Получение нитрофурилзамещенного пиразола для борьбы со спорами сибирской язвы

БИОХИМИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯ

УДК 547.722+542.958.1

А. И. Ситкин, В. И. Клименко

ПОЛУЧЕНИЕ НИТРОФУРИЛЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛА ДЛЯ БОРЬБЫ СО СПОРАМИ СИБИРСКОЙ ЯЗВЫ

Ключевые слова: пиразолы, фураны, тетраоксид азота, нитрование.

Разработан способ получения 3-фенил-5-(5-нитро-2-фурил) пиразола взаимодействием 1-(5-нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-она с гидразином с последующей обработкой реакционной смеси 10%-ным раствором едкого кали. Определена его антибактериальная активность. Соединение рекомендовано для исследования его действия на споры сибирской язвы.

Keywords: pyrasols, furans, nitrogen tetraoxide, nitration.

The preparation technique of 3-phenyl-5-(5-nitro-2-furyl) pyrasol is developed. It base on the reaction of 1-(5-nitro-2-furyl)-2-nitro-3-phenylpropen with a hydrazine followed by 10% solution of potassium hydroxide. Its antibacterial activity is determined. The compound is recommended for analysis of its activity against spores of the Siberian ulcer.

Первичные испытания биологической активности 3-фенил-5-(5-нитро-2-фурил) пиразола проведены в научно-исследовательском институте по биологическим испытаниям химических соединений (НИИ по БИХС, г. Старая Купавна Московской области). Показано, что указанное соединение проявляет высокую активность в отношении грам-положительных бактерий. Последующие углубленные исследования его антибактериального действия подтвердили ранее обнаруженный эффект. Препарат рекомендован для изучения его действия при особо опасных инфекциях, в частности, сибирской язве.

При выборе способа синтеза рассматриваемого соединения мы исходили из известного факта образования пиразолинов реакцией а, P-ненасыщенных кетонов с гидразинами [1]. Переход пиразолинов в пиразолы наблюдается в том случае, если в а- или P-положении молекулы содержатся легко замещаемые группы, например, бром, хотя часто для этого необходимо действие щелочного реагента.

Ранее [2] нами описан метод получения фурилнитропропенонов, содержащих нитрогруппу при этиленовой связи. Логично предположить, что при реакции их с гидразинами могут образоваться нитропиразолины, которые в присутствии щелочного агента легко перейдут в пиразолы за счет отщепления элементов азотистой кислоты. Исходя из этого предположения, в качестве первой стадии синтеза целевого пиразола исследовалась возможность нитрования 1-(5-нитро-2-фурил)-3-фенилпропен-3-она (1а) до 1-(5-нитро-2-фурил)-2-нитро-3-фенилпропен-3-она (II). Действительно, соединение (II) было выделено в качестве основного продукта указанной реакции с приемлемым выходом.

С целью расширения сырьевой базы исследовалось также взаимодействие четырех-окиси азота с 5-галоидфурилпропенонами (!б-г). Оказалось, что при нитровании 5-

хлорфурилпропенона (!б) наблюдается образование смеси 5-нитро- и 5-хлорфурилнитропропенонов (II, III). В этой реакции наряду с нитрованием субстрата по этиленовой связи протекает и частичное замещение на нитрогруппу атома хлора в фурано-вом кольце. При увеличении молярного соотношения четырехокись азота - соединение (!б) выход динитрокетона (II) возрастает. При 10-и кратном избытке четырехокиси азота и температуре 0°С пропенон (II) является единственным нитропродуктом реакции.

В результате нитрования соединений (!в-г), фурановое кольцо молекул которых замещено на атомы брома или йода, образуется только динитрокетон (II). Очевидно, большая поляризуемость этих заместителей по сравнению с хлором приводит к тому, что получающиеся галогеннитрокетоны немедленно превращаются в динитропродукт (II) путем замещения атома брома или йода на нитрогруппу.

\

^ ^ \ X ''\CH=CHCOC6H5 +1Ч‘2°4 > 0^ \ / ^^^^^2) COC6H5

ъ -HNO2 2 О

I а-г II

I, R=NO2(а), а(б), Br (в), !(г).

ИК спектры исходных соединений (I) свидетельствуют о наличии сопряжения между л-электронными системами двойных связей в их молекулах: ис=с 1640-1605 см , ис=о 1675-1660 см-1. В спектре пропенона (II), в сравнении с исходными (I), полоса группы С=О смещается в сторону более высоких частот на 5-20 см-1, что указывает на ослабление сопряжения ее с этиленовой связью. Частота полосы последней также несколько повышается. Асимметричные и симметричные валентные колебания сопряженной нитрогруппы характеризуются интенсивными полосами при 1540-1350 см-1. И в исходных соединениях (I), и в динитрокетоне (II) проявляются характерные для фурана полосы поглощения в области 3155-3120, 1035-1015 и 890-867 см-1. Полосы в интервале 1230-1070 и 850-812 см-1 относятся к плоскостным и внеплоскостным деформационным колебаниям С-Н фенильного кольца. Ароматические валентные колебания С-Н выделяются в области 3072-3010 см-1. В соответствующих спектрах имеются характеристические частоты поглощения связей С-СI (740-700 см"1) и С^ (560 см-1).

В спектрах ЯМР 1Н исходных соединений (I) в ацетоне - d6 наблюдаются два дублета транс-этиленовых протонов Н1 и Н2 с КССВ 16 Гц (система АА1) и дублеты протонов

3 4 1

Ни Н фуранового кольца с Jн3н4 =3.8 Гц. В спектре ЯМР Н пропенона (II) отсутствует

сигнал, соответствующий в исходных кетонах (I) протону Н , а сигналы остальных протонов из-за электроноакцепторных свойств нитрогруппы в боковой цепи смещаются в более слабое поле. Наибольший дезэкранирующий эффект испытывает протон Н (А8н1 0.47-0.61 м. д.),

который ввиду отсутствия протона Н2 проявляется как синглет. В спектре имеются также два дублета протонов Н3 и Н4. Сигналы ароматических протонов молекул (I, II) проявляются как мультиплеты.

При переходе от растворов веществ (I, II) в ацетоне - d6 к растворам в ДМСО характер спектров ЯМР 1 Н сохраняется, однако сигналы протонов молекул смещаются в более слабое поле (А5 0.10-0.37 м.д.). В сравнении с исходными соединениями (I) смещение

сигналов протонов молекул динитропродукта (II) в ДМСО также несколько выше, чем в ацетоне ^6. Так, для протона Н1 эта величина составляет 0.67-0.82 м.д.

При взаимодействии пропенонов (II, III) с 2,4-динитрофенилгидразином легко образуются их 2,4-динитрофенилгидразоны (IV а, б), которые выпадают в осадок и не подвергаются в условиях реакции дальнейшим превращениям, что объясняется их стабилизацией электроноакцепторными нитрогруппами, содержащимися в бензольном ядре. В ИК спектрах соединений

(IV) отсутствует полоса валентных колебаний карбонильной группы и имеются частоты поглощения , характерные для связей С=N (1615, 1610 см-1) и NH (3275, 3200 см-1).

Второй стадией синтеза целевого пиразола является реакция пропенона (II) с гидразином. Перемешивание соединения (II) с гидразингидратом с последующей обработкой реакционной смеси 10%-ным раствором едкого кали приводит к образованию пиразола

(V). Очевидно, схема указанной реакции включает изомеризацию промежуточного гидра-зона А в нитропиразолин Б, который при действии щелочи отщепляет элементы азотистой кислоты и переходит в вещество (V):

A V

no2

Экспериментальная часть

ИК спектры записаны на спектрофотометре UR-20 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н сняты в ацетоне -d6 на спектрометре Varían CFT-20 (рабочая частота 80 МГц) и в ДМСО на радиоспектрометре Tesla BS 487С (80 МГц). Химические сдвиги определялись относительно ТМС. Индивидуальность полученных продуктов устанавливали методом ТСХ (пластины Silufol UV-254, элюент - бензол, проявление в УФ свете). Исходные соединения (!а-г) синтезировали и очищали по известным методикам [3-5].

1-

К раствору 10 ммоль производного фурана (Ia) в 100 мл эфира прибавляли 40 ммоль четы-рехокиси азота при -10°С. Смесь перемешивали 2 ч при -10°С и 3 ч при 0°С, затем выливали на 100 г тонкоизмельченного льда. Через 3 ч эфирный слой отделяли и эфир испаряли, осадок последовательно промывали водой и спиртом и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 47%, Тпл. 140-141°С.

Аналогично получали динитрокетон (II) из соединений (IB-r) с выходами 32 и 33% соответственно.

ИК спектр, см-1: 1655 (С=С), 1540, 1340 (NO2). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: в (СД3)2СО-7.45д(1Н, Н3, J 3.8 Гц), 7.55д (1Н, Н4, J 3.8 Гц), 7.64-8.08 м (5Наром), 8.39с (1Н, Н1); в ДМСО - 7.65д (1Н, Н4, J 3.8 Мг),

7.70д (1Н, Н3, J 3.8 Гц), 7.87-8.22 м (5Наром), 8.75с (1Н, Н1). Найдено, %: С 54.38; Н 2.83; N 9.80. С13Н8NO6. Вычислено, %: С 54.18; Н 2.79; N 9.72.

1-

К раствору 4 ммоль вещества (!6) в 50 мл эфира при -5°С прибавляли 20 ммоль четырехоки-си азота. Смесь перемешивали 2 ч при -5°С, затем выливали на тонкоизмельченный лед. Через 3 ч эфирный слой отделяли, эфир испаряли. Осадок промывали спиртом и дробной перекристаллизацией из метанола выделяли соединения (II, III) с выходами 27% и 12% соответственно. Продукт (III): Тпл. 127-128°С. Найдено, %:С 56.30; Н 3.08; С1 12.62; N 5.13. С1зН8NO4. Вычислено, %: С 56.23; Н 2.90; С1 12.78; N 5.04.

2,4-Динитрофенилгидразоны

1 Ммоль кетонов (II, III) растворяли при нагревании в 15 мл этилового спирта и прибавляли горячий раствор 1 ммоль 2,4-динитрофенилгидразина в 10 мл спирта, подкисленного конц. НС1 (1 мл). Нагревание продолжали 40 мин. Осадок отфильтровывали, промывали последовательно водой, спиртом, эфиром и перекристаллизовывали из уксусной кислоты.

1-

К 1.7 ммоль пропенона (II) в 5 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении до 5°С добавляли 3.5 ммоль гидразингидрата и перемешивали до полного растворения исходного кетона, затем еще 12 ч при 18°С. К реакционной смеси дополнительно приливали 10%-ный раствор едкого кали до рН6, выпавшие желтые кристаллы отфильтровывали, промывали холодным спиртом и пе-рекристаллизовывали из метанола. Выход 18%, Тпл. 212-213°С (с разл.). ИК спектр, см-1: 1630 (С=^, 3275 ^Н). Найдено, %: С 60.93; Н 3.75; N 16.70. С13Н9^О3. Вычислено, %: С 61.18; Н 3.53; N 16.48.

Литература

1. Гетероциклические соединения/ Под ред. Р. Эльдерфилда. - М.: ИЛ, 1961.- С. 5, 48.

2. Ситкин, А.И. Разработка способа синтеза 1-арил (фурил, тиенил)-2-нитроалкенов/А.И. Ситкин, А.Ф. Махоткин // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2009. - №6.-С. 208-214.

3. Пономарев, А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ / А.А. Пономарев.- Саратов: Изд-во Саратовского гос. ун-та, 1959. - С.52

4. Лаврушин, В.Ф. Синтез нитропроизводных а,Р-ненасыщенных кетонов, содержащих ядра бензола и фурана/ В.Ф. Лаврушин, С.В. Цукерман, А.И. Артеменко// ЖОХ. - 1962. - Т.32. - Вып.4. -С. 1324-1329.

5. Успехи химии фурана / Под ред. Э.Я. Лукевица. - Рига: Зинатне, 1978. - С. 146.

© А. И. Ситкин - канд. хим. наук, доц. каф. оборудования химических заводов КГТУ, sitkin_oxz@rambler.ru; В. И. Клименко - асп. той же кафедры.