Гипотензивная эффективность и церебропротективное влияние бета-блокатора метопролола

ГИПОТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ЦЕРЕБРОПРОТЕКТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ БЕТА-БЛОКАТОРА МЕТОПРОЛОЛА

Афанасьева Н.Л., Мордовин В.Ф., Ефимова Н.Ю., Семке Г.В., Ефимова И.Ю.

НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН,Томск

Резюме

Целью данного исследования явилось изучение гипотензивного действия и церебропротективной активности метопролола у больных гипертонической болезнью. Всем пациентам исходно и повторно через 6 недель терапии проводились суточное мониторирование АД, перфузионная сцинтиграфия мозга и оценка когнитивной функции. Спустя 6 недель терапии, по данным СМАД, отмечалось достоверное снижение как систолического, так и диас-толического АД. Терапия метопрололом достоверно сопровождалась достоверным улучшением мозгового кровотока в теменной, лобной и височной областях. Отмечалось достоверное улучшение показателей когнитивной функ-ции:улучшились память, внимание, мышление. Полученные данные свидетельствуют, что метопролол оптимально снижает АД и обладает церебропротективной эффективностью.

Ключевые слова: артериальная гипертония, метопролол, когнитивная функция.

Церебральный инсульт является третьей по значимости причиной смерти и одной из самых частых причин госпитализации и длительной инвалидиза-ции в промышленно развитых странах мира[10]. Россия занимает второе место в мире по смертности от церебрального инсульта, которая в 3-8 раз выше, чем, к примеру, в США, Франции и Швейцарии [9]. По сводным данным 17 рандомизированных исследований, длительная антигипертензивная терапия позволяет снизить риск развития первого инсульта примерно на 40%. Лучше всего изучена профилактическая эффективность тиазидных диуретиков и бета-ад-реноблокаторов, которые, в основном, использовались в рандомизированных контролируемых исследованиях у мужчин и женщин среднего и пожилого возраста. По сводным данным, диуретики и бета-ад-реноблокаторы снижают риск развития церебрального инсульта на 30-50% [8]. Это объясняется тем, что бета-адреноблокаторы селективно подавляют активность симпатической нервной системы и способны устранить факторы, которые повышают сосудистый риск у больных артериальной гипертонией [2,5]. Наряду с этим, остается недостаточно ясным, какое влияние оказывают бета-адреноблокаторы на развитие ранних стадий гипертензивной энцефалопатии [1], предшествующих возникновению мозгового инсульта.

Целью исследования было изучение гипотензивного действия и церебропротективной активности Эгилока Ретард (Эгис, Венгрия) у больных АГ.

Материал и методы

В исследование вошли 25 пациентов (9 женщин и 16 мужчин) в возрасте от 28 до 56 лет (средний возраст — 49,6 ± 6,3 лет), страдающих эссенциальной гипертонией 1-3 степени тяжести с исключением тяжелой сопу-

тствующей патологии. Исследование было простым открытым контролируемым. Протокол исследования включал период «вымывания» — за 10 дней до включения отменялись ноотропные, сосудистые препараты, предшествующая гипотензивная терапия, затем проводилось исходное клинико-инструментальное обследование пациента и назначался Эгилок Ретард (Эгис, Венгрия) в дозе 50-100 мг в зависимости от исходной степени артериальной гипертонии. Всем больным как исходно, так и повторно, через 6 недель лечения Эгило-ком Ретард, было проведено суточное мониторирова-ние АД (СМАД), перфузионная сцинтиграфия головного мозга, оценка когнитивной функции.

Суточное мониторирование АД.

Суточное мониторирование АД проводили с помощью аппаратов ABPM—02 (Meditech, Hungary). Мониторы были запрограммированы на выполнение измерений осциллометрическим методом через 15 минут как днем, так и ночью, в течение 24 часов. Анализировали средние показатели суточного, дневного и ночного систолического и диастолического давления, степень ночного снижения давления (СИ), время длительности гипертензии (ИВ) и показатели вариабельности давления.

Перфузионная томосцинтиграфия головного мозга

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с 99мТс-гексаметилпро-пиленаминоксимом (99мТс-ГМПАО) производства фирмы "Amersham Ltd." (Великобритания) выполняли на гамма-камере «Омега 500» («Technicare», США — ФРГ). Расчет значений регионального объемного мозгового кровотока (рМК) в передней теменной, задней теменной, лобной верхней, лобной нижней, височной и затылочной областях, а также полушариях мозжечка производили с использованием трехком-понентной модели кинетики 99мТс-ГМПАО,

Таблица 2

Показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений по данным суточного мониторирования до

и после лечения Эгилоком Ретард

Таблица 1

Некоторые клинико-лабораторные показатели до и после лечения Эгилоком Ретард

Клинико-лабораторные показатели Исходн. M ± m Через 6 недель M ± m р

Офисное САД, мм рт.ст 174,3±24,4 138,9±19,9 0,000

Офисное ДАД, мм рт.ст 107,0±7,4 88±10,6 0,000

Офисная чсс, уд./мин 82,3±6,9 70±5,8 0,000

Холестерин крови, ммоль/л 6,2±2,2 5,8±1,3 0,197

Глюкоза крови, ммоль/л 5,6±0,5 5,6±0,4 0,959

Креатинин крови, мкмоль/л 89,5±10,8 95,1±16,8 0,261

Показатели СМАД Исходн. M ± m Через 6 недель M ± m I Р

Ср.-суточное САД, мм рт.ст 147,2±14,7 131,0±16,2 0,011

Ср.-суточное ДАД, мм рт.ст 90,3±10,3 81,2±13,5 0,040

Ср.-дневное САД, мм рт.ст 151,8±14,2 135,0±15,8 0,012

Ср.-дневное ДАД, мм рт.ст 94,1±10,9 85,1 ±13,6 0,041

Ср.-ночное САД, мм рт.ст 136,2±18,7 119,8±19,6 0,016

Ср.-ночное ДАД, мм рт.ст 81,3±11,7 70,5±15,4 0,024

Суточный индекс САД,% 10,3±5,6 11,4±6,4 0,670

Суточный индекс ДАД,% 13,3±10,5 17,4±8,6 0,226

Временной индекс сут. САД,% 69,4±23,5 35,2±24,0 0,001

Временной индекс сут. ДАД 57,7±29,8 32,9±28,2 0,021

Временной индекс дн. САД,% 67,2±25,2 34,6±20,8 0,001

Временной индекс дн. ДАД,% 58,1±32,4 35,1±26,6 0,043

Временной индекс ноч. САД,% 71,1±28,3 35,9±36,5 0,003

Временной индекс ноч. ДАД,% 52,2±32,3 24,0±33,9 0,001

Ср.-суточная ЧСС, уд./мин 78,5±7,1 78,4±11,7 0,987

Ср.-дневная ЧСС, уд/мин 83,3±7,8 83,0±14,0 0,951

Ср.-ночная ЧСС, уд./мин 68,6±6,9 66,7±10,0 0,631

Вариабельность дн. САД, мм рт.ст 16,2±4,6 16,6±6,1 0,854

Вариабельность дн. ДАД, мм рт.ст 11,0±4,3 13,4±3,7 0,564

Вариабельность ноч. САД, мм рт.ст 13,8±5,6 12,5±3,1 0,095

Вариабельность ноч. ДАД, мм рт.ст 11,3±4,5 8,4±2,3 0,080

представленной N.Lassen et al. [6], в модификации YYbnekura et al. [12].

Нейропсихологическая оценка.

Когнитивную функцию оценивали, используя нейропсихологические тесты по схеме А.Р. Лурия [4] и методики Векслера [11]: оценка слухоречевой краткосрочной памяти, продуктивности запоминания и долговременной памяти (запоминание 10 слов, воспроизведение рядов цифр в прямом и обратном порядке), оптико-пространственный гнозис (проба Раве-на), мышление (толкование пословиц и поговорок, «сходство»), исследование пространственного мышления (проба Иеркса), динамика психической деятельности и внимания (таблицы Шульте, корректурная проба, «шифровка»).

Результаты и обсуждение

На фоне терапии Эгилоком Ретард (Эгис, Венгрия) отмечалось статистически значимое снижение

офисных значений АД и частоты сокращений сердца (табл. 1). К концу курса эффективность лечения расценивалась как отличная — у 53% больных, хорошая — у 27%, удовлетворительная — у 13%, неудовлетворительная — у 7% больных.

На фоне приема препарата не отмечено отрицательной динамики показателей общего анализа крови, содержания глюкозы, общего холестерина, креа-тинина, билирубина крови (табл. 1). При 6-недель-ном курсе терапии Эгилоком Ретард не было отмечено побочных эффектов. Переносимость препарата расценена как отличная.

Динамика показателей суточного мониторирова-ния артериального давления у больных гипертонической болезнью после 6-недельной терапии Эгилоком Ретард представлена в табл. 2. Уже через 6 недель отмечалось достоверное снижение как систолического (на 11%), так и диастолического (на 10%) АД. Средне-суточное САД и ДАД, средне-дневное

Таблица 3

Некоторые исходные показатели СМАД у пациентов с нормальной и повышенной вариабельностью АД

Показатели СМАД Норм. вариабельность M ± m Повыш. вариабельность M ± m р

Офисное САД, мм рт.ст 160±6,3 188±25,9 0,026

Офисное ДАД, мм рт.ст 105± 10,4 107,7±7,0 0,589

Офисная чсс, уд./мин 78±4,7 84,8±8,6 0,111

Ср.-суточное САД, мм рт,ст 135,1±7,9 157,3±10,8 0,001

Ср.-суточное ДАД, мм рт.ст 81,7±6,3 98,2±6,3 0,000

Ср.-суточная ЧСС, уд./мин 81,8±7,0 77,4±6,7 0,271

Суточный индекс САД,% 13,8±3,5 8,4±10,0 0,237

Суточный индекс ДАД,% 16,4±7,1 10,5±11, 1 0,292

Временной индекс сут. САД,% 48,8±20,4 85,9±11,7 0,001

Временной индекс сут. ДАД,% 36,2±25,4 79,1±17,4 0,004

Ср.-дневное САД, мм рт.ст 141,6±6,3 161,1±13,0 0,006

Ср.-дневное ДАД, мм рт.ст 86,3±5,4 101,5±9,8 0,006

Временной индекс дн. САД,% 48,7±16,3 85,0±16,0 0,002

Временной индекс дн. ДАД,% 39,7±26,3 78,6±24,8 0,019

Ср.-ночное САД, мм рт.ст 122,0±9,7 147,1±15,4 0,005

Ср.-ночное ДАД, мм рт.ст 72,3±9,3 89,9±4,4 0,001

Временной индекс ноч. САД,% 49,4±39,7 83,6±18,6 0,065

Временной индекс ноч. ДАД,% 27,9±30,6 74,5±20,1 0,007

Таблица 4

Динамика показателей СМАД у пациентов с исходно нормальной и повышенной вариабельностью АД

Показатели СМАД Норм. вариабельность M ± m повыш. вариабельность M ± m р

Динамика ср.-суточного САД, % 3,1±7,6 16,7±9,3 0,029

Динамика ср.-суточного ДАД, % 0,6±11,6 17,1 ±9,8 0,031

Динамика ср.-дневного САД, % 5,3±8,3 14,9±11,9 0,162

Динамика ср.-дневного ДАД, % 2,2±12,6 14,8±12,3 0,129

Динамика ср.-ночного САД, % 1,2±6,1 19,9±7,8 0,001

Динамика ср.-ночного ДАД, % 1, 8± 11,1 22,0±10,8 0,014

Рис.1 Улучшение перфузии головного мозга через 6 недель терапии.

Таблица 5

Регионарный мозговой кровоток у пациентов до лечения и после 6 недель терапии Эгилоком Ретард

Область головного мозга Исходн. М ± т Через 6 недель М ± т Р

Правое полушарие

Теменная передняя 43,7±3,7 48,3±3,7 0.003

Теменная задняя 4,3±4,3 49,2±3,7 0,341

Лобная верхняя 45,5±5,7 48,8±5,7 0,061

Лобная нижняя 48,6±5,0 52,1±4,5 0,014

височная 49,2±4,8 51,3±4,0 0,035

затылочная 55,4±5,6 52,5±5,5 0,473

Левое полушарие

Теменная передняя 44,4±6,0 48,5±3,3 0,029

Теменная задняя 47,3±5,2 49,9±3,3 0,060

Лобная верхняя 46,2±4,3 49,4±5,1 0,063

Лобная нижняя 48,3±4,9 52,2±3,8 0,013

Височная 48,5±4,6 50,8±3,7 0,075

Затылочная 55,0±5,4 57,7±4,8 0,082

САД и ДАД, средне-ночное САД и ДАД снизились до нормального уровня, по данным суточного мони-торирования АД. Лечение Эгилоком Ретард привело также к достоверному снижению индекса времени (суточного САД, в среднем, на 43%, суточного ДАД, в среднем, на 30%). Препарат уменьшал нагрузку АД равномерно на протяжении суток, снижая индекс времени САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время.

Несмотря на то, что Эгилок Ретард является препаратом, урежающим частоту сокращений сердца посредством подавления гиперфункции симпатической нервной системы, в нашем исследовании частота сокращений сердца по данным суточного монитори-рования АД не изменилась (табл. 2).

Таблица 6

Регионарный мозговой кровоток у пациентов с нормальной и повышенной вариабельностью АД

Область головного мозга Норм. вариабельность М ± т Повыш. вариабельность М ± т р

Правое полушарие

Теменная передняя 50,6±1,7 46,7±4,2 0,126

Теменная задняя 50,9±2,9 47,4±3,8 0,154

Лобная верхняя 52,1±2,8 46,6±3,6 0,171

Лобная нижняя 55,5±3,0 50,3±4,5 0,085

Височная 54±1,3 49,5±2,8 0,116

Затылочная 58,1±1,9 46,6±3,5 0,300

Левое полушарие

Теменная передняя 51,0±1,1 47,3±3,5 0,079

Теменная задняя 52,1±2,7 48,3±3,2 0,092

Лобная верхняя 52,2±3,8 47,6±4,6 0,202

Лобная нижняя 55,15±3,6 50,8±3,2 0,086

Височная 54,0±1,5 48,8±2,6 0,029

Затылочная 59,2±3,1 57,0±4,2 0,537

В настоящее время особенно большое значение придается повышению вариабельности АД как независимому фактору риска поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза у больных АГ [7]. В формировании долговременной вариабельности принимает участие многоконтурная система регуляции АД, включающая центральную и периферическую нервную систему, систему сопряжения сердечного выброса и общего периферического сопротивления, на молекулярном уровне существенное влияние на вариабельность АД оказывают баро— и хеморецепто-ры, а— и Р-рецепторы. Данные о влиянии различных антигипертензивных препаратов, в том числе и бета-блокаторов, на вариабельность АД противоречивы. Повышение вариабельности АД на фоне терапии мо-

Таблица 7

Показатели когнитивной функции до и после лечения Эгилоком Ретард

Название теста Показатели Исходн. М ± т Через 6 недель М ± т Р

Повторение цифр кол-во цифр 10,8±1,6 12,5± 1,2 0,003

Тест "Сходство" кол-во баллов 23±1,0 25,4±0,9 0,001

Тест "Шифровка' кол-во знаков 47,5±13,3 45,4±14,7 0,348

Отыскивание чисел по время,с 42,8±7,4 40,3±9,3 0,034

таблицам Шульте кол-во знаков за 30 с 18,4±3,0 19,6±3,9 0,081

кол-во воспроизведенных

слов через 30 мин ; 8±1,1 7,7±1,4 0,627

Проба на запоминание 10 слов общее кол-во слов, воспроизведенных в

8 повторениях 65±4,3 62±6,1 0,022

Графическое воспроизведение кол-во граф,фигур 6,6±2,3 8,4±1,2 0,009

5 элементов через 30 мин 6,2±2,3 8,2±1,4 0,003

проба Иеркса % 93,8±11,8 97,1±6,6 0,102

проба Равена кол-во баллов 1,7±0,4 2,1±0,3 0,036

жет свидетельствовать о нестабильности антигипер-тензивного эффекта препарата. В нашем исследовании у 63% пациентов была повышена исходная вариабельность дневного АД, у 58% — ночного АД. У пациентов с повышенной вариабельностью АД отмечались высокие значения исходных показателей офисного АД, САД и ДАД (табл. 3). Спустя 6 недель терапии в целом по группе достоверного изменения показателей вариабельности не выявлено (табл. 2), но отмечены особенности гипотензивной эффективности у пациентов с различными типами исходной вариабельности АД. У пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД на фоне терапии Эгилоком Ре-тард отмечалась достоверно более выраженная положительная динамика средне-суточного САД и ДАД и средне-ночного САД и ДАД (табл. 4). Выявлена положительная корреляция между исходной вариабельностью САД и динамикой средне-ночного САД (r=0.967, p=0,032).

По данным перфузионной сцинтиграфии мозга терапия Эгилоком Ретард достоверно сопровождалась улучшением мозгового кровотока в теменной (на

Литература

1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. // «Медицина», Москва 1997: 1-287.

2. Глезер М.Г., Глезер Г.А.Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний// М: Авиценна 1996; 564

3. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. МГУ,1969. 504.

4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни//РМЖ.1998;6(19):1228-37

5. Lassen N.A., Andersen A.R., Fribrg L., et al. The Retention of [99m-Tc]-d, l, -HMPAO in the Human Brain after Intracarotid Bolus injection: A Kinetic Analisis // J.Cerebral. Blood Flow & Metab.- 1988.- V.8.- P.13-22.

6. Ohkubo T, Imai Y. et al.Reference values for 24-hour ambulatory

11%), лобной (на 8,4 %) и височной (на 5%) областях правого полушария, в теменной (на 10,4%), лобной (на 8,6%) доле левого полушария (табл. 5) (рис.1).

На фоне гипотензивной терапии отмечалось достоверное улучшение показателей когнитивной функции. По результатам нейропсихологических тестов улучшились зрительная кратковременная и долговременная память, внимание, мышление, психомоторная скорость, оптико-пространственный гнозис, конструктивно-пространственный гнозис (табл. 7).

Выводы

1. Эгилок Ретард (Эгис, Венгрия) является эффективным и безопасным гипотензивным препаратом: равномерно снижает АД на протяжении суток, не влияя на степень ночного снижения АД

2. Препарат обладает церебропротективным эффектом: улучшает перфузию мозга и оказывает положительное влияние на когнитивную функцию.

3. Гипотензивная эффективность препарата выше в группе пациентов с повышенной вариабельностью АД.

blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: The Ohasama Study// J.Hypertens.1998.V.16

7. Psaty B.,Smith N.L.,Siscovick D.S. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. An systematic review and meta-analysis//JAMA 1997;277:739-745

8. Sans S., Kesteloof H., Kromhout D. The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe// Eur. Heart. J. 1997;18Ж1231-1248

9. Warlow C.P. Epidemiology of stroke//Lancet 1998;352:suppl II:1-4

10. Wechsler D. Wechsler Memory Scale-Revised/Manual. Psychological Corporation, New York ,1987.

11. Yonecura Y., Nishizawa S., Mukai T. SPECT with 99m-Tc- d, l —hexamethyl propylene amine oxime (HM-PAO) compared with regional cerebral blood flow measured by PET. Effects of linearization // J. Cerebral Blood Flow & Metab.- 1988. -V.8.- P.82-89.

Abstract

The aim of the study was to investigate hypotensive and cerebroprotective activity of metoprolol in patients with essential arterial hypertension (EAH). In all participants, 24-hour blood pressure (BP) monitoring, cerebral perfusion scintigraphy, and cognitive function assessment were performed at baseline and after 6 weeks of treatment. After 6 weeks of therapy, according to 24-hour BP monitoring results, systolic and diastolic BP significantly declined. Cerebral blood flow substantially improved in parietal, frontal, and temporal areas. Cognitive function (memory, attention, thinking) also improved. Metoprolol optimally decreased BP and demonstrated cerebroprotective efficacy.

Keywords: Arterial hypertension, metoprolol, cognitive function.

Поступила 25/01-2005