КОМПОЗИЦИИ ФУЛВЕСТРАНТА
FULVESTRANT COMPOSITIONS

Область техники
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей фулвестрант, к способу получения такой композиции и к применению такой композиции для лечения заболеваний или нарушений.
Уровень техники
Фулвестрант имеет химическое наименование 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17-β-диол и структурную формулу, представленную формулой I:
Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР). По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм его действия связан с подавлением активности и деградацией ЭР.
Фулвестрант применяется в качестве лекарственной терапии метастатического или диссеминированного гормонозависимого рака молочной железы, у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после или на фоне терапии антиэстрогенами. Он ингибирует рост нечувствительных к тамоксифену и эстроген-зависимых клеток рака молочной железы.
В настоящее время продаваемый продукт, Фазлодекс, представляет собой прозрачный, бесцветный до желтого, вязкий раствор для инъекций, содержащий 50 мг фулвестранта в 1 мл раствора. Неактивные ингредиенты в настоящее время одобренного продукта включают высокие концентрации бензилового спирта и бензилбензоата в качестве сорастворителей и касторовое масло. Препарат Фазлодекс поставляется в стерильных одиночных предварительно заполненных шприцах по 5 мл для внутримышечной инъекции, и в месяц может потребоваться несколько шприцев в зависимости от рекомендуемой дозы и графика дозирования. Состав должен быть охлажден при температуре 2-8 ° C и до введения должен быть доведен до комнатной температуры.
Применение препарата Фазлодекс ассоциируется с болью в месте инъекции, тошнотой, рвотой и потерей аппетита, причем вероятной причиной является наличие в составе лекарственной формы значительного количества рицинолеиновой кислоты, компонента касторового масла.
-1
Фулвестрант демонстрирует определенные физические свойства, которые могут делать затруднительным изготовление фармацевтических композиций на его основе. Фулвестрант является особенно липофильной молекулой, а его растворимость в воде является крайне низкой и составляет приблизительно 10 нгмл(это оценка по системе смеси вода/растворитель и растворенное вещество, поскольку измерения столь малой величины невозможно осуществить в системе только вода - растворенное вещество). В этой связи изготовление фармацевтических композиций для инъекционного введения фулвестранта, которые не содержат касторового масла, но обладают хорошей стабильностью при хранении, имеет сложности с выбором эксципиентов.
В настоящее время существует потребность в улучшенных композициях Фулвестранта с повышенной стабильностью фулвестранта, которые не содержат касторовое масло.
Описание изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соль согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, солюбилизаторы, антиоксиданты, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы, способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатина, а также агентов, способствующих образованию матриц, которые в свою очередь регулируют скорость и место высвобождения активного вещества, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, cмесь поливинилацетата и повидона и других. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, спирты, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, целлюлоза и ее производные, крахмал и его производные, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, натрия стеарилфумарат, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, парентерального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.
Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения по данному изобретению.
«Лекарственное средство (препарат)», «лекарственная форма», «фармацевтическая лекарственная форма» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде инъекций, таблеток, капсул, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.
В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.
Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя онкологические заболевания, в частности рак молочной железы, яичника, эндометрия, предстательной железы.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающая фулвестрант в концентрации 30-110 мг/мл, фармацевтически приемлемый растворитель в концентрации 280-1400 мг/мл, солюбилизатор в концентрации 100-200 мг/мл, антиоксидант в концентрации 1-5 мг/мл.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, включающая фулвестрант в концентрации 30-110 мг/мл, фармацевтически приемлемый растворитель в концентрации 280-1400 мг/мл, солюбилизатор в концентрации 100-200 мг/мл, антиоксидант в концентрации 1-5 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 40-110 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 50 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 100 мг/мл.
Фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой гликофурол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, глицерин, этиленгликоль, изопропиловый спирт или их смеси.
Фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой один растворитель или смесь двух, трех или более фармацевтически приемлемых растворителей, выбранных из гликофурола, пропиленгликоля, бензилового спирта, глицерина, этиленгликоля, изопропилового спирта.
Фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой смесь, содержащую три фармацевтически приемлемых растворителя, выбранные из гликофурола, пропиленгликоля, бензилового спирта, глицерина, этиленгликоля, изопропилового спирта.
Примеры возможных комбинаций смеси трех фармацевтически приемлемых растворителей в фармацевтической композиции приведены ниже, но не ограничиваются ими:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль, бензиловый спирт и гликофурол.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль в концентрации 90-500 мг/мл, бензиловый спирт в концентрации 10-300 мг/мл и гликофурол в концентрации 180-600 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где солюбилизатор содержится в концентрации 150 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где солюбилизатор представляет собой бензилбензоат, бензиловый спирт. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где солюбилизатор представляет собой бензилбензоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где антиоксидант содержится в концентрации 2-5 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где антиоксидант содержится в концентрации 2,5; 4; 5 мг/мл.
Антиоксидант может представлять собой тиоктовую кислоту, альфа-токоферол, бутилокситолуол.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
40-110 мг/мл фулвестранта,
100-600 мг/мл смеси бензилового спирта и пропиленгликоля,
100-200 мг/мл бензилбензоата,
1-5 мг/мл тиоктовой кислоты,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 50 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 100 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где тиоктовая кислота содержится в концентрации 2,5; 4; 5 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 2.5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 4 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 100 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 2.5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
Для изготовления композиции могут использоваться добавочные наполнители, которые обычно применяются в данной области, например, краситель или поверхностно-активный агент.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где парентеральное введение представляет собой внутримышечное введение.
Парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузию; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для парентерального введения, содержащей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в первичном контейнере, например, в ампулах, флаконах, шприцах или в многодозовых контейнерах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к первичному контейнеру, содержащему фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или фармацевтическую лекарственную форму по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, помещенной в первичный контейнер. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме по настоящему изобретению, помещенной в первичный контейнер. Первичный контейнер может представлять собой флакон или шприц.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению или фармацевтической лекарственной форме по настоящему изобретению для применения в лечении рака молочной железы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению или фармацевтической лекарственной формы настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Рак молочной железы представляет собой метастатический, местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогенов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения при внутримышечной инъекции вводят объем 5 мл.
Необходимо также понимать, что с учетом индивидуальной потребности и мнения врача, фармацевтическая композиция или внутримышечная инъекция может быть введена одной дозой объемом 5 мл или раздельными дозами, т.е. 5 мл фармацевтической композиции вводят последовательно в виде двух отдельных инъекций объемом по 2.5 мл.
Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения могут быть скорректированы согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского специалиста.
Описание фигур.
На ФИГ. 1. представлен график роста примеси В (Фулвестрант сульфон) при исследовании стабильности при 37 °С в течение 2 недель.
На ФИГ. 2. представлен график роста суммы примесей при исследовании стабильности при 37 °С в течение 2 недель.
На ФИГ. 3 Фармакокинетические кривые Фазлодекса и состава 2.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение фармацевтической композиции.
Тиоктовую кислоту смешивают с небольшим количеством гликофурола и перемешивают до полного растворения. Фулвестрант смешивают с бензиловым спиртом, бензилбензоатом, пропиленгликолем, гликофуролом и растворенной тиоктовой и перемешивают. Раствор доводят до конечного объема гликофуролом.
Раствор стерилизуют фильтрованием с использованием одного или двух фильтров с размером пор 0,2 мкм. Наполняют указанным фильтратом в асептических условиях промытые и депирогенизированные стерильные первичные контейнеры, например, флаконы или шприцы. В первичную упаковку помещают избыток содержимого для облегчения забора нужного объема дозы.
Пример 2. Исследование стабильности
Оценка стабильности проводилась в соответствии с рекомендациями ГФ 13, для оценки стабильности были выбраны условия: температура - 37°С, длительность - 2 недели. В ходе оценки стабильности контролировался критичный показатель – «Посторонние примеси» методом ВЭЖХ, которые указывают на прогрессирующий процесс окисления молекулы активного вещества. Результаты оценки стабильности и графики представлены в таблице 1 и фигурах 1 – 2.
Таблица 1. Результаты оценки стабильности составов фармацевтической композиции по показателю «Посторонние примеси» методом ВЭЖХ
Пример 3. Методика определения Фулвестранта в плазме крови кроликов.
Концентрацию фулвестранта в плазме кроликов определяли методом ОФ/ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием, в качестве внутреннего стандарта использовали дейтерированный аналог фулвестранта Методика ОФ ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием в режиме MRM позволяет определять концентрацию фулвестранта в плазме крови людей при доклинических исследованиях фармакокинетики препарата в диапазоне концентраций от 0,5 нг/мл до 20,0 нг/мл.
Приготовление испытуемого раствора:
200 мкл плазмы крови помещали в эппендорф, объемом 2,0 мл, прибавляли 10 мкл стандартного раствора фулвестранта D4 и добавляли 200 мкл 1% раствора муравьиной кислоты, встряхивали на Вортекс. Добавляли 1200 мкл смеси гексан/диэтиловый эфир (1/1, v/v), встряхивали на Вортекс в течение 15 минут. Затем центрифугировали в течении 10 минут при скорости 14000 об/мин, помещали в холодильник (-70 °С) на 25 минут для экстракционного вымораживания. По истечении времени отбирали 700 мкл экстракта и упаривали досуха под током азота. Перерастворяли в 100 мкл смеси метанол/0,1% муравьиная кислота (1/1). Раствор использовали свежеприготовленным.
Обработка результатов
На хроматограммах испытуемых растворов определяли пики, соответствующие MRM переходам (607→467) и (612,4→593,3), стандартным растворам фулвестранта и фулвестранта D4. С помощью персонального компьютера и программного обеспечения Agilent Mass Hunter Quantitative Analysis строили калибровочный график по результатам анализа калибровочных стандартов, определяли уравнение калибровочной кривой, коэффициент корреляции должен составлять не менее 0,980. Концентрацию фулвестранта рассчитывали в этой программной среде по калибровочному уравнению.
Таблица 2. Значения концентраций фулвестранта в сыворотке кроликов, полученные при анализе состава Фазлодекс и состава 2 по настоящему изобретению.
Таблица 3. Расчетные фармакокинетические параметры состава Фазлодекс и состава 2 по настоящему изобретению.
Исходя из полученных данных, состав 2 по настоящему изобретению достаточно близок по фармакокинетическим параметрам к Фазлодексу. Концентрация препарата в максимуме отличается всего лишь на 16 %, что может быть обусловлено высокой вариабельность аналита, а также погрешностью метода измерения, которая составляет ± 15 %. Различия в AUC также не представляются достаточно значительным и укладывается в 30 %. Состав 2, исходя из полученных данных, имеет некоторое преимущество над составом Фазлодекс по периоду полувыведения. Период полувыведения состава 2 немного выше.