Исследование корреляционной зависимости острой токсичности веществ от липофильных констант заместителей

_ВЕСТНИК ПНИПУ_

2018 Химическая технология и биотехнология № 3

DOI: 10.15593/2224-9400/2018.3.02 УДК 615.1-519.6

Е.В. Баньковская, И.В. Тонкоева

Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, Россия

ИССЛЕДОВАНИЕ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ ЗАВИСИМОСТИ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ВЕЩЕСТВ ОТ ЛИПОФИЛЬНЫХ КОНСТАНТ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ

Приведены результаты исследования зависимости величины острой токсичности синтезированных веществ от липофильных констант заместителей с целью установления возможности направленного синтеза активных и низкотоксичных соединений. Исследование включало в себя определение средней смертельной дозы (LD50) у 7 синтезированных веществ, поиск корреляционной зависимости между значениями средней смертельной дозы и липофильными константами заместителей. Острую токсичность соединений определяли по Прозоровскому при внутривенном введении. В результате исследования корреляционной зависимости значений LD50 от липофильных констант (ж) заместителей при атоме азота было предложено корреляционное уравнение. Экспериментальные точки удовлетворительно ложатся на линию регрессии.

Ключевые слова: острая токсичность, липофильные константы заместителей, биологическая активность, корреляционное уравнение, структурный аналог.

E.V. Bankovskaya, I.V. Tonkoeva

Perm National Research Polytechnic University, Perm, Russian Federation

THE STUDY OF CORRELATIONS OF ACUTE TOXICITY OF SUBSTANCES FROM LIPOPHILIC CONSTANTS OF THE SUBSTITUENTS

Results of a research of dependence acute toxicity values of the synthesized substances on lipophilic constants of deputies for the purpose of establishment of a possibility of the directed synthesis of active and low-toxic connections are given. The research included definition of an average lethal dose (LD50) at 7 synthesized substances, search of correlation dependence between acute toxicity values and lipophilic constants of deputies. The acute toxicity of connections was determined by Prozorovsky at intravenous administration. As a result of a research of correlation dependence LD50 on lipophilic constants (ж) of deputies at atom of nitrogen the correlation equation was offered. Experimental points well lay down to the line of regression.

Keywords: acute toxicity, lipophilic constants of deputies, biological activity, correlation equation, structural analog.

Одна из важнейших задач фармации и фармакологии - выявление зависимости между строением веществ и их биологической активностью с целью осуществления направленного синтеза фармакологических средств [1].

На проявление веществом биологической активности оказывают влияние многие факторы. Физико-химические характеристики молекулы (липофильность, константы ионизации, соответствующее распределение электронной плотности и, как следствие, возникновение зарядов на атомах азота, кислорода, атомах ароматического кольца, молярные объемы и геометрия молекулы) определяют реакционную способность соединений и их распределение во внутренних средах организма. Знание количественных характеристик токсичности необходимо для оценки опасности промежуточных и конечных веществ при планировании и проведении органического синтеза, также прогнозировании биологической активности и предсказании новых структур с заданными свойствами [2, 3]. Использование качественных и количественных соотношений структура - активность (токсичность) и токсичность - физико-химические свойства веществ дают возможность уменьшения количества тестируемых животных [4, 5].

В процессе поиска новых биологически активных соединений, проявляющих разные виды биологической активности, в том числе гипотензивную и местноанестезирующую [6, 7], был синтезирован ряд производных, представляющих собой белые или слабоокрашенные кристаллические соединения, растворимые и хорошо растворимые в воде. Общая структурная формула соединений представлена на рис. 1.

Острую токсичность 7 синтезированных веществ определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-25 г при внутривен-

СНз

NR^R2 = NH2 (Ia), NHCH3 (1б), NHC2H5 (1в), NHCsHy-i (1г), NHC4H9-t (1д), NHCH2C6H5 (Ie), NHC6H11 (1ж) Рис. 1. Общая структурная формула соединений

ном введении. Вещества вводили растворенными в изотоническом растворе хлорида натрия из расчета 0,1 мл на 10 г живого веса. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЬБзо) при Р < 0,05 [8].

Согласно ГОСТу 12.1.007-76 [9] все химические вещества по величине средней смертельной дозы (ЬБ50) делятся на 4 класса (табл. 1).

Таблица 1

Классификация токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76

Номер класса Класс токсичности и опасности ЬБ50 при в/в введении, мг/кг

1 Чрезвычайно токсичны < 2

2 Высокотоксичны > 2-20

3 Умеренно токсичны > 20-700

4 Малотоксичны > 700

Результаты определения средней смертельной дозы (ЬБ50) у изученных соединений приведены в табл. 2. Исследуемые вещества в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 относятся к умеренно токсичным (3 класс токсичности) соединениям.

Таблица 2

Острая токсичность гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-К-алкилэтанаминов

Соединение ЬБ50, мг/кг, в/в Класс токсичности

Шифр

1а КН2 70,8 (50,0-92,5) 3

1б ]МНСН3 56,4 (38,9-74,3) 3

1в КНС2Н5 51,5 (36,2-69,2) 3

1г ]МНС3Н7-1 37,9 (19,3-59,4) 3

1д КНС4Н9-г 35,5 (20,2-50,8) 3

1е ]МНСН2СбН5 23,9 (12,3-38,3) 3

1ж ЖСбНц 25,0 (16,8-35,7) 3

Пропранолол 22,5* 3

Тримекаин 39,0* 3

Лидокаин 39,3* 3

* Значение ЬБ50 взято из источника [10].

Как видно из табл. 2, увеличение длины/липофильности алкиль-ного заместителя у аминогруппы приводит к увеличению токсичности производных 2-(2'-метилфенокси)-К-алкилэтанаминов.

Средняя смертельная доза (LD50) большинства соединений ниже, чем у их структурных аналогов (рис. 2), используемых в медицине в качестве гипотензивных средств (пропранолол) и местных анестетиков (тримекаин, лидокаин).

HCl

• HCl

HCl

лидокаин

Рис. 2. Формулы структурных аналогов, применяемых в медицине

Природа заместителя при атоме азота существенно влияет на величину токсичности (LD50) исследуемых соединений. При удлинении алкильного заместителя происходит дальнейшее возрастание токсичности. Учитывая близкие электронные характеристики, проявляемые заместителями при атоме азота и существенное различие соединений в токсичности, можно было полагать, что причиной различия является липофильность заместителей. С целью проверки данного предположения была исследована корреляционная зависимость значений LD50 от липофильных констант (л) заместителей при атоме азота, значения которых взяты из справочника [11]. В качестве количественной меры

пропранолол

тримекаин

острой токсичности использовали значения 1§(1/ЬБ50) (г/кг). Было получено корреляционное уравнение, подтверждающее зависимость значений 1§(1/ЬБ50) от констант л для 7 исследованных К-алкил-замещенных производных (п = 7), имеющее коэффициент корреляции (г = 0,988) и среднюю квадратичную ошибку (я = 0,037):

1§(1/ЬБзо) = 0,22л + 3,43.

Экспериментальные точки удовлетворительно ложатся на линию регрессии (рис. 3). Линейные соотношения проявляются для небольших рядов структурно-родственных соединений в рамках узкого интервала свойств [12].

Рис. 3. Зависимость острой токсичности веществ от липофильных констант заместителей при атоме азота

Таким образом, величина острой токсичности производных 2-(2'-метилфенокси)-К-алкилэтанаминов зависит от липофильности заместителей при аминогруппе. Представляется, что при увеличении количества заместителей при атоме азота будет происходить увеличение токсичности третичных аминов.

Список литературы

1. Концепция молекулярного подобия и ее использование для прогнозирования свойств химических соединений / М.И. Скворцова, И.В. Станкевич, В.А. Палюлин [и др.] // Успехи химии. - М., 2006. - Т. 75, № 11. -С.1074-1093.

2. Григорьев В.Ю. Количественные модели «структура-свойство» органических соединений: автореф. дис. ... д-ра хим. наук. - Черноголовка, 2013. - 46 с.

3. Липлавская Е.А., Григорьев В.Ю., Раевский О. А. Предсказание острой токсичности органических соединений по отношению к грызунам на основе структурного и физико-химического сходства // Человек и лекарство: материалы XVIII Рос. нац. конгр. - М., 2011. - С. 612.

4. Оценка острой внутривенной токсичности органических соединений по отношению к мышам на основе межвидовых корреляций, параметров ли-пофильности и физико-химических дескрипторов / А.Н. Раздольский, Я.В. Липлавский, О.Е. Раевская [и др.] // Человек и лекарство: материалы XVIII Рос. нац. конгр. - М., 2011. - С. 629.

5. Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Модина Е.А. Компьютерные модели взаимосвязи структуры органических соединений и их острой токсичности // Человек и лекарство: материалы XVIII Рос. нац. конгр. - М., 2010. - С. 708-709.

6. К-(2-метилфеноксиэтил)-К-циклогексиламина гидрохлорид, обладающий гипотензивной активностью: пат. Рос. Федерация / В.И. Панцуркин, Б.Я. Сыропятов, Е.В. Семеновых. - № 2303026; заявл. 05.10.2005; опубл. 20.07.2007; Бюл. № 20. - 5 с.

7. Семеновых Е.В., Сыропятов Б.Я., Панцуркин В.И. Местноанестези-рующая активность производных этанаминов // Фармация. - 2006. - № 6. -С.38-39.

8. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. - Байкальск, 1994. - 46 с.

9. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Хим.-фармац. журн. - 2003. - № 3 - С. 32-35.

10. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.

11. Hansch C., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants. - Washington: ACS, 1995. - 347 p.

12. Линейные и нелинейные КССА модели острой токсичности органических соединений при их внутривенном введении / О. А Раевский, Е. А. Ли-плавская, А.В. Ярков [и др.] // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58, Вып. 4. -С.357-371.

References

1. Skvortsova M.I., Stankevich I.V., Paliulin V.A. et al. Kontseptsiia molekyliapnogo podobiia i ee icpol'zovanie dlia ppognozipovaniia cvoictv ximicheckix coedinenii [The concept of molecular similarity and her use for forecasting of properties of chemical connections]. Uspekhi khimii, 2006, vol. 75, no. 11, pp. 1074-1093.

2. Grigor'ev V.Iu. Kolichestvennye modeli «struktura-svoistvo» organicheskikh soedinenii [Quantitative structure - property models of organic compounds]. Abstract of Ph. D. thesis. Chernogolovka, 2013, 46 p.

3. Liplavskaia E.A., Grigor'ev V.Iu., Raevskii O.A. Predskazanie ostroi toksichnosti organicheskikh soedinenii po otnosheniiu k gryzunam na osnove strukturnogo i fiziko-khimicheskogo skhodstva [Prediction of acute toxicity of organic compounds in relation to rodents on the basis of structural and physico-chemical similarity]. Chelovek i lekarstvo. Materialy XVIIIRossiiskogo natsional'nogo kongressa. Moscow, 2011, pр. 612.

4. Razdol'skii A.N., Liplavskii Ia.V., Raevskaia O.E. et al. Otsenka ostroi vnutrivennoi toksichnosti organicheskikh soedinenii po otnosheniiu k mysham na osnove mezhvidovykh korreliatsii, parametrov lipofil'nosti i fiziko-khimicheskikh deskriptorov [Assessment of acute intravenous toxicity of organic compounds with respect to mice based on interspecific correlations, lipophilicity parameters and physicochemical descriptors]. Chelovek i lekarstvo. Materialy XVIII Rossiiskogo natsional'nogo kongressa. Moscow, 2011, рр. 629.

5. Raevskii O.A., Grigor'ev V.Iu., Modina E.A. Komp'iuternye modeli vzaimosviazi struktury organicheskikh soedinenii i ikh ostroi toksichnosti [Computer models of the relationship between the structure of organic compounds and their acute toxicity]. Chelovek i lekarstvo. MaterialyXVIIIRossiiskogo natsional'nogo kongressa. Moscow, 2011, pp. 708-709.

6. Pantsurkin V.I., Syropiatov B.Ia., Semenovykh E. V. N-(2-metilfenoksietil)-N-tsiklogeksilamina gidrokhlorid, obladaiushchii gipotenzivnoi aktivnost'iu [N-(2-methylphenoxyethyl)-N-cyclohexylamine hydrochloride, which has antihypertensive activity]. Patent Rossiiskaia Federatsiia no. 2303026 (2007).

7. Semenovykh E.V., Syropiatov B.Ia., Pantsurkin V.I. Mestnoanesteziruiushchaia aktivnost' proizvodnykh etanaminov [Local anesthetic activity of ethanamine derivatives]. Farmatsiia, 2006, no. 6, pp. 38-39.

8. Prozorovskii V.B. Prakticheskoe posobie po uskorennomu opredeleniiu srednikh effektivnykh doz i kontsentratsii biologicheski aktivnykh veshchestv [Practical manual on the accelerated determination of the average effective doses and concentrations of biologically active substances]. Baikal'sk, 1994, 46 p.

9. Berezovskaia I.V. Klassifikatsiia khimicheskikh veshchestv po parametram ostroi toksichnosti pri parenteral'nykh sposobakh vvedeniia [Classification of chemical substances according to acute toxicity parameters for parenteral administration]. Khimiko farmatsevticheskii zhurnal, 2003, no. 3, pp. 32-35.

10. Kolla V.E., Syropiatov B.Ia. Dozy lekarstvennykh sredstv i khimicheskikh soedinenii dlia laboratornykh zhivotnykh [Doses of drugs and chemicals for laboratory animals]. Moscow, Meditsina, 1998, 263 p.

11. Hansch C., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants. Wash.: ACS, 1995. 347 p.

12. Raevskii O.A., Liplavskaia E.A., Iarkov A.V. et al. Lineinye i nelineinye KSSA modeli ostroi toksichnosti organicheskikh soedinenii pri ikh vnutrivennom vvedenii [Linear and nonlinear KSSA models of acute toxicity of organic compounds with their intravenous administration]. Biomeditsinskaia khimiia, 2012, vol. 58, iss. 4, pp. 357-371.

Получено 01.08.2018

Об авторах

Баньковская Екатерина Владимировна (Пермь, Россия) - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры химических технологий Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: albit2302@mail.ru).

Тонкоева Ирина Валерьевна (Пермь, Россия) - старший преподаватель кафедры высшей математики Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: iratonkoeva@yandex.ru).

About the aurhors

Ekanerina V. Bankovskaya (Perm, Russian Federation) - Ph.D. of Pharmaceutical sciences, Department of Chemical Technologies, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990, e-mail: albit2302@mail.ru).

Irina V. Tonkoeva (Perm, Russian Federation) - Department of Mathematics, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990, e-mail: iratonkoeva@yandex.ru).