ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
UREA DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS INHIBITORS OF FATTY ACIDS CONNECTING PROTEIN

Данное изобретение относится к органическим соединениям, используемым у млекопитающего для лечения или профилактики, в частности, к ингибиторам белка, связывающего жирные кислоты (fatty-acid binding protein, FABP) 4 и/или 5, в частности, к двойному ингибитору FABP 4/5, для лечения или профилактики, например, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза, хронических заболеваний почек, неалкогольного стеатогепатита и рака.
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I),
где
1
2
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;
3
R представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
4
R представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
5
5
6
7
2
W представляет собой связь, -О-, -S-, -NR-, -С(О)-, -S(O)-, -С(О)-NR- или -CRR-,
5
R представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
6
7
R и R независимо выбраны среди Н, алкила или циклоалкила;
8
9
10
А представляет собой замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил, замещенный тиенопиридинил, где замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил и замещенный тиенопиридинил замещены R, R и R;
11
12
13
В представляет собой замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный пиридинил, замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил, замещенный тиенопиридинил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный пиридинил, замещенный фенил, замещенный тиофенил, замещенный бензотиофенил и замещенный тиенопиридинил замещены R, R и R;
8
9
10
R, R, R независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, галогеналкила, гидроксигалогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, галогена, гидрокси, циано, замещенного аминосульфонила, замещенного аминокарбонила, замещенного амино и замещенного аминоалкила, где замещенный аминосульфонил, замещенный аминокарбонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены на атоме азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены одним-тремя заместителями, выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, гидрокси и циано;
11
12
13
R, R и R независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, галогеналкила, гидроксигалогеналкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкокси, галогеналкоксиалкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, галогена, гидрокси, циано, замещенного аминосульфонила, замещенного аминокарбонила, замещенного амино и замещенного аминоалкила, где замещенный аминосульфонил, замещенный аминокарбонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены на атоме азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил замещены одним-тремя заместителями, выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, гидрокси и циано;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
FABP4 (аР2) и FABP5 (mal1) являются членами семейства белков, связывающих жирные кислоты. FABP представляют собой белки массой 14-15 кДа, которые действуют как шапероны для жирных кислот в водной цитозольной среде и способствуют их перемещению между клеточными компартментами. К настоящему моменту по меньшей мере для девяти членов этого семейства идетифицирован тканеспецифический характер экспрессии. FABP4 в основном экспрессируется в жировой ткани и макрофагах, а также в других типах клеток, тогда как FABP5 экспрессируется в широком диапазоне тканей и органов. FABP ответственны за перенос жирных кислот в различные клеточные компартменты и, таким образом, участвуют в основных клеточных функциях, таких как хранение липидов в адипоцитах, окисление жирных кислот в митохондриях, ER-сигналинг, экспрессии генов, зависимая от жирных кислот, регуляция активности цитозольных ферментов, модуляция воспалительной реакции и синтез лейкотриенов. Плазменный FABP4 секретируется жировой тканью у мышей, секреция дерегулируется при ожирении, и блокировка плазменного FABP4 in vivo антителами повышает чувствительность к инсулину.
Несколько генетических доказательств у человека подтверждают роль FABP4 и FABP5 в метаболических заболеваниях. Мутация в промоторе FABP4 (SNP Т-87С), которая приводит к снижению экспрессии гена на 50%, связана со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (cardiovascular disease, CVD) и сахарного диабета 2 типа (type 2 diabetes, T2D) и к снижению уровня триглицеридов в плазме крови (triglyceride, TG). Две мутации в гене FABP5, один в 5'UTR (rs454550), один в промоторе (nSNP), связаны, соответственно, с повышенным (OR 4,24) и пониженным риском (OR 0,48) T2D. Кроме того, было показано, что уровни белка и мРНК FABP4 в макрофагах атеросклеротических бляшек связаны с нестабильностью бляшек и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний. Наконец, большое число публикаций сообщают о связи между плазменными уровнями FABP4 и FABP5 и тяжестью заболеваний обмена веществ. Повышенные плазменные уровни FABP4 связаны с атерогенной дислипидемией, уменьшением эндотелиальной функции, повышением толщины комплекса интимы-медии (intima-media, IM), метаболическим синдромом, ожирением и резистентностью к инсулину (insulin resistance, IR). Повышенные плазменные уровни FABP5 связаны с метаболическим синдромом.
Генетические и фармакологические исследования на мышах, в основном, подтверждают данные о людях. Было показано, что потеря функции FABP4 и FABP5 улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень глюкозы и защищает от атеросклероза. Мыши с нокаутом по FABP4 на диете с высоким содержанием жиров показали улучшение метаболизма, который удерживался компенсаторной повышающей регуляцией FABP5 в жировой ткани. Мыши с делецией гена FABP5 на диете с высоким содержанием жиров (high fat, HF) показали снижение веса тела, улучшенные уровни глюкозы и толерантность к инсулину. Дважды нокаутные мыши FABP4/FABP5 были надежно защищены от гипергликемии, резистентности к инсулину и стеатоза печени. Кроме того, на АроЕ-дефицитном фоне делеция FABP4 и FABP5 была сильной защитой против развития атеросклероза и увеличивала продолжительность жизни. Специфический ингибитор FABP4 (BMS309403) в клэмп-исследовании у мышей ob/ob показал сокращение продукции глюкозы в печени, увеличение потребления глюкозы в мышцах и жировой ткани и снижение жировой дистрофии печени, но без изменений массы тела и потребления энергии. Кроме того, он показал снижение в формировании атеросклеротических бляшек у мышей АроЕ КО. Двойной ингибитор FABP4/5, соединение 3, описанное в J. Lipid Res. 2011, 52, 646, показал на HF-диете снижение в плазме уровня триглицеридов и свободных жирных кислот, но не улучшение толерантности к инсулину и глюкозе.
Объектами данного изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, процесс изготовления указанных соединений, промежуточных продуктов, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров, применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольные жирные заболевания печени, в частности неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как генетическая и ятрогенная липодистрофия, рака, заболеваний глаз, поддерживаемых эндотелиальной пролиферацией и ангиогенезом, таких как дегенерация желтого пятна и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарствами или токсинами, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников, и применение указанных соединений, их солей или сложных эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольные жировые заболевания печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, например, генетической и ятрогенной липодистрофии, рака, заболеваний глаз, поддерживаемых эндотелиальной пролиферацией и ангиогенезом, таких как дегенерация желтого пятна и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарствами или токсинами, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.
Соединения согласно данному изобретению представляют собой ингибиторы FABP 4 и 5. Более конкретные соединения формулы (I) согласно данному изобретению представляют собой селективные ингибиторы FABP 4 по сравнению с FABP 5 и 3 и/или 1.
Термин "алкенил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу длиной от 2 до 7 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. В конкретных воплощениях алкенил содержит от 2 до 4 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, проп-2-енил, изопропенил, н-бутенил и изобутенил.
Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкил-группу. Примеры алкокси-группы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные алкокси-группы включают метокси, этокси и изопропокси. Более конкретная алкокси-группа представляет собой метокси.
Термин "алкоксиалкокси" обозначает алкокси-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода заменен другой алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкокси-группы включают метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси.
Термин "алкоксиалкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен алкоксиалкокси-группой. Примеры алкоксиалкоксиалкил-группы включают метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.
Термин "алкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен алкокси-группой. Примеры алкоксиалкил-групп включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретная алкоксиалкил-группа включает метоксиметил и метоксиэтил. Более конкретная алкоксиалкил-группа представляет собой метоксиэтил.
Термин "алкил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу длиной от 1 до 12 атомов углерода, в частности от 1 до 7 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретный алкил представляет собой метил.
Термин "алкилкарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкил-группу. Примеры алкилкарбонил-групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилкарбонил-группы включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой метил.
Термин "алкинил" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу длиной от 2 до 7 атомов углерода, содержащую одну, две или три тройных связи. В конкретных воплощениях алкинил имеет от 2 до 4 атомов углерода, содержащих одну или две тройные связи. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, проп-2-инил, изопропинил, н-бутинил и изо-бутинил.
2
Термин "амино" обозначает группу -NH.
Термин "аминоалкил" обозначает алкил-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы был заменен на аминогруппу. Примеры аминоалкила включают аминометил, аминоэтил, амино-1-метил-этил, аминопропил, аминометилпропил и аминопропил.
2
Термин "аминокарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-NH.
2
2
Термин "аминосульфонил" обозначает группу -S(O)-NH.
Термин "циано" обозначает группу -C≡N.
Термин "циклоалкенил" обозначает одновалентную ненасыщенную неароматическую моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Конкретные циклоалкенил-группы являются моноциклическими. Примеры циклоалкенил-групп включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин "циклоалкенилалкил" обозначает алкил-группу, а которой по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен циклоалкенил-группой. Примеры циклоалкенилалкила включают циклобутенилметил, циклопентенилметил и циклогексенилметил.
Термин "циклоалкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой циклоалкил-группу. Примеры циклоалкокси-группы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
Термин "циклоалкоксиалкил" обозначает алкил-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен на циклоалкокси-группу. Примеры циклоалкоксиалкил-групп включают циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутоксиметил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогепиилоксиметил, циклогепиилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.
Термин "циклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, в частности, одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу длиной от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. "Бициклическая" обозначает состоящую из двух насыщенных или частично насыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Конкретные циклоалкил-группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогаптанил, бицикло[2,2,2]гептанил, бицикло[2,2,2]октанил, замещенный бицикло[2,2,2]гептанил и замещенный бицикло[2,2,2]октанил. Другие конкретные циклоалкил-группы включают циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин "циклоалкилалкокси" обозначает алкокси-группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкокси-группы заменен циклоалкил-группой. Примеры циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.
Термин "циклоалкилалкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен циклоалкилалкокси-группой. Примеры циклоалкилалкоксиалкила включают циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.
Термин "циклоалкилалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен циклоалкил-группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилпропил и циклопентилбутил.
Термин "циклоалкилкарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклоалкил-группу. Примеры циклоалкилкарбонил-групп включают группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой циклопропил.
Термин "галогеналкокси" обозначает алкокси-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкокси-группы заменен одинаковыми или различными атомами галогена. Термин "пергалогеналкокси" обозначает алкокси-группу, где все атомы водорода алкокси-группы заменены одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретные галогеналкокси-группы представляют собой трифторметокси, трифторэтокси и трифторметилэтокси.
Термин "галогеналкоксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен галогеналкокси-группой. Примеры галогеналкоксиалкила включают фторметоксиметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторэтоксиметил, дифторэтоксиметил, трифторэтоксиметил, фторметоксиэтил, дифторметоксиэтил, трифторметоксиэтил, фторэтоксиэтил, дифторэтоксиэтил, трифторэтоксиэтил, фторметоксипропил, дифторметоксипропил, трифторметоксипропил, фторэтоксипропил, дифторэтоксипропил и трифторэтоксипропил. Конкретный галогеналкоксиалкил представляет собой 2,2-дифторэтоксиэтил.
Термин "галогеналкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен одинаковыми или различными атомами галогена. Термин "пергалогеналкил" обозначает алкил-группу, где все атомы водорода алкил-группы заменены одинаковыми или различными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил и трифторметилэтил. Конкретная галогеналкил-группа представляет собой трифторметил.
Термин "галоген" и "гало" используются в данном документе взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретные галогены представляют собой хлор и фтор.
Термин "гидрокси" обозначает группу -ОН.
Термин "гидроксиалкил" обозначает алкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкил-группы заменен гидрокси-группой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, дигидроксипропил и гидроксиметилпропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.
Термин "гидроксигалогеналкил" обозначает галогеналкил-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галогеналкил-группы заменен гидрокси-группой. Иллюстративные гидроксигалогеналкил-группы включают гидрокситрифторэтил и гидрокситрифторпропил. Конкретные гидроксигалогеналкил-группы включают гидрокситрифторэтил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли сформированы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., в частности, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваясь ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваясь ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как смолы изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиимина и т.п. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) являются солями соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также являются солями натрия и калия.
Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть модифицированы по функциональным группам с образованием производных, которые способны к обратному превращению в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметилэфиры, метилтиометилэфиры и пивалоилоксиметилэфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.
Термин "защитная группа" (protecting group, PG) обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении, так что может быть проведена химическая реакция селективно на другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении, которое обычно связано с ним в химической реакции синтеза. Защитные группы могут быть удалены с соответствующего участка. Примерами защитных групп являются амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидроксил-защитные группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Другими конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Вое) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вое).
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно конвенции Канна - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может иметь конфигурацию "R" или "S".
Также воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности, соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно, соединения формулы (I), описанные в данном документе.
1
2
Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклопентил.
1
2
Более конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил или циклопентил.
3
Конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R представляет собой Н или алкил.
3
Конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R представляет собой Н.
4
Конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R представляет собой Н.
Еще одним воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где W представляет собой связь.
8
9
10
Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где А представляет собой фенил, замещенный R, R и R.
Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где А представляет собой фенил, трифторметилфенил, хлорфенил, дихлорфенил или хлорфторфенил.
Другим воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где А представляет собой хлорфенил или хлорфторфенил.
11
12
13
Другим конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где В представляет собой фенил, замещенный R, R и R.
Данное изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), описанным в данном документе, где В представляет собой фенил или фторфенил.
8
9
10
Другим конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R, R и R независимо выбраны из Н, галогеналкила и галогена.
8
9
10
Более конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R, R и R независимо выбраны из Н и галогена.
11
12
13
Более конкретным воплощением данного изобретения являются соединения согласно формуле (I), описанные в данном документе, где R, R и R независимо выбраны из Н и галогена.
Конкретные примеры соединений формулы (I), описанные в данном документе, выбраны из
1-(3-(бифенил-2-ил)-1-метилуреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклобутанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлор-5-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(5-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлор-5-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4,6-дихлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4,6-дихлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-(трифторметил)бифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-(трифторметил)бифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(5-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(5-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-(3-(5-хлорбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Другие конкретные примеры соединений формулы (I), описанные в данном документе, выбраны из
1-(3-(4-хлор-4'-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-(3-(4-хлор-5-фторбифенил-2-ил)уреидо)циклопропанкарбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения соединений формулы (I), описанных в данном документе, являются объектом данного изобретения.
Получение соединений формулы (I) согласно данному изобретению может быть проведено различными последовательными или конвергентными путями синтеза. Пути синтеза согласно изобретению показаны в последующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. В случае смеси энантиомеров или диастереоизомеров эти энантиомеры или диастереоизомеры, полученные в ходе реакции, могут быть разделены с помощью способов, описанных в данном документе или известных специалистам в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация. В случае если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержит одну или более чем одну функциональную группу, которая нестабильна или реактивна в реакционных условиях одного или более этапов реакции, перед критическим этапом могут быть введены соответствующие защитные группы с помощью способов, хорошо известных в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более позднем этапе синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Заместители и индексы, используемые в последующем описании процессов, имеют значения, указанные в данном документе.
4
Соединения формулы (I), в которой R представляет собой Н, могут быть получены, как показано на схеме 1.
Схема 1
4
Аминосоединение (II) может быть преобразовано в изоцианат (III) способами, хорошо известными в данной области, например, обработкой фосгеном или синтетическим эквивалентом фосгена, таким как трифосген, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол, дихлорметан или тетраги дрофу ран. Изоцианат (III) можно подвергнуть воздействию аминокислоты (IV) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, получая мочевину (I), где R представляет собой Н.
Альтернативный синтез для соединений формулы (I), в которой R4 представляет собой Н, показан на схеме 2.
Схема 2
4
Аминосоединение (II) может быть преобразовано в арилкарбамат (VI), например, фенилкарбамат, способами, хорошо известными в данной области, например, обработкой арилхлорформиатом (V), таким как фенилхлорформиат, возможно, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Арилкарбамат (VI) можно подвергнуть взаимодействию аминокислоты (IV) в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, тетрагидрофуран, толуол или N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с получением мочевины (I), где R представляет собой Н.
4
Соединения (I), в которых R представляет собой Н, a W представляет собой связь, могут быть альтернативно получены, как описано на схеме 3:
Схема 3
2
3
Амин (VII), содержащий уходящую группу, такую как Br, Cl, I, -OSOCF, может быть преобразован в арилкарбамат (VIII) с последующим взаимодействием с аминокислотой (IV) с получением мочевины (IX) с помощью способов, проиллюстрированных на схеме 2. Альтернативно, мочевина (IX) может быть получены из амина (VII) путем преобразования в изоцианат (X) с последующей реакцией с аминокислотой (IV) с помощью способов, описанных на схеме 1.
4
Мочевины (IX) могут быть преобразованы в соединение (I), в котором W представляет собой связь, a R представляет собой Н, путем катализируемой палладием реакции сочетания с подходящими производными металлов, такими как бороновая кислоты, производные бороновой кислоты или производные триалкиламинов, в присутствии подходящего катализатора, такого как дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II), комплекс с дихлорметаном.
4
Соединения (I), в которых R представляет собой алкил или циклоалкил, могут быть получены, как показано на схеме 4:
Схема 4
4
4
Карбоновая кислота (I), где R представляет собой Н, может быть защищена путем формирования сложного эфира, например, метилового, этилового или трет-бутилового эфира, с использованием способов, хорошо известных в данной области. Полученный сложный эфир (XII) может быть подвергнут взаимодействию с алкилирующим агентом, таким как алкил- или циклоалкил-галогенид или трифлат, в присутствии основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Алкилированный продукт (XIII) может быть очищен с помощью хроматографических способов, известных специалистам в данной области. Соединение (I), в котором R представляет собой алкил или циклоалкил, может быть получено из соединения (XIII) путем расщепления эфира с использованием способов, описанных в литературе и известных специалистам в данной области.
Также воплощением данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), определенного выше, включающий реакцию соединения формулы (VI) в присутствии соединения формулы (IV);
1
2
3
4
a
2
где R, R, R, А, В и W являются такими, как определено в п. 1, и где R представляет собой Н, a R представляет собой Н, NO или F.
Также объектом данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Аналогично, объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.
В соответствии с данным изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.
Конкретными заболеваниями печени являются заболевания печени с воспалением, стеатозом и/или фиброзом, такие как неалкогольные жировые заболевания печени, более конкретно, неалкогольный стеатогепатит.
Конкретной липодистрофией является генетическая и ятрогенная липодистрофия.
Конкретными заболеваниями глаз являются заболевания глаз, поддерживаемые эндотелиальной пролиферацией и ангиогенезом, в частности, дегенерация желтого пятна и ретинопатия.
Конкретными заболеваниями легких являются астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких.
Конкретными хроническими заболеваниями почек являются васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарствами или токсинами.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.
Данное изобретение относится, в частности, к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для лечения или профилактики диабета 2 типа, атеросклероза, рака, хронической почечной недостаточности и неалкогольного стеатогепатита.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.
Конкретным воплощением данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.
Другим воплощением данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, для лечения или профилактики диабета 2 типа, атеросклероза, рака, хронической почечной недостаточности и неалкогольного стеатогепатита.
Также конкретным воплощением данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе, для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников.
Данное изобретение относится, в частности, к применению соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики сахарного диабета 2 типа, атеросклероза, рака, хронической почечной недостаточности и неалкогольного стеатогепатита.
Также воплощением данного изобретения является применение соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита.
Также объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики диабета 2 типа, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, ожирения, липодистрофии, рака, заболеваний глаз, заболеваний легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистозных яичников, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе.
Другим объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики диабета 2 типа, атеросклероза, рака, хронической почечной недостаточности и неалкогольного стеатогепатита, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе.
Также воплощением данного изобретения является способ лечения или профилактики неалкогольного стеатогепатита, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе.
Также воплощением данного изобретения является способ лечения или профилактики липодистрофии, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I), описанного в данном документе.
Также конкретным воплощением данного изобретения является соединение согласно формуле (I), описанное в данном документе.
Аналитические процедуры
Соединения характеризовали на активность против человеческого FABP4 (huFABP4) и/или человеческого FABP5 (huFABP5) в анализе резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (time resolved-fluorescence energy transfer, TR-FRET) с тербием (Tb), контролирующем прямое связывание Bodipy-меченной жирной кислоты с Мэб-меченными FABP-белками (huFABP4 был экспрессирован самостоятельно в E.coli и очищен, huFABP5 был приобретен у Cayman Chemical Co., кат. №10010364), связанными с тербий-меченным анти-His6-антителом. Полученные значения отражали перенос энергии при связывании лиганда с белком FABP от донорной молекулы тербия к акцепторной группировке Bodipy. Конечная концентрация лиганда (125 нМ) примерно выражала Kd для каждого белка.
Стоковые растворы соединений в DMSO (1,8 мМ) серийно разводили в 3 раза с помощью 100% DMSO, получая десять концентраций (конечная концентрация соединения от 50 мкМ до 0,003 мкМ). 1 мкл этих разведений соединения и 1 мкл Bodipy-меченной жирной кислоты 4,5 мкМ в 100% DMSO (Bodipy FL С11, кат.№D3862, Invitrogen) последовательно пипетировали в лунки 384-луночного черного полипропиленового планшета (Thermo Matrix, кат.№4344). Затем добавляли белок FABP4 или FABP5 (28 мкл 64 нМ белка в 25 мМ Tris, рН 7,5, 0,4 мг/мл γ-глобулина, 1 мМ DTT, 0,012% NP40, конечная концентрация белка: 50 нМ). Контроли фона содержали лиганд, но не белок. Нейтральные контроли содержали лиганд, но не соединение. После добавления реагента для обнаружения (тербий-меченное анти- His6-антитело, Columbia Biosciences, TB-110, 6 мкл 24 нМ раствора антитела в 25 мМ Tris, рН 7,5, 0,4 мг/мл γ-глобулина, конечная концентрация Tb-анти-His6-антитела: 4 нМ) планшеты центрифугировали в течение одной минуты со скоростью 1000 об/мин. После инкубации при комнатной температуре в условиях встряхивания в течение 30 минут планшеты анализировали при помощи ридера Envision (Perkin Elmer, длина волны возбуждения: 340 нм, эмиссия: 490 и 520 нм, время задержки: 100 мкс; период: 200 мкс, 50 вспышек).
Окончательные условия анализа были следующими: 50 нМ белок FABP, 125 нМ Bodipy-меченная жирная кислота, 0,009% (объем/объем) NP40, 5,5% (объем/объем) DMSO в общем конечном объеме анализа 36 мкл. Анализ проводили в трех повторах.
Относительные единицы флуоресценции (relative fluorescence units, RFU) (520 нм*10000/488 нм) использовали для вычисления процента ингибирования: 100 - (RFU соединения - фон)/нейтральный контроль - фон)*100. Эти процентные значения ингибирования затем подгоняли под кривые "доза - ответ", используя 4-параметрическую логистическую модель (сигмоидальную модель Хилла "доза - ответ"). IC50 отражали концентрации соединений, связанные с 50%-ным ингибированием активности белка по сравнению с нейтральными контролями.
50
50
50
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или их сложные эфиры, описанные в данном документе, имеют значения IC (ингибирования FABP4) между 0,000001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC между 0,000005 мкМ и 500 мкМ, другие конкретные соединения имеют значения IC между 0,00005 мкМ и 5 мкМ.
50
50
50
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или их сложные эфиры, описанные в данном документе, имеют значения IC (ингибирования FABP5) между 0,000001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения IC между 0,000005 мкМ и 500 мкМ, другие конкретные соединения имеют значения IC между 0,00005 мкМ и 50 мкМ.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, перорально (например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Тем не менее, введение также может быть осуществлено парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в виде растворов для инъекций).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, может быть приспособлена к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Как правило, в случае перорального введения подходящей должна быть суточная доза примерно от 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно примерно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, примерно 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 отдельные дозы, которые могут содержать, например, одинаковые количества. Тем не менее, должно быть ясно, что верхний предел, приведенный в данном документе, может быть превышен, если это назначено.
В соответствии с данным изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики микрососудистых осложнений, связанных с диабетом 2 типа (таких какдиабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и диабетическая нефропатия, но не ограничиваясь ими), заболеваний коронарных артерий, ожирения и основных воспалительных заболеваний, хронических воспалительных и аутоиммунных/воспалительные заболеваний.
Далее изобретение проиллюстрировано примерами, которые не имеют ограничительного характера.
В случае если в примерах получения образуется смесь энантиомеров, чистые энантиомеры можно отделить с помощью описанных в данном документе способов или с помощью способов, известных специалистам в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Сокращения
В данном тексте используются следующие сокращения:
2
4
DCM = дихлорметан, DMA = N,N-диметилацетамид, DMF = N,N-диметилформамид, DMSO = диметилсульфоксид, EtOAc = этилацетат, ESP = ионизация электрораспылением, положительные ионы, ESN = ионизация электрораспылением, отрицательные ионы, EtOH = этанол, ч = часы, HCl = соляная кислота, МеОН = метанол, мин = минуты, NaOH = гидроксид натрия, NaSO = сульфат натрия, THF = тетрагидрофуран.
Все примеры и промежуточные соединения получали в атмосфере аргона, если не указано иное.
Общий способ А: синтез изоцианата из анилина
К раствору анилина (5,21 ммоль, 1,00 эквивалент) в толуоле (19,0 мл) медленно добавляли трифосген (0,35 эквивалента) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и продукт очищали путем дистилляции из колбы в колбу или использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Общий способ В: синтез мочевины из изоцианата
2
4
К суспензии аминокислоты (1,48 ммоль, 1 эквивалент) в DCM (4 мл) добавляли триэтиламин (1 эквивалент) и изоцианат (1 эквивалент). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-36 ч. Добавляли полуконцентрированный водный раствор карбоната натрия. Слои разделяли и водный слой промывали с помощью DCM. Органический слой экстрагировали разбавленным раствором карбоната натрия. Объединенные водные слои подкисляли концентрированной соляной кислотой. Если продукт выпадал в осадок, его собирали фильтрованием и высушивали. В случае если продукт не выпадал в осадок, его получали путем экстракции с помощью DCM. Органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. При необходимости продукт мог быть дополнительно очищен с помощью хроматографии.
Общий способ С: синтез мочевины из анилина через промежуточный карбамат
2
4
Раствор анилина (2,09 ммоль, 1,00 эквивалент) в THF (4,0 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли раствор фенилхлорформиата (1,04 эквивалента) в THF (3,01 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1-4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли аминокислоту (1,1 эквивалент), карбонат калия (3 эквивалента) и воду (5,26 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-36 ч. Смесь разбавляли водой и промывали н-гептаном. Водный слой частично выпаривали, чтобы удалить органические растворители. При комнатной температуре водный слой медленно подкисляли с помощью 25% HCl. Осажденный продукт собирали путем фильтрации, промывали небольшим количеством воды и высушивали. В случае если продукт не выпадал в осадок, его получали путем экстракции с помощью DCM. Органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. При необходимости продукт мог быть дополнительно очищен с помощью хроматографии.
Общий способ D: реакция сочетания Сузуки
4
Ароматический бромид, йодид, трифлат или мезилат (0,29 ммоль, 1 эквивалент), бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты (1,5 эквивалента) и 2 М водный раствор карбоната натрия (3 эквивалента) объединяли в атмосфере аргона с диоксаном (3,5 мл) и водой (1,4 мл). Добавляли [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (0,05 эквивалента) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3-10 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Добавляли разбавленную водную HCl и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт мог быть очищен с помощью хроматографии.
Синтез промежуточных продуктов
Промежуточный продукт I29
4-хлор-4'-фторбифенил-2-амин
2
4
2-бром-5-хлоранилин (CAS №823-57-4; 5 г), 4-фторфенилбороновую кислоту (3,56 г) и карбонат цезия (31,6 г) объединяли в THF (70 мл) и воде (35 мл). Смесь дегазировали барботированием аргона через раствор. После добавления [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (886 мг) реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над NaSO, выпаривали и очищали с помощью хроматографии (силикагель, от 0% до 30% EtOAc в гептане). Наконец, продукт дистиллировали из колбы в колбу при 0,3 мбар и температуре 120-130°С, получая указанное в заголовке соединение (5,07 г) в виде светло-желтой жидкости.
По аналогии с синтезом промежуточного продукта I29 получали следующий промежуточный продукт:
Пример А
Соединение формулы (I) может быть использовано как таковое в качестве активного ингредиента для изготовления таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) может быть использовано как таковое в качестве активного ингредиента для изготовления капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
220,0 мг