Современные возможности лечения аногенитальных кондилом у девочек и девушек

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Современные возможности лечения аногенитальных кондилом у девочек и девушек

Зароченцева Н.В.1, Белая Ю.М.1, Малиновская В.В.2, 3

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»  ГУ «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи» РАН, Москва ' Лаборатория «Онтогенез и коррекция системы интерферона» ООО «Ферон», Москва

В данной статье представлены результаты лечения аногенитальных кондилом у девочек и девушек. Дано определение, классификация, виды лечения, частота излечения и прогноз рецидивов данной патологии. Подробно описаны методы диагностики и комплексная терапия (иммуномодулирую-щая и антибактериальная в сочетании с хирургическим и химическим лечением).

Ключевые слова:

аногенитальные кондиломы, девочки, девушки, лечение, диагностика, прогноз

Modern possibilities of anogenital condylomas treatment in girls and adolescents

Zarochentseva N.V.1, Belaya Yu.M.1, Malinovskaya V.V.23

1 Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

2 Federal Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. Gamaleya, Moscow

3 Laboratory "Ontogenesis and Correction of the Interferon System", LLC "Feron", Moscow

In this article the results of anogenital condylomas treatment in girls and adolescents are represented. The definition, classification, forms of treatment, convalescence frequency and recurrence rates of this pathology are given. The diagnostics methods and combined therapy (immunomodulating and antibacterial therapy in combination with surgical and chemical treatment) are described in detail.

Keywords:

anogenital condylomas, girls, adolescents, treatment, diagnosis, prognosis

Аногенитальные кондиломы (АГК) (венерические бородавки, генитальные кондиломы, в англоязычной литературе - Genital warts); шифр по Международной классификации болезней (МКБ-10) А63.0; вызывает вирус папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов. Данные штаммы возбудителя относятся к ВПЧ низкого уровня онкогенности, и в 90% случаев генитальных бородавок находят именно эти типы вируса. Основной

путь передачи вируса - половой; в последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости ими в различных странах [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире отмечается более 42 млн случаев АГК, причем болеют не только взрослые пациенты, но и дети. Среднее время между инфицированием и развитием АГК составляет 11-12 мес у мужчин и 5-6 мес у молодых женщин. В редких слу-

чаях они могут прогрессировать до малигнизации (опухоль Бушке-Левенштейна). С каждым днем актуальность проблемы АГК возрастает, что связывают с увеличением количества незащищенных половых актов и увеличением рождения детей от ВПЧ-инфицированных женщин.

Наиболее уязвима для инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ) возрастная группа от 18 до 29 лет - среди них регистрируются высокие интенсивные показатели заболеваемости АГК, составляющие 55-65% в общей структуре инфекций, передаваемых половых путем (ИППП) [7].

Частота передачи ВПЧ от матери к плоду, по данным разных исследователей, варьируется весьма существенно -от 4 до 87%. При этом инфекция в течение многих лет может персистировать в клетках слизистой оболочки рта ребенка и быть причиной участившегося в последнее время рецидивирующего респираторного папилломатоза гортани (РРП). По данным исследования, проведенного Н.И. Тапильской и соавт. [9], ВПЧ выявляется у 14,6% новорожденных, родившихся у ВПЧ-инфицированных матерей.

Нередко заболевание запускают и оставляют без внимания, а это может привести к довольно серьезным осложнениям. Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что 85% пациенток с типичными кондиломами вульвы и промежности имеют дополнительные очаги ВПЧ-инфекции во влагалище или на шейке матки и почти у каждой 4-й из них выявляют ассоциированные с нею заболевания - цервикальные внутриэпите-лиальные неоплазии (ЦВН) - различной степени тяжести (G. Grinberg, М. Spitzer и соавт., 1990). Проблема их диагностики и лечения привлекает внимание врачей различных специальностей многих стран ввиду способности вируса инициировать злокачественные процессы нижних отделов половых путей женщины.

Согласно данным ФС государственной статистики, частота АГК, по данным Минздрава России, в 2001 г. составляла 26 на 100 тыс. населения [2], в 2009 г. - 34,4, в 2012 г. -25,9 на 100 тыс. населения, а в 2015 г. - 21,2 (рис. 1).

В Германии в 2006 г. частота кондилом у женщин и мужчин 22-29 лет составила 462 и 345 на 100 тыс. населения соответственно [3], в Англии (2000) у женщин 20 и 24 лет - 715 и 699 на 100 тыс. соответственно. В Швеции, к примеру, ежегодно выписывается более 60 тыс. упаковок подофилина и 15 тыс. - имиквимода для топического лечения кондилом [4].

АГК оказывают выраженное влияние на качество жизни. У таких пациенток нередко отмечаются страх заболеть раком, снижение самооценки, боли, зуд, дизурия, диспа-реуния, снижение и потеря работоспособности.

В многочисленных работах показано, что клинические проявления папилломавирусной инфекции, как правило, сопровождаются изменениями системного и локального иммунитета, предрасполагающими к активизации вируса.

Выделяют несколько клинических разновидностей АГК:

остроконечные кондиломы - пальцеобразные выпячивания на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек, имеющие типичный пестрый и/или петлеобразный рисунок и локализующиеся на коже внутреннего листка крайней плоти и головки полового члена, в области наружного отверстия мочеиспускательного канала, малых половых губ, входа во влагалище, влагалища, шейки матки, паховой области, промежности и анальной области;

бородавки в виде папул - папулезные высыпания без пальцеобразных выпячиваний, локализующиеся на кератинизированном эпителии (наружный листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, латеральная область вульвы, лобок, промежность и пе-рианальная область);

поражения в виде пятен - серовато-белые, розовато-красные и красновато-коричневые пятна на слизистой оболочке половых органов;

бовеноидный папулез и болезнь Боуэна - папулы и пятна с гладкой бархатистой поверхностью; цвет элементов в местах поражения слизистой оболоч-

30 .10

Центральный федеральный округ

Московская область

Россия

Москва

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

Федеральная служба государственной статистики

Росстат

Рис. 1. Заболеваемость населения аногенитальными бородавками в Российской Федерации, Центральном федеральном округе, Москве и Московской области в 2008-2015 гг.

ки бурый или оранжево-красный, а поражений на коже - пепельно-серый или коричнево-черный;  гигантская кондилома Бушке-Левенштайна - мелкие бородавчатоподобные папилломы, сливающиеся между собой и образующие очаг поражения с широким основанием. Выбор метода лечения АГК зависит от морфологии, размеров, количества и локализации высыпаний, возраста пациентов, наличия беременности и опыта врача.

Цели лечения - деструкция аногенитальных бородавок, предупреждение развития осложнений, уменьшение числа рецидивов и улучшение качества жизни пациентов. Стоимость лечения кондилом высока, а эффективность

В любом случае первым этапом тактических действий врача при обнаружении АГК является оценка локализации и площади поражения, клинико-лабораторное обследование, куда входят:

расширенная кольпоскопия;

цитологическое исследование мазком с экзо-и эноцервикса;

микробиологическое исследование содержимого цервикального канала и влагалища;

бактериоскопическое исследование микрофлоры половых путей;

обследование на ИППП, в том числе на ВПЧ;

по показаниям - обследование на ВИЧ, гепатит В и С, сифилис.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами проведено комплексное обследование и лечение 65 девочек и девушек с АГК. Минимальный возраст пациенток составил 4 года, самые старшие девушки были

лечения порой неполная. В настоящее время эффективность методов лечения АГК, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60-80% (рис. 1) [5]. Рецидивы в 25-50% случаев наступают в течение первых месяцев после лечения, чаще всего они обусловлены реактивацией вируса. Для примера, стоимость лечения в США ежегодно составляет 176,4 млн долл. США [6]. Лечение АГК, как и других ИППП, следует проводить обоим половым партнерам, причем в период его проведения им следует соблюдать половой покой.

Методами выбора лечения аногенитальных бородавок у детей являются физические методы деструкции, не вызывающие токсических побочных реакций [7] (см. таблицу).

в возрасте полных 17 лет. В возрасте 4 лет было 2 (3,1%) пациентки, 7 лет - 3 (4,6%), 10 лет - 1 (1,5%), 14 лет - 7 (10,8%), 15 лет - 12 (18,5%), 16 лет - 19 (29,2%), 17 лет -21 (32,3%). В 69,5% случаев девочки-подростки в возрасте от 14 до 17 лет оказались сексуально активными. Из гинекологического анамнеза известно, что установившийся цикл менструации отмечали лишь 19,5% девушек, остальные 80,5% указали на нерегулярный менструальный цикл - олигоменорею.

Все пациентки были обследованы для определения инфицированности ВПЧ впервые с учетом предъявляемых жалоб: зуд в области наружных половых органов, патологические выделения из половых путей, образования аногенитальной области.

В работе использовались следующие методы обследования: общеклинический, полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени для определения ДНК ВПЧ с применением тест-системы «АмплиСенс» и выявлением типов высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-й) и низкого канцерогенного риска (6, 11-й), ПЦР-диагностика урогенитальной инфекции,

Методы лечения аногенитальных кондилом и их эффективность [8]

Препарат Частота излечения, %

метод характеристика метода в конце первого курса лечения через 3 мес частота рецидивов

Криотерапия Абляция (физическое воздействие) 63-88 63-92 0-39

Электрокаутеризация Абляция (физическое воздействие) 93-94 78-91 24

Имиквидон Препарат, модифицирующий иммунный ответ 50-62 50-62 13-19

Интерферон Препарат, модифицирующий

Местно (в очаги) иммунный ответ 19-62 36-62 0-33

Для системного применения 7-51 18-21 0-23

Для местного нанесения 6-90 33 6

Лазерная терапия Абляция (физическое воздействие) 27-89 39-86 7-45

1_ЕЕР Хирургический метод Менее 90 - -

Подофиллин Цитотоксический препарат 32-79 22-73 11-65

Подофиллотоксин Цитотоксический препарат 42-88 34-77 10-91

Хирургическое иссечение Хирургический метод 89-93 36 0-29

Трихлоруксусная кислота Абляция (химический метод) 50-81 70 36

включая хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, вирусы простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусы (ЦМВ). Девочкам, не живущим половой жизнью, дополнительно проводили культуральное исследование из влагалища. Девочкам, живущим половой жизнью, проводили кольпоскопию и цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса.

Для лечения мы использовали комплексный препарат виферон, состоящий из рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа 2b и антиоксидантов (витамины Е и С), в суппозиториях по 500 тыс. МЕ 2 раза в день, per rectum, № 10, а также гель виферон местно на область кондилом 2-3 раза в день в течение 30 дней при необходимости в сочетании с антибактериальными препаратами.

Терапевтическое действие препарата виферон обеспечивается эффектами входящих в его состав рекомбинантного ИФН альфа 2b и всем комплексом компонентов препарата, активно дополняющих друг друга. Комплексный состав препарата виферон обусловливает ряд эффектов: в сочетании с мембраностабилизирующи-ми компонентами противовирусная активность рекомбинантного ИФН возрастает в 10-14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, отсутствуют побочные эффекты. Взаимодействие компонентов препарата виферон позволяет значительно снизить дозы и продолжительность курсов антибиотикотерапии. Ректальное введение рекомбинантного ИФН позволяет достичь его более высокой концентрации и более длительного, чем при парентеральных методах введения, нахождения в крови (Малиновская В.В., 1998). Терапия вифероном (500 тыс. МЕ ИФН альфа 2b) проводилась по схеме: ректально 1 свеча 2 раза в сутки, 10 дней. Параллельно топически применяли гель виферон (36 тыс. МЕ ИФН альфа 2b) 2 раза в сутки в течение 30 дней. Препарат наносили тонким слоем на кожу и слизистую оболочку наружных половых органов 2-3 раза в день, в результате чего формировалась тонкая пленка, покрывающая пораженные участки, а также близлежащие здоровые ткани. Местное действие препарата позволяет исключить вероятное повторное инфицирование базальных слоев эпителия вирусом, а также блокирует сборку вирусных частиц в поверхностных слоях клеток.

В случае обнаружения сопутствующей специфической или бактериальной микст-инфекции мы использовали системные антибактериальные препараты per os (джозами-цин, доксициклин, азитромицини и др.) соответственно чувствительности к антибиотикам или местные лекарственные формы,такие как комбинированный препарат полижинакс (№ 12 per vaginum), содержащий полимик-син В, нистатин и неомицин. Параллельно проводили нормализацию кислотности влагалища при обнаружении Gardnerella vag., так как известен факт прогрессирования папилломавирусной инфекции (ПВИ) при защелачивании влагалищной среды.

В качестве комбинированной терапии использовали радиоволновую и химическую деструкцию раствором солковагин.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Кондиломы наружных половых органов и влагалища определялись у всех пациенток, их количество и размеры варьировали от единичных до множественных, от 0,3 до 1,5-2,0 см.

При генотипировании ВПЧ определялись 6, 11, 16, 18, 33, 45, 56 и 49-й типы. Чаще всего мы определяли 2 типа вируса и более - у 83,1% (n=54) пациенток. Доля пациенток, инфицированных низкоонкогенными типами вируса (6 и 11-й), составила 64,6% (n=42), а высокоонкогенные типы (16, 18, 33, 45, 56 и 49-й) определялись у 60,0% (n=39) девочек.

При проведении ПЦР-диагностики ИППП Chlamydia trachomatis выявлена у 3,1% (n=2) пациенток, Ureaplasma -у 27,7% (n=18), Candida albicans - у 16,7% (n=5), Gardnerella vaginalis - у 58,5% (n=38).

По результатам кольпоскопии нормальная кольпоско-пическая картина определялась у 68,3% (n=28) пациенток, эктопия шейки матки - у 100% (n=41), атипическая кольпоскопическая картина была диагностирована соответственно у 31,7% (n=13), из них мозаика - у 61,5% (n=8), пунктация - у 78,0%% (n=10), ацетобелый эпителий - у 69,2% (n=9).

По результатам цитологического исследования LSIL: CIN I определялась у 10,8% пациенток (n=7), ASC-US -у 9,2% (n=6).

На фоне лечения через 1 мес исчезновение остроконечных кондилом произошло у 29 (44,6%) пациенток.

После проведенной терапии 17 (26,2%) пациенткам с неудовлетворительным эффектом дополнительно проведена радиоволновая деструкция образований, а еще 19 (29,2%) пациенткам в качестве комбинированной терапии была проведена местная обработка препаратом солкодерм, действие которого основано на коагуляции белков кожи и слизистых оболочек за счет содержащихся в его составе концентрированных кислот, на фоне чего у пациенток данной группы произошла полная регрессия образований

Через 3 мес от начала лечения мелкие единичные папилломы были обнаружены только у 2 пациенток, которые расценивались как вестибулярный папилломатоз. Случаев прогрессирования и рецидивов АГК во время и после лечения не отмечено.

Через 6 мес по результатам онкоцитологии у 100% девушек выявлена нормальная цитологическая картина (NILM), ПЦР-диагностика ВПЧ выявила отсутствие вируса у 27,7% (n=18), у остальных сохраняется персистен-ция вируса без клинических проявлений; рецидивов АГК к этому времени ни у одной из пациенток не отмечено.

Таким образом, комбинированная терапия с использованием иммуномодулирующих препаратов в сочетании с деструктивными методами лечения является эффективным и безопасным методом лечения девочек и девушек с АКГ.

В настоящее время наблюдение за пациентками продолжается.

Рис. 2. Пациентка В., 1996 г.р. Возраст начала наблюдения 16 лет. Коитархе с 15 лет.

Контрацепция - барьерный метод.

Вредные привычки отрицает.

ВПЧ 11, 31, 45.

Кольпоскопия - эктопия, ЗТ.

Онкоцитология - Пап .II.

Тактика ведения: терапия Виферон 1 млн ед.

1 мес. Ректально, местно мазь Виферон, 1 мес.

Вакцинация квадривалентной вакциной

после лечения.

Через 1 мес - регресс кондилом.

Через 6 мес - ВПЧ - онкоцитология - без патологии.

Через 12 мес - ВПЧ - отрицательно.

Рис. 3. Пациентка К., 1997 г.р. Возраст начала наблюдения 16 лет. Коитархе с 14 лет.

Контрацепция - барьерный метод, нерегулярно. Вредные привычки - курение. ВПЧ 6, 45, 59.

Кольпоскопия - аномальная кольпоскопическая картина, кондиломы шейки матки. Онкоцитология - Пап II, койлоцитоз. Тактика ведения: терапия Виферон 1 млн ед. 1 мес. Ректально, местно гель Виферон, 1 мес. Вакцинация квадривалентной вакциной (0-2-6) после лечения.

Через 2 мес - регресс кондилом.

Через 6 мес - ВПЧ - онкоцитология - без

патологии.

Через 12 мес - ВПЧ - отрицательно.

Рис. 4. Пациентка Д., 2009 г.р. Возраст начала наблюдения - 4 года (воспитанница детского дома) ВПЧ - 6, 11

Комбинированное лечение.

Контроль наблюдения через 6 мес - регресс

кондилом.

ВЫВОДЫ

Своевременная диагностика, проведение комплексной терапии, включающей иммуномодулирующую, антибактериальную (системную и местную) в сочетании с хирургическим и химическим лечением позволяет достигнуть хорошего эффекта в лечении АГК у девочек

и девушек. Стоит помнить о профилактических возможностях современной медицины: о вакцинопрофилак-тике ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе АГК, которую целесообразно проводить до сексуального дебюта в возрасте 12-13 лет. Детей, подвергшихся сексуальному насилию, рекомендуется прививать с 9 лет (Heim et aL, 2002).

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Зароченцева Нина Викторовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» E-mail: ninazar11@mail.ru

Белая Юлия Михайловна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», главный внештатный специалист гинеколог детского и юношеского возраста Минздрава Московской области

Малиновская Валентина Васильевна - академик МАИ, доктор биологических наук, профессор «ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи» РАН, руководитель лаборатории «Онтогенез и коррекция системы интерферона» ООО «Ферон», Москва

ЛИТЕРАТУРА_

1. Jansen K., Shaw A. HPV clinical problems // Ann. Rev. Med. 2004. Vol. 55. P. 319-331.

2. Александрова Г.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В. и др. Статистические материалы: заболеваемость, ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений. М., 2013. 119 с.

3. Dunne E. Strategies to monitor HPV vaccine impact in US // Abstracts of 25 HPV Conference. Sweden, 2009.

4. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of HPV vaccines in EU countries - an update. Stockholm : ECDC, 2012. http://www.ecdc.europa.eu/en/ publications/publications/20120905_gui_hpv_vaccine_ update.pdf.

5. Allen A.L., Siegfried E.S. What's new in human papillomavirus infection // Curr. Opin. Pediatr. 2000. Vol. 12. P. 365-369.

6. Chesson H., Blandford J., Gift T. The estimated direct medical cost of sexually transmitted diseases among American youth, 2000 // Perspect. Sex. Reprod. Health. 2004. Vol. 36. P. 11-19.

7. Перламутров Ю.Н., Рахматулина М.Р., Соколовский Е.В., Чернова Н.И. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных аногенитальными (венерическими) бородавками. М., 2013. 12 с.

8. Clinical Effectiveness Group. Association for Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases. National Guideline for the Management of Anogenital Warts 2007. URL: http://www.bashh.org/ guidelines. Lastaccessed on 11.01.010.

9. Тапильская Н.И., Воробцова И.Н., Гайдуков С.Н. Применение Виферона в третьем триместре беременности с целью профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека // Практ. мед. 2009. Вып. 34. С. 101-102.