Лечение Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза у детей на соврем енном этапе

Л. В. Феклисова и др. Результаты многоиЕнтрового исслеаования применения комбинированного препарата-пробиотика у Больных ОРЗ

АлАТ/АсАТ (до 45,0 и/1 и до 35,0 и/1) соответствовали нормативным показателям. В общем анализе мочи в динамике болезни ни у одного больного изменений не выявлено.

В ЛПУ Московской области оценка терапевтической эффективности Флорина форте у больных с острым тонзиллитом проводилась при сравнении продолжительности клинических признаков. На фоне лечения у больных основной группы достоверно снижался период лихорадочной реакции (2,86 + 0,21 против 3,56 + 0,34 дня в контрольной группе, р < 0,05), сокращались сроки налетов на миндалинах (3,75 + 0,18 и 4,43 + 0,31 дня соответственно, р < 0,05).

Все больные, получавшие Флорин форте, хорошо переносили препарат, ни в одном случае не наблюдалось побочных и аллергических реакций.

Заключение

Таким образом, анализ многоцентровых кли-нико-лабораторных исследований применения отечественного комбинированного пробиотика Флорин форте у детей, больных острыми респираторными заболеваниями вирусно-бактериальной этиологии, свидетельствует о положительном влиянии препарата на сокращение продолжительности основных клинических симптомов заболеваний и сроков пребывания в стационаре на

фоне восстановления микробиоты слизистой ротоглотки и улучшения показателей микрофлоры кишечника.

Побочные и аллергические реакции на препарат не зарегистрированы.

Литература:

1. Мечников И.И. Молочнокислые микробы и польза, приносимая ими здоровью. — СПб.: Изд. М. П. Петрова, 1911. — 32 с.

2. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. — М., 1955. — 431 с.

3. Значение бифидофлоры для организма человека и необходимость ее нормализации / Г.И. Гончарова, Э.П. Козлова, А.М. Лянная, В.И. Чистякова // Новые лекарственные препараты. Экспресс-информация. — М., 1987. — Вып. 4. — С. 1—5.

4. Поспелова В.В. Микробные биопрепараты для коррекции бак-териоценоза кишечника, их конструирование и применение: Автор. дисс. ... к.м.н. — М., 1979.

5. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа. Союз педиатров России. — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. — 69 с.

6. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 824 с.

7. Клинико-лабораторное изучение биоценоза слизистых оболочек ротоглотки у здоровых детей и больных респираторной патологией / Л.В. Феклисова и др. // Матер. III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М. , 2004. — С. 119.

Лечение Эпштейна-Барр

ВИРУСНОГО МОНОНУКЛЕОЗА

у детей на современном этапе

Л. Н. Гусева, Н. Ю. Егорова, Н. А. Гусева, Е. А. Фомичева, П. С. Адеишвили

ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА

Рассмотрены данные литературы и собственные наблюдения по вопросам терапии Эпштейна-Барр вирусного (ЭБВ) мононук-леоза. До настоящего времени этиотропная терапия инфекционного мононуклеоза окончательно не разработана. В большинстве случаев применяются препараты с иммунотропной активностью. Представлен противовирусный препарат арбидол — им-муномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. Показана его лечебная эффективность при ЭБВ мононуклеозе у детей. Ключевые слова: Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз (ЭБВМ), противовирусные средства, арбидол

УДК 616.9:578.825.11-08

Контактная информация: Гусева Людмила Натановна — к.м.н., доц. каф. инфекционных болезней у детей РГМУ; 1 17049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1; (495) 236-25-51

Treatment of Epstein-Barr Virus Mononucleosis in Children at the Present Time

L. N. Guseva, N. Yu. Egorova, N. A. Guseva, E. A. Fomitohyova, P. S. Adeishvili

Russian State Medical University, Moscow

Data from literature and own observations concerning treatment of Epstein-Barr virus (EBV) mononucleosis are observed. Till now, the etiotropic treatment of infectious mononucleosis is not completely developed. Preparations with immune activity are applied in most cases. Antiviral preparation Arbidol is immunomodulator, interferon inductor and antioxidant. Its medical efficiency is shown at EBV for treatment of mononucleosis in children. Key words: Epstein-Barr virus mononucleosis (EBVM), antiviral agents, Arbidol

Эпидемиологические исследования показали, живается повсеместно. Заболеваемость, по данным Гос-что инфекционный мононуклеоз (ИМ), вызываемый ви- санэпиднадзора РФ, составляет 7—8 на 100 тысяч на-русом герпеса IV типа — Эпштейна-Барр (EBV), обнару- селения, среди детского населения — 37,4 на 100 ты-

сяч. Пик заболеваемости приходится на дошкольный возраст.

Лечение Эпштейна-Барр вирусного мононуклеозе (ЭБВМ) в настоящее время остается нерешенной проблемой. Многие авторы рекомендуют только симптоматическую терапию, не усматривая необходимости в противовирусном лечении острого, «самоограничивающегося», доброкачественно протекающего инфекционного процесса. В то время, как пожизненное персистирование и онкогенность герпетического вируса IV типа требуют поиска новых подходов к терапии ИМ.

Противогерпетическая химиотерапия ациклическими нуклеозидами в настоящее время имеет наибольшее практическое значение. Первым лечебным синтетическим нуклеозидом был ацикловир — синтетический ациклический аналог нуклеозида гуанозина, созданный Британской фирмой Wellcome Foundation Ltd в 1974 году.

Механизм действия ацикловира заключается в конкурентном взаимодействии с вирусной тимидинкиназой, путем последовательного фосфорилирования с образованием моно-, ди- и три фосфата. Трифосфат ациклического нуклеозида ингибирует ДНК-полимераз, включаясь вместо деоксигуанозона при помощи вирусной тимидин-киназы в ДНК вирусов, и подавляет их репликацию. Установлено, что 1 -ое фосфорилирование осуществляется вирусным ферментом — вирусной тимидинкиназой, 2-ое и 3-е — клеточными киназами.

Концепция противовирусной терапии ЭБВ инфекции возникла в начале 80-х годов пошлого века, когда появилась возможность использовать в лечении ацикловир.

Первые публикации американских исследователей Joseph Pagano с соавт. по лечению ацикловиром больных ЭБВМ относятся к 1983 году [1]. Препарат вводился внутривенно в течение 5 дней и был отмечен хороший клинический эффект с хорошей переносимостью.

В те же годы шведские авторы изучили влияние ацикловира на персистенцию EBV, прослеживая за динамикой показателей вирусной репликации [2] у 86 больных ЭБВМ. На фоне 7-дневного курса отмечался хороший клинический эффект и снижение вирусной репликации. Через 1—3 недели после прекращения лечения репликация EBV возобновлялась и сохранялась до 6 месяцев проведенного катамнестического наблюдения. 1 1 лет спустя, эти же авторы делают вывод о нецелесообразности применения ацикловира, так как желаемого эффекта элиминации ЭБВ при лечении ЭБВМ не было получено.

В 2005 году, обобщив двадцатидвухлетний опыт, накопившийся со времен первых публикаций, Joseph Pagano и Edvard Gershburg также сообщили о недостижении элиминации EBV с помощью противовирусной терапии больных ЭБВМ. Вероятно, клиническая симптоматика инфекционного мононуклеоза обусловлена не только пря-

мым вирусным воздействием, а опосредована ответной реакцией иммунной системы. Кроме того, они объясняют отсутствие эффекта тем, что у EBV выявляются 2 киназы: тимидинкиназа — продукт гена BXLF1 и протеинкиназа — продукт гена BGLF4. И, вероятно, последняя из них останавливает фосфорилирование ацикловира — блокируя его противовирусное действие.

Впоследствии применялись различные по механизму действия ациклические нуклеозиды, такие как ганцикло-вир, фамцикловир, валтрекс, вектовир, фамвир, валацик-ловир, фоскарнет и панавир и другие. Однако, возрастные ограничения препятствуют назначению этих препаратов детям.

О недостижении элиминации EBV ни с помощью ациклических нуклеозидов, ни с помощью их аналогов сообщается в отчетах многочисленных мультицентровых, пилотных, рандомизированных, двойных слепых, плаце-бо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных в Италии, Великобритании, Германии, Бразилии, Тайване, Австралии [5—8]. Так, Horst (США 1991 год) пролечил 1 20 больных ЭБВМ и сделал вывод об отсутствии токсичности препарата и об отсутствии необходимости его включения в протокол лечения [5].

Yao (Великобритания 1989 год) пролечил 21 пациента, 12 составили группу контроля. Способ введения был пероральным и внутривенным. Оказалось, что препарат влияет на иммунологические реакции: ингибирует Т-кле-точный иммунный ответ, предотвращает намечающуюся экспансию В-клеточного пула [6].

Torre (Италия 1999 год) провел 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и выразил общее мнение, что несмотря на хорошую вирусологическую активность препарата и хорошую переносимость не видит необходимости применения ацикловира в лечении ЭБВМ [7]. К данной группе исследователей присоединяются Oertel (Германия 2002) и др. [8].

В настоящее время поиск новых противовирусных препаратов ведется в Великобритании. Исследуется действие марибавира (ßa5 йододиоксалана, урацила и ин-долокарбазола), который не подавляет вирусную ДНК полимеразу за счет тимидинкиназы, а ингибирует репликацию EBV за счет других ферментных систем. Однако марибавир еще не соответствует фармакологической безопасности и эффективности.

В некоторых работах отечественных авторов [9—11] представлены сведения, что у большой части больных инфекционным мононуклеозом имеет место сочетанное течение герпетических инфекций IV (EBV), V (цитомегало-вирусной (CMV)) и VI (HHV-6).

Мы считаем, что полученный положительный эффект при лечении ЭБВМ ацикловиром связан с воздействием на другие персистирующие в организме вирусы. На эффективность ацикловира и его аналогов при CMV и HHV-6 ин-

фекциях указано в работах Ершова Ф.Н., Исакова В.А., Гранитова В.М. [12-14].

Педиатры чаще встречаются с циклическими формами ЭБВМ, при которых можно назначать такие противовирусные препараты как Алпизарин (механизм действия препарата — противовирусное, антибактериальное, бактериостатическое). Препарат, воздействуя на внеклеточные вирионы, подавляет развитие герпесвиру-сов. Устойчивость к препарату не возникает, терапевтический эффект наиболее выражен при назначении в начальном периоде заболевания. Рекомендован детям от года.

Изопринозин — иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Стимулирует биохимические процессы в макрофагах. Увеличивает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-клеток (NK-клеток), стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов и макрофагов. Препарат рекомендован пациентам с нормальной и ослабленной иммунной системой. Детям разрешен к применению начиная с первого года жизни [15].

При нормальной функции иммунной системы в результате инфицирования должен создаваться долговременный иммунитет по отношению к типу вируса. У людей, страдающих рецидивирующими формами вирусных инфекций, имеется изолированный дефект компонентов специфического иммунитета — специфический (противо-герпетический) иммунодефицит.

Сейчас уже доказано, что в основе иммунодефицита, вызванного EBV, лежит способность активно реплицирующегося вируса вырабатывать белки, блокирующие рецепторы первого и второго классов системы главного комплекса гистосовместимости (HLA). Это приводит к разрушению каскада передачи сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа, включая подсистемы антителогенеза, интерферона, цитотоксических лимфоцитов.

Современные российские исследователи предлагают различные варианты комплексной, иммуномодули-рующей терапии ЭБВМ. В Санкт-Петербурге применяют виферон и циклоферон. В Томске и Екатеринбурге клиники применяют анаферон и различные комбинации препаратов: анаферон с ацикловиром, вифероном, циклофероном, в Москве некоторые врачи применяют кипферон.

На Украине (Киев) разработана схема применения специфического иммуноглобулина с высокой концентрацией антител класса IgG против Эпштейна-Барр вируса.

Приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что в настоящее время при подборе терапии боль-

ным ЭБВМ основное внимание уделяется иммунокорри-гирующей терапии.

На кафедре инфекционных болезней у детей РГМУ на базе МДКБ и КИБ № 1 при лечении больных ЭБВМ в качестве этиотропного и патогенетического средства применяется арбидол.

Арбидол обладает комплексом ценных физико-химических и биологических свойств, являясь противовирусным средством.

Арбидол способен воздействовать на все звенья иммунной системы, являясь иммуномодулятором, индуктором интерферона и антиоксидантом.

Целью работы была оценка лечебной эффективности арбидола при ЭБВ мононуклеозе у детей.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 62 больных ЭБВМ в возрасте от 2-х до 14 лет. Из них основную группу составили дети в возрасте до 6 лет (76,5%). Диагноз устанавливался на основании характерных клинических данных: лихорадки, лимфаденопатии с преимущественным увеличением шейных лимфоузлов, тонзилло-фарингитом, гепато- и спленомегалией. В клиническом анализе крови преобладал лимфоцитоз, выявлялись атипичные мононуклеары, в сыворотке крови у большинства больных (81%) определялись гетерофильные антитела.

Для этиологической расшифровки диагноза проводились дополнительные вирусологические исследования: методом ПЦР определялась ДНК вирусов герпеса 4, 5 и 6 типов в крови, слюне и моче. В сыворотке крови методом ИФА определялись специфические антитела к герпетическим вирусам 4, 5 и 6 типов. 28 больных поступили в стационар на первой неделе заболевания, 15 — на второй, 29 — в более поздние сроки (на 3—4 неделях).

Диагноз ЭБВМ у 60 из 62 больных подтверждался обнаружением ДНК EBV в ПЦР. Кроме того, у всех выявлялись диагностически значимые уровни антител к капсид-ному (VCA) и раннему антигенам (EA) EBV. У 6 больных помимо ранних серологических маркеров обнаруживались антитела к ядерному антигену (EBNA) EBV класса IgG, что свидетельствовало об обострении или реактивации ЭБВ инфекции, протекавшей с клиническими признаками инфекционного мононуклеоза. При более тщательном лабораторном обследовании у большей части больных (70%) в лейкоцитах крови обнаруживались ранние и поздние антигены CMV (методом моноклональных антител). При этом в сыворотке крови этих больных присутствовали только антитела класса IgG к CMV, а у 16 из 62 обследованных больных (26%) выявлялись антитела класса IgG к HHV-6, что дало основание диагностировать у этих больных сопутствующие и персистирующие инфекции CMV и HHV-6.

Дни

16-1

14 -

12 -

4- i

2 -

0 I1 ^ I 1 , I 1

лихорад. интокс. л/у ангина гепатомег. спленомег.

Основная группа

Контроль

Рисунок 1. Продолжительность (в днях) клинических проявлений ЭБВ-мононуклеоза у больных, получавших арбидол и не получавших противовирусную терапию

При поступлении в стационар всем больным назначалась общепринятая симптоматическая терапия, которая включала: жаропонижающие препараты, сосудосуживающие капли в нос, полоскание полости рта раствором фурацилина, витамины. 12 больных на догоспитальном этапе получали антибиотикотерапию без эффекта. 42 наблюдавшихся нами больных ЭБВМ принимали ар-бидол, остальные 20 противовирусную терапию не получали, они составили группу сравнения.

Арбидол назначался в возрастной дозировке 50— 100—200 мг 4 раза в день, курсом 8 дней. Основные клинические симптомы мононуклеоза в группе, получавших Арбидол (основная группа), и у больных, не получавших противовирусную терапию (группа сравнения), были идентичны и сопоставимы по возрасту, тяжести заболевания (средне-тяжелые формы) и клинической характеристике.

Результаты и их обсуждение

При сравнительном анализе продолжительности клинических симптомов ЭБВ мононуклеоза (интоксикации, лихорадки, лимфаденопатии, ангины, гепато- и сп-леномегалии) у детей, получавших и не получавших противовирусную терапию арбидолом, выявлялись существенные различия (рис. 1).

Динамика улучшения общего состояния больных на фоне лечения была более быстрой даже у больных с лабораторными признаками обострения или реактивации ЭБВ мононуклеоза (антитела к ядерному антигену (EBNA) класса IgG). Так, уже на первой неделе отмечалось укорочение, по сравнению с контрольной группой, продолжительности лихорадки, интоксикации, лимфаденопатии, ангины, гепатолиенального синдрома.

После завершения курса лечения арбидолом температура нормализовалась у 38 (90%) больных и только у 4 (10%) в течение нескольких дней сохранялся небольшой субфебрилитет. У всех больных исчезла ангина, уменьшился гепатолиенальный синдром, оставалась не-

значительная лимфаденопатия. Атипичные мононуклеары перестали определяться у 31 (74%) больных, а у остальных 11 (26%) их содержание не превышало 5—7%. В то же время у больных, не получавших противовирусную терапию, клиническое выздоровление проходило в более поздние сроки.

Объективным контролем эфективности арбидола при ЭБВМ оказалось очевидное снижение вирусной нагрузки в группе, получавших терапию. При контрольном катам-нестическом обследовании через 3—4 недели после выписки из стационара вирус перестал определяться в крови у 20 из 28 (70%) обследованных из группы больных, получавших арбидол, и только у 7 из 17 (40%) больных контрольной группы.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать арбидол в возрастных дозировках в качестве этиопатоге-нетического средства в лечении больных ЭБВМ.

Литература:

1. PaganoJ.S. Acyclovir and Epstein-Barr virus infection / J.S. Pagano, J.W. Sixbey, J.C. Lin //J. Antimicrob Chemother. — 1983. — Sep. 12, Suppl. B. — Р. 113 — 121.

2. Acyclovir treatment in primary Epstein-Barr virus infection. A doubleblind placebo-controlled study / J. Andersson et al. //Scand. J. Infect. Dis.Suppl. — 1985.— V. 47. — Р. 107—115.

3. Andersson J. Clinical and immunological considerations in Epstein-Barr virus-associated diseases //Scand. J. Infect. Dis. Suppl.— 1996. — V. 100. — Р. 72—82.

4. Gershburg E. Epstein-Barr virus infections: prospects for treatment/ Е. Gershburg, J.S. Pagano //J. Antimicrob. Chemother. — 2005. — Aug. — V. 56 (2). — Р. 277—281.

5. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis / С. Van der Horst et al.// J. Infect. Dis. — 1991. — Oct.— V. 164 (4). — Р. 788—792.

6. The Epstein-Barr virus:host balance in acute infectious mononucleosis patients receiving acyclovir anti-viral therapy / Q.Y. Yao et al. // Int. J. Cancer. — 1989. — Jan. — V. 15—43 (1). — Р. 61—66.

7. Torre D. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a metaanalysis / D. Torre , R. Tambini // Scand J. Infect Dis. — 1999. — V. 31 (6). — Р. 543—547.

8. Oertel S.H. Antiviral treatment of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferations / S.H. Oertel, H. Riess//Recent. Results. Cancer Res. — 2002. — V. 159. — Р. 89—95.

9. Значение маркеровгерпетических вирусов для оценки состояния здоровья детей / Н.Ю. Егорова и др. // Детские инфекции. — 2008. — Т. 7, №2. — С. 16—22.

10. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа / Е.В. Новосад и др.//Детские инфекции.— 2008. — Т. 7, № 1. — С. 36—39.

1 1. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова и др. //

Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 3—10. 12. Ершов Ф.Н. Антивирусные препараты. — Москва: ГЭОТАР-Ме-

диа, 2006 — 306 с. 1 3. Герпесвирусные инфекции человека/В.А. Исаков и др. — С.-Пб.: СпецЛит., 2006 — 300 с.

14. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. — Н.Новгород: Издательство НГМА, 2001.

15. Симованьян Э.Н. Инфекционные болезни у детей. — Ростов-на-Дону, 2007. — 766 с.