ПИМЕКРОЛИМУСНАЯ ПЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ГЕКСИЛЕНГЛИКОЛЬ, НЕОБЯЗАТЕЛЬНО ОЛЕИЛОВЫЙ СПИРТ, ДИМЕТИЛИЗОСОРБИД И/ИЛИ ТРИГЛИЦЕРИДЫ СО СРЕДНИМИ ЦЕПЯМИ
PIMECROLIMUS FOAMY COMPOSITION INCLUDING HEXYLENE GLYCOL, OPTIONALLY OLEYL ALKOHOL AND/OR MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для применения, в частности, при лечении кожных заболеваний. Оно относится к фармацевтической композиции, включающей противовоспалительное производное аскомицина пимекролимус, в форме пены.
В WO 2004/016289 описаны фармацевтические композиции местного применения, по существу свободные от этанола и воды, которые содержат аскомицин в носителе-основе, включающей 3-компонентную смесь, составляющую по меньшей мере до 40% общей массы композиций и включающую:
3
8
1
8
I) С-Салканол и/или С-Салкандиол;
II) жирный спирт и
III) дополнительный растворитель, выбранный из:
а) алкилового эфира алканкарбоновой кислоты и/или алкилового эфира алкандикарбоновой кислоты, и/или
б) гидрофильного сокомпонента и/или
в) триглицерида;
и необязательно дополнительные обычные эксципиенты.
Несмотря на то, что эти композиции являются по существу однофазными жидкими или полутвердыми, в этом описании предусмотрена также возможность того, что жидкая фаза может образовывать жидкий компонент пенной композиции.
Было установлено, что пены, включающие аскомициновый пимекролимус в композиции особого типа, которые как таковые не описаны и обладают высоким содержанием масла, необязательно одновременно с тем содержащие небольшое количество добавленной воды, оказываются особенно целебными.
Конкретно объектом изобретения является фармацевтическая пенная композиция, по существу свободная от этанола и включающая пимекролимус в носителе-основе, содержащей смесь маслянистых растворителей, составляющих по меньшей мере до 40% общей массы композиции и включающих:
I) гексиленгликоль;
II) необязательно олеиловый спирт и
III) диметилизосорбид и/или триглицериды со средними цепями;
и дополнительно:
IV) когда олеиловый спирт отсутствует, воду в количестве меньше 25%;
V) по меньшей мере одну придающую консистенцию добавку;
VI) по меньшей мере один консервант и
VII) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество/эмульгатор и пропеллентный газ для вспенивания;
и необязательно дополнительные обычные эксципиенты; в дальнейшем для краткости называемая "композицией по изобретению".
Таким образом, по меньшей мере 40% общей массы композиции приходятся на гексиленгликоль, олеиловый спирт, диметилизосорбид и/или триглицериды со средними цепями.
В одном варианте композиция по изобретению практически свободна от этанола и воды и включает пимекролимус в носителе-основе, содержащей 3-компонентную смесь маслянистых растворителей, составляющую по меньшей мере до 40% общей массы композиции и включающую:
I') гексиленгликоль;
II') олеиловый спирт и
III') диметилизосорбид и триглицериды со средними цепями;
и дополнительно:
V′) по меньшей мере одну придающую консистенцию добавку;
VI') по меньшей мере один консервант и
VII') по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество/эмульгатор и пропеллентный газ для вспенивания;
и необязательно дополнительные обычные эксципиенты.
В своем предпочтительном варианте носитель-основа для пимекролимуса включает:
I')гексиленгликоль;
II') олеиловый спирт и
III') диметилизосорбид и триглицериды со средними цепями;
и дополнительно:
V′) гидроксипропилцеллюлозу и/или стеариловый спирт;
VI') эфир п-гидроксибензойной кислоты с этиленгликольфениловым эфиром; и
VII') глицерилмоностеарат, неионогенные сложные эфиры сахара и пропеллентный газ для вспенивания.
В другом варианте композиция по изобретению практически свободна от этанола и включает пимекролимус в носителе-основе, содержащей 2-компонентную смесь маслянистых растворителей, составляющую по меньшей мере до 40% общей массы композиции и включающую:
I”) гексиленгликоль и
III”) диметилизосорбид и/или триглицериды со средними цепями;
и дополнительно:
IV”) воду в количестве меньше 25%;
V”) по меньшей мере одну придающую консистенцию добавку;
VI”) по меньшей мере один консервант и
VII") по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество/эмульгатор и пропеллентный газ для вспенивания;
и необязательно дополнительные обычные эксципиенты.
В своем предпочтительном варианте носитель-основа для пимекролимуса включает:
I”) гексиленгликоль и
III”) триглицериды со средними цепями и необязательно диметилизосорбид;
и дополнительно:
IV”) воду в количестве меньше 25%;
V”) поливинилпирролидон и стеариловый спирт;
VI”) эфир п-гидроксибензойной кислоты с этиленгликольфениловым эфиром и
VII”) глицерилмоностеарат и лецитин и пропеллентный газ для вспенивания.
Композиция по изобретению эффективна независимо от состояния кожи, ногтей или слизистой оболочки, характеризуется хорошими переносимостью, стабильностью и обладает особенно интересными свойствами пенетрации.
Она сохраняет и улучшает полезные свойства пенетрации более сложных или негомогенных композиций, таких как эмульсии и суспензии на водной или углеводородной основе, одновременно с тем являясь особенно удобной в смысле простоты введения в организм и соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Она обладает преимуществом наличия малого числа компонентов, простоты приготовления и хорошей переносимости кожей человека.
Пимекролимус представляет собой соединение формулы I
(пример 66а в ЕР 427680),
т.е. {[1E-(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,-25S,27R}-12-[2-(4-хлор-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-17-этил-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28,диокса-4-азатрицикло[22,3,1,0(4,9)]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон.
Гексиленгликоль в предпочтительном варианте содержится в количестве от примерно 1 до примерно 10%, когда присутствует компонент II), и предпочтительно в количестве от примерно 2 до примерно 20%, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 10%, когда присутствует компонент IV).
Олеиловый спирт, когда имеется, в предпочтительном варианте содержится в количестве от примерно 1 до примерно 20%.
Добавляемая вода в случае наличия в предпочтительном варианте содержится в количестве от примерно 1 до примерно 20%, преимущественно от примерно 5 до примерно 15%.
Диметилизосорбид в предпочтительном варианте содержится в количестве от примерно 35 до примерно 90%, когда присутствует компонент II), и от примерно 0 до примерно 20%, предпочтительнее от примерно 0 до примерно 10%, когда присутствует компонент IV).
Триглицериды со средними цепями в предпочтительном варианте содержатся в количестве от примерно 5 до примерно 20%, когда присутствует компонент II), и от примерно 50 до примерно 80%, предпочтительнее от примерно 60 до примерно 70%, когда присутствует компонент IV).
Придающие консистенцию добавки могут быть обычными, например так, как это изложено в WO 2004/016289. Ими в предпочтительном варианте являются гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, и/или стеариловый спирт; когда присутствует компонент II), они в предпочтительном варианте содержатся в количестве от примерно 0,1 до примерно 5%, в частности гидроксипропилцеллюлоза в количестве от примерно 0,2 до примерно 1% совместно со стеариловым спиртом в количестве от примерно 1 до примерно 5%; когда присутствует компонент IV), они в предпочтительном варианте содержатся в количестве от примерно 1 до примерно 10%, в частности поливинилпирролидон в количестве от примерно 1 до примерно 5% совместно со стеариловым спиртом в количестве от примерно 3% до примерно 10%.

Консерванты могут быть обычными, например так, как это изложено в WO 2004/016289, в предпочтительном варианте ими служат эфиры п-гидроксибензойной кислоты (парабены), например эфир п-гидроксибензойной кислоты с этиленгликольфениловым эфиром, в частности Phenonip. Они в предпочтительном варианте содержатся в количестве от примерно 0,1 до примерно 0,5%.

Поверхностно-активные вещества/эмульгаторы для вспенивания могут быть обычными, например катионогенными, неионогенными или анионогенными, например цетримид, лецитин, мыла и силиконы. Приемлемы также технически доступные поверхностно-активные вещества, такие как Tween. Предпочтительными являются глицерилмоностеарат, лецитин и неионогенные сложные эфиры сахара, такие как Sisterna SP-30 и SP-70. Когда присутствует компонент II), количество поверхностно-активного вещества/эмульгатора составляет от примерно 0,5 до примерно 5%, в частности глицерилмоностеарат содержится в количестве от примерно 1 до примерно 3% совместно с Sisterna SP-30 и SP-70, причем каждый - в количестве от примерно 0,5 до примерно 2%. Когда присутствует компонент IV), количество поверхностно-активного вещества/эмульгатора составляет от примерно 0,5 до примерно 20%, например глицерилмоностеарат содержится в количестве от примерно 1 до примерно 3% совместно с лецитином в количестве от примерно 5 до примерно 20%.
Пропеллентный газ для вспенивания представляет собой, например, любой безвредный газ, обычно используемый в качестве пропеллента, такой как бутан и пропан, и смесь бутана и пропана, в частности в соотношении примерно 80/20.
"По существу свободный от этанола" и "по существу свободный воды" означает, что ни этанол, ни, соответственно, воду в качестве целевой составной части композиции по изобретению не добавляют. Однако, например, небольшое количество влаги, в частности до примерно 1% воды, может, тем не менее, содержаться, например в качестве естественной примеси в некоторых используемых эксципиентах или в качестве части активного компонента, когда он представляет собой, например гидрат, в частности когда пимекролимус используют в кристаллической форме А (см. WO 99/01458).
В настоящем описании "%" означает массовый процент в пересчете на массу (масса/массу).
Под "общей массой композиции" следует понимать то, что относится ко всей массе, включая поверхностно-активное вещество/эмульгатор, но без пропеллентного газа.
Особенно целебный аспект композиции по изобретению заключается в том, что хотя компоненты упомянутых выше маслянистых растворителей представляют собой солюбилизирующие агенты, они дополнительно могут обладать улучшающими пенетрацию свойствами, обуславливая таким образом сохранение композицией как простоты, так и эффективности.
Понятие "лечение", используемое в настоящем описании, охватывает предотвращение, а именно, профилактическое, а также лечебное действие.
Активный компонент может находиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, если такая форма существует.
Таким образом, объектом изобретения является композиция для нанесения на поверхность тела в виде пены, включающая пимекролимус в качестве активного компонента и пенообразующий носитель-основу, как она представлена выше. Активный компонент может находиться в виде составной части композиции или некоторые его части могут содержаться отдельно от других компонентов композиции и быть объединены с ними во время образования пены. Эта композиция включает пенообразователь (в частности, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество/эмульгатор), который способен содействовать образованию пенной структуры.
Следовательно, объектом изобретения являются также пенообразующий носитель и активный компонент, причем отдельно от него упакованы некоторые части этого носителя, которые смешивают с другими частями во время процесса пенообразования.
Пена может быть подвергнута воздействию атмосферы, в результате чего она высыхает с образованием покрытия, или она может быть прикрыта обычными повязками.
Композицию по изобретению наносят на нужное место на теле в форме пены, вследствие чего необходимо, чтобы композиция подвергалась процессу пенообразования перед нанесением на тело. В процессе пенообразования газ нагнетают или он образуется внутри композиции, и небольшие пузырьки газа захватываются ею с образованием пены. Для получения пены можно использовать любой приемлемый газ или образующую газ систему, например бутан, пропан и закись азота, но приемлемы также другие газы. Пену как правило получают с помощью обычного средства, такого как технология аэрозолей.
Композицию можно хранить в любом удобном контейнере до тех пор, пока она не понадобится. Обычно контейнер сконструирован таким образом, чтобы сохранить стерильную природу композиции. Контейнер целесообразно снабдить средством вспенивания композиции, когда это требуется.
Таким образом, объектом изобретения является также закрытый контейнер, содержащий композицию по изобретению, способный выталкивать эту композицию в форме пены. Так, например, контейнером может служить аэрозольный баллон, содержащий сжатый газ, который при применении вызывает образование пены. По другому варианту газ может быть получен химической реакцией, когда два разных компонента, содержащихся в нем, например две части саше, смешивают между собой. Закрытый контейнер может обладать раздельными емкостями для пенообразующего носителя или его частей и активного компонента. Таким образом, пенообразующий носитель или его части и активный компонент во время хранения размещены раздельно и смешиваются между собой в приемлемых пропорциях во время процесса пенообразования.
Объектом изобретения является также аппарат для получения пены для нанесения на поверхность тела из композиции по изобретению, включающий:
а) закрытый контейнер, снабженный резервуаром, содержащим пенообразующий носитель или его части, и резервуар, содержащий активный компонент и оставшиеся части носителя; и
б) средство получения пены из пенообразующего носителя.
С пенообразующим носителем могут быть смешаны, что необязательно, другие пенообразователи.
Гель может быть стерилизован, что обычно оказывается необходимым для применения в медицинских целях. Стерилизацию можно проводить выдержкой композиции в стерилизаторе, например при температурах от примерно 100 до примерно 125°С в течение, например, меньше 30 мин.
Преимущества нанесения продукта местного применения в форме пены включают:
простоту и быстроту нанесения;
соответствие неровностям поверхности;
изолирование подверженного заболеванию участка;
охлаждение тканей;
антибактериальное действие, предотвращающее инфицирование;
биологическую совместимость с тканью и/или поддержание влажности среды.
Получаемая пена может опадать в течение некоторого периода времени, например от 3 до 24 ч, по мере улетучивания некоторого количества газа, захваченного пенной структурой. Пенная композиция постепенно высыхает с образованием пенного слоя, который все еще сохраняет основную пенную структуру и который может покрывать участок, на который была нанесена пена. Этот пенный слой может быть оставлен на месте в качестве защитного покрытия.
Композиция по изобретению как правило должна быть нанесена непосредственно на нужное место на теле в форме пены, получаемой из приемлемого устройства, такого как аэрозольный баллон, непосредственно перед применением. Однако возможно предварительное получение некоторого количества пенной композиции, которую затем наносят на участок тела с помощью любого приемлемого средства, например рукой или шпателем.
Композиция по изобретению может, что необязательно, включать дополнительные обычные эксципиенты, такие как пластификаторы, увлажнители (например, глицерин, пропан-1,2-диол, полипропиленгликоль и другие многоатомные спирты), акцепторы свободных радикалов, антиоксиданты, регулирующие вязкость агенты, красители и красящие вещества, например такие, как описанные в работе H.P.Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, издание 5-е (2002).
Композиция по изобретению показана для применения при лечении воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний. Понятие "кожный" следует воспринимать как охватывающее также в широком смысле, например, заболевания ногтей или слизистой оболочки. Примеры иммунологически опосредованных заболеваний включают гнездную алопецию, псориаз, атопический нейродермит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейную экзему, красный плоский лишай, пузырьчатку, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, гигантскую крапивницу, васкулит, эритему, кожную эозинофилию и системную красную волчанку. Примеры кожных заболеваний включают дерматомиозит, лейкодерму обыкновенную, ихтиоз обыкновенный, фотосенсибилизацию, кожную Т-клеточную лимфому, угри, аутоиммунные заболевания, такие как хронический ревматоидный артрит, склеродермия и т.п.
Далее, по изобретению предлагается композиция, как она представлена выше, для применения при лечении воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний.
Кроме того, предлагается способ лечения воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, включающий введение композиции по изобретению в организм нуждающегося в этом пациента.
Более того предлагается применение композиции по изобретению при приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний.
Далее, предлагается применение носителя-основы, как она представлена выше, для усиления пенетрации пимекролимуса в кожу человека, ногти или слизистую оболочку.
Композиция по изобретению может быть приготовлена обычным путем переработкой компонентов в фармацевтическую композицию. Так, например, композиция по изобретению может быть приготовлена растворением пимекролимуса в гексиленгликоле и/или олеиловом спирте, или триглицеридах со средними цепями, а в соответствующее время так, как обычно, можно добавлять другие компоненты, например диметилизосорбид, и дополнительные эксципиенты.
Сущность изобретения иллюстрируют следующие примеры. Во всех случаях, если не указано иное, соединения находятся в свободной, т.е. нейтральной или основной форме.
Пример 1: пена
Компонент
Количество (г)
Пимекролимус
1,0
1) Маслянистые растворители:
I) гексиленгликоль
2,5
II) олеиловый спирт
2,5
III) диметилизосорбид (Arlasolve<sup></sup>)
77,2
триглицериды со средними цепями (масло)
10,0
2) Придающие консистенцию добавки:
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel MF)
0,5
стеариловый спирт
2,0
3) Консервант:
Phenonip (эфир п-гидроксибензойной кислоты с этиленгликольфениловым эфиром)
0,3
4) Поверхностно-активные вещества/эмульгаторы:
глицерилмоностеарат
2,0
Sisterna SP-30 и SP-70
1,0 (каждый)
(т.е. неионогенные сложные эфиры сахара, мягкие эмульгаторы)
5) Пропеллент:
бутан/пропан 80/20
Всего 100,0
Приготовление осуществляют в соответствии с обычными методами приготовления пенных препаратов.
Пример 2: пена
Компонент
Количество (г)
Пимекролимус
1,0
1) Маслянистые растворители:
I)гексиленгликоль
10,0
II) триглицериды со средними цепями (масло)
59,7
2) Вода
10,0
3) Придающие консистенцию добавки:
поливинилпирролидон (PVP K90)
2,0
стеариловый спирт
5,0
4) Консервант:
Phenonip<sup></sup> (эфир п-гидроксибензойной кислоты с
0,3
этиленгликольфениловым эфиром)
2,0
Компонент
Количество (г)
5) Поверхностно-активные вещества/эмульгаторы:
глицерилмоностеарат
10,0
лецитин
Всего 100,0
6) Пропеллент: бутан/пропан 80/20
Приготовление осуществляют в соответствии с обычными методами приготовления пенных препаратов.
Пример 3: пена
Аналогично примеру 2, благодаря чему в качестве растворителя I) используют только 5,0 г гексиленгликоля, а в качестве растворителя II), в дополнение к триглиперидам, включают 5,0 г диметилизосорбида.