Фармакоэкономический анализ использования клопидогрела в условиях Казахстана

Фармакоэкономический анализ использования Клопидогрела в условиях Казахстана

Зординова К.А., Гуламова Г.М., Касымова Л.М., Кадрахунова Ж.К., Бисеитова Г.А. Алматинский государственный институт усовершенствования врачей, кафедра клинической фармакологии с курсом доказательной медицины

Во всем мире высокий риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, сосудистая смерть) ежегодно имеет место более чем у 36 млн. чел. (1). Проблема болезней системы кровообращения, и, в частности, сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) в последнее время приобрела характер мировой эпидемии. Болезни сердца и сосудов занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности в Республике Казахстан, в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости в 5-7 раз. Повышенное артериальное давление сегодня является наиболее распространенным хроническим заболеванием. Общеизвестно, что артериальная гипертензия (АГ) - лидирующий фактор риска в развитии инсультов, инфаркта миокарда, повреждений сосудов, почек, потери зрения и других опасных заболеваний. Множество пациентов пренебрегают профилактикой гипертензии и здоровым образом жизни, немало людей остается с не выявленным заболеванием и несколько миллионов больных с диагнозом гипертензия не получают адекватного лечения. В РК около 1,5 миллионов людей имеют артериальную гипертензию, и половина из них не знает о своем заболевании. Анализ статистических данных показывает, что смертность среди населения РК от ССЗ занимает 1-ое место, оставляя за собой смертность от новообразований, несчастных случаев, болезней органов дыхания, болезней органов пищеварения, инфекций и паразитарных заболеваний (2).

В Казахстане общая численность кардиологических больных на январь 2010г. составила более 1,4 млн. человек, что составляет около 8,5% взрослого населения РК. Доминирующей патологией в структуре кардиологической заболеваемости населения остается ишемическая болезнь сердца (ИБС)-54% и артериальная гипертензия (АГ)-46%, которыми страдает каждый четвертый житель Казахстана и каждый второй - пожилого возраста. Осложнения ИБС и АГ, такие как хроническая сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца, являются основной причиной стойкой утраты трудоспособности, и способствуют снижению трудовой активности населения (2).

Как известно, в развитии любого государства основным двигателем прогресса является человек. Уровень ВВП страны напрямую зависит от уровня трудоспособного населения страны. В связи с этим постановлением от 30 марта 2000 года № 468 Правительством Республики Казахстан утвержден Перечень социально значимых заболеваний и заболеваний, представляющих опасность для окружающих. Социально значимые заболевания являются основными причинами смертности и инвалидности трудоспособного населения. По показателям лидирующие позиции занимают сердечно-сосудистые, онкологические заболевания и туберкулез. За последние 10 лет заболеваемость населения болезнями системы кровообращения возросла более чем в 1,9 раза (2). Согласно данным, полученным от общероссийской общественной организации «Лига здоровья нации», ССЗ являются основными причинами смерти населения экономически развитых стран мира, большинства стран с переходной экономикой и становятся

проблемой для развивающихся стран. Ежегодно в мире от ССЗ умирает около 19 млн. человек (3).

В большинстве случаев в основе сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеросклероз, осложняющийся атеро-тромбозом, обусловленным тромботическими нарушениями в области атеросклеротической бляшки или субэндотелия, где происходит адгезия тромбоцитов и лейкоцитов (4). Атеротромбоз является системным пансосудистым процессом, поэтому у пациента с одной его клинической манифестацией, например инфарктом миокарда или инсультом, в будущем высока вероятность риска рецидива этого или другого клинического проявления. Так, у значительной части лиц с поражением коронарных артерий наблюдается симптоматическое поражение церебральных сосудов, а еще чаще - бессимптомное повреждение сосудов другой локализации. Данные, полученные в различных регионах мира, свидетельствуют о том, что у людей в возрасте старше 60 лет атеротромбоз может приводить к сокращению ожидаемой продолжительности жизни примерно на 8-12 лет (5).

Ведущую роль в развитии атеротромбоза играют тромбоциты. Активация тромбоцитов может происходить под влиянием нескольких веществ, важнейшим их которых является АДФ. В высоких концентрациях он содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах, высвобождаясь из которых, АДФ способен инициировать и усиливать процесс агрегации. В последнее время большое внимание уделяется роли воспаления в процессе атеротромбоза и участию в нем тромбоцитов.

Создание клопидогрела - это большой прорыв в клинической фармакологии и фармакотерапии за последние десятилетия, поскольку препарат оказывает быстрое и выраженное действие на формирование тромба за счет селективного и необратимого блокирования связывания аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов, что препятствует активации тромбоцитов и их соединению с фибрином, то есть процессам агрегации и тромбообразо-вания. Преимущества клопидогрела доказаны в крупных проспективных исследованиях. В исследовании САРР1Е сравнивали эффекты клопидогрела в дозе 75 мг в сутки и ацетилсалициловую кислоту (АСК) — 325 мг в сутки у 19 185 пациентов, имевших в анамнезе острый инфаркт миокарда и острый ишемический инсульт. В группе кло-пидогрела суммарный относительный риск ишемических сердечно-сосудистых событий (острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт и сосудистая смерть) в сравнении с АСК был на 8,7 % ниже, частота госпитализаций пациентов уменьшилась на 9,1 %. Частота тяжелых геморрагических осложнений в группе клопидогрела была на 9,5 % ниже, чем в группе аспирина. Преимущества применения клопидогрела выявлены в подгруппах пациентов с сахарным диабетом и у пациентов после кардиохирургических вмешательств.

У больных с сопутствующим сахарным диабетом наблюдалась более высокая частота развития сердечнососудистых осложнений, чем у пациентов без сахарного диабета, и абсолютное число осложнений, предотвращенных с помощью клопидогрела, было больше, чем в группе

АСК. В подгруппе 1480 пациентов, перенесших операции коронарного шунтирования, клопидогрел по сравнению с АСК снижал относительный риск сердечно-сосудистых событий, сосудистой смерти и повторных госпитализаций на 31,2 %. У 6431 пациента с перенесенным цереброваску-лярным нарушением в анамнезе снижение относительного риска ишемических сердечно-сосудистых событий составило 8,3 % в пользу клопидогрела (6).

Результаты проведенного исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что клопидогрел в большей степени снижает риск возникновения ишемических сосудистых событий у пациентов с высоким риском в сравнении с АСК. Поэтому клопидогрел включен в рекомендации по предупреждению ишемических инсультов у пациентов с высоким риском. Кроме того, частота ишемических сердечнососудистых событий, зарегистрированная в исследовании CAPRIE, была существенно ниже, чем в сходной популяции больных в повседневной практике (6,9 против 15,9 на 100 пациентов в год). Это свидетельствует о том, что данные о пользе от применения клопидогрела по сравнению с АСК в реальной клинической практике превышают таковые в исследовании CAPRIE.

В исследовании CURE 12 562 пациента, получавших АСК в дозах 75-325 мг в сутки, были рандомизированы в группы клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг в сутки) и плацебо. Комбинация клопидогреля и АСК сопровождалась снижением риска острого инфаркта миокарда, острого ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 20% (7). Применение клопидогрела достоверно снижало риск развития сердечной недостаточности, рефрактерной ишемии миокарда, а также необходимость в реваскуляризации миокарда. Преимущества клопидогрела у пациентов после шунтирования также были тем значительнее, чем выше был исходный риск ишемических сердечно-сосудистых событий. В другой подгруппе пациентов, у которых сочетание клопидогрела с АСК было особенно эффективным, проведены чрескожные вмешательства на венечных артериях. Применение комбинированной антитромбоцитарной терапии позволяет предотвратить тромбирование 95-98 % стентов.

Таким образом, результаты исследования CURE подтвердили эффективность сочетания антитромбоцитарных препаратов у пациентов из группы высокого риска.

В исследовании MATCH комбинацию клопидогрела с АСК и клопидогрел сравнивали по безопасности и эффективности в профилактике ишемических сердечнососудистых событий у 7599 пациентов очень высокого риска (перенесенный острый ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака, а также наличие одного фактора риска). После 18 месяцев наблюдения было замечено, что добавление АСК к клопидогрелю сопровождается дополнительным снижением частоты ишемических сердечно-сосудистых событий на 1 %, но приводит к увеличению частоты геморрагических осложнений, хотя и не влияет на летальность (8). Поскольку увеличение частоты геморрагических осложнений возникало только после 3-4 мес. лечения, был сделан вывод о том, что наибольшие преимущества комбинации клопидогреля с АСК можно ожидать в течение первых недель после острого ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.

Применение антитромбоцитарных препаратов, как и лекарственных средств других групп, должно проводиться с учетом соотношения стоимость / эффективность. С одной стороны, стоимость препаратов довольно значительная; с другой — эффективная профилактика позволяет пациенту избежать гораздо больших затрат в дальнейшем. Согласно недавно опубликованному анализу, пациенты с острым коронарным синдромом, пожизненно принимавшие только АСК, жили в среднем 9,51 года (с

поправкой на качество жизни) после исходного ишемического сердечно-сосудистого события, а их дополнительные расходы составили 127,7 тыс. долларов. Тогда как те, кто помимо АСК получал клопидогрел не менее года, жили 9,61 года, а их расходы составили 129,3 тыс. долларов. Эти данные показывают, что в долгосрочной перспективе прием клопидогреля приводит к существенной экономии. После чрескожных вмешательств на коронарных артериях продление приема клопидогрела до года обходится дополнительно в 879 долларов, но снижает риск острого инфаркта миокарда на 2,6 %. Учитывая тот факт, что острый инфаркт миокарда сокращает продолжительность жизни в среднем на 2 года, а его лечение обходится в десятки тысяч долларов, затраты на клопидогрел не такие высокие.

На основании проведенных фармакоэкономических исследований в мире и, в частности, в России нами проведена экономическая оценка некоторых позиций в использовании клопидогрела в реальных клинических условиях Казахстана. Так, согласно прейскуранту цен на медицинские услуги, были отобраны средние цены по республике на наиболее широко применяемые в текущее время диагностические вмешательства и затраты на ряд распространенных заболеваний кардиологического профиля. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Затраты на диагностику и лечение

Диагностические или лечебные вмешательства Стоимость (в тенге) Источник

Аортокоронарное шунтирование 302 500

Коронарная ангиография 150 000

Коронарная ангиография с ЧКВ

Коронарная ангиография с ЧКВ

ЧКВ + АКШ 900 000

Неосложненный инфаркт 115 000

Осложненный инфаркт 167 525

Нестабильная стенокардия 73 060

Сердечная недостаточность 46 980

Инсульт 100 000

Фатальный инфаркт 105 000

Как видно из таблицы, в нашей стране на кардиологическую диагностику и лечебные манипуляции расходуются огромные средства. Предотвращение такого рода событий сердечно-сосудистого характера в настоящее время возможно только при правильной организации профилактики этих состояний. Государство выделяет значительные бюджетные средства для покрытия расходов, однако, учитывая реалии сегодняшнего дня, большие расходы несут и сами пациенты, население.

Мы приводим средние стационарные расходы при первичной госпитализации больных. Затраты на пребывание в стационаре при первичной госпитализации представлены в таблице 2.

Таблица 2. Госпитальные затраты, первичная госпитализация

Показатели Стоимость Источник

Стоимость в день, ОИТ 16 000

Стоимость в день, общая палата 6 400

Коронарная ангиография 150 000

ЧКВ

АКШ 302 500

Тромболитическая терапия -стрептокиназа - альтеплаза 2500 75 000

Опираясь на данные исследования CURE, мы сопо-

ставили общую стоимость лечения на одного пациента при применении клопидогреля и при применении аспирина в пересчете на тенге (379 605 тенге - клопидогрел и 294 665 тенге - аспирин). На первый взгляд, более экономически выгодным представляется схема с аспирином, однако необходимо учитывать все остальные показатели, кроме финансовой составляющей общих расходов. Так, преимущества использования клопидогрела приведены в табл.3

Таблица 3. Распределение затрат в группах клопидогреля и аспирина за 9 - месячный период исследования СУРЕ

Затраты Клопидогрел Аспирин Источник

Затраты на первичную госпитализацию 31% 41% CURE

Затраты на сопутствующую терапию 28% 36% CURE

Затраты на вторичную госпитализацию 15% 20% CURE

Затраты на исследуемый препарат 25% 2% CURE

Общие затраты на клопидогрел компенсируются за счет снижения таких важных показателей лечебного процесса как затраты на первичную госпитализацию (для сравнения - при приеме больным клопидогрела удельный вес затрат составляет 31%, при приеме аспирина - 41%), на сопутствующую терапию (клопидогрел

- 28%, аспирин - 36%), расходы на вторичную госпитализацию, очень важный показатель, характеризующий эффективность мер на ранних этапах лечения (в первом случае - 15%, во втором - 20%, затраты на препараты (25% на клопидогрел и 2% на аспирин).

Прежде чем оценить преимущества той или другой лечебной технологии следует обратить внимание на экономические последствия перенесенного инфаркта миокарда и ишемического инсульта. В нашей работе мы рассчитали некоторые стоимостные показатели реабилитации инфаркта и инсульта в 2 этапа: в первые 6 месяцев и последующие 6 месяцев, в итоге был охват - 1 год реабилитации больных. Так, за 1 год реабилитации пациента с инфарктом миокарда требуется не менее 89 115 тенге (средние цифры), пациента с инсультом - 336 385 тенге (средние цифры). Таким образом, экономическое бремя на реабилитацию больных этих двух контингентов огромно в масштабе всей страны.

Следующие данные, характеризующие клинические преимущества применения клопидогрела по сравнению с другими методами лечения убедительно демонстрируют достоинства этой лечебной технологии (таблица 4).

Клинические преимущества использования клопидогрела по сравнению с другими методами лечения. Так, по показателю предотвращения событий на 1000 пациентов в год с позиций доказательной медицины отчетливо про-

слеживается то, что именно клопидогрел надежнее всех других лекарств, отобранных для сравнения, снижает риски сердечно-сосудистых событий (28,0 и 15,0 в популяции ОКС), в группе и-АПФ - 7,6; в группе статинов - 7,2.

Таким образом, на сегодняшний день клопидогрел является одним из наиболее изученных в плане эффективности и безопасности антитромбоцитарных препаратов. Наряду с высокой эффективностью, препарат отличается от большинства других средств этого класса лучшей переносимостью и достаточно высокой безопасностью, позволяющей использовать его в нагрузочной дозе, что способствует более быстрому развитию антитромбоцитарного действия и, соответственно, повышению его эффективности в острых ситуациях. Благоприятные фармакокинетические свойства позволяют применять клопидогрел один раз в сутки, что способствует соблюдению пациентами назначенного режима лечения. Он хорошо совместим с другими лекарственными препаратами, применяемыми в кардиологии, включая антитромбоцитарные средства других классов, и способен усиливать (при сочетанном применении) эффект АСК. Все это является основанием для дальнейшего клинического применения клопидогрела.

Из факторов, ограничивающих использование клопидогрела, следует отметить стоимость препарата, существенно превышающую стоимость АСК. Однако в настоящее время на фармацевтическом рынке Казахстана появились

несколько дженериков клопидогрела, некоторые из них показали сопоставимую с оригинальным препаратом эффективность при ощутимо меньшей цене.

Использование качественных генериков, отвечающих требованиям GCP, GLP и GMP, одобренных FDA и совместимых по терапевтической (клинической) эквивалентности с оригинальным препаратом является одним из путей преодоления низкого комплаенса пациентов по причине экономической недоступности, особенно, когда необходимо длительное применение клопидогреля. Примером такого генерика выступает клопидогрел фирмы Эгис -Лодигрел, который прошел независимые исследования в Канаде по терапевтической эквивалентности (Anarharm, Канада, Квебек) в соответствии с GCP, в России и одобрен FDA для клинического использования.

Таким образом, препарат Лодигрел от компании ЭГИС является качественным дженериком оригинального клопидогрела с подтвержденной фармацевтической, фар-макокинетической и терапевтической эквивалентностью, что позволяет широко использовать его в клинической практике.

Литература

1. World Health Organization. Cardiovascular diseases site.wwwö. who.int/cardiovascular diseases/main .

2. Статистические данные МЗ РК, 2009-2010 гг.

3. Статистические данные «Лиги здоровья нации», Россия, 2010 г.

Таблица 4.

Препараты РКИ Популяция Контроль Конечные точки Снижение абсолютного риска по сравнению с контролем (%) Повторные визиты (Follow-up) Предотвращение событий на 1000 пациентов в год

Клопидогрел CURE ОКС Плацебо ИМ, ИИ, ССС 2,1 9 мес. 28,0

Клопидогрел CURE ОКС (только длительно -больше 30 дн.) Плацебо ИМ, ИИ, ССС 1,0 8 мес. 15,0

ИАПФ HOME ИБС, инсульт, ОЗПА, диабет Плацебо ИМ, ИИ, ССС 3,8 5 лет 7,6

Статины LIPID ИМ или НС Плацебо ИМ, ИИ, ССС 4,4 6,1 год 7,2

4. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.

5. Criqui MH, Fronek A, Barret-Connor E, et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 1985;71:510-15.

6. CAPRIE Streeting Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischatmic events (CAPRIE) // Lancet.— 1996.— 348.— 1329-39.

7. Yusuf S. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation (CURE) // N. Engl. J. Med.— 2001.— 345.— 494-502.

8. Diener et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ishamic attack in high-risk patients (MATCH) // Lancet.— 2004.— 364 (9431).— 331-337.

9. Прейскуранты цен на медицинские услуги, Алматы, ННМЦ, 2011 г.

10. Прейскуранты цен на медицинские услуги. Приват-клиника, Алматы, 2011 г.

11. Фармакоэкономический анализ использования клопидогреля у пациентов с нестабильной стенокардией. Белоусов Ю.Б., Быков А.В., Григорьев В.Ю., Белоусов Д.Ю. Качественная клиническая практика, №2, 2003.