Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и безболевую ишемию миокарда у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики

ВЛИЯНИЕ ТРИМЕТАЗИДИНА НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И БЕЗБОЛЕВУЮ ИШЕМИЮ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНТРАЦИКЛИНОВЫЕ

АНТИБИОТИКИ

Н. Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, В.В. Риджок

Донецкии государственный медицинский университет имени М. Г орького, Украина

Институт неотложной и восстановительной хирургии АМН Украины имени В.К.Гусака

РЕЗЮМЕ

Антрациклиновые антибиотики оказывают кардиотоксическое действие. Цель исследования: изучение влияния триметазидина на безболевую ишемию миокарда и вариабельность сердечного ритма (ВСР) у пациентов, получающих антрациклины. 43 пациентам, получающим антрациклины, выполнено суточное мониторирование ЭКГ с оценкой ЧСС, изменений сегмента ST и параметров ВСР. Больные были разделены на 2 группы: 1 группа - 22 пациента, получающих триметазидин в суточной дозе 60 мг в три приема на протяжении трех месяцев, 2 группа - 21 пациент, не получающий кардиопроте-кторную терапию. Пациенты были обследованы дважды: перед началом терапии триметазидином и через 3 месяца. С2 редняя кумулятивная доза антрац2иклинов при первом исследовании составила -765,4±209,1 мг/м2, при втором - 1165,1±114,2 мг/м2. Антрациклины вызывают развитие безболевой ишемии миокарда, снижение ВСР, активацию симпатической и угнетение парасимпатической нервной системы. Терапия триметазидином приводит к снижению тяжести ишемии миокарда, увеличению ВСР, снижению симпатического и увеличению парасимпатического тонуса. У пациентов без кардиоп-ротекторной терапии тяжесть безболевой ишемии и нарушений ВСР возросли, что, вероятно, связано с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов более 1000 мг/м2.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: триметазидин, безболевая ишемия миокарда, вариабельность сердечного ритма, антрациклины

Антибиотики из группы антрациклинов (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и др.) широко применяются для лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Однако использование этих цитоста-тиков ограничивается и зачастую становится невозможным из-за развивающихся в процессе терапии осложнений, одним из которых является повреждение сердца.

Кардиотоксичность антрациклинов растет по мере увеличения их кумулятивной дозы и проявляется клинически, как правило, при дозе более 550 мг/м2 [13]. В качестве возможных звеньев патогенеза их токсического действия на сердце рассматривают активацию перекисного окисления липидов [11], повреждение митохондрий [13], внутриклеточную перегрузку ионами Са2+ [13], адренергическую дисфункцию [12], повреждение ДНК [11], апоптоз кардиомиоцитов [13]. Результаты ранее выполненного нами исследования [2] показали, что одним из основных механизмов кардиотоксического влияния ан-трациклинов является провоцирование ими безболевой ишемии миокарда. Кроме того, нами [3] отмечена ее взаимосвязь с вариабельностью сердечного ритма (ВСР) у больных, получающих эти цитостатики.

Наблюдения последних лет [1, 6] свидетельствуют о наличии достоверной корреляции между состоянием вегетативной нервной регуляции, ишемией миокарда и смертностью от сердечно-сосудистых причин. В связи с чем, актуальной является проблема поиска препаратов, влияющих на указанные

патогенетические механизмы повреждения сердца антрациклинами и позволяющих снизить риск развития кардиальных осложнений.

Во многих клинических работах была продемонстрирована антиишемическая эффективность триметазидина у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца [7]. В работе $2у82ка А. й а1. [14] сделан вывод о том, что этот препарат способен предотвращать и токсическое влияние антра-циклинов на миокард. В то же время его эффективность и механизм кардиопротекторо-го действия в условиях цитостатической терапии, по-прежнему, остается не изученным.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния триметазидина на безбо-левую ишемию миокарда и вариабельность сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики.

Работа выполнена в рамках НИР "Разработка способов профилактики стрессовых повреждений сердца" № гос. регистрации 0102У0066785.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Наблюдались 43 пациента (17 мужчин и 26 женщин, средний возраст 24,5±5,1 лет), получавшие антрациклиновые антибиотики (рубомицин, доксорубицин, адриамицин) в составе различных схем полихимиотерапии по поводу онкогематологических заболеваний, из них 12 - больные острым лимфобластным и 31 - острым миелобластным лейкозом. Были отобраны пациенты, не имевшие

факторов риска ишемической болезни сердца или патологии сердечно-сосудистой системы в анамнезе, находящиеся в ремиссии по основному заболеванию не менее 2 мес (в среднем 14,5±8,7 мес). Клинико-гематологическая ремиссия подтверждалась отсутствием клинических признаков болезни, нормализацией показателей периферической крови и пунктата костного мозга.

Все пациенты были рандомизированы на две сравнимые группы: в 1-ю группу вошли 22 пациента, получавшие триметазидин (предуктал, фирма “Servier”, Франция) в дозе 60 мг в 3 приема на протяжении 3-х мес; во

2-ю - 21 пациент без терапии кардиопротектором.

Помимо общепринятых клинических исследований пациентам проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) с помощью комплекса “Кардиотехника-4000” (ИНКАРТ, Санкт-Петербург). При этом анализировали частоту сердечных сокращений (ЧСС), динамику изменений сег-мента ST и параметры ВСР. Изменениями сегмента ST ишемического характера считали его горизонтальное или косонисходящее снижение на 1 мм и более, отстоявшее не менее чем на 80 мс от точки J, продолжительностью не менее 1 мин [4]. При оценке изменений сегмента ST определяли амплитуду депрессии, количество ишемически эпизодов за сутки, среднюю длительность одного эпизода и их суммарную продолжительность, пороговую ЧСС в начале ишемического эпизода.

Методика анализа ВСР соответствовала стандартам измерения, физиологической интерпретации и клинического использования, выработанным Рабочей группой Европейского кардиологического общества и Севе-ро-Американского общества стимуляции и электрофизиологии [1]. При этом оценивались следующие параметры: временные -стандартные отклонения среднего значения интервалов RR

- LF и высокой (0,15-0,4 Гц) частот - HF; их нормализованные характеристики (LFn, HFn) и соотношение LF/HF.

Пациенты были обследованы дважды: до начала терапии триметазидином и спустя 3 мес. Средняя кумулятивная доза антрацик-линов при первом обследовании составила 765,4±209,1 мг/м2, при втором - 1165,1± 114,2 мг/м2. Клиническая характеристика

пациентов представлена в табл.1. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц (12 мужчин и 18 женщин, средний возраст 23,9±4,3 лет) без сердечнососудистых заболеваний и их факторов риска.

Обработку полученных результатов выполняли с помощью методов корреляционного анализа и вариационной статистики. Данные представлялись в виде среднее ± стандартное отклонение (М±с). Достоверность различий определяли с помощью 1-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов суточного монитори-рования ЭКГ до начала терапии показал, что у всех обследованных пациентов на фоне тахикардии, возникавшей при минимальной физической нагрузке (ходьба по коридору в медленном темпе на расстояние до 50 м), развивалась ишемически значимая (косонисходящая или горизонтальная > 1 мм) депрессия сегмента ST, не сопровождавшаяся болевым синдромом (табл.2). У лиц контрольной группы ишемические изменения не были зарегистрированы.

При оценке временных параметров функции вегетативной нервной системы у этих пациентов отмечено достоверное уменьшение по сравнению с контролем без

существенных различий по другим показателям (табл. 3). При спектральном анализе зарегистрировано уменьшение ТР по сравнению с контролем, УЬР, ЬР и ИР. Подобные изменения временных и спектральных показателей свидетельствуют о снижении ВСР. При расчете мощностей в нормированных единицах ЬРп увеличилась, а ИРп снизилась при сопоставлении с данными контроля, а также достоверно возросло отношение ЬР/ИР, что подтверждает наличие активации симпатического и угнетение парасимпатического звена вегетативной нервной системы под влиянием антрациклинов [6].

Повторное исследование через 3 мес показало, что у пациентов 1-й группы по результатам суточного мониторирования ЭКГ наблюдалось снижение средней и максимальной ЧСС, средней амплитуды депрессии сегмента ST при отсутствии изменений остальных показателей (табл.2). При анализе ВСР в этой группе по сравнению с исходными данными наблюдалось увеличение ТР, УЬР, ИР, ИРп и уменьшение ЬР/ИР, хотя эти параметры и не достигли контрольных значений (табл.3).

Характеристика групп обследованных пациентов

Параметр 1-я группа, п=22 2-я группа, п=21

Возраст, годы 23,7±3,2 24,9±4,1

Пол (М:Ж) 8:14 9:12

Площадь поверхности тела, м2 1,82±0,09 1,78±0,11

Средняя кумулятивная доза антрациклинов при 1-м обследов., мг/м2 7 42,7±198,3 770,6±218,9

Средняя кумулятивная доза антрациклинов при 2-м обследов., мг/м2 1198,8±96,9 1154,0±121,7

Таблица 2

Динамика изменений сегмента 8Т и ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ

Параметр 1-я группа 2-я группа

исходно ч/з 3 мес исходно ч/з 3 мес

Средняя ЧСС в мин 115,2±10,3 89,5±7,6* 110,1±14,3 90,1±10,0*

Максимальная ЧСС в мин 135,4±13,3 124,6±9,1* 147,9±23,9 120,9±18,5*

Количество эпизодов депрессии сегмента ЗТ в сутки у одного пациента 5,3±3,9 5,4±0,8 5,9±4,2 8,4±2,1*#

Продолжительность одного эпизода депрессии сегмента ЗТ, мин 21,1±13,2 10,3±8,7* 22,1±13,2 29,3±17,7

Суммарная продолжительность эпизодов депрессии сегмента ЗТ у одного пациента, мин 65,2±28,2 39,2±16,9* 69,7±36,1 93,2±26,9*#

Средняя амплитуда депрессии сегмента ЗТ, мм 2,1±0,19 1,79±0,11* 2,01±0,17 2,1±0,2#

ЧСС в мин в момент начала эпизода депрессии сегмента ЗТ 129,4±21,3 120,1±7,6 120,9±18,6 100,2±5,1*#

* - достоверные различия по сравнению с исходным обследованием

# -достоверные различия между группами

Таблица 3

Средние значения временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца у пациентов, получающих антрациклины, и в контроле

Параметры Контрольная группа 1-я г руппа 2-я г руппа

исходно ч/з 3 мес исходно ч/з 3 мес

SDNN, мс 79,8±3,6 48,3+8,9* 66,1+6,3*# 50,2+7,7* 43,2+9,1*#*

г-М88Б, мс 37,6+13,1 43,1+14,7 38,2+14,2 40,1+19,7 37,0+16,5

pNN50, % 15,7±8,5 15,3+4,8 14,9+6,9 16,3+6,8 15,0+10,1

ТР, мс2 4321,2+928,9 1624,4+982,8* 2367,1+793,4*# 1534,3+1002,9* 1322,6+1232,9**

УЬБ, мс2 2123,0+193,5 1298,1+345,2* 1654,8+254,9*# 1301,4+468,7* 1208,4+389,1**

ЬБ, мс2 1078,5+101,0 541,6+103,1* 543,6+132,8* 532,7+123,7* 425,8+143,9*#*

ИБ, мс2 826,5+111,5 267,5+111,3* 341,6+152,9*# 301,4+141,3* 287,3+121,1**

ЬБп, отн.ед. 57,2+2,0 65,6+1,3* 65,3+3,2* 66,8+2,3* 72,5+1,8*#*

ИБп, отн.ед. 45,3+1,9 29,5+1,4* 34,0+1,2*# 31,9+2,1* 28,7+2,6*#*

ЬБ/ИБ, отн.ед. 1,36+0,29 2,51+0,76* 2,22+0,91*# 2,45+0,86* 2,81+1,02*#*

йЭКК - стандартное отклонение среднего значения интервалов ЯК, г-МййЭ - среднее отклонение разницы последовательных интервалов ЯК, рКК50 - частота последовательных интервалов ЯК, разница между которыми превышает 50 мс; ТР -общая мощность спектра, УЬБ - мощность колебаний очень низкой частоты, ЬБ - мощность колебаний низкой частоты, ИБ -мощность колебаний высокой частоты, ЬБп, ИБп - нормализованные характеристики мощностей. * - достоверные различия по сравнению с контрольной группой, - достоверные различия по сравнению с исходным данными, * - достоверные различия между клиническими группами

Во 2-й группе также отмечено уменьшение средней и максимальной ЧСС, однако при этом имело место достоверное увеличение количества ишемически значимых эпизодов депрессии сегмента ЗТ, их суммарной продолжительности и снижение пороговой ЧСС (табл.2). При этом анализ параметров ВСР показал, что через 3 мес наблюдалось дальнейшее снижение ТР, УЬР, ЬР и

увеличение ЬРп (табл.3).

Таким образом, наше исследование показало, что у пациентов, получающих антра-циклины, развивается безболевая ишемия миокарда, снижение ВСР, активация симпатического и угнетение парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Причем по мере увеличения кумулятивной дозы

цитостатика выраженность этих изменений нарастает. Причины и возможные механизмы патогенеза ишемии миокарда, возникающей при воздействии антрациклиновых антибиотиков, обсуждались нами ранее[2].

Что касается выявленных нами нарушений ВСР, они могут быть связаны с влиянием нескольких факторов, и, прежде всего, токсическим действием антрациклинов на синусовый узел, на что косвенно указывает уменьшение максимальной и средней ЧСС по мере увеличения их кумулятивной дозы [6]. Кроме того, снижение ВСР, может быть связано с изменением выработки медиаторов нервными окончаниями или с состоянием рецепторов в сердечной мышце [8]. Так, в миокарде экспериментальных животных с

сердечной недостаточностью, индуцированной антрациклинами, зарегистрировано уменьшение содержания норэпинефрина

[12], плотности ^-адренергических рецепторов [5] и их десенситизация [10]. Все эти процессы в итоге и приводят к снижению ВСР. Естественно, и рецидивирующая ишемия миокарда, как следствие воздействия антрациклинов, усугубляет эти нарушения.

Наше исследование также показало, что терапия триметазидином способствовала

уменьшению выраженности ишемии миокарда и повышению пороговой ЧСС, при которой она развивается. Кроме того, под влиянием этого препарата наблюдалось увеличение ВСР (возрастание ТР), сни-

жение активности симпатического (уменьшение ЬР/ИР) и активация парасимпатического звена нервной системы (возрастание ИР, ИРп).

Согласно данным литературы [9], нормализация ритмической деятельности сердца может происходить при воздействии препаратов, улучшающих функциональное состояние миокарда и коронарный кровоток. Три-метазидин селективно ингибирует фермент

3-кетоацил-КоА-тиолазу, снижает Окисление жирных кислот и стимулирует окисление глюкозы, ограничивает внутриклеточное накопление ионов кальция и натрия, оптимизирует выработку энергии митохондриями, поддерживает синтез АТФ и уменьшает ацидоз, препятствует образованию свободных радикалов [8]. Таким образом этот кардиопротектор оптимизирует метаболизм миокарда, что сопровождается улучшением функционирования адрено- и холинергиче-ских рецепторов, повышением чувствительности синусового узла к воздействиям вегетативной нервной системы. Следствием этих процессов может быть нормализация ВСР. Оптимизация метаболизма миокарда под влиянием триметазидина обусловливает и его антиишемический эффект. Кроме того, этот кардиопротектор способен воздействовать на некоторые патогенетические механизмы кардиотоксического действия антра-циклинов, а именно предотвращать активацию перекисного окисления липидов [11], дисфункцию митохондрий [13] и перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция и натрия

[13].

В целом, наше исследование показало, что триметазидин способен уменьшить тяжесть безболевой ишемии миокарда и нарушений ВСР, обусловленных токсическим действием антрациклиновых антибиотиков.

1. Антрациклиновые антибиотики вызывают развитие безболевой ишемии миокарда, снижение ВСР, активацию симпатической и угнетение парасимпатической нервной системы.

2. Триметазидин способствует уменьшению тяжести безболевой ишемии миокарда, обусловленной токсическим дей-ствием антрациклинов.

3. На фоне приема триметазидина у пациентов, получающих антрациклины, происходит увеличение ВСР, снижение симпатического и увеличение парасимпатического тонуса нервной системы.

Учитывая, что прием триметазидина не позволил полностью предотвратить развитие ишемии миокарда и нарушения ВСР у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики, в дальнейшем перспективным является исследование эффективности его применения в комбинации с препаратами других групп, в частности, с блокаторами бета-адренергических рецепторов.

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

1. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии // Вестник аритмологии. -1999. - № 11. -С.53-78.

2. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. // Архив клинической и экспериментальной медицины.

- 2001. - № 3. - С. 287-290.

3. /Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. // Вестник неотложной и восстановительной медицины. -2005. - № 1. - С. 8-11.

4. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. -М.:"Медпрактика". -1998.

- 208 с.

5. Капелько В.И., Швалев В.Н., Хаткевич А.Н. и др. // Кардиология. - 1997. - № 3. - С. 56-62.

6. /Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. и соавт. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике (Возрастные аспекты).-Киев. - 2002. - 191 с.

7. /Перчаткин В.А., Чернов В.И., Максимов И.В., и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2003. - № 2.- С. 55-58.

8. Шляхто Е.В. // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 1. - С. 19-21.

9. Яблучанский Н.И., Бильченко А.В. // Украинский кардиолог. журнал. - 1999. - № 5. - С. 71-75.

10. Cirillo R., Sacco G., Venturella S. et.al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 2000. - Vol. 35. - P.100-108.

11. Muraoka S., Miura T. // Free Radic Res. - 2004. - Vol. 38. - P. 963-968.

12. Nagami K., Yoshikawa T., Suzuki M. et. al. // Jpn Circ J. - 1997. - Vol. 61. - P. 249-255.

13. Nagy A.C., Tolnay E., Nagykalnai T., et. al // Orv Hetil. - 2004. - Vol. 145. - P. 2171-2176.

14. Szyszka A., Plesinski K., Trojnarska O. et. al. // Abstract of XXth Congress of the European Society of Cardiology. - Vienna (Austria). 1998.