СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Композиция, содержащая:
(а) глутатион, производное глутатиона, конъюгат глутатиона, его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) аскорбиновую кислоту;
при этом молярное соотношение (a) к (b) составляет примерно 0,5-1:1.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит (с) бикарбонатную соль.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что бикарбонатная соль представляет собой бикарбонат натрия.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что композиция содержит: (а) глутатион; (b) аскорбиновую кислоту и (с) бикарбонат натрия.
5. Композиция по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что молярное соотношение (a):(b):(c) составляет примерно 0,1-0,5:0,5-1:1, примерно 0,4-0,5:0,5-1:1, примерно 0,4-0,5:0,5:1 или примерно 0,4-0,5:1:1.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что рН композиции составляет по меньшей мере примерно 5,5; от примерно 5,5 до примерно 10; от примерно 5,5 до примерно 8; от примерно 6 до примерно 10 или от примерно 6 до примерно 8.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что рН составляет примерно 5,5, примерно 6, примерно 6,5, примерно 7,0 или примерно 7,5.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что:
(a) восстановленный глутатион в композиции составляет более примерно 80%, более примерно 82%, более примерно 84%, более примерно 85%, более примерно 88%, более примерно 90%, более примерно 91%, более примерно 92%, более примерно 93%, более примерно 94%, более примерно 95%, более примерно 96% или более примерно 97% в расчете на общую массу глутатиона в композиции после хранения композиции в течение 4 недель при примерно 5°C;
2
(b) окисленный глутатион в композиции составляет менее примерно 20%, менее примерно 18%, менее примерно 16%, менее примерно 15%, менее примерно 12%, менее примерно 10%, менее примерно 9%, менее примерно 8%, менее примерно 7%, менее примерно 6%, менее примерно 5%, менее примерно 4% или менее примерно 3% в расчете на общую массу глутатиона в композиции после хранения композиции в течение 4 недель (например, при 5°C в атмосфере N и/или атмосфере окружающей среды);
(c) восстановленная аскорбиновая кислота составляет более примерно 80%, более примерно 85%, более примерно 86%, более примерно 87%, более примерно 88%, более примерно 89% или более примерно 90% в расчете на общую массу аскорбиновой кислоты в композиции после хранения композиции в течение 4 недель при примерно 5°C; или
(d) окисленная аскорбиновая кислота в композиции составляет менее примерно 20%, менее примерно 18%, менее примерно 16%, менее примерно 15%, менее примерно 12%, менее примерно 10% или менее примерно 9% в расчете на общую массу аскорбиновой кислоты в композиции после хранения композиции в течение 4 недель при примерно 5°C.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, которая подходит для фармацевтического применения.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что композиция представляет собой водный раствор или сухой порошок.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что композиция подходит для введения посредством ингаляции.
12. Способ ингибирования или уменьшения роста бактерий клинического изолята или биопленки бактерий клинического изолята, включающий приведение клинического изолята в контакт с композицией по любому из пп. 1-11.
13. Способ лечения или облегчения симптомов у субъекта, страдающего или подверженного риску инфекции бактериями клинического изолята, включающий приведение клинического изолята в контакт с композицией по любому из пп. 1-11.
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического агента.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой антибиотик.
16. Способ по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что клинический изолят содержит два или более клинических изолята.
17. Способ по любому из пп. 12-16, отличающийся тем, что клинический изолят является устойчивым к множеству лекарственных средств.
18. Способ усиления мукоцилиарного клиренса у субъекта, страдающего или подверженного риску нарушения мукоцилиарного клиренса, включающий введение субъекту композиции по любому из пп. 1-11.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что введение указанной композиции:
(a) снижает вязкость слизи у субъекта;
(b) увеличивает частоту биения ресничек эпителиальных клеток дыхательных путей субъекта;
(c) увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта эпителиальных клеток дыхательных путей субъекта и/или
(d) увеличивает высоту жидкости, покрывающей поверхность дыхательных путей, у субъекта.
20. Способ по любому из пп. 13-19, отличающийся тем, что эпителиальные клетки дыхательных путей указанного субъекта не обладают способностью мукоцилиарного клиренса до введения указанной композиции.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что эпителиальные клетки дыхательных путей указанного субъекта не обладают способностью мукоцилиарного клиренса вследствие генетически обусловленной недостаточности.
22. Способ уменьшения воспаления дыхательных путей у субъекта, страдающего или подверженного риску воспаления дыхательных путей, включающий введение субъекту композиции по любому из пп. 1-11.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что введение указанной композиции ингибирует миелопероксидазную активность нейтрофилов субъекта.
24. Способ по п. 22 или 23, отличающийся тем, что введение указанной композиции:
(a) уменьшает образование нейтрофильных внеклеточных ловушек;
(b) подавляет выработку оксида азота(II) нейтрофилами субъекта;
(c) снижает фракцию оксида азота(II) в выдыхаемом воздухе у субъекта по меньшей мере на 20% и/или
(d) подавляет выработку по меньшей мере одного воспалительного цитокина.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что по меньшей мере один указанный воспалительный цитокин включает:
(a) цитокин, ассоциированный с активацией макрофагов и/или рекрутированием нейтрофилов и Т-клеток;
(b) TNF-α;
(c) IL-6; и/или
(d) IL-8.
26. Способ по любому из пп. 13-25, отличающийся тем, что субъект страдает или подвержен риску заболевания или расстройства легких или дыхательных путей.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что расстройство легких или дыхательных путей:
(a) выбрано из группы, состоящей из хронического воспалительного заболевания легких, фиброза легких, легочного васкулита, легочного саркоидоза, воспаления и/или инфекции, связанной с трансплантацией легкого, острого или хронического отторжения и/или дисфункции легкого, легочной артериальной гипертензии, бронхита, синусита, астмы, муковисцидоза, бронхоэктаза, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, паразитарной инфекции, вирусной инфекции, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), синдрома облитерирующего бронхиолита (BOS), первичной цилиарной дискинезии (PCD), альвеолярного протиеноза, идиопатического легочного фиброза, эозинофильной пневмонии, эозинофильного бронхита, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), воспаления и/или инфекции, связанной с искусственной вентиляцией легких, пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, расстройства или заболевания дыхательных путей, связанного с асбестом, расстройства или заболевания дыхательных путей, связанного с пылью, силикоза и заболевания или расстройства дыхательных путей, связанного с радиацией или химическим агентом, и любой их комбинации; или
(b) представляет собой муковисцидоз, бронхоэктаз, вызванный заболеванием, не являющимся муковисцидозом, или бронхоэктаз, вызванный муковисцидозом.
28. Способ по любому из пп. 13-27, отличающийся тем, что субъект перенес трансплантацию легкого.
29. Способ по любому из пп. 13-28, отличающийся тем, что он существенно не изменяет рН эндотелия дыхательных путей субъекта.
30. Способ снижения вязкости слизи у субъекта, страдающего или подверженного риску снижения вязкости слизи, включающий введение субъекту композиции по любому из пп. 1-11.
31. Способ увеличения экспрессии трансмембранного рецептора муковисцидоза (CFTR) у субъекта, страдающего сниженной экспрессией CFTR, включающий введение субъекту композиции по любому из пп. 1-11.
32. Способ по любому из пп. 13-31, дополнительно содержащий введение терапии CFTR, выбранной из группы, состоящей из амплификатора CFTR, корректора CFTR, потенциатора/модулятора CFTR, модификатора РНК CFTR или любой их комбинации.
33. Способ по любому из пп. 13-32, отличающийся тем, что:
(a) вязкость слизи в дыхательных путях субъекта снижается в большей степени, чем при введении чистой композиции;
(b) частота биения ресничек эпителиальных клеток дыхательных путей субъекта увеличивается в большей степени, чем при введении чистой композиции; и/или
(c) скорость мукоцилиарного транспорта эпителиальных клеток дыхательных путей субъекта увеличивается в большей степени, чем при введении чистой композиции.
34. Способ по любому из пп. 13-33, отличающийся тем, что композицию и CFTR вводят субъекту одновременно или последовательно в любом порядке.
35. Способ по любому из пп. 13-34, отличающийся тем, что фракция оксида азота(II) в выдыхаемом воздухе у субъекта (FeNO) снижается по меньшей мере на 20% после 1 месяца введения композиции.
36. Способ по любому из пп. 13-35, отличающийся тем, что композицию вводят с помощью небулайзера дважды в день.
37. Композиция по любому из пп. 1-11 или способ по любому из пп. 12-36, где указанная композиция после хранения при 2-8°C в течение по меньшей мере 72 часов предусматривает одно или более из следующего: (а) по существу не содержит осадка, (b) содержит менее 4% примесей, (c) сохраняет рН 6,0-7,0 и (d) имеет минимальную потерю растворимости.