Малоинвазивное введение берактанта недоношенным новорожденным: пилотное исследование

международный опыт

Малоинвазивное введение берактанта недоношенным новорожденным: пилотное исследование*

К. Рамос-Наварро, М. Санчес-Луна, С. Себаллос-Саррато, Н. Гонсалес-Пачеко

Университет Комплутенсе, Университетская больница им. Грегорио Мараньона, Институт биомедицинских исследований им. Грегорио Мараньона, отделение неонатологии, Мадрид, Испания

Цели исследования - оценка эффективности и целесообразности применения новой малоинвазивной методики введения сурфактанта для заместительной терапии берактантом с использованием специально разработанной канюли у недоношенных новорожденных со сроком гестации <32 нед, а также сравнение кратко- и долгосрочных исходов между этим подходом и стандартной терапией, заключающейся в интубации, введении сурфактанта и ранней экстубации с переводом на положительное постоянное давление в дыхательных путях через назальный доступ.

Методы. Проведено одноцентровое проспективное открытое нерандомизированное контролируемое пилотное исследование с экспериментальной когортой из 30 пациентов, которым сурфактант был введен малоинвазивным способом, и ретроспективной контрольной группой, состоящей из 30 пациентов, получивших стандартное введение незадолго до начала исследования. В случае, если пациентам требовалось создание постоянного положительного давления в дыхательных путях через начальный доступ в течение первых 3 дней жизни и потребность в кислороде превышала 30%, в качестве экзогенного сурфактанта пациентам обеих групп вводили берактант в дозировке 4 мл/кг (CLinicaLtriaLs.gov: N002611284).

Результаты. В группе малоинвазивного введения сурфактанта введение берактанта прошло успешно для всех пациентов. 13 (43,3%) пациентам в течение первых 3 дней жизни потребовалось назначение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) длительностью более 1 ч; в группе контроля - 22 пациентам (73%; р<0,036). Частота назначения ИВЛ длительностью более 48 ч не различалась в обеих группах (46% против 40% соответственно). В отношении других исходов отличий не наблюдалось.

Вывод. Малоинвазивное введение берактанта (4 мл/кг) с использованием специально разработанной канюли целесообразно и практически осуществимо. Более того, при применении этого метода значительно снижается отрицательное воздействие инвазивной ИВЛ, назначаемой на ранних этапах, по сравнению со стратегией, включающей интубацию, введение сурфактанта и раннюю экстубацию.

Ключевые слова:

берактант,

исследования

практической

целесообразности,

новорожденный,

недоношенный

новорожденный,

неинвазивная

вентиляция

Less invasive beractant administration in preterm infants: a pilot study

C. Ramos-Navarro, M. Sanchez-Luna, S. Zebaiios-Sarrato, N. Gonzalez-Pacheco

Complutense University, Gregorio Maranon University Hospital, Biomedical Research Institute Gregorio Maranon, Neonatology Division, Madrid, Spain

Objectives. The aims of this study were to assess the efficacy and feasibility of a new, Less invasive surfactant administration technique for beractant replacement using a specifically designed cannula in preterm infants born at <32 weeks of gestation and to compare short- and Long-term outcomes between this approach

Keywords:

beractant, feasibility studies, infant,

* Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Творческого сообщества (http://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/), которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу.

and standard treatment, consisting of intubation, administration of surfactant and early extubation to nasal premature, continuous positive airway pressure. non-invasive

Method. This was a single-center, prospective, open-label, non-randomized, controlled pilot study with an ventilation experimental cohort of 30 patients treated with less invasive surfactant administration and a retrospective control group comprising the 30 patients most recently treated with the standard approach. Beractant (4 ml/kg) was administered as an exogenous surfactant in both groups if patients on nasal continuous positive airway pressure during the first three days of life were in need of more than 30% FiO2 (Clinicaltrials.gov: NCT02611284).

Results. In the group with less invasive surfactant administration, beractant was successfully administered in all patients. 13 (43.3%) patients in the group with less invasive surfactant administration required invasive mechanical ventilation for more than 1 hour during the first 3 days of life, compared with 22 (73%) in the control group (p<0.036). The rate of requiring invasive mechanical ventilation for more than 48 hours was similar between the infants in the two groups (46% vs. 40%, respectively). There were no differences in other outcomes.

Conclusion. The administration of beractant (4 ml/kg) using a less invasive surfactant administration technique with a specifically designed cannula for administration is feasible. Moreover, early invasive mechanical ventilation exposure is significantly reduced by this method compared with the strategy involving intubation, surfactant administration and early extubation.

Ramos-Navarro C., Sanchez-Luna M., Zeballos-Sarrato S., Gonzalez-Pacheco N. Less invasive beractant administration in preterm infants: a pilot study. Clinics. 2016; Vol. 71 (3): 128-34.

doi: 10.6061/clinics/2016(03)02

Связь между инвазивной искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) и развитием бронхолегочной дисплазии (БЛД), выявленная в последние несколько лет, привела к развитию малоинвазивных методик респираторной поддержки у недоношенных новорожденных. В настоящее время применение метода постоянного положительного давления в дыхательных путях через назальный доступ у новорожденных (nCPAP) в сочетании с ранним введением сур-фактанта и избегание назначения ИВЛ - стандартный метод оказания помощи недоношенным новорожденным [1, 2].

До настоящего момента введение экзогенного сур-фактанта требовало интубации и проведения вентиляции с положительным давлением (PPV) в период введения. Это означает, что в группе новорожденных, которым был назначен nCPAP, интубация проводилась только с целью введения экзогенного сурфактанта. Назначение новорожденным с респираторным дистресс-синдромом (РДС) терапии сур-фактантом улучшает исходы со стороны дыхательной системы [3]. Однако в противовес потенциальной пользе такого вида лечения выступает вероятность повреждения легких как в результате проведения самой процедуры эндотра-хеальной интубации [4, 5], так и в результате воздействия ИВЛ [6]. Для снижения вероятности отрицательного воздействия ИВЛ была предложена ранняя экстубация новорожденных после введения сурфактанта (интубация-сурфактант-экстубация или INSURE). Однако зачастую ИВЛ, а в отдельных случаях (7-19%) и экстубация, не могут быть выполнены после окончания лечения [7, 8]. В некоторых случаях даже приходится откладывать введение сурфактанта, чтобы избежать эндотрахеальной интубации и ИВЛ во время и после введения препарата.

Для того чтобы избежать интубацию, но обеспечить раннее введение сурфактанта, было разработано и описано несколько методик малоинвазивного введения сурфактанта

(Less Invasive Surfactant Administration, LISA). При помощи этих методик экзогенный сурфактант можно вводить без интубации трахеи, путем назофарингеальной инстилляции [9], установки ларингеальной маски [10] или распыления сурфактанта в виде аэрозоля [11].

Однако ни один из этих методов в настоящее время не является абсолютно готовым для применения. Еще один широко используемый метод - применение тонкого катетера, который вводится в случае самопроизвольного дыхания новорожденного с поддержкой nCPAP. С этой целью используется тонкий назогастральный зонд (диаметр 5-6Fr). Недостаток метода заключается в необходимости применять щипцы Магилла для установки зонда [12-15]. Для решения этой проблемы некоторые исследователи изменили методику, взяв более плотный сосудистый катетер [16-18]. Метод был проанализирован в ходе проведения сравнительных исследований. Результаты недавно опубликованного обзора, в котором был проведен анализ данных 2361 новорожденного, получившего сурфактант [19], показали, что введение экзогенного сурфактанта через тонкий катетер может быть эффективным и безопасным методом, который может привести к снижению частоты ИВЛ в течение первых 72 ч жизни (по сравнению со стандартным подходом). В настоящем исследовании для уменьшения инвазивности и повышения уровня безопасности исследователи испытали специально разработанную трубку для заместительной терапии сурфак-тантом, которая обладает достаточной жесткостью для ее установки в трахее, не требуя применения никакаких щипцов. Ее конец затуплен, что позволяет избежать любого возможного повреждения тканей по время установки. Берактант (Сюрванта) - натуральный легочный сурфактант, прежде не использовавшийся в ходе применения методик LISA. В качестве ограничения для его применения ранее рассматривалась необходимость введения больших доз препарата

(4 мл/кг). В число целей данного исследования вошли оценка практической осуществимости метода введения и эффективности 100 мг/кг (4 мл/кг) берактанта, вводимого при помощи методики LISA с использованием специально разработанной трубки для заместительной терапии сурфактантом, а также сравнение кратко- и долгосрочных исходов со стороны дыхательной системы при сопоставлении данных пациентов, получавших данное лечение, и ретроспективной когорты пациентов из группы контроля.

Материал и методы

В анализ данного одноцентрового проспективного открытого нерандомизированного контролируемого пилотного исследования были включены данные экспериментальной когорты из 30 пациентов, получавших лечение при помощи новой методики LISA, и группы с ретроспективным контролем, в состав которой вошли 30 пациентов, получавших лечение сурфактантом с использованием стандартного метода лечения незадолго до начала исследования, данные которых соответствовали критериям включения в настоящее исследование. В исследование были включены недоношенные новорожденные, родившиеся на сроке <32 нед гестации, с самостоятельным дыханием на nCPAP в течение первых 3 дней жизни и отвечавшие критериям для введения экзогенного сурфактанта (табл. 1). Новорожденные, отвечавшие критериям для интубации (см. табл. 1) на момент введения сурфактанта, были исключены из обеих групп.

Исследуемая группа

Всем недоношенным новорожденным, родившимся на сроке <32 нед с октября 2013 г. по ноябрь 2014 г., данные которых соответствовали критериям включения, оказывали медицинскую помощь, используя новую методику LISA, и включали их в исследуемую группу. На фоне самопроизвольного дыхания в период инстилляции сурфактанта все новорожденные получали дыхательную поддержку при помощи nCPAP (5-8 см вод.ст.), осуществляемую посредством устройства Infant Flow Drive [«Кеа Фьюжн» (Care Fusion), Сан-Диего, Калифорния, США] через короткие биназальные канюли. Еще один медицинский сотрудник удерживал новорожденного и облегчал его фиксацию во время процедуры, помогая придавать недоношенным новорожденным необходимое для выполнения процедуры положение. Прием сахарозы или грудного молока за 2 мин до процедуры минимизировал необходимость использования успокоительных средств и опиоидов, однако их назначение оставалось

на усмотрение лечащего неонатолога. На расстоянии 1-2 см ниже голосовых связок методом прямой ларингоскопии без использования щипцов Магилла устанавливали кончик стерилизованного гамма-излучением катетера диаметром 5Fr, специально разработанного (рис. 1) для введения сурфактанта новорожденным и детям [KimVent Trach Care Technology, «Кимберли-Кларк Хелс Кеа» (Kimberly-Clark Health Care), Уэст Моллинг, графство Кент, Великобритания]. Правильное расположение кончика катетера обеспечивали многочисленные метки на его поверхности. В качестве экзогенного натурального сурфактанта использовали берактант (100 мг/кг; 4 мл/кг), который вводили двумя фракциями в течение 1-3 мин. Состояние всех новорожденных контролировали путем непрерывной записи электрокардиограммы (ЭКГ) и периферической пульсоксиметрии. Дыхание под положительным давлением через маску и мешок (PPI) использовалось только в случае развития апноэ или брадикардии, не прерывая процедуру. Во время введения сурфактанта проводилась аспирация содержимого желудка через стандартный назогастральный пищевой зонд с целью снижения вероятности неправильной установки катетера для введения сурфактанта. После инстилляции сурфактанта катетер для его введения удаляли, а поддержка nCPAP оставалась с FiO2, скорректированной на целевую SpO2 90-95%. Вторую дозу сурфактанта вводили в течение первых 3 дней жизни, если требовалась FiO2 более 40% на nCPAP с давлением не менее 6 см вод.ст. Всем новорожденным в профилактических целях в течение первых 8 ч жизни внутривенно вводили кофеина цитрат (нагрузочная доза 20 мг/кг, далее -5 мг/кг/день). Считалось, что методика LISA не имела преимуществ, если в течение первых 3 дней жизни требовалась интубация.

Ретроспективная когорта

Пациентов для контрольной группы отбирали исходя из условия, что период лечения непосредственно предшествовал началу исследования (терапия проводилась с июня 2012 г. по сентябрь 2013 г.). Когорта состояла из недоношенных новорожденных, рожденных на сроке <32 нед, данные которых соответствовали критериям включения. Стандартная терапия осуществлялась при помощи берактанта (4 мл/кг), вводимого после эндотрахеальной интубации. К эндотрахеальной трубке был предварительно подсоединен катетер, разработанный для введения сурфактанта новорожденным и детям (KimVent Trach Care Technology, «Кимберли-Кларк Хелс Кеа», Уэст Моллинг, графство Кент, Великобритания). Он использовался для введения сурфактанта без отсоединения от аппарата ИВЛ. Во время введения

Таблица 1. Критерии для введения сурфактанта и интубации у недоношенных новорожденных на nCPAP PEEP >6 см вод.ст.

Критерии для ведения сурфактанта Критерии для интубации

Первая доза: FiO2 >30% (SpO2 90-95%) FiO2 >50% (SpO2 90-95%) Эпизоды апноэ (>4 в час или >1 ч), требующие PPV

Вторая доза: РЮ2 >40% (Эр02 90-95%) Дыхательный ацидоз, рСО2 >65 мм рт.ст. и рН<7,20 в образцах артериальной или капиллярной крови

Примечание. PEEP - положительное давление в конце выдоха.

сурфактанта всем новорожденным проводилась аппаратная ИВЛ с поддержкой давления (PSV) и контролем объема (VG). Название: аппарат ИВЛ Drager VN500 («Drager Medical», Любек, Германия). Начальный дыхательный объем -4 мл/кг.

После введения сурфактанта, если FiO2 была <0,35 для целевой SpO2 >90% и присутствовали постоянные дыхательные усилия, новорожденных экстубировали в соответствии с клиническими руководствами по экстубации, применяемыми в медицинских учреждениях, на базе которых проходило исследование. У всех пациентов экстубация проводилась при поддержке nCPAP.

Клинические исходы

Первичной конечной точкой исследования являлось процентное соотношение пациентов обеих групп, которым требовалась ИВЛ длительностью более 1 ч в течение первых 3 дней жизни. К вторичным конечным точкам относились потребность в ИВЛ в любое время, ее длительность и необходимость введения второй дозы сурфактанта. Другие регистрируемые исходы включали частоту встречаемости открытого артериального протока (ОАП), бронхолегочной дис-плазии (БЛД) (умеренной или тяжелой степени тяжести) [17] и синдрома утечки воздуха.

Для оценки практической применимости методики регистрировали количество попыток катетеризации трахеи, число эпизодов брадикардии (<100 в минуту), требующих PPI во время процедуры, случаев рефлюкса сурфактанта и неправильной установки катетера. Эффективность введения сурфактанта в обеих группах оценивали на основании снижения потребности FiO2 более чем на 20%.

Статистический анализ

Для данного пилотного исследования была выбрана произвольная выборка из 30 пациентов для каждой группы.

Исследуемые переменные представлены в виде процентных соотношений средних значений (стандартные отклонения) для непрерывных переменных с нормальным распределением, а также медиан (диапазонов) для переменных с ненормальным распределением в соответствии с критерием Колмогорова-Смирнова. В целях установления исходных различий между новорожденными из когорты LISA и контрольной когорты использовали точный критерий Фишера (двухсторонний) или критерий Манна-Уитни-Уилкоксона. Кроме того, для изучения связи между процедурой LISA, стандартной терапией и необходимостью в применении ИВЛ использовали логистический регрессионный анализ. Во время статистического анализа была проведена коррекция по влиянию гестационного возраста (ГВ) и показателю индекса критического риска для новорожденных (Critical Risk Index for Babies - CRIB). Отобранные клинические переменные были сопоставлены путем проведения одномерного сравнительного анализа различий между успешным проведением методики LISA и неуспешным ее проведением. Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Данные анализировали при помощи пакета программ SPSS, версия 19.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) для системы Windows.

Рис. 1. Стерилизованный гамма-излучением катетер с несколькими доступами калибра 5Рг, специально разработанный для введения сурфактанта новорожденным и детям

Этические аспекты

Этический комитет госпиталя одобрил проведение исследования. Для проспективной когорты, лечение участников которой проводилось с использованием методики LISA, было получено письменное согласие комитета.

Результаты

Госпиталь, в котором работали авторы, - медицинское учреждение III уровня. С октября 2013 г. по ноябрь 2014 г. на его базе родились 98 недоношенных новорожденных на сроке <32 нед. 65,3% новорожденным (n=64) была оказана помощь без интубации при рождении. Клинические параметры 23 пациентов, находившихся на nCPAP с рождения, соответствовали критериям включения, поэтому эти пациенты были включены в группу исследования. Еще 7 пациентов, которые были интубированы в родильном зале для стабилизации состояния и экстубированы после введения сурфактанта, отвечали критериям включения при введении второй дозы сурфактанта. Таким образом, в группу исследования были включены 30 пациентов.

С июня 2012 г. по сентябрь 2013 г. (контрольный период) на сроке <32 нед родились 148 новорожденных. 96 (64,8%) из них при рождении интубация не требовалась. Из этих 96 новорожденных 35 дышали самостоятельно при респираторной поддержке nCPAP и соответствовали критериям включения. Для формирования контрольной группы были отобраны 30 пациентов, родившихся незадолго до начала исследования.

Различий между двумя группами по исходным характеристикам или пренатальным факторам риска не выявлено. Исключением является показатель индекса критического риска для новорожденных (CRIB), который был значительно выше в группе LISA, что свидетельствовало о более тяжелом исходном клиническом статусе (табл. 2).

В обеих группах детям вводили берактант (4 мл/кг).

Методика LISA была практически осуществима у всех пациентов. В 23 случаях ее провел старший неонатолог, еще у 7 пациентов - клинический ординатор-неонатолог. У всех пациентов катетер был установлен надлежащим об-

Таблица 2. Исходные характеристики исследуемой популяции

Характеристика LISA

Гестационный возраст (нед), среднее значение 28,4 29,1 0,15

Количество детей, родившихся с гестационным возрастом <29 нед 17 14

Количество детей, родившихся с гестационным возрастом >29 нед 13 16

Масса тела при рождении (г), среднее значение 1058 1232 0,26

Мужской пол, n (%) 12 (40) 18 (60) 0,12

Использование антенатальных стероидов, n (%) 22 (73) 21 (70) 0,42

Кесарево сечение, n (%) 24 (80) 22 (73,3) 0,54

Интубация при рождении, n (%) 7 (23,3) 0 0,05

Показатель индекса CRIB, среднее значение, СО 4; 3,08 1,9; 2,09 0,003

Возраст при проведении процедуры (ч), среднее значение 11,4 11 0,76

Первая доза сурфактанта, n (%) 23 (76,7) 30 (100) 0,005

FiO2 до введения сурфактанта, % 42 40 0,59

Примечание. СО - стандартное отклонение.

Таблица 3. Респираторная поддержка в постнатальном периоде в группе малоинвазивного введения сурфактанта и группе INSURE

Характеристика | LISA

Гестационный возраст (нед), среднее значение 28,4 29,1 0,15

Возраст на момент проведения процедуры (ч), среднее значение (СО) 11, 4 (14,7) 11 (14,7) 0,76

2 попытки или более, n (%) 5 (16,7) - -

Брадикардия, n (%) 3 (10) - -

Рефлюкс сурфактанта, n (%) 2(6,7) - -

FiO2 до процедуры, % 42 40 0,58

Снижение FiO2 (>20%), n (%) 22 (73,3) 26 (86,6) 0,08

Вторая доза сурфактанта, % 10 (33,3) 9 (30) 0,39

Пневмоторакс, n (%) 2 (6,7)* 1 (3,3) 0,55

ИВЛ >1 ч в течение первых 3 дней, n (%) 13 (43) 22 (73) 0,036

Общая ИВЛ, ч 84,12 82,22 0,37

ОАП, n (%) 11 (36,7) 12 (40) 0,79

Смерть или БЛД (II-III степени), n (%) 8 (26,6) 9 (30) 0,61

Прием фармакологических анальгетиков, n (%) 0 (0%) 9 (30%) <0,05

Примечание. LISA - малоинвазивное введение сурфактанта; БЛД - бронхолегочная дисплазия; ИВЛ - искусственная вентиляция легких; ОАП - открытый артериальный проток; PPI - нагнетание положительного давления; СО - стандартное отклонение.

разом. При введении сурфактанта не отмечено никаких значимых клинических происшествий. Ни одному пациенту в группе LISA не потребовалась интубация для введения сурфактанта. При необходимости в интубации ее выполняли более чем через 1 ч после проведения процедуры. Сурфактант вводили, предварительно разделив его на 2 фракции. Время введения составляло 1-2 мин. У всех пациентов отмечалась стабильная гемодинамика во время и после процедуры. Снижение FiO2 более чем на 20% в течение первого часа после введения сурфактанта наблюдалось у 73,3% в группе LISA по сравнению с 86,6% в группе контроля (р>0,05). Небольшой рефлюкс сурфактанта был отмечен у 2 (6,7%) пациентов из группы LISA. В обеих группах наблюдался достаточно эффективный клинический ответ на введение сурфактанта. Седативные средства в группе LISA не вводили. В контрольной группе 9 (30%) новорожденным вводили анальгетики (морфин или фентанил). Частота неудачного ответа составила 77,7% в группе контроля, в которой анальгетики вводили, по сравнению с 62% в контрольной группе, в которой анальгетики не использовали (р>0,05).

Первичный исход

Назначение ИВЛ длительностью более 1 ч в течение первых 3 дней жизни потребовалось 13 (43,3%) пациентам в группе LISA, по сравнению с 22 (73%) пациентами в контрольной группе стандартного лечения [ОР 3,596; 95% ДИ 1,216-10,638; р=0,02). После коррекции данных по ГВ и показателю CRIB преимущества методики LISA стали еще более очевидными (ОР 6,484; 95% ДИ 1,689-24,893; р=0,006).

Вторичные исходы

Вторичные исходы показаны в табл. 3. Статистически значимых отличий в потребности введения второй дозы сурфактанта, длительности ИВЛ или частоты развития ОАП или БЛД не отмечено. Доля пациентов, которым требовалось назначение ИВЛ, длительностью более 48 ч, не различалась между двумя группами (46% против 40% соответственно) (рис. 2). Факторами риска, которые могли привести к неудачному использованию методики LISA, были низкий ГВ и отсутствие данных о снижении FiO2 после введения сурфактанта (ОР 3,208; 95% ДИ

1,545-6,664; р=0,012) (см. табл. 4). В группе пациентов, в отношении которых методика LISA оказалась неэффективна, наблюдалось увеличение длительности ИВЛ, по сравнению с данными группы, для которой данная методика была эффективна (медиана числа дней: 196,46 против 9,18 соответственно; р=0,04).

Обсуждение

Методика LISA, при проведении которой используется специально разработанный катетер для введения берак-танта в дозе 4 мл/кг, осуществима на практике, безопасна и снижает степень воздействия ИВЛ на раннем этапе ее проведения по сравнению со стандартным лечением. Авторы полагают, что это первое исследование методики LISA, в котором в качестве экзогенного сурфактанта используется берактант, а для введения сурфактанта - специально разработанный катетер.

В настоящее время избежать интубации - одна из основных целей при оказании респираторной поддержки недоношенным новорожденным. Особенно это важно в первые несколько часов жизни из-за наличия связи между индуцируемым искусственной вентиляцией повреждением легких и дальнейшим развитием БЛД [6]. Кроме того, раннее введение сурфактанта пациентам с РДС улучшает клинические исходы со стороны дыхательной системы по сравнению с более поздним его назначением [1, 20]. Принять решение о введении сурфактанта пациенту с самостоятельным дыханием затруднительно. Нередко его стараются избежать с тем, чтобы не интубировать ребенка и не начинать ИВЛ через эндотрахеальную трубку. Даже при использовании метода INSURE требуется короткий период проведения PPV, и не всегда экстубация может быть выполнена сразу [7, 8]. В настоящем исследовании воздействию ИВЛ длительностью более 1 ч после лечения сурфактан-том подверглось 73% новорожденных из контрольной группы. Возможными причинами более пролонгированной вентиляции оказались применение анальгетиков, нарушающих активность дыхательного центра, и высокая потребность в искусственной вентиляции после введения сурфактанта.

В настоящее время основным препятствием для использования данной методики служит применение седативных средств и анальгетиков. Так, одна из основных причин неудач при применении метода INSURE во многих клинических отчетах - апноэ или недостаточная активность дыхательного центра, часто связанная с применением седативных средств [21]. Действительно, на данный момент недостаточно данных, свидетельствующих в пользу безопасности какого-либо препарата или его дозы у недоношенных новорожденных во время процедуры интубации, особенно если должна быть сохранена активность дыхательного центра, и позволяющих внести эти препараты в клинические рекомендации по их применению [22, 23]. В исследовании AMV [19] были полученные убедительные данные, подтверждающие наличие высокого риска неэффективности неинва-зивного введения сурфактанта у тех новорожденных, которым проводилась седация (60% против 22%).

-1-1-1-

Интубация ИВЛ >1 ч ИВЛ >2 ч ИВЛ >48 ч

LISA  Стандартное лечение

Рис. 2. Пациенты, которым требовались интубация и искусственная вентиляция легких (ИВЛ) после малоинвазивно-го введения сурфактанта или проведения стандартной терапии

В данном исследовании применение фармакологических анальгетиков было разрешено в обеих группах, согласно рекомендациям лечащего неонатолога. Тем не менее для введения сурфактанта методом LISA были установлены специальные нефармакологические меры в целях снижения потребности в седативных средствах. Понимание необходимости сохранения активности дыхательного центра, эффективность согласованных действий, применение сахарозы или грудного молока [22], а также выполнение методики старшим неонатологом - возможно, все это повлияло на отсутствие необходимости использовать седативные средства в группе LISA (в отличие от 30% случаев использования анальгетиков в контрольной группе). Даже принимая во внимание тот факт, что апноэ, вызванное применением анальгетиков, может обусловливать увеличение частоты использования ИВЛ после введения сурфактанта, авторы не выявили значимых различий в частоте назначения ИВЛ длительностью более 1 ч в контрольной группе, в которой анальгетики вводили, по сравнению с контрольной группой, в которой анальгетики не использовали (77,7% против 62% соответственно; р>0,05). Методика LISA была выполнена с первой попытки в 83,3% случаев. Авторы уверены, что при упрощении методики она может выполняться с большей легкостью, с очень короткой по времени ларингоскопией, что устранит потребность в применении анальгетиков или седативных средств. Отсутствие применения седативных средств гарантирует активность дыхательного центра и позволяет избежать падения артериального давления и нарушения мозгового кровообращения, которые наблюдаются у недоношенных новорожденных после их назначения [20-22]. Такого рода отсутствие необходимости в применении анальгетиков было зафиксировано в нескольких ранее опубликованных исследованиях методики LISA [18, 24-26].

Использование специально разработанной трубки для введения сурфактанта, которая обладает достаточной жесткостью, чтобы отказаться от применения щипцов, но в то же время имеет мягкий конец, предупреждающий повреждение

связок, делает методику, представленную в данном обзоре, легкой и безопасной. Несмотря на высокую дозировку вводимого берактанта (4 мл/кг, по сравнению с другими сурфактантами), он хорошо переносился и не приводил к появлению нежелательных эффектов. В данном исследовании частота рефлюкса сурфактанта и брадикардии во время введения (6,7 и 10% соответственно) была схожа с частотой, наблюдаемой в других отчетах (20-40%) [16, 19, 23]. Чаще отмечалось небольшое падение частоты сердечных сокращений (>100 в минуту) (30%), после выявления которого проходило временное прерывание процедуры вплоть до его разрешения. Насколько известно авторам, введение берактанта по методу LISA не изучалось в ходе проведения других исследований. В исследовании AMV [19] приняло участие 14 пациентов, которым берак-тант вводили с использованием малоинвазивной методики. Однако специфика проведения процедуры опубликована не была.

Что касается эффективности введения сурфактанта (снижение FiO2 более чем на 20%), различий между группами не выявлено (р=0,08). Новорожденным, не ответившим на введение сурфактанта по методике LISA, потребовалось назначение ИВЛ. В этом случае вторая доза сурфактанта была введена в 62,2% случаев (n=5), при этом в одном случае вторую дозу водили, используя методику LISA, а в остальных - после интубации. Однако вновь снижения FiO2 в этих случаях не наблюдалось. Общая частота потребности во второй дозе сурфактанта была схожа у новорожденных обеих групп (33,3% в группе LISA и 30% в контрольной группе). Эти данные противоречили наблюдениям, полученным Агуаром и соавт. [24], согласно которым в группе неинвазивного введения сурфактанта пациенты получали вторую дозу сурфактанта значительно чаще по сравнению с группой, получающей лечение по методу INSURE. Эти данные подтвердили гипотезу исследователей о том, что различия между группами обусловлены, скорее всего, более высокой дозировкой сурфактанта, применяемой в группе INSURE (200 мг/кг), по сравнению с группой малоинвазивного введения (100 мг/кг), а не самой методикой. Напротив, в настоящем исследовании в обеих группах вводили дозу 100 мг/кг. Вторая доза по методике LISA была введена 3 пациентам, причем одному из них не потребовалось назначение ИВЛ. Пациентам, которые нуждались в интубации после LISA, требовалась более длительная вентиляция, длительностью более 48 ч во всех случаях. Частота ее назначения (46%) была схожа с частотой, наблюдаемой в группе стандартного метода лечения (40%) (рис. 2). Статистически значимых отличий между группами в отношении других исходов не выявлено (см. табл. 3). По-видимому, изменив методику введения, можно избежать ненужных ранних интубаций для введения сурфактанта. Однако новорожденным в тяжелом клиническом состоянии все еще будет требоваться назначение ИВЛ.

Преимущество введения сурфактанта при помощи рассматриваемой методики - возможность избежать назначения ненужной ИВЛ в момент введения сурфактанта, которая может инициировать воспалительный процесс в легких

и системном кровообращении [6, 27]. Подобное системное влияние ИВЛ могло бы послужить объяснением положительного влияния LISA на повышение уровня выживаемости без значительных сопутствующих осложнений, выявленных в недавно опубликованных результатах рандомизированного контролируемого исследования, проведенного Крибсом и соавт. [28].

Более того, проведение ИВЛ во время введения сурфактанта снижало эффект вводимого сурфактанта [29, 30], приводя к нарушению развития дыхательной системы. Методика LISA позволяет вводить сурфактант на раннем этапе без риска излишнего воздействия ИВЛ. А самостоятельное дыхание во время метода LISA может обеспечить лучшее распределение сурфактанта.

В настоящем исследовании статистически значимых различий в отношении частоты смерти или развития БЛД (II-III степени) между группой LISA (26,6%) и контрольной группой (30%) не выявлено (см. табл. 3). Во время проведения недавнего исследования, в ходе которого были проанализированы данные 2630 пациентов, статистически значимого снижения БЛД при введении сурфактанта через тонкий катетер при сравнении с методом INSURE или стандартном введении, не выявлено [16, 30].

В данном исследовании у всех пациентов с БЛД в группе LISA наблюдалась умеренная БЛД. В контрольной группе было выявлено 2 новорожденных с тяжелой формой БЛД. Несмотря на то что на 36-й неделе постконцептуального возраста различий в кислородной зависимости не выявлено, в целях оценки влияния любых положительных эффектов отказа от ранней интубации при помощи изучаемой методики на отдаленные респираторные исходы необходимо проведение длительного клинического наблюдения за репрезентативной выборкой.

Исходя из набора переменных, включенных в одномерный сравнительный анализ эффективности методики LISA, факторами риска, ассоциирующимися с неудачами во время ее проведения, были низкий ГВ и отсутствие данных о снижении FiO2 (табл. 4).

Ограничения

В данном практической пилотном исследовании данные проспективной исследуемой группы сравнивали с данными ретроспективной контрольной группы. Отмечалось наличие временной систематической ошибки, вызванной развитием медицинской практики и технологий. Влияние этой ошибки было снижено благодаря тому, что контрольная группа состояла из недоношенных новорожденных, родившихся непосредственно до начала исследования, и их данные соответствовали критериям введения сурфактанта, принятым в группе LISA. Для некоторых пациентов невозможно было собрать данные о причинах назначения пролонгированной ИВЛ после проведения стандартного лечения. Более того, ввиду маленького числа включенных пациентов исследование не обладало достаточной мощностью для оценки исхода БЛД.

Методика LISA с использованием катетера KimVent для введения берактанта в дозе 4 мл/кг практически осуществима и безопасна. Она снижает степень воздействия

Сюрванта*

* • Берактант

I *

х Дышать. Жить. Мечтать.

Лечение и профилактика РДС у недоношенных новорожденных детей

о

аоо^е

ЗА ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИЕЙ ВЫ МОЖЕТЕ ОБРАЩАТЬСЯ В ООО «ЭББВИ»

125047, Г. МОСКВА, УЛ. ЛЕСНАЯ, Д. 7 БЦ «БЕЛЫЕ САДЫ», ЗДАНИЕ «А», ТЕЛ.: +7 (495) 258-42-77, ФАКС: +7 (495) 258-42-87

ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНФОРМАЦИЕЙ О ПРЕПАРАТЕ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. ИНФОРМАЦИЯ

ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ (НЕ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ).

Таблица 4. Сравнение переменных в группах успешного и неудачного малоинвазивного введения сурфактанта

Характеристика Неудачное введение методом LISA

Гестационный возраст (нед), среднее значение (СО) 27,4 (1,61) 29,1 (2,02) 0,02

Масса тела при рождении (г), среднее значение (СО) 992 (387) 1108 (397) 0,263

Использование антенатальных стероидов, n (%) 9 (69,2) 13 (76,5) 0,691

Интубация при рождении, n (%) 30,8 17,6 0,4

Возраст на момент процедуры (ч), среднее (СО) 8,4 (9,6) 13,7 (17,7) 0,7

FiO2 до процедуры, среднее значение (СО) 4,6 (37,6) 21,6 (46) 0,5

Снижение FiO2 после введения сурфактанта (>20%), n (%) 6 (46,2) 16 (94,1) 0,003

PPI во время инстилляции, n (%) 2 (15,4) 1 (5,9) 0,39

ОАП, % 46 29,4 0,3

Общая ИВЛ (ч), среднее значение (СО) 196,46 (2,44) 9,18 (18,7) 0,04

Пневмоторакс, n (%) 2 (15,4) 0 0,09

БЛД (II-III степени), % 30,8 25,6 0,907

Примечание. LISA - малоинвазивное введение сурфактанта; БЛД - бронхолегочная дисплазия; ИВЛ - искусственная вентиляция легких; ОАП - открытый артериальный проток; PPI - нагнетание положительного давления; СО - стандартное отклонение.

ИВЛ в первые 3 дня жизни по сравнению с ранее принятым стандартным методом лечения. Отличий в отношении других исходов не выявлено. Факторами риска, ассоциирующимися с неэффективностью проведения LISA, оказались низкий ГВ и отсутствие данных о снижении FiO2после введения сурфактанта. Неэффективность LISA означает более тяжелый РДС, который требует пролонгированной ИВЛ.

Благодарности

Авторы хотели бы выразить благодарность Адриане Лопес-Пинеде за помощь в составлении чернового варианта рукописи и ее редактирование.

Участие авторов

К. Рамос-Наварро и М. Санчес-Луна участвовали в разработке концепции и дизайна исследования, а также анализе и интерпретации данных, составлении чернового варианта статьи и ее обзоре при подаче на рассмотрение. С. Себаллос-Саррато участвовала в разработке концепции исследования и обзоре рукописи при ее подаче на рассмотрение. Н. Гонса-лес-Пачеко участвовала в анализе и интерпретации данных исследования при подаче статьи на рассмотрение.

Конфликт интересов

О возможном конфликте интересов заявлено не было.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Рамос-Наварро Кристина (Ramos-Navarro Cristina) - Университет Комплутенсе, Университетская больница им. Грегорио Ма-раньона, отделение неонатологии Института биомедицинских исследований им. Грегорио Мараньона, Мадрид, Испания E-mail: cristinaramosnavarro@yahoo.es

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. PoLin R.A., Carlo W.A., Newborn CoFa, Pediatrics AAo. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress. Pediatrics. 2014; VoL. 133 (1): 156-63.

2. Sweet D.G., CarnieLLi V., Greisen G., HaLLman M., et aL. European consensus guideLines on the management of neonataL respiratory distress syndrome in preterm infants--2013 update. NeonatoLogy. 2013; VoL. 103 (4): 353-68.

3. Stevens T.P., Harrington E.W., BLennow M., SoLL R.F. EarLy surfactant administration with brief ventiLation vs. seLective surfactant and continued mechanicaL ventiLation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2007 (4): CD003063.

4. O'DonneLL C.P., KamLin C.O., Davis P.G., MorLey C.J. Endotracheal intubation attempts during neonataL resuscitation: success rates, duration, and adverse effects. Pediatrics. 2006; VoL. 117 (1): e16-21.

5. Committee on F, Newborn, American Academy of P. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics. 2014; VoL. 133 (1): 171-4.

6. CarvaLho C.G., SiLveira R.C., Procianoy R.S. VentiLator-induced Lung injury in preterm infants. Rev Bras Ter Intensiva. 2013; VoL. 25 (4): 319-26.

7. Verder H., ALbertsen P., Ebbesen F., Greisen G., et aL. NasaL continuous positive airway pressure and earLy surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of Less than 30 weeks' gestation. Pediatrics. 1999; VoL. 103 (2): E24.

8. BohLin K., Gudmundsdottir T., Katz-SaLamon M., Jonsson B., BLennow M. ImpLementation of surfactant treatment during continuous positive airway pressure. J PerinatoL. 2007; VoL. 27 (7):422-7, http:// dx.doi.org/10.1038/sj.jp.7211754.

9. Kattwinkel J., Robinson M., Bloom B.T., Delmore P., Ferguson J.E. Technique for intrapartum administration of surfactant without requirement for an endotracheal tube. J Perinatol. 2004; Vol. 24 (6): 360-5, http://dx.doi.org/10.1038/sj.jp.7211103.

10. Trevisanuto D., Grazzina N., Ferrarese P., Micaglio M., et al. Laryngeal mask airway used as a delivery conduit for the administration of surfactant to preterm infants with respiratory distress syndrome. Biol Neonate. 2005; Vol. 87 (4): 217-20, http://dx.doi.org/10.1159/000083370.

11. Finer N.N., Merritt T.A., Bernstein G., Job L., et al. An open label, pilot study of Aerosurfs combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010; Vol. 23 (5): 303-9, http:// dx.doi.org/10.1089/jamp.2009.0758.

12. Verder H., Agertoft L., Albertsen P., Christensen N.C., et al. Surfactant treatment of newborn infants with respiratory distress syndrome primarily treated with nasal continuous positive air pressure. A pilot study. Ugeskr Laeger. 1992; Vol. 154 (31): 2136-9.

13. Kribs A. Early administration of surfactant in spontaneous breathing with nCPAP through a thin endotracheal catheter--an option in the treatment of RDS in ELBW infants? J Perinatol. 2009; Vol. 29 (3): 256, http://dx.doi.org/10.1038/jp.2008.245.

14. Kribs A., Pillekamp F., Hunseler C., Vierzig A., Roth B. Early administration of surfactant in spontaneous breathing with nCPAP: feasibility and outcome in extremely premature infants (postmenstrual age o/=27 weeks). Paediatr Anaesth. 2007; Vol. 17(4):364-9, http://dx.doi. org/10.1111/j.1460-9592.2006.02126.x.

15. Kribs A. How best to administer surfactant to VLBW infants? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011; Vol. 96 (4): F238-40.

16. Dargaville P.A., Aiyappan A., De Paoli A.G., Kuschel C.A., et Minimally-invasive surfactant therapy in preterm infants on continuous positive airway pressure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; Vol. 98 (2): F122-6.

17. Aguar M., Nunez A., Cubells E., Cernada M., et al. Administration of surfactant using less invasive techniques as a part of a non-aggressive paradigm towards preterm infants. Early Hum Dev. 2014; Vol. 90 (Suppl 2): S57-9, http://dx.doi.org/10.1016/S0378-3782(14)50015-1.

18. Dargaville P.A., Kamlin C.O., De Paoli A.G., Carlin J.B., et al. The OPTIMIST-A trial: evaluation of minimally-invasive surfactant therapy in preterm infants 25-28 weeks gestation. BMC Pediatr. 2014; Vol. 14: 213, http://dx.doi.org/10.1186/1471-2431-14-213.

19. More K., Sakhuja P., Shah P.S. Minimally invasive surfactant administration in preterm infants: a meta-narrative review. JAMA Pediatr. 2014; Vol. 168 (10): 901-8.

20. Lopez E., Gascoin G., Flamant C., Merhi M., et al. Exogenous surfactant therapy in 2013: what is next? Who, when and how should

we treat newborn infants in the future? BMC Pediatr. 2013; Vol. 13: 165, http://dx.doi.org/10.1186/1471-2431-13-165.

21. de Kort E.H., Reiss I.K., Simons S.H. Sedation of newborn infants for the INSURE procedure, are we sure? Biomed Res Int. 2013; Vol. 2013: 892974, http://dx.doi.org/10.1155/2013/892974.

22. McPherson C. Sedation and analgesia in mechanically ventilated preterm neonates: continue standard of care or experiment? J Pediatr Pharmacol Ther. 2012; Vol. 17 (4): 351-64, http://dx.doi. org/10.5863/1551-6776-17.4.351.

23. McPherson C., Grunau R.E. Neonatal pain control and neurologic effects of anesthetics and sedatives in preterm infants. Clin Perinatol. 2014; Vol. 41 (1): 209-27, http://dx.doi.org/10.1016/jxlp. 2013.10.002.

24. Kanmaz H.G., Erdeve O., Canpolat F.E., Mutlu B., Dilmen U. Surfactant administration via thin catheter during spontaneous breathing: randomized controlled trial. Pediatrics. 2013; Vol. 131 (2): e502-e9.

25. Aguar M., Cernada M., Brugada M., Gimeno A., et al. Minimally invasive surfactant therapy with a gastric tube is as effective as the intubation, surfactant, and extubation technique in preterm babies. Acta Paediatr. 2014; Vol. 103 (6): e229-33, http://dx.doi.org/10.1111/ apa.12611.

26. Klebermass-Schrehof K., Wald M., Schwindt J., Grill A., et al. Less invasive surfactant administration in extremely preterm infants: impact on mortality and morbidity. Neonatology. 2013; Vol. 103 (4): 252-8, http:// dx.doi.org/10.1159/000346521.

27. Bohrer B., Silveira R.C., Neto E.C., Procianoy R.S. Mechanical ventilation of newborns infant changes in plasma pro- and antiinflammatory cytokines. J Pediatr. 2010; Vol. 156 (1): 16-9, http://dx.doi. org/http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2009.07.027.

28. Kribs A., Roll C., Gopel W., Wieg C., et al. Nonintubated Surfactant Application vs Conventional Therapy in Extremely Preterm Infants: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2015; Vol. 169 (8): 723-30, http://dx.doi.org/10.1001/jamapediatrics.2015.0504.

29. Bohlin K., Bouhafs R.K., Jarstrand C., Curstedt T., et al. Spontaneous breathing or mechanical ventilation alters lung compliance and tissue association of exogenous surfactant in preterm newborn rabbits. Pediatr Res. 2005; Vol. 57 (5 Pt 1): 624-30, http://dx.doi.org/10.1203/ 01.PDR.0000156502.84909.BC.

30. Bjorklund L.J., Ingimarsson J., Curstedt T., John J., et al. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lambs. Pediatr Res. 1997; Vol. 42 (3): 348-55, http://dx.doi.org/10.1203/00006450-199709000-00016.