Применение производного бензимидазола для лечения ночного кислотного прорыва
USE OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE FOR THE TREATMENT OF NOCTURNAL ACID BREAKTHROUGH

Область техники
Настоящее описание относится к применению соединений, представляющих собой производные бензимидазола, для облегчения симптомов и лечения ночного кислотного прорыва (НКП).
Предшествующий уровень техники
Вплоть до настоящего времени в качестве стандартной терапии в практике лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) используют ингибиторы протонной помпы (ИПП), и в качестве вспомогательных/дополнительных лекарственных средств к ним используют антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов и антацидные средства.
Среди пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью пациентам с эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, как правило, назначают стандартную дозу ИПП, и пациентам с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью назначают половину стандартной дозы. Тем не менее от 20 до 30% пациентов, принимающих стандартную суточную дозу ИПП, не получают достаточного эффекта при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и страдают болевым синдромом, вызванным ночным кислотным прорывом (НКП). В этом случае в зависимости от протоколов лечения рекомендуют принимать половину стандартной дозы ИПП два раза в сутки или увеличить дозу ИПП в два раза.
В частности, несмотря на то, что приблизительно от 60 до 70% пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью принимают ИПП, в случае возникновения ночного кислотного прорыва (НКП) по утрам они страдают изжогой, вызванной внезапным падением рН желудка. Таким образом, проблема заключается в рецидивах гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и затруднении ночного сна, что в значительной степени ухудшает качество жизни в целом. Кроме того, преодоление ночного кислотного прорыва является целью, которая должна быть достигнута в том случае, если он вызывает боли у пациентов, страдающих пищеводом Барретта и нарушением моторики пищевода, а также ГЭРБ.
При этом декслансопразол, который является недавно выпущенным ИПП нового типа второго поколения, известен как наиболее эффективный ИПП при подавлении ночного кислотного прорыва.
Описание изобретения
Техническая задача
Соответственно, авторами настоящего изобретения приложены интенсивные усилия в поиске вещества, обладающего превосходным эффектом по сравнению с традиционным декслансопразолом, при этом в значительной степени подавляющего ночной кислотный прорыв, возникающий даже после приема ИПП. В результате они впервые обнаружили, что конкретные соединения, представляющие собой производные бензимидазола, обладают превосходным эффектом подавления ночного кислотного прорыва по сравнению с традиционными терапевтическими лекарственными средствами, такими как декслансопразол. Настоящее изобретение выполнено на основании данного результата.
Техническое решение
В свете решения вышеописанных задач аспект настоящего изобретения состоит в предложении фармацевтической композиции для предупреждения или лечения ночного кислотного прорыва, включающей в качестве активного ингредиента соединение, представленное химической формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.
[Химическая формула 1]
Другой аспект настоящего изобретения состоит в предложении единичной дозированной формы для предупреждения или лечения ночного кислотного прорыва, включающей: от 50 мг до 200 мг соединения, представленного химической формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Эффекты изобретения
Соединение по настоящему изобретению может более эффективно предупреждать и лечить гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь посредством эффективного предупреждения и лечения ночного кислотного прорыва, сопутствующего введению ингибитора протонной помпы.
Кроме того, подтверждено, что эти эффекты продолжаются в течение длительного времени. Таким образом, преимущество состоит в значительно большем удобстве приема лекарственных средств за счет значимых эффектов, которые могут проявляться в результате введения соединения один раз в сутки без дополнительного введения соединения по утрам.
Описание графических материалов
На ФИГ. 1 представлена блок-схема, на которой показано назначение участников в клиническое исследование в соответствии с настоящим экспериментальным примером.
На ФИГ. 2 представлен график, показывающий изменения желудочного рН по времени у каждого участника исследования (изменения медианных значений желудочного рН, измеренных в среднем на 15-минутном интервале) в ночное время после введения целевым участникам исследования на ночь препаратов в соответствии с настоящим изобретением и препарата декслансопразола в качестве контрольной группы.
Лучший способ осуществления изобретения
В аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения ночного кислотного прорыва, включающая в качестве активного ингредиента соединение, представленное химической формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена единичная дозированная форма для предупреждения или лечения ночного кислотного прорыва, включающая: от 50 мг до 200 мг соединения, представленного химической формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемой соли.
[Химическая формула 1]
Соединение, представленное химической формулой 1 выше, также имеет название «4-(5,7-дифторхроман-4-илокси)-N,N,2-триметил-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид».
Это соединение может быть выделено из природного источника, может быть получено путем химической модификации или переформирования продукта, полученного из природного источника, или может быть получено путем химического синтеза в соответствии со способом синтеза (публикация международной заявки на патент WO 2007/072146), известным специалистам в данной области техники. Альтернативно соединение может представлять собой соединение, имеющееся в продаже.
Соединение, представленное химической формулой 1 выше в соответствии с настоящим описанием, включает не только соединение или его фармацевтически приемлемую соль, но также все сольваты, гидраты и стереоизомеры, которые могут быть получены из него и проявляют такую же эффективность в пределах объема настоящего описания.
Фармацевтическая композиция по настоящему описанию может включать соединение, представленное химической формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 10 мг до 500 мг, в частности, в количестве от 50 мг до 200 мг, но не ограниченном этим количеством.
В настоящем описании «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, образованной путем взаимодействия с любой неорганической кислотой, органической кислотой или основанием, которые не вызывают сильных стимулов для организма, в который их вводят, и не ухудшают биологическую активность и физические свойства соединения. В качестве соли можно использовать соли, обычно используемые в данной области техники, такие как соли присоединения кислоты, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами.
В настоящем описании «предупреждение» включает все действия по подавлению или задержке возникновения ночного кислотного прорыва (НКП) или заболеваний, связанных с желудочной кислотой, таких как эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (НЭРБ) и язвенная болезнь желудка, путем введения композиции или единичной дозированной формы по настоящему описанию, и «лечение» включает все действия по облегчению или уменьшению симптомов ночного кислотного прорыва (НКП) или заболеваний, связанных с желудочной кислотой, путем использования композиции или единичной дозированной формы по настоящему описанию.
В настоящем описании «ночной кислотный прорыв (НКП)» представляет собой заболевание или симптом, обнаруживаемый у пациентов, принимающих ингибитор протонной помпы, и, в частности, относится к явлению, при котором происходит рефлюкс желудочной кислоты в ночное время. Как правило, ночной кислотный прорыв (НКП) определяют как ситуацию, когда в ночное время сохраняется рН желудка ниже 4 в течение 1 часа или более. Изжога может быть вызвана внезапным снижением рН желудка рано утром в результате ночного кислотного прорыва. Таким образом, вероятно, происходит рецидив заболеваний, связанных с желудочной кислотой, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, что вызывает серьезные проблемы, связанные с затруднением сна в ночное время. Тем не менее, не разработаны терапевтические средства, способные к разрешению симптомов ночного кислотного прорыва, сопутствующих введению ИПП.
В настоящем описании «заболевания, связанные с желудочной кислотой», включают расстройства или заболевания, которые могут возникать в гастроэзофагеальной области под действием желудочной кислоты и тому подобного, и их неограничивающие примеры могут включать эрозивную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), неэрозивную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (НЭРБ), язвенную болезнь желудка, пищевод Барретта и нарушение моторики пищевода.
Соединение, представленное химической формулой 1 выше, в соответствии с настоящим описанием действует в качестве ингибитора протонной помпы, имеющего не только эффект лечения и облегчения симптомов при заболеваниях, связанных с желудочной кислотой, но также эффект предупреждения рецидива заболеваний, связанных с желудочной кислотой, за счет подавления сопутствующего ночного кислотного прорыва.
В частности, соединение, представленное химической формулой 1 выше, в соответствии с настоящим описанием имеет такую конфигурацию, что процентное значение времени, в течение которого сохраняется рН желудка выше 4, от 24 часов после введения соединения составляет 50% или более, в частности, 70% или более и более конкретно 80% или более. Таким образом, было установлено, что соединение, представленное химической формулой 1, поддерживает высокий уровень рН желудка в течение относительно длительного периода времени.
В частности, (1) процентное значение времени, в течение которого сохраняется рН желудка выше 4, было рассчитано как 60% или более, в частности, 65% или более, более конкретно 70% или более и еще более конкретно 75% в течение первых 12 часов после введения соединения (12 часов ночного времени), и (2) процентное значение времени, в течение которого сохраняется рН желудка выше 4, составляет 50% или более, в частности, 70% или более и более конкретно 85% или более от 12 до 24 часов после введения соединения (12 часов дневного времени).
Кроме того, установили, что соединение, представленное химической формулой 1 выше, в соответствии с настоящим описанием повышает рН желудка до 4 или выше в течение 2 часов после введения соединения.
Фармацевтическая композиция или единичная дозированная форма, включающая соединение, представленное химической формулой 1 выше, или его фармацевтически приемлемую соль может дополнительно включать общепринятый носитель, эксципиент или разбавитель.
В настоящем описании "фармацевтически приемлемый носитель" включает носители или разбавители, не приводящие к ухудшению биологической активности и физических свойств введенного соединения, при этом не стимулирующие организмы. Тип носителя, который можно использовать в настоящем описании, конкретно не ограничен, и можно использовать любой носитель, если он широко применяется в данной области техники и является фармацевтически приемлемым. Неограничивающие примеры носителя могут включать физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор альбумина для инъекций, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин и этанол. Их можно использовать независимо или в форме смеси двух или более из них. Кроме того, при необходимости носитель можно также использовать вместе с другими обычными добавками, такими как антиоксидант, буферный раствор и/или бактериостатическое средство.
Содержание соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли конкретно не ограничено, но может составлять от 0,01 масс. % до 50,0 масс.%, в частности, от 0,1 масс. % до 10,0 масс. % относительно общей массы композиции или единичной дозированной формы.
Далее в настоящем описании предложен способ предупреждения или лечения ночного кислотного прорыва или заболеваний, связанных с желудочной кислотой, включающий стадию введения субъекту фармацевтической композиции или единичной дозированной формы.
Фармацевтическую композицию или единичную дозированную форму можно вводить субъекту с подозрением на наличие ночного кислотного прорыва или заболеваний, связанных с желудочной кислотой, в фармацевтически эффективном количестве с целью предупреждения или лечения ночного кислотного прорыва или заболеваний, связанных с желудочной кислотой. Фармацевтическую композицию или единичную дозированную форму можно вводить независимо или можно применять в комбинации с хирургическим вмешательством, радиотерапией, гормональной терапией, химиотерапией и терапией модификаторами биологического ответа.
В настоящем описании типы субъектов с подозрением на наличие заболеваний конкретно не ограничены, и применение показано у любого субъекта, если у него выявлен симптом ночного кислотного прорыва и, в частности, развиваются или могут развиться заболевания, связанные с желудочной кислотой. Конкретные примеры субъектов могут включать животных, не являющихся человеком, таких как обезьяны, собаки, кошки, кролики, сурки, крысы, мыши, коровы, овцы, свиньи и козы, и людей. Субъекта можно эффективно лечить путем введения субъекту с подозрением на наличие заболевания фармацевтической композиции или единичной дозированной формы, включающей соединение по настоящему описанию или его фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем описании «введение» относится к случаю введения субъекту с подозрением на наличие заболевания фармацевтической композиции или единичной дозированной формы по настоящему описанию любым подходящим способом. Фармацевтическую композицию или единичную дозированную форму по настоящему описанию можно вводить посредством различных путей перорального или парентерального введения, за счет которых фармацевтическая композиция или единичная дозированная форма может достичь целевых тканей. Конкретно фармацевтическую композицию или единичную дозированную форму по настоящему описанию можно вводить способом перорального введения, не ограничивающим настоящее описание.
В настоящем описании предложено применение соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, единичной дозированной формы или лекарственного средства для предупреждения, лечения или облегчения симптомов ночного кислотного прорыва или заболеваний, связанных с желудочной кислотой.
Способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Эти примеры приведены для иллюстрации настоящего описания и не ограничивают объем настоящего описания.
Пример 1: приготовление фармацевтической композиции (1): CJ-12420 50 мг
Готовили композицию, содержащую в качестве основного ингредиента 50 мг 4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида. При приготовлении этой композиции маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивали с основным ингредиентом, при этом наполнители содержались в соотношении от 1% до 99% (маннит 50 мг, микрокристаллическая целлюлоза 80 мг) в частях по массе готовой композиции, а разрыхлитель использовали в пределах диапазона от 1% до 20% (кроскармеллоза натрия 10 мг) в частях по массе готовой композиции.
К этой смеси добавляли связывающий раствор, содержащий гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду для гранулирования смеси, чтобы получить гранулы. Связывающее вещество использовали в пределах диапазона от 4% до 40% (гидроксипропилцеллюлоза 6 мг) в частях по массе активного ингредиента.
Гранулы сушили, а затем перемалывали. Перемолотые гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния.
Разбавитель использовали в пределах диапазона от 1% до 10% (коллоидный диоксид кремния 2 мг) в частях по массе готовой композиции, смазывающее вещество использовали в пределах диапазона от 1% до 10% (стеарат магния 2 мг) в частях по массе готовой композиции, и полученную в результате смесь прессовали с образованием таблетки.
Таблетку покрывали пленкообразующим агентом. Пленкообразующий агент наносили в массовом отношении от 2% до 6% (6 мг) в частях по массе готовой композиции.
Пример 2: приготовление фармацевтической композиции (2): CJ-12420 100 мг
Готовили композицию, содержащую в качестве основного ингредиента 100 мг 4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамида. При приготовлении этой композиции маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивали с основным ингредиентом, при этом наполнители содержались в соотношении от 1% до 99% (маннит 100 мг, микрокристаллическая целлюлоза 160 мг) в частях по массе готовой композиции, а разрыхлитель использовали в пределах диапазона от 1% до 20% (кроскармеллоза натрия 20 мг) в частях по массе готовой композиции.
К этой смеси добавляли связывающий раствор, содержащий гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду для грануляции смеси, чтобы получить гранулы. Связывающее вещество использовали в пределах диапазона от 4% до 40% (гидроксипропилцеллюлоза 12 мг) в частях по массе активного ингредиента.
Гранулы сушили, а затем перемалывали. Перемолотые гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния.
Разбавитель использовали в пределах диапазона от 1% до 10% (коллоидный диоксид кремния 4 мг) в частях по массе готовой композиции, смазывающее вещество использовали в пределах диапазона от 1% до 10% (стеарат магния 4 мг) в частях по массе готовой композиции, и полученную в результате смесь прессовали с образованием таблетки.
Таблетку покрывали пленкообразующим агентом. Пленкообразующий агент наносили в соотношении по массе от 2% до 6% (12 мг) в частях по массе готовой композиции.
Сравнительный пример: приготовление композиции декслансопразола
При приготовлении композиции декслансопразола приобретали и использовали капсулы Dexilant DR (декслансопразол 60 мг), имеющиеся в продаже от компании Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd.
Экспериментальный пример: клиническое исследование
1. Отбор участников исследования
С целью оценки ингибирующего воздействия соединения химической формулы 1 согласно настоящему описанию на ночной кислотный прорыв были разработаны рандомизированные открытые клинические исследования однократной дозы с перекрестным сбалансированным неполноблочным планом. Всего для участия в исследовании было включено 24 участника на 12 последовательностей с назначением по два участника исследования на одну последовательность. Все участники исследования завершили клиническое исследование по запланированной схеме (ФИГ. 1 и таблица 1).
Критерии включения
Для участия в данном клиническом исследовании участникам требовалось соответствовать всем приведенным ниже критериям отбора, если не указано иное.
(1) Здоровые добровольцы мужского пола в возрасте от 20 до 45 лет
2
2
(2) Лица, имеющие индекс массы тела (ИМТ) от 19 кг/м до 28 кг/м и массу тела 50 кг или более
(3) Лица, здоровые с медицинской точки зрения, которые не демонстрируют клинически значимые признаки основных показателей жизнедеятельности (артериальное давление в положении сидя, частота пульса)
- систолическое артериальное давление не менее 90 мм рт.ст., не более 140 мм рт.ст.
- диастолическое артериальное давление не менее 50 мм рт.ст., не более 95 мм рт.ст.
- частота пульса не менее 45 (раз/мин), не более 95 (раз/мин)
(4) Лица, понимающие необходимость соблюдения требований данного клинического исследования и добровольно соглашающиеся на участие в данном клиническом исследовании
(5) Лица, согласившиеся на использование эффективного метода контрацепции и на отказ от сдачи донорской спермы в течение периода, начинающегося со дня первого приема исследуемого лекарственного средства и заканчивающегося на 30-й день после последнего приема исследуемого лекарственного средства
(6) Некурящие лица или лица, прекратившие курение год назад или более
(7) Лица с отрицательным результатом мочевинного дыхательного теста на Н. pylori
Критерии исключения
Лиц, соответствующих по меньшей мере одному из приведенных ниже критериев, исключали из данного клинического исследования.
(1) Лицо, для которого исследователем определена угроза для его собственной безопасности или его отрицательное влияние на достоверность результатов клинического исследования в связи с клинически значимыми заболеваниями в анамнезе, такими как заболевание пищеварительной системы, заболевание почек, заболевание печени, заболевание нервной системы, опухолевое заболевание кровеносной системы, заболевание эндокринной системы, заболевание дыхательной системы, заболевание иммунной системы, психиатрическое заболевание, костно-мышечное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и так далее.
(2) Лицо, имеющее в анамнезе аллергию или гиперчувствительность к лекарственным средствам, в том числе серьезную нежелательную реакцию на ингибиторы секреции желудочной кислоты (ИПП (омепразол, рабепразол, лансопразол), препараты, улучшающие катионно-анионный баланс (Р-САВ) и так далее).
(3) Лицо, перенесшее хирургическое вмешательство, влияющее на всасывание, распределение, метаболизм и выведение клинических лекарственных препаратов, или лицо, у которого исследователем или руководителем исследования определено такое медицинское состояние.
(4) Лицо, получавшее лечение лекарственными препаратами для других клинических исследований в пределах 90 дней до скринингового визита.
(5) Лицо, сдававшее цельную кровь в пределах 60 дней до скринингового визита, либо сдававшее компоненты крови, либо получавшее переливание крови в пределах 30 дней до скринингового визита.
(6) Лицо, соблюдавшее специальную диету или изменившее рацион питания в пределах 30 дней до скринингового визита.
(7) Лицо, получавшее лечение лекарственными средствами, отпускаемыми по рецепту врача (expert-the-counter, ETC), в пределах 14 дней до скринингового визита, или получавшее лечение безрецептурными лекарственными средствами (over-the-counter, ОТС), в том числе растительными препаратами (средствами восточной медицины) в пределах 7 дней до скринингового визита.
(8) Лицо, употреблявшее более 21 единицы алкоголя в неделю (алкоголь более 21 единицы/неделя).
(9) Лицо, употреблявшее более 5 единиц напитка, содержащего кофеин, в сутки (кофеинсодержащий напиток более 5 единиц/сутки).
(10) Лицо, у которого выявлена положительная реакция в скрининговом анализе мочи на содержание наркотических веществ или в анализе мочи на никотин.
(11) Лицо, у которого выявлена положительная реакция в анализе на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В-типа, гепатит С-типа или сифилис.
(12) Лицо, у которого выявлены клинически значимые отклонения числовых показателей функциональной пробы печени (то есть в случае превышения верхней границы нормы каждого из показателей: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и общего билирубина, в 1,5 или более раз).
(13) Лицо, которое не может переносить введение рН-катетера
(14) Лицо, имеющее в анамнезе симптомную ГЭРБ, эрозивный эзофагит, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, язвенную болезнь желудка, пищевод Барретта или синдром Золлингера-Эллисона.
(15) Лицо, получившее клинически значимое заключение исследователя о непригодности участника для участия в клинических исследованиях.
В таблице 1 СОЕДИНЕНИЕ I 50 мг означает группу, получавшую композицию, приготовленную в примере 1, СОЕДИНЕНИЕ I 100 мг означает группу, получавшую композицию, приготовленную в примере 2, и СОЕДИНЕНИЕ I 200 мг означает группу, получавшую две композиции, приготовленные в примере 2.
2. Применение, доза и период введения
Схема приема лекарственного средства
Схемы приема лекарственных средств клинического исследования, проведенного в соответствии с настоящим описанием, представлены в таблице 2 ниже.
Способ введения
Исследуемые лекарственные средства принимали между 20:30 и 22:30, запивая 200 мл воды, при условии ограничения потребления воды за 1 час до приема исследуемых лекарственных средств. Исследователь инструктировал участников исследования по поводу приема исследуемых лекарственных средств и обследовал полость рта участников исследования, чтобы определить, все ли исследуемые лекарственные средства приняты внутрь. Участники исследования были ограничены требованием не находиться в положении лежа в течение 3 часов после приема исследуемых лекарственных средств, но в том случае, если они должны были находиться в положении лежа или полулежа во время процедуры клинического обследования (например, электрокардиографического обследования), это ограничение отсутствовало. Участникам исследования следовало принять надлежащее положение в случае возникновения любой непредусмотренной реакции в любой момент времени.
Потребление пищи и воды
Ввод рН датчика (рН зонда) начинали при условии потребления воды участниками исследования без ограничений за 1 час до ввода рН датчика (рН зонда), но после этого участники не потребляли воду.
Участникам исследования разрешалось выпить немного воды (150 мл или менее), чтобы легче ввести рН датчик. Прием питьевой воды и пищи был запрещен в течение 4 часов после ввода рН датчика, и, в частности, потребление воды было ограничено в течение 4 часов после приема исследуемых лекарственных средств (за день до приема (-1Д), в течение 4 часов после расчетного времени приема лекарственного средства). После пробуждения на следующий день участникам исследования давали небольшое количество воды (около 50 мл) через 2-часовые интервалы в течение от 12 до 24 часов после приема исследуемых лекарственных средств (за день до приема (-1Д), в течение от 12 до 24 часов после расчетного времени приема лекарственного средства), и во время еды потребление воды не ограничивали. При этом стандартное питание предоставлялось в форме жидкой или полужидкой пищи, и обед заканчивался по меньшей мере за 3 часа до времени приема лекарственного средства (за день до приема (-1Д), расчетное время приема лекарственного средства). После обеда состояние натощак сохранялось до завтрака на следующее утро.
Запрещение приема в комбинации с другими лекарственными средствами
За исключением ситуаций, разрешенных исследователем, было необходимо, чтобы участники исследования не принимали лекарственные средства, в том числе другие исследуемые лекарственные средства или растительные препараты, в течение периода, начинающегося в начале прохождения участником скрининга и продолжающегося до окончательной оценки безопасности, и в тех случаях, когда прием отпускаемых по рецепту лекарственных средств, безрецептурных лекарственных средств или средств восточной медицины был необходим в связи с возникновением симптомов, было необходимо сначала проконсультироваться с исследователем.
В случае потребности участников исследования в приеме другого лекарственного средства, отличного от указанного в данном плане, исследователю было необходимо определить, будут ли участники исследования продолжать участие в клиническом исследовании или прекратят клиническое исследование, с учетом фармакологических и фармакокинетических (ФК) характеристик лекарственного средства, времени приема лекарственного средства и тому подобного. Все лекарственные средства, принимаемые испытуемыми участниками исследования в ходе исследования, регистрировали.
3. Оценка фармакокинетических параметров
В ходе данного клинического исследования тяжелые непредусмотренные реакции не встречались, и ни один из участников не выбыл из исследования досрочно в связи с непредусмотренными реакциями. Фармакокинетические параметры измеряли на основании рН желудка. Сводные результаты измерения фармакокинетических параметров представлены в таблице 3.
В частности, для анализа фармакокинетических параметров отслеживали изменения по времени медианного значения рН желудка в среднем за 15 мин. Основные описанные выше фармакокинетические параметры вычисляли с использованием данных, полученных в общей сложности от 24 человек путем отслеживания рН желудка. Для вычисления фармакокинетических параметров зависимость фармакокинетических параметров от времени была проиллюстрирована схематически, и сводные данные этих фармакокинетических параметров были представлены с использованием описательной статистики (среднее арифметическое (среднее), стандартное отклонение (SD), коэффициент вариации (CV (%)), объем выборки (N), минимальное значение (min), максимальное значение (max) и медианное значение (медиана)).
При этом отслеживание рН желудка выполняли следующим образом:
- Период 1: для каждого периода исследования 24 ч в течение -1Д (до приема лекарственного средства), 24 ч для каждого из 1Д и 7Д (после приема лекарственного средства)
- Период 2: 24 ч для 1Д (после приема лекарственного средства)
Данные представлены в виде среднего арифметического (SD)
Данные представлены в виде среднего арифметического (SD)
Данные представлены в виде среднего арифметического (SD)
Данные представлены в виде среднего арифметического (SD)
На основании результатов оценки фармакокинетических параметров в группе, получавшей соединение химической формулы 1 согласно настоящему описанию, выявлена тенденция к быстрому повышению рН желудка по сравнению с группой, получавшей декслансопразол, которая представляет собой группу сравнения. Таким образом, среднее значение рН достигало 4 или выше в течение 2 часов после приема лекарственного средства во всех группах, получавших различные дозы (50 мг, 100 мг и 200 мг) соединения химической формулы 1, тогда как после приема декслансопразола рН впервые достигал 4 или выше приблизительно через 7 часов.
Кроме того, в группах, получавших соединение химической формулы 1 согласно настоящему описанию, выявлено дозозависимое изменение значений рН желудка. Таким образом, в период наблюдения, составлявший 24 часа, процентное значение времени, в течение которого рН желудка был выше 4, от всего периода наблюдения (далее «время рН выше 4») составляло 58,55% в группе, получавшей 50 мг, 70,07% в группе, получавшей 100 мг, и 81,73% в группе, получавшей 200 мг.
В частности, при сравнении фармакокинетических параметров в группах, получавших различные дозы, в течение периода до 12 часов в ночное время, они были относительно сходными в группе, получавшей 50 мг, и в группе, получавшей 100 мг. Таким образом, в группе, получавшей 50 мг, и в группе, получавшей 100 мг, процентные значения времени рН выше 4 составляли 65,11% и 65,61%, соответственно, и значения средней интегрированной кислотности (IA) составляли 170,73 ммоль⋅ч/л и 161,88 ммоль⋅ч/л, соответственно. Однако в группе, получавшей 200 мг, процентное значение времени рН выше 4 составляло 78,15%, и среднее значение интегрированной кислотности (IA) составляло 116,11 ммоль⋅ч/л, и, таким образом, наблюдали явную тенденцию к ингибированию кислотности желудка.
Кроме того, при сравнении фармакокинетических параметров в группах, получавших различные дозы, в течение периода от 12 часов до 24 часов в дневное время, в группе, получавшей 50 мг, и в группе, получавшей 100 мг, процентные значения времени рН выше 4 составляли 52,06% и 74,57% соответственно, и средние значения интегрированной кислотности (IA) составляли 184,29 ммоль⋅ч/л и 67,72 ммоль⋅ч/л, соответственно, и, следовательно, наблюдали дозозависимое изменение. В группе, получавшей 200 мг, процентное значение времени рН выше 4 составляло 85,34%, и среднее значение интегрированной кислотности (IA) составляло 25,51 ммоль⋅ч/л.
В то же время, в случае группы, получавшей декслансопразол 60 мг, которая является группой сравнения, среднее процентное значение времени рН выше 4 в течение 24 часов и среднее процентное значение времени рН выше 6 составляли 60,55% и 25,85%, соответственно и, таким образом, были сходными со значениями для группы, получавшей 50 мг соединения химической формулы 1 согласно настоящему описанию, и значение интегрированной кислотности (IA) было самым высоким из всех групп, получавших лекарственное средство.
В частности, при сравнении фармакокинетических параметров в течение периода до 12 часов в ночное время, в группе, получавшей декслансопразол 60 мг, процентное значение времени рН выше 4 составляло 37,78%, и процентное значение времени рН выше 6 составляло 17,76%, то есть было ниже, чем во всех группах, получавших соединение химической формулы 1. В то же время, при сравнении фармакокинетических параметров в течение периода от 12 часов до 24 часов в дневное время процентное значение времени рН выше 4 составляло 83,05%, и среднее значение IA составляло 22,89 ммоль⋅ч/л. Наблюдали, что повышение значения рН желудка после приема лекарственного средства начинается позже, чем после приема соединения химической формулы 1. Фармакодинамические свойства характеризовали степенью, подобной свойствам 200 мг соединения химической формулы 1 после 12 часов, и в целом средние значения для 24 часов подобны значениям для 50 мг соединения химической формулы 1.
В кратком описании результатов клинического исследования при приеме соединения химической формулы 1 на ночь во всех группах, получавших различные дозы, среднее значение рН желудка достигало 4 или выше в течение 2 часов после приема. Таким образом, среднее значение рН желудка в группе, получавшей соединение химической формулы 1, имеет тенденцию к быстрому повышению по сравнению с группой, получавшей декслансопразол, в которой среднее значение рН желудка достигало 4 или выше через 7 часов.
Кроме того, при вычислении фармакокинетических параметров в группах, получавших лекарственное средство, в течение 24 часов и сравнении их друг с другом в группе, получавшей декслансопразол 60 мг, был показан в целом сходный характер по сравнению с группой, получавшей 50 мг соединения химической формулы 1 согласно настоящему описанию, была показана тенденция к меньшему ингибированию желудочной кислоты, чем во всех группах, получавших соединение химической формулы 1 согласно настоящему описанию, в течение периода до 12 часов в ночное время, и была показана сходная тенденция с группой, получавшей 200 мг соединения химической формулы 1 согласно настоящему описанию, в течение периода после 12 часов в дневное время.