СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО РАПАМИЦИНА И ОПРЕДЕЛЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ РАПАМИЦИНА ПРИ ПОМОЩИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ СКАНИРУЮЩЕЙ КАЛОРИМЕТРИИ

1. Способ определения качества частиц соединения рапамицина при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, включающий:
анализ сигнала теплового потока образца, содержащего соединение рапамицина, и
сравнение сигнала теплового потока указанного образца с сигналом теплового потока предварительно установленного стандарта,
при этом указанное качество частиц пропорционально температуре плавления, соответствующей указанному сигналу теплового потока указанного образца.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что более высокая температура плавления соответствует более высокому качеству частиц.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что более высокое качество частиц соответствует более высокой степени кристалличности указанного соединения рапамицина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная температура плавления пропорциональна среднему размеру частиц кристаллов указанного соединения рапамицина.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что крупный средний размер частиц характеризуется высокой температурой плавления.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный образец содержит CCI-779, а указанный крупный средний размер частиц составляет по меньшей мере примерно 30 мкм.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный крупный средний размер частиц составляет примерно от 30 мкм до примерно 250 мкм.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный образец содержит CCI-779, а указанная высокая температура плавления составляет по меньшей мере примерно 168°C.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанная высокая температура плавления составляет примерно от 168°С до примерно 170°С.
10. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный образец содержит рапамицин, а указанная высокая температура плавления составляет по меньшей мере примерно 188°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанная высокая температура плавления составляет примерно от 188°С до примерно 190°С.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что более низкая температура плавления соответствует более низкому качеству частиц.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что более низкое качество частиц соответствует более низкой степени кристалличности.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что мелкий средний размер частиц кристаллов указанного соединения рапамицина характеризуется более низкой температурой плавления.
15. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что указанный образец содержит CCI-779, а указанная низкая температура плавления составляет менее примерно 166°С.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанная низкая температура плавления составляет примерно от 164°С до примерно 166°С.
17. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что указанный образец содержит рапамицин, а указанная низкая температура плавления составляет менее примерно 183°С.
18. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что указанный образец содержит рапамицин, а указанная низкая температура плавления составляет менее чем примерно от 180°С до примерно 183°С.
19. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный образец содержит CCI-779, а указанный мелкий средний размер частиц составляет менее примерно 30 мкм.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный образец содержит полукристаллические агрегаты и имеет более низкую температуру плавления, чем кристаллический образец.
21. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный образец содержит некристаллическое соединение рапамицина и имеет более низкую температуру плавления, чем образец, содержащий полукристаллическое соединение рапамицина.
22. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный образец, содержащий некристаллическое соединение рапамицина, имеет более низкую температуру плавления, чем образец, содержащий кристаллическое соединение рапамицина.
23. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение рапамицина очищают от того же самого растворителя, что и предварительно установленный стандарт.
24. Способ определения среднего размера частиц образца, содержащего кристаллы соединения рапамицина, при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, включающий:
анализ температуры плавления образца, содержащего указанное соединение рапамицина, и
сравнение температуры плавления образца с температурой плавления предварительно установленного стандарта,
при этом указанный средний размер частиц пропорционален температуре плавления указанного образца.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что крупный средний размер частиц характеризуется высокой температурой плавления, а мелкий средний размер частиц характеризуется низкой температурой плавления.
26. Способ определения кристалличности соединения рапамицина, включающий:
анализ сигнала теплового потока опытного образца, содержащего соединение рапамицина, и
расчет кристалличности указанного опытного образца путем сравнения сигнала теплового потока указанного образца с сигналом теплового потока предварительно установленного стандарта, содержащего кристаллическое соединение рапамицина.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный расчет производят, используя одноточечную корреляцию.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанный предварительно установленный стандарт содержит 100% кристаллического соединения рапамицина.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанную кристалличность указанного опытного образца рассчитывают согласно следующему уравнению:
30. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный расчет выполняют с использованием калибровочной кривой.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный предварительно установленный стандарт включает несколько образцов, содержащих кристаллическое соединение рапамицина.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что дополнительно включает:
нанесение на график значений теплоты плавления, пиковой температуры или начальной температуры плавления для каждого из указанных нескольких образцов в зависимости от кристалличности указанных нескольких образцов для получения калибровочной кривой, представляющей собой линию наилучшего соответствия,
расчет формулы указанной линии наилучшего соответствия,
определение теплоты плавления, пиковой температуры или начальной температуры плавления указанного соединения рапамицина в указанном опытном образце и
расчет кристалличности указанного соединения рапамицина в указанном опытном образце при помощи значений указанной теплоты плавления, пиковой температуры или начальной температуры плавления указанного опытного образца и указанной формулы.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанную калибровочную кривую получают путем нанесения на график значений указанной теплоты плавления для каждого из нескольких образцов, содержащих кристаллическое соединение рапамицина с известной кристалличностью, относительно кристалличности каждого из нескольких образцов, содержащих указанное соединение рапамицина.
34. Способ по п.1 или 24-33, отличающийся тем, что указанный образец содержит рапамицин.
35. Способ по п.1 или 24-33, отличающийся тем, что указанный образец содержит CCI-779.
36. Способ очистки рапамицина, включающий:
(1) нагревание неочищенного рапамицина в этилацетате примерно до 55°C,
(2) фильтрацию продукта, полученного на стадии (1),
(3) поддержание температуры на стадии (2) примерно от 54°C до примерно 57°C,
(4) добавление гептана к продукту, полученному на стадии (3), в течение примерно 60 мин при постоянной скорости,
(5) выдержку продукта, полученного на стадии (4), при указанной температуре в течение примерно 30 мин,
(6) уменьшение скорости перемешивания на стадии (5),
(7) охлаждение продукта, полученного на стадии (6), примерно до 40°C со скоростью примерно 5°C/ч,
(8) охлаждение продукта, полученного на стадии (7), до температуры примерно 25°C со скоростью примерно 7,5°C/ч,
(9) охлаждение продукта, полученного на стадии (8), до температуры примерно от 7 до 8°C со скоростью по меньшей мере примерно 9°C/ч,
(10) выдержку продукта, полученного на стадии (9), при указанной температуре в течение примерно 2 ч, и
(11) фильтрацию продукта, полученного на стадии (10), с получением указанного кристаллического рапамицина.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что дополнительно включает:
(12) промывку указанного кристаллического рапамицина этилацетатом и гептаном примерно при 8°C и
(13) сушку продукта, полученного на стадии (12).