СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЛИЦ МУЖСКОГО ПОЛА МОЛОДОГО ВОЗРАСТА 18-44 ЛЕТ, РАБОТАЮЩИХ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF DEVELOPING METABOLIC SYNDROME IN YOUNG MALES AGED 18-44 YEARS WHO WORK AT NIGHT

Изобретение относится к медицине, а более конкретно, к функциональной диагностике и может быть использовано в амбулаторной и стационарной практике.
Комплекс нарушений, характеризующийся наличием у одного больного абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии и нарушений углеводного обмена. Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития многих видов патологии, включая сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа и некоторые виды онкологических заболеваний. Для предотвращения развития осложнений и своевременной коррекции лечебной тактики важно своевременно оценить риск развития метаболического синдрома. Это необходимо для более тщательного поиска у пациентов, находящихся в группах повышенного риска.
В связи с этим для прогнозирования риска развития метаболического синдрома предлагаются различные методы, при этом из поля зрения выпадает конкретный пациент с его анатомо-физиологическими особенностями, которые также могут влиять на эффективность проводимой терапии.
Существует способ прогнозирования риска развития у субъекта сахарного диабета и/или метаболического синдрома или для диагностирования метаболического синдрома у объекта (патент №2685713, G01N 33/68, 23.04.2019).
Сущность способа: проводят определение уровня про-нейротензина-117 или его фрагментов из, по меньшей мере, 5 аминокислот или про-нейротензина-117, содержащего пептиды из биологической жидкости, полученной от объекта. Повышенный уровень про-нейротензина-117 является прогностическим для повышенного риска диагностирования метаболического синдрома, где у субъекта нет диабета. Метод проводится по данным иммунологического анализа. Повышенным считался уровень про-нейротензина-117 выше 78 пмоль/л.
Недостатком данного способа является диагностирование риска развития метаболического синдрома без учета индивидуальных особенностей организма пациента.
Известен способ прогнозирования метаболического синдрома при артериальной гипертонии у мужчин (патент №2367950, G01N 33/48, 20.09.2009).
Сущность способа: у больного артериальной гипертонией проводят определение биохимических показателей (ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности (ммоль/л), ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности (ммоль/л), ХС - общий холестерин (ммоль/л)), проводят расчет стабильности клеточных мембран (СКМ (сек)). Расчет проводят по формуле К=7,6518-0,01886*СКМ-3,11322*ХСЛПВП+0,58455*ХСЛПНП-0,2674*((ХС-ХСЛПВП)/ХСЛПВП). При значении коэффициента К≤1,2 прогнозируют высокий риск развития метаболического синдрома, при значении К≥2,5 прогнозируют низкую вероятность метаболического синдрома при артериальной гипертонии у мужчин.
Недостатками данного способа являются: ранговая оценка риска развития метаболического синдрома с отнесением результата к одному из трех возможных классов (низкий, средний или высокий) без возможности количественного измерения вероятности развития данного синдрома у конкретного пациента; предназначение способа для выявления метаболического синдрома у пациентов общетерапевтического профиля; отсутствие указания сроков формирования метаболического синдрома у пациентов с различными степенями риска его развития;
Известен способ оценки риска развития метаболического синдрома у практически здоровых лиц, включающий определение адипонектина, ретинолсвязывающего белка (RBP4) и проинсулина в биологических образцах пациента; при содержании адипонектина менее 2,8 мг/л (мкг/мл), RBP4 - более 43 мг/л, проинсулина - более 2,2 пмоль/л делают заключение о риске развития метаболического синдрома; при содержании адипонектина более 2,8 мг/л (мкг/мл), RBP4 - менее 43 мг/л, проинсулина - менее 2,2 пмоль/л метаболический синдром маловероятен (WO 2009141352 (А2) Risk analysis in patients with and without metabolic syndrome. Publication date 26.11.2009, G01N 33/68).
Недостатком данного способа является то, что он не позволяет определить степень риска и степень тяжести метаболического синдрома и недостаточно эффективен для качественной оценки наличия или отсутствия указанного риска. Это обусловлено тем, что связь используемых в способе маркеров с метаболическим синдромом не является однозначной. Так, например, адипонектин обладает в организме плейотропным (множественным) действием и может быть маркером не только ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета, но и других патологических процессов и заболеваний, например воспаления, атеросклероза. RBP4 является одним из маркеров инсулинорезистентности, но может выявляться и у здоровых лиц с наследственной предрасположенностью к сахарному диабету. Таким образом, способ не позволяет различить наличие у пациента метаболического синдрома от риска его развития в будущем. Кроме того, осуществление способа связано с техническими и экономическими сложностями: он используется только в исследовательских целях, наборы для определения адипонектина, ретинолсвязывающего белка и проинсулина являются импортными и дорогостоящими, внедрение известного способа в организациях практического здравоохранения связано с большими затратами, в том числе на обучение персонала.
2
Известен способ диагностики метаболического синдрома, включающий измерение АДс, АДд, ОТ, окружности бедер (ОБ), массы тела (кг), роста (м), определение содержания ТГ, альфа-ХС в крови, глюкозы в сыворотке крови натощак и при углеводной нагрузке, альбумина и креатинина в моче; выявление следующих основных компонентов метаболического синдрома: нарушения углеводного обмена (НУО) - сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия натощак согласно критериям ВОЗ (1999), ожирение независимо от типа жироотложения (индекс массы тела >30 кг/м) и/или абдоминальное ожирение (соотношение ОТ/ОБ >0,9 у мужчин и >0,85 у женщин), гипертриглицеридемия (ГТГ) (при уровне ТГ в крови ≥1,7 мМ), гипоальфахолестеринемия (ГАХС) (при уровне альфа-ХС <1,0 мМ у мужчин и <1,3 мМ у женщин), артериальная гипертензия (АГ) (АДс ≥140 мм рт.ст. и АДд ≥90 мм рт.ст.), микроальбуминурия (при экскреции альбуминов с мочой ≥20 мкг/мин или при отношении альбумин/креатинин мочи ≥30 мг/г); при наличии НУО и не менее двух других основных компонентов диагностируют метаболический синдром (Grandy S., Brewer Н., Cleeman J. et al. Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute / American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 433-438).
Недостатком данного способа является то, что он не позволяет оценить степень тяжести и степень риска развития метаболического синдрома. Это обусловлено, в частности, тем, что признание наличия НУО как обязательного компонента метаболического синдрома не позволяет диагностировать метаболический синдром у лиц с начальными стадиями инсулинорезистентности, когда углеводный обмен не нарушен за счет компенсаторной гиперинсулинемии. При этом другие компоненты метаболического синдрома в количестве 3 и более уже могут иметь место.
Известен способ выявления МС, включающий исследование антропометрических и биохимических показателей пациентов (Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья - 2001. - 4 (1). - С. 18-31). Согласно этому способу диагностируют наличие МС при выявлении хотя бы одного из трех вариантов сочетания:
- избыточной массы тела, АГ и изолированной умеренной гиперлипидемии;
- избыточной массы тела, АГ и комбинированной дислипопротеинемии;
- сахарного диабета 2 типа или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и абдоминального ожирения.
В обязательный комплекс обследования каждого из пациентов, у которого выявлены ранние маркеры МС, входят мониторирование АД, анализ сыворотки крови на уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), тест на толерантность к нагрузке глюкозой и оценка суммарного риска развития ИБС. При этом за нормативы ранних маркеров наличия МС принимают следующие:
1) уровень АД >140/90 мм рт.ст.;
2
2
2
2) избыточную массу тела, при индексе Кетле >25 кг/м и <30 кг/м или абдоминальное ожирение (индекс Кетле 30 кг/м) при окружности талии 94 см у мужчин и 80 см у женщин;
3) гипертриглицеридемию (ТГ 1,7 ммоль/л);
4) гипо-альфа-холестеринемию (ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,3 ммоль/л у женщин);
5) гипергликемию (уровень сахара сыворотки крови 6,1 ммоль/л) или нарушенный тест толерантности к глюкозе. Недостатками критериев такого разделения является то, что они не отражают в должной мере возможность прогнозировать метаболические нарушения.
Анализ существующих способов прогнозирования риска развития метаболического синдрома показал, что ни один из них не может являться прототипом для способа, предлагаемого авторами.
Задачей данного изобретения является определение степени риска (прогноза) развития метаболического синдрома у лиц мужского пола молодого возраста по классификации ВОЗ (2021) - 18-44 лет, работающих в ночное время.
Технический результат - высокая чувствительность и универсальность способа; безопасность проведения исследования; возможность прогнозирования риска развития метаболического синдрома у лиц, работающих в ночное время.
Указанный технический результат достигается тем, что у лиц мужского пола молодого возраста (по классификации ВОЗ (2021) - 18-44 лет) работающих в ночное время, после 2-х дней отдыха и исключения за 24 часа до обследования приема лекарств, алкогольных напитков, крепкого чая и кофе, из кубитальной вены в 2 часа, 7 часов и в 14 часов в положении сидя после 10 минут отдыха производят забор крови с применением вакутейнера и вакуумной пробирки в количестве 10 мл. Затем устанавливают пробирку на ровную поверхность при температуре 20°С для образования кровяного сгустка и центрифугируют через 30 минут от момента забора крови в течение 10 минут при 2500 оборотах в минуту, получают сыворотку, 2 мл которой помещают в пустую стерильную пластмассовую пробирку и определяют уровень мелатонина методом конкурентного иммуноферментного анализа. Полученное значение сравнивают с возрастной нормой, полученной при определении уровня мелатонина в тех же условиях для лиц мужского пола аналогичных возрастных групп, проживающих в конкретной области, не имеющих хронических заболеваний, работающих в стандартных условиях дневного времени. При снижении уровня мелатонина до 91-95% от нормы риск развития метаболического синдрома увеличивается на 10%; при снижении до 61-90% риск развития метаболического синдрома увеличивается на 11-40%, а при снижении ≤60 риск развития метаболического синдрома увеличивается на 41-60% и выше по сравнению с лицами мужского пола аналогичного возраста, не работающими в ночное время.
На лиц, работающих в ночное время, влияет ряд неблагоприятных факторов, к числу которых бесспорно относится десинхроноз, связанный с нарушением естественных ритмов труда и отдыха.
Общепринятых понятий десинхроноза в настоящее время нет. Большинство авторов определяют его, как комплексное изменение различных физиологических и психических функций организма в результате нарушения суточных ритмов его функциональных систем.
Отсутствуют и общепринятые методы его диагностики. Однако, несмотря ни на что, большинство исследований в этой области свидетельствует о том, что при десинхронозе страдает ритм выработки гормона мелатонина, который в организме человека отвечает за регуляцию многих процессов, в том числе и метаболических через влияние на жировой обмен и синтез лептина.
)
Для уточнения степени риска развития метаболического синдрома (МС) среди сотрудников-мужчин молодого возраста (по классификации ВОЗ (2021) - 18-44 лет), работающих в ночное время, авторами было обследовано 105 пациентов (на момент первичного обследования у которых не было зарегистрировано признаков МС, средний возраст 36,5±1,5 лет, чей стаж работы в ночное время был от 5 до 10 лет и выше. Все исследования проводились на протяжении одного климатического периода в стандартизированных условиях в течение 4-х лет.
Для установления референсных значений уровня мелатонина (физиологической нормы для лиц мужского пола молодого возраста, проживающих в конкретной местности) при обычном ритме труда и отдыха (дневная работа) была обследована статистически однородная с основной, контрольная группа условно здоровых людей (81 человек). Поскольку в настоящее время доказано, что с возрастом естественный уровень мелатонина в организме снижается, в контрольную группу были включены пациенты тех же возрастных групп, что и в основную группу. Результаты изучения уровня мелатонина у них представлены в табл. 1.
Обследование пациентов, работающих в ночное время, показало достоверное снижение у них уровня мелатонина по сравнению с группой контроля (Табл. 1) у значительной части обследованных. Если принять за 100% средний уровень мелатонина в группе контроля, то зависимость между его снижением и распространенностью МС в основной группе имела коэффициент корреляции 0,93 через 2 года от начала наблюдения/выявления сниженного уровня мелатонина (Табл. 2). Дальнейшее наблюдение за обследованными из основной группы на протяжении еще 2-х лет не выявило новых случаев развития у них МС, что позволило считать полученные данные по распространенности МС у лиц с разными степенями снижения уровня мелатонина критерием риска его развития (табл. 4). Как показали проведенные исследования, снижение уровня мелатонина до 5% от средних показателей группы контроля не приводило к росту распространенности МС по сравнению с данными результатов пилотных исследований эпидемиологии данного состояния в РФ, которые показали, что до 20,6% лиц в возрасте 30-59 лет имеют МС, при этом с возрастом (внутри обследованного контингента, например, в возрасте 30-35 лет их не более 10,2%) число больных увеличивается.
Таблица 2
Взаимосвязь уровня мелатонина и распространенности МС
Группа
Уровень мелатонина, по сравнению со средним уровнем  группы контроля, %
Распространенность МС (на фоне абдоминального ожирения),%
Коэффициент корреляции,r
Абс
%
Группа контроля, n=81
100-95
6
7,4
0,89
Основная группа (первичный осмотр), n=105
n=27
91-95
-
-
n=35
61-90
-
-
n=38
≤60
-
-
Основная группа (повторный осмотр, через 1 год), n=105
n=27
91-95
1
3,7
0,85
n=35
61-90
6
17,1
0,89
n=38
≤60
18
47,4
0,91
Основная группа (повторный осмотр, через 2 года), n=105
n=27
91-95
3
11,1
0,91
n=35
61-90
15
42,9
0,96
n=38
≤60
24
63,2
0,98
Среднее значение для основной группы
0,93
При диагностике метаболического синдрома (МС) авторы опирались на рекомендации, разработанные по поручению Минздрава России, и утвержденные Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии в 2013 году (Методические рекомендации по ведению пациентов с метаболическим синдромом). Авторами были изучены антропометрические и лабораторные показатели, характеризующие метаболический статус пациентов, а также уровень АД, работающих в ночное время мужчин молодого возраста (18-44 лет), включенных в исследование, для подтверждения гипотезы о влиянии ночного характера работы на формирование у людей метаболического синдрома.
У всех пациентов с МС (развившимся на протяжении 2-х лет после выявленного сниженного, по сравнению с возрастной нормой уровня мелатонина) было диагностировано абдоминальное ожирение (объем талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин).
Помимо этого, в соответствии с рекомендациями по диагностике МС авторы определяли дополнительные критерии данного состояния (2 и более у каждого пациента). Структура дополнительных критериев МС у лиц с абдоминальным ожирением на фоне МС представлена в таблице 3.
В связи с полученными результатами, риски развития метаболического синдрома были оценены в соответствии с таблицей 4.
Таблица 4
Взаимосвязь рисков развития МС и уровня мелатонина
Степень снижения уровня мелатонина по отношению к среднестатистической норме,%
Увеличение риска развития МС для мужчин молодого возраста 18-44 лет, работающих в ночное время,%
91-95
до 10
61-90
11-40
≤60
41 и выше
На практике способ прогнозирования риска развития метаболического синдрома у лиц мужского пола работающих в ночное время осуществляют следующим образом. У пациентов мужского пола молодого возраста (по критериям ВОЗ (2021) - 18-44 лет), работающих в ночное время после 2-х дней отдыха и исключения за 24 часа до обследования приема лекарств, алкогольных напитков, крепкого чая и кофе, из кубитальной вены в 7 ч утра в положении сидя после 10 минут отдыха производят забор крови с применением вакутейнера и вакуумной пробирки в количестве 10 мл. Устанавливают пробирку на ровную поверхность при температуре 20°С для образования кровяного сгустка и центрифугируют через 30 минут от момента забора крови в течение 10 минут при 2500 оборотах в минуту. Получают сыворотку, 2 мл которой помещают в пустую стерильную пластмассовую пробирку и определяют уровень мелатонина методом конкурентного иммуноферментного анализа. Полученное значение сравнивают с возрастной нормой мужчин, полученной при определении уровня мелатонина в тех же условиях для лиц мужского пола аналогичных возрастных групп, проживающих в конкретной области, не имеющих хронических заболеваний, работающих в стандартных условиях дневного времени. При снижении уровня мелатонина до 91-95% от нормы риск развития метаболического синдрома увеличивается на 10%; при снижении до 61-90% риск развития метаболического синдрома увеличивается на 11-40% и при снижении ≤60 риск развития метаболического синдрома увеличивается на 41-60% и выше по сравнению с лицами мужского пола аналогичного возраста, не работающими в ночное время.
Клинические примеры
1. Пациент С., 37 лет
Работает менеджером по продаже автомобилей. Характер работы - дневная занятость 8 ч/день. Хронических соматических заболеваний не имеет. Антропометрические данные: рост 182 см. Вес 75 кг. Объем талии 88 см. Лабораторные данные: уровень мелатонина в сыворотке крови в 2.00; 7.00 и 14.00 ч составлял 129,7 пг/мл, 18,2 пг/мл и 6,1 пг/мл соответственно (97,8%; 95,8% и 95,3% от средней нормы для группы контроля соответственно). Обследованный не предъявлял жалоб на повышение АД в анамнезе. При обследовании АД - 118 и 75 мм рт.ст. Уровень триглицеридов составлял 1,1 ммоль/л, глюкоза крови натощак - 4,7 ммоль/л, липидограмма и уровень холестерина (общего) в норме.
Заключение: признаки метаболический синдром отсутствуют.
Дальнейшее наблюдение (в течение 4-х лет за пациентом показало отсутствие метаболического синдрома и его признаков и нормальные (соответственно возрастной норме) уровни мелатонина.
2. Пациент Р., 39 лет
Работает водителем такси (только в ночное время) в течение 4 лет. При осмотре клинические признаки метаболического синдрома отсутствуют. Антропометрические данные: рост 176 см. Вес 79 кг. Объем талии 86 см. Лабораторные данные: уровень мелатонина в сыворотке крови в 2.00; 7.00 и 14.00 ч составлял 109,3 пг/мл, 13,9 пг/мл и 5,0 пг/мл соответственно (82,4%; 73,2% и 78,1% от средней нормы для группы контроля соответственно). Уровень триглицеридов составлял 1,0 ммоль/л, глюкоза крови натощак - 4,8 ммоль/л, липидограмма и уровень холестерина (общего) в норме.
Заключение: признаки метаболический синдром отсутствуют. Имеется снижение уровня мелатонина по сравнению с возрастной нормой.
Через 1 год от момента первичного осмотра при обследовании было зарегистрировано повышение АД до 145 и 100 мм рт.ст. (пациент не применял медикаментозной коррекции). Антропометрические данные: рост 176 см. Вес 81 кг. Объем талии 89 см. Лабораторные данные: уровень мелатонина в сыворотке  крови в 2.00; 7.00 и 14.00 ч составлял 108,2 пг/мл, 12,9 пг/мл и 5,0 пг/мл соответственно (82,0%; 73,1% и 78,1% от средней нормы для группы контроля соответственно). Уровень триглицеридов составлял 1,1 ммоль/л, глюкоза крови натощак - 4,9 ммоль/л, липидограмма и уровень холестерина (общего) в норме.
Заключение: признаки метаболический синдром отсутствуют. Снижение уровня мелатонина по сравнению с возрастной нормой сохраняется, появилась артериальная гипертензия.
Через 2 года пациент отмечает стойкое повышение уровня АД до 150 и 100 мм рт.ст. Введена медикаментозная коррекция. На медикаментозной коррекции цифры АД не превышают 125 и 90 мм рт.ст. Антропометрические данные: рост 176 см. Вес 84 кг. Объем талии 97 см. Лабораторные данные: уровень мелатонина в сыворотке  крови в 2.00; 7.00 и 14.00 ч составлял 109,3 пг/мл, 13,9 пг/мл и 4,9 пг/мл соответственно (82,4%; 73,2% и 78,0% от средней нормы для группы контроля соответственно). Уровень триглицеридов составлял 1,9 ммоль/л, глюкоза крови натощак - 6,2 ммоль/л, уровень холестерина (общего) 6,2 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,9 ммоль/л.
Заключение: диагностирован метаболический синдром.
3. Пациент К., 38 лет
Работает водителем на скорой помощи (только в ночное время) в течение 11 лет. В течение последних 6 лет отмечает повышение уровня АД до 170 и 100 мм рт.ст. На медикаментозной коррекции цифры АД не превышают 130 и 95 мм рт.ст. Последние 3 года имеется повышение уровня глюкозы в сыворотке крови (медикаментозная коррекция + диета с ограничением углеводов) - сахарный диабет 2 типа. Антропометрические данные: рост 179 см. Вес 92 кг. Объем талии 105 см.
Лабораторные данные: уровень мелатонина в сыворотке крови в 2.00; 7.00 и 14.00 ч составлял 62,3 пг/мл, 9,3 пг/мл и 2,8 пг/мл соответственно (47,0%; 48,9% и 43,8% от средней нормы для группы контроля соответственно). Уровень триглицеридов составлял 2,4 ммоль/л, глюкоза крови натощак - 8,2 ммоль/л, уровень холестерина (общего) 7,8 ммоль/л, ХС ЛПВП 0,7 ммоль/л.
Заключение: диагностирован метаболический синдром.