Способ лечения рака легкого
METHOD FOR TREATING LUNG CANCER

Предлагаемое изобретение относится к медицине, предназначено для лечения онкологических заболеваний. В основном касается лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов.
Из литературы известно, что рак легкого является одной из наиболее распространенных форм злокачественных опухолей и ведущей причиной онкологической смертности у мужчин. Незначительное различие в числе заболевших и умерших характеризует неблагоприятный прогноз заболевания и делает рак легкого одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Наиболее эффективным методом лечения немелкоклеточного рака легкого считается радикальное хирургическое вмешательство, однако только 15-25% больных являются операбельными на момент установления диагноза. Большая же часть больных раком легкого к моменту установления диагноза признаются неоперабельными вследствие значительной распространенности процесса, его осложненного течения или тяжелых сопутствующих заболеваний. Традиционные консервативные методы лечения не позволяют добиться удовлетворительных результатов. Кроме того, у значительной части пациентов они невозможны по причине существующих или потенциальных осложнений и неудовлетворительного соматического статуса больных. У данного контингента пациентов возникает необходимость более широкого применения альтернативных методов лечения.
Известен способ «Фотодинамической терапии(ФТД) в комбинированном лечении рака легкого III стадии» [Акопов А.Л., Русанов А.А., Молодцова В.П., Чистяков И.В., Казаков Н.В., Уртенова М.А., Райд М, Папаян Г.В. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении рака легкого III стадии // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013. №3. С. 17-20]. В этом способе на этапе полихимиотерапии дополнительно к введению цитотоксических химиопрепаратов больным проводили ФДТ с хлориновыми фотосенсибилизаторами. По мнению авторов, данный способ безопасен и эффективен, позволяет увеличить число больных, которым может быть выполнено хирургическое лечение с сокращением объемов резекции.
Недостатки способа заключаются в том, что данный вид лечения использовался у потенциально операбельных пациентов и не может быть применен у неоперабельных больных.
Известен способ «Сочетанния ФДТ и ЛТ в лечении рака легкого» [Рагулин Ю.А., Каплан М.А., Медведев В.Н., Афанасова Н.В., Капинус В.Н. Сочетанная ФДТ и ЛТ в лечении рака легкого // Российский биотерапевтический журнал. 2011. Т. 10. №2. С. 33-36]. В способе сочетают фотодинамическую и лучевую терапию неоперабельного рака легкого. Особенность способа заключается в том, что лучевую терапию проводили путем дробления дневной дозы 2,5 Гр на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом 4-5 часов, а ФДТ выполняли с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда (Фотолон, Фотодитазин) за 10-14 дней до начала лучевой терапии.
Недостатки способа заключаются в отсутствии использования многокурсового индукционного лечения с включением цитостатической химиотерапии, что привело к ограничению терапевтического эффекта.
Прототипом предлагаемого технического решения является «Способ комплексного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи» по патенту RU 2372119 (15.05.2008). Способ включает проведение аргоноплазменной реканализации просвета бронхов и/или трахеи, при мощности 60-90 Вт с последующим проведением фотодинамической терапии с препаратом «фотодитазин» 1,5 мг/кг, излучением полупроводникового лазера длиной волны 662 нм с плотностью мощности 300 мВт/см2 и суммарной дозой энергии 400 Дж/см2, сочетанной лучевой терапии, включающей брахитерапию при длине траектории движения источника 5-20 см, шаге 5 мм и глубине референтной изодозы 10 мм от источника; с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли от 1 до 3 см и подведением дозы от 14 до 28 Гр в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр и дистанционную лучевую терапию в режиме 5 раз в неделю по 1-2 Гр до СОД 45-55 Гр на фоне облучения внутривенными инфузиями проводят 4 курса химиотерапии: цисплатин в дозе 100 мг/м2 в 1 день с гемцитабином в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни с интервалом в 4 недели, или цисплатин в дозе 80 мг/м2 в 1 день с этопозидом в дозе 120 мг/м2 в 1, 3, 5 дни с интервалом в 3 недели.
Недостатками способа является отсутствие применения индукционного многокурсового лечения, а радикальность лучевого воздействия пытаются получить за счет комбинирования брахитерапии 14-28 Гр и дистанционной лучевой терапии 45-55 Гр.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в расширении возможности лечения контингента больных неоперабельным немелкоклеточным раком легкого, в том числе находящихся в исходно неудовлетворительном состоянии.
В настоящее время используются различные способы консервативного лечения неоперабельного немелкоклеточного рака легкого, которые могут включать различные сочетания лучевого и лекарственного противоопухолевого воздействия.
Более того, следует принять во внимание, что взаимно обусловленное применение различных воздействий ведет к избавлению от опухоли. При этом необходимо потенцировать преимущества используемых методов и минимизировать их недостатки. Так ФДТ обладает высокоэффективным местным действием, но не оказывает прямого влияния на микрометастазы в прилегающей ткани и региональных коллекторах. Вместе с тем, лучевая терапия достаточно продуктивно воздействует на локорегионарные микрометастазы, но, в ряде случаев, не достигает полного эффекта при воздействии на саму опухоль. Цитостатическая химиотерапия реализует как прямое противоопухолевое воздействие, так и обладает выраженным радиосенсибилизирующим эффектом. Учитывая данные обстоятельства, представляется возможным и весьма перспективным сочетание лучевой терапии, химиотерапии и ФДТ.
При этом индукционное проведение ФДТ и химиотерапии больным с эндобронхиальной опухолевой обструкцией способно улучшить результаты лучевой терапии путем реализации следующих механизмов:
- прямой цитотоксический эффект приводит к уменьшению объема опухолевой ткани, и, следовательно, способен увеличить эффективность лучевой терапии;
- восстановление проходимости бронхиального дерева снижает риск развития гнойно-воспалительных осложнений в легком, в том числе в процессе проведения лучевой терапии;
- восстановление пневматизации легочной ткани ведет к восстановлению микроциркуляции. В целом, оба процесса уменьшают постлучевые фиброзные изменения;
- уменьшение действия изнуряющих симптомов таких, как одышка, кашель и кровохаркание, облегчает состояние больного, а в некоторых случаях открывает возможность для дальнейшего лечения (перевод из инкурабельного состояния в курабельное);
- ФДТ создает возможность более точно формировать поля облучения при дозиметрическом планировании после восстановления анатомических структур.
Сущность предлагаемого изобретения, включающего фотодинамическую терапию (ФТД) на внутрибронхиальный / внутритрахеальный компонент опухоли с введением фотосенсибилизатора «Фотолон» в дозе от 1,1 до 1,4 мг/кг массы тела больного, внутривенно, капельно в течение 30-40 минут. Затем проводят сеанс лазерного облучения опухоли через 3 часа после завершения введения фотосенсибилизатора. К опухоли подводят световую энергию от 200 до 300 Дж/см2 в течение одного сеанса облучения в зависимости от клинической и морфологической формы опухолевого процесса. После ФДТ проводят цитостатическую химиотерапию по схемам Цисплатин 120 мг в первый день и Этопозид 200 мг в 1, 2, 3 дни или Карбоплатин 600 мг в первый день и Этопозид 200 мг в 1, 2, 3 дни. Цикл лечения повторяют 2-3 раза с интервалом от 21 до 28 дней. После завершения химиотерапии проводят дистанционную лучевую терапию при разовой очаговой дозе 2 или 2,4 Гр до суммарной очаговой дозы 60 или 70 Гр.
Перечень фигур.
Фиг. 1. Обзорная рентгенограмма больного Р. до лечения. Центральный рак левого легкого: 1 - правое легкое нормальной воздушности; 2 - тотальный ателектаз левого легкого.
Фиг. 2. Обзорная рентгенограмма больного Р. после лечения. Центральный рак левого легкого: 1 - правое легкое нормальной воздушности; 2 -восстановление левого легкого.
Фиг. 3. Эндофото больного Ц. до лечения. Центральный рак левого легкого: 1 - правый главный бронх; 2 - опухолевая обтурация левого главного бронха.
Фиг. 4. Эндофото больного Ц. после лечения. Центральный рак левого легкого: 1 - правый главный бронх; 2 - восстановление просвета левого главного бронха.
Порядок реализации способа.
Пациентам предварительно вводят фотосенсибилизатор (ФС) «Фотолон» (комплекс натриевой соли хлорина Е6 и низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона, разработан АО «Белмедпрепараты», регистрационное удостоверение МЗ РФ П №015948/01 от 02.12.2009 г.) в дозе от 1,1 до 1,4 мг/кг массы тела больного. Рассчитанную дозу «Фотолона» растворяют в 100-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно в течение 30-40 минут. После введения ФС «Фотолон» пациенты соблюдают световой режим в течение 2-3 суток для исключения проявлений кожной фототоксичности. Сеанс локального облучения опухоли проводят через 3 часа после введения фотосенсибилизатора, в качестве источника лазерного света используют лазерные терапевтические установки, генерирующие излучение с длиной волны, соответствующей спектру поглощения фотосенсибилизатора «Фотолон» (662 нм), выходная мощность излучения - 1,2-1,6 Вт. Доставку лазерного света к опухолевой ткани осуществляют с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов и световодов с микролинзой во время проведения бронхоскопии через рабочий канал бронхоскопа. К опухолям подводят световую энергию 200-300 Дж/см2 в течение одного сеанса облучения с одного или нескольких полей, в  зависимости от клинической и морфологической формы опухолевого процесса. После ФДТ проводят химиотерапию по схемам Цисплатин 120 мг в первый день и Этопозид 200 мг в 1, 2, 3 дни или Карбоплатин 600 мг в первый день и Этопозид 200 мг в 1, 2, 3 дни. Циклы лечения повторяют 2-3 раза. Затем больным проводят лучевую терапию в разовой очаговой дозе 2 или 2,4 Гр до суммарной очаговой дозы 60 или 70 Гр. Схема лечения
Примеры реализации способа.
Пример 1
Больной К., 64 года, поступил в отделение 27.09.2013 г. с диагнозом: Центральный рак верхней доли правого легкого с переходом на главный бронх и трахею. T4N2M0. Ст.IIIВ (гистологическое заключение 16.09.2013 г.- инвазивный плоскоклеточный неороговевающий рак). Пациент предъявлял жалобы на выраженную одышку, кашель. Статус по ECOG-1. По результатам обследования: фибробронхоскопия (09.09.2013) - из устья правого главного бронха исходит опухоль, выступающая в просвет нижней трети трахеи; картина деформирована, инфильтрирована. По данным компьютерной томографии (21.08.2013) - картина центрального рака верхней доли правого легкого с прорастанием в средостение и правый главный бронх. Диагноз был верифицирован при помощи биопсии опухоли во время бронхоскопии.
На первом этапе комбинированного лечения 03.10.2013 г.больному проведена фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором Фотолон (100 мг на 100 мл физ. раствора). Через 3 часа после введения препарата проведено лазерное воздействие при следующих параметрах: лазерный аппарат «Латус-2», Р - 1,3 Вт, время лечения 9 мин. После процедуры отмечены явления отека тканей. 07.10.2013 г. проведен первый курс химиотерапии путем внутривенного введения цисплатина в дозе 120 мг и этопозида в дозе 200 мг в 1 день цикла, а во 2 и 3 дни цикла - 200 мг этопозида внутривенно. При контрольной бронхоскопии через 7  суток отмечена положительная динамика в виде некротических изменений опухоли и уменьшения ее размеров. 07.11.2013 г. проведена повторная фотодинамическая терапия при тех же параметрах, курс химиотерапии проведен с 11.11.2013 г. по 13.11.2013 г. по используемой ранее схеме. 05.12.2013 г. проведен третий сеанс фотодинамической терапии, курс химиотерапии с 06.12.2013 г. по 08.12.2013 г.. Клинически отмечалось значительное уменьшение выраженности одышки и кашля. По данным рентгенографии у больного выявлено улучшение пневматизации верхней доли правого легкого. При фибробронхоскопии - выраженная регрессия компонента опухоли. При оценке функции внешнего дыхания выявлено увеличение жизненной емкости легких на 28% от исходного. Статус по ECOG-0. С 23.01.2014 г. по 13.03.2014 г. больному проведен радикальный курс лучевой терапии на ускорителе ElektaSynergy S (энергия 10 MV) в разовой очаговой дозе 2 Гр до СОД 70 Гр. При бронхоскопии 09.10.2014 г. - признаков опухолевого роста не выявлено. При СКТ органов грудной клетки 09.10.2014, 31.03.2015, 20.10.2015. выраженная регрессия опухоли, признаков опухолевого роста нет. Срок наблюдения за больным составляет 30 месяцев.
Пример 2.
Больной Д., 59 лет, поступил в отделение 25.08.2015 г. с диагнозом: Центральный рак правого легкого с переходом на трахею. T4N2M0. Ст.IIIВ. (гистологическое заключение от 17.08.2015 г.: железистый рак, активирующих мутаций EGFR не выявлено). Пациент предъявлял жалобы на одышку при физической нагрузке, сухой кашель. ECOG-1. По результатам обследования: фибробронхоскопия (27.08.2015 г.) - устье правого главного бронха закрыто опухолью, распространяющейся на трахею на протяжении 2,5 см. По данным компьютерной томографии - картина центрального рака правого легкого с поражением трахеи и вентиляционными нарушениями в верхней доле правого легкого. Диагноз был верифицирован при помощи биопсии опухоли во время бронхоскопии.
На первом этапе комбинированного лечения 29.08.2015 г. больному проведена фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором Фотолон (100 мг  на 100 мл физ. раствора). Через 3 часа после введения препарата проведено лазерное воздействие при следующих параметрах: лазерный аппарат «Латус-2», Р- 1,3 Вт, время лечения 10 мин. После процедуры отмечены явления геморрагического некроза. 02.09.2015 г.проведен первый курс химиотерапии путем внутривенного введения карбоплатина в дозе 600 мг и этопозида в дозе 200 мг в 1 день цикла, а во 2 и 3 дни цикла - 200 мг этопозида внутривенно. При контрольной бронхоскопии отмечена положительная динамика в виде некротических изменений опухоли и уменьшения ее размеров. 19.10.2015 г. проведена повторная фотодинамическая терапия при тех же параметрах, курс химиотерапии проведен с 21.10.2015 г. по 23.10.2015 г. по используемой ранее схеме. Клинически отмечалось значительное уменьшение выраженности одышки и кашля. По данным рентгенографии у больного отмечено улучшение пневматизации верхней доли правого легкого. При фибробронхоскопии - выраженная регрессия компонента опухоли. ECOG-0. С 30.11.2015 г. по 31.12.2015 г. больному проведен радикальный курс лучевой терапии на ускорителе SL 75 (энергия 6 MV) при разовой очаговой дозе 2,4 Гр до СОД 60 Гр. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии. В последующем наблюдается в контрольные сроки 1 раз в 3 месяца. Данные в отношении прогрессирования заболевания и возникновение рецидивов не получены.
Подтверждение достижения технического результата.
o
Предлагаемый способ лечения апробирован у больных раком легкого. У всех после первого этапа лечения (многокурсовой фотодинамической терапии и химиотерапии) достигнуто симптоматическое улучшение: уменьшение кашля, одышки; уменьшение размеров опухоли по данным компьютерной томографии; ликвидация опухолевого стеноза бронхов. Объективный эффект лечения отмечен у всех больных: полная регрессия у 2 больных, частичная регрессия у 2 больных. Из осложнений отмечена лейкопения I-II степени у 2 пациентов, которая не потребовала медикаментозной коррекции и увеличения интервала между циклами лечения, у одного больного развился эндобронхит с симптоматикой усиления кашля и гипертермией до 38,5С, проводилась антибактериальная терапия с эффектом. Всем больным на втором этапе лечения проведены запланированные  радикальные курсы лучевой терапии до СОД 60 и/или СОД 70 Гр. Значимых осложнений лучевой терапии выявлено не было.
Показана высокая клиническая эффективность способа и возможность улучшения результатов лечения неоперабельного рака легкого с обтурационными вентиляционными нарушениями. Способ позволяет добиться уменьшения опухолевой массы, восстановить проходимость дыхательных путей, уменьшить симптоматическое проявление болезни, улучшить локальный контроль, непосредственные и отдаленные результаты лечения.