ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА МАТРИЧНОГО ТИПА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ, ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
SOLID MEDICINAL FORM OF MATRIX TYPE, WHICH HAS ANTI-INFLAMMATORY, ANALGESIC, FEBRIFUGAL ACTIVITY, WITH PROLONGED RELEASE AND METHOD OF ITS OBTAINING

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме матричного типа с пролонгированным высвобождением кетопрофена, обладающей анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей активностью, и к способу ее получения.
Кетопрофен ((RS)-2-(3-бензоилфенил) пропионовая кислота) оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов на уровне циклооксигеназы. Кроме того, кетопрофен ингибирует липооксигеназу, обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны, вызывает значительное торможение активности нейтрофилов у больных с ревматоидным артритом. Выраженное анальгезирующее действие кетопрофена обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (обусловленным ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе).
max
При приеме внутрь кетопрофен быстро и достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность превышает 90%. Максимальная концентрация С в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 99%, преимущественно с альбумином. Кетопрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительную ткань. Концентрации кетопрофена в синовиальной жидкости несколько ниже, чем в плазме, но они более стабильны (сохраняются 6-8 ч).
Кетопрофен применяется в современной терапии при купировании болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматические боли, альгодисменорея), симптоматическом лечении воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний суставов (в т.ч. ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит, остеоартроз, подагрический артрит), внесуставном ревматизме (в т.ч. тендинит, бурсит, капсулит). Рекомендуемый режим дозирования кетопрофена с пролонгированным высвобождением составляет 150 мг внутрь во время приема пищи с интервалом в 12 ч (Энциклопедия лекарственных средств. 11-й вып., М., РЛС-2004, с.425).
Твердые лекарственные формы кетопрофена с пролонгированным высвобождением известны и раскрыты в нескольких источниках.
В европейской патентной заявке ЕР 0403383 описаны твердые дозированные формы кетопрофена, содержащие гранулы, ядро которых включает кетопрофен и микрокристаллическую целлюлозу, а покрытие содержит водорастворимые и нерастворимые в воде производные целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и этилцеллюлозу. К недостаткам данной фармацевтической композиции можно отнести необходимость включения в процесс получения гранул технологически сложной операции экструзии или сферонизации, а также использование органических растворителей.
Известны фармацевтические пеллеты, имеющие инертное ядро, содержащее кетопрофен, и покрытие, включающее этилцеллюлозу и шеллак. Описаны также капсулы, содержащие такие пеллеты (US 6197347). Получение пеллет по известному изобретению также требует специального оборудования и значительно усложняет способ получения.
Опубликованные заявки WO 00/64433 и WO 00/64432 раскрывают микрогранулы кетопрофена пролонгированного высвобождения, ядро которых содержит кетопрофен, а покрытие включает акриловые полимеры, такие как Eudragit RL и Eudragit SR в соотношении 50:50 или 90:10. Описаны также капсулы, содержащие 200 мг кетопрофена. Известная фармацевтическая композиция также предусматривает сложный процесс получения микрогранул, покрытых оболочкой.
Известна фармацевтическая композиция кетопрофена с контролируемым высвобождением (ЕР 0288138), включающая множество сфероидов, каждый из которых содержит кетопрофен, диспергированный в матрице. Матрица включает от 70 до 99,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы и по крайней мере одно производное целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу (от 0,5 до 4 мас.%). Недостатком известной композиции является демонстрируемый профиль высвобождения активного вещества из данной лекарственной формы, а именно, через 8 часов уже более 90% кетопрофена переходит в раствор.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения фармацевтической композиции кетопрофена в виде твердой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного вещества при использовании доступных вспомогательных компонентов несложным в аппаратурном оформлении способом.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма матричного типа с пролонгированным высвобождением, обладающая противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью, содержит кетопрофен, производное целлюлозы, кальция гидрофосфат дигидрат, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кетопрофен
37-47
Производное целлюлозы
7-17
Коллоидный диоксид кремния
2-7
Стеариновая кислота и/или ее соли
0,5-1
Кальция гидрофосфат дигидрат
остальное
Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы матричного типа с пролонгированным высвобождением, включающим тщательное перемешивание кетопрофена и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование на ротационном таблеточном прессе и одновременное обеспыливание полученных таблеток.
Технический результат изобретения заключается в создании отечественной твердой лекарственной формы, обладающей противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью, характеризующейся пролонгированным высвобождением активного вещества, с использованием доступных вспомогательных компонентов и несложным в аппаратурном оформлении способом.
Кетопрофен, как и другие нестероидные противовоспалительные соединения, обладает низкой растворимостью в кислой среде, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов.
Твердая лекарственная форма кетопрофена должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением, а также хорошей стабильностью при хранении.
Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции кетопрофена в твердой лекарственной форме матричного типа с пролонгированным высвобождением обусловлен необходимостью не только совместимости эксципиентов с кетопрофеном и возможностью формования прочной таблетки, но и достижения высвобождения активного вещества с заданной скоростью для обеспечения желаемой терапевтической концентрации и доступности всасывания.
Согласно настоящему изобретению пролонгированное высвобождение кетопрофена контролируется полимером, который является производным целлюлозы. Предпочтительно производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Эффект пролонгирования высвобождения активного вещества достигается за счет его встраивания в ретардирующую матрицу, благодаря чему и происходит постепенное высвобождение кетопрофена в течение требуемого периода времени. Уровень ретардации активного вещества из матрицы должен быть достаточным для двукратного приема таблетки в день, сохраняя большой пик в плазме после каждого введения.
В частном варианте исполнения изобретения используется производное целлюлозы - гидроксипропилметилцеллюлоза, обладающая высокой вязкостью 15000 сП, которая обуславливает высвобождение активного вещества из лекарственной формы с заданной скоростью и способствует созданию плавного концентрированного профиля лекарственного средства в организме.
ГПМЦ совместима с большим количеством вспомогательных ингредиентов и, имея широкий диапазон молекулярных масс, эффективно контролирует скорость высвобождения активного вещества за счет образования гелей различной степени вязкости.
Действие ГПМЦ как матричного агента обусловлено тем, что при растворении этот полимер последовательно проходит три стадии: увлажнение, набухание и собственно растворение. Вода проникает внутрь таблетки, которая разбухает за счет образования гелиевого слоя. Кетопрофен диффундирует через слой геля, при этом скорость высвобождения контролируется, главным образом, его вязкостью.
Основным формообразующим вспомогательным веществом в составе заявляемой твердой лекарственной формы является кальция гидрофосфат дигидрат.Формообразующее вещество обладает хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки. Применение кальция гидрофосфата дигидрата как формообразующего вещества обусловлено еще и тем, что он улучшает текучесть и сжимаемость таблеточной массы.
Присутствие ГПМЦ и кальция гидрофосфата дигидрата в заявленном соотношении создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает высвобождение и всасывание кетопрофена. Эта смесь в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает высвобождения активного вещества с заданной скоростью, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства, а также не обеспечивает высвобождение активного вещества с заданной скоростью.
В качестве вещества, способствующего текучести и прочности твердой лекарственной формы, в заявленном изобретении применяют кремния диоксид коллоидный (аэросил).
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.
Использование магния стеарата и аэросила в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования кетопрофена, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку магния стеарат является гидрофобным веществом, то он затрудняет проникновение жидкости в матричную структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество магния стеарата ухудшает распадаемость, а меньшее количество ухудшает сыпучесть.
Заявляемое изобретение осуществляется следующим способом.
В смеситель загружается смесь порошков: кальция гидрофосфат дигидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза, кетопрофен. Проводится тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования.
Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Компоненты таблеточной массы в заявленном изобретении обладают низкой адгезией, необходимыми сыпучестью и прессуемостью, а также удовлетворительной насыпной плотностью и текучестью, что позволяет проводить смешивание веществ, не используя метод грануляции.
Затем в смеситель загружаются аэросил и стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.
Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. Согласно способу в заявленном изобретении предпочтительно используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.
В таблице 1 представлен состав стандартной дозы лекарственного средства кетопрофена в твердой лекарственной форме, в частности таблеток.
Таблица 1
Наименование вещества
Количество, мг
Кетопрофен
100
Лудипресс
99,3
Крахмал картофельный
4,3
Аэросил (кремния диоксид коллоидный)
4,3
Магния стеарат
2,1
Масса таблетки
210
При определении распадаемости таблеток состава, приведенного в таблице 1, установлено, что все таблетки распадались за 2 - 3 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып.2.
В таблице 2 приведен состав таблеток в пределах заявленных интервалов, которые также были подвергнуты исследованиям по показателям: распадаемость, растворение, прочность, прочность на истираемость, а также стабильность при хранении.
Таблица 2
Наименование вещества
Рецептуры состава, %
1
2
3
4
5
Кетопрофен
50,0
30,0
47,6
47,6
47,6
Смесь лактозы с растворимым и нерастворимым поливинилпирролидонами
40,0
60,0
47,3
40,0
47,3
Аэросил (кремния диоксид коллоидный)
2,05
2,05
1
10,0
2,05
Стеариновая кислота и/или ее соли
1,0
1,0
1,0
1,0
0,5
Крахмал картофельный
До 100
Все таблетки имели высокие показатели по растворимости активного вещества: рецептура №1 - 99,5% при распадаемости таблетки в течение 2:46 мин, рецептура №2 - 98,5% при распадаемости таблетки в течение 2:50 мин, рецептура №3 - 99,0% при распадаемости таблетки в течение 2:45 мин, рецептура №4 - 99,2% при распадаемости таблетки в течение 2:48 мин, рецептура №5 - 99,1% при распадаемости таблетки в течение 2:50 мин.
Все таблетки, состав которых представлен в табл.2, обладают высокой прочностью и прочностью на истираемость: рецептура №1 - 72 Н, прочность на истираемость - 99,2%; рецептура №2 - 70 Н, прочность на истираемость - 99,0%; рецептура №3 - 71 Н, прочность на истираемость - 99,5%; рецептура №4 - 70 Н, прочность на истираемость -99,8%; рецептура №5 - 73 Н, прочность на истираемость - 99,4%.
Все рецептуры, указанные в таблице 2, показали стабильность при хранении - 5 лет.
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ, в условиях теста «Количественное определение». Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в проекте ФСП, а именно: примесь А - не более 0,3%, примесь С - не более 0,2%, любая другая неидентифицированная примесь - не более 0,2%, сумма неидентифицированных примесей - не более 0,5%, сумма всех примесей - не более 1,0%.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обуславливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание кетопрофена и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения кетопрофена, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.