Общебиологическая проблема: закономерности и последствия перинатального инфицирования человека

ПЕРИНАТОЛОГИЯ И НЕОНАТОЛОГИЯ

© Шабалов Н.П., 2012

Н.П. Шабалов

ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА: ЗАКОНОМЕРНОСТИ И ПОСЛЕДСТВИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА

Кафедра и клиника детских болезней им. проф. М.С. Маслова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

«Инфекционные заболевания — это самая мощная сила отбора из всех, которые когда-либо воздействовали на человека».

Дж.Б.С. Холдейн

Согласно современным данным, в организме человека насчитывают 1013 клеток и 1014 - разных микробов (преимущественно в кишечнике), т.е. число микробов в 10 раз превышает общее количество клеток человека. Издавна известно, что сапрофитная (индигенная) микрофлора млекопитающих играет важную роль в пищеварении, обмене веществ, иммунологической реактивности, а животные-гнотобиоты (содержащиеся в стерильных условиях) имеют целый ряд морфологических особенностей кишечника, лимфатической, эндокринной систем и являются ограниченно жизнеспособными [1, 2]. Изучается проблема: могут ли микробы кишечника с помощью плазмид и других внехромосомных ДНК передавать (или регулярно передают?) информацию (и какую?) соматическим клеткам человека?

Когда впервые человек контактирует с микробами?

Общепринято:

1) внутриутробно обычно человек - стерилен, в частности из-за барьерной функции плаценты;

2) первый контакт здорового ребенка с микробами (бактериями) происходит в родах и сразу после рождения.

Рождение - переход из условий внутриутробной жизни к внеутробной и реакции, отражающие процесс приспособления (адаптации) к новым условиям жизни, называют переходными (физиологическими пограничными) состояниями

новорожденных. Для этих состояний, в отличие от анатомо-физиологических особенностей новорожденных, характерно то, что они появляются в родах или после рождения и исчезновение их определяет окончание периода новорожденности [3, 4]. Среди пограничных состояний новорожденных, на наш взгляд, целесообразно выделить и физиологический неонатальный синдром системного воспалительного ответа (ФНССВО).

Термин «синдром системного воспалительного ответа» (systemic inflammatory response syndrome

- SIRS (ССВО)) принят на конференции реаниматологов и пульмонологов США, Канады, Франции, Великобритании (1991), по предложению Рожера Бонэ (R. Bone), как критерий диагностики сепсиса (сепсис = два и более признака SIRS - лейкоцитоз или лейкопения со сдвигом влево грануло-цитарной формулы, лихорадка или гипотермия, одышка, тахикардия и + очаг инфекции). ССВО

- общебиологическая неспецифическая реакция организма человека в ответ на чрезмерное действие повреждающего фактора, которая развивается также при шоке, травме и др., и ССВО лишь в 1/5 - 1/3 случаев имеет инфекционный генез [5].

Лабораторными маркерами развития в первые часы жизни ФНССВО, на наш взгляд, являются нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение концентрации плазменных провоспа-лительных цитокинов и прокальцитонина (ПКТ) [4, 6, 7].

Контактная информация:

Шабалов Николай Павлович - д.м.н., проф., зав. каф. детских болезней им. проф. М.С. Маслова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Адрес: 194044 г. Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6 Тел.: (812) 329-71-00, E-mail: npshabalov@yandex.ru Статья поступила 15.01.12, принята к печати 25.01.12.

Таблица 1

Контрольные диапазоны концентрации ПКТ в сыворотке и плазме крови и интерпретация результатов

Диапазоны концентрации ПКТ Интерпретация результатов

Нормальное значение ПКТ<0,05 нг/мл Здоровый человек в возрасте >3 дней Нормальный уровень ПКТ, нет СВО

ПКТ >0,05 - <0,5 нг/мл Измеряемая, но незначительная концентрация ПКТ Незначительный или недостаточный СВО, локальная инфекция или локальное воспаление возможны

ПКТ >0,5 - <2,0 нг/мл СВО достоверен, но умеренной степени Инфекция возможна, но это может быть и СВО неинфекционной этиологии - травма, шок и др. При доказанной инфекции возможен и шок, рекомендованы дальнейшие определения уровня ПКТ

ПКТ >2 - <10 нг/мл Тяжелый СВО, вероятнее всего, вследствие инфекции (сепсис), если не известны другие причины Высокий риск органной недостаточности, при продолжительном повышении пересмотреть терапию, рекомендовано ежедневное определение ПКТ

ПКТ>10 нг/мл Выраженный СВО, практически исключительно всегда вследствие сепсиса Часта полиорганная недостаточность, большой риск летального исхода, рекомендовано ежедневное определение ПКТ

Таблица 2

Контрольные диапазоны ПКТ для новорожденных от 0 до 48 ч*

Возраст, ч 0-6 6-12 12-18 18-30 30-36 36-42 42-48

ПКТ, нг/мл 2 8 15 21 15 8 2

*По данным [9].

Согласно международной конференции по дефиниции сепсиса [8], одним из наиболее чутких маркеров определения наличия и тяжести бактериальных инфекций и диагностики сепсиса является определение уровня ПКТ в крови больного (табл. 1).

Концентрация ПКТ у здоровых новорожденных на протяжении первых 48 ч жизни представлена в табл. 2.

Что же, мы все родились с сепсисом?

Конечно же - нет. ФНССВО развивается как стрессорный и целесообразен при антигенной агрессии - переходе из условий безмикробной внутриутробной жизни к жизни в мире микробов (первичное заселение барьеров при контакте с внешней средой сапрофитной бактериальной флорой). Полагаю, что в дальнейшем при экстремальных ситуациях в постнеонатальной жизни организм вновь возвращается к ССВО, но зачастую такой ответ - избыточен.

В 1998 г. R. Gomez et al. [10] сформулировали представление о системном фетальном воспалительном ответе (СФВО) (fetal inflammatory response syndrome - FIRS). СФВО обусловлен активацией иммунной системы и повышенной

продукцией провоспалительных цитокинов плодом на фоне восходящей бактериальной материнской инфекции.

СФВО диагностируют на основании обнаружения хориоамнионита, но оптимально - воспалительных изменений в сосудах фетальной части плаценты и стенке пупочного канатика (васкулит или фуникулит) и/или повышения содержания в пуповинной крови или крови новорожденного в первые сутки жизни уровней интерлейкинов (ИЛ): ИЛ6>11 пг/мл или ИЛ8>70 пг/мл.

В.А. Сергеева [11] при обследовании 4982 плацент обнаружила, что у доношенных детей, потребовавших госпитализации в отделение патологии новорожденных детских городских больниц, в 15% случаев диагностирован хориоамнионит + в 6% случаев хориоамнионит в сочетании с фуни-кулитом (среди недоношенных детей - соответственно 35 и 15%). Вместе с тем, при беременности менее 32 недель хориоамнионит диагностируют уже в 75-80% случаев, но в 65% он протекает суб-клинически [12].

СФВО рассматривают и как процесс, защищающий организм плода от гибели на фоне восходящей бактериальной инфекции, а преждев-

ременные роды - как способ избавить плод от неблагоприятного внутриматочного окружения. Пролонгация беременности в данном случае несет в себе риск прогрессирования инфекционно-вос-палительного процесса и повышает риск неблагоприятного неврологического прогноза и церебрального паралича [13].

Ch.P. Speer в статье «Неонатальный респираторный дистресс-синдром: воспалительное заболевание?» [14] на основании анализа обширной литературы приходит к выводу о прямой связи СФВО и развития респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных новорожденных. При этом, по его мнению, умеренно выраженный СФВО (low-gade FIRS) способствует созреванию легких, уменьшению частоты и тяжести РДС, тогда как чрезмерный (тяжелый) СФВО формирует серьезное повреждение альвеолярно-капил-лярных мембран, приводящее к утечке плазмы в альвеолы, инактивации сурфактанта, повышает риск тяжелых форм РДС, мало реагирующих на терапию сурфактантом, а также повышает риск формирования бронхолегочной дисплазии (БЛД).

Ch.P. Speer [14] полагает, что благоприятный эффект назначения беременным женщинам бета-метазона при угрозе преждевременных родов до 34-й недели гестации (снижение частоты и тяжести РДС, БЛД, внутрижелудочковых кровоизлияний - ВЖК, частоты кистозных форм перивент-рикулярной лейкомаляции - ПВЛ и др.) связан именно с его влиянием на чрезмерный СФВО.

Особую роль в нарушении системы мать-плацента-плод могут играть эндотоксины кишечной флоры матери. При беременности часто обостряются хронические заболевания органов пищеварения, повышается проницаемость кишечного барьера, изменяется толерантность к различным компонентам пищи, что создает предпосылки для поступления из кишечника беременной липо-полисахарида (ЛПС) кишечной микрофлоры. Н.Н. Шабаловой [15] в эксперименте на животных показано, что введение ЛПС грамотрицательных бактерий приводит к сокращению длительности беременности, уменьшению массы тела новорожденных и массы их тимуса, подавлению функциональной активности лимфоцитов на фитогемаг-глютинин (ФГА), стимуляции реакции лимфоцитов в смешанной культуре и усилению активности оси гипофиз-щитовидная железа. Это дает основание для заключения о возможной ранней активации иммунокомпетентной ткани плода в сочетании с иммунологической недостаточностью. Запуск под действием ЛПС каскада провос-палительных цитокинов и освобождение биологически активных веществ из тучных клеток могут повысить проницаемость плаценты, нарушить ее функции, в частности, усилить транспорт антигенов, антител и иммунокомпетентных клеток. Это может привести к срыву иммунологических и гор-

мональных механизмов обеспечения нормального внутриутробного развития плода и проявиться в виде гестоза у беременной. На клиническом материале было показано нарастание уровня эндотоксина в крови беременных с гестозом и их новорожденных [16]. Как известно, ЛПС E. coli - один из наиболее мощных стимуляторов синтеза ПКТ.

Обратим внимание на существование феномена прекондиционирования макрофагов. Известно, что первичный контакт плодовых макрофагов с ЛПС грамотрицательных бактерий и провоспа-лительными цитокинами приводит к их стимуляции. Однако стадии оксидантного взрыва они достигают лишь при повторной стимуляции, что происходит при родовом стрессе и постнатальном заселении бактериями естественных барьеров.

В то же время, по данным ряда авторов, распространенность внутриутробного инфицирования в человеческой популяции достигает 10-15% [17].

В.А. Цинзерлинг и В.Ф. Мельникова [18] на валовом материале Санкт-Петербурга диагностировали воспалительные изменения плаценты в 76,6% случаев (в 23 214 плацентах из 30 305 обследованных в 2000 г.). При этом частота бактериальных плацентитов составляла около 25%, в том числе как моноинфекция - около 12% и в составе сочетанных инфекций - около 13%.

Воспалительные изменения в материнской части плаценты выявляют не только при инфекциях, но при гестозе, антифосфолипидном синдроме и других тромбофилических состояниях, ожирении, аутоиммунных болезнях у матери, внутриматочном кровотечении [19-21].

По мере совершенствования выявления антигенов инфекционных агентов с помощью имму-ноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) выяснилось, что в большинстве случаев в околоплодных водах можно их выявить, а значит, заглатывая околоплодные воды, плод с ними контактирует (с антигенами и/или микробами). Так, Т.Г. Тареева [22] выявила в околоплодных водах в 61,4% случаев антигены вируса простого герпеса, Н.Н. Володин и соавт. [6] - в 65,9% цитомегаловируса, О.Ф. Серова [23] - в 54,1% антигены уреаплазм.

В перинатальном периоде существует эндо-цитарный тип пищеварения с поглощением энте-роцитами пищевой вакуоли и доставкой содержимого их во внутреннюю среду организма [1]. Учитывая это, становятся понятными данные Л.С. Лозовской [24], которая на основании определения антигенов вирусов у новорожденных, родившихся в Москве, выявила их присутствие у новорожденных с клинически выраженной патологией - в 92,3% случаев (в том числе смешанное инфицирование - у 74,3%); у новорожденных без патологии при рождении - в 23,3% случаев.

Московские патологоанатомы обследовали 280 плодов и умерших новорожденных (179 недо-

Таблица 3

Частота выявления антигенов вирусов в различных группах обследованных*

Вирусы Частота выявления, %

маловесные плоды и умершие новорожденные

Коксаки А 80,4** 91,4 91

Коксаки В 40,2 40,5 41,1

Энтеровирусы (68-71) 34,3 37,2 33,5

Один из энтеровирусов 89,2** 96,3 96,9

Краснуха 62,7** 29,6 25,9

Цитомегаловирус 63,7** 36,2 27,6

Герпес 58,8** 29,9 23,3

Грипп А 30,4** 16,9 18

Грипп В 44,9** 27,9 24,9

Грипп С 23,5 28,9 29,9

Корь 27,4 27,9 28,8

*По данным [24]; **показатели статистически значимо отличаются от таковых в популяции; данные представлены в %.

ношенных) при помощи реакции непрямой имму-нофлюоресценции (РНИФ) с целью поиска вирусных антигенов и получили следующие результаты (табл. 3).

Авторы пришли к следующим заключениям:

• одной из наиболее частых причин невынашивания и смертности детей в неонатальном периоде являются преимущественно хронические вирусные внутриутробные инфекции (ВУИ) смешанной этиологии (цитомегаловирус - ЦМВ, герпес, краснуха);

• ОРЗ и грипп в 87% случаев являются разрешающим и/или провоцирующим фактором прерывания беременности, в 13% случаев ОРЗ и грипп, перенесенные за 2-4 недели до родов,

- единственная причина анте- или интранаталь-ной асфиксии плода;

• серологическое исследование новорожденных на наличие антител с помощью ИФА малоинформативно, ^М-специфические антитела выявляются лишь у 1/3 инфицированных новорожденных;

• необходимо усиление работы по вакцинопро-филактике краснухи.

Наши аспиранты показали [25-27], что у детей с внутриутробным вирусным инфицированием повышен уровень а-фетопротеина, нарушено функциональное состояние полиморфноядерных лейкоцитов (снижен уровень катионных белков, угнетена двигательная активность, что можно расценить как приобретенную «клеточную слепоту»), а неонатальный сепсис протекает по гипоэргичес-кому варианту [28].

Подавляющее большинство клинически диагностированных в периоде новорожденности ВУИ вызывают оппортунистические (от лат. оррог^ШБ

- выгодный, удобный) возбудители - вирусы груп-

пы герпеса, токсоплазмы, стрептококк группы В, листерии, которыми мать инфицируется, как правило, впервые во время беременности. Известно, что 80-95% женщин детородного возраста уже инфицированы вирусами простого герпеса 1-го типа и 5-25% - вирусами простого герпеса 2-го типа, 50-90% - ЦМВ, 90% - листериями (30% взрослых - носители листерий в желудочно-кишечном тракте), 10-20% - стрептококком группы В, 20-30% - токсоплазмами.

Частота клинико-лабораторной диагностики ВУИ в Санкт-Петербурге у больных детей, попавших в отделение патологии новорожденных (второго этапа детских городских больниц), составляет 3,5-4,5%. В то же время в 90-е годы ХХ века патологоанатомы Санкт-Петербурга диагностировали на секции ВУИ как основной диагноз у 10-15% умерших новорожденных, а как основной и сопутствующий суммарно - у 25-35% [18]. Частота диагностики ВУИ (при использовании ПЦР) у новорожденных, находящихся в инфекционном отделении, составляет 76,9-79,4% [29].

Вероятность трансформации внутриутробного инфицирования в инфекционный процесс (ВУИ) зависит не только от характеристик микроба и генотипа плода, но, вероятно, прежде всего от исходно неблагоприятного иммуноэндокринного статуса матери. Иммунодефицитный статус беременной может быть обусловлен витамино- и/или минералодефицитами, эндокринной и соматической патологией. Острые инфекции, наличие у беременной очагов хронической инфекции, особенно в урогенитальной сфере, эндотоксинемия, в частности при декомпенсированной патологии желудочно-кишечного тракта, гестозах могут привести к стимуляции ТМ-хелперов и нарушению физиологического для беременности преобла-

дания ТИ2-хелперного иммунного ответа, то есть срыву иммунологической толерантности. В то же время до конца не ясно, каким конкретно дефектом иммунитета определяется манифестация инфицирования в инфекционный процесс, ведь он развивается лишь у небольшой части детей. Например, при антенатальном инфицировании ЦМВ - у 5% новорожденных, а при интранатальном инфицировании стрептококком В - у 1%, но у 15% детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) и у около 40% детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Вместе с тем установлено, что гораздо чаще это происходит не только у недоношенных, но и у детей, перенесших смешанную гипоксию, и у детей, антенатальный период которых протекал с осложнениями, т.е. имеющих врожденный или приобретенный иммунодефицит. Из всех детей, заразившихся внутриутробно ЦМВ, лишь у 5% развиваются тяжелые проявления врожденной цитомегалии, еще 5% имеют легкие нарушения, а 90% рождаются с бессимптомной, но хронической ЦМВ-инфекцией, которая ассоциирована в дальнейшей жизни со снижением слуха и дефектом интеллектуального развития [30].

На рубеже веков твердо установлено, что происходит внутриутробное проникновение лимфоцитов плода к матери и лимфоцитов матери к ребенку. На основании выделения из кровотока матери лимфоцитов плода и обнаружения в них дефектных генов уже в настоящее время производится диагностика ряда наследственных заболеваний в семьях высокого риска их наличия.

Этот феномен называется микрохимеризмом. Наш организм хранит материнские клетки, полученные в период внутриутробного развития, а организм беременной женщины - клетки плода. Новоприобретенные клетки могут находиться в организме десятилетиями и «приживаться» в разных тканях, становясь неотъемлемой их частью. В одних случаях микрохимеризм бывает причас-тен к развитию аутоиммунных заболеваний, в других - помогает организму преодолеть ту или иную болезнь [31, 32].

Из вышеизложенного возникает ряд вопросов:

• может ли мать антенатально с лейкоцитами (лимфоцитами и другими клетками крови) передать плоду вирусы?

• известно, что превалирование ТИ2-иммун-ного ответа характерно для физиологически протекающей беременности (связывают преимущественно с влиянием прогестерона). А как влияет внутриутробное проникновение вирусов или их антигенов на формирование иммунологического статуса плода и новорожденного?

• чем обусловлен механизм ФНССВО при физиологических родах и участвуют ли в нем материнские лимфоциты?

• какова роль лимфоцитов матери в СФВО?

• какова роль лимфоцитов матери в развитии

отечной формы гемолитической болезни плода, новорожденного?

• какова роль поступивших трансплацентар-но материнских лимфоцитов в формировании не только иммунологической реактивности новорожденного и его противоинфекционной защиты, но и вообще судьба их, возможность длительного сохранения и участия в иммунопатологии у детей, вышедших из периода новорожденности, а также взрослых, что является одной из самых актуальных проблем медицины;

• какой диагноз должен быть поставлен при лабораторном выявлении антигенов вирусов у клинически здоровых новорожденных: носитель-ство или инфекционный процесс и каковы критерии их различий?

• каковы ведущие факторы реализации внутриутробного инфицирования в инфекционный процесс (ВУИ)?

• всегда ли контакт с вирусными или бактериальными белками означает инфицирование?

• роль вирусных инфекций как причины врожденных пороков развития (ВПР) определяется сроком инфицирования и совпадением его с критическим периодом развития того или иного органа. Однако до сих пор причины ВПР в 60% случаев остаются неизвестными. Может ли внутриутробное инфицирование без инфекционного процесса приводить к ВПР? В частности, может ли феталь-ное внутриутробное кишечное вирусное инфицирование за счет влияния на антиген-презентую-щие клетки и лимфоциты кишечника приводить к формированию ВПР желудочно-кишечного тракта (различных вариантов непроходимости)?

• какова роль антенатального вирусного инфицирования в развитии инсулинзависимого сахарного диабета у генетически предрасположенных к нему лиц?

• каково общебиологическое значение ранее не известного факта широкого распространения перинатального контакта с вирусами и на какой стадии внутриутробного развития это происходит? В настоящее время в литературе имеются работы, указывающие на существенную роль ЦМВ и других оппортунистических возбудителей в патогенезе бронхиальной астмы, хронических заболеваний почек, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а хламидиоза и цитомегалии - в патогенезе атеро-склеротического поражения сосудистой стенки и др. Не ясно, идет ли речь в этих случаях об инфицировании в перинатальном или в более позднем возрасте.

По нашему мнению, внутриутробное инфицирование (даже при отсутствии клинических признаков ВУИ) может привести к формированию ВПР лишь при наличии генетической предрасположенности, в частности, генетически обусловленных дефектов соединительной ткани. Однако это требует дальнейших исследований.

Софизм Мориса Баринга:

Один врач спрашивает другого: «Я хотел бы знать Ваше мнение, стоило ли прерывать беременность. Отец - сифилитик, мать болела туберкулезом. Из четверых детей один родился слепым, другой умер в младенчестве, третий оказался глухонемым, четвертый заболел туберкулезом. Как бы вы поступили?» «Я бы прервал беременность». «И убили бы Бетховена».

Комментарий нобелевского лауреата Питера Медавара [33]:

«Рассуждение, содержащееся в этом аргументе, на редкость неверно, если только не будет доказано, что существует причинная связь между туберкулезом матери, сифилисом отца и рождением музыкального гения. Такой аборт может лишить мир очередного Бетховена не больше, чем любое целомудренное воздержание от полового акта или даже обычная менструация у женщины - ведь по обеим причинам мир может лишиться того набора генов, который определяет развитие музыкального гения».

ЛИТЕРАТУРА

1. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Л.: Наука, 1985.

2. Чахава О.В., Горская Е.М., Рубан С.З. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии. М.: Медицина, 1982.

3. Тур А.Ф. Физиология и патология детей периода новорожденное™. Л.: Медицина, 1967.

4. Шабалов Н.П. Неонатология. М.: МЕДпресс-информ, 2009; 1: 138-198.

5. Цыбулькин Э.К. Сепсис в свете современных иммунологических воззрений. СПб.: Любович, 2002.

6. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Симбирцев А.С. Роль про- и противоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей. International Journal on Immunorehabilitation. 2000; 2 (1): 175-185.

7. Bellanti JA, Zeligs DJ, Yung-Hao P. Immunology of the Fetus and Newborn. Haematology. In: Avery's Neonatology. Eds. MacDonalds MG, Seshia M, Mullett M. Lippincott Wil-liams&Wilkins, 2005: 1139-1198.

8. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/SIS. International Sepsis Definitions Conference. Critical Care Medicine. 2003; 31 (4): 1250-1256.

9. Chiesa C, Pacifico L, Mansuco G, Panero A. Procalcitonin in pediatrics: overview and challenge. Infection. 1998; 26 (4): 36-42.

10. Gomez R, Romero R, Chezzi F, et al. The fetal inflammatory response syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179: 194-202.

11. Сергеева В А Роль системного фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции в развитии критических состояний у новорождeнных: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. СПб., 2011.

12. Romero R, Espi^za J, Chaiworapongsa T, Kalache K. Infection and prematurity and the role preventive strategies. Neonatology. 2002; 7 (4): 259-274.

13. Simhan HN, Canavan NP. Preterm premature rupture of membranes: diagnosis, evaluation and management strategies. International Journal of Obstetrics and Gynecology. 2005; 112 (Suppl. 1): 23-37.

14. Speer CP. Neonatal Respiratory Distress Syndrome: An Inflammatory Disease? Neonatology. 2011; 99: 316-319.

15. Шабалова Н.Н. Эндотоксин грамотрицательных бактерий в патогенезе нарушений внутриутробного развития. В сб.: Перинатальная патология и здоровье детей. Под ред. Н.П. Шабалова. Л.: ЛПМИ, 1988: 111-116.

16. Ахмина Н.И. Антенатальное формирование здоровья человека. М.: МЕДпресс-информ, 2005.

17. Дегтярев Д.Н., Заплатников А.Л., Рюмина И.И. Врожденные и перинатальные инфекции. В кн.: Неонатология. Национальное руководство. Под ред. Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007: 656-672.

18. Цинзерлинг ВА., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Практическое руководство. СПб.: Элби, 2002.

19. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. СПб.: ГРААЛЬ, 2002.

20. Baker AM, Braun JM, Salafia CM, et al. Risk factors for uteroplacental vascular compromise and inflammation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199 (3): 256.

21. Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, proinflam-matory and antiiflammatory cytokines, and autoimmunity. Ann. NY Acad. Sci. 2002; 966: 525-534.

22. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной уро-генитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): Автореф. дисс. .докт. мед. наук. М., 2000.

23. Серова О.Ф. Предгравитарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2000.

24. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н. и др. Врожденные инфекции и маловесные дети. Вопр. совр. пед. 2002; 1 (4): 9-13.

25. Агафонова ТА. Функциональная активность лейкоцитов периферической крови при внутриутробной инфекции у новорождeнных детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 1992.

26. Баутина Т.В. Значение определения уровня циркулирующих иммунных комплексов при асфиксии и перинатальной инфекционной патологии у новорождeнных: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1988.

27. Федосеева Т.А. Функциональная активность полимор-фноядерных лейкоцитов периферической крови новорождeн-ных детей, родившихся в асфиксии и у матерей с нефропатией беременных: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Л., 1982.

28. Сергеева ВА. Течение сепсиса у новорождeнных с небактериальным внутриутробным инфицированием: Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2004.

29. Малкова Е.М., Помогаева А.П., Кравец Е.Б. и др. Внутриутробные инфекции у новорожденных: использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению. Педиатрия. 2002; 1: 36-40.

30. Stagno S. Цитомегаловирусная инфекция. В кн.: Педиатрия по Нельсону: Пер. с англ. Под ред. Р.Э. Бермана, Р.М. Клигмана, Х.Б. Дежсона, Р. Элсивер. М., 2009; 3: 713716.

31. Румянцев А.Г., Мареева Ю.М. Материнский микрохи-меризм и его клиническое значение. Педиатрия. 2011; 90 (4): 6-11.

32. Nelson JL. Твои клетки - мои клетки. В мире науки (Scientific American): Пер. с англ. 2008; 5: 54-61.

33. Medawar PB. Memoirs of a thinking radish: an autobiography. Oxford: University Рress, 1986.