СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГИДРОКСИ-4-(МЕТИЛТИО)БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD FOR PRODUCING 2-HYDROXY-4-(METHYLTHIO)BUTANE ACID

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-гидрокси-4-(метилтио)бутановой кислоты (ГМТБк) и её селенового гомолога 2-гидрокси-4-(метилселено)бутановой кислоты. Более конкретно, этот способ включает высокоэффективную стадию очистки полученной ГМТБк путем кислотного гидролиза 2-гидрокси-4-метилтио-бутиронитрила (ГМТБН).
2-гидрокси-4-(метилтио)бутановая кислота (ГМТБк) и её аналоги, такие как соли, хелаты, в частности хелаты металлов (Zn, Ca, Mn, Mg, Cu, Na и других), и сложные эфиры этих кислот, такие как изопропиловый и третбутиловый сложные эфиры ГМТБк, широко используются в кормах для животных. Селенсодержащие производные этих гидроксианалогов метионина также являются составляющими, представляющими большой интерес для питания животных.
Получение ГМТБк можно осуществлять с использованием разных способов прямого или непрямого гидролиза ГМТБН. Такой гидролиз традиционно осуществляют с помощью минеральной кислоты, такой как соляная или серная кислота, также его можно осуществлять посредством ферментативного гидролиза.
Так, WO 00/02852A1 описывает получение ГМТБк посредством гидролиза ГМТБН с использованием серной кислоты в две стадии. В соответствии с первой стадией [1] проводят реакцию гидратации 2-гидрокси-4-метилтио-бутиронитрила (ГМТБН) в 2-гидрокси-4-метилтио-бутирамид (ГМТБА), который затем гидролизуется на второй стадии [2] в 2-гидрокси-4-(метилтио)бутановую кислоту (ГМТБк), как показано ниже в виде следующих реакций:
Полученная смесь, содержащая ГМТБк, может быть далее обработана посредством одной или нескольких стадий очистки, как описано в документах WO 00/02853A1, US 4524077A, US 4912257A или JP 2007238555A.
Таким образом, в соответствии с US 4524077A, выполняют прямую экстракцию среды гидролиза с помощью не смешивающегося с водой растворителя с последующим выпариванием указанного растворителя в присутствии некоторого количества воды для того, чтобы уменьшить коричневую окраску получаемого продукта. В качестве растворителя выбран, в частности, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метил трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир и диэтилкарбонат. При этом наблюдается высаливание солевой водной фазы. Растворитель удаляют из органической фазы путем выпаривания, и конечный раствор ГМТБк доводят до коммерческого титра посредством добавления воды.
US 4912257A раскрывает, что после стадий гидролиза ГМТБН в присутствии серной кислоты и нейтрализации реакционной среды аммиаком следует стадия разделения органической фазы, содержащей ГМТБк и оставшиеся соли, и водной фазы, содержащей соли, по существу сульфат аммония и следы ГМТБк, с одной стороны, после этого органическую фазу концентрируют и затем фильтруют для восстановления ГМТБк, а с другой стороны, водную фазу концентрируют и затем осаждают соли. Доведение полученной таким образом ГМТБк до конечной концентрации осуществляют посредством добавления воды.
Наконец, документ JP 2007238555A предлагает выполнять, после стадии гидролиза, но до стадии нейтрализации, дистилляцию с целью извлечения легких молекул, преимущественно содержащих серу и муравьиную кислоту.. Указанную дистилляцию проводят при температурах от 80 до 120 °С и давлениях от 0,5 до 1,5 бар. Затем осуществляют двухфазное разделение на две фазы – органическую и водную – как в предыдущих документах, и две фазы также обрабатывают одинаковым образом.
Синтез 2-гидрокси-4-(метилселено)бутановой кислоты также известен. Она может быть, в частности, получена посредством кислотного гидролиза 2-гидрокси-4-метилселено-бутиронитрила, как описано в документе WO 2008/049927A1.
Вне зависимости от методики отделения указанных выше кислот от солей, получаемых в результате нейтрализации, указанные соли, и конкретнее сульфат аммония, могут быть извлечены и, в частности, выпущены в продажу как таковые, так и после одной или более дополнительных операций очистки.
Однако известные способы, такие как описанные выше, страдают множеством недостатков, возникающих из-за методики выделения конечного продукта ГМТБк. Они кратко изложены ниже:
а) неизбежное присутствие 1–2 мас.% сульфата аммония, который оказывает влияние на качество ГМТБк и в конечном продукте замещает воду. В действительности, это сниженное количество воды приводит, в силу термодинамических законов равновесия, к более высокой концентрации олигомеров ГМТБк в конечном продукте. Это создает более высокую вязкость конечного продукта и ограничивает его кислотность;
б) темно-коричневый цвет и неприятный запах;
в) высокие эксплуатационные затраты из-за надежности и поддержания стадий фильтрации;
г) высокая стоимость конечного продукта, обусловленная применением средств, таких как экстракция растворителями.
Способ по настоящему изобретению позволяет устранить все указанные выше недостатки благодаря осуществлению стадии отделения ГМТБк, который может заменить существующую(ие) стадию(и), указанное отделение осуществляется посредством хроматографии потока ГМТБк, выходящего из реакционной среды гидролиза и нейтрализации.
Таким образом, предметом изобретения является способ получения ГМТБк из ГМТБН, включающий следующие стадии:
ГМТБН гидролизуют в ГМТБк в присутствии минеральной кислоты в водной среде,
указанную среду нейтрализуют посредством добавления основания,
первую фазу, содержащую по меньшей мере ГМТБк и соли, и вторую фазу, содержащую соли, разделяют,
причем указанный способ включает стадию, на которой отделение ГМТБк от указанных солей первой фазы осуществляют путем проведения хроматографии последней.
В соответствии с изобретение хроматография представляет собой любой способ отделения, обеспечивающий возможность разделения фазы, содержащей по меньшей мере ГМТБк и соли, на две фазы, одну с высоким содержанием ГМТБк и вторую с высоким содержанием солей. Такой способ использует неподвижную фазу и одну подвижную фазу. В качестве примеров, его можно осуществлять в статическом или нестатическом слое в одной или нескольких колонках, таких как хроматографические системы по меньшей мере с двумя колонками, описанные в FR 2889077 или в статье Separation Science and Technology 35(4):519-534, 2000, либо хроматографические системы по меньшей мере с тремя колонками, такие как методы iSMB (как раскрытые в ЕР 0342629 и US 5064539), SSMB, AMB, VARICOL™ (как описанные в US 6136198, US 6375839, US 6413419 и US 6712973), MODICON™ (как описанные в US 7479228), POWERFEED™ (как описанные в US 5102553 и в статье “Power Feed operation of simulated moving bed units: changing flow-rates during the switching interval”, Zhang et al. in Journal of Chromatography A, 1006:87-99, 2003) или MCSGP (Multicolumn Solvent Gradient Purification - мультиколоночная противоточная градиентная хроматография).
Как было обнаружено, существует возможность очень эффективно удалять соли из потока, содержащего ГМТБк, с помощью метода хроматографии, в ходе которой используется эффект двойной эксклюзии – одновременно стерической и ионной. В качестве показателя, применение этой стадии хроматографии позволяет отделять 95 % сульфата аммония, содержащегося в обработанной таким образом первой фазе.
Хроматографию преимущественно осуществляют посредством обработки первой фазы, содержащей ГМТБк, на смоле. Смола может представлять собой анионную или катионную смолу.
-
-
2-
4
Если смола является анионной, то она предпочтительно насыщена анионами, выбранными из ОН, Cl, SO.
4
+
+
+
+
2+
Если смола является катионной, то она предпочтительно насыщена катионами, выбранными из NH, H, Na, K и Ca.
Предпочтительно, хроматографию осуществляют в режиме с последовательным псевдодвижущимся слоем (ППДС). Благодаря различию в сродстве между жидкой фазой, состоящей из водного раствора ГМТБк, и твердым веществом колонки эта методика позволяет отделять минеральные соли, в данном случае сульфат аммония, от органических соединений, в данном случае, главным образом, ГМТБк. В дополнение к своей эффективности, указанное разделение не требует добавления другого реагента и не приводит к образованию какой-либо дополнительной соли. Еще одним преимуществом этой методики является простота эксплуатации и длительный срок службы колонок.
Следовательно, поток ГМТБк, обрабатываемый в рамках способа по изобретению, выходит из нейтрализующей среды. В соответствии с одним из вариантов осуществления, стадии нейтрализации может предшествовать стадия дистилляции, как упомянуто выше со ссылкой на документ JP 2007238555A, и в частности, в условиях температуры от 80 до 120 °С и давления от 0,5 до 1,5 бар. Обработанный поток ГМТБк содержит, преимущественно, ГМТБк. Он может содержать воду, соли, примеси и побочные продукты, в частности органические, такие как функционализированные гидроксибутиролактоны и метилтиопропионовый альдегид (МТПА). Предпочтительно, концентрация ГМТБк в потоке, подлежащем обработке посредством хроматографии, составляет от 30 до 90 масс.% или даже более предпочтительно от 50 до 80 масс.%. При необходимости её регулируют путем добавления воды.
В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления, элюент хроматографии представляет собой водный растворитель. Он предпочтительно выбран из воды, причем вода является чистой или полученной в результате рециркуляции, и её смеси с одним или более органическими растворителями. Последние предпочтительно выбраны из спиртов, таких как метанол и этанол, фуранов, таких как тетрагидрофуран, и ацетонитрила.
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, водный растворитель выбран из воды, кислотного водного раствора и основного водного раствора. В компетенцию и знания специалистов в данной области входит выбор кислоты или основания, а также их концентрации, в зависимости от потока ГМТБк, с учетом того, что при осуществлении в промышленном масштабе будут сохранены наиболее экономичные решения.
Предпочтительно, хроматографию осуществляют в условиях скорости элюирования, которые будут определять специалисты в данной области, исходя из их общих знаний.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления стадии разделения, хроматографию осуществляют в режиме с псевдодвижущимся слоем (ПДС) или в режиме с последовательным псевдодвижущимся слоем (ППДС).
4
4
4
2
4
Хотя описанная выше стадия разделения подходит для любого поток ГМТБк, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, её отделяют от солей сульфата аммония NHHSO или (NH)HSO и их смесей, получаемых в результате гидролиза ГМТБк в присутствии серной кислоты с последующей нейтрализацией посредством добавления аммиака или гидроксида аммония.
Любая дополнительная стадия с целью очистки ГМТБк может быть включена в способ на любой его стадии. Таким образом, как указано ранее, может быть предусмотрена стадия дистилляции среды гидролиза для отгонки легких молекул перед нейтрализацией. Кроме того, в соответствии с одним из очень предпочтительных вариантов осуществления способа по изобретению, упомянутую выше стадию разделения с помощью хроматографии осуществляют на потоке ГМТБк, который получается в результате стадии разделения, путем декантации, первой фазы, содержащей по меньшей мере ГМТБк и соли, и второй фазы, содержащей соли. В этих условиях эффективность разделения более высокая, и срок службы хроматографических колонок существенно увеличивается. Любую другую методику для разделения этих двух фаз, такую как, центрифугирование или разделение жидкость/жидкость, можно применять в случаях, где она не включает экстракцию растворителями. Это чрезвычайно облегчает последующие процессы очистки и полного выделения ГМТБк, с одной стороны, и сульфата аммония, с другой стороны, с высокими выходом и эффективностью. Таким образом, методики разделения типа экстракции, включающие использование растворителя, не смешивающегося с водой, не являются обязательными и, даже, контрпродуктивными; они существенно не улучшают качество или выход, увеличивают стоимость способа и усложняют установку.
В конце стадии разделения с помощью хроматографии выделяют фазу с высоким содержанием ГМТБк и фазу с высоким содержанием солей. Одна и/или обе могут быть подвергнуты выпариванию, и полученный водный растворитель повторно используют на по меньшей мере одной из стадий указанного способа.
На выходе хроматографической колонки ГМТБк затем доводят до исходной концентрации посредством выпаривания избытка воды, которую подают при разделении на указанной колонке. Это усовершенствование в способе получения ГМТБк позволяет повысить качество конечного продукта, а также облегчить процесс.
Получаенный продукт представляет собой разбавленную ГМТБк, которую будут доводить до концентрации до 95 %, на стадии выпаривания. Воду, удаляемую из ГМТБк, предпочтительно повторно вводят в способ на стадии разделения посредством хроматографии или где-либо еще. Фазу, содержащую сульфат аммония, можно повторно вводить в процесс на стадии нейтрализации или где-либо еще.
Остальной способ остается неизменными.
Это разделение также можно использовать для предпочтительного отделения соединений серы, отличных от ГМТБк, с целью повышения качества конечного продукта. Фазы, содержащие ГМТБк и сульфат аммония, обрабатывают таким же образом, как описано выше, при этом новая фаза, содержащая продукты серы, потом отделяют и обрабатывают соответствующим образом.
Изобретения также относится к 2-гидрокси-4-(метилтио)бутановой кислоте, полученной в соответствии с описанным выше способом, в которой содержание олигомеров уменьшено по сравнению с ГМТБк, полученным в соответствии с способом, известным из предшествующего уровня техники, и в которой доля солей составляет не более 0,8 масс.%, или даже не более 0,5 %, и даже не более 0,3 %, и даже соли только в форме следов.
Настоящее изобретение будет более полно описано, и его преимущества в отношении уровня техники станут очевидными из примеров, иллюстрирующих получение ГМТБк в соответствии со способом по изобретению в промышленных масштабах, и сопровождаемых приложенными чертежами на фиг. 1–4, согласно которым:
фиг. 1 представляет собой схему, иллюстрирующую известный промышленный способ получения ГМТБк;
фиг. 2 представляет собой схему, иллюстрирующую способ получения ГМТБк согласно изобретению, в промышленных масштабах;
фиг. 3 представляет собой графическое представление разделения сульфата аммония и ГМТБк;
фиг. 4 представляет собой графическое представление отделения функционализированных гидроксибутиролактонов.
Данный пример, кончено, не является ограничивающим как в отношении условий осуществления, так и в отношении полученного соединения, которое согласно изобретению может быть также представлять собой 2-гидрокси-4-(метилселено)бутановую кислоту.
ПРИМЕР. Получение ГМТБк из ГМТБН согласно изобретению
Следующий способ проиллюстрирован на фиг. 2. Ее можно сравнить с фиг. 1 соответствующей традиционному способу синтеза ГМТБк.
1) Синтез ГМТБН
ГМТБН синтезируют в соответствии со способом, который представляет собой вариант, раскрытый в ЕР 0739870А1, относящийся к синтезу аминокислоты DL-метионина. Он отличается только реагентом для синтеза нитрила, который в соответствии с данным примером представляет собой воду без аммиака, в то время как в документе реагентом является водный раствор аммиака. Данное получение хорошо известно специалистам в данной области.
2) Синтез ГМТБк
2.1) Гидролиз ГМТБН
Продукт, полученный на указанной выше стадии синтеза, приводят в контакт с концентрированной серной кислотой, предпочтительно 98%-ной, в контуре подкисления, где продукт и кислоту смешивают вместе. Для предотвращения локальных нагревов, приводящих к разрушению нитрила и возникновению побочных реакций, вызывающих усиление окраски, подкисление проводят непрерывно с сильной рециркуляцией, путем добавления концентрированной серной кислоты к подкисленному раствору нитрила, указанный раствор предпочтительно имеет концентрацию 20–50 мас. % кислоты.
Поскольку необходимо отводить теплоту от разбавления серной кислоты, контур подкисления снабжен одним или несколькими теплообменниками, чтобы температура реакции не превышала 65 °С.
Молярное отношение серная кислота/ГМТБН составляет от 0,8 до 1,5. Соотношение воды регулируют таким образом, чтобы подкисленный раствор был образован всего одной фазой и обеспечивал поддержание в растворе сульфата аммония, который образуется в ходе реакции гидролиза и в процессе нейтрализации с последующим гидроксидом аммония.
После времени контакта, составляющего от 30 до 60 минут, добавляют воду до получения концентрации 20 % в конце стадии гидролиза. Полученную реакционную среду нагревают до температуры от 110 до 130 °С, время пребывания, для получения ГМТБк, составляет от 2 до 4 часов.
В процессе гидролиза следует создавать в реакторе небольшой вакуум (примерно от 20 до 200 мм), чтобы удалить незначительный избыток HCN, используемый для синтеза ГМТБН, а также летучие примеси, которые могут образоваться в процессе реакции и которым приписывается неприятный запах конечного продукта.
2.2) Нейтрализация среды гидролиза
3
Гидролизную реакционную смесь охлаждают до 50–70 °С, и её избыток кислоты нейтрализуют раствором аммиака 20–35 мас. %, причем указанный раствор образуется in situ посредством барботирования газообразного NH. Указанная нейтрализация может потребовать охлаждения для того, чтобы не превышать температуру 90 °С.
3) Очистка ГМТБк
3.1) Предварительные стадии разделения
Полученная нейтрализованная масса содержит две фазы с заметно различающимися плотностями, и которые легко поддаются декантации. Они состоят из первой фазы, содержащей 93–95 % образующейся ГМТБк, и второй фазы, которая содержит остальное количество. Сульфат аммония, образующийся в ходе реакции гидролиза и нейтрализации кислоты, используемой в избытке, распределяется между двумя фазами, причем вторая фаза является более богатой им с содержанием 70–75 мас. %.
На второй фазе сульфат аммония осаждают посредством выпаривания воды при атмосферном или пониженном давлении. Полученное твердое вещество отделяют с использованием любой стандартной методики разделения твердое-жидкое, такой как фильтрация и/или центрифугирование, и полученную жидкость, содержащую ту часть сульфата аммония, которая не является осажденной, и ГМТБк, рециркулируют в нейтрализационную емкость. Этот способ позволяет получить сульфат аммония, который после высушивания имеет высокой степень чистоты и преимущественно не содержит ГМТБк; последний полностью извлекается посредством возвращения в начало процесса разделения, в то же время, оставаясь в составе первой фазы.
3.2) Стадия разделения с помощью хроматографии согласно изобретению
4
2
4
Первую фазу, поступающую из декантатора и содержащую ГМТБк от двух потоков (нейтрализации и рециркуляции), направляют в регулировочный резервуар для проведения разбавления перед очисткой на хроматографической колонке. При нормальной работе обрабатывают 800 тонн первой фазы в день, и в контексте изобретения эту фазу разбавляют 240 тоннами рециркулируемой воды в день, которая поступает после выпаривания, следующего за очисткой на хроматографической колонке. Указанная первая фаза содержит, в частности, перед разбавлением 65 мас.% ГМТБк и 14 мас.% сульфата аммония, преимущественно в форме (NH)SO.
Разбавленную первую фазу направляют затем на хроматографическую колонку установки, в которой используется технология псевдодвижущегося слоя, для целей очистки. Используемый элюент представляет собой рециркулирующую воду, поступающую после выпаривания, следующего за очисткой. Для очистки первой фазы используют 3700 тонн воды в день, что составляет 1040 тонн в день после стадии разбавления. Разделение осуществляют в колонке методом стерической и ионной эксклюзии между жидкой фазой и твердой фазой колонки. Разделение сульфата аммония и ГМТБк представлено на фиг. 3, где ГМТБк представлена под названием “Органическая”, а сульфат аммония под названием “Соль”. Сокращения ADS и NVS относятся к жидкостно-хроматографическим анализам, проводимым в двух разных участках с целью подтверждения результатов.
Степень разделения сульфата аммония и ГМТБк составляет до 95 %. Другими словами, при использовании технологии псевдодвижущегося слоя отделяют 95 % сульфата аммония, содержащегося в первой фазе.
Указанное разделение на хроматографической колонке позволяет, кроме того, отделять основную органическую примесь, содержащуюся в первой фазе. Эта примесь, носящая название MW236, представляет собой функционализированный гидроксибутиролактон. Графическое представление указанного разделения продемонстрировано на фиг. 4.
С помощью этой методики разделения удаляют 80 мас.% указанной примеси из первой фазы.
Из этого примера следует, что стадия очистки с помощью хроматографии может заменить по меньшей мере один или даже все стадии разделения, которые применяют традиционно, что подтверждается сравнением фиг. 1 и 2, и также позволяет получить ГМТБк, практически не содержащую солей и с меньшим содержанием олигомеров и примесей, в частности органических, таких как функционализированные гидроксибутиролактоны и МТПА.
Разделение соединений не ограничивается приведенными выше примерами.
Следующие примеры иллюстрируют стадию очистки по изобретению, которую осуществляют на потоках ГМТБк, отличающихся от предыдущего примера.
На выходе хроматографической колонки получают два основных потока, первый поток, представляющей 1140 тонн в день и содержащий 95 % сульфата аммония, находящегося в исходной первой фазе, и второй поток, представляющий 3600 тонн в день фазы с высоким содержанием ГМТБк. Фазу с высоким содержанием сульфата аммония называют рафинатом. Затем обе фазы направляют в испарители для концентрирования и извлечения воды с целью повторного использования.
Фазу с высоким содержанием сульфата аммония, называемую рафинатом, направляют в испаритель для концентрирования и извлечения воды с целью повторного использования в способе. Испаритель с механическим сжатием пара используют, однако на этой стадии способа можно успешно использовать любую методику испарения, известную специалистам в данной области.
Извлеченную на данной стадии воду перераспределяют между двумя участками установки. Первый поток, представляющий 655 тонн воды в день, возвращают на хроматографию и используют в качестве элюента, и второй поток, представляющий 240 тонн воды в день, используют на стадии разбавления первой фазы.
Фазу, концентрирующуюся в сульфате аммония, которая составляет 125 тонн в день, возвращают на стадию нейтрализации способа.
Избыток конденсата, составляющий 105 тонн в день, удаляют из системы на этой стадии.
Фазу с высоким содержанием ГМТБк, полученную на стадии хроматографии, тоже конденсируют с помощью испарителя с механическим сжатием или с использованием любой другой подходящей методики испарения, известной специалистам в данной области. Воду, извлеченную выпариванием, повторно используют в этом способу на стадии хроматографии, и служит в качестве элюента. Количество этой воды составляет 3020 тонн в день.
Указанное испарение также позволяет получить фазу с высоким содержанием ГМТБк, которую предпочтительно концентрируют до 88 мас.% ГМТБк для непосредственного получения конечного продукта, носящего название АТ88. Этот поток продукта АТ88 составляет 560 тонн в день. Указанный конечный продукт содержит, как правило (в мас.): 88 % ГМТБк и её олигомерных производных, 11,2 % воды, 0,8 % сульфата аммония и следовые количества других органических продуктов.
В приведенной ниже таблице показана эффективность способа по изобретению по сравнению с известным способом при использовании одного и того же потока первой фазы на выходе из декантатора с расходом 33 300 кг/ч, что дает состав конечного продукта:
Таблица
%
Способ по изобретению
Известный способ
ГМТБк
88
88
Вода
11,2
10
(NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
0,8
1,6
Функционализированные гидроксибутиролактоны
0
0,5
МТПА
0
0,08
Благодаря способу по изобретению получают ГМТБк, в которой оставшаяся доля солей уменьшена наполовину, и органические примеси не обнаруживается вовсе.