Ингибиторы протонной помпы: кроется ли опасность при длительной терапии?

Ингибиторы протонной помпы: кроется ли опасность при длительной терапии?

^ И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Н.Н. Данилевская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — современный и безопасный класс лекарственных препаратов; омепразол является наиболее изученным ИПП. Длительный прием ИПП сопровождается низким риском развития кишечных инфекций и лекарственного взаимодействия с варфарином. Ингибиторы протонной помпы при длительном применении способствуют прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка при наличии инфекции

H. pylori, что требует назначения эрадикационной терапии.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, нежелательные явления, безопасность.

Почти четверть века широкого практического применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и десятилетие использования стереоизомеров ИПП, характеризующихся большей эффективностью и безопасностью, доказали неоспоримую пользу этого класса лекарственных средств в лечении всех кислотозависимых заболеваний. К сожалению, при заболеваниях, патогенез которых тесно сопряжен с избыточной секрецией соляной кислоты в желудке, таких как рецидивирующая эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюксная болезнь с вне-пищеводными проявлениями, пищевод Барретта, синдром Золлингера—Эллисона, экзокринная недостаточность поджелудочной железы различной этиологии (хронический панкреатит, муковисцидоз, состояние после резекции поджелудочной железы и т.д.), не контролируемая высокими дозами полиферментных препаратов, а также если имеется необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов при наличии извест-

Контактная информация: Кучерявый Юрий Александрович, proped@mail.ru

ных факторов риска, требуется длительный, порой пожизненный прием ИПП. В связи с невозможностью отказа от постоянного использования лекарств важнейшим аспектом, интересующим и врача, и пациента, становятся вопросы безопасности лечения. В целом все ИПП характеризуются казуистически минимальным риском межле-карственных взаимодействий и высоким профилем безопасности, что обусловлено фармакокинетикой ИПП (прием в неактивной форме, накопление только в секреторных канальцах париетальных клеток, где и происходит активация, невозможность обратной диффузии из-за положительного заряда молекулы).

Однако в последние годы появились недоказанные высказывания и гипотезы, предполагающие разнообразные и даже якобы серьезные риски нежелательных явлений при длительном применении ИПП. В частности, обсуждались потенциальные осложнения длительной терапии ИПП, такие как гипергастринемия, карциноид, атрофический гастрит, кишечная метаплазия и рак желудка; ахлоргидрия и снижение бактерицидности желудочного сока, при-

Ингибиторы протонной помпы

водящие, в свою очередь, к повышению риска бактериальных кишечных инфекций, возникновению аспирационной пневмонии, мальабсорбции жиров, минералов и витаминов. Также изучались вопросы межлекарственного взаимодействия и безопасности применения ИПП при беременности и лактации. Тот факт, что при лечении ГЭРБ — самого распространенного кислотозависимого заболевания — за рубежом используются только самые эффективные препараты ИПП, а в нашей стране, к сожалению, такой практики пока нет, говорит о том, что сомнения, посеянные неквалифицированными заявлениями о вреде ИПП, привели к буквальному “разрастанию” сомнений среди практикующих врачей. Как говорится, “что посеешь, то и пожнешь”, особенно когда имеется благодатная почва в лице серьезного сегмента практикующих врачей, не имеющих доступа к крупным информационным базам данных, а ориентирующихся на экспертные заявления нескольких отечественных “специалистов”.

В экспериментах на животных было показано, что повышение экспрессии гастрина приводит к гиперплазии энтерохромаф-финных клеток и развитию карциноидных опухолей. У крыс продолжительная супрессия кислотообразования связана с развитием гиперплазии энтерохромаффинных клеток и карциноида в слизистой оболочке желудка [1].

У людей состояния, сопровождающиеся гипергастринемией, такие как синдром Зол-лингера—Эллисона и хронический атрофический гастрит типа А, являются факторами риска развития карциноида в желудке [2]. При этом гиперплазия энтерохромаф-финоподобных клеток присутствует и у 10—30% пациентов, получающих длительное лечение ИПП, особенно у инфицированных Helicobacter pylori (H. pylori). Тем не менее до сих пор у человека не описано ни одного случая карциноида желудка, возникшего на фоне длительного приема

ИПП. Опубликованы данные о непрерывном приеме ИПП в течение 12—15 лет более чем у 2000 пациентов без существенных побочных эффектов [3]. Да и можно ли данные, полученные в эксперименте на крысах, экстраполировать на людей? Конечно, нет. Потенциальной причиной, объясняющей факт отсутствия развития у человека карциноидных опухолей в желудке при длительном применении ИПП, может служить различная плотность энтерохром-аффинных клеток в слизистой оболочке желудка, составляющая у крыс 65%, а у человека — только 35% от прочих эндокринных клеток слизистой оболочки желудка [1]. Таким образом, длительный прием ИПП не повышает риск развития новообразований из энтерохромаффиноподобных клеток в желудке человека.

ИПП и H. pylori

При наличии инфекции H. pylori ИПП усиливают воспаление в теле желудка, а при длительном применении способствуют прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка. Действительно, H. pylori была классифицирована ВОЗ как канцероген: персистирующее воспаление, вызываемое этой бактерией, может приводить к развитию атрофического гастрита и кишечной метаплазии — состояниям, увеличивающим риск развития рака желудка [4, 5]. H. pylori обычно колонизирует слизистую оболочку антрального отдела желудка, вызывая преимущественно антральный гастрит. В этих случаях развитие кишечной метаплазии отмечается не так часто и риск развития рака невысок [6]. Когда кислотная секреция снижена по какой-либо причине, H. pylori колонизирует тело желудка, определяя преобладание фундального гастрита [7]. В связи с этим появились предположения, что риск развития гастрита тела желудка возрастает у H. pylori-позитивных пациентов, длительно принимающих ИПП [4]. В середине 1990-х годов E.J. Kuipers

Клиническая фармакология

et al. описали развитие атрофического гастрита и гиперплазии аргирофильных клеток у H. pylori-позитивных пациентов, длительно получавших омепразол, по сравнению с отсутствием развития подобных изменений у H. pylori-негативных пациентов (так называемый феномен транслокации H. pylori). Эти сведения породили полемику о якобы возрастающем риске развития аденокарциномы желудка у данной категории пациентов, и хотя эти результаты первоначально не были подтверждены в других работах [8], последовавшее долгосрочное исследование подтвердило прогрессирование хронического атрофического гастрита тела желудка у H. pylori-позитивных пациентов при длительной терапии омепразолом [1].

На сегодняшний день ни в одном когорт-ном исследовании не продемонстрировано повышение риска развития рака желудка у H. pylori-позитивных пациентов с низкой кислотной продукцией, обусловленной длительным применением ИПП [1]. И это несмотря на развитие атрофии желудка у этих пациентов, а также на наличие общеизвестных фактов, что гастрит тела желудка и атрофия слизистой оболочки желудка являются основными факторами риска развития аденокарциномы [9]. Хотя повышенный риск развития аденокарциномы желудка у H. pylori-позитивных пациентов, длительно получающих ИПП, не был продемонстрирован в долгосрочных исследованиях, в настоящее время считается, что у пациентов, нуждающихся в длительной терапии ИПП, целесообразно проводить эра-дикационную терапию. Так, согласно международным рекомендациям (“Маастрихтское соглашение-3”) диагностика и лечение инфекции H. pylori являются строго обязательными при длительном применении ИПП (уровень рекомендации B) [10].

До сих пор нет доказательных наблюдений потенциального влияния ИПП у

H. pylori-позитивных пациентов на риск развития кишечной метаплазии [6].

ИПП и ахлоргидрия

Ахлоргидрия способствует избыточному бактериальному росту за счет снижения эффективности антибактериального кислотного желудочного барьера для патогенных бактерий, попадающих в желудок извне. Ряд бактерий (стрептококки, гемолитические микрококки, неклостридиальные анаэробы, бациллы) преобразуют нитраты в нитриты и К-нитрозамин, являющийся канцерогеном [11]. Избыточный рост бактерий возможен и доказан при длительном приеме ИПП [1], но в то же время образование К-нитрозамина также происходит под воздействием соляной кислоты. В целом данные об увеличении риска рака желудка при длительном приеме ИПП вследствие образования высоких концентраций К-нитрозамина в желудке недостаточны.

В отдельных исследованиях случай—контроль показаны несущественные риски развития кишечных инфекций в течение 2 мес приема ИПП (относительный риск (ОР) 1,6; доверительный интервал (ДИ) 1,0—2,4) [1]. В крупных исследованиях, посвященных изучению безопасности длительного применения ИПП, до настоящего времени описаны только казуистически редкие случаи кишечных инфекций.

Ахлоргидрия при приеме ИПП отмечается только у больных атрофическим ана-цидным гастритом, так как даже у лиц с нормальным кислотообразованием при использовании стандартных и двойных доз ИПП не удается достичь нейтральных значений рН в теле желудка даже при длительном их применении [3].

При длительной ахлоргидрии гипотетически возможна колонизация слизистой оболочки желудка экзогенной микрофлорой с последующим рефлюксом в пищевод и аспирацией микрофлоры, с развитием рецидивирующей рефлюкс-ассоциированной пневмонии [12]. Для определения состоятельности данной гипотезы в Дании было проведено исследование случай-контроль,

Ингибиторы протонной помпы

Таблица 1. Опубликованные результаты клинических исследований по применению омепразола в период беременности

Исследование, год, ссылка Дизайн Число женщин, риск

Kallen B. et al., 1998 [17] Проспективное 295; ОШ 0,91

Lalkin A. et al., 1998 [18] Проспективное 101; ОШ 1,68

Nielsen G.L. et al., 1999 [19] Ретроспективное 38; ОР 1,55

Ruigomez A. et al., 1999 [20] Ретроспективное 139; ОР 0,9

Kallen B.A., 2001 [21] Проспективное 863; ОШ 0,82

Nikfar S. et al., 2002 [22] Метаанализ 593; ОР 1,18

включавшее более 364 тыс. человек, которых наблюдали в период с 1995 по 2002 г. Так, пневмония была отмечена у 5551 пациента. Отношение шансов (ОШ) ее развития составило в среднем 1,27, при этом ОШ у лиц, принимающих ИПП, было немногим выше — 1,73. Кажущаяся на первый взгляд важной ассоциация не доказывает причинно-следственную связь, особенно с учетом того, что большинство пациентов, длительно принимающих ИПП, это больные ГЭРБ, имеющие отдельный высокий риск поражения дыхательных путей (нарушение моторики и тонуса, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение и т.д.).

Можно предполагать, что длительный прием ИПП может влиять на снижение процессов абсорбции, происходящих с обязательным участием соляной кислоты (витамин В12, железо) [3]. Кроме того, возможно конкурентное потребление витаминов при избыточном бактериальном росте. При этом в клинических исследованиях не отмечено увеличения экскреции жира с калом, снижения абсорбции кальция, магния, фосфора и цинка. Снижение уровня сывороточного железа отмечено у 15% пациентов, принимавших омепразол в течение 6—48 мес; описаны только единичные случаи снижения абсорбции цианокобаламина после нескольких лет приема ИПП [13].

Четверть века назад в эксперименте было показано, что ахлоргидрия способствует снижению всасывания кальция. К настоящему моменту проведено только два кли-

нических плацебоконтролируемых исследования, в которых изучалось влияние ИПП на всасывание кальция [13, 14]. Были получены неоднозначные данные: в одном исследовании отмечено снижение всасывания кальция у женщин на 41% при длительном применении омепразола, в другом оказалось, что длительный прием омепразола не влияет на всасывание этого минерала у здоровых лиц. Кроме того, ассоциация между остеопороз-ассоциированными переломами костей и ИПП доказана только у пациентов, непрерывно принимающих ИПП более 7 лет (ОШ 1,92; ДИ 1,16—3,18) [1]. В целом несущественный риск переломов при длительной терапии ИПП отражается в рекомендациях по остеопротектив-ной профилактике, признаки остеопороза не являются причиной отказа от использования ИПП по строгим показаниям [15].

ИПП при беременности

Все ИПП проникают через плацентарный барьер, что ограничивает их широкое использование при беременности. Однако в большом количестве исследований продемонстрирован высокий профиль безопасности ИПП при беременности и лактации (табл. 1).

В первые годы применения ИПП не было накоплено достаточно информации о безопасности использования этого класса лекарственных препаратов у беременных, что позволяло их рассматривать только в качестве препаратов глубокого резерва при

Клиническая фармакология

лечении кислотозависимых заболеваний

[23], когда потенциальная польза значительно превосходит потенциальное тератогенное действие препарата. Первый опыт применения омепразола во время беременности в экспериментальных исследованиях у животных продемонстрировал небольшой риск тератогенности [23]. Имеется сообщение об искусственном прерывании двух последовательных беременностей (в связи с анэнцефалией и деформацией стоп у плода) у одной женщины, принимавшей перед зачатием омепразол в дозе 20 мг/сут

[24]. Однако следует отметить, что при обеих беременностях применялась методика экстракорпорального оплодотворения, которая сама по себе сопряжена с более высоким риском врожденных аномалий, поэтому развитие тяжелых патологий у плода трудно связать с применением омепразола. Вышеперечисленные факты способствовали тому, что FDA отнесло ИПП к категории безопасности С.

Однако имеющиеся в настоящее время результаты клинических исследований, напротив, предполагают относительную безопасность омепразола. Так, согласно анализу данных ретроспективных и проспективных исследований риск тератогенных эффектов при применении омепразола в I триместре беременности был небольшим (0,82—1,68) [16]. В большинстве проведенных работ частота преждевременных родов, масса тела и гестационный возраст новорожденных, а также частота перинатальных осложнений не отличались от показателей в контрольных группах.

По данным метаанализа, включавшего 5 когортных исследований (около 600 женщин), ОР тератогенности при применении ИПП во время беременности был минимальным и составил 1,18 (95% ДИ

0,72—1,94) [22]. Было сделано заключение, что ИПП при использовании в терапевтических дозах не повышают существенно риск тератогенности.

Некоторые исследователи считают, что у беременных предпочтение следует отдавать лансопразолу, так как он не оказывал неблагоприятного влияния на плод в экспериментах у животных при применении доз, превышавших терапевтические в 40 раз [23, 25], и в отдельных наблюдениях за беременными женщинами [23]. Поэтому по классификации FDA лансопразол относится к категории безопасности B. Однако несмотря на то что омепразол и лансопразол относятся к разным категориям безопасности FDA, имеющиеся на сегодняшний день клинические сведения не позволяют отдать предпочтение тому или иному препарату. Более новые представители этой фармакологической группы — пантопразол и рабе-празол изучены при беременности значительно хуже омепразола и лансопразола. Их применения у беременных женщин следует избегать до получения дополнительных данных; по классификации FDA они относятся к категории безопасности С.

В целом все ИПП отличаются от большинства других групп лекарственных средств благоприятным профилем побочных реакций и хорошей переносимостью. Безопасность их применения при беременности окончательно не установлена, но имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют предполагать высокий риск нежелательных эффектов этих препаратов в отношении матери и плода.

Межлекарственные взаимодействия

Ингибиторы протонной помпы метабо-лизируются системой цитохромов Р450, что потенциально может влиять на метаболизм других лекарственных веществ. Однако межлекарственные взаимодействия ИПП с другими препаратами, имеющие клиническое значение, встречаются крайне редко (< 1/млн.), что характеризует ИПП как один из самых безопасных классов лекарственных средств (табл. 2). В электронной базе данных Medline имеется более

Ингибиторы протонной помпы

Препарат Количество человек, длительно принимающих ИПП (в мире), млн. Сообщения FDA (США) о межлекарственном взаимодействии ИПП

частота варфарин бензодиазепины фенитоин

Омепразол 950,1 0,09/млн. n = 81 n = 5 n = 3

Лансопразол 195,4 0,11/млн. n = 21 n = 8 n = 2

Пантопразол 9 , 6 0,11/млн. n = 9 n = 1 n = 1

450 публикаций, посвященных межлекар-ственному взаимодействию ИПП, и ни в одной из них не сообщается о значительных рисках. Незначительные эффекты были отмечены при одновременном применении ИПП с бензодиазепинами, фенитои-ном и варфарином.

Заключение

Ингибиторы протонной помпы — это современный и безопасный класс лекарственных препаратов; омепразол является наиболее изученным ИПП. Так, в качестве примера можно привести препарат Оме-празол Сандоз (швейцарской компании SANDOZ), имеющий успешный опыт применения более чем в 80 странах мира. Длительный прием ИПП сопровождается низким риском развития кишечных инфекций и чрезвычайно низким риском лекарственного взаимодействия с варфарином. Ингибиторы протонной помпы при длительном применении способствуют прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка при наличии инфекции H. pylori, что требует назначения эрадикационной терапии.

Список литературы

1. Lodato F, Azzaroli F., Turco L. et al. Adverse effects of proton pump inhibitors // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010. V. 24. P. 193-201.

2. Lamberts R., Creutzfeldt W, Struber H.G. et al. Long-term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth, and gastritis // Gastroenterology. 1993. V. 104. P. 1356-1370.

3. Laine L., Ahnen D., McClain C. et al. Review article: potential gastrointestinal effects of long-

term acid suppression with proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. P. 651-668.

4. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Pena A.S. et al. Increase of Helicobacter pylori-associated corpus gastritis during acid suppressive therapy: implications for long-term safety // Am. J. Gastroenterol. 1995. V. 90. P. 1401-1406.

5. Kuipers E.J., Lundell L., Klinkenberg-Knol E.C. et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or undoplication // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1018-1022.

6. Klinkenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa // Gastroenterology. 2000. V. 118. P. 661-669.

7. Logan R.P., Walker M.M., Misiewicz J.J. et al. Changes in the intragastric distribution of Helicobacter pylori during treatment with omeprazole // Gut. 1995. V. 36. P. 12-16.

8. Gillen D., McColl K.E. Problems associated with the clinical use of proton pump inhibitors // Pharmacol. Toxicol. 2001. V. 89. P. 281-286.

9. Svendsen J.H., Dahl C., Svendsen L.B. et al. Gastric cancer risk in achlorhydric patients. A long-term follow-up study // Scand. J. Gastroenterol. 1986. V. 21. P. 16-20.

10. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56. P. 772-781.

11. Sobala G.M., Pignatelli B., Schorah C.J. et al. Levels of nitrite, nitrate, N-nitroso compounds, ascorbic acid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach // Carcinogenesis. 1991. V. 12. P. 193-198.

12. Gulmez S.E., Holm A., Frederiksen H. et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of com Лечебное дело 2.2011

Клиническая фармакология

munity-acquired pneumonia: a population-based case-control study // Arch. Intern. Med. 2007. V. 167. P. 950-955.

13. Serfaty-Lacrosniere C., Wood R.J., Voytko D. et al. Hypochlorhydria from short-term omeprazole treatment does not inhibit intestinal absorption of calcium, phosphorus, magnesium or zinc from food in humans // J. Am. Coll. Nutr. 1995. V. 14. P. 364-368.

14. O’Connell M.B., Madden D.M., Murray A.M. et al. Effects of proton pump inhibitors on calcium carbonate absorption in women: a randomized crossover trial // Am. J. Med. 2005. V. 118. P. 778-781.

15. Targownik L.E., Lix L.M., Metge C.J. et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures // Can. Med. Assoc. J. 2008. V. 179. P. 319-326.

16. Diav-Citrin O, Arnon J., Shechtman S. et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy: a multicentre prospective controlled study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. V. 21. № 3. P. 269-275.

17. Kallen B. Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy with special reference to omeprazole // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. V. 105. P. 877-881.

18. Lalkin A, Loebstein R., Addis A. et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. V. 179. № 3. Pt. 1. P. 727-730.

19. Nielsen G.L., Smrensen H.T., Thulstrup A.M. et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. V. 13. P. 1085-1089.

20. Ruigomez A., Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes // Am. J. Epidemiol. 1999. V. 150. P. 476-481.

21. Kallen B.A. Use of omeprazole during pregnan-cy-no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. V. 96. P. 63-68.

22. Nikfar S., Abdollahi M., Moretti M.E. et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis // Dig. Dis. Sci. 2002. V. 47. P. 1526-1529.

23. Broussard C.N., Richter J.E. Treating gastro-oesophageal reflux disease during pregnancy and lactation: what are the safest therapy options? // Drug Saf. 1998. V. 19. P. 325-337.

24. Tsirigotis M, Yazdani N., Craft I. Potential effects of omeprazole in pregnancy // Hum. Reprod. 1995. V. 10. P. 2177-2178.

25. Richter J.E. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy // Gastroenterol. Clin. North Am. 2003. V. 32. P. 235-261.

26. Labenz J, Leodolter A. Medication therapeutic strategies for gastro-esophageal reflux disease // Z. Gastroenterol. 2007. V. 45. № 11. P. 1169-1179.

Proton Pump Inhibitors: is Prolonged Treatment Dangerous?

I.V. Maev, Yu.A. Kucheryavy, and N.N. Danilevskaya

Proton pump inhibitors (PPI) are very effective and safe drugs. One of the most studied PPI is omeprazol. Longterm PPI therapy is associated with low risk of development of enteral infections and drug interaction between PPI and warfarin. Prolonged usage of PPI causes progression of atrophy of stomach mucous layer in H. pylori-positive patients. Thus, H. pylori eradication should be considered in such patients.

Key words: proton pump inhibitors, adverse events, safety.