СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРОПЕРОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛ-1,2-ДИОКСОЛАН-3-ОЛА
METHOD OF PRODUCING 5-HYDROPEROXY-3,5-DIMETHYL-1,2-DIOXOLAN-3-OL

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к способу получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы (I):
который может найти применение в химии полимеров, а также в медицине и фармакологии.
Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1900, 33, 858-864). На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).
2
2
В последние десятилетия к химии органических пероксидов в особенности циклического строения наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медицины и фармакологии, вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Jefford, C.W. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; O'Neil, P.M.; Posner, G.H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. J. Med. Chem. 2004, 47, 2945-2964; Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med. Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Keiser, J.; Xiao, S.H.; Tanner, M.; Utzinger, J. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 1139-1145; Keiser, J.; Utzinger, J.; Tanner, M.; Dong, Y.; Vennerstrom, J.L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 58, 1193-1197; Keiser, J.; Xiao, S.-H.; Dong, Y.; Utzinger, J.; Vennerstrom, J.L. Clonorchicidal properties of the synthetic trioxolane OZ78. J. Parasitol. 2007, 93, 1208-1213). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и пероксид водорода (HO) играют ведущую роль как стартовые реагенты.
Известен способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I, который основан на реакции 50% водного раствора пероксида водорода с ацетилацетоном (II) в отсутствие растворителя (Milas, N.A.; Mageli, О.L.; Golubovic, A.; Arndt, R.W.; Но, J.С.J. Organic peroxides. XXIX. The structure of peroxides derived from 2,4-pentanedione and hydrogen peroxide. JACS, 1963, 85, 222-226). К 40,8 г (0,6 моля) 50% пероксида водорода при 0°C по каплям добавляют при быстром перемешивании 30 г (0,3 моля) ацетилацетона. Перемешивание продолжают при комнатной температуре 4 дня. В результате реакции после обработки с использованием стадий экстракции и перекристаллизации получают 16.6 г, выход 37%, пероксида I с температурой плавления 105°C.
Известен и принят нами за прототип способ получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I, взаимодействием ацетилацетона II с пероксидом водорода (Rieche, A.; Bischoff, С. Alkyl peroxides. XXX. Peroxides of diketones. I. Peroxides of acetylacetone. Chem. Ber., 1962, 95, 77-82). 10 г ацетилацетона II (0,1 моль) смешивали с 24 г водного раствора пероксида водорода, содержащего 6,8 г пероксида водорода (0,2 моль), встряхивали до растворения ацетилацетона. Далее концентрировали раствор при 30-45°/12 мм рт.ст и охлаждали до 4°C. Продукт перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Получали 14,6 г 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола I с температурой плавления 110-112°C, выход 97%.
И в прототипе, и в аналоге отмечается, что полученный пероксид I является высоковзрывоопасным соединением; его синтез в концентрированных растворах (без растворителя) делает эти методы промышленно не применимыми и взрывоопасными.
Задачей настоящего изобретения является разработка безопасного и технологически промышленно применимого способа получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3 ола I.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола формулы I:
4
3
4
путем взаимодействия ацетилацетона (II) с пероксидом водорода, отличительной особенностью которого является то, что процесс проводят в присутствии кислотного катализатора HClO в среде органического растворителя СНСN при мольном соотношении ацетилацетон:пероксид водорода:HClO 1:2:0,02-0,04 по следующей схеме:
Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°C) в течение 3-6 часов. В этих условиях достигается выход целевого продукта 91-95%.
Использование растворителя для синтеза пероксида I позволяет сделать процесс безопасным и промышленно применимым, поскольку получение пероксида I без растворителя чрезвычайно опасно, ввиду его сильных взрывчатых свойств.
Технический результат - безопасность и технологичность предлагаемого способа при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта (71-75%).
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Предлагаемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как до настоящего времени синтез пероксида I не проводился в разбавленном растворе органического растворителя.
Результат применения растворителя в синтезе органических пероксидов как правило малопредсказуем. Например, в работе (Alexander О. Terent'ev, Dmitry A. Borisov, Vladimir V. Chernyshev, Gennady I. Nikishin. Facile and selective procedure for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes; strong acids as cosolvents and catalysts for addition of hydrogen peroxide to beta-diketones. J. Org. Chem., 2009, 74, 3335-3340) не удалось провести в ацетонитриле пероксидирование бутилзамещенного производного ацетилацетона, в то же время в этаноле эта реакция прошла успешно. В настоящем изобретении ацетонитрил оказался подходящим растворителем для пероксидирования незамещенного ацетилацетона.
В реакции ацетилацетона с пероксидом водорода в растворе может происходить межмолекулярная конденсация с участием карбонильных групп разных молекул с образованием олигомерных и полимерных пероксидов, также может образовываться мостиковый тетраоксан или цикл может не замыкаться вовсе; но в настоящем изобретении этого не происходит, а имеет место образование только одного цикла (через присоединение первой молекулы пероксида водорода) и, затем, после присоединения второй молекулы пероксида водорода образуется пероксид I, как это и показано на представленной ниже схеме:
3
4
4
Таким образом, именно реакционные условия (растворитель ацетонитрил CHCN и катализатор HClO) и предложенное соотношение ацетилацетона:пероксида водорода:HClO 1:2:0,02-0,04 позволяют получить пероксид I, то есть продукт реакции ацетилацетона с двумя молекулами пероксида водорода, а не с одной, тремя или четырьмя.
Изобретение соответствует условию «промышленная применимость», так как 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол I может найти применение в химии полимеров для получения инициаторов радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии для получения лекарственных препаратов вследствие обнаружения у родственных классов пероксидов высокой антималярийной и антигельминтной активности. Важно отметить, что неопределенная по составу структурно сложная смесь пероксидов ацетилацетона имеет CAS NO:37187-22-7 (название 2,4-Pentanedione peroxide) и широко производится крупными компаниями - производителями полимеров и пероксидов. Предлагаемый в изобретении селективный синтез позволяет получать только один пероксид из ацетилацетона, который в отличие от смесей пероксидов ацетилацетона имеет прогнозируемые и воспроизводимые свойства как инициатор полимеризации, а также может быть использован как индивидуальное вещество в органическом синтезе структур с антипаразитарной активностью.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. Пероксидирование ацетилацетона (II). Получение 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола (I).
2
2
4
3
3
2
4
2
К раствору ацетилацетона (II) (10,0 г, 0,1 моль) в MeCN (50 мл) при перемешивании и температуре 10-15°C прибавляли 37% водный раствор HO (18,4 г, 0,2 моль) и 60% водный раствор HClO ((0,334 г, 0,002 моль) в СНСN (10 мл). Перемешивали при 20-25°С в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли при интенсивном перемешивании NaHCO до pH=7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над NaSO, осадок отфильтровывали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. 5-Гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол (I) выделяли хроматографией на SiO. Получали 10,66 г (0,071 моль) пероксида I, выход 71%. Температура плавления 105-106°C.
Пример 2. Пероксидирование ацетилацетона (II). Получение 5-гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ола (I).
2
2
4
3
3
2
4
2
К раствору ацетилацетона (II) (10,0 г, 0,1 моль) в MeCN (50 мл) при перемешивании и температуре 10-15°C прибавляли 37% водный раствор HO (18,4 г, 0,2 моль) и 60% водный раствор HClO (0,67 г, 0,004 моль) в CHCN (10 мл). Перемешивали при 20-25°C в течение 6 часов. К реакционной массе добавляли при перемешивании NaHCO до pH=7,0. Осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над NaSO, осадок отфильтровывали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. 5-Гидроперокси-3,5-диметил-1,2-диоксолан-3-ол (I) выделяли хроматографией на SiO. Получали 11,26 г (0,075 моль) пероксида I, выход 75%. Температура плавления 105-106°C.