ИНФИЦИРОВАНИЕ COVID-19 ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: РИСК ВЕРТИКАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧИ, ФЕТАЛЬНЫЕ И НЕОНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ

международный опыт

Инфицирование COVID-19 во время беременности: риск вертикальной передачи, фетальные и неонатальные исходы

Саадауи М., Кумар М., Аль-Ходор С.*

Исследовательский отдел, Sidra Medicine, 26999, Доха, Катар

Пандемия COVID-19 представляет серьезную глобальную проблему общественного здравоохранения. Новая коронавирусная инфекция считается одним из самых контагиозных инфекционных заболеваний, с которыми мир сталкивался до настоящего времени. Иммунный ответ и симптомы, связанные с COVID-19, существенно различаются, однако сегодня очевидно, что наиболее тяжелое агрессивное течение болезни отмечается у лиц со слабой и скомпрометированной иммунной системой. К данной категории относятся пожилые люди, пациенты с хроническими заболеваниями, пациенты, получающие иммуносупрессивное лечение, и беременные. Изучению инфекции у беременных уделяется особое внимание не только из-за измененной физиологической и иммунологической функций организма в период гестации, но и из-за потенциального риска вертикальной передачи вируса плоду и новорожденному. Сегодня имеются лишь ограниченные данные о влиянии материнской инфекции на течение беременности и на возможность ее вертикальной передачи внутриутробно, во время родов и при грудном вскармливании. Влияние инфекции на новорожденного в краткосрочной и долгосрочной перспективе также малоизучено. Для более точного понимания патофизиологии вируса во время беременности и его влияния на плод важно продолжать собирать и анализировать данные о беременных, инфицированных COVID-19. В этой статье рассмотрены современные знания о пре- и постнатальной инфекции COVID-19, а также обсуждается, возможна ли вертикальная передача у беременных, инфицированных вирусом, и каковы текущие рекомендации, которым должны следовать беременные, чтобы защититься от инфицирования и его последствий.

Для цитирования: Saadaoui M., Kumar M., Al Khodor S. COVID-19 Infection during pregnancy: risk of vertical transmission, fetal, and neonatal outcomes. J Pers Med. 2021; 11: 483. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm11060483

Ключевые слова:

SARS-CoV-2;

коронавирус;

исходы

беременности; рецептор ACE-2; иммунная реакция; трансплацентарная передача антител

COVID-19 infection during pregnancy: risk of vertical transmission, fetal, and neonatal outcomes

Saadaoui M., Kumar M., Al Khodor S.

Research Department, Sidra Medicine, 26999, Doha, Qatar

The COVID-19 pandemic is a worldwide, critical public health challenge and is considered one of the most communicable diseases that the world had faced so far. Response and symptoms associated with COVID-19 vary between the different cases recorded, but it is amply described that symptoms become more aggressive in sub-

* Примечание издателя: MDPI остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.

© 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.

Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу

jects with a weaker immune system. This includes older subjects, patients with chronic diseases, patients with immunosuppression treatment, and pregnant women. Pregnant women are receiving more attention not only because of their altered physiological and immunological function but also for the potential risk of viral vertical transmission to the fetus or infant. However, very limited data about the impact of maternal infection during pregnancy, such as the possibility of vertical transmission in utero, during birth, or via breastfeeding, is available. Moreover, the impact of infection on the newborn in the short and long term remains poorly understood. Therefore, it is vital to collect and analyze data from pregnant women infected with COVID-19 to understand the viral pathophysiology during pregnancy and its effects on the offspring. In this article, we review the current knowledge about pre-and post-natal COVID-19 infection, and we discuss whether vertical transmission takes place in pregnant women infected with the virus and what are the current recommendations that pregnant women should follow in order to be protected from the virus.

Keywords:

SARS-CoV-2; coronavirus; pregnancy outcomes; ACE-2 receptor; immune response; placental antibody transfer

Беременность является периодом, регулируемым серией взаимосвязанных молекулярных и клеточных механизмов, направленных на обеспечение материнского гоме-остаза и поддержание оптимального фетально-плацентарного взаимодействия для обеспечения роста плода [1, 2]. Несмотря на то что молекулярные и клеточные взаимодействия жестко регулируются, многие факторы/события могут нарушить этот баланс и привести к неблагоприятным исходам беременности [3-5]. В ряде случаев это может привести к прерыванию беременности, а в некоторых случаях - даже к материнской смерти [3, 4]. По данным Международного фонда помощи детям при Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ), каждые 11 с в мире умирает 1 беременная или новорожденный [6]. И без того существенный риск для здоровья беременных и детей еще более возрастает во время пандемий [7].

Беременные считаются одной из наиболее восприимчивых к инфекциям групп населения, поскольку специфические физиологические изменения во время беременности, такие как снижение функциональной остаточной емкости легких, а также изменения клеточного иммунитета, могут повышать риск тяжелого течения вирусных инфекций и риск их вертикальной передачи [8]. Вертикальная передача определяется как возможность передачи вируса от матери к плоду в дородовом и интранатальном периодах или к новорожденному в послеродовом периоде; она может осуществляться через плаценту, через контакт с биологическими жидкостями во время родов или через прямой контакт вследствие грудного вскармливания после рождения [9]. Во время беременности плацента выступает в качестве барьера, предотвращающего передачу инфекционных возбудителей от матери к плоду; однако некоторые инфекционные агенты могут проникать через плацентарный барьер, что в некоторых случаях приводит к развитию врожденных инфекций [9, 10].

SARS-CoV-2 - это новый развивающийся коронавирус, о пандемии которого было объявлено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. [11]. Корона-вирусы представляют собой оболочечные несегментирован-ные РНК-вирусы, принадлежащие к семейству Согопаутёае [12]. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с использованием мазка из носоглотки является оптимальной формой скрининга и диагностики COVID-19, несмотря на то что на результаты могут повлиять процесс отбора проб, вирусная нагрузка и другие технические проблемы [13]. На момент написания этого обзора ВОЗ сооб-

щила о 89 048 345 подтвержденных случаях и 1 930 265 случаях смерти, вызванных новым коронавирусом, способным к быстрому распространению [11]. По прошествии первых 9 мес с начала пандемии COVID-19 было зарегистрировано в общей сложности 116 млн родов, и только в США около 57 786 беременных были инфицированы вирусом, а 71 из них умерла [14, 15]. К сожалению, многие страны сообщили о второй волне COVID-19 [16-18] как о периоде с более высокой частотой инфицирования беременных и родильниц по сравнению с первой волной [19]. С увеличением доступности тестирования на COVID-19 в развитых странах стало возможно тестировать больше субъектов, что привело к увеличению показателей выявления положительных случаев [20]. Совсем недавно мир столкнулся с новыми вариантами COVID-19, которые более контагиозны вследствие мутаций шиповидного белка [21]. Вариант В.1.1.7 и вариант В.1.351 появились в Великобритании и Южной Африке соответственно [21]. Оба штамма считаются более контагиозными и могут вызывать тяжелое течение заболевания (до 30%) по сравнению с первичным штаммом [21].

В данном обзоре авторы оценивают современные знания о пре- и постнатальной инфекции COVID-19, а также обсуждают распространенность, тяжесть и симптомы инфекции COVID-19 и связанный с ней иммунный ответ во время беременности. Авторы также обсуждают актуальную литературу, описывающую, имеет ли место вертикальная передача у беременных, инфицированных вирусом, а также ее потенциальное влияние на фетальные и неонатальные исходы (рис. 1).

Симптомы COVID-19 во время беременности

Как правило, симптомы COVID-19 проявляются примерно через 5,2 дня инкубации [22]. Наиболее часто наблюдаются лихорадка, сухой кашель и утомляемость, хотя могут быть и другие, менее распространенные симптомы инфекции, включая головную боль, заложенность носа, боль в горле, миал-гии, конъюнктивит, кожную сыпь, диарею, потерю вкуса или обоняния и изменение цвета пальцев рук или ног [23-26]. К счастью, в большинстве зарегистрированных положительных случаев у беременных наблюдались только легкие или умеренные симптомы [27-31]. Основываясь на данных Мексиканского национального реестра коронавирусов [32], сравнение исходов, связанных с COVID-19, между 5183 беременными и 5183 небеременными женщинами с COVID-19 показало, что процент случаев смерти, развития пневмонии

Макрофаги, инфицированные С0УЮ-19

/

Вертикальная передача?

Меры предосторожности:

тщательно и регулярно мыть руки, прикрывать нос и рот салфеткой при кашле или чихании, избегать прикосновения к глазам, носу и рту, держаться на расстоянии не менее 1 м от других

/^Респ со

Респираторные выделения содержащие С0УЮ-19

Передача инфекции от С0УЮ-19 инфицированных матерей к новорожденным через грудное вскармливание?

С0 пл

С0УЮ-19 проник через плацентарный барьер?

/ЧИнфицированнаяЧ Ш)УЮ-19 беременная^ Вертикальная передача?

Важно изучить имеющиеся доказательства рисков передачи инфекции от С0УЮ-19 инфицированных матерей к новорожденным через грудное вскармливание

> Наличие генома 8АВБ-СоУ-2 в вагинальных мазках, плаценте и плазме пуповины у некоторых беременных

> Наличие специфических антител 8АВБ-СоУ-2 1дМ и !дй в пуповинной крови у беременных, а также в образцах грудного молока

Внутриутробная вертикальная передача вируса возможна от 8АВБ-СоУ-2 позитивных беременных

Влияние на здоровье новорожденного

Рис. 1. Заражение COVID-19 во время беременности

Схематическая модель, представляющая инфицирование COVID-19. Беременные заражаются COVID-19 воздушно-капельным путем. COVID-19 распространяется по кровеносным сосудам матери, и симптомы появляются после инкубационного периода продолжительностью примерно 5,2 дня. Наиболее распространенными симптомами COVID-19 являются лихорадка, сухой кашель, слабость, диарея и миалгия. Влияние инфекции COVID-19 на исходы беременности не установлено. Однако инфекция COVID-19 влияет на здоровье новорожденных (одышка, лихорадка и тромбоцитопения, сопровождающиеся нарушением функции печени, тахикардией, рвотой, пневмотораксом и т.д.). Вполне возможна вертикальная передача от женщины к ребенку, но данных о рисках передачи инфекции COVID-19 при грудном вскармливании не зафиксировано. Особые меры предосторожности (тщательно и регулярно мыть руки, прикрывать нос и рот салфеткой при кашле или чихании, избегать прикосновения к глазам, носу и рту, держаться на расстоянии не менее 1 м от других и т.д.) необходимы для защиты как матери, так и ее ребенка. Рисунок был создан с помощью BioRender.com (дата обращения: 5 января 2021 г.).

и госпитализации в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) был выше у беременных [32], это позволяет предположить, что беременность значительно увеличивает риск тяжелого течения С0УШ-19 [33]. Кроме того, сообщается, что афро-или латиноамериканские беременные чаще заболевают С0УШ-19 по сравнению с другими, а беременные с диабетом и ожирением подвержены более высокому риску развития тяжелого течения инфекции [32, 34, 35]. Инфицирование вирусом SARS-CoV2 во время беременности может увеличить риск осложнений для здоровья матери и плода, развития тяжелой пневмонии, госпитализации в ОИТ [36].

Иммунный ответ на COVID-19 во время беременности

Особое внимание обращено на беременных и их новорожденных с точки зрения тяжести течения инфекции C0VID-19 и возможности ее вертикальной передачи. Сообщалось об увеличении уровней воспалительных цитокинов,

таких как интерлейкины-1, -2, -7, -10, гранулоцитарный коло-ниестимулирующий фактор, интерфероном альфа-индуцируе-мый белок 10 и фактор некроза опухоли а, в образцах крови, плаценты и отделяемом из влагалища, взятых у беременных [37, 38]. Высокий уровень этих медиаторов может усилить тяжесть воспалительного ответа у женщин, что может привести к отеку легких, выраженной гипоксии, дыхательной недостаточности и полиорганной недостаточности; кроме того, это может вызвать снижение уровня Т-клеток и увеличение количества лейкоцитов, а также соотношения нейтрофилов и лимфоцитов [39, 40]. Все эти факторы были связаны с тяжелым течением заболевания и госпитализацией в ОИТ [41].

Другие исследователи, напротив, предположили, что переход ТИ2 к противовоспалительному состоянию во время беременности может привести к защите от тяжелого течения C0VID-19 [42-44]. Также сообщалось, что у беременных с положительным результатом на C0VID-19 были снижены

Белок оболочки

.Нуклеокапсидный белок (N) -+ssRNA

> Полипептидные ' ж цепи

Протеолиз

Репликация ^ ^

Трансляция и репликация РНК

ACE-2

Клетка-хозяин

Эндоплазматический ретикулум

Вирусные структурные белки

™ а * -Я

о

Аппарат <Т Гольджи

Рис. 2. Структура 8ДР8-ОоУ-19, механизм входа в клетку-хозяина и модель репликации

титры анти-COVID-M иммуноглобулина G (IgG) и с меньшей вероятностью обнаруживались нейтрализующие антитела по сравнению с небеременными женщинами [38].

Исследования серопревалентности могут выявить инфекции у субъектов с отрицательным результатом ПЦР [45]. Недавно было опубликовано несколько исследований для оценки прогрессирования серопревалентности SARS-CoV-2 во время беременности [46]. Cecilia и соавт. протестировали 769 образцов сыворотки, полученных в результате рутинного серологического тестирования в течение I и III триместров беременности, на специфические IgG против SARS-CoV-2 RBD и S-белков [47]. Выявлена высокая распространенность C0VID-19 [46]. С другой стороны, серопревалентность была сходной у женщин в I и в III триместрах, что свидетельствует об одинаковом риске инфекции, но доля женщин с симптомами инфекции и женщин, нуждающихся в госпитализации, была выше в III триместре [47].

Вертикальная передача SARS-CoV-2 и роль рецептора ACE-2

Чтобы понять механизм вертикальной передачи и патофизиологию SARS-CoV-2, важно обсудить структуру вируса, прикрепление к клеткам-хозяевам и цикл репликации. Вирион SARS-CoV-2 представляет собой положительный одноцепочечный РНК-вирус с нуклеокапсидом и оболочкой диаметром примерно 50-200 нм [45, 46]. Вирион имеет 4 структурных белка, известных как белки S (спайковый), Е (оболочка), М (мембрана) и N (нуклеокапсид); белок N содержит геном РНК, а белки S, Е и М вместе создают вирусную оболочку [12]. С помощью спайкового гликопротеина^ SARS-CoV-2 присоединяется к рецептору ангиотензин-пре-вращающего фермента-2 ^Е-2), а затем сериновые проте-азы TMPRSS2 способствуют праймированию S-белка для его слияния с мембраной клетки-хозяина и репликации (рис. 2) [12, 48].

Экспрессия рецептора ACE-2 на поверхности клеток-хозяев является отличительной чертой, способствующей высокой восприимчивости и заражению SARS-CoV-2. Чтобы лучше понять патогенез и вертикальную передачу SARS-CoV-2, Y. Jing и соавт. исследовали экспрессию и активность ACE-2 во время беременности и обнаружили, что рецептор ACE-2 экспрессируется на различных клетках в яичниках, матке, влагалище и плаценте [49]. Более того, Carole и соавт. оценили экспрессию ACE-2 в плаценте и сравнили фиксированные формалином ткани плаценты 28 женщин с отрицательным результатом теста на инфекцию COVID-19, а также ткани плаценты женщины с положительным результатом на COVID-19 во II и III триместрах беременности [50]. Они обнаружили мембранную экспрессию ACE-2 в экстраворсинчатом трофобласте, а также сильное и диффузное мембранное окрашивание клеток цитотрофобласта и синцитиотро-фобласта плацентарных ворсин [50]. Исследователи пришли к выводу, что экспрессия ACE-2 на границе между матерью и плодом присутствует на протяжении всей беременности независимо от статуса по COVID-19 [50].

Хотя экспрессия ACE-2 в плаценте поддерживает вертикальную передачу, существуют и другие пути вертикальной передачи. В недавних отчетах были представлены доказательства его экспрессии в венозном и артериальном эндотелии, а также в гладких мышечных клетках пуповины, что еще раз подтверждает возможность вертикальной передачи COVID-19 [51]. В недавно опубликованном исследовании [52] авторы оценили вирусный геном в мазках из носоглотки, вагинальных мазках, материнской и пупо-винной плазме, биоптатах плаценты и пуповины, амни-отических жидкостях и молоке 31 матери с инфекцией SARS-CoV-2 [52]. Также были изучены специфические антитела против SARS-CoV-2 и экспрессия генов, участвующих в воспалительных реакциях плаценты, матери и пуповины [52]. Присутствие генома SARS-CoV-2 было обнаружено в 1 образце пуповинной крови, в 2 плацентах при доношенной беременности, в 1 вагинальном образце и в 1 образце молока [52]. Кроме того, специфические антитела IgM и IgG к SARS-CoV-2 были выявлены в 1 образце пуповинной крови беременных, а также в 1 образце грудного молока и в зафиксированных случаях вертикальной передачи, инфекция SARS-CoV-2 сопровождалась сильной воспалительной реакцией [52].

Alzamora и соавт. сообщили о пациентке с тяжелым течением COVID-19 во время беременности [53]. Сразу после кесарева сечения была проведена изоляция новорожденного без отсроченного пережатия пуповины или контакта «кожа-к-коже» [53]. Мазок из носоглотки новорожденного, взятый через 16 ч после родов, оказался положительным на COVID-19 [53]. Положительный тест со слизистой горла, полученный от новорожденного, рожденного от матери с положительным результатом на COVID-19, был зарегистрирован и в исследовании Wang и соавт. [51]. Образцы плаценты и пуповинной крови, взятые после рождения, были отрицательными, но ребенок имел близкий контакт со своей матерью на раннем этапе, и это позволяет предположить, что инфекция передалась посредством прямого контакта, а не вертикальной передачи [51, 54].

Поскольку предположение о вертикальной передаче у матерей, инфицированных COVID-19, не подтверждено, авторы решили проанализировать в общей сложности 38 исследований, в которых изучали COVID-19 и беременность (также рассмотренные в [9]), используя различные образцы, взятые у новорожденных от матерей с COVID-19. Авторы пришли к выводу, что вертикальная передача COVID-19 в III триместре представляется возможной, но происходит с очень низкой частотой (рис. 3). Вероятность вертикальной передачи COVID-19 составила примерно 2,9% на основании исследования мазков из носоглотки у новорожденных, 7,7 и 2,9% на основании анализа образцов плаценты и пуповинной крови соответственно, в то время как на основании анализа амниотической жидкости и мочи новорожденных она не была очевидна. Напротив, самая высокая вероятность вертикальной передачи отмечалась на уровне 9,7% в фекальных/ректальных образцах у новорожденных [9, 55]. Хотя в настоящий момент нельзя сделать конкретные выводы из-за небольшого числа проанализированных случаев, возможность вертикальной передачи существует; в научных целях целесообразно проводить тестирование детей, рожденных от матерей, инфицированных COVID-19 [56].

SARS-CoV-2 связывается с клетками-хозяевами через рецептор ACE-2, и после снятия оболочки компоненты вири-она используют механизмы клетки-хозяина для производства новых вирусов. В дальнейшем вирионы SARS-CoV-2 высвобождаются из клетки-хозяина путем экзоцитоза.

Инфекция COVID-19 и трансплацентарная передача антител

Распространена гипотеза, что антитела к SARS-CoV-2 могут проникать через плаценту во время беременности, и несколько исследований были сосредоточены на этой теме [47, 57]. В недавнем исследовании, в котором приняли участие беременные с инфекцией SARS-CoV-2, авторы оценили антитела к SARS-CoV-2 рецептор-связывающему домену (RBD) на субъединице S1 шиповидного белка и антигену нуклеокапсида SARS-CoV-2 (N) с помощью имму-ноферментного анализа [58]. Анализ антител 37 женщин с инфекцией SARS-CoV-2 показал, что только у 65% женщин был антирецептор-связывающий домен IgG, а у 70% из них обнаружены антитела к нуклеокапсиду [58]. Кроме того, авторы количественно определили антитела к SARS-CoV-2 в пуповинной крови 77 новорожденных и показали, что только у 1 новорожденного обнаруживался IgM к нуклеокапсиду [58]. Это исследование показало, что низкая трансплацентарная передача антител к SARS-CoV-2 может способствовать развитию инфекции COVID-19 у новорожденных.

Другое исследование показало: хотя передача антител, не специфичных для SARS-CoV-2, через пуповину остается неизменной у матерей, инфицированных COVID-19, перенос антител, специфичных для SARS-CoV-2, значительно ниже в III триместре беременности, и это связано с изменением профилей гликозилирования Fc [59]. Изменения в гликозилировании Fc влияют на способность антитела задействовать эффекторные функции врожденного иммуни-

!= Плацента Кровь Околоплодные NP Фекальные/ Моча ^ крови Локус исследования.

26 пуповины воды 936 ректальные 17 82 Количество образцов

34 51 образцы

_ _31_

Материнские образцы Образцы новорожденных

Рис. 3. Вероятность вертикальной передачи ООУЮ-19 новорожденным на основе различных локусов тестирования и анализа метаданных 38 исследований

^М - иммуноглобулин М; N9 - носоглотка.

тета, направленные на контроль патогена [60]. С другой стороны, D. FLannery и соавт. сообщили об эффективном переносе антител ^ от женщин, серопозитивных к SARS-CoV-2, и о положительной корреляции между концентрациями материнских и пуповинных антител [57].

Влияние инфекции COVID-19 на фетальные и неонатальные исходы

Перинатальные последствия инфицирования матери COVID-19 разнообразны, включая повышенный риск преждевременных родов, внутриутробного дистресса плода, респираторного дистресс-синдрома, тромбоцитопении, ассоциированной с нарушением функции печени, более высокую смертность [61]. Хотя смерть матери и новорожденного вследствие COVID-19 - редкое явление [62], значительная часть женщин нуждается в госпитализации в ОИТ из-за осложнений заболевания [62]. Предыдущие исследования показали, что образцы пуповинной крови, амниотиче-ской жидкости, плаценты, мазков из носоглотки, собранных у новорожденных, вагинальной жидкости и образцов грудного молока от субъектов, инфицированных COVID-19, и их детей, были отрицательны на наличие вируса [63].

Zhu и соавт. сообщили о клинических симптомах и исходах у 10 новорожденных (включая 2 близнецов), рожденных от 9 матерей с подтвержденной инфекцией COVID-19 в 5 больницах с 20 января по 5 февраля 2020 г. [61]. К ним относились одышка (п=6), лихорадка (п=2), тромбоцитопе-ния, сопровождающаяся нарушением функции печени (п=2), тахикардия (п=1), рвота (п=1), пневмоторакс (п=1) [61]. Из них 5 новорожденных были вылечены и выписаны, 1 умер из-за полиорганной недостаточности, 4 новорожденных наблюдались в стационаре без признаков заболевания [61]. Образцы мазков из носоглотки были собраны для тестирования на COVID-19 у 9 из 10 новорожденных в период от 1 до 9 дней после рождения, но все образцы показали отрицательные результаты [61]. В другом исследовании были протестированы 9 новорожденных (в возрасте от 1 до 11 мес) с диагнозом COVID-19 [64]. Из 9 детей у 4 была лихорадка, у 2 - незначительные симптомы со стороны верхних дыхательных путей, у 1 - бессимптом-

ное течение, а для 2 других сведения о симптомах не были указаны [64]. Время между госпитализацией и верификацией диагноза составляло 1-3 дня. У всех 9 детей был хотя бы 1 инфицированный член семьи, и заражение ребенка обычно происходило после заражения члена семьи [64]. Все 9 новорожденных не нуждались в интенсивной терапии или искусственной вентиляции легких и не имели значительных осложнений [65].

Основными неблагоприятными перинатальными исходами COVID-19 являются ятрогенные преждевременные роды, низкая масса тела при рождении и госпитализация в ОИТ новорожденных [62]. Chen и соавт. сообщили о 20% случаев преждевременных родов (из 118 беременностей), но не о вертикальной передаче [66]. Текущие данные свидетельствуют о том, что у новорожденных и детей не развивается тяжелая форма COVID-19 и нет данных о врожденных аномалиях, связанных с материнской инфекцией, однако выявление неонатальной инфекции важно, поскольку новорожденные могут оставаться бессимптомными и служить резервуаром для COVID-19, что, в свою очередь, способствует дальнейшему распространению инфекции.

Риск передачи SARS-CoV-2 через грудное молоко

Передача вирусных инфекций при грудном вскармливании достоверно зафиксирована для цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека и гепатита В [67]. Текущие данные о рисках передачи вируса от матерей, инфицированных COVID-19, к их новорожденным при грудном вскармливании актуальны для данного обзора. Тем не менее текущие данные очень ограничены, и на сегодня было сообщено лишь о нескольких небольших сериях случаев.

Систематический анализ, проведенный Centeno-TabLante и соавт., включал научную справку о грудном вскармливании и COVID-19, опубликованную ВОЗ 23 июня 2020 г., в которой показано, что из 46 матерей с положительным результатом на COVID-19, образцы грудного молока которых были проверены на наличие SARS-CoV-2, 43 образца дали отрицательный результат [68]. Из 3 матерей, чье грудное молоко дало положительный результат, только у 1 новорожденного был

положительный тест на вирус, хотя установить путь заражения (грудное молоко или прямой контакт) не представлялось возможным [68]. Все 7 образцов молозива, полученные от 7 матерей, которые имели положительный результат на SARS-CoV-2 с помощью ПЦР в мазке из носоглотки, были отрицательными на COVID-19 в отчете Marin и соавт. [69]. В другом итальянском исследовании проанализированы образцы сцеженного грудного молока, взятые у 2 матерей с положительным результатом на COVID-19, и вирус не был обнаружен с помощью ПЦР в реальном времени [70]. Недавно был проведен систематический анализ для изучения существующих доказательств, касающихся присутствия SARS-CoV-2 в грудном молоке беременных, инфицированных COVID-19 [71]. Сообщалось о 8 исследованиях, посвященных изучению наличия РНК SARS-CoV-2 в грудном молоке у 24 беременных с положительным результатом на COVID-19 в III триместре беременности [71]. Биологические тесты, полученные из верхних дыхательных путей (горла или носоглотки) новорожденных и тканей плаценты, собранных после рождения, показали отрицательные результаты на наличие SARS-CoV-2 с помощью ПЦР в реальном времени [71].

Тем не менее в 1 исследовании сообщалось о наличии вируса в образцах грудного молока, полученных от 1 матери, которая имела положительный результат в течение 4 дней подряд, прежде чем дать отрицательный результат [72]. В 64 образцах грудного молока от 18 инфицированных матерей Chambers и соавт. проанализировали COVID-19; только 1 образец грудного молока был положительным на вирус, но тот же образец дал отрицательный результат за 2 дня до и через 12 и 41 день соответственно [73].

Таким образом, образцы грудного молока, полученные от матерей, инфицированных COVID-19, в подавляющем большинстве дали отрицательный результат на наличие вируса; остается неизвестным, передается ли заболевание через грудное молоко или тесный контакт, по данным нескольких отчетов, где вирус был обнаружен в грудном молоке, и у детей также было диагностировано заражение COVID-19.

Заключение

Вертикальная передача COVID-19 является одной из спорных тем, которая до сих пор остается неизученной. Первичные данные свидетельствуют об отсутствии возможности передачи от матери к плоду, в то время как несколько недавних исследований показали, что вертикальная передача возможна. Последние данные литературы, основанные либо на ограниченных тематических исследованиях, либо на небольшом размере когорты, указывают на возможность вертикальной передачи вируса от матери ребенку. Таким образом, влияние заражения COVID-19 на исходы беременности или здоровье плода малоизучено.

Для подтверждения возможной внутриутробной вертикальной передачи необходимы дальнейшие исследования на более крупных когортах беременных в I или II триместре. Также необходимы долговременные исследования для оценки долгосрочного воздействия на детей, рожденных от матерей, инфицированных COVID-19. Поскольку новорожденные могут заразиться вирусом после родов, с одной стороны, следует временно изолировать мать с положительным результатом на COVID-19 от ее ребенка, в то время как, с другой стороны, рекомендации научных обществ советуют обеспечить безопасность новорожденного без ущерба для пользы от раннего контакта с матерью. По этим причинам необходимо принять особые меры предосторожности, чтобы сохранить здоровье и жизнь матери и ребенка. Мать должна следовать тем же рекомендациям, что и небеременные женщины, чтобы свести к минимуму возможность передачи вируса, включая регулярное мытье рук, защиту дыхательных путей при кашле или чихании, ограничение прикосновения к своим глазам, носу и рту, соблюдение социальной дистанции.

Также возможность вертикальной передачи очень важна с позиции обеспечения безопасности и профилактики развития заболевания у медицинских работников.

Рекомендуется информировать будущих матерей о течении заболевания, а также о мерах, необходимых для предотвращения и/или сведения к минимуму риска передачи COVID-19 новорожденным через контакт «кожа-к-коже». Также необходимо использовать оптимальную терапию у беременных с инфекцией COVID-19, отдавая преимущество препаратам, которые не нанесут вреда росту и развитию новорожденных. Проведение исследований в популяции женщин и детей займет много времени, но доклинические исследования на животных моделях ускорят получение актуальных знаний.

Вклад авторов. Концептуализация - M.S. и S.A.K.; написание - подготовка первоначального проекта - M.S. и S.A.K.; написание обзора и редактирование - M.S., М.К. и S.A.K. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование. Исследование финансировалось компанией Sidra Medicine, Катар, номер гранта SDR400161, и APC финансировался SDR400161.

Заявление Институционального контрольного совета:

неприменимо.

Заявление об информированном согласии: неприменимо.

Заявление о доступности данных: неприменимо.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Аль-Ходор Сухайла (Souhaila Al Khodor) - исследовательский отдел Sidra Medicine, Доха, Катар

E-mail: salkhodor@sidra.org

https://orcid.org/0000-0003-4858-7130

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Kumar P., Magon N. Hormones in pregnancy. Niger Med J. 2012; 53: 179-83.

2. Soma-Pillay P., Nelson-Piercy C., Tolppanen H., Mebazaa A. Physiological changes in pregnancy. Cardiovasc J Afr. 2016; 27: 89-94.

3. Regal J.F., Gilbert J.S., Burwick R.M. The complement system and adverse pregnancy outcomes. Mol Immunol. 2015; 67: 56-70.

4. Okun M.L., Roberts J.M., Marsland A.L., Hall M. How disturbed sleep may be a risk factor for adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol Surv. 2009; 64: 273-80.

5. Kumar M., Murugesan S., Singh P., Saadaoui M., Elhag D.A., Terranegra A., et al. Vaginal microbiota and cytokine levels predict preterm delivery in Asian women. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 639665.

6. UNICEF. Surviving Birth: Every 11 Seconds, A Pregnant Woman or Newborn Dies Somewhere Around the World. Causeway Bay, Hong Kong: UNICEF, 2019.

7. Watson C. Stillbirth rate rises dramatically during pandemic. Nature. 2020; 585: 490-1.

8. Fenizia C., Biasin M., Cetin I., Vergani P., Mileto D., Spinillo A., et al. Analysis of SARS-CoV-2 vertical transmission during pregnancy. Nat Commun. 2020; 11: 5128.

9. Kotlyar A.M., Grechukhina O., Chen A., Popkhadze S., Grimshaw A., Tal O., et al. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2021; 224: 35-53.

10. Parker E.L., Silverstein R.B., Verma S., Mysorekar I.U. Viral-immune cell interactions at the maternal-fetal interface in human pregnancy. Front Immunol. 2020; 11: 522047.

11. World Health Organization. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Geneva, Switzerland: WHO, 2020.

12. Kumar M., Al Khodor S. Pathophysiology and treatment strategies for COVID-19. J Transl Med. 2020; 18: 353.

13. Udugama B., Kadhiresan P., Kozlowski H.N., Malekjahani A., Osborne M., Li V.Y.C., et al. Diagnosing COVID-19: the disease and tools for detection. ACS Nano. 2020; 14: 3822-35.

14. Woolf S.H., Chapman D.A., Sabo R.T., Weinberger D.M., Hill L., Taylor D.D.H. Excess deaths from COVID-19 and other causes, March-July 2020. JAMA. 2020; 324: 1562-4.

15. UNICEF. Pregnant Mothers and Babies Born during COVID-19 Pandemic Threatened by Strained Health Systems and Disruptions in Services. Causeway Bay, Hong Kong: UNICEF, 2020.

16. Saito S., Asai Y., Matsunaga N., Hayakawa K., Terada M., Ohtsu H., et al. First and second COVID-19 waves in Japan: a comparison of disease severity and characteristics. J Infect. 2021; 82 (4): 84-123.

17. Vahidy F.S., Drews A.L., Masud F.N., Schwartz R.L., Askary B.B., Boom M.L., et al. Characteristics and outcomes of COVID-19 Patients during initial peak and resurgence in the Houston Metropolitan Area. JAMA. 2020; 324: 998-1000.

18. Fan G., Yang Z., Lin Q., Zhao S., Yang L., He D. Decreased case fatality rate of COVID-19 in the second wave: a study in 53 countries or regions. Transbound Emerg Dis. 2021; 68 (2): 213-5.

19. Iftimie S., Lopez-Azcona A.F., Vallverdu I., Hernandez-Flix S., de Febrer G., Parra S., et al. First and second waves of coronavirus disease-19: a comparative study in hospitalized patients in Reus, Spain. medRxiv. 2020.

20. URL: https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries

21. van Oosterhout C., Hall N., Ly H., Tyler K.M. COVID-19 evolution during the pandemic - Implications of new SARS-CoV-2 variants on disease control and public health policies. Virulence. 2021; 12: 507-8.

22. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y., et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020; 382: 1199-207.

23. Khan M.M.A., Khan M.N., Mustagir M.G., Rana J., Haque M.R., Rahman M.M. COVID-19 infection during pregnancy: a systematic review to summarize possible symptoms, treatments, and pregnancy outcomes. medRxiv. 2020.

24. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020; 109: 102433.

25. Berghella V., Hughes B. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): pregnancy issues and antenatal care. UpToDate. 2020.

26. Hassanipour S., Faradonbeh S.B., Momeni K., Heidarifard Z., Khosousi M.J., Khosousi L., et al. A systematic review and meta-analysis of pregnancy and COVID-19: signs and symptoms, laboratory tests, and perinatal outcomes. Int J Reprod Biomed. 2020; 18: 1005-18.

27. Breslin N., Baptiste C., Gyamfi-Bannerman C., Miller R., Martinez R., Bernstein K., et al. Coronavirus disease 2019 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant women: two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals. Am J Obstet Gynecol. MFM 2020; 2: 100118.

28. Chen L., Li Q., Zheng D., Jiang H., Wei Y., Zou L., et al. Clinical characteristics of pregnant women with COVID-19 in Wuhan, China. N Engl J Med. 2020; 382: e100.

29. Zhang L., Jiang Y., Wei M., Cheng B.H., Zhou X.C., Li J., et al. Analysis of the pregnancy outcomes in pregnant women with COVID-19 in Hubei Province. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2020; 55: 166-71.

30. Liu Y., Chen H., Tang K., Guo Y. Clinical manifestations and outcome of SARS-CoV-2 infection during pregnancy. J Infect. 2020; Mar 4.

31. Juusela A., Nazir M., Gimovsky M. Two cases of coronavirus 2019-related cardiomyopathy in pregnancy. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020; 2: 100113.

32. Martinez-Portilla R.J., Sotiriadis A., Chatzakis C., Torres-Torres J., Espino Y.S.S., Sandoval-Mandujano K., et al. Pregnant women with SARS-CoV-2 infection are at higher risk of death and pneumonia: Propensity score matched

analysis of a nationwide prospective cohort (COV19Mx). Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021; 57: 224-31.

33. Oakes M.C., Kernberg A.S., Carter E.B., Foeller M.E., Palanisamy A., Raghuraman N., et al. Pregnancy as a risk factor for severe coronavirus disease 2019 using standardized clinical criteria. Am J Obstet Gynecol MFM. 2021; 3: 100319.

34. Mahase E. COVID-19: Pregnant women with virus are more likely to need intensive care, study finds. BMJ. 2020; 370: m3391.

35. Allotey J., Stallings E., Bonet M., Yap M., Chatterjee S., Kew T., et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: Living systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020; 370: m3320.

36. Chen S., Huang B., Luo D.J., Li X., Yang F., Zhao Y., et al. Pregnancy with new coronavirus infection: Clinical characteristics and placental pathological analysis of three cases. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020; 49: 418-23.

37. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395: 497-506.

38. Sherer M.L., Lei J., Creisher P., Jang M., Reddy R., Voegtline K., et al. Dysregu-lated immunity in SARS-CoV-2 infected pregnant women. medRxiv. 2020.

39. Bouchghoul H., Vigoureux S. Do pregnant women have protective immunity against COVID-19? BJOG. 2020; 127: 1298-9.

40. Liu H., Wang L.L., Zhao S.J., Kwak-Kim J., Mor G., Liao A.H. Why are pregnant women susceptible to COVID-19? An immunological viewpoint. J Reprod Immunol. 2020; 139: 103122.

41. Ashokka B., Loh M.H., Tan C.H., Su L.L., Young B.E., Lye D.C., et al. Care of the pregnant woman with coronavirus disease 2019 in labor and delivery: anesthesia, emergency cesarean delivery, differential diagnosis in the acutely ill parturient, care of the newborn, and protection of the healthcare personnel. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223: 66-74.

42. Dashraath P., Wong J.L.J., Lim M.X.K., Lim L.M., Li S., Biswas A., et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2020; 222: 521-31.

43. Aghaeepour N., Ganio E.A., McIlwain D., Tsai A.S., Tingle M., Van Gassen S., et al. An immune clock of human pregnancy. Sci Immunol. 2017; 2 (15): eaan2946.

44. Enninga E.A., Nevala W.K., Creedon D.J., Markovic S.N., Holtan S.G. Fetal sex-based differences in maternal hormones, angiogenic factors, and immune mediators during pregnancy and the postpartum period. Am J Reprod Immunol. 2015; 73: 251-62.

45. Guo C.C., Mi J.Q., Nie H. Seropositivity rate and diagnostic accuracy of serological tests in 2019-nCoV cases: a pooled analysis of individual studies. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020; 24: 10 208-18.

46. Villalain C., Herraiz I., Luczkowiak J., Perez-Rivilla A., Folgueira M.D., Mejia I., et al. Seroprevalence analysis of SARS-CoV-2 in pregnant women along the first pandemic outbreak and perinatal outcome. PLoS One. 2020; 15: e0243029.

47. Crovetto F., Crispi F., Llurba E., Figueras F., Gomez-Roig M.D., Gratacos E. Seroprevalence and presentation of SARS-CoV-2 in pregnancy. Lancet. 2020; 396: 530-1.

48. Valdés G., Neves L.A., Anton L., Corthorn J., Chacón C., Germain A.M., et al. Distribution of angiotensin-(1-7) and ACE2 in human placentas of normal and pathological pregnancies. Placenta. 2006; 27: 200-7.

49. Yan J., Li R.-Q., Wang H.-R., Chen H.-R., Liu Y.-B., Gao Y., et al. Potential influence of COVID-19/ACE2 on the female reproductive system. Mol Hum Reprod. 2020; 26: 367-73.

50. Gengler C., Dubruc E., Favre G., Greub G., de Leval L., Baud D. SARS-CoV-2 ACE-receptor detection in the placenta throughout pregnancy. Clin Microbiol Infect. 2021; 27 (3): 489-90.

51. Wang C., Zhou Y.H., Yang H.X., Poon L.C. Intrauterine vertical transmission of SARS-CoV-2: what we know so far. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020; 55: 724-5.

52. Dong L. Possible vertical transmission of SARS-CoV-2 from an infected mother to her newborn. JAMA. 2020; 323: 1846-8.

53. Alzamora M.C., Paredes T., Caceres D., Webb C.M., Valdez L.M., Rosa M.L. Severe COVID-19 during Pregnancy and Possible Vertical Transmission. Am J Perinatol. 2020; 37: 861-5.

54. Vivanti A.J., Vauloup-Fellous C., Prevot S., Zupan V., Suffee C., Cao J.D., et al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020; 11: 3572.

55. Novazzi F., Cassaniti I., Piralla A., Sabatino A.D., Bruno R., Baldanti F. SARS-CoV-2 positivity in rectal swabs: Implication for possible transmission. J Glob Antimi-crob Resist. 2020; 22: 754-5.

56. Kaufman D.A., Puopolo K.M. Infants born to mothers with COVID-19-making room for rooming-in. JAMA Pediatr. 2021; 175: 240-42.

57. Flannery D.D., Gouma P., Dhudasia M.B., Mukhopadhyay S., Pfeifer M.R., Woodford E.C., et al. SARS-CoV-2 seroprevalence among parturient women in Philadelphia. Sci Immunol. 2020; 5 (49): eabd5709.

58. Edlow A.G., Li J.Z., Collier A.-R.Y., Atyeo C., James K.E., Boatin A.A., et al. Assessment of maternal and neonatal SARS-CoV-2 viral load, transplacental antibody transfer, and placental pathology in pregnancies during the COVID-19 pandemic. JAMA Netw Open. 2020; 3: e2030455.

59. Atyeo C., Pullen K.M., Bordt E.A., Fischinger S., Burke J., Michell A., et al. Compromised SARS-CoV-2-specific placental antibody transfer. Cell. 2021; 184: 628-42.

60. Ackerman M.E. Natural variation in Fc glycosylation of HIV-specific antibodies impacts antiviral activity. J Clin Invest. 2013; 123: 2183-92.

61. Zhu H., Wang L., Fang C., Peng S., Zhang L., Chang G., e al. Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr. 2020; 9: 51-60.

62. Novoa R.H., Quintana W., Llancarí P., Urbina-Quispe K., Guevara-Ríos E., Ventura W. Maternal clinical characteristics and perinatal outcomes among pregnant women with coronavirus disease 2019. A systematic review. Travel Med Infect Dis. 2021; 39: 101919.

63. Yang R., Mei H., Zheng T.Z., Fu Q., Zhang Y.M., Buka S., et al. Pregnant women with COVID-19 and risk of adverse birth outcomes and maternal-fetal vertical transmission: a population-based cohort study in Wuhan, China. BMC Med. 2020; 18: 330.

64. Wei M., Yuan J.P., Liu Y., Fu T., Yu X., Zhang Z.-J. Novel coronavirus infection in hospitalized infants under 1 year of age in China. JAMA. 2020; 323: 1313-4.

65. Hong H., Wang Y., Chung H.T., Chen C.J. Clinical characteristics of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19) in newborns, infants and children. Pediatr Neonatol. 2020; 61: 131-2.

66. Chen Y., Peng H., Wang L., Zhao Y., Zeng L.K., Gao H., et al. Infants born to mothers with a new coronavirus (COVID-19). Front Pediatr. 2020; 8: 104.

67. Lawrence R.M., Lawrence R.A. Breast milk and infection. Clin Perinatol. 2004; 31: 501-28.

68. Kimberlin D.W., Stagno S. Can SARS-CoV-2 infection be acquired in utero? More definitive evidence is needed. JAMA. 2020; 323: 1788-9.

69. Dietary management of chronic kidney disease patients: protein-restricted diets supplemented with keto/amino acids. Abstracts from the International Advisory Board Meetings 2003/2004. Am J Nephrol. 2005; 25 (suppl 1): 1-28.

70. Aagaard K., Riehle K., Segata J., Ma N., Mistretta T.-A., Coarfa C., et al. A metagenomic approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy. PLoS One. 2012; 7: e36466.

71. Martins-Filho P.R., Santos V.S., Santos H.P. Jr. To breastfeed or not to breastfeed? Lack of evidence on the presence of SARS-CoV-2 in breastmilk of pregnant women with COVID-19. Rev Panam Salud Publica. 2020; 44: e59.

72. Cai J.H., Xu J., Lin D.J., Yang Z., Xu L., Qu Z.H., et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020; 71 (6): 1547-51.

73. Chambers C., Krogstad P., Bertrand K., Contreras D., Tobin N.H., Bode L., et al. Evaluation for SARS-CoV-2 in breast milk from 18 infected women. JAMA. 2020; 324: 1347-8.