Применение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
APPLICATION OF 3-(2-(4-NITROPHENYL)-2-OXOETHYLIDENE)MORPHOLIN-2-ONE AS ANTIMICROBIAL AGENT

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)морфолин-2-онов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленное соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемое соединение является продуктом взаимодействия ароилпировиноградных кислот с этаноламином или пропан-2оламином («Синтез пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов взаимодействием 3-метиленморфолин-2-онов с оксалилхлоридом», Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №8, 1203. [Synthesis of Pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazine-l,6,7-triones by the Reaction of 3-Methylenemorpholin-2-ones with Oxalyl Chloride. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(8), 1367-1373. doi: 10.1134/S1070428020080060]), образуется по следующей схеме:
6
4
6
4
6
4
6
4
2
6
4
где: 1 Ar=Ph (а), 4-СlСН (б), 4-BrCH (в), 4-MeCH (г), 4-MeOCH (д), 4-NOCH (e);
6
4
6
4
6
4
6
4
2
6
4
6
4
6
4
2 R=Η (a), Me (б); 3 R=H, Ar=Ph (а), 4-СlСН (б), 4-BrCH (в), 4-MeCH (г), 4-МеОСН (д), 4-NOCH (e), R=Me, Ar=Ph (ж), 4-СlСН (з), 4-BrCH (и),
6
4
6
4
4-МеСH (й), 4-МеОСH (к).
Противомикробная активность 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она ранее не была исследована.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он проявляет высокую противомикробную активность в концентрации в 1000 мкг/мл.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия (4-нитробензоил)пировиноградной кислоты с этаноламином в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 108-110°С с насадкой Дина-Старка для отделения воды, а в качестве растворителя используют толуол.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3-(2-(4-Нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он (4а).
К раствору 130.1 ммоль (4-нитробензоил)пировиноградной кислоты в 300 мл толуола добавляли уксусной кислоты 130.1 ммоль и 130.1 ммоль моноэтаноламина, кипятили 6 ч с насадкой Дина-Старка (до прекращения выделения воды), растворитель удаляли, перекристаллизовывали в этилацетате, осадок отфильтровывали. Выход 75%, т.пл. 267-269°С (ЕЮАс).
12
10
2
5
Соединение (4а) CHNO.
Найдено, %: С 55.21; Η 3.69; N 10.54
Вычислено, %: С 54.97; Η 3.84; N 10.68.
Соединение (4а) - темно-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
2
В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH в виде широкого пика при 3202 см, узкого пика нитро группы NO 3074 см, кетонной карбонильной группы при 1730 см и ароильной карбонильной группы при 1623 см.
1
4
3
6
2
2
В спектре ЯМР Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.65 м.д. (дд, 2Н, СH, J 8.3, 5.4 Гц), 4.60 м.д. (дд, 2Н, СH, J 5.8, 4.7 Гц), соответственно, синглет метанового протона енаминового фрагмента при 6.56 м.д. (1Н, СН=), и синглет протона группы NH при 10.53 м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие противомикробной активности.
5
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10 клеток/мл.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.
Соединение (4a) подавляет рост S. aureus в концентрации 500,0 мкг/мл, гибель культуры наступает от концентрации в 1000 мкг/мл.
Предлагаемое вещество 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он (4а) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.