Гипертрофическая кардиомиопатия: исходы заболевания и их прогнозирование

ФИЗИОЛОГИЯ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. ДИАГНОСТИКА

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

Крылова Н.С.1, 2, Крылов А.Л.3, Потешкина Н.Г.1, 2, Балаева М.А.1, Пылев А.В.1' 2

1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва

2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы

3 Институт проблем безопасного развития атомной энергетики РАН, Москва

Летальные исходы при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) обусловлены внезапной сердечной смертью (ВСС) у пациентов молодого возраста, а в старшей возрастной группе - про-грессированием хронической сердечной недостаточности (ХСН), в том числе на фоне фибрилляции предсердий (ФП) с развитием тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Цель исследования - изучение исходов ГКМП при проспективном наблюдении с последовательным включением пациентов на протяжении 17 лет.

Материал и методы. Обследованы 313 больных с ГКМП (мужчины, n=166, 53%) в возрасте от 16 до 87 лет (58,7+15,7 года). Диагноз ГКМП и функциональный статус больных устанавливали согласно рекомендациям ACCF/AHA(2011) на основании данных электрокардиограммы (ЭКГ) и эхокардиограммы (ЭхоКГ) (n=313), магнитно-резонансной томограммы (МРТ) сердца с гадолинием (n=44), генетического исследования (n=13), холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ, нагрузочных тестов. Период наблюдения пациентов варьировал от 1 года до 17 лет, в среднем - 6,3+4,9 года. На момент окончания исследования под наблюдением из числа выживших остался 91 пациент, 206 больных ГКМП выбыли из исследования на разных этапах. Результаты. У 9 пациентов летальный исход наступил в связи с прогрессированием ХСН (>IIA стадии) и ТЭО, у одного - по причине геморрагического инсульта. ВСС и ее эквиваленты установлены в 8 случаях (в 2 случаях - успешная реанимация). При применении существующих алгоритмов стратификации риска ВСС европейский HCM-Risk-SCD калькулятор показал ложноотрицательный результат у 3 (37,5%) пациентов с ВСС, а рекомендации ACCF/AHA -у 2 (25%) пациентов. С помощью бинарной логистической регрессии выявлены дополнительные факторы риска ВСС в изучаемой когорте больных ГКМП: низкая толерантность к физической нагрузке на велоэргометре (<6 мин, AUC - 0,92) и высокие показатели минимальной частоты сердечных сокращений (>53/мин, отношение шансов - 11,6, р=0,04) при ХМ-ЭКГ. Предложена собственная математическая модель стратификации риска ВСС в дополнение к общепринятым алгоритмам.

Заключение. В наблюдаемой когорте больных ГКМП в 7,3% случаев зарегистрирована ВСС (2 случая с успешной реанимацией). В 9,2% случаев смерть наступила от прогрессирования ХСН и ТЭО. Применение ACCF/AHA алгоритма и европейского HCM Risk-SCD-калькулятора не во всех случаях позволило установить высокий риск ВСС. Установлены дополнительные факторы риска и предложена собственная математическая модель для уточнения риска ВСС у больных ГКМП.

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 25-33.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-13003.

Статья поступила в редакцию: 03.06.2018. Принята в печать: 10.08.2018.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Крылова Наталья Сергеевна -кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей терапии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, врач функциональной диагностики ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: krylova_n@list.ru https://orcid.org/0000-0003-0310-0771

Ключевые слова:

гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, стратификация риска

Hypertrophic cardiomyopathy: outcomes of the disease and their prediction

CORRESPONDENCE

Krylova Natalia S. - MD, Associate Professor of General Therapy Faculty of Vocational Education, Pirogov Russian National Research Medical University, Functional Physician Diagnostics, City Hospital # 52 (Moscow) E-mail: krylova_n@list.ru https://orcid.org/0000-0003-0310-0771

Keywords:

hypertrophic cardiomyopathy, sudden cardiac death, risk stratification

Krylova N.S.1,2, Krylov A.L.3, Poteshkina N.G.1, 2, Balaeva M.A.1, Pylev A.V.1, 2

1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

2 City Hospital # 52, Moscow

3 Nuclear Safety Institute of the Russian Academy of Science, Moscow

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)-related cardiovascular death occurred suddenly, especially in young patients, or as a result of progressive heart failure (HF) or stroke in midlife and beyond.

The aim - to examine the outcomes of HCM in prospective observation of HCM patients during 17 years.

Material and methods. 313 patients with HCM [166 (53%) were men] aged from 16 to 87 years (58.7+15.7 years) were examined. The diagnosis of HCM and functional status of patients was established according to ACCF/AHA recommendations (2011) using ECG and echocardiography (n=313), MRI with gadolinium (n=44), genetic study (n=13), 24-h ECG monitoring, exercise tests. The period of patient's observation was 1-17 years (6.3+4.9 years). At the end of the study 91 HCM patients remained in observation and 206 HCM patients were dropped out with unknown outcomes.

Results. 9 patients died due to congestive HF progression and thromboembolic complications, 1 patient died due to hemorrhagic stroke. SCD had occurred in 8 cases, and 2 patients were resuscitated. European HCM-Risk-SCD calculator showed a false-negative result (low risk score) in 3 (37.5%) patients with SCD, and ACCF/AHA recommendations - in 2(25%) patients. With the use of logistic regression analysis, we identified additional risk factors for SCD in HCM patients: low exercise tolerance during bicycle ergometer test (<6 min, AUC - 0.92) and high minimum heart rate (>53 per min, OR 11.6, p=0.04) during 24-h ECG monitoring. A prognostic model for SCD risk estimation was proposed in addition to the generally accepted algorithms.

Conclusion. Sudden cardiac death occurred in 7.3% of cases (2 patients were resuscitated) in the observed cohort of HCM patients. Congestive HF progression and thromboembolic complications were the causes of death in 9.2% of cases. The use of the ACCF/AHA algorithm and the European HCM Risk-SCD calculator does not allow to reveal all high risk patients. Additional risk factors were evaluated and a prognostic model was proposed to clarify the risk of SCD in patients with HCM.

Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2018; 6 (3): 25-33.

doi: 10.24411/2308-1198-2018-13003. Received: 03.06.2018. Accepted: 10.08.2018.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) от 2014 г., гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой синдром необъяснимой гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), которая не связана исключительно с повышением нагрузки на миокард, т.е. развивается не вследствие артериальной гипертензии (АГ) или пороков сердца [1]. ESC предлагает использовать термин ГКМП применительно к случаям гипертрофии миокарда, вызванной мутациями в генах белков саркомерного комплекса (первичная ГКМП), врожденных метаболических заболеваниях (накопление гликогена при болезнях Помпе, Данон, PRKAG2, лизосомальные болезни накопления - болезнь Андерсона-Фабри),

нейромышечных заболеваниях, наследственных синдромах (синдромы Нунан, LEOPARD, Кастелло), амилоидозе с поражением сердца и др. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACCF/AHA) от 2011 г., термин ГКМП используется исключительно для обозначения первичной кардиомиопатии с гипертрофией ЛЖ, обусловленной мутациями в генах саркомерных белков миокарда, т.е. болезнями саркомеров [2]. Настоящая статья посвящена именно этому заболеванию и термин ГКМП используется для описания конкретной нозологии.

До внедрения в клиническую практику визуализирующих методов исследования сердца: эхо-кардиографии (ЭхоКГ), компьютерной (КТ) или

Крылова Н.С., Крылов А.Л., Потешкина Н.Г., Балаева М.А., Пылев А.В.

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

магнитно-резонансной томографии (МРТ), сложилось мнение о неблагоприятном прогнозе ГКМП как о болезни молодых, исходом которой часто является внезапная сердечная смерть (ВСС). Данная ситуация объяснялась тем, что в поле зрения врачей попадали пациенты только с явными клиническими проявлениями заболевания: нарушениями ритма, обмороками, загрудинными болями [3, 4]. В то же время у пациентов с благоприятным течением ГКМП, которые не обращались за медицинской помощью, заболевание оставалось недиагностиро-ванным. В эру кардиовизуализации и генетических исследований стало очевидно, что ГКМП - это уникальное заболевание, которое может проявляться в любом возрасте, от рождения до преклонных лет [1, 2]. Так, в исследовании B.J. Maron и соавт. приводится описание 26 пациентов с ГКМП, достигших возрастного критерия долгожителей (старше 90 лет) [5].

Таким образом, за последние 30 лет наши знания о ГКМП существенно расширились. Описано несколько вариантов течения и исходов данного заболевания:

- стабильное течение с минимальными клиническими проявлениями и нормальной продолжительностью жизни;

- прогрессирующее течение - раннее появление клинических симптомов, нередко с ишемией миокарда и развитием диастолической хронической сердечной недостаточности (ХСН), наличие факторов риска ВСС;

- развитие фибрилляции предсердий (ФП) и связанных с нею осложнений, в том числе тромбоэмболических;

- ВСС, для оценки риска которой существуют 2 подхода: согласно рекомендациям ACCF/ AHA (2011 г.) и HCM-Risk-SCD калькулятор в рекомендациях ESC (2014 г.) [1, 2];

- конечная стадия ГКМП или переход в дила-тационную фазу со снижением глобальной систолической функции и развитием систолической ХСН, часто рефрактерной к медикаментозной терапии.

Таким образом, летальные исходы при ГКМП могут быть обусловлены ВСС, ХСН и ее осложнениями, в том числе тромбоэмболическими.

Цель настоящего исследования - изучение исходов ГКМП при проспективном наблюдении с последовательным включением пациентов на протяжении 17 лет.

пии ФДПО ФГОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» с 2001 по 2018 г. Дизайн представлен проспективным одноцентровым нерандомизированным исследованием с последовательным включением пациентов. Период наблюдения пациентов варьировал от 1 года до 17 лет, в среднем - 6,3+ 4,9 года. На момент окончания исследования под наблюдением из числа выживших остался 91 пациент, 206 больных ГКМП выбыли из исследования на разных этапах (нет информации об исходе) (рис. 1). Методы обследования включали ЭКГ, 24-часовое мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), ЭхоКГ, нагрузочные тесты на велоэргометре (ВЭМ), МРТ сердца с гадолинием (п=44). У 13 пациентов диагноз ГКМП подтвержден генетическим исследованием. В качестве конечной точки исследования рассматривались летальные исходы. Наличие подписанного информированного согласия являлось обязательным условием для включения в исследование. Диагноз ГКМП устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, ЭКГ и ЭхоКГ, согласно рекомендациям АОТ/АНА (2011 г.), при обнаружении гипертрофии миокарда ЛЖ с максимальной толщиной стенок >15 мм без дилатации его полости в отсутствие других сердечных и системных заболеваний, способных привести к развитию той степени гипертрофии, которая имелась у данного пациента. Критерием ВСС у больных ГКМП являлось непредвиденное смертельное событие, не связанное с травмой, в течение 1 ч с момента появления симптомов (при отсутствии очевидцев - отсутствие жалоб в предшествующие 24 ч), если экстракардиальные причины смерти не выявлены.

Статистическую обработку материала проводили при помощи программного средства БЬ-Ь'БМса 6.0. Нормальность распределения признаков оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Количественные переменные представлены в виде М±а при нормальном распределении признака и в виде медианы с 25-м и 75-м процентилями при распределении, отличном от нормального. Для сопоставления переменных 2 независимых групп использовали критерий Стьюдента при нормальном распределении признака и критерий Манна-Уитни при распределении, не соответствующем нормальному. Различия между группами считались достоверными при р<0,05 (двусторонний). Кривые выживаемости построены методом Каплана-Майера. Прогностическую модель ВСС проектировали с помощью бинарной логистической регрессии.

Материал и методы

В исследование были включены 313 больных с ГКМП (мужчины, п=166, 53%) в возрасте от 16 до 87 лет (58,7+15,7 лет), проходивших лечение в университетской клинике кафедры общей тера-

Результаты

За 17 лет наблюдения из 313 больных ГКМП умерли 18 человек. У 9 пациентов летальный исход наступил в связи с прогрессированием ХСН

Рис. 1. Протокол исследования/Исходы у больных гипертрофической кардиомиопатией

(>ПД стадии) и тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО), у 1 - по причине геморрагического инсульта. ВСС установлена в 8 случаях, 2 пациентов удалось спасти в ходе реанимационных мероприятий (рис. 1).

С помощью методики Каплана-Майера построен график оценки выживаемости для больных ГКМП, где в качестве временного отрезка использовалась продолжительность жизни пациентов (рис. 2).

Анализ продемонстрировал, что до старческого возраста (старше 75 лет) дожили примерно 3/4 пациентов с ГКМП.

Проанализирована структура смертности больных с ГКМП в различных возрастных группах (табл. 1).

Общепризнан факт преобладания ВСС среди молодых пациентов [1, 2, б]. В настоящем исследовании обнаружено, что случаи ВСС встречались во всех возрастных группах, в том числе у одной пациентки старческого возраста. Как и следовало ожидать, смертность от ХСН и ТЭО неуклонно возрастала к старческому возрасту.

Отдельно были построены кривые выживаемости больных с ГКМП по Каплану-Майеру для ВСС (рис. 3) и смертности от ХСН и ТЭО (рис. 4).

От ВСС умерли 7% больных ГКМП от числа находившихся под наблюдением на момент окончания исследования. Таким образом, выживаемость после ВСС составила 93%.

По причине прогрессирования ХСН и ТЭО умерли 9% больных ГКМП от числа находившихся под наблюдением на момент окончания исследования. Таким образом, выживаемость составила 81%.

Пациенты, умершие по различным причинам, не отличались по половому составу: соотношение мужчин и женщин среди пациентов с ВСС и умерших от ХСН оказалось 50/50 (табл. 2). В то же время возраст больных, умерших от ХСН, оказался достоверно выше (р=0,04). Среди пациентов с ВСС внутрижелудочковая обструкция выявлялась чаще при недостоверном уровне различий.

Обнаружена отрицательная корреляционная связь между возрастом смерти пациентов и ВСС г=-0,5 при р=0,04, продемонстрировавшая снижение частоты ВСС с увеличением возраста.

Демографическая характеристика пациентов с ВСС и ее обстоятельства представлены в табл. 3.

Рис. 2. Анализ выживаемости больных гипертрофической кардиомиопатией по Каплану-Майеру

д ^ЪчрЫ*

+ Цен^лрнровзинь^л^ч^!

*

3

и*

г,

0£О

Ь 021

т.

>

5

0,71

0.70

1

> щи 1' ¿1

1 V

е>-

]0

га

30

10 Ё/'^рЛ'П

со

га

Крылова Н.С., Крылов А.Л., Потешкина Н.Г., Балаева М.А., Пылев А.В.

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

Таблица 1. Структура смертности больных гипертрофической кардиомиопатией в различных возрастных группах

Возраст ВСС, % (n) Смертность от ХСН >IIA степени, ТЭО и ОНМК, % (n) Общая смертность, % (n) Количество пациентов под наблюдением к моменту окончания исследования

Молодой (0-44 лет) 1,1% (3 из 2б2) 0% 1,1% (3 из 2б2) 259

Средний (45-59 лет) 1,2% (2 из 1б9) 1,2% (2 из 1б9) 2,4% (4 из 1б9) 165

Пожилой (60-74 лет) 3,9% (2 из 52) 9,б% (5 из 52) 13,5% (7 из 52) 45

Старческий (>75 лет) 7,7% (1 из 13) 23,1% (3 из 13) 30,8% (4 из 13) 9

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Рис. 3. Анализ выживаемости больных гипертрофической кардиомиопатией по Каплану-Майеру для случаев внезапной сердечной смерти

Следует отметить, что ВСС у пациентов наступила до публикации рекомендаций ESC с калькулятором HCM Risk-SCD [1, 7] в 2014 г., поэтому оценку риска ВСС с его применением проводили ретроспективно. При жизни риск ВСС у данных больных оценивался исходя из рекомендаций ACCF/AHA 2011 г. [2]: среди больных с ВСС наличие 1 фактора высокого риска ВСС выявлено в 2 случаях. В 4 случаях обнаружено по 2 фактора риска ВСС. У 2 больных с ВСС выявлена только обструктивная форма ГКМП, которая рассматривается в качестве не основного, а потенциального предиктора ВСС.

Как следует из данных табл. 3, у 3 из 8 пациентов расчетный риск ВСС по калькулятору HCM Risk-SCD был низкий (<4%), поэтому они не рассматривались как кандидаты на имплантацию ИКД. У 1 больной риск оказался средним (от 4,3%). Высокий риск ВСС (>б%) установлен в 4 случаях. Таким образом, применение модели прогнозирования, предложенной ESC, не во всех случаях позволило бы точно определить исход заболевания.

В связи с данными обстоятельствами в настоящем исследовании проанализированы другие возможные факторы риска ВСС у больных ГКМП с помощью логистического регрессионного анализа. При корреляционном анализе обнаружено, что, помимо рекомендуемых ACCF/AHA и ESC показателей возраста, обмороков, а также показателя НРАД, взаимосвязь с ВСС продемонстрировали продолжительность физической нагрузки (ФН) при ВЭМ в минутах, средняя и минимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) за сутки при ХМ-ЭКГ. При оценке выраженности обструкции в выносящем тракте ЛЖ (ВТ ЛЖ) максимальная скорость потока (V) обнаружила преимущество во взаимосвязи с ВСС по сравнению с максимальным градиентом давления (p=0,3) (табл. 4).

С помощью бинарной логистической регрессии отобраны наиболее значимые из рассматриваемых параметров и определены их оптимальные пороговые значения с показателями диагностической эффективности (табл. 5).

Рис. 4. Анализ выживаемости больных гипертрофической кардиомиопатией по Каплану-Майеру для летальных исходов по причине прогрессирования хронической сердечной недостаточности и тромбоэмболических осложнений

ft CrfiprnOCTbOTiqiOHWetHOh (ердрчнох над^тзгъч^щ + Цен^урпрОЮ^ч fci^un

L02 ],00 О.УЭ О, У С

£

I ^

К

= ÙM

т. £

I <\ЕВ

Ï сдо £

0,2 ч

QTS

1D

—1-1- —н-

1

1 г

m—

ни—

ЕО

3D

40

5D

Boipa-:T

со

70

го

3D

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных с гипертрофической кардиомиопатией в зависимости от причины смерти

Показатель Внезапная сердечная смерть Хроническая сердечная недостаточность Р

Мужчины, п (%) 4 (50%) 4 (50%) Н/д

Возраст, годы 48 (34,5; 76,5) 68 (65; 75) 0,04*

Внутрижелудочковая обструкция, п (%) 6 (75%) 5 (50%) 0,37

Максимальный градиент обструкции, мм рт.ст. 33,0 (10; 70) 10,0 (8; 63) 0,7

* - p<0,05.

Таблица 3. Демографическая характеристика, риск (ESC и ACCF/AHA) и обстоятельства внезапной сердечной смерти (ВСС) у больных гипертрофической кардиомиопатией

Пациент Пол Возраст наступления ВВС, годы Факторы высокого риска ВСС (ACCF/AHA, 2011) Риск ВСС (%) по HCM Risk-SCD (ESC 2014) Обстоятельства ВСС

Больной Н. М 42 Обмороки, ЖТ, обструкция (ИКД IIa) 14,2% (ИКД I) Во время ходьбы по улице

Больная Д. Ж 27 Обмороки, ВСС родственников 1-й линии, обструкция (ИКД IIa) 10,27% (ИКД I) Во время операции кесарева сечения

Больная Р. Ж 27 Обмороки, НРАД (ИКД IIa) 8,45% (ИКД I) Во сне, со слов родственников

Больной К. М 49 Обмороки, ЖТ, обструкция (ИКД IIa) 6,1% (ИКД I) Дома потеря сознания с судорогами

Больная С. Ж 78 Обструкция (ИКД не показан) 4,3% (ИКД IIa) Пришла домой с работы, упала в коридоре

Больной Ш. М 63 ЖТ, обструкция (ИКД IIa) 2,7% (ИКД не показан) Неизвестны, со слов родственников

Больной Л. М 49 Обмороки (боксер) (ИКД IIA) 1,9% (ИКД не показан) В стационаре, эпизод ЖТ

Больная Б. Ж 72 Обструкция (ИКД не показан) 1,7% (ИКД не показан) Дома

Примечание. ЖТ - желудочковая тахикардия; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (уровень доказательности); НРАД - неадекватная реакция артериального давления при физической нагрузке.

Крылова Н.С., Крылов А.Л., Потешкина Н.Г., Балаева М.А., Пылев А.В.

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

Поскольку использование отдельно взятых параметров не позволяет делать однозначные выводы об индивидуальном прогнозе, как показало использование факторов риска ВСС, согласно рекомендациям ACCF/AHA от 2011 г., построена модель прогнозирования ВСС у больных ГКМП:

ВСС = 22,28 X НРАД - 6,9 х Продолжительность ФН + 12,5 х V ВТЛЖ + 0,32 х МинЧСС - 0,4478 х

max

Возраст - 14,7.

Если полученный результат >0, у больного ГКМП высокий риск ВСС. При отрицательном значении риск ВСС, обусловленный наличием ГКМП, минимален.

Значение х2 для предложенной модели составило 19,3 (p=0,002).

При применении формулы для 8 пациентов с ВСС, вошедших в настоящее исследование, во всех случаях результат составил >0, что подтверждает высокий риск ВСС у больных с данным исходом.

После окончания исследования по изучению исходов у больных с ГКМП в университетской клинике был взят под наблюдение еще 31 больной с данным диагнозом (12 мужчин) в возрасте от 21 до 75 лет (52,5+15 года). Для новой когорты пациентов с ГКМП был рассчитан риск ВСС по HCM Risk-SCD-калькулятору и предложенной модели с сопоставлением результатов (табл. 6).

Большая часть больных имела низкий риск ВСС. Совпадение в оценке ВСС выявлено в 74% случаев. В настоящий момент летальных исходов у вновь включенных пациентов не зарегистрировано.

В связи с трудностями оценки индивидуального риска ВСС у больных с ГКМП даже на основании математической модели ESC большое значение приобретает оценка потенциальных факторов риска ВСС, в частности отсроченного накопления гадолиния при МРТ сердца [1, 2, 8]. В настоящем исследовании МРТ сердца с гадолинием выполнено 44 пациентам с ГКМП. Отсроченное накопление гадолиния, свидетельствующее о наличии очагов фиброза в миокарде, выявлено в 77,3% случаев. Обнаружена корреляционная связь между степенью фиброза миокарда при МРТ и расчетным риском ВСС по HCM Risk-SCD-калькулятору (r=0,48, p=0,017).

Таблица 4. Корреляционные связи между внезапной сердечной смертью и клинико-инструментальными параметрами больных

Показатель r Р

Возраст, годы -0,19 0,015*

Обмороки 0,17 0,03*

Внутрижелудочковая обструкция 0,14 0,009*

V в ВТЛЖ в покое, м/с 0,35 0,02*

Vшay в ВТЛЖ при ФН, м/с 0,34 0,02*

Продолжительность ФН при ВЭМ, мин -0,34 0,009*

Неадекватная реакция АД на ФН, головокружение 0,3б 0,00001*

Средняя ЧСС за сутки по данным ХМ-ЭКГ 0,27 0,01*

Минимальная ЧСС за сутки по данным ХМ-ЭКГ 0,2б 0,01*

Примечание. Здесь и в табл. 5: * - p<0,05. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Пациенты со средним и высоким риском ВСС, в том числе по предложенной модели, направлены на консультацию к кардиохирургу для решения вопроса об имплантации кардиовертера-дефибрил-лятора (ИКД). В настоящий момент ИКД установлен б пациентам. Срабатывание ИКД зафиксировано в 1 случае в связи с пароксизмом ФП, проведена коррекция параметров ИКД.

При анализе факторов, ассоциированных с летальным исходом от ХСН и ТЭО, выявлены корреляции с возрастом (г=0,25, p=0,01), наличием постоянной формы ФП (г=0,57 при p=0,0005) и систолическим давлением в легочной артерии (г=0,2 при p=0,0047). Наличие внутрижелудочковой обструкции не оказывало влияния на данный вариант исхода заболевания ^<0,05). Таким образом, с увеличением возраста, появлением постоянной формы ФП и нарастанием легочной гипертензии возрастала смертность пациентов с ГКМП от ХСН и ее осложнений.

Обсуждение

Исследование исходов у больных ГКМП представляет достаточно сложную задачу. Во-первых, встречаемость данной патологии составляет 1:500 [1, 2, 9], а согласно опубликованным С. БешБапап и соавт. данным, 1:200 [10], что несопоставимо

Таблица 5. Критерии диагностической эффективности выявленных предикторов внезапной сердечной смерти

Показатель Обмороки НРАД Возраст <54 лет Продолжительность ФН <6 мин Минимальная ЧСС >53/мин V в ВТЛЖ max при ФН >4,0 м/с

Se 0,83 0,б7 0,83 1 0,75 0,бб

Sp 0,бб 0,9 0,75 0,83 0,79 0,89

ОШ 9,8 18 14,5 11,б 17

95% ДИ 1,1-85 1,4-23б 1,б-127 1,1-119 1,2-232

p для ОШ 0,039* 0,027* 0,02* 0,04* 0,03*

AUC 0,83 0,92 0,88 0,91

Таблица 6. Сопоставление рисков внезапной сердечной смерти по НСМ ^к-БСО-калькулятору и по предложенной модели

меньше достаточно изученных артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Во-вторых, изучение летальных исходов требует достаточно объемной выборки пациентов. Вопреки распространенному ранее мнению о высокой частоте ВСС пациентов с ГКМП, ее реальный уровень не превышает 1-2% в популяции, а тяжелая ХСН с систолической дисфункцией и потребностью в трансплантации сердца регистрируется у 1-5% больных ГКМП [1, 2]. В-третьих, необходим продолжительный срок наблюдения пациентов для регистрации исходов. Если проанализировать происхождение европейского HCM Risk-SCD-калькулятора, можно убедиться в трудоемкости изучения риска ВСС при ГКМП: многоцентровое ретроспективное исследование, опубликованное C. O'Mahony и соавт. в 2014 г., проанализировало данные по 3675 больных из 6 центров (Испании, Италии, Англии, Греции), где пациенты наблюдались в среднем 5,7 года. За этот период в 198 (5%) случаев зарегистрированы ВСС или адекватный разряд ИКД (как ее эквивалент) [7].

В одноцентровых исследованиях объемы выборок пациентов ГКМП, как правило, составляют до нескольких сотен пациентов. Так, в исследовании T. Ismail и соавт. из 711 пациентов с ГКМП (средний возраст - 56,3 года) за 11 лет наблюдения в 22 (3,1%) случаях зарегистрирована ВСС, а от ХСН и ТЭО умерли 16 больных. Общая смертность составила 5,3% пациентов [8]. Настоящее исследование проведено на выборке из 313 пациентов с ГКМП, которые на протяжении 18 лет поступали под наблюдение в университетскую клинику. Это позволило зарегистрировать 18 летальных исходов.

В настоящее время существует 2 общепринятых алгоритма стратификации риска ВСС при ГКМП: рекомендации ACCF/AHA от 2011 г. [2] и европейский HCM Risk-SCD-калькулятор в рекомендациях ESC от 2014 г. [1]. В американских рекомендациях риск оценивается на основании наличия доказанных (остановка сердца в анамнезе, необъяснимые обмороки, максимальная толщина стенки ЛЖ >30 мм, неустойчивая ЖТ, НРАД при ФН, ВСС среди родственников первой линии) и потенциальных (отсроченное накопление гадолиния при МРТ сердца, апикальные аневризмы ЛЖ, злокачественные мутации в генах, кодирующих саркомерные белки миокарда) факторов высокого риска ВСС. В европейских рекомендациях 5-летний

риск ВСС рассчитывается в процентах (до 4% - низкий, 4-6% - средний, >6% - высокий) на основании показателей возраста, максимальной толщины стенки ЛЖ, диаметра левого предсердия, максимального градиента внутрижелудочковой обструкции, семейного анамнеза ВСС, необъяснимых обмороков и неустойчивой ЖТ. Валидация европейского HCM Risk-SCD-калькулятора в исследовании P.A. Vriesen-dorp и соавт. [11] на когорте из 706 пациентов ГКМП продемонстрировала его лучшую способность различать пациентов низкого и высокого риска, что также было подтверждено в аргентинском исследовании на 502 пациентах [12].

Однако существуют опасения о сниженной чувствительности данного калькулятора по сравнению с рекомендациями ACCF/AHA. Недавнее исследование, опубликованное B.J. Maron и соавт., на когорте из 1629 пациентов с ГКМП выявило сопоставимую специфичность, но сниженную чувствительность европейского калькулятора по сравнению с рекомендациями ACCF/AHA. У 59% пациентов, имеющих высокий риск ВСС согласно рекомендациям ACCF/ AHA, которые умерли внезапно или перенесли адекватный разряд ИКД, европейский калькулятор оценил риск ВСС как низкий [13].

В настоящем исследовании ложноотрицатель-ный результат европейский калькулятор продемонстрировал у 3 (37,5%) пациентов с ГКМП и ВСС, а рекомендации ACCF/AHA - у 2 (25%) пациентов. В одном случае, когда, согласно рекомендациям ACCF/AHA, ИКД был не показан, европейский калькулятор выявил средний риск ВСС.

Заключение

В наблюдаемой когорте больных ГКМП, не выбывших из наблюдения, общая летальность составила 16,5%. В 7,3% случаев зарегистрирована ВСС (в том числе 2 случая остановки сердца с успешной реанимацией). В 9,2% случаев смерть наступила от прогрессирования ХСН и ТЭО. Применение ACCF/AHA алгоритма и европейского HCM Risk-SCD-калькулятора не во всех случаях позволило установить высокий риск ВСС. Помимо общепризнанных (молодой возраст, обмороки, внутрижелудочковая обструкция ВТЛЖ, НРАД при ФН), установлены дополнительные факторы, ассоциированные с высоким риском ВСС: низкая толерантность к ФН и высокие значения минимальной ЧСС при ХМ-ЭКГ. Предложена математическая модель, позволяющая на основании возраста, наличия НРАД при ФН, толерантности к ФН, максимальной скорости кровотока в ВТЛЖ при ФН, а также минимальной ЧСС по данным ХМ-ЭКГ выявлять больных с высоким риском ВСС. Смертность от ХСН и ТЭО была ассоциирована с увеличением возраста, наличием постоянной формы ФП и нарастанием легочной гипертензии.

Число HCM Risk-SCD- Предложенная

больных калькулятор модель

22 Низкий Низкий

3 Низкий Высокий

4 Средний Низкий

1 Высокий Высокий

1 Высокий Низкий

^ылова HX., Kрылов А.Л., Потешкина H.T., Балаева М.А., Пылев А.В.

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

Литература/References

1. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014; 35 (39): 2733-79. URL: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehu284.

2. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R.O., et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomy-opathy: a Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 124: 783-831.

3. Emoto R., Yokota Y., Miki T., et al. Prognosis of hypertrophic cardiomyopathy: echocardiographic and postmortem histopatho-logic study of 30 patients. J. Cardiol. 1988; 18 (3): 695-703.

4. McKenna W.J., England D., Doi Y.L., et al. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. I: Influence on prognosis. Br Heart J. 1981; 46 (2): 168-72.

5. Maron B.J., Casey S.A., Haas T.S., et al. Hypertrophic cardiomyopathy with longevity to 90 years or older. Am J Cardiol. 2012; 109 (9): 1341-47.

6. Spirito P., Autore C., Rapezzi C., Bernabo P., et al. Syncope and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2009; 119: 1703-10.

7. O'Mahony C., Jichi F., Pavlou M., et al. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardio-myopathy (HCM Risk-SCD). Eur Heart J. 2014; 35 (30): 2010-20. doi: 10.1093/eurheartj/eht439.

8. Ismail T.F., Jabbour A., Gulati A., et al. Role of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in the risk stratification of hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2014; 100 (23): 1851-8.