Стрессорные воздействия в патогенезе сахарного диабета, инсулинорезистентность

СТРЕССОРНЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

© Л. К. Хныченко, И. В. Окуневич, Н. С. Сапронов

Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

метаболические изменения; стресс; сахарный диабет; инсулинорезистентность.

В обзоре представлены накопленные за последние годы данные, посвященные патогенезу сахарного диабета и фармакологической коррекции метаболических сдвигов при нарушении углеводного и липидного гомеостаза. Библ. 75 назв.

В условиях эмоционального стресса, формирующего патологический очаг возбуждения, создаются условия для генерации нейропатологических синдромов, совокупность которых охватывается понятием дизрегуляторной патологии (Крыжановс-кий, 2000). Нередко у лиц среднего и пожилого возраста после перенесенного эмоционального стрес-сорного воздействия (смерть близкого человека, конфликтная ситуация в быту и на службе и др.) наблюдается нарушение углеводного гомеостаза. Одним из ранних признаков бывает повышение сахара в крови. Этот тревожный сигнал возможного заболевания сахарным диабетом (СД) оказывается либо преходящим, либо стойким симптомом, который в дальнейшем трансформируется в характерный синдром: нарушенная толерантность к глюкозе, гипергликемия, глюкозурия, высокие цифры гликированного гемоглобина, наличие в крови специфических антител (Вербовой, Абдалкина, 2006).

Психоэмоциональное стрессорное воздействие, как известно, стимулирует секрецию кортиколибе-рина (КЛ), являющегося «рилизинг-фактором» при стрессорных воздействиях (Акмаев, 2002; Сапронов, 2005). В норме КЛ стимулирует секрецию АКТГ и глюкокортикоидов, а через их посредство — секрецию цитокинов (^-1) в макрофагах. Эти гормоны и иммуномедиаторы участвуют с помощью механизмов обратной связи в регуляции секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Ввиду

того, что отличительной особенностью р-клеток панкреатических островков является наличие на их поверхности антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов (HLA-I и HLA-II), они становятся мишенью как для хелперных, так и для цитотоксических Т-лимфоцитов (Акмаев, 2002). Вероятный патогенетический механизм представляется следующим: стрессорные реакции сопровождаются появлением бактериальных белков теплового шока, которые являются чужеродными для организма, так как не распознаются развивающимися Т-лимфоцитами в период становления приобретенного иммунитета. Когда они связываются с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA-II на поверхности макрофагов и инсулинсекретирующих р-клеток), то распознаются рецепторами Т-лимфоцитов и инициируют аутоиммунный ответ, направленный на уничтожение Р-клеток панкреатических островков.

Развитию гиперинсулинемии способствует и прямая стимуляция р-клеток поджелудочной железы повышенным уровнем циркулирующих неэс-терифицированных жирных кислот (НэЖК). Кроме того, НЭЖК снижают деградацию инсулина в печени (Потемкин, 2006).

В результате нарушения углеводного обмена, при котором уровень глюкозы, поступающей с пищей, превышает ее потребление органами и тканями, возникает гипергликемия. Основная роль в регуляции углеводного обмена принадлежит инсулину. При избытке глюкозы поджелудочная железа увеличивает секрецию инсулина, который в свою очередь стимулирует вход глюкозы в мышечные и жировые клетки и тем самым снижает ее содержание в крови (гипогликемический эффект).

Инсулин усиливает анаболические процессы в печени, мышцах и жировой ткани, повышает скорость синтеза гликогена, жирных кислот, белков, а также подавляет глюконеогенез в печени и стимулирует гликолиз. Усиление выброса инсулина р-клетка-

ми, как правило, сопряжено со снижением синтеза и уменьшением секреции другого гормона — глюка-гона. Повышение концентрации Са2+ в цитоплазме а-клеток, которое стимулируется адреналином, усиливает секрецию глюкагона (Viera, 2004).

Таким образом, метаболический контроль означает наличие четкого управления работой а и р-кле-ток поджелудочной железы, а его отсутствие ведет к гипер- или гипогликемии.

Помимо регуляции метаболизма инсулин влияет на сопротивление сосудов скелетных мышц, снижая сопротивление сосудов кровотоку (Baron,

1993). Улучшение микроциркуляции связано с расширением сосудов вследствие синтеза NO эндотелиальной NO-синтазой (Cook, Scherrer, 2002). Субстратом этой реакции является аргинин, и NO образуется из терминального атома азота гуанидиновой группы аминокислоты. В этой реакции участвует кофактор тетрагидробиоптерин (THBPt), а его синтез контролируется инсулином (Ishii, 2001). Эффект снижения сопротивления сосудов, индуцируемый инсулином, коррелирует с падением среднего артериального давления и у здоровых людей выражен более отчетливо, чем у лиц с инсулиноре-зистентностью (Baron, Brechtel, 1993; Katakam E. D. et al., 1998).

Существует связь между инсулином и липидами плазмы. Еще в 1960-е гг. у пациентов с повышенным уровнем липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) обнаружили высокую концентрацию инсулина после перораль-ной пробы на толерантность к глюкозе. Параллельно установили отрицательную связь между уровнями инсулина и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (Соколов, 2002; Meerarani et al., 2006; Reaven, 1994).

Предполагают, что резистентность периферических тканей к инсулину может обусловливаться повышением активности ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПф) (Диденко, Симонов, 1999). Возрастание общего сосудистого сопротивления, снижение капиллярного кровотока ухудшают условия утилизации глюкозы метаболически активными тканями и транспорт инсулина к рецепторам. Снижение активности липопротеинлипазы при нарушении ее регуляции инсулином ведет к развитию гипертриглицеридемии, повышенному содержанию в крови ЛПОНП и снижению ЛПВП (Нагорнев, Денисенко, 2008). Кроме того, гипергликемия способствует гликозилированию липопротеиновых комплексов, что следует рассматривать как их атерогенную модификацию (Диденко, Симонов, 1999; Климов, Никульчева, 1999). По-видимому, отдельные элементы метаболического синдрома (артериальная гипертензия, дислипоп-

ротеинемия, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение) — «смертельный квартет» следует учитывать не как независимые факторы, а как взаимообусловленные.

В настоящее время инсулин рассматривается как важный фактор риска развития атерогенной дислипидемии, атеросклероза и ИБС, его относят к атерогенным гормонам (Нагорнев, Денисенко, 2008; Соколов, 2002). Типичные нарушения липидного спектра при инсулинорезистентности (у лиц, не страдающих СД) — гипертриглицериде-мия и снижение уровня ЛПВП.

Под инсулинорезистентностью понимают нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями и имеющее следствием компенсаторную гипергликемию. У больных ИБС гиперинсулинемия зависит от тяжести поражения артерий. Инсулино-резистентность и гиперинсулинемия связаны с ожирением, СД 2-го типа (рис. 1), и в результате этих метаболических нарушений возникают риск развития артериальной гипертонии, ИБС, атеросклеротических изменений в сосудах (Haffner, 2003;Tenerz et al., 2003; Black, 2006; Eriksson, 2007).

Рисунок 3. Схема связи инсулинорезистентности, ги-перинсулинемии с ожирением и СД 2-го типа при стрес-сорном воздействии

Известно, что в патогенезе синдрома «Х», составными частями которого являются гиперинсу-линемия и инсулинорезистентность, важная роль отводится НЭЖК (Reaven, 1988). В связи с этим была создана концепция о взаимосвязи глюкозы и НЭЖК.

Существуют ограничения метаболизма глюкозы в мышцах за счет высвобождения большого количества НЭЖК, образовавшихся из триглицеридов мышечной или жировой ткани. G. Reaven (Reaven,

1994) особое значение придавал связи между инсулинорезистентностью и увеличением в крови содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Он показал, что уровень ЛПНП связан с числом факторов риска, определяющих инсулинорезистентный синдром. Были выявлены различия фоновых показателей здоровых лиц и больных ИБС при липидной нагрузке. Так, у здоровых лиц при жировой нагрузке уровень ХС и ЛПВП практически не изменялся, что свидетельствует о защитных возможностях системы метаболизма липидов. У больных ИБС система метаболизма липидов нарушена. Поэтому у таких пациентов при липидной нагрузке уровень ХС практически не изменился, но содержание ТГ резко увеличивалось, а уровень ЛПВП снижался. Содержание в плазме крови фракции ЛПНП коррелирует с наличием ИБС, а также со степенью инсулинорезистентности и гиперинсулинемии (Старкова, Дворяшина, 2004).

связь МЕЖДУ инсулинорезистентностью, ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЕй И НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Чувствительность тканей к инсулину нарушается под влиянием многочисленных вторичных факторов: ожирение, голодание, высокий уровень НЭЖК, гипергликемия, увеличение содержания гормонов (кортизола, глюкагона, соматотропного гормона). Какая же связь между инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемией (ГИ) и нарушениями липидного, углеводного, гормонального обмена?

Основными проявлениями инсулинорезистентности являются гиперинсулинемия, гипертригли-церидемия и снижение уровня липопротеинов высокой плотности.

Инсулин стимулирует образование ЛПНП за счет активации липопротеинлипазы (ЛПЛ) и ускорения превращения ЛПОНП в ЛПНП. Одновременно с этим инсулин увеличивает активность апоВ, Е-ре-цепторов и, следовательно, ускоряет катаболизм ЛПНП (O’Brien et al., 1996). Недостаток инсулина

или резистентность к нему приводят к снижению скорости превращения ЛПОНП в ЛПНП (иногда к накоплению в крови промежуточных продуктов этого превращения — ЛП промежуточной плотности) и одновременно к снижению скорости катаболизма ЛПНП. При инсулинорезистентности нарушается регулирующее влияние инсулина на ЛПЛ, повышается синтез и нарушается процесс удаления ЛПОНП из кровотока. В результате этого увеличивается уровень ЛПОНП и ТГ в плазме крови (Нагорнев, Денисенко, 2008).

Существует свидетельство того, что продукция ЛПОНП в печени стимулируется инсулином и зависит от наличия субстратов для синтеза ТГ — глюкозы и НЭЖК. Следовательно, повышенная концентрация инсулина, наблюдаемая при инсулиновой резистентности, должна вызывать увеличение продукции и секреции ЛПОНП. В экспериментах на крысах показано, что при перфузии печени инсулином продукция ЛПОНП усиливается. Удаление ЛПОНП из кровотока контролируется ЛПЛ, локализованной в эндотелии сосудов, главным образом, жировой ткани и скелетной мускулатуры (Соколов, 2002).

Таким образом, сахарный диабет сопровождается нарушениями обмена липидов, не менее выраженными, чем изменения углеводного обмена.

В настоящее время не остается сомнений в том, что ведущим патогенетическим звеном в развитии ИР является избыточное накопление жировой ткани в организме, особенно в абдоминальной области. Считается, что сама жировая ткань, выполняющая эндокринную и паракринную функции, секретирует вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину: НЭЖК, лептин, ангиотен-зиноген, IL-6, TNF-а (Аметов и др., 2001; Hansen, 2001; Black, 2006).

Жир сальника и брыжейки легко подвергается ли-полизу, что обуславливает массивный выброс НЭЖК в портальную вену и их дальнейшую утилизацию для синтеза триглицеридов. Кроме того, остатки НЭЖК вовлекаются в глюконеогенез, в результате чего печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы, приводящее к развитию гиперинсулинемии. В итоге избыток секреции глюкозы печенью приводит к развитию ИР тканей (Reaven, 1994).

Показано, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия при ожирении посредством известных и предполагаемых механизмов, способствуют развитию дислипидемии и атеросклероза, СД 2-го типа, повышению артериального давления (Гинзбург, Крюков, 2000; Медведева и др., 2003; Кобалава, 2004; Abraham et al., 2007). Однако тонкие механизмы снижения чувствительности к инсулину и развития метаболических сдвигов на клеточном уровне полностью не ясны.

Существует гипотеза, в соответствии с которой первичным звеном в цепи метаболических нарушений при ожирении являются различные структурно-функциональные изменения клеточных мембран. Некоторые исследователи решающее значение в развитии ИР придают нарушению метаболизма внутриклеточного ионизированного кальция (Са2+) (Потемкин и др., 2006; Hagstrum, 2007). В норме концентрация Са2+ в клетке довольно низкая (107-108 ммоль/л). Снижение мембранного потенциала по каким либо причинам (например, изменение конфигурации поверхности мембранных белков) приводит к увеличению концентрации Са2+ в клетке в 100-1000 раз. При этом изменяется структура цитоскелета, повреждаются мембраны внутриклеточных структур и полностью дезорганизуется клеточный метаболизм. Такие нарушения могут приводить к снижению чувствительности клеток к инсулину. По мнению других исследователей, нарушения структурно-функционального состояния клеточных мембран при ожирении могут быть вызваны изменением их фос-фолипидного состава (Климов, Никульчева, 1999; Дороднева и др., 2002).

Нормальная функция клеточных мембран осуществляется при определенной структурной композиции составляющих их элементов. Физиологические характеристики и многообразные функции клеточных мембран связаны с их белковыми компонентами, однако имеются данные, свидетельствующие о важной роли мембранных липидных соединений в обеспечении функций клеток. Главенствующее положение среди этих соединений занимают фосфолипиды, прежде всего глицеро-фосфолипиды: фосфатидилэтаноламин, фосфа-тидилсерин, фосфатидилинозитол и ряд их производных (Климов, Никульчева, 1999).

Липидный профиль тканей и клеток органов является своеобразным отражением большого числа биохимических реакций и физиологического состояния организма человека. Его изменения определенным образом коррелируют с изменениями метаболических процессов в организме.

Количественный и качественный состав мембранных фосфолипидов оказывает влияние на эластичность клеточной мембраны, которая во многом определяет функциональные свойства клетки, активность ее ферментов и метаболизм в целом (Владимиров, 2000; Болдырев, 2001; Кратнов,

2003). Так, повышение доли ненасыщенных жирных кислот ведет к уменьшению плотности упаковки липидов, снижению микровязкости, что проявляется увеличением текучести мембран. И наоборот, преобладание насыщенных жирных кислот резко повышает жесткость мембраны.

При стрессорном воздействии совокупность обменных нарушений (дислипидемия, гипергликемия) приводит к повышению скорости реакций ПОЛ. Накопление токсичных продуктов липидной пероксидации способствует структурным перестройкам клеточных мембран: увеличению микровязкости, изменению структуры мембранно-связанных белков (Потемкин и др., 2006). Эти структурные изменения могут приводить к нарушению взаимодействия между рецепторами и инсулином, способствовать ингибированию мембранных ферментов и, следовательно, лежать в основе формирования инсулинорезистентности. Инсулиноре-зистентность и компенсаторная гиперинсулинемия при ожирении усугубляют имеющиеся нарушения в структуре клеточных мембран, усиливают интенсивность процессов ПОЛ. В результате формируется порочный круг

фармакокоррекция метаболических СДВИГОВ ПРИ НАРУШЕНИИ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ГОМЕОСТАЗА

Выяснение клеточных механизмов снижения чувствительности тканей к инсулину служит важной предпосылкой для разработки патогенетической терапии при заболеваниях, связанных с инсулино-резистентностью.

Как известно, длительное повышение уровня липидов и холестерина (хс) в крови — одна из причин развития реактивной гиперинсулинемии и инсули-норезистентности.

Незаменимым фактором метаболизма жирных кислот является витамин Вт (L-карнитин) и его производные (пропионилкарнитин, ацетилкарни-тин, пальмитоилкарнитин). L-карнитин (препарат элькар) способствует переносу жирных кислот через мембрану митохондрий, в которых происходит их р-окисление с образованием субстратов цикла Кребса — основного источника энергии для миокарда. В экспериментальных условиях препараты карнитина защищают миокард от ишемии, поддерживают достаточный уровень АТФ и увеличивают сократительную способность сердечной мышцы. Гиполипидемическое и кардиопротекторное действие карнитина делает его необходимым при лечении большинства больных СД 2-го типа (Соколов, 2002; Балаболкин, Клебанова, 2003).

Среди ингибиторов биосинтеза холестерина важное место занимают вещества, содержащие структурный аналог мевалоновой кислоты (Томсон, 1991; Титов и др., 2006; Mayer et al., 2006). Так, клофибрат, являющийся этиловым эфиром парах-лорфеноксиизомасляной кислоты, непосредствен-

но блокирует в печени биосинтез холестерина на этапе превращения ацил-КоА в мевалоновую кислоту за счет подавления реакций эстерификации глицерина (Adams et al., 1971; Aasum et al., 2008). Клофибрат конкурентно ослабляет связь НЭЖК с сывороточным альбумином, что способствует поглощению клетками органов и тканей свободных жирных кислот и, следовательно, уменьшению поступления их в печень. Таким образом, клофибрат может оказывать косвенное влияние на процессы образования холестерина, снижая поступление и использование НЭЖК — его метаболических предшественников. Клофибрат наряду с влиянием на липидный обмен способствует нормализации энергетического обмена, понижает свертываемость крови, фибринолитическую активность, уменьшает агрегацию тромбоцитов, потенцирует действие антикоагулянтов, тормозит всасывание холестерина из кишечника (Титов и др., 2006).

Некоторое время внимание исследователей привлекали вещества, близкие по химической структуре к промежуточным продуктам синтеза холестерина. В организме они вступают в конкурентные взаимоотношения с естественными метаболитами синтеза лекарственных средств, тормозящих определенные этапы образования холестерина, как «ложные метаболиты» и нарушают его образование. К веществам подобного типа действия относятся двузамещенные производные уксусной кислоты, в частности фенилуксусная кислота (Воскресенский, 1982). Широкого распространения в клинике такие препараты не получили из-за недостаточно выраженного лечебного эффекта.

В качестве гиполипидемического средства используют никотиновую кислоту и ее производные (эндурацин, аципимокс), снижающие уровень ТГ и повышающие содержание ХС ЛПВП (Киселева, Перова, 1994; Климов, 2000), а наиболее эффективными в отношении снижения уровня ХС ЛПНП признаются статины — ингибиторы гидроксиметил глутарил-КоА-редуктазы (ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин и розу-вастатин) (Бубнова, 2006). Вместе с тем, у статинов эффективная терапевтическая суточная доза вызывает побочное действие — поражение печени (повышение уровня ферментов цитолиза — аспарта-таминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) и миопатию с повышением уровня креатинфосфо-киназы (Рагино и др., 2008).

Гиполипидемические и гипохолестеринемичес-кие средства должны в достаточной мере уменьшать содержание липидов, холестерина, атеро-генных липопротеинов в сыворотке крови, не быть токсичными, не вызывать побочных эффектов, иметь удобную для применения лекарственную

форму. Однако, как следует из литературы, ни одно из гиполипидемических средств не соответствует в должной мере этим требованиям.

Известно, что гиперинсулинемия является про-оксидантным фактором, активизирующим процессы ПОЛ (Guttridge, 1995; Балаболкин и др., 2004). При СД 2-го типа значительно снижен уровень таких естественных антиоксидантов, как аскорбиновая кислота и токоферол, повышена концентрация мочевой кислоты (Salonen et al., 1995; Will, Byers, 1996; Franse et al., 2000).

В последнее время в связи с актуальностью проблемы мембранной патологии самое пристальное внимание фармакологов привлекает поиск ингибиторов ПОЛ. Поэтому антиоксиданты, являющиеся субстратами и биорегуляторами липидного обмена, находят все более широкое применение при атеросклерозе и других формах патологии метаболизма липидов (Ланкин и др., 2001; Ланкин и др., 2004; Меньщикова и др., 2008).

Витамины (группы В, С, Е, липоевая кислота), обладающие антиоксидантной активностью, снижают накопление продуктов ПОЛ в крови и тканях и защищают белки от неферментативного глико-зилирования (Kunisaki et al., 1995; Herman, 2000; Sargeant et al., 2000). Так, терапевтическое действие витамина Е (токоферол) при СД связано с гипокоагуляцией, фибринолизом и улучшением реологических свойств крови (Salonen et al., 1995; Зенков и др., 2001). При длительном назначении токоферола (3 месяца в дозе 100 МЕ, ежедневно) наблюдается повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и увеличение транспорта глюкозы в ткани, снижается уровень гликози-лированного гемоглобина (Paolisso et al., 1993; Jain et al., 1996).

Терапия токоферолом способствует снижению концентрации диацилглицерола — побочного продукта нарушенного углеводного обмена у больных СД. Диацилглицерол повышает сосудистый тонус и вызывает гиперагрегацию тромбоцитов (Kunisaki et al., 1995; Bursell, King, 1999). Активация диаци-лглицеролпротеинкиназного пути опасна еще и тем, что обуславливает развитие диабетического гломерулосклероза, прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации и поэтому назначение витамина Е рассматривается как один из способов профилактики диабетического поражения почек (Craven et al., 1997; Koya et al., 1998).

В клинических исследованиях установлено, что аскорбиновая кислота при длительном назначении способствует снижению гликозилированного гемоглобина у больных СД 2-го типа и микроальбуминурии у пациентов с диабетическими поражениями почек (Hirvonen et al., 2000; Di Leo et al., 2003).

Известно, что у больных СД избыточное образование сорбитола и накопление его в клетках сосудистой стенки и хрусталика является одной из причин развития катаракты (Viera et al., 2004). Витамин C, блокируя фермент альдоредуктазу, препятствует превращению глюкозы в сорбитол. Важно отметить, что у пациентов с СД снижается риск развития ишемического инсульта при применении витамина C (Hirvonen et al., 2000).

В ряде исследований показана эффективность витаминов группы «B» при терапии диабетической кардиоваскулярной автономной нейропатии, проявляющейся такими тяжелыми нарушениями как тахикардия покоя, аритмия, ортостатическая гипотензия, дисфункция левого желудочка и инфаркт миокарда (Бреговский и др., 2001; Калинин, Котов, 2001). Лечение кардиоваскулярной автономной нейропатии должно включать помимо специфической (снижение гипергликемии), неспецифическую терапию, направленную на восстановление метаболизма нервной ткани (Верткин и др., 2004). Тиамин, являясь незаменимым кофактором окислительного декарбоксилирования глюкозы, значительно повышает эффективность ее усвоения клетками и предотвращает накопление молочной кислоты у больных СД, способствует восстановлению чувствительности клеток к инсулину и снижению уровней гликемии и глюкозурии. Более того, тиамин эффективно предотвращает процессы глубокого гликозилирования и защищает клетки сосудистого эндотелия (в первую очередь сосудов сетчатки) от гипергликемического повреждения, замедляет развитие атеросклеротических осложнений у пациентов СД 2-го типа.

а-Липоевая кислота — коэнзим митохондриального комплекса ферментов цикла Кребса, как и тиамин, активирует обмен глюкозы, является мощным липофильным антиоксидантом, улучшает энергетический метаболизм нервной ткани (Nickander et al., 1996). Показано, что у больных СД 1-го и 2-го типа при длительных курсах препаратов а-липое-вой кислоты восстанавливается чувствительность мышечных клеток к инсулину и активизируется транспорт и утилизация глюкозы (Estrada et al., 1996; Калинин, Котов, 2001). При этом у пациентов улучшается трофика нейронов, устраняются симптомы нейропатии, восстанавливается тактильная и болевая чувствительность.

К средствам коррекции обменных процессов относятся и препараты аминокислот, являющиеся универсальными регуляторами метаболических процессов в клетке. Так, у пациентов СД 1-го и СД 2-го типа при терапии таурином, конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот (метионина, цистеина, цистеамина), уменьшает-

ся уровень сахара и ТГ, наблюдается тенденция к снижению общего ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови (Hansen, 2001; Заволовская и др., 2004; Ito, Azuma,

2004). Немаловажное значение при назначении таурина в комплексной терапии СД имеет выраженное антиатерогенное действие этой аминокислоты (Mizushima et al., 1996; Недосугова и др., 2004).

Таким образом, представленный анализ основных групп препаратов, применяемых в комбинированной терапии при нарушениях углеводного и липидного обмена, свидетельствует, что при выборе препаратов метаболического типа действия, относящихся к различным фармакологическим группам, необходимо учитывать особенности механизма их действия у данной категории больных, что создает предпосылки для повышения эффективности средств первой необходимости. При этом, как правило, не происходит ослабления эффектов традиционных лекарственных средств, назначаемых на фоне метаболической терапии.

Литература

1. Акмаев И. Г. Физиология регуляторных систем и дизрегуляторная патология // Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов /Под ред. Г. Н. Крыжановского. — М.: Медицина, 2002. — С. 79-96.

2. Аметов А. С., Демидова Т. Ю., Целиковская А. Л. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания // Тер. архив. — 2001. — Т. 73, № 8. — С. 66-69.

3. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М. Роль инсулин-резистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2 // Тер. архив. — 2003. — № 1. — С. 72-77.

4. Балаболкин М. И., Креминская В. М., Клебанова Е. М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатии при СД 2 типа // Кардиология. — 2004. — № 7. — С. 90-97.

5. Болдырев А. А. Окислительный стресс и мозг // Со-росовский образовательный журнал. — 2001. — Т. 7, № 4. — С. 21-28.

6. Бреговский В. Г., Шадричев Ф. Е. Хронические осложнения сахарного диабета II типа // Aqua Vitae. — 2001 № 1. — С. 46-51.

7. Бубнова М. Г. Как правильно лечить атерогенные ги-перлипидемии, чтобы улучшить профилактику атеросклероза // Врач. — 2006. — № 10. — С. 61 -66.

8. Вербовой А. Ф., Абдалкина Е. Н. Влияние нарушенного углеводного обмена на течение ишемической болезни сердца // Пробл. эндокринол. — 2006. — Т. 52, № 5. — С. 17-20.

9. Верткин А. Л., Торшхоева Х. М., Ткачева О. Н. Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия // Леч. врач. — 2004. — № 6. — С. 36-39.

10. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, № 12. — С. 13-19.

11. Воскресенский О. Н., Туманов В. А. Ангиопротекторы. — Киев: Здоровъя, 1982. — 120 с.

12. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение: влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. — М., 2000.

13. Диденко В. А., Симонов Д. В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни // Тер. архив. — 1999. — № 1. — С. 26-31.

14. Дороднева Е. Ф., Пугачева Т. А., Медведева И. В. Метаболический синдром // Тер. архив. — 2002. — № 10. — С. 7-12.

15. Заволовская Л. И., Королева Т. В., Елизарова Е. П. и др. Клиническая и метаболическая эффективность Дибикора: опыт применения препарата в терапии сахарного диабета типа 1 и 2 и хронической сердечной недостаточности // Terra medica. — 2004. — Т. 35, № 3. — С. 25-28.

16. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс. — М.: Наука, 2001. — 342 с.

17. Калинин А. П., Котов С. В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. — М.: Медицина, 2001. — С. 155-187.

18. Киселева Н. Г., Перова Н. В. Никотиновая кислота в лечении атерогенных дислипидемий, атеросклероза и ишемической болезни сердца // Кардиология. — 1994. — № 11. — С. 73-79.

19. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и ли-попротеидов и его нарушения. — Санкт-Петербург: Питер, 1999. — 504 с.

20. Климов А. Н. Об антиатерогенном действии липоп-ротеидов высокой плотности // Институт экспериментальной медицины на рубеже тысячелетий. Достижения в области экспериментальной биологии и медицины / Под ред. Б. И. Ткаченко. — Санкт-Петербург, 2000. — С. 286-305.

21. Кобалава Ж. Д. Ранний, стабильный контроль АД — гарант улучшения прогноза при артериальной гипертонии высокого риска: результаты мега-исследования VALUE // Рус. мед. журн. — 2004. — Т. 12, № 15. — С. 922-926.

22. Кратнов А. Е. Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца: роль окислительного стресса. — Ярославль, 2003. — 196 с.

23. Крыжановский Г. Н. Введение в общую патофизиологию. — М.: РГМУ, 2000. — 71 с.

24. Ланкин В. З., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. — М., 2001. — 78 с.

25. Ланкин В. З., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза // Кардиология. — 2004. — № 2. — C. 67-76.

26. Медведева И. В., Дороднева Е. Ф., Пугачева Т. А. и др. Особенности липидного профиля плазмы крови у больных с метаболическим синдромом и манифестным нарушением углеводного обмена // Тер. архив. — 2003. — № 10. — С. 20-24.

27. Меньщикова Е. Б., Зенков Н. К., Ланкин В. З. и др. Окислительный стресс: Патологическое состояние и заболевания. — Новосибирск: АРТА, 2008. — 284 с.

28. Нагорнев В. А., Денисенко А. Д. Сахарный диабет и атеросклероз // Мед. акад. журнал. — 2008. — Т. 8, № 1. — С. 159-167.

29. НедосуговаЛ. В., ЕлизароваЕ. П., БалаболкинМ. И. Метаболическая терапия сахарного диабета дибикором: новые данные // Леч. врач. — 2004. — № 6. — С. 20-22.

30. Потемкин В. В., Троицкая С. Ю., Томилова Е. Н., Ми-каелян Н. П. Патофизиологические механизмы инсу-линорезистентности при ожирении // Рос. мед. журнал. — 2006. — № 2. — С. 20-23.

31. Рагино Ю. И., Вавилин В. А., Салахутдинов Н. Ф. и др. Изучение холестеринснижающего эффекта и безопасности симваглизина на модели гиперхолес-

теринемии у кроликов // Бюл. эксп. биол. и мед. — 2008. — Т. 145, № 3. — С. 285-287.

32. Сапронов Н. С. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и мозг. — СПб, 2005. — 528 с.

33. Соколов Е. И. Гиперинсулинемия и инсулинорезис-тентность в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца // Тер. архив. — 2002. — № 1. — С. 40-43.

34. Старкова Н. Т., Дворяшина И. В. Метаболический синдром инсулинорезистентности: основная концепция и следствие (обзор) // Тер. архив. — 2004. — № 10. — С. 54-58.

35. Титов В. Н., Арапбаева А. А., Кухарчук В. В. и др. Изменение содержания индивидуальных с16 и с18 жирных кислот в липидах сыворотки крови пациентов с гиперлипидемией при действии фибратов // Клин. лаб. диагностика. — 2006. — № 4. — С. 3-8.

36. Томсон Г. Р. Руководство по гиперлипидемии. Пер. с англ. — Лондон, 1991. — 250 с.

37. Aasum E., Khalid A. M., Gudbrandsen O. A. et al. Feno-fibrate modulates cardiac and hepatic metabolism and increases ischemic tolerance in diet-induced obese mice // J. Mol. Cel. Cardiol. — 2008. — Vol. 44, N 1. — P. 201-209.

38. Abraham N. G., Brunner E. J., Eriksson J. W., Robertson R. P. Metabolic syndrome: psychosocial, neuroendocrine, and classical risk factor in type 2 diabets // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2007. — Vol. 1113. — P 256-275.

39. Adams J. J., Webb W. V., Falloni H. Inhibition of hepatic triglyceride formation by clofibrate // J. Clin. Invest. — 1971. — Vol. 50, N 11. — P 2339-2346.

40. Baron A. D., Brechtel G. Insulin differentially regulates systemic and skeletal muscle vascular resistance // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. — 1993. — Vol. 265. — P E61-E67.

41. Black P. H. The inflammatory consequences of psychologic stress: relationship to insulin resistance, obesity, atherosclerosis and diabetes mellitus, type II // Med. Hypotheses. — 2006. — Vol. 67, N 4. — P 879-891.

42. Bugger H., Abel E. D. Molecular mechanisms for myocardial mitochondrial dysfunction in the metabolic syndrome // Clin. Sci. (Lond). — 2008. — Vol. 114, N 3. — P 195-210.

43. Bursell S. E., King G. Z. Can protein kinase C inhibition and vitamin E prevent the development of diabetic vascular complications? // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1999. — Vol. 45. — P 162-182.

44. Cook S. A., Scherrer U. Insulin resistance, a new target for nitric oxide-delivery drugs // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2002. — N 16. — P 441 -453.

45. Craven P. A., De Rubertis F. R., Kagan V. E. Effects of supplementation with vitamin C or E albuminuria, glomerular TGF-beta and glomerular size in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. — 1997. — Vol. 8, N 9. — P 1405-1414.

46. Di Leo M. A., Ghirlanda G., Gentiloni S. N. et al. Potential therapeutic effect of antioxidants in experimental diabetic retina: a comparison between chronic taurine and vi-tamine E plus selenium supplementations // Free Radic. Res. — 2003. — Vol. 37. — P 323 — 330.

47. Eriksson J. W. Metabolic stress in insulins target cells leads to ROS accumulation a hypothetical common pathway causing insulin resistance // Febs. Lett. — 2007. — Vol. 581, N 19. — P 3734-3743.

48. Estrada D. E., Ewart H. S., Tsakiridis T. et al. Stimulation of glucose uptake by the insulin signaling pathway // Diabets. — 1996. — Vol. 45. — P 1798-1804.

49. Franse L., Pahor M., Di Bari M. et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the

Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Hypertens. - 2000. - Vol. 18. - P. 1149-1154.

50. Guttridge J. M. C. Signal, messenger and trigger molecules from free radical reactions and their control by antioxidants // NATO ASI Series. 1995. — Vol. H 92. — P. 157-164.

51. HaffnerS. M. Pre-diabetes, insulin resistanse, inflammation and CVD risk // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2003. — Vol. 61. — Suppl. 1. — P. 9-18.

52. Hagstrum E., Hellman P., Lundgren E. et al. Serun calcium is independently associated with insulin sensitivity measured with euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp in community-based cohort // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, N 2. — P. 317-324.

53. Hansen S. H. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complication // Diab. Metab. Res. Rev. — 2001. — Vol. 17. — P. 330-345.

54. He G., Bruun J. M., Lihn A. S. et al. Stimulation of PAI-1 and adipokines by glucose in human adipose tissue in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 310, N 3. — P. 878-883.

55. Herman W. H. Glycemic control in diabetes. Clinical evidence. — NY: B. M. J. Publ. Group. — 2000.

56. Hirvonen T., Virtamo I., Korhonen P. et al. Intake of flavo-noids, carotenoinds, vitaminins C and E and risk of stroke in male smokers // Stroke. — 2000. — Vol. 31, N 10. — P. 2301-2306.

57. Ishii M. Stimulation of tetrahydrobiopterin synthesis induced by insulin: possible involvement of phospha-tidylinositol 3-kinase // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 33. — P. 65-73.

58. Ito T., Azuma J. Taurine is possible anti-atherosclerotic agent // Nippon Yakurigaku Zasshi. — 2004. — Vol. 123, N 3. — P. — 311-317.

59. Jain S. K., Mc Vie R., Jaramillo J. J. et al. Effect of modest vitamin E supplementation on blood glycated haemoglobin and triglycerides levels and red cell in patients // J. Am. Coll. Nutr. — 1996. — Vol. 15, N 5. — P. 458-461.

60. Katakam E. D. et al. Endothelial dysfunction precedes hypertension in diet-induced insulin resistance // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 275, N 3. — P. R788-R792.

61. Koya D., Haneda M., Kikkawa R., King G. L. D-alphato-copherol treatment prevents glomerular dysfunction in diabetic rats through inhibition of protein kinase C — di-acylglycerol pathway // Biofactors. — 1998. — Vol. 7, N 1-2. — P. 69-76.

62. Kunisaki M., Bursel S. E., Clermont A. C. et al. Vitamin E prevents diabetes — induced abnormal retinal blood flow via the diacylglycerol — protein kinase C pathway // Am. J. Physiol. — 1995. — Vol. 269, N 2. — P. E239-E246.

63. Mayer O. Jr., Simon J., Holubec L. et al. Folate co-administration improves the effectiveness of fenofibrate to decrease the lipoprotein oxidation and endothelian dysfunction surrogates // Physiol. Res. — 2006. — Vol. 55, N 5. — P. 475-481.

64. Meerarani P., Badimon J. J., Zias E. et al. Metabolic syndrome and diabetic atherothrombosis: implications in vascular complications // Curr. Mol. Med. — 2006. — Vol. 6, N 5. — P. 501-514.

65. Mizushima S., Nara Y., Sawamura M., Yamori Y. Effects of oral taurine supplementation on lipids and sympathetic nerve tone // Adv. Exp. Med. Biol. — 1996. — Vol. 403. — P. 615-622.

66. Nickander K. K., McPhee B. R., Low P. A. Alpha-lipoic acid: antioxidant potency against lipid peroxidation of neural tissues in vitro and implication for diabetic neuropathy // Free Radic. Biol. Med. — 1996. — Vol. 24, N 1. — P. 631-639.

67. O’Brien T., Nguyen T. T., Hallaway B. J. et al. HDL subparticles and coronary artery disease in NIDDM // Atherosclerosis. — 1996. — Vol. 121, N 2. — P. 285-291.

68. Paolisso G., D Amore A., Giugliano D. et al. Pharmacological doses of vitamin E improve insulin action in healthy subjects and non-insulin-dependent diabetic patients // Am. J. Clin. Nutr. — 1993. — Vol. 57. — P. 650-656.

69. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — Vol. 37. — P. 1595-1607.

70. Reaven G. M. Insulin resistance, compensatory hyperin-sulinemia and coronary heart disease // Diabetologia. — 1994. — Vol. 37. — P. 948-952.

71. Salonen J. T., Nyyssonen K., Tuomainen T. P. et al. Increased risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus at low plasma vitamin E concentration: a four year follow up study // BMJ. 1995. — Vol. 311. — P. 1124-1127.

72. Sargeant Z. A., Wareham N. J., Bingham S. Vitamin C and hyperglycemia in the European Prospective Investigation into cancer-Norfolk (EPIC-Norfolk Study); a population- based study // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23, N 6. — P. 726-732.

73. Tenerz A., Norhammar A., Silveira A. et al. Diabets, insulin resistance and the metabolic syndrome in patients with acure myocardial infarction without previouslu known diabetes // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26, N 10. — P. 2770-2776.

74. Viera E., Liu Y. J., Gyfle E. Involvement of alpha and beta-adrenoreceptors in adrenaline stimulation of the glucagon-secreting mouse alpha-cell // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 2004. — Vol. 369, N 2. — P. 179-183.

75. Will I. C., Byers T. Does diabetes mellitus increace the requirement for vitamin C? // Nutr. Rev. — 1996. — Vol. 54, N 7. — P. 193-202.

STRESS EXPOSURE iN PATHOGENESiS OF DiABETES MELLiTUS, iNSULiN RESiSTANCE

L. K. Khnychenko, I. V. Okunevich, N. S. Sapronov

Research Institute of Experimental Medicine RAMS, St.Petersburg

Summary. The data collected in the last years devoted to pathogenesis of diabetes mellitus and pharmacological correction of metabolic changings in disturbed carbohydrate and lipid homeostasis are reviewed. Ref. — 75.

Key words: metabolic changings; stress; diabetes mellitus; insulin resistance.