Способ лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста
METHOD FOR TREATMENT OF PROLONGED COURSE OF INTESTINAL INFECTION OF CAMPYLOBACTER ETIOLOGY IN YOUNG CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, в частности, инфекционным болезням и педиатрии и может быть использовано у детей раннего возраста для лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии. Кампилобактериоз является одной из наиболее распространенных бактериальных кишечных инфекций у детей во всем мире и основной причиной острых энтероколитов с геморрагическими проявлениями в стуле. Распространенность кампилобактериоза во многом обусловлена множеством путей передачи инфекции: попадание кампилобактерий в организм человека происходит при употреблении некипяченой воды, прямом контакте с животными или употреблении в пищу недостаточно термически обработанных продуктов животного происхождения. При этом, несмотря на своевременное назначение стандартной медикаментозной терапии, у 5-10% пациентов происходит формирование затяжного течения с сохранением длительного выделения возбудителя на фоне полного и/или частичного купирования клинических признаков заболевания. Описаны рецидивы и хроническое течение кампилобактериоза. К ведущим факторам, определяющим затяжное течение кампилобактериоза, по мнению ряда исследователей, относят нарушения микробиоценоза кишечника.
Выбор рациональной схемы терапии кампилобактериоза в настоящее время является наиболее актуальной проблемой, что подтверждает растущее количество публикаций на данную тему. Устойчивые тенденции сохранения высокой резистентности возбудителя к ряду антибактериальных препаратов, назначаемых при кампилобактериозе детям с инвазивной формой болезни средней и тяжелой степени тяжести, служат нередкой причиной снижения эффективности терапии, замедления процесса выздоровления и вызывают необходимость поиска новых подходов оптимизации тактики лечения. Как показывают результаты ряда исследований, повышение эффективности терапии кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии может быть достигнуто путем использования пробиотиков. Однако анализ литературных данных и повседневная практика свидетельствуют о том, что далеко не все используемые в терапии кампилобактериоза пробиотические бактерии обладают антагонистической активностью по отношению к возбудителю.
Таким образом, глубокие нарушения микробиоценоза кишечника на фоне манифестных форм кампилобактериоза у детей, особенно у детей грудного и раннего возраста, растущая устойчивость возбудителя к антибактериальным препаратам, часто отмечаемая недостаточная активность промышленных пробиотических средств, - способствуют формированию затяжного течения кампилобактериоза у детей, обусловливают недостаточную эффективность стандартных методов лечения и побуждают к разработке и внедрению новых, более действенных терапевтических подходов. Проблема лечения затяжного течения кампилобактериоза наиболее актуальна для детей грудного и раннего возраста.
Известен «Способ лечения стертых форм дизентерии». Патент RU 2651752 С1, в схему которого входит нифуроксазид в дозе 200 мг 4 раза в день в течение 7 дней, полиоксидоний 6 мг в/м в течение 5 дней и бифиформ по 2 капсулы 3 раза в день в течение 10 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения стертых форм дизентерии за счет подавления роста микроорганизмов, регулирования иммунитета, а также процессов воспаления и регенерации поврежденных тканей. Авторы указанного способа использовали одновременное применение антибактериального препарата, пробиотика и иммуномодулятора, однако они не рассматривали затяжные формы дизентерии, ими не было изучено использование способа для лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии, в том числе его использование у детей раннего возраста.
Известен способ лечения затяжного и рецидивирующего течения псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза у детей [Бехтерева М.К., Тихомирова О.В., Железникова Г.Ф. Иммуномудулирующая терапия детей с иерсиниозной инфекцией. Детские инфекции. 2003; 2: 40-43.]. Авторы использовали иммуномодулирующие препараты циклоферон и ликопид для повышения эффективности лечения псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза у детей, как в острую фазу заболевания, так и в период реконвалесценции. Авторами было установлено, что назначение циклоферона при псевдотуберкулезе и кишечном иерсиниозе приводило к более быстрому купированию экзантемы и в значительном проценте случаев предупреждало негладкое течение заболевания. Использование ликопида при затяжных и рецидивирующих формах иерсиниоза стимулировало клеточно-опосредованный иммунный ответ и предупреждало хронизацию инфекции. Недостатками данного способа следует признать отсутствие данных о лечении затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии, в том числе у детей раннего возраста.
9
Наиболее близким к предлагаемому нами способу является «Способ лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей». [Гончар Н.В., Ермоленко К.Д., Лобзин Ю.В., Суворов А.Н. Патент № 2766765]. Согласно указанному способу детям с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта назначают комплексное лечение с использованием аутопробиотического штамма Enterococcus faecium, психотерапии и диетотерапии, при этом дополнительно проводят копрологическое исследование, и при отсутствии лейкоцитов, эритроцитов, обилия слизи детям старше 3 лет перорально назначают в течение 14 дней аутопробиотический штамм Enterococcus faecium в виде закваски на основе изолятов белка сои с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл по 25 мл 2 раза в день. Однако авторами указанного способа не изучено его использование для лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии, в том числе у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, а также не определены терапевтические дозы аутопробиотика для детей младше 3 лет.
С целью устранения выше указанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста.
Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности терапии затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста за счет значительного улучшения состояния микробиоты кишечника под влиянием комплексного применения жидкого аутопробиотического продукта на основе аутоштамма Enterococcus faecium и диетотерапии, способствующих стимуляции иммунного ответа и активации репаративных процессов после антибиотикотерапии инвазивных форм кампилобактериоза у детей первых трех лет жизни.
9
Это достигается тем, что в известном способе путем комплексного использования перорального приема аутопробиотического штамма Enterococcus faecium и диетотерапии, согласно изобретению, после проведения антибиотикотерапии кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии при сохранении диареи, абдоминальной боли и при повторном выделении возбудителя в периоде ранней реконвалесценции заболевания детям в возрасте от 3 месяцев до 1 года назначают жидкий аутопробиотический продукт на основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл в течение не менее 10 дней после утреннего и дневного приема пищи в разовой дозе 5 мл, а детям в возрасте от 1 до 3 лет в разовой дозе 10 мл.
В результате многолетнего практического опыта работы в области лечения кишечных инфекций у детей, в том числе кишечных инфекций с затяжным течением, снижающим качество жизни и повышающим риск формирования органической и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, на основании анализа полученных результатов авторы обнаружили, что разработка способа лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста дает возможность своевременной оптимизации тактики ведения больных, что имеет существенное медико-социальное значение.
Занимаясь профессионально на протяжении многих лет проблемой повышения эффективности лечения кишечных инфекций у детей, обеспечивающим стойкий клинический результат у больных разных возрастных групп, авторы разработали принципиально новый способ лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста, сочетающий прием жидкого аутопробиотического продукта на основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски и диетотерапию, назначаемых в периоде ранней реконвалесценции заболевания после антибиотикотерапии при сохранении диареи, абдоминальной боли и выделении возбудителя.
Авторами впервые обоснована целесообразность назначения жидкого аутопробиотического продукта на основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски для лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста, поскольку персонифицированный индигенный штамм энтерококка обладает более высоким и более длительным иммуномодулирующим воздействием на организм по сравнению с промышленными пробиотиками; это имеет существенное значение, учитывая факт того, что микробиота кишечника в раннем возрасте окончательно не сформирована, видовое разнообразие микробиоты низкое, способствующее развитию упорного дисбиоза кишечника, снижению местного и общего иммунитета, нарушающими репарацию слизистой оболочки кишечника, замедляющими элиминацию возбудителя и выздоровление от кишечной инфекции.
Авторами впервые обоснована целесообразность и эффективность комплексного, последовательного использования аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в лечении детей раннего возраста с затяжным течением кампилобактериоза и диетотерапии в периоде ранней реконвалесценции заболевания после антибиотикотерапии, что позволяет обеспечить значительно более стабильный клинический результат за счет создания благоприятных условий для устранения моторных нарушений кишечника в виде сохранения диареи, абдоминальной боли, а также для санации от реконвалесцентного бактериовыделения.
Авторами впервые показана безопасность и эффективность использования аутопробиотического продукта на основе аутопробиотического штамма Enterococcus faecium для лечения затяжного течения кампилобактериоза у детей раннего возраста, что соответствует современным представлениям о биологической совместимости выделенного из кишечника персонифицированного аутопробиотического штамма и микробиоты кишечника хозяина.
9
Авторами впервые установлена целесообразность и безопасность использования в терапии детей с затяжным течением кампилобактериоза аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл детям в возрасте от 3 месяцев до 1 года в разовой дозе 5 мл, а детям в возрасте от 1 до 3 лет в разовой дозе 10 мл после утреннего и дневного приема пищи, учитывая возраст пациентов и особенности их питания, и это в 5 и 2,5 раза соответственно ниже, чем в суточной дозировке аутопробиотического штамма в прототипе.
9
Авторами впервые обоснована целесообразность и достаточность использования в комплексной последовательной терапии детей с затяжным течением кампилобактериоза аутопробиотического штамма дней Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл после утреннего и дневного приема пищи в течение не менее 10 дней, что согласуется с современными представлениями о минимальной длительности приема пробиотических препаратов при кишечных инфекциях.
Существенным отличием предлагаемого способа от прототипа является назначение диетотерапии и аутопробиотического продукта на основе аутопробиотического штамма Enterococcus faecium в виде закваски после антибиотикотерапии затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста при сохранении диареи, абдоминальной боли и выделении возбудителя в периоде ранней реконвалесценции заболевания.
Разработанный авторами способ лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста по данным анализа известных российских и зарубежных источников ранее не применялся. Полученные результаты имеют важное клиническое и медико-социальное значение, обеспечивающие сокращение длительности заболевания, улучшение функционального состояния кишечника и снижение риска развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии.
Таким образом, заявленный способ, по мнению авторов, может претендовать на неочевидность, новизну, эффективность и изобретательский уровень.
Предложенный авторами способ осуществляется следующим образом.
9
При лечении детей раннего возраста с кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии выполняется базисное клинико-лабораторное обследование, проводится этиотропное лечение с использованием антибактериальных препаратов, динамическое наблюдение пациентов с опорой на выявление возбудителя, нарушений моторной функции кишечника в виде диареи, признаков абдоминальной боли, и при сохранении указанных симптомов и выделении возбудителя в периоде ранней реконвалесценции заболевания детям в возрасте от 3 месяцев до 1 года назначают диетотерапию и жидкий аутопробиотический продукт на основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл в течение не менее 10 дней после утреннего и дневного приема пищи в разовой дозе 5 мл, а детям в возрасте от 1 года до 3 лет в разовой дозе 10 мл.
Приводим конкретные клинические примеры:
Пример №1.
Мальчик, возраст 1 год 2 месяца, поступил в приемное отделение ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на третьи сутки заболевания в связи с фебрильной лихорадкой, частым жидким стулом с примесью крови. Эпиданамнез: за сутки до заболевания ребенок употреблял в пищу недостаточно термически обработанное коровье молоко, что могло послужить причиной заболевания кишечной инфекцией. По результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР) в кале выявлена ДНК Campylobacter spp.
На основании жалоб, анамнеза заболевания, умеренно выраженного синдрома общей инфекционной интоксикации, превалирования кишечного синдрома (энтерит, гемоколит) и данных лабораторного методов исследования установлен диагноз: Кампилобактериоз, энтероколитическая форма, средней степени тяжести. Осложнение: Эксикоз 1 ст.
С поступления назначена лечебная диета; этиотропные (цефотаксим) и патогенетические средства (аципол, креон, аминокапроновая кислота, этамзилат).
На фоне проводимой терапии состояние стабильное без отчетливой динамики. Отмечалось сохранение болей в животе, преимущественно перед дефекацией, сохранялись примеси слизи и крови в стуле. Со 2-ого дня госпитализации антибиотикотерапия была скорректирована: цефотаксим заменен на азитромицин. Курс терапии азитромицином составил 5 дней.
Отмечалось улучшение состояния, нормализация частоты дефекации, купирование абдоминальных болей.
Однако после проведенного лечения антибиотиками сохранялись нарушения в копрограмме: амилорея, креаторея, растительная клетчатка переваримая, единичные лейкоциты в слизи. При проведении контрольной ПЦР кала на кампилобактериоз, повторно выделен возбудитель.
9
В периоде ранней реконвалесценции назначены диетотерапия и жидкий аутопробиотический продукт основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл в течение 10 дней после утреннего и дневного приема пищи в дозе по 10 мл.
В результате проведенного комплексного последовательного лечения установлена устойчивая положительная динамика клинических данных: нормализация частоты и консистенции стула, исчезновение болей в животе; положительная динамика данных копрограммы; по данным контрольных ПЦР-исследования кала на кампилобактериоз возбудитель не выявлен, что свидетельствовало о выздоровлении от кампилобактериоза.
Пример №2.
Пациент, возраст 10 месяцев, поступил в приемное отделение ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на третьи сутки заболевания в связи с фебрильной лихорадкой, частым жидким стулом с примесью крови. Эпиданамнез: за сутки до заболевания ребенок получал прикорм, приготовленный в домашних условиях из мяса фермерской индейки, что могло послужить причиной заболевания кишечной инфекцией.
При поступлении общее состояние средней тяжести, температура 37,8°С. В биохимическом анализе крови уровень С-реактивного белка повышен. В копрограмме: макроскопически - консистенция жидкая, видимая слизь и кровь; микроскопически - лейкоциты в слизи сплошь, эритроциты в большом количестве. По результатам ПЦР в кале выявлена ДНК Campylobacter spp.
На основании жалоб, анамнеза заболевания, умеренно выраженного синдрома общей инфекционной интоксикации, превалирования кишечного синдрома (энтерит, гемоколит) и данных лабораторного методов исследования, установлен диагноз: Кампилобактериоз энтероколитическая форма, средней степени тяжести. Осложнение: Эксикоз 1 ст.
С поступления назначена лечебная диета; этиотропные (энтерофурил) и патогенетические средства (аципол, креон, аминокапроновая кислота, этамзилат). Однако в связи с сохранением диареи энтерофурил со 2-ого дня госпитализации был заменен на азитромицин. Курс терапии азитромицином составил 5 дней.
Несмотря на некоторое улучшение самочувствия ребенка после проведенного лечения антибиотиками, сохранялись боли в животе, фебрильная температура, жидкий стул со слизью и примесью крови. В кале методом ПЦР повторно обнаружен Campylobacter spp.
9
В периоде ранней реконвалесценции назначены диетотерапия и жидкий аутопробиотический продукт основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски с титром 10 колониеобразующих единиц в 1 мл в течение 10 дней после утреннего и дневного приема пищи в дозе по 5 мл.
В результате проведенного комплексного последовательного лечения пациента установлена устойчивая положительная динамика клинических данных: нормализация частоты и консистенции стула, исчезновение примеси крови в стуле; положительная динамика данных копрограммы. В контрольных результатах ПЦР-исследования кала на кампилобактериоз - возбудитель не выявлен, что свидетельствовало о выздоровлении от кампилобактериоза.
В Детском научно-клиническом центре инфекционных болезней ФМБА России в период с июня 2020 г. по январь 2021 г. проведено проспективное одноцентровое клиническое исследование по типу случай-контроль 34 детей с затяжным течением кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии.
Все пациенты до включения в исследование проходили стационарное лечение в отделении кишечных инфекций ДНКЦИБ, где получали лечение, включающее назначение антибактериальных препаратов, патогенетических и симптоматических средств.
Протокол исследования предусматривал проведение клинико-анамнестического и лабораторного скрининга, диагностику кампилобактериоза с учетом клинических рекомендаций МЗ РФ, дополнительные лабораторные исследования в периоде ранней реконвалесценции при диагностике затяжного течения заболевания (копрограмма, ПЦР-исследования фекалий на кампилобактериоз) для контроля эффективности терапии; оценивали также динамику состояния микробиоты кишечника по данным исследования образцов фекалий методом ПЦР в режиме реального времени, применяя набор праймеров «Колонофлор-16».
Критерии включения в исследование: возраст детей от 3 месяцев до 3 лет с клинически и лабораторно подтвержденным кампилобактериозом:
1) проведение антибиотикотрапии в остром периоде кампилобактериоза;
2) сохранение диареи / копрологических изменений / абдоминальных болей и выделение возбудителя в периоде ранней реконвалесценции кампилобактериоза;
3) отсутствие органической и/или функциональной патологии органов пищеварения в анамнезе;
4) выполнение протокола исследования;
5) подписание информированного согласия родителей/ законных представителей детей на участие в исследовании.
Критерии исключения: несоблюдение протокола исследования; отказ родителей/законных представителей от участия ребенка в исследовании.
Так, один пациент в возрасте 2 лет был исключен из исследования на 2-й день по причине отказа от приема аутопробиотика.
В зависимости от терапии, проводимой в периоде ранней реконвалесценции кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии, наблюдаемы пациенты образовали две группы.
9
Пациентам группы 1 с лечебной целью назначали жидкий аутопробиотический продукт на основе аутоштамма Enterococcus faecium и диетотерапию (n=15), пациентам группы 2 назначали промышленный пробиотический штамм Е. faecium L3 и диетотерапию (n=19), соответствующую возрасту и периоду реконвалесценции от кишечной инфекции. Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту (р=0,43) и полу (р=0,7). Пробиотики применяли в виде жидкой формы (представляющей собой закваску содержащую в 10 КОЕ энтерококка в 1 мл) после утреннего и дневного приема пищи в течение 10 дней для детей в возрасте от 3 месяцев до 1 года в разовой дозе 5 мл, а для детей в возрасте от 1 года до 3 лет в разовой дозе 10 мл.
Результаты комплексной терапии у наблюдаемых групп пациентов оценивали на основании данных объективного обследования и опроса родителей о состоянии детей, а также по частоте реконвалесцентного выделения возбудителя заболевания, изменениям значений показателей копрограмм.
Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью программы Statistica for Windows, v. 10. При определении достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни; критерий Вилкоксона. Результаты считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Выполнение исследования было одобрено независимым этическим комитетом при ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, как не противоречащее этическим нормам.
Как показали результаты исследования, при оценке клинических проявлений затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии в динамике наблюдений в обеих группах отмечалась положительная динамика как в отношении частоты выявления патологических симптомов, так и их длительности (таблица 1).
1
2
Частота выявления жалоб на абдоминальные боли в группе 1 и в группе 2 в динамике уменьшилась с 60% и 74% до 7% и 16% (p=0,07, р=0,01) соответственно. Отмечалась отчетливая тенденция по снижению частоты и улучшению консистенции стула. Так, при использовании в группе 1 частота жидкого стула снизилась с 67% до 7% (р=0,03), а в группе 2 детей - с 64% до 13% (р>0,05). У одного пациента группы 2 сохранялась примесь крови в стуле.
Анализ данных копрограмм пациентов показал, что достоверных различий до и после назначения пробиотиков в самих группах и между группами не было. При этом в результате проведенного лечения в обеих группах детей наблюдалась положительная динамика в виде улучшения большинства макроскопических, а также у микроскопических характеристик стула.
Исследование состава микробиоты кишечника до лечения в обеих группах детей выявило низкий уровень лактобацилл и бифидобактерий у детей группы 1 и группы 2. Очевидно, данный феномен может лежать в основе затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии.
Сравнение полученных данных между группами с использованием U-критерия Манна-Уитни выявило достоверно более высокое содержание F. prausnitzii у детей группы 1 после лечения, что свидетельствовало о более выраженном положительном воздействии на индигенную микробиоту кишечника персонифицированного аутопробиотического штамма энтерококка по сравнению с промышленным пробиотическим штаммом (фиг. 1).
Анализ результатов исследования микробиоты кишечника в группах детей до и после лечения с использованием критерия Вилкоксона показал, что использованный метод способствовал возрастанию количества индигенных микробов F. prausnitzii у детей группы 1 (р=0,06), а у детей группы 2 - способствовал снижению количества нормальной Е. coli (р=0,09) и повышению количества Enterococcus spp. (р=0,07).
Исследование микробиоты кишечника показало, что после комплексного последовательного лечения затяжного течения кампилобактериоза с использованием аутопробиотических штаммов Е. faecium и диетотерапии отмечалось повышение содержания бутиратпродуцирующей индигенной бактерии F. prausnitzii, способствующей активной репарации слизистой оболочки кишечника.
Как результат пробиотической терапии в периоде ранней реконвалесценции кампилобактериоза у подавляющего большинства детей отмечалось клинико-лабораторное выздоровление. Только у одного пациента из группы 1 и двух пациентов из группы 2 отмечалось сохранение симптомов заболевания или повторное выделение возбудителя (таблица 2).
Таким образом, анализ данных, полученных в ходе сопоставления эффектов проведенной терапии затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста показал более быструю положительную клинико-лабораторную динамику, а также более высокую частоту выздоровления у пациентов, получавших диетотерапию и жидкий аутопробиотический продукт основе аутоштамма Enterococcus faecium в виде закваски в периоде ранней реконвалесценции при сохранении диареи, абдоминальной боли и выделении возбудителя после антибиотикотерапии.
Разработанный авторами способ лечения затяжного течения кишечной инфекции кампилобактериозной этиологии у детей раннего возраста дает возможность своевременной оптимизации тактики ведения больных, что имеет существенное медико-социальное значение. Полученные результаты имеют важное клиническое и медико-социальное значение, обеспечивающие сокращение длительности заболевания, улучшение функционального состояния кишечника и снижение риска развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии.