Способ получения анилов L-фенхона
METHOD FOR PREPARATION OF L-FENCHONE ANILS

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза функциональных производных каркасного строения, конкретно к способу получения анилов L-фенхона формулы:
где:
6
4
6
4
6
4
6
3
Ar = Ph; 3-MeOCH; 4-MeOCH; 4-EtOCH; 3,5-MeCH
которые могут представлять интерес как предшественники противовирусных средств [Yarovaya O.I., Salakhutdinov N.F. // Russian Chemical Reviews. - Volume 90, 2021, in press].
Известен способ получения анила фенхона, основанный на нагревании фенхан-2-тиона или фенхан-2-селона с фенилазидом в бензоле при t°=40-50°C с выходом целевого продукта 20-94% [Guziec Jr. F.S., Moustakis C.A. // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. - Issue 1, 1984, p. 63-64].
Недостатком данного способа является использование труднодоступных и токсичных исходных соединений.
Известен способ получения анила фенхона путём нагревания фенхона и анилина, в присутствии каталитического количества солянокислого анилина при t°=180°C [Lipp P., Stutzinger G. // Chemische Berichte. - Volume 65, 1932, p. 241-248].
Недостатком данного способа является то, что выход целевого продукта составляет лишь 6 % от теоретического значения.
Наиболее близким является способ получения 2-броманила фенхона путём кипячения смеси фенхона, 2-броманилина и хлорида титана (IV) в безводном толуоле. Выход целевого продукта, в зависимости от используемого оптического изомера фенхона составляет 45-68 % [Hiroi K., Watanabe K. // Tetrahedron Asymmetry. - Volume 12, Issue 22, 2001, p. 3067-3071].
Недостатком данного способа является необходимость применения многократного избытка 2-броманилина, расходующегося на образование его солянокислой соли, под действием хлористого водорода, который выделяется при ковалентном связывании воды, выделяющейся в ходе реакции образования целевого продукта, хлоридом титана (IV) [Weingarten H., Chupp J.P., White W.A. // Journal of Organic Chemistry. - Volume 32, Issue 10, 1967, p. 3246-3249].
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения анилов фенхона, позволяющего проводить синтез без использования значительного избытка ариламина, с использованием доступных соединений и получением целевых продуктов с хорошим выходом и чистотой.
Техническим результатом является снижение избытка ариламина и упрощение процедуры выделения целевых веществ в чистом виде.
Предложенный технический результат достигается в способе получения анилов L-фенхона, заключающемся во взаимодействии фенхона и производного анилина при кипячении в присутствии производного титана (IV), при этом в процессе дополнительно используют трифторметансульфоновую кислоту, в качестве производного титана (IV) используют тетраизопропил орто-титанат, а взаимодействие L-фенхона, производного анилина и тетраизопропил орто-титаната осуществляют в мольном соотношении 1:1.1:0.825, при 175-180°C до практически полного удаления расчетного количества изопропанола, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром, нейтрализуют кислоту насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, фильтрованием отделяют от органического слоя осадок оксида титана (IV), промывают органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтруют через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматографии, отгоняют растворитель, а кубовый остаток фракционируют в вакууме.
В способе получения анилов L-фенхона общей формулы:
где:
6
4
6
4
6
4
6
3
Ar = Ph; 3-MeOCH; 4-MeOCH; 4-EtOCH; 3,5-MeCH
4
3
2
взаимодействие фенхона с ариламином осуществляется в присутствии тетраизопропил орто-титаната ((i-PrO)Ti) и каталитического количества трифторметансульфоновой кислоты (CFS(O)OH, TfOH) в отсутствии растворителя при t°=175-180°C с сопутствующей отгонкой образующегося в ходе реакции изопропанола (i-PrOH), при мольном соотношении фенхон:ариламин:тетраизопропил орто-титанат равным 1:1.1:0.825, с образованием целевого продукта.
2
6
4
2
6
4
2
6
4
2
2
6
3
2
В качестве ариламинов используются анилин (PhNH), 3-метоксианилин (3-MeOCHNH), 4-метоксианилин (4-MeOCHNH), 4-этоксианилин (4-EtOCHNH) или 3,5-диметиланилин (3,5-MeCHNH).
Сущностью предлагаемого способа является реакция конденсации фенхона с ариламином, катализируемая комплексом трифлата титана (IV) с изопропанолом и тетраизопропил орто-титанатом, который образуется in situ из трифторметансульфоновой кислоты и тетраизопропила орто-титаната, с сопутствующим ковалентным связыванием образующейся в ходе конденсации воды тетраизопропил орто-титанатом, выделением оксида титана (IV) и отгонкой изопропанола. Таким образом, достигается необратимый характер реакции образования целевого анила фенхона:
6
4
6
4
6
4
6
3
где: Ar = Ph; 3-MeOCH; 4-MeOCH; 4-EtOCH; 3,5-MeCH
Применение указанного комплексного соединения титана [Motoyama Y., Tanaka M., Mikami K. // Inorganica Chimica Acta. - Volume 256, Issue 2, 1997, p. 161-163] в качестве катализатора взаимодействия фенхона с ариламинами в сочетании с тетраизопропил орто-титанатом не является традиционным. Эта модификация процесса конденсации направлена на мягкий катализ реакции, сочетающийся с ковалентным связыванием выделяющейся воды и постоянным удалением образующегося при этом изопропанола из реакционной массы, что делает процесс образования целевого вещества практически необратимым, а также  исключает необходимость применения избытка ариламина.
Необходимость применения избытка тетраизопропил орто-титаната обусловлена гидролитической лабильностью последнего и возможностью его частичного гидролиза в ходе проведения манипуляций. Кроме этого, по мере прохождения реакции этот реагент расходуется на связывание образующейся в ходе процесса воды, а его избыток позволяет предупредить существенное замедление реакции во второй её половине.
Преимуществом данного способа является возможность получения анилов фенхона различной структуры, которые могут быть выделены с помощью перегонки при пониженном давлении с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.
Предложенный способ осуществляется следующим образом:
4
3
2
3
2
К (i-PrO)Ti последовательно прибавляют CFS(O)OH, L-фенхон и ариламин. Полученную смесь нагревают с нисходящим холодильником и защитой от влаги воздуха при температуре бани 175-180°C до практически полной отгонки расчетного количества i-PrOH. После этого, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром (t-BuOMe) и полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (NaHCO). После интенсивного перемешивания в течение 15 минут, раствор фильтруют от осадка оксида титана (IV) (TiO) на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывают t-BuOMe и хорошо отжимают. От фильтрата отделяют органический раствор, промывают его насыщенным водным раствором хлорида натрия (NaCl), фильтруют через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматографии и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кубовый остаток фракционируют в вакууме.
Пример 1. N-[(1R)-Фенхан-2-илиден]анилин.
4
3
2
2
3
2
D
f
6
12
кип
23
К 12.2 мл (11.72 г, 41.25 ммоль) (i-PrO)Ti прибавляют 0.25 мл CFS(O)OH (0.42 г, 2.8 ммоль), L-фенхон (8.05 мл, 7.61 г, 50 ммоль) и PhNH (5.02 мл, 5.12 г, 55 ммоль). Полученную смесь нагревают с нисходящим холодильником и защитой от влаги воздуха при температуре бани 175-180°C. Нагревание продолжают до тех пор, пока не отгонится расчетное количество i-PrOH. После этого, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают t-BuOMe и полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO, интенсивно перемешивают 15 минут и фильтруют от осадка TiO на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывают t-BuOMe и хорошо отжимают. От фильтрата отделяют органический раствор, промывают его насыщенным водным раствором NaCl, фильтруют через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматографии и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Кубовый остаток подвергают фракционированию в вакууме, собирая продукт, выкипающий при t°= 124-128°C при 4.3-4.4 мм рт.ст. Выход – 5.98 г (53 %). n 1.5410. R=0.43 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему). Лит. T=154-156°C при 11 мм рт.ст. [Lipp P., Stutzinger G. // Chemische Berichte. - Volume 65, 1932, p. 241-248].
2
4
Соотношения исходных реагентов: L-фенхон:PhNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
1
3
3
3
3
2
2
2
ар
1
2
ар
ар
ЯМР H (600 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.72 (3H, с, CH), 0.87 (3H, с, CH), 1.05 (3H, с, CH),1.16-1.32 (2H, м, CH), 1.44-1.70 (2H, м, CH), 1.80-1.92 (2H, м, CH), 1.99-2.02 (1H, м, CH), 6.72 (2H, д, J=7.8 Гц, 2CH), 6.95 (H, т, J=7.3 Гц, J=7.2 Гц, CH), 7.20 (2H, т, J=7.4 Гц, 2CH).
13
3
3
3
3
2
2
2
фенхан
фенхан
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР C (150 МГц, CDCl, δ, м.д.): 17.28 с (CH), 24.41 д (CH, J=25.87 Гц), 25.23 д (CH, J=27.99 Гц), 26.23 д (CH, J=34.52 Гц), 33.93 с (CH), 42.25 с (CH), 45.48 д (C, J=61.58 Гц), 49.24 с (CH), 52.84-53.10 м (C), 119.37 уш. д (CH, J=23.75 Гц), 121.98 д (2CH, J=33.76 Гц), 127.94 д (2CH, J=61.34 Гц), 150.75 с (C-N), 185.79 с (C=N).
16
21
Найдено: m/z 228.1747 [М]+CHN. Вычислено: М=228.3520.
Пример 2. 3-Метокси-N-[(1R)-фенхан-2-илиден]анилин.
6
4
2
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 6.15 мл (6.77 г, 55 ммоль) 3-MeOCHNH, вместо PhNH.
6
4
2
4
Соотношения исходных реагентов: L-фенхон:3-MeOCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
D
f
f
6
12
23
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t°= 155-167°C при 5.7-6.1 мм рт.ст. Выход – 7.54 г (58 %). n 1.5460. R=0.19 (син-форма), R=0.27 (анти-форма) (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
3
3
3
3
2
2
2
,
3
Ar
Ar
Ar
ЯМР H (600 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.78 (3H, с, CH), 0.90 (3H, с, CH), 1.04 (3H, с, CH), 1.17-1.27 (2H, м, CH), 1.44-1.67 (2H, м, CH), 1.80-1.91 (2H, м, CH), 1.96-2.01 (1H, м, CH)3.77 (3H, с, OCH), 6.28-6.33 (2H, м, 2CH), 6.52 (1H, д, J=7.9 Гц, CH), 7.06-7.12 (1H, м, CH).
13
3
3
3
3
2
2
2
фенхан
фенхан
3
Ar
Ar
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР C (150 МГц, CDCl, δ, м.д.): 17.27 с (CH), 24.45 д (CH, J=25.87 Гц), 25.23 д (CH, J=25.87 Гц), 26.29 д (CH, J=25.87 Гц), 33.94 с (CH), 42.26 с (CH), 45.47 д (C, J=61.58 Гц), 49.26 с (CH), 53.03 д (C, J=47.79 Гц), 55.11 c (OCH), 105.16 д (CH, J=23.75 Гц), 107.83-107.10 м (CH), 111.98-112.37 м (CH), 128.69 с (C), 152 C-N 159.45 с (C), 185.83 с (C=N).
17
23
Найдено: m/z 258.1852 [М]+CHNO. Вычислено: М=258.3780.
Пример 3. 4-Метокси-N-[(1R)-фенхан-2-илиден]анилин.
6
4
2
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 6.15 мл (6.77 г, 55 ммоль) 4-MeOCHNH, вместо PhNH.
6
4
2
4
Соотношения исходных реагентов: L-фенхон:4-MeOCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
D
f
6
12
23
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t°= 145-155°C при 3.7-4.3 мм рт.ст. Выход – 8.45 г (65 %). n 1.5460. R=0.18 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
3
3
3
3
2
2
2
3
Ar
Ar
ЯМР H (600 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.72 (3H, с, CH), 0.86 (3H, с, CH), 1.03 (3H, с, CH), 1.16-1.26 (3H, м, CH, CH), 1.42-1.67 (2H, м, CH), 1.78-1.90 (2H, м, CH), 3.77 (3H, с, CH), 6.63 (2H, д, J=8.6 Гц, 2CH), 6.75-6.80 (2H, м, 2CH).
13
3
3
3
3
2
2
2
фенхан
фенхан
3
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР C (150 МГц, CDCl, δ, м.д.): 17.35 с (CH), 24.58 д (CH, J=25.87 Гц), 25.15 д (CH, J=25.87 Гц), 26.14 д (CH, J=25.87 Гц), 33.94 с (CH), 42.25 с (CH), 45.54 д (C, J=42.35 Гц), 49.35 с (CH), 52.92 д (C, J=13.16 Гц), 55.32 c (OCH), 113.23 д (2CH, J=23.06 Гц), 120.48 д (2CH, J=56.70 Гц), 144.10 д (C-N, J=25.87 Гц), 155.04 д (C-O, J=63.28 Гц), 186.79 с (C=N).
17
23
Найдено: m/z 258.1852 [М]+CHNO. Вычислено: М=258.3780.
Пример 4. 4-Этокси-N-[(1R)-фенхан-2-илиден]анилин.
6
4
2
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 7.08 мл (7.54 г, 55 ммоль) 4-EtOCHNH, вместо PhNH.
6
4
2
4
Соотношения исходных реагентов: L-фенхон:4-EtOCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
D
f
6
12
23
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t°= 135-155°C при 2.7-2.8 мм рт.ст. Выход – 11.40 г (84 %). n 1.5380. R=0.21 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
3
3
3
3
2
3
2
2
2
Ar
Ar
ЯМР H (600 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.72 (3H, с, CH), 0.86 (3H, с, CH), 1.02 (3H, с, CH), 1.16-1.20 (3H, м, CH, CH), 1.26 (3H, с, CH), 1.35-1.54 (2H, м, CH), 1.58-1.89 (2H, м, CH), 3.93-4.00 (2H, м, OCH), 6.57-6.62 (2H, м, 2CH), 6.74-6.77 (2H, м, 2CH).
13
3
2
3
3
3
3
2
2
2
фенхан
1
2
фенхан
2
3
Ar
Ar
Ar
Ar
C
C
ЯМР C (150 МГц, CDCl, δ, м.д.): с 14.86 с (OCHH), 17.34 с (CH), 24.56 с (CH), 25.13 с (CH), 26.13 с (CH), 33.93 с (CH), 42.23 с (CH), 45.51 т (C, J=18.78 Гц, J=23.49 Гц), 49.33 с (CH), 52.93 с (C), 63.73 д (OHCH, J=73.60 Гц), 113.98 д (2CH, J=70.10 Гц), 120.22 д (2CH, J=64.12 Гц), 144.33 уш. д (C-N, J=84.26 Гц), 154.31 д (C-O, J=28.78 Гц), 186.65 с (C=N).
18
25
Найдено: m/z 272.2009 [М]+CHNO. Вычислено: М=272. 4046.
Пример 5. 3,5-Диметил-N-[(1R)-фенхан-2-илиден]анилин.
2
6
3
2
2
Выполняется аналогично примеру 1, за исключением использования 6.85 мл (6.66 г, 55 ммоль) 3,5-MeCHNH, вместо PhNH.
2
6
3
2
4
Соотношения исходных реагентов: L-фенхон:3,5-MeCHNH:(i-PrO)Ti составляют 1:1.1:0.825.
f
6
12
При перегонке собирают фракцию, выкипающую при t°= 145-151°C при 6.0-6.1 мм рт.ст. Выход – 7.99 г (63 %). R=0.56 (c-CH:EtOAc, 19:1 по объему).
1
3
3Ar
Ar
Ar
ЯМР H (360 МГц, CDCl, δ, м.д., J/Гц): 0.69-2.00 (16H, м), 2.25 (6H, c, 2CH), 6.33 (2H, с, 2CH), 6.58 (1Н, с, СН).
13
3
3
3
3
3
3
2
2
2
фенхан
фенхан
Ar
Ar
Ar
Ar
ЯМР C (90 МГц, CDCl, δ, м.д.): 19.36 с (CH), 21.32 с (2CH), 24.60 с (2CH), 25.35 с (CH), 26.40 с (CH), 29.71 с (CH), 34.08 с (CH), 42.40 с (CH), 46.66 с (CH), 49.41 с (C), 52.91 с (C), 117.18 с (2CH), 123.49 с (2C), 137.40 c (CH), 150.83 с (C-N), 184.97 с (C=N).
18
25
Найдено: m/z 256.2060 [М]+CHN. Вычислено: М=256.4052.