Генитальный эндометриоз и репродуктивное здоровье женщины

Переносимость комплексного лечения оценивалась больными как отличная и хорошая, при этом ухудшения состояния не отмечено, что позволяет применять использованные методики комплексной терапии коксартроза у пациентов с высокой коморбидностью. Положительная динамика изученных показателей в группе больных, получавших магнитотерапию, была более выраженной по сравнению с получавшими только лекарственные препараты

и лечебную гимнастику (по ВАШ — меньше на 13%, индекс Лекена — на 4 балла). Обезболивающий эффект сохранялся в течение 30 дней после отмены терапии у пациентов обеих групп, но был более выражен в основной группе.

Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности сочетания лекарственной терапии, лечебной физкультуры и низкочастотной импульсной магнитотерапии в комплексной

терапии коксартроза, что позволяет рекомендовать включение ее в лечебные программы.

Подтвержденная безопасность применения комплексной терапии с применением лекарственных препаратов, лечебной физкультуры и низкочастотной импульсной магнитотерапии коксартроза у коморбидных пациентов позволяет рекомендовать методику для домашнего применения с целью поддержания ремиссии.

УДК 618.177

ГЕНИТАЛЬНЫИ ЭНДОМЕТРИОЗ

и репродуктивное здоровье женщины

А. Г. Алехина, Ю. А. Петров, А. Е. Блесманович

Аннотация. Эндометриоз — актуальная проблема современной гинекологии всего мира, в том числе и России. Рост частоты встречаемости данной патологии неуклонен. За последние 10 лет эндометриоидная болезнь стала встречаться на 73% чаще. Одним из возможных осложнений эндометрио-за является бесплодие — не менее актуальная проблема XXI века. С невозможностью зачать ребенка сталкивается около 21% супружеских пар в Российской Федерации. Показано, что существует генитальная и экстрагенитальная формы эндометриоидной болезни. Подчеркнуто, что в зависимости от локализации гетеротопических очагов эндометрия различен механизм развития бесплодия. Доказано, что эндометриоидная болезнь может приводить к нарушению транспортной функции маточных труб, также наблюдается функциональная неполноценность эндометрия и снижение экспрессии его ре-

цепторов, происходит повышение активности клеток иммунной системы, что, в свою очередь, вызывает гибель сперматозоидов и уменьшает вероятность зачатия. Доказано, что при эндометриозе увеличивается продукция простагланди-нов в матке, что может приводить к выкидышам и преждевременным родам. Эндометриоз считается гормонозависи-мым заболеванием и протекает с повышенным количеством эстрогенов в крови. Для лечения данной патологии часто применяют хирургический метод в комбинации с медикаментозным. Для женщин репродуктивного возраста отдают предпочтение препаратам, содержащим гестагены, которые не подавляют овуляцию. Подобный способ лечения в большинстве случаев помогает решить вопрос бесплодия.

Ключевые слова: генитальный эндометриоз, бесплодие, эндометрий, ретроградный заброс.

genital endometriosis and female reproductive health

A. G. Alekhina, Yu. A. Petrov, A. E. Blesmanovich

Annotation. Endometriosis is an actual problem of modern gynecology all over the world, including Russia. The increase in the incidence of this pathology is steady. Over the past 10 years, endometrioid disease has become 73% more common. One of the possible complications of endometriosis is infertility — no less urgent problem of the XXI century. About 21% of married couples in the Russian Federation are unable to conceive a child. It is shown that there is a genital and extrarenally endometrioid forms of the disease. It is emphasized that depending on the localization of heterotopic foci of the endometrium, the mechanism of infertility development is different. It is proved that endometrioid disease can lead to a violation of the transport function of the fallopian tubes, there is also a functional inferiority of the endometrium and a decrease in the

expression of its receptors, there is an increase in the activity of cells of the immune system, which, in turn, causes sperm death and reduces the likelihood of conception. It is proved that endometriosis increases the production of prostaglandins in the uterus, which can lead to miscarriages and premature birth. Endometriosis is considered a hormone-dependent disease and occurs with an increased amount of estrogen in the blood. For the treatment of this pathology is often used surgical treatment in combination with medication. For women of reproductive age, preference is given to drugs containing gestagens that do not suppress ovulation. This method of treatment in most cases helps to solve the problem of infertility.

Keywords: genital endometriosis, infertility, endometrium, retrograde abandonment.

На сегодняшний день эндометриоз занимает одно из ведущих мест в патологии гинекологического профиля и является достаточно частым заболеванием как в России, так и за рубежом. Эндометриоз — это доброкачественное гинекологическое заболевание, которое поражает 6—10% женщин репродуктивного возраста. Имеются данные, которые указывают, что в США эндометриоз диагностирован у 5 миллионов женщин, в Европе данную патологию имеют около 16 миллионов

женщин [1]. В Российской Федерации заболеваемость эндометриозом неуклонно растет и за последние 10 лет увеличилась на 73%.

Несмотря на современное развитие медицины, эндо-метриоз по сей день остается в числе не до конца изученных заболеваний. Впервые об эндометриоидной болезни стало известно еще в XIX веке. Австрийский врач-патологоанатом, изучая гистологические препараты, взятые из новообразований женских половых

органов, обнаружил в них железы эндометрия. Было выяснено, что одним из последствий эндометриоидной болезни является женское бесплодие. Около 40% женщин, которым был поставлен диагноз «эндометриоз», имеют трудности при попытке забеременеть.

Сегодня бесплодие имеет особую актуальность, так как частота встречаемости данной патологии высока [2]. В странах Европы около 10% пар встречаются с проблемой зачатия ребенка, в Америке данный показатель колеблется от 8 до 15%. В России частота встречаемости бесплодия достигает 21% [3, 4].

Эндометриоз может поражать различные отделы ге-нитального тракта, а также выходить за его пределы, поэтому принято деление данной патологии на внутреннюю и наружную формы. При внутреннем эндометриозе поражается матка, что имеет собственное название — аденомиоз. При наружном варианте патологические очаги эндометрия разрастаются за пределами матки. При этом может поражаться как репродуктивная система (генитальный эндометриоз), так и другие органы и системы (экстрагенитальный эндометриоз).

Существует несколько патогенетических теорий эндо-метриоидной болезни. Одной из наиболее часто встречающихся является теория ретроградной менструации Сампсона, согласно которой клетки функционального слоя эндометрия во время менструации попадают в брюшную полость по маточным трубам. Данной теорией объясняется наличие перитонеальных очагов эндо-метриоза. Наиболее часто очаги располагаются вблизи маточных труб, а также в области сигмовидной кишки и в малом тазу. Было замечено, что у женщин с аменореей эндометриоз встречается достоверно реже, что может служить в качестве подтверждения данной теории. Также у женщин, которым проводилось выскабливание полости матки, что сопровождается отделением большого количества клеток эндометрия, эндометриоидная болезнь возникает чаще по сравнению с женщинами, не имевшими в анамнезе данной процедуры. Данный факт также указывает на возможность правильности данной теории. Однако до 90% здоровых женщин имеют ретроградную менструацию. Это означает, что другие механизмы также играют свою роль в возникновении эндометриоза.

Существует теория метаплазии, которая указывает на возможность метаплазии клеток парамезонефраль-ного протока. Локализация эндометриоидных очагов во влагалище подтверждает возможность существования данной теории. Также имеет место быть теория гематогенной диссеминации, с чем связано наличие ткани эндометрия в экстрагенитальных локализациях. Иммунный механизм имеет свое значение в развитии эндоме-триоидной болезни, что подтверждается более частым возникновением аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований у женщин с эндометриозом по сравнению с общей популяцией. Имеются указания на наследственную предрасположенность к возникновению эндометриоидной болезни, так как у сестер и дочерей женщин, страдающих данной патологией, частота встречаемости более высокая, нежели в семьях без эн-дометриоза у родственников женского пола [5].

Существуют определенные факторы риска, которые способствуют развитию эндометриоидной болезни у конкретной пациентки. К ним относятся:

• наличие препятствии для оттока менструальной крови (рудиментарный рог матки, который

не имеет сообщения с ее полостью);

• гиперэстрогенемия экзогенная или эндогенная (поздняя менопауза, раннее менархе);

• синдром склерополикистозных яичников, при котором отсутствует овуляция [6].

Так как основной теорией является имплантационная, то есть развитие эндометриоза вследствие ретроградного заброса менструальной крови, то выделяют несколько основных факторов, которые определяют возможность инвазии:

• наличие воспаления, так как повышается активность металлопротеиназ, которые разрушают эпителий брюшины, увеличивается количество интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-a и трансформирующего фактора роста-ß, что создает благоприятные условия для имплантации клеток внутреннего слоя матки;

• длительность менструации, состояние канала шейки матки (при уменьшении его просвета увеличивается количество забрасываемой крови) и просвета фаллопиевой трубы определяют объем крови в полости матки во время менструации

и вероятность эндометриоидной болезни;

• клетки эндометрия, заброшенные в брюшную полость, обладают различной способностью к инвазии в окружающие ткани.

Ранее учеными были отмечено, что у части женщин с эндометриоидной болезнью после беременности и родов патологические очаги регрессировали. В последующем была выяснена причина такой закономерности. Во время беременности у женщины наступает физиологическая аменорея, что уменьшает активность гетеротопий, так как угнетается влияние эстрогена, а следовательно, способность клеток эндометрия к пролиферации. В доказательство данного феномена был проведен эксперимент. У испытуемых женщин вызывали аменорею искусственным путем при помощи агонистов гонадотропин-релизинг-гормона. В результате данного исследования у женщин уменьшались размеры и количество очагов эндометриоза.

В развитии аденомиоза ключевым звеном является так называемая «переходная зона», находящаяся в ба-зальном слое миометрия и состоящая из продольных мышечных волокон. Толщина данной зоны колеблется в пределах 2—8 мм. Существует мнение, что развитию внутреннего эндометриоза способствуют некоординированные сокращения внутреннего миометрия, повышенная сократительная активность матки, вследствие чего облегчается внедрение клеток внутреннего слоя матки в переходную зону, которая имеет отличительные особенности в строении по сравнению с внешним миометри-ем. G. Kunz и соавторы [8] установили, что увеличение толщины переходной зоны способствует и предшествует развитию аденомиоза. Причиной такой гиперплазии может являться беспорядочное деление миоцитов или изменения в процессе образования спиральных маточных артериол. Также имеется другое мнение, которое указывает на то, что возможным звеном развития аденомио-за является повреждение переходной зоны миометрия у женщин вследствие хирургических абортов или родов путем кесарева сечения [7].

Эндометриоз чаще всего выявляют при обращении женщины к акушеру-гинекологу по поводу невозможности зачать ребенка. Причины бесплодия при эндоме-триоидной болезни могут быть различными и зависят от выраженности и локализации патологического процесса. Если очаг эндометриоза локализуется в маточной трубе, то это может нарушать ее транспортную функцию. Продвижение яйцеклетки по фаллопиевой трубе может нарушаться по органическим причинам — обтурация ее просвета вследствие экзофитного роста эндометри-оидных опухолей или же вследствие развития спаечного процесса. Функциональная активность маточных труб снижается из-за развития дискоординированной сократительной деятельности и снижения показателя соотношения ПГЕ и П^2-а. Также развивается хроническая воспалительная реакция, что приводит к утолщению стенки фаллопиевых труб и повреждению реснитчатого эпителия [8].

Отдельная роль отводится ангиогенезу, который необходим для выживания новых гетеротопических очагов эндометрия. И. Д. Соколовым с соавторами было выяснено, что при эндометриозе в эндометрии и перитонеаль-ном экссудате повышается количество интерлейкина-1р, интерлейкина-6 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [9]. Первая из перечисленных молекул приводит к трансформации базальной мембраны эндо-телиоцитов, усиливает синтез макрофагами и эндотели-альными клетками различных факторов роста: фактора роста фибробластов, сосудистого эндотелиального фактора роста, инсулиноподобного, тромбоцитарного, гра-нулоцитарного, гранулоцитарно-макрофагального и ко-лониестимулирующего факторов роста. Интерлейкин-6 индуцирует образование новых сосудов через усиление экспрессии эндотелиального сосудистого ростового фактора, который, в свою очередь, стимулирует размножение, миграцию и протеолитическую активность эндо-телиоцитов. Все перечисленное приводит к изменению баланса между делением клеток и их гибелью.

Также при эндометриоидной болезни часто встречается недостаточность фазы желтого тела, реже — отсутствие овуляции. При этом у пациенток можно диагностировать повышенное количество эстрогенов в крови и недостаток прогестерона в лютеиновую фазу. Источниками эстрогенов являются:

• фолликулярные клетки яичников;

• превращение андрогенов в эстрогены в коже

и жировой ткани при помощи фермента

ароматазы;

• продукция в очагах эндометриоза.

Последнее было подтверждено во время исследования, в котором удалось выявить большую концентрацию эстрогенов в перитонеальной жидкости у женщин, больных эндометриозом, чем в контрольной группе. Рецепторы к эстрогену бывают двух видов — альфа и бета. В эндометриоидных клетках за пределами матки преобладают бета-рецепторы к эстрогену, в связи с чем чувствительность к эстрогенам выше даже при нормальных его концентрациях. По данным Е. А. Михниной, при эндоскопическом обследовании пациенток с эндометрио-зом у большей части из них (около 60%) была выявлена персистенция незрелого фолликула, а у меньшей части (около 40%) — зрелого, у 1,5% обнаружили атрезию фолликулов, что может свидетельствовать о нарушении

синтеза стероидных гормонов в яичниках [13]. Также было выявлено, что при эндометриозе снижается экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону. Но есть данные некоторых авторов, которые показывают, что экспрессия рецепторов к прогестерону во второй фазе менструального цикла, наоборот, повышена, но их функциональная активность снижена, что в итоге приводит к прогестеронорезистентности [10].

Эндометрий при данном заболевании функционально неполноценный. Было выяснено, что у пациенток с эндо-метриоидной болезнью задерживается трансформация эндометрия из пролиферативной фазы в секреторную, нет сочетанной секреции желез, изменено содержание и распределение гликогена.

В ряде исследований было выяснено, что у больных эндометриозом часто наблюдается гиперпролактине-мия, которая находится в прямой связи с количеством эндометриоидных гетеротопий. Это предположение было выдвинуто как еще одна из теорий, объясняющих бесплодие при эндометриозе. Но другие авторы говорят о том, что никакой достоверной зависимости между ги-перпролактинемией и наличием у пациентки эндометри-оза нет [11].

Эндометриоз в своем развитии протекает с хроническим воспалением, сопровождается нарушением функции клеток иммунитета. Существуют исследования, которые показали, что у пациенток с эндометри-озом развиваются аутоиммунные реакции [12]. В связи с этим у таких женщин повышено количество фагоцитов в перитонеальной жидкости, а также повышена функциональная активность их ферментов, что приводит к инактивации сперматозоидов и к невозможности оплодотворения яйцеклетки. При проведении сравнения активности макрофагов по отношению к сперматозоидам у трех групп женщин (с эндометриозом, здоровых и пациенток с диагнозом «бесплодие», причиной которого не являлся эндометриоз) было выяснено, что у первой группы женщин фагоциты поглощали большее количество мужских половых гамет, чем в двух других группах. Перитонеальные смывы от женщин, страдающих эндометриоидной болезнью, in vitro вызывали асте-нозооспермию (количество подвижных сперматозоидов снижалось до 15%) [13].

Эндометриоидные очаги характеризуются локальной продукцией простагландинов, что повышает их концентрацию в перитонеальной жидкости. Простагландины вызывают сокращение эндометрия, что может послужить причиной прерывания беременности на ранних сроках. Концентрация простагландинов в перитонеальной жидкости находится в прямой зависимости от количества эндометриоидных очагов. Так, у пациенток с распространенными формами эндометриоза имело место увеличение простагландинов в 10 раз [14]. Было доказано, что у женщин, болеющих эндометриозом, имеется избыточное количество железа в эндометриоидных очагах, перитонеальной жидкости, брюшине. Данная особенность снижает фертильность, так как нарушает локальное разрушение блестящей оболочки яйцеклетки и, как следствие, слияние женской половой гаметы со сперматозоидом. Также железо является веществом, которое легко окисляется и образует свободные радикалы, усиливая воспалительную реакцию при эндометриозе.

При наличии эндометриоидных очагов на яичниках нарушается работа этих органов вследствие повреждения их ткани, снижается овариальный резерв, а также яичники изолируются спайками.

В норме на 19-й день менструального цикла начинают появляться рецепторы к альфа- и бета-интегринам, которые принимают участие в имплантации эмбриона, а экспрессия интегринов наблюдается с началом «окна имплантации». При эндометриозе экспрессия интегринов снижена, а может и вовсе отсутствовать, что приводит к нарушению процесса внедрения эмбриона в слизистую оболочку матки.

Что касается тактики лечения, то этот вопрос до сих пор остается спорным. Ранее приоритет отдавался хирургическому способу лечения. В настоящее время по новому консенсусу рекомендовано консервативное лечение в течение полугода, а в случае отсутствия эффекта — переход к оперативной тактике.

Из медикаментозных средств используются препараты гестагенов, что патогенетически оправдано, так как происходит снижение выработки эстрогенов, а также активируется фермент, который переводит эстра-диол в эстрон, который обладает меньшей гормональной активностью [15]. Также препараты гестагенового ряда приводят к снижению продукции простагландина Е2 и уменьшению активности цитокинов, способствующих развитию воспаления, что снижает возможность развития синехий. Чаще всего для консервативной терапии выбирают диеногест по причине его высокой избирательности. Но вследствие того, что данный гормон подавляет овуляцию, он не подходит для лечения женщин фертильного возраста, желающих забеременеть. Для таких пациенток наиболее подходящим является

дидрогестерон, который имеет высокую избирательность в отношении рецепторов к прогестерону, оказывает поддержку лютеиновой фазы, увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов, уменьшает болевой синдром, значительно выраженный при эндометриозе у большинства пациенток. По мнению некоторых авторов, у женщин, находящихся в репродуктивном периоде, предпочтительнее сначала проводить оперативное удаление эндометриоидных очагов, после чего следует прибегнуть к медикаментозной терапии дидрогестероном. За полгода приема последнего женщина имеет возможность забеременеть. Если в этот период не происходит зачатия, то женщину направляют в центры вспомогательных репродуктивных технологий [16].

На сегодняшний день большинство женщин ставят на первое место другие сферы своей жизни, нежели семью и рождение детей. Средний возраст рождения первенца значительно сместился — с 25 до 30 лет. Ученые дали этому феномену название «эколого-репродук-тивный диссонанс». По мнению многих авторов, именно эта причина имеет большое значение в развитии эндо-метриоидной болезни. Поэтому на сегодняшний день распространенность данного патологического состояния настолько высока. Особая опасность эндометриоза заключается в том, что эта патология может приводить к бесплодию, воздействуя на различные звенья зачатия и вынашивания — в зависимости от локализации эндометриоидных очагов, а следовательно, может значительно изменить судьбу семейной пары, женщины в частности и демографическую ситуацию в стране в целом.

литература

1. Ярмолинская М. И. и др. Клиника и диагностика генитального эндометриоза // Актуальные проблемы здравоохранения. — 2016. — №5. — С. 4—21.

2. Петров Ю. А. Семья и здоровье. — М.: Медицинская книга, 2014. — 312 с.

3. Агаркова Т. А. Полиморфизм гена TGFB при эндометриоз-ассоциированном бесплодии // Фундаментальные исследования. — 2013. — №3. — С. 241—244.

4. Меджидова А. М., Эседова А. Э. Актуальные вопросы диагностики и лечения бесплодия у женщин с внутренним генитальным эндометриозом // Исследования и практика в медицине. — 2017. — №4 (4). — С. 89—98.

5. Шестакова И. Г., Ипастова И. Д. Эндометриоз: новый консенсус — новые решения. Глобальный консенсус по ведению больных эндометриозом как первый шаг к созданию отраслевых стандартов. Информационный бюллетень. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2014. — 16 с.

6. фон Вольфф М., Штуте П. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина. — М.: МЕДпресс-информ, 2017.

7. Barbieri R.E. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — №12. — P. 740 —745.

8. Kunz G., Beil D., Huppert P. Adenomyosis in endometriosis prevalence and impact on fertility. Evidence from magnetic resonance imaging // Hum. Reprod. — 2005. — Vol. 20. — №8. — P. 2309—2316.

9. Семенов И. А. и др. Особенности кровотока матки и яичников при диффузной форме аденомиоза // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. — №4. — С. 33—37.

10. Коган А. Е., Акопова Е. О., Унанян А. Л. Бесплодие при эндометриозе: краткий очерк современных представлений // Пространство и время. — 2017. — №1 (27). — С. 251—259.

11. Унанян А. Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2010. — №3 (4). — С. 6—10.

12. Соколов И. Д. Нарушение баланса цитокинов при наружном генитальном эндометриозе // Russian Journal of Immunology. — 2005. — №9. — С. 73—78.

13. Михнина Е. А. и др. Гормональные и иммунологические нарушения в формировании патологии эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — №4. — С. 87—100.

14. Ярмолинская М. И., Денисова В. М. Значение генитального эндометриоза в патогенезе бесплодия // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013. — №6. — С. 67—77.

15. Петров Ю. А., Арндт И. Г. Оценка эффективности импланона при лечении эндометриоза в сравнении с медроксипрогестероном // Современные проблемы развития фундаментальных и прикладных наук. II международная научно-практическая конференция. — 2016. — С. 59—62.

16. Смирнова П. В., Бресский А. Г., Лысенко О. В. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие // Охрана материнства и детства. — 2011. — №1 (17). — С. 63—65.

авторская справка

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, кафедра акушерства и гинекологии №2, г. Ростов-на-Дону.

Алехина Анжела Геннадьевна — соискатель.

Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой, e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.

Блесманович Анна Евгеньевна — соискатель.