Вирус гепатита с как возможный этиологический фактор развития неходжкинских лимфом

1 1

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ 43

>- УДК 578.891:616-006.444-02 K. D. Nikitin HEPATITIS C VIRUS AS POSSIBLE ETIOLOGICAL FACTOR OF NON-HODGKIN’S LYMPHOMA Moscow Medial Academy of I. M. Sechevov ABSTRACT Hepatitis C virus (HCV) is an important etiological factor of chronic hepatitis C, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The question of association between HVC and B-cell non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL) is widely discussed during last years. Epidemiological data show that chronically HCV-infected individuals are at risk of B-NHL development approximately five times more than non-infected ones. According to the recent data HCV is not only hepa-to- but lymphotropic virus able to reproduce in mononuclear cells of peripheral blood. Chronic viral stimulation of B-cells may lead to increased proliferation and, finally, malignant transformation of these cells. Proposed literature review is dedicated to molecular biology of lymphoprolipherative disorders in chronic HCV infection. Key words: hepatitis C virus, non-Hodgkin's lymphoma. К. Д. Никитин ВИРУС ГЕПАТИТА С КАК ВОЗМОЖНЫЙ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР РАЗВИТИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова РЕЗЮМЕ Вирус гепатита С (HCV) — важнейший этиологический фактор развития хронического гепатита С, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы было предположено, что HCV также может быть причиной развития части случаев В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ): эпидемиологические исследования подтвердили, что лица, хронически инфицированные HCV, имеют риск развития В-НХЛ примерно в 5 раз больший, чем не инфицированные. Согласно современным представлениям, HCV является не только гепато-, но и лимфотропным вирусом, способным репродуцироваться в мононуклеарных клетках периферической крови. Хроническая вирусная стимуляция В-лимфоцитов ведет к их пролиферации и может оканчиваться злокачественной трансформацией и развитием В-НХЛ. Предлагаемый обзор литературы посвящен молекулярнобиологическим механизмам развития лимфопролиферативных заболеваний при хронической HCV-инфекции. Ключевые слова: вирус гепатита С, неходжкинская лимфома. Неходжкинская лимфома (НХЛ) — злокачествен- дифференцировки клетки-предшественницы и злока-ная опухоль лимфатической ткани, первично развива- чественности клинического течения. Предложено не-ющаяся в периферических лимфатических органах. сколько классификаций, последняя из которых — НХЛ представляет собой группу новообразований, от- классификация ВОЗ, опубликованная в 2001 г. [23]. личающихся значительным морфологическим разно- Однако чаще используются более удобные практичес-образием, которое определяется происхождением раз- ки классификации Ann Arbor и REAL [2]. личных типов лимфом из различных лимфатических Этиология лимфом, как и других новообразований клеток. Выделяют НХЛ В-клеточного и Т-клеточного из гемопоэтических клеток, окончательно не расшиф-происхождения, а также в зависимости от степени рована. Только для одной из разновидностей НХЛ — —(

№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1 1

эндемической формы лимфомы Беркитта — доказана этиологическая роль вируса Эпштейна-Барр. Обсуждается участие в развитии НХЛ человеческого Т-клеточ-ного лимфотропного вируса I типа и герпес-вируса VI типа. Показано достоверное (в 40-60 раз) увеличение частоты развития НХЛ среди ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, наркоманов, больных первичными иммунодефицитами (синдромы Вискотта-Олдрича, Чедиака-Хигаши, Клайнфельтера, атаксии-телеангиэк-тазии), больных, получающих иммуносупрессивную терапию (например, описаны случаи развития НХЛ у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации костного мозга по поводу других гематологических заболеваний) [3].

В последние годы уделяется значительное внимание вирусу гепатита С (НС^) как возможному этиологическому фактору развития НХЛ, о чем свидетельствует большое число публикаций.

HCV является причиной развития острого гепатита С, в 70-85% случаев переходящего в хронический гепатит С и прогрессирующего в цирроз печени и ге-патоцеллюлярную карциному. Вирус обладает множеством особенностей, которые помогают ему избегать уничтожения нейтрализующими антителами и иммунными клетками. К этим особенностям относятся высокая частота замен аминокислотных остатков в определенных частях вирусных белков, наличие квазивидов вируса, специфическая функция его белков, направленная против противовирусных механизмов организма хозяина. Анализ генома HCV позволил выделить 6 основных генотипов вируса, каждый из которых имеет от 1 до 3 подтипов [37]. Существуют различия во встречаемости того или иного генотипа в различных географических областях. Так, было показано, что в США и Европе превалируют генотипы 1а и 1Ь, в то время как генотипы 2а, 2Ь, За, 4а встречаются лишь изредка; генотип 2, по всей видимости, является одним из основных видов вируса в Азии, но также может быть с высокой частотой выявлен в средиземноморских странах и северной Европе; генотип 4а распространен на Среднем Востоке и в Северной Африке [31; 35]. В России, как и в Европе в целом, доминирует генотип 1Ь, особенно на Дальнем Востоке (до 80-83 %), в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах. Генотип 1а выявляется в Центральном, Северо-Западном, Волго-Вятском регионах (до 20 %), в то время, как на территории Восточной Сибири, Центрально-Черноземном районе и Урале распространенность его до 5 %. Генотипы 3а, 2а и 2Ь в России выявляются редко.

Первое сообщение, привлекшее внимание к ассоциации между HCV и лимфопролиферативными заболеваниями, опубликовано в 1991 г. С. Бет е! а1. [13]. Исследователи установили, что среди больных хронической НСУинфекцией с высокой частотой встречается доброкачественное лимфопролиферативное заболевание — смешанная криоглобулинемия (СК). Клинически СК проявляется криоглобулинемическим синдромом: пурпурой, артралгиями, поражением ряда

органов и систем (криоглобулинемический гломерулонефрит, периферическая нейропатия, синдром Рейно) [14; 18]. СК относится к II и III типам криоглобулине-мий по классификации Г-С. Вший (1974). При СК типа II криоглобулины представлены комплексами поликлональных и моноклональных ^М с активностью ревматоидного фактора, при СК типа III — комплексами поликлональных и поликлональных ^М с активностью ревматоидного фактора. В настоящее время СК рассматривается как специфическое проявление хронической НСУ-инфекции. Так, в России, по данным Т.М. Игнатовой и соавт., частота выявления СК среди больных с установленным диагнозом хронического гепатита С составила 37 % [1]. Показано, что СК с достаточно высокой частотой трансформируется в злокачественную лимфому [7; 17; 19].

Далее было обнаружено, что антитела к НСУ с высокой частотой определяются в крови больных НХЛ: С. Бет еі аі. в 1994 г. обследовали 50 пациентов с НХЛ и обнаружили у 30 % из них антитела к НСУ, у 32 % — виремию НСУ [15]. Сравнительное изучение группы здоровых людей и больных лимфогранулематозом показало, что у них антитела к НСУ встречаются лишь в 1-3 % и 3 % случаев соответственно.

В последующем были проведены аналогичные исследования, но полученные результаты оказались крайне противоречивыми (см. таблицу). Широкий разброс данных (от 0 до 37 %) может быть обусловлен множеством факторов. Наиболее существенными представляются неодинаковая распространенность НСУ в разных регионах мира и неодинаковая подверженность разных этнических групп инфекции НСУ (рис. 1), детерминированная неизвестными генетическими факторами.

Рис. 1. Встречаемость HCV-инфекции среди больных В-НХЛ в странах мира

Для окончательного решения вопроса о вирусе гепатита С как факторе риска развития НХЛ K. Matsuo et al. [29] провели мета-анализ 23 исследований, посвященных этому вопросу. В мета-анализ были включены данные 23 работ, объединивших в общей сложности 4049 больных НХЛ и 1813480 человек в качестве контрольной группы, проведенные в 10 странах мира. Отбор исследований проводился в соответствии со строгими критериями, что обеспечило высокую статистическую достоверность мета-анализа: не менее 50 пациентов в исследуемой группе, только когортные

Встречаемость HCV-инфекции среди больных НХЛ (%) [4; 5; 6; 8; 9; 12; 20; 21; 24; 25; 28; 30; 33; 34; 38; 39; 40]

Страны Показатели

Великобритания, Канада, Ливан, Нидерланды, Словения, США, Шотландия, Мексика 0

Турция 1,4

Франция 1,83

Таиланд 2,3

Германия 4,3

Япония 8,1

Бразилия 9

Саудовская Аравия 21

Румыния 29,5

Швейцария 9

Македония 1

Италия 37

исследования или исследования типа «случаи-контроль», использование в качестве группы сравнения больных незлокачественными заболеваниями или здоровых людеИ, использование для определения инфи-цированности ИСУ диагностических тестов 2-го и 3го поколении. Выявлена сильная положительная ассоциация между хроническоИ ИСУ-инфекциеИ и В-НХЛ: инфицированные вирусом гепатита С лица имеют риск развития В-НХЛ примерно в 5 раз больший, чем не инфицированные. Отмечен повышенный риск развития у лиц ИСУ-инфицированных Т-клеточ-ных НХЛ.

Таким образом, установлено участие вируса гепатита С в развитии части случаев НХЛ. Уточняются патогенетические механизмы развития НХЛ при хроническоИ ИСУ-инфекции.

Согласно современным представлениям, ИСУ является гепато- и лимфотропным вирусом. А. Ь. 71§пе§о е! а1. [42] убедительно продемонстрировали, что при хроническоИ ИСУ-инфекции вирус обнаруживается в периферических мононуклеарных клетках крови: Т- и В-лимфоцитах, способен реплицироваться в этих клетках. Именно лимфотропностью вируса объясняются многочисленные внепеченочные проявления хроническоИ ИСУ-инфекции, в том числе СК и В-НХЛ.

Расшифровывается патогенетическая связь между ИСУ и поражением иммунноИ системы, приводящая к аутоиммунным и лимфопролиферативным расстроИ-ствам. Обсуждается, что персистенция ИСУ в периферических мононуклеарах (преимущественно в В-клет-ках) приводит к их хроническоИ стимуляции и поли-клональноИ, а затем и моноклональноИ пролиферации клеток, продуцирующих 1§Мк с активностью ревматоидного фактора, что может привести к злокачествен-ноИ трансформации и В-клеточноИ лимфоме.

В последние годы был идентифицирован мембранный протеин CD81 как рецептор В-лимфоцитов для HCV. Это открытие может объяснить, каким образом происходит инфицирование и/или активация В-клеток вирусом, и указывать на патогенетическую связь между HCV и лимфопролиферативными заболеваниями. На поверхности В-лимфоцитов CD81 входит в состав сигнального комплекса, специфического для В-клеток, включающего в себя также CD 19, CD21 и интерферон-активируемую молекулу Leu-13 [27]. В этом комплексе CD21 связывает комплемент (C3d), CD19 опосредует внутриклеточное сигнализирование. Leu-13 высоко чувствителен к интерферонам и может участвовать в ответе на вирусную инфекцию. Предполагается, что CD81 участвует в запуске процессов клеточной адгезии и пролиферации.

Было установлено [22; 32], что экспрессирующаяся на поверхности клетки молекула CD81 может взаимодействовать с гликопротеином оболочки HCV, известным как Е2, что, собственно, и предполагает его роль как рецептора к HCV. Как минимум 1 из 4 остатков аминокислот в составе внеклеточной петли CD81 необходим для взаимодействия клетки с HCV E2 [16; 20]. Известно, что перекрестное связывание CD19/CD21/CD81/Leu-13-комплекса с использованием антител как к CD19, так и к CD21, приводит к снижению порога активации В-лимфоцитов: клетки становятся способными к активации меньшими концентрациями антигенов, что ведет в конечном счете к их повышенной пролиферации. Подобным образом связывание частиц HCV с CD 81-содержащим комплексом может содействовать В-клеточной активации и объясняет связь HCV с лимфопролиферативными заболеваниями.

Недавно была обнаружена пролиферация CD5+-популяции В-лимфоцитов при хронической HCV-инфекции [11], которая может приводить к аутоиммунным расстройствам [43]. По некоторым данным, CD5+-лимфоциты являются основной мишенью вируса. M. P. Curry et al. [10] показали пролиферацию CD5+-лимфоцитов в печени больных с различными стадиями HCV-инфекции (хроническим гепатитом и циррозом печени) и значительное увеличение экспрессии CD81 на поверхности этих клеток.

Изучались нарушения в генах, являющихся ключевыми в механизме апоптоза [41]. В группе 15 больных с HCV-ассоциированной смешанной криоглобулине-мией 86 % из них имели JH/bcl-2 транслокацию, в то время как у HCV-инфицированных больных без СК подобное нарушение было обнаружено лишь в 16 % случаев, а среди страдающих хроническими болезнями печени другой этиологии не встречалось вообще.

Другие исследователи изучали возникновение реаранжировок гена bcl-2 и генов иммуноглобулинов. В группе 44 больных с HCV и СК bcl-2 транслокации были обнаружены в 39 % из них, в то время, как у 59 пациентов с хронической HCV-инфекцией, но без СК bcl-2 транслокации были обнаружены лишь у 12 % из них, а у 50 больных с хронической патологией печени,

не связанноИ с ИСУ, Ьс1-2 транслокации не выявлялись [44].

Эти данные подтверждают версию о многоступенчатом механизме патогенного деИствия ИСУ, включающем в себя стимуляцию клональноИ пролиферации В-лимфоцитов и блокирование апоптоза, что ведет к развитию НХЛ (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез поражения системы крови при хроническом гепатите С

Показано, что более высокая частота развития НХЛ ассоциирована с определенным генотипом ИСУ и ИЬА-антигенами. 8Пуе$1л е1 а1. [36], выявив среди 470 больных НХЛ 42 больных с ИСУ-АЬ, провели ге-нотипирование ИСУ-ЯКА у 31 из них. Было обнаружено выраженное превалирование генотипа 2ас (48,4 %). В контрольноИ группе (здоровые доноры крови и больные хроническими заболеваниями печени без ИСУ-АЬ) наиболее часто встречался генотип 1Ь (64 %), что совпадает с аналогичными данными по Италии в целом (60 %) [31]. Остальные генотипы при этом встречались с частотоИ менее 10 % каждыИ. Это свидетельствует, что ИСУ деИствительно может являться фактором или кофактором, ведущим к развитию НХЛ, и реализуется это явление на уровне вза-имодеИствия геномов вируса и инфицированного человека, причем наиболее опасен генотип 2ас.

Исследование, проведенное группоИ итальянских специалистов, выявило значительную предрасположенность к развитию ИСУ-ассоциированных НХЛ у больных с определенным набором ИЬА-антигенов: риск развития НХЛ значительно возрастает у ИСУ-инфицированных носителеИ антигенов ИЬА-В8 и ИЬА-ОЯ3, более того, было посчитано, что риск развития СК заметно выше у носителеИ обоих антигенов одновременно [26]. Основываясь на этих данных, можно объяснить столь высокую частоту ИСУ-ассо-цированных НХЛ в определенных географических регионах (в частности, Италии): очевидно, генотип жителеИ именно этих областеИ наиболее предрасположен к развитию НХЛ вследствие неизвестных факторов.

При хронической HCV-инфекции из всего многообразия злокачественных лимфом наиболее часто развивается определенный тип опухоли. Более 75 % лимфом при HCV происходят из B-лимфоцитов (В-НХЛ) и относятся к лимфомам низкой или средней степени злокачественности. Чаще при хронической HCV-инфекции встречаются диффузные крупноклеточные В-НХЛ [25]. Имеются данные, что некоторые виды лимфом встречаются особенно часто: лимфоплазмо-цитоидная лимфома/иммуноцитома, моноцитоидная В-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная лимфома. Предполагается связь между HCV и лимфо-мой мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT-лимфомой). Ряд исследований свидетельствует, что наиболее часто встречающейся при HCV-инфекции лимфомой является лимфоплазмоцитодная лимфома/иммуноцитома [36; 40].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные данные позволяют с высокой степенью уверенности говорить о вирусе гепатита С как об одном из этиологических факторов, способных приводить к развитию неходжкинских лимфом. Многочисленные исследования в значительной степени расшифровали патогенез злокачественного перерождения лимфоидной ткани под действием HCV в связи с тем, что HCV способен инфицировать не только гепатоци-ты, но и лимфоциты. Хроническая вирусная стимуляция ведет к пролиферации лимфоцитов и синтезу защитных антител. Со временем защитная реакция переходит в патологическую с развитием доброкачественного лимфопролиферативного заболевания — смешанной криоглобулинемии, которая в дальнейшем может перейти в злокачественное, а именно в НХЛ.

Исходя из этих представлений, целесообразным может быть добавление в схемы лечения НХЛ у HCV-инфицированных больных противовирусных препаратов. Тем не менее необходимы дальнейшие, более крупные исследования для определения истинной способности HCV вызывать НХЛ. Более детальное изучение патогенеза лимфопролиферативных расстройств при хронической HCV-инфекции позволит глубже понять интимные механизмы канцерогенеза и повысить эффективность лечения НХЛ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Апросина 3. Г., Игнатова Т. 'М., Козловская Л.В. и др. Хронический вирусный гепатит. — М.: Медицина, 2002.

2. Поддубная И. В., Дёмина Е. А. Диагностика и определение распространенности (стадирование) неходжкинских лимфом // Практическая онкология. — 2004. — №3. — С. 176-184.

3. Хансон К. П.., Имянитов Е. ДЭпидемиоло-гия и биология неходжкинских лимфом // Практическая онкология. — 2004. — № 3. — С. 163-167.

4. Angello V., Chung R., KeplanL. A role for hepatitis С virus infection in type II cryoglobulinemia // N Engl J Med. — 1992. — 327. — P. 1490-1495.

н

1

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ 47

>- 5. Brind A. M., Watson J. P., Burt A. et al. Non- 21. Hausfater P., Cacoub P., Sterkers Y. et al. Hodgkin’s lymphoma and hepatitis С virus infection // Hepatitis С virus infection and lymphoproliferative dis-Leuk Lymphoma. — 1996. — 21(l-2). — P. 127-130. eases: prospective study on 1,576 patients in France // 6. Chindamo MC, Spector N, Segadas JA et al. AmJ Hematol. — 2001. — 67(3). — P. 168-171. Prevalence of hepatitis С infection in patients with non- 22. Higginbottom A., Quinn E. R., Kuo C. C. et al. Hodgkin’s lymphomas // Oncol Rep. — 2002. — 9(3). — Identification of amino acid residues in CD81 critical for P. 657-659. interaction with hepatitis С virus envelope glycoprotein 7. Civita L., Zignego A., Monti M. et al. Mixed E2 // J Virol. — 2000. — 74. — 3642-3649. cryoglobulinemia as a possible preneoplastic disorder // 23. Jaffe E. S, Harris N. L, Stein H., Vardiman J. W, Arth Rheum. 1995. — Vol. 38, No. 12. — P. 1859-1860. eds. WHO Classification of Tumours. Pathology and 8. Collier J., Zanke B., Moore M. et al. No genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tis-Association Between Hepatitis С and B-Cell Lymphoma // sues. — Lyon: LARC Press, 2001. — 352 p. Hepatology. — 1999. — 29. — P. 1259-1261. 24. Kaya H., Polat M. F., Erdem F., Gundogdu 9. Cucuianu A., Patiu M., Duma M. et al. M. Prevalence of hepatitis С virus and hepatitis G virus in Hepatitis В and С virus infection in Romanian non- patients with non-Hodgkin’s lymphoma // Clin Lab Hodgkin’ lymphoma patients // Br J Haematol. — 1999. Haematol. — 2002. — 24(2). — P. 107-110. — 107(2). — P. 353-356. 25. Kuniyoshi M., Nakamuta M., Sakai H. et al. 10. Curry M. P., Golden-Mason L., Doherty D. G. et Prevalence of hepatitis В or С virus infections in patients with al. Expansion of innate CDS(pos) В cells expressing high non-Hodgkin’s lymphoma // Journal of Gastroenterology and levels of CD81 in hepatitis С virus infected liver // J Hepatotogy. — 2001. — 16. — P. 215-219. Hepatol. — 2003. — 38(5). — P. 642-650. 26. Lenzi M., Frisoni M., Mantovani V. et al. 11. Curry M. P., Golden-Mason L., Nolan N. et al. Haplotype HLA-B8-DR3 confers susceptibility to hepati-Expansion of peripheral blood CD5+ В cells is associated tis С virus-related mixed cryoglobulinemia // Blood. — with mild disease in chronic hepatitis С virus infection // J 1998. — Vol. 91, No 6. — P. 2062-2066. Hepatol. — 2000. — 32. — P. 121-125. 27. Levy S., Todd S. C., Maecker H. T CD81 12. Ellenrieder V., Weidenbach H., Frickhofen N. et (ТАРА-1): a molecule involved in signal transduction and al. HCV and HGV in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma // cell adhesion in the immune system // Annu Rev Immunol. Journal of Hepatology. — 1998. — 28. — P. 34-39. — 1998. — 16. — P. 89-106. 13. Ferri C., Greco F., Longombardo G. et al. 28. Markovic S., Drozina G., Vovk M., Fidler-Jenko Antibodies to hepatitis С virus in patients with mixed M. Reactivation of hepatitis В but not hepatitis С in cryoglobulinemia // 1991. — 34. — P. 1606-1610. patients with malignant lymphoma and immunosuppres- 14. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al. sive therapy. A prospective study in 305 patients // Hepatitis С virus and mixed cryoglobulinaemia (review) // Hepatogastroenterology. — 1999. — 46(29). — P. Eur J Clin Invest. — 1993. — 23. — P. 399-405. 2925-2930. 15. Ferri C., Caracciolo F., Zignego A. L. et al. 29. Matsuo K., Kusano A., Sugumar A., Tajima K., Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin’s Mueller N. E. Effect oh hepatitis C virus infection on the lymphoma // British Journal of Haematology. — 1994. — risk of non-Hodgkin’s lymfoma: A meta-analysis of epi-88. — P. 392 -394. demiological studies // Canser Sci. — 2004. — Vol. 95, 16. Flint M., Maidens C., Loomis-Price L. D. et al. No 9. — P. 745-752. Characterization of hepatitis С virus E2 glycoprotein 30. McColl M. D., Singer I. O., Tait R. C. et al. The interaction with a putative cellular receptor, CD81 // J role of hepatitis С virus in the aetiology of non-Hodgkins Virol. — 1999. — 73. — P. 6235-6244. lymphoma - a regional association? // Leuk Lymphoma. 17. Gharagozloo S., Khoshnoodi J., Shokri F. — 1997. — 26(l-2). — P. 127-130. Hepatitis С virus infection in рatients with essential mixed 31. Nousbaum J. B., Pol S., Nalpas B. et al. cryoglobulinemia, multiple myeloma and chronic lympho- Hepatitis С virus type Ib (II) infection in France and Italy cytic leukemia // Pathology Oncology Research. — 2001. // Ann Intern Med. — 1995. — 122. — P. 161-168. — Vol. 7, No 2. — P. 135-139. 32. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. 18. Gorevic P. D., Kassab H. J., Levo Y. et al. Mixed Binding of hepatitis С virus to CD81 // Science. — 1998. cryoglobulinemia: clinical aspects and longterm follow- — 282. — P. 938-941. up of 40 patients // Am J Med. — 1980. — 69. — P. 33. Rabkin C. S., Tess B. H., Christiansen R. E. et al. 287-308. Prospective study of hepatitis С viral infection as a risk 19. Gorevic PD, Frangione B. Mixed cryoglobuline- factor for subsequent B-cell neoplasia // Blood. — 2002. mia crossreactive idiotypes: implication for relationship of — 99. — P. 4240-4242. MC to rheumatic and lymphoproliferative diseases // 34. Salem Z., Nuwaiyri-Salti N., Ramlawi F., Ramia Semin Hematol. — 1991. — 28. — P. 79-94. S. Hepatitis С virus infection in Lebanese patients with B- 20. Harakati M. S., Abualkhair O.A., Al-Knawy B.A. cell non-Hodgkin’s lymphoma // Eur J Epidemiol. — Hepatitis С Virus infection in Saudi Arab patients with B- 2003. — 18(3). — P. 251-253. cell non-Hodgkin’s lymphoma // Saudi Med J. — 2000. 35. Schr^er M., Zijllner B., Schdfer P. et al. -21(8). — P. 755-758. Epidemiological Dynamics of Hepatitis C Virus among ч

№2/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

I

747 German Individuals: New Subtypes on the Advance // J Clin Microbiol. — 2002. — 40(5). — P. 1866-1868.

36. Silvestri F, Pipan C, Barillari G et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders // Blood. — 1996. — 87(10). — P. 4296-4301.

37. Simmonds P., Holmes E. C., Cha T. A. et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region // J Gen Virol. — 1993. — 74. — P. 2391-2399.

38. Thalen D. J., Raemakers J., Galama J., Cooreman M.P. Absence of hepatitis C virus infection in non-Hodgkin’s lymphoma // Br J OfHaem. — 1997. — 96. — P. 880-881.

39. Udomsakdi-Auewarakul C., Auewarakul P., Sukpanichnant S., Muangsup W. Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin lymphoma in Thailand // Blood. — 2000. — Vol. 95, No. 11. — P. 3640-3641.

40. Valissa D., Berte R., Rocca A. et al. Association between hepatitis C virus and non-Hodgkin’s lymphoma, and effects of viral infection on histological subtype and

clinical course // Am J Med. — 1999. — 106. — P. 556-560.

41 . Y. Kitay-Cohen, А. Amiel, N. Hilzenrat et al. Bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C associated with essential mixed cryoglobulinemia type II // Blood. — 2000. — Vol. 96, No. S. — P. 2910-2912.

42. Zignego A.L., Macchia D., Monti M. et al. Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis C virus // Journal of Hepatology. — 1992. — 15. — P.

352-3S6.

43. Zuckerman E., Slobodin G., Kessel A. et al. Peripheral B-cell CDS expansion and CDS1 overexpression and their association with disease severity and autoimmune markers in chronic hepatitis C virus infection // Clin Exp Immunol. — 2002. — 12S. — P.

353-35S.

44. Zuckerman E., Zuckerman T., Sahar D. et al. bcl-2 and immunoglobulin gene rearrangement in patients with hepatitis C virus infection // Br J Haematol. — 2001. — 112(2). — P. 364-369.

Поступила 23.01.2006.