Применение ламивудина при хроническом гепатите в у детей

Л. В. Феклисова и ар. Изучение эффективности бифилосолержашего пробиотика «кмьиилум» у летей

Интенсивность распространения и выраженность кожных высыпаний уменьшились в среднем на 4,8 + + 0,12 день от начала приема кальцидума и исчезли на 11,67 + 0,21 день. Одновременно снизилось процентное содержание эозинофилов в периферической крови с 4,36 ± 0,57 до 3,5 ± 0,63.

Больным детям кальцидум при аллергических проявлениях был назначен в той же возрастной дозировке, что и детям с кишечной инфекцией. Средняя продолжительность курса составила 8,89 + 0,69 дней.

Содержание сывороточного кальция в динамике увеличилось с 1,98 + 0,07 ммоль/л до 2,15 + 0,08 ммоль/л. У данной группы больных также в целом прослеживалась взаимосвязь повышения уровня кальция с продолжительностью курса приема препарата, однако, в единичных случаях содержание сывороточного кальция осталось неизмененным (у 2-х детей) при 10 дневной продолжительности его приема. Последнее диктует необходимость выработки у них продолжительности курса и выяснение генеза дефицита кальция.

У всех наблюдаемых детей имелась тенденция к улучшению показателей красной крови: число эритроцитов повысилось с 3,96 ± 0,08-1012/л до 4,02 ± + 0,07'1012/л, показатель гемоглобина с 108,4 + + 2,83 г/л до 112,75 + 1,97 г/л. Эти сдвиги были обусловлены за счет положительной динамики рассмотренных показателей у 9 из 10 детей, имевших анемию.

Итак, применение кальцидума у больных с аллергическими кожными проявлениями и дефицитом сывороточного кальция показало, что после проведенного лечения пробиотиком кальцидум одновременно с угасанием изменений на коже отмечено повышение содержания сывороточного кальция, показателя гемоглобина и количества эритроцитов. Можно полагать, что устранение дисбиотических нарушений с восстановлением полноценности функционирования бифидо-бактерий, способствует активным процессам нормализации обмена электролитов, в частности, всасывания кальция и улучшение железо-кальциевого обмена.

Заключение

Таким образом, новый бифидосодержащий пробиотик «кальцидум» целесообразно использовать у больных с дефицитом кальция, анемией, поскольку вос-

становление полноценной деятельности представителей облигатной микрофлоры способствует нормализации показателей ионного состава крови, т. е. включение кальция к существующему препарату бифидумбактери-ну форте позволяет наряду с ранее известными показаниями расширить диапазон использования нового бифи-досодержащего пробиотика «кальцидум».

Литература:

1. Биологический препарат бифидумбактерин форте для лечения и коррекции биоценоза кишечника у детей и взрослых / Л. В. Феклисова и др. / / Новые лекарственные препараты. — 1995. — Выпуск 10. — С. 15—21.

2. Григорьев А. В. Разработка и клиническая оценка пробиотика бифидумбактерин форте / А. В. Григорьев, В. М. Бонда-ренко // ЖМЭИ. — 1997. — № 3. — С. 92—96.

3. Коррекция пробиотиками микробиологических и иммунных нарушений при гастродуоденальной патологии у детей / Е. А. Лыкова и др. // ЖМЭИ. — 1996. — № 2. — С. 113—115.

4. Феклисова Л. В. Пробиотики в лечении детей с хронической гастроэнтерологической патологией / Л. В. Феклисова, С. В. Полевой, А. Ю. Ушакова // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. — № 4. — С. 42—45.

5. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. — М.: Грант, Т. 1., 1998. — 287 с.

6. Бондаренко В. М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В. М. Бондаренко, П. М. Грачева, Т. В. Мацулевич. — М.: КМ К «Scientific Press», 2003. — 220 с.

7. Бифидофлора человека, ее нормализующие и защитные функции / Г. И. Гончарова и др. // Антибиотики и мед. биотехнология. — 1987. — Т. 32. — № 3. — С. 179—186.

8. Ющук Н. Д. Лечение острых кишечных инфекций / Н. Д. Ющук, Л. Е. Бродов — М.: 2001. — 304 с.

9. Aoki Takayoshi. Caw milk and calcium // Hem. and educ. — 1998. — V. 48. — № 9. — P. 558—560.

10. Влияние алиментарного кальция на микрофлору кишечника крыс / А. А. Воробьев, Ю. В. Несвижский, Е. В. Буданова, Л. О. Иноземцева // Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека. — М., 1999. — С. 11.

11. Большие дозы бифидумбактерина форте при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта / Н. М. Грачева, И. Т. Щербаков, Т. В. Мацулевич, А. А. Аваков // Terra medica. — 1999. — № 1. — С. 22—23.

12. Применение ударных доз бифидумбактерина форте при острых кишечных инфекциях у детей // Н. И. Нисевич и др. // Terra medica. — 1999. — № 1. — С. 30—31.

Применение ламивуаина

при хроническом гепатите В у детей

Л. Г. Горячева, М. А. Пономарева, Н. В. Рогозина, И. В. Шилова

Научно исследовательский институт детских инфекций МЗ РФ, Санкт-Петербург

Под наблюдением находились 63 ребенка в возрасте от 2-х до 16-ти лет с хроническим гепатитом В. Монотерапия ла-мивудином проводилась у 40 больных в течение 12 месяцев в дозе 4 мг/кг/сут при одноразовом ежедневном приеме. Комбинированную терапию получили 8 детей, леченных ламивудином с интерфероном (ИфН-а) в течении 6 месяцев из расчета 3 млн МЕ/м2 в/м 3 раза в неделю. В контрольной группе было 15 детей, находившихся на симтоматиче-ской терапии. При монотерапии ламивудином отмечено снижение активности АлАТ до нормы у 97,5% больных. Элиминация НВеАд и появление ап^-НВе — у 87,5% детей к окончанию терапии. Исчезновение ДНК НВУ в плазме крови до неопределяемого уровня — у 20% больных. У детей, получавших комбинированную терапию ламивудином и рекомби-нантным интерфероном нормализация уровня трансаминаз произошла у 97,5%, сероконверсия НВеАд на ап^-НВе — у 87,5%, а исчезновение ДНК НВУ — у 50% больных. Переносимость ламивудина была хорошая, побочных эффектов не

30

Äetckhe инфекции 1 • 2004

наблюдалось. Применение ламивудина в лечении ХГВ у детей как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противовирусными препаратами представляется целесообразными.

Ключевые слова: хронический гепатит В, ламивудин, рекомбинантный итерферон-альфа, дети

В гепатологии является актуальным совершенствование терапии и поиск новых этиотропных средств при хронических гепатитах (ХГ). Основой современного подхода к лечению ХГ является положение о том, что течение и исход процесса (степень и темпы развития фиброза в печени, формирование цирроза или гепатокарцино-мы) определяются активностью репликации вируса — воз6удителя за6олевания. В соответствии с этим, первоочередной задачей лечения является снижение уровня вирусной репликации, вплоть до элиминации воз6удителя.

Широкое распространение получили препараты ре-ком6инантного интерферона-альфа, однако результаты этой терапии нельзя считать удовлетворительными, так как ее эффективность не превышает 20—30%. В настоящее время изучена эффективность разных групп противовирусных препаратов и их ком6инаций, но 6ольшинство исследований проведено у взрослых больных с ХГ. Назначение препаратов детям сдерживается из-за опасения возможных побочных реакций. Высокая стоимость противовирусного лечения также создает большие проблемы, и поэтому особенно важным является производство и использование отечественных препаратов. Сегодня в России уже разработаны такие препараты интерферона-а (ИНф-а), как виферон (Москва), реаферон (Новосибирск), интераль (С.-Петербург), разрешенные к применению в педиатрии. Назначая лечение больному с хроническим гепатитом В (ХГВ), необходимо решить вопрос: остановиться ли на мототерапии, или отдать предпочтение комбинированной схеме, предусматривающей одновременное использование нескольких лекарств разного механизма действия. Именно с комбинированной терапией связаны определенные надежды на ближайшее будущее [1].

В настоящее время достоверно доказана эффективность ИНф-а и ламивудина при лечении вирусных гепатитов [1, 2]. Интерферон обладает противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим эффектами и может назначаться парентерально детям старше 2-х лет. Благоприятными факторами для данной терапии являются: незначительная продолжительность болезни (до 3 лет), уровень АлАТ, превышающий в 2—5 раза норму, наличие НВеАд, ДНК HBV в крови в низкой концентрации, а противопоказанием — аутоиммунные, неврологические заболевания, болезни почек и сердца в стадии декомпенсации [2—5]. Новый пероральный препарат ламивудин относится к аналогам нуклеозидов и зарегистрирован в нашей стране под названиями «зеффикс» (F. Hoffman-La Roche, Швейцария) и «эпивир». Он активно подавляет репликацию вируса гепатита В (HBV) за счет угнетения ДНК-полиммеразы, блокады построения цепи вирусной ДНК, прекращая сборку вириона [1]. Во многих странах были проведены клинические испытания лами-вудина у взрослых пациентов, при этом было установлено снижение концентрации или полной ингибиции HBV ДНК в плазме крови у 99% больных при хорошей переносимости препарата [8, 10]. Данные об использовании ламивудина у детей очень скудны, но клинические исследования, проведенные рядом авторов, показали менее выраженное снижение как вирусной на-

грузки (51%), так и активности АлАТ (74%) [6, 7]. Также многими исследователями отмечается феномен повышения активности АлАТ на фоне лечения ламивуди-ном, который связывают с возникновением мутантного УМОЭ штамма НВУ, теряющего чувствительность к ла-мивудину [8]. Но в то же время доказано, что этот штамм размножается не так активно. По данным литературы, частота возникновения мутантного штамма УМОЭ колеблется у взрослых пациентов в пределах 14—32% Новый подъем активности АлАТ может быть расценен как косвенный признак произошедшей мутации, на перерыв в лечении на 2 месяца восстанавливает у больного с ХГВ чувствительность к ламивудину [8].

Последние сообщения в литературе указывают на целесообразность использования рекомбинантных ИфН-а в комбинации с ламивудином, когда монотерапия ламивудином оказывается неэффективной [9]. Но результаты подобных исследований противоречивы, неоднозначны и в большинстве случаев также касаются взрослых. Потенциальное преимущество комбинированной терапии, в сравнении с другими схемами лечения, должно быть оценено в дальнейшем [10].

Целью данного исследования явилась оценка эффективности лечения ламивудином детей с хроническим гепатитом В, как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИНф-а.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 63 ребенка с ХГВ в возрасте от 2-х до 16-ти лет.

Лечение ламивудином как монотерапию проводили у 40 больных в дозе 4 мг/кг при однократном ежедневном приеме в течение 12 мес.

Комбинированную терапию ламивудином в той же дозировке и интерфероном-альфа внутримышечно в разовой дозе 3 млн МЕ/м2 три раза в неделю в течение 6 мес. получало 8 детей в возрасте 10—16 лет. В нашей клинике был использован новый отечественный препарат интераль — генноинженерный интерферон а-2Ь (Рег. ^ 000222/01—2001), производимый в Санкт-Петербургском ГНИИ ОЧБ.

Группа контроля (15 больных ХГВ) — подбиралась по случайному признаку (слепым методом). Эти дети находились на терапии, включавшей гепатопротекторы, желчегонные, витаминные препараты, и не получали никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

Критерии отбора больных: наличие НВеАд более 6 мес., маркеров репликации вируса (НВеАд, ДНК НВУ), повышение активности АлАТ в 2—3 раза по сравнению с нормой; отсутствие холестаза и признаков выраженное цирроза печени с декомпенсацией; отсутствие соматической патологии, в т. ч. аутоиммунной, и острых инфекций.

Критерии оценки эффективности терапии: снижение активности АлАТ; частота сероконверсии в системе НВеАд — ап11-НВе; исчезновение ДНК НВУ из сыворотки.

ÄETCKHE инфекции 1 • 2004

31

3 мес. 6 мес. 12 мес.

ITH снижение АлАТ Д нормализация АлАТ О новое повышение

Рисунок 1. Биохимическая эффективность терапии ламивудином у детей с ХГВ.

Исследование маркеров HBV (HBsAg, НВеАд, anti-НВе) проводили методом ИфА в вирусологической лаборатории НИИДИ с использованием коммерческих тест-систем НПО «Аквапаст», а определение ДНК HBV в плазме крови в лаборатории ПЦР диагностики НИИ гриппа с использованием реактивов Amplicor (F. Hoffman-La Roche, Швейцария).

Исследования проводились перед началом терапии, на 3—6—9—12 мес. лечения, а также после окончания лечения через 3—6—12 мес.

Результаты и их обсуждение

Результаты терапии ламивудином у больных ХГВ показали его высокую эффективность, как в отношении цитолиза, так и противовирусного действия.

Перед началом лечения у большинства пациентов отмечались: астено-вегетативные проявления у 14 (35%), гепатомегалия у 28 (70%), гепатоспленомегалия у 5 (12,5%) детей. Все больные имели биохимическую активность различной степени выраженности: умеренную — 33 (82,5%), высокую — 7 (17,5%) детей.

90%

87.5

87,5

монотерапия

комбинир. терапия

О сероконверсия HBeAg-HBeAt О исчезновение DNA HBV

Рйсунок 2. Вирусологическая эффективность монотерапии ламивудином и в комбинации с интерфероном-альфа.

По нашим данным, после курса монотерапии ламивудином у 35 (87,5%) больных улучшилось общее состояние, исчезли жалобы на слабость, нормализовался аппетит. Снижение активности АлАТ в первые 3 мес. терапии было достигнуто у 15 (37,5%) больных, через 6 мес. — у 38 (95%), а после окончания терапии — у 39 (97,5%) детей (рисунок 1). Изменение вирусологических показателей происходило более медленно: элиминация НВеАд и появление анти-НВе отмечались — у 35 (87,5%) пациентов только к 9 месяцу терапии. После 6 месячного курса терапии исчезновение ДНК НВУ в плазме крови не зарегистрировано ни у одного ребенка, а продление терапии до 12 месяцев способствовало исчезновению ДНК НВУ лишь в 20% случаев.

У 3 (7,5%) наблюдаемых нами больных зафиксировано повышение активности АлАТ в 2—4 раза на 4—6 мес. лечения, после его нормализации на фоне приема препарата. Этот факт позволяет предположить возникновение мутантного штамма НВУ у наших больных. В связи с выраженным нарастанием АлАТ у одного ребенка терапия была прекращена, а у двух остальных после перерыва на 1 месяц и снижения уровня трансфераз, лечение было продолжено. В дальнейшем у них же отмечалась сероконверсия НВеАд на апИ-НВе.

Комбинированная терапия ламивудином и ИНф-а проведена у 8 детей с ХГВ, не ответивших на монотерапию ламивудином в течение 6 месяцев. У большинства этих детей — у 7 уже через 3 месяца отмечались в высоких титрах анти-НВе, а после 6 месяцев терапии — у 4 (50%) больных перестала определяться ДНК НВУ в плазме крови (рисунок 2).

При инъекциях ИНф-а отмечался подъем температуры тела до фебрильных цифр у 6 из 8 детей, который купировался приемом парацетамола и прекращался после 3—5 инъекций. Комбинация ламивудина с интерфероном-альфа не увеличивала побочных эффектов противовирусной терапии.

В контрольной же группе на базисной терапии в те же сроки наблюдения ни у одного больного не отмечалось сероконверсии НВеАд на анти-НВе, не произошло исчезновение ДНК НВУ в плазме, а клинико-биохимиче-ская ремиссия наблюдалась лишь у 3 (20%) больных.

Таким образом, можно предположить, что механизм действия комбинированной терапии заключается в сочетании иммуномодулирующего эффекта рекомбинантного ИфН-а и противовирусного действия ламивудина, что позволяет снизить активность патологического процесса и достичь ремиссии ХГВ в более высоком проценте случаев, чем при монотерапии этими препаратами.

Необходимо отметить, что полученные результаты предварительные, число наблюдений недостаточно; пациенты продолжают получать комбинированную терапию, в связи с чем изучение эффективности данной схемы лечения будет продолжено.

Выводы

1. Ламивудин — эффективный противовирусный препарат для лечения ХГВ у детей, его антицитолитическое и антивирусное действие проявляется в первые 3—6 месяцев от начала лечения, достигая максимума к 12 мес.

2. К достоинствам ламивудина, важным для педиатрической практики, следует отнести оральную фор-

32

ÄETCKHE инфекции 1 • 2004

му препарата, отсутствие побочных эффектов и хорошую его переносимость.

3. Назначение комбинированной схемы терапии (ламивудин + ИНф-а) показало ее эффективность в отношении как подавления вирусной репликации, так и снижения цитолитической активности у больных, неответивших на монотерапию ламивудином.

4. Применение указанной схемы терапии ХГВ у детей представляется перспективным.

Литература:

1. Long—term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy, randomized trial / G. Barbaro et al // J. Hepatol. — 2001. — V. 35. — P. 406—411.

2. Учайкин В. ф. Диагностика, лечение и профилактика острых и хронических вирусных гепатитов у детей (пособие для врачей) / В. ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, О. Б. Ковалев — М., — 2002. — 23 с.

3. Интерферонотерапия при хроническом гепатите В и дельта у детей / Н. И. Нисевич и др. // Вестник АМН СССР. — 1991. — № 11. — С. 56—59.

4. Interteron alfa-2b therapy in children with chronic hepatitis В / E. M. Sokal et all. // Gut. — 1993. — V. 34. (2 suppl). — P. 587—590.

5. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis e antigen positive chronic hepatitis B. A meta-analysis / D. K. Wong et al. // Am. Intern. Med. — 1993. — V. 119. — № 4. — P. 312—323.

6. Строкова Т. В. Ламивудин в терапии хронического гепатита В у детей / Т. В. Строкова, Л. В. Чистова, А. И. Потапов // Сб. тез. VII Конгр. педиатров России. — М., 2002. — С. 296.

7. Рейзис А.Р. Новое в противовирусной терапии ХГВ у детей / А.Р. Рейзис, Е.А. Нурмухаметова, О. Ю. Шипулина // Эпи-дем. и инф. болезни. — 2001. — № 4. — С. 28—31.

8. Reversion from precore/core promoter mutants to wild — type hepatits В virus during the course of lamivudin therapy // S. W. Cho et al. // Ibid. — 2000. — V. 32. — P. 1163—1169.

9. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. — 1998. — № 5. — С. 57—60.

10. Последовательное применение монотерапии ламивудином и интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом В, не ответивших на лечение интерфероном: результаты пилотного исследования / L. serfaty et al. // Hepatology. — 2001. — Sep. 34(3). — P. 573—577.

Влияние противовирусной терапии на течение хронического гепатита В у детей

С. Г. Агаева

Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала

Под наблюдением находилось 62 ребенка в возрасте от 4 до 17 лет с хроническим гепатитом В. Монотерапия вифероном проводилась у 15 больных, реафероном — у 12 детей, а также индуктором интерферона — циклофероном — у 15 детей. Группу сравнения составили 20 детей, больных хроническим гепатитом В, не получавшие противовирусную терапию. Полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой эффективности виферона и циклоферона при ХГВ у детей. Ключевые слова: виферон, реаферон, циклоферон, дети, хронический гепатит В

Проблема хронического гепатита В (ХГВ) у детей и подростков в последние годы приобретает в нашей стране все большую актуальность, выходя за рамки чисто медицинской и социально-значимой.

По данным МЗ Рф число больных гепатитом В за последние 5 лет удвоилось, причем 60—85% из них приходится на долю подростков 15—19 лет.

Согласно современным воззрениям, ХГВ — это прежде всего хроническая вирусная инфекция. Составляющий основу его патогенеза каскад иммуноопосре-дованных и иммунопатологических реакций вызывается и поддерживается вирусной персистенцией. В связи с этим репликативной активностью вируса предопределяются степень и темпы фиброзирования ткани печени и исходы ХГВ в цирроз и гепатокарциному [1].

Лечение хронических вирусных гепатитов остается наиболее трудной и не до конца решенной проблемой гепатологии [2].

В соответствии с этим основной задачей лечения ХГВ является снижение вирусной нагрузки вплоть до элиминации возбудителя или снижения его реплика-тивной активности до неопределяемого уровня [1].

Противовирусная терапия — самое перспективное направление при лечении хронических вирусных гепатитов. В качестве противовирусных препаратов сегод-

ня, в первую очередь, применяются концентрированные интерфероны (ИфН) — интрон, роферон—А, ре-альдирон, виферон, веллферон, синтетические нуклеозиды, а также индукторы интерферонов. Продукция интерферонов является наиболее быстрой ответной реакцией на заражение организма, они формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность и тормозя размножение вирусов. Особенностью НВ-вирусной инфекции является резкое подавление синтеза этого ци-токина, поэтому нормализация и усиление интерферо-ногенеза — одно из ведущих звеньев противовирусной терапии ХГВ. Эффективность его зависит от многих факторов: генотипа вируса, уровня вирусной ДНК, активности воспалительного процесса в печени [2—4].

Наибольший эффект у больных с низкой репликацией вируса и высоким уровнем АлАТ, тогда как у детей заболевание протекает с низкими или нормальными показателями АлАТ и высокой репликативной активностью. Кроме того, у части больных в ходе лечения формируется резистентность к препаратам из-за выработки антител к ИфН или возникают побочные эффекты, требующие отмены курса. В связи с этим проводится постоянный поиск альтернативных методов лечения ХГВ [4].

Детские инфекции 1 • 2004

33