Ассоциативное исследование вклада полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков в развитие рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря

6. Петров, С.Б. Отдаленные результаты позадилонной радикальной простатэктомии / С.Б. Петров, С.А. Ракул, Р.Д. Галимов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2010. - Т. 169, № 1. - С. 117-122.

7. Пушкарь, Д.Ю. Профилактика недержания мочи у больных раком простаты, перенесших радикальную простатэктомию / Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, А.В. Бормотин // Урология. - 2007. - № 2. - С. 45-50.

8. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний / Б.М. Гехт [и др.]. - Таганрог, 1997. - 370 с.

9. Arnheim, K. Early rehabilitation after radical prostatectomy. PDE-5 inhibitor only when needed? / K. Arnheim // MMW Fortsch. Med. -2010. - Bd. 152, № 39. - S. 14-5.

10. Buchthal, F. An introduction of electromyography / F. Buchthal. - Copenhagen: Gyldendal, 1957. - 43 p.

11. Changes of Uridynamics after Radical Retropubic Prostatectomy / B. Kleinhans [et al.] // Eur. Urol. - 1999. - Vol. 35. - P. 217-222.

12. Eastham, J.A. Radical prostatectomy for clinical stage T1 and T2 Prostate Cancer / J.A. Eastham, P.T. Scardino // Genitourinary Oncology. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006. - Vol. 3.

УДК 616.62-006.6-036-07:575.174.015.3

© В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, Т.В. Викторова, С.М. Измайлова, Л.З. Ахмадишина, Р.И. Сафиуллин, А.Р. Загитов, А.Т. Мустафин, М.Ф. Урманцев, Л.М. Кутлияров, В.А. Ногманова, 2013

В.Н. Павлов1, А.А. Измайлов1, Т.В. Викторова1, С.М. Измайлова1, Л.З. Ахмадишина2, Р.И. Сафиуллин1, А.Р. Загитов1, А.Т. Мустафин1, М.Ф. Урманцев1, Л.М. Кутлияров1, В.А. Ногманова1 АССОЦИАТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВКЛАДА ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ

ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В РАЗВИТИЕ РЕЦИДИВА И ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 'ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа 2ФГБУН «Институт биохимии и генетики» УНЦРАН, г. Уфа

Мы проанализировали результаты лечения 208пациентов с диагнозом РМП, из них 104 пациента (N=104) с диагнозом ПРМП и 104 пациента с инвазивным РМП (ИРМП), находившихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, РКОД и РКБ г. Уфы (РБ) в период с 2006 по 2012 гг. и практически здоровых лиц (216). Проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генов арилгидрокарбонового рецептора: AHR, AHRR. ARNT, цитохромов P450: CYP^1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), глутатион S-трансферазы: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A) у пациентов с рецидивами поверхностного рака мочевого пузыря, возникшими в течение года, и у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря без рецидива в течение года. Выявлены генотипы, ассоциированные с появлением рецидива поверхностного рака мочевого пузыря в течении года. Кроме того, проведен анализ полиморфных локусов этих генов у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря с лимфогенными метастазами и без них. Выявлены генотипы, ассоциированные с риском лимфогенного метастазирования.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, прогноз, генетические маркеры.

V.N. Pavlov, A.A. Izmailov, T.V. Victorova, S.M. Izmailova, L.Z. Akhmadishina, R.I. Safiullin, A.R. Zagitov, A.T.Mustafin, M.F. Urmantsev, L.M. Kutliyarov, V.A. Nogmanova

ASSOCIATIVE STUDY OF POLYMORPHIC LOCI OF XENOBIOTICS DETOXICATION GENES CONTRIBUTION TO BLADDER CANCER RECURRENCE

AND LYMPHAGENIC METASTASIS

The article presents treatment results of 208 bladder cancer patients (104 patients with bladder carcinoma in situ and 104 with invasive bladder cancer) being treated in the Clinic of BSMU, Republican Clinical Oncological Center and Republican Clinical Hospital of Ufa (Republic of Bashkortostan) during 2006-2012. The control group included 216 healthy people. We have carried out a molecular genetic analysis of polymorphic genes loci of aryl hydrocarbon receptor: AHR, AHRR, ARNT, Cytochrome gene P450: CYP^1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), Glutathione S-transferase: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); DNA reparation: XRCC1 (G28152A) in patients with bladder CIS recurrence within a year, and in bladder CIS patients having no recurrence within a year. Genotypes associated with bladder CIS recurrence within a year were identified. Furthermore, analysis of these genes polymorphous loci in patients with invasive bladder carcinoma with and without lymphogenic metastases was carried out. Genotypes associated with lyphogenic metastasis risk were identified.

Key words: bladder cancer, prognosis, genetic markers

Злокачественные заболевания мочевого пузыря представляют серьезную проблему современной онкологии. Заболеваемость РМП в РФ за 1999-2009 гг. выросла с 8.10 до 9.34 (+15,3%). На момент постановки диагноза у 70-85% больных выявляется поверхностный РМП (ПРМП) (рТа, рТ1) [1]. Стандартная лечебная тактика при ПРМП заключается в трансуретральной резекции (ТУР) опухоли и внутрипузырной химио- или иммунотерапии. Тем не менее до 85% ПРМП рецидивирует

после лечения, причем 10-30% прогрессируют в инвазивные и диссеминированные формы рака [4]. 3-летняя выживаемость при первичном инвазивном раке во всем мире не превышает 67%, а при прогрессирующем из поверхностного составляет меньше половины (37%) [17]. Одним из наиболее перспективных направлений является определение моле-кулярно-генетических изменений в наследственном аппарате клетки, лежащих в основе ее злокачественной трансформации, и исполь-

зование их в качестве клинических маркеров, определяющих характер и прогноз заболевания [2,11].

Общепризнанно, что наличие лимфо-генного метастазирования значительно ухудшает прогноз заболевания, а существующие методы оценки риска лимфогенного метастазирования не имеют достаточной достоверности [9,10,12,13,14,18]. Не прекращаются дискуссии об объеме проведения лимфаденэкто-мии стандартной или расширенной [9,18]. Формирование групп риска по лимфогенному местазированию заболевания основано на морфологических параметрах опухоли, таких как размер опухоли, степень инвазии, степень дифференцировки. Исследователи всего мира ведут поиск дополнительных генетических маркеров прогноза риска лимфогенного мета-стазирования при раке мочевого пузыря. Генетический полиморфизм в генах системы биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированный с изменением соответствующих ферментов, может влиять на характер роста опухоли, частоту рецидива ПРМП и частоту лимфогенного метастазирования. Особого внимания заслуживают гены семейства цито-хрома Р450 [3,7,8].

Нарушения в репарационных процессах приводят к накоплению повреждений в ДНК. В случае сбоев в системе, контролирующей и запускающей апоптоз, может происходить формирование жизнеспособного мутагенного генотипа. Ген XRCC1 расположен на 19-й хромосоме в локусе 19q13.2. Продукт гена XRCC1 является важным компонентом эксци-зионной репарации оснований. Он исправляет поврежденные основания и одноцепочечные разрывы, вызванные ионизирующей радиацией и алкилирующими агентами [6,15,16, 19,20]. Необходимость определения прогностического значения молекулярно-генетичес-ких маркеров послужила основанием для проведения данной работы.

Материал и методы. Мы проанализировали результаты лечения 208 пациентов с диагнозом РМП, из них 104 пациента с диагнозом ПРМП и 104 пациента с инвазивным РМП (ИРМП), находившихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, РКОД и РКБ г. Уфы (РБ) в период с 2006 по 2012 гг. и исследовали группу практический здоровых лиц (216 человек). Средний возраст больных составил 60.93±11.32 года. Срок наблюдения за пациентами с ПРМП составил от 1 до 4 лет после ТУР первичной опухоли мочевого пузыря. За время наблюдения у 57 (54,81%) больных возникли рецидивные опухоли в те-

чение первого года наблюдения. Пациенты с рецидивом заболевания в течение первого года наблюдения вошли в основную группу ПРМП (N=57), без рецидива - в контрольную группу ПРМП (N=47). Всем больным ИРМП была выполнена радикальная цистэктомия с одномоментной реконструктивной операцией. Разделение больных на группы было произведено в зависимости от результатов гистологического исследования лимфатических узлов. В контрольную группу ИРМП вошли больные, не имевшие лимфогенной инвазии (44 пациента), в основную группу ИРМП - пациенты с гистологически подтвержденным поражением лимфоузлов (60 пациентов).

Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови. Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции с небольшими модификациями (микрометод). Анализ полиморфных вариантов генов AHR проводили методом аллель-специфичной ПЦР. Для идентификации аллелей использовали маркер молекулярного веса с шагом 100 п.н. "100 bp DNA ladder" ("Сибэнзим"). Анализ полиморфных локусов генов цитохромов P450: CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (T-2464delT), (номенклатура аллелей приведена согласно www.imm.ki.se/CYPalleles/ Human Cytochrome P-450 (CYP) genes: a web page for the nomenclature of alleles); глутатион S-трансферазы: GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G); репарации ДНК XRCC1 (G28152A) проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на термоциклере в автоматическом режиме с использованием локусспе-цифических олигонуклеотидных праймеров. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в полиакриламид-ном неденатурированном геле (ПААГ).

Разницу в распределении частот генотипов между группами рассчитывали с использованием критерия у2 с поправкой Иэйт-са. Статистически значимыми считали различия при p<0,05, вычисление показателя отношения рисков, соответствующих 95% доверительных интервалов (95% CI) и проведение анализа соответствий при помощи программы Statistica v. 6.0.

Результаты. Нами проанализированы полиморфные локусы генов арилгидрокарбо-нового рецептора, репрессора и транслокатора арилгидрокарбонового рецептора в выборках больных раком мочевого пузыря и практически здоровых индивидов (табл. 1).

Распределение частот генотипов и аллелей изученных и транслокатора арилгидрокарбонового рецептора в

Таблица 1

полиморфных локусов арилгидрокарбонового рецептора, репрессора выборках больных раком мочевого пузыря и здоровых индивидов

Генотипы и аллели

Больные раком мочевого пузыря, N

мужчины

женщины

Здоровые индивиды N

мужчин

женщин

Всего

ЛИИ с.1ббШ>Л,ге2066853

О/О

О/Л

Л/Л

О

Л

N

141 (78,33) 37 (20,56) 2 (1,11) 319 (88,61) 41 (11,39) 180

23

57 (83,82) 11 (16,18) 34

164 (76,64) 48 (22,43) 2 (0,93) 376 (87,85) 52 (12,15) 214

124

282 (89,24) 34 (10,76) 158

22

57 (81,43) 13 (18,57) 35

146

339 (87,82) 47 (12,18) 193

ЛИЯЯ с.565С>О, ге2292596

С/С

С/О

О/О

С

О

N

77 (41,85) 81 (44,02) 26 (14,13) 235 (63,86) 133 (36,14) 184

9

35

36

86 (39,09) 100 (45,45) 34 (15,45) 272 (61,82) 168 (38,18) 220

65 (36,93) 87 (49,43) 24 (13,64) 217 (61,65) 135 (38,35) 176

15 (37,50) 19 (47,50) 6 (15,00) 49 (61,25) 31 (38,75) 40

80 (37,04) 106 (49,07) 30 (13,89) 266 (61,57) 166 (38,43) 216

ЛИЖ с.522О>С, ге2228099

О/О

О/С

СС

О

С

N

78 (46,71) 52 (31,14) 37 (22,16) 208 (62,28) 126 (37,72) 167

22 (61,11) 9 (25,00) 5(13,89) 53 (73,61) 19 (26,39) 36

100 (49,26) 61 (30,05) 42 (20,69) 261 (64,29) 145 (35,71) 203

72 (42,35) 72 (42,35) 26 (15,29) 216 (63,53) 124 (36,47) 170

17 (40,48) 20 (47,62) 5 (11,90) 54 (64,29) 30 (35,71) 42

89 (41,98) 92 (43,40) 31 (14,62) 270 (63,68) 154 (36,32) 212

Было показано, что гетерозиготный генотип является фактором устойчивости к развитию заболевания (0Я=0.56, 95%С1(0.38-0.85), р=0.005). Ассоциация сохранилась и при отдельном анализе мужчин (0Я=0.62, 95%С1(0.38-0.99), р=0.04, Х2=4.09). У женщин отмечена сходная тенденция (р=0.07,

Х2=3.33). Анализ внутри выборки больных раком мочевого пузыря значимых различий не выявил.

Проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов СУР1Л1, СУР1Л2, О8ТЫ1, О8ТР1, XRCC1 у больных ПРМП (табл. 2).

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, ХЯСС1 у больных ПРМП

Таблица 2

Генотипы Основная группа Контрольная группа Х2 Р ОИ

Абс. Частота, % Абс. Частота, %

Полиморфный локус A2455G гена СУР1А1

*1Л*1Л 32 56,14 38 80,85 6,06 0,01 0,30

*1Л*2С 24 42,11 9 19,15 5,25 0,02 3,07

*2С*2С 1 1,75 0 0 0,01 1,00 -

*1Л *2С 88 26 77,19 22,81 85 9 90,43 9,57 5,54 0,02 0,36

Полиморфный локус Т-2467delT гена CYP1A2

*1Л*1Л 19 33,33 34 72,34 14,16 0,01 0,19

*1Л*Ю 31 54,38 11 23,40 9,02 0,01 3,90

*Ю*Ю 7 12,28 2 4,26 1,21 0,27 -

*1Л 69 60,53 79 84,04 12,76 0,01 0,29

*ю 45 39,47 15 15,96 3,44

Делеционный полиморфизм гена GSTM1

+/+ 32 56,14 32 68,08 1,09 0,30

Ш 25 43,86 15 31,92

Полиморфный локус A313G гена GSTP1

ЛЛ 30 52,63 35 76,09 5,05 0,03 0,35

ЛО 22 38,60 10 21,74 2,63 0,10 -

ОО 5 8,77 1 2,17 0,99 0,32 -

Л О 82 32 71,93 28,07 80 12 86,96 13,04 5,98 0,02 0,38

Полиморфный локус G28152A гена ХЯСС1

ОО 16 28,07 20 42,55 1,79 0,18 -

ОЛ 30 52,63 21 44,68 0,37 0,54 -

ЛЛ 11 19,30 6 12,77 0,39 0,53 -

О 62 54,39 61 64,89 1,94 0,16 -

Л 52 45,61 33 35,11 -

У больных ПРМП основной группы по сравнению с больными контрольной группы выявлено статистически значимое повышение частоты гетерозигот *1Л*2С (42,11% и 19,15% соответственно, р=0,02). Частота ал-

леля *2С полиморфного локуса Л2455О гена СУР1А1 у больных ПРМП основной группы оказалась повышенной до 22,81% против 9,57% у больных контрольной группы (р=0,02). В группах преобладал генотип

*1Л*1Л и аллель *1А. Частота генотипа *1А*1А составила в группе контроля 80,85%, в основной группе - 56,14% (р=0,01).

Нами был проанализирован полиморфный локус Т-2467delT гена CYP1A2 с учетом рецидива ПРМП в течение года после операции (табл. 2). Анализ распределения частот генотипов (%2=6,54, р=0,04) и аллелей (х2=12,76, р=0,01) данного полиморфного ло-куса выявил статистически достоверные различия между группами. Частота генотипа *1А*Ш у больных основной группы увеличена до 54,38%, в то время как у больных контрольной группы она составила 23,40% (р=0,01). Частота аллеля *Ш у больных ПРМП основной группы увеличена почти в 2 раза (39,47%) по сравнению с больными контрольной группы (15,96%) (р=0,01). С другой стороны, частота генотипа *1А*1А выше у больных контрольной группы (72,34% против 33,33% у больных группы контроля, р=0,01). В группе больных ПРМП проведён анализ полиморфного локуса А313О гена GSTP1 с учетом рецидива заболевания (табл. 1). Выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов (%2=6,45, р=0,04) и аллелей (%2=5,98, р=0,02) между группами. Аллель О маркера А313О гена О8ТР1 у больных основной группы встречался достоверно чаще (28,07%), тогда как у

больных контрольной группы частота его составила 13,04% (р=0,02). В то же время частота гомозиготного генотипа АА выше в контрольной группе - 76,09% по сравнению с таковой в основной группе - 52,63% (р=0,03). Сравнение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта О28152А гена ХЯСС1 у больных ПРМП с учетом рецидива заболевания не выявило статистически достоверных различий между группами (Х2=2,57, р=0,28).

Проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов СУР1А1, СУР1А2, О8ТМ1, О8ТР1, XRCC1 у больных ИРМП (табл. 3).

Сравнительный анализ в группах больных ИРМП с наличием лимфогенных метастазов и без них выявил статистически значимые различия в распределении частот геноти-пов(х2=9,36, р=0,01) и аллелей (х2=8,26, р=0,01) маркера А2454О гена CYP1A1 между этими группами больных (табл. 3). Частота аллеля *2С у больных с лимфогенным мета-стазированием РМП увеличена (33,3%), по сравнению с выборкой больных без лимфо-генного метастазирования РМП (14,8%), а аллель *1А чаще выявлялся у больных без лимфогенного метастазирования (85,2% против 66,7% у больных с лифмогенным метаста-зированием РМП).

Таблица 3

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов СУР1Л1, СУР1Л2, С8ТМ1, С8ТР1, ХЯСС1 у больных ИРМП

Генотипы и аллели Основная группа Контрольная группа Х2 Р оя

Абс. Частота, % Абс. Частота, %

Полиморфный локус Л24550 гена СУР1Л1

*1А*1А *1А*2С *2С*2С *1А *2С 26 28 6 80 40 43,3 46,7 10,0 66,7 33,3 32 11 1 75 13 72.7 25,0 2,3 85,2 14.8 7,74 4,20 1,34 8,26 0,01 0,04 0,25 0,01 0,29

Полиморфный локус Т-2467delT гена СУР1Л2

*1А*1А *1А*Ю *Ш*Ю *1А *Ю 16 24 20 56 64 26,7 40,0 33,3 46,7 53,3 25 13 6 63 25 56,8 29.5 13.6 71,6 28,4 8,44 0,80 4,26 11,89 0,01 0,37 0,04 0,01 0,28

Делеционный полиморфизм гена С8ТМ1

+/+ Эе1 33 27 55,0 45,0 30 14 68,2 31,8 1,34 0,25 -

Полиморфный локус Л313С гена С8ТР1

АА АО ОО А О 17 33 10 64 56 28,33 55,0 16,7 53,3 46,7 19 21 4 62 26 43,2 47,7 9,1 70.5 29.6 6,84 2,98 0,69 5,54 0,01 0,08 0,41 0,02 0,30

Полиморфный локус С28152Л гена ХЯСС1

ОО ОА АА О А 8 33 19 49 71 13,3 55,0 31.7 40.8 59,2 17 15 12 49 39 38.6 34,1 27,3 55.7 44,3 7,57 3,66 0,07 3,92 0,01 0,06 0,79 0,047 0,24

Выявлена тенденция к увеличению частоты генотипа *1Л*2С у больных с лимфо-генным метастазированием РМП (46,7%) по сравнению с больными без лимфогенного ме-тастазирования РМП (25,0%) (х2=4,20, р=0,04). Чаще выявлялся генотип *1Л*1Л у больных без лимфогенного метастазирования (72,7%), чем у больных с лимфогенным мета-стазированием (43,3%) (%2=7,74, р=0,01).

Частота генотипа *1Л*1Л (56,8%) увеличена у больных без лимфогенного метаста-зирования по сравнению с больными с лим-фогенным метастазированием ИРМП (26,7%) (х2=8,44, р=0,01). Показано, что аллель *1Б повышает риск развития лимфогенного мета-стазирования у больных ИРМП (0Я=2,88, 95% С1 1,54-5,41).

Сравнительный анализ подгрупп больных с ИРМП не выявил статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей делеционного полиморфизма гена О8ТЫ1 между группами (%2=1,34, р=0,25).

Сравнительный анализ полиморфного локуса Л313О гена О8ТР1 выявил статистически достоверные различия между группами больных ИРМП по распределению частот генотипов (х2=8,08, р=0,02) и аллелей (%2=5,54, р=0,02) (табл. 2). Частота аллеля О у больных с лимфогенным метастазированием (46,7%) оказалась выше по сравнению с больными без лимфогенного метастазирования (29,6%). В свою очередь частота аллеля Л (70,5%) увеличена у больных без лимфогенного метаста-зирования по сравнению с больными с лим-фогенным метастазированием ИРМП (53,3%).

В группе больных ИРМП проведён анализ полиморфного локуса О28152Л гена XRCC1 с учетом лимфогенного метастазиро-вания (табл. 2). Аллель А маркера О28152Л данного гена в группе больных ИРМП с лим-фогенным метастазированием встречался достоверно чаще (59,2%), тогда как у больных без лимфогенного метастазирования частота

его составила 44,3% (р=0,047). В то же время частота гомозиготного генотипа АА выше у больных без лимфогенного метастазирования - 38,6% по сравнению с таковой у больных с лимфогенным метастазированием - 13,3% (р=0,01).

Обсуждение. В результате проведенного исследования выявлено, что полиморфные варианты генов репрессора и ядерного транслокатора арил гидрокарбонового рецептора вносят вклад в развитие, а также в тяжесть течения рака мочевого пузыря.

Раннее появление рецидивов в группе первичного ПРМП ассоциировано с генотипом *1Л*2С (0Я=3,07, 95% С1 1,15-8,33) и аллелем *2С (0Я=2,79, 95% С1 1,16-6,85) полиморфного локуса Л2455О гена СУР1Л1; генотипом *1Л*1Б (0Я=3,90, 95% С1 1,5410,06) и аллелем *1Б (0Я=3,44, 95% С1 1,687,09) полиморфного локуса Т-24б7delT гена СУР1Л2; аллелем О (0Я=2,60, 95% С1 1,185,78) полиморфного локуса Л313О гена О8ТР1. Данные генотипы являются маркерами предрасположенности к раннему появлению рецидивов ПРМП. Пациенты с данными генотипами требуют более пристального наблюдения после ТУР.

Аллель *2С (0Я=2,89, 95% С1 1,36-6,19) и генотип *1А*2С (0Я=2,63, 95% С1 1,046,73) полиморфного локуса Л2454О гена СУР1Л1; аллель *1Б (0Я=2,88, 95% С1 1,545,41) и генотип *1Б*1Б (0Я=3,17, 95% С1 1,05-9,95) полиморфного локуса T-2467delT гена СУР1Л2; аллель О (0Я=2,09, 95% С1 1,12-3,90) полиморфного локуса Л313О гена О8ТР1; аллель Л (0Я=1,82, 95% С1 1,01-3,30) полиморфного локуса О28152Л гена ХЯСС1 предрасполагают к развитию лимфогенного метастазирования у больных ИРМП. Полученные результаты предполагают возможность использования определения данных полиморфных локусов в качестве дополнительного критерия при выборе объема лимфоди-секции.

Сведения об авторах статьи: Павлов Валентин Николаевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, З.Е-mail: vpavlov3@yandex.ru.

Измайлов Адель Альбертович - доцент кафедры урологии, зав. отделением урологии киники ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: Izmailov75@mail.ru

Викторова Татьяна Викторовна - профессор, зав. кафедрой биологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.

Измайлова Светлана Михайловна - ассистент кафедры биологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: Izmailovas73@mail.ru

Ахмадишина Лейсан Зинуровна - ассистент лаборатории физиологической генетики ФГБУН Институт биохимии и генетики УНЦ РАН. Адрес: 450054, г. Уфа, Проспект Октября, 71.

Сафиуллин Руслан Ильясович - профессор кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» МинздраваРоссии, г. Уфа, ул. Ленина,3.

Загитов Артур Раусович - ассистент кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.

Мустафин Артур Тагирович - к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.

Урманцев Марат Фаязович - аспирант кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: Urmantsev@rambler.ru

Кутлияров Линат Миниханович - зав. отделом онкологии клиники БГМУ. Адрес: 450026, г. Уфа, ул. Шафиева, 2. Ногманова Винера Асхатовна - соискатель кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аль-Шукри, С.А. Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы)/С.А. Аль-Шукри, В.Н.Ткачук, Н.М.Волков, М.В.Дубина // Онкология. - 2009. - №2. - С. 78-84.

2. Глыбочко, П.В. Значение маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагностике рака мочевого пузыря /П.В. Глыбочко, А.Н.Понукалин, Н.К.Шахпазян, Н.Б.Захарова о // Онкология. - 2009. - №2. - С. 56-60.

3. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 187.

4. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. European Association of Urology (EAU) // Eur Urol.- 2008 Aug. - Vol. 54(2). - P. 303-14.

5. Brauers A, Buettner R, Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? // J. Urology. - 2001 Mar. - Vol. 165(3) - P. 808-10.

6. Gao W., Romkes M., Zhong S., Nukui T., Persad R.A., Smith P.J., Branch R., Keohavong P. Genetic polymorphisms in the DNA repair genes XPD and XRCC1, p53 gene mutations and bladder cancer risk // Oncol. Rep. - 2010 Jul. - Vol. 24(1). - P. 257-62.

7. Golka K., Hermes M., Selinski S., Blaszkewicz M., Bolt H.M., Roth G., Dietrich H., Prager H.M., Ickstadt K., Hengstler J.G. Susceptibility to urinary bladder cancer: relevance of rs9642880[T], GSTM1 0/0 and occupational exposure // Pharmacogenet. Genomics. -2009 Nov. - Vol. 19(11). - P. 903-6.

8. Grando J.P., Kuasne H., Losi-Guembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin Exp Med. - 2009 Mar. - Vol. 9(1). - P. 21-8.

9. Herr H., C. Lee, S. Chang, Lerner S. Bladder Cancer Collaborative Group. Standardization of radical cystectomy and pelvic lymph node dissection for bladder cancer: a collaborative group report // J. Urology. - 2004. - Vol. 171.- P.1823 -8. Crossref.

10. Herr H.W., Faulkner J.R., Grossman H.B., et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22. -P.2781 - 9. Crossref.

11. Kim Y.K., Kim W.J. Epigenetic markers as promising prognosticated for bladder cancer // J. Int. Urology. - 2009 Jan. - Vol. 16(1). - P. 17-22.

12. Grando J.P., Kuasne H., Losi-Guembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin Exp Med. - 2009 Mar. - Vol. 9(1). - P. 21-8.

13. Leissner J., Allhoff E.P., Hohenfellner R., Wolf H.K. Ranking of pelvic lymphadenectomy in therapy and prognosis of carcinoma of the bladder // Akt Urol. - 2003. -Vol. 34. - P. 392 -7.

14. Leissner J., Ghoneim M.A., Abol-Eneim H., et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study // J. Urology. - 2004. - Vol. 171. - P. 139 - 144.

15. Leissner J., Hohenfellner R., Thuroff J.W., Wolf H.K.. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: significance for staging and prognosis // BJU Int - 2000. - Vol. 85. - P. 817 - 821.

16. Mittal R.D., Singh R., Manchanda P.K., Ahirwar D., Gangwar R., Kesarwani P., Mandhani A. XRCC1 codon 399 mutant allele: a risk factor for recurrence of urothelial bladder carcinoma in patients on BCG immunotherapy // Cancer Biol. Ther. - 2008 May. - Vol. 7(5). - P. 645-50.

17. Somali Sanyal, Petra J. de Verdier, Gunnar Steineck, Per Larsson, Erik Onelov, Kari Hemminki, Rajiv Kumar. Polimorphisms in XPD, XPC and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms // Acta Oncologica. - 2007. - Vol. 46. - P. 31-41.

18. Stenzl A, Cowan N.C., De Santis M., Jakse G., Kuczyk M.A., Merseburger A.S., Ribal M.J., Sherif A., Witjes J.A. Update of the Clinical Guidelines of the European Association of Urology on muscle-invasive and metastatic bladder carcinoma // Actas Urol Esp. - 2010 Jan - Vol. 34(1) - P. 51-62.

19. Steven K., Poulsen A.L. Radical cystectomy and extended pelvic lymphadenectomy: survival of patients with lymph node metastasis above the bifurcation of the common iliac vessels treated with surgery only // J. Urology. - 2007.- Vol. 178. - P. 1218 - 1223.

20. Wang C., Sun Y., Han R. XRCC1 genetic polymorphisms and bladder cancer susceptibility: a meta-analysis // J. Urology. - 2008 Oct. -Vol. 72. - P.869-72.

21. Wang M., Qin C., Zhu J., Yuan L., Fu G., Zhang Z., Yin C. Genetic variants of XRCC1, APE1, and ADPRT genes and risk of bladder cancer // DNA Cell Biol. - 2010 Jun. - Vol. 29(6). - P. 303-11.

УДК 616.62-006.6-

© АЛ. Понукалин, B.M. Попков, КБ. Захарова, B.Ю. Михайлов, 2013

АЛ. Понукалин, B.M. Попков, H.E. Захарова, B.^^ Михайлов ОНКОМАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ СТАДИИ ИНВАЗИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов

С целью исследования связи изменений уровней цитокератинов 8,18,19 и 20 (TPA, TPS и UBC) с признаками инвазии и стадией заболевания проведено обследование 121 больного раком мочевого пузыря ^МП), 25 человек составили группу контроля, 20 пациентов - группу сравнения (10 с циститом и 10 с мочекаменной болезнью). Установлено, что в диагностике стадии PMП без мышечной инвазии наиболее целесообразно использовать уринальный онкомаркер UBC, так как у него высокая точность (84%) в стадировании и самая маленькая ошибка (16%). При мышечно-инвазивном PMП исследование сыворотки крови на TPA и TPS показывает значительное увеличение в точности стадирования и снижении величины ошибки.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, цитокератины, TPA, TPS, UBC, факторы прогноза, стадия инвазии.

A.N. Ponukalin, V.M. Popkov, N.B. Zakharova, V.Yu. Mikhailov TUMOR MARKERS IN THE DIAGNOSIS OF STAGES OF BLADDER CANCER INVASION