ФОРМА IV ИВАБРАДИНА ГИДРОХЛОРИДА

1. Форма IV ивабрадина гидрохлорида с порошковой рентгеновской дифракцией, содержащей следующие пики, выраженные в градусах 2 тета (±0,2): 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 и 24,29, причем рентгеновская дифракция измерена с использованием CuKα-излучения.
2. Форма IV ивабрадина гидрохлорида по п. 1 с порошковой рентгеновской дифракцией, содержащей следующие пики, выраженные в градусах 2 тета (±0,2): 8,11, 8,74, 15,55, 17,17, 19,18, 19,89, 21,82, 22,49, 24,29 и 24,53, причем рентгеновская дифракция измерена с использованием CuKα-излучения.
3. Форма IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 1 или 2, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, которая демонстрирует один эндотермический пик от 153°C до 157°C.
4. Способ получения формы IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 1 или 2, который предусматривает стадию:
a) суспендирования ивабрадина гидрохлорида в системе растворителей, причем система растворителей содержит толуол, этанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, изопропилацетат и их смеси.
5. Способ по п. 4, в котором система растворителей стадии (a) содержит по меньшей мере два растворителя.
6. Способ по п. 4, в котором система растворителей стадии (a) содержит толуол и второй растворитель, выбранный из этанола, ацетона и этилацетата.
7. Способ по п. 4, в котором система растворителей стадии (a) представляет собой толуол.
8. Способ по п. 4, в котором температура стадии (a) составляет ниже 60°C, предпочтительно от 10°C до 60°C.
9. Способ по п. 8, в котором температура стадии (a) составляет от 10°C до 30°C.
10. Способ по п. 9, в котором температура стадии (a) составляет от 20°C до 25°C.
11. Способ по п. 4, в котором время реакции для проведения стадии (a) составляет меньше 48 ч.
12. Способ по п. 11, в котором время реакции для проведения стадии (a) составляет меньше 24 ч.
13. Способ по любому из пп. 5-12, в котором соотношение на стадии (a) литра системы растворителей на килограмм формы IV ивабрадина гидрохлорида составляет от 5 до 50.
14. Способ по п. 13, в котором соотношение на стадии (a) литра системы растворителей на килограмм формы IV ивабрадина гидрохлорида составляет от 8 до 12.
15. Способ по любому из пп. 5-12 или 14, дополнительно предусматривающий стадию: b) выделение формы IV ивабрадина гидрохлорида.
16. Способ по п. 15, дополнительно предусматривающий стадию:
c) высушивание выделенной формы IV ивабрадина гидрохлорида при вакуумметрическом давлении и при температуре от 45°C до 70°C.
17. Способ получения формы IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 5-12, 14 или 16, предусматривающий стадии:
i) перемешивания раствора свободного основания ивабрадина в системе растворителей, причем система растворителей содержит толуол, этанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, изопропилацетат и их смеси;
ii) поддержания температуры раствора ниже 60°C, предпочтительно от 10°C до 60°C, более предпочтительно ниже 40°C и более предпочтительно от 10°C до 40°C;
iii) добавления раствора соляной кислоты для получения ивабрадина гидрохлорида;
iv) затравливания формой IV ивабрадина гидрохлорида;
v) выделения формы IV ивабрадина гидрохлорида; и
vi) высушивания выделенной формы IV ивабрадина гидрохлорида при вакуумметрическом давлении и при температуре от 45°C до 70°C.
18. Способ получения формы IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 5-12, 14 или 16, предусматривающий стадии:
i′) перемешивания раствора свободного основания ивабрадина в системе растворителей, причем система растворителей содержит толуол, этанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, изопропилацетат и их смеси;
ii′) поддержания температуры раствора ниже 60°C, предпочтительно от 10°C до 60°C, более предпочтительно ниже 40°C и более предпочтительно от 10°C до 40°C;
iii′) затравливания формой IV ивабрадина гидрохлорида;
iv′) добавления раствора соляной кислоты для получения ивабрадина гидрохлорида;
v′) выделения формы IV ивабрадина гидрохлорида; и
vi′) высушивания выделенной формы IV ивабрадина гидрохлорида при вакуумметрическом давлении и при температуре от 45°C до 70°C.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая форму IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 1 или 2 и по меньшей мере фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19 для перорального введения.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, причем указанная композиция представлена в форме таблетки.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, причем указанная композиция представлена в форме покрытой пленочной оболочкой таблетки.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, в которой образующее оболочку средство выбрано из производных целлюлозы, производных полиметилметакрилата, поливинилового спирта и производных поливинилового спирта.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, в которой образующее оболочку средство представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-24, причем указанная композиция содержит от приблизительно 5 мг до приблизительно 9 мг формы IV ивабрадина гидрохлорида.
26. Композиция по п. 25, причем указанная композиция содержит приблизительно 5,390 мг формы IV ивабрадина гидрохлорида.
27. Композиция по п. 25, причем указанная композиция содержит приблизительно 8,085 мг формы IV ивабрадина гидрохлорида.
28. Способ производства композиции по любому из пп. 20-24, 26 или 27, отличающийся тем, что способ предусматривает применение техник прямого прессования, сухого гранулирования и/или влажного гранулирования.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что способ влажного гранулирования предусматривает применение органических растворителей, предпочтительно ацетона, спиртов или их комбинации.
30. Применение формы IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 1 или 2 в терапии.
31. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 20-24 в терапии.
32. Применение формы IV ивабрадина гидрохлорида по любому из пп. 1 или 2 в лечении форм брадикардии, миокардиальной ишемии, суправентрикулярных нарушений ритма, хронической стабильной стенокардии у взрослых с ишемической болезнью сердца с нормальным синусовым ритмом, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и сопутствующих нарушений ритма.
33. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 20-24 в лечении форм брадикардии, миокардиальной ишемии, суправентрикулярных нарушений ритма, хронической стабильной стенокардии у взрослых с ишемической болезнью сердца с нормальным синусовым ритмом, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и сопутствующих нарушений ритма.