МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ОБОНЯНИЯ ПРИ COVID-19: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Механизмы нарушения обоняния при COVID-19: систематический обзор

Медеулова А.Р., Жапар К.А., Кусаинова Д.Г.

Некоммерческое акционерное общество «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова», 050012, г. Алматы, Республика Казахстан

Одним из симптомов новой коронавирусной инфекции (COVID-19) является полное или частичное нарушение обоняния.

Цель работы - анализ опубликованных результатов научных исследований по изучению механизмов нарушения обоняния при COVID-19.

Материал и методы. В базе данных PubMed с использованием терминов, индексированных MeSH, проведен поиск публикаций по проблеме нарушения обоняния при COVID-19. Систематический обзор составлен в соответствии с контрольным списком Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metaanalyses Statement (PRISMA).

Результаты. Анализ научных публикаций показал, что существовавшие представления о кондуктив-ной аносмии недостаточны для объяснения причин нарушения обоняния, вызванного SARS-CoV-2. Установлено, что для проникновения возбудителя новой коронавирусной инфекции необходимы рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2 и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа, расположенные на поверхности клеток-мишеней. Известно, что эти рецепторы преимущественно располагаются на клетках обонятельного эпителия. Основная гипотеза нарушения обоняния при COVID-19 состоит в том, что аносмия/гипосмия вызвана повреждением не нейрональных клеток (как предполагали ранее), а обонятельного эпителия. Не находит подтверждения точка зрения о повреждении SARS-CoV-2 обонятельных луковиц и обонятельных нейронов, так как они не экспрессируют на своей поверхности белки - рецепторы для вируса.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция - Медеулова А.Р.; сбор и обработка материала - Жапар К.А., Кусаинова Д.Г.; написание текста -Кусаинова Д.Г.; редактирование - Медеулова А.Р.

Для цитирования: Медеулова А.Р., Жапар К.А., Кусаинова Д.Г. Механизмы нарушения обоняния при COVID-19: систематический обзор // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 8-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-8-13

Статья поступила в редакцию 09.01.2022. Принята в печать 25.03.2022.

Ключевые слова:

аносмия;

гипосмия; новая

коронавирусная

инфекция;

SARS-CoV-2;

COVID-19

Mechanisms of olfactory impairment in COVID-19: a systematic review

Medeulova A.R., Zhapar K.A., Kazakh National Medical University named after S.D. Asfendiyarov, Kussainova D.G. 050012, Almaty, Republic of Kazakhstan

One of the symptoms of a new coronavirus infection (COVID-19) is a complete or partial violation of the sense of smell.

The aim of the work is to analyze the published results of scientific research on the mechanisms of olfactory impairment in COVID-19.

Material and methods. Research was conducted for publications in Pubmed on the problem of olfactory impairment in COVID-19 using terms indexed by MeSH. The systematic review was compiled in accordance with the checklist Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Statement (PRISMA).

Keywords:

anosmia; hyposmia; new coronavirus infection; SARS-CoV-2; COVID-19

Медеулова А.Р., Жапар К.А., Кусаинова Д.Г. МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ОБОНЯНИЯ ПРИ COVID-19: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Results. Publication's analysis has shown that the existing ideas about conductive anosmia are insufficient to explain the causes of olfactory impairment caused by SARS-CoV-2. It has been established that ACE2 and TMPRSS2 receptors located on the surface of target cells are necessary for the penetration of a new coronavirus. It is known that these receptors are mainly located on the cells of the olfactory epithelium. The main hypothesis of olfactory impairment in COVID-19 is that anosmia/hyposmia is caused by damage not to neuronal cells (as previously assumed), but to the olfactory epithelium. There is no confirmation of the point of view about the damage of SARS-CoV-2 olfactory bulbs and olfactory neurons, since they do not express receptor proteins for the virus on their surface.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Contribution. Concept - Medeulova A.R.; collection and processing of material - Zhapar K.A., Kusainova D.G.; writing the text -Kusainova D.G.; editing - Medeulova A.R.

For citation: Medeulova A.R., Zhapar K.A., Kussainova D.G. Mechanisms of olfactory impairment in COVID-19: a systematic review. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (2): 8-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-8-13 Received 09.01.2022. Accepted 25.03.2022.

С0УЮ-19 - болезнь, вызванная БАК5-СоУ-2, - представляет серьезную угрозу для общественного здоровья, являясь причиной глобальной пандемии [1-3].

Течение С0УЮ-19 сопровождается следующими синдромами и симптомами: лихорадкой, слабостью, болью в горле, заложенностью носа, одышкой, кашлем (с мокротой или без нее), снижением или отсутствием обоняния, стеснением в груди, чрезмерным выделением слизи с отхаркиванием, кровохарканьем, головокружением, ознобом, мышечной болью, артралгией. Другие симптомы (головная боль, боль в груди, ринорея, боль в животе, диарея, рвота) выявляют реже [4]. Отношение тяжелых и легких случаев С0УЮ-19 оценивается как 1 : 4 [5].

Снижение обоняния и вкуса признано характерными симптомами С0УЮ-19. Чаще всего они преходящие (обоняние и вкус восстанавливаются через несколько дней или недель), но отличаются своим внезапным началом и быстрым восстановлением [6].

Первоначально расстройства обоняния, такие как ано-смия (полная потеря обоняния) или гипосмия (снижение обоняния), не считались релевантными симптомами, однако в некоторых исследованиях показана возможная связь между этими расстройствами и С0УЮ-19 [7, 8].

У пациентов с положительным результатом теста на С0УЮ-19 распространенность аносмии составляла ~62% [9]. Женщины и молодые люди более склонны к развитию аносмии, вызванной С0УЮ-19 [9]. Отмечено, что аносмия, вызванная С0УЮ-19, в 3 раза чаще встречалась среди уроженцев Кавказа по сравнению с азиатами [9]. С ростом заболеваемости С0УЮ-19 число пациентов, страдающих аносмией, увеличивалось. Аносмия, вызванная С0УЮ-19, еще некоторое время будет одной из наиболее распространенных патологий в оториноларингологии.

После широкого распространения БАК5-СоУ-2 в Европе стало очевидно, что аносмия и гипосмия - важные симптомы в диагностике С0УЮ-19 [10]. В связи с этим комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения признал, что обонятельные дисфункции являются первичными симптомами С0УЮ-19.

Остается большой загадкой, как SARS-CoV-2 влияет на обоняние. В настоящее время достигнут значительный прогресс в выяснении клеточных и молекулярных механизмов аносмии, вызванной новым коронавирусом. Недавняя работа позволила по-новому взглянуть на типы клеток обонятельного эпителия, экспрессирующие соответствующие белки проникновения SARS-CoV-2 [11], в которых происходит накопление вируса после заражения [12].

Исследования аносмии, вызванной COVID-19, за последний год резко увеличились; однако многие аспекты этой проблемы остаются не до конца понятыми.

Цель работы - анализ опубликованных результатов научных исследований по изучению механизмов нарушения обоняния при COVID-19.

Материал и методы

Поиск публикаций по проблеме нарушения обоняния при COVID-19 проведен в базе данных PubMed с использованием терминов, индексированных MeSH. Стратегия поиска и отбор опубликованных статей определены попыткой ответить на вопрос: какова патофизиологическая взаимосвязь нарушений обоняния с заболеванием COVID-19? Для анализа отобраны статьи, опубликованные со 2 по 5 января 2022 г. Систематический обзор составлен в соответствии с контрольным списком Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Statement (PRISMA).

Поиск публикаций проведен с использованием стандартизированных ключевых вопросов, связанных с патофизиологической взаимосвязью нарушений обоняния с COVID-19, а также механизмами повреждения обонятельного эпителия и продолжительностью этих нарушений.

Применена следующая стратегия поиска: COVID-19 [Sup-plementaryConcept] OR coronavirus [MeSHTerms] AND anosmia [MeSHTerms] OR smell disorders [MeSHTerms] NOT review [Filter] NOT systematic review [Filter] NOT editorial [Filter] NOT letter [Filter] NOT review [Title] AND 2019:2022 [dp] NOT review [Filter].

Дизайн отбора литературы в соответствии с протоколом PRISMA

Результаты поиска были проанализированы экспертом, который исключил статьи, не соответствующие критериям включения в исследование. Отобранные публикации были полностью прочитаны экспертом. Расхождения в отборе публикаций для включения в систематический обзор были обсуждены с научным руководителем для достижения консенсуса.

Критерии включения. В систематический обзор включены оригинальные статьи с экспериментальными исследованиями на людях, животных и in vitro, краткие сообщения, точки зрения, опубликованные на английском языке с 2019 по 2022 г., которые поясняли патофизиологическую взаимосвязь нарушений обоняния с инфекцией COVID-19.

Критерии исключения. Статьи, не связанные с нарушениями обоняния и SARS-CoV-2, в которых отсутствует патофизиологический механизм обонятельной функции, обзоры и мини-обзоры, клинические случаи, новости, главы книг, письма редактору, комментарии, редакционные статьи, дублированные, перспективные, нерецензируемые, недоступные, опубликованные не на английском языке и до 2019 г.

На рисунке представлен дизайн отбора публикаций для включения в систематический обзор.

Результаты и обсуждение

В базе данных PubMed за указанный период найдено 566 статей. В ходе анализа названия статей и резюме в соответствии с критериями включения осталось 32 публикации. После прочтения полного текста статьи в систематический обзор включены 20, из них 10 - материалы авторов из Европы, 8 - из Азии и 2 публикации авторов из США и Великобритании. Большинство опубликованных материалов - оригинальные исследования, посвященные изучению механизмов проникновения SARS-CoV-2 в организм хозяина с рассмотрением патофизиологических аспектов, вызывающих аносмию (см. таблицу).

Установлено, что SARS-CoV-2 использует свой спайко-вый белок для связывания с ангиотензин-превращающим

Список публикаций, включенных в систематический обзор

Источник Страна Год публи-кациции Дизайн исследования Полученная информация

M. Singh и др. [13] Германия 2020 Оригинальное исследование (включены 28 геномов человека) Экспрессия TMPRSS4 в качестве альтернативного белка

K. Nakaga-wara и др. [14] Япония 2020 Короткое коммюнике Повышенная экспрессия АПФ2 и ТСП2 в эпителии носа

K. Bilinska и др. [15] Польша 2020 Точка зрения Механизм повреждения не нейрональных клеток

R. Butowt и др. [6] Польша 2020 Гипотеза Взаимосвязь иммунного ответа с ухудшением аносмии

Y. Lu и др. [16] Китай 2020 Исследование (включены 60 больных) Передача SARS-CoV-2 через обонятельный нерв и повреждение обонятельной луковицы

R. Kerslake и др. [17] Великобритания 2020 Исследование Механизм эндоцитоза SARS-CoV-2 и экспрессии АПФ2 и ТСП2 в не нейрональных клетках

M. Jalessi и др. [18] Иран 2020 Проспективное исследование (включены 100 больных) Кондуктивная аносмия как маловероятный механизм при инфекции SARS-CoV-2

M. Eliezer и др. [19] Франция 2020 Проспективное исследование (включены 20 больных) Ухудшение аносмии, вызванное повреждением обонятельной луковицы

B. Bryche и др. [12] Франция 2020 Исследование (включены 12 золотистых сирийских хомяков) Механизм повреждения обонятельного эпителия и время регенерации

D. Brann и др. [20] США и Великобритания 2020 Исследование Экспрессия TMPRSS4 в качестве альтернативного белка и механизм эндоцитоза SARS-CoV-2

Источник Страна Год публи-кациции Дизайн исследования Полученная информация

Y. Islamoglu Турция 2020 Оригинальное исследование Кондуктивная аносмия как маловероятный меха-

и др. [21] (включены 53 человек) низм при инфекции 8АРБ-СоУ-2

S. Kandemirli Турция 2020 Оригинальное исследование Ухудшение аносмии, вызванное повреждением

и др. [22] (включены 23 больных) обонятельной луковицы

A. Eshraghi и др. [23] США и Великобритания 2020 Точка зрения Кондуктивная аносмия как маловероятный механизм при инфекции 8АРБ-СоУ-2 и механизм повреждения не нейрональных клеток

R. Butowt и др. [24] Польша 2020 Точка зрения Слизистая оболочка носа как основной путь проникновения 8АРБ-СоУ-2 в организм и взаимосвязь иммунного ответа с ухудшением аносмии

A. Cazzolla и др. [25] Италия 2020 Исследование (включены 125 больных) Взаимосвязь иммунного ответа с ухудшением аносмии

K. Gupta и др. [26] Индия 2020 Точка зрения Механизм эндоцитоза 8АРБ-СоУ-2 и экспрессии АПФ2 и ТСП2 в не нейрональных клетках

D. Yildirim и др. [27] Турция 2021 Оригинальное исследование (включен 31 больной) Повреждение обонятельной луковицы может играть центральную роль в стойкой аносмии, связанной с СОУЮ-19

Мишенями вируса являются клетки базального

J. Brechbühl и др. [28] Швейцария 2021 Исследование и сенсорного происхождения. Также выявлен зависящий от возраста внешний вид мест проникновения вируса

Снижение уровня триптофана

A. Sen [29] Индия 2021 Гипотеза приводит к дефициту серотонина (5-НТ) - важного нейромодулятора процессов обоняния

G.D. de Melo и др. [30] Франция 2021 Исследование (включены 16 человек и 5 хомяков) Репликация 8АРБ-СоУ-2 в обонятельном нейро-эпителии была связана с местным воспалением

Примечание. АПФ2 - ангиотензин-превращающий фермент 2; ТСП 2 - трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа.

ферментом 2 (АПФ2), и эта связь образуется с помощью трансмембранной сериновой протеазы 2 (ТСП2). ТСП2 представляет собой протеазу, присутствующую на поверхности клетки-мишени, которая играет важную роль на пути проникновения вируса, поскольку она расщепляет определенную точку белка-шипа, тем самым обеспечивая связь между C-концевым доменом белка pico и АПФ2 [10]. Исследования K. Gupta и соавт. показали, что другая трансмембранная протеаза, ТСП4, способна выполнять ту же функцию, что и ТСП2, поэтому она является альтернативной протеа-зой для SARS-CoV-2 [26]. В дополнение к трансмембранным протеазам существует внутриклеточная, известная как катепсин-L, которая также может быть ответственна за проникновение SARS-CoV-2 в клетку-мишень [31].

Установлено, что некоторые клетки легких, сердца, слизистых оболочек полости рта и носа, яичек, кишечника, лим-фоидных органов и мозга экспрессируют АПФ2, в результате они являются мишенями для SARS-CoV-2 [32]. Тем не менее основными входными воротами для нового коронавируса является слизистая оболочка носа [21, 23, 32].

Возможные пути развития нарушения обоняния

Существует 4 предполагаемых причины развития нарушения обоняния у пациентов с COVID-19:

заложенность носа и ринорея;

поражение нейронов обонятельных рецепторов;

Медеулова А.Р., Жапар К.А., Кусаинова Д.Г. МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ОБОНЯНИЯ ПРИ ОЭ^-19: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Окончание таблицы

повреждение клеток центра обоняния;

повреждение поддерживающих клеток обонятельного эпителия (сустентакулярных клеток).

Многие вирусные инфекции вызывают заложенность носа и ринорею, препятствуя доступу летучих пахучих веществ к чувствительному эпителию и связыванию их с обонятельными рецепторами [33, 34]. Физическую обструкцию (кондуктивную потерю обоняния) первоначально рассматривали как основную причину аносмии при С0УШ-19 [35, 36]. Однако впоследствии эта точка зрения была исключена на основании результатов некоторых исследований, в первую очередь потому, что у значительной части пациентов (почти 60%) с аносмией нет заложенности носа, обструкции или ринореи [31, 37, 38]. Проведенное радиологическое исследование также не выявило отека слизистой оболочки носа или пазух [38].

Поражение вирусом нейронов обонятельных рецепторов, приводящее к их гибели, также считали одной из причин развития нарушения обоняния [39-41]. Однако при рассмотрении этого сценария обнаружены 3 основных несоответствия: между длительностью клеточной регенерации и сроками клинического выздоровления, отсутствия экспрессии белков проникновения вируса в обонятельных нейронах и, как следствие, отсутствия в них БДКБ-СоУ-2. Когда нейроны обонятельных рецепторов умирают, для их замены требуется от 8 до 10 дней [42, 43], а также около

5 дней для созревания ресничек [43], но время восстановления обоняния при С0УШ-19 часто составляет менее 1 нед [31, 44]. Таким образом, функциональное восстановление после аносмии происходит быстрее, чем время, необходимое для замены нейронов, созревания ресничек и роста новых аксонов из обонятельного эпителия через решетчатую пластинку для формирования синапсов в обонятельной луковице [27, 29].

Что касается экспрессии белков проникновения вируса, К. Ви1ош1 и К. ВШпБка (2020) [15], основываясь на данных п вШсо, первыми сделали вывод, что зрелые нейроны обонятельных рецепторов не экспрессируют АПФ2 и, следовательно, вряд ли будут инфицированы БД1К5-СоУ-2. Они также были первыми, кто определил белки проникновения вируса в различных типах клеток обонятельного эпителия. В настоящее время формируется консенсус в отношении того, что зрелые обонятельные нейроны не экспрессируют белки входа вируса (АПФ2 и ТСП2), по крайней мере не в значимых уровнях и не в большинстве зрелых обонятельных нейронов мышей и человека [11]. Недавнее исследование, в котором БД1К5-СоУ-2 был обнаружен в клетках обонятельного эпителия хомяка, подтвердило это предположение, показав, что вирус содержали сустентакулярные клетки, а не обонятельные нейроны [12]. Это означает, что обонятельные нейроны не являются начальной и основной мишенью вируса. Вместе эти факты исключают тот факт, что многие случаи аносмии при С0УШ-19 могут быть объяснены прямым повреждением, вызванным вирусом, и гибелью нейронов обонятельных рецепторов.

В нескольких публикациях была рассмотрена возможность проникновения вируса в структуры мозга (обонятельную луковицу, кору головного мозга), что снижает восприятие запаха [39, 45, 46]. Внезапная потеря обоняния (и вкуса) с последующим быстрым восстановлением является веским аргументом против этой гипотезы, как и тот факт, что обонятельные нейроны, которые представляют собой один прямой путь к мозгу путем антероградного аксонального транспорта, не экспрессируют обязательные входные белки для вируса (как подробно описано выше). Ни в одном из опубликованных и проанализированных исследований, проведенных на

модели животных, не показано, что нейроны обонятельного рецептора или обонятельной луковицы накапливают вирус, по крайней мере не в первые 2 нед после заражения [12]. Соответственно третий сценарий крайне маловероятен для объяснения быстрой и преходящей аносмии при С0УШ-19. В настоящее время нет доказательств того, что БДКБ-СоУ-2 в острой фазе инфекционного процесса может проникать в мозг через обонятельный путь.

В. ВгусИе и соавт. [12] выделили БДКБ-СоУ-2 во время заболевания и определили временной период его воздействия на обонятельную систему. Установлено, что вирус локализовался исключительно в сустентакулярных клетках, вызывал массивную дегенерацию обонятельного эпителия и повсеместную потерю сустентакулярных клеток вместе с обонятельными ресничками. Быстрая потеря сустен-такулярных клеток напоминала ту, что наблюдали после обработки обонятельного эпителия сульфатом никеля в нейротоксичных концентрациях, при этом большинство обонятельных аксонов оставались нетронутыми и многие нейроны обонятельных рецепторов выжили [12, 47]. После заражения БДКБ-СоУ-2 реснички начинали восстанавливаться в течение 7-10 дней [12]. В связи с этим летучие пахучие вещества не смогут связываться с рецепторами до тех пор, пока реснички не будут структурно и функционально восстановлены.

Соответственно аносмия или гипосмия, вызванная коро-навирусом, может быть следствием прямого или косвенного воздействия вируса на обонятельный эпителий, что вызывает вторичную метаболическую либо иную дисфункцию нейронов обонятельных рецепторов.

Заключение

Пандемия новой коронавирусной инфекции представляет собой серьезную угрозу для общественного здоровья. Одним из типичных симптомов данного заболевания является нарушение обоняния. Проведенный систематический анализ опубликованных материалов показал, что основной механизм развития аносмии/гипосмии связан с повреждением обонятельного эпителия и нейрональных клеток.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Медеулова Айгуль Рахманалиевна (Aigul R. Medeulova) - PhD, заведующий кафедрой отоларингологии КазНМУ им. С.Д. Асфен-диярова, заместитель директора по лечебной части университетской клиники «Аксай», Алматы, Республика Казахстан E-mail: medeuLova.a@kaznmu.kz https://orcid.org/0000-0001-6941-4525

Жапар Курбан Аширапович (Kurban A. Zhapar) - ассистент кафедры отоларингологии КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, врач-отоларинголог университетской клиники «Аксай», Алматы, Республика Казахстан E-mail: zhapar.k@kaznmu.kz https://orcid.org/0000-0003-0805-9317

Кусаинова Дина Галымкызы (Dina G. Kussainova)* - врач, резидент-отоларинголог КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, Алматы,

Республика Казахстан

E-mail: syzdykbayevad@gmail.com

https://orcid.org/0000-0001-6533-3322

* Автор для корреспонденции.

Медеулова А.Р., Жапар К.А., Кусаинова Д.Г МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ОБОНЯНИЯ ПРИ COVID-19: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China [published correction appears in JAMA. 2021; 325 (11): 1113]. JAMA. 2020; 323 (11): 1061-9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585

2. Wang M., et al. Clinical diagnosis of 8274 samples with 2019-novel coronavirus in Wuhan. MedRxiv. 2020. URL: http:/www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.-12.20022327v2

3. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020; 75 (7): 1730-41. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14238

4. Baj J., Karakuta-Juchnowicz H., Teresinski G., et al. COVID-19: specific and non-specific clinical manifestations and symptoms: the current state of knowledge. J Clin Med. 2020; 9 (6): 1753. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9061753

5. Mi B., Chen L., Xiong Y., Xue H., Zhou W., Liu G. Characteristics and early prognosis of COVID-19 infection in fracture patients. J Bone Joint Surg Am. 2020; 102 (9): 750-8. DOI: https://doi.org/10.2106/JBJS.20.00390

6. Butowt R., von Bartheld C.S. Anosmia in COVID-19: underlying mechanisms and assessment of an olfactory route to brain infection. Neuroscientist. 2021; 27 (6): 582-603. DOI: https://doi.org/10.1177/1073858420956905

7. Spinato G., Fabbris C., Polesel J., et al. Alterations in smell or taste in mildly symptomatic outpatients with SARS-CoV-2 infection. JAMA. 2020; 323 (20): 208990. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6771

8. Vaira L.A., Salzano G., Deiana G., De Riu G. Anosmia and ageusia: common findings in COVID-19 patients. Laryngoscope. 2020; 130 (7): 1787. DOI: https://doi. org/10.1002/lary.28692

9. Meng X., Pan Y. COVID-19 and anosmia: the story so far. Ear Nose Throat J. 2021. DOI: https://doi.org/10.1177/01455613211048998

10. Eliezer M., Hautefort C. MRI evaluation of the olfactory clefts in patients with SARS-CoV-2 infection revealed an unexpected mechanism for olfactory function Loss. Acad Radiol. 202; 27 (8): 1191. DOI: https://doi.org/10.1016/j.acra.2020.05.013

11. Bilinska K., Jakubowska P., Von Bartheld C.S., Butowt R. Expression of the SARS-CoV-2 entry proteins, ACE2 and TMPRSS2, in cells of the olfactory epithelium: identification of cell types and trends with age. ACS Chem Neurosci. 2020; 11 (11): 1555-62. DOI: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00210

12. Bryche B., St Albin A., Murri S., et al. Massive transient damage of the olfactory epithelium associated with infection of sustentacular cells by SARS-CoV-2 in golden Syrian hamsters. Brain Behav Immun. 2020; 89: 579-86. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbi.2020.06.032

13. Singh M., Bansal V., Feschotte C. A single-cell RNA Expression map of human coronavirus entry factors. Cell Rep. 2020; 32 (12): 108175. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108175

14. Nakagawara K., Masaki K., Uwamino Y., et al. Acute onset olfactory/taste disorders are associated with a high viral burden in mild or asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Int J Infect Dis. 2020; 99: 19-22. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ijid.2020.07.034

15. Bilinska K., Butowt R. Anosmia in COVID-19: a bumpy road to establishing a cellular mechanism. ACS Chem Neurosci. 2020; 11 (15): 2152-5. DOI: https://doi. org/10.1021/acschemneuro.0c00406

16. Lu Y., Li X., Geng D., et al. Cerebral micro-structural changes in COVID-19 patients - an MRI-based 3-month follow-up study. EClinicalMedicine. 2020; 25: 100484. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100484

17. Kerslake R., Hall M., Randeva H.S., et al. Co-expression of peripheral olfactory receptors with SARS-CoV-2 infection mediators: potential implications beyond loss of smell as a COVID-19 symptom. Int J Mol Med. 2020; 46 (3): 949-56. DOI: https:// doi.org/10.3892/ijmm.2020.4646

18. Jalessi M., Barati M., Rohani M., et al. Frequency and outcome of olfactory impairment and sinonasal involvement in hospitalized patients with COVID-19. Neurol Sci. 2020; 41 (9): 2331-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s10072-020-04590-4

19. Eliezer M., Hamel A.L., Houdart E., et al. Loss of smell in patients with COVID-19: MRI data reveal a transient edema of the olfactory clefts. Neurology. 2020; 95 (23): e3145-52. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010806

20. Brann D.H., Tsukahara T., Weinreb C., et al. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Sci Adv. 2020; 6 (31): 5801. DOI: https://doi. org/10.1126/sciadv.abc5801

21. Islamoglu Y., Gemcioglu E., Ates I. Objective evaluation of the nasal mucosal secretion in COVID-19 patients with anosmia. Ir J Med Sci. 2021; 190: 889-91. DOI: https://doi.org/10.1007/s11845-020-02405-1

22. Kandemirli S.G., Altundag A., Yildirim D., Tekcan Sanli D.E., Saatci O. Olfactory bulb MRI and paranasal sinus CT findings in persistent COVID-19 anosmia. Acad Radiol. 2021; 28 (1): 28-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.acra.2020. 10.006

23. Eshraghi A.A., Mirsaeidi M., Davies C., Telischi F.F., Chaudhari N., Mittal R. Potential mechanisms for COVID-19 induced anosmia and dysgeusia. Front Physiol. 2020; 11: 1039. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.01039

24. Butowt R., Bilinska K. SARS-CoV-2: olfaction, brain infection, and the urgent need for clinical samples allowing earlier virus detection. ACS Chem Neurosci. 2020; 11 (9): 1200-3. DOI: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00172

25. Cazzolla A.P., Lovero R., Lo Muzio L., et al. Taste and smell disorders in COVID-19 patients: role of interleukin-6. ACS Chem Neurosci. 2020; 11 (17): 2774-81. DOI: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00447

26. Gupta K., Mohanty S.K., Mittal A., et al. The cellular basis of loss of smell in 2019-nCoV-infected individuals. Brief Bioinform. 2021; 22 (2): 873-81. DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbaa168

27. Yildirim D., Kandemirli S.G., Tekcan Sanli D.E., Akinci O., Altundag A. A comparative olfactory MRI, DTI and fMRI study of COVID-19 related anosmia and post viral olfactory dysfunction. Acad Radiol. 2022; 29 (1): 31-41. DOI: https://doi. org/10.1016/j.acra.2021.10.019

28. Brechbuhl J., Lopes A.C., Wood D., et al. Age-dependent appearance of SARS-CoV-2 entry sites in mouse chemosensory systems reflects COVID-19 anosmia-ageusia symptoms. Commun Biol. 2021; 4 (1): 880. Epub 2021 Jul 15. DOI: https:// doi.org/10.1038/s42003-021-02410-9

29. Sen A. Does serotonin deficiency lead to anosmia, ageusia, dysfunctional chemesthesis and increased severity of illness in COVID-19? Med Hypotheses. 2021; 153: 110627. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2021.110627

30. de Melo G.D., Lazarini F., Levallois S., et al. COVID-19-related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory epithelium and brain infection in hamsters. Sci Transl Med. 2021; 13 (596): eabf8396. DOI: https:// doi.org/10.1126/scitranslmed.abf8396

31. Kaye R., Chang C.W.D., Kazahaya K., Brereton J., Denneny J.C. COVID-19 anosmia reporting tool: initial findings. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020; 163 (1): 132-4. DOI: https://doi.org/10.1177/0194599820922992

32. Das G., Mukherjee N., Ghosh S. Neurological insights of COVID-19 pandemic. ACS Chem Neurosci. 2020; 11 (9): 1206-9. DOI: https://doi.org/10.1021/ acschemneuro.0c00201

33. Doty R.L., Mishra A. Olfaction and its alteration by nasal obstruction, rhinitis, and rhinosinusitis [published correction appears in Laryngoscope 2001; 111 (9): 1673]. Laryngoscope. 2001; 111 (3): 409-23. DOI: https://doi. org/10.1097/00005537-200103000-00008

34. Hummel T., Whitcroft K.L., Andrews P., et al. Position paper on olfactory dysfunction. Rhinol Suppl. 2017; 54 (26): 1-30. DOI: https://doi.org/10.4193/ Rhino16.248

35. Eliezer M., Hautefort C., Hamel A., et al. Sudden and complete olfactory loss of function as a possible symptom of COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020; 146 (7): 674-5. DOI: https://doi.org/10.1001/jamaoto.2020.0832

36. Gane S.B., Kelly C., Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology. 2020; 58 (3): 299-301. DOI: https://doi. org/10.4193/Rhin20.114

37. Lechien J.R., Chiesa-Estomba C.M., De Siati D.R., et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020; 277 (8): 2251-61. DOI: https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1

38. Printza A., Constantinidis J. The role of self-reported smell and taste disorders in suspected COVID-19. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020; 277 (9): 2625-30. DOI: https://doi.org/10.1007/s00405-020-06069-6

39. Baig A.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem Neurosci. 2020; 11 (7): 995-8. DOI: https://doi. org/10.1021/acschemneuro.0c00122

40. Meinhardt J., Radke J., Dittmayer C., et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci. 2021; 24: 168-75. DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-020-00758-5

41. Sia S.F., YalLM., Chin A.W.H., et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature. 2020; 583: 834-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41586-020-2342-5

42. Brann J.H., Firestein S.J. A lifetime of neurogenesis in the olfactory system. Front Neurosci. 2014; 8: 182. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2014.00182

43. Schwob J.E. Neural regeneration and the peripheral olfactory system. Anat Rec. 2002; 269 (1): 33-49. DOI: https://doi.org/10.1002/ar.10047

44. Dell'Era V., Farri F., Garzaro G., Gatto M., Aluffi Valletti P., Garzaro M. Smell and taste disorders during COVID-19 outbreak: cross-sectional study on 355 patients. Head Neck. 2020; 42 (7): 1591-6. DOI: https://doi.org/10.1002/hed.26288

45. Briguglio M., Giorgino R., Dell'Osso B., et al. Consequences for the elderly after COVID-19 isolation: FEaR (Frail Elderly amid Restrictions). Front Psychol. 2020; 11: 56-9. DOI: https://doi.org/10.3389/fpsyg.2020.565052

46. Dos Santos M.F., Devalle S., Aran V., et al. Neuromechanisms of SARS-CoV-2: a review. Front Neuroanat. 2020; 14: 37. DOI: https://doi.org/10.3389/ fnana.2020.00037

47. Jia H., Rochefort N.L., Chen X., Konnerth A. Dendritic organization of sensory input to cortical neurons in vivo. Nature. 2010; 464 (7293): 1307-12. DOI: https:// doi.org/10.1038/nature08947