Фармацевтическая композиция для лечения псориаза
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS

Данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции для лечения псориаза.
Псориаз - хроническое мультифакториальное иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи.
Наружная терапия имеет большое значение для больных псориазом. При легкой степени тяжести ее получают больные в качестве монотерапии, а при средне-тяжелом и тяжелом течении - как дополнительное лечение.
Наиболее эффективными наружными препаратами для лечения псориаза являются глюкокортикостероидные средства (ГКС). При непродолжительном использовании ГКС хорошо переносятся, однако возникающие при длительном применении такие нежелательные явления как развитие вторичной инфекции, атрофии кожи, телеангиэктазий, акнеформной сыпи, гипертрихоза - ограничивают длительность их назначения. Изначально топические глюкокортикостероидные гормоны (например, гидрокортизоновая мазь) применяли в концентрациях 2,5% и более, при этом препарат обладал слабой противовоспалительной активностью. За последние 50 лет концентрация глюкокортикостероидов достигла 0,05-0,025%, а активность выросла в десятки раз за счет модификации действующего вещества.
Создание топического лекарственного препарата, избирательно подавляющего специфичные для псориаза медиаторы воспаления на местном уровне, позволит избежать недостатков, присущих ГКС препаратам.
В этой связи возникла необходимость в разработке топического средства для лечения псориаза, механизм действия которого основан на ингибировании нейтрофильных сериновых протеаз, в результате чего происходит подавление реакции протеолитического процессинга и предотвращение активации IL-36 и развития последующего воспаления в коже. Преимуществом выбора данной точки воздействия является возможность влияния на один из ранних этапов развития воспалительной реакции, высокая селективность, топическая форма препарата, относительная дешевизна и простота производства химического соединения.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Оптимальный диапазон концентраций для наружного применения в виде мазей, кремов, гелей, спреев составляет от 0,5% до 5% действующего вещества.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек.
Заявители неожиданно обнаружили что соединение N-{2-[({4-[(2,2-диметилпропаноил)окси]фенил}сульфонил)амино]бензоил}глицин, известное как препарат под названием Сивелестат CAS Registry Number: 127373-66-4 проявляет активность в ингибировании сериновых протеаз и избирательно подавляет специфичные для псориаза медиаторы воспаления на местном уровне.
Сивелестат является ингибитором эластазы нейтрофилов человека. Он используется при лечении острой дыхательной недостаточности, и предварительные исследования показывают, что он также может уменьшить нейропатическую боль
Предметом данного изобретения является новая фармацевтическая композиция для лечения псориаза в форме мази или крема, геля или спрея, содержащая в качестве активного компонента от 0,5% до 5% вес Сивелестата, избирательно подавляющего специфичные для псориаза медиаторы воспаления на местном уровне, и остальное вспомогательные вещества.
Предметом данного изобретения является Применение новой фармацевтической композиции содержащей в качестве активного компонента от 0,5% до 5% вес Сивелестата, и остальное вспомогательные вещества, в форме мази, крема,геля или спрея в качестве топического лекарственного препарата, избирательно подавляющего специфичные для псориаза медиаторы воспаления на местном уровне.
Предметом данного изобретения является применение новой фармацевтической композиции содержащей в качестве активного компонента от 0,5% до 5% вес Сивелестата и остальное вспомогательные вещества в форме мази или крема, геля или спрея для лечения псориаза путем избирательного подавления специфичных для псориаза медиаторов воспаления на местном уровне.
В одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает, кроме активного компонента, также по крайней мере одно вспомогательное вещество. Вспомогательное вещество предпочтительно выбирают из группы, включающей водно-спиртовые растворы, эмульсии масло-вода, эмульсии вода-масло, вазелины, ланолины, масляно-известковые эмульсии, растворы целлюлозы и их комбинации. В соответствии с указанным выше эмульсии масло-вода означают эмульсии масла в воде, а эмульсии вода-масло означают эмульсии воды в масле. Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно получать в смеси с различными вспомогательными веществами.
В другом варианте присутствует масляная фаза, предпочтительно содержащая среднецепочечный триглицерид (СТГ). Масляная фаза включает любую фазу, которая не растворима в воде и может содержать вспомогательные вещества, такие как среднецепочечные триглицериды, парафин, вазелин, полиалкилсилоксан, изопропилмиристат, изопропилпальмиат, изоадипат и растительные масла, то есть касторовое масло, оливковое масло. В одном варианте содержание масляной фазы, такой как СТГ, находится в диапазоне от 2,0 мас. % до 20 мас. %. В другом варианте содержание масляной фазы составляет от 3,0 мас. % до 18 мас. %. В предпочтительном варианте содержание масляной фазы составляет 5,0 мас. %, и в другом варианте 15,0 мас. %.
Стимуляторы проницаемости способствуют распространению препарата при нанесении на кожу или слизистую оболочку. В качестве одного из известных соединений подобного типа можно упомянуть изопропил-миристат, хотя возможно применение и других хорошо известных специалистам агентов. Стимуляторы проницаемости вводятся в препараты в количестве до 5 вес.
Консерванты и антиоксиданты используются для стабилизации препаратов, защищая их от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, например, микроорганизмов или кислорода. В качестве таких компонентов можно применять метилпарабен (метил-4-оксибензоат), пропил арабен (пропил-4-оксибензоат), бензиловый спирт или сорбиновую кислоту. Консерванты обычно вводят в состав препаратов в количестве до 0,5 вес.предпочтительно примерно до 0,2 вес.В качестве примера пригодных для целей изобретения антиоксидантов можно назвать t-бутилоксианизол, t-бутилокситолуол и аскорбиновую кислоту или такие ее производные, как аскорбил-пальмитат. Специалистам хорошо известны и другие подходящие антиоксиданты. Содержание антиоксиданта в фармацевтических композициях обычно составляет примерно 0,2 вес
Агенты для модификации консистенции, так называемые улучшители консистенции, известны в данной области техники, и в другом варианте композиция включает такие агенты. Следует понимать, что можно использовать один или более таких агентов, например цетиловый спирт, стеариловый спирт и их смеси. Пригодная комбинация содержит до 15 мас. %, например всего от 5,0 до 10,0 мас. % улучшителей или модификаторов консистенции. В одном варианте композиция содержит в качестве улучшителей консистенции стеариловый спирт и цетиловый спирт. В другом варианте стеариловый спирт и цетиловый спирт присутствуют в качестве улучшителей консистенции в равных количествах. В предпочтительном варианте содержание стеарилового спирта в композиции находится в диапазоне от 2,0 до 6,0 мас. %, а содержание цетилового спирта находится в диапазоне от 2,0 до 6,0 мас. %. В еще одном варианте содержание стеарилового спирта составляет 4 мас. % и цетилового спирта 4 мас. %.
Гелеобразующие агенты по выбору включают в композиции по настоящему изобретению для модификации вязкости. Следует понимать, что можно использовать один или более гелеобразующих агентов. Например, гелеобразующие агенты включают карбомеры, производные акриловой кислоты или производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза. Пригодная композиция содержит до 5 мас. % гелеобразующего агента. В одном варианте композиция содержит от 0,02 до 2,0 мас. % гелеобразующего агента. В предпочтительном варианте композиция содержит 0,5 мас. % или 0,2 мас. % гелеобразующего агента. Предпочтительно гелеобразующим агентом является карбомер 974Р.
Следует понимать, что можно использовать одно или более поверхностно-активных веществ (ПАВ). В одном варианте в композиции присутствует по крайней мере одно ПАВ. В еще одном варианте содержание ПАВ или нескольких ПАВ находится в диапазоне от 0,5 до 6,0 мас. %. В предпочтительном варианте в композиции присутствуют в качестве ПАВ глицерилмоностеарат и цетилстеарилсульфат натрия (Lanette Е). В одном варианте содержание глицерилмоностеарата составляет от 1,0 мас. % до 3,0 мас. %, а содержание цетилстеарилсульфата натрия (Lanette Е) составляет от 0,1 до 2,0 мас. %. В предпочтительном варианте содержание глицерилмоностеарата составляет 2,0 мас. %, а цетилстеарилсульфата натрия (Lanette Е) составляет 1,0 мас. %.
Растворителем является вещество, в котором растворяется агент по изобретению. Следует понимать, что можно использовать один или более растворителей.
Предпочтительным растворителем в композициях по изобретению является диметилизосорбид (ДМИ). В одном варианте содержание ДМИ в композиции находится в диапазоне от 5,0 до 15,0 мас. %, предпочтительно от 7,0 до 13,0 мас. %. В конкретном варианте содержание ДМИ составляет 10,0 мас. %.
В другом варианте композиция дополнительно содержит в качестве растворителя бензиловый спирт. Содержание бензилового спирта предпочтительно составляет до 10 мас. %, более предпочтительно до 5 мас. %. В предпочтительном варианте содержание бензилового спирта находится в диапазоне от 0,5 до 5 мас. %, например, приблизительно 3 мас. %.
В еще одном варианте композиция также содержит в качестве растворителя диизопропиладипат (ДИПА). В одном варианте содержание ДИПА в композиции находится в диапазоне от 10,0 до 20,0 мас. %. Предпочтительно общее количество ДМИ и ДИПА составляет до 30,0 мас. %, включительно. Более предпочтительно содержание ДИПА составляет от 12,0 до 18,0 мас. % и наиболее предпочтительно содержание ДИПА составляет 15,0 мас. %.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает в качестве растворителя пропиленгликоль. В одном варианте содержание пропиленгликоля в композиции находится в диапазоне от 0,5 до 20 мас. % и прежде всего в диапазоне от 1,0 до 3,0 мас. %, более предпочтительно 2,0 мас. %. В другом варианте содержание пропиленгликоля находится в диапазоне от 7,0 до 13,0 мас. %, прежде всего 10,0 мас. %.
Можно использовать и другие хорошо известные добавки, пригодные для фармацевтических целей.
Препарат согласно изобретению предназначен для топического нанесения на поврежденные участки кожи больных псориазом.
В одном варианте осуществления изобретения предлагается местная фармацевтическая композиция, включающая N-{2-[({4-[(2,2диметилпропаноил)окси]фенил}сульфонил)амино]бензоил}глицин в фармацевтически эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Агенты для регуляции рН или буферные вещества известны в данной области техники. Следует понимать, что можно использовать один или более таких агентов, например гидроксид натрия. Пригодная композиция содержит такие кислоты/основания для регуляции рН композиции по изобретению в диапазоне 4-8, предпочтительно 5-7, например 6,5.
В одном из вариантов осуществления изобретения предлагается местная фармацевтическая композиция, включающая:
а) активный компонент Сивелестат по изобретению в терапевтически эффективном количестве,
б) один или более растворителей,
в) необязательно масляную фазу,
г) необязательно один или более антиоксидантов,
д) необязательно один или более улучшителей консистенции,
е) необязательно один или более ПАВ,
ж) необязательно один или более консервантов и
з) необязательно один или более гелеобразующих агентов.
В еще одном варианте предлагается местная фармацевтическая композиция, включающая:
а) активный компонент Сивелестат по изобретению в терапевтически эффективном количестве,
б) один или более растворителей,
в) масляную фазу,
г) необязательно один или более антиоксидантов,
д) необязательно один или более улучшителей консистенции,
е) необязательно один или более ПАВ,
ж) необязательно один или более консервантов и
з) необязательно один или более гелеобразующих агентов.
В другом варианте предлагается местная фармацевтическая композиция, включающая:
а) активный компонент Сивелестат по изобретению в терапевтически эффективном количестве,
б) диметилизосорбид (ДМИ), пропиленгликоль и необязательно один или более дополнительных растворителей,
в) необязательно масляную фазу,
г) необязательно один или более антиоксидантов,
д) необязательно один или более улучшителей консистенции,
е) необязательно один или более ПАВ,
ж) необязательно один или более консервантов и
з) необязательно один или более гелеобразующих агентов.
Предметом данного изобретения является способ получения описанной в данном изобретении фармацевтической композиций, который включает следующие стадии:
1. Смешивание описанных в данном контексте липофильных вспомогательных веществ для получения липофильной фазы, смешивание указанной фазы с активным компонентом Сивелестат и расплавление смеси.
2. Смешивание гидрофильных вспомогательных веществ и нагревание.
3. Смешивание гидрофильных и липофильных фаз, затем доведение рН. Соответствующая дозировка композиции по изобретению, используемой для лечения, в значительной степени зависит, например, от типа используемой композиции, индивидуального организма-хозяина, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако, в основном, для достижения удовлетворительных результатов лечения крупных млекопитающих, например человека, указанная суточная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,5 г до 5,0 г соединения по настоящему изобретению, которую вводят стандартным способом, например, в разделенных дозах до четырех раз в сутки.
Данное изобретение поясняется чертежами: Фиг. 1 Оценка действия препарата на основе имиквимод-индуцированной мышиной модели псориаза - Дизайн исследования.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1, Крем для лечения псориаза г:
Жировая фаза
Эмульгатор Е-2155 8
Гексадеканол 2
Октадеканол 2
Фракционированное кокосовое масло 15
Жидкий парафин 2
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза
Вода 69,64
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Фосфорная кислота IM 0,1
Сорбиновая кислота 0,12
Активный компонент
Сивелестат 1
Пример 2, Крем для лечения псориаза г:
Жировая фаза Бридж-72 3
Бридж-721 2
Гексадеканол 2
Стеариновая кислота 1,5
Фракционированное кокосовое масло 9
Бутилоксианизол 0,008
Водная фаза Вода 81,64
Метилпарабен 0,10
Пропилпарабен 0,03
Фосфорная кислота IM 0,1
Сорбиновая кислота 0,12
Активный компонент Сивелестат 0,5
Пример 3. Оценка действия препарата на основе имиквимод-индуцированной мышином модели псориаза.
Для оценки действия препарата наиболее подходящей является имиквимод-индуцированная мышиная модель псориаза, на которую приходится значительная доля исследований лабораторных моделей псориаза во всем мире. Это объясняется как доступностью условий для формирования модели, так и ее патогенетической схожестью с болезнью у человека.
Исследования проводили на базе Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, клиника кожных и венерических болезней. Продолжительность исследования: 10 дней
- 5 дней (период индукции острой модели воспаления «имиквимод индуцированный псориаз на мышах»);
- 5 дней - период терапии препаратами: Сивелестат/Скин-кап/Акридерм. Исследуемый препарат:
Сивелестат (ингибитор нейтрофильной эластазы) в формах:
- мазь (5% Сивелестат + вазелин)
- крем (5% Сивелестат + ланолин + оливковое масло + вода) Препараты сравнения:
Акридерм (бетаметазона дипропионат), топический глюкокортикостероидный препарат, крем для наружного применения 0,05%;
Скин-кап (цинк-пиритион активированный), топический противовоспалительный препарат, крем для наружного применения 0,2%.
В исследовании изучали клиническую эффективность препарата Сивелестата на основе его способности подавлять развитие воспаления на лабораторной модели «Имиквимод-индуцированный псориаз у мышей» в сравнении с активированным цинк пиритионом (Скин-кап) и топическим глюкокортикостероидом бетаметазон дипропионатом (Акридерм). В процессе исследования
1. Сформировали лабораторную модель воспаления "Имиквимод-индуцированный псориаз у мышей";
2. Провели сравнительный анализ и дать оценку эффективности препарата Сивелестат, Скин-кап и Акридерм по следующим показателям:
- определили выраженность клинических проявлений (модифицированный индекс PASI (mPASI));
- определили гистологические характеристики кожи (толщина эпидермиса, плотность лимфо-гистиоцитарного инфильтрата);
Исследуемые группы: В эксперименте использовались инбредные мыши Balb/c 7-8 недель в количестве 50 особей. Дизайн исследования представлен на Фигуре 1. В процессе исследования мышей рандомизировали на 5 групп по 10 особей; и формирование псориатического фенотипа проводили путем ежедневного нанесения препарата Имиквимода 1р/д 5дней (острая модель воспаления «Имиквимод индуцированный псориаз у мышей); потом 5 дней совместно с терапией изучаемыми препаратами. Мыши группы №15 дней находились без терапии; Мышам группы №2 наносили крем Акридерм 1р/д - 5 дней; Мышам группы №3 наносили крем Скин-кап 1р/д - 5 дней; Мышам группы №4 наносили крем Сивелестат - 5 дней; Мыши группы №5 наносили мазь Сивелестат - 5 дней; На 11 день исследования всем мышам выполняли эвтаназию с биопсией кожи; Ежедневно проводили клиническую оценку тяжести воспаления кожи по PASI-модифицированному методу (mPASI). Определяли показатели: эритема, индурация, шелушение по 5-ти бальной шкале от 0 до 4; Биоптаты кожи исследовали гистологическим методом: толщина эпидермиса, выраженность гиперкератоза, акантоза, и плоности воспалительного инфильтрата.
В результате проведенного клинического исследования выявлено, что на 5 день отмечалось формирование псориазиформного фенотипа: эритема, шелушение, утолщение кожи. На 10 день исследования в группе №1 (без терапии) клинические изменения были значительно выражены.
При сравнении индекса mPASI показано, что значение данного показателя в группах животных, получающих Сивелестат крем/мазь, Акридерм и Скин-кап значительно ниже, чем в группе без лечения. Индекс mPASI в группе, получающей Сивелестат мазь, не имеет отличий с группой, где применяли Скин-кап. Наименьшее значение данного показателя в группе №2 (Акридерм), незначительно больше в группе, где использовали Сивелестат крем (табл. 1).
При оценке гистологических изменений в группе №1 (без терапии) выявлены характерные для псориаза признаки: выраженный акантоз эпидермиса, паракератоз, лимфогистиоцитарный инфильтрат и расширение сосудов в верхнем слое дермы. В группе №2 (Акридерм) псориазоподобные изменения практически отсутствовали. В группе №3 (имиквимод + Скин-кап), №4 (имиквимод + Сивелестат мазь) и №5 (имиквимод + Сивелестат крем) отмечались слабо выраженные признаки воспаления кожи: слабо выраженный акантоз, фокальный гиперкератоз и скудный лимфогистиоцитарный инфильтрат вокруг слабо расширенных сосудов сосочковой дермы (табл. 2).
Установлено, что толщина эпидермиса группы животных №1 (без терапии) была в 2,4-3,6 раз больше, чем в группах, где применяли терапию. Наименьшая толщина в группе №2, а наибольшая - в группе №5. Причем достоверно значимых различий между группами, получающими различную терапию, не выявлено.
В ходе проведенного исследования установлено, что исследуемый препарат Сивелестат как в форме крема так и мази обладает выраженной противовоспалительной активностью.
При применении Сивелестата на сформированной модели псориаза наблюдается выраженное разрешение псориазиформного фенотипа: эритемы, индурации и шелушения, а также их суммарного показателя - индекса mPASI.
По результатам гистологического исследования при использовании Сивелестата показано значительное подавление воспалительных изменений в коже (снижение толщины эпидермиса, выраженности гиперкератоза и численности клеток лимфогистиоцитарного инфильтрата).
По эффективности противовоспалительного действия Сивелестат сопоставим с глюкокортикостероидным препаратом (Акридерм) и по клиническому эффекту превосходит Цинк-пиритион (Скин-кап).
Учитывая выраженную противовоспалительную активность и отсутствие нежелательных явлений, характерных для гормональных препаратов, Сивелестат является перспективным препаратом для лечения больных псориазом.