Эффективность и безопасность адалимумаба в реальной клинической практике при болезни Крона

Chemother. 2008 May;61(5):976-94. doi: 10.1093/jac/dkn096.

58. New approaches to the treatment of serious bacterial infections: Cefepime in pediatric practice. Proceedings of the satellite symposium in the framework of the annual meeting of German Society for pediatric infection diseases, 3 Jun 2004, Mainz, Germany // J. Chemother 2004; 13 (Suppl.27): 1-4.

59. Njoroge J. & Sperandio V. Jamming bacterial communication: New approaches for the treatment of infectious diseases. // EMBO Mol. Med.- 2009. - V.1, 201-210

60. Sandiumenge A., Lisboa T., Gomez F. et al. Effect of Antibiotic Diversity on Ventilator-Associated Pneumonia Caused by ESKAPE Organisms. 2011. CHEST; 140 (3): 643 -651

61. Solomkin J. S., Mazuski J E, Bradley J S. et al. Diagnosis and management of complicated intraabdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2010; 50(2):133-164.

62. Van der Auwera P., Santella P.J. Pharmacokinetics of cefepime: a review. // J. Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl B: 103-116.

63. Zarychanski R., Kumar A. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis // Crit Care Med. - 2010. - Vol. 38. - P. 1773 - 1785. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181eb3ccd

hospital costs: a matched cohort study // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2006; 27 (11): 1226-1232.

52. Leekha S, Aronhalt KC, Sloan LM, Patel R, Orenstein R. Asymptomatic Clostridium difficile colonization in a tertiary care hospital: admission prevalence and risk factors.// Am J Infect Control. 2013 May;41(5):390-3. doi: 10.1016/j.ajic.2012.09.023.

53. Marlieke E. A. de Kraker, Peter G. Davey, Hajo Grundmann, on behalf of the BURDEN study group. Mortality and Hospital Stay Associated with Resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli Bacteremia: Estimating the Burden of Antibiotic Resistance in Europe // Journal. pmed. October 11, 2011, 1001104.

54. Methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents. EUCAST Definitive document // Clin. Microbiol. Infect.- 1998.- V.4.-P.291-296.

55. Miriagou V., Cornaglia G., Edelstein M., Galani I., Giske C. G., Gniadkowski M., Malamou-Lada E.. Acquired carbapenemases in Gram-negative bacterial pathogens: detection and surveillance issues // Clinical Microbiology and Infection. 2010 Feb.; Volume 16, Issue 2,: 112-122.

56. Morel J., Casoetto J., Jospe R. et all. De-escalation as part of a global strategy of empiric antibiotherapy management. A retrospective study in a medico-surgical intensive care unit. / J. Morel, J. Casoetto, R. Jospe et all. // Critical Care. - 2010. N. - 14:R225 doi:10.1186/ cc9373.

57. Nathwani D, Morgan M, Masterton RG, Dryden M, Cookson BD, French G, Lewis D; British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party on Community-onset MRSA Infections. Guidelines for UK practice for the diagnosis and management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections presenting in the community. // J Antimicrob

Рецензент:

Зав. кафедрою хiрургii стоматологiчного факультету НМУ iм. О.О. Богомольця, д.мед.н., проф.

М.1. Тутченко

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АДАЛИМУМАБА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ПРИ БОЛЕЗНИ КРОНА

Князев Олег Владимирович,

д.м.н, зав.отд-нием воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗМосковский клинический научно-практический

центр Департамента здравоохранения г.Москвы Каграманова Анна Валерьевна,

к.м.н., с.н.с. отд-ния патологии кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр

Департамента здравоохранения г.Москвы Кирова Марина Владимировна,

к.м.н., науч. сотр. отд. внутрипросветной эндоскопии ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр

Департамента здравоохранения г.Москвы Мясникова Екатерина Михайловна,

к.м.н., м.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический

центр Департамента здравоохранения г.Москвы Орлова Наталья Владимировна,

зав. рентгенологическим отделением ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента

здравоохранения г.Москвы Павлов Михаил Владимирович,

н.с. рентгенологического отделения ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента

здравоохранения г.Москвы Подсекина Татьяна Алимовна,

н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр

Департамента здравоохранения г.Москвы

Ручкина Ирина Николаевна,

д.м.н., в.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗМосковский клинический научно-практический

центр Департамента здравоохранения г.Москвы Фадеева Нина Александровна,

м.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр

Департамента здравоохранения г.Москвы

THE EFFICACY AND SAFETY OF ADALIMUMAB IN CLINICAL PRACTICE IN CROHN'S DISEASE.

РЕЗЮМЕ

Цель: оценить эффективность и безопасность адалимумаба у пациентов с болезнью Крона, проходивших лечение в отделении лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения Москвы» и определить предикторы ответа на терапию.

Методы: Проспективное исследование всех пациентов с болезнью Крона, получавших лечение адалимумабом в отделении лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗМ (Москва). Проводился унивариантный и мультивариантный анализы предикторов ответа на лечение.

Результаты: В исследование были включены 35 пациентов (54,3% мужчин), период наблюдения в среднем составил 76 недель. У 12 (34,3%) больных в начале терапии адалимумабом было диагностировано фистулизирующее течение заболевания с перианальными осложнениями. У 9 (25,7%) пациентов, ранее получавших терапию инфликси-мабом, самой частой причиной отмены терапии была потеря ответа на препарат - 5 (14,3%). У 4 (11,4%) пациентов была увеличена доза препарата и была изменена схема введения - препарат вводился каждую неделю (прежняя схема заключалась во введении препарата каждые 2 недели). Время повышения дозы в среднем составило 30 недели (диапазон 12-120). Полный ответ был отмечен на 4 неделе, 6 месяце и в конце периода наблюдения и составил 69,6%, 78,3% и 69,6% при люминальной форме заболевания и 41,6%, 50,0% и 33,3% при перианальной форме заболевания, соответственно. Полное заживление слизистой оболочки кишки оценивали через 3, 12 месяцев и в конце периода наблюдения и составило 22,8%, 40% и 34,3% соответственно. Частота нежелательных явлений составила 8 случаев (22,8%), что стало причиной отмены терапии в 2 (5,6%) случаях.

Ключевые слова: адалимумаб, болезнь Крона.

SUMMARY

Objective: To evaluate the efficacy and safety of adalimumab in patients with Crohn's disease who were treated in the department of treatment of inflammatory bowel disease and to identify predictors of response to therapy.

Methods: A prospective study of patients with Crohn's disease who were treated with adalimumab in office treatment of inflammatory bowel disease (Moscow). Conducted univariate and multivariate analysis, predictors of response to treatment.

Results: The study included 35patients (54.3% male), follow-up on average 76 weeks. In 12 (34.3%) patients in the early treatment with adalimumab was diagnosed with fistula and perianal complications. In 9 (25.7%) ofpatients previously treated with infliximab, the most frequent cause of treatment discontinuation was a loss of response to the drug - 5 (14.3%). In 4 (11.4%) patients had increased the dose and administration regimen was changed - the drug was administered every week (the former scheme was the introduction of the drug every 2 weeks). While increasing the dose averaged 30 weeks (range 12-120). Complete response was observed at 4 weeks, 6 months and at the end of the observation period and amounted to 69.6%, 78.3% and 69.6% for the luminal form of the disease, and 41.6%, 50.0% and 33.3% with perianal disease form, respectively. Complete healing of the intestinal mucosa was evaluated at 3, 12 months and at the end of the observation period and was 22.8%, 40% and 34.3% respectively. The frequency of adverse events was 8 cases (22.8%), which led to discontinuation in 2 (5.6%) cases.

Keywords: adalimumab, Crohn's disease.

Введение.

Генно-инженерная биологическая терапия совершила революцию в лечении одних из самых тяжелых хронических заболеваний органов пищеварения - язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).

По современным представлениям БК считается многофакторным заболеванием с генетической предрасположенностью, которая позволяет реализоваться неизвестным пока повреждающим агентам. На роль последних могут претендовать бактериальные антигены и их токсины, а также аутоантигены. Вторичные эффекторные механизмы, возникающие при симбиозе генетических и внешних факторов, приводят к извращению иммунного ответа организма на антигенную стимуляцию и развитию неспецифического иммунного воспаления в стенке кишечника при нарушении взаимодействий между иммунной системой слизистой оболочки и кишечной микрофлорой. Участие генетических механизмов в развитии заболевания определяется установленной связью БК с антигенами главного комплекса гистосовместимости (НЬА-системой), преимущественно с ^А класса II (^А DR, DQ, DP). В зоне главного комплекса гистосовместимости (ИЬА класса III) находятся также ген, кодирующий синтез

фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) - одного из ведущих провоспалительных медиаторов; гены, кодирующие синтез рецепторов к интерферону-гамма (ИФ-гамма). Непосредственная близость указанных генов к иммуноре-гулирующим генам главного комплекса гистосовместимо-сти указывает на их вполне вероятную роль в патогенезе БК.

Благодаря глубинному изучению и понимаю патогенеза воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) с применением новых диагностических возможностей (иммунологических, иммуногистохимических, генетических и др.), созданы новые классы лекарственных средств - селективные иммунодепрессанты, действующие на мишени, участвующие в механизме развития воспалительного процесса [1].

Как указывалось, ранее, одним из наиболее значимых для патогенеза ВЗК цитокинов является фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) [2]. ФНО-а - цитокин, выполняющий очень важные функции в формировании системного воспалительного процесса. Первично он регулирует рост, выживаемость и функции клеток иммунной системы. Биологические функции ФНО-а включают индукцию провоспалительных цитокинов, таких как интер-

лейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), увеличение подвижности лейкоцитов и их миграции из кровеносного русла в ткани путем повышения проницаемости эндотели-ального слоя кровеносных сосудов микроциркуляторного русла и усиления экспрессии молекул клеточной адгезии. ФНО-а способен индуцировать гибель клеток путем апоптоза, запускать каскад воспалительных реакций, ин-гибировать канцерогенез и репликацию вирусов.

Среди ингибиторов ФНО-а, зарегистрированных в РФ к настоящему времени (2015г.) для лечения больных воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в арсенале врача-гастроэнтеролога имеется 4 генно-инженерных биологических препарата (ГИБП) - инфликсимаб, адалимумаб, цертолизубама пэгол и голимумаб.

Цель: оценить эффективность и безопасность ада-лимумаба у пациентов с болезнью Крона, проходивших лечение в отделении лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения Москвы» и определить предикторы ответа на терапию.

Методы

Данное исследование является проспективным, открытым. Для оценки нашего опыта применения адалиму-маба, мы включили в исследование пациентов с болезнью Крона получавших лечение адалимумабом в отделении лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗМ (диагноз болезнь Крона был основан на клинических, эндоскопических, рентгенологических и гистологических критериях), которые получили по меньшей мере индукционный курс препарата. Сбор соответствующих данных осуществлялся с октября 2011 по ноябрь 2014 года. Все больные проходили обследование на наличие скрытых форм туберкулеза.

Полный ответ на терапию определялся, как исчезновение клинических симптомов заболевания - снижение индекса активности болезни Крона (ИАБК) менее 150 баллов и нормализация показателей воспаления без необходимости применения глюкокортикоидов. Частичный ответ определялся, как существенное улучшение симптомов (снижение ИАБК не менее 100 баллов от исходного) и параметров воспаления, однако нормализация показателей и клинического состояния не были достигнуты. Оценка эф-

фективности также осуществлялась в соответствии с критериями оценки тяжести (клинической активности) обострения болезни Крона в соответствии с рекомендации Российской группы по изучению ВЗК [3].

При перианальной (фистулизирующей) форме заболевания полный ответ на терапию определялся как закрытие всех свищей. Частичный ответ определялся как закрытие, по крайней мере, 50% всех свищей. Оценка эффективности лечения у больных БК с перианальными проявлениями осуществлялась с помощью индекс активности перианальной болезни Крона (ИАПБК) (максимальное значение по шкале 20 баллов).

У пациентов, ранее получавших терапию инфлик-симабом, мы определяли причины прекращения терапии и классифицировали эти причины на 3 группы:

Первичная потеря ответа: определялась как отсутствие ответа на инфликсимаб после трех введений индукционного курса на 0, 2 и 6 неделе

Потеря ответа: пациенты этой группы имели первоначальный ответ на инфликсимаб, но в течение периода наблюдения отмечено ухудшение состояния несмотря на сокращение интервала инфузий или прием высоких доз препарата

Вторичные нежелательные явления: эта группа включает пациентов, у которых была отмечена аллергическая реакция на инфузию или какие-то другие нежелательные явления на инфликсимаб, что явилось причиной отмены препарата

Заживление слизистой оценивалось по шкале тяжести эндоскопического рецидива болезни Крона еПБ).

Статистическая обработка. В качестве количественных показателей оценивали среднее и стандартное отклонение, или среднее и диапазон или интерквартиль-ный диапазон показателей без нормального распределения. Качественные показатели оценивались в процентах и с помощью доверительного интервала 95%. Проведены унивариантный и мультивариантный анализы предикторов ответа и при необходимости выполнялась логистическая регрессия.

В таблице 1 показан различные показатели, анализ которых поводился в ходе исследования.

Клинические и демографические характеристики болезни Крона

Таблица 1

35

Пол Мужчины 19

Средний возраст в момент установления диагноза 24,6 лет

Средний возраст в момент начала терапии адалимума-бом 29,3

Курение Некурящие пациенты 25

Локализация поражения кишечника при БК Подвздошная кишка 9

Форма БК Нестенозирующая/непенетрирующая 20

Перианальные поражения Наличие перианальных осложнений в анамнезе 17

Предыдущие оперативные вмешательства Не было 26

35

Резекции 3

Предыдущее лечение Инфликсимабом 9

Причина прекращения Инфликсимаба Потеря ответа 5

Средняя продолжительность лечение Инфликсимабом 38,4 недели

Сопутствующая терапия Нет 5

Средний период наблюдения 76 недель

Результаты

В исследование были включены 35 пациентов, распределение полов было равномерное (54,3% мужчин). Средний возраст начала терапии АДА составил 29 лет. Средняя продолжительность наблюдения -76 недель. При анализе статуса курения 25 пациентов (71,4%) никогда не курили, 6 (17,1%) были активными курильщиками, и 4 (11,4%) отказались от курения. При оценке клинической эффективности мы выделили 2 группы больных в стадии обострения в начале терапии АДА: пациенты без периа-нальных поражений БК - 23 (65,7%), а также в отдельную группу пациенты с перианальными поражениями - 12 (34,3%).

Эффективность

Клиническое улучшение разной степени выраженности у 19 (54,3%) больных без перианальных поражений БК наступило уже через 7-10 дней после первого введения адалимумаба, у 12 (34,3%) - после второго введения индукционного курса. На 4-й неделе оценили эффективность индукционного курса адалимумаба у 35 пациентов (рис.1 и 2). Положительный клинический ответ, характеризующийся уменьшением частоты стула и болевого синдрома, улучшением общего самочувствия, нормализацией температуры, был отмечен у 22 (95,7%) пациентов без перианальных поражений и у 10 (83,2%) с перианальными поражениями. У 16 (69,6%) пациентов через 4 недели от начала терапии ИАБК составлял менее 150 баллов, что соответствует клинической ремиссии БК, у 6 (26,1%) ИАБК снизился более чем на 100 баллов по сравнению с исходным.

В одном (4,3%) случае пациент не ответил на терапию адалимумабом. У пациентка с обострением БК и исходным индексом активности 438 баллов незначительное улучшение после 2-го введения препарата сохранялось в течение недели и активность вновь стала нарастать, достигнув исходных показателей. Больному были назначены высокие дозы ГКС для купирования обострения заболевания.

В группе больных с перианальными поражениями, у которых отмечалось слизистое и гнойное отделяемое из свищевого хода, умеренный дискомфорт в зоне свища, умеренное уплотнение в области наружного отверстия свищевого хода, у 4 (33,3%) определялось закрытие всех свищей, частичный ответ определялся у 6 (50,0%) больных, как закрытие до 50% всех свищей.

У 2 (16,6%) закрытия свищей не было. При этом во всех случаях отмечалось клиническое улучшение течение заболевания. ИАБК составил 126 и 138 баллов соответственно, ИПАБК снизился с 11 до 5 баллов в обоих случаях.

В дальнейшем 34 пациента, ответивших на терапию, получали поддерживающую терапию адалимума-бом. Через 6 месяцев оценили эффективность поддерживающей терапии адалимумабом у 34 пациентов, ответивших на терапию (рис.1 и 2). Положительный клинический ответ сохранялся у 22 (95,7%) пациентов без периа-нальных поражений, а число больных, достигнувших ремиссии заболевания составило 18 (78,3%). В группе с перианальными поражениями клиническая ремиссия сохранялась у 9 (74,9%), но у одного больного (8,3%) произошло открытие свищей.

На момент окончания исследования по оценки эффективности терапии адалимумабом клиническая ремиссия заболевания (ИАБК менее 150 баллов) сохранялась у 15 (65,2%) больных БК без перианальных поражений, у 5 (21,7%) пациентов с перианальными поражениями. Клинический ответ на терапию, характеризующийся уменьшением частоты стула, нормализацией температуры, уменьшением болевого синдрома, улучшением общего самочувствия, субнормальными лабораторными показателями, сохранялся у 4 больных БК без перианальных поражений и у 4 больных с перианальными поражениями -26,1% и 33,3%, соответственно.

За время наблюдения у 2 (8,7%) пациентов развилась потеря ответа на адалимумаб, с развитием обострения заболевания, что потребовало смены препарата. Больные были переведены на терапию другим ФНО-а -цертолизумаба пэголом.

В группе с перианальными поражениями на момент окончания анализа клиническая ремиссия сохранялась у 9 (74,9%), у одного больного (8,3%) без закрытия свищей развилась вторичная потеря ответа на адалимумаб.

У 4 (11,4%) пациентов была увеличена доза препарата и изменена схема введения - препарат вводился каждую неделю (прежняя схема заключалась во введении препарата каждые 2 недели). Время повышения дозы в среднем составило 30 недели (диапазон 12-120).

Одним из критериев эффективности терапии ГИБП является заживление слизистой оболочки кишки. При проведении контрольной фиброколоноскопии

Рисунок 1. Эффективность терапии болезни Крона без перианальных поражений.

/О 60 Л

50 40 30 20 10

50.0

4L,S

33,3 33,3 33.3

25,0 25,0

16,6

1 месяц

6 месяцев

Конечная точка наблюдения

Клинический ответ Частичный ответ  Нет ответа

Рисунок 2. Эффективность терапии болезни Крона при перианальной форме заболевания

Рисунок 3. Полное заживление слизистой оболочки кишки

Прием ГКС с постепенным снижением дозы больные продолжали до наступления стойкой клинической ремиссии на фоне терапии адалимумабом. Полностью отменить ГКС удалось у 28 из 35 пациенто в, получивших препарат в течение трех месяцев (80,0%), не позднее 16-й недели от момента начала терапии, при этом нарастания активности БК не отмечено.

Пациенты, принимавшие азатиоприн до начала ан-тицитокиновой терапии, продолжили прием и на фоне адалимумаба в прежней дозе. Большей части больных, не получавших азатиоприн ранее, препарат назначали параллельно с адалимумабом.

Нами также был проведен сравнительный анализ ответа на терапию АдА бионаивных пациентов и пациентов, ранее получавших инфликсимаб.

В первой группе ответ на терапию через один месяц, 6 месяцев и в конце периода наблюдения были 84,6%, 76,9% и 69,8%, соответственно, в то время как в группе пациентов с предыдущим лечением инфликсимаба были 88,8%, 77,7% и 66,6%, соответственно (р=0,9). Следует отметить, что мы не обнаружили какой-либо разницы в эффективности между теми, кто получил адалимумаб как терапию первой линии и теми, кто ранее получал

инфликсимаб среди больных без перианальных поражений (р=0,57).

При определении предикторов ответа на терапию, мы провели одно - и многомерный анализ различных переменных наше го исследования. В этом случае, мы обнаружили, что только те, кто нуждался в эскалации дозе препарата показали худший ответ на проводимую терапию АдА (р=0,047).

Безопасность.

Из 35 пациентов, включенных в наше исследование, у 8 (22,8%) выявлены неблагоприятные события, и большинство из них были незначительными - в одном случае (2,8%) папулезные кожные высыпания, быстро и спонтанно разрешающиеся, в двух случаях инфекции верхних отделов дыхательных путей в виде ларингита и тонзиллита (5,6%), один случай рецидивирующей крапивницы в месте введения препарата (2,8%). Наиболее серьезным нежелательным явлением была пневмония (2,8%) и сепсис с развитием бактериального эндокардита (2,8%), потребовавший оперативного вмешательства - протезирование митрального клапана (Таблица 2).

Только в двух из этих случаев (5,6%) (аллергическая реакция по типу рецидивирующей крапивницы в месте введения препарата и сепсис с развитием бактериального эндокардита) потребовалась отмена адалимумаба, в

других случаях лечение больных препаратом было возобновлено при положительной динамике на фоне антибактериальной терапии или при разрешении инфекционно-воспалительного процесса

Таблица 2

Характеристика нежелательных явлений

Внутрибрюшные абсцессы 0

Сыпь 2

Боль после инъекции 1

Усиление псориаза 0

Инфекции верхних отделов дыхательных путей 2

Анафилактические реакции 0

Боль в мышцах 0

Головная боль 0

Вирус герпеса 3 типа 0

Пневмония 1

Инфекция полости рта и зубов 0

Потеря сознания 0

Инфекция мочевой системы 0

Туберкулез 0

Цитомегаловирусная инфекция 0

Вирус простого герпеса 0

Рецидивирующая крапивница 1

Диарея 0

Кашель 0

Сепсис, бактериальный эндокардит 1

Обсуждение

С момента появления анти-ФНО препаратов в лечении болезни Крона достигнуты большие успехи. Первым препаратом, который появился для лечения болезни Крона в 1998 году в США и в 1999 году в Европе, был ин-фликсимаб. Была показана эффективность инфликсимаба в индуцировании и поддержании ремиссии у пациентов с воспалительным фенотипом заболевания и с перианаль-ными поражениями. Тем не менее у большинства пациентов, получающих терапию анти-ФНО препаратами, наблюдаются нежелательные явления и потеря ответа на терапию. Частично эти явления можно объяснить появлениям антител к инфликсимабу или активацией еще не изученных иммунологических механизмов [4].

Адалимумаб является полностью человеческим анти-ФНО IgG 1 моноклональным антителом, который вводится подкожно. Хотя считалось, что при применении АДА существенно уменьшается образование антител к адалимумабу в связи с наличием человеческих АТ в препарате, в двух клинических исследованиях было показано, что при применении АДА антитела все же образуются [5,7]. В настоящее время большая часть информации из клинических исследований, мета-анализов и неконтролируемых исследований демонстрирует эффективность АДА в индуцировании и поддержании клинического ответа и ремиссии заболевания [2,5-16].

Первым исследованием было CLASSIC-1 (Клиническая оценка безопасности и эффективности адалиму-маба в рамках индукционного курса при болезни Крона). В рандомизированном контролируемом исследование, которое длилось 4 недели, была показана эффективность препарата в индуцировании ремиссии заболевания у пациентов с болезнью Крона средней тяжести и тяжелого течения, которые не получали ранее анти-TNF терапию (36% в группе получающих 160/80 мг АДА на неделе 0 и 2 по сравнению с 12% в группе плацебо). Проводилось сравнение трех доз индукционного курса (160/80, 80/40, 40/20 мг

на неделях 0 и 2). Было показано, что наибольшая эффективность препарата достигается при режиме самого высокого дозирования и именно при таком режиме введения были получены статистически значимые результаты. Затем были проведены исследования CLASSIC-II и CHARM, средний период наблюдения составил 56 недель [5,7]. В этих исследованиях было показано, что АДА также эффективен в поддержании ремиссии заболевания в течение длительного периода времени, как и плацебо (7982% и 44% в исследовании CLASSIC-II и 41-36% и 12% в исследовании CHARM в группе АДА и плацебо соответственно). Статистически значимого различия в эффективности между двумя режимами введения отмечено не было (40 мг препарата еженедельно в сравнении с введением АДА каждые 2 недели). Поэтому, последний режим был оценен как самый удобный, позволяющий повышать дозу у пациентов с потерей ответа на препарат. Таким же образом, важно было показать эффективность АДА у пациентов, ранее получавших инфликсимаб [11,13-15]. В рандомизированном контролируемом исследовании была показана эффективность АДА в сравнении с плацебо у этой подгруппы пациентов (21% и 7% в группе АДА и плацебо, соответственно, р<0,001). Позже два неконтролируемых исследования подтвердили эти результаты [12,16].

И, наконец, очень важно было определить эффективность препарата у пациентов с перианальными осложнениями и фистулизирующим течением болезни Крона. Первые данные были противоречивы. С одной стороны, в исследованиях CLASSIC-1 и GAIN не было показано улучшения в этой подгруппе пациентов в сравнении с плацебо. С другой стороны, в субанализе исследования CHARM были получены данные о полном закрытие дренирующей фистулы в 30% и 13% у пациентов, получавших лечение АДА и плацебо соответственно. В то же время результаты неконтролируемого исследования подтвердили эффективность АДА в этой подгруппе пациентов [5,6,8,11,12,16]. С целью прояснения этого конфликта

интересов, было проведено исследование, которое показало, что АДА более эффективен, чем плацебо как в индуцировании (60% на 2 году исследования), так и в сохранении закрытия дренирующей фистулы (90% на 2 году).

Целью настоящего исследования является оценка как эффективности, так и безопасности АДА в реальной клинической практике. Для достижения этой цели мы оценивали опыт применения АДА в отделении лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ ДЗМ (Москва) с 2011 года. Похожие исследования были проведены за последние годы в Испании, Шотландии и США. Наши результаты подтверждают, что АДА эффективен в индуцировании и поддержании ремиссии как при воспалительном фенотипе, так и при перианальных осложнениях болезни Крона. Мы обнаружили достижение полного ответа на лечение в 69.6%, 78.3% и 69.6% на первом месяце, шестом месяце и в конце периода наблюдения, соответственно. Эти результаты похожи на те, которые были получены в других исследованиях, хотя в то же время частота ответа на лечение, особенно на 4 неделе, была существенно выше, чем по данным других авторов. Это различие можно частично объяснить ретроспективностью нашего исследования и гетерогенностью изучаемых популяций, а также критериями, которые были выбраны для оценки ответа на терапию в разных исследованиях. Таким образом, в некоторых из этих исследований эффективность оценивалась на основании разных шкал (ИАБК или индекс Харви-Брэдшоу), тогда как в других (включая наше исследование) эффективность оценивалась на клинической оценке соответствующего врача-исследователя, ИАБК и критериям оценки тяжести (клинической активности) обострения болезни Крона в соответствии с рекомендации Российской группы по изучению ВЗК.

При фистулизирующем течении болезни Крона с перианальными осложнениями АДА был менее эффективен, частота полного ответа составила 41,6%, 50,0% и 33,3% на 1 месяце, 6 месяце и в конце наблюдения, соответственно. Эти данные схожи с показателями других авторов, но существенно выше, чем в других исследованиях, особенно на 4 неделе. Эти различия можно объяснить причинами, описанными выше.

У 4 (32,8%) из 34 пациентов было принято решение о повышение дозы из-за потери ответа на препарат. В таких случаях среднее время повышения дозы было 30 недель (диапазон 12-120). При мультивариантном анализе, единственным показателем, показывающим существенную связь с плохим ответом на терапию АДА, была необходимость повышения дозы. Это кажется разумным, так как эти пациенты являются самой рефрактерной подгруппой. И наконец, мы не выявили статистически значимого различия в эффективности между теми, кто получал АДА, как терапию первой линии и теми, кто ранее получал инфликсимаб. Однако, нами отмечено, что при фисту-лизирующем течении БК пациенты, которые получали АДА, как терапию первой линии отвечали лучше в конце периода наблюдения. Возможно, эти данные связаны с малочисленностью этой подгруппы пациентов.

Что касается безопасности, у 22,8% пациентов были отмечены нежелательные явления. Хотя большинство этих нежелательных явлений были несерьезные, описаны такие тяжелые нежелательные явления, как пневмония (2,8%) и сепсис с развитием бактериального эндокардита (2,8%), потребовавший оперативного вмешательства - биопротезирование митрального клапана

Частота нежелательных явлений в нашем исследовании намного ниже чем в других неконтролируемых исследованиях, в которых частота нежелательных явлений

составляла 54%. Эти различия также можно объяснить гетерогенностью изучаемой популяции и ретроспективным характером нашего исследования. В любом случае эти результаты подтверждают безопасность применения АДА в реальной клинической практике и в тоже время подчеркивает необходимость внимательного наблюдения этих пациентов из-за возможности развития серьезных нежелательных явлений.

И в заключение, следует отметить некоторые недостатки нашего исследования. Во-первых, сбор данных проводился ретроспективно, поэтому сложно оценить более подробно и гомогенно эту популяцию. Во-вторых, наши результаты нельзя напрямую сравнить с данными других клинических и неконтролируемых исследований, так как основные цели и показатели ответа на терапию различались. И наконец, эти результаты отражают опыт, полученный при лечении пациентов с БК, получающих лечение АДА в одном клиническом центре. Поэтому мы должны быть осторожны в попытке экстраполировать эти результаты на другие популяции.

В итоге наши результаты показывают как эффективность, так и безопасность применения АДА в реальной клинической практике. Целью дальнейших исследований должно быть определение факторов предикторов ответа на лечение, что позволит нам выбрать для каждого пациента самый подходящий индивидуальный метод лечения.

Литература

1. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, Branche J, Sandborn WJ, Colombel JF. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6: 523—644.

2. Sartor R.B., Hoentjen F. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate immune cells. Mucosal Immunology. - 2005. -№ 30. — P. 681701.

3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. 2013. -22 стр. ООО "Российская гастроэнтерологическая ассоциация", ООО "Ассоциация колопроктологов России" и Общества по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России.

4. Han PD, Cohen RD. Managing immunogenic responses to infliximab: treatment implications for patients with Crohn's disease. Drugs. 2004;64:1766— 7.

5. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006;130:323—33.

6. Colombel Jf, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007;132:52—65.

7. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, Macintosh DG, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007;56:1232—9.

8. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:829—38.

9. Feagan B G, Panaccione R, Sandborn WJ, D'Haens GR, Schreiber S, Rutgeerts PJ, et al. Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn's disease: results from the CHARM study. Gastroenterology. 2008;135:1493-9.

10. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn WJ, Kamm MA, D'Haens G, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. Gut. 2009;58:940-8.

11. Hinojosa J, Gomollyn F, GarcHa S, Bastida G, Cabriada JL, Saro C, et al. Efficacy and safety of short-term adalimumab treatment in patients with active Crohn's disease who lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective open-label, multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther.2007;25:409—18.

12. Peyrin-Biroulet L, Laclotte C, Bigard MA. Adalimumab maintenance therapy for Crohn's disease with intolerance or lost response to infliximab : an open-label study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:675— 80.

13. Papadakis KA, Shaye OA, Vasiliauskas EA, Ippoliti A, Dubinsky MC, Birt J, et al. Safety and efficacy of adalimuma (D2E7) in Crohn's disease patients with an attenuated response to infliximab. Am J Gastroenterol. 2005;100: 75—9.

14. Youdim A, Vasiliauskas EA, Targan SR, Papadakis KA, Ippoliti A Dubinsky MC, et al. A pilot study of adalimumab in infliximab-allergic patients. Inflamm Bowel Dis. 2004;10: 333—8.

15. Sandborn WJ, Hanauer S, Loftus Jr EV, Tremaine WJ, Kane S Cohen R, et al. An open-label study of the human anti-TNF monoclonal antibody adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliximab for Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:1984—9.

16. Lypez Palacios N, Mendoza JL, Taxonera C, Lana R, Fuentes Ferrer M, DHaz-Rubio M. Adalimumab induction and maintenance therapy for Crohn's disease. An open-label study. Rev Esp Enferm Dig. 2008;100:676—81.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПАНТОПРАЗОЛА У ДЕТЕЙ С КИСЛОТОЗАВИСИМЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Ярошевская Татьяна Витальевна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, КЗ «Днепропетровская медицинская

академия МОЗ Украины» Ильченко Светлана Ивановна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедры пропедевтики детских болезней, КЗ «Днепропетровская

медицинская академия МОЗ Украины» Коренюк Елена Сергеевна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, КЗ «Днепропетровская медицинская

академия МОЗ Украины»

ДОСВ1ДЗАСТОСУВАННЯПАНТОПРАЗОЛУ У Д1ТЕЙ З КИСЛОТОЗАЛЕЖНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ Ярошевська Тетяна ВталН'вна, кандидат медичних наук, доцент кафедри пропедевтики дитячих хвороб, ДЗ «Днтро-петровська медична академ1я МОЗ Украти»

1льченко Свтлана 1вановна, доктор медичних наук, професор, завгдуюча кафедрою пропедевтики дитячих хвороб, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Украти»

Коренюк Олена СергН'вна, кандидат медичних наук, доцент кафедри пропедевтики дитячих хвороб, ДЗ «Дтпропет-ровська медична академ1я МОЗ Украти»

EXPERIENCE OF PANTOPRAZOLE IN CHILDREN WITH ACID- RELATED DISEASES

Yaroshevskaya T.V., PhD of Pediatrics, Associate professor of the Department of Propedeutics of Children Diseases, Dnipropetrovs'k State Medical Academy

Ilchenko S.I., doctor of Pediatrics, professor of the Department of Propedeutics of Children Diseases, Dnipropetrovsk State Medical Academy

Koreniuk O.S., PhD of Pediatrics, Associate professor of the Department of Propedeutics of Children Diseases, Dnipropetrovs'k State Medical Academy РЕЗЮМЕ

В статье приведены результаты лечения 33 пациентов в возрасте от 9 до 17 лет с кислотозависимыми заболеваниями пищеварительного тракта с использованием пантопразола в виде формы для парентерального введения. Выбор данного препарата был обусловлен необходимостью быстрого купирования болевого синдрома у детей.

Целью исследования было изучение эффективности и безопасности парентеральной формы пантопразола у детей при лечении кислотозависимых заболеваний с выраженным болевым синдромом. Назначение пантопразола в виде внутривенных инфузий с первых суток пребывания пациентов в стационаре приводило к быстрому купированию или значительному уменьшению болевого синдрома. Более чем у 90% больных наблюдалось улучшение аппетита и общего самочувствия, уменьшение диспепсических проявлений (тошноты, рвоты, отрыжки). Была отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

Предложенная схема перорального назначения препарата в сочетании с внутривенной капельной инфузией показала высокую эффективность и безопасность в терапии кислотозависимых заболеваний у детей. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать применение парентеральной формы пантопразола в детской гастроэнтерологии у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Ключевые слова: дети, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастрит, хронический га-стродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пантопразол.