Пролактин и некоторые биохимические маркеры ремоделирования костной ткани у больных ревматоидным артритом

ПРОЛАКТИН И НЕКОТОРЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

И.Н. ТОТРОВ, Л.Н. ГАБАРАЕВА, Л.М. МОСИН, З.В. ХЕТАГУРОВА

Северо-Осетинская государственная медицинская академия, Владикавказ

С целью изучения патогенетической значимости пролактина в развитии остеопороза у 128 женщин, больных ревматоидным артритом (РА), было исследовано содержание пролактина (ПРЛ), остеокальцина (ОКЦ) — маркера косте-образования и С-терминального телопептида (СТХ) — маркера костной резорбции. Минеральную плотность костной ткани исследовали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии Обследованные женщины были разделены на 2 группы: в первую вошли больные РА с сохраненным менструальным циклом (п=47), во вторую — с нарушенным (п=81).

В результате получено повышение уровня пролактина в сыворотке крови у больных РА, причем повышение было более значимым у женщин с нарушенным менструальным циклом. Выявлены корреляции ПРЛ и МПК (Ь1—L4) — (г=-0,355), ПРЛ и ОКЦ (г=0,42; р<0,05); ПРЛ и СТх (г=0,345; р<0,01).

Гиперпролактинемия у больных РА влияет на состояние минеральной плотности костной ткани, на ускорение процессов ремоделирования кости у этих пациентов с преобладанием резорбции.

ВВЕДЕНИЕ

Вторичный остеопороз (ОП) у больных ревматоидным артритом (РА) связывают с гормональными нарушениями, в частности, со значительным повышением паратгормона [3, 5, 1], гипогонадизмом [6, 11], а также приемом глюкокортикостероидных препаратов [2, 3, 6, 12].

Ряд авторов считает, что иммунные нарушения, лежащие в основе ревматоидного воспаления суставов, и костная резорбция взаимосвязаны [6, 7, 12, 10, 9].

В патогенезе ревматоидного воспаления большая роль отводится пролактину (ПРЛ) [3, 6]. Есть данные о том, что пролактин по своим характеристикам является представителем семейства цитокинов [7].

Секреция пролактина, гормона широкого спектра действия [5], может осуществляться не только гипофизом, но и лимфатическими узлами, тимусом, лимфоидными клетками костного мозга, фибробластами кожи [2].

Внегипофизарному пролактину отводится роль ауто- и паракринного регулятора [2].

В литературе достаточно много работ, подтверждающих снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) в позвоночнике, костях предплечья при гиперпро-лактинемии [4].

Несомненный интерес вызывает влияние гиперпролак-тинемии на состояние МПК у больных РА.

Целью настоящего исследования явилось определение уровня пролактина, влияние на МПК, особенности изменения маркеров ремоделирования костной ткани у больных РА.

Задачи.

Одновременное определение уровня пролактина, наиболее информативных маркеров формирования и резорбции костной ткани у женщин, больных РА с сохраненной и нарушенной функцией половых желез;

установление значимости пролактина, остеокальцина (ОКЦ), С-терминального телопептида коллагена I типа (СТХ), в диагностике интенсивности обмена кости при РА;

выявление некоторых патогенетических механизмов нарушения метаболизма костной ткани при РА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 128 женщин с достоверным РА в возрасте от 27 до 65 лет, которые проходили стационарное лечение в условиях республиканского ревматологического отделения г. Владикавказа.

Клиническое обследование больных включало детальное изучение суставного синдрома, системных проявлений. Лабораторные методы исследования охватывали анализ крови и мочи, биохимические показатели для уточнения степени активности воспалительного процесса, цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2), иммунологические исследования клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

О состоянии кальциевого обмена судили по концентрации ионизированного кальция (Са2+) в сыворотке крови.

Все больные РА получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Суставная форма отмечалась у 107 (83,6%) пациенток, системные проявления заболевания имели место у 21 больной (16,4%). Минимальная степень активности процесса выявлена у 25 (19,5%) больных, средняя — у 51 (39,8%), высокая у 52 (40,7%) женщин, больных РА.

Были сформированы 2 группы: в I группу вошли 47 женщин, больных РА с сохраненным менструальным циклом, во II — 81 женщина, больные РА с нарушенным менструальным циклом (аменорея, опсоменорея, которые развивались в период заболевания и физиологической менопаузы). Продолжительность ее составила в среднем 8,3±1,4 года.

У всех больных определяли содержание пролактина, маркеров формирования (ОКЦ) и резорбции (СТХ) костной ткани в сыворотке крови. Кровь для исследования забирали из локтевой вены после 12-часового голодания утром натощак в течение одного часа. Для исключения влияния на уровень остеокальцина снижения функции почек у всех пациентов исследовали уровень креатинина в сыворотке крови.

ПРЛ, ОКЦ, СТХ в сыворотке крови определяли иммуно-ферментным методом с помощью наборов «БиоХимМак» (США, Бельгия). Регистрацию данных осуществляли на ИФ-анализаторе. Математическая обработка проведена на персональном компьютере по специальным формулам, предлагаемым фирмой для каждого параметра.

Таблица 1

Содержание ПРЛ

Группа обследованных Женщины, больные РА

с сохранен. менструальным циклом (n=47) Р с нарушенным менструальным циклом (n=81) Р р1

Суставная форма (п=107) 14,5±0,4 (n=41) <0,01 18,1±2,2 (n=66) =0,1

Системные проявления (п=21) 15,7±0,6 (n=6) <0,001 20,9±0,8 (n=15) <0,001 <0,001

Степень активности:

Минимальная (п=25) 14,4±0,7 (n=7) <0,01 17,5±0,4 (n=18) <0,01 <0,001

Средняя (п=51) 17,7±1,2 (n=16) <0,001 20,6±0,7 (n=35) <0,001 <0,05

Высокая (п=52) 19,9±0,6 (n=24) <0,001 24,8±2,1 (n=28) <0,001 <0,05

Контрольная группа 9,8±1,3

р — достоверность различий с контрольной группой; р — различия в группах.

МПК определялась в областях L1—L4 и проксимальном отделе бедренной кости на аппарате GE Lunar DPX-NT (США) в республиканском ревматологическом отделении г. Владикавказа. Обследованные больные не принимали в течение года препаратов, оказывающих влияние на костный обмен (препараты кальция, кальцитонин, бисфосфонаты, эстрогены, витамин D).

Оценка МПК проводилась согласно критериям ВОЗ (1994) по Т-критерию. Расчеты проводились с учетом МПК по Т-критерию в области L1—L4 выборочно, так как наименьшие показатели МПК были зафиксированы в этом отделе скелета.

Контрольную группу (кг) составили 30 практически здоровых женщин, идентичных по возрасту больным РА.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы «Stat-min», Microsoft Excell 2000 для расчета коэффициента корреляции между двумя множествами данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Во всех группах больных РА выявлено повышенное содержание пролактина в сыворотке крови (табл. 1).

Концентрация пролактина в сыворотке крови у больных с системными проявлениями заболевания была выше, чем у женщин с суставной формой РА (р<0,001).

Как видно из табл. 1, выявлено повышение уровня пролактина в сыворотке крови у больных с минимальной активностью воспаления в сравнении с КГ (р<0,01), но при высокой и средней активности РА повышение ПРЛ в сыворотке крови у обследованных женщин было более значимым (р<0,001; р<0,001 соответственно).

20 -I

10-

Т>-1,0

T<-2,5SD -1,5<T<-1,0SD

Больные РА

С сохраненным менстр. циклом С нарушен. менстр. циклом

Т>-1,0

Рис. 1.

Содержание ПРЛ, нг/мл в сыворотке крови у женщин, больных РА с сохраненным и нарушенным

менструальным циклом, в зависимости от МПК (Т-критерий, L1—

Причем в группе женщин с нарушенным менструальным циклом повышение ПРЛ при всех степенях активности было достоверно выше (р<0,05) в сравнении с показателями в группе женщин с сохраненным менструальным циклом (табл. 1).

У 48 (37,5%) женщин, больных РА, обнаружен остеопороз, у 48 (37,5%) — остеопения, а у 32 (25%) определена нормальная МПК.

В группе женщин с сохраненным менструальным циклом остеопенический синдром встречался у 27 (57,4%) больных, а в группе с нарушенным — у 69 (85,2%) больных РА. Наряду с этим выявлено повышение уровня ПРЛ в сыворотке крови при снижении МПК у больных РА (рис. 1). Выявлена корреляционная связь между ПРЛ и МПК (Ц—Ц) (г=-0,355; р<0,05).

Определение маркеров ремоделирования костной ткани показало повышение уровня остеокальцина и СТХ в сыворотке крови у больных РА (рис. 2, 3).

Концентрация ОКЦ в сыворотке крови оказалась повышенной у больных РА с суставной формой и системными проявлениями (р<0,001) с остеопеническим синдромом (р<0,05) (рис. 2).

Содержание СТХ в сыворотке крови было повышено у всех больных РА, даже с нормальной МПК (рис. 3). У женщин, больных РА с нарушениями менструального цикла СТХ в сыворотке крови был достоверно выше (р<0,001) при T<-1,0SD.

В целом повышение ПРЛ у больных РА коррелировало с повышением СТХ (г=0,342; р=0,02) и ОКЦ (г=0,423; р=0,008).

ОБСУЖДЕНИЕ

В результате изучения содержания ПРЛ в сыворотке крови у женщин, больных РА, и его влияния на состояние костной массы показано, что гиперпролактинемия у больных РА увеличивает резорбцию костной ткани.

Надо отметить, что у пациенток с системными проявлениями РА выявлено более высокое содержание ПРЛ в сыворотке крови, что может свидетельствовать о роли внегипофизарно-го ПРЛ в гиперпролактинемическом синдроме при РА.

0

20 -I

15 10

Т<-1,0 SD -2,5<Т<-1,0 SD

МПК

С сохраненным менструльным циклом С нарушен. менстр. циклом

Т<-2,5 SD

Рис. 2.

Содержание ОКЦ

2 1

Т<-1,0 SD -2,5<Т<-1,0 SD

МПК

С сохраненным менструльным циклом С нарушен. менстр. циклом

Т<-2,5 SD

Рис. 3.

Содержание СТХ

Нами выявлена корреляция между ИЛ-1 и ПРЛ (г=0,53; р<0,001), что говорит о важной роли воспаления в развитии гиперпролактинемии.

МПК (Ц—Ц) и гиперпролактинемия у больных РА находились в обратной корреляционной связи, и это дает возможность утверждать, что повышение ПРЛ у больных РА оказывает резорбтивное воздействие на костную ткань.

Маркеры ремоделирования костной ткани находились в прямой корреляционной связи с ПРЛ: ОК (г=0,42; р<0,05), СТХ (г=0,345; р<0,01), что отражает влияние ПРЛ на оба процесса ремоделирования костной ткани у больных РА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гиперпролактинемия при РА развивается на фоне им-муновоспалительного процесса, играет важную роль в стимуляции процессов ремоделирования костной ткани, и ее можно расценивать как дополнительный фактор в генезе остеопенического синдрома у больных РА.

Повышение содержания ОКЦ и СТХ в сыворотке крови свидетельствует об одновременном усилении процесса как костеобразования, так и костной резорбции с преобладанием последней, что ведет к потере костной массы у больных ревматоидным артритом.

SUMMARY

The aim of this study is to investigate pathogenetic importance of prolactin for osteoporosis development in women with Rheumatoid arthritis. 128 women with rheumatoid arthritis were divided into two groups: n=47 with normal menstrual function and n= 81 menopausal women. Prolactin, osteocalcin (OC), collagen type I cross-linked peptide (CTX) were measured in serum. Bone mineral density was determined by dual energy X-ray absorptiometry.

Serum Prolactin level was high in women with RA and it was higher in menopausal women versus women with normal menstrual function. Significant correlations were found between Prolactin and BMD in L1—L4 — (r=-0,355), Prolactin and OC (r=0,42; p<0,05); Prolactin and СТХ (r=0,345; p<0,01).

Conclusion: Hyperprolactinemia in women with RA exerts influence on BMD and bone remodeling process with predominance of bone resorption.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беневоленская Л.И., Торопцова Н.В. Профилактика остео-пороза и переломов // Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ, 2003. С. 311.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии: диагностика и лечение // Заболевания гипо-таламо-гипофизарной системы: Матер. Российской научно-практ. конф. / Под ред. И.И.Дедова. М., 2001. С.16—20.

3. Зоткин Е.Г. Остеопороз при некоторых ревматических заболеваниях: Автореф. дис... докт. мед. наук. СПб., 2002. 31 с.

4. Марова Е.И. Актуальные проблемы гипоталамо-гипофи-зарных заболеваний // Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы / Под. ред. акад. И.И. Дедова. М., 2001. С. 4—9.

5. Марова Е.И. Остеопороз в клинике эндокринных заболеваний // Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ, 2003. С. 363.

6. Насонов Е.Л., Самсонова М.Ю. Новые направления исследования воспаления при ревматических заболеваниях // Избранные лекции по клинической ревматологии / Под. ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 2001. — 207 с.

7. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблемы остеопороза в ревматологии. М.:СТИН, 1997. С. 267—274.

8. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. М., 2000. С.18—20.

9. Hoffbauer L.C., Gori F., Riggs B.L. et al. Stimulation of os-teoprotegerin ligant and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells potential paracrine mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis // Endocrinology. 1999. Vol. 140. P. 4367—4370.

10. Hoffbauer L.C., Heufeloter A.E. The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. P. 253—259.

11. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson K., Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligands // Cytokine and Growth Factor Review. 2001. Vol. 12. P. 9—18.

12. Sugiyma T. Involvement of interleukin-6 and prostaglandin E2 in periarticular osteoporosis of postmenopausal women with rheumatoid arthritis // J.Bone Miner. Metab. 2001; 19; 89—96.

5

0

К1

К1