СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МЕТАХРОННЫХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
METHOD OF PREDICTING DEVELOPMENT OF METACHRONOUS HYPERPLASTIC PROCESSES IN ORGANS OF FEMALE REPRODUCTIVE SYSTEM

Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, и может быть использовано для своевременного выявления метахронно развивающихся очагов рака молочной железы и гиперпластических процессов в матке.
Увеличение контингента больных с первично-множественными опухолями диктует необходимость определения принципиальных позиций в выборе лечебной тактики, базирующихся, прежде всего, на своевременной диагностике метахронно развивающихся гиперпластических процессов злокачественной или доброкачественной природы.
Известно исследование, целью которого явилась разработка принципов идентификации и генетического прогнозирования развития наследственно обусловленных форм рака органов женской репродуктивной системы. Описаны результаты, позволяющие распознать лиц с наследственной детерминацией предрасположенности к раку органов женской репродуктивной системы (Акуленко Л.В. Принципы идентификации и генетического прогнозирования наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы. // 1 съезд онкологов стран СНГ 3-6 декабря. Материалы съезда. - М., 1996. - С.98).
Однако выявление таким способом метахронного рака сопряжено с регулярными профилактическими осмотрами, при этом диспансеризация лиц из групп повышенного риска должна проводиться длительной время, вплоть до возраста 55 лет. Существующие в настоящее время экономические условия не позволяют повсеместно организовывать и проводить адекватное диспансерное наблюдение за пациентами.
Известен способ выявления биохимических маркеров, ассоциирующихся с генетически детерминированным метахронным раком молочной железы (Сорокин В.М., Телькиева Г.М., Устинова Е.П. и др."Клинико-генетический анализ и некоторые показатели липидного обмена при раке молочной железы". // 1 съезд онкологов стран СНГ 3-6 декабря. Материалы съезда. - М., 1996. - С.106). Проведен анализ уровней содержания общих липидов, холестерина и фосфолипидов в сыворотке крови пациенток, имеющих первично-множественный и солитарный рак молочной железы. Основываясь на полученных ранее результатах о возможной генетической обусловленности метахронного рака у больных с более ранним возрастом начала опухолевого роста, авторы провели формально-генетический анализ у 67 больных первично-множественным раком молочной железы.
Однако корректное формально-генетическое исследование в настоящее время сложно провести у всех пациенток вследствие экономической сложности. Большое количество неполных семей и детей, выросших в детских домах, не позволяет собрать полный генетический анамнез. Многообразие известных генетических моментов не даст возможности однозначно объяснить причины развития только локализованного процесса в молочной железе или возникновения клинической формы с множественными очагами поражения.
Вторым недостатком настоящего исследования является то, что изменение уровня указанных липидов в сыворотке крови может быть отражением ряда сопутствующих патологических процессов, поскольку не является специфическим анализом. И, наконец, этот метод не был применен для выявления метахронно развивающихся опухолей в молочной железе и теле матки.
Известен способ выявления синхронных опухолей женской репродуктивной системы, основанный на исследовании ткани злокачественной опухоли и выбранный нами в качестве прототипа (Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы, С-Петербург, 2001. - С.38-39). Авторами проведено сопоставление уровня цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в аденокарциноме эндометрия с состоянием молочных желез. Установлено, что при 1 патогенетическом варианте рака тела матки среднее содержание цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометриоидной аденокарциноме было более чем в два раза выше относительно аналогичных показателей при 2 патогенетическом варианте, что подтверждало положение о гормонозависимости и автономности различных форм рака тела матки. Рецепторположительными, в отношении как эстрадиола, так и прогестерона, считали опухоли, в которых специфическое связывание превышало 8 фм/мг белка. Среди обследованных 152 больных опухоль в 56% случаев содержала оба рецептора (РЭ+РП+), в 43,4% - только один из этих рецепторов или была негативной по отношению к обоим этим рецепторам (РЭ-РП-).
Определялась положительная корреляция между гиперпластическими процессами и синхронными первично множественными опухолями молочных желез с опухолями эндометрия, содержащими оба стероидных рецептора - эстрадиола и прогестерона в 62,7% случаев против 37,9%) при выявлении одного из этих рецепторов или при негативной реакции по отношению к обоим этим рецепторам (РЭ-РП-) - 37,9%) совпадений. Различия сравниваемых показателей статистически достоверны (p<0,05).
Однако, как отмечают сами авторы, при обсуждении полученных результатов следует учитывать, что рецепторположительные опухоли (РЭ+РП+) чаще находят у больных с 1 патогенетическим типом, эстрогенозависимость которого входит в его определение. Следовательно, риск возникновения синхронных опухолей молочной железы заметно выше у больных раком тела матки, метаболические особенности которых соответствуют 1 (гормонозависимому) типу заболевания. Вместе с тем, реальное существование 2 типа не исключает его сочетания с опухолями молочной железы, не имеющих признаков эстрогенозависимости.
Также следует отметить, что авторы не исследовали ткань опухоли молочной железы с целью выявления полинеоплазий органов репродуктивной системы, а именно сочетания рака молочной железы и гиперпластических процессов в теле матки, возникающих метахронно.
Целью изобретения является раннее выявление групп риска среди больных раком молочной железы по развитию метахронно возникающих эндокриннозависимых доброкачественных опухолей в теле матки и сопровождающих эти опухоли гиперпластических процессов в эндометрии.
Поставленная цель достигается тем, что в ткани злокачественной опухоли молочной железы, удаленной во время операции, определяют уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-165) и эпидермального фактора роста (EGF), рассчитывают соотношение VEGF-165 к EGF. При получении результата соотношения выше 2,5±0,2 прогнозируют возможность развития у больных раком молочной железы метахронного гиперпластического процесса в теле матки.
Изобретение «Способ прогнозирования развития метахронных гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области прогнозирования возможности развития метахронно развивающихся очагов рака молочной железы и гиперпластических процессов в теле матки. Новизна изобретения заключается в том, что в ткани удаленной во время операции злокачественной опухоли молочной железы определяют уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-165) и эпидермального фактора роста (EGF), рассчитывают соотношение VEGF к EGF и при получении результата соотношения выше 2,5±0,2 прогнозируют возможность развития у больных раком молочной железы метахронного гиперпластического процесса в теле матки.
В доступных источниках информации России, стран CНГ и зарубежья указаний на аналогичный способ прогнозирования развития эндокринозависимых и гиперпластических процессов в теле матки нами не обнаружено.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено и многократно повторено в специализированных лечебных учреждениях здравоохранения.
Способ осуществляется следующим образом.
Навеску ткани злокачественной опухоли молочной железы в количестве 100 мг измельчали в гомогенезаторе с 1 мл холодного физиологического раствора. Полученные гомогенаты центрифугировали 30 мин при 3000 об/мин. Осадок отбрасывали, а в супернатантах определяли уровни VEGF-165 к EGF с помощью иммуноферментного анализа и рассчитывали отношение первого ко второму.
При получении значений, равных 2,5±0,2, у пациентки прогнозировали развитие гиперпластического процесса в теле матки и включали ее в группу интенсивного наблюдения.
Примером конкретного выполнения способа может служить выписка из истории болезни:
2
0
Больная А., 1962 года рождения, и.б. №24420/ч, поступила в отделение ОМТ РНИОИ 01.12.2008 г. с диагнозом: рак правой молочной железы Т Nx M, состояние после нерадикального хирургического лечения. 20.11.08 г. в «Дорожной Клинической Больнице», была выполнена секторальная резекция правой молочной железы, по поводу фиброзно-кистозной мастопатии (ГА №39476 от 24.11.08 окончательный ответ после проводки), а также удаление добавочной железы из правой подмышечной области (ГА №39525-27 Фиброзно-кистозная мастопатия). После проводки получен ответ: инфильтрирующая протоковая карцинома с десмоплазией стромы (ГА №39477). 25.11.08 обратилась в РНИОИ. При пересмотре материала в РНИОИ поставлен диагноз: Инфильтрирующий дольковый рак, склероз стромы (ГА №39476-83/08). При поступлении в отделение была обследована гинекологом поликлиники РНИОИ, патологии матки и придатков не выявлено. 03.12.08 г. выполнена - Радикальная мастэктомия справа. 73888-916 - В оставшейся молочной железе опухоли нет, хроническое воспаление, метастазов нет. Было проведено исследование уровней VEGF-165 к EGF в ткани удаленной опухоли молочной железы. Навеску ткани злокачественной опухоли молочной железы в количестве 100 мг измельчали в гомогенезаторе с 1 мл холодного физиологического раствора. Полученные гомогенаты центрифугировали 30 мин при 3000 об/мин. Осадок отбрасывали, а в сунернатантах определяли уровни VEGF-165 к EGF с помощью иммуноферментного анализа и рассчитывали отношение первого ко второму. Коэффициент соотношения VBGF/EGF составил 2,5. В послеоперационном периоде больная прошла курс дистанционной гамма-терапии на послеоперационный рубец и зоны регионарного лимфооттока до суммарной очаговой дозы 40 Гр. В удовлетворительном состоянии больная была выписана из стационара и определена в группу интенсивного наблюдения. Один раз в 6 месяцев больной проводили углубленной клиническое обследование, включающее УЗИ, эхо- и мамографию.
В апреле 2010 года при очередном клиническом обследовании у больной гинекологом обнаружено увеличение матки. Проведено комбинированное УЗ-исследование гениталий, доплерография. Исследования подтвердили наличие миомы матки небольших размеров, в сочетании с гиперпластическим процессом в эндометрии. Выполнена биопсия эндометрия по месту жительства ГА №1057, пересмотр в РНИОИ. Обнаружен аденоматозная гиперплазия эндометрия с участками атипии.
Таким образом, данные представленного клинического наблюдения иллюстрируют прогностическое значение определения коэффициента соотношения VEGF/EGF.
Под нашим наблюдением находилось 22 больных, подвергшихся лечению по поводу рака молочной железы, у которых в сроки от 1 года 3-х месяцев до 2,5 лет наблюдения выявлена миома матки (коморбидный маркер рака эндометрия в 60-66% случаев) и гиперпластический процесс в эндометрии. Другую группу больных составили 143 пациентки с первично выявленным локализованным процессом в молочной железе. У всех больных раком молочной железы диагноз был верифицирован: у 66,7% пациенток протоковый рак, 32,3%) дольковый инвазивный рак молочной железы различной степени дифференцировки. Всем больным проводилось исследование уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-165) и эпидермального фактора роста (EGF), рассчитывалось соотношение VEGF к EGF, результаты которого представлены в таблице.
Ретроспективно установлено, что у больных раком молочной железы с метахронно развивающейся доброкачественной опухолью в теле матки (фибромиома) и гиперпластическим процессом в эндометрии соотношение уровня VEGF-165 к EGF в ткани злокачественной опухоли молочной железы, определенное при исследовании ткани, полученной после операции, составило 2,5±0,2.
Из 143 больных раком молочной железы в возрасте от 49 до 57 лет, пролеченных в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте, у 85 уровень исследуемого показателя составил 0,2±0,04, у 58 пациенток он не отличался от значений в группе больных раком молочной железы с диагностированным метахронным развитием и гиперпластического процесса в эндометрии (см. табл.).
Соотношение уровня VEGF к EGF в ткани злокачественной опухоли молочной железы.
Исследуемый показатель
Больные раком молочной железы, миомой матки и гиперпластического процесса в эндометрии.
Больные раком молочной железы
1 группа
2 группа
соотношение VEGF/EGF
2,4±0,06
0,2±0,04<sup>1</sup>
2,5±0,2
(п=22)
(п=85)
(п=58)
Примечание: достоверно при p<0,05
1 - по сравнению с группой больных, имеющих рак молочной железы и миому матки.
Уровень соотношения VEGF к EGF в ткани злокачественной опухоли больных не зависел от гистотипа опухоли. Указанные 58 больных были выделены нами в группу интенсивного наблюдения. Один раз в 6 месяцев им проводили углубленное клиническое обследование, включающее УЗИ органов малого таза, эхо- и мамографию.
При динамическом наблюдении за этими пациентами в сроки от 1,5 до 2,5 лет обнаружено возникновение у 42 из них метахронного гиперпластического процесса в теле матки, подтвержденного морфологическим исследованием биопсии эндометрия на фоне миомы матки.
Технико-экономическая эффективность заявленного «Способа прогнозирования развития метахронных гипериластических процессов органов женской репродуктивной системы» позволяет: проводить объективный контроль за состоянием больной; своевременно принять меры для лечения появляющихся опухолевых очагов в теле матки;
прогнозировать развитие новых очагов поражения до их клинического проявления и включить больных в группу риска для интенсивного наблюдения.