Прогноз риска развития антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии на основе генетических показателей

Прогноз риска развития антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии на основе генетических показателей

Османова Д.З.12, Фрейдин М.Б.3, Федоренко О.Ю.1, Иванова С.А.1

1 - НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия 2 - Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, Россия 3 - НИИ медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия

Введение

Основным способом лечения шизофрении является длительная антипсихотическая терапия, которая улучшает долгосрочный прогноз заболевания и способствует его переходу в состояние ремиссии.

Именно индивидуальные особенности каждого пациента играют важную роль при применении антип-сихотиков. Их недооценка может привести к неудовлетворительному эффекту антипсихотический терапии по причине неэффективности или раннего развития серьёзных побочных эффектов, таких как гиперпро-лактинемия [2].

Нередко гиперпролактинения воспринимается клиницистами как второстепенное явление, несмотря на её сопряжённость с рядом нежелательных симптомов (лактация, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция и др.) и риском возникновения отдалённых побочных эффектов, таких как остеопороз и значимое повышение вероятности онкологической патологии [3].

Главной задачей фармакогенетики считается поиск предикторов ответа на терапию, а также определение вероятности развития побочных эффектов [4].

Генами-мишенями действия психотропных препаратов являются гены нейротрансмиттерных рецепторов. Так, например, развитие тех или иных клинических эффектов блокады D2 рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в центральной нервной системе. Угнетение дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриальной области — за экстрапирамидные побочные эффекты, в туберо-инфундибулярном тракте — за гиперпролактинемию [5].

Цель

Целью проводимого исследования явилось выявление наиболее значимых социо-демографических, клинических и генетических показателей, которые могут вносить существенный вклад в развитие гипер-пролактинемии.

Материалы и методы

Исследование включало 446 больных шизофренией (224 женщины и 222 мужчины), проходивших курс лечения в клиниках НИИ психического здоровья. Средний возраст пациентов составил 41,5 ± 13,4 года (возрастной диапазон — от 18 до 65 лет). Исследование проводилось согласно этическим принципам ведения исследований человека согласно протоколу, утверждённому комитетом по Биомедицинской этике НИИ психического здоровья. Клиническая симптоматика оценивалась по шкале позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS), шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — CGI), шкале оценки побочного действия (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale — UKU), на всех пациентов заполнялся модифицированный вариант карты стандартизированного описания больного шизофренией.

Определение содержания гормона пролактина в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора реагентов PRL Test System. Границы нормальных значений содержания гормона пролактина в крови: для мужчин — до 20 нг/мл, для женщин — до 25 нг/мл. Для выделения ДНК использовался стандартный фенол хлороформный микрометод. Генотипирование проводилось с использованием The MassARRAY Analyzer 4 by Agena Bioscience™, набором SEQUENOM iPLEX Gold 384.

Результаты

У больных шизофренией без гиперпролактинемии средний уровень гормона составил 12,9 [8,12; 16,85] нг/мл, а у больных с гиперпролактинемией — 49,66 [32,47; 76,39] нг/мл.

Всего было изучено 88 полиморфных вариантов генов нейромедиаторных систем HTR2C, HTR3A, HTR3B, HTR6, HTR2A, HTR1A, HTR1B, DRD1, DRD2, DRD2/ANKK1, DRD3, DRD4, SLC6A3, SLC6A2, СОМТи генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A2*1F, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C19*2, GSTP1.

Заключение

По результатам фармакогенетического исследования была предложена молекулярно-генетическая панель риска развития нейроэндокринных побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией, которая включает как генетические варианты, так и другие признаки: возраст, пол, среднесуточную дозу применяемых антипсихотиков, выраженную в хлорпромазиновом эквиваленте: «rs1176744» (HTR3B), «rs10042486» (HTR1A), «rs936461» (DRD4), «rs134655» (DRD2), «rs179997» (ATXN1), «rs1076562» (DRD2), «rs3773678» (DRD3), «rs167771» (DRD3), «rs1587756» (DRD3), «rs3892097»» (CYP2D6*4), «rs1341239» (PRL), «rs4975646» (SLC6A3), «rs13333066» (SLC6A2).

Полученные результаты нуждаются в дальнейшей валидизации для возможности разработки новой медицинской технологии и её применения с целью прогнозирования риска развития антипсихотик-индуци-рованной гиперпролактинемии у больных шизофренией.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 14-35-00023«Лаборатория фармакогенетических исследований персонализированной терапии психических и нейродегенеративныхрасстройств» (2014-2016).

Литература

1. Иващенко Д.В., Кибитов А.О., Сычёв Д.А. Фармакогенетика антипсихотиков на практике: обзор современной доказательной базы и перспектив персонализации фармакотерапии шизофрении. Психическое здоровье 2017, т. 15, № 2: 91—95.

2. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S., Rosenheck R..A., Perkins D.O. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 2005, 353 (12): 1209-23.

3. Корнетова Е.Г., Микилев Ф.Ф., Лобачева О.А., Бородюк Ю.Н., Бойко А.С., Семке А.В. Клинические и иммунологические особенности гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией, принимающих рисперидон. Социальная и клиническая психиатрия 2016, т. 26, № 1: 5-11.

4. Brandl E.J., Kennedy J.L., Muller D.J. Pharmacogenetics of Antipsychotics. Can. J. Psychiatry. 2014, 59 (2): 76-88.

5. Loonen A.J., Ivanova S.A. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia. CNS Spectr 2013, vol. 18, no. 1: 15-20.