Роль плацентарных структурных нарушений в патогенезе недонашивания беременности

РОЛЬ ПЛАЦЕНТАРНЫХ СТРУКТУРНЫХ НАРУШЕНИЙ В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕДОНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Н.Л. Ельникова, Т.В. Галина, А.О. Горгидзе, И.В. Юдочкина, О.Л. Верховская

Городская клиническая больница №29 Госпитальная площадь, 2, 111020, Москва, Россия

Проведено изучение состояния гемодинамики фетоплацентарной системы, лизосомальной активности ферментов, изменений уровня альфа-1-микроглобулина в плазме крови, строения плацентарного ложа матки и ворсинчатого дерева при недонашивании беременности; предпринята попытка раскрыть механизм развития фетоплацентарной недостаточности при данной патологии.

На основе сопоставления результатов морфологических изменений плаценты и плацентарного ложа с результатами клинических исследований беременных определена зависимость между изменениями спиральных артерий, состоянием гемодинамики в фетоплацентарной системе, плацентарным гомеостазом и исходом беременности при угрозе ее прерывания.

Ключевые слова: плацентарное ложе.

Недонашивание беременности - одна из основных причин перинатальной смертности. Частота преждевременных родов остается стабильной в течение многих лет и составляет в РФ 6-8%. На долю недоношенных детей приходится до 50% случаев мертворождений, 60-70% - ранней неонатальной и 65-75% -детской смертности [1]. Недоношенные дети рождаются мертвыми в 8-13 раз чаще по сравнению с доношенными детьми, в 20-30 раз чаще умирают на первой неделе жизни. Перинатальная смертность при преждевременных родах в 33 раза выше, чем при родах в срок [2, 3, 4].

Современные представления о генезе преждевременных родов основываются на мультифакториальной природе данной патологии, основное место в которой занимает плацентарная недостаточность.

Под плацентарной недостаточностью в настоящее время подразумевается синдром, «представляющий собой результат сложной поликаузальной реакции плода и плаценты, возникающей при самых различных патологических состояниях материнского организма», в основе которого лежит нарушение компенсаторно-приспособительных механизмов фетоплацентарного комплекса на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях, реализующееся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах, тесно связанное с плацентарным ложем и ведущее к изменению жизнедеятельности плода и новорожденного [3, 6].

Плацентарная недостаточность (ПН) развивается у каждой второй женщины с явлениями угрозы прерывания на протяжении всей беременности. Нередко причиной ПН являются экстрагенитальные заболевания матери, бесплодие в анамнезе [5,7].

Существующие в настоящее время различные методы диагностики указанного синдрома (гормональные, ультразвуковые, биохимические и т. д.) констатируют факт наличия развившейся ПН, когда терапевтические

мероприятия не всегда оказываются эффективными. В связи с этим оправдан поиск дополнительных маркеров для определения прогностических критериев риска развития ПН и, как следствие этого, досрочного прерывания беременности. В этом плане представляется интересным изучение содержания специфических белков беременности, продуцируемых децидуальной частью плаценты (ПАМГ) при различных осложнениях беременности.

В отечественной литературе имеются единичные работы о повышенном уровне ПАМГ при фетоплацентарной недостаточности у женщин с привычным невынашиванием, но практически не исследованы эти взаимоотношения при недонашивании.

Цель исследования. Изучить морфофункциональные особенности плаценты и плацентарного ложа, изменение лизосомальной активности и содержание протеинов беременности при недонашивании.

Материалы и методы исследования. Комплексное обследование включало в себя клинико-статистический анализ течения беременности и родов, состояния новорожденных у 95 женщин, отобранных при скрининговом обследовании в женских консультациях и отделении патологии беременных. Все обследованные женщины были распределены на группы: I группа - 30 женщин с физиологически протекающей доношенной беременностью (контроль), II группа - 35 женщин с доношенной беременностью, которая протекала на фоне угрозы ее прерывания и III группа - 30 женщин c преждевременными родами от 28 до 37 недель беременности.

Морфологические исследования плаценты и биоптатов маточно-плацентарного ложа (МПЛ) проводились в Институте морфологии человека РАМН по стандартизированной схеме (Милованов А.П., 1999).

Эхографическая фето- и плацентометрия производилась на ультразвуковом аппарате Aloka -1200 с использованием абдоминального конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. Допплерометрическое исследование кровотока в сосудах плода, маточных и спиральных артериях проводили на ультразвуковом сканере HDI- 3000. Для оценки результатов использовали нормативные таблицы, предложенные М.В. Медведевым (1996) и Ч.Г. Гагаевым (2000).

Определение содержания ПАМГ в сыворотке крови проводили иммуноферментным сэндвич-методом. Полученные результаты учитывали на "Multiskan Titertek, Flow".

Результаты исследований и их обсуждение. Среди осложнений настоящей беременности ранний токсикоз занимал лидирующее положение, но достоверно чаще он был отмечен у женщин с недонашиванием беременности (60% случаев; р<0,05).

Сочетание двух осложнений и более во время беременности имели почти каждая четвертая (26,6%) беременная с недонашиванием и каждая шестая (17,1%) - с угрозой прерывания беременности.

Наиболее часто по сравнению с контрольной группой у женщин с недонашиванием беременности наблюдали преждевременное излитие околоплодных вод, первичную слабость родовой деятельности, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, родовой травматизм (р<0,001).

Оценка новорожденных по шкале Апгар была достоверно ниже (р<0,05) в группе с недонашиванием по сравнению со здоровыми новорожденными контрольной группы, в 83,3% (р<0,05) случаев дети рождались в асфиксии и с симптомами нарушения гемоликвородинамики (НГЛД), у каждого десятого ребенка 10,3% диагностировали родовую травму, а в 23,3% случаев в неонатальном периоде развивался синдром дыхательных расстройств (СДР). В целом неонатальная смертность у новорожденных от матерей с недонашиванием беременности составила 31,29%о.

У женщин с недонашиванием беременности в 81,4% случаев выявленное снижение показателей кровотока в сосудах пуповины сочеталось с хронической гипоксией плода и сопровождалось развитием ПН и ЗРП II-III ст. более чем в половине наблюдений (52,0%; р<0,05). Признаки внутриутробного страдания плода были выявлены при увеличении показателей периферического сосудистого сопротивления в аорте плода на 20% и более в 28-37 недель беременности.

При исследовании состояния плодово-плацентарного кровообращения у женщин с недонашиванием беременности в 85,0% случаев было выявлено характерное появление патологического спектра в артериях пуповины, без нарушения кровотока в маточных артериях. В плаценте при этом гистологически выявлялись характерные морфологические признаки ПН в виде отставания развития ворсинчатого дерева; хаотичного склерозирования ворсин; наличия кальцификатов; отсутствия, даже в 37 нед., капилляров; резкое сужение просвета толстостенных артерий опорных ворсин, вплоть до полной их облитерации. Эти изменения приводили, в общем, к снижению количества функционирующих сосудов и повышению резистентности плодовой части плаценты. Данные изменения коррелировали (г=-0,66) с изменениями кровотока в спиральных артериях, при которых увеличение сосудистого сопротивления в центральной части плацентарного ложа приближалось к аналогичным значениям скорости кровотока спиральных артерий по периферии.

В 42,0% случаев у женщин с угрозой прерывания беременности и в 85,0% случаев у женщин с недонашиванием было отмечено снижение диастолического кровотока в артериях пуповины ниже нормативных значений для данного срока беременности, в то время как у здоровых женщин с доношенной беременностью данное отклонение наблюдалось лишь в 12,5% случаев.

При обследовании беременных с угрозой прерывания беременности выявлено достоверное увеличение индексов сосудистого сопротивления в артерии пуповины и аорте плода (р<0,05). Полученные изменения центральной гемодинамики плода в этой группе женщин свидетельствовали о наличии выраженных компенсаторно-приспособительных реакций, связанных с возрастанием периферического сосудистого сопротивления.

У 74,5% женщин с преждевременными родами нарушение кровотока в грудной аорте плода при допплерометрическом исследовании проявлялось в снижении диастолического компонента ниже нормативных значений при

выраженной централизации кровообращения - вплоть до полного отсутствия диастолического кровотока. Исследование плодово-плацентарного кровообращения у женщин при преждевременных родах выявило более значительное повышение периферического сосудистого сопротивления в артерии пуповины плода, что может свидетельствовать об истощении компенсаторно-приспособительных механизмов центральной гемодинамики плода при недонашивании беременности на фоне плацентарной недостаточности. Повышение показателей периферического сосудистого сопротивления происходило параллельно нарастанию тяжести состояния плода.

Стандартными показателями риска развития преждевременных родов следует считать изменения кровотока в спиральных артериях, которые характеризуются нивелированием различий значений индекса резистентности (ИР), пульсового индекса (ПИ) и систоло-диастолического отношения (СДО) во всех областях плацентарного ложа.

Следует отметить, что определение индексов сосудистого сопротивления в маточных и спиральных артериях имеет прогностическое и диагностическое значение для выявления плацентарной недостаточности и не является специфическим для оценки характера и степени тяжести страдания плода.

При исследовании содержания плацентарных белков в сыворотке крови было установлено, что в группе с физиологическим течением беременности в 82,2% случаев максимальная концентрация ПАМГ при доношенном сроке беременности не превышала 35 нг/мл, при этом у каждой пятой женщины (16,7%) был зарегистрирован подъем концентрации белка от 40 до 70 нг/мл.

Ретроспективный анализ показал, что у 1/4 обследованных женщин, поступивших в стационар с угрозой прерывания беременности, повышение ПАМГ коррелировало с изменениями кровотока в спиральных артериях. Во всех случаях, несмотря на проводимую терапию, произошли преждевременные роды, что подтверждало несомненную связь между уровнем ПАМГ, состоянием фетоплацентарного комплекса и исходом беременности. С нашей точки зрения, усиленный выход ПАМГ из децидуа в кровоток может быть обусловлен нарушениями маточно-плацентарного кровообращения, усилением проницаемости или спазма сосудов.

При исследовании активности лизосомальных энзимов в плазме крови выявлено достоверное изменение активности лизосомальных ферментов в динамике физиологической беременности (р<0,05).

Более выраженный рост ферментативной активности N-ацетил-в-Б-глюкозаминидазы в контрольной группе был отмечен в III триместре беременности и возрастал в два раза к ее завершению. При угрозе прерывания беременности, поддающейся терапевтической коррекции, не было отмечено достоверных изменений концентрации N-ацетил-в-Б-глюкозаминидазы в сыворотке крови (р=0,05). Вместе с тем при преждевременных родах прослеживалось снижение содержания N-ацетил-в-Б-глюкозаминидазы до 0,05 мМ/мг. Можно предположить, что нарушение проницаемости мембран лизосом эндометрия и повышение связанной активности данного фермента ведут к понижению его активности в плазме, что следует рассматривать как проявление

характерных метаболических расстройств в мышечном слое матки, характерных для недонашивания беременности.

При определении активности бета-Б-глюкуронидазы отмечено достоверное ее снижение в динамике нормально развивающейся беременности (р<0,05). При преждевременных родах отмечается недостоверное повышение активности бета-Б-глюкуронидазы (р=0,05), в то время как при угрозе прерывания беременности активность бета-Б-глюкуронидазы возрастает в два раза.

В целом изменение активности лизосомальных энзимов при преждевременных родах характеризуется усилением проницаемости лизосомных мембран для одних ферментов (бета-Б-глюкуронидаза) при относительном снижении ее для других (К-ацетил-в-Б-глюкозаминидаза). В связи с этим определение активности бета-Б-глюкуронидазы и К-ацетил-в-Б-глюкозаминидазы может быть прогностическим маркером для оценки эффективности терапии угрозы прерывания беременности.

При морфологическом исследовании структуры плацент у женщин с недонашиванием в 15,0% случаев нами выявлено отсутствие явных морфологических изменений в плаценте и маточно-плацентарной области. В этой группе плацент отмечено отсутствие признаков плацентарной деструкции при выраженности компенсаторных реакций, таких как ангиоматоз, расширение сосудов опорных ворсин и появление специализированных терминальных ворсин; при нормальном течении беременности они формируются только в последние недели.

В 85,0% случаев при преждевременных родах были обнаружены значительные патоморфологические изменения, соответствующие хронической плацентарной недостаточности, в основном суб- и декомпенсированной (30 женщин из 32-х) форм. Эти изменения были представлены:

1) патологической незрелостью плаценты - преобладание хаотичных склерозированных ворсин с явной редукцией капиллярной сети;

2) перикапиллярным склерозом стромы ворсин, который препятствовал трансформации узких капилляров в широкие синусоиды;

3) значительным расширением плацентарного барьера за счет накопления в базальном слое синцитиотрофобласта коллагеновых волокон и отростков фибробластов; это резко ограничивало диффузионные возможности плаценты;

4) отсутствием существенных компенсаторных реакций - ангиоматоз промежуточных и терминальных ветвей;

5) преждевременной инволюцией плацентарной ткани.

При анализе гистологических соскобов и биопсий плацентарного ложа матки были выявлены две важные структурные особенности: во-первых, мозаичность строения децидуальных клеток в составе париетального и базального эндометрия с преобладанием их преждевременной инволюции; во-вторых, адекватная гестационному сроку в 33-36 нед. перестройка эндо- и миометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий.

Таким образом, проведенное исследование выявило отставание в развитии ворсинчатого дерева с преимущественным хаотичным склерозированием ворсин, резкое уменьшение специальных терминальных ворсин, что сочеталось с недостаточностью инвазии цитогрофобласта и спиральных артерий. Отсутствие гестационных изменений в миометриальных сегментах сопровождалось повышением сопротивления току крови и прогрессирующим нарушением гемостаза, что высоко коррелировало с изменениями маточно-плацентарного кровообращения и изменением уровня содержания плацентарных белков и лизосомной активности эндометрия.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Аржанова О.Н. с соавт. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. СПб., - 2000.

[2] Кокашвили Х.Б. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - М., 2002. - 26 с.

[3] Ранние сроки беременности // Под ред. В.Е.Радзинского и А.А.Оразмурадова. - М.: МИА., 2005. - 448с.

[4] Радзинский В.Е., Семятов С.Д. Репродуктивное здоровье женщин Московского мегаполиса. Статистика. Проблемы. Перспективы (анализ медико-демографических показателей). // Вестник РУДН. - серия «медицина». - 2005. - №4 (32). - С. 188-198.

[5] Hulkova M., Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome. 16th Congress on thromb and haemost. - Porto, 2000.

[6] Laurini R., Laurin J., Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1994. - V.73. - N 7. - P. 529-534.

[7] Thiagarajan P., Shapiro S.S. La and APL. Hematol./oncol Clinics of N Am/ 1998, 12(6):P1167-83/

THE ROLE OF PLACENTAL STRUCTURAL DISORDERS IN THE PRETERM LABOURS' PATHOGENESIS

N.L. El'nikova, T.V. Galina, A.O. Gorgidze, I.V. Yudochkina, O.L. Verhovskaya

City clinical hospital №29

Gospital'naya square, 2, 111020, Moscow, Russia

Valuating the fetoplacental haemocirculation, lysosomal enzymes' activitites, the 1-microglobulins'alteration in plasma, the architecture of placental site and chorionic tree in preterm pregnancies were undertaken to clear out the mechanism of placental insufficiency development.

There were correlations detected between changes in spiral arteries and the haemocirculation's status in fetoplacental complex, the placental homeostasis and the outcome of pregnancies in threatened miscarriage. All the results were obtained after the comparison of the placenta's morphological investigations and the placental site with the results of clinical investigation in pregnant women.

Key words: placental bed.