ПРИМЕНЕНИЕ МАВАКАМТЕНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

1. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества Соединения 1, имеющего формулу:
или его фармацевтически приемлемой соли, указанному субъекту, причем указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 1 мг до 50 мг.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 30 мг.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 10 мг до 20 мг.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 5 мг до 15 мг.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 10 мг.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 5 мг.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 15 мг.
8. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что субъект не получал терапию β-блокаторами в течение периода по меньшей мере двух недель до начала лечения соединением 1.
9. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что Соединение 1 вводят в комбинации с терапией β-блокаторами.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу вводят в течение 8-12 недель.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что введение терапевтически эффективного количества Соединения 1 улучшает, стабилизирует или замедляет ухудшение у субъектов согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что введение терапевтически эффективного количества Соединения 1 снижает функциональный класс субъектов согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association - NYHA).
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что снижается класс IV до класса III, класс IV до класса II или класс IV до класса I по функциональной классификации NYHA.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что снижается класс III до класса II по функциональной классификации NYHA.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что снижается класс III до класса I по функциональной классификации NYHA.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что снижается класс II до класса I по функциональной классификации NYHA.
17. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что общую суточную дозу корректируют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу корректируют после 1-8 недель введения Соединения 1.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу корректируют через 2 недели.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу корректируют через 4 недели.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу корректируют через 6 недель.
22. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу корректируют через 8 недель.
23. Способ по любому из пп. 17-22, отличающийся тем, что общую суточную дозу снижают, когда наблюдается снижение по функциональной классификации субъекта согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что общую суточную дозу снижают с 5 мг до 2,5 мг, когда снижается класс III до класса I, класс III до класса II или класс II до класса I по функциональной классификации субъекта согласно NYHA.
25. Способ по любому из пп. 17-22, отличающийся тем, что общую суточную дозу увеличивают, если снижение отсутствует или наблюдается ухудшение по функциональной классификации субъекта согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что общую суточную дозу увеличивают с 5 мг до 7,5 мг, 10 мг или 15 мг.
27. Способ по любому из пп. 17-22, отличающийся тем, что общая суточная доза составляет 5 мг, и указанную дозу увеличивают, если у субъекта фракция выброса левого желудочка в состоянии покоя (ФВЛЖ) составляет ≥ 55% и максимальный градиент в выходном тракте левого желудочка в состоянии покоя (ВТЛЖ) составляет ≥ 30 мм рт.ст.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что общую суточную дозу увеличивают до 7,5 мг, если у субъекта ФВЛЖ в состоянии покоя составляет ≥ 55% и максимальный градиент в ВТЛЖ в состоянии покоя составляет от ≥ 30 мм рт. ст. до < 50 мм рт. ст.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что общую суточную дозу увеличивают до 10 мг, если у субъекта ФВЛЖ в состоянии покоя составляет ≥ 55% и максимальный градиент в ВТЛЖ составляет ≥ 50 мм рт. ст.
30. Способ по любому из пп. 17-22, отличающийся тем, что общая суточная доза составляет 5 мг, и указанную дозу увеличивают до 7,5 мг, если у субъекта фракция выброса левого желудочка в состоянии покоя (ФВЛЖ) составляет 54-46% и максимальный градиент в выходном тракте левого желудочка в состоянии покоя (ВТЛЖ) составляет ≥ 50 мм рт.ст.
31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
32. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет градиент давления в выходном тракте левого желудочка (ВТЛЖ) по меньшей мере 30 мм рт.ст. до начала лечения.
33. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для снижения максимального градиента в ВТЛЖ после физической нагрузки до менее или равного 30 мм рт.ст. у указанного субъекта.
34. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для снижения максимального градиента в ВТЛЖ после физической нагрузки до менее или равного 20 мм рт.ст. у указанного субъекта.
35. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для снижения максимального градиента в ВТЛЖ после физической нагрузки до менее чем 10 мм рт.ст. у указанного субъекта.
36. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для того, чтобы вызвать изменение максимального градиента в ВТЛЖ после физической нагрузки с исходной точки до 12-й недели на -100 мм рт.ст. или более у указанного субъекта.
2
37. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для увеличения максимального VO (мл/кг/мин) на +3,0 или более у указанного субъекта.
2
38. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для увеличения максимального VO (мл/кг/мин) на +2,0 или более у указанного субъекта.
2
39. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество является достаточным для увеличения максимального VO (мл/кг/мин) на +1,5 или более у указанного субъекта.
40. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное Соединение 1 вводят перорально.
41. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное Соединение 1 вводят один раз в сутки.
42. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное Соединение 1 вводят два раза в сутки.
43. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное Соединение 1 вводят ежедневно в течение по меньшей мере двенадцати недель.
44. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное Соединение 1 вводят ежедневно в течение по меньшей мере четырех недель.
45. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное Соединение 1 вводят в единичной лекарственной форме, содержащей 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг или 20 мг указанного Соединения 1
46. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 10 мг до около 25 мг.
47. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 15 мг до около 20 мг.
48. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 2,5 мг.
49. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 5 мг.
50. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 7,5 мг.
51. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 10 мг.
52. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 15 мг.
53. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 20 мг.
54. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 25 мг.
55. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой дозированное количество, выбранное из группы, состоящей из 10, 15, 20 и 25 мг, которое вводят один раз в сутки.
56. Способ по п. 1, дополнительно включающий измерение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у указанного субъекта до указанного введения, тем самым обеспечивая первое значение ФВЛЖ.
57. Способ по п. 1, дополнительно включающий измерение ФВЛЖ у указанного субъекта через четыре недели после указанного введения, тем самым обеспечивая второе значение ФВЛЖ и вычисление процента изменения указанного второго значения ФВЛЖ по сравнению с указанным первым значением ФВЛЖ.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу корректируют в соответствии с указанным процентом изменения.
59. Способ по п. 57, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу увеличивают на 10 мг, если указанный процент изменения составляет менее 10%.
60. Способ по п. 57, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу увеличивают на 5 мг, если указанный процент изменения составляет 10% или выше, но ниже 15%.
61. Способ по п. 57, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу оставляют неизменной, если указанный процент изменения составляет 15% или выше, но ниже 20%.
62. Способ по п. 57, отличающийся тем, что указанную общую суточную дозу уменьшают на 5 мг, если указанный процент изменения составляет 20% или выше.
63. Способ по п. 1, дополнительно включающий измерение массы указанного субъекта до введения указанного Соединения 1.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что указанная суточная доза составляет около 10 мг в течение первых четырех недель лечения, если указанный субъект имеет массу 60 кг или менее.
65. Способ по п. 63, отличающийся тем, что указанная суточная доза составляет около 15 мг в течение первых четырех недель лечения, если указанный субъект имеет массу более 60 кг.
66. Способ по п. 1, дополнительно включающий измерение концентрации указанного Соединения 1 в плазме крови через две недели после указанного введения.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что указанную суточную дозу оставляют неизменной для остального курса лечения, если указанная концентрация указанного Соединения 1 в плазме крови выше 750 нг/мл.
68. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет толщину стенки левого желудочка 15 мм или более до начала лечения.
2
69. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) от около 18 до около 37 кг/м до начала лечения.
70. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет ФВЛЖ 55% или выше до начала лечения.
71. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный субъект до начала лечения имеет максимальный градиент в ВТЛЖ после физической нагрузки 50 мм рт. ст. или выше.
72. Единичная дозированная форма в виде капсулы, содержащая 2-15 мг Соединения 1, имеющего формулу:
.
73. Единичная дозированная форма в виде капсулы по п. 72, отличающаяся тем, что капсула содержит около 2,5 мг Соединения 1.
74. Единичная дозированная форма в виде капсулы по п. 72, отличающаяся тем, что капсула содержит около 5 мг Соединения 1.
75. Единичная дозированная форма в виде капсулы по п. 72, отличающаяся тем, что капсула содержит около 7,5 мг Соединения 1.
76. Единичная дозированная форма в виде капсулы по п. 72, отличающаяся тем, что капсула содержит около 10 мг Соединения 1.
77. Единичная дозированная форма в виде капсулы по п. 72, отличающаяся тем, что капсула содержит около 15 мг Соединения 1.
78. Единичная дозированная форма в виде таблетки, содержащая 2-15 мг Соединения 1, имеющего формулу:
.
79. Единичная дозированная форма в виде таблетки по п. 78, отличающаяся тем, что таблетка содержит около 2,5 мг Соединения 1.
80. Единичная дозированная форма в виде таблетки по п. 78, отличающаяся тем, что таблетка содержит около 5 мг Соединения 1.
81. Единичная дозированная форма в виде таблетки по п. 78, отличающаяся тем, что таблетка содержит около 7,5 мг Соединения 1.
82. Единичная дозированная форма в виде таблетки по п. 78, отличающаяся тем, что таблетка содержит около 10 мг Соединения 1.
83. Единичная дозированная форма в виде таблетки по п. 78, отличающаяся тем, что таблетка содержит около 15 мг Соединения 1.
84. Фармацевтическая композиция, содержащая 2-15 мг Соединения 1, имеющего формулу:
.
85. Фармацевтическая композиция по п. 84, содержащая около 2,5 мг Соединения 1.
86. Фармацевтическая композиция по п. 84, содержащая около 5 мг Соединения 1.
87. Фармацевтическая композиция по п. 84, содержащая около 7,5 мг Соединения 1.
88. Фармацевтическая композиция по п. 84, содержащая около 10 мг Соединения 1.
89. Фармацевтическая композиция по п. 84, содержащая около 15 мг Соединения 1.
90. Набор, содержащий дозированную форму по любому из пп. 72-76.
91. Набор по п. 90, дополнительно содержащий этикетку с инструкциями по введению Соединения 1.
92. Способ лечения диастолической дисфункции миокарда у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества Соединения 1, имеющего формулу:
или его фармацевтически приемлемой соли, указанному субъекту, причем указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 50 мг.
93. Способ по п. 92, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 30 мг.
94. Способ по п. 92, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу около 2 мг.
95. Способ по п. 92, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 10 мг до 15 мг.
96. Способ по п. 92, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество представляет собой общую суточную дозу от около 2 мг до 15 мг.
97. Способ по любому из пп. 92-95, отличающийся тем, что субъект, нуждающийся в этом, относится к популяции пациентов, характеризующихся необструктивной гипертрофической кардиомиопатией (не-оГКМП) или сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ); или у указанного субъекта, нуждающегося в этом, наблюдается аномальная жесткость левого желудочка, определенная при помощи эхокардиографии, или жесткость левого желудочка, определенная при помощи магнитно-резонансной томографии сердца или других диагностических методов.
98. Способ по п. 97, отличающийся тем, что указанный субъект, нуждающийся в этом, относится к популяции пациентов, характеризующихся необструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
99. Способ по п. 97, отличающийся тем, что указанный субъект, нуждающийся в этом, относится к популяции пациентов, характеризующихся СНсФВ.
100. Способ по п. 97 или 99, отличающийся тем, что указанный субъект, имеющий СНсФВ, имеет фракцию выброса ≥ 50% и имеет признаки аномальной диастолической функции.
101. Способ по п. 97, отличающийся тем, что у указанного субъекта, нуждающегося в этом, наблюдается жесткость левого желудочка, определенная при помощи эхокардиографии.
102. Способ по п. 97 или 101, отличающийся тем, что указанный субъект имеет жесткость левого желудочка, определенную при помощи эхокардиографии, если соблюдается по меньшей мере одна из следующих характеристик: соотношение митральных скоростей Е/А > 0,8; E/e’ ≥ 14; септальная е’ < 7 см/с; латеральная е’ < 10 см/с.
103. Способ по п. 97, отличающийся тем, что у указанного субъекта, нуждающегося в этом, наблюдается жесткость левого желудочка, определенная при помощи магнитно-резонансной томографии сердца.
104. Способ по п. 97 или 103, отличающийся тем, что указанный субъект имеет жесткость левого желудочка, определенную при помощи магнитно-резонансной томографии сердца, если соблюдается по меньшей мере одна из следующих характеристик: аномальная максимальная скорость наполнения, время до максимального заполнения или максимальная диастолическая скорость деформации.
105. Способ по п. 97 или по любому из пп. 101-104, отличающийся тем, что указанный субъект дополнительно демонстрирует повышенные уровни мозгового натрийуретического пептида (BNP) или N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) в сыворотке крови.
106. Способ по п. 105, отличающийся тем, что уровни BNP или NT-pro BNP в сыворотке крови являются повышенными, если составляют по меньшей мере 35 пг/мл BNP или 125 пг/мл NT-pro BNP.
107. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии у нуждающегося в этом человека, включающий введение Соединения 1 индивидууму в количестве, эффективном для достижения и поддержания концентрации Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
108. Способ по п. 107, отличающийся тем, что от 2 до 15 мг Соединения 1 обеспечивают и поддерживают концентрацию Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
109. Способ по п. 107, отличающийся тем, что от 5 до 15 мг Соединения 1 обеспечивают и поддерживают концентрацию Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
110. Способ по п. 107, отличающийся тем, что около 2,5 мг Соединения 1 обеспечивают и поддерживают концентрацию Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
111. Способ по п. 107, отличающийся тем, что около 5 мг Соединения 1 обеспечивают и поддерживают концентрацию Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
112. Способ по п. 107, отличающийся тем, что около 10 мг Соединения 1 обеспечивают и поддерживают концентрацию Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
113. Способ по п. 107, отличающийся тем, что около 15 мг Соединения 1 обеспечивают и поддерживают концентрацию Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл.
114. Способ по любому из пп. 107-113, отличающийся тем, что указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови составляет от 350 до 700 нг/мл.
115. Способ по любому из пп. 107-114, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
116. Способ по любому из пп. 107-114, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.
117. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение суточной дозы 5 мг Соединения 1 индивидууму в течение по меньшей мере одной недели, и
увеличение указанной суточной дозы до 10 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 200 нг/мл; или
снижение указанной суточной дозы до 2,5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума выше 750 нг/мл; или
поддержание указанной суточной дозы на уровне 5 мг Соединения 1, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 200 до 750 нг/мл.
118. Способ по п. 117, отличающийся тем, что
указанную суточную дозу увеличивают до 10 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 350 нг/мл;
указанную суточную дозу снижают до 2,5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума выше 700 нг/мл;
указанную суточную дозу поддерживают на уровне 5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 350 нг/мл до 700 нг/мл.
119. Способ по п. 117 или 118, отличающийся тем, что
указанную суточную дозу увеличивают, если градиент Вальсальвы (Valsalva gradient) у индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества;
указанную суточную дозу поддерживают, если градиент Вальсальвы у индивидуума составляет менее 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества.
120. Способ по любому из пп. 117 или 119, отличающийся тем, что индивидууму вводят 5 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере двух недель.
121. Способ по любому из пп. 117 или 119, отличающийся тем, что индивидууму вводят 5 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере четырех недель.
122. Способ по любому из пп. 117 или 119, отличающийся тем, что индивидууму вводят 5 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере шести недель.
123. Способ по любому из пп. 117 или 119, отличающийся тем, что индивидууму вводят 5 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере восьми недель.
124. Способ по любому из пп. 117-121, отличающийся тем, что указанную суточную дозу увеличивают до 10 мг и Соединение 1 вводят в течение по меньшей мере одной недели, при этом указанный способ дополнительно включает увеличение указанной суточной дозы до 15 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 200 нг/мл; или снижение указанной суточной дозы до 5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума выше 750 нг/мл; или поддержание указанной суточной дозы на уровне 10 мг Соединения 1, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 200 до 750 нг/мл.
125. Способ по п. 124, отличающийся тем, что указанную суточную дозу увеличивают до 15 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 350 нг/мл; указанную суточную дозу снижают до 5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума выше 700 нг/мл; указанную суточную дозу поддерживают на уровне 10 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 350 нг/мл до 700 нг/мл.
126. Способ по п. 124 или 125, отличающийся тем, что указанную суточную дозу увеличивают, если градиент Вальсальвы у индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества; указанную суточную дозу поддерживают, если градиент Вальсальвы у индивидуума составляет менее 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества.
127. Способ по любому из пп. 124-126, отличающийся тем, что индивидууму вводят 10 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере двух недель.
128. Способ по любому из пп. 124-126, отличающийся тем, что индивидууму вводят 10 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере четырех недель.
129. Способ по любому из пп. 124-126, отличающийся тем, что индивидууму вводят 10 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере шести недель.
130. Способ по любому из пп. 124-126, отличающийся тем, что индивидууму вводят 10 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере восьми недель.
131. Способ по любому из пп. 117-121, отличающийся тем, что указанную суточную дозу уменьшают до 2,5 мг и Соединение 1 вводят в течение по меньшей мере одной дополнительной недели, при этом указанный способ дополнительно включает увеличение указанной суточной дозы до 5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 200 нг/мл; или поддержание указанной суточной дозы на уровне 2,5 мг Соединения 1, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 200 до 750 нг/мл.
132. Способ по п. 131, отличающийся тем, что указанную суточную дозу увеличивают до 5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже 350 нг/мл; указанную суточную дозу поддерживают на уровне 2,5 мг, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 350 нг/мл до 700 нг/мл.
133. Способ по п. 131 или 132, отличающийся тем, что указанную суточную дозу увеличивают, если градиент Вальсальвы у индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества; указанную суточную дозу поддерживают, если градиент Вальсальвы у индивидуума составляет менее 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества.
134. Способ по любому из пп. 131-133, отличающийся тем, что индивидууму вводят 2,5 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере двух недель.
135. Способ по любому из пп. 131 или 133, отличающийся тем, что индивидууму вводят 2,5 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере четырех недель.
136. Способ по любому из пп. 117-135, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
137. Способ по любому из пп. 117-135, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.
138. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у нуждающегося в этом индивидуума путем достижения и поддержания концентрации Соединения 1 в плазме крови от 200 до 750 нг/мл, причем указанный способ включает введение индивидууму суточной дозы, выбранной из группы, состоящей из 2,5, 5, 10 и 15 мг Соединения 1.
139. Способ по п. 138, отличающийся тем, что указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови составляет от 350 до 700 нг/мл.
140. Способ по п. 138, дополнительно включающий
b-i) увеличение указанной суточной дозы до следующего большего количества дозы, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 200 нг/мл; или
b-ii) уменьшение указанной суточной дозы до следующего меньшего количества дозы, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет выше 750 нг/мл; или
b-iii) поддержание указанной суточной дозы Соединения 1, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет от 200 до 750 нг/мл.
141. Способ по п. 139, дополнительно включающий
b-i) увеличение указанной суточной дозы до следующего большего количества дозы, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже 350 нг/мл; или
b-ii) уменьшение указанной суточной дозы до следующего меньшего количества дозы, если концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет выше 700 нг/мл; или
b-iii) поддержание указанной суточной дозы Соединения 1, если концентрация Соединения 1 в плазме крови составляет от 350 до 700 нг/мл.
142. Способ по п. 140 или 141, отличающийся тем, что увеличение указанной суточной дозы на стадии b-i) выполняют, если градиент Вальсальсы индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума ниже отмеченного количества; если градиент Вальсальвы у индивидуума менее 30 мм рт.ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества, указанную суточную дозу Соединения 1 сохраняют.
143. Способ по любому из пп. 140-142, дополнительно включающий
c) повторение стадии b) каждые две-четыре недели.
144. Способ по любому из пп. 140-142, дополнительно включающий
c) повторение стадии b) каждые четыре-шесть недель.
145. Способ по любому из пп. 140-142, дополнительно включающий
c) повторение стадии b) каждые четыре-восемь недель.
146. Способ по любому из пп. 138-145, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
147. Способ по любому из пп. 138-145, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.
148. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у индивидуума, нуждающегося в этом, путем достижения и поддержания концентрации Соединения 1 в плазме крови у индивидуума от 200 до 750 нг/мл, причем указанный способ включает введение суточной дозы от 2,5 до 15 мг Соединения 1 и увеличение указанной суточной дозы, если концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 200 нг/мл; или уменьшение указанной суточной дозы, если концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет более 750 нг/мл.
149. Способ по п. 148, отличающийся тем, что указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума достигается и поддерживается на уровне от 350 до 700 нг/мл; указанную суточную дозу Соединения 1 увеличивают, если концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 350 нг/мл; или указанную суточную дозу Соединения 1 уменьшают, если концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 700 нг/мл.
150. Способ по п. 148 или 149, отличающийся тем, что указанную суточную дозу Соединения 1 увеличивают, если градиент Вальсальвы у индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества; и указанную суточную дозу поддерживают, если градиент Вальсальвы у индивидуума составляет менее 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества.
151. Способ по любому из пп. 148-150, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
152. Способ по любому из пп. 148-150, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.
153. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии у нуждающегося в этом индивидуума путем достижения и поддержания концентрации Соединения 1 в плазме крови у индивидуума от 200 до 750 нг/мл, при этом указанный способ включает введение суточной дозы 2,5-15 мг Соединения 1 в течение по меньшей мере 1 недели;
измерение концентрации Соединения 1 в плазме крови у индивидуума; и увеличение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 200 нг/мл; или уменьшение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет более 750 нг/мл; или продолжение введения той же суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет от 200 до 750 нг/мл.
154. Способ по п. 153, отличающийся тем, что концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума достигается и поддерживается на уровне от 350 нг/мл до 700 нг/мл, и стадия с) включает увеличение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 350 нг/мл; или уменьшение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет более 700 нг/мл; или продолжение введения той же суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет от 350 до 700 нг/мл.
155. Способ по п. 153 или 154, отличающийся тем, что
указанную суточную дозу Соединения 1 увеличивают, если градиент Вальсальвы у индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества; или указанную суточную дозу поддерживают, если градиент Вальсальвы у индивидуума составляет менее 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества.
156. Способ по п. 153 или 154, дополнительно включающий повторение стадий а) - с) каждые 1-12 недель.
157. Способ по п. 156, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 2 недели.
158. Способ по п. 156, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 4 недели.
159. Способ по п. 156, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 6 недель.
160. Способ по п. 156, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 8 недель.
161. Способ по п. 156, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 10 недель.
162. Способ по п. 156, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 12 недель.
163. Способ по любому из пп. 153-162, отличающийся тем, что начальная суточная доза Соединения 1 на стадии а) составляет 5 мг.
164. Способ по любому из пп. 153-162, отличающийся тем, что суточную дозу выбирают из группы, состоящей из 2, 2,5, 5, 10 и 15 мг Соединения 1, и суточную дозу Соединения 1 на стадии с) увеличивают или уменьшают до следующего большего или меньшего количества Соединения 1.
165. Способ по любому из пп. 153-164, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
166. Способ по любому из пп. 153-164, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.
167. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму общей суточной дозы Соединения 1 в количестве, выбранном из группы, состоящей из 2,5 мг,5 мг, 10 мг и 15 мг.
168. Способ по п. 167, отличающийся тем, что указанная общая суточная доза Соединения 1 составляет 2,5 мг.
169. Способ по п. 167, отличающийся тем, что указанная общая суточная доза Соединения 1 составляет 5 мг.
170. Способ по п. 167, отличающийся тем, что указанная общая суточная доза Соединения 1 составляет 10 мг.
171. Способ по п. 167, отличающийся тем, что указанная общая суточная доза Соединения 1 составляет 15 мг.
172. Способ по любому из пп. 167-171, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
173. Способ по любому из пп. 167-171, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.
174. Способ лечения гипертрофической кардиомиопатии у нуждающегося в этом индивидуума, причем указанный способ включает введение суточной дозы от 2 до 15 мг Соединения 1 указанному индивидууму в течение по меньшей мере 1 недели; мониторинг указанного индивидуума; и коррекцию суточной дозы Соединения 1 на основе фармакокинетических и/или фармакодинамических показателей.
175. Способ по п. 174, отличающийся тем, что указанный мониторинг представляет собой неинвазивный метод мониторинга.
2
176. Способ по п. 175, отличающийся тем, что указанный неинвазивный метод мониторинга выбирают из группы, состоящей из измерения максимальных уровней VO, оценки функциональной классификации NYHA, измерения градиента Вальсальвы, измерения активности сердца с помощью электрокардиограммы или эхокардиограммы и их комбинаций.
177. Способ по п. 176, отличающийся тем, что указанная стадия коррекции включает увеличение суточной дозы Соединения 1, если указанный индивидуум не демонстрирует клинического улучшения в одном или более неинвазивных методах мониторинга; или уменьшение суточной дозы Соединения 1, если указанный индивидуум демонстрирует клиническую регрессию в одном или более неинвазивных методах мониторинга; или продолжение введения той же суточной дозы Соединения 1, если указанный индивидуум демонстрирует клиническое улучшение в одном или более неинвазивных методах мониторинга.
178. Способ по п. 174, отличающийся тем, что указанная стадия мониторинга включает измерение концентрации Соединения 1 в плазме крови у индивидуума, и/или указанная стадия мониторинга включает измерение концентрации N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) в плазме крови у индивидуума.
179. Способ по п. 178, отличающийся тем, что указанная стадия коррекции включает увеличение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 200 нг/мл; или уменьшение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет более 750 нг/мл; или
продолжение введения той же суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет от 200 до 750 нг/мл.
180. Способ по п. 178, отличающийся тем, что указанная стадия коррекции включает увеличение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет менее 350 нг/мл; или уменьшение суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови индивидуума составляет более 700 нг/мл; или продолжение введения той же суточной дозы Соединения 1, если указанная концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума составляет от 350 до 700 нг/мл.
181. Способ по п. 179 или 180, отличающийся тем, что указанную суточную дозу Соединения 1 увеличивают, если градиент Вальсальвы у индивидуума более или равен 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества; или указанную суточную дозу поддерживают, если градиент Вальсальвы у индивидуума составляет менее 30 мм рт. ст., и концентрация Соединения 1 в плазме крови у индивидуума ниже указанного количества.
182. Способ по любому из пп. 174-181, дополнительно включающий повторение стадий а) - с) каждые 1-12 недель.
183. Способ по п. 182, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 2 недели.
184. Способ по п. 182, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 4 недели.
185. Способ по п. 182, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 6 недель.
186. Способ по п. 182, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 8 недель.
187. Способ по п. 182, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 10 недель.
188. Способ по п. 182, отличающийся тем, что стадии a) - c) повторяют каждые 12 недель.
189. Способ по любому из пп. 174-188, отличающийся тем, что начальная суточная доза Соединения 1 на стадии а) составляет 5 мг.
190. Способ по любому из пп. 174-189, отличающийся тем, что суточную дозу выбирают из группы, состоящей из 2, 2,5, 5, 10 и 15 мг Соединения 1, и суточную дозу Соединения 1 на стадии с) увеличивают или уменьшают до следующего большего или меньшего количества Соединения 1.
191. Способ по любому из пп. 174-189, отличающийся тем, что суточную дозу выбирают из группы, состоящей из 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5 и 15 мг Соединения 1, и суточную дозу Соединения 1 на стадии с) увеличивают или уменьшают до следующего большего или меньшего количества Соединения 1.
192. Способ по любому из пп. 174-189, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой обструктивную ГКМП (оГКМП).
193. Способ по любому из пп. 174-189, отличающийся тем, что указанная ГКМП представляет собой необструктивную ГКМП.