САЙТ-СПЕЦИФИЧЕСКИ МОНОПЕГИЛИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ ЭКСЕНДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения пегилированных аналогов эксендина, включающий следующие стадии:
(1) синтезируют пептидные исходные материалы аналогов эксендина, в которых некоторые лизиновые остатки пептида были защищены Dde, где Dde представляет собой N-α-1 -(4,4-диметил-6-диоксо-циклогексилен);
(2) вводят в реакцию пептидные материалы, указанные на стадии (1), с производными PEG в органическом растворителе основного характера, что дает возможность лизиновым остаткам без защитной групп.ы Dde связаться с полиэтиленгликольной групп.ой;
(3) удаляют защитные групп.ы продукта, полученного на стадии (2), выделяют и очищают продукт с получением пегилированных аналогов эксендина.
2. Способ по п. 1, в котором упомянутый пептидный материал включает в себя не защищенный групп.ой Dde лизиновый остаток только в одном местоположении.
3. Способ по п. 1, в котором N-конец упомянутого пептидного материала защищен Dde или Fmoc, причем Fmoc представляет собой 9-флуоренил-метоксикарбонил.
4. Способ по п. 1, в котором упомянутый пептидный материал имеет следующую структуру:
1
2
3
4
1
4
1
4
(X)His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Z-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Y-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Y-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Y, в которой X представляет собой Fmoc или Dde, Z представляет собой Leu или Ile Y-Y представляет собой Lys или (Dde) Lys, и по меньшей мере один из Y-Y представляет собой Lys.
1
4
2
4
5. Способ по п. 4, в котором среди Y-Y только один из остатков Y-Y представляет собой Lys, а остальные остатки представляют собой (Dde) Lys.
2
1
3
4
6. Способ по п. 5, в котором Y представляет собой Lys, Y, Y и Y представляют собой (Dde) Lys.
7. Пегилированный аналог эксендина, полученный способом по любому из пп. 1-6.
8. Пегилированный эксендин, где аналоги имеют следующую структуру последовательности:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Z-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys,
в которой Z представляет собой Leu или Ile, и в упомянутой структуре аминогрупп.а одного лизинового остатка присоединена к полиэтиленгликолю.
20
27
9. Пегилированный аналог эксендина по п. 8, в котором остаток Lys или остаток Lys присоединен к полиэтиленгликолю.
10. Применение аналога эксендина по пп. 7-9 для лечения сахарного диабета.