GDF-15 КАК ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ БИОМАРКЕР ТОКСИЧНОСТИ

1. Применение GDF-15 в качестве биомаркера безопасности для определения токсикологического эффекта ингибитора Mdm2.
2. Способ ex vivo для определения токсикологического эффекта ингибитора Mdm2 у индивидуума in vivo, где указанный способ включает стадии:
получения биологического образца, взятого у указанного индивидуума до введения указанного ингибитора Mdm2;
определения уровня экспрессии GDF-15 в образце до введения;
введения дозы указанного ингибитора Mdm2 индивидууму;
получения биологического образца, взятого у индивидуума после введения указанного ингибитора Mdm2;
определения уровня экспрессии GDF-15 в образце после введения;
сравнения уровня экспрессии GDF-15 в образце до введения с уровнем экспрессии GDF-15 в образце после введения.
3. Способ по п. 2, где определяют вероятность развития тромбоцитопении у указанного индивидуума в ответ на непрерывное введение указанной дозы ингибитора Mdm2.
4. Способ по любому из пп. 2, 3, где менее, чем 50%-ное увеличение, а более предпочтительно, менее, чем 25%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 в указанном образце после введения по сравнению с указанным образцом до введения свидетельствует о снижении вероятности того, что у пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на непрерывное введение указанной дозы ингибитора Mdm2.
5. Способ по любому из пп. 2-4, где по меньшей мере 25%-ное увеличение, а более предпочтительно, 50%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 в указанном образце после введения по сравнению с указанным образцом до введения свидетельствует о повышении вероятности того, что у пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на непрерывное введение указанной дозы ингибитора Mdm2.
6. Ингибитор Mdm2 для применения в лечении рака у индивидуума, где указанное лечение включает
измерение уровня экспрессии GDF-15 в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума до введения указанному индивидууму дозы ингибитора Mdm2;
измерение уровня экспрессии GDF-15 в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума после введения указанному индивидууму дозы ингибитора Mdm2;
сравнение уровня экспрессии GDF-15 в образце до введения с уровнем экспрессии GDF-15 в образце после введения; и
изменение курса лечения указанного индивидуума, если уровнь экспрессии GDF-15 в образце после введения по меньшей мере на 25%, а предпочтительно, по меньшей мере на 50% превышает уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения; или
проведение курса лечения указанного индивидуума указанным ингибитором Mdm2 без изменений, если уровень экспрессии GDF-15 в образце после введения менее, чем на 50%, а предпочтительно, менее, чем на 25% превышает уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения.
7. Ингибитор Mdm2 по п. 6, где указанное изменение лечения включает изменение схемы введения указанного ингибитора Mdm2 индивидууму и/или введение указанного средства для снижения влияния ингибитора Mdm2 на тромбоциты.
8. Ингибитор Mdm2 по п. 6 или 7, где указанное изменение лечения включает снижение дозы указанного ингибитора Mdm2 и/или уменьшение частоты введения указанного ингибитора Mdm2.
9. Ингибитор Mdm2 по п. 6 или 8, где способ уменьшения влияния ингибитора Mdm2 на тромбоциты включает переливание тромбоцитов и/или введение тромбопоэтина, и/или введение агониста рецептора тромбопоэтина, а предпочтительно переливание тромбоцитов.
10. Ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-9, где способ уменьшения влияния ингибитора Mdm2 на тромбоциты включает введение агониста рецептора тромбопоэтина, и где указанным агонистом рецептора тромбопоэтина является элтромбопаг.
11. Ингибитор Mdm2 для применения в лечении рака по любому из пп. 6-10, где указанное изменение лечения включает прерывание лечения указанным ингибитором Mdm2.
12. Ингибитор Mdm2 для применения в лечении рака по любому из пп. 6-10, где указанное изменение лечения включает «лекарственные каникулы».
13. Способ по любому из пп. 2-5 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-12, где указанный образец, взятый после введения, получают в течение периода времени приблизительно от 30 минут до приблизительно 24 часов, предпочтительно приблизительно от 1 часа до приблизительно 12 часов, приблизительно от 2 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно от 3 часов до приблизительно 12 часов, приблизительно от 4 часов до приблизительно 8 часов, приблизительно от 5 часов до приблизительно 8 часов, приблизительно от 5 часов до приблизительно 7 часов, приблизительно от 6 часов до приблизительно 7 часов после введения ингибитора Mdm2.
14. Способ по п. 13 или ингибитор Mdm2 по п. 12, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 30 минут, приблизительно через 1 час, приблизительно через 2 часа, приблизительно через 3 часа, приблизительно через 4 часа, приблизительно через 5 часов, приблизительно через 6 часов, приблизительно через 7 часов, приблизительно через 8 часов, приблизительно через 10 часов, приблизительно через 12 часов, приблизительно через 24 часа после введения ингибитора Mdm2.
15. Способ по п. 14 или ингибитор Mdm2 по п. 13, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 3 часа после введения ингибитора Mdm2.
16. Способ по п. 14 или ингибитор Mdm2 по п. 13, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 6 часов после введения ингибитора Mdm2.
17. Способ по п. 14 или ингибитор Mdm2 по п. 13, где указанный образец, взятый после введения, получают приблизительно через 12 часов после введения ингибитора Mdm2.
18. Способ по любому из пп. 2-5, 13-17 или ингибитор Mdm2 по любому из п.п. 6-17, где указанную экспрессию GDF-15 анализируют путем измерения уровня транскрипции гена GDF-15.
19. Способ по п. 18 или ингибитор Mdm2 по п. 18, где указанную экспрессию гена GDF-15 анализируют посредством олигонуклеотидного зонда, который специфически гибридизуется с областью нуклеиновой кислоты, кодирующей GDF-15.
20. Способ по любому из пп. 2-5, 13-17 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-17, где указанную экспрессию GDF-15 анализируют путем измерения уровня белка GDF-15 в биологическом образце.
21. Способ по п. 20 или ингибитор Mdm2 по п. 20, где указанный уровень белка GDF-15 анализируют с помощью антитела, которое связывается с белком GDF-15.
22. Способ по любому из пп. 20-21 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 18-19, где биологическим образцом является кровь, плазма, сыворотка или моча.
23. Способ по любому из пп. 20-21 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 20-21, где биологическим образцом является кровь.
24. Способ по любому из пп. 2-5, 13-23 или ингибитор Mdm2 по любому из пп. 6-23, где уровень экспрессии GDF-15 в образце после введения, по меньшей мере на 75%, 100% или 150% превышающий уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения, свидетельствует о повышении вероятности развития тромбоцитопении.
25. Набор для применения в предсказании вероятности развития у пациента, страдающего раком, тромбоцитопении в ответ на лечение дозой ингибитора Mdm2, где указанный набор включает:
по меньшей мере один зонд, способный детектировать экспрессию GDF-15; и
инструкции для применения зонда для анализа биологического образца, взятого у пациента, на экспрессию GDF-15, где:
(а) по меньшей мере 25%-ное увеличение, а более предпочтительно, по меньшей мере 50%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 после введения указанной дозы указанного ингибитора Mdm2 указанному пациенту свидетельствует о повышении вероятности того, что у указанного пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на лечение указанной дозой ингибитора Mdm2, и
(b) менее, чем 50%-ное увеличение, а более предпочтительно менее, чем 25%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 после введения указанной дозы указанного ингибитора Mdm2 указанному пациенту свидетельствует о снижении вероятности того, что у указанного пациента будет развиваться тромбоцитопения в ответ на лечение указанной дозой ингибитора Mdm2.
26. Набор для применения в лечении пациента, страдающего раком, где указанный набор включает:
терапевтически эффективное количество ингибитора Mdm2;
по меньшей мере один зонд, способный детектировать экспрессию GDF-15;
инструкции для применения зонда для анализа взятого у пациента биологического образца на экспрессию GDF-15, и
инструкции по введению этих средств пациенту, если в биологическом образце, взятом у пациента после введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора Mdm2, наблюдалось по меньшей мере 25%-ное увеличение, а более предпочтительно, по меньшей мере 50%-ное увеличение уровня экспрессии GDF-15 по сравнению с уровнем экспрессии GDF-15 в образце до введения этого ингибитора указанному пациенту.
27. Набор по любому из пп. 25-26, где зонд представляет собой олигонуклеотид, который специфически гибридизуется с областью нуклеиновой кислоты, кодирующей GDF-15, или антитело, которое связывается с белком GDF-15.
28. Применение по п. 1 или способ по любому из пп. 2-5 или 12-24, или ингибитор Mdm2 для применения по любому из пп. 6-24, или набор по любому из пп. 25-27, где указанный ингибитор Mdm2 выбран из группы, состоящей из:
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(6-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}пиридин-3-ил)-l,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(6-{метил-[4-(3-метил-4-оксо-имидазолидин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}пиридин-3-ил)-l,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(5-{метил-[4-(3-метил-4-оксо-имидазолидин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}пиразин-2-ил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-она;
l-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-она;
(S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,4-d]имидазол-4-она;
4-[(S)-5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-изопропил-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-4-ил]бензонитрила;
(S)-5-(5-хлор-2-оксо-2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,4-d]имидазол-4-она;
(S)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-l-((R)-l-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-она;
и
(S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-d6-пиримидин-5-ил)-l-((R)-1-метоксипропан-2-ил)-5,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-4(1H)-она; или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
29. Применение по п. 1, или способ по любому из пп. 2-5 или 12-24, или ингибитор Mdm2 для применения по любому из пп. 6-24, или набор по любому из п.п. 25-27, где указанным ингибитором Mdm2 является (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-1-изопропил-5,6-дигидро-H-пирроло[3,4-d]имидазол-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Применение по п. 1 или способ по любому из пп. 2-5 или 12-24, или ингибитор Mdm2 для применения по любому из пп. 6-24, или набор по любому из пп. 25-27, где указанным ингибитором Mdm2 является (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2Н-изохинолин-3-он или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Агонист рецептора тромбопоэтина для применения в профилактике или лечении индуцированной лекарственным средством тромбоцитопении у индивидуума, у которого уровень экспрессии GDF-15 в образце после введения по меньшей мере на 25%, а предпочтительно, по меньшей мере на 50% пренышает уровень экспрессии GDF-15 в образце до введения,
где «экспрессия GDF-15 в образце до введения» означает экспрессию GDF-15, измеренную в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума до введения ему дозы лекарственного средства, которое может вызывать индуцированную лекарственным средством тромбоцитопению у указанного индивидуума; и
где «экспрессия GDF-15 в образце после введения» означает экспрессию GDF-15, измеренную в биологическом образце, взятом у указанного индивидуума после введения ему дозы лекарственного средства, которое может вызывать индуцированную лекарственным средством тромбоцитопению у указанного индивидуума.
32. Агонист рецептора тромбопоэтина для применения по п. 31 или 32, где лекарственным средством, которое может вызывать развитие медикаментозной тромбоцитопении, является ингибитор Mdm2.
33. Комбинация ингибитора Mdm2 и агониста рецептора тромбопоэтина.
34. Комбинация по п. 33 для медицинского применения.
35. Комбинация по п. 33 для применения в лечении рака и в профилактике или лечении медикаментозной тромбоцитопении.
36. Агонист рецептора тромбопоэтина, его комбинация или комбинация для применения по любому из пп. 31-35, где агонистом рецептора тромбопоэтина является элтромбопаг.
37. Агонист рецептора тромбопоэтина, его комбинация или комбинация для применения по любому из пп. 31-36, где ингибитором Mdm2 является (S)-5-(5-хлор-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)-l-изопропил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,4-d]-имидазол-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Агонист рецептора тромбопоэтина, его комбинация или комбинация для применения по любому из пп. 31-36, где ингибитором Mdm2 является (S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-{метил-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-транс-циклогексилметил]амино}фенил)-1,4-дигидро-2H-изохинолин-3-он или его фармацевтически приемлемая соль.