Менопаузальный синдром: симптомы и механизм их возникновения - ключ к пониманию альтернатив патогенетического лечения

DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-1-57-64

Менопаузальный синдром: симптомы и механизм их возникновения — ключ к пониманию альтернатив патогенетического лечения

Г.Б. Дикке

ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева», Санкт-Петербург, Россия

РЕЗЮМЕ

В настоящем обзоре опубликованных клинических исследований обосновано патогенетическое действие негормональных средств (тофизопама и сухого экстракта красного клевера) в терапии менопаузальных симптомов и дана оценка их эффективности. Показано, что менопаузальные симптомы имеют очевидную связь с нарушениями выработки нейротрансмиттеров (серотонина и норадре-налина), что позволяет эффективно использовать атипичные бензодиазепины (Грандаксин) и изофлавоны (Феминал) для лечения расстройств, ассоциированных с инволютивными изменениями женской репродуктивной системы в период менопаузы. Оба препарата снижают частоту и выраженность приливов, тревожно-депрессивного синдрома, нарушений сна. Феминал, обладающий эстроге-ноподобным эффектом, кроме того, оказывает положительное действие на состояние слизистых оболочек влагалища и мочевыводя-щих путей, улучшает когнитивные функции, снижает выраженность обменно-эндокринных нарушений у женщин в постменопаузе. Разработан алгоритм выбора схем лечения менопаузального синдрома (монотерапия или комбинация негормональных средств). Таким образом, учитывая накопленные сведения об эффективности атипичного бензодиазепина Грандаксин и фитоэстрогена Феминал в лечении расстройств, ассоциированных с менопаузой, можно рекомендовать их использование в случаях, когда применение менопаузальной гормональной терапии ограничено.

Ключевые слова: менопауза, менопаузальный синдром, серотонин, норадреналин, тофизопам, Грандаксин, фитоэстрогены, изо-флавоны, гинестеин, Феминал.

Для цитирования: Дикке Г.Б. Менопаузальный синдром: симптомы и механизм их возникновения — ключ к пониманию альтернатив патогенетического лечения. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(1):57—64.

Menopausal syndrome: associated symptoms and their mechanisms are the keys to comprehend alternative pathogenic treatment

G.B. Dikke

Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev, St. Petersburg, Russian Federation

ABSTRACT

This article provides pathogenic basis for the effect of non-hormonal medications (i.e., tofisopam and red clover dry extract) to manage menopausal symptoms and evaluates their efficacy by the results of clinical trials. Menopausal symptoms are clearly related with abnormal neurotransmitter production (serotonin and noradrenalin). Therefore, atypical benzodiazepines (e.g., Grandaxin) and/or isoflavones (Feminal) may be effective for the disorders associated with the involution of female reproductive system after menopause. Both agents reduce the rate and severity of hot flashes, anxious depression, and sleep disorders. In addition, Feminal which demonstrates estrogen-like effect improves vaginal and urinary mucosa health and cognitive functions and reduces the severity of metabolic endocrine disorders in postmenopausal women. The algorithm of treatment choice for menopausal syndrome (i.e., monotherapy of combination of non-hormonal medications) was developed. Hence, the data on the efficacy of atypical benzodiazepine, Grandaxin, and isoflavone, Feminal, for menopausal symptoms allow to recommend these agents when menopause hormonal therapy is limited.

Keywords: menopause, menopausal syndrome, serotonin, noradrenalin, tofisopam, Grandaxin, phytoestrogens, isoflavones, gynestein, Feminal. For citation: Dikke G.B. Menopausal syndrome: associated symptoms and their mechanisms are the keys to comprehend alternative pathogenic treatment. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(l):57—64.

В настоящее время клиническая картина и последствия дефицита эстрогенов в организме женщин, наступающие вследствие инволютивных изменений в период пери- и постменопаузы, хорошо изучены, описаны в периодической литературе и известны практикующим врачам. Менопаузальный синдром характеризуется многочисленными симптомами, которые разделены на три категории: ранние —

нейровегетативные (вегетативно-сосудистые) и психоэмоциональные, средневременные — генитоуринарный синдром и поздние — эндокринно-метаболические нарушения (сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз) [1].

Однако, как выяснилось в последние годы, не все симптомы, о которых сообщают женщины, обусловлены именно менопаузой. Экспертами получены убедитель-

ные доказательства связи с менопаузой только четырех из них — вазомоторных симптомов (приливов), нарушений сна / бессонницы, лабильности настроения / депрессии и сухости влагалища / диспареунии [2, 3]. Позднее к ним добавили расстройства когнитивной функции [2, 4]. Относительно других симптомов, в т. ч. таких как недержание мочи и сексуальная дисфункция, нет однозначных данных об их связи с менопаузой и эффективности их лечения эстрогенами.

Характеристика и патогенез симптомов,

СВЯЗАННЫХ С МЕНОПАУЗОЙ

Вазомоторные симптомы возникают у большинства женщин во время менопаузального перехода. О приливах сообщают до 85% женщин [5]. При этом у 55% они начинаются до начала нарушения менструального цикла, которое определяет вступление в менопаузальный переход [6]. Их частота и степень тяжести возрастают по мере приближения к менопаузе, достигая пика в конце его и снижаясь в течение следующих нескольких лет [7].

Метаанализ 10 исследований с общим количеством женщин 35 445 подтвердил среднюю 4-5-летнюю длительность приливов, при этом они начинались примерно за год до последней менструации [8]. Вазомоторные симптомы могут продолжаться дольше, чем считалось ранее, — до 10 и более лет [2].

Причина возникновения приливов до настоящего времени точно не установлена. Наиболее приемлема теория, подразумевающая перестройку и сужение сосудов кровеносной системы в связи с колебаниями или потерей выработки эстрогенов, которые оказывают влияние на центр терморегуляции. Норадреналин — нейротрансмиттер, который отвечает за снижение установочной точки терморегуляции. Показано, что до прилива и во время него уровень метаболитов норадреналина в плазме крови повышается, в результате установочная точка терморегуляции снижается, что приводит к вазодилатации и ощущению прилива.

Ингибируют продукцию норадреналина в головном мозге серотонин и эндорфины. Когда уровень эстрогенов в плазме крови снижается, концентрация серотонина и эндорфинов также снижается и их тормозящее влияние на секрецию норадреналина уменьшается [9]. Некото -рые авторы связывают действие серотонина с активацией рецептора 5-гидрокситриптамина (серотонина, 5-НТ 2А) в гипоталамусе, в результате чего изменяется регуляция температуры тела, что и вызывает «горячие вспышки» [6]. Независимо от причины, вызывающей приливы, гормональные и негормональные схемы лечения облегчают вазомоторные симптомы.

Ко времени наступления постменопаузы более 50% женщин сообщают о нарушении сна [10]. Объективно подтвержденная фрагментация сна (частые пробуждения) коррелирует с высокой частотой умеренных/тяжелых приливов, что, в свою очередь, связано с повышением уровня артериального давления (АД). Отмечается значимая корреляция уровня ночного АД с цереброваскулярными и карди-альными осложнениями и повышением общей смертности у женщин [11].

Отмечается, что корреляция между уровнем ночного АД и общей смертностью от сердечно-сосудистых событий для женщин достоверно выше, чем для мужчин (р=0,023). При этом доля потенциально предупреждаемых сердеч-

но-сосудистых причин смертности составила 23,1% против 12,3% соответственно [11].

Анализ особенностей инсомнии может помочь выработать оптимальное лечение. Так, женщины, которые сообщают о ночных пробуждениях в сочетании с ночным гипергидрозом, являются кандидатами на гормональную терапию. При расстройствах настроения, тревожности и депрессии, трудностях с засыпанием и/или ранних пробуждениях может потребоваться применение анксиоли-тиков. Апноэ во сне часто лечат с помощью устройств постоянного положительного давления в дыхательных путях. Синдром «беспокойных ног» можно лечить агонистами дофамина и опиоидов [12].

Несколько крупных когортных исследований показали повышенный риск лабильности настроения и тревоги во время менопаузального перехода и приблизительно трехкратное повышение риска развития депрессии во время постменопаузы по сравнению с пременопаузой; в какой-то момент менопаузы примерно 20% женщин подвержены депрессии [13].

Доказано, что депрессия — это результат нарушений регуляции моноаминергических путей в центральной нервной системе (в серотонинергической и норадренергической системах), находящихся под влиянием изменений уровня эстрогенов. В моделях на животных введение эстрогена вызывает изменения в нейротрансмиссии серотонина в миндалевидном теле, гиппокампе и гипоталамусе [14].

В обзоре N. Sаntoro et а1. отмечается, что низкий уровень эстрогена в перименопаузе является важным фактором развития депрессии у некоторых женщин, но полностью не объясняет повышенного риска депрессии в этой популяции. Кроме того, эти данные указывают на возможность антидепрессивного действия эстрадиола у женщин с пе-рименопаузальной, но не постменопаузальной депрессией в ответ на терапию эстрогенами [2]. В этой же работе подчеркивается, что менопаузальную гормональную терапию (МГТ) следует использовать с осторожностью у женщин с депрессией и сопутствующими вазомоторными симптомами, поскольку они с меньшей вероятностью реагируют на терапию эстрогенами. Препаратов с эстрогенами также следует избегать при лечении депрессивных симптомов у женщин в постменопаузе из-за отсутствия доказанной эффективности и повышенного риска побочных эффектов.

Многие женщины жалуются на изменения когнитивных функций во время перименопаузы, при этом 62-82% из них сообщают об ухудшении памяти и концентрации внимания. В целом когнитивные симптомы более распространены в постменопаузе, нежели на ранних стадиях перехода к менопаузе [15]. Это подтверждается продольным обсервационным исследованием 2124 участниц со средним возрастом 54 года и продолжительностью наблюдения 6,5 года. Показано, что когнитивные функции в среднем снизились на 4,9% за 10 лет, а средние показатели вербальной эпизодической памяти — на 2% за тот же период [16]. Забывчивость и трудности с концентрацией внимания тесно коррелируют с приливами, тревогой, депрессивным настроением, нарушением сна и негативным восприятием своего здоровья [17]. L. Drogos et а1. доказали корреляцию объективных/субъективных изменений памяти и вазомоторных проявлений средней и тяжелой степени ^2=0,057) [18].

Серотонин также играет существенную роль в рассматриваемых процессах: исследования на животных показали,

что изменения в серотонинергической передаче оказывают влияние на память. Введение эстрадиола овариэктомизи-рованным грызунам приводило к изменениям уровня серо-тонина и его метаболизма [19]. В исследованиях на людях неоднократно было показано, что память ухудшается из-за истощения триптофана и серотонина в мозге, и в настоящее время имеются доказательства эффективности применения эстрогенов при данных процессах [19].

Взаимосвязь между эстрогенами и когнитивными функциями оказалась весьма сложной, с проявлением различных эффектов, обусловленных составом препаратов для МГТ и сроками начала терапии. На практике это вызывает определенные затруднения в выборе препарата и получении желаемого эффекта от его применения [20-22].

Таким образом, все рассматриваемые выше менопау-зальные симптомы возникают на фоне гипоэстрогении, наступающей вследствие возрастных инволютивных процессов или искусственной (хирургической, медикаментозной) менопаузы, и в то же время имеют очевидную связь с нарушениями выработки нейротрансмиттеров (в первую очередь серотонина и норадреналина). Это позволяет предположить иные, кроме эстрогенсодержащих препаратов, средства воздействия на механизмы возникновения мено-паузальных симптомов с целью их редукции, которые требуются в ситуациях недостаточной эффективности МГТ, при наличии противопоказаний или ее неприемлемости (например, при отказе пациентки). То есть препараты, влияющие на приливы и другие симптомы, должны повышать уровень серотонина и эндорфинов или снижать продукцию норадреналина.

Механизм действия и клиническая эффективность негормональных лекарственных средств — атипичных бензодиазепинов

Среди немногих негормональных препаратов, устраняющих различные формы вегетативных расстройств, привлекают внимание бензодиазепины, а среди них атипичное производное — тофизопам (Грандаксин), являющийся психовегетативным регулятором.

Как и все транквилизаторы бензодиазепинового ряда, тофизопам оказывает влияние на основной неспецифический тормозной медиатор — гамма-аминомасляную кислоту, что и обусловливает широкий спектр влияний как на эмоциональную сферу (уменьшение тревоги, страха, напряжения), так и на вегетативные функции организма (ве-гетостабилизирующий эффект) [23].

Атипичность химической структуры тофизопама заключается в расположении нитрогенной группы в положении 2-3 (в отличие от традиционных бензодиазепинов, у которых она расположена в положении 1-4), что придает ему уникальные свойства. Так, тофизопам не вызывает физической зависимости, не оказывает потенцирующего действия при взаимодействии с алкоголем, не влияет на когнитивные функции, не вызывает кардиотоксического эффекта (напротив, показано улучшение коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом). У препарата отсутствует седативный и миорелаксирующий эффект, он оказывает умеренное стимулирующее действие и считается дневным транквилизатором [24, 25].

Тофизопам уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, та-

ламус, гипоталамус), что проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Кроме того, прямое торможение двигательных нервов и функции мышц, а также усиление вагусных влияний обеспечивают широкий спектр тормозящего действия на вегетативные функции организма [26].

Изучение сравнительной эффективности терапии психоэмоциональных расстройств препаратами тофизопам, диазепам, тетраметилтетраазабициклооктандион и мето-феназат (препарат не зарегистрирован в РФ) показало, что тофизопам достоверно чаще, чем диазепам, купировал или значительно ослаблял психопатологические проявления астенического компонента менопаузального синдрома и чаще, чем тетраметилтетраазабициклооктандион, купировал проявления тревожно-депрессивного компонента. Применение тофизопама в течение 1,5-2,0 нед. купировало или значительно ослабляло вегетативно-сосудистые симптомы (снижало частоту в 4-6 раз) и выраженные астенические проявления (исчезала быстрая утомляемость, вялость, патологическая сонливость). У большинства пациенток уменьшалась частота приливов в ночное время, восстанавливался сон и в результате исчезали агрипнические расстройства (утрата привычного ощущения отдыха, свежести после пробуждения). У пациенток с тревожно-депрессивными симптомами уже через 5-6 дней появлялись первые признаки нормализации настроения, исчезновение эмоциональной лабильности и расстройств тревожного ряда [27].

Ю.Э. Доброхотова и соавт. изучали действие тофизопама у женщин со спонтанной менопаузой и после хирургической гистерэктомии/овариэктомии [28]. Авторы отметили, что более тяжелая степень психоэмоциональных и нейро-вегетативных расстройств наблюдалась у пациенток с хирургической менопаузой (16 и 38 баллов соответственно при оценке с помощью модифицированного менопаузаль-ного индекса, ММИ), чем со спонтанной (12 и 25 баллов соответственно). С целью их коррекции пациенткам назначался Грандаксин (тофизопам) по 1 таблетке 2 р./день в течение 3 мес. На фоне лечения наблюдалось существенное улучшение практически всех показателей ММИ. Так, тяжелая степень менопаузального синдрома уже через 2 нед. после начала терапии не выявлялась ни у одной женщины, а частота средней степени снизилась на 10%. Частота приливов за этот период уменьшилась в 2 раза, лабильность настроения и нарушение сна — в 3 раза. В течение дальнейшего лечения их частота еще немного уменьшилась и стабилизировалась на уровне легких проявлений.

При оценке тревожности и депрессии через 3 мес. после лечения в том же исследовании отмечалась значительная положительная динамика: снижение частоты тревожно-депрессивного синдрома с 80 до 27% у оперированных больных и с 53 до 13% при спонтанной менопаузе. Авторы особо отмечают значительное уменьшение не только частоты, но и выраженности тревожно-депрессивного синдрома.

Во время приема Грандаксина не было выявлено ни одного из возможных побочных эффектов, переносимость пациентками отмечена как хорошая и отличная. Кроме того, прием тофизопама у пациенток с сахарным диабетом (1 или 2 типа) и наличием тревожно-депрессивного синдрома сопровождается положительной динамикой АД (снижение систолического АД с 141,7±10,5 до 128,4±12,3 мм рт. ст., р<0,01, и диастолическо-го — с 80,8±6,4 до 76,3±6,9 мм рт. ст., р<0,01), а также

улучшением еще двух факторов сердечно-сосудистого риска — частоты сердечных сокращений (р<0,05) и уровня гликированного гемоглобина (р<0,01) [29].

Важным является наблюдение А.Е. Боброва и соавт., в котором тофизопам, в отличие от других средств бензо-диазепинового ряда, не приводит к ухудшению когнитивных функций. При анализе динамики теста на запоминание оказалось, что тофизопам не ухудшал скорость запоминания, и даже наблюдалось небольшое улучшение запоминания при первом прочтении [29].

По окончании трехмесячного курса лечения тофи-зопамом одномоментное прекращение его приема, без постепенного снижения дозы, не вызывает синдрома отмены. Повторное обследование через месяц демонстрирует отсутствие рецидивов психических симптомов тревожных расстройств и их соматических эквивалентов [29].

Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом состояния пациентки, клинической формы заболевания и индивидуальной чувствительности к препарату. Обычно назначают по 50-100 мг (1-2 табл.) 1-3 р./день. При нерегулярном применении можно принять 1-2 табл. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Непрерывный курс применения Грандаксина длится до 3 мес. При комплексной терапии психосоматических расстройств в перименопаузальном периоде Грандаксин применяется длительно, до 2 лет, при этом используется перемежающийся режим: после 2 мес. лечения делают 3-недельный перерыв, далее прием возобновляют [25].

При менопаузальных расстройствах препарат применяется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с гормональными и негормональными препаратами [27].

Механизм действия и клиническая эффективность негормональных средств с эстрогеноподобным действием — фитоэстрогенов

Благодаря многочисленным работам по изучению соединений, способных уменьшить тяжесть менопау-зальных симптомов, были открыты биологически активные вещества или их предшественники, содержащиеся в некоторых растениях. Такие соединения, названные фи-тоэстрогенами, были подразделены на 2 группы: изофла-воны, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов. Связь между более высоким поглощением изофлавонов и снижением частоты приливов, связанных с менопаузой, впервые была описана в 1992 г. на основе более низкой частоты приливов в странах с высоким потреблением сои в рационе.

На сегодняшний день наиболее изучены изофлавоны (генистеин, дайдзеин и глицитин) — производные Р-глико-зидов. Они содержатся в больших количествах в соевых бобах, капусте и красном клевере. В кишечнике Р-гликозиды подвергаются метаболизму, в результате чего образуются эстрогеноподобные вещества, часть из которых (формоно-нетин и биоканин-А) метаболизируются до дайдзеина, эк-вола и генистеина, обладающих наибольшей эстрогенной активностью [30].

Изофлавоны связываются с рецепторами эстрогенов и оказывают влияние, подобное эстрогенам [31]. В зависимости от эстрогенной насыщенности организма они оказывают слабое антиэстрогенное или, наоборот, эстрогенное

воздействие, т. е. действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, но в отличие от эндогенных эстрогенов не вызывают пролиферации гормонозависи-мых тканей.

Взаимодействуя в основном с рецепторами типа Ь, широко представленными в лимбико-ретикулярном комплексе и гипоталамусе, фитоэстрогены оказывают основное влияние на сосуды и нервную систему — нормализуют синтез и обмен катехоламинов (серотонина, дофамина, но-радреналина) и повышают уровни в-эндорфина и нейро-тензина. При этом происходит нормализация активности центра терморегуляции и тонуса вегетативной нервной системы, достигается незначительный гипотензивный и седа-тивный эффект и улучшается качество сна [30].

Метаанализ 19 исследований, выполненный К. Таки et а1., показал, что прием соевых изофлавонов (медианная доза 54 мг) в течение 1,5-12,0 мес. снизил частоту приливов на 20,6% (р<0,001) и их тяжесть на 26,2% (р=0,001) по сравнению с плацебо. Добавки изофлавона, содержащие более 18,8 мг генистеина (медиана для всех исследований), были более чем в 2 раза эффективнее в снижении частоты приливов, чем добавки с более низким содержанием [32]. Более поздний метаанализ и систематический обзор подтвердили, что фитоэстрогены приводят к значительно большему снижению частоты приливов по сравнению с плацебо (объединенная средняя разница 0,89, р<0,005) [33].

Однако данные разных исследователей неоднозначны и часто подвергаются сомнению, поскольку ряд экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на ответ на лечение, недостаточно учитываются, на это обращают внимание эксперты Кохрейновского сообщества [34]. В частности, фитопрепараты содержат Р-гликозиды, которые должны в результате метаболизма перейти в агликолевую форму, для чего необходима нормальная работа микробиоты кишечника, что далеко не всегда характеризует женщин в постменопаузе. Создание синтетических средств в аглико-левой форме предполагает исключение этого недостатка, а также обеспечивает подбор адекватной дозы, что также важно для обеспечения желаемого эффекта (при изучении потребления соевых пищевых продуктов испытуемыми выявлено, что среднее потребляемое ими количество не обеспечивало поступления 30 мг изофлавонов, т. е. было недостаточным для облегчения приливов) [30].

Состав изофлавонов также имеет значение. Так, средства с преимущественным содержанием генистеи-на оказывают большее действие, поскольку он проявляет максимальные среди фитогормонов эстрогенопо-добные свойства [30, 31]. Для того чтобы обеспечить достаточный уровень генистеина, вдвое превышающий пороговый уровень воздействия, необходимый для облегчения приливов, в организм должно поступать не менее 30 мг/сут синтетического генистеина [34], именно столько поступает в организм азиатских женщин, употребляющих традиционную пищу.

В настоящее время накоплено немало информации о влиянии 30-50 мг синтетического генистеина на приливы жара у женщин в постменопаузе. Выводы, сделанные в 2018 г. на основании последнего систематического обзора, объединившего исследования 2013-2017 гг. (25 статей, в т. ч. 7 метаанализов, 14 рандомизированных, 2 когортных и 2 перекрестных исследования), более не оставляют сомнений: фитоэстрогены, обладающие эстрогеноподобным эффектом, могут рассматриваться в качестве терапии для

купирования симптомов менопаузы и улучшения качества жизни женщин [35].

Анализ 11 рандомизированных клинических исследований в систематическом обзоре 2015 г. показал, что изо-флавоны экстракта красного клевера снижают частоту приливов по сравнению с плацебо (среднее отклонение —1,99; p=0,07), при этом отмечалось уменьшение интенсивности приливов на 47-85% против остававшихся стабильными базовых показателей в группах плацебо. Максимальные статистически значимые изменения происходили к 10-й нед. и после 12-й нед. стабилизировались и оставались практически постоянными. При приеме экстракта красного клевера и препаратов МГТ частота приливов у пациенток снизилась на 51 и 93% соответственно (p=0,01). Число пациенток, сообщивших о ночной потливости, уменьшилось с 96 до 30% в группе принимавших экстракт красного клевера против уменьшения с 96 до 92% в группе плацебо (р<0,05) [33]. В одном из анализируемых источников частота этого симптома снизилась еще больше — на 73% [36].

Применение суммарно 80 мг изофлавонов в течение 90 дней было связано со значительным снижением тревожности на 77% и частоты депрессивных симптомов на 80,6% [37].

Проведены 13 исследований по изучению влияния изо-флавонов сои и красного клевера на когнитивные функции. Пять исследований показали значительные улучшения для пространственной памяти и для тестов исполнительной функции [38]. В тесте на невербальную кратковременную память женщины, употреблявшие изофлавоны, показали большее улучшение, чем употреблявшие плацебо, но не претерпели изменений долговременная память и постоянное внимание. Тем не менее лечение дало значительно лучшие результаты в двух тестах функции лобной доли: умственной гибкости и способности планирования.

В рандомизированном слепом плацебо-контролиру-емом клиническом исследовании у 72 женщин в период менопаузы со средним значением индекса Куппермана 15 баллов (средняя степень тяжести), которые были случайным образом распределены на группу с приемом плацебо и группу с приемом 45 мг изофлавонов красного клевера, в течение 8 нед. изучали качество жизни по опроснику MENQoL (Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire), состоящему из 4 доменов и 29 пунктов. В результате лечения была значительно снижена, по сравнению с исходными значениями, средняя оценка общего качества жизни, вазомоторного, психосоциального и физического доменов. Однако различия между двумя группами не были статистически значимыми, что можно объяснить недостаточной продолжительностью курса лечения (2 мес.) и выраженным плацебо-эффектом, который мог скрывать реальную эффективность красного клевера [39].

Учеными Венского университета доказано, что действие изофлавонов красного клевера, содержащегося в Фемина-ле, совпадает с действием эстрогена на женский организм в большей степени, чем действие изофлавонов сои и цими-цифуги [40].

Российскими исследователями изучалась эффективность применения Феминала у женщин, находящихся в хирургической менопаузе и медикаментозной псевдоменопаузе (при приеме агонистов гонадотропин-рили-зинг-гормона (аГнРГ)). Для устранения симптомов гипо-эстрогенемии Феминал назначался по 1 капсуле (100 мг сухого экстракта красного клевера, стандартизованного

до 40% изофлавонов, т. е. 40 мг) 1 р./день в течение 3 мес. с 7-10-х сут послеоперационного периода или с конца 1 -го мес. применения аГнРГ [41].

Авторами выявлена высокая частота клинических проявлений менопаузального синдрома: в 1-й группе они отмечены у 77% пациенток на 5-7-е сут послеоперационного периода, во 2-й — у 41% на 3-4-й нед. от начала приема аГнРГ. Эффект Феминала проявлялся уже через 2-4 нед. и достигал максимума через 3 мес., что выражалось в исчезновении или уменьшении нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов у 57 и 68% пациенток соответствующих групп (уровень статистической достоверности не указан). При анализе липидного спектра крови авторами отмечено снижение общего холестерина и триглице-ридов [41].

В исследовании И.Ю. Ильиной и соавт. у пациенток с типичными проявлениями менопаузального синдрома, применявших Феминал, ММИ снизился с 30,6±4,2 до 9,2±2,8 балла против 31,3±4,3 и 32,4±4,4 у пациенток, отказавшихся от лечения (уровень статистической достоверности не указан). Степень депрессии составила 15,1±6,0 балла до лечения и 3,2±3,4 балла после лечения против 16,7±5,2 и 21,3±5,5 балла соответственно. Степень тревожности снизилась с 14,1±13,8 до 4,9±7,9 балла против 16,5±14,5 и 20,1±11,9 балла соответственно [42].

Среди женщин в пери- и ранней постменопаузе (до 3 лет) в среднем возрасте 51,3 года с наличием менопау-зальных симптомов средней степени тяжести, получавших экстракт красного клевера в дозе 40 мг/день на протяжении года, статистически значимое снижение ММИ было достигнуто через 3 мес. и сохранялось на протяжении 6 мес., но к 12-му мес. терапии достигнутый эффект сохранялся лишь у 24% пациенток. Авторы установили, что у женщин, принимавших Феминал, уровни гонадотроп-ных гормонов в крови, так же как и уровень эстрадио-ла (Э2), не претерпевали значимых изменений, тогда как у женщин, не принимавших Феминал, концентрация Э2 снижалась (р=0,007) [43].

Важной является динамика уровней серотонина и дофамина в сыворотке крови, свидетельствующая о патогенетической составляющей действия экстракта красного клевера: к 3-му мес. произошло повышение уровня серотонина с 116,8±43,5 до 136,0±71,8 нг/мл (р=0,04), дофамина — с 0,063±0,02 до 0,088±0,03 мг/мл (р=0,002) в отличие от контроля, где эти изменения не были статистически значимыми. К 12-му мес. достигнутые показатели оставались выше по сравнению с исходными значениями. Влияния Фе-минала, принимаемого в течение года, на показатели толщины эндометрия и маммографической плотности молочной железы не выявлено [43].

Интересен факт увеличения уровня тестостерона на 22%, выявленный М. Imhof et а1. [44]. Данное обстоятельство говорит о возможном влиянии изофлавонов на состояние урогенитального тракта и сексуальную функцию. Действительно, позднее в исследовании М. Lipovac et а1. было показано увеличение либидо на 18 против 5% в группе плацебо (по шкале 0-100) через 3 мес. На мочевые симптомы, такие как недержание мочи и дизурия, изофлавоны влияния не оказали [37].

Эксперты Международного общества по менопаузе обращают внимание на некоторые данные о полезной активности фитоэстрогенов при явлениях урогенитальной атрофии — всего 8-недельное пероральное применение 40 мг

"Противопоказания, высокий риск злокачественных новообразований и тромбоэмболии, отказ пациентки / Contraindications, high risks of malignancy or embolism, refusal ""Высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза / High risks of cardiovascular disorders and osteoporosis ***B дозах, рекомендуемых инструкциями по медицинскому применению препаратов / In recommended doses

Рис. 1. Алгоритм выбора схем терапии менопаузального синдрома негормональными средствами Fig. 1. Algorithm of treatment choice for menopausal syndrome with non-hormonal medications

изофлавонов красного клевера привело к снижению количества парабазальных и увеличению поверхностных клеток, что увеличило индекс созревания эпителия влагалища [45].

Особого внимания заслуживают результаты исследований о влиянии изофлавонов на обменно-эндокринные функции организма у женщин в постменопаузе, обзор которых представлен в обновленном в 2018 г. анализе [46]. Так, у женщин с сахарным диабетом 2 типа, которым ежедневно давали 50 мг изофлавонов в течение 4-х нед., было отмечено снижение систолического (на 8 мм рт. ст.) и диастолическо-го (на 3,4 мм рт. ст.) АД относительно контроля. У женщин в постменопаузе (но не в пременопаузе) уровень триглицери-дов снижался на 9-10% при приеме изофлавонов в течение 3 мес., причем результаты были значительно выше при базовых уровнях триглицеридов более 178 мг/дл. Добавление в рацион 40 мг изофлавонов 1 р./день показало увеличение липопротеидов высокой плотности на 21% к 3-му мес., которое сохранялось на том же уровне через год при продолжении приема. Отмечено снижение концентрации липопро-теидов низкой плотности и общего холестерина у женщин в постменопаузе с избыточным весом.

Экстракты красного клевера не оказывают существенного влияния на резистентность к инсулину, наблюдаемую у женщин в постменопаузе, либо даже несколько снижают ее, не способствуют снижению массы тела, даже если их употреблять в более высоких дозах (80 мг) в течение года [47].

Метаанализ показывает, что потребление фитоэстроге-нов может предотвратить резорбцию кости (ослабление потери минеральной плотности кости до 5% при приеме 40 мг экстракта красного клевера в течение года). Этот благоприятный эффект наблюдался даже при низких дозах по крайней мере в течение 3 нед. приема фитоэстрогенов [48].

В одном исследовании у женщин в постменопаузе отмечено улучшение качества кожи при приеме в течение 90 дней добавок изофлавонов — общее улучшение составило 17,7-18,6 балла (по шкале 0-100), тогда при приеме плацебо улучшение составило лишь 5,0-6,2 балла, улучшилось также качество волос на 6,3-7,3 балла (при приеме плацебо — на 0,2-4,2 балла) [37].

Подтверждение безопасности долговременного приема генистеина в дозе 54 мг/день было получено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируе-мом исследовании длительностью до 3 лет, проведенном с участием женщин в постменопаузе. Оценку профиля безопасности агликона генистеина проводили в отношении рака молочной железы, эндометрия и влияния на кости. Через 36 мес. генистеин существенно не изменил маммографическую плотность молочной железы или толщину эндометрия, экспрессия BRCA1 и BRCA2 сохранялась, тогда как обмен сестринских хроматид уменьшился по сравнению с аналогичными показателями в группе плацебо.

Увеличение минеральной плотности шейки бедра и поясничного отдела позвоночника было выше при использовании генистеина, чем при приеме плацебо [49].

Отсутствие влияния на толщину эндометрия подтверждается систематическим обзором, в котором показано статистически незначимое увеличение М-ЭХО (стандартизированная разница средних 0,022; 95% доверительный интервал: от -0,380 до 0,424, р=0,92) либо снижение на 0,55 мм (р<0,001) по сравнению со снижением на 0,18 мм (р=0,15) в контроле (статистическая разница между группами достоверна, р=0,001) [36].

Таким образом, Феминал рекомендуют принимать по одной капсуле (40 мг) в день в течение 3-6 мес. или

2-3 лет. Количество изофлавонов в каждой капсуле соответствует суточной потребности организма европейской женщины. Показаниями к применению являются менопаузальные симптомы у женщин, находящихся в доменопаузальном и менопаузальном периодах [50].

К факторам, которые необходимо учитывать при выборе между МГТ, бензодиазепинами и фитотерапией или их комбинацией, относятся: наличие гормонально зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, факторов риска тромбоэмболии и онкологических заболеваний, нарушения липидного спектра крови и другие факторы риска, желание пациентки, а также степень выраженности и продолжительность симптомов (рис. 1).

заключение

Учитывая все накопленные на сегодняшний день данные, можно рекомендовать в качестве альтернативы МГТ использование атипичных бензодиазепинов (Грандаксин) и/или изофлавонов (Феминал) для лечения расстройств, ассоциированных с инволютивными изменениями женской репродуктивной системы в период менопаузы.

Литература

1. Дворянский С.А., Емельянова Д.И., Яговкина Н.В. Климактерический синдром: современное состояние вопроса. Вятский медицинский вестник. 2017;1(53):3-8.

2. Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal symptoms and their management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):497-515. DOI: 10.1016/j. ecl.2015.05.001.

3. Sherman S., Miller H., Nerukar L. et al. NIH State-of-the-science conference on management of menopause-related symptoms, March 21-25, 2005. Am J Med. 2005;118 (suppl 2):1-172. DOI: 10.1097/GME.0b013e3182952228.

4. Greendale G.A., Huang M.H., Wight R.G. et al. Effects of the menopause transition and hormone use on cognitive performance in midlife women. Neurology. 2009;72:1850-1857.

5. ACOG practice bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gy-necol. 2014;123:202-216.

6. Reed S.D., Lampe J.W., Qu C. et al. Premenopausal vasomotor symptoms in an ethnically diverse population. Menopause. 2014;21:153-158. DOI: 10.1097/ GME.0b013e3182952228.

7. Col N.F., Guthrie J.R., Politi M. et al. Duration of vasomotor symptoms in middle-aged women: a longitudinal study. Menopause. 2009;16:453-457.

8. Politi M.C., Schleinitz M.D., Col N.F. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Int Med. 2008;23:1507-1513.

9. Мосягина И.В. Место негормональных препаратов в лечении климактерического синдрома. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2010;1:22-27.

10. Kligman L., Younus J. Management of hot flashes in women with breast cancer. Curr Oncol. 2010;17:81-86.

11. Boggia J., Thijs L., Hansen T.W. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in 9357 subjects from 11 populations highlights missed opportunities for cardiovascular prevention in women. Hypertension. 2011;57:397-405. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.156828.

12. Kravitz H.M., Joffe H. Sleep during the perimenopause: a SWAN story. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011;38:567-586.

13. Earley C.J. Latest guidelines and advances for treatment of restless legs syndrome. J Clin Psychiatry. 2014;75: e08. DOI: 10.4088/JCP.12074nr3c.

14. Dalal P.K., Agarwal M. Postmenopausal syndrome. Indian J Psychiatry. 2015;57 (suppl 2): S222-S232. DOI: 10.4103/0019-5545.161483.

15. Sliwinski J.R., Johnson A.K., Elkins G.R. Memory decline in peri- and post-meno-pausal women: the potential of mind-body medicine to improve cognitive performance. Integr Med Insights. 2014;9:17-23. DOI: 10.4137/IMI.S15682.

16. Karlamangla A.S., Lachman M.E., Han W. et al. Evidence for Cognitive Aging in Midlife Women: Study of Women's Health Across the Nation. PLoS ONE. 2017;12(1): e0169008. DOI: 10.1371/journal.pone.0169008.

17. Mitchell E.S., Woods N.F. Cognitive symptoms during the menopausal transition and early postmenopause. Climacteric. 2011;14:252-261.

18. Drogos L.L., Rubin L.H., Geller S.E. et al. Objective cognitive performance is related to subjective memory complaints in midlife women with moderate to severe vasomotor symptoms. Menopause. 2013;20:1236-1242.

19. Epperson C.N., Amin Z., Ruparel K. et al. Interactive effects of estrogen and serotonin on brain activation during working memory and affective processing in meno-pausal women. Psychoneuroendocrinology. 2011;37(3):372-382.

20. Espeland M.A., Shumaker S.A., Leng I. et al. Long-term effects on cognitive function of postmenopausal hormone therapy prescribed to women aged 50 to 55 years. JAMA Intern Med. 2013;173:1429.

21. Henderson V.W., St John J.A., Hodis H.N. et al. Cognitive effects of estradiol after menopause: A randomized trial of the timing hypothesis. Neurology. 2016;87:699-708. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002980.

22. Gibbs R.B. Estrogen therapy and cognition: a review of the cholinergic hypothesis. Endocr Rev. 2010;31:224.

23. Дюкова Г.М., Саксонова Е.В., Голубев В.Л. Грандаксин в неврологической практике (мультицентровое исследование). Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2009;9:44-48.

24. Khan H., Kar S.K. Tofisopam: Does this old molecule hold a new promise? Indian journal of applied research. 2014;4(10):419-420. DOI: 10.15373/2249555X.

25. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Грандаксин. (Электронный ресурс). URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=72d05187-9ed7-48ca-8e50-20e0527a3860&t=. Дата обращения: 05.10.2018.

26. Поплавская О.В., Цыбуля Ю.В. Современные подходы к применению грандак-сина (тофизопама) в терапии астенических состояний. Лекарственный вестник. 2017;1(65):32-38.

27. Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В. Тофизопам: возможность негормональной терапии нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений при климактерическом синдроме. Медицинский совет. 2017;2:88-91.

28. Доброхотова Ю.Э., Чернышенко Т.А., Джобава Э.М., Алиева Д.Н. Грандаксин в коррекции психоэмоциональных и нейровегетативных нарушений при климактерическом синдроме и хирургической менопаузе. Проблемы репродукции. 2005;11(6):67-69.

29. Бобров А.Е., Старостина Е.Г., Мошняга Е.Н. Бензодиазепиновая проблема: о чем свидетельствует опыт применения тофизопама (Грандаксина). Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2012;4:19-25.

30. Кузнецова И.В. Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (обзор исследований). Гинекология. 2013;15(3):4-9.

31. Rimbach G., Boesch-Saadatmandi C., Frank J. et al. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease — a molecular perspective. Food Chem Toxicol. 2008;46:1308-1319.

32. Taku K., Melby M.K., Kronenberg F. et al. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause. 2012;19(7):76-90. DOI: 10.1097/gme.0b013e3182410159.

33. Chen M.N., Lin C.C., Liu C. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a meta-analysis and systematic review. Climacteric. 2015;18(2):260-269. DOI: 10.3109/13697137.2014.966241.

34. Lethaby A., Marjoribanks J., Kronenberg F. et al. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(12):CD001395. DOI: 10.1002/14651858.CD001395.pub4.

35. Keshavarz Z., Golezar S., Hajifoghaha M., Alizadeh S. The effect of phytoestrogens on menopause symptoms: A systematic review. J Isfahan Med Sch. 2018;36(477):446-459. DOI: 10.22122/jims.v36i477.9503.

36. Ghazanfarpour M., Sadeghi R., Latifnejad Roudsari R. et al. Effects of red clover on hot flash and circulating hormone concentrations in menopausal women: a systematic review and meta-analysis. Avicenna J Phytomed. 2015;5(6):498-511.

37. Lipovac M., Chedraui P., Gruenhut C. et al. Improvement of postmenopausal depressive and anxiety symptoms after treatment with isoflavones derived from red clover extracts. Maturitas. 2010;65(3):258-261. DOI: 10.1016/j.maturitas.2009.10.014.

38. Lamporta D.J., Dyeb L., Wightmanc J.D., Lawtonb C.L. The effects of flavonoid and other polyphenol consumption on cognitive performance: A systematic research review of human experimental and epidemiological studies. Nutrition and Aging. 2012;1:5-25. DOI: 10.3233/NUA-2012-0002.

39. Ehsanpour S., Salehi K., Zolfaghari B., Bakhtiari S. The effects of red clover on quality of life in post-menopausal women. Iran J Nurs Midwifery Res. 2012;17(1):34-40.

40. Зайдиева Я.З. Альтернативная терапия менопаузальных расстройств у женщин в климактерии. РМЖ. Мать и дитя. 2017:12:873-878.

41. Буянова С.Н., Юдина Н.В. Эффективность применения феминала в послеоперационном периоде у женщин, находящихся в хирургической менопаузе и медикаментозной псевдоменопаузе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;4:81-87.

42. Ильина И.Ю., Доброхотова Ю.Э., Ибрагимова Д.М. Альтернативные методы лечения климактерического синдрома. РМЖ. Мать и дитя. 2018;2(I):8-12.

43. Балан В.Е., Рафаэлян И.В., Левкович Е.А. и др. Особенности длительного применения фитоэстрогенов для лечения пациенток с климактерическим синдромом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;5:58-62.

44. Imhof M., Gocan A., Reithmayr F. et al. Effects of a red clover extract (MF11RCE) on endometrium and sex hormones in postmenopausal women. Maturitas. 2006;55(1):76- 81.

45. Sturdee D.W., Panay N. International Menopause Society Writing Group. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric. 2010;13(6):509-522. DOI: 10.3109/13697137.2010.522875.

46. Red Clover Extract: primary information, benefits, effects, and important facts. (Электронный ресурс). URL: https://examine.com/supplements/red-clover-extract/. Дата обращения: 05.10.2018.

47. Lee C.C., Bloem C.J., Kasa-Vubu J.Z., Liang L.J. Effect of oral phytoestrogen on an-drogenicity and insulin sensitivity in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab. 2012;14(4):315-319. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01532.x.

48. Salari S.P., Nikfar S., Abdollahi M. Prevention of bone resorption by intake of phytoestrogens in postmenopausal women: a meta-analysis. Age (Dordr). 2010;33(3):421-431.

49. Marini H., Bitto A., Altavilla D. et al. Breast safety and efficacy of genistein agly-cone for postmenopausal bone loss: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4787-4796. DOI: 10.1210/jc.2008-1087.

50. Инструкция по применению биологически активной добавки Феминал. (Электронный ресурс). URL: https://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_36477.htm. Дата обращения: 05.10.2018.

References

1. Dvoryansky S.A., Emelyanova D.I., Yagovkina N.V. Climacteric syndrome: current state of the issue. Vyatskiy meditsinskiy vestnik. 2017;1(53):3-8 (in Russ.).

2. Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal symptoms and their management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):497-515. DOI: 10.1016/j. ecl.2015.05.001.

3. Sherman S., Miller H., Nerukar L. et al. NIH State-of-the-science conference on management of menopause-related symptoms, March 21-25, 2005. Am J Med. 2005;118 (suppl 2):1-172. DOI: 10.1097/GME.0b013e3182952228.

4. Greendale G.A., Huang M.H., Wight R.G. et al. Effects of the menopause transition and hormone use on cognitive performance in midlife women. Neurology. 2009;72:1850-1857.

5. ACOG practice bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gy-necol. 2014;123:202-216.

6. Reed S.D., Lampe J.W., Qu C. et al. Premenopausal vasomotor symptoms in an ethnically diverse population. Menopause. 2014;21:153-158. DOI: 10.1097/ GME.0b013e3182952228.

7. Col N.F., Guthrie J.R., Politi M. et al. Duration of vasomotor symptoms in middle-aged women: a longitudinal study. Menopause. 2009;16:453-457.

8. Politi M.C., Schleinitz M.D., Col N.F. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Int Med. 2008;23:1507-1513.

9. Mosyagina I.V. Place of non-hormonal drugs in the treatment of menopausal syndrome. Bulletin of the North-West State Medical University. I.I. Mechnikov. 2010;1:22-27 (in Russ.).

10. Kligman L., Younus J. Management of hot flashes in women with breast cancer. Curr Oncol. 2010;17:81-86.

11. Boggia J., Thijs L., Hansen T.W. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in 9357 subjects from 11 populations highlights missed opportunities for cardiovascular prevention in women. Hypertension. 2011;57:397-405. DOI: 10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.110.156828.

12. Kravitz H.M., Joffe H. Sleep during the perimenopause: a SWAN story. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011;38:567-586.

13. Earley C.J. Latest guidelines and advances for treatment of restless legs syndrome. J Clin Psychiatry. 2014;75: e08. DOI: 10.4088/JCP.12074nr3c.

14. Dalal P.K., Agarwal M. Postmenopausal syndrome. Indian J Psychiatry. 2015;57 (suppl 2): S222-S232. DOI: 10.4103/0019-5545.161483.

15. Sliwinski J.R., Johnson A.K., Elkins G.R. Memory decline in peri- and post-meno-pausal women: the potential of mind-body medicine to improve cognitive performance. Integr Med Insights. 2014;9:17-23. DOI: 10.4137/IMI.S15682.

16. Karlamangla A.S., Lachman M.E., Han W. et al. Evidence for Cognitive Aging in Midlife Women: Study of Women's Health Across the Nation. PLoS ONE. 2017;12(1): e0169008. DOI: 10.1371/journal.pone.0169008.

17. Mitchell E.S., Woods N.F. Cognitive symptoms during the menopausal transition and early postmenopause. Climacteric. 2011;14:252-261.

18. Drogos L.L., Rubin L.H., Geller S.E. et al. Objective cognitive performance is related to subjective memory complaints in midlife women with moderate to severe vasomotor symptoms. Menopause. 2013;20:1236-1242.

19. Epperson C.N., Amin Z., Ruparel K. et al. Interactive effects of estrogen and serotonin on brain activation during working memory and affective processing in meno-pausal women. Psychoneuroendocrinology. 2011;37(3):372-382.

20. Espeland M.A., Shumaker S.A., Leng I. et al. Long-term effects on cognitive function of postmenopausal hormone therapy prescribed to women aged 50 to 55 years. JAMA Intern Med. 2013;173:1429.

21. Henderson V.W., St John J.A., Hodis H.N. et al. Cognitive effects of estradiol after menopause: A randomized trial of the timing hypothesis. Neurology. 2016;87:699-708. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002980.

22. Gibbs R.B. Estrogen therapy and cognition: a review of the cholinergic hypothesis. Endocr Rev. 2010;31:224.

23. Dyukova G.M., Saksonova E.V., Golubev V.L. Grandaxine in neurological practice (multicenter study). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2009;9:44-48 (in Russ.).

24. Khan H., Kar S.K. Tofisopam: Does this old molecule hold a new promise? Indian journal of applied research. 2014;4(10):419-420. DOI: 10.15373/2249555X.

25. Instructions for medical use of the drug Grandaxin. (Electronic resource). URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=72d05187-9ed7-48ca-8e5 0-20e0527a3860&t=. Access date: 05.10.2018 (in Russ.).

26. Poplavskaya O.V., Tsybulya Yu.V. Modern approaches to the use of grandaxine (tofisopam) in the treatment of asthenic conditions. Lekarstvennyy vestnik. 2017;1(65):32-38 (in Russ.).

27. Dobrokhotova Yu.E., Saprykina L.V. Tofizopam: the possibility of non-hormonal therapy of neurovegetative and psycho-emotional disorders in menopausal syndrome. Meditsinskiy sovet. 2017;2:88-91 (in Russ.).

28. Dobrokhotova Yu.E., Chernyshenko T.A., Djobava E.M., Alieva D.N. Grandaxin in the correction of psycho-emotional and neuro-vegetative disorders in menopausal syndrome and surgical menopause. Problemy reproduktsii. 2005;11(6):67-69 (in Russ.).

29. Bobrov A.E., Starostina E.G., Moshnyaga E.N. Benzodiazepine problem: as evidenced by experience with tofisopam (Grandaxine). Sovremennaya terapiya v psikhiatrii i nevrologii. 2012;4:19-25 (in Russ.).

30. Kuznetsova I.V. Efficacy and safety of genistein in the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women (research review). Ginecologiya. 2013;15(3):4-9 (in Russ).

31. Rimbach G., Boesch-Saadatmandi C., Frank J. et al. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease — a molecular perspective. Food Chem Toxicol. 2008;46:1308-1319.

32. Taku K., Melby M.K., Kronenberg F. et al. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause. 2012;19(7):76—90. DOI: 10.1097/gme.0b013e3182410159.

33. Chen M.N., Lin C.C., Liu C. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a meta-analysis and systematic review. Climacteric. 2015;18(2):260-269. DOI: 10.3109/13697137.2014.966241.

34. Lethaby A., Marjoribanks J., Kronenberg F. et al. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(12):CD001395. DOI: 10.1002/14651858.CD001395.pub4.

35. Keshavarz Z., Golezar S., Hajifoghaha M., Alizadeh S. The effect of phytoestrogens on menopause symptoms: A systematic review. J Isfahan Med Sch. 2018;36(477):446-459. DOI: 10.22122/jims.v36i477.9503.

36. Ghazanfarpour M., Sadeghi R., Latifnejad Roudsari R. et al. Effects of red clover on hot flash and circulating hormone concentrations in menopausal women: a systematic review and meta-analysis. Avicenna J Phytomed. 2015;5(6):498-511.

37. Lipovac M., Chedraui P., Gruenhut C. et al. Improvement of postmenopausal depressive and anxiety symptoms after treatment with isoflavones derived from red clover extracts. Maturitas. 2010;65(3):258-261. DOI: 10.1016/j.maturitas.2009.10.014.

38. Lamporta D.J., Dyeb L., Wightmanc J.D., Lawtonb C.L. The effects of flavonoid and other polyphenol consumption on cognitive performance: A systematic research review of human experimental and epidemiological studies. Nutrition and Aging. 2012;1:5-25. DOI: 10.3233/NUA-2012-0002.

39. Ehsanpour S., Salehi K., Zolfaghari B., Bakhtiari S. The effects of red clover on quality of life in post-menopausal women. Iran J Nurs Midwifery Res. 2012;17(1):34-40.

40. Zaydieva Ya.Z. Alternative therapy for menopausal disorders in women in menopause. RMJ of Wonan and child health. 2017:12:873-878 (in Russ.).

41. Buyanova S.N., Yudina N.V. The effectiveness of feminine use in the postoperative period in women who are in surgical menopause and drug pseudomenopause. Rossiys-kiy vestnik akushera-ginekologa. 2014;4:81-87 (in Russ.).

42. Ilina I.Yu., Dobrokhotova Yu.E., Ibragimova D.M. Alternative treatments for menopausal syndrome. RMJ. Mother and child health. 2018;2(I):8-12 (in Russ.).

43. Balan V.E., Rafaelyan I.V., Levkovich E.A. et al. Features of long-term use of phytoestrogens for the treatment of patients with menopausal syndrome. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2013;5:58-62 (in Russ.).

44. Imhof M., Gocan A., Reithmayr F. et al. Effects of a red clover extract (MF11RCE) on endometrium and sex hormones in postmenopausal women. Maturitas. 2006;55(1):76- 81.

45. Sturdee D.W., Panay N. International Menopause Society Writing Group. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric. 2010;13(6):509-522. DOI: 10.3109/13697137.2010.522875.

46. Red Clover Extract: primary information, benefits, effects, and important facts. (Electronic resource). URL: https://examine.com/supplements/red-clover-extract/. Access date: 05.10.2018.

47. Lee C.C., Bloem C.J., Kasa-Vubu J.Z., Liang L.J. Effect of oral phytoestrogen on an-drogenicity and insulin sensitivity in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab. 2012;14(4):315-319. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01532.x.

48. Salari S.P., Nikfar S., Abdollahi M. Prevention of bone resorption by intake of phy-toestrogens in postmenopausal women: a meta-analysis. Age (Dordr). 2010;33(3):421-431.

49. Marini H., Bitto A., Altavilla D. et al. Breast safety and efficacy of genistein agly-cone for postmenopausal bone loss: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4787-4796. DOI: 10.1210/jc.2008-1087.

50. Instructions for use of dietary supplement Feminal. (Electronic resource). URL: https://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_36477.htm. Access date: 05.10.2018 (in Russ.).

Сведения об авторе:

Дикке Галина Борисовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины. АЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева». Россия, 190013, г. Санкт-Петербург, Московский пр., д. 22, литера М. Контактная информация: Дикке Галина Борисовна, e-mail: galadikke@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.01.2019.

About the author:

Galina B. Dikke — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of reproductive medicine. Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev. 22, letter M, Moskovskiy Ave, St. Petersburg, 190013, Russian Federarion.

Contact information: Galina B. Dikke, e-mail: galadikke@ yandex.ru. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.01.2019.