ПРОДУКТ И СПОСОБ ДЛЯ НОРМАЛИЗАЦИИ ВЯЗКОСТИ СЛИЗИ

1. Способ снижения вязкости слизи или мокроты у пациента с избыточно вязкой или липкой слизью или мокротой, включающий этап приведения указанной слизи или указанной мокроты указанного пациента в контакт с композицией, содержащей белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина в восстановленном состоянии, эффективно снижающей вязкость указанной слизи или указанной мокроты по сравнению с вязкостью до этапа приведения в контакт.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает заболеванием легких, при котором аномальная или избыточная вязкость или липкость слизи или мокроты является симптомом или причиной указанного заболевания.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает заболеванием легких, при котором аномальная или чрезмерная вязкость или липкость слизи или мокроты ассоциирована с недостаточностью активности биологического восстановителя.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает заболеванием, выбранным из группы, состоящей из муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, астмы и заболевания пищеварительного тракта.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный пациент страдает муковисцидозом.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание пищеварительного тракта является кокцидиозом.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный этап приведения слизи или мокроты указанного пациента в контакт с указанной композицией выполняют путем введения указанной композиции указанному пациенту путем, выбранным из группы, состоящей из назального, интратрахеального, бронхиального, ингаляционного и перорального введения, а также прямого введения в легкие.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная слизь или мокрота, с которой осуществляется контакт, находится в дыхательных путях, пищеварительном тракте или половых путях указанного пациента.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанную композицию вводят указанному пациенту в фармацевтически приемлемом носителе.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный этап приведения слизи или мокроты указанного пациента в контакт с указанной композицией
увеличивает процент свободных тиолов в образце слизи или мокроты указанного пациента по сравнению с процентом до контакта с указанной композицией.
11. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что после указанного этапа приведения слизи или мокроты указанного пациента в контакт с указанной композицией у указанного пациента наблюдается по меньшей мере приблизительно 2,5% увеличение объема форсированного выдоха (ОФВ) по сравнению с объемом до контакта с указанной композицией.
12. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), С-Х-Х-Х (SEQ ID NO: 17), Х-С-Х-Х-Х-Х (SEQ ID NO: 19), X-C-G-P-X-X (SEQ ID NO: 21), W-C-G-P-X-K (SEQ ID NO: 23), X-C-X-X-S-X (SEQ ID NO: 25), X-C-G-P-S-X (SEQ ID NO: 26) и W-C-G-P-S-K (SEQ ID NO: 27), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом указанные остатки X представляют собой любой аминокислотный остаток, кроме цистеина.
13. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом указанные остатки X являются остатками любых аминокислот, кроме цистеина.
14. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина, ковалентно связывается с остатком цистеина в белке слизи.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанный белок слизи представляет собой муцин.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанный белок слизи выбран из группы, состоящей из белка слизи дыхательных путей и белка слизи пищеварительного тракта.
17. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный белок содержит тиоредоксин, выбранный из группы, состоящей из тиоредоксина прокариот, тиоредоксина грибов, тиоредоксина растений и тиоредоксина млекопитающих.
18. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанный белок содержит тиоредоксин человека.
19. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанная композиция дополнительно содержит восстанавливающий агент для восстановления указанного моноцистеинового активного центра тиоредоксина в составе указанного белка.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанная композиция дополнительно содержит тиоредоксинредуктазу.
21. Композиция для применения с целью снижения вязкости слизи или мокроты, состоящая из белка или пептида, содержащих моноцистеиновый активный центр тиоредоксина в восстановленном состоянии и по меньшей мере один дополнительный агент для обработки чрезмерно вязкой или липкой слизи или мокроты.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), C-X-X-X (SEQ ID NO: 17), X-C-X-X-X-X (SEQ ID NO: 19), X-C-G-P-X-X (SEQ ID NO: 21), W-C-G-P-X-K (SEQ ID NO: 23), X-C-X-X-S-X (SEQ ID NO: 25), X-C-G-P-S-X (SEQ ID NO: 26) и W-C-G-P-S-K (SEQ ID NO: 27), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом указанные остатки X представляют собой любой аминокислотный остаток, кроме цистеина.
23. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом указанные остатки X являются остатками любых аминокислот, кроме цистеина.
24. Композиция по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что указанный белок содержит тиоредоксин, выбранный из группы, состоящей из тиоредоксина прокариот, тиоредоксина грибов, тиоредоксина растений и тиоредоксина млекопитающих.
25. Композиция по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что указанный белок содержит тиоредоксин человека.
26. Композиция по любому из пп. 21-23, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит восстановитель.
27. Композиция по п. 26, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит тиоредоксинредуктазу.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина в восстановленном состоянии, причем указанная композиция составлена для перорального введения или аэрозольного введения в легкие.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), C-X-X-X (SEQ ID NO:17), X-C-X-X-X-X (SEQ ID NO: 19), X-C-G-P-X-X (SEQ ID NO: 21), W-C-G-P-X-K (SEQ ID NO: 23), X-C-X-X-S-X (SEQ ID NO: 25), X-C-G-P-S-X (SEQ ID NO: 26) и W-C-G-P-S-K (SEQ ID NO: 27), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом указанные остатки X представляют собой любой аминокислотный остаток, кроме цистеина.
30. Фармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что указанное аэрозольное введение в легкие осуществляют посредством небулайзера.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, отличающаяся тем, что указанный небулайзер представляет собой небулайзер с вибрирующей сеткой.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 28-31, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит восстановитель.
33. Композиция, содержащая белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина, причем цистеин моноцистеинового активного центра тиоредоксина ковалентно связан с остатком цистеина белка слизи.
34. Композиция по п. 33, отличающаяся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), C-X-X-X (SEQ ID NO: 17), X-C-X-X-X-X (SEQ ID NO: 19), X-C-G-P-X-X (SEQ ID NO: 21), W-C-G-P-X-K (SEQ ID NO: 23), X-C-X-X-S-X (SEQ ID NO: 25), X-C-G-P-S-X (SEQ ID NO: 26) и W-C-G-P-S-K (SEQ ID NO: 27), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом остатки X представляют собой любой аминокислотный остаток, кроме цистеина.
35. Композиция по любому из пп. 33-34, отличающаяся тем, что указанный белок слизи выбран из группы, состоящей из белка слизи дыхательных путей и белка слизи пищеварительного тракта.
36. Композиция по п. 33, отличающаяся тем, что указанный белок слизи представляет собой муцин.
37. Способ снижения вязкости слизи и мокроты у пациента с чрезмерно вязкой или липкой слизью или мокротой, включающий приведение указанной слизи или мокроты указанного пациента в контакт с композицией, содержащей восстановитель дисульфидных связей и агент, блокирующий цистеин.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанный восстановитель дисульфидных связей и указанный агент, блокирующий цистеин, представляют собой одну молекулу.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанная молекула является белком или пептидом, содержащим моноцистеиновый активный центр тиоредоксина.
40. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанный восстановитель дисульфидных связей и указанный агент, блокирующий цистеин, являются различными молекулами.
41. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанный восстановитель дисульфидных связей выбран из группы, состоящей из дитиотреитола (ДТТ), этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), глутатиона, дитиогликолевой кислоты, 2-меркаптоэтанола, N-ацетилцистеина и трис-(2-карбоксиэтил)фосфена.
42. Способ по п. 37, отличающийся тем, что указанный агент, блокирующий цистеин, выбран из группы, состоящей из иодацетамида, иодуксусной кислоты и других алкилирующих агентов.
43. Способ лечения пациента с чрезмерно вязкой или липкой слизью путем введения указанному пациенту композиции, содержащей соединение, имеющее активный центр тиоредоксина, неспособное к поглощению клетками.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из белка или пептида, содержащего моноцистеиновый активный центр тиоредоксина, гибридного белка, содержащего фрагмент тиоредоксина и фрагмент лиганда рецептора клеточной поверхности, и комбинации белка или пептида, содержащего активный центр тиоредоксина, и соединения, блокирующего цистеин, соответствующий цистеину в положении 35 SEQ ID NO: 12.
45. Способ предотвращения системного воздействия лекарственного вещества на пациента после доставки путем, выбранным из группы, состоящей из пульмонарной, пероральной и местной доставки, посредством введения лекарственного вещества, образующего ковалентную связь со своей областью-мишенью.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанное лекарственное вещество представляет собой тиолсодержащее лекарственное вещество.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина в восстановленном состоянии, и дополнительно содержащая по меньшей мере один сахарид или производное сахарида, способное стабилизировать редокс-активную тиоловую группу.
48. Фармацевтическая композиция по п. 47, отличающаяся тем, что указанный сахарид или производное сахарида выбраны из группы, состоящей из сахарозы, сукралозы, лактозы, трегалозы, мальтозы, галактозы, рафинозы, маннозы или маннита.
49. Кормовая композиция для животных, содержащая белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина в восстановленном состоянии.
50. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный пациент является позвоночным, выбранным из группы, состоящей из млекопитающих и птиц.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что указанный пациент является человеком.
52. Способ по п. 50, отличающийся тем, что указанный пациент является курицей или индейкой.
53. Применение композиции, содержащей белок или пептид, содержащий моноцистеиновый активный центр тиоредоксина в восстановленном состоянии, для уменьшения вязкости слизи или мокроты у пациента с избыточно вязкой или липкой слизью или мокротой, причем контакт указанной слизи или указанной мокроты указанного пациента с указанной композицией снижает вязкость указанных слизи или мокроты по сравнению с вязкостью до контакта.
54. Применение по п. 53, отличающееся тем, что указанный моноцистеиновый активный центр тиоредоксина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из C-X-X-S (SEQ ID NO: 24), C-X-X-X (SEQ ID NO: 17), X-C-X-X-X-X (SEQ ID NO: 19), X-C-G-P-X-X (SEQ ID NO: 21), W-C-G-P-X-K (SEQ ID NO: 23), X-C-X-X-S-X (SEQ ID NO: 25), X-C-G-P-S-X (SEQ ID NO: 26) и W-C-G-P-S-K (SEQ ID NO: 27), при этом указанный остаток С находится в восстановленном состоянии, и при этом указанные остатки X представляют собой любой аминокислотный остаток, кроме цистеина.