СРЕДСТВО, УЛУЧШАЮЩЕЕ РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ
AGENT IMPROVING RHEOLOGICAL PROPERTIES OF BLOOD

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, улучшающих реологические свойства крови.
Известны средства, влияющие на реологические свойства крови - пентоксифиллин, диквертин, танакан, гибридные макромолекулярные соединения [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, улучшающих реологические свойства крови.
Поставленная задача решается применением гибридного макромолекулярного соединения O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкана в качестве средства улучшающего реологические свойства крови.
O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан представляет собой продукт химической модификации гидроксиэтилированного крахмала (O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан, ГЭК) с молекулярной массой 200 кДа 2,6-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-4-метилфенолом (2,6-диизоборнил-4-метилфенолом). Содержание 4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2ил)бензил-фрагментов в продукте составляет 4,9- мас.% или 6,7 мас.% [9,10].
Фармакологическая активность O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкана ранее не изучалась.
Использование O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-O-глюкана в качестве средства, улучшающего реологические свойства крови, в литературе не описано.
Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, улучшающего реологические свойства крови, используют гибридное макромолекулярное соединение O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан.
Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Гибридное макромолекулярное соединение О-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан можно использовать в комплексной терапии патологий, сопровождающихся гипервязкостью крови.
Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".
Новые свойства гибридного макромолекулярного соединения были найдены экспериментальным путем.
-5
-5
-1
Эксперименты по изучению гемореологических свойств O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкана на модели гипервязкости крови in vitro [9] проведены на 20 крысах-самцах Вистар массой 320-380 г. Забор крови проводили под эфирным наркозом из общей сонной артерии через катетер. Кровь стабилизировали 3,8% цитратом натрия в соотношении 9:1. Активность O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкана исследовали в конечной концентрации 1·10 г/мл крови. В контрольные пробы добавляли эквиобъемное количество 0,9% раствора NaCl (контроль 1) или гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) (200 кДа) в конечной концентрации 1·10 г/мл крови (контроль 2). O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан, 0,9% раствор NaCl, ГЭК добавляли в объеме 0,02 мл на 1 мл крови. Исследуемый показатель (вязкость крови) регистрировали на ротационном вискозиметре АКР-2 при скорости сдвига 10 с [10] до и после инкубации проб крови при температуре 43,0±0,4°C в течение 60 мин [9].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ "Statistica 8.0". Данные представлены в виде M±m, где M - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего значения. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U test.
Результаты исследований представлены в примерах.
-1
Пример 1. Инкубирование проб крови с добавлением растворителя (0,9% раствора NaCl) (контроль 1) в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C приводило к повышению вязкости крови при скорости сдвига 10 с на 41% по сравнению с исходными значениями (таблица).
-5
-1
-5
Пример 2. Инкубирование проб крови с добавлением ГЭК (200 кДа) в конечной концентрации 1·10 г/мл крови (контроль 2) в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C приводило к повышению вязкости крови при скорости сдвига 10 с на 39% (таблица). Достоверных различий в значениях вязкости крови при добавлении в пробы ГЭК (200 кДа) в конечной концентрации 1·10 г/мл по сравнению с контролем 1 не выявлено.
-5
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro гидроксиэтилированный крахмал в конечной концентрации 1·10 г/мл не ограничивает возрастание вязкости крови.
-5
Пример 3. Вязкость крови при инкубировании проб в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C с O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюканом (4,9 мас. %) (Опыт 1) в конечной концентрации 1·10 г/мл крови составила 7,7±0,3 мПа·с, что достоверно ниже, чем в группе контроль 2 (таблица).
-5
-1
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан (4,9 мас. %) в конечной концентрации 1·10 г/мл крови ограничивает возрастание вязкости крови при скорости сдвига 10 с.
-5
Пример 4. Вязкость крови при инкубировании проб в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C с O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан (6,7 мас. %) (Опыт 2) в конечной концентрации 1·10 г/мл крови составила 8,1±0,1 мПа·с, что достоверно ниже, чем в группе контроль 2 (таблица).
-5
Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан (6,7 мас. %) в конечной концентрации 1·10 г/мл крови ограничивает возрастание вязкости крови.
Исходя из приведенных выше фактов, следует, что O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан ограничивает возрастание вязкости крови.
Таблица
Влияние O-(4-гидрокси-3,5-ди(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензил)окси)этил)-O-(2-гидроксиэтил)-(1,4)-α-D-глюкан на вязкость крови (мПа·с) через 60 минут после инкубации проб при 43,0±0,4°C
Группа
Концентрация препарата, г/мл крови
Вязкость крови, 10 с<sup>-1</sup>
Исходные, n=5
6,1±0,1
Контроль 1, n=5
8,6±0,1*
Контроль 2 (ГЭК), n=5
1·10<sup>-5</sup>
8,5±0,2*
Опыт 1, n=5
1·10<sup>-5</sup>
7,7±0,3*<sup>+</sup>
Опыт 2, n=5
1·10<sup>-5</sup>
8,1±0,1*<sup>+</sup>
Примечание: * - достоверные различия по сравнению с исходными значениями (р<0,05); <sup>+</sup> - достоверные различия по сравнению со значениями контроля 2 (ГЭК) (р<0,05)
Изобретение расширяет арсенал средств, улучшающих реологические свойства крови.
Источники литературы
1. Дроздов С.А. Пентоксифиллин в лечении нарушений мозгового кровообращения // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1997. - 9. -С. 62-67.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Новая волна, 2000. - Т. 1 и 2.
3. Плотников М.Б., Алиев О.И., Маслов М.Ю. и др. Коррекция синдрома повышенной вязкости крови в условиях ишемии мозга у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты // Эксперим. и клинич. фармакология. -1999. - 6. - С. 45-47.
4. Koltringer P., Eber О., Lind P. et al. Microzirkulationund Viscoelastizitat des Vullblutes unter Gingko biloba extrakt. Eine placebocontrollierte randomisierte Doppelblind-Studie // Perfusion. - 1989. - Bd. 1. - S. 28-30.
5. Патент РФ №2425683. Средства, обладающие гемореологической активностью. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попова Е.В., Домнина Н.С.10.08.2011.
6. Патент РФ №2473348. Средство, обладающее гемореологической активностью. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попова Е.В., Домнина Н.С, Сергеева О.Ю., Власов П.С.27.01.2013
7. Патент РФ №2141320. Гемореологическое средство. Плотников М.Б., Алиев О.И., Васильев А.С., Тюкавкина Н.А. 20.11.1999.
8. Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2005. - С.20.
9. Власов П.С., Сергеева О.Ю., Домнина Н.С., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Кучин. А.В. Макромолекулярные антиоксиданты на основе полисахаридов и производных 2,6-диизоборнил-4-метилфенола // Химия природных соединений. - 2012. -№4.-С.481-484.
10. Торлопов М.А., Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Кучин А.В., П.С. Власов, Сергеева О.Ю., Домнина Н.С. Гидрофильный конъюгат гидроксиэтилкрахмала и 2,6-диизоборнил-4-метилфенола // Патент РФ №2497828. опубл. 10.11.2013. Бюл. №31.
11. Парфенов А.С., Пешков А.В., Добровольский Н.А. Определение реологических свойств крови: Методические рекомендации. - М., 1994. - 15 с.
12. Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - №6. - С. 57-58.