ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА
DERIVATIVE OF β-LACTAM CEFTRIAXONE ANTIBIOTIC

Изобретение относится к новому производному цефалоспорина, обладающего антибактериальными свойствами.
Известны синтезы и антибактериальная активность металлических комплексов цефтриаксона [Anacona, J.R. Synthesis and antibacterial activity of ceftriaxone metal complexes / J.R. Anacona, A.A. Rodriguez // Transition Metal Chemistry - 2005. - P 897-901.], включающий способы получения этих комплексов из соединений металлов с цефтриаксоном в среде метанола в атмосфере азота, проявляющих антибактериальную активность к ряду бактерий.
Недостатками синтеза соединений являются сложные условия проведения реакций, соединения не растворимы в воде и других растворителях.
Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является способ получения аминотиазольных производных цефалоспорина [патент РФ №2021274, МПК C07D 501/06, C07D 501/34, C07D 501/36, C07D 501/46, опубликованный 15.10.1994] путем активации 2-2-(2-амино-тиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты и конденсации полученной активной формы кислоты с натриевой, калиевой, аммониевой солями или силильным, алкильным или алкиларильным эфирами с 1-20 атомами углерода пртоизводного 7-аминоцефалоспориновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, активацию 2-2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты проводят в алифатическом нитриле путем обработки реагентом, полученным из диметилформамида и тионилхлорида, при 273-233 К, после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конденсации.
Одними из значимых недостатков данного класса соединений являются сложность синтеза, низкая растворимость веществ в таких растворителях как спирт, ацетон, ДМСО и ДМФА. Соединения неустойчивы в водных растворах и разрушаются при нагревании.
Техническим результатом изобретения является получение нового соединения, обладающего антибактериальными свойствами.
Технический результат достигается тем, что в производном β-лактамного антибиотика цефтриаксона общей формулы
1
новым является то, что индивидуальное соединение содержит группу R=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]
2
R=натрий,
3
2
2
-
R=2-амино-3-меркаптопропионат ион - HOOC-CH(NH)-CH-S;
2
5
обладает антибактериальной активностью против ряда бактерий и синтезировано взаимодействием β-лактамного антибиотика цефтриаксона с L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислотой. Также новым является и то, что получение ведут при следующих условиях: 298-303К, CHOH (96%).
Эти отличия позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «новизна». Признаки, отличающие заявляемое соединение от прототипа, не выявлены в других технических решениях при изучении данной и смежных областей химии и, следовательно, обеспечивают заявляемому решению соответствие критерию «изобретательный уровень».
В настоящем изобретении описано новое соединение формулы I:
1
где R=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]
;
2
R=натрий;
3
2
2
-
R=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH)-CH-S;
Соединение получено взаимодействием между β-лактамным антибиотиком цефтриаксоном и аминокислотой цистеином, с образованием соли устойчивой в физиологических условиях. Оно обладает антибактериальными свойствами в отношении грамположительных - Staphylococcus aureus 25923 и грамотрицательных - Escherichia coli 25922 видов бактерий, на Klebsiella pneumoniae 13883 влияние препарата не выявлено.
2
5
Способ получения производного β-лактамного антибиотика цефтриаксона осуществляют следующим образом: навеску 0,55 г динатрий (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-аминотиазол-4-ил)(метоксиимино)ацетил]амино]-3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]-8-оксо-5-тио-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 3,5 гидрат растворяют в минимуме воды. Растворенную в воде навеску 0,2 г L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислоты добавляют к раствору гемигептагидрата динатриевой соли цефтриаксона, затем при перемешивании приливают этиловый спирт до выпадения белого осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом, сушат в эксикаторе. Условия реакции: 298-303K, CHOH (96%). Выход: 0,25 г, 40%.
3
-
-1
-
-1
-1
-1
as
s
Соединение синтезировано в кристаллическом состоянии, исследовано методом РФА. Параметры кристаллической решетки: а(Å)=18,79; b(Å)=14,13; c(Å)=8,28; α°=104,09; β°=92,71; γ°=103,43; V(Å)=2063. ИК-спектры: ν(COO)=1604 см, ν(COO)=1402 см, ν(С=O)-лактам=1761 см, ν(С-O)-триазин=1532 см. Отсутствует полоса, соответствующая связи валентных колебаний S-H.
2
Вещество хорошо растворимо в воде, ДМСО, не растворимо в ДМФА, ацетоне, спирте. Химический состав (%): цистеин 16,3±0,3; цефтриаксон 72,2±1; Na 6,9±0,2; HO 4,6±0,1.
Биологическая активность
In vitro объектами исследования являются референтные штаммы микроорганизмов Staphylococcus aureus 25923, Escherichia coli 25922, Klebsiella pneumoniae 13883. Качественное и количественное влияние нового соединения на выбранные виды бактерий изучают с помощью диско-диффузионного метода определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам по известной методике (Руководство по медицинской микробиологии. Общая и санитарная микробиология. Книга 1/ под ред. Лабинской А.С., Волиной Е.Г. - М.: БИНОМ, 2008. - С.350-352).
8
Постановка диско-диффузионного метода оценки антибиотикочувствительности включают следующие этапы: приготовление питательной среды Мюллера-Хинтона, суспензии микроорганизмов определенной плотности 0,5 по стандарту Мак-Фарланда (конечная концентрация 1-2·10 КОЕ/мл), инокуляцию, наложение дисков с антибиотиками и инкубацию, замер диаметров зон задержки роста микроорганизмов с учетом диаметра самого диска. Инкубация посевов проводят при 37°C в течение 18-24 часов. Стандартные диски пропитывают растворами экспериментальных соединений, различных концентраций, в фосфатном буфере (pH=6).
В таблице 1 представлена активность производного β-лактамного антибиотика цефтриаксона против грамположительных и грамотрицательных бактерий:
Таблица 1
Результаты антибактериальной активности
Вещество
Концентрация, мг/мл
Диаметры зон, мм
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Staphylococcus aureus
0,8
0
32
23
Таким образом, получено новое индивидуальное соединение производного (3-лактамного антибиотика цефтриаксона, обладающего антибактериальной активностью.
Данное соединение может найти применение для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями Staphylococcus aureus и Escherichia coli, которое включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.