СПОСОБ СИНТЕЗА МОРФОЛИНОВЫХ ОЛИГОМЕРОВ

1. Морфолиновое соединение, представляющее собой структуру I:
1
в которой R выбран из группы, состоящей из низшего алкила, ди(низший алкил)амино и фенила;
2
R выбран из группы, состоящей из низшего алкила, моноциклического арилметила и моноциклического(арилокси)метила;
3
R выбран из группы, состоящей из триарилметила и водорода; и
Y выбран из группы, состоящей из: защищенной или незащищенной гидроксильной или аминогруппы; хлорфосфорамидатной группы; и фосфородиамидатного мостика к кольцевому азоту следующего морфолинового соединения или морфолинового олигомера.
2. Соединение по п.1, в котором Y выбран из группы, состоящей из защищенной или незащищенной гидроксильной группы и хлорфосфорамидатной группы.
3. Соединение по п.2, в котором Y представляет собой гидроксильную группу, защищенную триалкилсилилом, или незащищенную гидроксильную группу.
3
2
4. Соединение по п.2, в котором Y представляет собой хлорфосфорамидатную группу вида -О-Р(=О)-N(CH)Cl.
3
5. Соединение по п.1, в котором R выбран из тритил(трифенилметил)а, 4-метокситритила, 4-метилтритила, 4,4'-диметилтритила и 4,4',4''-триметилтритила.
1
6. Соединение по п.1, в котором R представляет собой низший алкил.
1
3
7. Соединение по п.6, в котором R представляет собой С(СН) (трет-бутил).
2
3
2
8. Соединение по п.1, в котором R представляет собой бензил или -СН(СН).
9. Способ синтеза морфолинового олигомера, включающий:
(а) взаимодействие морфолинового звена с носителем в твердой фазе, имеющей незащищенный кольцевой атом азота, с мономером морфолинового звена с защищенным основанием, имеющим кольцевой атом азота, защищенный триарилметилом, и активированную фосфорамидатную группу на 5'-экзоциклическом углероде,
при этом образуется фосфордиамидатный мостик между 5'-экзоциклическим углеродом и незащищенным кольцевым атомом азота;
(b) снятие защиты с защищенного кольцевого атома азота для образования незащищенного кольцевого атома азота; и
(с) повторение стадий (а) и (b) один или несколько раз со следующими мономерами морфолинового звена с защищенным основанием;
где, по меньшей мере, один из мономеров морфолинового звена с защищенным основанием представляет собой дважды защищенное гуаниновое морфолиновое соединение, имеющее структуру I:
1
в которой R выбран из группы, состоящей из низшего алкила, ди(низший алкил)амино и фенила;
2
R выбран из группы, состоящей из низшего алкила, моноциклического арилметила и моноциклического(арилокси)метила;
3
R выбран из группы, состоящей из триарилметила и водорода; и
Y представляет собой хлорфосфорамидатную группу.
3
2
10. Способ по п.9, в котором Y представляет собой хлорфосфорамидатную группу вида -О-Р(=О)-N(CH)Cl.
3
11. Способ по п.9, в котором R выбран из тритил(трифенилметил)а, 4-метокситритила, 4-метилтритила, 4,4'-диметилтритила и 4,4',4''-триметилтритила.
1
12. Способ по п.9, в котором R представляет собой низший алкил.
1
3
13. Способ по п.12, в котором R представляет собой -С(СН) (трет-бутил).
2
3
2
14. Способ по п.9, в котором R представляет собой бензил или -СН(СН).
15. Способ по п.9, в котором указанное снятие защиты на стадии (b) включает воздействие на кольцевой атом азота, защищенный триарилметилом, раствора реагента, содержащего гетероциклическую аминную соль, в растворителе, содержащем трифторэтанол, при этом указанная соль является солью гетероциклического амина с рКа в интервале 1-4 в протонированной форме, с кислотой, выбранной из сульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и хлористоводородной кислоты.
16. Способ по п.15, в котором указанная соль выбрана из метансульфоната 3-хлорпиридиния (СРМ) и трифторацетата 4-цианопиридиния (CYTFA).
17. Способ по п.15, в котором указанный растворитель представляет собой дихлорметан и трифторэтанол в объемном соотношении в диапазоне от примерно 90:10 до 25:75
18. Способ по п.17, в котором указанное объемное соотношение равно примерно 80:20.
19. Способ синтеза морфолинового олигомера, включающий:
(а) взаимодействие морфолинового звена с носителем в твердой фазе, имеющей незащищенный кольцевой атом азота, с мономером морфолинового звена с защищенным основанием, имеющим кольцевой азот, защищенный триметиларилом, и активированную фосфорамидатную группу на 5'-экзоциклическом углероде,
при этом образуется фосфордиамидатный мостик между 5'-экзоциклическим углеродом и незащищенным кольцевым атомом азота;
(b) снятие защиты с защищенного кольцевого атома азота для образования незащищенного кольцевого атома азота; и
(с) повторение стадий (а) и (b) один или несколько раз со следующими мономерами морфолинового звена с защищенным основанием;
в котором указанное снятие защиты включает указанное воздействие на кольцевой атом азота, защищенный триарилметилом, раствора реагента, содержащего гетероциклическую аминную соль, в растворителе, содержащем трифторэтанол, при этом указанная соль является солью гетероциклического амина с рКа в интервале 1-4 в протонированной форме, с кислотой, выбранной из сульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты и хлористоводородной кислоты.
20. Способ по п.19, в котором гетероциклический амин выбран из группы, состоящей из: замещенного электронно-акцепторной группой пиридина, триазола, пиридазина, пиразола, триазола и замещенных электронно-акцепторной группой замещенных производных перечисленных соединений.
21. Способ по п.20, в котором гетероциклический амин представляет собой замещенный электронно-акцепторной группой пиридин.
22. Способ по п.20, в котором указанная электронно-акцепторная группа выбрана из группы, состоящей из галогена, циано, альдегидной, кето, карбоксисложноэфирной и карбоксамидной группы.
23. Способ по п.21, в котором указанный гетероциклический амин представляет собой хлор- или цианозамещенный пиридин.
24. Способ по п.19, в котором указанная соль представляет собой соль сульфоновой кислоты, выбранную из алкилсульфоната, (фторалкил)сульфоната и п-толуолсульфоната или трифторацетата.
25. Способ по п.23, в котором указанная соль выбрана из метансульфоната 3-хлорпиридиния (СРМ) и трифторацетата 4-цианопиридиния (CYTFA).
26. Способ по п.19, в котором указанный растворитель представляет собой дихлорметан и трифторэтанол при объемном соотношении в диапазоне от примерно 90:10 до 25:75.
27. Способ по п.26, в котором указанное соотношение равно примерно 80:20.
28. Способ по п.19, в котором указанный триарилметил выбран из группы, состоящей из тритил(трифенилметил)а, 4-метокситритила, 4-метилтритила, 4,4'-диметилтритила и 4,4',4''-триметилтритила.