СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИБРУТИНИБА

1. Способ получения ибрутиниба, причем способ включает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 2 в присутствии основания с образованием соединения формулы 3
;
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением ибрутиниба
;
1
2
3
где X независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; X независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R' выбран из группы, состоящей из  и ; и Х независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br.
2. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором основание на стадии 1 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид калия, гидрид натрия, триэтиламин, диметилпиридин, диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, предпочтительно бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
3. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором реакционный растворитель на стадии 1 выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, ацетонитрила и ацетона, предпочтительно 2-метилтетрагидрофурана.
3
4
2
3
2
2
2
2
2
2
3
4
4. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором катализатор на стадии 2 выбран из группы, состоящей из Pd(PPh), PdCl(PPh), PdCl(PhCN), Pd(OAc), Pd/C и PdCl(dppf), предпочтительно Pd(PPh).
5. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором основание на стадии 2 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия, предпочтительно фосфат калия или карбонат калия.
6. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором реакционный растворитель на стадии 2 представляет собой смешанный растворитель тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или диметилового эфира этиленгликоля и воды, предпочтительно смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды или смешанный растворитель диметилового эфира этиленгликоля и воды.
7. Способ получения ибрутиниба, причем способ включает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением соединения формулы 8
;
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы 2-1 в присутствии основания с получением ибрутиниба
;
1
2
где X независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; Х независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br.
3
4
2
3
2
2
2
2
2
2
3
4
8. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором катализатор на стадии 1 выбран из группы, состоящей из Pd(PPh), PdCl(PPh), PdCl(PhCN), Pd(OAc), Pd/C и PdCl(dppf), предпочтительно Pd(PPh).
9. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором основание на стадии 1 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия, предпочтительно фосфат калия или карбонат калия.
10. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором реакционный растворитель на стадии 1 представляет собой смешанный растворитель тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, ацетона, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или диметилового эфира этиленгликоля и воды, предпочтительно смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды или смешанный растворитель диметилового эфира этиленгликоля и воды.
11. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором основание на стадии 2 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид калия, гидрид натрия, триэтиламин, диметилпиридин, диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, предпочтительно бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
12. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором реакционный растворитель на стадии 2 представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
13. Способ получения ибрутиниба по п. 1 или 7, причем способ дополнительно включает осуществление взаимодействия соединения формулы 5 с соединением формулы 6 в присутствии реакционного реагента Мицунобу с получением соединения формулы 7 и снятие защитных групп с соединения формулы 7 в присутствии кислоты с получением соединения формулы 1:
,
1
где R представляет собой защитную группу для аминогруппы, предпочтительно трет-бутоксикарбонил; и X независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br.
14. Способ получения ибрутиниба по п. 13, при котором реакционный реагент Мицунобу состоит из первого реагента, выбранного из группы, состоящей из трифенилфосфина, трибутилфосфина и триметилфосфина, а второй реагент выбран из группы, состоящей из диизопропилазодикарбоксилата, ди-трет-бутилазодикарбоксилата, диэтилазодикарбоксилата, ди-пара-хлорбензилазодикарбоксилата, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина, N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамида, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида и 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-диона, предпочтительно состоит из трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата.
15. Способ получения ибрутиниба по п. 13, при котором растворитель, используемый для получения соединения формулы 7, выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетонитрила и 1,4-диоксана, предпочтительно тетрагидрофурана.
16. Способ получения ибрутиниба по п. 13, при котором кислота, используемая для снятия защитных групп с соединения формулы 7, выбрана из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты.
17. Промежуточное соединение, представленное следующей структурой:
или ,
1
3
где X и Х каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I.
18. Промежуточное соединение по п. 17, выбранное из группы, состоящей из:
или .
19. Применение промежуточного соединения по п. 17 или 18 для получения ибрутиниба.