Рак предстательной железы и наследственные синдромы

JOURNAL

OF MALIGNANT TUMOURS

Рак предстательной железы и наследственные синдромы

БЕЛЕВ Н. Ф., БРЕГА Д. Г., ГОРИНЧОЙ Г. В.

Belev Nikodim F., Brega Diana G., Gorinchoi Genadi V.

ПМСУ Институт онкологии, г. Кишинев, Молдова

Цель исследования - оценить относительный риск рака предстательной железы (РПЖ) и других (внепростатных) опухолей в семьях больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗН) и с синдромом наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC). Материалом для исследования послужили данные регистра раковых семей, включающий сведения о 560 больных с ПМЗН, 126 семей с HNPCC и их родственников первой степени родства. В качестве контроля служили популяционные частоты указанных заболеваний.

Среди 560 пробандов с ПМЗН было 217 (38.7%) мужчин и 343 (61.3%) женщин. Только у 12 (2.1%) пациентов-мужчин одна из опухолей поражала ПЖ. У них выявлены 24 опухоли. У двух из них опухоли были синхронными, а у 10 - метахронными. У 8 пациентов с РПЖ вторые опухоли локализовались: в прямой кишке (5), ободочной кишке (2) и мочевом пузыре (1). В качестве второй опухоли РПЖ наблюдали у 4 пациентов: у 3 с раком прямой кишки и у 1 - раком ободочной кишки. Только у 2 (0.3%) пациентов первой опухолью был РПЖ. Клинико-ге-неалогические сведения удалось получить у 543 пациентов с ПМЗН, в том числе у 206 пробандов-мужчин. Среди 3637 родственников первой степени родства пробандов с ПМЗН РПЖ выявлен у 2 (0.11±2.3%), что в 1.7 раза превышает популяционный риск (0.063±0.0019%). Относительный риск РПЖ для родственников пациентов из семей с синдромом HNPCC составляет 0.8±6.3% и превышает таковой в контрольной группе в 12.7 раз (р<0.05). Проведена оценка относительного риска в семьях пробандов-мужчин. Среди 1460 родственников-мужчин с ПМЗН выявлен 1 (0.14%) случай РПЖ - у сына. В 42 семьях пробандов-мужчин с синдромом HNPCC РПЖ был выявлен у 2 (1.3%) братьев, что превышает популяционный риск в 20.6 раза. Хотя молекулярный механизм и патогенез РПЖ в описанных семьях остается неизвестным, его ассоциация с синдромом HNPCC и, возможно, с синдромом полинеоплазий, очевидна.

Высокий относительный риск заболеть РПЖ для кровных родственников-мужчин пробандов с ПМЗН и синдромом HNPCC предполагает наличие унаследованной генетически обусловленной предрасположенности к развитию болезни. Необходимы молекулярно-генетические исследования, чтобы определить генетическую основу подверженности к раку предстательной железы в этих семьях. Не исключено, что это может быть связано с общими этиологическими факторами.

Ключевые слова: рак предстательной железы, первично-множественные злокачественные новообразования, синдром HNPCC.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных видов рака в мире и одной ведущих причин смерти от рака у мужчин в экономически развитых странах [27]. В Европе заболеваемость РПЖ составляет 214 случаев на 100 000 мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак [6], и занимает второе место среди основных причин смерти от рака у мужчин [16]. Ожидается, что из 238.590 выявленных в 2013 году в США случаев РПЖ, 29.720 умрут от данного заболевания [27]. Доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения Молдовы неуклонно растет. За 5 лет (2008-2013 гг.) число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 242 до 388 случаев. Распространенность РПЖ в молдавской популяции в 2012 г. составила 0.063 ±0.0019% (1292 случая на 100.000 мужского населения).

Среди причин, которые могли быть причастны к развитию РПЖ, отмечали: географическое место проживания [19], возраст [19], инфекционные воспалительные процессы [2], этнических фон [22], диету [29], половые гормоны [15], семейные [1,3,7,13,23,30] и наследственные факторы [1,9,11,20,24]. Положительный семейный анамнез является одним из самых сильных эпидемиологических факторов риска развития РПЖ [11,20,24], который увеличивает риск для родственников первой степени более чем два раза. Вместе с тем, семейные и наследственные факторы, вызывающие развитие РПЖ, не впол-

не понятны. В связи с этим возникает простой вопрос: «Действительно ли рак предстательной железы является наследуемым?». Одним из доказательств о возможной роли наследственных факторов в возникновении заболевания являются ПМЗН и наследственно обусловленные синдромы. РПЖ в качестве первичной опухоли встречается в 5.2%, а в качестве второй (синхронной или ме-тахронной опухоли) — в 6.9% [35]. Замечено, что у мужчин больных раком простаты, повышается риск второго: рака молочной железы, меланомы кожи и рака желудка [14]. Следует отметить, что в литературе сравнительно мало данных о степени риска возникновения второй (и/ или последующих) злокачественной опухоли у больных, ранее леченных по поводу РПЖ.

Другим доказательством наличия генетического фактора в этиологии РПЖ является возникновение РПЖ как компонента наследственного синдрома HNPCC (hereditary nonpoliposis colorectal cancer) [4,8,12,2125,,33,34] или как проявление ПМЗН [14,35]. Более 40 лет тому назад Henry Lynch впервые сообщил о наблюдении случаев РПЖ в наследственно отягощенных раковых семьях. Не исключено, что это может быть связано с общими этиологическими факторами [10,17,18]. Это получило подтверждение в нескольких последующих исследованиях [4,8,12,21,33,34]. Авторы включали РПЖ в спектр внекишечных (экстраинтестинальных) злокачественных опухолей, характерных для синдрома Линча,

Рак предстательной железы

Таблица 1. Распределение опухолей по органам и системам при первично-множественных злокачественных новообразованиях

Всего Локализация второй опухоли

Локализация опухоли первых опухолей Прямая кишка Ободочная кишка Тело матки Шейка матки Яичники Молочная железа Желудок Легкое Предстательная железа Другие локализации

Губа 17 6 6 - - - - 1 3 1

Кожа 28 14 8 1 4 1 - 1 - 2

Щитовид-ная железа 5 - 1 - 3 - - - - 1

Предстательная железа 8 5 2 - - - - - - - 1

Легкое 8 2 1 - 1 - 1 - - 3

Желудок 11 3 4 1 - - - - - 3

Ободочная кишка 177 33 85 11 5 2 6 9 4 1 21

Прямая кишка 120 22 44 9 2 4 2 11 1 3 22

Тело матки 33 4 11 - 5 5 4 - - 4

Шейка матки 40 6 12 2 - - 6 - - 14

Яичники 7 2 1 - 1 - 2 - - 1

Молочная железа 67 10 9 8 13 8 8 1 2 8

Кровь, лимфатическая ткань 15 3 - - - - 1 5 - 6

Прочие 24 8 - - 6 - - 1 1 8

Примечание: * - число больных четырьмя опухолями *- число больных пятью опухолями А - число больных шестью опухолями

Таблица 2. Частота злокачественных и доброкачественных новообразований среди родственников первой степени родства пробандов с ПМЗН, с синдромом HNPCC и колоректальным раком (ССР

Патология Всего Родственники первой

у пробанда Число Число Всего Больные

пробандов обследованных РПЖ1 АПЖ РЩЖ РТК

ПМЗН 543 3637 405

НМРСС 126 810 260

1788 12343 1341

Популяция 0.063+ 0.0019 0.12+ 0.0016 0.56+ 0.004

Примечание: * - р<0.05

1 - часта вычислена из числа родственников-мужчин пробандов

Рак предстательной железы и наследственные синдромы

Локализация последующих опухолей Всего

Прямая кишка Ободочная кишка Яичники Молочная железа Желудок Другие локализации последующих опухолей

- 3 - - 1 - 21

- 1 - - - 1 30

1 - - - - ** 5 11

- - - - - - 8

- - - - - - 8

- 1 - - - - 12

4 ***** А 32 - - 1* 2 216

- ***+ 14 - 1 - *+ 2 137

1 2 - - - - 36

- 2 1 1 - - 44

- - - - - - 7

- - - - - 1 68

1* - 1 - - 1 18

- - - - - - 8

степени родства

Больные

РТМ РШМ РЯ РМЖ РЖ ПМЗН РЛ ДЗНО ддно

26

24*

72

0.13+ 0.003 0.17+ 0.003 0.07+ 0.002 0.46+ 0.005 0.28+ 0.003 0.009C 0.0005 0.51 + 0.004 2.04+ 0.006

Рак предстательной железы

Таблица 3. Частота злокачественных и доброкачественных новообразований среди родственников первой степени родства пробандов-мужчин с ПМЗН, с синдромом HNPCC и колоректальным раком а

Патология Всего Родственники первой

у пробанда Число Число Всего Больные

пробандов обследованных РПЖ1 АПЖ РЩЖ РТК РТМ

ПМЗН 206 1463 120

HNPCC 42 307 96

CCR 878 6117 578

Популяция 0.063± 0.0019 0.12± 0.0016 0.56± 0.004 0.13± 0.003

Примечание: 1 - часта вычислена из числа родственников-мужчин пробандов

а - Среди 2174 родственников 337 пробандов-женщин с ПМЗН РПЖ был выявлен только в 1 (0.05%) случае.

Рисунок 1. Родословная больного Б. с синдромом HNPCC

но данные о распространенности и риске развития РПЖ были противоречивыми и его точный риск остается неизвестным. В тоже время некоторыми авторами РПЖ не был признан как один из признаков проявления синдрома HNPCC [25,28]). Исходя из предпосылок, что, ассоциация РПЖ с наследственными синдромами рака остается еще плохо изученной, нам представлялось важным оценить относительный риск РПЖ и других (внепростатных) опухолей в семьях больных с ПМЗН и с синдромом HNPCC. В настоящее время РПЖ продолжает оставаться заболеванием с неясной этиологией. Вопрос о причинах возникновения РПЖ и роли наследственных факторов в их развитии на сегодняшний день остается открытым. Поэтому простой вопрос: «Действительно ли рак предстательной железы является наследуемым?» остается еще открытым.

Материалом для исследования послужили данные регистра раковых семей (РРС), включающий сведения о 560 больных с ПМЗН и 126 пациентов с синдромом HNPCC, находившихся на обследовании и лечении в ПМСУ Институте онкологии Молдовы с 1 января 1977 г. по 31-е декабря 2013 года, и их родственников первой степени родства. У всех больных с ПМЗН и синдромом HNPCC диагнозы были подтверждены морфологически.

Идентификация наследственных синдромов, проводилась в соответствии с установленными международными критериями, для каждого из них. Диагноз ПМЗН устанавливался с применением критериев, сформулированных Billroth в 1889 году (Цит. по Neugut A. I. at al., 1999). Каждая родословная c синдромом HNPCC классифицировалась в соответствии с модифицированными амстердамскими критериями [31,32]. Изучение семейного накопления РПЖ проводилось как в семьях больных с ПМЗН, так и в семьях с синдромом HNPCC. Для исключения возможности систематического смещения выборки больных в сторону наследственно отягощенных семей, каждая семья регистрировалась через одного члена семьи, т.е. путем одиночного отбора. Из-за отсутствия полных и достоверных данных о заболевания у родственников второй степени родства и причин их смерти, в исследование включены только родственники первой степени родства. Особое внимание уделялось подтверждению диагноза онкологического заболевания у родственников I степени родства: родителей, сибсов (братьев и сестер), детей, которые затем включались в дальнейший анализ. Подтверждение диагноза осуществлялось по выпискам из историй болезни родственников,

Рак предстательной железы и наследственные синдромы

степени родства

Больные

РШМ РЯ РМЖ РЖ ПМЗН РЛ ДЗНО ддно

5

1

- 10

0.17± 0.003 0.07± 0.002 0.46± 0.005 0.28± 0.003 0.009± 0.0005 0.51± 0.004 2.04± 0.006

находившихся на учете в Институте онкологии. При отсутствии соответствующей медицинской документации, подтверждающей диагноз, использовались анамнестические данные, полученные от двух и более родственников. В дальнейшем, на основании обнаруженного полного совпадение сведений, полученных со слов больных и из доступных медицинских документов (справок, выписок из историй болезни, архивных материалов), анамнестические данные считались вполне достоверными. В качестве контроля служили популяционные частоты указанных заболеваний.

Среди 560 пробандов с ПМЗН было 217 (38.7%) мужчин и 343 (61.3%) женщин (таб.1). У этих пациентов были выявлены 1181 опухоль, из которых 642 — последующие (вторые, третьи и т.д.) опухоли, в том числе 329 синхронных и 313 — метахронных. Средний возраст пробандов с ПМЗН — 65.4±1.7. Распределение ПМЗН по органам и системам представлено в таблице 3. У 60 (10.7%) больных были выявлены 3 и более опухоли, в том числе у 44 (7.8%) больных по 3 опухоли, у 11 (2.0%) — по 4 опухоли, у 4 (0.7%) — 5 опухолей и у 1-6 опухолей. Только у 12 (2.1%) пациентов-мужчин одна из опухолей поражала предстательную железу. У них выявлены 24 опухоли. У двух из них опухоли были синхронными, а у 10 — метахронными. У 8 пациентов с РПЖ вторые опухоли локализовались: в прямой кишке (5), ободочной кишке (2) и мочевом пузыре (1). В качестве второй опухоли РПЖ наблюдали у 4 пациентов: у 3 с раком прямой кишки и у 1 — раком ободочной кишки. Средних возраст больных с РПЖ составил 59.2±2.2 лет. Только у 2 (0.3%) пациентов первой опухолью был РПЖ.

Клинико-генеалогические сведения удалось получить у 543 пациентов с ПМЗН, в том числе у 206 про-бандов-мужчин. Среди 3637 родственников первой степени родства пробандов с ПМЗН РПЖ выявлен у 2 (0.11 ±2.3%), что в 1.7 раза превышает популяционный риск (0.063±0.0019%) (таб.2). Относительный риск РПЖ для родственников пациентов из семей с синдромом НОТСС составляет 0.8±6.3% и превышает таковой в контрольной группе в 12.7 раз (р<0.05). Эта частота была несколько выше (в 2.2 и 20.6 раза) в семьях только про-бандов-мужчин. Для того чтобы определить кто из родственников-мужчин первой степени родства (отец, брат, сын) наиболее подвержен РПЖ проведена оценка относи-

тельного риска в семьях пробандов-мужчин. Среди 1460 родственников-мужчин 206 пробандов с ПМЗН выявлен 1 (0.14%) случай РПЖ—у сына. Выявленные сочетания РПЖ и колоректального рака могут быть случайными. Вместе с тем, такие ассоциации могут являться частью известного синдрома НОТСС.

Для оценки риска рака предстательной железы в семьях с синдромом НОТСС проведен ретроспективный анализ семей, соответствующие Амстердамским критериям, из базы данных Регистра раковых семей. Таких семей оказалось 126 (таб.2). В 42 семьях пробан-дов-мужчин с синдромом НОТСС РПЖ был выявлен у 2 (1.3%) родственников-мужчин, что превышает популя-ционный риск в 20.6 раза (таб.3). Эти два случая РПЖ были выявлены у сына и брата пробандов. Обращает на себя внимание тот факт, что среди родственников первой степени родства в исследуемых группах пациентов отмечается высокий уровень накопления рака органов репродуктивной системы у женщин: тела матки (1.46.1%), молочной железы (1.4-4.8%) и ПМЗН (0.2-2.5%). Ярким примером выше сказанного может служить родословная пациента Б. (рис. 1).

Для того чтобы определить кто из родственников-мужчин первой степени родства (отец, брат, сын) наиболее подвержен РПЖ проведена оценка относительного риска в семьях пробандов-мужчин (таб. 3). Среди 1460 родственников-мужчин 206 пробандов с ПМЗН выявлен 1 случай РПЖ. Относительный риск РПЖ среди родственников пациентов-мужчин с ПМЗН составил 0.14%. В 42 семьях пробандов-мужчин с синдромом НОТСС РПЖ был выявлен у 2 (1.3%) родственников (брата и сына), что превышает популяционный риск в 20.6 раза.

Высокий относительный риск заболеть РПЖ для кровных родственников-мужчин пробандов с ПМЗН и синдромом Н№СС предполагает наличие унаследованной генетически обусловленной предрасположенности к развитию болезни. Вместе с тем, существует мнение, что семейный и наследственный рак простаты, по-видимому, проявляется как сайт-специфический, а не является частью любого другого известного синдрома наследственного рака [24,28].

Учитывая, что наше исследование ограничено небольшим числом семей, эта проблема может быть в даль-

Рак предстательной железы

нейшем вновь рассмотрена, когда база данных будет пополнена дополнительным числом наблюдений.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что для индивидуумов, родственники которых поражены ПМЗН и/или наследственным неполипо-зным колоректальным раком, риск заболеть РПЖ в 2.2 и 20.6 раза, соответственно, выше по сравнению с теми, у которых нет семейного отягощения. Эти данные свидетельствуют о том, что синдром НЫРСС должен быть включен группу наследственных синдромов повышен-

ного риска развития наследственного РПЖ. Скрининг пациентов с РПЖ может быть эффективной стратегией для выявления пациентов синдрома НЫРСС. Необходимы молекулярно-генетические исследования, чтобы определить генетическую основу подверженности к раку предстательной железы в этих семьях. Хотя молекулярный механизм и патогенез рака предстательной железы в описанных семьях остается неизвестным, его ассоциация с синдромом НЫРСС и синдромом полинеоплазий, очевидна.

Литература

1. Ahn J., Moslehi R., Weinstein S. J. et al. Family history of prostate cancer and prostate cancer risk in the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study //International Journal

of Cancer.— 2008.— Vol.123, Issue 5.— P.1154-1159.

2. Alcaraz A., Hammerer P., Tubaro A. et al. Is there evidence of a relationship between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer? Findings of a literature review. Eur Urol.— 2009.— Vol.55, N4 864-873.

3. Altekruse S. F.,.Huang L., Cucinelli J. E., McNeel T.S., Wells K. M., Oliver MN. Spatial patterns of localized-stage prostate cancer incidence among white and black men in the southeastern United States, 1999-2001 //Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev.—2010.— Vol.19.— P.1460-1467.

4. Bauer C. M., Ray A. M., Halstead-Nussloch B.A., et al.: Hereditary prostate cancer as a feature of Lynch syndrome. Fam Cancer.—2011.— Vol.10.— Issue 1.— P.37-42.

5. Beebe-Dimmer J.L., Drake E. A., Dunn R. L., Bock C. H., Montie J. E., Cooney K. A. Association between family history of prostate and breast cancer among African-American men with prostate cancer. // Urology.—2006.— Vol.68, N5.— P.1072-1076.

6. Boyle P., Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004 //Ann. Oncol.—2005.— Vol.16, N3.— P.481-488.

7. Brandt A., Bermejo J. L., Sundquist J., Hemminki K. Age-Specific Risk of Incident Prostate Cancer and Risk of Death from Prostate Cancer Defined by the Number of Affected Family Members //European Urology.—2010.— Vol. 58, Issue 2.— P. 275-280.

8. da Silva F. C., de Oliveira L. P., Santos E. M. et al. Frequency of extracolonic tumours in Brazilian families with Lynch syndrome: Analysis of a hereditary colorectal

cancer institutional registry. Fam Cancer.— 2011.— Vol.9.— P. 563-570.

9. Eeles R. A., Kote-Jarai Z., Giles G. G. et. al. Multiple newly identified loci associated with prostate cancer susceptibility //Nat Genet.—2008.— Vol.40, N3.— P.316-321.

10. Fabbri C., Ravaioli A., Ravaioli A. Risk of cancer of the prostate and of the kidney parenchyma following bladder cancer //Tumori.—2007.— Vol.93, N2.— P.124-128.

11. Fitzgerald L. M., Kwon E. M., Koopmeiners J. S. et al. Analysis of recently identified prostate cancer susceptibility loci in a population-based study: associations with family history and clinical features //Clin Cancer Res.—2009.— Vol.15, Issue 9.— P.3231-3237.

12. Grindedal E. M., M0ller P., Eeles R. et al. Germ-Line Mutations in Mismatch Repair Genes Associated with Prostate Cancer //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.—2009.— Vol.18, Issue 9.— P.2460-2467.

13. Gronberg H., Bergh A., Damber J. E., Emanuelsson M. Cancer risk in families with hereditary prostate carcinoma //Cancer.—2000.— Vol.89, Issue 6.— P. 1315-1321.

14. Gursel B., Meydan D., Ozbek N. et al. Multiple Primary Malignant Neoplasms from the Black Sea Region of Turkey //The Journal of International Medical Research.—2011.— Vol.39.— P.667-674.

15. Isom-Batz G., Bianco F. J., Kattan M. W., Mulhall J. P., Lilja H., Eastham J. A. Testosterone as a predictor

of pathological stage in clinically localized prostate cancer //J Urol.—2005;173, Issue 6.— P.1935-1937.

16. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics.—2008 CA //Cancer J. Clin.—2008.— Vol.58, N2.— P.71-96.

17. Kellen E., Zeegers M. P., Dirx M. et al. The occurrence of both bladder and prostate cancer in five cancer registries in Belgium, The Netherlands and the United Kingdom //