ТЕРМИЧЕСКИЙ СПОСОБ СТЕРИЛИЗАЦИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕМ СОСТАВЕ ПОЛОКСАМЕР
THERMAL METHOD FOR STERILIZATION OF LIQUID MEDICINAL AGENTS CONTAINING POLOXAMER

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, точнее, к технологиям получения стерильных лекарственных средств, лекарственных субстанций и косметических средств, используемых в виде растворов или эмульсий, и включающих в свой состав полоксамер.
Полоксамеры относятся к стандартным неионогенным поверхностно-активным веществам для жидких фармацевтических препаратов. Коммерческие полоксамеры известны под следующими торговыми названиями: Проксанол, Эмуксол, Kolliphor (Коллифор), Pluronic (Плюроник), Synperonic (Синпероник), Lutrol (Лутрол). При определенных условиях данные полимеры могут образовывать гель в водной рецептуре. Эти гелеобразующие свойства проявляются при определенной температуре.
Как правило, растворы полоксамеров выглядят как низковязкие жидкости, особенно растворы, содержащие только 10 % полимера. Температурная точка начала гелеобразования четко зависит от концентрации полоксамера в водном растворе: чем выше концентрация полоксамера, тем ниже температура точки гелеобразования. Обратная зависимость установлена для прочности образовавшегося геля: прочность геля была более высокой для более высоких концентраций полоксамера. При этом введение в водный раствор полоксамера, например, диклофенака увеличивает температуру гелеобразования, а введение натрия хлорида наоборот снижает.
Гелеобразование является проблемой при реализации теплового способа стерилизации паром растворов, содержащих полоксамер, так как температура стерилизации варьирует около 120°C, что в 2-3 раза превышает температуру начала гелеобразования, и чаще всего приводит к необратимому появлению геля в растворе с полоксамером.
Целый ряд изобретений предлагают способы решения данной проблемы.
Известен способ очистки проксанолов путем удаления посторонних примесей, обуславливающих их пирогенность: разрушенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности полисахаридной, олиго- или полипептидной и олигонуклеотидной природы (Н.Н. Мельниковская, Н.К. Крылова/B сб. "Парентеральное белковое питание и новые кровезаменители", под ред. О.К.Гаврилова. М., 1977, с. 112). В соответствии со способом сухой проксанол растворяют в апирогенной воде до концентрации 10-15%, затем обрабатывают раствор активированным древесным углем в реакторе с перемешивающим устройством, фильтруют обработанный раствор через стерилизующие асбестовые фильтры с целью освобождения от угля и производят лиофильную сушку полученного раствора проксанола.
Этот способ позволяет очистить проксанолы до апирогенного состояния. Но нанопримеси угольной пыли, которые включились в образуемые полоксамером мицеллы, размер которых составляет 10 - 20 нм, практически невозможно удалить, используя только способ стерилизующей фильтрации, что может привести к побочным реакциям при внутривенном введении лекарств, содержащих полоксамеры.
Известен способ, описанный в патенте РФ № 2393849, в котором очищают раствор полоксамера или смесь различных полоксамеров путем пропускания через угольный сорбент и стерилизующий фильтр под давлением газа, не содержащего кислород, прогревают данный раствор в течение 8-24 часов и охлаждают до 16-20°С для полного восстановления прозрачности раствора, водный раствор прогревают при температуре, которая выбирается в диапазоне ± 2°С от температуры помутнения, установленной экспериментальным путем для полученной смеси полоксамеров.
Этот способ не устраняет недостатки предыдущего способа, а длительное прогревание раствора полоксамера без режима термической стерилизации паром под давлением (автоклавирования) при температуре помутнения не обеспечивает стерилизацию и депирогенизацию раствора. Стерильность раствора достигается только путем стерилизующей фильтрации.
o
о
Известен способ, описанный в патенте US 8617467, в результате которого получают раствор 1,0% наносуспезии итраконазола, содержащий 0,1% полоксамера 188, 0,1% дезоксихолата и 2,2% глицерина.  При температуре термической стерилизации паром под давлением 121C происходит помутнение раствора (точка помутнения Полоксамера 188 составляет 110°С) и разрушение наносуспензии, таким образом, для получения стерильной суспензии предлагается использовать оборудование, которое может обеспечить давление от 0,25 до 1500 МПа при рабочей температуре 121C, рекомендуемое давление составляет 700 МПа.
Недостатком данного способа является высокая стоимость оборудования, маленькие партии стерильной суспензии, что приводит к высокой себестоимости продукции.
2
o
o
Наиболее близок к заявляемому изобретению является способ, описанный в патенте РФ № 2157241, в котором раствор проксанола растворяют в апирогенной воде в концентрациях от 10 до 15%, далее насыщают раствор углекислым газом в течение 30-40 мин, понижая значение pH раствора до 5-6, затем для повышения уровня обеспечения стерильности фильтруют раствор через мембранный фильтр с порами 0,22 мкм в атмосфере углекислого газа, автоклавируют укупоренные флаконы с раствором проксанола по 200 и 400 мл при давлении 1,1 - 1,2 кг/см, что соответствует температуре 121,1 – 122,6C, в течение 12-15 мин, охлаждают раствор и затем прогревают его в течение 12-16 ч при температуре 65-75C.
2
o
Недостатками данного способа являются возможность регулировки pH раствора только насыщением его углекислым газом; фильтрование раствора в атмосфере углекислого газа, что ведет к удорожанию изготовления раствора; насыщенность раствора углекислым газом мешает добавлению в раствор, например, глюкозы; использование режимов термической стерилизации паром под давлением (1,1 - 1,2 кг/см), приводящих к сильной степени гелеобразования, не исчезающего в течение 24 часов и более; охлаждение раствора и повторное его нагревание до 65-75C является энергетически затратным процессом, не обеспечивающего дополнительной стерильности раствора.
Задачей настоящего изобретения является создание технологически более простого способа получения стерильного раствора, содержащего полоксамер, с использованием термического способа стерилизации паром под давлением, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в уменьшении времени восстановления раствора полоксамера после образования геля и сокращении времени процесса термической стерилизации.
Поставленная задача решается тем, что разработан термический способ стерилизации водных растворов полоксамера, включающий
растворение полоксамера в воде для инъекций,
одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости,
герметизацию емкостей с раствором полоксамера,
термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение,
при этом термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа.
Стерилизующая фильтрация водного раствора полоксамера перед его розливом в стерильные емкости предназначена для повышения уровня обеспечения стерильности.
Благодаря тому, что давление стерилизации было снижено с 107,9 – 117,7 кПа до 82,4 - 107,8 кПа удалось уменьшить время восстановления раствора после образования геля с 24 и более часов до 20-30 минут.
Целесообразно охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществлять до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов.
Охлаждение емкостей достигается путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации в течение не менее 2 часов до достижения температуры 30-40°C, что контролируется датчиком давления и температуры.
В предпочтительном варианте реализации способа по настоящему изобретению термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 2 до 100 мл осуществляют от 8 до 10 минут.
В другом предпочтительном варианте реализации способа по настоящему изобретению термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 100 до 400 мл осуществляют 12 минут.
Предпочтительно в качестве емкостей используют стерильные ампулы или флаконы.
Предпочтительно герметизацию флаконов с раствором полоксамера осуществляют посредством их укупорки стерильными пробками, накрывания стерильными алюминиевыми колпачками и дальнейшей обкатки.
Предпочтительно герметизацию ампул с раствором полоксамера осуществляют посредством запайки.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления концентрация полоксамера в растворе составляет от 0,1 вес.%/л до 40 вес.%/л.
Для изготовления готовых форм лекарственных средств обычно используют концентрации полоксамера в растворе от 0,1 вес.%/л до 20% вес.%/л.
При изготовлении лекарственных субстанций экономически целесообразно применять концентрации полоксамера в растворе от 4 вес.%/л до 40 вес.%/л.
Предпочтительно растворение полоксамера в воде для инъекций осуществляют при температуре воды от 5 до 25°C, что связано со свойством полоксамеров хорошо растворяться в указанном диапазоне температур воды.
Предпочтительно в водный раствор полоксамера дополнительно включают натрия хлорид.
Предпочтительно в водный раствор полоксамера дополнительно включают калия хлорид.
В предпочтительном варианте осуществления срок годности полученного раствора полоксамера составляет 3 года.
Полученные заявленным способом стерильные растворы можно использовать в качестве лекарственных средств, а также в качестве субстанций для изготовления лекарственных средств, например, на основе перфторорганических эмульсий.
Примеры осуществления способа.
Пример 1. Получение стерильного водного раствора, содержащего 16% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А».
o
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 7C, засыпают частями 4,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
o
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 450 мл для инфузионных препаратов по 400 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 88,3 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2,5 часов до 35C. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 30 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 1.
Таблица 1 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 2. Получение стерильного водного раствора, содержащего 1% полоксамера торговой марки Лутрол F68 (Lutrol F68).
o
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 16 л воды для инъекций, температура которой составляет 20C, после чего засыпают частями 0,25 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
o
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 250 мл для инфузионных препаратов по 200 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 98,1 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов 10 минут до 30C. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 20 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 2.
Таблица 2 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность  в процессе производства
Пример 3. Получение стерильного водного раствора, содержащего 28% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А».
o
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 16 л воды для инъекций, температура которой составляет 11C, засыпают частями 7,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
o
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 250 мл для инфузионных препаратов по 200 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 83,4 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 3 часов до 40C. Гелеобразования раствора полоксамера не наблюдалось. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 3.
Таблица 3 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность  в процессе производства
Пример 4. Получение стерильного водного раствора, содержащего 6% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» и 0,9% натрия хлорида.
o
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 18C, засыпают частями 1,5 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. В полученный раствор добавляют 0,36 кг натрия хлорида и перемешивают. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
o
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные ампулы емкостью 12 мл по 10 мл в каждую с последующей запайкой ампул. Стерилизацию раствора полоксамера в ампулах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 85,0 кПа в течение 8 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением ампулы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов до 32C. Гелеобразования раствора полоксамера не наблюдалось. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 4.
Таблица 4 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность  в процессе производства
Пример 5. Получение стерильного водного раствора, содержащего 16% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» при давлении 82,0 кПа без предварительной стерилизующей фильтрации.
o
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 17 л воды для инъекций, температура которой составляет 7C, засыпают частями 4,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
o
Розлив раствора полоксамера осуществляют непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 450 мл для инфузионных препаратов по 400 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 82,0 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса  термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов 10 минут до 34C. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 20 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 5.
Таблица 5 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 6. Получение стерильного водного раствора, содержащего 6% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» и 0,9% натрия хлорида при давлении 108,0 кПа.
o
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 18C, засыпают частями 1,5 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. В полученный раствор добавляют 0,36 кг натрия хлорида и перемешивают. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
o
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные ампулы емкостью 12 мл по 10 мл в каждую с последующей запайкой ампул. Стерилизацию раствора полоксамера в ампулах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 108,0 кПа в течение 8 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением ампулы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов до 35C. Гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 25 часов. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 6.
Таблица 6 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Таким образом, создан технологически более простой способ получения стерильного раствора, содержащего полоксамер, с использованием термического способа стерилизации паром под давлением, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в уменьшении времени восстановления раствора полоксамера после образования геля и сокращении времени процесса термической стерилизации. При этом полученные водные растворы, содержащие в своем составе, в том числе, и полоксамер, подвергают предварительной стерилизующей фильтрации и термической стерилизации паром в режимах, обеспечивающих стерильность и отсутствие пирогенных примесей, с контролем времени остывания для сохранения свойств полоксамера, о чем свидетельствует прозрачность раствора.