Способ прогнозирования отдаленной антигипертензивной эффективности ренальной денервации у пациентов с резистентной артериальной гипертензией
METHOD FOR PREDICTING THE LONG-TERM ANTIHYPERTENSIVE EFFICACY OF RENAL DENERVATION IN PATIENTS WITH RESISTANT ARTERIAL HYPERTENSION

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования отдаленной эффективности лечения пациентов с резистентной к медикаментозной терапии формой артериальной гипертензии (АГ) методом радиочастотной аблации почечных артерий в условиях кардиологического стационара, осуществляющего данный вид лечения.
Пациенты с резистентной формой АГ составляют 9-18% больных гипертонической болезнью [1], являясь группой высочайшего риска сердечно-сосудистых осложнений. В связи с неэффективностью фармакотерапии, у данной группы пациентов довольно широкое применение получили инвазивные способы лечения, в частности, ренальная денервация (РД). Механизмом поддержания высокого уровня артериального давления (АД) при резистентной гипертензии принято считать длительную повышенную активацию симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, в связи с чем уменьшение их влияния на почки посредством радиочастотной деструкции регионарного симпатического сплетения, расположенного по ходу почечных артерий, является патофизиологически обоснованным способом лечения АГ.
Процедуру эндоваскулярной РД проводят в условиях рентгеноперационной с помощью аблационного катетера через феморальный или лучевой доступы на двух почках. При этом, как правило, эндоваскулярный хирург самостоятельно принимает решение о месте и количестве радиочастотных воздействий в стволе и ветвях почечных артерий, ориентируясь на их анатомические особенности. Таким образом, исходя из самой методики денервации, которая не имеет четкой стандартизации и проводится фактически «вслепую», требуется доступный способ быстрой оценки эффективности процедуры. При этом антигипертензивный эффект вмешательства зачастую развивается не сразу. Согласно данным литературы, в отдаленном периоде (через 2 и 3 года) снижение АД может продолжаться [2]. Однако речь идет о средних значениях АД, при этом до одной трети пациентов не отвечает на РД, как непосредственно после ее проведения, так и в отдаленном периоде [3]. Кроме того, у части больных происходит так называемое «ускользание» эффекта, которое может быть связано с реиннервацией почечных артерий. В ряде исследований на животных показано восстановление функции почечных нервов через 11 мес. после РД [4]. При этом сохранение антигипертензивного действия на протяжении длительного периода времени является очень важным в отношении снижения социально-экономического ущерба, связанного с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов.
Учитывая значимую роль симпатической нервной системы в развитии и поддержании гипертензии, в качестве индикаторов функционального состояния САС можно рассматривать β-адренорецепторы, количество и чувствительность которых могут изменяться в зависимости от интенсивности воздействия на них катехоламинов. Адренореактивность эритроцитарных мембран (β-АРМ), отражающая количество функционально активных адренорецепторов, оценивается по степени ингибирования гемолиза эритроцитов в гипоосмотичекой среде с помощью β-адреноблокатора [5]. При этом у пациентов с резистентной к лечению формой АГ на фоне гиперактивации САС сила ответа на адренергический стимул снижается, а уровень β-АРМ повышаются.
В проанализированной патентной и научно медицинской литературе описан способ оценки эффективности оперативного лечения через 1 мес. наблюдения по изменению β-АРМ через 7 дней после вмешательства [6]. Согласно этому способу при снижении β-АРМ периферической крови через 7 дней после процедуры на 10 условных единиц (у.е.) и более от исходных значений процедуру оценивают как эффективную.
Недостатком этого способа являются невозможность его экстраполяции на длительный период, поскольку не всегда эффект, развивающийся в краткосрочном периоде, соответствует отдаленному результату вмешательства.
3
Кроме того, известен способ оценки эффективности РД с помощью количественного определения накопления контрастного парамагнетика в миокарде до и после процедуры по данным магнитно-резонансной томографии [7]. При снижении объема включения контраста в миокард на 1 см от исходного РД оценивают как эффективную.
Недостатком метода является его дороговизна и ограниченная доступность в связи с требуемым оборудованием и квалификацией специалиста. Кроме того, способ не дает возможности прогнозирования отдаленных результатов лечения.
Адекватного прототипа предлагаемого изобретения в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.
Задачей изобретения является разработка способа раннего прогнозирования отдаленного устойчивого антигипертензивного эффекта РД у пациентов с резистентной АГ.
Задача решается путем определения у пациентов β-АРМ до и через 7 дней после процедуры РД в условиях стационара. В случае снижения уровня β-АРМ через 7 дней на 30% и более от исходного, в отдаленном периоде через 2 года ожидаемая степень снижения среднесуточного систолического АД составляет ≥10мм рт. ст. В случае снижения уровня β-АРМ менее чем 30% от исходного, либо полного его отсутствия, в отдаленном периоде возможно ожидать отсутствие снижения АД, что предполагает пристальное наблюдение за пациентами с возможной коррекцией медикаментозной терапии, либо рассмотрение вопроса о повторном вмешательстве.
Данный способ может быть применим у лиц обоего пола, независимо от возраста, способа РД и исходных уровней АД и β-АРМ; разработан при обработке базы данных пациентов с резистентной АГ, которым проводилась процедура РД в НИИ кардиологии Томского НИМЦ.
Новым в предлагаемом способе является применение динамического изменения уровня β-адренореактивности эритроцитарных мембран после процедуры РД для прогнозирования отдаленных результатов вмешательства.
Техническим результатом предлагаемого в качестве изобретения способа является возможность прогнозирования устойчивого снижения АД через 2 года после РД, что позволяет выявлять пациентов с недостаточной отдаленной эффективностью вмешательства, которым требуется более тщательное наблюдение и более раннее изменение тактики лечения с целью снижения риска возможных сердечно-сосудистых осложнений.
Отличительные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.
Данный способ может быть использован в практическом здравоохранении, так как является простым и быстрым в выполнении и не требует высоких экономических затрат.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый способ соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Способ осуществляют следующим образом.
Перед выполнением ренальной денервации у пациента утром натощак берут пробу венозной крови и определяют в ней уровень β-адренореактивности мембран эритроцитов. Через 7 дней после проведения ренальной денервации производят повторный забор венозной крови также с определением уровня β-адренореактивности мембран эритроцитов. В том случае, если уровень β-адренореактивности через 7 дней после вмешательства снизился относительно исходного на 30% и более, через 2 года ожидают снижения систолического артериального давления не менее, чем на 10 мм рт.ст. При отсутствии снижения β-адренореактивности, либо при снижении ее уровня менее чем на 30% от исходного, через 2 года после оперативного лечения ожидают менее выраженного антигипертензивного эффекта, либо его отсутствия, в связи с чем продолжают пристальное наблюдение за пациентом для своевременной коррекции лечения и предотвращения осложнений.
Клинический пример 1.
Пациентка А., 63 лет, после полного клинико-инструментального обследования документирована резистентная форма АГ, среднесуточное АД (24-ч АД (систолическое/ диастолическое)) -167/71 мм рт.ст на фоне приема 4 антигипертензивных препаратов в полных дозах (торасемид 10 мг, лозартан 100 мг, амлодипин 10 мг, доксазозин 4 мг). Пациентке была выполнена ренальная денервация, которую она успешно перенесла. По результатам лабораторных исследований уровни β-АРМ исходно и через 7 дней после вмешательства составили 21,9 и 14,4 усл. ед. соответственно. Таким образом, снижение показателя β-АРМ составило 34%. При этом уровень 24-ч АД через 7 дней составил 177\73 мм рт. ст. Последующее наблюдение за пациенткой показало, что через 2 года уровень 24-ч АД снизился до 150\62 мм рт.ст. на фоне идентичной антигипертензивной терапии.
Клинический пример 2.
Пациент М., 49 лет, с резистентной к медикаментозной терапии формой АГ, исходный уровень 24-ч АД 157/93 мм рт.ст на фоне приема 3 антигипертензивных препаратов в полных дозах (гипотиазид 25 мг, престариум 10 мг, амлодипин 10 мг). Пациенту была выполнена ренальная денервация, которую он успешно перенес. По результатам лабораторных исследований уровни β-АРМ исходно и через 7 дней после вмешательства составили 66,4 и 28,4 усл. ед. соответственно. Таким образом, снижение показателя β-АРМ составило 57%. При этом уровень 24-ч АД через 7 дней составил 160\95 мм рт. ст. Последующее наблюдение показало, что через 2 года уровень 24-ч АД снизился до 141\86 мм рт.ст. на фоне идентичной антигипертензивной терапии.
Клинический пример 3.
Пациентка Н., 54 лет, с резистентной к медикаментозной терапии формой АГ, исходный уровень 24-ч АД 189/90 мм рт.ст на фоне приема 5 антигипертензивных препаратов в полных дозах (торасемид 5 мг, верошпирон 50 мг, фозиноприл 20 мг, фелодипин 10 мг, метопролол 100 мг). Пациентке была выполнена ренальная денервация, которую она успешно перенесла. По результатам лабораторных исследований уровни β-АРМ исходно и через 7 дней после вмешательства составили 47,2 и 52,1 усл. ед. соответственно. Таким образом, показатель β-АРМ через 7 дней увеличился на 10%. При этом уровень 24-ч АД через 7 дней. снизился до 156\75 мм рт. ст. Последующее наблюдение показало, что через 2 года уровень 24-ч АД составил 198\90 мм рт.ст. на фоне идентичной антигипертензивной терапии, что потребовало коррекции лечения.
Клинический пример 4.
Пациентка Н., 44 лет, с резистентной к медикаментозной терапии формой АГ, исходный уровень 24-ч АД 156/89 мм рт.ст на фоне приема 4 антигипертензивных препаратов в полных дозах (торасемид 10 мг, лозартан 100 мг, амлодипин 10 мг, метопролол 100 мг). Пациентке была выполнена ренальная денервация, которую она успешно перенесла. По результатам лабораторных исследований уровни β-АРМ исходно и через 7 дней после вмешательства составили 23,6 и 21,7 усл. ед. соответственно. Таким образом, снижение показателя β-АРМ составило 8%. При этом уровень 24-ч АД через 7 дней. составил 161\103 мм рт. ст. Последующее наблюдение показало, что через 2 года уровень 24-ч АД возрос до 181\103 мм рт.ст., что потребовало коррекции лечения.
Способ апробирован при наблюдении за 48 пациентами с резистентной АГ, прошедшими процедуру ренальной денервации и наблюдавшимися по крайней мере в течение двух лет после вмешательства. У пациентов со снижением уровня β-АРМ на 30% и более через 7 дней после процедуры в 100% случаев отмечался ответ на лечение в виде снижения среднесуточного систолического АД на 10 мм рт.ст. и более относительно исходного в отдаленном периоде. У пациентов с отсутствием 30% снижения β-АРМ гипотензивные ответ через 2 года после процедуры был менее выраженным, а у части из них вовсе отсутствовал.
Таким образом, применение данного способа в клинической практике позволяет прогнозировать отдаленную эффективность симпатической денервации почечных артерий у пациентов с резистентной артериальной гипертензией и помогает определить персонализированную тактику дальнейшего наблюдения и лечения.
Используемая литература
1) Doroszko A, Janus A, Szahidewicz-krupska E, Mazur G, Derkacz A. Resistant hypertension. Adv Clin Exp med. 2016;25(1):173-83. doi: 10.17219/acem/58998
2) Mahfoud F., Bohm M., Schmieder R., Narkiewicz K., Ewen S., Ruilope L., Schlaich M., Williams В., Fahy M., Mancia G. Effects of renal denervation on kidney function and longterm outcomes: 3-year follow-up from the Global SYMPLICITY Registry. European Heart Journal. 2019;40(42):3474-3482. doi: 10.1093/eurheartj/ehz118.doi:10.1093.
3) Dasgupta I., Sharp A.S.P. Renal sympathetic denervation for treatment of hypertension: where are we now in 2019? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019;28(5):498-506. doi: 10.1097/MNH.0000000000000532.
4) Booth LC, Nishi EE, Yao ST, Ramchandra R, Lambert GW, Schlaich MP, May CN. Reinnervation following catheter-based radio-frequency renal denervation. Exp Physiol. 2015 Apr 20;100(5):485-90. doi: 10.1113/expphysiol.2014.079871. Epub 2015 Jan 22. PMID: 25573386.
5) Stryuk RI, Dlusskaya IG. Adrenoreactivity and cardiovascular system. M: Medicine, 2003. p. 160. (In Russ.) ISBN: 5-225-04337-2
6) Патент № 2578461 С1 Российская Федерация. Способ оценки эффективности процедуры радиочастотной симпатической денервации почечных артерий у пациентов с медикаментозно-резистентной артериальной гипертензией. Афанасьев С.А., Рипп Т.М., Реброва Т.Ю., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Цымбалюк Е.В., Муслимова З.Ф., Крылов А.Л., Попов С.В. Заявка от 02.02.2015 № 2015103286/15 .
7) Патент на изобретение RU 2554212 C1 Российская Федерация. Способ оценки эффективности радиочастотной аблации почечных артерий у больных с резистентной артериальной гипертензией Мочула О.В., Ситкова Е.С., Мордовин В.Ф., Баев А.Е., Рипп Т.М., Усов В.Ю., Пекарский С.Е. Заявка от 27.06.2015 № 2014125672