Первичные иммунодефициты

Медицинская Иммунология 2005, Т. 7, Ms 5-6, стр 467-476 © 2005, СПб РО РААКИ

Лекции

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Кондратенко И.В.

Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва, Россия

Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) -это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций. Их типичными проявлениями являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований. В настоящее время описано более 80 форм первичных ИДС. Частота встречаемости первичных иммунодефицитов составляет от 1:1000 до 1:5000 000 в зависимости от формы. К настоящему времени известны генетические дефекты более 25 форм первичных ИДС (табл. 1).

Основываясь на имеющихся в настоящее время сведениях о механизмах развития первичных иммунодефицитов, эти заболевания можно разделить на четыре основных группы:

1 - преимущественно гуморальные или В-клеточные;

2 - комбинированные - при всех Т-клеточных иммунодефицитах в результате нарушений регуляции страдает функция В-клеток;

3 - дефекты фагоцитоза;

4 - дефекты комплемента.

Иммунодефициты, при которых значительно нарушена продукция антител, являются наиболее частыми и составляют около 50% от общего количества, комбинированные иммунодефициты составляют приблизительно 30%, дефекты фагоцитоза - 18%, а дефекты комплемента - 2%. Характерными клиническими проявлениями большинства иммунодефицитов являются инфекции, аутоиммунные нарушения и неинфекционные проявления (табл. 2, табл. 3).

В настоящей лекции представлен краткий обзор основных форм первичных иммунодефицитов, критериев диагноза, клинических проявлений и принципов терапии.

Адрес для переписки:

Кондратенко Ирина Вадимовна 117513, Москва, Ленинский пр., д. 117, РДКБ.

Тел.: (095) 936-91-47, 936-92-47. E-mail: clinimmun@yahoo.com

Основные формы первичных иммунодефицитов, их характеристика, методы обследования и принципы терапии

Транзиторная младенческая гипоиммуноглобулинемия

Материнский IgG передается плоду во время беременности. Уровень сывороточного IgG у рожденных в срок младенцев равен или даже немного превышает материнский уровень. Материнский IgG исчезает после рождения с периодом полураспада 2530 дней, инициируя продукцию собственных иммуноглобулинов. Время начала и скорость продукции собственных антител значительно варьирует. Начало антителопродукции может быть задержано до 36 мес., но затем нормализуется, проявляясь увеличением концентрации IgG. При отсутствии других дефектов, состояние корригируется само по себе и не требует лечения.

Лечения транзиторной младенческой гипогам-маглобулинемии не проводится. Исключение составляют больные с повышенной склонностью к бактериальным инфекциям. В этих случаюх возможно проведение заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином.

Селективная недостаточность иммуноглобулина А

Значительное снижение сывороточного IgA отмечается с частотой 1 на 700. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.

Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет.

Клинические прявления. Наиболее характерными для CHIgA заболеваниями являются аллергические, аутоиммунные и инфекционные в виде инфекций ЛОР-органов и бронхолегочного тракта. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количе-

467

Кондратенко И.В.

Медицинская Иммунология

ством иммуноглобулина А в сыворотке. Инфекции бронхолегочного тракта протекают не тяжело и редко переходят в хронические формы. Более тяжелое течение бактериальных инфекций, как правило, вы-

является у тех больных, у которых СНIgA сочетается с дефицитом субклассов иммуноглобулина G (G2 и G4), являющимся причиной нарушения антибактериальной защиты.

Табл.1. ЛОКАЛИЗАЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ ПРИ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

№ п/п Форма иммунодефицита Ген/белок Хромосомный локус

1. Х-SCID Общая у цепь рецепторов интерлейкинов Хq 13.1 - 13.3

2. XLA btk Xq 21.3 - 22

3. HIGM1 CD40L Xq 26-27

4. WAS WAS/WASP Xp 11.22 - 11.3

5. Х-CGD CIBB/ gp91-phox Хр 21.1

AR-CGD p22-phox 16q24

6. p47-phox p67-phox 7q11.23 1q25

7. Дефицит аденозин-дезаминазы ADA 20q13-ter

8. Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы PNP 14q 13.1

9. Дефицит ZAP-70 ZAP-70 2q12

10. Дефицит Jak3 Jak-3 19q 13.1

11. Дефицит RAG-1/RAG-2 RAG-1/RAG-2 11p12-13

12. Атаксия-телеангиэктазия ATM/ATM-киназа 11q23.1

13. Дефект адгезии лейкоцитов 1 21q22.3

14. Дефицит ТАР-2 6р21.3

15. Дефицит MHC II RFXANK, RFX5, RFXAP, CIITA 16р13.1-2

16. ALPS FASL 10q24.1

17. Синдром Ниймеген NBS1/nibrin 8q21

Табл. 2. ХАРАКТЕРНЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

Характе- ристика Комбинированные иммунодефициты Преимущественно В-клеточные дефекты Фагоцитарные дефекты Дефекты комплемента

Возраст начала инфекций Раннее начало, обычно 1-3 месяцы жизни Начало после того, как материнские антитела снижаются, обычно 5-7 месяцы жизни. Раннее начало В любом возрасте

Спектр патогенов Бактерии: те же, что и при В-клеточных+ микобактерии Вирусы: CMV, EBV, герпес, энтеровирусы Грибы и паразиты: кандида, криптоспоридии, оппортунистические инфекции, Pneumocystis carinii Бактерии: streptococci, staphylococci, Haemophilus, Campilobacter Вирусы: энтеровирусы Паразиты : giardia labia Бактерии: staphylococci, Pseudomonas Serratia, Klebsiella, Salmonella Грибы и паразтиты: Candida, Nocardia, Aspergillus Бактерии: Neisseria Escherichia coli

Пораженные органы Отставание в физическом развитии, поражение легких, диарея, кандидоз кожи и слизистых Повторные инфекции респираторного и желудочнокишечного трактов, Энтеровирусный энцефалит Гнойные инфекции кожи. Гнойный лимфаденит. Перидонтит, язвенный стоматит. Абсцессы. Остеомиелит. Менингит. Повторные инфекции респираторного тракта.

468

2005, Т. 7, № 5-6

Первичные иммунодефициты

Табл. 3. НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

Проявления Иммунодефициты

Гипоплазия лимфоидной ткани Агаммаглобулинемия, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Ниймеген)*

Гиперплазия лимфоидной ткани Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гипер IgM -синдром, общая вариабельная иммунная недостаточность (Синдром Ниймеген)*

Лейкопения, лимфопения Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Нейтропения Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (синдром Вискотта-Олдрича)*

Тромбоцитопения Синдром Вискотта-Олдрича, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Гемолитическая анемия Общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Артрит Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром Вискотта-Олдрича

Гломерулонефрит, миозит, склередема, аутоиммунный гепатит, НЯК, болезнь Крона и др. Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром Вискотта-Олдрича

* - встречается у отдельных больных

Лечение. Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с СНIgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Больным противопоказаны препараты иммуноглобулинов, содержащие даже незначительные количества IgA.

Иммунодефициты со значительным нарушением продукции антител

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток (АГГ) - типичный пример дефицита антител. Различают две форма АГГ - Х-сцепленную (Болезнь Брутона) и аутосомно-рецессивную.

Молекулярный дефект. Х-сцепленная форма развивается из-за дефекта гена В-клеточной тирозинкиназы (btk), а аутосомно-рецессивные формы развиваются в результате мутаций молекул пре-В-клеточного рецептора (тяжелой р-цепи, Х5, VpreB , Iga), BLNK и LRRC8. Вышеуказанные мутации приводят к задержке созревания В-клеток на уровне пре-В-лимфоцитов.

Критерием диагноза являются снижение концентрации сывороточного IgG менее 200 мг% при отсутствии IgA и IgM и циркулирующих В-клеток (CD19+ ) менее 2%.

Клинические проявления: повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхи-

ты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже - кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые менингоэнцефалиты. Природа склеродермо- и дерматомиозитоподобного синдромов недостаточно выяснена, вероятнее всего они имеют энтеровирусную этиологию. Характерна гипоплазия лимфоузлов и миндалин, нередко встречаются нарушения кроветворения в виде агранулоцитоза и аутоиммунные расстройства в виде ревматоидного артрита.

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Термин «Общая вариабельная иммунная недостаточность» (Common Variable Immunodeficiency -CVID) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность CVID варьирует от 1:50 000 до 1:200 000.

CVID отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако, выявлено много изменений со стороны количества, соотношения основных субпопуляций и функций Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть CVID является комбинированным иммунодефицитом.

Критерии диагноза. Значительное снижение (более 2 SD от медианы) трех, реже двух основных изо-

469

Кондратенко И.В.

Медицинская Иммунология

типов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM), суммарная концентрация менее 300 мг/дл, отсутствие изо-гемагглютининов и/или плохой ответ на вакцины. У большинства больных количество циркулирующих В-клеток (CD19+) - нормально. Начало иммунодефицита, как правило, в возрасте старше 2 лет. Другие, хорошо известные причины агаммаглобули-немии должны быть исключены.

Клинические проявления. Так же, как и при всех первичных иммунодефицитах с поражением гуморального звена иммунитета, основными клиническими симптомами у больных CVID являются повторные инфекции респираторного и желудочнокишечного трактов. Как и при агаммаглобулинемии, у некоторых больных отмечаются энтеровирусные инфекции с развитием менингоэнцефалита и других проявлений, включая склеродермо- и дерматомиозитоподобный синдромы. Пациенты с CVID в высокой степени предрасположены к желудочно-кишечным заболеваниям, часто вторичным по отношению к хронической инфекции Giardia lamblia.

Среди больных с CVID необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. Лимфопролиферация часто обнаруживается при осмотре. В отличие от Х-сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с CVID отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе, и выраженная незлокачественная лимфопролиферация. Мальабсорбция с потерей веса, диареей и такими сопутствующими изменениями, как гипоальбу-минемия, дефицит витаминов и другие симптомы сходны с проявлениями спру. Аглютеновая диета может быть неэффективной. Хронические воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) встречаются с повышенной частотой. Пациенты с CVID подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении) и артрита.

Гипер-IgM синдром

Синдром представляет группу отдельных заболеваний со сходными клиническими (и фенотипическими) проявлениями. В 70% случаях заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных - аутосомно-рецессивно.

Молекулярные дефекты. Генетический дефект, обнаруженный при Х-сцепленной форме Hyper IgM syndrome 1 (HIGM1), заключается в наличии мутации в гене CD40-лиганда, экспрессирующегося на активированных Т-лимфоцитах. Взаимодействие CD40-лиганда на Т-клетках и рецептора CD40 на В-лимфоцитах необходимо для осуществления пере-

ключения синтеза изотипов иммуноглобулинов. Другая сцепленная с полом форма гипер IgM синдрома развивается вследствие мутации и дефицита модулятора нуклеарного фактора кВ (NEMO). Выявлено три генетических дефекта, приводящих к развитию аутосомно-рецессивных форм заболевания -дефицит активационно-индуцированной цитидин-деаминазы - HIGM2, и дефицит молекулы CD40 -HIGM3, дефицит N-урацил гликозилазы.

Критерии диагноза. Основным критерием диагноза гипер IgM - синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgM. Количество циркулирующих В-клеток (CD19+) - нормально.

Клинические проявления Гипер-IgM синдром характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями. Так как при этой форме иммунодефицита существенно страдает элиминация внуртиклеточных патогенов, тяжелые поражения легких вызываются Pneumocyctis carini, а желудочно-кишечного тракта - криптоспоридиями. Серьезную проблему при гипер-IgM синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспо-ридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита. Пациенты с гипер-IgM синдромом, также как и с другими формами агаммаглобулине-мий высокочувствительны к энтеровирусным энцефалитам.

У всех больных с HIGM1 выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как серонегативный артрит, гломерулонефрит.

Со стороны лимфоидной ткани характерны нормальные размеры или гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомега-лия.

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген характеризуется наличием у больных микроцефалии, характерных черт лица и иммунодефицита.

Молекулярный дефект заключается в мутации гена NBS1, кодирующего белок нибрин. Нибрин принимает участие в восстановлении двунитевых разрывов ДНК. Дефицит нибрина приводит к появлению хромосомных аббераций и развитию комбинированного иммунодефицита, характеризующегося нарушением функций Т-клеток и снижением синтеза иммуноглобулинов. Концентрации сывороточных

470

2005, Т. 7, № 5-6

Первичные иммунодефициты

иммуноглобулинов у больных с синдромом Нийме-ген колеблются от субнормальных значений до агам-маглобулинемии. Нарушена продукция специфических антител.

Клинические проявления. У большинства больных равиваются различные инфекционные осложнения, сходные с таковыми при CVID и гиперIgM -синдроме. Злокачественные новообразования встречаются с очень высокой частотой.

Лечение иммунодефицитов со значительным нарушением продукции антител

Лечение всех форм агаммаглобулинемии основывается на заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с антибактериальной терапией. Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина начинается с момента установления диагноза и проводится 1 раз в 3-4 недели пожизненно. В начале лечения или при обострении инфекций проводится терапия насыщения - 1-1,5 г/кг массы тела больного в месяц, поддерживающая доза составляет - 0,30,5 г/кг 1 раз в 3-4 недели. Цель заместительной терапии - достижение претрансфузионного уровня IgG в сыворотке крови больного > 500 мг/дл.

Для профилактики бактериальных инфекций назначается постоянная терапия триметопримом-сульфометоксазолом в возрастной дозе или комбинацией триметопримома-сульфометоксазола с цип-рофлоксацином или кларитромицином, что позволяет значительно уменьшить частоту и тяжесть рецидивов.

При длительной антибактериальной терапии крайне редко возникают побочные эффекты, которые проходят при смене препарата.

При обострениях бактериальной инфекции проводится парентеральная антибактериальная терапия антибиотиками широкого спектра действия; для лечения лямблиоза - метронидазолом.

Противовирусные и противогрибковые препараты применяют при CVID и гипер IgM синдроме, синдроме Ниймеген постоянно или интермитирующи-ми курсами, в зависимости от тяжести течения соответствующих инфекций.

Для терапии гемоцитопений применяют глюкокортикоиды, при их неэффективности возможна спленэктомия, показано применение ростовых факторов (нейпоген, граноцит).

В случае развитии энтеровирусного энцефалита показано проведение 3-4 курсов высокодозовой терапии внутривенным иммуноглобулином: 2 г/кг массы тела больного в течение 2-3 дней. Курсы вы-сокодозовой терапии проводят 1 раз в 5-7 дней в течение 1-2 месяцев.

Вакцинация больных с нарушениями продукции антител неэффективна. Противопоказана живая по-

лиовакцина в связи с высокой чувствительностью больных к энтеровирусам. При контакте с больными острозаразными инфекционными заболеваниями показано дополнительное внеочередное введение внутривенного иммуноглобулина.

В связи с неблагоприятным прогнозом заболевания при Х-сцепленном гипер IgM синдроме показана трансплантация костного мозга от HLA-идентичного дононра.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldroch Syndrome - WAS) - это Х-сцепленное наследственное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом, сочетанным с тромбоцито-пенией и экземой.

Молекулярный дефект. WAS развивается в результате мутации гена WASP, кодирующего белок WASP, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие белка WASP в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-клеток и регуляции синтеза антител.

Критерии диагноза: тромбоцитопения в сочетании с экземой у младенцев мужского пола, уменьшение размеров тромбоцитов, наличие семейного анамнеза.

Иммунологические изменения при WAS представлены лимфопенией, в основном за счет Т-лим-фоцитов: снижением функциональной активности Т-клеток, первоначально нормальный уровень сывороточных иммуноглобулинов затем прогрессивно снижается (в первую очередь за счет IgM), нарушена продукция антител, особенно к полисахаридным антигенам.

Клинические проявления в виде геморрагического синдрома (нередко очень тяжелого), экземы и повторных, как правило, необычных (тяжелых герпетических инфекций, пневмоцистных пневмоний) и плохо поддающихся терапии бактериальных инфекций, начинаются в младенческом или раннем детском возрасте. Кроме инфекционных проявлений, возможно развитие аутоиммунных расстройств в виде гломерулонефрита, иммунной нейтропении.

У больных с WAS повышен риск развития злокачественных новообразований.

Лечение. Единственным методом излечения больных с WAS является трансплантация костного мозга (ТКМ) от HLA-идентичного донора. При отсутствии возможности ТКМ показано проведение спленэктомии, так как это приводит к значительному уменьшению геморрагического синдрома. После спленэктомии необходима постоянная терапия противопневмококковыми антибиотиками (антибиотики пенициллинового ряда, например би-

471

Кондратенко И.В.

Медицинская Иммунология

циллин). Пациенты с WAS нуждаются в регулярной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином, постоянной профилактической антибактериальной (триметоприм-сульфаметокса-зол), противовирусной (ацикловир в поддерживающей дозе) и противогрибковой (флуконазол или итраконазол) терапии. Для лечения острых инфекций проводится соответствующая интенсивная антимикробная терапия, дополнительные введения иммуноглобулина.

Для лечения аутоммунных расстройств используются глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А. Необходима симптоматическая терапия экземы и других аллергических заболеваний.

Переливания тромбоцитов проводятся только для купирования тяжелых кровотечений при неэффективности других методов терапии.

Возможна вакцинация инактивированными вакцинами и анатоксинами.

Атаксия-Телеангиэктазия

Атаксия-телеангиэктазия (А-Т) - синдром Луи-Бар, это синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких телеангиэктазий, особенно на бульбарных конъюнктивах и комбинированным иммунодефицитом, приводящим к тяжелым бактериальным инфекциям респираторного тракта и повышенной частоте развития злокачественных новообразований.

Молекулярный дефект: мутации гена ATM, кодирующего белок, участвующий в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла.

Критерии диагноза. Сочетание мозжечковой атаксии с конюнктивальными телеангиэктазиями и повышенным уровнем альфа-фетопротеина.

Характерными иммунологическими изменениями у больных с А-Т являются нарушения клеточного иммунитета в виде снижения количества Т-лим-фоцитов, инверсии соотношения CD4+/CD8+ и функциональной активности Т-клеток. Со стороны концентраций сывороточных иммуноглобулинов наиболее характерными изменениями являются снижение или отсутствие IgA, IgG2, IgG4 и IgE, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме или дисиммуноглобулинемии в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Характерно нарушение антителообразования в ответ на полисахаридные и белковые антигены.

Клинические проявления могут существенно отличаться у разных больных. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и телеангиэктазии (как видно из критериев диагноза) присутствует у всех. Склонность к инфекциям колеблется от очень выражен-

ной (как при CVID и гипер IgM - синдроме) до весьма умеренной. Очень высока частота развития злокачественных новообразований.

Лечение. Методов излечения А-Т до настоящего времени не разработано. Больные нуждаются в паллиативной терапии неврологических расстройств. В случае выявления серьезных иммунологических изменений и/или хронических или рецидивирующих бактериальных инфекций показана антибактериальная терапия (длительность определяется тяжестью иммунодефицита и инфекции), заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином, по показаниям - противогрибковая и противовирусная терапия.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Тяжелые комбинированные иммунодефициты являются достаточно частыми среди всех форм иммунной недостаточности и по данным регистров европейских стран, где хорошо развита их ранняя диагностика, составляют до 40% от общего числа первичных иммунодефицитов.

Существует несколько форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (Severe Combined Immunodeficiency - SCID), имеющих различную генетическую природу (таб.1).

Критерии диагноза несколько отличаются при различных формах, однако общими признаками большинства из них являются: гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, снижение CD3+ лимфоцитов, снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, раннее начало тяжелых инфекций.

Клинические проявления. Для больных с SCID характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде упорной диареи, бактериальных и грибковых инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта, пневмоцистных пневмоний, вирусных инфекций, гипоплазии лимфоидной ткани. Характерно развитие БЦЖита после прививки. На фоне тяжелых инфекций развивается отставание в физическом и моторном развитии.

Лечение. Единственным способом лечения SCID является ТКМ. Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, интенсивная антибактериальная, противогрибковая и противовирусная терапия проводятся детям с SCID, страдающим инфекциями в период подготовки к ТКМ и поиска донора. При установлении диагноза SCID младенцев помещают в специализированные гнотобиологические боксы.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

В основе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome - ALPS) лежат первичные дефекты апоп-

472

2005, Т. 7, № 5-6

Первичные иммунодефициты

тоза лимфоцитов, что приводит к потере контроля над пролиферацией лимфоидных клеток и негативной селекции лимфоцитов. Вследствие этого развиваются незлокачественная лимфопролиферация, гиперпродукция иммуноглобулинов, выработка аутоантител. У некоторых больных с ALPS выявлен дефицит одного или нескольких классов или субклассов иммуноглобулинов.

Молекулярные дефекты. В настоящее время идентифицировано 4 варианта ALPS в зависимости от типа дефекта апоптоза:

ALPS !а - дефект гена Fas-рецептора ALPS Ib - дефект гена Fas-лиганда ALPS II- дефект гена каспазы 10 ALPS III- неидентифицированные дефекты Критерии диагноза. Диагноз ALPS можно предположить при наличии у больного сочетания повышенного количества циркулирующих двойных-нега-тивных CD3+CD4-CD8- лимфоцитов с двумя из нижеперечисленных признаков:

•поликлональная гипериммуноглобулинемия (повышены один или несколько классов сывороточных иммуноглобулинов);

•увеличение минимум трех групп лимфоузлов; •гепатоспленомегалия.

Подтверждением диагноза является выявление дефекта апоптоза in vitro.

Необходимо исключить онкогематологические заболевания, специфические и паразитарные инфекции.

Клинические проявления. Основными клиническими проявлениями ALPS являются: лимфаде-нопатия, гепатоспленомегалия, аутоиммунные гемоцитопении в виде гемолитической анемии и/или агранулоцитоза и/или тромбоцитопении, и другие аутоиммунные расстройства (неспецифический язвенный колит, артрит, узловатая эритема, сиалоаде-нит и др.).

У большинства больных обнаруживаются повышение одного или нескольких классов иммуноглобулинов и аутоантитела к различным клеткам и тканям организма.

Лечение. Дети, находящиеся в благоприятном состоянии, то есть, не имеющие гематологических изменений, не страдающие гиперспленизмом и нарушениями дыхания вследствие лимфопролиферации, не требуют лечения. При наличии аутоиммунных осложнений, в первую очередь - гемоцитопений показано назначение преднизолона в дозе 2 мг/кг массы тела до получения гематологической ремиссии с последующим постепенным снижением дозы до минимальной поддерживающей. При недостаточном эффекте глюкокортикоидов назначаются иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфан, хлорамбу-цил), проводится спленэктомия. Назначение глюкокортикоидов, а в ряде случаев спленэктомия показаны также и при выраженной лимфопролиферации,

вызывающей дыхательные расстройства. Всем больным ALPS с наличием хронической нейтропении показана постоянная антибактериальная терапия, так как без этого развиваются тяжелые, угрожающие жизни, инфекционные осложнения, эффективно применение ростовых факторов (нейпоген, грано-цит).

Дефекты фагоцитоза

Хроническая гранулематозная болезнь

Молекулярные дефекты. Существуют четыре варианта хронической гранулематозной болезни (Chonic Granulematous Desease - CGD): Х-сцеплен-ный, развивающийся вследствии мутаций гена gp91phox цитохрома b и три аутосомно-рецессивных (дефект gp22phox цитохрома b, дефект gp67phox цитозольного компонента NADPH - оксидазы и дефект gp47phox цитозольного компонента NADPH -оксидазы). Все вышеуказанные молекулярные дефекты приводят к блокированию реакции NADPH+ + 2O ^ NADP+2O -+ H+, нарушению продукции перекисных радикалов в нейтрофилах и внутриклеточного киллинга.

Критерии диагноза. Значительное снижение продукции перекисных радикалов, при оценке с помощью методов люминол-зависимой хемилюминис-ценции и НСТ-теста (реакции восстанавления растворимого желтого нитросинего тетразолия в нерастворимый синий формазан при активации форбол-миристат-ацетатом).

Клинические проявления. Типично поражение легких, кожи и подкожной клетчатки, лимфатических узлов, печени с формированием воспалительных гранулем и абсцессов каталаза-продуцирующими микроорганизмами (Staph. aureus, Salmonella, Noccardia). Часто всречаются поражения желудочно-кишечного тракта в виде сальмонеллеза и формирования обтурирующих гранулем кишечника. Большую опасность для больных с ХГБ представляет развитие аспергиллеза. После вакцинации БЦЖ обычно развивается выраженная местная воспалительная реакция с поражением регионарных лимфатических узлов. У многих больных выявляется лим-фаденопатия и гепатоспленомегалия, особенно на фоне течения инфекций.

Дефекты адгезии лейкоцитов

Недавно были описаны дефекты рецепторов адгезии лейкоцитов (Lymphocyte Adhesion Deficiency -LAD).

Молекулярные дефекты. LAD 1 возникает в результате мутации бета цепи CD18, общей для рецепторов CD11 b LFA-1. LAD 2 возникает из-за неспо-

473

Кондратенко И.В.

Медицинская Иммунология

собности лейкоцитов больных образовывать молекулы селектинов. Клинически заболевание протекает сходно с LAD 1 и сочетается с задержкой умственного развития.

Критерии диагноза. Снижнение экспресии молекул адгезии на лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах.

Клинические проявления. Больные с нарушениями подвижности, прилипания и адгезии лейкоцитов склонны к развитию бактериальных инфекций кожи и подкожной клетчатки, лимфатических узлов, респираторного тракта, кандидозу слизистых.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е

Молекулярная природа синдрома гипериммуноглобулинемии Е (Hyper IgE Syndrome - HIES) до настоящего времени не изучена. Мы поместили описание этого заболевания в группу «дефектов фагоцитоза», так как у больных с гипер IgE синдромом выявляются нарушения хемотаксиса нейтрофилов, что во многом определяет тяжесть течения угрожающих жизни инфекций.

Критерии диагноза и клинические проявления:

HIES характеризуется повторными (обычно стафи-

лококковыми) абсцессами, которые часто бывают «холодными», подкожной клетчатки, легких (приводящих к образованию пневмоцеле), аномалиями скелета, грубыми чертами лица (гипертелоризм, широкая переносица), атипичным дерматитом, повышенной склонностью к переломам костей, эозинофилией и очень высокими уровнями сывороточного IgE. Иммунологический механизм заболевания не выяснен. Тип наследования, вероятно, аутосомно-кодо-минантный.

Лечение больных с дефектами фагоцитоза

Тактика лечения больных CGD, LAD и HIES синдромом однотипна и зависит от фазы заболевания. Больные должны постоянно получать триметоприм-сульфометоксазол, в более тяжелых случаях - сочетание триметоприма-сульфометоксазола с фторхи-нолонами и противогрибковые препараты. Больным с CGD обязательно назначается итраконазол, применение которого существенно снижает частоту развития аспергиллеза. В период клинически выраженных инфекционных осложнений основным средством терапии является агрессивная парентеральная

Табл. 4. ДЕФЕКТЫ КОМПЛЕМЕНТА

Дефицит Тип наследо- вания Хромо- сомная локали- зация Клинические симптомы

C1q АР i СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции

C1r АР 12 СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции

C4 АР 6 СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции

C2 АР 6 СКВ-подобный синдром, васкулит, полимиозит

C3 АР 19 Повторные гнойные инфекции

C5 АР 9 Нейссериальные инфекции, СКВ

C6 АР 5 Нейссериальные инфекции, СКВ

C7 АР 5 Нейссериальные инфекции, СКВ, васкулит

C8a АР 1 Нейссериальные инфекции, СКВ

CO- OO a АР 1 Нейссериальные инфекции, СКВ

C9 АР 5 Нейссериальные инфекции

C1 ингибитор АД 11 НАО

Фактор I АР 4 Повторные гнойные инфекции

Фактор H АР 1 Повторные гнойные инфекции

Фактор D АР ? Нейссериальные инфекции, СКВ

Пропердин Х-сцепленно Х Нейссериальные инфекции, СКВ

474

2005, Т. 7, № 5-6

Первичные иммунодефициты

противомикробная терапия бактерицидными препаратами, проникающим внутриклеточно. Обнаружение аспергиллеза требует длительного применения высоких доз (1,5 мг/кг) амфотерицина В. При тяжелом течении инфекций у больных с CGD, особенно, требующих хирургического лечения, проводятся повторные переливания гранулоцитарной массы.

Учитывая серьезный прогноз заболевания при CGD и LAD, может проводиться ТКМ.

Недостаточность системы комплемента

Система комплемента состоит из девяти компонентов (С1-С9) и пяти регуляторных белков (С1 ингибитор, С4 связывающий протеин, пропердин и факторы H и I). Система комплемента играет существенную роль в развитии воспалительного ответа и защите организма от инфекционных агентов.

К настоящему времени описаны врожденные дефекты практически всех компонентов комплемента. В зависимости от дефицита конкретных компонентов системы комплемента, клинически дефекты биосинтеза компонентов комплемента проявляются в виде тяжелых инфекционных заболеваний, аутоиммунных синдромов (таб. 4), наследственного ангионевротического отека.

Лечение. До настоящего времени не существует адекватной заместительной терапии дефектов комплемента, в основном, из-за быстрого катаболизма его компонентов. Применяется профилактическая антибактериальная терапия и вакцинация в связи с высокой чувствительностью к нейссериальным инфекциям. Наиболее широко для базисной терапии наследственного ангионевротического отека применяются препараты даназола. В экстренных ситуациях (отек гортани, отек кишечника и т.п.) показано введение 250-300 мл свежезамороженной плазмы. В последние годы создан эффективный препарат С ингибитора.

Регистр первичных иммунодефицитов

Для учета больных первичными иммунодефицитами (ИДС) создаются национальные регистры. Цели создания регистров - учет больных с иммунной недостаточностью, изучение особенностей течения заболеваний, создание генетических баз, разработка диагностических критериев и схем терапии первичных ИДС. Первый доклад о количестве и распределении больных первичными иммунодефицитами в СССР был сделан в 1992 году Л.А. Гомес и Л.Н. Хахалиным на совещании экспертов ВОЗ по первичным иммунодефицитам. Регистр первичных ИДС СССР включал 372 пациента с 18 различными формами. В течение 1991-1995 годов территория страны уменьшилась, и многие из ранее включенных в регистр больных оказались жителями других

стран. До 1996 года, данные о больных первичными иммунодефицитами регистрировались в Институте иммунологии, однако затем эта работа была прекращена.

В настоящее время на базе отделения клинической иммунологии РДКБ, отдела иммунопатологии НИИ Детской Гематологии вновь создан регистр больных врожденными иммунодефицитами, в который включаются пациенты из разных регионов России. Он представляет собой современную базу данных о больных первичными ИДС. В настоящее время регистр включает в себя 485 пациентов. Для сбора сведений о пациентах создана подробная форма учета больных с дефектами иммунитета. Форма представляет собой диагностический протокол, включающий информацию о возрасте начала заболевания, основных клинических проявлениях, иммунных и молекулярно-генетических дефектах, подробные сведения о лабораторном обследовании, терапии и ее эффективности. Формы разосланы в областные, краевые и республиканские центры. Создание регистра первичных иммунодефицитов и современная математическая обработка вошедших в него данных позволит выяснить частоту встречаемости, своевременность диагностики, особенности клинических проявлений и терапии больных с иммунодефицитами в России.

Список литературы

1. Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов // В сб. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. - М.-1998.- c.192-207.

2. Кондратенко И.В., Литвина М.М., Резник И.Б., Ярилин А.А. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью // Педиатрия, 2001, № 4, с. 18-22.

3. Кондратенко И.В., Галкина Е.В., Бологов А.А., Резник И.Б. Синдром Вискотта-Олдрича, особенности клинических проявлений и консервативной терапии. Педиатрия, 2001, № 4, с. 29-34.

4. Коноплева Е.А., Кондратенко И.В., Молотков-ская И.М. Клиническая и иммунологическая характеристика больных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом // Гематология и трансфузиология, 1998, № 5, с. 32-36.

5. Коноплева Е.А., Кондратенко И.В., Молотков-ская И.М., Байдун Л.В., Резник И.Б. Варианты клеточных дефектов у детей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. Педиатрия, 2001, № 4, с. 23-28.

6. Резник И.Б., Нотаранжело Л., Вилла А., Джи-лиани С., Кондратенко И.В., Ковалев Г.И. Молекулярная характеристика гена CD40L при гипогаммаг-лобулинемии с повышенной продукцией иммуно-

475

Кондратенко И.В.

Медицинская Иммунология

глобулина М (гипер IgM синдроме) //Иммунология, 1998, № 2, стр. 22-26.

7. Резник И.Б., Тверская С.М., Бобрынина В.О., Кондратенко И.В., Ковалев Г.И. Молекулярно-генетическое исследование больных с X-сцепленной агаммаглобулинемией (анализ гена btk) // Иммунология, 1998, № 2, стр. 18-22.

8. Резник И.Б., Тогоев О.О., Кондратенко И.В., Пашанов Е.Д., Тверская С.М., Шагина И.А., Вассерман Н.Н. Эффект основателя при синдроме Нийме-ген // Педиатрия, 2001, № 4, с. 14-18.

9. Ярилин А.А. Основы иммунологии // М. Медицина, 1999.

10. Abedi M.D., Morgan G., Goii H., et al. // Report from the ESID Registry of Primary Immunodificiencies // Molecular immunol., 1998, v.35, p. 645-647.

11. Cunnigham-Rundles C. Common variable immunodeficiency: Clinical and immunological features of 248 patients // Clin. Immunol., 1999, v. 92, p. 34-48.

12. Gallego M.D. Defective actin reorganization and polymerisation of Wiskott-Aldrich T-cells in response to CD3-mediated stimulation // Blood, 1997, v. 90, p. 3087-3097.

13. Gomez L., Yartsev M.N., Kondratenko I.V., Reznik I.B. Updating the Russian Registry of Primary Immunodeficiency // Final Programme and Abstracts. VII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies, Goteborg, p.3, 1996.

14. Ferrari S., Gilliani S., Insalako A. Mutations of CD40 gene cause an autosomal-recessive form of immunodeficiency with hyper IgM // Proc. Natl. Acad. Sci ., 2001, V 98, p. 1-8.

15. Fisher G.H., Rosenberg F.J.,Straus S.E. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome / / Cell, 1995, v.81, p. 935-946.

16. Hirohata S. Human Th1 responses driven by IL-12 are associated with enhanced expression of CD40 ligand // Clin. Exp. Immunol., 1999, v.115, p. 78-85.

17. Levy J., Espanol-Boren T., Thomas C. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome // J. Pedi-atr 1997 Jul 131:1 Pt 1 47-54

18. Kondratenko I.V., Amlot P.L., Webster A.D., Farrant J. Lack of specific fntybody response in common variable immunodeficiency (CVID) assosiated with faluire in production of antigen-specific memory T-cells // Clin^xp. immunol., 1997, V 108, p. 9-13.

19. Nijmegen breakage syndrome. The Internetion-al Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Anoni-mous // Arch. Dis. Child., 2000, v.82, p. 400-406

20. Notarangelo L.D., Tonnati P., Vihinen M. European registry for X-linked immunodeficience with hyper IgM (Cd40L base) 2000 //ESID-News Letter 11. Febriary 2001

21. Ochs H.D., Rosen F.S. The The Wiskott-Aldrich syndrome. In Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M (eds) // Primary Immunodeficiency Diseases. New-York, Oxford University Press, 1999, p. 292-305.

22. Revy P., Hivroz C., Andreu G. Activation of the Janus kinase 3-STAT5a pathway after CD40 triggering of human monocytes but not of resting B cells //J. Immunol., 1999, v.163, p.787-793.

23. Straus S.E., Sneller M., Lenardo MJ. An inherited disoder of lymphocyte apoptosis: The autoimmune lymphoproliferative syndrome // Ann. Int. Med., 1999, v. 130, p. 591-601.

24. Sullivan K.E. Resent anderstanding of Wiskott-Aldrich syndrome // Curr. Opin. Hematol., 1999, v. 5, p. 8-14

25. World Health Organization Scientific Group. Primary immunodeficiency disiases // Clin-Exp-Immu-nol. 1997; 109 (Suppl):1-28.

поступила в редакцию 23.05.2005 принята к печати 15.09.2005

476