ТРИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ ПРОТИВ ФОРМ РАКА И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Полиспецифическая связывающая молекула (MBM), содержащая
(a) антигенсвязывающий модуль 1 (ABM1), который специфично связывается с первым опухолеассоциированным антигеном человека, экспрессируемым на раковых В-клетках (TAA 1);
(b) антигенсвязывающий модуль 2 (ABM2), который специфично связывается со вторым опухолеассоциированным антигеном человека, экспрессируемым на раковых В-клетках (TAA 2);
(c) антигенсвязывающий модуль 3 (ABM3), который специфично связывается с компонентом комплекса T-клеточного рецептора (TCR) человека.
2. MBM по п. 1, где TAA 1 экспрессируется на раковых В-клетках, которые представляют собой плазматические клетки В-клеточного происхождения.
3. MBM по п. 1 или 2, где TAA 2 экспрессируется на раковых В-клетках, которые представляют собой плазматические клетки В-клеточного происхождения.
4. MBM по п. 1, где TAA 1 экспрессируется на раковых В-клетках, которые не являются плазматическими клетками.
5. Способ по п. 1 или 4, где TAA 2 экспрессируется на раковых В-клетках, которые не являются плазматическими клетками.
6. MBM по любому из пп. 1-5, где TAA 1 и TAA 2 экспрессируются на одной и той же раковой В-клетке.
7. MBM по любому из пп. 1-5, где TAA 1 и TAA 2 экспрессируются на разных раковых В-клетках.
8. MBM по любому из пп. 1-7, где каждый антигенсвязывающий модуль способен к связыванию со своей соответствующей мишенью одновременно со связыванием каждого из других антигенсвязывающих модулей со своей соответствующей мишенью.
9. MBM по любому из пп. 1-8, где каждый из TAA 1 и TAA 2 независимо представляет собой CD19, CD20, CD22, CD123, BCMA, CD33, CLL1, CD138, CS1, CD38, CD133, FLT3, CD52, TNFRSF13C, TNFRSF13B, CXCR4, PD-L1, LY9, CD200, FCGR2B, CD21, CD23, CD24, CD40L, CD72, CD79a или CD79b.
10. MBM по любому из пп. 1-9, где ABM1 представляет собой ABM на основе иммуноглобулиновой каркасной структуры.
11. MBM по п. 10, где ABM1 представляет собой антитело к TAA 1, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен или VHH-домен верблюдовых.
12. MBM по п. 11, где ABM1 представляет собой scFv или Fab, где Fab необязательно представляет собой гетеродимер Fab.
13. MBM по любому из пп. 10-12, где ABM1 содержит связывающую последовательность, описанную в таблице 10.
14. MBM по любому из пп. 10-12, где
(a) если TAA 1 представляет собой BCMA, то ABM1 необязательно содержит связывающую последовательность, описанную в таблице 11; и
(b) если TAA 1 представляет собой CD19, то ABM1 необязательно содержит связывающую последовательность, описанную в таблице 12.
15. MBM по любому из пп. 1-9, где ABM1 представляет собой ABM на основе неиммуноглобулиновой каркасной структуры.
16. MBM по любому из пп. 1-15, где ABM2 представляет собой ABM на основе иммуноглобулиновой каркасной структуры.
17. MBM по п. 16, где ABM2 представляет собой антитело к TAA 2, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен или VHH-домен верблюдовых.
18. MBM по п. 17, где ABM2 представляет собой scFv или Fab, где Fab необязательно представляет собой гетеродимер Fab.
19. MBM по любому из пп. 16-18, где ABM2 содержит связывающую последовательность, описанную в таблице 10.
20. MBM по любому из пп. 16-18, где
(a) если TAA 2 представляет собой BCMA, то ABM2 необязательно содержит связывающую последовательность, описанную в таблице 11; и
(b) если TAA 2 представляет собой CD19, то ABM2 необязательно содержит связывающую последовательность, описанную в таблице 12.
21. MBM по любому из пп. 1-15, где ABM2 представляет собой ABM на основе неиммуноглобулиновой каркасной структуры.
22. МВМ по любому из пп. 1-21, где компонент комплекса TCR человека представляет собой CD3.
23. MBM по п. 22, где ABM3 представляет собой ABM на основе иммуноглобулиновой каркасной структуры.
24. MBM по п. 23, где ABM3 представляет собой антитело к CD3, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH-, или VL-домен, или VHH-домен верблюдовых.
25. MBM по п. 24, где ABM3 представляет собой scFv или Fab, где Fab необязательно представляет собой гетеродимер Fab.
26. MBM по любому из пп. 23-25, где ABM3 содержит любую из связывающих последовательностей, представленных в любой из таблиц 8A - 8D.
27. MBM по п. 22, где ABM3 представляет собой ABM на основе неиммуноглобулиновой каркасной структуры.
28. MBM по любому из пп. 1-21, где компонент комплекса TCR человека представляет собой альфа-субъединицу TCR.
29. MBM по п. 28, где ABM3 представляет собой ABM на основе иммуноглобулиновой каркасной структуры.
30. MBM по п. 29, где ABM3 представляет собой антитело к TCRα, фрагмент антитела, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, однодоменное антитело (SDAB), VH- или VL-домен или VHH-домен верблюдовых.
31. MBM по п. 30, где ABM3 представляет собой scFv или Fab, где Fab необязательно представляет собой гетеродимер Fab.
32. MBM по любому из пп. 29-31, где ABM3 содержит любую из связывающих последовательностей, представленных в таблице 9.
33. MBM по п. 28, где ABM3 представляет собой ABM на основе неиммуноглобулиновой каркасной структуры.
34. MBM по любому из пп. 1-33, которая содержит Fc-домен, где Fc-домен необязательно представляет собой гетеродимер Fc.
35. MBM по п. 34, которая содержит гетеродимер Fc, и где гетеродимер Fc содержит по меньшей мере одну из модификаций Fc, представленных в таблице 2.
36. MBM по любому из п. 34 или п. 35, где Fc-домен характеризуется измененной эффекторной функцией.
37. MBM по любому из пп. 1-36, которая содержит по меньшей мере один scFv-домен.
38. MBM по любому из пп. 1-37, которая содержит по меньшей мере один Fab-домен.
39. MBM по любому из пп. 1-38, которая является трехвалентной MBM, где трехвалентная МВМ необязательно имеет любую из конфигураций, изображенных на фиг. 1B-1U.
40. MBM по любому из пп. 1-38, которая является четырехвалентной MBM, где четырехвалентная МВМ необязательно имеет любую из конфигураций, изображенных на фиг. 1P-1R.
41. MBM по любому из пп. 1-38, которая является пятивалентной MBM, где пятивалентная МВМ необязательно имеет конфигурацию, изображенную на фиг. 1S.
42. MBM по любому из пп. 1-38, которая является шестивалентной MBM, где шестивалентная МВМ необязательно имеет конфигурацию, изображенную на фиг. 1T или фиг. 1U.
43. MBM по любому из пп. 1-42, которая представляет собой триспецифическую связывающую молекулу (TBM).
44. Конъюгат, содержащий MBM по любому из пп. 1-43 и цитотоксическое или цитостатическое средство, где цитотоксическое или цитостатическое средство необязательно конъюгировано с MBM посредством линкера.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая MBM по любому из пп. 1-43 или конъюгат по п. 44 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
46. Способ лечения субъекта с В-клеточным злокачественным новообразованием, включающий введение субъекту, страдающему от В-клеточного злокачественного новообразования, эффективного количества MBM по любому из пп. 1-43, конъюгата по п. 44 или фармацевтической композиции по п. 45.
47. Способ по п. 46, где В-клеточное злокачественное новообразование содержит раковые В-клетки, экспрессирующие как TAA 1, так и TAA 2.
48. Способ по п. 46, где В-клеточное злокачественное новообразование содержит раковые В-клетки, экспрессирующие TAA 1, но не TAA 2, и раковые В-клетки, экспрессирующие TAA 2, но не TAA 1.
49. Способ по любому из пп. 46-48, где В-клеточное злокачественное новообразование представляет собой лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому или множественную миелому.
50. Способ по любому из пп. 46-49, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного средства субъекту.
51. Способ лечения субъекта с аутоиммунным нарушением, включающий введение субъекту, у которого диагностировано аутоиммунное нарушение, эффективного количества MBM по любому из пп. 1-43, конъюгата по п. 44 или фармацевтической композиции по п. 45.
52. Способ по п. 51, где аутоиммунное нарушение представляет собой системную красную волчанку (SLE), синдром Шегрена, склеродермию, ревматоидный артрит (RA), ювенильный идиопатический артрит, реакцию "трансплантат против хозяина", дерматомиозит, сахарный диабет I типа, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, целиакию, болезнь Крона, злокачественную анемию, обыкновенную пузырчатку, витилиго, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гигантоклеточный артериит, тяжелую миастению, рассеянный склероз (MS) (например,рецидивирующе-ремиттирующий MS (RRMS)), гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, буллезный пемфигоид, язвенный колит, синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, антифосфолипидный синдром, нарколепсию, саркоидоз или гранулематоз Вегенера.
53. Нуклеиновая кислота или множество нуклеиновых кислот, кодирующие МВМ по любому из пп. 1-43.
54. Клетка, сконструированная для экспрессии МВМ по любому из пп. 1-43.
55. Клетка, трансфицированная одним или несколькими векторами экспрессии, содержащими одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих МВМ по любому из пп. 1-43 или конъюгат по п. 44, под контролем одного или нескольких промоторов.
56. Способ получения MBM, включающий
(a) культивирование клетки по п. 54 или 55 в условиях, при которых экспрессируется МВМ; и
(b) извлечение МВМ из клеточной культуры.