Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06. 06

ТОМ 5

НОМЕР 1

201 2

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКО ГЕМАТОЛОГИЯ

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНЕЙ

Long-term results of adult acute myeloid leukemia treatment in multicenter clinical trial AML 06.06

A.N. Sokolov1, E.N. Parovichnikova1, S.M. Kulikov1,

G.A. Kliasova1, V.V. Troitskaya1, A.V. Kokhno1,

L.V. Anchukova2, M.V. Frolova2, K.D. Kaplanov3,

T.S. Konstantinova4, T.S. Kaporskaya5, T.P. Zagoskina6, V.I. MoscoV, N.P. Domnikova8, A.S. Pristupa9,

L. V. Gavrilova10, E.I. Sviridova11, V.A. Lapin112,

M. N. Rotanova12, V.G. Savchenko1

SUMMARY

The purpose of this trial was to evaluate the role of high doses Ara-C consolidation, maintenance chemotherapy, bone marrow transplantation (BMT) by assessing the long-term results of adult patients (pts) with acute myeloid leukemia (AML) according to AML-06.06 treatment protocol.

During the period 2006-2009, 216 AML pts (except M3 and secondary AML) were included in this study. 143 of them were randomized in 2 groups. Chemotherapy consisted of conventional dose Ara-C + daunorubicin as the first induction course «7+3», High dose Ara-C + Mitoxantrone (HAM) as the second induction/consolidation course, HAM as the third course was applied if no complete remission (CR) after the first course has been achieved or High dose Ara-C (HiDAC) as the third course if CR was obtained after the first course, the fourth and the fifth courses with HiDAC, and two randomized arms of maintenance: «5+2» (AraC + Mercaptopurine) versus stop chemotherapy (randomization was performed before the treatment start). BMT was performed after 3, or 4, or 5 consolidation courses (26 AlloBMT, 10 AutoBMT). CR was obtained in 155 pts (72 %). If CR was obtained during the first 60 days of treatment then 5-year leukemia-free survival (LFS) was 38 %, if later — 18 % (p = 0,0244). OS was similar. 5-year LFS in cytogenetic low and intermediate risk groups was 37 %, and in high risk groups — 8 % (p = 0,0044). In cytogenetic low risk group 5-year overall survival was 100 % in inv(16) pts and 20 % in t(8;21) pts (p = 0736). If lactate dehydrogenase (LDH) activity was 1500 U/l and higher, 5-year LFS was 8 %, if lower — 23 %, p = 0,0011). 5-year LFS in AutoBMT pts was 40 %, in AlloBMT pts — 32 %, in chemotherapy pts — 25 % (p = 0,4464). Relapse probability was 83 % in no-maintenance randomization group and 50 % — in maintenance group (p = 0,0667).

Dose intensification and maintenance chemotherapy have shown high antileukemic efficacy in limited groups of AML pts (low LDH, inv(16), WBC < 40 x 109/l). High LDH activity at the diagnosis, high risk cytogenetic group should be managed with other treatment approaches. Introducing BMT technologies may provide some benefit in some groups of AML pts. We have to emphasize that there were some differences in the results in t(8;21) pts comparing with published data.

Keywords: acute myeloid leukemia, high dose Ara-C, conventional dose Ara-C, maintenance treatment.

1 Federal State Budget Institution «Hematology Research Center» of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

2 Regional Clinical Hospital, Vologda

3 Regional Oncology Clinic, Volgograd

4 Regional Hospital No. 1, Yekaterinburg

5 Regional Clinical Hospital, Irkutsk

6 Research Institute for Hematology and Transfusiology, Kirov 30

Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06.06

А.Н. Соколов1, Е.Н. Паровичникова1, С.М. Куликов1, Г.А. Клятва1, В.В. Троицкая1, А.В. Кохно1, Л.В. Анчукова2, М.В. Фролова2, К.Д. Капланов3, Т.С. Константинова4, Т.С. Капорская5, Т.П. Загоскина6, В.И. Москов7, Н.П. Домникова8, А.С. Приступа9, Л.В. Гаврилова10, Е.И. Свиридова11, В.А. Лапин12, М.Н. Ротанова12, В.Г. Савченко1

_____________________РЕФЕРАТ___________________________

Целью исследования было оценить роль высоких доз цитарабина в консолидации, а также значение поддерживающей терапии и трансплантации костного мозга (ТКМ) в лечении взрослых больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) по исследовательскому протоколу ОМЛ 06.06.

За период с 2006 по 2009 г. 216 больных ОМЛ (кроме М3 и вторичных ОМЛ) были включены в исследование. Пациенты, принятые на лечение по протоколу, рандомизированы на две группы. Индукция осуществлялась по схеме «7+3» (1 курс) в стандартных дозах цита-рабина и даунорубицина. При достижении ремиссии после первого курса «7+3» проводился курс HAM (высокие дозы цитарабина + ми-токсантрон). Затем в группе больных с ремиссией после первого курса «7+3» назначали 3 курса цитарабина в высоких дозах (HiDAC). При достижении ремиссии только после программы HAM проводился второй курс HAM, затем — 2 курса цитарабина в высоких дозах (HiDAC).

Если ремиссия после первого курса HAM не достигалась, больных переводили на программы лечения резистентных форм ОМЛ.

Во второй группе рандомизации терапия была аналогична таковой в первой группе. Больным второй группы после завершения высокодо-зной консолидации проводилась неинтенсивная поддерживающая терапия по схеме «5+2» (6 курсов).

Аллогенная ТКМ выполнена 26 больным, аутологичная — 10. Полная ремиссия (ПР) была достигнута у 155 (72 %) больных. Если ПР достигалась в течение первых 60 дней лечения, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 37 %, если позже — 18 % (p = 0,0244). Общая выживаемость статистически не различалась. 5-летняя БРВ в группах низкого и промежуточного цитогенетического прогноза составила 37 %, в группе высокого цитогенетического риска — 8 % (p = 0,0044). В группе низкого цитогенетического риска общая 5-летняя выживаемость была 100 % у пациентов с inv(16) и только 20 % у пациентов с t(8;21) (p = 0,0736). При активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 1500 ЕД/л и выше 5-летняя БРВ была 8 %, если ниже — 23 % (p = 0,0011). 5-летняя БРВ в группе больных с аутоТКМ составила 40 %, в группе аллоТКМ — 32 %, в группе химиотерапии — 25 % (p = 0,4464).

1 ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ, Москва

2 Областная клиническая больница, Вологда

3 Областной онкологический диспансер, Волгоград

4 Областная клиническая больница № 1, Екатеринбург

5 Областная клиническая больница, Иркутск

6 Кировский НИИ гематологии и переливания крови

7 Краевой онкологический диспансер, Красноярск 8 9 10 11 12

8 Государственная новосибирская областная клиническая больница, Областной центр высокодозной химиотерапии гемобластозов, Новосибирск

9 Областная клиническая больница,Рязань

10 Городская клиническая больница № 4, Саранск

11 Областная клиническая больница, Тамбов

12 Ярославская областная клиническая больница

Лечение ОМЛ

7 Regional Oncologic Dispensary, Krasnoyarsk

8 National Regional Clinical Hospital of Novosibirsk, Regional Center of High-Doses for Chemotherapy of Hematologic Malignancies, Novosibirsk

9 Regional Clinical Hospital, Ryazan

10 City Clinical Hospital No. 4, Saransk

11 Regional Clinical Hospital, Tambov

12 Regional Clinical Hospital, Yaroslavl

Контакты: cat@blood.ru Принято в печать: 16 апреля 2012 г.

Вероятность развития рецидива в группе рандомизации без поддерживающей терапии была 83 %, а в группе с поддерживающей терапией — 50 % (р = 0,0667). Интенсификация доз и поддерживающая терапия показали высокую противоопухолевую активность в ограниченной группе больных ОМЛ с inv(16) и низким уровнем ЛДГ. У больных с высокой активностью ЛДГ ко времени установления диагноза ОМЛ, а также из группы высокого цитогенетического риска должны использоваться другие лечебные подходы.

Ключевые слова:

острые миелоидные лейкозы, высокие дозы цитарабина, стандартные дозы цитарабина, поддерживающая химиотерапия.

ВВЕДЕНИЕ

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) — группа заболеваний, которые имеют сходные характеристики опухолевых клеток, выявляемых с помощью цитохимических реакций, иммунофенотипирования и цитогенетического исследования. В эту группу входят нозологические формы, имеющие разный прогноз, который определяется как исходными характеристиками опухолевого клона, так и в ходе лечения по уменьшению опухоли и восстановлению нормального кроветворения. В течение нескольких десятилетий основу лечения ОМЛ составляют сочетания цитарабина (Цитозин-арабинозид) и антрациклинов (дауно-рубицин, идарубицин) или антрацендионового препарата (митоксантрон). Использование высоких доз цитарабина (1—3 г/м2 на введение) началось в конце 70-х годов XX в. для лечения рецидивов и резистентных ОМЛ. В 1980-е годы стали применять цитарабин в высоких дозах у больных с впервые выявленным ОМЛ [1—3]. Одними из первых высокие дозы цитарабина для лечения первичных больных ОМЛ стали применять в германской исследовательской группе AMLCG.

По данным этой исследовательской группы, преимущества использования высоких доз цитарабина выявились уже на этапе индукции ремиссии, во второй части так называемой двухшаговой индукции, когда вторым шагом служит цитостатическое воздействие на лейкозный клон, минимизированный в первом шаге, — программа TAD-HAM. Использование высокодозного цитарабина на обоих этапах индукции ремиссии (HAM-HAM) преимуществ не показало [4]. Российская группа по изучению острых лейкозов использовала цитарабин в высоких дозах в одной из групп рандомизации в виде программы HAD в клиническом исследовании ОМЛ 01.01 в период с 2001 по 2004 г. Выполнение программы в соответствии с дизайном этого исследования не позволило в полной мере выяснить влияние высокодозной консолидации на долгосрочные результаты лечения. Тем не менее в этом исследовании было выявлено значимое влияние программы НАМ на вероятность достижения полной ремиссии у больных, у которых не было получено ремиссии после 1-го курса индукции [5]. С целью изучить влияние высокодозной химиотерапии на этапе индукции и консолидации ремиссии, а также поддерживающей химиотерапии на долгосрочные результаты лечения Российская группа по изучению острых лейкозов инициировала клиническое многоцентровое исследование ОМЛ 06.06.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включались пациенты в возрасте 15— 60 лет с впервые установленным диагнозом ОМЛ в соответствии с FAB-классификацией, за исключением М3, а также со вторичными ОМЛ или ОМЛ, трансформировавшимися из миелодиспластического синдрома.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Все пациенты регистрировались в общей базе данных. Доступ к базе данных осуществлялся в режиме онлайн на сайте: www.leukemia.ru. Исследование предполагало рандомизацию в течение первых 7 дней от начала лечения на две группы: с поддерживающей терапией и без нее. Рандомизация проводилась автоматически в момент регистрации больного в режиме онлайн. Данные больных фиксировали в нескольких исследовательских формах, которые заполнялись также в режиме онлайн. Исследовательские формы включали данные на момент начала лечения, результаты лечения после каждого курса химиотерапии. Также в режиме онлайн заполнялись формы событий.

Всем больным проводился 1-й курс индукции ремиссии, состоящий из цитарабина в дозе 100 мг/м2, который вводили в виде струйной в/в инфузии на 50 мл физиологического раствора каждые 12 ч в 1—7-й день курса, а также даунорубицина в дозе 45 мг/м2 в виде быстрой в/в инфузии на 50 мл физиологического раствора через 2 ч после введения цитарабина в 1 —3-й день курса. Больным, у которых ко времени диагностики ОМЛ выявлялся лейкоцитоз более 70 X 109/л, назначали гидроксимочевину в дозе 100—150 мг/кг в сутки. Курс химиотерапии начинался при снижении числа лейкоцитов до 50 X 109/л, но не позднее чем через 2 дня после начала лечения гидроксимочевиной. Больным, у которых на фоне гиперлейкоцитоза более 100 X 109/л имелись

Индукция Индукция / Консолидация 2 Поддерживающее Консолидация 1 лечение

отсутствует

1 [7+ЗІ [НАМ] |HiDAC+M| R < ІНЮАСІ iHiDACl

2 [7+ЗІ [Щ |HiDAC±M| |HiDAC| Fra iHiDACl 3 15+2

Рис. 1. Дизайн клинического многоцентрового исследования ОМЛ 06.06 R — рандомизация.

www.medprint.ru

31

А.Н. Соколов и др.

признаки лейкоцитарных стазов в сосудах головного мозга и легких (нарушения зрения, сознания, диспноэ или интерстициальное поражение легких за счет сосудистого компонента, выявляемое по данным компьютерной томографии легких), выполняли 1—2 сеанса лейкоци-тафереза. У пациентов с гиперлейкоцитозом, которые получали гидроксимочевину, через 6—8 ч после введения цитарабина, но до введения даунорубицина выполнялся лейкаферез в объеме 0,5 л циркулирующей плазмы. С целью уменьшить степень цитолиза и влияние плазмафереза на концентрацию даунорубицина в крови у больных, которым проводился плазмаферез, введение даунорубицина могло быть перенесено на последние 3 дня курса.

Всем пациентам, вне зависимости от факта достижения полной ремиссии после 1-го курса «7+3», проводился 2-й курс индукционной химиотерапии по программе НАМ (цитарабин в дозе 3000 мг/м2 на 400 мл физиологического раствора в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 12 ч в 1 —3-й день курса, митоксантрон 10 мг/м2 на 50 мл физиологического раствора в виде быстрой в/в инфузии через 2 ч после введения цитарабина в 3—5-й день курса).

В дальнейшем пациентам, у которых полная ремиссия была достигнута после 1-го курса «7+3», проводили 3 курса монотерапии цитарабином в высоких дозах — HiDAC (цитарабин 3000 мг/м2 на 400 мл физиологического раствора в виде в/в инфузии в течение 3 ч 2 раза в сутки в 1,3 и 5-й дни курса). При достижении полной ремиссии только после программы НАМ проводился второй (дополнительный) НАМ, а число курсов монотерапии высокими дозами цитарабина (HiDAC) снижалось до 2.

Если ремиссия после 1-го курса НАМ не достигалась, больных переводили на программы лечения резистентных форм ОМЛ.

Затем в соответствии с группой рандомизации лечение завершали или проводили поддерживающую химиотерапию по программе «5+2» (цитарабин 100 мг/м2 на 50 мл физиологического раствора в виде короткой в/в инфузии каждые 12 ч в 1 —5-й день курса, 6-меркапто-пурин 60 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1 — 2-й день курса).

Больным с диагнозом М4 или М5 по FAB-классификации, а также всем тем, у кого на момент установления ОМЛ регистрировался лейкоцитоз 30 X 109/л и выше, проводилась профилактика нейролейкоза. Пациенты, у которых были HLA-совместимые сиблинги, рассматривались как кандидаты на проведение аллогенной трансплантации родственного костного мозга (аллоТКМ).

Полная ремиссия констатировалась, если после 1-го или 2-го курса индукции ремиссии (после «7+3» или НАМ) в пунктате костного мозга определялось менее 5 % бластных клеток, а в крови число нейтрофилов составляло более 1,5 X 109/л, содержание тромбоцитов — более 100 X 109/л. Рецидив констатировался, если после достижения полной ремиссии в пунктате костного мозга выявлялось более 5 % бластных клеток. Ранняя летальность — смерть больного в первые 90 дней от момента включения в клиническое исследование.

Статистические методы. Основными задачами исследования были сравнение общей и безрецидивной выживаемости в группах рандомизации, изучение вероятности достижения полной ремиссии, а также осложнений лечения. Распределение времени до наступления событий 32

рассчитывалось по методу Каплана—Мейера. Значимые события: для общей выживаемости — летальный исход, для безрецидивной выживаемости — рецидив или летальный исход. Факторы прогноза рассчитывались с помощью регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

За период с 01.08.2006 по 28.10.2010 г. в исследование был включен 221 больной; заполненных форм событий было 216. Среди пациентов, включенных в исследование и на которых были заполнены формы событий, было 111 мужчин и 105 женщин. Медиана возраста на момент включения в протокол составила 40 лет. Основная часть пациентов была включена в исследование в 2007— 2009 гг. (табл. 1).

Всего рандомизировано 143 больных. В период проведения исследования наблюдались сложности при онлайн-регистрации, поэтому 2 центра рандомизировали только часть пациентов. Лечение согласно протоколу ОМЛ 06.06. вне рандомизации получило 78 больных (группа в соответствии с назначенным лечением). Результаты терапии у этих больных не учитывались при анализе групп сравнения.

Всего в многоцентровом исследовании участвовало 13 клиник. Лечение основной части больных проводилось в 5 учреждениях; в 2 других клиниках пациенты, хотя и получали терапию в соответствии с протоколом, не были рандомизированы (табл. 2).

Таблица 1. Динамика числа пациентов, включенных в исследование, по годам

Год Число пациентов

абс. %

2006 12 6

2007 60 28

2008 OD СЛ 39

2009 54 LO C\J

2010 5 2

Всего 216 100

Таблица 2. Включение пациентов в 13 центрах России

Число пациентов

Исследовательский центр абс. %

Вологда, Областная КБ, отделение гематологии Волгоград, Областной онкологический диспансер 3 11 1 5

Екатеринбург, Областная КБ № 1 63 29

Иркутск, Областная КБ, отделение гематологии 4 2

Киров, Кировский НИИ гематологии и переливания крови 25 12

Красноярск, Краевая КБ,отделение гематологии 3 1

Москва, Гематологический научный центр МЗСР РФ 69 32

Москва, Госпиталь ФСБ 1 0,5

Новосибирск, Областной центр высокодозной химиотерапии 4 2

Рязань, Областная КБ 1 0,5

Саранск, Городская КБ № 4, отделение гематологии № 14 4 2

Тамбов, Областная КБ, отделение гематологии 4 2

Ярославль, Ярославская областная КБ, отделение гематологии № 23 24 11

ПРИМЕЧАНИЕ. Красным цветом выделены центры, в которых часть больных была включена в исследование, но рандомизация не проводилась.

Клиническая онкогематология

Лечение ОМЛ

Таблица 3. Лабораторные показатели пациентов Таблица 4. Осложнения, зафиксированные в исследовательских формах

Показатель Минимальные значения Максимальные значения Медиана Осложнение 1-й курс

Лейкоциты крови, х109/л 0,8 170,0 19,1 Пневмония 33

Бластные клетки крови, х109/л 0 149,6 6,9 Сепсис 12

Бластные клетки в формуле крови,% 0 98,0 44,5 Некротическая энтеропатия 11

Бластные клетки костного мозга, % 12 96,0 70,0 Инвазивный аспергиллез 3

Миелоидный росток костного Инвазивный кандидоз 3

мозга, % 0 60,4 9,75 Герпетическая инфекция

Лимфоциты костного мозга, % 0 60,8 6,4 11

Эритроидный росток костного мозга, % 0 40,5 2,6 Нейтропения, медиана (диапазон) 19 (3-45) 17 (8-32) Нет данных Нет данных

ЛДГ, ЕД/л 150 6544,0 915,5

Таблица 5. Ранняя летальность и смерть в ремиссии

Ранняя летальность Смерть в ремиссии

Регион Число больных Всего больных Число больных Всего больных

Вологда, Областная КБ, отделение гематологии 1 (33 %) 3 0 (0 %) 2

Волгоград, Областной онкологический диспансер 3 (30 %) 10 1 (16 %) 6

Екатеринбург, Областная КБ № 1 17 (28 %) 61 11 (28 %) 39

Иркутск, Областная КБ, отделение гематологии 1 (25 %) 4 0 (0 %) 2

Киров, Кировский НИИ гематологии и переливания крови 3 (12,5 %) 24 1 (5 %) 20

Красноярск, Краевая КБ, отделение гематологии 0 (0 %) 3 0 (0 %) 2

Москва, Гематологический научный центр МЗСР РФ 8 (12 %) 68 4 (7 %) 56

Москва, Госпиталь ФСБ 0 (0 %) 1 0 (0 %) 1

Новосибирск, Областной центр высокодозной химиотерапии 0 (0 %) 4 0 (0 %) 2

Рязань, Областная КБ 1 (100 %) 1 0 (0 %) 1

Саранск, Городская КБ № 4, отделение гематологии № 14 2 (50 %) 4 0 (0 %) 2

Тамбов, Областная КБ, отделение гематологии 1 (25 %) 4 0 (0 %) 3

Ярославль, Ярославская областная КБ отделение гематологии № 23 1 (4 %) 24 0 (0 %) 20

Всего 38 (18 %) 211 17 (11 %) 155

В лабораторных показателях у больных ОМЛ на момент включения в исследование обращали внимание на высокий уровень лейкоцитов крови (19,1 X 109/л), лактатдегидрогеназы (ЛДГ; 915 ЕД/л), а также бластных клеток в пунктате костного мозга (70 %). Кроме того, отмечалась гиперклеточность костного мозга у большинства больных (табл. 3).

Протокол выполнен в полном объеме у 76 (35 %) больных (40 — химиотерапия, 36 — химиотерапия и ТКМ). У 64 % больных протокол не был выполнен: в связи с осложнениями 17 (12 %) пациентов были сняты с протокола, 8 (5,6 %) участников отказались от продолжения лечения. У остальных пациентов заключение о невыполнении протокола было сделано в связи с редукцией доз препаратов, сокращением числа курсов и т. д.

Анализ результатов лечения проводился по заполненным (также в режиме онлайн) формам, однако не все центры вносили данные в эти формы. Из осложнений, указанных в заполненных формах, следует отметить высокую частоту тяжелых инфекций на первых этапах химиотерапии. В основном это были бактериальные пневмонии и сепсис. Частота пневмоний ко времени консолидации снижалась с 52 до 29 и 18 % после 3 и 4 курсов химиотерапии соответственно. Диагноз сепсиса с частотой 12—23 % устанавливался на всех этапах индукции и консолидации ремиссии. Инвазивные грибковые инфекции составили 1—4,7 % случаев, встречались преимущественно на этапе индукции ремиссии. Достаточно часто диагностировалась герпетическая инфекция при 1-м курсе индукционной терапии (17,5 %). Степень

www.medprint.ru

нейтропении существенно не различалась после курса «7+3» (19 дней) и после НАМ (17 дней) (табл. 4).

Летальность в первые 90 дней составила 17,6 % (38 больных). Ранняя летальность значительно варьировала в разных учреждениях. Только в двух клиниках результаты были сходными: в Москве (11,8 %) и Кирове (12,5 %) из 68 и 24 больных соответственно. Полная ремиссия достигнута у 155 (72 %) из 216 пациентов. Смерть в ремиссии составила 10,96 % (17 больных). В разных учреждениях этот показатель также значительно варьировал (табл. 5).

Общая 5-летняя выживаемость всех 216 пациентов с заполненными формами событий, включенных в исследовательский протокол ОМЛ 06.06, составила 25 % (рис. 2). Безрецидивная 5-летняя выживаемость со-

0 1 2 3 4 5

Длительность жизни, годы

Рис. 2. Общая 5-летняя выживаемость 216 больных

33

А.Н. Соколов и др.

О 500 1000 1500

Время от ремиссии до рецидива/смерти, дни

0 1 2 3 4 5

Длительность жизни, годы

Больные События Цензурировано Медиана

0 181 62%

1 ____30 73%

Рис. 3. Безрецидивная 5-летняя выживаемость (общее число больных — Рис. 4. Общая 5-летняя выживаемость в возрастных группах: 152, цензурировано — 58) 0 — больные моложе 35 лет; 1 — больные старше 35 лет

о 1 2 3 4 5

Длительность жизни, годы

Больные События Цензурировано Медиана

0 143 71%

1 68 47%

Рис. 5. Общая 5-летняя выживаемость:

1 — ГНЦ, Москва; 0 — другие центры

ставила 29 % (рис. 3). При сравнении долгосрочных результатов статистически значимых различий в возрастных группах моложе и старше 35 лет не выявлено (рис. 4).

Показатели общей 5-летней выживаемости в центре, включившем самое большое число больных (ГНЦ, Москва), были статистически значимо лучше, чем в других учреждениях (30 и 20 % соответственно) (рис. 5). В то же время статистически значимых различий в безрецидивной 5-летней выживаемости (25 и 35 % соответственно) выявлено не было (рис. 6).

При сравнении общей (рис. 7) и безрецидивной (рис. 8) выживаемости в группах рандомизации статистически значимых различий не выявлено. Однако наблюдалась тенденция к улучшению показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получавших

0 1 2 3 4

Длительность жизни, годы

Больные События Цензурировано Медиана

0 73 66%

1 60 57%

Рис. 7. Общая 5-летняя выживаемость в группах рандомизации:

0 — без поддерживающей терапии; 1 — с поддерживающей терапией

Время от ремиссии до рецедива/смерти, дни Больные События Цензурировано Медиана

0 97 66%

1 55 55%

Рис. 6. Безрецидивная 5-летняя выживаемость:

1 — ГНЦ, Москва; 0 — другие центры

поддерживающую терапию. При анализе результатов лечения в центре, включившем наибольшее число больных в исследование (ГНЦ, Москва), различия в группах рандомизации еще более заметны, хотя статистически незначимы (р = 0,155) (рис. 9). Общая 5-летняя выживаемость в группе с поддерживающей химиотерапией составила 25 %, в группе без поддерживающей терапии — 8 %. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группе с поддерживающей терапией равнялась 36 %, без поддерживающей терапии — 12 %. В ГНЦ (Москва), включившем в исследование наибольшее число больных, показатели безрецидивной 5-летней выживаемости составили 43 и 18 % соответственно группам рандомизации (см. рис. 9).

Если ремиссия получена в первые 2 мес., то безрецидивная 5-летняя выживаемость составляла 38 %.

Больные События Цензурировано Медиана

0 52 65%

1 49 59%

Рис. 8. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группах рандомизации: 0 — без поддерживающей терапии; 1 — с поддерживающей терапией 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных.

34

Клиническая онкогематология

Лечение ОМЛ

0 250 500 750 1000 1250 1500

Время от ремиссии до рецедива/смерти, дни Больные События Цензурировано Медиана

0 27 59%

1 26 50%

Рис. 9. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группах рандомизации в ГНЦ, Москва:

0 — без поддерживающей терапии; 1 — с поддерживающей терапией 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных.

Рис. 10. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группах больных с разными сроками достижения ремиссии:

0 — ремиссия в первые 2 мес. лечения; 1 — ремиссия после 2 мес. лечения

Рис. 11. Общая 5-летняя выживаемость в группах с разным числом факторов риска:

0 — без факторов риска; 1 — один фактор риска; 2 — два фактора риска и более

При более позднем достижении ремиссии безрецидивная 5-летняя выживаемость составляла 18 % (рис. 10). Результаты сравнения этих двух групп статистически значимо различались.

В настоящем исследовании были выделены следующие факторы риска:

• статус больного по ECOG > 4 баллов на момент включения в протокол;

• содержание лейкоцитов крови > 40 X 10 9/л;

• содержание бластных клеток в костном мозге > 70 %;

• цитогенетические аномалии хромосом 3, 5 и 7, комплексные хромосомные нарушения и t(9;11);

• активность ЛДГ > 1500 ЕД/л.

Результаты лечения больных в группах с разным числом факторов риска статистически значимо различались. Сочетание двух факторов риска и более соответствовало наихудшим результатам лечения, причем наиболее явно отличия этого контингента больных проявлялись в первые 2 года лечения (рис. 11).

Группы сравнения с учетом цитогенетических аномалий формировались следующим образом: благоприятный прогноз — t(8;21) и inv(16); неблагоприятный прогноз — цитогенетические аномалии хромосом 3, 5 и 7, комплексные хромосомные нарушения и t(9;11); промежуточный прогноз — все остальные хромосомные аберрации, а также нормальный кариотип. При сравнении групп с разными цитогенетическими аномалиями долгосрочные результаты имели статистически значимые различия: общая 5-летняя

www.medprint.ru

Больные События Цензурировано Медиана

0 16 44%

1 64 56%

2 11 100%

Рис. 12. Общая 5-летняя выживаемость в группах цитогенетического прогноза:

0 — благоприятный; 1 — промежуточный; 2 — неблагоприятный 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных.

выживаемость больных в группах низкого и промежуточного цитогенетического риска составила 37 %, в группе высокого цитогенетического риска — 8 % (рис. 12). Однако при сравнении двух хромосомных аномалий из группы низкого риска оказалось, что общая 5-летняя выживаемость пациентов с t(8;21) составила лишь 20 %, а пациентов с inv(16) — 100 % (рис. 13). Практически все больные из группы неблагоприятного цитогенетического прогноза умерли в течение 1-го года наблюдения.

Общая 5-летняя выживаемость больных с активностью ЛДГ > 1500 ЕД/л на момент включения больного в исследование составила лишь 8 % (рис. 14).

Лейкоцитоз более 40 X 109/л статистически значимо отрицательно влияет на результаты лечения, о чем свидетельствует 5-летнее наблюдение за больными. Но наиболее отчетливо это влияние проявляется в первые 2 года от начала лечения (рис. 15).

Применение трансплантационных технологий в настоящем исследовании не оказывало статистически значимого положительного влияния на долгосрочные результаты лечения (5-летнюю безрецидивную выживаемость). Однако отмечалась выраженная тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости у больных, которым была выполнена аутоТКМ (40 %), по сравнению с теми, кому проводилось только химиотерапевтическое лечение (25 %) или аллоТКМ (32 %) (рис. 16).

Выявлена тенденция к снижению риска рецидива при более раннем достижении полной ремиссии, но она

35

А.Н. Соколов и др.

Длительность жизни, годы

Больные События Цензурировано Медиана

0 11 64%

1 5 0% (0) 100% (5) НД

Рис. 13. Общая 5-летняя выживаемость в группах больных с благоприятным прогнозом:

0 — t

95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных.

0 1 2 3 4

Длительность жизни, годы

Больные События Цензурировано Медиана

0 83 63%

1 44 75%

Рис. 15. Общая 5-летняя выживаемость в группах больных с разным уровнем лейкоцитов ко времени установления диагноза ОМЛ:

0 — лейкоциты < 40 х 109/л; 1 — лейкоциты > 40 х 109/л

Рис. 14. Общая 5-летняя выживаемость в группах больных с разной активностью ЛДГ сыворотки:

0 — ЛДГ < 1500 ЕД/л; 1 — ЛДГ > 1500 ЕД/л

0 500 1о00 1500

Время от ремиссии до рецедива/смерти, дни Больные События Цензурировано Медиана

аллоТКМ 26 62%

аутоТКМ 10 50%

ХТ без ТКМ 116 63%

Рис. 16. Постремиссионное лечение

95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных; ТКМ — трансплантация костного мозга; ХТ — химиотерапия.

Больные События Цензурировано Медиана

0 34 47%

1 19 16%

Рис. 17. Риск развития рецидива:

0 — ремиссия достигнута в срок более 2 мес. от начала лечения; 1 — ремиссия достигнута в срок менее 2 мес. от начала лечения 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных.

Рис. 18. Риск развития рецидива

95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных; ТКМ трансплантация костного мозга; ХТ — химиотерапия.

была статистически незначима (рис. 17). При 5-летнем наблюдении за пациентами этот риск составляет 27 % для тех, у кого ремиссия достигнута в первые 2 мес. от начала лечения; для больных с более поздним наступлением ремиссии — 77 %.

Также отчетливая, но статистически незначимая тенденция к уменьшению риска рецидива наблюдалась при использовании трансплантационных технологий (рис. 18). В группе больных, которым проводилась только химиотерапия, риск рецидива составил 69 % по сравнению с теми пациентами, кому была выполнена ТКМ (48 %).

Риск рецидива в наибольшей степени различался в группах больных с поддерживающей терапией и без 36

таковой (50 и 83 % соответственно) (рис. 19). Различия в двух рандомизированных группах оказались статистически значимыми.

ОБСУЖДЕНИЕ

Использование цитостатических препаратов в максимально возможных дозах остается актуальным и сегодня. За исключением острого промиелоцитарного лейкоза, цитостатическая терапия служит основным методом лечения больных с впервые выявленным ОМЛ. В 2005 г. W. Kern и E.H. Estey проанализировали результаты исследований по сравнению высоких и стандартных доз ци-тарабина в лечении ОМЛ [6]. Было выбрано 3 исследо-

Клиническая онкогематология

Лечение ОМЛ

Время от ремиссии до рецедива/смерти, дни Больные События Цензурировано Медиана

0 52 54%

1 49 41%

Рис. 19. Риск развития рецидива в группах рандомизации:

0 — группа без поддерживающей терапии; 1 — группа с поддерживающей терапией

95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НД — нет данных.

вания, проведенных корректно: ALSG, SWOG и AMLCG. Долгосрочные результаты лечения с использованием программ с высокодозным цитарабином имели преимущества как по показателям общей, так и безрецидивной выживаемости, что стало доказательством необходимости применения высокодозного цитарабина на ранних этапах лечения впервые выявленных ОМЛ у больных моложе 60 лет. Однако в этих исследованиях не было показано значимого влияния высокодозного цитарабина на непосредственную эффективность терапии ОМЛ, поэтому целесообразность включения высоких доз этого препарата в первый курс индукции ремиссии не была доказана [3, 7, 8].

В настоящее время роль высокодозного цитарабина в лечении больных ОМЛ продолжает оставаться предметом изучения. Так, в педиатрической группе AML-BFM было показано, что применение высоких (3 г/м2) доз цитарабина по сравнению с дозой 1 г/м2 в лечении CBF-ОМЛ, т. е. ОМЛ с хромосомными аберрациями t(8;21) или inv(16), имеет значение только для больных с t(8;21), а для лечения ОМЛ с inv(16) достаточно использования 1 г/м2 [9]. Исследователи из университета Чикаго считают программу HiDAC/MITO (высокодозный цитарабин и митоксантрон) целесообразной у больных ОМЛ из группы высокого риска только как этап лечения перед аллоТКМ [10]. В многоцентровом исследовании AML96, в которое было включено 586 больных, было показано значительное преимущество комбинации химиотерапии, включавшей высокие дозы цитарабина, с трансплантационными технологиями перед лечением без ТКМ [11, 12].

Одной из основных целей исследования ОМЛ 06.06 было изучить влияние поддерживающей химиотерапии на долгосрочные результаты лечения. Сравнение двух рандомизированных групп показало, что для больных с впервые выявленным ОМЛ вероятность прожить в ремиссии 5 лет составляет 36 % (в центре, включившем в исследование на протяжении 3 лет 69 больных, — 43 %). Необходимо отметить, что на этапе консолидации ремиссии использовалась программа химиотерапии, содержавшая высокие дозы цитарабина, а на этапе поддерживающего лечения применялись короткие стандартные курсы химиотерапии. При отсутствии поддерживающей терапии вероятность прожить в ремиссии составила всего 12 %. В срок более 2 лет от начала терапии рецидивов в группе больных с поддерживающей терапией не наблюдалось. Напротив,

www.medprint.ru

рецидивы непрерывно развивались в группе пациентов, которым не проводилась поддерживающая терапия. Риск рецидивов у больных без поддерживающей химиотерапии составил 83 %, а у пациентов с поддерживающей терапией — 50 %. Это может свидетельствовать о том, что на значимое подавление лейкозного клона оказывает влияние как начальное импульсное высокодозное миело-супрессивное воздействие, включающее высокие дозы цитарабина, так и короткие стандартные повторяющиеся курсы, проводимые на более поздних этапах лечения больных ОМЛ.

В представленном исследовании первое воздействие на лейкозный процесс осуществлялось с использованием так называемых стандартных (conventional) доз цитарабина. Результаты проведения курса «7+3» также существенно влияют на долгосрочные результаты лечения: вероятность рецидива при длительном наблюдении (5 лет) в 3 раза ниже, если ремиссия достигается после 1-го курса в срок менее 2 мес. (27 %), в отличие от тех больных, у которых ремиссии удавалось достичь в более поздний срок от начала лечения (77 %). Факт достижения полной ремиссии после 1-го курса влияет в большей степени на риск поздних рецидивов в срок более 2 лет от начала лечения. Рецидивы после 2 лет продолжающейся ремиссии не развивались у больных с ранним достижением ремиссии (в первые 2 мес. лечения) в отличие от пациентов, у которых полная ремиссия была достигнута в более поздний срок.

Лечение больных ОМЛ предполагает высокий риск тяжелых инфекционных осложнений на этапе индукции и консолидации ремиссии. В исследовании ОМЛ 06.06 особенно высоким оказался риск развития пневмонии после 1-го курса индукции ремиссии — 52 %. Риск пневмонии снижается после 2, 3 и 4 курсов химиотерапии до 26, 23 и 12 % соответственно. Риск септических осложнений оказался высоким после всех трех начальных курсов химиотерапии — от 19 до 26 % — и снижался до 12 % после 4-го курса. Очень высоким был риск интестинальных осложнений после 2-го курса химиотерапии (программы НАМ) — 30 %. При условии высокой частоты септических осложнений на этом этапе лечения возможное влияние на развитие кишечных осложнений оказывает также применение большого числа антибиотиков с длительной экспозицией, в частности карбапенемов и цефалоспо-ринов III поколения.

На результаты лечения влияют возможности клинического учреждения, оцениваемые по числу включенных в исследование пациентов. В представленном исследовании результаты клиники, включившей 69 больных на протяжении 3 лет, оказались значительно лучше по сравнению с клиниками, включившими меньшее число больных. Это особенно хорошо видно при анализе общей 5-летней выживаемости — результаты отличаются в 1,5 раза. Возраст больных не оказывал значимого воздействия на долгосрочные результаты лечения. Это свидетельствует о том, что у пациентов в возрастной группе 15—60 лет можно проводить высокодозную консолидацию ремиссии вне зависимости от возраста.

Существенное влияние на долгосрочные результаты лечения оказывало также сочетание выделенных в работе факторов риска. Наиболее значимым было отрицательное влияние сочетания двух факторов риска и более, особенно на ранних этапах наблюдения, т. е. в первые 2 года.

37

А.Н. Соколов и др.

Группы цитогенетического прогноза также существенно отличались друг от друга. Почти у всех больных с t(8;21) на всех этапах 5-летнего наблюдения развивались рецидивы (как ранние, так и поздние), они умирали от рефрактерных рецидивов ОМЛ. Эти результаты входят в некоторое противоречие с опубликованными данными об эффективном использовании у этих пациентов высоких доз цитарабина. Известно, что больные с t(8;21) и мутациями с-KIT имеют худший прогноз в отличие от лиц с t(8;21) без мутаций с-KIT. В нашем исследовании мутации c-KIT не изучались. Возможно, имела значение более поздняя диагностика ОМЛ в сравнении с опубликованными данными. На позднюю диагностику ОМЛ может указывать активность ЛДГ В нашем исследовании медиана ЛДГ составила 915 ЕД/л в отличие, например, от исследования AMLCG, в котором этот показатель был в 2 раза ниже — 443 ЕД/л. Активность ЛДГ в нашем исследовании статистически значимо влияла на результаты лечения. При показателях ЛДГ > 1500 ЕД/л на момент включения больного в исследование вероятность прожить 3,5 года составила лишь 8 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гетерогенность группы заболеваний под общим названием острые миелоидные лейкозы подчеркивается многими исследователями [13, 14]. Наличие в рамках одного диагноза различных по прогнозу групп больных свидетельствует о сложности проблемы ОМЛ. Развитие молекулярной диагностики позволило выделить много новых прогностических факторов. Многие пациенты с неблагоприятными факторами прогноза имеют неудовлетворительные результаты лечения. По-видимому, в настоящее время необходимо выделять достаточно однородные группы больных ОМЛ для проведения оптимального лечения. Возможно, применение программ, включающих высокие дозы цитарабина, целесообразно лишь в ограниченной группе больных ОМЛ. Для пациентов, у которых после проведения высокодозной терапии вероятность прожить 2 года составляет около 10 %, такой вид лечения вряд ли рекомендуется. На этапе установления диагноза такие больные, по-видимому, должны включаться в клинические исследования. Вероятно, только у больных без факторов риска имеет смысл проводить химиоте-

рапию с эскалацией доз препаратов, которые достаточно давно используются для лечения острых лейкозов. Возможности этого вида лечения всесторонне изучены в многочисленных клинических многоцентровых исследованиях. Очевидно, что результаты лечения больных с острыми лейкозами будут лучше в тех клиниках, в которых есть возможность включать большое число пациентов в клинические исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rudnick SA, Cadman E.C., Capizzi R.L. et al. High dose cytosine arabi-noside (HDARAC) in refractory acute leukemia. Cancer 1979; 44(4): 1189-93.

2. EarlyA.P., PreislerH.D., Slocum H., Rustum Y.M. A pilot study of high-dose 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine for acute leukemia and refractory lymphoma: clinical response and pharmacology. Cancer Res. 1982; 42(4): 1587-94.

3. Lowenberg B., Pabst T., Vellenga E. et al. Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) and Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2011; 364(11): 1027-36.

4. Buchner T., Hiddemann W., Wormann B. et al. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999; 93(12): 4116-24.

5. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. и др. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер. арх. 2007; 79(7): 14-9.

6. Kern W., Estey E.H. High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia: Review of three randomized trials. Cancer 2006; 107(1): 116-24.

7. Weick J.K., Kopecky K.J., Appelbaum F.R. et al. A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 1996; 88(8): 2841-51.

8. Bishop J.F., Matthews J.P., Young GA. et al. A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 1996; 87(5): 1710-7.

9. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Second induction with high-dose cytarabine and mitoxantrone: different impact on pediatric AML patients with t(8;21) and with inv(16). Blood 2011; 118(20): 5409-15.

10. Larson S.M., Campbell N.P., Huo D. et al. High Dose Cytarabine and Mitoxantrone: An Effective Induction Regimen for High-Risk Acute Myeloid Leukemia (AML). Leuk. Lymphoma 2012; 53(3): 445-50.

11. Schaich M., Rollig C., Soucek S. et al. Cytarabine dose of 36 g/m2 compared with 12 g/m2 within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. J. Clin. Oncol. 2011; 29(19): 2696-702.

12. Pfirrmann M., Ehninger G., Thiede C. et al. for the Study Alliance Leukaemia (SAL). Prediction of post-remission survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(2): 207-14.

13. Foran J.M. New prognostic markers in acute myeloid leukemia: perspective from the clinic. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010: 47-55.

14. Smith M.L., Hills R.K., Grimwade D. Independent prognostic variables in acute myeloid leukemia. Blood Rev. 2011; 25(1): 39-51.

38

Клиническая онкогематология