КОНТЕЙНЕР ЛЕКАРСТВЕННЫЙ

Полезная модель относится к области медицины и биотехнологий, а также к области нанобиотехнологий, связанных с направленной доставкой лекарств в живых организмах.
Направленная доставка лекарств в организме человека (животных) в последние годы приобретает все большую актуальность. Действительно, при доставке лекарств непосредственно к пораженному болезнью органу достигается сразу ряд преимуществ:
Лекарственное средство действует непосредственно на нужный орган, при этом требуется значительно меньшие количества лекарств, чем при введении его через кровь. Кроме того, вводимое таким образом лекарство не воздействует на другие органы пациента, т.к. оно сконцентрировано только в необходимой области, поэтому устраняется необходимость приема дополнительных лекарственных препаратов, снижающих воздействие основного лекарства на здоровые органы (прежде всего на печень и почки).
Однако задача направленной доставки лекарств технически довольно сложная. Она требует создания контейнеров, которые могли бы содержать относительно большие количества лекарств, обеспечивать их постепенное выделение в организм человека для пролонгированного действия лекарств. Сам контейнер должен быть биосовместим с живыми тканями, а хранящееся в нем лекарство не должно терять своей активности.
2
Известен контейнер для хранения и выделения лекарств, описанный в патенте США №7172770 (класс A61K 9/10, A61K 47/02) [опубл. 6.02.07]. Описанный контейнер представляет собой блок из мезопористого оксида алюминия (неорганическая основа контейнера), содержащий витамин E (лекарственное средства) в порах оксида алюминия. Оксид алюминия содержит в своей структуре поры размером от 7-8,5 нм и имеет удельную поверхность около 300 м/г. Такая структура обеспечивает хорошее удержание лекарственных препаратов, например таких как витамин E, и возможность выделения лекарства в требуемом месте. Например, в условиях среды, соответствующей среде желудка человека (pH=1,2) происходит быстрое выделение витамина E из контейнера.
Контейнер получают в ходе многостадийной технологии, включающей растворение в соответствующем растворителе витамина Е вместе с солями алюминия, длительное (несколько дней) перемешивание и выдерживание раствора при строго заданных температурных условиях, отгонку растворителя и высушивание продукта.
Недостатками известного технического решения использование оксида алюминия как неорганической основы контейнера, имеющего ограниченную биосовместимость, а также возможность использования контейнера только с ограниченным классом лекарств, преимущественно с витамином E.
Известен лекарственный контейнер, описанный в заявке US №2007/02705068 A1, которое является по нашему мнению наиболее близким аналогом (прототипом). Контейнер состоит из пористой неорганической основы и лекарственных средств, сконцентрированных в порах основы. В качестве неорганической основы использованы оксиды титана и кремния. Неорганическая основа имеет поры размером 0,4-2 нм. Пористость основы 0,01-0,52 мл/г (или 1-54% об.). Лекарственный контейнер, в соответствии с известным техническим решением, может быть носителем различных лекарственных средств. Известный лекарственный контейнер предназначен для перорального и трансдермального применения - т.е. для доставки лекарственных препаратов в желудочно-кишечный тракт или доставки в кровь через кожу пациента.
Недостатками известного технического решения являются: недостаточная биосовместимость лекарственного контейнера, ограничивающая способы его использования, а также недостаточно высокая пористость неорганической основы, ограничивающая объем содержащегося в контейнере лекарственного средства.
Задачей полезной модели является повышение эффективности лекарственного контейнера, расширение классов применяемых лекарств.
Поставленная цель решается за счет того, что лекарственный контейнер для хранения и выделения лекарств в организм человека и животных в виде блока, включающего неорганическую основу и размещенного в порах лекарственного средства, отличающийся тем, что неорганическая основа выполнена из пористого карбида кремния, содержание пор в котором составляет 50-70% от объема контейнера, доля открытых пор составляет не менее 80% от их общего объема, а размер пор менее 20 мкм.
Содержание пор в неорганической основе (карбиде кремния) более 70% об. значительно снижает прочность основы, что недопустимо. Применение неорганической (кремниевой) основы с пористостью менее 50% об. нецелесообразно, т.к. объем содержащегося в контейнере лекарственного средства оказывается низким.
Пористая структура неорганической основы построена из открытых, т.е. сообщенных с внешней поверхности пор. При доли открытых пор менее 80% эффективность контейнера существенно снижается за счет уменьшения объема лекарственного средства.
Размер пор в неорганической основе более 20 мкм приводит к быстрому выделению лекарственного средства из контейнера, что не обеспечивает его эффективность.
Предпочтительной является кремниевая основа с размером пор менее 1 мкм. В этом случае выделение лекарственного средства из объема контейнера происходит медленно за счет существенного уменьшения эффективного коэффициента диффузии в узких порах.
Форма и размеры лекарственного контейнера задаются формой и размерами неорганической основы. Для практического использования более предпочтительными являются форма цилиндра диаметром 3-20 мм и толщиной 1-30 мм, форма призмы с размерами сторон 1-20 мм и форма эллипсоида (в том числе сферы) с размером осей 1-20 мм.
Сущность предлагаемого технического решения состоит в следующем. Контейнер представляет собой блок, состоящий из пористой карбидокремниевой основы и лекарственное средство, размещенное в порах карбидокремниевой основы. Особенностью карбидокремниевой основы является большое количество очень мелких пор. Размеры пор - менее 20 мкм (предпочтительно - менее 1 мкм). Поры составляют 50-70% от объема неорганической (карбидокремниевой) основы и в них размещается лекарственное средство. Более 80% от общего объема пор такой основы являются открытыми, т.е. сообщаются с поверхностью контейнера. Поэтому объем лекарственного средства в контейнере составляет 40-70% от объема контейнера. Карбидокремниевая неорганическая основа может быть сформирована, например, методом внутреннего силицирования заготовки блока требуемой формы, сформованного из порошка кремния и детонационного наноалмаза, при высоких температурах - как это описано в заявке на изобретение РФ №2009108220. Выбор размера исходных частиц кремния и режимы силицирования обеспечивают получение карбидокремниевой неорганической основы требуемой структуры. Важным обстоятельством является то, что лекарственный контейнер имеет именно карбидокремниевую основу, т.к. карбид кремний обладает хорошей биосовместимостью с живыми тканями.
Размер пор неорганической основы - менее 20 мкм, предпочтительнее - менее 1 мкм, например 100-200 нм, существенно расширяет классы возможных к применению лекарственных средств в отличие от прототипа (где указан размер пор 0,4-2 нм). Могут быть использованы в качестве лекарственных средств пептиды, белки, компоненты сыворотки крови, плазмы, рекомбинантные бели типа интерферонов, вакцины и антигены, которые имеют относительно большие размеры с учетом их конформации и сольватной оболочки. Проведение иммунизации таким путем является наиболее функциональной стимуляцией специфического иммунного ответа.
Лекарственное средство размещается в порах основы. Введение лекарства в поры может быть осуществлено различными способами, наиболее предпочтительным из которых является пропитка основы растворами лекарств.
При помещении такого контейнера лекарственных средств в биологическую среду (биологические растворы, кровь, живой организм) происходит медленное выделение лекарства из контейнера. Малая скорость выделения лекарств определяется малым размером пор в кремниевой неорганической основе, которые существенно тормозят массообмен между лекарственным средством, размещенным в порах, и внешней средой. Поэтому такой контейнер способен в течение длительного времени выделять лекарство. Карбидокремниевая основа придает контейнеру прочность, поэтому применение таких контейнеров возможно также в составе (или взамен) имплантатов при компенсации костных дефектов в восстановительной хирургии.
Для пояснения сущности полезной модели приведем вариант получения контейнера. В качестве исходного материала используют порошки кремния, имеющего размеры частиц, например, 0,1-100 мкм и порошки наноалмаза, полученные детонационным синтезом с размером частиц 4-6 нм. Смесь порошков формуют в требуемую форму контейнера (цилиндр, призма, эллипсоид), например, прессованием в металлических формах. В ходе формования частицы уплотняются. Затем полученная заготовка помещается в высокотемпературную печь и термообрабатывается в вакууме или среде инертных газов при температуре, обеспечивающей химическое взаимодействие кремния и углерода (наноалмаза) с образованием карбида кремния. Особенность происходящего процесса состоит в формировании пористого каркаса из наноструктурного карбида кремния с пористостью 50-70% об. Этот материал и представляет собой неорганическую основу контейнера. Затем поры в неорганической основе заполняется лекарственным средством. Заполнение, предпочтительно, осуществляют пропиткой лекарственными веществами из растворов. Возможно использование и других методов, например адсорбции.
Пример реализации предлагаемого решения.
Контейнер лекарственный в виде блока цилиндрической формы диаметром 20 мм и высотой 2 мм имеет неорганическую основу из пористого карбида кремния с общей пористостью 67% (Объем пор рассчитан по отношению кажущейся плотности блока и плотности карбида кремния). Объем открытых пор, определенных по водопоглощению блока - 63% от объема блока, что составляет 94% от общего объема пор в блоке. Средний диаметр пор, определенный методом ртутной порометрии составляет 70 нм.
Неорганическую основу контейнера (описанный выше блок) помещают в раствор лекарственного препарата: водного раствора левофлоксацина гемигидрата (концентрация - 5 г/л) и выдерживают 1 час для пропитки неорганической основы лекарством. После этого контейнер с введенным лекарственным препаратом извлекают из раствора. Активность действия изготовленного контейнера лекарств определяли по задержке роста колоний золотистого стафилококка. В эксперименте установлено, что зона задержки роста стафилококка составляет в диаметре 40-46 мм, что в 1,5 раз больше (по площади) зоны задержки, обеспечиваемой стандартными тест-пробами левофлоксацина (с содержанием 5 мг).
Таким образом, применение контейнера для хранения и выделения лекарств, предложенного в данном техническом решении, обеспечивает высокую активность лекарств, введенных в него. Важно, что пористая структура неорганической основы может быть заполнена различными лекарствами, что расширяет области применения контейнера.