СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ С РНК-HCV "+"
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR STAGE OF CHRONIC HEPATITIS C IN RNA-HCV "+" PATIENTS

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для диагностики стадии хронического гепатита С (ХГС) у больных с PHK-HCV «+».
Известен способ диагностики стадии ХГС, позволяющий определить стадию фиброза ткани печени на основании пункционной биопсии [Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т.15, №2. - С.13-20].
Способ является «Золотым стандартом» диагностики ХГС, однако имеет недостатки: возможность получения биопсийного материала с погрешностями, так называемые «ошибки попадания»; необходимость выполнять несколько биопсий в течение жизни одному пациенту; наличие противопоказаний к инвазивной процедуре и потенциальный риск развития осложнений.
Известен способ диагностики стадии ХГС с помощью современных неинвазивных методов визуализации (ультазвуковое исследование гепатобилиарной зоны, компьютерная томография и другие) [Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2007. - Т.9, №1. - С.11-16].
Эти способы диагностики стадии ХГС широко используются в клинической практике, однако из-за отсутствия четких критериев оценки фиброза на ранних этапах его развития не позволяют использовать эту группу способов на доцирротической стадии заболевания, что затрудняет постановку клинического диагноза.
Известны способы диагностики стадии ХГС с помощью молекулярных методов. Они основаны на определении компонентов, входящих в состав экстрацеллюлярного матрикса (фиброза) и продуктов, получаемых в результате его распада в сыворотке крови (коллаген IV, VI, XIV, металлопротеиназы, аполипопротеин и другие) [Анастасий И.А. Неинвазивные методы оценки фиброза печени // Инфекционные болезни, гепатология. - 2009. - №281. - С.15.].
Недостатками этих способов являются их дороговизна, не позволяющая проводить частые исследования, например диспансерные наблюдения за больным ХГС каждые полгода.
Известен способ диагностики стадии ХГС с помощью определения острофазовых белков сыворотки крови (альфа2макроглобулин и гаптоглобин). Эти показатели отражают активность воспалительного процесса в ткани печени и нарушение синтетической функции печени, что косвенно отражает стадию ХГС [Глушенков Д.В. и соавт. Клиническое значение акти-теста в оценке активности хронического гепатита HCV/HBV // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил.31). - С.24].
Недостатком этого способа является его дороговизна, не позволяющая проводить частые исследования. Кроме этого не исключена возможность получения ложноположительных результатов. Так, например, на уровень острофазовых белков может оказывать влияние обострение сопутствующих хронических воспалительных процессов.
Известен способ диагностики стадии ХГС, основанный на исследовании биохимических показателей крови: аланинаминотрансаминазы - АлАТ, щелочной фосфотазы, гаммаглутамин-трасферазы, общего билирубина, протромбинового индекса - ПТИ [Жданов КБ. Вирусные гепатиты: Указания по диагностике, лечению и профилактике в вооруженных силах РФ. - Москва, 1998. - 140 с.]. Среди указанных показателей АлАТ - достаточно хорошо изученный печеночный фермент, характеризующий цитолиз гепатоцитов, который традиционно служит показателем активности патологического процесса, что позволяет косвенно судить о стадии фиброза. ПТИ используется для объективной оценки синтетической функции печени и характеризует тяжесть течения ХГС. Этот способ выбран авторами в качестве прототипа.
Прототип имеет недостатки. Так, наличие длительно не отличающегося от нормы показателя АлАТ у больных ХГС не всегда отражает истинную стадию заболевания. А ПТИ, как показатель, характеризующий синтетическую функцию печени, наиболее информативен на более поздних стадиях фиброза печени. Кроме того, для диагностики стадии ХГС определяют несколько биохимических показателей, что увеличивает временные и трудовые затраты, но не повышает точность диагностики стадии заболевания.
Техническим результатом изобретения является создание неинвазивного способа диагностики стадии ХГС, более простого в исполнении, менее дорогостоящего, более точного, пригодного для регулярных диспансерных наблюдений и позволяющего своевременно решить вопрос о начале противовирусной терапии.
Указанный технический результат достигается тем, что в известном способе диагностики стадии хронического гепатита С у больных с PHK-HCV «+», включающем определение протромбинового индекса в сыворотке крови, согласно изобретению дополнительно определяют возраст больного на момент обследования, длительность хронического гепатита С по анамнестическим данным, размер печени, выступающий из-под края реберной дуги, и рассчитывают показатель стадии хронического гепатита С по формуле:
СХГС=2,440+0,039×ВБ+0,064×ДГС+0,713×РП-0,033×ПТИ,
где
ВБ - возраст больного на момент обследования, полных лет;
ДГС - длительность хронического гепатита С по анамнестическим данным, полных лет;
РП - размер печени, выступающий из-под края реберной дуги, оцененный в степени: 0 - не выступает, 1 - выступает на 1-2 см, 2 - выступает от 2 до 3 см, 3 - выступает более 3 см;
ПТИ - показатель протромбинового индекса, %,
и при значении 0≤СХГС≤0,50 диагностируют стадию хронического гепатита С без фиброза ткани печени, при значении 0,51≤СХГС≤1,50 - минимальную стадию, при значении 1,51≤СХГС≤2,50 - умеренную стадию, при значении 2,51≤СХГС≤3,50 - выраженную стадию и при СХГС≥3,51 - цирротическую стадию.
В основу изобретения были положены результаты обследования 45 больных ХГС. Средний возраст больных составил 36,1 года (от 18 до 62 лет). По данным анамнеза больных ХГС продолжительность заболевания в среднем составила 7,7±1,1 года (от 7 месяцев до 35 лет).
Во всех случаях ХГС был диагностирован на основании данных анамнеза и выявления в крови маркеров вируса HCVAb, РНК-HCV «+». Функциональное состояние печени оценивали по общепринятым биохимическим тестам: уровень общего билирубина, активность АлАТ, содержание общего белка и белковых фракций (альбумин и γ-глобулины), уровень протромбинового индекса. Морфологическое исследование печени (прижизненная пункционная биопсия) проведено 23 больным, в 5 случаях стадию фиброза оценивали с помощью фиброскана.
Активность АлАТ в среднем была незначительно повышена (90,6±11,4 Ед/л; р<0,01) по сравнению с нормой - до 40 Ед/л. Необходимо отметить, что у 17 больных ХГС (37,7%) при отсутствии гиперферментемии (в среднем АлАТ 34,7±2,7 Ед/л) имелись морфологические признаки фиброза ткани печени. Эти результаты подтверждают возможность длительного течения заболевания без выраженного нарушения функции печени.
У большинства пациентов ХГС лабораторные показатели, отражающие основные функции печени (уровень билирубина, общий белок, содержание альбуминов и γ-глобулинов, тимоловая проба и протромбиновый индекс), в среднем не отличались от нормы. Исключение составили больные в цирротической стадии ХГС (n=17), у которых отмечались изменения показателей белкового обмена и уровня протромбинового индекса.
В результате анализа данных были отобраны четыре наиболее значимых показателя, определяющих стадию заболевания (табл.1).
Таблица 1
Название признака
Парциальный коэффициент регрессии
t-критерий
Р
Возраст больного, полных лет
0,04
3,16
0,01
Длительность ХГС, полных лет
0,06
3,02
0,01
Размер печени, степень: 0, 1, 2, 3
0,72
4,44
0,01
ПТИ, %
-0,04
4,44
0,01
Таким образом, среди показателей, определяющих стадию заболевания, имеются следующие: один клинический (размер печени, определяемый при объективном обследовании больного), два анамнестических (возраст больного на момент обследования и длительность заболевания) и один лабораторный (протромбиновый индекс крови больного).
С помощью множественного регрессионного анализа была получена математическая формула, включающая указанные показатели. На основании этой формулы возможно диагностировать стадию ХГС у больных с РНК-HCV «+» с точностью предсказания, равной 85,4%. Определение показателей не требует значимых трудозатрат.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
У больного с выявленным PHK-HCV «+» определяют ПТИ в сыворотке крови. Определяют размер печени РП, выступающий из-под края реберной дуги, и для расчета по формуле изобретения присваивают ему соответствующую степень: 0 - не выступает, 1 - выступает на 1-2 см, 2 - выступает от 2 до 3 см, 3 - выступает более 3 см. По анамнестическим данным определяют ДГС с учетом полных лет, а также устанавливают возраст больного на момент обследования (полных лет).
Рассчитывают значение СХГС и при значении 0≤СХГС≤0,50 диагностируют стадию хронического гепатита С без фиброза ткани печени, при 0,51≤СХГС≤1,50 - минимальную стадию, при 1,51≤СХГС≤2,50 -умеренную стадию, при 2,51≤СХГС≤3,50 - выраженную стадию и при СХГС≥3,51 - цирротическую стадию.
Сущность изобретения иллюстрирована клиническими примерами.
Пример 1. Больная С., 20 лет. В апреле 2005 года была госпитализирована с диагнозом «Хронический вирусный гепатит С, минимальной клинико-лабораторной активности». Длительность ХГС по анамнестическим данным составила 4 года.
При осмотре состояние больной удовлетворительное. Печень не выступала из-под края реберной дуги, при пальпации безболезненна. Со стороны других органов и систем отклонений обнаружено не было. Сопутствующих соматических заболеваний выявлено не было.
При лабораторном обследовании обнаружено: активность АлАТ составила 21 Ед/л, уровень общего билирубина 15 мкмоль/л; общий белок 70,0 г/л, протромбиновый индекс 95%. Изменений параметров гемограммы периферической крови не выявлено. По данным УЗ-исследования гепатобилиарной зоны выявлены диффузные изменения паренхимы печени.
1
0
Больной была проведена пункционная биопсия печени. По данным морфологического исследования на фоне текущего ХГС выявлена минимальная активность воспаления (А) без признаков фиброза ткани печени (F).
Диагноз: «Хронический вирусный гепатит С (HCVAb «+», PHK-HCV «+»), минимальной степени активности, без фиброза».
Проведено исследование предлагаемым способом:
ВБ - 20 лет, ДГС - 4,0 года, РП - 0, ПТИ - 95%,
СХГС=2,440+0,039×20+0,064×4,00+0,713×0-0,033×95=0,34, что согласно изобретению соответствует стадии ХГС без фиброза.
Пример 2. Больной С., 21 год. В апреле 2005 года госпитализирован с диагнозом «Хронический вирусный гепатит С, минимальной клинико-лабораторной активности».
Длительность ХГС, по анамнестическим данным, составила 4 года.
При осмотре состояние больного удовлетворительное. Выявлена незначительная гепатомегалия (печень выступала из-под края реберной дуги на 1-2 см), при пальпации безболезненна. Со стороны других органов и систем отклонений обнаружено не было. Сопутствующих соматических заболеваний выявлено не было.
1
2
При лабораторном обследовании обнаружено: активность Ал AT составила 70 Ед/л, уровень общего билирубина 20 мкмоль/л; общий белок 75,7 г/л, альбумин 56,4%, α-глобулин 3,3%, α-глобулин 9,3%, β-глобулин 11,5%, γ-глобулин 19,6%; протромбиновый индекс 93%.
Изменений параметров гемограммы периферической крови выявлено не было.
По данным УЗ-исследования гепатобилиарной зоны выявлена незначительная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, увеличенные лимфоузлы в воротах печени.
3
1
Больному была проведена пункционная биопсия печени. По данным морфологического исследования на фоне текущего ХГС выявлена умеренная степень гистологической активности воспаления (А) с начальными признаками аннулярной перестройки ткани печени (F).
Диагноз: «Хронический вирусный гепатит С (HCVAb «+», PHK-HCV «+»), умеренная степень активности, слабовыраженный фиброз».
Проведено исследование предлагаемым способом:
ВБ - 21 год, ДГС - 4 года, РП - 1, ПТИ - 93%,
СХГС=2,44+0,039×21+0,064×4+0,713×1-0,033×93=1,16,
что согласно изобретению соответствует минимальной стадии ХГС.
Пример 3. Больной Д., 34 года, состоит на диспансерном учете с диагнозом: Хронический вирусный гепатит С, умеренной клинико-лабораторной активности. Длительность ХГС по анамнестическим данным составила 15 лет.
При осмотре состояние больного удовлетворительное. Выявлена незначительная гепатомегалия (печень выступала из-под края реберной дуги на 1-2 см), при пальпации безболезненна. Со стороны других органов и систем отклонений обнаружено не было.
1
2
При лабораторном обследовании: активность АлАТ составила 130 Ед/л, АсАТ 77 Ед/л; уровень общего билирубина - 22 мкмоль/л; общий белок - 90,5 г/л, альбумин - 57,7%, α-глобулин - 2,2%, α-глобулин - 7,5%, β-глобулин - 11,9%, γ-глобулин - 20,7%; протромбиновый индекс - 94%.
Изменений параметров гемограммы периферической крови выявлено не было.
4
Маркеры вирусного гепатита В: HBsAg (-), HBcorAb (-); гепатита С: HCVAb (+), РНК-HCV положительно (10 копий/мл), 1в генотип.
По данным УЗ-исследования гепатобилиарной зоны выявлена незначительная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени. Признаков портальной гипертензии и изменений структуры других органов обнаружено не было.
3
2
Больному была проведена пункционная биопсия печени. Выявлена умеренная степень гистологической активности воспаления (А - 8 баллов по шкале METAVIR) и умеренная стадия фиброза без аннулярной перестройки ткани печени (F).
Диагноз: «Хронический вирусный гепатит С (HCVAb «+», РНК-HCV «+», 1в генотип), умеренная степень активности, умеренновыраженный фиброз».
Проведено исследование предлагаемым способом:
ВБ - 34 года, ДГС - 15 лет, РП - 1, ПТИ - 94%,
СХГС=2,440+0,039×34+0,064×15+0,713×1-0,033×94=2,34, что согласно изобретению соответствует умеренной стадии ХГС.
Пример 4. Больная Л., 53 года. В 2005 году госпитализирована с диагнозом: Хронический вирусный гепатит С, умеренной клинико-лабораторной активности.
На момент обследования предъявляла жалобы на умеренную общую слабость, периодические боли тянущего характера в области правого подреберья.
Длительность ХГС по анамнестическим данным составила 4 года.
При осмотре состояние больной удовлетворительное. Выявлена незначительная гепатомегалия (печень выступала из-под края реберной дуги на 1-2 см), при пальпации безболезненна. Со стороны других органов и систем отклонений обнаружено не было.
Параметры гемограммы периферической крови не были изменены.
При лабораторном обследовании: активность АлАТ составила 218 Ед/л, АсАТ - 53 Ед/л, уровень общего билирубина - 13 мкмоль/л; протромбиновый индекс - 90%.
По данным УЗ-исследования гепатобилиарной зоны выявлена незначительная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени.
3
3
Больной была проведена пункционная биопсия печени. По данным морфологического исследования выявлен ХГС с умеренной степенью выраженности текущего альтеративного процесса, довольно выраженной вирусной активностью (А), без формирования аннулярной перестройки ткани печени, но с формированием отдельных порто-портальных септ (F).
Диагноз: «Хронический вирусный гепатит С (HCVAb «+», PHK-HCV «+»), умеренная степень активности, выраженный фиброз».
Проведено исследование предлагаемым способом:
ВБ - 53 года, ДГС - 4 года, РП - 1, ПТИ - 90%,
СХГС=2,440+0,039×53+0,064×4+0,713×1-0,033×90=2,51, что согласно изобретению соответствует выраженной стадии ХГС.
Пример 5. Больная А., 42 года. Поступила в 2003 году с диагнозом: Хронический вирусный гепатит С (HCV Ab «+»), цирротическая стадия, декомпенсация. Осложнение: Портальная гипертензия. Отечно-асцитический синдром. На момент поступления больная предъявляла жалобы на слабость, нарушение сна, снижение аппетита, периодически возникающие боли в области печени, увеличение в объеме живота.
Длительность ХГС по анамнестическим данным составила 10 лет.
При объективном осмотре состояние больной средней тяжести. Кожные покровы бледные, следы проявлений геморрагичекого синдрома, в области груди мелкие телеангиэктазии. Краевая субиктеричность склер. Границы сердца расширены влево, тоны приглушены, ритмичные. В легких без воспалительных и застойных явлений. Живот мягкий, безболезненный, пальпируется минимальный асцит. Печень выступает из-под края реберной дуги более чем на 6 см, плотная, болезненная. Пальпируется край селезенки. Отеки нижних конечностей до верхней 1/3 голени. Диурез снижен.
1
2
При лабораторном обследовании: активность АлАТ составила 50 Ед/л, уровень общего билирубина - 44 мкмоль/л; общий белок - 55,6 г/л, альбумин - 35,2%, α-глобулин - 5,0%, α-глобулин - 9,0%, β-глобулин - 11,6%, γ-глобулин - 39,2%; протромбиновый индекс - 74%.
12
9
9
Параметры гемограммы периферической крови: гемоглобин 135 г/л, эритроциты 4,2×10/л, ЦП 0,9, тромбоциты 178×10/л, лейкоциты 4,5×10/л, лимфоциты 12%, эозинофилы 2%, базофилы 0%, моноциты 4%, СОЭ 35 мм/ч.
По данным УЗ-исследования гепатобилиарной зоны выявлены признаки формирования микронодулярного цирроза печени на фоне ХГС, отечно-воспалительные изменения стенки желчного пузыря, портальная гипертензия 4 степени, асцит, диффузные изменения поджелудочной железы.
Совокупность клинических, лабораторных и инструментальных данных позволила сформулировать окончательный диагноз без выполнения пункционной биопсии печени. Диагноз: «Хронический вирусный гепатит С (HCVAb «+», PHK-HCV «+»), цирротическая стадия, декомпенсация. Осложнение: Портальная гипертензия 4 степени. Отечно-асцитический синдром. Варикозно-расширеннные вены пищевода 2 степени. Портальная гастропатия».
Проведено исследование предлагаемым способом:
ВБ - 42 года, ДГС - 10 лет, РП - 3, ПТИ - 74%
СХГС=2,440+0,039×42+0,064×10+0,713×3-0,033×74=4,41, что согласно изобретению соответствует цирротической стадии ХГС.
Предлагаемый способ диагностики стадии хронического гепатита С у больных с PHK-HCV«+» является неинвазивным, простым в исполнении, не требует высоких затрат, пригоден для регулярных (каждые полгода) диспансерных наблюдений. Способ обладает достаточной точностью (85,4%), позволяет выявить ранние стадии заболевания и своевременно решить вопрос о начале противовирусной терапии.