ХИРУРГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ С ИНГИБИРУЮЩИМИ ОБРАЗОВАНИЕ СПАЕК СВОЙСТВАМИ
SURGICAL BARRIERS HAVING ADHESION INHIBITING PROPERTIES

В настоящем документе описываются барьеры, ингибирующие образование спаек, а также способы их изготовления и применения.
Образование спаек является хорошо известным осложнением многих типов хирургических операций, в особенности при хирургии брюшной полости и кишечника. Образование спаек, как правило, происходит в результате формирования фибринового сгустка, который трансформируется в рубцовую ткань, соединяющую разделенные в норме ткани. Для устранения спаек часто требуется хирургическое вмешательство, хотя спайки могут снова появляться и часто появляются после вмешательства. Главной задачей барьеров, блокирующих образование спаек, является вмешательство в механизм образования спаек, которое, как считается, является результатом диффузии фибриногена в пространство между тканями, подвергшимися хирургической травме, что приводит к образованию в этом пространстве фибриновых сгустков.
Постоперационные спайки как таковые представляют значительную проблему для здравоохранения, имеющую большую клиническую и медико-экономическую значимость. Спайки в брюшной полости являются не только ведущей причиной непроходимости тонкого кишечника, но также основной причиной бесплодия и болей в брюшной полости и в области таза. Было показано, что послеоперационные спайки являются причиной не менее чем около 20% случаев бесплодия и около 40% случаев хронических болей в области таза.
Хотя известно, что вероятность возникновения послеоперационных спаек можно понизить с помощью различных усовершенствований хирургических способов и/или благодаря использованию более совершенного инструментария, полностью предотвратить образование спаек без вспомогательной терапии нельзя, поскольку любая самая незначительная травма может вызвать их формирование. В связи с этим значительные усилия были направлены на поиск эффективных способов лечения, позволяющих уменьшить вероятность или предотвратить образование спаек, связанных с хирургическим вмешательством. Сообщалось о положительном влиянии на хирургические спайки многих веществ и конструкций, например коллагеновых пленок, коллагеновых гелей, пленок из гилауроната натрия и карбоксиметилцеллюлозы, а также фибринового клея.
Успешный противоспаечный состав помимо функционирования в качестве блокирующего образование спаек барьера должен также быть "биосовместимым", то есть должен не оказывать вовсе или оказывать лишь минимальный неприемлемый с медицинской точки зрения токсический или травматический эффект на биологическое функционирование субъекта, и "биорассасывающимся", т.е. способным поглощаться тканью, не оставляя большого объема остаточного вещества в организме субъекта в виде имплантированного приспособления. Подразумевается, что такие биорассасывающиеся материалы разрушаются организмом с образованием продуктов, выводимых различными путями, в том числе через мочу, кал или в виде выдыхаемого углекислого газа. Таким образом, искомый состав должен оставаться в организме в течение периода времени, достаточного для эффективного разделения тканей и предотвращения формирования спаек, и при этом рассасываться в ткани после исчезновения опасности образования спаек, тем самым сводя к минимуму любые длительные постэффекты, которые могут возникнуть из-за использования имплантированного устройства.
Прободение является вторым по распространенности осложнением язвенной болезни, которое связано с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно у пожилых людей. См. публикацию N Zaji, “Laparoscopic Repair of Perforated Peptic Ulcers Versus Conventional Open Surgery,” Laparoscopic Hospital, New Delhi, India, July 2007. Приблизительно 10-20% пациентов с язвой желудка страдают от прободения желудка или двенадцатиперстной кишки, при котором сначала развивается химический перитонит из-за секретов желудка и двенадцатиперстной кишки, на который затем в течение нескольких часов накладывается бактериальное заражение. В возникновении язвенной болезни центральная роль принадлежит инфицированию бактерией Helicobacter pylori. См. публикацию Graham, D. Y., “Treatment of peptic ulcers caused by Helicobacter pylori,” 328 N Engl J Med 349-350 (1993).
Прободение язвы двенадцатиперстной кишки открывает содержимому желудка и двенадцатиперстной кишки выход в перитонеальную полость, что приводит к первичному химическому перитониту. Если выход гастродуоденального содержимого продолжается, происходит бактериальное заражение перитонеальной полости. См. публикацию A. J. Donovan, “Perforated Duodenal Ulcer An Alternative Therapeutic Plan,” 133 ARCH SURG 1166-1171 (Nov 1998).
2
2
В патенте США № 7198786 предлагается способ уменьшения вероятности или предотвращения формирования спаек, которые образуются в организме пациента в течение или после хирургического вмешательства, путем нанесения на поверхность раны раствора фибриногена в количестве от приблизительно 0,025 мл фибриногена/см до приблизительно 0,25 мл фибриногена/смповерхности, для которой имеется риск развития спаек. Для уменьшения вероятности или предотвращения образования постоперационных спаек также предлагается использовать фибриноген в препарате, содержащем фибриноген в концентрации от 20 до 80 мг/мл.
В публикации EP 1341561 предлагается многослойный материал для наложения на рану, включающий: обращенный к ране слой гидрогеля и барьерный слой, причем барьерный слой содержит pH-чувствительный материал, который существенно нерастворим в воде при 25°C в кислой среде, но существенно растворим в воде при 25°C в нейтральной или щелочной среде. При использовании такого материала слой гидрогеля постепенно поглощает раневый экссудат и нейтрализуется им до тех пор, пока значение pH не возрастет до уровня, приводящего к растворению барьерного слоя, что позволяет излишкам экссудата вытечь из слоя гидрогеля. Также предлагаются содержащие барьерные слои повязки на рану и способы использования таких повязок.
Несмотря на описанные достижения в данной области желательно создать соответствующий барьер, блокирующий образование спаек, а также способ уменьшения вероятности или предотвращения формирования постоперационных спаек в организме пациента. Также остается потребность в барьере для удерживания содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки при прободении язвы для сведения к минимуму опасности дальнейшего повреждения пораженной области.
В настоящем документе описываются хирургические барьеры. В одной форме изобретения хирургический барьер включает обращенное к ране полимерное покрытие, содержащее, состоящее из и/или состоящее в основном из энтеросолюбильного полимера, возможно, дополнительного неэнтеросолюбильного полимера и, возможно, дополнительного пластификатора; и по меньшей мере одного гибкого носителя, где упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя.
В одном аспекте данного изобретения энтеросолюбильный полимер может выбираться из группы, содержащей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; энтеросолюбильные ацетатные производные; ацетат диметилцеллюлозы; энтеросолюбильные акрилатные производные; а также их производные, соли, сополимеры и сочетания.
В другом аспекте данного изобретения энтеросолюбильное ацетатное производное выбирается из группы, содержащей поливинилацетатфталат, ацетатбутират целлюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы и ацетатфталат целлюлозы.
В еще одном аспекте данного изобретения энтеросолюбильное акрилатное производное может включать в себя полимер на основе полиметакрилата, выбираемый из группы, содержащей поли(метилметакрилат) поли(метакриловой кислоты) в соотношении 2:1; и поли(метилметакрилат) поли(метакриловой кислоты) в соотношении 1:1.
В еще одном аспекте данного изобретения энтеросолюбильный полимер и, возможно, дополнительный неэнтеросолюбильный полимер могут присутствовать в полимерном покрытии в весовом соотношении от приблизительно 60:40 до приблизительно 40:60.
В еще одном аспекте данного изобретения полимерное покрытие может содержать от приблизительно 30 до приблизительно 60% от общего веса полимерного покрытия энтеросолюбильного полимера; от приблизительно 30 до приблизительно 60% неэнтеросолюбильного полимера; и от приблизительно 0 до приблизительно 40% пластификатора.
В еще одном аспекте данного изобретения упомянутому по меньшей мере одному носителю, который в некоторых формах может быть гибким носителем, придана плоская форма, форма трубочки, форма цилиндра, форма волокна, форма нити или сферическая форма, причем носитель может содержать несколько отдельных носителей.
В еще одном аспекте данного изобретения упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель может быть изготовлен в виде пленки, нетканого полотна или тканого полотна и содержит коллаген, окисленные полисахариды, алифатические полиэфирные полимеры и/или сополимеры одного или нескольких мономеров, выбираемых из группы, состоящей из D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, лактида (включая L-, D-, мезоформы), гликолевой кислоты, гликолида, ε-капролактона, п-диоксанона, триметиленкарбоната, а также их производных, солей и их сочетаний.
В одном аспекте данного изобретения упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель содержит окисленную регенерированную целлюлозу.
В другом аспекте данного изобретения в полимерное покрытие хирургического барьера может быть внедрено или на полимерное покрытие хирургического барьера может быть нанесено вещество, выбранное из группы, состоящей из факторов свертывания крови, стабилизаторов, ингибиторов фибринолиза, биологически активных веществ, в том числе антибиотиков, препаратов для химиотерапии, факторов роста фибробластов и факторов роста клеток, а также их сочетаний.
В еще одном аспекте данного изобретения полимерное покрытие может быть нанесено на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель путем распыления, окунания или обволакивания для полного заключения упомянутого по меньшей мере одного гибкого носителя в оболочку из покрытия.
В еще одном аспекте данного изобретения полимерное покрытие может быть нанесено на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель путем ламинирования или совместной экструзии.
В еще одном аспекте данного изобретения неэнтеросолюбильный полимер выбирается из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилэтилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, бутирата целлюлозы, ацетальдегида ацетата диметилцеллюлозы, а также их производных, солей, сополимеров и их сочетаний.
В еще одном аспекте данного изобретения упомянутое полимерное покрытие содержит ацетатфталат целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозы и упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель содержит окисленную регенерированную целлюлозу.
В другой форме изобретения предлагается способ блокирования формирования спаек в организме пациента, перенесшего хирургическое вмешательство. Данный способ включает, состоит из и/или существенно заключается в наложении ингибирующего образование спаек барьера на область, где имеется опасность образования спаек, причем ингибирующий образование спаек хирургический барьер включает обращенное к ране полимерное покрытие, включающее, состоящее из и/или существенно состоящее из энтеросолюбильного полимера, возможного дополнительного неэнтеросолюбильного полимера и возможного дополнительного пластификатора; и по меньшей мере один гибкий носитель, где упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя.
В еще одной форме изобретения предлагается способ заживления прободений, таких как прободение желудка, двенадцатиперстной кишки и другие прободения в зоне присутствия кислоты, причем данный способ включает, состоит из и/или существенно заключается в: закрытии прободения с помощью хирургического барьера в форме заплатки, причем упомянутый хирургический барьер включает, состоит из и/или существенно состоит из: i) полимерного покрытия, содержащего энтеросолюбильный полимер, возможно, дополнительный неэнтеросолюбильный полимер и, возможно, дополнительный пластификатор; и ii) по меньшей мере одного гибкого носителя, где упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя.
Термин "существенно покрытый" в настоящем документе означает, что покрыто более чем приблизительно 50%, то есть, например, более чем приблизительно 60%, более чем приблизительно 70%, более чем приблизительно 80%, более чем приблизительно 90%, более чем приблизительно 95%, более чем приблизительно 97% или более чем приблизительно 99% площади наружной поверхности.
Термин “энтеросолюбильный” в настоящем документе означает способность растворяться при значении pH, превышающем pH в желудке (pH от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,0), то есть, например, при значении pH более чем приблизительно 3,0, или более чем приблизительно 5,0, или более чем приблизительно 5,5, или более чем приблизительно 6,0, или при значении pH, наблюдаемом в кишечнике, то есть, например, более чем приблизительно 7,0, или при значении pH, наблюдаемом в двенадцатиперстной кишке тонкого кишечника, то есть, например, от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0, или при значении pH, наблюдаемом в слепой и толстой кишке толстого кишечника, то есть, например, от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,0. См. публикацию Vandamme T., “The Use of Polysaccharides to Target Drugs to the Colon,” 48 Car Poly 219-231 (2002).
В настоящем документе описываются ингибирующие образование спаек хирургические барьеры. В одной форме изобретения хирургический барьер включает полимерное покрытие, содержащее энтеросолюбильный полимер, возможно, дополнительный неэнтеросолюбильный полимер и, возможно, дополнительный пластификатор; и по меньшей мере один носитель, который может быть гибким носителем, где упомянутый по меньшей мере один носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя. Обращенное к ране полимерное покрытие служит слоем, блокирующим образование спаек.

К примерам соответствующих энтеросолюбильных компонентов относятся, среди прочих, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; энтеросолюбильные ацетатные производные, включая, среди прочих, поливинилацетатфталат, ацетатфталат целлюлозы (“CAP”), ацетатпропионат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы; энтеросолюбильные акрилатные производные, включая, среди прочих, полимеры на основе полиметакрилата, такие как поли(метилметакрилат) поли(метакриловой кислоты) в соотношении 2:1 (коммерчески доступном от компании Rohm Pharma GmbH под торговой маркой Eudragit S 100, Eudragit L1000, Eudragit L-30D, Eudragit FS30D и Eudragit L 100-55) и поли(метилметакрилат) поли(метакриловой кислоты) в соотношении 1:1 (коммерчески доступном от компании Rohm Pharma GmbH под торговой маркой Eudragit L), а также их производные, соли, сополимеры и сочетания.
В тех формах, где желательно иметь повышенную гибкость хирургического барьера, в полимерное покрытие может вводиться пластификатор в количестве, в расчете на общий вес полимерного покрытия, от приблизительно 1% до приблизительно 35% от веса покрытия. К примерам соответствующих пластификаторов относятся, среди прочих, полиэтиленгликоль; пропиленгликоль; глицерин; сорбитол; триэтилцитрат; трибутилцитрат; дибутилсебацинат; диэтилфталат, диметилфталата триацетин, глицерилтриацетат, трипропионин, глицериновые растительные масла, такие как касторовое масло, рапсовое масло, оливковое масло и кунжутное масло; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, лаурилсульфаты натрия и сульфосукцинаты диоктил-натрия; моноацетат глицерина; диацетат глицерина; триацетат глицерина; природные камеди; триацетин; ацетил-три-н-бутил цитрат; триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, три-н-бутил цитрат, диэтилмалат; диэтилфумарат; диэтилмалонат; диоктилфталат; дибутилсукцинат; глицеринтрибутират; глицеринмоностеарат; гидрогенизированное касторовое масло; замещенные триглицериды и глицериды; а также их смеси.
Полимерное покрытие также может содержать дополнительные неэнтеросолюбильные компоненты, включая, среди прочих, гидроксипропилцеллюлозу (“HPC”), метилцеллюлозу (“MC”), гидроксипропилметилцеллюлозу (“HPMC”), гидроксиэтилметилцеллюлозу (“HEMC”), гидроксиэтилцеллюлозу (“HEC”), гидроксиэтилэтилцеллюлозу (“HEEC”), ацетатцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, бутират целлюлозы, ацетальдегид ацетата диметилцеллюлозы, а также их производные, соли, сополимеры и сочетания.
В одной форме изобретения ингибирующее образование спаек полимерное покрытие включает в себя смесь ацетатфталата целлюлозы и HPC.
В одной форме изобретения весовое соотношение энтеросолюбильного компонента и неэнтеросолюбильного компонента в полимерном покрытии может изменяться в диапазоне от приблизительно 60:40 до приблизительно 40:60 или составлять приблизительно 50:50.
В другой форме изобретения ингибирующее образование спаек полимерное покрытие может содержать энтеросолюбильного компонента от приблизительно 30 до приблизительно 60% или от приблизительно 40 до приблизительно 50% от общего сухого веса ингибирующего образование спаек полимерного покрытия; от приблизительно 30 до приблизительно 60% или от приблизительно 40 до приблизительно 50% неэнтеросолюбильного целлюлозного компонента; и от приблизительно 0% до приблизительно 40% или от приблизительно 1% до приблизительно 35% пластификатора.
В одной форме изобретения, где в полимерное покрытие входит HPC, средний молекулярный вес HPC может составлять более чем приблизительно 140000, или более чем или равным приблизительно 360000, или более чем или равным приблизительно 370000.
Полимерное покрытие также может использоваться как носитель для известных в данной области активных компонентов, к которым относятся, среди прочих, кровоостанавливающие средства, факторы заживления тканей и антибактериальные материалы. Примеры таких известных активных компонентов, к которым относятся, среди прочих, факторы свертывания крови; стабилизаторы; ингибиторы фибринолиза; биологически активные вещества, в том числе антибиотики, препараты для химиотерапии, факторы роста фибробластов и факторы роста клеток; а также их сочетания, могут быть внедрены в полимерное покрытие или нанесены на его поверхность. К рассматриваемым в настоящем документе активным компонентам также относятся компоненты, выбираемые из группы, состоящей из альбумина, анкрода, батроксобина, экарина, эластина, эпинефрина, Фактора X/Xa, Фактора VII/VIIa, Фактора IX/IXa, Фактора XI/XIa, Фактора XII/XIIa, кальция хлористого, фибрина, фиколина, фибронектина, желатина, глобина, гаптоглобина, гемоглобина, гепариназы, ингибина, инсулина, интерлейкина, ламининтромбина, гликопротеинов поверхности тромбоцитов, протромбина, селектина, трансферина, фактора фон Виллебранда, вазопрессина, аналогов вазопрессина, прокоагулянтного яда, агентов, активирующих тромбоциты, и синтетических пептидов с кровоостанавливающим действием. Как известно специалистам в данной области, один или несколько из описанных активных компонентов могут использоваться в сочетании с другими.
Упомянутый по меньшей мере один носитель, пригодный для использования в описываемом в настоящем документе хирургическом барьере, может иметь любые размеры и форму, пригодные для существенного покрытия полимерной композицией. Носитель может иметь, например, плоскую форму, форму трубочки, цилиндра, волокна, нити или сферическую форму. Упомянутый по меньшей мере один носитель может содержать несколько отдельных носителей, которые могут быть одинаковыми или различаться по составу, толщине и т.п., что известно специалистам в данной области.
В одной форме изобретения упомянутый по меньшей мере один носитель, который может быть гибким носителем, содержит первую внешнюю поверхность с нанесенным на нее первым полимерным покрытием и вторую внешнюю поверхность с, возможно, нанесенным на нее дополнительным вторым полимерным покрытием. В другой форме изобретения в составе или на поверхности первого полимерного покрытия присутствует первое вещество, выбранное из группы, состоящей из факторов свертывания крови, стабилизаторов, ингибиторов фибринолиза, биологически активных веществ, в том числе антибиотиков, препаратов для химиотерапии, факторов роста фибробластов и факторов роста клеток, а также их сочетаний, и в составе или на поверхности второго полимерного покрытия присутствует или нанесено второе вещество, выбранное из группы, состоящей из факторов свертывания крови, стабилизаторов, ингибиторов фибринолиза, биологически активных веществ, в том числе антибиотиков, препаратов для химиотерапии, факторов роста фибробластов и факторов роста клеток, а также их сочетаний, причем первое вещество независимо от второго вещества. В одной форме изобретения первое полимерное покрытие и второе полимерное покрытие содержат ацетатфталат целлюлозы и упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель содержит окисленную регенерированную целлюлозу. В одной форме изобретения полимерные покрытия наносятся на упомянутый по меньшей мере один носитель путем распыления, окунания или обволакивания для полного заключения упомянутого по меньшей мере одного носителя в оболочку из покрытия. Как будет понятно специалисту в данной области, первое и второе полимерные покрытия могут отличаться по составу, концентрации, толщине, способу нанесения, чувствительности к pH, молекулярному весу и т.п.
В одной форме изобретения плоские носители могут быть выполнены в виде пленки или полотна. Примеры полотна включают в себя, среди прочих, нетканое полотно, тканое полотно, ткань плотного плетения (knit), полотно из матированной нити, валяное или плотное полотно. Как должно быть понятно, полимерное покрытие закрывает по меньшей мере одну поверхность упомянутого по меньшей мере одного носителя от кислотных фрагментов, которые могут присутствовать в носителе, например, в случае, если в качестве полотна используется карбоксильная окисленная целлюлоза.
Упомянутый носитель может содержать компоненты, выбираемые из группы, состоящей из коллагена, окисленных полисахаридов, алифатических полиэфирных полимеров и/или сополимеров одного или нескольких мономеров, выбираемых из группы, состоящей из D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, лактида (включая L-, D-, мезоформы), гликолевой кислоты, гликолида, ε-капролактона, п-диоксанона, триметиленкарбоната, а также их смесей.

В одной форме изобретения носитель может содержать окисленные полисахариды, в частности окисленную целлюлозу, и их нейтрализованные производные. Например, целлюлоза может быть карбоксильно-окисленной или альдегидо-окисленной целлюлозой. В одной форме изобретения для изготовления второго рассасываемого тканого или плетеного полотна могут использоваться окисленные регенерированные полисахариды, включая, среди прочих, окисленную регенерированную целлюлозу. Регенерированная целлюлоза обладает высокой степенью однородности в сравнении с нерегенерированной целлюлозой. Информация о регенерированной целлюлозе и подробное описание процесса получения окисленной регенерированной целлюлозы приводятся в Патенте США № 3364200, Патенте США № 5180398 и Патенте США № 4626253, содержимое которых полностью включено в данную заявку путем ссылки. Примеры полотна, которое может применяться в целях данного изобретения, включают в себя, среди прочих, рассасываемый противоспаечный барьер Interceed, рассасываемую гемостатическую ткань Surgicelt; рассасываемую гемостатическую ткань Surgicel Nu-Knit; и рассасываемую гемостатическую ткань Surgicel Fibrillar; которые все предлагаются компаниями Johnson & Johnson Wound Management Worldwide и Gynecare Worldwide, являющиеся подразделениями Ethicon, Inc., Somerville, New Jersey. В Патенте США 5007916 описывается вышеупомянутый рассасываемый противоспаечный барьер Interceed и способы его изготовления, содержимое данного патента включено в данную заявку путем ссылки в отношении всех описываемых данных.
Упомянутый носитель может альтернативно или дополнительно содержать пленку или полотно из алифатических полиэфирных полимеров, сополимеров и их смесей. Алифатические полиэфиры, как правило, синтезируются в процессах полимеризации с раскрытием цикла мономеров, которые включают в себя, среди прочих, лактид (включая L-, D- и мезоформы), гликолевую кислоту, гликолид, ε-капролактон, п-диоксанон (1,4-диоксан-2-он) и триметиленкарбонат (1,3-диоксан-2-он). Алифатические полиэфиры в ряде случаях могут быть получены путем поликонденсации, например, D-молочной кислоты, L-молочной кислоты и/или гликолевой кислоты. В одной форме изобретения упомянутое полотно содержит сополимер гликолида и лактида при молярном содержании гликолида от 70 до 95%, остальное - лактид.

Упомянутый носитель также может содержать сетку из окисленной регенерированной целлюлозы/полипропилена/полидиаксанона (PDA), предлагаемую на рынке компанией Ethicon, Inc. под торговой маркой Proceed. В патентных публикациях США № 2005/0113849A1 и 2008/0071300A1 описывается упомянутый выше носитель из сетки Proceed из окисленной регенерированной целлюлозы/полипропилена/полидиаксанона (PDA) и способы ее изготовления, содержимое данных патентов включено в данную заявку путем ссылки в отношении всех описываемых данных. В одной форме изобретения обе внешние поверхности сетки из окисленной регенерированной целлюлозы/полипропилена/полидиаксанона (PDA) могут быть существенно покрыты полимерным покрытием, в другой форме только одна внешняя поверхность данного носителя может быть существенно покрыта полимерным покрытием.
Пленка или ткань, используемая для создания носителя, может содержать алифатические полиэфирные полимеры, сополимеры и их смеси, отдельно или в сочетании с волокнами из окисленных полисахаридов.
В одной форме изобретения носитель может содержать одно или несколько слоев, причем по меньшей мере один слой содержит упомянутые выше компоненты, пригодные для создания несущего слоя.
Толщина упомянутого по меньшей мере одного носителя может варьироваться в зависимости от, например, техники изготовления нетканого материала, техники нанесения покрытия и т.п., но, как правило, может находиться в диапазоне от приблизительно 200 мкм до приблизительно 600 мкм или от приблизительно 250 мкм до приблизительно 550 мкм.
Хирургический барьер может включать от приблизительно 65% до приблизительно 10%, например от приблизительно 50% до приблизительно 30%, полимерного покрытия и от приблизительно 35% до приблизительно 90%, например от приблизительно 50% до приблизительно 70% носителя, от общего веса барьера.
Если для создания носителя ингибирующих образование спаек барьеров используется полотно, упомянутое полотно может быть изготовлено способом тканья, вязки, плетения, спанлейд (мельтблаун, флэшспан, скрепление прядением), гидравлическим способом, методом кардочесания или аэродинамическим способом сплетения коротких волокон, а также известными способами изготовления нетканых материалов. Используемое в целях настоящего изобретения полотно может быть тканым или плетеным, например, как описано в Патенте США № 4626253, Патенте США № 5002551 и Патенте США № 5007916, содержимое данных патентов полностью включено в данную заявку путем ссылки.
Используемое в целях настоящего изобретения полотно может быть тканым, например, как описано в патентной публикации США № 2006/0258995 A1, содержимое которой полностью включено в данную заявку путем ссылки.
В другой форме изобретения в настоящем документе описывается способ ингибирования, т.е. уменьшения вероятности или предотвращения образования спаек в организме пациента, перенесшего хирургическое вмешательство. Описываемый способ включает стадию наложения ингибирующего образования спаек хирургического барьера на область, где имеется опасность образования спаек, причем упомянутый хирургический барьер включает обращенное к ране полимерное покрытие, содержащее энтеросолюбильный полимер, возможно, дополнительный неэнтеросолюбильный полимер и, возможно, дополнительный пластификатор; и по меньшей мере один гибкий носитель, где упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя.
У хирургов часто возникает необходимость проверить остановку кровотечения, не повреждая область раны. При использовании форм, в которых барьер включает, например, носитель из окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) с по меньшей мере одним слоем полупрозрачного ацетатфталата целлюлозы, можно успешно произвести проверку области травмы.
Опыт показывает, что противоспаечный барьер не должен растворяться в течение первых нескольких дней, но должен оставаться в излечиваемом органе в течение как минимум трех или более дней. Авторами было неожиданно обнаружено, что при нанесении описанных в настоящей заявке полимерных покрытий на носитель, например, такой как окисленная регенерированная целлюлоза (ORC), полимерное покрытие сохраняется в течение периода от приблизительно 6 до приблизительно 10 дней в зависимости от окружающих условий. Полезным следствием этого является сохранение носителя в исходном состоянии.
Как известно специалисту в данной области, для эффективного функционирования противоспаечного барьера он должен оставаться на своем месте. Авторами также было неожиданно обнаружено, что композитный хирургический барьер, созданный согласно приведенному в настоящей заявке описанию, более склонен оставаться на месте в сравнении с одной пленкой.
Кроме того, авторами также было неожиданно обнаружено, что созданный хирургический барьер более удобен в обращении. Как должно быть понятно, для хирургов желательно иметь барьер, сохраняющий свою форму при применении, так чтобы его легко можно было наложить на пораженную область. Наблюдалось, например, что матрица из ORC в контакте с жидкостями организма, как правило, менее чем за минуту превращается в мягкий желатинообразный материал. Напротив, барьеры, описанные в настоящем документе, обладают повышенным удобством в работе по сравнению с подобными матрицами, используемыми отдельно.
В настоящее время многие материалы сетчатого типа не рекомендуется использовать в области кровотечения из-за опасения, что при смачивании кровью сетка может способствовать образованию спаек вместо того, чтобы предотвращать их формирование. Авторами также было неожиданно обнаружено, что ингибирующие образование спаек барьеры, описанные в настоящей заявке, можно погружать в скопления крови без риска образования спаек.
Ингибирующие образование спаек барьеры, описанные в настоящей заявке, также применимы для лечения изъязвленных участков пищеварительного тракта. Барьер сам по себе может быть наложен непосредственно на нужное место на поверхности изъязвленной зоны так, чтобы полимерное покрытие было обращено к изъязвленной зоне.
Как известно специалистам в данной области, часть пациентов с язвенной болезнью страдает от прободения желудка или двенадцатиперстной кишки, при котором изначально развивается химический перитонит из-за секрета желудка и двенадцатиперстной кишки, после чего следует бактериальное заражение.
Как указывалось выше, описанные в настоящей заявке документе хирургические барьеры могут применяться для заживления прободений желудка или двенадцатиперстной кишки. Согласно настоящему документу в одной форме изобретения предлагается способ заживления прободения желудка или двенадцатиперстной кишки; указанный способ состоит в закрытии прободения хирургическим барьером в виде заплатки, причем упомянутый хирургический барьер включает: i) полимерное покрытие, содержащее энтеросолюбильный полимер, возможно, дополнительный неэнтеросолюбильный полимер и, возможно, дополнительный пластификатор; и ii) по меньшей мере один гибкий носитель, где упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя.
В еще одной форме изобретения в настоящей заявке описывается способ изготовления ингибирующего образование спаек хирургического барьера; причем упомянутый хирургический барьер включает: i) обращенное к ране полимерное покрытие, содержащее энтеросолюбильный полимер, возможно, дополнительный неэнтеросолюбильный полимер и, возможно, дополнительный пластификатор; и ii) по меньшей мере один гибкий носитель, где упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель имеет по меньшей мере одну внешнюю поверхность, причем упомянутое полимерное покрытие наносится на упомянутый по меньшей мере один гибкий носитель так, чтобы существенно покрыть упомянутую по меньшей мере одну внешнюю поверхность носителя.
В одной форме изобретения, относящейся к плоскому носителю, упомянутое полимерное покрытие наносится на носитель так, чтобы существенно покрыть одну или обе внешние поверхности носителя. Альтернативно носитель может быть полностью заключен в оболочку из покрытия. Авторами было неожиданно обнаружено, что носители, такие как описанные в настоящей заявке типы полотна, покрытые полимерными покрытиями, содержащими ацетатфталат целлюлозы и гидроксипропилцеллюлозу, существенно снижают вероятность или полностью предотвращают образование спаек на модели боковой брюшной стенки кролика.
Полимерное покрытие может наноситься на носитель при помощи нескольких способов или сочетания способов. В одной форме изобретения до формирования полимерного покрытия состав обращенного к ране полимерного покрытия является по существу жидким, что позволяет наносить покрытие на носитель способами напыления, погружения, нанесения щеткой или полива полимерного покрытия на поверхность носителя. При испарении органического растворителя состав переходит от гелеобразной консистенции к пленке. В альтернативной форме изобретения полимерное покрытие наносится на носитель в виде геля или, при большем испарении органического растворителя, в виде пасты. В еще одной форме изобретения полимерное покрытие наносится на носитель в виде пленки, например путем ламинирования, заключения в оболочку, литья и т.п. В еще одной форме изобретения полимерные покрытия могут наноситься на носитель при помощи любого соответствующего способа, известного специалистам. К соответствующим способам нанесения покрытия относятся грануляция с большим сдвиговым усилием, грануляция в кипящем слое, например роторная грануляция, нанесение покрытия в кипящем слое, покрытие методом Вюрстера, коацервация, распылительная сушка, распылительная заморозка и т.п., соответствующие способы описаны, например, в публикации Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3, под редакцией Herbert A. Lieberman и Leon Lachman, Главы 2, 3 и 4 (1982).
Увеличение веса носителя после нанесения на нее полимерного покрытия составляет от приблизительно 10% до приблизительно 150%, например от приблизительно 20% до приблизительно 130%, или от приблизительно 30% до приблизительно 100%, или от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от сухого веса носителя.
Конкретные формы настоящего изобретения будут далее описаны более подробно с использованием примеров. Хотя в последующих примерах демонстрируются вполне определенные формы изобретения, их не следует воспринимать как ограничение области изобретения, приводимые примеры призваны служить более полному описанию изобретения.
Пример 1: Изготовление полимерной композиции для нанесения покрытия из CAP
В пробирку при нормальных условиях поместили 0,8 грамм ацетатфталата целлюлозы (CAP), 0,8 грамм гидроксипропилцеллюлозы (HPC) с молекулярным весом 370000, 0,4 грамм глицерина, 164 мл ацетона и 24 мл этанола, смесь перемешивали на вортексе при скорости вращения приблизительно 3000 об/мин в течение приблизительно 5 минут до получения однородной композиции с вязкостью приблизительно 156 сП.
Пример 2: Изготовление носителя
Отрезок размером 2 см × 4,5 см многослойного сетчатого носителя, содержащего слои окисленной регенерированной целлюлозы/полипропилена/полидиаксанона (PDS), коммерчески доступного от компании Ethicon, Inc. под торговой маркой “PROCEED”, при нормальных условиях погрузили в смесь 16 мл ацетона и 24 мл этанола и перемешивали на вортексе при скорости вращения приблизительно 3000 об/мин в течение приблизительно 5 минут. Полученный таким образом носитель затем сушили на воздухе при нормальных условиях. Способы изготовления многослойного сетчатого носителя, содержащего слои окисленной регенерированной целлюлозы/полипропилена/PDS, описаны в патентных публикациях США 2005/0113849A1 и 2008/0071300A1, содержимое которых включено в данную заявку путем ссылки в качестве описания соответствующих способов.
Описанную процедуру повторили для изготовления еще 19 дополнительных отрезков носителя.
Пример 3: Нанесение полимерного покрытия на носитель
На отрезок носителя, приготовленный в соответствии с процедурой Примера 2, нанесли полимерное покрытие, приготовленное в соответствии с процедурой Примера 1, путем погружения носителя в полимерную композицию при нормальных условиях. Полимерную композицию пластиной равномерно распределили по поверхности изготавливаемого носителя. Итоговый прирост сухого веса в результате нанесения полимерного покрытия на носитель составил приблизительно 50% относительно веса покрываемого носителя.
Описанную процедуру повторили для 19 дополнительных отрезков носителя, приготовленных в соответствии с процедурой Примера 2.
Пример 4: Результаты исследования на моделях образования спаек
Для оценки обширности и степени тяжести образования спаек при использовании изготовленных прототипов провели исследование на моделях образования спаек в боковой брюшной стенке кролика продолжительностью 14 дней при использовании прототипов в сравнении с контролями. Определение общей эффективности каждого испытуемого прототипа основывалось на сравнении с контролем в отношении обширности образования спаек и степени тяжести образующихся спаек.
Испытуемый материал признавали успешным, если по результатам испытания он имел лучшие показатели по сравнению с отрицательным контролем, в качестве которого в данном исследовании использовался стандартный шовный материал.
Хирургические процедуры
Вдоль срединной линии передней стенки брюшной полости делали разрез длиной приблизительно 12 см, отступив приблизительно 4 см в сторону задней части от мечевидного отростка. Слепую кишку извлекали на поверхность и растирали всю ее поверхность сухим стерильным марлевым тампоном до получения точечных кровотечений. Используют острое иссечение, в стороне от и параллельно разрезу создавали поврежденный участок размером приблизительно 2×4,5 см на каждой из боковых стенок брюшной полости. Вырезали участок брюшины размером 2×4,5 см. Находящийся под удаленным участком брюшины мышечный слой растирали по всей поверхности сухим стерильным марлевым тампоном до получения точечных кровотечений. Поврежденный участок создавали приблизительно в 2 см вбок от разреза и в 3 см в сторону задней части от мечевидного отростка.

В контрольной группе периметр поврежденного участка зашивали непрерывным стежком с использованием полипропиленового (0-4) шовного материала PROLENE. В испытуемой группе на поврежденный участок нашивали прямоугольный отрезок испытуемого материала размером приблизительно 2×4,5 см непрерывным стежком с использованием полипропиленового (0-4) шовного материала PROLENE. Срединный разрез брюшной стенки закрывали простым непрерывным стежком с наложением нескольких простых изолированных стежков, используя шовный материал с покрытием 3-0 VICRYL. Подкожные ткани закрывали простым непрерывным стежком с использованием шовного материала того же типа. Кожу закрывали с использованием шовного материала Monocryl 3-0 и кожного адгезива местного применения DERMABOND.
Шкала обширности образования спаек
Оценка обширности образования спаек с поверхностью сетки
0=нет спаек
1=1-25%
2=26-50%
3=51-75%
4=76-100%
Шкала степени тяжести образования спаек
Степень тяжести самых значимых спаек
0=нет спаек
1=спайка разделяется при минимальном усилии
2=спайка разделяется при умеренном усилии
3=спайка разделяется с большой трудностью
Результаты испытания приведены в Таблице 1, где каждая строка соответствует испытанию, проведенному с испытуемым материалом на одном независимом животном.
ТАБЛИЦА 1Результаты анализа взятого на 14-й день секционного материала
<u>Испытуемый материал</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Итого
Отрицательный контроль: Шовный материал 4-0 по периметру поврежденного участка
3
3
4
3
13
4
2
4
1
11
4
2
4
2
12
4
2
4
2
12
Итого в среднем
12,0
Сетка ORC/Полипропилен/PDSиз Примера 2, нашитая поверх поврежденного участка
2
2
1
1
6
1
1
0
0
2
4
2
1
1
8
0
0
0
0
0
Итого в среднем
4,0
Сетка ORC/Полипропилен/PDSиз Примера 3, нашитая поверх поврежденного участка
1
1
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Итого в среднем
0,5
Пленка гиалуроновой кислоты/CMC,<sup>1</sup> нашитая поверх сетки
3
1
0
0
4
1
1
2
2
6
2
1
0
0
3
2
1
3
1
7
Итого в среднем
5,0
<sup>1</sup> Пленка Seprafilm<sup></sup> коммерчески доступна от компании Genzyme, Кэмбридж, МА, США.
Как показывает анализ Таблицы 1, за исключением отрицательных контрольных образцов все испытанные образцы показали хорошие результаты в отношении подавления образования спаек. Однако можно заметить, что носитель ORC/Полипропилен/PDS с покрытием CAP оказался наиболее эффективным в предотвращении образования спаек в предсказательной модели боковой брюшной стенки кролика.
Пример 5: Нанесение полимерной покрывающей композиции на носитель
На отрезок размером 2 см × 4,5 см сетчатого носителя из окисленной регенерированной целлюлозы, коммерчески доступного от компании Ethicon, Inc. под торговой маркой “INTERCEED”, при нормальных условиях нанесли полимерную композицию, приготовленную в соответствии с процедурой Примера 1, путем полива полимерного материала на носитель с последующим равномерным распределением полимерного материала по всей поверхности с помощью плоской пластины. Полимерную композицию пластиной равномерно распределили по одной из поверхностей изготавливаемого носителя. Итоговый прирост сухого веса в результате нанесения полимерного покрытия на носитель составил приблизительно 50% относительно веса покрываемого носителя.
Описанную процедуру повторили для 60 дополнительных отрезков носителя из окисленной регенерированной целлюлозы.
Пример 6: Результаты дополнительного исследования на моделях образования спаек
Провели дополнительную оценку образования спаек на 14, 28 и 91 день с использованием изготовленных прототипов на модели образования спаек в боковой брюшной стенке кролика. Целью такого исследования является оценка обширности и степени тяжести образования спаек при использовании изготовленных прототипов в сравнении с контролями в модели боковой брюшной стенки кролика. Определение общей эффективности каждого испытуемого прототипа основывалось на сравнении с контролем в отношении обширности образования спаек и степени тяжести образующихся спаек.
Испытуемый материал признавали успешным, если по результатам испытания он имел лучшие показатели по сравнению с отрицательным контролем.
Для проведения испытания использовали хирургические процедуры, изложенные в Примере 4.
Для оценки обширности образования спаек использовали шкалу обширности образования спаек, приведенную в Примере 4.
Результаты испытания приведены ниже, где каждая строка таблицы соответствует испытанию, проведенному с испытуемым материалом на одном независимом животном.
ТАБЛИЦА 2Результаты анализа взятого на 14-й день секционного материала
<u>Испытуемый материал</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Итого
Покрытая CAP сетка ORC (ОРЦ) из Примера 5, нашитая поверх поврежденного участка
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Итого в среднем
0,0
Пленка гиалуроновой кислоты/CMC,<sup>1</sup> нашитая поверх сетки
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Итого в среднем
0,0
<sup>1</sup> Пленка Seprafilm<sup></sup> коммерчески доступна от компании Genzyme, Кэмбридж, МА, США.
ТАБЛИЦА 3Результаты анализа взятого на 28-й день секционного материала
<u>Испытуемый материал</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
<u>Итого</u>
Покрытая CAP сетка ORC (ОРЦ) из Примера 5, нашитая поверх поврежденного участка
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Итого в среднем
0,0
Пленка гиалуроновой кислоты/CMC,<sup>1</sup>нашитая поверх сетки
0
0
0
0
0
0
0
1
1
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Итого в среднем
0,5
<sup>1</sup> Пленка Seprafilm<sup></sup> коммерчески доступна от компании Genzyme, Кэмбридж, МА, США.
ТАБЛИЦА 4Результаты анализа взятого на 91-й день секционного материала
<u>Испытуемый материал</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на правой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Обширность</u>
Поврежденный участок на левой стороне:
<u>Степень тяжести</u>
Итого
Покрытая CAP сетка ORC (ОРЦ) из Примера 5, нашитая поверх поврежденного участка
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Итого в среднем
0,0
Пленка гиалуроновой кислоты/CMC,<sup>1</sup>нашитая поверх сетки
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
3
4
0
0
0
0
0
Итого в среднем
1,0
<sup>1</sup> Пленка Seprafilm<sup></sup> коммерчески доступна от компании Genzyme, Кэмбридж, МА, США.
Как показывают приведенные данные, покрытая CAP сетка ORC (ОРЦ) из Примера 5 обеспечивает более эффективную защиту от образования спаек по сравнению с коммерчески доступной пленкой гиалуроновой кислоты/CMC.
Пример 7: Помещение носителя с покрытием и без покрытия в область кровотечения
Образец носителя без покрытия, приготовленный в соответствии с процедурой Примера 2, привели в контакт с областью послеоперационного кровотечения. Практически мгновенно носитель начал впитывать кровь и темнеть. Для сравнения описанную процедуру повторили с покрытым носителем, приготовленным в соответствии с процедурой Примера 3. Для покрытого носителя в течение более 20 минут не наблюдалось набухания или потемнения матрицы.
Хотя описываемое в данной заявке изобретение было проиллюстрировано и подробно описано в рисунках и сопровождающих описаниях, приведенные конкретные реализации изобретения носят чисто демонстрационный характер и не ограничивают общности изобретения. Все изменения и модификации, попадающие в сферу применимости описываемого изобретения, считаются заявленными для защиты данным изобретением.