Клиническое обоснование и механизмы обезболивающего действия мазевой формы "Цитралгин" при стойком болевом синдроме при заболеваниях опорно-двигательного аппарата

ОРТОПЕДИЯ

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ МАЗЕВОЙ ФОРМЫ «ЦИТРАЛГИН» ПРИ СТОЙКОМ БОЛЕВОМ СИНДРОМЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

Панченко А. В., к.м.н.; кафедра пропедевтики внутренних болезней л.ф. ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова

Боли в суставах, мышцах, спине, затруднение и ограничение движения ухудшают качество жизни большинства взрослого населения планеты (до 70%). Ограничение движений у лиц старшего возраста, вызванное поражениями опорно-двигательного аппарата, ухудшает течение заболеваний сердечно-сосудистой системы и уменьшает продолжительность жизни на 10—15 лет. Болезни позвоночника (остеохондроз), в зависимости от локализации поражения, могут вызывать ухудшение мозгового кровообращения, нарушать работу сердца, легких.

К основным факторам, вызывающим заболевания опорно-двигательного аппарата, можно отнести воспалительные обменно-дистрофические процессы, аутоиммунные заболевания, а также сочетание этих факторов. Современные представления о патогенезе воспалительного процесса при ревматических и обменно-ди-строфических поражениях опорно-двигательного аппарата включают в себя три универсальных компонента: систему медиаторов тучных клеток; кининобразующую систему; систему комплемента.

Для воздействия на эти звенья патогенеза широко используются такие группы препаратов, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероидные гормоны, иммунодепрессанты, препараты золота и др. Лечение практически всех больных, страдающих воспалительными, аутоиммунными, обменно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата, проводится на фоне приема НПВП, составляющих также основную долю средств, направленных на терапию боли. Механизм их действия основан на способности снижать синтез простагланди-нов из полиненасыщенных жирных кислот путем инги-бирования циклооксигеназ, торможения синтеза АТФ в тканях. Таким образом происходит уменьшение энергетического обеспечения воспалительного процесса. Действие НПВП снижает активность протеолитических ферментов, уменьшает воспалительную пролиферацию, снижает активность тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Однако далеко не у всех больных комплексное лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата, включающее НПВП, дает положительный эффект. По имеющимся наблюдениям, при применении любого НПВП уменьшение признаков боли и воспаления отмечается примерно у 70% больных: 70% пациентов, получавших кетопрофен 200 мг/сут., оценили эффект лечения как «хороший» или

www.akvarel2002.ru

«превосходный» (Le Loet X., 1989). Распространенность хронической боли в спине среди взрослой популяции значительно варьирует — от 2 до 40%, в среднем составляя около 15% (Verhaak P. F., Kerssens J., Dekker J. et al., 1998; Gureje O., Von Korff M., Simon G. E., Gater R., 1998; Breivic H., Collett B., Ventafridda V. et al., 2006).

Таким образом, эффективное обезболивание получают не более 70% пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата. А что делать 30% больных, у которых обезболивающий эффект от приема НПВП неудовлетворительный? Особенно часто отсутствие удовлетворительного эффекта отмечено при хронических, длительно протекающих заболеваниях у пожилых больных, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Это, в свою очередь, увеличивает риск осложнений приема НПВП.

В работе Trelle S. с соавторами (2011) из Института социальной и профилактической медицины (Бернский университет, Швейцария) показано повышение риска развития инфаркта миокарда при длительном применении

Инфаркт миокарда

Лумиракоксиб Рофекоксиб Целекоксиб Ибупрофен

2

контр. плацебо

Рис. 1. Кардиоваскулярная безопасность НПВП при остром инфаркте миокарда.

Инсульт

Лумиракоксиб Эторикоксиб Диклофенак Ибупрофен Напроксен

2.81

2,07

2,86

1,76

3,36

контр. плацебо

0 12 3 4

Рис. 2. Кардиоваскулярная безопасность НПВП при инсульте.

0

1

2

3

некоторых НПВП (рис. 1). Также отмечен повышенный риск развития инсульта (рис. 2), кардиоваскулярной и общей смертности (рис. 3).

По данным ряда авторов (Fries J., 2004; Singh G., 1998; Сороцкой В. Н., Каратеева А. Е., 2005), больные, регулярно принимающие НПВП, погибают от кровотечений ЖКТ и перфораций подобных осложнений в 2—3 раза чаще, чем лица, не получавшие НПВП и/или низких доз ацетилсалициловой кислоты. Эти результаты очень серьезны и крайне тревожны.

Исходя из вышеизложенного, перед врачом встают две важнейшие задачи: уменьшить боль в суставах у 30% пациентов, которым прием НПВП не приносит облегчения, и уменьшить дозировку применяемых НПВП для снижения риска смерти, связанного с их применением.

В чем же причина недостаточной эффективности НПВП у некоторых больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата?

С одной стороны, такое падение эффективности лечения может быть связано с уменьшением активности циклооксигеназ (под действием нестероидных противовоспалительных средств), обеспечивающих нормальный уровень АТФ в тканях, который требуется: для стабилизации лизо-сомальных мембран хондроцитов (выделение ферментов разрушает хрящевую ткань), завершения фагоцитоза иммунных комплексов (синовиальные клетки типа А), выработки гиалуроновой кислоты (синовиальные клетки типа В и С), обеспечивающей стабильность межклеточных связей, нормальной проницаемости капилляров, препятствия выхода медиаторов воспаления из тучных клеток (гистамин, брадикинин, факторы хемотаксиса, МРСА), нормальной функции тромбоцитов.

Для выявления причин недостаточного анальгезирующего действия лекарственных препаратов у некоторых больных необходимо оценить

Медиаторы болевых рецепторов

- пшнвцпап —

ОРТОПЕДИЯ

патогенез болевого синдрома при болезнях опорно-двигательного аппарата и пути воздействия на него.

Болевая чувствительность определяется воздействием на полимодальные (неспецифические) болевые рецепторы (толстые миелинизиро-ванные А-Ь-волокна), которые дают болевые ощущения в патологических условиях, при чрезмерном раздражении (в норме вызывают ощущение зуда) и специфические первичные болевые рецепторы (ноцирецепто-ры) — тонкие миелинизированные А-гамма-терминали и тонкие немие-линизированные С-волокна. К факторам, воздействующим на болевые рецепторы, относят механическое, термическое, химическое воздействие (кислоты), ишемию (за счет провоцирования ацидоза), мышечный спазм (за счет относительной гипоксии и ишемии), механическое смещение ноцирецепторов, отек или дегидратацию тканей и рецепторов. В представленной ниже таблице 1 приведены данные о медиаторах болевых рецепторов. При этом различные авторы придают разное значение этим медиаторам в формировании боли. Однако большинство исследователей указывают на ведущую роль брадикинина.

Основная часть противовоспалительных и обезболивающих препаратов, назначаемых пациенту, направлена на подавление синтеза простагландинов. Выделение других

Таблица 1

Медиатор Дополнительное влияние

Брадикинин Повышает концентрацию Н-ионов, усиливает активность гистамина, серотонина, простагландинов

Гистамин. Серотонин Сенсибилизируют ноцирецепторы

Простагландины Простагландин Э увеличивает ц-АМФ, тормозит выброс медиаторов, ослабляет интенсивность воспаления. Простагландин Р повышает ц-ГМФ, усиливает выброс медиаторов, интенсифицируя воспалительный процесс. Способствуют фагоцитозу. Усиливают влияние брадикинина. Сенсибилизируют ноцирецепторы

Лейкотриены (возможно опосредованное воздействие). вЯв-А (медленно реагирующая субстанция анафилаксии — вещество А) Вместе с простагландинами сенсибилизируют ноцирецепторы к кининам

К-, Н-ионы Облегчают деполяризацию и возникновение афферентного болевого сигнала

Вещество Р

Молочная кислота, свободные жирные кислоты, кетоновые тела Развитие ацидоза, накопление Н-ионов в очаге воспаления

Химаза, триптаза. Комплемент 3а и 3б. Кислородные радикалы Опосредованное действие - усиливают продукцию брадикинина

Ш11Ы111

шч

медиаторов болевых рецепторов в процессе лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата практически не контролируется. Совершенно очевидно, что при хронических воспалительных и обменно-дистрофических заболеваниях суставов боли могут быть вызваны другими медиаторами болевых рецепторов.

В связи с этим актуальным является поиск и применение препаратов, обладающих иными механизмами обезболивающего и противовоспалительного действия, воздействующих на другие звенья патогенеза болевого синдрома и не приводящих к осложнениям. Изучение действия крема «Цитралгин» (производство «ИНФАРМА») начато в 1985 году на базе Российского государственного медицинского университета совместно с НИИ фармации МЗ РФ.

На рисунке 4 показаны основные механизмы действия крема «Цитралгин».

«ШГРАЛГИН*

ГРЯ^АЬшу I мП|у|ны>

.ч мс|'|-1.-||':ьпн Н.Г|НТ(:+: Т^ньРЙ И ['¡[и'н^й

иишшшм^нш:

гнщкттсцнн нрлдгждйттамн

¿жгквпцнл фэднап-мх систем.

1III и V:: :'|нн|ни|« |мннр-:| и I |нанн.' к гнгкфшгптм-п. 0:гм1|.нтмЛ|

Иен 1НН11КЛ НННН 11|111НГ НгНШН 1Н КН 1Г ЧН И|ШН

у1 шншм ьлIк|:11111-г,1 п н|,нн

Клиничес-:иё проявления.

гмоАотнкищрД Инг ьшнше-'шии с^сгая, ^:1Ы1>:<ш<:

^(Т^ншеЯйшммиаи'', '.ш ашмшепс'спшолнл ишч II-[-»Рь:™

ШфьЧЧНН .1' ни СРЧПЙПШ'.'ПП кринн, (ЙтаПН'РШШ

пллпг.ч- -I г: г к ^ :н -Г| 4: V г. - п и ')'<-' 'лп [ЫАпгпя 1, чип ишгин: гг:г+.1:тпн,пмнл / зчи'^и |нн|^:ин |г ] : нн»нн лн н:|г г.:1-м Н "11И

Рис. 4. Основные механизмы действия крема «Цитралгин».

При наружном применении «Цитралгин» обладает выраженной противовоспалительной и обезболивающей активностью, уменьшает отек сустава, утреннюю скованность, увеличивает объем активных и пассивных движений в пораженных суставах.

В своем составе «Цитралгин» содержит до 10% комплекса метаболитов цикла Кребса.

В настоящее время мы приходим к выводу, что основным фактором многообразия клинических эффектов «Цитралгина» является его способность нормализовы-вать метаболические процессы в митохондриях клеток тканей и органов. Активация синтеза внутриклеточного АТФ восстанавливает деятельность ферментных систем клеток, в том числе антиоксидантных систем.

Другим механизмом противовоспалительного действия крема «Цитралгин» является способность входящего в его состав цитрат-иона связывать свободные ионы кальция, что нормализует некоторые показатели свертывания крови и микроциркуляции. Это имеет значение для восстановления кровотока в околосуставных тканях пораженного сустава. Проведенные исследования показали способность крема «Цитралгин» уменьшать пере-кисное окисление липидов у больных с ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом.

Оценка клинической эффективности крема «Цитрал-гин» проведена у 74 больных, в число которых вошли больные ревматоидным артритом, деформирующим остеоартрозом, реактивным артритом. У 17 больных отмечены периартикулярные изменения (ганглиолиты, тен-допатии, ревматоидные узелки).

Эффект терапии оценивался по динамике клинических параметров: боль в суставах (в баллах), длительность утренней скованности (в минутах), суставной индекс, наличие или отсутствие околосуставных проявлений, некоторых лабораторных показателей — СОЭ, СРВ, ревматоидный фактор, латекс-тест. Было отмечено, что обезболивающий эффект начинает проявляться через 10—20 минут от момента нанесения мази, нарастает в течение первого часа и остается максимальным на протяжении 2—3 часов.

В группе больных ревматоидным артритом полного обезболивающего эффекта удалось добиться только у 18% пациентов, а у 67% больных удалось добиться уменьшения болевого синдрома. Существенно больший обезболивающий эффект отмечен у больных деформирующим остеоартрозом и реактивным артритом. Полное восстановление функции сустава отмечено только в группе больных реактивным артритом (26%). В других группах даже при полном купировании артралгий восстановление функции не наступало в связи с необратимыми

1,4 п 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Исход  2 недели лечения

0,543 0,6

0,73

1,09

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

Деформирующий остеоартроз

Рис. 5. Динамика изменения уровня гидроперекиси липидов у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом при применении крема «Цитралгин» (отн. ед./мл. эр.).

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

1 Исход 2 недели лечения 1 ,5 1,36

1,138 ±,¿31 ,2 1,13

1

1

1 _

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

Деформирующий остеоартроз

Рис. 6. Динамика изменения содержания малонового диальдегида при применении крема «Цитралгин» у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом (104 эр.).

3

1,19

ШЧ

1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0

1600 Исход  2 недели лечения 1508

1360 1300 1399

1007

Контрольная группа

Ревматоидный артрит

Деформирующий остеоартроз

Рис. 7. Динамика изменения содержания супероксиддисмутазы у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом при применении крема «Цитралгин» (ед./г. НЬ).

100 98 96 94 92 90 88 86 84

Исход

2 недели лечения

97,9 98,3

94,3

1 93 92,1

90

Контрольная Ревматоидный Деформирующий группа артрит остеоартроз

Рис. 8. Динамика изменения содержания каталазы у больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом при применении крема «Цитралгин» (%).

изменениями суставов. Тем не менее, на фоне уменьшения болевого синдрома функциональная способность суставов улучшалась (в группе ревматоидного артрита — 32%, в группе деформирующего остеоартроза — 41°%), что повышало качество жизни и способствовало социальной реабилитации больных. У больных с околосуставными изменениями зарегистрирован положительный эффект в процессе применения крема «Цитралгин». У 2 больных ревматоидным артритом рассосались кистевидные образования на тыле кисти; у 4 больных ревматоидным артритом значительно уменьшились в размерах ревматоидные узелки; подверглись значительной регрессии тен-допатии у 9 больных реактивным артритом и у 2 больных ревматоидным артритом. Исследование показателей перекисного окисления липидов изучено у 25 больных ревматоидным артритом, у 30 больных деформирующим остеоартрозом.

Определение показателей перекисного окисления липидов проведено до начала лечения и через 2 недели от его начала. Так, в группе контроля (обычная терапия без применения «Цитралгина») отмечена тенденция к повышению содержания малонового диальдегида и ацил-гидроперекиси при усилении блокировки активности су-пероксиддисмутазы. Включение в состав комплексной терапии «Цитралгина» способствовало достоверному снижению концентрации малонового диальдегида, пере-кисиобразования, повышению активности супероксид-дисмутазы и каталазы (рис. 5—8). При этом в группе больных, применявших «Цитралгин», уменьшение болевого синдрома отмечено уже на 1 —2 сутки от начала лечения, уменьшение утренней скованности — на 7—10 день. Использование крема «Цитралгин» позволило уменьшить дозу нестероидных противовоспалительных препаратов более чем у половины больных, а у 20% больных ревматоидным артритом и 23% больных деформирующим остеоартрозом позволило полностью отказаться от приема НПВП.

Исследование изменений микроциркуляции под влиянием лечения кремом «Цитралгин» проводилось в сосудах конъюнктивальной оболочки (конъюнктивальная биомикроскопия) и оценивалось по 12-балльной шкале. При этом в группе больных, применявших крем «Ци-тралгин», нормализация показателей микроциркуляции отмечена на 3—5 день лечения, тогда как в контрольной группе — на 5—7 день лечения. Из исследованных нами показателей свертываемости крови достоверные изменения под влиянием препарата «Цитралгин» выявлены со стороны фибриногена А, В, толерантности плазмы к гепарину. Существенных изменений при применении «Цитралгина» в уровне агрегации тромбоцитов, тромбиновом времени, протромбиновом индексе не обнаружено.

ВЫВОДЫ

Уменьшение обезболивающего действия НПВП у некоторых больных с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата может быть связано с уменьшением содержания антиоксидантных ферментов и нарастанием уровня гидроперекисей липидов в крови — одного из медиаторов болевых рецепторов.

Дополнительное применение крема «Цитралгин» способно увеличить уровень антиоксидантных ферментов и снизить содержание гидроперекисей липидов у таких больных, что позволяет снизить дозировку или полностью отменить НПВП, что особенно важно для больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, печени, а также при риске кровотечений.

Таким образом, можно говорить о креме «Цитралгин» как о вспомогательном средстве, наиболее выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффект которого отмечен при хронических, «трудно поддающихся» обменно-дистрофических заболеваниях суставов и позвоночника, когда прием нестероидных противовоспалительных средств перестает приносить облегчение.

КОНСУЛЬТАЦИЮ СПЕЦИАЛИСТА МОЖНО ПОЛУЧИТЬ ПО ТЕЛЕФОНУ: (495) 729-49-55

ПОДРОБНУЮ ИНФОРМАЦИЮ О ПРЕПАРАТАХ СМОТРИТЕ НА САЙТЕ WWW.INPHARMA2000.RG

www.akvarel2002.ru