Комбинированное снотворное средство в форме таблеток
COMBINED HYPNOTIC AGENT IN THE FORM OF TABLETS

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственным средствам в форме таблеток, применяемым в качестве адаптогенного, снотворного и седативного средства.
th
Результаты исследований проявлений бессонницы, проводимых в мире, показывают постоянный рост числа людей, страдающих расстройствами сна. Среди разнообразных вариантов нарушений сна, лидирует инсомния (бессонница), распространенность которой оценивается в 9-15% (Lichstein KL, Taylor DJ, McCrae CS, Petrov ME. Insomnia: epidemiology and risk factors. Principles and Practice of Sleep Medicine. 6 ed. Philadelphia: Elsevier, 2016: 761-768). Согласно Международной классификации расстройств сна, инсомния определяется как синдром, характеризующийся наличием повторяющихся нарушений инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, возникающих, несмотря на наличие достаточных условий и количества времени для сна, и проявляющихся различными нарушениями дневной деятельности (American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3 ed.: Diagnostic and coding manual. Westchester, 111.: American Academy of Sleep Medicine, 2014).
Спектр препаратов, используемых при нарушениях сна, весьма обширен, причем не все они относятся к типичным снотворным средствам, а нередко являются представителями различных классов психотропных средств. Современные снотворные препараты при соблюдении необходимых правил позволяют получить необходимое снотворное действие, не сопровождающееся негативными изменениями структуры сна и качества последующего бодрствования. В настоящее время применяются препараты из следующих фармакологических групп: небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (Зопиклон, Золпидем, Залеплон); бензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (Феназепам, Оксазепам, Лоразепам, Диазепам, Нитразепам, Клоназепам); препараты мелатонина и агонисты мелатониновых рецепторов (Мелатонин, Рамелтеон); блокаторы Hi-гистаминовых рецепторов (Доксиламин, Дифенгидрамин); антидепрессанты (Тразодон, Миансерин, Агомелатин, Амитриптилин, Тримипрамин, Доксепин, Миртазапин); антипсихотики (Кветиапин, Хлорпротиксен, Протипендил, Левомепромазин, Мелперон, Пипамперон, Оланзапин); антиконвульсанты (Габапентин); се дативные (Препараты валерианы, хмеля, мелиссы, пассифлоры) (С.В. Оковитый, И.А. Титович. «Фармакологические принципы терапии инсомнии». Медицинский совет.№6, 2018, стр. 26-32).
Однако перечисленным препаратам, за исключением препаратов мелатонина и седативных средств на основе растительных составляющих, свойственны многочисленные противопоказания и побочные эффекты, а ряд препаратов, в частности Феназепам, при систематическом приеме вызывают привыкание и потерю эффекта. Монокомпонентные препараты мелатонина и седативные препараты на основе растительного сырья, в основном, недостаточно эффективны и не всегда вызывают необходимый эффект. Так, применение препаратов мелатонина в качестве снотворного агента требует соблюдения гигиены сна. Сон при включенном свете, световой шум (особенно голубого спектра) способствует разрушению мелатонина и снижению его эффективности. В ряде исследований было показано, что при приеме мелатонина в течение длительного времени, его эффективность увеличивалась через шесть месяцев терапии, по сравнению с результатами в первый месяц лечения (Ю.В. Быков, А.Н. Ханнанова, Р.А. Беккер. «Мелатонин и бензодиазепины в лечении инсомнии: за и против (обзор литературы)». В мире научных открытий, №7(79), 2016, стр. 60-82).
При этом необходимо учитывать, что терапия препаратами мелатонина оказывается преимущественно успешной в случае его сочетания с традиционными лекарственными средствами. Выполняя в организме модуляторную функцию, мелатонин чаще выступает в роли содействующего лечебного фактора, при этом способного ограничивать нежелательные побочные реакции других веществ (Э.Б. Арушанян. «Универсальные терапевтические возможности мелатонина». Клиническая медицина. №2, 2013, с. 4-8). Вместе с тем, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами мало изучено, в то время как широко известна высокая реакционоспособность мелатонина, его высокая антиоксидантная активность и способность принимать участие в подавляющем большинстве биохимических процессов в организме (Д.В. Васендин. «Медико-биологические эффекты мелатонина: некоторые итоги и перспективы изучения». Вестник Российской военно-медицинской академии. №3 (55), 2016, стр. 171-178. А.Ю. Беспятых, В.Я. Бродский, О.В. Бурлакова, В.А. Голиченков, Л.А. Вознесенская, Д.Б. Колесников, А.Ю. Молчанов, С.И. Рапопорт. «Мелатонин: теория и практика». Под редакцией С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. М., 2009 г.).
Задачей настоящего изобретение выступает создание эффективного лекарственного препарата для борьбы с бессонницей.
Техническим результатом является усиление нормализующего влияния мелатонина на циркадный ритм сна, повышение качества сна и обеспечение адаптогенного действия.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается тем, что комбинированное снотворное средство в форме таблеток, содержит мелатонин, мяты перечной листьев масло, пустырника травы экстракт и вспомогательные вещества при следующем количестве к массе таблетки, масс. %:
Мяты перечной листьев масло
0,17-2,55
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
3,92-26,73
Мелатонин
0,75-42,38
Вспомогательные вещества
остальное.
Вспомогательные вещества включают циклодекстрин при отношении содержания циклодекстрина к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе в пределах 1:0,06-1,8. В частном случае, в качестве циклодекстрина содержит бетадекс.
Вспомогательные вещества таблетки содержат лактозы моногидрат, циклодекстрин, крахмал, целлюлозу микрокристаллическую, поливинилпирролидон среднемолекулярный, тальк и кальция стеарат.
Таблетка может быть покрыта одной или несколькими оболочками, обычного состава, например, может быть применена пленочная оболочка Opadry II 85F18422 White, производства компании Colorcon, Великобритания. Такая оболочка содержит поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид, макрогол и тальк. Также таблетка может быть покрыта пленочной оболочкой Opadry II Blue 13А205000, производства той же компании и содержащей гипромеллозу, тальк, повидон, титана диоксид, полисорбат 80, индигокармин, бриллиантовый голубой, железа оксид желтый.
Таблетка может быть покрыта одной из подобных оболочек или обеими - одна поверх другой.
Данный состав таблетки был получен после многочисленных экспериментов по подбору и исследованию взаимодействия ингредиентов, их влияния на организм человека. При применении заявленного состава и структуры таблетки было отмечено увеличение общего суммарного балла анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна у пациентов с бессонницей, обусловленной дисинхронозом по сравнению с монопрепаратом мелатонина, например, такого как известный препарат Мелаксен. Заявленное комбинированное средство готовят следующим образом.
Пример 1
Процесс получения комбинированного средства осуществляют в три этапа, на первом из которых готовят смесь из спиртового раствора с маслом мяты перечной. Отдельно проводят смешение бетадекса (β-циклодекстрин), мелатонина и воды очищенной. Полученные смеси объединяют, перемешивают, гранулируют и сушат. На втором этапе готовят раствор повидона среднемолекулярного и смесь крахмала картофельного с целлюлозой микрокристаллической РН 101, лактозы моногидратом. Полученную смесь увлажняют раствором повидона. После увлажнения массу гранулируют и сушат. На третьем этапе полученные грануляты объединяют и последовательно смешивают с экстрактом травы пустырника, тальком и кальция стеаратом. В результате получают массу для таблетирования, которую подвергают прессованию на таблеточном прессе с получением готовой таблетки. Таблетка имеет круглую двояковыпуклую форму от светло-коричневого до темно-коричневого цвета с вкраплениями темного и белого цвета. Таблетка может быть дополнительно покрыта одной или несколькими пленочными оболочками. Готовый продукт с оболочкой представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-голубого до голубого цвета. На поперечном разрезе ядро светло-коричневого цвета с вкраплениями более темного и более светлого цвета.
Для приготовления таблетки ингредиенты берут в следующем количестве в масс. %:
Мелатонин
23,08
Мяты перечной листьев масло
0,79
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
19,05
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (бетадекса) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:0,7.
Пример 2
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но для приготовления таблетки ингредиенты берут в следующем количестве в масс. %:
Мелатонин
42,38
Мяты перечной листьев масло
0,17
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
3,92
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (бетадекса) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:0,06 Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки светло-коричневого цвета.
Пример 3
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но для приготовления таблетки в качестве циклодекстрина применяют 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин, а ингредиенты берут в следующем количестве в масс %:
Мелатонин
0,75
Мяты перечной листьев масло
2,55
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
26,73
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:1,8
Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета.
Пример 4
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но для приготовления таблетки в качестве циклодекстрина применяют метил-β-циклодекстрин, а ингредиенты берут в следующем количестве в масс %:
Мелатонин
5,7
Мяты перечной листьев масло
0,85
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
16,55
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (Метил-β-циклодекстрин) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:0,424
Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета.
Пример 5
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но, для приготовления таблетки, в качестве циклодекстрина используют α-циклодекстрин, а ингредиенты берут в следующем количестве в мг на г:
Мелатонин
15,5
Мяты перечной листьев масло
1,38
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
19,5
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (α-циклодекстрин) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:0,55
Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки темно-коричневого цвета.
Пример 6
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но, для приготовления таблетки, в качестве циклодекстрина используют α-циклодекстрин, а ингредиенты берут в следующем количестве в мг на г:
Мелатонин
35,0
Мяты перечной листьев масло
0,38
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
9,5
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина α-циклодекстрин) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:0,55
Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета.
Пример 7
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но для приготовления таблетки ингредиенты берут в следующем количестве в масс. %:
Мелатонин
2,78
Мяты перечной листьев масло
0,17
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
3,92
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (бетадекса) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:1,8
Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки светло-коричневого цвета.
Пример 8
Комбинированное средство готовят как в примере 1, но для приготовления таблетки ингредиенты берут в следующем количестве в масс. %:
Мелатонин
12,8
Мяты перечной листьев масло
2,17
Пустырника травы экстракт
(в пересчете на сухое вещество)
13,12
Вспомогательные вещества
остальное до 100
Отношение содержания циклодекстрина (бетадекса) к сумме мяты перечной листьев масла и пустырника травы экстракта по массе для данного примера равно 1:0,6
Готовый продукт представляет собой круглые двояковыпуклые таблетки коричневого цвета.
Следующие примеры демонстрируют терапевтическую эффективность заявленного препарата.
Пример 9
На доклиническом этапе сравнительное изучения эффективности заявленного комбинированного препарата по примеру 1 проводилось на мышах, у которых состояние бессонницы, обусловленной дисинхронозом, было смоделировано путем механической депривации сна. В результате у мышей отмечались характерные для бессонницы, обусловленной дисинхронозом, расстройства в виде нарушений адаптации, выражающиеся в снижении физической работоспособности и повышении тревожности.
С помощью методики вращающегося стержня («ротард») было показано, что внтурижелудочное введение заявленного препарата (п=10) и мелатонина (п=10) в количестве, эквивалентном одной терапевтической дозе, приводит к сопоставимому увеличению физической работоспособности - увеличению сниженного периода падения - до 115,7±4,3 с. и 115,2±3,8 с. соответственно. В обоих случаях разница с плацебо (n=10), где значение показателя составило 71,8±14,0 с, была статистически значимой (р<0,05).
Использование теста «светло-темная камера» продемонстрировало преимущество заявленного препарата над мелатонином по влиянию на нарушенные бессонницей адаптационные возможности организма, проявляющиеся повышением тревожности. Так, латентный период первого перехода в темную камеру на фоне внутрижелудочного введения заявленного препарата по изобретению был достоверно выше, чем на фоне внутрижелудочного введения мелатонина в дозах, эквивалентных одной терапевтической, - 43,56±8,20 с. против 21,0±2,8 с. (р<0,05). Статистически значимые различия были также зафиксированы в отношении влияния на количество переходов между отсеками 30,5±2,7 против 23,2±3,5 с. (р<0,05).
Пример 10
В клиническое исследование было рандомизировано 140 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет с бессонницей неорганической этиологии, обусловленной дисинхронозом. Из них 70 (основная группа) получали комбинированное средство согласно изобретению в дозе 1 таблетка (163 мг общий вес, из которого 3 мг - мелатонин) за 30-40 минут до сна в течение 28 дней. 70 пациентов (контрольная группа) получали мелатонин - по 1 таблетке Мелаксена (3 мг мелатонина) за 30-40 минут до сна в течение 28 дней. В основной группе завершили лечение 69 пациентов, в контрольной - 70 пациентов. Сравнительная эффективность терапии определялась по изменению общего суммарного балла анкеты балльной оценки субъективных характеристик, включающей 6 параметров - время засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, качество сна, количество сновидений, качество пробуждения. До начала лечения значения общего суммарного балла в основной и контрольной группах были сопоставимыми - 14,9±1,9 и 15,7±2,1. На фоне терапии отмечалось статистически значимое увеличение общего суммарного балла в обеих группах до 25,2±3,9 и 22,0±3,0 (р<0,05). При этом в основной группе, получавшей препарат согласно данному изобретению, выраженность нормализующего влияния на биологические ритмы сна оказалась достоверно более значимой, о чем свидетельствует статистическая значимость различий значений показателя после завершения лечения, а также достоверно более выраженная его динамика в баллах - 10,2±4,2 и 6,1±3,8 (р<0,05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что заявленный комплексный препарат способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна, а также оказывает адаптогенное действие при дисинхронозе. При этом по выраженности этих эффектов она превосходит мелатонин. Ранее для активных компонентов мяты и пустырника не было описано влияния на биологические ритмы сна, а также адаптогенного действия. Вместе с тем, наличие у них определенных хронобиотических эффектов позволяет предполагать возможность синергизма с мелатонином и усиление его основных фармакодинамических эффектов.