Патогенетические аспекты герпетической инфекции и ее влияние на течение беременности

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Патогенетические аспекты герпетической инфекиии и ее влияние на течение беременности

В.Л. Тютюнник1, Н.Е. Кан1, 2, О.И. Михайлова1

1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

В статье представлены основные патогенетические механизмы герпетической инфекции, приводящей к осложненному течению беременности, внутриутробной и перинатальной инфекции. Кроме того, по данным литературы, при инфицировании беременной возрастает частота самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, инфицирования плода, преждевременного или раннего излития околоплодных вод (с высоким риском восходящего инфицирования плода), нарушений сократительной активности матки с развитием слабости родовой деятельности, аномалий прикрепления и отделения плаценты с кровотечением в последовом и раннем послеродовом периодах.

Ключевые слова:

герпетическая

инфекция,

беременность

Patogenetic aspects of herpes infection and its influence on the course of pregnancy

V.L. Tyutyunnik1, N.E. Kan1 O.I. Mikhailova1

1 V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Health care of the Russian Federation, Moscow

2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

The article presents the basic pathogenetic mechanisms of herpetic infection, Leading to complications of pregnancy, intrauterine and perinatal infection. In addition, according to the literature, infection during pregnancy increases the frequency of miscarriage, premature delivery, infection of the fetus, premature or early rupture of membranes (with a high risk of ascending infection of the fetus), development of the weakness of labor, postpartum period complications.

Keywords:

herpes infection, pregnancy

На современном этапе вирусные инфекции репродуктивной системы относятся к числу наиболее распространенных и представляют определенные диагностические и терапевтические трудности. По данным различных авторов, вирус простого герпеса (ВПГ) является одной из основных причин осложненного течения беременности, внутриутробной и перинатальной инфекции [1, 11, 19].

Большинство исследователей считает, что истинная ситуация в мире относительно встречаемости генитального герпеса не контролируется из-за значительной частоты его бессимптомных форм. Только у 5% инфицированных женщин имеются клинические проявления генитального герпеса, в остальных случаях он протекает субклинически или бессимптомно [2, 11].

Возбудителем герпетических заболеваний половых органов является ВПГ - облигатный внутриклеточный паразит, принадлежащий к подсемейству а-вирусов в семействе герпес-вирусов. Идентифицированы 2 серотипа данного виру-

са: первый тип (ВПГ-1) поражает преимущественно кожу и слизистую оболочку губ, глаз, носа и др.; второй тип (ВПГ-2) является возбудителем генитального герпеса. Развитие последнего возможно и при смешанной инфекции ВПГ 1-го и 2-го типов [1, 4].

ВПГ впервые был выделен в 1912 г. из жидкости герпетического пузырька у человека. Вирион имеет неправильную сферическую форму, состоит из 4 структурных компонентов: электронноплотной сердцевины, икосаэдрального нуклео-капсида, электронноплотной внутренней и внешней оболочек или мембран. В чувствительных клетках, инфицированных ВПГ, синтез вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) начинается через 3 ч после заражения. ВПГ проходит онтогенетический цикл развития в ядре и цитоплазме инфицированной клетки, при этом нуклеокапсид формируется в ядре, а оболочка вириона - преимущественно в цитоплазме с участием мембранных элементов клетки. Процесс размножения вирусов включает следующие этапы: прилипание

к клетке хозяина; раздевание и разрушение вириона; пе-нетрация в клетку; продукция вирусных потомков (синтез и сбор вирусных компонентов); освобождение новых вири-онов, после чего путем рецепторного пиноцитоза вирус проникает в клетку хозяина [3, 9].

Попав в организм человека, ВПГ сохраняется в нем на протяжении всей жизни, периодически вызывая рецидивы заболевания различной степени тяжести. Прослеживается определенная тенденция к фиксированности очагов высыпания, что объясняется поражением только нескольких ганглиев, которые иннервируют ограниченную зону кожи и слизистых.

Первичное заражение сопровождается репликацией (размножением) вируса в месте инвазии с последующим его перемещением либо по нервному стволу, либо гематогенным путем. Кроме того, возможен переход вируса герпеса в латентное состояние и в тканях центральной нервной системы, что подтверждается наличием вирусной ДНК в головном мозге [1, 7].

При гематогенном пути распространения инфекции ви-русемия является обязательным этапом как первичного, так и рецидивирующего генитального герпеса. Установлено, что ВПГ оседает в строме эритроцитов, он также обнаруживается в лейкоцитах, тромбоцитах и лимфоцитах. Следует особо подчеркнуть, что вирусемия у больных определяется как в стадии ремиссии, так и в период обострения инфекционного процесса. Вирус герпеса может находиться в лимфатической системе в свободном состоянии или быть связан с лимфоцитами, при определенных условиях он размножается в Т- и В-лимфоцитах. При персистенции инфекции данный вирус может длительно находиться в коже, слизистых и половых секретах [3, 24].

В настоящее время предложены 2 альтернативные гипотезы для объяснения персистирования вируса и возникновения рецидива заболевания: статическая и динамическая. Ряд авторов [1, 18] придерживаются статической теории, согласно которой, вирус находится в клетках паравертебраль-ных сенсорных ганглиев в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Под влиянием пускового фактора вирус из ганглия центробежно мигрирует по аксону периферического нерва и активно репродуцируется в эпителиальных клетках. Другие исследователи [2, 8] являются сторонниками динамической теории, которая предполагает, что репродукция и выделение из ганглия небольшого количества вируса происходит постоянно. Если количество размножающихся вирусных частиц превышает определенный порог, они по периферическим нервам возвращаются из сакральных ганглиев к половым органам, где размножаются в эпидермисе, что и приводит к характерным рецидивам или бессимптомному выделению вируса.

Следует отметить, что пути проникновения вируса к эмбриону и плоду могут быть различными. Первый путь -трансплацентарный, возникает при наличии вирусемии у беременной, когда вирус из межворсинчатого пространства плаценты проникает в сосудистую систему плода с дальнейшей диссеминацией в органах его организма [3, 13].

Резко увеличивает потенциальную опасность трансплацентарной передачи ВПГ плоду первичное инфицирование

женщины во время беременности. Шансы увеличиваются и при активации латентной герпетической инфекции, однако они значительно ниже, чем при первой встрече организма с вирусом. Возможность трансплацентарной передачи инфекции значительно возрастает на фоне снижения иммунологической реактивности организма и при всех сопутствующих состояниях, увеличивающих проницаемость плаценты.

Второй возможный путь инфицирования плода, рассматриваемый в литературе - восходящий, или трансцервикаль-ный. Патологические изменения шейки матки, снижение защитных свойств цервикальной слизи, а также акушерские вмешательства и манипуляции повышают риск инфицирования, а также возможность проникновения вируса в околоплодные воды через плодные оболочки [4, 16].

Единственным резервуаром ВПГ являются зараженные им люди, которые распространяют его среди населения. Генитальный герпес относится к заболеваниям, в 99,9% случаев передаваемых половым путем. Это так называемый горизонтальный путь передачи инфекции от носителей вируса к здоровым людям. Вертикальный путь передачи возможен в случае трансплацентарного инфицирования плода.

По данным литературы, частота встречаемости генитального герпеса варьирует от 7 до 40%. Причиной большинства случаев генитального и соответственно неонатального герпеса является ВПГ-2 (70-80%), однако в 20-30% случаев эта инфекция может быть вызвана ВПГ-1 [4, 7, 15].

К особенностям герпетической инфекции следует относить:

высокий уровень инфицирования населения;

пожизненную персистенцию возбудителя в организме человека;

системность процесса, а также полиморфизм клинических проявлений;

трудности лабораторной диагностики атипичных и стертых форм заболевания;

торпидность к имеющимся методам терапии (ни один противогерпетический препарат не приводит к полной элиминации вируса из организма, а только подавляет его репликацию).

При определении формы генитального герпеса выделяют первичную инфекцию или первичный эпизод инфекции и рецидивирующее ее течение. Первично инфицированными считаются пациентки с серонегативными результатами, которые ранее не сталкивались с ВПГ и не имеют к нему антител. Инкубационный период колеблется в широких пределах и в среднем составляет 3-9 дней, в течение которых экспрессия вируса минимальна. В 50-80% случаев появлению типичных повреждений предшествуют локальные продромальные симптомы в виде парестезии, зуда или боли, локального лимфаденита, невралгии в ягодичной, паховой, бедренной областях, дизурии, а также нарушения общего состояния пациенток. В последующем вирусное повреждение эпителия проявляется в виде везикул на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрешением. Как правило, первичный эпизод заболевания характеризуется обширными высыпаниями, тяжелой общей симптоматикой и длительной экспрессией вируса [2].

Рецидивирующий характер герпес приобретает приблизительно у трети инфицированных людей. Рецидивы наступают в результате периодически возникающего иммунодефицита под влиянием провоцирующих факторов (стресс, менструация, переохлаждение, употребление спиртных напитков, ультрафиолетовое облучение, переутомление и т.д.). На частоту рецидивов также влияют тип вируса и его локализация. Достоверно чаще рецидивы заболевания встречаются при инфицировании ВПГ-2 и поражении половых органов, что, по-видимому, связано с особенностями местного иммунитета [2, 21].

По клиническому течению различают следующие формы: типичную, атипичную и бессимптомную (или вирусоно-сительство). Бессимптомное течение генитального герпеса в значительной мере является собирательным понятием. В эту группу обычно включают больных, которые выделяют вирус при отсутствии каких-либо клинических проявлений, а также пациенток с атипичным или субклиническим течением инфекции. Однако целесообразно рассматривать эти варианты течения инфекции как 2 принципиально различных состояния. При бессимптомном вирусоносительстве в определенном смысле имеет место невосприимчивость макроорганизма к возбудителю. При атипичном течении мы встречаемся с особой формой заболевания, при которой по неясной причине нет типичной очаговой реакции в ответ на инвазию вируса. Частота бессимптомного выделения вируса из генитального тракта женщин, по данным различных авторов, варьирует в широких пределах - от 0,65 до 33% [1, 6, 20].

Существует несколько подходов к диагностике герпетической инфекции. Алгоритмы обследования основаны на клинических симптомах и лабораторных тестах. Наиболее распространенным в клинической практике является метод быстрой диагностики герпетической инфекции - полиме-разная цепная реакция [21]. Также для постановки диагноза герпетической инфекции часто используется иммунофер-ментный анализ.

Анализ литературных данных показал, что беременность, как правило, не влияет на частоту и тяжесть герпетической инфекции. В то же время существует противоположное мнение, указывающее на изменение клиники генитального герпеса на фоне физиологического иммунодефицита, имеющего место при беременности.

Наиболее частой формой герпетической инфекции у беременных является хроническая рецидивирующая. Обычно в гестационный период ВПГ-инфекция бывает локализованной, но возможен и диссеминированный вариант, как правило, возникающей на фоне первичного эпизода заболевания [3, 4].

Лидирующее место (до 90% случаев) отводится контактному механизму заражения плода, возникающему при прохождении ребенка через инфицированные родовые пути матери. При этом передача инфекции возможна как при наличии очагов повреждения в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса.

В I триместре гестации риск инфицирования плода ВПГ резко возрастает при первичном эпизоде инфекции или стадии обострения хронической рецидивирующей формы заболевания, что может стать причиной возникновения по-

роков развития плода, неразвивающейся беременности, спонтанных абортов и др. [3, 11]. Эмбриональные ткани с их высоким уровнем метаболизма и энергетики являются идеальной средой для репликации вирусов. При этом вирусная нуклеиновая кислота может включаться в состав клеточного генома, передающего генетическую информацию в аппарат, воспроизводящий клеточный белок, что в конечном итоге приводит к гибели зародыша или нарушению процессов органогенеза и возникновению пороков развития.

По данным литературы, при инфицировании беременной после 20 нед гестации возрастает частота преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода. В этот период у плода могут развиться воспалительные заболевания головного мозга, глаз, легких, анемия, гепатосплено-мегалия и т.д. Генитальная герпетическая инфекция ввиду частых воспалительных изменений последа может стать причиной преждевременного или раннего излития околоплодных вод (с высоким риском восходящего инфицирования плода), нарушений сократительной активности матки с развитием первичной и/или вторичной слабости родовой деятельности, аномалий прикрепления и отделения плаценты с кровотечением в последовом и раннем послеродовом периодах [2, 20].

Внедрение в практику противовирусной терапии привело к значительному снижению заболеваемости и смертности, однако до настоящего времени проблема герпетической инфекции во время беременности и ее влияние на организм ребенка является одной из наиболее острых проблем в пе-ринатологии [8, 23].

В работах зарубежных авторов было показано, что среди женщин с рецидивирующим генитальным герпесом примерно в 75% случаев следует ожидать по крайней мере 1 рецидив ВПГ во время беременности и в 14% - клинические проявления на момент родоразрешения [25]. Данные систематического обзора 7 рандомизированных контролируемых испытаний с 1249 участниками выявили, что женщины с первичным эпизодом или рецидивом ВПГ-инфекции, которые получали антивирусную профилактику ацикловиром (400 мг 3 раза в день) или валацикловиром (500 мг 2 раза в день) начиная с 36 нед беременности значительно реже имели рецидивы инфекции к моменту родоразрешения, а проведение супрессивной терапии данными препаратами привело к снижению выполнения кесарева сечения в связи с обострением ВПГ-инфекции [22].

Как известно, во время родоразрешения при рецидивирующей генитальной ВПГ-инфекции может происходить заражение плода. В крупном проспективном исследовании, проведенном с целью оценки влияния метода родоразре-шения на частоту передачи ВПГ-инфекции новорожденным, было показано, что инфицирование новорожденных практически в 6 раз ниже при операции кесарева сечения, чем при самопроизвольных родах [25].

Также в исследованиях было показано, что у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом проведение антивирусной профилактики ацикловиром после 36 нед гестации для снижения риска передачи инфекции новорожденному экономически более выгодно, чем проведение кесарева сечения в связи с активацией ВПГ-инфекции на момент родо-

разрешения. Однако в настоящий момент недостаточно исследований, оценивающих экономическую эффективность противовирусной профилактики валацикловиром [26].

С учетом полученных данных Американский колледж акушеров и гинекологов (AGOG) и Общество акушеров и гинекологов Канады (SOGC) рекомендуют женщинам с рецидивирующей генитальной ВПГ-инфекцией проводить супрессивную терапию ацикловиром или валацикловиром после 36 нед гестации, а также родоразрешение путем операции кесарева сечения пациенткам с активными герпетическими высыпаниями на половых органах и продромальными симптомами инфекции к моменту родов. SOGC предлагает пациенткам с первичной генитальной ВПГ-инфекцией в III триместре проводить кесарево сечение независимо от наличия или отсутствия поражения кожных покровов половых органов в связи с высоким риском (до 60%) вертикальной передачи [6, 20].

Осложненное течение гестационного периода у женщин с герпетической инфекцией, тяжесть неонатального герпеса и неблагоприятный прогноз для новорожденного делают весьма актуальной разработку рациональных подходов к диагностике, профилактике и лечению этого заболевания. В профилактике неонатального герпеса большое значение приобретает правильная тактика ведения беременности и родов, однако реальным малоиспользуемым до настоящего времени резервом в решении проблемы рождения здорового поколения является правильная предгравидарная подготовка пациенток с герпетической инфекцией, которая включает ее лечение с последующей профилактикой рецидивов. При генитальной герпетической инфекции независимо от уровня поражения репродуктивной системы показано проведение как базисной (противовирусной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний [5].

Лечение герпеса преследует следующие цели:

ослабление симптомов, сокращение длительности острого периода;

ускорение регенерационных процессов;

уменьшение выраженности выделения вируса в пораженных очагах;

сокращение числа рецидивов.

К базисным видам лечения относится:

блокада репродукции ВПГ в режиме эпизодической или супрессивной терапии. Применяют ацикловир по 0,2 г 5 раз в сутки в течение 5 дней при легком течении инфекции (обострения 1 раз в 6-8 мес) и по 0,2 г 4 раза в сутки в непрерывном режиме в течение 3-6 мес и более - при ее частых рецидивах (обострения 1 раз в 30-90 дней);

стимуляция неспецифической резистентности организма в зависимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных (препараты иммуноглобулина, индукторы интерферона, энзимотера-пия и др.);

местное применение специфических мазей (зовиракс, алпизарин, мегосин, бонафтон).

В настоящее время для купирования обострения различных форм герпеса наиболее широко используются препараты из группы ациклических нуклеотидов. Многочисленные наблюдения показывают, что применение ацикловира в дозе 200 мг 5 раз в сутки, валацикловира - 500 мг 2 раза в сутки или фамцикловира в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней значительно уменьшает клинические проявления заболевания, сокращает время рецидива и период вирусовы-деления [10, 12, 14, 17].

Кроме того, в плане прегравидарной подготовки за 23 мес до беременности вводится противогерпетическая вакцина по 0,3 мл подкожно в среднюю треть предплечья через 2 дня на 3-й на курс 6-10 инъекций совместно обоим партнерам.

Осложненное течение беременности у женщин с герпетической инфекцией, тяжесть неонатального герпеса и неблагоприятный прогноз для новорожденного делают весьма актуальной разработку рациональных подходов к диагностике, профилактике и лечению этого заболевания. В связи с этим большое значение приобретает адекватная предгравидарная подготовка, правильная тактика ведения беременности и родов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Тютюнник Виктор Леонидович - доктор медицинских наук, руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: tioutiounnik@maiL.ru

Кан Наталья Енкыновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репро-дуктологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, руководитель акушерского обсервационного отделения Центра Е-таН: kan-med@maiL.ru

Михайлова Ольга Игоревна - кандидат медицинских наук, клинический сотрудник акушерского обсервационного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Долгушина Н.В. Вирусные инфекции у беременных : руковод- 2. Макаров О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н. Инфекции в акушер-

ство для врачей. М. : Триада-Х, 2004. 143 с. стве и гинекологии. М. : МЕДпресс-информ, 2007. 462 с.

3. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М. : Триада-Х, 2008. 80 с.

4. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Применение комплексной терапии у пациентов с сочетанной генитальной герпетической инфекцией : пособие для врачей. М., 2008. 15 с.

5. Серов В.Н., Абубакирова А.М., Баранов И.И. Эфферентные методы лечения при патологических состояниях в акушерстве // Акуш. и гин. 1997. № 5. С. 64.

6. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. No. 82 June 2007. Management of herpes in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 109, N 6. P. 14891498.

7. Brown Z.A. Preventing herpes simplex virus transmission to the neonate // Herpes. 2004. Vol. 11, N 3. P. 175-186.

8. Brown Z.A., WaLd A., Morrow R.A. et aL. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant // JAMA. 2003. Vol. 289, N 2. P. 203-209.

9. De CLercq E. Selective anti-herpesvirus agents // Antivir. Chem. Chemother. 2013. Vol. 23, N 3. P. 93-101.

10. Field H.J., Vere Hodge R.A. Recent developments in anti-herpesvirus drugs // Br. Med. Bull. 2013. Vol. 106. P. 213249.

11. Franca C.M., Mugayar L.R. Intrauterine infections: a literature review // Spec. Care Dentist. 2004. Vol. 24, N 5. P. 250-253.

12. Gupta R., WaLd A., Krantz E. et aL. VaLacycLovir and acyclovir for suppression of shedding of herpes simplex virus in the genital tract // J. Infect. Dis. 2004. Vol. 190. P. 1374-1381.

13. HoLLier L.M., WendeL G.D. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonataL infection // Cochrane Database Syst Rev. 2008. VoL. 1: CD004946.

14. Johnston C., Saracino M., Kuntz S. et aL. Standard-dose and highdose daily antiviral therapy for short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomised, open-LabeL, cross-over trials // Lancet. 2012 Feb 18. VoL. 379, N 9816. P. 641-647.

15. KaLu E.I., Ojide C.K., Chuku A. et aL. Obstetric outcomes of human herpes virus-2 infection among pregnant women in Benin, Nigeria // Niger. J. Clin. Pract. 2015. Vol. 18, N 4. P. 453-461.

16. Le CLeach L., Trinquart L., Do G. et aL. Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 8:CD009036.

17. Little S.E., Caughey A.B. Acyclovir prophylaxis for pregnant women with a known history of herpes simplex virus: a cost-effectiveness analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 193, N 3. Pt 2. P. 1274-1279.

18. Looker K.J., Garnett G.P., Schmid G.P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull. World Health Organ. 2008. Vol. 86, N 10. P. 805-812.

19. Lopez-Medina E., Cantey J.B., Sfnchez P.J. The mortality of neonatal herpes simplex virus infection // J. Pediatr. 2015. Vol. 166, N 6. P. 1529-1532.

20. Money D., Steben M., Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. SOGC clinical practice guidelines: guidelines for the management of herpes simplex virus in pregnancy. Number 208, June 2008 // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. Vol. 104, N 2. P. 167-171.

21. Ramaswamy M., McDonald C., Smith M. et aL. Diagnosis of genital herpes by real time PCR in routine clinical practice // Sex. Transm. Infect. 2004. Vol. 80, N 5. P. 406-410.

22. Sheffield J.S., Hill J.B., HoLLier L.M. et aL. VaLacycLovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomized clinical trial // Obstet. GynecoL. 2006. VoL. 108, N 1. P. 141-147.

23. Su C.W., McKay B. Treatment of HSV infection in Late pregnancy // Am. Fam. Physician. 2012. VoL. 85, N 4. P. 390-393.

24. Vere Hodge R.A., FieLd H.J. AntiviraL agents for herpes simpLex virus // Adv. PharmacoL. 2013. VoL. 67. P. 1-38.

25. Watts D.H., Brown Z.A., Money D. et aL. A doubLe-bLind, randomized, pLacebo-controLLed triaL of acycLovir in Late pregnancy for the reduction of herpes simpLex virus shedding and cesarean deLivery // Am. J. Obstet. GynecoL. 2003. VoL. 188, N 3. P. 836-843.

26. Wong Y.J., Veitz-Keenan A. Systemic nucLeoside antiviraL agents may be effective in prevention of recurrent herpes LabiaLis // Evid. Based Dent. 2013. VoL. 14, N 2. P. 54.