КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УТОМЛЯЕМОСТИ, СВЯЗАННОЙ С РАКОВЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ
COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF FATIGUE RELATED TO CANCER

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинацию экстрактов женьшеня обыкновенного (Panax ginseng С.А. Mayer), имбиря аптечного (Zingiber officinale), эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia) и расторопши (Silybum marianum). Композиции по изобретению являются полезными для лечения утомляемости у пациентов с раковым заболеванием.
Известный уровень техники
Доступность эффективного лечения раковых заболеваний приводит к значительному увеличению числа "выживших в течение длительного срока", выдвигая на первый план основную проблему обеспечения все более высокого качества жизни для этих пациентов. Утомляемость, связанная с раковым заболеванием, которая в значительной степени наносит ущерб качеству жизни в психосоциальных понятиях, представляет собой обобщенный симптом, которому трудно дать определение. Хотя ее происхождение является многофакторным и основано на физиологии, ее восприятие остается индивидуальным и ассоциированным со сложной психологической картиной. В основном она характеризуется как слабость, а именно пониженная способность действовать с максимальной мышечной силой, и быстрая утомляемость, то есть неспособность сохранять активность в течение продолжительного времени. Некоторые исследователи пытались идентифицировать источник утомляемости как состояние мышечной слабости, в то время как другие рассматривают ее главным образом с поведенческой точки зрения как генерализованное состояние недомогания. Утомляемость, связанная с раковым заболеванием, представляет собой тяжелый симптом, который поражает от 28 до 90% пациентов с раковым заболеванием и от 80 до 90% пациентов, которых лечили при помощи химио- и радиотерапии, и может наносить вред качеству жизни в течение длительных периодов даже после прекращения лечения [СA: Cancer J. Сli., 2012, 62 (1), 10-29]. Утомляемость, связанная с раковым заболеванием, очень отличается от обычной утомляемости, вызванной усилиями или стрессом, от которой пациент восстанавливается при помощи отдыха. Более 75% пациентов с раковым заболеванием сообщают о сильной утомляемости с очень тяжелой общей слабостью, требующей специального отдыха, который часто не является восстановительным. Очень большая часть пациентов сообщает также об отсутствии мотивации, тревоге, проблемах с дыханием, крайней утомляемости с когнитивными расстройствами и отсутствием сна. Этот синдром часто сопровождается диффузной болью, снижением соблюдения пациентом режима и схемы лечения во время поддерживающего лечения и, главным образом, восстановления пациентов трудоспособного возраста. Химиотерапия и радиотерапия, которые представляют собой важнейшее оружие против раковых заболеваний, индуцируют последовательность нежелательных явлений, таких как генерализованное воспаление, гепатотоксичность, нефротоксичность и неврологическое поражение, которые приводят к тяжелому состоянию истощения. Кроме того, поражение иммунной системы, наблюдаемое обычно при лечении раковых заболеваний, вызывает симптомы подавления иммунитета, которые делают пациента восприимчивым к поражению инфекционными агентами. Радиационное лечение также приводит к анемии, потере массы, анорексии, тошноте и периферической невропатии.
Эта сложная клиническая картина неблагоприятно воздействует на качество жизни пациента. Были сделаны различные попытки улучшать симптомы, но с небольшим успехом.
Применяемое в настоящее время паллиативное лечение включает ингибиторы СОХ-2, метилфенидат для улучшения длительности концентрации внимания и восприимчивости, стероиды и глюкокортикоиды; эти лекарственные средства оказывают значительные побочные эффекты, иногда с весьма критическим соотношением между степенью риска и пользой, кроме того, их сложно использовать в комбинации.
Также было предложено фармакологическое лечение при помощи веществ природного происхождения, таких как экстракты лекарственных растений.
Один пример представляет собой экстракты женьшеня, которые наряду с хорошо известным действием против утомляемости и активизирующим действием обладают иммуностимулирующими и противораковыми свойствами. В одном исследовании [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 Abst. 2947] приведены обнадеживающие результаты со значительным улучшением в отношении утомляемости по сравнению с группой плацебо. Однако в других исследованиях результаты были ошибочными или сомнительными и иногда неблагоприятными возможно по причине того, что препараты не были стандартизованы.
Силибин, присутствующий в экстракте расторопши (Silybum marianum), проявляет эффективное цитопротекторное действие против цитотоксических веществ и поддерживает функции печени в различных патофизиологических состояниях, в экспериментальных животных моделях и клинических испытаниях на людях. Образование комплекса с фосфолипидами способствует его абсорбции даже в условиях измененной желудочно-кишечной функции. В специальной области паллиативного ухода за пациентами с раковыми заболеваниями недавнее исследование на молодых людях, которые перенесли обычное лечение острого лимфобластного лейкоза, показало высокие уровни безопасности и благоприятное снижение показателей печеночной токсичности [Cancer, 2010, 116, 506-13].
Имбирь аптечный (Zingiber officinale) благодаря противовоспалительному действию гингеролов и родственных им соединений действует путем смягчения воспалительного состояния, связанного с высвобождением провоспалительных цитокинов, улучшая таким образом качество жизни пациента. Кроме того, благодаря его хорошо известному противотошнотному действию в многочисленных исследованиях он был показан в качестве эффективного лекарственного средства при ожидаемой тошноте, которая часто возникает у пациентов с раковым заболеванием даже при отсутствии вызывающих рвоту веществ (химиотерапевтических лекарственных средств) [Support Care Cancer, 2012, 20 (7), 1479-89].
Экстракты эхинацеи, которые обладают иммуностимулирующими свойствами, улучшают картину подавления иммунитета, предупреждая внезапные обострения инфекционных процессов и поражение сапрофитами, которые могут серьезно влиять на самочувствие пациента и качество жизни [Int Immunol. Pharmacol. 9, 850-85, 2009]. Кроме того, алкиламиды из эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia) обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, сравнимым с действием известных стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, с преимуществами более быстрой абсорбции без воздействия на каскад арахидоновой кислоты с последующим повреждением желудка и попаданием в достаточных количествах в головной мозг, где, взаимодействуя с каннабинодными рецепторами, они модулируют как болеутоляющий эффект, так и симптоматический ответ.
Описание изобретения
Было обнаружено, что комбинация экстрактов Panax ginseng С.А. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia и Silybum marianum благоприятно воздействует на нозологическую картину посредством синергических эффектов по сравнению с отдельными экстрактами.
Поэтому в изобретении предложены композиции, содержащие экстракты Panax ginseng С.А. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia и Silybum marianum в качестве активных ингредиентов, смешанные с подходящими эксципиентами.
Активные ингредиенты по изобретению являются известными, имеются в продаже или могут быть получены посредством известных способов.
Экстракт женьшеня предпочтительно получают из корней, по меньшей мере четырехлетних, путем экстракции с использованием смесей воды и этанола. Полученный экстракт имеет содержание гинзенозида 8% с отношением гинзенозид Rg1/гинзенозид Rb1 0,5/1.
5
5
Экстракт Zingiber officinale представляет собой предпочтительно липофильный экстракт, полученный экстракцией из корней и корневищ растения при помощи диоксида углерода в сверхкритических условиях путем экстрагирования порошка из корня при давлении от 230 до 260 бар (230-260×10 Па) в экстракторе, предпочтительно при 235 бар (235×10 Па), при температуре в диапазоне от 40 до 60°C, предпочтительно при 50°C, в течение времени в диапазоне от 1 до 10 часов, предпочтительно в течение семи часов; экстракт собирают в конденсаторе и обезвоживают в инертном газе, растворенном в н-гексане или гептане, и концентрируют в вакууме при температуре, не превышающей 40°C. Указанный экстракт содержит приблизительно 30% гингеролов и может использоваться непосредственно в композициях по настоящему изобретению.
Экстракты Echinacea angustifolia можно получать, как раскрыто в EР 464298, используя сверхкритический диоксид углерода. Содержание изобутиламида в указанном липофильном экстракте превышает 20% по массе.
Хотя можно использовать имеющийся в продаже экстракт Silybum marianum или его главный компонент силимарин (смесь силибина, силидианина и силихристина), предпочтительным является применение комплекса силибина с фосфолипидами, в частности соевыми лецитинами или фосфатидилхолином, полученного, как описано в ЕР 209038.
Дозы активных ингредиентов в каждой форме введения находятся приблизительно в пределах интервалов, указанных ниже:
- экстракт женьшеня: от 10 до 500 мг, предпочтительно от 50 до 250 мг;
- экстракт Zingiber officinale: от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг;
- экстракт эхинацеи: от 1 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг;
- комплекс силибина с фосфолипидом: от 10 до 500 мг, предпочтительно от 50 до 250 мг.
Эти дозы предпочтительно вводят перорально от одного до четырех раз в сутки, предпочтительно три раза в сутки.
Композиции по изобретению готовят в виде препаратов согласно обычным способам, таким как способы, описанные в "Remington’s Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению готовят в виде препаратов согласно обычным методикам приготовления растительных ингредиентов, которые требуют особой осторожности, чтобы избежать взаимодействий с эксципиентами и матрицей капсулы. Примерами пероральных композиций являются таблетки, покрытые сахаром пилюли, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы.
Согласно еще одному аспекту композиции по изобретению можно вводить в комбинации с другими веществами, обладающими полезной или комплементарной активностью, предрасполагающими пациента к лучшей устойчивости в отношении будущего лечения и более редким случаям рецидивов.
Примеры, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Единичная композиция (покрытая пленкой таблетка)
Экстракт женьшеня
100,0 мг
Комплекс силибина с фосфолипидами
100,0 мг
Экстракт имбиря
20,0 мг
Экстракт эхинацеи
5,0 мг
Дикальция фосфат
115,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
95,0 мг
Кроскармелоза натрия
13,5 мг
Диоксид кремния
4,5 мг
Стеарат магния
2,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
10,0 мг
Тальк
3,5 мг
Диоксид титана
1,5 мг или меньше
Пример 2 - Клиническое испытание
Для изучения эффективности комбинации отбирали взрослых пациентов с утомляемостью, связанной с раковым заболеванием, в истории болезни. Для оценки первичных конечных точек использовали ESAS (Шкалу оценки симптомов Эдмонтона, Edmonton Symptoms Assessment Scale) - средство, утвержденное для оценки симптомов при паллиативном уходе. Шкала ESAS оценивает девять разных симптомов, количественно оценивая параметры от 0 до 10, где 0 представляет собой отсутствие симптома, а 10 представляет собой симптом в самой тяжелой его форме. Также добавляли десятый параметр (качество жизни), получаемый из средней оценки девяти используемых показателей.
При отборе пациентов первым критерием включения было присутствие утомляемости в течение по меньшей мере одного месяца и средняя продолжительность жизни по меньшей мере 8 месяцев.
Комбинацию, состоящую из:
100 мг экстракта женьшеня, имеющего содержание гинзенозида 8% с отношением гинзенозид Rg1/гинзенозид Rb1 0,5/1, который получали путем экстракции смесью вода-этанол из стержневых корней, по меньшей мере четырехлетних,
20 мг липофильного экстракта Zingiber officinale (имбирь), имеющего содержание гингерола и шогаола 25%,
5 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia с содержанием изобутиламида 25%,
100 мг комплекса силибина с фосфолипидами (фосфатидилхолин 30%) в соотношении 1 к 2,
вводили пациентам-мужчинам с первичными опухолями легкого, предстательной железы, поджелудочной железы и толстой кишки, которые перенесли предшествующее радиотерапевтическое и химиотерапевтическое лечение 60 дней назад, путем введения три раза в сутки двух таблеток, принимаемых за 30 минут до приема пищи (завтрак, ланч и ужин). Экстракты готовили в форме 470 мг таблеток.
Пациентов разделяли на 5 групп и лечили следующим образом.
Группа 1: лечили при помощи плацебо (эксципиенты композиции, описанной в Примере 1);
Группа 2: лечили при помощи композиции, описанной в Примере 1;
Группа 3: лечили при помощи композиции имбирь/эхинацея (такие же дозы, как описано в Примере 1);
Группа 4: лечили при помощи только силибин-фосфолипидного комплекса (такие же дозы, как описано в Примере 1);
Группа 5: лечили при помощи экстракта женьшеня (такие же дозы, как описано в Примере 1).
Результаты испытания представлены в таблице ниже.
Как видно из этих данных, композиция, описанная в Примере 1, имеет заметное влияние на жизнеспособность вообще, на периферическую боль, которая значительно влияет на настроение, и на аппетит, возможно, из-за ускорения освобождения желудка и снижения чувства тошноты или улучшенной функции печени. Непосредственное сравнение между лечением с использованием композиции, описанной в Примере 1, и другими методами лечения показывает, что полученная средняя оценка восстанавливает качество жизни этой группы пациентов до нормального состояния (оценка 0-3), в то время как группа плацебо остается в патологическом состоянии (оценка 6-7), а другие группы - в субклиническом состоянии (оценка 5-6), несмотря на ожидаемое улучшение некоторых параметров. Главное, неожиданное улучшение качества жизни активирует благоприятный процесс, увеличивая желание пищи на основе белка, возможно, ассоциированное с восстановлением печени и улучшенным прохождением содержимого через кишечник, возможно, из-за желчегонного эффекта комплекса силибина с фосфолипидами. Потребление пищи на основе белка вместе с восстановлением мышечной массы и физической активностью разворачивает направление катаболической тенденции на обратное, облегчая ощущение утомляемости и, как показано посредством некоторых исследований, существенно способствуя психосоциальному восстановлению пациента.