ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В РАЗВИТИИ АНТИПСИХОТИК-ИНДУЦИРОВАННОЙ ТАРДИВНОЙ ДИСКИНЕЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С ШИЗОФРЕНИЕЙ

о

Гены-кандидаты, участвующие в развитии антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией

Е.Э. Вайман, Н.А. Шнайдер, Н.Г. Незнанов, Р.Ф. Насырова

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России; 192019Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3

Контакты: Регина Фаритовна Насырова reginaf@bekhterev.ru

Введение. Лекарственно-индуцированная дискинезия — ятрогенная нежелательная побочная реакция со стороны экстрапирамидной системы, возникающая на фоне приема лекарственных средств, чаще всего антипсихотиков, у пациентов с шизофренией. В конце XXв. проводились исследования поиска генов-кандидатов и носительства однонуклеотидных вариантов антипсихо-тик-индуцированной тардивной дискинезии.

Цель исследования — проанализировать результаты исследований, описывающих гены-кандидаты и их однонуклеотидные варианты, ассоциированные с антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезией.

Материалы и методы. Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках в базах данных eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer с использованием ключевых слов (тардивная дискинезия, лекарственно-индуцированная тар-дивная дискинезия, антипсихотики, нейролептики, типичные антипсихотики, атипичные антипсихотики, гены, полиморфизмы) и комбинированные поиски слов за последнее 10-летие.

Результаты. В обзоре рассмотрены гены-кандидаты, кодирующие белки/ферменты, участвующие в фармакодинамике и фар-макокинетике антипсихотиков.

Заключение. Своевременное выявление генетических особенностей пациента может способствовать разработке диагностических тест-систем и в дальнейшем подбору максимально безопасной и эффективной антипсихотической терапии.

Ключевые слова: тардивная дискинезия, лекарственно-индуцированная тардивная дискинезия, антипсихотики, гены

Для цитирования: Вайман Е.Э., Шнайдер Н.А., Незнанов Н.Г., Насырова Р.Ф. Гены-кандидаты, участвующие в развитии ан-типсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у пациентов с шизофренией. Нервно-мышечные болезни 2020;10(3):10—26.

DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-10-26

С")

Candidate genes involved in the development of antipsychotic-induced tardive dyskinesia in patients with schizophrenia

E.E. Vaiman, N.A. Shnayder, N.G. Neznanov, R.F. Nasyrova

National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology named after V.M. Bekhterev, the Ministry of Health of Russia;

3 Bekhterev St., Saint-Petersburg 192019, Russia

Introduction. Drug-induced dyskinesia is an iatrogenic undesirable side reaction from the extrapyramidal system that occurs during the administration of drugs, most often antipsychotics in patients with schizophrenia. At the end of the 20th century, studies were conducted on the search for candidate genes and the carriage of single nucleotide variants of antipsychotics-induced tardive dyskinesia. Purpose of the study — to analyze research results reflecting candidate genes and their single nucleotide variants associated with antipsy-chotic-induced tardive dyskinesia.

Materials and methods. We searched for full-text publications in Russian and English in the eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer databases using keywords (tardive dyskinesia, drug-induced tardive dyskinesia, antipsychotics, antipsychotics, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, genes, polymorphisms) and combined searches for words over the past decade.

Results. The lecture discusses candidate genes encoding proteins/enzymes involved in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of anti-psychotics

Conclusion. Timely identification of individual genetic characteristics of the patient can contribute to the development of diagnostic test systems and in the future selection of the safest and most effective antipsychotic therapy.

Key words: tardive dyskinesia, drug-induced tardive dyskinesia, antipsychotics, genes

For citation: Vaiman E.E., Shnayder N.A., Neznanov N.G., Nasyrova R.F. Candidate genes involved in the development of antipsycho-tic-induced tardive dyskinesia in patients with schizophrenia Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2020;10(3):10—26. (In Russ).

Введение

Лекарственно-индуцированная дискинезия — ятро-генная побочная реакция со стороны экстрапирамидной системы, возникающая на фоне приема лекарственных средств, чаще всего антипсихотиков (АП), у пациентов с шизофренией. В конце XX в. проводились исследования поиска генов-кандидатов и носи-тельства однонуклеотидных вариантов АП-индуциро-ванной тардивной дискинезии (ТД). В данном обзоре мы собрали гены-кандидаты, участвующие в развитии АП-индуцированной ТД (см. рисунок, табл. 1).

Цель обзора — проанализировать результаты исследований, описывающих гены-кандидаты и их одно-нуклеотидные варианты, ассоциированные с АП-ин-дуцированной ТД.

Материалы и методы

Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках в базах данных eLIBRARY, PubMed, Web of Science, Springer по ключевым словам и их комбинациям (ТД, лекарственно-индуцированная ТД, АП, нейролептики, типичные АП, атипичные АП, гены, полиморфизмы) за последнее 10-летие. Кроме того, в обзор включены более ранние публикации, имеющие исторический интерес. Несмотря на всесторонний поиск по этим часто используемым базам данных

и поисковым терминам, нельзя исключать, что некоторые публикации могли быть пропущены. >

Результаты

Гены дофаминовой системы

Ген DRD1

Дофамин был одним из первых изученных фарма-кодинамических генов в отношении риска развития АП-индуцированной ТД, потому что все АП в некоторой степени нацелены на систему дофамина. По данным исследований, только носительство аллеля G (ге4532) гена DRD1 — 48A>G') оказалось возможно свя-

занным с риском развития АП-индуцированной ТД у пациентов с шизофренией [2].

Ген DRD2

Дофаминовый рецептор D2 типа в основном экс-прессируется в базальных ганглиях, области головного мозга, которая регулирует двигательную функцию [5]. Гиперчувствительность к дофамину является механизмом, лежащим в основе развития симптомов АП-ин-дуцированной ТД у пациентов с шизофренией [2]. Следует отметить, что насыщенность дофаминовых рецепторов D2 типа также выше у пациентов с шизофренией с АП-индуцированной ТД, чем у пациентов без нее [5]. Семейная встречаемость ТД поддерживает генетическую теорию в развитии АП-индуцированной

Гены обмена серотонина:

HTR2A, HTR2C / Serotonin metabolism genes: HTR2A, HTR2C

Гены транспорта антипсихотиков: TNFA, VMAT2/SLC18A2, GFRA2, RGS9, NR4A1, ABCB1 (MDR1), IL10, CNR1, ARRB2, HSPG2, ADORA2A, DPP6, CHRM2, DISC1 /

Antipsychotic transport genes: TNFA, VMAT2/SLC18A2, GFRA2, RGS9, NR4A1,

ABCB1 (MDR1), IL10, CNR1, ARRB2, HSPG2, ADORA2A, DPP6, CHRM2, DISC1

Гены глюкуронизации

антипсихотиков: CYP2D6, CYP1A2, CYP3A / Genes forglucuronidation

of antipsychotics: CYP2D6, CYP1A2, CYP3A

Гены обмена дофамина: DRD1, DRD2, DRD3, COMT /

Тардивная дискинезия/

Tardive dyskinesia

Гены ß-окисления антипсихотиков: PIP4K2A, MnSOD, NQO1, GS^b

^Antipsychotic ß-oxidation genes: PIP4K2A, MnSOD, NQO1, GS^b

Гены систем у-аминомасляной и глутаматной кислот: GRIN2A, GRIN2B, NRG1, ERBB4 / Genes of j-amino-

butyric and glutamate acid systems: GRIN2A, GRIN2B, NRG1, ERBB4

Гены обмена мелатонина MTNR1A

UMelatonin metabolism genes: MTNR1A

Гены-кандидаты риска развития антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии Candidate genes of risk of antipsychotic-induced tardive dyskinesia

Таблица 1. Гены-кандидаты, кодирующие белки/ферменты, участвующие в фармакодинамике и фармакокинетике антипсихотиков Table 1. Candidate genes encoding proteins/enzymes involved in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of antipsychotics

Gene Белок Локус OHB Эффект OHB Выборка пациентов (я) Авторы

Locus Authors

Мишени действия антипсихотиков

Targets for antipsychotics

DRD1 Дофаминовый рецептор 1-го типа Dopamine receptor type 1 5q35.2 rs4532 (-48A >G') Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 316 Avinun R. и др., 2019 [1], banning R.K. и др., 2016 [2] Avinun R. et al., 2019 [1], Laiming R.К. et al., 2016 [2]

rs6277 (C957T) Носительство аллеля С ассоциировано с риском развития ТД Allele С carriage is associated with the risk of developing TD 402 KoningJ.P. и др., 2012 [3]

rs6275 (C939T) Носительство аллеля T ассоциировано с риском развития ТД Allele Т carriage is associated with the risk of developing TD Koning J.P. et al., 2012 [3]

DRD2 Дофаминовый рецептор 2-го типа Dopamine receptor type 2 llq23.2 rsl800497 (TaqlA) Носительство аллеля С (A2) ассоциировано с риском развития ТД Allele С (А2) carriage is associated with the risk of developing TD 206 Müller D.J. и др., 2012 [4] Müller D.J. et al., 2012 [4]

rsl079597 (TaqlB) Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 369 Zai С.С.идр., 2018 [5] ZaiC.C. et al., 2018 [5]

rsl799732 (-141C Ins/Del) Носительство аллеля Del ассоциировано с риском развития ТД Allele Del carriage is associated with the risk of developing TD 100 Funahashi Y и др., 2019 [6] Funahashi Y. et al., 2019 [6]

DRD3 Дофаминовый рецептор 3-го 3ql3.31 rs6280 (Ser9Gly) Носительство аллеля Gly ассоциировано с риском развития ТД Allele Gly carriage is associated with the risk of developing TD 316 Avinun R. и др., 2019 [1], Zai С.С. и др., 2018 [5] Avinun R. et al., 2019 [1], ZaiC.C. et al., 2018 [5]

типа Dopamine receptor type 3 rs905568 Носительство аллеля G ассоциировано с риском развития ТД Allele G carriage is associated with the risk of developing TD 171 Zai C.C. идр.,2018 [5], Zai C.C. и др., 2009 [7] Zai C.C. et al., 2018 [5], ZaiC.C. et al., 2009 [7]

COMT Катехол-О-метилтрансфераза Catechol- О -methyltransferase 22ql 1.21 rs4680 (Vall58Met) Носительство аллеля Met ассоциировано с риском развития ТД Allele Met carriage is associated with the risk of developing TD 316 Fan C.H. и др., 2007 [8] Fan C.H. et al., 2007 [8]

rsl65599 Генотип AA ассоциирован с риском развития ТД Genotype AA is associated with the risk of developing TD 226 Zai C.C. и др., 2010 [9] ZaiC.C. et al., 2010 [9]

Белок Локус OHB

NR4A1 (Nur77) Белок-1 ответа на фактор роста Growth factor response protein-1 12ql3.13 rs2603751 rs2701124

HTR2A Серотониновый рецептор 2А типа Метаботропный G-белок-сопряженный рецептор Serotonin receptor type 2А Metabotropic G-protein coupled receptor 13ql4.2 rs6313

HTR2C Серотониновый рецептор 2 С типа Трансмембранный G-протеин-связанный рецептор Serotonin receptor type 2С Transmembrane G-protein bound receptor Xq23 Ser23Cys rs4911871

SLC6A11, GABRG3 и GABRB2 Нет данных No data Нет данных No data Нет данных No data

GRIN2A NMDA-рецептор NMDA receptor 16pl3.2 rsl 345423 G/T

GRIN2B NMDA-рецептор NMDA receptor 12pl3.1 rs2192970

PIP5K2A Фосфатидилинозитол-4-фос- фат-5-киназа типа 2 a Phosphatidylinositol-4-phosphate-5-kinase type 2 a 10pl2.2 rsl0828317 rsl0734041

Продолжение табл. 1 Continuation of table 1

Эффект OHB

Носительство аллеля С ассоциировано с риском развития ТД Allele С carriage is associated with the risk of developing TD

Носительство аллеля А ассоциировано с риском развития ТД Allele A carriage is associated with the risk of developing TD

Выборка пациентов

ПИТ^ЕЧДИ

161

Авторы

Novak G. и др., 2010 [10] Novak G. et al., 2010 [10]

Носительство аллеля С ассоциировано

с риском развития ТД Basile V.S. и др., 2001 [11]

Allele С carriage is associated with the risk Basile V. S. et al., 2001 [11] of developing TD

Носительство аллеля Ser ассоциировано с риском развития ТД Allele Ser carriage is associated with the risk of developing TD

Segman R.H. и др., 212 2000 [12]

Segman R.H. et al., 2000 [12]

Ассоциирован с риском развития ТД Allele Ser carriage is associated with the risk of developing TD 168 BakkerP.R. и др., 2012 [13] BakkerP.R. et al., 2012 [13]

Ассоциация с ТД при взаимодействии трех генов Associated with the risk of developing TD 280 Son W.Y и др., 2014 [14] Son W.Y. etal., 2014 [14]

Носительство аллеля T ассоциировано с риском развития ТД Allele Т carriage is associated with the risk of developing TD 574 Ivanova S. идр., 2012 [15] Ivanovas, etal., 2012 [15]

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 491 Fedorenko O.Y идр., 2014 [16] Fedorenko O.Y. et al., 2014 [16]

2090 lohnl. идр., 2016 [17] lohnl. etal., 2016 [17]

TOM 10 VOL. 10

32020

Ген Белок Локус OHB

Gene Protein

MTHFR Метилентетрагидро- фолатредуктаза Methylenetetrahydrofolate reductase 1р36.22 rs4846049

MTNR1A Рекомбинантный белок человека — рецептор мелатонина 1А Recombinant human protein melatonin receptor 1A 4q35.2 A-T-G

ILIO Интерлейкин 10 Interleukin 10 lq32.1 rs72393728

lq32.1 rsl800872

HSPG2 Гепарансульфат протеогликан (перлекан) Heparan sulfate proteoglycan (perlecan) 1р36.12 rs2445142

DPP6 Белок дипептидилпептидазы 6 Protein dipeptidvl peptidase 6 7q36.2 rs6977820

CNR1 Рецептор каннабиноида 1 Cannabinoid receptor 1 6ql5 rs806374 T>C rs9450902

ARRB2 AppecTHH-ß-2 Arrestin-ß-2 17pl 3.2 rsl045280 (Ser280ser) -4155 C/C

CHRM2 Мускариновый ацетилхолино-вый рецептор М2 Muscarinic acetylcholine receptor М2 7q33 rs2061174 rsl824024

Продолжение табл. 1 Continuation of table 1

Эффект OHB Выборка пациентов (и) —I Авторы

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 2090 John J. и др., 2016 [17] John J. etal., 2016 [17]

A-T-G ассоциирован с риском развития ТД A-T-G is associated with the risk of developing TD 418 Linning R.K. и др., 2016 [2] Laiming R. К. et al., 2016 [2]

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 675 YuL. и др., 2004 [18] Не G. и др., 2006 [19] YuL. et al., 2004 [18] Не G. et al., 2006 [19] YuL. и др., 2004 [18] YuL. et al., 2004 [18]

Носительство аллеля G ассоциировано с риском развития ТД Allele G carriage is associated with the risk of developing TD 839 ZaiC.C. и др., 2018 [20] Zai C.C. etal., 2018 [20]

Носительство аллеля А ассоциировано с риском развития ТД Allele A carriage is associated with the risk of developing TD 122 MacNeil R. R. и др., 2016 [21] Tanaka S. и др., 2013 [22] MacNeil R. R. etal., 2016 [21] Tanaka S. et al., 2013 [22]

Гаплотип CC ассоциирован с риском развития ТД Haplotype CC is associated with the risk of developing TD 191 Tiwari A.K. и др. [23] Tiwari A.K. et al. [23]

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 191 Linning R.K. и др., 2016 [2] Laiming R. К. et al., 2016 [2]

Ассоциирован с риском развития ТД 381 Liou Y.J. и др., 2008 [24] LiouY.J. etal., 2008 [24]

Associated with the risk of developing TD 427 Saiz P.A. и др., 2008 [25] SaizRA. etal., 2008 [25]

Пограничная связь с ТД Border communication with TD 472 Boiko A. S. и др., 2019 [26] Boiko AS. etal., 2019 [26]

Продолжение табл. 1 Continuation of table 1

Белок Локус OHB Эффект OHB Выборка пациентов (и) Авторы

DISCI «Нарушенный при шизофрении-1» Disrupted in schizophrenia 1 lq42.2 DISCI rslll22 (359G1A2) Носительство аллеля G ассоциировано с риском развития ТД Allele G carriage is associated with the risk of developing TD 193 Lu J.Y. и др., 2018 [27] LuJ.Y.etal., 2018 [27]

Белки-транспортеры ЗЯЙШМШ

ABCBl Р-гликопротеин 7q21.12 2677T/T Носительство аллеля 2677T снижает риск развития ТД Allele 2677Т carriage reduces the risk of developing TD 100 Naumovska Z. и др., 2015 [28] Naumovska Z. et al., 2015 [28]

(MDR1) P-glycoprotein 3435T/T Носительство аллеля 3435T снижает риск развития ТД Allele 3435Т carriage reduces the risk of developing TD

TNFA Фактор некроза опухоли а Tumor necrosis factor а 6p21.33 rsl800629 (-308A/G) 760 Wang F. и др., 2012 [29] Wang F. et al., 2012 [29]

SOD2, кодирующий MnSOD SOD2, coding MnSOD Супер оке идцис мутаза Superoxidedismutase 6q25.3 rs4880 (Val9/Vall6) Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 333 Hori H. и др., 2000 [30] HoriH.etal., 2000 [30]

NQOl Хиноноксидоредуктаза Quinoneoxidoreductase 16q22.1 609 С >T Носительство аллеля T ассоциировано с риском развития ТД Allele Т carriage is associated with the risk of developing TD 213 Рае C.U. и др., 2004 [31] Chang F.C. и др., 2014 [32] Рае С.U. et al., 2004 [31] Chang F.С. et al., 2014 [32]

NRG1 Нейрегулин-1 Neuregulin-1 8pl2 rs35753505 Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 495 KampmanO. и др., 2004 [33] Kampman О. et al., 2004 [33]

ERBB4 Тирозинкиназа рецептора эпи-дермального фактора роста Epidermal growth factor receptor tyrosine tíñase 2q34 rs839523 Гаплотип CC ассоциирован с риском развития ТД Haplotype CC is associated with the risk of developing TD 153 Zai С.С. и др., 2019 [34] Zai С.С. et al., 2019 [34]

VMAT2 (SLC18A2) Везикулярный транспортер моноаминов Vesicular monoamine transporter 10q25.3 rs363224 Носительство аллеля С ассоциировано с риском развития ТД Allele С carriage is associated with the risk of developing TD 217 Zai С.С. и др., 2013 [35] Zai С.С. et al., 2013 [35]

a-рецептор нейротрофического фактора глиальной клетки Glial cell neurotrophic factor a-receptor rs2015586 Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD 217 Zai С.С. и др., 2013 [35] Zai С.С. et al., 2013 [35]

GFRA2 8p21 rs2015586 217 banning R.K. и др., 2016 [2] Zai С.С. и др., 2013 [35] Lanning R. К. et al., 2016 [2] Zai С.С. et al., 2013 [35]

ТОМ 10 VOL. 10

32020

Окончание табл. 1 The end of labte 1

GFRA2

а-рецептор нейротрофического фактора глиальной клетки Glial cell neurotrophic factor a-receptor

8p21

rs363390

rsl4240 rs6587002 rs4739217

Эффект OHB

Выборка пациентов

Мажорная аллель ассоциирована с риском развития ТД Major allele is associated with the risk of developing TD

217

217

172

Авторы

banning R.K. и др., 2016 [2] Laiming R. К. et al., 2016 [2]

banning R.K. и др., 2016 [2] Laiming R. К. et al., 2016 [2]

Souza R.P. и др., 2010 [36] Souza R.P. et al., 2010 [36]

Регулятор передачи сигналов RGS9 G-белка

G-protein signaling regulator

19ql 3.11

C825T

Гаплотип AGG ассоциирован с риском развития ТД Haplotype AGG is associated with the risk of developing TD

407

Liou Y.J. и др., 2009 [37] Liou Y.J. et al., 2009 [37]

CYP2D6

CYP1A2

Цитохром Р450 подсемейства

D, семейства 2

6

Cytochrome Р450 subfamily D, family 2

Цитохром P450 подсемейства А, семейства 1 Cytochrome P450 subfamily A^ family 1

15q24

Ферменты метаболизма антипсихотиков

Antipsychotic metabolic enzymes

22ql3.2 CYP2D6*10

CYP1A2*1C

CYP1A2*1F

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD

Ассоциирован с риском развития ТД Associated with the risk of developing TD

Носительство аллеля -163C ассоциировано с риском развития ТД Allele -163С carriage is associated with the risk of developing TD

16

346

319

Zai С.С.идр., 2018 [5] ZaiC.C. et al., 2018 [5]

Naumovska Z. и др., 2015 [28] Naumovska Z. et al., 2015 [28]

Ivanova S.A. и др., 2015 [38] IvanovaS.A. et al., 2015 [38]

Примечание. OHB — однонуклеотидные варианты, ТД — тардивная дискинезия. Note. SNV— single nucleotide variants, TD — tardive dyskinesia.

ТД. Одним из основных генов-кандидатов является ген дофаминового рецептора D2 (DRD2) [20]. Ген DRD2, кодирующий рецептор дофамина D2 типа, имеет размер ~66 Кб и локализован на хромосоме 11q23.2. Он остается одним из наиболее перспективных генов-кандидатов для шизофрении и ТД. На сегодняшний день был проведен ряд исследований. В первом исследовании сообщалось, что носительство аллеля C (A2) (rs1800497) (TaqlA) ассоциировано с развитием АП-индуцированной ТД в тайваньской выборке, что было подтверждено метаанализами. Изучались другие одно-нуклеотидные варианты (ОНВ), такие как аллель Del функционального промотора гена DRD2 (rs1799732) (-141C Ins/Del), которая ассоциирована с ТД в отношении предрасположенности и прогноза психотического расстройства. Носительство гетерозиготного генотипа rs1799732 также было связано с тяжестью ТД, определенной с помощью шкалы оценки непроизвольных аномальных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS). Однако эти результаты в дальнейшем не были подтверждены метаанализом [3].

Фармакогенетический маркер Ser311Cys (rs1801028) был проанализирован в отношении связи с развитием ТД у пациентов, постоянно проживающих в Восточной Азии, но большинство исследований не подтвердили данные результаты. В европейской популяции обнаружена ассоциация носительства аллеля С (C957T) (rs6277) с развитием АП-индуцированной ТД. В тайваньской популяции обнаружена ассоциация носительства аллеля Т (C939T) (rs6275). В то же время J.P. Koning и со-авт. (2012) обнаружили эти 2 ОНВ гена DRD2, ассоциированных с АП-индуцированной ТД у европейцев [3].

Однонуклеотидные варианты rs1079597 (TaqlB) также ассоциированы с развитием АП-индуцирован-ной ТД. В то время как носительство аллелей TaqlA (rs1800497), Del (rs1799732) и гаплотипа TC (rs6277) было вовлечено в изменение экспрессии гена DRD2, другие предполагаемые ОНВ, включая rs1076560/rs2283265 (прокси rs2242591, rs2242593) и rs12364283, также нуждаются в дальнейшем изучении, чтобы определить их роль в развитии АП-индуцированной ТД [5].

Ген DRD3

Однонуклеотидные варианты rs6280 (Ser9Gly) гена DRD3, кодирующего дофаминовый рецептор D3 типа, локализованного на хромосоме 3q13.31, размером 71,6 Кб, являются наиболее изученными при АП-ин-дуцированной ТД, так как обнаружена связь между вариантом глицина и риском развития ТД. Замена 9-й аминокислоты серина на глицин приводит к увеличению сродства D3 к дофамину в клетках головного мозга. C.C. Zai и соавт. (2018) обнаружили, что аллель G (rs905568) в 5'-области гена DRD3 связана с возникновением и тяжестью АП-индуцированной ТД [5].

Ген VMAT2/SLC18A2

Появляется все больше свидетельств в результате генетических исследований того, что ген везикуляр-

ного транспортера моноамина 2 (VMAT2/SLC18A2) может быть ассоциирован с АП-индуцированной ТД > [20]. Ген VMAT2 (ID: 6571) размером 38,4 Кб локализо- ° ван на хромосоме 10q25,3. C.C. Zai и соавт. (2018) об- о наружили, что предположительно ОНВ rs363224 связан с АП-индуцированной ТД. В частности, носительство аллеля C связано с более высоким риском развития и степенью тяжести ТД, что оценивалось по шкале AIMS [5].

Также есть данные, что ОНВ rs2015586, rs2015586, rs363390, rs14240 ассоциированы с риском развития АП-индуцированной ТД [2].

Прослеживается тенденция к взаимодействию ген — ген между вариантами генов SLC18A2 и DISC1. SLC18A2 транспортирует нейротрансмиттеры из цито-золя в синаптические везикулы, включая дофамин, и, таким образом, является важной частью механизма, регулирующего высвобождение дофамина. Умеренная трансгенная сверхэкспрессия DISC1 у крысы, приводящая к увеличению цитозольного дофамина, подтверждает возможное данное генное взаимодействие [27].

Ген СОМТ

Однонуклеотидные варианты Val158Met (rs4680) локализованы на 4-м экзоне гена катехол-метилтранс-феразы (COMT) на хромосоме 22q11.21 и вызывает миссенс-мутацию. По данным одного из последних исследований, активность СОМТ в 3—4 раза ниже по го-мозиготности по аллелю Met, чем по гомозиготности по аллелю Val. Таким образом, C.H. Fan и соавт. (2007) показали, что ОНВ гена COMTVal158Met был вовлечен в регуляцию деградации дофамина, что может быть ассоциировано с риском развития АП-индуцирован-ной ТД у мужчин китайской популяции [8]. Z. Lv и соавт. (2016) провели метаанализ, состоящий из 11 исследований, по результатам которого ОНВ Val158Met гена COMT был ассоциирован с риском развития АП-индуцированной ТД [39].

C. C. Zai и соавт. (2010) провели исследование, по результатам которого носительство генотипа АА (rs165599) гена COMT было ассоциировано с риском развития АП-индуцированной ТД у пациентов с шизофренией [9].

Ген GFRA2

Известно, что нейротрофический фактор глиаль-ной клетки (НФГК) является мощным нейротрофиче-ским фактором и постнатальным фактором выживания дофаминергических нейронов среднего мозга, защищая дофаминергические нейроны от воздействия нейротоксинов. С учетом результатов, показывающих и нарушение передачи сигнала в стареющих нейронах в результате снижения продукции НФГК, и нейропро-текторное действие НФГК на дофаминергические нейроны, во многих клинических испытаниях НФГК использовался в надежде на снижение выраженности двигательных нарушений при болезни Паркинсона. АП и другие лекарственные средства, действующие

_j на дофаминергическую систему, модулируют секрецию > НФГК, а экзогенное введение НФГК повышает уровень ° дофамина в нигростриатальной системе [36]. НФГК о действует через двухкомпонентный рецепторный комплекс, состоящий из GFRA (а-рецепторы НФГК) и ре-цепторной тирозинкиназы Ret (перестроенной во время трансфекции) [40, 41]. Отсутствие передачи сигналов Ret также изменяет передачу сигналов дофамина у крыс, вызывая прогрессирующую потерю дофаминергиче-ских нейронов у взрослых особей, особенно в черной субстанции, дегенерацию дофаминергических нервных окончаний в стриатуме и выраженную глиальную активацию. Ген GFRA2 является рецептором как для ней-ротурина, так и для НФГК, и опосредует фосфори-лирование ретирозинкиназы Ret. Большой интерес представляет то, что нейротурин, как и НФГК, усиливает нейропротекцию поврежденных нигростриаталь-ных дофаминергических нейронов и может увеличивать выброс стриатального дофамина с величиной, аналогичной наблюдаемой после введения НФГК. Ген GFRA2 расположен на хромосоме 8p21 и охватывает 21,6 Кб. R.P. Souza и соавт. (2010) провели исследование, по результатам которого мажорные аллели rs6587002, rs4739217 гена GFRA2 были более ассоциированы с АП-индуцированной ТД у пациентов с шизофренией, в то время как минорная аллель rs4739217 и мажорная аллель rs6988470 имели более слабую ассоциацию [36].

Ген RGS9

Регуляторы передачи сигналов G-белка (кодируются геном RGS9) участвуют в терминации сигнала рецептора дофамина, связанного с G-белком. Корейское исследование случай—контроль, в котором изучался ген субъединицы ß 3 G-белка, не выявило связи между ОНВ C825T и риском развития АП-индуциро-ванной ТД [37]. Однако исследование YJ. Liou и соавт. (2009) показало, что гаплотип AGG (C825T) достоверно связан с фенотипом АП-индуцированной ТД [37, 42].

Ген NR4A1

Недавние исследования показывают, что гены семейства NR4A участвуют в связанных с дофамином неврологических расстройствах, таких как АП-инду-цированная ТД, болезнь Паркинсона и наркомания [43, 44]. Существует 3 члена семейства NR4A: NR4A1 (также известный как HMR, белок 1 ответа на фактор роста (GFRP1), NAK1, рецептор ядерного гормона TR3, Nur77NP10 или NGFIB), NR4A2 (также известный как Nurrl, NOT или TINUR) и NR4A3 (NOR1, MINOR). NR4A2 (Nurrl) необходим для развития дофаминерги-ческого фенотипа предшественников дофаминергиче-ских нейронов среднего мозга [45]. Как NR4A1, так и NR4A3 преимущественно экспрессируются в стриа-туме и префронтальной коре и являются важными областями-мишенями дофаминергических нейронов [46]. Блокирование сигнала дофамина антагонистами рецептора дофамина D2 индуцирует экспрессию генов

NR4A1 и NR4A3 [47]. Из семейства рецепторов NR4A (Nur) ген NR4A1 (Nur77) является геном-кандидатом риска развития АП-индуцированной ТД у пациентов с шизофренией. G. Novak и соавт. (2010) провели исследование, по результатам которого носительство аллеля C (rs2603751) в регионе 3' и аллеля A (rs2701124) гена NR4A1 показало ассоциацию с риском развития АП-индуцированной ТД. Гаплотип GT, образованный двумя этими ОНВ, был связан с протективным эффектом [10].

Гены серотониновой системы

Ген HTR2A

Было показано, что серотонин регулирует высвобождение дофамина в дендритах путем изменения тока кальция. Ген HTR2A размером 65,5 Кб, локализованный на хромосоме 13q14.2, является геном-кандидатом в отношении риска развития ТД. Известно, что атипичный АП клозапин обладает высокой аффинностью к этому рецептору и, как известно, имеет низкий риск развития ТД. Кроме того, действие серотониновых антагонистов на рецепторы 5-HT2A/2C и 1A уменьшает галоперидолиндуцированные гиперкинезы. Однако C.C. Zai и соавт. (2018) в метаанализе подтвердили, что носительство аллеля С (rs6313) (T102C) гена HTR2A связано с риском развития АП-индуцирован-ной ТД [5].

Ген HTR2C

Появляется все больше доказательств роли рецептора серотонина 2C в развитии АП-индуцированной ТД. R.H. Segman и соавт. (2000) обнаружили, что носительство аллеля Ser (Ser23Cys) в гене HTR2C размером 326 Кб, локализованном на хромосоме Xq23, было ассоциировано с риском развития АП-индуцированной ТД у пациенток из Израиля [12]. Однако, по данным A.F. Al Hadithy и соавт. (2009), в сибирской выборке аллель Ser связан с более низким риском развития АП-индуцированной ТД [48]. В недавних исследованиях были приведены результаты, подтверждающие ассоциацию ОНВ rs4911871 гена HTR2C с риском развития АП-индуцированной ТД [3, 13]. Исследование афро-карибской выборки показало, что носительство аллеля Ser повышает риск развития АП-индуцированной ТД в сочетании с 1438A (HTR2A-1438A) [5, 49].

Гены систем у-аминомасляной

и глутаматной кислот

Одной из теорий развития АП-индуцированной ТД является повышение/понижение ГАМКергических нейронов черной субстанции. Снижение уровня у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в стриатуме наблюдалось после продолжительного введения АП с последующим возникновением жевательных гиперкинезов у грызунов. WY. Son и соавт. (2014) исследовали 3 гена - SLC6A11, GABRG3 и GABRB2. Отдельно ни один из генов не был ассоциирован с АП-индуцированной ТД,

однако значимый результат был получен, когда все 3 гена были проанализированы вместе [2, 14].

Гены GRIN2A и GRIN2B

В то время как большинство генов, исследованных при ТД, находились в дофаминовой системе, глутамат-ная система привлекла к себе внимание совсем недавно. Гиперстимуляция на рецепторах глутамата была вовлечена в развитие АП-индуцированной ТД с введением ганглиозидов GM1, приводящих к уменьшению выраженности гиперкинезов у грызунов. В 2 генетических исследованиях ТД специально изучены гены глутаматных рецепторов ГАМК. Первое исследование выявило возможную связь между ТД и ОНВ rs1345423 гена GRIN2A и rs2192970 GRIN2B [15]. В другом исследовании были сделаны предположительные выводы в отношении ОНВ rs1345423 гена GRIN2A, подтверждающие ассоциацию с риском развития АП-индуциро-ванной ТД [13].

Гены NRG1 и ERBB4

Нейрегулин-1 является трофическим фактором, передающимся по наследству. Его взаимодействие с рецептором erbB4 важно как для развития нервной системы, так и в отношении нейропластичности [50]. Измененная функция у NRG1 и ERBB4 была вовлечена в шизофрению, возможно, благодаря их регуляции ГАМКергической [51] и дофаминергической систем [52]. Например, было показано, что введение нейрегу-лина снижает активность рецептора ГАМК и увеличивает дофаминергическую нейротрансмиссию. Также было показано, что различные АП увеличивают уровни экспрессии генов NRG1 и ERBB4 [53]. Нейрегулин-1 кодируется геном NRG1, длина которого составляет 1,10 Мб на коротком плече 8-й хромосомы. Тирозин-киназа рецептора ErbB-4 кодируется геном ERBB4, длина которого составляет 1,16 Мб, и локализуется на длинном плече 2-й хромосомы. Оба эти гена были широко изучены при шизофрении. В 1 исследовании сообщалось о связи rs35753505 гена NRG1 с АП-инду-цированной ТД [33]. C.C. Zai и соавт. (2019) провели анализ, по результатам которого генотип СС (rs839523) гена ERBB4 был достоверно связан с возникновением АП-индуцированной ТД [34].

Гены окислительного стресса

Ген PIP5K2A

В течение многих лет рассматривается роль окислительного стресса как фактора риска развития АП-индуцированной ТД. Ген PIP5K2A участвует во многих клеточных процессах, особенно в реакции на окислительный стресс [2]. O.Y Fedorenko и соавт. (2014) исследовали ОНВ rs10828317, rs746203 и rs8341 гена PIP5K2A и обнаружили, что носительство генотипа СС rs10828317 было значительно связано с АП-индуцированной ТД [16].

Наблюдаемая ассоциация ОНВ микроРНК rs10734041 в PIP4K2A, по данным J. John и соавт. (2016), ассоциирована с риском развития АП-индуцированной

ТД в европейской популяции. Кроме того, PIP4K2A участвует в передаче сигнала, опосредованной рецеп- > тором, связанным с G-белком, и может обеспечивать ° защиту от апоптоза и реакции на стресс [17]. о

Ген SOD2

Известно, что типичные АП также вызывают окислительный стресс, а антиоксиданты снижают выраженность гиперкинезов у крыс [5]. Одним из ан-тиоксидантных ферментов является марганцевая супероксиддисмутаза (MnSOD), которая играет роль в развитии нервной системы, особенно в прекращении роста и дифференцировке [54]. Она экспрессируется в митохондриях, где под ее действием супероксид превращается в пероксид водорода. ОНВ rs4880 в гене SOD2, кодирующем MnSOD, приводит к замене аминокислоты с аланина на валин и уменьшению транспортировки MnSOD в митохондрию. MnSOD кодируется геном SOD2 длиной 93,5 Кб, расположенным на хромосоме 6q25.3 [5]. Первые данные о том, что rs4880 (Val9/Val16) гена SOD2 связаны с риском развития АП-индуцированной ТД, были представлены в японской популяции [30]. Первый метаанализ показал, что аллель Val (rs4880) обладает протективным эффектом в отношении развития АП-индуцированной ТД. C.C. Zai и соавт. (2018) провели более поздний метаанализ, в котором не обнаружили ассоциации этого ОНВ с развитием АП-индуцированной ТД [5].

Ген MTHFR

Ген-кандидат MTHFR, обычно исследуемый при шизофрении, необходим для превращения гомоцисте-ина в метионин. В ТД-положительных случаях сообщается о более высоком уровне гомоцистеина, поэтому номинальная ассоциация ОНВ микроРНК rs4846049 в MTHFR в исследовании J. John и соавт. (2016) также может иметь функциональную основу [17].

Ген NQO1

Хиноноксидоредуктаза (NQO1) является ферментом редуктазы, расположенным в черной субстанции головного мозга человека. Это одновременно антиок-сидант и прооксидант. Его основная функция заключается в противодействии токсическому дофамину — семихинону. Аллель Т гена NQO1 связан со снижением функции, таким образом, потенциальным механизмом повреждения клеток и риском развития АП-индуци-рованной ТД. Исследования, изучающие ОНВ 609C>T, показали, что аллель T связан с более высоким риском развития АП-индуцированной ТД и более высокими показателями шкалы AIMS в корейской популяции, однако в китайской популяции таких данных не было получено. Это может быть связано с различиями в частоте аллелей в разных этнических группах [32].

Другие гены

Ген мелатонина MTNR1A

Мелатонин был вовлечен в модуляцию нейро-нальной передачи дофамина мозга. Он действует как

_j антиоксидант, уменьшая окислительное повреждение > и, таким образом, предполагает возможную защитную ° роль при АП-индуцированной ТД [55]. Первое иссле-о дование генов мелатонина показало, что гаплотип A-T-G в MTNR1A был значим в группе пациентов с АП-ин-дуцированной ТД, однако с геном MTNR1B ассоциации не было обнаружено [2].

Ген интерлейкина 10

Недавние исследования показали связь между геном интерлейкина 10 (IL10) и риском развития АП-индуцированной ТД в китайской популяции, однако H. Sun и соавт. (2013) не обнаружили существенной связи между геном IL10 (rs72393728 и rs1800872) и ТД [18, 19, 56]

Ген, кодирующий белок антигена лейкоцитов человека

Ген TNFA кодирует белок TNF-a в области антигена лейкоцитов человека (HLA) и является важным фактором иммунной системы. Исследование F. Wang и соавт. (2012) показало значимую связь между оценками шкалы AIMS и ОНВ rs1800629 (-308A/G) гена TNFA [29]. Однако M. Boskovic и соавт. (2013) не обнаружили значимой связи между риском развития АП-индуцированной ТД и ОНВ rs1800629 (-308G>A) гена TNFA в небольшой выборке лиц с шизофренией, что отрицает вероятность этого ОНВ в развитии АП-ин-дуцированной ТД [57].

Рецептор каннабиноида 1

Ген CNR1 присутствует на нигростриатальных нейронах в бледном шаре. Эти рецепторы локализованы совместно с дофаминовыми рецепторами и могут быть обнаружены в ГАМКергических и глутаматергических синапсах. Они оказывают влияние на базальные ганглии и, следовательно, на двигательную активность [58]. Генотип CC (rs806374) гена CNR1 ассоциирован с АП-индуцированной ТД [59]. Кроме того, ОНВ rs9450902 также ассоциирован с ТД. Однако оба результата стали незначительными после коррекции при многократном тестировании [2].

A.K. Tiwari и соавт. (2011) обнаружили, что генотип CC (rs806374) связан с АП-индуцированной ТД и более высокими показателями шкалы AIMS после коррекции по возрасту и полу [23].

Адренергический рецептор a-1A

Адренергический рецептор a-1A (ARRB2) является важной мишенью для атипичных АП и связан с потенциальным экстрапирамидным синдромом. Исследование методом случай—контроль на китайской выборке выявило ОНВ rs1045280 (Ser280ser) в гене ARRB2, который ассоциирован с АП-индуцированной ТД, в отличие от группы без ТД [24]. P.A. Saiz и соавт. (2008) подтвердили ассоциацию генотипа -4155C/C с АП-ин-дуцированной ТД у европейцев на фоне терапии типичными и атипичными АП [25].

Перлеканкодирующий ген

Был проведен ряд исследований геномных ассоциаций АП-индуцированной ТД, что привело к появлению

ряда новых генов-кандидатов, включая перлеканкодирующий ген HSPG2, находящийся на хромосоме 1p36.12 (также известный как Heparan Sulfate Proteoglycan 2) [60—62]. C.C. Zai и соавт. (2018) прогенотипировали ОНВ rs2445142 гена HSPG2 у пациентов с шизофренией с ТД и без ТД. Аллель G (rs2445142) был достоверно связан с ТД. Также по результатам обнаружено, что возраст и пол оказывают существенное влияние. Обнаружение аллеля G, связанного с риском развития АП-индуцированной ТД, подтверждает роль этого маркера в развитии ТД [20]. Мутации в гене HSPG2 наблюдались у пациентов с синдромом Шварца-Ям-пеля (хондродистрофическая миотония), который является аутосомно-рецессивным расстройством, характеризующимся дисплазией кости и миотонией [63]. Эта связь была подтверждена у мышей со сниженной экспрессией белка перлекана [63]. Кроме того, соматические мутации в гене HSPG2 также связаны со старением скелетных мышц, которые покрыты перлекан-содержащей базальной мембраной. Перлекан был обнаружен в нервно-мышечном соединении и необходим для кластеризации ацетилхолинэстеразы в синапсе [64, 65]. Поскольку ацетилхолинэстераза прекращает синаптическую передачу посредством распада ацетилхолина, мутации в гене HSPG2 могут предотвращать распад ацетилхолина, приводя к чрезмерному возбуждению мышц [66]. Перлекан также является частью внеклеточного матрикса базальной мембраны, который составляет часть гематоэнцефалического барьера. Этот белок играет роль в развитии АП-индуци-рованной ТД [20].

Рецептор аденозина А2А

Аденозин, важный фактор в нейронной сети центральной нервной системы, высококонцентрирован во многих областях мозга, в частности в дофаминер-гических нейронах и дофаминергическом пути. S.A. Ivanova и соавт. (2012) изучали аденозиновый А2А-рецептор, однако не обнаружили значительной связи rs3032740 (2592 С/Tins) гена ADORA2A с возникновением АП-индуцированной ТД [67]. Эта недавно предложенная генетическая связь с ТД требует дальнейшего изучения генов аденозиновых путей с более широким охватом гена ADORA2A, чтобы сделать значимые выводы [2].

Р-гликопротеин

P-гликопротеин является членом суперсемейства переносчиков аденозинтрифосфатсвязывающей кассеты и широко экспрессируется в нормальных тканях, таких как кишечник, печень, почка и мозг. Его физиологическая роль заключается в том, чтобы выступать в роли «откачивающего насоса» и служить барьером для проникновения ксенобиотиков и клеточных метаболитов, но это также влияет на всасывание и выведение лекарств из кишечника, а также на биодоступность лекарств. ОНВ гена ABCB1 (MDR1) влияют на его экспрессию, связь с фармакокинетикой,

биодоступностью лекарств и с клиническими эффектами. Актуальность ОНВ ABCB1 в ответ на АП-тера-пию широко изучена, но для подтверждения их биологической важности необходимы дальнейшие исследования. Было высказано предположение, что генотипы 2677T/T и 3435T/T гена ABCB1 у пациентов с шизофренией в 1-м эпизоде, не принимающих лекарственный препарат, имеют более высокую активную составляющую (рисперидон + 9-ОН-риспериодин) по сравнению с неносителями этого генотипа. Недавние исследования показали, что носители аллеля 3435T и носители гаплотипа 2677T /3435-T имеют лучший ответ на рисперидон с более низкой частотой экстрапирамидного синдрома. Предполагается, что этот фар-макогенетический профиль обладает защитной активностью против развития экстрапирамидного синдрома при лечении рисперидоном [28]. Было указано, что генотип 1236TT связан с низкими показателями оценки шкалы акатизии Барса (BARS) в китайской популяции [68, 69]. Y Suzuki и соавт. (2013) недавно показали, что 9-ОН-рисперидон и уровни общего активного фрагмента достоверно коррелировали с генотипом 3435C>T гена ABCB1, тогда как генотип 2677G>T/A не влиял на уровни рисперидона, 9-ОН-рисперидона или общего активного фрагмента в плазме крови [70]. Носители гаплотипа 1236T/2677T/3435T ABCB1 имели более высокие концентрации оланзапина в сыворотке и спинномозговой жидкости, чем пациенты без этого гаплотипа. Аллель Т (2677G/T/A) связан с лучшим ответом на лечение оланзапином у женщин [28].

Дипептидазоподобный белок 6

Ген DPP6 кодирует белок 6 дипептидилпептидазы, вспомогательную субъединицу потенциалуправляемых калиевых каналов. R.R. MacNeil и соавт. (2016) обнаружили, что носительство аллеля А rs6977820 DPP6 было избыточно в резистентных к лечению случаях ТД, в результате чего можно предположить ассоциацию этого ОНВ с риском развития АП-индуцированной ТД [21].

Ген мускаринового рецептора M2 CHRM2

A. S. Boiko и соавт. (2019) обнаружили пограничную статистически значимую связь между двумя ОНВ rs2061174 и rs1824024 гена мускаринового рецептора M2 (CHRM2) и риском развития АП-индуцированной ТД [26]. Однако логистический регрессионный анализ показал, что это наблюдение также может быть связано с хорошо известными факторами риска ТД, такими как пол, возраст, длительность заболевания и дозы АП [71]. ОНВ rs2061174 и rs1824024 расположены в ин-троне, их функциональная роль не до конца понятна

[72]. CHRM2 имеет относительно низкую распространенность в стриатуме по сравнению с CHRM1 и CHRM4

[73]. CHRM2 является главным образом ингибирующим ауторецептором холинергических интернейронов и, кроме того, ингибирует глутаматергические таламо-стриатальные и кортикостриатальные терминалы

прямого и непрямого пути [73, 74]. Поскольку холи-нергические интернейроны проявляют спонтанную > активность, неактивность CHRM2 теоретически может ° приводить к ТД. Неактивность рецепторов М2 увеличи- о вает холинергическую стимуляцию Mt и М4 мускарино-вых рецепторов и возбуждающих никотинергических рецепторов на глутаматергическом и дофаминергиче-ском терминалах. Менее активный CHRM2 увеличит высвобождение глутамата из таламостриатальных и кортикостриатальных терминалов. Поскольку инги-бирующие CHRM4 менее распространены, эти нейроны будут более уязвимы для глутаматергической (избыточной) стимуляции. Повышенная глутаматергическая активность и/или повышенная чувствительность к глу-таматергической активации могут привести к большей вероятности достижения нейротоксических эффектов. ОНВ rs2067482 гена CHRM4 был связан с повышенным риском шизофрении, выявленный путем секвениро-вания этого гена в головном мозге человека [75]. Поэтому изучение генного взаимодействия между муска-риновыми рецепторами и глутаматными рецепторами и связи между геном CHRM4 и ТД, возможно в результате патогенеза шизофрении, заслуживает дальнейшего изучения. A.S. Boiko и соавт. (2019) сделали вывод, что в нашей популяции пациентов была обнаружена довольно слабая связь между распространенностью ТД и двумя вариантами гена CHRM2 [26].

Ген DISC1

Ген DISC1, расположенный на хромосоме 1q42.2, является геном-кандидатом риска развития шизофрении, впервые идентифицирован в уникальном шотландском семействе, несущем сбалансированную транслокацию, разделяющую этот ген [42]. Ген DISC1 представляет собой каркасный белок, который взаимодействует со многими другими белками, участвующими в нейроразвитии и нейрофизиологии [76]. Было показано, что DISC1 напрямую взаимодействует с дофаминовым рецептором D2 типа [77]. Таким образом, есть предположения, что генетические варианты DISC1 могут влиять на передачу сигналов через 1 или несколько этих белков, приводя к измененной передаче сигналов дофаминового рецептора D2 типа и риску развития АП-индуцированной ТД [78]. J.Y. Lu и соавт. (2018) провели анализ взаимодействия генов между генотипами SLC18A2_rs363224C 1A2 и DISC1_rs11122359G1A2 в отношении риска развития АП-индуцированной ТД. В результате у пациентов по меньшей мере с одной копией аллеля G в DISC1_rs11122359 и носительством генотипа CC в SLC18A2_rs363224 были более высокие показатели по шкале AIMS, у носителей аллеля A в тех же ОНВ. В то же время пациенты с генотипом AA в DISC1_rs11122359 и носительством генотипа CC в SLC18A2_rs363224 имели более низкие показатели AIMS, чем носители аллеля A [27]. Также J.Y. Lu и соавт. (2018) провели скрининг 9 известных и информативных ОНВ в гене DISC1, но не обнаружили

Ij существенной связи возникновения АП-индуцирован-> ной ТД с ОНВ и гаплотипами гена DISC1. В то же вре-° мя авторы не исследовали ОНВ, которые связываются о с дофаминовым рецептором D2 типа, гликогенсинта-закиназой 3 ß (GSK3b) и фосфодиэстеразой типа IVB, метаболизирующей циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) (PDE4B), так как предположительно такое сочетание может повышать риск развития АП-инду-цированной ТД [27]. PDE4B является одной из семейству фосфодиэстераз, которые метаболизируют цАМФ, одну из канонических нижестоящих сигнальных молекул, участвующих в передаче сигналов дофаминового рецептора. DISC1 может косвенно регулировать контроль дофаминовых рецепторов уровней цАМФ посредством модуляции PDE4B или GSK3b, а также напрямую через связывание с дофаминовым рецептором D2 типа [46, 77, 79]. Кроме того, фармакологическое ингибирование PDE4B может уменьшить проявление ТД у крыс [80]. Рецептор D2 является мишенью для всех АП, и недавнее открытие предполагает, что его взаимодействие с DISC1 имеет отношение к эффектам АП [77]. Рецепторы DISC1 и D2 типа образуют белковый комплекс, который избыточен у пациентов с шизофренией. Кроме того, экспериментальный пептид, который разрушает этот комплекс DISC1-D2, обладает эффектами АП на моделях грызунов, не вызывая острых неврологических побочных эффектов, таких как каталепсия. Поэтому вполне вероятно, что этот пептид не будет вызывать АП-индуцированную ТД, хотя это не было экспериментально проверено [27].

Ферменты метаболизма антипсихотиков

Существует 6 ферментов цитохрома P450 (CYP), расположенных в головном мозге и на периферии. Среди них ферменты CYP3A4, 2D6 и 1A2 являются наиболее важными для антипсихотического метаболизма. Фермент CYP3A4 (главным образом ответственный за клиренс карипразина, галоперидола, лура-зидона, кветиапина и оланзапина) относительно невосприимчив к насыщению, если не присутствуют очень сильные ингибиторы. В отличие от этого фермент CYP2D6 (в основном ответственный за арипи-празол, брекспипразол, хлорпромазин, илоперидон, перфеназин и рисперидон) не является легкоиндуци-руемым, но его легче насыщать. Кроме того, большинство известных ОНВ влияют на CYP2D6, увеличивая межиндивидуальную дисперсию уровней АП в плазме. Наконец, фермент CYP1A2 также является ферментом с низкой эффективностью и важен для клиренса кло-запина и в некоторой степени азенапина и оланзапи-на [71].

Ген CYP2D6

Среди фармакокинетических генов печеночный фермент подсемейства D6 семейства 2 (CYP2D6) цито-хрома P450 отвечает за метаболизм большинства психотропных препаратов, включая АП с повышенным

риском развития ТД, таких как галоперидол и перфе-назин. Было показано, что гиперкинезы, вызванные хроническим введением галоперидола, усиливаются ингибированием CYP2D пропранололом у крыс, а активность CYP2D в головном мозге коррелирует с интенсивностью гиперкинезов. Эти доклинические данные свидетельствуют о том, что активность фермента CYP2D6 защищает от риска развития АП-индуци-рованной ТД. У людей ген CYP2D6 является одним из наиболее важных кандидатов для развития АП-инду-цированной ТД, локализован на хромосоме 22q13.2, размером 5,35 Кб, обладает полиморфной структурой, более 100 известных аллельных вариаций, некоторые из которых имеют до 13 подтипов [5]. Описан ряд функциональных генетических вариантов, которые определяют метаболическую активность ферментов как метаболизаторов экстенсивного (EM), промежуточного (IM), плохого (PM) и ультрабыстрого (UM) фенотипа. Они характеризуются нормальной, промежуточной, пониженной и умноженной способностью метаболизировать субстраты фермента соответственно. Варианты CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 и CYP2D6*6 связаны с полным отсутствием активности фермента, что приводит к фенотипу PM, тогда как CYP2D6*1XN, *2XN и *35XN, дупликация или размножение функционального гена CYP2D6 вызывают чрезвычайно высокую активность и приводят к фенотипу UM. PM характеризуются более медленным метаболизмом субстратов CYP2D6 - в 10-200 раз по сравнению с EM [28].

В первых исследованиях CYP2D6 были проанализированы 3 варианта потери функции (*3, *4 и *5) в выборке из 16 пациентов европейской этнической принадлежности, где результаты были отрицательными. Снижение активности *10 аллеля было связано с ТД в ряде исследований на пациентах из Восточной Азии. В нескольких исследованиях указывалось на отсутствие генотипа *1 или наличие аллеля потери функции, подверженного риску развития ТД [5].

В меньшей степени АП подвергаются деградации в результате гидроксилирования, катализируемого генами цитохрома P450 через CYP2C19 [5].

Установлено, что цитохром P450c17a (CYP17) CYP17A1 значительно ассоциирован с АП-индуциро-ванной ТД на уровне генотипа. Однако после коррекции по возрасту и полу выявлено, что эта связь была незначительной [38, 81].

Ген CYP1A2

S.A. Ivanova и соавт. (2015) сообщили о связи между генотипом медленного метаболизма гена CYP1A2 и АП-индуцированной ТД [38, 81]. Известно, что активность белка CYP17 синтезирует дегидроэпиандро-стерона сульфат (DHEA), антиоксидант с нейропротек-торными свойствами [44]. Пациенты, которые являются носителями генотипа CYP17 CC, имеют меньшую вероятность развития АП-индуцированной ТД по сравнению с пациентами, которые являются носителями генотипа

Таблица 2. Основные метаболические пути наиболее распространенных антипсихотиков

Антипсихотик Группа антипси- Путь метаболизма

Хлорпромазин Chlorpromazine CYP2D6, CYP1A2

Галоперидол Haloperidol Типичные CYP2D6, CYP3A, CYP1A2

Перфеназин Perphenazine Typical CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4

Тиоридазин Thioridazine CYP2D6, CYP1A2

Арипипразол Aripiprazole CYP2D6, CYP3A

Клозапин Clozapine CYP1A2

Оланзапин Olanzapine Атипичные Atypical CYP2D6, CYP1A2

Кветиапин Quetiapine CYP3A, CYP2D6

Респиридон Risperidone CYP2D6, CYP3A

CYP17 ТС или ТТ. Носители генотипов CYP17 ТС и ТТ имеют значительно более низкие уровни циркулирующего DHEA по сравнению с носителями аллеля Т. После корректировки по полу и возрасту не было выявлено существенной связи между генотипом СУР17 СС, аллелем Т и аллелем С и концентрацией DHEA у пациентов [81].

Ген CYPЫ2 расположен на длинном плече 15-й хромосомы в области 15q24 и имеет 7 экзонов, первый из которых не кодирует. CYP1A2 составляет примерно 15 % ферментов СУР и является высокополиморфным. Потребление кофеина подавляет его активность, тогда как курение индуцирует активность CYP1A2, особенно вариантов, содержащих аллель -3860G/A (СУР1А2*1С). Влияние ОНВ -2467delT (СУР1А2 * Ш) на активность фермента до сих пор четко не выявлено. С другой стороны, гаплотип СУР1А2 *1К (-163А, -739G, -729Т) связан со снижением активности СУР1А2 по сравнению с СУР1А2*1А (мажорный тип) и СУР1А2* Ш (-163А) или СУР1А2 *и (-163А, -739G) гаплотипами у некурящих пациентов. Влияние внешних факторов на активность CYP1A2 является важным, поскольку совместное введение АП, конкурирующих за один и тот же фермент, приводит к его ингибированию, снижению эффективности лечения и усилению побочных эффектов [28].

По результатам исследования менее индуцибель-ный вариант CYP1A2 (ге762551) (-163С) чаще ассоци-

ируется с АП-индуцированной ТД туловища и конечностей. Это подтверждает гипотезу о том, что данная изоформа цитохрома Р450 может стать важной для метаболизма АП после насыщения CYP2D6 при высоких концентрациях субстрата в течение длительной АП-терапии [38].

Анализ показал существенные различия в частоте различных аллелей и генотипов полиморфного локуса СУР1А2*Ш (ге762551) (С-163) в группах пациентов с АП-индуцированной ТД и без таковой. Частота ал-леля С у пациентов с шизофренией с АП-индуциро-ванной ТД была в 1,3 раза выше, чем у пациентов без ТД. Частота генотипа СС была в 4 раза выше в группе больных шизофренией с ТД по сравнению с пациентами без ТД [82].

Ген CYP3A

Семейство СУР3А участвует в метаболизме 45—60 % всех известных лекарств. Среди АП фермент СУР3А важен для метаболической трансформации арипи-празола, галоперидола, перфеназина и рисперидона (табл. 2). Межиндивидуальные различия в экспрессии фермента СУР3А влияют на пероральную биодоступность и системный клиренс его субстратов. Семейство генов CYP3A состоит из 4 генов (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP3A43). Они расположены на длинном плече 7-й хромосомы в области q21-q22.1 в тандемной структуре 220 Кб. CYP3A4 является преобладающей формой в печени, но CYP3A5 вносит значительный вклад в общую активность CYP3A в печени. CYP3A4 является наиболее распространенной изоформой СУР в печени человека с большой вариабельностью между индивидуумами по экспрессии. Около 347 ОНВ были идентифицированы в CYP3A4 (СУР3А4*1А: дикий тип), и 25 из них имеют клиническое значение [82]. В исследовании А.К. Tiwari и соавт. (2005) СУР3А4*1В был ассоциирован с шизофренией, однако связи с риском развития АП-индуцированной ТД не было [83].

Заключение

Поиск фармакогенетических маркеров безопасности терапии психических расстройств является чрезвычайно актуальным. Это обусловлено широким спектром нежелательных реакций, возникающих при терапии антипсихотиками, которые снижают приверженность к терапии и качество жизни пациентов. Вместе с тем результаты фармакогенетических исследований не всегда реплицируются, что демонстрирует недостаточную методическую проработку дизайна исследований, и, соответственно, выявленные генетические маркеры требуют валидизации в многоцентровых исследованиях, прежде чем они смогут быть включены в диагностические тест-системы. Своевременное выявление генетических особенностей пациента может способствовать подбору максимально безопасной и эффективной антипсихотической терапии.

о

о

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Avinun R., Nevo A., Radtke S.R. et al. Divergence of an association between depressive symptoms and a dopamine polygenic score in Caucasians and Asians. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2019;270:229-35.

DOI: 10.1007/s00406-019-01040-x. PMID: 31289926.

2. Lanning R.K., Zai C.C., Müller D.J. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: an updated review of the literature. Pharmacogenomics 2016;17(12):1339-51. DOI: 10.2217/pgs.16.26. PMID: 27469238.

3. Koning J.P., Vehof J., Burger H. et al. Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP) investigators. Association

of two DRD2 gene polymorphisms with acute and tardive antipsychotic-induced movement disorders in young Caucasian patients. Psychopharmacology (Berl) 2012;219(3):727-36. DOI: 10.1007/s00213-011-2394-1. PMID: 21750899.

4. Müller D.J., Zai C.C., Sicard M. et al. Systematic analysis of dopamine receptor genes (DRD1-DRD5) in antipsychotic-induced weight gain. Pharmacogenomics J 2012;12(2):156-64. DOI: 10.1038/ tpj.2010.65. PMID: 20714340.

5. Zai C.C., Maes M.S., Tiwari A.K. et al. Genetics of tardive dyskinesia: Promising leads and ways forward. J Neurol Sci 2018;389:28-34. DOI: 10.1016/j. jns.2018.02.011. PMID: 29502799.

6. Funahashi Y., Yoshino Y., Yamazaki K. et al. Analysis of methylation and -141C Ins/Del polymorphisms of the dopamine receptor D2 gene in patients with schizophrenia. Psychiatry Res 2019;278:135-40. DOI: 10.1016/j. psychres.2019.06.001. PMID: 31176829.

7. Zai C.C., Tiwari A.K., De Luca V. et al. Genetic study of BDNF, DRD3, and their interaction in tardive dyskinesia. Eur Neuropsychopharmacol 2009;19(5):317-28. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2009.01.001. PMID: 19217756.

8. Fan C.H., Li L.H., Fu Y. et al. An association study on catechol O-methyltransferase gene polymorphism and tardive dyskinesia. Chin J Behavioral Med Sci (Chinese) 2007;16:16-7.

9. Zai C.C., Tiwari A.K., Müller D.J. et al. The catechol-O-methyl-transferase gene in tardive dyskinesia. World J Biol Psychiatry 2010;11(6):803-12.

DOI: 10.3109/15622975.2010.486043. PMID: 20586531.

10. Novak G., Gallo A., Zai C.C. et al. Association of the orphan nuclear receptor NR4A1 with tardive dyskinesia. Psychiatr Genet 2010;20(1):39-43.

DOI: 10.1097/YPG.0b013e3283351221. PMID: 20010315.

11. Basile V.S., Ozdemir V., Masellis M. et al. Lack of association between serotonin-2A receptor gene (HTR2A) polymorphisms

and tardive dyskinesia in schizophrenia. Mol Psychiatry 2001;6(2):230-4. DOI: 10.1038/sj.mp.4000847. PMID: 11317228.

12. Segman R.H., Heresco-Levy U., Finkel B. et al. Association between

the serotonin 2C receptor gene and tardive dyskinesia in chronic schizophrenia: additive contribution of 5-HT2Cser and DRD3gly alleles to susceptibility. Psycho-pharmacology (Berl) 2000;152:408-13. DOI: 10.1007/s002130000521. PMID: 11140333.

13. Bakker P.R., Al Hadithy A.F., Amin N. et al. Antipsychotic-induced movement disorders in long-stay psychiatric patients and 45 tag SNPs in 7 candidate genes: a prospective study. PLoS One 2012;7(12): e50970. DOI: 10.1371/journal. pone.0050970. PMID: 23226551.

14. Son W.Y., Lee H.J., Yoon H.K. et al. GABA transporter SLC6A11 gene polymorphism associated with tardive dyskinesia. Nord J Psychiatry 2014;68:123-8. DOI: 10.3109/08039488.2013.780260. PMID: 23795861.

15. Ivanova S., Loonen A., Pechlivanoglou P. et al. NMDA receptor genotypes associated with the vulerability to develop dyskinesia. Transl Psychiatry 2012;2:e67. DOI: 10.1038/tp.2011.66.

PMID: 22832729.

16. Fedorenko O.Y., Loonen A.J., Lang F. et al. Association study indicates a protective role of phosphatidylinositol4-phosphate-5-kinase against tardive dyskinesia. Int J Neuropsychopharmacol 2014;18(6):pii:pyu098. DOI: 10.1093/ ijnp/pyu098. PMID: 25548108.

17. John J., Bhatia T., Kukshal P. et al. Association study of MiRSNPs with schizophrenia, tardive dyskinesia and cognition. Schizophr Res 2016;174(1-3):29-34. DOI: 10.1016/j.schres.2016.03.031. PMID: 25548108.

18. Yu L., Yang M.S., Zhao J. et al.

An association between polymorphisms of the interleukin-10 gene promoter and schizophrenia in the Chinese population. Schizophr Res 2004;71:179-83. DOI: 10.1016/j.schres.2004.01.001. PMID: 15374585.

19. He G., Zhang J., Li X.W. et al. Inter-leukin-10 -1082 promoter polymorphism is associated with schizophrenia in a Han Chinese sib-pair study. Neurosci Lett 2006;394:1-4.

DOI: 10.1016/j.neulet.2005.06.054.

20. Zai C.C., Lee F.H., Tiwari A.K. et al. Investigation of the HSPG2 gene in tardive dyskinesia — new data and meta-analysis. Front Pharmacol 2018;9:974.

DOI: 10.3389/fphar.2018.00974. PMID: 30283332.

21. MacNeil R.R., Müller D.J. Genetics

of common antipsychotic-induced adverse effects. Mol Neuropsychiatry

2016;2(2):61-78. DOI: 10.1159/000445802. PMID: 27606321.

22. Tanaka S., Syu A., Ishiguro H. et al. DPP6 as a candidate gene for neuro-leptic-induced tardive dyskinesia. Pharmacogenomics J 2013;13(1):27-34. DOI: 10.1038/tpj.2011.36.

23. Tiwari A.K., Zai C.C., Likhodi O. et al. Association study of cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene in tardive dyskinesia. Pharmacogenomics J 2012;12(3):260-6. DOI: 10.1038/tpj.2010.93. PMID: 21266946.

24. Liou Y.J., Wang Y.C., Chen J.Y. et al. The coding-synonymous polymorphism rs1045280 (Ser280Ser) in beta-arrestin 2 (ARRB2) gene is associated with tardive dyskinesia in Chinese patients with schizophrenia. Eur J Neurol 2008;15(12):1406-8.

DOI: 10.1111/j.1468-1331.2008.02316.x. PMID: 19049562.

25. Saiz P.A., Susce M.T., Clark D.A. et al. An investigation of the alpha1A-adrenergic receptor gene and antipsychotic-induced side-effects. Hum Psychopharmacol 2008;23(2):107-14.

DOI: 10.1002/hup.903. PMID: 17972277.

26. Boiko A.S., Ivanova S.A., Pozhidaev I.V. et al. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia in schizophrenia: The role

of CHRM1 and CHRM2 muscarinic receptors. World J Biol Psychiatry 2019;9:1-6. DOI: 10.1080/15622975.2018.1548780. PMID: 30623717.

27. Lu J.Y., Tiwari A.K., Zai G.C. et al. Association study of Disrupted-In-Schi-zophrenia-1 gene variants and tardive dyskinesia. Neurosci Lett 2018;686:17-22. DOI: 10.1016/j.neulet.2018.08.007. PMID: 30118782.

28. Naumovska Z., Nestorovska A.K., Filipce A. et al. Pharmacogenetics and antipsychotic treatment response. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki) 2015;36(1):53-67.

DOI: 10.1515/prilozi-2015-0030. PMID: 26076775.

29. Wang F., Fan H., Sun H. et al. Association between TNF-a promoter-308A/G poly-moprhism and tardive dyskinesia in Chinese Han patients with schizophrenia. Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;37:106-10.

DOI: 10.1016/j.pnpbp.2011.12.007. PMID: 22227290.

30. Hori H., Ohmori O., Shinkai T. et al. Manganese superoxide dismutase gene polymorphism and schizophrenia: relation to tardive dyskinesia. Neuropsycho-pharmacology 2000;23:170-7.

DOI: 10.1016/S0893-133X(99)00156-6. PMID: 10882843.

31. Pae C.U., Yu H.S., Kim J.J. et al. Quinone oxidoreductase (NQO1) gene polymorphism (609C/T) may be associated with tardive dyskinesia, but not with the development of schizophrenia.

Int J Neuropsychopharmacol 2004;7(4):495-500. DOI: 10.1017/S1461145704004419. PMID: 15151706.

32. Chang F.C., Fung V.S. Clinical significance of pharmacogenomic studies in tardive dyskinesia associated

with patients with psychiatric disorders. Pharmgenomics Pers Med 2014;7:317-28. DOI: 10.2147/PGPM.S52806. PMID: 15151706.

33. Kampman O., Anttila S., Illi A. et al. Neuregulin genotype and medication response in Finnish patients with schizophrenia. Neuroreport 2004;15:2517-20.

DOI: 10.1097/00001756-20041115000017. PMID: 15538186.

34. Zai C.C., Tiwari A.K., Chowdhury N.I. et al. Genetic study of neuregulin 1 and receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 in tardive dyskinesia. World J Biol Psychiatry 2019;20(1):91-5.

DOI: 10.1080/15622975.2017.1301681. PMID: 28394697.

35. Zai C.C., Tiwari A.K., Mazzoco M. et al. Association study of the vesicular monoamine transporter gene SLC18A2 with tardive dyskinesia.

J Psychiatr Res 2013;47(11):1760-5. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2013.07.025. PMID: 24018103.

36. Souza R.P., de Luca V., Remington G. et al. Glial cell line-derived neurotrophic factor receptor alpha 2 (GFRA2) gene

is associated with tardive dyskinesia. Psychopharmacology (Berl) 2010;210(3):347-54. DOI: 10.1007/s00213-010-1829-4. PMID: 20369355.

37. Liou Y.J., Chen M.L., Wang Y.C. et al. Analysis of genetic variations in the RGS9 gene and antipsychotic-induced tardive dyskinesia in schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 20095;150B(2):239-42.

DOI: 10.1002/ajmg.b.30796. PMID: 18548510.

38. Ivanova S.A., Toshchakova V.A., Filipenko M.L. et al. Cytochrome P450 1A2 co-determines neuroleptic load and may diminish tardive dyskinesia

by increased inducibility. World J Biol Psychiatry 2015;16(3):200-5. DOI: 10.3109/15622975.2014.995222. PMID: 25602162.

39. Lv Z., Rong B., Tong X. et al. The association between COMT Val158Met gene polymorphism and antipsychotic-induced tardive dyskinesia risk. Int J Neurosci 2016;126(11):1044-50.

DOI: 10.3109/00207454.2015.1089504. PMID: 26398367.

40. Quartu M., Serra M.P., Boi M. et al. Tissue distribution of Ret, GFRalpha-1, GFRalpha-2 and GFRalpha-3 receptors in the human brainstem at fetal, neonatal and adult age. Brain Res 2007;1173:36-52. DOI: 10.1016/j.brainres.2007.07.064. PMID: 17825269.

41. Serra M.P., Quartu M., Mascia F. et al. Ret, GFRalpha-1, GFRalpha-2 and GFRalpha-3 receptors in the human hippocampus and fascia dentata.

Int J Dev Neurosci 2005;23(5):425-38. DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2005.05.003. PMID: 16002253.

42. Blackwood D.H., Fordyce A., Walker M.T. et al. Schizophrenia and affective disor-ders-cosegregation with a translocation

at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family. Am J Hum Genet 2001;69:428-33. DOI: 10.1086/321969. PMID: 11443544

43. Levesque D., Rouillard C. Nur77 and retinoid X receptors: crucial factors in dopamine-related neuroadaptation. Trends Neurosci 2007;30:22-30. DOI: 10.1016/j.tins.2006.11.006. PMID: 17134767.

44. Le Foll B., Gallo A., Le Strat Y. et al. Genetics of dopamine receptors and drug addiction: a comprehensive review. Behav Pharmacol 2009;2:1-17.

DOI: 10.1097/FBP.0b013e3283242f05. PMID: 19179847.

45. Zetterstrom R.H., Solomin L., Jansson L. et al. Dopamine neuron agenesis

in Nurr1-deficient mice. Science 1997;276:248-50.

DOI: 10.1126/science.276.5310.248. PMID: 9092472.

46. Millar J.K., Mackie S., Clapcote S.J. et al. Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness.

J Physiol 2007;584:401-5. DOI: 10.1113/jphysiol.2007.140210. PMID: 17823207

47. Maheux J., Ethier I., Rouillard C. et al. Induction patterns of transcription factors of the nur family (nurr1, nur77, and nor-1) by typical and atypical antipsychotics in the mouse brain: implication for their mechanism of action. J Pharmacol Exp Ther 2005;313:460-73.

DOI: 10.1124/jpet.104.080184. PMID: 15615863.

48. Al Hadithy A.F., Ivanova S.A., Pechlivanoglou P. et al. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia. Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry 2009;33: 475-81. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2009. 01.010. PMID: 19439249.

49. Wilffert B., Al Hadithy A.F., Sing V.J. et al. The role of dopamine D3, 5-HT2A and 5-HT2C receptor variants as pharmaco-genetic determinants in tardive dyskinesia in African-Caribbean patients under chronic antipsychotic treatment: curacao extrapyramidal syndromes study IX.

J Psychopharmacol 2009;23:652-9. DOI: 10.1177/0269881108091594. PMID: 18562401.

50. Mei L., Xiong W.C. Neuregulin 1 in neural development, synaptic plasticity and schizophrenia. Nat Rev Neurosci

2008;9:437-52. DOI: 10.1038/nrn2392. PMID: 18478032.

51. Hahn C.G., Wang H.Y., Cho D.S. et al. Altered neuregulin 1-erbB4 signaling contributes to NMDA receptor hypofunction in schizophrenia. Nat Med 2006;12:824-8. DOI: 10.1038/nm1418. PMID: 18478032.

52. Kato T., Abe Y., Sotoyama H. et al. Transient exposure of neonatal mice

to neuregulin-1 results in hyperdopami-nergic states in adulthood: implication in neurodevelopmental hypothesis for schizophrenia. Mol Psychiatry 2011;16:307-20. DOI: 10.1038/ mp.2010.10. PMID: 20142818.

53. Karbownik M.S., Szemraj J., Wieteska L. et al. Antipsychotic drugs differentially affect mRNA expression of genes encodin g the neuregulin 1-downstream ErbB4-PI3K Pathway. Pharmacology 2016;98:4-12. DOI: 10.1159/000444534. PMID: 26960157.

54. Mahadik S.P., Mukherjee S. Free radical pathology and antioxidant defense

in schizophrenia: a review. Schizophr Res 1996;19:1-17. DOI: 10.1016/0920-9964(95)00049-6. PMID: 8888121.

55. Lai I.C., Chen M.L., Wang Y.C. et al. Analysis of genetic variations in the human melatonin receptor (MTNR1A, MTNR1B) genes and antipsychotics-induced tardive dyskinesia in schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2011;12:143-8.

DOI: 10.3109/15622975.2010.496870. PMID: 20726823.

56. Sun H., Wang F., Fan H. et al. The interaction of polymorphisms of IL10 and DBH was associated with general symptoms of PANSS with TD in Chinese Han schizophrenia patients. PLoS ONE 2013;8:e70963. DOI: 10.1371/journal. pone.0070963. PMID: 23951054.

57. Boskovic M., Vovk T., Saje M. et al. Association of SOD2, GPX1, CAT, and TNF genetic polymorphisms with oxidative stress, neurochemistry, psychopathology, and extrapyramidal symptoms in schizophrenia. Neurochem Res 2013;38:433-42. DOI: 10.1007/ s11064-012-0937-4. PMID: 23212700.

58. Fernandez-Ruiz J. The endocannabinoid system as a target for the treatment

of motor dysfunction. Br J Pharmacol 2009;156:1029-40. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2008.00088.x. PMID: 19220290.

59. Tiwari A., Zai C., Likhodi O. et al. Association study of Cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene in tardive dyskinesia. Pharmacogenomics J 2012;12: 260-6. DOI: 10.1038/tpj.2010.93. PMID: 21266946.

60. Aberg K., Adkins D.E., Bukszar J. et al. Genomewide association study of movement-related adverse antipsychotic effects. Biol Psychiatry 2010;67(3):279-82. DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.08.036. PMID: 19875103.

61. Greenbaum L., Alkelai A., Rigbi A. et al. Evidence for association of the GLI2 gene

о

T with tardive dyskinesia in patients with

o chronic schizophrenia. Mov Disord

0 2010;25(16):2809-17. DOI: 10.1002/

^ mds.23377. PMID: 20939080.

o 62. Syu A., Ishiguro H., Inada T. et al.

Association of the HSPG2 gene with neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Neuropsychopharmacology 2010;35(5): 1155-64. DOI: 10.1038/npp.2009.220. PMID: 20072119.

63. Stum M., Girard E., Bangratz M. et al. Evidence of a dosage effect and a physiological endplate acetylcholinesterase deficiency in the first mouse models mimicking Schwartz-Jampel syndrome neuromyotonia. Hum Mol Genet 2008;17(20):3166-79. DOI: 10.1093/ hmg/ddn213. PMID: 18647752.

64. Franco I., Johansson A., Olsson K. et al. Somatic mutagenesis in satellite cells associates with human skeletal muscle aging. Nat Commun 2018;9(1):800. DOI: 10.1038/s41467-018-03244-6. PMID: 29476074.

65. Singhal N., Martin P.T. Role of extracellular matrix proteins and their receptors in the development of the vertebrate neuromuscular junction. Dev Neurobiol 2011; 71(11):982-1005. DOI: 10.1002/ dneu.20953. PMID: 21766463.

66. Bordia T., Zhang D., Perez X.A. et al. Striatal cholinergic interneurons and D2 receptor-expressing GABAergic medium spiny neurons regulate tardive dyskinesia. Exp Neurol 2016;286:32-9.

DOI: 10.1016/j.expneurol.2016.09.009. PMID: 27658674.

67. Ivanova S.A., Al Hadithy A.F.Y., Brazovskaya N. et al. No involvement of the adenosine A2A receptor in tardive dyskinesia in Russian psychiatric inpatients from Siberia. Hum Psychopharmacol 2012;27:334-447. DOI: 10.1002/hup.2226.

68. Shinkai T., De Luca V., Utsunomiya K. et al. Functional polymorphism of the human multidrug resistance gene (MDR1) and polydipsia-hyponatremia

in schizophrenia. Neuromolecular Med

2008;10(4):362-7. DOI: 10.1007/s12017-008-8041-2. PMID: 18543120.

69. Xing Q., Gao R., Li H. et al. Polymorphisms of the ABCB1 gene are associated with the therapeutic response to risperidone in Chinese schizophrenia patients. Pharmacogenomics 2006;7(7): 987-93. DOI: 10.2217/14622416.7.7.987. PMID: 17054409.

70. Suzuki Y., Tsuneyama N., Sugai T. et al. Impact of the ABCB1 gene polymorphism on plasma 9-hydroxyrisperidone and active moiety levels in Japanese patients with schizophrenia.

J Clin Pharmacol 2013;33(3):411-4. DOI: 10.1097/JCP.0b013e31828ecd52. PMID: 23609388.

71. Solmi M., Pigato G., Kane J.M. et al. Clinical risk factors for the development of tardive dyskinesia. J Neurol Sci 2018;389:21-7.

DOI: 10.1016/j.jns.2018.02.012. PMID: 29439776.

72. Thongket P., Pleansiri C., Thurakitwan-nakarn W. et al. Association of cholinergic muscarinic 2 receptor gene polymorphisms with learning aptitude among medical and fine arts students. J Med Assoc Thai 2016;99:S201-5. PMID: 29906045.

73. Lim S.A., Kang U.J., McGehee D.S. Striatal cholinergic interneuron regulation and circuit effects. Front Synaptic Neurosci 2014;6:22. DOI: 10.3389/ fnsyn.2014.00022. PMID: 25374536.

74. Goldberg J.A., Ding J.B., Surmeier D.J. Muscarinic modulation of striatal function and circuitry. Handb Exp Pharmacol 2012;208:223-41. DOI: 10.1007/978-3-642-23274-9_10. PMID: 22222701.

75. Scarr E., Um J.Y., Cowie T.F. et al. Cholinergic muscarinic M4 receptor gene polymorphisms: a potential risk factor and pharmacogenomic marker for schizophrenia. Schizophr Res 2013;146:279-84. DOI: 10.1016/j.schres.2013.01.023. PMID: 23490763.

76. Porteous D.J., Millar J.K., Brandon N.J. et al. DISC1 at 10: connecting psychiatric genetics and neuroscience. Trends Mol

Med 2011;17:699-706.

DOI: 10.1016/j.molmed.2011.09.002.

PMID: 22015021.

77. Su P., Li S., Chen S. et al. A dopamine D2 receptor-DISC1 protein complex may contribute to antipsychotic-like effects. Neuron 2014;84:1302-16.

DOI: 10.1016/j.neuron.2014.11.007. PMID: 25433637.

78. Tanaka M., Ishizuka K., Nekooki-Machi-da Y. et al. Aggregation of scaffolding protein DISC1 dysregulates phosphodiesterase 4 in Huntington's disease.

J Clin Invest 2017;127:1438-50. DOI: 10.1172/JCI85594. PMID: 28263187.

79. Lipina T.V., Wang M., Liu F. et al. Synergistic interactions between PDE4B and GSK-3: DISC1 mutant mice. Neuropharmacology 2012;62:1252-62. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.02.020. PMID: 21376063.

80. Sasaki H., Hashimoto K., Maeda Y. et al. Rolipram, a selective c-AMP phospho-diesterase inhibitor suppresses oro-facial dyskinetic movements in rats. Life Sci 1995;56:Pl443-7. DOI: 10.1016/0024-3205(95)00218-u. PMID: 7791505.

81. Ivanova S.A., Geers L.M., Al Hadithy A.F.Y. et al. Dehydroepiandrosterone sulphate

as a putative protective factor against tardive dyskinesia. Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry 2014;50:172-7. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.12.015. PMID: 24389397.

82. Ivanova S.A., Filipenko M.L., Vyalova N.M. et al. CYP1A2 and CYP2D6 Gene polymorphisms in schizophrenic patients with neuroleptic drug-induced side effects. Bull Exp Biol Med 2016;160(5):687-90. DOI: 10.1007/s10517-016-3250-4. PMID: 27021090.

83. Tiwari A.K., Deshpande S.N., Rao A.R. et al. Genetic susceptibility to tardive dys-kinesia in chronic schizophrenia subjects: III. Lack of association of CYP3A4 and CYP2D6 gene polymorphisms. Schizophr Res 2005;75(1):21-6. DOI: 10.1016/j. schres.2004.12.011. PMID: 15820320.

Вклад авторов

Е.Э. Вайман: обзор литературы по теме статьи, написание текста рукописи; Н.А. Шнайдер, Н.Г. Незнанов, Р.Ф. Насырова: редактирование текста рукописи. Authors' contributions

E.E. Vaiman: review of the literature on the topic of the article, writing the text of the manuscript; N.A. Shnayder, N.G. Neznanov, R.F. Nasyrova: editing the text of the manuscript. ORCID авторов / ORCID authors'

Е.Э. Вайман / E.E. Vaiman: https://orcid.org/0000-0001-6836-9590 Н.А. Шнайдер / N.A. Shnayder: https://orcid.org/0000-0002-2840-837X Н.Г. Незнанов / N.G. Neznanov: https://orcid.org/0000-0001-5618-4206 Р.Ф. Насырова / R.F. Nasyrova: https://orcid.org/0000-0003-1874-9434 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Работа проведена без спонсорской поддержки. Financing. The article was written without sponsorship. Статья поступила: 01.10.2019. Принята к публикации: 31.10.2020. Article submitted: 01.10.2019. Accepted for publication: 31.10.2020.