СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
METHOD OF TREATING ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Изобретение относится к области медицины, а именно к медицинской радиологии, использующей лучевую терапию при лечении немелкоклеточного неоперабельного рака легкого.
В структуре злокачественных онкологических заболеваний в России рак легкого как по заболеваемости, так и по смертности, особенно среди мужчин, занимает ведущее положение. Стандартизованный показатель заболеваемости раком легкого по состоянию на 2012 г. в России составляет в среднем у мужчин 68 человек, у женщин 8,2 на 100000 жителей. При этом, как правило, широко используют преимущественно лучевую терапию. Вместе с тем, при ее самостоятельном использовании было установлено, что она обеспечивает только паллиативный эффект при суммарной очаговой дозе (СОД) в 40-60 Гр. У больных, получивших такие дозы облучения, возобновляется рост опухоли в 33-50% случаев. Наибольший положительный эффект у больных раком легкого наблюдается при СОД 70-80 Гр. Однако такие дозы сопряжены с риском тяжелых лучевых осложнений со стороны окружающих органов и тканей.
Известен «СПОСОБ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО» по патенту RU 2311185, включающий введение химиопрепаратов, икубированных с аутосредой организма, и лучевую терапию. При этом взятую из подвздошной кости костномозговую взвесь больного инкубируют с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно. Через две недели проводят лучевое лечение в режиме ускоренного гиперфракционирования по 1,3 Гр по 2 фракции в день с интервалом 4 часа между фракциями в течение 2 недель ежедневно. Проводят 3 таких цикла, сочетающих введение химиопрепаратов на костномозговой взвеси и лучевую терапию, с интервалом в 2 недели с разницей только в режиме лучевого лечения. Так, во время второго цикла разовая доза облучения составляет 1,2 Гр два раза в день с интервалом 4 часа в течение 2 недель. Во время третьего цикла - по 1,1 Гр ежедневно с интервалом 4 часа в течение 2 недель. Изобретение позволяет улучшить непосредственные результаты и качество жизни больных, уменьшить побочные проявления противоопухолевой терапии при неспецифической стимуляции иммунного статуса элементами костномозговой взвеси.
Недостатки способа заключаются в продолжительном курсе лечения 12 недель при существенных лучевых нагрузках, превышающих толерантность окружающих органов и тканей к лучевому воздействию.
Известен «Способ лечения местно распространенного немелкоклеточного рака легкого» по патенту RU 2489181. Он включает ежедневную локальную лучевую терапию двухразовой очаговой дозой (РОД) 2+2 Гр до СОД 60-70 Гр. Облучение проводили по радикальной программе на высокоэнергетических терапевтических аппаратах, в том числе на ЛУЭ SL - 75-5, в режиме дробления дневной дозы через два встречных поля сложной конфигурации [Немкова Е.В. Автореферат диссертации «Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования при комбинированном лечении неоперабельного немелкоклеточного рака легкого». - СПб., 2009]. Дополнительно 3 раза в неделю непосредственно после сеанса локальной лучевой терапии проводили субтотальное облучение верхней половины тела (СТОТ) от яремной ямки до диафрагмы с разовой дозой 0,1 Гр до достижения суммарной дозы 1 Гр.
Способ обеспечивает снижение риска локального рецидивирования, метастазирования, полный опухолевый регресс у 15,6% пациентов, при средней продолжительности жизни 18 месяцев.
Недостаток способа заключается в увеличении риска отдаленных негативных последствий такой методики лучевой терапии.
Известен «Способ лечения немелкоклеточного рака легкого» по патенту RU 2490037. Он включает проведение сеансов локальной лучевой терапии в режиме динамического фракционирования с разовой очаговой дозой 2+2 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 60-70 Гр. Кроме того, дополнительно 3 раза в неделю непосредственно после сеанса локальной лучевой терапии проводят субтотальное облучение верхней половины тела (СТОТ) от яремной ямки до диафрагмы с разовой дозой 0,1 Гр до достижения суммарной дозы 1 Гр. Затем через 21-28 дней после завершения локальной лучевой терапии проводят не менее 4 циклов химиотерапии (ХТ) с одновременным проведением 3 раза в неделю при каждом цикле химиотерапии СТОТ верхней половины тела от яремной ямки до диафрагмы с разовой дозой 0,1 Гр, до достижения суммарной дозы СТОТ при каждом цикле химиотерапии 0,3 Гр.
Способ позволяет снизить риск развития местного рецидива опухоли и метастазирования до 10,7% по сравнению с известными ранее способами (15%), а также тяжести осложнений, с достижением полного объективного ответа на лечение у 35,7% больных, частичного - у 46,42%.
Недостаток способа заключается в значительной продолжительности сроков лечения и опасности выраженных реакций и осложнений после лучевой и химиотерапии.
Известены способы лучевой терапии неоперабельных больных немелкоклеточным раком легких [Мардынский Ю.С., Золотков А.Г. Кудрявцев Д.В. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого // Вопросы онкологии. 2006. Т. 52(5). С.499-504]. Всего было пролечено 286 больных различными способами: 1) традиционное фракционирование - РОД 2,0 Гр/день, подряд 5 дней в неделю до СОД 60-64 Гр; 2) ускоренное фракционирование - РОД 2,5 Гр/день, через день до СОД 66-72 Гр; 3) суперфракционирование РОД 2,0 Гр/день, два раза в день по РОД 1,0 Гр/сеанс до СОД 60 Гр; 4) ускоренное гиперфракционирование по РОД 1,25 Гр, 2 раза в день до СОД 67,5 - 72,5 Гр; 5) ускоренное гиперфракционирование с эскалацией РОД от 1,3 Гр/сеанс до 1,6 Гр/сеанс, 2 раза в день до СОД 68 Гр. Интервал между облучениями в течение дня 5-6 часов.
Недостатками способов являются низкий уровень реализации непосредственных эффектов, связанных с длительным сроком лучевого воздействия на раковую опухоль, высокая суммарная очаговая доза и опасность превышения толерантности окружающих тканей.
2
2
Прототипом предлагаемого изобретения является способ ускоренного гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы РОД 1+1,5 Гр с интервалом 5-6 часов до СОД 50-60 Гр. Лучевую терапию проводили 5 дней в неделю на гамма-терапевтических аппаратах «АГАТ» и «РОКУС». Химиотерапию проводили в 1-й, 8-й и 15-й дни по схеме: этопозид 100 мг/м + цисплатин 30 мг/м одновременно с началом лучевой терапии [Гулидов И.А., Золотков А.Г., Мардынский Ю.С. Сравнение традиционной лучевой терапии с методикой ускоренного гиперфракционирования в химиолучевом лечении локализованного мелкоклеточного рака // Сибирский онкологический журнал. 2013. №1. С.12-15].
Недостаток прототипа заключается в том, что предлагаемая суммарная очаговая доза облучения является недостаточной для эффективной эррадиации опухоли и не учитывает кинетику гибели опухолевых клеток.
Наш и зарубежный опыт позволили установить, что эффективность лучевой терапии во многом определяется режимом фракционирования суточной дозы облучения и динамикой радиобиологических эффектов, связанных с изменением радиочувствительности раковых клеток при реоксигенации и повышении их пролиферативной активности. Лабораторные данные свидетельствуют о возможности сокращения сроков лучевого воздействия (см. фиг.1) [Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. - М.: Энергоатомиздат, 1986. 144 с.; Jeremic В., Milicic В., Milisavljevic S. Concurrent hyperfractionated radiation therapy and chemotherapy in locally advanced (Stage III) non-small-cell lung cancer: single institution experience with 600 patients. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - V.82. - P.1157-1163].
2
Хорошо известно, что химиотерапия (XT) оказывает радиосенсибилизирующее и повреждающее действие на опухоль. При этом следует обратить внимание на фармакокинетические свойства используемых препаратов. Так кинетика этопозида после в/в введения описывается двухфазной моделью. В начальной фазе период полувыведения (Т_1/2) составляет около 1,5 часов, а в терминальной фазе от 4 до 11 часов. Общий клиренс в терминальной фазе не зависят от дозы в диапазоне доз 100-600 мг/м.
Кинетика цисплатина является более динамичной и составляет 15-60 мин при быстрой внутривенной инфузии, т.е. его появление в плазме крови и максимум концентрации определяются немедленно после введения. Фармакокинетика также описывается двухфазной кривой. Период полувыведения в начальной фазе составляет 25-49 мин, в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек - 58-73 часа (по материалам http://www.breast-cance).
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении уровня эффективности лучевой терапии за счет изменения тактики лечения, заключающейся в максимальном использовании синергического эффекта от наиболее обоснованного курса лучевого и химического воздействия, что позволит сократить сроки лечения и существенно уменьшить объем опухоли.
2
2
Сущность изобретения, включающей химиотерапию и ежедневное двухразовое лучевое воздействие с интервалом 5-6 часов в течение 5-ти дней в неделю. В первые две недели облучение проводят 2 раза в день по РОД от 1 до 1,25 Гр. На третьей и четвертой неделе также облучают 2 раза в день по РОД от 1,25 до 1,35 Гр, а на пятой неделе - ежедневно по РОД от 1,4 до 1,5 Гр. Весь курс облучения составляет СОД от 59 до 63 Гр. Для обеспечения синергического эффекта в процессе лучевой терапии до облучения за 30-45 мин вводят цисплатин от 70 до 80 мг/м в 1-й и 29-й дни и за 1 час 20 мин ÷ 1 час 40 мин до повторного облучения вводят этопозид от 90 до 100 мг/м в 1-й ÷ 3-й, а также в 29-й ÷ 31-й дни.
Перечень фигур
Фиг.1. Схемы лабораторных исследований лучевой терапии: 1 - равномерное дробление дневной дозы, 2 - динамическое гиперфракционирование (ДГФ).
Порядок реализации способа
Проведенные авторами исследования в лабораторных условиях свидетельствуют о возможности повышения эффективности воздействия ДГФ на раковые клетки, что позволяет существенно сократить их число в 50-70 раз по сравнению с обычным гиперфракционированием дневной дозы. При этом курс лечения по сравнению с прототипом может быть сокращен до 5 недель (рис.1, поз.2).
Ранее авторами также установлено, что эффективность лучевой терапии во многом определяется режимом фракционирования суточной дозы облучения. При этом клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) имеют низкую способность к восстановлению сублетальных повреждений, которая делает их более чувствительными к лучевой терапии (ЛТ) в режиме гипрефракционирования, когда используются дозы облучения менее традиционных 2 Гр за фракцию [Золотков А.Г., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А. Терапевтическая радиология. Руководство для врачей «Лучевая терапия опухолей легких / Под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. - М., 2010. С.110-173]. Для усиления действия на опухолевый процесс лучевую терапию совмещают с воздействием химиотерапевтических препаратов - цисплатин и этопозид. Препараты вводят внутривенно.
В соответствии с сущностью предлагаемого изобретения курс лучевой терапии составляет ежедневное двухразовое лучевое воздействие с интервалом 5-6 часов в течение 5-ти дней в неделю. В первые две недели проводят ежедневное облучение двумя фракциями в день по РОД от 1,00 до 1,25 Гр. Такое воздействие обосновано различием в скорости восстановления сублетальных повреждений опухолевых и нормальных клеток, а также нивелированием кислородного эффекта, что создает возможность усиления повреждающего действия излучения на опухоль при одновременном уменьшении повреждения здоровых тканей. Кроме того, предложенное дробление дневной дозы облучения дает возможность увеличить суммарную очаговую дозу на мишень на 15-20% без увеличения количества и выраженности лучевых реакций.
На третьей и четвертой неделе также облучают 2 раза в день по РОД от 1,25 до 1,35 Гр. На пятой неделе облучение проводят ежедневно по РОД от 1,4 до 1,5 Гр. Весь курс облучения составляет СОД от 59 до 63 Гр (см. табл.1).
2
2
Для усиления действия лучевой терапии на опухолевый процесс проводят химиотерапию, воздействуя препаратами: за 30÷45 мин цисплатин от 70 до 80 мг/м перед облучением в 1 и 29 дни лучевой терапии. Перед вторым сеансом облучения за 1 час 20 мин ÷ 1 час 40 мин вводится этопозид от 90 до 100 мг/ м в 1-3 день, а также в 29-31 дни лечения.
Топометрическую подготовку к лучевому лечению проводят в соответствии с существующими стандартами в положении лежа на спине «с поднятыми» за голову руками. Облучение осуществляют на аппаратах для дистанционной мегавольтной терапии.
Клинические примеры реализации способа
Пример №1
Больной Р-в (63 года), номер истории болезни - 4031. Находился на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - Центральный рак верхней доли правого легкого T2N2M0 (III А стадия), плоскоклеточный вариант. Радикальный курс лучевой терапии проведен в период с 11.07.12 по 22.08.12 г. в режиме динамического фракционирования дневной дозы - в первые две недели проводили ежедневное двухразовое лучевое воздействие по РОД 1,00 Гр с интервалом 5-6 часов в течение 5-ти дней в неделю. В третью и четвертую недели также облучают 2 раза в день по РОД 1,25 Гр. На 5-й неделе облучение проводили ежедневно в течение 5 дней два раза в день РОД 1,4 Гр. Больной получил суммарную очаговую дозу 59 Гр.
2
2
2
Химиотерапию проводили по схеме цисплатин 70 мг/м в 1 и 29 дни+этопозид 90 мг/м в 1-3, 29-31 дни. При этом цисплатин вводили за 30-45 мин перед первым сеансом облучения, а этопозид вводили за 1 час 30 мин перед вторым облучением 90 мг/ м в 1-3 и 29-31 дни лечения.
По окончании лечения была отмечена выраженная >50% регрессия опухоли. Первоначальный размер опухоли составлял 45×45×40 мм, размер опухоли после лечения составил 16×21×18 мм. Лечение перенес удовлетворительно.
Пример 2
Больной Б-в (58 лет), номер истории болезни - 3757. Находился на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - Центральный рак верхней доли правого легкого T2N2M0 (III А стадия), плоскоклеточный вариант. Радикальный курс лучевой терапии проведен в период с 21.06.12 по 25.07.12 г. в режиме динамического фракционирования дневной дозы - в первые две недели проводили ежедневное двухразовое лучевое воздействие по РОД 1,10 Гр с интервалом 5-6 часов в течение 5-ти дней в неделю. В третью и четвертую недели также облучают 2 раза в день по РОД 1,30 Гр. На 5-й неделе облучение проводили ежедневно в течение 5 дней два раза РОД 1,45 Гр. Больной получил суммарную очаговую дозу 62,5 Гр.
2
2
Химиотерапию проводили по схеме цисплатин 80 мг/м в 1 и 29 дни + этопозид 100 мг/м в 1-3, 29-31 дни лечения. При этом цисплатин вводили за 30-45 мин перед первым сеансом облучения, а этопозид вводили за 1 час 30 мин перед вторым облучением.
По окончании лечения была отмечена полная регрессия опухоли (первоначальный размер опухоли 40×35 мм). Лечение перенес удовлетворительно.
Пример 3
Больной А-н, дата рождения 03.08.1937 (57 лет), номер истории болезни - 1387. Находился на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - Центральный рак правого легкого T2N1M0 (II В стадия), плоскоклеточный вариант. Радикальный курс лучевой терапии проведен в период с 10.05.94 по 22.06.94 г. в режиме динамического фракционирования дневной дозы - в первые две недели проводили ежедневное двухразовое лучевое воздействие по РОД 1,25 Гр с интервалом 5-6 часов в течение 5-ти дней в неделю. В третью и четвертую недели также облучают 2 раза в день по РОД 1,35 Гр. На 5-й неделе облучение проводили ежедневно в течение 5 дней один раз РОД 1,50 Гр. Больной получил суммарную очаговую дозу 67 Гр.
2
2
Химиотерапию проводили по схеме цисплатин 80 мг/м в 1 и 29 дни + этопозид 100 мг/м в 1-3, 29-31 дни лечения. При этом цисплатин вводили за 30-45 мин перед первым сеансом облучения, а этопозид вводили за 1 час 30 мин перед вторым облучением.
По окончании лечения была отмечена выраженная регрессия опухоли. Лечение перенес удовлетворительно.
Пример реализации способа лечения по прототипу.
Пример 4
Больной М-в, дата рождения 30.02.1940 (55 лет), номер истории болезни - 2279. Находился на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - Центральный рак правого легкого T2N2M0 (III А стадия), плоскоклеточный вариант. Радикальный курс лучевой терапии проведен в период с 04.07.95 по 14.08.95 г. в режиме равномерного гиперфракционирования до суммарной очаговой дозы 60 Гр. По окончании лечения была отмечена незначительная регрессия опухоли. Лечение перенес удовлетворительно.
Подтверждение достижения технического результата
Основная идея предлагаемого способа динамического гиперфракционирования заключается (ДГФ) в постепенном повышении суточной дозы обучения к окончанию курса лучевой терапии. Такой курс лучевой терапии позволяет достаточно быстро подвести необходимую очаговую дозу с максимальным повреждением опухоли и сохранением интактных тканей (см. табл.1 и табл.2). Для сравнения в табл.2 показаны результаты лечения рака легкого в режиме равномерного гиперфракционированого (РГФ) и режима динамического фракционирования (ДГФ). Курс лечения в режиме РГФ длится 6 недель до СОД 60 Гр, в то время как курс лечения в режиме ДГФ длится 5 недель с получением лучшего результата при СОД от 59 до 63 Гр.
У подавляющего числа больных имел место немелкоклеточный рак легкого IIA-IIB стадии.
Средний возраст больных в группе составлял соответственно: при ДГФ - 56,9 года, при лечении по прототипу 61 год.
Больные удовлетворительно перенесли ДГФ курс лучевой терапии. Лучевые реакции в виде эзофагита и пульмонита различной степени тяжести, фиброза существенно не отличались в обеих группах больных РГФ и ДГФ. То же самое относится к гематологическим реакциям.
При оценке непосредственных реакций опухоли после завершения лучевой терапии выраженная регрессия (уменьшение опухоли более чем на 50%) наблюдали у 11 (79%) больных при ДГФ и только у 3 (6%) больных при РГФ. При ДГФ в одном наблюдении была отмечена полная регрессия опухоли, что не отмечалось в контрольной группе. Следует подчеркнуть, что непосредственная реакция опухоли на лучевую терапию является наиболее важным прогностическим фактором, влияющим на непосредственные и отдаленные результаты лечения злокачественных новообразований. Этот фактор убедительно свидетельствует в пользу существенного преимущества предлагаемого способа лучевой терапии - динамического гиперфракционирования дозы облучения.
Сравнительная оценка результатов лучевой терапии больных раком легкого по методике предлагаемого способа лечения (ДГФ) по сравнению с традиционным способом (РГФ) была проведена на группе из 28 больных II-IV стадий заболевания (табл.2).