СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ
METHOD FOR OBTAINING N-CYCLOALKYL SUBSTITUTED 1,5,3-DITHIAZEPANES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1)
3
5
5
9
6
11
5
9
7
13
8
15
R = цикло-СН, цикло-СН, цикло-СН, цикло-СНО, цикло-СН, цикло-CH, норборнил-.
Интерес к S,N-содержащим гетероциклам обусловлен возможностью их практического применения в качестве фунгицидов (В.Р. Ахметова, Е.Б. Рахимова, А.Б. Миннебаев, Р.В. Кунакова, Н.Ф. Галимзянова, ЖОрХ, 2012, 48, 2, 214-220; Е.Б. Рахимова, Р.А. Исмагилов, Р.А. Зайнуллин, Н.Ф. Галимзянова, А.Г. Ибрагимов, ЖПХ, 2013, 86, 10, 1547-1551; Е.Б. Рахимова, Р.А. Исмагилов, Н.Ф. Галимзянова, А.Г. Ибрагимов, ЖОрХ, 2015, 51, 11, 1636), противомикробных (Bialy Serry А.А., Abdelal А.М., El-Shorbagi А., Kheira Samy М.М. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43) и противовоспалительных агентов (Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, 44, 10, 534-535), селективных комплексообразователей (Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578; Tian M., Ihmels H. Chem. Commun., 2009, 3175; Akhmetova V.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Kopylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Trends in Heterocycl. Chem., 2011, 15, 9, 33), ионофоров (Granzhan A., Ihmels H., Tian M. Arkivoc, 2015, vi, 494).
3
Известен способ (U. Wellmar. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF⋅2AcOH.
Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-Дитиазепаны общей формулы (1).
2
Известен способ (Мурзакова Н.Н., Прокофьев К.И., Тюмкина Т.В., Ибрагимов А.Г. ЖОрХ, 2012, 48, 4, 590) получения N-арил-1,5,3-дитиазепанов (3) конденсацией анилинов с CHO и 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора на основе кобальта.
3
3
3
3
3
2
2
2
R=Н, м-СН, n-СН, о-СН, м-ОСН, n-ОСН, o-NO, м-NO, n-NO.
Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
Известен способ (Н.Н. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ЖОрХ, 2013, 49, 5, 658) получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (4) реакцией N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов с 1,2-этандитиолом под действием медного катализатора.
Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-Дитиазепанов общей формулы (1).
3
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил(циклопропил, или циклопентил, или циклогексил, или тетрагидропиранил, или циклогептил, или циклооктил, или норборнил)-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора SmCl⋅6НО, взятыми в мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазин: 1,2-этандитиол: 8 SmCl⋅6НО = 1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 58-75%. Реакция протекает по схеме
3
2
3
2
3
2
N-Циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинов и 1,2-этандитиола, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl⋅6НО реакция идет с выходом, не превышающим 10%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl⋅6НО больше 7 мол.% по отношению к 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl⋅6НО менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа.
3
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина и 1,2-этандитиола в присутствии катализатора BF⋅2AcOH с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2). Известный способ не позволяет получать N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
3
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 1,3,5-трициклоалкил(циклопропил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, циклогептил, циклооктил, норборнил)-1,3,5-триазины и 1,2-этандитиол. Реакция идет под действием катализатора SmCl⋅6НО.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.
Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами.
3
ПРИМЕР 1. Синтез 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазина: смесь 171 мг (3 ммоль) циклопропиламина и 90 мг (3 ммоль) параформа в 10 мл метанола перемешивают 3 ч при 60°С, экстрагируют СНСl, упаривают и выделяют 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазин.
3
2
2
ПРИМЕР 2. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, помещают 207 мг (1 ммоль) 1,3,5-трициклопропил-1,3,5-триазина в 5 мл метанола, 18 мг (0.05 ммоль) SmCl⋅6НО и 0.08 мл (1 ммоль) 1,2-этандитиола в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO выделяют 3-циклопропил-1,5,3-дитиазепан с выходом 63%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей метанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.
1
1
1
13
13
1
2
4
3
Спектральные характеристики 3-циклопропил-1,5,3-дитиазепана: (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.)/
2
f
D
20
Элюент PhMe-EtOAc-MeCO (4:1:1), R 0.5, n 1.6112.
1
9a,10a
9b,10b
8
6,7
2,4
3
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 0.47-0.49 м (2Н, СН, H), 0.54-0.58 м (2Н, СН, H), 2.36-2.39 т (1Н, СН, Н, J 8 и 4 Гц), 3.06 уш.с (4Н, СН, Н), 4.25 уш.с (4Н, СН, H).
13
9,10
8
6,7
2,4
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 6.87 (С), 33.05 (С), 36.39 (С), 59.52 (С).
отн.
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 174 [М-Н] (100%).
Спектральные характеристики 3-циклопентил-1,5,3-дитиазепана
2
f
D
20
Элюент PhMe-EtOAc-MeCO (4:1:1), R 0.7, n 1.5962.
1
9a,12a
10a,11a
10b,11b
9b,12b
6,7
8
2,4
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 1.39-1.44 м (2Н, СН, H); 1.60-1.65 м (2Н, СН, H); 1.68-1.75 м (2Н, СН, H); 1.89-1.95 м (2Н, СН, H); 3.08 уш. с (4Н, СН, Н); 3.28-3.37 м (1Н, СН, H); 4.25 уш. с (4Н, СН, H).
13
10,11
9,12
6,7
2,4
8
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 23.53 (С), 30.74 (С), 36.05 (С), 58.77 (С), 60.06 (С).
отн,
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 202 [М-Н] (100%).
2
f
Элюент PhMe-EtOAc-MeCO (4:1:1), R 0.7, т.пл. 29-31°С.
1
9a,10а,11а,12a,13а
11b
10b,12b
9b,13b
8
6,7
2,4
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 1.15-1.34 м (5Н, СН, H); 1.61-1.65 м (1Н, СН, H); 1.76-1.82 м (2Н, СН, H); 1.94 д (2Н, СН, H, J 12 Гц); 2.81-2.87 м (1Н, СН, H); 3.05 уш. с (4Н, СН, Н); 4.33 уш.с (4Н, СН, H).
13
10,12
11
9,13
6,7
2,4
8
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 25.23 (С), 25.94 (С), 30.35 (C), 36.37 (С), 56.75 (С), 57.48 (С).
отн.
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 218 [М+H] (100%).
6
14
f
Элюент EtOAc-n-СН (5:1), R 0.6, т.пл. 59-62°С.
1
9a,13a
9b,13b
6,7
8
10a,12a
10b,12b
2,4
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 1.49-1.55 м (2Н, СН, H); 1.85-1.89 м (2Н, СН, H); 3.05 уш. с (4Н, СН, Н); 3.10-3.15 м (1Н, СН, H); 3.42-3.49 м (2Н, СН, H); 4.00-4.07 м (2Н, СН, H); 4.26 уш.с (4Н, СН, H).
13
9,13
6,7
8
2,4
10,12
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 30.66 (С), 36.07 (С), 53.84 (С), 56.35 (С), 66.88 (С).
отн.
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 218 [М-Н] (100%).
2
f
D
20
Элюент PhMe-EtOAc-MeCO (4:1:1), R 0.5. n 1.6021.
1
10a,13a
9а,14а
11,12
10b,13b
9b,14b
8
6,7
2,4
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 1.37-1.46 м (2Н, СН, H); 1.48-1.57 м (6Н, СН, Н, Н); 1.60-1.65 м (2Н, СН, H); 1.82-1.85 м (2Н, СН, H); 2.88-2.92 м (1Н, СН, H); 2.95 уш.с (4Н, СН, Н); 4.27 уш.с (4Н, СН, Н).
13
10,13
11,12
9,14
6,7
2,4
8
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 24.72 (С), 27.97 (С), 31.56 (С), 36.96 (С), 56.88 (С), 61.57 (С).
отн.
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 230 [М-Н] (100%).
2
f
D
20
Элюент PhMe-EtOAc-MeCO (4:1:1), R 0.6. n 1.5971.
1
10a,11a,12a,13a,14a
9a,15a
10b,12b,14b
11b,13b
9b,15b
6,7
8
2,4
3
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 1.46-1.52 м (5Н, СН, H); 1.55-1.64 м (5Н, СН, H, H); 1.68-1.77 м (2Н, СН, H); 1.84-1.92 м (2Н, СН, H); 3.07 уш.с (4Н, СН, Н; 1Н, СН, Н); 4.35 уш.с (4Н, СН, Н).
13
11,13
12
10,14
9,15
6,7
2,4
8
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 24.17 (C), 25.82 (С), 27.25 (С), 29.28 (С), 36.73 (С), 57.17 (С), 59.24 (С).
отн.
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 244 [М-Н] (100%).
6
14
f
D
20
Элюент EtOAc-n-СН (5:1), R 0.7, n 1.5989.
1
10а
14а
13a
10b,14b
12
13b
11
9
8
6а,7a
6b,7b
2a,4a
2b,4b
13
13
14
10
6,7
11
12
9
2,4
8
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 1.12 уш. с (1Н, СН, Н); 1.14 уш. с (1H, СН, Н); 1.17-1.22 м (1Н, СН, H); 1.44-1.47 м (4Н, СН, H, Н); 1.54-1.61 м (1H, СН, H); 2.27 уш. с (1Н, СН, Н); 2.35 уш. с (1Н, СН, Н); 2.94-2.96 м (1Н, СН, H); 2.99-3.06 м (2Н, СН, Н); 3.09-3.16 м (2Н, СН, H); 4.21 д (2Н, СН, H, J 19 Гц); 4.23 д (2Н, СН, H, J 19 Гц). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 27.55 (С), 28.37 (С), 35.22 (С), 35.80 (С), 36.20 (С), 37.33 (С), 38.17 (С), 57.28 (С), 61.53 (С).
отн.
+
Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I, %): 228 [М-Н] (100%).