ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В СИНТЕЗЕ 2'-ИАНО-2'-ДЕЗОКСИ-N4-ПАЛЬМИТОИЛ-1-БЕТА-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛЦИТОЗИНА

1. Соединение формулы 682, которое находится в форме сольвата с метанолом
2. Соединение по п.1, которое находится в кристаллической форме.
3. Способ получения соединения формулы 682, где указанный способ включает:
2
(i) обработку соединения формулы 682-9 пальмитиновым ангидридом в смеси HO/диоксан с образованием соединения формулы 682;
(ii) обработку продукта, полученного на стадии (i), метанолом с получением соединения формулы 682 в форме сольвата с метанолом (форма К);
(iii) выделение полученного на стадии (ii) соединения формулы 682 в форме сольвата с метанолом (форма К);
(iv) необязательная очистка продукта стадии (iii) с помощью перекристаллизации.
4. Способ по п.3, который дополнительно включает
(а) превращение соединения формулы 682 (форма К) в полугидрат соединения формулы 682 (форма В) путем суспендирования в реакции по изменению формы; и
(b) необязательную очистку продукта, полученного на стадии (а) с помощью кристаллизации.
5. Способ по п.4, где соединение формулы 682 (Форма К) суспендируют в метилацетате, содержащем примерно от 1,5 до 2% апирогенной воды.
6. Продукт, который может быть получен способом по любому из пп.3-5.
7. Продукт, полученный способом по любому из пп.3-5.
8. Способ получения соединения формулы 682-4
где указанный способ включает
(i) превращение соединения формулы 682-1 в соединение формулы 682-2' путем обработки указанного соединения формулы 682-1 1,3-дихлор-1,1,4,4-тетраизопропилдисилоксаном (CIPS) в пиридине;
(ii) превращение указанного соединения формулы 682-2' в соединение формулы 682-3 путем обработки указанного соединения формулы 682-2' уксусным ангидридом в EtOH; и
(iii) превращение указанного соединения формулы 682-3 в соединение формулы 682-4 путем обработки указанного соединения формулы 682-3 окислителем, предпочтительно свободным радикалом 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO) и NaOCl.
9. Способ получения соединения формулы 682-9 или 682,
где указанный способ включает
(А) получение промежуточного соединения формулы 682-4 по п.8;
(В) превращение соединения формулы 682-4 в соединение формулы 682-9; и
(С) необязательное превращение указанного соединения формулы 682-9 в соединение формулы 682.
10. Способ по п.9, где стадия (В) включает
3
2
3
(В1) превращение указанного соединения формулы 682-4 в соединение формулы 682-5 путем обработки указанного соединения формулы 682-4 NaCN/NaHCO в HO/EtOH или путем обработки указанного соединения формулы 682-4 циангидрином ацетона и NEt в гептане;
3
(В2) превращение указанного соединения формулы 682-5 в соединение формулы 682-6 путем обработки указанного соединения формулы 682-5 2-нафтилхлортиоформиатом в присутствии NEt и диметиламинопиридина;
(В3) превращение указанного соединения формулы 682-6 в соединение формулы 682-7 путем обработки указанного соединения формулы 682-6 трис(триметилсилил)силаном (TTMSS) и азобисизобутиронитрилом (AIBN) в толуоле; и
(В4) превращение указанного соединения формулы 682-7 в соединение формулы 682-9 путем обработки указанного соединения формулы 682-7 HCl/MeOH, и затем обработки полученного таким образом промежуточного соединения основанием для образования соединения формулы 682-9.
2
11. Способ по п.9 или 10, где стадия (С) включает обработку указанного соединения формулы 682-9 пальмитиновым ангидридом в смеси HO/диоксан.
3
12. Способ получения соединения формулы 682-5, где указанный способ включает обработку соединения формулы 682-4 циангидрином ацетона и NEt в гептане.
13. Способ по п.12, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы 682-4 из соединения формулы 682-3 путем взаимодействия реакции соединения формулы 682-3 со свободным радикалом 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO) и NaOCl.
14. Способ по п.13, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы 682-3 из соединения формулы 682-2 путем реакции указанного соединения формулы 682-2 с 1,3-дихлор-1,1,4,4-тетраизопропилдисилоксаном (CIPS) в пиридине.
2
15. Способ по п.14, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы 682-2 из соединения формулы 682-1 путем взаимодействия указанного соединения формулы 682-1 с АсО в EtOH.
2
16. Способ по п.13, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы 682-3 из соединения формулы 682-2' путем взаимодействия указанного соединения формулы 682-2' с АсО в EtOH.
17. Способ по п.16, который дополнительно включает стадию получения указанного соединения формулы 682-2' из соединения формулы 682-1 путем взаимодействия соединения формулы 682-1 с 1,3-дихлор-1,1,4,4-тетраизопропилдисилоксаном (CIPS) в пиридине.
18. Способ получения соединения формулы 682-9 или 682,
где указанный способ включает
(А'') получение промежуточного соединения формулы 682-5 по любому из пп.12-17;
(В'') превращение указанного соединения формулы 682-5 в соединение формулы 682-9; и
(С'') необязательное превращение указанного соединения формулы 682-9 в соединение формулы 682.
19. Способ по п.18, где стадия (B'') включает
3
(В2'') превращение указанного соединения формулы 682-5 в соединение формулы 682-6 путем обработки указанного соединения формулы 682-5 2-нафтилхлортиоформиатом в присутствии NEt и диметиламинопиридина;
(В3'') превращение указанного соединения формулы 682-6 в соединение формулы 682-7 путем обработки указанного соединения формулы 682-6 трис(триметилсилил)силаном (TTMSS) и азобисизобутиронитрилом (AIBN) в толуоле; и
(В4'') превращение указанного соединения формулы 682-7 в соединение формулы 682-9 путем обработки указанного соединения формулы 682-7 HCl/MeOH и с последующей обработкой полученного таким образом промежуточного соединения основанием для образования соединения формулы 682-9.
2
20. Способ по п.18 или п.19, где стадия (С'') включает обработку указанного соединения формулы 682-9 пальмитиновым ангидридом в смеси HO/диоксан.