Кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинон) и способ ее получения
CRYSTALLINE MODIFICATION 2-[(4-CHLOROPHENYL) PHENYLACETYL]-1H-INDENE-1,3(2H)-DIONE (CHLOROFACINONE) AND A METHOD FOR ITS PREPARATION

Изобретение относится к органической химии, в частности касается кристаллической модификации 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона (хлорфацинона), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.
The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3
Хлорфацинон является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве []. Титульное соединение относится к подгруппе производных индандиона-1,3. В зависимости от выбранного способа выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств.
АС 180177 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966
АС 180178 С07 С49/665, опубл. 21.03.1966
US Pat. 3153612 Cl. 514-681, опубл. 20.10.1964
патент RU 2218322 С07, опубл. 10.12.2003
патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004
пл
пл
Описаны способы получения хлорфацинона в виде маслянистого продукта [], кристаллов из уксусной кислоты (Т = 139-140°С) [], спирта или ацетона (Т = 138°С) []. Значительно позже были описаны несколько модифицированные способы синтеза хлорфацинона, в которых акцент смещен на осуществление процесса и достижения высоких показателей выхода при синтезе, а не выделение целевого компонента и описания его характеристик. Например, описан способ получения хлорфацинона упариванием хлороформенного раствора [], получение порошкообразной формы при выделении из воды и последующей сушки в вакууме [].
Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199
Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199
I
II
I
II
I
II
пл
Между тем описано, что кристаллизация коммерческих субстанций хлорфацинона в различных растворителях может приводить как минимум к двум полиморфным формам []. Описаны примеры их получения, приводятся рентгеновские сведения для одной из них, однако не приводятся экспериментальные сведения об их биологической активности. Указывается, что в коммерческих продуктах фиксируется смесь полиморфных форм. Перекристаллизацией коммерческих продуктов из ацетонитрила и гексана возможно выделение полиморфной формы , в то время как выделение из этанола, бензола, и толуола приводит к форме . Перекристаллизация из этилацетата приводит к смеси форм  и , существующих в различных габитусах (призматический и игольчатый типы соответственно). Эти формы приведены на фиг.1. []. Сведения относительно кристаллической структуры полиморфной формы  приведены в таблице 1. Кристаллографических данных относительно модификации  не представлено, так же по приведенным данным сложно рассматривать Т как значимый фактор идентичности определенной полиморфной формы, поскольку было продемонстрировано наличие нескольких форм одновременно.
Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.
Технический результат заявленного изобретения является повышение токсичности (эффективности) хлорфацинона.
P
a
b
c
β
Z
1
Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получена новая кристаллическая модификация 2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, характеризующаяся следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа 2/с,  = 16.70(2) Å,  = 5.62(3) Å,  = 20.2(1) Å,  = 109.4(8)°,  = 4 .
Признаки и сущность заявленного изобретения поясняются в последующем детальном описании, иллюстрируемом графическими материалами, где показано следующее:
на фиг. 1 – Рентгенограммы модификации I, II и смеси I+II2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 45 град;
III
на фиг. 2 – Рентгенограмма модификации  2-[(4-хлорфенил) фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона; область сканирования по 2θ от 5 до 50 град;
III
Rattus norvegicus
В таблице 1 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученной модификации (), а в таблице 2 приведены сведения по характеристическим ИК-частотам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс  (Berk.)) показаны в таблице 3.
III
Заева Г.Н. и др. Обоснование гигиенического норматива хлорфасинона в воздухе рабочей зоны / РЭТ-Инфо. 1998.  № 4. С. 8–10
Заева Г.Н. и др. Риск вторичных отравлений нецелевых видов при использовании дератизационных средств / Дезинфекционное дело. 2004. № 3. С. 58–64
Rady G.H. Sub-Lethal and Teratogenicity Action of Bromadiolone and Chlorophacinone Anticoagulant Rodenticides on Albino Rats / American-Eurasian Journal of Toxicological Sciences. 2013. 5(1). P. 07-14. DOI: 10.5829/idosi.aejts.2013.5.1.1107
и
Handbuch gerichtliche Medizin: Band 2, by
and
(Editors). Springer-Verlag, 2019, 1749 pages, ISBN: 3642558666, 9783642558665
Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-3 показывает, что вещество является кристаллической модификацией () хлорфацинона с указанным набором характеристик, обладающей более высокой эффективностью при внутрижелудочном введении серым крысам по сравнению с литературными сведениями: 3,15 мг/кг [], 5,5-6,2 мг/кг [], 6,3 мг/кг []  2-15 мг/кг [B. MadeaB. Brinkmann].
III
II
Dolmella A.,et al. X-ray structures of the anticoagulants coumatetralyl and chlorophacinone. Theoretical calculations and SAR investigations on thirteen anticoagulant rodenticides / Journal of Molecular Structure. 1999. V. 513. P. 177–199
Кристаллическая модификация хлорфацинона () визуально может быть отнесена к ранее фиксировавшимся, но до конца не исследованным игольчатым кристаллам модификации  [], однако детальное сопоставление не представляется возможным ввиду низкого качества представленных в данном источнике сведений.
Махнева Т.В., и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело. 2006. № 3. С. 17–22
Получение самой токсичной из известных по уровню техники модификаций хлорфацинона позволяет решить важную задачу – расширить ассортимент уже использующихся на территории Российской Федерации субстанций [] высокотоксичной модификацией.
Идентичность химической формулы хлорфацинона подтверждена методами ВЭЖХ, РСА, РФА и элементным анализом.
III
Количественный анализ показывает, что содержание хлорфацинона в полученном продукте составляет  98.0±1.5% ().
III
Способы получения кристаллической модификации хлорфацинона () представлены в следующих примерах.
Пример 1
патент RU 2224739 С07, опубл. 27.02.2004
3
К 1,0 г технической субстанции хлорфацинона (2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона, полученного в соответствии с методом [] в 100 см хлороформа добавляют 50 мл этилового спирта и нагревают при контроле температуры в диапазоне 55-65°С до полного растворения. После остывания до комнатной температуры, полученный раствор темно красно-оранжевого цвета был оставлен на кристаллизацию. После упаривания раствора на 2/3 от первоначального объема выпавшие игольчатые кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями этанола (по 10 мл) и сушат при температуре 20-50°С. Выход составляет не менее 60%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.
III
Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше модификации хлорфацинона ().
Пример 2.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы метилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.
Пример 3.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы изопропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.
Пример 4.
Процесс проводят по способу, описанному в примере 5, за исключением того, что используют равные объемы н-пропилового спирта вместо этилового. Выход составляет не менее 50%.
III
Приведенные способы получения кристаллической модификации хлорфацинона () эффективны и промышленно применимы.
I
III
Таблица 1. Кристаллографические значения параметров модификаций ,  2-[(4-хлорфенил)фенилацетил]-1H-инден-1,3(2H)-диона
Характеристика
I
III
Растворитель
<i>CH</i><sub><i>3</i></sub><i>CN</i>
<i>CHCl</i><sub><i>3</i></sub><i>+ C</i><sub><i>2</i></sub><i>H</i><sub><i>5</i></sub><i>OH</i>
Сведения о структуре
Т измерения, К
283-303
296(4)
Пространственная группа
<i>P </i>2<sub>1</sub>/с
<i>P </i>2<sub>1</sub>/с
<i>a, </i>Å
9.874(4)
16.70(2)
<i>b, </i>Å
9.049(4)
5.62(3)
<i>с, </i>Å
20.522(9)
20.2(1)
β, °
97.35(3)
109.4(8)
Z
4
4
V<i>, </i>Å<sup>3</sup>
1818.3(4)
1786
III
–1
Таблица 2. Наблюдаемые полосы на ИК-спектре кристаллической модификации  и технического продукта (прессованные таблетки в KBr, в области 1800-1300 см).
<b>Технический продукт</b>
<b>III</b>
1711 плечо
1706
1647 плечо
1653
1617
1616
1593 плечо1574 плечо
15911572
1490
1490
14651451
14651450
14081388 уширен1352
14101384
III
Rattus norvegicus
Таблица 3. Эффективность кристаллической модификации (самцы лабораторной культуры крыс  (Berk.), после 3 недель карантина, внутрижелудочное введение в виде суспензии в рафинированном подсолнечном масле)
Доза, мг/кг
Количество животных в группе
Количество погибших животных и сроки гибели, сутки
DL<sub>50 </sub>мг/кг
1-3
4
5
6
7
8
9-21
Итого
0,1
6
0
0
0
0
0
0
0
0
2,73±0,83*
2,0
6
0
0
1
1
1
0
0
3
4,0
6
0
0
3
2
0
0
0
5
6,0
6
0
2
2
0
0
1
0
5
8,0
6
0
3
2
1
0
0
0
6
Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / Фармакология и токсикология. 1962. №1. С. 115–119
* - Расчёт величины среднесмертельной дозы производился методом пробит-анализа Litchfield-Wilcoxon в модификации Прозоровского []