Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью
APPLICATION OF 3-(4-CHLOROBENZOYL)-2-HYDROXY-3A-(2-OXO-5-FLUOROINDOLIN-3-YL)-1H-BENZO[B]PYRROLO[1,2-D][1,4]-OXAZINE -1,4(3AH)-DIONE AS AN AGENT WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов в качестве средств, обладающих антибактериальной и противогрибковой активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленное соединение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктом взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с 5-фториндолин-2-оном. («Нуклеофильное присоединение оксиндола к пирролобензоксазинтрионам», Топанов П.А., Машевская И.В., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2021, 57, №1, 127. [Nucleophilic Addition of Oxindole to Pyrrolobenzoxazinetriones. Topanov P.A., Mashevskaya I.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2021, 57(1), 97-101. doi: 10.1134/S1070428021010152]), образуются по следующей схеме:
Схема 1
6
4
6
4
где: 1, 3: Ar = Ph (а), Ar = 4-ClCH (b), Ar = 4-BrCH (с).
Известна антибактериальная активность 3-(4-хлоробензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-индолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона (Патент №2763730 С1, МПК A61K 31/5365, А61Р 31/00, C07D 498/12, опубл. 30.12.2021).
Соединение (3b) подавляет рост S. aureus в концентрации 250,0 мкг/мл, гибель культуры наступает от концентрации в 1000 мкг/мл.
Задачей заявляемого изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антибактериальной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Технический результат получение нового соединения, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее антибактериальной и противогрибковой активностью.
Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(4-хлоробензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион подавляет рост S. aureus в концентрации 31,2 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 125 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона с 5-фториндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
Схема 2
Процесс ведут при комнатной температуре, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3-(4-Хлоробензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (6).
3
К смеси 0.5 ммоль соединения 4 и 0.5 ммоль 5-фториндолин-2-она 5 в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 72%, т.пл. 185-187°С (CHCl, разл.).
26
14
2
6
Соединение (6) CHClFNO.
Найдено, %: С 61.84; Н 2.81; N 5.57.
Вычислено, %: С 61.86; Н 2.80; N 5.55.
Соединение (6) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
В ИК-спектре соединения (6), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3395, 3168 см), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1772, 1730, 1703, 1678 см).
1
3
6
6
В спектре ЯМР Н соединения (6), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и СН индолинового фрагмента при 10.32 м.д. и 4.93 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещаются мультиплеты орто- и мета-протонов ароильного заместителя (д, 2Н, 8.06 м.д., J 8.2 Гц) и (д, 2Н, 7.61 м.д., J 8.4 Гц), а в сильное поле дублет протона СН (д, 1Н, 6.70 м.д., J 8.7 Гц).
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (6) на наличие антибактериальной активности.
5
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10 клеток/мл.
Антибактериальные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.
Соединение (6) подавляет рост S. aureus в концентрации 31,2 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 125 мкг/мл, подавляет рост Е. coli в концентрации 1000 мкг/мл, подавляет рост С. albicans в концентрации 500 мкг/мл, гибель культуры наступает при концентрации 1000 мкг/мл. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Предлагаемое вещество 3-(4-хлоробензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (6) обладает фармакологической активностью, а именно антибактериальной и противогрибковой активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.