КОМБИНИРОВАННАЯ ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НЕОЧИЩЕННЫЙ ВЫСУШЕННЫЙ ПОРОШОК, СТАБИЛИЗИРУЮЩИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
COMBINED LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A CRUDE DRIED POWDER, A STABILIZING DRUG

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, включающей стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides, и более конкретно к комбинированной жидкой фармацевтической композиции, включающей стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides, в которой стабильность при хранении основного компонента Pelargonium sidoides улучшена во время получения комбинированного жидкого состава, а также к способу получения жидкой фармацевтической композиции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Респираторные заболевания включают в себя респираторные инфекционные заболевания, такие как обычная простуда, бронхит, синусит, тонзиллит, боль в горле и т.д., астму, бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких и т.д. Как известно, эти респираторные заболевания относятся к воспалению, вызванному респираторными инфекциями или иммунными ответами. Хотя респираторные заболевания варьируют по своей степени в зависимости от конкретных заболеваний, - все они приводят к ухудшению качества жизни. В тяжелых случаях респираторные заболевания делают пациентов зависимыми от других людей в видах их ежедневной активности, что приводит к ухудшению продуктивности и качества жизни людей, окружающих пациентов.
От стеноза бронхов представление об астме было заново принято как хроническое бронхиальное воспалительное заболевание. При наличии симптомов важно облегчать эти симптомы, однако способы основного лечения для долговременного контроля воспаления также важны.
Бронхит относится к воспалительному ответу, который происходит на слизистых оболочках трахеи и бронхов по причине внешней бактериальной или вирусной инфекции или физических/химических стимулов. Чрезмерные воспалительные ответы вследствие бронхита вызывают осложнения, которые могут увеличивать риск развития туберкулеза, острой пневмонии, бронхоэктаза, астмы и т.д., и главным образом вызывать бронхиальный отек и боль, что усиливает боль у пациентов.
Хроническая обструктивная болезнь легких относится к группе заболеваний, характеризующихся слабым прохождением воздуха по причине респираторной обструкции при отсутствии вызывающих ее заболеваний легких или заболеваний сердца. Хроническая обструктивная болезнь легких представляет собой термин, применяемый для описания комбинации хронического бронхита и эмфиземы, которые сложно клинически отличить друг от друга, при этом хронический бронхит сопровождается постоянным кашлем и выработкой мокроты, а эмфизема характеризуется аномальным увеличением альвеол, расположенных на конце концевых бронхиол, и разрушением альвеолярных стенок. Подобно астме, хроническая обструктивная болезнь легких включает в себя респираторные симптомы, такие как одышка, кашель и выработка мокроты, что в свою очередь нарушает функцию легких и в конце концов приводит к смерти.
Ларингит вызывается воспалением самой гортани из-за вирусной или бактериальной инфекции или распространения воспаления из окружающих тканей, такого как фарингит и тонзиллит, на гортань. Ларингит является одним из симптомов обычной простуды. Ларингит вызывается инфекционными заболеваниями, в совокупности относящимися к инфекциям верхних дыхательных путей, и сложно четко отличить ларингит, фарингит и бронхит друг от друга.
Эти респираторные заболевания, хотя и существуют некоторые различия в их причинах и симптомах, обладают общими признаками как воспалительные заболевания. Среди применяемых в настоящее время лекарственных препаратов бронхолитические средства не оказывают эффекта на воспаление, которое обостряет заболевания, а просто облегчают симптомы. Следовательно, их долговременное использование порождает устойчивость к лекарственному средству, и при этом существует проблема в усугублении заболеваний. Кроме того, долговременное применение стероидов, которые, как известно, эффективны против воспаления, проблематично по причине их серьезных побочных эффектов. В дополнение, бронхолитические средства и стероиды часто применяются в комбинации, и поскольку их разрабатывают в виде ингаляционных препаратов для избегания проблемы побочных эффектов стероидов, ингаляционные препараты характеризуются слабым соблюдением режима лечения по сравнению с препаратами для перорального применения. Соответственно, необходимо разрабатывать лекарственные средства, которые способствуют облегчению воспаления и кашля при респираторных заболеваниях с меньшими побочными эффектами, отличные от стероидов, которые характеризуются множеством побочных эффектов.
-го
Pelargonium sidoides представляет собой многолетний кустарник, принадлежащий к семейству Geranium, и приблизительно 80% Pelargonium sidoides распространено в Южной Африке. Известно, что экстракты из корней Pelargonium sidoides очень эффективны в лечении респираторных заболеваний. В начале 20 века экстракт из корней Pelargonium sidoides применялся в Соединенных Штатах под торговым названием Umckaloabo™ для лечения инфекций верхних дыхательных путей, таких как ринофарингит, тонзиллит, синусит, бронхит и т.д. (Kauffer, H.J. (1915) Dental Cosmos 57, 1366). Также доказано, что экстракты из корней Pelargonium sidoides, полученные с помощью этанола, являются клинически эффективными в лечении респираторных инфекций и в области отоларингологии (Kolodziej et al., Deutsche Apotheker Zeitung 143 (12): 55-64 (2003)). Известно, что основной компонент экстрактов Pelargonium sidoides представляет собой полифенольное соединение, и в качестве такового содержание экстрактов Pelargonium sidoides определяется путем расчета общего содержания фенолов относительно эпикатехина (WO 2009/011498).
Hedera helix представляет собой растение, известное как плющ обыкновенный, и экстракт листьев Hedera helix обладает активностью в отношении отхождения мокроты и применяется при лечении бронхита (публикация Корейской патентной заявки №2004-106201). Сообщается, что его основные ингредиенты представляют собой сапонин, называемый гедеракозид С (Demirci et al., Pharmazie 59, 770-774, 2004 и WO 2004/087183). В дополнение к активности в отношении отхождения мокроты, сообщается, что экстракты листьев Hedera helix проявляют антибактериальную активность, противогрибковую активность, противолейшманиозную активность, активность в отношении способствования пищеварению и т.д. (Majester-Savornin, et al., Planta Med. 57, 260-262, 1991; Exp. Parasitol. 116, 340-345, 2007; Mendel et al., J. Ethnopharmacol. 134, 796-802, 2011). Также сообщалось, что гедеракозид С, который является активным ингредиентом в листьях Hedera helix также характеризуется многими свойствами, такими как противовоспалительная активность, антибактериальная активность, противогрибковая активность и т.д. (Gepdiremen et al., Phytomedicicne 12, 440-444, 2005).
Между тем, сообщалось (WO 2014/060525), что комбинированный жидкий состав, включающий экстракты как Pelargonium sidoides, так и Hedera helix, сохраняет физическую стабильность без выпадения осадка в течение длительного времени. Однако полифенолы, содержащиеся в Pelargonium sidoides и во многих природных продуктах, легко окисляются кислородом и ионами переходных металлов в водном растворе и превращаются в хиноны, и таким образом содержание основного компонента снижается с течением времени (Akagawa et al, Biosci. Biotechnol. Biochen. 67, 2632-2640, 2003). Следовательно, сложно получить достаточно эффективную комбинированную жидкую композицию, включая экстракт Pelargonium sidoides, с помощью только сохранения физической стабильности. Соответственно, необходимо разработать состав, способный к сохранению стабильности полифенольного соединения при хранении, которое представляет собой основной компонент экстрактов Pelargonium sidoides в комбинированной жидкой композиции.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Целью настоящего изобретения является обеспечение комбинированной жидкой фармацевтической композиции, включающей комбинацию экстракта Pelargonium sidoides и экстракта листьев Hedera helix, в которой улучшена стабильность при хранении основного компонента Pelargonium sidoides.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения комбинированной жидкой фармацевтической композиции.
РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ
Аспект настоящего изобретения предусматривает жидкую фармацевтическую композицию, включающую экстракт листьев Hedera helix и стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides, где стабилизированный сухой порошок представляет собой сухой порошок на основе смеси, включающей экстракт Pelargonium sidoides и мальтодекстрин.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения жидкой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает добавление и растворение мальтодекстрина в экстракте Pelargonium sidoides с получением смешанного раствора; высушивание и измельчение смешанного раствора с получением стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides; смешивание стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides, экстракта листьев Hedera helix и фармацевтически приемлемых добавок в воде с получением смешанного раствора; а также фильтрование смешанного раствора с получением фильтрата.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Комбинированная жидкая фармацевтическая композиция, включающая экстракт листьев Hedera helix и стабилизированный сухой порошок, включающий экстракт Pelargonium sidoides и мальтодекстрин в соответствии с аспектом настоящего изобретения, проявляет на удивление высокую стабильность основного компонента Pelargonium sidoides при хранении даже в жидкой фазе, а также высокую стабильность при хранении основного компонента экстракта листьев Hedera helix, которые включены в комбинацию. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением возможно получать комбинированную жидкую фармацевтическую композицию, включающую экстракт Pelargonium sidoides и экстракт листьев Hedera helix, в которых показатели стабильности основных компонентов при хранении являются превосходными.
НАИБОЛЕЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее в данном документе настоящее изобретение будет описано более подробно.
Если не указано иное, то все технические термины, используемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно подразумеваются специалистом обычной квалификации в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Кроме того, хотя предпочтительные способы или образцы описаны в данном описании, сходные или эквивалентные способы или образцы также включены в объем настоящего изобретения. Рассматривается, что числовые значения, описанные в данном документе, также включают значение "приблизительно", если ясно не указано иное. Содержание всех публикаций, на которые ссылаются в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Аспект настоящего изобретения предусматривает жидкую фармацевтическую композицию, включающую экстракт листьев Hedera helix и стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides, где стабилизированный порошок представляет собой сухой порошок на основе смеси, включающей экстракт Pelargonium sidoides и мальтодекстрин.
1-3
1-3
1-3
Экстракт Pelargonium sidoides можно экстрагировать с использованием воды, органического растворителя или их комбинации, и при этом органический растворитель может представлять собой без ограничения низшие спирты С, ацетон, хлороформ, метиленхлорид, эфир, этилацетат, гексан или их комбинацию. В конкретном варианте осуществления экстракт Pelargonium sidoides представляет собой водный экстракт или экстракт, полученный с помощью низших C спиртов. В качестве примера С спирта может быть метанол, этанол и пропанол, а наиболее предпочтительно этанол. В предпочтительном конкретном варианте осуществления экстракт Pelargonium sidoides, полученный с помощью этанола, может представлять собой приблизительно 11% экстракт, полученный с помощью этанола.
В настоящем описании специалисту в данной области очевидно, что растительные лекарственные препараты, составляющие композиции на основе растительных лекарственных препаратов, считаются принадлежащими к одному роду, и при этом композиции на основе растительных лекарственных препаратов включают все растительные лекарственные препараты (неочищенные лекарственные средства) одного рода, которые эффективны в отношении респираторных заболеваний.
Экстракт Pelargonium sidoides можно получать с помощью любого способа экстракции, известного специалисту в области экстракции растительных лекарственных препаратов, и например, экстракт Pelargonium sidoides можно получать в виде жидкого экстракта посредством осуществления способа экстракции, такого как экстракция горячей водой, холодная экстракция, экстракция с обратным холодильником или ультразвуковая экстракция, предпочтительно с помощью последовательного выполнения холодной экстракции от одного до пяти раз при температуре экстракции, составляющей от 10°C до 80°C, предпочтительно при комнатной температуре (приблизительно 25°C) в течение периода времени, составляющего от 10 часов до 80 часов, предпочтительно в течение периода времени, составляющего от 2 дней до 3 дней. Добавляют мальтодекстрин и растворяют в приготовленном таким образом экстракте, полученном с помощью растворителя, после чего следует высушивание и измельчение, с получением таким образом стабилизированного сухого порошка. Высушивание и измельчение можно осуществлять посредством любого способа высушивания и измельчения, и в конкретном варианте осуществления стабилизированный сухой порошок можно получать путем высушивания под вакуумом после фильтрации при сниженном давлении. Более конкретно, высушивание под вакуумом можно осуществлять с применением ротационного испарителя при температуре от 20°C до 100°C, предпочтительно приблизительно 50°C, с получением сухого порошка.
Сухой порошок на основе смеси экстракта Pelargonium sidoides и мальтодекстрина (далее по тексту сокращенно "стабилизированный сухой порошок на основе экстракта Pelargonium sidoides) включает мальтодекстрин в качестве стабилизатора, таким образом улучшается стабильность при хранении основного компонента экстракта Pelargonium sidoides. В коммерчески доступном составе сиропа из экстракта Pelargonium sidoides применяется глицерин для улучшения стабильности при хранении экстракта Pelargonium sidoides (WO 2008/125240). Подтверждено, что по сравнению с использованием глицерина применение мальтодекстрина значительно улучшает стабильность при хранении основного компонента экстракта Pelargonium sidoides (см. экспериментальный пример 1). В частности, в условиях ускоренной деградации стабильность при хранении основного компонента экстракта Pelargonium sidoides жидкого состава из сравнительного примера 2 значительно снижалась через 3 месяца, при этом содержание основного компонента экстракта Pelargonium sidoides в жидком составе из примера 2 через 3 месяца было очень близко к его первоначальному содержанию, что указывает на очень высокую стабильность при хранении. Таким образом, было обнаружено, что жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением проявила очень высокую стабильность основного компонента при ее долговременном хранении.
Содержание мальтодекстрина в стабилизированном сухом порошке на основе Pelargonium sidoides может представлять собой любое значение содержания, которое может увеличивать стабильность при хранении основного компонента Pelargonium sidoides. В конкретном варианте осуществления стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides может представлять собой сухой порошок на основе смеси, включающей экстракт Pelargonium sidoides и мальтодекстрин в весовом соотношении сухого остатка Pelargonium sidoides: мальтодекстрин, составляющем 1:2-10.
«Сухой остаток Pelargonium sidoides" относится к остатку, полученному высушиванием любого экстракта Pelargonium sidoides, полученного с помощью растворителя, пока потеря при высушивании не составит приблизительно 3,0% или меньше.
1-3
1-3
Экстракт листьев Hedera helix можно экстрагировать с использованием воды, органического растворителя или их комбинации, и при этом органический растворитель может представлять собой без ограничения низшие спирты С, ацетон, хлороформ, метиленхлорид, эфир, этилацетат, гексан или их комбинацию. В качестве примера С-спирта может быть метанол, этанол и пропанол, а наиболее предпочтительно этанол. В конкретном варианте осуществления экстракт листьев Hedera helix, полученный с помощью этанола, может представлять собой приблизительно 30% экстракт, полученный с помощью этанола.
В конкретном варианте осуществления экстракт листьев Hedera helix может находиться в форме сухого экстракта, который представляет собой сухой порошок на основе экстракта листьев Hedera helix, полученного с помощью растворителя. Сухой экстракт из экстракта листьев Hedera helix можно получать путем концентрирования экстракта листьев Hedera helix, полученного с помощью растворителя, при сниженном давлении, после чего следует лиофилизация.
Экстракт листьев Hedera helix можно получать с помощью любого способа экстракции, известного специалисту в области экстракции растительных лекарственных препаратов, и например, экстракт листьев Hedera helix можно получать в виде жидкого экстракта, полученного с помощью растворителя, посредством осуществления способа экстракции, такого как экстракция горячей водой, холодная экстракция, экстракция с обратным холодильником или ультразвуковая экстракция, предпочтительно с помощью последовательного выполнения холодной экстракции от одного до пяти раз при температуре экстракции, составляющей от 10°C до 80°C, предпочтительно при комнатной температуре (приблизительно 25°C) в течение времени, составляющего от 10 часов до 80 часов, предпочтительно в течение периода времени, составляющего от 2 дней до 3 дней. Изготовленный таким образом экстракт, полученный с помощью растворителя, концентрируют при сниженном давлении, и профильтрованный экстракт концентрируют при сниженном давлении с применением ротационного испарителя при температуре, составляющей от 20 до 100°C, и предпочтительно при комнатной температуре (приблизительно 25°C), после чего следует лиофилизация, с получением таким образом сухого экстракта из экстракта листьев Hedera helix.
В частности, в жидкой фармацевтической композиции соотношение в комбинации стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides и экстракта листьев Hedera helix не ограничено. В конкретном варианте осуществления жидкая фармацевтическая композиция может включать стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides и сухой экстракт из экстракта листьев Hedera helix в весовом соотношении, составляющем от приблизительно 2:1 до приблизительно 50:1. В другом конкретном варианте осуществления композиция на основе растительных лекарственных препаратов может включать стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides и сухой экстракт из экстракта листьев Hedera helix в весовом соотношении, составляющем от приблизительно 2:1 до приблизительно 10:1. В соответствии с публикацией Корейской патентной заявки №2016/0081359 продемонстрировано, что комбинированная композиция из экстракта Pelargonium sidoides и экстракта листьев Hedera helix проявляет синергетическое усиление иммунитета, противовоспалительный и противокашлевый эффекты по сравнению с применением по отдельности, и следовательно ее можно эффективно применять для предупреждения, лечения или облегчения различных респираторных заболеваний. Вышеуказанный патентный документ включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Жидкая фармацевтическая композиция может иметь любой состав, известный в качестве жидкой фармацевтической композиции, и например, жидкий состав, состав для питья на одну порцию, состав виде сиропа или состав гелеобразного типа. Получение различных жидких составов может соответствующим образом осуществляться специалистами в данной области техники с применением способа получения, известного из уровня техники.
Жидкая фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых растворителей, разбавителей, консервантов, подсластителей, ароматизаторов, регуляторов pH, модификаторов вязкости, красителей и любых их комбинаций, в зависимости от конкретных составов.
Растворитель может служить в качестве растворителя в жидкой фармацевтической композиции, и при этом растворитель может включать без ограничения воду, физиологический солевой раствор, этанол, смесь этанола и очищенной воды или изопропиловый спирт. Наиболее предпочтительно растворитель представляет собой воду.
Разбавитель может представлять собой любой разбавитель, обычно применяемый в жидкой фармацевтической композиции. Например, разбавитель может включать без ограничения декстрин, мальтодекстрин, раствор сорбита, раствор маннита, глицерин, жидкую фруктозу, сахарный сироп или любую их комбинацию.
Консервант может представлять собой любой консервант, обычно применяемый в жидкой фармацевтической композиции. Например, консервант может включать без ограничения бензойную кислоту, бензоат натрия, бензоат калия, бензоат кальция, метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, изопропил-п-гидроксибензоат, бутил-п-гидроксибензоат, изобутил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, сорбат калия, сорбат натрия, дегидроуксусную кислоту, натрия дегидроксиацетат, хлоробутанол, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол (п-типа), крезол, хлоркрезол, бензиловый спирт или любую их комбинацию.
Подсластитель может представлять собой любой природный подсластитель или синтетический подсластитель, обычно применяемый в жидкой фармацевтической композиции. Природный подсластитель может включать сахариды, такие как белый сахар, прессованный сахар, кондитерский сахар, глюкоза, сироп, фруктоза, изомеризованный сахар, мальтоза, мед, лактоза, ксилоза, фруктоолигосахарид и т.д.; сахарные спирты, такие как сорбит, d-сорбит, мальтит, маннит, ксилит, эритрит и т.д.; гликозиды, такие как глицирризин и его соли, стевиозид и т.д.; а также белки, такие как тауматин и т.д. Синтетический подсластитель может включать аспартам; сахарин, производные сахарина, в том числе сахарин кальция и сахарин натрия; алитам; ацесульфам-K; сукралозу; L-caxap; глицерин; циклодекстрины и их производные, такие как бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин, альфа-циклодекстрин и т.д.; декстрозу, лактулозу, восстановленную палатинозу, трегалозу, изомальт, изомальтоолигосахарид и т.д. Эти природные подсластители или синтетические подсластители можно применять по отдельности или в комбинации.
Ароматизатор может представлять собой любой ароматизатор, который обычно применяется в жидкой фармацевтической композиции. Ароматизатор может включать мятное масло, метилсалицилат, мускатное масло, масло из цветков померанца, флердоранжевую воду, апельсиновое масло, настойку из кожуры сладкого апельсина, составной апельсиновый спирт, мяту перечную, масло из мяты перечной, мятный спирт, хвойное масло, розовое масло, концентрированную розовую воду, мяту курчавую, масло из мяты курчавой, тимол, настойку толуанского бальзама, ванилин, ваниль, настойку ванили, масло фенхеля, солодку, чистый экстракт солодки, жидкую глюкозу, бензальдегид, анетол, тминное масло, тмин, кардамоновое масло, миндальное масло, семя кардамона, настойку из кардамона, состав на основе кардамона, вишневый сок, корицу, коричное масло, гвоздичное масло, какао, масло из кориандра, жидкий экстракт эриодиктиона, эриодиктион, этилацетат, этилванилин, эвкалипт, лавандовое масло, лимонное масло, ментол, имбирь, различные фруктовые ароматизаторы и другие нетоксичные ароматизаторы, и эти ароматизаторы можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более из них.
Регулятор pH может представлять собой любой регулятор pH, который обычно применяется в жидкой фармацевтической композиции. Например, гидроксид натрия, гидроксид калия, проламин, аммиачную воду, карбонат аммония и т.д. можно применять в качестве подщелачивающего средства, а нетоксичные регуляторы pH, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, различные фосфаты, в том числе хлористоводородная кислота, можно применять в качестве подкисляющего средства.
Модификатор вязкости может представлять собой любой модификатор вязкости, который обычно применяется в жидкой фармацевтической композиции. Например, модификатор вязкости может быть выбран из ксантановой камеди, гуммиарабика, порошка трагаканта, поливинилпирролидона, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и их комбинаций.
Краситель может представлять собой любой краситель, который обычно применяется в жидкой фармацевтической композиции. Например, краситель может включать различные фармацевтически приемлемые красители, такие как красный №3, красный №40, желтый №4, желтый №5, желтый №203, зеленый №3, синий №1 и синий №2, которые являются анилиновыми красителями для приема внутрь, и другие нетоксичные красители, и их можно применять по отдельности или в комбинации из двух или более из них.
В конкретном варианте осуществления жидкая фармацевтическая композиция может представлять собой жидкий состав для перорального применения, полученный с помощью растворения мальтодекстрина, сорбита, сорбата калия, ксилита, сукралозы и лимонной кислоты, которые являются фармацевтическими добавками, вместе со стабилизированным сухим порошком на основе Pelargonium sidoides и экстрактом листьев Hedera helix, которые являются активными ингредиентами, в воде (в частности, очищенной воде).
Результаты проведения теста на стабильность при хранении жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению продемонстрировали, что жидкий состав (пример 2), включающий стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides, который включает мальтодекстрин в качестве стабилизатора, проявил на удивление превосходную стабильность основных компонентов при хранении по сравнению с жидким составом (сравнительный пример 2), включающим жидкую смесь глицерина в качестве стабилизатора и экстракт Pelargonium sidoides. Более конкретно, результаты тестов на стабильность в условиях долговременного хранения (25°C/60% относительной влажности) и условиях ускоренной деградации (40°C/75% относительной влажности) продемонстрировали, что при обоих условиях жидкий состав из примера 2 характеризовался намного большим содержанием фенольного соединения, которое является основным компонентом Pelargonium sidoides, с течением времени по сравнению с жидким составом из сравнительного примера 2, что указывает на то что фенольное соединение в жидком составе из примера 2 с трудом разрушалось. Соответственно, подтверждено, что жидкую фармацевтическую композицию, включающую стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides и экстракт листьев Hedera helix в соответствии с настоящим изобретением, можно получать в виде комбинированного жидкого состава, характеризующегося превосходной стабильностью активного ингредиента при хранении (см. экспериментальный пример 1).
Респираторные заболевания могут представлять собой любые респираторные заболевания, которые, как известно, можно лечить, облегчать и/или предупреждать с помощью усиления иммунитета, противовоспалительного и противокашлевого эффектов. Например, респираторные заболевания могут включать респираторные инфекционные заболевания, астму, хронический бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких, и респираторные инфекционные заболевания могут включать без ограничения простуду, бронхит, синусит, тонзиллит и боль в горле.
Кроме того, поскольку жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с аспектом настоящего изобретения включает в себя растительные лекарственные препараты, которые применялись в течение очень долгого времени и доказали свою безопасность, то она не обладает токсичностью и побочными эффектами, а следовательно жидкую фармацевтическую композицию можно применять безопасно, в случае если она принимается в течение длительного времени с целью предупреждения или лечения респираторных заболеваний.
Жидкую фармацевтическую композицию можно вводить многим различным видам млекопитающих, в том числе крысам, мышам, сельскохозяйственным животным, людям и т.д. посредством различных путей введения, предпочтительно посредством перорального введения.
В жидкой фармацевтической композиции соотношение при смешивании компонентов растительных лекарственных препаратов можно соответственно увеличивать или уменьшать в рамках диапазона для эффективного лечения или предупреждения респираторных заболеваний, и компоненты растительных лекарственных препаратов, составляющие композицию в соответствии с настоящим изобретением, можно включать в количестве от 0,01% по весу до 80% по весу, более конкретно от 1% по весу до 50% по весу.
С целью достижения эффекта предупреждения или лечения респираторных заболеваний, активные ингредиенты жидкой фармацевтической композиции можно вводить при дозе, составляющей от 0,01 г/кг/сутки до 10 г/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 г/кг/сутки до 5 г/кг/сутки один раз в сутки или несколько раз в сутки, исходя из сухого порошка на основе экстракта, полученного с помощью растворителя, и при этом дозу можно соответственно увеличивать или уменьшать в зависимости от возраста пациента, пола, веса тела, рациона, скорости выведения, тяжесть заболевания или других лекарственных средств, принимаемых в настоящее время. Следовательно, жидкую фармацевтическую композицию следует получать, принимая во внимание диапазон эффективных доз, и составленные таким образом стандартные лекарственные формы можно вводить с помощью определенных режимов дозирования или несколько раз с регулярными интервалами времени по усмотрению практикующего врача, который следит или наблюдает за введением лекарственного средства, а также по потребностям индивидуума, при необходимости.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения жидкой фармацевтической композиции в соответствии с аспектом настоящего изобретения, при этом способ включает добавление и растворение мальтодекстрина в экстракте Pelargonium sidoides с получением смешанного раствора; высушивание и измельчение смешанного раствора с получением стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides; смешивание стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides, экстракта листьев Hedera helix и фармацевтически приемлемых добавок в воде с получением смешанного раствора; а также фильтрование смешанного раствора с получением фильтрата.
Подробное описание жидкой фармацевтической композиции в соответствии с аспектом настоящего изобретения можно применять как таковое к описанию способа получения жидкой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим аспектом.
В конкретном варианте осуществления фармацевтические добавки сперва растворяют в растворителе, а затем в этом растворе смешивают стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides и экстракт листьев Hedera helix и фильтруют с получением фильтрата. В конкретном варианте осуществления фармацевтические добавки включают мальтодекстрин, раствор сорбита, ксилит, сорбат калия, сукралозу и лимонную кислоту, а растворитель представляет собой очищенную воду.
Фильтрат можно применять непосредственно в качестве жидкого состава или можно получать в качестве жидкой фармацевтической композиции с отличающимся составом в соответствии со способом для обычного состава, известным из уровня техники.
ПРИНЦИП ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее по тексту настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры служат лишь для иллюстративных целей, и объем настоящего изобретения не предполагается быть ограниченным этими примерами.
Пример 1. Получение стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides
Стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides получали в виде смеси 11% экстракта Pelargonium sidoides, полученного с помощью этанола, и мальтодекстрина.
Сперва корни Pelargonium sidoides промывали для удаления примесей, хорошо высушивали, а затем применяли для получения экстракта. Добавляли 2 кг 35% по весу водного раствора этанола к 1 кг корней Pelargonium sidoides, которые были тщательно измельчены с помощью мельницы мелкого помола, и оставляли при комнатной температуре в течение 20 часов. После этого смесь экстрагировали с помощью 8 кг 6% по весу водного раствора этанола в течение 10 часов, после чего следовала фильтрация. Сухой остаток фильтрата составлял 1,78% по весу.
Растворяли 0,41 кг мальтодекстрина в 5 кг жидкого экстракта, и этот раствор высушивали под вакуумом при 50°C с получением стабилизированного сухого порошка на основе Pelargonium sidoides.
Сравнительный пример 1. Получение жидкой смеси Pelargonium sidoides и глицерина
Получали жидкую смесь из 11% экстракта Pelargonium sidoides, полученного с помощью этанола, и глицерина.
Сперва корни Pelargonium sidoides промывали для удаления примесей, хорошо высушивали, а затем применяли для получения экстракта. Добавляли 2 кг 35% по весу водного раствора этанола к 1 кг корней Pelargonium sidoides, которые были тщательно измельчены с помощью мельницы мелкого помола, и оставляли при комнатной температуре в течение 20 часов. После этого смесь экстрагировали с помощью 8 кг 6% по весу водного раствора этанола в течение 10 часов, после чего следовала фильтрация. Сухой остаток фильтрата составлял 1,78% по весу.
Смешивали 1 кг глицерина с 4 кг жидкого экстракта с получением жидкой смеси Pelargonium sidoides и глицерина.
Пример 2. Получение жидкого состава, включающего стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides и экстракт листьев Hedera helix
Жидкий состав получали в соответствии с композицией в нижеследующей таблице 1. Мальтодекстрин, раствор сорбита, ксилит, сорбат калия, ксилит, сукралозу и лимонную кислоту, описанные в нижеследующей таблице 1, растворяли в очищенной воде, а затем добавляли стабилизированный сухой порошок на основе Pelargonium sidoides (смешанный сухой порошок на основе 11% экстракта, полученного с помощью этанола, и мальтодекстрина), полученный в примере 1, и 30% сухой экстракт листьев Hedera helix, полученный с помощью этанола, и растворяли, и соответственно перемешивали и фильтровали с получением жидкого состава.
Сравнительный пример 2. Получение комбинированного жидкого состава, включающего жидкую смесь Pelargonium sidoides и экстракт листьев Hedera helix
Жидкий состав получали в соответствии с композицией в нижеследующей таблице 2. Раствор сорбита, ксилита, сорбата калия, сукралозы и лимонной кислоты, как в композиции из сравнительного примера 1, описанной в нижеследующей таблице 2, растворяли в очищенной воде, а затем добавляли жидкую смесь Pelargonium sidoides и глицерина (жидкая смесь из 11% экстракта Pelargonium sidoides, полученного с помощью этанола, и глицерина), полученную в сравнительном примере 1, и 30% сухой экстракт листьев Hedera helix, полученный с помощью этанола, и растворяли, и соответственно перемешивали и фильтровали с получением жидкого состава.
Экспериментальный пример 1. Тест на стабильность комбинированного жидкого состава, включающего экстракты Pelargonium sidoides и листьев Hedera helix
Комбинированные жидкие составы, включающие экстракты Pelargonium sidoides и листьев Hedera helix из примера 2 и сравнительного примера 2, хранили в течение периода времени, составляющего от 1 месяца до 3 месяцев в условиях долговременного хранения при 25°C/60% относительной влажности и в условиях ускоренной деградации при 40°C/75% относительной влажности, а затем измеряли показатели общего содержания фенольных соединений, которые являются основными компонентами Pelargonium sidoides, и гедеракозида С, который является основным компонентом листьев Hedera helix, которые оставались в каждом комбинированном жидком составе. Результаты показаны в нижеследующей таблице 3 (единица: %).
Поскольку настоящее изобретение было подробно показано и описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления, то специалистам в данной области техники будет понятно, что можно осуществлять различные изменения в форме и деталях без отклонения от существенных характеристик настоящего изобретения. Следовательно, следует понимать, что варианты осуществления, описанные в данном документе, следует рассматривать только в описательном смысле, а не в целях ограничения. Объем настоящего изобретения определяется скорее прилагаемой формулой изобретения, чем предшествующим описанием, и все отличия в пределах объема его эквивалентов следует истолковывать как включенные в настоящее изобретение.