СПОСОБ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ АНАЛИТА В ПРОБЕ
METHOD FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION IN A SAMPLE

Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Эта заявка, в общем, направлена на системы измерений уровня аналита, а более конкретно, на способы для определения концентрации аналита в пробе, к примеру, глюкозы в крови, при этом аналит включает в себя физическую характеристику или свойство, которая ненадлежащим образом изменяет измерение концентрации, такую как фактор интерферента, например, гематокрит, мочевая кислота или другой интерферент.
Уровень техники
[0002] Обнаружение аналита в физиологических жидкостях, например, в крови или извлекаемых из крови продуктах, имеет постоянно растущую значимость для сегодняшнего общества. Количественные исследования для обнаружения аналита находят применение во множестве вариантов применения, включающих в себя клиническое лабораторное тестирование, домашнее тестирование и т.д., причем результаты такого тестирования играют заметную роль в периодической диагностике и контроле во множестве состояний заболевания. Интересующие аналиты включают в себя глюкозу для контроля диабета и холестерина, в числе других. В ответ на растущую значимость обнаружения аналита, разработано множество протоколов и устройств тестирования для клинического и домашнего использования.
[0003] Один способ, который используется для обнаружения аналита жидкой пробы, представляет собой электрохимический способ. В таком способе, водная жидкая проба, к примеру, проба крови осаждается на биодатчик и заполняется в камеру для приема проб электрохимического элемента, который включает в себя два электрода, например, противоэлектрод и рабочий электрод. Аналиту разрешается реагировать с окислительно-восстановительным реагентом, чтобы формировать окисляющееся (или восстанавливаемое) вещество в количестве, соответствующем концентрации аналита. Количество присутствующего окисляющегося (или восстанавливаемого) вещества затем оценивается электрохимически и связывается с количеством аналита, присутствующего в осаждаемой пробе.
[0004] Тем не менее, любая система измерений уровня аналита может быть подвержена различным режимам неэффективности и/или ошибки. Например, интерференты, присутствующие в физиологической жидкости, могут приводить к неточным измерениям уровня аналита. В качестве одного конкретного примера, присутствие мочевой кислоты в крови может создавать помехи измерениям уровня глюкозы, приводя к ошибочным результатам. В некоторых случаях, эти ошибочные результаты могут потенциально вводить в заблуждение исследуемого в силу назначения неправильной дозировки лекарств с потенциально катастрофическими результатами. Следовательно, существует максимально возможная потребность в повышении точности измерений концентрации аналита, проводимых в присутствии интерферентов в пробе физиологической жидкости.
Краткое описание чертежей
[0005] В силу этого способ, которым могут пониматься признаки раскрытия сущности, приводится в подробном описании со ссылкой на конкретные варианты осуществления, некоторые из которых проиллюстрированы на прилагаемых чертежах. Тем не менее, следует отметить, что чертежи иллюстрируют только конкретные варианты осуществления и в силу этого не должны считаться ограничением его объема, поскольку объем раскрытого предмета изобретения охватывает другие варианты осуществления также. Чертежи необязательно должны быть нарисованы в масштабе, при этом акцент, в общем, делается на иллюстрацию признаков конкретных вариантов осуществления. На чертежах, аналогичные номера используются для того, чтобы указывать аналогичные части на различных видах.
[0006] Фиг. 1 иллюстрирует вид в перспективе системы измерений уровня аналита, включающей в себя тестовый измерительный прибор и биодатчик (тестовую полоску), в соответствии с аспектами, изложенными в данном документе;
[0007] Фиг. 2 является обращенным вверх видом схемной платы, расположенной в тестовом измерительном приборе по фиг. 1, иллюстрирующим различные компоненты, в соответствии с аспектами, изложенными в данном документе;
[0008] Фиг. 3A является видом в перспективе собранной тестовой полоски, подходящей для использования в системе измерений уровня аналита по фиг. 1 и 2;
[0009] Фиг. 3B является покомпонентным видом в перспективе тестовой полоски по фиг. 3A;
[0010] Фиг. 3C является развернутым видом в перспективе ближней части тестовой полоски по фиг. 3A и 3B;
[0011] Фиг. 3D является видом в плане снизу тестовой полоски по фиг. 3A-3C;
[0012] Фиг. 3E является видом сбоку в вертикальном сечении тестовой полоски, по фиг. 3A-3D;
[0013] Фиг. 3F является видом в плане сверху тестовой полоски по фиг. 3A-3E;
[0014] Фиг. 3G является видом в вертикальном сечении частичной стороны ближней части тестовой полоски по фиг. 3A-3F;
[0015] Фиг. 4 является упрощенной принципиальной схемой, показывающей тестовый измерительный прибор, электрически взаимодействующий с частями тестовой полоски, такой как тестовая полоска, проиллюстрированная на фиг. 3A-3F;
[0016] Фиг. 5A показывает пример тестовой формы сигнала, прикладываемой посредством тестового измерительного прибора по фиг. 4 к рабочему и противоэлектроду тестовой полоски в течение предписанных интервалов времени для определения аналита в пробе, применяемой к тестовой полоске;
[0017] Фиг. 5B иллюстрирует измеренный ток во времени на основе формы сигнала по фиг. 5A для номинальной тестовой полоски;
[0018] Фиг. 5C иллюстрирует инициирование тестовой формы сигнала по фиг. 5A на основе определения того, что проба заполняет тестовую полоску, проиллюстрированную на фиг. 3A-3F;
[0019] Фиг. 5D является блок-схемой последовательности операций, представляющей способ для определения концентрации аналита в тестовой полоске;
[0020] Фиг. 6A иллюстрирует окислительно-восстановительную реакцию в двух электродах, стимулируемую посредством приложения электрического потенциала между электродами;
[0021] Фиг. 6B иллюстрирует инициирование на основе определения того, что проба применяется к тестовой полоске, проиллюстрированной на фиг. 3A-3F;
[0022] Фиг. 6C иллюстрирует график тока в зависимости от времени, измеренного после приложения электрического потенциала, включающего в себя поворотную точку, в которой профиль тока переходит, например, из профиля, отличного от профиля Коттрелла, например, в профиль Коттрелла;
[0023] Фиг. 6D иллюстрирует измеренные значения тока тестовой полоски, проиллюстрированной на фиг. 3A-3F, на основе тестовой формы сигнала по фиг. 5A, инициированной так, как проиллюстрировано на фиг. 6B;
[0024] Фиг. 6E иллюстрирует измеренные значения тока тестовой полоски, проиллюстрированной на фиг. 3A-3F, на основе другой формы сигнала, инициированной так, как проиллюстрировано на фиг. 6B;
[0025] Фиг. 6F и 6G являются блок-схемами последовательности операций, представляющими способы для определения концентрации аналита в пробе, в соответствии с аспектами, изложенными в данном документе; и
[0026] Фиг. 6H иллюстрирует экспериментальную проверку достоверности улучшенного измерения концентрации аналита в присутствии интерферента, в соответствии с аспектами, изложенными в данном документе.
Подробное описание изобретения
[0027] Нижеприведенное подробное описание должны читаться со ссылкой на чертежи, при этом аналогичные элементы на различных чертежах нумеруются идентично. Чертежи, которые не должны обязательно масштабироваться, иллюстрируют выбранные варианты осуществления и не имеют намерение ограничивать объем изобретения. Подробное описание иллюстрирует, в качестве примера, а не в качестве ограничения, принципы изобретения. Это описание должно четко обеспечивать возможность специалистам в данной области техники осуществлять и использовать изобретение и описывает несколько вариантов осуществления, адаптаций, варьирований, альтернатив и вариантов использования изобретения, включающих в себя то, что в настоящее время считается оптимальным режимом осуществления изобретения.
[0028] При использовании в данном документе, термины "примерно" или "приблизительно" для любых числовых значений или диапазонов указывают подходящий допуск на размер, который обеспечивает возможность части или совокупности компонентов функционировать согласно намеченной цели, как описано в данном документе. Помимо этого, при использовании в данном документе, термины "пациент", "носитель заболевания", "пользователь" и "исследуемый" означают любого исследуемого человека или животное и не имеют намерение ограничивать системы или способы использованием для человека, хотя использование рассматриваемых технологий для пациента-человека представляет предпочтительный вариант осуществления.
[0029] Настоящее раскрытие сущности относится, частично, к технологиям для определения концентрации аналита, с помощью биодатчика, такого как одноразовая тестовая полоска. Смещенное измерение (например, выше фактического) может приводить к некорректно большой дозе инсулина, назначаемого пациенту, приводя к серьезному влиянию на здоровье пациента. Тестирование показывает то, что аналиты, имеющие определенные интерференты, например, мочевая кислота или аскорбиновая кислота, присутствующие в пробе, могут подвергаться окислению и в силу этого изменять отклик по току по сравнению с пробой с меньшим количеством интерферентов. В попытках находить способы повышать точность измерений уровня глюкозы в крови, в данном документе предоставляется технология для того, чтобы более точно учитывать интерферент, включающая в себя улучшенные технологии измерений и/или коррекцию для измерений физической характеристики, на которые оказывают влияние интерференты. Следовательно, различные аспекты способа для определения концентрации аналита в пробе представляются в данном документе. В одном примере настоящей технологии, технология измерений применяется к пробе, и концентрация аналита определяется посредством коррекции присутствия интерферента. В другом примере, оцененная физическая характеристика вычисляется, и затем одна из множества различных линейных моделей выбирается с возможностью вычислять концентрацию аналита на основе физической характеристики и других параметров.
[0030] Вообще говоря и согласно по меньшей мере одному варианту осуществления, предоставляется способ для определения концентрации аналита в жидкостной пробе. Проба применяется к биодатчику, который включает в себя электрохимический элемент, имеющий электроды. Предварительно определенная форма сигнала напряжения прикладывается в течение по меньшей мере первого и второго временных интервалов. По меньшей мере, первые и вторые значения тока измеряются в течение первого и второго временных интервалов, соответственно. Время поворотной точки определяется в течение первого временного интервала, в который измеренные первые значения тока переходят из первого во второй профиль. Концентрация аналита в пробе вычисляется на основе определенного времени поворотной точки и по меньшей мере одного измеренного значения тока.
[0031] В одном варианте осуществления, этап вычисления основан на определенном времени поворотной точки и по меньшей мере одном значении тока из измеренных первых значений тока и по меньшей мере одном значении тока из измеренных вторых значений тока. В другом варианте осуществления, этап вычисления основан на значении тока в поворотной точке во время поворотной точки.
[0032] В одной конкретной реализации, вычисление концентрации аналита включает в себя использование уравнения формы  , в котором:
basic
- G является концентрацией аналита (в мг/дл);
i, j
- a являются коэффициентами;
0
- x является константой (например, равной 1);
1
Turn
- x является t, временем поворотной точки (в секундах);
2
r
- x является i, суммой по меньшей мере некоторых измеренных вторых значений тока второго временного интервала (в микроамперах);
3
- x является одним из первых значений тока в первый временной интервал (в микроамперах);
4
Turn
Turn
- x является i, значением тока в t (в микроамперах);
5
- x является инверсией одного из первых значений тока в первый временной интервал (в 1/микроамперы);
6
- x является инверсией одного из первых значений тока в первый временной интервал (в 1/микроамперы); и
- c является предварительно определенной константой.
[0033] В другой конкретной реализации, предварительно определенная форма сигнала напряжения дополнительно прикладывается в течение третьего временного интервала, при этом этап измерения дополнительно содержит измерение третьих значений тока в течение третьего временного интервала, и при этом этап вычисления основан на определенном времени поворотной точки и по меньшей мере одном значении тока из измеренных первых, вторых и третьих значений тока. В таком случае, вычисление концентрации аналита может включать в себя использование уравнения формы  , в котором:
basic
- G является концентрацией аналита (в мг/дл);
i, j
- a являются предварительно определенными коэффициентами;
0
- x является константой (например, равной 1);
1
Turn
- x является t, временем поворотной точки (в секундах);
2
r
- x является i, суммой по меньшей мере некоторых измеренных третьих значений тока третьего временного интервала (в микроамперах);
3
- x является одним из вторых значений тока во второй временной интервал (в микроамперах);
4
pb
- x является i, близким к пику вторых значений тока во второй временной интервал (в микроамперах);
5
- x является инверсией одного из первых значений тока в первый временной интервал (в 1/микроамперы);
6
- x является инверсией одного из вторых значений тока во второй временной интервал (в 1/микроамперы); и
- c является предварительно определенной константой.
[0034] В дополнительной конкретной реализации с использованием формы сигнала, изложенной на фиг. 5A, и в переходном процессе результирующего тока, изложенном на фиг. 5B, вычисление концентрации аналита содержит использование уравнения формы  , в котором:
basic
- G является концентрацией аналита (в миллиграммах на децилитр);
Turn
- t является временем поворотной точки (в секундах);
-  (в микроамперах);
pc
- i является током, близким к отрицательному пику третьих значений тока в третий временной интервал (в микроамперах);
pb
- i является током, близким к пику вторых значений тока во второй временной интервал (в микроамперах);
ss
- i является установившимся состоянием третьих значений тока в третий временной интервал;
r
- i является суммой по меньшей мере некоторых измеренных вторых значений тока третьего временного интервала (в микроамперах); и
gr
- a, b, p и z являются предварительно определенными коэффициентами.
[0035] В одном примере, способ дополнительно включает в себя возбуждение, после применения пробы к биодатчику, инициирующего тока между электродами электрохимического элемента, измерение значений инициирующего напряжения в ходе возбуждения инициирующего тока; и инициирование предварительно определенной формы сигнала напряжения при падении измеренного инициирующего напряжения ниже инициирующего порогового напряжения.
[0036] В другом примере, инициирующий ток составляет между 500-700 нА, и инициирующее пороговое напряжение составляет между 800-1100 мВ.
[0037] После инициирования предварительно определенной формы сигнала напряжения, значения тока переходят из первого профиля во второй профиль. Первый профиль может отклоняться от профиля Коттрелла, и второй профиль по существу придерживается профиля Коттрелла. В другом аспекте, интерферент подвергается окислению в голом электроде из электродов электрохимического элемента. В дополнительном аспекте, интерферент содержит мочевую кислоту или аскорбиновую кислоту.
[0038] В одном примере, электроды электрохимического элемента содержат голый электрод и по меньшей мере частично покрытый реагентом электрод. Электроды электрохимического элемента могут располагаться сообращенно, либо электроды могут быть компланарными. Измерение первых и вторых значений тока проводится на частоте между 50-200 Гц.
[0039] В другом аспекте, проба применяется к биодатчику, включающему в себя электрохимический элемент, имеющий электроды. Предварительно определенная форма сигнала напряжения прикладывается в течение по меньшей мере первого и второго временных интервалов. По меньшей мере, первые и вторые значения тока измеряются в течение первого и второго временных интервалов, соответственно. Время поворотной точки определяется в течение первого временного интервала, в который измеренные первые значения тока переходят из первого во второй профиль. Физическая характеристика пробы (например, гематокрит) оценивается на основе измеренных значений тока. Концентрация вычисляется с использованием одного из числа конкретных моделей (например, первой, второй, третьей и т.д. моделей), если оцененная физическая характеристика пробы находится в конкретном диапазоне (например, в первом, втором, третьем и т.д. диапазонах).
[0040] В одном варианте осуществления, первая модель содержит первые коэффициенты, и вторая модель содержит вторые коэффициенты, при этом первые коэффициенты и вторые коэффициенты определяются посредством линейной оптимизации. В другом варианте осуществления, оценка физической характеристики содержит использование времени поворотной точки.
[0041] В одном конкретном примере, вычисление концентрации аналита с использованием первой модели содержит использование уравнения формы  , и вычисление концентрации аналита с использованием второй модели содержит использование уравнения формы:
, в котором:
-  является концентрацией аналита, вычисленной с использованием первой модели (в мг/дл);
-  являются предварительно определенными коэффициентами первой модели;
-  являются константами (например, равными 1);
-  являются предикторами первой модели на основе измеренных значений тока;
1
- c является предварительно определенной константой первой модели;
-  является концентрацией аналита, вычисленной с использованием второй модели (в мг/дл);
-  являются предварительно определенными коэффициентами второй модели;
-  являются предикторами второй модели на основе измеренных значений тока; и
2
- c является предварительно определенной константой второй модели.
[0042] Вышеуказанные варианты осуществления имеют намерение представлять собой просто примеры. Из нижеприведенного пояснения должно быть очевидным, что другие варианты осуществления находятся в пределах объема раскрытого предмета изобретения.
[0043] Ниже описываются конкретные рабочие примеры относительно фиг. 1-6H.
[0044] Фиг. 1 иллюстрирует систему контроля диабета, которая включает в себя портативный тестовый измерительный прибор 10 и биодатчик, причем второй из них предоставляется в форме одноразовой тестовой полоски 62, которая выполнена с возможностью обнаружения глюкозы в крови. Для целей нижеприведенного пояснения, портативный тестовый измерительный прибор 10 синонимично называется во всем документе "блоком контроля и измерений уровня аналита", "прибором для измерения уровня глюкозы", "измерительным прибором" и/или "измерительным приборным блоком". Хотя не показано в этом виде и по меньшей мере в одном варианте осуществления, портативный тестовый измерительный прибор может комбинироваться с устройством подачи инсулина, дополнительным устройством тестирования аналита и устройством доставки лекарственных средств. Портативный тестовый измерительный прибор 10 может соединяться с удаленным компьютером или удаленным сервером через кабель или подходящую беспроводную технологию, такую как, например, GSM, CDMA, Bluetooth, Wi-Fi и т.п. Такие системы измерений уровня аналита описываются в патенте (США) номер 8709232 B2, выданном 29 апреля 2014 года и озаглавленном "Analyte Measurement Technique and System", и в международной публикации патента номер WO 2012/012341 A1, опубликованной 26 января 2012 года и озаглавленной "System and Method for Measuring the Analyte in the Sample", каждая из которых полностью содержится в данном документе по ссылке.
[0045] По-прежнему ссылаясь на фиг. 1, портативный тестовый измерительный прибор 10 задается посредством кожуха 11, имеющего множество кнопок (16, 18 и 20) пользовательского интерфейса, которые располагаются на обращенной поверхности. Дисплей 14 предоставляется в дополнение к отверстию 22 порта полоски, которое выполнено с возможностью принимать биодатчик (тестовую полоску 62). Кнопки (16, 18 и 20) пользовательского интерфейса могут быть выполнены с возможностью обеспечивать возможность ввода данных, навигации по меню и выполнения различных команд. Должно быть очевидным, что конфигурация и функциональность кнопок 16, 18 и 20 пользовательского интерфейса портативного тестового измерительного прибора 10 имеют намерение представлять собой пример, и модификации и варьирования являются возможными. Согласно этому конкретному варианту осуществления, кнопка 18 пользовательского интерфейса может иметь форму двухпозиционного рычажного переключателя. Данные могут включать в себя значения, представляющие концентрацию аналита и/или информацию, которая связана с повседневным образом жизни человека. Информация, которая связана с повседневным образом жизни, может включать в себя рацион питания, применение лекарственных препаратов, проведение профилактических медицинских осмотров и общее состояние здоровья и уровни физических нагрузок человека.
[0046] Как представлено на фиг. 2 и показано в упрощенной схематичной форме, электронные компоненты портативного тестового измерительного прибора 10 могут располагаться на схемной плате 34, содержащейся во внутренней части кожуха 11, фиг. 1. Согласно этому варианту осуществления, электронные компоненты включают в себя разъем 23 порта полоски, операционную усилительную схему 35, микроконтроллер 38, разъем 14a дисплея, энергонезависимое запоминающее устройство 40, тактовый генератор 42 и первый беспроводной модуль 46. На противостоящей нижней поверхности схемной платы 34, электронные компоненты могут включать в себя разъем аккумулятора (не показан) и порт 13 передачи данных. Следует понимать, что относительная позиция различных электронных компонентов может варьироваться, и конфигурация, описанная в данном документе, является примерной.
[0047] Микроконтроллер 38 может электрически соединяться с разъемом 23 порта полоски, совмещенным с отверстием 22 порта полоски (фиг. 1), операционной усилительной схемой 35, первым беспроводным модулем 46, дисплеем 14, энергонезависимым запоминающим устройством 40, тактовым генератором 42 по меньшей мере одним аккумулятором (не показан), портом 13 передачи данных и кнопкам (16, 18 и 20) пользовательского интерфейса.
[0048] Операционная усилительная схема 35 может включать в себя два или более операционных усилителя, выполненные с возможностью предоставлять часть функции потенциостата и функции измерения тока. Функция потенциостата может означать приложение тестового напряжения по меньшей мере между двумя электродами тестовой полоски. Функция тока может означать измерение тестового тока, получающегося в результате прикладываемого тестового напряжения. Измерение тока может выполняться с помощью преобразователя тока в напряжение. Микроконтроллер 38 может иметь форму микропроцессора 430 смешанных сигналов (MSP), такого как, например, MSP компании Texas Instruments (TI). MSP 430 может быть выполнен также выполнять часть функции потенциостата и функции измерения тока. Помимо этого, эти 430 также могут включать в себя энергозависимое и энергонезависимое запоминающее устройство. В другом варианте осуществления, многие электронные компоненты могут интегрироваться с микроконтроллером в форме специализированной интегральной схемы (ASIC).
[0049] Разъем 23 порта полоски может быть выполнен с возможностью формировать электрическое соединение с тестовой полоской 62. Разъем 14a дисплея может быть выполнен с возможностью присоединяться к дисплею 14. Для целей этого описания, дисплей 14 может иметь форму жидкокристаллического дисплея для сообщения измеренных уровней глюкозы и для упрощения ввода связанной с образом жизни информации. Дисплей 14 необязательно может включать в себя заднюю подсветку. Порт 13 передачи данных может принимать подходящий разъем, присоединенный к соединительному выводному проводу, за счет этого позволяя тестовому измерительному прибору 10 соединяться с внешним устройством, таким как персональный компьютер (не показан). Для целей этого описания, порт 13 передачи данных может представлять собой любой порт, который обеспечивает возможность передачи данных, такой как, например, последовательный, USB или параллельный порт. К порту 13 передачи данных может осуществляться доступ через кожух 11 портативного тестового измерительного прибора 10. Тактовый генератор 42 может быть выполнен с возможностью хранить текущее время, связанное с географической областью, в которой расположен пользователь, а также с возможностью измерения времени. Тестовый измерительный прибор 10 может быть выполнен с возможностью электрически соединяться с источником подачи мощности, таким как, например, по меньшей мере один встроенный аккумулятор (не показан).
[0050] Фиг. 3A-3G показывают различные виды тестовой полоски 62, подходящей для использования со способами и системами, описанными в данном документе. В примерном варианте осуществления, тестовая полоска 62 задается посредством удлиненного корпуса, протягивающегося из дальнего конца 80 к противоположному ближнему концу 82 и имеющего поперечные края 56, 58, как проиллюстрировано на фиг. 3A. Как показано на фиг. 3B, тестовая полоска 62 также включает в себя первый электродный слой 66, второй электродный слой 64 и распорку 60, размещенную посередине между двумя электродными слоями 64 и 66 на дальнем конце 80 тестовой полоски 62. Первый электродный слой 66 может включать в себя первый электрод 66, первую соединительную дорожку 76 и первую контактную площадку 67, причем первая соединительная дорожка 76 электрически соединяет первый электрод 66 с первой контактной площадкой 67, как показано на фиг. 3B и 3C. Следует отметить, что первый электрод 66 составляет часть первого электродного слоя 66, который находится сразу под слоем 72 реагента, как указано посредством фиг. 3A и 3B. Аналогично, второй электродный слой 64 может включать в себя второй электрод 64, вторую соединительную дорожку 78 и вторую контактную площадку 63, причем вторая соединительная дорожка 78 электрически соединяет второй электрод 64 со второй контактной площадкой 63, как показано на фиг. 3A-3C. Следует отметить, что второй электрод 64 составляет часть второго электродного слоя 64, который располагается выше слоя 72 реагента, как лучше всего показано на фиг. 3B и 3C.
[0051] Как показано, камера 61 для приема проб (например, электрохимический элемент) задается посредством первого электрода 66, второго электрода 64 и распорки 60, рядом с дальним концом 80 тестовой полоски 62, как показано на фиг. 3B-3E. Первый электрод 66 и второй электрод 64 могут задавать дно и вершину камеры 61 для приема проб, соответственно, как проиллюстрировано на фиг. 3G. Вырезанная зона 68 распорки 60 может задавать боковые стенки камеры 61 для приема проб, как проиллюстрировано на фиг. 3G. В одном аспекте, камера 61 для приема проб может включать в себя порты 70, которые предоставляют примерное впускное отверстие и/или вентиляционное отверстие, как показано на фиг. 3A-3C. Например, один из портов 70 может обеспечивать вход пробы жидкости, а другой порт 70 может обеспечивать выход воздуха.
2
2
2
2
2
2
[0052] В примерном варианте осуществления, камера 61 для приема проб может иметь небольшой объем. Например, камера 61 может иметь объем в пределах приблизительно от 0,1 микролитров приблизительно до 5 микролитров, приблизительно от 0,2 микролитров приблизительно до 3 микролитра, или, предпочтительно, приблизительно от 0,3 микролитра приблизительно до 1 микролитра. Чтобы предоставлять небольшой объем пробы, выемка 68 может иметь площадь в пределах приблизительно от 0,01 см приблизительно до 0,2 см, приблизительно от 0,02 см приблизительно до 0,15 см, или, предпочтительно, приблизительно от 0,03 см приблизительно до 0,08 см. Помимо этого, первый электрод 66 и второй электрод 64 могут быть разнесены в пределах приблизительно от 1 микрон приблизительно до 500 микронов, предпочтительно приблизительно между 10 микронами и приблизительно 400 микронами и более предпочтительно приблизительно между 40 микронами и приблизительно 200 микронами. Относительно небольшое разнесение электродов также может обеспечивать возможность возникновения окислительно-восстановительного циклирования, при котором окисленный медиатор, сформированный в первом электроде 66, может диффундировать во второй электрод 64, так что он становится восстановленным, и затем диффундировать обратно в первый электрод 66, так что он становится окисленным снова. Специалисты в данной области техники должны принимать во внимание, что различные такие объемы, площади и/или разнесения электродов находятся в пределах сущности и объема настоящего раскрытия сущности.
[0053] В одном варианте осуществления, первый электрод 66 и второй электрод 64 могут включать в себя электродный слой. Электродный слой может включать в себя проводящий материал, сформированный из таких материалов, как золото, палладий, углерод, серебро, платина, оксид олова, иридий, индий или их комбинации (например, легированный индием оксид олова). Помимо этого, электродные слои могут формироваться посредством расположения проводящего материала на изоляционном листе (не показан) посредством процесса напыления, неэлектролитной металлизации или трафаретной печати. В одном примерном варианте осуществления, первый электрод 66 и второй электрод 64 могут включать в себя электродные слои, изготовленные из напыленного палладия и напыленного золота, соответственно. Подходящие материалы, которые могут использоваться в качестве распорки 60, включают в себя множество изоляционных материалов, таких как, например, пластмасса (например, PET, PETG, полиимид, поликарбонат, полистирол), кремний, керамика, стекло, клеи и их комбинации.
[0054] В одном варианте осуществления, распорка 60 может иметь форму двустороннего клеящего материала, нанесенного на противоположные стороны полиэфирного листа, при этом клеящий материал может быть чувствительным к давлению или активироваться при нагревании. Заявители отмечают, что различные другие материалы для первого электродного слоя 66, второго электродного слоя 64 и/или распорки 60 находятся в пределах сущности и объема настоящего раскрытия сущности.
[0055] Первый электрод 66 или второй электрод 64 могут выполнять функцию рабочего электрода в зависимости от абсолютной величины и/или полярности по меньшей мере одного прикладываемого тестового напряжения. Рабочий электрод может измерять предельный тестовый ток, который является пропорциональным концентрации восстановленного медиатора. Например, если токоограничивающие частицы представляют собой восстановленный медиатор (например, ферроцианид калия), то он может окисляться в первом электроде 66 при условии, что тестовое напряжение в достаточной степени больше потенциала окислительно-восстановительного медиатора относительно второго электрода 64. В этой ситуации, первый электрод 66 выполняет функцию рабочего электрода, и второй электрод 64 выполняет функцию противо-/опорного электрода. Заявители отмечают, что можно называть противо-/опорный электрод просто "опорным электродом" или "противоэлектродом". Предельное окисление возникает, когда весь восстановленный медиатор истощен на поверхности рабочего электрода, так что измеренный ток окисления является пропорциональным потоку восстановленного медиатора, диффундирующего из основного объема раствора к поверхности рабочего электрода. Термин "основной объем раствора" при использовании в данном документе означает часть раствора на достаточно большом расстоянии от рабочего электрода, причем восстановленный медиатор не расположен в истощенной зоне. Следует отметить, что, если не указано иное для тестовой полоски 62, все потенциалы, приложенные посредством тестового измерительного прибора 10, в дальнейшем указываются относительно второго электрода 64.
[0056] Аналогично, если тестовое напряжение в достаточной степени меньше потенциала окислительно-восстановительного медиатора, то восстановленный медиатор может окисляться во втором электроде 64 в качестве предельного тока. В такой ситуации, второй электрод 64 выполняет функцию рабочего электрода, и первый электрод 66 выполняет функцию противо-/опорного электрода.
[0057] Первоначально, анализ может включать в себя введение количества пробы жидкости в камеру 61 для приема проб через один из портов 70. В одном аспекте, порт 70 и/или камера 61 для приема проб могут иметь такую конфигурацию, в которой капиллярное действие заставляет пробу жидкости заполнять камеру 61 для приема проб. Первый электрод 66 и/или второй электрод 64 могут покрываться гидрофильным реагентом, чтобы способствовать капиллярности камеры 61 для приема проб. Например, образующие производное от тиола реагенты, имеющие гидрофильный остаток, такой как 2-меркаптоэтансульфокислота, могут наноситься на первый электрод и/или второй электрод.
(ox)
(ox)
(red)
(ox)
(red)
[0058] В вышеприведенном анализе тестовой полоски 62, слой 72 реагента может включать в себя глюкозодегидрогеназу (GDH) на основе PQQ-кофактора и феррицианид. В другом варианте осуществления, ферментная GDH на основе PQQ-кофактора может заменяться на ферментную GDH на основе FAD-кофактора. Когда кровяной или контрольный раствор дозируется в камеру 61 для проведения реакций с пробами, глюкоза окисляется посредством GDH и, в процессе, преобразует GDHв GDH, как показано в нижеприведенном химическом превращении T.1. Следует отметить, что GDHозначает окисленное состояние GDH, и GDHозначает восстановленное состояние GDH.
(ox)
(red)
[0059] T.1. D-глюкоза+GDH → глюконовая кислота+GDH
(red)
6
(ox)
6
3-
4-
[0060] Затем, GDHвосстанавливается обратно в активное окисленное состояние посредством феррицианида (т.е. окисленного медиатора или Fe(CN), такого как феррицианид калия), как показано в нижеприведенном химическом превращении T.2. В процессе регенерации GDH, ферроцианид (т.е. восстановленный медиатор или Fe(CN), такой как ферроцианид калия) формируется из реакции, как показано в T.2:
(red)
6
(ox)
6
3-
4-
[0061] T.2. GDH+2Fe(CN) → GDH+2Fe(CN)
[0062] Фиг. 4 предоставляет упрощенный схематический вид, показывающий тестовый измерительный прибор 10, взаимодействующий с первой контактной площадкой 67a, 67b и второй контактной площадкой 63 тестовой полоски 62. Вторая контактная площадка 63 может использоваться для того, чтобы устанавливать электрическое соединение с тестовым измерительным прибором 10 через U-образную выемку 65, как проиллюстрировано на фиг. 3B. В одном варианте осуществления, тестовый измерительный прибор 10 может включать в себя второй электродный разъем 101, первые электродные разъемы (102a, 102b), блок 106 определения тестового напряжения, блок 107 измерения тока, процессор 212, запоминающий блок 210 и видеодисплей 202, как схематично показано на фиг. 4. Первая контактная площадка 67 может включать в себя два зубца, обозначаемые в качестве 67a и 67b. В одном примерном варианте осуществления, первые электродные разъемы 102a и 102b по отдельности соединяются с зубцами 67a и 67b, соответственно. Второй электродный разъем 101 может соединяться со второй контактной площадкой 63. Тестовый измерительный прибор 10 может измерять сопротивление или электрическую неразрывность между зубцами 67a и 67b, чтобы определять то, электрически соединяется или нет тестовая полоска 62 с тестовым измерительным прибором 10.
[0063] В одном варианте осуществления, тестовый измерительный прибор 10 может прикладывать тестовое напряжение и/или ток между первой контактной площадкой 67 и второй контактной площадкой 63. После того как тестовый измерительный прибор 10 распознает то, что полоска 62 вставлена, тестовый измерительный прибор 10 включается и инициирует режим обнаружения жидкости. В одном варианте осуществления, режим обнаружения жидкости инструктирует тестовому измерительному прибору 10 прикладывать неизменяющийся постоянный ток приблизительно в 1 микроампер между первым электродом 66 и вторым электродом 64. Поскольку тестовая полоска 62 является сухой, тестовый измерительный прибор 10 измеряет относительно большое напряжение. Когда проба жидкости устраняет зазор между первым электродом 66 и вторым электродом 64 во время процесса дозирования, тестовый измерительный прибор 10 должен измерять снижение измеренного напряжения, которое ниже предварительно определенного порогового значения, инструктирующего тестовому измерительному прибору 10 автоматически инициировать тест уровня глюкозы.
[0064] Ссылаясь на фиг. 5A-5D, ниже описывается способ для определения концентрации аналита, с использованием тестовой полоски 62 и тестового измерительного прибора 10. В качестве общего представления, во-первых, поясняется приложение тестовых напряжений и измерение значений тока, с дальнейшим пояснением измерения концентрации аналита.
[0065] Во-первых, относительно приложения напряжений к тестовой полоске, упоминаются примерный тестовый измерительный прибор 10 и примерная тестовая полоска 62. Тестовый измерительный прибор 10 может включать в себя электронную схему, которая может использоваться для того, чтобы прикладывать множество напряжений к тестовой полоске 62 и измерять переходный токовый вывод, получающийся в результате электрохимической реакции в тестовой камере тестовой полоски 62. Тестовый измерительный прибор 10 также может включать в себя процессор сигналов с набором инструкций для способа определения концентрации аналита в пробе жидкости, как раскрыто в данном документе. В одном варианте осуществления, аналит представляет собой глюкозу в крови.
1
2
3
G
G
cap
[0066] Продолжая пояснение приложения тестовых напряжений, фиг. 5A излагает примерную форму сигнала, состоящую из множества тестовых напряжений, прикладываемых к тестовой полоске 62 в течение предписанных интервалов времени. Множество тестовых напряжений согласно этой форме сигнала включают в себя первое тестовое напряжение E1, которое прикладывается в течение первого временного интервала t, второе тестовое напряжение E2, которое прикладывается в течение второго временного интервала t, и третье тестовое напряжение E3, прикладываемое в течение третьего временного интервала t. Третье напряжение E3 может отличаться по абсолютной величине электродвижущей силы, по полярности либо по комбинациям означенного относительно второго тестового напряжения E2. В предпочтительных вариантах осуществления и как показано, E3 может иметь идентичную абсолютную величину с E2, но противоположную полярность. Временной интервал t теста уровня глюкозы представляет количество времени для того, чтобы выполнять тест уровня глюкозы (но не обязательно, все вычисления, ассоциированные с тестом уровня глюкозы). Временной интервал t теста уровня глюкозы может варьироваться приблизительно от 1,1 секунд приблизительно до 5 секунд. Дополнительно, как проиллюстрировано на фиг. 5A, второе тестовое напряжение E2 может включать в себя постоянный (DC-) компонент тестового напряжения и наложенный переменный (AC-) или альтернативно, колеблющийся компонент тестового напряжения, прикладываемый в течение короткого временного интервала. Более конкретно, наложенный переменный или колеблющийся компонент тестового напряжения может прикладываться в течение временного интервала, указываемого посредством tпри инициации второго временного интервала.
[0067] Множество значений тестового тока, измеренных в течение любого из временных интервалов, может выполняться на частоте в пределах приблизительно от 1 измерения в микросекунду приблизительно до одного измерения на 100 миллисекунд и предпочтительно приблизительно в 10 миллисекундах. Хотя описывается вариант осуществления с использованием трех тестовых напряжений последовательным способом, тест уровня глюкозы может включать в себя различные числа напряжений при разомкнутой схеме и тестовых напряжений.
[0068] Фиг. 5C иллюстрирует инициирование тестовой формы сигнала по фиг. 5A на основе определения того, что проба заполняет тестовую полоску 62, проиллюстрированную на фиг. 3A-3F. Например, в ходе тестового цикла, пользователь может применять пробу крови к тестовой полоске, и в ходе начальных стадий применения, тестовая полоска 62 должна начинать заполняться пробой. В это время, сигнал может быть довольно зашумленным по мере того, как проба физически входит в электрохимический элемент. Чтобы лучше всего определять то, когда начинать тестирование пробы, инициирующий ток в 500-700 нА может прикладываться между электродами, и значения среднего напряжения могут измеряться, как проиллюстрировано на фиг. 5C. Когда значение напряжения падает приблизительно с 3,0 В предварительно до определенного значения, например, в 0,5 В, тестовая форма сигнала по фиг. 5A может инициироваться, и тестовый цикл может начинаться. Преимущественно, ожидание падения среднего напряжения ниже предварительно определенного порогового значения должно обеспечивать время для рассеивания зашумленного сигнала перед тестированием.
1
1
[0069] Фиг. 5D является блок-схемой последовательности операций, представляющей способ 500 для определения концентрации аналита в тестовой полоске, на основе формы сигнала по фиг. 5A и измеренных токов, как показано на фиг. 5B. На примерном этапе 510, количественное исследование уровня глюкозы инициируется посредством вставки тестовой полоски 62 в тестовый измерительный прибор 10 и посредством осаждения пробы на тестовой полоске 62. На примерном этапе 520, тестовый измерительный прибор 10 может прикладывать первое тестовое напряжение E1 (например, приблизительно в 20 мВ на фиг. 5A) между первым электродом 66 и вторым электродом 64 в течение первого временного интервала t (например, 1 секунды на фиг. 5A). Первый временной интервал t может варьироваться приблизительно от 0,1 секунд приблизительно до 3 секунд и предпочтительно варьироваться приблизительно от 0,2 секунд приблизительно до 2 секунд и наиболее предпочтительно варьироваться приблизительно от 0,3 секунд приблизительно до 1,1 секунд.
1
1
2
3
[0070] Первый временной интервал t может быть достаточно длительным таким образом, что камера 61 для приема проб может полностью заполняться пробой, а также таким образом, что слой 72 реагента может по меньшей мере частично растворяться или сольватироваться. В одном аспекте, первое тестовое напряжение E1 может быть значением, относительно близким к окислительно-восстановительному потенциалу медиатора, так что относительно небольшая величина тока восстановления или окисления измеряется. Фиг. 5B показывает то, что относительно небольшая величина тока наблюдается в течение первого временного интервала t по сравнению со вторым и третьим временными интервалами t и t. Например, при использовании феррицианида калия и/или ферроцианида калия в качестве медиатора, первое тестовое напряжение E1 на фиг. 5A может варьироваться приблизительно от 1 мВ приблизительно до 100 мВ, предпочтительно варьироваться приблизительно от 5 мВ приблизительно до 50 мВ и наиболее предпочтительно варьироваться приблизительно от 10 мВ приблизительно до 30 мВ. Хотя прикладываемые напряжения задаются как положительные значения в предпочтительных вариантах осуществления, идентичные напряжения в отрицательной области также могут использоваться для того, чтобы достигать намеченной цели заявленного изобретения. В течение этого интервала, первый выходной ток может дискретизироваться посредством процессора, чтобы собирать значения тока за этот интервал на этапе 530.
2
[0071] На примерном этапе 540, после приложения первого тестового напряжения E1 (этап 520) и дискретизации вывода (этап 530), тестовый измерительный прибор 10 прикладывает второе тестовое напряжение E2 между первым электродом 66 и вторым электродом 64 (например, приблизительно в 300 милливольт на фиг. 5A) в течение второго временного интервала t (например, приблизительно 3 секунды на фиг. 5A). Второе тестовое напряжение E2 может быть значением, отличающимся от первого тестового напряжения E1, и может быть в достаточной степени отрицательным относительно окислительно-восстановительного потенциала медиатора таким образом, что предельный ток окисления измеряется во втором электроде 64. Например, при использовании феррицианида калия и/или ферроцианида калия в качестве медиатора, второе тестовое напряжение E2 может варьироваться приблизительно от нуля мВ приблизительно до 600 мВ, предпочтительно варьироваться приблизительно от 100 мВ приблизительно до 600 мВ и более предпочтительно составляет приблизительно 300 мВ.
2
2
[0072] Второй временной интервал t должен быть достаточно длительным таким образом, что скорость формирования восстановленного медиатора (например, ферроцианида калия) может отслеживаться на основе абсолютной величины предельного тока окисления. Восстановленный медиатор формируется посредством ферментативных реакций со слоем 72 реагента. В течение второго временного интервала t, предельное количество восстановленного медиатора окисляется во втором электроде 64, и непредельное количество окисленного медиатора восстанавливается в первом электроде 66, чтобы формировать градиент концентрации между первым электродом 66 и вторым электродом 64.
2
2
cap
[0073] В примерном варианте осуществления, второй временной интервал t должен также быть достаточно длительным таким образом, что достаточное количество феррицианида калия может диффундироваться во второй электрод 64 или диффундироваться из реагента на первом электроде. Достаточное количество феррицианида калия требуется во втором электроде 64, так что предельный ток может измеряться для окисления ферроцианида калия в первом электроде 66 во время третьего тестового напряжения E3. Второй временной интервал t может быть меньше приблизительно 60 секунд и предпочтительно может варьироваться приблизительно от 1,1 секунд приблизительно до 10 секунд и более предпочтительно варьироваться приблизительно от 2 секунд приблизительно до 5 секунд. Аналогично, временной интервал, указываемый в качестве t на фиг. 5A, также может продлеваться на диапазон времен, но в одном примерном варианте осуществления, он имеет длительность приблизительно в 20 миллисекунд. В одном примерном варианте осуществления, наложенный переменный компонент тестового напряжения прикладывается приблизительно от после 0,3 секунд приблизительно до после 0,4 секунд после приложения второго тестового напряжения E2 и вызывает синусоидальную волну, имеющую частоту приблизительно в 109 Гц с амплитуду приблизительно в +/-50 мВ. В течение этого интервала, второй выходной ток может дискретизироваться посредством процессора, чтобы собирать значения тока за этот интервал на этапе 550.
pb
2
2
pb
2
[0074] Фиг. 5B показывает относительно небольшой ток i после начала второго временного интервала t, после чего выполняется постепенное увеличение абсолютного значения тока окисления в течение второго временного интервала t. Небольшой ток i возникает вследствие окисления эндогенных или экзогенных восстанавливающих агентов после перехода из первого напряжения E1 ко второму напряжению E2, приводящего к постепенному увеличению абсолютного значения тока окисления в течение второго временного интервала t.
3
[0075] На примерном этапе 560, после приложения второго тестового напряжения E2 (этап 540) и дискретизации вывода (этап 550), тестовый измерительный прибор 10 прикладывает третье тестовое напряжение E3 между первым электродом 66 и вторым электродом 64 (например, приблизительно в -300 милливольт на фиг. 5A) в течение третьего временного интервала t (например, 1 секунды на фиг. 5A). Третье тестовое напряжение E3 может быть значением, в достаточной степени положительным относительно окислительно-восстановительного потенциала медиатора таким образом, что предельный ток окисления измеряется в первом электроде 66. Например, при использовании феррицианида калия и/или ферроцианида калия в качестве медиатора, третье тестовое напряжение E3 может варьироваться приблизительно от нуля мВ приблизительно до -600 мВ, предпочтительно варьироваться приблизительно от -100 мВ приблизительно до -600 мВ и более предпочтительно составляет приблизительно -300 мВ.
3
3
3
3
[0076] После приложения третьего тестового напряжения E3 на этапе 570, значения тока измеряются в третий временной интервал t. Третий временной интервал t может быть достаточно длительным для того, чтобы отслеживать диффузию восстановленного медиатора (например, ферроцианида калия) около первого электрода 66 на основе абсолютной величины тока окисления. В течение третьего временного интервала t, предельное количество восстановленного медиатора окисляется в первом электроде 66, и непредельное количество окисленного медиатора восстанавливается во втором электроде 64. Третий временной интервал t может варьироваться приблизительно от 0,1 секунд приблизительно до 5 секунд и предпочтительно варьироваться приблизительно от 0,3 секунд приблизительно до 3 секунд и более предпочтительно варьироваться приблизительно от 0,5 секунд приблизительно до 2 секунд.
pc
3
ss
[0077] Фиг. 5B показывает относительно большой ток i в начале третьего временного интервала t, после чего выполняется снижение почти до установившегося значения тока i для номинальной тестовой полоски. В одном варианте осуществления, второе тестовое напряжение E2 может иметь первую полярность, и третье тестовое напряжение E3 может иметь вторую полярность, которая является противоположной первой полярности. В другом варианте осуществления, второе тестовое напряжение E2 может быть в достаточной степени отрицательным относительно окислительно-восстановительного потенциала медиатора, и третье тестовое напряжение E3 может быть в достаточной степени положительным относительно окислительно-восстановительного потенциала медиатора. Третье тестовое напряжение E3 может прикладываться сразу после второго тестового напряжения E2. Тем не менее, специалисты в данной области техники должны принимать во внимание, что абсолютная величина и полярность второго и третьего тестовых напряжений могут выбираться в зависимости от способа, которым определяется концентрация аналита.
l
r
r
l
r
[0078] Далее описывается определение концентрации глюкозы для вариантов осуществления, описанных в данном документе, и как указано на этапе 580 по фиг. 5D. Фиг. 5A и 5B показывают последовательность событий в переходном процессе для тестовой полоски. Приблизительно в 1,1 секунды после инициации тестовой последовательности (и вскоре после задания второго электрода в качестве рабочего электрода вследствие приложения E2 второго напряжения), когда реагент еще не достигает первого электрода и тока вследствие преимущественно интерферирующих восстанавливающих агентов в плазме (при отсутствии медиатора во втором электроде 64), измерения тока проводятся. Приблизительно между 1,4 секундами и приблизительно 4 секундами, когда (по меньшей мере, в последней части этого интервала, когда второе напряжение E2 прикладывается) восстановленный медиатор диффундирует во второй электрод, первый пропорциональный глюкозе ток, i, измеряется. Вскоре после задания первого электрода в качестве рабочего электрода через приложение третьего напряжения E3, проводятся 2 одноточечных измерения (приблизительно в 4,1 и в 5 секунд согласно этому варианту осуществления) и одно интегрированное измерение i. Измерения, дискретизированные, соответственно, в 1,1, в 4,1 и в 5 секунд согласно этому конкретному варианту осуществления, используются для того, чтобы корректировать i на предмет аддитивного тока из интерферирующих восстанавливающих агентов (i2corr). Отношение i к i используется для того, чтобы корректировать i2corr для интерферирующих эффектов гематокрита.
[0079] В одном варианте осуществления, следующее уравнение затем используется для того, чтобы определять концентрацию глюкозы:
, где:
basic
- G является концентрацией аналита;
r
- i является суммой третьих значений тока в течение третьего временного интервала;
i
- i является суммой вторых значений тока в течение второго временного интервала;
-  ; и
gr
- a, b, p и z являются предварительно определенными коэффициентами.
[0080] В одном конкретном примере,  .
[0081] В другом примере, могут использоваться различные химические показатели тестовой полоски, в которых времена, которые появляются в оценке тока, изменяются в соответствии с вышеуказанной общей взаимосвязью. Дополнительные подробности, связанные с прикладываемой формой сигнала и определением концентрации аналита тестовой полоски, предоставляются в патенте (США) номер 8709232 B2 и в международной публикации патента номер WO 2012/012341 A1, ранее содержащихся по ссылке в данном документе.
[0082] Фиг. 6A-6H предоставляют рабочий пример технологии, изложенной в данном документе.
[0083] При начале с фиг. 6A, базовый механизм для проблем при измерениях идентифицируется. На фиг. 6A, окислительно-восстановительные реакции проиллюстрированы для электрохимической тестовой полоски, например, тестовой полоски 62 для самостоятельного измерения уровня глюкозы в крови по фиг. 1. Примерная полоска имеет два электрода, первый электрод E1 и второй электрод E2. Тем не менее, аналогичные результаты получаются с тремя или более электродов, и электроды могут быть сообращенными, компланарными либо иметь другие разнесенные конфигурации. Первый электрод E1 покрывается слоем реагента, который содержит окислительно-восстановительный медиатор (M) и другие материалы (например, фермент), в то время как второй электрод E2 имеет поверхность без покровного слоя реагента. Первый и второй электроды E1 и E2, соответственно, электрически соединяются с потенциостатом (не показан). При использовании, первый и второй электроды E1 и E2, соответственно, находятся в контакте со всей пробой крови, и электрический потенциал (напряжение) прикладывается между двумя электродами. Это приводит к окислительно-восстановительным реакциям в обоих электродах. Результирующий ток между первым и вторым электродами E1 и E2 измеряется в качестве функции от времени.
[0084] Чтобы проводить тест с использованием тестовой полоски, электрический потенциал прикладывается между первым и вторым электродами E1 и E2, и результирующий ток измеряется. Абсолютная величина и полярность электрического потенциала выбираются таким образом, чтобы инициировать восстановление(я) медиатора(ов) в первом электроде E1 и окисление(я) окислительно-восстановительного активного вещества во втором электроде E2.
ox
[0085] Применение пробы крови к камере для проб с полосками инициирует физические и химические процессы/изменения, которые зависят от физической характеристики (например, гематокрита) и окислительно-восстановительного активного вещества пробы крови. Физические процессы включают в себя гидратацию слоя реагента, растворение медиатора и двухслойный заряд (процесс для того, чтобы нейтрализовывать дисбаланс заряда около поверхностей электродов посредством перекомпоновки заряженных частиц в крови). Химические процессы включают в себя окисление(я) окислительно-восстановительного активного вещества во втором электроде E2 и восстановление окисленного медиатора M в первом электроде E1, как показано на фиг. 1.
[0086] В качестве результата физических и химических процессов, отмеченных выше, записанный ток имеет переходный процесс, который имеет уникальный шаблон, который отклоняется от известного профиля затухания тока Коттрелла, как проиллюстрировано на фиг. 6C. Тем не менее, инициирование для заполнения проб, описанного относительно фиг. 5C, должно возникать слишком поздно, чтобы наблюдать этот уникальный шаблон.
[0087] Таким образом, фиг. 6B иллюстрирует более раннее инициирование на основе определения того, что проба применяется к тестовой полоске, проиллюстрированной на фиг. 3A-3F. В этом примере, пользователь может применять пробу крови к тестовой полоске, и в ходе начальных стадий применения, тестовая полоска должна начинать заполняться пробой, как отмечено выше относительно фиг. 5C, и инициирующий ток в 500-700 нА может прикладываться между электродами, и значения напряжения могут измеряться. В отличие от фиг. 5C, когда значение напряжения падает приблизительно с 3,0 В до более высокого предварительно определенного значения, например, в 1,0 В, тестовая форма сигнала по фиг. 5A может инициироваться, и тестовый цикл может начинаться. Преимущественно, это более раннее инициирование обеспечивает мониторинг части более раннего электрохимического поведения, включающий в себя наблюдение поворотной точки, проиллюстрированной на фиг. 6C.
[0088] Фиг. 6C иллюстрирует график тока в зависимости от времени, измеренного после приложения электрического потенциала, включающего в себя поворотную точку, в которой профиль тока переходит, например, из профиля, отличного от профиля Коттрелла, например, в профиль Коттрелла. Фиг. 6D иллюстрирует измеренные значения тока тестовой полоски, проиллюстрированной на фиг. 3A-3F, на основе тестовой формы сигнала по фиг. 5A. Фиг. 6E иллюстрирует измеренные значения тока тестовой полоски, проиллюстрированной на фиг. 3A-3F, на основе другой формы сигнала. В этом примере, другая форма сигнала также демонстрирует поворотную точку, как описано выше.
Turn
Turn
[0089] На каждом из графиков тока по фиг. 6C-6E, поворотный пункт отмечается и имеет параметр i токаи параметр t времени. Поворотная точка представляет собой точку, в которой первая переходная часть с низкоуровневыми колебаниями заканчивается, и вторая переходная часть с плавным затуханием тока начинается. Первая переходная часть отклоняется от профиля затухания тока Коттрелла, в то время как вторая переходная часть фактически придерживается профиля затухания тока Коттрелла. Вторая переходная часть завершается, как только ток достигает установившегося состояния, или окислительно-восстановительный медиатор поступает во второй электрод E2 посредством диффузии из слоя реагента. Поворотная точка может идентифицироваться посредством процесса(ов)/алгоритм(ы), который может разрабатываться с использованием различных математических подходов/технологий.
Turn
[0090] Если не ограничиваться рамками теории, отклонение переходного токового процесса от затухания тока Коттрелла, в частности, первой переходной части, вероятно, получается в результате физических процессов, которые играют преобладающую роль на этой стадии при изменении активной площади поверхности первого электрода E1 и/или доступности медиатора для восстановления в первом электроде E1. Эти физические процессы, вероятно, зависят от диффузии пробы крови. Независимо от базового физического механизма, время, в которое переходный ток переходит из первой переходной части во вторую переходную часть, t, представляет собой функцию диффузии.
Turn
[0091] С другой стороны, если не ограничиваться рамками теории, на ранней стадии теста с использованием тестовой полоски, восстановленный медиатор, вероятно, не диффундирует через примерную камеру, чтобы достигать поверхности второго электрода E2. Следовательно, ток окисления, вероятно, преимущественно формируется посредством окисления окислительно-восстановительного активного вещества. Одновременно, окисление окислительно-восстановительного активного вещества зависит от массопередачи окислительно-восстановительного активного вещества в жидкостной пробе. Независимо от базового физического механизма, iпредставляет собой функцию как окислительно-восстановительного активного вещества, так и его диффузии.
Turn
Turn
Turn
Turn
Turn
Turn
Turn
Turn
[0092] Функция для tи функция для iмогут извлекаться из лабораторных данных, полученных посредством тестирования жидкостных проб с обозначенным диффузионным свойством и окислительно-восстановительным активным веществом(ами). Это обеспечивает возможность определения связанных с диффузией признаков, таких как, например, коэффициент диффузии, гематокрит (который оказывает влияние на диффузию), коагуляция или вязкость. Чтобы обеспечивать возможность измерения доли любого окислительно-восстановительного активного вещества, интересующее окислительно-восстановительное активное вещество(а) должно калиброваться в качестве функции времени t поворотаи дополнительно в качестве функции тока i поворота. Альтернативно, интересующее окислительно-восстановительное активное вещество(а) может представляться посредством математической функции, которая зависит от времени t поворотаи тока i поворота. В любом случае, после того, как взаимосвязь между окислительно-восстановительным активным веществом(ами), временем t поворотаи током i поворотаизвестна, она может использоваться в последующих измерениях для того, чтобы предоставлять показатель или оценку окислительно-восстановительного активного вещества или доли в измеренном токе, проводимую посредством окислительно-восстановительного активного вещества.
[0093] Показатель окислительно-восстановительного активного вещества может представлять собой показатель концентрации вещества в пробе. Показатель доли, внесенной посредством окислительно-восстановительного активного вещества, может представлять собой показатель доли в токе. Он может использоваться на следующих этапах или процессах для того, чтобы корректировать все вычисления на основе измерений тока, когда такие вычисления требуют исключения эффектов окислительно-восстановительного активного вещества. Например, мочевая кислота создает помехи электрохимическим измерениям уровня глюкозы, и изобретение обеспечивает возможность идентификации эффектов мочевой кислоты и их исключения из вычислений уровней глюкозы.
[0094] Фиг. 6F являются блок-схемой последовательности операций, представляющей способ 600 для определения концентрации аналита. В варианте осуществления по фиг. 6F, способ 600 на этапе 610 применяет пробу к биодатчику. Биодатчик может представлять собой электрохимический элемент, имеющий электроды, такой как тестовая полоска 62 по фиг. 1. В одном примере, электроды электрохимического элемента содержат голый электрод и по меньшей мере частично покрытый реагентом электрод. В другом примере, электроды электрохимического элемента представляют собой одно из сообращенных или компланарных. В одном примере, способ дополнительно включает в себя возбуждение, после применения пробы к биодатчику, инициирующего тока между электродами электрохимического элемента, измерение значений инициирующего напряжения в ходе возбуждения инициирующего тока; и инициирование формы сигнала напряжения при падении измеренного инициирующего напряжения ниже предварительно определенного инициирующего порогового напряжения. В другом примере, инициирующий ток составляет между 500-700 нА, и инициирующее пороговое напряжение составляет между 800-1100 мВ.
[0095] Затем, способ 600 на этапе 620 прикладывает форму сигнала напряжения в течение по меньшей мере первого временного интервала и второго временного интервала. Например, на этапе 620, любые из форм сигналов по фиг. 5A, 6D или 6E могут прикладываться к тестовой полоске 62 по фиг. 1. Помимо этого, любая форма сигнала может прикладываться и может включать в себя AC- и/или DC-компоненты. В дополнительном примере, первое предварительно определенное напряжение выбирается с возможностью упрощать окисление интерферента из применяемой пробы.
[0096] При продолжении, способ 600 на этапе 630 измеряет по меньшей мере первые значения тока в течение первого временного интервала и вторые значения тока в течение второго временного интервала. Форма сигнала также может продолжаться в течение третьего, четвертого, пятого и т.д. временных интервалов, с измерениями соответствующих, третьих, четвертых, пятых и т.д. значений тока. В дополнительном примере, измерение первых и вторых значений тока проводится на частоте между 50-200 Гц.
[0097] Способ 600 на этапе 640 затем определяет время поворотной точки в течение первого временного интервала, в который измеренные первые значения тока переходят из первого профиля во второй профиль, например, вследствие присутствия интерферента в пробе. Как пояснено выше, поворотная точка возникает в ходе начальных стадий вследствие заполнения тестовой полоски 62 с пробой. Значение тока может измеряться во время поворотной точки, чтобы определять ток в поворотной точке. В одном варианте осуществления, первый профиль отклоняется от профиля Коттрелла, и второй профиль по существу придерживается профиля Коттрелла. В другом варианте осуществления, интерферент подвергается окислению в голом электроде из электродов электрохимического элемента. В дополнительном варианте осуществления, интерферент содержит мочевую кислоту или аскорбиновую кислоту.
[0098] После определения времени поворотной точки на этапе 640, способ 600 на этапе 650 вычисляет концентрацию аналита в пробе на основе определенного времени поворотной точки и по меньшей мере одного значения тока из измеренных первых и вторых значений тока.
[0099] Например, этап вычисления может быть основан на определенном времени поворотной точки и по меньшей мере одном значении тока из измеренных первых значений тока и по меньшей мере одном значении тока из измеренных вторых значений тока. В другом варианте осуществления, этап вычисления основан на значении тока в поворотной точке во время поворотной точки.
[00100] В одной конкретной реализации, вычисление концентрации аналита включает в себя использование уравнения формы  , в котором:
basic
- G является концентрацией аналита (в мг/дл);
i, j
- a являются коэффициентами;
0
- x является константой;
1
Turn
- x является t, временем поворотной точки (в секундах);
2
r
- x является i, суммой по меньшей мере некоторых измеренных вторых значений тока второго временного интервала (в микроамперах);
3
- x является одним из первых значений тока в первый временной интервал (в микроамперах);
4
Turn
Turn
- x является i, значением тока в t (в микроамперах);
5
- x является инверсией одного из первых значений тока в первый временной интервал (в 1/микроамперы);
6
- x является инверсией одного из первых значений тока в первый временной интервал (в 1/микроамперы); и
- c является предварительно определенной константой.
[00101] Конкретные примеры применения линейного уравнения формы  изложены ниже в таблице 1.
Таблица 1. Параметры, используемые в линейном уравнении.
Форма сигнала
x<sub>1</sub>
x<sub>2</sub>
x<sub>3</sub>
x<sub>4</sub>
x<sub>5</sub>
x<sub>6</sub>
Фиг. 6D
t<sub>Turn</sub>
i<sub>r</sub>
i(2,2 с)
i(1,1 с)
1/i(0,05 с)
1/i(1,0 с)
Фиг. 6E
t<sub>Turn</sub>
i<sub>r</sub>
i(2,2 с)
0,00
i<sub>Turn</sub>
1/i(1,0 с)
[00102] В дополнительной конкретной реализации, вычисление концентрации аналита содержит использование уравнения формы  , в котором:
basic
- G является концентрацией аналита (в миллиграммах на децилитр);
Turn
- t является временем поворотной точки (в секундах);
-  (в микроамперах);
pc
- i является током, близким к отрицательному пику третьих значений тока в третий временной интервал (в микроамперах);
pb
- i является током, близким к пику вторых значений тока во второй временной интервал (в микроамперах);
ss
- i является установившимся состоянием третьих значений тока в третий временной интервал;
r
- i является суммой по меньшей мере некоторых измеренных третьих значений тока третьего временного интервала (в микроамперах); и
gr
- a, b, p и z являются предварительно определенными коэффициентами.
[00103] Фиг. 6G являются блок-схемой последовательности операций, представляющей способ 601 для определения концентрации аналита. В варианте осуществления по фиг. 6G, способ 601 на этапе 610 применяет пробу к биодатчику. Биодатчик может включать в себя электрохимический элемент, имеющий электроды, такой как тестовая полоска 62 по фиг. 1.
[00104] Затем, способ 601 на этапе 620 прикладывает форму сигнала напряжения в течение по меньшей мере первого временного интервала и второго временного интервала. Например, на этапе 620, любые из форм сигналов по фиг. 5A, 6D или 6E могут прикладываться к тестовой полоске 62 по фиг. 1.
[00105] При продолжении, способ 601 на этапе 630 измеряет по меньшей мере первые значения тока в течение первого временного интервала и вторые значения тока в течение второго временного интервала.
[00106] Способ 601 на этапе 640 затем определяет время поворотной точки в течение первого временного интервала, в который измеренные первые значения тока переходят из первого профиля во второй профиль, например, вследствие присутствия интерферента в пробе.
[00107] После определения времени поворотной точки на этапе 640, способ 601 на этапе 660 оценивает физическую характеристику пробы, например, на основе одного или более из времени поворотной точки, первых измеренных значений тока и вторых измеренных значений тока.
[00108] В одном случае, если оцененная физическая характеристика пробы находится в первом диапазоне, способ 601 на этапе 670 вычисляет концентрацию аналита в пробе с использованием первой модели, первых измеренных значений тока и вторых измеренных значений тока. Если оцененная физическая характеристика пробы находится во втором диапазоне, способ 601 на этапе 670 вычисляет концентрацию аналита в пробе с использованием второй модели на основе определенного времени поворотной точки, первых измеренных значений тока и вторых измеренных значений тока.
[00109] В одном конкретном примере, вычисление концентрации аналита с использованием первой модели содержит использование уравнения формы  , и вычисление концентрации аналита с использованием второй модели содержит использование уравнения формы:
, в котором:
-  является концентрацией аналита, вычисленной с использованием первой модели (в мг/дл);
-  являются предварительно определенными коэффициентами первой модели;
-  являются константами (например, равными 1);
-  являются предикторами первой модели на основе измеренных значений тока;
1
- c является предварительно определенной константой первой модели;
-  является концентрацией аналита, вычисленной с использованием второй модели (в мг/дл);
-  являются предварительно определенными коэффициентами второй модели;
-  являются предикторами второй модели на основе измеренных значений тока; и
2
- c является предварительно определенной константой второй модели.
[00110] В одном варианте осуществления, первая модель содержит первые коэффициенты, и вторая модель содержит вторые коэффициенты, и первые коэффициенты и вторые коэффициенты определяются посредством линейной оптимизации. В другом варианте осуществления, оценка физической характеристики содержит использование времени поворотной точки.
[00111] Ниже изложен рабочий пример оценки одной конкретной физической характеристики, а именно, уровня гематокрита, с использованием двух форм сигналов по фиг. 6D либо по фиг. 6E.
[00112] Первый этап заключается в том, что линейная модель используется для того, чтобы оценивать гематокрит H. Модель использует следующее уравнение:  , в котором оценки и коэффициенты линейной модели задаются посредством нижеприведенных таблиц 2-6, в зависимости от того, какая форма сигнала выбирается из таблицы 1.
Таблица 2. Оценки линейной модели для гематокрита
Форма сигнала по фиг. 6D
Форма сигнала по фиг. 6E
<img file="00000016.jpg" he="5" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ln(t<sub>Turn</sub>)
ln(t<sub>Turn</sub>)
<img file="00000017.jpg" he="5" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ln(i1,0)
ln(i1,0)
<img file="00000018.jpg" he="6" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ln(i0,05)
ln(i0,05)
<img file="00000019.jpg" he="5" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" />
i2,2
i2,2
<img file="00000020.jpg" he="6" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" />
i1,1
i<sub>Turn</sub>
<img file="00000021.jpg" he="6" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" />
ln(i<sub>r</sub>)
ln(i<sub>r</sub>)
Таблица 3. Коэффициенты для формы сигнала по фиг. 6D
Член
Коэффициент
Член
Коэффициент
C
187
'x2:x5'
0,313
'x1'
-1,47
'x2:x6'
-4,17
'x2'
35,3
'x3:x5'
0,254
'x3'
-21,7
'x3:x6'
1,45
'x4'
4,23
'x4:x5'
-0,0938
'x5'
-3,09
'x4:x6'
-1,45
'x6'
-49,4
'x5:x6'
0,532
'x1:x2'
3,65
'x1^2'
-7,8
'x1:x3'
-1,48
'x2^2'
1,87
'x1:x4'
-0,311
'x3^2'
-2,71
'x1:x5'
-0,194
'x4^2'
0,213
'x1:x6'
-3,47
'x5^2'
0,0436
'x2:x3'
2,76
'x6^2'
4,08
'x2:x4'
0,89
Таблица 4. Коэффициенты для формы сигнала по фиг. 6E
Член
Коэффициент
Член
Коэффициент
C
126
'x2:x6'
-7,1
'x1'
4,2
'x3:x4'
-0,644
'x2'
36,4
'x3:x5'
-0,97
'x3'
-51,7
'x3:x6'
3,08
'x4'
-2,64
'x4:x5'
-0,0703
'x5'
-3,16
'x4:x6'
-0,89
'x6'
-32,9
'x5:x6'
0,193
'x1:x2'
-3,17
'x1^2'
-6,82
'x1:x3'
-2,95
'x2^2'
5,75
'x1:x4'
-1,28
'x3^2'
-7,53
'x1:x6'
-3,86
'x4^2'
0,252
'x2:x3'
-3,36
'x5^2'
-0,0278
'x2:x4'
1,98
'x6^2'
2,84
'x2:x5'
-0,613
[00113] Затем, после использования набора уравнений, изложенного выше, чтобы определять оцененный гематокрит H, вычисление глюкозы на основе линейной модели используется со следующими коэффициентами, выбранными в зависимости от того, в какой диапазон попадает H, в зависимости от того, какая форма сигнала выбрана.
[00114] Фиг. 6H иллюстрирует экспериментальную проверку достоверности улучшенного измерения концентрации аналита в присутствии интерферента с использованием линейной модели таблицы 1 с формой сигнала по фиг. 6D. На фиг. 6H, с левой стороны, первые три коробчатых диаграммы иллюстрируют целевую концентрацию глюкозы примерной крови 70 мг/дл, когда количество мочевой кислоты имеет пиковые уровни 0, 2 и 4, соответственно. Вторые три коробчатых диаграммы иллюстрируют целевую концентрацию глюкозы примерной крови 300 мг/дл, когда количество мочевой кислоты имеет пиковые уровни 0, 2 и 4, соответственно, как задано в нижеприведенной таблице 7. Каждая отдельная коробчатая диаграмма содержит все результаты при пиковых уровнях 0, 2 и 4 аскорбиновой кислоты, как задано в таблице 7.
Таблица 7. Определение пиковых уровней, проиллюстрированных на фиг. 6H.
Уровень 0
Уровень 2
Уровень 4
Добавленная мочевая кислота (мг/дл)
0,00
11,91
23,81
Добавленная аскорбиновая кислота (мг/дл)
0,00
3,19
6.38
[00115] Как проиллюстрировано на фиг. 6H, с использованием линейной модели таблицы 4 и 7, как описано выше, настоящая технология предоставляет скорректированные измерения концентрации аналита.
[00116] Хотя изобретение описывается с точки зрения конкретных варьирований и иллюстративных чертежей, специалисты в данной области техники должны распознавать, что изобретение не ограничено описанными варьированиями или чертежами. Помимо этого, если способы и этапы, описанные выше, указывают определенные события, возникающие в определенном порядке, специалисты в данной области техники должны распознавать, что упорядочение определенных этапов может модифицироваться, и что такие модификации соответствуют варьированиям изобретения. Дополнительно, некоторые из этапов могут выполняться параллельно в параллельном процессе, если это возможно, а также выполняться последовательно, как описано выше. Следовательно, в той степени, в которой возникают варьирования изобретения, которые находится в пределах сущности раскрытия сущности либо являются эквивалентными изобретениям, содержащими в формуле изобретения, этот патент также должен охватывать эти варьирования.
[00117] В той степени, в которой формула изобретения излагает фразу "по меньшей мере, один из" со ссылкой на множество элементов, это имеет намерение означать по меньшей мере один или более перечисленных элементов и не ограничено по меньшей мере одним из каждого элемента. Например, "по меньшей мере, один из элемента A, элемента B и элемента C" имеет намерение указывать только элемент A или только элемент B, или только элемент C либо любую комбинацию вышеозначенного. "По меньшей мере, один из элемента A, элемента B и элемента C" не имеет намерение быть ограниченным по меньшей мере одним из элемента A по меньшей мере одним из элемента B и по меньшей мере одним из элемента C.
[00118] Это письменное описание использует примеры для того, чтобы раскрывать изобретение, включающее в себя оптимальный режим, а также для того, чтобы обеспечивать возможность специалистам в данной области техники осуществлять на практике изобретение, включающее в себя формирование и использование всех устройств или систем и осуществление всех включенных способов. Патентоспособный объем изобретения задается посредством формулы изобретения и может включать в себя другие примеры, которые должны быть очевидными для специалистов в данной области техники. Такие другие примеры имеют намерение находиться в пределах объема формулы изобретения, если они имеют конструктивные элементы, которые не отличаются от дословного языка формулы изобретения, либо если они включают в себя эквивалентные конструктивные элементы с несущественными отличиями от дословного языка формулы изобретения.
[00119] Терминология, используемая в данном документе, служит только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не имеет намерение быть ограничивающей. При использовании в данном документе, формы единственного числа имеют намерение также включать в себя формы множественного числа, если контекст явно не указывает иное. Следует дополнительно понимать, что термины "содержать (comprise)" (и любая форма "содержать (comprise)", такая как "содержит (comprises)" и "содержащий (comprising)"), "иметь" (и любая форма "иметь", такая как "имеет" и "имеющий"), "включать в себя" (и любая форма "включать в себя", такая как "включает в себя" и "включающий в себя") и "содержать (contain)" (и любая форма "содержать (contain)", такая как "содержит (contains)" и "содержащий (containing)") представляют собой многовариантные глаголы-связки. Как результат, способ или устройство, которое "содержит (comprises)", "имеет", "включает в себя" или "содержит (contains)" один или более этапов или элементов, обладает этими одним или более этапов или элементов, но не ограничен обладанием только этими одним или более этапов или элементов. Аналогично, этап способа или элемент устройства, который "содержит (comprises)", "имеет", "включает в себя" или "содержит (contains)" один или более признаков, обладает этими одним или более признаков, но не ограничен обладанием только этими одним или более признаков. Кроме того, устройство или конструкция, которая сконфигурирована определенным способом, сконфигурирована по меньшей мере таким способом, но также может быть сконфигурирована способами, которые не перечисляются.
[00120] Соответствующие конструкции, материалы, действия и эквиваленты всех элементов "средство или этап плюс функция" в нижеприведенной формуле изобретения, если таковые имеются, имеют намерение включать в себя любую конструкцию, материал или действие для выполнения функции в сочетании с другими заявленными элементами, как конкретно заявлено в формуле изобретения. Описание, изложенное в данном документе, представлено для целей иллюстрации и описания, но не имеет намерение быть полным или ограниченным раскрытой формой. Множество модификаций и изменений должны становиться очевидными для специалистов в данной области техники без отступления от объема и сущности раскрытия сущности. Вариант осуществления выбирается и описывается для того, чтобы лучше всего пояснять принципы одного или более аспектов, изложенных в данном документе, и практическое применение, и обеспечивать возможность другим специалистам в данной области техники понимать один или более аспектов, описанных в данном документе для различных вариантов осуществления с различными модификациями, которые подходят для конкретного предполагаемого варианта использования.