Качество жизни – важный критерий эффективности таргетной терапии метастатического поражения скелета при раке молочной железы

Качество жизни - важный критерий эффективности таргетной терапии метастатического поражения скелета при раке молочной железы

Т.Ю. Семиглазова1, В.В. Семиглазов2, Л.В. Филатова1, П.В. Криворотько1, В.В. Коларькова1, В.Ф. Семиглазов1

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург; 2ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Контакты: Татьяна Юрьевна Семиглазова tsemiglazova@mail.ru

Оценка качества жизни является важным, надежным, информативным и экономичным методом, позволяющим определить эффективность лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости, получающих терапию остеомодифицирующи-ми агентами, в том числе таргетную терапию деносумабом. Использование деносумаба значимо повышает качество жизни больных раком молочной железы с метастазами в кости, в том числе поддерживая общий статус больного, снижая интенсивность болевого синдрома, и предупреждает развитие костных осложнений: патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, а также необходимость лучевой терапии или хирургического лечения по поводу метастазов в кости.

Ключевые слова: качество жизни, рак молочной железы, метастазы в кости, костные осложнения, деносумаб, золедроновая кислота

Quality of life is an important criterion for the efficiency of targeted therapy for metastatic skeletal involvement in breast cancer

T.Yu. Semiglazova1, V.V. Semiglazov2, L.V. Filatova1, P.V. Krivorotko1, V.V. Kolarkova1, V.F. Semiglazov1

N.N. Petrov Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg

2Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Assessment of quality of life is an important, valid, informative, and cost-effective procedure for evaluating the efficiency of treatment in patients with breast cancer metastasizing to the bone, receiving therapy with bone-modifying agents, including targeted therapy with denosumab. The administration of denosumab significantly improves quality of life in patients with breast cancer metastasizing to the bone, by maintaining their general status, reducing the intensity of pain syndrome, and prevents osseous complications: pathological fractures, spinal cord compression, hypercalcemia, as well as the need for radiotherapy or surgery for bone metastases.

Key words: quality of life, breast cancer, bone metastases, skeletal-related events, denosumab, zoledronic acid

Одной из причин высокой смертности от рака молочной железы (РМЖ) является позднее выявление этих опухолей. Возникновение отдаленных метастазов — основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями). К сожалению, в настоящее время до 80 % больных РМЖ обнаруживают у себя опухоль при случайном самообследовании. В отсутствие скрининга 30—40 % случаев заболевания диагностируется в Ш—1У стадии [1]. Несмотря на то что метастатический РМЖ до настоящего времени остается инкурабельным, его лечение направлено на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни (КЖ). Отдельной клинической проблемой является наличие метастатического поражения костей, значимо ухудшающее КЖ больных РМЖ. При аутопсии умерших от РМЖ в 90 % случаев выявляются метастазы в костях. Другими словами, скелет — «излюбленное»

место для гематогенного метастазирования РМЖ. По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ клинически проявляются у 70—80 % больных с распространенными формами заболевания, при этом в процесс вовлекаются в основном кости осевого скелета, что отражает особенности распределения красного костного мозга [2].

J. Hunter в 1770 г. обнаружил, что при формировании новой кости старая кость резорбируется. Данный процесс получил название «костное ремоделирование». Исследования последних 20 лет значительно расширили представ- 3 ление о патофизиологии костных метастазов. В костной ткани метастатические клетки нарушают скоординированное взаимодействие между остеокластами — клетками, в отвечающими за лизис кости, и остеобластами — косте- s образующими клетками, что ведет к повышению скорости * патологического ремоделирования. В результате разрушения костной ткани и/или хаотического формирования

костной массы образуется слабая и хрупкая костная ткань, склонная к переломам. Ключевая роль в данном процессе отводится системе RANK—RANK-лиганд, открытой в 1997 г. RANK — это рецепторы активатора ядерного фактора кВ на поверхности преостеокластов, активация которых происходит под действием RANK-лигандов, вырабатываемых остеобластами в ответ на стимуляцию остеотропными факторами роста (1,25-дигидровитамином D3, паратиреоидным гормоном, простагландином Е-2, интерлейкином-1, прокатепсином D и др.) [3]. Остеокласты созревают и разрушают костную ткань (остеолизис). Для поддержания баланса остеобласты вырабатывают остеопротегерин, который ингибиру-ет RANK-лиганд и не дает ему связаться с RANK. Повышение продукции остеопротегерина останавливает созревание и активацию остеокластов, что ведет к репарации (остеосинтезу). Костные метастазы секретируют факторы роста и цитокины, под влиянием которых остеобласты вырабатывают RANK-лиганд — важнейший медиатор жизнедеятельности остеокластов. Остеокласты резорбируют кость и высвобождают факторы роста опухолевых клеток, тем самым замыкая «порочный круг» между остеолизисом и распространением опухоли [4, 5].

В 2000-х годах. было начато изучение ингибитора RANK-лиганда — деносумаба. Деносумаб — полностью человеческое моноклональное антитело с высоким аффинитетом и специфичностью к RANK-лиганду. По структуре и биологическим эффектам этот таргетный препарат аналогичен остеопротегерину, снижающему функциональную активность остеокластов и тем самым подавляющему процесс резорбции кости. Деносумаб, связывая RANK-лиганд, препятствует разрушению кости. Это ведет к ускорению репарации кости, уменьшению болевого синдрома, профилактике костных осложнений (КО), повышению функциональной независимости, т. е. к улучшению КЖ больных РМЖ с костными метастазами в течение длительного времени [6, 7]. Эффективность препарата также доказана в отношении лечения постменопаузального остеопо-роза у женщин и сенильного остеопороза у мужчин; при снижении костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу РМЖ, и у больных раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию.

Исключительно редко метастатическое поражение костей бывает бессимптомным. Основные клинические проявления костных метастазов характеризуются тетра-з дой: болью, патологическими переломами, компрессией спинного мозга и гиперкальциемией, что в значи-с; тельной степени определяет тяжесть состояния  больного, а в ряде случаев является причиной смерти s [8]. Все эти явления в иностранной литературе описы-* ваются под термином «skeletal-related events» — «собы-Е тия, связанные с костной системой», в России принят термин «костные осложнения». При этом рассматрива-

ются некоторые методы их коррекции: лучевая терапия с паллиативной целью для устранения изнуряющей боли и хирургическое лечение для предотвращения или лечения патологических переломов.

Часто именно боль является первым клиническим симптомом метастазов в кости (в 71 % случаев), при этом более половины пациентов трактуют ее как непереносимую [9]. Предполагается несколько возможных механизмов развития болевого синдрома. Боль может быть следствием опухолевой инфильтрации нервных окончаний или механической стимуляции рецепторов из-за растяжения тканей в результате повышения внутрикостного давления растущим метастазом, а также субклинического или клинического перелома. Имеет значение и химическая стимуляция рецепторов биологически активными пептидами, в первую очередь простагландинами (РОЕ1 и РОЕ2), высвобождаемыми в больших количествах при остеолизе. Последний механизм, вероятно, является доминирующим. Для устранения боли, связанной с осложнениями, классифицированными как КО, наряду с наркотическими анальгетиками как минимум 40 % пациентов требуется хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия [10].

Патологические переломы и компрессия спинного мозга наряду с болевым синдромом и гиперкальциемией являются характерными для клинической картины метастазов в кости [11]. При тщательном поиске у 46 % больных метастатическим РМЖ могут быть выявлены переломы позвонков, которые сопровождаются усилением болей, кифозом, снижением роста и иногда параплегией. Приблизительно у 1/4 больных РМЖ с костными метастазами наблюдаются патологические переломы длинных трубчатых костей, риск которых коррелирует со степенью деструкции кортикального слоя. Перелом становится вероятным при разрушении кортикального слоя более чем на 50 %. Патологические переломы приводят к клинически значимому снижению показателей благополучия по коэффициенту опросника EuroQoL 5-Б1шешюп (EQ-5Б), увеличивая риск смерти на 32 % [12]. Компрессия спинного мозга в ряде случаев является состоянием, требующим экстренной медицинской помощи. Симптомами компрессии спинного мозга являются: выраженная боль (95 %), прогрессирующая мышечная слабость (76 %), нарушение функции органов малого таза (57 %) и нарушение чувствительности (51 %). Длительное сдавление или деформация нервных тканей приводит к необратимому параличу.

Гиперкальциемия, наблюдающаяся у 30—40 % больных РМЖ с метастазами в кости, еще совсем недавно являлась наиболее частым из жизнеугрожающих «метаболических» осложнений злокачественных опухолей. С внедрением остеомодифицирующих агентов гипер-кальциемия, в отличие от вышеперечисленных осложнений, стала потенциально обратимой. Клинические

симптомы данного КО появляются у больного при уровне кальция в сыворотке > 2,9—3,0 ммоль/л [13].

Для больных РМЖ с метастазами в кости возникновение любого КО сопровождается ухудшением физического, функционального и эмоционального состояния. Наряду с болью, КО могут снижать функциональную независимость пациентов, способность ухаживать за собой и принимать участие в нормальной повседневной деятельности [14, 15]. КО также увеличивают риск госпитализации пациентов и продолжительность пребывания в больнице [16]. Таким образом, КО значительно снижают КЖ у больных РМЖ с метастазами в кости, что было подтверждено исследованием K.P. Weinfurt et al. с помощью опросника FACT-G («Функциональная оценка противоопухолевой терапии») [15, 17].

В 1985 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендовало включить в клинические исследования оценку КЖ как основного или дополнительного критерия эффективности лечения. А уже в 1990 г. на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) КЖ заявлено вторым по важности критерием оценки результатов лечения после общей выживаемости и более значимым, чем объективный ответ [18]. При этом под КЖ понимают интегральную характеристику физического, социального, психического и эмоционального функционирования человека, основанную на субъективном восприятии [19]. Изучение КЖ проводится с помощью специально разработанных опросников, направленных на выявление интересующих симптомов, установление параметров функционирования больного и выяснение его общего состояния. Больные заполняют опросники самостоятельно. Из них врач получает информацию о КЖ больного, которая может быть использована для повышения эффективности или коррекции лечения и служит критерием успешности и адекватности терапии. Данная методика незаменима для оценки КЖ больного на протяжении курса лечения, поскольку позволяет объективизировать изменения самочувствия в зависимости от течения заболевания [18]. Много новых данных по оценке КЖ получено в онкологических многоцентровых исследованиях, в которых оно является одним из важных критериев эффективности лечения, в том числе и больных РМЖ с метастазами в кости. Было показано, что предупреждение КО у больных РМЖ уменьшает боль и улучшает физические, эмоциональные, функциональные и социальные аспекты КЖ [10, 15, 20, 21].

Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 2046 больных РМЖ (таблица), имевших костные метастазы и не получавших ранее бисфосфонаты, была оценена эффективность 2 остеомодифицирующих агентов: таргетного препарата — деносумаба (вводимого подкожно (п/к) в дозе 120 мг каждые 4 нед) и «классического» бисфос-фоната — золедроновой кислоты (ЗК) (в стандартном

Общая характеристика больных РМЖ с метастазами в кости, получавших остеомодифицирующие агенты: деносумаб и ЗК[22]

Параметры ЗК (4 мг в/в капельно 1 раз в 4 нед), n = 1020 Деносумаб (120 мг п/к 1 раз в 4 нед), n = 1026

Возраст, годы 56

Постменопаузальный статус, п

Статус ЕСОО, п

Время от постановки первичного диагноза до метастазирования в кости, медиана, мес 35

Наличие висцеральных метастазов, п

Отсутствие предшествующих КО, п

Одно или несколько предшествующих КО, п

Предшествующая лучевая терапия на кости, п

Оценка боли по ВРЬББ, п

Общий балл ЕЛСТ-О, медиана*** 74

Примечание. * — на основании рандомизационной стратификации; ** — оценки по БР1-ЗГв диапазоне от 0 до 10, где более высокий балл соответствует большей интенсивности боли; 69 (7%) больных в группе ЗК и 51 (5 %) больная в группе деносумаба не были включены в анализ КЖ; *** — общий балл ЕАСТ-О в диапазоне от 0 до 108.

режиме) [7, 22]. Все больные дополнительно ежедневно принимали кальций (1200—1500 мг) и витамин Б3 (400—800 Ед). Цели клинического испытания включали оценку: времени до возникновения первого КО в рамках исследования; времени до возникновения первого и последующих КО в рамках исследования (анализ множественных событий); процента пациентов с 1 или несколькими КО в ходе исследования; времени до первой лучевой терапии на кости; времени до первого КО или гиперкальциемии; динамики уровня 3 биохимических маркеров костного ремоделирова-ния — костной щелочной фосфатазы (маркера метабо- ^ лизма остеокластов) и М-телопептида коллагена I ти- в па (маркера костной резорбции); безрецидивной Е и общей выживаемости; безопасности и переносимо- * сти препаратов; КЖ (с помощью опросников ЕЛСТ-О ^ и ВРЬББ) и общего статуса по ЕСОО.

ь- В

I

А)

ее

X

I

¿г

т

>

с ю о  о

о

1 о

06

о.е

0.4

0.2

0.0

ИД 0.М (ЙЯЬС10.5&-0.-М) р » 0.012

Снижение риска

Дэнк^мвб 126 ж 1 рг > в -1 ьед

пиелит« 1 рс в 4 »гд

дша^ши дм № Й40

JafMdjjaiXL.T3.suлелотвт.КО £'22 917

$ \г Мес

751 Ш 565 №Т 721 636 566 163

19 51 Ы

217 266

2Т

35 <1?

6» Я 5

V Л)

ю I

§ I £ §

11 I1

1,0-

0.А-

0А

цо

Снижение риска

^чосуныб 120 мг ! р|Ь в 4 над ^пмдрснщ н илслога 1 ра^е^ ь ед

-Г-1-1-Г-1-1-1-Г-1—

9 3 6 ? 12 15 13 21 2* 27

Мес

Деко^ииб ' Ш 63» ЕЮ 6М ' $№ Ш Ж !* Я Е5

Звлвдинмвч руелвта ' 020 в» 6М »1 «2 АН »5 136 ЗД

Рис. 1. Время до первого облучения кости в ходе исследования (а) и время до первого КО или гиперкальциемии в ходе исследования (б) [22]

Во время исследования в группе деносумаба КО возникли у меньшего числа пациентов по сравнению с группой ЗК (31 % против 36 % соответственно, р = 0,006). Деносумаб по сравнению с ЗК увеличивал интервал до возникновения первого КО на 18 % (отношение рисков составило 0,82; 95 % ДИ 0,71-0,95; р = 0,01), снижал на 22 % среднюю частоту КО в течение 1 года (0,45 против 0,58 события на 1 больную для деносумаба и ЗК соответственно; р = 0,004), задерживал время до проведения первой лучевой терапии на кости на 26 % (НЯ 0,74; 95 % ДИ 0,59-0,94; р = 0,012). Кроме того, деносумаб снижал риск развития первого КО или гиперкальциемии на 18 % (НЯ 0,82; 95 % ДИ 0,70-0,95; р = 0,007) (рис. 1).

Показатели общей выживаемости и времени до прогрессирования достоверно не различались между группами. При этом более выраженное снижение маркеров метаболизма костной ткани наблюдалось при использовании деносумаба.

Частота побочных эффектов была сопоставима в обеих лечебных группах (95,8 % в группе деносумаба и 97,2 % в группе ЗК). У больных в группе ЗК чаще отмечался гриппоподобный синдром (27,3 % против 10,4 % в группе деносумаба), в группе деносумаба — гипокальциемия (5,5 % против 3,4 % в группе ЗК). Несмотря на коррекцию дозы, в группе ЗК почечная токсичность была выше по сравнению с группой

а  Деносумаб 120 м г 1 ра и в 4 кед

Золедроковая кислота 1 раз е 4 над

ю

*

I

к

т а

Э

^20 и к Ъ

I ю

х

Улучшение КЖ: средний относительный прирост для деносумаба по сравнению с ЗК

*р < 0,05

1 2 3 4 £ Б 7 в 9 10 11 12 1Э 14 16 1в 17 1Й Мес

Деносумаб 120 мг 1 раз в А нед

40

30-

го

и

м

3

5

I 10

о;

Улучшение ЮК: средний относительный прирост для деносумаба госравнению с ЗК:

*р < 0,05

1 2 Э 4 5 6 7 а $ Ю 1 мг 1Э 14 15 16 17 1Й

м«

Рис. 2. Улучшение КЖ — средний относительный прирост для деносумаба по сравнению с ЗК: а — в общей популяции

деносумаба (8,5 % против 4,9 %; p = 0,001). Основное различие между деносумабом и ЗК обусловлено особенностями их фармакокинетических и фармакодинами-ческих профилей. ЗК выводится из организма преимущественно в неизмененном виде через почки и ассоциируется с клинически значимым ухудшением функции почек, вплоть до острого некроза канальцев, склерозирующего очагового гломерулосклероза и почечной недостаточности у некоторых пациентов [23, 24]. Деносумаб, являясь антителом, метаболизируется посредством неспецифического катаболизма в рети-кулоэндотелиальной системе и поэтому не оказывает токсического воздействия на ткань почек [25]. Серьезные нежелательные явления, ассоциированные с реакциями острой фазы (гриппоподобный синдром), в течение первых 3 дней после начала лечения были зарегистрированы у 10 (1 %) пациентов, получавших ЗК, и полностью отсутствовали в группе деносумаба.

Частота возникновения остеонекроза челюсти (ОНЧ) была низкой: 1,4 % больных в группе деносумаба и 2,0 % в группе ЗК (р = 0,39). Хотя точная этиология ОНЧ неизвестна, предполагается, что факторами риска его развития являются нарушение регенерации костной ткани на фоне длительного подавления активности остеокластов, инфекционные и воспалительные процессы в полости рта и нарушение ангиогенеза или сосудистой регенерации [26—28]. В 2011 г. были представлены результаты интегрированного анализа 3 рандомизированных исследований III фазы в отношении частоты, факторов риска и исходов ОНЧ у 5723 больных с солидными опухолями и метастазами в кости, получавших остеомо-дифицирующую терапию [29]. Было показано, что ОНЧ является сравнительно редким осложнением, — он развился у 37 (1,3 %) больных в группе ЗК и у 52 (1,8 %) пациентов в группе деносумаба (р = 0,13). Лечение, проведенное больным по поводу ОНЧ, было в основном консервативным, при этом полное излечение произошло более чем у трети пациентов. Своевременная профилактика (санация полости рта перед началом лечения, адекватная ежедневная гигиена полости рта, антибиоти-копрофилактика при хирургических вмешательствах в полости рта, консультация стоматолога каждые 6 мес и запрещение установки имплантатов) позволяет значимо снизить риск развития ОНЧ на фоне лечения остео-модифицирующими агентами.

Опросник FACT-G включал 27 вопросов, позволяющих оценить КЖ по шкалам физического, социального (включая семейное), эмоционального, функционального благополучия и симптомов, связанных с болезнью и лечением. По 5-балльной шкале ответов пациенты указывали, насколько большой проблемой — от 0 (совсем нет) до 4 баллов (очень большая) — был каждый компонент в предыдущие 7 дней. За 18 мес исследования с учетом ежемесячных измерений в группе деносумаба в среднем на 10 % больше паци-

ентов по сравнению с группой ЗК показали клинически значимое улучшение КЖ. У 34 % пациентов, получавших деносумаб, и 31 % больных, получавших ЗК, отмечалось клинически значимое улучшение КЖ (на > 5 баллов по шкале опросника ЕАСТ-О) по сравнению с исходными данными независимо от тяжести боли на момент начала исследования (рис. 2а). В группе деносумаба по сравнению с группой ЗК в среднем на 7 % меньше пациентов показали ухудшение КЖ в течение исследования. Функциональный статус, оцененный по шкале ЕСОО, сохранялся стабильным в течение исследования у 59 % и 55 % пациентов в группах деносумаба и ЗК соответственно.

Было отмечено, что положительный эффект лечения деносумабом в отношении КЖ наблюдался вне зависимости от интенсивности болевого синдрома на момент начала исследования. Среди пациентов с отсутствием боли или умеренной болью в начале исследования (оценка по ВРЬББ 0—4) относительное общее улучшение КЖ для деносумаба было на 14 % больше по сравнению с ЗК (рис. 2б). У больных с умеренной или сильной болью в исходном состоянии (оценка по ВРЬББ 5—10) относительное общее улучшение КЖ было на 9 % больше также в группе деносумаба.

Таким образом, деносумаб — полностью человеческое моноклональное антитело с таргетным механизмом действия, направленным на ИАМК-лиганд, задерживает развитие КО (патологического перелома, компрессии спинного мозга, необходимости выполнения лучевой терапии или оперативного вмешательства по поводу метастазов в кости, гиперкальциемии). Деносумаб обладает также рядом преимуществ по сравнению со многими бисфосфонатами: отсутствием необходимости контролировать функцию почек и острофазовых реакций, а также удобным (п/к) способом введения препарата. А главное, использование деносумаба значимо повышает КЖ больных РМЖ и другими солидными опухолями с метастазами в кости, снижая интенсивность болевого синдрома и позволяя пациентам продолжать вести привычный образ жизни.

В 2009 г. международное исследование КЖ у больных РМЖ с метастазами в кости показало, что пациенты рассматривают хроническую боль как важнейший критерий оценки КЖ, связывая ее с трудностями в повседневной жизни, беспокойством о потере независимости и свободы передвижения [30]. Предупреждение КО дает возможность длительно поддерживать нормальную повседневную деятельность и функциональную независимость. При этом оценка КЖ является важным, надежным, информативным и экономичным методом, позволяющим определить эффективность лечения больных РМЖ с метастазами в кости, получаю- * щих терапию остеомодифицирующими агентами, в том числе таргетную терапию деносумабом.

1. Мерабишвили В.М. Рак молочной железы: заболеваемость, смертность, выживаемость (популяционное исследование). Вопр онкол 2011;57(5):609—15.

2. Fisher B., Osborn K., Margolese R. et al. Neoplasms of the breast. In: Cancer medicine. 3rd ed. Ed. by J. Holland et al. 1993. Pp. 1706-74.

3. Theoleyre S., Wittrant Y., Tat S.K. et al. The molecular triad OPG/RANK/RANKL: involvement in the orchestration of pathophysiological bone remodeling. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15(6):457-75.

4. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik P.J. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocr Rev 2008;29(2):155-92.

5. Wright H.L., McCarthy H.S., Middleton J., Marshall M.J. RANK, RANKL and osteoprotegerinin bone biology and disease. Curr Rev Musculoskelet Med 2009;2(1):56-64.

6. Body J.J., Greipp P., Coleman R.E. et al.

A phase I study of AMGN-0007, a recombinant osteoprotegerin construct, in patients with multiple myeloma or breast carcinoma related bone metastases. Cancer 2003;97(3 Suppl):887-92.

7. Stopeck A.T., Lipton A., Body J.J. et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28(35):5132-9.

8. Levren G., Sadik M., Gjertsson P. et al. Relation between pain and skeletal metastasis in patients with prostate or breast cancer. Clin Physiol Funct Imaging 2011;31(3):193-5.

9. Pecherstorfer M., Jilch R., Sauty A. et al. Effect of first treatment with aminobisphosphonates pamidronate and ibandronate in circulating lymphocyte subpopulations. J Bone Min Res 2000;15(1):147-54.

10. Clare C., Royle D., Saharia K. et al. Painful bone metastases: a prospective observational cohort study. Palliat Med 2005;19(7):521-5.

ЛИТЕРАТУРА

11. Kanis J.A., Johansson H., Oden A., McCloskey E.V. Assessment of fracture risk. Eur J Radiol 2009;71(3):392-7.

12. Weinfurt K.P., Li Y., Castel L.D. et al. The significance of skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with metastatic prostate cancer. Ann Oncol 2005;16(4):579—84.

13. Coleman R.E. Bisphosphonates: clinical experience. Oncologist 2004;9 Suppl 4:14—27.

14. Costa L., Badia X., Chow E. et al. Impact of skeletal complications on patients' quality of life, mobility, and functional independence. Support Care Cancer 2008;16(8):879—89.

15. Weinfurt K.P., Castel L.D., Li Y. et al. Health-related quality of life among patients with breast cancer receiving zoledronic acid or pamidronate disodium for metastatic bone lesions. Med Care 2004;42(2):164-75.

16. Pockett R.D., Castellano D., McEwan P. et al. The hospital burden of disease associated with bone metastases and skeletal-related events in patients with breast cancer, lung cancer, or prostate cancer in Spain. Eur J Cancer Care (Engl) 2010;19(6):755-60.

17. Coward D.D., Wilkie D.J. Metastatic bone pain. Meanings associated with self-report and self-management decision making. Cancer Nurs 2000;23(2):101-8.

18. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля. Онкология 2000;2(1-2):25-8.

19. Aaronson N.K., Cull A., Kaasa S., Sprangers M. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) modular approach to quality of life assessment in oncology. Int J Ment Health 1994;23:75-96.

20. Wardley A., Davidson N., Barrett-Lee P. et al. Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases: a randomised, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration. Br J Cancer 2005;92(10):1869-76.

21. Body J.J., Diel I.J., Bell R. et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. Pain 2004;111(3):306-12.

22. Martin M., Bell R., Bourgeois H. et al. Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res 2012;18(17):4841-9.

23. Diel I.J., Bergner R., Grotz K.A. Adverse effects of bisphosphonates: current issues.

J Support Oncol 2007;5(10):475-82.

24. Perazella M.A., Markowitz G.S. Bisphosphonate nephrotoxicity. Kidney Int 2008;74(11):1385-93.

25. Tabrizi M.A., Tseng C.M., Roskos L.K. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov Today 2006;11(1-2):81-8.

26. King A.E., Umland E.M. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous or oral bisphosphonates. Pharmacotherapy 2008;28(5):667-77.

27. Cavanna L., Berte R., Arcari A. et al. Osteonecrosis of the jaw. A newly emerging site-specific osseous pathology in patients with cancer treated with bisphosphonates. Report of five cases and review of the literature.

Eur J Intern Med 2007;18(5):417-22.

28. Marx R.E., Sawatari Y., Fortin M., Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63(11):1567-75.

29. Saad F., Brown J.E., C. Van Poznak C. et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol 2012;23(5):1341-47.

30. Harris K., Chow E., Zhang L. et al. Patients' and health care professionals' evaluation of health-related quality of life issues in bone metastases. Eur J Cancer 2009;45(14):2510-8.