Новые данные о механизме действия и клинико-иммунологической эффективности Имунорикса при респираторных инфекциях

Новые данные о механизме действия и клинико-иммунологичЕской эффективности Имунорикса при респираторных инфекциях

А. В. Караулов, Д. В. Кокушков

ММА имени И. М. Сеченова, Москва

Проведен анализ новых исследований механизма действия и клинико-иммунологической эффективности нового синтетического пептидного препарата — пидотимода (Имунорикса). Иммуномодулирующее действие на систему врожденного и адаптивного иммунитета убедительно подтверждается исследованиями как in vitro, так и in vivo. На основе ранее проведенных фундаментальных исследований предложена новая концепция молекулярных и клеточных механизмов действия пидотимода. Представлены также результаты международных исследований профилактической и терапевтической эффективности пидотимода у детей с рекуррентными респираторными инфекциями.

Ключевые слова: иммуномодуляторы, пидотимод, острые респираторные инфекции, дети УДК 615.37

New data about mechanism

of action and cunicaL immunoLogicaL

effectiveness of Imunorix in case of respiratory infections

A. V. KARAULOV, D. V. KOKUSHKOV

Moscow MedicaL Academy after I. M. Secnenov, Moscow

The analysis of new trials of mechanism of action and clinical immunological effectiveness of a new synthetic peptide — pidotimode (Imunorix) was made. Immu-nomodulating action on the systems of inherent and adaptive immunity was strongly proved by trials in vitro as well as in vivo. Based on early fundamental trials new conception of molecular and cellular mechanisms of pidotimode action was proposed. Results of international trials of prophylactic and therapeutic effectiveness of pidotimode in children with recurrent respiratory infections are described. Key words: immune modulators, pidotimode, acute respiratory infections, children

При респираторных инфекциях в большинстве стран мира широко применяются иммуномодуляторы. Однако лишь для немногих препаратов существуют убедительные доказательства их эффективности, в связи с чем некоторые ученые не рассматривают иммунотерапию как перспективный способ предотвращения респираторных инфекций [1—2]. Эти сомнения связаны также с отсутствием убедительных данных по механизмам действия ряда им-муномодуляторов [3]. Поэтому, несмотря на существование убедительной концепции применения иммуномо-дуляторов, ее практическая реализация была затруднительной вследствие отсутствия безопасных и эффективных иммуномодуляторов [4]. Только в последние десять лет удалось не только разработать новые иммунотропные средства с различным химическим строением и механизмом действия, но и установить их клиническую эффективность в многочисленных рандомизированных и нерандомизированных клинических исследованиях [5]. Были установлены клиническая эффективность и малая частота побочных эффектов некоторых из этих препаратов, что послужило основанием для их широкого внедрения в педиатрическую практику [6—8]. В то же время анализ международных клинических исследований, посвященных использованию иммуномодуляторов у детей, с позиций доказательной медицины убедительно демонстри-

Караулов Александр Викторович — чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. 1 19992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; (495) 395-64-97

рует, что только небольшая часть этих препаратов может быть отнесена к средствам выбора для иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. В частности, к таким препаратам следует отнести топические бактериальные лизаты [9]. Клиническая эффективность препаратов этой группы обусловлена их влиянием на ключевые показатели местного иммунитета [10].

Использование других иммуномодуляторов при респираторных инфекциях у детей требует тщательного обоснования, которое должно основываться как на анализе механизмов их действия, так и на доказательствах их эффективности и безопасности. При этом можно обратить внимание на международный опыт, рекомендации экспертов ВОЗ и с осторожностью применять у детей цитокины, индукторы интерферонов и некоторые другие группы иммуномодулирующих препаратов [11]. Для профилактики и лечения респираторных инфекций в современной классификации ВОЗ указан лишь один препарат — пидотимод [12], новые данные по механизму действия которого, наряду с анализом ряда международных клинических исследований, представлены в настоящей работе.

Структура и механизм действия пидотимода

Пидотимод (Имунорикс) — синтетический пептидный иммуномодулятор. Препарат обладает высокой биодоступностью при пероральном использовании: пик его концентрации в плазме крови достигается через 1,5 ч

после приема, биодоступность составляет 43—45% независимо от дозы. Период полураспада — 4 ч, с мочой выводится 95%. Кумуляция или самоиндукция для препарата не характерны. Данные экспериментальных исследований подтверждают истинный иммуномодулирующий эффект пидотимода, то есть влияние только на нарушенные функции иммунной системы. Пидотимод существенно повышает активность фагоцитов, в том числе макрофагов и нейтрофилов [13—15], а также естественных киллеров (NK-клеток), которые обеспечивают противовирусный и противоопухолевый иммунитет [1 6].

Протективный эффект препарата проявляется уже на 5-е сутки после начала введения, причём выраженность защитного действия против бактериальных инфекций сопоставима или превышает таковую многих других имму-номодулирующих средств [17]; также следует отметить наличие у препарата синергизма с антибиотиками из группы Р-лактамов [1 8].

In vivo пидотимод оказывает более сложное действие на иммунную систему. Любой специфический иммунный ответ индуцируют антиген-презентирующие клетки, в первую очередь макрофаги, причём выделяемые ими цитоки-ны оказывают влияние на многие клетки. Следовательно, повышение пидотимодом функциональной активности макрофагов на уровне целостного организма приводит к усилению как клеточного, так и гуморального иммунитета: нормализуются содержание В- и Т-лимфоцитов, их ответ на митогены, реакция гиперчувствительности замедленного типа и др. [19].

В экспериментах на крысах разного возраста установлено, что пидотимод восстанавливал активность Т-лимфоцитов и продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2) только у старых животных, не изменяя нормальные параметры иммунитета, то есть проявлял истинный иммуномоду-лирующий эффект [20]. Кроме того, препарат усиливает образование важнейшего противовирусного цитокина — у—интерферона.

Пидотимод in vitro уменьшает экспрессию CD30 [21]. Фенотип CD30 напрямую связан с ТЬ2-клетками, активность которых повышена у больных атопической бронхиальной астмой [5], следовательно, препарат способен изменять дифференцировку Th 1-/ТЬ2-клеток в сторону первых. Указанное предположение подтверждает и тот факт, что препарат увеличивает продукцию у-интерферона и снижает образование ИЛ-4.

Молекулярный механизм действия пидотимода пока изучен недостаточно, тем не менее, некоторые сведения уже получены. На экспериментальной модели установлено, что физиологический процесс старения сопровождается снижением экспрессии генов ряда цитокинов (ИЛ-2 и др.). Существуют данные, что эти процессы имеют место при старении и у человека. Пидотимод усиливал экспрессию генов ИЛ-2 и фактора некроза опухоли а (ФНО-а) в клетках селезёнки старых крыс во

время экспериментального токсического шока [20]. Это протективное усиление экспрессии может быть связано как с модификацией скорости транскрипции гена, так и с посттранскрипционной стабилизацией уровня матричной РНК. Также наблюдали нормализующее действие пидотимода на уровень матричной РНК ФНО-а у старых животных вне зависимости от инфицирования, что также подтверждает протективный эффект препарата. В другом исследовании изучены эффекты препарата in vitro на функциональную активность эффекторов противоопухолевого иммунитета [22]. Препарат стимулировал пролиферативную активность Т-клеток в ответ на митогены. Усиление пролиферативного ответа можно объяснить презентацией дипептида пидотимода вместе с антигенами главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующими клетками, что стимулирует ответ Т-клеток на поликлональные антигены. Данный эффект отсутствует при высоких концентрациях препарата, в отличие от усиления экспрессии ИЛ-2, которое наблюдали при всех тестируемых дозах препарата. Важно отметить, что изученные параметры не достигают нормальных значений вследствие наличия дефектов на уровне передачи сигналов, отмеченных в Т-клетках он-

Заболеваемость

300 S 250 ? 200 5 150 5 100 ^ 50 0

-33,1%

-53,3%

Лечение

Плацебо

Наблюдение 3 месяца

Имунорикс

Рисунок 1. Общее количество случаев болезни в течение периода лечения и периода наблюдения

Число дней с повышенной температурой

5 4,5 4 3,5 3

2,5 2 1,5 1

0,5 0

- щ

- 45,6%

-

- -64,6%

- 1 .

Лечение

Плацебо

3 месяца  Имунорикс

Рисунок 2. Количество дней с повышенной температурой тела во время периодов лечения и последующего наблюдения

Профилактический эффект:

в 90-дневный период наблюдения

% 80 70605040 302010 0

71%

41%

30,2%

13%

В

Отсутствие Кол-во

признаков эпизодов ОРИ инфекции

О Плацебо

Имунорикс

Рисунок 3. Профилактический эффект пидотимода: отсутствие признаков инфекции и снижение количества эпизодов острых респираторных инфекций в течение 3 мес. после терапии

Профилактический эффект:

время от окончания лечения до первой вспышки

706050-I 40-^ 3020100

65

19

Ö Плацебо

Ö Имунорикс

Рисунок 4. Профилактический эффект пидотимода: время от окончания лечения до первого эпизода инфекции

Снижение потребности в АБ и жаропонижающих препаратах

5-1

4,543,532,52-

1,51 -

0,5" 0

jj

j3

АБ

Жаро-пониж

АБ

Жаро-пониж

Лечение

Плацебо

Наблюдение О Имунорикс

Рисунок 5. Потребность в назначении антибиотиков и антипиретиков во время лечения и периода наблюдения

кологических больных [23]. Наконец, при исследовании иммуномодулирующей активности пидотимода было показано, что пидотимод предотвращает апоптоз ти-

моцитов, вызываемый биологическими и химическими агентами [16].

Таким образом, проведенные исследования позволяют отнести пидотимод к иммуномодуляторам, реализующим свои эффекты на разных этапах иммунного ответа, что обосновывает его применение как в острой фазе болезни, так и для профилактики частых респираторных инфекций.

Опыт клинического применения

В последние два десятилетия проведено более полусотни контролируемых клинических исследований, посвященных оценке эффективности пидотимода, причем во многих из них одновременно изучали влияние препарата на многие показатели иммунной системы. Эффективность препарата в педиатрии исследована более чем у 3200 пациентов с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями.

В одном из первых двойных слепых плацебо контролируемых исследований оценена эффективность и переносимость препарата у больных с частыми фаринготонзил-лярными инфекциями [24]. В исследовании участвовали 416 детей 3 — 14 лет (55% мальчиков, 45% девочек). Доза пидотимода составляла 400 мг перорально в течение 2 мес. После окончания приёма препарата или плацебо пациентов наблюдали ещё в течение 3 мес. для оценки эффективности терапии (частота и продолжительность рецидивов инфекций). Установлено, что пидотимод значительно снижал количество рецидивов инфекции, как во время лечения (186 случаев vs. 278 в группе плацебо, p<0,01), так и в период наблюдения (129 vs. 276, p <0,01) (рис. 1). Также отмечено значительное сокращение количества дней с лихорадкой (рис. 2). Переносимость препарата была хорошей, побочные эффекты были незначительными и быстро проходили. Кроме того, установлено, что иммунотерапия пидотимодом уменьшала финансовые затраты семьи на лечение эпизодов острых респираторных инфекций.

В других исследованиях изучены такие практически важные показатели как длительность эпизодов заболевания в целом и лихорадочного периода в частности, потребность в назначении антибиотиков и/или антипиретиков. На фоне приёма пидотимода отмечено снижение на 20% частоты рецидивов, по сравнению с группой плацебо. Была обнаружена значительная разница между группами по длительности лихорадочного состояния (1,8— 2,8 дня на фоне приема пидотимода и 2,8—3,2 дня при приеме плацебо, p< 0,01) [24]. Активация защитных реакций организма под воздействием пидотимода позволила значительно уменьшить время пропусков в школе, а также время, проведенное в медицинских учреждениях. Доказана высокая безопасность препарата: контроль за параметрами биохимического анализа крови не выявил значительных изменений. Безопасность препарата оце-

нена хорошей либо отличной у 94,3% детей [25]. Профилактический эффект пидотимода сохранялся и после окончания лечения (рис. 3). В процессе наблюдения никаких признаков инфекции не было отмечено у 71% детей из основной группы и только у 41% детей, получавших плацебо (р< 0,01). Время от окончания лечения до первого эпизода респираторной инфекции составило 65 дней в основной группе и 1 9 дней в группе плацебо (р< 0,01) (рис. 4). Наконец, применение пидотимода позволило существенно уменьшить частоту назначения антибиотиков и/или антипиретиков при лечении острых респираторных инфекций, возникших во время периодов лечения и наблюдения (рис. 5) [26].

Таким образом, результаты мультицентровых исследований свидетельствуют о высокой клинической эффективности пидотимода. Отсутствие побочных эффектов и удобство применения, подтвержденное пациентами и их родителями, доказывают практичность использования этого препарата при лечении часто болеющих детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.

Весьма значимым с клинической точки зрения представляется сравнительный анализ эффективности пидо-тимода и лиофилизата из 8 бактерий, проведенный в ходе открытого контролируемого исследования у 40 пациентов (взрослых и детей) с повторными (5 раз в год и чаще) эпизодами фарингита и/или тонзиллита, сопровождавшимися высокой лихорадкой [27]. Пидотимод назначали в дозе 800 (взрослым) или 400 мг/сут. (детям) в течение 60 дней; капсулированный лиофилизат 8 бактерий — по 1 капсуле в день (7 мг взрослым или 3,5 мг детям) в течение 10 дней в месяц, на протяжении 3 мес. Контрольные осмотры проводили в первый день исследования и через 3 мес. Для оценки иммунологических характеристик применяли тест Ми^НеэЫМС, предназначенный для выявления недостаточности Т-клеточного звена иммунитета. Тест предусматривал подкожное введение 7 антигенов с последующим определением количества и диаметра подкожных уплотнений через 48 ч (реакция положительна при наличии уплотнения диаметром 2 мм и более; сумма диаметров всех положительных ответов отражает степень выраженности иммунитета; также вычисляют соотношение между суммой диаметров и количеством положительных ответов). В исследовании оценивали относительное изменение параметров Мультитеста по сравнению с начальными значениями в обеих группах.

В группе пидотимода выявлена значительная динамика иммунных реакций, чего не наблюдали в группе, принимавшей капсулированный лизат 8 бактерий. У пациентов, получавших пидотимод, количество и интенсивность положительных ответов увеличилось на 137 и 155% соответственно, а в группе сравнения — только на 14 и 28% (рис. 6). Обнаружены и существенные клинические различия: у 65% пациентов, принимавших пидо-

% 180160140120100806040200-

Имунологическая оценка:

главные параметры мультитеста в обеих экспериментальных группах

155%

137%

14%

28%

а

Кол-во Сумма

положительных диаметров ответов

Лиофилизат 8 бактерий

Имунорикс

Рисунок 6. Сравнительная иммунологическая оценка основных параметров Мультитеста

Клиническая эффективность:

рецидивы инфекций во время лечения и наблюдения

% 80 70 60 50 40 30 20 10 0

75%

65%

35%

25%

Ни одного

Один или больше

Лиофилизат 8 бактерий

Имунорикс

Рисунок 7. Сравнительная клиническая эффективность пидотимода и капсулированного лиофилизата 8 бактерий

тимод, не зарегистрировано ни одного случая рецидива инфекции в течение 3 мес. наблюдения, а в группе, получавшей капсулированный лиофилизат бактерий, указанный показатель составил только 25% (р =0,026) (рис. 7). Таким образом, выявлена корреляция между активностью иммунной системы и частыми респираторными инфекциями: лучшему иммунному ответу в Муль-титесте соответствовало наиболее благоприятное течение заболевания. Последующие наблюдения, проведенные в различных странах, подтвердили высокую эффективность пидотимода [28, 29].

Одно из последних исследований, проведенное у детей 2—16 лет с аллергическими болезнями (аллергический ринит, атопическая бронхиальная астма), подтвердило значительное снижение частоты и продолжительности респираторных инфекций у данного контингента пациентов. После курса лечения средняя частота инфекций (за 6 мес. наблюдения) снизилась с 5,7 до 4,04

А. В. КАРАУЛОВ И ЛР. НОВЫЕ ЛАННЫЕ О МЕХАНИЗМЕ ЛЕйСТВИЯ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОй ЭФФЕКТИВНОСТИ ИМУНОРИКСА ПРИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

(p<0,005), а средняя продолжительность эпизода инфекции - с 6,1 до 4,21 (p <0,01) [30].

Заключение

Представленные результаты убедительно доказывают, что пидотимод является новым безопасным иммуномодулятором, эффективным как при профилактическом применении (монотерапия), так и в качестве лечебного средства. Иммуномодулятор может усиливать действие антибиотиков и других лекарственных препаратов, что подтверждено результатами контролируемых исследований с участием достаточного числа пациентов. Назначение иммунорикса приводит к более быстрому исчезновению симптомов инфекции, обеспечивает более быстрое выздоровление и уменьшение числа сопутствующих препаратов. Механизм действия пидотимода изучен на клеточном и молекулярном уровне, он является единственным препаратом, рекомендованным при респираторных инфекциях ВОЗ.

Литература:

1. Караулов А. В. Полиоксидоний в клинической практике. — Гэо-тар-Медиа, 2008. — 136 с.

2. Караулов А. В., Ликов В. Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний. — М., 2004. — С. 33.

3. Хаитов Р. М. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. — 2003. — № 4. — С. 196—203.

4. Сильвестров В. П. Принципы иммунорегулирующей терапии некоторых заболеваний органов дыхания / В. П. Сильвестров, А. В. Караулов // Тер. архив. — 1982. — № 4. — С. 3—9.

5. ЗемсковА. М., В. М. Земсков, А. В. Караулов. Клиническая иммунология (учебник для вузов). — М.: Гэотар-Медиа, 2008. — 426 с.

6. Хаитов Р. М. Иммунология. Учебник для вузов с компакт-диском. — М.: Гэотар-Медиа, 2006. — С. 311.

7. Караулов А. В., О. В. Калюжин. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. — М.: МЦФЭР, 2007. — 144 с.

8. Новые возможности иммуномодулирующей терапии часто болеющих детей / Л. С. Намазова, К. С. Волков, Р. М. Торшхоева, А. А. Алексеева // Педиатр. фармакология. — 2008. — Т. 5, №2. — С. 12—20.

9. Clavel R. Double blind cross-matching investigation of IRS-19 efficacy / R. Clavel, F. Barmel, P. Bouln // Детский доктор. — № 1 — С. 25—27.

10. Караулов А. В. Клиническая эффективность бактериальных иммуномодуляторов и их влияние на гуморальные и секреторные факторы защиты часто болеющих детей / А. В. Караулов, Э. В. Климов / Педиатрия. — 2001. — № 4. — С. 86—89.

11. Колбин А. С. Применение иммуностимуляторов при острых инфекциях дыхательных путей у детей. Зарубежный опыт — взгляд с позиций доказательной медицины / А. С. Колбин, А. В. Харчев // Педиатр. фармакология. — 2007. — Т. 4, № 3. — С. 27—34.

12. Караулов А. В. Препарат пидотимод— новое эффективное средство в иммунопрофилактике и иммунотерапии респираторных инфекций у детей // Вопр. совр. педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 1 — С. 96—100.

1 3. Coppi G. Experimental immunological screening tests on pidotimod / G. Coppi, S. Manzandro // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44, № 12A. — P. 1411—1416.

14. Coppi G. Protective effects of pidotimod against bacterial infections in mice / G. Coppi, A.Falcone, S. Manzandro // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44, № 12A. — P. 1417—1421.

15. Effects of Pidotimod on macrophage functions in methylprednisolo-ne-treated mice / D. Taramelli et al. // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44. — P. 1425—1430.

1 6. Pidotimod stimulates natural killers and inhibits thymocyte cell death / G. Migliorati et. al. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 1992. — V. 14. — P. 737—748.

17. Modulating effects of the synthetic thymic dipeptide pidotimod on the immune system in the aging rat / A. Chiarenza et. al. // Pharmacol.Toxicol. — 1994. — V. 74, № 4—5. — P. 262—266.

18. Coppi G. Protective effects of pidotimod against experimental bacterial infections in mice / G. Coppi, A. Falcone, S. Manzardo // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44, № 12A. — P. 1417— 1421.

1 9. Coppi G. Experimental immunological screening tests on pidotimod / G. Coppi, S. Manzardo // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44, № 12A. — P. 1411 — 1416.

20. Gene expression for interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha in the spleen of old rats under physiological condition and during septic shock. Possible pharmacological modulation / G. Annoni et. al. // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44, № 1 2A. — P. 1433 — 1436.

21. Gourgiotis D. Immune modulator pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atop-ic asthmatic and normal children / D. Gourgiotis, N G. Papan-dopoulos, A. Bossios // J. Asthma. — 2004.— V. 41, № 3. — P. 285—287.

22. The in vitro effect of pidotimod on some immune functions in cancer patients / M. Di Renzo et al. // Immunophrmacology and immuno-toxicology. — 1997. — V. 19, № 1. — P. 37—51.

23. Караулов А. В. Вторичные иммунодефицитные состояния: моле-кулярно-биохимические механизмы развития и методы коррекции // Аллергия, астма и клиническая иммунология — 2000. — № 1. — C. 24—25.

24. Passalidi D. Pidotimod in the management of recurrent pharyngo-tonsillar infections in childhood / D. Passalidi, С. Calearo, S. Conti-cello // Arzneimittel Forschung.— 1994 — V. 44, №12 — P. 1511—1516.

25. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in pae-diatric patients / P. Caredru et al. // Arzneimittel Forschung. — 1994.— V. 44. — P. 1485—1489.

26. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections / G. P. Burgio et al. // Arzneimittel Forschung.—

1994. — V. 44, — P. 1525—1529.

27. Di Filippo C. Pidotimod in treatment of recurrent pharyngotonsillitis / С. Di Filippo, C. Varacalli, F. Sardo // Actamed Drug Review . —

1995. — V. 7 — P. 324—328.

28. Efficacy and safety of pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infectionsin children / G. Caramia et al. // Arzneimittel Forschung. — 1994. — V. 12A. — P. 1480—1484.

29. Motta G. Pidotimod: treatment and prophylaxis of recurrent tonsillitis episodes in childhood. (Results of a multicentre study group). 3rd International Conference on Pediatric Otorhinolaryngology. European Working Group on Pediatric Otorhinolaryngology. — Jerasalem, Israel, 1993. — P. 206.

30. Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinitis, astma, or both conditions / J. B. Vargas Correa et. al. // Rev. Alerg. Mex. — 2002. — V. 49, № 2. — P. 27—32.