СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ИНЪЕКЦИОННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ
METHOD OF INCREASING THE STABILITY OF INJECTION PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при производстве лекарственных средств для лечения заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, вызванных патогенными бактериями.
Азитромицин - макролидный полусинтетический антибиотик из группы азалидов. Химическая формула: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-диокси-3-C-метил-3-О-метил-а-L-рибогексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-b-D-ксило-гексапиранозил]окси]-1-окс-6-азацтклопентадекан-15-он).
Азитромицин проявляет активность в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp., Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.
2
5
2
5
В качестве химических стабилизаторов азитромицина используются вещества - лидокаин (СН-2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид) и новокаин (СН-2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоат).
Известна композиция азитромицина и флуниксина в виде инъекционного раствора, патент RU №2563826 «Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция». Композиция содержит флуниксин, азитромицин в форме дигидрата, лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов (мг/мл): азитромицина дигидрат - 60,0-120,0, флуниксин - 38,0-50,0, лимонная кислота - 0,01-1,0, вода для инъекций - до 1 мл. В описании данного патента не приводятся данные по физико-химической стабильности заявленной лекарственной формы, хотя утверждается, что ЛФ стабильна в течении 2 лет. Кроме того, заявленные концентрации азитромицина и лимонной кислоты не могут дать растворимой в воде соли азитромицина, поэтому образование устойчивого раствора проблематично.
Наиболее близким к предлагаемому решению, является инъекционная лекарственная форма азитромицина на основе органических растворителей и воды с включением ограниченного количества антиоксидантов для повышения физико-химической стабильности раствора, патент RU №2512683 «Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция». Композиция состоит из азитромицина, растворителей и/или сорастворителей, консерванта, антиоксиданта при следующих соотношениях компонентов, в масс. %: азитромицин 5-50; антиоксидант 0,1-0,2; консервант 1-2; регулятор рН до 5; растворители - остальное.
Описанная выше жидкая композиция азитромицина для инъекций имеет следующие недостатки:
1. Токсические явления (опухоль, болезненность в месте введения) вследствие значительного количества органических растворителей присутствующих в растворе лекарственной формы. Известно, что такие растворители как метилпирролидон, диметилацетамид и другие азотсодержащие вещества сильно гигроскопичны, что приводит к обезвоживанию и некрозу тканей в месте введения препарата.
2. Стабильность лекарственной формы, описанной в патенте, не превышает 18 месяцев, что недостаточно при современной коммерческой практике дистрибьюции лекарственных средств. Как правило, препараты антибиотиков после производства поставляются на склады дистрибьютерских компаний, где могут находиться длительное время до момента продажи и использования.
3. Недостаточно широкий температурный интервал физико-химической стабильности лекарственной формы, так даже при кратковременном увеличении температуры выше +23С деструкция азитромицина прогрессивно ускоряется, что недопустимо при применении препарата в южных регионах. Например, нормативные документы Европейского Союза (VICH/99/036 July 2016) предписывают изучение стабильности препаратов, которые поставляются в регионы с теплым и жарким климатом, при температуре +25-35С.
Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде инъекционного раствора готового к применению, обладающего высокой физико-химической стабильностью в течение не менее 24 месяцев, для внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения.
Техническим результатом является повышение физико-химической стабильности (не менее 24 месяцев) жидкой лекарственной формы при обеспечении безопасности для лечения и профилактики заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.
Поставленная задача решается тем, что в способе повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиция, в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, вспомогательные вещества (консерванты, регуляторы кислотности (рН), органические сорастворители) и воду для инъекций вводят в эффективном количестве лидокаин или новокаин из условия получения лекарственного средства со следующим соотношением компонентов, масс. %:
- азитромицин - 2,0÷20,0;
- лидокаин, или новокаин - 0,3÷6,0;
- вспомогательные вещества и вода для инъекций - до 100.
В качестве консервантов могут быть выбраны бензиловый спирт, хлорэтон, парабены в концентрации 0,5-1,0%; в качестве регуляторов рН - фармацевтически приемлемые органические кислоты - лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, лимонная кислота в концентрации 3,0-10,0%; в качестве органических сорастворителей - пропиленгликоль, транскутол (диэтиленгликоль моноэтиловый эфир), 2-пирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон в концентрации 10,0-20,0%.
Необходимо отметить, что в патенте-прототипе RU 2512683 заявлен лидокаин в качестве местного анестетика, снижающего болевую реакцию при введении препарата, однако авторы не указали или не обратили внимания на то, что добавка лидокаина в лекарственную форму увеличивает стабильность азитромицина. Поэтому указанный в заявке технический результат достигается за счет экспериментально установленного ранее неизвестного свойства лидокаина и новокаина как ингибиторов химической деструкции макролидного антибиотика азитромицина.
В качестве вспомогательных веществ могут быть применены разрешенные в фармацевтической практике растворители и/или сорастворители, консерванты, регуляторы кислотности, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве регуляторов кислотности могут применяться лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, молочная кислота и их соли, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - пропиленгликоль, транскутол (диэтиленгликоль моноэтиловый эфир), 2-пирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон или их комбинации; или комбинации органических растворителей с водой.
В композиции азитромицин и вещества, обеспечивающие физико-химическую стабильность (лидокаин, новокаин) растворены в смеси органического растворителя и воды с добавлением веществ, стабилизирующих кислотность раствора. Органический растворитель и регулятор рН отобраны по критерию наименьшей токсичности при внутримышечном и подкожном введении.
Экспериментальное изучение физико-химической стабилизации растворов азитромицина в присутствии вышеназванных веществ представлено ниже.
Содержание азитромицина в экспериментальных лекарственных формах определяли методом ВЭЖХ, описанным в Еврофармакопее 7.0 с дополнениями.
Известно, что азитромицин не растворим в воде /Гос. Фармакопея РФ изд. 12 ст. «Азитромицин»/ и является слабым основанием, поэтому в качестве базового был взят водно-органический раствор азитромицина с добавлением небольшого избытка (по мольному соотношению) органической кислоты.
В таблице 1 приведен базовый состав инъекционной лекарственной формы азитромицина с лидокаином и новокаином соответственно.
На основании состава (Табл. 1) были приготовлены композиции для изучения физико-химической стабильности азитромицина в присутствии разных количеств лидокаина и новокаина.
Способ приготовления препарата
Азитромицин суспендируют в соответствующем количестве воды, добавляют лидокаин или новокаин, органическую кислоту и растворитель. Суспензию перемешивают до получения прозрачного бесцветного раствора и добавляют консервант. Готовый раствор лекарственной формы фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Пример №1. Состав с минимальным количеством азитромицина и лидокаина
Пример №2. Состав с минимальным количеством лидокаина относительно азитромицина.
Пример №3. Состав с оптимальным количеством азитромицина и лидокаина
Пример №4. Состав с максимальным количеством азитромицина
Пример №5. Состав с увеличенным количеством лидокаина
Пример №6. Состав азитромицин и новокаин
Данные примеры приводятся в качестве доказательства стабилизации инъекционного раствора азитромицина в присутствии лидокаина и новокаина (примеры 1-6). Для сравнения использовали состав без добавления стабилизирующих веществ (контрольная композиция).
В таблице 2 представлены данные, подтверждающие достижение поставленного результата и указывающие на стабилизирующее действие лидокаина и новокаина в заявленных пределах. Содержание азитромицина в примерах 1-6 снижается гораздо медленнее в течении времени экспозиции (24 и 30 месяцев), чем в контрольной композиции (состав без добавления лидокаина/новокаина) при температуре +25°С - +35°С.