1,13
4,9
16-АЛКОКСИ-14-АРИЛ-3,15-ДИОКСА-10-АЗАТЕТРАЦИКЛО [8,7,0,0.0] ГЕПТАДЕКА-4,6,8,13-ТЕТРАЕН-2,11,12-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
1,13
4,9
16-ALKOXY-14-ARYL-3,15-DIOXA-10-AZATETRACYCLO [8,7,0,0.0] HEPTADECA-4,6,8,13-TETRAENE-2,11,12-TRIONES AND SYNTHESIS METHODS THEREOF

1,13
4,9
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.
1,13
4,9
Известен структурный аналог заявленных соединений - этил-4,5-диметокси-11,12-диоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, получаемый при взаимодействии этил-7,8-диметокси-2,3-диоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата с бутадиеном, проводимом путем выдерживания реагентов в толуоле при температуре 170°C в течение 30 часов (T.Sano, J.Toda, N.Kashiwaba et al. Heterocycles, 1981, v.16, №7, p.1151-1156).
1,13
4,9
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.
1,13
4,9
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1 -с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4Н)-трионов (Ia-в) с алкилвиниловыми эфирами (IIа,б) в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
6
4
6
4
I: Ar=Ph (а), CHBr-4 (б), CHOMe-4 (в);
II: Alk=Et (а), Bu (б);
6
4
6
4
III: Alk=Et (а-в), Bu (г), Ar=Ph (а, г), CHBr-4 (б), CHOMe-4 (в).
Процесс ведут при температуре 80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
1,13
4,9
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
1,13
4,9
Пример 1. 14-Фенил-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIа).
22
17
6
К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 40 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 71%, т.пл. 236-239°C (из толуола). Соединение (IIIа) CHNO.
Найдено, %: C 67.58; H 4.44; N 3.55.
Вычислено, %: C 67.51; H 4.38; N 3.58.
Соединение (IIIа) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
11
12
-1
В ИК-спектре соединения (IIIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C=O в области 1786 см, лактамной карбонильной группы C=O и кетонной карбонильной группы C=O в области 1724 см.
16
17
2
В спектре ПМР соединения (IIIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы CH при 5.79 м.д., мультиплет метиленовой группы CHпри 2.39 м.д.
1,13
4,9
Пример 2. 14-(4-Бромфенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIб).
22
16
6
К раствору 3.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iб) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 74%, т.пл. 238-240°C (из толуола). Соединение (IIIб) CHBrNO.
Найдено, %: C 56.18; H 3.48; N 3.01.
Вычислено, %: C 56.19; H 3.43; N 2.98.
Соединение (IIIб) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
11
12
-1
В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C=O в области 1794 см, лактамной карбонильной группы C=O и кетонной карбонильной группы C=O в области 1728 см.
16
17
2
В спектре ПМР соединения (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы CH при 5.78 м.д., мультиплет метиленовой группы CH при 2.38 м.д.
1,13
4,9
Пример 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-этокси-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIв).
23
19
7
К раствору 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iв) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль этилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 234-236°C (из толуола). Соединение (IIIв) CHNO.
Найдено, %: C 65.59; H 4.57; N 3.35.
Вычислено, %: C 65.55; H 4.54; N 3.32.
Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
11
12
-1
В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C=O в области 1771 см, лактамной карбонильной группы C=O и кетонной карбонильной группы C=O в области 1715 см.
16
17
2
В спектре ПМР-соединения (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы CH при 5.75 м.д., мультиплет метиленовой группы CH при 2.37 м.д.
1,13
4,9
Пример 4. 16-Бутокси-14-фенил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трион (IIIг).
24
21
6
К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4(4H)-триона (Iа) в 50 мл абсолютного бензола добавляли раствор 5.0 ммоль бутилвинилового эфира в 5 мл абсолютного бензола, кипятили 50 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 203-204°C (из толуола). Соединение (IIIг) CHNO.
Найдено, %: C 68.75; H 5.11; N 3.22.
Вычислено, %: C 68.73; H 5.05; N 3.34.
Соединение (IIIг) - бледно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
11
12
-1
В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактонной карбонильной группы C=O в области 1788 см, лактамной карбонильной группы C=O и кетонной карбонильной группы C=O в области 1725 см.
16
17
2
В спектре ПМР соединения (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют мультиплет метиновой группы CH при 5.77 м.д., мультиплет метиленовой группы CH при 2.40 м.д.
1,13
4,9
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы (IIIа-г) практически с количественными выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
1,13
4,9
Пример 5. Фармакологическое исследование 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0.0]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIIа-в) на наличие анальгетической активности.
Анальгетическую активность соединени (IIIа-в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher. 1953., 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Анальгетическая активность соединений (IIIа-в)
№ соединения
Доза, мг/кг
Время оборонительного рефлекса через
2 часа
2.5 часа
IIIа
50, в/б
19,80±0,68
IIIб
50, в/б
21,60±1,17
IIIв
50, в/б
19,00±0,45
Контроль 2% крахм. слизь
50, в/б
8,95±0,78
10,75±1,63
Анальгин
93 (ЕД<sub>50</sub>) [2]
17,56±1,11