ЗАЩИЩЕННЫЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ВЫСОКОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ
PROTECTED ANTIMICROBIAL COMPOUNDS INTENDED FOR USE AT HIGH TEMPERATURE

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки с серийным номером 61/424190, поданной 17 декабря 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к защищенным антимикробным соединениям и способам их применения для контроля микроорганизмов в водных или содержащих воду системах.
Предпосылки создания изобретения
Защита водных систем от микробного загрязнения имеет решающее значение для успешного осуществления многих промышленных процессов, включая операции по добыче нефти или природного газа. При операциях, связанных с нефтью и газом, загрязнение микроорганизмами, в том числе как аэробными, так и анаэробными бактериями, может создавать серьезные проблемы, такие как «закисание» резервуаров (в основном вызываемое анаэробными сульфатредуцирующими бактериями (SRB)), вызываемая микроорганизмами коррозия (MIC) на металлических поверхностях оборудования и трубопроводов и расщепление полимерных добавок.
Известными антимикробными средствами, которые применяют для контроля роста микроорганизмов в водных системах и жидкостях, включая те, которые встречаются при операциях с нефтью и газом, являются различные альдегиды, в том числе формальдегид и глутаровый альдегид. Однако указанные соединения обладают многими недостатками. Например, они могут расщепляться с течением времени при повышенных температурах, которые часто встречаются в условиях добычи нефти и газа. Указанные соединения могут также инактивироваться под действием других обычно присутствующих в нефтяных месторождениях химических соединений, таких как бисульфиты и амины. Эти условия могут приводить к тому, что инфраструктура (скважины, трубопроводы и т.д.) и пласты нефтяного месторождения станут восприимчивыми к загрязнению микроорганизмами.
Поэтому в данной области техники является желательным разработка новых антимикробных систем, обладающих более высокой термической и химической стабильностью.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены способы контроля микроорганизмов в водных или содержащих воду системах, имеющих температуру по меньшей мере 40°C. Способ включает контактирование водной или содержащей воду системы с защищенным антимикробным соединением, представленным в настоящем описании.
В настоящем изобретении предложены также защищенные антимикробные соединения, которые можно применять для контроля микроорганизмов в водных или содержащих воду системах, которые имеют температуру по меньшей мере 40°C.
Подробное описание изобретения
Как указано выше, в настоящем изобретении предложены соединения и способы их применения для контроля микроорганизмов в водных или содержащих воду системах, включая те, которые присутствуют при операциях с нефтью и газом. Согласно изобретению применяют защищенные антимикробные соединения, которые при активации под действием тепла высвобождают формальдегид или глутаровый альдегид. При этом в отличие от свободных альдегидов защищенные соединения являются более стабильными при повышенных температурах, что обеспечивает более продолжительный контроль загрязняющих микроорганизмов. Кроме того, защищенные соединения могут обладать более высокой стабильностью в присутствии других химических соединений, которые в противном случае могли бы расщеплять свободные альдегиды, таких как бисульфиты и амины.
Защищенные антимикробные соединения, предназначенные для применения в способах, предлагаемых в настоящем описании, могут быть представлены формулой I:
,
1
6
1
6
1
2
1
2
в которой R обозначает C-C-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; X и Y независимо друг от друга обозначают O или NR″, где R″ независимо обозначает H или C-C-алкил; и R и R обозначают H или R и R вместе с группой CH-N-CH, к которой они присоединены, образуют пиперидинильное кольцо.
Защищенные антимикробные соединения формулы I можно применять для высвобождения формальдегида или глутарового альдегида согласно способам, предлагаемым в изобретении.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы I-1, представляющие собой соединения формулы I, в которой X и Y каждый обозначает O.
1
2
Предпочтительные соединения формулы I-1 включают соединения формулы I-2, представляющие собой соединения формулы I-1, в которой R и R вместе с группой CH-N-CH, к которой они присоединены, образуют пиперидинильное кольцо.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы I-3, представляющие собой соединения формулы I, в которой X и Y каждый обозначает NR″. В некоторых вариантах осуществления изобретения X и Y каждый обозначает NH.
1
2
Предпочтительные соединения формулы I-3 включают соединения формулы I-4, представляющие собой соединения формулы I-3, в которой R и R каждый обозначает H.
1
2
Предпочтительные соединения формулы I-3 включают соединения формулы I-5, представляющие собой соединения формулы I-3, в которой R и R вместе с группой CH-N-CH, к которой они присоединены, образуют пиперидинильное кольцо.
1
3
Предпочтительные соединения формул I, I-1, I-2, I-3, I-4 и I-5 включают соединения формулы I-6, представляющие собой соединения формулы I, I-1, I-2, I-3, I-4 или I-5, в которой R обозначает C-C-алкил, необязательно замещенный одним гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает этил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R обозначает гидроксиметил.
Примерами соединений формулы I являются следующие соединения:
Название
Структура
7a-метилгексагидро-1H-имидазо[1,5-c]имидазол
<img file="00000002.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
7a-этилгексагидро-1H-имидазо[1,5-c]имидазол
<img file="00000003.tif" he="23" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
2a-метилоктагидро-1,4-диокса-2a1-азациклопента[cd]-инден
<img file="00000004.tif" he="31" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
Название
Структура
2a-этилоктагидро-1,4-диокса-2a1-азациклопента[cd]-инден
<img file="00000005.tif" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
(октагидро-1,4-диокса-2a<sup>1</sup>-азациклопента[cd]инден-2a-ил)метанол
<img file="00000006.tif" he="35" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
2a-метилдекагидро-1,2a1,4-триазациклопента[cd]инден
<img file="00000007.tif" he="30" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
2a-этилдекагидро-1,2a1,4-триазациклопента[cd]инден
<img file="00000008.tif" he="34" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1
В некоторых вариантах осуществления изобретения защищенное антимикробное соединение формулы I представляет собой 2a-метилоктагидро-1,4-диокса-2a1-азациклопента[cd]инден. В других вариантах осуществления изобретения защищенное антимикробное соединение формулы I представляет собой (октагидро-1,4-диокса-2a-азациклопента[cd]инден-2a-ил)метанол.
Соединения формулы I можно получать, например, согласно схеме I. Как правило, представляющий интерес антимикробный альдегид (формальдегид или глутаровый альдегид) смешивают с многофункциональным аминовым производным A в пригодном растворителе, таком как вода. Смесь следует перемешивать и продолжать этот процесс в течение периода времени, достаточного для того, чтобы могла осуществиться реакция и образоваться требуемое соединение формулы I. Продукт можно применять в том виде, в котором он получен, или необязательно подвергать дополнительной очистке с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как кристаллизация, хроматография, дистилляция и т.д.
Схема I
Соединение A, применяемое в описанном выше синтезе, как правило, представляет собой аминовое производное, которое содержит по меньшей мере две дополнительные функциональные группы, представляющие собой гидроксил(ы), амин(ы) или обе указанные группы. Примерами являются: 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол или трис(гидроксиметил)аминометан, 2-метил-1,2,3-пропантриамин и 2-этил-1,2,3-пропантриамин. Такие соединения могут поступать в продажу и/или специалисты в данной области легко могут получать их.
Некоторые из защищенных антимикробных соединений формулы I являются новыми. Таким образом, следующий вариант осуществления изобретения относится к новым соединениям формулы I. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой 7a-метилгексагидро-1H-имидазо[1,5-c]имидазол. В других вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой 7a-этилгексагидро-1H-имидазо[1,5-c]имидазол. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой 2a-метилдекагидро-1,2a1,4-триазациклопента[cd]инден. В других вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой 2a-этилдекагидро-1,2a1,4-триазациклопента[cd]инден.
Защищенные антимикробные соединения, представленные в настоящем описании, высвобождают антимикробные альдегиды (формальдегид или глутаровый альдегид) при активации под действием тепла. Однако, в отличие от свободных альдегидов, защищенные соединения являются более стабильными при повышенных температурах, что обеспечивает более продолжительный контроль загрязняющих микроорганизмов. Кроме того, защищенные соединения могут обладать более высокой стабильностью в присутствии других химических соединений, которые в противном случае могли бы расщеплять свободные альдегиды, таких как бисульфиты и амины.
Благодаря своей стабильности и способности активироваться под действием тепла защищенные антимикробные соединения, предлагаемые в изобретении, можно применять для контроля микроорганизмов в течение пролонгированных периодов времени в водных или содержащих воду системах, которые находятся при повышенных температурах, включая те, которые могут присутствовать или использоваться в областях применения, связанных с нефтью и природным газом, в аэрированной воде для бумагоделательных машин, промышленной оборотной воде, крахмальных растворах, латексных эмульсиях, жидкостях для машин горячей прокатки или жидкостях для промышленного мытья посуды или стирки. В некоторых вариантах осуществления изобретения водная или содержащая воду система может присутствовать или использоваться в областях применения, связанных с нефтью или природным газом. Примеры таких систем включают (но не ограничиваясь только ими) жидкости для гидравлического разрыва пластов, буровые растворы, системы водного затопления и воду, присутствующую в нефтяных месторождениях.
В некоторых вариантах осуществления изобретения водная или содержащая воду система может иметь температуру 40°C или выше, в другом варианте 55°C или выше, в другом варианте 60°C или выше, в другом варианте 70°C или выше, или в другом варианте 80°C или выше.
Помимо своей термостабильности соединения могут обладать также эффективностью, когда в системе присутствует дезактивирующий агент, такой как источник бисульфитного иона или аминов.
Обычный специалист в данной области легко может определить без излишних экспериментов концентрацию защищенного антимикробного соединения, которую следует использовать в любой конкретной области применения. Например, пригодная концентрация в пересчете на эквивалентное количество антимикробного альдегида, которое потенциально высвобождается (в предположении 100%-ного высвобождения) из защищенного соединения, как правило, составляет в пересчете на массу по меньшей мере примерно 1 част./млн, в другом варианте по меньшей мере примерно 5 част./млн, в другом варианте по меньшей мере примерно 50 част./млн или в другом варианте по меньшей мере примерно 100 мас. част./млн. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация составляет 2500 част./млн или менее, в другом варианте 1500 част./млн или менее или в другом варианте 1000 част./млн или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения эквивалентная концентрация альдегида составляет примерно 100 част./млн.
Защищенные антимикробные соединения можно применять в системе в сочетании с другими добавками, такими как (но не ограничиваясь только ими) поверхностно-активные вещества, ионные/неионные полимеры и ингибиторы образования накипи и коррозии, акцепторы кислорода, соли в форме нитратов или нитритов, и/или дополнительные антимикробные соединения.
Для целей настоящего описания понятие «микроорганизм» включает (но не ограничиваясь только ими) бактерии, грибы, водоросли и вирусы. Слова «контроль» и «контролировать» следует рассматривать в их широком смысле, они включают (но не ограничиваясь только ими) ингибирование роста или размножения микроорганизмов, уничтожение микроорганизмов, дезинфекцию и/или предупреждение повторного роста микроорганизмов. В некоторых вариантах осуществления изобретения микроорганизмы представляют собой бактерии. В некоторых вариантах осуществления изобретения микроорганизмы представляют собой аэробные бактерии. В некоторых вариантах осуществления изобретения микроорганизмы представляют собой анаэробные бактерии. В некоторых вариантах осуществления изобретения микроорганизмы представляют собой сульфатредуцирующие бактерии (SRB).
Как подразумевается в настоящем описании, под понятие «алкил» подпадают прямоцепочечные и имеющие разветвленную цепь алифатические группы, которые содержат указанное количество атомов углерода. Примеры алкильных групп включают (но не ограничиваясь только ими) метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Представленные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения, но не предназначены для ограничения его объема. Если не указано иное, то используемые в настоящем описании соотношения, проценты, части и т.п. представляют собой массовые соотношения, проценты, части и т.п.
Примеры
Пример 1
Получение 2a-метилоктагидро-1,4-диокса-2a1-азациклопента[cd]индена («аддукт AMPD»)
В стеклянную склянку вместимостью 4 унции, снабженную магнитной мешалкой, вносили кристаллы 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола (AMPD) (15,0 г, 0,143 моля) и воду (10 г), в результате чего получали суспензию. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и выдерживали при температуре от 0 до 10°C. С помощью делительной воронки медленно в течение 30 мин добавляли 50%-ный водный раствор глутарового альдегида (28,53 г, 0,143 моля), при этом происходило изменение цвета от бесцветного до желтого и, в конце концов, раствор становился желто-зеленым. Образец хранили при -20°C и его можно было применять в том виде, в котором он был получен, или подвергать дополнительной очистке.
Неочищенный продукт можно очищать, перенося его в круглодонную колбу вместимостью 250 мл (RBF) и концентрируя в вакууме на роторном испарителе (roto-vap), в результате чего получали полутвердый продукт (24,95 г, выход 103,5%). Продукт растворяли в горячем (70°C) этилацетате (EtOAc, 50 мл), который затем сливали с полимерного продукта в круглодонную колбу вместимостью 250 мл (RBF). Полимерный остаток еще раз обрабатывали горячим EtOAc (50 мл) и вносили в колбу вместимостью 250 мл, однако при этом растворялось лишь небольшое дополнительное количество продукта. Нерастворившийся остаток зеленого цвета (4,33 г) отбрасывали.
Растворитель, т.е. EtOAc, удаляли в вакууме (30°C/0,5 Торр), получая масло желто-зеленого цвета (21,46 г, выход 89,1%). Масло еще раз растворяли в EtOAc (50 мл) и сливали с остатка (0,6 г), и снова удаляли растворитель, получая продукт (20,1 г, выход 83,4%, чистота 98,2% минус пик EtOAc). Указанный продукт переносили в RBF вместимостью 65 мл, содержащую минимальное количество МеОН, и концентрировали в вакууме (30°C/0,5 Торр). Колбу снабжали стержнем для перемешивания, присоединяли к дистиллятору с коротким путем, снабженному термометром и накопительной колбой (50 мл). Включали вакуумный насос и перемешивали смесь, при этом баню с горячей водой нагревали с помощью теплового элемента. Последовательность стадий процесса дистилляции представлена в таблице 1.
Таблица 1
Время (время суток)
Температура резервуара (°C)
Температура, головного погона (°C)
Вакуум (Торр)
Комментарии
1:15
40
25
1,3
нагрев от roto-vap
1:20
60
25
0,7
некоторая дефлегмация
1:25
56
42
0,5
заканчивается фракция 1 (0,05 г)
1:27
56
38
0,3
охлаждение накопителя с помощью сухого льда
1:45
80
61
0,25
дистиллят расплавляют с помощью распылителя горячего воздуха
1:55
99
67
0,3
дистилляция замедляется
2:00
97
57
0,25
дистилляция прекращается, в резервуаре находится густое масло оранжевого цвета
+
1
13
Дистилляция замедлялась и прекращалась даже несмотря на то, что в резервуаре оставалось значительное количество продукта, который, как было установлено, мог быть растворен в EtOAc. Прозрачный бесцветный продукт, представляющий собой головной погон (7,12 г, выход 29,5%, чистота 99,7%), расплавляли и переносили в стеклянный сосуд вместимостью 1 унция, в результате чего получали твердый продукт с жидким слоем наверху (возможно образовавшимся в результате незначительного расщепления). Сосуд помещали в бутыль для сушки вымораживанием, присоединенную к вакуумному насосу (0,2 Торр), для удаления жидкого слоя. В результате выделяли требуемый продукт в виде бесцветного твердого кристаллического вещества (6,66 г, выход 27,6%, чистота 99,8%), температура плавления которого по данным измерений должна составлять 28,5-29,5°C. Состав продукта подтверждали с помощью спектрального анализа. По данным ГХ/МС-анализа (режим CI (химическая ионизация)) [MH] m/z 170. H-ЯМР (част./млн): 1,293 (s), 1,764-2,121 (m), 3,732 (q), 4,433 (s). C-ЯМР (част./млн): 2,135, 22,528, 38,110, 81,458, 89,461, 100,246.
Пример 2
1
Получение (октагидро-1,4-диокса-2a-азациклопента[cd]инден-2a-ил)метанола («аддукт TA»)
1
13
3
3
Следуя процедуре, которая описана в примере 1, и осуществляя при необходимости не имеющие решающего значения вариации, получали указанное в заголовке соединение из глутарового альдегида и трис(гидроксиметил)аминометана (TA). Состав продукта подтверждали с помощью спектрального анализа. По данным ГХ/МС-анализа (режим CI) [MH]+ m/z 186. G-ЯМР (CDOD, част./млн): 1,755-2,100 (m), 3,641 (s), 3,842 (q), 4,416 (s). C-ЯМР (CDOD, част./млн): 22,447, 38,110, 75,861, 85,591, 86,221, 100,833.
Пример 3
Анализ высвобождения глутарового альдегида
Образцы аддукта AMPD и аддукта TA анализировали для определения содержания глутарового альдегида. Образцы приготавливали в стерильной деионизированной воде в молярной концентрации, эквивалентной 2000 част./млн глутарового альдегида. Приготавливали также стандарт с концентрацией глутарового альдегида 500 част./млн. Первую оценку осуществляли сразу после приготовления образца. Затем образцы подвергали тепловому старению при 55°C в течение 2 или 24 ч и снова анализировали. Концентрацию глутарового альдегида измеряли непосредственно с помощью ГХ и после осуществления доколоночной дериватизации с помощью ЖХВР. Методом ГХ не обнаружено присутствие глутарового альдегида. С помощью ЖХВР выявлены низкие уровни глутарового альдегида. Эти результаты служат подтверждением того, что продукты реакции сохраняют стабильность при повышенной температуре, но имеет место небольшое расщепление в кислых условиях, необходимых для осуществления дериватизации и ЖХВР-анализа.
Пример 4
Анализ биоцидной эффективности
Тестировали очищенные аддукты, полученные в примерах 1-2, аддукты реакционных смесей («неочищенные аддукты») и только одни защитные компоненты (AMPD и TA) для оценки биоцидной активности в отношении пула аэробных организмов при комнатной температуре и в отношении сульфатредуцирующих бактерий (SRB) при 40°C. Тесты осуществляли следующим образом:
6
а. Аэробные бактерии. Смешанный пул 6 видов бактерий из расчета примерно 5×10 КОЕ/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе вносили в 96-луночный планшет (по 1 мл/лунку). Каждую лунку независимо подвергали химической обработке (т.е. вносили аддукт, защитный компонент, глутаровый альдегид и т.д. в различных концентрациях). Затем в определенные моменты времени измеряли плотность сохранившихся клеток в каждой лунке, осуществляя разведения для построения кривой экстинкции в среде, содержащей краситель резазурин в качестве индикатора.
Было установлено, что ни один/одна из аддуктов или защитных групп не обладал/обладала биоцидным действием при массовых концентрациях вплоть до концентраций, эквивалентных 300 част./млн глутарового альдегида.
б. Термофильные бактерии. Выращенную в течение 48-72 ч культуру T. thermophilics пеллетировали путем центрифугирования при 2000 g и дебрис ресуспендировали в 10-кратном по отношению к культуре объеме буфера (ЗФР или забуференная карбонатом синтетическая пресная вода). Суспензию разделяли на аликвоты по 10 мл и вносили в стеклянные пробирки с завинчивающимися крышками. Затем каждую пробирку обрабатывали глутаровым альдегидом или аддуктом и инкубировали при 70°C. В определенные моменты времени в каждой пробирке измеряли плотность клеток с использованием разведений для построения кривой экстинкции, для чего осуществляли серийные разведения образца и высевали разведения на твердые среды.
Результаты: (1) В образцах, обработанных тестируемым соединением в концентрации, эквивалентной 100 част./млн глутарового альдегида, выявлено уменьшение более чем на 5 log-единиц КОЕ/мл по сравнению с необработанными образцами после экспозиции в течение 24 ч аддуктов или глутарового альдегида. При повторном заражении биоцидов посредством добавления дополнительного количества бактерий также имело место снижение более чем на 5 log-единиц КОЕ/мл после экспозиции в течение 24 ч. Через 5 дней глутаровый альдегид не обеспечивал контроль уровней бактерий. В противоположность этому аддукт AMPD и аддукт TA сохраняли способность снижать более чем на 5 log-единиц КОЕ/мл в течение 18 дней и на 2-3 log-единицы в течение более чем 5 недель.
(2) Описанный выше эксперимент повторяли с использованием более низких концентраций антимикробного соединения (эквивалентных 50 част./млн глутарового альдегида) и более короткого времени экспозиции (4 ч) между контрольным заражением бактериями и количественной оценкой. В этом случае глутаровый альдегид и аддукты AMPD и TA в течение более чем 21 дня при еженедельном контрольном заражении обладали способностью уничтожать бактерии, снижая их концентрацию на 4 log-единицы.
Несмотря на то, что изобретение было описано выше на примере его предпочтительных вариантов осуществления, его можно модифицировать без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, следует иметь в виду, что под объем настоящего изобретения подпадают любые варианты, применения или адаптации изобретения, соответствующие общим принципам, представленным в настоящем описании. Кроме того, следует иметь в виду, что под объем изобретения подпадают и такие отклонения от настоящего описания, которые соответствуют известной или общепринятой практике в области, к которой относится настоящее изобретение, и которые подпадают под объем приведенной ниже формулы изобретения.