Корреляция динамики массы тела и активности митохондриальных ферментов у недоношенных детей различного гестационного возраста

Корреляция динамики массы тела и активности митохондриальных ферментов у недоношенных детей различного гестационного возраста

О.Л. Чугунова, С.В. Думова, А.С. Фоктова, Ю.Е. Антипова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; Городская больница №8, Москва

Correlation between weight changes and mitochondrial enzyme activities in premature infants of different gestational age

O.L. Chugunova, S.V. Dumova, A.S. Foktova, Yu.E. Antipova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; City Hospital Eight, Moscow

Наблюдались 43 недоношенных новорожденных, из них у 22 была диагностирована задержка внутриутробного развития. У всех детей проводилось определение активности сукцинатдегидрогеназы на 7, 14, 21, 28 51 и 59-й дни жизни и антропометрические измерения. Выявлена корреляция между активностью указанного фермента и прибавкой массы тела. В группе без задержки внутриутробного развития независимо от гестационного возраста наблюдалась положительная динамика как весовой кривой, так и нарастания активности сукцинатдегидрогеназы. У детей с задержкой внутриутробного развития не отмечалось восстановления активности фермента к 21-му дню жизни, фактическая масса отставала от долженствующей на 9—13%. Около 1/2 наблюдавщих-ся новорожденных получили курс энерготропых препаратов с использованием L-карнитина, витаминов группы В, витамина Е. Активность сукцинатдегидрогеназы к 59-му дню жизни у недоношенных детей без задержки внутриутробного развития, получивших указанное лечение, составляла 11,75—12,2 усл.ед., а коэффициент отклонения по массе — 7,7—7,3%; у детей, не получивших энерготропные препарат ы, эти показатели составили 10,55—11,8 усл.ед. и 4,1—5,0% соответственно. У детей с задержкой внутриутробного развития без энерготропной терапии процент отклонения набранной массы к 51 дню жизни был отрицательным (—4%), тогда как у детей, получивших указанную терапию, — положительным (+3%), активность сукцинатдегидрогеназы в данной группе была на 15—40% выше (в зависимости от срока гестации и массы тела при рождении). Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности терапевтической коррекции митохондриальной активности у недоношенных детей.

Ключевые слова: недоношенные дети, задержка внутриутробного развития, митохондриальная активность, сукцинатдеги-дрогеназа, энерготропная терапия.

Forty-three premature neonatal infants, including 22 babies who were diagnosed as having intrauterine growth retardation, were followed up. Succinate dehydrogenase activity was determined on days 7, 14, 21, 28, 51, and 59 of life and anthropometric measures were made in all the infants. A correlation was found between the activity of the above enzyme and the accretion in the infants' weight. The non-intrauterine growth retardation group showed positive changes in both the weight curve and succinate dehydrogenase activity increases irrespective of gestational age. In the infants with intrauterine growth retardation, the activity of the enzyme failed to be restored by day 21 of life; their actual weight was 9—13% less than the expected one. About one-half of the followed-up neonates received a course of therapy with energy-rich agents, such as L-carnitine, vitamin B group, and vitamin E. By day 59 of life, the premature infants without intrauterine growth retardation receiving the above treatment had the succinate dehydrogenase activity found to be 11,75—12,2 conventional units (CU) and the weight deviation coefficient was 7,7—7,3%; these indicators in the infants taking no energy-rich drugs were 10,55—11,8 CU and 4,1—5,0%, respectively. In the infants with intrauterine growth retardation receiving no energy-rich therapy, the deviation of weight gain by day 51 of life was negative (—4%) whereas in those receiving the above therapy it was positive (+3%); the activity of succinate dehydrogenase in this group was 15—40% higher (depending on gestational age and birth weight). The findings suggest that therapeutic correction of mitochondrial activity should be done in premature infants.

Key words: bpremature infants, intrauterine growth retardation, mitochondrial activity, succinate dehydrogenase, energy-rich therapy.

В настоящее время в связи с усовершенствованием оказываемой медицинской помощи увеличивает-

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatal Pediat 2012; 4 (2):14-18

Адрес для корреспонденции: Чугунова Ольга Леонидовна — д.м.н., проф. каф. госпитальной педиатрии №1 Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Думова Светлана Владимировна — к.м.н., доц. той же кафедры Фоктова Анна Сергеевна — асп. той же кафедры 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1

Антипова Юлия Евгеньевна — врач-неонатолог отделения выхаживания недоношенных детей городской больницы №8 127287 Москва, 4-й Вятский переулок, д. 39

ся количество выживших недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела, выраженной задержкой внутриутробного развития. Под задержкой внутриутробного развития понимают хроническое расстройство питания плода, проявляющееся снижением антропометрических показателей по сравнению с долженствующими для данного гестационного возраста ребенка. Эти состояния сопряжены с высоким риском формирования нервно-психических нарушений, задержки интеллектуального развития детей [1]. Часто неонатологи сталкиваются с проблемой тяжелой постнатальной белково-энергетической недоста-

точности у недоношенных детей. К сожалению, применение принципов «догоняющего роста» зачастую не дает результатов. Вероятно, это связано с развитием стрессовых реакций и истощением адаптационных механизмов, согласно теориям Селье. Кроме того, ряд исследователей доказывает, что повышенное потребление белка в период новорожденности, в том числе и у детей с низкой и экстремально низкой массой тела, приводит к увеличению риска развития гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома в старшем возрасте [2, 3]. В связи с этим представляется важным изучение изменений энергетического внутриклеточного статуса у новорожденных детей, т. е. в период активной адаптации всех систем организма к внеутробной жизни.

Всем детям, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, выхаживания недоношенных детей городской больницы № 8 Москвы, проводятся регулярные антропометрические измерения. При анализе темпов физического развития недоношенных, находящихся на стационарном лечении, было выявлено, что у всех детей с низкой, очень низкой и экстремально низкой массой тела наблюдается задержка темпов физического развития в постнаталь-ном периоде, несмотря на адекватную коррекцию потребляемых питательных веществ в соответствии с рекомендациями ВОЗ для недоношенных детей. Соответственно, существуют другие причины задержки темпов прироста массоростовых показателей у данной категории детей, одной из которых может быть нарушение митохондриальной активности [4].

В России разработан скрининг метод выявления митохондриальных дисфункций по активности мито-хондриальных ферментов в лимфоцитах крови, которые отражают полисистемные изменения всего организма. Оценивается активность таких ферментов, как сукцинатдегидрогеназа, а-глицерофосфатдегидро-геназа, глутаматдегидрогеназа, размеры их гранул, оптическая плотность, уровень кластеробразования [5, 6].

Показатели митохондриальной активности у здоровых детей неонатального периода, новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС были описаны в работах В. М. Шищенко и соавт. в 1988 г. [4]. Однако остаются неясными изменения уровня клеточной энергетики у новорожденных с другими патологическими состояниями, в том числе у недоношенных.

Изучение уровня клеточного энергообмена у недоношенных детей связано с некоторыми трудностями, так как не разработаны нормы для детей разных сроков гестации. В связи с этим на настоящем этапе возможна только сравнительная оценка показателей митохондриальной активности [7, 8] (см. таблицу).

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 43 недоношенных ребенка, находившихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии, второго этапа выхаживания городской больницы № 8. У курируемых детей были диагностированы синдром дыхательных расстройств 1-го типа, внутриутробная пневмония, аспирацион-ный синдром, гемолитическая болезнь, некротизи-рующий энтероколит, задержка внутриутробного развития, гипоксические и метаболические поражения ЦНС, нейроинфекции, сепсис.

Антропометрические измерения с обработкой результатов с помощью таблицы центильных номограмм с вычислением Z-индексов проводились при рождении детей, поступлении в отделение и еженедельно. У 12 (28%) детей масса тела при рождении составляла 2000-2500 г, у 16 (37%) — 1500-2000 г, у 7 (16%) — 1000-1500 г, экстремально низкая масса тела (менее 1000 г) наблюдалась у 8 (19%) детей. У 20 (47%) детей задержка внутриутробного развития не была диагностирована; 1-я степень задержки внутриутробного развития отмечалась у 4 (9%) новорожденных, 2-я степень — у 6 (14%) и 3-я степень - у 13 (30%). Диагноз задержки внутриутробного развития 1-й степени ставился при соответствии мас-соростовых показателей 25—10-му перцентильному интервалу (1,5-2 сигмальных отклонения), 2-й степени — при соответствии массоростовых показателей 10—3-му перцентильному интервалу (2-3 сигмаль-ных отклонения), 3-й степени — при массоростовых показателях ниже 3-го перцентильного интервала (более 3 сигмальных отклонений).

Кроме рутинных лабораторно-инструментальных методов обследования, наблюдаемым детям на 7, 14, 21, 28 и 51-й дни жизни проводился цитохимический анализ лимфоцитов с определением активности сук-цинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы.

Таблица. Активность клеточных ферментов (в усл.ед.) [7, 8]

Фермент Норма для доношенных новорожденных 1-й недели жизни Норма для доношенных детей 1-го года жизни Недоношенные новорожденные дети

СДГ 12,07+0,86 15,9+2,6 9,3+0,83

ГДГ 12,08+0,75 9,6+2,1 3+0,76

ГФДГ 4,67+0,84 7,7+2,1 4,1+1,3

Примечание. СДГ — сукцинатдегидрогеназа; ГФДГ — а-глицерофосфатдегидрогеназа; ГДГ — глутаматдегидрогеназа. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4 (2), 2012

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

У детей с задержкой внутриутробного развития мы наблюдали изменение активности митохондриальных ферментов в течение первых 2 мес жизни (активность митохондриальных ферментов определялась еженедельно), а также динамику массоростовых показателей в те же периоды. Достоверные изменения активности получены по уровню сукцинатдегидрогеназы; установлена корреляция ее активности со степенью задержки внутриутробного развития независимо от срока гестации. Наименьшая активность сукцинатдегидрогеназы при рождении (8,8 усл.ед.) выявлена у детей, родившихся на сроке гестации 32—36 нед, самая высокая активность фермента (10,8 усл.ед.) зарегистрирована у детей, родившихся в 29—32 нед гестации (рис. 1).

О 12

98

Л 6

О 4

1 2 3

Постнатальный возраст детей, нед

-Доношенные дети -До 28 нед жизни

Рис. 1. Динамика активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) у новорожденных детей разного гестационного возраста.

Установлена достоверная корреляция динамики активности сукцинатдегидрогеназы и параметров массы тела. Корреляции активности данного фермента и ростовых показателей не наблюдалось. Так, у детей без задержки внутриутробного развития независимо от гестационного возраста при рождении наблюдалась положительная динамика как кривой массы тела, так и активности сукцинатдегидроге-назы. На 5—7-й день внеутробного развития мы наблюдали снижение активности в 1,5—2,3 раза по сравнению с доношенными новорожденными, на 14-й день жизни происходило дальнейшее снижение активности и сукцинатдегидрогеназы, и лак-татдегидрогеназы на 45—63% от первоначального уровня, а на 21-й жизни день показатели активности клеточных ферментов достигали первоначальных значений.

Несмотря на достаточную динамику массы тела, у наблюдавшихся детей без задержки внутриутробного развития активность сукцинатдегидрогеназы не достигала нормальных значений к концу 1-го ме-

сяца жизни, поэтому 11 детям со 2-го месяца жизни была назначена энергокорригирущая терапия: L-кар-нитин 30% 100 мг/кг в сутки, корилип нео 1 свеча

1 раз в сутки №10, витамин В6 2 мг/ кг, витамин Е

2 мг/кг, в то время как 9 недоношенных детей не получали данные препараты. К концу 2-го месяца наблюдалась выраженная положительная динамика активности сукцинатдегидрогеназы у детей, получавших указанное лечение (рис. 2).

2000-2500 г (л=7) 1500-2000 г (л=7) 1000-1500 г (л=6) Масса при рождении

1-й месяц жизни

2-й месяц жизни

2-й месяц жизни

Норма

Рис. 2. Изменение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) у недоношенных детей без задержки внутриутробного развития к концу 2-го месяца жизни.

Недоношенные дети, не получавшие курс энер-готропной терапии, к концу 2-го месяца жизни не достигали долженствующей массы, в то время как динамика массы у детей, получавших препараты L-карнитина и кофакторы цикла Кребса, достигала физиологических норм и соответствовала динамике нарастания активности сукцинатдегидрогеназы. Исключение составили дети с очень низкой массой тела при рождении (рис. 3).

У недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития 2—3-й степени на 21-е и 28-е сутки жизни не происходило восстановления активности митохондриальной сукцинатдегидрогеназы. Кроме того, у данной категории новорожденных не наблюдалось восстановления первоначальной массы тела (см. рис. 1; рис. 4). В связи с этим 15 из 22 недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития, начиная с месячного возраста, в течение 3 нед проводился вышеуказанный курс энерготропной терапии, что привело к лучшей прибавке массы тела по сравнению с 7 детьми, не получившими данную терапию (рис. 5, 6). Определение активности сукци-натдегидрогеназы и оценка массоростовых показателей осуществлялась на 51-й день жизни (через 3 нед после начала лечения).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

2000-2500 г (л=7) 1500-2000 г (л=7) 1000-1500 г (п=6) Масса при рождении

1-й месяц жизни

2-й месяц жизни

2-й месяц жизни

Долженствующая масса в 2 мес жизни

Рис. 3. Динамика массы тела у недоношенных детей 2-го месяца жизни без задержки внутриутробного развития.

3000

1

2(л=6) Степень ЗВУР

3

1-я неделя жизни

2-я неделя жизни

3-я неделя жизни

4-я неделя жизни

Долженствующая масса

Рис. 4. Динамика прибавки массы тела в течение 1-го месяца жизни у недоношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у недоношенных детей, несмотря на достаточную прибавку массы тела и нарастание активности сукцинатдегидрогеназы к концу 1-го ме-

ï

Р I 20

ES

1

2 (л=6) Степень ЗВУР

3

При лечении  Без лечения

Рис. 5. Сравнительная динамика прибавки массы у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР).

1

2 (л—6) Степень ЗВУР

3

При лечении  Без лечения

Рис. 6. Динамика активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в течение 2-го месяца жизни у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР).

сяца жизни, в последующем происходит истощение адаптационных возможностей, что свидетельствует о необходимости проведения терапевтической коррекции внутриклеточных энергетических нарушений. У недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития к концу 1-го месяца жизни не наблюдается нормализации активности указанного фермента и достижения долженствующей массы тела, что также подтверждает целесообразность проведения терапевтических мероприятий, направленных на восстановление внутриклеточных энергетических процессов. Применение энерготропных препаратов у недоношенных детей, возможно, приведет не только к нормализации массоростовой прибавки, но и к коррекции темпов психомоторного развития, повышению толерантности к физической нагрузке, предотвращению формирования метаболического синдрома.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fewtrell M.S., Cole T.J, Bishop N.J., Lucas A. Neonatal factors predicting childhood height in preterm infants: evidence for a persisting effect of early metabolic bone disease? J Pediatr 2000; 137: 668—673.

2. Nobili V, Alisi A., Panera N., Agostoni C. Low birth weight and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review. Pediatr Endocrinol Rev 2008; 6: 2: 241—247.

3. Dulloo A.G. Regulation of fat storage via suppressed thermo-genesis: a thrifty phenotype that predisposes individuals with catch-up growth to insulin resistance and obesity. Horm Res 2006; 65: Suppl. 3: 90—97.

4. Шищенко В.М. Клинико-цитохимические основы прогнозирования здоровья, роста и развития новорожденных детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1988; 43.

5. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Васильев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондри-альными заболеваниями. Руководство по фармакотера-

пии в педиатрии и детской хирургии. Т. 2. «Клиническая генетика». Под общей редакцией А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина. М: Медпрактика 2002; 32—44.

6. Сухорукое В.С. Индивидуальные особенности тканевого энергообмена и их роль в развитии детских болезней. Рос вест перинатол и педиатр. 2011; 56. 2. 4—11.

7. Чугуноеа О.Л., Яковлева С.В., Потапова Т.В. и др. Цитохимические показатели клеточной энергетики у новорожденных детей при различных патологических состояниях. Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2-й: Материалы. М 2003; 211—212.

8. Чугуноеа О.Л., Яковлева С.В., Сухорукое В.С. и др. Активность митохондриальных ферментов у здоровых новорожденных. Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2-й: Материалы. М 2003; 212.

Поступила 06.06.12