Способ прогнозирования прогрессирования рака молочной железы
METHOD FOR PREDICTION OF PROGRESSION OF BREAST CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования рака молочной железы.
Рак молочной железы - злокачественное заболевание, развивающееся из клеток эпителия долек и протоков паренхимы молочных желез. Рак молочной железы многофакторное заболевание, его развитие связано с изменениями генома под воздействием внешних причин и гормонов. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак молочной железы занимает первое место.
В последнее время представления о витамине D пересмотрены, поскольку стало известно, что витамин D является по сути стероидным гормоном, необходимым для обеспечения широкого спектра физиологических процессов во всех органах и в частности, для поддержки антионкологической защиты организма. Витамин D также вызывает смерть раковых клеток, что связанно с иммуномодулирующей активностью рецептора витамина, кальций необходим для активации каскада кальпаинов, вызывающих апоптоз и др. Антионкологический эффект витамина D основан на прямом влиянии витамина D на транскрипцию более 3000 генов, вовлеченных в регуляцию роста, деления и апоптоза клеток. Апоптоз (программированная клеточная смерть) важен для элиминации опухолевых клеток. Для того, чтобы витамин D оказывал онкозащитный эффект, молекула витамина должна пройти несколько последовательных стадий активации. Витамин D сначала преобразуются в активную форму посредством биотрансформаций, которая затем взаимодействует со специфическими рецепторами витамина D (VDR). Биотрансформация витамина D начинается в коже под воздействием ультрафиолетового облучения (УФО) и продолжается в печени и в почках. Проведен мета- анализ 51 исследования, в которых 28766 больных раком молочной железы и 22694 пациенток контрольной группы. Выполнен мета-анализ 21 проспективных исследований (9110 случаев рака молочной железы и 16244 контролей) взаимосвязи уровней 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови и риска рака молочной железы. Мета-анализ эффектов потребления витамина D включил данные 19 клинических исследований (n=14450). Мета-анализ эффектов высокого потребления витамина D (более 800 МЕ/сут) на профилактику рака молочной железы включил 11 исследований. Систематическое рассмотрение соответствующих белков проводилось с использованием современной технологии системно-биологического анализа - метода функциональных взаимосвязей. Выявлены более высокие уровни 25 (ОН) D были достоверно ассоциированы со снижением риска рака молочной железы (OP 0,85; 95% ДИ 0,75-0,95). Моделирование дозаответ показало, что у женщин в постменопаузе риск рака молочной железы снижался на 12% при повышении уровней 25(OH)D в плазме на каждые 5 нг/мл (ОР 0,88; 95% ДИ 0,79-0,97). Дальнейшего снижения риска не наблюдалось при уровнях 25(OH)D более 35 нг/мл. Мета-анализ эффектов витамина D показал, что в квартиле с самым высоким уровнем 25(OH)D отмечено достоверное снижение риска рака молочной железы на 48% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,40-0,68; Р<0,00001). Анализ дозозависимых эффектов позволил установить, что потребление витамина D не менее 400 МЕ/сут, кальция более 600 мг/сут и уровни витамина в сыворотке более 30 нг/мл соответствовали наименьшему риску заболевания. Мета-анализ 11 исследований влияния уровней 25- гидроксивитамина D сыворотки на профилактику рака молочной железы показал, что уровни 25(OH)D в самом высоком квартиле соответствовали снижению риска патологии на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,47-0,80). Уровни 25 (ОН) D в 47 нг/мл и более соответствовали снижению риска рака молочной железы на 50%. Самый высокий квартиль значений уровней 25(OH)D в крови был ассоциирован, что связано с 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,38-0,80) снижением риска рака молочной железы. Мета-анализ влияния долговременного (от 2 до 7 лет) приема препаратов витамина D на смертность показал, что прием 400-833 МЕ/сут витамина D достоверно снижает смертность от рака, в среднем, на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,78-0,98). Уровни 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови снижают риск заболеваемости раком и смертности. Систематический мета-анализ показал, что повышение уровней 25 (ОН) D сыворотки на каждые 20 нг/мл приводил к снижению заболеваемости различными формами рака на 11% (ОР 0,89; 95% ДИ 0,81; 0,97; 5 исследований) и смертности на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,96). Мета-анализ воздействия долгосрочного приема витамина D (более 3-х лет) на смертность включил данные 42 рандомизированных исследований. Терапия витамином D достоверно снижала смертность, в среднем, на 6% (ОР 0,94; 95% ДИ 0,90-0,98). Короткие периоды приема витамина D (менее 3-х лет непрерывного приема) не имели достоверных ассоциаций со снижением смертности (ОР 1,04; 95% ДИ 0,971,12; Р=0,1) Возможным вариантом для программы прогнозирования прогрессирования рака молочной железы, является определение уровня промежуточного метаболита витамина D 25(OH)D в периферической крови. Снижение показателя витамина D 25(OH)D предшествует генерализации онкологического заболевания.
Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении точности прогнозирования прогрессирования рака молочной железы путем определения промежуточного метаболита витамина D 25(OH)D в венозной крови, проявляющееся в снижении показателя промежуточного метаболита витамина D 25(OH)D, предшествующий прогрессированию заболевания.
Сущность предлагаемого способа прогнозирования прогрессирования рака молочной железы заключается в снижении показателя метаболита витамина D 25(OH)D в венозной крови перед прогрессированием рака молочной железы с последующей генерализацией процесса. Снижение уровня промежуточного метаболита витамина D 25(OH)D в сыворотке крови является прогностическим признаком прогрессирования РМЖ независимо от молекулярного подтипа опухоли и потребления витамина D.
На основании полученных данных были разработаны дополнительные критерии, позволяющие с высокой вероятностью прогнозировать прогрессирование рака молочной железы. Так, при содержании промежуточного метаболита витамина D 25(OH)D, равном или менее 18,9 нг/мл, диагностируется прогрессия заболевания. По результатам ROC-анализа чувствительность, специфичность и точность данного показателя составили 77,3; 100,0 соответственно. Площадь AUC -0,914 (фиг. 1 и фиг. 2).
Краткое описание фигур
Фиг. 1, 2 - кривая чувствительности и специфичности показателя содержания промежуточного метаболита витамина D 25(OH)D в венозной крови у больных раком молочной железы (1) и женщин контрольной группы (0).
Клинический пример 1
Больная Е., 29 лет.
Диагноз: С50.0 - Рак левой молочной железы pT2N0M0 IIa стадия. Her2/neu3+ позитивный. Состояние после комплексного лечения от 11.2019 г.
Прогрессирование заболевания от 12.2019 г. Метастазы в легких.
Генерализация процесса от 03.2020 г. Метастазы костей, печени, головного мозга. IV клиническая группа.
Патоморфологическое заключение №29905-09 от 12.2018 г. - инвазивный дольковый рак.
ИГХИ №68348-68651 от 12.2018 г. РЭ-отр; РП - отр; Her2/neu=3+; Ki67=80%.
В течение 6 месяцев больная Е. принимала холекальциферол по 10000 ME в сутки (Кл. рекомендации Российской ассоциации эндокринологов от 10.2019 г.). Динамика изменений уровня метаболита витамина D 25 (ОН) в крови больной Е. представлены в таблице 1. Безрецидивный период составил - 1 месяц.
Клинический пример 2
Больная А., 46 лет.
Диагноз: Рак правой молочной железы T1N0M0 I стадия. Трижды негативный. Состояние после комбинированного лечения (РМЭ справа + ДЛТ) от 2018 г.
Прогрессирование заболевания от 01.2019 г. - метастазы в головной мозг. Состояние после лучевой терапии.
Прогрессирование заболевания от 04.2019 г. Метастазы в печень, легкие, кости, правый надпочечник.
IV клиническая группа.
Патоморфологическое заключение №32378-390 от 05.2018 г. - инвазивный дольковый рак. В лимфатических узлах без опухолевого роста.
ИГХ №32374-77 от 05.2018 г. - РЭ - отриц.; РП-отриц.; Her2/neu=0; Ki67=90%.
В связи с адекватным уровнем витамина D, с целью профилактики назначен препарат холекальциферола в суточной дозе 5000 ME в течение 6 месяцев. С ноября 2018 г, определялся дефицит витамина D, был назначен холекальциферол по 10000 ME в сутки (Кл. рекомендации Российской ассоциации эндокринологов от 10.2019 г.). Безрецидивный период составил 1,5 месяца. Динамика изменений уровня метаболита витамина D 25 (ОН) в крови больной А. представлена в таблице 2.
Клинический пример 3
Больная Н., 48 лет.
Диагноз: Рак левой молочной железы T2N1M0 IIb ст. Люминальный В.
Состояние после комбинированного лечения от 04.2019 г (PPMS+ПХТ по схеме 6АС). Прогрессирование заболевания от 12.2019 г. Метастазы в печени. IV клиническая группа.
Патоморфологическое заключение №35498-08от 10.2018 г. папиллярный рак, в одном подмышечном л/узле метастаз опухоли. ИГХ №5443-8547 от 10.2018 г. РЭ-90%; РП - 100%; Her2/neu=2+; Ki67=30%.
FISH реакция - отрицательная.
Препараты, восполняющие дефицит витамина D не получала.
Безрецидивный период составил - 7 месяцев.
Динамика изменений уровня метаболита витамина D 25 (ОН) в крови больной Н. представлена в таблице 3.