ИНГИБИТОРЫ EZH2 ЧЕЛОВЕКА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ лечения или облегчения симптома рака или предракового состояния у индивида, включающий введение индивиду, экспрессирующему мутантную EZH2, содержащую мутацию в домене субстратного кармана, как определено в последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, терапевтически эффективного количества ингибитора EZH2.
2. Способ по п. 1, где мутантная EZH2 представляет собой полипептид мутантной EZH2 или последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид мутантной EZH2.
3. Способ по п. 1, где рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.
4. Способ по п. 3, где лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы.
5. Способ по п. 3, где лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML).
6. Способ по п. 1, где предраковое состояние представляет собой синдромы миелодисплазии (MDS, ранее известной как предлейкозный синдром).
7. Способ по п. 1, где мутантная EZH2 содержит мутацию в аминокислотном положении 677, 687, 674, 685 или 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1.
8. Способ по п. 7, где указанная мутация выбрана из группы, состоящей из замещения глицином (G) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 677 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A677G); замещения валином (V) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 687 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A687V); замещения метионином (M) остатка дикого типа валина (V) в аминокислотном положении 674 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (V674M); замещения гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685H); замещения цистеином (C) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной
SEQ ID NO: 1 (R685C); замещения фенилаланином (F) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641F); замещения гистидином (H) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641H); замещения аспарагином (N) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641N); замещения серином (S) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641S); и замещения цистеином (C) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641C).
9. Способ по п. 1, где ингибитор EZH2 выбран из соединений, перечисленных в табл. 1.
10. Способ определения способности к ответу на лечение ингибитором EZH2 у индивида, имеющего рак или предраковое состояние, включающий
a) получение образца у индивида; и
b) выявление мутации EZH2 в домене субстратного кармана, как определено в последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, где присутствие указанной мутации указывает на то, что индивид отвечает на лечение ингибитором EZH2.
11. Способ по п. 10, где рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому.
12. Способ по п. 11, где лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы.
13. Способ по п. 11, где лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML).
14. Способ по п. 10, где предраковое состояние представляет собой синдромы миелодисплазии (MDS, ранее известной как предлейкозный синдром).
15. Способ по п. 10, где мутация представляет собой мутацию замещения в аминокислотном положении 677, 687, 674, 685 или 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1.
16. Способ по п. 15, где указанная мутация выбрана из группы, состоящей из замещения глицином (G) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 677 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A677G); замещения валином (V) остатка дикого типа аланина (A) в аминокислотном положении 687 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (A687V); замещения метионином (M) остатка дикого типа валина (V) в аминокислотном положении 674 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (V674M); замещения гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685H); замещения цистеином (C) остатка аргинина (R) дикого типа в аминокислотном положении 685 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (R685C); замещения фенилаланином (F) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641F); замещения гистидином (H) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641H); замещения аспарагином (N) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641N); замещения серином (S) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641S); и замещения цистеином (C) остатка дикого типа тирозина (Y) в аминокислотном положении 641 последовательности, представленной SEQ ID NO: 1 (Y641C).
17. Способ по п. 10, где ингибитор EZH2 выбран из соединений, перечисленных в табл. 1.