Способ получения картолина-2
METHOD FOR OBTAINING KARTOLIN-2

Изобретение относится к области химии пестицидов, более конкретно - к способу получения картолина-2 (I) (N-(изопропоксикарбонил)-O-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламина, регистрационный номер CAS [136204-68-7]), проявляющего рострегуляторную активность.
Это соединение было разработано в 1980-х годах во ВНИИХСЗР (Патент СССР №1707015 А1) и представляет собой структурный аналог цитокининов, обладающий антистрессовым типом действия и защищающий растения в условиях засухи или при низких температурах (Баскаков Ю.А., Агрохимия, 1988, 4, 103-105; Шаповалов А.А. и др., Агрохимия, 2003, 11, 33-47).
В международной заявке WO №1991007381 А1 представлен подход к синтезу картолина-2 (I) из N-(изопропоксикарбонил)этаноламина (далее по тексту - оксикарбам (II)), путем его взаимодействия вначале с избытком газообразного фосгена, затем с двукратным избытком 4-хлоранилина. Выход картолина-2 (I) составляет 81% (см. схему 1).
В патенте РФ №2711231 С1 картолин-2 (I) был получен бесфосгенным способом из оксикарбама (II), который вводили в реакцию с гексахлордиметилкарбонатом (трифосгеном) в присутствии основания, после чего добавляли эквимолярное количество 4-хлоранилина также в присутствии основания, в качестве которого использовали третичный амин. Выход картолина-2 (I) составляет 78-80%.
Схема 1.
Таким образом, оба известных метода синтеза картолина-2 (I) включают использование оксикарбама (II) в качестве исходного сырья. Последний, в свою очередь, получают из этаноламина (III) 3-мя различными способами (см. схему 2) в зависимости от применяемого ацилирующего агента: а) изопропилхлорформиата (IVa), выход 78-95% (международная заявка WO №1991007381 А1, патент РФ №2710939 С1); б) изопропил-(N-сукцинимидил)карбоната (IVб), выход 87% (патенты США №2012/0172426 А1, №2014/0066500 А1); в) диизопропилкарбоната (IVв), выход 30-76% (патент РФ №2651792 С1). При этом каждый из этих способов синтеза оксикарбама (II) предполагает его выделение и очистку непосредственно после реакции, которые, среди прочего, включают отгонку использованного в синтезе растворителя и последующую перегонку остатка при пониженном давлении [т.кип. ~110°С (1 мм.рт.ст.)] или его колоночную хроматографию на силикагеле. Это приводит к получению оксикарбама (II) в виде индивидуального соединения, которое и используют далее в синтезе картолина-2 (I) по схеме 1.
Схема 2.
Суммируя вышеизложенное, синтез картолина-2 (I) осуществляют из этаноламина (III), который предварительно превращают в оксикарбам (II). Основным недостатком этого подхода при промышленном применении является необходимость выделения оксикарбама (II) в индивидуальном виде в ходе его получения для дальнейшего превращения в картолин-2 (I), что приводит к использованию в процессе большого количества разных технологических операций, таких как промывка, экстракция, фильтрация, отгонка растворителя, вакуумная перегонка, очистка на силикагеле и др., что снижает общую эффективность и экономические показатели процесса, удлиняет и усложняет его, а также требует использования разнообразного промышленного оборудования.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства картолина-2 (I) за счет упрощения технологии его синтеза из этаноламина (III).
Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства картолина-2 (I) из этаноламина (III); б) сокращение количества технологических операций процесса и его продолжительности; в) упрощение его аппаратурного оформления; г) получение целевого продукта высокого качества с выходом 77-83% в зависимости от условий проведения процесса; д) возможность регенерации использованного растворителя с частичным возвратом его в процесс.
Технический результат достигается за счет использования способа получения картолина-2, включающего первичное взаимодействие двукратного избытка этаноламина с ацилирующим агентом в среде безводного органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию оксикарбама в растворе безводного органического растворителя, с последующим использованием этого раствора, без выделения оксикарбама в индивидуальном виде, в реакции с 4-хлорфенилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.
В качестве ацилирующего агента используют изопропилхлорформиат или изопропил(N-сукцинимидил)карбонат; в качестве растворителя используют толуол, этилбензол, о-ксилол или дихлорметан; в качестве инертного газа используют азот или аргон.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
орг. р-ль 1 = толуол, этилбензол или о-ксилол (для IVa); дихлорметан (для IVб);
орг. р-ль 2 = толуол, этилбензол или о-ксилол
Схема 3.
Пример 1.
В реактор в атмосфере азота помещают безводный толуол и этаноламин (III) (75,0 г, 1,23 моль, 2,0 мол. экв.). К полученной эмульсии, охлажденной до 15°С, при интенсивном перемешивании дозируют 30%-ный раствор изопропилхлорформиата (IVa) (251,0 г, 0,61 моль) в толуоле, поддерживая температуру реакционной массы не выше 25°С. Затем содержимое реактора выдерживают 1-2 ч при комнатной температуре (контроль ТСХ), после чего образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают безводным толуолом. Полученный фильтрат представляет собой 10-15%-ный раствор оксикарбама (II) в толуоле [выход оксикарбама (II) - -83,0 г (0,56 моль, 92% в расчете на изопропилхлорформиат (IVa)) по данным ГЖХ], к которому при комнатной температуре добавляют триэтиламин (1,7 г, 17,0 ммоль), затем дозируют раствор 4-хлорфенилизоцианата (V) (90,9 г, 0,59 моль) в безводном толуоле. Полученную через 15-20 минут суспензию перемешивают 3 ч, после чего фильтруют, осадок промывают толуолом и изопропанолом и высушивают на воздухе. Получают 152,8 г (83% в расчете на изопропилхлорформиат (IVa)) картолина-2 (I) виде белого кристаллического порошка с т.пл. 119-121°С и чистотой не менее 97,0% (по данным ВЭЖХ). Полученные толуольные фильтраты объединяют и направляют на регенерацию перегонкой.
Пример 2.
В реактор в атмосфере азота помещают безводный дихлорметан и этаноламин (III) (61,1 г, 1,00 моль, 2,0 мол. экв.). Полученный раствор охлаждают до температуры 5-10°С и к нему при интенсивном перемешивании дозируют раствор изопропил-(N-сукцинимидил)карбоната (IVб) (100,6 г, 0,50 моль) в безводном дихлорметане, поддерживая температуру реакционной массы не выше 10°С. По окончании прибавления образовавшейся суспензии дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 1,5-2 ч (контроль ТСХ) и фильтруют. Осадок на фильтре промывают безводным толуолом и фильтраты объединяют. Из полученного смешанного фильтрата отгоняют дихлорметан при атмосферном давлении, а оставшийся толуольный раствор охлаждают до комнатной температуры и через 30 мин фильтруют от выпавшего осадка, который промывают на фильтре безводным толуолом. Полученный фильтрат представляет собой 10-15%-ный раствор оксикарбама (II) в толуоле [выход оксикарбама (II) - ~64,5 г (0,44 моль, 88% в расчете на изопропил-(N-сукцинимидил)карбонат (IVб)) по данным ГЖХ], к которому при комнатной температуре добавляют триэтиламин (1,3 г, 13,0 ммоль), затем дозируют раствор 4-хлорфенилизоцианата (V) (71,0 г, 0,46 моль) в безводном толуоле. Полученную через 15-20 минут суспензию перемешивают 3 ч, после чего фильтруют, осадок промывают толуолом и изопропанолом и высушивают на воздухе. Получают 120,5 г (80% в расчете на изопропил-CN-сукцинимидил)карбонат (IVб)) картолина-2 (I) виде белого кристаллического порошка с т.пл. 119-121°С и чистотой не менее 97,0% (по данным ВЭЖХ). Полученные толуольные фильтраты объединяют и направляют на регенерацию перегонкой.
Пример 3.
Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 45,0 г (0,74 моль) этаноламина (III). Отличие состояло в использовании безводного этилбензола в качестве растворителя, при этом синтез осуществляли на воздухе без доступа влаги. Получают 85,1 г (77%) картолина-2 (I) в виде белого кристаллического порошка.
Пример 4.
Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 45,0 г (0,74 моль) этаноламина (III). Отличие состояло в использовании безводного о-ксилола в качестве растворителя и аргона в качестве инертного газа. Получают 89,7 г (81%) картолина-2 (I) в виде белого кристаллического порошка.
Пример 5.
Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 50,0 г (0,82 моль) этаноламина (III). Отличие состояло в использовании безводного о-ксилола, а не толуола, в качестве растворителя на 2-ой стадии процесса, при этом дихлорметан из смешанного фильтрата после 1-ой фильтрации на 1-ой стадии процесса отгоняли при пониженном давлении (100-150 мм.рт.ст.), а не при атмосферном давлении. Получают 98,5 г (80%) картолина-2 (I) в виде белого кристаллического порошка.
В результате использования предлагаемого способа получения картолина-2 (I) удается улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства из этаноламина (III) за счет использования промежуточного оксикарбама (II) без выделения, позволяющего а) сократить количество технологических операций процесса и его продолжительность; б) упростить его аппаратурное оформление; в) получать целевой продукт высокого качества с выходом 77-83%) в зависимости от условий проведения процесса; г) регенерировать использованный растворитель с частичным возвратом его в процесс.