БИОРАЗРУШАЕМЫЙ ПЛАСТЫРЬ
BIODEGRADABLE PLASTER

Данное изобретение относится к биоразрушаемому пластырю, содержащему фармацевтически активное вещество. Композиция создана так, чтобы прилипать к поверхностям тела млекопитающих и, в частности, к поверхности кожи и/или слизистых оболочек млекопитающих, и делает возможной местную доставку фармацевтически активного средства в конкретное назначенное место.
Биоадгезивные носители известны специалистам в данной области и включают гели, пасты, таблетки и пленки. Обычно мукоадгезивные средства представлены в форме пленки или пластыря, которые предназначены для наклеивания при нанесении на слизистую оболочку.
Недавно были разработаны биоразрушаемые устройства, имеющие биоадгезивный слой и небиоадгезивный слой. Например, в US 5800832 описано водорастворимое, биоразрушаемое фармацевтическое устройство для доставки для нанесения на поверхности слизистых оболочек. Устройство состоит из адгезивного слоя и не адгезивного защитного слоя. Однако устройство для доставки по US 5800832 имеет тот недостаток, что фармацевтически активное вещество может быть несовместимым с ингредиентами слоев, что может привести к осаждению активного вещества. В таком случае активное вещество не может быть равномерно распределено в слоях данной композиции. Такие несовместимости могут помешать включать все группы активных веществ в мукоадгезивные устройства.
В US 2003/0194420 А1 описано биоразрушаемое, водорастворимое устройство носителя, содержащее небиоадгезивный защитный слой, биоадгезивный слой и композицию, содержащую активный ингредиент, причем данная композиция нанесена на поверхность или небиоадгезивного защитного слоя слоя, или биоадгезивного слоя после образования биоразрушаемого, водорастворимого устройства носителя. В отличие от US 5800832 в US 2003/0194420 А1 описан способ получения мукоадгезивного устройства, который основан на нанесении активного вещества на поверхность данного устройства. Одним из недостатков US 2003/0194420 А1 является то, что активное вещество не будет равномерно распределено в содержащем активное вещество слое устройства, и в результате не будет возможности регулируемого высвобождения.
Есть необходимость решать, по меньшей мере, некоторые проблемы фармацевтических устройств для доставки, известных из предшествующего уровня техники. В частности, существует потребность в разработке биоразрушаемого пластыря, который может доставлять широкий ряд лекарственных средств, включая те, которые плохо растворимы в воде.
Соответственно, представлен биоразрушаемый пластырь, содержащий, по меньшей мере, один биоадгезивный слой и, по меньшей мере, один небиоадгезивный слой, причем биоадгезивный слой содержит, по меньшей мере, одну полиафроновую дисперсию и, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер, и причем полиафроновая дисперсия содержит, по меньшей мере, одно фармакологически активное вещество.
В соответствии с другим аспектом данного изобретения представлено использование пластыря для лечения расстройств, инфекций или заболеваний. В частности, в соответствии с другим аспектом данного изобретения предоставлено использование пластыря для лечения депрессии, диабета, пристрастия к лекарствам, эпилепсии, грибковых инфекций, подагры, гипертензии, малярии, мигреней, болезни Паркинсона, рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, экземы, локальной и системной боли, повышенных уровней холестерина, воспаления, бессонницы, протозойных инфекций, гельминтозов, вызванных ленточными червями, аритмии, тромбоза, стенокардии, аллергических реакций, нарушений функции щитовидной железы, псориаза, отечности или желудочно-кишечной инфекции.
В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения представлено использование описанного пластыря для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии, диабета, наркомании, эпилепсии, грибковой инфекции, подагры, гипертензии, малярии, мигреней, болезни Паркинсона, рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, экземы, локальной или системной боли, повышенного уровня холестерина, воспаления, бессонницы, протозойных инфекций, гельминтозов, вызванных ленточными червями, аритмии, тромбоза, стенокардии, аллергических реакций, нарушения баланса щитовидной железы, псориаза, отечности или желудочно-кишечной инфекции.
В соответствии с еще одним аспектом представлен способ изготовления пластыря, включающий формирование полиафронной дисперсии, включающей фармацевтически активное средство; смешивание указанной полиафронной дисперсии и биоадгезивного полимера с образованием биоадгезивного слоя и получения на указанном биоадгезивном слое небиоадгезивного слоя.
В соответствии с еще одним аспектом представлен способ изготовления пластыря, включающий формирование небиоадгезивного слоя; и получение на указанном небиоадгезивном слое биоадгезивного слоя, причем биоадгезивный слой содержит полиафроновую дисперсию, содержащую фармакологически активное вещество и биоадгезивный полимер.
Под полиафроновой дисперсией в соответствии с описанием понимается особый вид дисперсии гидрофильная жидкость-в-гидрофобной жидкости или гидрофобная жидкость-в-гидрофильной жидкости, состоящей из (а) гидрофильной жидкой несмешиваемой фазы, (b) второй гидрофобной фазы, которая не смешивается или по существу не смешивается с первой фазой и (с) одного или более поверхностно-активных веществ (ПАВ), причем диспергированная или дисперсная фаза находится в форме мелких (например, от микронного до субмикронного диаметра, но обычно, по меньшей мере, диаметром 1 микрон) капелек, и в целом обладающей следующими характеристиками, которые отличают полиафроновые дисперсии от обычных эмульсий и других типов дисперсий:
ip
ip
1. Они способны существовать в стабильной форме, причем объемная фракция диспергированной фазы (ϕ) составляет более 0,7 и может быть 0,97 (ϕ представляет собой объемное отношение дисперсной к непрерывной фазе, выраженной как часть).
ip
2. Микроскопическая картина полиафроновых дисперсий, где ϕ более 0,7, такова, что состоит из агрегата отдельных капелек, тесно сжатых друг с другом в полигедральные формы, напоминающие вид насыщенной газом пены. В этой форме дисперсия имеет гелеподобные свойства и называется гелеобразной полиафроновой дисперсией (GPD).
3. Стабильные полиафроновые дисперсии могут быть сформированы при концентрации ПАВ менее 3%, а более типично, менее 2% по весу от композиции в целом.
ip
4. Гелеобразные полиафроновые дисперсии (которые описаны в п. 2, выше) могут быть разбавлены до любой степени путем добавления большего количества непрерывной фазы без добавления дополнительного количества ПАВ, когда свойства гелеподобия исчезают. Когда ϕ снижен до ниже 0,7, отдельные капельки внутренней фазы становятся разделенными, так что принимают форму сферических капелек, которые остаются стабильными и неизменными, но которые, тем не менее, могут соединяться вместе в рыхлые ассоциации и всплывают вверх или тонут на дно разбавленной дисперсии (в зависимости от относительной плотности двух фаз). В этой разбавленной форме каждая капелька называется коллоидным жидким афроном (CLA). Простое встряхивание разбавленной дисперсии сразу же вызывает образование стабильной дисперсии коллоидных жидких афронов.
Каждая из представленных выше характеристик и их сочетание четко дифференцирует полиафроновые дисперсии данного изобретения от обычных эмульсий и дисперсий других типов, которые не обладают всеми этими характеристиками. Полиафроновые дисперсии описаны в следующих литературных источниках Sebba: “Biliquid Foams”, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 и “The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in Water Film”, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams”, PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley “The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 и Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Афроны описаны также в US-A-4486333 и WO 97/32559.
Полиафроновые дисперсии иногда называются «двухжидкостными пенами», «эмульсии с высоким содержанием внутренней фазы (HIPEs)», «эмульсии с высоким соотношением внутренней фазы (HIPREs)» и «гелеобразные эмульсии». Все описания, которые относятся к дисперсиям, имеющим характеристики, описанные выше, являются полиафроновыми дисперсиями, которые используют в данном изобретении.
Каждый аспект, который описан, может сочетаться с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано иное. В частности, любая характеристика, указанная как являющаяся предпочтительной или преимущественной, может сочетаться с любой(ыми) другой(ими) характеристикой или характеристиками, указанными, как являющиеся предпочтительными или преимущественными.
Биоразрушаемый пластырь данного изобретения можно использовать при локализованном лечении тканей тела, заболеваний или ран. Он может применяться на коже, чтобы обеспечить возможность трансдермальной доставки активного вещества.
Пластырь может быть особенно полезен при нанесении на влажные поверхности тела млекопитающих, к которым поступают жидкости организма, такие как рот или другие виды слизистых поверхностей. Слизистые поверхности включают, но не ограничиваются этим, поверхности роговицы, конъюктивы, носа, щек, подъязычные, легких, желудка, кишечника, матки, мочевого пузыря, прямой кишки и влагалища.
При нанесении и прикреплении пластыря данного изобретения на поверхность, а предпочтительно, на слизистую поверхность, фармацевтически активное вещество доставляется к намеченному месту, в окружающие ткани и другие жидкости тела. Данное устройство предпочтительно обеспечивает соответствующее время присутствия в месте применения для эффективной доставки лекарственного вещества.
Неожиданно обнаружено, что могут быть приняты меры в отношении, по меньшей мере, некоторых из проблем совместимости (и равномерном распределении), регистрируемых по предшествующему уровню техники, между конкретными полимерами и фармацевтически активными веществами. В частности, меры в отношении этих проблем могут быть приняты путем формирования биоадгезивного слоя, содержащего биоадгезивный полимер и полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия содержит, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество. Полимер, включающий полиафроновую дисперсию, может быть сформирован в одну гомогенную массу, способную формоваться в желаемую форму. Такие биоадгезивные слои обеспечивают регулируемое высвобождение фармацевтически активного(ых) веществ(а) в течение определенного периода времени, когда полимер растворяется и/или разрушается. Так как полиафроновая дисперсия может распределяться по всей площади, а предпочтительно, равномерно распределяется по биоадгезивному слою, могут быть достигнуты по существу постоянные характеристики высвобождения фармацевтически активного вещества. Кроме того, фармацевтически активное вещество может быть равномерно распределено по биоадгезивному слою в сольватированной форме. Это является особенно благоприятным для растворимых в масле активных веществ, в случае которых активное вещество может быть растворено в масляной фазе полиафроновой дисперсии.
Одним из преимуществ биоразрушаемого пластыря данного изобретения является то, что когда пластырь находится, например, в защечной полости, наличие небиоадгезивного слоя помогает непосредственному высвобождению фармацевтически активного вещества через слизистую оболочку. Это снижает неэффективную потерю активного вещества во рту и поэтому улучшает эффективность доставки лекарственного средства. Кроме того, так как фармацевтически активное вещество может присутствовать в сольватированной форме в полиафроновой дисперсии, достигается хорошее проникновение в слизистую оболочку или кожу и другие поверхности тела. Таким образом, биоразрушаемый пластырь данного изобретения дает возможность доставки фармацевтически активного вещества при высокой концентрации в конкретной локализации в соответствующей форме, чтобы сделать возможным достаточное всасывание у человека и животных. Кроме того, так как фармацевтически активное вещество может быть растворено в подходящем растворителе, можно получить пластырь, содержащий фармацевтически активное вещество в соответствующей концентрации (для конкретного использования, для которого предназначен пластырь) для повышенной доставки, например, в слизистую оболочку.
Дополнительное преимущество данного изобретения обеспечивается свойствами полиафроновых дисперсий. В данном изобретении полиафроновая дисперсия содержится в биоразрушаемом пластыре. Когда биоразрушаемый пластырь растворяется и/или диспергируется, капельки полиафроновой дисперсии высвобождаются и остаются в виде отдельных капелек. Освобожденные полиафроновые капельки поэтому способны к существованию в виде дискретных и отдельных элементов с минимальным риском слияния с получением больших капелек. Таким образом, отдельные капельки сохраняют их высокую площадь поверхности, через которую молекулы фармацевтически активного вещества могут диффундировать в или через слизистую оболочку для местного или системного всасывания. Это находится в контрасте с, например, эмульсиями, причем если эмульсия содержится в полимерной матрице, то когда полимерная матрица растворяется, эмульсия имеет тенденцию коалесцировать.
Дополнительным преимуществом данного изобретения является то, что более чем одна полиафроновая дисперсия может присутствовать в пластыре. Каждая полиафроновая дисперсия может содержать одно или более фармацевтически активных веществ, которые могут присутствовать в непрерывной или дисперсной фазе. Это дает возможность получить пластыри, которые могут включать фармацевтически активные вещества, которые несовместимы друг с другом, используя традиционные методы доставки, которые нужно доставить в назначенное место в одном и том пластыре без нежелательных проблем в отношении стабильности.
Термин «биоразрушаемый пластырь» в соответствии с описанием означает, что когда пластырь используют на месте на поверхности тела человека/животного, компоненты пластыря диспергируются и/или растворяются в преобладающих условиях, так что полиафроновая дисперсия, а следовательно и фармацевтически активное вещество, высвобождается из пластыря. Это дает возможность пластырю раствориться/разложиться в течение некоторого срока, причем естественные жидкости организма медленно растворяют и разрушают пластырь. Кроме того, или альтернативно, физическое истирание пластыря на месте на поверхности тела человека/животного может помочь диспергированию и/или растворению пластыря. В отличие от повязок, трансдермальных средств и других нерастворимых в воде пленочных систем пользователь не должен удалять данный пластырь после лечения.
Предпочтительно, пластырь изготовлен так, что когда он контактирует с водой или водным окружением (таким как слюна, желудочный сок или плазма из открытых ран), пластырь разрушается и/или растворяется, высвобождая полиафроновую дисперсию и фармацевтически активное вещество.
Подходящие полимеры для использования по данному изобретению могут быть диспергируемыми в воде и/или водорастворимыми. Альтернативно или в дополнение к этому данный полимер может подвергаться растворению в кислоте. Разложение биоразрушаемого пластыря может происходить в результате действия кислых/щелочных условий и/или действия фермента на полимеры, находящиеся в составе пластыря. Путем тщательного отбора полимера(ов) в биоадгезивном/небиоадгезивном слоях скорость дисперсии и/или растворения слоев может регулироваться. Это позволяет также менять скорость высвобождения фармакологически активного(ых) средств(а).
Соответствующие сроки разрушения/растворения будут зависеть от предназначенного использования пластыря. Когда пластырь предназначен для применения во рту обычно, по меньшей мере, 50%, более предпочтительно, по меньшей мере, 60%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 80% биоадгезивного слоя будет разрушаться и/или растворяться в пределах 20 минут, более предпочтительно в пределах 10 минут, более предпочтительно, в пределах 7 минут после помещения в подъязычную полость. Понятно, что когда биоразрушаемый пластырь рассчитан для нанесения на кожу, скорость разрушения и/или растворения биоадгезивного слоя преимущественно будет намного медленнее. Для применения на коже разрушение и/или растворение биоадгезивного слоя может занимать от минут до часов или дней, в зависимости от выбора компонентов.
Биоадгезивный слой содержит биоадгезивный полимер. В соответствии с описанием термин «биоадгезивный полимер» относится к полимеру, который прилипает к биологической поверхности, такой как слизистая оболочка или кожная ткань, предпочтительно, на длительной период времени.
2
Биоадгезивные полимеры, которые известны специалистам в данной области, например, из US 5474768. В примере 2 в US 5474768 описана процедура определения силы, необходимой для разделения двух слоев свежевыделенной ткани желудка кролика, которые склеены друг с другом биоадгезивным полимером. С использованием методики, описанной в этом примере, биоадгезивному полимеру можно дать определение как веществу, которое требует усилия, по меньшей мере, примерно 50 дин/см, чтобы отделить два склеенных свежевыделенных куска ткани желудка кролика.
Будет понятно, что тогда как биоадгезивный слой рассчитан на то, чтобы прилипать к слизистым поверхностям кожной ткани, небиоадгезивный слой создан так, что он не будет значительно прилипать к таким поверхностям. Так, когда, например, биоразрушаемый пластырь данного изобретения предназначен для подъязычного применения, биоадгезивный слой будет прилипать к ткани слизистой в подъязычной области, и будет исключено отклеивание при нормальном использовании до тех пор, пока не произойдет биоразложение (и доставка лекарственного средства). В этом примере, небиоадгезивный слой будет достаточно небиоадгезивным, чтобы он не прилипал к языку, и следовательно, будет исключено конкурентное прилипание, которое может приводить к отклеиванию пластыря.
Подходящие биоадгезивные полимеры включают полиакриловую кислоту, модифицированную полиакриловую кислоту, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, цетилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, гидроксиэтилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, полисахариды, пектин, хитозан, пуллулан, трагакант, гиалуронат натрия, аравийскую камедь, модифицированные крахмалы и полимеры Gantrez (сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида) и их смеси. Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит поливиниловый спирт. Эти полимеры могут быть структурированными. Будет понятно, что другие биоадгезивные полимеры могут быть использованы по данному изобретению, если они обладают подходящими мукоадгезивными и/или свойствами связывания с кожей.
Степень биоадгезии будет улучшаться в связи с молекулярным весом и с функциональностью (и в случае поливинилового спирта, со степенью гидролиза). Специалисту в данной области будут известны марки полимеров для использования в целях биоадгезии.
Будет понятно, что форма полимера может влиять на биоадгезию пластыря. Если полимер частично гидратирован перед применением в точке использования, обычно биоадгезия будет хуже, чем если полимер дегидратирован, а затем, позднее, гидратирован с помощью окружающей среды в месте использования. Последующее гидратирование полимера может происходить в результате, например, взаимодействия со слизистой оболочкой, слюной и/или кровью.
Биоадгезивный слой, предпочтительно, содержит от 1 до 99% по весу биоадгезивного полимера, более предпочтительно, от 10 до 70% по весу, еще предпочтительнее, от 10 до 70% по весу, еще более предпочтительно, от 40 до 60% от веса биоадгезивного слоя в целом.
Биоадгезивный слой и/или небиоадгезивный слой по данному изобретению может включать образующий пленку полимер. Подходящие образующие пленку полимеры известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются этим, ацетатцеллюлозу, ацетатбутиратцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, мальтодекстрин, пуллулан, модифицированные крахмалы, полиакриловую кислоту (с высоким молекулярным весом), ацетаткрахмалом, поливинилпирролидон/поливинилацетатный сополимер, ксантановую камедь, сополимеры молочной кислоты, капролактон и гликолевую кислоту и их смеси. Сшитые или пластифицированные пленкообразующие полимеры можно использовать для того, чтобы изменить кинетику растворения слоев.
Небиоадгезивный слой предпочтительно содержит от 0 до 99% по весу пленкообразующего полимера, более предпочтительно, от 0 до 30% по весу, еще предпочтительнее, от 0 до 10% от общего веса небиоадгезивного слоя.
Другие подходящие для использования полимеры в биоадгезивных и/или небиоадгезивных слоях способны подвергаться золь-гелевому переходу вследствие изменения температуры (например, желатин) или вследствие структурирования (например, структурирования альгинатных солей с помощью ионов кальция) и включают, например, желатин, пектины, агар-агар, каррагенан, альгинаты, другие диспергируемые или растворимые в воде формуемые полимеры, известные специалистам. Смеси представленного выше также можно использовать по данному изобретению. Предпочтительные полимеры включают желатин и каррагенановую камедь. Наиболее предпочтительно, данный полимер является желатином.
Чтобы сформировать пластырь или часть пластыря, можно также использовать высушенный порошок полимера. Примеры подходящих полимеров в порошковой форме включают, но не ограничиваются этим, модифицированную полиакриловую кислоту (например, Noveon AA-1, Carbopol 974), полимеры gantrez и карбоксиметилцеллюлозу.
Пластификатор или их смесь можно использовать по данному изобретению, чтобы сделать биоразрушаемый пластырь более эластичным и мягким. Пластификаторы могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из полиспиртов-органических кислот, кислот и гидроксильными группами, амины, амины кислот, сульфоксиды и пирролидоны. В предпочтительном воплощении данного изобретения пластификатор выбирают из группы, состоящей из сорбита, маннита, глицерина, ксилита, мальтита (мальтисорб; maltisorb), пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, лактита, трегалозы, сложных эфиров сорбита и сорбитолангидрида и их смесей.
Биоадгезивный слой предпочтительно, содержит от 0 до 30% по весу пластификатора, более предпочтительно, от 5 до 20% по весу, еще предпочтительнее, от 10 до 15% по весу, все проценты представлены в расчете от общего веса биоадгезивного слоя.
Небиоадгезивный слой предпочтительно, содержит от 0 до 35% по весу пластификатора, более предпочтительно, от 5 до 20% по весу, еще предпочтительнее, от 10 до 15% по весу, все проценты представлены в расчете от общего веса небиоадгезивного слоя.
Будет понятно, что консистенция слоев пластыря может варьировать от гелеподобной консистенции до твердой консистенции путем тщательного подбора ингредиентов.
Будет понятно, что количество и выбор пластификатора поможет установить твердость конечного продукта. Это может также влиять на дезинтеграцию и/или растворение сформованного тела, а также на его физическую и химическую стабильность.
Полимеры, используемые в слоях по данному изобретению, могут быть выбраны так, что они являются чувствительными к кислотности или щелочности, так что высвобождение включенного(ых) фармакологически активного(ых) веществ(а) может определяться изменением рН или наличием других химических видов.
Биоразрушаемый пластырь данного изобретения предпочтительно, содержит от 1 до 95% по весу биоадгезивного слоя, более предпочтительно, от 10 до 40% по весу, еще предпочтительнее, от 15 до 25% по весу от всего биоразрушаемого пластыря.
Биоразрушаемый пластырь данного изобретения, предпочтительно, содержит от 5 до 99% по весу небиоадгезивного слоя, более предпочтительно, от 60 до 90% по весу, еще предпочтительнее, от 75 до 85% по весу от биоразрушаемого пластыря в целом.
8
12
Неожиданно было обнаружено, что количество полиафроновой дисперсии в биоадгезивном слое может быть таким высоким, как 60% по весу от биоадгезивного слоя в целом. Предпочтительно, количество полиафроновой дисперсии в биоадгезивном слое составляет, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40% по весу от биоадгезивного слоя в целом.  Предпочтительно, дисперсная фаза полиафроновой дисперсии содержит фармацевтически приемлемую масляную фазу. Примеры масел, которые можно использовать в дисперсной фазе афронов, включают миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло бурачника лекарственного, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, масло печени трески, кукурузное масло, хлопковое масло, масло энотеры, рыбий жир, косточковое виноградное масло, горчичное масло, оливковое масло, пальмовое косточковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, сафроловое масло, кунжутное масло, сквален, соевое масло, подсолнечное масло, ореховое масло, масло ростков пшеницы, гидрированное касторовое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное соевое масло, частично гидрированное соевое масло, гидрированное растительное масло, модифицированные триглицериды, каприлово/каприновые глицериды, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, глицериды линолевой кислоты, насыщенные полигликолизированные глицериды, синтетические среднецепочечные триглицериды, содержащие главным образом цепи С-С жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, длинноцепочечные триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды и их смеси.
Примеры моно- и диглицеридов, которые можно использовать по данному изобретению, включают моно- и диэфиры пропиленгликоля, имеющие от 15 до 40 атомов углерода, включая гидролизованное кокосовое масло (например, Capmul MCM), гидролизованное кукурузное масло (например, Maisine 35-1).
Моноглицериды и диглицериды являются сложными моно- или диэфирами глицерина и насыщенных жирных кислот, имеющими длину цепи от восьми до шестнадцати атомов углерода.
Эфирные масла также можно использовать в данном изобретении.
К маслу может быть добавлен подходящий антиоксидант.
Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит от 1 до 60% по весу фармацевтически приемлемого масла, более предпочтительно, от 10 до 50% по весу, еще предпочтительнее, от 20 до 40% по весу от веса биоадгезивного слоя в целом.
Предпочтительно, непрерывная гидрофильная фаза полиафроновой дисперсии содержит воду. Непрерывная гидрофильная фаза может дополнительно содержать сорастворитель, такой как алифатический спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин, или их смеси, и/или гелеобразующее средство, загуститель, реологический модификатор и стабилизатор. Подходящие гелеобразующие вещества включают альгинатные смолы или их соли, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, ксантановую камедь, камедь акации, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или их соли, бентониты, алюмосиликаты магния, «карбомеры» (соли структурированных полимеров акриловой кислоты) или глицерилполиметакрилаты или их дисперсии в гликолях, или поливинилпирролидоновый полимер или их диспергируемый в воде сополимер, или любую подходящую смесь любых из этих полимеров и камедей.
Альтернативно, гидрофильная фаза может быть неводной или по существу неводной. Гидрофильная фаза может быть, например, алифатическим спиртом, полиэтиленгликолем, пропиленгликолем или глицерином, или их смесью.
ПАВ, используемые по данному изобретению, могут быть включены в одну из или в обе фазы полиафроновой(ых) дисперсии(й). ПАВ, используемыми по данному изобретению, предпочтительно являются алкилполигликолевый простой эфир, алкилполигликолевый сложный эфир, этоксилированный спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, сложный эфир полиоксиэтилена и жирных кислот, ионное и неионное ПАВ, аддукты гидрированного касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащие от 25 до 60 этоксигрупп, аддукт касторового масла/полиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 45 этоксигрупп, сложный эфир сорбита и жирных кислот (например, Span 20 или span 80), блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Pluronic L121 или Pluronic F68) или их смесь.
Будет понятно, что можно использовать и другие подходящие ПАВ.
Предпочтительно, биоразлагаемый пластырь данного изобретения содержит менее 5% по весу ПАВ, более предпочтительно, менее 2% по весу, еще предпочтительнее, менее 1% по весу от биоразлагаемого пластыря.
Фармацевтически активное вещество может присутствовать главным образом в одной из: или в непрерывной, или в дисперсной фазе полиафроновой дисперсии. Альтернативно, фармацевтически активное вещество может присутствовать по существу как в непрерывной, так и дисперсной фазе. Это будет частично определяться растворимостью фармацевтически активного вещества в конкретной фазе.
Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит от 0,0001 до 60% по весу фармацевтически активного вещества, более предпочтительно, от 0,1 до 50% по весу, еще предпочтительнее, от 1 до 30% по весу от веса биоразлагаемого пластыря в целом. Однако будет понятно, что предпочтительное количество фармацевтически активного вещества будет зависеть от ряда факторов. Например, оно будет зависеть от предлагаемого способа применения пластыря, т.е. накожного или подъязычного, от конкретного используемого фармацевтически активного вещества, растворимости активного вещества и цели лечения.
Когда фармацевтически активное вещество является «плохо растворимым в воде веществом», предпочтительно, когда оно растворяется в масляной фазе полиафроновой дисперсии. В соответствии с описанием термин «плохо растворимый в воде» означает лекарственное вещество, которое будет растворяться в воде в количестве менее 1% по весу. В этом воплощении может быть полезным использовать соэмульгатор для образования полиафроновой дисперсии в количестве, достаточном для завершения солюбилизации плохо растворимого в воде лекарственного вещества. Подходящим соэмульгатором является фосфоглицерид, фосфолипид, например, лецитин или свободная жирная кислота, которая является жидкой при комнатной температуре, например, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота или линоленовая кислота.
Фармацевтически активное средство, например, может быть выбрано из анальгетического или противовоспалительного средства, антигельминтного средства, антиаритмического средства, антикоагулянтного средства, антидепрессантного средства, антидиабетического средства, антиэпилептического средства, противогрибкового средства, антиподагрического средства, антигипертензивного средства, антималярийного средства, средства от мигрени, антимускаринового средства, противоопухолевого средства, антипротозойного средства, антитиреоидного средства, анксиолитического, успокаивающего, снотворного или нейролептического средства, кортикостероидного, диуретического, антипаркинсонического средства, средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, антагониста гистаминовых Н1-рецепторов, регулирующего уровень липидов средства, средства от стенокардии, средства для лечения щитовидной железы, питательное средство, антипиретическое средство, антибактериальное средство, иммунодепрессант, противовирусное средство, гипоталамические гормоны и гормоны гипофиза, половые гормоны, простагландины, вакцины, средства подавления кашля, местные анестетики, иммуноглобулины и антисыворотки, опиоидные анальгетики, стимуляторы, вирусный вектор для генной терапии или их терапевтические смеси.
Предпочтительно, стимулятор является никотином.
Примеры фармакологически активных средств, которые можно использовать по данному изобретению, включают следующее:
Анальгетики и противовоспалительные вещества: ацеклофенак, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бупренорфин, бенорилат, капсаицин, целекоксиб, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен-кальций, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, меклофамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, рефококсиб, сулиндак, суксибузон, толметин, зилеутон.
Антигельминтные средства: албендазол, бефениум, гидроксинафтоат, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксфендазол, оксантел, празиквантел, пирантел, тиабендазол.
Антиаритмические средства: амиодарон, дизопирамид, хинидина сульфат.
Антибактериальные средства: бенетаминпенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм, цефрозил, фузидиновая кислота, мупироцин, нифуроксазид, оксациллин, спарфлоксацин, сульфадоксин, телитромицин, тровафлоксацин.
Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион, клопидогрел, тирофибран.
Антидепрессанты: амоксапин, мапротилин, тримипрамин, пароксетин, сертралин.
Антидиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, инсулин, толбутамид, разиглитазон, пиоглитазон, андглимепирид.
Антиэпилептические средства: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, вальпроевая кислота и тиагабин.
Противогрибковые средства: азитромицин, оксиконазол, толнафтат, вориконазол, амфотерицин, бутоконазола нитрат, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, сулконазола нитрат, тербинафин, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.
Средства от подагры: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.
Антигипертензивные средства: амлодипин, бенидипин, кандесартансилекситил, клонидин, дародипин, диазоксид, эпросартан, фелодипин, ирбесартан, иринотекан, исрадипин, лозартан, миноксидил, никардипин, нифедипин, нимодипин, празозин, раубазин, резерпин, тамсулозин, телмисартан, валсартан.
Антималарийные средства: амодиахин, хлорохин, галофантрин, мефлохин, прогуанил, пириметамин, хинина сульфат.
Средства от мигрени: дигидроэрготамина мезилат, эрготамин, метизергид, пизотифен, алпироприд, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан.
Антимускариновые средства: атропин, бензгексол, бипериден, гиосциамин, мепензолатбромид, тропикамид.
Противоопухолевые средства и иммунодепрессанты: аминоглютетимид, амзакрин, анастразол, азатиоприн, бикалутамид, бузулфан, хлорамбуцил, клобетазол, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, эксеместан, гефитиниб, летрозол, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, микофенолат-мофетил, нилутанид, паклитаксел, прокарбазин, сиролимус, такролимус, тамоксифен, тестолактон, торемифин.
Антипротозойные средства: клиохинол, дийодгидроксихинолин, дилоксанид, динитолмид, фурзолидон, метронидазол, нитрофуразон, тинидазол, атоваквон, орнидазол.
Противотиреоидные средства: карбимазол, пропилтиоурацил.
Противовирусные средства: адефовир диповоксил, ампренавир, эфавиреня, лопинавир, нелфинавир, пенцикловир, ритонавир, саквинавир, типранавир.
Анксиолитики, успокаивающие, снотворные и нейролептики: арипипразол, эсзопаклон, пароксетин, сертиндол, залептон, золпидем, алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазэпоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флуанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин пимозид, прохлорперазин, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.
Бета-блокаторы: надолол, пиндолол.
Бронхолитики и противоастматические средства: зафирлукаст, зилеутон.
Сердечные инотропные средства: дигитоксин, дигоксин, ланатозид С, медигоксин.
Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизона ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказона пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамсинолон, клобетазол, клобетазон, дезонид, мометазон, римексокон.
Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлуазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фуросемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.
Антипаркинсонические средства: бромокриптин, апоморфин селегилин.
Средства от эректильной дисфункции: силденафил, варденифил, тадалафил.
Средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний: бисакодил, циметидин, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, лоперамид, дроперидол, дронабинол, набилон, палоносетрон, гранисетрон, ондансетрон, пизотифен, мезалазин, омепразол, сулфазалазин.
Антигистаминовые средства: циннаризин, циклизин, ципрогептадин, дименгидринат, меклозин, оксатомид, терфенадин, акривастин, антазолин, азатадин, азеластин, брамазин (бромодифенгидрамин), бромфенирамин, буклизин, карбиноксамин, кабастин, каребастин, цетиризин, хлорциклизин, хлорфенамин (хлорфенирамин), хлорфеноксамин, хлорпирилен, клематин, клонизин, циклизин, ципрогептадин, дептропин, деслоратидин, дифенилгидрамин, дименгидринат, дифенилпиралин, доксиламин, эбастин, эбрамин, эмедастин, эпинастин, фексофенадин, флунаризин, галопирамин, гистапирродин, гомохлорциклизин, гидроксизин, изотипендил, левокабастин, лоратадин, мебгидролин, меклозин, мефенидрамиум, мепирамин, меквитазин, метдилазин, мизоластин, олоптадин, оксатомид, оксомемазин, фениндамин, фенирамин, фенилтолоксамин, пиметиксен, прометазин, пропиомазин, пирробутамин, рупатадин, сетастин, таластин, темеластин, терфенадин, тиэтилперазин, триметобензамид, трипеленнамин, трипролидин, тритоквалин.
Регулирующие уровень липидов средства: безафибрат, клофибрат, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.
Нитраты и другие средства для лечения стенокардии: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосорбида динитрат, пентаэритритолтетранитрат.
Питательные средства: бетакаротин, витамин А, витамин В2, витамин D, витамин Е, витамин К, витамин В12.
Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропиоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, морфин, пентазоцин, фентанил.
Половые гормоны: кломифен, даназол, этинилэстрадиол, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, прогестерон, станозолол, стильбэстрол, тестостерон, тиболон.
Стимуляторы: дексамфетамин, дексфенфларамин, мазиндол, никотин.
Вирусный вектор может быть ретровирусом (таким как вирус мышиной лейкемии Moloney), лентивирусом, аденовирусом, аденоассоциированным вирусом (ААВ) или созданной наносубстанцией, такой как Ormosil.
Активное вещество может быть моноклональным антителом.
Эти лекарственные средства могут быть заменены их фармацевтически приемлемыми солями, изомерами и производными. Фармацевтически применимые соли включают, например, гидрохлорид, малеат, тартрат, эмбонат. Когда это терапевтически эффективно, можно использовать смеси фармакологически активных средств.
Биоразлагаемый пластырь данного изобретения предпочтительно представлен в комплектной дозированной форме. Каждый дозировка в пластыре может содержать от 0,05 мг до 500 мг, и, в частности, от 0,1 мг до 20 мг фармацевтически активного вещества. Будет понятно, что предпочтительная дозировка на одно применение будет зависеть от конкретного используемого фармакологически активного вещества и предназначенного способа применения пластыря.
Когда пластырь является защечным или подъязычным пластырем, может быть также добавлен ряд вкусовых средств. Можно использовать любое подходящее количество и любой вид искусственных и/или природных вкусовых веществ любым сенсорно приемлемым образом. Например, вкусовая добавка может составлять от 0,1% до 20% по весу от веса пластыря в целом, предпочтительно, от 0,5% до 5% по весу. Улучшающие вкус и запах средства могут включать, например, эфирные масла, синтетические вкусовые добавки или их смеси, включая, но не ограничиваясь этим, масла, получаемые из растений и фруктов, такие как цитрусовые масла, фруктовые эссенции, масло перечной мяты, масло курчавой мяты, другие мятные масла, гвоздичное масло, масло гаультерии, аниса и тому подобное, компоненты вкусовой добавки с убивающими микроорганизмы свойствами, такие как ментол, эвкалиптол, тимол и их сочетания.
В пластырь могут быть также включены красители. Эти красители могут включать, например, природные пищевые красители и краски, пригодные для применения в лекарственных средствах, и могут присутствовать в количестве от 0,01% до 1,5% по весу от пластыря в целом.
В предпочтительном воплощении небиоадгезивный слой включает улучшающее вкус и запах вещества и/или краситель.
В другом воплощении небиоадгезивный слой включает, по меньшей мере, одну полиафроновую дисперсию. Полиафроновая дисперсия может содержать улучшающее вкус и запах вещество, краситель, маскирующую вкус композицию и/или отдушку или нейтрализующий/маскирующий запах компонент.
Пластырь данного изобретения может включать замутнитель (глушитель) или смесь замутнителей. Замутнитель может быть добавлен, чтобы получить непрозрачный пластырь или чтобы защитить светочувствительные фармакологически активные вещества, диспергированные в указанном пластыре. Замутнители могут присутствовать в количестве от 0,01% до 5% по весу, предпочтительно, от 0,1% до 3% по весу от веса пластыря и могут быть выбраны из группы из диоксида титана, карбоната кальция, оксида железа и бентонитовой глины и талька. Предпочтительно замутнитель является оксидом титана.
Пластырь может включать дезинтеграторы, наполнители и набухающие вещества. Соль и другие низкомолекулярные, высокорастворимые вещества также можно включать, чтобы способствовать растворению. Кроме того и/или альтернативно, присутствие солей может влиять на осмотический процесс и стабилизацию пластыря. Наличие набухающих веществ и наполнителей в пластыре может быть полезно для облегчения обработки и производства пластыря (например, ускорения сушки). Кроме того, они могут способствовать конечному растворению и действию пластыря. Пластырь может содержать от 0,1 до 40% по весу набухающих веществ и/или наполнителей от сухого веса пластыря в целом, предпочтительно, от 5 до 30% и более, предпочтительно, от 15 до 25% по весу.
Примерами подходящих набухающих веществ и наполнителей являются карбонат кальция, пигменты, коллоидная двуокись кремния, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, алюмосиликат магния и бентонитовая и каолиновая глина.
В одном из воплощений данного изобретения фармацевтически активное вещество является никотином, и небиоадгезивный слой содержит улучшающее вкус и запах вещество.
В одном из воплощений данного изобретения биоразлагаемый пластырь является подъязычным пластырем, состоящим из биоадгезивного слоя и небиоадгезивного слоя, причем биоадгезивный слой включает полиафроновую дисперсию и биоадгезивный полимер, и причем полиафроновая дисперсия содержит фармакологически активное вещество. Предпочтительно, фармакологически активным веществом является никотин. В этом воплощении небиоадгезивный полимер содержит желатин и улучшающее вкус и запах вещество. Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит поливиниловый спирт и/или поливинилпирролидон. На месте во рту биоадгезивный слой приклеивается на дно подъязычной полости, так что небиоадгезивный слой может контактировать с нижней частью языка пользователя. Это воплощение имеет несколько преимуществ. В частности, препарат этого воплощения представляет прочный, гибкий и удобный пластырь. Кроме того, улучшающее вкус и запах вещество, присутствующее в небиоадгезивном слое, обеспечивает маскирующую вкус функцию. Это может быть особенно полезно, когда фармакологически активное вещество обладает неприятным вкусом, например никотин.
Будет понятно, что путем тщательного подбора полимеров, используемых в биоадгезивном и небиоадгезивном слоях биоразлагаемый пластырь может быть создан так, что или биоадгезивный и небиоадгезивный слой растворяется и/или диспергируется с большей скоростью, чем другой слой. Например, когда пластырь является подъязычным пластырем, предпочтительно, когда небиоадгезивный слой включает заданное, маскирующее или улучшающее вкус и запах вещество, для небиоадгезивного слоя: чтобы он растворялся и/или диспергировался с меньшей скоростью, чем биоадгезивный слой.
Биоразлагаемый пластырь может содержать более одного биоадгезивного и/или небиоадгезивного слоев.
Размер и форма биоразрушаемого пластыря будет определяться желаемым использованием указанного пластыря, например, для растворения во рту или для нанесения на открытую рану или помещения в прямую кишку или влагалище, когда необходимо. Подходящие формы включают диски, эллипсы, квадраты, прямоугольники и параллелепипеды. Площадь поверхности небиоадгезивного слоя предпочтительно больше, чем площадь поверхности биоадгезивного слоя.
Когда биоадгезивный и небиоадгезивный слои представляют собой пленки, толщина устройства может меняться в зависимости от толщины каждого из слоев. Предпочтительно, толщина двух слоев находится в пределах от 0,05 до 3 мм, а более предпочтительно, от 0,2 до 2 мм, и еще предпочтительнее, между 0,3 и 1,5. Толщина каждого слоя может меняться от 10 до 99% от толщины всего устройства, а предпочтительно, меняется от 30 до 60%.
Биоразрушаемый пластырь, как описано здесь, может дополнительно включать, по меньшей мере, один отслаиваемый листок, который может быть представлен на любом из биоадгезивного или небиоадгезивного слоя или на обоих, биоадгезивном и небиоадгезивном, слоях. Для легкости обращения и для удобства предпочтительно, чтобы отслаиваемый лист находился, по меньшей мере, на биоадгезивном слое. Подходящими материалами для указанного отслаиваемого слоя будут хорошо известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются этим, например, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полипропилен, полистирол, поливинилхлорид и поливинилацетат.
Биоразрушаемый пластырь данного изобретения может быть снабжен герметичной упаковочной системой, чтобы предотвратить повреждение. Подходящие системы известны специалистам в данной области.
Одним из преимуществ биоразрушаемого пластыря для использования при защечной или подъязычной доставке является то, что в отличие от всасывания из кишечника, фармакологически активное вещество проникает в системное кровообращение из защечной полости в месте, откуда кровь непосредственно не проходит через печень (где большая часть его метаболизируется перед тем, как оно оказывает желаемый эффект). Устранение метаболизма в печени заметно улучшает биодоступность фармакологически активного вещества. В отличие от других дозированных форм для защечной доставки, таких как сухие пленки, быстрорастворимые таблетки, лепешки и тому подобное, пластырь данного изобретения обладает тем преимуществом, что биоадгезивные и небиоадгезивные слои могут быть такого состава, что являются мягкими, гибкими и удобными для использования, в то же время имеющими относительно высокую концентрацию фармакологически активного вещества и, в частности, жирорастворимого фармакологически активного вещества, с высвобождением в легко всасываемой форме. Многие из дозированных форм для доставки из защечной области, известные специалистам в данной области, не пригодны для доставки плохорастворимых в воде лекарственных веществ. Так как пластырь данного изобретения может удерживаться на месте с помощью биоадгезивного слоя, фармакологически активное вещество преимущественно не будет обычно теряться при глотании, и таким образом, обеспечивается более постоянная дозировка.
В одном из воплощений данного изобретения биоразлагаемый пластырь содержит биоадгезивный слой, причем биоадгезивный слой содержит первую полиафроновую дисперсию, включающую первое фармакологически активное вещество, и дополнительно, вторую полиафроновую дисперсию, содержащую дополнительно второе фармакологически активное вещество. Первое и второе фармакологически активное вещество могут быть одинаковыми или разными. В этом воплощении фармакологически активными веществами могут быть, например, надолол и лоразепам (для лечения тревожного состояния), азеластин и кетопрофен (в качестве антигистаминного средства и для лечения боли), симвастатин и эзетимб (статин в сочетании с ингибитором  всасывания холестерина).
В одном из воплощений данного изобретения представлена раневая повязка, состоящая из биоразлагаемого пластыря, который описан здесь.
В другом воплощении данного изобретения представлена биоразлагаемая капсула, содержащая биоразлагаемый пластырь, который описан здесь. Подходящие для изготовления биоразлагаемой капсулы вещества известны специалистам в данной области и включают, например, ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза) с энтеросолюбильным покрытием, таким как ацетофталатцеллюлоза. Так как капсула проходит через кишечную систему пациента, капсула будет действовать как защитное покрытие для пластыря до тех пор, когда капсула расположится в желаемом положении. Затем, капсула изготовлена так, что растворится, распадется или разложится и даст возможность пластырю прилепиться к слизистой оболочке и доставить фармакологически активное вещество, когда он растворяется, распадается и разложится.
В соответствии с данным изобретением представлен способ изготовления пластыря, которому здесь дано определение, включающий формирование полиафроновой дисперсии, содержащей фармакологически активное вещество; смешивания указанной полиафроновой дисперсии и биоадгезивного полимера с образованием биоадгезивного слоя и получением на указанном биоадгезивном слое небиоадгезивного слоя.
Биоадгезивный слой может быть сформирован путем напечатывания биоадгезивного полимера на или временную поверхность или на уже существующий слой.
В другом аспекте представлен способ изготовления биоразлагаемого пластыря, который здесь описан, включающий формирование небиоадгезивного слоя и создание на указанном небиоадгезивном слое биоадгезивного слоя, причем биоадгезивный слой содержит полиафроновую дисперсию, включающую фармацевтически активное вещество и биоадгезивный полимер.
Небиоадгезивный полимер может формоваться путем напечатывания небиоадгезивного полимера на или временную поверхность или на уже существующий слой.
В одном из воплощений, когда биоадгезивный слой содержит образующий биоадгезивную пленку полимер, включающий полиафроновую дисперсию, биоадгезивный слой может быть сформирован путем формования образующего пленку полимера, и ему дают высохнуть. Когда пленка становится сухой, на биоадгезивный слой может быть нанесен небиоадгезивный слой, и ему дают высохнуть (если небиоадгезивный слой содержит образующий пленку полимер) или дают пройти через золь-гель переход (если, например, используют желатин).
Слои могут быть высушены, частично высушены или могут быть увлажнены перед нанесением второго слоя.
Биоадгезивный и/или небиоадгезивный слой может быть сформирован по методике, известной специалистам в данной области, таким как путем печати, путем погружения пленки, покрытия пленки, литья пленки, покрытия методом центрифугирования или путем распыления с последующим высушиванием. Покрывающий раствор может быть нанесен с использованием ряда методов, включая скребок-лопатку, экструзию, валик, распыление, нанесение щеткой (кистью) или нанесение тонким равномерным слоем. Слой может быть получен на соответствующей подложке, такой как вспомогательная поверхность или на уже существующий слой. Раствор может быть нанесен при желаемой толщине и высушен (если необходимо) с использованием или сушильного шкафа, или, предпочтительно, потоком нагретого газа (такого как воздух). Вспомогательная поверхность может быть покрытой полимером бумагой, майларом или любым другим соответствующим недеформируемым и непроницаемым субстратом. Предпочтительно, поверхность поддерживает пленку в устойчивых размерах во время процессов нанесения покрытия и затвердевания/сушки, но дает возможность освободить получаемый слой/пластырь (например, путем отслоения), когда необходимо. Может быть желательно разрезать пленку на этом субстрате по соответствующей желаемой геометрии, а затем отделить получаемый продукт. Содержание твердых веществ в покрывающем растворе, вязкость получаемого раствора и толщина наносимого покрытия определяют количество покрывающей пленки, которая нанесена на формующую поверхность.
При этом способе изготовления биоразлагаемого пластыря, которому дано определение здесь, могут быть предприняты соответствующие шаги, чтобы исключить или снизить любое разложение или потерю фармакологического средства. Специалист в данной области будет осведомлен о соответствующих шагах, которые могут быть предприняты. Эти шаги могут включать контроль температуры, окружающей атмосферы, загрязняющих веществ и освещения. Например, данный способ изготовления пластыря может потребовать низкой температуры сушки в потоке инертного газа с соответствующей фильтрацией и в затемненном окружении, чтобы исключить разложение или загрязнение фармакологического средства. Другие конкретные факторы, к которым также нужно будет обратиться, должны быть очевидны для специалиста в данной области.
Порошкообразные полимеры могут быть включены в пластырь или путем добавления на другой влажный (или частично влажный) полимерный слой или на полностью высушенный липкий слой. В случае «влажного» формата избыток воды помогает гидратировать полимер, вызывая его фиксацию на существующем полимерном слое. Уровень присутствующей воды обычно недостаточен для полной гидратации/растворения порошкового полимера, он достаточен только чтобы заставить его прилипнуть. Данную систему затем дополнительно сушат. В случае «липкой» системы отливают высокопластифицированный базовый слой и полностью сушат. Затем на этот слой в избытке наносят порошок, и некоторая часть прилипает к базовому слою, благодаря этой присущей слоям липкости.
Дополнительный совмещающий (связывающий) полимер может быть представлен между биоадгезивным и небиоадгезивным слоем. Дополнительный совмещающий (связывающий) полимер связывает биоадгезивный и небиоадгезивный слой вместе, чтобы предотвратить или по существу предотвратить их разделение при использовании.
В одном из воплощений данного изобретения представлен способ применения биоразрушаемого пластыря, который описан здесь, у человека или животного, включающий нанесение биоразлагаемого пластыря, который описан здесь, на слизистую оболочку человека или животного. Поверхности слизистых включают, но не ограничиваются этим, поверхности роговицы, конъюнктивы, носа, защечную, подъязычную, легких, желудка, кишечника, матки, мочевого пузыря, прямой кишки и влагалища. Этот способ может применяться для лечения депрессии, наркомании, диабета, эпилепсии, грибковых инфекций, подагры, гипертензии, малярии, мигрени, болезни Паркинсона, рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, экземы, локальной или системной боли, повышенных уровней холестерина, воспаления, бессонницы, протозойных инфекций, инвазий ленточными червями, аритмии, тромбоза, стенокардии, аллергических реакций, нарушений баланса гормонов щитовидной железы, псориаза, отечности или инфекций желудочно-кишечного тракта. Биоразрушаемый пластырь может расположить в определенном месте на слизистой поверхности пациента/млекопитающего, например, рукой  или во время хирургического вмешательства. Альтернативно или дополнительно биоразлагаемый пластырь можно расположить на поверхности слизистой пациента/млекопитающего не непосредственно, например, заключая пластырь данного изобретения в капсулу, пригодную для перорального приема.
В другом воплощении данного изобретения представлен набор из частей, включающий:
(i) по меньшей мере, один биоадгезивный слой, который содержит, по меньшей мере, одну полиафроновую дисперсию, включающую фармацевтически активное вещество и, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер и (ii) по меньшей мере,  один небиоадгезивный слой.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение.
Получение полиафрона
В соответствующий сосуд загружают водную фазу полиафроновой суспензии. Масляную фазу добавляют с постоянной скоростью при перемешивании, используя скребковую мешалку или орбитальный миксер. После завершения добавления масла перемешивание продолжают до тех пор, когда размер капелек масла становится стабильным или достигает желаемого размера.
<b>Полиафроновая дисперсия 1</b>
% (в/в)
Вес (г)
Масляная фаза
Соевое масло
71,7
21,51
Кремофор RH 40 (BASF)
1,0
0,3
Никотин
17,3
5,19
Водная фаза
Полоксамер 188 (10 вес. %) (BASF)
В деминер. воде
8,2
2,46
Никотин
1,8
0,54
100
30
<b>Полиафроновая дисперсия 2</b>
% (в/в)
Вес (г)
Масляная фаза
Соевое масло
79,9
23,97
Кремофор RH 40 (BASF)
1,0
0,3
Никотин
9,1
2,73
Водная фаза
Полоксамер 188 (10 вес. %) (BASF)
В деминер. воде
9,1
2,73
Никотин
0,9
0,27
100
30
<b>Полиафроновая дисперсия 3</b>
% (в/в)
Вес (г)
Масляная фаза
Соевое масло
88,5
53,4
Витамина Е ацетат
0,5
0,3
Спан 80
1,0
0,6
Водная фаза
Полоксамер 188 (10 вес. %) (BASF)
в деминер. воде
10,0
6,0
100
60,0
<b>Полиафроновая дисперсия 4</b>
% (в/в)
Вес (г)
Масляная фаза
Waglinol 3/9280
78,5
23,55
Лаймовая вкусовая добавка
051.182/Т
10,0
3,0
Oleth 10
0,75
0,225
Etocas 29
0,75
0,225
Водная фаза
Полоксамер 188 (10 вес. %)
в деминер. воде
10,0
3,0
100
30
<b>Полиафроновая дисперсия 5</b>
% (в/в)
Вес (г)
Масляная фаза
Соевое масло
83,55
25,06
Никотин
5,55
1,67
Сорбита моноолеат
0,90
0,27
Водная фаза
Полоксамер 188 (10 вес. %)
в деминер. воде
10,0
3,0
100
30
<b>Полиафроновая дисперсия 6</b>
% (в/в)
Вес (г)
Масляная фаза
Ибупрофен
6,6
0,66
(-)Ментол
2,2
0,22
Мятная вкусовая добавка
501500Т
8,90
0,89
Кремофор RH 40
0,90
0,09
Спэн 80
0,60
0,06
Оливковое масло
80,80
8,08
Водная фаза
Полоксамер 188 (10 вес. %)
в деминер. воде
10,0
1,00
100
10,00
Изготовление биоадгезивного слоя
Используя соответствующий сосуд компоненты биоадгезивных слоев смешивают в условиях низкого усилия сдвига. Биоадгезивные растворы 4 и 5 нагревают до 80 градусов Цельсия для облегчения растворения поли(винилового спирта).
Биоадгезивный слой 4 перемешивают при высоком усилии сдвига (2000 об/мин) для обеспечения соответствующего распределения частиц пигмента.
Биоадгезивный слой 6 изготавливают путем нагревания до 55 градусов Цельсия с перемешиванием при низком усилии сдвига. Эту систему выдерживают при этой температуре до использования.
<b>Биоадгезивный слой 1</b>
% (в/в)
Вес (г)
Раствор поливинилового спирта
в демин. воде (20, вес.%)
87,3
10
Полиафроновая дисперсия 1
8,4
0,96
Глицерин
4,3
0,50
100
11,46
<b>Биоадгезивный слой 2</b>
% (в/в)
Вес (г)
Раствор поливинилового спирта
в демин. воде (20 вес.%)
87,3
10
Полиафроновая дисперсия 2
8,4
0,96
Глицерин
4,3
0,50
100
11,46
<b>Биоадгезивный слой 3</b>
% (в/в)
Вес (г)
Раствор поливинилового спирта
в демин. воде (20 вес.%)
91,30
91,30
Полиафроновая дисперсия 3
8,70
8,70
100
11,46
<b>Биоадгезивный слой 4</b>
% (в/в)
Вес (г)
Вода
50,83
15,25
Поливиниловый спирт
(Golsenol EG-05, Nippon Gohsei)
15,73
4,72
Диоксид титана
(С47-060, Suncroma)
3,48
1,04
Сорбит
9,43
2,83
Хлорид натрия
4,71
1,41
Полиафроновая дисперсия 5
15,82
4,75
100
30,00
<b>Биоадгезивный слой 5</b>
% (в/в)
Вес (г)
Поливинилпирролидон
(Polyplasdone K32, ISP)
32,35
9,71
Хлорид натрия
1,80
0,54
Сорбит
13,88
4,16
Поливиниловый спирт
(Golsenol EG-05)
5,32
1,60
Вода
21,24
6,37
Полиафроновая дисперсия 5
25,41
7,62
100
30,00
<b>Биоадгезивный слой 6</b>
Поливинилпирролидон К90
10,0
5,0
Ксилит
5,0
2,5
Желатин
20,0
10,0
Вода
56,00
28,00
Пищевой краситель
0,25
0,12
Полиафроновая дисперсия 6
8,75
4,38
100
50,0
Получение растворов небиоадгезивного полимера
Растворы небиоадгезивного полимера 1 и 5 растворяют и смешивают при низком усилии сдвига при 50 градусах Цельсия до получения гомогенной смеси.
Раствор небиоадгезивного полимера 6 перемешивают при низком усилии сдвига при 85 градусах Цельсия до получения гомогенной смеси. Все растворы выдерживают при повышенной температуре до использования.
<b>Раствор небиоадгезивного полимера 1</b>
<b>% </b>(вес.)
Вес (г)
Желатин марки GP
30
30
Демин. вода
55
55
Глицерин
15
15
100
100
<b>Раствор небиоадгезивного полимера 2</b>
<b>% </b>(вес.)
Вес (г)
Полиафроновая дисперсия 3
10
1
Раствор небиоадгезивного полимера 1
90
9
100
10
<b>Раствор небиоадгезивного полимера 3</b>
<b>% </b>(вес.)
Вес (г)
Полиафроновая дисперсия 4
10
1
Раствор небиоадгезивного полимера 1
90
9
100
10
<b>Раствор небиоадгезивного полимера 4</b>
<b>% </b>(вес.)
Вес (г)
Желатин
28,24
3,53
Сорбит
20,00
2,50
Вода
51,76
6,47
100
12,5
<b>Раствор небиоадгезивного полимера 5</b>
<b>% </b>(вес.)
Вес (г)
Желатин
24,53
21,18
Сорбит
24,53
21,18
Микрокристаллическая целлюлоза
(Chemfields PH101)
5,79
5,00
Голубой пищевой краситель
0,17
0,15
Метабисульфит натрия
0,03
0,03
Вода
44,95
38,82
100,00
86,36
<b>Раствор небиоадгезивного полимера 6</b>
% (вес.)
Вес (г)
k-каррагенан
2,0
0,8
Микрокристаллическая целлюлоза
15,0
6,0
Ксилит
5,0
2,0
Вода
78,0
31,2
100
40,0
Дополнительные слои
Все дополнительные слои смешивали вручную.
<b>Дополнительный слой 1</b>
<b>% </b>(вес.)
Вес (г)
Поливиниловый спирт
(Golsenol EG-05),раствор в демин. воде
87,76
8,78
Сорбит
1,73
0,17
Сахароза
10,51
1,05
100,00
10,00
<b>Дополнительный слой 2</b>
Порошок Noveon AA-1 (модифицированная полиакриловая кислота, Noveon)
<b>Дополнительный слой 3</b>
% (вес.)
Вес (г)
Сорбит
11,84
4,50
Ксилит
11,84
4,50
Поливинилпирролидон
(Polyplasdone K90) раствор вдемин. воде 13,8% в/в (ISP Corp)
76,32
29,0
100,00
38,0
<b>Дополнительный слой 4</b>
% (вес.)
Вес (г)
Пектин (Kelco)
25,0
2,00
Gantres MS-955
25,0
2,00
Альгинат натрия (Keltone LVCR)
25,0
2,00
Модифицированный крахмал
(Cargill 03302)
25,0
2,00
100,00
8,00
Получение биоразлагаемых пластырей
Биоразлагаемый пластырь. Пример 1
Часть биоадгезивного вещества слоя 1 помещали в тефлоновый лабораторный стакан для образования ровной тонкой пленки, которую оставляли сушиться при комнатной температуре в течение 2 дней с образованием сухой пленки (примерно 0,3 г). Из сухой пленки, образованной при высыхании биоадгезивного слоя 1, вырезали круглый диск (диаметром примерно 1,5 см). Этот диск имел общее расчетное содержание никотина в целом 2,69 мг. Диск помещали на рифленый металлический блок и покрывали небольшим количеством раствора (20% в/в) поливинилового спирта в качестве связывающего вещества для следующего слоя.  Желатиновый раствор (раствор небиоадгезивного полимера 1) при 50 градусах Цельсия дистиллировали с этого диска и давали остыть. Когда образец охлаждался, его снимали с металлического блока и помещали в широкогорлый сосуд для предотвращения высыхания пленки. Образец представлял собой биоразлагаемый пластырь с биоадгезивным слоем, связанным с небиоадгезивным слоем.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 2
Применяя тот же самый метод, что и в примере 1, получали сухую пленку из высушенного биоадгезивного слоя 2. Из сухой пленки вырезали круглый диск. Этот диск имел содержание никотина, равное 1,80 мг. На диск наносили покрытие, как описано в примере 1. Используемый желатиновый образец был раствором 2 небиоадгезивного полимера. Образец был биоразрушаемым пластырем с биоадгезивным слоем, связанным с небиоадгезивным слоем.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 3
Получение биоразрушаемого пластыря влажное на влажном
Альтернативный подход к представленному выше с использованием влажного биоадгезивного слоя, а затем перед сушкой нанесением небиоадгезивного слоя и оставлением пленки для высыхания на воздухе. Методика была следующей:
1. На соответствующем металлическом блоке шириной 25 мм, с выемкой глубиной 2 мм, выпаривают биоадгезивный слой 3, содержащий лекарственное вещество, так что толщина пленки составляет примерно 100 мкм. Чтобы достичь это, используют скребок-лопатку, расположенную ниже верхнего уровня выемки. Расположение биоадгезивное пленки таково, что примерно 30 мм выемки не покрыто завершенной пленкой.
2. Помещают необходимое количество раствора небиоадгезивного слоя 3 в непокрытую часть выемки. Используя скребок-лопатку, распределяют небиоадгезивную пленку по влажной биоадгезивной пленке, так что ребро лопатки находится вровень с верхним краем металлического блока.
3. Дают высохнуть на воздухе, удаляют двухслойную пленку и обрезают до необходимого размера.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 4
Не биоразлагаемый слой 3 наливают на поликарбонатный лист, применяя 1 мм аппликатор пленки и дают сформироваться и высохнуть. После сушки на небиоадгезивный слой наносят дополнительный слой 1. До того, как этот слой полностью высохнет, его припудривают дополнительным слоем 2. Частичная сольватация порошка способствует совместимости между слоями.
Отдельно наносят биоадгезивный слой 3 на поликарбонатное основание, применяя 300 мкм пленочный аппликатор, и высушивают. Содержание масла в сухой пленке составляет 29,9% весовых. После высушивания вырезают кружки диаметром 1 см, используя пробочное сверло.
Небольшие кружки биоадгезивного слоя затем наносят на порошковый слой с помощью небольшой капельки воды, которая способствует прилипанию. Затем вырезают кружки диаметром 1,5 см, используя сверло, отцентрованное на биоадгезивное пленке так, чтобы сформировать концентрические диски.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 5
Методика та же самая, что и в примере 4, за исключением использования биоадгезивного слоя 4 и небиоадгезивного слоя 4.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 6
Состоит из небиоадгезивного желатинового слоя, гидратированного дополнительного слоя, содержащего биоагезивные порошки и включающего полиафрон биоадгезивного слоя. Биоадгезивный слой 3 наносят на поликарбонатное основание, применяя 300 мкм пленочный аппликатор, и сушат.
Небиоадгезивный слой 3 наливают, используя 700 мкм аппликатор пленки, на поликарбонатный лист и дают застыть, но не высохнуть. Затем наносят порошковую смесь Methocel 40-100 (Dow Chemicals) и Gantrez MS-955 (ISP) в смеси 80:20. Порошок оставляют гидратироваться из желатинового слоя и высохнуть. На слой Methocel/Gantrez наносят небольшую каплю 30% раствора поливинилового спирта (Golsenol EG-05), который действует как связывающий слой, и предварительно сформированный биоадгезивный слой затем фиксируется.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 7
Биоадгезивный слой 5 наносят на поликарбонатную основу, используя 600 мкм аппликатор пленки, и сушат. После высыхания вырезают кружки диаметром 1 см, используя сверло.
Отдельно отливают небиоадгезивный слой 5 на поликарбонатном листе, используя 0,8 мм аппликатор пленки, и давали застыть и высохнуть на воздухе. После высыхания на небиоадгезивный слой (<50 мкм) наносят дополнительный слой 3. Затем сразу же наносят небольшие кружочки биоадгезивного слоя с последующим немедленным напылением в избытке дополнительного слоя 4 и дают высохнуть на воздухе.
После высыхания избыток порошка удаляли кистью. Затем вырезают кружок диаметром 1,5 см, используя сверло, отцентрированное на биоадгезивной пленке с образованием концентрических дисков.
Систему испытывали два автора изобретения. Пластырь, содержащий примерно 1,5 мг никотина, помещали активным/биоадгезивным слоем на подъязычную область рта и выдерживали на месте в течение десяти секунд, чтобы дать биоадгезиву прилипнуть. Через примерно 4 минуты контроля у обоих появлялось повышение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя и регистрировался сенсорный эффект, подобный возникающему при курении сигареты. Последующие испытания с системой плацебо не приводили к каким-либо значительным физиологическим эффектам. Оба сообщали, что пластырь полностью растворялся примерно через 7 минут лишь с минимальным ощущением вкуса никотина, возникающим во время эксперимента.
Биоразлагаемый пластырь. Пример 8
Небиоадгезивный слой 6 наносят на поликарбонатное основание, используя 700 мкм аппликатор пленки, и дают остыть в течение 20 минут.
700 мкм пленку биоадгезивного слоя затем наносят поверх небиоадгезивного слоя и дают остыть. Затем вырезают диски диаметром 1,5 см через оба слоя, используя пробочное сверло. Затем наносят биоадгезивный слой на предварительно сформированный поливинилацетатный лист для облегчения хранения. Пластырь затем может быть снят с защитного слоя, когда необходимо для использования.