Способ прогнозирования течения острого периода геморрагического паренхиматозного инсульта супратенториальной локализации
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE OF ACUTE PERIOD OF HEMORRHAGIC PARENCHYMAL INSULT OF SUPRATENTORIAL LOCALIZATION

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической медицине (неврологии и нейрохирургии).
Прогнозирование течения острого периода геморрагического инсульта составляет одну из актуальных проблем ангионеврологии, что обусловлено максимальным напряжением компенсаторно-приспособительных механизмов организма в острый период кровоизлияний в головной мозг, наибольшей летальностью в данный период, а также тем, что течение острого периода геморрагического инсульта во многом определяет долговременный прогноз как в плане социальной реабилитации и функционального восстановления (инвалидизации), так и в плане качества жизни пациентов [3, 4, 5].
По данным литературы [4] основным фактором, детерминирующим течение острого периода геморрагического инсульта, является локализация и объём кровоизлияния и соответствующий данным феноменам уровень очаговой неврологической симптоматики. Вместе с тем, течение заболевания определяется и системной реакцией организма, включающей как патологическую, так защитную реорганизацию уровня функциональной активности головного мозга, ассоциативных зон коры, обеспечивающих интегративную психическую деятельность, так и механизмы вегетативной регуляции.
Комплексный подход в прогнозировании течения острого периода паренхиматозного геморрагического инсульта должен предполагать не только применение методов и показателей, отражающих выше описанные феномены, но и использование технологий, позволяющих моделировать сложные, зачастую нелинейные взаимоотношения данных явлений, как между собой, так и по их влиянию на клинические показатели.
Аналогом заявленного изобретения по совокупности признаков является подход, предложенный в работе Новожиловой М.А. [2], в которой на основании клинических признаков (возраст пациента, данные анамнеза, степень нарушения сознания, степень выраженности очаговой неврологической симптоматики) оценивались ранние исходы геморрагических инсультов с использованием технологии искусственных нейронных сетей.
К причинам, препятствующим достижению результата при использовании известного способа, принятого за аналог относится оценка в качестве предикторов клинических параметров, динамика которых, по существу, и является характеристикой течения острого периода геморрагического инсульта. При этом не учитываются нейрофизиологические, нейровизуализационные данные, непосредственно отражающие как особенности патологического процесса, так и реакцию мозга на его развитие.
В качестве прототипа использован способ, изложенный в работе Курепиной И.С., Зорина Р.А., Жаднова В.А., Сорокина О.А. [1], в которой на основе показателей когнитивного вызванного потенциала Р300 и данных нейровизуализации, а также логит-регрессионного анализа осуществляется прогнозирование динамики уровня сознания у пациентов с геморрагическим инсультом в остром периоде паренхиматозного инсульта.
К причинам, препятствующим достижению результата при использовании известного способа, принятого за прототип, относятся анализ в качестве характеристики динамики состояния пациентов только уровня сознания без учёта очаговой неврологической симптоматики, а также применение ограниченного набора предикторов. Указанные особенности способа с одной стороны упрощают модель, но с другой снижают её точность и аппроксимируют взаимосвязь предикторов и зависимой переменной только логистической характеристикой.
Техническим результатом изобретения является разработка эффективного способа прогнозирования течения острого периода геморрагического паренхиматозного инсульта супратенториальной локализации.
Способ прогнозирования течения острого периода геморрагического паренхиматозного инсульта супратенториальной локализации на основе данных нейровизуализации, показателей электроэнцефалографии, эндогенных вызванных потенциалов Р300 и вариабельности сердечного ритма с применением технологии машинного обучения реализуется следующим образом. У пациента с диагностированным паренхиматозным геморрагическим инсультом супратенториальной локализации по данным рентгеновской компьютерной томографии определяют объём гематомы, локализацию (лобарные; медиальные и латеральные субкортикальные), сторону локализации гематомы (латерализацию); регистрируют электроэнцефалограмму (ЭЭГ) в течение 30 минут, эндогенные вызванные потенциалы на слуховой стимул (потенциал Р300), оценивают вариабельность сердечного ритма (ВСР).
По результатам анализа ЭЭГ на безартефактных эпохах длительностью 20,48 секунд (эпоха анализа) определяют спектральную мощность тета-колебаний частоту тета-колебаний в лобных отведениях (отведения F3 и F4), амплитуду и латентность N2 компонента, вызванного эндогенного когнитивного потенциала Р300 (при его отсутствии – показатель оценивается как нулевой), а также характеристики ВСР (средний R-R интервал, среднее квадратичное отклонение вариабельности динамического ряда кардиоинтервалов, мощность низко частотной составляющей ВСР, мощность очень низко частотной составляющей ВСР). Комплекс нейрофизиологических параметров и данных нейровизуализации вводится в качестве входных параметров в искусственную обученную нейронную сеть (создана и обучена при помощи пакета программ Statistica 10.0 Ru, модель сохранена в формате PMML), в результате чего на выходе получаются значения: 1 – благоприятный исход (регресс очаговой и общемозговой симптоматики); 2 – неблагоприятный исход (гибель пациента в течение 21 дня, сохранение или нарастание выраженной очаговой неврологической симптоматики в течение данного периода).
Научно-практическим обоснованием метода является исследование, в которое было включено 75 пациентов с установленным диагнозом геморрагического паренхиматозного инсульта (супратенториальной локализации); средний возраст составил 67,7 лет; из них 45 мужчин и 30 женщин. Диагноз установлен на основании данных клинического обследования, данных нейровизуализации (томограф Toshiba aquilion 64) и данных анамнеза.
Диагноз геморрагический инсульт определялся на основе данных нейровизуализации, клинической синдромологии и анамнеза (особенностей начала и течения заболевания), клинико-лабораторных данных.
Критериями включения в исследование являлись:
1. Подтвержденная компьютерной томографией головного мозга, нетравматическая полушарная гематома супратенториальной локализации (геморрагический паренхиматозный инсульт супранеториальной локализации), верифицированная в день поступления.
2. Пациенты, у которых отсутствовали показания для хирургического лечения или случаи, когда родственники пациентов отказывались от хирургического лечения.
Критериями исключения являлись:
1. Субтенториальная локализация гематом (мозжечковая, стволовая).
2. Субарахноидальные кровоизлияния, кровоизлияния аневризматического характера.
3. Вентрикулярные кровоизлияния (в том числе смешанные паренхиматозно-вентрикулярные).
Состояние больных при поступлении и в динамике оценивалось на основании шкалы комы Глазго (ШКГ) и шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS).
Оценка уровня сознания по ШКГ осуществлялась стандартным образом в баллах от 3 до 15 на основе реакции открывания глаз, двигательной реакции, речевой реакции.
Тяжесть неврологической симптоматики в остром периоде геморрагического инсульта оценивалась при помощи шкалы NIHSS. Несмотря на то, что шкала NIHSS чаще используется для оценки клинической симптоматики, определения прогноза и отбора пациентов для проведения тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом, она также может быть использована для оценки неврологической симптоматики при геморрагическом инсульте.
В качестве контрольной группы (для оценки валидности используемых нейрофизиологических показателей) обследована группа пациентов с дорсопатией шейного отдела позвоночника (умеренный мышечно-тонический синдром) вне стадии обострения - 28 человек.
Для оценки динамики состояния пациентов с геморрагических инсультом оценивались показатели NIHSS, а также ШКГ на 1 день поступления, 3, 21 и 28 сутки. Первично выделение группы пациентов с неблагоприятным периодом основывалось на гибели пациентов вследствие отёка-набухания головного мозга и центральной асфиксии, вне зависимости от уровня исходного неврологического дефицита. Среди выживших пациентов методом кластерного анализа дополнительно выделены подгруппы с различной динамикой неврологического дефицита. После этого состав данных подгрупп оценен 3 независимыми экспертами и на основе оценки динамики очагового неврологического статуса, уровня расстройств сознания сформированы окончательные группы пациентов: 1 – группа пациентов с благоприятным течением (регресс неврологического дефицита), 2 – группа пациентов с неблагоприятным течением (гибель пациентов в период с 1 по 28 сутки, стабильный выраженный неврологический дефицит или его нарастание).
Регистрация электроэнцефалограмм осуществлялась при помощи программного комплекса «Нейрон-Спектр.Net» по схеме 10-20 при 19-канальной записи с анализом спектральных показателей электроэнцефалограммы, анализом функции когерентности и кросскорреляционным анализом. Регистрация эндогенного вызванного потенциала Р300 осуществлялась при помощи модуля «Нейрон-Спектр-ДВП.Net» при предъявлении слухового стимула (тоны различной высоты) с анализом компонента N2 и P3 когнитивного вызванного потенциала Р300.
Для регистрации вариабельности сердечного ритма (ВСР) использовался прибор Варикард 2.5 (фирма «Рамена», Рязань) и программа «ИСКИМ» (версия 6.0). Оценивалась частота сердечных сокращений (ЧСС), среднее квадратичное отклонение (СКО); коэффициент вариации (CV), индекс напряжения (ИН) регуляторных систем. Выполнен анализ мощности спектральных составляющих динамического ряда кардиоинтервалов с определением мощности низко частотной составляющей спектра (LF) и мощности очень низко составляющей спектра (VLF).
Оценка статистических различий между группами проводилась методами непараметрической статистики с применением критерия Манна-Уитни U (Z), описание данных предполагало выделение медианы (Me), нижнего (LQ) и верхнего квартиля (UQ). Создание, обучение и тестирование искусственных нейронных сетей создавалось при помощи программы Statistica 10.0 Ru.
В результате кластерного анализа и экспертных оценок были выделены следующие группы пациентов с геморрагическим инсультом – группа 1 (благоприятное течение – 37 пациентов) и группа 2 (неблагоприятное течение – 38 пациентов).
В таблице 1 представлены клинические характеристики данных групп.
Таблица 1. Клинические характеристики групп пациентов
Показатель
Пациентыгруппа 1(благоприятное течение)Me[LQ;UQ]
Пациенты группа 2(неблагоприятное течениие)Me[LQ;UQ]
Статистические различия
Z
p
NIHSS, 1 день
6 [4;8]
18 [12;27]
-6,2
0,001
NIHSS, 3 день
4 [3;6]
17 [11;27]
-5,6
0,001
NIHSS, 28 день
4 [2;6]
17 [13;26]
-5,7
0,001
ШКГ, 1 день
15 [13;15]
10 [3;13]
5,2
0,001
ШКГ, 3 день
15 [13;15]
10 [3;13]
3,6
0,001
ШКГ, 28 день
15 [14;15]
12 [3;13]
3,6
0,001
*-при анализе показателей в группе 2 пациентов на 3 и 28 день исключены погибшие пациенты
В таблице 2 представлены нейрофизиологические показатели в группах пациентов с различным течением заболевания.
Таблица 2. Нейрофизиологические показатели в группах
с различным течением заболевания
Показатель
Пациентыгруппа 1(благоприятное течение)Me[LQ;UQ]
Пациенты группа 2(неблагоприятноетечение)Me[LQ;UQ]
Статистические различия
Z
p
Показатели электроэнцефалографии
Мощность тета-колебаний в F3,мкВ*с
15 [5;27]
26 [12;60]
-1,9
0,059
Мощность тета-колебаний F4, мкВ*с
13 [7;28]
26 [10;81]
-2,3
0,019
Частота тета-колебаний F3, Гц
6,3 [5,6;7,0]
5,5 [5,1;5,8]
3,6
0,001
Частота тета-колебаний F4, Гц
6,2 [5,6;6,9]
5,3 [5,1;5,7]
3,7
0,001
Показатели когнитивного вызванного потенциала Р300
Латентность N2 Fz, мс
196 [184;254]
207 [199;229]
-0,4
0,720
Латентность N2 Сz, мс
190 [185;273]
213 [195;266]
-0,7
0,461
Латентность N2 Pz, мс
207 [150;272]
207 [194;265]
0,2
0,828
Амплитуда P2N2 Fz, мкВ
8,9 [5,6;20,4]
5,1 [2,6;9,1]
2,3
0,021
Амплитуда P2N2 Cz, мкВ
8,2 [3,6;17,1]
6,3[2,5;10,8]
1,0
0,329
Амплитуда P2N2 Pz, мкВ
6,3 [2,1;12,6]
5,3 [2,4;8,8]
0,4
0,704
Показатели вариабельности сердечного ритма
Интервал R-R, мс
806 [743;911]
696 [609;835]
2,2
0,030
СКО, мс
30 [18;47]
45 [29;62]
-1,4
0,165
VLF, мс
167 [55;369]
364 [145;886]
-1,2
0,246
LF, мс
138 [72;1141]
669 [140;1816]
-1,6
0,120
Создание, обучение и тестирование искусственных нейронных сетей осуществляли при помощи пакета программ Statistica 10.0 Ru. Технология машинного обучения предполагала создание 2 групп нейронных сетей: 1 группа – для решения задачи прогнозирования только на основе показателей нейровизуализации; 2 группа – для решения задачи прогнозирования на основе комплекса как нейрофизиологических, так и нейровизуализационных показателей.
Таким образом, предполагалось оценка роли группы нейрофизиологических показателей в предикции исходов геморрагического паренхиматозного инсульта.
Исходно была создана искусственная нейронная сеть, использующая в качестве предикторов только данные нейровизуализации: объём гематомы (в мл), локализация гематомы (выделены – лобарные, латеральные (путаменальные), медиальные (таламические), сторона гематомы (правосторонняя и левосторонняя).
Созданная модель имела следующие характеристики: многослойный персептрон, архитектура 3:7:2 (3 входных нейрона, 7 нейронов промежуточного слоя, 2 выходных нейрона). Данная нейронная сеть имела 87% производительность в обучающей выборке, 67% в контрольной, 81% в тестовой. Закономерно, что наибольшую чувствительность (значимость) в решении задачи предикции имела локализация гематомы, далее следовали объём гематомы, сторона гематомы. Площадь ROC кривой составила 0,779; порог классификации 0,780.
Для улучшения качества модели нами было предложено расширить  количество предикторов за счёт последовательно отобранных параметров (нейрофизиологических коррелятов), отражающих взаимодействие стволовых модулирующих и корковых структур (мощность и частота тета-колебаний ЭЭГ в лобных отведениях), механизмы опознания предъявляемого слухового стимула (амплитуда и латентность N2 компонента эндогенного вызванного потенциала Р300), а также механизмов вегетативной регуляции (показатели ВСР). Отбор показателей основывался на последовательной оценке улучшения качества модели.
Данная нейронная сеть представляла собой многослойный персептрон с 17 входными нейронами, 9 нейронами промежуточного слоя и 2 выходными нейронами. Производительность обучающей выборки составила 100%, контрольная – 85%, тестовой 95% (MLP 17-9-2; 100:85:95).
В таблице 3 продемонстрированы классификационные характеристики данной ИНС.
Таблица 3. Результаты классификации пациентов ИНС MLP 17-9-2
Результат решения
Благоприятное течение
Неблагоприятное течение
Общий исход
Правильно
85%
100%
95%
Неправильно
15%
0%
5%
В таблице 4 представлены предикторы, используемы для решения задачи прогнозирования.
Таблица 4. Ранжированный (в соответствии с чувствительностью) перечень показателей, используемых ИНС MLP 17-9-2 для прогнозирования исходов паренхиматозного геморрагического инсульта
Ранг
Показатель
Чувствительность*
1
Частота тета-колебаний ЭЭГ в F3
1,258
2
Межпиковая амплитуда когнитивного вызванного потенциала P2N2 в Pz
1,016
3
Частота тета-колебаний ЭЭГ в F4
1,013
4
Амплитуда P2N2 Cz P300
1,005
5
Латентность N2 Р300 в Fz
1,003
6
СКО ВСР
1,000
7
Локализация гематомы (категориальный признак)
1,000
8
VLF ВСР
1,000
9
Мощность тета-колебаний ЭЭГ F4
1,000
10
LF ВСР
1,000
11
Сторона локализации гематомы (категориальный признак): правая или левая
1,000
12
Латентность N2 компонента когнитивного вызванного потенциала в Pz
0,999
13
Латентность N2 компонента когнитивного вызванного потенциала в Cz
0,999
14
Амплитуда когнитивного вызванного потенциала P2N2 в Fz
0,999
15
Мощность тета-колебаний ЭЭГ F3
0,999
16
Объём гематомы
0,999
17
R-R ЭКГ
0,999
* - значения округлены до тысячных (при ранжировании показателей по чувствительности учитываются различия в других разрядах)
Кривая операционных характеристик для данной искусственной нейронной сети представлена ниже (фиг. 1).
Таким образом, включение дополнительных нейрофизиологических предикторов позволило создать оптимизированную модель для прогнозирования течения острого периода геморрагического инсульта. Результат достигнут за счёт включения параметров ЭЭГ, отражающих взаимоотношение корково-подкорковых структур и характеризующих регуляцию функционального состояния головного мозга (фронтальных структур – показатели частоты и мощности тета-колебаний), нейрофизиологических коррелятов опознания предъявляемого стимула (показатели межпиковой амплитуды P2N2 и латентности N2 когнитивного вызванного потенциала Р300), а также характеристики вариабельности сердечного ритма (центральных механизмов вегетативной регуляции деятельности).
Приведём клинические примеры использования методики.
Пример 1. Пациент Ц., 58 лет поступил в региональный сосудистый центр; установлен диагноз: «Цереброваскулярная болезнь вследствие церебрального атеросклероза и гипертонической болезни. Геморрагический инсульт по типу внутримозговой гематомы в правой лобной доле».
При проведении РКТ головного мозга: гематома в правой лобной доле объёмом 35 мл. Неврологический статус: сознание угнетено до умеренного оглушения, выраженный левосторонний гемипарез, гемигипестезия слева; суммарная оценка NIHSS – 12 баллов (баллы по рубрикам шкалы: сознание - 1 балл, выполнение команд - 1 балл, ответы на вопросы – 1 балл, лицевой нерв – 2 балла, парез левой руки - 3 балла, парез левой ноги - 3 балла, чувствительность – 1 балл), ШКГ 13 баллов при поступлении. Динамика к 28 дню: сознание ясное, левосторонний парез регрессировал до умеренного в руке, лёгкого в ноге, гемигипестезия слева; NIHSS 6 баллов, ШКГ – 15 баллов.
При поступлении пациента проведена оценка нейрофизиологических показателей (таблица 5 – представлены также данные нейровизуализации).
Таблица 5. Показатели пациента Ц., используемые для решения задачи прогнозирования при помощи искусственной нейронной сети
№ п/п
Показатель
Значение
1
Мощность тета-колебаний ЭЭГ в F3,мкВ*с
73
2
Мощность тета-колебаний ЭЭГ F4, мкВ*с
82
3
Частота тета-колебаний ЭЭГ F3, Гц
5,4
4
Частота тета-колебаний ЭЭГ F4, Гц
5,8
5
Латентность N2 Fz Р300, мс
193
6
Латентность N2 Сz Р300, мс
198
7
Латентность N2 Pz Р300, мс
210
8
Амплитуда P2N2 Fz, мкВ
7
9
Амплитуда P2N2 Cz, мкВ
10
10
Амплитуда P2N2 Pz, мкВ
15
11
Интервал R-R ВСР, мс
637
12
СКО ВСР, мс
12
13
VLF ВСР, мс
35
14
LF, мс
19
15
Локализация гематомы(качественный показатель)
Лобарная
16
Сторона гематомы (качественный показатель)
Правая
17
Объём гематомы, мл
35
При вводе данных в искусственную нейронную сеть в день поступления значение выходного нейрона 1 – благоприятное течение в остром периоде.
Действительно динамика неврологического статуса отражает её регресс, что оценено как благоприятное течение 3 независимыми экспертами.
Пример 2. Пациент Г., 64 года.  Поступил в региональный сосудистый центр с диагнозом: Геморрагический инсульт по типу внутримозговой гематомы в левом полушарии головного мозга (левой лобной доле). При поступлении: сознание угнетено до сопора, моторная афазия; правосторонний глубокий гемипарез, гемигипестезия слева (балльная оценка основных рубрик: уровень бодрствования – 2, ответы – 2, команды -1, лицевой нерв - 2, парез правой руки 3, парез правой ноги – 3, чувствительность – 2, речь – 2, дизартрия – 2); NIHSS 19 баллов, шкала комы Глазго 9 баллов.
При РКТ выявлена гематома левой лобной доли, объём 46 мл. От операции родственники отказались.
При поступлении определены следующие нейрофизиологические данные (таблица 6 – представлены также данные нейровизуализации).
Таблица 6. Показатели пациента Г., используемые для решения задачи прогнозирования при помощи искусственной нейронной сети
№ п/п
Показатель
Показатель
1
Мощность тета-колебаний  ЭЭГ в F3,мкВ*с
50
2
Мощность тета-колебаний ЭЭГ в F4, мкВ*с
47
3
Частота тета-колебаний ЭЭГ F3, мс
5,1
4
Частота тета-колебаний ЭЭГ F4, мс
5,4
5
Латентность N2 Fz P300, мс
221
6
Латентность N2 Сz P300, мс
228
7
Латентность N2 Pz P300, мс
232
8
Амплитуда P2N2 Fz P300, мкВ
4
9
Амплитуда P2N2 Cz P300, мкВ
3
10
Амплитуда P2N2 Pz P300, мкВ
5
11
R-R, мс
696
12
СКО, мс
67
13
VLF, мс
1123
14
LF, мс
698
15
Локализация гематомы(качественный показатель)
Лобарная
16
Сторона гематомы (качественный показатель)
Левая
17
Объём гематомы, мл
46
При вводе данных в ИНС в день поступления установлен прогноз неблагоприятного течения.
Пациент погиб на 10 сутки после перевода пациента из блока интенсивной терапии в отделение для ранней реабилитации больных с нарушением мозгового кровообращения; заключительный диагноз: отёк-набухание головного мозга.
Таким образом, разработанный способ позволяет оценить прогноз течения острого периода геморрагического паренхиматозного инсульта и в дальнейшем оптимизировать тактику ведения данной группы пациентов.
Литература
1. Курепина И.С., Зорин Р.А., Жаднов В.А., Сорокин О.А. «Предикторы неоднородности течения острого периода полушарного геморрагического инсульта и особенности вегетативного обеспечения» Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии 2019; №8; с.46-51.
2. Новожилова М.А. Прогноз ранних исходов у больных с геморрагическими инсультами (по материалам нейрососудистых отделений многопрофильной больницы): дис. … канд. мед. наук. - Спб., 2010.
3. Хеннерици М.Д., Богуславски Ж., Сакко Р.Л.. Инсульт. Клиническое руководство. М.: МедПресс-информ. 2008.
4. Пирадов М.А., Максимова М.Ю., Танашян М.М.. Инсульт. Пошаговая инструкция. М.: ГеотарМЕДИА, 2019.Benjamin E.J., Virani C.S. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update. A report from the American Heart Association // 2019. – Vol. 13. p. 270.
5. Bogousslavsky J., Louis R.C., Medina M.T.. World Federation of Neurology Seminars in Clinical Neurology // STROKE: SELECTED TOPICS. New York.: Demos. 2007.