СПОСОБЫ АНАЛИЗА И БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ ГЕНА LRRK2

1. Способ выявления пациента или субъекта, страдающего болезнью Паркинсона или с риском развития болезни Паркинсона, включающий определение уровня аутофосфорилирования S1292 у указанного субъекта, и где повышенный уровень коррелирует с фактом наличия болезни Паркинсона или с повышенным риском развития болезни Паркинсона.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение или взятие LRRK2-содержащей пробы у субъекта.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий измерение, мониторинг или же детектирование величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в пробе субъекта.
4. Способ по п. 3, дополнительно включающий сравнение величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в пробе субъекта с величиной или уровнем аутофосфорилирования S1292 в одной или более контрольных пробах.
5. Способ предсказания восприимчивости субъекта к модулятору LRRK2 или эффективности модулятора LRRK2 при лечении болезни Паркинсона, включающий определения уровня аутофосфорилирования S1292 у указанного пациента, и где повышенные уровни аутофосфорилирования S1292 коррелируют с эффективностью указанного ингибитора при лечении указанного заболевания.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий получение или взятие первой LRRK2-содержащей пробы у субъекта.
7. Способ по п. 6, дополнительно включающий введение модулятора LRRK2 субъекту.
8. Способ по п. 7, дополнительно включающий получение или взятие второй LRRK2-содержащей пробы у субъекта после введения модулятора LRRK2 субъекту.
9. Способ по п. 8, дополнительно включающий измерение, мониторинг или же детектирование величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в первой пробе субъекта.
10. Способ по п. 9, дополнительно включающий измерение, мониторинг или же детектирование величины или уровня аутофосфорилирования S1292 во второй пробе субъекта.
11. Способ по п. 10, дополнительно включающий сравнение величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в первой пробе субъекта с величиной или уровнем аутофосфорилирования S1292 во второй пробе субъекта.
12. Способ по п. 5, где указанный модулятор LRRK2 представляет собой соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль,
где m равняется величине от 0 до 3;
a
a
r
1-6
X представляет собой: -NR-, -O- или -S(O)-, где r равняется величине от 0 до 2 и R представляет собой водород или Cалкил;
1
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: Cалкил, галоген-Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, галоген-Cалкил, Cалкокси-Cалкил, гидрокси-Cалкил, амино-Cалкил, Cалкилсульфонил-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкилом или галогеном, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен Cалкилом, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил-Cалкил, оксетанил или оксетан-Cалкил;
1
a
1-6
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное кольцо, которое может необязательно включать дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и которое замещено с помощью оксо, галогена или Cалкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: галоген, Cалкокси, циано, Cалкинил, Cалкенил, галоген-Cалкил, галоген-Cалкокси, Cциклоалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен Cалкилом, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен Cалкилом, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил-Cалкил, ацетил, оксетанил или оксетан-Cалкил;
3
4
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: -OR, галоген, циано, Cалкил, галоген-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкилом, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен Cалкилом, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил-Cалкил, оксетанил или оксетан-Cалкил;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: водород, Cалкил, галоген-Cалкил, Cалкокси-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный Cалкилом или галогеном, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен Cалкилом или галогеном, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил-Cалкил, оксетанил или оксетан-Cалкил;
5
1-6
R представляет собой: водород или Cалкил;
n равняется 0 или 1;
6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
R представляет собой: водород, Cалкил, Cалкокси-Cалкил, гидрокси-Cалкил, амино-Cалкил, Cциклоалкил, Cциклоалкил-Cалкил, гетероциклил или гетероциклил-Cалкил, где Сциклоалкил, Cциклоалкил-Cалкил, гетероциклил и гетероциклил-Cалкил, каждый может быть необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Cалкила, галоген-Cалкила, Cалкокси, галоген-Cалкокси, гидрокси, гидрокси-Cалкила, галогена, нитрила, Cалкилкарбонила, Cалкилсульфонила, Cциклоалкила, Cциклоалкил-Cалкила, Cциклоалкилкарбонила, амино или гетероциклила; или две из групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо;
5
6
n
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно включает дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S(O), и которое необязательно замещено одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из: Cалкила, галоген-Cалкила, Cалкокси, галоген-Cалкокси, гидрокси, Cалкокси-C алкила, гидрокси-Cалкила, галогена, нитрила, Cалкилкарбонила, Cалкилсульфонила, Cциклоалкила, Cциклоалкил-Cалкила, Cциклоалкилкарбонила, амино или гетероциклила; или две из групп вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо; и
7
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: галоген, Cалкил, Cалкокси, галоген-Cалкил или галоген-Cалкокси.
13. Способ по п. 5, где указанный модулятор LRRK2 представляет собой соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль,
a
a
1-6
где X представляет собой: -NR- или -O-, где R представляет собой водород или Cалкил;
1
7
7
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой: Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, галоген-Cалкил, Cалкокси-Cалкил, гидрокси-Cалкил, амино-Cалкил, Cалкилсульфонил-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз Cалкилом, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз Cалкилом, гетероциклил, необязательно замещенный один или более раз R, или гетероциклил-Cалкил, необязательно замещенный один или более раз R;
1
6
6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
или X и R вместе образуют Cалкил, Cалкокси-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз R, или Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R;
1
a
7
или R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное один или более раз R;
2
6
6
b
b
6
6
c
c
7
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой: Cалкил, галоген, Cалкокси, циано, Cалкинил, Cалкенил, галоген-Cалкил, галоген-Cалкокси, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз R; Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R; -OR, где R представляет собой Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз R, или Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R; или -C(O)-R, где R представляет собой Cалкил, Cалкокси, амино или гетероциклил, необязательно замещенный один или более раз R;
3
6
6
6
7
7
8
8
8
8
d
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
3-6
3-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой: водород, Cалкил, галоген-Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, гидрокси-Cалкил, Cалкокси-Cалкил, циано-Cалкил, Cалкилсульфонил, Cалкилсульфонил-Cалкил, амино-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз R, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, Cциклоалкилсульфонил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, гетероциклил, необязательно замещенный один или более раз R, гетероциклил-Cалкил, где гетероциклильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, арил, необязательно замещенный один или более раз R, арил-Cалкил, где арильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, гетероарил, необязательно замещенный один или более раз R, гетероарил-Cалкил, где гетероарильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, или -Y-C(O)-R;
2-6
Y представляет собой Cалкилен или связь;
d
6
6
7
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
1-6
R представляет собой Cалкил, Cалкокси, амино, Cалкиламино, ди-Cалкиламино, галоген-Cалкиламино, дигалоген-Cалкиламино, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил, гидрокси, Cалкокси-Cалкил, циано-Cалкил, Cалкилсульфонил-Cалкил, амино-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз R, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, гетероциклил, необязательно замещенный один или более раз R, или гетероциклил-Cалкил, где гетероциклильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R;
4
6
6
d
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
R представляет собой: водород, Cалкил, галоген, циано, галоген-Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, Cалкокси, Cалкокси-Cалкил, гидрокси-Cалкил, Cциклоалкил, необязательно замещенный один или более раз R, Cциклоалкил-Cалкил, где Сциклоалкильный фрагмент необязательно замещен один или более раз R, или -Y-C(O)-R;
5
1-6
R представляет собой: водород или Cалкил,
6
d
1-6
1-6
1-6
каждый R представляет собой независимо: Cалкил, галоген-Cалкил, Cалкокси, оксо, циано, галоген или Y-C(O)-R;
7
d
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
каждый R представляет собой независимо: Cалкил, галоген-Cалкил, галоген, оксо, Cалкокси, Cалкилсульфонил, Cалкокси-Cалкил, циано, -Y-C(O)-R, гетероциклил, гетероциклил-Cалкил, Cциклоалкил, Cциклоалкил-Cалкил или Cциклоалкилсульфонил; и
8
d
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
3-6
1-6
3-6
каждый R представляет собой независимо: оксо, Cалкил, галоген-Cалкил, галоген, Cалкилсульфонил, Cалкокси, Cалкокси-Cалкил, циано, гетероциклил, гетероциклил-Cалкил, -Y-C(O)-R, Cциклоалкил, Cциклоалкил-Cалкил или Cциклоалкилсульфонил.
14. Способ выявления субъектов, страдающих болезнью Паркинсона или с риском развития болезни Паркинсона, включающий:
получение или взятие LRRK2-содержащей пробы у субъекта;
измерение, мониторинг или же детектирование величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в пробе субъекта; и
сравнение величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в пробе субъекта с величиной или уровнем аутофосфорилирования S1292 в одной или более контрольных пробах.
15. Способ определения ответной реакции субъекта на терапию, включающую модулятор LRRK2, включающий:
получение или взятие первой LRRK2-содержащей пробы у субъекта;
введение модулятора LRRK2 субъекту;
получение или взятие второй LRRK2-содержащей пробы у субъекта после введения модулятора LRRK2 субъекту;
измерение, мониторинг или же детектирование величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в первой пробе субъекта;
измерение, мониторинг или же детектирование величины или уровня аутофосфорилирования S1292 во второй пробе субъекта; и
сравнение величины или уровня аутофосфорилирования S1292 в первой пробе субъекта с величиной или уровнем аутофосфорилирования S1292 во второй пробе субъекта.
16. Способ анализа, применяемый для скрининга соединений и композиций, способных ингибировать активность LRRK2, включающий:
осуществление воздействия соединения, являющегося потенциальным ингибитором, на LRRK2 или его фрагмент, и
детектирование уровня или величины фосфорилирования LRRK2 по месту S1292.