Значение иммунотерапии в паллиативном лечении больных диссеминированным раком молочной железы

МИРЗОЕВА Д.С.

ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОТЕРАПИИ В ПАЛЛИАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ГУ Республиканский онкологический научный центр МЗ СЗН РТ

В работе показано, что применение трех иммуностимулирующих препаратов - тимоцина, тимофера, тимогара - самостоятельно влияет на показатели иммунного статуса у больных диссеминированным раком молочной железы. Тимоцин, представляющий собой соединение иммуноактивного пептида и цинка, достоверно влияет на повышение всех изученных показателей. Действие тимофера, соединения иммуноактивного пептида и железа, менее выражено. Чуть более выраженное действие на иммунологические показатели у женщин, страдающих диссеминированным раком молочной железы, продемонстрировал тимогар - чистый дипептид.

^Ключевые слова: иммунитет, диссеминированный рак молочной железы, показатели, кровь. ^

MIRZOEVA D.S.

SIGNIFICANCE OF IMMUNE THERAPY IN PALLIATIVE TREATMENT OF THE PATIENTS WITH DISSEMINATED BREAST CANCER

State Institution "Republican Oncological Scientific Center", Ministry of Health and Social Protection of

Population of the Republic of Tajikistan

The work shows that application of three immunopotentiation medications - Timotsin, Timofer, Timogar - independently influences the indicators of immune status in patients with disseminated breast cancer. Timotsin which is the combination of immune active peptide and zinc, reliably influences the increase of all studied indicators. Impact of Timofer, combination of immune active peptide and ferrum, is less expressed. A little more expressed the impact on immunological indicators in women with disseminated breast cancer, was shown by Timogar - pure dipeptide.

Key words: immunity, disseminated breast cancer, indicators, blood.

Актуальность. При развитии любого опухолевого процесса, в том числе и рака молочной железы, происходят нарушения практически всех звеньев иммунитета, вместе с тем, используемые методы лечения приводят к угнетению кроветворения, развитию лейко- и лимфопении [1, 2, 3]. Вследствие этого необходимой является оценка иммунологического статуса онкологических больных для проведения целенаправленной корригирующей терапии. Прогрессирование

Мирзоева Д.С. - руководитель отделения реконструктивной хирургии опухолей молочной железы ГУ Республиканский онкологический научный центр МЗ СЗН РТ, к.м.н.; 734026, Республика Таджикистан, г. Душанбе, ул. И. Сомо-ни, 56а; тел.: +992 919029604Е-шаИ: isakovadisa72@mail.ru

рака молочной железы (РМЖ) приводит к серьезным изменениям в иммунном ответе, что оправдывает необходимость включения имму-номодуляторов в комплекс лечения онкологических больных.

В Таджикистане разработаны иммуностимулирующие препараты тимоцин, тимофер и тимогар. Тимогар представляет собой водный раствор им-муноактивного дипептида изолейцил-триптофана [4]. Тимофер - водный раствор координационных соединений дипептида изолейцил-триптофана с железом (II) [5]. Оба отечественных препарата показали высокоэффективное иммуномодулиру-ющее действие при лечении различных иммуно-зависимых заболеваний [6].

Паёми Академияи илмх;ои тибби Тоцикистон - №2, 2017

Цель исследования. Сравнительное изучение влияния тимоцина, тимофера и тимогара на иммунологические показатели крови больных диссе-минированным раком молочной железы (ДРМЖ).

Материал и методы исследования. Исследование проводилось с участием 86 больных ДРМЖ, находящихся на лечении в ГУ РОНЦ МЗ СЗН РТ. Всем пациенткам были проведены химиолучевые методы лечения в плане паллиативной помощи. При поражении головного мозга больным назначалась химиотерапия:

- на базе антрациклинов по схеме FAC (док-сорубицин - 60 мг/м2, 5-фторурацил - 750 мг, Циклофосфан - 1 гр); препараты платины (цис-платин - 100-150 мг, карбоплатин - 450 мг);

- в сочетании с лучевой терапией

- на фоне дексаметазона (12 мг) + глюкозы 40% (20 мл).

Некоторым больным в менопаузе с [ЕR+] назначались ингибиторы ароматазы: фемара (2 мг), аримидекс (1 мг) или тамоксифен (20 мг).

При поражении костей скелета в процессе химиотерапии по схеме паклитаксел (175 мг/м2) + карбоплатин (450 мг) также использовались бис-фосфонаты (зомета - 4 мг или бонкур - 4 мг) 1 раз в четыре недели. Для снятия болевого синдрома после разметки проводилась лучевая терапия на отделы позвоночника (СОД - 20 Гр, РОД - 5 Гр); на кости таза (СОД - 30 Гр, РОД - 3 Гр).

При поражении легких и печени химиотерапия с учетом весо-ростового показателя проводилась также на фоне таксанов: паклитаксел (175 мг/м2) + доксорубицин (60 мг/м2); паклитаксел (175 мг/м2) + карбоплатин или цисплатин (100 мг); таксотер (80 мг/м2) + доксорубицин (60 мг/м2). В этом случае обязательно назначалась сопроводительная терапия с использованием гепатопротекторов, гормонов, витаминов, иммуномодуляторов, в отдельных случаях - гипергидратации. Рефрак-

терная рвота у больных купировалась препаратом ондасетрон (8 мг два раза в день, сначала в инъекциях, затем в таблетированной форме).

При метастатических плевритах, после пункции плевральной полости и удаления жидкости, с целью склероза сосудов и оказания губительного воздействия на метастатические очаги в плевральную полость вводили препараты, обладающие одинаковым эффектом: 5-фторурацил (750 мг) или циклофосфан (1 г).

Всем пациенткам дополнительно вводили ти-моцин, тимофер или тимогар, согласно инструкциям по их применению. Лечению с применением тимоцина подвергалось 35 (40,7%) больных, тимофера - 27 (31,4%), тимогара - 24 (27,9%).

Результаты и их обсуждение. Комбинация таксанов с антибиотиками антрациклинового ряда или препаратами платины при ДРМЖ определялась их самой высокой эффективностью, различными механизмами воздействия на опухолевые клетки, отсутствием резистентности.

Комбинации доцетаксел + доксорубицин или паклитаксел + доксорубицин имеют частоту лечебного эффекта до 70% по шкале Карновского (исчезают метастазы в печени, легких, болевой синдром в грудной клетке, симптомы удушья, больные начинают легко дышать, прекращаются головные боли, тошнота, рвота, проясняется сознание, и т.д.).

Эффективность комбинации паклитаксел + препараты платины с добавлением бисфосфонатов в сочетании с лучевой терапией достигает 80% по шкале Карновского - при метастазах в кости исчезает болевой синдром, больные способны самостоятельно сидеть, передвигаться, обслуживать себя. При рентгенологическом контроле у больных отмечалось частичное омозоление костной ткани в очагах лизиса и восстановление в очаге деструктивных изменений.

Динамика изменения иммунологических показателей крови под влиянием тимоцина у больных ДРМЖ приведена в таблице 1.

Таблица 1

Изменение показателей иммунитета после применения тимоцина при лечении ДРМЖ

Показатели иммунитета До лечения, % После лечения, % Р Норма, %

Т-лимфоциты (СD3) 47,37±1,08 53,57±0,96 Р<0,05 55-69

Т-хелперы (CD4) 29,4±0,44 31,8±0,56 Р<0,05 34-44

Т-супрессоры (CD8) 18,34±0,6 21,34±0,58 Р<0,05 17-23

В-лимфоциты (СD20) 23,14±0,69 24,66±0,51 Р>0,05 18-30

Апоптоз^95) 29,97±0,77 31,51±0,83 Р>0,05 25-35

Рецепторы к ^-2 (CD25) 15,57±0,23 16,14±0,26 Р>0,05 13-25

Рецепторы пролиферации(CD71) 13,69±0,2 14,23±0,24 Р>0,05 15-25

Фагоцитоз (CD32) 52,66±2,63 54,89±2,49 Р>0,05 40-60

Ш:-клетки^16) 8,89±0,45 10,91±0,65 Р<0,05 6-12

До лечения у больных этой группы отмечалось пониженное содержание Т-лимфоци-тов, Т-хелперов и рецепторов пролиферации (CD71), остальные показатели иммунитета находились в пределах физиологической нормы. После применения тимоцина отме-

чалось достоверное увеличение количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и NK-клеток.

Результаты исследования воздействия тимофера на показатели иммунитета у больных ДРМЖ приведены в таблице 2..

Таблица 2

Изменение показателей иммунитета после применения тимофера у больных ДРМЖ

Показатели иммунитета До лечения, % После лечения, % Р Норма, %

Т-лимфоциты (CD3) 51,06±1,5 50,75±1,4 P>0,05 55-69

Т-хелперы (CD4) 30,38±0,98 30,38±0,91 P>0,05 34-44

T-супрессоры (CD8) 21,12±0,95 19,44±0,92 P>0,05 17-23

B-лимфоциты (CD20) 22,94±0,83 23,44±0,89 P>0,05 18-30

Апоптоз(ОТ95) 31,06±1,18 28,69±1,07 P>0,05 25-35

Рецепторы к IL-2 (CD25) 16,44±0,71 15,13±0,3 P>0,05 13-25

Рецепторы пролиферации (CD71) 13,88±0,27 13,38±0,36 P>0,05 15-25

Фагоцитоз (CD32) 55,56±2,49 56,38±3,6 P>0,05 40-60

NK-клетки (CD16) 10,0±0,93 10,07±0,85 P>0,05 6-12

Как видно из таблицы, у больных этой группы также отмечалось пониженное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов и рецепторов пролиферации (CD71), остальные показатели иммунитета находились в пределах физиологической нормы. После применения Тимофера не было отмечено достоверного изменения каких-либо иммунологических показателей.

В таблице 3 представлена динамика изменения показателей иммунитета у больных ДРМЖ, которые получали тимогар.

У больных этой группы также отмечалось пониженное содержание Т-лимфоцитов, Т-хел-перов и рецепторов пролиферации (CD71), также повышенное содержание рецепторов фагоцитоза.

Таблица 3

Динамика показателей иммунитета после применения тимогара при лечении ДРМЖ

Показатели иммунитета До лечения, % После лечения, % Р Норма, %

Т-лимфоциты (CD3) 46,75±3,07 52,5±4,25 P>0,05 55-69

Т-хелперы (CD4) 28,25±1,03 32,25±2,46 P>0,05 34-44

T-супрессоры (CD8) 21,25±2,25 20,75±2,87 P>0,05 17-23

B-лимфоциты (CD20) 20,75±1,44 24,5±2,53 P>0,05 18-30

Апоптоз (CD95) 27,5±1,85 31,75±4,4 P>0,05 25-35

Рецепторы к IL-2 (CD25) 16,0±1,0 16,25±1,03 P>0,05 13-25

Рецепторы пролиферации (CD71) 13,75±0,48 14,5±1,04 P>0,05 15-25

Фагоцитоз (CD32) 67,0±6,04 62,0±5,61 P>0,05 40-60

NK-клетки (CD16) 7,75±1,65 10,5±2,72 P>0,05 6-12

При применении тимогара увеличилось количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лим-фоцитов, рецепторов апоптоза и пролиферации, количество NK-клеток, однако, изменения этих показателей не были статистически достоверными.

Заключение. Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что при использовании иммуномодуляторов в лечении больных ДРМЖ имели место изменения иммунологических показателей. Исходно у больных были выявлены явления вторичного иммуно-

Паёми Академияи илмх,ои тибби Тоцикистон - №2, 2017

дефицита, что проявилось в снижении количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Назначение препаратов тимоцина, тимофера и тимогара активизировало пролиферацию и дифференци-ровку Т-клеток путем усиления продукции 2 и его рецепции чувствительными клетками. Имевший место иммунодефицит до назначения препаратов восполнен возросшим содержанием Т-лимфоцитов и Т-хелперов и снижением количества Т-супрессоров.

На фоне лечения у больных ДРМЖ отмечалось уменьшение общей слабости, улучшение сна и аппетита.

Таким образом, все три иммуностимулирующего препарата - тимоцин, тимофер и тимогар обособлено влияют на показатели иммунного статуса у больных диссеминированным раком молочной железы. Тимоцин, представляющий собой соединение иммуноактивного пептида и цинка, достоверно влияет на повышение всех изученных показателей. Действие тимофера, соединения иммуноактивного пептида и железа, менее выражено. Чуть более выраженное действие на иммунологические показатели у женщин, страдающих диссеминированным

Г

МИРЗОЕВА Д.С.

раком молочной железы, продемонстрировал тимогар - чистый дипептид.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тимофеева М.Е., Алимходжаева Л.Т., Атабекова К.Ю. и др. Состояние противоопухолевого иммунитета в мониторинге эффективности лечения местно-распространенного рака молочной железы // I Конгресс онкологов РУз «Актуальные проблемы онкологии». - Ташкент, 2005.- С. 445-446.

2. Омарова И.М. Влияние химиотерапии на состояние иммунной системы больных раком молочной железы // Медицина.- 2004.- №1.- С. 110-112.

3. Rosen'sBreastPathology. - Ed. P.P.Rosen. - Philadelphia: Lippincott Williamsand Wilkins, 2001.- 1004 p.

4. Бобиев Г.М. Способ получения иммуностимулирующего препарата Тимогар и его состав. - Патент Республики Таджикистан № TJ 283, приоритет 23.10.1998.

5. Бобиев Г.М. Способ получения иммуностимулирующего препарата Тимофер. - Патент Республики Таджикистан № TJ 255, приоритет 28.04.1998.

6. Бобиев Г.М., Бунятян Н.Д., Саядян Х.С., Саповский М.М. Иммуноактивные пептиды и их координационные соединения в медицине. - М.: Издательский дом «Русский врач», 2009.- 228 с.

Л

АХДМИЯТИ ТАБОБАТИ ИММУНОЛОГЙ ДАР ЁРИИ ПАЛЛИАТИВИИ САРАТОНИ ПАХДГАШТАИ ГАДУДИ ШИРЙ

МД Маркази чумхуриявии илмии саратоншиносии ВТ ва ХДА Ч,Т Калима^ои калидй: иммунитет, саратони пахннгаштаи гадуди ширй, нишондод^о, хун.

Дар кори пешни^одгашта нишон дода шудааст, ки истифодаи дору^ои нумуи масуният (тимосин, тимофер, тимогар) ба %олати масунияти беморони саратони па^нгаштаи гадуди шири мустащилона таъсир мерасонанд. Тимосин пайвастагии пептид ва синк мебошад, ки эътимодан ба уамаи нишондод^ои омухташудаи масуният таъсир мерасонад. Таъсири тимофер уамчун пайвастагии пептид ва о^ан нисбатан кам аст. Тимогар уамчун дипептиди асли, ба нишондод^ои масунияти занон, ки аз саратони па^нгаштаи гадуди шири азият мекашанд таъсири назаррас дорад.