Влияние медикаментозной терапии острого крупноочагового инфаркта миокарда на морфофункциональное состояние надпочечников человека

КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО КРУПНООЧАГОВОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА НА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ ЧЕЛОВЕКА

Роговская Ю.В.1, Падеров Ю.М.2, Репин А.Н.1, Сидельников А.А.2

НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН1, Сибирский государственный медицинский университет2, Томск

Резюме

Проведено исследование морфофункционального состояния надпочечников человека при остром крупноочаговом инфаркте миокарда в условиях проведения интенсивной терапии. Установлено, что адекватное купирование болевого синдрома, тромболитическая терапия препятствуют истощению мозгового вещества надпочечников, благоприятный эффект оказывают также блокаторы бета-адренорецепторов. Определено также, что реакция контралатеральных надпочечников в условиях терапии инфаркта миокарда неодинакова.

Результаты исследования позволяют расширить представления о реакции адаптивной системы пациентов с острым крупноочаговым инфарктом миокарда в условиях проведения интенсивной терапии, способствуя углублению знаний о механизмах действия используемых при этом лекарственных средств.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, морфофункциональное состояние надпочечников, интенсивная терапия, тромболитики, бета- блокаторы, кортикостероиды, анальгетики.

Не подлежит сомнению, что риск возникновения, особенности клинико-морфологических проявлений и исходы инфаркта миокарда (ИМ) во многом обусловлены адекватностью комплекса адаптивных процессов [5]. Изучение особенностей реакции адаптивной системы, ведущим звеном которой являются надпочечники, может служить основой оптимизации медикаментозной терапии ИМ. В то же время сведения о морфофункциональном состоянии надпочечников при медикаментозной коррекции данной патологии крайне немногочисленны и противоречивы.

Цель исследования: изучить морфофункциональ-ное состояние надпочечников человека при остром крупноочаговом инфаркте миокарда в условиях проведения интенсивной терапии.

Материал и методы

Проведено морфологическое исследование надпочечников двадцати трех мужчин и женщин в возрасте 78,4+12,3 лет, умерших от острого крупноочагового ИМ, либо его осложнений, получавших при жизни своевременную интенсивную терапию по поводу основной патологии [4]. Тромболитическая терапия стрептокиназой проводилась 15 больным и была эффективна у 11 пациентов. При развитии гипотонии и кардиогенного шока 17 пациентам вводился допамин, 9— адреналин. Всем больным на догоспитальном этапе, либо при поступлении в стационар, с целью обезболивания вводились наркотические анальгетики (морфин). При этом болевой синдром был купирован у 7 пациентов, у 9 обезболивание было неэффективно. В 7 случаях оценить эффективность обезболива-

ния по данным истории болезни не представлялось возможным. Гепарин вводился 19 больным. Корти-костероиды (преднизолон) получали 9 пациентов. Блокаторы бета-адренорецепторов (эсмолол) и нитраты (нитроглицерин) парентерально были назначены 5 больным. Нечастое назначение 0-блокаторов в исследуемой группе можно объяснить быстрым развитием острой сердечной недостаточности и летального исхода в первые сутки госпитализации. Средняя продолжительность пребывания больных в стационаре составляла 1,1+0,3 койко-дней.

В ходе аутопсии, проводимой не позднее 24 часов от наступления смерти, надпочечники извлекали, фиксировали в 12 % кальций-формолине не менее 24 часов, после чего очищали от окружающей жировой клетчатки и измеряли. Раздельно в правом и левом надпочечнике рассчитывали процентное соотношение зон, на основании которого вычисляли массу коркового и мозгового вещества, отношение массы коркового вещества к массе мозгового. Для гистологического исследования фрагменты левых и правых надпочечников были взяты таким образом, чтобы на срезе присутствовали все зоны коркового вещества и мозговое вещество. Оценка состояния каждой из зон проведена на окрашенных гематоксилином и эозином парафиновых срезах по 4-балловой системе по следующим параметрам: интенсивность кровенаполнения, выраженность мононуклеарной инфильтрации, выраженность и распространённость липофус-циноза. В мозговом веществе оценивали объем, выраженность базофилии и вакуолизации цитоплазмы адреналоцитов. В каждой зоне коркового вещества

Левые надпочечники Правые надпочечники

--положительная корреляция , ___ _ отрицательная корреляция

Рис. 1. Корреляционные взаимосвязи показателей

морфофункционального состояния надпочечников и медикаментозной терапии острого ИМ.

измеряли количество адренокортикоцитов с пикно-тичными ядрами на 1мм2.

Уменьшение выраженности и распространённости липофусциноза, увеличение объёма цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества и выраженности её базофилии, уменьшение количества клеток с пик-нотизированными ядрами расценивались как признаки усиления функциональной активности [4, 7]. С тех же позиций рассматривалось и увеличение интенсивности мононуклеарной инфильтрации [9].

На унифицированном анализаторе изображения, состоящем из микроскопа Micros "МС 300" фирмы Micros (США), цифровой фотокамеры "Nikon Соо^х 4500", персонального компьютера "Pentium—4" и программы ВидеоТесТ-Морфология 4.0, производили кариометрическое исследование. Для этого изображение поля зрения микроскопа при оптическом увеличении х400 вводилось в компьютер с помощью фотокамеры. Масштаб линейного увеличения определяли калибровкой с помощью линейки-микрометра. В каждой зоне коркового вещества измерена площадь ядер тридцати адренокортикоцитов и рассчитана средняя площадь ядер [1].

Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета STATISTICA 6.0 for

Windows. Применены: t-тест для зависимых и независимых величин, тесты Вилкоксона и Манна-Уит-ни, корреляционный анализ. Выбор параметрического или непараметрического метода проводился в зависимости от правильности распределения величин в вариационном ряду. Статистически значимыми результаты считались при p<0,05.

Результаты

Обнаружено, что в случаях острого ИМ эффективность обезболивания взаимосвязана с количеством моноцитов в синусоидах мозгового вещества правого надпочечника. При эффективном обезболивании количество моноцитов было значимо больше, чем при неэффективном (соответственно 4,0±1,4 против 1,2±0,5; p=0,02). В то же время между степенью обезболивания и аналогичным параметром в левом надпочечнике корреляционная связь отсутствует (рис. 1).

Установлена корреляция между использованием нитратов и количеством лимфоцитов в синусоидах мозгового вещества правых надпочечников. При введении нитратов лимфоцитов в мозговом веществе выявлялось значимо меньше, чем в случаях, когда нитраты не применялись (соответственно 1,3+0,6 против 3,4+1,4; р=0,04). Между параметрами левых надпочечников и использованием нитратов корреляционных взаимосвязей обнаружено не было (рис. 1).

Проведение тромболитической терапии коррелировало с выраженностью базофилии цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества левых надпочечников, отражающей интенсивность синтеза катехола-минов. Тромболизис был взаимосвязан также и с распространённостью липофусциноза, обратно пропорциональной функциональной активности адрено-кортикоцитов сетчатой зоны правых надпочечников. При этом распространённость липофусциноза в правых надпочечниках была существенно больше у больных, которым проводилась тромболитическая терапия (соответственно 3,6+0,7 баллов против 2,0+0,8 баллов; p=0,02). В отношении базофилии цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества левых надпочечников наблюдалась обратная зависимость. В случаях, когда тромболитическая терапия проводилась, уровень базофилии составил 1,8+0,7 баллов, а при отсутствии — 3,3+1,2 (p=0,03).

Введение Р-блокаторов коррелировало с количеством лимфоцитов в синусоидах клубочковой зоны правых надпочечников. При использовании Р-блокаторов в синусоидах клубочковой зоны выявлялось существенно меньше лимфоцитов (1,0+0,1), чем в случаях, когда эти лекарства не назначались (2,2+0,9; p=0,04). Между параметрами левых надпочечников и назначением Р-блокаторов корреляции отсутствовали (рис. 1).

В случаях применения допамина обнаружены корреляционные связи с выраженностью диффузной лимфоцитарной инфильтрации мозгового вещества левых надпочечников. При введении допамина инфильтрация была значимо интенсивнее (3,3+1,5 против 1,0+0,1; р=0,01). Применение адреналина, в свою очередь, коррелировало с массой мозгового вещества правых надпочечников. При его использовании масса мозгового вещества правых надпочечников была значимо больше (1,61+0,66), чем в случаях, когда адреналин не вводился (0,45+0,26; р=0,04).

Использование в терапии острого ИМ глюкокор-тикоидов приводило к возникновению прямой корреляционной связи со степенью вакуолизации цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества левого надпочечника и массой правого надпочечника. При этом вакуолизация цитоплазмы адреналоцитов была более выраженной у пациентов, получавших глюко-кортикоиды (3,5+0,93 и 2,25+0,50; р=0,04, соответственно). Несмотря на кратковременность терапии, масса правых надпочечников при лечении глюкокор-тикоидами, была значительно меньше (4,70+0,97г), чем у пациентов, которым это лечение не проводилось (7,69+2,29г; р=0,02) (рис. 1).

Обсуждение

Одним из ключевых моментов лечения острого ИМ, имеющем принципиальное значение в дальнейшем патогенезе данной патологии, является купирование болевого синдрома. В связи с этим представляет особый интерес характер обнаруженных корреляционных взаимосвязей. Основываясь на сведениях о стимулирующем влиянии мононуклеаров на адрена-лоциты [9], выявленное увеличение количества моноцитов в синусоидах мозгового вещества правого надпочечника при эффективном купировании болевого синдрома свидетельствует о более активной его стимуляции. Известно, что катехоламины, вырабатываемые хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников, играют существенную роль в регуляции гемодинамики при критических состояниях [8, 10]. Прекращение болевого воздействия сопровождается уменьшением напряжения симпато-адре-наловой системы, в связи с чем не происходит истощения мозгового вещества, связанного с чрезмерным повышением его функциональной активности. Это в очередной раз подтверждает значение своевременного и эффективного купирования болевого синдрома в прогнозе острого ИМ.

Препараты нитратов, обладающие быстрым вазо-дилатирующим эффектом, широко применяются в терапии ИМ. В случаях внутривенного введения нитратов в синусоидах мозгового вещества правых надпочечников пациентов с острым ИМ уменьшалось количество лимфоцитов. Подобную реакцию можно

объяснить действием нитратов на гемодинамику, проявляющимся разгрузкой малого круга кровообращения и уменьшением проявлений сердечной недостаточности, что и приводит к снижению потребности в секреции катехоламинов.

Важное место в терапии ИМ занимают тромболи-тическая терапия, назначение дезагрегантов и антикоагулянтов. Проведение эффективной тромболити-ческой терапии отрицательно коррелировало с выраженностью базофилии адреналоцитов мозгового вещества левых надпочечников. Традиционно базофи-лия цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества рассматривается в качестве одного из признаков интенсивности синтеза катехоламинов [4]. Эффективный тромболизис, нормализуя гемодинамику, способствует уменьшению распространённости зоны некроза сердечной мышцы, а, следовательно, улучшается её сократимость, нормализуются проявления сердечной недостаточности [3], что влечёт за собой снижение потребности организма в катехоламинах.

Блокаторы бета-адренорецепторов, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и обладающие отрицательным инотропным эффектом, активно используются в терапии как острых, так и хронических форм ишемической болезни сердца. Применение препаратов данной группы в терапии острого ИМ сопровождалось уменьшением количества лимфоцитов в клубочковой зоне правых надпочечников. Данный эффект, по-видимому, связан с непосредственным действием препаратов, которые уменьшают выработку ренина клетками юкстагломерулярного аппарата, приводя к снижению активности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы.

Адреномиметики и глюкокортикоиды применяются в лечении ИМ при развитии гипотонии и шока. Обнаруженная в случаях применения адреналина положительная корреляция с массой мозгового вещества правого надпочечника свидетельствует о меньшей степени его истощения при экзогенном поступлении катехоламинов и полностью объяснимо морфо-фи-зиологическими свойствами мозгового вещества. Положительная корреляция выявлена между применением допамина и выраженностью диффузной лим-фоцитарной инфильтрации мозгового вещества левых надпочечников. Учитывая регуляторную для ад-ренокортикоцитов роль лимфоцитов, данную закономерность можно рассматривать как отражающую нормализацию функции мозгового вещества надпочечников при экзогенном поступлении катехолами-нов в условиях повышенной потребности в них.

Интересно, что у больных, получавших кортикос-тероиды, масса правого надпочечника (4,7±0,9г) была значительно меньше, чем у больных, не принимавших препараты данной группы (7,7±2,3г; р=0,02). Поскольку столь значительное уменьшение массы орга-

на при кратковременном введении кортикостероидов не согласуется с данными литературы [6], можно предположить, что подобная реакция не связана с действием препарата, а, наоборот, потребность во введении экзогенных кортикостероидов возникает у больных с изначально малой массой правого надпочечника. Кроме того, применение глюкокортикоидов сопровождалось увеличением степени вакуолизации цитоплазмы адреналоцитов мозгового вещества левых надпочечников, что соответствует литературным данным о стимулирующем влиянии глюкокортикоидов на клетки мозгового вещества надпочечников [11].

Ряд описанных выше структурных изменений характеризуется избирательной локализацией в одном из надпочечников. Известны различия иннервации, кровоснабжения и оттока лимфы у правой и левой надпочечных желез [2]. Однако сложно допустить, что лишь благодаря этому контралатеральные надпочечники функционируют асинхронно и неодинаково в зависимости от вида, специфичности и интенсивности терапевтического воздействия. Вероятнее всего, обнаруженные различия являются следствием заложенной в эмбриогенезе морфологической и функциональной неоднородности парных органов, очередность работы которых подчиняется "правилу исходного уровня" [12].

Результаты проведенного исследования позволяют расширить представления о реакции адаптивной системы пациентов с острым крупноочаговым инфарктом миокарда в условиях проведения интенсив-Литература

ной терапии и способствуют углублению знаний о механизмах действия используемых при этом лекарственных средств.

Выводы

1. Интенсивная медикаментозная терапия острого инфаркта миокарда оказывает существенное влияние на морфофункциональное состояние надпочечников.

2. Своевременное и адекватное купирование болевого синдрома, эффективная тромболитическая терапия, использование адреналина и допамина в терапии кардиогенного шока препятствуют истощению мозгового вещества надпочечников.

3. Приём блокаторов бета-адренорецепторов при остром инфаркте миокарда сопровождается уменьшением морфофункциональной активности клубоч-ковой зоны правого надпочечника и снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

4. Реакция контралатеральных надпочечников в условиях интенсивной терапии острого инфаркта миокарда неодинакова и подчиняется правилу Вильдера (Wilder J.), согласно которому исходная активность системы обратно пропорциональна ее реактивности.

5. Значительное количество корреляционных связей, выявленное между медикаментозной терапией и морфофункциональными параметрами правого надпочечника, свидетельствует о более высокой исходной реактивности последнего.

1.

8. Хлусов И.А., Фомина Т.И., Дыгай А.М. и др. Реакция медуллярного вещества надпочечников на действие экстремальных факторов различной природы. // БЭБИМ. — 1997. — Т.123, № 3. — С.293-295.

9. Emanuele N.V. Rat spleen lymphocytes contain an immunoactive and bioactive luteinizing hormone-releasing hormone // Endocrinology. — 1990. - May; 126(5). - Р. 2482-2486.

10. Joborn H., Hjemdahl P., Larsson P.T. et al. Platelet and plasma cate-cholamines in relation to plasma minerals and parathyroid hormone following acute myocardial infarction// Chest. 1990 May, 97(5). - P. 1098-1105.

5. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: МИА, 2003г. - 466с. 11. Vizi E.S., Toth I.E., Szalay K. et al. Cathecholamines released from

6. Флейшман Е.Н. Система гипофиз-кора надпочечников при local involved in fine funing of steroid secretion from zonee glomeru-

losa cells: Functional and morphological evidence // J. Endocrinol. -1992. - Vol.135, № 3. - P.551 - 561.

12. Wilder J. Stimulus and response. Bristol. Write Sons Ltd. - 1967. -352 p.

Abstract

Adrenal morphology and function were studied in intensively treated patients with Q-wave acute myocardial infarction (AMI). Adequate analgetic and thrombolytic therapy, as well as beta-adrenoblocker treatment, prevented adrenal medulla depletion. Contralateral adrenal reaction was heterogeneous.

The results obtained provide a better understanding of adaptive reactions and medication action mechanisms in intensively treated patients with Q-wave AMI.

Keywords: Acute myocardial infarction, adrenal morphology and function, intensive therapy, thrombolytics, beta-blockers, corticosteroids, analgetics.

Алисиевич В.И. Липиды коры надпочечников при скоропостижной смерти от ишемической болезни сердца и смерти от механической травмы// Судебно-медицинская экспертиза. — 1995. - 38; №4 - С. 3-8.

Зографски С. Эндокринная хирургия. София: Медицина и физкультура, 1977. — 525с.

Малая Л.Т., Власенко М.А. Микляев И.Ю. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981. - 488 с.

Свечникова Н.В., Вержиковская Н.В., Беккер В.И. и др. Железы внутренней секреции в процессе старения. Киев: Здо-ров'я, 1983. - 150 с.

Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: МИА, 2003г. - 466с. Флейшман Е.Н. Система гипофиз-кора надпочечников при длительной кортикостероидной терапии. М., 1967. - 200с. Хесин Я.Е. Размеры ядер и функциональное состояние клеток. М.: Медицина, 1967. - 423 с.

Поступила 13/01-2008