Современные представления о саркоидозе (болезни Бенье–Бека–Шауманна)

В 1987 г. основана Всемирная ассоциация сар-коидоза и других гранулематозных поражений - WASOG [4, 24, 25].

Согласно консенсуса Американского торакального общества (ATS), Европейского респираторного общества (ERS) и WASOG (1999 г.), саркоидоз - это системный гранулематоз неизвестной этиологии, характеризующийся скоплением активированных Г-лимфоцитов (CD4+) и мононуклеарных фагоцитов с образованием несекретирующих эпителиоидноклеточных не-казеифицирующих гранулем в пораженных органах и тканях.

Эпидемиология. Саркоидоз встречается повсеместно с частотой от 1 до 60 случаев на 100 тыс. населения [31]. Чаще болеют взрослые в возрасте до 40 лет. Заболеванию подвержены представители обоего пола, с небольшим преобладанием женщин. Саркондоз встречается чаще у некурящих, чем у курильщиков [25]. В течение последних десятилетий отмечается рост заболеваемости и распространенности саркоидоза во всем мире [2, 32]. На сегодняшний день показатель заболеваемости в Украине колеблется от 1-2 до 17 случаев на 100 тыс. населения [23].

Самая большая распространенность саркои-доза в мире отмечена в Швеции и Дании; редко встречается это заболевание в Испании, Португалии, Индии, Южной Америке [2, 4, 25, 32].

Этиология. Этиология саркоидоза до настоящего времени окончательно не установлена; существует несколько теорий и предположений относительно его возникновения [24, 31, 38]. Расовые особенности саркоидоза и случаи заболевания среди родственников говорят о ге-

нетической предрасположенности к развитию болезни. Риск развития саркоидоза наиболее вероятно наследуется несколькими генами, с наибольшей частотой генотипов ИЬЛ-Л1 В8, DR3 [10, 25, 31]. При незначительной распространенности саркоидоза во всей популяции, встречаются семьи с двумя или большим числом больных. Несмотря на описания семейных случаев саркоидоза, достоверных фактов того, что среди членов семьи больного саркоидозом риск заболеть выше, чем в общей популяции, пока недостаточно. Имеются описания случаев заболевания супругов, не имевших общих родственников [9, 29, 31].

Мы наблюдали случай развития семейного саркоидоза у двух родных сестер (см. Рис. 1.).

Первой заболела старшая сестра К. в возрасте 48 лет - при профосмотре на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки была выявлена двусторонняя гиперплазия внутригрудных лимфатических желез и ячеисто-петлистая деформация легочного рисунка в средних и нижних отделах. Клинические проявления заболевания отсутствовали. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л - отрицательная. Был установлен диагноз: саркоидоз I ст. От лечения кор-тикостероидами отказалась, принимала витамин Е. Через год отмечена отрицательная клинико-рентге-нологическая динамика: дополнительно появились мелкоочаговые тени в средне-нижних отделах легочных полей - саркоидоз II ст. Клинически больная отмечала незначительную одышку при привычных физических нагрузках, слабость, упорный сухой кашель. Лечение проводилось системными глюкокор-тикоидами, начиная с 25 мг преднизолона в сутки с последующим снижением дозы на 2,5 мг каждые 8 недель, антиоксидантами - витамин Е, 400 мг. Лечение дало положительный эффект в виде уменьше-

Рисунок 1. Случай семейного саркоидоза: а) больная К.. 48 лет - саркоидоз II ст.; б) больная В. (сестра), 46 лет - саркоидоз I ст.

ния размеров гиперплазированных внутригрудных лимфожелез и рассасывания очаговоподобных теней в легких. Рецидива заболевания в течение пяти лет не наблюдалось. При последующих обследованиях на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки отмечался резидуальный фиброз в средне-нижних отделах легких.

Младшая сестра В. заболела в возрасте 46 лет, через 2 года после обнаружения саркоидоза у старшей сестры. Заболевание также выявлено при флюорографическом профилактическом осмотре в виде двусторонней лимфоаденопатии внутригрудных лимфожелез и клинически не проявлялось. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л была отрицательной. Лечение проводилось преднизолоном, 20 мг, на фоне которого отмечалась положительная динамика - через 2 месяца уменьшились размеры гиперплазирован-ных внутригрудных лимфожелез; после окончатся курса лечения признаков увеличения внутригрудных лимфожелез не было. В течение последующих трёх лет рецидива заболевания не отмечалось.

Среди причин возникновения саркоидоза существенную роль отводят инфекционным факторам:

- вирусам (Эпштейн-Барра, герпеса, Коксаки В, цитомегаловирусам);

- Mycobaclerium tuberculosis;

- Chlamydia pneumoniae;

- Borrelia burgdoiferi;

- Propionibacterium acnes и др.

Так как образование гранулемы является гистологическим признаком болезни, теория инфекционного фактора, в частности, микобак-терий в возникновении этого заболевания и в настоящее время остается актуальной. Это находит подтверждение в нахождении микобакте-риальной ДНК и РНК в тканях и жидкости брон-хоальвеолярного лаважа, полученных у больных саркоидозом [34]. Именно согласно этой теории, наблюдение и лечение больных внутригрудным саркоидозом осуществляется фтизиатрической службой, хотя, следуя МКБ-10, саркоидоз относится к классу III: болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм [2].

В 1999 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования этиологии саркоидоза - A Case Control Etiologie Study of Sarcoidosis (ACCESS). На основании его было сделано заключение, что одной из основных теорий развития саркоидоза на сегодняшний день является триггерная теория - причина возникновения болезни не одна, а имеет место сочетание генетических, экологических, инфекционных и

иммунологических факторов. Возбудитель является не этиологическим, но провоцирующим моментом в возникновении и развитии заболевания, которое зависит от целого комплекса взаимосвязанных факторов, способствующих типичным патологическим проявлениям, представляющим собой весьма сложный комплекс иммунологических, морфологических и биохимических нарушений [2, 31, 36].

Патогенез. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме сарко-идоза, некоторые аспекты его патогенеза остаются окончательно не изученными. Решающую роль в патогенезе данного заболевания играют иммунные механизмы. Изучение вопросов иммунологии и генетики саркоидоза является узловой проблемой для понимания основ патогенеза болезни [14, 23,33,36]:

- на ранних стадиях развития заболевания, в пораженных органах и тканях скапливаются макрофаги и Г-клетки (чаще это Г-хелперы CD4+; реже преобладают CD8+ лимфоциты), продуцирующие цитокины, самыми активными из которых являются интерлейкин-2 (/¿-2), у-интерферон (ТАР-у);

- при дальнейшем развитии болезни макрофаги выделяют большое количество цитоки-нов, включая факторы роста, фактор некроза опухолей - ТЫЕ-а, /Ь-12, /Ь-15 и др.; секреция цитокинов макрофагами (/Ь-1, /Ь-6, /Ь-8. /Ь-15, ТАА^-а), а также хемокинов (/Ь-16, М1Р-а) приводит к образованию гранулемы, а повышенная продукция фибриногенных цитокинов (/ОЕ-1, PDGF, ТОЕ-а), в свою очередь, приводит к развитию фиброза

Генетики вероятность развития и тяжесть течения заболевания связывают с присутствием генов гистосовместимости НЬЛ, генов, ответственных за выработку ангиотензин-превраща-ющего фермента (АПФ), генов рецепторов к витамину D и т.д. Японские ученые установили, что полиморфизм 5-аллели гена рецепторов к витамину D может быть фактором риска развития саркоидоза. Германскими учеными доказано, что узловатая эритема генетически связана с нарушением продукции а-фактора некроза опухолей, из-за генетического полиморфизма промотора. Установлена взаимосвязь между полиморфизмом гена АПФ (АПФ 1/П) и случаями семейного саркоидоза. Доминирующий генотип АПФ 1Ю у больных саркоидозом и членов их семей встречается чаще. Таким образом,

1-2 (11)' 2008

АПФ участвует в патогенезе саркоидоза, но не Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология

является основной наследственной причиной болезни. Ген АПФ, вероятно, влияет на развитие заболевания, а доминирующий генотип АПФ I / В способствует его клиническим проявлениям. Таким образом, сейчас уже достоверно известно, что генетические факторы, без сомнения, влияют на патогенез саркоидоза [13, 14, 19, 30, 31].

Патоморфология. Основной морфологической единицей саркоидоза является эпители-оидно-клеточная гранулема, которая имеет ряд характерных особенностей:

- отсутствие экссудативного воспаления с перифокальной воспалительной реакцией;

- наличие периферической мононуклеарной зоны, состоящей из лимфобластов и лимфоцитов;

- отсутствие в центре гранулемы творожистого некроза;

- раннее развитие кольцевидного склероза с гиалинозом в зоне бластных клеток.

Она состоит из высокодифференцированных мононуклеарных фагоцитов - эпителиоидных и гигантских клеток и лимфоцитов. В цитоплазме гигантских клеток могут содержаться тельца Шауманна и астероидные тельца. В центре гранулемы преобладают СВ4+ лимфоциты, а на периферии - СВ8+, Для саркоидозной гранулемы характерно раннее развитие фиброзных изменений, которые, как правило, начинаются с периферии и проникают во внутренние участки гранулемы, завершая процесс фиброзом или гиалинозом. Сформированные гранулемы локализуются около или внутри соединительнотканных оболочек бронхиол и легочных сосудов (бронховаскулярное распространение) [21, 22, 24]. Типичным является нахождение гранулем в самых различных органах - лимфатических железах, легких, селезенке, костном мозгу и т.д.

Клиника. При саркоидозе поражаются различные органы и системы [4, 12, 15, 23, 25]:

- лимфожелезы средостения - 95-98 %;

- легкие - более 90 %;

- печень - 50-80 %;

- селезенка - 40-80 %;

- глаза - 20-50 %;

- периферические лимфожелезы - 30 %;

- кожа - 25 %;

- нервная система - 10 %;

- сердце - 5 %.

Смертность от саркоидоза составляет 1-5 %.

Среди клинических симптомов саркоидоза

выделяют:

- общие симптомы (слабость, недомогание, повышение температуры тела и др.);

- симптомы, характерные для поражения того или иного органа.

Саркоидоз традиционно относят к заболеваниям со скудной клинической симптоматикой, однако в последнее время бессимптомное течение встречается всё реже - лишь у 15-20 % больных. Наличие и выраженность жалоб зависит, прежде всего, от клинико-лучевой формы заболевания и характера начала заболевания [7, 8, 17. 31]:

- инапперцептное начало имеет место у 35 % больных;

- постепенное нарастание симптомов болезни - у 25 %;

- острое или подострое начало - у 40 %

Синдром Лефгрена - классический синдром

острого начала саркоидоза, который характеризуется лихорадкой, артралгией, узловатой эритемой, двухсторонней лимфоаденопатией корней легких, встречается в 40% случаев.

Синдром Хеерфорда, как синдром острого начала саркоидоза, встречается гораздо реже (1,5-2 %) и представляет собой лихорадочный увеопаротит (воспаление околоушных слюнных желез, увеит, иридоциклит иногда с воспалением зрительного нерва, одновременно с гиперплазией внутригрудных лимфатических желез) [8, 23, 25].

При постепенном начале больные отмечают жалобы неспецифического характера: слабость, утомляемость, потливость, повышение температуры до субфебрильных величин.

Примерно у половины пациентов с саркои-дозом органов дыхания наблюдается одышка, боли в грудной клетке, сухой кашель. При поражении дыхательных путей - гортань, трахея, бронхи - может наблюдаться бронхообструк-тивный синдром [7, 8, 10].

Поражение кожи встречается примерно у четверти больных; различают несколько форм поражения кожи [12, 15, 39]:

- Erythema nodosum (узловатая эритема);

- мелкоузловатая, крупноузловатая, диффуз-но-инфильтративная lupus pemio (ознобленная волчанка);

- подкожные саркоиды Дарье-Русси;

- атипичные проявления

Наиболее распространенной является узловатая эритема (признак острого саркоидоза) - чаще встречается у европейцев и мексикан-

1-2 (11)' 2008

цев, особенно у женщин детородного возраста. Изменения кожи представляют собой красные плотные узлы, обычно на передних поверхностях голеней. При биопсии этих образований гистологически не характерно наличие гранулем. Прилегающие суставы воспалены и болезненны. Узловатая эритема проходит в течение 6-8 недель, рецидивы ее встречаются довольно редко.

Lupus pernio или ознобленная волчанка является признаком хронического саркоидоза; чаще встречается у афроамерикацев; проявляется ин-дуративными бляшками на коже носа, щек, губ, ушей, с изменением цвета пораженных участков. Часто поражается слизистая носа. При ознобленной волчанке часто одновременно с поражением кожи наблюдается легочный фиброз и кистозные образования костей. Течение такого саркоидоза длительное, ремиссии встречают-

ся редко [4, 24, 25, 39].

Саркоидоз органов дыхания. Классификация. Для подробной характеристики саркои-доза органов дыхания был предложен ряд классификаций. Практическое применение получила классификация, предложенная еще в 1958 г. К. Wurm, основанная на данных лучевого исследования органов грудной клетки [23, 25, 36]:

- стадия 0 - видимых изменений на рентгенограмме нет;

- стадия I - лимфоаденопатия корней легких без видимых изменений в паренхиме легких;

- стадия II - лимфоаденопатия корней легких с изменениями в паренхиме легких;

- стадия III - наличие патологических изменений в паренхиме легких без лимфоаденопа-тии;

- стадия IV - распространенный необратимый фиброз легких (см. Рис. 2).

а)

б)

1-2 (11)' 2008

в) г)

Рисунок 2. Рентгенологические стадии саркоидоза органов дыхания:

а) саркоидоз I ст.;

б) саркоидоз II ст.;

в) саркоидоз II ст.;

г) саркоидоз IV ст.

Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология

Понятие стадий при саркоидозе довольно условны, последовательный переход заболевания из одной стадии в другую наблюдается нечасто. Поэтому А.Г. Хоменко и соавт. (1982) в своей клинической классификации саркоидоза предусматривают клинико-лучевые стадии, фазу заболевания, характер течения и осложнения [21, 23].

Клинико-рентгенологические формы саркоидоза:

- саркоидоз внутригрудных лимфатических желез;

- саркоидоз внутригрудных лимфатических желез и легких;

- саркоидоз легких;

- саркоидоз органов дыхания, комбинированный с единичным поражением других органов;

- генерализованный саркоидоз.

Течение заболевания:

- прогрессирующее;

- стационарное;

- регрессирующее;

по течению заболевания выделяют фазы:

- активная фаза (прогрессирование);

- фаза регрессии;

- фаза стабилизации.

Исходы саркоидоза:

- фиброзные изменения корней и легочной ткани;

- пневмосклероз;

- эмфизема легких.

Осложнения саркоидоза:

- стенозы бронхов;

- ателектазы;

- легочно-сердечная недостаточность и т.д.

Данные объективного обследования являются довольно скудными. Чаще наблюдаются больные с гиперстенической конституцией. В клинических анализах крови наиболее часто отмечается лимфопения и моноцитоз. Туберкулиновые пробы у большинства больных саркои-дозом отрицательные [4, 25]. У некоторых больных в мокроте бактериоскопически могут быть обнаружены ультрамелкие формы микобакте-рий туберкулеза (МВТ), что свидетельствует не о наличии туберкулезного процесса, а скорее говорит в пользу гипотезы об этиологической связи двух заболеваний. Микробиологическое исследование мокроты, бронхоальвеолярного лаважа, крови подтверждает наличие именно ультрамелких форм МВТ, так как они не дают характерного роста на питательных средах.

Эпидемиологическое значение ультрамелких форм микобактерий на настоящий момент достаточно не изучено. Течение болезни у таких пациентов ничем не отличается от такового у больных без нахождения ультрамелких форм МВТ. Перехода саркоидоза в туберкулез не отмечалось [21. 34].

Лучевые изменения при саркоидозе органов дыхания. Поражение внутригрудных лимфатических желез является наиболее характерным проявлением саркоидоза и встречается у 90 % больных. Наиболее часто отмечается гиперплазия бронхопульмональных лимфо-желез (95 %), реже - трахеобронхиальных (60 %), паратрахеальных (25 %), бифуркационных (10 %). При этом более чем у 80 % больных может отмечаться усиление и деформация легочного рисунка в средних и нижних легочных полях.

При саркоидозе легких очаговые изменения наблюдаются в 92-99 % случаев, в остальных случаях отмечаются инфильтративные изменения [7, 8, 23]. Очаги - до 0,6 см в диаметре, однородные, нечетко очерченные, малой и средней интенсивности, многочисленные, симметричные, порой имеющие склонность к слиянию (36 %). Локализация очаговых теней совпадает с локализацией изменений легочного рисунка. Фокусы и инфильтраты наблюдаются у 12-20 % больных. Чаще они множественные, неправильной формы, с нечеткими контурами, средней интенсивности, от 2 до 4-5 см в диаметре, неоднородной структуры, за счет слияния очаговых теней, что может имитировать распад легочной ткани. Обращает на себя внимание локализация инфильтративных изменений:

- верхние и средние легочные поля - 50 %;

- только средние - 25 %;

- средние и нижние отделы -15 %;

- равномерное распределение по всем легочным полям - 10 % [10, 16, 25].

Нередко при саркоидозе наблюдаются каль-цинаты в легких (до 16 %) и внутригрудных лимфатических железах (до 75 % случаев), что в определенной мере указывает на ранее перенесенную первичную туберкулезную инфекцию [7, 8, 19, 21, 23].

В III стадии саркоидоза наблюдаются выраженные фиброзные и пневмосклеротические изменения, буллезная эмфизема, деформация корней легких; формирование полостей, различных по локализации, размерам, толщине стенок, связанное со склерозированием легоч-

ной ткани [16, 25].

Основными жалобами при саркоидозе сердца, который встречается у 5 % больных, являются боли давящего, колющего характера, сердцебиение, экстрасистолы [12, 15]. При ЭКГ-исследовании выявляются:

- синусовая тахикардия;

- экстрасистолия;

- нарушение внутрипредсердной, желудочковой проводимости;

- блокады различной степени;

- появление патологического зубца Q, смещение интервала S-T.

При эхокардиографии признаки поражения сердца наблюдаются примерно у половины больных; эхокардиография определяет:

- диастолическую дисфункцию;

- нарушение сократимости миокарда;

- гипокинезию задней стенки левого желудочка;

- перикардиальный выпот.

Однако наиболее информативным является радиоизотопное исследование с Т1201, при помощи которого можно выявить участки нарушений сократимости, вызванных гранулематозным поражением миокарда или фиброзным рубцом. Опасность поражения сердца при саркоидозе состоит в возможности внезапной смерти [23, 25].

Гепатолиенальный синдром при саркоидозе с поражением печени и селезенки может проявляться слабостью, болями в правом и левом подреберье, повышением температуры тела, иктеричностью склер, кожным зудом, сплено-мегалией, нарушением со стороны функции печени, лимфопенией, эозинофилией, повышением СОЭ, анемией [12, 15, 18, 25].

Поражение глаз при саркоидозе встречается у 10-85 % больных. Наиболее характерным является поражение сосудистой оболочки глаза (увеит). Острый увеит проходит самопроизвольно либо после местного применения глюкокор-тикоидов, а хронический может приводить к спайкам радужной оболочки и хрусталика и как следствие - к глаукоме, катаракте и слепоте. Также проявлениями саркоидоза глаз могут быть [12, 15, 24 ]:

- гиперплазия слезных желез;

- ретинальный васкулит;

- дакриоцистит;

- сухой кератоконъюктивит.

Наиболее частым проявлением нейросаркои-

1-2 (11)' 2008

доза, который встречается до 10 % всех случаев заболевания, является поражение основания мозга [12, 15]; характерны поражения:

- гипоталамуса;

- гипофиза;

- черепно-мозговых нервов, чаще зрительного - до 89 % и лицевого - 8-66 %.

Эти поражения распознаются на ранних стадиях и поэтому хорошо поддаются лечению. Поражение при саркоидозе мелких нервных волокон говорит о хроническом течении. Больных беспокоят боли, парестезии различных локализаций, гипо- или гипергидроз, парез желудка, диарея либо запор, недержание или задержка мочи, ортостатические нарушения, нарушение зрения и т.д. У 80 % больных с нейросар-коидозом в ликворе отмечается лимфоцитоз, повышение уровня белка, АПФ, соотношения CD4+/CD8+ [4, 18, 25].

Поражение костей и суставов при сарко-идозе может быть острым либо хроническим. Артралгии наблюдаются в 25-38 % случаев. Наиболее часто поражаются коленные, голеностопные, лучезапястные, локтевые суставы и мелкие суставы стоп и кистей [12, 15]. При этом отмечается появление многочисленных очагов разряжения костной ткани в фалангах кистей и стоп, которые длительное время могут оставаться единственным признаком заболевания; а изменения в легких, лимфожелезах и других органах могут появиться гораздо позднее [24, 25].

Поражение желудочно-кишечного тракта при саркоидозе встречается до 1 % случаев [12, 15]. Чаще поражается желудок, реже - пищевод, червеобразный отросток, поджелудочная железа, прямая шпика. Саркоидоз может имитировать клинику острого живота, болезнь Крона, туберкулез кишечника, различные неопластические процессы [4, 25].

Атипичные варианты проявления саркои-доза, по данным литературы, немногочисленны [1]; к ним относятся, в частности:

- односторонняя лимфоаденопатия;

- односторонняя очаговая диссеминация;

- плевральный выпот;

- хилоторакс, пневмоторакс;

- утолщение и кальцинация плевры;

- кальцинация лимфатических желез;

- образование полостей в легких;

- лимфоцитоз до 50-60 %;

- гиперэозинофилия;

- длительная рецидивирующая лихорадка до

38-38,5°С;

- периодическое кровохарканье.

К необычным проявлениям саркоидоза относят также редкие его локализации:

- саркоидоз головного мозга (менингоэнце-фалит);

- поражение костного мозга;

- саркоидоз глотки, молочных желез, бронхов, саркоидозный эпидидимит.

К атипичным вариантам течения саркоидоза также относят:

- генерализованный саркоидоз с лимфопро-лиферативными проявлениями с поражением внутренних органов;

- инфильтративно-пневмонический саркои-доз с конгломератами и ателектазами в легких;

- саркоидоз с проявлениями быстропрогрес-сирующего сетчатого пневмофиброза по типу идиопатического легочного фиброза, развитием «сотового легкого» и быстро нарастающими проявлениями легочно-сердечной недостаточности [1].

Диагностика саркоидоза. Для постановки диагноза саркоидоза зачастую недостаточно данных клинической картины заболевания. Ввиду сходства и однотипности клинических проявлений саркоидоза с различными заболеваниями, отсутствия патогномоничных признаков клинико-лучевой картины саркоидоза, главным диагностическим критерием данного заболевания является морфологическая диагностика -наличие характерной эпителиоидно-клеточной гранулемы в пораженном органе [8, 10, 11, 22].

При диагностике локализации поражения определяют место проведения биопсии. При поражении внутригрудных лимфатических желез и/или легких рекомендована трансбронхиальная биопсия пораженных тканей. Диагностические возможности метода колеблются - 40-90 % [26, 28]. Если такой вид забора материала оказывается неинформативным, проводят биопсию при медиастиноскопии, видеоторако-скопическую биопсию либо открытую биопсию легких и внутригрудных лимфатических желез. Диагностическая ценность данных методов составляет 90 % и более [25].

При невозможности, по каким либо причинам, проведения биопсии (отказ от биопсии, наличие противопоказаний) клинико-лучевые признаки также рассматриваются, как довольно достоверные диагностические критерии [7, 8]:

- при I стадии - в 98 %;

- при III стадии - до 54 %.

Важное значение имеет бронхологическая диагностика саркоидоза. Изменения со стороны бронхов при саркоидозе органов дыхания наблюдаются в 73-90 % случаев [8, 11, 26]. Прикорневая лимфоаденопатия характеризуется симптомами давления гиперплазированных лимфожелез на стенки крупных бронхов; при этом ригидности стенок бронхов не наблюдается. Весьма характерны изменения со стороны сосудов слизистой бронхов; они расширены, извиты, полнокровны - так наз. «саркоидозная эктазия сосудов слизистой оболочки бронхов». Также характерными являются бугорковые высыпания на слизистой бронхов размером от просяного зерна до чечевицы, вероятность выявления которых 4-15 %. При бронхоскопии также в 10-12 % случаев можно определить так называемые «ишемические пятна» в крупных бронхах, возникающие в период гиалинизации саркоидозных гранулем. Во время бронхоскопии возможно проведение биопсии слизистой оболочки крупных бронхов, эффективность которой составляет 25-62 %, а также трансбронхиальной биопсии лимфатических желез; эффективность обнаружения неказеифицированных гранулем составляет 54-65 % [8, 26, 28].

Так же в диагностике саркоидоза органов дыхания помогает бронхологическое исследование с взятием жидкости бронхо-альвеолярно-го лаважа и исследованием субпопуляции лимфоцитов. Соотношение СВ4+/СВ8+ более 3,5 позволяет диагностировать саркоидоз с долей вероятности 95 % [7, 8, 23, 26].

В сложных случаях место биопсии можно определить при помощи радиоизотопного сканирования с Оа67 [25].

При наличии поражении других органов также возможно проведение их биопсии:

- кожи (при наличии гранулем);

- поверхностно расположенных лимфатических желез;

- грануляции рубцов.

Биопсия участков узловатой эритемы неинформативна, так как в ней нет гранулем.

Диагноз саркоидоза кожи подтверждается при ее биопсии примерно у 60 % пациентов. Затруднения возникают при отсутствии характерных саркоидозных гранулем, однако косвенным признаком может быть наличие дерматофибро-мы под эпидермисом. Саркоидоз кожи отличает многообразие клинических проявлений, что затрудняет его диагностику, в том числе и мор-

- при II стадии - до 88 %;

фологическую [15, 391. При саркоидозе кожи гранулемы локализуются преимущественно в дерме, но при некоторых клинических формах их можно обнаружить также и в подкожной клетчатке. При обнаружении гранулематозных изменений в коже саркоидоз является лишь одним из многообразия нозологических форм, включающих, прежде всего микобактериальные (туберкулез, микобактериозы, лепра), грибковые, протозойные инфекционные заболевания, а также лимфомы, бериллиоз, панникулит, гра-нулематозы. Обнаружение в дерме эпителиоид-ных гранулем довольно сложно отнести к проявлениям либо саркоидоза, либо туберкулеза. Так, в пользу первого говорит преимущественное однообразие строения одинаковых по величине гранулем правильной округлой формы и отсутствие центрального казеозного некроза в них, наличие которого однозначно свидетельствует в пользу туберкулеза. Неказеозный некроз гранулем кожи весьма редок. Значительное сходство с саркоидозом кожи имеет лепра, решающим диагностическим критерием которой является наличие лимфоидных инфильтратов и гранулем по ходу нервных волокон [19, 22, 25].

Наиболее значимые диагностические результаты дает биопсия элементов кожи в фазе «расцвета» гранулемы - 8-12 неделя от момента появления; при проведении биопсии необходимо взять не только все слои кожи, но и подкожную клетчатку [8, 39].

Нами наблюдался случай саркоидоза кожи, диагноз которого был верифицирован гистологически; описание препарата (Рис. 3 - см. вкладку):

- эпидермис обычной толщины и строения;

- в дерме - отдельные скопления эпителио-идно-клеточных бугорков, окруженных по периферии немногочисленными лимфоцитами;

- соединительная ткань дермы разрыхлена вследствие отека;

- между коллагеновыми волокнами значительное количество лимфоцитов, эпителиоид-ные и гигантские клетки.

При внелегочном саркоидозе проводят тщательное исследование соответствующих пораженных органов и систем [10, 12, 15]:

- при поражении сердца проводят ЭхоКГ, мониторирование по Холтеру, радиоизотопное сканирование с Т1201;

- при наличии поражения нервной системы - проведение компьютерной и магнитно-ядерной томографии и т.д.

1-2 (11)' 2008

Изменения лабораторных показателей при саркоидозе не имеют каких-либо патогномо-ничных критериев. Показатели красной крови остаются в пределах условной нормы, а вот показатели белой крови могут претерпевать некоторые изменения. Так, при активной форме могут наблюдаться:

- лейкопения - менее 4,0-5,0-10 %;

- лимфопения - менее 1,5-109/л;

- моноцитоз - более 15-20 %.

Редко встречается эозинофилия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ до 25-50 мм/ч. Однако, даже при распространенных формах у некоторых больных показатели общего анализа крови могут сохраняться в пределах нормы [7, 8, 11, 18].

Имеет место изменение показателей белковых фракции при саркоидозе - при хроническом прогрессирующем течении саркоидоза легких с развитием пневмофиброза у 2/3 больных отмечается гипергаммаглобулинемия.

К клиническим маркерам активности саркоидоза также относятся [8, 12, 18, 23, 25]:

- увеличение уровня ангиотензин-превраща-ющего фермента в сыворотке крови;

- гиперкальциемия;

- изменение показателей функциональных проб печени;

- увеличение соотношения CD4+/CD8+ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа более 2,0-3,5.

При оценке состояния иммунитета у больных саркоидозом отмечается уменьшение числа Т-лимфоцитов и угнетение Т-системы, которое заключается в снижении уровня Т-хелперов и увеличении уровня Т-супрессоров (индекс соотношения ниже 1,5-2,0). При этом наблюдается увеличение уровня В-лимфоцитов с усилением их пролиферации и повышением уровня иммуноглобулинов класса IgG, IgA, IgM [4, 13, 18, 21].

Для диагностики саркоидоза определенное значение имеет постановка кожных проб с туберкулином, которые, как правило, оказываются отрицательными ввиду снижения способности Т-лимфоцитов к выработке фактора торможения миграции лейкоцитов [13, 18, 21].

Постановка кожной пробы Квейма (внутри-кожное введение клеточной суспензии, полученной из лимфатических желез или селезенки больных саркоидозом) дает положительный результат при саркоидозе и может также использоваться, как дифференциально-диагнос-тиче-ский тест. После ее постановки в течение

Рисунки к статьям

Савенкова В.В. Морфофункциональные особенности кожи при очаговой распространенной склеродермии

Рисунок 1. Больная С., очаговая распространенная склеродермия, острая стадия. Эпидермис представлен 6-8, но чаще 18-20 рядами клеток. Отмечаются признаки избыточного ороговения. Нижняя граница эпидермиса не везде четкая. В дерме выраженные периваскулярные воспалительные инфильтраты. Окраска гематоксилином и эозином. х 100.

Рисунок 2. Больная К., очаговая распространенная склеродермия, острая стадия. Сетчатый слой дермы. Периневральный отек. Окраска гематоксилином и эозином. х 100.

Рисунок 3. Больная Р., очаговая распространенная склеродермия, подострая стадия. БМ эпителия утолщена, местами с очагами деструкции и очагами гиалиноза субэпителиальной соединительной ткани. Окраска по Ван Гизон. х 100.

Герман А.К., Шарапова И.М., Растворов А.А., 3убов Г.В., Евса В.А. Современные представления о саркоидозе

Рисунок 3. Саркоидоз кожи

3-6 недель развивается классическая эпители-оидная гранулема диаметром 3-8 мм. Положительную реакцию Квейма регистрируют до или вначале клинических проявлений [13, 18]. При ярко выраженных симптомах заболевания эта проба оказывается положительной в 80 % случаев; этот показатель снижается:

- в подострой стадии - до 75 %;

- при хроническом, но неактивном процессе - до 65 %;

- в неактивной стадии - до 35 %.

Проба может сохраняться положительной еще в течение 25 лет после перенесенного заболевания. Тест-реакция оказывается отрицательной при других заболеваниях, не связанных с саркоидозом (ложноположительные реакции встречаются в 3-4 % случаев при заболеваниях лимфоидной ткани - инфекционный мононук-леоз, хронический лимфаденит; при лепре, туберкулезе, гистоплазмозе - в 10 %) [13].

Лабораторная диагностика занимает важное место в комплексе диагностических мероприятий при саркоидозе, особенно при отсутствии возможностей проведения цитологических и морфологических исследований биопсийного материала или при их сомнительных результатах [18]. В этих случаях в значительной мере подспорьем в диагностике являются иммунологические исследования, хотя полученные при этом возможные нарушения в системе иммунитета наблюдаются и при других системных заболеваниях соединительной ткани. Поэтому важным критерием правильности установленного диагноза в определенной мере может быть положительный эффект от лечения.

Лечение саркоидоза. Вопрос о лечении сар-коидоза в настоящий момент является довольно сложным и спорным [3, 5, 6, 27, 37]; при этом дискутируются вопросы как назначения самого лечения, так и применения тех или иных медикаментозных средств. Мировой опыт лечения саркоидоза свидетельствует о том, что до 50 % случаев саркоидоз может давать спонтанные ремиссии, (по данным отечественной литературы самопроизвольная регрессия наступает лишь в 10-12 % случаев), а назначение курсов корти-костероидной терапии снижает вероятность их наступления [3, 5-8, 11, 37].

Для большинства больных с выявленным саркоидозом внутригрудных лимфожелез без клинических проявлений во всем мире применяется так наз. выжидательная тактика с конт-

ролем изменений со стороны крови, иммунологических, биохимических показателей, данных рентгенограмм [6, 23, 27, 31, 37]. Однако редкость спонтанных регрессий и частота клинических проявлений заболевания обуславливают необходимость проведения у большинства больных медикаментозного лечения.

Стандарты лечения больных саркоидозом до настоящего момента не разработаны. Существует ряд схем лечения, назначение которых связано с формой заболевания, распространенностью процесса, выраженностью клинико-луче-вых проявлений, тяжестью течения, наличием осложнений и т.д. [3, 5, 7, 8, 23, 27].

Терапия кортикостероидами (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексамета-зон) показана при:

- саркоидозе внутригрудных лимфожелез с острым началом, с изменениями со стороны крови (лимфопения, моноцитоз, повышенная СОЭ, гипергаммаглобулинемия);

- синдроме Лефгрена;

- саркоидозе внутригрудных лимфожелез и легких при наличии клинических проявлений;

- саркоидозе органов дыхания в сочетании с внелегочными поражениями;

- внелегочном саркоидозе без поражения органов дыхания;

- обострениях и рецидивах заболевания с выраженными клинико-лучевыми проявлениями.

Противопоказанием для назначения корти-костероидов являются беременность, язвенная болезнь, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ожирение, саркоидоз в стадии спонтанной регрессии.

Кортикостероиды можно использовать в двух режимах - ежедневно и в интермиттиру-ющем режиме:

- при ежедневном приеме принимают 20-30 мг преднизолона или его аналогов в два приема (утром и днем после еды) с постепенным снижением дозы на 2,5 мг каждые 6-8 недель, до поддерживающей дозы 5-10 мг; курс лечения продолжается 8-10 мес.;

- при интермиттирующем режиме лечения принимают 25-40 мг преднизолона в два приема через день в течение 2 мес.; затем доза постепенно снижается на 2,5 мг каждые 7 дней до поддерживающей - 10-15 мг; курс лечения -8-12 мес.

Преимуществом интермиттирующего приема является меньшее угнетение функции коры надпочечников [3, 11, 27].

1-2 (11)' 2008

Возможно применение ингаляционных кор-тикостероидов, как препаратов первой линии у пациентов с непереносимостью системных стероидов, или на этапе «ухода» от системных стероидов. Наилучшие отзывы среди ингаляционных стероидов получил Будесонид, который применяется 2 раза в сутки в дозе 800 мкг.

При распространенных формах саркоидоза органов дыхания с выраженной клинико-луче-вой картиной целесообразна комбинация сочетания приема системных и ингаляционных стероидов.

Контроль терапии проводится спустя 1 месяц, а затем - 1 раз в 2-3 мес.

Местное применение кортикостероидов показано больным с поражением кожи, иритами, увеитами.

Для лечения саркоидоза применяются также препараты из группы противомалярийных (Делагил, плаквинил) с иммуносупрессивным действием за счет преимущественного влияния на метаболизм иммунокомпетентных клеток и метаболизм соединительной ткани. Препараты этой группы назначаются для лечения больных саркоидозом при умеренно выраженных изменениях во внутригрудных лимфатических железах и/или легких, при отсутствии внеле-гочных поражений, или при наличии противопоказаний для назначения кортикостероидов, а также в комбинации с кортикостероидами при распространенном процессе с выраженными клиническими проявлениями. Назначают Дела-гил по 250 мг 2 раза в сутки в течение 3-4 мес.

Широкое применение антиоксидантов (витамин Е, тиосульфат натрия и др.) в лечении больных саркоидозом связано с их свойством нормализовать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клеточных мембранах, ввиду того, что при саркоидозе происходят значительные нарушения в системе ПОЛ, характеризующиеся повышением в сыворотке крови его продуктов - диеновых конъюгатов, которые участвуют в повреждении клеточных мембран, а также в механизме созревания коллагена и развития пневмофиброза. Применяют витамин Е в качестве монотерапии при саркоидозе внут-ригрудных лимфожелез без клинических проявлений и в комбинации с другими препаратами, применяемыми при лечении саркоидоза, в дозировке 200-300 мг 2-3 раза в сутки.

В качестве ингибитора цитокина TNF-a, являющегося ключевым в формировании гранулем и прогрессировании саркоидоза, применя-

ется пентоксифиллин совместно с гормонами или самостоятельно [23].

При лечении саркоидоза нашли применение нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, диклофенак, нимесил и др.), так как они являются ингибиторами биосинтеза простагландинов и обладают иммуно-модулирующими свойствами, а также потенцируют действие глюкокортикоидов, вытесняя их из связи с плазменными белками.

При лечении саркоидоза в случае молниеносного прогрессирующего течения, не поддающегося лечению кортикостероидами, применяются цитостатики

[4, 11, 23].

В тех случаях, когда у больного саркоидозом имеют место выраженные петрифицированные изменения лимфожелез корней либо кальцина-ты локализуются в паренхиме легкого, и проба Манту с 2 ТЕ положительная, а в лечении саркоидоза используются глюкокортикоиды или цитостатики, желательно назначать противотуберкулезный препарат - изониазид, 0,3 г ежедневно, на протяжении лечения основного заболевания [17].

В лечении саркоидоза широко применяются физиотерапевтические и экстракорпоральные методы лечения. Среди физиотерапевтических методов эффективными являются фо-нофорез с гидрокортизоном на грудную клетку, ультразвук с гидрокортизоном, индуктометрия, лазеротерапия, КВЧ. Плазмоферез рекомендован больным в случае гормональной зависимости, плохой переносимости гормональных препаратов, распространенности процесса и выраженной клинике, рецидивирующем течении болезни, а так же пациентам с сопутствующими заболеваниями. Проводят 5-8 процедур с интервалом 5-7 дней. При саркоидозе возможно также проведение лимфоцитофереза и экстракорпоральной модификации лимфоцитов, суть которого - создание в малом объеме центрифу-гата высокой концентрации преднизолона и наибольшее насыщение рецепторов лимфоцитов кортикостероидами [20].

В мировой практике накоплен опыт трансплантации комплекса «легкие-сердце», печени, почек при терминальных стадиях саркоидоза. Проводимая при этом иммуносупрессивная терапия одновременно является лечением саркоидоза [35, 36].

Причины возникновения рецидивов саркои-доза до конца не установлены. Считается, что

1-2 (11)' 2008

Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология

одной из причин их развития является подавление Т-системы иммунитета, ввиду чего пациентам с числом Т-лимфоцитов в сыворотке крови менее 40 % и снижением их функциональной активности назначаются препараты, активирующие Т-клеточное звено иммунитета (Т-акти-вин).

Таким образом, вопросы лечения саркоидоза остаются дискутабельными, т.к., не зная действительных причин заболевания, проводят лишь лечение симптомов, и нет пока убедительных данных об эффективности того или иного метода лечения, способного изменить течение и прогноз заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Атипичные и неблагоприятные варианты течения саркоидоза / Озерова Л.В., Романов

B.В., Зайцева И.П. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2001. - № 7. -

C. 42-45.

2. Борисов С.Е. Саркоидоз как биологическая и медицинская проблема // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 4. -С. 4-8.

3. Борисов С.Е., Кунавцева Е.А. Лечение сар-коидоза / Сб. научн. трудов, посвященный 80-летию института. - М: НИИ фтизиопуль-монологин ММА им. И.М. Сеченова, 1998.

- С. 62-68.

4. Визель А.А. Саркоидоз: достижения и проблемы // Пульмонология. - 2006. - № 6. -С. 5-9.

5. Визель А.А., Гурылева М.Э. Лечение сарко-идоза // Российский медицинский журнал. -2001.- № 6. -С. 43-47.

6. Визель А.А.. ГурылеваМ.Э., Визель Е.А. Проблема лечения саркоидоза: повод для дискуссии и проведения контролируемых исследований // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия . - 2004. - № 3.

- С. 232-242.

7. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (методические рекомендации) // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -1993. - № 5. - С. 47-51.

8. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (пособие для фтизиатров и пульмонологов) / Борисов С.Е., Соловьева И.П., Ефимьевский В.П. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2003. - № 6. -С.51-64.

В заключение проведенного обзора литературы следует отметить относительно саркои-доза, или болезни Бенье-Бека-Шауманна, что это заболевание в последние годы встречается значительно чаще, чем ранее, не имеет половой предрасположенности. Этиология и патогенез саркоидоза до настоящего времени изучены недостаточно, В связи с чем, в определенной мере, страдают вопросы диагностики и лечения, которое проводится без четких знаний происхождения болезни. Поэтому изложенные в данном обзоре материалы будут способствовать углублению знаний практических врачей об этой патологии и улучшению своевременной диагностики и лечения саркоидоза.

9. Добин В.Л., Оськин Д.Н., Кокунова Т.А. Семейный саркоидоз // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2007. - № 9. - С. 8-10.

10.Илькович М.М., Путов Н.В. Саркоидоз органов дыхания: современные представления // Врачебное дело. - 1991. - № 7. - С. 5.

11.Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях / Визель А. А., Булашова О.В., Амиров Н.Б. и др. // Пульмонология. - 2003.

- № 3.- С. 74-79.

12.Клиника и течение внелегочного саркоидоза / Озерова Л.В., Романов В.В., Добычина А.И. и др. // Проблемы туберкулёза. - 1995. - № 2.

- С. 9-11.

13. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Л. Йегера. - М.: Медицина, 1986. -Т. 1. - С. 419-424.

14.Костина З.И., Хоровская Л.А. Новые аспекты патогенеза саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких.

- 1997. - № 1. - С. 50-52.

15.Корнев Б.М. Внелегочные проявления саркоидоза // Клиническая медицина. - 1996. -№ 8. - С. 62-63.

16.Лепихина Д.Н., Шехтер А.И. Компьютерная томография в дифференциации саркоидоза и туберкулеза органов грудной клетки // Радиология - практика.- 2005. - № 2. - С. 31-39.

17. Особенности диагностики и лечения больных саркоидозом в сочетании с туберкулезом органов дыхания / Костина З.И., Бражен-ко Н.А., Герасимова Е.В., Кольннкова О.В. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.

- 2003.- № 6.- С. 10-13.

18. Ыддубний А.Ф. Ктшчна i лаборатор-

1-2 (11)' 2008

на дiагностика саркощозу // Лабораторна дiагностика. - 2000. - № 1. - С. 54-61.

19.Рабухин А.Е., Доброхотова М.Н., Тонитро-ва Н.С. Саркоидоз. - М.: Медицина, 1975. -176 с.

20.Романов В.В. Экстракорпоральные методы в лечении больных саркоидозом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2001. - № 7.

- С. 45-49.

21.Саркоидоз / Под ред. А.Г. Хоменко, О. Швай-гера. - М.: Медицина, 1982. - 296 с.

22.Сравнительная характеристика гранулема-тозного воспаления при саркоидозе и туберкулезе / Макарова О.В., Михайлова Л.П., Гончарова Е.В., Соловьева И.П. и др. // Архив патологии. - 2001. - № 1. - С. 6-11.

23. Фещенко Ю.1., Процик Л.М., Чередник Ю.О. Саркощоз оргашв дихання: сучасний стан проблеми // Украшський пульмонолопчний журнал. - 2006. - № 3. - С. 5-10.

24.Хоменко А.Г. Саркоидоз как системный гра-нулематоз. - М., 1999. - 33 с.

25.Шмелев Е.И. Саркоадоз // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2004. - № 2. -С. 3-10.

26.Эндобронхиальная биопсия в диагностике саркоидоза легких / Молодцова В.П, Двора-ковская И.В., Баранова O.JI, Илькович М.М // Проблемы туберкулеза и болезней легких.

- 2006. - № 4. - С. 28-31.

27.Baughman R.P., Lynch J.P. Difficult treatment issues in sarcoidosis // J. Intern. Med. - 2003.

- Vol. 253, No 1. - P. 41-45.

28.Chapman J.T., Mehta A.C. Bronchoscopy in sarcoidosis: diagnostic and therapeutic inter-

ventions // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2003. - Vol. 9, No 5. - P. 402-407.

29.Epidemiology of familiar sarcoidosis in the UK /McGrath D.S, Danilin Z., Foley P. et al // Thorax. - 2000. -Vol. 55. -P. 751-754.

30.Genetics of sarcoidosis / B. Ryhicki, M. Mali-arik, M. Major et al // Clin. Chest Med. - 1997. - Vol. 18, No 4. - P. 707-717.

31.James D.G. Саркоидоз // Медицина свггу. -2002. - Т. XIII, № 1.- С. 10-17.

32.Jindal S.K., Gupta D., Aggarwal A.N. Sarcoidosis in developing countries // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2000. - Vol. 6, No 5. - P. 448-454.

33.MollerD.R. Cells and cytokines involved in the pathogenesis of Sarcoidosis // Sarc. Vasc. Diffuse Lung Dis. - 1999. - Vol. 16. - P. 24 - 31

34.Muscovic E.A. Sarcoidosis and mycobacterial L-forms // Pathol. Anat. - 1987. - Vol. 13. -P. 796-800.

35.Statement on Sarcoidosis / G.W. Hunning-hake, U. Costabel, M. Artdo et al. // Sarc. Vasc. Diffuse Lung Dis. - 1999. - Vol. 16, No 2. -P. 149-173.

36. Wu J.J., Schiff K.R. Sarcoidosis // Am. Fam. Physician.- 2004. - Vol. 70, No 2. - P. 312- 322.

37.ВизельA.A. Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов http://atmosphere-ph.ru

38.Визелъ А.А. Гурылётза М.Э. Причины саркоидоза: факты, догадки, гипотезы. -http ://atmosphere-ph.ru

39.Генерализованный саркоидоз с множественными кожными проявлениями / В.А. Самсонов, И.А. Чистякова, A.M. Вавилов, О.В. Надгериева. - http://nature.web.ru

1-2 (11)' 2008

Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология