Диагностика болезни Иценко-Кушинга у детей

Диагностика болезни Иценко—Кушинга у детей

Асп. Н.В. УДАЛОВА

Diagnostics of Cushing's disease in the children

N.V. UDALOVA

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Обзор посвящен проблеме диагностики болезни Иценко—Кушинга у детей. Описаны особенности клинической картины, этапы диагностики, основные фармакологические тесты, инструментальные методы исследования.

Ключевые слова: болезнь Иценко—Кушинга, дети, диагностика, кортикотропинома.

The present review concerns diagnostics of Cushing's disease in the children with special reference to its different stages, relevant pharmacological tests and instrumental methods used for the purpose. The clinical course of the disease is described.

Key words: Cushing's disease, children, diagnostics, corticotropinoma.

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое нейроэндокринное заболевание, развивающееся вследствие повышения продукции АКТГ гипофизом, в большинстве случаев обусловлено наличием кортикотропиномы передней доли гипофиза. Гиперсекреция АКТГ вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников, гиперпродукцию кортизола и надпочечниковых андрогенов, что и определяет клиническую картину болезни.

Эпидемиологические данные. В литературе достаточно широко описаны клинико-лабораторные и патогенетические особенности БИК у взрослых. Данных литературы, касающихся этой проблемы у детей, значительно меньше. Как правило, существующие обзоры представляют собой уникальный опыт работы специализированных национальных центров, где концентрируются такие пациенты. Наибольший опыт в лечении детей с БИК имеют Национальный Институт Здоровья США и больница святого Варфоломея в Лондоне. В нашей стране таким центром является Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ. С 1935 по 1999 г. в СССР и РФ описано 317 случаев данной патологии у детей [1—5]. Среди всех форм гиперкор-тицизма у детей на долю БИК приходится 75—80% [6]. В подавляющем большинстве случаев АКТГ-секретирующие опухоли у детей представлены микроаденомами (менее 5 мм в диаметре) [7]; макроаденомы у детей наблюдаются редко (от 3 до 6%) [8, 9]. БИК может быть диагностирована в любой возрастной группе, но пик заболеваемости приходится на подростковый период. В зарубежной литературе [10, 11] описано несколько случаев развития данного заболевания у детей в возрасте до 1 года. Н. 81югг и соавт. [12] проанализировали 50 больных с БИК в возрасте от 6 до 30 лет. Эти авторы нашли, что в до-

пубертатный период БИК чаще встречается у мальчиков, в пубертате встречаемость болезни среди мальчиков и девочек одинакова, а в зрелом возрасте увеличивается процентное соотношение женщин.

Клинические проявления БИК у детей. БИК в детском возрасте до настоящего время диагностируется с опозданием. В ряде случаев заболевание манифестирует неспецифическими признаками (задержка роста, прибавка массы тела), что приводит к выбору наблюдательной тактики и отсутствию своевременного лечения. По данным M. Savage и соавт. [7], средняя продолжительность времени от появления симптомов до постановки диагноза составляет 2,5 года (от 0,5 до 6,6 года), сходные данные описаны и в отечественной литературе [5].

Рост и костный возраст. Снижение скорости роста у детей с БИК чаще всего является первым и долгое время единственным симптомом [13]. Длительно существующий гиперкортицизм приводит к истинной низкорослости (<—2 SDS). На момент диагностики заболевания низкорослость (рост < —2 SDS) наблюдается у 40—42% детей. У подавляющего большинства детей с БИК (82—97%) рост оценивается ниже среднего [14]. Чем меньше возраст ребенка и больше продолжительность заболевания, тем более выражено отставание в росте [14]. Хронический гиперкортицизм подавляет созревание костей. Костный возраст в большинстве случаев отстает от паспортного. Однако сопутствующее повышение уровня андрогенов создает потенциальный резерв для ростового скачка после ликвидации гиперкор-тицизма.

Ожирение и нарушение углеводного обмена. Характерная особенность течения БИК у детей — резкое замедление скорости роста с параллельным увеличением массы тела. Поэтому важно оценивать не

© Н.В. Удалова, 2011

e-mail: tashau.73@mail.ru

столько сам рост, сколько его скорость и динамику прибавки массы тела. Внимательное и тщательное мониторирование основных антропометрических показателей у ребенка с регулярной фиксацией их на специальных перцентильных кривых позволяет вовремя заподозрить патологию и своевременно начать лечение. Увеличение массы тела и/или ожирение является одним из наиболее типичных проявлений БИК у детей: жалобы на избыточную массу тела, по данным разных авторов [2, 5, 14], встречаются в 61,3—98% случаев. Если границей между избыточной массой тела и ожирением рассматривать SDS ИМТ=+2, то собственно ожирение у детей с БИК встречается в 49—75% случаев [6, 14]. Центральное ожирение играет особо важную роль в развитии метаболических осложнений и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Нарушение толерантности к глюкозе наблюдается у 64—85% больных [2].

Артериальная гипертензия. Одним из постоянных признаков БИК является артериальная гипер-тензия; ее выявляют у половины больных детей и подростков, страдающих этим заболеванием [15]. В 1997 г. M. Magiakou и соавт. [16] изучили показатели артериального давления у детей с эндогенным гиперкортицизмом до и после транссфеноидальной аденомэктомии (ТСА). Через 1 год после ТСА все пациенты имели нормальное диастолическое АД (ДАД) и только у 3,2% сохранялась систолическая артериальная гипертензия. Гипертония рассматривается как один из наиболее частых и мощных факторов риска внутримозговых кровоизлияний. В 2008 г. впервые появилось описание ишемического инфаркта головного мозга у 10-летнего мальчика с БИК после ТСА [17]. Американские исследователи проанализировали случаи синдрома Кушинга у детей (в 74% БИК) до и через 1 год после хирургического лечения. Отмечено значительное снижение систолического артериального давления (САД) в ближайшем послеоперационном периоде. Через 1 год после ТСА у детей с БИК частота систолической и диастолической гипертензии составила 16 и 4% соответственно. При этом у 68% пациентов уровень кортизола был в пределах нормы, 32% получали заместительную терапию по поводу вторичного гипокортицизма. Эти данные позволили предположить, что сохраняющаяся после ТСА артериальная гипертензия является следствием ремоделирования сосудистого русла на фоне длительного гиперкорти-цизма [18].

Остеопороз. Системный остеопороз представляет собой распространенное и нередко тяжелое проявление эндогенного гиперкортицизма. По данным разных авторов [2, 5, 19], частота остеопороза у детей с БИК колеблется от 80 до 100%. Остеопения поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости у детей с БИК выявляется в 38

и 23% соответственно. Снижение МПКТ обратимо [20—22]. Однако C. Di Somma и соавт. [19] показали, что МПКТ и концентрация биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования на фоне ремиссии БИК не достигают контрольных показателей. Основной задачей при лечении стероидного остеопороза у детей являются устранение причины гиперкортицизма и адекватная заместительная терапия гипопитуитаризма, который может возникать после любого метода лечения БИК у детей.

Изменения кожи. Патогномоничным симптомом гиперкортицизма является появление на коже багрово-синюшных полос растяжения (стрий). Частота возникновения стрий у детей с БИК колеблется от 40 до 70% [2, 5, 6, 14]. Отсутствие данного симптома у детей не исключает наличия гиперкор-тицизма. Угри и себорея являются проявлением гиперандрогении и встречаются у 42—47% детей с БИК [2, 6].

Половое созревание. Половое созревание при БИК часто нарушено [6, 14]. У допубертатных детей повышенный синтез андрогенов корой надпочечников приводит к развитию синдрома «неправильного пубертата». При этом наблюдается появление лобкового оволосения при допубертатном объеме яичек у мальчиков и допубертатном состоянии молочных желез у девочек. Частота адренархе у детей с БИК колеблется от 34 до 100% [5, 6, 14]. Подавляющее действие избытка надпочечниковых андрогенов на гонадотрофы гипофиза обусловливает снижение уровня гонадотропинов в крови [6]. При этом как у мальчиков, так и у девочек часто наблюдается задержка полового развития. У девочек нарушения менструального цикла по типу аменореи и олигоме-нореи развиваются в 73—100% случаев [5, 6].

Психоневрологические нарушения. В клинической картине БИК у детей ведущими являются эндокринные, а не неврологические нарушения. Вероятно, это обусловлено тем, что причиной БИК у детей практически всегда являются микроаденомы. Головная боль выявляется в 33—74% случаев [23]. Психические изменения наблюдаются довольно часто. К ним относятся расстройства сна (6—11%) [2, 6, 23], эмоциональная лабильность, эйфория или психическая астения (12—53%) [2, 14]. Тяжелые психические нарушения у детей с БИК встречаются крайне редко, но своевременная адекватная психотропная терапия обязательна.

Диагностика. До настоящего времени не существует международного консенсуса в отношении диагностики и лечения эндогенного гиперкорти-цизма у детей. Детские эндокринологи используют рекомендации, принятые для взрослых, с учетом возрастных особенностей [24, 25]. Прежде всего необходимо получить лабораторное подтверждение гиперкортицизма. Для этого применяют различные диагностические тесты и методы: ночной по-

давляющий тест с 1 мг дексаметазона, 48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона, определение содержания свободного кортизола в суточной моче, определение кортизола в слюне, исследование ночного уровня кортизола в крови, объединенный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона и кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ), а также тест с десмопрессином. В нашей стране препараты КРГ и десмопрессина не зарегистрированы.

48-часовой подавляющий тест с 2 мг дексаметазона (ПТД 2) (классический малый тест Лиддла) и ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (ПТД 1). У здоровых лиц введение глюкокортикои-дов подавляет секрецию АКТГ и синтез кортизола по механизму обратной связи. При назначении низких доз дексаметазона в условиях эндогенного гиперкортицизма любого генеза этого подавления не происходит [26]. У детей с массой тела больше 40 кг используется взрослый протокол ПТД 2, а за порог нормального подавления принимаются уровни кортизола в крови менее 50 нмоль/л (1,8 мг/дл). Для детей с массой тела меньше 40 кг расчетная доза дексаметазона составляет 30 мкг/кг/сут [27]. При использовании указанного критерия подавления чувствительность теста у детей составляет 94% [28]. При снижении порога кортизола до 38 нмоль/л (1,4 мг/дл) чувствительность снижается до 90% [29]. Однако в некоторых исследованиях [30, 31] отмечается невысокая диагностическая точность данного теста.

ПТД 1 легко выполним даже в амбулаторных условиях. Хотя данный тест используется для скрининга эндогенного гиперкортицизма, достоверных данных о его точности и интерпретации у детей нет. С целью исключения ложноположительных и лож-ноотрицательных результатов некоторые авторы [32] предлагают проводить одновременное измерение кортизола и дексаметазона.

Содержание свободного кортизола в суточной моче (СКМ). СКМ отражает суммарную экскрецию кортизола за сутки. В норме с мочой выделяется не более 1% кортизола [33]. При проведении данного исследования измеряется свободный, т.е. биологически активный кортизол, не связанный с транс-кортином. Поскольку уровень СКМ у пациентов с БИК достаточно вариабелен, необходим, как минимум, двукратный сбор мочи. Некоторые авторы [34] рекомендуют трехкратное проведение теста у детей. Можно использовать нормальные значения показателя для взрослых лиц, так как у большинства подростков с БИК масса тела превышает 45 кг [35]. Ряд авторов [34] предлагают рассчитывать СКМ у детей на площадь поверхности тела. В норме она должна быть меньше 70 мкг/м2 (193 нмоль/сут) [36]. Лож-ноположительные результаты определения СКМ возможны при повышенном потреблении жидкости (более 5 л/сут) [37], ложноотрицательные — при снижении почечной фильтрации и нарушении пра-

вил сбора мочи. Нормальный уровень СКМ отмечается у некоторых пациентов с мягким течением гиперкортицизма; в таких случаях целесообразнее определять ночной уровень кортизола в слюне [38].

Ночной уровень кортизола в слюне (КС). Биологически активный (свободный) кортизол в крови находится в равновесии с кортизолом в слюне; его концентрация не зависит от количества слюны. Изменения уровня кортизола в крови сопровождаются аналогичными изменениями его концентрации в слюне уже через несколько минут [39]. Тест прост в выполнении, безболезнен, не вызывает негативной реакции со стороны ребенка и служит хорошей альтернативой определению кортизола в плазме у детей. Для адекватной оценки теста рекомендуется 2—3-кратное его повторение [40]. Для измерения кортизола в слюне используются методы с различными диапазонами референсных значений, что отражается на чувствительности и специфичности методов [41—43]. Данный показатель у детей обладает высокой диагностической ценностью при гипер-кортицизме (чувствительность: 92—100%, специфичность: 93—100%) [41, 42]. Показана высокая чувствительность (100%) и специфичность (95,2%) теста при проведении дифференциальной диагностики гиперкортицизма и ожирения у детей [44].

Ночной уровень кортизола. Определение ночного уровня кортизола во время сна впервые предложили в 1995 г. J. №^с11-Рпсе и соавт. [45]. У детей с ги-перкортицизмом этот способ обладает большей чувствительностью, чем СКМ (99% против 88%) [37]. У пациентов с нормальным СКМ и отрицательным тестом с дексаметазоном уровень ночного кортизола во время сна более 1,8 мг/дл (50 нмоль/л) или уровень вечернего кортизола во время бодрствования более 7,5 мг/дл (207 нмоль/л) увеличивает вероятность наличия гиперкортицизма [45]. В таких условиях уровень ночного кортизола во время сна менее 1,8 мг/дл делает диагноз эндогенного гиперкортицизма маловероятным [31]. Определение уровня ночного кортизола в сыворотке во время сна применяется для исключения гиперкортицизма (при уровне менее 1,8 мг/дл) при ложноположительных результатах подавляющего теста с дексаметазоном на фоне приема антиконвульсантов [46]. Определение уровня ночного кортизола во время сна производится редко. Тем не менее применение этого метода увеличивает точность диагностики [47].

Ночной (вечерний) уровень кортизола во время бодрствования. Метод проще предыдущего. В некоторых исследованиях [48] продемонстрирована его высокая чувствительность (более 96%) при уровне кортизола более 7,5 мг/дл (более 207 нмоль/л). Для повышения специфичности рядом авторов [49] были предложены более жесткие диагностические критерии, что, однако, сопровождается снижением чувствительности: при уровне кортизола более

8,3—12 мг/дл чувствительность составляет 90—92%, специфичность — 96%. Чтобы избежать ложнополо-жительных результатов, необходима предварительная госпитализация пациента. Возможен также забор крови через заранее установленный катетер [40]. У маленьких детей (в связи с особенностями режима сна и бодрствования) наименьший уровень корти-зола в норме наблюдается в более раннее время, и возможен более ранний забор крови [40]. Учитывая все это, определение ночного уровня кортизола в плазме (согласно консенсусу 2008 г.) рекомендуется только в качестве дополнительного метода диагностики [50]. Несмотря на высокую точность, ни один из предложенных тестов в отдельности не является универсальным для окончательной диагностики гиперкортицизма. При положительных результатах двух тестов переходят ко второму этапу диагностики.

Определение причины гиперкортицизма. После лабораторного подтверждения гиперкортицизма необходимо провести дифференциальную диагностику между его формами. С этой целью применяют несколько методов. Большинство из них основано на разделении АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма. Для подтверждения центрального генеза гиперкортицизма необходимо проведение не менее двух тестов. Топическая диагностика (МРТ головного мозга, КТ или УЗИ надпочечников) позволяет визуализировать патологический процесс и подтвердить данные лабораторного обследования.

Уровень АКТГ в плазме. Оценка уровня АКТГ в плазме позволяет выяснить, является ли процесс АКТГ-зависимым или АКТГ-независимым. Уровни АКТГ более 15 пг/мл почти всегда отражают АКТГ-зависимый гиперкортицизм. В то же время нормальная концентрация АКТГ в крови может наблюдаться как при БИК, так и при опухолях надпочечников [51] и, таким образом, пограничные значения АКТГ от 5 до 15 пг/мл трудно интерпретировать. По данным D. Batista и соавт. [34], при использовании в качестве критерия уровня АКТГ 29 пг/мл (6 пмоль/л) специфичность метода составляет 100%, а чувствительность — 70%. Нарушение суточного ритма секреции встречается у 100% детей с БИК [34]. Несмотря на редкость АКТГ-эктопированного синдрома у детей и учитывая возможность получения спорных пограничных показателей, измерение уровня АКТГ является не единственным способом дифференциальной диагностики причины гиперкортицизма.

Большая проба с дексаметазоном (БДП). Эта проба была разработана Лиддлом (Liddl) и в настоящее время в силу своей простоты широко используется. Тест основан на различной чувствительности аденомы гипофиза и периферических опухолей к глю-кокортикостероидам. Единственное отличие БДП от ПТД 2 заключается в использовании более вы-

сокой дозы дексаметазона. В ходе 2-дневного теста вместо 0,5 мг дексаметазона назначают 2 мг каждые 6 ч. Для детей с массой тела меньше 40 кг расчетная доза дексаметазона составляет 120 мкг/кг/сут. Примерно в 80% случаев у больных с БИК уровень свободного кортизола в моче снижается более чем на 50% [47]. По данным D. Batista и соавт. [34], у детей чувствительность метода составляет 97,5% при специфичности 100%, если критерием служит снижение уровня кортизола на 20% от базального. Данный тест прост, не требует специальных навыков и оборудования. Однако он часто не позволяет четко разграничить БИК и эктопированный АКТГ-синдром у детей [52]. Кроме того, недавно показано, что результаты БДП сходны с таковыми ПТД 2, что явилось причиной отказа от проведения БДП в ряде зарубежных клиник [14].

Тест с кортиколиберином (КРГ). КРГ стимулирует синтез АКТГ кортикотрофами гипофиза. При БИК чувствительность кортикотрофов к КРГ сохранена, и обычно регистрируется нормальный или даже повышенный ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ. У детей чувствительность метода составляет 81%, если критерием служит повышение уровня АКТГ более чем на 35%, и 74%, если критерием служит повышение уровня кортизола более чем на 20% [34].

Топическая диагностика. МРТ головного мозга. В большинстве случаев АКТГ-секретирующие опухоли при БИК у детей — микроаденомы (менее 5 мм в диаметре), поэтому их визуализация с помощью МРТ затруднена. По данным разных авторов [34, 40], аденома при БИК у детей визуализируется в 55—63% случаев. Отмечается низкая предикторная ценность определения местоположения аденомы с помощью МРТ по сравнению с данными операции. Данные МРТ совпадали с результатами операции у 9 (52%) из 17 детей [40]. Таким образом, нормальная картина МРТ не исключает БИК. Более того, инци-денталомы гипофиза встречаются у 10% здоровых людей [40] и у 8% детей с гиперкортицизмом над-почечникого генеза [34], что требует более тщательной дифференциальной диагностики. В то же время МРТ в комплексе с другими методами является важным компонентом диагностики БИК.

Изменения надпочечников при БИК. Изменения надпочечников при БИК могут быть выявлены с помощью УЗИ или КТ. Наиболее частым вариантом является диффузная двусторонняя гиперплазия, как правило, умеренно выраженная. По данным D. Batista и соавт. [34], двусторонняя гиперплазия надпочечников наблюдается у 53% детей с БИК.

Двусторонняя катетеризация нижнего каменистого синуса (ДКНКС) с определением АКТГ на фоне стимуляции КРГ. Техника ДКНКС была разработана в 80-е годы прошлого века в США и стала рутинным методом диагностики у взрослых больных. С по-

мощью этого метода решаются две задачи: 1) проводится дифференциальная диагностика БИК с АКТГ-эктопированным синдромом и 2) определяется локализация аденомы гипофиза [53]. У детей АКТГ-эктопированный синдром встречается крайне редко и главная цель ДКНКС — определение положения аденомы (если она не выявляется при МРТ). Исследование должно выполняться опытным нейрохирургом. Для повышения диагностической точности процедуры применяют стимуляцию КРГ. Считается, что у детей данная методика позволяет лучше определить местоположение аденомы, чем МРТ [54]. Первый опыт использования ДКНКС в педиатрической практике опубликован в США [6]; предиктор-ная ценность метода составила 75—80%. По данным M. Savage и соавт. [7], латерализация опухоли наблюдалась в 79% случаев. Данные ДКНКС совпадали с результатами операции у 20 (83%) детей. Ремиссия наблюдалась у 18 (75%) детей. В то же время недавнее исследование показывает, что данные ДКНКС совпадают с результатами операции лишь в 58% случаев. Это лишает применение данной методики необходимости [9]. Однако в том же исследовании процент латерализации возрос до 70 после исклю-

ЛИТЕРАТУРА

1. Белихова Е.Л. Болезнь Иценко—Кушинга у детей. Научная сессия, посвященная 40-летию Великой Октябрьской Социалистической Революции по проблеме «Гипофиз»: Тезисы. М 1957; 8.

2. Волкова Т.Н. Клиника и лечение болезни Иценко—Кушинга у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1967;30.

3. Жуковский М.А. Болезнь Иценко—Кушинга. В кн.: Детская эндокринология (руководство для врачей). 3 изд., перераб. и доп. М 1995; 91—110.

4. Левшина Р.Б. Клиническая оценка эффективности различных методов лечения болезни Иценко—Кушинга у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1990;30.

5. Стребкова Н.А. Аденомы гипофиза у детей: клинико-лабораторная характеристика и сравнительная оценка эффективности различных методов лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1999; 30.

6. Magiakou M.A., Mastorakos G., OldfieldE.H., GomezM.T., Dopp-man J.L., Cutler G.B. et al. Cushing's syndrome in children and adolescents. Presentation, diagnosis, and therapy. N Engl J Med 1994; 331: 10: 629—636.

7. Savage M.O., Chan L.F., Afshar F., Plowman P.N., Grossman A.B., Storr H.L. Advances in the Management of Paediatric Cushing's Disease. Horm Res 2008; 69: 327—333.

8. Storr H.L., Afshar F., Matson M. et al. Factors influencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paediatric Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2005; 152: 825—833.

9. Batista D.L., GennariM., Riar J., ChangR., KeilM., OldfieldE.H., Stratakis C.A. An Assessment of Petrosal Sinus Sampling for Localization of Pituitary Microadenomas in Children with Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1: 221—224.

10. List J. V., Sobottka S., Huebner A., Bonk C., Koy J., Pinzer T., Schackert G. Cushing's disease in a 7-month-old girl due to a tumor producing adrenocorticotropic hormone and thyreotropin-secreting hormone. Pediat Neurosurg 1999; 31: 1: 7—11.

чения 22 пациентов с центрально расположенными аденомами гипофиза. Причиной ложноотрицатель-ных результатов может быть влияние пролактина на концентрацию АКТГ [55]. В отсутствие КРГ можно использовать десмопрессин. Для определения причины гиперкортицизма необходимо выполнение по крайней мере двух из предложенных методов. С их помощью в настоящее время в подавляющем большинстве случаев удается точно установить причину патологического процесса.

Заключение

У детей с БИК значительным изменениям подвергаются практически все органы и системы. В основе нарушений, степень которых определяется тяжестью и длительностью процесса, лежат многие факторы, связанные с гиперкортицизмом. Современные диагностические возможности позволяют в короткие сроки выявить данное заболевание и выбрать для каждого больного наиболее рациональный метод лечения. Своевременная диагностика и успешное лечение БИК у детей — залог высокого качества жизни в будущем.

11. Khadilkar V.V, Khadilkar A.V, Navrange J.R. Cushing's disease in an 11-month-old child. Indian Pediatr 2004; 41: 3: 274—276.

12. Storr H.L., Isidori A.M., Monson J.P. et al. Prepubertal Cushing's is more common in males, but there is no increase in severity at diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3818—3820.

13. Savage M.O., Storr H.L., Grossman A.B., Krassas G. Growth and growth hormone secretion in paediatric Cushing's disease. Hormones (Athens, Greece) 2003; 2: 93—97.

14. Savage M.O., Storr H.L., Chan L.F., Grossman A.B. Diagnosis and treatment of pediatric Cushing's disease. Pituitary 2007; 10: 365—371.

15. Devoe D.J., Miller W.L., Conte F.A., Kaplan S.L., Grumbach M.M., Rosenthal S.M., Wilson C.B., Gitelman S.F. Long-term outcome in children and adolescents after transsphenoidal surgery for Cush-ing's disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3196—3202.

16. Magiakou M.A., Mastorakos G., Zachman K., Chorousos G.P. Blood pressure in children and adolescents with Cushing's syndrome before and after surgical cure. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1734—1737.

17. Nguyen J.H., Lodish M.B., Patronas N.J., Ugrasbul F., Keil M.F., Roberts M, Popovic J., Stratakis C.A. Extensive ischemic infarctions in a prepubertal child with hypertension and Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1—2.

18. Lodish M.B., Sinaii N., Patronas N., Batista D.L., Keil M., Samuel J., Moran J., Verma S., Popovic J., Stratakis C.A. Blood pressure in pediatric patients with Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 6: 2002—2008.

19. Di Somma C., Pivonello R., Loche S., Faggiano A., Marzullo P., Di Sarno A., Klain M., Salvatore M., Lombardi G., Colao A. Severe impairment of bone mass and turnover in Cushing's disease: comparison between childhood-onset and adulthood-onset disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 2: 153—158.

20. Lodish M.B., HsiaoH.P., Serbis A., SinaiiN., RothenbuhlerA., Keil M.F., Boikos S.A., Reynolds J.C., Stratakis C.A. Effect of Cushing

disease on bone mineral density in a pediatric population. J Pediat 2010; 156: 6: 1001 — 1005.

21. Leong G.M, Abad V, Charmandari E., Reynolds J.C, Hill S., Chrousos G.P, Nieman L.K. Effects of child- and adolescent-onset endogenous Cushing syndrome on bone mass, body composition, and growth: a 7-year prospective study into young adulthood. 2007; 22: 1: 110—118.

22. Faggiano A., Pivonello R., Filippella M, Di Somma C., Orio F.Jr., Lombard G, Colao A. Spine abnormalities and damage in patients cured from Cushing's disease. Pituitary 2001; 4: 3: 153—161.

23. Batista D.L., Oldfield E.H., Keil M., Stratakis C.A. Postoperative testing to predict recurrent Cushing Disease in children. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 8: 2757—2765.

24. Arnaldi G. et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593—5602.

25. Biller B.M. et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454—2462.

26. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B., Nieman L.K. Cushing's syndrome. Lancet 2006; 367: 9522: 1605—1617.

27. Ross E.J., Linch D.C. Cushing's syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982; 2: 646—649.

28. Magiakou M.A., Chrousos G.P. Cushing's syndrome in children and adolescents: Current diagnostic and therapeutic strategies. J Endocrinol Inv 2002; 25: 181—194.

29. Yanovski J.A., Cutler G.B.Jr., Chrousos G.P., Nieman L.K. The dexamethasone-suppressed corticotropinreleasing hormone stimulation test differentiates mild Cushing's disease from normal physiology. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 348—352.

30. Martin N.M., Dhillo W.S., Banerjee A., Abdulali A., Jayasena C.N., Donaldson M., Todd J.F., Meeran K. Comparison of the dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone test and low-dose dexamethasone suppression test in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2582— 2586.

31. Pecori GiraldiF., Ambrogio A.G., De Martin M., FattiL.M., Scacchi M., Cavagnini F. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing's syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4123—4129.

32. Meikle A.W. Dexamethasone suppression tests: usefulness of simultaneous measurement of plasma cortisol and dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 16: 401—408.

33. Beisel W.R., Cos J.J., Horton R., Chao P. Y., Forsham P.H. Physiology of urinary cortisol excretion. J Clin Endocrinol Metab 1964; 24: 887—893.

34. Batista D.L., Riar J., Keil M., Stratakis C.A. Diagnostic tests for children who are referred for the investigation of cushing syndrome. Pediatrics 2007; 120: 575—586.

35. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 5: 1526—1540.

36. Gomez M.T., Malozowski S., Winterer J., Vamvakopoulos N.C., Chrousos G.P. Urinary free cortisol values in normal children and adolescents. J Pediat 1991; 118: 256—258.

37. Mericq M.V., Cutler G.B.Jr. High fluid intake increases urine free cortisol excretion in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 682—684.

38. Kidambi S., Raff H., Findling J.W. Limitations of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2007; 157: 725—731.

39. Read G.F., Walker R.F., Wilson D.W., Griffiths K. Steroid analysis in saliva for the assessment of endocrine function. Ann NY Acad Sci 1990; 595: 260—274.

40. Storr H.L., Chan L.F., Grossman A.B., Savage M.O. Paediatric Cushing's syndrome: epidemiology, investigation and therapeutic advances. Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 4: 167—174.

41. Castro M, Elias P.C., Quidute A.R., Halah F.P., Moreira A.C. Outpatient screening for Cushing's syndrome: the sensitivity of the combination of circadian rhythm and overnight dexamethasone suppression salivary cortisol tests. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 878—882.

42. Papanicolaou D.A., Mullen N., Kyrou I., Nieman L.K. Nighttime salivary cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 455—521.

43. Viardot A., Huber P., Puder J.J., Zulewski H., Keller U., Muller B. Reproducibility of nighttime salivary cortisol and its use in the diagnosis of hypercortisolism compared with urinary free cortisol and overnight dexamethasone suppression test. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5730—5736.

44. Martinelli C.E.Jr., Sader S.L., Oliveira E.B., Daneluzzi J.C., Moreira A.C. Salivary cortisol for screening of Cushing's syndrome in children. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 67—71.

45. Newell-Price J., Trainer P., Perra L., Wass J., Grossman A., Besser M. A single sleeping midnight cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol 1995; 43: 545—550.

46. Ma R.C., Chan W.B., So W.Y., Tong P.C., Chan J.C., Chow C.C. Carbamazepine and false positive dexamethasone suppression tests for Cushing's syndrome. BMJ 2005; 330: 299—300.

47. Elamin M.B., MuradM.H., Mullan R., Erickson D., Harris K., Na-deem S., Ennis R., Erwin P.J., Montori V.M. Accuracy of diagnostic tests for Cushing syndrome: a systematic review and meta-analy-ses. J Clin Endocrinol Metab 2000; 93: 1553—1562.

48. Pikkarainen L., Alfthan H., Markkanen H., Sane T. Midnight serum cortisol: comparison of healthy volunteers and hospitalized patients with Cushing's syndrome. Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 357—360.

49. Reimondo G., Allasino B., Bovio S., Paccotti P., Angeli A., Terzolo M. Evaluation of the effectiveness of midnight serum cortisol in the diagnostic procedures for Cushing's syndrome. Eur J Endo-crinol 2005; 153: 803—809.

50. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 5: 1526—1540.

51. Savage M.O., Chan L.F., Grossman A.B., Storr H.L. Work-up and management of paediatric Cushing's syndrome. Curr Opin Endo-crin Diabet Obes 2008; 15: 346—351.

52. Dias R. et al. The discriminatory value of the low-dose dexamethasone suppression test in the investigation of paediatric Cushing's syndrome. Horm Res 2006; 65: 159—162.

53. Newell-Price J., Trainer P., Besser M., Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states. Endocr Rev 1998; 19: 647—672.

54. Lienhardt A., Grossman A.B., Dacie J.E. et al. Relative contributions of inferior petrosal sinus sampling and pituitary imaging in the investigation of children and adolescents with ACTH-depen-dent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5711—5714.

55. Findling J.W., Kehoe M.E., RaffH. Identification of patients with Cushing's disease with negative pituitary adrenocorticotropin gradients during inferior petrosal sinus sampling: prolactin as an index of pituitary venous effluent. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 12: 6005—6009.