ИНГАЛЯТОР
INHALER

Изобретение относится к ингаляционным устройствам для пероральной и интраназальной доставки лекарственных препаратов в порошкообразной форме. Конкретнее, изобретение относится к ингалятору, имеющему корпус для помещения полоски, имеющей множество блистеров, расположенных с промежутками по длине полоски, причем каждый блистер имеет прокалываемую крышку и содержит дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем. Изобретение также относится к ингалятору, содержащему полоску блистеров, каждый из которых имеет прокалываемую крышку и содержит дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем устройства в соответствии с изобретением.
Пероральная и интраназальная доставка лекарственных препаратов с использованием ингаляционного устройства представляет собой особенно привлекательный способ введения лекарственных средств, поскольку пациент может относительно легко и в общественных местах использовать эти устройства. Так же как для подачи лекарственного препарата для лечения местных заболеваний дыхательных путей и других респираторных патологических состояний, они в последнее время также использовались для доставки лекарственных препаратов в кровоток через легкие, посредством этого избегая потребности в подкожных инъекциях.
Как правило, сухие порошковые готовые формы предварительно упакованы в отдельные дозы, обычно в форме капсул или блистеров, каждые из которых содержат одну дозу порошка, которая была точно и последовательно отмерена. Блистер обычно изготавливается холодной формовкой из слоистого материала пластичной фольги или пластикового материала и включает прокалываемое покрытие, которое постоянно термически запаивается по периферии блистера во время изготовления и после введения дозы в блистер. Блистер из фольги предпочтителен перед капсулами, поскольку каждая доза защищена от попадания воды и проникновения газов, таких как кислород, в дополнение к экранированию от света и УФ-облучения, которые все оказывают повреждающее действие на характеристики доставки из ингалятора, если они начинают воздействовать на дозу. Поэтому блистер обеспечивает превосходную защиту каждой отдельной дозы лекарственного средства от воздействия факторов внешней среды.
Известны ингаляционные устройства, которые вмещают блистерную упаковку, включающую ряд блистеров, каждый из которых содержит предварительно отмеренную и отдельно упакованную дозу лекарственного средства, подлежащего доставке. Приведение устройства в действие вызывает механическое разрушение или разрыв блистера, например, проколом или отслоением покрытия с тем, чтобы при вдыхании пациентом воздух, всасываемый через блистер, захватывал содержащуюся в нем дозу, вынес ее из блистера через устройство и через дыхательные пути пациента в легкие. Сжатый воздух или газ или другие газы-вытеснители могут также использоваться для выноса дозы из блистера. Альтернативно, механизм, который прокалывает или открывает блистер, может выталкивать или извлекать дозу из блистера в приемник, из которого в последующем может производиться ингаляция дозы.
Предпочтительно, чтобы ингалятор мог содержать ряд доз для обеспечения возможности его повторного использования в течение некоторого периода времени без необходимости его открытия и/или вставки блистера в устройство каждый раз, когда оно используется. Поэтому многие обычные ингаляторы включают средство для хранения ряда блистеров, каждый из которых содержит отдельную дозу лекарственного препарата. Когда предстоит ингаляция дозы, фиксирующий положение механизм выдвигает ранее опорожненный блистер из механизма открытия с тем, чтобы свежий блистер передвинулся в положение, готовое для открытия с целью ингаляции его содержимого.
Ингалятор описанного выше типа известен из одновременно рассматриваемой международной заявки заявителя № PCT/GB2004/004416, поданной 18 октября 2004 г., и испрашивающей приоритет заявки GB0324358.1, поданной 17 октября 2003 г. Эта международная заявка была опубликована как WO2005/037353 A1.
В соответствии с одним вариантом осуществления, описанным и заявленным в документе WO 2005/037353 A1, и иллюстрируемым на фиг.1 и 2 сопровождающих чертежей, ингалятор 1 имеет корпус 2, содержащий спирально скрученную полоску 3. Полоска 4 имеет множество отдельных, расположенных через промежутки, защищенных от влаги блистеров, каждый из которых содержит предварительно отмеренную дозу порошкообразного лекарственного препарата для ингаляции. Каждый блистер полоски содержит в целом имеющий форму полусферы карман и плоскую прокалываемую крышку, постоянно термически припаянную к карману для герметичного уплотнения в нем дозы препарата. Полоска предпочтительно изготовлена из слоистой фольги или комбинации слоистой фольги, такой как алюминий, и пластикового материала.
Индексирующий механизм 4, включающий один приводной рычаг 5, разматывает катушку 3 на один блистер за раз, так что они проходят по размещающему блистеры шасси 6 и последовательно через пункт прокола блистеров 7, когда привод 5 шарнирно вращается в направлении, указанном стрелкой «А» на фиг.2. Блистер 3а, расположенный в пункте прокола блистеров 7, после каждого движения привода 3 прокалывается при обратном ходе привода 5 (в направлении, указанном стрелкой «В» на фиг.2) прокалывающим элементом 8 на самом приводе 5 с тем, чтобы когда пользователь вдыхает через мундштук 9, внутри блистера 3а генерировался воздушный поток для захвата содержащейся в нем дозы и выноса ее из блистера 3а через мундштук 9 и в дыхательные пути пользователя.
В другом варианте осуществления, раскрытом в WO2005/037353 A1, шаговое перемещение и прокалывание блистера, расположенного в пункте прокола блистеров 7, проводится в ответ на вращение колпачка, который покрывает мундштук в закрытом положении, а не в результате прямого вращения привода пользователем.
Каждое из устройств, описанных в документе WO2005/037353 A1, имеет механизм привода, который включает колесико периодической круговой подачи (колесико с делениями). Блистерная полоска проходит по колесику периодической круговой подачи, и колесо вращается в ответ на шарнирное вращение привода или колпачка с тем, чтобы продвинуть или произвести шаговое перемещение полоски через устройство. Механизм привода сконструирован так, что колесико периодической круговой подачи вращается в ответ на вращение привода или колпачка в одном направлении, но остается неподвижным, когда привод или колпачок вращается в противоположном направлении.
Настоящее изобретение направлено на предоставление альтернативного ингалятора, имеющего усовершенствованный приводной механизм для соединения исполнительного механизма или колпачка с колесиком периодической круговой подачи с тем, чтобы вращение колесика периодической круговой подачи происходило во время вращения колпачка или исполнительного механизма в этом направлении. Однако изобретение также направлено на предоставление модифицированного приводного механизма, в котором колесико периодической круговой подачи вращается только во время части движения исполнительного механизма или колпачка в том же направлении. В частности, колесико периодической круговой подачи вращается для шагового перемещения полоски во время первой части движения исполнительного механизма или колпачка в одном направлении, и, когда исполнительный механизм или колпачок достигает промежуточного положения, исполнительный механизм или колпачок выходит из зацепления с колесиком периодической круговой подачи с тем, чтобы не происходило дальнейшее вращение колесика периодической круговой подачи во время дальнейшего движения исполнительного механизма или колпачка в том же направлении за пределы промежуточного положения.
В устройстве, приводимом в действие колпачком, колпачок, который обычно покрывает мундштук в закрытом положении, шарнирно вращается для шаговой круговой подачи полоски, а также для перемещения исполнительного механизма с целью прокола крышки блистера прокалывающим элементом, установленным на исполнительном механизме, или связанном с ним; приводной механизм может быть сконструирован так, что свежий блистер может располагаться заподлицо с прокалывающим блистер элементом, когда достигается промежуточное положение колпачка с тем, чтобы дальнейшее движение колпачка в том же направлении за пределы промежуточного положения вызвало прокол прокалывающим блистер элементом предварительно совмещенного и неподвижного блистера.
В соответствии с изобретением, предоставляется ингалятор, включающий корпус для вмещения полоски, имеющей множество блистеров, причем каждый блистер имеет разрушаемую крышку и содержит дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем; колесико периодической круговой подачи, установленное в корпусе с возможностью вращения для приведения в движение полоски с последующим перемещением блистеров в совмещение с прокалывающим блистер элементом; управляющий элемент, шарнирно установленный на корпусе, и приводной механизм, сконструированный для соединения управляющего элемента с колесиком периодической круговой подачи, во время части вращения управляющего элемента пользователем с тем, чтобы колесико периодической круговой подачи вращалось вместе с управляющим элементом.
Предпочтительно, управляющий элемент вращается относительно корпуса вокруг оси, и приводной механизм включает соединительный элемент в корпус для вращения вокруг той же оси. Хотя управляющий элемент и соединительный элемент предпочтительно вращаются вокруг одной и той же оси, также предусматривается, что они могут вращаться вокруг отдельных осей, которые разнесены друг от друга.
В предпочтительном варианте осуществления управляющий элемент и соединительный элемент соединены так, что они вращаются вместе.
Колесико периодической круговой подачи может быть установлено с возможностью вращения на соединительном элементе.
В предпочтительном варианте осуществления соединительный элемент включает вал, имеющий ось, коаксиальную с осью управляющего элемента, причем колесико периодической круговой подачи установлено на указанном валу для вращения вокруг указанной оси.
В одном варианте осуществления соединительный элемент включает приводной захват колесика периодической круговой подачи, и приводной механизм включает средство для перемещения приводного захвата колесика периодической круговой подачи по мере вращения управляющего элемента и соединительного элемента в положение, в котором он совместно действует с колесиком периодической круговой подачи так, что колесико периодической круговой подачи вращается вместе с управляющим элементом и соединительным элементом.
Соединительный элемент предпочтительно выполнен из упругого материала, а указанное средство для перемещения приводного захвата колесика периодической круговой подачи в положение, в котором он совместно функционирует с колесиком периодической круговой подачи, перемещает указанный приводной захват колесика периодической круговой подачи против смещения, обеспечиваемого указанной упругостью.
Соединительный элемент может включать фланец, который проходит радиально от одного конца вала через один конец колесика периодической круговой подачи. Предпочтительно, фланец лежит в плоскости, выступающей по существу под прямыми углами к оси вала.
В одном предпочтительном варианте осуществления фланец включает гибкую часть фланца, которая упруго сгибается или гнется относительно остальной части фланца по оси, проходящей по существу под прямыми углами к оси вала.
Фланец может иметь область выреза, сконфигурированную так, что гибкая часть фланца обращена только в сторону остальной части фланца в ограниченной степени.
В одном варианте осуществления гибкая часть фланца шарнирно прикреплена к остальной части фланца на каждом конце.
Для удобства приводной захват колесика периодической круговой подачи приподнят с поверхности гибкой части фланца по направлению к колесику периодической круговой подачи.
Предпочтительно, средство для перемещения приводного захвата колесика периодической круговой подачи в положение, в котором он совместно функционирует с колесиком периодической круговой подачи, так что колесико периодической круговой подачи вращается вместе с управляющим элементом, включает соединительный элемент, отклоняющий захват, выступающий из гибкой части фланца.
В предпочтительном варианте осуществления средство для перемещения приводного захвата колесика периодической круговой подачи в положение, в котором он совместно действует с колесиком периодической круговой подачи, также включает аркообразное направляющее приспособление в корпусе, причем аркообразное направляющее приспособление имеет первую направляющую поверхность, так что когда соединительный элемент вращается в ответ на вращение управляющего элемента в первом направлении, соединительный элемент, отклоняющий захват, совместно действует с первой направляющей поверхностью для отклонения гибкой части фланца по направлению к колесику периодической круговой подачи, так что приводной захват колесика периодической круговой подачи совместно действует с колесиком периодической круговой подачи для вращения колесика периодической круговой подачи вместе с соединительным элементом.
Аркообразное направляющее приспособление преимущественно сконструировано так, что соединительный элемент, отклоняющий захват, выпадает из первой направляющей поверхности перед вращением управляющего элемента в его максимальное удлинение, причем упругость гибкой части фланца вызывает его возврат в его первоначальное не отклоненное состояние так, что приводной захват колесика периодической круговой подачи больше не действует совместно с колесиком периодической круговой подачи, причем колесико периодической круговой подачи теперь остается неподвижным в течение продолжающегося вращения управляющего элемента и соединительного элемента в его максимальное удлинение.
Аркообразное направляющее приспособление предпочтительно включает вторую направляющую поверхность, так что когда захват, отклоняющий часть фланца, выпадает из первой направляющей поверхности, и соединительный элемент вращается в ответ на вращение управляющего элемента в обратном направлении, захват, отклоняющий часть фланца, совместно действует с указанной второй направляющей поверхностью так, что гибкая часть фланца отклоняется в противоположном направлении, в сторону от колесика периодической круговой подачи, так что приводной захват колесика периодической круговой подачи не действует совместно с колесиком периодической круговой подачи, и колесико периодической круговой подачи остается неподвижным.
Захват, отклоняющий соединительный элемент, предпочтительно включает первую содействующую поверхность для вхождения в зацепление с первой направляющей поверхностью аркообразного направляющего приспособления и вторую содействующую поверхность для вхождения в зацепление со второй направляющей поверхностью аркообразного направляющего приспособления.
Первая и вторая направляющие поверхности аркообразного направляющего приспособления могут проходить параллельно друг другу, но располагаться с промежутком друг от друга в осевом направлении.
В идеале, первая и вторая направляющие поверхности имеют расположенные под углом концевые области, так что захват, отклоняющий соединительный элемент, направляется вверх по расположенным под углом концевым областям на соответствующие направляющие поверхности.
В предпочтительном варианте осуществления колесико периодической круговой подачи включает множество лопаток, и приводной захват колесика периодической круговой подачи вступает в контакт с одной из лопаток, когда приводной захват колесика периодической круговой подачи перемещается в положение, в котором он содействует колесику периодической круговой подачи, так что колесико периодической круговой подачи вращается вместе с соединительным элементом и управляющим элементом.
В предпочтительном варианте осуществления ингалятор включает запорный элемент для предотвращения вращения колесика периодической круговой подачи, кроме как во время совместного функционирования приводного захвата колесика периодической круговой подачи с колесиком периодической круговой подачи.
В данном варианте осуществления запорный элемент предпочтительно включает выступающий в виде консоли рычаг, установленный в корпусе, и имеющий его свободный конец, смещенный относительно колесика периодической круговой подачи, причем указанный свободный конец выступающего в виде консоли рычага совместно действует с колесиком периодической круговой подачи с тем, чтобы предотвратить вращение колесика периодической круговой подачи.
Свободный конец выступающего в виде консоли рычага может быть сконструирован так, чтобы, когда приводной захват колесика периодической круговой подачи движется по направлению к колесику периодической круговой подачи, дальнейшее вращение соединительного элемента вызывало вхождение в зацепление приводного захвата колесика периодической круговой подачи со свободным концом выступающего в виде консоли рычага и отклоняло его из запорного зацепления с колесиком периодической круговой подачи перед совместным функционированием с колесиком периодической круговой подачи для вращения колесика периодической круговой подачи.
Предпочтительно, приводной захват колесика периодической круговой подачи выходит из зацепления со свободным концом выступающего в виде консоли рычага, когда приводной захват колесика периодической круговой подачи сдвигается в сторону от колесика периодической круговой подачи так, что свободный конец выступающего в виде консоли рычага движется назад по направлению к колесику периодической круговой подачи для запирания колесика периодической круговой подачи в фиксированном положении.
Предпочтительно, колесико периодической круговой подачи включает множество лопаток, а свободный конец выступающего в виде консоли рычага включает прорезь, сконфигурированную для приема кончика лопатки, когда свободный конец выступающего в виде консоли рычага смещается по колесику периодической круговой подачи для запирания колесика периодической круговой подачи в фиксированном положении.
Каждая лопатка может включать увеличенную головную часть, и прорезь в свободном конце выступающего в виде консоли рычага сконфигурирована для приема указанной увеличенной головной части.
Для удобства ингалятор может включать каркас для определения положения блистерной полоски при его движении через него, и выступающий в виде консоли рычаг выступает из указанного каркаса.
В соответствии с другим аспектом, предоставляется ингалятор в соответствии с изобретением, включающий свернутую в катушку полоску блистеров, помещенную внутрь корпуса и проходящую вокруг колесика периодической круговой подачи.
Теперь варианты осуществления изобретения будут описаны только в качестве примера со ссылкой на фиг.3-8 сопровождающих чертежей, на которых:
фиг.1 и 2 представляют собой виды сбоку ингаляционного устройства предшествующего уровня техники для показа того, как полоска приводится в действие для последовательного перемещения блистеров в совмещение с прокалывающим блистеры элементом путем перемещения исполнительного механизма из положения, показанного на фиг.1, в положение, показанное на фиг.2, который приводит в действие колесико периодической круговой подачи. Прокалывающая головка на исполнительном механизме прокалывает крышку совмещенного блистера, когда исполнительный механизм возвращается в нормальное положение, как показано на фиг.1;
фиг.3 представляет собой частичный вид в перспективе ингалятора в соответствии с настоящим изобретением, включающего усовершенствованный механизм шагового перемещения блистерной полоски, с исполнительным механизмом в его исходном, походном или фиксированном положении перед использованием ингалятора;
фиг.4 представляет собой частичный вид в перспективе ингалятора, показанного на фиг.3, в котором исполнительный механизм был повернут в промежуточное положение из его исходного положения;
фиг.5 представляет собой такой же вид, как показано на фиг.4, но с выступающей в виде консоли рычага каркаса, не показанного для ясности;
фиг.6 представляет собой частичный вид в перспективе ингалятора, показанного на фиг.1-5, после того как исполнительный механизм был повернут в точку, в которой произошло расцепление исполнительного механизма между соединением привода и исполнительным механизмом;
фиг.7 представляет собой частичный вид в перспективе противоположной стороны ингалятора, показанного на фиг.1-6;
фиг.8а представляет собой частичный вид в перспективе соединения привода, используемого в механизме шагового перемещения ингалятора, показанного на фиг.1-7; и
фиг.8b представляет собой вид сбоку соединения привода, иллюстрируемого на фиг.8а, в котором гибкая часть фланца была отклонена в направлении «Т» в сторону вала или в сторону колесика периодической круговой подачи, установленного на валу.
Теперь приводной механизм по настоящему изобретению будет детально описан со ссылкой на фиг.3-8. Понятно, что этот приводной механизм может использоваться в описанном выше ингаляторе со ссылкой на фиг.1 и 2, но может также использоваться в других ингаляционных устройствах с блистерной полоской. В частности, он может также использоваться в ингаляционном устройстве с блистерной полоской, в котором колпачок, который покрывает мундштук в закрытом положении, вращается для шагового перемещения полоски, и в котором исполнительный механизм приводится в действие или отдельно, или в ответ на вращение колпачка для вызова прокола крышки совмещенного блистера прокалывающим блистер элементом. Он может также применяться в устройствах, в которых использованные блистеры удерживаются внутри устройства.
Поэтому, хотя в последующем описании в первую очередь приведены варианты осуществления, в которых исполнительный механизм вращается для шагового перемещения полоски так, как исполнительный механизм 5 на фиг.1 и 2, любой управляющий элемент считается входящим в объем изобретения, такой как «колпачок», который покрывает мундштук, соединенный с отдельным исполнительным механизмом.
На фиг.3 показан частичный вид в перспективе ингаляционного устройства 10, включающего механизм шагового перемещения 11 в соответствии с вариантом осуществления по настоящему изобретению. Следует понимать, что части корпуса 12 и внутренние компоненты, такие как определяющий местоположение блистера каркас 13 и исполнительный механизм 14, только частично показаны в целях ясности и легкости понимания.
Механизм шагового перемещения 11 включает колесико периодической шаговой подачи 15, включающее четыре лопатки 15a, 15b, 15c, 15d, каждая из которых имеет увеличенную головную часть 16a, 16b, 16c, 16d. Как ясно по ссылке на фиг.1 и 2, после того как блистерная полоска (не показана на фиг.3-8) прошла по определяющему местоположение блистера каркасу 13, она проходит вокруг колесика периодической шаговой подачи 15. Блистер располагается в пространстве между двумя лопатками 15a, 15b, 15c, 15d, так что при вращении колесика периодической шаговой подачи 15 в ответ на вращение исполнительного механизма 14, лопатка 15a, 15b, 15c, 15d входит в зацепление с блистером, расположенным между лопатками 15a, 15b, 15c, 15d, с тем чтобы продвинуть полоску вокруг колесика периодической шаговой подачи 15 для последовательного перемещения каждого блистера вперед на расстояние, достаточное для продвижения свежего блистера в совмещение с прокалывающим блистер элементом (не показанным на фиг.3-8).
Механизм шагового перемещения 11 включает соединяющий элемент 17 привода (яснее всего показанный на фиг.8a и 8b) для избирательного или временного соединения исполнительного механизма 14 с колесиком периодической шаговой подачи 15 с тем, чтобы при соединении колесико периодической шаговой подачи 15 вращалось в ответ на вращение исполнительного механизма 14 для шагового перемещения полоски. Соединяющий элемент 17 привода включает вал 18, определяющий ось вращения «А» (см. фиг.8a и 8b), на который колесико периодической шаговой подачи 15 устанавливается с возможностью вращения, так что оно может свободно вращаться вокруг вала 18 по указанной оси вращения «А». Исполнительный механизм 14 фиксируемо прикреплен к соединяющему элементу 17 привода (например, шплинтом - не показано), то есть вставлен через исполнительный механизм 14, через отверстие 12а (см. фиг.7) в корпусе 12 и помещается внутрь отверстия 18а в вале 18 так, что соединяющий элемент 17 привода всегда вращается вместе с исполнительным механизмом 14. Все узлы - исполнительный механизм 14, соединяющий элемент 17 привода и колесико периодической шаговой подачи 15 - установлены коаксиально для вращения вокруг одной и той же оси «А».
Соединяющий элемент 17 привода имеет круговой фланец 19, который выступает радиально от одного конца вала 18. Часть 20 фланца имеет вырез (см. аркообразное отверстие 21 на фиг.8) по углу приблизительно 180°, где фланец 19 соединяется с валом 18 так, что эта часть 20 фланца 19 непосредственно не прикреплена к валу 18, но только к остающейся части фланца 19 на каждом из его концов 20a, 20b. В результате, эта часть 20 фланца 19 является гибкой относительно остального фланца 19 и может отгибаться от плоскости фланца 19, который выступает под прямыми углами к оси вала, в осевом направлении (указанном буквами “T” и “S” на фиг.8 и фиг.8b) или по направлению к валу 18, или от него, или, важнее, по направлению к установленному на валу 18 колесику периодической шаговой подачи 15, или в сторону от него, когда на вал воздействует сила. Эта гибкая часть 20 фланца шарнирно вращается по оси В, которая пересекает ось А вала 18 и исполнительного механизма 14, но выступает под прямым углом от него. Соединяющий элемент 17 привода или, по меньшей мере, фланец 19 выполнен из упругого материала с тем, чтобы когда отклоненная гибкая часть 20 фланца высвобождается, то она возвращается в ее естественное, не напряженное положение, в котором она лежит в одной плоскости с остальной фиксированной частью фланца 19.
Гибкая часть 20 фланца имеет выполненный единым блоком отклоняющий фланец захват 22, выступающий радиально из его окружного края. Отклоняющий фланец захват 22 имеет первую и вторую расположенные под углом зацепляющие передние поверхности 23, 24 с противоположных сторон. Когда соединяющий элемент 17 привода вращается в ответ на вращение исполнительного механизма 14 в одном направлении, одна из первой или второй расположенных под углом зацепляющих передних поверхностей 23, 24 совместно действуют с фиксированным образованием 25 на корпусе 12 для вызова отклонения гибкой части 20 фланца в первом направлении. Когда соединяющий элемент 17 привода вращается в противоположном направлении, другая расположенная под углом зацепляющая передняя поверхность совместно действуют с образованием 25 на корпусе 12 для вызова отклонения гибкой части 20 фланца во втором, противоположном направлении, как детально будет объяснено ниже.
Гибкая часть 20 фланца также имеет аркообразно спрофилированный приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи, который расположен вертикально в осевом направлении от его поверхности по направлению к колесику периодической круговой подачи 15 в том же направлении, что и вал 18, и проходит частично по окружности гибкой части 20 фланца. Как теперь будет более детально объяснено ниже, торцевая поверхность 26а (см. фиг.8а) приводного захвата 26 колесика периодической круговой подачи входит в зацепление с лопаткой 15a, 15b, 15c, 15d колесика периодической круговой подачи 15, когда гибкая часть 20 фланца отклоняется в первом направлении, как указано стрелкой «Т» на фиг.8b (гибкая часть 20 фланца показана в его отклоненном положении на фиг.8b), так что колесико периодической круговой подачи 15 приводится в действие вместе с соединяющим элементом 17 привода.
Как указано выше, отклоняющий фланец захват 22 входит в зацепление с образованием 25 на корпусе 12, когда соединяющий элемент привода вращается в ответ на вращение исполнительного механизма 14 с тем, чтобы согнуть отклоняемую часть 20 фланца 19. Это образование 25 включает первое и второе аркообразно спрофилированные направляющие приспособления или части 27, 28, расположенные один над другим или расположенные с промежутком друг от друга в осевом направлении. Поверхность самого внутреннего направляющего приспособления 27 видна на фиг.1. Нижнее или самое наружное направляющее приспособление 28 расположено ниже него и видно на фиг.7. Концы направляющих приспособлений 27а, 28а имеют расположенные под углом лицевые поверхности по причинам, которые станут очевидными.
Когда исполнительный механизм 14 вращается в первом направлении (направлении, указанном стрелкой «А» на фиг.3), соединяющий элемент 17 привода вращается вместе с ним, и первая обращенная наружу расположенная под углом поверхность 23 на отклоняющем фланец захвате 22 контактирует с расположенной под углом поверхностью 27а самого внутреннего направляющего приспособления 27. Дальнейшее вращение соединяющего элемента 17 привода вызывает скольжение вверх по поверхности самого внутреннего направляющего приспособления 27, посредством этого отклоняя отклоняемую часть 20 фланца внутрь, т.е. по направлению в корпус 12 или по направлению к валу 18 и колесику периодической круговой подачи 15, и по направлению, указанному стрелкой «Т» на фиг.8b.
Когда отклоняемая часть 20 фланца отклоняется внутрь по направлению стрелки Т, дальнейшее вращение соединяющего элемента 17 привода вызывает вхождение в зацепление приводного захвата 26 колесика периодической круговой подачи с лопаткой, которая, как показано на фиг.1, представляет собой лопатку 15с, колесика периодической круговой подачи 15 так, что колесико периодической круговой подачи 15 вращается вместе с соединяющим элементом 17 привода, и привод входит в зацепление с колесиком периодической круговой подачи 15.
Когда достигается конец самого внутреннего направляющего приспособления 27, отклоняющий фланец захват 22 спадает с поверхности направляющего приспособления 27, и упругость гибкой части 20 фланца вызывает ее возврат в ее первоначальное не напряженное или нейтральное положение. Когда происходит дальнейшее вращение соединяющего элемента 17 привода, приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи больше не входит в зацепление с лопаткой 15с колесика периодической круговой подачи 15, а вместо этого проходит под нее так, что колесико периодической круговой подачи 15 остается неподвижным. Поэтому приводной механизм не входит в зацепление с колесиком периодической круговой подачи 15, несмотря на продолжающееся вращение исполнительного механизма 14 в том же направлении.
Когда исполнительный механизм 14 вращается назад в противоположном направлении в сторону его исходного положения, то вторая, обращенная внутрь расположенная под углом поверхность 24 отклоняющего фланец захвата 22 теперь вступает в контакт с нижним или самым наружным направляющим приспособлением 28, так что отклоняющий фланец захват 22 скользит по поверхности этого второго направляющего приспособления 28, посредством этого вызывая отклонение гибкой части 20 фланца кнаружи или в направлении, противоположном направлению, в котором она отклонялась ранее, т.е. по направлению, указанному стрелкой, отмеченной буквой "S" на фиг.8b. Вхождение в зацепление отклоняющего фланец захвата 22 с самым наружным направляющим приспособлением 28 с тем, чтобы отклонить часть 20 фланца в противоположном направлении, обеспечивает возможность вращения соединяющего элемента 17 привода в противоположном направлении без какого-либо приводного воздействия на колесико периодической шаговой подачи 15. Следует понимать, что если бы часть 20 фланца не отклонилась в противоположном направлении, отклоняющий фланец захват 22 просто входил бы в зацепление с концом образования 25 в корпусе 12 при вращении назад в противоположном направлении, посредством этого предотвращая вращение в противоположном направлении, или отклоняющий фланец захват 22 перемещался бы назад по самому внутреннему направляющему приспособлению 27, отклоняя гибкую часть 20 фланца в том же направлении, вызывая вхождение в зацепление противоположного конца 26b приводного захвата 26 колесика периодической круговой подачи с лопаткой 15b колесика периодической круговой подачи 15, посредством этого заставляя колесико периодической круговой подачи 15 скорее двигаться назад, чем оставляя его неподвижным без зацепления привода. Поэтому необходимо обеспечить, чтобы гибкая часть 20 фланца отклонялась в противоположном направлении, т.е. в направлении стрелки “S” на фиг.8а, так что во время вращения соединительного элемента 17 нет принуждения колесика периодической круговой подачи к вращению в противоположном направлении.
Когда отклоняющий привод захват 22 достигает конца самого наружного направляющего приспособления 28, гибкая часть 20 фланца возвращается в ее первоначальное не напряженное или нейтральное положение вследствие ее упругости.
В предпочтительном варианте осуществления механизм шагового перемещения 11 также включает средство для запирания колесика периодической круговой подачи 15 для предотвращения его вращения между шагами перемещения, и средство для временного снятия этого блока для обеспечения возможности вращения колесика периодической круговой подачи 15 при приведении в действие приводного захвата 26 колесика периодической круговой подачи. Запорное приспособление также повышает точность расположения полоски и, конкретнее, следующего, подлежащего проколу блистера. Теперь это запорное приспособление будет детальнее описано ниже.
Определяющий местоположение блистера каркас 13 включает упруго гибкий выступающий в виде консоли рычаг 30, который выступает из корпуса 13 каркаса по направлению к колесику периодической шаговой подачи 15. Свободный конец выступающего в виде консоли рычага 30 имеет увеличенную головную часть 31, которая включает имеющую форму почтового ящика щель, окно или отверстие 32, в котором расположена головка 16с лопатки 15с колесика периодической шаговой подачи 15. Отверстие 32 имеет такие размеры, что головка 16с лопатки 15с (как показано на фиг.1) плотно посажена в него так, что предотвращается вращение колесика периодической шаговой подачи 15. В нормальном или исходном положении исполнительного механизма 14 головка 16с лопатки 15с располагается в указанном отверстии 32 в выступающем в виде консоли рычаге 30 каркаса 13 так, что предотвращается вращение колесика периодической шаговой подачи 15.
Когда исполнительный механизм 14 вращается, и отклоняющий фланец захват 22 входит в зацепление с самым внутренним направляющим приспособлением 27 с тем, чтобы отклонить гибкую часть фланца 20 внутрь по направлению к колесику периодической шаговой подачи 15, приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи первоначально входит в зацепление с выступом 31а из увеличенной головки 31 выступающего в виде консоли рычага 30 каркаса 13 так, что выступающий в виде консоли рычаг 30 отклоняется кнаружи в сторону от колесика периодической шаговой подачи 15 для освобождения головки 16с лопатки 15с из щели 32, посредством этого снимая запор колесика периодической шаговой подачи 15. Только после высвобождения колесика периодической шаговой подачи 15 приводным захватом 26 колесика периодической круговой подачи, отталкивая выступающий в виде консоли рычаг 30 от колесика периодической шаговой подачи 15, приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи в последующем входит в зацепление с лопаткой 15с колесика периодической шаговой подачи 15, так что дальнейшее вращение соединяющего элемента 17 привода вращает колесико периодической шаговой подачи 15.
Перед выпадением отклоняющего фланец захвата 22 из конца самого наружного направляющего приспособления 28 и возвращения гибкой части 20 фланца в его не отклоненное состояние ввиду его упругости, приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи больше не толкает выступающий в виде консоли рычаг 30, и, таким образом, выступающий в виде консоли рычаг 30 свободен для движения назад по направлению к колесику периодической шаговой подачи 15. Поскольку выступающий в виде консоли рычаг 30 колесика периодической шаговой подачи 15 свободен для движения назад непосредственно перед завершением вращения колесика периодической круговой подачи 15, то предотвращается полное перемещение назад выступающего в виде консоли рычага головкой 16b следующей лопатки 15b, которая вступает в контакт с выступающим в виде консоли рычагом 30. Во время дальнейшего вращения колесика периодической круговой подачи головка 16b скользит по выступающему в виде консоли рычагу и затем падает в отверстие 32, посредством этого обеспечивая возможность полного перемещения выступающего в виде консоли рычага 30 назад и запирания колесика периодической круговой подачи 15 в фиксированном положении перед любым дальнейшим вращением соединяющего элемента 17 привода в ответ на продолжающееся вращение приводного механизма 14.
Следует понимать, что после обратного хода приводного механизма 14 отклонение гибкой части 20 фланца в противоположном направлении, т.е. по направлению в сторону от колесика периодической круговой подачи, и в направлении, указанном стрелкой “S” на фиг.8b, также обеспечивает то, что приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи освобождает рычаг 30 каркаса, и, следовательно, колесико периодической круговой подачи 15 не отпирается, таким образом, предотвращая любое вращение колесика периодической круговой подачи 15 во время обратного хода.
Следует понимать, что степень вращения колесика периодической круговой подачи 15 относительно степени вращения исполнительного механизма 14 может регулироваться длиной окружности внутреннего и наружного направляющих приспособлений 27, 28. Если направляющие приспособления выполнены более длинными, то гибкая часть 20 фланца будет отклоняться на большую часть угла, по которому вращается исполнительный механизм 14, и, таким образом, приводной захват 26 колесика периодической круговой подачи войдет в зацепление с колесиком периодической круговой подачи 15 для вращения колесика периодической круговой подачи 15 по этому углу. При необходимости, направляющие приспособления 27, 28 могут быть выполнены достаточно длинными с тем, чтобы колесико периодической круговой подачи 15 вращалось во время вращения исполнительного механизма 14 по всему его углу движения в одном направлении. Альтернативно, направляющие приспособления 27, 28 могут быть выполнены более короткими для уменьшения угла, по которому исполнительный механизм 14 и колесико периодической круговой подачи 15 вращаются вместе. В идеале, длина направляющего приспособления может быть выбрана так, чтобы колесико периодической круговой подачи 15 вращалось по углу, достаточному для перемещения следующего, неиспользованного блистера до совмещения с прокалывающим блистер элементом; любое дальнейшее вращение исполнительного механизма 14 может быть потерянным движением, т.е. он не выполняет функцию или выполняет какую-либо другую функцию. Например, если он представляет собой колпачок, который вращается, то этот последний период вращения колпачка может осуществлять отдельный исполнительный механизм для вызова прокола им крышки указанного блистера, который был как раз сдвинут до совмещения с прокалывающим блистер элементом.
Следует понимать, что механизм шагового перемещения 11 предназначен для обеспечения возможности аварийного прекращения хода, когда исполнительный механизм 14 или колпачок произвел вращение по углу, который достаточен для вызова первоначальной периодической круговой подачи полоски, но который не так велик, чтобы вызвать выход из зацепления привода с колесиком периодической круговой подачи 15, т.е. положение, в котором отклоняющий фланец захват 22 не достигает конца самого внутреннего направляющего приспособления 27. Если ход аварийно прекращен, и исполнительный механизм 14 возвратился в его положение покоя перед тем, как произошло расцепление привода колесика периодической круговой подачи 15, то полоска будет затянута назад в ее первоначальное положение, поскольку задняя поверхность 26b приводного захвата 26 колесика периодической круговой подачи войдет в зацепление с предыдущей лопаткой 15b для привода колесика периодической круговой подачи 15 в движение в противоположном направлении. Следует понимать, что это имеет преимущество в том, что пользователь может частично открыть исполнительный механизм 14 для обеспечения возможности осмотра и/или очистки мундштука, а затем снова его закрыть без шаговой подачи полоски или прокола блистера.
Фланец 19 обеспечен обращенным вниз выступом 19а (см. фиг.8b), который входит в зацепление с деталью (не показано) на кожухе, когда исполнительный механизм или колпачок достигает его полностью открытого положения, посредством этого предотвращая какое-либо дальнейшее вращение исполнительного механизма или колпачка.
Разнообразные лекарственные препараты могут вводиться отдельно путем применения ингаляторов по изобретению. Определенные активные агенты или лекарственные средства, которые могут применяться, включают без ограничения средства одного или более из следующих перечисленных ниже классов.
1) Адренергические средства, такие как, например, амфетамин, апаракломидин, битолтерол, клонидин, колтерол, добутамин, допамин, эфедрин, эпинефрин, этилнорэпинефрин, фенотерол, формотерол, гуанабенз, гуанфацин, гидроксиамфетамин, изоэтарин, изопротеренол, изотарин, мефемерин, метараминол, метамфетамин, метоксамин, метпентермин, метилдопа, метилфенидат, метапмротеренол, метараминол, митодрин, нафазолин, норэпинефрин, оксиметазолин, пемолин, фенилэфрин, фенилэтиламин, фенилпропаноламин, пирбутерол, преналтерол, прокатерол, пропилгекседрин, псевдо-эфедрин, ритодрин, сальбутамол, сальметерол, тербуталин, тетрагидрозолин, трамазолин, тирамин и ксилометазолин.
2) Адренергические антагонисты, такие как, например, ацебутолол, алфузосин, атенолол, бетаксолол, бисопролол, бопиндолол, буназосин, бутирофеноны, картеолол, карведилол, целипролол, хлорпромазин, доксазосин, алкалоиды спорыньи, эсмолол, галоперидол, индорамин, кетансерин, лабеталол, левобунолол, медроксалол, метипранолол, метопролол, небиволол, надолол, нафтопидил, окспренолол, пенбутолол, фенотиазины, феноксибензамин, фентоламин, пиндолол, празосин, пропафенон, пропранолол, соталол, тамсулосин, теразосин, тимолол, толазолин, тримазосин, урапидил и йохимбин.
3) Блокаторы адренергических нейронов, такие как, например, бетанидин, дебризохин, губенксан, гуанадрел, гуаназодин, гуанетидин, гуаноклор и гуаноксан.
4) Лекарственные средства для лечения наркомании, например, бупренорфин.
5) Лекарственные средства для лечения алкоголизма, такие как, например, дисульфрам, налоксон и налтрексон.
6) Лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, включающие такие как, например, донепезил, галантамин, ривастигмин и такрин.
7) Анестетики, такие как, например, аметокаин, бензокаин, бупивакаин, гидрокортизон, кетамин, лигнокаин, метилпреднизолон, прилокаин, проксиметакрин, ропивакаин и тиротрицин.
8) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, такие как, например, каптоприл, цилазаприл, фосиноприл, имидаприл гидрохлорид, лисиноприл, моэесиприл гидрохлорид, периндроприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл.
9) Блокаторы рецепторов ангиотензина II, такие как, например, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, мелоксомил, олмесартан, телмиспартан и валсартан.
10) Антиаритмические средства, такие как, например, адензин, амиидодарон, дизопирамид, флекаинид ацетат, лидокаин гидрохлорид, мексилетин, прокаинамид, пропафенон и хинидин.
11) Антибиотики и антибактериальные средства (включая бета-лактамы, фторхинолоны, кетолиды, макролиды, сульфонамиды и тетрациклины), такие как, например, акларубицин, амоксициллин, амфотерицин, азитромицин, азтреонам хлоргексидин, кларитромицин, клиндамицин, колистиметат, дактиномицин, диритромицин, дорипенем, эритромицин, фузафунгин, гентамицин, метронидазол, мупироцин, натамицин, неомицин, нистатин, олеандомицин, пентамидин, пимарицин, пробемецид, рокситромицин, сульфадиазин и триклозан.
12) Антикоагулянты, такие как, например, абциксимаб, аценокумарол, алтеплаза, аспирин, бемипарин, бивалирудин, цертопарин, клопидогрел, далтепарин, данапароид, дипиридамол, эноксапарин, эпопростенол, эптифибатид, фондапарин, гепарин (включая гепарин с низкой молекулярной массой), гепарин кальций, лепирудин, фениндион, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, тинзапарин, тирофибан и варфарин.
13) Противосудорожные средства, такие как, например, аналоги ГАМК, включая тиагабин и вигабатрин; барбитураты, включая пентобарбитал; бензодиазепины, включая алпразолам, хлордиазэпоксид, клобазам, клоназепам, диазепам, флуразепам, лоразепам, мидазолам, оксазепам и золазепам; гидантоины, включая фенитоин; фенилтриазины, включая ламотригин и разные противосудорожные средства, включая ацетазоламид, карбамазепин, этосуксимид, фосфенитоин, габапентин, леветирацетам, оксокарбазепин, пирацетам, прегабалин, примидон, вальпроат натрия, топирамат, вальпроевая кислота и зонисамид.
14) Антидепрессанты, такие как, например, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, включая аминэптин, амитриптилин (трициклический и тетрациклический амитриптилин), амоксапин, бутриптилин, цианопрамин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, досулепин, дотиепин, доксепин, имипрамин, иприндол, левопротилин, лофепрамин, мапротилин, мелитрацен, метапрамин, миансерин, миртазапин, нортриптилин, опипрамол, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, сетиптилин, тианептин и тримипрамин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs), включая кловоксамин, дулоксетин, милнаципран и венлафаксин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), включая циталопрам, эсциталопрам, фемоксетин, флуоксетин, флувоксамин, ифоксетин, милнаципран, номифензин, оксапротилин, пароксетин, сертралин, сибутрамин, венлафаксин, виквалин и зимелдин; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (NARIs), включая демексиптилин, дезипрамин, оксапротилин и ребоксетин; ингибиторы норадреналина и сеелективные ингибиторы захвата серотонина (NASSAs), включая мартазапин; ингибиторы моноамин оксидазы (MAOIs), включая амифламин, брофаромин, клоргилин, α-этилтриптамин, этоперидон, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, медифоксамин, моклобемид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, пирлиндол, проарбазин, расагилин, сафразин, селегилин, толоксатон и транилципромин; мускариновые антагонисты, включая бенактизин и дибензепин; азаспироны, включая буспирон, гепирон, ипсапирон, тандоспирон и тиаспирон; и другие антидепрессанты, включая ацетафеназин, адеметионин, S-аденозилметионин, адрафинил, амесергид, аминептин, амперозид, бенактизин, бенмоксин, бинедалин, бупропион, карбамазепин, кароксазон, церикламин, котинин, фезолкамин, флупентикол, изазоксан, китансерин, левопротилин, соли лития, мапротилин, медифоксамин, метилфенидат, метралиндол, минаприн, нефазодон, низоксетин, номифензин, оксафлозан, окситриптан, фенигидразин, ролипрам, роксиндол, сибутрамин, тенилоксазин, тианептин, тофенацин, тразадон, триптофан, вилоксазин и залоспирон.
15) Антихолинергические средства, такие как, например, атропин, бензатропин, бипериден, циклопентолат, гликопирролат, гиосцин, ипратропий бромид, орфенадин гидрохлорид, окситроприй бромид, оксибутинин, пирензепин, проциклидин, пропантелин, пропиверин, телензепин, тиотропий, тригексифенидил, тропикамид и троспий.
16) Противодиабетические средства, такие как, например, пиоглитазон, росиглитазон и троглитазон.
17) Антидоты, такие как, например, дефероксамин, эрофоний хлорид, фиумазенил, налмефен, налоксон и налтрексон.
18) Противорвотные средства, такие как, например, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, бестагистин, бромоприд, буклизин, хлорпромазин, циннаризин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенгидрамин, дифенидол, домперидон, доласетрон, дронабинол, дроперидол, гранисетрон, гиосцин, лоразепам, метоклопрамид, метопимазин, набилон, ондансетрон, палоносетрон, перфеназин, прохлорперазин, прометазин, скополамин, триэтилперазин, трифлуоперазин, трифлупромазин, триметобензамид и трописетрон.
19) Антигистаминные средства, такие как, например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, циннаризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, деслоратадин, дексмедетомидин, дифенгидркамин, доксиламин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, лоратадин, мизоластин, прометазин, пириламин, терфенадин и тримепразин.
20) Антиинфекционные средства, такие как, например, противовирусные средства (включая нуклеозидные и не нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы), включая ацикловир, адефовир, амантадин, цидофовир, эфавиренц, фамицикловир, фоскарнет, ганцикловир, идоксуридин, индинавир, инозин пранобекс, ламивудин, неофинавир, невирапин, оселтамивир, паливизумаб, пенцикловир, плеконарил, рибавирин, римантадин, ритонавир, рупринтривир, саквинавир, ставудин, валацикловир, залц итабин, занамивир, зидовудин и интерфероны; вспомогательные средства для лечения СПИДа, включая дапсон; аминогликозиды, включая тобрамицин; противогрибковые препараты, включая амфотерицин, каспофунгин, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин и вориконазол; противомалярийные средства, включая хинин; противотуберкулезные средства, включая капреомицин, ципрофлоксацин, этамбутол, меропенем, пиперациллин, рифампицин иванкомицин; бета-лактамы, включая цефазолин, цефметазол, цефоперазон, цефокситин, цефацетрил, цефалексин, цефалоглицин и цефалоридин; цефалспорины, включая цефалспорин С и цефалотин; цефамицины, такие как цефамицин А, цефамицин В, цефамицин С, цефапирин и цефрадин; лепростатические средства, такие как клофазимин; пенициллины, включая амоксициллин, ампициллин, амилпенициллин, азидоциллин, бензилпенициллин, карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, диклоксациллин, дифенициллин, гептилпенициллин, гетациллин, метампициллин, метициллин, нафциллин, 2-пентенилпенициллин, пенициллин N, пенициллин O, пенициллин S и пенициллин V; хинолоны, включая ципрофлоксацин, клинафлоксацин, дифлоксацин, грепафлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и темафлоксацин; тетрациклины, включая доксициклин и окситетрациклин; разные противоинфекционные средства, включая линезолид, триметоприм и сульфаметоксазол.
21) Антинеопластические средства, такие как, например, дролоксифен, тамоксифен и торемифен.
22) Лекарственные средства против паркинсонизма, такие как, например, амантадин, андропинирол, апоморфин, баклофен, бензеразид, биперидин, бензтропин, бромкриптин, будипин, каберголин, карбидопа, элипродил, энтакапон, эптасигмин, эрголин, галантамин, лазабамид, леводопа, лизурид, мазиндол, мемантин, мофегалин, орфенадрин, тригпексфенидил, перголид, перибедил, прамипексол, проциклидин, пропентофиллин, расагилин, ремкацемид, ропинерол, селегилин, сферамин, тергурид и толкапон.
23) Антипсихотические средства, такие как, например, ацетофеназин, ализаприд, амисулприд, амоксапин, амперозид, арипиперазол, бензхинамид, бромперидол, бурамат, бутакламол, бутаперазин, карфеназин, карпипрамин, хлорпромазин, хлорпротиксен, клокапрамин, кломакран, клопентиксол, клоспиразин, клотиапин, клозапин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, флуспирилен, галоперидол, локсапин, мелперон, мезоридазин, метофеназат, молиндрон, оланзапин, пенфлуридол, перициазин, перфеназин, пимозид, пипамерон, пиперацетазин, пипотиазин, прохлорперазин, промазин, хетиапин, ремоксиприд, рисперидон, сертиндол, спиперон, сулпирид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуперидол, трифлупромазин, трифлуоперазин, зипрасидон, зотепин и зукслопентиксол, фенотиазины, включая алифатические соединения, пиперидины и пиперазины; тиоксантены, бутирофеноны и замещенные бензамиды.
24) Противоревматические средства, такие как, например, диклофенак, гепариноид, гидроксихлорохин и метотрексат, лефлуномид и терифлуномид.
25) Анксиолитические средства, такие как, например, адиназолам, алпидем, алпразоам, алсерокслон, амфенидон, азациклонол, бромазепам, бромисовал, буспирон, капродиамин, капурид, карбклорал, карбромал, хлорал бетаин, хлордиазэпоксид, клобензапам, энципразин, флессиоксан, флуразепам, гидроксизин, ипсапираон, лесопитрон, лопразолкам, лоразепам, локсапин, меклоквалон, медетомидин, метаквалон, метприлон, метомидат, мидазолам, оксазепам, пропанолол, тандоспирон, тразадон, золпидем и зопиклон.
26) Стимуляторы аппетита, такие как, например, дронабинол.
27) Средства, подавляющие аппетит, такие как, например, фенфлурамин, фетермин и сибутрамин; и средства для лечения ожирения, такие как, например, ингибиторы панкреатической липазы, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина и средства против анорексии.
28) Бензодиазепины, такие как, например, алпразолам, бромазепам, бротизолакм, хлордиазэпоксид, клобазам, клоназепам, клораепат, демоксепам, диазепам, эстазолам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам.
29) Бисфосфонаты, такие как, например, алендронат натрий, клодронат натрия, этидронат динатрий, ибандроновая кислота, памидронат динатрий, изедронат натрий, тилудроновая кислота и золедроновая кислота.
30) Модификаторы крови, такие как, например, цилостразол и дипиридамол и факторы крови.
31) Сердечно-сосудистые средства, такие как, например, ацебуталол, аденозин, амилорид, амиодарон, атенолол, бензеприл, бисопролол, буметанид, кандесартан, каптоприл, клонидин, дилтиазем, дизопирамид, дофетилид, доксазосин, эналаприл, эсмолол, этакриновая кислота, флеканид, фуросемид, гемфиброзил, ибутилид, ирьесарьан, лабетолол, лосартан, ловастатин, метолазон, метопролол, мекислетин, надолол, нифедипин, пиндолол, празосин, прокаинамид, пропафенон, пропранолол, хинаприл, хинидин, рамиприл, соталол, спиронолактон, телмисартан, токаинид, торсемид, триамтерен, велсартан и верапамил.
32) Блокаторы кальциевых каналов, такие как, например, амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, флунаризин, галлопамил, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нимодипин и верапамил.
33) Стимуляторы центральной нервной системы, такие как, например, амфетамин, бруцин, кофеин, дексфенфурамин, декстроамфетамин, эфедрин, фенфлурамин, мазиндол, метифенидат, модафмил, пемолин, фетермин и сибутрамин.
34) Лекарственные средства, снижающие уровень холестерина, такие как, например, аципимокс, аторвастатин, ципрофибрат, колестипол, колестирамин, безафибрат, эзетимиб, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, испагула, никотиновая кислота, омега-3-триглицриды, правастатин, росувастатин и симастатин.
35) Лекарственные средства для лечения муковисцедоза, такие как, например, вакцины против инфекции Pseudomonas aeruginosa (например, Aerugen™), альфа-1-антитрипсин, амикацин, цефадроксил, денуфозол, дарамицин, глютатион, маннит и тобрамицин.
36) Диагностические средства, такие как, например, аденозин и аминогиппуровая кислота.
37) Пищевые добавки, такие как, например, мелатонин и витамины, включая витамин Е.
38) Диуретики, такие как, например, амилорид, бендрофлуметиазид, буметанид, хлорталидон, циклопентиазид, фуросемид, индапамид, метолазон, спиронолактон и торасемид.
39) Агонисты допасина, такие как, например, амантадин, апоморфин, бромкриптин, каберголин, лизурид, перголид, прамипексол и ропинерол.
40) Лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции, такие как, например, апоморфин, апоморфин диацетат, моксисилит, фентоламин, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, такие как силденафил, тадалафил, варденафил и йохимбин.
41) Желудочно-кишечные средства, такие как, например, атропин, гиосциамин, фамотидин, лансопразол, лоперамид, омепразол и ребепразол.
42) Гормоны и аналоги, такие как, например, кортизон, эпинефрин, эсатрадиол, инсулин, Овстаболин-С, паратиреоидные гормоны и тестостерон.
43) Гормональные лекарственные средства, такие как, например, десмопрессин, ланреотид, лейпролид, октреотид, пегвисомант, протирелин, салкотонин, соматропин, тетракосактид, тироксин и вазопрессин.
44) Гипогликемические средства, такие как, например, сульфонилмочевины, включая глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид и глихидон; бигуаниды, включая метформин; тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, росиглитазон, натеглинид, репаглинид и акарбозу.
45) Иммуноглобулины.
46) Иммуномодуляторы, такие как, например, интерферон (например, интерферон бета-1а и интерферон бета-1b) и глатирамер.
47) Иммуносуппрессивные средства, такие как, например, азатиоприн, циклоспорин, микофенольная кислота, рапамицин, сиролимус и такролимус.
48) Стабилизаторы тучных клеток, такие как, например, кромогликат, йодоксамид, недокромил, кетотифен, ингибиторы триптазы и пемироласт.
49) Лекарственные средства для лечения мигреневых головных болей, такие как, например, алмотриптан, алпероприд, амитриптилин, амоксапин, атенолол, клонидин, кодеин, копроксамол, ципрогептадин, декстропроксипен, дигидроэрготамин, дилтиазем, доксепин, эрготканин, элетриптан, флуосетин, фроватриптан, изометептен, лидокаин, лизиноприл, лизурид, локсапин, метисергид, метоклопрамид, метопролол, надолол, наратриптан, нортиптилин, оксикодон, пароксетин, пизотифен, пизотилин, прохлорперазин пропанолол, пропоксифен, протриптилин, ризатриптан, сертралин, суматриптан, тимолол, толфенамовая кислота, трамадол, верапамил, золмитриптан и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.
50) Лекарственные средства для лечения болезни укачивания в транспорте, такие как, например, дифенгидрамин, прометазин и скополамин.
51) Муколитические средства, такие как N-ацетилцистеин, амброксол, амилорид, декстраны, гепарин, десульфатированный гепарин, гепарин с низкой молекулярной массой и рекомбинантная человеческая ДНаза.
52) Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза, такие как, например, бенциклан, метилпреднизолон, митоксантрон и преднизолон.
53) Мышечные релаксанты, такие как, например, баклофен, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокорбамол, орфенадрин, хинин и тизанидин.
54) Антагонисты рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартата), такие как, например, мементин.
55) Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как, например, ацеклофенак, ацетаминофен, аминопрофен, амфенак, аминопропилон, амиксетрин, аспирин, бенаксопрофен, бромфенак, буфексамак, карпрофен, целекоксиб, холин, цинхофен, цинметацин, клометацин, клоприак, диклофенак, диклофенак натрий, дифлунисал, этензамид, этодолак, эторикоксиб, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, мазипредон, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, пирпрофен, рофекоксиб, салицилат, сулиндак, тиапрофеновая кислота, толфенумат, толметин и валдекоксиб.
56) Лекарственные препараты нуклеиновой кислоты, такие как, например, олигонуклеозиды, привлекающие нуклеотиды, антисмысловые нуклеотиды и другие лекарственные молекулы на генной основе.
57) Опиаты и опиоиды, такие как, например, алфентанил, аллипродин, алфаподин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, карбифен, ципрамадол, клонитазен, кодеин, фосфат, декстроморамид, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, дигидроморфин, дифеноксилат, дипипанон, фентанил, гидроморфон, L-альфа ацетил метадол, леворфанол, лофентанил, лоперамид, меперидин, мептазинол, метадон, метопон, морфин, налбуфин, налорфин, оксикодон, папаверет, пентазоцин, петидин, феназоцин, фолкодеин, ремифентанил, суфентанил, трамадол и их комбинации с противорвотным средством.
58) Офтальмологические препараты, такие как, например, бетаксолол и кетотифен.
59) Препараты против остеопороза, такие как, например, алендронат, эстрадиол, эстропитат, ролоксифен и риседронат.
60) Другие анальгетики, такие как, например, апазон, бензпиперилон, бензидамин, каффеин, каннобиноиды, клониксин, этогептазин, флупиртин, нефопам, орфенадрин, пентазоцин, пропацетамол и пропоксифен.
61) Другие противовоспалительные средства, такие как, например, ингибиторы В-клеток, ингибиторы р38 MAP (активированной митогеном протеин) киназы и ингибиторы TNF (фактора опухолевого некроза).
62) Ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как, например, неспецифические ингибиторы фосфодиэстеразы, включая теофиллин, теобромин, IBMX (изобутилметилксантин), пентоксифиллин и папаверин; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 3, включая бипиридины, такие как милринон, амринон и олпринон; имидазолины, такие как пироксимон и эноксимон; имидазолины, такие как имазодан и 5-метил имазодан; имидазохиноксалины; и дигидропиридазиноны, такие как индолидан и LY181512 (5-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он); дигидрохинолиноновые соединения, такие как цилостамид, цилостазол и веснаринон; мотапизон; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, такие как циломиласт, этазолат, ролипрам, оглемиласт, рофлумиласт, ONO 6126, толафентрин и зардаверин, и включая хиназолиндионы, такие как нитраквазон и аналоги нитраквазона; производные ксантина, такие как денбуффилин и арофиллин; тетрагидропиримидоны, такие как атизорам; и оксимкарбаматы, такие как филаминаст; и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, включая силденафил, запринаст, варденафил, дипиридамол, и соединения, описанные в документе WO 01/19802, в частности, (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин, 2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолинэтил)карбамоил]-пиримидин и (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин.
63) Модуляторы калиевых каналов, такие как, например, кромакалим, диазоксид, глибенкламид, левкромакалим, миноксидил, никорандил и пинацидил.
64) Простагландины, такие как, например, алпростадил, динопростон, эпопростанол и мисопростол.
65) Респираторные средства и средства для лечения респираторных заболеваний, включая бронхолитики, такие как, например, β2-агонисты бамбутерол, битолтерол, броксатерол, кармотерол, укленбутерол, фенотерол, формотерол, индакатерол, леувалбутерол, метапротеренол, оркипреналин, пикуметерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин и тому подобные; ингибиторы индуцируемой синтазы азотного оксида (iNOS); антимускариновые средства ипратропий бромид, окситропий, тиотропий, гликопирролат и тому подобные; ксантины аминофиллин, теофиллин и тому подобные; антагонисты рецепторов аденозина, цитокины, такие как, например, интерлейкины и интерфероны; антагонисты цитокинов и антагонисты хемокинов, включая ингибиторы синтеза цитокинов, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы эластазы, ингибиторы интегрина, антагонисты рецепторов лейкотриена, аналоги простациклина и аблукаст, эфедрин, эпинефрин, фенлейтон, илопрост, иралукаст, изоэтарин, изопротеренол, монтелукаст, онтазоласт, пранлукаст, псевдоэфедрин, сибенадет, тепоксалин, верлукаст, зафирлукаст и зилейтон.
66) Седативные и снотворные средства, такие как, например, алпразолам, буталбитал, хлордиазэпоксид, диазепам, эстазолам, флунитразепам, флуразепам, лоразепам, мидазолам, темазепам, триазолам, залеплон, золпидем и зопиклон.
67) Агонисты серотонина, такие как, например, 1-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-2-аминопропан, буспирон, м-хлорфенилпиперазин, цисаприд, алкалоиды спорыньи, гепирон, 8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламино)тетралин, ипсаперон, диэтиламид лизергиновой кислоты, 2-метил серотонин, мезакоприд, суматриптан, тиаспирон, трезодон и закоприд.
68) Антагонисты серотонина, такие как, например, амитриптилин, азатадин, хлорпромазин, клозапин, ципрогептадин, дексенфлурамин, R(+)-α-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол, доласетрон, фенклонин, фенфлурамин, гранисетрон, кетансерин, метисергид, метоклопрамид, миансерин, ондансетрон, рисперидон, ритансерин, триметобензамид и трописетрон.
69) Стероидные лекарственные средства, такие как, например, алкометазон, беклометазон, бекламетазон дипропионат, бетаметазон, будесонид, бутикзокорт, циклезонид, клобетазол, дифлазекорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флуоцинролон, флуометолон, флутиказон проприонат, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, нандролон деканоат, неомицин сульфат, преднизолон, римксолон, рофлепонид, триамсинолон и триамсинолон ацетонид.
70) Симпатомиметические лекарственные средства, такие как, например, адреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допамин, допескамин, изопреналин, норадреналин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин.
71) Нитраты, такие как, например, глицерил тринитрат, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат.
72) Средства для лечения кожи и слизистых оболочек, такие как, например, бергаптен, изотретиноин и метоксален.
73) Средства, способствующие прекращению курения, такие как, например, бупропион, никотин и варениклин.
74) Лекарственные средства для лечения синдрома Туретта, такие как, например, пимазид.
75) Лекарственные средства для лечения инфекций мочевыводящих путей, такие как, например, дарифеницин, оксибутинин, пропантелин бромид и толтеридин.
76) Вакцины.
77) Лекарственные средства для лечения головокружения, такие как, например, бетагистин и меклизин.
78) Терапевтические белки и пептиды, такие как ацилированный инсулин, глюкагон, подобные глюкагону пептиды, экстендины, инсулин, аналоги инсулина, инсулин аспарт, инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин глюлизин, инсулин леспро, инсулин цинк, изофан инсулины, нейтральные, обычные и нерастворимые инсулины и протамин цинк инсулин.
79) Противораковые средства, такие как, например, антрациклины, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, метотрексат, таксаны, паклитаксел, доцетаксел, цисплатин, алколоиды винка, винкристин и 5-фторурацил.
80) Фармацевтически приемлемые соли или производные любых из указанных выше лекарственных средств.
Следует отметить, что лекарственные средства, перечисленные выше под определенным показанием или классом, могут также найти применение по другим показаниям. Множество активных средств могут использоваться при осуществлении настоящего изобретения. Ингалятор в соответствии с изобретением может также применяться для доставки комбинаций двух или более различных активных агентов или лекарственных средств. Определенные комбинации из двух лекарственных препаратов, которые можно упомянуть, включают комбинации стероидов и β2-агонистов. Примерами таких комбинаций являются бекламетазон и формотерол; бекламетазон и салметерол; флутиказон и формотерол; флутиказон и салметерол; будезонид и формотерол; будезонид и салметерол; флунизолид и формотерол; флунизолид и салметерол; циклезонид и формотерол; циклезонид и салметерол; мометазон и формотерол; и мометазон и салметерол. В частности, ингаляторы в соответствии с изобретением могут также применяться для доставки комбинаций трех различных активных агентов или лекарственных средств.
Специалисту в данной области будет ясно, что при целесообразности активные агенты или лекарственные средства могут быть связаны с молекулой или молекулами носителя и/или применяться в форме пролекарств, солей или сложных эфиров или в виде сольватов для оптимизации активности и/или устойчивости активного агента или лекарственного средства.
Антихолинергические средства указаны выше (см. № 15). Предусматривается также, что фармацевтическая композиция может включать один или более, предпочтительно, один, антихолинергический препарат 1, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Антихолинергический препарат 1 может быть выбран из группы, состоящей из
а) солей тиотропия 1а,
b) соединений формулы 1с
где
А обозначает группу с двойной связью, выбранную среди
-
X обозначает анион с одним отрицательным зарядом, предпочтительно, анион, выбранный из группы, состоящей из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната,
1
2
R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают группу, выбранную из метила, этила, н-пропила и изо-пропила, которые могут быть необязательно замещены гидрокси или фтором, предпочтительно, незамещенного метила;
3
4
5
6
3
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, метил, этил, метилокси, этилокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, CN, CF или NO;
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
R обозначает водород, метил, этил, метилокси, этилокси,-CH-F, -CH-CH-F, -O-CH-F, -O-CH-CH-F, -CH-OH, -CH-CH-OH, CF, -CH-OMe, -CH-CH-OMe, -CH-OEt, -CH-CH-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -Q-COCF, -Q-COCF, фтор, хлор или бром;
c) соединения формулы 1d
где
-
1
2
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10
11
12
3
2
A, X, R и R могут иметь значения, как указано выше в настоящем описании, и где R, R, R, R, R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, метил, этил, метилокси, этилокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, CN, CF или NO, при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R, R, R, R, R и R не представляет собой водород,
d) соединения формулы 1e
-
15
3
2
где A и X могут иметь значения, как указано выше в настоящем описании, и где R обозначает водород, гидрокси, метил, этил, -CF, CHF или фтор;
1
2
1
2
1
5
3
6
3
5
R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают C-C-алкил, который может быть необязательно замещен C-C-циклоалкилом, гидрокси или галогеном, или R' и R' вместе обозначают -C-C-алкилен-мостик;
13
14
13
14
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген,
e) соединения формулы 1f
-
где X может иметь значения, как указано выше в настоящем описании, и где
2
1
4
D и B, которые могут быть идентичными или различными, обозначают -O, -S, -NH, -CH, -CH=CH или -N(C-C-алкил)-;
16
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
R обозначает водород, гидрокси, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, -C-C-алкилен-галоген, -O-C-C-алкилен-галоген, -C-C-алкилен-OH, -CF, CHF, -C-C-алкилен-C-C-алкилокси, -O-COC-C-алкил, -O-COC-C-алкилен-галоген, -C-C-алкилен-C-C-циклоалкил, -O-COCF или галоген;
1
2
1
4
3
6
R" и R", которые могут быть идентичными или различными, обозначают -C-C-алкил, которые могут необязательно быть замещены -C-C-циклоалкилом, гидрокси или галогеном, или
1
2
3
5
R" и R" вместе обозначают -C-C-алкилен-мостик;
17
18
17
18
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген;
x
x
1
4
1
4
3
2
2
R и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген или
x
x
2
2
2
1
4
1
4
1
4
2
R и R' вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу, выбранную из мостиков -O, -S, -NH, -CH, -CH-CH-, -N(C-C-алкил), -CH(C-C-алкил)- и -C(C-C-алкил), и
f) соединения формулы 1g
-
где X может иметь значения, как указано выше в настоящем описании, и где A' обозначает группу, связанную двойной связью, выбранную из
19
3
2
R обозначает гидрокси, метил, гидроксиметил, этил, -CF, CHF или фтор;
1
2
1
5
3
6
R'" и R'", которые могут быть идентичными или различными, обозначают C-C-алкил, который может быть необязательно замещен C-C-циклоалкилом, гидрокси или галогеном, или
1
2
3
5
R'" и R'" вместе обозначают -C-C-алкилен-мостик;
20
21
20
21
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген.
Соединения формулы 1c известны в данной области (WO 02/32899).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1c, где
-
X обозначает бромид;
1
2
R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают группу, выбранную из метила и этила, предпочтительно, метил;
3
4
5
6
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, метил, метилокси, хлор ил фтор;
7
Rобозначает водород, метил или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Особое значение имеют соединения общей формулы Ic, где A обозначает группу с двойной связью, выбранную среди соединений формул
Соединения формулы 1c могут необязательно вводиться в форме их отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
Особое значение при применении в способе в соответствии с изобретением имеют следующие соединения формулы 1c:
метобромид сложного эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты мопенола,
метобромид сложного эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты скопина,
метобромид сложного эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты скопина и
метобромид сложного эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты тропенола.
Соединения формулы 1d известны в данной области (WO 02/32898).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1d, где
A обозначает группу с двойной связью, выбранную среди соединений формул
-
X обозначает бромид;
1
2
R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают метил или этил, предпочтительно, метил;
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10
11
12
R, R, R, R, R и R, которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, фтор, хлор или бром, предпочтительно, фтор, при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R, R, R, R, R и R не представляет водород, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Особое значение при применении в способе в соответствии с изобретением имеют следующие соединения формулы 1d:
метобромид сложного эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензильной кислоты метобромида,
метобромид сложного эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензильной кислоты скопина,
метобромид сложного эфира 4,4'-дифторбензильной кислоты скопина,
метобромид сложного эфира 4,4'-дифторбензильной кислоты тропенола,
метобромид сложного эфира 3,3'-дифторбензильной кислоты скопина и
метобромид сложного эфира 3,3'-дифторбензильной кислоты тропенола.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать соединения формулы 1d, необязательно в форме их отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
Соединения формулы 1e известны в данной области (WO 03/064419).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1e, где
A обозначает группу с двойной связью, выбранную среди соединений формул
-
;
X обозначает анион, выбранный среди хлорида, бромида и метансульфоната, предпочтительно, бромида;
15
R обозначает гидрокси, метил или фтор, предпочтительно, метил или гидрокси;
1
2
R' и R', которые могут быть идентичными или различными, представляют метил или этил, предпочтительно, метил;
13
14
13
14
3
2
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, представляют водород, -CF, -CHF или фтор, предпочтительно, водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1e, где
A обозначает группу с двойной связью, выбранную среди соединений формул
-
X обозначает бромид;
15
R обозначает гидрокси или метил, предпочтительно, метил;
1
2
R' и R', которые могут быть идентичными или различными, представляют метил или этил, предпочтительно, метил;
13
14
13
14
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, представляют водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Особое значение при применении в способе в соответствии с изобретением имеют следующие соединения формулы 1e:
9-гидроксифлуорен-9-карбоксилат метобромид тропенола;
9-фторфлуорен-9-карбоксилат метобромид тропенола;
9-гидроксифлуорен-9-карбоксилат метобромид скопина;
9-фторфлуорен-9-карбоксилат метобромид скопина;
9-метилфлуорен-9-карбоксилат метобромид тропенола;
9-метилфлуорен-9-карбоксилат метобромид скопина.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать соединения формулы 1e, необязательно, в форме их отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
Соединения формулы 1e известны в данной области (WO 03/064418).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1f, где
-
X обозначает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно, бромид;
D и B, которые могут быть идентичными или различными, предпочтительно, идентичными, обозначают -O, -S, -NH или -CH=CH-;
16
1
4
1
4
3
2
R обозначает водород, гидрокси, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, -CF, -CHF, фтор, хлор или бром;
1
2
1
4
R" и R", которые могут быть идентичными или различными, обозначают -C-C-алкил, который может быть необязательно замещен гидрокси, хлором или бромом, или
1
2
3
4
R" и R" вместе обозначают -C-C-алкилен-мостик;
17
18
17
18
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO, фтор, хлор или бром;
x
x
1
4
1
4
3
2
2
R и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO, фтор, хлор или бром или
x
x
2
R и R' вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу, выбранную из мостиков -O, -S, -NH- и -CH-, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1f, где
-
X обозначает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно, бромид;
D и B, которые могут быть идентичными или различными, предпочтительно, идентичными, обозначают -S или -CH=CH-;
16
R обозначает водород, гидрокси или метил;
1
2
R" и R", которые могут быть идентичными или различными, обозначают метил или этил;
17
18
17
18
3
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, -CF или фтор, предпочтительно, водород;
x
x
3
R и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород, -CF или фтор, предпочтительно, водород или
x
x
R и R' вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу -O-, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1f, где
-
X обозначает бромид;
D и B обозначают -CH=CH-;
16
R обозначает водород, гидрокси или метил;
1
2
R" и R" обозначают метил;
17
18
17
18
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород или фтор, предпочтительно, водород;
x
x
R и R', которые могут быть идентичными или различными, обозначают водород или фтор, предпочтительно, водород или
x
x
R и R' вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу -O-, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Особое значение при применении в способе в соответствии с изобретением имеют следующие соединения формулы 1f:
бензилатметобромид циклопропилтропина;
2,2-дифенилпропионатметобромид циклопропилтропина;
9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид циклопропилтропина;
9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромид циклопропилтропина;
9-метилксантен-9-карбоксилатметобромид циклопропилтропина;
9-гидроксифлуорен-9-карбоксилатметобромид циклопропилтропина;
метил 4,4'-дифторбензилатметобромид циклопропилтропина.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать соединения формулы 1f, необязательно в форме их отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
Соединения формулы 1g известны в данной области (WO 03/064417).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1g, где
A обозначает группу с двойной связью, выбранную среди соединений формул
-
X обозначает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно, бромид;
19
R обозначает гидрокси или метил;
1
2
R” и R”, которые могут быть идентичными или различными, представляют метил или этил, предпочтительно, метил;
20
21
20
21
3
2
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, представляют водород, -CF, -CHF или фтор, предпочтительно, водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1g, где
A обозначает группу с двойной связью, выбранную среди соединений формул
-
X обозначает бромид;
19
R обозначает гидрокси или метил, предпочтительно, метил;
1
2
R” и R”, которые могут быть идентичными или различными, представляют метил или этил, предпочтительно, метил;
3
4
3
4
R, R, R' и R', которые могут быть идентичными или различными, представляют водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Особое значение при применении в способе в соответствии с изобретением имеют следующие соединения формулы 1g:
9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид тропенола;
9-гидроксиксантен-9-карбоксилатметобромид скопина;
9-метилкесантен-9-карбоксилатметобромид тропенола;
9-метилкесантен-9-карбоксилатметобромид скопина;
9-этилксантен-9-карбоксилатметобромид тропенола;
9-дифторметилксантен-9-карбоксилатметобромид тропенола;
9-дифторметилксантен-9-карбоксилатметобромид скопина.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать соединения формулы 1g, необязательно в форме их отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов.
Пока нет других указаний, используемые алкильные группы представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные группы, имеющие 1-5 атомов углерода. Примеры включают: метил, этил, пропил или бутил. Группы метил, этил, пропил или бутил могут быть необязательно также обозначены аббревиатурами Me, Et, Prop или Bu. Пока нет других указаний, определения «пропил» и «бутил» также включают все возможные изомерные формы рассматриваемых групп. Таким образом, например, пропил включает н-пропил и изо-пропил, бутил включает изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.
Пока нет других указаний, используемые циклоалкильные группы представляют собой алициклические группы с 3-6 атомами углерода. Они представляют собой циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные и циклогексильные группы. В соответствии с изобретением, циклопропил имеет особое значение в объеме настоящего изобретения.
Пока нет других указаний, используемые алкиленовые группы представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двойной связью, имеющие 1-5 атомов углерода. Примеры включают: метилен, этилен, пропилен или бутилен.
Пока нет других указаний, используемые группы алкилена-галогена представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двойной связью, имеющие 1-4 атома углерода, которые могут быть моно-, ди- или тризамещенными, предпочтительно, дизамещенными, галогеном. Соответственно, пока нет других указаний, термин алкилен-ОН группы обозначает разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двойной связью, имеющие 1-4 атома углерода, которые могут быть моно-, ди- или тризамещенными, предпочтительно, монозамещенными, гидрокси.
Пока нет других указаний, используемые алкилокси группы представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-5 атомами углерода, которые связаны через атом кислорода. Например, могут быть указаны следующие группы: метилокси, этилокси, пропилокси или бутилокси. Группы метилокси, этилокси, пропилокси или бутилокси могут необязательно также обозначаться аббревиатурами MeO, EtO, PropO или BuO. Пока нет других указаний, определения пропилокси и бутилокси также включают все возможные изомерные формы рассматриваемых групп. Так, например, пропилокси включает н-пропилокси и изо-пропилокси, бутилокси включает также изо-бутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси и т.д. Слово «алкокси» может также вероятно использоваться в пределах объема настоящего изобретения вместо слова «алкилокси». Группы метилокси, этилокси, пропилокси или бутилокси могут необязательно также именоваться как метокси, этокси, пропокси или бутокси.
Пока нет других указаний, алкилен-алкилокси группы представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двойной связью, имеющие 1-5 атомов углерода, которые могут быть моно, ди- или незамещенными, предпочтительно, монозамещенными алкилокси группой.
3
Пока нет других указаний, используемые -O-CO-алкильные группы представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, которые связаны с сложноэфирной группой. Алкильные группы связаны непосредственно с карбонилуглеродом сложноэфирной группы. Термин «группа -O-CO-алкилгалогена» следует понимать аналогично. Группа -O-CO-CF обозначает трифторацетат.
В пределах объема настоящего изобретения галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Пока нет других указаний, предпочтительными галогенами являются фтор и бром. Группа CO обозначает карбонильную группу.
Ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит соединения формулы 1 предпочтительно в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом для образования порошковой смеси. Следующие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут использоваться для получения этих ингаляционных порошковых смесей в соответствии с изобретением: моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды (например, декстран), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих эксципиентов друг с другом. Предпочтительно, используются моно- или дисахариды, хотя особенно, но не исключительно, предпочтительно применение лактозы или глюкозы в форме их гидратов. В целях изобретения лактоза и трегалоза представляют собой особенно предпочтительные эксципиенты, хотя лактоза, предпочтительно в форме ее моногидрата, наиболее предпочтительна.
Соединения формулы 1 могут применяться в форме их рацематов, энантиомеров или их смесей. Отделение энантимеров от рацематов может проводиться с использованием способов, известных в данной области (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.).
Необязательно, ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит множество доз лекарственного препарата в порошкообразной форме, которая содержит, кроме одного соединения формулы 1, другой активный ингредиент.
2
Предпочтительно дополнительный активный ингредиент представляет собой бета агонист 2, который выбран из группы, состоящей из алутерола, бамбутерола, битолтерола, броксатерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, изоэтарина, изопреналина, левосалбутамола, мабутерола, мелуадрина, метапротеренола, оркипреналина, пирбутерола, прокатерола, репротерола, римитерола, ритодрина, салметерола, салмефамола, сотеренота, сульфонтерола, тиарамида, тербуталина, толубутерола, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сулфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
2
В соответствии с настоящим изобретением, более предпочтительные бета агонисты 2 выбраны из группы, состоящей из бамбутерола, битолтерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, пирбутерола, прокатерола, репротерола, салметерола, сульфонтерола, тербуталина, толубутерола, 3-(4-{6-[2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4- триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.
Предпочтительнее, бетамиметики 2, применяемые в композициях в соответствии с изобретением, выбраны из фенотерола, формотерола, салмотерола, 3-(4-{6-[2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолульфонамида, 5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазн-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и их гидратов. Из указанных выше бетамиметиков соединения форметерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид и 5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он особенно предпочтительны, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и их гидратов. Из указанных выше бетамиметиков соединения форметерол и салметерол особенно предпочтительны, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и их гидратов.
Примеры фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей бетамиметиков 2 в соответствии с изобретением представляют собой фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из солей хлористоводородной кислоты, бромистодородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилциннамовой кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты или малеиновой кислоты. При желании смеси указанных выше кислот могут также применяться для получения солей 2.
В соответствии с изобретением, предпочтительны соли бетамиметиков 2, выбранные из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, фосфата, фумарата, метансульфоната, 4-фенилциннамата, 5-(2,4-дифторфенил)салицилата, малеата и ксинафоата. Особенно предпочтительными являются соли 2 в случае салметерола, выбранного из гидрохлорида, сульфата, 4-фенилциннамата, 5-(2,4-дифторфенил)салицилата и ксинафоата, из которых 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и ксинафоат, из которых особенно важны 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и, в частности, ксинафоат. Особенно предпочтительны соли 2 в случае формотерола, выбранные из гидрохлорида, сульфата и фумарата, из которых особенно предпочтительны гидрохлорид и фумарат, например, формотерол фумарат.
Соли салметерола, форметерола, 3-(4-{6-[2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолульфонамид и 5-[2-(5,6-Диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, предпочтительно применяются в качестве бетамиметиков 2 в соответствии с изобретением. Особый интерес представляют соли салметерола и форметерола. Любая ссылка на термин «бетамиметики 2» также включает ссылку на их релевантные энантиомеры или смеси. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением соединения 2 могут присутствовать в форме их рацематов, энантиомеров или смесей. Отделение энантиомеров от рацематов может проводиться с использованием способов, известных в данной области (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.). Если соединения 2 применяются в форме их энантиомеров, особенно предпочтительно использовать энантиомеры R конфигурации у группы C-OH.
Необязательно, ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит множество доз лекарственного препаратов в порошкообразной форме, которая содержит, кроме одного соединения формулы 1, стероид 3 в качестве другого ингредиента.
В таких комбинациях лекарственных препаратов стероид 3 предпочтительно выбран из преднизолона, преднизона, бутиксокортпропионата, RPR- 106541, флунизолида, беклометазона, тиамсинолона, будезонида, флутиказона, мометазона, циклезонида, рофлепонида, ST- 126, дексаметазона, (S)-фторметил 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11[бета]-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботионата, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботиоата и этипреднол дихлорацетата (BNP-166), необязательно в форме их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в форме их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
В особенно предпочтительных комбинациях лекарственных препаратов стероид 3 выбран из группы, включающей флунизолид, беклометазон, тиамсинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, ST- 126, дексаметазон, (S)-фторметил 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботионат, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботиоат и этипреднол дихлорацетат, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в форме их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
В особенно предпочтительных комбинациях лекарственных препаратов стероид 3 выбран из группы, включающей будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, (S)-фторметил 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботионат, и этипреднол-дихлорацетат, необязательно в форме их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в форме их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Любая ссылка на стероиды 3 включает ссылку на их соли и производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примеры возможных солей и производных стероидов 3 могут представлять собой: соли щелочных металлов, такие как, например, соли натрия или калия, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуркаты.
Необязательно ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит множество доз лекарственного препарата в порошкообразной форме, которая содержит, кроме одного соединения формулы 1, дополнительно оба, один из бетамиметиков 2, указанных выше в настоящем описании, и один из стероидов 3, указанных выше в настоящем описании.
В соответствии с одним аспектом, предоставляется ингаляционное устройство в соответствии с изобретением, где каждый блистер содержит фармацевтическую композицию в порошкообразной форме, где фармацевтическая композиция содержит одно или более, предпочтительно, одно соединение формулы 1.
В пределах объема ингаляционных порошков в соответствии с изобретением эксципиенты имеют максимальный средний размер частиц до 25 мкм, предпочтительно, от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно, от 15 до 80 мкм. Иногда может представляться целесообразным добавление к указанным выше эксципиентам более мелких фракций эксципиентов со средним размером частиц от 1 до 9 мкм. Эти более мелкие эксципиенты также выбираются из группы возможных эксципиентов, перечисленных выше в настоящей заявке. Наконец, для получения ингаляционных порошков в соответствии с изобретением, микронизированное активное вещество 1 и необязательно 2 и/или 3, предпочтительно, со средним размером частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительнее, от 1 до 6 мкм, добавляется к смеси эксципиентов. Способы получения ингаляционных порошков в соответствии с изобретением путем помола и микронизации и, наконец, смешиванием ингредиентов вместе известны в данной области.
Способы получения фармацевтических композиций в порошкообразной форме можно найти, например, в описаниях документов WO 02/30390, WO 03/017970 или WO 03/017979. Описания WO 02/30390, WO 03/017970 и WO 03/017979 полностью включены в настоящую заявку путем ссылки.
В качестве примера фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть получены описанным ниже способом.
Во-первых, эксципиент и активное вещество помещаются в подходящий контейнер для смешивания. Используемое активное вещество имеет средний размер частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно, от 1 до 6 мкм, предпочтительнее, от 2 до 5 мкм. Эксципиент и активное вещество предпочтительно добавляются с использованием сита или гранулирующего сита с размером меш от 0,1 до 2 мм, предпочтительно, от 0,3 до 1 мм, предпочтительнее, от 0,3 до 0,6 мм. Предпочтительно, сначала в контейнер для смешивания добавляется эксципиент, а затем активное вещество. Во время процесса смешивания два компонента предпочтительно добавляются партиями. Особенно предпочтительно добавление просеянных двух компонентов чередующимися слоями. Смешивание эксципиента с активным веществом может происходить в то время, как два компонента еще добавляются. Однако предпочтительно, чтобы смешивание проводилось только после просеивания послойно двух компонентов.
Если после химического получения активного вещества, используемого в описанном выше способе, его уже нельзя получить в кристаллической форме с указанными выше размерами частиц, то его можно подвергнуть помолу до размера частиц, который соответствует указанным выше параметрам (так называемая микронизация).
Многие модификации и варианты изобретения, подпадающие под условия следующей формулы изобретения, будут очевидны для специалистов в данной области, и предыдущее описание следует рассматривать только как описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Следует понимать, что ингаляционное устройство по настоящему изобретению может применяться в сочетании со спирально намотанным элементом и/или фиксированной или гибкой стенкой, отделяющей камеру, содержащую неиспользованные блистеры, от камеры, которая принимает использованные блистеры. Такие модификации известны из являющихся собственностью заявителя заявок на европейские патенты №07111998.6 и №07111996.0.