Способ выбора тактики лечения при начальной стадии ретинобластомы у детей
METHOD OF THERAPEUTIC APPROACH SELECTION AT INITIAL STAGE OF RETINOBLASTOMA IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, в частности, к офтальмологии и может быть использовано для выбора тактики лечения начальной стадии ретинобластомы у детей путем оценки степени кальцинации опухоли с помощью метода оптической когерентной томографии.
Ретинобластома (РБ) - наиболее частая внутриглазная опухоль у детей младшего возраста. Полиморфность клинической картины, многообразие форм новообразования обусловливает различный характер течения заболевания и его исход. Своевременная ранняя диагностика опухоли с последующим адекватным лечением существенно сказывается на прогнозе. Лечение РБ является многокомпонентным, комбинированным и сочетанным, направленным на полное разрушение новообразования и замещение его хориоретинальным рубцом. При интраокулярной локализации опухоли выздоровление наступает более, чем в 90% случаев [Shields C.L., Shields J.A., Needle М. et al. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology. 1997; 104:2101-2111; Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина, 2005., 199 с].
РБ характеризуется быстрым ростом и, вследствие недостаточного кровоснабжения, некротизируется. В очагах некроза откладываются соли кальция, образуя характерные кальцификаты, которые в строме новообразования выявляются в 84,9% случаев [Levy J., Frenkel S., Baras M., Neufeld M.,  Calcification in retinoblastoma: histopathologic findings and statistical analysis of 302 cases. Br. J. Ophthalmol. 2011;95(8):1145-50]. При изучении клеток РБ с помощью световой и электронной микроскопии обнаружили интрамитохондриальную аккумуляцию кальциевых депозитов [Trump B.F., Berezesky I.K., Laiho K.U., Osornio A.R., Mergner W.J., Smith M.W. The role of calcium in cell injury. A review. Scan. Electron Microsc. 1980;2:437; Carafoli E., Crompton M. The regulation of intracellular calcium by mitochondria. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1978;307:269]. Морфологически кальцинаты изначально возникают в виде игольчатых структур, собранных в митохондриальной мембране опухолевой клетки из-за нарушения метаболизма в ней [Bygrave F.L. Mitochondria and the control of intracellular calcium. Biol. Rev. 1978;53:43].
Одним из высокотехнологичных методов локального лазерного лечения внутриглазных опухолей является транспупиллярная термотерапия, способствующая через зрачковую диафрагму при условии максимального мидриаза проведению диодного лазерного луча с длиной волны 810 нм при температуре 42-65° с экспозицией 30-60 секунд на вершину опухоли, вызывать глубину некроза в ней до 3,9 мм, и зарекомендовала себя как метод выбора лечения начальных стадии РБ [Abramson D.H., Schefler А.С. Transpupillary thermotherapy as initial treatment for small intraocular retinoblastoma: technique and predictors of success. Ophthalmology. 2004; 111 (5):984-91.; Kaneko A. Conservative therapy of retinoblastoma using hyperthermia. CRC 2.1993:178-184].
Механизм действия транспупиллярной термотерапии связан с коагуляционным некрозом опухоли, а также тромбозом и некрозом ее собственных сосудов [ Korver J.G. et al. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy. Br. J. Ophthalmol. 19;81:234-239]. Во время термического воздействия высвобождается свободнорадикальный кислород, оказывающий дополнительное повреждающее действие на ткани, индуцируя окислительный стресс. Кроме того, гипертермия стимулирует продукцию оксида азота (NO) клетками РПЭ, Мюллера, а также макрофагами и нейтрофилами, мигрирующими в зону поврежденной лазером ткани. NO выступает в роли про-оксиданта и способствует некрозу и апоптозу клеток сосудов, вызывая их окклюзию. В ответ на гипертермию продуцируются белки теплового шока, обладающие протекторным действием, они уменьшают воспалительный процесс и способствуют подавлению неоваскуляризации [Ozdek S. et al. A possible mechanism for transpupillary thermotherapy: nitric-oxide-related cellular damage. Can. J. Ophthalmol. 2007;42:609-612.]. Использование лазерного воздействия при других опухолях, склонных к кальцификации показало его неэффективность в разрушении плотной структуры [Shields C.L., Santos М.С. М., Diniz W., et al Thermotherapy for retinoblastoma. Arch. Ophthalmol. 1999;l 17:885-893].
До настоящего времени способом выбора тактики лечения при начальной стадии РБ путем выявления кальцинации являлись офтальмоскопия и ультразвуковое исследование. Так, при офтальмоскопии удается диагностировать в строме опухоли серого цвета наличие белесоватых структур (кальцинатов), однако с помощью этого метода размер кальцината определить затруднительно, а локализацию в толще образования -невозможно. Эхографически самые мелкие кальцинаты не визуализируются, чуть более крупных размеров проявляются как белесоватые вкрапления по типу «манной крупы», крупные кальцинаты определяются в виде плотных гиперэхогенных включений (Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина, 2005., 199 с). Указанный способ принят за ближайший аналог.
Однако этот способ по существу не дает информацию о размерах кальцинатов, точной локализации в опухоли, а, следовательно, не позволяет адекватно решить вопрос о дальнейшей тактике лечения.
В последние десятилетия в офтальмологии активно применяется неинвазивный высокотехнологичный метод исследования заднего полюса глаза - оптическая когерентная томография (ОКТ) [Mallipatna A., Vinekar А., Jayadev С. et al. The use of handheld spectral domain optical coherence tomography in pediatric ophthalmology practice: Our experience of 975 infants and children. Indian J Ophthalmol. 2015;63(7):586-93; Нероев B.B., Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Тацков Р.А., Зайцева О.В., Рябина М.В. Первый опыт применения оптической когерентной томографии в диагностике первичной и остаточной ретинобластомы. Вестник офтальмологии. 2012;2:8-12.; Мякошина Е.Б. Комплексная диагностика начальной меланомы хориоидеи. Russian electronic journal of radiology. 2016; 6 (4): 19-28]. Являясь прижизненной морфометрией внутренних оболочек глаза, метод позволяет неинвазивно определить in vivo изменения в слоях сетчатки без какого-либо контакта с глазом. Метод информативен при различных видах патологии глазного дна, однако данные литературы о диагностике кальцинации при РБ для выбора метода лечения отсутствуют.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа для выбора тактики лечения начальной стадии РБ у детей с использованием метода прижизненной морфометрии внутренних оболочек глаза - метода ОКТ.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение результативности лечения ретинобластомы у детей на начальной стадии.
Технический результат достигается за счет определения размеров и локализации кальцинатов в опухоли с помощью ОКТ.
Нами проведено исследование по выявлению степени кальцинации начальной стадии РБ в отношении выбора тактики лечения при начальной стадии РБ.
В группу исследования входили 111 детей (92 глаза, 198 очагов опухоли) с кальцифицированной структурой малых РБ, леченных методом ТТТ. Среди них выявляли опухоли, в строме которых формировались крупные (68 фокусов) и мелкие (130 узлов) кальцинаты в виде «манной крупы».
Все опухолевые очаги были разделены на 3 группы в зависимости от проминенции и степени кальцинации, определяемые методами офтальмоскопии с использованием широкоугольной педиатрической фундус-камеры Ret Cam II, ультразвукового исследования и оптической когерентной томографии:
1 группа - 69 опухолей с уровнем проминенции до 1,0 мм со слабой степенью кальцинации в виде вкрапления единичных мелких зерен,
2 группа - 61 очаг с уровнем проминенции от 1,1 до 2,0 мм и средней степенью кальцинации варьирующей от мелких единичных вкраплений до занимающих 1/3 их объема,
3 группа - 68 узлов с проминенцией от 2,1 до 3,0 мм с формированием кальцинатов, выполняющих от 1/3 до 3/4 объема новообразования.
Ретроспективно проведена оценка степени кальцинации начальной стадии РБ с помощью ОКТ. Наличие кальцинатов размерами до 3×4 мкм на уровне средних отделов опухоли отражало слабую степень кальцинации, наличии кальцинатов размерами 5×20 мкм на уровне средних и наружных отделов опухоли  среднюю степень кальцинации, наличие кальцината размером 6×21 и выше на уровне наружных отделов опухоли  высокую степень кальцинации.
Сравнение результатов, полученных при УЗИ и ОКТ, показало, что УЗИ позволяет выявить лишь проминенцию и диаметр основания опухоли и при крупных кальцинатах гиперэхогенную структуру, тогда как томографически возможно на микроуровне диагностировать размер кальцината и локализацию в строме опухоли и тем самым выбрать адекватную тактику лечения больных с начальной стадией РБ, в частности, проведение, повторение сеансов ТТТ или осуществление брахитерапии.
Наши исследования показали, что офтальмоскопически в первой группе до проведения ТТТ выявляли полупрозрачный очаг серого цвета с четкими границами, ровной поверхностью, отсутствием (2/3 случаев) или наличием (1/3 случаев) плотных белесоватых вкраплений в строме опухоли по типу «манной крупы». Эхографическая картина характеризовалась наличием проминирующего гомоэхогенного образования сетчатки. Мелкие «точечные» кальцинаты эхографически не регистрировали, в то время как, ОКТ в отличие от офтальмоскопического и ультразвукового исследования показала наличие гомогенной ткани во внутренних ретинальных слоях с ровной внутренней поверхностью и единичными кальцинатами размером до 3×4 мкм на уровне средних отделов (слабая степень кальцинации) во всех случаях.
Ретроспективно анализируя результаты лечения, выявили, что полную резорбцию опухоли после использования одного сеанса ТТТ в 1-й группе наблюдали в 57 из 69 (82,6%) очагов. Клиническая картина характеризовалась формированием пигментированного хориоретинального рубца с желтоватым перифокальным ободком по его периферии. Эхографически данных за наличие опухолевой ткани не выявляли. На томограммах диагностировали истончение томографического среза в зоне рубца в виде яркой гиперрефлективной полосы. Эти данные свидетельствовали о верном выборе тактики лечения у большинства пациентов, что свидетельствовало о том, что при слабой степени кальцинации начальной стадии РБ, выявленной с помощью ОКТ, необходимо рекомендовать проведение ТТТ.
Клиническая картина опухолей (61) второй группы характеризовалась снижением ее прозрачности с формированием кальцинатов в строме занимающих до 1\3 объема, однако не удавалось выявить точные размеры кальцината и его локализацию. Эхографически в толще опухоли визуализировали плотные, гиперэхогенные включения, однако не вполне удавалось отметить их точную локализацию. На томограммах отмечали крупные плотные гиперрефлективные кальцинаты размером 5×20 мкм на уровне средних и наружных отделов в строме РБ, что позволяло с точностью до микронов отметить наличие средней степени кальцификации начальной стадии РБ.
Полную резорбцию РБ во второй группе после первого сеанса ТТТ отмечали в 43 из 61 (70,5%) узла. При этом офтальмоскопически, эхографически и томографически диагностировали хориоретинальный рубец, что ретроспективно свидетельствовало о верном выборе тактики лечения и проведении ТТТ при средней степени кальцинации начальной стадии РБ в большинстве случаев.
Офтальмоскопически опухоли третьей группы характеризовались наличием проминирующих очагов бело-серого цвета и четкими контурами. Эхографически наблюдали проминирующий в стекловидное тело очаг с гетерогенной структурой, плотными включениями в строме, соответствующими крупным кальцинатам с подлежащей акустической дорожкой, занимающим до 3/4 объема опухолевого узла. Однако вышеуказанными методами не вполне удавалось диагностировать точные размеры и локализацию кальцинатов. По данным ОКТ отмечали регистрацию сливного крупного кальцината в толще очага, лежащего на уровне наружных отделов сетчатки размером 6×21 мкм и более.
В 3-й группе резорбцию опухоли с формированием подтвержденного хориоретинального рубца после одного сеанса ТТТ отмечали в 26 из 68 (38,2%) узлов, в остальных случаях отмечали недостаточный эффект и необходимость проведения брахитерапии, что ретроспективно могло свидетельствовать о необходимости изначального использования лучевого лечения при высокой степени кальцинации.
Таким образом, с помощью метода ОКТ можно оценить с достаточной точностью степень кальцинации начальной стадии РБ с целью выбора тактики лечения.
Способ осуществляют следующим образом. Проводят оптическую когерентную томографию, определяют размер, локализацию кальцинатов в ткани ретинобластомы. При наличии единичных кальцинатов размером до 3×4 мкм на уровне средних отделов ретинобластомы или размером 5×20 мкм на уровне средних и наружных отделов проводят транспупиллярную термотерапию, при наличии кальцината размером 6×21 мкм и более на уровне наружных отделов проводят брахитерапию.
Пример 1. У больной Я., 8 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому.
Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Проведены обследования:
1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.
2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм.рт.ст.
4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.
5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1 PD от ДЗН с 2 до 3 часов визуализируется очаг серого цвета с неровными, нечеткими границами, гладкой поверхностью.
6. Эхография OS: «+» - ткань 0,8 мм.
7. Результаты оптической когерентной томографии.
Для проведения обследования ОКТ необходимо присутствие анестезиологической бригады, двух врачей-офтальмологов, врача-диагноста и медицинской сестры. Исследование у детей проводят в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Пациенту устанавливают подбородок на подставку и фиксируют взгляд с помощью векорасширителя и стеклянной палочки на мигающем объекте в линзе фундус-камеры. Во время исследования проводится постоянная инстилляция увлажняющих капель. Камера приближается к глазу пациента до тех пор, пока изображение сетчатки не отобразится на мониторе. После этого следует зафиксировать камеру нажатием кнопки фиксатора и отрегулировать четкость изображения. Оптимальное расстояние между исследуемым глазом и линзой камеры - 9 мм. После этого изображение передается на экран компьютера.
Установлен диагноз РБ. Диагностировали в ткани опухоли единичные кальцинаты размерами до 3×4 мкм на уровне средних отделов опухоли, полученные результаты расценили как слабую степень кальцинации начальной стадии РБ, рекомендовано проведение ТТТ, кроме того -системную химиотерапию для исключения гематогенного метастазирования.
Через 3 месяца провели повторные обследования. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.
1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.
2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм.рт.ст.
4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.
5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1 PD от ДЗН с 2 до 3 часов визуализируется желтоватый очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.
6. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.
7. Результаты оптической когерентной томографии.
Отсутствие элевации томографического среза в сторону стекловидного тела, наличие ровного хориоидального профиля.
Полученные результаты расценили как томографические признаки формирования хориоретинального рубца. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и динамическое наблюдение за хориоретинальным рубцом на глазном дне.
Пример 2. У больной Л., 4 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Проведены обследования:
1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.
2. Тонометрия: ВГД OU - 17 мм.рт.ст.
4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.
5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1,5 PD от ДЗН с 5 до 6 часов определяется очаг серого цвета с неровными, нечеткими границами, гладкой поверхностью с формированием кальцинатов в строме занимающих до 1\3 объема.
6. Эхография OS - проминенция очага 1,5 мм, основание - 4,4 мм, в строме опухоли плотный гиперэхогенный фокус.
7. Результаты оптической когерентной томографии:
Установлен диагноз РБ. Определили наличие гомогенной опухоли с наличием кальцинатов размерами 5×20 мкм на уровне средних и наружных отделов опухоли, оценили как среднюю степень кальцинации, рекомендовано проведение ТТТ, кроме того - системной химиотерапии для исключения гематогенного метастазирования.
Через 3 месяца провели повторные обследования. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.
1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.
2. Тонометрия: ВГД OU- 17 мм.рт.ст.
4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.
5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1,5 PD от ДЗН с 5 до 6 часов диагностирован желтоватый очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.
6. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.
7. Результаты оптической когерентной томографии.
Отсутствие элевации томографического среза в сторону стекловидного тела, наличие ровного хориоидального профиля.
Полученные результаты расценили как томографические признаки формирования хориоретинального рубца. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и динамическое наблюдение за хориоретинальным рубцом на глазном дне.
Пример 3. У больной Д., 10 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Проведены обследования:
1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.
2. Тонометрия: ВГД OU - 16 мм.рт.ст.
4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.
5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 3 PD от ДЗН с 2 до 3 часов диагностирован проминирующий полупрозрачный очаг размером 3×4 PD, сероватого цвета, округлой формы, с нечеткими и неровными границами, с гладкой поверхностью с плотным кальцинатом, занимающим  объема опухоли.
6. Эхография OS: «+» - ткань с проминенцией 1,7 мм, основанием - 9,8 мм с гиперэхенным плотным фокусом в строме.
7. Результаты оптической когерентной томографии:
Установили диагноз РБ. Отмечали регистрацию сливного крупного кальцината размером 6×21 мкм в толще очага, лежащего на уровне наружных слоев сетчатки. Полученные результаты обследований расценили как высокую степень кальцинации начальной стадии РБ, рекомендовано проведение брахитерапии, кроме того - системной химиотерапии для исключения гематогенного метастазирования.
Через 3 месяца провели повторные обследования. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.
1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.
2. Тонометрия: ВГД OU - 17 мм.рт.ст.
4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.
диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 3 PD от ДЗН с 2 до 3 часов желтовато-коричневатый очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью.
6. Эхография OS: «+» - ткань не определялась.
7. Результаты оптической когерентной томографии после лечения: Отсутствие элевации томографического среза в сторону стекловидного тела, наличие ровного хориоидального профиля.
Полученные результаты расценили как томографические признаки формирования хориоретинального рубца. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и динамическое наблюдение за хориоретинальным рубцом на глазном дне.
Таким образом, предложенный способ позволяет выбрать адекватный метод лечения у детей с начальной стадией ретинобластомы.