Анализ ассоциаций полиморфизмов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов с иммунофенотипическими особенностями рака молочной железы

Наименьшая амплитуда движений регистрировалась у пожилых женщин пикнического соматотипа при вращениях бедра кнутри и кнаружи (рис. 7 - 16, 17), однако статистически достоверно наименьший объем движений у них определялся в тазобедренном суставе при разгибании бедра (p<0,05) (рис. 7 - 14). Достоверно максимальную амплитуду движений имели пожилые женщины пикнического соматотипа при отведении кисти в лучезапястном суставе, чем пожилые мужчины данного соматотипа (p<0,05) (рис. 7 - 9).

Выводы:

1. Среди обследованных мужчин и женщин второго периода зрелого возраста с СЦГ наибольший объем движений, совершаемых в крупных суставах верхней конечности, демонстрируют мужчины и женщины астенического и пикнического соматотипов.

2. Мужчины и женщины пожилого возраста с СЦГ астенического соматотипа демонстрируют наибольший объем движений в крупных суставах верхней и нижней конечностей.

Литература

1. Батышева, Т.Т. Лечащий врач / Т.Т. Батышева, В. А. Парфенов.- 2003.- №3.- С. 76-80.

2. Белова, А.Н. Руководство по реабилитации больных с двигательными нарушениями. В 2х томах / А.Н. Белова,

О.Н. Щепетова // Под ред. А.Н. Беловой, О.Н. Щепетовой.- М.: Изд-во АОЗТ «Антидор», 1999.- Т. 2.- 648 с.

3. Гамбурцев, В.А. Гониометрия человеческого тела /

В.А. Гамбурцев.- М.: Медицина.- 1973.- 200 с.

4. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика: Учеб. Пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин.-СПб.: Фолиант.- 2006.- 432 с.

5. Кадыков, А.С. Реабилитация неврологических больных / А.С. Кадыков, Н.В. Черникова, Н.В. Шахпаронова.- М.: МЕД-пресс-информ, 2009.- 564 с.

6. Каримова, Э.А. Медико-социальные аспекты выбора программ реабилитации больных пожилого и старческого возраста с последствиями ишемического инсульта: Автореф. дис. ... канд. мед. Наук / Э.А. Каримова.- Саратов, 2004.- 21 с.

7. Клемешева, Ю.Н. Реабилитация больных инсультом в России / Ю.Н. Клемешева, О.Н. Воскресенская // Неврол. журн.-2008.- Т.13.- №4.- С. 39-43.

8. Онучин, С.А. Жизнь после инсульта. Как восстановить нарушенные функции / С.А. Онучин.- М.: Изд-во «АСТ Сова», 2008.- 160 с.

9. Прокопенко, С.В. Красноярская научная школа нейрореабилитации / С.В. Прокопенко, В.А. Руднев // Анналы клин. и экспер. неврол.- 2007.- Т. 1.- №2.- С. 53-55.

10. Рекомендации VII Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии.- М.: АПН СССР, 1965.- 42 с.

11. Опыт применения лечебного костюма Регент в реабилитации больных с постинсультными гемипарезами / Л.А. Черникова [и др.] // Физиотерапия. Бальнеология. Реабилитация.- 2010.- №2.- С. 16-20.

12. Braddom, R.L. Curriculum needs in physical medicine and rehabilitation for primary care physicians. Results of a survey / R.L. Braddom, М. Hettle// J. Phys. Med. Rehabil.- 1996.- V. 74.-P. 271-275.

13. Rees, W.L. Factorial Study of Some Morphological and Psychological Aspects of Human Constitution / W. L. Rees, Н.А. Eysenck // J. Mental Sciense.- 1945.- V. 91.- № 386.- P. 8-21.

REHABILITATION OF LOCOMOTOR PATIENTS IN LATE RECOVERING AND RESIDUAL PERIODS OF STROKE

S.N. DEREVTSOVA, N.N. MEDVEDEVA, O.I. ZAJTSEVA Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

119 men and 95 women of the II mature period and elderly period with the syndrome of central hemiparesis were examined. Soma-totyping was done by W. L. Rees - H. Eysenck method (1945) - asthenic, normosthenic and picnic somatotypes. The measurement of movement volume in large joints of upper and lower extremities before and after rehabilitation was done by goniometer. Results: patient’s somatotype influences on the recovery of movement function. Men and women with central hemiparesis of the II mature period (asthenic and picnic somatotype) demonstrate maximum movement

amplitude in joints of upper and lower extremities after rehabilitation. Among patients of elderly period men and women with central hemi-paresis of asthetic somatotype showed maximum movement volume.

Key words: somatotype, goniometer, joints, stroke, rehabilitation, late period.

УДК: 575.174.015.3:599.9

АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ФАКТОРОВ НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ С ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКИМИ ОСОБЕННОСТЯМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

О.В. ЛУГОВАЯ, А.А. ДОЛЖИКОВ, М.И. ЧУРНОСОВ*

Выполнено исследование генетических полиморфизмов TNF-a и Lt-a и рецепторов фактора некроза опухолей 1 и 2 типа в связи с имму-нофенотипическими вариантами рака молочной железы. Установлено, что с генетическим полиморфизмом TNF-a (-308 G/A TNF-a) и наличием аллеля -308 (А) ассоциированы гиперэкспрессия белка Her-2/neu и большая степень гистологической злокачественности. При наличии аллеля +250 (G) Lt-a гиперэкспрессия Her-2/neu наблюдается в 2 раза чаще, чем при генотипе +250 A/A Lt-a. Генотип +250 A/A Lt-a достоверно преобладает при высоком уровне экспрессии ER. Изучение генетических полиморфизмов цитокинов и их рецепторов является важным с учетом молекулярных и иммунофе-нотипических вариантов РМЖ.

Ключевые слова: рак молочной железы, гены цитокинов

Рак молочной железы (РМЖ) относится к числу опухолей, в развитии которых существенную роль играют генетические факторы [5]. Изучение диагностически и прогностически информативных генетических маркеров является в настоящее время одним из основных направлений исследований в данной проблеме. Среди многочисленных генов, в разной степени ассоциированных с развитием заболевания, интерес представляют гены таких полифункциональных биологически активных факторов как фактор некроза опухолей a (TNF-a) и фактор некроза опухолей р- лимфотоксин a (Lt-a). В литературе имеется ряд исследований, в которых показана связь генетических полиморфизмов TNF-a с морфологическими вариантами РМЖ, экспрессией ан-гиогенных и других факторов инвазивности и метастазирования [4,6-8]. Полученные в них данные не лишены противоречий, что отчасти связано с отличиями в дизайне исследований, численности групп и с особенностями учета проанализированных показателей. Имеют значение также географические и этнические отличия, в связи с чем исследования актуальны в различных популяциях. В отечественной литературе данной проблеме посвящены единичные работы [2,3]. Не проводились исследования полиморфизмов генов Lt-a и рецепторов TNF, а также связи с такими важными биологическими характеристиками РМЖ как экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR), экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста II типа - белка Her2/neu. В связи с этим нами проведено исследование ассоциаций полиморфизмов генов TNF-a и Lt-a и рецепторов фактора некроза опухолей 1 (TNFR1) и 2 (TNFR2) типов.

Материалы и методы исследования. Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов TNF-a (- 308 G/A TNF-a), Lt-a (+250 A/G Lt-a), рецептора TNF-a 1-го типа (+36 A/G TNFR1) и 2 типа (+1663 A/G TNFR2) проведено на выборке из 498 индивидуумов: 250 пациенток со спорадическим РМЖ и 248 человек популяционного контроля. Группа популяционного контроля сформирована на основании ранее проведенного изучения генетических полиморфизмов в популяции Центрального Черноземья. Изученные группы были сопоставимы по возрасту. Во всех случаях в лаборатории научно-образовательного центра прикладной иммуноморфологии и цитогенетики НИУ БелГУ (руководитель - проф. А. А. Должиков) было выполнено стандартное патоморфологическое исследование биопсийного и операционного материала с последующим иммуногистохимическим определением экспрессии ER и PgR c использованием моноклональных антител (к ER - клон SP1, к PgR - клон SP2; CellMarque, США), экспрессии белка Her/2neu (поликлональные антитела; Dako, Дания) по стандартным протоколам и с учетом современных рекомендаций по оценке рецепторного и Her2/neu статуса РМЖ [1]. Рецепторный статус оценивали по общепринятой шкале Allred. На основании иммунофенотипа выделяли подварианты РМЖ: люминальные (с позитивным рецепторным статусом), трой-ной-негативный (ТНРМЖ) и Her2/neu-гиперэкспрессирующий (рецептор-негативный с гиперэкспрессией Her2/neu). Морфологическое и иммуногистохимическое исследование проведено в авто-

матизированном режиме с использованием линейки оборудования фирмы «Microm» (Германия), иммуногистохимического автостей-нера «Autostainer 480S» (Великобритания), микроскопа «Leica DM4000B» с системой видеорегистрации и программой морфомет-рии изображений. Молекулярно-генетические исследования были проведены в лаборатории молекулярной генетики НИУ БелГУ (руководитель - проф. М.И. Чурносов). Материалом для исследования служила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Забор венозной крови производили в пробирки с консервантом, содержащим 0,5М раствор ЭДТА (рН=8.0). Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляли методом фенольно-хлороформной экстракции. Анализ всех локусов осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе IQ5 (Bio-Rad) с использованием полимеразы Thermus aquaticus, производства фирмы «Силекс-М», оли-гонуклеотидных праймеров и зондов, синтезированных фирмой «Cинтол» с последующим анализом полиморфизмов методом дискриминации аллелей. При проведении ПЦР в амплификаторе с флюоресцентной детекцией (на амплификаторе IQ5) генотипиро-вание осуществляли методом Tag Man зондов по данным величин RFU (уровень относительной флуоресценции) каждого зонда.

Статистическую обработку проводили средствами программы «Statistica б.0» с учетом типа распределения признаков и применением соответственно как параметрических, так и непараметрических критериев с уровнем статистической значимости при p<0,05. Для сравнения частот аллелей и генотипов между различными группами использовали критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Вычисления производили в таблицах сопряженности 2x2. С целью решения проблемы множественных сравнений, связанной с получением ложноположительных результатов, вводили поправку Бонферрони.

Результаты и их обсуждение. В целом частота аллелей и генотипов изученных цитокинов и рецепторов фактора некроза опухолей при РМЖ не отличается от их распределения в популяционном контроле. Однако при анализе по отдельным характеристикам РМЖ выявлены значимые ассоциации с генотипами. В зависимости от иммунофенотипических вариантов РМЖ выявлено следующее. Группа с люминальными типами карцином не имела отличий в частоте аллелей и генотипов обоих изученных цитокинов и рецепторов фактора некроза опухолей 1 и 2 типов. Наибольшее число отличий выявлено в группе Her-2/neu гиперэкспрессирующего РМЖ и при гиперэкспрессии данного белка вне зависимости от рецепторного статуса. Частота аллеля А суммарно в гомозиготном (-308 A/A TNF-a) и гетерозиготном (-308 G/A TNF-a) вариантах составила 30,43%, в группе популяционного контроля - 19,35%, в группе ТНРМЖ - 12,50% (p<0,05). При объединении всех случаев с гиперэкспрессией Her2/neu в одну группу (вне зависимости от рецепторного статуса) установлено, что при наличии высокопродуктивного аллеля А частота гиперэкспрессии Her2/neu почти в 2 раза выше (14,9%), чем при гомозиготном генотипе (-308 G/G TNF-a), при котором она составляет 7,9% (p<0,05). Наличие ассоциации генотипов с содержанием аллеля А и гиперэкспрессии Her2/neu подтверждено при корреляционном анализе (Gamma test=0,42; p=0,003). Связи генотипов и Her-2/neu статуса выявлены и для Lt-a. Аллель +250 G Lt-a в группе ТНРМЖ выявлен в 30,4% случаев, что было выше, чем в популяционном контроле и в других иммунофенотипических группах РМЖ, генотип +250 A/G Lt-a также выявлен чаще (б0,9% против значений от 35,3 до 39,7% в остальных группах). Достоверным оказалось отличие частоты гиперэкспрессии Her-2/neu вне зависимости от рецепторного статуса в группе гомозигот (+250 A/A Lt-a), в которой оно составило б,5%, от группы с наличием аллеля G, в которой Her-2/neu гиперэкспрессия выявлена в 12,5% (p<0,05). Данная связь подтверждена и при корреляционном анализе (Gamma test=0,39; p=0,002). В целом во всех изученных группах не выявлено отличий частот аллелей и генотипов TNFR1 и TNFR2 в связи с Her-2/neu статусом.

Иной характер имели связи изученных генотипов и рецепторного статуса опухолей. Установлено, что генотип -308 G/G TNF-a чаще (88,2%) встречается при высоком уровне экспрессии рецепторов эстрогенов, чем при рецептор-отрицательном статусе (74,4%), однако разница статистически недостоверная. При этом имеется тенденция к превалированию генотипов с аллелем А по мере снижения экспрессии ER: при высоком уровне генотипы с аллелем А составили 11,7%, при среднем 23,б%, при низком 20,0%, при отрицательном ER статусе 15,б%. Достоверное преобладание генотипа +250 A/A Lt-a выявлено при высоком уровне

экспрессии ER (р=0,02 в сравнении с рецептор-отрицательной группой). Связи генотипов с экспрессией PgR оказались недостоверными и имели характер аналогичных тенденций с учетом высокой (коэффициент корреляции Спирмена 0,89) зависимости от уровня рецепторов эстрогенов. С генотипами TNFR1 и TNFR2 рецепторный статус также был связан на уровне тенденций. Однако гомозиготный генотип TNFR2 (+1бб3 G/G TNFR2) достоверно чаще встречался при высоком уровне экспрессии рецепторов эстрогенов в сравнении с рецептор-негативной группой (44,1% против 31,2%; p<0,05).

В имеющихся в отечественной литературе публикациях [2,3] показано, что при наследственном РМЖ имеется повышенная частота аллеля -308 (А) TNF-a, что указывает на роль полиморфизмов генов факторов некроза опухолей. Гетерозиготный генотип (-308 G/A TNF-a) достоверно чаще выявлен авторами при инфильтративно-дольковом РМЖ, тогда как при инфильтра-тивно-протоковом варианте достоверно чаще обнаруживается гомозиготный G/G генотип. Полиморфизм -308 G/A TNF-a характеризуется этническими особенностями [7]. По данным отечественных источников [2,3] частота высокопродуктивного аллеля А составляет 12,8% как у здоровых женщин, так и больных РМЖ. Наши данные в целом соответствуют этому показателю (частота аллеля в контрольной группе 10,8%), но при РМЖ установлены связи с Her2/neu статусом, охарактеризованные выше. При попытке анализа связей генотипов с гистологическими характеристиками РМЖ мы установили достоверную прямую корреляционную связь присутствия аллеля А с более высокой степенью гистологической злокачественности (p=0,02 по показателю Kendall Tau). Этот факт согласуется с ассоциацией между полиморфизмом генов TNF-a и гиперэкспрессией Her-2/neu, характеризующей более агрессивные варианты РМЖ. При анализе роли изученных цитокинов и их генов необходимо учитывать, по меньшей мере, два факта. Во-первых, РМЖ представляет собой генетически и иммунофенотипически гетерогенное заболевание и поэтому анализ ассоциаций с генетическими маркерами должен проводиться с максимально точным учетом молекулярногенетического и иммунофенотипического варианта опухоли; учета гистологических подтипов, рутинная верификация которых может быть объективно неточна, скорее всего, недостаточно. Во-вторых, цитокины отличаются полифункциональностью. Известно, что TNF-a может действовать как противоопухолевый цито-кин, так и как промотор опухолевого роста, включая системы ускорения пролиферации, стимуляцию факторов ангиогенеза и метастазирования опухолевых клеток. Тем не менее, полученные нами результаты позволяют прийти к следующим выводам.

Выводы:

1. Генетический полиморфизм TNF-a (-308 G/A TNF-a) и наличие аллеля -308 (А) в гомо- или гетерозиготном вариантах достоверно ассоциированы с гиперэкспрессией белка Her-2/neu в опухолевых клетках РМЖ как при гиперэкспрессирующем варианте, так и во всех случаях гиперэкспресии вне зависимости от уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона; при наличии аллеля -308 (А) TNF-a гиперэкспрессия Her-2/neu наблюдается в 2 раза чаще, чем при генотипе (-308 G/G TNF-a).

2. Имеется связь наличия аллеля +250 (G) Lt-a в гомо- или гетерозиготном вариантах с гиперэкспрессией Her-2/neu; при его наличии гиперэкспрессия Her-2/neu наблюдается в 2 раза чаще, чем при генотипе +250 A/A Lt-a.

3. Степень гистологической злокачественности РМЖ ассоциирована с генотипами TNF-a и Lt-a аналогично связям генотипов с Her2-/neu статусом: большая степень гистологической злокачественности выявлена при наличии аллелей (-308 G/A TNF-a и +250 (G) Lt-a, связанных с гиперэкспрессией Her-2/neu.

4. В экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона имеется тенденция к преобладанию генетического полиморфизма TNF-a c наличием аллеля -308 (A) TNF-a при прогностически менее благоприятных рецептор-отрицательных опухолях; генотип +250 A/A Lt-a достоверно преобладает при высоком уровне экспрессии ER.

5. Изучение генетических полиморфизмов цитокинов и их рецепторов является целесообразным и необходимым с учетом молекулярно-биологических и иммунофенотипических вариантов РМЖ, его клинико-морфологических особенностей.

Работа поддержана Грантом в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы»; госконтракт №02.740.11.0712 от 05.04.2010.

Литература

1. Методические рекомендации по проведению HER-2 тестирования рака молочной железы / Л.Э. Завалишина [и др.]// Архив патологии.- 2011 (Приложение).- 24 с.

2. Полиморфизм в локусе гена фактора некроза опухолей при спорадическом и наследственном раке молочной железы / Т.Ф. Маливанова [и др.]// Вопросы онкологии.- 2007.- № 6.-

C. 664-667.

2. Полиморфизм в локусе гена фактора некроза опухолей у больных раком молочной железы / А.С. Осташкин [и др.] // Генетика.- 2008.- Т. 44.- №9.- С. 1275-1280.

4. Different gene expression patterns in invasive lobular and ductal carcinomas of the breast / H. Zhao [et al.]// Mol. Biol. Cell-2004.- Vol. 15.- P. 2523-2536.

5. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: Systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force / H.D. Nelson [et al.] // Annals Int. Medicine.- 2005.- Vol. 143 (5).- P. 362-379.

6. Seeger, H. Different effects of estradiol and various antiestrogens on TNF-alpha-induced changes of biochemical markers for growth and invasion of human breast cancer cells / H. Seeger,

D. Wallwiener, A.O. Mueck // Life Sci. 2006.- Vol. 78 (13).-P. 1464-1468.

7. Kamali-Sarvestani, E. Polymorphism in the genes of alpha and beta tumor necrosis factors (TNF-alpha and TNF-beta) and gamma interferon (IFN-gamma) among Iranian women with breast cancer / E. Kamali-Sarvestani, A. Merat, A.R. Talei // Cancer Lett.- 2005.-Vol. 223 (1).- P. 113- 19.

8. Role of tumor necrosis factor gene polymorphisms (-308 and-238) in breast cancer susceptibility and severity / I.A. Azmy [et al.] // Breast Cancer Res.- 2004.- Vol. 6 (4).- P. 395-400.

ANALYSIS OF ASSOCIATIONS OF GENETIC POLYMORPHISMS OF TUMOR NECROSIS FACTORS AND THEIR RECEPTORS WITH IMMUNOPHENOTYPES OF BREAST CANCER

O.V. LUGOVAYA, A.A. DOLZHIKOV, M.I. CHURNOSOV Belgorod State University, National Research

Investigation of genetic polymorphisms of TNF-a and Lt-a and receptors of TNF of the 1-st and 2-nd types in connection with immu-nophenotypes of the breast cancer was performed. It was shown that hyperexpression of Her-2/neu and high histological grade are associated with genetic polymorphisms TNF-a (-308 G/A TNF-a) and presence of allele -308 (А). In the presence of allele +250 (G) Lt-a hyperexpression of Her-2/neu is observed twice frequently than in genotype +250 A/A Lt-a. Genotype +250 A/A Lt-a significantly predominates in cases of high expression of ER. Analysis of genetic polymorphisms of cytokines and their receptors is important in connection with molecular and immunophenotype variants of breast cancer.

Key words: breast cancer, genes of cytokines.

УДК: 612.018:618.14-006.363-07-037

ИНГИБИТОР ЦИКЛИНЗАВИСИМЫХ КИНАЗ БЕЛОК Р16ШК4а В ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ ОПУХОЛЯХ МАТКИ: ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИЗМЕНЕНИЙ ЭКСПРЕССИИ

А.А. ДОЛЖИКОВ, П.М. БЫКОВ, А.В. НАГОРНЫЙ, Е.В. ЖЕРНАКОВ, К.В. ЛАДЫГИН*

В обзоре приведены данные о диагностическом значении белка р16 в гладкомышечных опухолях матки с различным биологическим потенциалом. Обсуждены возможные механизмы различного характера экспрессии р16 в лейомиосаркомах матки и других злокачественных опухолях. Определены направления возможных дальнейших исследований по проблеме диагностики гладкомышечных опухолей матки. Ключевые слова: гладкомышечные опухоли матки, белок р 16

Лейомисаркома тела матки составляет только 1% всех злокачественных новообразований данного органа, но она является наиболее частой неэпителиальной опухолью матки и отличается плохим прогнозом. Общая 5-летняя выживаемость находится в интервале 15-65%. В классификации ВОЗ содержатся критерии дифференциальной диагностики лейомиосарком и сходных с

* ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», 308015, г.Белгород, ул.Победы, 85

ними вариантов лейомиом. Однако на практике имеются объективные сложности интерпретации вследствие неполноты необходимых морфологических признаков и их пограничностью при атипичных и митотически активных лейомиомах [23]. Сложной является прогнозирование течения заболевания из-за небольшого числа наблюдений в отдельных популяциях и недостаточности систематического накопления результатов диагностики и лечения. Поиски дифференциально-диагностических и прогностических критериев связаны с определением значения размеров опухолевых узлов, степени клеточной атипии, наличия некрозов, пролиферативной активности, экспрессии рецепторов половых гормонов, факторов апоптоза [1,7,14,16,22]. Однако ни один из критериев и даже их комплекс не дают полной гарантии правильной оценки биологического потенциала гладкомышечных опухолей матки. В частности, такой популярный маркер пролиферативной активности, как ядерный белок Ki67 является существенным вспомогательным критерием, но не дает абсолютной точности оценки пролиферации опухолевых клеток, так как экспрессируется во всех стадиях клеточного цикла кроме G0. Это обусловливает разброс в критериях оценки деления опухолевых клеток.

В настоящее время имеются возможности более тонкой иммуноморфологической оценки клеточного цикла, выявления его регуляторов, в ряде случаев обладающей высокой диагностической и прогностической значимостью. Одной из таких систем являются комплексы циклин-циклинзависимые киназы (Cyclin D/Cdk), которые определяют переходы клеток из одной фазы клеточного цикла в другую. В наибольшей степени с практической точки зрения получил внимание комплекс циклина D и цик-линзависимых киназ 4 и 6 типов, который относится к комплексам G1 периода. Одним из ингибиторов Cdk4, 6 является белок р 16INK4a (p16), препятствующий образованию комплекса Cyclin D/Cdk4,6 и обладающий ингибирующим влиянием на данный период. Иммуногистохимическое исследование экспрессии р16 стало почти незаменимым при диагностике цервикальных интра-эпителиальных неоплазий шейки матки в связи с папилломави-русной инфекцией. Предпринимались исследования роли данного белка в саркомах мягких тканей, которые не получили систематического характера. Имеются исследования значения экспрессии р16 в биологическом потенциале гастроинтестинальных стро-мальных опухолей [19,20], некоторых карцином [6,10,15], меланом [3]. В последние годы осуществляются исследования диагностического и прогностического значения экспрессии р16 в гладкомышечных новообразованиях матки, чему и посвящен данный обзор.

Принципиальным отличием результатов, которые были получены при изучении экспрессии р16 в гладкомышечных новообразованиях матки и других эпителиальных и неэпителиальных опухолях является то, что при внематочных новообразованиях потеря экспрессии белка расценивается как плохой прогностический фактор. Это логично объясняется с точки зрения механизмов контроля клеточного цикла. В отсутствие белка р16 утрачивается ингибирующее действие на Cdk4 и контроль за G1-S переходом. При гладкомышечных новообразованиях матки, напротив, гиперэкспрессия является критерием злокачественности и считается свойственной для лейомиосарком. Среди дифференциальнодиагностических вопросов одним из важнейших является разграничение лейомиосарком и гладкомышечных опухолей неопределенного потенциала злокачественности (STUMP), определение биологического потенциала последних.

При изучении широкого спектра иммуногистохимических маркеров (инсулин-подобный фактор роста-1, h-кальдесмон, цитокератин 18, р 16) Gannon B.R. et al [11] установили диагностическое значение только для белка р16, на основании чего сделан вывод о применимости р16 в качестве дополнительного критерия при дифференциальной диагностике лейомиосарком. В выборке 71 случая, среди которых имелась 21 лейомиосаркома Bodner-Adler B. et al [4] обнаружили экспрессию р16 в 12% лейо-миом, 21% STUMP, в 57% лейомиосарком, при этом отличия лейомиосарком оказались статистически достоверными. Лейо-миомы и STUMP по этому критерию не отличались. Связи экспрессии р16 с клинической стадией, возрастом, сосудистой инвазией и рецидивами заболевания авторами найдено не было. Частота позитивной реакции на р16 в лейомиосаркомах, обнаруженная данными авторами, существенно ниже, чем в абсолютном большинстве других исследований. O’Nelli et al. [17] изучили 63 случая различных гладкомышечных опухолей матки, среди кото-