СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-БИФЕНИЛ-4-ИЛ-2-МЕТИЛПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ

1. Способ получения соединения формулы (2):
,
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (2-a)
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота, и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу,
включающий взаимодействие соединения формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-a)
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
с агентом для раскрытия лактамного кольца с получением соединения формулы (2).
2. Способ по п.1, где соединение формулы (4):
,
или его соль,
предпочтительно соединение формулы (4-а):
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
получают двух стадийным способом, включающим:
a) стадию получения соединения формулы (6):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (6-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающую обработку соединения формулы (7):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (7-a):
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
с кислотой с получением соединения формулы (6), и
b)стадию получения соединения формулы (4):
,
или его соли,
предпочтительно соединение формулы (4-a):
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающую обработку полученного соединения формулы (6):
или его таутомера или соли,
предпочтительно соединения формулы (6-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (4).
3. Способ по п.2, в котором восстанавливающий агент на стадии b) представлен в форме альдегида.
4. Способ по п.1, в котором соединение формулы (4):
или его соль,
предпочтительно соединения формулы (4-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
получают способом, включающим обработку соединения формулы (7):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (7-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (4).
5. Способ по п.1, в котором соединение формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
получают двух стадийным способом, включающим
a) способ получения соединения формулы (6):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (6-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающий обработку соединения формулы (7):
предпочтительно соединения формулы (7-а):
,
или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (6), и
b) способ получения соединения формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-а):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающий обработку полученного соединения \ формулы (6):
или его соли или таутомера,
предпочтительно соединения формулы (6-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (4).
6. Способ по п.5, в котором восстанавливающий агент на стадии b) представлен в форме альдегида.
7. Способ по п.1, в котором соединение формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-а):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
получают двух стадийным способом, включающим
a) стадию получения соединения формулы (9):
,
или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
включающую восстановление восстанавливающим агентом двойной связи соединения формулы (7):
или его соли,
предпочтительно соединения (7-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
с получением соединения формулы (9), и
b) стадию, выбранную из
(i) стадии получения соединения формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-а):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающего реакцию полученного соединения формулы (9):
,
или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
с кватернизирующим агентом и основанием с получением соединения формулы (4), или
(ii) стадии получения соединения формулы (4)
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающей
ii-a) реакцию полученного соединения формулы (9):
,
или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
с кватернизирующим агентом с получением соединения формулы (10) или его соли:
-
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце, Z представляет собой галогенид, алкилсульфат или сульфониловый эфир, и R10 представляет собой водород, алкил или арил; и
ii-a) взаимодействие соединения формулы (10) или его соли с основанием с получением соединения формулы (4).
8. Способ по п.7, в котором реакцию восстановления на стадии а) осуществляют водородом в присутствии катализатора переходного металла, где переходный металл, выбран из группы 9 или 10 периодической таблицы, и необязательно в присутствии основания, предпочтительно переходный металл выбран из Pd, Pt или Ir.
9. Способ по п.7, в котором катализатор выбран из палладия на угле, палладия на оксиде алюминия, палладия на карбонате кальция, палладия на оксиде титана, палладия на сульфате бария, палладия на оксиде циркония, палладия на диоксиде кремния/оксиде алюминия, платины на угле, иридия на угле и иридия на карбонате кальция.
10. Способ по п.1, в котором соединение формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
получают двух стадийным способом, включающим:
a) стадию получения соединения формулы (16):
или его соль,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, Y представляет собой кислород, и каждый R9 независимо представляет собой алкил, арил, арилалкил или ацетил, или оба R9 вместе образуют 4-7-членное ацетальное кольцо,
включающую обработку соединения формулы (7):
или его соли,
предпочтительно соединения (7-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8, например 4-7 атомов в кольце,
с ацетальобразующим агентом с получением соединения формулы (16),
b) стадию получения соединения формулы (6):
или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, включающую удаление ацетальной группы в соединении формулы (16) или его соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, Y представляет собой кислород, и каждый R9 независимо представляет собой алкил, арилалкил (например, бензил) или ацетил, или оба R9 вместе образуют 4-7-членное ацетальное кольцо,
с получением соединения формулы (6), и
c) стадию получения соединения формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-а):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающую обработку полученного соединения формулы (6) или его соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (4).
11. Способ по п.1, в котором соединение формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-а):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
получают трехстадийным способом, включающим:
a) стадию получения соединения формулы (16) или его соли:
соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, Y представляет собой серу, и каждый R9 независимо представляет собой алкил, арил, арилалкил (например, бензил) или ацетил, или оба R9 вместе образуют 4-7-, предпочтительно 5-6-членное ацетальное кольцо,
включающую обработку соединения формулы (7);
или его соли,
предпочтительно соединения (7-а):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8, например 4-7 атомов в кольце,
с тиоацетальобразующим агентом с получением соединения формулы (16),
b) стадию получения соединения формулы (6), или его таутомера или соли:
соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающую удаление тиоацетальной группы в полученном соединении формулы (16), или его соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, Y представляет собой серу, и каждый R9 независимо представляет собой алкил, арил, арилалкил или ацетил, или оба R9 вместе образуют 4-7-, предпочтительно 5-6-членное ацетальное кольцо,
с получением соединения формулы (6), и
c)стадию получения соединения формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
включающую обработку полученного соединения формулы (6) или его соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (4).
12. способ по любому одному из пп.2-11, в котором соединение формулы (7):
или его соли,
предпочтительно соединения (7-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
получают взаимодействием соединения формулы (8) или его соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
- с амином формулы (13), (14) или (15):
, ,
и необязательно солью, выбранной из соли щелочного металла, соли щелочноземельного металла, аммонийной соли или ионной жидкости;
- или с соединением, полученным смешением соединения формулы (18):
с алкоголятом формулы M-O-R8, и необязательно обработку указанного соединения солью M1X′;
- или с их смесями;
где
каждый R6 и каждый R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце, и каждый R8 независимо представляет собой алкильную группу, арильную группу или арилалкильную группу;
-
X и X′ независимо представляют собой анион, выбранный из галогенида, аниона сульфоновой кислоты, аниона алкилсульфата, тетрагалогенметалята, такого как тетрахлорметалята, гексафторфосфата, гексафторантимоната, тетрафторбората, перхлората, алкоксида R8-O, где R8 является таким, как определено выше, карбоксилата или трибромида;
M представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл; и
M1 представляет собой щелочной металл, щелочноземельный металл или аммоний;
с получением соединения формулы (7).
13. Способ получения соединения формулы (1):
,
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (1-a):
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота, и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, включающий восстановление соединения формулы (2):
или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, с получением соединения формулы (1).
14. Способ по п.13, в котором для получения соединения формулы (1):
,
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (1-a):
,
где соединение формулы (2):
(2):
или его соль,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, получают из соединения формулы (4):
или его соли,
предпочтительно соединения формулы (4-a):
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
в соответствии со способом п.1.
15. Способ по п.13, в котором реакцию восстановления осуществляют водородом в присутствии катализатора переходного металла, необязательно в присутствии основания или кислоты, предпочтительно где (i) катализатор переходного металла содержит металлоорганический комплекс, содержащий переходный металл, выбранный из группы 7, 8 или 9 периодической таблицы, и хиральный лиганд, или (ii) катализатор переходного металла содержит переходный металл, выбранный из группы 7, 8 или 9 периодической таблицы, и хиральный лиганд.
2
2
2
3
2
2
4
2
4
3
2
2
2
16. Способ по п.15, котором металлорганический комплекс в (i) выбран из группы, состоящей из металлорганического комплекса рутения, такого как [RuI(п-цимен)], [Ru(cod)(2-металлил)] или [Ru(cod)(OOCCF)]; металлоорганического комплекса родия, такого как [Rh(nbd)BF], [Rh(cod)]BF; или металлорганического комплекса иридия, такого как [(CyP)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)]BArF и [Ir(cod)Cl];
2
4
3
2
2
2
предпочтительно [Rh(nbd)]BF, [Ru(cod)(OOCCF)] и [RuCl(п-цимен)].
17. Способ по п.15, в котором (i) хиральный лиганд выбран из лиганда Fenphos, лиганда Josiphos, лиганда BDPP, лиганда Mandyphos, лиганда Walphos, лиганда Taniaphos, лиганда Phospholane, лиганда Atropisomer, лиганда BoPhoz, лиганда QUINAPHOS или их смесей; предпочтительно хиральный лиганд выбран из BoPhoz (R)-Cy-MeBoPhoz; BoPhoz (R)-фенэтил-(S)-BoPhoz; Atropoisomer SL-A101-1; Atropoisomer SL-A109-2; SL-A116-2; Atropoisomer SL-A118-1; Atropoisomer SL-A132-2; Fenphos SL-F131-1; Fenphos SL-F132-1; Fenphos SL-F133-1; Fenphos SL-F134-1; Fenphos SL-F135-1; Fenphos SL-F355-1; Fenphos SL-F356-1; Fenphos SL-F365-1; Josiphos SL-J005-2; SL-J505-1; Josiphos SL-J008-1; Josiphos SL-J013-1; Josiphos SL-J301-1; Josiphos SL-J403-1; Josiphos SL-J408-1; Josiphos SL-J430-1; Josiphos SL-J431-1; Josiphos SL-J501-1; Josiphos SL-J504-1; Josiphos SL-J504-2; Josiphos SL-J505-2; Josiphos SL-J506-1; Mandyphos SL-M002-1; Mandyphos SL-M003-1; Mandyphos SL-M004-1; Mandiphos SL-M009-1; Mandiphos SL-M010-1; Phospholane SL-P051-1; Taniaphos SL-T001-1; Taniaphos SL-T001-2; Taniaphos SL-T003-1; Taniaphos SL-T021-2; (S,S)-BDPP; Walphos SL-W001-1; Walphos SL-W005-1; Walphos SL-W008-1; Walphos SL-W008-2; Walphos SL-W009-1; Walphos SL-W012-1; Walphos SL-W021-1 или Walphos SL-W024-1.
2
4
18. Способ по п.15, в котором в (i) металлорганический комплекс включает родий, и где хиральный лиганд выбран из лиганда Fenphos, Walphos, Josiphos и Phospholane; предпочтительно металлоорганический комплекс представляет собой [Rh(nbd)]BF и лиганд выбран из Walphos SL-W005-1, Walphos SL-W008-1, Fenphos SL-F356-1, Josiphos SL-J008-1, Phospholane SL-P051-1, Walphos SL-W009-1, Walphos SL-W001-1, Walphos SL-W012-1, Walphos SL-W021-1, Josiphos SL-J505-2 и Josiphos SL-J504-2; предпочтительно хиральный лиганд выбран из Walphos SL-W008-1, Josiphos SL-J008-1, Phospholane SL-P051-1, Josiphos SL-J505-2 и Josiphos SL-J504-2.
19. Способ по п.15, в котором металлорганический комплекс и хиральный лиганд в (i) выбраны из:
2
2
2
3
2
a) металлорганического комплекса рутения и лиганда Atropisomer, Mandyphos или Fenphos; предпочтительно металлоорганический комплекс рутения выбран из [RuI(п-цимен)], [Ru(cod)(2-металлил)] и [Ru(cod)(OOCCF)] и хиральный лиганд выбран из лиганда Atropisomer, Mandyphos, BDPP, Josiphos или Fenphos; предпочтительно хиральный лиганд выбран из Atropisomer SL-A101-1, Mandyphos SL-M010-1, (S,S)-BDPP, Josiphos SL-J505-1, Fenphos SL-F131-1, Fenphos SL-F132-1 и Fenphos SL-F134-1; или
2
b) металлорганического комплекса иридия и лиганда Fenphos, Walphos или Josiphos; предпочтительно металлоорганический комплекс иридия представляет собой [Ir(cod)Cl] и хиральный лиганд выбран из Fenphos, Walphos или Josiphos; предпочтительно хиральный лиганд выбран из Fenphos SL-F356-1, Walphos SL-W024-1 или Josiphos SL-J504-1.
20. Способ по п.15, в котором катализатор переходного металла в (ii) содержит родий, рутений или иридий.
21. Способ по п.15, в котором хиральный лиганд в (ii) представляет собой лиганд BoPhoz, лиганд BINAP, лиганд BINOL, лиганд Phospholane, лиганд PhanePhos, лиганд P-Phos, лиганд QuinaPhos, лиганд ProPhos, лиганд BDPP, лиганд DIOP, лиганд DIPAMP, лиганд DuanPhos, лиганд NorPhos, лиганд BINAM, лиганд CatAsium, лиганд SimplePHOX, лиганд PHOX, лиганд ChiraPhos, лиганд Ferrotane, лиганд BPE, лиганд TangPhos, лиганд JafaPhos, лиганд DuPhos, лиганд Binaphane или их смеси.
22. Способ по п.15, в котором в (ii) катализатор переходного металла включает переходный металл родий и хиральный лиганд, выбранный из лиганда Phospholane, P-Phos, PhanePhos, BoPhoz, DIOP, BINAP, CatAsium, TangPhos, JafaPhos, DuPhos, BPE, Ferrotane, BINAM, DuanPhos, NorPhos, BDPP, ProPhos, DIPAMP, ChiraPhos и Binaphane, предпочтительно выбран из SL-P104-2, SL-P102-1, SL-P005-1, (R)-P-Phos, (S)-P-Phos, (S)-PhanePhos, (R)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-MeO-Xyl-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-Tol-PhanePhos, (S)-MeBoPhoz, (S,S)-DIOP, (R,R)-DIOP, (S)-BINAP, (S)-Tol-BINAP, (R)-CatASium M, (S)-CatASium M, (R)-CatASium MN, (S)-CatASium MN, (R)-CatASium D, (R)-CatASium MNN, (S,S,R,R)-TangPhos, (R)-JafaPhos, (R)-MeDuPhos, (S,S)-Me-BPE, (S,S)-Ph-BPE, (S,S)-Et-Ferrotane, (S)-BINAM-P, (R)-BINAM-P, (R,R)-DuanPhos, (R,R)-NorPhos, (S,S)-NorPhos, (R,R)-BDPP, (S,S)-BDPP, (R)-ProPhos, (R,R)-DIPAMP, (S,S)-ChiraPhos и (R)-Binaphane.
3
3
4
4
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
23. Способ по п.22, в котором катализатор переходного металла выбран из [Rh(COD)(SL-P104-2)]OSCF, [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF, [Rh(COD)(SL-P102-1)]OSCF, [(R)-P-Phos Rh(COD)]BF, [(S)-P-Phos Rh(COD)]BF, [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF, [(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF, [(S)-BINAP Rh(COD)]BF, [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF, [(S)-CatASium M Rh(COD)]BF, [(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF, [(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF, [(R)-CatASium D Rh(COD)]BF, [(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF, [(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF, [(R)-MeDuPhos Rh(COD)]BF, [(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF, [(S,S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF, [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF, [(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF, [(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF, [(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF, [(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF, [(R)-Binaphane Rh(COD)]BF, [(R,R)-NorPhos Rh(COD)]BF, [(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF, [(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF, [(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF, [(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF, [(R)-ProPhos Rh(COD)]BF, [(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF, [(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF, [(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF или [(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF; предпочтительно [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF, [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF, [(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(R)-CatASium M Rh(COD)]BF, [(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF, [(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF, [(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF, [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF, [(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF, [(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF или [(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF.
24. Способ по п.15, где в (ii) катализатор переходного металла включает:
6
4
a
c
a
c
a) переходный металл рутений и хиральный лиганд, выбранный из лиганда BoPhoz, BINAP, BINOL, PhanePhos, P-Phos и QUINAPHOS; предпочтительно хиральный лиганд выбран из (R)-4-F-CH-MeBoPhoz, (R)-BINAP, (R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (R)-п-F-MeBoPhoz, (R)-PhanePhos, (R)-фенэтил-(R)-MeBoPhoz, (R)-P-Phos, (R)-Tol-BINAP, (R)-Xyl-PhanePhos, (R)-Xyl-P-Phos, (R,S)1Np-QUINAPHOS, (S)-BINAP, (S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz, (S)-P-Phos, (S)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-P-Phos и (S,R)1Np-QUINAPHOS; или
b) переходный металл иридий и хиральный лиганд, выбранный из лиганда P-Phos, BoPhoz, SimplePHOX и PHOX; предпочтительно хиральный лиганд выбран из (S)-P-Phos, (S)-Xyl-P-Phos, (S)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (S)-Cy-третBu-SimplePHOX и (S)-изоPr-PHOX.
6
4
2
2
2
2
2
2
a
c
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
25. Способ по п.24, в котором катализатор переходного металла выбран из [(R)-4-F-CH-MeBoPhoz Ru(бензол)Cl]Cl, [(R)-BINAP RuCl(бензол)]Cl, [(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(бензол)Cl]Cl, [(R)-MeBoPhoz RuCl(бензол)]Cl, [(R)-p-F-MeBoPhoz RuCl(бензол)]Cl, [(R)-PhanePhos RuCl(dmf)], [(R)-фенэтил-(R)-MeBoPhoz Ru(бензол)Cl]Cl, [(R)-P-Phos RuCl(бензол)]Cl, [(R)-Tol-BINAP RuCl(бензол)]Cl, [(R)-Xyl-PhanePhos RuCl(dmf)], [(R)-Xyl-P-Phos RuCl(dmf)], [(R,S)1Np-QUINAPHOS RuCl(dmf)], [(S)-BINAP RuCl(бензол)]Cl, [(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(бензол)Cl]Cl, [(S)-P-Phos RuCl(бензол)]Cl, [(S)-Xyl-PhanePhos RuCl(dmf)], [(S)-Xyl-P-Phos RuCl(dmf)], [(Sa,Rc)1Np-QUINAPHOS RuCl(dmf)], [(R)-P-Phos Ru(acac)], [(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)] или [(R)-Xyl-P-Phos RuCl(бензол)]Cl.
26. Способ по п.14, в котором соединение формулы (4) или его соль
получают превращением соединения формулы (7) или его соли
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
в соединение формулы (4) или его соли в соответствии с любым из способов, определенных в пп.2-12.
27. Способ по п.26, в котором соединение формулы (7) или его соль
,
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота, и R6 и R7 независимо представляют собой алкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу, циклоалкильную группу, или R6 и R7 образуют цикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где цикл может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где цикл содержит от 3 до 8 атомов в кольце,
получают превращением соединения формулы (8) или его соли:
где R1 представляет собой водород или защитную группу для азота,
в соединение формулы (7) в соответствии со способом, определенным в п.12.
28. Способ получения по п.13, в котором полученное соединение, соответствующее формуле (1), или его соли,
предпочтительно соединение формулы (1-a)
,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, дополнительно подвергают взаимодействию для получения ингибитора NEP N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или фармацевтически приемлемой соли его, или пролекарства ингибитора NEP этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.