Опыт применения дупилумаба в лечении тяжелой бронхиальной астмы

DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12686

Опыт применения дупилумаба в лечении тяжелой бронхиальной астмы

И.В. Демко, Е.А. Собко, Н.А. Шестакова, А.Ю. Крапошина, Н.В. Гордеева

Тяжелая бронхиальная астма (БА) значительно снижает качество жизни больных и требует не только применения высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), но зачастую и использования системных глюкокортикостероидов (СГКС), что сопровождается развитием побочных эффектов, оказывающих негативное влияние на многие органы и системы. Появление таргетных генно-инженерных препаратов для лечения БА Т2-эндотипа дало надежду таким пациентам на повышение эффективности терапии, снижение числа обострений и уменьшение потребности в применении СГКС. В статье представлен опыт эффективного использования биологического препарата дупилумаб у больной с длительным анамнезом тяжелой атопической БА. У пациентки наблюдалась классическая реализация атопической конституции в виде начала в раннем детском возрасте с проявлений атопического дерматита и пищевой аллергии с последующим развитием аллергического ринита и БА. Течение заболевания было тяжелым, с частыми госпитализациями, в том числе в состоянии астматического статуса. На фоне использования комбинации высоких доз ИГКС и длительнодействующих Р2-адреномиметиков контроль заболевания не достигался, что требовало применения СГКС. В представленном клиническом наблюдении продемонстрированы высокая скорость наступления эффекта в виде достижения контроля заболевания уже после 1-й инъекции дупилумаба и отсутствия обострений в течение всего периода наблюдения, в том числе на фоне респираторной вирусной инфекции и отказа от применения СГКС.

Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, Т2-эндотип, эозинофильное воспаление, таргетная терапия, дупилумаб.

Введение

Активное развитие биотехнологии и внедрение в начале 2000-х годов в широкую клиническую практику таргетных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) для лечения бронхиальной астмы (БА) позволило значительно повысить качество жизни пациентов с тяжелым течением этого заболевания.

Бронхиальная астма является распространенным хроническим респираторным заболевани-

Кафедра госпитальной терапии и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецко-го" МЗ РФ.

Ирина Владимировна Демко - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой; зав. легочно-аллергологическим центром КГБУЗ "Краевая клиническая больница". Елена Альбертовна Собко - докт. мед. наук, профессор; зав. отделением аллергологии КГБУЗ "Краевая клиническая больница".

Наталья Алексеевна Шестакова - канд. мед. наук, ассистент кафедры; врач-аллерголог отделения аллергологии КГБУЗ "Краевая клиническая больница". Ангелина Юрьевна Крапошина - канд. мед. наук, доцент; врач-пульмонолог отделения пульмонологии КГБУЗ "Краевая клиническая больница". Наталья Владимировна Гордеева - канд. мед. наук, доцент; врач-пульмонолог отделения пульмонологии КГБУЗ "Краевая клиническая больница". Контактная информация: Крапошина Ангелина Юрьевна, angelina-maria@inbox.ru

ем, которым страдает от 1 до 18% населения в разных странах, причем число больных БА продолжает возрастать[1, 2].

Как известно, БА является гетерогенным заболеванием, и с целью возможности выбора наиболее эффективной терапии было выделено несколько ее фенотипов, представляющих собой узнаваемые кластеры демографических, клинических и/или патофизиологических характеристик, которые являются результатом взаимодействия генов пациента с окружающей средой [1, 3, 4]. К настоящему времени выделено 5 фенотипов БА, молекулярной основой которых является эндотип [1]. Один эндотип может обусловливать развитие нескольких фенотипов. Большинство больных тяжелой БА (ТБА) относится к Т2-эндотипу, характеризующемуся эозинофиль-ным воспалением в слизистой нижних дыхательных путей (ДП) [5-8]. Такие пациенты отличаются выраженными симптомами, наличием ато-пии, иногда - поздним развитием заболевания и низким ответом (или его отсутствием) на лечение глюкокортикостероидами (ГКС) и склонны к развитию плохо контролируемой ТБА с частыми и тяжелыми обострениями [9, 10]. То есть это подгруппа с трудно поддающейся лечению БА, течение которой остается неконтролируемым,

несмотря на приверженность пациента к максимально оптимизированной терапии и лечению сопутствующих заболеваний, или ухудшается, когда высокие дозы ГКС снижаются, и которая согласно определению, данному в отчете GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2021 г., называется severe asthma [1].

В настоящее время для лечения пациентов с ТБА Т2-эндотипа в мире зарегистрированы несколько ГИБП - это антитела, связывающиеся с иммуноглобулином Е (IgE) (омализумаб), антагонисты интерлейкина-5 (ИЛ-5) (меполизумаб, реслизумаб) и его рецептора (ИЛ-5Иа) (бенрали-зумаб) и антитела, избирательно связывающиеся с общей субъединицей рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13 (дупилумаб) [11].

В качестве биомаркеров для прогнозирования клинической эффективности ГИБП-терапии при Т2-ТБА используются исходный уровень эозино-филов крови и мокроты, уровень IgE, уровни оксида азота в выдыхаемом воздухе и периостина в сыворотке крови [12-17].

Представляем собственный опыт применения ГИБП дупилумаба, механизм действия которого обусловлен блокированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с ИЛ-4Иа-субъединицей, общей для рецеп-торных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Известно, что ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокина-ми Т2-зависимого типа воспаления, они участвуют в рекрутировании эозинофилов в ДП, стимуляции бокаловидных клеток ДП к секреции слизи и синтезу оксида азота, стимулируют продукцию IgE [18].

Клиническое наблюдение

Пациентка Л., 63 года, поступила в аллерго-логическое отделение в ноябре 2020 г. с жалобами на приступы удушья до 4-5 раз в неделю, в том числе с ночными симптомами до 2 раз в неделю; периодическое ощущение тяжести, заложенности в грудной клетке; приступообразный кашель, преимущественно в ночные и утренние часы, с отделением небольшого количества вязкой мокроты; одышку при подъеме на 2-й этаж; периодическую заложенность носа.

Анамнез заболевания. В детстве до 3 лет были проявления атопического дерматита, отмечалась непереносимость молока. С дошкольного возраста беспокоили частые риниты, простудные заболевания, ангины. В квартире курил отец. С 10 лет заметила, что "простуда стала опускаться на грудь", после простуды длительно беспокоил приступообразный кашель с трудно-отделяемой мокротой, закашливалась при вды-

хании холодного воздуха, снизилась толерантность к физической нагрузке (закашливалась на уроках физкультуры), выставлялся диагноз хронического бронхита. С 14 лет заложенность носа приобрела круглогодичный характер с усилением симптомов и появлением приступов чихания и ринореи в весенний период и при контакте с кошкой. Часто пользовалась сосудосуживающими назальными каплями. В 16 лет (с 1973 г.) появились развернутые приступы удушья, в том числе в ночное и утреннее время. Диагностирована БА. При проведении кожных аллергопроб выявлена сенсибилизация к клещам домашней пыли и пыльце березы. Уровень общего IgE не превышал 300 МЕ/мл. Проведено 6 курсов ал-лергенспецифической иммунотерапии аллергенами домашней пыли с положительным эффектом в виде значительного улучшения носового дыхания (заложенность носа стала эпизодической, чаще беспокоила в ночное время). Обострения аллергического ринита в период цветения березы прекратились самостоятельно. Несмотря на это, течение БА было тяжелое, с обострениями несколько раз в год, которые обычно провоцировались вирусными инфекциями. При обострении самостоятельно принимала эуфиллин, системные ГКС (СГКС). Ежегодно получала стационарное лечение, несколько раз поступала в стационар в состоянии астматического статуса. С 1990-х годов стала постоянно получать базисную терапию, сначала кромогликатом натрия, затем ингаляционными ГКС (ИГКС), позднее -комбинированную терапию ИГКС в высокой дозе с длительнодействующими Р2-адреномиметика-ми (ДДБА). Последние 3 года применяет будесо-нид/формотерол 160/4,5 мкг 2 ингаляции 2 раза в день в режиме MART (maintenance and reliever therapy - поддерживающая и облегчающая терапия). На фоне базисной терапии приступы удушья и обострения заболевания стали возникать реже, однако сохраняется потребность в использовании бронхолитической терапии несколько раз в неделю, в том числе 1-2 раза в неделю беспокоят ночные симптомы. Обострения заболевания до 3 раз в год, для купирования применяет терапию через небулайзер по 7-10 дней (будесо-нид 2 мг/сут и комбинированный препарат фено-терола (500 мг/мл) и ипратропия бромида (250 мг/мл) в дозе 3-4 мл/сут) или СГКС (по 5 дней в дозе 30 мг/сут по преднизолону пер-орально). Обострения, требующие стационарного лечения, практически ежегодные.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь III стадии, риск 4, кризовое течение; сердечная недостаточность I стадии, II функционального класса согласно классификации

NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов); дисциркуляторная энцефалопатия II стадии, смешанного (гипертензионного, атеросклероти-ческого) генеза, с легкими вестибуло-атактиче-скими нарушениями; остеохондроз шейного, грудного отделов позвоночника; гемангиома печени; кисты обеих почек; хронический гастрит.

Аллергологический анамнез: бытовые аллергены: при уборке квартиры зуд в носу, чихание, насморк, заложенность носа, затрудненное дыхание; эпидермальные аллергены: при контакте с кошкой зуд в носу, чихание; пыльцевые аллергены: в настоящее время реакции нет; пищевые продукты: в настоящее время реакции нет; медикаменты: офлоксацин (таривид) - астматический статус.

Не курит. Соблюдает гипоаллергенный быт, животных в доме нет.

Семейный анамнез: у сына и внука БА, у другого внука аллергический ринит.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального обследования. Данные физикального осмотра: сознание ясное, состояние удовлетворительное. Положение активное. Телосложение гиперстеническое. Кожные покровы чистые, нормальной влажности, нормальной окраски. Носовое дыхание свободное. Грудная клетка правильной формы. Перкуторный звук ясный легочный. При аускультации дыхание жесткое, проводится над всеми легочными полями, при форсированном выдохе сухие свистящие рассеянные хрипы в небольшом количестве. Частота дыхания 18 в 1 мин, уровень насыщения крови кислородом 98% при вдыхании атмосферного воздуха. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений 70 в 1 мин. Артериальное давление 145/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.

Лабораторно-инструментальные данные. Анализ крови: эозинофилия 8,5% (510 кле-ток/мкл). Спирограмма: исходные показатели: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 96% от должной, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 60,4% от должного, модифицированный индекс Тиффно (ОФВ/ФЖЕЛ) 65,9% от должного. Через 20 мин после приема 400 мкг сальбутамола: ФЖЕЛ 108% от должной, ОФВХ 72,2% от должного, ОФВХ/ФЖЕЛ 67% от должного. Заключение: умеренные нарушения проходимости ДП, после пробы - легкие нарушения проходимости ДП. Бронходилатационная проба положительная, прирост ОФВХ после приема 400 мкг сальбутамола на 19,5%.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: в легких без затемнений, легоч-

_Инъекции дупидумаба_

Рис. 1. Уровень контроля БА по ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire - вопросник по контролю БА) у пациентки Л. (оценивался перед каждой инъекцией).

ный рисунок и корни структурны, тень средостения обычно расположена, контур диафрагмы четкий, ровный, синусы свободны.

Лечение. Учитывая тяжелое течение атопиче-ской БА с частыми обострениями, требующими применения СГКС на фоне максимальных доз комбинированной терапии ИГКС/ДДБА в режиме MART, Т2-эндотип ТБА, пациентке предложена ГИБП-терапия. Препаратом выбора стал дупи-лумаб. Начальная доза составила 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 нед. Побочные эффекты не регистрировались.

Исход и результаты последующего наблюдения.. Уже после первых инъекций препарата ду-пилумаб пациентка отметила значительное улучшение в виде прекращения приступов удушья, повышения толерантности к физической нагрузке (рис. 1).

За всё время терапии не было потребности не только в использовании СГКС, но и в применении бронхолитиков даже на фоне респираторной инфекции (кашель не носил приступообразного характера, не возникали свисты и ощущение заложенности в грудной клетке). Отметим, что между 5-й и 6-й инъекцией препарата был перерыв в 8 нед, связанный с вакцинацией Гам-КОВИД-Вак. Несмотря на то что в проведенных ранее исследованиях не было обнаружено нежелательного взаимодействия неживых вакцин и дупилумаба, а также изменений уровня иммунного ответа на них в сравнении с плацебо [19], о чем пациентка была проинформирована, она отказалась от применения этого препарата на период вакцинации. Со слов больной, состояние ее оставалось стабильным: не возникали приступы удушья, кашля, свистящих хрипов или ощущение заложенности в груди. Но при оценке данных ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire - вопросник по контролю

о

т-Н

X

и о н

CD

ч

И о

4

и

5

¡г

а> о W

г

ч о и

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 ОД 0

1-я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я 7-я 8-я 9-я 10-я

Инъекции дупилумаба

Рис. 2. Количество эозинофилов крови на фоне применения дупилумаба у той же пациентки (оценивалось перед каждой инъекцией).

БА) отмечалось некоторое ухудшение показателей в этот период, что, однако, не потребовало дополнительного использования бронхолитиче-ских или каких-либо других препаратов.

Функция легких в динамике не исследовалась, что было обусловлено рекомендациями в связи с эпидемиологической ситуацией по поводу новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [1].

Число эозинофилов периферической крови увеличилось к 7-й инъекции препарата, после чего отмечено его снижение до нормальных значений (рис. 2).

Местных и системных побочных реакций на введение препарата не отмечалось.

Обсуждение

Бронхиальная астма характеризуется хроническим воспалением ДП, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией ДП [1, 2].

Бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием со множеством фенотипов и двумя выявленными эндотипами. Основная цель фено-типирования на современном этапе заключается в осуществлении персонифицированного подхода к лечению пациентов, что особенно важно при тяжелом течении заболевания, когда имеется возможность выбора из нескольких биологических препаратов.

Тяжелая БА - это БА, остающаяся неконтролируемой, несмотря на терапию высокими дозами ИГКС/ДДБА, или требующая применения высоких доз ИГКС/ДДБА для поддержания контроля заболевания [1].

Современными целями противоастматиче-ской терапии принято считать достижение и под-

держание хорошего контроля симптомов БА в течение длительного времени, а также минимизацию рисков будущих обострений БА, фиксированной обструкции ДП и нежелательных побочных эффектов терапии [1, 2].

Отсутствие контроля БА у пациентки с частыми обострениями, требующими приема СГКС, несмотря на использование высоких доз комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА при правильной технике ингаляции (которая проверялась на каждом визите к аллергологу), высокую приверженность терапии и адекватную коррекцию сопутствующих заболеваний, свидетельствует о тяжелом течении заболевания. У пациентки БА относится к Т2-эндотипу с эозинофиль-ным воспалением в слизистой нижних ДП.

В формировании эозинофильного воспаления при БА принимают участие ^2-лимфоциты и ILC2 (врожденные лимфоидные клетки 2-го типа), которые в избыточном количестве продуцируют такие цитокины Т2-профиля, как ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [20]. Интерлейкин-4 и ИЛ-13 влияют на переключение продукции антител B-лимфоцитами с IgM на IgE и играют важную роль в миграции эозинофилов в ткани, ИЛ-5 играет важную роль в дифференцировке, выживании, миграции и активации эозинофи-лов. Вместе эти цитокины участвуют в запуске реакций гиперчувствительности в нижних ДП, активируя и поддерживая воспалительный процесс в слизистой и ремоделирование бронхиальной стенки, проявляющиеся бронхиальной гиперреактивностью, обструкцией бронхов и гиперсекрецией слизи [20].

Согласно докладу GINA 2021 г. и действующим клиническим рекомендациям по БА, в качестве дополнительной терапии к максимальной дозе ИГКС в случае Т2-БА в первую очередь следует рассмотреть терапию ГИБП, тогда как применение СГКС является менее желательным вариантом [1, 2]. В настоящее время в России зарегистрированы несколько иммунобиологических препаратов, относящихся к группе фено-тип-обусловленных средств лечения ТБА.

Выбор препарата дупилумаб у представленной пациентки был обусловлен подтвержденным аллергическим генезом заболевания (положительные кожные пробы с бытовыми и пыльцевыми аллергенами), эозинофилией крови >150 кле-ток/мкл, частыми обострениями (более 1 за предыдущий год), высокой потребностью в СГКС (несколько курсов в год), наличием атопическо-го дерматита в анамнезе.

Этот препарат был одобрен FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарст-

венных средств США) для дополнительной поддерживающей терапии у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой БА в 2018 г., в России зарегистрирован в 2019 г. Дупилумаб представляет собой рекомбинантное человеческое монокло-нальное антитело (IgG4), которое специфически связывается с ИЛ-4Иа-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13, блокируя передачу их сигналов и снижая миграцию эозинофилов в ткани, уменьшая активацию В-лимфоцитов и их переключение на синтез ^Е, секрецию общего и аллергенспецифи-ческих ^Е, влияя, таким образом, на выраженность эозинофильного воспаления в ДП, гиперсекрецию слизи и ремоделирование стенки бронхов [17-22].

Дупилумаб выпускается в форме раствора для подкожного введения.

Назначение дупилумаба у описанной пациентки позволило добиться контроля заболевания, повысить качество жизни, отказаться от СГКС, имеющих, как известно, широкий спектр побочных эффектов, в том числе влияющих на сердечно-сосудистую систему и желудочно-кишечный тракт, усугубляя, таким образом, сопутствующие заболевания пациентки. За период лечения не было зафиксировано ни одного обострения БА. Даже в период вирусной инфекции контроль заболевания не был потерян. Также важно, что выраженный положительный эффект от препарата был отмечен уже после 1-го введения, что значительно повышает приверженность терапии и, несомненно, уровень доверия к врачу.

Побочных реакций на введение препарата не отмечалось. Это свидетельствует о высоком профиле безопасности, что ранее также было продемонстрировано в клинических исследованиях [11, 17, 20, 21, 23].

Выявленная преходящая эозинофилия крови согласуется с данными плацебоконтролируемых клинических исследований, в которых снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких у пациентов с БА при введении дупилумаба происходило независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови и также сопровождалось положительным клиническим эффектом. Предполагается, что временное нарастание эозинофилии крови, выявленное у 14% больных, получавших дупилумаб, связано с тем, что подавление производства эотаксинов и VCAM-1 (молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа), опосредованное ИЛ-4 и ИЛ-13, приводит к блокированию миграции эозинофи-лов в ткань, но не влияет на производство и выход их из костного мозга [20, 21, 23, 24].

Заключение

Представленный опыт применения дупилу-маба в реальной клинической практике у пациентки с Т2-эндотипом ТБА показал высокую эффективность и безопасность такого подхода. Важно отметить высокую скорость наступления эффекта и отсутствие обострений заболевания в течение всего периода применения ГИБП, что значительно повысило качество жизни больной и позволило отказаться от использования СГКС.

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2021. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/05/GINA-Main-Report-2021-V2-WMS.pdf Accessed 2021 Dec 06.

2. Министерство здравоохранения Российской Федерации; Российское респираторное общество; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J45, J46. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые, дети. Год окончания действия: 2023. М., 2021. 114 с. Доступно по: https:// spulmo.ru/upload/rekomendacyi_bronh_astma_21_23.pdf Ссылка активна на 06.12.2021.

3. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Шапорова Н.Л., Александ-рин В.А., Филиппова Н.А., Крякунов К.Н. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? Пульмонология 2015;25(1):5-18.

4. Wenzel SE. Severe asthma: from characteristics to pheno-types to endotypes. Clinical & Experimental Allergy 2012 May;42(5):650-8.

5. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, Jia G, Abbas AR, Ellwanger A, Koth LL, Arron JR, Fahy JV. T-helper type 2-driv-en inflammation defines major subphenotypes of asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2009 Sep;180(5):388-95.

6. Bhakta NR, Woodruff PG. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again. Immunological Reviews 2011 Jul;242(1):220-32.

7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine 2012 May;18(5):716-25.

8. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., Знахурен-ко А.А., Лешенкова Е.В., Козырева Л.В., Асатиани Н. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике. Терапевтический архив 2015;87(12):26-31.

9. Denlinger LC, Phillips BR, Ramrathan S, Ross K, Bhakta NR, Cardet JC, Castro M, Peters SP, Phipatanakul W, Aujla S, Bacharier LB, Bleecker ER, Comhair SAA, Coverstone A, DeBoer M, Erzurum SC, Fain SB, Fajt M, Fitzpatrick AM, Gaf-fin J, Gaston B, Hastie AT, Hawkins GA, Holguin F, Irani AM, Israel E, Levy BD, Ly N, Meyer DAS, Moore WC, Myers R, Opina MTD, Peters MC, Schiebler ML, Sorkness RL, Teague WG, Wenzel SE, Woodruff PG, Mauger DT, Fahy JV, Jarjour NN; National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program-3 Investigators. Inflammatory and comor-bid features of patients with severe asthma and frequent exacerbations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 Feb;195(3):302-13.

10. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология 2019;29(2):216-28.

11. Edris A, De Feyter S, Maes T, Joos G, Lahousse L. Monoclonal antibodies in type 2 asthma: a systematic review and network meta-analysis. Respiratory Research 2019 Aug;20(1):179.

12. Ненашева Н.М. Омализумаб в терапии тяжелой бронхиальной астмы. Эффективная фармакотерапия 2014;29:24-35.

13. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, Marshall RP, Bradding P, Green RH, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. The New England Journal of Medicine 2009 Mar;360(10):973-84.

14. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, Wilkins HJ, Henkel T, Nair P; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011;184(10):1125-32.

15. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieran-da F, Wang L, Kirkesseli S, Rocklin R, Bock B, Hamilton J, Ming JE, Radin A, Stahl N, Yancopoulos GD, Graham N, Pirozzi G. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. The New England Journal of Medicine 2013 Jun;368(26):2455-66.

16. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini E, Kuna P, Busse WW, Gossage DL, Ward CK, Wu Y, Wang B, Kha-try DB, van der Merwe R, Kolbeck R, Molfino NA, Raible DG. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor a monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. The Lancet. Respiratory Medicine 2014 Nov;2(11):879-90.

17. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, Busse WW, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katela-ris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swanson BN, Stahl N, Yancopou-los GD, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.

18. Diamont Z, Dahlen SE. Type 2 inflammation and the evolving profile of uncontrolled persistent asthma. EMJ 2018 Dec;3(4):24-33.

19. Blauvelt A, Simpson EL, Tyring SK, Purcell LA, Shumel B, Petro CD, Akinlade B, Gadkari A, Eckert L, Graham NMH, Pirozzi G, Evans R. Dupilumab does not affect correlates of vaccine-induced immunity: a randomized, placebo-controlled trial in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology 2019 Jan;80(1):158-67.e1.

20. Webb DC, McKenzie AN, Koskinen AM, Yang M, Mattes J, Foster PS. Integrated signals between IL-13, IL-4, and IL-5 regulate airways hyperreactivity. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2000 Jul;165(1):108-13.

21. Zayed Y, Kheiri B, Banifadel M, Hicks M, Aburahma A, Hamid K, Bachuwa G, Chandran A. Dupilumab safety and efficacy in uncontrolled asthma: a systematic review and meta-anal-ysis of randomized clinical trials. The Journal of Asthma 2019 0ct;56(10):1110-9.

22. Дынева М.Е., Аминова Г.Э., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Дупилумаб: новые возможности в терапии бронхиальной астмы и полипозного риносинусита. Российский аллерголо-гический журнал 2021;18(1):18-31.

23. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2475-85.

24. Tozawa H, Kanki Y, Suehiro J, Tsutsumi S, Kohro T, Wada Y, Aburatani H, Aird WC, Kodama T, Minami T. Genome-wide approaches reveal functional interleukin-4-inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule 1 promoter. Molecular and Cellular Biology 2011 Jun;31(11):2196-209.

The Experience of Using Dupilumab for the Treatment of Severe Asthma

I.V. Demko, E.A. Sobko, N.A. Shestakova, A.Yu. Kraposhina, and N.V. Gordeeva

Severe asthma significantly reduces the quality of life of patients and requires not only high doses of inhaled glucocorticoids (IGCs), but often systemic glucocorticoids (SGCs) that have negative impact on many organs and systems. Targeted genetically engineered drugs for the treatment of T2 asthma may increase the efficacy of therapy, decrease the number of exacerbations and the need for SGCs. The article presents a case of effective use of biological drug dupilumab in a patient with long-term severe atopic asthma. The patient had classic atopic constitution with the onset of atopic dermatitis and food allergy in early childhood followed by allergic rhinitis and asthma. The disease was severe with frequent hospitalizations, including asthmatic status. Disease control was not achieved with high doses of IGCs and long-acting b2-agonists, that required the use of SGCs. The clinical case demonstrated a rapid effect after the 1st injection of dupilumab with disease control and the absence of exacerbations during the entire observation period, despite of respiratory viral infection and refusal from SGCs.

Key words: severe asthma, T2 asthma, eosinophilic inflammation, targeted therapy, dupilumab.