Профилактика туберкулеза и первый лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине Эмиль фон Беринг

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ (МГ

Коровкин В.С.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Профилактика туберкулеза

и первый лауреат Нобелевской премии

по физиологии и медицине Эмиль фон Беринг

В 1901 г. немецкому ученому-бактериологу Эмилю Адольфу фон Берингу, стоявшему у истоков вакцинации против туберкулеза, была присуждена первая Нобелевская премия по физиологии и медицине «за работу по сывороточной терапии, главным образом за ее применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти». В Нобелевской лекции Беринг официально признал, что сывороточная терапия была основана на теории, «предложенной Леффлером в Германии и Ру во Франции, согласно которой бактерии Леффлера не сами по себе вызывают дифтерию, а вырабатывают токсины, которые способствуют развитию болезни». Он добавил, что «без этой предварительной работы Леффлера и Ру не было бы сывороточной терапии дифтерии».

Создав противодифтерийную антитоксическую сыворотку и разработав метод активной иммунизации против этой болезни, Беринг принялся за исследования по туберкулезу. В то время туберкулез являлся одной из семи наиболее распространенных болезней, приводивших к смертельному исходу, поэтому многие бактериологи, включая Роберта Коха, пытались получить вакцину для лечения этого заболевания.

«Несмотря на значительный успех в борьбе против бугорчатки, которым человечество обязано Коху, - писал И.И. Мечников, - цель им все-таки была не достигнута. Сам Кох постепенно даже отказался от решения этой задачи и перенес свою деятельность главным образом на изучение тропических болезней людей и домашних животных. Но много других ученых принялось за борьбу с бу-горчаткой и между ними первое место, бесспорно, принадлежит фон Берингу».

Эмиль Беринг родился 15 марта 1854 г. в Гансдорфе (ныне территория Польши). Отец мальчика надеялся, что он выберет одну из традиционных для семьи

профессий - теологию или преподавание. В 1885 г. Беринг поступил в гимназию в Хо-енштейне (Восточная Пруссия), где у него проявился интерес к медицине. Однако понимая, что семья не может позволить себе послать его учиться в высшее медицинское учебное заведение, Беринг решает поступать в Кенигсбергский университет на курс теологии. В это время один из его гимназических учителей договорился о посещении им Военно-медицинского колледжа при Институте Фридриха Вильгельма в Берлине, где велось бесплатное обучение будущих военных хирургов. Беринг поступает сюда в 1874 г. и заканчивает колледж в 1878 г. Через два года он сдает государственные экзамены по медицине, а в 1881 г. получает назначение на должность ассистента хирурга в Позене (ныне Познань, Польша).

После получения медицинского образования Беринг должен был отслужить в прусской армии до 1889 г. Проходя службу в кавалерийском полку в Позене и будучи врачом батальона, расквартированного в Волау, Беринг заинтересовался использованием дезинфицирующих средств в боевых условиях для лечения инфекционных заболеваний. Особый интерес проявлял он к йодоформу, применявшемуся для лечения ран и сифилитических язв. Первоначальные исследования йодоформа привели его к заключению, что это соединение является эффективным антисептиком, так как нейтрализует бактериальные токсины.

В 1883 г. Беринга переводят в Винциг (Силезия); через четыре года он поступает в Боннский фармакологический институт, где продолжает исследования в области дезинфицирующих средств. Позднее, в 1888 г., он устраивается на неполный рабочий день в Институт гигиены в Берлине, которым руководил Роберт Кох. После демобилизации в 1889 г. Беринг работает в институте как исследователь с полным рабочим днем.

В то время исследования Беринга были сконцентрированы на изучении

Эмиль Адольф фон Беринг

столбняка и дифтерии - двух различных заболеваний, которые заканчивались смертельным исходом, несмотря на то что больные были инфицированы относительно небольшим количеством бактерий. Более того, важные симптомы (поражения нервной системы в случае столбняка и поражения сердечно-сосудистой системы при дифтерии) не были ограничены местами инфицирования.

Опасность столбняка и дифтерии была связана с их способностью продуцировать токсины, что было установлено Пьером Ру (Франция) и Фридрихом Леффлером (Германия). Беринг предположил, что лечение дифтерии может быть успешным в случае нейтрализации токсина, секретируемого дифтеритными бактериями, т.е. при проявлении естественной защитной реакции человеческого организма.

В 1890 г. в Институте гигиены Беринг совместно с японским ученым Сибаса-буро Китасато установил, что иммунитет кроликов и мышей, которые были иммунизированы против столбняка, зависит, по словам ученого, «от способности бесклеточной жидкости крови оставаться интактной по отношению к токсическому веществу, вырабатываемому бактериями столбняка». Применив это открытие к дифтерии, Беринг продемонстрировал, что неиммунизированные животные могут быть защищены от токсина дифтеритных бактерий с помощью инъекций антитоксина иммунизированных животных. Он заявлял, что с появлением предложенной

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№10 • 2011

58

История медицины

им сывороточной терапии «возможность излечения тяжело протекающих болезней не может уже более отрицаться». Однако Беринг и его коллеги по институту столкнулись с трудностями в производстве дифтеритного антитоксина в количествах, необходимых для медицинской практики. В то же время работавший в том же институте Пауль Эрлих сделал несколько важных изобретений, среди которых было создание крупномасштабного производства антитоксина с использованием сыворотки лошади и стандартизация образцов сыворотки. До 1892 г., пока коммерческая фирма не начала финансировать работу Беринга, свои исследования он оплачивал из собственных средств. По мере расширения применения сыворотки росли известность, а также и благосостояние Беринга

В 1894 г. Э. Беринг оставляет Институт гигиены и переходит сначала в университет Галле, а в следующем году -в Марбургский университет. Несмотря на возможность успешного применения дифтерийного антитоксина при лечении детей, прежде считавшихся смертельно больными (за что Беринга стали называть «исцелителем детей»), серьезная проблема использования антитоксина продолжала существовать, и ее никак не удавалось быстро решить: антитоксин вызывал пассивный иммунитет (антитела, содержащиеся в сыворотке, образовывались клетками животных, а не самого пациента). В результате антитоксин обеспечивал иммунитет только на короткое время и должен был вводиться как можно скорее после инфицирования. К тому времени, когда появлялись симптомы дифтерии, часто было уже слишком поздно лечить антитоксином, что приводило к смерти пациента. Э. Беринг настойчиво продолжал свои исследования дифтерии на протяжении нескольких следующих десятилетий, пока в 1913 г. не создал вакцину, обеспечивающую продолжительный активный иммунитет против этого заболевания.

Вскоре после попыток неудачного лечения туберкулеза туберкулином Беринг, ободренный блестящими результатами лечения дифтерии, задумал применить для лечения специфического процесса тот же принцип, что и при дифтерии. Он взялся за приготовление антитуберкулезной сыворотки. С этой цель ученый вводил животным туберкулин, добытый им из «разводок коховской палочки». Но сыворотка оказалась недейственной. Приписав свою неудачу «недостаточной силе яда», Беринг сосредоточил свои усилия

на приготовлении более сильного туберкулина. «Для того чтобы сыворотка сделалась целебной, - рассуждал ученый, - ее необходимо добыть при помощи яда, смертельного не только для туберкулезных животных, но и для вполне нормальных». В 1898 г. Э. Беринг представил на Международном гигиеническом съезде в Мадриде доклад о новом туберкулине, обладающим искомой им степенью «ядовитости». К сожалению, серии повторных «проверочных» опытов не подтвердили мнения Беринга, вследствие чего он разочаровался в возможностях сывороточной терапии туберкулеза.

Но эта неудача не остановила неутомимого и целеустремленного исследователя: он снова принялся за изучение средств борьбы с туберкулезом и стал искать способы предохранительных прививок животным от этого заболевания. Как писал И.И. Мечников: «На этой дороге уже многие из его предшественников поломали свои копья и должны были ретироваться».

Сразу же после замечательных открытий Пастера, Шамбера и Ру, разработавших методы профилактических прививок против сибирской язвы и двух других опасных болезней животных, в Пастеровском институте и в других лабораториях начались интенсивные работы по созданию противотуберкулезных вакцин и сывороток. В некоторых случаях удалось добиться утешительных результатов, но в большинстве результаты были отрицательными. В связи с этим у многих ученых даже сложилось представление, что палочки Коха отличаются от других возбудителей тем, что «они не дают возможности предохранительных прививок». К тому же ослабление вирулентности их достигается с большим трудом, а оно необходимо для осуществления таких прививок.

Берингу после многочисленных опытов удалось найти, по его мнению, верный способ предохранения телят от туберкулеза. Он воспользовался для этого открытием Коха, согласно которому микобактерии человеческого типа не оказывают болезнетворного действия на рогатый скот. Он нашел такие ослабленные бактерии и вместе со своими сотрудниками разработал метод предохранительных прививок телят.

Суть метода заключалась в том, что телятам внутривенно дважды вводилась в определенном разведении взвесь ослабленных микобактерий человеческого типа, которую ученый назвал «бо-ковакциной». Берингом было выяснено, что повторное введение дает более надежную защиту, а внутривенное введение необходимо для того, чтобы избежать

местного нагноения, которое неизбежно при введении микобактерий под кожу. Этот метод был неоднократно проверен в Германии, Франции и других странах и стал внедряться в практику.

Успех Беринга дал исследователям надежду на то, что предохранение от туберкулеза - не несбыточная мечта, а близкая реальность. После великого открытия Коха ученым понадобилось более 20 лет упорной работы по изысканию средств профилактики и лечения туберкулеза, чтобы установить два существенных факта: 1) возможность некоторого целебного действия туберкулина при некоторых формах туберкулеза; 2) возможность получения резистентности к туберкулезу у телят описанным выше методом.

Э. Беринг понимал, что для профилактических прививок ни туберкулин, ни взвесь микобактерий не применимы к человеку. Однако к этому времени было установлено, что для многих заразных болезней вакцины могут быть получены не только из живых, но и умерщвленных бактерий. Но что касается туберкулеза, тут исследователи встретились с существенным препятствием. Вакцины из мико-бактерий туберкулеза (МБТ), как живых, так и неживых, при подкожном введении неизбежно вызывали нагноение и были неэффективны. Чтобы справиться с этим затруднением, Беринг стал подвергать взвеси растворов с микобактериями дей-ствию различных химических веществ. После долгих исканий ему удалась получить препарат, названный им условным знаком ТС, который при подкожном введении рассасывался, был малотоксичен и оказывал предохранительный эффект. В октябре 1905 г. на Международном съезде в Париже Э. Беринг сообщил о своем открытии и заявил, «что он надеется раннее конца этого года выпустить в свет новое средство против бугорчатки, способное как предохранить людей от этой болезни, так и излечивать чахотку». Это сообщение произвело настоящую сенсацию. По этому поводу И.И. Мечников пишет: «Телеграф разнес обещание Беринга по всему миру, а многие газеты выдали его за совершившийся факт, объявив торжественно, что чахотка может быть излечена наверно и что это величайший бич человечества должен считаться побежденным. Не удивительно, что со всех концов света посыпались к Берингу и бактериологическим институтам бесконечные запросы о доставлении нового средства...» [1].

Препарат ТС оказался далеким от идеала: он нередко вызывал местные и

№10 • 2011

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б9

История медицины |мн

общие реакции. Чтобы искоренить эти недостатки препарата, Беринг вводит ТС под кожу животным и через некоторое время получает из них новый продукт, который он назвал ТХ. Этот препарат был лишен побочных действий, легко всасывался и, по мнению исследователя, обладал не только предохранительным, но и лечебным действием. Однако эта сыворотка не всегда оказывала стабильное действие: иногда она была активна, иногда слабо активна или вовсе неэффективна.

Вследствие этого Э. Беринг решил изменить механизм приготовления препарата, изготавливать его «в склянке». Эта новая задача потребовала много новых опытов, в результате которых Беринг выработал способ, сильно отличающийся от того, который им был объявлен в Париже.

Тогда же на съезде Беринг сообщил подробности своих опытов И.И. Мечникову и попросил проверить его результаты в Пастеровском институте. Мечников совместно со своим многолетним сотрудником Безредкой в течение трех месяцев исследовали влияние ТС и ТХ на течение туберкулеза у различных животных. Но прежде чем эти опыты были закончены, Беринг уведомил Мечникова о своих последних открытиях и пригласил его приехать к нему в Марбург, чтобы увидеть приготовление новых препаратов и действие их на животных.

Марбург, небольшой городок, расположенный в живописной долине Лана, насчитывал в то время 20 000 жителей. В нем в XIII в. лечила больных святая Елисавета, воспетая Вагнером в «Тангейзере». Позже Марбург привлек внимание основателей протестантизма для совещания по вопросу о Евхаристии. В XVII в. в Марбурге был основан первый германский университет. С тех пор он занял видное место в истории развития просвещения в Европе. Во время посещения его И.И. Мечниковым он был известен ученым, как «главный штаб борьбы против чахотки».

Будучи состоятельным человеком, Беринг имел обширное поместье, занимавшее поверхность одной из гор, окружавших Марбург где паслось несколько десятков образцовых коров, большую часть которых ученых предохранил от туберкулеза посредством своей «боковак-цины». На вершине горы был расположен его институт, в котором изготавливались вакцины, туберкулин, а также новый препарат под названием «туберкулаз», на который исследователь возлагал большие надежды. В то время как для приготовления ТС требовалось несколько недель, туберкулаз готовился из культур МБТ в течение нескольких минут. Он представ-

лял собой густое полужидкое вещество, похожее по виду на непрозрачный мед. Введенный под кожу животным, он вызывал инфильтрат, который довольно быстро рассасывался.

Кроме частного института, Э. Беринг заведовал еще государственной лабораторией в Гигиеническом институте Марбургского университета. В этой лаборатории Беринг содержал множество под-опытных животных и изготавливал новые вещества для борьбы с туберкулезом. В частности, здесь он приготовил новый препарат ТХL - взвесь МБТ, подвергнутую в течение нескольких дней действию различных реактивов.

Во время посещения И.И. Мечниковым института Беринга ему были предложены для исследования привитые морские свинки. О своих наблюдениях ученый пишет: «...Беринг предложил мне выбрать из множества привитых морских свинок тех, которые покажутся мне наиболее интересными. Я остановился на таких, которые были подвергнуты предохранительному лечению по возможности давно и которые были привиты коховскими палочками по крайней мере 40 дней назад. К тому же я выбрал свинок, предохранявшихся не живыми палочками, а их продуктами, главным образом прежним ТС. Из множества свинок, подвергшихся вскрытию, некоторые показались мне особенно интересными, так как они обнаруживали значительную степень невосприимчивости против бугорчатки. Всего более меня поразил опыт, в котором 4 предохраненные свинки оказались почти совершенно нормальными, тогда как пятая, контрольная, привитая палочками одновременно с первыми четырьмя, но не подвергшаяся предохранительным прививкам, была переполнена туберкулами в легких и селезенке. Не подлежит сомнению, что подобные факты крайне утешительны на пути искания средств борьбы против бугорчатки, но очевидно, что это еще недостаточно для того, чтобы остановиться и счесть вопрос готовым к сдаче в архив».

Значительная часть исследований Э. Беринга была посвящена изучению взаимосвязи между туберкулезом человека и крупного рогатого скота. Он считал, что оба эти заболевания идентичны, и такая точка зрения привела его к конфликту с Кохом. Хотя сегодня туберкулез человека и туберкулез крупного рогатого скота не считаются одинаковыми заболеваниями, тем не менее отмечается передача возбудителя туберкулеза от животных человеку. Поэтому рекомендации Беринга по снижению заболеваемости животных и

Институт Эмиля фон Беринга в Марбурге

по дезинфекции молока остаются важными для здравоохранения.

В ходе Первой мировой войны созданная Берингом противостолбнячная вакцина помогла сохранить жизнь многим немецким солдатам, за это он был награжден правительством Германии Железным крестом - редкой наградой для человека, не участвовавшего в боевых операциях.

Беринг был кавалером французского ордена Почетного легиона и членом тайного совета Пруссии. Он был избран членом многих академий европейских стран.

Авторитетный ученый, но нелюдимый человек, Э. Беринг имел мало близких друзей и последователей. На протяжении всей жизни он был подвержен длительным периодам глубокой депрессии, что требовало периодического лечения.

В 1896 г. Беринг женился на Эльзе Спинола, дочери одного из директоров Берлинского госпиталя. У супругов было шестеро сыновей. Позднее Э. Беринг перенес перелом бедра, что привело к образованию ложного сустава; это ограничило его способность к передвижению. 31 марта 1917 г. ученый умер от скоротечной пневмонии в Марбурге.

Отдавая должное научным изысканиям Беринга и называя его «гениальным ученым, имеющим в своем прошлом огромные заслуги перед человечеством», И.И. Мечников предупреждал, что «предстоит еще длинная работа, прежде чем можно будет предложить верное средство для предохранения и лечения бугорчатки человека».

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Мечников И.И. Собр. соч. - М., 1959. - Т. 10. -С. 117-215.

2. Сов. энцикл. словарь. - М., 1989. - С. 130.

Поступила 10.01.2011 г.