Некоторые аспекты гормональной регуляции жирового обмена при сахарном диабете 2 типа

Некоторые аспекты гормональной регуляции жирового обмена при сахарном диабете 2 типа

З.Г.Ахмедова

Азербайджанский государственный институт усовершенствования

врачей им. А.Алиева, г.Баку

XXI век должен стать решающим в судьбе большинства хронических заболеваний, в том числе, и сахарного диабета. Этот Век, -век бурного развития новых технологий и направлений таких как, молекулярная биология, генная терапия, которые позволят преодолеть барьер, ранее казавшийся непреодолимым.

Сахарный диабет является одной из драматических страниц мировой медицины [1]. По данным экспертов в 2011 г. численность больных сахарным диабетом составила 366 млн. человек. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ к 2030 г. эта цифра достигнет 550 млн. человек [2].

Такой же характер "пандемии" имеет ожирение. Численность пациентов с ожирением или избыточной массой тела достигла более 1,7 млрд. человек [3]. Мир буквально заплывает жиром [4]. С ростом новых технологий, постоянно увеличивается число лиц с сахарным диабетом, а также лиц с ожирением. Это две стороны одной медали.

Несомненно, что такой бурный рост ожирения обусловлен проникновением "западного образа жизни" - внедрение современных производственных отношений, в том числе, в индустрию питания, компьютеризация образа жизни, гиподинамия и другие факторы [5].

90% сахарного диабета 2 типа - это больные с ожирением.

Ожирение и сахарный диабет 2 типа имеют одну патогенетическую платформу - это инсулинорезистентность.

Инсулинорезистентность - это состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. состояние организма, которое сопровождается резистентностью клеток различных органов и тканей к

сахароснижающему действию инсулина.

Избыточный вес и распределение жировой клетчатки (абдоминальное или висцеральное), наличие дислипидемии, влияют непосредственно на снижение чувствительности тканей к инсулину [6].

Общим для ожирения и сахарного диабета 2 типа также являются средовые факторы, наиболее важным из которых является нарушение баланса между приемом пищи и расходом энергии, что приводит к нарушению жирового обмена и к ожирению. Гипергликемия, как следствие инсулинорезистентности, так же приводит к нарушению обмена веществ.

Общепринято считать, что ожирение является результатом переедания, тучные люди принимают больше пищи. Своеобразное пищевое "поведение" отличает тучных от лиц без ожирения [7].

Современный человек живет в новых условиях с высокой доступностью обильного высококалорийного питания и снижения необходимости физической нагрузки для получения этого питания. Практически все люди в развитых странах живут в равных условиях, но ожирение и сахарный диабет развиваются не у всех людей [8].

Таким образом, переедание не совсем достаточно для развития заболевания, для этого еще необходима перестройка функций организма, поддерживающие постоянную массу тела, в регуляции которых основную роль играют ЦНС и иммунная система. Объединение эндокринологии с иммунологией подтверждается результатами уникальных исследований, демонстрирующих, что классические гормоны участвуют в регуляции иммунного ответа, тогда как цитокины, производимые иммунными клетками влияют в

свою очередь на эндокринную систему. Более того, обнаружено, что эндокринные органы секретируют, в том числе, и цитокины. Огромную роль сыграло так же признание, что эндокринная, иммунная и нервная системы представляют собой единую интегрированную систему контроля за функцией большинства органов и систем [9]. Окружающая среда выступает в роли пускового механизма для развития патологии органов и систем.

Сахарный диабет - многофакторное заболевание. Клиническую картину этого заболевания составляют предрасполагающие наследственные факторы, которые взаимодействуют с внешней средой и в совокупности обеспечивают определенное фенотипирова-ние генов, генетические и внешнесредовые факторы и распространенность в целой популяции.

Человек - это продукт многомиллионной эволюции. Человечество достигает свое эволюционное совершенство и подвергается постоянно, под воздействием внешней среды, мутационному процессу [10].

Именно мутации генов индуцируются внешними факторами. Причем, чем выше научно-технический прогресс, тем больший рост новых повреждающих наследственность факторов, а вызываемые ими мутации, накапливаясь из поколения в поколение фактически превращаются в бомбу замедленного действия.

По мнению Robertson R.P. основу патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД2 типа) составляет геном человека, который как заряженное ружье, может содержать гены, готовые под воздействием внешних факторов, выстрелить и вызвать развитие заболевания с известными клиническими последствиями гипергликемии и гиперлипидемии.

И тут возникает вопрос: какие это гены, экспрессия которых вызывает сахарный диабет 2 типа [9].

В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены - это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию о строении молекулы белка. Эти и другие функциональные молекулы определяют развитие, рост и функционирование орга-

низма. Специализированная область, занимающаяся изучением клинически значимых наследственных особенностей, называется фармакогенетикой [10].

Гены могут подвергаться процессам мутации - целенаправленным или случайным изменениям последовательности нуклеоти-дов в цепи ДНК. Мутации приводят к изменению биологических свойств белка, которые и приводят к нарушению тех или иных функций организма. Такие мутации могут привести к заболеванию. Однако не все изменения последовательности нуклеотидов могут привести к заболеванию [10].

Сахарный диабет зачастую является следствием передачи по наследству изменения последовательности расположения нуклеотидов (аденин, тимин, гуанин, цитозин). Для различных популяций свойственны определенные изменения последовательности нуклеотидов. Понятие "популяция" - это сообщества скрещивающихся друг с другом особей.

В популяциях, ограниченных географически или социально, обмен генами происходит преимущественно внутри популяции, что приводит к накоплению определенного гена. Поэтому частота некоторых генов в разных популяциях и даже целых этносах может различаться [10].

На сегодняшний день в области фундаментальной медицины произошел прорыв, а именно создана возможность выявить и локализовать наиболее тонкие поломки сложных механизмов патологических процессов, определить защитные механизмы с помощью регулирующих и адаптационных систем организма - нервной, эндокринной и иммунной.

Яркой иллюстрацией сказанного могут служить достижения, проливающие свет на ранее неизвестные функции клеток белой жировой ткани. Оказалось, что эти клетки (адипокины), выполняющие важную адаптационную роль, способны синтезировать медиаторы - гормоны как нейроэндокринной (лептин, резистин), так и иммунной системы (фактор некроза опухоли-?, ФНО-?).

Взаимодействие названных гормонов с

рядом других гормонов, как например мела-нокортин, адипонектин, гормон жировой массы ^ТО), грелин и др. определяет патогенез ожирения, сахарного диабета 2 типа и связанные с ним осложнения [11].

Гены указанных гормонов осуществляют свое влияние в кооперации с генами гормонов, вовлеченных в патогенез ожирения.

Если мутация одних генов ассоциируется с сахарным диабетом, то мутации других могут оставаться как бы "молчащими" и не сочетаться с известными нам клиническими и биохимическими признаками заболевания.

У 90-95 больных, страдающих СД2 типа имеется различная степень ожирения.

Жировая ткань является основным "хранилищем" запасов энергии организма. Из всей энергии поступающей в организм с пищей, около 75% расходуется на поддержание основного обмена, около 10-15% от её количества используется в процессе работы и при различных формах физиологической активности и 10-15% - на поддержание постоянной температуры тела, т.е. термогенеза. Помимо избыточного количества жировой ткани риском для развития диабета является её распределение, т.е. тип ожирения. Преимущественное омоложение жировой ткани в большом сальнике и ретроперитонеальном пространстве характерно для "абдоминального" ожирения.

Преимущественное отложение жировой ткани в нижней части туловища и бёдер характерно для женского типа ожирения.

Абдоминальный тип ожирения сочетается с СД2 типа в комплексе с дислипидемией [12].

Как известно, с момента открытия в 1994 году ученым Фридманом и соавт. гормона лептин и его рецептора, жировая ткань больше не рассматривается как энергетическая система.

В адипоцитах вырабатываются гормоны, регулирующие жировой обмен и сосудистый тонус: грелин, адипонектин, лептин, висфа-тин, резистин и др.

Адипонектин представляет собой полипептид с молекулярной массой 33 кДа. Ади-понектин снижен при ожирении и СД 2 типа,

имеет обратную корреляцию с массой жировой ткани. Важным свойством адипонектина является его влияние на инсулинорезистентность, а именно снижение инсулинорезисте-нтности [13]. Этот гормон является антидиа-бетогенным и антилипидным гормоном, т.к. способствует нормализации углеводного и жирового обмена. Адипонектин непосредственно принимает участие в метаболизме глюкозы и липидов в скелетных мышцах и печени, повышая чувствительность к инсулину [13].

Адипонектин является ключевым ауток-ринным регулятором секреторной функции адипоцитов, основная роль которого заключается в снижении высвобождения воспалительных белков, регуляторов роста, тканевых ингибиторов металлопротеиназ, тем самым предотвращает гипертрофию адипоцитов, аккумуляцию жира и отвечает за ремодуля-цию адипозной ткани, стимулируя появление маленьких адипоцитов. Изменение эндокринной функции адипозной ткани влияет на уровень липидов крови.

Адипонектин снижает концентрацию ли-попротеидов очень низкой плотности, аполи-попротеина В, повышая уровень их катаболизма в результате влияния адипонектина на метаболизм липидов в скелетных мышцах

[14]. Поэтому низкий уровень адипонектина связан с атерогенным липидным профилем, высоким уровнем триглицеридов, низким уровнем липопротеидов высокой плотности, преобладанием в кровотоке маленьких плотных частиц липопротеидов низкой плотности, отличающихся атерогенными свойствами

[15].

Адипонектин является противовоспалительным фактором. Его концентрация в сыворотке крови коррелирует с С-реактивным белком (СРБ). Наличие ожирения и СД 2 типа ассоциировалось с избыточной продукцией СРБ и снижением уровня адипонектина

[16].

В последние годы значительный интерес исследователей вызвал грелин - 28 аминокислотный пептид, синтезирующийся обкла-дочными клетками слизистой оболочки желудка, гипоталамусом и почками. Грелин -

это ориксегенный гормон, отличается широким спектром действия: стимулирует секрецию гомона роста, пролактина и АКТГ, является промотором потребления пищи (согласно механизма действия ориксегенного нейро-пептида Y (ЫБУ), а так же снижает симпатическую активность вегетативной нервной системы [17]. Основным фактором, регулирующим продукцию грелина, является поступление с пищей легко усваивающихся углеводов, что увеличивает уровень глюкозы в крови [18].

Интересно, что у больных с ожирением не возникает поспрандиальное чувство сытости, и соответственно, они употребляют повышенное количество пищи. В связи с этим, интересен факт нарушения толерантности к глюкозе при высоком уровне грели-на. Учитывая, что грелин стимулирует секрецию антагонистов инсулина - гормона роста, АКТГ, глюкокортикоидов [19] - нельзя исключить его роль в патогенезе сахарного диабета.

Таким образом, чувство голода и чувство сытости обусловлены активностью нейронов гипоталамуса, которые определенным образом отвечают за распознавание информации о качестве пищи (запах, цвет, вкус и др.). Активность этих нейронов модулируется деятельностью других нейронов, реагирующих на различные энтероцептивные сигналы, так же как растяжение желудка, высвобождение гормонов желудочно-кишечного тракта, утилизация глюкозы и др.

Появление чувства сытости связано с изменением уровня глюкозы в крови или со скоростью утилизации глюкозы. Однако внутривенное введение глюкозы и изменение скорости ее утилизации при этом до цифр, наблюдаемых при приеме пищи через рот, не вызывает чувство насыщения. Сигнал чувства насыщения, поступающий в ЦНС, генерируется в желудке в присутствии пищи и в двенадцатиперстной и верхней части тощей кишки при поступлении в этот отдел желудочного содержимого. Эти сигналы поступают в ЦНС через блуждающий нерв. Кроме нервного, необходимо участие и гуморального сигнала. Среди большого количества гор-

монов желудочно-кишечного тракта, вероятно, несколько из них принимают участие в регуляции начала и окончания приема пищи. В настоящее время установлено, что холе-цистокинин и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) играют важную роль в появлении чувства насыщения. Внутривенная инфузия холецистокинина как у тучных пациентов, так и у лиц с нормальной массой тела способствовала значительному уменьшению объёма пищи, необходимого для появления чувства сытости [7]. Более того, рецепторы грелина обнаружены на нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах, что является доказательством участия грелина в регуляции иммунных процессов. Также доказательством этого является то, что под воздействием гре-лина усиливается секреция провоспалитель-ных (ФНО-? и ИЛ-1) и противовоспалительными (ИЛ-10) цитокинов. Есть предположение, что это может быть использовано для лечения воспалительного процесса [20].

Главным гормоном в управлении жирового обмена является лептин. Гормон лептин - белок с молекулярной массой 16 кДа, секре-тируется в основном в белой жировой ткани, хотя небольшое количество образуется в мышцах и плаценте. Лептин (от греч. leptos -тонкий) так называемый гормон голода, был первым открытым адипокином.

Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в управлении энергетического гомеостаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения нейропептида Y, вызывающего чувство голода. При голодании секреция лептина уменьшается, а при переедании и ожирении - увеличивается. Физиологическая роль лептина заключается, вероятнее всего в предупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм, снижение секреции лептина при голодании является своеобразным сигналом для повышения поглощения энергии. Исследователи предполагают, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию леп-тина, что в последующем по механизму отрицательной обратной связи приводит к ги-

перлептинемии. Лептин активизирует в гипоталамусе сигнальный путь меланокортина, через рецептор нейропептида Y, который снижает потребление пищи человеком. Наличие мутации (замена в нуклеотидной последовательности) в любом гене этой цепочки, приводит к ожирению. Мутации в гене могут происходить при определенных сбоях в окружающей среде или внутренних факторов. Часто эти нуклеотидные замены происходят в белках сигнальной системы. Этот сигнальный путь начинается с белка лептина [21,22,23]. Гиперлептинемия способствует подавлению нейропептида Y (NPY), что приводит к нарушению меланокортина.

Меланокортин - полипептид с гормональной активностью, образующийся из про-пиомеланокортина (ПОМК) в гипофизе, который играет ключевую роль в контроле аппетита, а именно подавляет аппетит. Многочисленные экспериментальные исследования показали, что при введении в центральную нервную систему меланокортина, подавляется аппетит. Мутации в рецепторе мела-нокортина могут быть причиной развития ожирения с детства. Дисфункция в системе взаимодействия между лептином, мелано-кортином, нейронами гипоталамуса может привести к нарушению в гомеостазе энергии и к ожирению.

Важную роль в адипогенезе и дифферен-цировке клеток жировой ткани играет ген фактора транскрипции 7 (TGF7L2).

Ген TGF7L2 экспрессируется во всех органах и тканях. Ген расположен на длинном плече хромосомы 10. Он играет важную роль в дифференцировании и росте не толь ко жировых но и других различного вида клеток.

Взаимодействие ядерного рецептора TGF7L2 с белками Wnt-сигнального рецептора является одним из регулирующих механизмов нескольких процессов: дифференци-ровке клеток жировой ткани, метаболизма жиров и формирования чувства насыщения. Помимо этого TGF7L2 участвует в образовании клеток поджелудочной железы из стволовых клеток, глюкозостимулированной секреции инсулина [24, 25].

Одним из важных факторов развития

ожирения является относительно не так давно открытый ген FTO (fat mass and obesity associated) - ген, ассоциированный с жировой массой. Ген FTO локализован на 16 хромосоме. Это очень крупный ген, состоящий из 502 аминокислот. Ген FTO экспрессируется больше всего в панкреатических островках, а так же в клетках мозга. При этом стоит отметить, что ген FTO задействован в работе тканей мозга и влияет на память.

Влияние гена FTO на риск развития ожирения показан в ряде исследований. Риск развития избыточной массы тела связанный с полиморфизмом гена FTO, составляет около 13% в европейской популяции. Изучение полиморфизма гена FTO дает возможность предвидеть развитие ожирения.

И в заключении хочется сказать, что изучение генотипической предрасположенности, которая закодирована в каждой клетке к развитию СД 2 типа и его осложнений, в том числе и ожирения, поможет в правильной подборке сахароснижающей терапии и нормализации липидного обмена. Этот факт является основной задачей диабетологической службы. Основываясь на молекулярно-био-логических и генетических исследованиях по изучению патогенеза СД 2 типа и ожирения, в грядущем столетии будут интенсивно развиваться новые взгляды и новые методы лечения этих заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. Москва, 2009, с. 14.

2. IDF One adult in ten WICL diabetes by 2030. Dubai. 2011.

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Учебное пособие. Москва, 2011, с.59, 61-62.

4. Хисатов А. Медицинская газета. Москва, 2012.

5. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета. Москва, 2010, с.1.

6. Балаболкин М.И., Дедов И.И., Клебанова Е.М. и др. Инсули-новая резистентность. Молекулярно-генетические механизмы развития, диагностики и коррекции при сахарном диабете 2 типа. Учебное пособие. Москва, 2007 с.4.

7. Балаболкин М.Н., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство. Москва, 2002, 567 с.

8. Нетребенко О.К. Ожирение у детей: итоги проблемы и поиски решения. Москва, 2011, 105 с.

9. Аметов А.С. ?-клеточная секреция инсулина в норме и патологии. Москва, Выпуск Ш, 2012, с.4-6.

10. Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнохина С.А. Клиническая генетика. Учебник. Москва, 2011, с.12,23,26.

11. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные аспекты патогенеза

сахарного диабета // Москва, Сахарный диабет, 2005, №3, с.8.

12. Клебанова М.Е., Балаболкин М.Н. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Лечащий врач, 2010, №11, с.1-3.

13. Войцех Вik. Для оценки секреции отношения adipokin и резистентность к инсулину и ассоциации отдельных полиморфизмов адипонектин и резистин при ожирении // Достижения в области медицинских наук, 2009, №12, с.912-980.

14. Bakatta R., Amato S., Degano C. et al. Adiponectin relationship with lipid metabolism independent of body fat mass evidence from both cross-sectional and intervention studies // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, vol.89, p.2665-2671.

15. Chan D.C., Watts G.F., Ng T.W. et al. Adiponectin and other adipocytokimes as predictor of markers of triglyceride - risk lipopro-tein metabolism // J. Clin. Chem., 2005, vol.51, p.578-585.

16. Otake H., Shite J., Shinke T. et al. Relation between plasma adiponectin, high-sensitivity C-reactive protein, and coronary plasma components in patients with acute coronary syndrome // Am. J. Cardiol., 2008, vol.101, p.1-7.

17. Hissins S.C. Ghrelin, the peripheral hunger hormone // Ann. Med., 2007, vol.39, p.116-136.

18. Kojima M., Hosoda H., Date Y, Nakasato M. et al. Ghrelin is a growth- hormone releasing acylated peptide from stomach // Nature, 1999, vol.402, p.656-660.

19. Lee H.M. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion. Enteric distribution, ontogene, influence of endocrine, and dietary manipulations // Endocrinology, 2002, vol.143, p.185-190.

20. Akokac Роль нейропептидов в регулировании ожирения // J. Rewriw, 2006, vol.40, p.371-401.

21. Chan J.L., Hes T.K., De Paoli A.M. et al. The role of falling lep-tin levels in the neyroendocrinology and metabolite adaptation to short-term stavation in healthy men // J. Clin. invest., 2003, vol.111, p.1409-1421.

22. Leibowitz S.F. Specificity of hypothalamic peptides in the control of behavioral and physiological processes // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1994.

23. Цобель Д.Р., Андреасен С.Н., Csrabus N.I. и др. Аллельные варианты меланокортина MC4R ассоциированные с ожирением // Диабет, 2009, с.757-764.

24. Grant S.F. Thorlifsson A., Reynisdottir J. et al. Variant of transcription factor-7-lake 2 (TCFL2) gen confers risk of tip 2 diabetes // Nat. Genet., 2006, vol.38, p.320-323.

25. Benetti C.N., Poss S.E., Lomgo K.A. et al. Regulation of Wnt signaling during adipologensis // J.Biol. Chem., 2002, p.277.

SUMMARY

Some aspects of hormonal regulation of fat metabolism during diabetes mellitus of the 2nd type Z.Akhmedova

A.Aliyev's Azerbaijan State Medical Institute for physician's improvement, Baku

The contemporary presentations about adipocytes role and also elaborated hormones which participate in the regulation of fat metabolism and vascular tone were stated in an article. Interaction of these hormones with a number of other ones determine pathogenesis of obesity, diabetes mellitus of the 2nd type and connected with it complications. It was adduced short information about adiponektin, grelin, lep-tin, melanokortin, factor gene of transcription 7 (TGF7L2), the gene assoriated hith fally mass-FTO. In particular it has pointed out that gene TBF7L2 played an important role in adipogenes and differentiating of fatty tissue cells and also participated in the formation of pancreas cells from the stem ones, glucosostimulated secretion of insulin. The gene FTO expresses in the pancreatic islands more.

The study of the genotypical predisposition to the development of DM of the 2nd type and its complications including obesity hill allon to understand more better pathogenesis of DM of the 2nd type and to choose the right therapeutic tactics.

Поступила 27.08.2012