ФЕНФЛУРАМИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Способ получения фенфлураминового активного фармацевтического ингредиента, данный способ включает:
(a) гидролиз 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрильной композиции, чтобы получить композицию 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты;
(b) реакционное взаимодействие композиции 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты с уксусным ангидридом и катализатором, чтобы получить композицию 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она; и
(c) восстановительное аминирование композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она этиламином при применении борогидридного восстановителя, чтобы получить фенфлураминовую композицию.
2. Способ по п. 1, где 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрильная композиция содержит по меньшей мере 0,2 масс.% трифторметил-фенильных региоизомеров.
3. Способ по п. 1, где 2-(3-(трифторметил)фенил)ацетонитрильную композицию получают из трифторметилбензола.
4. Способ по п. 1, дополнительно включающий, перед стадией (b), очистку композиции 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты, чтобы получить композицию, по существу не содержащую один или несколько трифторметил-фенильных региоизомеров и по существу не содержащую трифторметилбензальдегид и бензальдегид.
5. Способ по п. 4, где очистка включает кристаллизацию 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты из композиции.
6. Способ по п. 1, где стадия (b) включает очистку композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она кетоновым бисульфитным аддуктом.
7. Способ по п. 1, где стадия (b) включает селективное реакционное взаимодействие 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты в присутствии непрореагировавшей 2-(2-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты.
8. Способ по п. 1, где стадия (b) дополнительно включает удаление непрореагировавшего региоизомера 2-(2-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты из композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она.
9. Способ по п. 1, где фенфлураминовая композиция является исходной неочищенной и по существу не включает:
трифторметил-фенильные региоизомеры фенфлурамина или их соли;
металлические катализаторы;
растворители Класса I (ICH Q3C); и
спиртовый побочный продукт восстановления.
10. Способ по п. 1, где фенфлураминовая композиция является исходной неочищенной и содержит менее чем 1 масс.% суммарно трифторметил-фенильных региоизомеров фенфлурамина или их солей.
11. Способ по п. 1, где фенфлураминовая композиция является исходной неочищенной и имеет менее чем 10 масс.% спиртового побочного продукта восстановления.
12. Способ по п. 1, дополнительно включающий кристаллизацию фенфлурамина или его соли из фенфлураминовой композиции.
13. Способ по п. 1, где стадию (b) выполняют при условиях, которые включают приведение композиции 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты в контактирование с примерно 0,5 эквивалента 1-метилимидазола и примерно 5 эквивалентами или более уксусного ангидрида, в необязательном растворителе.
14. Способ по п. 1, где стадию (c) выполняют при условиях, которые включают контактирование композиции 1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2-она с раствором 70 масс.% этиламина в воде и примерно 2,25 эквивалента или более триацетоксиборогидрида в метаноле в качестве растворителя.
15. Способ по п. 1, где фенфлураминовая композиция имеет следующий профиль:
по меньшей мере 80 масс.% фенфлурамина или его соли;
менее чем 1 масс.% 2-фенфлурамина или его соли;
менее чем 1 масс.% 4-фенфлурамина или его соли; и
менее чем 10 масс.% спиртового побочного продукта восстановления фенфлурамина.
16. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
преобразование фенфлурамина в фенфлураминовой композиции в фармацевтически приемлемую соль фенфлурамина;
кристаллизацию фармацевтически приемлемой соли фенфлурамина из фенфлураминовой композиции; где фармацевтически приемлемая соль фенфлурамина имеет следующий профиль чистоты:
по меньшей мере 90% или более фармацевтически приемлемой соли фенфлурамина;
менее чем 1 масс.% 2-фенфлурамина;
менее чем 5 масс.% 4-фенфлурамина; и
менее чем 5 масс.% спиртового побочного продукта восстановления фенфлурамина.
17. Способ по п. 1, дополнительно включающий очистку свободного основания фенфлурамина из фенфлураминовой композиции.
18. Способ по п. 1, дополнительно включающий выполнение хирального разделения рацемической фенфлураминовой композиции, чтобы получить нерацемическую фенфлураминовую композицию, содержащую доминирующий стереоизомер фенфлурамина.
19. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент, содержащий фармацевтически приемлемую соль фенфлурамина и имеющий менее чем 0,2 масс.% суммарно трифторметильных региоизомеров.
20. Фенфлураминовый активный фармацевтический ингредиент по п. 19, имеющий следующий профиль:
по меньшей мере 90% или по массе фармацевтически приемлемой соли фенфлурамина;
менее чем 0,2 масс.% 2-фенфлурамина;
менее чем 0,2 масс.% 4-фенфлурамина; и
менее чем 1 масс.% фенфлураминового спирта.