ПОЛУЧЕНИЕ И КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ S-[2-[1-(2-ЭТИЛБУТИЛ) ЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОНИЛАМИНО]-ФЕНИЛ]-2-МЕТИЛТИОПРОПИОНАТА
PREPARATION AND CRYSTALLISATION OF S-[2-[1-(2-ETHYLBUTYL) CYCLOHEXYLCARBONYLAMINO]-PHENYL]-2-METHYLTHIOPROPIONATE

Настоящее изобретение относится к способу получения S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексилкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионата, который применим в качестве фармацевтически активного соединения.
Первым объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I):
который включает реакцию соединения формулы (II)
с изомасляным ангидридом и восстановительным реагентом, таким как фосфин, фосфинит, фосфонит или фосфит.
Предпочтительно, если восстановительный реагент представляет собой триизопропилфосфит, трифенилфосфин или трибутилфосфин, более предпочтительно трифенилфосфин или трибутилфосфин, наиболее предпочтительно трифенилфосфин.
Предпочтительно, если восстановительное ацилирование проводят в присутствии не менее 0,1 (моль/л) восстановительного реагента, описанного выше.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения избыток фосфина, фосфита, фосфинита или фосфинита можно окислить окислительным реагентом, таким как оксон (известный под названием пероксомоносульфат калия или тройная соль моноперсульфата калия) или пероксид водорода. Наиболее предпочтительно, если окислительный реагент представляет собой пероксид водорода.
В предпочтительном варианте осуществления после ацилирования проводят удаление соответствующего фосфиноксида, фосфата, фосфината или фосфоната экстракцией смесью вода/спирт из органического растворителя.
Если не указано иное, указанные ниже термины, использующиеся в описании и формуле изобретения, обладают приведенными ниже значениями:
1
8
1
6
"(C-C)Алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, гексил, гептил или октил. (C-C)Алкил является предпочтительным.
1
6
1
6
a
a
"(C-C)Алкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в котором Rозначает (C-C)алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении. Примеры алкоксильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и т.п.
1
8
"Спирт" означает (C-C)алкил, определенный выше, замещенный гидроксигруппой. Примеры спиртов включают, но не ограничиваются только ими, метанол, этанол, изопропанол, пропанол и бутанол. Метанол является предпочтительным.
3
8
"(C-C)Циклоалкил" означает одно насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
1
3
1
3
8ac
8ad
ac
ad
"Фенил(C-C)алкил" означает группу R-R-, в которой R и R означают соответственно "необязательно замещенный фенил" и "(C-C)алкил", определенные выше.
3
1
6
3
6
1
3
"Фосфин" означает соединение формулы PR, в которой все R могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил или фенил(C-C)алкил, определенный выше. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, трифенилфосфин, трициклопентилфосфин, трициклогексилфосфин, трибутилфосфин, диэтилфенилфосфин или трибензилфосфин. Наиболее предпочтительным фосфином является трифенилфосфин.
2
1
6
3
6
1
3
"Фосфинит" означает соединение формулы P(OR)R, в которой все R могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил или фенил(C-C)алкил, определенный выше. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, фениловый эфир Р,Р-дифенилфосфиновой кислоты.
2
1
6
3
6
1
3
"Фосфонит" означает соединение формулы P(OR)R, в которой все R могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил или фенил(C-C)алкил, определенный выше. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, дифениловый эфир Р-фенил-фосфоновой кислоты.
3
1
6
3
6
1
3
"Фосфит" означает соединение формулы P(OR), в которой все R могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, фенил или фенил(C-C)алкил, определенный выше. Наиболее предпочтительным фосфитом является триизопропилфосфит.
Если не указано иное, органический растворитель, использующийся в реакциях, указанных в настоящем изобретении, включают растворитель типа простого эфира (например, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или дибутиловый эфир, диметилацеталь или диоксан), растворитель типа сложного эфира (например, этилацетат, бутилацетат), алифатический углеводородный растворитель (например, гексан, гептан или пентан), насыщенный алициклический углеводородный растворитель (например, циклогексан или циклопентан) или ароматический растворитель (например, толуол или трет-бутилбензол) или нитрилы (например, ацетонитрил) или амиды (например, диметилформамид, N-метилпирролидин) или хлорированные растворители (например, дихлорметан) или диметилсульфоксид. Наиболее предпочтительным растворителем для этих реакций является гептан или толуол.
Если не указано иное, органический растворитель, использующийся для экстракции, указанный в настоящем изобретении, включает растворитель типа простого эфира (например, метилтетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или дибутиловый эфир, диметилацеталь или диоксан), растворитель типа сложного эфира (например, этилацетат, бутилацетат), алифатический углеводородный растворитель (например, гексан, гептан или пентан), насыщенный алициклический углеводородный растворитель (например, циклогексан или циклопентан) или ароматический растворитель (например, толуол или трет-бутилбензол). Наиболее предпочтительным растворителем для экстракции является гептан.
Соединение формулы (II) можно получить в соответствии со схемой 1:
Схема 1
3
5
2
1
5
где X обозначает I, Br, Cl или F. В частности, способ включает реакцию производного циклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) с галогенирующим реагентом, таким как РХ, РХ, SOX или NCX с получением ацилгалогенида формулы (III). Стадию галогенирования предпочтительно проводят в присутствии три-(C-C)алкиламин. Кроме того, способ включает реакцию ацилгалогенида с бис(2-аминофенил)дисульфидом для ацилирования аминогрупп бис(2-аминофенил)дисульфида в присутствии основания (например, N-метилморфолина, ди-N-метилпиперазина, пиридина).
Предпочтительно, если галогенирующий реагент выбран из группы, включающей тионилхлорид, пентахлорид фосфора, оксалилхлорид, фосген, дифосген, трифосген, трибромид фосфора и фторангидрид циануровой кислоты, хлорангидрид циануровой кислоты, наиболее предпочтительно тионилхлорид и фосген. Ацилгалогенид формулы (III), в которой Х обозначает Cl, является наиболее предпочтительным.
Кроме того, настоящее изобретение может включать стадию кристаллизации, описанную в настоящем изобретении.
S-[2-[1-(2-Этилбутил)циклогексилкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионат (сложный тиоэфир) можно кристаллизовать путем объединения процессов охлаждения и использования системы растворитель-антирастворитель. Растворитель и антирастворитель должны быть смешивающимися. Возможны оба режима добавления - антирастворитель к раствору сложного тиоэфира (предпочтительно) или раствора сложного тиоэфира к антирастворителю. При использовании воды в качестве антирастворителя подходящие растворители включают, но не ограничиваются только ими, ацетон, этанол, изопропанол, пропанол. Наиболее предпочтительно кристаллизовать сложный тиоэфир из этанола (растворитель) и воды (антирастворитель).
Для кристаллизации сложный тиоэфир растворяют при повышенной температуре в этаноле (предпочтительно при температуре от 40 до 70°C) и охлаждают до образования пересыщения (предпочтительно до комнатной температуры). Затравочные кристаллы сложного тиоэфира предпочтительно добавляют в виде суспензии в смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.). После внесения затравочных кристаллов суспензию состаривают в течение подходящего времени (предпочтительно 60 мин). Затем при перемешивании добавляют воду до обеспечения необходимого соотношения этанол:вода (предпочтительно этанол:вода=7:3 (мас./мас.). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивают в течение примерно 30 мин и затем охлаждают до конечной температуры (предпочтительно -10°C) и дополнительно состаривают при этой температуре. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают смесью этанол-вода (предпочтительно EtOH: вода 3:1 (мас./мас.). Затем влажные кристаллы сушат, наиболее предпочтительно при 40°C, при пониженном давлении до постоянной массы.
Альтернативно, можно изменить режим добавления. Горячий раствор сложного тиоэфира в этаноле добавляют к водной фазе, предпочтительно содержащей затравочные кристаллы сложного тиоэфира. В этом случае отношение этанол:вода может быть меньше чем 7:3 (мас./мас.), предпочтительно 6:4 (мас./мас.) или даже меньше. Суспензию дополнительно обрабатывают, как описано выше.
Сложный тиоэфир также можно кристаллизовать путем охлаждения раствора сложного тиоэфира в неполярном растворителе, таком как гексан(ы), циклогексан, гептан, пентан. Наиболее предпочтительно, если сложный тиоэфир кристаллизуют из гептана.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение также включает следующие стадии:
a) приготовление раствора соединения формулы (I) в ацетоне, этанол, изопропанол или пропанол при температуре, равной от 40 до 70°C;
b) охлаждение раствора до образования пересыщения, предпочтительно до комнатной температуры (где пересыщение хорошо известно специалисту в данной области техники, см. J.W.Mullin, "Crystallization", fourth edition, Butterworth-Heinemann, 2001, ISBN 0750648333, pages 123-131);
c) добавление затравочных кристаллов соединения формулы (I);
d) необязательно состаривание суспензии, предпочтительно в течение не менее 10 мин, наиболее предпочтительно в течение 60 мин;
e) добавление воды при перемешивании до обеспечения необходимого отношения растворитель/вода, предпочтительное отношение растворитель/вода составляет от 9:1 до 1:9, более предпочтительно от 8:2 до 2:8, наиболее предпочтительно 7:3 (мас./мас.);
f) необязательно дополнительное перемешивание смеси для кристаллизации;
g) охлаждение смеси для кристаллизации до температуры ниже 0°C, более предпочтительно до температуры от 0 до -20°C, наиболее предпочтительно до -10°C для осуществления кристаллизации и осаждения соединения формулы (I) из его раствора,
h) отделение кристаллического соединения формулы (I) от жидкого компонента смеси, кристаллическое соединение формулы (I) предпочтительно отфильтровывают.
Исходные вещества и реагенты, путь синтеза которых явно не раскрыт в настоящем изобретении, обычно имеются в продаже, или их легко получить по методикам, известным специалисту в данной области техники. Например, соединение формулы (IV) можно получить по методикам, описанным в публикациях Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000), WO 2007/051714 или WO 2008/074677.
TM
Обычно номенклатура, использованная в настоящей заявке, основана на AUTONOM 2000, компьютеризованной системе Beilstein Institute, предназначенной для генерации систематической номенклатуры IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии). Химические структуры, приведенные в настоящем изобретении, получали с использованием программного обеспечения MDL ISIS™ version 2.5 SP2. Все свободные валентности атома углерода, кислорода или азота в структурах, приведенных в настоящем изобретении, указывают на наличие атома водорода.
Приведенные ниже примеры представлены для дополнительной иллюстрации и не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения.
Используются приведенные ниже аббревиатуры и определения: Ar (аргон); хлорангидрид кислоты (1-(2-этилбутил)-циклогексанкарбонилхлорид); амидодисульфид (N,N'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-этилбутил)-циклогексанкарбоксамид]); амидотиофенол (1-(2-этилбутил)-N-(2-меркаптофенил)-циклогексанкарбоксамид); сложный тиоэфир (S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]-фенил]-2-метилтиопропионат); ДТДА (2,2'-дитиодианилин); экв. (эквивалент); г (грамм); EtOH (этанол); КВП (контроль во время получения); ГХ (газовая хроматография); ч (час); М (молярная концентрация [моль/л]); МеОН (метанол); мл (миллилитр); NMM (N-метилморфолин); КТ (комнатная температура); ТБФ (трибутилфосфин); ТЭФ (триэтилфосфит); ТФФ (трифенилфосфин), ТФФО (трифенилфосфиноксид), простой метилтиоэфир (1-(2-этилбутил)-N-[2-(метилтио)фенил]-циклогексанкарбоксамида), простой этилтиоэфир (1-(2-этилбутил)-N-[2-(этилтио)фенил]-циклогексанкарбоксамида, простой изопропилтиоэфир (1-(2-этилбутил)-N-[2-(изопропилтио)фенил]-циклогексанкарбоксамида.
Пример 1: Использование трифенилфосфина в толуоле при кипячении с обратным холодильником
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г NMM (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 24,5 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 94,2 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды экстрагировали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
14,2 г ТФФ (54 ммоля, 0,54 экв.) растворяли в 36 г толуола (42 мл), затем при 25°C добавляли полученный выше раствор амидодисульфида в толуоле. Добавляли 9,82 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,621 экв.) и промывали с помощью 9 г толуола (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником. В образце для КВП содержалось 38,6% ТФФО, 0% амидотиофенола, 0% амидодисульфида и 61,0% сложного тиоэфира.
Реакционную смесь полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 109 г гептана (160 мл). Раствор нагревали при 40°C и четырежды экстрагировали смесью 89 г МеОН (112 мл) и 48 г воды (48 мл). После каждой экстракции фазам давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г EtOH (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в этаноле фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 16 г EtOH (20 мл). Раствор при 50°C фильтровали через фильтр для окончательной очистки (Millipore) в колбу Эрленмейера. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 16 г EtOH (20 мл). Получали примерно 170 г раствора в EtOH (данные анализа: сложный тиоэфир 19,8%, выход 87,8%). Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в EtOH переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г EtOH (20 мл).
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании в течение 60 мин при КТ добавляли воду с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (Т;) в течение 3,5 ч и дополнительно перемешивали в течение не менее 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 36 г EtOH (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (примерно 45 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 32,9 г сложного тиоэфира (83,9 ммоля, выход 83,9%).
Пример 2: Использование трибутилфосфина в толуоле при кипячении с обратным холодильником
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г NMM (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 23,9 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 96,7 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды промывали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
Полученный выше раствор в толуоле переносили в другой сосуд и промывали с помощью 17 г толуола (20 мл). К этому раствору в толуоле при комнатной температуре с помощью капельной воронки добавляли 9,81 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,62 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 9 г (10 мл) толуола. Затем с помощью капельной воронки в течение 25 мин при КТ добавляли 11,5 г ТБФ (54 ммоля, 0,54 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 10 г (12 мл) толуола. Через 3 ч добавляли еще 0,08 г изомасляного ангидрида (0,5 ммоля, 0,005 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 90 мин. В образце для КВП содержалось 0,52% амидотиофенола, 0% амидодисульфида и 90,8% сложного тиоэфира.
Реакционную смесь полностью выпаривали при 40-85°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 109 г гептана (160 мл). Раствор в гептане четырежды промывали при комнатной температуре смесью 89 г MeOH (112 мл) и 48 г воды (48 мл). После каждой экстракции фазам давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 45-60°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г EtOH (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем и мембранный фильтр (Millipore) с отверстиями размером 0,45.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в EtOH фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 32 г EtOH (40 мл). Получали 180 г раствора в EtOH (содержащего 18,8% сложного тиоэфира, выход 86,9%).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в EtOH переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г EtOH (20 мл).
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании в течение 60 мин при КТ добавляли 72 г воды с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (Т;) при снижении температуры с постоянной скоростью, равной 10°C/ч, и дополнительно перемешивали в течение 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 36 г EtOH (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (40,7 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 33,0 г сложного тиоэфира (данные анализа: 99,1%, 83,8 ммоля, выход 83,8%).
Пример 3: Использование триэтилфосфита (ТЭФ) в толуоле при кипячении с обратным холодильником
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г NMM (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 23,9 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 96,7 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды промывали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
Полученный выше раствор в толуоле переносили в другой сосуд и промывали с помощью 17 г толуола (20 мл). К раствору в толуоле при комнатной температуре с помощью капельной воронки добавляли 9,81 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,62 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 17 г (20 мл) толуола. Затем с помощью капельной воронки в течение 25 мин при КТ добавляли 9,16 г ТЭФ (54 ммоля, 0,54 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 10 г (12 мл) толуола. Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. В образце для КВП содержалось 0% амидотиофенола, 0% амидодисульфида, 87,9% сложного тиоэфира и 5,0% простого этилтиоэфира.
Реакционную смесь полностью выпаривали при 40-85°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 109 г гептана (160 мл). Раствор в гептане четырежды промывали при комнатной температуре смесью 89 г MeOH (112 мл) и 48 г воды (48 мл). После каждой экстракции фазам давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 45-60°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г EtOH (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем и мембранный фильтр (Millipore) с отверстиями размером 0,45.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в EtOH фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 32 г EtOH (40 мл).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в EtOH переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г EtOH (20 мл).
i
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании добавляли 72 г воды с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm) в течение 60 мин при КТ. После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) при снижении температуры с постоянной скоростью, равной 10°C/ч, и дополнительно перемешивали в течение 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 36 г EtOH (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (38,6 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 33,2 г сложного тиоэфира (данные анализа: 99,5%, 84,4 ммоля, выход 84,4%). Обнаруживали 0,48% простого этилтиоэфира.
Пример 4: Использование ТЭФ в толуоле при кипячении с обратным холодильником
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г NMM (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 23,9 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 96,7 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды промывали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
Полученный выше раствор в толуоле переносили в другой сосуд и промывали с помощью 17 г толуола (20 мл). К раствору в толуоле при комнатной температуре с помощью капельной воронки добавляли 9,81 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,62 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 17 г (20 мл) толуола. Затем с помощью капельной воронки в течение 20 мин при 24-30°C добавляли 9,16 г ТЭФ (54 ммоля, 0,54 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 10 г (12 мл) толуола. Реакционную смесь нагревали при 30°C и перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. В образце для КВП содержалось 0% амидотиофенола, 0% амидодисульфида, 87,6% сложного тиоэфира и 5,2% простого этилтиоэфира.
Раствор в толуоле при комнатной температуре 5 раз промывали с помощью 100 г воды (100 мл). Фазам всегда давали разделяться в течение 5 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в толуоле полностью выпаривали при 45-60°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г EtOH (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем и мембранный фильтр (Millipore) с отверстиями размером 0,45.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в EtOH фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 32 г EtOH (40 мл).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в EtOH переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г EtOH (20 мл).
i
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании в течение 60 мин при КТ добавляли 72 г воды с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) при снижении температуры с постоянной скоростью, равной 10°C/ч, и дополнительно перемешивали в течение 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы дважды промывали смесью 36 г EfOH (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (43,9 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 33,1 г сложного тиоэфира (данные анализа: 99,5%, 84,5 ммоля, выход 84,5%). Обнаруживали 0,41% простого этилтиоэфира.
Пример 5: Использование триэтилфосфита (реакция при -20°C) без экстракции триэтилфосфата
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г NMM (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 24,1 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 95,8 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды промывали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
i
i
Полученный выше раствор в толуоле переносили в другой сосуд и промывали с помощью 17 г толуола (20 мл). К раствору в толуоле при комнатной температуре с помощью капельной воронки добавляли 9,82 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,62 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 28 г (32 мл) толуола. Затем реакционную смесь охлаждали до -20°C T и шприцевым насосом в течение 60 мин при -20°C T добавляли 9,16 г ТЭФ (54 ммоля, 0,54 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. В образце для КВП содержалось 2,1% амидотиофенола, 0% амидодисульфида, 93,4% сложного тиоэфира и 2,1% простого этилтиоэфира.
Реакционную смесь полностью выпаривали при 45-60°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г этанола (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем и мембранный фильтр (Millipore) с отверстиями размером 0,45.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в этаноле фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 32 г этанола (40 мл).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в этаноле переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г этанола (20 мл).
i
Прозрачный раствор охлаждали до 20°C и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси этанол/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании в течение 60 мин при 20-24°C добавляли 72 г воды с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) при снижении температуры с постоянной скоростью, равной 10°C/ч, и дополнительно перемешивали в течение ночи при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы дважды промывали смесью 36 г этанола (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (43,7 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 6 ч до постоянной массы. Получали 34,1 г сложного тиоэфира (данные анализа: 98,7%, 86,4 ммоля, выход 86,3%). Обнаруживали 0,32% простого этилтиоэфира.
Пример 6: Использование триизопропилфосфита (ТИФ) при 0°C без экстракции триизопропилфосфата
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г N-метилморфолина (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 24,1 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 95,9 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до 25°C и дважды промывали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
i
i
Полученный выше раствор в толуоле переносили в другой сосуд и промывали с помощью 17 г толуола (20 мл). К раствору в толуоле при комнатной температуре с помощью капельной воронки добавляли 9,82 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,62 экв.). Капельную воронку промывали с помощью 28 г (32 мл) толуола. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры, равной от -2 до 0°C T, и шприцевым насосом в течение 60 мин при 0°C T добавляли 11,84 г триизопропилфосфита (54 ммоля, 0,54 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. В образце для КВП содержалось <0,1% амидотиофенола, 0,17% амидодисульфида, 95,7% сложного тиоэфира и 1,6% простого изопропилтиоэфира.
Реакционную смесь полностью выпаривали при 45-60°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г этанола (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем и мембранный фильтр (Millipore) с отверстиями размером 0,45.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в этаноле фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 32 г этанола (40 мл).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в этаноле переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г этанола (20 мл).
i
Прозрачный раствор охлаждали до 20°C и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси этанол/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании в течение 60 мин при 20-24°C добавляли 72 г воды с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) при снижении температуры с постоянной скоростью, равной 10°C/ч, и дополнительно перемешивали в течение ночи при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы дважды промывали смесью 36 г этанола (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (55,1 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение выходных дней. Получали 34,7 г сложного тиоэфира (данные анализа: 99,5%, 88,6 ммоля, выход 88,6%). Обнаруживали 0,10% простого изопропилтиоэфира.
Пример 7: Предварительная обработка содержащей амидодисульфид реакционной смеси, реакция в которой остановлена, изомасляным ангидридом при 80°C с последующим восстановлением с помощью ТИФ
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 4,0 г ДТДА (16,2 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 19,5 г толуола (22,5 мл). Добавляли 3,49 г N-метилморфолин (34,5 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 7,15 г хлорангидрида кислоты (30 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 96,8 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до 25°С и дважды промывали с помощью 6 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 17,7 г толуола (20,4 мл).
i
i
Полученный выше раствор в толуоле переносили в другой сосуд и промывали с помощью 11,8 г толуола (13,6 мл). К раствору в толуоле при комнатной температуре добавляли 3,08 г изомасляного ангидрида (19,5 ммоля, 0,65 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при 20°C, в течение 60 мин при 50°C и в течение 3 ч 30 мин при 80°C. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°C T и шприцевым насосом в течение 60 мин при 10°C Tдобавляли 3,2 г триизопропилфосфита (14,6 ммоля, 0,49 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, затем добавляли еще 377 мг триизопропилфосфит. Еще через 3 ч перемешивания в образце для КВП содержалось 0% амидотиофенола, 0% амидодисульфида, 90,4% сложного тиоэфира и 0,36% простого изопропилтиоэфира.
Пример 8: Использование ТФФ в дихлорметане при комнатной температуре
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 31,0 г ДТДА (125 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 146 г толуола. Добавляли 26,9 г NMM (266 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 54,9 г хлорангидрида кислоты (232 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 97,3 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды экстрагировали с помощью 45 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 180 г метиленхлорида.
32,8 г ТФФ (125 ммоля, 0,54 экв.) растворяли в 111 г дихлорметана, затем при 25°C добавляли полученный выше раствор амидодисульфида в дихлорметане. Добавляли 22,8 г изомасляного ангидрида (144 ммоля, 0,621 экв.) и промывали с помощью 29 г дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч (результаты через 2 ч: 4,3% амидотиофенола, <0,1% амидодисульфида; результаты через 36 ч: 1,7% амидотиофенола, <0,1% амидодисульфида).
Реакционную смесь полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 224 г гептана. Раствор нагревали при 40°C и 4 раза экстрагировали смесью 199 г MeOH и 110 г воды. Фазам всегда давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 262 г EtOH и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в EtOH фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 34 г EtOH. Раствор при 50°C фильтровали через фильтр для окончательной очистки (Millipore) в колбу Эрленмейера.
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в EtOH переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 34 г EtOH.
i
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию 262 мг затравочных кристаллов сложного тиоэфира в 4,4 г смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании в течение 60 мин при КТ добавляли 160 г воды с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm). После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) в течение 3,5 ч и дополнительно перемешивали в течение не менее 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 80 г EtOH и 34 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (примерно 98 г) сушили при 40°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 78,8 г сложного тиоэфира (данные анализа: 97,1%, выход 83,7%, 0,4% амидотиофенола).
Пример 9: Использование ТФФ в толуоле при комнатной температуре
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 31,0 г ДТДА (125 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 146 г толуола. Добавляли 26,9 г NMM (266 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 54,9 г хлорангидрида кислоты (232 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 97,3 (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 7 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды экстрагировали с помощью 45 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 132 г толуола.
32,8 г ТФФ (125 ммоля, 0,54 экв.) растворяли в 80 г толуола, затем при 25°C добавляли полученный выше раствор амидодисульфида в толуоле. Добавляли 22,8 г изомасляного ангидрида (144 ммоля, 0,621 экв.) и промывали с помощью 20 г толуола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч (результаты через 3 ч: 10,6% амидотиофенола, <0,1% амидодисульфида; результаты через 24 ч: 4,9% амидотиофенола, <0,1% амидодисульфида).
Реакционную смесь полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 224 г гептан. Раствор нагревали при 40°C и 4 раза экстрагировали смесью 199 г MeOH и 110 г воды. Фазам всегда давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 262 г EtOH и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в EtOH фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 34 г EtOH. Раствор при 50°C фильтровали через фильтр для окончательной очистки (Millipore) в колбу Эрленмейера.
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в EtOH переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 34 г EtOH.
i
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию 262 мг затравочных кристаллов сложного тиоэфира в 4,4 г смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании 160 г добавляли воду с помощью Dosimat (автоматический дозатор Metrohm) в течение 60 мин при КТ. После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) в течение 3,5 ч и дополнительно перемешивали в течение не менее 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 80 г EtOH и 34 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (примерно 119 г) сушили при 40°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 81 г сложного тиоэфира (данные анализа: 98,4%, выход 88,2%, 1,0% амидотиофенола).
2
2
Пример 10: Использование избытка ТФФ в толуоле с последующим окислением с помощью HO
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,5 г ДТДА (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 65 г толуола (75 мл). Добавляли 11,6 г N-метилморфолин (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 23,7 г хлорангидрида кислоты (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 97,3% (мас.%)). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждали до 25°C и дважды экстрагировали с помощью 20 г воды. Фазу, содержащую толуол, полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 59 г толуола (68 мл).
14,7 г Трифенилфосфина (56 ммоля, 0,56 экв.) растворяли в 36 г толуола (42 мл) и при 25°C добавляли полученный выше раствор амидодисульфида в толуоле. Добавляли 9,82 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,621 экв.) и промывали с помощью 9 г толуола (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником. В образце для КВП содержалось 36,7% ТФФО, 0,16% амидотиофенола, 0% амидодисульфида и 60,2% сложного тиоэфира.
2
2
Реакционную смесь полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 109 г гептана (160 мл). Суспензию нагревали при 25-30°C и добавляли смесь 89 г метанола (112 мл) и 48 г воды (48 мл). Добавляли 3,4 г HO (10% водный раствор) (10 ммоля, 0,10 экв.) и двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин. Водную фазу удаляли и органическую фазу трижды экстрагировали смесью 89 г метанола (112 мл) и 48 г воды (48 мл). После каждой экстракции фазам давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г этанола (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 16 г этанола (20 мл). Раствор при 50°C фильтровали через фильтр для окончательной очистки в колбу Эрленмейера. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 16 г этанола (20 мл).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в этаноле переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г этанола (20 мл).
i
Прозрачный раствор охлаждали до 20°C и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси этанол/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин), затем при перемешивании в течение 60 мин при 24°C добавляли воду с помощью Dosimat. После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) в течение 3,5 ч и дополнительно перемешивали в течение 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 36 г этанола (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (примерно 45 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 34,0 г сложного тиоэфира (данные анализа: 99,7%, 87 ммоля, выход 87,0%).
2
2
Пример 11: Использование избытка ТФФ в гептане с последующим окислением с помощью HO
В сосуде с двойной рубашкой в атмосфере аргона 13,4 г 2,2'-дитиодианилина (54 ммоля, 0,54 экв.) суспендировали в 51 г гептана (75 мл). Добавляли 11,6 г N-метилморфолин (115 ммоля, 1,15 экв.). Темно-коричневую суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 23,7 г САТ-хлорангидрида кислоты (САТ13) (100 ммоля, 1,0 экв., данные анализа: 97,3 (мас.%)). Реакционную смесь нагревали при 113°C под давлением (максимально 2 бар) и затем перемешивали в течение 7 ч при этой температуре.
Реакционную смесь охлаждали до 25°C и дважды экстрагировали с помощью 20 г воды. Содержащую гептан фазу кипятили с обратным холодильником при нормальном давлении и подвергали азеотропной перегонке с использованием ловушки Дина-Штарка до высушивания содержащей гептан фазы. Содержащую гептан фазу охлаждали до комнатной температуры.
14,7 г Трифенилфосфина (56 ммоля, 0,56 экв.) и 24 г гептана (35 мл) при 25°C добавляли к полученному выше раствору в гептане. Добавляли 9,82 г изомасляного ангидрида (62 ммоля, 0,621 экв.) и промывали с помощью 7 г гептана (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (100°C) и затем перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником. В образце для КВП содержалось 10,8% ТФФО, 0% амидотиофенола, 0% амидодисульфида и 84,3% сложного тиоэфира.
2
2
Реакционную смесь охлаждали до 35°C и разбавляли с помощью 27 г гептана (40 мл) и смесь 89 г метанола (112 мл) и 37 г воды. Добавляли 11,3 г 3% HO-раствора (10 ммоля, 0,10 экв.) и двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин при 35°C. Водную фазу отделяли и органическую фазу 4 раза экстрагировали смесью 89 г метанола (112 мл) и 48 г воды (48 мл). Фазам всегда давали разделяться в течение 10 мин. Водные фазы отбрасывали.
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 117 г этанола (148 мл) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В лабораторный фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали фильтровальную бумагу с активированным древесным углем.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в этаноле фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок в течение примерно 20 мин, и он становился светло-коричневым. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 16 г этанола (20 мл). Раствор фильтровали при 50°C через фильтр для окончательной очистки в колбу Эрленмейера. Колбу и фильтрующий блок промывали с помощью 16 г этанола (20 мл).
Отфильтрованный раствор сложного тиоэфира в этаноле переносили в сосуд с двойной рубашкой при 50°C. Колбу промывали с помощью 16 г этанола (20 мл).
i
Прозрачный раствор охлаждали до 18-20°C и вносили суспензию затравочных кристаллов сложного тиоэфира (0,3 ммоля, 0,003 экв.) в 2,0 г смеси этанол/вода 1:1 (мас./мас.) (2,3 мл). Суспензию перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин), затем при перемешивании в течение 60 мин при 24°C добавляли воду с помощью Dosimat. После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) в течение 3,5 ч и дополнительно перемешивали в течение не менее 60 мин при этой температуре. Суспензию выделяли фильтрованием через фильтровальную бумагу и выделенные кристаллы промывали смесью 36 г этанола (45 мл) и 15 г воды (охлажденной до -10°C). Влажные кристаллы (42,5 г) сушили при 45°C при пониженном давлении в течение 16 ч до постоянной массы. Получали 34,6 г сложного тиоэфира (88,9 ммоля, выход 88,9%).
Пример 12: Экстракция ТФФО с помощью многоступенчатого центробежного экстрактора (использовали модель LX526, выпускающуюся фирмой Rousselet & Robatel)
В сосуде с двойной рубашкой 114 кг ДТДА (459 моля, 0,54 экв.) и 99 кг NMM (979 моля, 1,15 экв.) суспендировали в 555 кг толуола (640 л). Суспензию нагревали при 100°C, и суспензия превращалась в прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин при 100°C добавляли 197 кг хлорангидрида кислоты (854 моля, 1,0 экв., скорректированные данные анализа). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь переносили в другой сосуд с двойной рубашкой и промывали с помощью 43 кг толуола (49 л). Реакционную смесь охлаждали до КТ и дважды экстрагировали с помощью 171 кг воды. 100 кг Растворителя выпаривали при 50°C при пониженном давлении. Во время выпаривания растворителя к остатку добавляли 500 кг толуола (434 л), поддерживая постоянный объем.
121 кг ТФФ (461 моля, 0,54 экв.) растворяли в 282 кг толуола (325 л), затем при 25°C добавляли полученный выше раствор амидодисульфида в толуоле. Добавляли 84 кг изомасляного ангидрида (531 моля, 0,62 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (115°C) и затем перемешивали в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь полностью выпаривали при 50°C при пониженном давлении. К остатку добавляли 930 кг гептана (1348 л). Раствор нагревали при 40°C и экстрагировали смесью 181 кг MeOH (229 л) и 98 кг воды (98 л). Водную фазу отбрасывали.
Раствор в гептане (загрузка со скоростью 1200 л/ч) экстрагировали при 40°C смесью метанол/вода (65/35) (загрузка со скоростью 800 л/ч) с помощью 6-ступенчатого центробежного экстрактора при скорости 1800 об/мин. Сосуд промывали с помощью 104 кг гептана (150 л) и в экстракторе при таких же условиях гептан экстрагировали смесью метанол/вода (65/35).
Раствор сложного тиоэфира в гептане полностью выпаривали при 55°C при пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляли 1258 кг EtOH (1593 л) и суспензию нагревали при 50°C до образования прозрачного раствора. В 16-дюймовый фильтр с наружным обогревом (50°C) помещали 3 модуля с активированным древесным углем.
Красновато-коричневый раствор сложного тиоэфира в этаноле фильтровали при 50°C через указанный выше фильтрующий блок и дополнительный фильтр для окончательной очистки (5 мкм) в течение примерно 2 ч, и раствор становился желтоватым. Сосуд и фильтры промывали с помощью 156 кг EtOH (198 л).
i
Прозрачный раствор охлаждали до КТ и вносили суспензию 1 кг затравочных кристаллов сложного тиоэфира (2,6 моля, 0,003 экв.) в 17 кг смеси EtOH/вода 1:1 (мас./мас.). Раствор с затравочными кристаллами перемешивали до образования хорошо смешанной суспензии (60 мин) и затем при перемешивании 615 кг воды (615 л) добавляли в течение 60 мин при КТ. После завершения добавления смесь для кристаллизации перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до -10°C (T) в течение 3,5 ч и дополнительно перемешивали в течение не менее 60 мин при этой температуре.
Суспензию отделяли на центрифуге и выделенные кристаллы промывали смесью 307 кг ЕtOН (390 л) и 128 кг воды (охлажденной до -10°C).
Влажные кристаллы (примерно 378 кг) сушили в сферическом сушильном устройстве при 45°C при пониженном давлении в течение 11 ч. Получали 298,8 кг сложного тиоэфира (данные анализа: 99,5%, 763 моля, выход 89,3%).