7-АМИНО-2,2',4-ТРИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,1',2,2',3,4-ГЕКСАГИДРОСПИРО{ПИРАНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-5,3'-ПИРРОЛ}-6-КАРБОНИТРИЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
7-AMINO-2,2',4-TRIOXO-5'-PHENYL-1,1',2,2',3,4-HEXAHYDROSPIRO{PYRANO[2,3-d]PYRIMIDIN-5,3'-PYRROL}-6-CARBONITRILES AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений - 7-амино-5-арил-2,4-диоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пирано[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрилы, являющиеся продуктами взаимодействия ароматических альдегидов с малононитрилом и барбитуровой кислотой в среде этанол-вода в присутствии L-пролина, образующиеся по следующей схеме (М. Bararjanian, S. Balalaie, В. Movassagh and A.M. Amani. One-pot synthesis of pyrano[2,3-d]pyrimidinone derivatives catalyzed by L-proline in aqueous media // J. Iran. Chem. Soc., 2014, 6, 436-442):
2
2
2
2
3
R=4-Br; 3-Cl; 4-CN; 2,3-Cl; 2,4-Cl; 3-NO; 3-OH; 4-NO; 4-CF
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-д) с малононитрилом и барбитуровой кислотой в соотношении 1:1:1 в среде растворителя в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
1
2
1
2
2
6
11
2
I, II: R=COOEt, R=CHPh (а), СН-с (б), Н (в), R=Ph, R=CHPh (г), Н (д).
Процесс ведут при температуре 80-110°С в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан либо другие инертные апротонные растворители.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро-{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 7-Амино-1′-бензил-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-4′-этоксикарбонил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрил (IIа).
27
21
5
6
К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 2 мин, добавляли 1.0 ммоль барбитуровой кислоты, кипятили 45 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-дихлорметан 1:1. Выход 61%, т. пл. 248-250°С. Соединение (IIа) CHNO.
Найдено, %: С 63.58; Н 4.22; N 13.53.
Вычислено, %: С 63.40; Н 4.14; N 13.69.
Соединение (IIа) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
1
6
2
В спектре ЯМР Н соединения (IIа), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета протонов групп NH при 11.32 и 12.37 м.д., уширенный синглет протонов группы NH при 7.49 м.д., триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.81 м.д. и при 3.79 м.д. соответственно, а также два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.45 и 4.53 м.д.
13
6
В спектре ЯМР С соединения (IIа), записанном в растворе в ДМСО-d, присутствуют следующие сигналы (м.д.): 13.4, 44.0, 47.6, 55.5, 58.8, 86.1, 110.7, 117.1, 126.5, 126.9, 127.8, 128.0, 128.3, 129.4, 129.6, 136.5, 149.2, 153.6, 155.2, 159.3, 161.4, 161.7, 178.1.
Пример 2. 7-Амино-2,2′,4-триоксо-4′,5′-дифенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрил (IIд).
23
15
5
4
К раствору 1.0 ммоль 4,5-дифенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iд) в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 3 мин, добавляли 1.0 ммоль барбитуровой кислоты, кипятили 50 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ДМСО. Выход 56%, т. пл. 250-252°C. Соединение (IIд) CHNO.
Найдено, %: С 65.09; Н 3.46; N 16.30.
Вычислено, %: С 64.94; Н 3.55; N 16.46.
Соединение (IIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, нерастворимое в менее полярных органических растворителях и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
2
-1
-1
-1
В ИК-спектре соединения (IIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH и NH при 3360, 3296 и 3160 см, цианогруппы при 2210 см, карбонильных групп в виде широкой полосы при 1689 см.
1
6
2
В спектре ЯМР Н соединения (IIд), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и группы NH в области 6.97-7.30 м.д., присутствуют три синглета протонов групп NH при 10.17, 11.15 и 12.07 м.д.
Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIа, б) на наличие противомикробной активности.
Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).
5
Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971, с. 109). Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности на 10 ME. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5·10 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.
Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIа, б) проявляют выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций 250-500 мкг/мл, что активнее в 2-3 раза эталона - фенилсалицилата.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилы (IIа-д) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.