СТАБИЛЬНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
STABLE CRYSTLALLINE FORM OF 2-ETHYL-6-METHYL-3-OXYPYRIDINE SUCCINATE AND SYNTHESIS METHOD THEREOF

Изобретение относится к области химической технологии, конкретно к получению соли янтарной кислоты и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (далее ЭМГП), и может быть использовано в производстве фармацевтической субстанции сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (далее ЭМГПС).
Известны способы синтеза солей 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, осуществляемые в среде полярных органических растворителей (RU 2210568, опубл. 20.08.2003; RU 2284993, опубл. 10.10.2006; RU 2357955, опубл. 10.06.2009; RU 2365582, опубл. 27.08.2009; RU 2377237, опубл. 27.12.2009; RU 2394815, опубл. 20.07.2010). Эти методы позволяют получить продукт с приемлемым выходом (в частности, сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина по RU 2210568 выход от 85,6 до 89%), однако имеют ряд недостатков:
- используются токсичные органические растворители, регенерация которых затруднена, а регенерация продукта из маточных растворов очень сложна, т.к. в процессе отгонки растворителей частично отгоняется янтарная кислота, а также образуются ее летучие эфиры в случае синтеза в среде спиртов;
- получаемый продукт нестабилен при хранении, окрашивается вследствие окисления, в т.ч. в составе готовых лекарственных форм.
Обнаружено, что ЭМГПС при кристаллизации из органических растворителей (по RU 2210568) образует метастабильные кристаллические формы (в особенности при резком охлаждении), которые в процессе хранения медленно переходят в стабильные кристаллические формы; во время перехода образуется порошок с развитой поверхностью и активируется окисление, в результате субстанция окрашивается и приобретает неприятный запах. Процесс окисления, кроме того, ускоряют ионы переходных металлов (меди, железа, палладия и др.), как правило, присутствующие в продукте.
Для фармацевтической промышленности представляется важным получение устойчивой при хранении формы ЭМГПС достаточной фармакопейной чистоты. Данная задача решается тем, что синтез заявляемой стабильной кристаллической формы ЭМГПС проводят в воде с последующей кристаллизацией при охлаждении реакционной массы до 0-5°С и выделении целевого продукта фильтрацией. При этом способе получения продукт не загрязняется органическими растворителями, сушка не сопровождается загрязнением рабочей зоны и окружающей среды парами токсичных растворителей и образующаяся кристаллическая форма не изменяется при длительном хранении. Стабильная кристаллическая форма ЭМГПС характеризуется спектром рентгеновской дифракции порошка, выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ Брагга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча):
Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли в условиях:
- дифрактометр Thermo ARL X'TRA, детектор полупроводниковый
- излучение CuKα, вольтаж 45 кВ, интенсивность 35 мА
- съемка в режиме θ-2θ
- диапазон измерения от 10 до 60°
- прирост между каждым измерением 0,02°
- временной шаг измерения 0,3 с
- отклоняющая щель трубки 2,0 мм
рассеивающая щель трубки 4,0 мм
рассеивающая щель детектора 0,5 мм
эталонная щель детектора 0,3 м
- отсутствие внутреннего сигнала
- данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.
Для исключения действия каталитически активных ионов переходных металлов (меди, железа, палладия и др.) в случае наличия их в исходных реагентах процесс проводят в присутствии комплексообразователя и восстановителя.
В качестве комплексообразователя вполне приемлема общедоступная этилендиаминтетрауксусная кислота (далее ЭДТА) или ее соли, образующие прочные и хорошо растворимые в воде комплексы с ионами переходных металлов.
+
2+
В качестве восстановителей можно использовать любые реагенты, восстанавливающие ионы меди до Cu, а ионы железа до Fe, в этом случае образуются достаточно прочные комплексы с ЭДТА, хорошо растворимые в воде и не проявляющие каталитическую активность в процессах окисления фенолов. Удобны соединения серы в низших степенях окисления (как то: метабисульфит калия, дитионит натрия, натрия тиосульфат, сернистый газ, сероводород), либо гидразин или его соли, соли гидроксиламина. Из общедоступных восстановителей можно использовать также боргидрид натрия.
Очистка продукта в процессе синтеза целесообразна в том случае, если используют загрязненные технические реагенты в качестве исходного сырья (см. пример 19).
Наиболее близок к предлагаемому способу вариант по RU 2210568, но в предлагаемом варианте в качестве растворителя используют воду и кристаллизацию продукта проводят при 0-5°С; при этом в предлагаемом варианте легко осуществима регенерация ЭМГП из маточных растворов (см. пример 12). К тому же способ дополнительной стабилизации продукта (использование комплексообразователя и восстановителя) при применении органических растворителей по RU 2210568 реализовать не удается, т.к. образующиеся комплексы плохо растворимы в растворителях и остаются в целевом продукте, снижая его качество.
Оптимальные соотношения ЭМГП: янтарная кислота:вода (1:1,055÷1,066:10÷12), при изменении количества янтарной кислоты изменяется качество продукта (содержание основного вещества), выходя за допустимые пределы. Снижение количества воды приводит к возрастанию вязкости реакционной массы, что затрудняет проведение процесса, увеличение количества воды резко снижает выход продукта.
Увеличение температуры кристаллизации выше плюс 5°С также резко снижает выход продукта, а при температуре кристаллизации ниже 0°С реакционная масса становится очень вязкой, что препятствует отделению маточного раствора в процессе фильтрации.
Продукты, полученные по предлагаемому способу и по RU 2210568, охарактеризованы дифрактограммами (Фиг.1-7) и ИК-спектрами (Фиг.8, 9).
Пример 1 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:11,03)
В колбу, снабженную мешалкой, загружают 1 л дистиллированной воды (55,49 моль), затем при включенной мешалке 635 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (630 г 100%, 5,3349 моль), затем порциями 698 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с содержанием основного вещества 98,85% (690 г 100%, 5,0299 моль) реакционную массу перемешивают при небольшом подогреве (до 30-35°С) до полного растворения. Прозрачный, практически бесцветный раствор переносят в стакан и помещают в холодильник (температура +2°С), массу кристаллизуют при периодическом перемешивании до окончания процесса, о чем судят по прекращению изменения содержания продукта в маточном растворе (спектрофотометрический метод анализа).
Суспензию фильтруют на охлажденной стеклянной воронке с пористой пластиной, осадок промывают 4 раза порциями по 50 мл охлажденной дистиллированной воды. Осадок выгружают в фарфоровую чашку и сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 877,4 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (873,0 г 100%; 3,42 г-моль) со следующими параметрами:
- содержание основного вещества (методом неводного титрования) 99,5%
- содержание влаги (метод Фишера) 0,14%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм менее 0,01
- запах - отсутствует
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.1
Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно. Результаты анализа:
- содержание основного вещества 99,8%
- содержание влаги 0,11%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм - 0,01
- запах - отсутствует
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.2
Выход 68,7% от теории.
Пример 2 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,066:11,03)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 638,3 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (633,19 г 100%, 5,3619 моль). Получают 901,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- содержание основного вещества 99,1%
- содержание влаги (метод Фишера) 0,21%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм - 0,01
- запах - отсутствует
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход 70,0% от теории.
Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно. Результаты анализа:
- содержание основного вещества 99,8%
- содержание влаги 0,11%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм - 0,01
- запах - отсутствует
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0, 01°; 35.96±0,01°
Пример 3 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,055:11,03)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 631,7 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (626,65 г 100%, 5,3065 моль). Получают 871,1 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- содержание основного вещества 99,8%
- содержание влаги (метод Фишера) 0,11%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм - менее 0,01
- запах - отсутствует
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход 68,11% от теории.
Продукт хранят в обычных условиях в банке темного стекла в течение 2-х лет; после этого анализируют повторно.
Результаты анализа:
- содержание основного вещества 99,8%
- содержание влаги 0,11%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм - 0,01
- запах - отсутствует
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±.0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0, 01°; 35.96±0,01°
Пример 4 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,035:11,03)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 620,0 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (615,04 г 100%, 5,208 моль). Получают 840,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- содержание основного вещества 100,8%
- содержание влаги 0,49%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - на уровне эталона Y
- запах - отсутствует
Выход 65,9% от теории.
После 2-х лет хранения:
- содержание основного вещества 100,5%
- содержание влаги 0,38%
7
- цветность 5%-ного водного раствора - хуже эталона Y
- запах - слабый «мышиный»
Пример 5 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,085:11,03)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но берут 650,0 г янтарной кислоты с содержанием основного вещества 99,2% (644,8 г 100%, 5,46 моль). Получают 895,5 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с содержанием основного вещества 97,8%. Это неприемлемо для фармакопейной субстанции.
Выход 68,65% от теории.
Пример 6 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:10)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 906,4 мл (50,3 моль). Получают 965,14 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность - лучше эталона Y.
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход 75,34% от теории.
Пример 7 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода - 1:1,0606:12)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 1088,0 мл (60,38 моль). Получают 834,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:
- содержание основного вещества 100,1%
7
- цветность - лучше эталона Y
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ)): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход 65,4% от теории.
Пример 8 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,0606:8,8)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 800,0 мл (44,39 моль). После кристаллизации получают твердую массу, которую невозможно отжать и промыть на нутч-фильтре.
Пример 9 (мольное соотношение ЭМГП:Янтарная кислота:Вода-1:1,0606:13,2)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но воду берут в количестве 1200,0 мл (66,59 моль). Получают 698,5 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина
- содержание основного вещества 101,8%
7
- цветность - лучше эталона Y.
Выход 54,4% от теории. (Низкий выход).
Пример 10 (температура кристаллизации минус 10°С)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но кристаллизатор охлаждают до минус 10°С. При этом образуется очень вязкая масса, не поддающаяся фильтрации и промывке на нутч-фильтре. После естественного нагрева до 0°С реакционную массу фильтруют. Получают 968,8 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность - лучше эталона Y.
Выход 75,15% от теории.
Пример 11 (температура кристаллизации плюс 15°С)
Синтез проводят аналогично синтезу 1, но кристаллизацию и фильтрацию проводят при температуре плюс 15°С. Получают 385,0 г сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина
- содержание основного вещества 99,9%
7
- цветность - лучше эталона Y.
Выход 29,98% от теории. (Низкий выход).
Пример 12 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - метабисульфит калия)
Синтез проводят в химическом стакане объемом 500 мл, снабженным магнитной мешалкой. В стакан помещают 100 мл дистиллированной воды, включают мешалку и загружают 63 г (62,81 г 100%, 0,532 моль) янтарной кислоты технической по ГОСТ 6341-75 со следующими характеристиками:
- содержание основного вещества 99,7%
- температура плавления 185 -186°С
4,
- вещества, восстанавливающие KMnO - отсутствуют
- содержание сульфатной золы 0,22%
- содержание тяжелых металлов 5 мкг/г
- содержание ионов меди 10,6 мкг/г
- содержание солей железа 5 мкг/г
Затем при перемешивании загружают 69,0 г (68,517 г 100%, 0,5 моль) технического ЭМГП со следующими характеристиками:
- содержание основного вещества 99,3%
- температура плавления 165-166°С
- содержание сульфатной золы 0,29%
6
- цветность 5% спиртового раствора на уровне эталоне Y, оптическая плотность при 450 нм 0,02
- содержание ионов меди 11,6 мкг/г
- содержание солей железа 5,5 мкг/г
При перемешивании суспензия постепенно растворяется; добавляют 0,1 г этилендиаминтетрауксусной кислоты (полученной осаждением кислотой из трилона Б) и 0,1 г метабисульфита калия. Реакционную массу подогревают до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После этого извлекают магнитную мешалку, стакан с реакционной массой охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник (+1±1)°С. Реакционную массу кристаллизуют в течение 12 часов при периодическом перемешивании. Полученную пасту фильтруют на охлажденной воронке Шотта, промывают два раза по 5 мл охлажденной дистиллированной воды, отжимают до отсутствия стока маточного раствора, выгружают в чашку Петри и сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 87,92 г (87,3 г 100%, 0,342 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими характеристиками:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,3%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,01
6
- цветность 20% водного раствора лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,02
- содержание ионов меди 0,36 мкг/г
- содержание солей железа 0,15 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,06%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,15%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.3
Выход (прямой) 68,4%.
Для изучения стабильности полученного продукта при хранении 50 мл 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина помещают в мерную колбу с притертой пробкой объемом 100 мл. Образцы сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в твердом виде и в растворе хранят в темном месте при нормальных условиях. Через год повторно анализируют.
Параметры сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (в твердом виде):
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,4%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,01
- содержание ионов меди 0,36 мкг/г
- содержание влаги (по Фишеру) 0,09%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.4
Параметры 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:
7
- цветность на уровне эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,02
- содержание основного вещества 5%
- запах отсутствует
- рН 4,5
Маточный раствор после синтеза возвращают в стакан и добавляют 25%-ный раствор аммиака до рН 9,0, при этом образуется обильный осадок. Стакан помещают в холодильник, охлаждают до 0-2°С, выдерживают при этой температуре 12 часов и фильтруют на воронке Шотта; осадок тщательно отжимают, промывают 5 мл охлажденной воды и отжимают до отсутствия стока маточника. Пасту выгружают в чашку Петри и сушат до постоянного веса в темноте на воздухе. Получают 20,07 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими характеристиками:
- содержание основного вещества 99,5%
- температура плавления 170-171°С
6
- цветность 5% спиртового раствора на уровне эталона Y
- содержание ионов меди 0,3 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,03%
Из этого продукта получают сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в описанных выше условиях. Получают дополнительно 25,3 г (25,2 г 100%, 0,9987 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y
- содержание ионов меди - не определяется
- содержание влаги (по Фишеру) 0,11%
- рН 5%-ного водного раствора 4,45
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.5
В сумме (основной синтез и из маточника) получено 112,5 г 100%-го или 0,441 моль сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, что соответствует итоговому выходу 88,14% от теории.
Пример 13 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - дитионит натрия)
Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г дитионита натрия. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 88,18 г (87,83 г 100%, 0,344 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,01
- содержание ионов меди 0,08 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,95%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,21%
- рН 5%-ного водного раствора 4,55
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 68,81%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,12%
- рН 5%-ного водного раствора 4,45
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Пример 14 (комплексообраэователь ЭДТА-кислота; восстановитель - натрия тиосульфат)
Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г натрия тиосульфата. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,1 г (86,58 г 100%, 0,339 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,4%
7
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,01
- содержание ионов меди 0,16 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,08%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%
- рН 5%-ного водного раствора 4,4
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 67,9%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,5%
6
7
- цветность 5% водного раствора между эталонами Y и Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,14%
- рН 5%-ного водного раствора 4,4
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Пример 15 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - боргидрид натрия).
Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г натрия боргидрида. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,9 г (87,46 г 100%, 0,3426 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,5%
7
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,01
- содержание ионов меди 0,08 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,1%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,23%
- рН 5%-ного водного раствора 4,55
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 68,5%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,6%
6
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,19%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ); 11.24; 12.48; 14.22; 15.88; 17.10; 17.40; 17.60; 19.35; 21.12; 21.90; 22,55; 23.23; 23.48; 24.37; 25.64; 26.84; 28.32; 30.45; 31.58; 31.83; 34.12; 35.96
Пример 16 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - гидразина гидрат).
Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г гидразина гидрата с содержанием основного вещества 85,0%. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 88,3 г (88,95 г 100%, 0,3445 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y
- содержание ионов меди 0,11 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,02%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%
- рН 5%-ного водного раствора 4,52
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ); 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 68,9%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,6%
7
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,16%
- рН 5%-ного водного раствора 4,55
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Пример 17 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сульфат гидразина)
Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г сульфата гидразина. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 85,8 г (85,28 г 100%, 0,334 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,4%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y
- содержание ионов меди 0,08 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,05%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,41%
- рН 5%-ного водного раствора 4,38
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 66,8%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,5%
7
- цветность 5% водного раствора на уровне эталона Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Пример 18 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - гидрохлорид гидроксиламина)
Синтез ведут аналогично примеру 12, но в качестве восстановителя берут 0,1 г гидрохлорида гидроксиламина. Получают после сушки (без регенерации 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) 87,8 г (87,27 г 100%, 0,342 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,4%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y
- содержание ионов меди 0,07 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,05%
- содержание влаги (по Фишеру) 0,15%
- рН 5%-ного водного раствора 4,45
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 68,4%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,5%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Пример 19 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сернистый газ)
Для синтеза используют технические продукты низкого качества, имеющие в том числе и органические примеси. Для получения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина фармакопейной чистоты в данном случае требуется очистка реакционной массы активированным углем, проводимая в процессе синтеза соли. Исходные реагенты имеют следующие характеристики:
2-этил-6-метил-3-оксипиридин:
- желтый с коричневым оттенком крупнокристаллический порошок
- запах выраженный
- содержание основного вещества 98,1%
- температура плавления 151-165°С
5
- цветность 5% спиртового раствора хуже эталона Y, оптическая плотность при 450 нм 0,05
- посторонние примеси: 2,6-диметил-3-гидроксипиридина больше 0,5%
- содержание сульфатной золы 0,63%
- содержание ионов меди 28,8 мкг/г
- содержание солей железа 8,9 мкг/г
Янтарная кислота:
- розовый крупнокристаллический неоднородный порошок
- содержание основного вещества 98,8%
- температура плавления 161-166°С
- содержание сульфатной золы 0,38%
- содержание тяжелых металлов 18,8 мкг/г
- содержание ионов меди 0,81 мкг/г
- содержание солей железа 58,8 мкг/г
Подготовка угля
Уголь марки ОУ-А в количестве 100 г загружают в 1 л 5%-ной соляной кислоты (приготовленной разведением химически чистой соляной кислоты); при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Горячую суспензию фильтруют, промывают горячей дистиллированной водой до нейтрального фильтрата (по индикаторной бумаге). Пасту загружают в 1 л дистиллированной воды, добавляют 1 г трилона Б и 1 г метабисульфита калия, кипятят 1 час при перемешивании. Горячую суспензию фильтруют, промывают дистиллированной водой до отсутствия сульфит-иона. Пасту сушат на воздухе до постоянного веса.
Синтез
В колбу объемом 2 л, снабженную фторопластовой лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 1 л дистиллированной воды, затем при включенной мешалке последовательно загружают 635,73 г (628,1 г 100%, 5,3 моль) янтарной кислоты, 698,47 г (685,2 г 100%, 5 моль) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, 10 г ЭДТА-кислоты, активированный уголь. Реакционную массу подогревают до 40°С, при перемешивании через барботер пропускают сернистый газ (полученный из метабисульфита калия и фосфорной кислоты) до содержания его в реакционной массе 0,5% (определение йодометрическим методом). Реакционную массу нагревают до кипения и дают выдержку 1 час. Горячую суспензию фильтруют на нагретой воронке Бюхнера, заправленной тремя листами фильтровальной бумаги. Первую порцию фильтрата (около 100 мл) возвращают в колбу, подогревают и сливают на воронку Бюхнера, отжимают до прекращения стока фильтрата вакуумом. В колбу загружают 100 мл, нагревают до кипения и сливают на воронку Бюхнера. Промывку угольного слоя аналогично проводят еще один раз. Колбу Бунзена с фильтратом осторожно подогревают до 60°С на водяной бане, фильтрат сливают в стакан, охлаждают до комнатной температуры. Затем помещают в холодильник (температура плюс 2°С) и кристаллизуют при периодическом перемешивании до прекращения снижения концентрации продукта в маточном растворе (СФ-метод определения).
Суспензию фильтруют на охлажденной стеклянной воронке с пористой пластиной, осадок промывают 4 раза порциями по 50 мл охлажденной дистиллированной воды, отжимают до прекращения стока фильтрата.
Отжатый осадок выгружают в фарфоровую чашку, сушат на воздухе в темном месте до постоянного веса. Получают 851,5 г (846,39 г 100%, 3,316 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,4%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y, оптическая плотность при 450 нм менее 0,01
- специфические примеси не обнаруживаются (метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)
- содержание ионов меди 0,21 мкг/г
- содержание солей железа 0,15 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,05%
- содержание тяжелых металлов 0,1 мкг/г
- содержание влаги (по Фишеру) 0,18%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.6.
Выход (прямой) 66,3%.
Пример 20 (комплексообразователь ЭДТА-кислота; восстановитель - сероводород)
Опыт проводят аналогично примеру 19, но в реакционную массу подают сероводород до концентрации 0,1% (определение йодометрически). Получают 848,8 г (844,6 г 100%, 3,308 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый крупнокристаллический порошок
- запах едва ощутимый специфический (сероводород)
- содержание основного вещества 99,5%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y
- специфические примеси не обнаруживаются (метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)
- содержание ионов меди 0,08 мкг/г
- содержание солей железа не обнаружено
- содержание сульфатной золы 0,05%
- содержание тяжелых металлов не обнаружено
- содержание влаги (по Фишеру) 0,25%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (29): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Выход (прямой) 66,2%.
После года хранения при нормальных условиях продукт имеет следующие параметры:
- запах отсутствует
- содержание основного вещества 99,5%
7
- цветность 5% водного раствора лучше эталона Y
- содержание влаги (по Фишеру) 0,21%
- рН 5%-ного водного раствора 4,55
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Пример 21 (по RU 2210568)
В колбу объемом 2 л, снабженную фторопластовой лопастной мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 450 мл изопропилового спирта, затем при перемешивании загружают 110 г технического 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (идентичного опыту 19) и 100 г технической янтарной кислоты (идентичной опыту 19), затем 20 г подготовленного по методу опыта 19 активированного угля. Реакционную массу нагревают до 70°С, выдерживают при перемешивании 2 часа. Горячую суспензию фильтруют на подогретой воронке Бюхнера, уголь промывают 2 раза по 50 мл горячего изопропанола. Соломенно-желтый фильтрат из колбы Бунзена переносят в чистую колбу объемом 1 л, снабженную фторопластовой мешалкой и термометром; охлаждают при перемешивании до 25°С, затем при периодическом перемешивании охлаждают до 5°С и кристаллизуют 18 часов, включая каждые 2 часа мешалку на 15 минут.
После окончания кристаллизации включают мешалку и перемешивают суспензию до отсутствия комков корок на стенках колбы. Массу перегружают на охлажденную воронку Бюхнера, отжимают до прекращения стока маточника. Осадок сушат в вакуумном шкафу при 55°С и остаточном давлении 0,3 атм до постоянного веса. Получают 176,46 г (174,69 г 100%, 0,684 моль) сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина со следующими параметрами:
- белый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок
- запах ощутимый (изопропанол)
- содержание основного вещества 99,0%
6
5
- цветность 5% водного раствора хуже эталона Y, лучше эталона Y
- специфические примеси значительно больше 0,5%(метод ТСХ, предел обнаружения сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина 0,05%)
- содержание ионов меди 58,8 мкг/г
- содержание солей железа 16,6 мкг/г
- содержание сульфатной золы 0,88%
- содержание тяжелых металлов 0,5 мкг/г
- потери при высушивании (изопропанол) 0,33%
- рН 5%-ного водного раствора 4,5
- результаты рентгенофазового анализа: см. Фиг.7
Выход (прямой) 87,0%.
Для проверки стабильности образцы продукта в твердом виде и в виде 5%-ного водного раствора хранят в темном месте при нормальных условиях. Через год повторно анализируют.
Параметры сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (в твердом виде):
- серый мелкокристаллический порошок
- запах резкий, «кошачей мочи»
- содержание основного вещества 88,6%
- потери при высушивании (изопропанол) 0,05%
f
f
- специфические примеси (метод ТСХ) - ряд неидентифицированных примесей с R меньше, чем R основного вещества в значительных количествах; часть пятен с яркой флуоресценцией, что не позволяет оценить количественно данные примеси
5
- цветность 5% водного раствора хуже эталона Y
- результаты рентгенофазового анализа (характеристические пики при (2θ): 11.24±0,01°; 12.48±0,01°; 14.22±0,01°; 15.88±0,01°; 17.10±0,01°; 17.40±0,01°; 17.60±0,01°; 19.35±0,01°; 21.12±0,01°; 21.90±0,01°; 22,55±0,01°; 23.23±0,01°; 23.48±0,01°; 24.37±0,01°; 25.64±0,01°; 26.84±0,01°; 28.32±0,01°; 30.45±0,01°; 31.58±0,01°; 31.83±0,01°; 34.12±0,01°; 35.96±0,01°
Параметры 5% водного раствора сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина:
5
- цвет красно-бурый с хлопьями, значительно хуже эталона Y, оптическая плотность при 450 нм (после фильтрации) более 0,8.
Таким образом, продукт, полученный по патенту RU 2210568, отличается низкой стабильностью при хранении.