4
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ ИЗ АНИЛИНА, 1,2-ДИОЛОВ И ССl ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ КАТАЛИЗАТОРОВ
METHOD FOR SUBSTITUTED QUINOLINES PRODUCTION FROM ANILINE, 1,2-DIOLS AND CCL4 UNDER IRON CATALYSTS

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.
Хинолин и его производные находят широкое применение в качестве синтонов при получении ингибиторов кислотной коррозии металлов, красителей и фармацевтических препаратов, проявляющих антималярийную, противосудорожную и антибактериальную активность [Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. // J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; Chen Y.-L., Fang K.-C, Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C-C. // J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. // Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. // J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].
Известные методы синтеза замещенных хинолинов основаны на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.
Так, конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°С под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991, 6, 1407-1413].
Недостатки метода
1. Необходимость использования дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.
2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются побочные продукты: алкил- и диалкиланилины (20-40%).
3. Высокая температура - 200°С.
7
12
42
Эффективным катализатором синтеза хинолинов конденсацией анилинов с винилкетонами является фосфорно-молибденовая кислота. Реакция в присутствии HPMoO проходит в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% [Chaskar A., Padalkar V., Phatangare K., Langi В., Shah С. // Synt. Commun., 2010, 40(15), 2336-2340].
Недостатки метода
1. Необходимость применения труднодоступных и дорогостоящих реагентов – фосфорно-молибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.
3
В работе осуществлен синтез [Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. // J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] алкил- и хлор-замещенные хинолинов реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.
Недостатки метода
1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевого катализатора.
2. Низкий выход целевого продукта (20-61%).
4
В работах [Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И., Джемилев У.М. // Журн. орг. хим. 2012, 48(5), 693-696; Хуснутдинов Р.И., Байгузина А.Р., Аминов Р.И. // Изв. АН. Сер. хим. 2013, 1, 134-138] приведены примеры синтеза хинолинов взаимодействием замещенных анилинов с алифатическими спиртами (этанол, пропанол, бутанол) и CCl в присутствии никель- и железосодержащих металлокомплексных катализаторов.
Недостатки метода
1. Использование многоэтапной загрузки исходных реагентов.
4
Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов взаимодействием анилина с 1,2-диолами и CCl под действием железосодержащих катализаторов. Следует отметить, что согласно литературным данным каталитическая конденсация анилина и его производных с 1,2-диолами, катализируемая комплексами рутения и иридия, является одним из основных путей синтеза азотгетероциклов ряда индола [Tsuji Y., Huh K.Т., Watanabe Y.J. Org. Chem., 1987, 52, 1673-1680]. В настоящей работе реализовано новое направление реакции анилинов с 1,2-диолами, приводящее к образованию хинолинов.
3
2
Задачей предлагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступного и дешевого катализатора - FeCl⋅6HO.
6
4
2
3
3
3
2
5
3
2
3
2
2
5
5
2
3
2
2
9
3
2
4
3
2
6
4
2
4
Сущность способа заключается во взаимодействии анилина и его производных общей формулы XCHNH, где X=Н, о-СН, м-СН, п-СН, о-СН, о-Cl, м-Cl, п-Cl, п-ОМе, о-ОН, с 1,2-диолами, а именно с 1,2-этиленгликолем, 1,2-пропандиолом и 1,2-бутандиолом, под действием следующих железосодержащих катализаторов: FeCl⋅6HO, FeCl, FeCl⋅4HO, Fe(CH), Fe(acac), Fe(OAc) и Fe(CO), лучшим из которых является FeCl⋅6HO. Продуктами конденсации аминов с 1,2-диолами являются замещенные хинолины, выходы которых составили 40-97%. Синтез проходит при 150°С в среде CCl в течение 8 ч при следующих мольных соотношениях катализатора и реагентов: [FeCl⋅6НО]:[XCHNH]:[CCl]:[1,2-диол]=1:100:200:400.
Преимущества предлагаемого метода.
4
3
2
1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - анилина и его производных, CCl, 1,2-диолов и катализатора FeCl⋅HO - и удешевление себестоимости и упрощение технологии.
2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.
3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.
4. Высокий выход замещенных хинолинов (до 97%).
Предлагаемый способ поясняется примерами:
Общая методика синтеза замещенных хинолинов
3
2
3
2
2
5
5
2
3
2
2
9
4
2
3
В ампулу в токе аргона загружали железосодержащий катализатор (FeCl⋅HO, или FeCl, или FeCl,⋅4HO, или Fe(CH), или Fe(acac), или Fe(OAc), или Fe(CO)), замещенный анилин (орто-метиланилин или мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин), CCl и 1,2-диол (1,2-этиленгликоль, или 1,2-пропандиол, или 1,2-бутандиол). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 8 ч, затем автоклав охлаждали до ~20°С, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором NaCO (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом (Таблица 1).
Строение полученных хинолинов доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.
ПРИМЕР 1. Получение 2-метилхинолина.
3
2
4
В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl⋅6НО, 0.2 мл (100 ммоль) анилина, 0.42 мл (200 ммоль) CCl и 0,48 мл (400 ммоль) 1,2-этиленгликоля. Реакцию и обработку реакционной массы проводили соответственно общей методике.
ПРИМЕР 2-6. Аналогично ПРИМЕРУ 1.
ПРИМЕРЫ 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33.
Аналогично ПРИМЕРУ 1, но вместо анилина использовали замещенные анилины (орто-метиланилин, мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин).
ПРИМЕР 7. Получение 2-этил-3-метил- и 2-этил-4-метилхинолинов.
Аналогично ПРИМЕРУ 1, но вместо 1,2-этиленгликоля использовали 1,2-пропандиол.
ПРИМЕРЫ 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34.
Аналогично ПРИМЕРУ 7, но вместо анилина использовали замещенные анилины (орто-метиланилин, мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин).
13
3
6
4а
5
7
8
4
8а
2
1
3,6
7
4
5
+
3
3
3
отн
2-Метил-8-хлорхинолин. Выход 57%. Т пл. 65-68°С. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 25.19 (СН), 122.84 (С), 125.45 (С), 126.32 (С), 127.37 (С), 128.80 (С), 130.13 (С), 137.89 (С), 148.56 (С), 161.87 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 2.84 с (3Н, СН), 7.38-7.50 м (1Н, СН), 7.82 д (1Н, СН, J 7.6 Гц), 8.00 д (1Н, СН, J 8.4 Гц), 8.03 д (1Н, СН, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 177. 1 [М].
13
6
5
4а
7
3
8
4
8а
2
1
6
7
5
4
+
2
3
3
2
3
3
3
3
2
отн
С
С
3-Метил-8-хлор-2-этилхинолин. Выход 70%. Т кип. 92-95°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 12.28 (СНН), 18.92 (СН), 29.74 (НСН), 125.39 (С), 129.15 (С), 132.90 (С), 125.87 (С), 128.52 (С), 130.55 (С), 135.69 (С), 143.99 (С), 163.89 (С). Спектр ЯМР H (CDCl, δ, м.д.): 1.39 т (3Н, СН, J 7 Гц), 2.47 с (3Н, СН), 3.00 к (2Н, СН, J 7.6 Гц), 7.30 т (1Н, СН, J 7.6 Гц), 7.57 д (1Н, СН, J 7.6 Гц), 7.70 д (1Н, СН, J 7.2 Гц), 7.77 с (1Н, СН). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 203.95 [М] (100), 205 (63), 206 (38), 177 (25), 140(18), 115 (18), 63 (10).
13
3
5
6
4а
8
7
4
8а
2
1
3
6
7
5
8
+
2
3
3
2
3
3
3
2
отн
С
4-Метил-2-этилхинолин Т кип. 97-99°С/2 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.07 (СНН), 18.67 (СН), 32.22 (СН), 121.54 (С), 123.58 (С), 125.41 (С), 126.79 (С), 129.02 (С), 129.40 (С), 144.32 (С), 147.70 (С), 163.68 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.41 т (3Н, СН, J 6 Гц), 2.67 с (3Н, СН), 2.98 к (2Н, СН, J 5.2 Гц), 7.15 с (1Н, СН), 7.50 т (1Н, СН, J 8 Гц), 7.68 т (1Н, СН, J 8 Гц), 7.93 д (1Н, СН, J 8 Гц), 8.07 д (1Н, СН, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 170.10 [М] (100), 171 (68), 172 (9), 168 (21), 143 (31), 115 (21), 63 (7).
13
3
5
6
4а
7
8
8а
4
2
1
3
6
7
5
+
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
2
3
отн
С
С
С
4,8-Диметил-2-этилхинолин. Т кип. 85°С/0.25 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.) 13.72 (СНН), 18.92 (СН), 18.92 (СН), 32.26 (НСН), 122.38 (С), 122.73 (С), 125.05 (С), 128.17 (С), 128.27 (С), 128.52 (С), 143.99 (С), 144.62 (С), 164.41 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.44 т (3Н, СН, J 8 Гц), 2.20 с (3Н, СН), 2.64 с (3Н, СН), 2.95-3.04 м (2Н, НСН), 7.19 с (1Н, СН), 7.25-7.45 м (1Н, СН), 7.69 д (1Н, СН, J 7.2 Гц), 7.82 д (1Н, СН, J 8.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 184.05 [М] (100), 185 (68), 157 (28), 128 (15), 115 (11), 90 (8) 77 (10), 63 (7), 51 (8).
13
3
4а
5
6
8
7
8а
2
1
3
6
5
8
+
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
2
отн
С
С
4,7-Диметил-2-этилхинолин. Т кип. 75°С/0.35 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.07 (СНН), 18.59 (СН), 21.67 (СН), 32.20 (НСН), 120.77 (С), 126.10 (С), 126.17 (С), 126.53 (С), 127.40 (С), 139.09 (С), 147.93 (С), 163.61 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.41 м (3Н, СН), 2.54 с (3Н, СН), 2.62 с (3Н, СН), 2.93-2.98 м (2Н, СН), 7.06 с (1Н, СН), 7.31 д (1Н, СН, J 8 Гц), 7.45-7.56 м (1Н, СН), 7.85 с (1Н, СН). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 184.05 [М] (100), 185 (62), 157 (34), 127 (18), 115 (10), 77 (9), 63 (8).
13
3
5
4а
8
7
4
8а
2
1
3
5
7
8
2
3
3
3
2
3
3
3
3
3
2
С
С
4,6-Диметил-2-этилхинолин. Т кип. 85-86°С/0.17 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.10 (СНН), 18.77 (СН), 21.76 (СН), 31.76 (НСН), 121.52 (С), 122.67 (С), 126.72 (С), 128.48 (С), 131.44 (С), 144.37 (С), 145.53 (С), 162.53 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.20-1.50 м (3Н, СН), 2.54 с (3Н, СН), 2.65 с (3Н, СН), 2.85-3.05 м (2Н, СН), 7.13 с (1H, СН), 7.74 с (1Н, СН), 7.66 д (1H, СН, J 7.6 Гц), 7.99 д (1Н, СН, J 8 Гц).
13
3
5
7
4а
6
4
8
8а
2
1
3
6
7
5
+
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
2
2
отн
С
С
С
С
4-Метил-2,8-диэтилхинолин. Т кип. 100-102°С/0.2 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 13.53 (СНН), 15.24 (СНН), 18.99 (СН), 24.96 (НСН), 32.17 (НСН), 121.42 (С), 125.07 (С), 126.63 (С), 127.22 (С), 127.25 (С), 127.33 (С), 143.16 (С), 147.33 (С), 161.92 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.40-1.55 м (3Н, СН), 1.40-1.50 м (3Н, СН), 2.70 с (3Н, СН), 3.01-3.06 м (2Н, СН), 3.35-3.50 м (2Н, СН), 7.17 с (1H, СН), 7.40-7.50 м (1Н, СН), 7.52 д (1H, СН, J 8 Гц), 7.85 д (1Н, СН, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 198.05 [М] (100), 199 (64), 182 (16), 171 (28), 157 (6), 127 (7), 115 (10), 77 (10), 63 (7), 51 (5).
13
3
5
6
4а
7
8
4
8а
2
1
3
6
7
5
+
2
3
3
2
3
3
3
3
2
отн
С
С
4-Метил-8-хлор-2-этилхинолин. Т кип. 92-94°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 12.72 (СНН), 18.92 (СН), 32.26 (НСН), 121.54 (С), 123.58 (С), 125.41 (С), 126.79 (С), 129.40 (С), 132.02 (С), 144.32 (С), 144.62 (С), 164.41 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.41 т (3Н, СН, J 7.6 Гц), 2.67 с (3Н, СН), 2.98 к (2Н, СН, J 7.6 Гц), 7.15 с (1H, СН). 7.36 т (1Н, СН, J 8 Гц), 7.50 д (1H, СН, J 7.6 Гц), 7.83 д (1H, СН, J 8.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 203.95 [М] (100), 205 (84), 206 (38), 177 (23), 141 (20), 115 (16), 63 (9).
13
3
5
6
8
4а
7
4
8а
2
1
3
5
6
8
+
2
3
3
2
3
3
3
3
2
отн
С
С
4-Метил-7-хлор-2-этилхинолин. Т кип. 95-96°С/0.25 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 13.77 (СНН), 18.51 (СН), 32.09 (НСН), 121.72 (С), 124.87 (С), 125.21 (С), 127.65 (С), 127.88 (С), 133.74 (С), 144.19 (С), 148.19 (С), 164.80 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.28-1.39 м (3Н, СН), 2.54 с (3Н, СН), 2.80-3.05 м (2Н, СН), 7.03 с (1Н, СН). 7.43 д (1Н, СН, J 7.6 Гц), 7.72 м (1Н, CH), 7.99 с (1Н, СН). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 204 [М] (100), 205 (72), 207 (19), 177 (22), 154 (9), 115 (23), 84 (13), 75 (18), 63 (19), 51 (9).
13
3
5
6
7
8
4а
4
8а
2
1
3
7
5
8
+
2
3
3
2
3
3
3
2
3
отн
С
4-Метил-6-хлор-2-этилхинолин. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 13.85 (СНН), 18.54 (СН), 32.09 (СН), 122.28 (С), 122.73 (С), 125.05 (С), 128.27 (С), 129.02 (С), 133.52 (С), 144.45 (С), 144.95 (С), 163.94 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.25-1.50 м (3Н, СН), 2.57 с (3Н, СН), 2.70-3.05 м (2Н, СНСН), 7.11 с (1Н, СН), 7.69 д (1Н, СН, J 8 Гц), 7.82 с (1Н, СН), 8.07 д (1Н, СН, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 203.95 [М] (100), 205 (56), 206 (29), 177 (30), 141 (13), 115 (14), 77 (14), 63 (24), 51 (9).
13
3
5
4а
7
8
6
4
8а
2
1
7
3
5
8
2
3
3
2
3
3
3
3
2
3
С
4-Метил-6-метокси-2-этилхинолин. Т кип. 97-98°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 14.11 (СНН), 20.76 (СН), 31.45 (СН), 55.82 (ОСН), 121.56 (С), 122.34 (С), 126.35 (С), 128.23 (С), 129.64 (С), 129.83 (С), 143.43 (С), 145.88 (С), 162.98 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.20-1.35 м (3Н, СН), 2.54 с (3Н, СН), 2.85-3.05 м (2Н, СН), 3.79 с (3Н, -ОСН), 6.89 д (1Н, СН, J 8.4 Гц), 7.13 с (1Н, СН), 7.28 с (1Н, СН), 7.99 д (1Н, СН, J 8 Гц).
13
7
5
3
4а
6
4
8а
8
2
1
3
6
7
5
+
2
3
3
2
3
3
3
3
2
3
отн
С
С
С
4-метил-8-гидрокси-2-этилхинолин. Т кип. 115-116°С/0.3 мм рт. ст. Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 13.36 (СНН), 18.75 (СН), 31.29 (НСН), 109.73 (С), 112.94 (С), 122.40 (С), 126.93 (С), 127.32 (С), 136.21 (С), 137.62 (С), 152.05 (С), 164.12 (С). Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.00-1.80 м (3Н, СН), 2.50 с (3Н, СН), 3.90-4.30 м (2Н, НСН), 7.19 с (1H, СН), 7.25-7.45 м (1Н, СН), 7.69 д (1Н, СН, J 7.2 Гц), 7.82 д (1H, СН, J 8 Гц). Масс-спектр, m/z (I. (%)): 187.10 [М] (100), 186 (30), 188 (26), 159 (27), 115 (28), 159 (27), 130 (22), 77 (25).
ПРИМЕР 8. Получение 2-пропил-3-этилхинолина.
Аналогично ПРИМЕРУ 1, но вместо 1,2-этиленгликоля использовали 1,2-бутандиол.
ПРИМЕРЫ 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35.
Аналогично ПРИМЕРУ 8, но вместо анилина использовали замещенные анилины (орто-метиланилин, мета-метиланилин, пара-метиланилин, орто-этиланилин, орто-хлоранилин, мета-хлоранилин, пара-хлоранилин, орто-гидроксианилин, пара-метоксианилин).