N-КАРБОКСИМЕТИЛИМИДАЗО[4,5-е]БЕНЗО[1,2-с;3,4-с']ДИФУРОКСАН
N-CARBOXYMETHYLIMIDAZO[4,5-e]BENZO[1,2-c;3,4-c']DIFUROXANE

Изобретение относится к способу получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана - промежуточного продукта при получении ряда биологически активных соединений, в частности N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана (доззависимого ингибитора агрегации тромбоцитов [патент RU 2502739, 2012 г.]).
2
4
Известен способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана гидролизом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 60%-ной HSO с выходом 52-56% [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007, 462 с.].
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана, позволяющего повысить выход целевого продукта.
Технический результат достигается проведением кислотного гидролиза N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана 10%-ным водным раствором соляной кислоты (модуль 100). Выход продукта составляет 98%.
Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 42-46%.
В связи с тем, что данные, подтверждающие строение синтезированного соединения в литературе не представлены, мы подтвердили структуру полученного продукта методами физико-химического анализа.
Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».
1
13
Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР Н, С- и хромато-масс-спектроскопии.
1
13
6
H
ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР Н и С записаны на приборе «Bruker АМ-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d, δ 2.5 м.д., δc 39.5 м.д.).
Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Waters MSD SQD - ESI с УФ- и масс-спектрометрическими детекторами: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD - параметры: температура источника 130°С, температура газа 400°С, напряжение на капилляре 3kV; колонка Waters Acquity 1,7 µm 2.1 50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле).
Предлагаемый способ получения N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.
Пример. 0,600 г (1,875 ммоль) N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана в 60 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты кипятили 30 мин, упаривали досуха, получали 0.535 г (98%) продукта, т.пл. 225°С (с разл.). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по методике [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября, 2007, 462 с.], депрессии не дает.
9
4
6
6
Найдено, %: C 36,44; H 1,53; N 28,32 CHNO
Вычислено, %: C 36,99; H 1,37; N 28,77
+
Масс-спектр [MS (ES)] m/z 293 [M+H]
-1
C=O
ИК (см, KBr) 3124, 2888, 1732 (v), 1672, 1652, 1604, 1560, 1544, 1500, 1452, 1404, 1376, 1356, 1328, 1280, 1240, 1220, 1096, 1064, 980, 960, 928, 892, 836, 808, 772, 744, 672, 656
1
1
13
2
2
2
ЯМР-спектры приведены для смеси 4-х изомеров в соотношении 0,11:0,44:1,00:0,33 (по данным ЯМР H). Спектр ЯМР H (δ, м.д.): 5,32 с (2H, CH); 8,34, с; 8,37, с; 8,45, с; 8.47, с (1H, CH). Спектр ЯМР C (δ, м.д.) 48,6; 49,4 (CHC=O); 103,7; 105,5; 105,7 (C=N(O)O); 119,4; 119,9; 122,0; 129,0; 130,3; 131,5 (CN=CH и =CNCH); 141,6; 141,8; 143,7; 144,6; 146,4; 146,6 (CH и C=NO); 168,3; 168.4; 168,5; 169,4 (C=O).
6
1
Фуроксановое кольцо в молекуле производных бензофуроксана обладает способностью таутомеризоваться в свою вторую форму, содержащую N-оксидную группу на другой стороне цикла у атома азота [Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. Реакции и применение. - М.: Наука. 1983, 311 с.]. Эта изомеризация обратима и в растворах устанавливается равновесие между обоими таутомерами. Для N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана теоретически возможно существование четырех таутомерных форм. Их существование в растворе ДМСО-d при 36°C подтверждается методом спектроскопии ЯМР H. Сигнал протона имидазольного цикла проявляется в виде четырех синглетов различной интенсивности, соответствующих различным таутомерным формам. Интегральное отношение интенсивности сигналов отвечает мольному соотношению таутомеров в смеси.
Как промежуточное соединение N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо [1,2-с;3,4-с′]дифуроксан используется при получении N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с′]дифуроксана (доззависимого ингибитора агрегации тромбоцитов [патент RU 2502739, 2012 г.]).