Ятрогенные поражения печени в практике интерниста

Т.Е.ПОЛУНИНА, д.м.н., И.В.МАЕВ, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва

Ятрогенные поражения печени

В ПРАКТИКЕ ИНТЕРНИСТА

Учитывая роль, которую играет печень в метаболизме химических веществ, можно априорно утверждать, что не существует лекарств, которые при определенных условиях не вызывали бы повреждение печени. Медикаментозные поражения печени являются одной из важнейших проблем гепатологии, о чем свидетельствует непрерывно возрастающий поток сведений о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов.

Статистика медикаментозных гепатитов в настоящее время изучена недостаточно. В значительной степени это обусловлено тем, что сложно отличить симптомы основного заболевания от побочных эффектов, возникающих при лечении. Частота лекарственных гепатитов, по данным литературы, составляет от 1 до 28% от всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. Причиной желтухи примерно у 2% госпитализируемых больных оказываются лекарства. В США фульминантная печеночная недостаточность в 25% случаев обусловлена лекарствами.

Несмотря на проведение многочисленных исследований, патогенез медикаментозных поражений печени недостаточно изучен. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

прямое токсическое действие препарата на клетки печени;

токсическое действие метаболитов лекарственных средств;

иммуноаллергические поражения печени.

В связи с ужесточением контроля за побочным действием лекарственных препаратов, в настоящее время крайне редко встречается прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты. В качестве примера можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарствен-

Метаболизм лекарств обеспечивает система ге-мопротеинов Р450, расположенная в эндоплазмати-ческой сети гепатоцитов.

Рисунок 1. Биотрансформация и фазы метаболизма лекарственных средств в печени. Адаптировано из [20]

ных средств можно представить в виде последовательности (рис. 1):

1. Фаза 1 — метаболизм лекарственных препаратов.

2. Фаза 2 — биотрансформация лекарственных метаболитов.

3. Экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Фаза 1. В микросомальной фракции гепатоцитов (гладкой эндоплазматической сети) расположена основная система, метаболизирующая лекарства. К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Ко-фактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилирова-нию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации.

Метаболизм лекарств обеспечивает система ге-мопротеинов Р450, расположенная в эндоплазмати-ческой сети гепатоцитов. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изофермен-тов системы Р450, но нет сомнений, что их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-Ш.

В результате индукции происходит увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450, приводящее к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол увеличивает токсичность парацетамола, так как индуцирует синтез Р450-П-Е1. Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-П-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, мета-болизирующих лекарства.

Фаза 2. Механизм действия биотрансформации заключается в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ко-валентно связывается с клеточным белком (глута-тионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител, к иммунному повреждению гепатоцита.

При ПСХ на разных стадиях заболевания целесообразно применение глутаргина—соли аргинина и глутаминовой кислоты, способствующих выведению из организма высокотоксичного метаболита азотистого обмена — аммиака. Этот препарат, являясь гепа-топротектором и антиоксидан-том, не оказывает иммунотокси-ческого и эмбриотоксического эффектов, что особенно важно, учитывая патогенез заболевания.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Известны 6 механизмов поражения гепатоцита. Повреждение клеток печени происходит в образцах, определенных для затронутых внутриклеточных органоидов. Нормальный гепатоцит может быть поврежден, по крайней мере, 6 способами. Разрушение внутриклеточного кальция вызывает изменения гомеостаза и сопровождается выработкой волокон актина на поверхности гепатоцита, приводя к повышению проницаемости мембраны с дальнейшим повреждением мембраны и лизисом. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом холестаза, разрушение волокон актина может произойти рядом с канальцем, отвечающим за процесс выделения желчи. Потеря ворсинчатого покрытия и прерывание работы транспортных насосов, возникающие, например, при развитии резистентности к медикаментозному лечению, связаны с белком 3 (MRP3), предотвращающим выделение билирубина и других цитохромов P-450, производящих высокоэнергетические реакции, которые могут привести к кова-лентному закреплению препарата к ферменту, таким образом, создавая токсичные соединения. Они мигрируют к поверхности ячейки в пузырьках, чтобы служить целью иммуногенетического нападения по типу цитолиза для T-клеток, стимулируя многогранный иммунный ответ, включающий активацию Т-клеток и цитокининов. Активация апоптоза приводит к запуску рецепторов фактора некроза опухоли (TNF-) и может вызвать каскад межклеточного повреждения, который приводит к запрограммированной смерти клетки с потерей ядерного хроматина. Определенные лекарства ингибируют митохонд-риальную функцию двойным эффектом — окислением (затрагивающим производство энергии блокадой синтеза НАДФ (никотинамиддинуклеотидфос-фата) и АДФ (адениннуклеотидфосфата), приводя к уменьшению производства ЛГФ и ферментов дыхательной цепи). Свободные жирные кислоты не могут быть усвоены, и нехватка аэробного дыхания приводит к накоплению молочнокислых и реактивных разновидностей кислорода. Далее присутствие реактивных разновидностей кислорода может разрушить митохондриальную ДНК. Этот образец повреждения характерен для разнообразных агентов, включая ингибиторы обратной транскриптазы нук-

леозида, которые связываются непосредственно с митохондриальной ДНК, так же как вальпроевая кислота, тетрациклин, аспирин. Токсические метаболиты, выделенные в желчь, могут повредить эпителий желчного протока.

Проникновение лекарств в гепатоцит зависит от липофильности медикаментов. Жировая растворимость является важнейшим фактором при назначении медикаментов и попадании в системную циркуляцию с диффузным проникновением в энтероцит. Лекарства с незначительной липофильностью плохо абсорбируются и экскретируются с каловыми массами. А лекарства, соединяющиеся в комплексе с протеином, обычно альбумином, обладают высокой проницаемостью в различные ткани, исключая жир. Практически все лекарственные препараты, назначенные per os, попадают в печень. Степень печеночной экскреции лекарств зависит от печеночного кровотока и активности метаболитов лекарственных энзимов. В печеночных синусоидах белки диффундируют к эндотелиальному ретикулуму, в дальнейшем к пространству Диссе, а далее в гепатоци-ты, связанные ферментами как полярные компоненты. Некоторые водорастворимые молекулы возвращаются к синусоидам, другие — в билиарные канальцы.

Лекарственные поражения печени зависят от свойств лекарственного препарата, индивидуальных особенностей больного и прочих факторов. Известно, что с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств возрастает вероятность побочных реакций. Установлено, что если больной принимает одновременно 6 или более препаратов, то вероятность возникновения побочного действия достигает 80%.

Риск токсичного воздействия медикаментов увеличивается при беременности, стрессах и питании, бедном белками. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, у больных, одновременно с изониазидом принимающих рифам-пицин, увеличивается риск развития гепатита. При этом гепатиты возникают в 5—8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом возникновение гепатитов наблюдается в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.

В настоящее время отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, отсутствуют единая классификация и подходы к лечению.

Список лекарств, вызывающих лекарственные гепатиты, довольно значителен (рис. 2), но лекарственно индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрацикли-

нов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при приеме любых препаратов. Так, например, галотан, изониазид и парацетамол могут вызвать массивный некроз печени; метилдопа — острый или хронический гепатит. Повреждения печени, вызванные лекарствами, обычно протекают субклинически, проявляясь бессимптомным повышением печеночных ферментов, то есть являясь «биохимической находкой» (безжелтушным вариантом течения ОЛГ). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный ОЛГ, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов подразделяется на дозозависимый, который проявляется при приеме большого количества того или иного препарата, дозонезависимый, связанный с идиосинкразией, и поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 2 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтухи. При определенных условиях применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп может вызывать поражения печени без желтухи.

Различают цитолитические, холестатические и смешанные (сочетающие признаки холестаза и цитолиза) формы острых медикаментозных гепати-

Таблица. Классификация лекарственных реакций печени

Тип реакции Особенности гепатотоксического действия Клинико-фармакологическая группа

Холестаз

Канальцевый Зависим от дозы, обратим. Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой Антибиотики. Гормоны. Противоязвенные ЛС. Антиаритмики. Иммунодепрессанты

Паренхиматоз-но-канальцевый Обратимая желтуха средней степени тяжести Антибиотики. Уроантисептики. Цитостатики. Пероральные сахароснижающие препараты

Дуктулярный Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой Антитиреоидные ЛС. Туберкулостатики

Сладж-синдром Бессимптомное течение. Возможен приступ желчной колики Антибиотики цефалоспоринового ряда

Цитолиз

Некроз зоны 3 Зависим от дозы. Безжелтушная форма течения НПВП. Антибиотики. Гормоны. Противорвотные ЛС. Активаторы образования тромбопластина

Стеатогепатит Дозозависимый, обратим. Желтуха средней тяжести Гормоны. Антибиотики. Противопротозойные средства

Острый гепатит Мостовидные некрозы. Различные нарушения пигментного обмена Статины. Противотуберкулезные ЛС. Нейролептики. Противогрибковые ЛС. Транквилизаторы и антидепре-санты. Нейролептики. Мочегонные ЛС

Аллергические реакции Часто сопровождается гранулематозом Антиаритмики. Сульфаниламиды. НПВП

Фиброз Портальная гипертензия. Цирроз Антитиреоидные ЛС. Противоподагрические ЛС. Антихолинэстеразные ЛС.

Сосудистые реакции

Пелиоз Тромбоз Половые гормоны. Антиандрогены. Антиэстрогены. Антигонадотропные ЛС

Неопластические реакции

Гепатоцеллюлярная аденома Носит доброкачественный характер Антигонадотропные ЛС. Половые и анаболические гормоны

тов. Длительный прием лекарств является фактором, способствующим переходу острого гепатита в хронический.

Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет ШШерлок (табл.).

Различают пять форм медикаментозной патологии печени:

изолированное повышение уровня аминотрансфе-раз;

гепатит, протекающий с желтухой;

псевдохирургические формы гепатита;

тяжелые формы гепатита;

хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз без отчетливых клинических проявлений или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при применении таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые ге-

Рисунок 2. Фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, повреждающих печень

патиты со смертельным исходом. Изолированное повышение активности аминотрансфераз может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных гепатитов и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). Острую псевдохирургическую симптоматику могут вызвать ци-тостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика медикаментозных гепатитов является сложной проблемой. Уточнить диагноз и подтвердить лекарственный характер возникновения гепатитов позволяют следующие критерии:

хронология возникновения осложнений;

регресс клинической симптоматики после отмены лечения;

рецидив осложнения после повторного введения препарата;

отсутствие другой возможной этиологии;

результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства может составлять от нескольких часов до нескольких недель и месяцев. Хронологический фактор очень трудно оценить в случае полипрагмазии.

Достаточно четким диагностическим признаком является регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня амино-трансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

Некоторые авторы указывают на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектра печеночных ферментов), иммунофер-ментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

При наличии интенсивной желтушной окраски кожи и слизистых оболочек требуется срочная госпитализация больного для выяснения причины желтухи. Необходимость постановки точного этиологического диагноза объясняется тем, что при желтухах различного происхождения требуется проведение большого количества взаимоисключающих мероприятий.

Для коррекции лекарственных поражений рекомендовано использовать препараты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона, который предупреждает повреждение печени. При достаточном содержании глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может даже происходить их детокси-кация.

Диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко, так как при диагностике лекарственных гепатитов возникают значительные трудности.

При введении адеметионина в виде препарата гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7—14 дней внутривенно, а затем в таблетированной форме по 400—800 мг (1—2 таблетки) в течение 14 дней способствует синтезу глутатиона и приводит к восстановлению функции печени и нормализации кли-нико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко, так как при диагностике лекарственных гепатитов возникают значительные трудности. Также недостаточно изучена статистика возникновения лекарственных гепатитов, отсутствует их единая классификация. Выявление медикаментозных поражений печени практически осуществляется на стадии развернутой клини-

ческой картины, сопровождающейся желтухой, ге-патомегалией. В связи с этим для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов. Точное знание свойств каждого лекарства и условий, при которых могут развиться побочные эффекты, является наиболее верным путем для оптимального использования препаратов. Необходимо составить перечень лекарственных препаратов, применяемых в России и обладающих гепатотоксическим эффектом, составить описания клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Васильев А.П., Ивлев А.С., Родин Ю.А., Полунина Т.Е., Кар-гина Н.А. Клиническая симптоматология острых лекарственных гепатитов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. — 1993 .— №3. — С. 56—60.

2. Ивашкин В.Т. Эволюция проблемы вирусных гепатитов: К 50-летию открытия вирусных гепатитов А и В. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. — 1995. — №2. — С. 6—9.

3. Ерохин В.Д., Панасек И.А., Адамович Н.В. Клинико-морфо-логические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких. // Проблемы туберкулеза. —

1991. — №1. — С. 35—40.

4. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения гастродуоденаль-ной области и печени, вызванные применением фарма-котерапевтических средств в лечебных дозах. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М: 2000, с. 211.

5. Полунина Т.Е., Фомичев В.И., Васильев А.П. Острый лекарственный гепатит у больного с язвенной болезнью. // Клин. медицина. — 1992. — №2. — С. 182—183.

6. Полунина Т.Е., Васильев А.П., Фомичев В.И. Случай лекарственного гепатита у больного хроническим остеомиелитом. // Терапевт. арх. — 1994. — №10. — С. 26—27.

7. Полунина Т.Е., Васильев А.В., Фомичев В.И. Гепатотоксич-ность нестероидных противовоспалительных препаратов. // Терапевт. арх. — 1994. — №5. — С. 79—80

8. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Пустовой Ю.Г. Комбинированная фармакотерапия токсических гепатитов у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. —

1992. — №5—6. — С. 32—31.

9. Фролов В.М., Романюк Б.П., Петруня А..М. Токсические и медикаментозные поражения печени и их лечение. — Луганск: 1994 . С. 106.

10. Хазанов А.И., Ивлев А.С., Васильев А.П. и др. Значение дефицита иммуноглобулина А в развитии лекарственных поражений печени и иммунной холестатической болезни // Воен-мед. журн. — 1991. — №12. — С. 23—24.

11. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: Гэотар Медицина. — 1999. — С. 859.

12. АЫегтап S., Kailas S., Goldfarb S. et al. Cholestatic hepatitis after ingestion of chaparral leaf: confirmation by endoscopic cholangiopancreatography and liver biopsy // Clin. Gastroenterol. — 1994. — V.1. P. 242.

13. Alraif I., Lilly L., Wanless I.R., et al. Cholestatic liver disease with ductopenia (vanishing bile duct syndrome) after administration of clindomycin and trimethoprimsulfamethoxazole. // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — V.89. P. 1230.

14. Alison M.R., Sarraf C.E. Liver cell death: patterns and mechanisms. // Gut. — 1994. — V. 35. P. 577.

15. Amitrano L., Gigliotti T., Guardascione M.A., et al. Enoсacin acute liver injury // J. Hepatol. — 1992. — V. 15. P. 270.

16. Knobel B. et. al. Pyrazimide — induced granulamatous hepatatis // J. Clin. Gastroenterol.— 1997 .— Jun. — V. 124. №4. P. 264—266.

17. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity.// N. Engl. J. Med. — 2003 V. 349. Р. 474—485.

18. Makin A.J., Wendon J., Williams R. A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987—1993). // Gastroenterology.-1995. V. 109. P. 1907.

19. Rosman A.S., Frissora— Rodeo C., Marshall A.T., et al. Cholestatic hepatatis following flutamide // Dig. Dis. Sci. -1993. — V. 38. P. 1756.

20. Yamazaki H., Inui Y., Yun C.H., et al. Cytochrome P450 2E1 and 2A6 enzymes as major catalysts for metabolic activation of N-nitrosodialkylamines and tobacco-related nitrosamines in human liver microsomes. Carcinogenesis. 1992. 13: 1789—1794.

21. Watkins P.B. Role of cytochrome P450 in drug metabolism and hepatotoxicity. Semin Liver Dis. 1990. 10: 235—250.