Аутоиммунный профиль организма при дистрофических неопухолевых заболеваниях вульвы

АУТОИММУННЫЙ ПРОФИЛЬ ОРГАНИЗМА ПРИ ДИСТРОФИЧЕСКИХ НЕОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВУЛЬВЫ

Л.Е. Шарапова1, В.Ю. Шанин

1 Кафедра акушерства и гинекологии Педиатрический факультет Саратовский государственный медицинский университет ул. Б. Казачья, 12, Саратов, Россия, 410012

2 Кафедра хирургии Саратовский военный медицинский институт

По последним данным приоритетная роль в патогенезе склеротического лишая и лейкоплакии вульвы отводится аутоиммунным механизмам заболевания. Оценен уровень аутоантител к печени, почкам, сердцу, легким и желудку у больных с дистрофическими заболеваниями вульвы. Нами установлено, что усредненные значения кратностей разведений титров аутоантител статистически достоверно увеличиваются в группе больных склеротическим лишаем и лейкоплакией вульвы практически по всем изученным органам по сравнению с контрольной группой. Следовательно, можно с уверенностью утверждать, что при дистрофических неопухолевых заболеваниях вульвы у женщин развивается аутоиммунная дисфункция организма, характеризующаяся общим увеличением уровня аутоантител в сыворотке крови почти вдвое.

По современной международной классификации (1993) склеротический лишай (крауроз вульвы) и лейкоплакию вульвы относят к дистрофическим заболеваниям вульвы. Причина дистрофических заболеваний вульвы до настоящего времени неизвестна [8, 9, 3].

Дистрофия вульвы, по определению Международного общества исследователей заболеваний вульвы, — это нарушение роста и созревания эпителия, которое приводит к появлению белых пятен. Заболевание сопровождается зудом, жжением, болью в области наружных половых органов, а также является фоном неоге-неза в области вульвы.

Литературные данные о влиянии аутоиммунных механизмов в этиологии склеротического лишая (LS) вульвы весьма противоречивы [8, 12, 3].

Многочисленные исследования зарубежных ученых на основании иммуно-гистохимических исследований ткани вульвы при LS, а именно, отсутствие в био-птатах вульвы CD 19 и CD 21 не подтвердили ведущую роль аутоиммунного характера заболевания [9].

Вместе с тем A. Zurdia et й., на основании анализа анамнеза пациенток с подобной патологией, склоняется к аутоиммунному компоненту заболевания. В 60% случаях у обследуемых были выявлены одно или несколько ассоциированных аутоиммунных поражений, а именно: витилиго, очаговая аллопеция (облысение), заболевания щитовидной железы, пернициозная анемия, сахарный диабет и руб-

цовая пузырчатка. При этом в биоптатах пораженной заболеванием вульвы определяли HLA-DQ7. На этом основании A. Zurdia, Luzzi, B. Welch et al. считают, что именно данное обстоятельство может отразить иммунопатогенез и связь этого процесса с аутоиммунными заболеваниями [8].

Имеются данные, опубликованные А. Коэном и Д. Янгом, о том, что развитие аутоиммунных реакций возникает после контактов с инфекционными агентами и обусловлено наличием общих антигенных детерминант в тканевых стук-турах микроорганизмов и животных.

Эта концепция предполагает иной способ срыва иммунологической толерантности. После уничтожения и выведения инфекции из организма уровень ауто-антител должен возвращаться к исходному, но у лиц, предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям, этого не происходит. В основе избыточной продукции антител может быть недостаточное распознование их специфических детерминант и синтез антиидиотипов. Однако возможно и альтернативное предположение: избыток антиидиотипов полностью блокирует синтез антител, в результате чего антиген продолжает стимулировать иммунную систему, вызывая образование аутонтител [10].

Роль циркулирующих аутоантител и их влияние, направленное против комплекса антигенов неповрежденной ткани, экспрессирующихся (синтезирующихся) базальной мембраной эпидермиса, еще не известна, но широко распространенные нарушения антигенной экспрессии в данной области, а также в сосочковом слое дермы были показаны в работах P. Marren, J. Yell, F.M. Charnock et al. [12]. Эти механизмы могут запускать реакции патологического взаимодействия с ответной реакцией циркулирующих аутоантител к воздействию на аутоантигены еще не поврежденной ткани.

Несмотря на то, что наличие аутоантител даже в высоком титре не позволяет ставить диагноз заболевания, они, циркулирующие в большом количестве, рассматриваются в настоящее время как «неспецифический сигнал неблагополучия» [5], «сигнал опасности и настороженности организма» [11] и даже как «фактор риска смерти» [7]. Именно они поддерживают состояние аутогрессии и развитие вторичного иммунодефицита. Это связано с прямым цитотоксическим действием высоких титров органных аутоантител на клетки и метаболический обмен тканей макроорганизма в ответ на большое количество образовавшихся аутоантигенов при развившейся патологии [2].

Следовательно, выявление количества органоспецифических антител позволяет судить о состоянии конкретного органа, аутоиммунной системы и отслеживать изменения в этом звене гомеостаза.

В этой связи представляет интерес исследовать целостный аутоиммунный профиль организма, оценить его по уровню циркулирующих гомологичных ауто-антител, продуцируемых различными органами и тканями, рассматривая его в качестве интегральной оценки реактивности всего организма и показателя суммарного состояния здоровья.

Цель настоящего исследования — оценить общий аутоиммунный статус организма по уровню циркулирующих органных аутоантител у больных с лейкоплакией и краурозом вульвы.

Материал и методы. Под нашим наблюдением и лечением находилось 38 пациентов в возрасте от 45 до 72 лет. Крауроз в сочетании с лейкоплакией наблюдался у 22 больных (57,8%). Крауроз в чистом виде отмечался лишь у 2 пациенток (6,6%). Лейкоплакия вульвы отмечалась в 13 случаях (34,2%). Контрольная группа была составлена из 15 практически здоровых доноров в возрасте от 40 до 50 лет.

Всем пациентам выполнено полное клинико-лабораторное обследование, в том числе определен аутоиммунный статус организма.

Длительность заболевания в исследуемой группе была различна и составляла в среднем около семи лет. Практически у всех больных отмечались аутоиммунные заболевания. Сахарным диабетом страдали 15 больных (39,4%), с равной частотой отмечались ревматоидный артрит и заболевания щитовидной железы у 11 женщин (30%). Витилиго выявлено у одной пациентки. У каждой третьей больной отмечались заболевания кожи: нейродермит, экзема, у двух пациенток рак кожи в анамнезе.

Все больные имели сопутствующую возрастную экстрагенитальную патологию: ишемическая болезнь сердца, атеросклероз коронарных сосудов, сосудов головного мозга — у 32 (86%), артериальная гипертензия — у 24 (63%). Практически у каждой второй пациентки выявлен хронический холецистит, панкреатит, колит.

Тканевые аутоантигены человека, предназначенные для выявления истинных аутоантител [4], были экстрагированы из соответствующих органов без их предварительной обработки, т.е. для выявления истинных аутоантител были использованы нативные ткани человека, из которых по приоритетной методике были получены высокоочищенные специфические вещества, сохранившие уникальную матрицу органного маркера и обладающие аутоиммунной активностью in vitro и in vitro [6].

Для наблюдения за аутоиммунным статусом были использованы авторские диагностические «Step» системы с соответствующим набором аутоантигенами: печени, почек, легких, сердца, легких, желудка, щитовидной железы и мозга, позволяющие выявлять комплиментарные им противоорганные аутоантитела органов и тканей в сыворотке больного.

Статистическая обработка результатов проводилась на ПЭВМ с использованием программного пакета «Excel» и вычислением среднего значения показателей (М), стандартной ошибки среднего (m). Статистически значимая достоверность различий в группах оценивалась по двухвыборочному t-тесту Стьюдента и коэффициенту достоверности (р).

Результаты. Данные по выявленному уровню аутоантител органов в исследуемой и контрольной группах приведены в табл. 1 в виде их усредненных значений кратностей разведения.

Таблица 1

Усредненные значения кратностей разведения титров аутоантител органов в сыворотке крови контрольной группы и у больных со склеротическим лишаем вульвы

Исследуемые органы Контрольная группа, п = 30 Группа больных (склеротический лишай, лейкоплакия вульвы) п = 38

Печень 4,7 ± 0,22 5,6 ± 0,7*

Почки 4,8 ± 0,3 5,6 ± 0,7*

Сердце 5,04 ± 0,25 6,4 ± 0,9*

Легкие 3,9 ± 0,3 5,2 ± 0,5*

Желудок 4,2 ± 0,45 5,2 ± 0,8*

Щитовидная железа 3,8 ± 0,42 6,5 ± 0,8*

Мозг 4,9 ± 0,33 6,6 ± 0,7*

Примечание: р < 0,05 в сравнении с контрольной.

Из табл. 1 видно, что значения кратностей разведения уровней аутоантител достоверно различаются в контрольной и исследуемых группах. Нами установлено, что усредненные значения кратностей разведений титров аутоантител возрастают на 1—1,5 единицы в основной группе по сравнению с контрольной практически по всем изученным органам. Следовательно, можно с уверенностью утверждать, что при поражении склерозирующим лишаем вульвы у женщин развивается аутоиммунная дисфункция организма, характеризующаяся общим увеличением уровня аутоантител в сыворотке крови почти вдвое. Это, безусловно, свидетельствует, в том числе и об аутоиммунном патогенезе заболевания.

Обсуждение. У здоровых людей аутоантитела к исследованным органам в сыворотках крови имеют незначительные титры и, как правило, их уровень не превышает значений 1 : 16 (трехкратное разведение), что соответствует и данным литературы [7]. В нашем клиническом исследовании подобный титр был выявлен лишь в двух наблюдениях (5,2%) у пациенток со склеротическим лишаем и лейкоплакией вульвы и у всех пациенток контроьлной группы.

Умеренное нарастание титров (1 : 16—1 : 32) отражает уровень сенсибилизации ткани к аутоиммунной агрессии собственных аутоантител, возникающих вследствие заболевания. Следует заметить, что мы наблюдали такие уровни концентрации аутоантител в сыворотке крови у 14 пациенток (36,8%) основной группы.

Увеличение и стойкое повышение аутоантител в динамике наблюдения даже в титрах 1 : 64^1 : 128 свидетельствует о гиперсенсибилизации организма, ауто-агрессии, развитии патологических перестроек в органах и даже тяжелой эндогенной аутоинтоксикации, которая может и провоцирует процессы отторжения неповрежденных тканевых структур, участвующих в реализации нормальной функции этого органа. Вышеописанный аутоиммунный профиль отмечался у 14 больных (36,8%) со склеротическим лишаем и лейкоплакией вульвы.

Нарастание титров органоспецифических аутоантител до титров 1 : 256^ : 512 является неблагоприятным прогностическим признаком, отражает критическое состояние аутоиммунитета ткани, невозможности противостоять нарастающему лавинообразно уровню собственных противоорганных антител с последу-

ющим развитием синдрома последовательных органных повреждений, что выявлено у 2 пациенток (5,2%) основной группы.

Вероятно, что высокие уровни аутоиммунного материала в сыворотке крови определяют уровень эндотоинтоксикации и приводят к развитию аутоиммунного эндотоксикоза с нарушением общего гомеостаза организма. Это же положение подтверждается полученными данными клинического и лабораторного обследования. Нами выявлены разрозненные отклонения от нормальных показателей уровня содержания белка, билирубина, глюкозы, холестерина, трансаминаз крови. Часто определялись устойчиво высокие цифры лейкоцитоза, возникающие без видимых клинических причин, что, несомненно, сопровождалось морфоструктурными изменениями со стороны гениталий.

Заключение. Таким образом, уровень, выявляемых гомологичных органос-пецифических аутоантител может являться универсальным интегральным критерием оценки реактивности организма и показателем суммарного состояния здоровья органов и систем. Высокие титры аутоантител и соответствующие им средние уровни кратности их разведения в сыворотке крови свидетельствуют о развитии аутоагрессии и риске развития эндотоксикоза. У пациентов с дистрофическими неопухолевыми заболеваниями вульвы имеются изменения аутоиммунного профиля состояния организма, проявляющиеся практически двукратным увеличением уровня циркулирующих аутоантител в организме.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Голод И.С. Информативность РПГА для выявления аутоантител у больных ишемиче-ской болезнью сердца // Лаборат. дело. — 1981. — № 2. — С. 736—739.

[2] Дорохин К.М., Спас В.П. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации // Анестезиол. и реаниматол. — 1994. — № 1. — С. 76—78.

[3] Кауфман Р., Фаро С., Браун Д. Доброкачественные заболевания вульвы и влагалища / Пер. с англ. — М.: Издательство Бином, 2009. — 544 с.

[4] Петров Р.В., Пауков В.С. Иммунитет при разлитом перитоните // Архив патологии. — 1992. — Вып. 1. — С. 30—37.

[5] Раскин А.М. Аутоиммунные процессы в патологии щитовидной железы. — Л.: Медицина, 1983. — 189 с.

[6] Шанин В.Ю., Шанина Н.Ю., 2002. Способ получения веществ из тканей и органов млекопитающих, обладающего аутоиммунной активностью in vitro и in vivo. (Патент Государственного комитета по делам изобретений и открытий от 02.10.02 г. № 2002126234).

[7] Acho K. Autoantibodies and the rich of death // Science. — 1995. — Vol. 267. — N 5203. — P. 1448—1455.

[8] Azurdia R.M., Luzzi G.A., Buren I. Welch K. Wojnarovska F. Marren P Edwards A Lichen scle-rosus in adult men: a study of HLA association and susceptibility to autoimmune disease // Br. J. Dermatol. — 1999. — 140. — P. 79—83.

[9] Scrimini F., Rustja C., Radiollo O., Volpe C., Abrami P., Omaschino C. Vulvar lichen scle-rosus: Immunology study // An American journal of obstetrics and gynecology. — 2000. — 95. — P. 143—150.

[10] Cohen I.R., Young D.B. Autoimmunity, microbial immunity and the immunologieal homun-culus // Immunology today. — 1991. — V. 12. — No 4. — P. 105—111.

[11] Mathews J.D., Hooper B.M., McKay J. Association of autoantibodies with smoking, cardiovascular morbidity and death in the Basselton popylation // Lancet. — 1986. — V. 2.

[12] Marren P., Dean D., Charnock M., Wojnarovska F. The basement membrane zone in lichen sclerosus: An An immunohistological study // Br. J. Dermatol. — 1997. — 136. — P. 508—14.

AUTOIMMUNE PROFILE OF THE ORGANISM IN DYSTROPHIC NONNEOPLASTIC DISEASES OF VULVA

L.E. Sharapova, V.U. Shanin

State Educational Institution of Higher Professional Education Saratov State Medical University of Russian Health Service Obstetric and Gynecology Department of Pediatric faculty

Boljshaja Kazachja, 12, Saratov, Russia, 410012

Surgery Department Saratov Medico-military Institute,

Recent data have shown that priority in pathogenesis of sclera lichen and leucoplakia vulvae is given to autoimmune mechanisms of the disease. The autoantibody rate to liver, kidneys, heart, lungs and stomach in patients with dystrophic nonneoplastic diseases of vulva is evaluated. It has been determined that the average value of autoantibody titer dilution ratio increases statistically and accurately in clinical series with sclera lichen and leucoplakia vulvae practically in all examined organs comparing with monitored clinical series. Consequently, it can be claimed with certainty that autoimmune dysfunction of the organism develops in women with dystrophic nonneoplastic diseases of vulva. It is characterized by general increase of autoantibody rate in blood serum almost in twice.