Способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c′]дифуроксана
METHOD FOR PRODUCTION OF N-CARBETHOXYMETHYLIMIDAZO[4,5-E]BENZO[1,2-C;3,4-C']DIFUROXANE

50
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана - эффективного ингибитора АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IС = 0,1 мкМ) [А.Б. Постников, В.П. Ившин, Ю.В. Хропов, В.Л. Бетин, А.П. Бонарцева, С.А. Гаврилова, В.Л. Королёв, В.В. Топоров, В.М. Даниленко, Н.В. Пятакова, И.С. Северина, Т.В. Буларгина. Тез. докл. III Съезда биохимического общества, Санкт-Петербург, июнь, 2002, с. 205; А.А. Алексеев, Дис. канд. фарм. наук, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, 2015, 152 с.] и важного промежуточного продукта при получении ряда биологически активных соединений [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королёв, А.В. Корманов. Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010», ISS "SI-2010": Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с. 396-402]. Кроме того, из N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана синтезируют N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан [Патент RU №2544547, 2014 г.],
из которого в свою очередь получают ряд доз-зависимых ингибиторов агрегации тромбоцитов: N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан [Патент RU №2502739, 2012 г.], N-карб(арганил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксан [Патент RU №2549355, 2014 г.], гетеромерные пептиды на основе имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана [Патент RU №2550223, 2014 г.; Разработка новых антиагрегационных гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксановым фрагментом / А.А. Алексеев, М.И. Брылёв, В.Л. Королёв, Д.С. Лоторев, А.Ю. Лизунов, Л.А. Павлова, В.П. Ившин, О.Ю. Домашева // Бутлеровские сообщения. - 2014. - Т. 38. №4. - С. 16-19.].
Известен способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королёв, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений - NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ - 2010», ISS "SI-2010": Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с. 396-402; В.В. Топоров, В.Л. Королёв, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза // Тез. Докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и Прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462] с выходом 47% алкилированием имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами.
Известен способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана [Патент RU №2618230, 2016 г.] с выходом 84% алкилированием имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана этиловым эфиром бромуксусной кислоты в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами.
Недостатком указанного способа является недостаточно высокий выход N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, высокая продолжительность реакции (12 ч), и необходимость упаривания реакционной массы при пониженном давлении после разбавления водой.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.
Технический результат достигается тем что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана этиловым эфиром бромуксусной кислоты проводят в среде диметилформамида и выделением продукта известными способами. Выход продукта составляет 98%.
Предлагаемый способ позволяет повысить выход продукта на 14%.
Предлагаемый способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана иллюстрируется следующим примером.
2
5
Пример. К 0,50 г (2,14 ммоль) имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-c']дифуроксана в 3 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,309 мл (2.20 ммоль) триэтиламина и 0,246 мл (2.20 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 20°C, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,67 г продукта (выход 98%). т.пл. 170-173°C (СНОН). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [Патент RU №2618230, 2016 г.] депрессии не дает.
Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».
1
13
Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯMP Н, С- и хромато-масс-спектроскопии.
1
13
6
H
ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР H и С записаны на приборе «Bruker АМ-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d, δ 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).
Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°C, температура термостата колонок 40°C. MSD - параметры: температура источника 130°C, температура газа 400°C, напряжение на капилляре 3kV; колонка Waters Acquity 1,7 μm 2.1⋅50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.
11
8
6
6
Найдено % С 41,18; Н 2,67; N 26,49 СHNO
Вычислено % С 41,25; Н 2,50; N 26,25
+
Масс-спектр [MS (ES)] m/z 321[М+Н]
-1
C=O
ИК (см, KBr) 3126, 3003, 1746 и 1726 (ν), 1663, 1649, 1593, 1560, 1409, 1379, 1248, 1061, 1017, 989, 974, 960, 871, 808, 638
1
1
3
13
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
ЯМР-спектры приведены для смеси 4-х изомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королёв, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. // Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232] в соотношении 0,08:0,4:0,5:1,0 1:0,5:0,4:0,08 (по данным ЯМРН). Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J/Гц): 1,24 (т, 3Н, СН, J=6,99); 4,21 (м, 2Н, СН); 5,44 с, 5,46 с (2Н, СН); 8.34 с, 8,37 с, 8,46 с, 8,49 с (1Н, СН). Спектр ЯМР С (δ, м.д.) 14.1 (N-CH-C(O)-O-CH-CH); 48.4, 49.2 (N-CH-С(O)-O-СН-СН); 61.9, 62.1 (N-CH-C(O)-O-CH-CH), 103.5, 103.9, 105.4, 106.6 (C=N(O); 119.3, 121.8, 129.1, 130.3, 131.5 (=C-N=C, =C-NH-C); 141.5, 141.6, 143.5, 144.4, 146.3, 146.5, 147.3, C=NO); 167.0, 167.9 (C=O).
Таким образом, предлагаемый способ получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана позволяет сократить продолжительность реакции его получения с 12 до 2 ч, исключить стадию упаривания реакционной массы при пониженном давлении после разбавления ее водой и повысить выход N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана на 14%.