Энтеросорбция в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей в условиях инфицирования Helicobacter pylori и колонизации Candida

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ - ДВРАЧ

ЭНТЕРОСОРБЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИшКИ

У ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ИНФИЦИРОВАНИЯ HELICOBACTER PYLORI И КОЛОНИЗАЦИИ CANDIDA

Т. Г. Маланичева, Н. В. Зиатдинова

Цель исследования. Изучение клинико-эндоскопической эффективности лекарственного препарата Энтеросгель в составе стандартного лечения Helicobacter pylori (HP) — позитивной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) в ассоциации с грибами рода Candida у детей. Материал и методы. В проспективном контролируемом рандомизированном открытом моноцентровом исследовании участвовали 55 детей от 7 до 18 лет с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida, 30 из которых (основная группа) дополнительно к стандартной терапии в течение 14 дней получали Энтеросгель в возрастной дозе. В группе сравнения 25 детей получали только стандартную терапию. Результаты исследования. В основной группе, получавшей дополнительно к стандартной терапии Энтеросгель, общий терапевтический

эффект составил 87% против 72% в группе сравнения. При этом отмечено более легкое течение обострения заболевания, сокращение его продолжительности на 28% с полной эндоскопической ремиссией на фоне отрицательных результатов культурального микологического исследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и снижения уровня циркулирующих кандидозных антител до следовых количеств. Заключение. Результаты исследования открывают новые возможности использования лекарственного препарата Энтеросгель при лечении детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida.

Ключевые слова: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Helicobacter pylori, Candida, Энтеросгель, дети.

ENTEROSORPTION IN THE TREATMENT OF DUODENAL ULCER IN CHILDREN IN THE SETTINGS OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION AND CANDIDA COLONIZATION

T. Malanicheva, N. Ziatdinova

Purpose of the study. To study the clinical endoscopic effectiveness of Enterosgel as a part of standard treatment of Helicobacter pylori (HP) — positive peptic duodenal ulcer (PDU) associated with fungi of the genus Candida in children. Material and methods. The prospective, controlled, randomized, open, singlesite study included 55 children aged from 7 to 18 years with HP-positive PDU associated with Candida fungi. Of them, 30 patients (the main group) received Enterosgel in an age-appropriate dose for 14 days in addition to the standard therapy. In the comparison group, 25 children were subjected exclusively to the standard therapy. Results of the study. In the main group, where patients

received Enterosgel additionally to the standard therapy, the overall therapeutic effect was 87% versus 72% in the comparison group. Besides, exacerbations were less severe and their duration was reduced by 28% with complete endoscopic remission on the background of negative results of culture mycological examination of the biopsy specimens of the mucous membrane of the duodenum, and the level of circulating candidiasis antibodies was decreased to trace amounts. Conclusion. The results of the study open up new possibilities for the use of Enterosgel in the treatment of children with HP-positive PDU associated with fungi of the genus Candida.

Keywords: peptic duodenal ulcer, Helicobacter pylori, Candida, Enterosgel, children.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время отмечается рост заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) среди детей с увеличением частоты возникновения тяжелых форм и снижением эффективности терапии [1, 2]. Это можно объяснить тем, что в этиологии ЯБДК, наряду с ведущим этиологическим фактором Helicobacter pylori (HP), важна роль сосуществования (ассоциации) HP и грибов рода Candida [3—6]. В развитии язвенной болезни ведущую роль играют вирулентные факторы вышеупомянутых микроорганизмов, вызывающих поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При исследовании этой ассоциации выявляется их синергизм [7]. По данным Л. Г. Баженова и соавт. (2005), вирулентность грибов рода Candida в присутствии HP увеличивается [8]. Меняется характер отношений грибов рода Candida к эпителию ЖКТ: от комменсальных к патогенным (от колонизации к инвазии). Недавно в оппортунистическом

возбудителе Candida albicans идентифицирован первый грибковый цитолитический пептидный экзотоксин (кандидализин) [9, 10]. Этот секретируемый токсин непосредственно повреждает эпителиальные клеточные мембраны. Клетки гриба, прикрепившись к клеткам эпителия слизистой оболочки, внедряются в них, паразитируют в их цитоплазме и ядрах, разрушая клетки хозяина, стимулируют выработку различных антител в организме человека. При этом противохеликобактер-ная терапия способствует усилению роли грибов рода Candida в патогенезе ЯБДК, что снижает эффективность эрадикации HP [8].

HP, как и другие грамотрицательные микроорганизмы, содержит в наружной оболочке эндотоксин (липополисахарид), который в обычных условиях выделяется при гибели этих микроорганизмов. Таким образом, эрадикация HP сопровождается усиленным лизисом грамотрицательных бактерий и избыточным высвобождением эндотоксина. При недостаточности

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

антиэндотоксиновых систем это приводит к эндотокси-новой агрессии. В результате не только обостряются уже имеющиеся хронические патологические процессы, но и могут возникать новые заболевания [11]. При гибели in vivo грибов рода Candida также выделяются содержащиеся в них токсические субстанции белковой природы, которые могут играть заметную патогенетическую роль [12].

Исходя из вышесказанного, необходимо рассмотреть возможность повышения эффективности схем лечения ЯБДК с эрадикацией HP путем дополнительного назначения фунгицидной терапии, применения средств, связывающих и инактивирующих экзо- и эндотоксины, защищающих слизистые оболочки ЖКТ от повреждения и способствующих своевременной регенерации эпителиального пласта в пищеварительном тракте.

В современной литературе достаточно широко освещены вопросы эрадикационной и антимикотической терапии [13]. Однако способы нормализации репаративных процессов слизистой оболочки ЖКТ остаются недостаточно изученными [14].

Одним из лекарственных препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ от повреждения и способствующих ее восстановлению, является гелевидный препарат Энтеросгель (полиметилсилоксана полигидрат). Препарат по механизму осаждения в геле поглощает крупномолекулярные и среднемолекулярные вещества [15, 16]. При этом поглощению подвергаются как экзотоксины (белковые вещества), так и токсические ингредиенты, входящие в состав микроорганизмов (белки и липополисахариды).

Вследствие применения Энтеросгеля, в первую очередь, улучшается микроциркуляция в слизистой оболочке ЖКТ [17, 18], что приводит к восстановлению ее кровоснабжения и, соответственно, сокращению физиологических сроков регенерации (увеличивается митотический индекс) [17]; возникают условия для роста нормальной микрофлоры кишечника [19], достоверно улучшаются клинико-эндоскопические результаты лечения язв желудка (через 4 недели), повышается анти-хеликобактерная эффективность «тройной» терапии для больных ЯБДК [20, 21]. После 21-дневного курса приема отмечено противовоспалительное и антихеликобак-терное действия препарата Энтеросгель [22]. Улучшаются отдаленные результаты терапии язвенной болезни, гастродуоденита, ассоциированных с HP [23, 24]. Таким образом, существуют предпосылки к применению Энте-росгеля при HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida.

Целью исследования явилось изучение клинико-эн-доскопической эффективности лекарственного препарата Энтеросгель в составе стандартного лечения HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida у детей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено контролируемое моноцентровое рандомизированное проспективное открытое сравнительное

исследование с участием 55 детей в возрасте от 7 до 18 лет с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida. Все пациенты имели рецидивирующее течение заболевания, устойчивость к стандартной терапии [25]. Детей в возрасте от 7 до 12 лет было 19 (35%), старше 12 лет — 36 (65%). Продолжительность болезни от 2 до 5 лет имела место у 20 детей (36%), более 5 лет — у 35 (64%).

Критерии включения детей в исследование: наличие у ребенка диагноза «HP-позитивная ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida».

Критерии исключения из исследования: стойкие запоры (согласно Римским критериям IV пересмотра), ЯБДК, осложненная кровотечением (с положительной реакцией кала на скрытую кровь), прием других энтеросорбентов.

Исследование проводилось на базе гастроэнтерологического отделения Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ, г. Казань (корпус 3).

Пациентам проведены клиническое обследование, фиброгастродуоденоскопия, уреазный дыхательный тест на HP, определение в сыворотке крови циркулирующего кандидозного антигена (ЦКА) методом биосенсоров, культуральное микологическое исследование био-птатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки с определением чувствительности к антимикотикам.

Для оценки эффективности терапии пациенты c HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida были разделены на две группы: основную и группу сравнения.

В основную группу вошли 30 детей, получавших в дополнение к стандартной терапии препарат Энтеросгель в течение 14 дней в следующей возрастной дозе:

• детям в возрасте от 7 до 14 лет включительно —

15 г 3 раза в день (суточная доза 45 г);

• детям старше 14 лет — 20 г 3 раза в день

(суточная доза 60 г).

Препарат назначали в форме пасты внутрь за 1 —2 часа до еды или через 1—2 часа после еды или приема других лекарств, запивая водой.

В группу сравнения вошли 25 детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida, которые получали стандартную терапию без добавления лекарственного препарата Энтеросгель.

Стандартная терапия ЯБДК включала диетотерапию — стол №1 по Певзнеру, проведение эрадикации HP по общепринятой схеме, антимикотики, по показаниям — спазмолитики. Антимикотики назначались в соответствии с чувствительностью высеваемых грибов рода Candida. Группы пациентов с ЯБДК были сопоставимыми по возрасту и тяжести течения заболевания. При формировании групп использовался метод простой рандомизации.

Клиническую эффективность лекарственного препарата Энтеросгель при добавлении к стандартному лечению ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida оценивали на основе индивидуального терапевтического эффекта (ИТЭ), общего терапевтического эффекта (ОТЭ), а также средней продолжительности периода обострения и длительности ремиссии.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

- —еру!

Оценку ИТЭ проводили по снижению степени тяжести ЯБДК, выраженной в баллах (по шкале тяжести патологических проявлений: суммарный максимальный балл составил 4, минимальный — 1) через 1 и 6 месяцев после завершения терапии (табл. 1).

Таблица 1

Шкала тяжести патологических проявлений

Баллы Патологические проявления

1 Течение заболевания неосложненное; слабовыраженные болевой и диспептический синдромы

2 Течение заболевания неосложненное; умеренно выраженные болевой и диспептический синдромы

3 Течение заболевания неосложненное; сильно выраженные болевой и диспептический синдромы

4 Течение заболевания осложненное; сильно выраженные болевой и диспептический синдромы

Для этого использовали формулу:

итэ

где А1 — исходная степень тяжести заболевания (от 1 до 4 баллов), А2 — степень тяжести после лечения (от 1 до 4 баллов).

Снижение степени тяжести ЯБДК от исходного уровня в 2 раза (на 50%) и более расценивали как высокий ИТЭ, на 25—49% — как средний, а ниже 25% — как отсутствие ИТЭ.

ОТЭ лечения выражали отношением доли больных (в процентах) с положительным ИТЭ к общему количеству больных.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью прикладных программ в математическом пакете 81айэ1юа 10. Применяли корреляционный анализ, методы вариационной статистики с расчетом среднего арифметического (М), доверительного

интервала (p), проверки гипотезы о равенстве средних по t-критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ^СЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинической эффективности показал, что у больных основной группы ОТЭ составил 87%, тогда как в группе сравнения — 72% (p<0,05) (табл. 2). Высокий ИТЭ (на 50% и более) в основной группе отмечался чаще, чем в группе сравнения, и составил соответственно 53 и 40% (р<0,05), тогда как средний ИТЭ (на 25—49%) — соответственно 33 и 32%. Отсутствие эффекта в группе пациентов, не получавших Энтеросгель, отмечалось в 2 раза чаще, чем у детей, его принимавших (соответственно 28 и 13%, р<0,05).

У детей основной группы с ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida при сопоставлении с группой сравнения на фоне проводимой терапии отмечалось сокращение периода обострения в среднем на 28% — с 18 до 13 дней. При этом исчезновение болевого синдрома к пятому дню от начала терапии отмечено у 19 больных (63%), диспеп-тических явлений (изжога, отрыжка кислым) к седьмому дню — у 20 (67%), болезненности при пальпации к десятому дню — у 26 (87%); симптом Менделя к двенадцатому дню становился отрицательным у 27 детей (90%).

В группе сравнения уменьшение болевого синдрома к пятому дню от начала терапии отмечено у 10 больных (40%), диспептических явлений к седьмому дню — у 13 (52%), болезненности при пальпации к десятому дню — у 16 (64%); отрицательный симптом Менделя к двенадцатому дню имел место у 18 больных (72%).

Проведенная в динамике фиброгастродуоденоскопия в основной группе детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida показала, что у всех пациентов в результате лечения исчезли серые опалесци-рующие наложения на дне язвы, и в 100% случаев имела место полная эпителизация язвенного дефекта.

Исчезла и застойная гиперемия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, которая отмечалась до лечения вокруг язвы, то есть была достигнута полная

Таблица 2

Оценка клинической эффективности лечения ЯБДК в условиях инфицирования HP и колонизации Candida

у детей в зависимости от вида терапии

Группы Высокий ИТЭ, абс./% Средний ИТЭ, абс./% ОТЭ, абс./% Отсутствие эффекта, абс./% Средняя длительность обострения, дни

Основная (n=30) 16/53 10/33 26/87 4/13 13±2,0

Сравнения (n=25) 10/40 8/32 18/72 7/28 18±2,7

Таблица 3

Динамика ЦКА у пациентов с ЯБДК в условиях инфицирования HP и колонизации Candida

после проведенной терапии

Группы Уровень ЦКА, абс./%

Снижение до следовых количеств Уменьшение на 1 класс Показатель без изменений

Основная (n=30) 24/80 6/20 -

Сравнения (n=25) 6/24 10/40 9/36

«сявн"

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

эндоскопическая ремиссия. В группе сравнения серые опалесцирующие наложения на дне язвы исчезли у 22 детей (88%), у которых также отмечалась полная эпителизация язвенного дефекта. У 3 больных (12%) эндоскопическая ремиссия не была достигнута.

Результаты культурального микологического обследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida в основной группе после проведенного лечения детей были отрицательными в 29 случаях (97%), в группе сравнения — в 19 случаях (76%, р <0,05).

В основной группе уровень ЦКА в сыворотке крови у 24 больных (80%) снизился до следовых количеств, а у 6 (20%) — уменьшился на 1 класс (табл. 3). При этом в группе сравнения снижение уровня ЦКА до следовых количеств отмечалось только у 6 детей (24%), а у 9 пациентов (36%) этот показатель сохранялся на прежнем уровне.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida включение в стандартную терапию лекарственного препарата Энтеросгель повышает эффективность лечения и приводит к сокращению периода обострения на 28% (5 дней). Также отмечается более легкое течение заболевания и полная эндоскопическая ремиссия на фоне отрицательных результатов культурального микологического обследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки со снижением уровня ЦКА до следовых количеств. Это, вероятно, обусловлено тем, что Энтеросгель в просвете ЖКТ связывает и выводит из организма эндо-и экзогенные токсические вещества различной природы. Представленные результаты исследования открывают новые возможности использования лекарственного препарата Энтеросгель при лечении детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кильдиярова Р. Р., Лобанова Ю. Ф. Наглядная детская гастроэнтерология. — М., 2013. — 124 с.

2. Маланичева Т. Г., Зиатдинова Н. В., Денисова С. Н. Распространенность и факторы риска заболеваний гастродуоденальной области и билиарной системы у детей раннего и дошкольного возраста // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2013. — №8. — С. 76—78.

3. Несвижский Ю. В., Волчкова Е. В., Филина Ю. С., Богданова Е. А., Умбетова К. Т., Пак С. Г. Разработка комплексного подхода к терапии инфекции, вызванной грибами рода Candida // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2015. — №20 (1). — С. 27—31.

4. Gow N. A., Brown A. J., Odds F. C. Fungal morphogenesis and host invasion // Curr. Opin. Microbiol. — 2002. — №5. — P. 366—371.

5. Gazzard B. Fungal infection of the gastrointestinal tract / Principles and Practice of Clinical Mycology / Eds C. Kibller et al. — 1996. — P. 165—177.

6. Маланичева Т. Г., Нарыков Р. Х., Денисова С. Н. Особенности течения и диетотерапии у детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с грибами рода Candida // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2012. — №3. — С. 87—90.

7. Saikumar C., Manonmoney J. Co-Existence of Helicobacter Pylori and Candida in Upper Gastrointestinal Diseases // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. — 2014. — 5 (2). — P. 749.

8. Баженов Л. Г., Артемова Л. В. и др. Роль грибов рода Candida в микробиоценозе желудка при хеликобактериозе // Успехи медицинской микологии. — 2003. — №1 (1). — С. 8—9.

9. Moyes D., Wilson D., Richardson J. P. et al. Candidalysin is a fungal peptide toxin critical for mucosal infection // Nature. — 2016. — 532 (7597). — P. 64—68.

10. Richardson J. P., Mogavero S., Moyes D. L., Blagojvic M., Kruger T., Verma A. H., Coleman B. M., De La Cruz Diaz J., Schulz D., Ponde N. O., Carrano G., Kniemeyer O., Wilson D., Bader O., Enoiu S. I., Ho J., Kichik N., Gaffen S. L., Hube B., Naglik J. R. Processing of Candida albicans Ece1p is critical for Candidalysin maturation and fungal virulence // MBio. — 2018. — 23. — 9 (1). — P. e02178—17.

11. Яковлев М. Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. — 2003. — №4. — С. 154—165.

12. Елинов Н. П. Микоаллергены. — http://www. rusmedserv.com/mycology/html/elinov2.htm.

13. Детская гастроэнтерология: руководство для врачей, 2-е изд., перераб. и доп. / Под ред. Н. П. Шабалова. — М., 2013. — 760 с.

14. Мамонов Д. А. Применение сорбента «Энтеросгель» в комплексном лечении язвенных гастродуоденальных кровотечений // Дисс. ... к.м.н. — 2005. — 22 с.

15. Gun'ko V. M., Turov V. V., Zarko V. I., Goncharuk E. V., Gerashchenko I. I., Turova A. A., Mironyuk I. F., Leboda R., Skubiszewska-Zieba J., Janusz W. Comparative characterization of polymethylsiloxane hydrogel and silylated fumed silica and silica gel // J. Colloid Interface Sci. — 2007. — 308 (1). — P. 142—156.

16. Mikhalovsky S., Khajibaev A. Bio defence (NATO Science for Peace and Security Series A Chemistry and Biology), Advanced Material and Methods for health protection. — Springer, Netherlands, 2011. — 375 р.

17. Пасечка Н. В. Морфология кишки при ожоговой болезни и после коррекции энтеросорбентами // Дисс. ... д.м.н. — Тернополь, 1996. — 139 с.

18. Лузин В. В. Хирургические аспекты синдрома энтеральной недостаточности // Дисс. ... к.м.н. — Саратов, 1997. — 139 с.

19. Чернобровый В. Н., Палий И. Г., Шевченко Ю. Н. Применение препарата Энтеросгель в комплексном лечении дисбактериоза кишечника // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. — №5 (прил. 11). — С. 145—146.

20. Каменская О. В. Морфофункциональные особенности собственной пластинки слизистой желудка при различных способах лечения язвенной болезни желудка // Дисс. ... к.м.н. — Новосибирск, 2002. — 152 с.

21. Ткач С. М. Эффективность энтеросорбента Энтеросгель в комплексной антихеликобактерной терапии пептических язв // Consilium medicum Ukraine. — 2011. — №5 (4). — P. 12—13.

22. Tkachenko E. I. et al. Efficiency and safety of siliceous enterosorbents in the therapy of Helicobacter pylori-associated diseases of the upper gastrointestinal tract // Minerva Gastroenterologica e Dietologica. — 2016. — №62 (3). — P. 1—5.

23. Герасименко Н. Д. Отдаленные результаты эрадикационной терапии язвенной болезни с применением антиоксидантов, иммуно-модуляторов и энтеросорбции // Вюник проблем бюлогИ i медицини. — 2014. — №3 (4). — С. 110—113.

24. Зайцева Н. В., Аминова А. И. и др. Особенности эрадикационной терапии хронического гастродуоденита, ассоциированного с H. pylori, у детей, проживающих в экологически неблагоприятных условиях // Педиатрическая фармакология. — 2009. — №6 (2). — С. 90—93.

25. Клинические рекомендации: язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки у детей, МКБ-10: К25 / К26. — Год утверждения 2016. Союз педиатров России — http://pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kz_yazjldk.pdf.

АВТОРСКАЯ СПРАВКА

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (КГМУ), г. Казань

Маланичева Татьяна Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета КГМУ, e-mail: tgmal@mail.ru;

Зиатдинова Нелли Валентиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета КГМУ, e-mail: ziatdin@mail.ru.

Первоначальный вариант статьи: Маланичева Т. Г., Зиатдинова Н. В. Энтеросорбция в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей в условиях инфицирования Helicobacter pylori и колонизации Candida. Фарматека. 2018; 2: 79-82.