ПОЛИМОРФНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ получения по существу чистой полиморфной формы биологически активного агента, инкапсулированной в микрочастицы; где указанный способ включает:
(а) получение по существу чистой кристаллической формы биологически активного агента;
(b) добавление по существу чистой кристаллической формы биологически активного агента к полимерному раствору, с созданием, таким образом, смеси биологически активного агента и полимерного раствора;
(c) гомогенизацию смеси с образованием дисперсной фазы;
(d) смешивание дисперсной фазы с непрерывной фазой, включающей непрерывную процессинговую среду, с образованием, таким образом, эмульсии, включающей биологически активный агент;
(е) формирование и экстракцию микрочастиц, включающих по существу чистую полиморфную форму биологически активного агента; и
(f) сушку микрочастиц.
2. Способ по п. 1, в котором полимерный раствор включает растворитель и биоразлагаемый полимер.
3. Способ по п. 2, в котором биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактида, полилактид-со-гликолида, поли(ортоэфира) и поли(ангидрида).
4. Способ по п. 3, в котором полилактид-со-гликолид включает 85:15, 75:25, 65:35 и 50:50 соотношение лактида и гликолида.
5. Способ по п. 4, в котором биоразлагаемый полимер включает 8515 DLG 6A, 8515 DLG 5A, 8515 DLG 4.5E, 88515 DLG 5E, 515 DLG 7A, 7525 DLG 7A, 7525 DLG 7E, 7525 DLG 5E, 6535 DLG 5E, 6353 DLG 2E, 6535 DLG 4A, 5050 DLG 4A, 5050 DLG 2A или 2000 MW DLPL.
6. Способ по любому из пп. 2-4, в котором растворитель в полимерном растворе включает этилацетат или дихлорметан, или их смесь.
7. Способ по любому из пп. 1-5, в котором время сушки составляет от 4 до 48 часов.
8. Способ по п. 1, в котором биологически активный агент представляет собой нимодипин.
9. Способ по п. 8, в котором кристаллическая форма нимодипина включает по существу форму I нимодипина.
10. Способ по п. 8, в котором кристаллическая форма нимодипина включает по существу форму II нимодипина.
11. Способ по п. 8, в котором кристаллическая форма нимодипина представляет собой форму I нимодипина, имеющую спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу такой же, как спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), показанный на фиг.11.
12. Способ по п. 1, в котором непрерывная процессинговая среда включает воду, дихлорметан, этанол или их комбинацию.
13. Способ по п. 1, дополнительно включающий поверхностно-активное вещество в непрерывной процессинговой среде.
14. Способ по п. 13, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой поливиниловый спирт (PVA).
15. Способ по п. 1, дополнительно включающий промывание микрочастиц перед сушкой.
16. Способ по п. 1, в котором вторая скорость потока составляет от 1,4 мл/мин до 2,0 мл/мин.
17. Способ по п. 1, в котором скорость сушки составляет от 0,2 мл в минуту до 2 литров в минуту.
18. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
(g) анализ морфологии микрочастиц с использованием рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), рамановской спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии или их комбинацию.
19. Полутвердая, биоразлагаемая, биосовместимая система доставки, способная к кинетике замедленного высвобождения, включающая
(i) текучую композицию, состоящую из микрочастиц, содержащую по существу чистую кристаллическую форму биологически активного агента, и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель,
где композиция, состоящая из микрочастиц, содержит множество микрочастиц с однородным распределением по размеру,
где биологически активный агент диспергирован в каждой
микрочастице, и
где система доставки дополнительно характеризуется тем, что композиция, состоящая из микрочастиц, способна к замедленному высвобождению биологически активного агента в течение периода полужизни от 1 дня до 30 дней.
20. Система доставки по п. 19, в которой биологически активный агент представляет собой форму I нимодипина, имеющую спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу такой же, как спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), показанный на фиг.11.
21. Система доставки по п. 19, в которой каждая микрочастица включает матрикс.
22. Система доставки по п. 19, в которой композиция, состоящая из микрочастиц, содержит порошковую суспензию микрочастиц.
23. Система доставки по п. 19, в которой композиция, состоящая из микрочастиц, содержит соединение с замедленным высвобождением.
24. Система доставки по п. 23, в которой соединение с замедленным высвобождением представляет собой биоразлагаемый полимер.
25. Система доставки по п. 19, в которой лекарственная нагрузка композиции, содержащейся в системе доставки, варьируется приблизительно от 25% (по массе) до 75% по массе.
26. Система доставки по п. 25, в которой биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактида-полигликолида, поли(ортоэфира) и поли(ангидрида).
27. Способ лечения по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве из группы риска разрыва из-за повреждения головного мозга у субъекта-человека, включающий:
(а) получение текучей композиции, состоящей из микрочастиц, с замедленным высвобождением, содержащей:
(i) композицию, состоящую из микрочастиц, содержащую терапевтическое количество по существу чистой кристаллической формы I нимодипина, имеющей спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу такой же, как спектр рентгеновской
порошковой дифракции (XRPD), показанный на фиг.11, где композиция, состоящая из микрочастиц, содержит множество микрочастиц с однородным распределением по размерам, где терапевтическое количество является эффективным для лечения отдаленного осложнения разрыва мозговой артерии, и
(ii) фармацевтический носитель; и
(b) введение композиции локально в желудочек головного мозга, таким образом, что композиция, состоящая из микрочастиц, течет из спинномозговой жидкости (СМЖ) в желудочке головного мозга в спинномозговую жидкость (СМЖ) в субарахноидальном пространстве до высвобождения формы I нимодипина в субарахноидальное пространство, в котором форма I нимодипина контактирует и течет вокруг по меньшей мере одной мозговой артерии в субарахноидальном пространстве без проникновения в системную циркуляцию в количестве, вызывающем нежелательные побочные эффекты.
28. Способ по п. 27, в котором каждая микрочастица включает матрикс.
29. Способ по п. 27, в котором отдаленное осложнение выбрано из группы, состоящей из ангиографического вазоспазма, образования множества микротромбоэмболий, кортикальной распространяющейся ишемии, отсроченной церебральной ишемии (DCI) и их комбинации.
30. Способ по п. 27, в котором композиция, состоящая из микрочастиц, содержит порошковую суспензию микрочастиц.
31. Способ по п. 27, в котором композиция, состоящая из микрочастиц, содержит соединение с замедленным высвобождением.
32. Способ по п. 31, в котором соединение с замедленным высвобождением представляет собой биоразлагаемый полимер.
33. Способ по п. 32, в котором биоразлагаемый полимер выбран из группы, состоящей из полилактида-полигликолида, поли(ортоэфира) и поли(ангидрида).
34. Способ по п. 27, в котором введение осуществляют посредством инструмента для хирургической инъекции.
35. Способ по п. 34, в котором инструмент для хирургической инъекции представляет собой иглу, канюлю, катетер или их
комбинацию.
36. Способ лечения церебрального вазоспазма у субъекта-человека, включающий:
(а) получение текучей композиции, состоящей из микрочастиц, с замедленным высвобождением, содержащей: (i) композицию, состоящую из микрочастиц, содержащую терапевтическое количество по существу чистой кристаллической формы I нимодипина, имеющей спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу такой же, как спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), показанный на фиг.11, где композиция, состоящая из микрочастиц, содержит множество микрочастиц с однородным распределением по размерам, где терапевтическое количество является эффективным для лечения отдаленного осложнения сужения мозговой артерии, и (ii) фармацевтический носитель, и
(b) введение фармацевтической композиции субъекту-человеку локально посредством хирургической инъекции в полость, наиболее близкую к мозговой артерии из группы риска вазоспазма, таким образом, что композиция течет вокруг мозговой артерии без проникновения в системную циркуляцию в количестве, вызывающем нежелательные побочные эффекты;
где фармацевтическая композиция оказывает локализованное фармакологическое действие, и где терапевтическое количество является эффективным для лечения церебрального вазоспазма.
37. Способ по п. 36, в котором носитель представляет собой гелевое соединение.
38. Способ по п. 36, в котором носитель представляет собой твердое соединение с замедленным высвобождением.
39. Способ по п. 36, в котором субарахноидальная цистерна, наиболее близкая к мозговой артерии из группы риска вазоспазма со стадии (b) находится на расстоянии приблизительно от 0,001 мм до приблизительно 10 мм от мозговой артерии.