СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ НОРМОТИМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
MOOD STABILISING AGENT

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции аффективных расстройств в качестве лекарственного средства, обладающего нормотимическим действием.
В психиатрической практике аффективные расстройства имеют значительный удельный вес среди других нозологических форм [1]. Для коррекции данных расстройств современная медицина использует препараты, объединенные термином нормотимические средства.
Нормотимические средства, или стабилизаторы настроения - группа психотропных препаратов, основным свойством которых является способность стабилизировать настроение у психически больных, прежде всего у больных аффективными расстройствами, смягчать и укорачивать рецидивы аффективных расстройств, тормозить прогрессирование болезни. Нормотимики также обладают способностью смягчать «острые углы характера», раздражительность, неуживчивость, вспыльчивость, импульсивность, дисфорию у больных с различными психическими расстройствами.
Применяемые для коррекции подобных расстройств синтетические препараты-нормотимики имеют узкую широту терапевтической активности, обладают рядом серьезных побочных эффектов, ограничивающих их применение [2].
Лекарственные препараты растительного происхождения выгодно отличаются от синтетических средств низкой токсичностью и возможностью длительного применения без риска возникновения побочных явлений, не уступая им при этом в терапевтическом действии [3].
Задачей данного изобретения является расширение арсенала растительных средств, обладающих нормотимическим действием.
Задача решается применением в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.) на 95% этаноле.
Новизна изобретения в том, что впервые в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, используют экстракт надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.) на 95% этаноле.
Ранее нами [4, 5] обнаружена ноотропная и анксиолитическая активность экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.).
В медицинской литературе отсутствуют данные о наличии у экстракта надземной части альфредии поникшей нормотимических свойств.
Впервые установлено, что в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, можно использовать экстракт надземной части альфредии поникшей на 95% этаноле. (Alfredia cernua Cass.).
Идентичной совокупности признаков в патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.
Предлагаемое средство с успехом может быть использовано в практическом здравоохранении в качестве нормотимического средства растительного происхождения.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Использование экстракта надземной части альфредии поникшей на 95% этаноле по предлагаемому назначению стало возможным благодаря выявлению экспериментально его новых свойств, а именно способности снижать выраженность реакции поведенческого отчаяния в тесте вынужденного плавания со свободно вращающимися колесами по Nomura, а также способности снижать агрессивность животных в тесте «зоосоциальное поведение».
Новое свойство обнаружено в результате экспериментального изучения нормотимического действия экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.) на 95% этаноле.
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Надземную часть альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.), высушенную воздушным способом, измельчают и просеивают через сито (влажность 8,3%). Измельченное сырье помещают в стеклянную колбу, заливают 95% этанолом в соотношении 1:14 и нагревают при температуре 85°C на водяной бане с обратным холодильником в течение 60 мин. Экстракцию проводили троекратно. Полученные извлечения фильтруют, сырье отжимают. Извлечения объединяют и упаривают под вакуумом при температуре не выше 50°C досуха.
Фармакологические исследования выполняли на белых беспородных крысах-самках, массой 300-350 г. Животные получены из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биологического моделирования Учреждения РАМН НИИ фармакологии СО РАМН. Эксперименты проводились в осенне-зимний период. Работы в рамках экспериментальных методик выполняли с 10 ч утра и заканчивали к 15 ч, животных содержали в виварии на обычном рационе кормления при свободном доступе к воде и пище. Умерщвление животных осуществляли передозировкой эфирного наркоза.
Фармакологические эффекты экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.) на 95% этаноле (далее по тексту ЭАП) оценивали по влиянию на латентное время иммобилизации и число оборотов колес при исследовании в тесте вынужденного плавания в бассейне со свободно вращающимися колесами у крыс [6, 7] и по влиянию на зоосоциальное поведение у мышей [8].
Изобретение будет понятно из нижеследующего описания.
Пример 1. Модель «вынужденное плавание в бассейне со свободно вращающимися колесами» является моделью аффективного психоза и широко используется в экспериментальной психофармакологии.
Исследование проводили на белых беспородных крысах массой 250-300 г. ЭАП вводили животным через зонд в желудок в виде раствора или взвеси в воде очищенной за 30 мин до тестирования. Экстракт вводили в дозе 100 мг/кг. Указанная доза определена как наиболее активная в предварительных экспериментах. Животные контрольной группы получали эквивалентное количество воды очищенной. Вещества вводили 5 дней. На пятый день через 30 минут после введения препаратов животных помещали в установку для проведения эксперимента.
Установка представляет собой сосуд размерами 64×30×42 см, разделенный на 4 равных отсека, в которых находятся колеса. Сосуд заполняли водой до середины колес. Крыс помещали в каждый отсек и затем производили регистрацию числа оборотов колес в течение 10 мин с помощью электромеханических счетчиков. Отдельно отмечали число оборотов за первые 5 минут плавания и за последующее время, кроме того, отслеживали латентное время иммобилизации (замирания).
Пример 2. Зоосоциальное поведение изучалось на модели «резидент-интрудер». Исследование проводили на белых беспородных мышах массой 22-27 г. «Резиденты» подвергались кратковременной изоляции в течение 2-хчасов в пластиковых камерах размером 24х14х13 см. Через 2 часа в камеру подсаживали мышь-«интрудера» того же возраста и пола, в течение 5 минут со стороны «резидента» оценивали латентное время общения (интервал от момента помещения интрудера в камеру до первого общения), время общения при первом подходе, время общения всех последующих подходов, суммарное время всех подходов, количество актов общения, количество агрессивных актов (агрессивные позы, драки, удары хвостом, замирание), а также долю мышей, участвующих в агрессивных актах. Вычисляли индекс агрессии, представляющий собой произведение количества агрессивных актов на долю мышей с наличием агрессивного поведения.
Пример 3. Исследование острой токсичности проводили на белых беспородных мышах массой 35-42 г.
Экстракт вводили в желудок зондом в дозах 5000 мг/кг и 7000 мг/кг.
Первая из доз превышает величину принятой нами терапевтической дозы в 50 раз, вторая - в 70 раз. Количество животных в группе равнялось 6. Наблюдали выживаемость мышей в течение 2 недель. Наблюдали общее состояние животных, изменение массы тела, состояние шерстного покрова [9, 10].
Полученные данные обрабатывали статистически. О достоверности различий групповых средних судили методом проверки вероятности нулевой гипотезы с использованием t критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при доверительной вероятности = 0,95 [11].
Проведенные исследования показали, что в тесте вынужденного плавания крысы сначала стараются выбраться из воды, но так как колеса вращаются свободно, эти попытки остаются безуспешными, и животные вскоре оставляют их, «зависая» в воде. То, как быстро это произойдет, служит мерой аффективных нарушений животного и показывает, насколько мотивирован поиск способа покинуть неприятную среду [12].
У интактных животных стадия зависания, которая отражает беспомощность животного, его аффективное состояние, наступала быстро и длилась долго.
Курсовое введение ЭАП оказывало нормотимическое действие, достоверно снижая время наступления иммобилизации (табл.1).
Введение ЭАП увеличивало число оборотов колес на 35% преимущественно за счет увеличения числа оборотов за первые 5 минут плавания. Вкупе с увеличением латентного времени иммобилизации на 53% (p<0,05) это свидетельствует о наличии у ЭАП выраженного нормотимического действия.
Таблица 1
Влияние ЭАП на поведение крыс в тесте вынужденного плавания в бассейне со свободно вращающимися колесами (X±m, n=7)
Группа
Латентное время замирания
Число оборотов 1-5 минуты
Число оборотов 6-10 минуты
Общее число оборотов
Интактный контроль
101,2±7,4
39,7±5,7
39,4±8,8
79,1±13,9
ЭАП, 100 мг/кг
155,1±11,1*
64,6±7,5*
41,9±8,6
106,5±15,6
* - различия достоверны в сравнении с интактным контролем
Несомненным преимуществом ЭАП является то, что коррекция аффективных расстройств синтетическими препаратами, такими как карбамазепин, и препаратами лития сопряжена с возникновением таких серьезных побочных эффектов, как тремор, сонливость, адинамия, миастения, нарушения сердечного ритма, кроветворения, функций щитовидной железы, почек и др. [13]. В то же время при исследовании острой токсичности введение ЭАП в дозе 7000 мг/кг не вызывало гибели животных в течение 2 недель наблюдения. Не наблюдалось также указанных побочных эффектов. Это позволяет отнести изучаемое средство к разряду малотоксичных.
Исследование в тесте «резидент-интрудер» выявило заметные отличия у мышей, получавших ЭАП, от контрольных животных. У получавших ЭАП животных отсутствовало агрессивное поведение - через 30 минут после введения ЭАП не было зарегистрировано ни одной драки, в то время как в интактном контроле их число (среднее значение) составило 0,75, а доля агрессивных мышей - 38% (табл.2).
Таблица 2
Влияние ЭАП на зоосоциальное поведение белых мышей (M±m; n=8)
группа
Латентное время общения, с
Общее время общения, с
Число контактов
Агрессивные акты
Доля агрессивных животных, %
Индекс агрессии
Интактный контроль
3,5±0,78
71±9,92
12,7±1,5
0,75±0,41
37,5
28,1±15,5
ЭАП
4,5±0,94
47,6±12
10±2,02
0±0
0±0*
0±0
* - различия достоверны в сравнении с интактным контролем
Таким образом, в тесте на зоосоциальное поведение введение ЭАП выраженно подавляло агрессивное поведение у мышей. Агрессивное поведение во многих случаях является одной из наиболее неприятных сторон проявления аффективных расстройств. Поэтому антиагрессивное действие, оказываемое ЭАП, представляется весьма ценным, особенно вкупе с отсутствием побочных эффектов, характерных для прочих нормотимиков.
Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что ЭАП обладает выраженным нормотимическим действием, превосходя известные синтетические нормотимические препараты по отсутствию побочных эффектов и малотоксичности, что приведет к более высокому эффекту в клинической практике и позволяет сочетать прием экстракта с полноценной трудовой деятельностью.
Положительный эффект достигнут благодаря использованию экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua Cass.) на 95% этаноле в качестве нормотимического средства, что позволяет расширить арсенал средств растительного происхождения, обладающих нормотимическим действием.
Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Современные подходы к диагностике и фармакотерапии биполярного аффективного расстройства // Трудный пациент. 2005. - №12. - С.11.
2. Энциклопедия лекарств / ред. Г.Л.Вышковского. - М., РЛС, 2005. С.431.
3. Российская Г., Лякина М. Разработка и стандартизация фитопрепаратов // Фарм. вестник. 1997. №23 (89) от 1 декабря 1997 г.
4. Патент РФ на изобретение №2347580. «Средство, обладающее ноотропным действием». Опубликовано 27.02.2009. Бюл. №6. / Шилова И.В., Суслов Н.И., Мустафин Р.Н., Хазанов В.А., Кувачева Н.В.
5. Патент РФ на изобретение №2354397. «Средство, обладающее анксиолитическим действием». Опубликовано 10.05.2009. Бюл. №13. / Шилова И.В., Суслов Н.И., Мустафин Р.Н., Хазанов В.А., Кувачева Н.В.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., Медицина, 2005. - С.702.
7. A new behavioral test for antidepressant drags / Nomura S., Shimizu J., Kinjo M. etc. // Eur. J. Pharmacol. - 1982. - v.83. - №3-4. - P.171-175.
8. Войтенко H.H. Влияние пренатального повышения уровня дельта-сон индуцирующего пептида на агрессивное поведение в тесте резидент-интрудер и на моноаминооксидазу мозга среднеагрессивных мышей АНе // Нейрохимия. - 2007. - Т.24, №3. - С.224-231.
9. Гуськова Т.А. Доклиническая оценка безопасности лекарственных средств различных фармакологических групп // Нов. лекарств, препараты. - 2003. - №9. - С.5-18.
10. Шилина Т.С., Ермакова В.А., Морохина С.Л. и др. Изучение биологической активности сухого экстракта грудного сбора №3 // Традиционная медицина. - 2004. - №1 (2). - С.21-22.
11. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М., Высшая школа, 1990. - С.106.
12. Антидепрессивные свойства пропротена и амитриптилина: сравнительное экспериментальное исследование / О.И.Эпштейн, Г.М.Молодавкин, Т.А.Воронина, С.А.Сергеева // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2003. - прил.1. - С.34-36.
13. Ferrier, I.N., Tyrer, S.P. & Bell, A.J. (1995) Lithium therapy. Advances in Psychiatric Treatment, 1, P.102-108.