Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулёзных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом

Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулёзных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом

А. В. КАЗАКОВ', Г. Н. МОЖОКИНА', В. А. АКСЕНОВА', С. В. СМЕРДИН2,

С. А. ПОПОВ', Н. И. КЛЕВНО', А. A. РАГИМОВ3, О. Е. КУЗНЕЦОВ3, В. В. КОЗЛОВ3

' Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний МЗ РФ, Москва

2 Московский областной противотуберкулёзный диспансер, Москва

3 Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва

Effect of Genetic Polymorphism of the Enzyme Genes Responsible for Biotransformation of Antituberculous Drug on the Risk of Hepatotoxic Reaction in Patients with Tuberculosis

A. V. KAZAKOV', G. N. MOZHOKINA', V. A. AKSENOVA', S. V. SMERDIN2,

S. A. POPOV', N. I. KLEVNO', A. A. RAGIMOV3, O. E. KUZNETZOV3, V. V. KOZLOV3

' National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow 2 Moscow Regional Antituberculous Dispensary, Moscow 31. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Цель — повысить эффективность и безопасность химиотерапии больных туберкулёзом возможно на основе знания генотипиче-ских характеристик пациента с помощью молекулярно-генетических методов исследования. Материал и методы: всего в исследовании приняли участие 95 человек в возрасте от 12 до 50 лет. В схеме лечения у пациентов основной группы применялись препараты изониазид, пиразинамид и рифампицин. Побочные гепатотоксические реакции в виде клинических проявлений и (или) повышения уровня АлАТ и АсАТ наблюдались у 23 пациентов. Гепатопротективную терапию препаратами карсил, фос-фоглив получали все пациенты. Для проведения лабораторных исследований брали цельную кровь, проводилось выделение геномной ДНК и постановка полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. В исследуемой группе, в качестве возможных предикторов гепатотоксичности рассматривалось наличие генотипов, относящихся к генам: rs1801279, rs1799931, rs1799930, rs1799929, rs1801280, rs1208, rs1041983, rs1045642, rs74837985. Для прогнозирования развития гепатотоксичности при применении противотуберкулёзных препаратов в зависимости от наличия или отсутствия в геноме обследуемого определённых генотипов использовался метод логистического регрессионного анализа. Результаты: при проведении логистического регрессионного анализа были получены 2 статистически значимые модели. Первая модель отражает ассоциированность с гепа-тотоксичностью противотуберкулёзных препаратов генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930. Вторая модель отражала связь проявления гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов с генотипами TT и CT (аллеля T) гена rs1041983. Выводы: наличие генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930, а также присутствие генотипов TT или CT (аллеля Т) гена rs1041983, определяющих активность фермента NAT2 статистически значимо увеличивают риск гепатотоксичности при приёме противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулёзом лёгких.

Ключевые слова: туберкулёз, полиморфизм генов, гепатотоксические реакции, противотуберкулёзные препараты.

Purpose of the study: To increase the effectiveness and safety of chemotherapy for tuberculosis patients based on knowledge ofpatient's geno-typic characteristics through molecular genetic methods of research.Methods: A total of 95 people aged 12 to 50 took part in the study. In the treatment regimen, the patients of the main group were treated with isoniazid, pyrazinamide and rifampicin. Adverse hepatotoxic reactions in the form of clinical manifestations and (or) increase in the level of ALT and AST were observed in 23 patients. Hepatoprotective therapy with drugs Carsil, Phosphogliv was received by all patients.To conduct laboratory tests, genomic DNA was isolated from whole blood and the polymerase chain reaction was performed in real time. In the study group the presence of genotypes belonging to the genes listed below was considered as possible predictors of hepatotoxicity: rs1801279, rs1799931, rs1799930, rs1799929, rs1801280, rs1208, rs1041983, rs1045642, rs74837985.To predict the development of hepatotoxicity with the use of antituberculosis drugs, the method of logistic regression analysis was used depending on the presence or absence of specific genotypes in the genome of the examinee. Results: As a result of the logistic regression analysis two statistically significant models were obtained. The first model reflects the association of the antituberculous-drugs hepatotoxicity with the AA genotype of the rs1799931 gene and the AA and AG (allele A) genotypes of the rs1799930 gene. The second model reflects the connection of the antituberculousdrugs hepatotoxicity manifestation with the TT and CT (allele T) genotypes of the rs1041983 gene. Conclusions: The presence of the AA genotype of the rs1799931 gene and the AA and AG (allele A) genotypes of the rs1799930 gene as well as the presence of the TT or CT (allele T) genotype of the rs1041983 gene, which determine the activity of the NAT2 enzyme, significantly increases the risk of hepatotoxicity during therapy with antituberculous drugs in patients with pulmonary tuberculosis.

Keywords: tuberculosis, gene polymorphism, hepatotoxic reactions, antituberculous drugs.

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: 127473 Москва, ул. Достоевского, дом 4 кор. 2. НМИЦ ФПИ

Введение

В последнее десятилетие в Российской Федерации отмечается значительное снижение показателя заболеваемости туберкулёзом и улучшение эпидемиологической обстановки. Однако показатели эффективности химиотерапии больных туберкулёзом остаются достаточно низкими. Так, клиническое излечение отмечается лишь у 46% впервые выявленных больныгх [1]. Одной из причин недостаточно высокой эффективности лечения являются нежелательные побочные реакции (НПР) на противотуберкулёзные препараты (ПТП), при развитии которых нарушается полноценный курс химиотерапии и повышается риск формирования устойчивости возбудителя к препаратам. Поражение печени является самой распространённой НПР, так как печень является центральным органом для биотрансформации и выведения большинства ксенобиотиков. Частота гепатотоксических реакций у впервые выявленных больных может достигать 60% [2].

Для лечения впервые выявленных больных используются 4 ПТП основного ряда, среди которых изониазид и рифампицин являются самыми эффективными по отношению к микобактериям туберкулёза (при сохранённой лекарственной чувствительности возбудителя). В условиях комплексной химиотерапии непросто выявить препарат, ответственный за развитие гепатотоксиче-ских реакций. На протяжении многих лет изони-азид рассматривался как основная причина гепа-тотоксических реакций во время лечения больных туберкулёзом. Тяжёлые поражения печени от применения изониазида в 70 годах прошлого века даже были признаны основной причиной смерти у нескольких больных туберкулёзом [3]. В настоящее время частота гепатотоксических реакций на изониазид может достигать 30% в различных популяциях [4], что обусловлено, в первую очередь, генетическими факторами, которые определяют активность и полноценность функционирования ферментов, участвующих в биотрансформации изониазида [5].

Наиболее часто гепатотоксические реакции связывают с рифампицином [2], что обусловлено особенностями его метаболизма. Рифампицин является индуктором экспрессии ряда ферментов, осуществляющих реакцию окисления целого ряда лекарственных средств в микросомах гепатоцитов и обладает свойствами самоиндукции, ускоряя собственную биотрансформацию. Установлено, что вариабельность фармакокинетики рифампи-цина (скорость его экскреции) ассоциирована с фенотипом ацетилирования изониазида [6].

Метаболизм изониазида осуществляется, в основном, М-ацетилтрансферазой 2 типа (МЛТ2) до ацетилизониазида, далее до ацетилгидразина и нетоксичного диацетилгидразина. Этот фермент

кодируется геном NAT2, который определяет его активность. При недостаточной активности фермента или при избытке препарата из изониазида путём гидролиза образуется токсичный гидразин, который так же под воздействием NAT2 подвергается ацетиляции с образованием ацетилгидра-зина [7—9].

Полиморфизм гена NAT2 лежит в основе выделения трёх основных генетически обусловленных фенотипов: быстрых, промежуточных и медленных ацетиляторов [10—13]. Семь вариантов гена с олигонуклеотидными последовательностями 191 G>A, 282 C>T , 341 Т>С, 481 C>T, 590 G>A, 803 А> G и 857 G> A) связаны с фенотипом медленных ацетиляторов [14]. Связь медленного фенотипа ацетилирования с повышенным риском развития гепатотоксических реакций установлена в ряде исследований в разных человеческих популяциях [15—17].

Помимо ацетилирования, продукт метаболизма изониазида — ацетилгидразин может окисляться ферментом цитохромом P4502E1 до токсичных промежуточных продуктов (ацетилдиа-зен, кетены). Эти метаболиты могут разрушать гепатоциты за счёт нарушения клеточного гомео-стаза или, связываясь с белками плазмы на поверхности гепатоцитов, действовать как гаптены и вызывать аутоиммунные реакции [5].

Активность CYP2E1 также определяется полиморфизмом гена CYP2E1 в нескольких участках генома [18]. Однако чёткой ассоциации генотипов CYP2E1 с риском возникновения поражения печени изониазидом не доказано, что требует дальнейших исследований в различных популяциях и с большим размером выборки [19].

Фермент Глутатион-8-трансфераза (GST) обеспечивает важный этап детоксикации этих промежуточных гепатотоксинов путём их конъюгации с глутатионом [20], активность которого котролируется генами семейства растворимых (или цитозольных) GST. С наличием нулевых генотипов GSTM1 и GSTT1 связывают предрасположенность к развитию гепатотоксичности, вызванной ксенобиотиками [21, 22]. Однако в последних исследованиях в бразильской, индийской и китайской популяции [23, 24] данной ассоциации не установлено.

Таким образом, для обеспечения нормального метаболизма изониазида необходимо полноценное функционирование системы ферментов, обеспечивающих ацетилирование (NAT2), окисление (CYP2E1) и конъюгацию (GST). По результатам метаанализа (2012 г.) изучения фармакоге-нетики лекарственного метаболизма ПТП и их взаимосвязь с гепатотоксическими реакциями было продемонстрировано следующее: «медленный» генотип NAT2, наличие мутаций типа CYP2E1*1A и отсутствие мутаций в GSTM1 зна-

чительно увеличивает риск повреждения печени [25]. Однако эти исследования были выполнены в популяциях Азии, Индии, Северо-Восточной Африки, Южной Америки. На европейской популяции, в том числе на территории России, такие исследования не проводились.

Цель исследования — установить взаимосвязь генетического полиморфизма ферментов, ответственных за метаболизм изониазида и других ПТП, с риском развития гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулёзом.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 95 человек. 17 практически здоровых составили контрольную группу; 78 впервые выявленных больных — основную.

В основной группе было 38 лиц мужского пола и 40 женского. По возрастному составу: 50 пациентов были в возрасте от 25 до 65 лет, 28 — дети и подростки в возрасте от 5 до 16 лет. В контрольной группе было 5 мужчин и 12 женщин в возрасте от 35 до 60 лет.

Основой схемы лечения у пациентов основной группы были препараты изониазид, рифампицин и пиразинамид. Переносимость лечения оценивали по клиническим признакам (диспепсические симптомы, болезненность при пальпации в области живота), которые учитывали ежедневно, и лабораторным показателям (общий анализ крови, биохимический анализ крови), которые определяли 1 раз в месяц или чаще (по показаниям).

Гепатотоксические реакции фиксировали при наличии клинических проявлений (тошнота, рвота) и (или) изменений лабораторных показателей крови (повышение билирубина, АлАТ и АсАТ более 2 норм). Статистическую обработку материалов проводили по ¿-критерию Стьюдента, а оценку значимости различий в зависимости от воздействия фактора риска оценивали с помощью критерия Хи-квадрат с поправкой Йейтса.

Методы исследования. Лабораторные исследования крови выполнялись на автоматическом гематологическом анализаторе «SYSMEX KX-21» и на автоматическом клиническом анализаторе «SAPPHIRE 400» с использованием реагентов для диагностики «Human».

Для проведения генетических исследований брали цельную кровь в пробирку с ЭДТА. Образцы цельной крови замораживали и хранили при температуре —30°С до проведения анализа.

На первом этапе работы проводилось выделение геномной ДНК с помощью наборов реагентов Arrow Blood DNA 500 из цельной крови (на станции NorDiag Arrow). Для оценки качества и количества нуклеиновых кислот использовали спектрофотометр Biowave DNA. Выход ДНК определялся, исходя из её концентрации, рассчитанной на основании поглощения, измеренного при 260 нм. Чистота определялась с помощью расчёта отношения поглощения, измеренного при 260 нм и 280 нм, и в нашем исследовании чистота ДНК колебалась в интервале 1,7—1,9.

Далее проводили постановку полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе CFX-96 (BIO-RAD) с использованием наборов реагентов для геноти-пирования SNPs TaqMan по 9 точкам: C_572771_10, C_572770_20, С_1204091_10, С_1204092_20, C_1204093_20, C_572769_20, C_8684085_20, C__7586657_20, C_44202997_20. Постановка проводилась согласно протоколу производителя реагентов. Все исследуемые образцы содержали ДНК в концентрации 5 нг на реакцию для получения достоверных и воспроизводимых результатов с чёткой кластеризацией.

Результаты исследований анализировали с помощью программного обеспечения по двум каналам VIC и FAM.

В исследуемой группе в качестве возможных предикторов гепатотоксических реакций определяли наличие генотипов гена NAT2: rs1801279, rs1799931, rs1799930, rs1799929, rs1801280, rs1208, rs1041983, rs1045642 и гена GSTM1 (rs74837985).

Для прогнозирования развития гепатотоксичности при применении противотуберкулёзных препаратов в зависимости от наличия или отсутствия в геноме пациента определённых генотипов использовали метод логистического регрессионного анализа. В качестве отклика рассматривалась бинарная переменная, где 0 — отсутствие гепатотоксичности (ССУ), 1 — её наличие.

Модель логистической регрессии представлена в виде зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (логита) от линейной комбинации факторных переменных, и может быть выражена следующим уравнением:

где, р — вероятность прогнозируемого события;

е — математическая константа 2,72;

b0 — константа модели;

b1 — коэффициент при предикторной переменной xj, показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением независимых переменных;

n — порядковый номер предиктора, включённого в уравнение.

Проводилось построение моделей логистической регрессии с поочередным включением каждого предиктора. Построение логистической регрессионной модели осуществляли методом пошагового включения прогностических факторов с оценкой значения коэффициента детерминации R2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной.

Проверка статистической значимости модели осуществлялась при помощи критерия х2. При значении /)<0,05, гипотеза о незначимости модели отвергалась.

Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера—Лемешева. При /)>0,05 принималась гипотеза о согласованности модели.

Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины exp(b). При положительном коэффициенте b, exp(b) больше 1, указывает на повышение шансов наступления прогнозируемого события. Если коэффициент b — отрицательный, exp(b) меньше 1, то шансы наступления события снижаются.

Чувствительность и специфичность предикторов оценивали при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов проводилась по ROC-кривым с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve — площадь под ROC-кривой).

Результаты исследования

В основной группе пациентов, получающих лечение противотуберкулёзными препаратами гепатотоксические реакции наблюдались у 23 из 78 (29,5%). Большинство реакций зафиксировано среди взрослых пациентов — у 17 из 50 (34,0%). Среди детей частота развития НПР составила 21,4% (у 6 из 28). Однако статистически значимых различий по частоте возникновения НПР среди детей и взрослых не отмечено (х2=0,827, p>0,05).

По гендерному признаку достоверных различий в частоте возникновения НПР не выявлено:

26,3% у лиц мужского пола и 32,5% у лиц женского пола (х2=0,123,/>>0,05). Однако в некоторых исследованиях женский пол рассматривается как фактор риска развития гепатотоксических реакций [2].

У 14 из 23 (60,8%) пациентов гепатотоксиче-кие реакции проявлялись в виде изменений лабораторных показателей: повышение АлАТ и АсАТ более 2 норм. Гепатотоксические реакции у 9 (38,2%) пациентов проявлялись в виде клинических симптомов (диспепсические явления, болезненность при пальпации в области живота) и изменений лабораторных показателей.

Гепатотоксические реакции у 15 (65,2%) из 23 пациентов носили устранимый характер, купировались дополнительным назначением гепатопро-текторов и не потребовали отмены ПТП. У 8 (34,8%) пациентов гепатотоксические реакции потребовали отмены рифампицина и (или) изо-ниазида, изменения схемы лечения, и назначения дезинтокационной и гепатопротективной терапии. В качестве гепатопротекторов использовали гептрал, эссенциале, фосфоглив.

Для выявления возможных предикторов гепа-тотоксических реакций определяли наличие генотипов генов МАТ2: ^1801279, Ы799931, ^1799930, ^1799929, ге1801280, ге1208, ^1041983, ге1045642. Так же в качестве возможного предиктора рассматривались мутации гена О8ТМ1 (ге74837985).

При проведении логистического регрессионного анализа были получены 2 статистически значимые модели.

Первая модель отражает ассоциированность с гепатотоксичностью противотуберкулёзных препаратов генотипа АА гена ге1799931 и генотипов АА и АО (аллеля А) гена ^1799930. Данная модель представлена следующим уравнением:

1

где:

р — вероятность развития гепатотоксичности;

х: — наличие генотипа АА гена ге 1799931 (Ехр(Ь)= 2,930, ДИ 95% 1,163—7,385);

х2 — наличие генотипов АА или АО (аллеля А) гена гб1799930 (Ехр(Ь)= 2,968, ДИ 95% 1,033—8,527).

Для данной модели коэффициент детерминации Я2=0,144, что показывает статистически значимое объяснение данным генетическим фактором вероятности гепатотоксичного действия противотуберкулёзных препаратов у исследуемой группы пациентов на 14,4%. При этом модель обладает высокой специфичностью в плане предсказывания отсутствия появления гепатотоксич-ности (97,2%). Чувствительность модели (правильное предсказание случаев развития гепато-токсичности) — 17,4%. Общее число корректных предсказаний составило 77,9%

Кривые РОС

о,о-|-1-1--1-

0,0 0,2 0,4 0,6 0.8 1,0

1 - Специфичность

Рис. 1. ROC-кривая регрессионной модели развития гепатотоксичного действия противотуберкулёзных препаратов в зависимости от присутствия генотипа АА гена ^1799931 и генотипов AA или AG гена ^1799930.

По результатам построения ЯОС-кривой показатель АиС составил 0,685+0,064 (ДИ 95% — 0,560—0,811), что является статистически значимым (^=0,008) и соответствует среднему качеству модели для предсказания гепатотоксичности (рис. 1).

Так же была построена модель, отражающая связь проявления гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов с генотипами ТТ и СТ (аллеля Т) гена ге1041983. Данная модель представлена следующим уравнением:

где:

р — вероятность развития гепатотоксичности;

х1 — наличие генотипов ТТ или СТ (аллеля Т) гена Ы041983 (Ехр(Ь)= 4,024, ДИ 95% 1,348—12,009).

Для данной модели коэффициент детерминации Я2=0,109, что даёт статистически значимое объяснение данным предиктором вероятности развития гепатотоксичности у исследуемой группы пациентов на 10,9%. При этом модель обладает 100% специфичностью в плане предсказывания отсутствия появления гепатотоксичности, но не предсказывает факт её возникновения. Всего корректными были 75,8% прогнозов.

По результатам построения ЯОС-кривой показатель АиС являлся статистически значимым (р=0,026) и составил 0,655+0,063 (ДИ 95% — 0,532—0,779), что указывает на среднее качество прогностической модели (рис. 2).

Таким образом, наличие генотипа АА гена ^1799931 и генотипов АА и АО (аллеля А) гена ^1799930, а так же присутствие генотипов ТТ или СТ (аллеля Т) гена ге1041983, определяющих ак-

Рис. 2. ROC-кривая регрессионной модели развития гепатотоксичного действия противотуберкулёзных препаратов в зависимости от присутствия генотипов TT или CT гена rs1041983.

тивность фермента NAT2 статистически значимо увеличивают риск гепатотоксичности при приёме противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулёзом лёгких.

Выводы

1. Лечение впервые выявленных больных с применением ПТП первого ряда (изониазид,

ЛИТЕРАТУРА

1. Туберкулёз в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг.: аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулёзу, используемых в Российской Федерации и в мире. М.: 2015. — 312 с. / Tuberkulyoz v Rossijskoj Federatsii, 2012/2013/2014 gg.: analiticheskij obzor osnovnykh statisticheskikh pokazatelej po tuberkulyozu, ispol'zue-mykh v Rossijskoj Federatsii i v mire. M.: 2015; 312. [in Russian]

2. Иванова Д.А., Борисов C.E. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2017. — Т. 95. — №6. — С. 22—29. / Ivanova D.A., Borisov S.E. Spektr i faktory riska nezhelatel'nykh pobochnykh reaktsij pri lechenii bol'nykh tuberkulyozom. Tuberkulyoz i bolezni lyo-gkikh 2017; 95: 6: 22—29. [in Russian]

3. Garibaldi R.A., Drusin R.E., Ferebee S.H., Gregg M.B. Isoniazid-associ-ated hepatitis. Reportof an outbreak. Am Rev Respir Dis 1972; 106: 357—365.

4. Saukkonen J.J., Cohn D.L., Jasmer R.M., Schenker S., Jereb J.A., Nolan C.M., Peloquin C.A., Gordin F.M., Nunes D, Strader D.B., Bernardo J., Venkataramanan R, Sterling T.R. An Official ATS statement: hepatotox-icity of antituberculosis therapy. Am J Resp Crit Care Med 2006; 174: 935—952.

5. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. New Eng J Med 2003; 349: 474-485.

6. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулёза лёгких (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. д.м.н. в виде научного доклада, М.: 2000. / Sokolova G.B. Individualizirovannaya khimioterapiya tuberkulyoza legkikh (ehksperi-mental'no-klinicheskoe issledovanie). Diss. d.m.n. v vide nauchnogo doklada, M.: 2000.

7. Nelson S.D., Mitchell J.R., Timbrell J.A., Snodgrass W.R., Corcoran G.B. Isoniazid and iproniazid: activation of metabolites to toxic intermediates in man and rat. Science 1976; 193 (4256): 901—903.

8. Mitchell J.R., Snodgrass W.R., Gillette JR. The Role of Biotransformation in Chemical-Induced Liver Injury. Environmental Health Perspectives 1976; 15: 27—38.

9. Woodward K.N., Timbrell J.A. Acetylhidrazine hepatotoxicity: the role of covalent binding. Toxicology 1984; 30: 65—74.

10. Parkin D.P., Vandenplas S., Botha F.J., Vandenplas M.L., Seifart H.I, van Helden P.D., van der Walt B.J., Donald P.R., van Jaarsveld P.P.

рифампиции, пиразииамид) сопровождалось возникновением гепатотоксических реакций в 29,5% случаев.

2. У большинства пациентов гепатотокси-ческие реакции проявлялись в виде изменений лабораторных показателей без клинических проявлений и носили преимущественно устранимый характер.

3. У 34,8% пациентов гепатотоксические реакции потребовали отмены рифампицина и (или) изониазида, изменения схемы лечения и назначения дезинтоксикационной и гепатопро-тективной терапии.

4. Фактором риска развития гепатотоксических реакций при приёме комплекса противотуберкулёзных препаратов первого ряда у больных туберкулёзом является наличие генотипа АА гена rs1799931 и генотипов AA и AG (аллеля А) гена rs1799930, а также присутствие генотипов TT или CT (аллеля Т) гена rs1041983, определяющие активность фермента NAT2.

5. Ассоциации мутаций генов NAT2: rs1801279, rs1799929, rs1801280, rs1208, rs1045642 и гена GSTM1 (rs74837985) с возникновением ге-патотоксических реакций при приёме комплекса противотуберкулёзных препаратов первого ряда у больных туберкулёзом не выявлено.

Trimodality of isoniazid elimination: phenotype and genotype in patients with tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1997; 155: 1717—1722.

11. Fretland A.J., Leff M.A., Doll M.A., Hein D.W. Functional characterization of human N-acetyltransferase 2 (NAT2) single nucleotide polymorphisms. Phamacogenetics 2001; 11: 207—215.

12. Zang Y, Doll M.A., Zhao S, States J.C., Hein D.W. Functional characterization of single-nucleotide polymorphisms and haplotypes of human N-acetyltransferase 2. Carcinogenesis 2007; 28: 1665—1671.

13. Chen B, Zhang W.X., Cai W.M. The influence of various genotypes on the metabolic activity of NAT2 in Chinese population. European Journal of Clinical Pharmacology 2006; 62: 355—359.

14. Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism 2008; 9 (6): 487—497.

15. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности к противотуберкулёзным препаратам. Автореф. дисс. д.м.н., Уфа; 2011. /MakarovaS.I. Rol' polimorfiz-ma genov fermentov biotransformatsii ksenobiotikov v predraspolozhen-nosti k atopicheskim zabolevaniyam i gepatotoksichnosti k protivotu-berkulyoznym preparatam. Avtoref. diss. d.m.n., Ufa; 2011. [in Russian]

16. Huang Y.S., Chern H.D., Su WJ, Wu J.C., Lai S.L., Yang S.Y., Chang F.Y., Lee S.D. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002; 35 883—889.

17. Ohno M, Yamaguchi I., Yamamoto I., Fukuda T, Yolota S, Maekura R, Ito M, Yamamoto Y, Ogura T, Maeda K, Komuta K, Igarashi T, Azuma J. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity. International Journal of Tuberculosis Lung Disease. 2000; 4: 256—261.

18. Watanabe J., Hayashi S, Kawajiri K. Different regulations and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsa I polymorphism in the 5'flanking region. The Journal of Biochemistry 1994; 116: 321—326.

19. Raquel Lima de Figueiredo Teixeira R.L.F., Lopes M.Q.P., Suffys P.N., Adalberto Rezende Santos A.R. Tuberculosis Pharmacogenetics: State of The Art, Tuberculosis — Current Issues in Diagnosis and Management, Dr. Bassam Mahboub (Ed.), 2013; ISBN: 978-953-51-1049-1, InTech, DOI: 10.5772/54984.

20. TeixeiraR.L., MirandaA.B., PachecoA.G., LopesM.Q., Fonseca-Costa J., Rabahi M.F, Melo H.M, Kritski A.L., Mello F.C, Suffys P.N, Santos A.R.

Genetic profile of the arylamine N-Acetyltransferase 2 coding gene among individuals from two different regions of Brazil. Mutatation Ressearch 2007; 624 31-40.

21. Roy B, Chowdhury A., Kundu S, Santra A., Dey B, Chakraborty M, Majumder P.P. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepato-toxicity in individuals with gluthatione S-transferase Ml «null» mutation. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2001; 16: 1033—1037.

22. Leiro V., Fernandez-Villar A., Valverde D, Constenla L, Vazquez R, Pineiro L, Gonzalez-Quintela A. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasian population. Liver International 2008; 28: 835-839.

23. Teixeira R.L., Morato R.G., Cabello P.H, Muniz L.M, Moreira A. S, Kritski A.L., Mello F.C., Suffys P.N, Miranda A.B., Santos A.R. Genetic

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz 2011; 106 (6): 716—724.

24. Tang S.W., Lv X.Z.,. Zhang Y, Wu S.S., Yang Z.R., Xia Y.Y., Tu D.H., DengP.Y., Ma Y., Chen D.F., Zhan S.Y. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study. J Clin Pharm Ther 2012. doi: 10.1111/j.1365-2710.2012.01334.x.

25. Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS 2012; ONE 7 (10): e47769. doi: 10.1371/journal.pone.0047769.

Казаков Алексей Владимирович — к. м. н., с. н. с. лаборатории туберкулёза у детей и подростков ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопуль-монологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ, Москва

Можокина Галина Николаевна — д. м. н., в. н. с., лаборатория инфекционной иммунологии, патологии и биотехнологии клинической иммунологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмо-нологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ, Москва Аксенова Валентина Александровна — профессор, д. м. н., зав. лабораторией туберкулёза у детей и подростков ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ, Москва

Смердин Сергей Викторович — профессор, д. м. н., главный врач Московского областного противотуберкулёзного диспансера, Москва

Попов Сергей Александрович — зав. микробиологической лабораторией ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ, Москва Клевно Надежда Ивановна — д. м. н., в. н. с., лаборатории туберкулёза у детей и подростков ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмо-нологии и инфекционных заболеваний» МЗ РФ, Москва

Рагимов Алигейдар Алекперович — профессор, д. м. н. заведующий лабораторно гемотрансфузиологического комплекса, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва

Кузнецов Олег Евгеньевич — к. м. н., доцент кафедры клинической трансфузиологии Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва

Козлов Василий Владимирович — к. м. н., доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва