H), 4,19–4,26 (м, 2H).
3E
m/z 394(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,55 мин, 202 нм
10-13
Изомер 2: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(морфолин-4-карбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 80
CR, затем CS
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,27 (т, J = 7,09 Гц, 3H), 1,58–1,72 (м, 2H), 2,00–2,06 (м, 2H), 2,07–2,15 (м, 2H), 2,22–2,27 (м, 1H), 2,67–2,91 (м, 2H), 3,22–3,30 (м, 2H), 3,35 (с, 2H), 3,53–3,59 (м, 2H), 3,60–3,66 (м, 2H), 3,67–3,70 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,80–3,90 (м, 2H), 4,08–4,19 (м, 4H).
3E
m/z 394(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 2,59 мин, 202 нм
10-14
Изомер 1: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(азепан-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 24
CT
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,28 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,51–1,67 (м, 6H), 1,71 (дт, J = 11,3, 6,0 Гц, 2H), 1,76–1,88 (м, 2H), 1,93–1,97 (м, 2H), 1,97–2,13 (м, 1H), 2,20–2,42 (м, 3H), 2,42–2,59 (м, 2H), 3,11–3,23 (м, 2H), 3,49–3,76 (м, 8H), 4,06–4,28 (м, 4H).
3E
m/z 406(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,48 мин, 202 нм
10-14
Изомер 2: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(азепан-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 24
CT
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,28 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,52–1,67 (м, 6H), 1,71 (дт, J = 11,3, 6,0 Гц, 2H), 1,81 (квинт, J = 5,8 Гц, 2H), 1,93–1,98 (м, 2H), 2,06 (дд, J = 12,8, 5,5 Гц, 2H), 2,23–2,28 (м, 1H), 2,54 (д, J = 9,2 Гц, 2H), 3,16 (дд, J = 9,8, 5,5 Гц, 2H), 3,35–3,46 (м, 1H), 3,51 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,62–3,76 (м, 4H), 3,79–3,95 (м, 2H), 4,06–4,13 (м, 2H), 4,17 (к, J = 7,3 Гц, 2H).
3E
m/z 406(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,58 мин, 202 нм
10-15
Изомер 1: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(1-азаспиро[3.3]гепт-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 28
CU
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,28 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,50–1,78 (м, 2H), 1,78–1,89 (м, 2H), 1,90–1,95 (м, 1H), 1,97–2,12 (м, 3H), 2,16–2,24 (м, 1H), 2,25–2,42 (м, 3H), 2,43–2,58 (м, 3H), 2,77–3,00 (м, 2H), 3,11–3,24 (м, 2H), 3,36–3,42 (м, 1H), 3,49–3,72 (м, 3H), 3,75–3,91 (м, 2H), 4,05–4,26 (м, 5H).
3E
m/z 404(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,34 мин, 202 нм
10-15
Изомер 2: этил 7-[(1R,5S,6r)-6-(1-азаспиро[3.3]гепт-1-илкарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат
C69 и 28
CU
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,28 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 1,56–1,89 (м, 4H), 1,90–1,95 (м, 1H), 1,96–2,14 (м, 4H), 2,15–2,31 (м, 1H), 2,34–2,49 (м, 2H), 2,49–2,67 (м, 2H), 2,75–3,04 (м, 2H), 3,16 (ддд, J = 19,7, 9,6, 4,9 Гц, 2H), 3,36–3,50 (м, 1H), 3,62–3,73 (м, 3H), 3,74–3,92 (м, 3H), 4,04–4,25 (м, 5H).
3E
m/z 404(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,41 мин, 202 нм
11-1
Изомер 1: этил 4-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]азепан-1-карбоксилат
C82 и 4
CV, затем CW
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,05 (т, J = 7,09 Гц, 3H), 1,16–1,26 (м, 6H), 1,41–1,68 (м, 3H), 1,75–1,94 (м, 5H), 2,15 (т, J = 2,93 Гц, 1H), 2,28–2,36 (м, 1H), 2,45–2,51 (м, 2H), 3,05–3,13 (м, 2H), 3,24–3,36 (м, 4H), 3,36–3,43 (м, 1H), 3,44–3,55 (м, 3H), 4,03–4,13 (м, 2H).
3E
m/z 352(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,41 мин, 202 нм
11-1
Изомер 2: этил 4-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]азепан-1-карбоксилат
C82 и 4
CV, затем CW
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 0,97–1,13 (м, 3H), 1,16–1,27 (м, 6H), 1,42–1,68 (м, 3H), 1,76–1,93 (м, 4H), 2,13–2,17 (м, 1H), 2,27–2,37 (м, 1H), 2,44–2,54 (м, 2H), 3,04–3,14 (м, 2H), 3,22–3,37 (м, 5H), 3,37–3,44 (м, 1H), 3,43–3,56 (м, 3H), 4,04–4,11 (м, 2H).
3E
m/z 352(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,41 мин, 202 нм
11-2
Изомер 1: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат
C85 и 4
CX
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (т, J = 7,02 Гц, 3H), 1,18–1,33 (м, 7H), 1,39–1,49 (м, 1H), 1,53–1,62 (м, 1H), 1,78–2,01 (м, 4H), 2,14–2,24 (м, 2H), 2,27–2,38 (м, 1H), 2,40–2,54 (м, 3H), 3,10 (дд, J = 9,61, 5,95 Гц, 2H), 3,20–3,29 (м, 1H), 3,29–3,43 (м, 3H), 3,43–3,61 (м, 2H), 4,05–4,19 (м, 3H).
4C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,29 мин, 202 нм
11-2
Изомер 2: этил 3-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат
C85 и 4
CX
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,03–1,14 (м, 3H), 1,21–1,31 (м, 6H), 1,50–1,59 (м, 1H), 1,61–1,77 (м, 2H), 1,80–1,92 (м, 3H), 2,01–2,24 (м, 3H), 2,26–2,37 (м, 2H), 2,44–2,53 (м, 1H), 3,10–3,40 (м, 6H), 3,40–3,56 (м, 2H), 3,75–3,88 (м, 1H), 3,94–4,05 (м, 1H), 4,07–4,24 (м, 2H).
4C
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 4,36 мин, 202 нм
12-1
Изомер 1: этил 5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
C88 и 4
CZ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,08 (т, J = 7,10 Гц, 3H), 1,24 (т, J = 7,10 Гц, 6H), 1,27–1,36 (м, 2H), 1,86–1,94 (м, 2H), 2,07–2,18 (м, 2H), 2,21–2,27 (м, 1H), 2,49 (д, J = 9,31 Гц, 2H), 2,55–2,72 (м, 3H), 3,12 (д, J = 9,61 Гц, 2H), 3,31–3,40 (м, 4H), 3,41–3,59 (м, 4H), 4,09 (к, J = 7,02 Гц, 2H).
3E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,35 мин, 202 нм
12-1
Изомер 2: этил 5-[(1R,5S,6r)-6-(диэтилкарбамоил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
C88 и 4
CZ
(400 МГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ: 1,09 (т, J = 7,10 Гц, 3H), 1,25 (т, J = 7,10 Гц, 6H), 1,28–1,36 (м, 2H), 1,88–1,94 (м, 2H), 2,09–2,18 (м, 2H), 2,22–2,26 (м, 1H), 2,50 (д, J = 9,31 Гц, 2H), 2,56–2,71 (м, 3H), 3,12 (д, J = 9,61 Гц, 2H), 3,32–3,40 (м, 4H), 3,42–3,49 (м, 2H), 3,53 (к, J = 7,17 Гц, 2H), 4,10 (к, J = 7,17 Гц, 2H).
3E
m/z 364(M + H)<sup>+</sup> (ES<sup>+</sup>), при 3,36 мин, 202 нм
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ПРИМЕР A
Анализы фосфо-ERK1/2
1
3
2
4
1
2
3
4
50
max
Функциональные анализы проводили с использованием аналитического набора Alphascreen Surefire для анализа фосфо-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). Фосфорилирование ERK1/2 является последней стадией активации связанного с Gq/11- и Gi/o-белком рецептора, что делает этот процесс весьма пригодным для анализа рецепторов M, M (Gq/11-связанного) и M, M (Gi/o-связанных) в отличие от использования различных подходов для анализа разных подтипов рецепторов. Клетки CHO, стабильно экспрессирующие человеческие мускариновые рецепторы M, M, M или M, высевали (25 тыс./лунка) на 96-луночные планшеты для тканевых культур в MEM-alpha + 10% диализованной FBS. После фиксации клетки выдерживали в бессывороточной среде в течение ночи. Стимуляцию агонистом проводили добавлением в клетки 5 мкл агониста в лунки в течение 5 мин (37 °C). Среду удаляли и добавляли 50 мкл лизирующего буферного раствора. Через 15 минут 4 мкл образца переносили на 384-луночный планшет и добавляли 7 мкл регистрирующей смеси. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при осторожном перемешивании в темноте, а затем считывали на сканере планшетов PHERAstar. Значения pEC и E рассчитывали на основании полученных данных для каждого подтипа рецепторов, и результаты приведены ниже в таблице 4 (NT = не тестировали).
Для подавляющего большинства примеров существует по меньшей мере два диастереоизомера, и если не указано иное, их разделяли с помощью методик обращенно-фазовой ВЭЖХ, хиральной ВЭЖХ или хиральной СФХ. Отнесение изомеров (изомер 1, изомер 2 и т. д.) проводится на основании времени удерживания соединения при использовании методики разделения, проводившейся на конечном этапе очистки. Предполагается, что может существовать время удерживания в обращенно-фазовой ВЭЖХ, хиральной ВЭЖХ или хиральной СФХ, и оно будет меняться в зависимости от соединения.
Данные анализа для изомеров представлены в таблице 3. Данные для нескольких соединений с низкой активностью приведены в таблице 4, чтобы подчеркнуть предпочтительный характер абсолютной стереохимии.
Таблица 4
Мускариновая активность
№ примера
pEC<sub>50</sub> M<sub>1</sub>(% Emax ср. ACh)
pEC<sub>50</sub> M<sub>2</sub>(% Emax ср. ACh)
pEC<sub>50</sub> M<sub>3</sub>(% Emax ср. ACh)
pEC<sub>50</sub> M<sub>4</sub>(% Emax ср. ACh)
ACh
8,05 (96)
7,74 (106)
8,27 (104)
7,99 (109)
1-1
5,03 (115)
< 4,70 (12)
< 4,70 (6)
6,50 (73)
1-2
6,88 (110)
NT
NT
6,02 (81)
1-4
5,34 (55)
NT
NT
6,21 (47)
2-1 смесь изомеров
< 4,70 (22)
< 4,70 (7)
< 4,70 (0)
7,11 (86)
2-2 изомер 1
6,41 (69)
NT
NT
5,62 (43)
2-2 изомер 2
7,10 (101)
< 4,70 (8)
< 4,70 (2)
6,56 (63)
2-3 изомер 1
7,39 (108)
< 4,70 (14)
< 4,70 (15)
6,77 (100)
2-3 изомер 2
6,83 (90)
NT
NT
5,97 (66)
2-4 изомер 1
5,64 (49)
NT
NT
5,97 (37)
2-4 изомер 2
7,27 (112)
< 4,70 (18)
< 4,70 (1)
6,81 (94)
2-5 изомер 1
< 4,70 (26)
NT
NT
5,71 (37)
2-5 изомер 1
7,25 (107)
< 4,70 (9)
< 4,70 (20)
6,72 (85)
2-6 изомер 1
5,90 (42)
NT
NT
< 4,70 (39)
2-7 изомер 1
5,80 (66)
NT
NT
5,60 (50)
2-8 изомер 1
6,06 (50)
NT
NT
5,78 (37)
2-8 изомер 2
7,52 (110)
< 4,70 (15)
< 4,70 (17)
7,00 (92)
2-9 изомер 1
6,39 (57)
NT
NT
5,96 (28)
2-10 изомер 1
5,93 (66)
NT
NT
< 4,70 (56)
2-11 смесь изомеров
7,69 (100)
< 4,70 (20)
< 4,70 (55)
7,17 (85)
2-12 изомер 1
4,88 (65)
NT
NT
6,14 (85)
2-12 изомер 2
6,67 (79)
NT
NT
6,37 (72)
2-13 изомер 1
6,72 (31)
NT
NT
< 4,70 (71)
2-13 изомер 2
6,94 (83)
< 4,70 (51)
< 4,70 (38)
6,32 (72)
2-14 изомер 1
6,49 (80)
NT
NT
5,91 (33)
2-14 изомер 2
7,72 (111)
< 4,70 (62)
4,85 (100)
7,16 (93)
2-16 изомер 1
7,29 (30)
< 4,70 (53)
< 4,70 (45)
< 4,70 (11)
2-16 изомер 2
7,79 (94)
< 4,70 (87)
< 4,70 (59)
7,42 (75)
2-17 изомер 1
6,28 (44)
NT
NT
< 4,70 (13)
2-17 изомер 2
7,19 (96)
< 4,70 (7)
< 4,70 (20)
6,55 (63)
2-18 смесь изомеров
< 4,70 (11)
NT
NT
6,04 (34)
2-19 изомер 2
7,88 (93)
< 4,70 (16)
< 4,70 (35)
7,43 (95)
2-21 изомер 1
6,34 (67)
NT
NT
5,92 (43)
2-22 изомер 2
5,76 (95)
NT
NT
5,67 (71)
2-23 изомер 2
6,79 (129)
NT
NT
6,45 (95)
2-24 изомер 1
6,03 (76)
NT
NT
5,79 (53)
2-24 изомер 2
7,47 (115)
< 4,70 (11)
4,73 (47)
7,30 (102)
2-25 изомер 2
5,89 (37)
NT
NT
6,36 (35)
2-25 изомер 4
6,49 (65)
< 4,70 (24)
< 4,70 (4)
6,82 (48)
2-26 смесь изомеров
5,86 (52)
< 4,70 (8)
< 4,70 (12)
7,31 (114)
2-27 смесь изомеров
< 4,70 (20)
NT
NT
5,83 (32)
2-28 изомер 1
6,24 (58)
NT
NT
< 4,70 (21)
2-28 изомер 2
7,19 (104)
< 4,70 (7)
< 4,70 (5)
7,27 (51)
2-29 изомер 2
6,19 (43)
< 4,70 (36)
< 4,70 (2)
7,06 (83)
2-30 изомер 1
< 4,70 (29)
NT
NT
6,45 (61)
2-30 изомер 2
6,85 (86)
< 4,70 (34)
< 4,70 (7)
7,57 (88)
3-1 смесь изомеров
< 4,70 (21)
< 4,70 (4)
< 4,70 (2)
7,89 (62)
3-2 смесь изомеров
8,32 (92)
< 4,70 (20)
< 4,70 (21)
7,79 (79)
4-1
6,63 (84)
NT
NT
6,15 (35)
5-1 изомер 1
5,21 (78)
NT
NT
6,53 (81)
5-1 изомер 2
< 4,70 (102)
NT
NT
6,09 (54)
5-2 изомер 1
7,00 (134)
< 4,70 (10)
NT
5,58 (95)
6-1 изомер 2
6,46 (76)
NT
NT
< 4,70 (2)
7-1 изомер 2
5,67 (83)
NT
NT
5,80 (62)
7-2 изомер 1
6,11 (116)
NT
NT
< 4,70 (14)
7-2 изомер 2
6,66 (113)
NT
NT
4,96 (53)
7-3 изомер 1
6,78 (123)
NT
NT
5,58 (45)
7-5 изомер 2
< 4,70 (23)
NT
NT
6,13 (38)
7-6 изомер 2
5,94 (56)
NT
NT
6,21 (73)
8-1 смесь изомеров
5,78 (53)
NT
NT
6,26 (61)
8-2 изомер 2
6,20 (134)
NT
NT
5,20 (52)
8-3 изомер 1
5,83 (104)
NT
NT
5,49 (29)
8-4 изомер 1
6,13 (89)
NT
NT
< 4,70 (4)
8-5 изомер 1
6,89 (106)
< 4,70 (6)
< 4,70 (6)
5,72 (47)
8-5 изомер 2
7,05 (39)
< 4,70 (2)
< 4,70 (5)
< 4,70 (12)
8-6 изомер 1
6,07 (31)
NT
NT
< 4,70 (2)
8-6 изомер 2
6,45 (39)
NT
NT
< 4,70 (2)
8-9 изомер 1
6,43 (99)
NT
NT
< 4,70 (7)
8-10 изомер 1
7,87 (117)
< 4,70 (7)
< 4,70 (21)
7,13 (52)
8-10 изомер 2
6,03 (123)
NT
NT
< 4,70 (16)
9-1 изомер 1
7,04 (93)
< 4,70 (19)
< 4,70 (21)
6,06 (57)
9-1 изомер 2
6,01 (93)
NT
NT
< 4,70 (24)
9-2 изомер 1
6,56 (102)
NT
NT
5,87 (41)
9-3 изомер 1
6,40 (106)
NT
NT
6,12 (60)
10-1 изомер 1
5,94 (110)
NT
NT
< 4,70 (24)
10-1 изомер 1
5,76 (78)
NT
NT
< 4,70 (15)
10-2 изомер 2
7,15 (113)
< 4,70 (25)
< 4,70 (10)
6,04 (62)
10-3 изомер 1
6,67 (96)
NT
NT
6,24 (73)
10-3 изомер 2
5,75 (81)
NT
NT
< 4,70 (25)
10-5 изомер 1
6,30 (99)
NT
NT
5,91 (81)
10-5 изомер 2
5,66 (101)
NT
NT
4,90 (90)
10-7 изомер 1
7,42 (99)
NT
NT
6,79 (69)
10-7 изомер 2
6,83 (100)
NT
NT
6,23 (64)
10-8 изомер 1
5,99 (116)
NT
NT
4,84 (47)
10-8 изомер 2
5,65 (85)
NT
NT
5,67 (32)
10-9 изомер 2
6,57 (105)
NT
NT
5,47 (38)
10-10 изомер 1
NT
NT
NT
NT
10-10 изомер 2
NT
NT
NT
NT
10-12 изомер 2
5,99 (99)
NT
NT
4,85 (86)
10-13 изомер 1
6,51 (104)
< 4,70 (24)
< 4,70 (68)
5,95 (64)
10-13 изомер 2
6,43 (101)
< 4,70 (24)
< 4,70 (22)
4,99 (59)
11-1 изомер 1
7,98 (97)
NT
NT
6,90 (84)
11-1 изомер 2
7,43 (94)
NT
NT
6,33 (62)
11-2 изомер 1
6,41 (37)
NT
NT
< 4,70 (3)
11-2 изомер 2
6,93 (113)
< 4,70 (5)
< 4,70 (3)
6,02 (65)
12-1 изомер 1
6,21 (49)
NT
NT
< 4,70 (6)
12-1 изомер 2
5,94 (49)
NT
NT
< 4,70 (8)