СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-(АМИНОМЕТИЛ)-5-МЕТИЛГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ХЛОРГИДРАТА
PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-3-(AMINOMETHYL)-5-METHYLHEXANOIC ACID FROM HYDROCHLORIDE

Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I
из хлоргидрата путем растворения хлоргидрата в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты фильтрованием, отличающемуся тем, что в качестве органического основания используется диэтиламин.
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе нейропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169(B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (датапубликации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (датапубликации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (датапубликации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (датапубликации 26.06.2012)).
Большинство существующих методов синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты предполагает ее выделение из хлоргидрата на конечной стадии синтеза. Для выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата используются следующие подходы:
ионообменная хроматография с использованием в качестве стационарной фазы Dowex 50W (патент WO 2006/110783 А2, дата публикации 19.10.2006);
взаимодействие хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с различными органическими и неорганическими основаниями: добавление 1N водного раствора гидроксида натрия к хлоргидрату (патент WO 2009/53446 А2, дата публикации 30.04.2009; патент US 2014/243412 А1, дата публикации 28.08.2014; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008; ACS Catalysis, 2015, V. 5, N 6, P. 3613-3619; патент US 2011/098502 А1, дата публикации 28.04.2011; European Journal of Organic Chemistry, 2009, N 9, P. 1340-1351), добавление водного гидроксида калия (патент US 2005/0283023 А1, дата публикации 22.12.2005), трибутиламина в изобутаноле (патент WO 2006/121557 А1, дата публикации 16.11.2006; патент WO 2009/046309 А2, дата публикации 09.04.2009; WO 2009/158343 А1, дата публикации 30.12.2009), водного метиламина (патент ЕР 2067768 А1, дата публикации 10.06.2009; патент US 2010/292506 А1, дата публикации 18.11. 2010; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008).
Основным недостатком методов выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата путем обработки его водных растворов органическими и неорганическими основаниями являются существенные потери (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанные с ее значительной растворимостью в воде (32.1 мг/мл, патент ЕР 1543831 А1, дата публикации 22.06.2005; J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593). Ионообменная хроматография характеризуется относительно низкой производительностью, что ограничивает промышленное применение этого метода.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является метод ЕР 2418194 (A1) (Process for the preparation of pregabalin, дата публикации 15.02.2012), в соответствии с которым хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в смеси изопропанола и воды в соотношении 2/1, к полученному раствору добавляют трибутиламин и смесь перемешивают при температуре от -10 до 5°С в течение 5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты составляет 73%.
Данный способ обладает рядом существенных недостатков:
1) трибутиламин является высокоопасным соединением (2 класс опасности) и его использование создает опасность загрязнения фармацевтической субстанции токсичным соединением;
2) использование в качестве растворителя смеси изопропанол / вода в соотношении 2/1 приводит к значительным потерям (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанным с ее существенной растворимостью в данной смеси (J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593).
Технический результат - эффективный и экологически безопасный метод выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата, обеспечивающий количественный выход целевого продукта.
Технический результат достигается тем, что хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в изопропаноле; полученный раствор хлоргидрата обрабатывают эквивалентным количеством диэтиламина; образовавшийся осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отделяют от раствора фильтрованием.
Отличительные признаки:
в качестве органического основания в процессе получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из ее хлоргидрата используется диэтиламин;
в качестве растворителя для проведения реакции используется изопропанол.
Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:
использование в качестве основания менее токсичного по сравнению с трибутиламином диэтиламина способствует снижению опасности загрязнения фармацевтической субстанции высокотоксичными соединениями, повышению экологической безопасности производства;
использование в качестве растворителя изопропанола повышает выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты за счет ее низкой растворимости в данном растворителе.
Примеры выполнения способа
1
13
1
13
Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе EuroVector ЕА-3000 ЕА. Спектры ЯМР Н, С регистрировали на спектрометре JEOL JNM ЕСХ-400 [399.78 (Н), 100-53 (C МГц]. Углы оптического вращения измерены на автоматическом поляриметре Rudolph Research Analytical Autopol V Plus.
Пример 1
К раствору 15.0 г (76.7 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 150 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 5.61 г (76.7 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 50 мл изопропанола. Сушат при 50°С до постоянной массы. Выход: 12.2 г (количественный).
D
2
8
17
2
20
4
Т.пл. 170-172°С. [α]=+7.15° (с 1.03, HO). Найдено, %: С 60.29, Н 10.81, N 8.83; CHNO; вычислено, %: С 60.35, Н 10.76, N 8.80. Спектр ЯМР 1H (метанол-d), δ, м.д.: 0.89-0.92 м (6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1H), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1H), 2.80-2.85 м (1Н), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н).
Пример 2
К раствору 75.0 г (383 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 750 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 28.0 г (383 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 250 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 61.0 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.
Пример 3
К раствору 150 г (767 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 1.5 л изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 56.1 г (767 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 300 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 122 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.