N-ГИДРОКСИ-БЕНЗАМИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
N-HYDROXY-BENZAMIDES FOR TREATING CANCER

Изобретение относится к новым противоопухолевым агентам и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к способам получения этих новых соединений и содержащих их лекарственных средств. Соединения по изобретению обладают антипролиферативной активностью и активностью индукции дифференциации, результатом которой является ингибирование пролиферации опухолевых клеток и индукция апоптоза. Изобретение также относится к применению таких соединений для лечения заболеваний, таких как рак, и для получения соответствующих лекарственных средств.
Изобретение относится, в частности, к (i) соединению, имеющему формулу (I)
где
2
4
X представляет собой -CH-, атом кислорода или -NR;
1
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
2
R представляет собой
атом водорода или
2
алкил при условии, что X представляет собой -CH- или атом кислорода;
3
R представляет собой
фенил, незамещенный или замещенный один или два раза атомом галогена, нитро, алкилом, трифторметилом, диалкиламино, аминоалкилом, циано или фенокси;
пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза нитро или трифторметилом;
пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза алкилом, трифторметилом, алкокси, фенокси, пиридинилом, алкилпиридинилом, алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза алкилом, атомом галогена, диалкиламино, нитро, алкокси, трифторметил or фенокси;
хиназолин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза атомом галогена;
фенилалкенилкарбонил;
фенилалкилкарбонил;
фенилалкоксикарбонил;
фенилкарбонил, незамещенный или замещенный один или два раза атомом галогена, алкилом, трифторметилом, алкокси, трифторметокси, циано, диалкиламино или фенилом;
пиридинилалкенилкарбонил;
пиридинилалкилкарбонил;
пиридинилалкоксикарбонил;
алкилсульфонил;
фенилсульфонил, где фенил является незамещенным или замещен один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси, алкокси, циано, диалкиламино или диалкиламиноалкилом;
или пиридинилсульфонил;
R4 представляет собой
атом водорода или алкил;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или стереоизомерам.
Изобретение также относится к способу получения этих новых соединений и содержащих их лекарственных средств.
Деацетилазы гистонов (HDAC) являются одним из основных классов посттрансляционных регуляторов и играют способствующие росту, антиапоптические и препятствующие дифференциации роли при различных типах рака. Поскольку деацетилазы гистонов (HDAC) являются ключевыми ферментативными компонентами мультибелковых комплексов, они ответственны за деацетилирование остатков лизина в гистоновых и негистоновых белковых субстратах. Недавно обнаружено, что ингибиторы HDAC останавливают рост и индуцируют апоптоз в нескольких типах раковых клеток, включая клетки рака ободочной кишки, клетки Т-клеточной лимфомы и эритролейкемические клетки. Учитывая, что апоптоз является критическим фактором прогрессирования рака, ингибиторы HDAC являются перспективными агентами для терапии рака в качестве эффективных индукторов апоптоза (Koyama, Y., et al., Blood 2000, 96, 1490-1495).
У людей белки HDAC составляют семейство из 18 членов, имеющих гомологию с дрожжевыми белками HDAC, Rpd3, Hda1 и Sir2. На основании подобия их последовательностей, тенденций к клеточной локализации, тканевых уровней экспрессии генов и ферментативных механизмов HDAC могут быть, таким образом, разделены на четыре класса. Белки HDAC класса I (HDAC 1, 2, 3 и 8), гомологичные Rpd3, локализованы, в основном, в ядре и, по-видимому, повсеместно экспрессируются в большинстве тканей. Белки HDAC класса II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10), гомологичные Hda1, способны к челночному перемещению между ядром и цитоплазмой в зависимости от различных регуляторных сигналов и клеточного состояния, и экспрессируются в более ограниченном числе типов клеток. Эти белки HDAC можно дополнительно подразделить на класс Ma (HDAC 4, 5, 7, 9) и класс Mb (HDAC 6, 10). Белок HDAC11 является единственным членом класса IV деацетилаз гистонов. Белки HDAC класса I, II и IV являются цинкзависимыми деацетилазами. Напротив, белки HDAC класса III, гомологичные Sir2, являются НАД+-зависимыми деацетилазами, которые механически отделяют от HDAC класса I и II, и они не ингибируются классическими ингибиторами HDAC, такими как трихостатин А, трапоксин В или MS-275.
С учетом их связи с образованием рака выявлено, что белки HDAC класса I и II являются привлекательными мишенями для противораковой терапии. Белки HDAC класса I, в частности, тесно связаны с антипролиферативными эффектами против опухолевых клеток. Например, фармакологическое ингибирование HDAC 1-3 приводит к индукции ингибитора р21 циклинзависимой киназы и сопутствующей остановке клеточного цикла. Несколько лекарственных средств, являющихся ингибиторами HDAC (HDACi), находятся на различных этапах клинических испытаний, причем SAHA (субероиланилидгидроксамовая кислота, Вориностат) и Ромидепсин (FK228) одобрены FDA (Управлением США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)) в 2006 и 2009 г.соответственно. Недавно было показано, что экспрессия HDAC8 (но ни одной из других изоформ HDAC) значимо и независимо коррелирует со стадией заболевания и плохой выживаемостью при нейробластоме (NB), которая представляет собой новообразование периферической автономной нервной системы, являющееся вторым по распространенности злокачественным заболеванием детей. Кроме того, нокдаун HDAC8 посредством siRNA привел к дифференциации клеток NB и ингибировал клеточный рост, тогда как его гиперэкспрессия блокировала дифференциацию NB, индуцированную ретиноевой кислотой (Clinical Cancer Research 2009, 15, 91-99). Следовательно, HDAC8 является потенциальной мишенью лекарственного средства для дифференциационной терапии минимального остаточного заболевания при NB. Кроме того, также выдвинуто предположение о возможной корреляции между HDAC8 и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2874).
В отличие от HDAC класса I, являющихся преимущественно ядерными ферментами, ферменты класса IIа челночно перемещаются между ядром и цитоплазмой, и известно, что они ассоциированы с комплексом HDAC3/SMRT/N-CoR и MEF2, и как таковые играют важные роли в регуляции генной экспрессии в мышечных клетках (обзор приведен в статье Oncogene 2007, 26, 5450-5467) и иммунного ответа (Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476). Ферменты подкласса Mb обладают уникальным признаком наличия двух доменов деацетилазы и являются, в основном, цитоплазматическими. Важно, что HDAC6 действует на ряд субстратов, отличающихся от гистоновых белков, и вовлечен в процессинг Lys40 белка а-тубулина митотического веретена. Кроме того, HDAC6 имеет домен связывания с динеиновым двигателем, что обеспечивает челночный транспорт HDAC6 вдоль микротрубочки, и домен связывания с убиквитином, включающий мотив цинковых пальцев, на С-конце. За счет своей убиквитин-связывающей активности HDAC6 способен опосредовать рекрутмент аутофагического материала в агресомы, где он расщепляется, следовательно, уменьшая цитотоксические эффекты этих агрегатов (Cell 2003, 115, 727-738). Ингибирование активности HDAC6 специфичным ингибитором тубацином может увеличить аккумуляцию ацетилированного а-тубулина и ингибировать подвижность клеток, не влияя на стабильность самих микротрубочек (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586-5587, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 4389-4394).
Множественная миелома (MM) представляет собой злокачественную опухоль плазматических клеток, отличающуюся комплексными гетерогенными цитогенетическими аномалиями и инфильтрацией злокачественных клеток в костный мозг, приводящей к заболеванию костей, гиперкальцемии, цитопении, дисфункции почек, повышенной вязкости и периферической невропатии. Стандартные терапии на основе ингибиторов протеасом достигли значительных процентов ответа при ММ, тем не менее, все же необходимы комбинированные терапии с лекарственными средствами новой направленности вследствие развития лекарственной резистентности и плохой длительной выживаемости.
Недавно продемонстрировано, что одновременное ингибирование протеасом и HDAC6 приводит к синергетическим антипролиферативным эффектам в клетках ММ, наиболее вероятно, за счет роли HDAC6 в посредничестве функции агресомы и обеспечении нагрузки неправильно уложенных белков, которая развивается в результате двойного ингибирования протеасом и агресом (Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8567-8572). Таким образом, HDAC6 является новой привлекательной мишенью для разработки новых комбинированных терапий ММ.
Соединения по данному изобретению являются ингибиторами HDAC6 или HDAC8 и, следовательно, обладают антипролиферативной и индуцирующей дифференциацию активностью, что приводит в результате к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и индукции апоптоза. Общие ингибиторы HDAC обладают широким спектром доклинической активности против широкого ряда типов рака, и, кроме того, обладают неспецифической цитотоксичностью, которая может ограничивать их клиническое применение. В отличие от них, ингибиторы HDAC, направленные против конкретных изоформ, в частности, HDAC6 и HDAC8, обычно обладают более низкой неспецифической цитотоксичностью и могут быть пригодными для лечения определенных подтипов рака. Соединения по настоящему изобретению обладают повышенной селективностью в отношении HDAC6 или HDAC8 по сравнению с общим ингибитором HDAC, таким как SAHA, на основании оценивания как с помощью ферментативных, так и внутриклеточных анализов.
В литературе широко описано четыре основных класса ингибиторов HDAC на основании их различных цинк-связывающих групп: (1) гидроксамовые кислоты; (2) орто-аминоанилиды; (3) тиолы или их пролекарства; (4) карбоновые кислоты и их аналоги (обзор приведен в J. Med. Chem. 2003, 46, 5097-5116). Как правило, гидроксамовые кислоты, такие как SAHA, LBH589, PXD101, JNJ26481585 и ITF2357, проявляют широкую ингибиторную активность против большинства изоформ HDAC в субмикромолярном диапазоне (J. Med. Chem. 2007, 50, 4405). С другой стороны, орто-аминоанилиды, проиллюстрированные MS275 и арилзамещенным аналогом этого соединения, обладают высокой эффективностью и активностью класса I, ограниченной, в основном, подтипами HDAC 1, 2, 3. Также описано, что пролекарство тиола FK228 (депсипептид/Ромидепсин) обладает подобной селективностью класса I, хотя разработчиком этого лекарственного средства Gloucester pharmaceuticals заявлено, что данная молекула является общим ингибитором HDAC (Mitchell Keegan, Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007). В отличие от этого, соединения класса жирных кислот являются наименее эффективными из ингибиторов HDAC со значениями ингибиторной активности фермента в высоких микромолярных диапазонах.
Опубликованы ограниченные сообщения, описывающие соединения, обладающие селективностью в отношении HDAC6 и/или HDAC8, ограниченные пределами молекул на основе гидроксамовых кислот. Тубацин является прототипным селективным ингибитором HDAC6 с объемной блокирующей группой, контактирующей с периферическим участком HDAC6. Авторами Kozikowski et al. описаны эффективные HDAC6-селективные гидроксаматы с блокирующей триазолилфенильной группой и родственные ингибиторы, представляющие собой гидроксаматы с блокирующей фенилизоксазольной группой, селективность которых более чем в 50 раз выше по сравнению с HDAC1 и HDAC3 (J. Med. Chem. 2008, 51, 3437 and J. Med. Chem. 2008, 51, 4370). Во всех случаях эти ингибиторы включают в качестве элементов селективности неподвижные и объемные блокирующие группы, которые связаны с цинк-связывающими гидроксамовыми кислотами посредством гибких алифатических цепей. В качестве другого подхода авторами Envivo Pharmaceuticals раскрыты 1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидроксаматы для потенциального лечения нейродегенеративных заболеваний (WO 2005/108367), но их селективность в отношении изоформы HDAC еще нужно прояснить. Более недавно авторами Smil et. al. из MethylGene Inc. описаны хиральные 3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-он- и пиперазин-2,5-дионарилгидроксаматы с селективностью (вплоть до 40-кратной) в отношении HDAC6 человека по сравнению с HDAC других классов I/IIa. В соединениях по настоящему изобретению в качестве линкера между цинк-связывающей группой гидроксамовой кислоты и блокирующими группами, связывающими периферический участок, использованы неподвижные группы тетрагидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и хроман. Эти соединения проявляют ингибирование HDAC6 или HDAC8 в диапазоне от субмикромолярного до микромолярного на основании их внутриклеточной индуцирующей активности в отношении ацетилирования тубулина (внутриклеточный анализ HDAC6) и ферментативного ингибирования HDAC8. Соединения по настоящему изобретению способны индуцировать очевидную дифференциацию клеток NB. Соединения по настоящему изобретению также проявляют синергизм в комбинации с бортезомидом при ингибировании клеточного роста линий клеток ММ. Чтобы оценить селективность соединений по настоящему изобретению по отношению к HDAC6 или HDAC8 по сравнению с HDAC 1, 2 и 3, в качестве обратного скрининга использовали индукцию р21 как замену внутриклеточного ингибирования HDAC1/2/3. В отличие от положительных контролей MS275 и SAHA, ни одно из соединений по настоящему изобретению не показало значимой или сравнимой активности индукции р21 при концентрациях 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами HDAC6 или HDAC8, которые могли бы быть особенно подходящими для лечения множественной миеломы и нейробластомы на основании новых данных по биологии HDAC6 и HDAC8 при этих двух типах рака.
Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами HDAC6 или HDAC8, обладающими антипролиферативной и индуцирующей дифференциацию активностью, приводящей в результате к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и индукции апоптоза. Следовательно, эти соединения полезны при лечении таких заболеваний, как нейробластома и множественная миелома, у людей или животных.
Как используют в настоящем описании, термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенную, нормальную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил и трет-бутил. Предпочтительными "алкильными" группами являются метил, этил, изопропил и трет-бутил.
Термин "алкенил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, как определено выше, где одна или более чем одна углерод-углеродная простая связь заменена углерод-углеродной двойной связью. Примерами алкенила являются этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил и изопропенил.
Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу алкил-O-, где "алкил" является таким, как определено выше; например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 2-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси и этокси и более предпочтительно метокси.
Термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода. Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора, хлора или брома.
Термин "галогенофенил" означает фенил, замещенный атомом галогена.
Термин "галогенопиридинил" означает пиридинил, замещенный атомом галогена.
Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, относится к группе -C(O)-.
2
Термин "амино", отдельно или в комбинации, относится к первичной (-NH), вторичной (-NH-) или третичной аминогруппе ().
2
Термин "нитро" относится к группе -NO.
2
Термин "сульфонил", отдельно или в комбинации, refers to the group -S(O)-.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к общепринятым солям присоединения кислоты или к солям присоединения основания, сохраняющим биологическую эффективность и свойства соединений, имеющих формулу (I), и образованным от подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Соли присоединения кислоты включают, например, соли, образованные от неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, образованные от органических кислот, таких как пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобное. Соли присоединения кислоты включают соли, образованные от гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например, гидроксид тетраметиламмония. Метод химической модификации фармацевтического соединения с образованием соли хорошо известен химикам-фармацевтам с целью получения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединений. Этот метод описан, например, в следующих документах: Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; или Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp.196 and 1456-1457. Предпочтительны натриевые соли соединений, имеющих формулу (I).
"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означает, что можно получить производные функциональных групп соединений, имеющих общую формулу (I), которые способны к обратному преобразованию в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как эфиры ацетаты, эфиры пропионаты, эфиры бензоаты и эфиры пивалаты. Дополнительно в объем данного изобретения включены любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений, имеющих общую формулу (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны к образованию исходных соединений, имеющих общую формулу (I), in vivo. Предпочтительны ацетиловые, пропиониловые и бензоиловые сложные эфиры соединений, имеющих формулу (I).
Соединения, имеющие общую формулу (I), включающие один или несколько хиральных центров, могут находиться либо в виде рацематов, диастереомерных смесей, либо оптически активных отдельных изомеров. Рацематы можно разделить известными методами на энантиомеры. Предпочтительно из рацемической смеси образуют диастереомерные соли, которые можно разделить с помощью кристаллизации, путем взаимодействия с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Термин "MS-275", как используют в настоящем описании, также известен иначе как "SNDX-275" или "Энтиностат", и имеет химическое название пиридин-3-илметил-N-[[4-[(2-аминофенил)карбамоил]фенил]метил]карбамат.
Другим примером осуществления настоящего изобретения является (ii) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где
2
4
X представляет собой -CH-, атом кислорода или -NR;
1
R представляет собой атом водорода или атом галогена;
2
R представляет собой
атом водорода или
2
алкил при условии, что X представляет собой -CH- или атом кислорода;
3
R представляет собой
фенил, незамещенный или замещенный один или два раза атомом галогена, нитро или циано;
пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один раз нитро;
пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза алкилом, трифторметилом, алкокси, фенокси, пиридинилом, алкилпиридинилом, алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза алкилом, атомом галогена, диалкиламино, алкокси, трифторметилом или фенокси;
хиназолин-2-ил, замещенный атомом галогена;
алкоксифенилкарбонил;
галогенофенилкарбонил;
трифторметилфенилкарбонил;
фенилфенилкарбонил;
пиридинилалкенилкарбонил;
пиридинилалкоксикарбонил;
алкилсульфонил;
фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси или алкокси;
или пиридинилсульфонил;
4
R представляет собой атом водорода или алкил.
1
Следующим конкретным примером осуществления изобретения является (iii) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где R представляет собой атом водорода или фторо и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
1
Следующим конкретным примером осуществления изобретения является (iv) соединение, имеющее формулу (I), или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где R представляет собой атом водорода и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
1
Следующим конкретным примером осуществления изобретения является (v) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где R представляет собой фторо и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
2
2
Другим конкретным примером осуществления изобретения является (vi) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где R представляет собой атом водорода или метил при условии, что X представляет собой -CH- или атом кислорода; и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
2
Следующим конкретным примером осуществления изобретения является (vii) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где R представляет собой атом водорода и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
Другим конкретным примером осуществления изобретения является (viii) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где
3
R представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один или два раза фторо, хлоро, бромо, нитро или циано;
пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один раз нитро;
пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза метилом, трифторметилом, этокси, фенокси, пиридинилом, метилпиридинилом, метоксипиридинилом, хлорпиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза метилом, фторо, хлоро, диметиламино, метокси, трифторметилом или фенокси;
фторхиназолин-2-ил;
пиридинилэтиленилкарбонил;
пиридинилметоксикарбонил;
метоксифенилкарбонил;
хлорфенилкарбонил;
трифторметилфенилкарбонил;
фенилфенилкарбонил;
бутилсульфонил;
фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза фторо, хлоро, трифторметилом, трифторметокси или метокси;
или пиридинилсульфонил
и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
Конкретным примером осуществления изобретения является (ix) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где
3
R представляет собой фенил, незамещенный или замещенный один или два раза бромо;
пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза метилом, трифторметилом, этокси, пиридинилом, метилпиридинилом, метоксипиридинилом, хлорпиридинилом, морфолинилпиридинилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза метилом, фторо, хлоро, диметиламино или метокси;
фторхиназолин-2-ил;
пиридинилэтоксикарбонил;
метоксифенилкарбонил;
бутилсульфонил;
или фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза фторо, хлоро, трифторметилом или метокси;
и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
4
Другим конкретным примером осуществления изобретения является (x) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где R представляет собой атом водорода или метил и все остальные заместители имеют значения, приведенные выше.
2
Следующим конкретным примером осуществления изобретения является (xi) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры, где X представляет собой -CH-.
Конкретные соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры по изобретению могут быть выбраны из следующих соединений:
гидроксиамида 7-(4-фтор-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-бром-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-нитро-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-хлор-4-циано-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(5-нитро-пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-метокси-6-метил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-пара-толуил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(4-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(3-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(3-диметиламино-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2,4-диметокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2,4-дихлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-морфолин-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-метил-6-фенокси-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-нафталин-2-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-хинолин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(6-фтор-хиназолин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[метил-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-амино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-пиридин-3-ил-акрилоиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
7-(гидроксикарбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты пиридин-3-илметилового эфира;
гидроксиамида 7-(бутан-1-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-фтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(2,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(пиридин-3-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-фтор-7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-фтор-7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-метокси-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(4-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-трифторметил-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3,4-дихлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-[(дифенил-4-карбонил)-амино]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты; и
гидроксиамида 3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-хроман-6-6-карбоновой кислоты.
Следующие конкретные соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или стереоизомеры по изобретению могут быть выбраны из следующих соединений:
гидроксиамида 7-(4-бром-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-метокси-6-метил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-пара-толуил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(3-диметиламино-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2,4-диметокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-[4-(6-морфолин-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-хинолин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(6-фтор-хиназолин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
7-(гидроксикарбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты пиридин-3-илметилового эфира;
гидроксиамида 7-(бутан-1-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-фтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-фтор-7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-метокси-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамида 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты; и
гидроксиамида 3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-хроман-6-6-карбоновой кислоты.
Следующие соединения проявляют активность в качестве ингибиторов HDAC6 и являются особенно предпочтительными согласно настоящему изобретению:
гидроксиамид 7-(4-фтор-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-бром-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-нитро-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-хлор-4-циано-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(5-нитро-пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-метокси-6-метил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-пара-толуил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(3-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(3-диметиламино-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2,4-диметокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2,4-дихлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-морфолин-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-метил-6-фенокси-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-нафталин-2-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-хинолин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(6-фтор-хиназолин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[метил-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-амино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
7-(гидроксикарбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты пиридин-3-илметиловый эфир;
гидроксиамид 7-(бутан-1-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-фтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(2,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(пиридин-3-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-фтор-7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-фтор-7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(пиридин-3-ил-пиримидине-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-метокси-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(4-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-трифторметил-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3,4-дихлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-[(дифенил-4-карбонил)-амино]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты; и
гидроксиамид 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты.
Следующие соединения проявляют активность в качестве ингибиторов HDAC8 и являются особенно предпочтительными согласно настоящему изобретению:
гидроксиамид 7-(4-фтор-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-бром-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-нитро-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-хлор-4-циано-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(5-нитро-пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-метокси-6-метил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-пара-толуил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(3-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(3-диметиламино-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2,4-диметокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2,4-дихлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[4-(6-морфолин-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-метил-6-фенокси-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-нафталин-2-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-хинолин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(6-фтор-хиназолин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-[метил-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)-амино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-пиридин-3-ил-акрилоиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
7-(гидроксикарбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты пиридин-3-илметиловый эфир;
гидроксиамид 7-(бутан-1-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-фтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(2,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(пиридин-3-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-фтор-7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(пиридин-3-ил-пиримидине-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-метокси-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(4-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-трифторметил-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3,4-дихлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-[(дифенил-4-карбонил)-амино]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты; и
гидроксиамид 3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-хроман-6-6-карбоновой кислоты.
1
6
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми общепринятыми путями. Подходящие способы синтеза как этих соединений, так и исходных веществ приведены ниже на схемах и в примерах. Все заместители, в частности R-R и X, являются такими, как определено выше, если не указано иное. Кроме того, и если исключительно не указано иное, все реакции, условия реакций, сокращения и символы имеют значения, хорошо известные обычным специалистам в органической химии.
Сокращения:
Вос: трет-бутоксикарбонил
сут: сутки
Dabco: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DIPEA: диизопропилэтиламин
ДМФ: диметилформамид ДМСО: диметилсульфоксид
ECL: усиленная хемилюминесценция (enhanced chemiluminescence)
EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ELISA: твердофазный иммуноферментный анализ (enzyme-linked immunosorbent assay)
EtOAc: этил ацетат
ФБС: фетальная бычья сыворотка
г: грамм
50
ЕС: концентрация, необходимая для 50% индукции ацетилированного тубулина
50
IC: концентрация, необходимая для 50% ферментативного ингибирования HDAC8
ч: час
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HDAC: деацетилаза гистонов
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
HRP: пероксидаза хрена
Гц: Герц
КОН: гидроксид калия
MeOD: дейтерированный метанол
МеОН: метанол
мг: миллиграмм
МГц: мегаГерц
мл: миллилитр
ММ: множественная миелома
ммоль: миллимоль
НАД: никотинамидадениндинуклеотид
NaOH: гидроксид натрия
NB: нейробластома
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
PyBrop: бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат
psi: фунты на квадратный дюйм
кт: комнатная температура
SAHA: субероиланилидгидроксамовая кислота
TBS: физиологический раствор, забуференный Трис
TEA: триэтиламин
t-BuOK: трет-бутоксид калия
ТГФ: тетрагидрофуран
мкл: микролитр
мкМ: микромоль
WST: 4-[3-(4-йодофенил)-2-(4-нитрофенил)-2Н-5-тетразолио]-1,3-бензолдисульфонат
Общая схема синтеза аналогов на основе 7-фениламино, имеющих формулу 1а (Схема 1)
5
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к аналогам на основе гидроксиамида 7-фениламино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты, имеющим формулу Ia, где R представляет собой атом водорода, атом галогена, нитро, алкил, трифторметил, алкокси, диалкиламино, аминоалкил, циано или фенокси:
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ia, могут быть получены в соответствии с общим способом синтеза, представленным на Схеме 1.
Схема 1
Начиная с имеющегося в продаже 7-бром-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-она III, в результате восстановительного аминирования III ацетатом аммония и цианоборгидридом натрия получают замещенный амин IV. При защите свободной аминогруппы IV ангидридом Вое с получением соединения V, в результате катализируемого палладием введения карбонильной группы получают Вос-защищенный метиловый эфир VI. Защитную группу Вое в сложном эфире VI удаляют в кислых условиях с получением соединения VII, которое, в свою очередь, подвергают сочетанию с различными замещенными йодобензольными или бромбензольными аналогами с получением соединения VIII. Метиловый эфир VIII подвергают взаимодействию с гидроксиламином в растворе NaOH с получением представляющих интерес соединений, имеющих формулу 1а.
7-Бром-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-иламин IV может быть получен в результате восстановительного аминирования соединения III ацетатом аммония. Эту реакцию можно проводить с подходящим восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в МеОН, как правило, при комнатной температуре (кт) в течение двенадцати-шестнадцати часов.
Вос-защищенное соединение V может быть получено путем взаимодействия 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-иламина IV с ди-трет-бутилдикарбонатом. Эту реакцию можно проводить с подходящим органическим основанием, таким как триэтиламин (TEA) в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как правило, при кт в течение приблизительно пяти часов.
Соединение VI может быть получено путем введения карбонильной группы соединения V с монооксидом углерода и палладиевым катализатором в МеОН. Эту реакцию в характерном случае проводят в деоксигенированном МеОН с монооксидом углерода, TEA и тетракис(трифенилфосфин)платиной (0) при 80-100°C в течение приблизительно от тринадцати до восемнадцати часов.
Соединение VII может быть получено путем удаления защиты VI. Эту реакцию в характерном случае проводят в метанольном хлориде водорода при кт в течение нескольких часов.
Соединение VIII может быть получено путем катализируемого медью сочетания амина VII с различными замещенными йодобензольными или бромбензольными аналогами. Эту реакцию в характерном случае проводят в деоксигенированном ДМФ с TEA, йодидом меди, L-пролином при 120-140°C в течение приблизительно от четырех до десяти часов в инертной атмосфере.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ia, могут быть получены путем обработки метилового эфира VIII 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят в смеси метанола и водного раствора КОН в течение приблизительно одного часа.
Общая схема синтеза аналогов на основе 7-(пиридин-2-иламино), имеющих формулу Ib (Схема 2)
6
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к аналогам на основе гидроксиамида 7-(пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты, имеющим формулу Ib, где R представляет собой атом водорода, нитро, алкокси или трифторметил:
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ib, могут быть получены согласно схеме 2. Начиная с промежуточного соединения VII, это соединение подвергают сочетанию с различными замещенными пиридиновыми аналогами с получением соединения IX. Метиловый эфир IX обрабатывают водным раствором гидроксиламина в присутствии NaOH с получением представляющего интерес соединения, имеющего формулу Ib.
Схема 2
Соединение IX может быть получено путем катализируемого медью сочетания амина VII с различными замещенными пиридиновыми аналогами. Эту реакцию в характерном случае проводят в деоксигенированном ДМФ с TEA, йодидом меди, L-пролином при 120-140°C в течение приблизительно от четырех до десяти часов в инертной атмосфере. Альтернативно соединение IX может быть получено путем нуклеофильного вытеснения замещенных 2-фторпиридиновых или 2-хлорпиридиновых аналогов амином VII в основных условиях.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ib, получают путем обработки метилового эфира IX 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят в МеОН и водном растворе КОН при кт в течение приблизительно одного часа.
Общая схема синтеза аналогов на основе 7-(пиримидин-2-иламино), имеющих формулу 1с (Схема 3)
7
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к аналогам на основе гидроксиамида 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты, имеющим формулу Ib, где R представляет собой атом водорода, алкил, трифторметил, алкокси, фенокси, пиридинил, алкилпиридинил, алкоксипиридинил, галогенопиридинил, морфолинилпиридинил, нафтил, хинолинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза алкилом, атомом галогена, диалкиламино, нитро, алкокси, трифторметилом или фенокси:
Представляющие интерес соединения Ic могут быть получены согласно схеме 3. Начиная с аминного промежуточного соединения VII, это соединение подвергают сочетанию с различными замещенными 2-хлор-пиримидиновыми аналогами с получением соединений, имеющих формулу X. Метиловые эфиры X обрабатывают водным раствором гидроксиламина в присутствии NaOH с получением представляющих интерес соединений, имеющих формулу Ic.
Схема 3
Соединения, имеющие формулу X, могут быть получены путем нуклеофильного вытеснения различных замещенных 2-хлорпиримидиновых аналогов амином VII в основных условиях. Эту реакцию в характерном случае проводят при 120-150°C в течение приблизительно от 30 минут до одного часа в микроволновом реакторе с деоксигенированным ДМФ в качестве растворителя.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ic, получают путем обработки метилового эфира X 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят в смеси МеОН и водного раствора КОН в течение приблизительно одного часа.
Дополнительно 7-(хиназолин-2-иламино) аналоги с хиназолинильными группами, замещенными атомом галогена в 5,6,7- или 8-положении, могут быть получены подобным образом путем использования замещенных 2-хлорхиназолинов в качестве исходного вещества в реакции нуклеофильного вытеснения.
Общая схема синтеза 7-N-алкил-замещенных аналогов, имеющих формулу Id (Схема 4)
2
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к 7-(N-алкил, N-арил)-амино-аналогам, имеющим формулу Id, где R представляет собой алкил. Ar представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, нитро, алкилом, трифторметилом, алкокси, диалкиламино, аминоалкилом, циано или фенокси; пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный нитро, алкокси или трифторметилом; пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный алкилом, трифторметилом, алкокси, фенокси, пиридинилом, алкилпиридинилом, алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза алкилом, атомом галогено, диалкиламино, нитро, алкокси, трифторметилом или фенокси; хиназолин-2-ил, незамещенный или замещенный атомом галогена:
Ar представляет собой , ,  или
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Id, могут быть получены согласно схеме 4. Промежуточный амин XI подвергают N-алкилированию с получением соединения XII. Реакцию алкилирования в характерном случае проводят с алкилбромидом или йодидом, используя гидрид натрия в качестве основания, в инертном растворителе, таком как ДМФ или ТГФ. Сложные эфиры XII обрабатывают водным раствором гидроксиламина с получением представляющих интерес соединений, имеющих формулу Id.
Схема 4
Ar представляет собой , ,  или .
Общая схема синтеза для 7-амид-замещенных аналогов, имеющих формулу Ie (Схема 5)
8
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к аналогам на основе гидроксиамида 7-карбониламино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты, имеющим формулу Ie, где R представляет собой фенилалкенил, фенилалкил, фенилалкокси, пиридинилалкенил, пиридинилалкил, пиридинилалкокси, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза атомом галогена, алкилом, трифторметилом, алкокси, трифторметокси, циано, диалкиламино или фенилом:
Представляющие интерес соединения Ie могут быть получены согласно схеме 5. Промежуточный амин VII подвергают сочетанию с различными замещенными карбоновыми кислотами или хлорангидридами с получением соединений, имеющих формулу XIII. Метиловые эфиры XIII обрабатывают водным раствором гидроксиламина в присутствии NaOH с получением представляющих интерес соединений, имеющих формулу Ie.
Схема 5
Амиды XIII могут быть получены в результате сочетания соединений, имеющих формулу VII, с различными карбоновыми кислотами. Эту реакцию в характерном случае проводят со стандартными реагентами пептидного сочетания, такими как EDCI и HOBt, PyBrop и DIPEA, либо HATU и TEA, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, или их смеси при кт в течение нескольких часов.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ie, получают путем обработки метилового эфира XIII 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят в смеси МеОН и водного раствора КОН в течение приблизительно одного часа.
Общая схема синтеза для 7-сульфониламино-замещенных аналогов, имеющих формулу If (Схема 6)
9
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к аналогам на основе гидроксиамида 7-сульфониламино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты, имеющим формулу Ie, где R представляет собой алкил, пиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси, алкокси, циано, диалкиламино или диалкиламиноалкилом:
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу If, могут быть получены согласно схеме 6. Промежуточное соединение VII обрабатывают различными замещенными сульфонилхлоридами с получением сульфонамидов XIV. Метиловые эфиры XIV обрабатывают водным раствором гидроксиламина в присутствии NaOH с получением представляющих интерес соединений, имеющих формулу If.
Схема 6
Сульфонамид XIV может быть получен в результате сочетания соединения VII с различными сульфонилхлоридами. Эту реакцию в характерном случае проводят в стандартных условиях сульфонилирования с DIPEA или TEA в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан, ДМФ или их смеси, при кт в течение нескольких часов.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу If, получают путем обработки метиловых эфиров XIV 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят в МеОН с подходящим основанием, таким как КОН.
Общая схема синтеза 3-фтор-замещенных аналогов, имеющих формулу Ig (Схема 7)
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к 3-фтор-замещенным аналогам, имеющим формулу Ig.
2
3
На схеме 7 показан общий способ синтеза представляющих интерес соединений, имеющих формулу Ig. По аналогии с синтезом соединений, имеющих формулу Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If, 3-фтор-замещенные аналоги, имеющие формулу Ig, получают из промежуточного соединения XIX путем преобразований функциональных групп. R и R имеют такое же значение, как описано в формуле Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If.
Схема 7
Начиная с 7-бром-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-она XV, амин XIX может быть получен путем восстановительного аминирования, защиты Вое свободной аминогруппы, введения карбонильной группы и удаления защиты Boc. Аминогруппа соединения XIX может быть преобразована подобно тому, как показано на схеме 1-6, с получением метиловых эфиров XX. Таким образом, соединения, имеющие формулу XX, получают путем катализируемого медью сочетания, реакции нуклеофильного вытеснения, алкилирования, ацилирования или сульфонирования амина XIX по аналогии с синтезом промежуточных соединений VIII, IX, X, XII, XIII и XIV. Соединение XX может быть обработано водным раствором гидроксиламина в присутствии NaOH с получением представляющих интерес соединений, имеющих формулу Ig.
Общая схема синтеза аналогов на основе 1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, имеющих формулу In и N (Схема 8).
2
3
4
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к гидроксиамидам 3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты, имеющим формулу If и Ii, где R представляет собой атом водорода, R имеет такое же определение, как описано выше в формуле Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If, и R представляет собой алкил.
3
R представляет собой , , ,  или .
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу In, могут быть получены согласно схеме 8. Начиная с имеющегося в продаже хинолин-3-иламина XXI, свободную аминогруппу защищают ангидридом Вое с получением соединения XXII, которое восстанавливают до соединения XXIII путем каталитической гидрогенизации. В результате бромирования соединения XXIII трибромидом пиридиния путем региоселективного синтеза получают 6-бром-аналог XXIV. Бромид XXIV преобразуют в соответствующее 6-циано-производное XXV цианидом цинка. В результате гидролиза соединения XXV метанольным хлоридом водорода получают сложный эфир XXVI с сопутствующим удалением защитной группы Вое. По аналогии с синтезом соединений, имеющих формулу Ia, Ib, Ic, Ie и If, представляющие интерес целевые соединения, имеющие формулу Ih, получают из промежуточного соединения XXVI путем преобразований функциональных групп и последующей обработки сложных эфиров XXVII водным раствором гидроксиламина. Дополнительно 1,2,3,4-тетрагидро-хинолины XXVII могут быть преобразованы в N-алкилированные продукты XXVIII путем обработки альдегидом и восстанавливающими агентами. Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ii, получают путем обработки соединения XXVIII водным раствором гидроксиламина в основных условиях.
Схема 8
Карбамат XXII может быть получен путем взаимодействия хинолин-3-иламина XXI с ди-трет-бутилдикарбонатом. Эту реакцию проводят с подходящим органическим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид натрия, в органическом растворителе, таком как безводный ТГФ, как правило, при кт в течение приблизительно пяти часов.
Вос-защищенный 3-амин-1,2,3,4-тетрагидрохинолин XXIII может быть получен путем каталитической гидрогенизации соединения XXII. Эту реакцию можно проводить с подходящим катализатором, таким как палладий в МеОН, как правило, при кт в течение от двенадцати до шестнадцати часов.
Бромид XXIV может быть получен путем бромирования трибромидом пиридиния. Эту реакцию в характерном случае проводят в безводном ТГФ при кт в течение приблизительно получаса.
Соединение XXV может быть получено путем катализируемой палладием реакции цианирования соединения XXIV. Эту реакцию в характерном случае проводят в деоксигенированном ДМФ с цианидом цинка, тетракис(трифенилфосфин)платиной (0), при 120-150°C в течение приблизительно от тринадцати до восемнадцати часов в инертной атмосфере.
Амин XXVI может быть получен в результате кислотного гидролиза и удаления защиты Вое соединения XXV в одном сосуде. Эту реакцию проводят в две стадии путем гидролиза цианогруппы и эстерификации. Цианогруппа может быть гидролизована подходящей неорганической кислотой, такой как концентрированная соляная кислота, при температуре образования флегмы в герметично закрытой пробирке в течение от четырех до шести часов. После завершения гидролиза к реакционной смеси добавляют МеОН, и эстерификация может быть завершена в течение от трех до пяти часов.
Соединение XXVII может быть получено путем катализируемого медью сочетания, реакции нуклеофильного вытеснения, ацилирования или сульфонирования амина XXVI по аналогии с синтезом промежуточных соединений VIII, IX, X, XIII и XIV.
Соединения, имеющие формулу XXVIII, могут быть получены путем N-алкилирования соединений, имеющих формулу XXVII, с альдегидом и восстанавливающими агентами. Эту реакцию можно проводить с подходящим восстанавливающим агентом, таким как цианоборгидрид натрия, в уксусной кислоте или ТГФ, как правило, при кт в течение пяти часов.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу In или Ii, получают путем обработки метиловых эфиров XXVII или XXVIII 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят в МеОН с водным раствором КОН в течение приблизительно одного часа.
Общая схема синтеза аналогов на основе 3-амино-хромана, имеющих формулу Ij (Схема 9)
2
3
Одна из категорий соединений, описанных в настоящем изобретении, относится к гидроксиамидам 3-амино-хроман-6-карбоновой кислоты, имеющим формулу Ij, где R представляет собой атом водорода или алкил, и R имеет такое же определение, как описано выше в формуле Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If.
3
R представляет собой , , ,  или .
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ij, могут быть получены согласно схеме 9. В результате обработки имеющегося в продаже 5-бром-2-гидрокси-бензальдегида XXIX акрилонитрилом 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (Dabco) получают 6-бром-2Н-хромен-3-карбонитрил XXX. В результате гидролиза соединения XXX получают кислоту XXXI. Затем кислоту XXXI преобразуют в сложный эфир XXXII путем введения карбонильной группы с последующей каталитической гидрогенизацией над палладием с получением хромана XXXIII. Промежуточный амин XXXIV получают путем перегруппировки Курциуса кислоты XXXIII. По аналогии с синтезом соединений, имеющих формулу Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If, представляющие интерес целевые соединения, имеющие формулу Ij, получают путем преобразований функциональных групп амина XXXIV и последующей обработки сложных эфиров XXXV водным раствором гидроксиламина.
Схема 9
6-Бром-2Н-хромен-3-карбонитрил XXX может быть получен путем конденсации соединения XXIX с акрилонитрилом. Эту реакцию можно проводить с использованием подходящего органического основания, такого как Dabco, в системе без растворителей при температуре образования флегмы в течение двадцати часов.
Кислота XXXI может быть получена в результате гидролиза соединения XXX в основных условиях. Эту реакцию можно проводить с NaOH, как правило, при температуре образования флегмы в течение шести часов.
2Н-Хромен-3,6-дикарбоновой кислоты 6-метиловый эфир XXXII может быть получен путем введения карбонильной группы соединения XXXI монооксидом углерода. Эту реакцию в характерном случае проводят в деоксигенированном МеОН с TEA, тетракис(трифенилфосфин)платиной (0), при 80-100°C в течение приблизительно от тринадцати до восемнадцати часов в инертной атмосфере.
Соединение XXXIII может быть получено путем каталитической гидрогенизации соединением XXXII. Эту реакцию можно проводить с подходящим катализатором, таким как гидроксид палладия, и в подходящем органическом растворителе, таком как МеОН, как правило, при 80°C в течение приблизительно 48 часов в атмосфере водорода при 40 psi (281,219 кПа).
Соединение XXXIV может быть получено путем реакции перегруппировки Курциуса соединения XXXIII. Эту реакцию в характерном случае проводят в трет-бутиловом спирте с TEA, дифенилфосфорилазидом при 80°C в течение приблизительно двенадцати часов.
Соединение XXXV может быть получено путем катализируемого медью сочетания, реакции нуклеофильного вытеснения, алкилирования, ацилирования или сульфонирования амина XXXIV по аналогии с синтезом промежуточных соединений, имеющих формулу VIII, IX, X, XII, XIII и XIV.
Представляющие интерес соединения, имеющие формулу Ij, получают путем обработки метилового эфира XXXV 50% раствором гидроксиламина. Эту реакцию в характерном случае проводят с гидроксиламином и водным раствором КОН в МеОН.
Изобретение также относится к способу получения соединения, имеющего формулу (I), включающему одну из следующих стадий:
(а) взаимодействие соединения, имеющего формулу (А1) или (А2)
или
в присутствии основания и гидроксиламина;
(b) взаимодействие соединения, имеющего формулу (В)
в присутствии основания и гидроксиламина;
1
2
3
4
10
где R, R, R, R являются такими, как приведено выше, и R представляет собой алкил.
На стадии (а) и (b) реакцию проводят с гидроксиламином и водным раствором КОН в МеОН в течение от одного до нескольких часов.
Соединения, имеющие формулу (I), обладают ценными свойствами благодаря их способности к селективному ингибированию HDAC 6 или 8. Следовательно, настоящие соединения можно применять при лечении заболеваний, опосредованных нарушением функции HDAC 6 или HDAC 8, в частности при лечении определенных типов рака, в частности нейробластомы или множественной миеломы.
Таким образом, изобретение также относится к соединению, имеющему формулу (I), для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, имеющее формулу (I), и терапевтически инертный носитель.
В другом примере осуществления согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, имеющего формулу (I), для получения лекарственных средств, применяемых при лечении рака, в частности нейробластомы и множественной миеломы. Данный пример осуществления также включает применение соединения, имеющего формулу (I), для получения лекарственного средства для лечения рака, в частности нейробластомы и множественной миеломы.
Эти лекарственные средства, например, в виде фармацевтических препаратов можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Тем не менее, введение также может быть выполнено ректальным путем, например, в форме суппозиториев или парентеральным путем, например, в форме инъекционных растворов, содержащих эффективное количество соединения, как определено выше.
Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть получена путем обработки соединений согласно данному изобретению с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей (или наполнителей) для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно применять лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. Тем не менее, в зависимости от природы активного вещества, в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и тому подобное.
Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Композиция также может дополнительно включать другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка зависит от различных факторов, таких как путь введения, соединения, возраст и/или индивидуальное состояние здоровья. Дозы для ежесуточного введения составляют приблизительно 5-400 мг/кг, предпочтительно приблизительно 10-200 мг/кг, и эти дозы можно вводить однократно или распределять на несколько введений.
Соединение, имеющее формулу (I), полученное способом, описанным выше, также составляет объект изобретения.
Далее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанного с ингибированием HDAC 6 или HDAC 8, включающему введение эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Далее изобретение относится к способу лечения рака, в частности множественной миеломы, включающему введение эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Далее изобретение также относится к соединению, имеющему формулу (I), для получения лекарственных средств, полезных при лечении заболеваний, связанных с ингибированием HDAC 6 или HDAC 8. В изобретении предложен способ лечения заболеваний, связанных с ингибированием HDAC 6 или HDAC 8, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Краткое описание графических материалов
Фиг.1. ПРИМЕР 24 обладает синергетическим действием с Велкаде при ингибировании клеточного роста клеток RPMI-8226.
50
90
Фиг.2. Индекс комбинации (combination index, CI) ПРИМЕРА 24 с Велкаде на графике Fa-CI составляет ниже 1 при обеих концентрациях EC и EC.
Примеры
Промежуточные и конечные соединения очищали флэш-хроматографией, используя один из следующих приборов: i) систему Biotage SP1 и блок картриджей Quad 12/25. ii) прибор для комбинированной флэш-хроматографии ISCO. Марка и размер пор силикагеля: i) KP-SIL 60 А, размер частиц: 40-60 мкМ; ii) силикагель, регистрационный номе CAS: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 микрон; iii) ZCX от фирмы Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, размер пор: 200-300 или 300-400.
18
18
Промежуточные и конечные соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой, используя колонку X Bridge™ Perp C (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) или колонку SunFire™ Perp C (5 мкм, OBD™ 30×100 мм).
Спектры ЖХ/МС (жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией) были получены с использованием MicroMass PIateform LC (Waters™ alliance 2795-ZQ2000). Стандартные условия ЖХ/МС были следующими (время пробега 6 мин):
2
Кислые условия: А: 0,1% муравьиная кислота в HO; В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле;
3
2
2
Основные условия: А: 0,01% NH·HO в HO; В: ацетонитрил;
2
Нейтральные условия: А: HO; В: ацетонитрил.
+
Масс-спектры (МС): как правило, указаны только ионы, показывающие исходную массу, и, если не указано иное, приведенный массовый ион представляет собой положительный массовый ион (М+Н).
Реакции с помощью микроволнового реактора проводили в приборе Biotage Initiator Sixty.
Спектры ЯМР были получены с использованием прибора Bruker Avance 400 МГц.
Все реакции, включающие реагенты, чувствительные к воздуху, проводили в атмосфере аргона. Если не отмечено иное, используемые реагенты были получены от коммерческих поставщиков без дополнительной очистки.
Следующие примеры были получены общими способами, изображенными выше на схемах. Эти примеры предназначены для иллюстрации значения настоящего изобретения, но никоим образом не предназначены для ограничения в пределах значения настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Гидроксиамид 7-(4-фтор-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты
Соединение, указанное в заголовке, было получено способом синтеза, представленным на Схеме 1. Подробный путь синтеза представлен, как показано на Схеме 10.
3
4
2
3
В подробном описании, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-иламин (IV) был получен из имеющегося в продаже 7-бром-2-тетралона. 1 г 7-бром-2-тетралона (4,5 ммоль) растворяли в 50 мл МеОН. К раствору добавляли NaBHCN (0,44 г) и NHOAc (6 г) при кт. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь концентрировали и распределяли между водным раствором NaCO (100 мл) и ДХМ (100 мл). Органический слой высушивали и выпаривали, и сырой продукт использовали в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.
2
Сырой продукт, 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-иламин (1 г), растворяли в 50 мл EtOH. К раствору добавляли 1,3 г (Вос)O и 1 мл TEA. Смесь перемешивали при кт в течение 2 часов. Смесь выпаривали до масла и обрабатывали водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой промывали физиологическим раствором, высушивали и выпаривали с получением сырого продукта (IV), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь трет-бутилового эфира (7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты (IV, 0,3 г), TEA (0,5 мл), ацетата палладия (60 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (60 мг) и ДМФ (3 мл) в 10 мл МеОН продували монооксидом углерода в течение десяти минут. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода в течение 12 часов при 80°C. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между водой и EtOAc. Было получено 280 мг метилового эфира 7-трет-бутоксикарбониламино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты (VI) с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.
Метиловый эфир 7-амино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты (VII) был получен путем обработки метилового эфира 7-трет-бутоксикарбониламино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты (VI, 280 мг) 1 М HCl/MeOH (10 мл) при кт в течение 1 часа. Смесь выпаривали, и сырой продукт (0,2 г) использовали на следующей стадии преобразования функциональных групп без дополнительной очистки.
+
+
1
3
Смесь соли HCI амина VII (180 мг, 0,88 ммоль), 1-фтор-4-йод-бензол (124 мг, 0,58 ммоль), TEA (0,16 мл, 1,2 ммоль), Cul (11 мг, 0,058 ммоль) и L-пролина (13 мг, 0,116 ммоль) в 3 мл ДМФ нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин. Когда реакция была завершена, смесь распределяли между водой и EtOAc. Сырой продукт (XXXVI) смешивали с 50% водным раствором NH2OH (1 мл) и КОН (50 мг) в 1 мл МеОН. После перемешивания при кт в течение 1 часа реакционный раствор посылали на препаративную ОФ-ВЭЖХ (ВЭЖХ с обращенной фазой) для очистки без дополнительной обработки. После разделения на ВЭЖХ элюент концентрировали в вакууме, чтобы удалить органический раствор. Остаток высушивали с помощью лиофилизации с получением соединения, указанного в заголовке ПРИМЕРА 1. МС: вычислено (МН) 301, экспериментально (МН) 301,1. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.52 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.24 (m, 1Н), 7.12 (m, 4Н), 3.85 (m, 1Н), 3.22 (m, 1Н), 3.05-2.84 (m, 3Н), 2.26 (m, 1Н), 1.78 (m, 1Н).
ПРИМЕР 2
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-бром-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, как показано на Схеме 10, путем использования 1-бром-4-йод-бензола вместо 1-фтор-4-йод-бензола. МС: вычислено (МН) 361,2, экспериментально (МН) 361,0. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.50 (d, 2Н, J=6.4 Гц), 7.22 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 7.01 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 6.83 (t, 1Н, J=2.0 Гц), 6.71 (m, 1Н), 6.63 (m, 1Н), 3.74 (m, 1Н), 3.20 (m, 1Н), 2.97 (m, 2Н), 2.76 (m, 1Н), 2.21 (m, 1Н), 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 3
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-нитро-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, как показано на Схеме 10, путем использования 1-йод-4-нитро-бензола вместо 1-фтор-4-йод-бензола. МС: вычислено (МН) 328,3, экспериментально (МН) 328,1. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.05 (m, 2Н), 7.52 (d, 2Н, J=6.0 Гц), 7.23 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.72 (m, 2Н), 3.93 (m, 1Н), 3.24 (m, 1Н), 3.02 (m, 2Н), 2.84 (m, 1Н), 2.24 (m, 1Н), 1,82 (m, 1Н).
ПРИМЕР 4
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(3-хлор-4-циано-фениламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, как показано на Схеме 10, путем использования 2-хлор-4-йод-бензонитрила вместо 1-фтор-4-йод-бензола. МС: вычислено (МН) 342,1, экспериментально (МН) 342. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.64 (m, 2Н), 7.51 (m, 2Н), 7.24 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 6.95 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 3.98 (m, 1Н), 3.27 (m, 1Н), 3.04 (m, 2Н), 2.97 (m, 1Н), 2.24 (m, 1Н), 1.87 (m, 1Н).
ПРИМЕР 5
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, как показано на Схеме 10, путем использования 2-бромпиридина вместо 1-фтор-4-йод-бензола. МС: вычислено (МН) 284,1, экспериментально (МН) 284,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.85-7.93 (m, 2Н), 7.55 (m, 2Н), 7.25 (d, 1Н, J=8 Гц), 7.12 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 6.92 (t, 1Н, J=6.4 Гц), 4.79 (m, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.2 (m, 1Н), 1.9 (m, 1Н).
ПРИМЕР 6
Гидроксиамид 7-(5-нитро-пиридин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-
+
+
1
нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1, как показано на Схеме 10, путем использования 2-бром-5-нитро-пиридина вместо 1-фтор-4-йод-бензола. МС: вычислено (МН) 329,1, экспериментально (МН) 329,3. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц), 8.95-8.96 (d, 1Н, J=2.8 Гц), 8.13-8.16 (dd, 1Н, J1=9.2 Гц, J2=2 Гц), 7.52-7.53 (d, 2Н, J=5.6 Гц), 7.22-7.24 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.57-6.59 (d, 1Н, J=9.2 Гц), 4.39-4.05 (m, 1Н), 3.23-3.28 (m, 1Н), 2.99-3.03 (m, 2Н), 2.80-2.87 (m, 1Н), 2.21-2.23 (m, 1Н), 1.84-1.91 (m, 1Н).
ПРИМЕР 7
Гидроксиамид 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 3. Подробный путь синтеза был проведен, как показано на Схеме 11.
2
3
+
+
1
Метиловый эфир 7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты (XXXVII) был получен путем нагревания смеси метилового эфира 7-амино-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты (VII, 60 мг), 2-хлор-пиримидина (50 мг) и TEA (0,2 мл) в 2 мл ДМФ при 150°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (50 мл). После концентрирования сырой продукт (XXXVII, 40 мг) растворяли в 1 мл МеОН. К раствору добавляли 50% водный раствор NHOH (1 мл) и КОН (50 мг). После перемешивания при кт в течение 1 часа реакционный раствор посылали на препаративную ОФ-ВЭЖХ с получением ПРИМЕРА 7. МС: вычислено (МН) 285,1, экспериментально (МН) 285,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.42 (d, 2Н, J=4.8 Гц), 7.22-7.52 (m, 3Н), 6.8 (d, 1H, J=4.8 Гц), 4.30 (m, 1H), 2.8-3.2 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.9 (m, 1H).
ПРИМЕР 8
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-трифторметил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 353,1, экспериментально (МН) 353,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.54 (d, 1Н, J=4.4 Гц), 7.51 (m, 2Н), 7.22 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.91 (d, 1Н, J=5.2 Гц), 4.3 (m, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.1 (m, 1Н), 1.8 (m, 1Н).
ПРИМЕР 9
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-этокси-6-метил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-этокси-6-метил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 343, экспериментально (МН) 343. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 7.54 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.24 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 6.26 (s, 1Н), 4.55 (m, 2Н), 4.40 (m,1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.42 (m, 3Н), 2.2 (m, 1Н), 1.8 (m, 1Н), 1.41 (m, 3Н).
ПРИМЕР 10
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-фенил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-фенил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 361,1, экспериментально (МН) 361,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.34 (d, 1Н, J=6 Гц), 8.22 (d, 2Н, J=7.6 Гц), 7.5-7.7 (m, 5Н), 7.42 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 7.25 (d, 1Н, J=8 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 2.9-3.07 (m, 3Н), 2.29 (m, 1Н), 1.98 (m, 1Н).
ПРИМЕР 11
Гидроксиамид 7-(4-пара-толуил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-
+
+
1
3
тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-пара-толуил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 375,1, экспериментально (МН) 375,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.30 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 8.12 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.54 (m, 2Н), 7.38 (d, ЗН, J=8.0 Гц), 7.26 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1 Н),2.45 (s, 3Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 12
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(4-фтор-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 379,2, экспериментально (МН) 379,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.32 (d, 1Н, J=6.8 Гц), 8.20 (t, 2Н, J=7.2 Гц), 7.53 (m, 2Н), 7.20-7.27 (m, 4Н), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 13
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(4-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(4-хлор-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 395, экспериментально (МН) 395. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.35 (d, 1Н, J=6.0 Гц), 8.20 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.55 (m, 4Н), 7.35 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 7.25 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 14
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(3-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(3-хлор-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 395, экспериментально (МН) 395. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.35 (d, 1Н, J=5.2 Гц), 8.14 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.46-7.54 (m, 4Н), 7.25 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.15 (d, 1Н, J=5.2 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 15
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(2-хлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(2-хлор-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 395, экспериментально (МН) 395. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.35 (d, 1Н, J=4.8 Гц), 7.60 (m, 1Н), 7.54 (m, 3Н), 7.43 (m, 2Н), 7.22 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.90 (d, 1Н, J=5.2 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 16
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(3-диметиламино-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования [3-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-фенил]-диметил-амина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 404,2, экспериментально (МН) 404,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.30 (d, 1Н, J=4.8 Гц), 7.52-7.59 (m, 3Н), 7.33-7.43 (m, 2Н), 7.18-7.25 (m, 2Н), 6.99 (m, 1Н), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 3,00 (s, 6Н), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 17
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(2-фтор-4-метил-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 393,2, экспериментально (МН) 393,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.34 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 7.91 (m, 1Н), 7.53 (m, 2Н), 7.37 (m, 1Н), 7.12-7.26 (m, 3Н), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н) 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 18
Гидроксиамид 7-[4-(2,4-диметокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-
+
+
1
3
5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(2,4-диметокси-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 421,2, экспериментально (МН) 421,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.19 (d, 1Н, J=7.2 Гц), 7.95 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.51 (m, 2Н), 7.23 (m, 2Н), 6.63 (m, 2Н), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.91 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 19
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(4-трифторметил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(4-трифторметил-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 429,2, экспериментально (МН) 429,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.40 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 8.33 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.83 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.53 (m, 2Н), 7.31 (d, 1Н, J=5.2 Гц),7.25 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 20
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(2,4-дихлор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(2,4-дихлор-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 429,1, экспериментально (МН) 429,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.40 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 7.65-7.70 (m, 2Н), 7.50-7.53 (m, 3Н), 7.23 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.10 (d, 1Н, J=7.2 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 21
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(4-хлор-2-метил-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 409,1, экспериментально (МН) 408,9. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.37 (d, 1Н, J=6.0 Гц), 7.53 (гл, 3Н), 7.35-7.40 (m, 2Н), 7.23 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 6.99 (d, 1Н, J=6.0 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 22
+
+
1
3
Г идроксиамид 7-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 413,1, экспериментально (МН) 413. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.35 (m, 2Н), 8.17 (m, 1Н), 7.53 (m, 2Н), 7.42 (t, 1Н, J=8.8 Гц), 7.33 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 7.25 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 23
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(4-фенокси-фенил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 453,2, экспериментально (МН) 453,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 8.27 (d, 1Н, J=5.2 Гц), 8.12 (d, 2Н, J=8.8 Гц), 7.51 (m, 2Н), 7.42 (t, 2Н, J=8.0 Гц), 7.18-7.25 (m, 2Н), 7.06-7.11 (m, 5Н), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 24
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-пиридин-3-ил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 362,1, экспериментально (МН) 362,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 9.48 (s, 1Н), 8.99 (d, 1Н, J=8 Гц), 8.88 (s, 1Н), 8.48 (d, 1Н, J=4.8 Гц), 7.99 (m, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.43 (d, 1Н, J=4.4 Гц), 7.24 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.29 (m, 1Н), 2.00 (m, 1Н).
ПРИМЕР 25
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(6-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(6-метил-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 376,2, экспериментально (МН) 376,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц), 9.35 (s, 1Н), 9.02 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 8.5 (s, 1Н), 7.95 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.51 (m, 2Н), 7.38 (d, 1Н, J=4.4 Гц), 7.25 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.42 (m, 3Н), 2.77 (s, 3Н), 2.2 (m, 1Н), 1.8 (m, 1Н).
ПРИМЕР 26
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 376,2, экспериментально (МН) 376,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц),9.05 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.37 (m, 2Н), 8.14 (s, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.22 (d, 1Н, J=4.4 Гц), 7.18 (d, 1Н, J=4.4 Гц), 4.36 (s, 1Н), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.28 (s, 3Н), 2.2 (m, 1Н), 1.9 (m, 1Н).
ПРИМЕР 27
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(5-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 392,2, экспериментально (МН) 392,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.10 (s, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.50 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 7.54 (m, 3Н), 7.25 (d, 1Н, J=8 Гц), 4.08 (s, 3Н), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.3 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н).
ПРИМЕР 28
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 392,1, экспериментально (МН) 392,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.10 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 8.50-8.53 (m, 1Н), 8.31 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 7.54 (m, 3Н), 7.25 (d, 1Н, J=8 Гц),7.00 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 4.08 (s, 3Н), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.3 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н).
ПРИМЕР 29
Гидроксиамид 7-[4-(6-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-
+
+
1
3
5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(6-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 396,1, экспериментально (МН) 396,8. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.16 (d, 1Н, J=2.4 Гц), 8.56 (m, 1Н), 8.41 (d, 1Н, J=6 Гц), 7.52-7.65 (m, 3Н), 7.41 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 7.26 (d, 1Н, J=8 Гц), 4.37 (s, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.3 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н).
ПРИМЕР 30
Гидроксиамид 7-[4-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-иламино]-
+
+
1
3
5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(2-хлор-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 396,1, экспериментально (МН) 396,8. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 8.4-8.6 (m, 2Н), 8.15 (d, 1Н, J=6.8 Гц), 7.50-7.57 (m, 3Н), 7.23 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.16 (d, 1Н, J=5.2 Гц), 4.37 (s, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.3 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н).
ПРИМЕР 31
Гидроксиамид 7-[4-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2-
+
+
1
3
иламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-(6-морфолин-ил-пиридин-3-ил)-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 447,2, экспериментально (МН) 447,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.02 (s, 1Н), 8.43 (m, 1Н), 8.20 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 7.56 (m, 2Н), 7.43 (d, 1Н, J=6.8 Гц), 7.26 (m, 1Н), 7.04 (d, 1Н, J=9.6 Гц), 3.77-3.82 (m, 8Н), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.2 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н).
ПРИМЕР 32
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-метил-6-фенокси-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-метил-6-фенокси-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 391,2, экспериментально (МН) 391,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.42-7.49 (m, 4Н),7.15-7.28 (m, 4Н) 6.42 (s, 1Н), 3.85 (m, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.46 (s, 3Н), 2.1 (m, 1Н), 1.8 (m, 1Н).
ПРИМЕР 33
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(4-нафталин-2-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-4-нафталин-2-ил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 411,2, экспериментально (МН) 411,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 8.75 (m, 1Н), 8.37 (d, 1Н, J=6.4 Гц), 8.28 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 7.94-8.06 (m, 3Н), 7.51-7.63 (m, 5Н), 7.27 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 4.41 (s, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.05 (t, 2Н, J=5.6 Гц), 2.90 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 1.94 (m, 1Н).
ПРИМЕР 34
Гидроксиамид 7-(4-хинолин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-
+
+
1
3
тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 3-(2-хлор-пиримидин-4-ил)-хинолина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 412,1, экспериментально (МН) 412,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.78 (s, 1Н), 9.53 (s, 1Н), 8.51 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 8.31 (d, 1Н, J=8 Гц), 8.23 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 8.11 (t, 1Н, J=8 Гц), 7.90 (m, 1Н), 7.51 (m, 3Н), 7.28 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 2.8-3.2 (m, 5Н), 2.2 (m, 1Н), 2.0 (m, 1Н).
ПРИМЕР 35
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(6-фтор-хиназолин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 7, как показано на Схеме 11, путем использования 2-хлор-6-фтор-хиназолина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 353,1, экспериментально (МН) 353,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.55-7.66 (m, 4Н), 7.25 (m, 3Н), 5.79 (s, 1Н), 4.41 (s, 1Н), 2.8-3.2 (m, 3Н), 2.28 (m, 1Н), 1.9 (m, 1Н).
ПРИМЕР 36
Гидроксиамид 7-[метил-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-амино]-
+
+
1
3
5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 4 путем N-метилирования соответствующего исходного вещества. МС: вычислено (МН) 376,1, экспериментально (МН) 376,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.34 (s, 1Н), 8.72 (m, 2Н), 8.50 (d, 1Н, J=4.8 Гц), 7.5 (m, 1Н), 7.4-7.5 (m, 4 Гц), 5.20 (s, 2Н), 3.2 (s, 3Н), 2.9-3.07 (m, 4Н), 2.12 (m, 2Н).
ПРИМЕР 37
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-((Е)-3-пиридин-3-ил-акрилоиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 5 путем (1) обработки амина VII (Е)-3-пиридин-3-ил-акриловой кислотой, EDCI, HOBt и TEA в дихлорметане, и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 338,1, экспериментально (МН) 338,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.07 (s, 1Н), 8.82 (m, 2Н). 8.11 (m, 1Н), 7.7 (m,1Н, J=15.6 Гц), 7.52 (m, 2Н), 7.22 (m, 1H),7.7(d, 1Н, J=16 Гц), 4.29 (m, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.25 (m, 1Н), 1.9 (m, 1Н).
ПРИМЕР 38
+
+
1
3
Пиридин-3-илметиловый эфир 7-гидроксикарбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 5 путем (1) обработки амина VII пиридин-3-илметоксикарбонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH2 и КОН. МС: вычислено (МН) 342,1, экспериментально (МН) 342,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 8.91 (s,1H), 8.84 (d, 1Н, J=5.6 Гц), 8.64 (d, 1Н, J=8 Гц), 8.11 (m, 1Н), 7.49 (m, 2Н),7.2 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 5.34 (s, 2Н), 3.88 (m, 1Н), 2.8-3.2 (m, 4Н), 2.1 (m, 1Н), 1.8 (m, 1Н).
ПРИМЕР 39
+
+
1
3
Гидроксиамид 7-(бутан-1-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII н-бутилсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH2 и КОН. МС: вычислено (МН) 327, экспериментально (МН) 327,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.50 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 7.49 (s, 1Н), 7.19 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.68 (m, 1Н), 3.14 (m, 3Н), 2.79-3.00 (m, 3Н), 2.16 (m, 1Н), 1.82 (m, 3Н), 1.50 (m, 2Н), 0.99 (m, 3Н).
ПРИМЕР 40
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(3-фтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 3-фторбензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 365, экспериментально (МН) 365,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.75 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.60-7.66 (m, 2Н), 7.46 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.41 (m, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.14 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 41
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 4-хлорбензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 381, экспериментально (МН) 381. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.90 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.60 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.47 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.37 (s, 1Н), 7.15 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 42
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 3-хлорбензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 381, экспериментально (МН) 381. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.90 (m, 1Н), 7.84 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.66 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.59 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.47 (d, 1H,v7=8.0 Гц), 7.36 (s, 1Н), 7.15 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 43
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(3-трифторметил-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 3-трифторметил-бензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 415, экспериментально (МН) 415,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 8.20 (s, 1Н), 8.18 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 7.97 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.82 (t, 1Н, J=7.6 Гц), 7.46 (d, 1Н, J=7.6 Гц), 7.36 (s, 1Н), 7.15 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 44
Гидроксиамид 7-(2,4-дифтор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-
2
3
+
+
1
тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 2,4-дифторбензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 383, экспериментально (МН) 383,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.97 (m, 1Н), 7.47 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.37 (s, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 7.18 (m, 2Н), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 45
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 3,4-диметоксибензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 407, экспериментально (МН) 407,5. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.51 (dd, 1Н, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц), 7.46 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.42 (d, 1Н, J=1.6 Гц), 7.35 (s, 1Н), 7.11 (m, 2Н), 3.92 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 46
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(2,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 2,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 415, экспериментально (МН) 415,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 8.09 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.70 (d, 1Н, J=2.0 Гц), 7.54 (dd, 1Н,=8.4 Гц, J2=2.0 Гц), 7.46 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.33 (s, 1Н), 7.14 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 47
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(3,4-дихлор-бензолсульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 415, экспериментально (МН) 415,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 8.05 (d, 1Н, J=2.0 Гц), 7.82 (dd, 1Н, J1=8.4 Гц, J2=2.0 Гц), 7.76 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.46 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.33 (s, 1Н), 7.14 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н) 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 48
2
3
+
+
1
Гидроксиамид 7-(пиридин-3-сульфониламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено в две стадии согласно схеме 6 путем (1) обработки амина VII пиридин-3-сульфонилхлоридом и TEA в дихлорметане и (2) обработки сложноэфирного промежуточного соединения водным раствором HONH и КОН. МС: вычислено (МН) 348, экспериментально (МН) 348,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 9.05 (s, 1Н), 8.80 (d, 1Н, J=4.4 Гц), 7.31 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.65 (m, 1Н), 7.47 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.36 (s, 1Н), 7.16 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 3.55 (m, 1Н), 2.95 (m, 2Н), 2.82 (m, 1Н), 2.69 (m, 1Н), 1.95 (m, 1Н), 1.73 (m, 1Н).
ПРИМЕР 49
Гидроксиамид 3-фтор-7-(пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 7, и синтез был выполнен по близкой аналогии с ПРИМЕРОМ 7. Подробно способ осуществляли, как показано на Схеме 12.
4
2
3
2
2
4
2
2
+
+
7-Бром-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-иламин XVI был получен из имеющегося в продаже 7-бром-6-фтор-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-она XV. К перемешанному раствору XV (0,10 г, 0,41 ммоль) в 3 мл МеОН добавляли NHOAc, а затем NaCNBH3 (0,018 г) одной порцией при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В результате удаления растворителя в вакууме получили сырой продукт, который распределяли между 2 н. NaCO и CHCl. Органический слой отделяли и высушивали над MgSO. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный таким путем сырой продукт растворяли в 2 мл CHCl. К этому раствору добавляли TEA (0,12 мл) и (Вос)20 (90 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. В результате удаления растворителя в вакууме получили сырой продукт, который очищали на колонке с получением чистого продукта XVII (119 мг, 84% за 2 стадии). МС: вычислено (МН) 344, экспериментально (МН) 344.
3
4
4
+
+
+
+
Метиловый эфир 7-амино-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты XIX получали в две стадии из соединения XVII. К перемешанному раствору 7-бром-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-иламина XVII (1,0 г, 2,9 ммоль) в смешанном растворителе (ДМФ/МеОН, 3/1, 15 мл) добавляли DIPEA (1,0 мл) и Pd(Ph) (0,34 г, 0,29 ммоль). Из системы откачивали воздух и повторно заполняли ее газом СО 3 раза. После этого реакционную смесь перемешивали при 80°C под давлением баллона СО в течение 18 ч, после чего гасили водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и высушивали над MgSO. После удаления растворителя остаток очищали на колонке с получением продукта XVIII (320 мг, 34%). МС: вычислено (МН) 324, экспериментально (МН) 324. К вышеуказанному продукту XVIII (0,20 г, 0,62 ммоль) добавляли 4 мл МеОН, насыщенного газом HCI. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. В результате удаления растворителя получили сырой продукт XIX в виде его соли HCI, которую использовали непосредственно в реакции следующей стадии. МС: вычислено (МН) 224, экспериментально (МН) 224.
2
3
4
+
+
Метиловый эфир 7-амино-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты XIX (0,05 г, 0,224 ммоль) и 2-хлор-пиримидин (0,05 г, 0,45 ммоль) растворяли в 1 мл ДМФ, после чего добавляли NaCO (0,06 г, 0,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе (130°C) в течение 2 ч. После ее охлаждения до кт реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над MgSO. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с получением продукта XXXVIII. МС: вычислено (МН) 302, экспериментально (МН) 302.
2
2
3
+
+
1
Вышеуказанный метиловый эфир XXXVIII (8 мг, 0,026 ммоль) растворяли в смешанном растворителе (MeOH/NHOH·HO, 1/1, 0,6 мл), после чего добавляли КОН (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 часа и подвергали разделению на ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (4 мг, 50%), ПРИМЕРА 49. МС: вычислено (МН) 303, экспериментально (МН) 303,3. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 8.30 (d, J=4.8).
ПРИМЕР 50
+
+
1
3
Гидроксиамид 3-фтор-7-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 49, как показано на Схеме 12, путем использования 2-хлор-4-пиридин-3-ил-пиримидина вместо 2-хлор-пиримидина. МС: вычислено (МН) 380,1, экспериментально (МН) 380,4. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 5 9.50 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 9.07 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 8.91 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 8.50 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J1=8.0, J2=5.6 Гц, 1Н), 7.48 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 4.48 (Ьг s, 1Н), 3.37 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 3.06 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.88 (d, J,=16.0, J2=9.6 Гц, 1Н), 2.29-2.27 (m, 1Н), 2.01-1.92 (m, 1Н).
ПРИМЕР 51
Гидроксиамид 7-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии со Схемой 6. Подробный метод приведен на Схеме 13.
2
2
3
2
2
4
+
+
К перемешанному раствору метилового эфира 7-амино-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты XIX (0,048 г, 0,216 ммоль) в 2 мл CHCl добавляли TEA (0,2 мл) и каталитическое количество DMAP с последующим добавлением 4-хлорбензолсульфонилхлорида (69 мг, 0,325 ммоль) при 0°C. После перемешивания реакционной смеси при кт в течение 2 часов ее гасили насыщенным раствором NaHCO, экстрагировали CHCl, высушивали над MgSO. В результате очистки на колонке силикагеля получили продукт в виде сложного эфира XXXIX (69 мг, 80%). МС: вычислено (МН) 398, экспериментально (МН) 398.
2
2
3
2
+
+
1
Вышеуказанный метиловый эфир XXXIX (69 мг, 0,173 ммоль) растворяли в смешанном растворителе (MeOH/NHOHHO, 1/1, 4,0 мл), после чего добавляли КОН (72 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 часа и подвергали разделению на ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, ПРИМЕРА 51. МС: вычислено (МН) 399, экспериментально (МН) 399,8. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) δ 7.90 (dd, J=6.8, 1.6 Гц, 2Н), 7.61 (dd, J=6.8, 1.6 Гц, 2Н), 7.30 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 3.57-3.51 (m, 1Н), 2.95-2.87 (m, 2Н), 2.85-2.76 (m, 1Н), 2.64 (dd, J1=16.4, J=8.8 Гц, 1Н), 1.94-1.89 (m, 1Н), 1.77-1.70 (m, 1Н).
ПРИМЕР 52
+
+
1
3
1
2
1
2
Гидроксиамид 7-(3-хлор-бензолсульфониламино)-3-фтор-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 51, как показано на Схеме 13, путем использования 3-хлорбензолсульфонилхлорида вместо 4-хлорбензолсульфонилхлорида. МС: вычислено (МН) 399, экспериментально (МН) 399,8. Н ЯМР (CDOD, 400 МГц) 7.90 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.67 (dt, J=7.2, J=3.4 Гц, 1Н), 7.59 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 3.60-3.53 (m, 1Н), 2.95-2.85 (m, 2Н), 2.83-2.77 (m, 1Н), 2.65 (dd, J=16.4, J=8.4 Гц, 1H), 1.94-1.90 (m, 1Н), 1.78-1.74 (m, 1Н).
ПРИМЕР 53
Гидроксиамид 3-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 8 путем обработки промежуточного соединения XXVI соответственно замещенным 2-хлорпиримидином и преобразования сложноэфирной функциональной группы в гидроксамовую кислоту. Подробный метод синтеза приведен на Схеме 14.
2
4
К раствору 3-аминохинолина XXI (4,32 г, 30 ммоль) в 100 мл безводного ТГФ добавляли по каплям 63 мл бис(триметилсилил)амида натрия (1 М раствор в ТГФ, 63 ммоль) при кт при защите аргоном. После того, как смесь была перемешана при кт в течение получаса, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,2 г, 33 ммоль) одной порцией. Спустя 2 часа реакционную смесь гасили добавлением воды (30 мл) и 1 н. водного раствора HCl (45 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над NaSO и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением хинолин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира XXII (6,1 г, 83,5%).
2
2
2
2
3
2
4
К раствору соединения XXII (6,0 г, 24,56 ммоль) в 150 мл МеОН добавляли уксусную кислоту (18 мл). Смесь барботировали аргоном в течение 15 мин, затем в колбу добавляли гидроксид палладия (20% палладий на углероде, 1,2 г). Полученную в результате суспензию подвергали гидрогенизации при 45 psi (316,372 кПа) в течение 16 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в CHCl. Полученный в результате раствор CHCl промывали насыщенным раствором NaHCO, высушивали над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением (1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира XXIII (4,2 г, 68%).
2
4
К раствору соединения XXIII (2,7 г, 10,9 ммоль) в ТГФ добавляли по каплям раствор трибромида пиридиния (3,83 г, 0,41 ммоль) в 50 мл ТГФ при кт. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем в колбу добавляли 60 мл воды. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над NaSO и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением (6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира XXIV (2,5 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
2
4
К раствору соединения XXIV (1 г, 3,04 ммоль) и цианида цинка (352 мг, 3 ммоль) в ДМФ (5 мл), барботированному аргоном, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (300 мг, 0,228 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Когда смесь охлаждали и распределяли между EtOAc и водой, водную фазу отделяли и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на колонке силикагеля с получением (6-циано-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира XXV (560 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.
Смесь соединения XXV (560 мг, 2 ммоль) и 10 мл концентрированной HCl перемешивали при 80°C в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до кт и выпаривали до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН, и полученный в результате раствор перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением соли гидрохлорид 3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты метилового эфира XXVI при количественном выходе.
2
4
Смесь соединения XXVI (242 мг, 1 ммоль), 2-хлор-4-пиридин-3-пиримидина (191 мг, 1 ммоль) и TEA (0,2 мл) в 3 мл ДМФ нагревали при 150°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над NaSO и концентрировали. Остаток очищали на колонке силикагеля с получением промежуточного 3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты метилового эфира ХХХХ (172 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
+
+
1
Смесь соединения ХХХХ (172 мг), 50% водного раствора NH2OH (1 мл) и КОН (150 мг) в 1 мл МеОН перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционный раствор посылали на препаративную ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, ПРИМЕРА 53. МС: вычислено (МН) 363,1, экспериментально (МН) 363,2. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 9.44 (s, 1Н), 8.95 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 8.50 (d, 1Н, J=4.8 Гц), 8.48 (d, 1Н, J=4.8 Гц), 7.92 (m, 1Н), 7.42 (m, 1Н), 6.59 (t, ЗН, J=5.2 Гц), 4.61 (m, 1Н), 3.60 (m, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.18 (m, 1Н), 2.98 (m, 1Н).
ПРИМЕР 54
Гидроксиамид 3-(3-метокси-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 8 путем обработки соединения XXVI соответствующим образом замещенного хлорангидрида и преобразовали сложноэфирную функциональную группу в гидроксамовую кислоту. Подробный метод синтеза приведен в виде Схемы 15.
2
2
+
+
1
К раствору соединения XXVI (242 мг, 1 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли 3-метоксибензоксилхлорид (170 мг, 1 ммоль) и DIPEA (1 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток (сырой продукт соединения XXXXI) растворяли в 1 мл МеОН. К этому раствору добавляли 1 мл 50% водного раствора NH2OH и КОН (150 мг), и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционный раствор посылали на препаративную ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, ПРИМЕРА 54. МС: вычислено (МН) 342,4, экспериментально (МН) 342,4. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.37-7.4 (m, 5Н), 7.09-7.12 (m, 1Н), 6.55-6.57 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 4.39-4.42 (m, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 3.52-3.53 (m, 1Н), 3.25-3.28 (m, 1 Н), 3.05-3.06 (m, 1Н), 2.96-2.98 (m, 1Н).
ПРИМЕР 55
+
+
1
Гидроксиамид 3-(4-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 54, как показано на Схеме 15, путем использования 4-хлорбензоксилхлорид вместо 3-метоксибензоксилхлорида. МС: вычислено (МН) 346.0, экспериментально (МН) 346. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.78-7.82 (m, 2Н), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J=12 Гц), 4.40-4.42 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.14-3.15 (m, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H).
ПРИМЕР 56
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3-хлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 54, как показано на Схеме 15, путем использования 3-хлорбензоксилхлорида вместо 3-метоксибензоксилхлорида. МС: вычислено (МН) 346, экспериментально (МН) 346. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.83-7.84 (m, 1Н), 7.73-7.75 (m, 1Н), 7.55-7.57 (m, 1Н), 7.44-7.48 (m, 1Н), 7.39-7.41 (m, 2Н), 6.57 (d, 1Н, J=1.2 Гц), 4.39-4.41 (m, 1Н), 3.51-3.56 (m, 1Н), 3.25-3.28. (m, 1Н), 3.05-3.07 (m, 1Н), 2.97-3.05 (m, 1Н).
ПРИМЕР 57
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3-трифторметил-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 54, как показано на Схеме 15, путем использования 3-трифторметилбензоксилхлорида вместо 3-метоксибензоксилхлорида. МС: вычислено (МН) 380,1, экспериментально (МН) 380,3. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 8.15 (s, 1Н), 8.08 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.65 (d, 1Н, 8.0 Гц), 7.68 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.40 (m, 2Н), 6.58 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 4.46 (m, 1Н), 3.56 (m, 1Н), 3.33 (m, 1Н), 3.12 (m, 1Н), 2.98 (m, 1Н).
ПРИМЕР 58
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3,4-дихлор-бензоиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 54, как показано на Схеме 15, путем использования 3,4-дихлорбензоксилхлорида вместо 3-метоксибензоксилхлорида. МС: вычислено (МН) 380,1, экспериментально (МН) 380,1. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.99 (d, 1Н, J=2.0 Гц), 7.74 (m, 1Н), 7.64 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.40 (m, 2Н), 6.57 (d, 1Н, J=8.6 Гц), 4.40 (m, 1Н), 3.55 (m, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.25-2.90 (m, 2Н).
ПРИМЕР 59
+
+
1
Гидроксиамид 3-[(дифенил-4-карбонил)-амино]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 54, как показано на Схеме 15, путем использования дифенил-4-карбонилхлорида вместо 3-метоксибензоксилхлорида. МС: вычислено (МН) 388,4, экспериментально (МН) 388,2. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.90 (d, 2Н, J=8.4 Гц), 7.74-7.67 (m, 4Н), 7.50-7.38 (m, 5Н), 6.59 (d, 1Н, 8.4 Гц), 4.45 (m, 1Н), 3.58 (m, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.13-2.94 (m, 2Н).
ПРИМЕР 60
Гидроксиамид 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 8 путем обработки промежуточного соединения XXVI соответствующим образом замещенным сульфонилхлоридом и преобразования сложноэфирной функциональной группы в гидроксамовую кислоту. Подробный метод синтеза приведен в виде Схемы 16.
2
2
2
2
2
4
2
2
+
+
1
К раствору соединения XXVI (242 мг, 1 ммоль) в 10 мл CHCl добавляли 4-хлор-бензолсульфонилхлорид (211 мг, 1 ммоль) и DIPEA (1 ммоль). После перемешивания при кт в течение 1 ч реакционную смесь обрабатывали CHCl и водным раствором HCl (1 н.). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над NaSO и концентрировали с получением сульфонамида XXXXII К раствору соединения XXXXII в 1 мл МеОН добавляли 1 мл 50% водного раствора NHOH и КОН (150 мг), и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем реакционный раствор посылали на препаративную ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, ПРИМЕРА 60. МС: вычислено (МН) 382,0, экспериментально (МН) 382,1. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.87-7.89 (m, 2Н), 7.59-7.62 (m, 2Н), 7.35-7.37 (dd, 1Н, J,=8.4 Гц, J=2 Гц), 7.23 (d, 1Н, J=2 Гц), 6.48 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 3.62-3.65 (m, 1Н), 3.50-3.61 (m, 1Н), 3.04-3.09 (m, 1Н), 2.82-2.84 (m, 1Н), 2.78-2.84 (m, 1Н).
ПРИМЕР 61
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3-хлор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 60, как показано на Схеме 16, путем использования 3-хлор-бензолсульфонилхлорида вместо 4-хлор-бензолсульфонилхлорида. МС: вычислено (МН) 382,0, экспериментально (МН) 382,1. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.90 (m, 1Н), 7.84-7.82 (m, 1Н), 7.67-7.55 (m, 2Н), 7.37 (m, 1Н), 7.21 (d, 1Н, J=1.6 Гц), 6.49 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 3.67 (m, 1Н), 3.30 (m, 1Н), 3.09 (m, 1Н), 2.83 (m, 1Н), 2.66 (m, 1Н).
ПРИМЕР 62
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3-фтор-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 60, как показано на Схеме 16, путем использования 3-фтор-бензолсульфонилхлорида вместо 4-хлор-бензолсульфонилхлорида. МС: вычислено (МН) 366,4, экспериментально (МН) 366,1. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.43 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.62 (m, 2Н), 7.40 (m, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 6.49 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 3.66 (m, 1Н), 3.34-3.30 (m, 1Н), 3.08 (m, 1Н), 2.79 (m, 1Н), 2.65 (m, 1Н).
ПРИМЕР 63
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3-трифторметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 60, как показано на Схеме 16, путем использования 3-трифторметокси-бензолсульфонилхлорида вместо 4-хлор-бензолсульфонилхлорида. МС: вычислено (МН) 432,4, экспериментально (МН) 432,1. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.92 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.81 (s, 1Н), 7.72 (t, 1Н, J=8.0 Гц), 7.58 (а, 1Н, J=8.0 Гц), 7.36 (m, 1Н), 7.23 (s, 1Н), 6.51 (а, 1Н, J=8.8 Гц), 3.67 (m, 1Н), 3.33-3.30 (m, 1Н), 3.10 (m, 1Н), 2.80 (m, 1Н), 2.67 (m, 1Н).
ПРИМЕР 64
+
+
1
Гидроксиамид 3-(3,4-диметокси-бензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 60, как показано на Схеме 16, путем использования 3,4-диметокси-бензолсульфонилхлорида вместо 4-хлор-бензолсульфонилхлорида. МС: вычислено (МН) 408,4 экспериментально (МН) 408,3. Н ЯМР (MeOD, 400 МГц), 7.52 (m, 1Н), 7.40 (d, 1Н, J=2.4), 7.36 (m, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.10 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 6.48 (d, 1Н, 8.8 Гц), 3.93 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н), 3.60 (m, 1Н), 3.29 (m, 1Н), 3.08 (m, 1Н), 2.76 (m, 1Н), 2.63 (m, 1Н).
ПРИМЕР 65
2
1
2
+
+
1
Гидроксиамид 3-(4-хлор-бензолсульфониламино)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 8 путем обработки соединения XXXXII параформальдегидом и цианоборгидридом натрия в уксусной кислоте с получением N-метилированного промежуточного соединения, и последующей обработки сложного эфира 50% водным раствором NHOH и КОН в МеОН. МС: вычислено 396 (МН), экспериментально 396 (МН). Н ЯМР (MeOD, 400 МГц) 7.88 (d, 2Н, J=1.6 Гц), 7.60-7.63 (m, 2Н), 7.28-7.51 (dd, 1Н, J=8.8 Гц, J=2 Гц), 7.25-7.26 (m, 1Н), 6.60-6.62 (d, 1Н, J=8.8 Гц), 3.73-3.75 (m, 1Н), 3.37-3.38 (m, 1Н), 3.12-3.14 (m, 1Н), 3.87 (s, 3Н), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.67-2.69 (m, 1Н).
ПРИМЕР 66
Гидроксиамид 3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-хроман-6-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке, было получено согласно схеме 9 путем обработки промежуточного соединения XXXIV 2-хлор-5-пиридин-3-ил-пиримидином и преобразования сложноэфирной функциональной группы в гидроксамовую кислоту. Подробный метод синтеза приведен в виде Схемы 17.
2
4
+
+
Смесь 2-гидрокси-5-бромбензальдегида XXIX (30 г, 0,15 моль), акрилонитрила (50 г, 0,75 моль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (Dabco, 4 г, 0,035 моль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром и промывали NaOH (1 н.), водой, HCl (1 н.) и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным NaSO и концентрировали в вакууме с получением 25 г 6-бром-2Н-хромен-3-карбонитрила XXX (Выход 70%). МС: вычислено 237 (МН), экспериментально 237 (МН).
+
+
Смесь соединения XXX (25 г, 0,1 моль) и 300 мл 10% NaOH кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь подкисляли концентрированной HCl. Осадок собирали и высушивали с получением 15 г 6-бром-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты XXXI (Выход 59%). МС: вычислено 256 (МН), экспериментально 256 (МН).
3
4
3
2
4
+
+
Смесь соединения XXXI (2 г, 7,84 ммоль), Pd (PPh) (1,36 г, 1,18 ммоль), EtN (3,3 мл, 23,52 ммоль), МеОН (30 мл) и ДМФ (10 мл) нагревали при 80°C в течение 12 ч в атмосфере монооксида углерода. После удаления растворителя остаток экстрагировали EtOAc, и органическую фазу промывали рассолом, высушивали над NaSO, фильтровали и выпаривали. После очистки на колонке силикагеля было получено 1,2 г 2Н-хромен-3,6-дикарбоновой кислоты 6-метилового эфира XXXII (Выход 66%). МС: вычислено 235 (МН), экспериментально 235 (МН).
2
+
+
Смесь сложного эфира XXXII (2 г, 8,5 ммоль) и 300 мг Pd(OH)2 в 20 мл МеОН перемешивали в автоклаве при 80°C в течение 48 ч при 40 psi (281,219 кПа) H. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1,7 г хроман-3,6-дикарбоновой кислоты 6-метилового эфира XXXIII (Выход 85%). МС: вычислено 237 (МН), экспериментально 237 (МН).
2
3
2
4
+
+
К раствору соединения XXXIII (1 г, 4,2 ммоль) и TEA (1 мл) в 10 мл трет-бутилового спирта добавляли 1,15 г дифенилфосфорилазида (4,2 моль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл HCl/MeOH (1 н.), и смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток распределяли между водой и EtOAc. Водный слой нейтрализовали до pH 8 добавлением NaCO и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над NaSO и концентрировали с получением 0,25 г 3-амино-хроман-6-карбоновой кислоты метилового эфира XXXIV (Выход 29%). МС: вычислено 208 (МН), экспериментально 208 (МН).
+
+
Смесь соединения XXXIV (100 мг, 0,48 ммоль), 2-хлор-5-пиридин-3-ил-пиримидина (96 мг, 0,5 ммоль) и TEA (137 мкл, 1 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивали при 150°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь обрабатывали рассолом и EtOAc, и органическую фазу высушивали над Na2S04, фильтровали и выпаривали в вакууме. В результате очистки на колонке силикагеля получили 80 мг 3-(5-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-хроман-6-карбоновой кислоты метилового эфира XXXXIII (Выход 44%). МС: вычислено 363 (МН), экспериментально 363 (МН).
+
+
1
1
2
К раствору соединения XXXXIII (80 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 0,5 мл NH2OH (50% масс/масс раствор в воде) и КОН (86 мг, 1,54 ммоль). После перемешивания при кт в течение 1 ч реакционную смесь посылали на очистку препаративной ВЭЖХ, и было получено 30 мг соединения, указанного в заголовке (Выход 38%). ПРИМЕР 66: МС: вычислено 364 (МН), экспериментально 364 (МН). Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) 8.78 (d, 2Н), 8.56-8.58 (m, 1Н), 8.00-8.02 (d, 1Н, J=8.0 Гц), 7.95-7.97 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.51-7.55 (d, 1Н, J=16 Гц), 7.41-7.43 (d, 2Н, J=8.0 Гц), 7.10-7.14 (m, 1Н), 6.81-6.85 (d, 1Н, J=16 Гц), 6.53-6.56 (dd, 1Н, J=11.2 Гц, J=2.8 Гц), 6.35-6.37 (m, 1Н), 5.22 (s, 2Н), 4.49 (s, 2Н).
ПРИМЕР 67
Биологические активности
Для соединений по настоящему изобретению на основании их активности внутриклеточного ацетилирования тубулина и ферментативного ингибирования HDAC8 показано ингибирование HDAC6 или HDAC8 в диапазоне от субмикромолярного до микромолярного. Соединения по настоящему изобретению способны индуцировать видимую дифференциацию клеток NB. Для соединений по настоящему изобретению также показан синергизм при ингибировании клеточного роста линий клеток ММ в комбинации с бортезомибом.
Ингибирование HDAC8 новыми соединениями: флуорометрический анализ рекомбинантного белка HDAC8
50
Анализ конкурентного ингибирования HDAC8 был выполнен путем использования рекомбинантного белка HDAC8 и имеющегося в продаже субстрата Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-acetyl)-AMC. В примерах, представленных в таблице 1 данного изобретения, показаны ингибиторные активности в отношении HDAC8 со значениями IC в диапазоне от 0,2 мкМ до 3 мкМ, как показано в таблице 1.
50
Соединения тестировали на их способность к ингибированию деацетилазы 8 гистонов, используя анализ деацетилирования in vitro. Источником фермента для данного анализа был рекомбинантный белок HDAC8 человека, экспрессированный и очищенный из клеток насекомых. Активность фермента HDAC8 оценивали путем сравнения с имеющимся в продаже белком HDAC8 (Cayman Chemical). Субстрат состоял из имеющегося в продаже препарата Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-acetyl)-AMC (субстрат имеется в продаже от фирмы Cayman Chemical). Используя концентрацию субстрата при Кт для фермента HDAC8, анализ деацетилирования проводили в присутствии новых соединений, концентрация которых составляла 0,01-30 мкМ, при использовании полулогарифмических разведений. Подробно методика состояла в следующем: 8 мкл раствора фермента HDAC8 (0,125 мкг/мкл) переносили в аналитические планшеты (CORNING 3676). 1 мкл полулогарифмических разведений соединений добавляли в лунки и инкубировали в течение 15 мин при кт. Затем в лунки переносили 8 мкл раствора субстрата и инкубировали в течение 30 мин при кт. После деацетилирования субстрата в результате инкубации с ферментом HDAC8 в результате последующего воздействия проявляющего реагента образуется флуорофор в количестве, прямо пропорциональном уровню ацетилирования. Таким образом, в лунки аналитических планшетов добавляли 4 мкл проявляющего реагента (Cayman 10006394) и инкубировали в течение 15 мин. Сигнал флуоресценции измеряли с помощью считывающего устройства для планшетов FlexStation3 (длина волны возбуждения 340-360 нм; длина волны испускания 440-465 нм). Значения IC вычисляли после нормализации и аппроксимации кривой, используя программу XLfit4.0. % Ингибирования = [Среднее (высшее)-сигнал (образец)]*100/[Среднее (высшее)-Среднее (низшее)].
Таблица 1
Ингибирование HDAC8 новыми соединениями: флуорометрический анализ рекомбинантного белка HDAC8
Пример #
HDAC8 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример #
HDAC8 IC<sub>50</sub> (мкМ)
Пример #
HDAC8 IC<sub>50</sub> (мкМ)
1
2,68
23
1,44
45
0,39
2
0,68
24
0,72
46
0,19
3
3,74
25
0,48
47
0,47
4
3,73
26
0,52
48
0,37
5
2,90
27
0,52
50
1,51
6
0,93
28
1,00
51
1,28
7
0,73
29
0,90
52
0,93
8
0,30
30
0,51
53
0,47
9
0,29
31
0,32
54
2,81
10
2,13
32
1,50
55
2,41
11
0,80
33
3,78
56
3,37
12
0,26
34
0,48
57
2,67
13
2,20
35
1,78
58
2,63
14
1,66
36
3,04
59
2,85
15
0,30
37
0,99
60
1,46
16
0,80
38
1,27
61
0,97
17
1,10
39
0,91
62
1,14
18
1,23
40
0,35
63
1,61
19
1,69
41
0,85
64
1,22
20
1,52
42
0,16
65
0,75
21
2,15
43
0,37
66
0,83
22
2,24
44
0,21
Индукция ацетилирования тубулина новыми соединениями: анализ ацетилирования тубулина с помощью цитоблота
50
Ацетилирование тубулина является PD маркером на ингибирование HDAC6. Степень ацетилирования тубулина является показателем ингибиторного эффекта в отношении HDAC6. В примерах, приведенных в таблице 2 данного изобретения, показаны активности ацетилирования тубулина со значениями ЕС в диапазоне от 0,1 мкМ до 10 мкМ, как показано в таблице 2.
5
2
Новые соединения тестировали на их способность к ингибированию HDAC6, используя клеточный анализ деацетилирования. Ацетилирование тубулина определяли с помощью антитела против ацетилированного тубулина (Sigma) и второго антитела (KangChen Bio. Tech.), конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP). Клетки А549 высевали в аналитические планшеты (CORNING 3912), где концентрация клеток составляла 1×10 клеток/мл, и инкубировали в течение 16-18 ч при 37°C в присутствии 5% CO. 20 мкл разведенного раствора соединения переносили в планшет для клеточных культур и инкубировали в течение 17-18 ч.
50
После удаления среды и фиксации формальдегидом (3,7% параформальдегидом в TBS) клетки в планшетах обрабатывали 180 мкл МеОН, имеющего температуру -20°C, и инкубировали в течение 5 мин при кт. Продукт лизиса клеток инкубировали с 75 мкл раствора первого антитела против ацетилированного тубулина и раствора второго антитела, конъюгированного с HRP (1:750 антитела к ацетилированному тубулину, 1:750 HRP-конъюгированного IgG против мыши в буфере для разведения антител, не содержащем азид натрия) в течение 4 ч при 4°C. В результате добавления субстрата HRP, реагента, усиливающего хемилюминесценцию (ECL) (GE Healthcare), образуется люминесценция, соответствующая уровню ацетилирования тубулина. Таким образом, в лунки добавляли 75 мкл ECL, и люминесценцию от каждой лунки сразу определяли количественно с помощью считывающего устройства для планшетов. На основании считывания люминесценции значения IC тестируемых соединений в отношении HDAC6 вычисляли путем построения кривой, используя программу XLfit4.0. % Ингибирования = [сигнал (образец)-Среднее (низшее)]*100/[Среднее (высшее)-Среднее (низшее)].
Таблица 2
Индукция ацетилирования тубулина новыми соединениями: анализ ацетилирования тубулина с помощью цитоблота
Пример #
Tub-ac ЕС<sub>50</sub> (мкМ)
Пример #
Tub-ac ЕС<sub>50</sub> (мкМ)
Пример #
Tub-ac ЕС<sub>50</sub> (мкМ)
1
12,45
20
6,20
42
1,72
2
5,47
21
9,53
43
3,85
3
1,86
22
6,00
44
3,90
4
0,46
24
1,18
45
3,43
5
5,00
25
6,20
46
4,86
6
2,07
26
1,52
47
3,42
7
0,73
27
1,90
48
6,20
8
0,83
28
5,47
49
4,30
9
1,68
29
1,43
50
6,43
10
1,31
30
0,60
51
5,20
11
5,10
31
6,70
52
3,74
12
0,97
32
5,20
53
11,82
13
8,70
34
7,86
54
3,39
14
4,95
35
0,93
55
2,69
15
0,93
36
2,25
56
3,43
16
3,46
38
0,93
57
7,13
17
2,30
39
4,20
58
5,36
18
1,37
40
0,99
59
7,99
19
5,00
41
1,07
65
10,58
Индукция репортерного гена р21 новыми соединениями
В качестве заменителя внутриклеточного ингибирования HDAC1/2/3 индукцию р21 использовали как обратный скрининг для оценки селективности соединений по настоящему изобретению в отношении HDAC6 или HDAC8. В отличие от положительных контролей MS275 и SAHA, ни для одного из соединений по настоящему изобретению не показана сравнимая активность индукции р21 при концентрациях, составляющих 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ.
2
2
2
Новые соединения по настоящему изобретению тестировали на их способность индуцировать экспрессию гена р21, используя анализ репортерного гена, включающий клетки HeLa, трансфицированные конструкцией: промотор р21 - люцифераза. Промотор р21 содержал сайт связывания Sp1/Sp3 для HDAC, но не содержал расположенный выше сайт связывания р53. Кратко, за сутки до трансфекции клетки HeLa высевали в количестве 11000 клеток/лунка в 96-луночный культуральный планшет и инкубировали при 37°C при 5% CO в течение ночи. Среду для трансфекции готовили перед трансфекцией описанным ниже методом: (1)5 мкл среды DMEM без сыворотки, 0,15 мкл реагента Fugene 6, 40 нг p21-luc, 10 нг GFP мягко перемешивали и инкубировали при кт в течение 30 минут; (2) затем 98 мкл среды DMEM (содержащей 10% ФБС, 1% пенициллина и стрептомицина) добавляли к комплексу ДНК с реагентом Fugene 6 и мягко перемешивали. Для трансфекции среду удаляли и заменяли 100 мкл/лунка среды для трансфекции, которую готовили вышеописанным методом. После инкубации клеток в течение 24 часов при 37°C при 5% CO в лунки добавляли свежую среду и тестируемые соединения, и клетки дополнительно инкубировали в течение 15 часов при 37°C при 5% CO. Клетки лизировали добавлением 80 мкл/лунка реагента для лизиса клеточных культур (Promega). 50 мкл каждого лизата брали на определение GFP, используя длину волны возбуждения 486 нм и обнаружение при 527 нм. Затем на каждые 20 мкл клеточного лизата добавляли 100 мкл реагента для анализа люциферазы (Promega). Соединения по данному изобретению, описанные в приведенных выше Примерах и таблицах, проявляют слабую активность индукции р21 в диапазоне приблизительно от 0% до 50% относительно известного ингибитора HDAC (МС-275) при концентрациях, составляющих 1 мкМ, 3 мкМ и 10 мкМ. Активность индукции для конкретных репрезентативных соединений можно найти в таблице 3.
Таблица 3
Индукция репортерного гена р21 новыми соединениями в виде относительной эффективности МС-275
Пример #
р21 RP3*
р21 RP10*
р21 RP30*
1
-0,07
-0,01
-0,01
2
0,26
-0,06
-0,04
3
0,08
-0,08
-0,06
4
-0,02
-0,08
-0,06
5
-0,09
-0,01
0,00
6
0,18
0,03
-0,01
7
-0,01
-0,05
8
-0,12
-0,06
-0,19
9
-0,21
-0,03
-0,10
10
-0,58
-0,08
11
-0,13
-0,18
-0,18
12
0,10
0,00
-0,10
13
-0,22
-0,20
-0,23
14
-0,68
-0,59
-0,49
15
0,30
0,00
0,00
16
1,50
0,40
0,30
17
-0,56
-0,47
-0,45
18
0,43
0,06
-0,06
19
-0,18
-0,26
-0,29
20
-0,71
-0,44
-0,40
21
-0,24
-0,28
-0,32
22
-0,87
-0,59
-0,52
23
0,30
0,00
-0,10
24
-0,33
-0,02
25
0,30
0,13
0,08
26
0,68
0,20
-0,05
27
0,35
0,05
-0,09
28
-0,20
-0,19
-0,24
29
0,39
0,07
-0,02
30
0,40
0,10
-0,03
31
0,18
0,19
0,12
32
0,26
0,15
-0,04
33
0,19
-0,20
-0,25
34
0,42
0,31
-0,02
35
-0,86
-0,30
36
-0,38
-0,10
37
-0,18
-0,05
38
0,15
0,05
0,02
39
0,08
0,03
0,04
40
0,18
0,26
0,38
41
-0,15
0,35
0,05
42
0,52
0,31
0,01
43
0,13
0,08
-0,04
44
0,63
0,32
0,56
45
0,18
0,18
0,46
46
0,49
0,15
0,01
47
0,08
0,01
-0,04
48
0,41
0,17
0,17
49
0,50
0,08
0,00
50
0,26
0,03
-0,01
51
0,20
0,03
0,00
52
0,12
0,01
-0,02
53
0,18
0,03
0,02
54
0,03
0,03
0,07
55
0,50
0,13
0,06
56
0,04
0,05
0,12
57
0,07
0,01
0,04
58
0,03
-0,03
0,01
59
0,20
0,08
0,15
60
0,46
0,10
0,04
61
0,21
0,07
0,04
62
0,13
0,02
0,01
63
0,11
0,04
0,01
64
-0,02
0,06
0,04
65
0,41
0,26
0,46
66
-0,02
-0,03
0,02
* Примечание: р21 RP3 представляет собой относительный уровень гена р21, индуцированный индивидуальным примером, по сравнению с MS275 при концентрациях, составляющих 3 мкМ; р21 RP10 представляет собой относительный уровень р21, индуцированный индивидуальным примером, по сравнению с MS275 при концентрациях, составляющих 10 мкМ; р21 RP30 представляет собой относительный уровень гена р21, индуцированный индивидуальным примером, по сравнению с MS275 при концентрациях, составляющих 30 мкМ.
Анализ по оценке морфологии дифференциации
2
Новые соединения тестировали на их способность к индукции клеточной дифференциации нейробластомы. Клетки нейробластомы ВЕ(2)-С высевали в культуральный планшет размером 6 см в количестве 20000 клеток/мл и инкубировали при 37°C при 5% CO в течение ночи. В планшет добавляли различные концентрации соединений, и в качестве положительного контроля использовали 13-цис-ретиноевую кислоту (13-cRA). Клетки культивировали еще в течение 6 суток. Среду заменяли каждые следующие сутки с параллельным добавлением свежего соединения. На сутки 3 и сутки 6 наблюдали морфологию клеток с помощью микроскопа. Удлинения нейритов подсчитывали, оценивая баллом 0-5. Баллом 0 обозначали отрицательный контроль, представляющий собой ДМСО, а положительный контроль, представляющий собой 13-цис-ретиноевую кислоту, считали за балл 5.
Антипролиферативный анализ WST и оценка ингибиторного синергизма в отношении роста между новыми соединениями и бортезомидом (Велкаде) в клеточных линиях множественной миеломы
Новые соединения по настоящему изобретению тестировали на их способность к ингибированию роста клеточных линий множественной миеломы, используя анализы ингибирования роста in vitro, описанные ниже.
2
2
2
Клетки высевали в 96-луночные культуральные планшеты (200 мкл/лунка при различных концентрациях высевания в зависимости от типа клеток) и инкубировали в течение ночи при 37°C при 5% CO. После добавления к клеткам разведений соединения (концентрацию ДМСО поддерживали ниже 0,5%) клетки инкубировали при 37°C при 5% CO в течение 72 часов. Эффекты в отношении пролиферации определяли путем добавления реагента ССК-8 (Dojindo) согласно инструкциям изготовителя, с последующей инкубацией в течение 2 часов при 37°C при 5% CO, и, наконец, считывали поглощение при 450 нм, используя считывающее устройство для планшетов ELISA.
Новые соединения тестировали на их синергический эффект с Велкаде в клетках множественной миеломы in vitro. Кратко, клетки множественной миеломы (RPMI-8226, ОРМ-2 или NCl-H929) высевали в 96-луночный планшет в количестве 18000-20000 клеток на лунку. Значения GI50 этих соединений против клеток миеломы измеряли с помощью анализа WST. На основании данных GI50 определяли подходящие серийные разведения соединений, чтобы ингибировать жизнеспособность клеток на 20%-70%. При комбинированной обработке для соединения и Велкаде использовали один и тот же коэффициент разведения. Как и при анализе WST, как Велкаде, так и тестируемое соединение добавляли в клетки при концентрациях серийных разведений. После 72-часовой обработки жизнеспособность клеток измеряли при 450 нм с помощью прибора SpectraMAX190 после 2-часовой инкубации с реагентом ССК8 при 37°C. Синергизм между тестируемыми соединениями и Велкаде анализировали с помощью программы Calcusyn. Комбинационный индекс ниже 1 указывает на синергизм между новым соединением и Велкаде, что дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже примечаниями.
<mrow><mi>C</mi><mi>I</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mi>D</mi><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>1</mn></msub></mrow><mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><msub><mi>D</mi><mi>x</mi></msub></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>1</mn></msub></mrow></mfrac><mo>+</mo><mfrac><mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mi>D</mi><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>2</mn></msub></mrow><mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><msub><mi>D</mi><mi>x</mi></msub></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>2</mn></msub></mrow></mfrac><mo>+</mo><mfrac><mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mi>D</mi><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>1</mn></msub><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mi>D</mi><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>2</mn></msub></mrow><mrow><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><msub><mi>D</mi><mi>x</mi></msub></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>1</mn></msub><msub><mrow><mrow><mo>(</mo><mrow><msub><mi>D</mi><mi>x</mi></msub></mrow><mo>)</mo></mrow></mrow><mn>2</mn></msub></mrow></mfrac></mrow>
x
1
x
2
Примечания: Чоу и Талалай в 1983 г.предложили обозначать CI (комбинационный индекс)=1 как аддитивный эффект. CI меньше 1, равный 1 и больше 1 указывает на синергизм, аддитивный эффект и антагонизм, соответственно (Chou, Т.-С., and Talalay, P. Trends Pharmacol. Sci. 1983, 4:450-454). Это индекс можно вычислить с помощью приведенного выше уравнения. Данное уравнение диктует, что лекарственное средство 1, (D)1, и лекарственное средство 2, (D)2 (в числителях) в комбинациях ингибирует х% в действительном эксперименте. Таким образом, экспериментально наблюдаемое ингибирование х% может не представлять собой целое число, но чаще всего имеет десятичную дробь. (D) и (D) (в знаменателях) данного уравнения представляют собой дозы лекарственного средства 1 и лекарственного средства 2, ингибирующие x% по отдельности, соответственно.
Синергические эффекты показаны на фиг.1 и фиг.2.
Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами HDAC6 или HDAC8, которые обладают антипролиферативной и индуцирующей дифференциацию активностью, которая приводит в результате к ингибированию пролиферации опухолевых клеток и к индукции апоптоза. Следовательно, данные соединения полезны для лечения заболеваний, таких как нейробластома и множественная миелома, у людей или животных.
Пример А (Препарат в виде таблетки)
Соединение, имеющее формулу (I), можно применять способом, известным как таковой, в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции:
На таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
20 мг
Всего
425 мг
Пример В (Препарат в виде капсулы)
Соединение, имеющее формулу (I), можно применять способом, известным как таковой, в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции:
На капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Всего
220,0 мг