СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ АВТОНОМНОЙ КАРДИАЛЬНОЙ НЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR AUTONOMIC CARDIAC NEUROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и диабетологии, и касается способа диагностики автономной кардиальной нейропатии у больных диабетом типа 2 с использованием спектральных и нелинейных показателей вариабельности ритма сердца.
Много лет для оценки вегетативной регуляции при различных патологических процессах, в том числе и при сахарном диабете, используется метод анализа вариабельности ритма сердца. Запись кардиоинтервалов обычно проводится в покое или при проведении функциональных тестов. Для детального анализа вегетативного статуса, как правило, используются статистические показатели.
Однако, нормальный ритм сердца является одним из наиболее сложных физиологических процессов, наблюдаемых в природе, и выражение этой сложности простыми цифрами и линейными уравнениями значительно снижает информативность оценки вариабельности ритма сердца. Анализ вариабельности ритма сердца, основанный на нелинейных показателях, может предоставить важную информацию для физиологической интерпретации вариабельности и оценки риска внезапной смерти. Это дополнение является перспективным в создании новых подходов в области диагностики автономной кардиальной нейропатии при диабете типа 2. Среди нелинейных показателей вариабельности ритма сердца рассматриваются детрентный флюктуационный анализ и аппроксимированная энтропия.
Известен способ диагностики автономной кардиальной нейропатии, основанный на проведении кардиоваскулярных рефлексов (стандартные тесты по Ewing). Для оценки активности парасимпатической нервной системы используется тест с глубоким дыханием. При редком дыхании в норме происходит замедление пульса как минимум на 15 ударов в минуту. При отсутствии желаемого урежения проба считается положительной. Проба Вальсальвы проводится с помощью ртутного сфигмоманометра. Одновременно с вдохом в трубку прибора производится запись ЭКГ. При отношении самого длинного RR кардиоинтервала к самому короткому менее 1,2 проба считается положительной. Для оценки симптатической функции используется клиноортостатическая проба, во время которой регистрируется ЭКГ в положении лежа, а затем после неподвижного пребывания - в положении стоя. При этом учащение ЧСС в норме не превышает 15 ударов в минуту (С.В.Котов, А.П.Калинин, И.Г.Рудакова. Диабетическая нейропатия. - М.: Медицина, 2000, с.139-141).
Недостатками указанного способа являются:
- неудовлетворительная переносимость функциональных тестов пожилыми пациентами.
- недостаточная диагностическая и прогностическая эффективность способа как результат эмпирического подхода к изучению вариабельности сердечного ритма.
Наиболее близким к изобретению является способ диагностики кардиоваскулярной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом, страдающих хронической сердечной недостаточностью. Методика включает в себя запись в спокойном состоянии в течение 5 минут с определением стандартного отклонения интервалов между нормальными синусовыми кардиоинтервалами (SDNN). При значении SDNN менее 33 мс диагностируется диабетическая кардиоваскулярная нейропатия (Л.Т.Стронгин и др. Патент RU 2336811, публ. 27.10.2008, МПК А61В 5/0452).
Недостатками указанного способа диагностики являются:
1. Отсутствие функционального тестирования.
2. Оценка только статистических показателей.
Задачей изобретения является ранняя диагностика заболевания за счет выявление признаков нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма у больных сахарным диабетом типа 2 и повышение качества диагностики за счет определения трех разновидностей кардиальной нейропатии.
Способ диагностики автономной кардиальной нейропатии у больных сахарным диабетом типа 2, включающий исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) с последующим спектральным анализом и проведением функциональных проб, отличающийся тем, что выполняют запись медленных колебаний кардиоритма с регистрацией частот волн в диапазонах VLF 0,004-0,08 Гц, амплитуда 30-150 баллов, LF 0,05-0,18 Гц, амплитуда 15-25 баллов, HF 0,18-0,05 Гц, амплитуда 15-35 баллов с Фурье анализом на 5 этапах обследования: в исходном состоянии покоя, умственной нагрузке, в период восстановления после умственной нагрузки, при гипервентиляционной нагрузке, восстановлении после гипервентиляции, определяют мощность вариабельности ритма сердца (ВРС) в этих диапазонах частот, дополнительно определяют нелинейные показатели: детрентный флюктуационный анализ (DFA) аппроксимированную энтропию (АрЕn), и при исходном снижении амплитуды спектральных компонентов ВРС - VLF менее 30 баллов, LF менее 15 баллов, HF менее 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn менее 180, ареактивности на функциональные пробы - диагностируют автономную кардиальную нейропатию симпатовагусной формы; при исходно нормальном показателе амплитуды спектрального компонента ВРС - VLF более 30 баллов, низких значениях LF менее 15 баллов, HF менее 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn менее 180, ареактивности на функциональные пробы LF, HF - диагностируют автономную кардиальную нейропатию вагусной формы; при исходно нормальных показателях амплитуд спектральных компонентов ВРС - VLF более 30 баллов, LF более 15 баллов, HF более 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn более 180, ареактивности на функциональные пробы компонентов LF, HF - диагностируют автономную кардиальную нейропатию субклинической формы.
Новизна изобретения.
- Выполняют запись медленных колебаний кардиоритма с регистрацией частот волн в диапазонах VLF 0,004-0,08 Гц, амплитуда 30-150 баллов, LF 0,05-0,18 Гц, амплитуда 15-25 баллов, HF 0,18-0,05 Гц, амплитуда 15-35 баллов с Фурье анализом на 5 этапах обследования. Определяют мощность вариабельности ритма сердца (ВРС) в этих диапазонах частот.
- Дополнительно определяют нелинейные показатели: детрентный флюктуационный анализ (DFA) и аппроксимированную энтропию (АрЕn). Необходимость введения нелинейных показателей объясняется новым взглядом на организм человека как на открытую нелинейную термодинамическую систему. Протекающие физиологические процессы подчиняются законам детерминированного хаоса, малые импульсы на входе создают значительные флюктуации на выходе.
- При исходном снижении амплитуды спектральных компонентов ВРС - VLF менее 30 баллов, LF менее 15 баллов, HF менее 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn менее 180, ареактивности на функциональные пробы - диагностируют автономную кардиальную нейропатию симпатовагусной формы. При исходно нормальном показателе амплитуды спектрального компонента ВРС - VLF более 30 баллов, низких значениях LF менее 15 баллов, HF менее 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn менее 180, ареактивности на функциональные пробы LF, HF - диагностируют автономную кардиальную нейропатию вагусной формы. При исходно нормальных показателях амплитуд спектральных компонентов ВРС - VLF более 30 баллов, LF более 15 баллов, HF более 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn более 180, ареактивности на функциональные пробы компонентов LF, HF - диагностируют автономную кардиальную нейропатию субклинической формы.
Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый технический результат. С помощью методики вариабельности ритма сердца, основанной на анализе спектральных и нелинейных показателей осуществляется ранняя диагностика диабетической кардиальной нейропатии и диагностика типа автономной кардиальной нейропатии. Выделение типа автономной нейропатии необходимо для определения тактики лечения - выбора гипотензивных средств (назначения β-блокаторов в случае депрессии парасимпатической отдела вегетативной нервной системы), назначения метаболической терапии (в случае подавления обоих звеньев), выявления субклинических вариантов автономной кардиальной нейропатии для выделения группы риска по развитию этого осложнения. Так же тип автономной кардиальной нейропатии важен для оценки прогноза внезапной кардиальной смерти.
В последние десятилетия появились многочисленные работы, посвященные исследованию клинической и прогностической значимости вариабельности ритма сердца при сахарном диабете. Интерес к проблеме автономной кардиальной нейропатии объясняется тем, что ее расценивают как один из неблагоприятных прогностических факторов, влияющих на частоту летальных случаев у больных.
Последние исследования в области нелинейной динамики позволяют по-новому взглянуть на различные показатели вариабельности ритма сердца. Взгляд на организм человека как на открытую нелинейную термодинамическую систему не просто оправдывает, а диктует необходимость изучать нелинейные показатели (DFA, АрЕn).
Детрентный флюктуационный анализ (ДФА, DFA) - один из методов фрактального анализа вариабельности ритма сердца, анализ признаков самоподобия временных рядов. (Временные серии ограниченного объема могут быть проанализированы на предмет самоподобия с помощью интегрирования, при наличии определенной стационарности процессов) При этом функции корреляции должны быть инвариантны к временным отрезкам различной длительности. Если этого не происходит, то интегрирование усиливает нестационарность первоначальных данных. Для преодоления этого осложнения используется модифицированный анализ с помощью вычисления среднеквадратичных показателей. Детрентный флюктуационный анализ нельзя заменить какими-либо статистическими и спектральными показателями.
Наряду с другими характеристиками анализа ВРС, DFA доказал свою информативность в оценке кардиоваскулярной вариабельности у лиц зрелого возраста, пациентов с патологией сердца и дилатационной кардиомиопатией. В Фрамингемском исследовании, на основании анализа двухчасовой записи ЭКГ, было выявлено, что DFA несет дополнительную прогностическую информацию по сравнению с традиционными частотными характеристиками. В ретроспективном сравнении критериев ВРС, при 24-часовом мониторировании ЭКГ у пациентов после инфаркта миокарда, DFA был самым информативным предиктором нарушений ритма сердца и появления апноэ.
Для изучения особенности вариабельности ритма сердца также используется показатель «аппроксимированная энтропия». Физический смысл энтропии отображен во втором законе термодинамики. Энтропия - есть мера необратимого рассеивания энергии и представляет собой функцию состояния термодинамической системы. Клиническое значение меры беспорядка велико, т.к. утрата сложности является признаком наличия заболевания. Если система достигает своего равновесного состояния (гомеостаз), то энтропия становится максимальной. Оценка АрЕn детально изучена в кардиодинамическом процессе. АрЕn снижается у новорожденных при риске внезапной смерти. Также отмечено снижение АрЕn у взрослых пациентов в послеоперационном периоде при риске дисфункции желудочков миокарда и у здоровых индивидуумов после введения эндотоксина, снижающего частоту сердечных сокращений.
Способ осуществляется следующим образом.
Исследование вариабельности ритма сердца осуществлялось при помощи 12-канального электрокардиографа «Нейрософт - полиспектр 8Е».
Оценка вариабельности кардиоритма проводилась с применением функциональных проб малой интенсивности по методике, разработанной в 1994 году профессором Флейшманом А.Н. Последовательность этапов исследования представлена ниже:
Этап 1. Регистрация исходного состояния (фон).
Этап 2. Первая функциональная проба - счет «в уме» в виде вычитания из 500 по 7 (умственная нагрузка).
Этап 3. Фаза восстановления после первой функциональной пробы.
Этап 4. Вторая функциональная проба - гипервентиляция.
Этап 5. Фаза восстановления после второй функциональной пробы.
Пробы, используемые в методе, стимулируют симпатический отдел (проба 500-7) и парасимпатический отдел (проба с углубленным дыханием). Данные пробы соответствуют обычным ежедневным формам человеческой деятельности, не вызывают дополнительных эмоциональных нарушений (А.Н.Флейшман. Медленные колебания гемодинамики. Новосибирск, «Наука», 1999 г., С. 38-55).
На каждом из 5-ти этапов осуществлялись короткие записи из 256-ти межсистолических интервалов. В качестве дополнительных сведений вносились данные об артериальном давлении на каждом этапе исследования. Исследование проходило в утреннее время (с 9 до 12 часов), в состоянии покоя. Общий объем анализируемой информации составлял 1280 кардиоинтервалов при каждом обследовании. В ходе визуального контроля регистрируемого сигнала устранялись артефакты физиологического или иного происхождения. Анализ первичных данных включал визуальный анализ кардиотахограммы, оценку временных показателей, частотных (VLF, LF и HF), энергетических, спектральных, нелинейных параметров.
Среди нелинейных показателей ВРС использовались детрентный флюктуационный анализ, аппроксимированная энтропия.
В спектре ВРС выделялись три основных компонента: VLF, LF и HF.
VLF - регистрируются в диапазоне 0,004-0,08 Гц, определяют функционирование симпатического звена автономной нервной системы, амплитуда VLF от 30-150 баллов.
LF - колебания низкой частоты - отражают различные стороны барорецепторной функции, имеющей в своем составе как симпатические, так и парасимпатические механизмы. Частотный диапазон от 0,05 до 0,18 Гц, амплитуда LF 15-25 баллов.
HF - колебания высокой частоты - связаны с парасимпатической нервной системой ограничены частотным диапазоном 0,18 до 0,5 Гц, амплитуда HF 15-35 баллов.
Из нелинейных показателей оценивалась аппроксимированная энтропия (норма 180-210) и детрентный флюктуационный анализ (от 0-0,5 парасимпатическое преобладание, от 0,6-0,7 вегетативное равновесие, более 0,7 симпатикотония).
При исходном снижении амплитуды спектральных компонентов ВРС - VLF менее 30 баллов, LF менее 15 баллов, HF менее 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn менее 180, ареактивности на функциональные пробы - диагностируют автономную кардиальную нейропатию симпатовагусной формы. При исходно нормальном показателе амплитуды спектрального компонента ВРС - VLF более 30 баллов, низких значениях LF менее 15 баллов, HF менее 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn менее 180, ареактивности на функциональные пробы LF, HF - диагностируют автономную кардиальную нейропатию вагусной формы. При исходно нормальных показателях амплитуд спектральных компонентов ВРС - VLF более 30 баллов, LF более 15 баллов, HF более 15 баллов, DFA более 0,7, АрЕn более 180, ареактивности на функциональные пробы компонентов LF, HF - диагностируют автономную кардиальную нейропатию субклинической формы.
Нами были обследованы 100 больных сахарным диабетом 2 типа. В зависимости от амплитуды (мощности) спектральных и нелинейных показателей, ответной реакции на пробы малой интенсивности определены три типа автономной кардиальной нейропатии. Вагальный вариант, симпатовагальный и субклинический. Границы определены экспериментальным путем при статистической обработке и анализе спектральных и нелинейных показателей у обследованных.
Общая характеристика каждого вида автономной нейропатии представлена в сводной Таблице 1.
Таблица 1
Клинические варианты автономной кардиальной нейропатии
Показатель ВРС
Симпатовагусный вариант
Вагусный вариант
Субклинический вариант
VLF (баллов)*
1,13±0,2
1,94±0,2
2,01±0,2
LF (баллов)
0,46±0,10
0,78±0,16
1,17±0,2
НF (баллов)*
0,28±0,08
0,72±0,10
1,38±0,19
реактивность
реакции нет
Сохранена на «500-7»
Сохранена на «500-7»
DFA
0,95±0,1
0,96±0,01
0,83±0,09
АрЕn**
156,1±29,7
204,8±20,8
217,8±28,7
*р<0,001, **р<0,001 между симпатовагусным и субклиническим вариантом,
Пример 1.
Больной Н. 37 лет. Диагноз - сахарный диабет 2 типа, впервые выявленный. Осложнения - сенсорная полинейропатия верхних и нижних конечностей.
ВРС - исходно низкие показатели вариабельности во всех отделах спектра ВРС - VLF - 2,91 баллов, LF - 2,58 баллов и HF - 0,26 баллов. Низкие показатели аппроксимированной энтропии (133-129), детрентный флюктуационный анализ - 0,96. При проведении функционального тестирования реакции компонентов спектра (VLF и HF) нет (Табл.2).
Данный пример иллюстрирует симпатовагусный вариант автономной кардиальной нейропатии, основными характеристиками которой является депрессия всех компонентов спектра вариабельности ритма сердца, ареактивность VLF, LF, HF на пробы малой интенсивности: «500-7», углубленное дыхание, амплитуда HF исходно 0,26, в момент углубленного дыхания 0,58 баллов, низкие показатели аппроксимированной энтропии 133,5 и DFA более 0,7 ближе к 1, что свидетельствует об относительном преобладании симпатических влияний в условиях тотального снижения амплитуды всех компонентов спектра ВРС. При появлении подобного варианта кардиальной нейропатии необходимо провести лечение метаболическими средствами, а в качестве гипотензивной терапии целесообразно назначение кардиоселективных β-блокаторов. Предполагается низкая эффективность гипотензивной терапии, вследствие утраты вегетативных влияний на сердечно-сосудистую систему.
Таблица 2
Показатель ВРС
Амплитуда колебаний спектра ВРС на этапах исследования
1
2 (500-7)
3
4 (углубленное дыхание)
5
VLF (баллов)
2,91
12,7
3,28
9,52
3,99
LF (баллов)
2,58
2,54
1,37
1,95
1,77
HF (баллов)
0,20
0,34
0,25
0,58
0,32
АрЕn
133,05
131,41
134,54
127,75
129,38
DFA
0,96
0,92
1,06
0,83
0,95
Пример 2.
Больная Г. 52 лет.
Диагноз - сахарный диабет 2 типа, тяжелой степени, компенсация.
Осложнения - диабетическая сенсомоторная полинейропатия 2-3 степени; диабетическая макроангиопатия, стеноз берцовых артерий. Ишемия нижних конечностей 2 степени.
С дебюта диагностики заболевания - комбинированная сахароснижающая терапия - диабетон MB 2 таблетки в сутки + инсулин продленного действия (протафан 10 единиц 2 раза в день). Спустя 9 месяцев от начала заболевания пациентка полностью переведена на инсулинотерапию по базисно-болюсной схеме, в связи с несостоятельностью сахароснижающей терапии и длительной декомпенсацией углеводного обмена. На момент обследования сахар крови - 7,6-5,6 ммоль/л. Холестерин - 5,5 ммоль/л.
При обследовании ВРС - исходно нормальный уровень VLF 280,01 баллов, снижена мощность правой половины спектра ВРС - LF и HF 6,63 баллов, 6,96 баллов соответственно. Реакция околоминутных ритмов на пробу 500-7 по типу стресс-неустойчивости VLF исходно 280,01 баллов, при проведении стресс-нагрузки наблюдается снижение амплитуды до 59,19 баллов. Правая половина спектра LF и HF не реагирует на пробу с углубленным дыханием, исходно амплитуда HF 6,96 баллов, при углубленном дыхании 4,73 балла. Исходно уровень аппроксимированной энтропии в норме - 203,6, DFA более 1 (Табл.3).
Таблица 3
Показатель ВРС
Амплитуда колебаний спектра ВРС на этапах исследования
1
2 (500-7)
3
4 (углубленное дыхание)
5
VLF (баллов)
280,01
59,19
15,36
86,34
40,09
LF (баллов)
6,63
5,72
7,60
3,90
5,63
HF (баллов)
6,96
1,06
3,79
4,73
3,44
АрЕn
203,6
156,6
163,62
176,62
204,79
DFA
1,2
1,39
0,96
1,21
1,29
Данный пример иллюстрирует вагусный вариант автономной кардиальной нейропатии, основными характеристиками которой является депрессия HF, при нормальной амплитуде VLF, с нормальным показателем аппроксимированной энтропии и DFA более 0,7. При данном варианте автономной кардиальной нейропатии гипотензивная терапия требует назначения β-блокаторов с достижением целевых значений артериального давления.
Пример 3
Больная Р. 37 лет.
Диагноз - сахарный диабет 2 типа, компенсация.
Осложнения - диабетическая нефропатия в стадии протеинурии, диабетическая полинейропатия нижних конечностей.
Сахар крови 4,7-7,8 ммоль/л. Компенсация углеводного обмена достигнута приемом таблетированных сахароснижающих средств. Артериальное давление не повышается.
Холестерин 4,8 ммоль/л.
ВРС исходно средний уровень вариабельности с нормальным вегетативным профилем. VLF - 89,2 балла, LF - 10,46 баллов, HF - 25,67 балла. Сохранена реакция околоминутных ритмов на стресс-пробу VLF исходно 89,2 балла на стресс-пробу прирост мощности с подъемом амплитуды до 102,2 балла. Низкая реактивность правой половины спектра на пробу с углубленным дыханием, что не является нормальным явлением у здоровых людей. Обращает на себя внимание нехарактерный для вегетативного равновесия показатель DFA более 0,7, что говорит о субклинических нарушениях регуляции вариабельности ритма сердца. Удовлетворительные показатели аппроксимированной энтропии 207,23 (Табл.4).
Таблица 4
Показатель ВРС
Амплитуда колебаний спектра ВРС на этапах исследования
1
2 (500-7)
3
4 (углубленное дыхание)
5
VLF (баллов)
89,2
102,24
60,96
54,37
67,25
LF (баллов)
10,46
8,43
8,71
32,62
12,77
HF (баллов)
25,67
12,67
13,79
15,41
10,62
АрЕn
207,23
191,99
210,94
215,05
202,04
DFA
0,71
0,75
0,77
0,61
0,83
В этом примере продемонстрирован субклиническй вариант автономной кардиальной нейропатии, основными характеристиками является исходно нормальная амплитуда всех компонентов спектра вариабельности ритма сердца VLF более 30 баллов, LF более 15 баллов, HF более 15 баллов и нормальные показатели аппроксимированной энтропии более 180, однако значение DFA более 0,7, что является предиктором развития автономной кардиальной нейропатии, и требует контроля за показателями ВРС. Назначена метаболическая терапия α-липоевой кислотой и витаминами группы В.
Таким образом, предложенный способ удобен в применении и высокоинформативен, чувствительность методики достаточно высока и превосходит аналогичные способы. Заявленное изобретение позволит осуществлять диагностику автономной кардиальной нейропатии при сахарном диабете типа 2.
Выделение типа автономной нейропатии позволяет определить тактику лечения - выбор гипотензивных средств (назначения β-блокаторов в случае депрессии парасимпатической отдела вегетативной нервной системы), назначение метаболической терапии (в случае подавления обоих звеньев), выявление субклинических вариантов автономной кардиальной нейропатии для выделения группы риска по развитию этого осложнения.