Таргетный подход в лечении патологии костной системы

Таргетный подход в лечении патологии костной системы

М.Б. Стенина, А.Д. Петрова

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Марина Борисовна Стенина mstenina@mail.ru

Поддержание нормального состояния костной системы у онкологических больных - важная задача практической онкологии, так как осложнения, связанные с патологией скелета, существенно ухудшают качество жизни пациентов, повышают стоимость лечения и могут влиять на продолжительность жизни больных. Профилактика костных осложнений должна осуществляться не только у пациентов с метастатическим поражением скелета, но и у здоровых лиц, излеченных от рака, у которых может иметь место выраженное снижение плотности костной ткани (остеопороз) как осложнение противоопухолевой терапии. Наряду с хорошо известными и традиционно использующимися в этой ситуации бисфосфонатами сегодня появились препараты таргетной направленности (деносумаб), позволяющие эффективно контролировать состояние костной системы и проводить профилактику осложнений остеопороза и метастатического поражения скелета.

Ключевые слова: остеобласты, остеокласты, костный обмен, костные метастазы, остеопороз, деносумаб

Target approach to treating osseous system pathology

M.B. Stenina, A.D. Petrova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

ВTo maintain the normal status of the osseous system in cancer patients is an important task of practical oncology as the complications associated with skeletal pathology substantially worsen quality of life in the patients, increase the cost of treatment, and can affect their lifespan. Osseous complications must be prevented not only in patients with skeletal metastatic lesion, but also in healthy individuals cured from cancer, who may have a significant reduction in bone density (osteoporosis) as a complication due to antitumor therapy. Along with bisphosphonates that are well-known and traditionally used in this situation, there have today been target drugs (denosumab) that can be effective in monitoring the osseous system and preventing the complications of osteoporosis and skeletal metastatic lesion.

Key words: osteoblasts, osteoclasts, bone metabolism, bone metastases, osteoporosis, denosumab

Скелет является третьей по частоте локализацией метастатического поражения после легких и печени. Среди солидных опухолей, часто метастазирующих в кости, 1-е место занимают рак молочной (РМЖ) и рак предстательной (РПЖ) желез, поражение костей при которых отмечают примерно у 65—75% больных. Наличие костных метастазов приводит к существенному ухудшению качества жизни пациентов за счет развития у них различных осложнений (болевой синдром, патологические переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия), в связи с чем нередко возникает угроза жизни больных и значительно возрастает стоимость лечения. В основе успешного лечения костных метастазов, наряду с эффективной противоопухолевой терапией, лежит одновременное использование различных поддерживающих средств (лучевая — ЛТ — и радионуклидная терапия, паллиативные хирургические вмешательства, бисфосфона-ты), которые позволяют осуществлять профилактику осложнений костного метастазирования, значитель-

но уменьшают симптомы, обусловленные наличием костных метастазов, поддерживают хорошее качество жизни пациентов в течение длительного периода [1]. Еще один аспект здоровья костной системы у онкологических больных — проблема остеопороза, развитию которого может способствовать применение некоторых видов противоопухолевого лечения (подавление функции яичников у женщин и яичек у мужчин, длительный прием ингибиторов ароматазы). Основными средствами, использующимися на сегодняшний день для борьбы с остеопорозом, являются бисфосфонаты. Проблема сохранения «костного здоровья» и хорошего качества жизни становится в последнее время особенно актуальной в связи с постепенным увеличением выживаемости онкологических больных.

В норме костная ткань взрослого человека постоянно обновляется благодаря скоординированной деятельности остеокластов и остеобластов, взаимодействующих на трабекулярной поверхности и в гаверсовой системе. Остеокласты происходят из моноцитарно-

Фармакотерапия

Фармакотерапия

макрофагальных клеток-предшественниц, которые дифференцируются в неактивные остеокласты. Активированные остеокласты подвергают костную ткань резорбции и, в конечном счете, апоптозу. Активация и функционирование остеокластов происходит под действием местно-продуцируемых цитокинов и системных гормонов. Костное микроокружение играет ключевую роль в образовании остеокластов путем выработки стромальными клетками или остеобластами продукции макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) и лиганда рецепторного белка RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor-кв) — RANK-L [2]. RANK-L является представителем семейства туморонекротических факторов (ТНФ), экспрессируется на поверхности остеобластов и стромальных клеток и высвобождается активированными Т-клетками. Большинство остеотропных факторов, таких как парати-реоидный гормон (ПТГ), 1,25-дигидроксивитамин D3 и простагландины, индуцируют образование остеокластов именно путем повышения экспрессии RANK-L на поверхности костномозговых стромальных клеток, а не за счет прямого стимулирующего воздействия на клетки-предшественницы остеокластов. Именно RANK-L связывается с RANK на поверхности клетки-предшественницы остеокласта и стимулирует ее превращение в остеокласт. В противовес деструктивному влиянию комплекса RANK/RANK-L действует остео-протегерин (ОПГ), являющийся своеобразной ловушкой для RANK-L. При связывании с RANK-L ОПГ подавляет образование и функциональную активность остеокластов и таким образом препятствует резорбции кости и появлению метастазов. Соотношение RANK-L и ОПГ оказывает влияние на образование и активность остеокластов.

RANK-L — потенциальный индуктор образования остеокластов. Остеотропные факторы (1,25-дигидровитамин D3, ПТГ, простагландин Е2 — ПГ-Е2 и интерлейкин-1 — ИЛ-1) индуцируют образование остеокластов посредством влияния на экспрессию RANK на поверхности костномозговых стромальных клеток и незрелых остеобластов. RANK-L связывается со своим рецептором RANK на поверхности клетки-предшественницы остеокласта и с помощью нукле-арного фактора кв (НФ-кв) и Jun-N-терминальной киназы (JNK) индуцирует образование остеокластов и поддерживает их жизнедеятельность. В дополнение RANK-ложный рецептор ОПГ также связывается с RANK-L. В растворимой форме RANK-L может присутствовать в очагах воспаления. Соотношение RANK-L и ОПГ определяет скорость остеокластогене-за (рис. 1) [2].

Развитие остеолитических метастазов в большей степени является следствием разрушительной деятельности остеокластов, нежели самих опухолевых клеток. Между тем, именно опухолевые клетки продуцируют

1,25-dihydroxyvitimin D, отн ^ RANKL

Oslcoprotegc'in 0-stcoclast

Prostaglandin £2

Рис. 1. Роль RANK-L в образовании остеокластов [2]

вещества, стимулирующие активность остеокластов.

Опухолевые клетки, в частности клетки РМЖ, се-кретируют пептид, связанный с ПТГ и являющийся первичным стимулятором остеокластогенеза, и другие вещества, также стимулирующие остеокластогенез (ИЛ-6, ПГ-Е2, ТНФ, М-КСФ). Эти факторы повышают экспрессию RANK-L, воздействующего на клетки-предшественницы остеокластов и стимулирующего их созревание и резорбцию кости. Процесс костной резорбции способствует высвобождению таких факторов, как трансформирующий фактор роста-р (ТФР-Р), инсулиноподобный фактор роста (ИФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), костные морфогенетические протеины (КМП), повышающих выработку продукции ПТГ опухолевыми клетками, а также других факторов опухолевого роста (рис. 2). Симбиотические взаимоотношения между костной деструкцией и опухолевым ростом в дальнейшем поддерживают эти процессы. Таким образом, порочный круг замыкается [2].

Расшифровка ключевой роли RANK-L в процессах костной деструкции позволила использовать этот белок в качестве мишени при создании препаратов соответствующей направленности. Одним из таких

Рис. 2. Жизненный цикл остеолитического метастаза [2]

препаратов стал AMG-0007 — рекомбинантная форма человеческого ОПГ, продуцируемого клетками молочной железы. По своему супрессивному действию в отношении маркеров костной резорбции он сопоставим с памидронатом, но, к сожалению, клинические исследования по изучению AMG-0007 были прекращены, поскольку стало известно, что в организме человека против него вырабатываются антитела, нейтрализующие эффект при последующих введениях [3].

Другим препаратом данной группы является AMG-162 (деносумаб), представляющий полностью человеческое моноклональное антитело с высоким аффинитетом (Кд=3х10М) и специфичностью к RANK-L, которое может связывать и нейтрализовы-вать активность RANK-L человека подобно действию природного ОПГ и его генно-инженерных форм. Таким образом, AMG-162 подавляет функциональную активность остеокластов и ингибирует процесс резорбции кости (рис. 3).

Эффективность деносумаба в сравнении с эффективностью плацебо и бисфосфонатов у онкологических больных [5]

Рис. 3. Механизм действия деносумаба (КОЕ-М — макрофагальная колониеобразующая единица) [4]

В настоящее время эффективность применения деносумаба изучена как у больных с костными метастазами злокачественных новообразований, так и у здоровых лиц в качестве средства профилактики осте-опороза (см. таблицу).

В рандомизированном исследовании А. Lipton и соавт. [6] были изучены различные дозы и режимы введения деносумаба: каждые 4 нед (30, 120 и 180 мг подкожно — п/к) и каждые 12 нед (60 и 180 мг п/к) — в сравнении с внутривенным (в/в) введением бисфос-фонатов каждые 4 нед. В исследовании приняли участие 255 больных РМЖ, имевших метастазы в костях и ранее не получавших бисфосфонатов. Основной целью исследования была оценка степени снижения маркера костной резорбции ^телопептида к 13-й неделе лечения по сравнению с исходным уровнем, дополнительными — оценка доли пациенток, у которых наблюдалось снижение ^телопептида >65% от исходного уровня, и определение медианы времени до снижения этого показателя, а также оценка доли больных, у которых в ходе проведения исследования

Дизайн исследования Группа больных Результаты

Рандомизированное III фазы; деносумаб против плацебо Больные РМЖ, получавшие ингибиторы ароматазы адъювантно Увеличение минеральной плотности костной ткани в группе деносумаба

Рандомизированное II фазы; сравнение 5 режимов дозирования деносу-маба против бис-фосфонатов Больные местнораспространенным РМЖ Снижение уровня ^телопептида >65% от исходного уровня в группе де-носумаба

Рандомизированное III фазы; деносумаб против золедроновой кислоты Больные распространенным РМЖ с метастазами в костях Увеличение времени до первого ССКС на 18% в группе де-носумаба

Больные РПЖ, получавшие андрогены Повышение минеральной плотности костной ткани в группе деносумаба через 24 мес лечения

Рандомизированное II фазы; деносу-маб против пролонгированных бис-фосфонатов Больные распространенным РМЖ с уровнем ^телопептида в моче >50 нмоль/л Снижение уровня ^телопептида в моче <50 нмоль/л у 71% больных в группе деносумаба по сравнению с 29% в группе бисфосфонатов

Рандомизированное, двойное слепое III фазы; деносумаб против золедроно-вой кислоты Распространенный рак

Примечание. ССКС — событие, связанное с костной системой, ОР — отношение рисков, в/в — внутривенно.

возникло по крайней мере одно нежелательное явление, связанное с наличием патологии скелета (перелом, необходимость в хирургическом лечении или ЛТ по поводу костных метастазов, компрессия спинного мозга). К 13-й неделе исследования медиана снижения уровня ^телопептида по сравнению с исходным составила 71% в группе деносумаба (все режимы) и 29% — в группе в/в введения бисфосфонатов. Снижение уровня ^телопептида >65% в группе деносумаба было зафиксировано в 74%, а в группе в/в введения бисфосфонатов — в 63% случаев. Медиана времени до снижения уровня ^телопептида >65% по сравнению с исходным значением составила 13 (95% доверитель-

Фармакотерапия

Фармакотерапия

ный интервал — ДИ 10—29) дней в группе деносумаба и 29 (95% ДИ 9—86) — в группе в/в введения бисфосфо-натов. Нежелательные явления, связанные с наличием патологии скелета, были зарегистрированы у 9% (20 из 211) больных в группе деносумаба и 16% (7 из 43) — в группе в/в введения бисфосфонатов. Режим введения деносумаба 1 раз в 4 нед оказался более эффективным в отношении снижения уровня ^телопептида по сравнению с режимом использования препарата 1 раз в 12 нед, причем оптимальной в данном исследовании была доза 120 мг 1 раз в 4 нед, обеспечивавшая наиболее выраженное снижение ^телопептида к 13-й неделе исследования. Что касается токсичности, можно отметить, что в целом серьезных или фатальных побочных эффектов, связанных с введением деносума-ба, зарегистрировано не было. В общей сложности побочные эффекты, вызванные лечением, возникли у 19% больных в группе деносумаба и 30% — в группе в/в введения бисфосфонатов. Среди побочных эффектов, встречавшихся в группах деносумаба (все режимы) и в/в введения бисфосфонатов, были отмечены пирексия (у 6 и 23% больных), артралгии (9 и 21%), астения (13 и 21%), боли в костях (11 и 19%), головные боли (11 и 16%), рвота (15 и 16%), запоры (11 и 14%), кашель (7 и 14%), диарея (12 и 14%), ми-алгии (3 и 14%), боли в конечностях (8 и 14%), тошнота (18 и 14%) и слабость (11 и 9%). Эпизодов развития остеонекроза челюсти в данном исследовании не зарегистрировано. Авторы полагают, что деносумаб продемонстрировал сходные с в/в введением бис-фосфонатов возможности подавления костной резорбции и снижения риска развития нежелательных явлений, связанных с наличием патологии скелета, при сопоставимом спектре токсичности [6].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании III фазы с участием 2046 больных РМЖ, имевших метастазы в костях и не получавших ранее в/в или перорально лекарственных форм бисфосфона-тов, проведено сравнение эффективности деносумаба и золедроновой кислоты. Каждые 4 нед больные получали либо п/к инъекцию деносумаба в дозе 120 мг и в/в инфузию соответствующего золедроновой кислоте плацебо (п=1026), либо п/к инъекцию соответствующего деносумабу плацебо и в/в инфузию золедроно-вой кислоты в дозе 4 мг (п=1020). Время наблюдения за больными после завершения исследования составило 2 года. Все они ежедневно дополнительно принимали препараты кальция и витамин D. Первичной целью исследования было подтвердить тот факт, что деносумаб не уступает золедроновой кислоте по влиянию на такой показатель, как ССКС. Вторичные цели: 1) установить, превосходит ли деносумаб золедроно-вую кислоту по влиянию на время до развития первого ССКС; 2) превосходит ли деносумаб золедроновую кислоту по влиянию на время до появления первого и

последующих ССКС (анализ множественных событий); 3) провести сравнительную оценку безопасности и переносимости деносумаба и золедроновой кислоты. Выявлено, что по частоте и времени до возникновения первого ССКС, а также времени до появления болевого синдрома деносумаб существенно превосходил золедроновую кислоту (р=0,01; 0,004 и 0,009 соответственно). Переносимость деносумаба в целом была хорошей. Частота развития остеонекроза нижней челюсти составила 2 и 1,4% в группах деносумаба и золедроновой кислоты соответственно. Аллергические реакции, а также эпизоды нефротоксичности в группе деносумаба встречались гораздо реже [7, 8].

Также доказана эффективность применения деносумаба в качестве средства профилактики возникновения остеопороза и связанных с ним осложнений. В небольшом рандомизированном плацебоконтроли-руемом клиническом исследовании III фазы приняли участие 252 больные РМЖ, находившиеся в периоде менопаузы, которые в качестве адъювантной терапии получали лечение ингибиторами ароматазы [9]. Как известно, эта категория больных характеризуется повышенным риском развития остеопороза и связанных с ним переломов. Одним из основных условий включения пациенток в данное исследование было наличие исходных признаков остеопении (от -1 до -2,5 по Т-шкале), но не остеопороза (<-2,5 по Т-шкале). В исследование также не входили больные с наличием переломов позвоночника в анамнезе и лица, получающие другую противоопухолевую терапию, кроме ингибиторов ароматазы. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы деносумаба (п=127) и плацебо (п=125). Деносумаб вводили п/к по 60 мг каждые 6 мес, во время исследования все пациентки принимали препараты кальция (1 г/сут) и витамин D (>400 МЕ/сут). Продолжительность исследования составила 2 года, основной целью его была оценка в динамике минеральной плотности костной ткани, которая проводилась с помощью двойной R-логической абсорбциометрии ^ХА). Подгрупповой анализ через 12 и 24 мес проводили в зависимости от типа ингибиторов ароматазы (стероидные против нестероидных) и продолжительности их приема (< 6 мес против > 6 мес), предшествующего лечения тамоксифеном (проводилось против не проводилось), возраста (<65 лет против >65 лет), срока менопаузы (<5 лет против >5 лет), исходных индекса массы тела (<25 кг/м2 против > 25 кг/м2) и показателя Т-шкалы (<-1 против >-1). Во всех изученных клинических подгруппах через 12 и 24 мес лечения минеральная плотность практически всех оценивавшихся зон скелета была выше у пациентов, получавших деносумаб: на 5,5% - через 12 мес (р < 0,0001) и на 7,5% - через 24 мес (р < 0,0001). Уровень маркеров костной резорбции ^-телопептид в моче) в группе больных, получавших деносумаб, был значительно снижен (р < 0,0001) уже

_| Плацебо I Деносумаб ОР 0,32 ОР 0,39 ОР 0,22 ОР 0,35

Период наблюдения, мес

Рис. 4. Частота возникновения новъх случаев вертебральнъа переломов в исследовании FREEDOM

после первого месяца лечения. На протяжении всего периода исследования не зафиксировано ни одного случая вертебрального перелома, а число случаев невертебральных переломов было одинаковым (по 6% в каждой группе). У 4 пациенток в группе деносумаба и у 3 — в группе плацебо отмечено прогрессирование заболевания. Возникновение серьезных нежелательных явлений имело место у 15% пациенток группы деносумаба и 9% — группы плацебо; наиболее распространены были инфекции, потребовавшие госпитализации (2 и 1% соответственно). Среди частых нежелательных явлений также можно отметить артралгии, боли в конечностях, костные боли, усталость [9].

В крупном рандомизированном исследований FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis еvent 6 Months), посвященном изучению эффективности использования деносумаба в профилактике развития осложнений остеопороза, были обобщены результаты лечения 7868 женщин в возрасте от 60 до 90 лет с признаками наличия уних остеопороза, т.е. с исходными значениями минеральной плотности костной ткани по Т-шкале в поясничном отделе позвоночника и бедре <-2,5, но >-4. Участницы исследования были рандомизированы в группы деносумаба (60 мг каждые 6 мес) или плацебо (контрольная группа). Лечение продолжалось в течение 36 мес. Первичной целью исследования была оценка частоты возникновения эпизодов новых вертебральных переломов; вторичной — оценка частоты развития невертебральных переломов, в том числе переломов бедра. Частота возникновения повторных вертебральных переломов, наличие которых было подтверждено радиографически, в группе деносума-ба была значительно ниже по сравнению с таковой в группе контроля (2,3% против 7,2%; ОР 0,32; 95% ДИ 0,26-0,41; р < 0,001), снижение степени риска составило 68% (рис. 4).

Применение деносумаба также способствовало сокращению частоты случаев развития переломов бе-

дра (G,7% против 1,2%; ОР G,6G; 95% ДИ G,37-G,97; p=G,G4); снижение риска составило 4G%. Общая частота возникновения невертебральных переломов составила 6,5% в группе деносумаба и 8% — в группе плацебо (ОР G,8G; 95% ДИ G,67—G,95; p=G,G1), снижение риска— 2G%. В группе деносумаба не отмечено повышения риска возникновения злокачественных опухолевых заболеваний, инфекций, кардиоваскулярных расстройств, увеличения сроков консолидации переломов, частоты развития гипокальциемии и эпизодов остеонекроза челюсти, а также осложнений в месте инъекции. Авторы сделали вывод о том, что применение деносумаба дважды в год в течение 3 лет способствует уменьшению риска возникновения вертебральных и невертебральных переломов, в том числе переломов бедра у женщин, страдающих остеопорозом [1G].

В рандомизированном двойном слепом исследовании HALT (Hormone Ablation bone Loss Trial) приняли участие мужчины (n=1468), страдающие РПЖ и получающие андрогенную депривацию (двусторонняя орхиэктомия или аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона). Участники исследования были рандомизированы в 2 группы (n=734 в каждой) — группу деносумаба (6G мг п/к каждые 6 мес) и группу плацебо. Основная цель исследования — оценка изменений минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника через 24 мес лечения. Второстепенными целями были оценка минеральной плотности костной ткани шейки бедра и бедренной кости через 24 мес, а во всех 3 зонах — через 36 мес лечения, а также оценка частоты возникновения повторных вертебральных переломов [11]. Через 24 мес лечения минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника в группе деносумаба увеличилась на 5,6%, в то время как в группе плацебо этот показатель снизился на 1% (р < G,GG1). Существенные различия в показателях минеральной плотности наблюдались уже через 1 мес и сохранялись на протяжении всех 36 мес лечения. Введение деносумаба ассоциировалось также с существенным увеличением минеральной плотности костной ткани всей бедренной кости и шейки бедра, а также дистальной трети лучевой кости при всех сроках оценки. Среди больных, получавших деносумаб, частота возникновения новых случаев вертебральных переломов по прошествии 36 мес лечения была более низкой по сравнению с таковой в группе плацебо (1,5% против 3,9%; ОР G,38; 95% ДИ G,19-G,78; p=G,GG6). Частота развития и спектр побочных реакций существенно не различались (рис. 5). Авторами исследования был сделан вывод о способности деносумаба повышать минеральную плотность костной ткани и снижать частоту развития новых случаев вертебральных переломов у больных РПЖ, получающих андрогенную депривацию [11].

На основании результатов исследований FREEDOM и HALT деносумаб практически одновре-

Фармакотерапия

Фармакотерапия

в-

2-

— Плацебо — Деносумаб р=0,004 р=0,004

р=0,006

1,9

3,3

0,3

Г

1,0

3,9

1,5

12 24 36

Период наблюдения, мес

Рис. 5. Частота возникновения новых случаев вертебральных переломов в исследовании HALT

менно был одобрен к применению в Европе и США как средство лечения остеопороза и профилактики развития связанных с ним костных осложнений. В странах Европейского союза деносумаб был одобрен к использованию 28 мая 2010 г. на основании исследования HALT в качестве средства для лечения остеопороза у женщин в менопаузе, а также у мужчин, страдающих неметастатическим РПЖ и получающих гормоноаблативную терапию. Несколькими днями позднее — 1 июня 2010 г. на основании исследования FREEDOM FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) одобрило применение ингибитора RANK-L деносумаба (Prolia) в качестве средства лечения остеопороза у женщин, достигших менопаузы и

входящих в группу повышенного риска возникновения переломов.

Помимо деносумаба в числе новых антирезорб-тивных препаратов оценивается эффективность ряда других лекарственных средств, в частности селективного ингибитора катепсина К (оданаса-тиб) [12], ингибиторов с-Бге (дазатиниб, босутиниб и др.), ингибиторов аур3-интегринов [13, 14]. Все они прямо или косвенно способствуют подавлению функциональной активности остеокластов. В качестве возможных мишеней рассматриваются хлористые каналы остеокластов, Н-АТФазы вакуолей. Перспективным представляется создание лекарственных препаратов, способных оказывать воздействие на остеобласты.

Создание и внедрение в клиническую практику большого числа новых высокоэффективных методов лечения злокачественных опухолей позволило существенно увеличить продолжительность жизни онкологических больных, в том числе и пациентов с диссеминированным процессом. Нормальное функционирование костной системы является неотъемлемой частью хорошего качества жизни онкологических больных и должно находиться под тщательным контролем. Крайне актуальными проблемами остаются совершенствование методов коррекции различных патологических состояний костной системы и профилактика развития осложнений. Появление группы препаратов, обладающих принципиально иными таргетными механизмами действия, может дать дополнительные возможности решения проблем, связанных с патологией скелета.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hortobagyi G.N. Systemic therapy for bone metastasis: past, present and future. Educational Book Articles. ASCO, 2010; p. 3-7.

2. Roodman G.D. Mechanisms of disease: mechanisms of bone metastasis. New Engl J Med 2004;16:1655-64.

3. Body J.J., Greipp P., Coleman R.E. et al. A phase I study of AMGN-0007,

a recombinant osteoprotegerin construct, in patients with multiple myeloma or breast carcinoma related bone metastases. Cancer 2003;97(Suppl):887-92.

4. Boyle WJ., Simonet W.S., Lacey D.L. et al. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-42.

5. George S., Brenner A., Sarantopoulos J. et al. RANK Ligand: effects of inhibition. Curr Oncol Rep 2010;12:80-6.

6. Lipton A., Steger G.G., Figueroa J. et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in

patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 2007;25:4431-7.

7. Stopeck A., De Boer R., Fujiwara Y. et al. A comparison of denosumab versus zoledronic acid for the prevention of skeletal-related events in breast cancer patients with bone metastases [abstract 22]. Cancer Res 2009;69 (Suppl 1):490.

8. Lipton A., Stopeck A., von Moos R.A. Meta-analysis of results from two randomized, double-blind studies of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for treatment of bone metastases.

J Clin Oncol 2010;28 (Suppl):15.

Abstr 9015.

9. Ellis G.K., Bone H.G., Chlebowski R. et al. Randomized trial of denosumab

in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer.

J Clin Oncol 2008;26:4875-82.

10. Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R. et al. Denosumab for prevention

of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. New Engl J Med 2009;361:756-65.

11. Smith M.R., Egerdie B., Toriz N.H. et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. New Engl J Med 2009;361:745-55.

12. Gauthier J.Y., Chauret N., Cromlish W. et al. The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorg Med Chem Letters 2008;18:923-8.

13. Harms J.F., Welch D.R., Samant R.S. et al. A small molecule antagonist of the alpha (v) beta-3 integrin suppresses MDA-MB-435 skeletal metastasis. Clin Exp Metastas 2004;21:119-28.

14. Murphy M.G., Cerchio K., Stoch S.A. et al. Effect of L-000845704, an alpha-V-beta-3 integrin antagonist, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women.

J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2022-8.