Влияние различных вариантов инфузионной терапии на показатели летальности при тяжелой термической травме у крыс

Статья поступила в редакцию 2.06.2011 г.

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЛЕТАЛЬНОСТИ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ У КРЫС

INFLUENCE OF DIFFERENT VARIANTS OF INFUSION THERAPY ON MORTALITY IN RATS WITH SEVERE THERMAL INJURY

Гольдзон М.А. Долгих В.Т. Гирш А.О.

Омская государственная медицинская академия,

г. Омск, Россия

Goldzon M.A. Dolgikh V.T. Girsh A.O.

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

В эксперименте изучались показатели летальности у крыс в раннем периоде тяжелой термической травмы и влияние на выживаемость различных вариантов инфузионной терапии. Выявлено, что ожоговый шок характеризуется высоким уровнем летальности. На фоне инфузионной терапии, проводимой в раннем периоде тяжелой термической травмы, летальность животных в течение 60 минут значительно снижается. Наилучший эффект был получен при проведении инфузионной терапии стерофундином изотоническим, ве-нофундином, а также сочетанием стерофундина изотонического и венофун-дина, стерофундина изотонического и гелофузина.

Ключевые слова: термическая травма; инфузионная терапия; летальность.

The study reviews mortality in rats during early period of thermal injury and influence of different variants of infusion therapy. It was defined that thermal shock was characterized with high level of mortality. With the infusion therapy in early period of thermal injury the lethality significantly decreases during 60 min. The best effect was after infusion therapy with Sterofundin isotonic, Venofundin and also with combination of solutions Sterofundin isotonic with Venofundin, and Sterofundin isotonic with Gelo-fusine.

Key words: thermal injury; infusion therapy; mortality.

По данным отечественных и зарубежных авторов, летальность при термической травме колеблется от 3 % до 90 % в зависимости от глубины и распространенности ожога [1-4]. Высокая летальность среди больных с тяжелой термической травмой требует совершенствования протоколов ведения таких пациентов [5, 6]. Ключевым звеном в патогенезе термической травмы является гиповолемия, возникающая за счет потери плазмы, как с обожженной поверхности, так и в межклеточное пространство вследствие быстро формирующейся эндотелиальной дисфункции. На сегодняшний день в стандартах интенсивной терапии ожогового шока, в отличие от шоков другой этиологии, в течение первых 8-12 часов принята «бесколлоидная схема» инфузионной терапии. В то же время, в отечественной и зарубежной литературе [5] имеются указания на целесообразность использования в инфузионной терапии ожогового шока современных коллоидных растворов, обладающих большой терапевтической широтой действия

и оказывающих минимальное негативное воздействие на гомеостаз. Вместе с тем, нам не удалось найти убедительных доказательств неэффективности использования коллоидных растворов в лечении больных с термической травмой в течение первых часов ожогового шока.

Цель исследования заключалась в анализе летальности у крыс с тяжелой термической травмой на фоне проведения различных вариантов инфузионной терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проведены на 123 белых беспородных крысах-самцах, наркотизированных нем-буталом

и требованиями Европейской конвенции (Страсбург, 1986) по содержанию, кормлению и уходу за подопытными животными, выводу их из эксперимента и последующей утилизации. За сутки до термической травмы животным проводилась депиляция участка кожи 10 % раствором сернистого натрия. Проведено 8 серий опытов: I серия — контроль (nt = 10); у животных II-VIII серий моделировался ожог II-IIIA степени площадью в 20 % кожного покрова. Площадь кожного покрова рассчитывалась исходя из массы тела животного по формуле Мее-Рубнера в модификации Lee [3]:

S тела (см2) = 12,54 х масса животного (г)0,60.

Для моделирования термической травмы использовали медные пластины толщиной 5 мм, нагретые до 60°С. Время контакта кожи с термическим агентом составляло 15 секунд. Всем животным проводилась катетеризация левой общей сонной артерии. Животные

ПОЛИТРАВМА

II серии не получали иифузиоиную терапию (nn = 23). Животным III-VIII серий опытов в течение часа после нанесения термической травмы проводилась инфузионная терапия. В III серии (nm = 18) — несбалансированным кристаллоидным раствором 0,9 % хлорида натрия; в IV серии (nIV = 14) — сбалансированным (аналогичен электролитному составу сыворотки крови) кри-сталлоидным изотоническим раствором стерофундина (B. Braun); в V серии (nV = 15) — 4 % коллоидным раствором на основе модифицированного желатина — гело-фузином (B. Braun); в VI серии (nVI = 17) — 6 % коллоидным раствором гидроксиэтилкрахмала (ГЭК, 130/0,42) - венофундином (B. Braun); в VII серии (nVII = 13) - стерофундином и гелофузином в соотношении 1 : 1; в VIII серии (nVIII = 13) - стерофундином и ве-нофундином в соотношении 1 : 1. Объем инфузионной терапии рассчитывали с учетом массы животного по формуле:

V инфузии (мл) = 0,25 (мл) х масса животного (кг) х площадь ожога (%).

Анализ летальности животных в течение 60 минут после нанесения термической травмы проводили для каждого варианта инфузионной терапии по следующим параметрам: 1. Снижение абсолютного риска (САР) — разница в частоте изучаемых исходов (в данном исследовании — летальных исходов) между группами обожженных животных на фоне изучаемых вариантов инфузионной терапии.

САР = Ljj - L, где LII - частота летальных исходов в группе обожженных животных без инфузионной терапии (группа II);

L; — частота летальных исходов в группе обожженных животных на фоне инфузионной терапии (группы III-VIII).

2.Относительный риск (ОР) — отношение частоты изучаемого исхода в группе лечения к его частоте в группе контроля:

Li — частота летальных исходов в группе обожженных животных на фоне инфузионной терапии (группы Ш-УШ);

LII - частота летальных исходов в группе обожженных животных без инфузионной терапии (группа II);

пп — количество животных в группе II;

п; — количество животных в группе животных, получавших инфузи-онную терапию (группы Ш-УШ).

Значение ОР от 0 до 1 соответствует снижению риска, более 1 — его увеличению. ОР, равный 1, означает отсутствие эффекта. З.Снижение относительного риска (СОР) — метод оценки клинической значимости изучаемого эффекта в проспективных исследованиях. СОР представляет собой отношение разницы в частотах изучаемого исхода между контрольной группой и группой лечения к частоте этого исхода в группе контроля. СОР выражается в процентах [7]:

Li — частота летальных исходов в группе обожженных животных на фоне инфузионной терапии (группы Ш-УШ);

LII - частота летальных исходов в группе обожженных животных без инфузионной терапии (группа II);

пп — количество животных в группе II;

п; — количество животных в группе, получавшей инфузионную терапию (группы Ш-УШ).

Значения СОР более 50 % всегда соответствуют клинически значимому эффекту, от 25 до 50 % — очень часто соответствуют клинически значимому эффекту [7, 8].

4.Отношение шансов (ОШ) — показатель, демонстрирующий соотношение вероятностей (шансов) для проявления определенного уровня (состояния) дихотомической переменной в двух группах субъектов. Т.е., если два возможных состояния характеризуются как успех и неуспех, то отношение шансов — это мера шансов успехов в одной группе по отно-

шению к другой [8]. В клинических исследованиях отношение шансов используют для оценки относительного риска. В экспериментальных работах или плацебоконтролируемых клинических испытаниях отношение шансов позволяет оценить вероятность наступления события в экспериментальной группе относительно контрольной. В данном исследовании рассчитывалось ОШ по летальному исходу, т.е. чем ниже ОШ в данном исследовании, тем больше вероятность у животного выжить при используемом варианте инфу-зионной терапии. Расчет отношения шансов производится следующим образом [8]:

ОШ = Ь/Ц - Ь) : ^/(пп -LII) = Ь х (пп - : LII х (п. -Li), где

Li - летальность в группах животных, получавших инфузионную терапию,

п; - общее количество животных в анализируемой группе,

LII - летальность во II группе животных,

пп - общее количество животных во II группе.

При отношении шансов равном 1 различия между сравниваемыми группами отсутствуют. Если значение отношения шансов для нежелательных исходов (например, осложнение или смерть) меньше 1, это свидетельствует об эффективности метода лечения, направленного на снижение риска этого исхода [8].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Уровень летальности в группах животных, а также показатели летальности относительно II группы, представлены в таблицах 1 и 2. При тяжелой термической травме летальность превышала 45 %, причем распределение летальности в сроки до 30 минут (55 %) и к концу часа (45 %) после нанесения термической травмы было примерно одинаковым. В III группе животных на фоне инфузионной терапии 0,9 % раствором хлорида летальность не превышала 33 %. Значительный процент летальности (83 %) при-

№ 3 [сентябрь] 2011

ходился уже на первые 30 минут течения послеожогового периода. Снижение относительного риска составило 45 %, что с большой долей вероятности может указывать на положительный клинический эффект (СОР более 50 % — всегда соответствует клинически значимому эффекту, 25-50 % — часто соответствует клинически значимому эффекту). Однако верхняя граница доверительного интервала по показателю ОШ превышает 1, т.е. вероятность летального исхода в группе животных, получавших ин-фузионную терапию 0,9 % раствором хлорида натрия, сопоставима с летальностью в группе животных, не получавших волемическую поддержку в течение часа после нанесения термической травмы. Отношение шансов, приближающееся к единице, не позволяет считать значимым влияние выбранного метода лечения на летальность (инфузии 0,9 % раствором хлорида натрия).

В IV группе животных, получавших в течение часа после нанесения термической травмы волемическую поддержку сбалансированным кри-

сталлоидным раствором стерофун-дином изотоническим, летальность не превышала 8 %, тогда как СОР составило 91 %. 100 % летальности приходилось на первые 30 минут после нанесения термической травмы. Причем ОШ достоверно подтверждает эффективность лечения по сравнению с группой животных, не получавших инфузионную терапию (границы доверительного интервала по ОШ значительно ниже 1). Это свидетельствует о значительном снижении вероятности летального исхода в группе животных, получавших волемическую поддержку сбалансированным кри-сталлоидным раствором стерофун-дином изотоническим.

В V группе животных, где ин-фузионная терапия проводилась 4 % раствором модифицированного желатина гелофузином, уровень летальности был значительно ниже, чем во II и III группах. Изменялось и соотношение летальности в различные сроки от нанесения термической травмы: до 30 минут — 33 %, к концу 60 минут — 67 %. Снижение относительного риска

составило 73 %, что считается соответствующим клиническому эффекту. Однако верхняя граница доверительного интервала по ОШ превышает 1, что не позволяет считать данный вариант инфузионной терапии снижающим летальность.

В VI группе, где волемическая поддержка проводилась 6 % раствором гидроксиэтилированного крахмала 130/0,42 венофундином, снижение относительного риска, как и в V группе, составляло 73 %, что свидетельствует о клинической значимости данного метода лечения. При этом границы доверительного интервала по отношению шансов не превышали 1. Таким образом, инфузионная терапия вено-фундином достоверно снижала летальность обожженных животных. При этом большая часть летальных исходов (67 %) приходилась на первые 30 минут.

В VII и VIII группах, где проводилась сочетанная волемическая поддержка сбалансированным кри-сталлоидным раствором стерофун-дином изотоническим в сочетании с одним из коллоидных раство-

Таблица 1

Показатели эффективности лечения по летальности

Группа Ы (абс) и (О/о) САР (абс) ОР (ед) СОР (%) ОШ [ДИ]

I (п = 10) 0 0 - - - -

II (п = 23) 11 47,8 - - - -

III (п = 18) 6 33,3 5 0,69 46 0,55 [0,15;1,96]

IV (п = 14) 1 7,1 10 0,146 91 0,08 [0,009;0,75]

V(п = 15) 3 20 8 0,42 73 0,27 [0,06;1,23]

VI (п = 17) 3 17,6 8 0,375 73 0,19 [0,04;0,84]

VII (п = 13) 1 7,7 10 0,16 91 0,091 [0,01;0,82]

VIII (п = 13) 1 7,7 10 0,16 91 0,091 [0,01;0,82]

Примечание: и - летальность, САР - снижение абсолютного риска, ОР - относительный риск, СОР - снижение относительного риска, ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал.

Таблица 2 Количество летальных исходов в различные сроки

Группы Количество животных в группе Летальность до 30 мин (абс.) Летальность после 30 мин (абс.) Всего умерло

I 10 0 0 0

II 23 6 5 11

III 18 5 1 6

IV 14 1 0 1

V 15 1 2 3

VI 17 2 1 3

VII 13 1 0 1

VIII 13 1 0 1

--Ь

I

ПОЛИТРАВМА

ров - гелофузином (VII группа) или венофундином (VIII группа), уровень летальности был одинаковым и не превышал 8 %. Летальные исходы отмечались в ранние сроки, т.е. все случаи летальности приходилось на первые 30 минут от нанесения термической травмы. Снижение относительного риска летального исхода составило 91 %. Границы доверительного интервала отношения шансов не превыша-

Литература:

ли 1, что указывает на достоверное снижение летальности на фоне проводимой сочетанной инфузион-ной терапии.

ВЫВОДЫ:

1. Ранний период тяжелой термической травмы характеризуется высокой летальностью. Инфузион-ная терапия, проводимая в раннем периоде ожоговой травмы, снижает летальность и повышает

выживаемость экспериментальных животных.

2.Оптимальными вариантами ин-фузионной терапии в раннем периоде тяжелой термической травмы являются комбинации: «стерофундин изотонический + венофундин», «стерофундин изотонический + гелофузин», а также волемическая поддержка, проводимая стерофундином изотоническим или венофундином.

1. Вазина, И.Р. Термическая травма: летальность, причины смерти, диагностические ошибки и ятрогенные осложнения /И.Р. Вазина, С.Н. Бугров, С.А. Бухвалов С.А //II съезд ком-бустиологов России: сборник научных трудов - М., 2008. - С. 11-13.

2. Зильбер, А.П. Этюды критической медицины /А.П. Зильбер. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 568 с.

3. Парамонов, Б.А. Ожоги: руководство /Б.А. Парамонов, Я.О. По-рембский, В.Г. Яблонский. - СПб., 2000. - 480 с.

4. Kumar, P. Epidemiological study of burn cases and their mortality experiences amongst adults from a tertiary level care centere /P. Kumar, A. Chaddha //Indian Journal of Community Medicine.

- 1997. - N 4. - P. 160-167.

5. Кочетыгов, Н.И. Ожоговая болезнь /Н.И. Кочетыгов. - М., 1973.

- С. 29-30.

6. Gupta, M. Paediatric burns in Jaipur, India: An epidemiological study /M. Gupta, O.K. Gupta, P. Goil //Burns. - 1992. - Vol. 18. - P. 63-67.

7. Башинский, С.Е. Эпидемиологические и биостатические термины, используемые для представления результатов исследований /С.Е. Башинский //Международный журнал медицинской практики. - 1997. - № 1. - С. 5-6.

8. Бабич, П.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятие, вычисление и интерпретация /П.Н. Бабич, А.В. Чубенко, С.Н. Лапач //Украинський медичний часопис. - 2005. - № 2. - С. 113-119.

Сведения об авторах: Information about authors: Гольдзон М.А., врач терапевт Бюджетного учреждения здраво- Goldzon M.A., therapeutist, Medical Center by Ministry of Health of охранения Омской области «Медицинский центр Министерства здра- Omsk Region, Omsk, Russia. воохранения Омской области», г. Омск, Россия. Долгих В.Т., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патофи- Dolgikh V.T., PhD, professor, head of chair of pathophysiology with зиологии с курсом клинической патофизиологии, Омская государ- course of clinical pathophysiology, Omsk State Medical Academy, Omsk, ственная медицинская академия, г. Омск, Россия. Russia. Гирш АЮ., д.м.н., профессор кафедры анестезиологии, реанима- Girsh A.O., PhD, professor of chair of anesthesiology, resuscita-ции и интенсивной терапии, Омская государственная медицинская tion and intensive care, Omsk State Medical Academy, Omsk, Rus-академия, г. Омск, Россия. sia. Адрес для переписки: Address for correspondence: Гирш А.О., Северная, 204, корпус 1, кв. 143, г. Омск, 644052, Рос- Girsh A.O., Severnaya, 204, building 1, 143, Omsk, 644052, Rus-сия sia Тел: 8 (3812) 66-69-95; +7-923-681-4060 Tel: 8 (3812) 66-69-95; +7-923-681-4060 E-mail: agirsh@mail.ru E-mail: agirsh@mail.ru

т

№ 3 [сентябрь] 2011