СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ НАНОЧАСТИЦ, СОДЕРЖАЩЕЙ МЕТАЛЛИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ, И ПОЛУЧЕННАЯ ЭТИМ СПОСОБОМ КОМПОЗИЦИЯ

1. Способ получения композиции наночастиц, заполненной металлическими веществами, такими как радионуклиды, при этом указанный способ предусматривает:
a) обеспечение композиции наночастиц, содержащей образующий пузырьки компонент и водорастворимый и нелипофильный хелатор, окруженный указанным образующим пузырьки компонентом;
b) захватывание металлических веществ во внутренней части композиции наночастиц путем обеспечения переноса катионных металлических веществ сквозь мембрану, образованную образующим пузырьки компонентом, при помощи инкубации композиции наночастиц в растворе, содержащем металлические вещества, без использования ионофора в качестве переносящей молекулы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективность заполнения или захватывания радионуклида составляет более чем 10%, а именно более чем 40%, например, более чем 50%, а именно более чем 60%, например, более чем 70%, а именно более чем 80%, например, более чем 85%, а именно более чем 90%, или, например, более чем 95%, или, например, более чем 97%, или, например, более чем 99%.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что композицию наночастиц инкубируют при температуре ниже чем 100°C.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что композицию наночастиц инкубируют при температуре от 10°C до 80°C, такой как от 22°C до 80°C или такой как от 30°C до 80°C.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что композицию наночастиц инкубируют в течение периода времени меньше чем 48 ч.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что композицию наночастиц инкубируют в течение периода времени от 1 до 240 мин.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что композицию наночастиц инкубируют в течение периода времени, который составляет от 1 мины до 120 мин.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что композицию наночастиц инкубируют в течение периода времени, который составляет от 1 мины до 60 мин.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 240 мин находится в диапазоне от 10% до 100%.
10. Способ по п.6, отличающийся тем, что эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 240 мин находится в диапазоне от 80% до 100%.
11. Способ по п.6, отличающийся тем, что эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 240 мин находится в диапазоне от 95% до 100%.
12. Способ по п.6, отличающийся тем, что температура инкубации для заполнения наночастиц находится в диапазоне от 30°C до 80°C, и при этом эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 240 мин находится в диапазоне от 10% до 100%.
13. Способ по п.4, отличающийся тем, что температура инкубации для заполнения наночастиц находится в диапазоне от 30°C до 80°C, и эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 60 мин находится в диапазоне от 10% до 100%.
14. Способ по п.4, отличающийся тем, что температура инкубации для заполнения наночастиц находится в диапазоне от 30°C до 80°C, и эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 60 мин находится в диапазоне от 80% до 100%.
15. Способ по п.4, отличающийся тем, что температура инкубации для заполнения наночастиц находится в диапазоне от 40°C до 80°C, и эффективность заполнения при использовании времени инкубации от 1 до 60 мин находится в диапазоне от 95% до 100%.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой катионы.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанные катионные металлические вещества представляют собой двухвалентные или трехвалентные катионы, и/или в котором указанные металлические вещества представляют собой двухвалентные или трехвалентные катионы.
61
64
67
111
99m
186
188
67
68
89
153
169
201
211
177
225
90
119
117
113
159
56
59
97
103
103
115
118
123
131
140
149
151
160
198
199
140
223
224
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что металлические вещества содержат один или несколько радионуклидов, выбранных из группы, состоящей из меди (Cu, Cu и Cu), индия (In), технеция (Tc), рения (Re, Re), галлия (Ga, Ga), стронция (Sr), самария (Sm), иттербия (Yb), таллия (Tl), астата (At), лютеция (Lu), актиния (Ас), иттрия (Y), сурьмы (Sb), олова (Sn, Sn), диспрозия (Dy), кобальта (Со), железа (Fe), рутения (Ru, Ru), палладия (Pd), кадмия (Cd), теллура (Te, Te), бария (Ba, Ba), гадолиния (Gd, Gd), тербия (Tb), золота (Au, Au), лантана (La) и радия (Ra, Ra).
61
64
67
177
67
68
225
90
188
119
119
111
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой радионуклиды, выбранные из группы, состоящей из Cu, Cu, Cu, Lu, Ga, Ga, Ac, Y, Re, Re, Sb и In.
61
64
67
111
177
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой радионуклиды, выбранные из группы, состоящей из Cu, Cu, Cu, In и Lu.
61
64
67
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой радионуклиды, выбранные из группы, состоящей из Cu, Cu и Cu.
22. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или несколько металлических веществ выбирают из группы Gd, Dy, Ti, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, включая их двухвалентные или трехвалентные ионы.
64
64
64
64
64
64
64
64
64
68
68
68
68
68
68
68
68
68
111
111
111
111
111
111
111
111
111
99m
99m
99m
99m
99m
99m
99m
99m
99m
177
177
177
177
177
177
177
177
177
67
67
67
67
67
67
67
67
67
201
201
201
201
201
201
201
201
201
90
90
90
90
90
90
90
90
90
23. Способ по п.1, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой комбинации, выбранные из группы Cu и Gd (III), Cu и Dy (III), Cu и Ti (II), Cu и Cr (III), Cu и Mn (II), Cu и Fe (II), Cu и Fe (III), Cu и Co (II), Cu и Ni (II), Ga и Gd (III), Ga и Dy (III), Ga и Ti (II), Ga и Cr (III), Ga и Mn (II), Ga и Fe (II), Ga и Fe (III), Ga и Co (II), Ga и Ni (II), In и Gd (III), In и Dy (III), In и Ti (II), In и Cr (III), In и Mn (II), In и Fe (II), In и Fe (III), In и Co (II), In и Ni (II), Tc и Gd (III), Tc и Dy (III), Tc и Ti (II), Tc и Cr (III), Tc и Mn (II), Tc и Fe (II), Tc и Fe (III), Tc и Со (II), Tc и Ni (II), Lu и Gd (III), Lu и Dy (III), Lu и Ti (II), Lu и Cr (III), Lu и Mn (II), Lu и Fe (II), Lu и Fe (III), Lu и Co (II), Lu и Ni (II), Ga и Gd (III), Ga и Dy (III), Ga и Ti (II), Ga и Cr (III), Ga и Mn (II), Ga и Fe (II), Ga и Fe (III), Ga и Co (II), Ga и Ni (II), Tl и Gd (III), Tl и Dy (III), Tl и Ti (II), Tl и Cr (III), Tl и Mn (II), Tl и Fe (II), Tl и Fe (III), Tl и Co (II), Tl и Ni (II), Y и Gd (III), Y и Dy (III), Y и Ti (II), Y и Cr (III), Y и Mn (II), Y и Fe (II), Y и Fe (III), Y и Co (II) и Y и Ni (II), при этом указанный изотоп радионуклида металла может быть в любой из существующих степеней окисления для металла, включая одновалентные катионы, двухвалентные катионы, трехвалентные катионы, четырехвалентные катионы, пятивалентные катионы, шестивалентные катионы и семивалентные катионы.
24. Способ по п.15, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой два или более указанных радионуклидов.
64
67
61
67
64
90
64
119
64
225
64
188
64
186
64
211
64
67
61
177
61
90
61
119
61
225
61
188
61
186
61
211
61
67
67
177
67
90
67
119
67
225
67
188
67
186
67
211
68
177
68
90
68
119
68
225
68
188
68
186
68
211
68
67
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой два или более радионуклидов, выбранных из группы, состоящей из Cu и Cu, Cu и Cu, Cu и Y, Cu и Sb, Cu и Ac, Cu и Re, Cu и Re, Cu и At, Cu и Ga, Cu и Lu, Cu и Y, Cu и Sb, Cu и Ac, Cu и Re, Cu и Re, Cu и At, Cu и Ga, Cu и Lu, Cu и Y, Cu и Sb, Cu и Ac, Cu и Re, Cu и Re, Cu и At, Ga и Lu, Ga и Y, Ga и Sb, Ga и Ас, Ga и Re, Ga и Re, Ga и At и Ga и Cu.
61
64
67
61
64
61
67
64
67
61
64
67
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что металлические вещества представляют собой два или более радионуклидов, выбранных из группы, состоящей из меди (Cu, Cu и Cu), такие как Cu и Cu, или Cu и Cu, или Cu и Cu, или Cu, Cu и Cu.
27. Способ по п.1, отличающийся тем, что существует разница в осмотическом давлении между внешней частью наночастиц и внутренней частью наночастиц во время инкубации.
28. Способ по п.27 отличающийся тем, что разница в осмотическом давлении между внешней частью наночастиц и внутренней частью наночастиц 5-800 мОсм/л.
29. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что разница в осмотическом давлении между внешней частью наночастиц и внутренней частью наночастиц составляет 5-100 мОсм/л.
30. Способ по п.1, отличающийся тем, что образующий пузырьки компонент содержит одно или несколько из соединений, выбранных из группы, состоящей из липидов, церамидов, сфинголипидов, фосфолипидов, пэгилированных фосфолипидов.
31. Способ по п.1, отличающийся тем, что образующий пузырьки компонент содержит одно или несколько амфифильных соединений, выбранных из группы HSPC, DSPC, DPPC, РОРС, CHOL, DSPE-PEG-2000 и DSPE-PEG-2000-TATE.
32. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный хелатор выбирают из группы, состоящей из 1,4,7,10-тетраазациклододекана ([12]aneN4); 1,4,7,10-тетраазациклотридекана ([13]aneN4); 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана ([14]aneN4); 1,4,8,12-тетраазациклопентадекана ([15]aneN4); 1,5,9,13-тетраазациклогексадекана ([16]aneN4); этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA).
33. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный хелатор выбирают из группы, состоящей из 1,4-этано-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана (эт-циклам); 1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана (изо-циклам); 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA); 2-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетата (DO1A); 2,2′-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-диил)ацетоуксусной кислоты (DO2A); 2,2′,2″-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)ацетилацетоуксусной кислоты (DO3A); 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метанфосфоновой кислоты) (DOTP); 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,7-ди(метанфосфоновой кислоты) (DO2P); 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-три(метанфосфоновой кислоты) (DO3P); 1,4,8,11-15 тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусной кислоты (ТЕТА); 2-(1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1-ил)уксусной кислоты (ТЕ1А); 2,2′-(1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,8-диил)ацетоуксусной кислоты (ТЕ2А); этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA).
34. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный хелатор выбирают из группы, состоящей из 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусной кислоты (ТЕТА), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метанфосфоновой кислоты) (DOTP), циклама и циклена.
35. Способ по п.1, отличающийся тем, что pH внутренней части наночастицы находится в диапазоне от 4 до 8,5, таком как от 4,0 до 4,5, или таком как от 4,5 до 5,0, или таком как от 5,0 до 5,5, или таком как от 5,5 до 6,0, или таком как от 6,0 до 6,5, или таком как от 6,5 до 7,0, или таком как от 7,0 до 7,5, или таком как от 7,5 до 8,0, или таком как от 8 до 8,5.
36. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабильность меченных радиоактивным изотопом наночастиц является такой, что наблюдают утечку, например, менее чем 20% радиоактивности, например, менее чем 15% утечку, а именно менее чем 12% утечку, например, менее чем 10% утечку, а именно менее чем 8% утечку, например, менее чем 6% утечку, а именно менее чем 4% утечку, например, менее чем 3% утечку, а именно менее чем 2% утечку, например, менее чем 1% утечку.
37. Набор компонентов для заполнения металлических веществ в наночастицы без использования ионофоров в качестве переносящей молекулы, содержащий:
a) композицию наночастиц, содержащую i) образующий пузырьки компонент и ii) водорастворимый и нелипофильный хелатор, окруженный образующим пузырьки компонентом; и
b) композицию, содержащую металлическое вещество для заполнения в наночастицу,
отличающийся тем, что набор не содержит ионофор.
38. Набор компонентов по п.37, отличающийся тем, что металлическое вещество содержит один или несколько радионуклидов, определенных в пп.16-26.
61
64
67
39. Набор компонентов по п.37 или 38, отличающийся тем, что металлическое вещество представляет собой один или несколько изотопов радионуклидов, выбранных из меди (Cu, Cu и Cu).
40. Композиция наночастиц, полученная способом по пп.1-36.
41. Композиция наночастиц по п.40, заполненная металлическими веществами, содержащая:
i. образующий пузырьки компонент,
ii. водорастворимый и нелипофильный хелатор, окруженный указанным образующим пузырьки компонентом;
iii. металлическое вещество, захваченное на внутренней стороне композиции наночастиц,
при этом указанная композиция наночастиц не содержит ионофора.
42. Композиция наночастиц по п.40 или 41, отличающаяся тем, что металлическое вещество содержит одно или несколько металлических веществ, определенных в пп.16-26.
43. Композиция наночастиц по п.40 или 41, дополнительно содержащая амфифильное соединение, образующее производное с ПЭГ.
44. Композиция наночастиц по п.40 или 41, отличающаяся тем, что образующий пузырьки компонент содержит одно или несколько амфифильных соединений.
45. Композиция наночастиц по п.40 или 41, отличающаяся тем, что образующий пузырьки компонент содержит одно или несколько амфифильных соединений, выбранных из группы HSPC, DSPC, POPC, DPPC, CHOL, DSPE-PEG-2000 и DSPE-PEG-2000-TATE.
46. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что указанный хелатор выбран из группы 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусной кислоты (ТЕТА), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метанфосфоновой кислоты) (DOTP), циклама и циклена.
61
64
67
177
67
68
225
90
186
188
119
47. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что металлическое вещество содержит один или несколько радионуклидов, выбранных из группы, состоящей из Cu, Cu, Cu, Lu, Ga, Ga, Ac, Y, Re, Re, Sb.
64
67
61
67
64
90
64
119
64
225
64
188
64
186
64
211
64
67
61
177
61
90
61
119
61
225
61
188
61
186
61
211
61
67
67
177
67
90
67
119
67
225
67
188
67
186
67
211
68
177
68
90
68
119
68
225
68
188
68
186
68
211
68
67
48. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что металлическое вещество содержит два радионуклида, выбранных из группы, состоящей из Cu и Cu, Cu и Cu, Cu и Y, Cu и Sb, Cu и Ac, Cu и Re, Cu и Re, Cu и At, Cu и Ga, Cu и Lu, Cu и Y, Cu и Sb, Cu и Ас, Cu и Re, Cu и Re, Cu и At, Cu и Ga, Cu и Lu, Cu и Y, Cu и Sb, Cu и Ac, Cu и Re, Cu и Re, Cu и At, Ga и Lu, Ga и Y, Ga и Sb, Ga и Ac, Ga и Re, Ga и Re, Ga и At, и Ga и Cu.
49. Композиция наночастиц по п.40, дополнительно содержащая нацеливающий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из антител, аффител и пептидных компонентов.
50. Композиция наночастиц по п.40, содержащая соединение со свойствами внутриклеточного нацеливания, такое как пептид, содержащий клеточный сигнал внутриядерной локализации (пептид с NLS), который конъюгируется с хелатором.
51. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что pH внутренней части наночастицы находится в диапазоне от 4 до 8,5, таком как от 4,0 до 4,5, или таком как от 4,5 до 5,0, таком как от 5,0 до 5,5, или таком как от 5,5 до 6,0, или таком как от 6,0 до 6,5, или таком как от 6,5 до 7,0, или таком как от 7,0 до 7,5, или таком как от 7,5 до 8,0, или таком как от 8,0 до 8,5.
52. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что pH внутренней части наночастицы находится в диапазоне от 6 до 8, таком как от 6,0 до 6,5, таком как от 6,5 до 7,0, таком как от 7,0 до 7,5, таком как от 7,5 до 8.
53. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что диаметр наночастицы находится в диапазоне от 30 нм до 1000 нм.
54. Композиция наночастиц по п.40, отличающаяся тем, что стабильность меченных радиоактивным изотопом наночастиц является такой, что наблюдают менее чем 20% утечку, а именно менее чем 15% утечку, а именно менее чем 12% утечку, например, менее чем 10% утечку, а именно менее чем 8% утечку, например, менее чем 6% утечку, а именно менее чем 4% утечку, например, менее чем 3% утечкание, а именно менее чем 2% утечку, например, менее чем 1% утечку.
55. Композиция наночастиц по п.40, предназначенная для применения в способе лечения, отслеживания, мониторинга эффективности лечения или диагностики у объекта, нуждающегося в этом.
56. Композиция наночастиц по п.40, предназначенная для применения в визуализации.
57. Композиция наночастиц по п.40, предназначенная для применения в сканировании при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и/или сканировании при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
58. Композиция наночастиц по п.40, предназначенная для применения в качестве лекарственного препарата.